(57)【要約】【課題】癌の状態を治療するために用いられる新しい化合物とそれらの化合物を使用する方法を提供する。好ましい態様として、aｂｌまたは、ｂｃｒ‐aｂｌαキナーゼタンパク質の活性状態の制御は、新しい化合物とそのキナーゼタンパク質が接触する工程からなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式を持つ化合物。
【化１】
2006519765.tif 000138
ここに：
R1はアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各XおよびYは個別に -O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、- NR6CO-、アルキニル基、アルケニル基、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- からなる群から選択され、各ｈは個別に１、２、３、または４からなる群から選択され、また、各アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- は、その内部にあるメチレン基の一つが随意的に側鎖オキソ基と二重結合してもよいが -O(CH2)h- は側鎖オキソ基の導入によりエステル部分を形成しないのでこの限りではない。
Aは芳香族、モノシクロ複素環、およびバイシクロ複素環からなる群から選択される。
Dはフェニルまたは５〜６員の複素環の環で、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択される。
Eはフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される。
Lは -C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、- N(R6)CON(R6)- からなる群から選択される。
ｊは０か１；
ｍは０か１；
ｎは０か１；
ｐは０か１；
ｑは０か１；
ｔは０か１；
Qは次のものからなる群から選択される
【化２】
2006519765.tif 000139
各R4 基は個別に -H、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択されるが、R4 置換基がQの環窒素に直結したアルファ炭素にヘテロ原子をおく場合を除く。
２つのR4 基が同一の原子に結合している場合、２つのR4 基は随意的に脂環あるいは複素環の４〜７員環を形成してもよい。
各R5 基は個別に -H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、アルキルカルボニル基、およびニトロ基からなる群から選択される。
各R6 基は個別に -H、アルキル基、アリル基、およびβ-トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される。
各R8 基は個別にアルキル基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択される。
各R9 基は個別に -H、-F、およびアルキル基からなる群から選択され、ここに２つのR9 基がジェミナルなアルキル基の場合、このジェミナルなアルキル基は環化して３〜６員環を形成することがある。
Gは-O-、-S-、および -N(R4)- からなる群から選択される。
ｋは ０か１；
各Zは個別に -O-および -N(R4)-からなる群から選択される；そして
化学式（I）のそれぞれの環は随意的に１つ以上のR7を含んでもよいが、R7は-H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アルチルチオ基（arthylthios）、シアノ基、ハロゲン基、ニトリロ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アミノスルフォニル基、およびパーフルオロアルキル基からなる群から個別に選択される非干渉置換基である。
ただし：
QがQ-3あるいはQ-4の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化３】
2006519765.tif 000140
QがQ-７の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化４】
2006519765.tif 000141
QがQ-７、R5 が -OH、Y が -O-、-S-、 または -CO-、mが0、nが0、pが0、qが0、およびEがフェニルである場合、Dはチエニル、チアゾリル、あるいはフェニルではない。
QがQ-７の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化５】
2006519765.tif 000142
QがQ-9の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化６】
2006519765.tif 000143
QがQ-10の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化７】
2006519765.tif 000144
ここでQと化学式（I）の
【化８】
2006519765.tif 000145
の間に化学結合があり、そしてQがQ-11、ｔが0、そしてEがフェニルの場合、EのいかなるR7も前記の結合に関してはｏ-アルコキシではない。
QがQ-11の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化９】
2006519765.tif 000146
QがQ-15の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化１０】
2006519765.tif 000147
QがQ-16の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化１１】
2006519765.tif 000148
【化１２】
2006519765.tif 000149
QがQ-17の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化１３】
2006519765.tif 000150
QがQ-21の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化１４】
2006519765.tif 000151
QがQ-22の場合、化学式（I）の化合物は下記の
【化１５】
2006519765.tif 000152
からなる群から選択されるが、
【化１６】
2006519765.tif 000153
は含まない。
QがQ-23の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化１７】
2006519765.tif 000154
2006519765.tif 000155
QがQ-24、Q-25、Q-26、またはQ-31の場合、
【化１８】
2006519765.tif 000156
は下記の化合物からなる群から選択される。
【化１９】
2006519765.tif 000157
ここで各Wは別個に -CH- および -N- および
【化２０】
2006519765.tif 000158
からなる群から選択され、＊はQ-24、Q-25、Q-26、またはQ-31との結合点を意味する。
QがQ-31の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化２１】
2006519765.tif 000159
QがQ-28の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【化２２】
2006519765.tif 000160
QがQ-32の場合、
【化２３】
2006519765.tif 000161
はビフェニル、ベンゾキサゾリルフェニル、ピリジルフェニルあるいはビピリジルではない。
QがQ-32の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【化２４】
2006519765.tif 000162
Qが下記したQ-35である場合、
【化２５】
2006519765.tif 000163
ここにGは -O-、-S-、および -NR4-からなる群から選択され、kは0または1、そしてuは1、2、3、または4、であるなら、
【化２６】
2006519765.tif 000164
は、
【化２７】
2006519765.tif 000165
2006519765.tif 000166
からなる群から選択されるが、ただし化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【化２８】
2006519765.tif 000167
【化２９】
2006519765.tif 000168
【請求項２】
R1が6-5縮合ヘテロアリール基、6-5縮合複素環基、5-6縮合ヘテロアリール基、5-6縮合複素環基からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
R1が
【化３０】
2006519765.tif 000169
からなる群から選択され、
各R2は個別に -H- 、アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ハロゲン基、アルコキシ基、およびヒドロキシ基からなる群から選択され、かつ
各R3は個別に -H- 、アルキル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、R4NHSO2- 、および -NSO2R4からなる群から選択される、請求項２の化合物。
【請求項４】
Aがフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミヂニル、およびプリニルからなる基の群から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
α-キナーゼのａｂｌ（遺伝子）あるいはｂｃｒ−ａｂｌ（融合遺伝子）の活性化状態を制御する方法において、前記キナーゼと下記の化学式を持つ分子との接触措置を含む方法；
【化３１】
2006519765.tif 000170
ここに：
R1はアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各XおよびYは個別に -O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、- NR6CO-、アルキニル基、アルケニル基、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- からなる群から選択され、各ｈは個別に１、２、３、または４からなる群から選択され、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- に関しては、それぞれ内部のメチレン基の一つが随意的に側鎖オキソ基と二重結合してもよいが、 -O(CH2)h- は側鎖オキソ基の導入によりエステル部分を形成しないのでこの限りではない。
Aは芳香族、モノシクロ複素環、およびバイシクロ複素環からなる群から選択される。
Dはフェニルまたは５〜６員の複素環の環で、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる基の群から選択される。
Eはフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる基の群から選択される。
Lは -C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、- N(R6)CON(R6)- からなる群から選択される。
ｊは０か１；
ｍは０か１；
ｎは０か１；
ｐは０か１；
ｑは０か１；
ｔは０か１；
Qは次のものからなる群から選択される
【化３２】
2006519765.tif 000171
各R4 基は個別に -H、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択されるが、R4 置換基がQの環窒素に直結したアルファ炭素にヘテロ原子をおく場合は除く。
２つのR4 基が同一の原子に結合している場合、２つのR4 基は随意的に脂環式あるいは複素環式の４〜７員環を形成してもよい。
各R5 基は個別に -H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、アルキルカルボニル基、およびニトロ基からなる群から選択される。
各R6 基は個別に -H、アルキル基、アリル基、β-トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される。
各R8 基は個別にアルキル基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択される。
各R9 基は個別に -H、-F、およびアルキル基からなる群から選択され、ここで２つのR9 基がジェミナルなアルキル基の場合、このジェミナルなアルキル基は環化して３〜６員環を形成することがある。
Gは-O-、-S-、および -N(R4)- からなる群から選択される。
ｋは０か１；
各Zは個別に -O-および -N(R4)-からなる群から選択される；そして
化学式（I）のそれぞれの環は随意的に１つ以上のR7を含んでもよいが、R7は-H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アルチルチオ基（arthylthios）、シアノ基、ハロゲン基、ニトリロ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アミノスルフォニル基、およびパーフルオロアルキル基からなる群から個別に選択される非干渉置換基である。
そしてこれにより前記活性化状態の制御を引き起こす。
【請求項６】
前記接触措置が前記キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で行われる、請求項５の方法。
【請求項７】
前記キナーゼの前記スイッチ制御ポケットが前記化学式（II）に結合する様に作用できるアミノ酸残基配列を含む、請求項６の方法。
【請求項８】
前記スイッチ制御ポケットが単純、混成、および複合スイッチ制御ポケットからなる群から選択される、請求項６の方法。
【請求項９】
前記領域がα-Cへリックス、触媒ループ（環）、スイッチ制御リガンド配列、そしてC-末端ローブおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
前記α-Cへリックスが配列番号２を含む、請求項９の方法。
【請求項１１】
前記触媒ループ（環）が配列番号３を含む、請求項９の方法。
【請求項１２】
前記スイッチ制御リガンド配列が配列番号４、配列番号５、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９の方法。
【請求項１３】
前記C-ローブ残基がFを含む、請求項９の方法。
【請求項１４】
前記キナーゼが、コンセンサス（共通）野生型配列およびその疾病多形体からなる群から選択される、請求項５の方法。
【請求項１５】
前記活性化状態が上方調整および下方調整状態からなる群から選択される、請求項５の方法。
【請求項１６】
前記分子が前記キナーゼのオンスイッチ制御ポケットのアンタゴニストである、請求項５の方法。
【請求項１７】
前記分子が前記キナーゼのオフスイッチ制御ポケットのアゴニストである、請求項５の方法。
【請求項１８】
前記方法が前記分子をガン治療中の個体に投与する措置を含む、請求項５の方法。
【請求項１９】
前記分子が経口、非経口、吸入、皮下からなる群から選択される方法で投与される、請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記分子が請求項１の化合物の構造を持つ、請求項５の方法。
【請求項２１】
【化３３】
2006519765.tif 000172
キナーゼと結合した分子を含む付加化合物において、この分子が下記化学式を持つ付加化合物。
ここに：R1はアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各XおよびYは個別に -O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、- NR6CO-、アルキニル基、アルケニル基、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- からなる群から選択され、各ｈは個別に１、２、３、または４からなる群から選択され、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- に関してはそれぞれ、内部のメチレン基の一つが随意的に側鎖オキソ基と二重結合してもよいが、 -O(CH2)h- は側鎖オキソ基の導入によりエステル部分を形成しないのでこの限りではない。
Aは芳香族、モノシクロ複素環、およびバイシクロ複素環の環からなる群から選択される。
Dはフェニルまたは５〜６員の複素環の環で、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる基の群から選択される。
Eはフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる基の群から選択される。
Lは -C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、- N(R6)CON(R6)- からなる群から選択される。
ｊは０か１；
ｍは０か１；
ｎは０か１；
ｐは０か１；
ｑは０か１；
ｔは０か１；
Qは次のものからなる群から選択される
【化３４】
2006519765.tif 000173
各R4 基は個別に -H、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択されるが、R4 置換基がQの環窒素に直結したアルファ炭素にヘテロ原子をおく場合を除く。
２つのR4 基が同一の原子に結合している場合、２つのR4 基は随意的に脂環式あるいは複素環式の４〜７員環を形成してもよい。
各R5 基は個別に -H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基、アルキルカルボニル基、およびニトロ基からなる群から選択される。
各R6 基は個別に -H、アルキル基、アリル基、β-トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される。
各R8 基は個別にアルキル基、アラルキル基、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択される。
各R9 基は個別に -H、-F、およびアルキル基からなる群から選択され、ここに２つのR9 基がジェミナルなアルキル基の場合、このジェミナルなアルキル基は環化して３〜６員環を形成することがある。
Gは-O-、-S-、および -N(R4)- からなる群から選択される。
ｋは０か１；
各Zは個別に -O-および -N(R4)-からなる群から選択される；そして
化学式（I）のそれぞれの環は随意的に１つ以上のR7を含んでもよいが、R7は-H、アルキル基、アリール基、複素環基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シクロアルキルアミノ基、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アルチルチオ基（arthylthios）、シアノ基、ハロゲン基、ニトリロ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アミノスルフォニル基、およびパーフルオロアルキル基からなる群から個別に選択される非干渉置換基である。
【請求項２２】
前記分子が前記キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で結合している、請求項２１の付加化合物。
【請求項２３】
前記キナーゼの前記スイッチ制御ポケットが前記化学式（III）に結合する様に作用できるアミノ酸残基配列を含む、請求項２２の付加化合物。
【請求項２４】
前記スイッチ制御ポケットが単純、混成、および複合スイッチ制御ポケットからなる群から選択される、請求項２２の付加化合物。
【請求項２５】
前記領域がα-Cへリックス、触媒ループ（環）、スイッチ制御リガンド配列、そしてC-ローブおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４の付加化合物。
【請求項２６】
前記α-Cへリックスが配列番号２を含む、請求項２５の付加化合物。
【請求項２７】
前記触媒ループ（環）が配列番号３を含む、請求項２５の付加化合物。
【請求項２８】
前記スイッチ制御リガンド配列が、配列番号４、配列番号５、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５の付加化合物。
【請求項２９】
前記C-ローブ残基がFを含む、請求項２５の付加化合物。
【請求項３０】
前記キナーゼがコンセンサス（共通）野生型配列およびその疾病多形体からなる群から選択される、請求項２１の付加化合物。
【請求項３１】
前記分子が請求項１の化合物の構造を持つ、請求項２１の付加化合物。
【請求項３２】
前記分子がさらに前記キナーゼの他の場所でも結合している、請求項５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
関連した出願
本願は、修飾タンパク質機能のためのプロセスという名称の２００２年１２月３１日に出願されたシリアルナンバー６０／４３７，４８７、抗癌剤という名称の２００２年１２月３１日に出願されたシリアルナンバー６０／４３７，４０３、抗炎症剤という名称の２００２年１２月３１日に出願されたシリアルナンバー６０／４３７，４１５、抗炎症剤という名称の２００２年１２月３１日に出願されたシリアルナンバー６０／４３７，３０４、そして神経変性の疾患または糖尿病の治療のための医薬品という名称の２００３年４月１８日に出願されたシリアルナンバー６０／４６３，８０４の仮出願の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌の状態を治療するために用いられる新しい化合物とそれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来技術の説明
近年、基礎研究は、先例にない量のヒト遺伝子暗号やそれによって生成されるタンパク質の情報をライフサイエンス界に供給している。２００１年には、ヒトゲノムの全配列が報告された（Lander,E.S.et al. Initial sequencing and analysis of the human genome  Nature（2001）409：860；Vender,J.C.et  al. The sequence of the human genome．Science（2001）291：1304）．ますます、地球規模の研究コミュニティは、この遺伝子配列により符号化された５０，０００以上のタンパク質を分類化している。また、より一層、主にヒトの病気の原因となるタンパク質を特定しようとしている。
【０００４】
特に、タンパク質機能の構造的調節の分野において、ヒトゲノムやそのタンパク質が供給している豊かな情報量にもかかわらず、製薬業界が小分子治療の開発に着手する方法や戦略は、小分子治療剤と結合するための天然タンパク質活性部位を使う以上には、著しく進んでいない。これらの活性部位は、天然基質の結合や処理、または、天然リガンドからのシグナルの翻訳（tranducing）による本質的細胞機能の実行のために、通常、タンパク質により使われる。これらの天然のポケット、タンパク質ファミリーに属する多くの他のタンパク質によって広く使われているので、それらと相互作用する薬品はしばしば選択性がないことに苦しめられる。その結果、最大効果を達成するには不十分な治療投与量に苦しめられる。そのような分子には、治験前の発見段階や治験中、または市場に置かれた後のどの段階でも副作用や毒性が表れる。副作用や毒性は、薬品開発プロセスの中でみられる高い損耗率の主な理由にずっとなっている。タンパク質のキナーゼタンパク質ファミリーに関して、これらの天然活性部位での相互作用が、最近公表されている：J.Dumas,protein Kinase Inhibitors:Emerging Pharmacophores 1997-2001,Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001)11:405-429;J.Dumas,Editor,New challenges in Protein Kinase Inhibition,in Current Topics in Medicinal Chemistry(2002)2:issue9 参照。
【０００５】
タンパク質は、可撓性があり、そしてこの可撓性は、タンパク質と択一的に可撓性のある活性部位に結合する小さな分子の発見に利用されていることが知られている。この課題の研究には、Teague，Nature  Reviews／Drug Discovery，Vol．2，pp．527−541（2003）が参照される。また、Wu  et  al．，Structure，Vol11，pp．399−410（2003）を参照。しかしながら、これらの報告は、強力な天然活性部位でタンパク質だけ結合する小さな分子に焦点をあてている。
Peng  et  al．，Organic  and  Medicinal  Chemistry  Ltrs．，Vol．13，pp．3693−3699（2003）とSchindler，et  al．，Science，Vol．289，p．1938（2000）には、ａｂｌキナーゼの阻害剤について記載している。これら阻害剤は、ＷＯ公報２００２／０３４７２７で特定されている。この阻害剤の種類は、ＡＴＰ活性部位と結合し、また、キナーゼ触媒環の動態を誘導する状態で結合している。Pargellis  et  al．，Nature  Structural  Biology，Vol．9，p．268（2002）は、阻害剤ｐ３８  アルファ‐キナーゼが報告されている。また、ＷＯ公報００／４３３８４とRegan  et  al．，J  Medicinal  Chemistry，Vol．45，pp．2994−3008（2002）にも公表された。この阻害剤の種類は、ＡＴＰ活性部位において、キナーゼ活性化環の付随する動作を伴いながらキナーゼとも相互作用する。
【０００６】
より最近になって、キナーゼが触媒活性のそれらの状態を調節するために、活性化ループやキナーゼドメイン調節ポケットを利用することが明らかにされている。これは、最近レビューされている（M．Huse  and  J．Kuriyan，Cell（2002）109：275参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来技術の問題点を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、広くは抗炎症治療のために使われる新しい化合物と方法に関する。
【０００９】
より詳細には、本発明の化合物は、式Iの化合物を含む。
【００１０】
【化３５】
2006519765.tif 000002
ここに：
R1はアリール基（好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12）およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各XおよびYは個別に -O-、-S-、-NR6-、-NR6SO2-、- NR6CO-、アルキニル基、アルケニル基、アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- からなる群から選択され、各ｈは個別に１、２、３、または４からなる群から選択され、また、各アルキレン基、-O(CH2)h- および -NR6(CH2)h- は、その内部にあるメチレン基の一つが随意的に側鎖オキソ基と二重結合してもよいが -O(CH2)h- は側鎖オキソ基の導入によりエステル部分を形成しないのでこの限りではない。
Aは芳香族、モノシクロ複素環、およびバイシクロ複素環からなる群から選択される。
Dはフェニルまたは５〜６員の複素環の環で、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択される。
Eはフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される。
Lは -C(O)-、-S(O)2-、-N(R6)CO-、-N(R6)SO2-、- N(R6)CON(R6)- からなる群から選択される。
ｊは０か１；
ｍは０か１；
ｎは０か１；
ｐは０か１；
ｑは０か１；
ｔは０か１；
Qは次のものからなる群から選択される
【００１１】
【化３６】
2006519765.tif 000003
各R4 基は個別に -H、アルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アミノアルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アルコキシアルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリール基（好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12）、アラルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択されるが、R4 置換基がQの環窒素に直結したアルファ炭素にヘテロ原子をおく場合を除く。
２つのR4 基が同一の原子に結合している場合、２つのR4 基は随意的に脂環あるいは複素環の４〜７員環を形成してもよい。
各R5 基は個別に -H、アルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリール基（好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12）、複素環基、アルキルアミノ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリールアミノ基（好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12）、シクロアルキルアミノ基（好ましくはC3-C18、より好ましくはC5-C12、そして好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリーロキシ基（好ましくはC６-C18、より好ましくはC６-C12）、アルキルチオ基（好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12）、アリールチオ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アルキルカルボニル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、およびニトロ基からなる群から選択される。
各R6 基は個別に -H、アルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリル基、およびβ-トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される。
各R8 基は個別にアルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アラルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、複素環基、および複素環アルキル基からなる群から選択される。
各R9 基は個別に -H、-F、およびアルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）からなる群から選択され、ここに２つのR9 基がジェミナルなアルキル基の場合、このジェミナルなアルキル基は環化して３〜６員環を形成することがある。
Gは-O-、-S-、および -N(R4)- からなる群から選択される。
ｋは ０か１；
各Zは個別に -O-および -N(R4)-からなる群から選択される；そして
化学式（I）のそれぞれの環は随意的に１つ以上のR7を含んでもよいが、R7は-H、アルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリール基（好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12）、複素環基、アルキルアミノ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリールアミノ基（好ましくはC6-C18、より好ましくはC6-C12）、シクロアルキルアミノ基（好ましくはC3-C18、より好ましくはC5-C12、そして、好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、複素環アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリーロキシ基（好ましくはC６-C18、より好ましくはC６-C12）、アルキルチオ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アルチルチオ基（arthylthios）、シアノ基、ハロゲン基、ニトリロ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アルキルスルフォニル基、アミノスルフォニル基、およびパーフルオロアルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）からなる群から個別に選択される非干渉置換基である。
ただし：
QがQ-3あるいはQ-4の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【００１２】
【化３７】
2006519765.tif 000004
QがQ-７の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない
【００１３】
【化３８】
2006519765.tif 000005
QがQ-７、R5 が -OH、Y が -O-、-S-、 または -CO-、mが0、nが0、pが0、qが0、およびEがフェニルである場合、Dはチエニル、チアゾリル、あるいはフェニルではない。
QがQ-７の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００１４】
【化３９】
2006519765.tif 000006
QがQ-9の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００１５】
【化４０】
2006519765.tif 000007
QがQ-10の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００１６】
【化４１】
2006519765.tif 000008
【００１７】
【化４２】
2006519765.tif 000009
ここでQと化学式（I）の
の間に化学結合があり、そしてQがQ-11、ｔが0、そしてEがフェニルの場合、EのいかなるR7も前記の結合に関してはｏ-アルコキシではない。
QがQ-11の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００１８】
【化４３】
2006519765.tif 000010
QがQ-15の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００１９】
【化４４】
2006519765.tif 000011
QがQ-16の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００２０】
【化４５】
2006519765.tif 000012
【００２１】
【化４６】
2006519765.tif 000013
QがQ-17の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００２２】
【化４７】
2006519765.tif 000014
QがQ-21の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００２３】
【化４８】
2006519765.tif 000015
QがQ-22の場合、化学式（I）の化合物は下記の
【００２４】
【化４９】
2006519765.tif 000016
からなる群から選択されるが、
【００２５】
【化５０】
2006519765.tif 000017
は含まない。
QがQ-23の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００２６】
【化５１】
2006519765.tif 000018
2006519765.tif 000019
QがQ-24、Q-25、Q-26、またはQ-31の場合、
【００２７】
【化５２】
2006519765.tif 000020
は下記の化合物からなる群から選択される。
【００２８】
【化５３】
2006519765.tif 000021
ここで各Wは別個に -CH- および -N- および
【００２９】
【化５４】
2006519765.tif 000022
からなる群から選択され、＊はQ-24、Q-25、Q-26、またはQ-31との結合点を意味する。
QがQ-31の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００３０】
【化５５】
2006519765.tif 000023
QがQ-28の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００３１】
【化５６】
2006519765.tif 000024
QがQ-32の場合、
【００３２】
【化５７】
2006519765.tif 000025
はビフェニル、ベンゾキサゾリルフェニル、ピリジルフェニルあるいはビピリジルではない。
QがQ-32の場合、化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００３３】
【化５８】
2006519765.tif 000026
Qが下記したQ-35である場合、
【００３４】
【化５９】
2006519765.tif 000027
ここにGは -O-、-S-、および -NR4-からなる群から選択され、kは0または1、そしてuは1、2、3、または4、であるなら、
【００３５】
【化６０】
2006519765.tif 000028
は、
【００３６】
【化６１】
2006519765.tif 000029
2006519765.tif 000030
からなる群から選択されるが、ただし化学式（I）の化合物は下記のものではない。
【００３７】
【化６２】
2006519765.tif 000031
【００３８】
【化６３】
2006519765.tif 000032
【００３９】
好ましい態様として、R1は、6-5縮合ヘテロアリール基、6-5縮合複素環基、5-6縮合ヘテロアリール基、5-6縮合複素環基からなる群から選択される。
【００４０】
特にR1が
【００４１】
【化６４】
2006519765.tif 000033
からなる群から選択され、
各R2は個別に -H- 、アルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アミノ基、アルキルアミノ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリールアミノ基（好ましくはC６-C18、より好ましくはC６-C12）、シクロアルキルアミノ基（好ましくはC３-C18、より好ましくはC５-C12、好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、複素環アミノ基、ハロゲン基、アルコキシ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、およびヒドロキシ基からなる群から選択され、かつ
各R3は個別に -H- 、アルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アルキルアミノ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アリールアミノ基（好ましくはC６-C18、より好ましくはC６-C12）、シクロアルキルアミノ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、複素環アミノ基、アルコキシ基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン基、パーフルオロアルキル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アルキルスルフィニル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、アルキルスルフォニル基（好ましくはC1-C12、より好ましくはC1-C6）、R4NHSO2- 、および -NSO2R4
からなる群から選択される。
【００４２】
もう一つの態様として、Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミヂニル、およびプリニルからなる基の群から選択される。
【００４３】
本発明の方法によると、キナーゼの活性状態は、スイッチ制御リガンドと相補性のスイッチ制御ポケットとの相互関係により決定される。キナーゼのある構造は、スイッチ制御リガンドが特定のスイッチ制御ポケットと相互作用することで生じる一方、もう一つの構造は、スイッチ制御リガンドが、別のスイッチ制御ポケットと相互作用をすることで生じる。一般に、リガンドと「オン」ポケットのようなあるポケットの相互作用は、キナーゼを生物学的に活性をもつといった活性構造に呈する結果をもたらす。同様に、（キナーゼが生物学的に活性を持たないといった）不活性の構造は、リガンドと「オフ」ポケットのような別のポケットが相互作用するときに呈する。スイッチ制御ポケットは、単純、混成、および複合スイッチ制御ポケットからなる群から選択される。スイッチ制御リガンドとスイッチ制御ポケット間の相互作用は、動的であり、それによって、リガンドは、必ずしもスイッチ制御ポケットと相互作用するとは限らない。場合により、例えば、リガンドが、どのスイッチ制御ポケットと相互作用するか決定するために、タンパク質を取り巻く環境と相互作用するとき、リガンドは、スイッチ制御ポケットに入っていない。リガンドと特定のスイッチ制御ポケットの相互作用は、スイッチ制御リガンドのアミノ酸残基の電荷状態により、部分的に制御される。リガンドが帯電していないときは、リガンドは、スイッチ制御ポケットのひとつと相互作用し、そして、リガンドが電荷を持っているときは、別のスイッチ制御ポケットと相互作用する。たとえば、スイッチ制御リガンドは、たくさんの水酸基をもち、帯電していないことがある。この帯電していない状態は、リガンドが水酸基グループと選択されたポケットの残基との間での水素結合を通して、スイッチ制御ポケットと相互作用しそうな結果を生じる。それによって、どのタンパク質構造でも相互作用が生じる。しかしながら、もしスイッチ制御リガンドの水酸基グループがリン酸化または、何か別の方法で電荷をもったならば、他のスイッチ制御ポケットに相互作用するリガンドの傾向は、増加するかもしれない。そして、リガンドは、リガンドおよびポケットの正または負に帯電した残基の相補的な共有結合を通して、他のスイッチ制御ポケットと相互作用するかもしれない。これは、リガンドが電荷をもたず、他のスイッチ制御ポケットと相互作用して仮定される、反対の構造を帯びたタンパク質となった結果かもしれない。
【００４４】
当然、タンパク質の構造は、タンパク質の活性状態を決定し、その結果、タンパク質が関係する病気、過程、条件の役割を果たすことができる。例えば、もし代謝過程が、生理活性タンパク質を必要としているが、タンパク質のスイッチ制御リガンドがスイッチ制御ポケット（すなわち、「オフ」ポケット）にあれば、生理不活性タンパク質となり、代謝過程は、正常に起こらない。同様に、もし、病気が生理活性タンパク質によって悪化し、そしてタンパク質のスイッチ制御リガンドがスイッチ制御ポケット（すなわち、「オン」ポケット）にあれば、生理活性タンパク質構造を結果として生じ、病気の状態は、さらに悪くなるかもしれない。それ故に、本発明で証明されたように、分子の選択的適用によるスイッチ制御ポケットとスイッチ制御リガンドの選択的調節は、タンパク質が関係した病気、過程、条件の処理や制御に重要な役割を果たすかもしれない。
【００４５】
本発明の一つの様態は、好ましくは、共通の野生型配列とその疾患の多様体の両方を含むaｂｌまたは、ｂｃｒ‐aｂｌ  αキナーゼといったキナーゼの活性状態を制御する方法を提供する。活性状態は、普通、アップ（上方）調整または、ダウン（下方）調整された状態から選択される。本手法では、普通、化学式（I）を含む分子を持つキナーゼと接触するステップを構成している。そのような接触が起こったとき、分子は、特定のスイッチ制御ポケットと結合し、スイッチ制御リガンドは、そのほかのスイッチ制御ポケット（言い換えれば、使用されていないポケット）とより大きな相互作用する傾向をもち、使用されているスイッチ制御ポケットとより小さな相互作用をする傾向をもつ。その結果、どのスイッチ制御ポケットを分子に使用されるかしだいで、タンパク質は、活性または不活性構造のどちらかを呈する（その結果、アップ調整またはダウン調整される）、より大きな傾向をもつ。このように、分子がキナーゼと接触することは、タンパク質の活性状態を調節する。分子は、スイッチ制御ポケットのいずれかのアンタゴニストまたはアゴニストとしての役目をする。好ましい分子とキナーゼの接触は、キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で起こり、さらに好ましくは、キナーゼのインターローブオキシアニオンポケットで起こる。場合により、分子とポケットの接触はまた、ＡＴＰ活性部位のようなその他調節部位とポケットの構造修正をもたらす。そのような修正はまた、タンパク質の活性部位の制御や調節に影響をあたえることができる。むしろ、キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域は、化学式（I）の分子と結合可能なアミノ酸残基配列から構成されている。そのような結合は、分子とα-Ｃへリックス、α-Ｄヘリックス、触媒ループ、活性化ループまたはＣ末端残基または、Ｃ-ローブ残基（すべての残基は、活性化ループから下流へ（Ｃ末端のほうへ）位置している）を含む好ましい領域をもったスイッチ制御ポケットの特定領域の間でおこる。結合する領域がＣ-ヘリックスであるとき、このヘックスの中で好ましい結合配列のひとつは、配列ＶＥＥＦＬＫＥＡＡＶＭ（配列番号２）である。結合する領域が触媒ループであるとき、このループの中で好ましい結合配列のひとつは、配列ＨＲＤＬＡＡＲＮＸＬ（配列番号３）である。結合する領域が活性化ループであるとき、このループの中で好ましい結合配列のひとつは、配列ＤＦＧＬＳＲＬＭＴ（配列番号４）、ＧＤＴＹＴＡＨ（配列番号５）またはそれの組み合わせを構成するグループから選択される配列である。結合する領域がＣ−ローブ残基であるとき、好ましい結合残基は、完全な長さの配列（配列番号１における１９４残基）を基準として４１６番目の位置に見つけることのできるＦである。生理不活性タンパク質の構造が要求されるとき、スイッチ制御ポケットと相互作用する分子は、通常、生理活性タンパク質（スイッチ制御リガンドと相互作用をするとき）が選択される結果をもたらす。同様に、生理活性タンパク質構造が要求されるとき、スイッチ制御ポケットと相互作用する分子は、通常、生理不活性タンパク質（スイッチ制御リガンドと相互作用をするとき）が選択される結果をもたらす。このように、要求された構造を呈��るタンパク質の性質は、分子の投与によって、調節される。好ましい形として、分子は、慢性骨髄性白血病および間接性胃腸癌には限定されない個別の癌治療で投与される。そのような形で、タンパク質が、生理不活性形態を呈する性質を持ち、それによって状態を緩和するために、スイッチ制御ポケットと相互作用する分子を選択することが要求される。本発明の分子は、経口、非経口、吸入、皮下をふくむいずれかの通常の形で投与されることが、検討される。投与では、経口による方法が好ましい。好ましい分子は、先述した好ましい化学式(I)の化合物を含む。
【００４６】
もう一つの本発明の態様として、化学式（I）を持つ分子の個体への投与手段を含む癌治療方法を提供する。前述の条件は、しばしばキナーゼを含むタンパク質の生理活性形態の過剰生産をもたらす。例えば、慢性骨髄性白血病の顕著な特徴として、ヒト染色体９と２２に関する相互の染色体転座がある。この突然変異は、ｃ-ａｂｌ非受容体チロシンキナーゼ遺伝子の二番目にあるエクソンの上流のｂｃｒ遺伝子の断片が融合している。この融合タンパク質は、ｂｃｒ-ａｂｌとよばれる。正常なｃ-ａｂｌ遺伝子とそのタンパク質が、正常な細胞の中でしっかりと制御されている間は、融合タンパク質産物ｂｃｒ-ａｂｌは、間接的なキナーゼ活性を高める。この機能によって、ｂｃｒ-ａｂｌ融合タンパク質は、細胞を変形させ、悪性腫瘍をひきおこす。それゆえに、本発明は、ｂｃｒ-ａｂｌキナーゼの小分子阻害剤を開示し、用いる。これら阻害剤は、それらが好んで、ａｂｌキナーゼ内のインターローブオキシアニオン制御ポケットといった結合領域と結合する機能が含まれている。また、阻害剤は、ＡＴＰポケットおよびキナーゼのＮ-ローブまたはＣ-ローブから得られるそのキナーゼのアミノ酸残基と結合する機能を含む場合がある。
【００４７】
本投与手段は、通常、前記の分子が癌でみられるような高キナーゼ活性をもつキナーゼとの接触をひきおこす段階をもっている。特に接触する好ましいキナーゼは、ｂｃｒ-ａｂｌキナーゼである。接触が、分子とキナーゼ間であるとき、接触は、好んで、式I分子と結合可能なアミノ酸残基配列を含む結合領域（好ましくは、キナーゼのインターローブオキシアニオンポケット）でおこる。インターローブオキシアニオンポケットは、α-Ｃへリックス領域、触媒ループ、活性化ループ、Ｃ-末端ローブまたは残基、またはそれの組み合わせが含まれる。
【００４８】
結合領域が、α-Ｃへリックスであるとき、このへリックスで好ましい結合をする配列のひとつは、配列ＶＥＥＦＬＫＥＡＡＶＭ（配列番号２）である。結合領域が触媒ループであるとき、このループで好ましい結合をする配列のひとつは、配列ＨＲＤＬＡＡＲＮＸＬ（配列番号３）である。結合領域が活性化ループであるとき、このループで好ましい結合をする配列のひとつは、配列ＤＦＧＬＳＲＬＭＴ（配列番号４）、ＧＤＴＹＴＡＨ（配列番号５）またはそれの組み合わせを構成するグループから選択される配列である。Ｃ末端ローブと結合する好ましい残基は、Ｆである。
【００４９】
前記手段は、スイッチ制御リガンドと相互作用をもったとき、通常、キナーゼの生理活性形態をもたらすスイッチ制御ポケットと関係ある分子を持ったキナーゼと接触することにより、キナーゼの活性化状態を調節する効力によって癌の治療を可能にする。なぜならば、リガンドは、分子と関係がある、または占有されるスイッチ制御ポケットと簡単に相互作用しないからである。リガンドは、タンパク質の生理不活性形態をもたらし、付随して生理活性タンパク質の量を減少させる結果をもつスイッチ制御ポケットと相互作用をする傾向がある。癌は、慢性骨髄性白血病および間質性胃腸癌からなるグループから選ばれるのが望ましい。本発明のその他の方法も同様に、分子は、通常の賦形剤および混合物の成分を用いたありきたりな形で投与されることができる。しかしながら、経口投与の形で分子を投与することが好ましい。好ましい分子は、また、先述したように好ましい式(I)から構成されるグループから選ばれる。
【００５０】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、タンパク質の活性を調節するために、自然に存在するタンパク質（例  哺乳動物、特に、ヒトタンパク質）と相互作用して新しい小分子モジュレーターを形成する合理的な方法を提供する。また、新しい小分子付加体も提供される。好ましくは、本発明は、タンパク質活性に対応する変化とともに、タンパク質が、生体内でそれらの構造を変化させることにより、配座特性をもつような自然に存在するタンパク質を利用する。たとえば、ある特定の酵素タンパク質は、ある構造では、生物学的にアップ調整されるかもしれない一方で、ほかの構造では生物学的にダウン調整されるかもしれない。本発明では、タンパク質内で「スイッチ制御リガンド」および「スイッチ制御ポケット」と呼ばれるものの相互作用による、自然に存在するタンパク質を利用した構造変化のあるメカニズムを利用する。
【００５１】
ここに使用されている「スイッチ制御リガンド」は、一つまたは多くのアミノ酸残基をもつ天然に存在するタンパク質内の領域およびドメインを意味し、そこで、一般的にリン酸化、硫酸化、アシル化または酸化といった生化学的な修飾による個々の状態で、一時的に生体内で修飾され、同様に、「スイッチ制御ポケット」は、タンパク質の構造を誘導または制限するために、個々の状態のひとつでスイッチ制御リガンドの一時的に修飾される残基と生体内で結合しやすい残基を含み、また、それによって、タンパク質の生物学的活性を調節する天然に存在するタンパク質内の多数の連続または非連続のアミノ酸残基、そして/または、タンパク質の構造を誘導または制限するために、天然に存在しないスイッチ制御モジュレーター分子と結合することができ、そして、それによって、タンパク質の生物学的活性を調節する、天然に存在するタンパク質内の多数の連続または非連続のアミノ酸残基を意味する。
【００５２】
本発明によるタンパク質調節付加体は、スイッチ制御ポケットをもつ天然に存在するタンパク質が、スイッチ制御ポケットと呼ばれる領域で、天然に存在しない分子と結合したタンパク質を形成し、タンパク質の構造を限定および誘導することにより、タンパク質の生物学的活性を少なくとも部分的に制御するために作用する分子といえる。好ましくは、そのタンパク質もまた、一致するスイッチ制御リガンドを持っており、そのリガンドは、リガンド-ポケット相互作用がない場合に、一次の構造や一次の生物学的活性を呈するようなタンパク質の構造や生物学的活性を生体内で制御するために、ポケットと相互作用する。
【００５３】
スイッチ制御リガンド／スイッチ制御ポケットの相互作用の特性は、図１-４の考察から理解できるかもしれない。特に、図１では、タンパク質１００は、「オン」スイッチ制御ポケット１０２、および、「オフ」スイッチ制御ポケット１０４、そしてスイッチ制御リガンド１０６を含む概要形式で説明されている。加えて、ＡＴＰ活性部位１０８を含むタンパク質もまた概略的に図示されている。図１の典型的なタンパク質において、リガンド１０６は、側鎖に水酸基グループ１１０をもつ３つのアミノ酸残基をもつ。オフポケット１０４は、付加物Ｘ残基１１２を含み、またオンポケット１０２は、Ｚ残基１１４をもつ。典型的な例において、タンパク質１００は、リガンド１０６の水酸基グループ１１０の電荷状態により、その構造が変化する。すなわち、水酸基グループが修飾されていないときは、無電荷で与えられるが、水酸基グループがリン酸化されたときは、負の電荷が与えられる。
【００５４】
ポケット１０２，１０４およびリガンド１０６の機能は、図２-４の考察から理解できるにちがいない。図２において、リガンド１０６が、オフポケット１０４と相互作用すること（水酸基グループ１１０が、ポケット１０４の一部を形成するＸ残基１１２と相互作用する）が、適切に表されている。そのような相互作用が、水酸基グループ１１０と残基１１２との間の水素結合によってはじめにおこる。このリガンド／ポケット相互作用は、タンパク質１００を図１で見たものとは違ったオフまたは生物学的にダウン調整された構造へ対応する構造を呈することを引き起こす
【００５５】
図３は、リガンド１０６が、図２のオフポケットと相互作用している構造から移動し、水酸基グループ１１０がリン酸化され、リガンドへ負の電荷を与えている状況が示されている。この状況下、リガンドは、ポケット１０２と強い相互作用特性をもち、それによって、タンパク質構造は、オンまたは生物学的にアップ調整された状態へ変化する（図４）。図４ａには、リガンド１０６のリン酸化グループが、イオンのような安定的な結合を成すために、正電荷の残基１１４を引き寄せていることが示されている。図４の構造において、タンパク質構造が、図２のオフ構造と違い、またＡＴＰ活性部位が利用され、タンパク質がキナーゼ酵素として機能することに注目してもらいたい。
【００５６】
図１−４は、ポケット１０２および１０４、リガンド１０６を個別に提示したタンパク質の簡単な状況を表している。しかしながら、多くの場合で、より複雑な複合体のスイッチ制御ポケットパターンが観察されている。図６は、小分子の相互作用にとって適切なポケットをリガンド１０６や例えば、ポケット１０２の両方をもつアミノ酸残基から形成された場合を表している。これは、リガンド１０６とポケットの両方の残基で組成され、１２０によって表される「コンポジット式スイッチ制御ポケット」と呼ばれる。小分子１２２は、タンパク質調節目的のためにポケット１２０と相互作用することが示されている。
【００５７】
もう一つのより複雑なスイッチポケット、「組み合わせたスイッチ制御ポケット」と呼ばれるポケット１０２とＡＴＰ部位１０８からの残基を含むポケットが、図７に示されている。そのように組み合わせられたポケットは、１２４と呼ばれ、リガンド１０６の残基もまた含める場合もある。適切な小分子１２６はタンパク質調節目的のためにポケット１２４と相互作用することが示されている。
【００５８】
このように図１-４の簡単なポケットの状況の場合、小分子は、簡単なポケット１０２または１０４で相互作用し、図６および７のより複雑な状況では、相互作用ポケットは、ポケット１２０および１２４の領域となる。このように、小分子は、それぞれのスイッチ制御ポケットの領域で広く相互作用する。
【００５９】
化合物の一般的な合成
この章の合成スキームにおいて、ｑは、０または１とする。ｑ＝０のときは、置換基は、合成的に非干渉グループＲ７によって、置換される。
ＤがＤ-１およびＤ-２をもち、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム１．１に表される合成方法に従って製造される。イソチオシアネート１と塩素と反応し、続いてイソシアネート２の添加は、３-オキソ−チアジアゾリウム塩３をもたらす。空気を伴った反応の冷却は、式I-４の化合物を生成する。もう一つの選択肢として、反応状況下イソチアシアネート５とイソチアネート１の反応は、式I-７の化合物を生じさせる。A．Martinez  et  al，Journal  of  Medicinal  Chemistry（2002）45：1292．参照。
【００６０】
中間体１，２および５は、市販品からまたは、スキ−ム１．２に従って製造される。ホスゲンまたはホスゲンと同等物とアミン８の反応は、イソシアネート２を生成する。同様に、チオホスゲンとアミン８の反応は、イソチオシアネート５を生成する。アミン８は、９のパラジウム触媒作用によるアミノ化で製造され、その中で、Ｑは、Ｓ．Buchwaldにより報告された方法によって、パラジウムの中へ酸化挿入可能な基である。M．Wolter  et  al，Organic Letters（2002）4：973；B．H．Yang  and  S．Buchwald．  Jounal of organometalic Chemistry（1999）576（1-2）：125．この反応手順において、Ｐは、適切なアミン保護基である。アミン保護基の利用および除去は、文献（Protective Groups in Organic Synthesis，Peter G．M．Wutts，Theodora Greene（Editors）3rdedition（April  1999）Wiley，John ＆ Song，Incorporated；ISBN：0471160199）に報告されている方法によって達成できる。出発化合物９は、市販品、もしくは論文：March‘s Advanced Organic Chemistry Reactions， Mechanisms，and Structure，Michael B．Smith ＆ Jerry March （Editors） 5thedition （January 2001）Wiley John ＆ Song；ISBN：0471585890参照，の中のありきたりな手法の一つにより、製造される。
【００６１】
【化６５】
2006519765.tif 000034
【００６２】
ＱがＱ-１またはＱ-２をとり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、また、スキーム１．３に示される合成ルートによって製造できる。イソシアネートまたはイソチオシアネート２ａとアミン８の反応は、クロロカルボニル塩化スルフェニルの添加により環化されることができる尿素／チオ尿素８ａを生成する。より詳細には、GB1115350 and US3818024，Revankar et．Al US Patent 4,093,624， and Klayman et． Al JOC 1972， 37（10），1532 参照。R4が、すぐに取り外しが可能な保護基（例えば、R=3，４-ｄ-メチオキシベンジルアミン）の場合、ＣＡＮまたはＴＦＡのようなおだやかで酸性の非保護状態の作用は、Ｉ-４（Ｘ＝Ｏ）およびI-７（Ｘ＝Ｓ）のもととなる環状構造を示す。
【００６３】
【化６６】
2006519765.tif 000035
【００６４】
ＱがＱ-１およびＱ-２をとり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、また、スキーム１．４に表されるように使用される。アミンＲ５ＮＨ２とイソシアネートまたはイソチアシアネート２９の縮合は、尿素／チオ尿素２ｂを生じ、そして、ＧＢ１１１５３５０およびＵＳ３８１８０２４に従って、クロロカルボニル塩化スルフェニルと反応する時は、２ｃを生じる。Ｒ４が、すぐに除去される保護基（例えば、Ｒ＝３，４-ｄ-メトキシベンジル  アミン）の場合、ＣＡＮまたはＴＦＡのようなおだやかで酸性の非保護状態の作用は、２ｄのもととなる環状構造を生じる。ＤＭＦ中に含まれるＮａＨを伴う２ｄの反応、およびＭは、塩化物、臭化物、ヨウ化物のような適切な脱離基である。置換は、Ｉ-４（Ｘ＝Ｏ）およびI-７（Ｘ＝Ｓ）を生成する。
【００６５】
【化６７】
2006519765.tif 000036
【００６６】
ＱがＱ-１’およびＱ-２’をもち、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム１．５で表される合成ルートにより製造される。アンモニアを伴うイソシアネートまたはイソチオシアネート２ａの縮合は、尿素／チオ尿素２ｅを生成し、そして、ＧＢ１１１５３５０およびＵＳ３８１８０２４に従って、クロロカルボニル塩化スルフェニルを伴う反応の時は、２ｆを生成する。ＤＭＦ中に含まれるＮａＨを伴う２ｄの反応、およびここでＭは塩化物、臭化物、ヨウ化物のような安定な脱離基である。置換は、Ｉ−４’（Ｘ＝Ｏ）およびI―７’（Ｘ＝Ｓ）を生成する。
【００６７】
【化６８】
2006519765.tif 000037
【００６８】
ＱがＱ-３およびＱ-４をとり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、それぞれスキーム２．１および２．２で表される合成ルートにより製造される。カルバミン酸塩で保護されたヒドラジン１３と、１２の反応は、中間体１４を生成する。ここでＭは安定な脱離基である。イソシアネートを伴う１４の反応は、中間体１５を生成する。１５の熱環化は、式Ｉ-１６の１，２，４−トリアゾリジンジオンを生成する。類推されるように、スキーム２．２は、イソチオシアネートと中間体１４の反応および引き続いておこる熱環化による式I−１８の３-チオ-５-オキソ-１，２，４-トリアゾリジンの製造を図示している。
【００６９】
【化６９】
2006519765.tif 000038
【００７０】
【化７０】
2006519765.tif 000039
【００７１】
ｐが１である中間体１２は、すぐに用意できるかまたはパラジウム（０）で触媒される状況下でカルバミン酸塩１０を伴う１９の反応で、製造される。Ｍ１は、パラジウム（０）を基Ｍ越しに酸化によって挿入する基である。Ｍ１は、ヨウ素または臭素が好ましい。化合物１９は、市販品、もしくは当技術のありきたりな手法の一つにより、製造される。
【００７２】
【化７１】
2006519765.tif 000040
【００７３】
ＱがＱ-３およびＱ-４をとり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、それぞれスキーム２．４で表される合成ルートにより製造される。アミンＲ４ＮＨ２の相当するヒドラジンへの酸化、エチルクロロギ酸との縮合、続いて加熱すると１，２，４-トリアゾリジンジオン１５ａが生じる。ＤＭＦ中のＮａＨとの反応後、置換は、Ｉ-１６（Ｘ＝Ｏ）およびI―１８（Ｘ＝Ｓ）を生成する。ここで、Ｍが塩素、臭素、ヨウ素のような適切な脱離基である場合。
【００７４】
【化７２】
2006519765.tif 000041
【００７５】
ＱがＱ-３’およびＱ-４’をとり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、それぞれスキーム２．４で表される合成ルートにより製造される。Ｒ５が、すぐに除去される保護基（例えば、Ｒ＝３，４-ｄ-メトキシベンジル  アミン）の場合、１５ａへのＣＡＮまたはＴＦＡのようなおだやかな酸性の非保護状態の作用は、１，２，４-トリアゾリジンジオン１５ｂを生成する。ＤＭＦ中のＮａＨによる１５ｂの脱プロトン化後、その置換はＩ-１６’（Ｘ＝Ｏ）およびI―１８’（Ｘ＝Ｓ）を生成する。Ｍは、塩素、臭素、ヨウ素のような安定な離脱基である。
【００７６】
ＱがＱ-５およびＱ-６をとり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム３で表される合成ルートにより製造される。クロロスルフォニルイソシアネートおよび、例えばトリエチルアミンのような塩基とを伴うヒドラジン２０の反応は、中間体２１Ａと２１Ｂの混合物を生成する。そして、その中間体は分離されないが、そのまま環化をうけ、式I―２２ＡおよびI―２２Ｂの化合物を生成する。化合物I―２２ＡおよびI―２２Ｂは、クロマトグラフィーまたは分別晶出によって分離される。または、化合物I―２２ＡおよびI―２２Ｂは、式I―２３ＡおよびI―２３Ｂの化合物を得るために、アルコールＲ４ＯＨとMitsunobu反応をさせてもよい。構造１４のｔ-ブチルカルバミン酸塩の酸に触媒された脱保護により製造される。ここで、化合物２０は、Ｒ１０がｔ-ブチルである。
【００７７】
【化７３】
2006519765.tif 000042
【００７８】
ＱがＱ−７をとり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム４で表される合成ルートにより製造される。ここでＭは適切な脱離基であるマレイミド２４とアミン８の反応は、式I―２５の化合物を生成する。ここでＭは酸化作用でＰｄ（０）に挿入できる基である。化合物２６の反応は、マレイミド２７とのHeak反応中に関与することができ、式I―２８の化合物をもたらす。マレイミド２４と２７は、市販品、もしくは当技術分野のありきたりな手法の一つにより、製造される。
【００７９】
【化７４】
2006519765.tif 000043
【００８０】
ＱがＱ−８であり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、M．Tremblay  et  al，Jounal of Combinatorial Chemistry（2002）4：429で報道された方法に従って、スキーム５で示されるように製造される。クロロスルフォニルイソシアネートおよびｔ-ブチルと（ポリマー結合はオキシム活性化されたエステルである）ポリマー結合した活性化されたエステル２９との反応は、Ｎ-ＢＯＣスルフォニル尿素３０をもたらす。３０をＲ４ＯＨとMitsunobu反応させると、３１を生じる。好ましくはトリフルオロ酢酸によるＢＯＣ基の除去、続いて、好ましくはトリエチルアミンである塩基で処理すると、目的のスルファヒダントインI-３２が供給される。または、好ましくはトリフルオロ酢酸である酸で処理した中間体３０は、Ｎ-未置換スルファヒダントインI-３３を生成する。
【００８１】
【化７５】
2006519765.tif 000044
【００８２】
ＱがＱ-８であり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、またスキーム５．１に示すように製造される。アミン８は、グリオキサルヘミエステルと縮合され、３１ａを生成する。はじめにクロロスルフォニルイソシアネートはベンジルアルコールと反応し、それから３１ａは、３１ｂを生成する。その後、加熱されて、I-３２を生成する。
【００８３】
【化７６】
2006519765.tif 000045
【００８４】
ＱがＱ-８’である式Iの化合物は、またスキーム５．２に示される合成ルートにより製造される。MullerとDuBois  JOC1989，54，4471の方法による式３１Ｃの形成とＮａＨ／ＤＭＦによるその脱プロトン化、またはＮａＨ／ＤＭＦと次いでＭが塩素、臭素、ヨウ素のような適切な脱離基であるアルキル化は、I―３２’を生成する。または、I―３２’は、スキーム５．３で示すように入手できる。アルコール８ｂ（アミン８と類似した方法によって作成される）とｂｏｃ−スルファミドアミノエチルエステルのMitstunobu反応は、３１ｃを生成し、ジオキサン中の２Ｎ塩酸でＢｏｃ除去後、３１ｄへのＮａＨの作用による環化は、I―３２’を生成する。
【００８５】
【化７７】
2006519765.tif 000046
【００８６】
【化７８】
2006519765.tif 000047
【００８７】
ＱがＱ-９であり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、スキーム６に示されるように製造される。イソシアネートとポリマーが結合したアミノ酸エステル３４の反応は、中間体尿素３５をもたらす。好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンである塩基で３５を処理し、必要な場合に加熱すると、式I―３６の化合物をもたらす。
【００８８】
【化７９】
2006519765.tif 000048
【００８９】
ＱがＱ−９であり、Ｙがアルキレン基である式Iの化合物は、また、スキーム６．１にあらわされるように製造される。還元的アミノ化の条件で、グリシンのｔ−ブチルエステルとアルデヒド８ｃ（当業者ならば、８ａ用にあらわされた方法に類似した方法により、利用できる）の反応は、３５ａを生成する。カルバミン酸ｐ−ニトロフェニルエステルを生成するため、イソシアネート２ａは、ｐ−ニトロフェノール（または、それに相当するＲ４ＮＨ２アミンをｐ−ニトロフェニルクロロギ酸エステルで縮合する）で縮合され、そして、脱プロトン化された３５ａと反応し、尿素を生成し、続いて、酸で脱保護されて３５ｂを生成する。式I―３６は、ＮａＨおよび加熱の作用により、３５ｂから直接、生成される。
【００９０】
【化８０】
2006519765.tif 000049
【００９１】
ＱがＱ-９’である式Iの化合物は、スキーム６．２にあらわされる合成ルートに従って製造される。JP10007804A2およびZvilichovskyおよびZucker，Israel  Jounal  of  Chemistry，1969，7（4），547-54に記載された方法によって３５ｃを形成し、続いて、ＮａＨ／ＤＭＦで脱プロトン化し、または、ＮａＨ／ＤＭＦと続くＭの置換は、Ｉ-３６’を生成する。ここで、Ｍが塩素、臭素、ヨウ素のような適切な脱離基である。
【００９２】
【化８１】
2006519765.tif 000050
【００９３】
ＱがＱ−１０およびＱ−１１であり、Ｙがアルキレン基である式I−３９の化合物は、それぞれスキーム７．１および７．２にあらわされるように製造される。アルコール３７（Ｚ＝Ｏ）またはアミン３７（Ｚ＝ＮＨ）をクロロスルフォニルイソシアネートで処理すると、中間体カルバミン酸塩または、構造３８の尿素をもたらす。構造ＨＮ（Ｒ４）Ｒ４のアミンおよび、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンである塩基で３８を処理すると、式I−３９のスルフォニル尿素を生じさせる。アルコール（Ｚ＝Ｏ）またはアミン（Ｚ＝ＮＲ４４０とクロロスルフォニルイソシアネートの反応は、中間体４１を生成する。アミン８および好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンである塩基で４１を処理すると、式I−４２のスルフォニル尿素を生成する。
【００９４】
【化８２】
2006519765.tif 000051
【００９５】
ＱがＱ−１２である式Iの化合物は、スキーム８にあらわされる合成ルートに従って製造される。ここでＴＩＰＳがトリ−イソ−プロピルシリルである。容易に利用できるピリジン４３は、標準条件下（Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，Ｒ４−IまたはＲ４−ＯＨを用いるMitsunobu条件）、アルキル化され、ピリジン誘導体４４をもたらす。誘導体４４は、化合物１２と反応し、式I−４５のピリドンを生成する。ここで、Ｍは、適切な脱離基である。
【００９６】
【化８３】
2006519765.tif 000052
【００９７】
ＱがＱ-１３をとる式Iの化合物は、スキーム９にあらわされる合成ルートに従って製造される。簡単に入手できるピリジン４６は、標準条件下（Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，Ｒ４-IまたはＲ４-ＯＨを用いるMitsunobu条件）でアルキル化され、ピリジン誘導体を生成する。Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，Ｒ４-IとのＮ-アルキル化は、式４８のピリドンを生成する。中間体４８は、I-４９を生成するHeck反応、I-５１を生成するBuchwaldアミノ化反応、または、I―５２を生成するBuchwald  Ｃｕ(I)触媒O-アリール化反応のために分割される。Heck反応産物I-４９は、飽和化合物I-５０を生成するために、必要に応じて、水素化する場合もある。フェニルエーテルＲ４がメチルである式I-４９，I-５０、I-５１またはI-５２の化合物は、Ｒ４が水素であるI-５３の化合物を生成するために、三臭化ホウ素、または塩化リチウムで処理される。
【００９８】
【化８４】
2006519765.tif 000053
【００９９】
ＱがＱ-１４をとる式Iの化合物は、スキーム１０にあらわされる合成ルートに従って製造される。まず、簡単に入手できるピリジン５４の標準条件下（Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，Ｒ４-IまたはＲ４-ＯＨを用いるMitsunobu条件）におけるアルキル化は、ピリジン誘導体５５を生成する。Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，Ｒ４-Iを伴うＮ-アルキル化は、式５６のピリドンを生成する。ここでＭは適切な脱離基である、好ましくは臭素または、塩素である中間体５６は、I-５７を生成するHeck反応、I-５９を生成するBuchwaldアミノ化反応、または、I-６０を生成するBuchwald  Ｃｕ(I)触媒アリール化反応のために分割される。Heck反応産物I-５７は、飽和化合物I-５８を生成するために、必要に応じて、水素化する場合もある。ここでフェニルエーテルＲ４がメチルである式I-５７，I-５８，I-５９またはI-６０である化合物は、Ｒ４が水素であるI-６１の化合物を生成するために、三臭化ホウ素、または塩化リチウムで処理される。
【０１００】
【化８５】
2006519765.tif 000054
【０１０１】
ＱがＱ-１５をとる式Iの化合物は、スキーム１１および１２にあらわされる合成ルートに従って製造される。出発物質のエステル６２は、標準条件下、ＴＢＳエーテルとエステル形成物により相当する二次的酸から得られる。保護された二次エステル６２とMeerwinの塩との反応は、対のregioisoaerとしてビニルエーテル６３を生成する。または、６２とジメチルアミンの反応は、ビニロガスカルバメート６４を生成する。ジヒドロピリミジンジオン６６の形成は、ジメチルアミンまたはメタノールの共沸混合物の除去を使った尿素６５の縮合により、生成される。ジヒドロピリミジンジオン６６は、場合によって、化合物６７を生成するために、Mitsunobu反応によりアルコールＲ４ＯＨでさらに置換されてもよい。
【０１０２】
スキーム１２は、中間体６７のさらなる合成の詳細を図示している。シリル保護基（ＴＢＳ）の除去は、一級アルコール６８を生成して、フッ化物（テトラ-ｎ-フッ化ブチルアンモニウムまたは、フッ化セシウム）で６７を処理し、一級アルコール６８を生成して果たされる。イソシアネートと６８の反応は、式I-６９の化合物を生成する。または、［Ｒ６Ｏ２Ｃ（ＮＨ）ｐ］ｑ-Ｅ-Ｍと６８の反応は、式I-７０の化合物を生成する。ここで、Ｍは、適切な脱離基である。Dess-Martin パーイオディネート （D.Dess, J.Martin, J.Am.Chem.Soc. (1991)113:7277）またはテトラアルキルパーウテネート(W.Griffith,S.Lay,Aldrichimica Acta(1990)23:13)を用いる６８の酸化は、アルデヒド７１を生成する。アミン８と７１の還元アミノ化は式I-７２の化合物を生成する。または、アルデヒド７１は、還元アルキル化条件下、酢酸アンモニウムと反応して、一級アミン７３を生成してもよい。イソシアネート２と７３の反応は、式I-７４の化合物を生成する。
【０１０３】
【化８６】
2006519765.tif 000055
【０１０４】
【化８７】
2006519765.tif 000056
【０１０５】
ＱがＱ-１６をとる式Iの化合物は、スキーム１３および１４にあらわされる合成ルートに従って製造される。出発物質のエステルは、標準条件下、ＴＢＳエーテルおよびエステル形成を経て、対応する二次酸から得られる。Meerwinの塩と保護された二次エステルの反応は、対の位置異性体としてビニルエーテル７６を生成する。または、ジメチルアミンと７５の反応は、ビニ炉がスカルバメート７７を生じる。ジハイドロピリミジンジオン７８の形式は、メタノールまたは、ジメチルアミンの共沸除去を伴う尿素６５との縮合により、生成される。ジヒドロピリミジンジオン７８は、必要に応じて、化合物７９を生成するために、アルコールＲ４ＯＨとMitsunobu反応により、さらに置換される。式I―８１，I-８２，I―８４およびI―８６の化合物は、スキーム１２で先述した手順の類推から、スキーム１４にあらわされるように製造される。
【０１０６】
【化８８】
2006519765.tif 000057
【０１０７】
【化８９】
2006519765.tif 000058
【０１０８】
市販されているアルキルアセト酢酸塩８７は、スキーム１５であらわされるように、直接エステル８８へ変換される。ＴＨＦ中のＮａＨＭＤで８７を処理し、続いて、ホルムアルデヒドとＴＢＳＣｌ（Ｎ＝１）またはＭ-（ＣＨ２）ｎ-ＯＴＢＳ（ｎ＝２-４）で冷却され、化合物８８を生成する。
【０１０９】
【化９０】
2006519765.tif 000059
【０１１０】
ＱがＱ-１７をとる式Iの化合物は、スキーム１６．１および１６．２にあらわされる合成ルートに従って製造される。そして、ＢＯＣで保護されたヒドラジン１３から出発して、シアノボロハイドライドナトリウムおよび酸性の一連の反応（workup）により、媒介されたグリオキサル誘導体で還元アルキル化されて、１，２-二置換型ヒドラジン８９へ変換される。還流下、ベンゼン中のマロン酸ジエチルとの８９の縮合は、ヘテロ環化合物９０を生成する。ベンゼン中でＮ２Ｏ３と酸化（Cardillo，Merlini  and  Boeri  Gazz．Chim  Ital．（1966）9：8参照）して、ニトロマロノハイドラジド９１にし、ベンゼン中Ｐ２Ｏ５で処理（参照：Cardilloet  al  Gazz．Chim  Ital．（1966）9：973-985）し、トリカルボニル化合物９２を生成する。または、Brederickの試薬（ｔ-ＢｕＯＣＨ（Ｎ（Ｍｅ２）２で９０を処理し、９３を生成し、そして、保護されたトリカルボニルを生成するために、ＤＭＳとメタノールの一連の反応（workup）を伴うオゾン分解にする。化合物９２は、一級アルコール９４を生成するために、ＴＨＦ中のＣｓＦの作用により、簡単に脱保護される。アルコール９４は、場合によって、トシレート形成、アミド置換、水素添加を含む手順により、一級アミン９５に置換されてもよい。
【０１１１】
【化９１】
2006519765.tif 000060
【０１１２】
銅（I）触媒下、（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６と９４の反応は、化合物I―９６を生成する。ここで、Mは、ヨウ素、臭素または塩素である。酸水溶液でジメチルケタールの脱保護して、式I―９８の化合物を生成してもよい。類推によって、パラジウム（０）触媒下、２６とアミン９５の反応は、式I―９７の化合物を生成する。酸水溶液でジメチルケタールを脱保護して、式I―９９の化合物を生成してもよい。
【０１１３】
【化９２】
2006519765.tif 000061
【０１１４】
ＱがＱ-１７をとる式Iの化合物は、また、スキーム１６．３にあらわされる合成ルートに従って製造される。NaH/DMFまたはNaH/DMFで４，４-ジメチル-３，５-ジオキソ-ピラゾリジン（９５ａ，Zinner and Boese， D．Pharmazie 1970，25（5-6），309-12およびBausch，M．J．Org．Chem．1991，56（19），5643）に記載の方法で製造される）を脱プロトン化し、続いてＭの置換をし、I-９９を生成する。ここでＭは、塩素、臭素、またはヨウ素のような適切な脱離基である。
【０１１５】
【化９３】
2006519765.tif 000062
【０１１６】
ＱがＱ-１８をとる式Iの化合物は、スキーム１７．１または１７．２にあらわされる合成ルートに従って製造される。アミノエステル１００は、還元的アルキル化条件下におかれ、中間体１０１を生成する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）/ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のような酸化活性試薬を用いるカルボン酸でのアミン１０１の縮合は、中間体アミド１０２を生成する。そのまま生成するアルコキシド１０３を捕集して、１０３を酢酸を媒介した合成樹脂-放出にかけたあと、Amberlyst A-26水酸化物合成樹脂により媒介され、アミド１０２は、テトラミック酸１０４への環化される。
【０１１７】
【化９４】
2006519765.tif 000063
【０１１８】
スキ-ム１７．２は、中間体１０４を式Iの化合物へ変換するための合成順序を図示している。銅（I）触媒下、アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール２６（Ｑ＝ハロゲン）とアルコ-ル１０４．１の反応は、式I-１０５．１．の化合物を生成する。Buchwald  パラジウム（０）で触媒されたアミノ化条件下、２６とアミン１０４．２または１０４．３の反応は、式I-１０５．２．またはI-１０５．３．の化合物を生成する。Sonogashira結合条件下、２６とアセチレン１０４．４の反応は、式I-１０５．４．の化合物を生成する。化合物I-１０５．４は、一般的な水素添加により、相当する飽和類似体I-１０５．５へ還元されてもよい。
【０１１９】
【化９５】
2006519765.tif 000064
【０１２０】
ＱがＱ-１９、２０または２１である式Iの化合物は、スキーム１８に図示されるように製造される。市販品から利用できるKemp’s acid１０６は、好ましくは、ジ-イソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）の脱水剤をもちいて、相当するアルデヒド１０７に変換される。アミンＲ４ＮＨ２と１０７の反応は、中間体アミドを生成し、それをＤＩＣまたはＥＤＣとの反応により、イミド１０８へ環化される。または、１０７は、アミン８と反応して、式I―１１０のアミドを生成する。アミドI-１１０は、場合によって、式I-１１１の化合物を生成するために、ＤＩＣまたはＥＤＣとさらに反応させてもよい。酸１０８は、式I―１０９の化合物を生成するためにアミン８とさらに反応させる。
【０１２１】
【化９６】
2006519765.tif 000065
【０１２２】
ＱがＱ-２２またはＱ-２３をとる式Iの化合物は、スキーム１９．１から１９．３にあらわされるように製造される。中間体１１３と１１４の製造は、ジ-ハロ（ヘテロ）アリール１１２から、スキーム１９．１に示されるように、製造される。ここで、Ｍ２がＭ１よりも強い脱離基である。アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）と１１２の反応は、塩基存在下、熱によって、または、塩基またはホスフィリンリガンド存在下、パラジウム（０）触媒によって、化合物１１３が生成される。または、アルコール３７（Ｘ＝Ｏ）と１１２の反応は、塩基存在下、熱によって、または、塩基存在下、銅（I）触媒により、化合物１１４を生成する。
【０１２３】
【化９７】
2006519765.tif 000066
【０１２４】
スキーム１９．２は、中間体１１３から式I-１１５，I-１１８または１１７の化合物への変換を図示している。酸化銅水溶液、または、水酸化アルカリで１１３を処理し、式I-１１５の化合物を生成する。または、エチレングリコールおよび炭酸カリウムの存在下、銅（I）触媒のもとで、ｔ-ブチルメルカプタンで１１３を処理し、１１６を生成する（F.Y.Kwong and S.L.Buchwald, Organic Letters(2002)4:3517参照。酸でｔ-ブチル硫化物を処理し、式I-１１８の目的とするチオールを生成する。または、１１３を加圧条件下、過剰なアンモニアで処理し、化合物１１７を生成してもよい。
【０１２５】
【化９８】
2006519765.tif 000067
【０１２６】
スキーム１９．３は、スキーム１９．２に記載された手順からの類推により、中間体１１４から式I-１１９，I-１２２そして１２１の化合物への変換を図示している。
【０１２７】
【化９９】
2006519765.tif 000068
【０１２８】
ＱがＱ-２４，Ｑ-２５またはＱ-２６をとる式Iの化合物は、スキーム２０にあらわされるように製造される。クロロスルフェニルイソシアネートを伴うI-１１５またはI-１１９の化合物の反応、ついで、そのままアミンＮＨ（Ｒ４）２と反応して、式I-１２３またはI―１２４の化合物を生成する。好ましくは、過酢酸またはトリフルオロ過酢酸のような過酸と化合物I-１１８またはI-１２２の反応は、式I-１２５または、I-１２６の化合物を生成する。クロロスルフォニルイソシアネートと化合物１１７または１２１を反応させ、ついで、そのまま、アミンＨＮ（Ｒ４）２またはアルコールＲ４ＯＨと反応させ、式I-１２７、I-１２８、I-１２９またはI-１３０の化合物を生成する。
【０１２９】
【化１００】
2006519765.tif 000069
【０１３０】
ＱがＱ-２７である式Iの化合物は、スキーム２１に図示されたように製造される。アルデヒド１３１とチオモルフォリンの還元的アルキル化は、ベンジルアミン１３２を生成し、そして、過酸酸化され、チオモルフォリンスルホネートを生成する（C．R．Johnson et al， Tetrahedron（1969）25：5649）。中間体１３３は、Buchwaldパラジウム触媒されたアミノ化条件下、アミン８（Ｚ＝ＮＨ２）と反応し、式I-１３４の化合物を生成する。または、化合物１３３は、Buchwald銅（I）で触媒された条件下、アルコール８（Ｚ＝ＯＨ）と反応し、式I-１３５の化合物を生成する。または、中間体１３３は、パラジウム（０）で触媒されたHeck反応条件下、アルケンと反応し、式I-１３６の化合物を生成する。化合物I-１３６は、場合によって、標準的な水素化条件または、ジイミドの作用により、相当する標準的な類似体I-１３７へ還元されてもよい。
【０１３１】
【化１０１】
2006519765.tif 000070
【０１３２】
ＱがＱ-２７をとる式Iの化合物は、また、スキーム２１．１に図示されたように製造される。アルデヒド８ｃは、アンモニアで還元的にアミノ化され、そして、その結果得られるアミンは、ジビニルスルフォンで縮合され、I-１３４を生成する。中間体１３４ａはまた、様々な標準的な条件下、アミド８ｄの還元により、入手される。
【０１３３】
【化１０２】
2006519765.tif 000071
【０１３４】
より大まかに言えば、アミン１３４ｃは、スキーム２１．２にあらわされるようにアミド１３４ｂの還元により、入手される。モルフォリンアミド類似体１３４ｄとモルフォリン類似体１３４ｅは、また、スキーム２１．２にあらわされるように入手される。
【０１３５】
【化１０３】
2006519765.tif 000072
【０１３６】
ＱがＱ-２８またはＱ-２９をとる式Iの化合物は、スキーム２２で図示される手順に従って製造される。アミド１３８は、簡単に入手でき、クロロスルフォニルイソシアネートと反応させ、中間体１４０を生成する。そして、アミンＨＮ（Ｒ４）２またはアルコールＲ４ＯＨと反応させ、その中間体はそのまま式I―１４１または、I-１４２の化合物を生成する。または、アミド１３８は、塩化スルフォニルと反応させ、式I-１３９の化合物を生成する。
【０１３７】
【化１０４】
2006519765.tif 000073
【０１３８】
ＱがＱ-３０をとる式Iの化合物は、スキーム２３であらわされるように製造される。Ｎ-ＢＯＣ無水物１４３（S Chen et al, J.Am.Chem.Soc. (1996)118:2567参照）は、アミンＨＮ（Ｒ４）２またはアルコールＲ４ＯＨと反応させ、簡単に入手でき、酸１４４または１４５それぞれ生成する。中間体１４４または１４５は、好ましくは、ＰｙＢＯＰまたはジイソプロピルエチルアミンといった酸活性剤の存在下、アミンＨＮ（Ｒ４）２とさらに反応させ、ジアミン１４６またはエステルーアミド１４７を生成する。中間体１４５は、好ましくは、炭酸カリウムといった塩基下、アルキルヨウ化物と反応し、ジエステル１４８へ変換される。中間体１４６-１４８は、塩酸/ジオキサンと反応させ、第二級アミン１４９-１５１を生成する。それから、アミン類は、ＰｙＢＯＰおよびジイソプロピルエチルアミン存在下、酸１５２で縮合され、式I-１５３を生成する。
【０１３９】
【化１０５】
2006519765.tif 000074
【０１４０】
ＱがＱ−３１またはＱ−３２をとる式Iの化合物は、スキーム２４で図示される手順に従って製造される。スルフェンアミド１５４は、簡単に入手でき、アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ），またはアルケン（Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ２）で処理され、式I―１５５の化合物を生成する。アルコールＲ６ＯＨの存在下、ヨ-ドソベンゼンでスルフェンアミドI-１５５を処理し、式I-１５７のスルホンアミド（D．Leca  et  al，Organic Letters（2002）4：4093参照）を生成する。または、化合物I-１５５（Ｚ＝-ＣＨ＝ＣＨ）は、場合によって、飽和類似体I-１５６（Ｚ＝-ＣＨ２-ＣＨ２-）へ還元され、それはスルホンイミドI-１５７へ変換される。アミンＨＮ（Ｒ４）２および塩基で、簡単に入手できるスルフォニル塩化物１５４．１を処理は、式I-１５４．２の化合物を生成する。
【０１４１】
【化１０６】
2006519765.tif 000075
【０１４２】
ＱがＱ-３３をとる式Iの化合物は、スキーム２５で表されるように製造される。ニトリル１５８は、簡単に入手でき、アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ），またはアルケン（Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２）３７と反応し、式I-１５９の化合物を生成する。化合物I-１５９（Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ-である）は、場合によって、標準的な触媒水素化条件により、それらの飽和類似体I―１６０へ還元されてもよい。アジ化金属（好ましくは、アジ化ナトリウムまたはアジ化亜鉛）で化合物I-１５９またはI-１６０を処理し、式I-１６１のテトラゾールを生成する。
【０１４３】
【化１０７】
2006519765.tif 000076
【０１４４】
ＱがＱ-３４をとる式Iの化合物は、スキーム２６で表されるように製造される。エステル１６２は、簡単に入手でき、アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ），またはアルケン（Ｚ＝-ＣＨ＝ＣＨ２）３７と反応させ、式I-１６３の化合物を生成する。化合物I-１６３（Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ-である）は、場合によって、標準的な触媒水素化条件により、それらの飽和類似体I―１６４へ変換されてもよい。化合物I-１６３またはI-１６４は、エステルからベンジルアルコールへの還元、アルコールの臭化ベンジルへの変換、そして、その臭化物をトリ-アルキル亜リン酸で処理することを含むArbuzov反応手順により、目的のホスホネートI-１６５へ変換される。場合によって、ホスホネートI-１６５は、ジエチルアミノスルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）で処理され、フッ化類似体I-１６６へ変換されてもよい。
【０１４５】
【化１０８】
2006519765.tif 000077
【０１４６】
ＱがＱ-３４である式Iの化合物は、また、スキーム２６．１で図示されるように製造される。ここで、Ｍは塩化物、臭化物またはヨウ化物のような適切な脱離基である、中間体８ａは、トリエチル亜リン酸エステルと還流し、そして、得られるホスホリル中間体を穏やかな状況下、けん化し、I―１６５を生成する。
【０１４７】
【化１０９】
2006519765.tif 000078
【０１４８】
ＱがＱ-３５をとる式Iの化合物は、スキーム２７に従って製造される。酸塩化物１６７は、簡単に入手でき、Ｎ-アシルオキソゾリジノン１６８を生成する。塩基の存在下、オキサゾリドンと反応し、中間体１６８は、アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ），またはアルケン（Ｚ＝-ＣＨ＝ＣＨ２）と反応し、式I―１６９のＮ-アシルオキサゾリジノンを生成する。化合物I-１６９（Ｚ-ＣＨ＝ＣＨ-である）は、場合によって、標準的な水素化条件により、それらの飽和類似体I―１７０へ変換されてもよい。
【０１４９】
【化１１０】
2006519765.tif 000079
【０１５０】
ＱがＱ-３６をとる式Iの化合物は、また、スキーム２８．１または２８．２で図示されるように製造される。アルデヒド１３１は、簡単に入手でき、ｔ-ブチルスルフィドで置換されたピペラジンを還元的にアルキル化し、ベンジル化されたピペラジン１７１を生じる。中間体１７１は、アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ），またはアルケン（Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ２）と反応し、化合物１７２、１７３、または、１７４をそれぞれ生成する。場合によって、中間体１７４は、標準的な水素化条件下、飽和類似体１７５へ変換される。
【０１５１】
【化１１１】
2006519765.tif 000080
【０１５２】
スキーム２８．２は、中間体ｔ-ブチルスルフィド１７２-１７５からスルホン酸への変換を図示してある。ここでは、ｔ-ブチルスルフィドから相当するメルカプタン化合物への酸触媒された脱保護化、そして、それに続く、メルカプタンを過酸で酸化（好ましくは、過酢酸またはトリフルオロ過酢酸）する、式I-１７６の目的とするスルホン酸への２段階のプロセスを用いている。
【０１５３】
【化１１２】
2006519765.tif 000081
【０１５４】
場合によっては、ＡＴＰ-ポケット結合部分またはアロステリックポケット結合部分R1-X-A-Dをもつハイブリッドｂｃｒ-ａｂｌキナ-ゼ阻害剤が製造される。R1-X-A-Dの合成部分は、スキ-ム２９であらわされるように行われる。パラジウム（０）に、酸化的付加ができるＭ基を含み、中間体１７７は、簡単に入手でき、Buchwald  Ｐｄ（０）アミノ化条件下、アミン１７８（Ｘ＝ＮＨ）と反応して、１７９を生成する。または、アミンまたはアルコ-ル１７８（Ｘ＝ＮＨまたはＯ）は、環状の芳香族置換反応条件下、塩基存在下、１７７と熱により反応させ、１７９を生成する。または、アルコ-ル１７８（Ｘ＝Ｏ）は、１７９を生成するために、Buchwald銅（I）触媒条件下、１７７と反応させ、１７９を生成する。もし、Ｐ＝１である場合、１７９のカルバミン酸塩が除去され、アミン１８０を生成する。Ｒ６がｔ-ブチルのとき、好ましくは、酸性条件下である。もし、Ｐ＝０であれば、エステル１７９は、好ましくは、酸性条件下、Ｒ６がｔ-ブチルのときで酸１８１へ変換される。
【０１５５】
【化１１３】
2006519765.tif 000082
【０１５６】
アミンまたはアルコール１８０を製造するためのもう一つの手順は、スキーム３０に図示される。ここでＭは脱離基であり（好ましくは、Ｍがフッ化物、またはＭがパラジウム（０）へ酸化挿入できる基であり、好ましくは、Ｍが臭素、塩素、ヨウ素である。ニトロ（ヘテロ）アレン１８２とアミンまたはアルコール１７８の反応は、中間体１８３を生成する。標準的水素化条件、または、塩化第一スズのような還元剤金属との処理下、ニトロ基の還元は、アミン１８０を生成する。
【０１５７】
【化１１４】
2006519765.tif 000083
【０１５８】
ハイブリッドｂｃｒ-ａｂｌキナ-ゼ阻害剤が製造される場合、ｑが１である式I-１８４の化合物は、スキ-ム２９に記載されている条件からの類推により、アミンI-１８５（ｐ＝１）または酸I-１８６（Ｐ＝０）へ変換される。式I-１８４の化合物は、先のスキ-ム1.1，2.1，2.2，3，4、5，6，7.1、7.2，8，9，10，12，14，16.2、17.2，18，19.1，19.2，19.3，20，21，22，23，24，25，26，27または28.2に図示されているように製造される。
【０１５９】
【化１１５】
2006519765.tif 000084
式I-１８４の化合物は、スキーム1.1，2.1，2.2，3，4、5，6，7.1、7.2，8，9，10，12，14，16.2、17.2，18，19.1，19.2，19.3，20，21，22，23，24，25，26，27，28.2から得られる。
【０１６０】
オキシアニオンポケット結合部分とR1-X-A-D部分を結合するアミド結合-CO-NH-を含む式Iの阻害剤の製造は、スキ-ム３２であらわされる。好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン存在下、PyBOPである活性剤で酸I-１８１の処理およびアミンI-１８５は、式Iの化合物を生成する。または、式Iのレトロアミドは、ジ-イソ-プロピルアミンとアミン１８０の存在下、PyBOPで酸I-１８６を処理して生成される。
【０１６１】
【化１１６】
2006519765.tif 000085
【０１６２】
オキシアニオンポケット結合部分とR1-X-A-D部分を結合する尿素結合-NH-CO-NHを含む式Iの阻害剤の製造は、スキ-ム３３であらわされる。ｐ-ニトロフェニルクロロギ酸エステルおよび塩基でアミンI-１８５を処理し、カルバミン酸塩１８７を生成する。アミン１８０と１８７の反応は、式Iの尿素化合物を生成する。
【０１６３】
【化１１７】
2006519765.tif 000086
【０１６４】
または、オキシアニオンポケット結合部位とR1-X-A-D部位を結合する尿素結合NH-CO-NH-を含む式Iの阻害剤は、スキーム３４にあらわされるように製造される。P-ニトロフェニルクロロギ酸エステルおよび塩基でアミン１８０を処理し、カルバミン酸１８８を生成する。アミンI-１８５と１８８の反応は式Iの尿素化合物を生成する。
【０１６５】
【化１１８】
2006519765.tif 000087
【０１６６】
Ｖ．ａｂｌおよびｂｃｒ-ａｂｌキナーゼ阻害剤の生物学的測定法
連続的分光光度キナーゼ分析が用いられる。ここでは、ＮＡＤＨ酸化へつなぐアデノシンニリン酸の産生がおこり、そして、３４０ｎＭでの吸収の減少として測定される。詳細についての参照：Barker，S．C．et al，Biochemistry（1995）34：14843；and Schindler，T．et al，Science（2000）289：1938；およびSchindler，T，Science（2000）289：1938．
【０１６７】
Ａｂｌキナーゼ分析
リン酸化されていないＡｂｌキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼシステム（例えば、Schindler，et al.Science（2000）289：1938−1942）との組み合わせを介するキナーゼ反応から、結果としておこるＡＤＰの生成により決定された。この分析において、ＮＡＤＨの酸化（例えば、Ａ３４０ｎｍで減少）は、分光光度計により、連続的に測定された。反応混合物（２００μｌ）は、１００ｍＭ  Trisバッファー中、ｐＨ７．５、Ａｂｌキナーゼ（３．７ｎＭ，deCodeからのＡｂｌ−２）、ペプチド基質（ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，０．５ｍＭ），ＡＴＰ（０．５ｍＭ），ＭｇＣｌ２（５ｍＭ），ピルビン酸キナーゼ（１６units），乳酸デヒドロゲナーゼ（２６units），エノールピルビン酸二リン酸塩（１ｍＭ），そして、ＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含む。反応は、ＡＴＰ添加により開始された。３４０ｎｍでの吸収は、Polarstar Optima reader（ＢＭＧ）で３０℃、３〜４時間、連続してモニターされた。これらの条件下、１．４ｓ−１の代謝回転数（kcat）が、Ａｂｌキナーゼの製造に対して得られた。これはリン酸化されていない酵素で報告されている値（１．７４ｓ−１）と同様である。Ａｂｌの自動リン酸化は、これらの条件下、観測されなかった。その理由は、おそらく、使用された酵素の濃度が自動リン酸化のために必要である限界水準（〜１０ｎＭ）より下回ったため、全体の反応時間、反応速度が一定であったためである（Brasher and Van Etten JBC（2000）275，35631−35637）。これらの結果は、私たちがモニターしたものがリン酸化されていないＡｂｌキナーゼの活性であったことを保証する。
【０１６８】
阻害剤存在下の阻害の割合は、反応速度（または勾配）とコントロールの反応速度（勾配）との比較により、得られる。ＩＣ５０値は、プリズムを使った阻害剤の濃度の割合で決定される一連の％阻害値から計算された。GleveecとPD180970におけるＩＣ５０値は、７６および２４ｎＭでそれぞれ測定され、先に報告された（Schindler，et al．Science（2000）289，1938−1942）値に近い。
【０１６９】
【表１】
2006519765.tif 000088
2006519765.tif 000089
【０１７０】
実施例
以下の例は、本発明に従って、好ましい方法を以下に示した。しかし、これらの例は、説明として提供されるが、それらは本発明の全領域の限定としてうけとるべきではない。
試薬  ６-メチル-Ｎ１-（４-フェニルピリミジン-２-イル）ベンゼン-１，３-ジアミン  塩酸（試薬ＡＡ）と６-メチル-Ｎ１-（４-フェニルピリミジン-２-イル）ベンゼン-１，３-ジアミン  塩酸（試薬ＢＢ），Ｎ-メチル-２-（メチルカ-バモイルメチル-アミノ）-アセトアミド（試薬ＣＣ），テレメチル酸モノベンジルエステル（試薬ＤＤ），４-フォルミル-安息香酸-メチルエステル（試薬ＥＥ），４-メチル-Ｎ-３-（４-（３-ピリジル）-ピリミジン-２-イル）-ベンゼン-１，３-ジアミン  塩酸（試薬ＦＦ），[Ｂｏｃ-スルファミド]アミノエステル（試薬ＧＧ）と６-メチル-Ｎ１-（４-モルフォリノピリミジン-２-イル）ベンゼン-１，３-ジアミン  塩酸（試薬ＨＨ）は、文献にある手順に従って製造された。
【０１７１】
【化１１９】
2006519765.tif 000090
【０１７２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、Ｎ-（３-アミノ-４-メチル-フェニル）アセトアミド（５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を含む溶液中に、２-クロロ-４-フェニル-ピリミジン（４ｇ，３５ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した後、１０℃に冷却し、水（１００ｍｌ）を加えた。得られた混合液は、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）とともに抽出し、真空中で結合された有機物層を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、濃縮した。残留物は、塩酸１０ｍｌで８０℃、２時間撹拌し、溶解した。そして、６-メチル-Ｎ１-（４-フェニルピリミジン-２-イル）ベンゼン-１，３-ジアミド  塩酸（４．５ｇ，６５％）を生成するために、真空中で濃縮した。
【０１７３】
【数１】
2006519765.tif 000091
【０１７４】
【化１２０】
2006519765.tif 000092
【０１７５】
【化１２１】
2006519765.tif 000093
【０１７６】
【化１２２】
2006519765.tif 000094
【０１７７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、Ｎ-（３-アミノ-４-メチル-フェニル）アセトアミド（５ｇ，４１ｍｍｏｌ）を含む溶液中に、４-（２-クロロ-ピリミジン-４-イル）-モルフォリン（８．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）とＫＩ（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した後、１０℃で冷却し、水（１００ｍｌ）を加えた。その結果できた混合液は、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、真空中で結合した有機物層を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、濃縮した。残留物は、濃塩酸１０ｍｌに溶解し、８０℃、２時間撹拌した。そして、真空中で濃縮し、６-メチル-Ｎ１-（４-モルフォリノピリミジン-２-イル）ベンゼン-１，３-ジアミド  塩酸（５．０ｇ，６５％）を生成した。
【０１７８】
【数２】
2006519765.tif 000095
【０１７９】
【化１２３】
2006519765.tif 000096
【０１８０】
【化１２４】
2006519765.tif 000097
【０１８１】
無水DMF（１ｍL）中に試薬AA（１４ｍｇ，０．０４８mmol）が含まれる溶液へEt3N（26μL，０．１８mmol）を室温で加える。得られた混合液は、5分間撹拌し、実施例B（１２ｍｇ，０．０３８mmol），EDCI（１４ｍｇ，０．０５５mmol）およびHOBt（７．４ｍｇ，０．０５５mmol）を加えた。反応混合物は、室温で一晩撹拌した。分離HPLCを使って、真空中で溶媒を除去し、純試薬１（１６ｍｇ，７６％）を生成した。
【０１８２】
【数３】
2006519765.tif 000098
【０１８３】
【化１２５】
2006519765.tif 000099
【０１８４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、フェニル  尿素（１３．０ｇ，９５．４８ｍｏｌ）を含む溶液中に、ゆっくりと室温でクロロカルボニル塩化スルフェニル（１３ｍＬ，１４８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合液は、一晩還流されて、真空中で揮発物を取り除き、白い固体（４．０ｇ，収率２０％）として、２-フェニル-１，２，４-チアジアゾリジン-３，５-ジオンを生成した。
【０１８５】
【数４】
2006519765.tif 000100
【０１８６】
【化１２６】
2006519765.tif 000101
【０１８７】
０℃、窒素下、無水ＤＭＦとＴＨＦ（１：１）中に、実施例Ｍ（４００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮａＨ（１６５ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃、３０分間で撹拌した後、実施例Ｌ（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液は、４０℃で加熱され、３時間撹拌され、ＡｃＯＨ（０．５ｍL）で冷却された。溶媒の除去は、予備  ＨＰＬＣによる精製を用い、Ｎ-（３（４-フェニルピリミジン-２-イルアミノ）-４-メチルフェニル）-４-（（３，５-ジオキソ-４-フェニル-１，２，４-チアジアゾリジン-Z-イル）メチル）ベンゾアミド（５０ｍｇ，収率１２％）を生成した。
【０１８８】
【数５】
2006519765.tif 000102
【０１８９】
【化１２７】
2006519765.tif 000103
【０１９０】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、試薬ＧＧ（１０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）とジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（７．２ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を含む溶液には、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、トリフェニルリン酸（９．３ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）と４-ハイドロキシメチル-安息香酸メチル-エステル（６ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を等しいモル量の溶液を滴状（１５分，５℃）で加えた。得られた混合液は、２時間、窒素下で撹拌された。溶媒は除去され、残留物は、クロマトグラフィーによって分離し、白粉状のエチル-［Ｎ-（Ｎ’-ｔ-ブチルオキシカルボニル，Ｎ’安息香  メチルエステル）-スルファモイル］-グリシネ-ト（８ｇ，５３．３％収率）を生成した。
【０１９１】
【数６】
2006519765.tif 000104
【０１９２】
【化１２８】
2006519765.tif 000105
【０１９３】
２Ｎ  塩酸／ジオキサン  １，４-ジオキサン（６０ｍＬ）中に実施例Ｓ（３ｇ，７ｍｍｏｌ）を含む溶液を５０℃で１５分間加熱した。そして、溶媒を減圧下、除去し、白色固体状のエチル-［Ｎ-（Ｎ’-安息香メチルエステル）スルファモイル］-グリシネート（２ｇ，８６．９％収率）を製造した。
【０１９４】
【数７】
2006519765.tif 000106
【０１９５】
【化１２９】
2006519765.tif 000107
【０１９６】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に、実施例Ｔ（１ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）とＮａＨ（０．３２ｇ，７８．７ｍｍｏｌ）を含む溶液を８時間、還流するために加熱した。混合物は、室温に冷却され、次に、１Ｎ塩酸水溶液（１００ml）で冷却され、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。真空中で、結合された有機物層を乾燥させ（Ｎa２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、白粉状の4-（1，1，3-トリオキソ-［1，2，5］チアジアゾリジン-２-イルメチル）-安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ，２３％収率）を生成した。
【０１９７】
【数８】
2006519765.tif 000108
【０１９８】
【化１３０】
2006519765.tif 000109
【０１９９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）と２Ｎ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）中の実施例Ｕ（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）は、３時間、室温で撹拌された。溶媒は、減圧下で除去され、水層は、３Ｎ塩酸水溶液を加え、酸性化し、白粉状の４-（１，１，３-トリオキソ６-［１，２，５］チアジアゾリジン-２-イルメチル）-安息香酸（１２０ｍｇ，６３％）を生成した。
【０２００】
【数９】
2006519765.tif 000110
【０２０１】
【化１３１】
2006519765.tif 000111
実施例Ｖと試薬ＡＡを用いて実施例１の手順に従って、表題の化合物Ｎ-［４-メチル-３-（４-フェニルピリミジン-２-イルアミノ）-フェニル］-４-（１，１，３-トリオキソ-［１，２，５］チアジアゾリジン-２-イルメチル）-ベンゾアミド（６７％収率）を生成した。
【０２０２】
【数１０】
2006519765.tif 000112
【０２０３】
【化１３２】
2006519765.tif 000113
【０２０４】
【化１３３】
2006519765.tif 000114
【０２０５】
無水DMF（3ｍL）中に試薬BB（１００ｍｇ，０．５mmol）が含まれる溶液へ実施例W（２００ｍｇ，０．７７mmol）、ついでEDCI（２００ｍｇ，１．２０mmol）,HOBt（２００ｍｇ，１．15mmol）およびNMM（０．５ｍL）を室温で加える。室温で一晩撹拌し、得られた混合液はH2O（100ｍL）を加え、CH2Cｌ２（２ｘ100ｍL）で抽出する。結合した有機層は、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮する。残留物は、分離用HPLCで精製し、4-（（（4，4-ジオキソチオモルフォリノメチル）ル）メチル）-N-（4-メチル-3-（ピリミジン-2-イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、４４％）を製造する。
【０２０６】
【数１１】
2006519765.tif 000115
【０２０７】
【化１３４】
2006519765.tif 000116
【０２０８】
-７８℃、窒素保護下、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、Ｄ-４-フェニル-オキサゾリジン-２-オン（１ｇ，６ｍｍｏｌ）を含む溶液へ、ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌヘキサン中、２．５Ｍ）を加えた。１時間後、混合液は、無水ＴＨＦ中のテレフタル酸塩化モノベンジルエステル（試薬ＤＤ（１．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１０ｍｌ）を２時間、還元して製造された）を含む溶液に移した。３０分間、-７８℃で撹拌した後、反応混合液は、２時間、室温にあたためられた。塩化アンモニウム（１ｍＬ）の飽和溶液を加えて冷却した後、混合液は、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で、抽出された。結合した有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、濃縮された。残留物は、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）中に溶解し、５時間、１気圧水素下、撹拌した。懸濁液は、ろ過し、ろ過液は、濃縮され、Ｄ-４-（２-オキソ-４-フェニル-オキサゾリジン-３-カルボニル）-安息香酸（０．６５ｇ，４６％）を生成した。
【０２０９】
【数１２】
2006519765.tif 000117
【０２１０】
【化１３５】
2006519765.tif 000118
【０２１１】
Ｌ-４-フェニル-オキサゾリジン-２-１を用いて、実施例Ｘの手順に従って、表題の化合物Ｌ-４-（２-オキソ-４-フェニル-オキサゾリジン-３-カルボニル）-安息香酸が製造された。
【０２１２】
【数１３】
2006519765.tif 000119
【０２１３】
【化１３６】
2006519765.tif 000120
実施例Ｘと試薬ＦＦを用いている実施例１３の手順に従って、表題の化合物Ｄ-４-（２-オキソ-４-フェニル-オキサゾリジン-３-３-カルボニル）-Ｎ-［４-メチル-３-（４-ピリミジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ）-フェニル］ベンズアミドが製造された。
【０２１４】
【数１４】
2006519765.tif 000121
【０２１５】
【化１３７】
2006519765.tif 000122
【０２１６】
実施例Ｙと試薬ＦＦを用いている実施例１３の手順に従って、表題の化合物Ｌ-４-（２-オキソ-４-フェニル-オキサゾリジン-３-３-カルボニル）-Ｎ-［４-メチル-３-（４-ピリミジン-３-イル-ピリミジン-２-イルアミノ）-フェニル］ベンズアミドが製造された。
【０２１７】
【数１５】
2006519765.tif 000123
【０２１８】
【化１３８】
2006519765.tif 000124
【０２１９】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に、１-メチル-［１，２，４］トリアゾリジン-３，５-ジオン（１．８８６ｇ，０．０１６４ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２００ｍｇ）を含む溶液中に４-クロロメチル-安息香酸-メチルエステル（１．０ｇ，０．００５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液は、一晩、室温で撹拌され、水（１００ｍL）で冷却され、そして、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて抽出された。有機層は、水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮され、４-（（１-メチル-３，５-ジオキソ-１，２，４-トリアゾリジン-４-イル）メチル）ベンゾエ-ト（１．０２ｇ、７２％）を製造した。
【０２２０】
【数１６】
2006519765.tif 000125
【０２２１】
【化１３９】
2006519765.tif 000126
【０２２２】
ＭｅＯＨ（１０ｍL）中に、実施例Ｚ（１．０ｇ，０．００３８ｍｏｌ）と水酸化リチウム（０．９５０ｇ）を含む溶液を一晩、室温で撹拌した。混合液は、２Ｎ塩酸により、ｐＨ＝５-６に酸性させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍL）で抽出された。結合した有機層は、水で洗浄され、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮され、４-（（１-メチル-３，５-ジオキソ-１，２，４-トリアゾリジン-４-イル）メチル）安息香酸（０．６ｇ，６４％）を製造した。
【０２２３】
【数１７】
2006519765.tif 000127
【０２２４】
【化１４０】
2006519765.tif 000128
【０２２５】
表題の温度（temperature）は、Ｎ-（３（４-（ピリミジン-３-イル）ピリミジン-２-イルアミノ）-４-メチルフェニル）-４-（（１-メチル-３，５-ジオキソ-１，２，４-トリアゾリジン-４-イル）メチル）ベンゾアミドを生成するために、実施例ＡＡおよび試薬ＦＦを用いる実施例１の手順に従って、製造された。
【０２２６】
【数１８】
2006519765.tif 000129
【０２２７】
【化１４１】
2006519765.tif 000130
【０２２８】
表題の温度（temperature）は、Ｎ-（３（４-フェニルピリミジン-２-イルアミノ）-４-メチルフェニル）-４-（（１-メチル-３，５-ジオキソ-１，２，４-トリアゾリジン-４-イル）メチル）ベンゾアミドを生成するために、実施例ＡＡおよび試薬ＡＡを用いている実施例１の手順に従って、製造された。
【０２２９】
【数１９】
2006519765.tif 000131
【０２３０】
【化１４２】
2006519765.tif 000132
【０２３１】
［Ｂｏｃ-スルファミド］アミノエステル（１０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）min)溶液をＴＨＥ（５０ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（９．３ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）および４-水酸化メチル-安息香酸メチルエステル（６ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）が含まれる溶液中に０-５℃で加えた。その反応混合液を２時間、窒素下、撹拌させた。溶媒は、除去され、残留物は、カラムクロマトグラフィーによって精製され、白粉として実施例ＦＦ（８ｇ、５３．３％収率）を生成した。  
【０２３２】
【数２０】
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【０２３３】
【化１４３】
2006519765.tif 000134
【０２３４】
上記で記載されたすべての引用文献は引用され、本発明の明細書の内容とされる。また、２つの同時係属出願も又引用され、本発明の内容とされる。すなわち、タンパク質機能の修飾、シリアルナンバー、２００３年１２月出願および抗炎症剤、シリアルナンバー、２００３年１２月出願である。
【図面の簡単な説明】
【０２３５】
【図１】「オン」および「オフ」スイッチ制御ポケット、一時的に修飾されたスイッチ制御リガンド、そして活性ＡＴＰ部位を含む本発明による天然に存在するヒトタンパク質の概略図である。
【図２】スイッチ制御リガンドが、オフ制御ポケットに関係する結合を示し、それにより、タンパク質がはじめに生物学的にダウン制御される構造を呈することが引き起こされる図１のタンパク質の概略図である。
【図３】図１と類似しているが、特定のアミノ酸残基のＯＨ基がリン酸化され、電荷をもった状態のスイッチ制御リガンドを示している。
【図４】図２と類似しているが、スイッチ制御リガンドがスイッチ制御ポケットと結合し、タンパク質が、図２の一次の構造とは違った二次の生物学的活性の構造を呈することが引き起こされるタンパク質を図示している。
【図４ａ】スイッチ制御リガンドのリン酸化された残基とスイッチ制御ポケットの補足的な残基との間の典型的な結合を示す拡大概略図である。
【図５】図１と類似しているが、微小分子の化合物がオンおよびオフスイッチ制御ポケットと関係する結合の概略形を示している。
【図６】複合スイッチ制御ポケットが、スイッチ制御リガンドやオンスイッチ制御ポケットの一部、そして複合ポケットと関係する結合をする小分子で形成されている状態のタンパク質の概略図である。
【図７】結合したスイッチ制御ポケットが、オンスイッチ制御ポケット、スイッチ制御リガンド配列および活性ＡＴＰ部位、そして、結合したスイッチ制御ポケットと関係のある結合をする小分子で形成されている状態のタンパク質の概略図である。
【配列表】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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