(57)【要約】本発明は、ラセミ混合物（もしくは立体異性体混合物）または個々の光学異性体の形態で具体化される、Ｓ−置換Ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−Ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオ−カルバミド、ならびにその生理学的に活性な塩およびその塩基に関する。上記化合物の特異的な生理学的活性は、これらを分子ツールの形態で使用することを可能にさせる。本発明はまた、上記の化合物を含む薬学的組成物、ならびに種々の疾患（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）のような神経変性疾患を含む）を予防および治療するための方法に関する。この化合物の薬理学的効果は、組み合わされたその認知刺激作用およびその神経保護作用に基づき、これは、化学制御されたニューロン膜のカルシウムチャンネル（特に、中枢神経系（ＣＮＳ）のグルタメートレセプターによって調節されるニューロン）に作用することによって産生される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または薬理学的に受容可能な酸ＨＸとの塩の形態にある、一般式Ｉ：
【化１】
2006519758.tif 000015
のＳ−置換Ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−Ｎ’−１−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミドのラセミ混合物もしくはその立体異性体の混合物の形態であって、
ここで：
ＹおよびＺは、同じでも、または異なっていてもよく、そして独立して、置換され得るアリール、または置換され得、部分的にもしくは完全に水素化され得るヘテロアリールであり；
記号（＃）は、キラル炭素原子の存在の可能性を表し；
Ｒ１およびＲ２は、同じでも、または異なっていてもよく、そして独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、置換され得るアルケニル、置換され得るシクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、または以下の一般式：
−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ
を有する基であり、
ここで：ｎは、１〜４であり、一方Ｗは：
置換され得るアリール；
置換され得、部分的にまたは完全に水素化され得る、ヘテロアリール；
置換され得るシクロアルキル；
必要に応じて低級アルキルでモノ置換またはジ置換されるエテニル；
ＣＯＯＲ５基であって、ここでＲ５は、Ｈ、低級アルキル、フェニルである、ＣＯＯＲ５基；
ＣＨ２ＯＲ５基であって、ここでＲ５は、上で示された値を有する、ＣＨ２ＯＲ５基；
ＮＲ６Ｒ７基であって、ここでＲ６およびＲ７は、同じでも、または異なっていてもよく、そして各々、独立して：
Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アラルキルであり、
置換基Ｒ６または置換基Ｒ７のうちの１つは、アシル基Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり得、ここでＲ５は、上で示された値を有するか；
または、Ｒ６およびＲ７は、必要に応じて置換される１，４−ブチレン鎖または１，５−ペンタメチレン鎖を、およびまた−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−鎖を一緒に形成し得る、ＮＲ６Ｒ７基；
Ｎ（Ｒ８）３＋Ｘ−基であって、ここでＲ８は、低級アルキルであり、そしてＸは、薬理学的に受容可能な酸のアニオンである、Ｎ（Ｒ８）３＋Ｘ−基；
ベンゼン環において置換され得るＮ−フタルイミド基、
からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、置換され得るアリール、フェニル環において置換され得るフェニルエチル、［（ヘテロ）アリール］メチルまたは１−［（ヘテロ）アリール］エチルであり；
ここで：
ｉ）Ｒ４は、Ｒ２がＨでない場合にのみ示される値を有し得；
ｉｉ）Ｒ２がＨである場合、Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、置換され得るアリール、またはフェニル環において置換され得る２−フェニルエチルである、
Ｓ−置換Ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−Ｎ’−１−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミド。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、一般式：
【化２】
2006519758.tif 000016
を有するＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］−メチル−Ｎ’−１−［（ヘテロ）−アリール］アルキルイソチオカルバミドを含み、
ここで：
ＹおよびＺが、式Ｉについて上で示された値を有し；
記号（＃）が、キラル炭素原子の存在の可能性を表し；
Ｒ９が、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１０が、低級アルキル、アルケニル、アラルキル、または一般式：
−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ
を有する基であり；
ここで：ｍが、１〜２であり、そしてＶが：
ｍが１である場合、
置換され得るアリール；
置換され得るシクロアルキル；
低級アルキルで必要に応じてモノ置換されるエテニル；
ＣＯＯＲ５基であって、ここでＲ５は、上で示された値を有する、ＣＯＯＲ５基；
ＣＨ２ＯＲ５基であって、ここでＲ５は、上で示された値を有する、ＣＨ２ＯＲ５基；
ジフェニルホスフィニル基からなる群より選択され、
ｍが２である場合、
アリール；
ＣＯＯＲ５基であって、ここでＲ５は、上で示された値を有する、ＣＯＯＲ５基；
Ｎ−ピペリジン；
Ｎ−モルホリン；
Ｎ−ピロリジン；
ベンゼン環において置換され得るＮ−フタルイミド基、
からなる群より選択され、
Ｒ１１が、Ｈ、低級アルキル、またはフェニル環において置換され得る２−フェニルエチルである、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、一般式Ｉ．１．１：
【化３】
2006519758.tif 000017
のラセミ混合物（立体異性体を組み合わせた混合物）の形態でＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］メチル−Ｎ’−１−（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチルイソチオカルバミドを含み、
ここで：
Ａが、アリール、およびまた複素環式置換基であって、該複素環式置換基は、すなわち：
必要に応じて置換される２−フリルまたは３−フリル、
必要に応じて置換される２−チエニルまたは３−チエニル、
必要に応じて置換される２−ピロリル、
必要に応じて置換される３−インドリル、
必要に応じて置換される２−テトラヒドロフルフリルであり、
Ｒ１０が、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１が、式Ｉ．１について上で特定された値を有する、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、一般式Ｉ．２：
【化４】
2006519758.tif 000018
のＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］−メチル−Ｎ’−［（ヘテロ）アリール］−メチルイソチオカルバミドを含み、
ここで：
ＹおよびＺが、式Ｉについて上で特定された値を有し；
Ｒ１０が、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１が、式Ｉ．１について上で特定された値を有する、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、一般式Ｉ．２．１：
【化５】
2006519758.tif 000019
のＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］メチル−Ｎ’−（ヘテロアリール）−メチルイソチオカルバミドを含み、
ここで：
Ｈｅｔが：
必要に応じて置換される２−フリルまたは３−フリル、
必要に応じて置換される２−チエニルまたは３−チエニル、
必要に応じて置換される２−ピロリル、
必要に応じて置換される３−インドリル、
必要に応じて置換される２−テトラヒドロフルフリルであり、
Ａ１が：
（ハロゲン、低級アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフリオロメチルのような置換基で必要に応じてモノ置換またはジ置換される）フェニル；
メチレンジオキシフェニル；
２−フリル；
２−テトラヒドロフルフリルであり、
Ｒ１０が、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１が、式Ｉ．１について上で特定された値を有する、
化合物。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物であって、一般式Ｉ．１．１．１：
【化６】
2006519758.tif 000020
のＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］メチル−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニル−エチル］イソチオカルバミドを含み、
ここで：
Ａ１が、式Ｉ．２．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１が、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１２が：
低級アルキル；
アリル；
シクロヘキセニル；
ベンゼン環において必要に応じて置換されるベンジル；
２−フェニルエチル；
２−（エトキシカルボニル）エチル；
２−Ｎ−フタルイミドエチル、
からなる群より選択される、
化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、一般式Ｉ．１．１．２：
【化７】
2006519758.tif 000021
のＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］−メチル−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニル−エチル］イソチオカルバミドを含み、
ここで：
Ａ１が、式Ｉ．２．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１が、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１２が、式Ｉ．１．１．１について上で特定された値を有する、
化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、一般式Ｉ．３．ａ：
【化８】
2006519758.tif 000022
のＳ，Ｎ’−置換Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニル−エチル］イソチオカルバミドを含み、
ここで：
Ｒ１３が：
低級アルキル；
アリル；
シクロヘキセニル；
ベンゼン環において必要に応じて置換されるベンジル；
２−（フェニル）エチル；
からなる群より選択され、
Ｒ１４が、低級アルキル、必要に応じて置換されるベンジル、（ヘテロアリール）メチル、または２−フェニルエチルである、
化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、一般式Ｉ．３．ｂ：
【化９】
2006519758.tif 000023
のＳ，Ｎ’−置換Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニル−エチル］イソチオカルバミドを含み、
ここで：
Ｒ１３およびＲ１４が、式Ｉ．３ａについて上で特定された値を有する；
化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、一般式Ｉ．３．ｃ：
【化１０】
2006519758.tif 000024
のＳ，Ｎ’−置換Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニル−エチル］イソチオカルバミドを含み、
ここで：
Ｒ１３およびＲ１４が、式Ｉ．３ａについて上で特定された値を有する；
化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、一般式Ｉ．３．ｄ：
【化１１】
2006519758.tif 000025
のＳ，Ｎ’−置換Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニル−エチル］イソチオカルバミドを含み、
ここで：
Ｒ１３およびＲ１４が、式Ｉ．３ａについて上で特定された値を有する；
化合物。
【請求項１２】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−１−Ｓ（−）−フェニルエチル−Ｎ’−１−Ｓ（−）フェニルエチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−１−Ｓ（−）−フェニルエチル−Ｎ’−（４−メトキシ）ベンジル−Ｎ’−１−Ｓ（−）−フェニルエチルイソチオカルバミドを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルプロピル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルプロピル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドを含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ’−３，４−ジメトキシフェネチル−Ｎ’−１−フェニルエチルイソチオカルバミドを含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、Ｓ−エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢ４−ニトロベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢ４−カルボキシベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢアリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢ２−シクロヘキセニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢ２−フェニルエチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢ２−エトキシカルボニル−エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミドを含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−２−テトラヒドロフルフリル−Ｎ’−５−メチルフルフリル−Ｎ’−２−フェニルエチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−ピペロニル−Ｎ’−２−チエニルメチル−Ｎ’−イソプロピルイソチオカルバミドを含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−１−Ｒ（＋）−フェニルエチル−Ｎ’−（シクロヘキシ−３−エニル）メチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−１−Ｒ（＋）−フェニルエチル−Ｎ’−２−フェニルエチルイソチオカルバミドを含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−１−Ｓ（−）−フェニルエチル−Ｎ’−（シクロヘキシ−３−エニル）メチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−１−Ｓ（−）−フェニルエチル−Ｎ’−２−フェニルエチルイソチオカルバミドを含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項１９】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドを含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドを含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドを含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２２】
塩基の形態、またはＨＸとの薬理学的に受容可能な塩の形態にある、Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドを含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉの化合物の塩を調製する方法であって、該方法は、できる限り、例えば、アルコール、エチレングリコール、酢酸、ジメチル−ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトンのような極性不活性溶媒において、室温〜反応混合物の沸点の温度で、式ＴＭのチオカルバミドを、当量または２００％までの過剰量の式Ｒ３−Ｇを有する適切なアルキル化剤と反応させる工程を包含し：
【化１２】
2006519758.tif 000026
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、（＃）、ＹおよびＺは、上で示された値を有し、Ｒ３は、上で定義されており、そしてＧは、ハロゲン化物、スルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、アルキルスルフェート、ペルクロレート、アセテート、およびまた必要に応じて置換されるベンゾエートのような脱離基である、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載される方法であって、前記工程が、前記溶媒において、または溶媒なしに前記出発化合物の均一にされた混合物の形態において、ＳＨＦ放射の影響下で実行されることを特徴とする、方法。
【請求項２５】
グルタミン酸ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターを増強する（正に調節する）と同時に、グルタミン酸ＮＭＤＡレセプターの活性化によって誘発される膜貫通電流をブロックする特性を有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項２６】
グルタミン酸作動系を研究する方法であって、該方法は、分子ツールとしての特異的な薬理学的マーカーの導入を包含し、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物が、ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターを増強させ、かつ、ＮＭＤＡレセプターをブロックする、該化合物の能力と関連してこのようなマーカーとして使用される、方法。
【請求項２７】
グルタミン酸ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターを増強し（正に調節する）、かつ、ＮＭＤＡレセプターをブロックし、その結果として、認知機能の刺激因子および特異的な神経保護因子の特性を有することが可能である、請求項２５に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項２８】
グルタミン酸作動性神経伝達の機能不全に関連する、神経変性疾患の処置および予防について意図される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項２９】
記憶力の実質的な増大および学習過程の活性化について意図される、すなわち、認知刺激因子としての、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３０】
グルタミン酸作動性神経伝達の機能不全に関連する、神経変性疾患の処置および予防について意図される薬学的組成物の産生のための活性物質としての、およびまた認知刺激因子としての、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項３１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物を含む薬学的組成物であって、グルタミン酸作動性神経伝達の機能不全に関連する神経変性疾患の処置および予防について意図され、およびまた認知刺激因子としての、組成物。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の一般式Ｉの有効量の化合物の投与により、ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターおよびＮＭＤＡレセプターに作用することによって、グルタミン酸作動性神経伝達の機能不全に関連する神経学的障害および神経学的疾患を処置ならびに予防するための方法。
【請求項３３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の一般式Ｉの有効量の化合物の投与によるＡＭＰＡ／ＫＡレセプターの正の調節による、記憶力の実質的な増大および学習過程の活性化のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的活性を示す、Ｎ，Ｓ，Ｎ’（Ｎ’）−トリ（テトラ）−置換イソチオカルバミドの新規の誘導体に関する。より詳細には、本発明は、ラセミ混合物（もしくは立体異性体の混合物）の形態で、または個々の光学異性体の形態で具体化される、Ｓ−置換Ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−Ｎ’−１−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオ−カルバミド、ならびにそれらの生理学的に活性な塩および塩基；これらの化合物が「分子ツール」として使用されることを可能にする、これらの化合物の特定の生理学的活性；この化合物を含む薬学的組成物；および種々の疾患（アルツハイマー病（ＡＤ）のような神経変性疾患を含む）の発症を処置および予防するための方法に関する。これらの化合物の薬理学的効果は、これらの複雑な認知刺激作用および神経保護作用に基づき、これらの効果は、化学的に制御される神経細胞膜（特に、中枢神経系（ＣＮＳ）のグルタメートレセプターによって調節されるもの）のカルシウムチャンネルに作用することによって生じる。
【背景技術】
【０００２】
グルタメートレセプターのサブタイプのうちの１つ、「アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾール−４−プロピオン酸／カイニン酸」レセプター（ＡＭＰＡ／ＫＡレセプター）の増強（または正の調節）は、実験動物において記憶力の増強をもたらすことが最近実証されている（Ｙａｍａｄａ  Ｋ．Ａ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓ．，１９９８，５，（２），６７−８０）。この関係において、ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターを増強することが可能である化合物についての調査は、ＡＤおよびヒトにおける認知機能の障害に関する他の疾患の処置のための新規の薬物の作製に対して、非慣用的かつ有望なアプローチである（Ｌｙｎｃｈ，Ｇ．Ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ：ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ  ａｎｄ  ａ  ｎｅｗ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ，１９９８，７０，（１−２），８２−１００）。さらに、この化合物は、記憶力の実質的な増強および学習過程の活性化を必要とする場合において有用であり得る。すなわち、この化合物は、認知刺激因子として作用し得る。
【０００３】
一方、広範な神経学的な疾患（例えば、ＡＤ、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮側索硬化症、およびまた大脳虚血）が、神経メディエ−ターの興奮性アミノ酸である、グルタメートおよびアスパルテートの興奮毒性作用に関連することが、公知である（Ｄｏｂｌｅ  Ａ．Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９９，８１（３），１６３−２２１）。この機構に従って、ＣＮＳグルタメートレセプター、主にＮ−メチル−Ｄ−アスパルテトラセプター（ＮＭＤＡレセプター）の長期活性化の間のニューロン膜の脱分極は、神経細胞におけるカルシウムホメオスタシスの障害をもたらし、そして一連の病理学的プロセスを開始し、神経細胞の死をもたらす（Ｄ．Ｗ．Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１９８８，１，６２３−６３４）。従って、過剰濃度のカルシウムイオンの神経毒性作用に対して神経細胞を保護することが可能な、大脳ＮＭＤＡレセプターの選択的アンタゴニストについての調査は、広範な神経変性疾患の処置および広範な神経変性疾患に対する保護のための新規の神経保護因子の作製に対する非常に有望なアプローチである（Ｐａｒｓｏｎｓ  Ｃ．Ｇ．，Ｄａｎｙｓｚ  Ｗ．，Ｑｕａｃｋ  Ｇ．Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｉｎ  ＣＮＳ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ，Ｄｒｕｇｓ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１９８８，１１，（９），５２３−５８０）。
【０００４】
ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターを正に調節し得、同時に、抗ＮＭＤＡ活性を有することが可能である化合物を見出すことを目的とした研究の結果として、本発明者らは、上記活性の型の独特の組み合わせを有する、広範な群のＳ−置換Ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−Ｎ’−１−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミドを発見した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、遊離の塩基および薬理学的に受容可能な酸との塩の形態にある、ラセミ混合物または立体異性体の混合物の形態にある、遊離の塩基および薬理学的に受容可能な酸との塩の形態にある新規のＳ−置換Ｎ−１−［（ヘテロ）アリール］アルキル−Ｎ’−１−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミド、およびまた上記化合物の個々の光学異性体またはこの異性体の混合物に関し、これらは全て一緒に、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１３】
2006519758.tif 000002
によって表され、
ここで：
ＹおよびＺは、同じでも、または異なっていてもよく、そして独立して、置換され得るアリールまたは置換され得る（部分的にまたは完全に水素化され得る）ヘテロアリールであり；
記号（＃）は、キラル炭素原子の存在の可能性を表し；
Ｒ１およびＲ２は、同じでも、または異なっていてもよく、そして独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、置換され得るアルケニル、置換され得るシクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、または以下の一般式：
−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ
を有する基であり、
ここで：ｎは、１〜４であり、一方Ｗは：
置換され得るアリール；
置換され得る（部分的にまたは完全に水素化され得る）ヘテロアリール；
置換され得るシクロアルキル；
必要に応じて低級アルキルでモノ置換またはジ置換されるエテニル；
ＣＯＯＲ５基（ここで、Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、フェニルである）；
ＣＨ２ＯＲ５基（ここで、Ｒ５は、上で示された値を有する）；
ＮＲ６Ｒ７基（ここで、Ｒ６およびＲ７は、同じでも、または異なっていてもよく、そして各々、独立して：
Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アラルキルであり、
置換基Ｒ６または置換基Ｒ７のうちの１つは、アシル基Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり得、ここでＲ５は、上で示された値を有するか；
または、Ｒ６およびＲ７は、必要に応じて置換される１，４−ブチレン鎖または１，５−ペンタメチレン鎖を、およびまた−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−鎖を一緒に形成し得る）；
Ｎ（Ｒ８）３＋Ｘ−基（ここでＲ８は、低級アルキルであり、そしてＸは、薬理学的に受容可能な酸のアニオンである）；
ベンゼン環において置換され得るＮ−フタルイミド基、
からなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、置換され得るアリール、フェニル環において置換され得るフェニルエチル、［（ヘテロ）アリール］メチルまたは１−［（ヘテロ）アリール］エチルであり；
ここで：
ｉ）Ｒ４は、Ｒ２がＨでない場合にのみ示される値を有し得；
ｉｉ）Ｒ２がＨである場合、Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、アリール、またはフェニル環において置換され得る２−フェニルエチルである。
【０００７】
上で与えられる定義および以下の記載において用いられる用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖を有するアルキル基を意味する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、二級ブチル、三級ブチルなどである。
【０００８】
用語「シクロアルキル」とは、５〜７個の環炭素原子を有する、環状の飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０００９】
用語「シクロアルケニル」とは、５〜７個の環炭素原子を有する、環状の不飽和炭化水素基を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００１０】
用語「アリール」とは、非置換もしくは置換のフェニル基またはナフチル基を意味する。フェニル基の置換基は、以下の基であり得る：ハロゲン（例えば、フッ素、塩素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピルなど）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシなど）、シアノ基、ニトロ基、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチルなど）、必要に応じて置換されるアミノ基（例えば、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、Ｎ−ピペリジノ基、Ｎ−フタルイミド基など）、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイルなど）、カルボキサミド基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド基など）、カルボキシ基、カルバルコキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）基など。ナフチル基の置換基は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、およびメトキシ基であり得る。
【００１１】
用語「アラルキル」とは、上で定義されたアリールに上で定義されたアルキル基が加えられている、アリールを意味する。
【００１２】
用語「ヘテロアリール」とは、５員または６員のＮ−芳香族複素環、Ｏ−芳香族複素環、もしくはＳ−芳香族複素環、またはそのベンゼン誘導体を意味する。適切な置換基の例としては、必要に応じて置換されるフラン、チオフェン、ピロール、インドール、ピリジン、キノリンなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００１４】
用語「アルコキシ」とは、アルキルフラグメントが、上で定義されるようなアルキル基である、アルキルＯ−基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
【００１５】
用語「アシル」とは、ＣＯＲ＊基（ここで、Ｒ＊は、値Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキル（上で定義される）を有する）を意味する。アシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基などが挙げられる。
【００１６】
用語「薬理学的に受容可能な酸」は、全ての薬理学的に受容可能な酸であって、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸など）、およびまた有機酸（例えば、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、メチル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）の両方を含む。
【００１７】
本発明の対象の１つを構成する式（１）の化合物の中では、以下に与えられる式（Ｉ．１）、式（Ｉ．２）および式（Ｉ．３）によって表され得る、以下の３つのサブグループの化合物が好ましい。
【００１８】
（Ｉ．１）特に、第１群の好ましい化合物は、
一般式Ｉ．１：
【００１９】
【化１４】
2006519758.tif 000003
のＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］−メチル−Ｎ’−１−［（ヘテロ）アリール］アルキルイソチオカルバミドを含み、
ここで：
ＹおよびＺは、式Ｉについて上で特定された値を有し；
記号（＃）は、キラル炭素原子の存在の可能性を表し；
Ｒ９は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１０は、低級アルキル、アルケニル、アラルキル、または一般式：
−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ
を有する基であり；
ここで：ｍは、１〜２であり、そしてＶは：
ｍが１である場合、
置換され得るアリール；
置換され得るシクロアルキル；
低級アルキルで必要に応じてモノ置換されるエテニル；
ＣＯＯＲ５基（ここでＲ５は、上で特定された値を有する）；
ＣＨ２ＯＲ５基（ここでＲ５は、上で特定された値を有する）；
ジフェニルホスフィニル（ｄｉｐｈｙｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ）基から、
ｍが２である場合、
アリール；
ＣＯＯＲ５基（ここでＲ５は、上で特定された値を有する）；
Ｎ−ピペリジン；
Ｎ−モルホリン；
Ｎ−ピロリジン；
ベンゼン環において置換され得るＮ−フタルイミド基、
からなる群より選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、低級アルキル、またはフェニル環において置換され得る２−フェニルエチルである。
【００２０】
（Ｉ．１．１）群Ｉ．１の枠組み内にある、最も好ましい化合物は、一般式Ｉ．１．１：
【００２１】
【化１５】
2006519758.tif 000004
のラセミ混合物（または立体異性体の加成的な混合物）の形態にあるＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］メチル−Ｎ’−１−（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチルイソチオカルバミドであり、
ここで：
Ａは、アリール、およびまた複素環式置換基であって、この複素環式置換基は、すなわち：
必要に応じて置換される２−フリルまたは３−フリル、
必要に応じて置換される２−チエニルまたは３−チエニル、
必要に応じて置換される２−ピロリル、
必要に応じて置換される３−インドリル、
必要に応じて置換される２−テトラヒドロフルフリルであり、
Ｒ１０は、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１は、式Ｉ．１について上で特定された値を有する。
【００２２】
（Ｉ．２）式Ｉに対応する物質の中の第２のサブグループの最も好ましい化合物は：
一般式Ｉ．２：
【００２３】
【化１６】
2006519758.tif 000005
のＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］−メチル−Ｎ’−［（ヘテロ）アリール］−メチルイソチオカルバミドを含み、
ここで：
ＹおよびＺは、式Ｉについて上で特定された値を有し；
Ｒ１０は、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１は、式Ｉ．１について上で特定された値を有する。
【００２４】
（式Ｉ．２．１）群Ｉ．２の枠内にある、最も好ましい化合物は、一般式Ｉ．２．１：
【００２５】
【化１７】
2006519758.tif 000006
のＳ−置換Ｎ’［（ヘテロ）アリール］メチル−Ｎ’−（ヘテロアリール）メチルイソチオカルバミドであり、
ここで：
Ｈｅｔは：
必要に応じて置換される２−フリルまたは３−フリル；
必要に応じて置換される２−チエニルまたは３−チエニル；
必要に応じて置換される２−ピロリル；
必要に応じて置換される３−インドリル；
必要に応じて置換される２−テトラヒドロフルフリルであり、
Ａ１は：
（ハロゲン、低級アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフリオロメチルのような置換基で必要に応じてモノ置換またはジ置換される）フェニル；
メチレンジオキシフェニル；
２−フリル；
２−テトラヒドロフルフリルであり、
Ｒ１０は、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１は、式Ｉ．１について上で特定された値を有する。
【００２６】
式Ｉ．１．１の一連のイソチオカルバミドにおいてさらにより好ましい化合物は、２つの群の化合物Ｉ．１．１．１および化合物Ｉ．１．１．２である。
【００２７】
（Ｉ．１．１．１）一般式Ｉ．１．１．１：
【００２８】
【化１８】
2006519758.tif 000007
のＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］メチル−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］イソ−チオカルバミドであって、
ここで：
Ａ１は、式Ｉ．２．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１は、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１２は：
低級アルキル；
アリル；
シクロヘキセニル；
ベンゼン環において必要に応じて置換されるベンジル；
２−フェニルエチル；
２−（エトキシカルボニル）エチル；
２−Ｎ−フタルイミドエチル、
からなる群より選択される。
【００２９】
（Ｉ．１．１．２．）一般式Ｉ．１．１．２：
【００３０】
【化１９】
2006519758.tif 000008
のＳ−置換Ｎ−［（ヘテロ）アリール］−メチル−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］イソ−チオカルバミドであって、
ここで：
Ａ１は、式Ｉ．２．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１１は、式Ｉ．１について上で特定された値を有し；
Ｒ１２は、式Ｉ．１．１．１について上で特定された値を有する。
【００３１】
式Ｉに対応するイソチオカルバミドの中の最も好ましい化合物の第３のサブグループは、４つのサブグループ：Ｉ．３ａ、Ｉ．３ｂ、Ｉ．３ｃおよびＩ．３ｄによって表されるジアステレオマー化合物Ｉ．３の群である。
【００３２】
（Ｉ．３ａ）一般式Ｉ．３．ａ：
【００３３】
【化２０】
2006519758.tif 000009
のＳ，Ｎ’−置換Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−イソチオカルバミドであって、
ここで：
Ｒ１３は：
低級アルキル；
アリル；
シクロヘキセニル；
ベンゼン環において必要に応じて置換されるベンジル；
２−（フェニル）エチル；
からなる群より選択され、
Ｒ１４は、低級アルキル、必要に応じて置換されるベンジル、（ヘテロアリール）メチル、または２−フェニルエチルである。
【００３４】
（Ｉ．３ｂ）一般式Ｉ．３．ｂ：
【００３５】
【化２１】
2006519758.tif 000010
のＳ，Ｎ’−置換Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−イソチオカルバミドであって、
ここで：
Ｒ１３およびＲ１４は、式Ｉ．３ａについて上で特定された値を有する。
【００３６】
（Ｉ．３ｃ）一般式Ｉ．３．ｃ：
【００３７】
【化２２】
2006519758.tif 000011
のＳ，Ｎ’−置換Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−イソチオカルバミドであって、
ここで：
Ｒ１３およびＲ１４は、式Ｉ．３ａについて上で特定された値を有する。
【００３８】
（Ｉ．３ｄ）一般式Ｉ．３．ｄ：
【００３９】
【化２３】
2006519758.tif 000012
のＳ，Ｎ’−置換Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−イソチオカルバミドであって、
ここで：
Ｒ１３およびＲ１４は、式Ｉ．３ａについて上で特定された値を有する。
【００４０】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉの以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−１−Ｓ（−）−フェニルエチル−Ｎ’−１−Ｓ（−）フェニルエチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−１−Ｓ（−）−フェニルエチル−Ｎ’−（４−メトキシ）ベンジル−Ｎ’−１−Ｓ（−）−フェニルエチルイソチオカルバミド。
【００４１】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．１の以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルプロピル］−Ｎ’−イソブチル−イソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルプロピル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミド。
【００４２】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．１．１の以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ’−３，４−ジメトキシフェネチル−Ｎ’−１−フェニルエチルイソチオカルバミド。
【００４３】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．２の以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−・・・・ベンジルイソチオカルバミド、Ｓ−エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢ４−ニトロベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢ４−カルボキシベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド、ＳＢアリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジル−イソチオカルバミド、ＳＢ２−シクロヘキセニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジル−イソチオカルバミド、ＳＢ２−フェニルエチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジル−イソチオカルバミド、ＳＢ２−エトキシカルボニル−エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド。
【００４４】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．２．１の以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−２−テトラヒドロフルフリル−Ｎ’−５−メチルフルフリル−Ｎ’−２−フェニルエチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−ピペロニル−Ｎ’−２−チエニルメチル−Ｎ’−イソプロピルイソチオカルバミド。
【００４５】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．１．１．１の以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−１−Ｒ（＋）−フェニルエチル−Ｎ’−（シクロヘキシ−３−エニル）メチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−１−Ｒ（＋）−フェニルエチル−Ｎ’−２−フェニル−エチルイソチオカルバミド。
【００４６】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．１．１．２の以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−１−Ｓ（−）−フェニルエチル−Ｎ’−（シクロヘキシ−３−エニル）メチルイソチオカルバミドおよびＳ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−１−Ｓ（−）−フェニルエチル−Ｎ’−２−フェニルエチルイソチオカルバミド。
【００４７】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．３．ａの以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミド。
【００４８】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．３．ｂの以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミド。
【００４９】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．３．ｃの以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミド。
【００５０】
（薬理学的に受容可能な塩および／または遊離の塩基の形態にある）式Ｉ．３．ｄの以下の化合物が、最も好ましい化合物である：Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミド。
【００５１】
本発明に従う式Ｉの化合物は、類似の物質の調製について当該分野で公知の方法、または以下に記載される新規の方法を用いて調製される。
【００５２】
式ＴＭの中間体のチオカルバミド（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、（＃）、ＹおよびＺは、上で示された値を有する）は、アミンとイソチオシアネートとの公知の反応から類推して調製される。しかし、厳しい立体障害の結果として、Ｎ，Ｎ’（，Ｎ’）−ジ（トリ）−置換ＴＭチオカルバミドの最終的なアルキル化は、はっきりとは進行しない。本発明を創生する過程において、このような構造を有する反応性が弱いチオカルバミドのアルキル化について選択的な方法が見出され、化合物の光学活性が保持されることを可能にしている。
【００５３】
本発明に従う式Ｉの新規の化合物の調製についての基本は、できる限り極性不活性溶媒（例えば、アルコール、エチレングリコール、酢酸、ジメチル−ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトン）において、室温〜反応混合物の沸点の温度で、式ＴＭのチオカルバミドが、当量または過剰量（２００％まで）の式Ｒ３−Ｇを有する適切なアルキル化剤で反応される工程を包含する方法であり：
【００５４】
【化２４】
2006519758.tif 000013
上記式Ｒ３−Ｇにおいて、Ｒ３は、上で定義されており、そしてＧは、脱離基（例えば、ハロゲン化物、スルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、アルキルスサルフェート、ペルクロレート、アセテート、およびまた必要に応じて置換されるベンゾエート）である。
【００５５】
本発明の次の局面に従って、上記工程が、上記溶媒において、または溶媒なしに出発化合物の均一混合物の形態において、ＳＨＦ放射の影響下で実行されることを特徴とする方法が、式Ｉの化合物の調製について表される。調製された化合物の構造は、化学分析データおよびスペクトル分析データ、ならびに他の物理化学的特徴によって確認された。融点は正確でなかった。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＣＸＰ−２００装置（２００ＭＨｚ）を用いて記録した。観察されるシグナルの多重線の性質は、省略形で示す：（ｓ）−一重線、（ｄ）−二重線、（ｔ）−三重線、（ｑ）−四重線、および（ｍ）多重線。
【実施例】
【００５６】
以下に示される実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定しない。
【００５７】
（実施例１：Ｓ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジル−Ｎ’−Ｓ−（−）−α−メチルベンジルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物１））
５０ｍｌのベンゼン中の１．６３ｇ（０．０１モル）の（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルイソチオシアネートと１．２１ｇ（０．０１モル）の（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミンとの溶液を、４時間沸騰させた。溶媒を蒸発させて除去し、そして５０ｍｌのメタノール中にある１．７ｇ（０．０１２モル）のヨウ化メチルを加え、チオカルバミドを得た。この反応混合物を１．５時間沸騰させ、そしてこの溶媒および未反応ヨウ化メチルを、蒸発させて除去した。乾燥エーテルを生じた油の上に注ぎ、そして沈殿した結晶を濾過して取り除いた。
収率２．１ｇ（４９．２％）、融点８６〜８８℃。
【００５８】
（実施例２：Ｓ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジル−Ｎ’−（４−メトキシ）−ベンジル−Ｎ’−（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物２））
１００ｍｌのトルエン中の１３．６ｇ（０．１モル）の４−メトキシベンズアルデヒドと１２．１ｇ（０．１モル）の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンとの溶液を、ディーンスタークフィッティング（ｆｉｔｔｉｎｇ）を用いて水の蒸留が終わるまで沸騰させる。この反応混合物を蒸発させる。生じたイミンを触媒的水素化によって還元する：５０ｍｌのイソプロパノール中のシッフ塩基（２０ｇ）および２ｇの１％Ｐｄ／Ｃを、大気圧下での水素化のために一体にして置く。還元を、水素の吸収が終わるまで続ける。この反応混合物を冷却し、触媒を濾過して取り除き、そしてこの溶媒を蒸発させて取り除く。生じた油を蒸留し、１６８〜１７２℃／１ｍｍＨｇ画分を取り除く。１．６３ｇ（０．０１モル）の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルイソチオシアネートを、５０ｍｌのメタノール中の２．４０ｇ（０．０１モル）のＮ−（４−メトキシ）ベンジル−Ｎ−（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンに添加し、１．５時間沸騰させ、そして１．７ｇ（０．０１２モル）のヨウ化メチルを添加する。この反応混合物を２４時間沸騰させる。この溶媒を蒸発させ、生じた油を乾燥エーテルから結晶化させ、この結晶を濾過して取り出し、そして２０ｍｌのイソプロパノールから再結晶させる。
収率２．０ｇ（３５．５％）、融点１１７〜１１９℃。
【００５９】
（実施例３：Ｓ−メチル−Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルプロピル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミド（化合物３））
１００ｍｌのトルエン中の１３．５ｇ（０．１モル）の（Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピル−アミンと７．２ｇ（０．１モル）のイソブチルアルデヒドとを、ディーンスタークフィッティングを用いて水の蒸留が終わるまで沸騰させる。この溶媒を蒸発させて除去する。生じたイミンを触媒的水素化によって還元する：５０ｍｌのイソプロパノール中のシッフ塩基（２０ｇ）および２ｇの１％Ｐｄ／Ｃを、大気圧下での水素化のために一体にして置く。還元を、水素の吸収が終わるまで続ける。この反応混合物を冷却し、触媒を濾過して取り除き、そしてこの溶媒を蒸発させて取り除く。生じた油を蒸留し、１１２〜１１６℃／１ｍｍＨｇ画分を取り除く。１．７９ｇ（０．０１モル）の４−フルオロベンジルイソチオシアネートを５０ｍｌのメタノール中の２．０９ｇ（０．０１モル）のＮ−［１−Ｓ（−）−フェニルプロピル］−Ｎ−イソブチルアミンに添加し、８時間沸騰させ、そして１．７ｇ（０．０１２モル）のヨウ化メチルを加える。この反応混合物を４時間沸騰させる。この溶媒を蒸発させて取り除き、生じた油を乾燥エーテルから結晶化し、この結晶を濾過して取り出し、そして２０ｍｌのイソプロパノールから再結晶させる。
収率２．３ｇ（４６．０％）、融点１１１〜１１３℃。
【００６０】
（実施例４：Ｓ−メチル−Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ’−３，４−ジメトキシ−フェニル−Ｎ’−１−フェニルエチルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物４））
１００ｍｌのトルエン中の１２．０ｇ（０．１モル）のアセトフェノンと１８．１ｇ（０．１モル）の３，４−ジメトキシフェネチルアミンとの溶液を、ディーンスタークフィッティングを用いて水の蒸留が終わるまで沸騰させる。この溶媒を蒸発させて除去する。生じたイミンを触媒的水素化によって還元する：５０ｍｌのイソプロパノール中のシッフ塩基（２０ｇ）および２ｇの１％Ｐｄ／Ｃを、大気圧下での水素化のために一体にして置く。還元を、水素の吸収が終わるまで続ける。この反応混合物を冷却し、触媒を濾過して取り除き、そしてこの溶媒を蒸発させて取り除く。生じた油を蒸留し、１８４〜１８８℃／１ｍｍＨｇ画分を取り除く。１．７９ｇ（０．０１モル）の４−メトキシベンジルイソチオシアネートを５０ｍｌのメタノール中の３．０３ｇ（０．０１モル）のＮ−３，４−ジメトキシフェネチル−Ｎ−１−フェニルエチルアミンに添加し、８時間沸騰させ、そして１．７ｇ（０．０１２モル）のヨウ化メチルを加える。この反応混合物を４時間沸騰させる。この溶媒を蒸発させて取り除き、生じた油を乾燥エーテルから結晶化し、この結晶を濾過して取り出し、そして２０ｍｌのイソプロパノールから再結晶させる。
収率２．２ｇ（３６．３％）、融点１２１〜１２３℃。
【００６１】
（実施例５：Ｓ−メチル−Ｎ−２−テトラヒドロフルフリル−Ｎ’−５−メチルフルフリル−Ｎ’−２−フェニルエチルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物５））
１００ｍｌのトルエン中の１１．０ｇ（０．１モル）の５−メチルフルフロールと１２．１ｇ（０．１モル）の２−フェニルエチルアミンとの溶液を、ディーンスタークフィッティングを用いて水の蒸留が終わるまで沸騰させる。この溶媒を蒸発させて除去する。生じたイミンを触媒的水素化によって還元する：５０ｍｌのイソプロパノール中のシッフ塩基（２０ｇ）および２ｇの１％Ｐｄ／Ｃを、大気圧下での水素化のために一体にして置く。還元を、水素の吸収が終わるまで続ける。この反応混合物を冷却し、触媒を濾過して取り除き、そしてこの溶媒を蒸発させて取り除く。生じた油を蒸留し、１３２〜１３７℃／１ｍｍＨｇ画分を取り除く。１．４３ｇ（０．０１モル）のテトラヒドロフルフリルイソチオシアネートを５０ｍｌのメタノール中の２．３３ｇ（０．０１モル）のＮ−５−メチルフルフリル−Ｎ−２−フェニルエチルアミンに添加し、８時間沸騰させ、そして１．７ｇ（０．０１２モル）のヨウ化メチルを加える。この反応混合物を４時間沸騰させる。この溶媒を蒸発させて取り除き、生じた油を乾燥エーテルから結晶化し、この結晶を濾過して取り出し、そして２０ｍｌのイソプロパノールから再結晶させる。
収率１．７ｇ（３４．０％）、融点１０５〜１０７℃。
【００６２】
（実施例６：Ｓ−メチル−Ｎ−ピペロニル−Ｎ’−２−チエニルメチル−Ｎ’−イソプロピルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物６））
１００ｍｌのトルエン中の１１．６ｇ（０．１モル）のチオフェン−２−カルバルデヒドと６．５ｇ（０．１１モル）のイソプロピルアミンとの溶液を、ディーンスタークフィッティングを用いて水の蒸留が終わるまで沸騰させる。この溶媒および未反応のアミンを蒸発させて除去する。１００ｍｌのメタノール中の、生じたイミンの溶液に、２ｇ（０．０６モル）のホウ化水素ナトリウムを少量ずつ撹拌しながら加える。次いで、この反応混合物を１時間沸騰させ、この溶媒を蒸発させ、この残留物を２００ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、そして水（３×１００ｍｌ）で洗浄する。有機相を分離して取り除き、カリで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて除去する。生じた油を蒸留し、１３５〜１４０℃／１０ｍｍＨｇ画分を取り除く。１．９３ｇ（０．０１モル）のピペロニルイソチオシアネートを５０ｍｌメタノール中の１．７５ｇ（０．０１モル）のＮ−２−チエニル−Ｎ−イソプロピルアミンに加え、８時間沸騰させ、そして１．７ｇ（０．０１２モル）のヨウ化メチルを加える。この混合物を４時間沸騰させる。この溶媒を蒸発させて除去し、生じた油を乾燥エーテルから結晶化し、この結晶を濾過して取り出し、そして２０ｍｌのイソプロパノールから再結晶させる。
収率２．１ｇ（４２．９％）、融点９１〜９３℃。
【００６３】
（実施例７：Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物７））
１００ｍｌのトルエン中の１２．１ｇ（０．１モル）のＳ−（−）−１−フェニルエチルと７．２ｇ（０．１モル）のイソブチルアルデヒドとの溶液を、ディーンスタークフィッティングを用いて水の蒸留が終わるまで沸騰させる。この溶媒を蒸発させて除去する。生じたイミンを触媒的水素化によって還元する：５０ｍｌのイソプロパノール中のシッフ塩基（１９ｇ）および２ｇの１％Ｐｄ／Ｃを、大気圧下での水素化のために一体にして置く。還元を、水素の吸収が終わるまで続ける。この反応混合物を冷却し、触媒を濾過して取り除き、そしてこの溶媒を蒸発させて取り除く。生じた油を蒸留し、１５２〜１５５℃／１０ｍｍＨｇ画分を取り除く。１．４９ｇ（０．０１モル）の１−Ｓ（−）−フェニルエチルイソチオシアネートを５０ｍｌのメタノール中の１．９５ｇ（０．０１モル）のＮ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ−イソブチルアミンに添加し、８時間沸騰させ、そして１．７ｇ（０．０１２モル）のヨウ化メチルを加える。この反応混合物を４時間沸騰させる。この溶媒を蒸発させて取り除き、生じた油を乾燥エーテルから結晶化し、この結晶を濾過して取り出し、そして２０ｍｌのイソプロパノールから再結晶させる。
収率１．８ｇ（４７．３％）、融点１０５〜１０７℃。
【００６４】
以下の光学的に活性なイソチオカルバミドを、以下の対応するキラル１−フェニルエチルアミンから出発し、同様の方法によって調製した：
Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｓ（−）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニル−エチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物８）
収率１．８ｇ（４７．３％）、融点１０７〜１０９℃。
【００６５】
Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｒ（＋）−フェニル−エチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物９）
収率１．７ｇ（３５．２％）、融点１０６〜１０８℃；
Ｓ−メチル−Ｎ−［１−Ｒ（＋）−フェニルエチル］−Ｎ’−［１−Ｓ（−）−フェニル−エチル］−Ｎ’−イソブチルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物１０）
収率１．７ｇ（３５．２％）、融点１０５〜１０７℃。
【００６６】
（実施例８：Ｓ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオ−カルバミド（化合物１１））
０．３ｇの硫黄および４．６ｇ（０．０６モル）の二硫化炭素を、１５０ｍｌのエタノール中の１０．７ｇ（０．１モル）のベンジルアミンの溶液に加える。この混合物を、還流濃縮器を備える水浴上で、硫化水素の展開（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）が完全に終わるまで加熱する。この硫黄を濾過して取り除き、そしてアルコールの部分を減圧下で蒸発させて除去する。冷却後、沈殿したＮ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルチオカルバミドを濾過して取り出し、そして１００ｍｌのイソプロパノールから再結晶させる。１．７ｇ（０．０１２モル）のヨウ化メチルを５０ｍｌのアセトン中の調製した２．５６ｇ（０．０１モル）のチオカルバミドに添加する。この反応混合物を５０℃の温度で２４時間保持する。沈殿した結晶を濾過して取り出し、２０ｍｌのイソプロパノールで再結晶させる。
収率３．２ｇ（８０．４％）、融点１１６〜１１８℃。
計算値：Ｃ  ４８．２５％、Ｈ  ４．８１％、Ｎ  ７．０３％、Ｃ１６Ｈ１９ＩＮ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ４８．４４％、Ｈ  ５．０２％、Ｎ  ７．３９％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：２．９０（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ３）、４．７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．９０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、７．０５〜７．５５（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、９．５０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、９．９０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）。
【００６７】
以下を、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルチオカルバミドおよび対応するハロゲン化アルキルから同様の方法によって調製した：
Ｓ−エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミドヨウ化水素（化合物１２）
収率３．０ｇ（７２．８％）、融点８６〜８８℃。
計算値：Ｃ  ４９．５２％、Ｈ  ５．１３％、Ｎ  ６．７８％、Ｃ１７Ｈ２１ＩＮ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ４９．４６％、Ｈ  ５．４２％、Ｎ  ６．３８％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）、３．４５（２Ｈ，ｑ，ＳＣＨ２）、４．７０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．９０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、７．１０〜７．５５（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、９．６０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、９．９５（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）。
【００６８】
Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド（化合物１３）
収率３．３ｇ（７１．３％）、融点１４５〜１４７℃。
計算値：Ｃ  ６１．８３％、Ｈ  ５．４２％、Ｎ  ６．５５％、Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ６１．４８％、Ｈ  ５．４７％、Ｎ  ６．３５％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：４．６５（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２）、４．７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．９５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、７．１０〜７．５５（１５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、９．８０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、１０．１０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）。
【００６９】
Ｓ−４−ニトロベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド塩化水素（化合物１４）
収率３．１ｇ（７２．６％）、融点１５８〜１６０℃。
計算値：Ｃ  ６１．７５％、Ｈ  ５．１８％、Ｎ  ９．８２％、Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ６１．４３％、Ｈ  ５．２７％、Ｎ  ９．５５％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：４．７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．８５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．９５（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２）、７．１０〜７．３０（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．４０〜７．９０（４Ｈ，ｄｄ，ＰｈＮＯ２）、１０．６０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、１０．８０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）。
【００７０】
Ｓ−４−カルボキシベンジル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド臭化水素（化合物１５）
収率２．７ｇ（５７．３％）、融点１３７〜１３９℃。
計算値：Ｃ  ５８．６０％、Ｈ  ４．９２％、Ｎ  ５．９４％、Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ５８．４３％、Ｈ  ５．０７％、Ｎ  ５．５９％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：４．５５（２Ｈ，ｓ，ＳＣＨ２）、４．６５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．７０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、６．９０〜７．１０（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、７．２０〜７．７０（４Ｈ，ｄｄ，Ｐｈ−ＣＯＯＨ）、１０．００（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、１０．１０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）。
【００７１】
Ｓ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド臭化水素（化合物１６）
収率２．５ｇ（６６．３％）、融点８１〜８３℃。
計算値：Ｃ  ５７．２９％、Ｈ  ５．６１％、Ｎ  ７．４２％、Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ５７．４８％、Ｈ  ５．４２％、Ｎ  ７．３５％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：４．６５（２Ｈ，ｄ，ＳＣＨ２）、４．７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．８５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、５．１０〜５．４０（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ２）、５．７５（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）、７．２０〜７．５０（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、９．８０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、１０．１０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）。
【００７２】
Ｓ−２−シクロヘキセニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド臭化水素（化合物１７）
収率２．２ｇ（５２．８％）、融点１４５〜１４７℃。
計算値：Ｃ  ６０．４３％、Ｈ  ６．０４％、Ｎ  ６．７１％、Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ６０．３３％、Ｈ  ５．９１％、Ｎ  ６．３７％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：１．５５〜２．１０（６Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、４．７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．８５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．９０（１Ｈ，ｍ，ＳＣＨ）、５．６５（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）、６．０５（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ）、７．２０〜７．６０（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、１０．００（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、１０．１０（１Ｈ，ブロードなｔ、ＮＨ）。  
【００７３】
Ｓ−２−フェニルエチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド臭化水素（化合物１８）
収率２．２ｇ（４９．９％）、融点７８〜８０℃。
計算値：Ｃ  ６２．５８％、Ｈ  ５．７１％、Ｎ  ６．３５％、Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ６２．４８％、Ｈ  ５．４６％、Ｎ  ６．３９％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：２．８０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２Ｐｈ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，ＳＣＨ２）、４．５５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、５．００（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、７．１０〜７．７５（１５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、１０．００（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、１０．３０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）。
【００７４】
Ｓ−２−エトキシカルボニル−エチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−ベンジルイソチオカルバミド臭化水素（化合物１９）
収率１．８ｇ（４１．２％）、融点９５〜９７℃；
計算値：Ｃ  ５４．９２％、Ｈ  ５．７６％、Ｎ  ６．４０％、Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ。
検出値：Ｃ  ５４．６１％、Ｈ  ５．４８％、Ｎ  ６．３１％。
ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，δ）：１．４５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）、３．３０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２Ｃ（Ｏ））、３．６０（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ２）、３．７０（２Ｈ，ｔ，ＳＣＨ２）、４．７５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、４．９０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、７．１０〜７．５５（１０Ｈ，ｍ，Ｐｈ）、１０．１０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）、１０．３０（１Ｈ，ブロードなｔ，ＮＨ）。
【００７５】
上に示したように、本発明に従う式Ｉの化合物は、ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターの応答を増強させ、かつまた、ＮＭＤＡレセプターの応答をブロックする能力を有する。この能力は、生物学的試験の結果によって確かめられる。
【００７６】
本発明者らは、動物での行動実験においてＡＭＰＡ／ＫＡレセプターの応答を増強させ得、かつ、記憶力および認知機能の向上を誘発し得る化合物について焦点を当てた研究に、２つの代替のアプローチを使用した。
【００７７】
第１のアプローチは、ラットのプルキンエ小脳のニューロンにおけるＡＭＰＡ誘発性膜貫通電流およびカイニン酸誘発性膜貫通電流に対する新規化合物の増強効果、ならびにまたラットの大脳皮質のニューロンにおけるＮＭＤＡ誘発性電流の遮断を決定することであった；
第２のアプローチは、行動実験において、神経毒Ａｆ６４Ａの作用によって引き起こされるコリン作用のニューロンを欠損している（そしてこの結果として記憶力および学習機能の障害を有する）ラット、およびまたインタクトなラットにおける記憶力および認知機能の向上を実証することであった。
【００７８】
（ＡＭＰＡ／ＫＡ誘発性電流を増大させ、ＮＭＤＡ誘発性電流をブロックする化合物の特性を評価するための方法）
この実験を、ラット（１４〜１６日齢）の小脳から採取した新しく単離したプルキンエニューロンについてパッチクランプ法を用いて実行した。改変方法を、単離について使用した。厚さ４００〜６００μｍの小脳の切片を、１０ｍｌの体積を有するサーモスタット制御チャンバー（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｈａｍｂｅｒ）の中に配置した。単離のための溶液は、以下の組成を有した（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １５０．０、ＫＣｌ  ５．０、ＣａＣｌ２  ２．０、ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ  ２．０、ＨＥＰＥＳ  １０．０、グルコース  １５．０、ｐＨ７．４２。この切片をこの溶液中で６０分間インキュベートし、この溶液を、プロナーゼ（２ｍｇ／ｍｌ）およびコラゲナーゼ（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する類似の溶液で置換した後、インキュベートを７０分間続けた。もとの溶液で２０分間洗浄した後、この切片をペトリ皿に配置し、パスツールピペットを用いて機械的に解離した。この溶液を、３４℃で１００％Ｏ２を用いて連続的にバブリングした。このプルキンエニューロンを０．６ｍｌの体積を有する作業チャンバー内に配置した。この作業溶液は、以下の組成を有した（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １５０．０、ＫＣｌ  ５．０、ＣａＣｌ２  ２．６、ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ  ２．０、ＨＥＰＥＳ  １０．０、グルコース  １５．０、ｐＨ７．３６。
【００７９】
ラットの大脳皮質の切片を、ラットの年齢が７〜８日、酵素とのインキュベート時間が１４分であったという差異以外は同様の様式で調製および処理した。
【００８０】
膜貫通電流を、迅速な灌流方法を使用して、カイニン酸の溶液、ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターのアゴニストを適用することによるＡＭＰＡ／ＫＡレセプターの活性化によって、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）の溶液、ＮＭＤＡレセプターのアゴニストを適用することによるＮＭＤＡレセプターの活性化によって誘発した。以下の組成（ｍＭ）を満たしたホウケイ酸微小電極（抵抗１．５〜２．５ｍｏｈｍ）を用いて、電流を記録した：ＫＣｌ  １００．０、ＥＧＴＡ  １１．０、ＣａＣｌ２  １．０、ＭｇＣｌ２  １．０、ＨＥＰＥＳ  １０．０、ＡＴＰ  ５．０、ｐＨ  ７．２。
【００８１】
ＥＰＣ９（ＨＥＫＡ、ドイツ）を、電流を記録するために使用した。電流は、パルスプログラム（これもまた、ＨＥＫＡ  ｃｏｍｐａｎｙから購入された）を使用してＰｅｎｔｉｕｍ（登録商標）−１００  ＰＣハードディスクに記録された。この結果をＰｕｌｓｅｆｉｔプログラム（ＨＥＫＡ）を用いて処理した。
【００８２】
カイニン酸の適用は、プルキンエニューロンにおいて内向きの膜貫通電流を誘発する。灌流溶液への化合物の添加は、電流の振幅の増大を誘発する。この増大は、化合物、その濃度、および物質の適用の開始から経過した時間に依存する。
【００８３】
ＮＭＤＡの適用は、大脳皮質ニューロンにおいて内向きの電流を誘発する。灌流溶液への化合物の添加は、振幅の減少を誘発する。
【００８４】
（実施例：化合物１８）
２０μＭの用量で、化合物１８は、カイニン酸誘発性電流の８％〜１２％（平均１０％）の増大を誘発する。３分〜５分間洗い出すと、この応答の振幅はコントロール値へ戻る。
【００８５】
大脳皮質ニューロンにおいて、化合物１８は、ＮＭＤＡ誘発性電流の減少を誘発する。３μＭの濃度において２５％〜３５％（平均３０％）まで、１０μＭの用量において１００％までである。すなわち、化合物１８は、実質的に、これらの電流を完全にブロックする。化合物１８を３〜６分間洗い出すと、ＮＭＤＡ誘発性電流の振幅はコントロール値に戻る。
【００８６】
得られた結果を表１に示す。この化合物は、活性において標準物質タクリンよりも１．０〜２．０だけ優れている。同時に、この化合物は、活性試験用量範囲において顕著な神経毒性効果を有さず、医薬における使用、コリン作動性神経メディエーター系が病原性機構に関連する疾患の処置および予防における使用、ならびに特に神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の処置における使用について、これらを価値のあるものにする。
【００８７】
（表１）
ＡＭＰＡ／ＫＡの増強におけるこの化合物の活性は、ラット小脳のプルキンエニューロンにおける応答、および大脳皮質のニューロンにおけるＮＭＤＡレセプターの遮断を誘発した。
【００８８】
【表１】
2006519758.tif 000014
本発明の次の局面は、一般式Ｉの化合物であり、この化合物は、グルタミン酸ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターを増強する（正の調節）と同時に、グルタミン酸ＮＭＤＡレセプターの活性化によって誘発される膜貫通電流を遮断する特性を有する。
【００８９】
本発明の次の局面は、グルタミン酸作動系を研究する方法であり、この方法は、分子ツールとしての特異的な薬理学的マーカーであって、ＡＭＰＡ／ＫＡレセプターを増強し、かつまた、ＮＭＤＡレセプターを遮断する能力と組み合わせてこのようなマーカーとして使用される一般式Ｉの化合物を導入する工程を包含する。
【００９０】
本発明の次の局面は、有効量の一般式Ｉの化合物の投与によってＡＭＰＡ／ＫＡレセプターおよびＮＭＤＡレセプターに作用することによる、グルタミン酸作動性神経伝達の機能不全に関連する神経学的障害および神経学的疾患の処置および予防のための方法である。
【００９１】
本発明の次の局面は、有効量の一般式Ｉの化合物の投与によるＡＭＰＡ／ＫＡレセプターの正の調節による、記憶力の実質的な増大および学習過程の活性化のための方法である。
【００９２】
処方される活性成分（式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩）の用量は、多くの因子（例えば、患者の年齢、性別および体重、疾患の症状および重篤度、処方される特定の化合物、投与方法、ならびにこの活性化合物が処方される調製物の形態）に依存して変動する。
【００９３】
処方される用量の合計は、通常では１日あたり１ｍｇ〜２００ｍｇである。この用量合計は、いくつかの用量に分割され得、例えば、１日あたり１回〜４回摂取され得る。経口投与では、活性物質の用量合計の範囲は、１日あたり１０ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜１５０ｍｇである。非経口的投与では、処方される用量の範囲は、１日あたり５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５０ｍｇである。一方、静脈内注入については、処方される用量の範囲は、１日あたり１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５ｍｇである。正確な用量は、担当医によって選択され得る。
【００９４】
医薬において標準的なことであるが、本発明に従う式Ｉの化合物は、組成物の形態で摂取されることが推奨され、この組成物はそれぞれ、本発明の次の局面を構成する。
【００９５】
本発明に従う薬学的組成物は、当該分野で一般的に使用される手順を用いて調製され、そして薬理学的に有効量の活性薬剤を含有する。この活性薬剤は、通常では５重量％〜３０重量％を構成して、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、芳香剤および矯味矯臭剤）と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩（本明細書中で後に「活性化合物」として呼ばれる）を含む。公知の方法に従って、薬学的組成物は、種々の液体の形態または固体の形態で存在し得る。
【００９６】
固体医薬形態の例としては、例えば、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル剤などが挙げられる。
【００９７】
注入および非経口的投与のための液体医薬形態の例としては、溶液、乳濁液、懸濁液などが挙げられる。
【００９８】
概して、組成物は、活性化合物と液体キャリアまたは細かく粉砕された固体キャリアとを混合する工程を提供する標準的手順を用いて調製される。
【００９９】
錠剤の形態にある本発明に従う組成物は、５％〜３０％の活性化合物と充填剤またはキャリアとを含む。以下が、例えば錠剤について使用される：ａ）充填剤：ビート糖、ラクトース、グルコース、塩化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、グリコール、リン酸二カルシウム；ｂ）結合剤：ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン；ｃ）崩壊剤：デキストロース、寒天、アルギン酸またはその塩、デンプン、Ｔｗｅｅｎ。
【０１００】
（実施例１：１５．０ｍｇの化合物１７を各々含有する１００ｍｇの錠剤）
化合物１７                    １５．０ｍｇ
ラクトース                    ４０．０ｍｇ
アルギン酸                    ２０．０ｍｇ
クエン酸                        ５．０ｍｇ
トラガカント                  ２０．０ｍｇ
錠剤は、活性成分と１つ以上の賦形剤とを圧縮するか、または成形することによって作製され得る。
【０１０１】
圧縮される錠剤は、特別な単位で作製される。遊離形態にある活性成分（例えば、散剤または顆粒剤）は、１５０ｇの量（１００００個の錠剤の製造のために必要とされる物質の量）でトラガント結合剤（２００ｇ）と混合され、ラクトース充填剤（４００ｇ）と混合され、そして、アルギン酸崩壊剤（２００ｇ）およびクエン酸着香剤（５０ｇ）がこの混合物に添加される。
【０１０２】
着色剤および安定剤が、さらにゼラチンカプセル剤について使用される。テトラジン（ｔｅｔｒａｚｉｎｅ）およびインジゴ（ｉｎｄｉｇｏ）は、着色剤として使用され、一方安定剤は、例えば、メタ重亜流酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムであり得る。ここで提唱されるゼラチンカプセル剤は、１％〜２０％の活性成分を含む。
【０１０３】
（実施例２：５０ｍｇの化合物１８を各々含有する５００ｍｇのカプセル剤）
化合物１８                    ５０．０ｍｇ
グリセリン                  １００．０ｍｇ
糖シロップ                  ２９０．０ｍｇ
ハッカ油                      ４０．０ｍｇ
安息香酸ナトリウム            １０．０ｍｇ
アスコルビン酸                  ５．０ｍｇ
テトラジン                      ５．０ｍｇ
５００ｇの活性物質（化合物１８）（１００００個のカプセル剤の調製に必要とされる量）を細かく粉砕し、そしてグリセリン（１０００ｇ）および糖シロップ（２９００ｍｇ）とミキサーで混合する。混合後、ハッカ油（４００ｇ）、安息香酸ナトリウム（１００ｇ）、アスコルビン酸（５０ｇ）およびテトラジン（５０ｇ）をこの混合物に添加する。ゼラチンカプセル剤を、小滴法によって調製する。この方法は、冷却したワセリン油中への薬物溶液および加熱されたゼラチンの塊（９００ｇのゼラチン）の同時の滴下調量を可能にする。この方法は、この薬物混合物を充填し、使用の準備が完全にされ、そして５０ｍｇの活性物質を含む、継ぎ目のない球状のゼラチンカプセル剤の形成をもたらす。
【０１０４】
組成物の注射用形態は、好ましくは、等張溶液または懸濁液を含む。上記の形態は、滅菌され得、そして以下の添加物を含み得る：例えば、保存剤：メタ重亜硫酸ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、もしくはメチルパラベンとプロピルパラベンとの混合物；安定剤：アンズゴム、アラビアゴム、デキストリン、デンプン糊、メチルセルロース、Ｔｗｅｅｎ；浸透圧を調整する塩（塩化ナトリウム）：または緩衝剤。さらに、これらは他の治療的に有用な物質を含み得る。
【０１０５】
（実施例３：２０ｍｇの化合物１７を各々含有する２ｍｌのアンプル）
化合物１７                    ２０．０ｍｇ
０．９％の塩化ナトリウム溶液    １．６ｍｌ
安息香酸                      １０．０ｍｇ
メチルセルロース              １０．０ｍｇ
ハッカ油                        ０．４ｍｌ
注射用形態の調製については、活性化合物１７（２０ｇ；１０００個のアンプルの調製に必要とされる量）を細かく粉砕し、そしてハッカ油（４００ｍｌ）とミキサーで混合し、次いで、メチルセルロース（１０ｇ）を加え、０．９％の塩化ナトリウム溶液（１６００ｍｌ）と混合し、そして安息香酸（１０ｇ）を添加する。得られた溶液を２ｍｌのアンプルにパッケージングし、そして３０分間蒸気で滅菌する。
【国際調査報告】
2006519758.tif 000027
2006519758.tif 000028