(57)【要約】  PPARアルファアクチベータ、このような化合物を含有する医薬組成物並びに高密度リポタンパク質−コレステロールを含むある種の血漿脂質濃度を上昇し、そしてLDL−コレステロール及びトリグリセリドのようなある種の他の血漿脂質濃度を低下し、そして従ってヒトを含む哺乳動物のアテローマ性動脈硬化症及び心臓血管性疾病のような低濃度のHDLコレステロール及び／又は高濃度のLDL−コレステロール及びトリグリセリドによって悪化される疾病を治療するためのこのような化合物の使用。【化１】2006528967.tif 000043
2006528967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2006528967.tif 000042
の化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの医薬として許容可能な塩（式中、
X1及びX2が、それぞれ独立にa）水素、b）ハロ、c）1から3のフルオロで所望により置換された（C1−C4）アルキル又はd）1から3のフルオロで所望により置換された（C1−C4）アルコキシであり；
X3及びX4の一方は水素であり、そして他方は−Y−C（R1）（R2）−COOHであり；
Yは、−O−又は−S−であり；
R1及びR2は、それぞれ独立にa）水素又はb）（C1−C4）アルキルであり；
X5は、−CH3又は−CF3である。）。
【請求項２】
X1及びX2が、それぞれ独立にa）水素、b）−CF3、c）−OCF3、d）（C1−C4）アルキル、e）−OCH3又はf）ハロであり；
X3は−Y−C（R1）（R2）−COOHであり、そしてX4は水素であり；
Yは、−O−であり；
X5は、−CH3である；
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X1及びX2が、それぞれ独立にa）水素、b）−CF3、c）−OCF3、d）（C1−C4）アルキル、e）−OCH3又はf）ハロであり；
X3は水素であり、そしてX4は−Y−C（R1）（R2）−COOHであり；
Yは、−O−であり；
X5は、−CH3である；
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸；
2−｛2−［2−（4−tert−ブチル−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸；
2−｛2−［2−（4−メトキシ−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸；
2−｛2−［2−（3，5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（2−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸；
2−｛2−［2−（4−クロロ−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸；
2−｛2−［2−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸；及び
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸；
からなる群から選択される化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの医薬として許容可能な塩。
【請求項５】
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−プロピオン酸；
2−｛2−［2−（4−メトキシ−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸；
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−プロピオン酸；及び
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（2−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−プロピオン酸；
からなる群から選択される化合物、又は前記化合物のプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの医薬として許容可能な塩。
【請求項６】
哺乳動物のアテローマ性動脈硬化症、肥満症、過体重症状、高トリグリセリド血症、高脂肪血症、低アルファリポタンパク質血症、異脂肪血症、代謝症候群、糖尿病（I型及び／又はII型）、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、高血圧、冠動脈心疾患、末梢血管性疾病、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症又は鬱血性心不全を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、臨床上有効量の請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物、又はそのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる、前記方法。
【請求項７】
臨床上有効量の請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩、及び医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
下記を含む臨床上有効量の組成物を含む、医薬組み合わせ組成物：
第1の化合物であって、前記第1の化合物は、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり；
第2の化合物であって、前記第2の化合物は、リパーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG−CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP／ApoB分泌阻害剤、CETP阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合されたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又は胆汁酸捕捉剤であり；及び
医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤。
【請求項９】
前記第2の化合物が、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤又はCETP阻害剤である、請求項8に記載の医薬組み合わせ組成物。
【請求項１０】
前記第2の化合物が、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン及びセリバスタチン又は医薬として許容可能なこれらの塩から選択されるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤である、請求項9に記載の医薬組み合わせ組成物。
【請求項１１】
前記第2の化合物が、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルであるCETP阻害剤である、請求項9に記載の医薬組み合わせ組成物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるアテローマ性動脈硬化症を治療するための方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に下記を投与することを含み：
第1の化合物であって、前記第1の化合物は、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり；
第2の化合物であって、前記第2の化合物は、リパーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG−CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP／ApoB分泌阻害剤、CETP阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合されたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又は胆汁酸捕捉剤であり；
このとき第1及び第2の化合物の量が臨床上有効となる、前記方法。
【請求項１３】
以下を含む、キット：
a．第1の化合物であって、前記第1の化合物は、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物若しくは前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であって、医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤とともに第1の単位剤形であり；
b．第2の化合物であって、前記第2の化合物は、リパーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG−CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP／ApoB分泌阻害剤、CETP阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合されたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又は胆汁酸捕捉剤であって、医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤とともに第2の単位剤形であり；
c．前記第1及び第2の剤形を保持するための手段；
であって、このとき、第1及び第2の化合物の量が、臨床上有効な結果となる、前記キット。
【請求項１４】
前記第2の化合物が、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤又はCETP阻害剤である、請求項13に記載のキット。
【請求項１５】
前記第2の化合物が、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン及びセリバスタチン又は医薬として許容可能なこれらの塩から選択されるHNG−CoAレダクターゼ阻害剤である、請求項14に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）アゴニスト、特にPPARαアゴニスト、このようなアゴニストを含有する医薬組成物及びこのようなアゴニストの、ヒトを含む哺乳動物のアテローマ性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満症、骨粗鬆症及びシンドロームX（代謝症候群としても知られる）を治療するための使用に関する。
【０００２】
動脈の疾病であるアテローマ性動脈硬化症は、米国及び欧州における死亡の主要な原因であることは認識されている。アテローマ性動脈硬化症及び閉塞性心疾患に導く病理学的シーケンスは公知である。このシーケンスの初期段階は、頚動脈、冠動脈及び脳動脈並びに大動脈における“脂肪線条”の形成である。これらの病変は、主として平滑筋細胞内に、そして動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージ内に見出される脂質沈着物の存在のために黄色である。更に、脂肪線条内に見出されるコレステロールの殆んどが、次に脂質と共に集積した内膜平滑筋細胞からなり、そして細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカンによって囲まれた“線維性丘状肥厚”の発生となることが仮定される。これらの細胞及び基質は、細胞片の深い沈着及び更なる細胞外脂質を覆う繊維性のキャップを形成する。脂質は、主として遊離の及びエステル化されたコレステロールである。線維性丘状肥厚は、ゆっくりと形成され、そしていずれ石灰化及び壊死され、“複雑な病変”に進行する可能性があり、これは、進行したアテローマ性動脈硬化症を特徴付ける動脈閉塞並びに壁在の血栓症及び動脈筋肉痙攣の傾向の原因となる。
【０００３】
疫学的証拠は、高脂肪血症を、アテローマ性動脈硬化症による心臓血管性疾病（CVD）を起こす主たる危険因子として確実に確立している。近年、医学専門職の指導者たちは、CVDの予防の必須の段階として、血漿コレステロール濃度、そして特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下する更新された事柄を提起している。“正常値”の上限は、これまで認識されていたより有意に低いことがいまや知られている。結果として、西欧の人口の多くの部分が、いまや特に高い危険度であることが理解されている。更なる独立の危険因子は、耐糖能障害、左心室肥大、高血圧、及び男性の本質を含む。心臓血管性疾病は、この集団の多数の独立した危険因子の存在のために、少なくとも部分的に、特に糖尿病患者間に流布している。従って一般的集団、特に糖尿病患者の高脂肪血症の好結果な治療は、特別な医学的に重要なものである。
【０００４】
インスリンの早期の発見及びその後の糖尿病の治療における広範囲の使用、並びにその後のトログリタゾン、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンのような経口血糖降下剤としてのスルホニル尿素、ビグアニド及びチアゾリデンジオンの発見及び使用にも関わらず、糖尿病の治療は、改良することができた。インスリンの使用は、典型的には一日の多数回の投与が必要である。インスリンの適切な投与量の決定は、尿又は血液中の糖の頻繁な推定を必要とする。インスリンの過剰な投与量の投与は、血糖の温和な異常から昏睡、又は死亡までの範囲に影響する低血糖症を起こす。インスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病、NIDDM）の治療は、通常食事制限、運動、経口的血糖降下剤、例えばチアゾリデンジオン、そして更に重度の場合はインスリンとの組み合わせからなる。然しながら、臨床的に利用可能な血糖降下剤は、その使用を制約する副作用を有することができる。インスリン依存性糖尿病（I型）の場合、インスリンは通常療法の主要なクールである。
【０００５】
米国特許第5，658，944号、WO92／10468、WO97／36579、WO98／05331及びWO00／23407は、アテローマ性動脈硬化症、肥満症及び糖尿病の治療のための薬剤を開示している。
国際特許出願公開WO02／064549及び02／064139は、PPARαアクチベータであるある種の化合物を開示している。
【０００６】
国際特許出願公開WO01／40207は、ある種の置換されたオキサゾール及びチアゾール誘導体をhPPARアルファ活性化在として開示している。国際特許出願公開WO01／17994は、ある種のオキサゾールのPPARアンタゴニストを開示している。WO01／00603は、ある種のチアゾール及びオキサゾール誘導体並びにその医薬的使用を開示している。WO02／46174は、ある種の1，2，4−オキサジアゾール誘導体をhPPARアルファアゴニストとして開示している。国際特許出願公開WO02／062774は、PPARに関連する疾患を治療するためのある種のチアゾール誘導体を開示している。
【０００７】
国際特許出願公開WO02／096904は、ある種の新規な複素環式誘導体及びその医薬的使用を開示している。
2002年11月26日に出願された仮出願60／429，506は、ピペリジンを含有する化合物を含むある種のPPARアクチベータを開示している。
【０００８】
従って、各種の抗アテローマ性動脈硬化症及び糖尿病の療法が存在するが、この技術の分野における別の療法に対する継続した必要性及び継続した研究が存在する。
発明の概要
本発明は、以下の式I：
【０００９】
【化１】
2006528967.tif 000003
【００１０】
の化合物、前記の化合物のプロドラッグ或いは前記の化合物又はプロドラッグの医薬として許容可能な塩を提供し；式中
X1及びX2は、それぞれ独立にa）水素、b）ハロ、c）1から3のフルオロで所望により置換された（C1−C4）アルキル又はd）1から3のフルオロで所望により置換された（C1−C4）アルコキシであり；
X3及びX4の一方は水素であり、そして他方は−Y−C（R1）（R2）−COOHであり；
Yは、−O−又は−S−であり；
R1及びR2は、それぞれ独立にa）水素又はb）（C1−C4）アルキルであり；
X5は、−CH3又は−CF3である。
【００１１】
更に特定的には、本発明は、
X1及びX2が、それぞれ独立にa）水素、b）−CF3、c）−OCF3、d）（C1−C4）アルキル、e）−OCH3又はf）ハロであり；
X3は−Y−C（R1）（R2）−COOHであり、そしてX4は水素であり；
Yは、−O−であり；
X5は、−CH3である；
式Iの化合物を提供する。
【００１２】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方が−CF3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００１３】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方が−OCF3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００１４】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2がそれぞれ水素であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００１５】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方がt−ブチルであり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００１６】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方が−OCH3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００１７】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2がそれぞれ−CF3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００１８】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2がそれぞれ−OCH3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００１９】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方がハロであり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２０】
もう一つの側面において、本発明は、更に特定的には、
X1及びX2が、それぞれ独立にa）水素、b）−CF3、c）−OCF3、d）（C1−C4）アルキル、e）−OCH3又はf）ハロであり；
X3は水素であり、そしてX4は−Y−C（R1）（R2）−COOHであり；
Yは、−O−であり；
X5は、−CH3である；
式Iの化合物を提供する。
【００２１】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方が−CF3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２２】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方が−OCF3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２３】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2がそれぞれ水素であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２４】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方がt−ブチルであり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２５】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方が−OCH3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２６】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2がそれぞれ−CF3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２７】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2がそれぞれ−OCH3であり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２８】
なお更に特定的には、本発明は、
X1及びX2の片方が水素であり、そして他方がハロであり；
R1及びR2は、それぞれメチルである；
ような式Iの化合物を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）のアテローマ性動脈硬化症、肥満症、過体重症状、高トリグリセリド血症、高脂肪血症、低アルファリポタンパク質血症、異脂肪血症、代謝症候群、糖尿病（特にII型）、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、高血圧、冠動脈心疾患、末梢血管性疾病、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症、血栓症又は鬱血性心不全を治療するための方法を提供し、これは、前記の哺乳動物に、臨床上有効量の式Iの化合物、前記の化合物のプロドラッグ、或いは前記化合物又はプロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することを含む。本発明は、更に哺乳動物（ヒトを含む）に体重損失を誘導する方法も提供し、これは、前記の哺乳動物に、臨床上有効量の式Iの化合物、前記の化合物のプロドラッグ、或いは前記化合物又はプロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することを含む。
【００３０】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）のアテローマ性動脈硬化症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、アテローマ性動脈硬化症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３１】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の肥満症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、肥満症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３２】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の体重損失を誘導するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、臨床上有効量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３３】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の過体重症状を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、過体重症状を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３４】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の高トリグリセリド血症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、高トリグリセリド血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３５】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の高脂肪血症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、高脂肪血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３６】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の低アルファリポタンパク質血症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、低アルファリポタンパク質血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３７】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の代謝症候群を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、代謝症候群を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３８】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の糖尿病（特にII型）を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、糖尿病を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００３９】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の高インスリン血症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、高インスリン血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４０】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の耐糖能障害を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、耐糖能障害を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４１】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）のインスリン抵抗性を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、インスリン抵抗性を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４２】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の糖尿病合併症（例えば、神経障害、腎障害、網膜症又は白内障）を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、糖尿病合併症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４３】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の高血圧を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、高血圧を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４４】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の冠動脈心疾患を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、冠動脈心疾患を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４５】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の高コレステロール血症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、高コレステロール血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４６】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の炎症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、炎症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４７】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の骨粗鬆症を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、骨粗鬆症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４８】
本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含む）の鬱血性心不全を治療するための、このような治療を必要とする哺乳動物に、鬱血性心不全を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００４９】
本発明の化合物に対する投与量の範囲は、約0．001から約100mg／kg／日の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩である。更に特定的には、本発明の化合物に対する投与量の範囲は、約0．005から約5mg／kg／日の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩である。
【００５０】
本発明は、更に式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩及び医薬として許容可能なビヒクル、担体又は希釈剤を含む、医薬組成物も提供する。好ましくは組成物は、臨床上有効量の式Iの化合物を含む。
【００５１】
本発明は、更に臨床上有効量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩及び医薬として許容可能なビヒクル、希釈剤又は担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）のアテローマ性動脈硬化症、肥満症、過体重症状、高トリグリセリド血症、高脂肪血症、低アルファリポタンパク質血症、代謝症候群、糖尿病（特にII型）、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、高血圧、血栓症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、炎症、骨粗鬆症又は鬱血性心不全の治療のための医薬組成物も提供する。
【００５２】
本発明は、更に：
第1の化合物；
第2の化合物；及び／又は所望により
医薬として許容可能なビヒクル、希釈剤又は担体；
を含む臨床上有効量の組成物を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、リパーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG−CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ミクロソームトリグリセリド運搬タンパク質（MTP）／ApoB分泌阻害剤、コレステロールエステル運搬タンパク質（CETP）阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合されたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アセチル−CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤又は胆汁酸捕捉剤である医薬組み合わせ組成物も提供する。
【００５３】
第2の化合物の具体的な態様は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤及びCETP阻害剤である。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の具体的な態様は、ロバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン及びセリバスタチン、又は医薬として許容可能なこれらの塩である。
【００５４】
CETP阻害剤の具体的な態様は、例えば［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを含む。
【００５５】
もう一つの側面において、本発明は、アテローマ性動脈硬化症を病む哺乳動物に、第1及び第2の化合物の量が治療的に有効となる、
第1の化合物；及び
第2の化合物；
を投与することを含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、リパーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG−CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP／ApoB分泌阻害剤、CETP阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合されたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又は胆汁酸捕捉剤である、哺乳動物のアテローマ性動脈硬化症を治療するための方法を提供する。
【００５６】
上記の方法の一つの態様は、第2の化合物がHMG−CoAレダクターゼ阻害剤又はCETP阻害剤であるものである。
上記の方法のもう一つの態様は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン又はセリバスタチン、或いは医薬として許容可能なこれらの塩であるものである。
【００５７】
CETP阻害剤の具体的な態様は、例えば［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを含む。
【００５８】
もう一つの側面において、本発明は、第1及び第2の化合物の量が、治療的に有効となる：
a．第1の単位剤形中の第1の化合物、及び医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤；
b．第2の単位剤形中の第2の化合物及び医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤；並びに
c．前記第1及び第2の単位剤形を含有するための手段；
を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、リパーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HMG−CoAシンターゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、HMG−CoAシンターゼ遺伝子発現阻害剤、MTP／ApoB分泌阻害剤、CETP阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組合されたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組み合わせ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又は胆汁酸捕捉剤であるキットを提供する。
【００５９】
第2の化合物の態様は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤又はCETP阻害剤である。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の態様は、ロバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン又はセリバスタチン、或いは医薬として許容可能なこれらの塩である。
【００６０】
CETP阻害剤の具体的な態様は、例えば［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを含む。
【００６１】
本発明は、更に：
第1の化合物；
第2の化合物；
及び／又は所望により
医薬的ビヒクル、希釈剤又は担体；
を含む臨床上有効量の組成物を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グリコーゲン分解阻害剤、グリコーゲンリン酸化阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インシュリノトロピン、スルホニル尿素、スルホニル尿素類似体、ビグアニド、イミダゾリン、インスリン分泌促進物質、リノグリリド（linogliride）、グリタゾン、非グリタゾンPPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボーズ、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボーズ、カミグリボーズ（camiglibose）、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジン酸塩、バナジウム複合体（例えばNaglivan（登録商標））、過酸化バナジウム複合体、アミリンアンタゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解性剤、ニコチン酸、アシピモックス（acipimox）、プラムリンチド（SymlinTM）、及びナテグリニドから選択される糖尿病治療剤である医薬組み合わせ組成物を提供する。
【００６２】
第2の化合物中の特別な態様は、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide（登録商標）、グリメペリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール（isaglidole）、デリグリドール（deriglidole）、イダゾキサン（idazoxan）、エファロキサン、フルパロキサン（fluparoxan）、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン（englitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、クロモキシル（clomoxir）及びエトモキシルである。
【００６３】
第2の化合物の更に特別な態様は、グリベンクラミド、Glypizide（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン及びピオグリタゾンである。
もう一つの側面において、本発明は、糖尿病を病む哺乳動物に、第1及び第2の化合物の量が治療的に有効となる、
第1の化合物；及び
第2の化合物；
を投与することを含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グリコーゲン分解阻害剤、グリコーゲンリン酸化阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インシュリノトロピン、スルホニル尿素及び類似体、ビグアニド、イミダゾリン、インスリン分泌促進物質、リノグリリド、グリタゾン、非グリタゾンPPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、アカルボーズ、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジン酸塩、バナジウム複合体（例えばNaglivan（登録商標））、過酸化バナジウム複合体、アミリンアンタゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解性剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンチド（SymlinTM）、及びナテグリニドから選択される糖尿病治療剤である、哺乳動物の糖尿病を治療するための方法を提供する。
【００６４】
上記の態様の特別な態様は、第2の化合物が、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide（登録商標）、グリメペリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシル又はエトモキシルであるものである。
【００６５】
上記の方法の特別な態様は、第2の化合物が、グリベンクラミド、Glypizide（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンであるものである。
【００６６】
もう一つの側面において、本発明は、第1及び第2の化合物の量が、治療的に有効となる：  
a．第1の単位剤形中の第1の化合物、及び医薬として許容可能なビヒクル、希釈剤又は担体；
b．第2の単位剤形中の第2の化合物及び医薬として許容可能なビヒクル、希釈剤又は担体；並びに
c．前記第1及び第2の単位剤形を含有するための手段；
を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グリコーゲン分解阻害剤、グリコーゲンリン酸化阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、インシュリノトロピン、スルホニル尿素及び類似体、ビグアニド、イミダゾリン、インスリン分泌促進物質、リノグリリド、グリタゾン、非グリタゾンPPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、グルコシダーゼ阻害剤、アカルボーズ、ミグリトール、エミグリタート、ボグリボーズ、カミグリボーズ、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、バナジン酸塩、バナジウム複合体（例えばNaglivan（登録商標））、過酸化バナジウム複合体、アミリンアンタゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、糖新生阻害剤、ソマトスタチン類似体、抗脂肪分解性剤、ニコチン酸、アシピモックス、プラムリンチド（SymlinTM）、及びナテグリニドから選択される糖尿病治療剤であるキットを提供する。
【００６７】
第2の化合物の態様は、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Glypizide（登録商標）、グリメペリド、レパグリニド、メグリチニド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、クロモキシル又はエトモキシルである。
【００６８】
第2の化合物の特別な態様は、グリベンクラミド、Glypizide（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メトホルミン、ピオグリタゾン又はロシグリタゾンである。
本発明は、更に：
第1の化合物；
第2の化合物；及び／又は所望により
医薬的ビヒクル、希釈剤又は担体；
を含む臨床上有効量の組成物を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドYアンタゴニスト、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アポタンパク質−B分泌／ミクロソームトリグリセリド運搬タンパク質（apo−B／MTP）阻害剤、MCR−4アゴニスト、コレシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経模倣薬、セロトニン作動性剤、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、5HT2cアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OBタンパク質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲低下剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体調節物質、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニスト、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（AGRP）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニスト又は逆作用アゴニスト、或いはニューロメディンU受容体アゴニストである医薬組み合わせ組成物を提供する。
【００６９】
第2の化合物の具体的な態様は、オルリスタット（orlistat）、シブトラミン及びブロモクリプチンである。
もう一つの側面において、本発明は、肥満症を病む哺乳動物に、第1及び大2の化合物の量が治療的に有効である、
第1の化合物；及び
第2の化合物；
を投与することを含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドYアンタゴニスト、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アポタンパク質−B分泌／ミクロソームトリグリセリド運搬タンパク質（apo−B／MTP）阻害剤、MCR−4アゴニスト、コレシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経模倣薬、セロトニン作動性剤、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、5HT2cアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OBタンパク質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲低下剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体調節物質、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニスト、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（AGRP）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニスト又は逆作用アゴニスト、或いはニューロメディンU受容体アゴニストである哺乳動物の肥満症を治療するための方法を提供する。
【００７０】
上記の方法の態様は、第2の化合物がオルリスタット、シブトラミン又はブロモクリプチンであるものである。
もう一つの態様において、本発明は、第1及び第2の化合物の量が、治療的に有効となる：
a．第1の単位剤形中の第1の化合物、及び医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤；
b．第2の単位剤形中の第2の化合物或いは医薬として許容可能なビヒクル、希釈剤又は担体；並びに
c．前記第1及び第2の単位剤形を含有するための手段；
を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、ニューロペプチドYアンタゴニスト、β3−アドレナリン受容体アゴニスト、アポタンパク質−B分泌／ミクロソームトリグリセリド運搬タンパク質（apo−B／MTP）阻害剤、MCR−4アゴニスト、コレシストキニン−Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経模倣薬、セロトニン作動性剤、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、5HT2cアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン、OBタンパク質、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、食欲低下剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体調節物質、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニスト、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（AGRP）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニスト又は逆作用アゴニスト、或いはニューロメディンU受容体アゴニストであるキットを提供する。
【００７１】
本発明は、更に
第1の化合物；
第2の化合物；及び／又は
医薬的なビヒクル、希釈剤又は担体；
を含む臨床上有効量の組成物を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は高血圧治療剤である医薬組み合わせ組成物を提供する。
【００７２】
高血圧治療剤の具体的な態様は、カルシウムチャンネル遮断剤、アンジオテンシン転換酵素（ACE）阻害剤及び利尿剤である。
もう一つの側面において、本発明は、高血圧を病む哺乳動物に、第1及び第2の化合物の量が治療的に有効となる、
第1の化合物；及び
第2の化合物；
を投与することを含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は高血圧治療剤である哺乳動物の高血圧を治療するための方法を提供する。
【００７３】
高血圧治療剤の態様は、カルシウムチャンネル遮断剤、アンジオテンシン転換酵素（ACE）阻害剤及び利尿剤である。
もう一つの側面において、本発明は、第1及び第2の化合物の量が、治療的に有効となる：  
a．第1の単位剤形中の第1の化合物、及び医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤；
b．第2の単位剤形中の第2の化合物、及び医薬として許容可能なビヒクル、希釈剤又は担体；並びに
c．前記第1及び第2の単位剤形を含有するための手段；
を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、高血圧治療剤であるキットを提供する。
【００７４】
高血圧治療剤の態様は、カルシウムチャンネル遮断剤、アンジオテンシン転換酵素（ACE）阻害剤及び利尿剤である。
本発明は、更に：
第1の化合物；
第2の化合物；及び／又は所望により
医薬的ビヒクル、希釈剤又は担体；
を含む臨床上有効量の組成物を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、骨粗鬆症治療剤である医薬組み合わせ組成物を提供する。
【００７５】
骨粗鬆症治療剤の具体的な態様は、ラソフォキシフェン、ラロキシフェン、TSE−424及びアラゾキシフェン（arazoxifene）のような選択的エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、並びにアレンドロネート及びレシンドロネート（resindronate）のようなビスホスホネートである。
【００７６】
もう一つの側面において、本発明は、骨粗鬆症を病む哺乳動物に、第1及び第2の化合物の量が治療的に有効となる、
第1の化合物；及び
第2の化合物；
を投与することを含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、骨粗鬆症治療剤である哺乳動物の骨粗鬆症を治療するための方法を提供する。
【００７７】
骨粗鬆症治療剤の態様は、ラソフォキシフェン、ラロキシフェン、TSE−424及びアラゾキシフェンのような選択的エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、並びにアレンドロネート及びレシンドロネートのようなビスホスホネートである。
【００７８】
もう一つの側面において、本発明は、第1及び第2の化合物の量が、治療的に有効となる：  
a．第1の単位剤形中の第1の化合物、及び医薬として許容可能な担体、ビヒクル又は希釈剤；
b．第2の単位剤形中の第2の化合物、及び医薬として許容可能なビヒクル、希釈剤又は担体；並びに
c．前記第1及び第2の単位剤形を含有するための手段；
を含んでなり、前記第1の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩であり、前記第2の化合物は、骨粗鬆症治療剤であるキットを提供する。
【００７９】
骨粗鬆症治療剤の態様は、ラソフォキシフェン、ラロキシフェン、TSE−424及びアラゾキシフェンのような選択的エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、並びにアレンドロネート及びレシンドロネートのようなビスホスホネートである。
【００８０】
用語“治療すること”、“治療する”又は“治療”は、本明細書中で使用される場合、防止的（例えば予防的）及び緩和的治療を含む。
“医薬的に受容可能”によって、担体、希釈剤、ビヒクル、賦形剤、及び／又は塩が、処方の他の成分と適合性でなければならず、そしてその受容者にとって有害であってはならないことを意味する。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、“臨床上有効量の化合物”は、哺乳動物の患者中の活性の部位（単数又は複数）において、本発明の様式において使用する場合、妥当な利益／危険度比で釣り合った過度の不都合な副作用（過度の毒性、刺激又はアレルギー反応）を伴わない治療的又は生物学的活性を示す量を意味する。
【００８２】
本発明の化合物（類）は、他に具体的に記述しない限り、例えばその遊離の形態、例えば遊離酸又は塩基の形態、そして更に全てのプロドラッグ、多形、水和物、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、例えばジアステレオ異性体及び鏡像異性体、等、並びに先に記載したような全ての医薬として許容可能な塩を含むこのような化合物（類）の全ての活性な形態を含むものである。このような化合物（類）のいずれもの適した形態の活性な代謝産物も更に本発明中に含まれることも更に認識されるものである。
【００８３】
シンドロームXとしても知られる代謝症候群は、内蔵肥満、高脂肪血症、異脂肪血症、高血糖症、高血圧、並びに潜在的高尿酸血症及び腎不全を含む他の疾患に伴う増加したインスリン濃度の存在として定義される普通の臨床的疾患を指す。
【００８４】
表現“プロドラッグ”は、投与後にある化学的又は生理学的過程（例えば、プロドラッグが生理学的pHに持ち込まれるか、又は酵素作用によって所望する薬物の形態に転換される）によってin  vivoで薬物を放出する薬物の前駆体である化合物を指す。開裂によって対応する遊離酸を放出する例示的なプロドラッグ、そしてこのような加水分解可能なエステルを形成する式Iの化合物の残基は、制約されるものではないが、遊離水素が（C1−C4）アルキル、（C2−C7）アルカノイルオキシメチル、4から9個の炭素原子を有する1−（アルカノイルオキシ）エチル、5から10個の炭素原子を有する1−メチル−1−（アルカノイルオキシ）−エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、5から8個の炭素原子を有する1−メチル−1−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、3から9個の炭素原子を有するN−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1−（N−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N，N−（C1−C2）アルキルアミノ（C2−C3）アルキル（β−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（C1−C2）アルキル、N，N−ジ（C1−C2）アルキルカルバモイル−（C1−C2）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（C2−C3）アルキルによって置換されたカルボキシ分子を有するものを含む。
【００８５】
用語hetは、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1から3個の異種原子を含有する、所望により置換された5−、6−又は7−員の飽和、部分的に飽和又は不飽和の複素環式環を指し；そして上記の複素環式環のいずれもががベンゼン環又は他の複素環式環に縮合したいずれもの二環式基を含み；そして窒素原子は、N−オキシドの形態を与える酸化状態であることができ；そして0から3個の独立の置換基で置換されている。
【００８６】
アルケニルによって、直鎖の不飽和炭化水素又は分枝鎖の不飽和炭化水素を意味する。このような基の例示（示された長さが特別な例を包含すると仮定して）は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル及びヘプテニル、並びに全ての異性体の形態、並びにその直鎖及び分枝鎖の形態である。
【００８７】
ハロによって、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
アルキルによって、直鎖の飽和炭化水素又は分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。このようなアルキル基の例示（示された長さが特別な例を包含すると仮定して）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。この用語は、更に水素原子が末端炭素のそれぞれから除去された飽和炭化水素（直鎖又は分枝鎖）を含む。
【００８８】
アルコキシによって、オキシを経由して結合された直鎖の飽和アルキル又は分枝鎖の飽和アルキルを意味する。このようなアルコキシ基の例示（示された長さが特別な例を包含すると仮定して）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。
【００８９】
各種の炭化水素含有分子の炭素原子含有数は、分子中の炭素原子の最小及び最大数を示めす接頭辞によって示され、即ち、接頭辞Ci−Cjは、整数“i”から整数“j”のこれらの数を含む炭素原子の分子を示す。従って、例えば、C1−C3アルキルは、1から3個のこれらを含む炭素原子のアルキル基、又はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、並びに全ての異性体の形態並びにその直鎖及び分枝鎖の形態を指す。
【００９０】
アリールによって、所望により置換された多環式芳香族を含む6員の芳香族環を意味する。アリールの例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含む。
本明細書中で炭素環式又は複素環式分子が、異なった環の原子を経由して、接続の具体的な点を明記せずに、結合若しくは他の方法で、示された基質に接続していることができる場合、全ての可能な点が、炭素原子又は、例えば三価の窒素原子を経由するかに関わらず意図されていることは理解されることである。例えば、用語“ピリジル”は、2−、3−又は4−ピリジルを意味し、用語“チエニル”は、2−又は3−チエニルを意味する、等である。
【００９１】
表現“医薬として許容可能な塩”は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び4−トルエン−スルホン酸塩のような（制約されないが）アニオンを含有する非毒性のアニオン性塩を指す。この表現は、更にナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン（N，N’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（N−メチル−グルカミン）、ベネタミン（N−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジン又はトロメタミン（2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1，3−プロパンジオール）のような（制約されないが）非毒性のカチオン性塩を指す。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、表現“反応に不活性な溶媒”及び“不活性な溶媒”は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と所望する生成物の収率に不都合に影響する様式で相互作用しない溶媒又はその混合物を指す。
【００９３】
当業者は、本発明のある種の化合物が、特別な立体化学的又は幾何配置にあることができ、立体異性体及び配置異性体を与える、一つ又はそれより多い原子を含有するものであることを認識するものである。全てのこのような異性体及びその混合物は、本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も更に含まれる。
【００９４】
本発明は、更に一つ又はそれより多い原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なった原子質量又は質量数を有する原子で置換されたという事実を除いて、本明細書中で開示されたものと構造的に同一である、同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物に組込むことができる同位体の例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F及び36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、或いは前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容可能な塩は、本発明の範囲内である。ある種の同位体的に標識された本発明の化合物、例えばそれに3H及び14Cのような放射性同位体が組込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、即ち3H、及び炭素−14、即ち14C同位体は、その調製及び検出の容易さのために特に好ましい。更に、ジューテリウム、即ち、2Hのようなより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から得られるある種の治療的利益を得ることができ、例えばin  vivoの半減期を増加し、必要な投与量を減少し、そして従ってある状況では好ましいものであることができる。同位体的に標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に既知の又は言及された手順を行い、そして容易に入手可能な同位体的に標識された試薬によって同位体で標識されていない試薬を置換えることによって調製することができる。
【００９５】
本明細書中で言及された全ての特許及び特許出願は、本明細書中に参考文献として援用される。
DTTは、ジチオトレイトールを意味する。DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する。EDTAは、エチレンジアミン三酢酸を意味する。
【００９６】
発明の詳細な説明
一般的に本発明の化合物は、化学的技術において既知のものと類似の方法を含む方法によって、特に本明細書中に含まれる説明に照らして製造することができる。本発明の化合物の製造のためのある種の方法は、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の反応スキームによって例示されている。他の方法は、実験の項目に記載されている。
【００９７】
最初の注記のように、式Iの化合物の調製において、本明細書中に記載される化合物の調製のために有用な調製方法のあるものは、離れた官能基（例えば、式Iの前駆体の第一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることができることを注記する。このような保護の必要性は、離れた官能基の特質及び調製方法の条件により変化するものであり、そして当業者によって容易に決定することができる。このような保護／脱保護法の使用は、当技術の通常の技術の範囲内である。保護基及びその使用の一般的な説明については、T．W．Greene，Protective  Groups  in  Organic  Synthesis，John  Wiley  ＆  Sons，New  York，1991を参照されたい。
【００９８】
例えば、以下の反応スキームにおいて、ある種の式Iの化合物は、第一アミン又はカルボン酸官能基を含有し、これは保護しないままの場合、分子の他の部位における反応を妨害することができる。従って、このような官能基は、適当な保護基によって保護することができ、これは、その後の工程で除去することができる。アミン及びカルボン酸保護のために適した保護基は、ペプチド合成において普通に使用される保護基（アミン及び低級アルキルに対するN−t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、又はカルボン酸に対するベンジルエステルのような）を含み、これらは一般的に記載された反応条件下で化学的に反応性ではなく、そして典型的には式Iの化合物の他の官能基を化学的に変更することなく除去することができる。
【００９９】
【化２】
2006528967.tif 000004
【０１００】
スキーム1
商業的に入手可能である式1−Aの7−ヒドロキシイソキノリン、2-ブロモイソ酪酸エチル及び炭酸カリウムのような塩基を、DMFのような適当な溶媒中で混合する。反応混合物を約80℃から約120℃、好ましくは約95℃で、窒素雰囲気下で約14時間から約24時間の間、好ましくは約18時間加熱して、式1−Bの化合物を得る。
【０１０１】
式1−Bの化合物を、当技術において既知の手順を使用して還元して、化合物1−Cを得る。一般的に、式1−Bの化合物は、好ましくは約（50psi）の圧力下の、酸化白金（IV）又はPt／Cのような触媒上で、酢酸又はアルコール溶媒中の酸（HCl又はH2SO4のような）のような酸性媒体中の、約20℃から約30℃の温度、好ましくは概略室温における、約14から約24時間、好ましくは約18時間の間の水素化によって還元されて、式1−Cの化合物を得る。
【０１０２】
【化３】
2006528967.tif 000005
【０１０３】
スキーム2
塩化オキサリル及びDMFのような溶媒を、塩化メチレンのような適当な溶媒中の、X1が先に定義したとおりである商業的に入手可能な、式2−Aの4−メチル−2−（置換されたフェニル）−5−チアゾールカルボン酸に、約−5℃から約5℃、好ましくは約0℃の温度で、窒素雰囲気下で加える。反応混合物を室温まで温まらせ、そして窒素雰囲気下で約3時間から約6時間、好ましくは約3時間の間撹拌する。得られた酸塩化物を、塩化メチレンのような溶媒及びトリエチルアミンのような塩基中の式2−Bの化合物（スキーム1の式1−Cの化合物のように調製）に、約−5℃から約5℃の温度、好ましくは約0℃で、窒素雰囲気下で加える。反応混合物を、約20℃から約30℃の温度、好ましくは概略室温まで温まらせ、そして窒素雰囲気下で約14時間から約24時間、好ましくは約18時間撹拌して、X1が先に定義したとおりである式2−Cの化合物を得る。
【０１０４】
式2−Cの化合物を加水分解して、式2−Dの化合物を得る。別の方法として、加水分解は、エステルがカルボン酸に対する適したプロドラッグである場合、省略することができる。一般的に、エステル分子を、メタノール又はエタノール及び水のようなアルコール水溶液溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基で、約80℃から約125℃、好ましくは約100℃で、約1から4時間、好ましくは約90分間の間加水分解して、X1が先に定義したとおりである対応する式2−Dの化合物を得る。
【０１０５】
【化４】
2006528967.tif 000006
【０１０６】
スキーム3
X1が先に定義したとおりである商業的に入手可能な式3−Aの化合物4−メチル−2−［置換されたフェニル］−5−チアゾールカルボン酸、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を、トリエチルアミンのような適当な塩基及び塩化メチレンのような溶媒中の式3−Bの6−ヒドロキシ−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（D．J．Sall  and  G．L．Grunewald，J．Med．Chem．，1987，30，2208に記載されているように調製）に加える。反応混合物を窒素雰囲気下で、約20℃から約30℃の温度、好ましくは概略室温で、約14から約24時間、好ましくは約18時間の間撹拌する。反応物を塩化メチレンのような溶媒で希釈し、そして例えばクエン酸で酸性にして、X1が先に定義したとおりである式3−Cの化合物を得る。
【０１０７】
式3−Cの化合物を、当技術において既知の手順を使用してアルキル化して、X1が先に定義したとおりである式3−Dの化合物を得る。一般的に、式3−Cの化合物、2−ブロモイソ酪酸エチル及び炭酸カリウムのような塩基を、DMFのような適当な溶媒中で混合する。反応物を約80℃から約120℃の温度で、好ましくは95℃で、窒素雰囲気下で、約14時間から約24時間、好ましくは約18時間の間加熱する。反応物を減圧下で濃縮し、そして塩酸のような適当な酸を加えて、X1が先に定義したとおりである式3−Dの化合物を得る。
【０１０８】
式3−Dの化合物を、加水分解して、X1が先に定義したとおりである式3−Eの対応する化合物を得る。別の方法として、加水分解は、エステルが、カルボン酸に対して適当なプロドラッグである場合、省略することができる。一般的に、水中の水酸化リチウム一水和物を、THFのような適当な溶媒中の式3−Dの化合物に加える。反応混合物を、約20℃から約30℃の温度、好ましくは概略室温で、約14から約24時間、好ましくは約18時間の間撹拌する。反応物を塩酸のような適当な酸で酸性にし、そしてTHFのような溶媒を減圧下で除去して、X1が先に定義したとおりの式3−Eの化合物を得る。
【０１０９】
【化５】
2006528967.tif 000007
【０１１０】
X1が先に定義したとおりである式4のチオール類似体は、対応する7−メルカプト−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリン及び6−メルカプト−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリンから上記のスキーム1、2及び3の手順に従って調製することができる。7−メルカプト−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリンは、米国特許第4，228，170号に記載されているように調製することができ、これは本明細書中に参考文献として援用される。6−メルカプト−1，2，3，4−テトラヒドロイシキノリンは、商業的に入手可能な6−アミノ−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリンで出発し、そして米国特許第4，228，170号に記載されている手順に従がって調製することができる。
【０１１１】
先に記載したような可変部分の他の組み合わせを持つ式Iの化合物の調製は、上記のスキーム中に記載されているものと同様な手順を使用して行うことができる。式Iの化合物を調製するための更なる方法は、有機化学の当業者にとって容易に知られたものであり、そして文献において並びに以下の調製例及び実施例において更に例示することができる。
【０１１２】
先に記載した反応スキームのための出発物質及び試薬は、容易に入手可能であるか、又は当業者によって有機合成の慣用的な方法を使用して容易に合成することができる。本明細書中に記載される調製方法のあるものは、離れた官能基（即ちカルボキシル）の保護を必要とするものである。これらの保護基の必要性は、離れた官能基の特質及び調製方法の条件によって変化するものであり、そして当業者によって容易に決定することができる。保護基（例えば、ハロ（C1−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシメチル、アリールメチル及びトリ（C1−C4）アルキルシリル）の一般的な説明並びにその使用については、T．W．Greene，Protective  Groups  in  Organic  Synthesis，John  Wiley  ＆  Sons，New  York，1991を参照されたい。
【０１１３】
式Iの化合物のプロドラッグは、当業者にとって既知であるものに類似の方法に従って調製することができる。例示的な方法は、以下に記載される。
式Iのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルによって置換された本発明のプロドラッグは、カルボン酸を、適当なアルキルハロゲン化物と、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在中で、約0℃から約100℃の温度で、約1から24時間結合することによって調製することができる。別の方法として、酸を、溶媒としての適当なアルコールと、濃硫酸のような触媒量の酸の存在中で、約20℃から約100℃の温度、好ましくは還流で、約1時間から約24時間結合する。もう一つの方法は、酸の化学量論的量のアルコールとの、トルエン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中の触媒量の酸の存在中の、製造された水の物理的（例えば、Dean−Starkトラップ）又は化学的（例えば、モレキュラーシーブ）手段による同時除去を伴う反応である。
【０１１４】
アルコール官能基がエーテルとして誘導されている本発明のプロドラッグは、アルコールを、適当なアルキル臭化物又はヨウ化物と、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在中で、約0℃から約100℃の温度で、約1から24時間結合することによって調製することができる。アルカノイルアミノメチルエーテルは、アルコールの、ビス−（アルカノイルアミノ）メタンとの、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中の触媒量の酸の存在中の、米国特許第4，997，984号に記載された方法に従った反応によって得ることができる。別の方法として、これらの化合物は、J．Org．Chem．1994，59，3530中のHoffman等によって記載された方法によって調製することができる。
【０１１５】
グリコシドは、アルコール及び炭水化物の、トルエンのような不活性溶媒中の酸の存在中の反応によって調製される。典型的には、反応中に形成された水は、先に記載したように形成されたもののように除去される。別の手順は、アルコールの、適当に保護されたグリコシルハロゲン化物との、塩基の存在中の反応、それに続く脱保護である。
【０１１６】
N−（1−ヒドロキシアルキル）アミド及びN−（1−ヒドロキシ−1−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは、母体アミドの適当な酸無水物との、中性又は塩基性の条件下（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）の、25℃から70℃間の温度における反応によって調製することができる。N−アルコキシメチル又はN−1−（アルコキシ）アルキル誘導体は、N−非置換化合物の必要なアルキルハロゲン化物との、不活性溶媒中の塩基の存在中の反応によって得ることができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、更に本明細書中に記載したような疾病／症状のために使用される他の医薬剤と共に使用することもできる。
組み合わせ療法治療において、本発明及び他の薬物療法の化合物の両方は、慣用的な方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）に投与される。本発明の化合物は、更に血漿コレステロール濃度を低下するために作用する天然に存在する化合物との組み合わせで投与することができる。これらの天然に存在する化合物は、通常栄養補助食品と呼ばれ、そして例えば、ニンニク抽出液及びナイアシンを含む。ナイアシンの徐放性の形態は、入手可能であり、そしてNiaspanとして知られる。ナイアシンは、更にHMG−CoAレダクターゼ阻害剤であり、そして以下に更に記載されるロバスタチンのような他の治療剤と組み合わせることもできる。この組み合わせ療法は、ADVICORTM（Kos  Pharmaceuticals  Inc．）として知られる。
【０１１８】
いずれものコレステロール吸収阻害剤も、本発明の組み合わせの側面中の第2の化合物として使用することができる。用語コレステロール吸収阻害剤は、腸の内腔に含有されるコレステロールが、腸細胞に入ること及び／又は腸細胞から血流に通過することを防止する化合物の能力を指す。このようなコレステロール吸収阻害活性は、当業者によって、標準的なアッセイ（例えば、J．Lipid  Res．（1993）34：377−395）によって容易に決定することができる。コレステロール吸収阻害剤は、当業者にとって既知であり、そして例えばPCT  WO94／00480中に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の例は、ZETIATM（エゼチミベ）（Merck／Schering−Plough）である。
【０１１９】
いずれものHMG−CoAレダクターゼ阻害剤も、本発明の組み合わせの側面中の第2の化合物として使用することができる。用語HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、酵素HMG−CoAレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Aのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Meth．Enzymol．1981；71：455−509及びその中に引用された参考文献）によって容易に決定することができる。各種のこれらの化合物が記載され、そして以下に参照されるが；然しながら、他のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、当業者にとって既知であるものである。米国特許第4，231，938号は、Aspergillus属に属する微生物の培養後に単離された、ロバスタチンのようなある種の化合物を開示している。更に、米国特許第4，444，784号は、シンバスタチンのような前述の化合物の合成誘導体を開示している。更に、米国特許第4，739，073号は、フルバスタチンのようなある種の置換されたインドールを開示している。更に、米国特許第4，346，227号は、プラバスチンのようなML−236B誘導体を開示している。更に、EP−491226Aは、セリバスタチンのようなある種のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。更に、米国特許第5，273，995号は、アトロバスタチン及びそのヘミカルシウム塩（Lipitor（登録商標））のようなある種の6−［2−（置換された−ピロール−1−イル）アルキル］ピラン−2−オンを開示している。更なるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロスバスタチン及びピタバスチンを含む。
【０１２０】
いずれものMTP／ApoB分泌（ミクロソームトリグリセリド運搬タンパク質及び／又はアポリポタンパク質B分泌）阻害剤も、本発明の組み合わせの側面中の第2の化合物として使用することができる。用語MTP／ApoB分泌阻害剤は、トリグリセリド、コレステリルエステル及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Wetterau，J．R．1992；Science  258：999）によって容易に決定することができる。各種のこのような化合物は、インプリタピド（implitapide）（Bayer）及びWO96／40640及びWO98／23593に開示されているもののような更なる化合物を含んで、当業者にとって既知である。
【０１２１】
いずれものHMG−CoAシンターゼ阻害剤も、本発明の組み合わせの側面中の第2の化合物として使用することができる。用語HMG−CoAシンターゼ阻害剤は、酵素HMG−CoAシンターゼによって触媒される、ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Aのアセチル−補酵素A及びアセトアセチル−補酵素Aからの生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Meth  Enzymol．1975；35：155−160：Meth．Enzymol．1985；110：19−26及びその中に引用されている参考文献）によって、容易に決定することができる。各種のこれらの化合物は、以下に記載され、そして参照されるが、然しながら他のHMG−CoAシンターゼ阻害剤は、当業者にとって既知であるものである。米国特許第5，120，729号は、ある種のベータラクタム誘導体を開示している。米国特許第5，064，856号は、微生物（MF5253）を培養することによって調製されたある種のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第4，847，271号は、11−（3−ヒドロキシメチル−4−オキソ−2−オキセタイル（oxetayl））−3，5，7−トリメチル−2，4−ウンデカ−ジエン酸誘導体のようなある種のオキセタン化合物を開示している。
【０１２２】
HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現を減少するいずれもの化合物は、本発明の組み合わせの側面中の第2の化合物として使用することができる。これらの薬剤は、DNAの転写を遮断又は減少するHMG−CoAレダクターゼ転写阻害剤、或いはタンパク質へのHMG−CoAレダクターゼをコードするmRNAの翻訳を防止又は減少する翻訳阻害剤であることができる。このような化合物は、転写又は翻訳のいずれかに直接影響することができ、或いはコレステロール生合成カスケード中の一つ又はそれより多い酵素によって前述の活性を有する化合物に生物変換されることができ、或いは前述の活性を有するイソプレン代謝物の蓄積に導く。このような調節は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Meth．Enzymol．1985；110：9−19）によって容易に決定することができる。HMG−CoAレダクターゼ遺伝子発現の阻害剤は、当業者にとって既知であるものであり、例えば米国特許第5，041，432号は、ある種の15−置換されたラノステロール誘導体を開示している。HMG−CoAレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化されたステロールは、E．I．Mercer（Prog．Lip．Res．1993；32：357−416）によって検討されている。
【０１２３】
CETP阻害剤としての活性を有するいずれもの化合物は、本発明の組み合わせ療法の側面中の第2の化合物として働くことができる。用語CETP阻害剤は、コレステリルエステル運搬タンパク質（CETP）で仲介された各種のコレステリルエステル、及びトリグリセリドのHDLからLDL及びVLDLへの運搬を阻害する化合物を指す。このようなCETP阻害活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、米国特許第6，140，343号）によって容易に決定することができる。各種のCETP阻害剤、例えば本出願人の米国特許第6，140，343号及び本出願人の米国特許第6，197，786号中に開示されているものは当業者にとって既知である。これらの特許中に開示されているCETP阻害剤は、トルセトラピブとしても知られる、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルのような化合物を含む。他のCETP阻害剤は、例えば米国特許出願公開2002／0177708、米国特許出願公開2002／0120011、PCT出願公開WO0018724、PCT出願公開WO0018721及び2003年3月28日に出願された米国特許仮出願60／458，274中に開示されている。米国特許第5，512，548号は、CETP阻害剤として活性を有するある種のポリペプチド誘導体を開示し、一方ある種のCETP阻害性ロセノノラクトン（rosenonolactone）誘導体及びコレステリルエステルのリン酸含有類似体は、J．Antibiot．，49（8）：815−816（1996）、及びBioorg．Med．Chem．Lett．；6：1951−1954（1996）中にそれぞれ開示されている。
【０１２４】
いずれものスクアレンシンターゼ阻害剤は、本発明の第2の化合物として使用することができる。用語スクアレンシンターゼ阻害剤は、酵素スクアレンシンターゼによって触媒されるスクアレンを形成する2分子のピロリン酸ファルネシルの縮合を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Meth．Enzymol．1969；15：393−454及びMeth．Enzymol．1985；110：359−373並びにその中に含まれる参考文献）によって容易に決定することができる。各種のこれらの化合物が当業者にとって既知であり、例えば、米国特許第5，026，554号は、微生物MF5465（ATCC74011）の、ザラゴジン酸を含む発酵生成物を開示している。他のスクアレンシンターゼ阻害剤の概要は、編集されている（例えば、Curr．Op．Ther．Patents（1993）861−4を参照されたい）。
【０１２５】
いずれものスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせの側面の第2の化合物として使用することができる。用語スクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒されるスクアレン及び分子酸素の、スクアレン−2，3−エポキシドへの生物変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Biochim．Biophys．Acta  1984；794：466−471）によって容易に決定することができる。各種のこれらの化合物が当業者にとって既知であり、例えば米国特許第5，011，859号及び5，064，864号は、スクアレンのある種のフルオロ類似体を開示している。欧州特許出願公開395，768Aは、ある種の置換されたアリルアミン誘導体を開示している。PCT出願公開WO9312069Aは、ある種のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許第5，051，534号は、ある種のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１２６】
いずれものスクアレンシクラーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせの側面中の第2の成分として使用することができる。用語スクアレンシクラーゼ阻害剤は、酵素スクアレンシクラーゼによって触媒されるスクアレン−2，3−エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、FEBS  Lett．1989；244：347−350）によって容易に決定することができる。スクアレンシクラーゼ阻害剤は、当業者にとって既知である。例えば、PCT特許出願公開WO9410150及びフランス特許出願公開2697250は、スクアレンシクラーゼ阻害剤を開示している。
【０１２７】
いずれもの組合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせの側面中の第2の成分として使用することができる。用語組合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤は、スクアレン−2，3−エポキシド中間体を経由するスクアレンのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。いくつかのアッセイにおいて、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びスクアレンシクラーゼ阻害剤間を識別することが可能ではない。然しながら、これらのアッセイは、当業者によって容認されている。従って、組合わせスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は、当業者によって前述のスクアレンシクラーゼ又はスクアレンエポキシダーゼに対する標準的なアッセイによって容易に決定される。各種のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤が当業者にとって既知である。米国特許第5，084，461号及び5，278，171号は、ある種のアザデカリン誘導体を開示している。欧州特許出願公開468，434は、2−（1−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシド及び2−（1−ピペリジル）エチルエチルスルフィドのようなある種のピペリジルエーテル及びチオエーテル誘導体を開示している。PCT出願公開を9401404は、1−（1−オキソペンチル−5−フェニルチオ）−4−（2−ヒドロキシ−1−メチル）−エチル）ピペリジンのようなある種のアシル−ピペリジンを開示している。米国特許第5，102，915号は、ある種のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１２８】
いずれものACAT阻害剤は、本発明の組み合わせ療法の側面中の第2の化合物として働くことができる。用語ACAT阻害剤は、食事性コレステロールの、酵素アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。このような阻害は、当業者によってJournal  of  Lipid  Research．，24：1127（1983）中に記載されているHeider等の方法のような標準的なアッセイによって容易に決定することができる。各種のこれらの化合物が当業者にとって既知であり、例えば、米国特許第5，510，379号は、ある種のカルボキシスルホン酸塩を開示し、一方WO96／26948及びWO96／10559は、両方ともACAT阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ACAT阻害剤の例は、Avasimibe（Pfizer）、CS−505（Sankyo）及びEflucimibe（Eli  Lilly  and  Pierre  Fabre）のような化合物を含む。
【０１２９】
リパーゼ阻害剤は、本発明の組み合わせ療法の側面中の第2の化合物として働くことができる。リパーゼ阻害剤は、食事性トリグリセリドの遊離脂肪酸及びモノグリセリドへの代謝的開裂を阻害する化合物である。正常な生理学的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化されたセリン分子のアシル化を含む二段階の過程を経由して起こる。これは、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の産出に導き、これは次いで開裂されて、ジグリセリドを放出する。更なる脱アシル化に続いて、リパーゼ−脂肪酸中間体は開裂され、遊離リパーゼ、モノグリセリド及び脂肪酸となる。得られた脂肪酸及びモノグリセリドは、胆汁酸−リン脂質ミセル中に組込まれ、これは、その後小腸の刷子縁の水準で吸収される。ミセルは、最終的にキロミクロンとして末梢循環に入る。このようなリパーゼ阻害活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Methods  Enzymol．286：190−231）によって容易に決定することができる。
【０１３０】
膵臓のリパーゼは、脂肪酸のトリグリセリドからの1−及び3−位の炭素からの代謝的開裂を仲介する。摂取された脂肪の、膵臓リパーゼによる代謝の一次部位は十二指腸及び空腸近位部にあり、これは、通常小腸の上部における脂肪の分解に必要な量の大過剰で分泌される。膵臓のリパーゼが、食事性トリグリセリドの吸収のために必要な一次酵素であるために、阻害剤は、肥満症及び他の関連する症状の治療において用途を有する。このような膵臓リパーゼ阻害活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Methods  Enzymol．286：190−231）によって容易に決定することができる。
【０１３１】
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化の概略10から40％に責任がある免疫学的に別個のリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪性食物の存在に反応して、又は交感神経性薬剤によって分泌される。摂取された脂肪の胃の脂肪分解は、腸における膵臓リパーゼ活性を誘発するために必要な脂肪酸の準備において生理学的に重要であり、そして各種の膵臓不全に伴う生理学的及び病理学的症状における脂肪の吸収に対しても、更に重要である。例えば、C．K．Abrams，et  al．，Gastroenterology，92，125（1987）を参照されたい。このような胃リパーゼ阻害活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Methods  Enzymol．286：190−231）によって容易に決定することができる。
【０１３２】
各種の胃及び／又は膵臓リパーゼ阻害剤は、当業者にとって既知である。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン（lipstatin）、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン（valilactone）、エステラスチン（esterastin）、エベラクトン（ebelactone）A、及びエベラクトンBからなる群から選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、N−3−トリフルオロメチルフェニル−N’−3−クロロ−4’−トリフルオロフェニル尿素、及びこれに関連する各種の尿素誘導体は、米国特許第4，405，644号に開示されている。リパーゼ阻害剤、エステラシン（esteracin）は、米国特許第4，189，438号及び4，242，453号に開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−O，O’−［（1，6−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、及びこれに関連する各種のビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Petersen  et  al．，Liebig’s  Annalen，562，205−229（1949）に記載されているように調製することができる。
【０１３３】
各種の膵臓リパーゼ阻害剤は、本明細書中で以下に記載される。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン、（2S，3S，5S，7Z，10Z）−5−［（S）−2−ホルムアミド−4−メチル−バレリルオキシ］−2−ヘキシル−3−ヒドロキシ−7，10−ヘキサデカン酸ラクトン、及びテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（2S，3S，5S）−5−［（S）−2−ホルムアミド−4−メチル−バレリルオキシ］−2−ヘキシル−3−ヒドロキシ−ヘキサデカン1，3酸ラクトン、並びに多様に置換されたN−ホルミルロイシン誘導体及びその立体異性体は、米国特許第4，598，089号に開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば米国特許第5，274，143号；5，420，305号；5，540，917号；及び5，643，874号に記載されているように調製される。膵臓リパーゼ阻害剤、FL−386、1−［4−（2−メチルプロピル）シクロヘキシル］−2−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、及びこれに関連する多様に置換されたスルホン酸塩誘導体は、米国特許第4，452，813号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、WAY−121898、4−フェノキシフェニル−4−メチルピペリジン−1−イル−カルボン酸塩、並びにこれに関連する各種のカルバミン酸エステル及び医薬として許容可能な塩は、米国特許第5，512，565号；5，391，571号及び5，602，151号に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、バリラクトン、及びActinomycetes系のMG147−CF2の微生物培養によるその調製のための方法は、Kitahara，et  al．，J．Antibiotics，40（11），1647−1650（1987）に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、エベラクトンA及びエベラクトンB、並びにActinomycetes系のMG7−G1の微生物培養によるその調製のための方法は、Umezawa，et  al．，J．Antibiotics，33，1594−1596（1980）に開示されている。エベラクトンA及びBの、モノグリセリド形成の抑制における使用は、1996年6月4日に公開された日本特許出願公開、特開平08−143457号に開示されている。
【０１３４】
アテローマ性動脈硬化症の予防又は治療を援助することを意図した高コレステロール血症を含む高脂肪血症のために市販されている他の化合物は、Welchol（登録商標）、Colestid（登録商標）、LoCholest（登録商標）及びQuestran（登録商標）のような胆汁酸捕捉剤；並びにAtromid（登録商標）、Lopid（登録商標）及びTricor（登録商標）のようなフィブリック（fibric）酸誘導体を含む。
【０１３５】
糖尿病は、糖尿病（特にII型）、インスリン抵抗性、耐糖能障害、等或いは神経障害、腎障害、網膜症又は白内障のような糖尿病合併症のいずれかを有する患者に、有効な量の式Iの化合物を糖尿病を治療するために使用することができる他の薬剤（例えば、インスリン）と組合わせて投与することによって治療することができる。これは、本明細書中に記載される糖尿病治療剤（及び具体的な薬剤）の群を含む。
【０１３６】
いずれものグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤も、本発明の式Iの化合物との組み合わせの第2の薬剤として使用することができる。用語グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼによって触媒されるグリコーゲンのグルコース−1−リン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。このようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、J．Med．Chem．41（1998）2934−2938）によって容易に決定される。各種のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が、WO96／39384及びWO96／39385に記載されているものを含み当業者にとって既知である。
【０１３７】
いずれものアルドースレダクターゼ阻害剤も、本発明の式Iの化合物との組み合わせ中に使用することができる。用語アルドースレダクターゼ阻害剤は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されるグルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を指す。アルドースレダクターゼの阻害は、当業者によって標準的アッセイ（例えば、J．Malone，Diabetes，29：861−864（1980）．“Red  Cell  Sorbitol，an  Indicator  of  Diabetic  Control”）によって容易に決定することができる。各種のアルドースレダクターゼ阻害剤が、当業者にとって既知である。
【０１３８】
いずれものソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤も、本発明の式Iの化合物との組み合わせ中に使用することができる。用語ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼによって触媒されるソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を指す。このようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤の活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Analyt．Biochem（2000）280：329−331）によって容易に決定される。各種のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が既知であり、例えば、米国特許第5，728，704号及び5，866，578号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによる糖尿病合併症を治療又は予防するための化合物及び方法を開示している。
【０１３９】
いずれものグルコシダーゼ阻害剤も、本発明の式Iの化合物との組み合わせ中に使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グルコシドヒドロラーゼ、例えばアミラーゼ又はマルターゼによる複合炭水化物の生体利用可能な簡単な糖、例えばグルコースへの酵素的加水分解を阻害する。特に高濃度の炭水化物の取込み後の、グルコシダーゼの急速な代謝作用は、食事性高血糖の状態となり、これは脂肪質又は糖尿病の患者において、インスリンの分泌の向上、脂肪合成の増加及び脂肪分解の減少に導く。このような高血糖に続いて、存在するインスリンの増加された濃度のために、低血糖がしばしば起こる。更に、胃に残った粥状液が胃液の生産を促進し、これは、胃又は十二指腸潰瘍の発症を開始するか又はし易いことが知られている。従って、グルコシダーゼ阻害剤は、胃を通る炭水化物の通過を促進し、そして腸からのグルコースの吸収を阻害することにおける用途を有することが知られている。更に、炭水化物の脂肪組織の脂質への転換及びその後の食事性脂肪の脂肪組織沈着物への組込みは、これらから得られる有害な異常の減少又は防止の付随する利益を伴って減少又は遅延される。このようなグルコシダーゼ阻害の活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Biochemistry（1969）8：4214）によって容易に決定される。
【０１４０】
一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ阻害剤を含む。アミラーゼ阻害剤は、デンプン又はグリコーゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。このようなアミラーゼ阻害活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Methods  Enzymol．（1955）1：149）によって容易に決定される。このような酵素的分解の阻害は、グルコース及びマルトースを含む生体利用可能な糖の量及びこれらから得られる付随する有害な症状を減少しすることにおいて利益がある。
【０１４１】
各種のグルコシダーゼ阻害剤が、当業者にとって既知であり、そして例は、以下に与えられる。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン（adiposine）、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース（camiglibose）、テンダミスタート（tendamistate）、トレスタチン（trestatin）、プラジマイシン−Q及びサルボスタチン（salbostatin）からなる群から選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、及びこれに関連する各種のアミノ糖誘導体は、米国特許第4，062，950号及び4，174，439号にそれぞれ開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、アジポシンは、米国特許第4，254，256号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース、3，4−ジデオキシ−4−［［2−ヒドロキシ−1−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−2−C−（ヒドロキシメチル）−D−エピ−イノシトール、及びこれに関連する各種のN−置換された偽アミノ糖は、米国特許第4，701，559号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤、ミグリトール、（2R，3R，4R，5S）−1−（2−ヒドロキシエチル）−2−（ヒドロキシメチル）−3，4，5−ピペリジントリオール、及びこれに関連する各種の3，4，5−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第4，639，436号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤、エミグリタート、p−［2−［（2R，3R，4R，5S）−3，4，5−トリヒドロキシ−2−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、これに関連する各種の誘導体及び医薬として許容可能なその酸付加塩は、米国特許第5，192，772号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、MDL−25637、2，6−ジデオキシ−7−O−β−D−グルコピラノ−シル−2，6−イミノ−D−グリセロ−L−グルコ−ヘプチトール、これに関連する各種のホモ二糖類及び医薬として許容可能なその酸付加塩は、米国特許第4，634，765号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、メチル6−デオキシ−6−［（2R，3R，4R，5S）−3，4，5−トリヒドロキシ−2−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−D−グリコピラノシドセスキ水和物、、これに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、各種の医薬として許容可能なその塩及びこれらの調製のための合成方法は、米国特許第5，157，116号及び5，504，078号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤、サルボスタチン及びこれに関連する各種の偽糖類は、米国特許第5，091，524号に開示されている。
【０１４２】
各種のアミラーゼ阻害剤が当業者にとって既知である。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタット（tendamistat）及びこれに関連する各種の環式ペプチドは、米国特許第4，451，455号に開示されている。アミラーゼ阻害剤AI−3688及びこれに関連する各種の環式ポリペプチドは、米国特許第4，623，714号に開示されている。アミラーゼ阻害剤、トレスタチン（trestatin）A、トレスタチンB及びトレスタチンCの混合物からなるトレスタチン及びこれに関連する各種のトレハロースを含有するアミノ糖は、米国特許第4，273，765号に開示されている。
【０１４３】
本発明の式Iの化合物との組み合わせ中の第2の薬剤として使用することができる更なる抗糖尿病化合物は、例えば、次の：ビグアニド（例えば、メトホルミン）、インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素及びグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンPPARγアゴニスト、PPARβアゴニスト、DPP−IVの阻害剤、PDE5の阻害剤、GSK−3の阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、f−1，6−BPアーゼの阻害剤（Metabasis／Sankyo）、GLP−1／類似体（AC2993、エキセンディン−4としても知られる）、インスリン及びインスリン模倣薬（Merck天然製品）を含む。他の例は、PKC−β阻害剤及びAGE遮断剤を含むものである。
【０１４４】
本発明の式Iの化合物は、他の肥満治療剤との組み合わせ中で使用することができる。いずれもの肥満治療剤は、このような組み合わせ中の第2の薬剤として使用することができ、そして例は、本明細書中で与えられる。このような抗肥満活性は、当業者によって、当技術において既知の標準的なアッセイによって容易に決定される。
【０１４５】
適した肥満治療剤は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β3アドレナリン受容体アゴニスト、アポタンパク質−B分泌／ミクロソームトリグリセリド運搬タンパク質（apo−B／MTP）阻害剤、MCR−4アゴニスト、コレシストキニン−A（CCK−A）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経模倣薬、セロトニン作動性剤、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバント（SR−141，716A））、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（OBタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタット）、ボンベシンアゴニスト、食欲低下剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチド−Yアンタゴニスト、チロキシン、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニスト、繊毛様神経栄養因子（例えば、AxokineTM）、ヒトアグーチ関連タンパク質（AGRP）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニスト又は逆作用アゴニスト、ニューロメディンU受容体アゴニスト、等を含む。
【０１４６】
いずれもの甲状腺ホルモン模倣薬も、本発明の式Iの化合物との組み合わせ中の第2の薬剤として使用することができる。このような甲状腺ホルモン模倣活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、Atherosclerosis（1996）126：53−63）によって容易に決定される。各種の甲状腺ホルモン模倣薬、例えば米国特許第4，766，121号；4，826，876号；4，910，305号；5，061，798号；5，284，971号；5，401，772号；5，654，468号；及び5，569，674号に開示されているものは、当業者にとって既知である。他の肥満治療剤は、米国特許第4，929，629号に記載されているように調製することができるシブトラミン、及び米国特許第3，752，814号及び3，752，888号に記載されているように調製することができるブロモクリプチンを含む。
【０１４７】
本発明の式Iの化合物は、更に他の高血圧治療剤との組み合わせでも使用することもできる。いずれもの高血圧治療剤も、このような組み合わせ中の第2の薬剤として使用することができ、そして例は、本明細書中で与えられる。このような抗高血圧活性は、当業者によって標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）によって容易に決定される。
【０１４８】
高血圧治療剤を含有する現在市販されている製品の例は、Cardizem（登録商標）、Adalat（登録商標）、Calan（登録商標）、Cardene（登録商標）、Covera（登録商標）、Dilacor（登録商標）、DynaCirc（登録商標）、Procardia  XL（登録商標）、Sular（登録商標）、Tiazac（登録商標）、Vascor（登録商標）、Verelan（登録商標）、Isoptin（登録商標）、Nimotop（登録商標）、Norvasc（登録商標）、及びPlendil（登録商標）、のようなカルシウムチャンネル遮断剤；Accupril（登録商標）、Altace（登録商標）、Captopril（登録商標）、Lotensin（登録商標）、Mavik（登録商標）、Monopril（登録商標）、Prinivil（登録商標）、Univasc（登録商標）、Vasotec（登録商標）及びZestril（登録商標）のようなアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤を含む。
【０１４９】
骨粗鬆症は、結果として骨の脆性及び骨折に対する感受性の増加を伴う、低い骨質量及び骨組織の劣化によって特徴付けられる全身性の骨格の疾病である。米国において、この症状は、2千5百万人より多いヒトに影響し、そして年間50，000件の脊椎、250，000件の臀部及び240，000件の手関節の骨折を含む、毎年百30万件より多い骨折を起こす。臀部の骨折は、骨粗鬆症の最も重度の結果であり、5−20％の患者が1年以内に死亡し、そして50％を越す生存者は無能力となる。
【０１５０】
老齢者は、骨粗鬆症の最も大きな危険度があり、そして従って問題は人口の老齢化に従って有意に増加することが予想される。世界中の骨折の発生率は、次の60年間に3倍に増加することが予測され、そして一つの研究は、2050年には世界中で4百50万件の臀部骨折があると推定している。
【０１５１】
女性は、男性より大きい骨粗鬆症の危険度がある。女性は、閉経後5年間の間に骨損失の急激な加速を経験する。危険度を増加する他の要素は、喫煙、アルコール乱用、座位の生活様式及び低いカルシウム摂取である。
【０１５２】
当業者は、再吸収抑制剤（例えば、プロゲスチン、ポリリン酸塩、ビスリン酸塩（類）、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組み合わせ、Premarin（登録商標）、エストロン、エストリオール或いは17α−又は17β−エチニルエストラジオール）を本発明の式Iの化合物と共に使用することができることを認識するものである。
【０１５３】
例示的なプロゲスチンは、商業的な供給源から入手可能であり、そして：アルゲストンアセトフェニド（algestone  acetophenide）、アルトレノゲスト、アマジノン酢酸塩、アナゲストン（anagestone）酢酸塩、クロルマジノン酢酸塩、シンゲストール（cingestol）、クロゲストン（clogestone）酢酸塩、クロメゲストン（clomegestone）酢酸塩、デルマジノン（delmadinone）酢酸塩、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン（ethynerone）、エチノジオール二酢酸塩、エトノゲストレル（etonogestrel）、フルロゲストン（flurogestone）酢酸塩、ゲスタクロン（gestaclone）、ゲストデン、ゲストノロンカプロン酸塩、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン（medrogestone）、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メレンゲストロール酢酸塩、メチノジオール（methynodiol）二酢酸塩、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン酢酸塩、ノルエチノドレル（norethynodrel）、ノルゲスチマート、ノルゲストメット（norgestomet）、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオナート（oxogestone  phenpropionate）、プロゲステロン、キンゲスタノール（quingestanol）酢酸塩、キンゲストロン、及びチゲストール（tigestol）を含む。
【０１５４】
好ましいプロゲスチンは、メドキシプロゲストロン、ノルエチンドロン及びノルエチノドレルである。
例示的な骨再吸収を阻害するポリリン酸塩は、米国特許第3，683，080号に記載されている種類のポリリン酸塩を含み、この開示は、本明細書中に参考文献として援用される。好ましいポリリン酸塩は、ジェミナルな二リン酸塩（ビス−リン酸塩としても知られる）である。チルドロン酸二ナトリウムは、特に好ましいポリリン酸塩である。イバンドロン酸は、特に好ましいポリリン酸である。アレンドロネート及びレシンドロネートは、特に好ましいポリリン酸塩である。ゾレドロン酸は、特に好ましいポリリン酸である。他の好ましいポリリン酸は、6−アミノ−1−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスリン酸及び1−ヒドロキシ−3（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスリン酸である。ポリリン酸は、酸の形態として、或いは可溶性のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩として投与することができる。ポリリン酸の加水分解可能なエステルも同様に含まれる。具体的な例は、エタン−1−ヒドロキシ  1，1−二リン酸、メタン  二リン酸、ペンタン−1−ヒドロキシ−1，1−二リン酸、メタン  ジクロロ  二リン酸、メタン  ヒドロキシ  二リン酸、エタン−1−アミノ−1，1−二リン酸、エタン−2−アミノ−1，1−二リン酸、プロパン−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1，1−二リン酸、プロパン−N，N−ジメチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1，1−二リン酸、プロパン−3，3−ジメチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1，1−二リン酸、フェニル  アミノ  メタン二リン酸、N，N−ジメチルアミノ  メタン  二リン酸、N（2−ヒドロキシエチル）アミノ  メタン  二リン酸、ブタン−4−アミノ−1−ヒドロキシ−1，1−二リン酸、ペンタン−5−アミノ−1−ヒドロキシ−1，1−二リン酸、ヘキサン−6−アミノ−1−ヒドロキシ−1，1−二リン酸並びに医薬として許容可能なこれらのエステル及び塩を含む。
【０１５５】
特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせることができる。いずれものエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の大2の化合物として使用することができる。用語エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、エストロゲン受容体と結合し、骨の代謝回転を阻害し及び／又は骨の損失を防止する化合物を指す。特に、エストロゲンアゴニストは、本明細書中で、哺乳動物の組織のエストロゲン受容体部位に結合し、そして一つ又はそれより多い組織中のエストロゲンの作用を模倣することが可能な化学的化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書中で、哺乳動物の組織のエストロゲン受容体部位に結合し、そして一つ又はそれより多い組織中のエストロゲンの作用を遮断することが可能な化学的化合物として定義される。このような活性は、エストロゲン受容体結合アッセイ、標準的な骨組織形態計測法、及びデンシトメーター法、並びにEricksen  E．F．et  al．，Bone  Histomorphometry，Raven  Press，New  York，1994，pages  1−74；Grier  S．J．et．al．，The  Use  of  Dual−Energy  X−Ray  Absorptiometry  In  Animals，Inv．Radiol．，1996，31（1）：50−62；Wahner  W．H．and  Fogelman  I．，The  Evaluation  of  Osteoporosis：Dual  Energy  X−Ray  Absorptiometry  in  Clinical  Practice．，Martin  Dunitz  Ltd．，London  1994，pages  1−296）を含む標準的アッセイに精通した当業者によって容易に決定される。各種のこれらの化合物は、以下に記載され、そして参照される。
【０１５６】
もう一つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、3−（4−（1，2−ジフェニル−ブタ−1−エニル）−フェニル）−アクリル酸であり、これは、Willson  et  al．，Endocrinology，1997，138，3901−3911に開示されている。
【０１５７】
もう一つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェン：（エタンアミン，2−（−4−（1，2−ジフェニル−1−ブテニル）フェノキシ）−N，N−ジメチル，（Z）−2−，2−ヒドロキシ−1，2，3−プロパントリカルボキシラート（1：1））及び関連する化合物であり、これは、米国特許第4，536，516号に開示され、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１５８】
もう一つの関連する化合物は、4−ヒドロキシタモキシフェンであり、これは、米国特許第4，623，660号に開示され、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、ラロキシフェン：（メタノン，（6−ヒドロキシ−2−（4−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［b］チエン−3−イル）（4−（2−（1−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−ヒドロクロリド）であり、これは、米国特許第4，418，068号に開示され、その開示は本明細書中に参考文献として援用される。
【０１５９】
もう一つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、トレミフェン：（エタンアミン，2−（4−（4−クロロ−1，2−ジフェニル−1−ブテニル）フェノキシ）−N，N−ジメチル−，（Z）−，2−ヒドロキシ−1，2，3−プロパントリカルボキシラート（1：1）であり、これは、米国特許第4，996，225号に開示され、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１６０】
もう一つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、セントクロマン（centchroman）：1−（2−（（4−（−メトキシ−2，2，ジメチル−3−フェニル−クロマン−4−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンであり、これは、米国特許第3，822，287号に開示され、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。更に好ましいものは、レボルメロキシフェンである。
【０１６１】
もう一つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、イドキシフェン（idoxifene）：（E）−1−（2−（4−（1−（4−ヨード−フェニル）−2−フェニル−ブタ−1−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンであり、これは、米国特許第4，839，155号に開示され、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１６２】
もう一つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、2−（4−メトキシ−フェニル）−3−［4−（2−ピペリジン−1−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［b］チオフェン−6−オールであり、これは、米国特許第5，488，058号に開示され、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１６３】
もう一つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、6−（4−ヒドロキシ−フェニル）−5−（4−（2−ピペリジン−1−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−2−オールであり、これは、米国特許第5，484，795号に開示され、その開示は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１６４】
もう一つの好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、（4−（2−（2−アザ−ビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル）−エトキシ）−フェニル）−（6−ヒドロキシ−2−（4−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［b］チオフェン−3−イル）−メタノンであり、これは、調製の方法と共に、Pfizer  Inc．に譲渡されたPCT出願公開WO95／10513に開示されている。
【０１６５】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、化合物、TSE−424（Wyeth−Ayerst  Laboratories）及びアラゾキシフェン（arazoxifene）を含む。
他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、本出願人の米国特許第5，552，412号に記載されている化合物を含み、その開示は本明細書中に参考文献として援用される。その中に記載されている特に好ましい化合物は：
cis−6−（4−フルオロ−フェニル）−5−（4−（2−ピリジン−1−イル−エトキシ）−フェニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール；
（−）−cis−6−フェニル−5−（4−（2−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−フェニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール（ラソフォキシフェンとしても知られる）；
cis−6−フェニル−5−（4−（2−ピロリジン−1−イル−エトキシ）−フェニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール；
cis−1−（6’−ピロロジノ（pyrrolodino）エトキシ−3’−ピリジル）−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1，2，3，4−テトラヒドロナフタレン；
1−（4’−ピロリジノエトキシフェニル）−2−（4’’−フルオロフェニル）−6−ヒドロキシ−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリン；
cis−6−（4−ヒドロキシフェニル）−5−（4−（2−ピペリジン−1−イル−エトキシ）−フェニル）−5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール；及び
1−（4’−ピロリジノールエトキシフェニル）−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリンである。
【０１６６】
他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第4，133，814号（その開示は、本明細書中に参考文献として援用される）に記載されている。米国特許第4，133，814号は、2−フェニル−3−アロイル−ベンゾチオフェン及び2−フェニル−3−アロイルベンゾチオフェン−1−オキシドの誘導体を開示している。
【０１６７】
本発明の式Iの化合物との組み合わせ中の第2の薬剤として使用することができる他の骨粗鬆症治療剤は、例えば次：副甲状腺ホルモン（PTH）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（PTH）分泌促進物質（例えば、米国特許第6，132，774号を参照）、特にカルシウム受容体アンタゴニスト；カルシトニン；並びにビタミンD及びビタミンD類似体を含む。
【０１６８】
いずれもの選択的アンドロゲン受容体調節物質（SARM）も、本発明の式Iの化合物との組み合わせ中に使用することができる。選択的アンドロゲン受容体調節物質（SARM）は、アンドロゲン活性を保有し、そしてこれは、組織選択的効果を発揮する化合物である。SARM化合物は、アンドロゲン受容体アゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト又はアンタゴニストとして機能することができる。適したSARMの例は、シプロテロン酢酸塩、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、4−（トリフルオロメチル）−2（1H）−ピロリジノ［3，2−g］キノリン誘導体、1，2−ジヒドロピリジノ［5，6−g］キノリン誘導体及びピペリジノ［3，2−g］キノリノン誘導体のような化合物を含む。
【０１６９】
（1b，2b）−6−クロロ−1，2−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3’H−シクロプロパ［1，2］プレグナ−1，4，6−トリエン−3，20−ジオンとしても知られるシプロテロンは、米国特許第3，234，093号に開示されている。17−（アセチルオキシ）−6−クロロプレグナ−4，6−ジエン−3，20−ジオンとしても知られるクロルマジノンのその酢酸塩の形態は、抗アンドロゲン剤として作用し、そして米国特許第3，485，852号に開示されている。5，5−ジメチル−3−［4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］−2，4−イミダゾリジンジオンとして、そしてその商標名Nilandron（登録商標）によって知られるニルタミドは、米国特許第4，097，578号に開示されている。2−メチル−N−［4−ニトロ−3−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド及び商標名Eulexin（登録商標）としても知られるフルタミドは、米国特許第3，847，988号に開示されている。4’−シアノ−a’，a’，a’−トリフルオロ−3−（4−フルオロフェニルスルホニル）−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオノ−m−トルイジド及び商標名Casodex（登録商標）としても知られるビカルタミドは、EP−100172に開示されている。ビカルタミドの鏡像異性体は、Tucker  and  Chesterton，J．Med．Chem．1988，31，885−887によって検討されている。殆んどの組織における既知のアンドロゲン受容体アンタゴニストであるヒドロキシフルタミドは、Hofbauer  et  al．J．Bone  Miner．Res．1999，14，1330−1337に開示されているように、骨芽細胞によるIL−6の生産に影響するSARMとして機能することが示唆されている。更なるSARMは、米国特許第6，017，924号；WO01／16108、WO01／16133、WO01／16139、WO02／00617、WO02／16310、米国特許出願公開US2002／0099096、米国特許出願公開US2003／0022868、WO03／011302及びWO03／011824に開示されている。上記の参考文献の全ては、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１７０】
先に記載された本発明の式Iの化合物のための出発物質及び試薬並びに組み合わせ薬剤も、更に、容易に入手可能であるか、又は当業者によって、有機合成の慣用的な方法を使用して容易に合成することができる。例えば、本明細書中で使用される化合物の多くは、多大な科学的興味及び商業的必要性がある化合物に関連するか、又はそれから誘導され、そして従ってこのような化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献に報告されているか、或いは他の普通に入手可能な物質から文献中に報告されている方法によって容易に調製される。
【０１７１】
本発明の式Iの化合物又はその合成中の中間体のあるものは、不斉炭素原子を有し、そして従って鏡像異性体又はジアステレオ異性体である。ジアステレオ異性体の混合物は、その物理化学的差に基づいて、本質的に既知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、例えば、キラルHPLC法によって、又は鏡像異性体の混合物を、適当な光学的に活性な化合物（例えばアルコール）との反応によってジアステレオマーの混合物に転換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に転換（例えば、加水分解）することによって、分離することができる。更に、酸性又は塩基性の分子を含有する、式Iの化合物又はその合成中の中間体の鏡像異性体の混合物は、光学的に純粋なキラル塩基又は酸（例えば、1−フェニル−エチルアミン又は酒石酸）とのジアステレオ異性体の塩を形成し、そしてジアステレオ異性体を分別結晶化によって分離し、続いて塩を分解するために中和し、このようにして対応する純粋な鏡像異性体を得ることによって、その対応する純粋な鏡像異性体に分離することができる。全てのこのような異性体は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びこれらの混合物を含み、本発明の一部と考えられる。更に、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり、そして本発明の一部と考えられる。
【０１７２】
更に具体的には、本発明の式Iの化合物は、ジアステレオ異性体の塩を形成するための光学的に純粋なキラル酸との塩基性中間体の、分別結晶化によって得ることができる。中和技術は、塩を除去するために使用され、そして鏡像異性体的に純粋な化合物を得る。別の方法として、本発明の式Iの化合物は、最終化合物又はその合成の中間体のラセミ体（好ましくは最終化合物）を、不斉樹脂（好ましくはChiralcelTMAD又はOD（Chiral  Technologies，Exton，Pennsylvaniaから入手））のクロマトグラフィー（好ましくは高圧液体クロマトグラフィー［HPLC］）を使用して、0から50％間のイソプロパノール（好ましくは2から20％間）及び0から5％間のアルキルアミン（好ましくは0．1％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくはヘプタン又はヘキサン）からなる移動相により分割することによって、鏡像異性体的に富化された形態で得ることができる。生成物を含有する画分の濃縮により、所望の物質を得る。
【０１７３】
本発明の式Iの化合物のあるものは酸性であり、そしてこれらは、医薬として許容可能なカチオンと塩を形成する。本発明の式Iの化合物のあるものは、塩基性でありそしてこれらは、医薬として許容可能なアニオンと塩を形成する。全てのこのような塩は、本発明の範囲内であり、そしてこれらは、酸性及び塩基性の存在物を、通常化学量論的比で、水性、非水性、又は部分的に水性のいずれかの媒体中で適宜に結合するような慣用的な方法によって調製することができる。塩は、濾過、非溶媒による沈殿それに続く濾過、溶媒の蒸発、又は水溶液の場合の凍結乾燥のいずれかによって適宜に回収される。化合物は、エタノール、ヘキサン又は水／エタノール混合物のような適当な溶媒（類）中の溶解によって結晶質の形態で得ることができる。
【０１７４】
当業者は、本明細書中の化合物のあるものが、いくつかの互変異性の形態で存在することができることを認識するものである。全てのこのような互変異性の形態は、本発明の一部と考えられる。例えば本発明の式Iの化合物の全てのエノール−ケトの形態は、本発明に含まれる。
【０１７５】
更に、本発明の式Iの化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、これらも更に本発明の範囲内である。
本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩は、全て、哺乳動物、特にヒトのペルオキシソーム増殖剤応答性剤受容体（PPAR）活性を活性化する薬剤として治療的使用に適合される。従って、本発明の化合物が、PPAR受容体を活性化することによって、脂肪酸の酸化に関係する鍵となる遺伝子の転写を刺激し、そして更にこれらが、高密度リポタンパク質（HDL）の構築（例えばアポリポタンパク質AI遺伝子転写）に関係し、従って全体の体脂肪を減少し、そしてHDLコレステロールを増加することが信じられる。これらの活性の効力によって、これらの薬剤は、更に哺乳動物、特にヒトのトリグリセリド、VLDLコレステロール、LDLコレステロール及びそれに伴う成分の血漿濃度を減少し、加えてHDLコレステロール及びアポリポタンパク質AIを増加する。従って、これらの化合物は、アテローマ性動脈硬化症並びに低アルファリポタンパク質血症及び高トリグリセリド血症を含む心臓血管性疾病の進展及び発生に伴って観察される各種の異脂肪血症の治療及び矯正のために有用である。
【０１７６】
心臓血管性、脳血管性及び末梢血管性疾病の進展に伴う、トリグリセリド、LDLコレステロール、及びこれらに伴う血中のアポリポタンパク質間の正の相関を考慮した場合、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩は、その薬理学的作用の効力によって、アテローマ性動脈硬化症及びそれに伴う疾病状態の防止、停止及び／又は退行のために有用である。これらは、心臓血管性疾患（例えば、狭窄、心虚血及び心筋梗塞）及び心臓血管性疾病による合併症を含む。
【０１７７】
従って、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩の、血漿トリグリセド及び全血漿コレステロールを減少し、そして血漿HDLコレステロールを増加する能力を考慮した場合、これらは、先に記載したような耐糖能障害、糖尿病合併症、インスリン抵抗性及び代謝症候群を含む糖尿病の治療に有用である。更に、式Iの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群の治療のためにも有用である。更に、式Iの化合物は、本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩の肝臓の脂肪酸酸化を増加する能力を考慮した場合、肥満症の治療においても有用である。
【０１７８】
本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩の、哺乳動物（例えば、ヒト、男性又は女性）の先に記載した疾病／症状の治療における医薬剤としての有用性は、一つ又はそれより多い慣用的なアッセイ及び以下に記載されるin  vivoのアッセイにおける本発明の化合物の活性によって証明される。In  vivoアッセイ（当技術の技能の適当な改良を伴って）は、本発明の化合物と同様に他の脂質又はトリグリセリド調節剤の活性を決定するために使用することができる。従って、以下に記載されるプロトコルは、本明細書中に以下に記載される薬剤（即ち、本発明の化合物）の組み合わせの有用性を証明するためにも、更に使用することができる。更に、このようなアッセイは、これによって本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩（又は本明細書中に記載される他の薬剤）の活性を、相互に、そして他の既知の化合物の活性を比較することができる手段を提供する。これらの比較の結果は、このような疾病を治療するためのヒトを含む哺乳動物の投与量水準を決定するために有用である。以下のプロトコルは、もちろん当業者によって変更することができる。
【０１７９】
PPAR  FRETアッセイ
受容体−リガンド会合後の核内受容体による活性化補助因子の補充の測定は、核内受容体を経由する機能反応を生じるリガンドの能力を評価するための方法である。PPAR  FRET（蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイは、核内受容体及び活性化補助因子間のリガンド依存性相互作用を測定する。GST／PPAR（α、β、及びγ）リガンド結合領域（LBD）は、ユーロピウムで標識された抗−GST抗体で標識され、一方アミノ末端長鎖ビオチン分子を含有するSRC−（ステロール受容体活性化補助因子−1）合成ペプチドは、ストレプトアビジンで連結されたアロフィコシアニン（APC）で標識される。リガンドのPPAR  LBDへの結合は、配座的変化を起こし、これは、SRC−1が結合することを可能にする。SRC−1が結合すると、供与体FRET分子（ユーロピウム）が、受容体分子（APC）の密接した近位に接近し、供与体（337nm励起及び620nm放射）及び受容体（620nm励起及び665nm放射）間の蛍光エネルギーの転移となる。665nmの放射と620nmの放射の比の増加は、SRC−1合成ペプチドを補充するリガンド−PPAR  LBDの能力の測定値であり、そして従ってPPARを経由する機能反応を生じるリガンドの能力の測定値である。
【０１８０】
［1］GST／PPAR  LBD発現。ヒトPPARαLBD（アミノ酸235−507）を、pGEX−6P−1（Pharmacia，Piscataway，N．J．）中のグルタチオンS−トランスフェラーゼ（GST）のカルボキシ末端に融合する。GST／PPARαLBD融合タンパク質は、BL21［DE3］pLysS細胞中で、50uMのIPTG誘発を使用して室温で16時間発現される（細胞は約0．6のA600で誘発される）。融合タンパク質は、グルタチオンセファロース4Bビーズで、10mMの還元されたグルタチオン中に溶出されて精製され、そして4℃の1×PBSに対して透析される。融合タンパク質は、Bradfordアッセイ（M．M．Bradford，Analst．Biochem．72：248−254；1976）によって定量され、そして−20℃で、40％のグリセリン及び5mMのDTTを含有する1×PBS中で保存される。
【０１８１】
［2］ERETアッセイ。FRETアッセイ反応混合物は、20nMのGST／PPARαLBD、40nMのSRC−1ペプチド（アミノ酸676−700、5’−長鎖ビオチン−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS−NH2、American  Peptide  Co．，Sunnyvale，CAから購入）、2nMのユーロピウムと複合した抗−GST抗体（Wallac，Gaithersburg，MD）、40nMのストレプトアビジンと複合したAPC（Wallac）を含有する1×FRET緩衝液（50mMのpH8．0のトリス−Cl、50mMのKCl、0．1mg／mlのBSA、1mMのEDTA、及び2mMのDTT）、並びに対照及び試験化合物からなる。最終体積を、水で100ulにし、そして黒色の96ウェルプレート（Microfuor  B，Dynex（Chantilly，VA））に移す。反応混合物を1時間4℃でインキュベートし、そして蛍光をVictor  2プレートリーダー（Wallac）で読み取る。データは、665nmにおける放射と615nmにおける放射の比として表される。
【０１８２】
マウスにおける脂質調節活性の評価
［1］トリグリセリドの低下。本発明の化合物の低脂質血症治療活性は、標準的な手順に基づいた方法によって証明することができる。例えば、血漿トリグリセド濃度を減少するこれらの化合物のin  vivoの活性は、ハイブリッドB6CBAF1／Jマウスにおいて決定することができる。
【０１８３】
オスのB6CVAF1／Jマウス（生後8−11週）を、Jackson  Laboratoryから入手し、そして4−5匹／ケージで収容し、そして12時間点燈／12時間消灯サイクルで飼育する。マウスは、Purina齧歯類用固形飼料及び水に無制限な接近を有する。マウスに、ビヒクル（水又は0．5％のメチルセルロース0．05％Tween  80）又は所望する濃度の試験化合物を含有するビヒクルを経口胃管栄養法によって毎日（午前9時）投与する。血漿トリグリセリド濃度を、ヘパリン処置されたヘマトクリット試験管で眼窩後的に収集した血液から、最後の投与量（3日目）の投与の24時間後に決定する。トリグリセリドの決定は、商業的に入手可能なWako（日本、大阪）から入手のトリグリセドEキットを使用して行う。
【０１８４】
［2］HDLコレステロールの評価。哺乳動物の高密度リポタンパク質（HDL）の血漿濃度を上昇する本発明の化合物の活性は、ヒトapoAI及びCETP導入遺伝子（HuAICETPTg）を発現している遺伝子組換えマウスにおいて証明することができる。この研究に使用するための遺伝子組換えマウスは、以前にWalsh  et  al．，J．Lipid  Res．1993，34：617−623、Agellon  et  al．，J．Biol．Chem．1991，266：10796−10801中に記載されている。ヒトapoAI及びCETP導入遺伝子を発現しているマウスは、ヒトapoAI導入遺伝子（HuAITg）を発現している遺伝子組換えマウスを、CETPマウス（HuCETPTg）と交配することによって得られる。
【０１８５】
オスのHuAICETPTgマウス（生後8−11週間）を、そのヒトapoAI濃度によってグループ化し、そしてPurina齧歯類用固形試料及び水に自由に接近させる。マウスに、ビヒクル（水又は0．5％のメチルセルロース0．05％Tween  80）又は所望する投与量の試験化合物を含有するビヒクルを経口胃管栄養法によって毎日5日間投与する。HDLコレステロール及びヒトapoAIを、最初（0日目）及び投与の90分後（5日目）に、標準的手順に基づいた方法を使用して決定する。マウスのHDLを、他の場所に記載されている硫酸デキシトラン沈殿法（Francone  et  al．，J．Lipid．Res．1996，37：1268−1277）によって、apoBを含有するリポタンパク質から分離する。コレステロールを、商業的に入手可能なコレステロール／HP試薬キット（Boehringer  MannHeim，Indianapolis，IND）を使用し、そしてマイクロプレートリーダーで分光光度計的に定量して酵素的に測定する。ヒトapoAIは、以前に記載されたサンドイッチ酵素連結免疫吸着アッセイ（Francone  et  al．，J．Lipid．Res．1996，37：1268−1277）によって測定する。
【０１８６】
Ob／obマウスにおけるグルコース低下の測定
本発明の化合物の血糖降下活性は、ob／obマウスにおける試験化合物を含まないビヒクルに対して、グルコース濃度を減少する試験化合物の量によって決定することができる。試験は、更にこのような試験化合物に対するこのようなマウスの血漿グルコース濃度のin  vivoにおける減少に対する、概略の最低有効投与量（MED）値の決定を可能にする。
【０１８７】
生後5から8週のオスのC57BL／6J−ob／obマウス（Jackson  Laboratory，Bar  Harbor，MEから入手）を、標準的な慣例的動物飼育下のケージ当り5匹で収容する。1週間の順応期間後、マウスを秤量し、そして25マイクロリットルの血液を、眼窩後洞からいずれもの治療に先立ち収集する。血液試料を0．025％のヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で1：5に直ちに希釈し、そして代謝分析のために氷上で保持する。マウスを処置グループに割り当て、それぞれのグループが血漿グルコース濃度について同様な平均を有するようにする。グループの割り当て後、マウスに4日間毎日経口的に：（1）pH調節をしない水中の0．25重量／容量％のメチルセルロース；又は（2）pH調節をしない0．1％生理食塩水中の0．1％のPluronic（登録商標）P105ブロックコポリマー界面活性剤（BASF  Corporation，Parsippany，NJ）のいずれかからなるビヒクルを投与する。5日目に、マウスを再び秤量し、そして次いで試験化合物又は単独のビヒクルを経口的に投与する。全ての化合物は：（1）水中の0．25重量／容量％のメチルセルロース；（2）pH調節をしない0．1％の生理食塩水中の10％のDMSO／0．1％のPluronic（登録商標）；又はpH調節をしない未希釈のPEG400のいずれかからなるビヒクル中で投与される。次いで3時間後、マウスは、血液代謝物濃度の決定のために、眼窩後洞から採血される。新しく収集された試料を、2分間10，000×gで室温で遠心する。上清を、例えばAbbott  VPTM（Abbott  Laboratories，Diagnostics  Division，Irving，TX）及びVP  Super  System（登録商標）自動分析器（Abbott  Laboratories，Irving，TX）、又はA−GentTMグルコース−UV試験試薬系（Abbott  Laboratories，Irving，TX）を使用するAbbott  Spectrum  CCXTM（Abbott  Laboratories，Irving，TX）（Richterich  and  Dauwalder，Schweizerische  Medizinische  Wochenschrift，101：860（1971）の方法の改良）（ヘキソキナーゼ法）によって、100mg／dlの標準を使用してグルコースについて分析する。次いで血漿グルコースは、等式：血漿グルコース（mg／dl）＝試料値×8．14によって計算され、ここで8．14は、血漿ヘマトクリットに対して調節する希釈係数（ヘマトクリットが44％であると仮定）である。
【０１８８】
ビヒクルを投与されたマウスは、実質的に変化しない高血糖性のグルコース濃度を維持し（例えば、250mg／dlより大きいか又は等しい）、適した投与量で血糖降下活性を有する化合物で処置されたマウスは、有意に抑制されたグルコース濃度を有する。試験化合物の血糖降下活性は、試験化合物グループ及びビヒクルで処置されたグループ間の5日目の平均血漿グルコース濃度の統計分析（対応のないt−検定）によって決定される。上記のアッセイは、血漿グルコース濃度のin  vivoの減少に対する概略の最小有効投与量（MED）値の決定を可能にする試験化合物の投与量の範囲で行われた。
【０１８９】
Ob／obマウスのインスリン、トリグリセリド、及びコレステロール濃度の測定
本発明の化合物は、高インスリン血症逆転剤、トリグリセド低下剤及び低コレステロール血症剤として臨床的使用に容易に適合される。このような活性は、ob／obマウスにおける試験化合物を伴わない対照ビヒクルに対する、インスリン、トリグリセリド又はコレステロール濃度を減少する試験化合物の量によって決定することができる。
【０１９０】
血中のコレステロールの濃度は、心臓血管性、脳血管性又は末梢血管性の疾患の進展に密接に関係するために、本発明の化合物は、そのコレステロール低下作用の効果によって、アテローマ性動脈硬化症を、防止、停止及び／又は退行する。
【０１９１】
血中のインスリンの濃度は、血管細胞の成長の促進に関係し、そして腎臓のナトリウム保持を増加し（他の作用、例えばグルコース利用の促進に加えて）、そしてこれらの機能が高血圧の原因として知られているために、本発明の化合物は、そのインスリン低下作用の効力によって、高血圧を防止、停止及び／又は退行する。
【０１９２】
血中のトリグリセリドの濃度は、血液脂質の全体的濃度に寄与するために、本発明の化合物は、そのトリグリセリド低下及び／又は遊離脂肪酸低下活性の効力によって、高脂質血症を防止、抑止及び／又は退行する。
【０１９３】
遊離脂肪酸は、血液脂質の全体的濃度に寄与し、そして独立に各種の生理学的及び病理学的状態におけるインスリン感受性に負に相関している。
生後5から8週のオスのC57BL／6J−ob／obマウス（Jackson  Laboratory，Bar  Harbor，MEから入手）を、標準的な慣例的動物飼育下のケージ当り5匹で収容し、そして標準的な齧歯類用固形飼料を自由に給餌する。1週間の順応期間後、マウスを秤量し、そして25マイクロリットルの血液を、眼窩後洞からいずれもの治療に先立ち収集する。血液試料を0．025％のヘパリンナトリウムを含有する生理食塩水で1：5に直ちに希釈し、そして血漿グルコース分析のために氷上で保持する。マウスを治療グループに割り当て、それぞれのグループが血漿グルコース濃度について同様な平均を有するようにする。試験される化合物を、経口胃管栄養法によって、（1）pH調節をしない0．1％の生理食塩水中の10％のDMSO／0．1％のPluronic（登録商標）P−105ブロックコポリマー界面活性剤（BASF  Corporation，Parsippany，NJ）又は（2）pH調節をされない水中の0．25w／v％のメチルセルロースのいずれか中の約0．02から2．0％の（重量／容量（w／v））溶液として投与する。別の方法として、試験される化合物は、未希釈のPEG400中に溶解又は懸濁して経口胃管栄養法によって投与することができる。毎日1回投与（s．i．d．）又は毎日2回投与（b．i．d．）を、1から例えば15日間維持する。対照マウスは、pH調節をされない0．1％の生理食塩水中の10％のDMSO／0．1％のPluronic（登録商標）P105、又はpH調節されない水中の0．25w／v％のメチルセルロース、或いはpH調節をされない未希釈のPEG  400を受ける。
【０１９４】
最後の投与量を投与された3時間後、マウスを犠牲にし、そして血液を、3．6mgのフッ化ナトリウム：シュウ酸カリウムの1：1重量／重量の混合物を含有する0．5mlの血清分離試験管に収集する。新しく収集された試料を、2分間10，000×gで、室温で遠心し、そして血清の上清を移し、そしてpH調節をされない0．1％の生理食塩水中の1TIU／mlのアプロチニン溶液で、1：1容量／容量で希釈する。
【０１９５】
次いで希釈された血清の試料を分析するまで−80℃で保存する。解凍された希釈された血清の試料を、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及びコレステロール濃度について分析する。血清インスリン濃度は、Binax，South  Portland，MEから入手可能なEquate（登録商標）RIA  INSULINキット（二重抗体法；製造業者によって規定されたように）を使用して決定する。変動のアッセイ内係数は≦10％である。血清トリグリセドは、Abbott  VPTM及びVP  Super  System（登録商標）自動分析器（Abbott  Laboratories，Irving，TX）、又はAbbott  Spectrum  CCXTM（Abbott  Laboratories，Irving，TX）を使用して、A−GentTMトリグリセリド試験試薬系（Abbott  Laboratories，Diagnostics  Division，Irving，TX）（リパーゼ共役酵素法；Sampson，et  al．，Clinical  Chemistry  21：1983（1975）の方法の改良）を使用して決定する。血清全コレステロール濃度は、Abbott  VPTM及びVP  Super  System（登録商標）自動分析器（Abbott  Laboratories，Irving，TX）、及びA−GentTMコレステロール試験試薬系（コレステロールエステラーゼ共役酵素法；Allain，et  al．，Clinical  Chemistry  20：470（1974）の方法の改良）を使用して、100及び300mg／dl標準を使用して決定する。血清遊離脂肪酸濃度は、WAKO（大阪、日本）から入手したキットを使用して、Abbott  VPTM及びVP  Super  System（登録商標）自動分析器（Abbott  Laboratories，Irving，TX）、又はAbbott  Spectrum  CCVTM（Abbott  Laboratories，Irving，TX）で使用するために適合させて決定する。血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及び全コレステロール濃度は、次いで等式：血清インスリン（μU／ml）＝試料値×2；血清トリグリセド（mg／dl）＝試料値×2；血清全コレステロール（mg／dl）＝試料値×2；血清遊離脂肪酸（μEq／l）＝試料値×2によって計算され；ここで2は、希釈係数である。
【０１９６】
ビヒクルを投与されたマウスは、実質的に変化しない上昇した血清インスリン（例えば、275μU／ml）、血清トリグリセリド（例えば、235mg／dl）、血清遊離脂肪酸（1500mEq／ml）及び血清全コレステロール（例えば、190mg／dl）の濃度を維持する。試験化合物の血清インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸及び全コレステロール低下活性は、試験化合物グループ及びビヒクル処置対照グループ間の平均血清インスリン、トリグリセリド、又は全コレステロール濃度の統計分析（対応のないt−検定）によって決定される。
【０１９７】
ラットのエネルギー消費量の測定
当業者にとって認識されるものであるように、エネルギー消費量が増加している間、動物は、一般的により多い酸素を消費する。更に、例えばグルコース及び脂肪酸のような代謝的燃料は、普通当技術において熱産出と呼ばれる付随する熱の放出を伴って、CO2及びH2Oに酸化される。従って、ヒト及び伴侶動物を含む動物中の酸素消費量の測定は、熱産出の間接的な測定である。間接的な熱量測定は、このようなエネルギー消費量の測定に関係する当業者によって、動物、例えばヒトにおいて普通に使用される。
【０１９８】
当業者は、エネルギー消費量及び付随する代謝燃料の燃焼の増加は、例えば肥満症の治療に関して効果的であることができる熱の産出となることを理解する。
熱産出反応を生じる本発明の式Iの化合物の能力は、以下のプロトコルによって証明することができる：このin vivoのスクリーニングは、全身の酸素消費量の効力の終点測定として使用するPPARアゴニストである化合物の効力を評価するために計画されている。プロトコルは：（a）脂肪質のZuckerラットに約6日間投与すること及び（b）酸素消費量を測定することを含む。約400gから約500gの範囲の体重を有するオスの脂肪質のZuckerラットを、約3から約7日間標準的な研究室の条件下の個々のケージに、研究の開始に先だって収容する。本発明の化合物及びビヒクルを経口胃管栄養法によって、毎日1回投与として概略午後3時から概略午後6時間に約6日間投与する。本発明の化合物は、約0．25％のメチルセルロースを含有するビヒクル中に溶解される。投与体積は、約1mlである。
【０１９９】
化合物の最後の投与量が投与された約1日後、酸素消費量を、開放回路の間接的熱量計（Oxymax，Columbus  Instruments，Columbus，OH  43204）を使用して測定する。Oxymaxガスセンサーは、N2ガス及びガス混合物（約0．5％のCO2、約20．5％のO2、約79％のN2）で、それぞれの実験の前に較正される。被検体のラットをその収容ケージから取出し、そしてその体重を記録する。ラットをOxymaxの密閉チャンバー（43×43×10cm）に入れ、チャンバーを活動性モニターに入れ、そして次いでチャンバーを通る空気流量を約1．6L／分から約1．7L／分に設定する。次いでOxymaxソフトウェアで、チャンバーを通る空気の流量及び入口及び出口の酸素含有率の差に基づいてラットによる酸素消費量（mL／kg／時）を計算する。活動性モニターは、それぞれの軸に約2．5cm（約1インチ）離れた間隔の15本の赤外光ビームを有し、そして移動した活動を2本の連続したビームが途切れたときに記録し、そして結果を計数として記録する。
【０２００】
酸素消費量及び移動活動を、約10分ごとに、約5時間から約6．5時間測定する。休息時の酸素消費量を、最初の5個の値及び移動活動が約100回を超える期間中に得られた値を除く値を平均することによって個々のラットに対して計算する。
【０２０１】
In  vivoのアテローマ性動脈硬化症アッセイ
本発明の化合物の抗アテローマ性動脈硬化症効果は、ウサギの大動脈中の脂質の沈着を減少するために必要な化合物の量によって決定することができる。オスのNew  Zealand  Whiteウサギに、0．2％のコレステロール及び10％のヤシ油を含有する規定食で4日間給餌（一日当り一回の給餌）する。ウサギの耳の縁辺の静脈から出血させ、そして全血漿コレステロール値をこれらの試料から決定する。次いでウサギを処置グループに割り当て、それぞれのグループが全血漿コレステロール濃度、HDLコレステロール濃度及びトリグリセリド濃度の同様な平均±SDを有するようにする。グループの割り当て後、ウサギは、飼料混合物又はゼラチン基剤の菓子の小片として与えられる化合物を毎日投与される。対照のウサギは、飼料又はゼラチン菓子であるビヒクルの投与のみを受ける。コレステロール／ヤシ油の規定食は、化合物の投与と共に研究中継続する。血漿コレステロール、HDL−コレステロール、LDLコレステロール及びトリグリセリド値は、研究中のいずれもの時点で、血液を耳の縁辺静脈から得ることによって決定することができる。3−5ヵ月後、ウサギを犠牲にし、そして大動脈を、胸郭弓から腸骨動脈の分岐まで除去する。大動脈の外膜を清浄にし、縦方向に開き、そして次いでSudan  IVでHolman等（Lab．Invest．1958，7，42−47）によって記載されているように染色する。染色された表面積のパーセントをデンシトメーターによって、Optimas  Image  Analyzing  System（Image  Processing  Solutions；North  Reading  MA）を使用して定量する。脂質沈着の減少は、対照ウサギと比較した化合物を受けたグループの染色された表面積のパーセントの減少によって示される。
【０２０２】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的に及び／又は局所的に放出するいずれもの方法によることができる。これらの方法は、経口経路、非経口、十二指腸経路、等を含む。一般的に、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、しかし例えば、経口投与が不適当であるか、又は患者が薬物を経口摂取することが不可能である場合、非経口的投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）を使用することができる。
【０２０３】
一般的に所望する治療結果（例えば脂質の低下）を達成するために十分である量の本発明の化合物が使用される。
一般的に本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ並びにこのような化合物及びプロドラッグの塩の有効な投与量は、約0．001から約100mg／kg／日、好ましくは約0．005から約5mg／kg／日の範囲である。
【０２０４】
治療される兆候に対して有効である投与量の、PPARアゴニストと共に使用される組み合わせ医薬剤が使用される。このような投与量は、上記で言及されたもの及び本明細書中で提供されるような標準的なアッセイによって決定することができる。組み合わせ薬剤は、同時に又は連続していずれもの順序で投与することができる。
【０２０５】
例えば、典型的には、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤に対する有効な投与量は、約0．01から約100mg／kg／日の範囲である。
本発明の化合物は、一般的に少なくとも一つの本発明の化合物を医薬として許容可能なビヒクル、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物は、個々に或いはいずれもの慣用的な経口、非経口、直腸又は経皮剤形中でいっしょに投与することができる。
【０２０６】
経口投与のために、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、散薬、等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような各種の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、そして好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプン及びある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤といっしょに使用される。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、しばしば錠剤化の目的に非常に有用である。同様な種類の固体組成物も、更に軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され；これに関連する好ましい物質は、更にラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールをも含む。好ましい処方は、軟質ゼラチンカプセル中の、油、例えばオリーブ油、MiglyolTM又はCapmulTM中の溶液又は懸濁液である。抗酸化剤は、長期間の分解を防止するために、適宜に加えることができる。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望される場合、本発明の化合物は、各種の甘味剤、芳香剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤、並びに各種のこれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０２０７】
非経口投与の目的のために、ゴマ又は落花生油或いはプロピレングリコール水溶液中の溶液、並びに対応する水溶性の塩の滅菌水溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要な場合適当に緩衝することができ、そして液体希釈剤は、まず十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹膜内注射の目的に特に適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は、全て当業者にとって公知の標準的技術によって容易に得られる。
【０２０８】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、希釈滅菌水性又は部分的に水性溶液（通常約0．1％から5％の濃度）、さもなければ上記の非経口溶液と同様なものが調製される。
一定量の活性成分を伴う各種の医薬組成物の調製方法は、当業者にとって既知であるか、或いは本開示に照らして明白となるものである。医薬組成物の調製方法の例については、Remington’s  Pharmaceutical  Science，Mack  Publishing  Company，Easter，Pa．，19th  Edition（1995）を参照されたい。
【０２０９】
本発明による医薬組成物は、0．1％−95％、好ましくは1％−70％の本発明の化合物（類）を含有することができる。少なくとも投与される組成物又は製剤は、治療される患者の疾病／症状、例えばアテローマ性動脈硬化症を治療するために有効な量の本発明による化合物（類）の量を含有するものである。
【０２１０】
本発明は、別個に投与することができる活性成分の組み合わせによる、本明細書中に記載された疾病／症状の治療に関連する側面を有するため、本発明は、更に別個の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにも関する。キットは、二つの別個の医薬組成物：本発明の式Iの化合物、そのプロドラッグ或いはこのような化合物又はプロドラッグの塩、及び先に記載した第2の化合物を含む。キットは、容器、分割されたビン又は分割されたホイルの包装のような別個の組成物を含有するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指導書を含む。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なった剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なった投与間隔で投与されるか、又は組み合わせの個々の成分の滴定が、処方する医師によって所望される場合に、特に好都合である。
【０２１１】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装工業界において公知であり、そして医薬単位剤形（錠剤、カプセル、等）の包装のために広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に好ましくは透明なプラスチック物質の箔で覆われた比較的丈夫な物質のシートからなる。包装の過程中にプラスチックの箔に凹所が形成される。凹所は、包装される錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルが凹所に置かれ、そして比較的丈夫な物質のシートがプラスチック箔に対して、凹所が形成された反対の方向から箔の面を密封する。結果として、錠剤又はカプセルは、プラスチック箔及びシート間の凹所に密封される。好ましくはシートの強度は、錠剤又はカプセルを、人力によって圧力を凹所に加え、これによってシートに凹所の場所で開口部を形成することによって、ブリスターパックから取出すことができるようなものである。次いで錠剤又はカプセルは、前記の開口部から取出すことができる。
【０２１２】
キットに、例えば錠剤又はカプセルに添えた数字の形態の記憶補助を与え、これによって数字がそのように規定された錠剤又はカプセルを摂取すべき管理の日付に対応することは好ましいことであることができる。このような記憶補助のもう一つの例は、例えば次のように、“第1週、月曜日、火曜日、…等…第2週、月曜日、火曜日、…”等とカード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は容易に明白となるものである。“日量”は、単一の錠剤又はカプセル或いは一定の日に摂取される数個の丸薬又はカプセルであることができる。更に、本発明の化合物の日量は、1個の錠剤又はカプセルからなることができ、一方第2の化合物の日量は、数個の錠剤又はカプセルからなることができ、その逆も又同じである。記憶補助は、これを反映するべきである。
【０２１３】
本発明のもう一つの具体的な態様において、その意図された使用の順序で一度に一個の日量が分配されるように計画された分配器が提供される。好ましくは、分配器は、管理に伴う服薬遵守を更に容易にするように、記憶補助が備えられる。このような記憶補助の例は、分配された日量の数を示す機械的計数器である。このような記憶補助のもう一つの例は、液晶読取り又は可聴注意信号と接続された電池式マイクロチップメモリーであり、これは例えば、最後の日量が摂取された日付を読取り及び／又は次の投与を摂取する時を気づかせる。
【０２１４】
本発明の化合物は、単独で、或いは相互の又は他の化合物との組み合わせのいずれかで、一般的に都合のよい処方で投与されるものである。以下の処方の例は、例示のみであり、そして本発明の範囲を制約する意図はない。
【０２１５】
以下の処方において、“活性成分”は、本発明の化合物を意味する。
処方1：ゼラチンカプセル
硬質ゼラチンカプセルを、以下を使用して調製する：
【０２１６】
【表１】
2006528967.tif 000008
【０２１７】
錠剤の製剤を、以下の成分を使用して調製する：
処方2：錠剤
【０２１８】
【表２】
2006528967.tif 000009
【０２１９】
成分を配合し、そして圧縮して、錠剤を形成する。
別の方法として、0．25から100mgの活性成分をそれぞれ含有する錠剤を以下のように調合する：
処方3：錠剤
【０２２０】
【表３】
2006528967.tif 000010
【０２２１】
活性成分、デンプン、及びセルロースを45番メッシュの米国規格篩を通過させ、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを14番メッシュの米国規格篩を通過させる。このようにして製造した顆粒を50°−60℃で乾燥し、そして18番メッシュの米国規格篩を通過させる。次いで前もって60番の米国規格篩を通過させたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを顆粒に加え、これを、混合した後、錠剤製造機で圧縮して、錠剤を得る。
【０２２２】
5mlの投与量当り0．25−100mgの活性成分をそれぞれ含有する懸濁液を、以下のように製造する：
処方4：懸濁液
【０２２３】
【表４】
2006528967.tif 000011
【０２２４】
活性成分を45番メッシュの米国規格篩を通過させ、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウム及びシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料、及び色素を小量の水で希釈し、そして攪拌しながら加える。次いで十分な水を加えて、必要な体積に製造する。
【０２２５】
以下の成分を含有するエアゾール溶液を調製する：
処方5：エアゾール
【０２２６】
【表５】
2006528967.tif 000012
【０２２７】
活性成分をエタノールと混合し、そして混合物を30℃に冷却した噴射剤22の一部に加え、そして充填装置に移す。次いで必要な量をステンレス鋼の容器に充填し、そして残りの噴射剤で希釈する。次いで弁装置を容器に設置する。
【０２２８】
座薬を以下のように調製する：
処方6：座薬
【０２２９】
【表６】
2006528967.tif 000013
【０２３０】
活性成分を60番メッシュの米国規格篩を通過させ、そして最小の必要な熱を使用して前もって溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで混合物を公称2g容量の座薬金型中に注ぎ、そして冷却させる。
【０２３１】
静脈内用製剤を以下のように調製する：
処方7：静脈用溶液
【０２３２】
【表７】
2006528967.tif 000014
【０２３３】
上記の成分の溶液を、患者に毎分約1mLの速度で静脈的に投与する。
軟質ゼラチンカプセルを、以下を使用して調製する：
処方8：油性製剤の軟質ゼラチンカプセル
【０２３４】
【表８】
2006528967.tif 000015
【０２３５】
上記の活性成分は、更に治療剤の組み合わせであることもできる。
一般的実験手順
NMRスペクトルは、Varian  XL−300（Varian  Co．，Palo  Alto，California）、Bruker  AM−300分光計（Bruker  Co．，Billerica，Massachusetts）又はVarian  Unity  400で周囲温度で記録した。化学シフトは、内部参照としての残留溶媒に対するパーツパーミリオン（δ）で表示する。ピークの形状は、次のように：s、単一線；d、二重線；dd、二重線の二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；brs＝幅広単一線；2s、2本の単一線と示す。交互の正及び負イオンモードの常圧化学イオン化（APCI）スペクトルは、Fisons  Platform  II分光計（Fisons  Instruments  Manchester  U．K．）で得た。化学イオン化質量スペクトルは、Hewlett−Packard  5989装置（Hewlett−Packard  Co．，Palo  Alto，California）（アンモニアイオン化、PBMS）で得た。塩素又は臭素含有イオンの強度が記載された場合、予測される強度比（35Cl／37Cl含有イオンに対して概略3：1、及び79Br／81Br含有イオンに対して1：1）を観察し、そして低質量のイオンのみの強度が与えられている。光学回転は、Perkin−Elmer  241  旋光計（Perkin−Elmer  Instruments，Norwalk，CT）でナトリウムのD線（λ＝589nm）を使用して指示された温度で決定し、そして次のように：［α］D温度、濃度（c＝g／100mL）、及び溶媒と記録される。
【０２３６】
カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム又はFlash  40（Biotage，Dyar  Corp．Charlottesville，VA）カラム中の、Baker  Silica  Gel（40μm）（J．T．Baker，Phillipsburg，N．J．）又は  Silica  Gel50（EM  Sciences，Gibbstown，N．J．）のいずれかで低い窒素圧力下で行われた。放射状クロマトグラフィーは、Chromatron（Model  7924T，Harrison  Research，Palo  Alto，CA）を使用して行った。他に規定しない限り、試薬は、商業的供給源から入手したまま使用した。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミド、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン及びジクロロメタンは、Aldrich  Chemical  Company（Milwaukee，WI）によって供給された無水級であった。微量分析は、Schwarzkopf  Laboratory，Woodside，NYによって行われた。用語“濃縮した”及び“蒸発した”は、5−200mm水銀柱の圧力における、45℃より低い浴温度での、回転蒸発器による溶媒の除去を指す。“0−20℃”又は“0−25℃”で行われた反応は、保温された氷浴中の容器の最初の冷却、次いでこれを室温まで温まらせて行われた。略語“min”及び“h”は、それぞれ“分”及び“時”を表す。略語“rt”は、“室温”を表す。次のような当業者にとって容易に理解される他の略語が使用されている：“N2”は、窒素を表し；“CH2Cl2”は、ジクロロメタンを表し；“THF”は、テトラヒドロフランを表し；“NaHCO3”は、重炭酸ナトリウムを表す。
【０２３７】
調製例1
2−（イソキノリン−7−イルオキシ）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２３８】
【化６】
2006528967.tif 000016
【０２３９】
7−ヒドロキシイソキノリン（500mg、3．4mmol）、2−ブロモイソ酪酸エチル（3g、15mmol）及び炭酸カリウム（2．1g、15mmol）を、7mlの無水のDMF中で混合した。反応物をN2下の95℃で18時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（33％EtOAc／ヘキサン）によって精製して、470mg（53％）のこの調製例の表題生成物を、黄色の油状物として得た。
【０２４０】
【数１】
2006528967.tif 000017
【０２４１】
調製例2
2−（1，2，3，4，4a，8a−ヘキサヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ）−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２４２】
【化７】
2006528967.tif 000018
【０２４３】
調製例1の表題生成物（470mg、1．8mmol）及び酸化白金（21mg、0．09mmol）を、10mlの氷酢酸中で、約3．5kg／cm2（50psi）のH2下の室温で18時間混合した。反応物をセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、そして1NのNaOHで塩基性にした。有機相を分離し、そして水相をEtOAcで3回抽出した。有機相を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、443mg（93％）のこの調製例の生成物を、黄色の油状物として得た。
【０２４４】
【数２】
2006528967.tif 000019
【０２４５】
調製例3
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4，4a，8a−ヘキサヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２４６】
【化８】
2006528967.tif 000020
【０２４７】
塩化オキサリル（310μl、3．55mmol）及び5滴のDMFを、50mlの塩化メチレン中のN2下の0℃の4−メチル−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−5−チアゾールカルボン酸（1．02g、3．55mmol）（商業的に入手可能）に加えた。反応物を室温まで温まらせ、そしてN2下で3時間撹拌した。得られた酸塩化物を、50mlの塩化メチレン及びトリエチルアミン（500μl、3．55mmol）中のN2下の0℃の調製例2の表題生成物（935mg、3．55mmol）に滴下により加えた。反応物を室温まで温まらせ、そしてN2下で18時間撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（33％EtOAc／ヘキサン）によって精製して、1．31g（70％）のこの調製例の表題生成物を得た。
【０２４８】
【数３】
2006528967.tif 000021
【０２４９】
実施例1
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２５０】
【化９】
2006528967.tif 000022
【０２５１】
調製例3の表題生成物（3．12g、5．86mmol）を、50mlのEtOAc及び水の3：1混合物中で混合した。炭酸カリウム（3．24g、23．4mmol）を加え、そして反応物を100℃で90分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc及び1NのHCl間に分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（1％NH4OH／15％MeOH／CH2Cl2）によって精製して、2．27g（77％）のこの実施例の表題生成物を、白色の固体として得た。
【０２５２】
【数４】
2006528967.tif 000023
【０２５３】
実施例2から10を、類似の出発物質から、実施例1に記載したものと類似の方法を使用して調製した：
実施例2
2−｛2−［2−（4−tert−ブチル−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸
【０２５４】
【数５】
2006528967.tif 000024
【０２５５】
実施例3
2−｛2−［2−（4−メトキシ−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸
【０２５６】
【数６】
2006528967.tif 000025
【０２５７】
実施例4
2−｛2−［2−（3，5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸
【０２５８】
【数７】
2006528967.tif 000026
【０２５９】
実施例5
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２６０】
【数８】
2006528967.tif 000027
【０２６１】
実施例6
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（2−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２６２】
【数９】
2006528967.tif 000028
【０２６３】
実施例7
2−｛2−［2−（4−クロロ−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸
【０２６４】
【数１０】
2006528967.tif 000029
【０２６５】
実施例8
2−｛2−［2−（3，4−ジメトキシ−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸
【０２６６】
【数１１】
2006528967.tif 000030
【０２６７】
実施例9
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２６８】
【数１２】
2006528967.tif 000031
【０２６９】
実施例10
2−メチル−2−［2−（4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−カルボニル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２７０】
【数１３】
2006528967.tif 000032
【０２７１】
調製例4
（6−ヒドロキシ−3，4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル）−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−イル］−メタノン
【０２７２】
【化１０】
2006528967.tif 000033
【０２７３】
4−メチル−2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−5−チアゾールカルボン酸（450mg、1．6mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（260mg、1．9mmol）及び1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（370mg、1．9mmol）を、2mlのトリエチルアミン及び6mlの塩化メチレン中の臭化水素酸6−ヒドロキシ−1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリン（300mg、1．3mmol）に加えた。反応物をN2下の室温で18時間撹拌した。反応物を100mlのCH2Cl2で希釈し、そして10％のクエン酸で酸性にした。有機層を分離し、そして水相を2×100mlのCH2Cl2で抽出した。有機相を混合し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（40％EtOAc／ヘキサン）によって精製して、229mg（42％）のこの調製例の表題生成物を、白色の固体として得た。
【０２７４】
【数１４】
2006528967.tif 000034
【０２７５】
調製例5
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
【０２７６】
【化１１】
2006528967.tif 000035
【０２７７】
調製例4の表題生成物（218mg、0．52mmol）、2−ブロモイソ酪酸エチル（457mg、2．3mmol）及び炭酸カリウム（318mg、2．3mmol）を、2mlの無水のDMF中で混合した。反応物をN2下の95℃で18時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、そして50mlの1NのHClを加えた。水相をEtOAc（3×100ml）で抽出した。有機相を混合し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（25％EtOAc／ヘキサン）によって精製して、194mg（70％）のこの調製例の表題生成物を得た。
【０２７８】
【数１５】
2006528967.tif 000036
【０２７９】
実施例11
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（4−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２８０】
【化１２】
2006528967.tif 000037
【０２８１】
4mlのH2O中の水酸化リチウム一水和物（151mg、3．6mmol）を、4mlのTHF中の調製例5の表題生成物（190mg、0．36mmol）に加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を1NのHClで酸性にし、そしてTHFを減圧下で除去した。水相をEtOAc（3×50ml）で抽出した。有機相を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（1％NH4OH／10％MeOH／CH2Cl2）によって精製して、113mg（62％）のこの実施例の表題生成物を、白色の固体として得た。
【０２８２】
【数１６】
2006528967.tif 000038
【０２８３】
実施例12から14を、類似の出発物質から、実施例11に記載したものと類似の方法を使用して調製した：
実施例12
2−｛2−［2−（4−メトキシ−フェニル）−4−メチル−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−2−メチル−プロピオン酸
【０２８４】
【数１７】
2006528967.tif 000039
【０２８５】
実施例13
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２８６】
【数１８】
2006528967.tif 000040
【０２８７】
実施例14
2−メチル−2−｛2−［4−メチル−2−（2−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−5−カルボニル］−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルオキシ｝−プロピオン酸
【０２８８】
【数１９】
2006528967.tif 000041
【国際調査報告】
2006528967.tif 000044
2006528967.tif 000045
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