(57)【要約】それらの誘導体を含む新規縮合複素芳香族化合物、それらの調製のための中間体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的使用について記載する。本発明の化合物は形質転換成長因子（“ＴＧＦ”）−βシグナリング経路への効能のある阻害薬である。該化合物は、例えば癌および線維症の疾患を含むＴＧＦ−βに関連する疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物：
【化１】
2006519249.tif 000090
または医薬的に受容可能なその塩、互変異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物であって、
式中：
Ｒ１は所望によりＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和、不飽和、または芳香族のＣ３−Ｃ２０の単環式、二環式または多環式の環である；
各Ｒ３は以下から成る群：水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−（Ｃ＝Ｏ）−、、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から独立して選択され、この場合Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＮＨ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−から独立して選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい；
ｓは１から５の整数である；そして
Ｒ４およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって縮合複素芳香族のコアを形成する、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がメチル基またはシクロプロピル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が以下の式：
【化２】
2006519249.tif 000091
【化３】
2006519249.tif 000092
【化４】
2006519249.tif 000093
であり、式中Ｒ２ａは以下から成る群：水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、アミノ、カルボニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）酸、（Ｃ１−Ｃ６）エステル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）エステル、から独立して選択され；そしてこの場合Ｒ２ａのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルコキシは、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式、ホルミル、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］−（Ｃ＝Ｏ）−、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）エステル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、および（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立して選択される少なくとも１つの部分により置換されていてもよい；そして
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一緒になって、所望によりＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式、二環式または多環式の飽和、不飽和、または芳香族の環式システムを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記の縮合複素芳香族のコアが
【化５】
2006519249.tif 000094
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記の縮合複素芳香族のコアが
【化６】
2006519249.tif 000095
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記の縮合複素芳香族のコアが
【化７】
2006519249.tif 000096
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
前記の縮合複素芳香族のコアが
【化８】
2006519249.tif 000097
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
前記の縮合複素芳香族のコアが
【化９】
2006519249.tif 000098
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
前記の縮合複素芳香族のコアが
【化１０】
2006519249.tif 000099
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
前記の縮合複素芳香族のコアが
【化１１】
2006519249.tif 000100
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
前記の縮合複素芳香族のコアが
【化１２】
2006519249.tif 000101
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から成る群：
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−キノリン；
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−キノリン；
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−キノリン；
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−キノリン；
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−キノリン；
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン；
６−［８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
６−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾル−２−イル］−キノリン；
１−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
６−［３−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン；
６−［２−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン；
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
１−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オル；
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
ジメチル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
２−メチル−５−［３−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［２−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジミン−７−イルアミン；
３−ベンゾチアゾル−６−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジミン−７−イルアミン；
１−メチル−６−［６−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；および
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物および医薬的に受容可能な担体を包含する医薬組成物。  
【請求項１５】
ＴＧＦに関連する疾患の状態に罹っている動物またはヒトに、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを包含する、動物またはヒトにおけるＴＧＦに関連する疾患の状態を予防または治療する方法であって、前記のＴＧＦに関連する疾患の状態が、癌、糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパチー、肝線維症、肺線維症、内膜過形成および再狭窄、強皮症、ならびに皮膚の瘢痕から成る群から選択される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、それらの誘導体を含む新規縮合複素芳香族化合物、それらの調製のための中間体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的使用に関する。本発明の化合物は形質転換成長因子（“ＴＧＦ”）−βシグナリング経路への効能のある阻害薬である。該化合物は、例えば癌および線維症の疾患を含むＴＧＦ−βに関連する疾患の治療に有用である。
【０００２】
ＴＧＦ−βは増殖抑制および腫瘍促進の双方のシグナリングカスケードを活性化する。哺乳類のＴＧＦ−βの３種類のアイソフォームが同定されている（ＴＧＦ−βＩ、−βＩＩ、および−βＩＩＩ）。ＴＧＦ−βの産生は腫瘍の進行を促進し、またそれを遮断することが抗腫瘍活性を高める。ＴＧＦ−βの遮断は抗腫瘍免疫応答を高め、転移を阻害する。したがって当該技術分野ではＴＧＦ−βシグナリング経路を阻害する化合物が必要とされている。本発明は以下に記載するように、このような必要性に答えるものである。
【０００３】
発明の概要
本発明は、少なくとも１つの置換されたまたは置換されていない２−ピリジル部分および当明細書で記述するような少なくとも１つのＲ１部分で置換された、縮合複素芳香族のコアを含有する新規化合物、ならびにそのすべての医薬的に受容可能な塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、および溶媒和物を提供する。
【０００４】
本発明は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【０００５】
【化１】
2006519249.tif 000002
【０００６】
ならびにそのすべての医薬的に受容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、水和物および溶媒和物を提供する、式中、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の
【０００７】
【化２】
2006519249.tif 000003
【０００８】
の部分は、各々縮合複素芳香族のコアを表す。当業者に理解されるように、すべての医薬的に受容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物を含む縮合複素芳香族のコアは各々当明細書に記載するが、以下に定義するようにさらに置換されることができる。
【０００９】
上の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において：
Ｒ１は所望により、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和、または芳香族のＣ３−Ｃ２０の単環式、二環式または多環式の環であり、この場合Ｒ１は、水素、カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）アリールオキシまたは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、ケト、ホルミル、エステル、アミド、エーテル、アミノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、グアニジン、ウレイド、カルバモイル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ならびに（Ｃ５−Ｃ１０）アリールスルホニルから成る群から独立して選択される、ただしこれに限定されない、少なくとも1つの部分でさらに独立して置換されていてもよい；
より好ましくはＲ１置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ニトロ、グアニジン、ウレイド、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｒ８）２Ｎ−カルボニル、およびフェニル−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択され、この場合Ｗは単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択される；または各Ｒ１置換基は、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＲ９から独立して選択され、この場合Ｒ９は、Ｒ５、Ｒ５Ｏ、（Ｒ５）２Ｎ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ５ＯＮＨ、ＡおよびＲ５Ｙからなる群から選択される；Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；Ｒ８は水素またはＲ５であり、この場合複数のＲ５は同一、または異なっている；Ｒ７はＲ５、Ｒ５Ｏ、または（Ｒ８）２Ｎである；Ａはピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノおよび４−Ｒ８−ピペラジン−１−イル、イミダゾル−１−イル、４−ピリドン−１−イル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される；そしてＹはＳ，ＳＯ、ＳＯ２から選択される；Ｒ５、Ｒ５Ｏ、および（Ｒ８）２Ｎのアルキル部分はハロまたはＲ９で置換されていてもよく、この場合Ｒ９は上のように定義され、そして得られる基はハロまたはＲ９で置換されていてもよい；
または各Ｒ１置換基は、Ｒ５−スルホニルアミノ、フタルイミド−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、３−フェニルウレイド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、およびＲ１０−（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノから独立して選択され、この場合Ｒ１０は、ハロ、Ｒ８Ｏ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ、Ｒ７Ｃ（＝Ｏ）、および（Ｒ８）２Ｎから選択される；そしてこの場合Ｒ１中の前記ベンズアミドまたはベンゼンスルホニルアミノまたはフェニルまたはフェノキシまたはアニリノまたはフェニルスルファニルの置換基は、所望により１つまたは２つのハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、メタンスルホニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの置換基を有してもよく、これらの場合Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は各々、上に定義したとおりとする；
またはあらゆる２つの隣接するＲ１置換基はそれらが結合する炭素と一緒になって、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つまたは２つのヘテロ原子を包含する５−８員環を包含する；そしてこの場合アルキル基、およびアルコキシ基またはアルキルアミノ基のアルキル部分は直鎖でよい、または少なくとも３個の炭素原子を包含していれば側鎖もしくは環式でもよい：
各Ｒ３は以下から成る群：水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から独立して選択され、この場合Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＮＨ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−から独立して選択される少なくとも1つの置換基により置換されていてもよい；
好ましくはＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基である；
より好ましくはＲ３は、メチル基またはシクロプロピル基である；
ｓは１から５の整数である；
好ましくは１から４の整数である；そして
Ｒ４およびＲ６はそれらが結合する原子と一緒になって、以下に定義するように縮合複素芳香族のコアを形成する；
好ましくはＲ４およびＲ６はそれらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有する、置換されたまたは置換されていない５から６員複素芳香族環式システムを形成し、この場合置換基は以下に述べるとおりとする。
【００１０】
当業者により理解されるように、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の単結合の周りの回転により、異なる位置異性体を得ることになるだろう。したがって式（Ｉａ）および（Ｉｂ）は取り得るすべての位置異性体を含む。本発明の１つの態様において、式（Ｉｂ）として上に示した位置異性体が好ましい。
【００１１】
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００１２】
【化３】
2006519249.tif 000004
【００１３】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００１４】
【化４】
2006519249.tif 000005
【００１５】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００１６】
【化５】
2006519249.tif 000006
【００１７】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００１８】
【化６】
2006519249.tif 000007
【００１９】
【化７】
2006519249.tif 000008
【００２０】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００２１】
【化８】
2006519249.tif 000009
【００２２】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００２３】
【化９】
2006519249.tif 000010
【００２４】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００２５】
【化１０】
2006519249.tif 000011
【００２６】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００２７】
【化１１】
2006519249.tif 000012
【００２８】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００２９】
【化１２】
2006519249.tif 000013
【００３０】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００３１】
【化１３】
2006519249.tif 000014
【００３２】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００３３】
【化１４】
2006519249.tif 000015
【００３４】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００３５】
【化１５】
2006519249.tif 000016
【００３６】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００３７】
【化１６】
2006519249.tif 000017
【００３８】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００３９】
【化１７】
2006519249.tif 000018
【００４０】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００４１】
【化１８】
2006519249.tif 000019
【００４２】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００４３】
【化１９】
2006519249.tif 000020
【００４４】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００４５】
【化２０】
2006519249.tif 000021
【００４６】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００４７】
【化２１】
2006519249.tif 000022
【００４８】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００４９】
【化２２】
2006519249.tif 000023
【００５０】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００５１】
【化２３】
2006519249.tif 000024
【００５２】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００５３】
【化２４】
2006519249.tif 000025
【００５４】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００５５】
【化２５】
2006519249.tif 000026
【００５６】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００５７】
【化２６】
2006519249.tif 000027
【００５８】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００５９】
【化２７】
2006519249.tif 000028
【００６０】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００６１】
【化２８】
2006519249.tif 000029
【００６２】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００６３】
【化２９】
2006519249.tif 000030
【００６４】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００６５】
【化３０】
2006519249.tif 000031
【００６６】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００６７】
【化３１】
2006519249.tif 000032
【００６８】
である。
本発明のもう１つの態様において、縮合複素芳香族のコアは
【００６９】
【化３２】
2006519249.tif 000033
【００７０】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００７１】
【化３３】
2006519249.tif 000034
【００７２】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００７３】
【化３４】
2006519249.tif 000035
【００７４】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００７５】
【化３５】
2006519249.tif 000036
【００７６】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００７７】
【化３６】
2006519249.tif 000037
【００７８】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００７９】
【化３７】
2006519249.tif 000038
【００８０】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００８１】
【化３８】
2006519249.tif 000039
【００８２】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００８３】
【化３９】
2006519249.tif 000040
【００８４】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００８５】
【化４０】
2006519249.tif 000041
【００８６】
であり、式中Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは各々当明細書で述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００８７】
【化４１】
2006519249.tif 000042
【００８８】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００８９】
【化４２】
2006519249.tif 000043
【００９０】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００９１】
【化４３】
2006519249.tif 000044
【００９２】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００９３】
【化４４】
2006519249.tif 000045
【００９４】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００９５】
【化４５】
2006519249.tif 000046
【００９６】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００９７】
【化４６】
2006519249.tif 000047
【００９８】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【００９９】
【化４７】
2006519249.tif 000048
【０１００】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１０１】
【化４８】
2006519249.tif 000049
【０１０２】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１０３】
【化４９】
2006519249.tif 000050
【０１０４】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１０５】
【化５０】
2006519249.tif 000051
【０１０６】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１０７】
【化５１】
2006519249.tif 000052
【０１０８】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１０９】
【化５２】
2006519249.tif 000053
【０１１０】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１１１】
【化５３】
2006519249.tif 000054
【０１１２】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１１３】
【化５４】
2006519249.tif 000055
【０１１４】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１１５】
【化５５】
2006519249.tif 000056
【０１１６】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１１７】
【化５６】
2006519249.tif 000057
【０１１８】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１１９】
【化５７】
2006519249.tif 000058
【０１２０】
であり、式中Ｒ２ａは当明細書に述べるとおりである。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１２１】
【化５８】
2006519249.tif 000059
【０１２２】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１２３】
【化５９】
2006519249.tif 000060
【０１２４】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１２５】
【化６０】
2006519249.tif 000061
【０１２６】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１２７】
【化６１】
2006519249.tif 000062
【０１２８】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１２９】
【化６２】
2006519249.tif 000063
【０１３０】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１３１】
【化６３】
2006519249.tif 000064
【０１３２】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１３３】
【化６４】
2006519249.tif 000065
【０１３４】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１３５】
【化６５】
2006519249.tif 000066
【０１３６】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１３７】
【化６６】
2006519249.tif 000067
【０１３８】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１３９】
【化６７】
2006519249.tif 000068
【０１４０】
である。
本発明のもう１つの態様において式（Ｉａ）−（Ｉｂ）のＲ１は各々上に述べたように
【０１４１】
【化６８】
2006519249.tif 000069
【０１４２】
である。
本発明はまた以下から成る群：
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−キノリン；
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−キノリン；
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−キノリン；
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−キノリン；
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−キノリン；
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン；
６−［８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
６−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾル−２−イル］−キノリン；
１−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
６−［３−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン；
６−［２−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン；
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン；
１−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン；
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オル；
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
ジメチル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
２−メチル−５−［３−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−メチル−５−［２−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジミン−７−イルアミン；
３−ベンゾチアゾル−６−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジミン−７−イルアミン；
１−メチル−６−［６−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
３−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；および
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
から選択される化合物を提供する。
【０１４３】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物および医薬的に受容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物の調製法を提供する。
【０１４４】
本発明はなおさらに、ＴＧＦに関連する疾患の状態に罹っている動物またはヒトに、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与するステップを包含する、動物またはヒトにおけるＴＧＦに関連する疾患の状態を予防または治療する方法を提供する。
【０１４５】
本発明の化合物は、哺乳類（動物またはヒト）におけるＴＧＦに関連する疾患の状態の予防処置または治療処置のための薬剤の製造に使用することができる。
【０１４６】
定義
当明細書で使用する場合、冠詞の“ａ”または“ａｎ”は、冠詞の示す対象の単数および複数の形の双方を言う。
【０１４７】
当明細書で使用する場合“アルキル”という用語、ならびに当明細書に示すその他の基（例えばアルコキシ）のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル）を言う。
【０１４８】
当明細書で使用する場合“シクロアルキル”という用語は単環式または二環式の炭素環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．０］ノナニル）を言う。
【０１４９】
当明細書で使用する場合“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、またはフッ化物、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物を言う。
当明細書で使用する場合“ハロで置換されたアルキル”または“ハロアルキル”という用語は、上述のように１つまたはそれより多くのハロゲンで置換されたアルキルラジカルを言い、上述のようにクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および２，２，２−トリクロロエチルを含むがこれに限定されない。
【０１５０】
当明細書で使用する場合“ペルハロアルキル”という用語は、上述のように、アルキル基の各水素が上述のような“ハロゲン”または“ハロ”で置き換えられているアルキルラジカルを言う。
【０１５１】
当明細書で使用する場合“アルケニル”という用語は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを言う。例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを含むがこれに限定されない。
【０１５２】
当明細書で使用する場合“アルキニル”という用語は、エチニル、プロピニル、およびブチニルを含むがこれに限定されない、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを言う。
【０１５３】
当明細書で使用する場合“カルボニル”という用語はＣ＝Ｏ部分を言う。例えばアルコキシカルボニルアミノ（すなわちアルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバメイト基を言う。
【０１５４】
当明細書で使用する場合“フェニル−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−”は、以下の式
【０１５５】
【化６９】
2006519249.tif 000070
【０１５６】
のＮ．Ｎ’−二置換アミド基を言う。
当明細書で使用する場合“アリール”という用語は、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルを言う。
【０１５７】
当明細書で使用する場合“ヘテロアリール”または“複素芳香族”という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族または不飽和の基を言う。例えばヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、およびインドリルを含むがこれに限定されない。
【０１５８】
当明細書で使用する場合“複素環式”という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和のＣ３−Ｃ２０の単環式、二環式、または多環式の基を言う。複素環式の基の例として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキシチアジニル (oxcithiazinyl)、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル(quincuclidinyl)、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾアジニル(benzocazinyl)等を含むがこれに限定されない。単環式の飽和または不飽和の環式システムの例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、および１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
【０１５９】
当明細書で使用する場合、“医薬的に受容可能な酸付加塩”という用語は、非毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に受容可能なアニオンから誘導される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の塩を言う。
【０１６０】
当明細書で使用する場合、“医薬的に受容可能な塩基付加塩”という用語は、非毒性の塩基付加塩、すなわち前記の医薬的に受容可能なカチオン、例えばアルカリ金属カチオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）から誘導される塩、アンモニウムまたは水溶性アミンの付加塩  例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムの塩、ならびに医薬的に受容可能な有機アミンのその他の塩基の塩を言う。
【０１６１】
当明細書で使用する場合、“適切な置換基”、“置換基”、または“置換された”という用語は、少なくとも１つの化学的および医薬的に受容可能な官能基、すなわち本発明の化合物の阻害性および/または治療活性に支障をきたすことなく、さらに置換されてもよい部分を言う。このような適切な、置換されてもよい置換基は、当業者によりルーチーンに選択されてよい。適切な置換基の説明のための例として、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等を含むが、これに限定されない。これらの同じ置換基をあらゆる与えられた置換基のさらなる置換に使用することができる。
【０１６２】
当明細書で使用する場合、“ＴＧＦに関連する疾患の状態”という用語は、ＴＧＦ−βの産生により仲介されるあらゆる疾患の状態を言う。
当明細書で使用する場合、“Ｐｈ”という用語はフェニルを言う。
【０１６３】
当明細書で使用する場合、“所望により少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和、または芳香族のＣ３−Ｃ２０の単環式、二環式または多環式の環”という用語は、以下の式を言うがこれに限定されない、
【０１６４】
【化７０】
2006519249.tif 000071
【０１６５】
【化７１】
2006519249.tif 000072
【０１６６】
式中Ｒ２ａは以下から成る群：水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリール、アミノ、カルボニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）酸、（Ｃ１−Ｃ６）エステル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）エステル、および米国出願第１０/０９４，７１７号、第１０/０９４，７６０号、および第１０/１１５，９５２号に記載されている基（各出願をその全内容において参照として当明細書に援用する）、から独立して選択される；そしてこの場合Ｒ２ａのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびアルコキシは、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式、ホルミル、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］−（Ｃ＝Ｏ）−、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）エステル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、および（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立して選択される少なくとも１つの部分により置換されていてもよい；そして
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはそれらが結合する原子と一緒になって、所望によりＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式、二環式または多環式の飽和、不飽和、または芳香族の環式システムを形成する。
【０１６７】
当明細書で使用する場合、“縮合複素芳香族のコア”という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい複素芳香族の単環式、二環式または多環式の環式システムを言い、この場合複素芳香族環式システムの置換基は、水素、ハロ、ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ−］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−から成る群から独立して選択される少なくとも１つであるが、これに限定されない；
あるいは縮合複素芳香族のコアに隣接するあらゆる２つの原子が、それらが結合する炭素と一緒になって、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を包含する５−８員環を形成してもよい；そしてこの場合アルキル基およびアルコキシ基またはアルキルアミノ基のアルキル部分は直鎖でよい、または少なくとも３つの炭素から構成されていれば分枝鎖もしくは環式でもよい。適切な縮合複素芳香族のコアの例として以下を含むが、これに限定されない、
【０１６８】
【化７２】
2006519249.tif 000073
【０１６９】
上に示した縮合複素芳香族のコアの
【０１７０】
【化７３】
2006519249.tif 000074
【０１７１】
の部分は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のＲ１または２−ピリジル部分のいずれかへの結合を表す。縮合複素芳香族のコアの他の適切な例として、ＷＯ  ０３/０００６８２に記載されている “FusedHet”に基づくイミダゾールを含むが、これに限定されない。
【０１７２】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび考察、ならびに米国出願第１０/０９４７１７号、第１０/０９４７６０号、および第１０/１１５９５２号、およびＷＯ  ０２４０４７６に記述されている内容（これら各出願をその全内容において参照として当明細書に援用する）に従って調製してよい。他に指示がなければ、以下に示す反応スキームおよび考察におけるすべての変化する部分は、各々当明細書に定義するとおりである。
【０１７３】
【化７４】
2006519249.tif 000075
【０１７４】
スキーム１は式Ｉｂの化合物の調製を表す。スキーム１において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｓは各々上に定義したとおりである。スキーム１に表すように式ＩＩＩの化合物は式ＩＩの化合物から、極性非プロトン性溶媒  例えばテトラヒドロフラン中で、触媒  例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩基  例えばカリウムtert-ブトキシド、およびＡＭＰＨＯＳ（登録商標）（すなわち２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、Strem Chemicals, Newburyport, MAからの市販品より入手できる）の存在下、式Ｒ１−Ｃｌのヘテロアリール塩化物との反応により調製した。前述の反応は、約５０℃から約１００℃、好ましくは７５℃の温度で、６時間から約２４時間、好ましくは１８時間の間行った。
【０１７５】
式ＩＶの化合物は式ＩＩＩの化合物から、極性溶媒中でＢｒ２との反応により調製した。適切な溶媒は、酢酸、クロロホルムまたは塩化メチレン、好ましくは酢酸を含むものとした。前述の反応は約０℃から約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）の温度で、約１０分から約４時間、好ましくは約３０分の間行った。
【０１７６】
式Ｉｂの化合物は式ＩＶの化合物から、極性溶媒中で式Ｖの化合物：
【０１７７】
【化７５】
2006519249.tif 000076
【０１７８】
との反応により調製した。
式中、Ｒ４およびＲ６は各々上に定義したとおりである。適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、またはテトラヒドロフラン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドまたはエタノールを含む。前述の反応は、約５０℃から約１００℃、好ましくは８０℃の温度で、１時間から約１０時間、好ましくは４．５時間の間行った。
【０１７９】
【化７６】
2006519249.tif 000077
【０１８０】
スキーム２は式Ｉａの化合物の調製を表す。スキーム２において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｓは各々上に定義したとおりである。スキーム２に表すように式ＶＩＩＩの化合物は式ＶＩの化合物から、極性非プロトン性溶媒  例えばテトラヒドロフラン中で、約−６０℃の温度で約９０分間、塩基  例えばブチルリチウムで処理し、続いて式ＶＩＩのアミドをゆっくり加えることにより調製した。式ＶＩＩの化合物は市販品より入手可能、またはスキーム７に従って調製のいずれかとする。前述の反応は、約−７８℃から約０℃、好ましくは−２０℃の温度で、１時間から約１０時間、好ましくは３時間の間行った。
【０１８１】
式ＩＸの化合物は式ＶＩＩＩの化合物から、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物への変換に関するスキーム１に記載した方法に従って調製した。
式Ｉａの化合物は式ＩＸの化合物から、式ＩＶの化合物から式Ｉｂの化合物への変換に関するスキーム１に記載した方法に従って調製した。
【０１８２】
【化７７】
2006519249.tif 000078
【０１８３】
スキーム３は、スキーム２の式Ｉａの化合物の調製に有用な中間体である、式ＶＩＩＩの化合物の調製を表す。スキーム３において、Ｒ１、Ｒ３およびｓは各々上に定義したとおりである。スキーム３に表すように、式ＸＩの化合物は式Ｘのアルデヒドから、極性溶媒中で芳香族アミン  例えばアニリンで最初に処理することにより調製した。適切な溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸イソプロピルを含む。得られる反応混合物を約５０℃から約１００℃、好ましくは６０℃の温度に加熱した後、亜リン酸ジフェニルエステルで緩やかに処理した。反応混合液を６０℃の温度で３０分から約３時間、好ましくは１時間の間維持した後、一晩周囲温度に冷却した。
【０１８４】
式ＶＩＩＩの化合物は式ＸＩの化合物から、極性溶媒中で塩基  例えばカリウムtert-ブトキシドの存在下、式ＸＩＩのピリジンアルデヒドとの反応により調製した。適切な溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランおよび酢酸イソプロピルの混合液を含む。前述の反応は、約０℃から約１００℃、好ましくは２２℃（周囲温度）の温度で、３０分から約５時間、好ましくは２時間の間行った。次に得られる反応混合液を、酸  例えば塩酸で、３０分から約５時間、好ましくは１時間の間処理した。
【０１８５】
式Ｘの化合物はスキーム５に従って調製した。
【０１８６】
【化７８】
2006519249.tif 000079
【０１８７】
スキーム４は、スキーム１の式Ｉｂの化合物の調製に有用な中間体である、式ＩＩＩの化合物の調製を表す。スキーム４において、Ｒ１、Ｒ３およびｓは各々上に定義したとおりである。スキーム４に表すように、式ＸＩＩＩの化合物は式ＸＩＩのピリジンアルデヒドから、式Ｘの化合物からの式ＸＩの化合物の調製に関するスキーム３に記載した方法に従って調製した。式Ｘの化合物はスキーム５に従って調製した。
【０１８８】
式ＩＩＩの化合物は式ＸＩＩＩの化合物から、式ＸＩの化合物からの式ＶＩＩＩの化合物の調製に関するスキーム３に記載した方法に従って調製した。
【０１８９】
【化７９】
2006519249.tif 000080
【０１９０】
スキーム５は、スキーム３およびスキーム４の各々式ＶＩＩＩおよびＩＩＩの化合物の調製に有用な中間体である、式Ｘの化合物の調製を表す。スキーム５において、Ｒ１は上に定義したとおりであり、Ｒはシンプルなアルキル基、例えばメチルまたはエチルである。スキーム５に表すように、式ＸＶの化合物は式ＸＩＶのヘテロアリールのハロゲン化物から、カルボニル化反応により調製した。式ＸＩＶ中、Ｘはクロリドまたはブロミドである。適切な条件は、溶媒  例えばテトラヒドロフラン中で、約０℃の温度で、約３０分の間ブチルリチウムによる金属−ハロゲン交換、続いて約０℃の温度でクロロギ酸エチルの付加、続いて約２．４時間の間約５０℃とすることを含む。
【０１９１】
式Ｘの化合物は、式ＸＶの化合物から２ステップの方法で調製した。最初に式ＸＶの化合物を還元剤で処理した。適切な還元剤は、テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、およびボランを含む。適切な溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびジオキサンを含む。前述の反応は、約０℃から約１００℃、好ましくは６５℃の温度で、１０分から約１時間、好ましくは３０分の間行った。次に得られる第一級アルコールを、酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド/ＴＰＡＰ、デス・マーチン試薬、ＰＣＣまたは塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯで処理することにより、式Ｘの対応するアルデヒドに酸化した。前述の反応の適切な溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンを含む。前述の反応は、約−７８℃から約２２℃の温度で、約１５分から約３時間、好ましくは１時間の間行った。
【０１９２】
【化８０】
2006519249.tif 000081
【０１９３】
スキーム６は、スキーム１の式Ｉｂの化合物の調製に有用な中間体である、式ＩＩの化合物の調製を表す。スキーム６において、Ｒ３およびｓは各々上に定義したとおりである。スキーム６に表すように、式ＸＶＩの化合物は式ＸＩＩの化合物から、極性溶媒  例えばテトラヒドロフランおよびトルエンの混合液中で、臭化メチルマグネシウムとの反応により調製した。前述の反応は、約−７８℃から約０℃、好ましくは−６０℃の温度で、１０分から約１時間、好ましくは４０分の間行い、続いて約９０分の間、約−１０℃の温度で行った。
【０１９４】
式ＩＩの化合物は式ＸＶＩの化合物から、酸化剤  例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド/ＴＰＡＰ、デス・マーチン試薬、ＰＣＣまたは塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯで処理することにより調製した。前述の反応の適切な溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンを含む。前述の反応は、約−７８℃から約２２℃の温度で、約１５分から約３時間、好ましくは約１時間の時間行った。
【０１９５】
【化８１】
2006519249.tif 000082
【０１９６】
スキーム７は、スキーム２の式Ｉａの化合物の調製に有用な中間体である、式ＶＩＩの化合物の調製を表す。スキーム７において、Ｒ１は上に定義したとおりであり、Ｒはシンプルなアルキル基、例えばメチルまたはエチルである。スキーム７に表すように、式ＸＶＩＩの化合物は式ＸＶの化合物から、極性プロトン性溶媒中で、塩基  例えば水酸化リチウムで処理することにより調製した。式ＸＶの化合物はスキーム５に記載した方法に従って調製してよい。前述の反応の適切な溶媒は、メタノール、エタノール、および水を含むものとした。前述の反応は、約０℃から約３０℃、好ましくは２２℃（室温）の温度で、約１５分から約３時間、好ましくは約１時間の時間行った。
【０１９７】
式ＶＩＩの化合物は式ＸＶＩＩの化合物から、適切な活性化剤および以下の式の化合物
【０１９８】
【化８２】
2006519249.tif 000083
【０１９９】
および塩基との反応により調製した。適切な活性化剤は、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣＩおよびＤＣＣ、好ましくは塩化オキサリルを含むものとした。適切な塩基は、トリエチルアミン、Hunigの塩基、またはＤＢＵ、好ましくはトリエチルアミンを含むものとした。前述の反応の適切な溶媒は、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合液、好ましくは塩化メチレンを含む。前述の反応は、約０℃から約３０℃、好ましくは２２℃（室温）の温度で、約６時間から約４８時間、好ましくは約１２時間の時間行った。
【０２００】
【化８３】
2006519249.tif 000084
【０２０１】
スキーム８は、各々スキーム３、スキーム４およびスキーム６の式ＶＩＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＩの化合物の調製に有用な中間体である、式ＸＩＩの化合物の調製を表す。スキーム８において、Ｒ３およびｓは各々上に定義したとおりであり、Ｒはシンプルなアルキル基  例えばメチルまたはエチルであり、Ｘはハロ  例えばクロロまたはブロモである。スキーム８に表すように、式ＸＩＸの化合物は式ＸＶＩＩＩのヘテロアリールのハロゲン化物から、式ＸＩＶの化合物からの式ＸＶの化合物の調製に関するスキーム５に記載した方法に従って調製した。
【０２０２】
式ＸＩＩの化合物は式ＸＩＸの化合物から、式ＸＶの化合物からの式Ｘの化合物の調製に関するスキーム５に記載した２ステップの方法に従って調製した。あるいは式ＸＩＩの化合物は式ＸＶＩＩＩのヘテロアリールのハロゲン化物から、ホルミル化反応により直接調製してもよい。式ＸＶＩＩＩ中Ｘはクロリドまたはブロミドである。適切な条件は、溶媒  例えばテトラヒドロフラン中で約０℃の温度で約３０分の間、臭化イソプロピルマグネシウムによる金属−ハロゲン交換、続いて約０℃の温度でＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの付加、続いて約２．４時間の時間の間の約５０℃とすることを含む。
【０２０３】
【化８４】
2006519249.tif 000085
【０２０４】
スキーム９は式ＸＸＸＩＩの化合物の調製を表す。スキーム９において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々上に定義したとおりである。式ＸＸＸＩＩの化合物（式中Ｐ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）は、式ＸＸＸＩＩＩの化合物（式中Ｐ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から、塩基の存在下、式Ｒ２ｂＬ（式中Ｌは遊離基  例えばヨードおよびブロモである）のアルキル化試薬との反応により調製した。適切な塩基は、水素化ナトリウムおよび炭酸セシウムを含むものとした。適切な溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを含むものとした。前述の反応は、約０℃から約３０℃、好ましくは２２℃の温度で、約１０分から約２時間、好ましくは約１時間の間行った。
【０２０５】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物（式中Ｐ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）は、式ＸＸＸＩＶの化合物（式中Ｐ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）から、ホスゲン均等物との反応により調製した。適切なホスゲン均等物は、ホスゲン、トリホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールを含むものとした。適切な溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ベンゼンおよびジクロロエタンを含むものとした。前述の反応は、約１０℃から約３０℃、好ましくは２２℃（室温）の温度で、約１０分から約２時間、好ましくは約３０分の間行った。
【０２０６】
式ＸＸＸＩＶの化合物は式ＸＸＸＶの化合物から、当業者に公知の標準的な技術を用いて還元剤との反応により調製した。例えば還元は、Catalytic Hydogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979)に記載されているように、触媒  例えばパラジウム/炭素、（Ｐｄ/Ｃ）、パラジウム/硫酸バリウム（Ｐｄ/ＢａＳＯ４）、プラチナ/炭素（Ｐｔ/Ｃ）、またはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム塩化物（ウィルキンソン触媒）を用いて、水素ガス（Ｈ２）にて達成してもよい。適切な溶媒は、約１から約５気圧の圧での、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは酢酸エチルを含む。前述の反応は、約１０℃から約６０℃、好ましくは２２℃（室温）の温度で、約１時間から約３時間、好ましくは約２時間の間行った。以下の条件：１０％  パラジウム/炭素、エタノール、２２℃、および水素ガス圧  ５０ｐｓｉにて、が好ましい。
【０２０７】
式ＸＸＸＶの化合物は式ＸＸＸＶＩの化合物から、塩基の存在下で式Ｒ２ａＮＨ２のアミンとの反応により調製した。適切な塩基は、式Ｒ２ａＮＨ２のアミン、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを含み、好ましくは塩基は式Ｒ２ａＮＨ２のアミンとした。適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンおよびＴＨＦ、好ましくはジクロロメタンを含む。前述の反応は、約０℃から約３０℃、好ましくは２２℃（室温）の温度で、約６時間から約４８時間、好ましくは約１２時間の間行った。
【０２０８】
式ＸＸＸＶＩの化合物（式中Ｐ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）は式ＸＸＸＶＩＩの化合物から、活性化試薬、アルコールおよび塩基との反応により調製した。適切な活性化剤は、触媒のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを伴う塩化オキサリル、塩化チオニル、およびカルボジイミドを含む。適切なアルコールは、メタノール、エタノールまたはプロパノールを含む。適切な塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む。前述の反応は、約−１０℃から約５℃、好ましくは０℃の温度で、約１時間から約３時間、好ましくは２時間の間行った。
【０２０９】
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、当業者に公知の方法により調製することができる。
【０２１０】
【化８５】
2006519249.tif 000086
【０２１１】
スキーム１０は、上述の各式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の調製に有用な中間体である、式ＶＩＩの化合物の調製を表す。スキーム１０においてＲ２ａおよびＲ２ｂは各々上に定義したとおりである。スキーム１０に表すように、式ＶＩＩの化合物は式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物から、式ＸＸＸＩＶの化合物からの式ＸＸＸＩＩＩの化合物の調製に関するスキーム９に記載した方法に従って調製した。
【０２１２】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は式ＸＸＸＩＸの化合物から、式ＸＸＸＶの化合物の式ＸＸＸＩＶの化合物への変換に関するスキーム９に記載したような水素化の条件により調製することができる。
【０２１３】
式ＸＸＸＩＸの化合物は式ＸＬの化合物から、式ＸＸＸＶＩの化合物の式ＸＸＸＶの化合物への変換に関するスキーム９に記載したような条件に従って調製することができる。
式ＸＬの化合物は式ＸＬＩの化合物から、式ＸＶＩＩの化合物からの式ＶＩＩの化合物の調製に関するスキーム７に記載した方法に従って調製することができる。
【０２１４】
式ＸＬＩおよび式ＸＬＩＩの化合物は市販品より入手できる、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【０２１５】
【化８６】
2006519249.tif 000087
【０２１６】
スキーム１１は、双方とも上述の各式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の調製に有用な中間体である、式ＸＸおよび式ＸＸＩＩＩの化合物の調製を表す。スキーム１１においてＲ２ａは上に定義したとおりである。スキーム１１に表すように、式ＸＸの化合物は式ＸＸＩＩＩの化合物から、溶媒  例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、還元剤  例えばトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）との反応により調製した。前述の反応は、約−７８℃から室温までの温度で、約１時間から約５時間行ってよい。
【０２１７】
式ＸＸＩＩＩの化合物は式ＸＸＶＩの化合物から、式ＸＶＩＩの化合物からの式ＶＩＩの化合物の調製に関するスキーム７に記載した方法に従って調製した。
式ＸＸＶＩの化合物は式ＸＸＶＩＩＩの化合物から、酸性の条件下で硝酸ナトリウムとの反応により調製した。適切な酸は塩酸を含む。前述の反応は、約０℃から約１００℃、好ましくは約２２℃の温度で、約１時間から約３時間、好ましくは約２時間の間行った。
【０２１８】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は式ＸＸＩＸの化合物から、式ＸＸＸＩＸの化合物からの式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の調製に関するスキーム１０に記載したような還元剤との反応により調製した。
【０２１９】
式ＸＸＩＸの化合物は式ＸＸＸの化合物から、式Ｒ２ａＮＨ２のアミンとの反応により調製することができる。適切な溶媒は、過剰のアミン反応物（そのまま(neat)）、グリム、およびトルエンを、好ましくはそのままで含む。前述の反応は、約７０℃から約１２０℃、好ましくは１００℃の温度で、約１０分から約１時間、好ましくは約３０分の間行った。
【０２２０】
式ＸＸＸの化合物は市販品より入手できる、または当業者に公知の方法により調製することができる。
【０２２１】
【化８７】
2006519249.tif 000088
【０２２２】
スキーム１２は、上述の各式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の調製に有用な中間体である、式ＸＸＩＩの化合物の調製を表す。スキーム１２において、Ｒ２ａは上に定義したとおりであり、Ｐ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。式ＸＸＩＩの化合物は式ＸＸＸＩＩＩの化合物から、式ＸＸＸＩＩＩの化合物からの式ＸＸＸＩＩの化合物の調製に関するスキーム９に記載した方法に従って調製することができる。
【０２２３】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は市販品より入手できる、または当業者に公知の方法により調製することができる。
【０２２４】
【化８８】
2006519249.tif 000089
【０２２５】
スキーム１３は、上述の各式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の調製に有用な中間体である、式ＸＸの化合物の調製を表す。スキーム１３において、Ｒ２ａは上に定義したとおりである。式ＸＸの化合物は式ＸＸＶＩＩＩの化合物から、ホルミル化反応により調製した。ホルミル化の適切な条件は、溶媒  例えばテトラヒドロフラン中で、約０℃の温度で約３０分の間、塩化イソプロピルマグネシウムによる金属−ハロゲン交換、続いて約０℃の温度でＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの付加、続いて約２．５時間の時間の間約５０℃の温度とすることを含む。
【０２２６】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は文献（Moran, D. B.; Morton, G. O.; Albright, J. D., J. Heterocycl. Chem., Vol. 23, pp. 1071-1077 (1986)）に記載されているように、または式ＸＸＩＸの化合物から（式中Ｌ’はブロモまたはフルオロである）調製した。式ＸＸＩＸの化合物は市販品より入手できる。
【０２２７】
本発明の化合物のすべての医薬的に受容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物もまた、本発明により包括される。
本質的に塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて広範囲な多様性の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物およびヒトへの投与のため医薬的に受容可能でなければならないが、医薬的に受容可能ではない塩として反応混合物から本発明の化合物を最初に単離した後、アルカリ性の試薬で処理することにより単離した塩をフリーの塩基性化合物に単純に戻し、その後このフリーの塩基を医薬的に受容可能な酸付加塩に変換することは、実際にしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒の媒質中で、または適切な有機溶媒  例えばメタノールまたはエタノール中で、選択された鉱酸または有機酸の実質的に均等な量で塩基性化合物を処理することにより、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させることで、所望の固体の塩を得られる。
【０２２８】
本発明の塩基性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち医薬的に受容可能なアニオンを含有する塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の塩を形成するものである。
【０２２９】
本質的に酸性でもある、例えばＣＯＯＨまたはテトラゾール部分を含有する本発明の化合物は、様々な医薬的に受容可能なカチオンを用いて塩基性塩を形成することができる。このような塩は、動物およびヒトへの投与に医薬的に受容可能でなければならないが、容易に単離した後、医薬的に受容可能な塩基付加塩に変換することのできる、医薬的に受容可能ではない塩（例えばリチウム塩）として反応混合物から本発明の化合物を最初に単離することは、実際にしばしば望ましい。このような医薬的に受容可能な塩基付加塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩を含む。これらの塩は従来技術により調製することができる。本発明の医薬的に受容可能な塩基付加塩を調製するために試薬として使用することのできる化学的な塩基は、当明細書に記載した本発明の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような医薬的に受容可能なカチオンから誘導される塩を含むが、これに限定されない。これらの塩は、所望の医薬的に受容可能なカチオンを含有する水溶液で、対応する酸性化合物を処理した後、得られる溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下で蒸発させることにより、容易に調製することができる。あるいはこれらの塩はまた、酸性化合物の低級アルカノールの溶液および所望のアルカリ金属のアルコキシドを合わせて混合した後、得られる溶液を先と同じ様に乾燥するまで蒸発させることにより、調製してもよい。いずれの場合も、反応の完了および最大の生成物の収量を確実にするように、好ましくは試薬の化学量論的な量で行う。
【０２３０】
同位体で標識された化合物もまた、本発明により包括される。当明細書で使用する場合“同位体で標識された化合物”は、１つまたはそれより多くの原子が、天然に通常見出される原子の質量または質量数とは異なる原子の質量または質量数を有する原子で置き換えられている、当明細書に各々記載したような、その医薬的な塩、プロドラッグを含む本発明の化合物を言う。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌを含むがこれに限定されない。
【０２３１】
本発明の化合物を同位体で標識することにより、同化合物は薬剤および/または基質の組織分布アッセイ(substrate tissue distribution assay)において有用となると考えられる。トリチウム化した（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）標識した化合物は、それらの調製および検出可能性の容易さに関して特に好ましい。さらにより重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）による置換により、より高い代謝の安定性、例えば増加したin vivo の半減期または低減した投与量の必要性に起因するある種の治療上の有利性を得ることができ、そのため一部の状況では好ましいと考えられる。同位体で標識された、それらの塩、プロドラッグを含む本発明の化合物は、当該技術分野で公知のあらゆる方法により調製することができる。
【０２３２】
本発明の化合物の立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えばＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびその他の混合物は、本発明により意図される。
【０２３３】
本発明の化合物、塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物は、エノールおよびイミンの形、ならびにケトおよびエナミンの形、ならびに幾何学異性体およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性の形で存在し得る。すべてのこのような互変異性の形は、本発明の範疇に含まれる。互変異性体は、溶液中に一組の互変異性の混合物として存在する。固体の形では、通常１つの互変異性体が主として存在する。１つの互変異性体が記載されているかもしれないがその場合でも、本発明は本化合物のすべての互変異性体を含む。
【０２３４】
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転の制限された異性体に分類することのできる本発明の化合物を言う。
本発明の化合物は上述のように、動物またはヒトのＴＧＦに関連する疾患の状態の予防的または治療的処置のための薬剤の製造において使用することができる。
【０２３５】
本発明の化合物は、転写成長因子（“ＴＧＦ”）−βシグナリング経路への効能のある阻害薬であり、そのため治療に使用される。したがって本発明は、ＴＧＦに関連する疾患の状態に罹っている動物またはヒトに、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与するステップを包含する、動物またはヒトにおけるＴＧＦに関連する疾患を予防または治療する方法を提供する。
【０２３６】
当明細書で使用する場合、“治療有効量”という用語は、ＴＧＦ−βシグナリング経路を阻害するために必要な本発明の化合物の量を言う。当業者に理解されるように、“治療有効量”は患者ごとに変化し、ケースバイケースに基づいて決定されることになる。考慮すべき因子として、治療する患者、体重、健康状態、投与する化合物等を含むが、これに限定されない。
【０２３７】
ＴＧＦ−βシグナリング経路を阻害することにより治療できる多数の疾患の状態がある。このような疾患の状態は、すべてのタイプの癌（例えば乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、黒色腫、すべての血液学的悪性腫瘍等）、ならびにすべてのタイプの線維症の疾患（例えば糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパチー、肝線維症、肺線維症、動脈の過形成および再狭窄、強皮症、ならびに皮膚の瘢痕）を含むが、これに限定されない。
【０２３８】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの医薬的に受容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬的に受容可能な担体は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro 編1985)に記載されているものを含む、当該技術分野に知られているようなあらゆる担体としてよい。本発明の医薬組成物は、例えば本発明の少なくとも１つの化合物を医薬的に受容可能な担体と混合することを含む、当該技術分野に知られている従来の方法により調製してよい。
【０２３９】
本発明の医薬組成物は、動物またはヒトにおいて、上述のようにＴＧＦに関連する疾患の状態の予防または治療に使用してよい。したがって本発明の化合物は、経口、頬側、経鼻、非経口（例えば静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、局所、または直腸投与用の、または吸気もしくは吸入による投与に適する形の医薬組成物として製剤化してよい。
【０２４０】
経口投与用に医薬組成物は例えば、医薬的に受容可能な賦形剤  例えば結合剤（例えばプレゼラチン化したトウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース、もしくはリン酸カルシウム）；滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）；崩壊剤（例えばポテトスターチもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の方法により調製する錠剤またはカプセルの形をとってよい。錠剤は当該技術分野に公知の方法によりコーティングしてよい。経口投与用の液体調製剤は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液の形としてよい、または同調製剤は使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成する乾燥製剤として提供してもよい。このような液体調製剤は、従来の方法により医薬的に受容可能な添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化した食用脂肪）；エマルジョン化剤（例えばレシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）と共に、従来の方法により調製してもよい。
【０２４１】
頬側投与用に該組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤またはロゼンジの形をとってよい。
本発明の化合物はまた、当業者に公知の方法に従って持続的放出用に製剤化してもよい。このような製剤化の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、４，０６０，５９８号、４，１７３，６２６号、３，１１９，７４２号、および３，４９２，３７９号に見出すことができ、これらをその全内容において参照として当明細書に援用する。
【０２４２】
本発明の化合物は、従来のカテーテル挿入技術または点滴の使用を含む注入による、非経口投与用に製剤化してよい。注入用の製剤化は、添加した保存剤を含むユニット投与量の形で、例えばアンプルまたは複数回用量の容器中に提供してよい。該組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってよく、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定剤および/または分散剤を含有してよい。あるいは活性成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で使用前に再構成する粉末の剤形としてもよい。
【０２４３】
本発明の化合物はまた直腸用の組成物、例えば従来の坐剤用ベース  例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する、例えば坐剤または停留性浣腸剤に製剤化してもよい。
【０２４４】
経鼻投与または吸気による投与用として本発明の化合物は、患者が圧縮したりポンプを作動させたりするポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の剤形で、または適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスを使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレーの提供として、使い勝手のいいように送達してもよい。加圧エアゾールの場合、計量された量を送達するバルブを提供することにより、投与量ユニットを決定してもよい。加圧容器またはネブライザーは本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有してよい。吸入器（inhalerまたはinsufflator）に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから製造）は、本発明の化合物および適切な粉末ベース  例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物を含有して製剤化してよい。
【０２４５】
ＴＧＦに関連する疾患の状態の治療のための、平均的な成人への経口、非経口または頬側投与用に本発明の化合物の提案される用量は、１ユニットを例えば１日当たり１から４回投与することができるとして、１ユニット用量当たり活性成分  約０．１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２００ｍｇである。
【０２４６】
平均的な成人において上に述べた状態の治療のためのエアゾール製剤は、エアゾールの各計量用量または“１プッシュ”に、本発明の化合物の約２０μｇから約１０，０００μｇ、好ましくは約２０μｇから約１０００μｇを含有するように、好ましくは調整する。エアゾールを用いての１日全体の用量は、約１００μｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１００μｇから約１０ｍｇの範囲内とする。投与は、１回に例えば１，２または３用量を投与して、１日に数回、例えば２，３，４または８回としてよい。
【０２４７】
平均的な成人において上に述べた状態の治療のためのエアゾールの併用剤は、エアゾールの各計量用量または“１プッシュ”に、本発明の化合物の約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは当該化合物の約１ｍｇから約１０ｍｇを含有するように好ましくは調整する。投与は、１回に例えば１，２または３用量を投与して、１日に数回、例えば２，３，４または８回としてよい。
【０２４８】
平均的な成人において上に述べた状態の治療のためのエアゾール製剤は、エアゾールの各計量用量または“１プッシュ”が、本発明の化合物の約０．０１ｍｇから約２０，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇを含有するように好ましくは調整する。投与は１回に例えば１，２または３用量を投与して、１日に数回、例えば２，３，４または８回としてよい。
【０２４９】
局所投与用に本発明の化合物は、軟膏またはクリームとして製剤化してよい。
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、および該プロドラッグを投与することを包含する治療法または予防法を包括する。当明細書で使用する場合“プロドラッグ”という用語は、活性な薬剤を放出するための生体内で、自発的または酵素のいずれかによる生体内変化を必要とする、親薬剤分子の医薬的に不活性な誘導体を言う。プロドラッグは、代謝の条件下で切断可能な基を有する本発明の化合物の変異体または誘導体である。プロドラッグが生理学的条件下で加溶媒分解を受ける、または酵素による分解を受けると、プロドラッグはin vivoで医薬的に活性である本発明の化合物になる。本発明のプロドラッグ化合物は、生体内で活性な薬剤を放出するために必要な生体内変化のステップの数に依存して、そして前駆体のタイプの形で存在する官能基(fanctionalities)の数を表す、シングル、ダブル、トリプル等と呼んでもよい。プロドラッグ剤形は哺乳類の生体内での溶解度、組織への適合性、または徐放性という有利な点をしばしば提供する（Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 およびSilverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif, 1992を参照のこと）。当外技術分野で一般に知られているプロドラッグは、当業者に公知の酸誘導体、例えば親化合物の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、もしくは親の酸性化合物とアミンとの反応により調製されるアミド、または塩基性の基を反応させて形成するアシル化した塩基性誘導体を含む。さらに本発明のプロドラッグ誘導体は、当明細書で示した他の特徴と組み合わせて、バイオアベイラビリティーを高めてもよい。例えば、フリーのアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシルの基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは１つのアミノ酸残基、または２つもしくはそれより多くの（例えば２、３または４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸の基にペプチド結合を通して共有結合する化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字の記号で通常デザインされる２０の天然に存在するアミノ酸を含む、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンを含む。プロドラッグはまた、カルボネート、カルバメイト、アミドおよびアルキルエステルが、本発明の化合物の上記置換基に、プロドラッグの側鎖のカルボニルの炭素を通して共有結合する化合物を含む。
【０２５０】
本発明に従って、ＴＧＦに関連する疾患の状態の治療において、本発明の化合物は当明細書で述べたように、単独で、または医薬組成物の一部として本発明の別の化合物（１つまたは複数）および/または別の治療薬（１つまたは複数）と組み合わせてのいずれかとしてよい。適切な治療薬の例として、標準的な非ステロイド抗炎症薬（当明細書において以下ＮＳＡＩＤ）（例えばピロキシカム、ジクロフェナク）、プロピオン酸系（例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン）、フェナメート系（例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン）、ピラゾロン系（例えばフェニルブタゾン）、サリチレート系（例えばアスピリン）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）、鎮痛薬および関節内治療薬（例えばコルチコステロイド）およびヒアルロン酸系（例えばヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク）、抗癌薬（例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン）、細胞毒性の薬剤（例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナ、エトポシド、タクソル、タクソテレ(taxotere）)、アルカロイド系（例えばビンクリスチン）、および代謝拮抗薬（例えばメソトレキセート）、心血管の薬剤（例えばカルシウムチャネル遮断薬）、脂質降下薬（例えばスタチン系）、フィブラート系、ベータ遮断薬、Ａｃｅ阻害薬、アンジオテンシン−２受容体拮抗薬および血小板凝集阻害薬、ＣＮＳ治療薬（例えば抗うつ薬（例えばサートラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex）、ＭＡＯＢ阻害薬（例えばセレギリンおよびラサギリン）、ｃｏｍＰ阻害薬（例えばTasmar）、Ａ−２阻害薬、ドーパミン取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬、および神経ＮＯ合成酵素の阻害薬）、抗アルツハイマー薬（例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリフォネート）、骨粗しょう症治療薬（例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス)、および免疫抑制薬（例えばＦＫ−５０６およびパラマイシン）を含むがこれに限定されない。
【０２５１】
生物学的活性
当明細書に述べたような様々なＴＧＦに関連する疾患の状態のための本発明の化合物の活性は、以下のアッセイの１つまたはそれより多くに従って決定することができる。本発明に従って、本発明の化合物は約１０μＭまでのin vitroＩＣ５０値を示す。例えば実施例１５の化合物は、２５３ｎＭのＴβＲＩに対するin vitroＩＣ５０値を示す。
【０２５２】
本発明の化合物はまた、ＴβＲＩＩおよびＴβＲＩＩＩを上回るＴβＲＩに関する別個の活性（すなわち選択的である）を有する。選択性は、各アッセイにおける阻害のＩＣ５０比率として、標準的なアッセイにて測定する。
【０２５３】
ＴＧＦ−βタイプＩＩ受容体（ＴβＲＩＩ）キナーゼのアッセイのプロトコル
ＴβＲＩＩキナーゼによるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化を、以下のように測定した：最終濃度３マイクロモル  ＭＢＰ（Upstate Biotechnology #13-104）となるように、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．２を含有するキナーゼ反応バッファー（ＫＲＢ）中に希釈したＭＢＰ  ８０マイクロリットルを、Millipore社９６ウェルマルチスクリーン−ＤＰ  ０．６５ミクロンフィルタープレート（＃ＭＡＤＰＮＯＢ５０）の各ウェルに加えた。ＫＲＢで希釈した阻害薬  ２０マイクロリットルを適当なウェルに加え、所望の最終濃度（１０−０．０３マイクロモル）とした。ＫＲＢ中に希釈したＡＴＰ（Sigma  ＃Ａ−５３９４）および３３Ｐ−ＡＴＰ（Perkin Elmer ＃ＮＥＧ/６０２Ｈ）の混合液  １０マイクロリットルを加えて、１ウェル当たりの最終濃度を０．２５マイクロモル  ＡＴＰおよび０．０２マイクロキューリー  ３３Ｐ−ＡＴＰとした。ＫＲＢ中に希釈した１０マイクロリットルのＧＳＴ−ＴβＲＩＩ融合タンパク質（ＴβＲＩＩの細胞質ドメイン−すなわちアミノ酸１９３−５６７で、４３８をＡからＶに変換したもの−のＮ末端にグルタチオンＳ−トランスフェラーゼを融合）を各ウェルに加え、最終濃度２７ナノモル  ＧＳＴ−ＴβＲＩＩとした。プレートを混合し、室温で９０分間インキュベーションした。反応のインキュベーション後、１ウェル当たり１００マイクロリットルの冷却２０％トリクロロ酢酸（Aldrich ＃２５，１３９−９）を加え、プレートを混合し、６０分間４℃でインキュベーションした。その後Millipore社のバキュームマニホルドを用いて、ウェルから液体を除去した。プレートを、１ウェル当たり２００マイクロリットルの冷却１０％トリクロロ酢酸で１回洗浄し、続いて１ウェル当たり１００マイクロリットルの冷却１０％トリクロロ酢酸で２回洗浄した。プレートを室温で一晩乾燥させた。２０マイクロリットルのWallac OptiPhase SuperMix シンチレーションカクテルを各ウェルに加えた。プレートを封入し、Wallac 1450 Microbeta 液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。阻害薬の効能は、ＴβＲＩＩを介してのＭＢＰ基質のリン酸化を低減するそれらの能力により決定した。
【０２５４】
ＡＬＫ−５（ＴβＲＩ）キナーゼのアッセイのプロトコル
該キナーゼのアッセイは、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ジチオトレイトール、および３Ｍ  ＡＴＰ中の、６５ｎＭ  ＧＳＴ−ＡＬＫ５および８４ｎＭ  ＧＳＴ−Ｓｍａｄ３を用いて行った。反応は、０．５  Ｃｉの［３３Ｐ］ＡＴＰを用いて３０℃で３時間インキュベーションした。リン酸化されたタンパク質をＰ−８１ペーパー（Whatman, Maidstone, England）上に捕らえ、０．５％リン酸で洗浄し、液体シンチレーションでカウントした。あるいは、Ｓｍａｄ３またはＳｍａｄ１のタンパク質をまた、Flash Plate Sterile Basic Microplates (PerikinElmer Life Sciences, Boston, MA)上にコーティングした。次にキナーゼアッセイを、基質としてＳｍａｄ３を用いてＡＬＫ５のキナーゼドメイン、または基質としてＳｍａｄ１を用いてＡＬＫ６（ＢＭＰ受容体）のキナーゼドメインのいずれかを用いて、同じアッセイの条件でフラッシュプレートにて行った。プレートをリン酸バッファーで３回洗浄し、TopCount (Packard Bio-science, Meriden, CT)によりカウントした。(Laping, N.J. et al. Molecular Pharmacology 62: 58-64 (2002))。
【０２５５】
以下の実施例は本発明の化合物の調製を説明する。他に指摘がなければ、すべての試薬は市販品より販売会社、例えばAldrich から入手できる。当業者は、一部の場合には調製中に基を保護することが必要かもしれないことを理解するだろう。目標の分子を製造した後、Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (第２版  Johe Wiley & Sons 1991)に記載されているような当業者に公知の方法により、保護基をはずすことができる。
【０２５６】
質量分析検出器を付随する分析に高度の性能を持つ逆相液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）は、Polaris ２×２０ｍｍ  Ｃ１８カラムを用いて行った。濃度勾配溶出は、３．７５分間に、０．０１％ギ酸水溶液中のアセトニトリルの濃度の５％から１００％までの増加にて行った。質量分析計 Micromass ZMD を分子のイオンの同定に使用した。
【０２５７】
実施例１
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの調製
ステップＡ：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中のベンゾ［１，３］ジオキソル−５−カルボン酸（６９ｇ、４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−イミダゾル−１−イル−メタノン（７４ｇ、１．１等量）を加え、得られる反応混合液を周囲温度で９０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（４３ｇ、１．１等量）を、反応混合液に加えた。得られる反応混合液を周囲温度で１８時間撹拌した後、真空中で１/４の容量になるまで濃縮し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）中に注ぎ、周囲温度で２０分間撹拌した後、メチルtert-ブチルエーテルで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる残渣をトルエン（８００ｍＬ）と共に共沸させ、真空下で３時間乾燥させた。粗生成物はさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０２５８】
ステップＢ：１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノンの調製
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の２，６−ジメチルピリジン（４８ｍＬ、４５７ｍｍｏｌ）の−６０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１８３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４５７ｍｍｏｌ）を３０分にわたり加えた。得られる赤色溶液を−６０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のステップＡのベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４１５ｍｍｏｌ）の溶液で１時間にわたり処理した。得られる反応混合液を３時間にわたり−２０℃までゆっくり温めた後、氷（１ｋｇ）上に注いだ。液層をデカントし、氷を、メチルtert-ブチルエーテル（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３×１００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の粗化合物を得た（１０２ｇ）。トルエンからの再結晶で、表題の化合物を黄色固体として得た（５７ｇ、４９％  ２ステップで）。
【０２５９】
ステップＣ：１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−ブロモ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノンの調製
酢酸（１５ｍＬ）中のステップＢの１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．４０ｍＬ、１等量）の溶液をゆっくり加えた。得られる反応混合液を周囲温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈した。得られる懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した後、濾過して表題の化合物を淡いベージュ色の固体として得た（３．０ｇ、９２％）。
【０２６０】
ステップＤ：２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの調製
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のステップＣの１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−ブロモ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノピリミジン（１５ｍｇ、１．３等量）および炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ、３等量）を加えた。得られる溶液を８０℃で３時間振盪し、酢酸エチル（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機抽出液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン/アセトン）にて表題の化合物を得た（１４ｍｇ、３５％）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７５分、ＬＣＭＳ  ３３１．２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例２
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール
表題の化合物を実施例１に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７分、ＬＣＭＳ  ３１９．２（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例３
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−６−クロロ−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
表題の化合物を実施例１に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１２分、ＬＣＭＳ  ３６５．２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例４
２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
表題の化合物を実施例１に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３１分、ＬＣＭＳ  ３３０．２（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例５
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリンの調製
ステップＡ：１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノールの調製
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（２５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の−６０℃の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２００ｍＬ、テトラヒドロフラン／トルエン中１．４Ｍ、１．３６等量）を４０分にわたり加えた。反応混合液を９０分にわたり−１０℃までゆっくり温めた後、塩化アンモニウム飽和水溶液（７５ｍＬ）でゆっくり反応を停止させた。液層を固体からデカントし、真空中で濃縮した。得られる残渣を塩化メチレンに溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を得た（２８ｇ、１００％）。
【０２６５】
ステップＢ：１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノンの調製
塩化メチレン（３００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２０ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ、１．１等量）の−７５℃の溶液に、塩化メチレン（４００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３２ｍＬ、２．２等量）の溶液を１時間にわたりゆっくり加えた。得られる溶液を−７５℃で１０分間撹拌した後、塩化メチレン（６００ｍＬ）中のステップＡの１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（２８ｇ、２０４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液でゆっくり処理した。反応混合液を同じ温度で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０２ｍｏｌ、５等量）でゆっくり処理した。得られる混合液を２時間にわたり２０℃まで温めた後、水（５００ｍＬ）で反応を停止させた。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン/酢酸エチル）にて表題の化合物を得た（２５．３６ｇ、９２％）。
【０２６６】
ステップＣ：１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノンの調製
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６−クロロ−キノリン（２．０８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ステップＢの１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０２等量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１９７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０４等量）、およびカリウムtert-ブトキシド（３．７６ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ、２．２等量）を加えた。得られる反応混合液を８０℃に１８時間加熱した後、２０℃に冷却し、酢酸（３ｍＬ）でゆっくり処理した。得られる固体を濾過して取り除き、母液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン/アセトン）にて表題の化合物を得た（２．５２ｇ、７８％）。
【０２６７】
ステップＤ：２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノンの調製
酢酸（４０ｍＬ）中のステップＣの１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（１．１３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．２２ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を２分間にわたりゆっくり加えた。周囲温度で３時間撹拌後、反応混合液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）の混合液にて粉砕した。粗臭化水素酸塩を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理することによりフリーの塩基に変換した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１  塩化メチレン/アセトニトリル）にて表題の化合物を黄色の油として得た（０．９５ｇ）。
【０２６８】
ステップＥ：６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリンの調製
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のステップＤの２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタノン（６０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、２−アミノピリジン（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３等量）で処理し、４．５時間にわたり８０℃に加熱した。冷却後、この混合液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液中の５−３０％アセトニトリルの濃度勾配）にて表題の化合物（１４．７ｍｇ、２５％）を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７１分、ＬＣＭＳ  ３３７．３（Ｍ＋１）。
【０２６９】
実施例６
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０分、ＬＣＭＳ  ３３８．４（Ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例７
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３０分、ＬＣＭＳ  ３３７．４（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例８
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２８分、ＬＣＭＳ  ３３８．２（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例９
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９０分、ＬＣＭＳ  ３４４．３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
実施例１０
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７０分、ＬＣＭＳ  ３４３．３（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例１１
６−［８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８５分、ＬＣＭＳ  ３５１．３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例１２
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１０分、ＬＣＭＳ  ３５１．３（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例１３
６−［６−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９６分、ＬＣＭＳ  ３５１．３（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例１４
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾル−２−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１１分、ＬＣＭＳ  ３２６．３（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例１５
１−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．６０分、ＬＣＭＳ  ３４２．３（Ｍ＋１）。
【０２７９】
実施例１６
１−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９０分、ＬＣＭＳ  ３４１．３（Ｍ＋１）。
【０２８０】
実施例１７
６−［３−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１０分、ＬＣＭＳ  ３５７．３（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例１８
６−［２−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９０分、ＬＣＭＳ  ３５７．３（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例１９
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８０分、ＬＣＭＳ  ３５２．４（Ｍ＋１）。
【０２８３】
実施例２０
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９０分、ＬＣＭＳ  ３５３．４（Ｍ＋１）。
【０２８４】
実施例２１
６−［７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．９０分、ＬＣＭＳ  ３９６．３（Ｍ＋１）。
【０２８５】
実施例２２
１−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６０分、ＬＣＭＳ  ３４２．４（Ｍ＋１）。
【０２８６】
実施例２３
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８０分、ＬＣＭＳ  ３４７．３（Ｍ＋１）。
【０２８７】
実施例２４
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９０分、ＬＣＭＳ  ３４８．３（Ｍ＋１）。
【０２８８】
実施例２５
２−メチル−５−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９０分、ＬＣＭＳ  ３４２．３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
実施例２６
３−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０分、ＬＣＭＳ  ３５７．４（Ｍ＋１）。
【０２９０】
実施例２７
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０分、ＬＣＭＳ  ３４７．３（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例２８
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７４分、ＬＣＭＳ  ３４８．３（Ｍ＋１）。
【０２９２】
実施例２９
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オル
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．３１分、ＬＣＭＳ  ３５４．４（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例３０
１−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．２６分、ＬＣＭＳ  ３９４．３（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例３１
ジメチル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３０分、ＬＣＭＳ  ３８１．４（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例３２
２−メチル−５−［３−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８８分、ＬＣＭＳ  ３６１．４（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例３３
２−メチル−５−［２−メチル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．１２分、ＬＣＭＳ  ３６１．４（Ｍ＋１）。
【０２９７】
実施例３４
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２６分、ＬＣＭＳ  ２８７．４（Ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例３５
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１７分、ＬＣＭＳ  ２８８．４（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例３６
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２０分、ＬＣＭＳ  ３０３．３（Ｍ＋１）。
【０３００】
実施例３７
３−ベンゾチアゾル−６−イル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８０分、ＬＣＭＳ  ３５９．４（Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例３８
１−メチル−６−［６−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ステップＡ：２−ブロモ−６−ホルミルピリジンの調製
Ｎ２下で−７８℃に冷却したヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムの撹拌溶液（８．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）に、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（５．１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部の温度が−７０℃以下であるような速度で加えた。完全に添加した後、反応混合液を−７８℃で１５分間撹拌し、その後無水ＤＭＦ（２．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応混合液を酢酸（１．３６ｍＬ）および水（２１．５ｍＬ）で連続して処理した後、室温に温めた。反応混合液を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に注いだ。液相分離を行った。水相から酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３５ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮し、白色固体として所望の生成物  ３．３３ｇ（１８．０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
【０３０２】
ステップＢ：２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの調製
トルエン（２１ｍＬ）中のステップＡの２−ブロモ−６−ホルミルピリジン（８３９．１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．２ｍＬ、２２．６９ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の混合液を、Dean Stark トラップを用いて２．５時間、加熱、還流した。冷却した反応混合液を濃縮した。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルに吸着させ、ＳＩＭ付きのBiotage ４０Ｍカラムにて溶出液としてヘキサン中の１０−２０％酢酸エチルを用いて精製し、所望のアセタール  ９１９．１ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【０３０３】
ステップＣ：２−シクロプロピル−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの調製（ＷＯ２００３０８７３０４）
Ｎ２下、−７８℃に冷却したＴＨＦ（９．１ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  塩化亜鉛の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の０．５Ｍ  臭化シクロプロピルマグネシウム（９．１ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温まで温め、１時間撹拌した。得られる亜鉛酸塩を注射器により、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のステップＢの２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（６９４．３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４の溶液を含有する封入試験管に移した。反応混合液を脱気、封入し、１２０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）間に分配させた。液相分離を行った。水層から酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに吸着させ、ＳＩＭ付きのBiotage ４０Ｓカラムにて溶出液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて精製し、所望の生成物  ５３８．２ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ、９３％）を明黄色の液体として得た。
【０３０４】
ステップＤ：６−シクロプロピル−２−ピリジンカルボキサルデヒドの調製
１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップＣの２−シクロプロピル−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（５３８．２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合液を１８時間加熱、還流した。冷却した反応混合液を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液にて反応を停止させた。反応混合液をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に注いだ。液相分離を行った。水相からＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。得られる残渣をBiotage ４０Ｓカラムにて溶出液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて精製し、所望のアルデヒド  ３５１．０ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ、８５％）を透明な油として得た。
【０３０５】
ステップＥ：１−メチル−６−［６−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの調製
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８０分、ＬＣＭＳ  ３７４．３（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例３９
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キノキサリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３０７】
実施例４０
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キノキサリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３０８】
実施例４１
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キノキサリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３０９】
実施例４２
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−キノキサリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１０】
実施例４３
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キノキサリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１１】
実施例４４
２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，５］ナフチリジン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１２】
実施例４５
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１３】
実施例４６
２−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−［１，５］ナフチリジン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１４】
実施例４７
２−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−［１，５］ナフチリジン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１５】
実施例４８
２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，５］ナフチリジン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１６】
実施例４９
３−（２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１７】
実施例５０
３−（２，３−ジメチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１８】
実施例５１
１，２−ジメチル−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３１９】
実施例５２
１，２−ジメチル−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２０】
実施例５３
１，２−ジメチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２１】
実施例５４
３−（２−メチル−ベンゾオキサゾル−６−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２２】
実施例５５
３−（２−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロ−ベンゾオキサゾル−６−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２３】
実施例５６
２−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−３ａ，７ａ−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２４】
実施例５７
２−メチル−６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−３ａ，７ａ−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２５】
実施例５８
２−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ベンゾオキサゾール
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２６】
実施例５９
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−キナゾリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２７】
実施例６０
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−キナゾリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルアミン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２８】
実施例６１
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−キナゾリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３２９】
実施例６２
６−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−キナゾリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３３０】
実施例６３
６−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−キナゾリン
表題の化合物を実施例５に記載した方法に類似する方法に従って調製した。
【０３３１】
実施例６４
３−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
ステップＡ：６，Ｎ２−ジメチル−ピリジン−２，３−ジアミンの調製
２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をメタノール中のメチルアミン（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液中で、７０℃で６０分間撹拌した。活性化した炭素を加えた後、得られる混合液を水素ガス４０ｐｓｉ下、周囲温度で３０分間振盪した。混合液をCeliteのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン−メタノール−３８％アンモニア水溶液（９：１：０．１）の混合液で溶出して、表題の化合物を得た（１．６５ｇ、８３％）。
【０３３２】
ステッＢ：３，５−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
ステップＡの６，Ｎ２−ジメチル−ピリジン−２，３−ジアミン（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ニトロソオキシ−プロパン（１．６ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）、酢酸（２．６ｍｌ、４３．６ｍｍｏｌ）、およびエタノール（５０ｍｌ）を６０℃で６０分間撹拌した。周囲温度に冷却後、炭酸水素ナトリウム（３ｇ）を加え、得られる混合液を周囲温度で２０分間撹拌した。この混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、固体を濾過除去し、得られた溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン−アセトニトリル（９３：７）で溶出して、表題の化合物を得た（１．２３ｇ、７６％）。
【０３３３】
ステッＣ：１−（６−メチル−ピリジンー２−イル）−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノンの調製
ステップＢの３，５−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２６８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(silazide)の１．０Ｍ溶液（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１０分間加えた。この混合液を９０分間で周囲温度まで温め、同温度で３時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）および１０％塩酸（１．５ｍｌ）を加え、１８時間撹拌を継続した。炭酸水素ナトリウム（５ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌を継続した。固体を濾過除去した後、得られた混合液を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにて、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶出して、表題の化合物を得た（１１０ｍｇ、３０％）。
【０３３４】
ステップＤ：２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジンー２−イル）−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノンヒドロブロミドの調製
酢酸（３ｍｌ）中のステップＣの１−（６−メチル−ピリジンー２−イル）−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノン（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２ｍｌ）中の臭素（０．０２１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で５分間で加え、得られる混合液を同温度で３時間撹拌した。エーテル（１５ｍｌ）を加え、１時間撹拌を継続した。液体をデカントし、得られた黄色固体を真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（１３０ｍｇ、７４％）。
【０３３５】
ステップＥ：３−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
ステップＤの２−ブロモ−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノンヒドロブロミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、チアゾル−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１．５ｍｌ）の混合液を８０℃で９０分間撹拌した。周囲温度に冷却後、混合液を乾燥するまで濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィーにて、０．１％ギ酸水溶液中の５から３０％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、表題の化合物を得た（５．９ｍｇ、２４％）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０分、ＬＣＭＳ  ３４８．３（Ｍ＋１）。
【０３３６】
実施例６５
３−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
表題の化合物を実施例６４に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６分、ＬＣＭＳ  ３４９．３（Ｍ＋１）。
【０３３７】
実施例６６
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
ステップＡ：２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパノール（１０ｍｌ）の撹拌混合液に、メチルヒドラジン（１０．０ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）を少しずつ周囲温度で加え、得られる混合液を同温度で３０分間、そして１８０℃でマイクロ波照射下で７分間撹拌した。室温に冷却後、混合液を真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン−アセトニトリル（９３：７）で溶出して、表題の化合物を得た（９４０ｍｇ、４４％）。
【０３３８】
ステップＢ：１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノンの調製
ステップＡの２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の撹拌溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドの０．５Ｍ溶液（２．６ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を−７０℃で１０分間で加え、得られる混合液を＋１０℃まで３時間で温めた。同温度で水（５ｍｌ）中の酢酸（０．６ｍｌ）の溶液を加え、５分後炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。得られた混合液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにて、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出して、表題の化合物を得た（１０５ｍｇ、６１％）。
【０３３９】
ステップＣおよびＤ：２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
表題の化合物を実施例６４に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．０分、ＬＣＭＳ  ３４８．４（Ｍ＋１）。
【０３４０】
実施例６７
２−メチル−５−［６−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾル−５−イル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
表題の化合物を実施例６４に記載した方法に類似する方法に従って調製した。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．２分、ＬＣＭＳ  ３４９．３（Ｍ＋１）。
【０３４１】
本出願中に引用した、発行された特許、特許出願、および雑誌の論文を含む、ただしこれに限定されないすべての出版物は、各々その全内容において参照として当明細書に援用する。
【０３４２】
本発明を開示した態様に関して上に記載したが、詳細に示した具体的な実施例は本発明の単なる説明に過ぎないことを、当業者は容易に認識するだろう。本発明の精神から離れることなく様々な修飾を行うことができることは理解されるべきであろう。したがって本発明は、以下の請求項によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2006519249.tif 000102
2006519249.tif 000103
2006519249.tif 000104
2006519249.tif 000105