(57)【要約】本発明は、抗コリン薬と可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質とを基にした新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系疾患の治療における前記医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の抗コリン薬（１）を１種以上の可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質（２）と組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物であって、個々の光学異性体、それらの混合物又はラセミ化合物の状態であってもよく、また、薬理学的に許容される酸付加塩の状態であってもよく、また、溶媒和物又は水和物の形でもよく、また、製薬的に許容される賦形剤と一緒であってもよい医薬組成物。
【請求項２】
前記抗コリン薬（１）が、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩から、好ましくはチオトロピウム塩から選択されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗コリン薬（１）が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩又はパラ−トルエンスルホン酸塩の状態、好ましくは臭化物の状態で存在することを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記タンパク質（２）が、エタネルセプト又はレネルセプトである請求項１、２又は３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記タンパク質（２）がエタネルセプトである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記有効成分（１）及び（２）が単一調剤中に一緒に存在するか、又は、２種の別々の調剤に含有されるかのいずれかである、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗コリン薬（１）の前記タンパク質（２）に対する質量比が、１:2000〜１：１の範囲、好ましくは１:1000〜１：５の範囲である、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
１回の投与が、前記有効成分（１）及び（２）を組み合わせた投与量１〜10000μg、好ましくは10〜5000μgに相当する、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が吸入に適した調剤形態であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、吸入粉末、吸入溶液又は吸入懸濁液から選択される調剤である、請求項９項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、多価アルコール類、塩類、またはこれらの賦形剤相互の混合物から選択される生理的に許容される好適な賦形剤との混合物として有効成分（１）及び（２）を含有する吸入粉末であることを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記賦形剤の空気力学的質量中央径が最大250μmまで、好ましくは10〜150μmである、請求項１１記載の吸入粉末。
【請求項１３】
請求項１１又は１２記載の吸入粉末を含有することを特徴とするカプセル。
【請求項１４】
前記有効物質（１）及び（２）のみを成分として含有する吸入粉末であることを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】
水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する、吸入溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５であることを特徴とする請求項１５記載の吸入溶液又は懸濁液。
【請求項１７】
吸入器、好ましくはハンディヘラーでの請求項１３記載のカプセルの使用。
【請求項１８】
好適な吸入器にいれて噴霧するための、請求項１５又は１６のいずれか１項記載の吸入液の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項記載の組成物の、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療用医薬品を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗コリン薬及び可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質を基にした新規な医薬組成物、その製造方法および呼吸器系疾患の治療における前記医薬組成物の使用に関する。
（発明の説明）
本発明は、抗コリン薬及び可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質を基にした新規な医薬組成物、その製造方法および呼吸器系疾患の治療における前記医薬組成物の使用に関する。
驚いたことに、１種以上、好ましくは１種の抗コリン薬を、１種以上、好ましくは１種の可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質と組み合わせて用いると、炎症性及び／又は閉塞性の気道疾患の治療において、予期しなかった有利な治療効果、特に相乗効果が見られる。この相乗効果を考慮すると、本発明の医薬組み合わせは、従来の単剤治療で使用したそれぞれの化合物の場合に比べて、少ない投与量で用いることができる。前述の効果は、２種の有効成分を単一の有効成分処方にして同時に投与する場合、また、別々の処方にして順次投与する場合のどちらにもみられる。本発明では、２種の有効成分を単一処方にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の範囲において、抗コリン薬１という用語は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩から好ましくは選択される塩、最も好ましくはチオトロピウム塩を示す。前記塩においては、チオトロピウム、オキシトロピウム及びイプラトロピウムカチオンは薬理学的に有効な物質である。本願出願の範囲においては、前記カチオンについて言及する際には数字１’を使用して表す。また、当然のことながら、化合物１を言及する際には、成分１’（チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウム）のことも包含する。
本発明の範囲において使用することができる塩１は、チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムに加えて、カウンターイオン（アニオン）としての塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はパラ−トルエンスルホネートを含む化合物を意味する。本発明の範囲において、すべての塩１の中で、メタンスルホン酸塩、塩化物、臭化物及びヨウ化物が好ましく、メタンスルホン酸塩及び臭化物が特に重要である。本発明によると、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム及び臭化イプラトロピウムから選択される塩１が極めて重要である。臭化チオトロピウムがなかでもとりわけ好ましい。本発明の範囲において、抗コリン薬１という用語は前記の塩を示し、これらは水和物又は溶媒和物の形でもよい。好ましい抗コリン薬１とは、臭化チオトロピウムであり、ＷＯ02/30928に記載の結晶性一水和物が特に注目される。
【０００２】
本発明の範囲において、可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質（以後２と呼ぶ）という用語は、化合物であり、ＴＮＦα受容体（免疫グロブリン分子のＦｃ部位などの別のタンパク質断片と融合）から誘導される少なくとも１種のＴＮＦα結合サイトを含む化合物を示し、PEGylationにより改質することができる。本発明できわめて重要なのはレネルセプト及びエタネルセプトである。特に推奨される可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質２はエタネルセプトである。
本発明の１及び２による医薬組み合わせは、吸入により投与することが好ましい。適切な吸入粉末を好適なカプセルに充填したもの（インハレット（inhalettes）)を、最適な粉末用吸入器を使って投与するとよい。また、１及び２からなる医薬組み合わせによる好適な溶液を使って薬剤を吸入することもできる。
そこで、本発明の態様の１つは、１及び２の組み合わせを含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様として、１種以上の塩１と１種以上の化合物２とを含む医薬組成物で、１及び２は溶媒和物又は水和物であってもよい。また、これらの有効成分は単一の調剤中に混合してもよいし、あるいは、別々の２つの処方に含有させてもよい。本発明では、有効成分１及び２を単一調剤にして含む医薬組成物の方が好ましい。
【０００３】
本発明の別の態様は、治療上の有効量の１及び２に加えて、製薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。また別の態様は、治療上の有効量の１及び２の他に、いずれの製薬学的に許容される賦形剤も含有しない医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、炎症性及び／又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療用として、治療上有効量の１及び２を含有する医薬組成物を製造するための、１及び２の使用に関するものである。前記組み合わせが効果的である疾病は、他に、嚢胞性繊維症及び特発性肺繊維症等の繊維症に関連した炎症性の肺疾患、ならびに鼻炎等の上気道の炎症性疾患が挙げられる。
また、本発明は、炎症性及び／又は閉塞性気道疾患の治療用、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療用の医薬組成物を調製するために１を使用することに関するもので、治療上有効量の２も同様に用いられることを特徴とする。  
また、本発明は、１と２を同時又は順次投与することにより炎症性及び／又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ならびにアレルギー性及び非アレルギー性鼻炎、嚢胞性繊維症及び特発性肺繊維症を治療するために、治療上有効量の前記医薬組成物１及び２の組み合わせを同時又は順次使用することに関する。
【０００４】
有効成分１及び２の組み合わせにおいて、成分１は鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の状態で存在していてもよく、一方、成分２はグリコシル化タンパク質として存在してもよく、それによってグリコシレーションの度合いや種類を変えることができる。
本発明の有効成分組み合わせ中で用いられる２つの有効成分１及び２の比率は様々である。有効成分１及び２は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。１及び２の化合物の選択に応じて、化合物による分子量の差やそれらの効力の違いを基にして、本発明の範囲で用いることができる質量比は変わる。
基本的には、本発明の医薬組み合わせは、化合物１及び２を質量比で1:2000〜1:1の範囲、好ましくは1:1000〜1:5の割合で含むことができる。チオトロピウム塩を化合物１として含む特に推奨される医薬組み合わせでは、２に対する１の質量比が、イプラトロピウム又はチオトロピウム１’と２とが1:500〜1:10、より好ましくは1:200〜1:20の割合で存在しているのが最も好ましい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明による１及び２の好ましい組み合わせに、チオトロピウム１’及びアンチＴＮＦ受容体融合タンパク２が、以下の質量比で含まれるとよい。1:200、1:100、1:90、1:85、1:80、1:75、1:70、1:65、1:60、1:55、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20。
【０００５】
１と２の組み合わせを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与ごとに１及び２が合わせて１〜10000μg、好ましくは10〜5000μg、より好ましくは100〜5000μg、さらに好ましくは1000〜2000μgの投与量になるようにして投与する。例えば、本発明による１と２との組み合わせには、一回の投与での投与量の合計が約100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg、1105μg、1110μg、1115μg、1120μg、1125μg、1130μg、1135μg、1140μg、1145μg、1150μg、1155μg、1160μg、1165μg、1170μg、1175μg、1180μg、1185μg、1190μg、1195μg、1200μg、1250μg、1300μg、1350μg、1400μg、1450μg、1500μg、1550μg、1600μg、1650μg、1700μg、1750μg、1800μg、1850μg、1900μg、1950μg、2000μg等となるようにチオトロピウム１’と２の量を含む。上記記載の１回の投与あたりの推奨投与量は実際に記載されている数値に限定されると考えるのではなく、一例として開示する投与量を意味する。およそ±2.5μgの範囲内で上記数値を上下するような投与量も、一例として記載の数値に含まれるのは勿論のことである。このような投与量範囲において、有効成分１’及び２が上記に記載した質量比で存在すればよい。
【０００６】
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明による１と２との組み合わせにおいて、チオトロピウム１’と可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質２とが、5μgの１’と50μgの２、5μgの１’と100μgの２、5μgの１’と200μgの２、5μgの１’と300μgの２、5μgの１’と400μgの２、5μgの１’と500μgの２、5μgの１’と600μgの２、5μgの１’と700μgの２、5μgの１’と800μgの２、5μgの１’と900μgの２、5μgの１’と1000μgの２、5μgの１’と1500μgの２、5μgの１’と2000μgの２、10μgの１’と50μgの２、10μgの１’と100μgの２、10μgの１’と200μgの２、10μgの１’と300μgの２、10μgの１’と400μgの２、10μgの１’と500μgの２、10μgの１’と600μgの２、10μgの１’と700μgの２、10μgの１’と800μgの２、10μgの１’と900μgの２、10μgの１’と1000μgの２、10μgの１’と1500μgの２、10μgの１’と2000μgの２、18μgの１’と50μgの２、18μgの１’と100μgの２、18μgの１’と200μgの２、18μgの１’と300μgの２、18μgの１’と400μgの２、18μgの１’と500μgの２、18μgの１’と600μgの２、18μgの１’と700μgの２、18μgの１’と800μgの２、18μgの１’と900μgの２、18μgの１’と1000μgの２、18μgの１’と1500μgの２、18μgの１’と2000μgの２、20μgの１’と50μgの２、20μgの１’と50μgの２、20μgの１’と100μgの２、20μgの１’と200μgの２、20μgの１’と300μgの２、20μgの１’と400μgの２、20μgの１’と500μgの２、20μgの１’と600μgの２、20μgの１’と700μgの２、20μgの１’と800μgの２、20μgの１’と900μgの２、20μgの１’と1000μgの２、20μgの１’と1500μgの２、20μgの１’と2000μgの２、36μgの１’と50μgの２、36μgの１’と100μgの２、36μgの１’と200μgの２、36μgの１’と300μgの２、36μgの１’と400μgの２、36μgの１’と500μgの２、36μgの１’と600μgの２、36μgの１’と700μgの２、36μgの１’と800μgの２、36μgの１’と900μgの２、36μgの１’と1000μgの２、36μgの１’と1500μgの２、36μgの１’と2000μgの２、40μgの１’と50μgの２、40μgの１’と100μgの２、40μgの１’と200μgの２、40μgの１’と300μgの２、40μgの１’と400μgの２、40μgの１’と500μgの２、40μgの１’と600μgの２、40μgの１’と700μgの２、40μgの１’と800μgの２、40μgの１’と900μgの２、40μgの１’と1000μgの２、40μgの１’と1500μgの２、40μgの１’と2000μgの２で、１回の投与ごとに投与されるような量で含まれているとよい。
【０００７】
１が臭化チオトロピウムを表す有効成分の組み合わせが、本発明による１と２の好ましい組み合わせとして用いられる場合、一例として挙げた前記１回の投与で与えられる有効成分１’と２の量は、以下の量の１と２（１回の投与）に相当する。6μgの１と50μgの２、6μgの１と100μgの２、6μgの１と200μgの２、6μgの１と300μgの２、6μgの１と400μgの２、6μgの１と500μgの２、6μgの１と600μgの２、6μgの１と700μgの２、6μgの１と800μgの２、6μgの１と900μgの２、6μgの１と1000μgの２、6μgの１と1500μgの２、6μgの１と2000μgの２、12μgの１と50μgの２、12μgの１と100μgの２、12μgの１と200μgの２、12μgの１と300μgの２、12μgの１と400μgの２、12μgの１と500μgの２、12μgの１と600μgの２、12μgの１と700μgの２、12μgの１と800μgの２、12μgの１と900μgの２、12μgの１と1000μgの２、12μgの１と1500μgの２、12μgの１と2000μgの２、21.7μgの１と50μgの２、21.7μgの１と100μgの２、21.7μgの１と200μgの２、21.7μgの１と300μgの２、21.7μgの１と400μgの２、21.7μgの１と500μgの２、21.7μgの１と600μgの２、21.7μgの１と700μgの２、21.7μgの１と800μgの２、21.7μgの１と900μgの２、21.7μgの１と1000μgの２、21.7μgの１と1500μgの２、21.7μgの１と2000μgの２、24.1μgの１と50μgの２、24.1μgの１と100μgの２、24.1μgの１と200μgの２、24.1μgの１と300μgの２、24.1μgの１と400μgの２、24.1μgの１と500μgの２、24.1μgの１と600μgの２、24.1μgの１と700μgの２、24.1μgの１と800μgの２、24.1μgの１と900μgの２、24.1μgの１と1000μgの２、24.1μgの１と1500μgの２、24.1μgの１と2000μgの２、43.3μgの１と50μgの２、43.3μgの１と100μgの２、43.3μgの１と200μgの２、43.3μgの１と300μgの２、43.3μgの１と400μgの２、43.3μgの１と500μgの２、43.3μgの１と600μgの２、43.3μgの１と700μgの２、43.3μgの１と800μgの２、43.3μgの１と900μgの２、43.3μgの１と1000μgの２、43.3μgの１と1500μgの２、43.3μgの１と2000μgの２、48.1μgの１と50μgの２、48.1μgの１と100μgの２、48.1μgの１と200μgの２、48.1μgの１と300μgの２、48.1μgの１と400μgの２、48.1μgの１と500μgの２、48.1μgの１と600μgの２、48.1μgの１と700μgの２、48.1μgの１と800μgの２、48.1μgの１と900μgの２、48.1μgの１と1000μgの２、48.1μgの１と1500μgの２、48.1μgの１と2000μgの２。
【０００８】
１が臭化チオトロピウム一水和物を表す有効成分の組み合わせが、本発明による１と２の好ましい組み合わせとして用いられる場合、一例として挙げた前記１回の投与で与えられる１’と２の量は、以下の１と２の量（１回の投与）に相当する。6.2μgの１と50μgの２、6.2μgの１と100μgの２、6.2μgの１と200μgの２、6.2μgの１と300μgの２、6.2μgの１と400μgの２、6.2μgの１と500μgの２、6.2μgの１と600μgの２、6.2μgの１と700μgの２、6.2μgの１と800μgの２、6.2μgの１と900μgの２、6.2μgの１と1000μgの２、6.2μgの１と1500μgの２、6.2μgの１と2000μgの２、12.5μgの１と50μgの２、12.5μgの１と100μgの２、12.5μgの１と200μgの２、12.5μgの１と300μgの２、12.5μgの１と400μgの２、12.5μgの１と500μgの２、12.5μgの１と600μgの２、12.5μgの１と700μgの２、12.5μgの１と800μgの２、12.5μgの１と900μgの２、12.5μgの１と1000μgの２、12.5μgの１と1500μgの２、12.5μgの１と2000μgの２、22.5μgの１と50μgの２、22.5μgの１と100μgの２、22.5μgの１と200μgの２、22.5μgの１と300μgの２、22.5μgの１と400μgの２、22.5μgの１と500μgの２、22.5μgの１と600μgの２、22.5μgの１と700μgの２、22.5μgの１と800μgの２、22.5μgの１と900μgの２、22.5μgの１と1000μgの２、22.5μgの１と1500μgの２、22.5μgの１と2000μgの２、25μgの１と50μgの２、25μgの１と100μgの２、25μgの１と200μgの２、25μgの１と300μgの２、25μgの１と400μgの２、25μgの１と500μgの２、25μgの１と600μgの２、25μgの１と700μgの２、25μgの１と800μgの２、25μgの１と900μgの２、25μgの１と1000μgの２、25μgの１と1500μgの２、25μgの１と2000μgの２、45μgの１と50μgの２、45μgの１と100μgの２、45μgの１と200μgの２、45μgの１と300μgの２、45μgの１と400μgの２、45μgの１と500μgの２、45μgの１と600μgの２、45μgの１と700μgの２、45μgの１と800μgの２、45μgの１と900μgの２、45μgの１と1000μgの２、45μgの１と1500μgの２、45μgの１と2000μgの２、50μgの１と50μgの２、50μgの１と100μgの２、50μgの１と200μgの２、50μgの１と300μgの２、50μgの１と400μgの２、50μgの１と500μgの２、50μgの１と600μgの２、50μgの１と700μgの２、50μgの１と800μgの２、50μgの１と900μgの２、50μgの１と1000μgの２、50μgの１と1500μgの２、50μgの１と2000μgの２。
【０００９】
本発明の組み合わせに適した推奨できる投与量の前述の例は、１回の投与における投与量を指すと解釈するものである。しかしながら、これらの例によって、本発明の組み合わせを複数回投与する可能性がないと解釈すべきではない。医療的な必要に応じて、患者は吸入による投与を多数回うけることができる。一例を挙げると、患者は午前中に２〜３回（例えば、粉末吸入器、ＭＤＩ等で２〜３回吸入）本発明の組み合せを同じように摂取することができる。前記の投与量の例は１回の投与（即ち、１回の吸入）ごとの投与量の例として単に理解すべきであり、本発明の組み合わせを多数回投与するということは、前述の例の投与量をかけあわせることになる。
さらに強調しておくべきことは、前記の投与量の例は計量された投与量の例としてのみ解釈すべきであるということである。言い換えれば、前記投与量の例は、実際に肺に到達する本発明の組み合わせの有効量と理解すべきではない。肺へ送達される量が、投与された有効成分の計量された投与量よりも通常少ないことは、この分野の当業者には明らかである。
本発明による１及び２の有効成分組み合わせは、吸入での投与が好ましい。そのためには、成分１及び２は吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入用調剤としては吸入粉末及び吸入液が挙げられる。有効成分１及び２の組み合わせを含有する本発明の吸入用粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。また、本発明の範囲において、吸入液としては、濃縮物又は噴霧器で直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明の調剤は、有効成分１及び２の組み合わせを、１つの処方中に一緒に含有させるか、又は２つの別個の処方に含有させるか、いずれかでもよい。本発明の範囲において使用できるこうした処方については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
【００１０】
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組み合わせを含む吸入粉末：
本発明による吸入粉末は、１及び２のみを含むか、又は１及び２を生理的に許容される適当な賦形剤と混合させて含むかのいずれでもよい。
有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の空気力学的質量中央径（mass mean aerodynamic diameter）の最大値は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に空気力学的質量中央径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。
最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは空気力学的質量中央径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmの有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。本発明の吸入粉末の製造方法及び成分の最終的な混合方法については、従来技術より公知である。その方法として、噴霧乾燥又は粉砕及び微粉化が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい方法は、吸入に適した適切な粒子径範囲を有する粒子を製造する間にタンパク質成分が変性しないようにする方法である。本発明の吸入粉末は、１及び２の両方を含む単一の粉体混合物、あるいは、１又は２のみ含有する別個の吸入粉末の形態のどちらかに調製して投与することができる。
【００１１】
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。好ましくは、１と２とに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末を、例えばＷＯ94/28958に記載の吸入器で使用するカプセル内に充填する（所謂インハレット(inhalettes)を形成)。
図１に、インハレット内の本発明の医薬品組み合わせを使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【００１２】
カプセルから粉砕した医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（ハンディヘラー）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、カプセルチャンバー６を中心とした中央領域で、スクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置する、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３とによって特徴づけられる。
空気は主にヒンジ近傍のデッキ３とベース１の間から吸入器に流入する。この領域ではデッキの幅の方が狭いので、空気が流入するスリットが形成される。その後、空気が逆流し、導入管からカプセルチャンバー６に入り込む。この空気の流れはさらにフィルター及びフィルターホルダを通ってマウスピースに流れる。一部の少量の空気がマウスピースとデッキとの間に入り、フィルターホルダとデッキの間を通って本流へと合流する。製造上の公差があるので、フィルターホルダとデッキとの間の実際のスリット幅による上記の空気の流れは幾分不確定である。ツール類が新品か再生品であるかによって、吸入器の流動抵抗値は目標とする値から少々ずれることもある。このずれを修正するために、デッキには、カプセルチャンバー６を中心とした中央領域で、かつスクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置するところに、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３がある。これらの穴１３を通って空気はベースから空気流の主流へと流れ、吸入器の流動抵抗をわずかに下げる。平均流動抵抗が目標値と一致するようにツール内に適切なインサートを設けることによって穴１３の実際の直径を選択することができる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入粉末をカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は、１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より好ましくは５〜10mgが推奨される。本発明によれば、前記した１回の投与における１’及び２の投与量を一緒又は別個にしてカプセル内に収容する。
【００１３】
Ｂ）本発明の有効成分１及び２の組み合わせを含む、吸入性溶液又は懸濁液：
別の好適な実施形態として、本発明の有効成分の組み合わせは吸入性溶液又は懸濁液の状態にして用いられる。使用する溶媒／懸濁化剤は、水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性である。溶媒／懸濁化剤としては、水を単独で用いるか、又は水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されない（混合物中のタンパク質成分の不可逆的変性を引き起こさないという必要条件による以外は限定されない）が、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水で構成される。１及び２を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値を２〜７、好ましくは２〜５に調整される。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００１４】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入液が好ましい。
本発明の吸入液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方されて、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調整に使用されていないことを前提とするアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
【００１５】
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい調剤は、溶剤としての水及び有効成分１と２との組み合わせのほかに、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の吸入液は、特別に、治療量の少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、空気力学的質量中央径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【００１６】
このネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を効果的に利用して、有効成分１及び２の組み合わせを含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cm未満の取り扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を利用して小さなノズルから所定量の医薬処方物を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器のみから実質的になり、
−  上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空プランジャー、
−  中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
−  上部ハウジング部に位置するロック機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
【００１７】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を有するノズル本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結している。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、互いに対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度がよい。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
【００１８】
液状医薬調剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロック機構には、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネの偏向により、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動させるには、作動ボタンをリング状平面に対して平行に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング状平面方向に変形させられる。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
【００１９】
バネハウジングの上から下部ハウジング部が軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧すべき流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
【００２０】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料を用いる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を示す。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、一方、図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止される。上部ハウジング部内には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさる。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）が、ロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
【００２１】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧すべき流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の処方物を、上記方法（「Respimat（登録商標）」）を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成で、放出される量は規定量に対して許容差25％以下、好ましくは20％以下に相当する量であるとよい。好ましくは、５〜30mg、最も好ましくは５〜20mgの処方物が、規定量として１回ごとのスプレー動作で放出されることが好ましい。
【００２２】
本発明の処方物は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器等によって噴霧されてもよい。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物であって、その処方物の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組み合わせた、吸入溶液又は懸濁液状態の医薬処方物に関する。好ましくは、本発明による有効成分１及び２の組み合わせを特徴とする吸入溶液又は懸濁液であって、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている装置と組み合わせた前記吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」に関するものである。
本発明による吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物が作成できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる、前述のような吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、これらの溶液の投与に適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明することを意図するもので、本発明の範囲を一例として以下の実施形態に限定するものではない。
【００２３】
処方例
Ａ）吸入粉末
１）
【００２４】
【表１】
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【００２５】
２）
【表２】
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【００２６】
３）
【表３】
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【００２７】
４）
【表４】
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５）
【００２８】
【表５】
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６）
【００２９】
【表６】
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【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】インハレットに充填した本発明の医薬品組み合わせを投与するための特に好ましい吸入器を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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