(57)【要約】シクロベンザプリンの調節された放出を提供するための投薬形態物および方法が提供される。該徐放性投薬形態物は１日あたり１回投与される場合に治療上有効な平均定常状態血漿シクロベンザプリン濃度を提供する。遅延層の組成および薬物層の組成は、一態様において、稼働の間の水和した薬物層の粘度より高いまま留まる水和した遅延層の粘度を特徴とする。該結果は核からの放出速度のより大きな均一性であり、より至適の上昇する放出速度を提供する。他の態様において、水和した遅延層は、水和した薬物層ならびに水和した薬物層に実質的に類似である水和した遅延層の粘度より低い粘度を有する。
2006522016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）内部区画を規定する内壁；
（ｂ）その中に薬物を有する薬物層を含んでなる内部区画内の核；
（ｃ）内壁および核の少なくとも一部分の周囲の外壁（該外壁および該内壁はそれを通る最低１個の出口を有しかつ核と連絡する）
を含んでなり；
（ｄ）投与後約４時間該最低１個の出口を通って薬物が送達されない遅延期間および該遅延期間後約１６時間薬物が該最低１個の出口を通って制御された様式で送達される送達期間を有する、
患者への薬物の送達のための投薬形態物。
【請求項２】
該薬物が三環性アミンである、請求項１に記載の投薬形態物。
【請求項３】
該三環性アミンがシクロベンザプリンである、請求項２に記載の投薬形態物。
【請求項４】
該三環性アミンがアミトリプチリンである、請求項２に記載の投薬形態物。
【請求項５】
該三環性アミンがイミプラミンである、請求項２に記載の投薬形態物。
【請求項６】
該三環性アミンがデシプラミンである、請求項２に記載の投薬形態物。
【請求項７】
該最低１個の出口と該薬物層との間に遅延層をさらに含んでなる、請求項１に記載の投薬形態物。
【請求項８】
該遅延層が、該薬物層の粘度より高い粘度を有する、請求項７に記載の投薬形態物。
【請求項９】
該遅延層が、該薬物層の粘度より低い粘度を有する、請求項７に記載の投薬形態物。
【請求項１０】
該遅延層が、該薬物層の粘度に実質的に類似である粘度を有する、請求項７に記載の投薬形態物。
【請求項１１】
該薬物層が約７０ｃｐｓから約３５０ｃｐｓまでの範囲にわたる粘度を有する、請求項７に記載の投薬形態物。
【請求項１２】
該薬物層が約８４ｃｐｓから約１０９ｃｐｓまでの範囲にわたる粘度を有する、請求項１１に記載の投薬形態物。
【請求項１３】
該薬物層が約１ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲にわたる薬物の量を有する、請求項７に記載の投薬形態物。
【請求項１４】
該薬物層が約１０ｍｇから約４０ｍｇまでの範囲にわたる薬物の量を有する、請求項１３に記載の投薬形態物。
【請求項１５】
該薬物層に隣接する膨張可能な層をさらに含んでなる、請求項７に記載の投薬形態物。
【請求項１６】
該薬物層と該膨張可能な層との間に障壁層をさらに含んでなる、請求項１５に記載の投薬形態物。
【請求項１７】
該外壁が半透性である、請求項７に記載の投薬形態物。
【請求項１８】
（ａ）その中に薬物を有する薬物層を含んでなる投薬形態物を提供する段階；
（ｂ）該投薬形態物を患者に投与する段階；
（ｃ）該投薬形態物を投与してから３時間までの間に血漿中で薬物が検出可能でなく、かつ、該投薬形態物を投与してから３ないし４時間以内におよそ６ｎｇ／ｍｌないし８ｎｇ／ｍｌの薬物が血漿中で検出可能であり、かつ、該投薬形態物を投与した後約１８時間から約２０時間までにおよそ８ｎｇ／ｍｌないし１２ｎｇ／ｍｌの薬物が血漿中で検出可能であるような投薬形態物から薬物を送達する段階
を含んでなる、患者におけるある薬物の血漿濃度レベルの達成方法。
【請求項１９】
（ａ）その中に三環性アミンを有する薬物層を含んでなる投薬形態物を提供する段階；
（ｂ）該投薬形態物を患者に投与する段階；
（ｃ）該投薬形態物を投与してから３時間までの間に血漿中で三環性アミンが検出可能でなく、かつ、該投薬形態物を投与してから３ないし４時間以内におよそ６ｎｇ／ｍｌないし８ｎｇ／ｍｌの三環性アミンが血漿中で検出可能であり、かつ、該投薬形態物を投与した後約１８時間から約２０時間までにおよそ８ｎｇ／ｍｌないし１２ｎｇ／ｍｌの三環性アミンが血漿中で検出可能であるような投薬形態物から患者に三環性アミンを送達する段階
を含んでなる、患者における三環性アミンの血漿濃度レベルの達成方法。
【請求項２０】
（ａ）その中に薬物を有する薬物層を含んでなる投薬形態物を提供する段階；
（ｂ）該投薬形態物を患者に投与する段階；
（ｃ）該投薬形態物を投与してから３時間までの間に血漿中で薬物が検出可能でなく、かつ、該投薬形態物を投与してから３ないし４時間以内におよそ６．５ｎｇ／ｍｌないし６．９ｎｇ／ｍｌの薬物が血漿中で検出可能であり、かつ、該投薬形態物を投与した後約１８時間から約２０時間までにおよそ９．７ｎｇ／ｍｌないし１０．２ｎｇ／ｍｌの薬物が血漿中で検出可能であるような投薬形態物から薬物を送達する段階
を含んでなる、患者におけるある薬物の血漿濃度レベルの達成方法。
【請求項２１】
（ａ）その中に三環性アミンを有する薬物層を含んでなる投薬形態物を提供する段階；
（ｂ）該投薬形態物を患者に投与する段階；
（ｃ）該投薬形態物を投与してから３時間までの間に血漿中で三環性アミンが検出可能でなく、かつ、該投薬形態物を投与してから３ないし４時間以内におよそ６５ｎｇ／ｍｌないし６．９ｎｇ／ｍｌの三環性アミンが血漿中で検出可能であり、かつ、該投薬形態物を投与した後約１８時間から約２０時間までにおよそ９．７ｎｇ／ｍｌないし１０．２ｎｇ／ｍｌの三環性アミンが血漿中で検出可能であるような投薬形態物から患者に三環性アミンを送達する段階
を含んでなる、患者における三環性アミンの血漿濃度レベルの達成方法。
【請求項２２】
（ａ）三環性アミンを含んでなる投薬形態物を提供する段階；
（ｂ）該投薬形態物を患者に投与する段階；
（ｃ）該投薬形態物を投与した後約１６時間から約１８時間までの間に約７ｎｇ／ｍｌから約１１ｎｇ／ｍｌまでの範囲にわたる三環性アミンの調節された実質的に上昇する血漿濃度が達成されるような投薬形態物から患者に三環性アミンを送達する段階
を含んでなる、患者における状態の治療方法。
【請求項２３】
約１６時間より長い時点でＣｍａｘを達成することをさらに含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
約２０時間より長い時点でＣｍａｘを達成することをさらに含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬学的剤の制御送達ならびに方法、投薬形態物および装置に関する。とりわけ、本発明は塩酸シクロベンザプリンの制御送達のための方法、投薬形態物および装置に向けられる。より具体的には、本発明は、稼働（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）の間に粘度を変えるように核層の組成を改変することによる放出速度を高める方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
伝統的な浸透圧送達装置は、投薬形態物中への液体の浸透を制御するために、外膜の組成の調節により該投薬形態物からの放出の速度を制御する。本発明は、特定の送達パターンをさらに規定するために、多層投薬形態物中の核層の拡散および粘性の特性を利用する。稼働の間に層の粘度を改変するように核層の組成を操作することにより、高められた放出プロファイルが生成される。
【０００３】
当該技術は製薬学的剤の放出制御のための経口投薬形態物の記述が豊富である。短い半減期を表すある種の薬物を送達するための多様な徐放性投薬形態物が既知でありうる一方、溶解性、代謝過程、吸収、ならびに薬物および送達様式に独特でありうる他の物理的、化学的および生理学的パラメータのため、すべての薬物がそれらの投薬形態物から適して送達されるわけではないかもしれない。放出制御投薬形態物の候補でありそうにないこうした薬物の例は、三環性アミン、塩酸シクロベンザプリンのような長い半減期を表すものである。
【０００４】
同様に、シクロベンザプリンは水性溶液中で比較的高度に可溶性であり、長時間にわたる均一な放出速度での投薬形態物からのその放出の制御においてより大きな困難を提供する。これは、初期のボーラス送達、次いで有効成分の送達の所望の遅延、次いで長時間にわたり均一な速度での有効成分の上昇する放出速度の本発明において明白である。有効成分の高い可溶性は所望の遅延のための制御において困難を提供している。
【０００５】
塩酸シクロベンザプリンは急性の疼痛性筋骨格状態と関連する筋痙縮の治療に指示される。それは水およびアルコールに溶けやすく、イソプロパノールにやや溶けにくく、そして炭化水素溶媒に不溶性である。加えて、シクロベンザプリンは有意に長い半減期（１〜３日）を有する（非特許文献１）ため、そしてそれは長時間送達のための典型的な候補でない。しかしながら、眠気および口渇のような副作用が高い血漿濃度レベルに関連するようであり、１日１回の即時放出用量を投与する能力を制限する。
【０００６】
シクロベンザプリンはアミトリプチリンのような他の三環性アミン塩と同様、鎮静および口渇という副作用を報告している。該副作用は、閾値の最大耐容濃度（ＭＴＣ）を超える上昇速度および／若しくは実際の薬物血漿濃度のいずれかの結果でありそうであることが期待される。しかしながら、治療効果を得るために、濃度は最小薬動力学濃度（ＭＰＣ）より上に持続される必要がある。
【０００７】
シクロベンザプリンの送達の別の局面は、投与がしばしば投薬形態物中の高い薬物負荷量を必要とすることである。投薬形態物は、該投薬形態物の全重量の２０％ないし９０％の範囲の薬物を含有する必要があることがある。こうした高い薬物負荷量の要件は、経口投与に適しかつ過度の困難を伴わずに嚥下し得る組成物の処方および投薬形態物の製作における問題を提示する。加えて、こうした負荷量の要件は、長時間にわたる有効成分の放出という最終目標で１日１回投与のような１日あたりに制限された回数投与される投薬形態物を処方する場合に問題を提示するかもしれない。
【０００８】
例示的な放出制御投薬形態物は、とりわけ、小腸のより下部および大腸のより高いｐＨ領域で膨潤してそれらの環境に薬物を放出することができるｐＨ感受性のポリマーおよび場合によっては浸透物質を利用する三成分の製薬学的製剤を記述する特許文献１を包含する。該投薬形態物の付加的な成分は、あったとしても非常にわずかな薬物を胃で、比較的最小限の量を小腸で、および報告によれば約８５％若しくはそれ以上を大腸で放出する投薬形態物を提供するための遅延放出コーティングおよび腸溶コーティングを包含する。こうした投薬形態物は、該投薬形態物が胃から移行するまで１〜３時間および該投薬形態物が大腸に進むための追加の３時間若しくはそれ以上の間開始しないことができる、投与後の薬物の広範に変動する調時放出を提供する。
【０００９】
例示的な徐放性シクロベンザプリン投薬形態物、こうした投薬形態物の製造方法、およびこうした投薬形態物の使用方法は、経口投与のための浸透圧投薬形態物に向けて本明細書に記述されている。
【００１０】
本明細書に記述されるところの浸透圧系に加え、しかしながら、当該技術分野で既知の経口投薬形態物からの薬物の徐放性の達成への多くの他のアプローチが存在する。これらの多様なアプローチは、例えば、リザーバ装置およびマトリックス装置のような拡散系、被包化溶解系（例えば「小型調時丸剤（ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌ）」を包含する）およびマトリックス溶解系のような溶解系、非特許文献２に記述されるところの組合せの拡散／溶解系およびイオン交換樹脂系を包含する。これらの他のアプローチに従って稼働するシクロベンザプリン投薬形態物は、本明細書および請求の範囲に列挙されるところの薬物放出の特徴および／若しくは血漿シクロベンザプリン濃度の特徴が文字通りに若しくは同等にのいずれかでそれらの投薬形態物を記述する程度まで、本明細書の開示の範囲により包含される。
【００１１】
浸透圧投薬形態物は、一般に、浸透圧を利用して、液体の（しかし存在する場合には薬物または浸透物質（１種若しくは複数）でない）自由な拡散を可能にする半透膜に少なくとも部分的により形成される区画中への液体の吸収のための駆動力を生成させる。浸透圧系に対する有意の一利点は、稼働が、ｐＨ依存性でありかつ従って投薬形態物が胃腸管を通過しかつ有意に異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に遭遇する際にも長時間を通じて浸透圧で決定される速度で継続することである。こうした投薬形態物の総説は非特許文献３（そっくりそのまま本明細書に引用することにより組み込まれる）に見出される。とりわけ、浸透圧投薬形態物に向けられた、本出願の譲受人ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有される以下の特許文献、すなわち特許文献２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１１；１２；および１３。
【００１２】
薬物組成物が、スラリー、懸濁液若しくは溶液として小さな出口オリフィスから膨張可能な層の作用により送達される装置は、特許文献１４；１５；１６；１７；１８；１９；２０；および２１に記述されている。典型的な装置は、半透膜により取り囲まれた膨張可能な押層および薬物層を包含する。ある場合においては、薬物層は使用の環境への薬物組成物の放出を遅らせるため、若しくは半透膜ととともにアニールコーティングを形成するため、サブコート（ｓｕｂｃｏａｔ）を提供される。
【００１３】
薬物組成物が、乾燥状態で大きな出口オリフィスから膨張可能な層の作用により送達される装置は、特許文献２２、２３および２４に記述されている。それらの参考文献は、壁により形成される区画から水分を含まない薬物層を押す膨張可能な素材の層を含有する半透性壁を包含する、有益な剤を使用の環境に送達するための分配器を記述する。該装置中の出口オリフィスは、該壁により形成される区画の内径と実質的に同一の直径である。
【００１４】
薬物組成物を使用の環境に乾燥状態で送達する投薬形態物は、長時間にわたる高薬物負荷量の薬物の適する放出を提供するかもしれない一方で、使用の環境への薬物層の曝露は、いくつかの環境においては制御するのが困難である薬物の攪拌依存性の放出をもたらすことがある。従って、本発明によるところの投薬形態物における押層の膨張の速度および出口オリフィスの大きさの制御により計量しうるスラリー若しくは懸濁液として薬物を放出することが有利であるかもしれない。
【００１５】
特許文献２５は、制御された速度で薬品を放出するためのアルギン酸およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから成形したｐＨ依存性ポリマーを使用するカプセル中に充填されるべき浮遊放出制御薬品の粉末製剤を記述している。このカプセル製剤は、打錠した製剤の特徴を模倣することを意図していたようである。本発明のシクロベンザプリンおよび関連化合物を含有する投薬形態物の均一な放出の特徴を提供する製剤の記述は提供されていない。
【００１６】
特許文献２２および２４は、壁により形成された区画から薬物層を押す膨張可能な素材の層を含有する半透性壁を包含する、有益な剤を使用の環境に送達するための分配器を記述している。該装置中の出口オリフィスは、該壁により形成された区画の内径と実質的に同一の直径である。
【００１７】
特許文献２３は、壁により形成された区画から薬物層を押す膨張可能な素材の層を含有する半透性壁を包含する、有益な剤を使用の環境に送達するための分配器を記述している。該薬物層は担体中に分散された別個の小型丸剤を含有する。該装置中の出口オリフィスは、該壁により形成された区画の内径と実質的に同一の直径である。
【００１８】
特許文献２６は、反芻動物の瘤胃−網胃嚢中に保持するのに十分な密度を装置に与える付加的な要素と一緒に、イオノフォアおよび担体を含有する組成物ならびに膨張可能な親水性層が配置されている半透性ハウジングを包含する、家畜にイオノフォアを送達するための装置を記述している。イオノフォアおよび担体は保存の間に乾燥状態で存在し、そして、該組成物はそれが使用の液体環境と接触する場合に分配可能な液体様状態に変化する。拡散および浸透圧のポンプ作用により単位時間あたりに放出される薬物の量を制御するための装置の端の複数の穴および変動する直径の単一出口を包含する多数の異なる出口配置が記述されている。
【００１９】
従来技術は、核層の拡散および相対粘度の特性の利用について顕著に沈黙を貫いている。従来技術の浸透圧系は、長時間にわたり有利な制御送達を提供する一方で、放出速度プロファイルの段差（ｂｕｍｐ）（増大若しくは減少）をもたらす、一致しない送達の期間の欠点をもっていた。こうした段差は血漿濃度に悪影響を及ぼし得る。本発明は、より均一な送達を提供してこれらの段差を減少させるように放出速度を改変することが可能である。
【００２０】
上述されたとおり、ある種の薬物を送達するための多様な徐放性投薬形態物が存在するとは言え、溶解性、代謝過程、吸収、ならびに薬物および送達様式に独特でありうる他の物理的、化学的および生理学的パラメータにより、すべての薬物がそれらの投薬形態物から適して送達されるわけでないかもしれない。
【００２１】
稼働の間の放出速度の望ましくない増大若しくは減少を低下させつつ、長時間にわたり前述の化合物の放出制御を可能にすることができる効果的な投与方法、投薬形態物および装置に対する必要性が存続している。
【特許文献１】米国特許第５，５３６，５０７号明細書
【特許文献２】米国特許第３，８４５，７７０号明細書
【特許文献３】米国特許第３，９１６，８９９号明細書
【特許文献４】米国特許第３，９９５，６３１号明細書
【特許文献５】米国特許第４，００８，７１９号明細書
【特許文献６】米国特許第４，１１１，２０２号明細書
【特許文献７】米国特許第４，１６０，０２０号明細書
【特許文献８】米国特許第４，３２７，７２５号明細書
【特許文献９】米国特許第４，５１９，８０１号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，５７８，０７５号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，６８１，５８３号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，０１９，３９７号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，１５６，８５０号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，６３３，０１１号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，１９０，７６５号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，２５２，３３８号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，６２０，７０５号明細書
【特許文献１８】米国特許第４，９３１，２８５号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，００６，３４６号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，０２４，８４２号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，１６０，７４３号明細書
【特許文献２２】米国特許第４，８９２，７７８号明細書
【特許文献２３】米国特許第４，９１５，９４９号明細書
【特許文献２４】米国特許第４，９４０，４６５号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，１６９，６３８号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，１２６，１４２号明細書
【非特許文献１】Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第５６版、ｐｐ．５７２−５７３（２００２）
【非特許文献２】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、ｐｐ．１６８２−１６８５（１９９０）
【非特許文献３】ＳａｎｔｕｓとＢａｋｅｒ、“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
［発明の要約］
本発明は、任意の薬物保護被膜を伴うカプセル形状の錠剤を利用して塩酸シクロベンザプリンをおよそ２０時間送達するための投薬形態物の１日１回投与のため設計されている。このおよそ２０時間の放出は、即時放出の薬物保護被膜送達、次いで、核が制御された様式で約１６時間薬物を放出するまで投与後約４時間のさらなる薬物送達のないことから構成される。この新規プロファイルは治療的送達を提供する一方、薬物送達の遅延が、副作用が低下されかつ耐性の発生が増大されるような十分に低い血漿レベルを保つ。この送達プロファイルは高い血漿レベルを伴わずに２４時間の有効性を提供する。
【００２３】
本発明は、薬物放出速度のより大きな均一性、ならびに遅延期間の終わりおよび核からの薬物送達の始まりのより大きな境界画定により標されるより予測可能な遅延期間を発生させるために、核層の拡散および粘性の特性を利用する。遅延層の粘度が所望の遅延期間に薬物層の粘度より高いまま留まるような遅延層および薬物層の処方を制御することにより、至適の薬物を伴わない放出期間、次いで核からの継続的かつ実質的に上昇する放出を提供するために遅延層を通る薬物層の時期尚早のトンネル現象を低下させ得る。時期尚早のトンネル現象は、薬物層が系から時期尚早に送達されることを可能にして、上昇する放出速度の期間の放出速度の変動をもたらす。
【００２４】
従来の多層製剤は、第二の層より小さい、稼働の間の第一の層の粘度を有することを特徴とする。
【００２５】
本発明は、上昇でも平坦でも遅延でもなくしかしむしろ複合型である調節された放出速度を提供する。本プロファイルが、薬物の投与に伴う負の副作用を低下させつつ２４時間にわたり有効な治療を提供するはずであることが、驚くべきことに発見された。加えて、シクロベンザプリンが本明細書で例示される一方、本発明は、アミトリプチリン、イミプラミンおよびデシプラミンを包含する三環性アミン抗うつ薬の分類の他の薬物の送達に等しく有益であるとみられる。
【００２６】
本発明は、薬物が上部胃腸（ＧＩ）管に送達される迅速な初期ボーラス送達、次いで約４時間の薬物の送達の遅延、次いで該投薬形態物がＧＩ管の結腸領域中にあることがありそうであるゆっくりとしたしかし実質的に上昇する放出を利用する。このプロファイルは、以前にいかなる薬物も、とりわけシクロベンザプリンを送達するために使用されておらず、そして、被験体の認識機能の障害を低下させるよう設計されている。
【００２７】
記述された調節された放出速度が、ピーク濃度が投与後約２０時間に発生する、薬物の実質的に上昇する血漿濃度を提供することが、驚くべきことに見出された。この上昇する血漿濃度は、発生される日内耐性効果を低下させるはずである。
【００２８】
該投薬形態物は、三層の核を取り巻く半透膜を利用する。すなわち、第一の層は遅延層と称されかつ薬物を含有せず；薬物層と称される第二の層は塩酸シクロベンザプリンのような薬物および賦形剤を含有し；ならびに押層と称される第三の層は浸透物質を含有しかつ薬物を含有しない。該カプセル形状の錠剤の遅延層の端に該膜を通ってオリフィスを孔あけする。外側の薬物保護被膜が該膜に塗布される。
【００２９】
胃腸（ＧＩ）管の水性環境中で薬物保護被膜が溶解する。その後、該膜の特性および核の構成要素の重量オスモル濃度により決定される制御された速度で水が半透膜を通り吸収される。これは押層を膨潤させかつ遅延および薬物層を水和させそして粘性のしかし変形可能な塊を形成させる。押層は薬物層に対して膨張し、薬物層は順に水和した遅延層を押す。好ましくは、遅延層、次いで薬物層が、水が核に吸収される同一速度で膜中のオリフィスを通って系から出る。伝統的な系において、薬物層は遅延層を貫通しそして放出速度プロファイルを変えるかもしれない。錠剤の生物学的に不活性の成分はＧＩ通過の間無傷のまま留まり、そして不溶性の核成分と一緒に殻として排泄される。
【００３０】
有効成分は水性環境中で比較的高度に溶解性であるため、薬物層は遅延層に混ざる傾向を有する。薬物および遅延層の相対粘度に依存して多様な放出プロファイルが得られる。各薬物層の至適の粘度を同定することが絶対必要である。層の至適の粘度は７０ｃｐｓと３５０ｃｐｓとの間、および好ましくは約８４ｃｐｓと１５８ｃｐｓとの間、ならびにより好ましくは約１０９ｃｐｓであるべきであることが見出されている。
【００３１】
所望の期間薬物送達を伴わない、本好ましい送達プロファイルの遅延期間を維持するために、混合が低下されるべきである。水和した遅延層の粘度が遅延期間を通じて水和した薬物層の粘度より高いまま留まる投薬形態物を創製することが好ましいことが発見された。こうした相対粘度は、薬物層による遅延層への時期尚早の混合およびトンネル現象を防止し、また、遅延期間の終わりと上昇する放出期間の始まりとの間のより鮮明な境界画定を提供し、ならびに該上昇する放出期間の該投薬形態物からのより均一な送達を提供する。
【００３２】
しかしながら、実質的に類似である粘度をもつ水和した遅延層および水和した薬物層の双方を有することもまた本発明の範囲内にある。これは、遅延層および薬物層双方において同一の若しくは類似の物質を使用して達成される。また、これは、好ましくは、遅延層および薬物層双方中の同一の若しくは類似の割合のこの物質を使用して達成される。本発明の一例は、遅延層および薬物層双方中で同一等級のポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０および同一割合のポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０を使用することである。従って、このアプローチにおいて、目的は、遅延層と薬物層との間の粘度の最小限の差を有することである。従って、遅延層および薬物層のそれぞれの粘度に最小限の差異が存在する限りは、遅延層および薬物層双方中で異なる物質、異なる等級の物質、若しくは異なる物質割合さえ使用することもまた許容できる。
【００３３】
加えて、水和した遅延層の粘度が薬物層の粘度より小さい、水和した遅延層の粘度と薬物層の粘度との間の顕著な、示差的な、若しくは実質的な差異を有することもまた本発明の範囲内にある。従って、これは、遅延層および薬物層のそれぞれの粘度に、生じる顕著な、示差的な、若しくは実質的な差異が存在する限りは、遅延層および薬物層双方に異なる物質、異なる等級の物質若しくは異なる物質割合さえ使用することにより達成される。
【００３４】
従って、本発明によれば、遅延層および薬物層の相対粘度はより高いか、より低いか、または同一若しくは実質的に類似であるかのいずれかである。
【００３５】
核からの送達プロファイルは核層のそれぞれの重量および厚さにもまた依存する。特定の層の厚さ若しくは重量を増大させることは、プロファイルのその部分の送達時間を増大させる。例えば、より厚い遅延層は、核からの有効成分の送達が始まる前のより長い遅延期間を提供する。
【００３６】
核長さに対する核直径の比もまた重要な因子である。例えば、より狭い核の形状は、隣接層のより短い混合期間、従って有効成分の低い放出速度からより高い放出速度までのより急な上昇する速度を提供する一方、より幅広い核直径は、隣接層間の混合のためのより大きな界面面積を提供してよりゆるやかな上昇速度を提供する。カプセル形状の錠剤のような系の形状は、核からのいくぶん上昇するプロファイルを提供する原因である重要な特徴である。従って、形状は、カプセル形状の錠剤ないし標準的な両凸形状の間で変動し得、送達プロファイルの付随する変化を伴う。
【００３７】
該送達系は、単一の２２．５ｍｇの投薬形態物の投与後３ないし４時間におよそ６ないし８ｎｇ／ｍｌ、および好ましくは６．５ｎｇ／ｍｌと６．９ｎｇ／ｍｌとの間、ならびに投与後１８ないし２０時間におよそ８ないし１２ｎｇ／ｍｌ、および好ましくは９．７ｎｇ／ｍｌと１０．２ｎｇ／ｍｌとの間の血漿濃度を達成するように設計されている。ピーク濃度はおよそ２０時間で発生する。他の用量は血漿濃度のおおよそ直線状の変動（より高い若しくはより低い）をもたらすと期待される。
【００３８】
本発明は、現在１日あたり複数回投与されている即時放出投薬形態物より少ない副作用を生じさせつつ治療上有効である１日１回の投薬形態物となるよう設計されている。本発明は、２つの重要な特徴、すなわち薬動力学および耐性の発生に影響を及ぼす調節された送達を提供し、そして該調節された送達は治療効果に十分な血漿濃度を提供する。該調節された送達はＭＰＣより上の持続性の濃度プロファイルを可能にするがしかしＭＴＣを超えない。耐性の発生は鎮静効果（数字の警覚性のような代表的尺度により判定されるところの認識機能の障害）に関連づけられる。
【００３９】
一局面において、本発明は、遅延および放出期間の境界画定を高めるために稼働の間の層の粘度を制御するための層組成物を含んでなる。
【００４０】
一局面において、本発明は、化合物シクロベンザプリンを調節された放出速度で長時間にわたって放出するように適合された徐放性投薬形態物を含んでなる。
【００４１】
別の局面において、本発明は、水和した薬物層および水和した遅延層の粘度を制御することにより、投薬形態物から薬物が送達されない遅延期間後の均一な放出速度の維持手段を含んでなる。
【００４２】
別の局面において、本発明は、調節された放出速度で長時間にわたって化合物を放出するように適合された投薬形態物を被験体に経口投与することを含んでなる、シクロベンザプリン若しくはその製薬学的に許容できる酸付加塩の投与に応答する被験体における状態の治療方法を含んでなる。好ましくは、化合物は三環性アミン、およびより好ましくはシクロベンザプリンであり、そして該投薬形態物は浸透性物質を含んでなる。より好ましくは、該投薬形態物は１日１回経口投与される。
【００４３】
なお別の局面において、本発明は、その中に形成された若しくは形成可能な出口オリフィスを有しかつその少なくとも一部分が半透性である、区画を規定する膜；該出口オリフィスから離れて該区画内に配置されかつ該膜の半透性部分と液体連絡する膨張可能な層；該出口オリフィスに隣接して配置された非薬物遅延層；および化合物シクロベンザプリン若しくはその製薬学的に許容できる酸付加塩を含んでなる、遅延層と膨張可能な層との間の区画内に配置された薬物層を含んでなる投薬形態物を含んでなる。
【００４４】
該投薬形態物は、場合によっては、該膜と薬物層および遅延層との間に流動を促進する層を含んでよい。
【００４５】
別の局面において、本発明は、シクロベンザプリン若しくはその製薬学的に許容できる酸付加塩を投与して２０ｍｇの用量について２４時間の投与期間中に１６ないし１８時間の７ｎｇ／ｍｌと１１ｎｇ／ｍｌとの間の該化合物の調節された実質的に上昇する血漿濃度を提供することを含んでなる、該化合物の投与に応答する状態の治療方法を含んでなる。該投薬形態物の投与後２４時間に、［Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ］／Ｃｍｉｎにより形成される商は１未満である。Ｃｍａｘは約１６時間より大きい時点で、および好ましくは約２０時間で生じる。
［発明の詳細な記述］
本発明は、本明細書に提供される以下の定義、図面、および例示的開示への参照により最良に理解される。
定義
「投薬形態物」により、シクロベンザプリン若しくはその製薬学的に許容できる酸付加塩のような製薬学的有効成分を含んでなる製薬学的組成物若しくは装置を意味しており、該組成物若しくは装置は、不活性成分、すなわち有効な製薬学的剤を製造および送達するのに使用される懸濁化剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透物質、着色剤、可塑剤、コーティングなどのような製薬学的に許容できる賦形剤を場合によっては含有する。
【００４６】
「有効成分」、「薬物」若しくは「化合物」により、シクロベンザプリン若しくはその製薬学的に許容できる酸付加塩の特徴を有する剤、薬物若しくは化合物を意味している。
【００４７】
本明細書で互換性に使用される「製薬学的に許容できる酸付加塩」若しくは「製薬学的に許容できる塩」により、陰イオンが該塩の毒性若しくは薬理学的活性に有意に寄与せずかつそういうものとしてそれらがシクロベンザプリン化合物の塩基の薬理学的同等物である塩を意味している。他の三環性アミン抗うつ薬（シクロベンザプリンが代表的である）を同様に包含する。塩形成の目的上有用である製薬学的に許容できる酸の例は、限定されるものでないが塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸および他者を挙げることができる。
【００４８】
「持続放出」により、長時間にわたる環境への有効成分の予め決められた継続的放出を意味している。
【００４９】
本明細書で使用されうるところの「出口」、「出口オリフィス」、「送達オリフィス」若しくは「薬物送達オリフィス」という表現、および他の類似の表現は、通路；開口部；オリフィス；および穴よりなる群から選択されるメンバーを包含する。該表現は、外壁から腐蝕、溶解若しくは滲出（ｌｅａｃｈ）されてそれにより出口オリフィスを形成する物質若しくはポリマーから形成されるか若しくは形成可能であるオリフィスもまた包含する。
【００５０】
薬物「放出速度」は、単位時間あたりに投薬形態物から放出される薬物の量、例えば１時間あたりに放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）を指す。薬物の投薬形態物の薬物放出速度は、典型的にはｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度、すなわち適切な条件下および適する液体中で測定した単位時間あたりに投薬形態物から放出される薬物の量として測定される。本明細書に記述される溶解試験は、３７℃の恒温水浴中で米国薬局方第ＶＩＩ型の浴目盛（ｉｎｄｅｘｅｒ）に取り付けた金属コイルサンプルホルダー中に入れた投薬形態物で実施した。放出速度溶液のアリコートをクロマトグラフィー系に注入して、試験間隔の間に放出された薬物の量を定量した。
【００５１】
「放出速度アッセイ」により、米国薬局方第ＶＩＩ型間隔放出装置を使用して試験した投薬形態物からの化合物の放出速度の測定のための標準化アッセイを意味している。一般に許容できる手順に従ったアッセイにて同等の等級の試薬を置き換えてよいことが理解される。
【００５２】
本明細書の明快さおよび便宜性のため、薬物投与の時間をゼロ時間（ｔ＝０時間）および適切な時間単位の投与後の時間を例えばｔ＝３０分若しくはｔ＝２時間などと呼称する規約を利用する。
【００５３】
別の方法で明記されない限り、本明細書で使用されるところの「投与後」指定された時間で得られる薬物放出速度は、適切な溶解試験の実施後指定された時間で得られるｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出速度を指す。投薬形態物内の薬物の指定された割合が放出された時間を「Ｔｘ」値と称することがあり、ここで「ｘ」は放出された薬物のパーセントである。例えば、投薬形態物からの薬物放出を評価するための一般的に使用される参照測定値は、投薬形態物内の薬物の７０％若しくは９０％が放出された時間である。この測定値は該投薬形態物の「Ｔ７０」若しくは「Ｔ９０」と称される。
【００５４】
「即時放出投薬形態物」により、投与後短時間、すなわち一般に数分ないし約１時間以内に薬物を実質的に完全に放出する投薬形態物を意味している。
【００５５】
「長時間放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投薬形態物」若しくは「放出制御投薬形態物」により、実質的に安定した予め決められた速度で何時間も薬物を放出する投薬形態物を意味している。本発明の放出制御投薬形態物は、最低約１６時間若しくはそれ以上、および好ましくは約１８時間若しくはそれ以上のＴ９０値を表す。該投薬形態物は、最低約１０時間、好ましくは１２時間若しくはそれ以上、およびより好ましくは１６〜２０時間若しくはそれ以上にわたって薬物を放出する。
【００５６】
「徐放性投薬形態物」により、実質的に連続的に何時間も薬物を放出する投薬形態物を意味している。本発明の徐放性投薬形態物は最低約１０時間、好ましくは約１２時間若しくはそれ以上、およびより好ましくは約１６時間若しくはそれ以上にわたって薬物を放出する。
【００５７】
本発明の投薬形態物は長時間のシクロベンザプリンの制御された放出速度を表す。
【００５８】
「均一な放出速度」により、累積放出が２５％と７５％との間である米国薬局方第ＶＩＩ型間隔放出装置で測定されるところの先行する若しくはその後のいずれかの平均時間放出速度からのわずか約３０％、および好ましくはわずか約２５％、最も好ましくはわずか約１０％正に若しくは負に変動する、核からの平均時間放出速度を意味している。
【００５９】
「長時間」により、最低約４時間、好ましくは６〜８時間若しくはそれ以上、およびより好ましくは１０時間若しくはそれ以上の連続した時間を意味している。例えば、本明細書に記述される例示的浸透圧投薬形態物は、一般に、投与後約４時間で均一な放出速度でシクロベンザプリンを放出し始め、そして、上で定義されたところの均一な放出速度は、該薬物の約２５％から最低約７５％および好ましくは最低約８５％までが該投薬形態物から放出されるまで長時間継続する。シクロベンザプリンの放出はその後さらに数時間継続するが、とは言え該放出速度は一般に均一な放出速度からいくぶん低下される。
【００６０】
「Ｃ」により、一般に単位容積あたりの質量、典型的には１ミリリットルあたりナノグラムとして表される、被験体の血漿中の薬物の濃度を意味している。便宜上、この濃度は本明細書で「血漿薬物濃度」若しくは「血漿濃度」と称することがあり、これは、いかなる適切な体液若しくは組織中で測定された薬物濃度も包含することを意図している。薬物投与後のいずれかの時点での血漿薬物濃度はＣ９ｈ若しくはＣ２４ｈなどでのようにＣｔｉｍｅとして参照される。
【００６１】
「定常状態」により、被験体の血漿中に存在する薬物の量が長時間にわたって有意に変動しない状態を意味している。一定の投与間隔での一定の用量および投薬形態物の連続投与後の薬物の蓄積パターンは、最終的に、血漿濃度のピークおよび血漿濃度の谷が各投与間隔内で本質的に同一である「定常状態」を達成する。本明細書で使用されるところの定常状態の最大（ピーク）血漿薬物濃度はＣｍａｘとして参照され、また、最小（谷）血漿薬物濃度はＣｍｉｎとして参照される。定常状態のピーク血漿および谷の薬物濃度が生じる薬物投与後の時間はそれぞれＴｍａｘおよびＴｍｉｎとして参照される。
【００６２】
当業者は、個々の被験体で得られる血漿薬物濃度が薬物の吸収、分布、代謝および排泄に影響を及ぼす多くのパラメータの患者間の変動性により変動するであろうことを認識している。この理由から、別の方法で示されない限り、被験体の群から得られた平均値を、血漿薬物濃度データの比較の目的上、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏの投薬形態物の溶解速度とｉｎ  ｖｉｖｏの血漿薬物濃度との間の関係を解析するために、本明細書で使用する。
【００６３】
１３〜１５時間若しくはそれ以上、およびより好ましくは１６〜１８時間若しくはそれ以上のＴ９０値を表しかつシクロベンザプリンを制御された放出速度で長時間放出する、徐放性シクロベンザプリン投薬形態物を製造し得ることが驚くべきことに発見された。こうした投薬形態物の１日１回投与は、治療上有効な平均定常状態血漿シクロベンザプリン濃度を提供する。
【００６４】
本明細書に記述される例示的徐放性シクロベンザプリン投薬形態物、こうした投薬形態物の製造方法、およびこうした投薬形態物の使用方法は、経口投与のための浸透圧投薬形態物に向けられる。本明細書に記述されるところの浸透圧系に加え、しかしながら、当該技術分野で既知の経口投薬形態物からの薬物の徐放性の達成に対する多くの他のアプローチが存在する。これらの多様なアプローチは、例えば、リザーバ装置およびマトリックス装置のような拡散系、被包化溶解系（例えば「小型調時丸剤」を包含する）およびマトリックス溶解系のような溶解系、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、ｐｐ．１６８２−１６８５（１９９０）に記述されるところの組合せの拡散／溶解系およびイオン交換樹脂系を包含しうる。これらの他のアプローチに従って稼働するシクロベンザプリン投薬形態物は、請求の範囲に列挙されるところの薬物放出の特徴および／若しくは血漿シクロベンザプリン濃度の特徴が文字どおり若しくは同等にのいずれかでそれらの投薬形態物を記述する程度まで、下の請求の範囲の範囲により包含される。
【００６５】
浸透圧投薬形態物は、一般に、浸透圧を利用して液体の（しかし存在する場合に薬物または浸透物質（１種若しくは複数）でない）の自由な拡散を可能にする半透性壁に少なくとも部分的により形成される区画中への液体の吸収のための駆動力を生成させる。浸透圧系に対する有意の一利点は、稼働が、ｐＨ依存性でありかつ従って投薬形態物が胃腸管を通過しかつ有意に異なるｐＨ値を有する異なる微小環境に遭遇する際にも長時間を通じて浸透圧で決定される速度で継続することである。こうした投薬形態物の総説はＳａｎｔｕｓとＢａｋｅｒ、“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５）１−２１に見出される。とりわけ、浸透圧投薬形態物に向けられた、本出願の譲受人ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有される以下の米国特許、すなわち、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，９９５，６３１号；同第４，００８，７１９号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１６０，０２０号；同第４，３２７，７２５号；同第４，５１９，８０１号；同第４，５７８，０７５号；同第４，６８１，５８３号；同第５，０１９，３９７号および同第５，１５６，８５０号明細書。
【００６６】
本発明は、後の層の前の層への時期尚早な混合およびトンネル現象を制御することにより、複数の層を有する系の均一な放出速度を改良する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
図１は本発明の投薬形態物１０のカプセル形状の錠剤の態様の断面図である。本態様において、膜２０により規定される内部区画は、第一の区画の非薬物遅延層３０、第二の区画の薬物層４０および第三の区画の押層５０を有する多層圧縮核を含有する。
【００６８】
図２は代替の標準的両凸形状の錠剤を具体的に説明する。図１の好ましい態様はカプセル形状の錠剤を具体的に説明する一方、錠剤の外形は図２に具体的に説明されるところの標準的両凸形状を包含する他の形状であってもよい。しかしながら代替の形状は放出速度を変えるであろう。
【００６９】
稼働において、投薬形態物１０の経口嚥下後に、壁２０を横切る浸透圧活性勾配が、胃液を壁２０を通して吸収させ、それにより、遅延層３０および薬物層４０を送達可能な組成物、すなわち溶液若しくは懸濁液に転化しかつ同時に押層５０中の浸透ポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）（１種若しくは複数）を膨潤させる。送達可能な遅延層３０および薬物層４０は、液体が内部区画に進入し続けかつ押層５０が膨潤し続ける際に、出口６０を通って連続して放出される。遅延層３０および薬物層４０の放出が起こる際に、液体が吸収され続け、そして押層５０が膨潤し続けてそれにより継続的放出を駆動する。この様式で、薬物は予め決められた遅延時間後に長時間にわたって継続的かつ均一な様式で放出される。
【００７０】
図４は即時放出保護被膜を包含する２２．５ｍｇの標的系のモデル放出速度プロファイルを具体的に説明する。遅延期間および放出期間の開始および終了点の所望の明瞭な境界画定が本明細書で示される。
【００７１】
図５は、即時放出保護被膜を有する２２．５ｍｇの標的系のモデルプロファイルを包含する血漿濃度プロファイルを具体的に説明する。望ましい均一の上昇する濃度が本明細書で示される。
【００７２】
下により詳細に記述されるとおり、第三の構成要素、押層５０は浸透圧活性成分（１種若しくは複数）を含むがしかし有効成分を含有しない。押層５０中の浸透圧活性成分（１種若しくは複数）は、典型的には、浸透物質（ｏｓｍｏａｇｅｎｔ）、および、出口６０を通る有意の放出が起こらないような液体が吸収される際に膨潤を表す比較的高分子量を有する１種若しくはそれ以上の浸透ポリマー（１種若しくは複数）を含んでなる。結合剤、滑沢剤、抗酸化剤および着色剤のような付加的な賦形剤もまた押層５０に包含してよい。第三の構成要素の層は本明細書で膨張可能な若しくは押層と称される。液体が吸収される際に浸透ポリマー（１種若しくは複数）が膨潤しそして第二の構成要素の薬物層の送達可能な薬物製剤を押してそれにより該投薬形態物からの薬物製剤の放出を助長するからである。
【００７３】
遅延層３０は浸透圧活性成分を含むがしかし有効成分を含有しない。第一の構成要素の遅延層中の浸透圧活性成分（１種若しくは複数）は、典型的には、浸透物質、および、薬物層４０の放出に類似の出口６０を通る放出が起こるような液体が吸収される際に膨潤を表す比較的小分子量を有する１種若しくはそれ以上の浸透ポリマー（１種若しくは複数）を含んでなる。結合剤、滑沢剤、抗酸化剤および着色剤のような付加的な賦形剤もまた遅延層３０に包含してよい。第一の構成要素の層は本明細書で遅延層と称される。液体が吸収される際に該層が水和しかつ薬物層４０の放出前に核からいかなる有効成分も放出されることなく送達されてそれにより該投薬形態物からの薬物層４０の放出の予め決められた遅延を創製するからである。遅延期間を通じて水和した薬物層の粘度よりも大きい水和した遅延層の粘度を維持することは、予め決められた遅延期間に最小限の有効成分が核から放出されることの保証において補助する。
【００７４】
薬物層４０は、液体を外的環境から膜２０を通して駆動するため、および液体の吸収に際して送達可能な薬物製剤を形成するための浸透圧活性勾配を提供するよう適合された選択された賦形剤と混合状態のシクロベンザプリンを含んでなる。賦形剤は、薬物担体ともまた本明細書で称される適する懸濁化剤、および浸透圧活性物質すなわち「浸透物質」を包含してよい。滑沢剤、結合剤などのような他の賦形剤もまた包含してよい。
【００７５】
薬物層４０は親水性ポリマー担体をさらに含んでなる。親水性ポリマーは、有効成分の制御送達に寄与する薬物組成物中の粒子を提供する。これらのポリマーの代表的な例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（へキシレンオキシド）を包含する１００，０００ないし７５０，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）；ならびに、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリ（カルボキシメチルセルロースカリウム）およびポリ（カルボキシメチルセルロースリチウム）により代表される４０，０００ないし４００，０００の数平均分子量のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬物層４０は、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースにより代表されるところの投薬形態物の送達特性を高めるための９，２００ないし１２５，０００の数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース；ならびに投薬形態物の流動特性を高めるための７，０００ないし７５，０００の数平均分子量のポリ（ビニルピロリドン）をさらに含み得る。これらのポリマーのなかで、１００，０００〜３００，０００の数平均分子量のポリ（エチレンオキシド）が好ましい。胃環境中で腐蝕する担体すなわち生物腐食性担体がとりわけ好ましい。
【００７６】
薬物層４０に組込まれうる他の担体は、単独で若しくは他の浸透物質とともに使用されるために十分な浸透圧活性を表す炭水化物を包含する。こうした炭水化物は単糖、二糖および多糖を含んでなる。代表的な例は、マルトデキストリン（すなわちトウモロコシデンプンの加水分解により生じるブドウ糖ポリマー）、および乳糖、ブドウ糖、ラフィノース、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどを含んでなる糖を包含する。好ましいマルトデキストリンは２０若しくはそれ未満のデキストロース等価性（ｄｅｘｔｒｏｓｅ  ｓｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ）（ＤＥ）を有する、好ましくは約４から約２０まで、およびしばしば９〜２０の範囲にわたるＤＥを伴うものである。９〜１２のＤＥを有するマルトデキストリンが有用であることが見出されている。
【００７７】
薬物層４０は、典型的には、担体、薬物および他の賦形剤の一層としての圧縮により形成される実質的に水分を含まない（１重量％未満の水分）組成物であることができる。
【００７８】
薬物層４０は、本発明の様式（ｍｏｄｅ）および様式（ｍａｎｎｅｒ）により、典型的には化合物を含有する核として、薬物の大きさおよび該薬物層の製作で使用される付随するポリマーの大きさを生じさせる粉砕により粒子から形成してもよい。粒子の製造手段は、意図される微粒子径を生じさせるための造粒、噴霧乾燥、篩過、凍結乾燥、圧潰、細砕、ジェットミル微粉砕、微粉化および細断を包含する。該工程は、超微粉砕ミル、流体エネルギー細砕ミル、細砕ミル、ロールミル、ハンマーミル、摩砕機、チェイサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃微粉砕ミル、遠心微粉砕機、粗圧潰機および微細圧潰機のような大きさ低下機器により実施し得る。粒子の大きさは、グリズリ篩、平坦篩、振動篩、回転篩、振とう篩、首振り篩および往復篩を包含する篩過により確認し得る。薬物および担体の粒子を調製するための方法および機器は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、第１８版、ｐｐ．１６１５−１６３２（１９９０）；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｐｅｒｒｙ、第６版、ｐｐ．２１−１３ないし２１−１９（１９８４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐａｒｒｏｔ、Ｖｏｌ．６１、Ｎｏ．６、ｐｐ．８１３−８２９（１９７４）；およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ、Ｈｉｘｏｎ、ｐｐ．９４−１０３（１９９０）に開示されている。
【００７９】
場合によっては、界面活性剤および崩壊剤を薬物層中で利用してよい。界面活性剤の例示は、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリウムなどのような約１０〜２５の間のＨＬＢ値を有するものである。崩壊剤は、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびガム、ならびに架橋したデンプン、セルロースおよびポリマーから選択してよい。代表的な崩壊剤は、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）ＨＶ、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアールガムなどを包含する。
【００８０】
有効成分は、送達期間、すなわち該投薬形態物の連続した投与の間の時間にわたって維持されなければならない、必要とされる投与レベルに依存して、投薬形態物あたり１ｍｇから１００ｍｇまで、好ましくは投薬形態物あたり１０ｍｇ〜４０ｍｇの量で薬物層中に提供してよい。より典型的には、投薬形態物中の化合物の負荷量は、１日あたり１０ｍｇから６０ｍｇまで、より通常は１日あたり２０ｍｇないし４０ｍｇの範囲にわたる被験体への化合物の用量を提供する。一般に、１日あたり１００ｍｇ以上の総薬物用量が必要とされる場合は、複数の単位の投薬形態物を同時に投与して必要とされる薬物量を提供してもよい。
【００８１】
本明細書に記述される筋弛緩活性を有する化合物の代表的な化合物として、即時放出シクロベンザプリンは、典型的には１日あたり３回投与される１０ｍｇの開始用量で投与される。有効用量範囲は一般に２０ｍｇ／日ないし６０ｍｇ／日であることが決定されている。
【００８２】
被験体における血漿濃度は、薬物の認容性および臨床効果と血漿濃度との間の相関関係を決定するための臨床アッセイにより決定しうる。血漿濃度は、３ｎｇ／ｍｌから１００ｎｇ／ｍｌ（１ミリリットルあたりナノグラム）まで、より典型的には４ｎｇ／ｍｌないし４０ｎｇ／ｍｌの化合物の範囲にわたってよい。本発明は、実質的に上昇する血漿濃度プロファイルを利用する送達期間を提供する。
【００８３】
図６は多様な送達手段により達成される多様な時点での血漿濃度を具体的に説明する。本図は特定の一血漿濃度を達成するのに必要な時間を具体的に説明する。
【００８４】
図７は、多様なシクロベンザプリン処置後の認識能力および高濃度のシクロベンザプリンと関連する障害に対するシクロベンザプリンの影響を具体的に説明する。
【００８５】
本発明の１日１回の投薬形態物の現在好ましい態様において、薬物層は、投薬形態物あたり１０ｍｇないし４０ｍｇのシクロベンザプリンの用量でシクロベンザプリンを含んでなる。
【００８６】
本発明の投薬形態物は、１２時間以上、好ましくは１６時間以上および最も好ましくは１８時間以上の核薬物放出のＴ９０値を有し、そして約２０の連続した時間、シクロベンザプリンを放出した。投与後約４時間の後に、該投薬形態物は実質的に上昇する放出速度で核からシクロベンザプリンを放出し、それは約１６時間若しくはそれ以上の長時間継続する。好ましい態様におけるこの放出は、即時放出コーティングおよび遅延層の放出後に起こった。
【００８７】
壁２０は水および生物学的液体のような外的液体の通過に対し浸透性であるように形成され、そしてシクロベンザプリン、浸透物質、浸透ポリマーなどの通過に対し実質的に不透性である。であるから、それは半透性である。壁２０を形成するのに使用される選択的半透性組成物は本質的に非腐食性でありかつ投薬形態物の寿命の間、生物学的液体中で実質的に不溶性である。
【００８８】
壁２０を形成するための代表的なポリマーは半透性ホモポリマー、半透性コポリマーなどを含んでなる。こうした素材はセルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルを含んでなる。セルロース性ポリマーは０以上から３を包含するまでのそれらのアンヒドログルコース単位あたりの置換度（ＤＳ）を有する。置換度（ＤＳ）は、置換基により置換されるかもしくは別の基に転化される、アンヒドログルコース単位に元々存在していたヒドロキシル基の平均数を意味している。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基などのような基で部分的に若しくは完全に置換し得、ここで有機部分は１から１２個までの炭素原子、および好ましくは１から８個までの炭素原子を含有する。
【００８９】
半透性組成物は、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ、ジおよびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジおよびトリアルケニレート、モノ、ジおよびトリアロイレートなどよりなる群から選択されるメンバーを包含する。例示的ポリマーは、１．８ないし２．３のＤＳおよび３２ないし３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；１ないし２のＤＳおよび２１ないし３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート；２ないし３のＤＳおよび３４ないし４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテート；などを包含する。より具体的なセルロース性ポリマーは、１．８のＤＳおよび３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート；１．５ないし７％のアセチル含量および３９ないし４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；２．５ないし３％のアセチル含量、３９．２ないし４５％の平均プロピオニル含量、および２．８ないし５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート；１．８のＤＳ、１３ないし１５％のアセチル含量、および３４ないし３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート；２ないし２９％のアセチル含量、１７ないし５３％のブチリル含量、および０．５ないし４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネートのような２．６ないし３のＤＳを有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなどのような２．２ないし２．６のＤＳを有するセルロースジエステル；ならびにセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエートなどのような混合セルロースエステルを包含する。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号明細書で既知であり、そしてそれらはＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、ｐｐ．３２５−３５４（１９６４）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨークに記述される手順により合成し得る。
【００９０】
壁２０を形成するための付加的な半透性ポリマーは、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタン；半透性スルホン酸化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；同第３，２７６，５８６号；同第３，５４１，００５号；同第３，５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号明細書に開示されるところの陰イオンおよび陽イオンの共沈により形成される架橋選択的半透性ポリマー：Ｌｏｅｂらにより米国特許第３，１３３，１３２号明細書に開示されるところの半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透性ポリ（塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム）；ならびに、半透性壁を横断する静水圧若しくは浸透圧の差異の雰囲気に関して表される１０−５ないし１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ  ｈｒ．ａｔｍ）の液体浸透性を表す半透性ポリマーを含んでなる。該ポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０号明細書；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＳｃｏｔｔとＲｏｆｆ（１９７１）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、オハイオ州クリーブランドにて当該技術分野で既知である。
【００９１】
壁２０はまた流動調節剤を含んでもよい。流動調節剤は、壁２０を通る液体の浸透性すなわち流動の調節において補助するように添加された化合物である。流動調節剤は流動促進剤若しくは流動低下剤であり得る。該剤は液体の流動を増大若しくは減少させるように予め選択し得る。水のような液体に対する浸透性の顕著な増大を生じさせる剤はしばしば本質的に親水性である一方、水のような液体に対する顕著な低下を生じさせるものは本質的に疎水性である。壁中の調節剤の量は、それ中に組込まれる場合に一般に約０．０１％から２０重量％若しくはそれ以上までである。流動調節剤は多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどを包含してよい。典型的な流動増強剤は、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など；ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールのような低分子量グリコール；ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）などのようなポリアルキレンジオール；１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなどのような脂肪族ジオール；グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなどのようなアルキレントリオール；エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステルなどのようなエステルを包含する。現在好ましい流動増強剤は、プルロニック（ＢＡＳＦ）として知られるプロピレングリコールの二官能性ブロックコポリマーポリオキシアルキレン誘導体の群を包含する。代表的な流動低下剤は、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレートおよび［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］のようなアルキル若しくはアルコキシまたはアルキルおよびアルコキシ基双方で置換されたフタレート、トリフェニルフタレートおよびブチルベンジルフタレートのようなアリールフタレート；硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウムなどのような不溶性の塩；酸化チタンのような不溶性酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネートおよびポリスルホンのような粉末、顆粒などの形態のポリマー；長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルのようなエステル；不活性かつ実質的に水不浸透性のフィルター；セルロースに基づく壁を形成する素材と適合性の樹脂などを包含する。
【００９２】
可撓性および伸長特性を与えるため、壁２０をより少なく脆くするためおよび引裂強さを与えるために他の素材を半透性壁組成物に包含してよい。適する素材は、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６ないし１１個の炭素の直鎖フタレート、ジイソノニルフタレート、ジイソデシルフタレートなどのようなフタレート可塑剤を包含する。可塑剤は、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソノニルトリメリテート、ショ糖アセテートイソブチレート、エポキシド化ダイズ油などのような非フタレートを包含する。壁中の可塑剤の量は、その中に組込まれる場合に約０．０１％ないし２０重量％若しくはそれ以上である。
【００９３】
第三の構成要素、押層５０は、図１に具体的に説明されるとおり第二の構成要素の薬物層４０と接触する層状の配置において、若しくは図３に具体的に説明されるとおり障壁層５５と接触する層状の配置において、膨張可能な組成物を含んでなる。押層５０は、水性若しくは生物学的液体を吸収しかつ膨潤して装置の出口手段を通して薬物組成物を押すポリマーを含んでなる。適する吸収特性を有するポリマーは本明細書で浸透ポリマーと称することがある。浸透ポリマーは、水および水性の生物学的液体と相互作用しかつ高程度まで（典型的には２〜５０倍の体積増大を表す）膨潤若しくは膨張する、膨潤可能な親水性ポリマーである。浸透ポリマーは架橋され得ないか若しくは架橋され得るが、しかし好ましい一態様においては、投薬形態物を出るのに大きすぎかつ絡みすぎたポリマー網状構造を創製するように少なくとも軽く架橋される。従って、好ましい一態様において、膨張可能な組成物がその稼働寿命の間に投薬形態物内に保持される。
【００９４】
液体を吸収する置換ポリマーの代表的なものは、ポリ（エチレンオキシド）により代表されるような１００万ないし１，５００万の数平均分子量のポリ（アルキレンオキシド）、および５００，０００ないし３，５００，０００の数平均分子量のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）（ここでアルカリはナトリウム、カリウム若しくはリチウムである）から選択されるメンバーを含んでなる。押層組成物の処方のための付加的なポリマーの例は、カルボポール［Ｃａｒｂｏｐｏｌ］（Ｒ）酸性カルボキシポリマーのようなヒドロゲルを形成する浸透ポリマー、カルボキシポリメチレンとしてもまた知られるポリアリルショ糖で架橋されたアクリル酸のポリマー、ならびに２５０，０００ないし４，０００，０００の分子量を有するカルボキシビニルポリマー；サイアナマー［Ｃｙａｎａｍｅｒ］（Ｒ）ポリアクリルアミド；架橋した水で膨潤可能な無水インデンマレイン酸ポリマー；８０，０００ないし２００，０００の分子量を有するグッドライト［Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ］（Ｒ）ポリアクリル酸；ジエステル架橋ポリグルランのような縮合ブドウ糖単位から構成されるアクアキープス［Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ］（Ｒ）アクリル酸ポリマー多糖；などを含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的ポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに交付された米国特許第３，８６５，１０８号明細書；Ｍａｎｎｉｎｇに交付された米国特許第４，００２，１７３号明細書；Ｍｉｃｈａｅｌｓに交付された米国特許第４，２０７，８９３号明細書；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、ＳｃｏｔｔとＲｏｆｆ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．、オハイオ州クリーブランドにて従来技術に既知である。
【００９５】
該投薬形態物中の薬物層、遅延層および押層中に見出されうる浸透圧性溶質および浸透圧性有効成分としてもまた知られる適する浸透物質は、壁２０を横切る浸透圧活性勾配を表すものである。適する浸透物質は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、無機塩、有機塩および炭水化物よりなる群から選択されるメンバーを含んでなる。
【００９６】
投薬形態物の構成要素を製造するのに適する例示的溶媒は、該系中で使用される素材に悪影響を及ぼさない水性若しくは不活性有機溶媒を含んでなる。該溶媒は、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族、芳香族、複素環溶媒およびそれらの混合物よりなる群から選択されるメンバーを広範に包含する。典型的な溶媒は、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウムなどのような無機塩を含有する水性溶媒、ならびにアセトンおよび水、アセトンおよびメタノール、アセトンおよびエチルアルコール、ジクロロメタンおよびメタノール、ならびにジクロロエタンおよびメタノールのようなそれらの混合物を包含する。
【００９７】
図３は、薬物層４０を押層５０と分離する任意の第三の構成要素、障壁層５５を包含する三層の圧縮核を具体的に説明する。図３はまた内壁９０を包含する投薬形態物１０も具体的に説明する。
【００９８】
障壁層５５の組成は薬物層４０の組成に関して不活性かつ実質的に不透性であり；その結果、薬物層４０からの薬物および押層５０からの成分が混合することを予防される。適する素材は、水溶解性ポリマー、脂肪、脂肪酸、ならびに周囲および体温で固体である脂肪酸エステル、ならびに蝋を包含する。代表的な水溶解性ポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンおよびビニルアセテートのコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ユードラジッド［Ｅｕｄｒａｇｉｔ］（Ｒ）Ｌ若しくはユードラジッド［Ｅｕｄｒａｇｉｔ］（Ｒ）Ｒのようなアクリル酸ポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチドコグリコリド）酸ポリマー（ＰＬＧＡ）、高密度ポリエチレン、ゴム、スチレンブタジエン、ポリシリコーン、ナイロン、、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレンならびにハロゲン化ポリマーを包含する。代表的な蝋はパラフィン蝋およびミツロウを包含する。代表的な脂肪、脂肪酸および脂肪酸エステルは、Ｃ１６−Ｃ２４長鎖脂肪酸、ステアリン酸およびオレイン酸のようなこうした長鎖脂肪酸のエステル、ならびに前述の混合物を包含する。前述の素材の混合物、例えば現在好ましいエチルセルロースおよびステアリン酸の混合物を利用してよい。
【００９９】
内壁９０は、壁２０により規定される区画に進入する胃液の通過に対し浸透性でありかつ遅延層３０、薬物層４０および押層５０の出口６０に向かう動きを助長する潤滑機能を提供する。内壁９０は親水性素材および賦形剤から形成してよい。外壁２０は半透性であり、胃液を該区画に進入させるが、しかし該区画中の核を含んでなる素材の通過を予防する。送達可能なシクロベンザプリン製剤は、図３の態様に関して上述されたとおり出口６０から放出される。
【０１００】
内壁９０は、遅延層３０および薬物層４０の外表面と壁２０の内表面との間の摩擦を低下させるように少なくとも薬物層と半透性壁との間に配置される。内壁９０は区画からの薬物組成物の放出を促進し、また、とりわけ分配されている薬物組成物のスラリー、懸濁液若しくは溶液がそれが分配される期間に高度に粘性である場合に送達期間の終了時に区画内に残存する残余の薬物組成物の量を低下させる。高い薬物負荷量、すなわち薬物層の総重量に基づき薬物層中の４０％若しくはそれ以上の有効成分が存在しかつ内壁が存在しない投薬形態物において、送達期間が完了した後に有意の残余の量の薬物が装置中に残存しうることが観察されている。いくつかの例において、放出速度アッセイで試験した場合に２４時間の期間の終了時に２０％若しくはそれ以上の量が投薬形態物中に残存しうる。
【０１０１】
内壁９０は、流動促進剤、すなわち外壁２０と薬物層４０の外表面との間の摩擦力を低下させる剤の内被膜として形成される。内壁９０は外壁２０と薬物層４０の外表面および遅延層３０との間の摩擦力を明らかに低下させ、かように該装置からの薬物のより完全な送達を見込む。とりわけ、高費用を有する有効成分の場合、こうした改良は、必要とされる薬物の最少量が送達されることができることを保証するために過剰の薬物を薬物層に負荷する必要がないため、実質的な経済的利点を提示する。内壁９０は圧縮核の上に塗布されるコーティングとして形成してよい。
【０１０２】
内壁９０は、典型的には、０．０１ないし５ｍｍ厚、より典型的には０．５ないし５ｍｍ厚であってよく、そしてそれは、ヒドロゲル、ゼラチン、低分子量ポリエチレンオキシド、例えば１００，０００ＭＷ未満、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよびヒドロキシフェニルセルロース、ならびにヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにそれらの混合物から選択されるメンバーを含んでなる。ヒドロキシアルキルセルロースは９，５００ないし１，２５０，０００の数平均分子量を有するポリマーを含んでなる。例えば、８０，０００と８５０，０００との間の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースが有用である。内壁は、水性溶媒若しくは不活性有機溶媒中の前述の素材の慣習的溶液若しくは懸濁液から製造してよい。内壁に好ましい素材は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を包含する。有機溶媒、とりわけ１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノール、好ましくはエタノールのような有機極性溶媒中で調製したヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンの混合物、水性溶液中で調製したヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、ならびに水性溶液中で調製したヒドロキシエチルセルロースおよびポリエチレングリコールの混合物がより好ましい。最も好ましくは、内壁はエタノール中で調製したヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンの混合物を含んでなる。便宜的には、圧縮核に塗布される内壁の重量は、内壁の厚さ、および本明細書に記述されるような放出速度アッセイにおいて投薬形態物中に残存する残余の薬物と相関するとみられる。であるから、製造操作の間に、コーティング操作で取り込まれる内壁の重量を制御することにより内壁の厚さを制御してよい。
【０１０３】
内壁９０がサブコートとして、すなわち薬物層、遅延層および押層の１種若しくは全部を包含する打錠混成品上に被覆することにより形成される場合、該内壁は打錠工程により核上に形成される表面の不規則性を埋めることができる。生じる滑らかな外表面は、薬物の分配の間の被覆された混成品の核と半透性壁との間の滑りを助長して、投与期間の終了時に装置中に残存するより少ない量の残余の薬物組成物をもたらす。内壁９０がゲル形成素材から二次加工される場合、使用環境中の水との接触は、外壁２０と薬物層４０との間の滑りを促進しかつ高めうる粘度を有するゲル若しくはゲル様の内被膜の形成を助長する。
【０１０４】
出口オリフィスを除いて完成した投薬形態物を提供するのにパンコーティングを便宜的に使用してよい。パンコーティング系において、事情に応じて内壁若しくは外壁のための壁を形成する組成物を、回転パン中での混転を伴う、単一層核について薬物層；二層核について薬物層および押層；若しくは三層核について薬物層、障壁層および押層を含んでなる圧縮された単一、二層若しくは三層の核上への適切な壁組成物の連続的噴霧により分配する。パンコーターは商業的規模でのその利用可能性により使用される。圧縮核を被覆するのに他の技術を使用し得る。一旦被覆されれば、壁を強制空気オーブン若しくは温度および湿度制御オーブン中で乾燥して、製造中に使用した溶媒（１種若しくは複数）を投薬形態物から取り除く。乾燥条件は、利用可能な機器、周囲条件、溶媒、コーティング、コーティング厚などに基づき便宜的に選ぶことができる。
【０１０５】
他のコーティング技術もまた使用し得る。例えば、投薬形態物の壁（１個若しくは複数）を、空気懸濁処置を使用する１技術で形成しうる。この処置は、壁が核に塗布されるまで、単一、二層若しくは三層核を空気および半透性の壁形成組成物の流れ中で圧縮した懸濁および混転することよりなる。空気懸濁処置は該投薬形態物の壁を独立して形成するのに十分に適する。空気懸濁処置は、米国特許第２，７９９，２４１号明細書；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｖｏｌ．４８、ｐｐ．４５１−４５９（１９５９）；および同書、Ｖｏｌ．４９、ｐｐ．８２−８４（１９６０）に記述されている。該投薬形態物は、例えば、壁形成素材の補助溶媒として塩化メチレンメタノールを使用してウースター［Ｗｕｒｓｔｅｒ］（Ｒ）空気懸濁塗布機を用いてもまた被覆し得る。エアロマティック［Ａｅｒｏｍａｉｃ］（Ｒ）空気懸濁塗布機を補助溶媒を使用して使用し得る。
【０１０６】
本発明の投薬形態物は標準的技術により製造する。例えば、該投薬形態物は湿式造粒技術により製造しうる。湿式造粒技術においては、薬物および担体を、造粒液体として変性無水エタノールのような有機溶媒を使用して配合する。残存する成分を上述された溶媒のような造粒液体の一部分に溶解し得、そしてこの後で調製した湿潤配合物を、配合機中で連続混合を伴い薬物配合物にゆっくりと添加する。湿潤配合物が生じるまで造粒液体を添加し、この湿潤物質配合物にその後、オーブントレイ上の予め規定された篩を通させる。配合物を強制空気オーブン中２４℃ないし３５℃で１８ないし２４時間乾燥する。乾燥した顆粒をその後篩過する。次に、ステアリン酸マグネシウム若しくは別の適する滑沢剤を薬物造粒に添加し、そして該造粒を微粉砕容器（ｍｉｌｌｉｎｇ  ｊａｒ）に入れそしてボールミルで１０分間混合する。組成物を例えばマネスティー［Ｍａｎｅｓｔｙ］（Ｒ）プレス若しくはコルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＬＣＴプレスで層に加圧する。二層核については、薬物含有層を加圧し、そして包含される場合は押層組成物の同様に調製した湿潤配合物を薬物含有層に押しつける。三層核の形成の場合には、薬物層組成物、遅延層組成物および押層組成物の顆粒若しくは粉末を、最初の二層のそれぞれに適用されている中間圧縮段階を伴い適切な大きさのダイに連続して入れ、次いで最後の層をダイに添加した後に最後の圧縮段階を行い三層核を形成する。中間圧縮は典型的には約５０〜１００ニュートンの力下で起こる。最終段階の圧縮は、典型的には３５００ニュートン若しくはそれ以上、しばしば３５００〜５０００ニュートンの力で起こる。単一、二層若しくは三層の圧縮核を、乾式塗布機プレス、例えばキリアン［Ｋｉｌｉａｎ］（Ｒ）乾式塗布機プレスにフィードし、そしてその後上述されたところの壁素材で被覆する。
【０１０７】
１個若しくはそれ以上の出口オリフィスを投薬形態物の薬物層端に孔あけし、そして、着色（Ｏｐａｄｒｙ着色コーティング）であってももしくは透明（例えばＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ）であってもよい任意の水溶解性保護被膜を投薬形態物に被覆して完成した投薬形態物を提供しうる。
【０１０８】
別の製造において、薬物および他の成分を含んでなる薬物層を配合しかつ固体層に加圧する。該層は、該層が該投薬形態物中で占有するはずである領域の内的寸法に対応する寸法を有し、そしてそれはまた、包含される場合はそれと接触する配列を形成するための押層に対応する寸法も有する。薬物および他の成分はまた、溶媒と配合しかつボールミル粉砕、圧延、攪拌若しくはロールミル粉砕のような慣習的方法により固体若しくは半固体の形態にも混合し得、そしてその後予め選択した形状に加圧し得る。次に、包含される場合は、浸透ポリマー組成物の層を類似の様式で薬物の層と接触させる。薬物製剤および浸透ポリマー層の積層は慣習的な二層加圧技術により製作し得る。遅延層が存在する三層核の製造には類似の手順に従ってよい。圧縮核をその後、上述されたところの内壁素材および半透性壁素材で被覆してよい。
【０１０９】
使用し得る別の製造方法は、流動床造粒機で各層の粉末状成分を配合することを含んでなる。粉末状成分を造粒機中で乾式配合した後に、造粒液体、例えば水中のポリ（ビニルピロリドン）を粉末に噴霧する。被覆した粉末をその後造粒機で乾燥する。この工程は、造粒液体を添加する際にその中に存在する全部の成分を造粒する。顆粒を乾燥した後に、ステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を配合機、例えばＶ−ブレンダー若しくはトートブレンダー（ｔｏｔｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）を使用して造粒に混合する。顆粒をその後上述された様式で加圧する。
【０１１０】
本発明の投薬形態物は最低１個の出口６０を伴い提供される。出口６０は該投薬形態物からの薬物の均一な放出のために圧縮核と共同する。該出口は、該投薬形態物の製造の間、若しくは液体の使用環境中での該投薬形態物による薬物送達の間に提供され得る。
【０１１１】
出口６０は、外壁から腐蝕、溶解若しくは滲出されてそれにより出口オリフィスを形成する物質若しくはポリマーから形成されるか若しくは形成可能であるオリフィスを包含しうる。該物質若しくはポリマーは、例えば、半透性壁中の腐食性ポリ（グリコール）酸若しくはポリ（乳）酸；ゼラチン性線維；水で除去可能なポリ（ビニルアルコール）；無機および有機塩、酸化物および炭水化物よりなる群から選択される液体の除去可能な孔形成体のような滲出可能な化合物を包含しうる。
【０１１２】
１個の出口若しくは複数の出口は、ソルビトール、乳糖、果糖、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択されるメンバーを滲出して均一な放出の寸法を定められた孔の出口オリフィスを提供することにより形成し得る。
【０１１３】
該出口は、該投薬形態物からの薬物の均一な計量された用量の放出のために円形、三角形、正方形、楕円形などのようないかなる形状も有し得る。
【０１１４】
該投薬形態物は、間隔を空けられた離れた関係の１個若しくはそれ以上の出口、または投薬形態物の１個若しくはそれ以上の表面を伴い構築し得る。
【０１１５】
半透性壁を通る機械的およびレーザー孔あけを包含する孔あけを使用して出口オリフィスを形成し得る。こうした出口およびこうした出口を形成するための機器は、ＴｈｅｅｕｗｅｓとＨｉｇｕｃｈｉによる米国特許第３，９１６，８９９号明細書およびＴｈｅｅｕｗｅｓらによる米国特許第４，０８８，８６４号明細書に開示されている。等しい直径の２個の出口を利用することが現在好ましい。
【０１１６】
本発明の投薬形態物は、本明細書に記述されるもののような標準的な放出速度アッセイで測定されるところの上昇する放出速度で薬物が放出される長時間を包含する連続的な時間にわたって薬物の徐放性を表す。被験体に投与される場合、本発明の投薬形態物は、即時放出投薬形態物で得られる血漿薬物濃度よりも長時間にわたりより少なく変動性である、被験体における実質的に上昇する血漿薬物濃度を提供する。本発明の投薬形態物が継続的に１日１回投与される場合、本発明の投薬形態物は、即時放出のシクロベンザプリン投薬形態物の１日２若しくは３回投与後に生じる定常状態のピーク血漿シクロベンザプリン濃度よりも、用量投与後より後の時点で起こりかつより小さい大きさを表す定常状態のピーク血漿シクロベンザプリン濃度を提供しつつ、治療上有効な上昇する血漿シクロベンザプリン濃度を提供する。
【０１１７】
被験体への１日１回のシクロベンザプリン投薬形態物の前述の経口投与方法の実施が好ましい。筋痙縮を発現しうるもしくはそのように診断されうる他の疾患状態および状態を本発明のシクロベンザプリン投薬形態物および方法で治療してよい。加えて、うつとともに症状発現することもしないこともあるがしかしシクロベンザプリンでの処置に応答するとみられる他の疾患状態および状態もまた、本発明の投薬形態物および方法で治療してよい。
【０１１８】
本発明の投薬形態物の好ましい製造方法を一般的に下述する。全部のパーセンテージは別の方法で示されない限り重量である。
【実施例１】
【０１１９】
０ｍｇの保護被膜、および異なる粘度（８４〜１５８ｃｐｓ）のポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）を利用する核製剤を有する１４ｍｇの核を含むシクロベンザプリン系。
遅延層（５６ｍｇ）
８４．３５％  ポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０
１０．００％  ＮａＣｌ
５．００％  ＰＶＰ  Ｋ２９−３２
０．５０％  ステアリン酸
０．１０％  酸化鉄黒
０．０５％  ＢＨＴ
薬物層（９３ｍｇ）
１５．００％  塩酸シクロベンザプリン
７９．４５％  ポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０
５．００％  ＰＶＰ  Ｋ２９−３２
０．５０％  ステアリン酸
０．０５％  ＢＨＴ
押層（１６８ｍｇ）
２０．００％  塩化ナトリウム
７３．７０％  ポリエチレンオキシド、ＮＦ、７０００Ｋ、ＴＧ
５．００％  ＰＶＰ  Ｋ２９−３２
１．００％  酸化鉄、緑  ＰＢ−１５８１
０．２５％  ステアリン酸
０．０５％  ＢＨＴ
即時放出保護被膜を伴わない投薬形態物のこの製剤は、図８および図９に描かれるところの多様なポリマー粘度についての放出速度プロファイルおよび累積放出速度プロファイルをもたらした。
【実施例２】
【０１２０】
６ｍｇの保護被膜、および１０９ｃｐｓの粘度の核製剤を利用した１４ｍｇの核を含む２０ｍｇの塩酸シクロベンザプリン系。
遅延層（５６ｍｇ）
８４．３５％  ポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０
１０．００％  ＮａＣｌ
５．００％  ＰＶＰ  Ｋ２９−３２
０．５０％  ステアリン酸
０．１０％  酸化鉄黄
０．０５％  ＢＨＴ
薬物層（９３ｍｇ）
１５．００％  塩酸シクロベンザプリン
７４．９５％  ポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０
５．００％  ＰＶＰ  Ｋ２９−３２
０．５０％  ステアリン酸
０．０５％  ＢＨＴ
押層（１６８ｍｇ）
２０．００％  塩化ナトリウム
７３．７０％  ポリエチレンオキシド、ＮＦ、７０００Ｋ、ＴＧ
５．００％  ＰＶＰ  Ｋ２９−３２
１．００％  酸化鉄、緑  ＰＢ−１５８１
０．２５％  ステアリン酸
０．０５％  ＢＨＴ
７／３２”ＬＣＴ、深凹形（Ｄｅｅｐ  Ｃｏｎｃａｖｅ）成形型を使用するＫｏｒｓｃｈ多層プレスでの圧縮前に処方を改変した。個々の層を１６８ｍｇ（押層）、９３ｍｇ（薬物層）および５６ｍｇ（遅延層）に減少させた。
【０１２１】
湿式造粒前に、塩（ＮａＣｌ）および酸化鉄を、２０メッシュ篩を使用して篩過した（手により、２１メッシュ篩を装備したＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌで微粉砕を実施した押出造粒を除き）。全部の造粒について、ポビドンの５０％を水性溶液（１３％ｗｔ／ｗｔ）として噴霧し、そして残存する５０％を粉末としてバッチに負荷した。薬物層は造粒工程の間の喪失を補償するため１０％過剰の薬物を使用して造粒した。造粒後、乾燥した物質をＧｒａｎｕｍｉｌｌ中で７メッシュ篩を通過させた。微粉砕した物質をその後ＧＥＭＣＯ配合機中でブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と１０分間およびステアリン酸と３分間配合した。
【０１２２】
圧縮は多層Ｋｏｒｓｃｈプレスで実施した。三層の核を２４”のハイコーター（Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ）で膜被覆した。被覆に際して、ＬＣＴレーザーを使用して核に４５ミルのオリフィス直径まで孔あけした。各オリフィスを遅延層のドームの中央に置いた。最後に、孔あけした系をホットパック［Ｈｏｔｐａｃｋ］ＴＭオーブン中４５℃／４５％相対湿度で８４時間乾燥し、次いで４５℃／環境湿度で３時間乾燥してコーティングから残余のアセトンレベルを低下させた。乾燥した系をその後、２４”の水性塗布機（Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｏａｔｅｒ）で薬物、色および透明被覆した。
【０１２３】
即時放出保護被膜を伴う投薬形態物のこの処方は、図１０および図１１に描かれるところの放出速度プロファイルおよび累積放出速度プロファイルをもたらした。
【０１２４】
上の実施例１および実施例２双方で概説したとおり、水和した遅延層および水和した薬物層双方が実質的に類似である粘度を有する。これは、遅延層および薬物層双方に同一の若しくは類似の物質を使用して達成される。また、これは、好ましくは、遅延層および薬物層双方に同一の若しくは類似のこの物質の割合を使用して達成される。これらの実施例により、同一等級の物質すなわちポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０を使用し、また、実質的に類似の割合のポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０を遅延層および薬物層双方で利用する。例えば、遅延層中の８４．３５％のポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０対薬物層中の７９．４５％のポリオックス［Ｐｏｌｙｏｘ］（Ｒ）ＷＳＲ  Ｎ−１５０。本発明の目的上、これは遅延層と薬物層との間の粘度の最小限の差である。
【０１２５】
加えて、本発明の本態様において、遅延層および薬物層のそれぞれの粘度に最小限の差異が存在する限りは、遅延層および薬物層双方で異なる物質、異なる等級の物質若しくはなお異なる物質割合を使用することもまた許容できる。
【０１２６】
本発明の代替の一態様において、投薬形態物は、水和した遅延層の粘度と薬物層の粘度との間に顕著な、示差的な若しくは実質的な差異を伴い設計され、ここで水和した遅延層の粘度は薬物層の粘度より小さい。これは、遅延層および薬物層のそれぞれの粘度に、生じる顕著な、示差的な若しくは実質的な差異が存在する限りは、遅延層および薬物層双方に異なる物質、異なる等級の物質、若しくはなお異なる物質割合を使用することにより達成される。
【０１２７】
本発明の別の態様において、投薬形態物は、水和した遅延層の粘度と薬物層の粘度との間に顕著な、示差的な若しくは実質的な差異を伴い設計され、ここで水和した遅延層の粘度は薬物層の粘度より大きい。これは、遅延層および薬物層のそれぞれの粘度に、生じる顕著な、示差的な若しくは実質的な差異が存在する限りは、遅延層および薬物層双方に異なる物質、異なる等級の物質、若しくはなお異なる物質割合を使用することにより達成される。
【０１２８】
従って、本発明により、遅延層および薬物層の相対粘度は、より高いか、より低いか、若しくは同一または実質的に類似であるかのいずれかである。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】任意の外的薬物保護被膜および透明被膜をもつ内側の潤滑壁を具体的に説明する、被験体への投与前の本発明の２個のオリフィスのカプセル形状の錠剤の態様を具体的に説明する。
【図２】任意の内側の潤滑壁を具体的に説明する、被験体への投与前の本発明の標準的な両凸形状の錠剤の態様を具体的に説明する。
【図３】任意の内側の潤滑壁および障壁層を使用する、被験体への投与前の本発明の単一オリフィスのカプセル形状の錠剤の態様を具体的に説明する。
【図４】２２．５ｍｇのシクロベンザプリン系についての任意の薬物保護被膜および上昇する送達速度を利用するモデル放出速度プロファイルを具体的に説明する。
【図５】モデル送達プロファイル由来の予測される血漿濃度時間プロファイルを具体的に説明する。図５はまた、１日３回（ｔｉｄ）投与される５および１０ｍｇの即時放出投薬形態物についての予測される血漿濃度プロファイルを示す。本発明は、５ｍｇ  ｔｉｄからのピーク濃度に全般として匹敵するがしかし１０ｇ  ｔｉｄからの谷濃度より下の血漿濃度を維持する。
【図６】本発明の必要条件であるシクロベンザプリンの結腸吸収を具体的に説明する。
【図７】第２日のより高いＡＵＣ値にもかかわらず検出の速度のＡＵＣが第１日に比較してより低く、耐性の発生を示唆することを示すことにより、本発明の鎮静効果を具体的に説明する。
【図８】図１に具体的に説明される一般的特徴を有するがしかしある範囲の核粘度について薬物保護被膜を伴わない代表的投薬形態物からの有効成分シクロベンザプリンの放出プロファイル（時間の関数としての放出速度）を具体的に説明する。
【図９】図１に具体的に説明される一般的特徴を有するがしかしある範囲の核粘度についてｐ薬物保護被膜を伴わない代表的投薬形態物からの有効成分シクロベンザプリンの長時間にわたるシクロベンザプリンの累積放出を具体的に説明する。
【図１０】薬物保護被膜および１０９ｃｐｓの核粘度を伴う、図１に具体的に説明される一般的特徴を有する代表的投薬形態物からの有効成分シクロベンザプリンの放出速度プロファイル（時間の関数としての放出速度）を具体的に説明する。
【図１１】薬物保護被膜および１０９ｃｐｓの核粘度を伴う、図１に具体的に説明される一般的特徴を有する代表的投薬形態物からの有効成分シクロベンザプリンの長時間にわたるシクロベンザプリンの累積放出を具体的に説明する。
【図１２】遅延層の粘度が稼働の間に薬物層の粘度より高いおよびより低い場合の平均放出速度を具体的に説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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2006522016.tif 000016
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