(57)【要約】本発明は、２個の抗癲癇剤を含む組み合わせ、このような組み合わせを含む医薬組成物、および、神経学的障害、特に癲癇の処置用医薬の製造のためのこのような組み合わせの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルビツール酸系およびその誘導体、ベンゾジアゼピン類、カルボキサミド類、ヒダントイン類、スクシンイミド類、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよび他の抗癲癇剤からなるリストから選択される２個の抗癲癇剤(ここで、抗癲癇剤は、いずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む；同時、別々または連続した使用のための、組み合わせ。
【請求項２】
組み合わせ製剤または医薬組成物である、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
カルボキサミドを含む、請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項４】
ＡＭＰＡアンタゴニストを含む、請求項１から３のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項５】
２個の抗癲癇剤が、カルボキサミド類および式Ｉ
【化１】
2006522062.tif 000005
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ２は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ３は水素、(Ｃ１−４)アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロであり、そして
Ｘは(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−６)アルキリデン、(Ｃ１−６)アルキレン(Ｃ３−６)シクロアルキレンまたは(Ｃ１−６)アルキレン−(Ｃ３−６)シクロアルキリデンである。〕
のＡＭＰＡアンタゴニストから選択される、請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項６】
カルボキサミドがカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび式II
【化２】
2006522062.tif 000006
〔式中、Ｒ１'はアセトキシである。〕
の化合物から選択される、請求項５記載の組み合わせ。
【請求項７】
式Ｉ中、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がニトロであり、そしてＸがメチレンである、請求項５または６記載の組み合わせ。
【請求項８】
癲癇の処置において同時、別々または連続した使用のための、請求項１から７のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項９】
癲癇を有する温血動物の処置法であり、該動物に、請求項１から７のいずれかに記載の組み合わせ(ここで、本化合物は、またそれらの薬学的に許容される塩の形でも存在できる)を癲癇に対して併用で治療的に有効である量で投与することを含む、方法。
【請求項１０】
癲癇に対して併用で治療的に有効である量の請求項１から７のいずれかに記載の医薬的組み合わせおよび少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癲癇の処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項１２】
癲癇が単剤療法では難治性であるものである、請求項７または１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１から７のいずれかに記載の組み合わせを、癲癇の処置におけるそれらの同時、別々または連続した使用のための指示書と共に含む、商品包装物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、神経学的障害、特に癲癇の処置に適した組み合わせに関する。癲癇は、大脳の神経細胞の異常な発射により特徴付けられ、典型的に種々のタイプの発作として発現する。癲癇患者の２０から３０％が、現在の治療に難治性である。
【０００２】
驚くべきことに、バルビツール酸系およびその誘導体、ベンゾジアゼピン類、カルボキサミド類、ヒダントイン類、スクシンイミド類、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよび他の抗癲癇剤からなるリストから選択される２個の抗癲癇剤の組み合わせの効果が、組み合わせた抗癲癇剤の相加効果よりも大きいことが本発明により発見された。さらに、本発明の組み合わせは、組み合わせで用いた一方単独の単剤療法では難治性である癲癇の処置に使用できる。
【０００３】
故に、本発明は、バルビツール酸系およびその誘導体、ベンゾジアゼピン類、カルボキサミド類、ヒダントイン類、スクシンイミド類、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよび他の抗癲癇剤からなるリストから選択される２個の抗癲癇剤(ここで、抗癲癇剤は、いずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する)および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む；同時、別々または連続した使用のための、組み合わせ製剤(combined preparation)または医薬組成物のような組み合わせに関する。
【０００４】
本明細書で使用する“バルビツール酸系およびその誘導体”なる用語は、フェノバルビタール、ペントバルビタール、メポバルビタールおよびプリミドンを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“ベンゾジアゼピン類”なる用語は、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“カルボキサミド類”なる用語は、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび式II
【化１】
2006522062.tif 000002
〔式中、Ｒ１'はＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物を含むが、これらに限定されない。
【０００５】
本明細書で使用する“ヒダントイン類”なる用語は、フェニトインを含むが、これに限定されない。本明細書で使用する“スクシンイミド類”なる用語は、エトスクシミド、フェンスクシミドおよびメスクシミドを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体”なる用語は、バルプロ酸ナトリウム塩、チアガビン塩酸塩一水和物およびビガバトリンを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する“他の抗癲癇剤”なる用語は、レベチラセタム、ラモトリジン、ガバペンチン、スルチアム(sultiam)、フェルバメート、ＥＰ１１４３４７に記載の１,２,３−１Ｈ−トリアゾールおよびＷＯ９９／２８３２０に記載の２−アリール−８−オキソジヒドロプリンを含むが、これらに限定されない。
【０００６】
本明細書で使用する“ＡＭＰＡアンタゴニスト”なる用語は、式Ｉ
【化２】
2006522062.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ２は(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ３は水素、(Ｃ１−４)アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロであり、そして
Ｘは(Ｃ１−６)アルキレン、(Ｃ１−６)アルキリデン、(Ｃ１−６)アルキレン(Ｃ３−６)シクロアルキレンまたは(Ｃ１−６)アルキレン−(Ｃ３−６)シクロアルキリデンであり、ここで、ラジカルおよび記号が、ＷＯ９８／１７６７２で定義の通りの意味を有する。〕
のキノキサリンジオンアミノアルキルホスホネート；ＣＸ６９１、ＥＧＩＳ８３３２(７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル)、ＧＹＫＩ４７２６１(４−(８−クロロ−２−メチル−１１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ][２,３]ベンゾジアゼピン−６−イル)ベンゼンアミン)、Irampanel(ＢＩＩＲ５６１；Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[２−(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェノキシ]エタンアミン)、ＫＲＰ１９９(７−[４−[[[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾｌ−１−イル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２−キノキサリンカルボン酸)、ＮＳ１２０９(２−[[[５−[４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｈ]イソキノリン−３−イリデン]アミノ]オキシ]−４−ヒドロキシ酪酸一ナトリウム塩、例えばＷＯ９８／１４４４７に記載の通りに製造)、トピラメート(ＴＯＰＡＭＡＸ、２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート、製造は、例えばＵＳ５３５４７５に記載の通り)およびタラムパネル((Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン、製造は、例えばＥＰ４９２４８５に記載の通り)を含むが、これらに限定されない。
【０００７】
フェノバルビタールは、例えば、商品名ＬｕｍｉｎａｌTMとして、例えば、市販の形で投与できる。プリミドンは、例えば、商品名ＭｙｌｅｐｓｉｎｕｍTMとして、例えば、市販の形で投与できる。クロナゼパムは、例えば、商品名ＡｎｔｅｌｅｐｓｉｎTMとして、例えば、市販の形で投与できる。ジアゼパムは、例えば、商品名Ｄｉａｚｅｐａｍ  ＤｅｓｉｔｉｎTMとして、例えば、市販の形で投与できる。ロラゼパムは、例えば、商品名ＴａｖｏｒTMとして、例えば、市販の形で投与できる。カルバマゼピンは、例えば、商品名ＴｅｇｒｅｔａｌTMまたはＴｅｇｒｅｔｏｌTMとして、例えば、市販の形で投与できる。オキシカルバゼピンは、例えば、商品名ＴｒｉｌｅｐｔａｌTMとして、例えば、市販の形で投与できる。オキシカルバゼピンは文献から既知である[例えばSchuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照]。Ｒ１'がＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである式IIの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造は、例えば、ＵＳ５,７５３,６４６に記載されている。１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンは、ＵＳ３,６３７,６６１に記載の通り製造できる。１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンは、例えば、ＵＳ６,３１６,４１７に記載の形で投与できる。フェニトインは、例えば、商品名ＥｐａｎｕｔｉｎTMとして、例えば、市販の形で投与できる。エトスクシミドは、例えば、商品名ＳｕｘｉｎｕｔｉｎTMとして、例えば、市販の形で投与できる。メスクシミドは、例えば、商品名ＰｅｔｉｎｕｔｉｎTMとして、例えば、市販の形で投与できる。バルプロ酸ナトリウム塩は、例えば、商品名ＬｅｐｔｉｌａｎTMとして、例えば、市販の形で投与できる。チアガビン塩酸塩一水和物は、例えば、商品名ＧａｂｉｔｒｉｌTMとして、例えば、市販の形で投与できる。ビガバトリンは、例えば、商品名ＳａｂｒｉｌTMとして、例えば、市販の形で投与できる。レベチラセタムは、例えば、商品名ＫｅｐｐｒａTMとして、例えば、市販の形で投与できる。ラモトリジンは、例えば、商品名ＬａｍｉｃｔａｌTMとして、例えば、市販の形で投与できる。ガバペンチンは、例えば、商品名ＮｅｕｒｏｎｔｉｎTMとして、例えば、市販の形で投与できる。スルチアムは、例えば、商品名ＯｓｐｏｌｏｔTMとして、例えば、市販の形で投与できる。フェルバメートは、例えば、商品名ＴａｌｏｘａTMとして、例えば、市販の形で投与できる。トピラメートは、例えば、商品名ＴｏｐａｍａｘTMとして、例えば、市販の形で投与できる。ＥＰ１１４３４７に記載の１,２,３−１Ｈ−トリアゾールは、例えば、ＵＳ６,４５５,５５６に記載の形で投与できる。ＷＯ９９／２８３２０に記載の２−アリール−８−オキソジヒドロプリンは、例えば、ＷＯ９９／２８３２０に記載の形で投与できる。式Ｉの化合物およびその製造法、および、それらの医薬組成物は、例えばＷＯ９８／１７６７２から既知である。
【０００８】
コード番号、一般名または商品名により特定した活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の最新版またはコンピューターデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容は、出典明示により本明細書に包含させる。当業者は活性成分の特定が完全に可能であり、これらの引用文献に基づき、同様に、製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
【０００９】
本明細書で使用する“組み合わせ製剤”なる用語は、上記で定義の第一および第二活性成分を独立して、または、成分の識別される量の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる、特に“キット”である。キットのパーツを、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、任意のキットのパーツに関して、異なる時点で、および、同じまたは異なる時間間隔で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせの使用の処置する疾患または状態における効果が、任意の成分のいずれか一方のみの使用により得られる効果より大きいように選択する。組み合わせ製剤において投与すべき活性成分１の活性成分２に対する総量の比率は、例えば、処置すべき患者の下位集団の必要性に合うように、または、患者の年齢、性別、体重などのために異なる必要性が発生し得る一患者の必要性に合うように変化できる。好ましくは、少なくとも１個の有利な効果、例えば、第一および第二活性成分の効果の相互の増強、特に相乗効果、例えば相加効果以上の効果、さらなる有利な効果、少ない副作用、第一および第二活性成分の一方または両方の非有効量での組み合わせた治療的効果、および、特に第一および第二成分の強い相乗効果がある。
【００１０】
方法の記載において、活性成分の言及はまた薬学的に許容される塩も含むことは理解されよう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩が、また、所望により、さらに塩基性中心を有するように形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基との塩を形成できる。活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた水和物の形で使用してよく、または結晶化に使用した他の溶媒を含んでよい。
【００１１】
バルビツール酸系およびその誘導体、ベンゾジアゼピン類、カルボキサミド類、ヒダントイン類、スクシンイミド類、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよび他の抗癲癇剤からなるリストから選択される２個の抗癲癇剤(ここで、活性成分は、いずれの場合も遊離形または、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき薬学的に許容される塩形で存在する)を含む、医薬的組み合わせは以下、本発明の組み合わせと呼ぶ。
【００１２】
驚くべきことに、本発明の組み合わせの投与は、有利な、とりわけ相乗的な、治療効果をもたらすこと、または他の驚くべき有利な効果、例えば本発明の組み合わせに使用した薬学的活性成分の一方のみを適用した単剤療法と比較して、副作用が少ないことが発見された。
【００１３】
本発明の組み合わせの薬理学的活性は、例えば、それ自体既知の前臨床試験、例えば聴原発作試験または実施例に記載の方法により証明される。
【００１４】
本発明の組み合わせの薬理学的活性は、例えば、臨床試験で証明し得る。このような臨床試験は、好ましくは癲癇の患者の無作為、二重盲、臨床試験である。このような試験は、特に、本発明の組み合わせの活性成分の相乗効果を証明する。癲癇における有利な効果は、これらの試験の結果を介して直接、または、当業者にそれ自体既知の試験デザインの変化により決定できる。試験は、特に、活性成分を使用した単剤療法と本発明の組み合わせの効果の比較に適している。
【００１５】
さらなる利点は、本発明の組み合わせの活性成分の少ない用量を使用でき、例えば、その量は、しばしば少ないだけでなく、少ない頻度で投与され、または、副作用の発現の現象のために使用できるものである。これは、処置すべき患者の望みおよび要求に合う。本発明の組み合わせは、特に、単剤療法では難治性である癲癇の処置に使用できる。
【００１６】
本発明の一つの好ましい態様において、本発明の組み合わせはカルボキサミドを含む。
【００１７】
本発明の他の好ましい態様において、本発明の組み合わせはＡＭＰＡアンタゴニストを含む。
【００１８】
非常に好ましいのは、第一抗癲癇剤がカルボキサミド類、とりわけカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピン、Ｒ１'がアセトキシである式IIの化合物、チアガビン塩酸塩一水和物、フェノバルビタール、レベチラセタムおよびラモトリジンから選択され、第二抗癲癇剤がＡＭＰＡアンタゴニストである、活性成分として２個の抗癲癇剤を含む本発明の組み合わせである。
【００１９】
好ましくは、本発明で使用するＡＭＰＡアンタゴニストは、非競合的ＡＭＰＡアンタゴニストである。
【００２０】
本発明の一つの好ましい態様において、使用するＡＭＰＡアンタゴニストは、キノキサリンジオンアミノアルキルホスフォネート、特にＩの化合物、例えばＵＳ６,０８０,７４３に記載のもの、より好ましくはＲ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がニトロであり、そしてＸがメチレンである、式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の他の態様において、使用するＡＭＰＡアンタゴニストは、ＣＸ６９１、ＥＧＩＳ８３３２(７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン−８−カルボニトリル)、ＧＹＫＩ４７２６１(４−(８−クロロ−２−メチル−１１Ｈ−イミダゾ[１,２−ｃ][２,３]ベンゾジアゼピン−６−イル)ベンゼンアミン)、Irampanel(ＢＩＩＲ５６１；Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−[２−(３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェノキシ]エタンアミン)、ＫＲＰ１９９(７−[４−[[[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]カルボニル]オキシ]メチル]−１Ｈ−イミダゾｌ−１−イル]−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−６−(トリフルオロメチル)−２−キノキサリンカルボン酸)、ＮＳ１２０９(２−[[[５−[４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル]−１,２,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−８−メチル−２−オキソ−３Ｈ−ピロロ[３,２−ｈ]イソキノリン−３−イリデン]アミノ]オキシ]−４−ヒドロキシ酪酸一ナトリウム塩)、トピラメート(ＴＯＰＡＭＡＸ、２,３：４,５−ビス−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−ベータ−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート)およびタラムパネル((Ｒ)−７−アセチル−５−(４−アミノフェニル)−８,９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１,３−ジオキソロ[４,５−ｈ][２,３]ベンゾジアゼピン)から選択される。
【００２２】
癲癇に対して併用で治療的に有効である量である少なくとも２個の抗癲癇剤またはそれらの薬学的に許容される塩と、少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供することが本発明の一つの目的である。この組成物において、第一および第二活性成分は一緒に、交互にまたは別々に、１個の組み合わさった単位投与形で、または２個の別々の単位投与形で投与できる。単位投与形はまた固定された組み合わせであってよい。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経口または直腸のような経腸、および、非経腸投与に適したものであり、少なくとも１個の薬理学的活性成分を、単独でまたは薬学的に許容される、とりわけ経腸または非経腸投与に適した担体と組み合わせて含む。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【００２４】
本新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療のための医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのような単位投与形のものである。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。個々の投与形の個々の投与単位に包含される活性成分または複数の活性成分の単位含量は、必要な有効量が、複数の投与単位の投与により達成されるため、それ自体有効量を構成する必要はない。
【００２５】
経口投与形の組成物の製造において、例えば、水、グリコール、油またはアルコールのような通常の医薬媒体；または担体、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合に用いてよい。投与が容易なため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位形であり、この場合、固体医薬担体を明白に使用する。
【００２６】
さらに、本発明は、癲癇の処置用医薬の製造のための、本発明の組み合わせの使用に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、癲癇を有する温血動物の処置法であり、該動物に本発明の組み合わせを癲癇に対して併用で治療的に有効である量(ここで、本化合物は、またそれらの薬学的に許容される塩の形でも存在できる)で投与することを含む、方法を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、活性成分として本発明の組み合わせを、癲癇の処置におけるそれらの同時、別々または連続した使用のための指示書と共に含む、商品包装物を提供する。
【００２９】
特に、本発明の組み合わせの各々の活性成分の治療的有効量を、同時にまたは任意の順番で連続して投与でき、該成分を別々にまたは固定された組み合わせとして投与してよい。例えば、本発明の疾患の処置法は、同時にまたは任意の順番で連続して、併用で治療的有効である量で、好ましくは、相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載の量に対応する一日量で、(ｉ)遊離形または薬学的に許容される塩形の第一活性成分の投与、および(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形の第二活性成分の投与を含む。本発明の組み合わせの個々の活性成分は、治療の経過中に別々に異なる時点で、または、別々のまたは単一の組み合わせ形で同時に投与できる。さらに、“投与”なる用語はまたインビボで活性成分に変換する活性成分のプロドラッグの使用も包含する。本発明は、したがって、同時または交互の処置のすべてのレジメンを包含すると理解されるべきであり、“投与する”なる用語もそれにしたがって解釈されるべきである。
【００３０】
本発明の一つの好ましい態様において、本発明の組み合わせは、単剤療法では難治性である癲癇の処置に使用する。
【００３１】
本発明の組み合わせに用いる活性成分の各々の有効量は、用いる具体的な化合物または医薬組成物、投与の形態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組み合わせの投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎機能および肝機能を含む種々の因子にしたがって選択する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、該状態を予防し、抵抗し、または進行を停止させるのに必要な一つの活性成分の有効量を容易に決定でき、処方できる。毒性なしに効果をもたらす範囲内の活性成分の濃度を達成する最適な詳細は、活性成分の標的部位に対する利用能の動態に基づくレジメンを必要とする。これは、活性成分の分布、平衡および排泄の考察を含む。
【００３２】
本発明の組み合わせに用いる組み合わせパートナーを、１個の薬剤として市販の形で用いるとき、それらの投与量および投与形態は、特記しない限り、本明細書に記載の優れた利点を得るために、各市販薬の添付文書に提供された情報にしたがって行うことができる。特に、
【００３３】
フェノバルビタールは、成人患者に約１から約３mg／体重kgの間の総一日投与量で投与してよく、小児患者に、２個の別々の単位に分けて、約３から約４mg／体重kgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００３４】
プリミドンは、成人患者および少なくとも９歳の小児に、０.７５から１.５ｇの総一日量で投与してよい。
【００３５】
クロナゼパムは、成人患者に約３から約８mgの間の総一日投与量で投与してよく、小児患者に、３個から４個の別々の単位に分けて、約０.５から約３mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００３６】
ジアゼパムは、成人患者に約５から約１０mgの間の総一日投与量で投与してよく、小児患者に約５から約１０mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００３７】
ロラゼパムは、成人患者に約０.０４４mg／体重kgから約０.０５mg／体重kgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００３８】
カルバマゼピンは、成人患者に約６００から約２０００mgの間の総一日投与量で投与してよく、６歳以上の小児患者に約４００から約６００mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００３９】
オキシカルバゼピンは、成人患者に約６００から約２４００mgの間の総一日投与量で投与してよく小児患者に約３０から約４６mg／体重kgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００４０】
フェニトインは、成人患者に約１００から約３００mgの間の総一日投与量で投与してよく、小児患者に約１００から約２００mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００４１】
エトスクシミドは、成人患者に約１５mg／体重kgの総一日投与量で投与してよく、小児患者に約２０mg／体重kgの総一日投与量で投与してよい。
【００４２】
バルプロ酸ナトリウム塩は、成人患者に約２０mg／体重kgの総一日投与量で投与してよく、小児患者に約３０mg／体重kgの総一日投与量で投与してよい。
【００４３】
チアガビン塩酸塩一水和物は、成人患者に約１５から約７０mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００４４】
ビガバトリンは、成人患者に約２から約３ｇの間の総一日投与量で投与してよい。
【００４５】
レベチラセタムは、１６歳以上の患者に、約１０００から約３０００mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００４６】
ラモトリジンは、１２歳以上の患者に、約１００から約２００mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００４７】
ガバペンチンは、患者に約９００から約２４００mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００４８】
スルチアムは、患者に約５から約１０mg／体重kgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００４９】
フェルバメートは、１４歳以上の患者に、約２４００から約３６００mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００５０】
トピラメートは、成人患者に約２５０から約５００mgの間の総一日投与量で投与してよい。
【００５１】
下記実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく説明するために提供する。
【００５２】
実施例１：最大電気ショック試験誘発発作
全身的緊張性−間代性発作を、マウスで、最大電気ショック試験(ＭＥＳ)により誘発する。簡単に言うと、雄Ｔｉｆ：ＭＡＧｆ(ＳＰＦ)マウス(１９−２５ｇ)の後足の発作を、一次的電極を介した交流(５０Ｈｚ、１８ｍＡ、０.２ｓ)を通すことにより誘発する。化合物およびカルバマゼピンを０.５％メチルセルロースにｐ.ｏ.投与のために溶解する(化合物の投与量：３.１２５、６.２５、１２.５および２０.０mg／kg  ｐ.ｏ.)。すべての化合物の前処置時間は１時間である。１投与量あたり１０匹の動物を使用する。各実験のために、一つのグループをコントロール(プラセボ)として提供する。緊張性後足伸展発作から保護された動物の数を、各投与量および組み合わせ群で測定する。
【００５３】
Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がニトロであり、そしてＸがメチレンである式Ｉの化合物(化合物１)と、プラセボの組み合わせは、ＭＥＳ誘発発作を、マウスの５０％まで、３.１２５から２０.０mg／kg  ｐ.ｏ.(前処置時間：１時間)の投与量で一貫して抑制する。７.５から２０.０mg／kg  ｐ.ｏ.の投与量のカルバマゼピンとプラセボの組み合わせは、マウスの８０％まで保護する。化合物１と、カルバマゼピンの組み合わせの抗痙攣効果は、各可能な例で、相加効果以上である(表１)。
【００５４】
【表１】
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投与量あたり１０匹の動物。
【国際調査報告】
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