(57)【要約】式（ＸＩＩ）を有する抗微生物マクロライドおよびケトライド化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラック；そのような化合物を含む薬学的組成物；そのような化合物の投与によって細菌感染を治療する方法：および化合物の製法が提供される。さらに詳しくは、本発明は、ピリジル置換ケトライドのような、Ｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド誘導体、これらの化合物を含有する組成物、該化合物の製法、および細菌感染の治療方法に関する。2006524702.tif 000369
2006524702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＩＩ：
【化１】
2006524702.tif 000344
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグであって、ここで、
Ａ）  Ｒは
（１）水素；
（２）メチルであって、    
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）−Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで置換されたアリールまたはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたヘテロアリールである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りである、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択される、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換されたアリール、
（ｉ）ヘテロアリール、ならびに
（ｊ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される部分で置換されたメチル；
（３）Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
（４）Ｃ２−Ｃ１２アルキルであって、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−Ｏ−ＳＯ２−（置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル
（ｉｉｉ）置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル
（ｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル
（ｘｉ）置換されたアリール、
（ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換されたＣ３−Ｃ１２−へテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換されたヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択されるか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、必要に応じて、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
からなる群より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、ここで、ｎは、０、１または２であってＲ１０は上記定義の通りである、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換されたアリール
（ｑ）ヘテロアリール
（ｒ）置換されたヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル
（ｔ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は前期定義の通りである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここでＲ１３およびＲ１４は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルであって、必要に応じて、
（ａ）アリール、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、および
（ｄ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換されたアリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換されたヘテロアリールおよび
（ｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択される、＝Ｎ−Ｒ９、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ならびに
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
（５）Ｃ３−アルケニルであって、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＨＯ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は上記定義の通りである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）アリール、
（ｉ）置換されたアリール、
（ｊ）ヘテロアリール、
（ｋ）置換されたヘテロアリール、
（ｌ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｍ）ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択される部分で置換されている、Ｃ３−アルケニル；
（６）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニル；
（７）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニルであって、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｇ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りである、−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｎ）ｎＲ１０であって、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ１０は上記定義の通りである、−Ｏ−Ｓ（Ｎ）ｎＲ１０、
（ｋ）アリール、
（ｌ）置換されたアリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換されたヘテロアリール、
（ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換されたヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は上記定義の通りである、＝Ｎ−Ｒ９、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ならびに
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−Ｃ１０−アルケニル；
（８）Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル；
（９）Ｃ３−Ｃ１０−アルキニルであって、
（ａ）Ｃ１−Ｃ１２−トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換されたヘテロアリール；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ３−Ｃ１０−アルキニル；ならびに
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成し、該環は、それが５〜７員環である場合には、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−、またはｎが１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択されるヘテロ官能基を含んでもよい、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；
からなる群より選択され；
Ｂ）Ｒａは、
（１）水素；
（２）Ｃ１アルキルであって、
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキル、または置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル基で置換され得る、チオール、
（ｄ）さらにハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシまたはアミノで置換され得る、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−チオアルコキシ、
（ｇ）アミノ、
（ｈ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアミノ、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ１２−ジアルキルアミノ、
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）−ＮＯ２、
（ｌ）−ＣＯＮＨ２、
（ｍ）−ＣＯＯＨ、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｏ）−Ｎ３、
（ｚ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は上記定義の通りである、＝Ｎ−Ｒ９、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ならびに
（ｄｄ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
からなる群より選択される１以上の置換基でさらに置換された、Ｃ１アルキル；
（３）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン基で置換され得る、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル；
（４）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン基で置換され得る、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル；
（５）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン基で置換され得る、アリール；
（６）−ＣＨＯ；
（７）−ＣＯ２Ｈ；
（８）−ＣＮ；
（９）−ＣＯ２Ｒ１０であって、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである、−ＣＯ２Ｒ１０；
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、ここで、Ｒ９は上記定義の通りである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ならびに
（１２）チオエステル；
からなる群より選択され、
Ｃ）Ｒｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、または、１以上のハロゲン基でさらに置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルであり；
Ｄ）各Ｒ３２は、独立して、遊離で、塩化され、エステル化されおよびアミド化された、
（１）カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、必要に応じて１以上のハロゲンによって置換されている１２個までの炭素原子の、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アルキニル；
（２）−ＮＲ２１（Ｒ２２）であって、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルである、−ＮＲ２１（Ｒ２２）、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であって、ここで、Ｒ２３はＣ１−Ｃ１２−アルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３；ならびに
（４）必要に応じて置換されている、ヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｓ−アリール、およびＯ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、またはＳ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
からなる群より選択され；
Ｅ）ｑは０、１、２、３または４であり；そして
Ｆ）Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、および置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択され；
但し、ｑが０である場合、Ｒ３３およびＲ３４は共には水素でなく；
Ｒａがエチルであって、Ｒ３３およびＲ３４が水素である場合、Ｒ３２は６−フルオロではなく；そして
但し、Ｒａが−ＣＨ＝ＣＨ２であって、Ｒ３３およびＲ３４が水素である場合、Ｒ３２が６−メチルではない、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ａ）Ｒがメチルであり；
Ｂ）Ｒａが水素、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡ＣＨからなる群より選択され；
Ｃ）Ｒｂが水素またはハロゲンであり；
Ｄ）各Ｒ３２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアルコキシ、およびＮ−置換−Ｃ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択され；そして
Ｅ）Ｒ３３およびＲ３４が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択される、
化合物。
【請求項３】
Ｒがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが−Ｃ≡ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｂが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂがフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ３２が独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアルコキシ、アミノ、および−ＮＲ２１（Ｒ２２）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３２の少なくとも一つが、２−クロロ、６−クロロ、２−フルオロ、または６−フルオロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３２の少なくとも一つがメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３２の少なくとも一つが、５−メチルまたは６−メチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３２の少なくとも一つが、メトキシまたはエトキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３２の少なくとも一つが、４−メトキシ、６−メトキシ、４−エトキシまたは６−エトキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３２の少なくとも一つが、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３２の少なくとも一つが、６−アミノ、６−メチルアミノ、または６−ジメチルアミノである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３３およびＲ３４が、独立して、水素およびＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３３がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３４がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−メチルであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−フルオロであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−クロロであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−メトキシであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−エトキシであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−アミノであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−メチルアミノであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−ジメチルアミノであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が４−クロロであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が４−メトキシであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が２−クロロであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が２−メトキシであるか；または
ｑが２であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４が水素であり、Ｒ３２の１つが５−メチルであって、Ｒ３２のもう１つが６−クロロであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３がメチルであり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−メトキシであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３がメチルであり、Ｒ３４が水素であり、そしてＲ３２が６−クロロであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４がメチルであり、そしてＲ３２が６−メトキシであるか；または
ｑが１であり、Ｒ３３が水素であり、Ｒ３４がメチルであり、そしてＲ３２が６−クロロである、
化合物。
【請求項２１】
式（ＸＩＩI）：
【化２】
2006524702.tif 000345
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２２】
式（ＸＩＶ）：
【化３】
2006524702.tif 000346
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２３】
式（ＸＶＩＩ）：
【化４】
2006524702.tif 000347
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２４】
式（ＸＶＩＩＩ）：
【化５】
2006524702.tif 000348
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２５】
式（ＸＩＸ）：
【化６】
2006524702.tif 000349
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２６】
式（ＸＸ）：
【化７】
2006524702.tif 000350
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２７】
式（ＸＸＩ）：
【化８】
2006524702.tif 000351
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２８】
式（ＸＸＩＩ）：
【化９】
2006524702.tif 000352
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２９】
式（ＸＸＩＩＩ）：
【化１０】
2006524702.tif 000353
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３０】
式（ＸＸＩＶ）：
【化１１】
2006524702.tif 000354
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３１】
式（ＸＸＶ）：
【化１２】
2006524702.tif 000355
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３２】
式（ＸＸＶＩ）：
【化１３】
2006524702.tif 000356
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３３】
式（ＸＸＶＩＩ）：
【化１４】
2006524702.tif 000357
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３４】
式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化１５】
2006524702.tif 000358
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３５】
式（ＸＸＩＸ）：
【化１６】
2006524702.tif 000359
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３６】
式（ＸＸＸ）：
【化１７】
2006524702.tif 000360
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３７】
式（ＸＸＸＩ）：
【化１８】
2006524702.tif 000361
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３８】
式（ＸＸＸＩＩ）：
【化１９】
2006524702.tif 000362
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３９】
式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化２０】
2006524702.tif 000363
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４０】
式（ＸＸＸＩＶ）：
【化２１】
2006524702.tif 000364
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４１】
式（ＸＸＸＶ）：
【化２２】
2006524702.tif 000365
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４２】
式（ＸＸＸＶＩ）：
【化２３】
2006524702.tif 000366
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４３】
式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【化２４】
2006524702.tif 000367
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４４】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【化２５】
2006524702.tif 000368
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項４５】
薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１、２、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項４６】
処置を必要としている患者における細菌感染を処置する方法であって、該方法は、請求項１、２、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、治療有効量の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
細菌感染の処置または予防用の医薬の製造における、請求項１、２、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３または４４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年４月２５日に出願された米国仮出願第６０／４６５，２９４号に対する優先権を主張する。前記仮出願の開示を、ここで、引用して、あたかも十分に本明細書中に記載されているかのごとく、全ての目的でその全体を援用する。
（発明の分野）
本発明は、抗菌活性を有する新規な半合成マクロライド、ケトライド、およびピリジル置換ケトライドに関する。もう１つの局面において、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの組成物を使用する治療の医学的方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ピリジル置換ケトライドのような、Ｃ１２修飾エリスロマイシンマクロライドおよびケトライド誘導体、これらの化合物を含有する組成物、該化合物の製法、および細菌感染の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
式（Ｉ）：
【０００３】
【化２６】
2006524702.tif 000003
【０００４】
【化２７】
2006524702.tif 000004
によって表されるエリスロマイシン〜Ａ〜Ｄは、細菌感染を治療し予防するために広く用いられるよく知られた優れた抗菌剤である。しかしながら、他の抗菌剤に関しては、エリスロマイシンに対する抵抗性または不十分な感受性を有する細菌株が同定されている。また、エリスロマイシンＡは、グラム−陰性菌に対する弱い活性を有するに過ぎない。従って、改良された抗菌活性を保有し、抵抗性を生じさせるのにより低い能力を有し、グラム−陰性活性を保有し、または標的微生物に対する予測されない選択性を保有する新しいエリスロマイシン誘導体化合物を同定することに対する継続した要望が存在する。その結果、多数の研究者が、抗生物質活性の修飾されたまたは改良されたプロフィールを有するアナログを得る試みにおいて、エリスロマイシンの化学的誘導体を調製してきた。例えば、化合物６−ＯＭｅエリスロマイシンＡ、クラリスロマイシンは広範な用途が見出された。しかしながら、この化合物でさえ、その有効性を失い始めており、改良された活性を有する他のエリスロマイシン誘導体が必要とされる。他の６−Ｏ−置換エリスロマイシン化合物もまたこの目的で提案されている。例えば、１９９２年６月１１日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ  ９２／０９６１４は、三環６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。米国特許第５，４４４，０５１号は６−Ｏ−置換−３−オキソエリスロマイシンＡ誘導体を開示しており、そこでは、置換基はアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−ＣＯＮＨＳＯ２アルキルから選択される。１９９７年３月２０日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９７／１０２５１は、６−Ｏ−メチル３−デスクラジンノースエリスロマイシン誘導体を開示している。１９９４年５月１１日に公開された欧州特許出願５９６８０２は、ニ環６−Ｏ−メチル−３オキソエリスロマイチンＡ誘導体を開示する。
【０００５】
より最近では、３−Ｏテトライドエリスロマイシン誘導体のクラスが米国特許第６，１４７，１９７号および第５，６３５，４８５号に開示されている。このクラスにおける代表的なリード化合物は、例えば、米国特許第６，１４７，１９７号に開示されたＡＢＴ−７７３、および米国特許第５，６３５，４８５号に開示されたテリスロマイシンを含む。これらの化合物の構造は以下の通りである。：
【０００６】
【化２８】
2006524702.tif 000005
将来性が示された他の修飾は、例えば、その開示をここに引用して援用する米国特許第６，１２４，２６９号および国際出願公開番号ＷＯ  ００／６９８７５号に示されたものを含めた、Ｃ２における修飾を含む。
【０００７】
１４−員マクロライド誘導体を設計するにおける大きな活性に拘らず、Ｃ１２における修飾の例は、特に、Ｃ１２−Ｃ２１結合に関しては、ほとんどその例はない。米国特許第４，８５７，６４１号（Ｈａｕｓｋｅ）は、Ｃ９−Ｃ１９エリスロマイシン１が環状チオカルボネートとして保護されると、Ｃ１２のＯＨはＣ６のＯＨよりも選択的に活性化し、脱離されて、環外二重結合を得ることができ、次いで、チオカルボネート保護基はＮａＢＨ４で選択的に除去できることを開示する。立体選択的ジヒドロキシル化は唯一のオレフィン修飾として開示されている。米国特許第５，２１７，９６０号（Ｌａｒｔｅｙ）は、Ｈａｕｓｋｅの前記Ｃ１２環外アルケン形成もまた、Ｃ９における保護されたアミノ基およびＣ１１におけるホルメートエステルで行うこともできることを開示する。しかしながら、Ｃ６における脱離が起こり、これは、Ｃ９アミノ置換基は、ＨａｕｓｋｅのＣ９チオカルボネートと同程度には、Ｃ６ＯＨ活性化に対する大きな立体障害を供しないことを示唆する。所望のＣ１２オレフィンは分離され、単離することができ、立体選択的エポキシ化、ジヒドロキシル化およびヒドロボレーション反応に関与するものとして開示されており、ここで、全ての試薬はオレフィンの前面（もしマクロライドが前記で示したように描かれると頂部面）を攻撃する。これらの生成物のうち、エポキシドのみが、アルキルアミンでの開環によって誘導体化されると開示されている。（他の求核試薬での開環が示唆されているが、一般的には、具体的な例は与えられていない）。ＨａｕｓｋｅおよびＬａｒｔｅｙのＣ１２修飾化合物は最小の抗菌活性を呈することに注意すべきである。
【０００８】
【化２９】
2006524702.tif 000006
Ｃ１２−Ｃ２１結合を含めた合成修飾のための効果的な戦略は、部分的には、エリスロマイシンＡのアグリコンアルコールの間を選択的に識別する能力に頼っている。選択性の順序および程度はさらに実験することなく予測するのは困難であり得るが、該識別はＣ９置換基の同一性に依存するようである。例えば、アグリコンアルコールの反応性は、一般的にはＣ１１からＣ１６〜Ｃ１２を比較すると減少する。しかしながら、前記したＨａｕｓｋｅおよびＬａｒｔｅｙで見られるように、Ｃ１２のＯＨは、もしＣ９ケトンが特定の様式で修飾されればＣ６のＯＨよりも反応性となり得る。あるいは、Ｃ９ケトンが種々のオキシムとして官能性化されると（米国特許第６，１４７，１９５号参照）、Ｃ６のＯＨはＣ１２およびＣ１１よりも選択的にアルキル化できる。最後に、エリスロマイシンＡをＮａＢＨ４で処理して、ビス−エリスロマイシンＡボレートエステルを形成させ、続いて、ＭｅＩでアルキル化すると、選択的にメチル化がＣ１１およびＣ６よりもＣ１２で起こることが示されている（ＪＯＣ，１９９９，ｐ．２１０７）
非−メチルＣ１２基を含むマクロライドおよびケトライドは、ここに引用して援用する。ＷＯ  ０３／００４５０９に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、Ｃ１２修飾を含む新規な１４員マクロライドおよびケトライド抗生物質で、Ｃ１２修飾を導入するための有用な共通の中間体、それらの合成方法、病気、特に細菌感染の治療および／または予防のための化合物の使用方法を提供する。
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は以下の式（ＩＩ）：
【００１１】
【化３０】
2006524702.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、
Ａ．Ｖは−ＯＣＯＲｘ、カルボニル、または式：
【００１２】
【化３１】
2006524702.tif 000008
のクラジノース部位であり、ここで、ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）２であり；
Ｂ．ＹおよびＺは一緒になって基Ｘを規定し、ここで、Ｘは、
（１）＝Ｏ、
（２）＝Ｎ−ＯＨ、
（３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１、ここで、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
（ｂ）アルキルアルコキシで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｆ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｇ）Ｃ３−Ｃ１２−シクロアリキル、および
（ｈ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は各々独立してＣ１−Ｃ１２−アルキルおよびアリールから選択される−Ｓｉ−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）；
からなる群より選択され；および
（４）＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｒ１、ここで、Ｒ１は、上記定義の通りであり、Ｒ５およびＲ６は同一または異なってもよく、各々独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｆ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル
からなる群より選択されるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアリキル環を形成し；
からなる群より選択され；あるいは
ＹおよびＺは、Ｔと一緒になって構造：
【００１３】
【化３２】
2006524702.tif 000009
の部位を形成する場合には＝Ｎ−であり；
あるいはＹおよびＺの一方は水素であって、他方は：
（１）ヒドロキシ、
（２）保護されたヒドロキシ、および
（３）−ＮＲ７Ｒ８、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜７−員環を形成し、それは、該環が５−〜７−員環である場合、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換された−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換された−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−、またはｎが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択されるヘテロ機能を含んでもよく；
からなる群より選択され；
Ｃ．Ｔは−Ｏ−Ｒｇ、−Ｏ−，−ＮＨ−、−Ｎ（Ｗ−Ｒｆ）−、および−ＣＨ（Ｗ−Ｒｆ）−からなる群より選択され、ここで、
（１）Ｗは存在しないか、あるいは−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；および
（２）Ｒｆは、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、またはＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｃ）
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換されたアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｖ）置換されてヘテロアリール、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
（ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ９が上記定義の通りである−ＮＲ７Ｒ８、および
（ｖｉｉｉ）Ｍが、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、
（ｃ）−ＮＨ−、
（ｄ）−Ｎ＝、
（ｅ）−Ｎ（ＣＨ３）−、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＧ−、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｊ）−Ｏ−、
（ｋ）ｎが０，１、または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され、Ｒ９が：
（ａ）必要に応じて、
（ａａ）アリール、
（ｂｂ）置換されたアリール、
（ｃｃ）ヘテロアリールおよび
（ｄｄ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換されたヘテロアリールおよび
（ｆ）ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択される−Ｍ−Ｒ９；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１２−アルキニル；
からなる群より選択され；
Ｄ．Ｒは、
（１）水素；
（２）
（ａ）−ＣＮ
（ｂ）−Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３−アルキルもしくはアリール置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０、ここで、ｎは０、１または２であってＲ１０は上記定義の通りであり、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換されたアリール、
（ｉ）ヘテロアリールおよび
（ｊ）置換されたヘテロアリール；
からなる群より選択される基で置換されたメチル；
（３）アルキル；
（４）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシＣ１−Ｃ３−アルコキシ
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−Ｏ−ＳＯ２（置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なってもよく、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉｉ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアリキル、
（ｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアリキル、
（ｘｉ）置換されたアリール、
（ｘｉｉ）ヘテロシクロアリキル、
（ｘｉｉｉ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換されたヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換されたヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択されるか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、３−〜１０−員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、必要に応じて、独立して、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）  Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）  Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｍ）＝ＣＮ、
（ｎ）＝Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換されたアリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換されたヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｔ）置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）ヘテロシクロアルキル
（ｗ）置換されたヘテロシクロアルキル
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より置換される１以上の置換基で置換されたＣ２−Ｃ１２−アルキル；
（５）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＣＨＯ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−アリール、
（ｈ）置換されたアリール
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）置換されたヘテロアリール
（ｋ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび
（ｌ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択される基で置換されたＣ３−アルケニル；
（６）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニル；
（７）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｇ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｋ）アリール、
（ｌ）置換されたアリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換されたヘテロアリール、
（ｏ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル
（ｐ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９、ここにＲ９は上記定義の通りであり、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−Ｃ１０−アルケニル；
（８）Ｃ３−Ｃ１０−アルケニル
（９）
（ａ）トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリールおよび
（ｅ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ３−Ｃ１０−アルキニル；および
（１０）Ｒ７およびＲ８が上記定義の通りである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；
からなる群より選択され；
Ｅ．Ｒａは、
（１）水素；
（２）
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）さらに、アルキルまたは置換されたアルキル基で置換することができるチオール、
（ｄ）さらにハロゲン、ヒドロキシルアルコキシ、またはアミノによって置換され得るＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−チオアルコキシ
（ｇ）アミノ、
（ｈ）アルキルアミノ、
（ｉ）ジアルキルアミノ
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）−ＮＯ２、
（ｌ）−ＣＯＮＨ２、
（ｍ）−ＣＯＯＨ、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｏ）−Ｎ３、
（ｐ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｑ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｒ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｔ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より選択される１以上の置換基でさらに置換されたＣ１アルキル；
（３）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロ基で置換することができるＣ２−Ｃ４−アルキル；
（４）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロ基で置換することができるＣ２−Ｃ４−アルケニル；
（５）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロ基で置換することができるアリール；
（６）−ＣＨＯ；
（７）−ＣＯ２Ｈ；
（８）−ＣＮ；
（９）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり；
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり；および
（１２）チオエステル；
からなる群より選択される、
但し、式ＩＩにおいて、Ｚがアミノまたは置換されたアミノのである場合、Ｒａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ６にはなり得ず、ここで、Ｒ４およびＲ６は水素、低級アルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｆ．Ｒｂは水素、ハロゲン、またはさらに１以上のハロ基で置換することができるＣ１−Ｃ１２−アルキルであるか、あるいはＲｂはＶと一緒になって、二重結合を形成することができ；
Ｇ．Ｒｂは水素、またはヒドロキシ保護基であり；
Ｈ．Ｒｂは
（１）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル
（２）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、および
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（３）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
（４）Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、および
（５）Ｃ２−Ｃ４−アルケニル；
からなる群より選択され；
Ｉ．Ｒｅはヒドロキシ、アミノまたはアルキルアミノであり；あるいはＲｅおよびＲａは一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィンまたは置換されたオレフィンを形成することができ；あるいはＲｅおよびＲａはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７−炭素環、カルボネートまたはカルバメートよりなるスピロ環を形成し、ここで、窒素原子はアルキル基で置換することができ、または置換されておらず；あるいはＲｅおよびＴはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、構造：
【００１４】
【化３３】
2006524702.tif 000010
の環を形成し、ここで、Ｌはメチレンまたはカルボニルであって、Ｐは−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＲ１−であり、ここで、Ｒ１は前記定義に同じであり；但し、Ｌがメチレンである場合、Ｔは−Ｏ−であって、Ｐは−Ｏ−である；
Ｊ．Ｒｇは水素またはＲであり、ここで、Ｒは上記定義の通りであり；あるいはＲｇは、式−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−のリンカーによって分離された、Ｙと一緒になって環状基を形成することができ；
Ｋ．Ｒｈは、
（１）水素、
（２）−ＯＲｊ、ここで、Ｒｊは水素またはヒドロキシ保護基であり、
（３）ハロゲン、
（４）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、ここで、Ｒｉは、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ここで、該アミノ基は、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｉ）ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｉｉ）アルゴキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｖ）ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｖｉ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉｉ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
より独立して選択された１または２の基で置換されており；および
Ｌ．Ａ，Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、
（１）水素；
（２）
（ａ）アリール、
（ｂ）置換されたアリール
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換されたヘテロアリール、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル
（ｆ）ヒドロキシ
（ｇ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
（ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩからなる群より選択されるハロゲン、および
（ｉ）Ｒ７およびＲ８が上記定義の通りである−ＮＲ７Ｒ８；
からなる群より選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
（３）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；
（４）アリール；
（５）置換されたアリール；
（６）ヘテロアリール；
（７）置換されたヘテロアリール；
（８）ヘテロシクロアルキル；および
（９）ＭおよびＲ９が上記定義の通りである−Ｍ−Ｒ９でさらに置換された前記オプション（Ｌ）（２）から選択される基；
からなる群より選択され；
あるいはＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥまたはＤＥよりなる置換基のいずれか一つの対は、それらが結合している原子または複数原子と一緒になって必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｎ（アリール―Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）、−Ｎ（置換された−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換された−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｓ−、またはｎが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｒ１２が上記定義の通りである−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２が前記した通りである―ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−、および―Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−からなる群より選択されるヘテロ機能を必要に応じて含んでよい３−〜７−員環を形成し；
からなる群より選択され；
但し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち少なくても２つは水素である。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化３４】
2006524702.tif 000011
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、およびＲｈは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＩＶ）：
【００１８】
【化３５】
2006524702.tif 000012
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｖ）：
【００２０】
【化３６】
2006524702.tif 000013
［式中、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｈは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＶＩ）：
【００２２】
【化３７】
2006524702.tif 000014
［式中、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＶＩＩ）の構造
【００２４】
【化３８】
2006524702.tif 000015
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００２６】
【化３９】
2006524702.tif 000016
［式中、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００２７】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＸＩＩ）：
【００２８】
【化４０】
2006524702.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、
Ａ．Ｒは
（１）水素；
（２）
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）−Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで置換されたアリールまたはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたヘテロアリールであり、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換されたアリール、
（ｉ）ヘテロアリールおよび
（ｊ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される基で置換されたメチル；
（３）Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
（４）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−Ｏ−ＳＯ２−（置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ１２アルキル
（ｉｉｉ）置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル
（ｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル
（ｘｉ）置換されたアリール、
（ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換されたＣ３−Ｃ１２−へテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｉ）置換されたヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択されるか、あるいはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、３−〜１０−員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、必要に応じて、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
からなる群より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
（Ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、ｎは、０、１または２であってＲ１０は上記定義の通りであり、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換されたアリール
（ｑ）ヘテロアリール
（ｒ）置換されたヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル
（ｔ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は前期定義の通りであり、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここにＲ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は、
（ｉ）必要に応じて、
（ａ）アリール、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、および
（ｄ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換されたアリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換されたヘテロアリールおよび
（ｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は前記定義に同じであり、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよりＣ１−Ｃ１２−アルキル；
（５）
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＨＯ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）アリール、
（ｉ）置換されたアリール、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｋ）置換されたヘテロアリール、
（ｌ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび
（ｍ）ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択される基で置換されたＣ３−アルケニル；
（６）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニル；
（７）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｇ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｎ）ｎＲ１０、ここで、ｎは０、１または２、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｋ）アリール、
（ｌ）置換されたアリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換されたヘテロアリール、
（ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換されたヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−Ｃ１０−アルケニル；
（８）Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル；
（９）
（ａ）Ｃ１−Ｃ１２−トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換されたヘテロアリール；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ３−Ｃ１０−アルキニル；および
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜７−員環を形成し、該環は、それが５−〜７−員の環である場合には、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−、またはｎが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択されるヘテロ機能を含んでもよい；
からなる群より選択され；
Ｂ．Ｒａは、
（１）水素；
（２）
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキル、または置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル基で置換され得るチオール、
（ｄ）さらに水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシまたはアミノで置換され得るＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−チオアルコキシ、
（ｇ）アミノ、
（ｈ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアミノ、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ１２−ジアルキルアミノ、
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）−ＮＯ２、
（ｌ）−ＣＯＮＨ２、
（ｍ）−ＣＯＯＨ、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｏ）−Ｎ３、
（ｐ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｑ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｒ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｔ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より選択される１以上の置換基でさらに置換されたＣ１アルキル；
（３）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン基で置換され得るＣ２−Ｃ４−アルケニル；
（４）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン基で置換され得るＣ２−Ｃ４−アルキニル；
（５）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン基で置換され得るアリール；
（６）−ＣＨＯ；
（７）−ＣＯ２Ｈ；
（８）−ＣＮ；
（９）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり；
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり；および
（１２）チオエステル；
からなる群より選択され、
Ｃ．Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、またはさらに１以上のハロゲン基で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルであり；
Ｄ．各Ｒ３２は、独立して、遊離し、塩化され、エステル化されおよびアミド化された、
（１）カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、必要に応じて、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい１２個の炭素原子までのＯ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アルキニル；
（２）−ＮＲ２１（Ｒ２２）、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルであり；
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、ここで、Ｒ２３はＣ１−Ｃ１２−アルキルであり；および
（４）必要に応じて置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｓ−アリール、およびＯ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、またはＳ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
からなる群より選択され；
Ｅ．ｑは０、１、２、３または４であり；および
Ｆ．Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、および置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択され；
但し、ｑが０である場合、Ｒ３３およびＲ３４は共には水素でなく；
Ｒａがエチルであって、Ｒ３３およびＲ３４が水素である場合、Ｒ３２は６−フルオロではなく；および
但し、Ｒａが−ＣＨ＝ＣＨ２であって、Ｒ３３およびＲ３４が水素である場合、Ｒ３２が６−メチルではない。
【００２９】
また、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の前記定義の化合物を含む薬学的組成物も提供する。
【００３０】
本発明は、さらに、薬学的に受容可能なキャリアと共に、治療有効量の前記定義の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者において細菌感染を治療する方法を提供する。患者はヒト、ネコまたはイヌのような哺乳動物を含む。
【００３１】
また、本発明は、細菌感染の治療または予防用の医薬の製造における、前記した本発明の化合物の使用も提供する。
【００３２】
本発明のさらなる局面において、前記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩ）もマクロライド誘導体の製法が提供される。
【００３３】
（好ましい実施形態の詳細な記載）
（略語）
以下のスキームおよび実施例の記載で用いられる略語は以下の通りである：アセチルにつきＡｃ；酢酸につきＡｃＯＨ；アゾビスイソブチロニトリルにつきＡＩＢＮ；水素化トリブチルスズにつきＢｕ３ＳｎＨ；カルボニルジイミダゾールにつきＳＤＩ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンにつきＤＢＵ；ジクロロメタンにつきＤＣＭ；ジエチルアゾジカルボキシレートにつきＤＥＡＤ；ジメチルホルムアミドにつきＤＭＦ；２，２−ジメトキシプロパンにつきＤＭＰ；ジメチルスルホキシドにつきＤＭＳＯ；アジ化ジフェニルホスホリルにつきＤＰＰＡ；エチルにつきＥｔ；トリエチルアミンにつきＥｔ３Ｎ；ジエチルエーテルにつきＥｔ２Ｏ；エタノールにつきＥｔＯＨ；酢酸につきＨＯＡｃ；リチウムビス（トリメチルシリル）アミドにつきＬｉＨＭＤＳまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２；メタ−クロロ過安息香酸につきＭＣＰＢＡ；メチルにつきＭｅ；メタノールにつきＭｅＯＨ；塩化メタンスルホニルにつきＭｓＣｌ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドにつきＮａＨＭＤＳまたはＮａＮ（ＴＭＳ）２；Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドにつきＮＭＯ；塩化チオニルにつきＳＯＣｌ２；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウムにつきＰＰＴＳ；ピリジンにつきＰｙ；トリエチルアミンにつきＴＥＡ；テトラヒドロフランにつきＴＨＦ；塩化トリメチルシリルにつきＴＭＳＬｌ；トリメチル（トリフルオロメチル）−シランにつきＴＭＳＣＦ３；トリフェニルホスフィンにつきＴＰＰ；過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムにつきＴＰＡＰ；４−ジメチルアミノピリジンにつきＤＭＡＰ、ｐ−トルエンスルホン酸につきＴｓＯＨ。
【００３４】
１つの実施形態において、本発明は以下の式（ＩＩ）：
【００３５】
【化４１】
2006524702.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、
Ａ．Ｖは−ＯＣＯＲｘ、カルボニル、または式：
【００３６】
【化４２】
2006524702.tif 000019
のクラジノース部位であり；ここで、ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）２であり；
Ｂ．ＹおよびＺは一緒になって基Ｘを定義し、ここで、Ｘは、
（１）＝Ｏ、
（２）＝Ｎ−ＯＨ、
（３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１、ここで、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｂ）アルキルアルコキシで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｆ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｇ）Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、および
（ｈ）−Ｓｉ−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルおよびアリールから選択され；
からなる群より選択され；および
（４）＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｒ１、ここで、Ｒ１は上記定義の通りであって、Ｒ５およびＲ６は同一または異なってもよく、各々、独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｃ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｄ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｆ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択され；あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル環を形成し；あるいは
ＹおよびＺは、Ｔと一緒になって構造：
【００３７】
【化４３】
2006524702.tif 000020
の部位を形成する場合には＝Ｎ−であり；あるいは
ＹおよびＺの一方は水素であって、他方は、
（１）ヒドロキシ、
（２）保護されたヒドロキシ、および
（３）−ＮＲ７Ｒ８、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜７−員環を形成し、該環が５−〜７−員環である場合、該環は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ−（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換された−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換された−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−、またはｎが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択されるヘテロ機能を含んでもよく；
からなる群より選択され；
Ｃ．Ｔは−Ｏ−Ｒｇ、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｗ−Ｒｆ）−、および−ＣＨ（Ｗ−Ｒｆ）−からなる群より選択され、ここで、
（１）Ｗは存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；および
（２）Ｒｆは、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、またはＣ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｃ）
（ｉ）アリール、
（ｉｉ）置換されたアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロアリール、
（ｉｖ）置換されたヘテロアリール、
（ｖ）ヒドロキシ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
（ｖｉｉ）−ＮＲ７Ｒ８、ここで、Ｒ７およびＲ８は上記定義の通りであり、および
（ｖｉｉｉ）−Ｍ−Ｒ９、ここで、Ｍは、
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｂ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｃ）−ＮＨ−、
（ｄ）−Ｎ＝、
（ｅ）−Ｎ（ＣＨ３）−、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｊ）−Ｏ−、
（ｋ）−Ｓ（Ｎ）ｎ−、ここで、ｎは０、１または２であり、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；およびＲ９は、
（ａ）必要に応じて、
（ａａ）アリール、
（ｂｂ）置換されたアリール、
（ｃｃ）ヘテロアリール、および
（ｄｄ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、
（ｅ）置換されたヘテロアリール、および
（ｆ）ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、またはＣ２−Ｃ１２−アルキニル；
からなる群より選択され；
Ｄ．Ｒは、
（１）水素；
（２）
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）−Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３−アルキルもしくはアリール置換Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリール置換Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は前記定義に同じであり、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールから選択され、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換されたアリール、
（ｉ）ヘテロアリール、および
（ｊ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される基で置換されたメチル；
（３）アルキル；
（４）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−Ｏ−ＳＯ２−（置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なってよく、独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘｉ）置換されたアリール、
（ｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換されたヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換されたヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択されるか、あるいはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、３−〜１０−員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、必要に応じて、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
からなる群より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換されたアリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換されたヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｔ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アリール、
（ｖ）ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９、ここにＲ９は上記定義の通りであり、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ２−Ｃ１２−アルキル；
（５）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＣＨＯ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換されたアリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）置換されたヘテロアリール、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｌ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル
からなる群より選択される基で置換されたＣ３−アルケニル；
（６）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニル；
（７）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｇ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｋ）アリール、
（ｌ）置換されたアリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換されたヘテロアリール、
（ｏ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−Ｃ１０−アルケニル；
（８）Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル；
（９）
（ａ）トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ３−Ｃ１０−アルキニル；および
（１０）Ｒ７およびＲ８が前記定義に同じである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；
からなる群より選択され；
Ｅ．Ｒａは、
（１）水素；
（２）
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）さらにアルキルまたは置換されたアルキル基で置換され得るチオール、
（ｄ）さらにハロゲン、ヒドロキシルアルコキシ、またはアミノで置換され得るＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−チオアルコキシ、
（ｇ）アミノ、
（ｈ）アルキルアミノ、
（ｉ）ジアルキルアミノ、
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）−ＮＯ２、
（ｌ）−ＣＯＮＨ２、
（ｍ）−ＣＯＯＨ、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｏ）−Ｎ３、
（ｐ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｑ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｒ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｔ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より選択される１以上の置換基でさらに置換されたＣ１アルキル；
（３）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロ基で置換され得るＣ２−Ｃ４−アルケニル；
（４）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロ基で置換され得るＣ２−Ｃ４−アルキニル；
（５）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロ基で置換され得るアリール；
（１３）−ＣＨＯ；
（１４）−ＣＯ２Ｈ；
（１５）−ＣＮ；
（１６）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり；
（１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
（１８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり；および
（１９）チオエステル；
からなる群より選択され、但し、式ＩＩにおいて、Ｚがアミノまたは置換されたアミノである場合、Ｒａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ６にはなり得ず、ここで、Ｒ４およびＲ６は水素、低級アルキルおよびアリールオキシからなる群より選択され；
Ｆ．Ｒｂは水素、ハロゲン、または１以上のハロ基でさらに置換され得るＣ１−Ｃ１２−アルキルであり、あるいはＲｂはＶと一緒になって、二重結合を形成することができ；
Ｇ．Ｒｃは水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｈ．Ｒｄは、
（１）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（２）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、および
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル；
（３）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、
（４）Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、および
（５）Ｃ２−Ｃ４−アルキニル；
からなる群より選択され；
Ｉ．Ｒｅはヒドロキシル、アミノまたはアルキルアミノであり；あるいはＲｅおよびＲａは一緒になって、エポキシド、カルボニル、オレフィン、または置換されたオレフィンを形成することができ；あるいはＲｅおよびＲａはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７−炭素環、カルボネートまたはカルバメートよりなるスピロ環を形成し、ここで、当該窒素原子はアルキル基で置換することができ、あるいは置換されていない；あるいはＲｅおよびＴはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、構造：
【００３８】
【化４４】
2006524702.tif 000021
の環を形成し、ここで、Ｌはメチレンまたはカルボニルであって、Ｐは−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＲ１−であり、ここで、Ｒ１は前記定義に同じであり；但し、Ｌがメチレンである場合、Ｔは−Ｏ−であって、Ｐは−Ｏ−であり；
Ｊ．Ｒｇは水素またはＲであり、ここで、Ｒは上記定義の通りであり；あるいはＲｇは、式−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−のリンカーによって分離されたＹと一緒になって、環状基を形成することができ；
Ｋ．Ｒｈは、
（１）水素、
（２）−ＯＲｊ、ここで、Ｒｊは水素またはヒドロキシ保護基であり、
（３）ハロゲン、
（４）ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｉ、ここで、Ｒｉは、
（ａ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｂ）Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、ここで、当該アミノ基は、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｉ）ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｉｉ）アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｖ）ヒドロキシルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｖｉ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｖｉｉｉ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
から独立して選択される１または２の基で置換されており；
からなる群より選択され；
Ｌ．Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立して、
（１）水素；
（２）必要に応じて、
（ａ）アリール、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、
（ｄ）置換されたヘテロアリール、
（ｅ）ヘテロシクロアルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
（ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＩからなる群より選択されるハロゲン、および
（ｉ）Ｒ７およびＲ８が上記定義の通りである−ＮＲ７Ｒ８；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
（３）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；
（４）アリール；
（５）置換されたアリール；
（６）ヘテロアリール；
（７）置換されたヘテロアリール；
（８）ヘテロシクロアルキル；および
（９）ＭおよびＲ９が上記定義の通りである−Ｍ−Ｒ９でさらに置換された前記オプション（Ｌ）（２）から選択される基；
からなる群より選択され；あるいはＡＢ、ＡＤ、ＡＥ、ＢＤ、ＢＥ、またはＤＥよりなる置換基のいずれかの１つの対は、それらが結合している原子または複数原子と一緒になって、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換された−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ−（置換された−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｓ−、またはｎが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｒ１２が上記定義の通りである−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２が上記定義の通りである−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−からなる群より選択されるヘテロ機能を含んでもよい３−〜７−員環を形成し；但し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの少なくとも２つは水素である。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化４５】
2006524702.tif 000022
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＩＶ）：
【００４２】
【化４６】
2006524702.tif 000023
［式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｖ）：
【００４４】
【化４７】
2006524702.tif 000024
［式中、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｈは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＶＩ）：
【００４６】
【化４８】
2006524702.tif 000025
［式中、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。別の実施形態において、式（ＶＩ）の例示的化合物は式（ＶＩａ）：
【００４７】
【化４９】
2006524702.tif 000026
［式中、Ｗ、Ｒｆ、Ｒ、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは前記定義の意味を有する］
の構造、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを有する。例示的であるが、非限定的例は、限定されるものではなく、式（ＶＩａ（１））：
【００４８】
【化５０】
2006524702.tif 000027
［式中、ＲはＨ、エチル、エチニル、またはビニルであって、Ｒ’はＨまたはＦである］
の化合物；
式（ＶＩａ（２））：
【００４９】
【化５１】
2006524702.tif 000028
［式中、ＲはＨ、エチル、エチニルまたはビニルであり、Ｒ’はＨまたはＦであって、ＹはＨ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、または置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物；
式（ＶＩａ（３））：
【００５０】
【化５２】
2006524702.tif 000029
［式中、ＲはＨ、ＣＦ３、エチル、エチニルまたはビニルであって、Ｒ’はＨまたはＦである］
の化合物；
式（ＶＩａ（４））：
【００５１】
【化５３】
2006524702.tif 000030
［式中、ＲはＨ、ＣＦ３、エチル、エチニル、またはビニルであり、Ｒ’はＨまたはＦである］
の化合物；および
式（ＶＩａ（５））：
【００５２】
【化５４】
2006524702.tif 000031
［式中、ＲはＨ、ＣＦ３、エチル、エチニル、またはビニルであって、Ｒ’はＨまたはＦである］
の化合物を含む。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＶＩＩ）：
【００５４】
【化５５】
2006524702.tif 000032
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００５６】
【化５６】
2006524702.tif 000033
［式中、Ｌ、Ｐ、Ｔ、Ｒ、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄは前記定義の意味を有する］
の構造を有する前記式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００５７】
なお別の実施形態において、本発明は、以下の式（ＸＩＩ）：
【００５８】
【化５７】
2006524702.tif 000034
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、
Ａ．Ｒは、
（１）水素；
（２）メチルであって、以下：
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）−Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで置換されたアリール、またはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたヘテロアリールであり、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールであり、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換されたアリール、
（ｉ）ヘテロアリール、および
（ｊ）置換されたヘテロアリール；
からなる群より選択される基で置換されたメチル；
（３）Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
（４）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−Ｏ−ＳＯ２−（置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換されたＣ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘｉ）置換されたアリール、
（ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換されたアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換されたヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換されたヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル
からなる群より選択されるか；あるいはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、３−〜１０−員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は、必要に応じて、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル
からなる群より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換されたアリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換されたヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｔ）置換されたＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は、
（ｉ）必要に応じて、
（ａ）アリール、
（ｂ）置換されたアリール、
（ｃ）ヘテロアリール、および
（ｄ）置換されたヘテロアリール
からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換されたアリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換されたヘテロアリール、および
（ｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され；
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｃｃ）Ｒ１１およびＲ１２が上記定義の通りである＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ２−Ｃ１２−アルキル；
（５）
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＨＯ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）アリール、
（ｉ）置換されたアリール、
（ｊ）ヘテロアリール、
（ｋ）置換されたヘテロアリール、
（ｌ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｍ）ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
からなる群より選択される基で置換されたＣ３−アルケニル；
（６）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニル；
（７）
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｇ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、ここで、ｎは０、１または２であって、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｋ）アリール、
（ｌ）置換されたアリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換されたヘテロアリール、
（ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換されたヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は上記定義の通りであり、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２が上記定義の通りである＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ４−Ｃ１０−アルケニル；
（８）Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル；
（９）
（ａ）Ｃ１−Ｃ１２−トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換されたアリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換されたヘテロアリール；
からなる群より選択される１以上の置換基で置換されたＣ３−Ｃ１０−アルキニル；および
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ここで、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、３−〜７−員環を形成し、該環が５−〜７−員環である場合、該環は、必要に応じて、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換されたヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−、またはｎが１または２である−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択されるヘテロ機能を必要に応じて含んでもよく；
からなる群より選択され；
Ｂ．Ｒａは、
（１）水素；
（２）
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキル、または置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル基で置換され得るチオール、
（ｄ）さらにハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、またはアミノによって置換され得るＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ３−チオアルコキシ、
（ｇ）アミノ、
（ｈ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアミノ、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ１２−ジアルキルアミノ、
（ｊ）−ＣＮ、
（ｋ）−ＮＯ２、
（ｌ）−ＣＯＮＨ２、
（ｍ）−ＣＯＯＨ、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｏ）−Ｎ３、
（ｕ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、
（ｖ）＝Ｎ−Ｒ９、ここで、Ｒ９は前記定義に同じであり、
（ｗ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は前記定義に同じであり、
（ｘ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり、および
（ｙ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
からなる群より選択される１以上の置換基でさらに置換されたＣ１アルキル；
（３）Ｃ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン基でさらに置換され得るＣ２−Ｃ４−アルケニル；
（４）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン原子で置換され得るＣ２−Ｃ４−アルキニル；
（５）さらにＣ１−Ｃ１２−アルキルおよび１以上のハロゲン原子で置換され得るアリール；
（６）−ＣＨＯ；
（７）−ＣＯ２Ｈ；
（８）−ＣＮ；
（９）−ＣＯ２Ｒ１０、ここで、Ｒ１０は上記定義の通りであり；
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りであり；
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ここで、Ｒ９は上記定義の通りであり；および
（１２）チオエステル；
からなる群より選択され；
Ｃ．Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、またはさらに１以上のハロゲン基で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルであり；
Ｄ．各Ｒ３２は、独立して、遊離した、塩化された、エステル化されたおよびアミド化された
（１）カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、必要に応じて、１以上のハロゲンで置換されていてもよい１２個までの炭素原子のＯ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アルキニル；
（２）−ＮＲ２１（Ｒ２２）、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、個々に、水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルであり；
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、ここで、Ｒ２３はＣ１−Ｃ１２−アルキルであり；および
（４）必要に応じて置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｓ−アリール、およびＯ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、またはＳ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
からなる群より選択され；
Ｅ．ｑは０、１、２、または４であり；および
Ｆ．Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、および置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択され；
但し、ｑが０である場合、Ｒ３３およびＲ３４は共には水素でなく、
但し、Ｒａがエチルであって、Ｒ３３およびＲ３４が水素である場合、Ｒ３２は６−フルオロではなく；および
但し、Ｒａが−ＣＨ＝ＣＨ２であって、Ｒ３３およびＲ３４が水素である場合、Ｒ３２は６−メチルではない。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、
Ａ）Ｒがメチルであり；
Ｂ）Ｒａが水素、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡ＣＨからなる群より選択され；
Ｃ）Ｒｂが水素またはハロゲンであり；
Ｄ）各Ｒ３２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアルコキシ、およびＮ−置換−Ｃ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択され；および
Ｅ）Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択される；
前記式ＸＩＩを有する化合物を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒがメチルである式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６１】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ３である式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６２】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒａが−ＣＨ＝ＣＨ２である式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６３】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒａが−Ｃ≡ＣＨである式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６４】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒｂが水素である式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６５】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒｂがフッ素である式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、各Ｒ３２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアルコキシ、アミノ、および−ＮＲ２１（Ｒ２２）からなる群より選択される式ＸＩＩの化合物を提供する。いくつかの特別な実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つが２−クロロ、６−クロロ、２−クロロまたは６−フルオロである式ＸＩＩの化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、Ｒ３２がメチルである式ＸＩＩの化合物を提供する。なお他の実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つが５−メチルまたは６−メチルである式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６７】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つがメトキシまたはエトキシである式ＸＩＩの化合物を提供する。いくつかの特別な実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つが４−メトキシ、６−メトキシまたは４−エトキシである式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６８】
なおいくつかのさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つがアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノである式ＸＩＩの化合物を提供する。いくつかの特別な実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つが６−アミノ、６−メチルアミノ、または６−ジメチルアミノである式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００６９】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３３がメチルである式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００７０】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３３およびＲ３４が、独立して水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択される式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００７１】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｒ３４がメチルである式ＸＩＩの化合物を提供する。
【００７２】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：
【００７３】
【化５８】
2006524702.tif 000035
を有する化合物を提供する。
【００７４】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【００７５】
【化５９】
2006524702.tif 000036
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００７６】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＶ）：
【００７７】
【化６０】
2006524702.tif 000037
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００７８】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＶＩ）：
【００７９】
【化６１】
2006524702.tif 000038
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００８０】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＶＩＩ）：
【００８１】
【化６２】
2006524702.tif 000039
を有する化合物、またはその医薬上される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００８２】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を提供する。
【００８３】
さらに他の実施形態において、本発明は、式：
【００８４】
【化６３】
2006524702.tif 000040
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００８５】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＸ）：
【００８６】
【化６４】
2006524702.tif 000041
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００８７】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸ）：
【００８８】
【化６５】
2006524702.tif 000042
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを有する。
【００８９】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩ）：
【００９０】
【化６６】
2006524702.tif 000043
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００９１】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩＩ）：
【００９２】
【化６７】
2006524702.tif 000044
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００９３】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩＩＩ）：
【００９４】
【化６８】
2006524702.tif 000045
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００９５】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩＶ）：
【００９６】
【化６９】
2006524702.tif 000046
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００９７】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＶ）：
【００９８】
【化７０】
2006524702.tif 000047
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００９９】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＶＩ）：
【０１００】
【化７１】
2006524702.tif 000048
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１０１】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を提供する。
【０１０２】
さらに他の実施形態において、本発明は、式：
【０１０３】
【化７２】
2006524702.tif 000049
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１０４】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０１０５】
【化７３】
2006524702.tif 000050
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１０６】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＩＸ）：
【０１０７】
【化７４】
2006524702.tif 000051
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１０８】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸ）：
【０１０９】
【化７５】
2006524702.tif 000052
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１１０】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸＩ）：
【０１１１】
【化７６】
2006524702.tif 000053
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１１２】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸＩＩ）：
【０１１３】
【化７７】
2006524702.tif 000054
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１１４】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸＩＩＩ）：
【０１１５】
【化７８】
2006524702.tif 000055
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１１６】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸＩＶ）：
【０１１７】
【化７９】
2006524702.tif 000056
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１１８】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸＶ）：
【０１１９】
【化８０】
2006524702.tif 000057
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１２０】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸＶＩ）：
【０１２１】
【化８１】
2006524702.tif 000058
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１２２】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸＶＩＩ）：
【０１２３】
【化８２】
2006524702.tif 000059
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１２４】
さらに他の実施形態において、本発明は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【０１２５】
【化８３】
2006524702.tif 000060
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本発明は式ＸＩＩの化合物を提供し、ここで、
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−メチルであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−フルオロであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−クロロであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−メトキシであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−エトキシであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−アミノであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−メチルアミノであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−ジメチルアミノであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は４−クロロであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は４−メトキシであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は２−クロロであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は２−メトキシであり；または
ｑは２であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２の１つは５−メチルであって、Ｒ３２の他方は６−クロロであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３はメチルであり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−メトキシであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３はメチルであり、Ｒ３４は水素であって、Ｒ３２は６−クロロであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４はメチルであって、Ｒ３２は６−メトキシであり；または
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４はメチルであって、Ｒ３２は６−クロロである。
【０１２７】
さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書中に示した化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０１２８】
さらに別の実施形態において、本発明は、治療有効量の本明細書中で示した化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリアを含む治療有効量の薬学的組成物を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者において細菌感染を治療する方法を提供する。１つの実施形態において、患者は哺乳動物である。別の実施形態において、患者はヒトである。
【０１２９】
さらに別の実施形態において、本発明は、細菌感染の治療または予防用の医薬の製造における、本明細書中に示した化合物の使用も提供する。
【０１３０】
ある実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＸＩＩの代表的な化合物が提供され、それは、限定されるものではないが、Ｒａが水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、アリール、またはチオエステルであり；Ｘが＝Ｏであり；Ｌが−ＣＯであり；Ｐが＝Ｏであり；Ｔが−ＮＨ−または−Ｎ（Ｗ−Ｒｆ）であり、ここで、Ｗは上記定義の通りであって、Ｒｆはアルキルまたは置換されたアルキル基であり、これはさらに限定されるものではないが：
【０１３１】
【化８４】
2006524702.tif 000061
【０１３２】
【化８５】
2006524702.tif 000062
【０１３３】
【化８６】
2006524702.tif 000063
から選択されるヘテロアリールによって置換されていてもよく；Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥはＨであって、Ｒはメチル、アリル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨＯ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＨ−（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２（４−ピリジル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−（１−モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＳＯ２−フェニル、−ＣＨ２Ｃ＝Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ３、−ＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（５−キノリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（４−ベンゾオキサゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（７−ベンズイミダゾリル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−ナフチル）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（４−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（キノキサリン−６−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（［１，８］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（［１，５］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−チアゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−（５−ピラジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（キノリン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（キノキサリン−６−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（［１，８］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（［１，５］−ナフチリジン−３−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−チアゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）、または−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−（５−ピラジン−２−イル−チオフェン−２−イル）である化合物を含む。
【０１３４】
（定義）
本明細書および添付の請求の範囲を通じて用いるように、以下の用語は特定の意味を有する。
【０１３５】
用語「アルキル」とは、ヘテロ原子を含まない飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。かくして、該フレーズは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような直鎖アルキル基を含む。また、該フレーズは、限定されるものではないが、例として以下の：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）その他を含めた直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含む。また、アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルのような環状アルキル基、および前記定義の直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されたそのような環も含む。かくして、フレーズ、アルキル基は第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖アルキル基および環状アルキル基を含む。
【０１３６】
フレーズ「置換されたアルキル」とは、炭素（複数炭素）または水素（複数水素）への１以上の結合が、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基のような基中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基のような基中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子のような非−水素および非−炭素原子への結合によって置き換えられる前記定義のアルキル基をいう。置換されたアルキル基は、炭素（複数炭素）または水素（複数水素）原子への１以上の結合が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基中の窒素のようなヘテロ原子へのより高次の結合（例えば、二重−または三重−結合）によって置き換えられた基を含む。置換されたアルキル基は、さらに、炭素（複数炭素）または水素（複数水素）原子への１以上の結合が、アリール、複素環基、またはシクロアルキル基への結合によって置き換えられたアルキル基を含む。好ましい置換されたアルキル基は、とりわけ、炭素または水素原子への１以上の結合が、フッ素原子への１以上の結合によって置き換えられたアルキル基を含む。もう１つの好ましい置換されたアルキル基はトリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他の好ましい置換されたアルキル基は、炭素または水素原子への１以上の結合が、置換されたアルキル基がヒドロキシル、アルコキシまたはアリールオキシ基を含むように、酸素原子への結合によって置き換えられたものを含む。さらに他の好ましい置換されたアルキル基は、アミン、または置換されたもしくは置換されていないアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、または（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基を有するアルキル基を含む。
【０１３７】
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１２−アルキル」とは、各々、単一水素原子の除去によって、１および３、１および６、および１および１２の間の炭素原子を含む炭化水素基に由来する飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。Ｃ１−Ｃ３−アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを含み；Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ１−Ｃ１２−アルキル基の例は、限定されるものではないが、全てのこれまでの例、ならびにｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびｎ−ドデシルを含む。
【０１３８】
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部位に結合した、前記定義の、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシの例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシを含む。
【０１３９】
用語「Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基に由来する一価基を示す。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。
【０１４０】
本明細書中で用いる用語「Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基に由来する一価基をいう。代表的なアルキニル基は、エチニル、プロピニルなどを含む。
【０１４１】
本明細書中で用いる用語１４−員マクロライド抗生物質は天然産物のエリスロマイシン、ナルボマイシン、ラカマイシン、およびオレアンドマイシン、ならびにロキスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリトロマイシン、フロリトロマイシン、およびケトライドを含む（テリスロマイシン、ＨＭＲ  ３００４、ＴＥ−８０２、ＴＥ−８１０、ＡＢＴ７７３）のような誘導体を含む。
【０１４２】
用語「アルキレン」は、２つの水素原子の除去によって直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する二価基、例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチル−プロピレンなどを示す。
【０１４３】
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ」とは、窒素原子を介して親分子部位に結合した、前記定義の、１または２のＣ１−Ｃ３−アルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノを含む。
【０１４４】
用語「オキソ」は、前記定義のアルキル基中の単一炭素原子上の２つの水素原子が単一酸素原子で置き換えられた基を示す（すなわち、カルボニル基）。
【０１４５】
本明細書中で用いる用語「アリール」とは、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含めた、１または２の芳香族環を有する単環またはニ環炭素環系をいう。代表的なアリール基は３〜１２個の炭素原子を含む。好ましいアリール基は、限定されるものではないが、Ｃ４−Ｃ１０およびＣ６−Ｃ８のようなＣ３−Ｃ１２のアリール基を含む。（ニ環アリール基を含めた）アリール基は低級アルキル、置換された低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアミドから独立して選択される１、２または３の置換基で置換することができ、または置換しないでおくことができる。加えて、置換されたアリール基はテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
【０１４６】
用語「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」は、単環またはニ環飽和炭素環化合物に由来する一価基を示す。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。
【０１４７】
本明細書中で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【０１４８】
用語「アルキルアミノ」とは構造−ＮＨＲ’を有する基をいい、ここで、Ｒ’は前記定義のアルキルである。アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、およびイソ−プロピルアミノを含む。
【０１４９】
用語「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ’およびＲ”が独立して前記定義のアルキルから選択される構造−ＮＲ’Ｒ”を有する基をいう。加えて、Ｒ’およびＲ”は、一緒になって、必要に応じて−（ＣＨ２）ｋ−となることができ、ここで、ｋは２〜６の整数である。ジアルキルアミノの例は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、メチル−プロピルアミノおよびピペリジノを含む。
【０１５０】
用語「ハロアルキル」は、それに結合した１、２または３個のハロゲン原子を有する、前記定義のアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどのような基によって例示される。
【０１５１】
用語「アルコキシカルボニル」は、エステル基；すなわち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのようなカルボニル基を介して親分子基に結合したアルコキシ基を表す。
【０１５２】
用語「チオアルコキシ」とは、硫黄原子を介して親分子部位に結合した前記定義のアルキル基をいう。
【０１５３】
本明細書中で用いる用語「カルボキシアルデヒド」とは、式−ＣＨＯの基をいう。
【０１５４】
本明細書中で用いる用語「カルボキシ」とは、式−ＣＯ２Ｈの基をいう。
【０１５５】
本明細書中で用いる用語「カルボキシアミド」とは、式−ＣＯＮＨＲ’Ｒ”の基をいい、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルから選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は、必要に応じて、−（ＣＨ２）ｋ−となることができ、ここで、ｋは２〜６の整数である。
【０１５６】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリール」とは、その各環において、環またはニ環の１つの原子がＳ、ＯおよびＮから選択され；ゼロ、１または２の環原子が、独立して、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子であり；および残りの環原子が炭素であり、該基が環原子のいずれかを介して当該分子の残りに結合している、５〜１０個の環原子を有する環状またはニ環芳香族基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、およびナフチリジニルをいう。代表的なヘテロアリール基は３〜１２個の炭素原子を含む。好ましいヘテロアリール基は、限定されるものではないが、Ｃ４−Ｃ１０およびＣ６−Ｃ８のようなＣ３−Ｃ１２のアリール基を含む。ヘテロアリール基の代表的な例は、限定されるものではないが、ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、キノリン−４−イル、４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、キノリン−４−イル、キノリン−２−イル、２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、ピリジン−３−イルメチル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、３−ピリジン−３−イルフェノキシ、４−ピリジン−３−イルフェノキシ、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、キノリン−３−イル、２−メチルキノリン−４−イル、トリフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−（トリフルオロメチル）−キノリン−４−イル、２−フェノキシエトキシ、４−ピリジン−３−イルフェノキシ、３−ピリジン−３−イルフェノキシ、５−フェニル−１，３−チアゾール、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、（３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ、（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、メチル（キノリン−３−イルメチル）アミノ、３−フェニルイソオキサゾール−５−イル、３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イルなどを含む。
【０１５７】
本明細書中で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、サイズが３〜８個の原子の単一の環を含む非−芳香族部分的不飽和または十分飽和の３−〜１０−員環系、および非−芳香族環に縮合した芳香族６−員アリールまたはヘテロアリール環を含むことができる二環または三環系をいう。これらのヘテロシクロアルキル環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで、窒素および硫黄へテロ原子は、必要に応じて、酸化させることができ、窒素へテロ原子は必要に応じて第四級化することができる。
【０１５８】
代表的な複素環は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルを含む。
【０１５９】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキレン基を介して親分子部位に結合した前記ヘテロアリール基をいい、ここで、アルキレン基は１〜４個の炭素原子のものである。
【０１６０】
本明細書中で用いる「ヒドロキシ−保護基」とは、合成手法の間に望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護し、選択的に除去可能であることが当該分野で知られている容易に除去可能な基をいう。ヒドロキシ−保護基の使用は、合成手法の間に望ましくない反応に対して基を保護するために当該分野でよく知られており、多くのそのような保護基が知られている。例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）参照。ヒドロキシ−保護基の例は、限定されるものではないが、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルのようなエーテル、およびアセチル、ベンゾイルなどを含めたエステルを含む。
【０１６１】
本明細書中で用いる用語「ケトン保護基」とは、合成手法の間に望ましくない反応に対してケトン基を保護し、選択的に除去可能なことが当該分野で知られている容易に除去可能な基をいう。ケトン−保護基の使用は、合成手法の間に望ましくない反応に対して基を保護するのに当該分野でよく知られており、多くのそのような保護基が知られている。例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）参照。ケトン−保護基の例は、限定されるものではないが、ケタール、オキシム、Ｏ−置換オキシム、例えば、Ｏ−ベンジルオキシム、Ｏ−フェニルチオメチルオキシム、１−イソプロポキシシクロヘキシルオキシムなどを含む。
【０１６２】
用語「保護された−ヒドロキシ」とは、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびメトキシメチル基を含めた、前記定義の、ヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基をいう。
【０１６３】
本明細書中で用いる用語「置換されたアリール」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアミドでの、その上の水素原子の１、２または３の独立した置換によって置換された本明細書中で定義したアリール基をいう。加えて、いずれかの１つの置換基はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【０１６４】
本明細書中で用いる用語「置換されたヘテロアリール」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアミドでの、その上の水素原子の１、２または３の独立した置換によって置換された、本明細書中で定義したヘテロアリール基をいう。加えて、いずれかの１つの置換基はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【０１６５】
本明細書中で用いる用語「置換されたヘテロシクロアルキル」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドでの、その上の水素原子の１、２または３の独立した置換によって置換された、前記定義のヘテロシクロアルキル基をいう。加えて、いずれか１つの置換基はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【０１６６】
多数の不斉中心が本発明の化合物に存在し得る。特記しない限り、本発明では、その種々の立体異性体および混合物が考えられる。従って、結合が波線によって表される場合は常に、立体−向きの混合、または帰属されたまたは帰属されていない向きの個々の異性体が存在し得ることを意図する。
【０１６７】
本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応など無くしてヒトおよび下等動物の組織との接触で用いるのに適しており、合理的利点／危機比と釣合う塩をいう。薬学的に受容可能な塩は当該分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、ここに引用して援用する、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９（１９７７）において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいは適当な有機酸と遊離塩基感応基と反応させることによって別途に調製することができる。薬学的に受容可能な非毒性酸付加塩の例は、イオン交換のような当該分野で用いられる他の方法を用いることによって、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸とで、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような無機酸とで形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩はアジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフォールスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレエート塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切であれば、ハライド、ヒドロキサイド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートのような対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【０１６８】
本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能なエステル」とは、イン・ビボで加水分解するエステルをいい、ヒト身体中で容易に分解して、親化合物またはその塩を放出するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族ＣＯＯＨ、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、ここで、各アルキルまたはアルケニル基は、有利には、６を超える炭素原子を有しない。特別なエステルの代表的な例は、限定されるものではないが、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートを含む。
【０１６９】
本明細書中で用いる用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応を持つヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適し、合理的利点／危機の比と釣合い、かつそれらの意図した使用で効果的である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双子イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、イン・ビボで迅速に変換されて、例えば、血液中での加水分解によって前記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な議論は、共にここに引用して援用する、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｒｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に供される。
【０１７０】
（合成手法）
本発明の化合物の合成は以下のように広くまとめることができる。１）糖上の遊離アルコールおよび還元されたＣ９ケトンは（煩わしい競合副産物無くして）Ｃ１２ヒドロキシ基の比較的有効な脱離を可能とするように保護して、アルケン中間体を形成する。２）アルケン中間体をエポキシド、ジオール、またはケトン中間体に変換する。３）次いで、エポキシド、ジオールおよびケトンを用いて、新しいＣ１２置換基を導入する。４）次いで、さらなる操作を必要に応じて行って、所望の最終を得る。
【０１７１】
１．有用なＣ１２オレフィンを製造するための有用な中間体。Ｌａｒｔｅｙ特許（米国特許第５，２１７，９６０号）の前記開示は制限されている。なぜならば、そこに開示されたＣ９アミンはケトンに変換して、Ｃ１２修飾と組み合わせたＣ９−ケトアナログにアクセスできないからである。この意見の利用不能は、Ｃ９−ケト基を欠く化合物は一般には弱い抗菌活性を示すという事実に鑑みれば、不運である。別法として、Ｈａｕｓｋｅ特許（米国特許第４，８５７，６４１号）の開示は、典型的には、生成物の複雑な混合物に導く。かくして、Ｈａｕｓｋｅは、Ｌａｒｔｅｙの欠陥に取組むための合成的に合理的な経路を示しておらず、または示唆していない。
【０１７２】
かくして、一つの局面において、本発明は、ＨａｕｋｓｅおよびＬａｒｔｅｙの先行教示よりも優れた利点を有するマクロライドおよびケトライド合成手法を提供する。驚くべきことに、本発明者らは、Ｃ９およびＣ１１−ジオールが、酸不安定アセトニドまたは塩基不安定カルボネートとして保護された場合に、Ｃ６におけるよりもＣ１２において比較的有効な脱離を供することを見出した。さらに、本発明者らは、Ｃ１２アルケンを形成するための脱離反応は、先行技術によって教示されるように、会合した糖の２’および４”位置を保護するのにアセテートを用いない場合に、より効果的に行うことができることを見出した。本発明によって提供される新規な驚くべきことに有効な合成方法で用いられる代表的な保護基は、限定されるものではないが、ベンジル（Ｂｚ）エステルおよびＴＭＳエーテルを含む。また、本発明は、有用なＣ２１アルケン中間体に導くさらに他の別の保護基も提供する。例えば、以下の５つの例示的化合物が、対応するＣ１２アルケンを形成するための脱離反応の前駆体であることが判明した。
【０１７３】
【化８７】
2006524702.tif 000064
２．エポキシド中間対から生起する新しいマクロライドおよびケトライド抗生物質。一つの局面において、本発明は、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール基で置換されていてもよいマクロライドＣ１２メチル基を感応性化して、新しいモノ置換Ｃ１２メチル基を得る手段を提供する。アルキルおよびアリールクプレイトＬｉＭｅ２ＣｕおよびＬｉＰＨ２Ｃｕを有効にＣ１２エポキシドに添加して、Ｃ１２において各エシルおよびベンジル置換基を有効に生じさせることができるのが判明した。また、本発明では、以下に示す試薬を介して同様に導入することができるＣ１２における多数の新規な置換基も考えられる。
【０１７４】
【化８８】
2006524702.tif 000065
前記カルバニオン同等体に加えて、エポキシドと反応することが知られている（アジドおよびチオレートのような）求核試薬も、本発明によって提供される方法および化合物に含まれる。
【０１７５】
３．新しいＣ１２ケトン中間体。他の局面において、本発明は、Ｃ１２位置にケトンを導入する方法に関する。この局面においては、Ｃ１２オレフィンは、オゾン分解を受けて、対応するケトンを形成する。もしデソサミン糖上のアミノ基が好ましくはプロトン化されて、望まない副産物の生成を最小化すれば、この手法は効果的に行うことができる。また、本発明では、ＲｕＯ４でのアルケンの処理、または全躯体オレフィンのジヒドロキシル化、続いてのＮａｉＯ４でのジオール切断のような、Ｃ１２においてケトンを生じさせる他の方法も考えられる。
【０１７６】
４．ケトン中間体から新しいマクロライドおよびケトライドを生じさせる方法。Ａ．頂部面からの求核試薬の付加。モノ置換Ｃ１２メチル基への接近を可能とするに過ぎないエポキシド経路とは異なり、この手法は、さらに、以下のスキームＡに示すように、Ｃ１２メチル基をＨまたはＣＦ３のような置換基で全く置き換える方法に関する。
【０１７７】
（スキームＡ：Ｃ１２ケトン経路の概要）
【０１７８】
【化８９】
2006524702.tif 000066
Ｂ．Ｃ１２における第三級アミンの導入。Ｃ１２ケトン基は、Ｃ１２アミンを持つ誘導体の合成で有用である。以下の、４”ベンゾエートを含有する「逆カルバメート」アナログは合成されている。
【０１７９】
【化９０】
2006524702.tif 000067
５．他のＣ１２修飾化合物の代表的な例。前記方法を用いて合成することができるアナログの更なる例は、以下のセクションに記載する。
【０１８０】
（スキーム１Ａ：エポキシド開環を介するＲ＝Ｎ３、ＳＭｅであるＣ１２アナログ）
【０１８１】
【化９１】
2006524702.tif 000068
スキーム１ａは、それにより、新規なＣ１２修飾をエポキシド中間体を介して導入することができる本発明の一つの実施形態を示す。化合物１で出発し、糖部位上の遊離ヒドロキシル基をベンジル（Ｂｚ）エステルとして保護し、続いて、Ｃ９ケトンを立体選択的に還元して、化合物２を得ることができる。２つの残りの第二級アルコールをそれらのホルメートをエステルとして保護した後、Ｃ１２第三級アルコール３を塩化チオニルおよびアミン塩基で処理して、環外アルケン４を形成することができる。次いで、ＭｅＯＨでの処理によって、ホルメート保護基を除去することができる。これらの条件の結果、ベンジルエステルが脱保護され、これは、必要であれば、ベンジル保護基を再度インストールする更なる保護工程によって克服することができる。次いで、オレフィン５をエポキシ化し、得られたＣ９アルコール６を選択的に再度酸化して、ケトン７に戻すことができる。求核試薬でエポキシド７を開環して８が得られ、続いて、糖保護基を全部除去して、新しいＣ２１置換基を持つアナログ９が得られる。
【０１８２】
（スキーム１Ｂ：エポキシドを介するＲ＝ｍｅ、ＰｈであるＣ１２アナログ）
【０１８３】
【化９２】
2006524702.tif 000069
ホルメートよりはむしろアセトニドを用いて、２のＣ９−Ｃ１１ジオールを保護して化合物１０を得る場合には、スキーム１Ｂに示された同様な反応系列も行われてきた。アルコール１０のＳＯＣｌ２／Ｅｔ３Ｎでの処理により、Ｃ１２オレフィン１１が得られ、次いで、これをエポキシ化する。エポキシド開環はＬｉＭｅ２ＣｕおよびＬｉＰｈ２Ｃｕで首尾よく行うことができる。得られた中間体はＣ１２テリトロマイシンアナログにアクセスするのに有用であり、クプレート媒介Ｃ１２エポキシド開環の有効性を証明する。
【０１８４】
（スキーム２Ａ：ケトライド（Ｃ３ケトン）を生じさせるためのケトン中間体を介するＣ１２修飾）
【０１８５】
【化９３】
2006524702.tif 000070
（スキーム２Ｂ：Ｃ３糖を持つアナログを生じさせるためのケトン中間体を介するＣ１２修飾）
【０１８６】
【化９４】
2006524702.tif 000071
本発明のもう一つの実施形態において、Ｃ１２修飾をケトン中間体を介して導入することができる。この実施形態において、前記スキーム２ａに示したように、オゾン分解条件下でオレフィン１１をケトン１２に変換する。ＨまたはＣＦ３をケトン生成物に添加することができる。１４を得るためにアルコールを活性化し、次いで、アセトニドを除去する初期工程を含む４−工程プロセスを介して、１３の得られたＣ１２アルコールを転化することができる。ここで、二つのオプションが可能である。もし１０％ＨＣｌ／ＭｅＣＮまたはＰＰＴＳ（ＥｔＯＨ，９０℃）を用いるならば、アセトニド脱保護の間に、Ｃ３における糖部位を除去することもでき；ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの使用は、アセトニドをのみを除去する（スキーム２ｂ）。１５のＣ３およびＣ９アルコールを１６までレジオ選択的に酸化し、塩基正常化で転化工程を次に行って、１７が得られる。このプロセスの間に、Ｃ１０−Ｃ１１アルケンを形成され、これは、米国特許第５，６３５，４８５号に教示されるように、分子内ミカエル付加によって再度感応性化することができる。より具体的には、アルコール１７糖カルボニルジイミダゾールとの縮合によって形成された１８のＣ１２における活性化されたカルバメートを種々のアルカミアミンにカップリングされることができる。次いで、得られた中間体は系内で環化して、環状カルバメート１９が形成される。残存する保護基の除去により、新規なケトライド２０を得る。Ｃ１２−水素シリーズで利用される同様な経路を、Ｃ１２−トリフルオロメチルシリーズについてのスキーム３に概説する。
【０１８７】
（スキーム３：Ｃ１２−ケトンを介するＣ１２におけるトリフルオロメチルの導入）
【０１８８】
【化９５】
2006524702.tif 000072
（スキーム４：エリスロマイシンＣ１２アルケンの形成）
【０１８９】
【化９６】
2006524702.tif 000073
これらの操作は、前記スキーム４に示したように、エリスロマイシンに対して行うこともできる。これらの変換は前記例（スキーム１、エポキシド経路）に示されたものに平行するが中間体が遊離Ｃ６第三級アルコールを含むより要求される場合に適応される。アセトミドおよびカルボネート保護基は、Ｃ６よりもＣ１２におけるオレフィン形成に取組むのに有用である。この目的の代表的な糖保護基は、例えばＴＭＳおよびベンジルエステルを含む。
【０１９０】
（スキーム５Ａ：新規なＣ１２  ６−Ｏ−アルキルケトライドアナログの合成）
【０１９１】
【化９７】
2006524702.tif 000074
アルケン３０を首尾よく手に入れたので、エポキシ化またはオゾン分解は、修飾されたＣ１２置換基を含む新規な化合物を生じされるのに有用な中間体に導くことができる。スキーム５ａは、Ｃ１２、２１−エポキシドによるＣ１２−誘導体を調製するためのプロセスを示す。スキーム５ｂは、Ｃ１２−ケトンの修飾を概説する。
【０１９２】
（スキーム５ｂ：Ｃ１２−ケトンを介する新規な６−Ｏ−アルキルケトライドアナログの合成）
【０１９３】
【化９８】
2006524702.tif 000075
Ｃ１２におけるより大きな多様性は、スキーム６に示すように、求核試薬の導入に先立ってのＣ１２ケトンのイミンへの変換によって達成することもできる。
【０１９４】
（スキーム６：Ｃ１１−Ｃ１２「逆」カルバメートの合成）
【０１９５】
【化９９】
2006524702.tif 000076
（スキーム７：Ｃ１２ビニルマクロライドの合成）
【０１９６】
【化１００】
2006524702.tif 000077
アルケン３０のジヒドロキシル化は、スキーム７に示すように、修飾されたＣ１２置換基を含む新規な化合物を生じさせるための有用な中間体に導くことができる。Ｃ９−Ｃ１２アセトニドの脱保護に際して、Ｃ１２環外オレフィンをジヒドロキシル化して、テトラオールが得られ、これは、アセテートとして第一級Ｃ２１アルコールにおいて選択的に保護することができる。Ｃ９ヒドロキシルの選択的酸化およびＣ１１ヒドロキシルのメシル化、続いての脱離により、Ｃ９−Ｃ１１エノンが得られる。クラジノースおよびアセテートの除去によりトリオールが得られ、これをビス酸化して、Ｃ１２ホルミル置換基を得ることができる。Ｗｉｔｔｉｇ反応はこれをＣ１２ビニル置換基に変換し、次いで、既に記載した方法に従い、環状カルバメートがインストールされる。
【０１９７】
（スキーム８：Ｃ１２置換マクロライドの合成）
【０１９８】
【化１０１】
2006524702.tif 000078
ジヒドロキシル化誘導化合物Ａの更なる修飾は、スキーム８に記載したように、さらなるＣ１２修飾マクロライドに導くことができる。Ａにおける第一級アルコールの選択的シリル保護、続いての、Ｃ３酸化、通常の環状カルバメートへの変換、およびジシリル化により、Ｃ１２ヒドロキシルメチルマクロライドが得られる。Ｃ２１ヒドロキシルをスルホニル化して、示したように、Ｃ２１メシレートを形成することができる。また、Ｃ１２ヒドロキシルメチルを酸化して、Ｃ１２ホルミルマクロライドを形成することもできる。Ｃ１２ホルミルに対するＷｉｔｔｉｇ反応、または有機金属との反応、続いての酸化により、示したように、各々、Ｃ１２アルケニルおよびＣ１２アセチルマクロライドが得られる。
【０１９９】
スキーム９は、新規なＣ１２アンヒドロライド３０８を作成するための合成方法を概説する。経路１は、新規なＣ１２エノン−オール３０５をスキーム２ｂに示したのと同様にして１１，１２−環状カルバメート３０６に変換することができるのを示す。更なる修飾は、酸性条件下でのクラジノースの除去、メシレートとしての３−ヒドロキシの活性化、および所望のアンヒドライド３０８を得るための塩基性条件下での脱離を含む。別法として、経路２に示したＣ１１，Ｃ１２−環状カルバメートの形成に先立って、Ｃ２，Ｃ３二重結合を形成することができる。
【０２００】
（スキーム９：アンヒドロライドの合成−一般的スキーム）
【０２０１】
【化１０２】
2006524702.tif 000079
（スキーム１０：マクロライドカルバメート側鎖の合成）
【０２０２】
【化１０３】
2006524702.tif 000080
スキーム１０は、本発明のマクロライドに取り込まれる側鎖を構築するのみ用いられる代表的方法を示す。
【０２０３】
本明細書中で開示したこれまでのスキームおよび他の合成方法において、双方のアルコールを連結させて６−８員環を形成するＣ９−Ｃ１１ジオールのためのジオール保護基は、限定されるものではないが、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（１９９１）、前掲に記載されたものを含むことができる。例示的な基は、メチレン、エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデンのような環状アセタール；１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、および（４−メトキシフェニル）エチリデン、アセトニド、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、およびシクロヘプチリデンのようなケタール；メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、ａ−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン、ａ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン、２−オキサシクロペンチリデンのような環状オルトエステル；ジ−ｔ−ブチルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，２−ジイリデンのような環状シリルエーテル；環状カルバメート；およびエシル、フェニル、それらのポリマーバージョン、および２以上のマクロライドを連結するボロネートのような環状ボロネートを含む。加えて、ジオールならびに糖アルコールは、当業者によく知られた適当なアルコールブロッキング基で個々にかつ独立して保護することができる。例示的な保護基は、限定されるものではないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシリル、トリメチルクロロシリル、トリイソプロピルクロロシリル、トリエチルクロロシリル、ジフェニルメチルシリル、およびトリフェニルシリルのようなシリルエーテル；トリフェニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラミル、１−エトキシエチルエーテル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびニトロベンジルのような必要に応じて置換されていてもよいエーテル；ベンゾエルフォルメート、フォルメート、アセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、およびピバロエートのようなアリールおよびアルキルエステル；およびメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、およびｐ−メトキシベンジルのようなカルベネートを含む。
【０２０４】
（薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に処方された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、非毒性で不活性な固体、いずれのタイプの半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化、材料または処方補助剤も意味する。薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例はラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油のような油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；プロビレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝材；アルギン酸；パイロジェン−フリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；であり、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤も、処方者の判断に従って、組成物に存在させることもできる。本発明の薬学的組成物はヒトおよび他の哺乳動物に経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点剤による）、バッカル、または吸入のための、経口または鼻腔スプレイ、または液体エアロゾルまたは乾燥粉末処方として投与することができる。
【０２０５】
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップおよびエリキシルを含む、活性な化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤および乳化剤、油類（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸のエステルおよびその混合物のような当該分野で通常用いられる不活性な希釈剤を含むことができる。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤も含むことができる。
【０２０６】
注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、知られた技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用できる許容されるリヒクルおよび溶媒の中身は、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの温和な不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で使用される。
【０２０７】
注射処方は、例えば、細菌−保持フィルターを介する濾過によって、あるいは使用に先立って、滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込むことによって、滅菌することができる。
【０２０８】
薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、貧弱な水溶性を持つ結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。したがって、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、今度は、結晶のサイズおよび結晶形態に依存するであろう。別法として、非経口投与薬物の形態の遅延された吸収は、油ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成することができる。注射デポ形態は、薬物のマイクロカプセルマトリックスをポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドライド）を含む。また、デポ注射処方は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を捕獲することによって調製することもできる。
【０２０９】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、雰囲気温度においては固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣キャビティーでは融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような適当な非刺激性賦形剤またはキャリアと本発明の化合物とを混合することによって調製することができる坐薬である。
【０２１０】
経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。そのような固体投与形態においては、活性化合物をクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくても１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または単体および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤またはエキステンダー、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシヤのようなバインダー、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、ｇ）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は１以上の緩衝剤を含むことができる。
【０２１１】
また、同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたはミルク糖のような賦形剤、ならびに高分子ポリエチレングリコール等を用いるソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０２１２】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は医薬処方分野でよく知られたコーティング、および腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなシェルにて調製することができる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含み、また、それらが、必要に応じて、遅延した様式で、腸管のある部分でのみ、または優先的に有効成分を放出するような組成物とすることもできる。用いることができる埋込組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。
【０２１３】
また、同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたはミルク糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いるソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用することもできる。
【０２１４】
また、活性化合物を前記した１以上の賦形剤とでマイクロ−カプセル化形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、医薬処方分野でよく知られたコーティング、および腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングのようなシェルにて調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたは澱粉のような少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。そのような投与形態は、通常のプラクティスのように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースのような錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は１以上の緩衝剤を含むこともできる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含むことができ、また、必要に応じて、遅延様式にて、腸管のある部分においてのみ、または優先的に有効成分をそれらが放出するような組成物とすることもできる。用いることができる埋込組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。
【０２１５】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤またはパッチを含む。有効成分は、必要な薬学的に受容可能なキャリアおよびいずれかの必要な保存剤または緩衝液と滅菌条件下で混合される。眼処方、点耳剤なども、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０２１６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物のような賦形剤を含むことができる。
【０２１７】
また、本発明の組成物は、液体エアロゾルまたは吸入可能な乾燥粉末として送達用に処方することもできる。液体エアロゾル処方は、圧倒的に、慢性気管支炎および肺炎のような気管支感染を持つ患者に細菌が存在する末端および呼吸器系細気管支に送達することができる粒子サイズに噴霧することができる。病原体の細菌は、通常、気道から気管支、細気管支および肺実質、特に末端および呼吸器系細気管支にかけて存在する。感染の悪化の間に、細菌は肺胞にも存在することができる。液体エアロゾルおよび吸入可能な乾燥粉末処方は、好ましくは、気管支内ツリーから末端細気管支まで、および結局は実質組織全体に送達される。
【０２１８】
本発明のエアロゾル化処方は、好ましくは、圧倒的には１および５ミクロンの間の質量媒体平均直径を有するエアロゾル粒子の形成を可能とするように選択された、ジェット、振動多孔性プレートおよび超音波ネビュライザーのようなエアロゾル形成デバイスを用いて送達することができる。さらに、該処方は、好ましくは、バランスの取れたオスモルイオン強度および塩化物濃度、および感染の部位への本発明の化合物の有効量を送達することができる最小のエアロゾル化可能容量を有する。加えて、エアロゾル化処方は、好ましくは、気道の機能を不都合にも損なわず、望ましくない副作用を引き起こさない。
【０２１９】
本発明のエアロゾル処方の投与に適したエアロゾル化デバイスは、例えば、本発明の処方を、圧倒的に１〜５ミクロンのサイズ範囲のエアロゾル粒子サイズに噴霧することができる、ジェット、振動多孔性プレート、超音波ネビュライザーおよびエネルギー化乾燥粉末インヘーラーを含む。本出願において圧倒的とは、全ての生じたエアロゾル粒子の少なくとも７０％、しかし好ましくは９０％を超えたものが１〜５ミクロンの範囲内であることを意味する。ジェットネビュライザーは、液体溶液をエアロゾル液滴に破壊する空気圧力によって働く。振動多孔性プレートネビュライザーは、溶媒液滴を多孔性プレートを通して押し出すための迅速に振動する多孔性プレートによって生じた音波真空を用いることによって働く。超音波ネビュライザーは、液体に剪断をかけ小さなエアロゾル液滴とする圧電結晶によって働く。例えば、ＡｅｒｏＮｅｂおよびＡｅｒｏＤｏｓｅ振動多孔性プレートネビュライザー（ＡｅｒｏＧｅｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍネビュライザー（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣおよびＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒジェットネビュライザー（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｅｒｇｉｎｉａ）、およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）  ＧｍｂＨ，  Ｈｅｉｄｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎ）およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波ネビュライザーを含めた種々の適当なデバイスが入手可能である。
【０２２０】
また、本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含むことができる局所粉末およびスプレイとして用いるために処方することもできる。スプレイは、加えて、クロロフルオロハイドロカーボンのような慣用的なプロペラントを含有することができる。
【０２２１】
経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達を供する付加的な利点を有する。そのような投与形態は、当該化合物を適当な媒体に溶解または分注することによって作成することができる。また、吸収促進剤を用いて、皮膚を横切っての化合物のフラックスを増加させることもできる。該速度は、速度制御膜を供することによって、または当該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０２２２】
本発明の治療の方法に従って、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にて、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、細菌感染を治療するか、またはヒトまたは下等哺乳動物のような患者において、細菌感染を治療または予防する。本発明の化合物の「治療有効量」とは、いずれかの医療的治療に適用できる合理的利点／危険率にて、細菌感染を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるのは理解されるであろう。いずれかの特定の患者のための特定の治療上有効な用量のレベルは、治療すべき障害および傷害の重傷度；使用する具体的化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別およびダイエット；投与の時間、投与の経路、および使用する特定の化合物の排出速度；治療の持続；使用する特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いる薬物；医療分野でよく知られた同様な因子を含めた種々の因子に依存するであろう。
【０２２３】
単一または分割用量にて、ヒトまたは他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の合計日用量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより通常には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単一用量組成物は、日用量を作成するためにそのような量またはその約数を含むことができる。一般に、本発明による治療方法は、単一または複数用量中の１日当たり本発明の化合物の約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇのそのような治療をそれを必要とする患者にほどこすことを含む。
【０２２４】
（特徴付けおよび精製方法）
以下の実施例を参照し、本発明の化合物は、２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（分離モジューレ）（Ｍｉｌｆｏｒｄ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）と共にＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴付けた。分析カラムはＡｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）からのＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相、４．６×２５０ｍｍであった。グラジエント溶出を用い、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で開始し、４０分間にわたって１００％アセトニトリルまで進めた。全ての溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有した。化合物は、２２０または２５４ｎｍいずれかにおける紫外光（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ  （Ｍｕｓｋｅｇａｎ，  Ｍｉｓｓｉｇａｎ）、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，  Ｐｅｎｎｓｉｌｖａｎｉａ）からのものであった。いくつかの場合には、純度は、例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆフレキシブルシートのようなガラスまたはプラスチックで裏打ちしたシリカゲルプレートを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣ結果は紫外光下にて、またはよく知られたヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することによって、容易に視覚的に検出された。
【０２２５】
質量分光分析は２つのＬＣＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱマススペクトロメーター；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡを含む水中５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル；流速０．８ｍｌ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（シリーズ１１００ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡを含む水中１〜９５％アセトニトリル；流速０．４ｍｌ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）のうちの１つで行った。全ての質量はプロトン化親イオンのそれとして報告する。
【０２２６】
ＧＣＭＳ分析はＨｅｗｌｅｔ  Ｐａｃｋａｒｄ機器（ＨＰ６８９０シリーズのＭａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ５９７３を備えたガスクロマトグラフ；イン・ジェクター容量：１μＬ；初期カラム温度５０℃；最終カラム温度：３０℃；ランプ時間：２０分；ガス流速：１ｍｌ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、モデル＃ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で行った。
【０２２７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で行った。スペクトル参照はＴＭＳまたは溶媒の既知の化学シフトいずれかであった。いくつかの化合物の試料は上昇した温度（すなわち、７５℃にて流して、増大した試料溶解性を促進した。
【０２２８】
本発明の化合物のいくつかの純度は、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，  Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）によって評価した。
【０２２９】
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で測定した。
【０２３０】
分取用分離は、Ｆｌａｓｈ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，  Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，  Ｖｅｒｇｉｎｉａ）を用いて、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）パッキング材料を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはＣ−１８逆相カラムを用いるＨＰＬＣによって行った。Ｆｌａｓｈ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーで使用する典型的な溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣで使用した典型的な溶媒は濃度を変化させるアセトニトリル、および０．１％トリフルオロ酢酸を含む水であった。
【０２３１】
これまでの事項は、説明のために掲げ、本発明概念の範囲を限定するものではない以下の実施例を参照することによって良好に理解できる。
【実施例】
【０２３２】
（実施例１：ビスＴＭＳ  ９，１１−カルボネートを介する１２，２１−アンヒドロ−９−ジヒドロエリスロマイシンＡの合成）
【０２３３】
【化１０４】
2006524702.tif 000081
（公知の手法に従って調製した）ビスＴＭＳ  ９−ジヒドロエリスロノリドＡトリオールのＴＨＦ溶液（０．１５Ｍ）に、ＣＤＩ（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（４．２当量）を加えた。３時間後、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を５％ＫＨ２ＰＯ４、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｘグラジエントでの２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望のカルボネートを白色フォームとして得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９０６．９（Ｍ＋）。
【０２３４】
前記カルボネートの０℃  ＥｔＯＡｃ溶液（０．０６Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）、続いてＳＯＣｌ２（１．２当量）を加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、有機層を５％ＫＨ２ＰＯ４（３×）、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含むＨｘ中２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望の脱離生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ８８８．９（ＭＨ＋）。
【０２３５】
Ｃ１２アルケンをｉＰｒＯＨ中の１０％ＨＣＯＯＨと組み合わせて、０．３５Ｍ溶液を得た。１時間後、ｐＨがほぼ８〜９となるまで、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を加えた。次いで、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色フォームとして得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４．６（ＭＨ＋）。次いで、粗生成物をＭｅＯＨ（０．３Ｍ）に懸濁し、これに、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を加えた。反応をＴＬＣによってモニターし、２．５時間後、５％ＫＨ２ＰＯ４およびＥｔＯＡｃを加えた。水性層をより多量のＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＭｅＣＮからの結晶化による精製により、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８．６（ＭＨ＋）。
【０２３６】
（実施例２：ビスＴＭＳ  ９，１１−アセトニドを介する１２，２１−アンヒドロ−９−ジヒドロエリスロマイシンＡの合成）
【０２３７】
【化１０５】
2006524702.tif 000082
９−ジヒドロエリスロノリドＡを含有する１：１アセトン：２，２−ジメトキシプロパン（０．２２Ｍ）に、ＰＰＴＳ（３当量）を加え、得られた溶液を還流した。反応をＴＬＣによってモニターして、クラジノース糖の切断につきウォッチングした。ほぼ１．５時間後、反応を冷却し、Ｅｔ３Ｎでクエンチし、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に懸濁し、５％ＫＨ２ＰＯ４、１Ｎ  ＮＨ４ＯＡおよびブラインで洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨ〜０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ）による精製により、所望のアセトニド生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（ＭＨ＋）。
【０２３８】
アセトニドのＥｔＯＡｃ溶液（０．１３ｍ）に、ＴＭＳＣｌ（１．５当量）およびＴＭＳＩｍ（１．５当量）を含有するＥｔＯＡｃ（０．８Ｍ）溶液をカニューレを介して滴下した。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｘグラジエントにて２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望のビスＴＭＳアセトニドを白色フォームとして得た。
【０２３９】
前記ビスＴＭＳアセトニドの０℃  ＥｔＯＡｃ溶液（０．０６Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）、続いてＳＯＣｌ２（１．２当量）を加えた。１．５時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機層を５％ＫＨ２ＰＯ４（３×）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の脱離アルケン生成物を白色フォームとして得た。
【０２４０】
前記アルケンを含有する１：１ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（０．２４Ｍ）に、Ｈ２Ｏ（１２当量）を加え、溶液を２時間還流した。次いで、反応を冷却し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に懸濁させ、ｐＨ１０のＮＨ４ＯＨ溶液（２×）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ〜０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨＣｌ３中７．５％ＭｅＯＨ）による精製、続いて、ＭｅＣＮからの結晶化により、所望の生成物（１２，２１−アンヒドロ−９−ジヒドロエリスロマイシンＡを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８．６（ＭＨ＋）。
【０２４１】
（実施例３：ビスベンゾエート９，１１ホルメートまたは９，１１アセトニドを介するＣ１２アナログ）
【０２４２】
【化１０６】
2006524702.tif 000083
（実施例３（Ａ）：化合物２の合成）
共沸的に乾燥した化合物１およびＤＭＡＰ（５当量）を含有する無水塩化メチレン（０．１３Ｍ）の溶液に、無水トリエチルアミン（５当量）および安息香酸無水物（５当量）を加えた。一晩乾燥した後、反応を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。水性層を塩化メチレン（３×）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／９１％ＤＣＭ）による精製、続いて、アセトニトリルからの再結晶により、所望のジベンゾエート生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５６．６（ＭＨ＋）。
【０２４３】
前記工程から得られた化合物のＴＨＦ溶液に、エタノール（０．０６Ｍ  １１：１  ＥｔＯＨ：ＴＨＦ）、続いて、新鮮なホウ水素化ナトリウム（３．３当量）を加えた。僅かに濁った混合物をＬＣ／ＭＳによってモニターし、室温にて２４時間攪拌した。トリエタノールアミン（７．８当量）を混合物に加え、８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃厚な残渣まで濃縮し、これに、１０％水性ＮａＨ２ＰＯ４を注意深く加え、続いて、２０分間激しく攪拌した。水性層のｐＨを（必要であれば）Ｋ２ＣＯ３でほぼ９まで修正し、等容量の酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質（化合物２）をアセトニトリルから再結晶することができるか、またはシリカゲルクロマトグラフィー（４：１へキサン：１％ＴＥＡを含むアセトン）によって精製することができる。ＥＳ／ＭＳ  ９５８．６（ＭＨ＋）。
【０２４４】
（実施例３（Ｂ）：化合物３の合成）
化合物２の０℃  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１２Ｍ）に、ＤＭＡＰ（２当量）を加え、続いて、ＦＡＡを滴下した（３当量）；フォルミル酢酸ＦＡＡの合成については、文献：Ｋｒｉｍｅｎ，  Ｌ．Ｉ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７０，ｖｏｌ．５０，ｐ．１．参照）。次いで、反応を室温まで温め、１８時間攪拌した。ほぼ３日間にわたり、さらにＤＭＡＰ（２当量）およびＦＡＡ（３当量）を０℃にて周期的に加え（約２４時間ごと）、続いて、ＬＣ／ＭＳが所望の生成物の＞９０％形成を示すまで、室温（ＲＴ）まで温めた。冷ＮａＨＣＯ３に注ぐことによって、反応をクエンチした（水性層は近似的にｐＨ９を有する）。次に、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに再度溶解させ、１０％ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、白色フォーム（＞９０％）が得られ、これはさらに精製することなく次の工程で用いることができるか、あるいはＣＨ３ＣＮから再結晶することができる。ＥＳ／ＭＳ  １０１４（ＭＨ＋）。
【０２４５】
（実施例３（Ｃ）：化合物４の合成）
化合物３の０℃  ＥｔＯＡｃ溶液に無水Ｅｔ３Ｎ（４当量）を加え、続いて、塩化チオニル（１．７当量）を迅速に加えた。ピンク色の沈殿が直ちに形成された。反応を０℃にてさらに２時間攪拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により、純粋な生成物（化合物４）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ９９６（ＭＨ＋）。
【０２４６】
（実施例３（Ｄ）：化合物１０の合成）
共沸により乾燥したトリオール２を含有する１．７５：１アセトン：２，２−ジメトキシプロパン（０．０２Ｍ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ，３当量）を加え、得られた溶液を３．５時間加熱還流した。反応の進行を、Ｅｔ３Ｎを含有するＣＨ２Ｃｌ２で、反応ポットからのアリコットをクエンチすることによって、ＴＬＣ（４：１，ヘキサン：アセトン、ほぼ１％Ｅｔ３Ｎ、Ｒｆ＝０．２７）によってモニターすることができる。出発物質の消費に際して、反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５．８当量）を加えて、ＰＰＴＳをクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られたフォームをＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（２×）、水（２×）、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：アセトン、１％Ｅｔ３Ｎを含む）による精製により、所望のアセトニド１０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９８．７（ＭＨ＋）。
【０２４７】
（実施例３（Ｅ）：化合物１１の合成）
アセトニド１０を含有する乾燥酢酸エチル（０．０５Ｍ）の０℃溶液に無水トリエチルアミン（４．３当量）を加え、続いて、１５分間にわたり塩化チオニル（１．４当量）をゆっくりと加えた。ピンク色の沈殿が直ちに形成される。反応を、０℃にてさらに１．５時間攪拌したＬＣ／ＭＳによってモニターした。次いで、反応混合物を氷および飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％アセトン／ヘキサンおよび１％Ｅｔ３Ｎ）による精製により、アルケン１１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８０．６（ＭＨ＋）。
【０２４８】
（実施例４：エポキシド開環を介するＣ１２アナログ）
（実施例４（Ａ）：スキーム１Ａの化合物５の合成）
前記スキーム１ａを参照し、Ｅｔ３Ｎ（４当量）を４の０．０６ＭのＭｅＯＨ溶液に加え、混合物を１４時間還流した。次いで、さらにＥｔ３Ｎ（１当量）を加え、還流をさらに５時間継続した。溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、ほぼ１．２：１の比率の２’−ＯＨ：２”−ＯＢｚを得た。粗製中間体を次にＣＨ２Ｃｌ２（０．１４Ｍ）に懸濁させ、Ｂｚ２Ｏ（３当量）で処理した。室温にて一晩攪拌した後、より多くのＢｚ２Ｏ（１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。２３時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン：１％Ｅｔ３Ｎを含むアセトン）による精製により、所望のジオール生成物５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４１（ＭＨ＋），Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１４＝９４０ｇ／モル。
【０２４９】
（実施例４（Ｂ）：化合物６の合成）
０℃のアルケン５の０．０５Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にｍＣＰＢＡ（４当量）を加えた。次いで、反応を室温まで温め、一晩攪拌した。さらにｍＣＰＢＡ（１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、５時間攪拌した。シクロヘキセン（３当量）を加え、１時間攪拌することによって反応をクエンチした。次に、３Ｍ  ＮａＨＳＯ３（水溶液）を加えてデソサミンＮ−オキシドを還元した。一晩攪拌した後、溶液をＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／１％Ｅｔ３Ｎを含むアセトン）による精製により、生成物６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５７（ＭＨ＋），Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１５＝９５６ｇ／モル。
【０２５０】
（実施例４（Ｃ）：化合物７の合成）
０℃の０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２中のエポキシド６の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．２当量）を加えた。１時間後、反応を室温まで温め、６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６：１〜４：１の１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン：アセトングラジエント）による精製により、ケトン７を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５５（ＭＨ＋），Ｃ５２Ｈ７５ＮＯ１５＝９５４ｇ／モル。
【０２５１】
（実施例４（Ｄ）：化合物８の合成）
【０２５２】
【化１０７】
2006524702.tif 000084
エポキシド７の０．０５Ｍ  ＤＭＦ溶液にＬｉＣｌＯ４（２当量）およびＮａＮ３（６当量）を加えた。６０℃にて２日間加熱した後、反応をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７：１〜５：１の１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン：アセトングラジエント）によって精製して、所望の生成物８ａを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９７．５（ＭＨ＋），  Ｃ５２Ｈ７６Ｎ４Ｏ１５＝９９６．５ｇ／モル。エポキシドのＮａＳＭｅでの開環を同様に行って（室温で２時間攪拌した反応）、チオールエーテル８ｂを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １００２．５（ＭＨ＋），  Ｃ５３Ｈ７９ＮＯ１５Ｓ＝１００１．５ｇ／モル。
【０２５３】
（実施例４（Ｅ）：化合物９の合成）
【０２５４】
【化１０８】
2006524702.tif 000085
８を含有する０．０２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を６５℃にて１６時間加熱し、室温まで冷却した。次に、Ｋ２ＣＯ３を加え、４６時間で４０℃まで加熱した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１〜２：１の１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン：アセトンのグラジエント）によって精製して、最終生成物を得た。９ａ：ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８９（ＭＨ＋），  Ｃ３８Ｈ６８Ｎ４Ｏ１３＝７８８ｇ／モル。９ｂ：ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９４（ＭＨ＋），  Ｃ３９Ｈ７１ＮＯ１３Ｓ＝７９３ｇ／モル。
【０２５５】
（実施例５：エポキシドを介するＣ１２アナログ（スキーム１Ｂ））
【０２５６】
【化１０９】
2006524702.tif 000086
前記スキーム１ｂを参照し、２’，４”ＯＢｚ，Ｃ９，Ｃ１１−ジメチルケタール，Ｃ１２，Ｃ２１アルケンマクロライド（実施例３，  化合物１１）を含有する０℃ジクロロメタン溶液（０．１３Ｍ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４．４当量）を加えた。３０分間攪拌した後、氷浴を取り除き、溶液を４時間攪拌した。シクロヘキセン（３．９当量）を加え、溶液をさらに１５分間攪拌した。次いで、溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む２．５〜５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント）による精製により、生成物エポキシド、Ｎ−オキサイドを白色固体として得た。
【０２５７】
【化１１０】
2006524702.tif 000087
該エポキシドを含有する０℃ジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）に２−プロパノール（４当量）、４Åの粉末化モレキュラーシーブおよび過ルテニウム酸（テトラプロピル）アンモニウム（０．０５当量）を加えた。２時間攪拌した後、氷浴を取り除き、溶液をさらに２時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって直接的に精製して、生成物エポキシドを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９６．４（ＭＨ＋）。
【０２５８】
【化１１１】
2006524702.tif 000088
マニフォールドへの１４／２０サイドアーム結合を供えたオーブン乾燥した２−首フラスコをアルゴン下で冷却した。内部熱電対を挿入し、ＣｕＢｒジメチルスルフィド錯体（５当量）を加えた。系を高真空下で廃棄し、Ａｒを３回パージした。ジエチルエーテル（ＣｕＢｒ中０．０５Ｍ）を加え、不均一溶液を−７８℃の浴中で冷却した。内部温度≦−６０℃にて、メチルリチウム（１０当量）をシリンジを介して加えた。溶液を−７８℃の浴中に１０分間保持し、次いで、浴を取り除いた。−２０℃まで温めると、均一な溶液が得られた。次いで、溶液を−３０℃に保持した。マニフォールドへの１４／２０サイドアーム結合を供えたオーブン乾燥した２−首フラスコをアルゴン下で冷却した。Ｃ１２，Ｃ２１エポキシドを加え、系を高真空下で廃棄し、Ａｒで３回パージした。ジエチルエーテルを加え（０．０７Ｍ）、エポキシドを攪拌し、温和に加熱して何もかも溶解させた。冷却に際し、エポキシド溶液をシリンジを介してクプレート溶液に加えた（−３０℃において；ジエチルエーテル濯ぎも含めた）。添加の間の内部温度は≦−１０℃であった。得られた淡黄色不均一溶液を攪拌しつつ０℃にて６時間保持した。内温≦１０℃にて、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ）を加えて反応を停止させた。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２エチル，ヒドロキシマクロライドを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１２．４（ＭＨ＋）。
【０２５９】
【化１１２】
2006524702.tif 000089
マニフォールドへの１４／２０サイドアーム結合を供えたオーブン乾燥した２−首フラスコをアルゴン下で冷却した。内部熱電対を挿入し、ＣｕＢｒジメチルスルフィド錯体（５当量）を加えた。系を高真空下で排気し、Ａｒで３回パージした。ジエチルエーテル（ＣｕＢｒ中０．０５Ｍ）を加え、不均一な溶液を−７８℃浴中で冷却した。内温≦５℃にて、フェニルリチウム（９．６当量）をシリンジを介して加えた。次いで、溶液を０℃浴中に４５分間保持した。マニフォールドに対する１４／２０サイドアーム結合を供えたオーブン乾燥した２−首フラスコをアルゴン下で冷却した。Ｃ１２，Ｃ２１エポキシドを加え、系を高真空下で排気し、Ａｒで３回パージした。ジエチルエーテルを加え（０．０７Ｍ）、エポキシドを攪拌し、温和に加熱して何もかも溶解させた。冷却に際し、エポキシド溶液をシリンジを介してクプレート溶液に加えた（０℃において；２×ジエチルエーテル濯ぎを含めた）。添加の間の内温は≦５℃であった。得られた不均一溶液を０℃にて２．５時間攪拌し、次いで、室温にて５時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、内温≦１０℃にて、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させた。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２フェニル，ヒドロキシマクロライドを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０７４．５（ＭＨ＋）。
【０２６０】
【化１１３】
2006524702.tif 000090
２：１アセトニトリル／水（０．１Ｍ）中のＣ９，Ｃ１１ケタールＣ１２エチル，Ｃ１２ヒドロキシマクロライドにｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５当量）を加えた。溶液を６８℃の油浴中で４６時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライドを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７２．４（ＭＨ＋）。
【０２６１】
【化１１４】
2006524702.tif 000091
２：１アセトニトリル／水（０．０９Ｍ）中の（前記で得られた）Ｃ９，Ｃ１１ケタールＣ１２フェニル，Ｃ１２ヒドロキシマクロライドにｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５当量）を加えた。溶液を６８℃の油浴中で２１時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む２０％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２フェニル，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライドを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０３４．４（ＭＨ＋）。
【０２６２】
【化１１５】
2006524702.tif 000092
−５℃のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中の（前記で得られた）Ｃ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライドにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．３当量）を加えた。溶液を５分間攪拌し、次いで、−１０℃の冷蔵庫に入れた。２２時間放置した後、さらにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．２２当量）を加え、溶液を−１０℃の冷蔵庫中にさらに８時間放置した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２エチルＣ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライドを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７０．５（ＭＨ＋）。
【０２６３】
【化１１６】
2006524702.tif 000093
−５℃のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中の（前記で得られた）Ｃ１２フェニル，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライドにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１当量）を加えた。溶液を５分間攪拌し、次いで、−１０℃の冷蔵庫に入れた。４０時間放置した後、さらにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．６８当量）を加え、溶液を−１０℃冷蔵庫中にさらに８時間放置した。溶液をジクロロメタンで希釈し、１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２フェニルＣ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライドを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０３２．３（ＭＨ＋）。
【０２６４】
（Ｃ１２ベンジルＣ９ケト，Ｃ１１ＯＭＳ，Ｃ１２ＯＨマクロライド）
【０２６５】
【化１１７】
2006524702.tif 000094
０℃のピリジン中のＣ１２ベンジル，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）に、シリンジを介して５分間にわたって、塩化メタンスルホニル（５当量）を加えた。溶液を室温まで温めつつ、溶液を２０時間攪拌した。濃縮に際し、物質を酢酸エチル中に取り、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む２５％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２ベンジルＣ９ケト，Ｃ１１ＯＭｓ，Ｃ１２ヒドロキシマクロライド（９０％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（１１１０．５）。
【０２６６】
（Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２ＯＨジオールマクロライド）
【０２６７】
【化１１８】
2006524702.tif 000095
アセトン中のＣ１２ベンジル，Ｃ９，Ｃ１１ＯＭｓ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（１当量）にＤＢＵ（１．５当量）を加えた。溶液を室温にて１６時間、次いで、６０℃にて２６時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２ＯＨマクロライド（８１％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（１０１４．５）。
【０２６８】
（Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド）
【０２６９】
【化１１９】
2006524702.tif 000096
アセトニトリル中のＣ１２ベンジル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノンＣ１２ＯＨマクロライド（１当量）に３Ｍ  ＨＣ（水溶液）（１０％）を加えた。２２時間放置した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む３０％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド（７６％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（７５２．４）
（Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライド）
【０２７０】
【化１２０】
2006524702.tif 000097
ジクロロメタン中のＣ１２ベンジル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．３当量）を加えた。４時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む３０％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（９６％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（７５０．５）。
【０２７１】
（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ベンジル，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド）
【０２７２】
【化１２１】
2006524702.tif 000098
０℃のテトラヒドロフラン中のＣ１２ベンジル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（３当量）の溶液に水素化ナトリウム（２当量）を加えた。溶液を０℃にて４．５時間攪拌し、次いで、酢酸エチルを加えた。依然として０℃としつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えた。次いで、混合物をサクサンエチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ポンプ送液し、粗製Ｃ１２ベンジルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライドを得た。粗製物質をさらに精製すること無く次の工程で用いた。
【０２７３】
（実施例６：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−ベンジル−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２７４】
【化１２２】
2006524702.tif 000099
アセトニトリル（１．５ｍｌ）中の粗製Ｃ１２ベンジル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）の溶液に４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチルアミン（１０当量）を加え、水（１０％）を加えた。溶液を６０℃にて２１時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ飽和（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にメタノール（１０ｍｌ）を加え、溶液を１８時間加熱還流した。濃縮に際し、物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−３−５−１０％メタノール／ジクロロメタン）によって、次いで、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、  （３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−ベンジル−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（３５％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８８８．５）。
【０２７５】
（Ｃ１２エチルアナログ）
（実施例７〜実施例４３：）
（実施例７：Ｃ１２エチルＣ９ケト，Ｃ１１ＯＭＳ，Ｃ１２ヒドロキシマクロライドの合成）
【０２７６】
【化１２３】
2006524702.tif 000100
実施例５のＣ１２エチル，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）を含有する０℃０．２Ｍピリジン溶液にシリンジを介して５分間にわたって塩化メタンスルホニル（５当量）を加えた。溶液を室温まで温めつつ、溶液を１８時間攪拌した。濃縮に際し、物質を酢酸エチル中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む２０〜２５％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２エチルＣ９ケト，Ｃ１１ＯＭｓ，Ｃ１２ヒドロキシマクロライドを白色固体として得た。ＭＨ＋（１０４８．５）。
【０２７７】
（実施例８：Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２ＯＨマクロライドの合成）
【０２７８】
【化１２４】
2006524702.tif 000101
アセトン（０．０７Ｍ）中の実施例６のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１１ＯＭｓ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（１当量）にＤＢＵ（１．２当量）を加えた。溶液を室温にて６時間、次いで、６１℃にて１４時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２ＯＨマクロライドを灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（９５２．５）。
【０２７９】
（実施例９：Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライドの合成）
【０２８０】
【化１２５】
2006524702.tif 000102
アセトニトリル（０．０８Ｍ）中の実施例７のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２ＯＨマクロライド（１当量）に３Ｍ塩酸（１９当量）を加えた。２２時間放置した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む３０％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライドを白色固体として得た。ＭＨ＋（６９０．４）。
【０２８１】
（実施例１０：Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライドの合成）
【０２８２】
【化１２６】
2006524702.tif 000103
ジクロロメタン（０．０４Ｍ）中の実施例８のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．５当量）を加えた。１時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１：１の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む３０％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１７エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライドを白色固体として得た。ＭＨ＋（６８８．５）。
【０２８３】
（実施例１１：Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライドの合成）
【０２８４】
【化１２７】
2006524702.tif 000104
−１５℃のテトラヒドロフラン（０．１Ｍ）中の実施例１０のＣ１２エチル、Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（１当量）およびカルボニルイジミダゾール（３当量）の溶液に水素化ナトリウム（２当量）を加えた。溶液を−１５℃にて５分間攪拌し、次いで、０℃の氷浴に入れた。４時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。依然として０℃としつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、粗製Ｃ１２エチルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライドが得られ、これをさらに精製すること無く次の実施例で用いた。ＭＨ＋（７８２．５）。
【０２８５】
（実施例１２：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２８６】
【化１２８】
2006524702.tif 000105
アセトニトリル中の実施例１１の粗製Ｃ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）の溶液を４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチルアミン（８当量）に加え、水を加えた。溶液を６０℃にて２０時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にメタノールを加え、溶液を１９時間加熱還流した。濃縮に際し、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物の画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（４４％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８２６．５）。
【０２８７】
（実施例１３：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８．１４−テトラオキソ−１−［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）  
【０２８８】
【化１２９】
2006524702.tif 000106
アセトニトリル中の実施例１１の粗製Ｃ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍ（１当量）の溶液を４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）ブチルアミン（４当量）に加え、水を加えた。溶液を６０℃にて６０時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にメタノールを加え、溶液を１９時間加熱還流した。濃縮に際し、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８．１４−テトラオキソ−１−［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（４２％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８２５．５）。
【０２８９】
（実施例１４：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２９０】
【化１３０】
2006524702.tif 000107
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチルアミン（２．５当量）に加え；アセトニトリルおよび水を加えた。溶液を６５℃にて２０時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にメタノールを加え、溶液を６０℃にて１９時間加熱した。濃縮に際し、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣからでてくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、有機層ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（３８％）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８００．００）。
【０２９１】
（実施例１５：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−へキソピラノシドの合成）
【０２９２】
【化１３１】
2006524702.tif 000108
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−キノリン−４−イル−ブチルアミン（４当量）に加え；アセトニトリルおよび水を加えた。溶液を６５℃にて２０時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ飽和）（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、純粋なベンゾイル化ケトライド、およびベンジル化ケトライドおよび３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−へキソピラノシドの混合物を得た。ベンゾイル化ケトライドおよび生成物の混合物にメタノールを加え、溶液を６０℃にて１９時間加熱した。濃縮に際し、物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−２−５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−へキソピラノシド（４６％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８１０．０５）。
【０２９３】
（実施例１６：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２９４】
【化１３２】
2006524702.tif 000109
０℃のＤＭＦ中の２’ベンゾイル化（６Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ）−７−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチル（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］−１７−アザ−１３，１４−ジエチル−６−メトキシ−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１５−ジオキサ−１７−（４−（４−キノリル）−ブチル）ビシクロ［１２．３．０］ヘプタデカン−３，９，１１，１６−テトラオンに６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。０℃にて１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１当量）を加えた。０℃にてさらに１時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）を注意深く加えてクエンチした。次いで、反応を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してベンゾイル化２−フルオロケトライドを得た。メタノールを加え、溶液を６０℃にて１９時間加熱した。濃縮に際し、物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−２−５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（６２％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８４４．５０）。
【０２９５】
（実施例１７：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２９６】
【化１３３】
2006524702.tif 000110
０℃のＤＭＦ中の２’ベンゾイル化（６Ｓ，１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ）−７−［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチル（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］−１７−アザ−１３，１４−ジエチル−６−メトキシ−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１５−ジオキサ−１７−（４−（４−キノリル）−ブチル）ビシクロ［１２．３．０］ヘプタデカン−３，９，１１，１６−テトラオン（１当量）に６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。０℃にて１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．１当量）を加えた。０℃にてさらに１時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、続いて、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えて、反応をクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンゾイル化２−フルオロケトライドを得た。メタノールを加え、溶液を６０℃にて１９時間加熱した。濃縮に際し、物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−２−５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（５７％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０２９７】
（実施例１８：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０２９８】
【化１３４】
2006524702.tif 000111
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−キノリン−２−イル−ブチルアミン（４当量）に加え；アセトニトリルおよび水を加えた。溶液を６５℃にて２４時間加熱した冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、ベンゾイル化ケトライドを得た。ベンゾイル化ケトライドにメタノールを加え、溶液を６０℃にて１９時間加熱した。濃縮に際し、物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−２−５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（４０％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８１０．５０）。
【０２９９】
（実施例１９：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロ−テトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３００】
【化１３５】
2006524702.tif 000112
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製につき前記した手法を用い、出発物質として２’ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用し、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロ−テトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを白色固体として得た（５２％収率）。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０３０１】
（実施例２０：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３０２】
【化１３６】
2006524702.tif 000113
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水に加えた。溶液を６５℃にて４８時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にメタノールを加え、溶液を６０℃にて２４時間加熱した。濃縮に際し、物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、次いで、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合の後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（２８％収率）を白色固体生成物として得た。ＭＨ＋（８４０．５０）。
【０３０３】
（実施例２１：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−（５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成］
【０３０４】
【化１３７】
2006524702.tif 000114
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（５−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）ブチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水に加えた。溶液を６５℃にて２０時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にメタノールを加え、溶液を６０℃にて２４時間加熱した。濃縮に際し、物質をカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、次いで、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−（５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（３７％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８４０．５０）。
【０３０５】
（実施例２２：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３０６】
【化１３８】
2006524702.tif 000115
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチルアミン（６当量）、アセトニトリルおよび水に加えた。溶液を６５℃にて２０時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にメタノールを加え、溶液を６０℃にて１９時間加熱した。濃縮に際し、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（３１％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８００．００）。
【０３０７】
（実施例２３：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成］
【０３０８】
【化１３９】
2006524702.tif 000116
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）をＮ１−メチル−Ｎ１−ピリジン−３−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン（６当量）；アセトニトリル（３ｍｌ）および水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（４７％収率）。ＭＨ＋（７７５．５０）。
【０３０９】
（実施例２４）
【０３１０】
【化１４０】
2006524702.tif 000117
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）−テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製につき前記した手法を用い、出発物質として２’ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用し、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ［［−１−４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを白色固体として得た（４９％収率）。ＭＨ＋（８１８．５０）。
【０３１１】
（実施例２５：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３１２】
【化１４１】
2006524702.tif 000118
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（４−ピリジン−５−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）を加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて前記したのと同一である。（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（２７％収率）。ＭＨ＋（８２７．５０）。
【０３１３】
（実施例２６：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成］
【０３１４】
【化１４２】
2006524702.tif 000119
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（４−ピラジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（６当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体としてえら得た（２９％収率）。ＭＨ＋（８２７．５０）。
【０３１５】
（実施例２７：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３１６】
【化１４３】
2006524702.tif 000120
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロー２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製につき前記した手法を用い、出発物質として２’ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用し、生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（３１％収率）。ＭＨ＋（８１８．５０）。
【０３１７】
（実施例２８：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３１８】
【化１４４】
2006524702.tif 000121
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミン（５当量）；アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（３１％収率）。
【０３１９】
（実施例２９：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３２０】
【化１４５】
2006524702.tif 000122
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドについて前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（４４％収率）。ＭＨ＋（８４０．５０）。
【０３２１】
（実施例３０：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３２２】
【化１４６】
2006524702.tif 000123
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製につき前記した手法を用い、出発物質として２’ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用し、生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（６１％収率）。ＭＨ＋（８５８．５０）。
【０３２３】
（実施例３１：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３２４】
【化１４７】
2006524702.tif 000124
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）ペンチルアミン（３当量）；アセトニトリルおよび水に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（４０％収率）。ＭＨ＋（９５８．５０）。
【０３２５】
（実施例３２：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３２６】
【化１４８】
2006524702.tif 000125
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリでオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキサピラノシドの調製につき前記した手法を用い、出発物質として２’ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用し、生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（４２％収率）。ＭＨ＋（８７２．５０）。
【０３２７】
（実施例３３：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−｛４−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］−オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３２８】
【化１４９】
2006524702.tif 000126
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］ブチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−｛４−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］−オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（７９％収率）。ＭＨ＋（８４４．５０）。
【０３２９】
（実施例３４：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１―｛４−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブチル｝−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３３０】
【化１５０】
2006524702.tif 000127
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を３−［２−（４−アミノ−ブチル）−チアゾール−５−イル］−フェニルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１―｛４−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブチル｝−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（１２％収率）。ＭＨ＋（８５７．５０）。
【０３３１】
（実施例３５：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［３−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）プロピル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３３２】
【化１５１】
2006524702.tif 000128
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を３−（３−ピリジン−３−イル−フェノキシ）プロピルアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［３−（３−ピリジン−３−イルフェノキシ）プロピル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（３０％収率）。ＭＨ＋（８３８．５０）。
【０３３３】
（実施例３６：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［３−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）プロピル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリでオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成］
【０３３４】
【化１５２】
2006524702.tif 000129
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を３−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）プロピルアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［３−（４−ピリジン−３−イルフェノキシ）プロピル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３」オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリでオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（３１％収率）。ＭＨ＋（８３８．５０）。
【０３３５】
（実施例３７：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３３６】
【化１５３】
2006524702.tif 000130
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペンチルアミン（４当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエシルー１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（２２％収率）。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０３３７】
（実施例３８：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３３８】
【化１５４】
2006524702.tif 000131
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペンチルアミン（３．８当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（７６％収率）。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０３３９】
（実施例３９：３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４０】
【化１５５】
2006524702.tif 000132
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラヒドロ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキサピラノシドの調製につき前記した手法を用い、出発物質として２’ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用し、生成物３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（５８％収率）。ＭＨ＋（８４６．５０）。
【０３４１】
（実施例４０：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメシルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４２】
【化１５６】
2006524702.tif 000133
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの調製につき前記した手法を用い、出発物質として２’ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを利用し、生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメシルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが白色固体として得られた（６３％収率）。ＭＨ＋（８４６．５０）。
【０３４３】
（実施例４１：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ、１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４４】
【化１５７】
2006524702.tif 000134
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）をＮ１−メチル−Ｎ１−キノリン−２−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン（６当量）；アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一である。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ、１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが１３％収率で得られた。ＭＨ＋（８２５．５０）。
【０３４５】
（実施例４２：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４６】
【化１５８】
2006524702.tif 000135
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）をＮ１−メチル−Ｎ１−キノリン−４−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン（６当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記した条件と同一であり、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１８％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（８２５．５０）。
【０３４７】
（実施例４３：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−｛２−［（３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３４８】
【化１５９】
2006524702.tif 000136
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）をＮ１−［３，３’］ビピリジニル−５−イルメチル−Ｎ１−メチル−エタン−１，２−ジアミン（３当量）、アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。反応条件は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドにつき前記したのと同一であり、生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−｛２−［（３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（２７％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８５２．５０）。
【０３４９】
（実施例４４：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３５０】
【化１６０】
2006524702.tif 000137
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）をＮ１−メチル−Ｎ１−キノリン−３−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン（６当量）に加え；各々、アセトニトリルおよび水（１０：１）を加えた。溶液を６５℃にて２０時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にメタノールを加え、溶液を６５℃にて１８時間加熱した。濃縮に際し、フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む５％メタノール／ジクロロメタン）を用いて物質を精製し、続いて、ＲＰ  ＨＰＬＣによってさらに精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛２−［メチル（キノリン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（３５％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（８２５．５０）。
【０３５１】
（実施例４５：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ、４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメシルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３５２】
【化１６１】
2006524702.tif 000138
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）ブチルアミン（６当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載している。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ、４−ジエチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメシルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを５０％収率にて灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（８２６．５０）。
【０３５３】
（実施例４６：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエシｈル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロヘキソピラノシドの合成）
【０３５４】
【化１６２】
2006524702.tif 000139
実施例１１のＣ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（３−ｐ−トシル−イソオキサゾール−５−イル）ブチルアミン（６当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載した。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエシｈル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロヘキソピラノシドを７３％収率にて灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（８４０．０６）。
【０３５５】
（実施例４７：Ｃ１２ビニルマクロライドの合成（スキーム７））
（実施例４７（Ａ）：Ｃ１２アルケン，Ｃ９，Ｃ１ジオールマクロライド）
【０３５６】
【化１６３】
2006524702.tif 000140
２：１アセトニトリル／水中の２’，４”ＯＢｚ，Ｃ９，Ｃ１１−ジメチルケタールＣ１２，２１アルケンマクロライド（１当量）にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（５当量）を加えた。溶液を６８℃の油浴中で１７時間加熱した。冷却に際し、溶液を酢酸エチルで希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を加えた（１２当量）。次いで、有機層を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｃ１２アルケン，Ｃ９，Ｃ１１ジオールを白色固体として得た（９０％収率）。該物質は次の工程でそのまま用いる。ＭＨ＋（９４０．４）。
【０３５７】
（実施例４７（Ｂ）：Ｃ１２，Ｃ２１，Ｃ１１，Ｃ９テトラオールマクロライド）
【０３５８】
【化１６４】
2006524702.tif 000141
９：１アセトン／水中のＣ１２アルケン，Ｃ９，Ｃ１１ジオールマクロライド（１当量）にＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド一水和物（２当量）、続いて、ｔｅｒｔ−ブタノール中の０．０８Ｍ四酸化オスミウムを加えた。溶液を室温にて４時間攪拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、０℃まで冷却した。冷却に際し、Ｎａ２ＳＯ３（飽和）を加え、溶液を１０分間攪拌した。次いで、反応を室温まで温め、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルを加え、スラリーを１７時間攪拌し、次いで、濾過し、ジエチルエーテルで濯いで、Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ２１テトラオールマクロライド（８２％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（９７４．５）。
【０３５９】
（実施例４７（Ｃ）：Ｃ２１アセテートＣ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライド）
【０３６０】
【化１６５】
2006524702.tif 000142
アルゴン下にて、０℃のジクロロメタン中のＣ９，Ｃ１１，Ｃ１２，Ｃ２１テトラオールマクロライド（１当量）に無水酢酸（１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）およびジメチルアミノピリジン（０．１当量）を加えた。１５分間攪拌した後、溶液を−１０℃にて１７時間冷却した。溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してＣ２１アセテート，Ｃ１２，Ｃ１１，Ｃ９トリオールマクロライドを灰色がかった白色固体として定量的収率にて得た。該物質はそのまま次の工程で用いる。
【０３６１】
（実施例４７（Ｄ）：Ｃ２１アセテートＣ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド）
【０３６２】
【化１６６】
2006524702.tif 000143
０℃のジクロロメタン中のＣ２１アセテート，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２トリオールマクロライド（１当量）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．２当量）を加えた。溶液を０℃にて１４時間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１：１の１０％ＮａＳ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）を加えた。ニ層溶液を激しく１時間攪拌した。層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｃ２１アセテート，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド（９９％収率）を灰色がかった白色固体として得た。該物質はそのまま次の工程で用いる。ＭＨ＋（１０１４．５）。
【０３６３】
（実施例４７（Ｅ）：Ｃ２１アセテートＣ９ケト，Ｃ１１ＯＭｓ，Ｃ１２ＯＨマクロライド）
【０３６４】
【化１６７】
2006524702.tif 000144
０℃のピリジン中のＣ２１アセテート，Ｃ９ケト，Ｃ１１，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）にシリンジを介して塩化メタンスルホニル（５当量）を加えた。溶液を室温まで温めつつ、溶液を１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、水を加え、スラリーを激しく１７時間攪拌し；スラリーを濾過し、乾燥してＣ２１アセテートＣ９ケト，Ｃ１１ＯＭｓ，Ｃ１２ヒドロキシマクロライド（１００％収率）を黄色固体として得た。ＭＨ＋（１０９２．４）。
【０３６５】
（実施例４７（Ｆ）：Ｃ２１アセテートＣ９、Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２ＯＨジオールマクロライド）
【０３６６】
【化１６８】
2006524702.tif 000145
アセトン中のＣ２１アセテート，Ｃ９ケト，Ｃ１１ＯＭｓ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（１当量）にＤＢＵ（２当量）を加えた。溶液を室温にて５時間、次いで、６８℃にて４０時間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｃ２１アセトンＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ１２ＯＨマクロライド（９０％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（９９６．４）。
【０３６７】
（実施例４７（Ｇ）：Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２，Ｃ２１トリオールマクロライド）
【０３６８】
【化１６９】
2006524702.tif 000146
アセトニトリル中のＣ２１アセテート，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノンＣ１２ＯＨマクロライド（１当量）に３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えた。溶液を４０℃にて２２時間加熱し；冷却に際し、溶液を酢酸エチルで希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を加えた。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む３５％アセトン／ヘキサン）を通じての精製により、粗製生成物を白色固体として得た。該物質は、さらに、ジエチルエーテル／ヘキサンからトリチュレートすることによって精製して、Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２，Ｃ２１トリオールマクロライド（２４％）を得た。ＭＨ＋（６９０．４）。
【０３６９】
（実施例４７（Ｈ）：Ｃ３，Ｃ２１オキソ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド）
【０３７０】
【化１７０】
2006524702.tif 000147
０℃のジクロロメタン中のＮ−クロロスクシンイミド（１当量）にメチルスルフィド（１．２当量）を加えた。５分間攪拌した後、溶液を−２０℃まで冷却した。この溶液にジクロロメタン中のＣ２１，Ｃ３ヒドロキシマクロライド（０．４当量）を加えた。得られた溶液を−２３℃にて９５分間攪拌し、その時点で、トリエチルアミン（１当量）を滴下した。−２０℃にて５分間攪拌した後、溶液を室温まで温めた。次いで、溶液を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、灰色がかった白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５〜２０％アセトン／ヘキサン）を通じての精製により、Ｃ３，Ｃ２１オキソ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド（７５％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（６８８．４）。
【０３７１】
（実施例４７（Ｉ）：Ｃ１２ビニル，Ｃ３，オキソ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド）
【０３７２】
【化１７１】
2006524702.tif 000148
−７８℃のテトラヒドロフラン中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１当量）にトルエン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド／０．５Ｍ（１当量）を加えた。冷却浴を取り除き、アニオン溶液を１時間攪拌した。冷却した後、アニオン溶液を−７８℃まで戻し、テトラヒドロフラン中のＣ２１アルデヒドマクロライド（０．５当量）を加えた。冷却浴を取り除き、アニオン溶液を４時間攪拌し、その時点で、酢酸エチルおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えた。二層が形成された後、反応を酢酸エチルおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和）に加えた。混合し、水性層を分離するに際し、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５〜２０％アセトン／ヘキサン）を通じての精製により、Ｃ１２−ビニル，Ｃ３−オキソ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド（５０％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（６８６．４）。
【０３７３】
（実施例４７（Ｊ）：Ｃ１２ビニルＣ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド）
【０３７４】
【化１７２】
2006524702.tif 000149
０℃のテトラヒドロフラン中のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（３当量）の溶液に水素化ナトリウム（２当量）を加えた。６時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。依然として０℃にしつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を注意深く加えた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ポンプ送液して、粗製Ｃ１２ビニルＣ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライドを得た。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＨ＋（７８０．５，および加水分解６８６．５）。
【０３７５】
（実施例４８：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３７６】
【化１７３】
2006524702.tif 000150
Ｃ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチルアミン（４当量）に加え；アセトニトリルおよび水を加えた。溶液を６５℃にて１４時間加熱した。冷却に際し、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にジクロロメタン、無水安息香酸、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを加えた。１２時間放置した後、溶液を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（３５％収率）を白色固体として得た。該ベンゾイル化化合物にメタノールを加え、溶液を６５℃にて１６時間加熱した。濃縮に際し、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルに希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（８３％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８２４．５０）。
【０３７７】
（実施例４９：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３７８】
【化１７４】
2006524702.tif 000151
０℃のＤＭＦ（５．３ｍｌ）中のベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ―ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。０℃にて１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１当量）を加えた。０℃にてさらに１時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）を注意深く加えて、クエンチした。次いで、反応を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノールを溶液に加え、６０℃にて１５時間加熱した。濃縮に際し、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（４７％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８４２．５０）。
【０３７９】
（実施例５０：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３８０】
【化１７５】
2006524702.tif 000152
Ｃ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）ペンチルアミン（３当量）；アセトニトリルおよび水（１０％）に加えた。溶液を６５℃にて１６時間加熱した。冷却に際して、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にジクロロメタン、無水安息香酸、トリエチルアミン（１０％）およびジメチルアミノピリジン（２％）を加えた。１７時間放置した後、溶液を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２’ベンゾイル化成生物（２１％収率）を得た。メタノールを加え、溶液を６５℃にて１６時間加熱した。濃縮に際して、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンチル］−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（７３％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８５２．５０）。
【０３８１】
（実施例５１：Ｃ１２ビニルアナログ（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４−４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド）の合成）
【０３８２】
【化１７６】
2006524702.tif 000153
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチルアミン（５当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載する。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４−４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドを７０％収率にて灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（７９８．００）。
【０３８３】
（実施例５２：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３８４】
【化１７７】
2006524702.tif 000154
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチルアミン（６当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載される。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが２６％収率にて灰色がかった白色固体として得られた。ＭＨ＋（７９８．００）。
【０３８５】
（実施例５３：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメシルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３８６】
【化１７８】
2006524702.tif 000155
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）イミダゾール−１−イル］ブチルアミン（３当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載される。得られた生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−１−｛４−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメシルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが２５％収率にて灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（８３８．０５）。
【０３８７】
（実施例５４：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１―｛２−［（３，３‘−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３８８】
【化１７９】
2006524702.tif 000156
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）をＮ１−［３，３’］ビピリジニル−５−イルメチル−Ｎ１−メシル−エタン−１，２−ジアミン（５当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載される。生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１―｛２−［（３，３‘−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ］エチル｝−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが２７％収率にて灰色がかった白色固体として得られた。ＭＨ＋（８５０．５０）。
【０３８９】
（実施例５５：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３９０】
【化１８０】
2006524702.tif 000157
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（４−ピラジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）ブチルアミン（４当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載される。反応生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが１２％収率にて灰色がかった白色固体として得られた。ＭＨ＋（８２５．０１）。
【０３９１】
（実施例５６：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４―エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテオラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピアノシドの合成）
【０３９２】
【化１８１】
2006524702.tif 000158
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（４−ピリミジン−５−イル−イミダゾール−１−イル）ブチルアミン（４当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載される。反応生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４―エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−３ａ−ビニルテオラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピアノシドが１６％収率にて灰色がかった白色固体として得られた。ＭＨ＋（８２５．０１）。
【０３９３】
（実施例５７：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３９４】
【化１８２】
2006524702.tif 000159
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペンチルアミン（４当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載される。得られた生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−メチルペンチル］−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが１６％収率にて灰色がかった白色固体として得られた。ＭＨ＋（８２６．０４）。
【０３９５】
（実施例５８：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０３９６】
【化１８３】
2006524702.tif 000160
実施例４７のＣ１２ビニル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−キノリン−４−イル−ブチルアミン（２０当量）に加えた。反応条件は実施例４４に記載される。得られた生成物（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−４−イルブチル）−３ａ−ビニルテトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドが１９％収率にて灰色がかった白色固体として得られた。ＭＨ＋（８０８．５０）。
【０３９７】
（実施例５９：Ｃ１２置換マクロライドの合成（スキーム８））
（実施例５９（Ａ）：Ｃ３ヒドロキシ，Ｃ２１ＯＴＢＭＤＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド）
【０３９８】
【化１８４】
2006524702.tif 000161
スキーム８を参照し、１０ｍｌのジメチルホルムアミド中のＣ２１，Ｃ３ヒドロキシマクロライド（１当量）にイミダゾール（４当量）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．３当量）を加えた。１４時間攪拌した後、さらに塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．３当量）を加えた。さらに２時間攪拌した後、反応を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む３０％アセトン／ヘキサン）による生成により、Ｃ３ヒドロキシ，Ｃ２１ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン−１２−オールマクロライド（７７％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８０６．５）。
【０３９９】
（実施例５９（Ｂ）：Ｃ２１ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライド）
【０４００】
【化１８５】
2006524702.tif 000162
ジクロロメタン中のＣ２１ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３，Ｃ１２ジオールマクロライド（１当量）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２当量）を加えた。２時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１：１  １０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む１５〜２０％アセトン／ヘキサン）による精製により、Ｃ２１ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（５９％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８０４．５）。
【０４０１】
（実施例５９（Ｃ）：Ｃ２１ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド）
【０４０２】
【化１８６】
2006524702.tif 000163
０℃のテトラヒドロフラン中のＣ２１ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＨマクロライド（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（３当量）の溶液に水素化ナトリウム（２当量）を加えた。０℃にて１０時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。依然として０℃としつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）を注意深く加えた。次いで、混合物を酢酸エチルに希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ポンプ送液して、粗製Ｃ２１ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライドを得た。粗製物質はさらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＨ＋（８９８．５）。
【０４０３】
（実施例６０：（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４０４】
【化１８７】
2006524702.tif 000164
Ｃ２１ＯＴＢＤＭＳ，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍマクロライド（１当量）を４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチルアミン（６当量）に加え；アセトニトリルおよび水を加えた。溶液を６０℃にて３日間加熱した。冷却に際して、反応を酢酸エチルに希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にジクロロメタン、無水安息香酸、ジエチルアミン、およびジエチルアミノピリジンを、各々、１：２０：３：１加えた。１２時間放置した後、溶液を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（４１％収率）を白色固体として得た。ベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメヒル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）にメタノールを加え、溶液を６５℃にて１６時間加熱した。濃縮に際して、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（７２％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（９４２．６０）。
【０４０５】
（実施例６１：（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４０６】
【化１８８】
2006524702.tif 000165
テトラヒドロフラン中の（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に酢酸（２当量）およびテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム／１．０Ｍ（２当量）を加えた。４８時間放置した後、酢酸エチルを加え、溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（４８％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８２８．５０）。
【０４０７】
（実施例６２：［（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−１０−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝ドデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−３ａ（４Ｈ）−イル］メチルメタンスルホネート）
【０４０８】
【化１８９】
2006524702.tif 000166
ピリジン中のベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に塩化メタンスルホニル（５当量）を加えた。５時間放置した後、溶液を濃縮し、ＤＭＳＯ中に取り、ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、ベンゾイル化［（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４―エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１，［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−１０−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝ドデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−３ａ（４Ｈ）−イル］メチル  メタンスルホネート（８１％収率）を白色固体として得た。ベンゾイル化［（３ＬＲ（４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−１０−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシノ−ヘキソピラノシル］オキシ｝ドデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−３ａ（４Ｈ）−イル）メチル  メタンスルホネート（０．０３ミリモル）にメタノールを加え、溶液を６５℃にて１７時間加熱した。冷却に際して、溶液を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、［（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］−１０−｛［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ｝ドデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−３ａ（４Ｈ）−イル］メチルメタンスルホネート（５５％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（９０６．５０）。
【０４０９】
（実施例６３：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−ホルミル−１１−エトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４１０】
【化１９０】
2006524702.tif 000167
ジクロロメタン中の（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．１当量）を加えた。３時間攪拌した後、さらにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１当量）を加えた。さらに１５時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１：１  １０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−ホルミル−１１−エトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１９％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８２６．５）。
【０４１１】
（実施例６４：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−アセチル−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトロオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４１２】
【化１９１】
2006524702.tif 000168
ジクロロメタン中のベンゾイル化（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−３ａ−（ヒドロキシメチル）−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシル［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２当量）を加えた。２．５時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１：１  １０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｃ２１アルデヒド（９４％）を得た。−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の該アルデヒド（１当量）にメチルリチウム（０．５当量）を加えた。−７８℃にて３０分間攪拌した後、アセトンを加えた。冷却浴を取り除き、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、室温まで温めるに際して、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、Ｃ１２ヒドロキシエチルマクロライド（５０％）を得た。ジクロロメタン中のこの物質にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１当量）を加えた。２時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１：１  １０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｃ１２アセチルマクロライド（９９％）を得た。メタノールを添加し、溶液を６５℃にて１９時間加熱した。冷却に際して、溶液を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ−アセチル−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトロオキソ−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１６．４ｍｇ，５１％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８４０．５）。
【０４１３】
（実施例６５：（３）（ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドおよび（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４１４】
【化１９２】
2006524702.tif 000169
−７８℃のテトラヒドロフラン中の臭化エチルトリフェニルホスホニウム（１当量）に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／１．０Ｍ（１当量）を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を１時間攪拌した。溶液を−７８℃まで冷却して戻した後に、テトラヒドロフラン中のＣ２１アルデヒドマクロライド（３当量）を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を６４時間攪拌し、その時点で、酢酸エチルを加えた。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−３−５−１０％メタノール／ジクロロメタン）、引き続いての、分取用ＲＰ  ＨＰＬＣによる精製により、Ｚ−Ｃ１２−プロペニルマクロライド（より短い保持時間、２３％収率）を白色固体として、およびＥ−Ｃ１２プロペニルマクロライド（より大きな保持時間、１０％収率）を白色固体として得た。ベンゾイル化異性体（１当量）にメタノールを加え、溶液を６５℃にて１４時間加熱した。濃縮に際して、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。混合した後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、アセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥して、生成物（ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イルブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドおよび（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチル−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル  ３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド  （７１％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８３８．０４）。
【０４１５】
（実施例６６：（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４―エチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−［（１Ｚ）−プロパ−１−エニル］−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシドの合成）
【０４１６】
【化１９３】
2006524702.tif 000170
０℃のＤＭＦ中のベンゾイル化（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−３ａ，４−ジエチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１−（４−キノリン−２−イル−ブチル）テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（１当量）に６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。０℃にて１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．１当量）を加えた。０℃にてさらに１時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）を注意深く加えて、クエンチした。次いで、反応を酢酸エチルに加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノールを加え、溶液を６０℃にて１５時間加熱した。濃縮に際して、物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む０−５−１０％メタノール／ジクロロメタン）、次いで、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４―エチル−７−フルオロ−１１−メトキシ−７，９，１１，１３，１５−ペンタメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−３ａ−［（１Ｚ）−プロパ−１−エニル］−１−［４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］テトラデカヒドロ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１０−イル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシド（４０％収率）を白色固体として得た。ＭＨ＋（８５６．５０）。
【０４１７】
（実施例６７：ケトライド（スキーム２Ａ，Ｒ＝Ｈ）を生成させるためのケトン中間体を介するＣ１２修飾）
（実施例６７（Ａ）：化合物１２の合成）
スキーム２ａを参照し、アルケン１１（実施例３）および１．２当量のＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（共に使用前にベンゼンで共沸により乾燥）を含有する−７８℃の０．０２ＭのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１９：１  ｖ／ｖ）溶液に、中程度の青色が出現するまでＯ３中に通気した。反応をさらに１０分間攪拌し、次いで、溶液が無色となるまでＮ２でパージした。ジメチルスルフィド（３．０当量）を加えた後、溶液を１０分間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（５当量）で処理し、室温まで温め、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む７：１へキサン：アセトン）による精製により、ケトン生成物１２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８２．５（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ７９ＮＯ１５＝９８１．５ｇ／モル。
【０４１８】
（実施例６７（Ｂ）：化合物１３の合成）
ＮａＢＨ４（４当量）をケトン１２の０．２Ｍ  ＥｔＯＨ溶液に加えた。室温で２０時間攪拌した後、反応を４：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、激しく１時間攪拌した。水性層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再懸濁させ、一晩攪拌した。真空中でＭｅＯＨを除去した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。得られた溶液をＮａＨＣＯ３（水溶液）、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製生成物１３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８５（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ８１ＮＯ１５＝９８４ｇ／モル。
【０４１９】
（実施例６７（Ｃ）：化合物１４の合成）
アルコール１３およびＤＭＡＰ（０．５当量）を含有する０℃の０．２Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＥｔ３Ｎ（３当量）、引き続いて、０．５時間にわたってＭｓＣｌ（１．５当量）を加えた。１５分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物１４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０６３（Ｍ＋）、Ｃ５５Ｈ８３ＮＯ１７Ｓ＝１０６２ｇ／モル。
【０４２０】
（実施例６７（Ｄ）：化合物１５の合成）
アセトニド１４の０．０８Ｍ  ＭｅＣＮ溶液に１０％塩酸を加えて、２：１（ｖ／ｖ）  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ混合物を得た。１４時間攪拌した後、ほぼｐＨ９の溶液が存在するようになるまで、１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。次いで、真空中で有機溶媒を除去し、残存する領域をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む３：１〜２：１のヘキサン：アセトンのグラジエント）によって精製して、トリオール１５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０（ＭＨ＋）、Ｃ３７Ｈ６１ＮＯ１３Ｓ＝７５９ｇ／モル。
【０４２１】
（実施例６７（Ｅ）：化合物１６の合成）
０℃のトリオール６の０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２．１当量）を加えた。２６時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む４：１ヘキサン：アセトン）による精製により、ジケトン１６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５６（ＭＨ＋）、Ｃ３７Ｈ５７ＮＯ１３Ｓ＝７５５ｇ／モル。
【０４２２】
（実施例６７（Ｆ）：化合物１７の合成）
ＤＢＵ（２当量）を、アルコール１６の０．１Ｍアセトン溶液に迅速に加え、室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む４：１ヘキサン：アセトン）によって残渣を精製して、エノン１７を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０（ＭＨ＋）、Ｃ３６Ｈ５３ＮＯ１０＝６５９ｇ／モル。
【０４２３】
（実施例６７（Ｇ）：化合物１８の合成）
アルコール１７およびカルボニルジイミダゾール（２当量）の−１５℃の０．２Ｍ  ＴＨＦ溶液にＮａＨ（１．２当量）を加えた。１５分間攪拌した後、溶液を０℃まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製カルバメート１８を得た。
【０４２４】
（実施例６７（Ｈ）：化合物１９の合成）
【０４２５】
【化１９４】
2006524702.tif 000171
カルバメート１８およびアンモニア（４当量）を含有する０．２ＭのＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（９：１  ｖ／ｖ）溶液を７０℃にて２３時間加熱した。次いで、反応をＥｔＯＡｃに注ぎ、ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む１：１〜１：２のヘキサン：アセトンのグラジエント）による精製により、環状カルバメート１９を得た。１９ａ：Ｒ’＝Ｈ、ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０３（ＭＨ＋）、Ｃ３７Ｈ５４Ｎ２Ｏ１１＝７０２ｇ／モル。
【０４２６】
１９ａの合成についての手法に従い、アンモニアの代わりに適当なアミンで置き換えることによって、Ｒ’における変形を施した化合物を得た。以下のアナログを与えるために必要なアミン出発物質は以下の表１に記載する：
【０４２７】
【化１９５】
2006524702.tif 000172
【０４２８】
【化１９６】
2006524702.tif 000173
（実施例６７（Ｉ）：化合物２０の合成）
【０４２９】
【化１９７】
2006524702.tif 000174
１９ａ〜１９ｗの各々の０．０６Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を７０℃にて２３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含む２：３のヘキサン：アセトン）によって残渣を精製して、所望の生成物２０ａ〜２０ｗを以下の表２に示すように得た：
【０４３０】
【化１９８】
2006524702.tif 000175
（実施例６８：Ｃ３糖を持つアナログを生じさせるためのケトン中間体を介するＣ１２修飾（スキーム２Ｂ））
（実施例６８（Ａ）：化合物２１の合成）
スキーム２ｂを参照し、酢酸（８４当量）の水溶液をＭｅＣＮ中のアセトニド１４（実施例６７（ｃ））に加えて、０．０８Ｍ  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ溶液（２：１  ｖ／ｖ）を得た。反応を６５〜７０℃にて１６時間攪拌し、次いで、トルエン／ｉＰｒＯＨ（２×）およびトルエン（１×）から濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む４：１のヘキサン：アセトンのグラジエント）による精製により、ジオール２１を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０２２．５（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７９ＮＯ１７Ｓ＝１０２１．５ｇ／モル。
【０４３１】
（実施例６８（Ｂ）：化合物２２の合成）
０℃のジオール２１の０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．０５当量）を加え、得られた混合物を１．５時間にわたって室温まで温めた。３時間後、さらにペリオジナン（０．１当量）を加え、攪拌を２時間継続した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、続いて、ＥｔＯＡｃでクエンチした。激しく１５分間攪拌した後、溶液をさらなるＥｔＯＡｃを用いてセライトを通して濾過した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む６：１のヘキサン：アセトン）による精製により、ケトン２２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０２０（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１７Ｓ＝１０１９ｇ／モル。
【０４３２】
（実施例６８（Ｃ）：化合物２３の合成）
ＤＢＵ（３．３当量）をアルコール２２の０．０８Ｍアセトン溶液に迅速に加え、２３時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、再度濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む４：１のヘキサン：アセトン）による精製により、エノン２３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２４（ＭＨ＋）、Ｃ５１Ｈ７３ＮＯ１４＝９２３ｇ／モル。
【０４３３】
（実施例６８（Ｄ）：化合物２４の合成）
アルコール２３およびカルボニルジイミダゾール（２当量）の−１５℃の０．２Ｍ  ＴＨＦ溶液にＮａＨ（１．２当量）を加えた。０．５時間攪拌した後、溶液を０℃まで温め、さらに２時間攪拌した。次に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製カルバメート２４を得た。
【０４３４】
（実施例６８（Ｅ）：化合物２５の合成）
【０４３５】
【化１９９】
2006524702.tif 000176
カルバメート２４の０．１Ｍ  ＭｅＣＮ：ＴＨＦ（５：１）溶液にＮＨ４ＯＨ（２０当量）を加え、５０℃にて２３時間加熱した。次いで、反応をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む７：２のヘキサン：アセトン）による精製により、環状カルバメート２５ａを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６７．５（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７４Ｎ２Ｏ１５＝９６６．５ｇ／モル。４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチルアミンを用いる環状カルバメート形成を同様に行って、化合物２５ｂを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １１６６（ＭＨ＋）、Ｃ６５Ｈ８８Ｎ４Ｏ１５＝１１６５ｇ／モル。
【０４３６】
（実施例６８（Ｆ）：化合物２６の合成）
【０４３７】
【化２００】
2006524702.tif 000177
２５ａの０．０５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を７５℃にて２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む３：１のヘキサン：アセトン）によって精製して、所望の生成物２６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６３（ＭＨ＋）、Ｃ４５Ｈ７０Ｎ２Ｏ１４＝８６２ｇ／モル。
【０４３８】
（実施例６９：エリスロマイシンＣ１２アルケンの形成（スキーム４））
（実施例６９（Ａ）：化合物２８の合成）
スキーム４を参照し、９−ジヒドロエリスロマイシンＡ  ２７およびＰＰＴＳ（２当量）を含有する０．０７Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２：ジメトキシプロパン（２：１）溶液を５０〜５５℃にて２．５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２．１当量）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む２：１のヘキサン：アセトン）による精製により、所望のアセトニド２８を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６（ＭＨ＋）、Ｃ４０Ｈ７３ＮＯ１３＝７７５ｇ／モル。
【０４３９】
（実施例６９（Ｂ）：化合物２９の合成）
（ベンゼンで共沸乾燥した）化合物２８、ＤＭＡＰ（４当量、ベンゼンで共沸乾燥）、Ｂｚ２Ｏ（４当量）、およびＥｔ３Ｎ（４当量）を含有する０．１５Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液を２０時間攪拌し、しかる後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。次いで、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む８：１のヘキサン：アセトン）による精製により、ベンゾエート２９を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８５（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ８１ＮＯ１５＝９８４ｇ／モル。
【０４４０】
（実施例６９（Ｃ）：化合物３０の合成）
化合物２９の０℃の０．１Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液にＥｔ３Ｎ（４当量）、続いて、ＳＯＣｌ２（１．１当量）を迅速に加えた。反応を８０分間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む３：２ノヘキサン：酢酸エチル）による精製により、アルケン生成物３０を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６７（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ７９ＮＯ１４＝９６６ｇ／モル。
【０４４１】
（実施例７０：６−Ｏ−アルキルケトライドアナログの合成（スキーム５Ａ））
（実施例７０（Ａ）：化合物３００（Ｒ＝Ｍｅ）の合成）
工程１。スキーム５ａを参照し、３０を含有する０℃の０．１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にｍＣＰＢＡ（５当量）を加えた。反応を室温まで温め、１６時間攪拌した。シクロヘキセン（４当量）を加え、さらに１６時間攪拌を継続した。冷ＮａＨＣＯ３水溶液注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６×）およびブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ−オキサイドエポキシド中間体を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）に溶解させた。０℃のこの溶液に順次、イソプロパノール（２当量）および過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（５モル％）を加えた。室温まで温め、１６時間攪拌した。真空中で濃縮して黒色残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む５：１のヘキサン：アセトン）による精製により、エポキシド生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８２．５（ＭＨ＋）、Ｃ５４Ｈ７９ＮＯ１５＝９８１．５ｇ／モル。
【０４４２】
工程２。工程１から得られた化合物の溶液（無水ジエチルエーテル中０．１Ｍ）を−７８℃のジメチルリチウムクプレート（ＬｉＭｅ２Ｃｕ）溶液（無水ジエチルエーテル中０．１Ｍ、５当量）に加えた。混合物を０℃まで温め、この温度下で８時間攪拌し、冷ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、水溶液のｐＨはほぼ７であり、エーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む５：１のヘキサン：アセトン）によって精製して、Ｃ１２−エチル中間体。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９９（ＭＨ＋）、Ｃ５５Ｈ８３ＮＯ１５＝９９８ｇ／モル。
【０４４３】
工程３。酢酸（１００当量）の水溶液をＭｅＣＮ中の工程２からのアセトニドに加えて、０．０８Ｍ  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ溶液（２：１  ｖ／ｖ）を得た。反応を６５〜７０℃にて７０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む４：１のヘキサン：アセトン）によって精製して、９，１１−ジオールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５９（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７９ＮＯ１５＝９５８ｇ／モル。
【０４４４】
工程４。工程３から得られた生成物の０℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２Ｍ）に過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（５モル％）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２当量）および３Åモレキュラーシーブ（１００重量％）を加えた。反応をアルゴン下で０℃にて１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトログラフィー（２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製した。化合物３００（Ｒ＝Ｍｅ）が白色フォームとして得られた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５６（ＭＨ＋）、Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１５＝９５５ｇ／モル。
【０４４５】
（実施例７０（Ｂ）：３０１（Ｒ＝Ｍｅ）の合成）
工程１。ヒドロキシルアミン（１３当量）の５０％（ｗ／ｗ）水溶液を２−プロパノール中の化合物３００の０．５Ｍ溶液に加えた。氷酢酸（４．２当量）を加えた。混合物を５０℃にて１８時間攪拌し、次いで、雰囲気温度に戻した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。水性層のｐＨを６Ｎ水酸化ナトリウムで９に調整し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィー（２：１  ヘキサン：アセトン＋２％トリエチルアミン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６８（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４５Ｈ７４Ｎ２Ｏ１４＝８６７ｇ／モル。
【０４４６】
工程２。ジクロロメタン中の工程１からの化合物の０．３Ｍ溶液を０℃まで冷却した。２，２−ジメトキシプロパン（１０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２当量）を加えた。０．５時間後、反応を雰囲気温度まで持っていった。混合物を４８時間攪拌し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。層を分離した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をトルエンに再度溶解させ、濃縮した。該物質をさらに精製すること無く用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９４０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４９Ｈ８２Ｎ２Ｏ１５＝９３９ｇ／モル。
【０４４７】
工程３。無水安息香酸（１．５当量）をＥｔＯＡｃ中の工程２からの０．２Ｍ溶液に加えた。混合物を雰囲気温度にて６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィー（６：１ヘキサン：アセトン＋１％ＴＥＡで溶出）によって精製して、化合物３０１を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０４４（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５６Ｈ８６Ｎ２Ｏ１６＝１０４３ｇ／モル。
【０４４８】
（実施例７０（Ｃ）：３０２（Ｒ＝Ｍｅ）の合成）
工程１。６−Ｏ−アルキル化。
【０４４９】
Ａ．アリル化（Ｏ−Ｚ＝Ｏ−アリル）。１：１  ＴＨＦ：ＤＭＳＯ中の化合物３０１の０．１Ｍ溶液を５℃まで冷却した。新たに蒸留した臭化アリル（４当量）を加えた。１：１  ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（３当量）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの０．５Ｍ溶液を、反応混合物を５〜７℃に維持しつつ２時間にわたって加えた。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をさらに精製すること無く用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０８４（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５９Ｈ９０Ｎ２Ｏ１６＝１０８３ｇ／モル。
【０４５０】
Ｂ．プロパルギル化（Ｏ−Ｚ＝Ｏ−プロパルギル）２：１  ＴＨＦ：ＤＭＳＯ中の化合物３０１の０．１５Ｍ溶液を１０℃まで冷却した。３−ブロモ−１−（トリメチルシリル）プロピン（６当量）を加えた。２：１  ＴＨＦ：ＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの０．６７Ｍ溶液（５当量）を、反応混合物を１２〜１５℃に維持しつつ２時間にわたって加えた。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を順次水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をさらに生成すること無く用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １１４０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ６１Ｈ９４Ｎ２Ｏ１６Ｓｉ＝１１３９ｇ／モル。
【０４５１】
工程２。２：１：１  アセトニトリル：水：ＨＯＡｃ中の工程１からの化合物の０．１Ｍ溶液を雰囲気温度にて一晩攪拌した。トルエンおよび２−プロパノールを加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに再度溶解させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をさらに精製すること無く用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１２（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５５Ｈ８２Ｎ２Ｏ１５＝１０１１ｇ／モル。
【０４５２】
Ａ．プロパルギル化合物のみについて。炭酸カリウム（２当量）を工程２からの化合物の０．０５Ｍ溶液に加えた。混合物を雰囲気温度にて２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を順次水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をさらに精製すること無く用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５９Ｈ８０Ｎ２Ｏ１５＝１００９ｇ／モル。
【０４５３】
工程３。１：１  ＥｔＯＨ：水中の工程２からの化合物の０．１Ｍ溶液をヒドロ亜硫酸ナトリウム（５．５当量）およびギ酸（４．７当量）で処理した。混合物を８０℃にて６時間攪拌し、次いで、雰囲気温度に戻した。反応を炭酸水素ナトリウムの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を順次炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって粗製物質を精製して、化合物Ｚ３０２（Ｏ−＝Ｏ−アリル）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９７（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５５Ｈ８１ＮＯ１５＝９９６ｇ／モル。
【０４５４】
（実施例７０（Ｄ）：３０３（Ｒ＝Ｍｅ、Ｏ−Ｚ＝Ｏ−アリル）の合成）
工程１。ピリジン中の化合物３０２の０．３Ｍ溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（６当量）で処理した。反応を雰囲気温度まで持ってゆき、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を順次水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をさらに生成すること無く用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １０７５（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５６Ｈ８３ＮＯ１７Ｓ＝１０７４ｇ／モル。
【０４５５】
工程２。アセトン中の工程１からの化合物の０．２Ｍ溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．０当量）で処理した。反応を雰囲気温度まで持ってゆき、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７９（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５５Ｈ７９ＮＯ１４＝９７８ｇ／モル。
【０４５６】
工程３。２：１  アセトニトリル：３Ｎ塩酸中の工程２からの化合物の０．０５Ｍ溶液を雰囲気温度にて一晩攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。揮発物質を減圧下で除去し、得られたシロップをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を順次炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１７（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４０Ｈ６１ＮＯ１０＝７１６ｇ／モル。
【０４５７】
工程４。工程３からの化合物の０．１Ｍ溶液を０℃まで冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．５当量）で処理した。溶液を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ４０Ｈ５９ＮＯ１０＝７１４ｇ／モル。
【０４５８】
工程５。テトラヒドロフラン中の工程４からの化合物および１，１−カルボニルジイミダゾール（３．０当量）の０．１Ｍ溶液を−１５℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２当量）を加えた。混合物を−１５℃にて２０分間攪拌した。溶液を雰囲気温度にてさらに１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をさらに精製すること無く用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０９（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４４Ｈ６１Ｎ３Ｏ１１＝８０８ｇ／モル。
【０４５９】
工程６。水酸化アンモニウム（９０当量）を１０：１  アセトニトリル：テトラヒドロフラン中の工程５からの化合物の０．１５Ｍ溶液に加えた。混合物を雰囲気温度で４日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィー（４：１  ヘキサン：アセトン＋１％ＴＥＡ）によって精製して、化合物３０３を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４１Ｈ６０Ｎ２Ｏ１１＝７５６ｇ／モル。
【０４６０】
（実施例７０（Ｅ）：３０４（Ｒ＝Ｍｅ）の合成）
工程１。複素環のカップリング
Ａ．Ｈｅｃｋカップリング。トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）クロロホルムアダクト（０．２５当量）およびトリ−Ｏ−トリルホスフィン（１．０当量）をアセトニトリル中の脱気した化合物Ｖ（１．０当量）、３−ブロモキノリン（１０当量）、およびトリエチルアミン（２．０当量）の０．１Ｍ溶液に加えた。混合物を７５℃にて４２時間攪拌し、雰囲気温度に戻した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィー（３：１  ヘキサン：アセトン＋２％ＴＥＡ）によって精製して、所望の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８８４（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ５０Ｈ６５Ｎ３Ｏ１１＝８８３ｇ／モル。
【０４６１】
【化２０１】
2006524702.tif 000178
Ｂ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２５当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の化合物Ｖ、３−ブロモキノン（１０当量）、およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍ溶液に加える。混合物を８０℃にて１６時間攪拌し、雰囲気温度まで戻す。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
【０４６２】
【化２０２】
2006524702.tif 000179
工程２。工程１Ａからの化合物の０．０５Ｍ溶液をメタノール中で２０時間還流した。混合物を雰囲気温度に戻し、揮発物を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィー（１：１  ヘキサン：アセトン＋２％ＴＥＡ）による精製により、化合物３０４を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８０（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４３Ｈ６１Ｎ３Ｏ１０＝７７９ｇ／モル。
【０４６３】
【化２０３】
2006524702.tif 000180
以下の一般的構造３０４ａを有する化合物は前記スキームに従って作成される。ＡｒＸ（ここで、ＸはＩ、ＢｒまたはＣｌである）をＨｅｃｋ反応の工程で用いる。一般的構造３０４ｂを有する化合物は前記スキームに従って作成される。ＡｒＸ（ここで、ＸはＩ、ＢｒまたはＣｌである）をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の工程で用いる。一般的構造：
【０４６４】
【化２０４】
2006524702.tif 000181
［式中、Ａｒは２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、
【０４６５】
【化２０５】
2006524702.tif 000182
；ここで、（ＹはＨであって、ＸはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ピリジル、ＯＲまたはＡｃであり；あるいはＸはＨであって、ＹはＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣＦ３である）；
【０４６６】
【化２０６】
2006524702.tif 000183
（式中、Ａｒ’はピリジル、置換された−ピリジル、フェニル、置換されたフェニル、チオフェン、置換されたチオフェン、フラニル、置換されたフラニル、チアゾール、置換されたチアゾール、イミダゾール、置換されたイミダゾール、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである）である］。
【０４６７】
（実施例７１：６−Ｏ−アルキル化１２−Ｈ誘導体の合成（スキーム５Ｂ））
（実施例７１（Ａ）：化合物ＩＩの合成、スキーム５Ｂ）
工程１。Ｃ３−クラジノースの除去。前記スキーム５ｂを参照し、２’，４”−ＯＢｚ−９，１１−ジメチルケタール−１２，２１−エンマクロライド（Ｉ）（１当量）を１：１  ＣＨ３ＣＮ／ＨＣｌ（６Ｍ）に溶解させ、反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ほぼ８のｐＨが得られるまでＫ２ＣＯ３（飽和）で中和した生成物を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製フォームをさらに精製すること無く引き続いての工程で採用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値６６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３６Ｈ５８ＮＯ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての正確な質量＝６６４．８５。
【０４６８】
工程２。９，１１−アセトニドの再インストール。ＣＨ２Ｃｌ２中の（前記）工程１からの粗製生成物（０．０２Ｍ）にＰＰＴＳ（４当量）およびＤＭＰ（２３当量）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フォームをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して（０．１％トリエチルアミンを含む４：１のヘキサン／アセトン）、所望の生成物を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値７０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３９Ｈ６２ＮＯ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての正確な質量＝７０４．９１。
【０４６９】
工程３。Ｃ３−シリルエーテル形成。（前記）工程２で得られたアルコールをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ（０．１Ｍ）、イミダゾール（５当量）を一度に加え、続いて、０℃にてシリンジを介してＴＭＳＣｌ（１．８当量）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、しかる後、ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して（０．２％トリエチルアミンを含む５：１のヘキサン／アセトン）、化合物ＩＩを白色フォーム（９８％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値７０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３９Ｈ６２ＮＯ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての正確な質量＝７０４．９１。
【０４７０】
（実施例７１（Ｂ）：ＩＩＩの合成、スキーム５Ｂ）
化合物ＩＩの６−Ｏ−アリル化。乾燥ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の化合物ＩＩに炭酸アリルメチル（１．６当量）を加え、溶液をアルゴンの定常的流れで１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５モル当量）およびＰＰｈ３（０．１モル当量）をボンベに入れ、ＴＨＦに懸濁させ、引き続いて、アルゴンで１０分間脱気した。カルボネートおよび化合物Ｉを含有する溶液をシリンジを介してボンベに移し、反応混合物を一晩で９０℃まで加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３での仕上げ処理の後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮に際して、生成物をシリカゲル（０．１％ＴＥＡを含む４：１のヘキサン／アセトン）上で精製して、所望のアリル化生成物化合物ＩＩＩを得た。ＴＭＳ基の除去は水性仕上げ処理に際して延長した攪拌で達成された。Ｒ＝ＴＭＳにつき：ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値８１６．８（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４５Ｈ７４ＮＯ１０Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についての正確な質量＝８１７．１６。Ｒ＝Ｈにつき：ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値７４４．９（Ｍ＋Ｈ＋）、Ｃ４２Ｈ６６ＮＯ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての正確な質量＝７４４．９７。
【０４７１】
（実施例７１（Ｃ）：ＩＶの合成、スキーム５Ｂ）
工程１。化合物ＩＩＩのオゾン分解切断。化合物ＩＩＩおよびＴｓＯＨ（１．２当量）をＥｔＯＡｃに溶解させ（０．０４Ｍ）、−７８℃まで冷却する。青色が消えなくなるまで、オゾンを溶液に通気させる。過剰なオゾンを窒素で置き換え、反応をＤＭＳ（３当量）でクエンチし、続いて、ＴＥＡ（４当量）を加える。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮に際して、カラムクロマトグラフィーを介して精製する。
【０４７２】
工程２。アルデヒドのオレフィン化。ＴＨＦ中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２当量）の溶液（０．４５Ｍ）に、−７８℃にて、ＫＮ（ＴＭＳ）２（トルエン中の０．５Ｍ溶液の１．９当量）を加える。イリド形成が完了した後、工程１からのアルデヒドを、−７８℃にて、ＴＨＦ中の溶液（０．２Ｍ）としてのイリドに加える。反応混合物を４時間攪拌し、この時間にわたって室温まで温める。該溶液にＮＨ４Ｃｌを加え、ＥｔＯＡｃで希釈する。二層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、表記化合物ＩＶを得る。
【０４７３】
（実施例７１（Ｄ）：Ｖの合成、スキーム５Ｂ）
工程１。１２−ケトの還元。化合物ＩＶを無水エタノールに溶解させ（０．２Ｍ）、続いてＮａＢＨ４（３当量）を加える。反応混合物をアルゴン下で雰囲気温度にて１６時間攪拌する。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、激しく２時間攪拌しつつ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和する。二相を分離し、有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。次いで、粗製生成物をさらに精製すること無くメシル化に付す。
【０４７４】
工程２。メシル化１２−ヒドロキシ。ピリジン中の工程１からの化合物の０．３Ｍ溶液を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（７当量）で処理する。反応を雰囲気温度まで持ってゆき、一晩攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
【０４７５】
工程３。アセトニドおよび３−Ｏ−保護基の除去。１：１アセトニトリル：３Ｎ塩酸中の工程２からの化合物の０．０２Ｍ溶液を雰囲気温度にて２時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和する。揮発物を減圧下で除去し、得られたシロップをＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を順次炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
【０４７６】
工程４。Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化。メチルスルフィド（３．５当量）を、−１０℃にて、ジクロロメタン中のＮ−クロロスクシンイミド（３．０当量）の０．１Ｍ溶液に加える。混合物を１５分間攪拌する。ジクロロメタン中の工程３からの化合物（１．０当量）の０．１Ｍ溶液を１０分間にわたって滴下する。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（２．０当量）でクエンチする。反応を３０分間にわたって０℃まで持ってゆき、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
【０４７７】
工程５。脱離。アセトン中の工程３からの化合物の０．３Ｍ溶液を０℃まで冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．０当量）で処理する。反応を雰囲気温度まで持ってゆき、５時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、化合物Ｖを得る。
【０４７８】
（実施例７１（Ｅ）：ＶＩの合成、スキーム５Ｂ）
工程１。イミダゾールカルバメート。テトラヒドロフラン中の工程４からの化合物および１，１−カルボニルジイミダゾール（２．０当量）の０．２Ｍ溶液を−１５℃まで冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．２当量）を加える。混合物を−１５℃にて１５分間攪拌し、０℃にてさらに１０分間攪拌する。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をさらに精製すること無く用いる。
【０４７９】
工程２。環状カルバメート。水酸化アンモニウム（９０当量）を、１０：１アセトニトリル：テトラヒドロフラン中の工程５からの化合物の０．１５Ｍ溶液に加える。混合物を５０℃にて１６時間攪拌し、次いで、雰囲気温度に戻す。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、化合物Ｖを得る。
【０４８０】
工程３。複素環のカップリング：Ｈｅｃｋカップリング。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）クロロホルムアダクト（０．２５当量）を、アセトニトリル中の化合物Ｖ、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１．０当量）、３−ブロモキノリン（１０当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍ溶液に加える。混合物を７０℃にて３０時間攪拌し、雰囲気温度まで戻す。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
【０４８１】
工程４。脱保護。工程１からの化合物の０．０５Ｍ溶液をメタノール中で７０℃にて１６時間攪拌する。混合物を雰囲気温度まで戻し、揮発物を減圧下で除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、化合物ＶＩを得る。
【０４８２】
以下の構造ＶＩａを有する化合物は前記スキームに従って作成される。ＡｒＸ（Ｘ＝Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）をＨｅｃｋ反応の工程で用いる。
【０４８３】
【化２０７】
2006524702.tif 000184
ここで、Ａｒは、Ｃ１２−エチル，０６−アリル／プロパルギル誘導体（前記）につき実施例７０（ｅ）に記載した通りである。
【０４８４】
（実施例７２：Ｃ１２−トリフルオロメチル誘導体２０８Ａ−Ｃの合成、スキーム３）
（実施例７２（Ａ）：２０２Ａ−Ｃの合成、スキーム３）
工程１。ＣＦ３付加、Ｒ＝ＴＭＳ。前記合成スキーム３を参照し、０℃の乾燥ＴＨＦ中のケトン１２（１当量）（０．４Ｍ）に乾燥ＫＦ（０．２５当量）およびＴＭＳＣＦ３（２当量）を加えた。０℃にて１０分間攪拌した後、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）の数滴をゆっくりと加えた。発熱が観察され、溶液は無色から紺色−黄色となった。氷浴を取り除き、１５分後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳの双方によると反応は完了した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、生成物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンを含む５：１のヘキサン／アセトン）による精製により、生成物１２−トリフルオロメチル−１２−トリメチルシリルエーテル２０２ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝１１２５．３；Ｃ５８Ｈ８９Ｆ３ＮＯ１５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）についての正確な質量＝１１２４．６０。
【０４８５】
工程２。脱シリル化、Ｒ＝Ｈ。前記工程１からのトリフルオロメチル−シリルエーテル（２０２ａ）（１当量）をＴＨＦに溶解させ（０．１４Ｍ）、ＴＢＡＦ（２〜３当量）を０℃にて加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を１．５時間攪拌した。シリルエーテルの完了した脱保護はＬＣＭＳおよびＴＬＣデータの分析によって観察された。ブラインを反応容器に加え、塩化メチレンで希釈した。層を分離し、水性層を塩化メチレン（２×）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（０．２％トリエチルアミンを含む４：１のヘキサン／アセトン）上で精製して、生成物、１２−トリフルオロメチル−１２−ＯＨ−クラリスロマイシン誘導体２０２ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝１０５２．９；Ｃ５５Ｈ８１Ｆ３ＮＯ１５（Ｍ＋Ｈ）についての正確な質量＝１０５２．５６。
【０４８６】
工程３。メシル化、Ｒ＝Ｍｓ。工程２で得られたアルコール（２０２ｂ）を乾燥ＴＨＦに溶解させ（１当量）（０．４Ｍ）、０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの３〜４当量）をシリンジを介して加えた。０℃にて２０分間攪拌した後、塩化メタンスルホニルを滴下した（２当量）。０℃の温度を１時間維持し、しかる後、反応は完了した。過剰の塩基をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、生成物をジクロロメタン（４×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンを含む４：１のヘキサン／アセトン）による精製により、生成物１２−トリフルオロメチル−１２−メシレートクラリスロマイシン誘導体２０２ｃを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＝１１３０．９；Ｃ３８Ｈ６１Ｆ３ＮＯ１３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての正確な質量＝１１３０．５３。
【０４８７】
（実施例７２（Ｂ）：２０３の合成、スキーム３）
工程１。アセトニドの脱保護。アセトニトリル中のＣ１２−トリフルオロメチル−Ｃ１２−メシレートクラリスロマイシン２０２ｃ（１当量）（０．０２Ｍ）に３Ｎ塩酸を加えて（３Ｎ塩酸に対して３：１ＣＨ３ＣＮを作成し）、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を氷およびＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、生成物をサクサンエチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。表記化合物２０３が白色フォームとして得られ、それを精製すること無く粗製物として採取した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：実測値の質量（Ｍ＋Ｈ）＝１０９１．２；Ｃ５３Ｈ７９Ｆ３ＮＯ１７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての正確な質量＝１０９０．５０。
【０４８８】
工程２。Ｃ９の酸化。塩化メチレン中の前記工程１で得られた粗製生成物（１当量）（０．０２Ｍ）に０℃にてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．５当量）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、層を分離し、次いで、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製フォームをシリカゲル（０．５％ＴＥＡを含む３：１ノヘキサン／アセトン）で精製して、表記Ｃ９−ケトン化合物２０３を得た。
【０４８９】
（実施例７２（Ｃ）：２０４の合成、スキーム３）
Ｃ１２エノンの形成の逆。アセトン中の化合物２０３（０．１Ｍ）に室温にてＤＢＵ（３当量）を加えた。反応混合物を４８時間で６０℃まで加熱した。単一生成物がＴＬＣおよびＬＣＭＳによって観察され、その時点の後には出発物質は残存しなかった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和）洗浄し、続いてブライン洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製フォームをシリカゲル（０．５％ＴＥＡを含む３：１のヘキサン／アセトン）で精製して、所望のエノン化合物２０４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値（Ｍ＋Ｈ）＝９９２．９；Ｃ５２Ｈ７３Ｆ３ＮＯ１４＋（Ｍ＋Ｈ）についての正確な質量＝９９２．５０。１３Ｃ  ＮＭＲ；２０５ｐｐｍにおいてＣ９シグナルが出現し、Ｃ１０についての新しいビニルシグナルは１４３ｐｐｍに出現する。
【０４９０】
（実施例７２（Ｄ）：２０５の合成、スキーム３）
Ｃ１２−カルボネートの形成。ＴＨＦ中の化合物２０４（０．０８Ｍ）に０℃にてＬｉＨＭＤＳ（５当量）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、続いて、（４−ニトロフェニル）−クロロホルメート（４当量）を加えた。攪拌をさらに１時間継続し、反応容器を０℃からゆっくりと室温まで温めた。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、有機層を水（５×）およびブラインで洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製フォーム化合物２０５を次の工程で直ちに用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：質量実測値（Ｍ＋Ｈ）＝１１５７．８；Ｃ５９Ｈ７６Ｆ３Ｎ２Ｏ１８＋（Ｍ＋Ｈ）についての正確な質量＝１１５７．５０。
【０４９１】
（実施例７２（Ｅ）：２０６の合成、スキーム３）
１１，１２−環状カルバメートの一般的手法。４：１のアセトニトリル／水中の（前記からの）化合物２０５の溶液に、具体的な例につき記載したように、アルキル−アリールアミン（５〜１０当量）を加えた。反応を２時間で６０℃まで加熱し、しかる後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳデータによるとカルバメートへの変換が完了した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、有機層を水（８×）およびブラインで洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製フォームをシリカゲル（５：４、ヘキサン／アセトン、および１％ＴＥＡ）上のクロマトグラフィーに付して、所望の生成物２０６ａ〜ｃを得た。全ての生成物は、ＬＣＭＳデータにおける通常のＭ＋Ｈとは反対に（Ｍ＋２Ｈ）／２イオンとして観察された。
【０４９２】
化合物２０６ａ：アルキルはブチルであって、アリールはイミダゾール−３−フェニルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１７．７。Ｃ６６Ｈ８９Ｆ３Ｎ４Ｏ１５２＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝６１７．３２。
【０４９３】
化合物２０６ｂ：アルキルはブチルであって、アリールはイミダゾール−３−ピリジルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１８．３。Ｃ６５Ｈ８８Ｆ３Ｎ５Ｏ１５２＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝６１７．８１。
【０４９４】
化合物２０６ｃ：アルキルはブチルであって、アリールは４−キノリルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１０．１。Ｃ６６Ｈ８８Ｆ３Ｎ３Ｏ１５２＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝６０９．８１。
【０４９５】
（実施例７２（Ｆ）：２０７の合成、スキーム３）
Ｃ３−ケトライド。ＣＨ３ＣＮおよび６Ｎ塩酸（３：１、ＣＨ３ＣＮ／６Ｎ塩酸）中の化合物２０６を室温にて３時間攪拌し、しかる後、加水分解が完了した。激しく攪拌しつつ、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ８が実現されるまでＫ２ＣＯ３（ｓ）を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製フォームをＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）に溶解させ、続いて、０℃にてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２．５当量）を添加し、室温まで１．５時間にわたって温めた。３−ケト生成物への完全な変換はＴＬＣおよびＬＣＭＳ双方によって決定された。反応を１：１のＮａＨＣＯ３（水溶液）／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）でクエンチし、１０分間攪拌した。層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮に際して、フォームをシリカゲル（０．５％ＴＥＡを含む３：２のヘキサン／アセトン）上で精製して、所望の３−ケト生成物２０７ａ〜ｃを得た。
【０４９６】
化合物２０７ａ：アルキルはブチルであって、アリールはイミダゾール−３−フェニルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４８６．４；Ｃ５１Ｈ６９Ｆ３Ｎ４Ｏ１１２＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝４８５．２５。
【０４９７】
化合物２０７ｂ：アルキルはブチルであって、アリールはイミダゾール−３−ピリジルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４８６．１；Ｃ４３Ｈ６４Ｆ３Ｎ５Ｏ１０２＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝４８５．７５。
【０４９８】
化号物２０７ｃ：アルキルはブチルであって、アリールは４−キノリルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４７８．０；Ｃ５１Ｈ６８Ｆ３Ｎ３Ｏ１１２＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝４７７．７４。
【０４９９】
（実施例７２（Ｇ）：２０８の合成、スキーム３）
化合物２０７をＭｅＯＨに溶解させ（０．０１Ｍ）、反応混合物を一晩還流した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、次いで、粗製フォームをシリカゲル（０．５％ＴＥＡを含む１：１のヘキサン／アセトン）上で精製して、表記化合物２０８ａ〜ｃを得た。
【０５００】
化合物２０８ａ：アルキルはブチルであって、アリールはイミダゾール−３−フェニルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝８６５．８；Ｃ４４Ｈ６４Ｆ３Ｎ４Ｏ１０＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝８６５．４６。
【０５０１】
化合物２０８ｂ：アルキルはブチルであって、アリールはイミダゾール−３−ピリジルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４３４．３；Ｃ４３Ｈ６４Ｆ３Ｎ４Ｏ１０＋２［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝４３４．００。
【０５０２】
化合物２０８ｃ：アルキルはブチルであって、アリールは４−キノリルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４２６．１；Ｃ４４Ｈ６４Ｆ３Ｎ３Ｏ１０＋２［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝４２５．５０。
【０５０３】
（実施例７３：１２−ＣＦ３  １１，１２−カルバゼートケトライドに対する一般的スキーム）
【０５０４】
【化２０８】
2006524702.tif 000185
（実施例７３（Ａ）：２０９の合成、カルバゼート形成）
カルバゼートは、カルボネートの形成後で、仕上げ処理に先立って、同一反応ポットにヒドラジン（ほぼ１０当量）を加えることによって、（実施例７２（ａ）から得られた）ニトロフェニルカルボネート２０５から直接形成される。次いで、反応混合物を室温まで温め、２．５時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、共に、カルボネートが消費され、カルバゼートの形成が完了したことを示した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製フォームをシリカゲル（４：１、ヘキサン／アセトン、および０．１％ＴＥＡ）上のクロマトグラフィーに付して、表記化合物２０９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値（Ｍ＋Ｈ）＝１０５１．１；Ｃ５３Ｈ７５Ｆ３Ｎ３Ｏ１５＋（Ｍ＋Ｈ）についての正確な質量＝１０５０．５２。
【０５０５】
２１０ａの合成、スキーム２ｄ。メタノール中の化合物２０９（０．１Ｍ）に、室温にて、４−（３−プロパナール）−キノリン（２当量）および氷酢酸（４当量）を加えた。４時間後、ＮａＣＮＢＨ３（５．３当量）を反応容器に加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、有機層をブラインで洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製フォームをシリカゲル（４：１、ヘキサン／アセトン、および０．１％ＴＥＡ）上のクロマトグラフィーに付して、２１０ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１０．１；Ｃ６５Ｈ８７Ｆ３Ｎ４Ｏ１５２＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝６１０．３１。
【０５０６】
（実施例７３（Ｂ）：２１０Ｂの合成）
氷酢酸中のカルバゼート２０９（０．０５Ｍ）に室温にて４−（３−ピリジル）−イミダゾール（８当量）およびアクロレイン（１．２当量）を加えた。２時間後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、イミンをＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮した。粗製中間体をＭｅＯＨに溶解させ（０．０２Ｍ）、ＨＯＡｃの二滴を加え、続いて、ＮａＣＮＢＨ３（１０当量）を加え、反応混合物を室温にて８時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、有機層をブランで洗浄した。粗製カルバゼート生成物２１０ｂをさらに精製すること無く次の工程で採用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝６１８．６；Ｃ６４Ｈ８７Ｆ３Ｎ６Ｏ１５２＋［（Ｍ＋２Ｈ）／２］についての正確な質量＝６１８．７０。
【０５０７】
（実施例７３（Ｃ）：２１１Ａ−Ｂの合成）
工程１。Ｃ３−糖の除去、一般的手法：室温にて、カルバゼート２１０をＣＨ３ＣＮ／ＨＣｌ（６Ｎ）（１．５：１）に溶解させた。２時間後、ＴＬＣは、クラジノン糖の加水分解が完了したことを示した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨをＫ２ＣＯ３（ｓ）でほぼ８に調整した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製フォームをさらに精製すること無く次の工程で行った。
【０５０８】
工程２。Ｃ３−ＯＨの酸化、一般的手法：ＣＨ２Ｃｌ２中の（前記）工程１からの粗製１１，１２−カルバゼート（０．０１Ｍ）に０℃にてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（２当量）を加えた。反応混合物を２時間にわたって室温まで温め、しかる後、酸化が完了した。反応をＮａＨＣＯ３（飽和）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１Ｍ）の１：１溶液でクエンチした。層を分離し、水性層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗製フォームをシリカゲル（０．１％ＴＥＡを含む４：１のヘキサン／アセトン）で精製して、純粋なケトライドを得た。
【０５０９】
工程３。２’ベンゾエートの脱保護、一般的手法：（前記）工程２からのケトライドをＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）に溶解させ、一晩還流した。メタノールを減圧下で除去し、粗製フォームをシリカゲル（０．１％ＴＥＡを含む３：１〜１：１のヘキサン／アセトン）上のクロマトグラフィーに付して、最終カルバゼート誘導体２１１ａ〜ｂを得た。
【０５１０】
化合物２１１ａ：アリールは４−キノリルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４２６．８；Ｃ４３Ｈ６３Ｆ３Ｎ４Ｏ１０２＋［（Ｍ＋２）／２］についての正確な質量＝４２６．４９。
【０５１１】
化合物２１１ｂ：アリールはイミダゾール−３−ピリジルである。ＬＣＭＳ（ＥＳ）；質量実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＝４３４．６；Ｃ４９Ｈ６３Ｆ３Ｎ６Ｏ１１２＋［（Ｍ＋２）／２］についての正確な質量＝４３４．４９。
【０５１２】
（実施例７４：Ｃ１１−Ｃ１２「逆」カルバメートの合成（合成スキーム６））
【０５１３】
【化２０９】
2006524702.tif 000186
ＥｔＯＨ中の２’，４”−ＯＢｚ−９，１１−ヂメチルケタール−１２−ケト−マクロライド（０．０４Ｍ）にＥｔ３Ｎ（９．５当量）、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７当量）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、しかる後、オキシムへの完全な変換が観察された。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。１２−オキシム−誘導体をシリカゲル（０．５％トリエチルアミンを含む２：１のヘキサン／アセトン）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の１２−オキシム−９，１１−アセトニドを白色固体として得た。粗生成物を直接還元工程で採用した。ＥＳ／ＭＳ  ９９７．６（ＭＨ＋）。
【０５１４】
ＥｔＯＨ中の２’，４”−ＯＢｚ−９，１１−ジメチルケタール−１２−オキシム−マクロライド（０．０２Ｍ）にＮＨ３（エタノール中２Ｍ；３３当量）を加え、続いて、ＮａＣＮＢＨ３（７．９当量）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ３（５当量）を５分間にわたって滴下した。氷浴を取り除き、攪拌を室温にて継続した。反応の進行はＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターし；双方は、アミンへの還元が３０分後に完了が達したことを示した。この時点で、９および１１の位置におけるアセトニドは依然として無傷であった。脱保護は０℃におけるＨＣｌ（６Ｍ；７０当量）のゆっくりとした添加によって達成された。緑色スラリーを氷に注ぎ、ｐＨを乾燥ＮａＨＣＯ３でほぼ１０に調整した。灰色のスラリーを水で希釈して、抽出プロセスの間にエマルジョンを減少させた。生成物をＣＨＣｌ３（５×）で水性層から抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮し、続いて、シリカゲル（２％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨ２Ｃｌ２および１％トリエチルアミン）上で精製して、単一の異性体１２−アミノ−９，１１−ジオールを白色固体として得た。Ｃ−１２における構造および立体化学はＸ−線分析によって確認された。ＥＳ／ＭＳ  ９４３．２（ＭＨ＋）。もし脱保護工程が省略されれば、中間体アセトニドを単離することもできる。ＥＳ／ＭＳ  ９８３．５（ＭＨ＋）。
【０５１５】
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２中の２’，４”−ＯＢｚ−９，１１−ヒドロキシ−１２−アミノ−マクロライド（０．０５Ｍ）にＴＥＡ（２．２当量）およびトリホスゲン（１．１当量）を加えた。反応容器を室温まで温め、１５分間攪拌し、しかる後、出発物質は残存しなかった。ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を反応混合物に加え、層を分離した。生成物をさらにさらなるＣＨ２Ｃｌ２（３×）で水性層から抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル（５：１、ヘキサン／アセトンおよび０．５％トリエチルアミン）上での精製により、９−ヒドロキシ−１１，１２−オキサゾリジノン誘導体を白色固体として得た。構造はＸ−線分析によって確認された。ＥＳ／ＭＳ  ９６９．５（ＭＨ＋）。
【０５１６】
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２中の２’，４”−ＯＢｚ−９−ヒドロキシ−１１，１２−オキサゾリジノン−マクロライド（０．１Ｍ）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（１．２当量）を加えた。反応容器を室温まで温め、３０分間攪拌し、しかる後、出発物質は残存しなかった。ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を反応混合物に加え、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル（５：１  ヘキサン：アセトンおよび０．５％トリエチルアミン）上の精製により、９−ケト−１１，１２−オキサゾリジノン誘導体を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ９６７．４（ＭＨ＋）。
【０５１７】
２’，４”−ＯＢｚ−９−ケト−１１，１２−オキサゾリジノン−マクロライドをＭｅＯＨに溶解し（０．０１Ｍ）、３日間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、続いて、シリカゲル（３：１、ヘキサン／アセトンおよび０．５％トリエチルアミン）上で精製して、９−ケト−１１，１２−オキサゾリジノン誘導体を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ８６３．６（ＭＨ＋）。
【０５１８】
（実施例７５：２−フルオロアナログ）
【０５１９】
【化２１０】
2006524702.tif 000187
１０，１１アンヒドロケトライド（１７、実施例６７）を含有する−１５℃（ＭｅＯＨ／氷浴）の０．１５Ｍ  ＴＨＦ溶液にＫＯ−ｔＢｕ（１．１５当量、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。５分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．２当量）を加え、溶液を１０分間攪拌し、しかる後、０．５時間にわたって０℃まで温めた。次に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む４：１のヘキサン／アセトン）による精製により、所望のハロ生成物４５を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ６７８（ＭＨ＋）、Ｃ３６Ｈ５２ＦＮＯ１０＝６７７ｇ／モル。
【０５２０】
Ｃ２フッ素４５およびＣＤＩ（２当量）を含有する−１５℃（ＭｅＯＨ／氷浴）の０．１８Ｍ  ＴＨＦ溶液にＮａＨ（６０％，１．２当量）を加えた。１０分間攪拌した後、溶液を１０分間にわたって−５℃まで温めた。次に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物４６をさらに精製すること無く用いた。
【０５２１】
粗製カルバメート生成物４６を、適当なアミンＲ’ＮＨ２（４当量）を含有する０．２５Ｍ  ＭｅＣＮ溶液に添加し、室温にて２時間攪拌し、しかる後、１６時間で７０℃まで加熱した。次に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含む５：２ヘキサン／アセトン）による精製により、所望の環状カルバメート生成物を得た。４７ａ：Ｒ’＝４−キノリン−４−イル−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９０４（ＭＨ＋）、Ｃ５０Ｈ６６ＦＮ３Ｏ１１＝９０３ｇ／モル。４７ｂ：Ｒ’＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９１９（ＭＨ＋）、Ｃ５０Ｈ６７ＦＮ４Ｏ１１＝９１８ｇ／モル。４７ｃ：Ｒ’＝４−キノリン−４−イル−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９０４（ＭＨ＋）。４７ｄ：Ｒ’＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ９２０．５。
【０５２２】
該ベンゾエートを含有する０．０５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を３時間で７０℃まで加熱し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含む１：１のヘキサン：アセトン）による精製により、所望の生成物を得た。４８ａ：Ｒ’＝４−キノリン−４−イル−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ８００（ＭＨ＋）、Ｃ４３Ｈ６２ＦＮ３Ｏ１０＝７９９ｇ／モル。４８ｂ：Ｒ’＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ８１５（ＭＨ＋）、Ｃ４３Ｈ６３ＦＮ４Ｏ１０＝８１４ｇ／モル。４８ｃ：Ｒ’＝４−（２−キノリル）ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ８００（ＭＨ＋）。４８ｄ：Ｒ’＝４−（４−（３―ピリジル）イミダゾリル）ブチル、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ８１６．５。
【０５２３】
（実施例７６：２−Ｆアクロレインピリジル−イミダゾールカルバザートの合成）
【０５２４】
【化２１１】
2006524702.tif 000188
出発物質として化合物４６（実施例７５）を用いる以外は類似の２−Ｈ化合物につき実施例８０に記載したようにして、化合物５１を調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］，  Ｃ３７Ｈ５４ＦＮ３Ｏ１１＝７３６ｇ／モル。
【０５２５】
類似の２−Ｈ化合物につき実施例８０に記載したようにして、化合物５２を５１から調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］，  Ｃ４８Ｈ６５ＦＮ６Ｏ１１＝９２１ｇ／モル。
【０５２６】
類似の２−Ｈ化合物につき実施例８０に記載したようにして、化合物５３を５２から調製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］，  Ｃ４１Ｈ６１ＦＮ６Ｏ１０＝８１７ｇ／モル。
【０５２７】
（実施例７７：２−Ｆキノリルカルバゼートの合成）
【０５２８】
【化２１２】
2006524702.tif 000189
出発物質５１（実施例７６、１．０当量）および４−キノリンカルボキシアルデヒド（１．２当量）をメタノールに溶解させた。氷酢酸（４．０当量）を加えた。溶液を雰囲気温度にて５．５時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（２．０当量）を加えた。混合物を一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃに注いだ。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望の生成物６１を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ９０６（ＭＨ＋）、Ｃ４９Ｈ６５ＦＮ４Ｏ１１＝９０５ｇ／モル。
【０５２９】
メタノール中の出発物質６１の０．０５Ｍ溶液を１５時間還流した。混合物を雰囲気温度まで持ってゆき、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望の生成物６２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１１＝８０１ｇ／モル。
【０５３０】
（実施例７８：２−Ｆクロトンアルデヒドピリジル−イミダゾールカルバゼートの合成）
【０５３１】
【化２１３】
2006524702.tif 000190
出発物質として化合物５１（実施例７６）を用いる以外は類似の２−Ｈ化合物についての実施例８２の工程１に記載したようにして化合物７１を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］，  Ｃ４９Ｈ６７ＦＮ６Ｏ１１＝９３５ｇ／モル。
【０５３２】
出発物質として化合物７１を用いる以外は類似の２−Ｈ化合物についての実施例８２の工程２に記載したようにして化合物７２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４２Ｈ６３ＦＮ６Ｏ１０＝８３１ｇ／モル。
【０５３３】
（実施例７９）
【０５３４】
【化２１４】
2006524702.tif 000191
既に記載された粗製カルバメート中間体１８（実施例６７）を、適当なアミン（２当量）（［エチレンジアミン；（Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノプロパン・２ＨＣｌ］）を含有する０．２２Ｍ  ＭｅＣＮ溶液に加え、室温にて２時間〜一晩攪拌した。次に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、ブラインでクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。必要であれば、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ３Ｎ（１０当量）を含有する０．２Ｍ  ＭｅＣＮに再度溶解させ、５５〜６０℃にて１５〜３９時間加熱し、然る後、濃縮し、クロマトグラフィーに付した（シリカゲル、２％Ｅｔ３Ｎを含む１：１のヘキサン：アセトン）。７４ａ：Ｒ’＝Ｈ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ７４６（ＭＨ＋）、Ｃ３９Ｈ５９Ｎ３Ｏ１１＝７４５ｇ／モル。７４ｂ：Ｒ’＝Ｍｅ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０（ＭＨ＋）、Ｃ４０Ｈ６１Ｎ３Ｏ１１＝７５９ｇ／モル。
【０５３５】
カルバメート７４および安息香酸またはピバル酸（２当量）を含有する０．０５Ｍトルエン溶液を７０℃にて３日間、次いで、８０℃にてさらに２日間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含む２：１のヘキサン：アセトン）による精製により、環状イミン生成物を得た。７５ａ：Ｒ’＝Ｈ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ７２８（ＭＨ＋）、Ｃ３９Ｈ５７Ｎ３Ｏ１０＝７２７ｇ／モル。７５ｂ：Ｒ’＝Ｍｅ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（ＭＨ＋）、Ｃ４０Ｈ５９Ｎ３Ｏ１０＝７４１ｇ／モル。
【０５３６】
ベンゾエート７５を含有する０．０５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液を３時間で７０℃まで加熱し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％Ｅｔ３Ｎを含む１：２のヘキサン：アセトン）による精製により、所望の生成物を得た。７６ａ：Ｒ’＝Ｈ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４（ＭＨ＋）、Ｃ３２Ｈ５３Ｎ３Ｏ９＝６２３ｇ／モル。７６ｂ：Ｒ’＝Ｍｅ、ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８（ＭＨ＋）、Ｃ３３Ｈ５５Ｎ３Ｏ９＝６３７ｇ／モル。
【０５３７】
（実施例８０：２−Ｈアクロレインピリジル−イミダゾールカルバゼートアナログの合成）
【０５３８】
【化２１５】
2006524702.tif 000192
実施例６７の化合物１８（１．００当量）をＤＭＦに溶解させた。ヒドラジン水和物（４．０当量）を加えた。溶液を雰囲気温度にて３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、順次、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、環状カルバゼート７７を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ３７Ｈ５５Ｎ３Ｏ１１＝７１８ｇ／モル。
【０５３９】
環状カルバゼート７７（１．０当量）および４−（３−ピリジル）−イミダゾール（３．０当量）をＨＯＡｃに溶解させた。新たに蒸留したアクロレイン（１．２当量）を加えた。溶液を雰囲気温度にて１６時間攪拌し；およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８．０当量）を加えた。溶液をさらに８．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。層を分離し；有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：アセトン＋２％Ｅｔ３Ｎ〜１：２  ヘキサン：アセトン＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、７８を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６６Ｎ６Ｏ１１＝９０３ｇ／モル。
【０５４０】
メタノール中の７８の０．０５Ｍ溶液を１５時間還流した。混合物を雰囲気温度に持ってゆき、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９４：５：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により７９を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００  ［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４１Ｈ６２Ｎ６Ｏ１０＝７９９ｇ／モル。
【０５４１】
（実施例８１：２−Ｈキノリルカルバゼートの合成）
【０５４２】
【化２１６】
2006524702.tif 000193
環状カルバゼート７７（実施例８０，  １．０当量）および４−キノリンカルボキシアルデヒド（１．２当量）をメタノールに溶解させた。氷酢酸（４．０当量）を加えた。溶液を雰囲気温度にて５時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（２．０当量）を加えた。混合物を一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃに注いだ。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望の生成物８１（７８．３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ８８８（ＭＨ＋）、Ｃ４９Ｈ６６Ｎ４Ｏ１１＝８８７ｇ／モル。
【０５４３】
メタノール中の８１の０．０５Ｍ溶液を１５時間還流した。混合物を雰囲気温度に持ってゆき、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望の２−Ｈキノリルカルバゼート８２を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１１＝７８３ｇ／モル。
【０５４４】
（実施例８２：２−Ｈクロトンアルデヒドピリジル−イミダゾールカルバゼートの合成）
【０５４５】
【化２１７】
2006524702.tif 000194
アクロレインの代わりにクロトンアルデヒドを用いる以外は同様なアクロレイン−由来化合物につき実施例８０に記載したように、化合物７７（実施例８０）を化合物８３に変換した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４９Ｈ６８Ｎ６Ｏ１１＝９１７
類似のアクロレイン−誘導化合物につき実施例８０に記載したように、化合物８３を化合物８４に変換した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４１Ｈ６２Ｎ６Ｏ１０＝８１３ｇ／モル。
【０５４６】
（実施例８３：２−ｇｅｍ−ジメチルカルバメートの合成）
【０５４７】
【化２１８】
2006524702.tif 000195
実施例６７からの化合物１８（１．０当量）および適当なブタンアミンをアセトニトリルに溶解させた。反応を７０℃にて１４時間攪拌した。混合物を雰囲気温度に持ってゆき、ＥｔＯＡｃで希釈し、順次、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、８５を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４７Ｈ６５Ｎ５Ｏ１１＝８７６ｇ／モル。
【０５４８】
化合物８５（１．０当量）を１：１  ＴＨＦ：ＤＭＳＯに溶解させ、０℃まで冷却した。エーテル中のＭｅＢｒ（３．０当量）の溶液を加えた。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を２０分間にわたって滴下した。反応を０℃にて２．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、順次、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、生成物８６を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１１＝８９０ｇ／モル。
【０５４９】
メタノール中の８６の０．０５Ｍ溶液を１５時間還流した。混合物を雰囲気温度に持ってゆき、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望の２−ｇｅｍ−ジメチルカルバメート８７を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４［（Ｍ＋２Ｈ＋）／２］、Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ１１＝７８６ｇ／モル。
【０５５０】
（実施例８４）
【０５５１】
【化２１９】
2006524702.tif 000196
工程１。アルデヒド９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル）の攪拌溶液に、出発物質として実施例６３の生成物を用いて９７を合成する：塩化メチレン中の出発物質の溶液（０．２Ｍ）に無水安息香酸（２当量）を加える。出発物質が消失するまで、混合物をアルゴン下で室温にて攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトログラフィー（シリカ、ヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物９が得られ、アルゴン下、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物９（０．１Ｍ）にトリフェニルホスフィン（２．３当量）を加える。混合物を１０分間攪拌し、四臭化炭素（１．１５当量）を加える。出発物質の完全な変換まで、混合物を０℃に維持し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトログラフィー（シリカゲル）によって精製して、１，１−ジブロモ−オレフィン中間体を得る。
【０５５２】
工程２。アルゴン下、−７８℃にて、無水ＴＨＦ中の工程１から得られた物質の攪拌溶液（０．１Ｍ）にｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、２．１当量）を加える。出発物質の完全な変換まで、混合物を−７８℃に維持し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトログラフィー（シリカゲル）によって得られた残渣を精製して、１２−アルキン（Ｒ２＝Ｈ）中間体を得る。
【０５５３】
工程３。工程２からの化合物の０．０５Ｍ溶液をメタノール中で７０℃にて１６時間攪拌する。混合物を雰囲気温度まで戻し、揮発物を減圧下で除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物９８を得る。
【０５５４】
前記した手法に従い、以下の化合物を作成する。９８ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；９８ｃ：Ｒ１＝４−キノリン−４−イル−ブチル；９８ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；９８ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および９８ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０５５５】
（実施例８５）
【０５５６】
【化２２０】
2006524702.tif 000197
工程１。無水ＴＨＦ中のアルデヒド９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、０．１Ｍ、実施例８４）、粉末化活性化Ｚｎ（１６当量）および臭化ブロモジフルオロメチル［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウム（８当量）、Ｈｏｕｌｔｏｎ，Ｓ．Ｊ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，８０８７による手法に従いジブロモジフルオロメタンおよびヘキサメチル亜リン酸トリアミドから作成）の溶液を、出発物質の完全な変換までアルゴン下で５０℃まで加熱する。反応を室温まで冷却する。固体を濾去し、濾液をＣＨＣｌ３およびＮａＨＣＯ３（水溶液）の間に分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトログラフィー（シリカゲル）によって得られた残渣を精製して、１，１−ジフルオロ−オレフィン中間体を得る。
【０５５７】
工程２。工程１からの化合物の０．０５Ｍ溶液をメタノール中で７０℃にて１６時間攪拌する。混合物を雰囲気温度まで戻し、揮発物を減圧下で除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、化合物９９を得る。
【０５５８】
前記手法に従い以下の化合物を作成する。９９ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；９９ｃ：Ｒ１＝４−キノリン−４−イル−ブチル；９９ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；９９ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および９９ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０５５９】
（実施例８６）
【０５６０】
【化２２１】
2006524702.tif 000198
工程１。０℃にて、無水ＤＭＦ中のアルデヒド９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、０．１Ｍ、（実施例８４））の溶液、およびヨウ化フルオロインドメチルトリフェニルホスホニウム（１．２当量）、Ｂｕｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｌｉｍｇ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，４０，２７９６による手法に従って商業的に入手可能な物質を用いて合成）に、アルゴン下で、亜鉛−銅カップル（１．５当量）を加える。混合物を０℃にて攪拌し、次いで、出発物質の完全な変換まで上昇した温度（５〜２５℃）で攪拌する。固体を濾去し、濾液をＣＨＣｌ３およびＮａＨＣＯ３（水溶液）の間に分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトログラフィー（シリカゲル）によって得られた残渣を精製して、フルオロ−オレフィン中間体をＥ／Ｚ異性体の混合物として得る。
【０５６１】
工程２。工程１からの化合物の０．０５Ｍ溶液をメタノール中で７０℃にて１６時間攪拌する。混合物を雰囲気温度まで戻し、揮発物を減圧下で除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物１００を得る。
【０５６２】
前記手法に従い、以下の化合物を作成する。１００ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；１００ｃ：Ｒ１＝４−キノリン―４−イル−ブチル；１００ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；１００ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および１００ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０５６３】
（実施例８７）
【０５６４】
【化２２２】
2006524702.tif 000199
工程１。モレキュラーシーブ（４オングストローム粉末）をＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１０当量）の１Ｍ溶液に加え、混合物をアルゴン下で一晩室温で攪拌した。混合物に、ＴＨＦ中のアルデヒド９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル、０．２Ｍ、実施例８４）および２，２，２−トリフルオロエチルジフェニルホスフィンオキサイド（２当量、Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，３１５６による手法に従って商業的に入手可能な物質を用いて合成）の溶液を添加する。混合物を１時間攪拌した後、モレキュラーシーブを濾過によって除去する。水を濾液に添加し、全部をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、トリフルオロメチル−オレフィン中間体をＥ／Ｚ異性体の混合物として得る。
【０５６５】
工程２。工程１からの化合物の０．０５Ｍ溶液をメタノール中で７０℃にて１６時間攪拌する。混合物を雰囲気温度まで戻し、揮発物を減圧下で除去する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物１０１を得る。
【０５６６】
前記手法に従い、以下の化合物を作成する。１０１ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−２−イル）−ブチル；１０１ｃ：Ｒ１＝４−キノリン‐４−イル‐ブチル；１０１ｄ：Ｒ１＝４‐イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；１０１ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ］４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および１０１ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０５６７】
（実施例８８）
【０５６８】
【化２２３】
2006524702.tif 000200
工程１。０℃の乾燥ＭＤＭＳＯ（０．３Ｍ）中のＮａＨ（油中６０％分散液，１．２当量）の攪拌懸濁液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．２当量）を加える。１５分後、ＤＭＳＯ中の化合物９７（Ｒ１＝４−（４−（３−ピリジル）イミダゾリル）ブチル，１当量，実施例８４）を導入する。反応を室温にて３０分間（または出発物質の完全な変換まで）攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、１２−エポキシ中間体を得る。
【０５６９】
工程２。工程１からの化合物の０．０５Ｍ溶液をメタノール中で７０℃にて１６時間攪拌する。混合物を雰囲気温度に戻し、揮発物を減圧下で除去する。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物１０２を得る。
【０５７０】
前記手法に従って以下の化合物を作成する。１０２ｂ：Ｒ１＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル；１０２ｃ：Ｒ３＝４−キノリン−４−イル−ブチル；１０２ｄ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチル；１０２ｅ：Ｒ１＝４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−ブチル；および１０２ｆ：Ｒ１＝４−（２−キノリル）ブチル。
【０５７１】
（実施例８９：アンヒドロライド誘導体の合成（スキーム９））
（実施例８９（Ａ）：化合物３０５の調製）
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、実施例６８（ｃ）における化合物２３。
【０５７２】
Ｒ１＝ＣＦ３、Ｒ２＝ＯＭｅ、実施例７２（ｃ）における化合物２０４。
【０５７３】
Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝ＯＭｅ、実施例８の生成物。
【０５７４】
Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｏ−アリル、実施例７０（ｄ）における３０３を作成するための工程４から得られた化合物参照。
【０５７５】
（実施例８９（Ｂ）：化合物３０６の調製）
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ。
【０５７６】
工程１。実施例６８（ｄ）における２４の合成に同じ。
【０５７７】
工程２。Ｒ３−Ｗ＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル。実施例６８（ｅ）における２５ｂの合成に同じ。
【０５７８】
（実施例８９（Ｃ）：化合物３０７の調製）
Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｏ−アリルまたはＯ−プロパルギル。
【０５７９】
工程１。化合物３０５をアセトニトリル／３Ｎ塩酸の混合液（２：１）に溶解させる（０．１Ｍ）。出発物質が消失するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分をあわせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）によって精製する。
【０５８０】
工程２。０℃のジクロロメタン中の工程１から得られた物質（０．１Ｍ）にトリエチルアミン（２当量）および塩化メタンスルホニル（１．１当量）を加える。（ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニターして）出発物質の完全な変換まで混合物を２５℃で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）によって精製する。
【０５８１】
工程３。０℃のＴＨＦ中の工程２から得られた物質（０．１Ｍ）に水素化ナトリウム（２．２当量）を加える。（ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニターして）出発物質の完全な変換まで混合物を室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物３０７を得る。
【０５８２】
（実施例８９（Ｄ）：化合物３０８の調製（経路１））
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＯＭｅ、Ｒ３−Ｗ＝４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル。
【０５８３】
工程１。化合物３０６をアセトニトリル／３塩酸の混合液（２：１）に溶解させる。出発物質が消失するまで混合物をアルゴン下で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）によって精製する。
【０５８４】
工程２。０℃のジクロロメタン中の工程１から得られた物質にトリエチルアミン（２当量）および塩化メタンスルホニル（１．１当量）を加える。（ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニターして）出発物質の完全な変換まで混合物を室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分をあわせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）によって精製する。
【０５８５】
工程３。０℃のＴＨＦ中の工程２から得られた物質に水素化ナトリウム（１．２当量）を加える。（ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニターして）出発物質の完全な変換まで混合物を室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）によって精製する。
【０５８６】
工程４。ＭｅＯＨ中の工程３から得られた物質の溶液（０．０５Ｍ）を、出発物質が消失するまで６０℃まで加熱する。溶媒を減圧下で除去する。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／アセトン）を用いる精製により、所望の物質３０８を得る。
【０５８７】
（実施例８９（Ｅ）：化合物３０８の調製（経路２））
Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ３−Ｗ＝Ｈ。
【０５８８】
工程１。テトラヒドロフラン中の化合物３０７および１，１−カルボニルジイミダゾール（２．０当量）の０．２Ｍ溶液を−１５℃まで冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．２当量）を加える。混合物を−１５℃にて１５分間、および０℃にてさらに１０分間攪拌する。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をさらに精製することなく用いる。
【０５８９】
工程２。水酸化アンモニウム（９０当量）を、１０：１アセトニトリル：テトラヒドロフラン中の工程１からの化合物の０．１５Ｍ溶液に加える。混合物を５０℃にて１６時間攪拌し、ついで、雰囲気温度に戻す。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５９０】
Ｒ２＝（２Ｅ）−３−（３−キノリル）プロパ―２−エン−１−オキシ
工程３。Ｈｅｃｋ反応：トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（０）クロロホルムアダクト（０．２５当量）を、アセトニトリル中の工程２から得られた化合物、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１．０当量）、３−ブロモキノリン（１０当量）、およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍ溶液に加える。混合物を７０℃にて３０時間攪拌し、雰囲気温度に戻す。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
【０５９１】
Ｒ２＝３−（５−（２−ピリジル）−２−チエニル）プロパ−２−イン−１−オキシ
工程３。Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の工程２から得られた化合物、５−ブロモ−２−（２−ピリジル）チオフェン（１０当量）、およびトリエチルアミン（２．０当量）の脱気した０．１Ｍ溶液に加える。混合物を８０℃にて１６時間攪拌し、雰囲気温度に戻す。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ。層を分離する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、濃縮する。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得る。
【０５９２】
工程４。工程３からの化合物の０．０５Ｍ溶液をメタノール中で７０℃にて１６時間攪拌する。混合物を雰囲気温度に戻し、揮発物を減圧下で除去する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物３０８を得る。
【０５９３】
一般的構造３０８ａを有する化合物は前記スキームに従って作成される。ＡｒＸ（Ｘ＝Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）をＨｅｃｋ反応の工程で用いる。一般的構造３０８ｂを有する化合物は前記スキームに従って作成される。ＡｒＸ（Ｘ＝Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）をＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の工程で用いる。
【０５９４】
【化２２４】
2006524702.tif 000201
｛式中、Ａｒは２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、
【０５９５】
【化２２５】
2006524702.tif 000202
［式中、ＹがＨである場合、ＸはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ピリジル、ＯＲまたはＡｃであり；およびＸがＨである場合、ＹはＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、
【０５９６】
【化２２６】
2006524702.tif 000203
（式中、Ａｒ’はピリジル、置換された−ピリジル、フェニルまたは置換されたフェニルである）である］である｝。
【０５９７】
（実施例９０：４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの合成）
【０５９８】
【化２２７】
2006524702.tif 000204
室温にて、ＤＭＦ中の４−ヨードイミダゾール（１当量）の溶液に塩化トリフェニルメチル（１．２当量）を加えた。室温にて２４時間攪拌した後、溶液を氷水に注ぎ、３０分間攪拌した。固体を濾過し、数時間ポンプ送液して、粗製化合物を得た。エチルエーテルを粗製化合物に加え、溶液を濾過して、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（９２％）を白色固体として得た。ＭＨ＋（４３７）。
【０５９９】
（実施例９１：５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジンの合成）
【０６００】
【化２２８】
2006524702.tif 000205
室温にて、ＴＨＦ中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌したのち、塩化亜鉛（１．２当量）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．２当量）を反応混合物に加えた。それに続いて、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタンで希釈し、ＥＤＴＡ緩衝液（ほぼｐＨ９）ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をエタノールに溶解させ、室温にて濃塩酸を溶液に加えた。反応混合物を５０℃の油浴中で２時間加熱した。冷却に際して、反応を濾過し、エチルエーテルで洗浄して、５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン（６３％）を得た。ＭＨ＋（１６０）。
【０６０１】
（実施例９２：イソインドール−１，３−ジオンの合成）
（実施例９２（Ａ）：２−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成）
【０６０２】
【化２２９】
2006524702.tif 000206
ＤＭＦ中の５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン（１当量）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（４当量）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で１時間加熱した後、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（３．９当量）を混合物に加えた。溶液を８０℃の油浴中で２４時間攪拌した。冷却に際して、反応を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、生成物（３７％）を得た。ＭＨ＋（３６１）。
【０６０３】
（実施例９２（Ｂ）：２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの合成）
【０６０４】
【化２３０】
2006524702.tif 000207
室温のＴＨＦ中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（１．２当量）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．２当量）を反応混合物に加えた。引き続いての反応条件および仕上げ処理は実施例７３に既に記載した通りであって、固体２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（４６％）を得た。ＭＨ＋（１６４）。
【０６０５】
（実施例９２（Ｃ）：２−｛４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジイオンの合成）
【０６０６】
【化２３１】
2006524702.tif 000208
ＤＭＦ中の２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１当量）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（５当量）を加えた。８０℃の油浴中で反応混合物を１時間加熱した後、Ｎ−（４−ブロモメチル）フタルイミド（４当量）を混合物に加えた。溶液を８０℃の油浴中で２４時間攪拌した。冷却に際して、反応を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、２−｛４−［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（５５％）を得た。ＭＨ＋（３６５）。
【０６０７】
（実施例９２（Ｄ）：５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン（Ａ）の合成）
【０６０８】
【化２３２】
2006524702.tif 000209
室温のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（Ａ）（１当量）の溶液に、乾燥条件下で臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（１．２当量）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌したのち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモピリミジン（１．２当量）を反応混合物に加えた。引き続いての反応条件および仕上げ処理は、実施例７３に既に記載した通りであり、得られた固体５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン（４６％）を濾過によって収集し、さらに精製することなく用いた。ＭＨ＋（１４７）
（実施例９２（Ｅ）：２−［４−（４−ピリミジン−５−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６０９】
【化２３３】
2006524702.tif 000210
合成は実施例７４におけるように行って、２−［４−（４−ピリミジン−５−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ）（４８％）を得た。ＭＨ＋（３４８）。
【０６１０】
（実施例９２（Ｆ）：２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピラジンの合成）
【０６１１】
【化２３４】
2006524702.tif 000211
室温のＴＨＦ中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（１．２当量）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモピラジン（１．３当量）を反応混合物に加えた。引き続いての反応条件および仕上げ処理は、実施例７３に既に記載した通りであり、得られた固体２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン（３７％）を濾過によって収集した。ＭＨ＋（１４７）。
【０６１２】
（実施例９２（Ｇ）：２−［４−（４−ピラジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成）
【０６１３】
【化２３５】
2006524702.tif 000212
合成は実施例７４におけるように行って、２−［４−（４−ピラジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ）（４８％）を得た。ＭＨ＋（３４８）。
【０６１４】
（実施例９２（Ｈ）：２−メトキシ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの合成）
【０６１５】
【化２３６】
2006524702.tif 000213
室温のＴＨＦ中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（Ａ）（１当量）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（１．２当量）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２当量）を反応混合物に加えた。冷却に際して、反応をジクロロメタンで希釈し、ＥＤＴＡ緩衝液（ほぼｐＨ９）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭＨ＋（４１８）。
【０６１６】
（実施例９２（Ｉ）：３−（５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの合成）
【０６１７】
【化２３７】
2006524702.tif 000214
室温のＴＨＦ中の４−ヨード−５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を添加した。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（１．２当量）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）および３−ブロモピリジン（１．２当量）を反応混合物に添加した。引き続いての反応は実施例７３におけるように行って、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（９２％）を得た。ＭＨ＋（１６０）。
【０６１８】
（実施例９２（Ｊ）：２−［４−（５−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ）、および２−［４−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１．３−ジオンの合成）
【０６１９】
【化２３８】
2006524702.tif 000215
ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（４．５当量）の溶液に、ＤＭＦ中の３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１当量）の溶液をゆっくりと添加した。一旦反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２当量）を反応混合物に添加した。溶液を８０℃の油浴中で９０分間攪拌した。冷却に際して、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ）によって粗製生成物を精製して、（Ａ）および（Ｂ）の６〜１混合物（２８％）を得た。ＭＨ＋（３６１）。
【０６２０】
（実施例９２（Ｋ）：３−（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンの合成）
【０６２１】
【化２３９】
2006524702.tif 000216
室温のＴＨＦ中の４−ヨード−３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１当量）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（１．２当量）を添加した。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（１．２当量）反応混合物に添加した。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および３−ブロモピリジン（１．１当量）を反応混合物に添加した。引き続いて反応は実施例９１（ｂ）におけるごとく行って、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダ゛ゾ―ル−４−イル）−ピリジン（８８％）を得た。ＭＨ＋（１６０）
（実施例９２（Ｌ）：２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステルの合成）
【０６２２】
【化２４０】
2006524702.tif 000217
ＤＭＦ中の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１当量）の溶液に、乾燥条件下で、炭酸カリウム（２当量）を添加した。１時間攪拌した後、２−ブロモイソ酪酸エチル（５当量）を混合物に添加した。溶液を室温で３６時間にわたって攪拌した。反応溶媒を真空中で除去し、固体を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−２−（４−ピリジニウム−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（３３％）を得た。ＭＨ＋（２６０）。
【０６２３】
（実施例９２（Ｍ）：２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−１−イル）−プロピオンアルデヒドの合成）
【０６２４】
【化２４１】
2006524702.tif 000218
−７８℃のＤＣＭ中の２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１当量）の溶液に水素化ジイソブチルアンモニウム（４当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した後、メタノール（４当量）を−７８℃で反応混合物に添加し、溶液を６０分間にわたって室温まで温めた。酢酸エチルを溶液に添加し、３０分後、溶液を濾過し、濃縮して、２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（７０％）を得た。ＭＨ＋Ｈ２Ｏ（２３４）。
【０６２５】
（実施例９２（Ｎ）：４−メチル−４−（４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）ペンタン酸メチルエステルの合成）
【０６２６】
【化２４２】
2006524702.tif 000219
ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（１．２当量）の溶液に、乾燥条件下で、０℃のジエチルホスホノ酢酸メチル（１．２当量）をゆっくりと添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ中の２−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（１当量）の溶液を室温で滴下し、混合物を同温度で１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、全部を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル中の残渣の溶液に、活性炭上の１０重量％パラジウムを加え、１気圧の水素下で一晩攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡを用いる溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−メチル−４−（４―ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）ペンタン酸メチルエステル（７５％）を得た。ＭＨ＋（２７４）。
【０６２７】
（実施例９２（Ｏ）：４−メチル−（４−ピリジン−３−イル−イミダール−１−イル）−ペンタン−１−オールの合成）
【０６２８】
【化２４３】
2006524702.tif 000220
エタノール中の４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−３−イル−イノダゾール−１−イル）ペンタン酸メチルエステル（１当量）の溶液に、室温にて、ホウ水素化ナトリウム（４当量）を加えた。混合物を５０℃の油浴中で６０分間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。一旦反応溶媒が真空中で除去されれば、ジクロロメタン中の残渣の溶液をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４−メチル−（４−ピリジン−３−イル−イミダール−１−イル）−ペンタン−１−オール（６８％）を得た。ＭＨ＋（２４６）。
【０６２９】
（実施例９２（Ｐ）：２−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成）
【０６３０】
【化２４４】
2006524702.tif 000221
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンタン−１−オール（１当量）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（１．１当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）およびフタルイミド（１．１当量）を滴下した。黄色溶液を室温で一晩攪拌し、溶液を濃縮した。粗製生成物を９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡを用いる溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、２−［４−メチル−４−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオン（６６％）を得た。ＭＨ＋（３７５）。
【０６３１】
（実施例９２（Ｑ）：２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１）および２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２）の合成）
【０６３２】
【化２４５】
2006524702.tif 000222
ＤＭＦ中の４−アザベンズイミダゾール（１当量）の溶液に、乾燥条件下で、炭酸カリウム（２当量）を加えた。１時間攪拌した後、２−ブロモイソ酪酸エチル（５当量）を混合物に加えた。溶液を室温にて７日間攪拌した。反応溶媒を真空中で除去し、固体をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１）（３３％）、および引き続いて、２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２）（６６％）を後のスポットとして得た。ＭＨ＋（２３４）。
【０６３３】
（実施例９３：２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロパン−１−オール）
【０６３４】
【化２４６】
2006524702.tif 000223
エタノール中の２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１当量）の溶液に、室温にて、ホウ水素化ナトリウム（４当量）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。一旦反応溶媒を真空中で除去すれば、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロパン−１−オール（９２％）を得た。ＭＨ＋（１９２）。
【０６３５】
（実施例９４：４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペンタ−２−エン酸メチルエステル）
【０６３６】
【化２４７】
2006524702.tif 000224
ジクロロメタン中の塩化オキサリル（１当量）の−７８℃冷却攪拌溶液にジメチルスルホキシド（２当量）を加えた。さらなる５分間の後、ジクロロメタンに溶解させた２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−２−メチル−プロパン−１−オール（１当量）をカニューレを介して冷溶液に加えた。得られた不均一な混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、トリエチルアミン（５当量）を加えて、濃厚な白色スラリーを得た。−７８℃にて１５分間攪拌した後、混合物をゆっくりと０℃まで温め、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これに続き、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（１当量）の溶液に０℃にてジエチルホスホノ酢酸メチル（１当量）を加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌し、ＴＨＦに溶解させた後者の濃縮された残渣の溶液を混合物に滴下した。溶液を同一温度にて１時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏに注ぎ、引き続いて、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（９３％）を得た。ＭＨ＋（２４６）。
【０６３７】
（実施例９５：２−（４−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−１−イル−４−メチル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６３８】
【化２４８】
2006524702.tif 000225
４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（１当量）の溶液に活性炭上の１０重量％パラジウム（１０％）を加え、水素の大気圧下で２日間攪拌した。触媒を濾去し、混合物を濃縮し、エタノールに溶解させた。この溶液に室温にてホウ水素化ナトリウム（４当量）を加えた。反応混合物を５０℃の油浴中で６０分間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。一旦溶媒が真空中で除去されれば、ジクロロメタン中の残渣の溶液をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＴＨＦ中の残渣の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（１当量）、トリフェニルホスフィン（１当量）およびフタルイミド（１当量）を滴下した。黄色溶液を室温にて一晩攪拌し、溶液を濃縮した。粗製固体を３Ｎ塩酸および酢酸エチルで処理した。一旦水性層が分離されれば、それを酢酸エチルに加え、激しい攪拌下で炭酸水素ナトリウムで処理して、ほぼ塩基性のｐＨ７が得られた。有機相を分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−４−メチル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４０％）を得た。ＭＨ＋（３４９）。
【０６３９】
（実施例９５（Ａ）：２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロパン−１−オール）
【０６４０】
【化２４９】
2006524702.tif 000226
実施例９３におけるように還元を行って、化合物２−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−２−メチル−プロパン−１−オール（Ａ）（１６．５３ｇ，８０．７％）を得た。ＭＨ＋（１９２）。
【０６４１】
（実施例９５（Ｂ）：４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペンタ−２−エン酸メチルエステル）
【０６４２】
【化２５０】
2006524702.tif 000227
実施例９４におけるように反応を行って、４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（Ａ）（１５．８ｇ，７５％）を得た。ＭＨ＋（２４６）。
【０６４３】
（実施例９５（Ｃ）：２−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６４４】
【化２５１】
2006524702.tif 000228
実施例９５におけるように保護を行って、２−（４−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−４−メチル−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３．９ｇ，７７％）を得た。ＭＨ＋（３４９）。
【０６４５】
（実施例９５（Ｄ）：２−［２−（メチル−ピリジン−３−イル−メチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６４６】
【化２５２】
2006524702.tif 000229
ジクロロメタン中の２−（２−メチルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１当量）の溶液にニコチンアルデヒド（１．５当量）、アセトホウ水素化ナトリウム（４．５当量）および酢酸（１．５当量）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和）を反応混合物に加え、引き続いて、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ（飽和）（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（２Ｌ）の溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−［２−（メチル−ピリジン−３−イル−メチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（５７％）を得た。ＭＨ＋（２９６）。
【０６４７】
（実施例９５（Ｅ）：［３，３’］ビピリジニル−５−ＣＯＯＨエチルエステル）
【０６４８】
【化２５３】
2006524702.tif 000230
ＴＨＦ中の５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル（１当量）の溶液にジエチル（３−ピリジル）ボラン（２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０％）、炭酸カリウム（３当量）およびＨ２Ｏを加えた。溶液を８０℃の油浴中で６０時間攪拌した。冷却に際して、反応を濾過し、濃縮した。粗製固体を３Ｎ塩酸および酢酸エチルで処理した。一旦水性層が分離されれば、それを酢酸エチルに加え、激しい攪拌下、全部を炭酸水素ナトリウムで処理して、ほぼ塩基性のｐＨ７を得た。有機相を分離し、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、［３，３’］ビピリジニル−５−ＣＯＯＨエチルエステル（８２％）を得た。ＭＨ＋（２２９）。
【０６４９】
（実施例９５（Ｆ）：［３，３’］ビピリジニル−５−イル−メタノール）
【０６５０】
【化２５４】
2006524702.tif 000231
エタノール中の［３，３’］ビピリジニル−５−ＣＯＯＨエチルエステル（１当量）の溶液に、室温にて、ホウ水素化ナトリウム（２当量）を加えた。反応混合物を５０℃の油浴中で６０分間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチした。一旦反応溶媒が真空中で除去されれば、ジクロロメタン中の残渣の溶液をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって粗製固体を精製して、［３，３’］ビピリジニル−５−イル−メタノール（３４％）を得た。ＭＨ＋（１８７）。
【０６５１】
（実施例９５（Ｇ）：２−［２−（２，３’）ビピリジニル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６５２】
【化２５５】
2006524702.tif 000232
実施例９５におけるように反応を行って、２−［２−（２，３’）ビピリジニル−５−イルメチル−メチル−アミノ］−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ａ）（４８％）を得た。ＭＨ＋（３７３）。
【０６５３】
（実施例９６：２−（２−メチルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６５４】
【化２５６】
2006524702.tif 000233
ジクロロメタン中の２−（２−メチルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１当量）の塩酸塩にキノリン−２−カルバルデヒド（１．２当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２当量）および酢酸（１．２当量）を室温にて加えた。溶液を１６時間攪拌した。濃縮した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ポンプ送液した。次いで、フラッシュクロマトログラフィー（０．１％トリエチルアミンを含む２％メタノール／ジクロロメタン）を用い、黄色油を精製して、２−［２−（メチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを黄色固体として得た。ＭＨ＋（３４６）。
【０６５５】
（実施例９６（Ａ）：２−［２−（メチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６５６】
【化２５７】
2006524702.tif 000234
エタノール中の２−［２−（メチル−キノリン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１当量）にヒドラジン（２当量）を加えた。還流コンデンサーを取り付け、溶液を６５℃にて１９時間加熱した。次いで、溶液を濾過し、濃縮し、トルエンから共蒸発させて、Ｎ１−メチル−Ｎ１−キノリン−２−イルメチル−エタン−１，２−ジアミンを定量的収率にて暗色油として得た。ＭＨ＋（２１６）。
【０６５７】
（実施例９６（Ｂ）：２−（２−メチルアミノ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６５８】
【化２５８】
2006524702.tif 000235
実施例９６におけるように反応を行って、２−［２−（メチル−キノリン−４−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを灰色がかった白色固体として得た。ＭＨ＋（３４６）。
【０６５９】
（実施例９６（Ｃ）：２−［２−（メチル−キノリン−４−イルメチル−アミノ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン）
【０６６０】
【化２５９】
2006524702.tif 000236
実施例９６におけるように脱保護を行って、Ｎ１−メチル−Ｎ１−キノリン−４−イルメチル−エタン−１，２−ジアミンを定量的収率にて暗色油として得た。ＭＨ＋（２１６）。
【０６６１】
（実施例９７（Ａ）：キノリン類）
【０６６２】
【化２６０】
2006524702.tif 000237
工程１：１，４−ジオキサン中のＮ−（３−ブテン−１−イル）フタルイミド（１当量）、４−クロロキナルジン（１当量）、ジクロロヘキシルメチルアミン（１．１当量）、およびｔ−Ｂｕ３Ｐ（１，４−ジオキサン中０．２００Ｍ溶液）の混合物を１５分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１５％）を加えた。混合物を９０℃にて４６時間攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮し、（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、キナリジン３０９ａ（６３％）を得た。
【０６６３】
工程２：ＥｔＯＨ中の化合物３０９ａ（１当量）の溶液および１０％Ｐｄ／Ｃを水素（１．０気圧）下で１７時間攪拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗製物２を得た（定量的収率）。
【０６６４】
工程３：粗製物質３０９ｂ（１当量）をＥｔＯＨに懸濁させた。この混合物にヒドラジン水和物（２当量）を加えた。混合物を５時間で９０℃まで加熱し、雰囲気温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣に２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物３０９ｃを茶色油（７９％）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２＝２１４ｇ／モル。
【０６６５】
【化２６１】
2006524702.tif 000238
前記と同様にしてアミン３１０を合成した。工程１においては、４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリンを出発物質として用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２＝２６８．１２ｇ／モル。
【０６６６】
【化２６２】
2006524702.tif 000239
前記と同様にしてアミン３１１を合成した。工程１において、４−クロロ−８−トリフルオロメチルキノリンを出発物質として用いた。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（ＭＨ＋）、１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２＝２６８．１２ｇ／モル。
【０６６７】
（実施例９７（Ｂ）：チアゾール類（３１２の合成））
【０６６８】
【化２６３】
2006524702.tif 000240
工程１：ＴＨＦ中のフタルイミド（１当量）；トリフェニルホスフィン（１当量）；および３−ブチン−１−オール（１当量）の混合物を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のジカルボキシレート（１当量）の溶液を２５分間にわたって加えた。溶液を雰囲気温度にて５時間攪拌し、次いで、１：１  ＥｔＯＡｃ：エーテルに注いだ。溶液を水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。（１：１  ＤＣＭ：ヘキサンで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって固体を精製し、続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＤＣＭから再結晶して化合物３１２ａを得た。
【０６６９】
工程２：脱気した溶媒のみを無水条件下で用いた。２：１  ＴＨＦ：ＴＥＡ中の３１２ａ（１．５当量）、２，５−ジブロモチアゾール（１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３％）およびＣｕＩ（３％）の混合物を７０℃にて５時間攪拌し、雰囲気温度まで冷却し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮し、（３：１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３１２ｂ（５５％）を得た。
【０６７０】
工程３：脱気した溶媒のみを無水条件下で用いた。２：１  ＴＨＦ：２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）中の３１２ｂ（１当量）、フェニルボロン酸（１当量）、および１０％テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の混合物を７０℃にて４時間攪拌し、次いで、雰囲気温度に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに懸濁させ、順次、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。（２：１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、３１２ｃの５８％収率および未反応３１２ｂの２０％の回収を得た。
【０６７１】
工程４：ＥｔＯＨ中の化合物３１２ｃ（１当量）の溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（４１２ｍｇ）を水槽（１．０気圧）下で４８時間攪拌し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製３１２ｄ（９７％）を得た。
【０６７２】
工程５：粗製物質３１２ｄ（工程４から得られた、１当量）をＥｔＯＨに懸濁させた。この混合物にヒドラジン水和物（２当量）を加えた。混合物を７０℃にて５時間加熱し、雰囲気温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を１：１  ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭに再懸濁し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をトルエンから濃縮し、高真空下に２４時間放置して、所望の生成物（３１２）を黄色固体として得た（定量的収率）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（ＭＨ＋）、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｓ＝２３２ｇ／モル。
【０６７３】
（実施例９８：ピリジル−置換アミン類）
（実施例９８（Ａ）：４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの合成）
【０６７４】
【化２６４】
2006524702.tif 000241
ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の４−ヨードイミダゾール（５０ｇ，２５８ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３７．７ｍｌ，２７０．６ミリモル）、次いで、塩化トリフェニルメチル（６９．７ｇ，２５０ミリモル）を加えた。室温にて４８時間攪拌した後、溶液を氷水（２．５Ｌ）に注いだ。固体を濾過し、数時間ポンプ送液して、粗製化合物を得た。エチルエーテル（２００ｍｌ）を粗製化合物に加え、溶液を濾過して、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１０４．１，９３％）を白色固体として得た。ＭＨ＋（４３７）。
【０６７５】
（実施例９８（Ｂ）：４−［４−（６−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０６７６】
【化２６５】
2006524702.tif 000242
Ａ．５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン。室温のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１５．０ｇ，３４ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（４１ｍｌ，４０．７ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（５．６ｇ，４０．７ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．０ｇ，３．４３ミリモル）および５−ブロモ−２−メチルピリジン（７．０ｇ，４０．７ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタンで希釈し、（ほぼｐＨ９の）ＥＤＴＡ緩衝液（２×３００ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製生成物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１３．６ｍｌ）を室温にて溶液に加えた。反応混合物を５０℃の油浴中で２時間加熱した。冷却に際して、反応を濾過し、エチルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄して、５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン（５．８１５ｇ，６３％）を得た。ＭＨ＋（１６０）。
【０６７７】
【化２６６】
2006524702.tif 000243
Ｂ．２−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン（２．１８５ｇ，９．４６ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、室温にて、炭酸カリウム（６．５４ｇ，４７．３ミリモル）を加えた。８０℃の油浴中で反応混合物を１時間加熱した後、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１０．６３ｇ，３７．８ミリモル）を混合物に加えた。溶液を８０℃の油浴中で２４時間攪拌した。冷却に際して反応を濾過し、固体を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒グラジエント、次いで、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の溶媒グラジエントを用いるフラッシュ（４０）クロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、２−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．２７５ｇ，３７％）を得た。ＭＨ＋（３６１）。
【０６７８】
【化２６７】
2006524702.tif 000244
Ｃ．４−［４−（６−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（４２ｍｌ）中の２−［４−（６−メチル−３−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．５ｇ，４．１７ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．２６ｍｌ，８．３３ミリモル）を加えた。６５℃の油浴中で反応混合物を１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを得た（９１７ｍｇ，９５％）。ＭＨ＋（２３１）。
【０６７９】
（実施例９８（Ｃ）：４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０６８０】
【化２６８】
2006524702.tif 000245
Ａ．２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン。室温のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．０ｇ，２３ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（２８ｍｌ，２７．５ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（３．８ｇ，２７．５ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリスフェニルホスフィン）パラジウム（２．６ｇ，２．３ミリモル）および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．０ｇ，２７．５ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタンで希釈し、（ほぼｐＨ９の）ＥＤＴＡ緩衝液（２×３００ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９９．５％ＤＣＭ、０．５％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒グラジエント、次いで、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の溶媒グラジエントを用いるフラッシュ４０クロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（６．４ｇ，６９％）を得た。ＭＨ＋（４０６）。
【０６８１】
【化２６９】
2006524702.tif 000246
Ｂ．２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン。エタノール（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（６．４ｇ，１５．８ミリモル）の溶液に、室温にて、濃塩酸（７ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃の油浴中で９０分間加熱した。冷却に際して、反応を真空中で溶媒の元の量の半分まで濃縮した。エチルエーテル（７５ｍｌ）を混合物に加え、生成物はゆっくりと沈殿した。９０分後、得られた固体２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１．７２ｇ，４６％）を濾過によって収集した。ＭＨ＋（１６４）。
【０６８２】
【化２７０】
2006524702.tif 000247
Ｃ．２−｛４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１．７２ｇ，７．３ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（５．０ｇ，３６．４ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で１時間加熱した後、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（８．２ｇ，２９．２ミリモル）を混合物に加えた。溶液を８０℃の油浴中で２４時間攪拌した。冷却に際して反応を濾過し、固体を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒グラジエント、次いで、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の溶媒グラジエントを用いるフラッシュ４０クロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−｛４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．４７６ｇ，５５％）を得た。ＭＨ＋（３６５）。
【０６８３】
【化２７１】
2006524702.tif 000248
Ｄ．４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（３１ｍｌ）中の２−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．１２ｇ，３．０７ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．２ｍｌ，６．１４ミリモル）を加えた。６５℃の油浴中で反応混合物を１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（７１７ｍｇ，９９％）を得た。ＭＨ＋（２３５）。
【０６８４】
（実施例９８（Ｄ）：４−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０６８５】
【化２７２】
2006524702.tif 000249
Ａ．５−イミダゾール−３−イル−２−メトキシピリジン。室温にて、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５ｇ，５７．２ミリモル）の溶液に乾燥条件下で臭化エチルマグネシウム（６９ｍｌ，６８．７ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（９．４ｇ，６８．６ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．６ｇ，５．７２ミリモル）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（８．９ｍｌ，６８．７ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、添加された２０ｇのＥＤＴＡ（３×２００ｍｌ）を含有する３０％ＮａＯＨ溶液、ＮａＣｌ（飽和）（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にジクロロメタン（２００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ，４１０ミリモル）を加えた。６時間放置した後、反応を濃縮し、一晩ポンプ送液した。０．１％トリエチルアミンを含む０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、５−イミダゾール−４−イル−２−メトキシピリジン（７．０ｇ，７０％）を得た。ＭＨ＋（１７６）。
【０６８６】
【化２７３】
2006524702.tif 000250
Ｂ．２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシ−ピリジン（６．７ｇ，３８．３ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（２６．５ｇ，１９２ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（４３．０ｇ，１５３ミリモル）を加えた。溶液を室温にて３６時間攪拌した。反応を濾過し、固体を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒グラジエント、次いで、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の溶媒グラジエントを用いるフラッシュ４０クロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０９ｇ，７０％）を得た。ＭＨ＋（３７７）。
【０６８７】
【化２７４】
2006524702.tif 000251
Ｃ．４−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（２６５ｍｌ）中の２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１０ｇ，２６．６ミリモル）の溶液にヒドラジン（１．６７ｍｌ，５３．２ミリモル）を加えた。６０℃の油浴中で反応混合物を１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（４００ｍｌ）に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×４００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（６．４６ｇ，９８％）を得た。ＭＨ＋（２４７）。
【０６８８】
（実施例９８（Ｅ）：４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０６８９】
【化２７５】
2006524702.tif 000252
Ａ．５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−クロロ−ピリジン。室温のＴＨＦ（４００ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（７２．８ｇ，１６６ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（２００ｍｌ，２００ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（２７．２ｇ，２００ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｇ，１６．６ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（３８．４８ｇ，２００ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、添加された４０ｇのＥＤＴＡ（３×４００ｍｌ）を含有する３０％ＮａＯＨ溶液、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にジクロロメタン（６００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１８０ｍｌ）を加えた。１時間放置した後、反応を濃縮し、一晩ポンプ送液した。得られた油状タールに１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間音波処理し、次いで、濾過した。水性濾液をジエチルエーテル（４００ｍｌ）で洗浄した。エーテル層を１Ｍ塩酸（２×２０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた水性層をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄した。水性層を氷浴中で冷却し、ｐＨが９〜１０程度となるまで、３０％ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨを調整した。得られた固体を濾過し、冷水（２０ｍｌ）で濯ぎ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で濯ぎ、ポンプ送液して、５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−クロロ−ピリジン（１２．９０ｇ，４３％）を得た。ＭＨ＋（１８０）。
【０６９０】
【化２７６】
2006524702.tif 000253
Ｂ．２−｛４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（３３６ｍｌ）中の５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−クロロ−ピリジン（１５．１４ｇ，８４．１ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（５８．１ｇ，４２０．６ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（５９．３ｇ，２１０．３ミリモル）を加えた。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応を濾過し、得られた透明な溶液を氷上に乗せた（１．５Ｌ）。沈殿を濾過し、水（２×５００ｍｌ）で濯ぎ、１時間ポンプ送液した。次いで、物質をジエチルエーテル（１５×５００ｍｌ）で濯ぎ、次いで、ポンプ送液して、２−｛４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２５．１６ｇ，７８％）を得た。ＭＨ＋（３８１）。
【０６９１】
【化２７７】
2006524702.tif 000254
Ｃ．４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（３６５ｍｌ）中の２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１３．９ｇ，３６．６ミリモル）の溶液にヒドラジン（２．３ｍｌ，７３．１６ミリモル）を加えた。６５℃の油浴中で反応混合物を１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（６００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（３×４００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン。（７．８３ｇ，８５．６％）を得た。ＭＨ＋（２５１）。
【０６９２】
（実施例９８（Ｆ）：４−［４−（６−エトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０６９３】
【化２７８】
2006524702.tif 000255
エタノール（１５ｍｌ）中の４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（８２５ｍｇ，３．３ミリモル）の溶液にナトリウムエトキシド（２．２４ｇ，３３ミリモル）を加えた。反応混合物を１３０℃の油浴中の密封された容器中で４８時間加熱し；冷却に際して、より多くのナトリウムエトキシドを加え（１．０ｇ）、閉じた容器を１５０℃にて４８時間以上加熱した。冷却に際して、反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に取り、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、エタノール（１５ｍｌ）中の４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（７４７ｍｇ，８７％）を得た。ＭＨ＋（２６１）。
【０６９４】
（実施例９８（Ｇ）：｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝ジメチルアミン）
【０６９５】
【化２７９】
2006524702.tif 000256
４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（１．０ｇ，４．０ミリモル）の溶液に、エタノール（１５ｍｌ，８４ミリモル）中のジエチルアミン５．６Ｍを加えた。反応混合物を１５０℃の油浴中の密閉容器中で７３時間加熱した。冷却に際して、反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝ジメチルアミン（１．０４ｍｇ，１００％）を得た。ＭＨ＋（２６０）。
【０６９６】
（実施例９８（Ｈ）：｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝メチルアミン）
【０６９７】
【化２８０】
2006524702.tif 000257
４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（１．０ｇ，４．０ミリモル）の溶液にメチルアミン、エタノール中８．０Ｍ（１５ｍｌ，１２０ミリモル）を加えた。反応混合物を１５０℃の油浴中の密閉容器中で７３時間加熱した。冷却に際して、反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝メチルアミン（７６６ｍｇ，７８％）を得た。ＭＨ＋（２４６）。
【０６９８】
（実施例９８（Ｉ）：４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０６９９】
【化２８１】
2006524702.tif 000258
Ａ．４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン。室温のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチル−１−イミダゾール（１３ｇ，３０．３ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（４３ｍｌ，３３ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（４．５ｇ，３３ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．５ｇ，３ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（７．０ｇ，３６ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタンで希釈し、（ほぼｐＨ９の）ＥＤＴＡ緩衝液（３００ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。室温のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の粗製物質にトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ，７８０ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で除去した。粗製生成物を高真空ポンプ下で一晩放置した。粗製生成物に６０ｍｌの３Ｎ塩酸を加え、混合物をソニケーター中で１２０分間放置した。一旦ソニケーターから回収すると、混合物を濾過し、水溶液を、有機相がもはやＵＶ活性ではなくなるまでジエチルエーテルで洗浄した。水溶液を０℃まで冷却し、ほぼｐＨ７．８が得られるまで３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物を濾過し、高真空ポンプ下で一晩加熱して、４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（３．３２ｇ，６１％）を得た。ＭＨ＋（１８０）。
【０７００】
【化２８２】
2006524702.tif 000259
Ｂ．２−｛４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（７４ｍｌ）中の４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール（３．３２ｇ，１８．５４ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（１２．８ｇ，９２．７ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１０．５ｇ，３７．１ミリモル）を加えた。溶液を室温にて９６時間攪拌した。反応を濾過し、得られた透明な溶液を氷（５００ｍｌ）に乗せた。沈殿を濾過し、固体をＤＣＭに溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。０．１％ＴＥＡを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０−１−３％ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−｛４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（２．８２ｇ，４０％）を得た。ＭＨ＋（３８１）。
【０７０１】
【化２８３】
2006524702.tif 000260
Ｃ．４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（７５ｍｌ）中の２−［４−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２．８２ｇ，７．４２ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．５８ｍｌ，１８．６ミリモル）を加えた。６５℃の油浴中で反応混合物を１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（２００ｍｌ）に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（１．７４ｇ，９４％）を得た。ＭＨ＋（２５１）。
【０７０２】
（実施例９８（Ｊ）：４−［４−（４−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０７０３】
【化２８４】
2006524702.tif 000261
４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（４００ｍｇ，ミリモル）の溶液にナトリウムメトキシド、メタノール中５．３Ｍ（１０ｍｌ，５３ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃にて２時間加熱した。冷却に際して、反応混合物を４ｍｌ程度まで濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中に取り、水（２０ｍｌで洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（１２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（３７９ｍｇ，９６％）を得た。ＭＨ＋（２４７）。
【０７０４】
（実施例９８（Ｋ）：４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０７０５】
【化２８５】
2006524702.tif 000262
Ａ．４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール。室温のＴＨＦ（２８５ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５ｇ，５７．３ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（６９ｍｌ，６８．８ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（９．３７ｇ，６８．８ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｇ，４．３ミリモル）および３−ブロモ−２−クロロピリジン（１３．２ｇ，６８．８ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、添加された４０ｇのＥＤＴＡを含有する３０％ＮａＯＨ溶液（３×４００ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質にジクロロメタン（２００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）を加えた。１時間放置した後、反応を濃縮し、一晩ポンプ送液した。得られた油状タールに１Ｍ塩酸（６０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間音波処理し、次いで、濾過した。水性濾液をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を氷浴中で冷却し、ｐＨがほぼ９〜１０となるまで、３０％ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨを調整した。得られた固体を濾過し、冷水（２０ｍｌ）で濯ぎ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で濯ぎ、ポンプ送液して、２−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール（８．４３ｇ，８２％）を得た。ＭＨ＋（１８０）。
【０７０６】
【化２８６】
2006524702.tif 000263
Ｂ．２−｛４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（１８８ｍｌ）中の４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール（８．４３ｇ，４７．１ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（３２．６ｇ，２３５．５ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２６．６ｇ，９４．２ミリモル）を加えた。溶液を室温にて７２時間攪拌した。反応を濾過し、得られた透明な溶液を氷（５００ｍｌ）に乗せた。沈殿を濾過し、固体をＤＣＭに溶解させた。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。０．１％ＴＥＡを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０−１−３％ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−｛４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（３．４７ｇ，１９％）を得た。ＭＨ＋（３８１）。
【０７０７】
【化２８７】
2006524702.tif 000264
Ｃ．４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（５３ｍｌ）中の２−｛４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（２．０ｇ，５．２６ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．５ｍｌ，１５．８ミリモル）を加えた。８０℃の油浴中で反応混合物を２．５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（４００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（１．０９ｇ，８３％）を得た。ＭＨ＋（２５１）。
【０７０８】
（実施例９８（Ｌ）：４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン）
【０７０９】
【化２８８】
2006524702.tif 000265
Ａ．４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾール。室温のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５ｇ，５７．３ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（６９ｍｌ，６９ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（９．４ｇ，６８．６ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．６ｇ，５．７２ミリモル）および５−ブロモ−３−メチル−２−クロロピリジン（１４．２ｇ，６８．６ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタンで希釈し、（ほぼｐＨ９の）ＥＤＴＡ緩衝液（３００ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。室温のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の粗製物質にトリフルオロ酢酸（１１５ｍｌ，１．５モル）を加えた。９０分間攪拌した後、過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で除去した。粗製生成物を高真空ポンプ下で一晩放置した。粗製生成物を６０ｍｌの３Ｎ塩酸に加え、混合物をソニケーター中で１２０分間放置した。一旦ソニケーターから回収すれば、混合物を濾過し、有機層がもはやＵＶ活性ではなくなるまで水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水溶液を０℃まで冷却し、ほぼｐＨ７〜８が得られるまで、３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物を濾過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥して、２−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−ピリジン（８．１５６ｇ，７４％）を得た。ＭＨ＋（１９４）。
【０７１０】
【化２８９】
2006524702.tif 000266
Ｂ．２−｛４−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の２−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−ピリジン（８．２ｇ，４２．３ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（２９ｇ，２１２ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（３０ｇ，１０６ミリモル）を加えた。溶液を室温にて一晩攪拌した。反応を濾過し、得られた透明な溶液を氷（１Ｌ）に乗せた。沈殿を濾過し、固体をＤＣＭに溶解させた。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。まず、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡの溶媒グラジエント、次いで、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−｛４−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４．０ｇ，２７％）を得た。ＭＨ＋（３９５）。
【０７１１】
【化２９０】
2006524702.tif 000267
Ｃ．４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（１００ｍｌ）中の２−｛４−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（３．９７ｇ，１０．０７ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．９５ｍｌ，３０．２２ミリモル）を加えた。８０℃の油浴中で反応混合物を３時間攪拌した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（４００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（２．１４ｇ，８６％）を得た。ＭＨ＋（２６５）。
【０７１２】
（実施例９８（Ｍ）：４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン）
【０７１３】
【化２９１】
2006524702.tif 000268
Ａ．２−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン。室温のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−ヨード−５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．０ｇ，５６ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（６１ｍｌ，６１ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（８．３ｇ，６ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．０ｇ，６１ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（１２．８ｇ，６６．７ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続いて、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応を濾過し、濾液をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、（ほぼｐＨ９の）ＥＤＴＡ緩衝液（３００ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。室温のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の粗製２−クロロ−５−（５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（２４ｇ，５５．６ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ，７８０モル）を加えた。９０分間攪拌した後、過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で除去した。粗製生成物を高真空ポンプ下で一晩放置した。粗製生成物に６０ｍｌの３Ｎ塩酸を加え、混合物をソニケーター中で１２０分間放置した。一旦ソニケーターから回収されれば、混合物を濾過し、有機相がもはやＵＶ活性ではなくなるまで、水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水溶液を０℃まで冷却し、ほぼｐＨ７〜８が得られるまで、３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物を濾過し、高真空ポンプ下で一晩送液して、２−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（５．５６ｇ，５２％）を得た。ＭＨ＋（１９４）。
【０７１４】
【化２９２】
2006524702.tif 000269
Ｂ．２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（４５ｍｌ）中の４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾール（２．２２ｇ，１１．４４ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（７．９ｇ，５７．２ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（６．５ｇ，２２．９ミリモル）を加えた。溶媒を室温にて４８時間攪拌した。反応を濾過し、得られた透明な溶液を氷（３００ｍｌ）上に乗せた。沈殿を濾過し、固体をＤＣＭに溶解させた。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。まず、９９ＤＣＭ％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡ、次いで、９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、および０．１％ＴＥＡの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４１５ｍｇ，９％）を得た。ＭＨ＋（３９６）。
【０７１５】
【化２９３】
2006524702.tif 000270
Ｃ．４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（１０ｍｌ）中の２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（４０５ｇ，１．０５ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．１４ｍｌ，４．２ミリモル）を加えた。６５℃の油浴中で反応混合物を１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン（２１４ｍｇ，７６％）を得た。ＭＨ＋（２６６）。
【０７１６】
（実施例９８（Ｎ）：４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾール］ブチルアミン）
【０７１７】
【化２９４】
2006524702.tif 000271
Ａ．２−メトキシ−５−（５−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン。室温のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−ヨード−５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．０ｇ，５６ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（６１ｍｌ，６１ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（８．３ｇ，６ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニスホスフィン）パラジウム（６．０ｇ，６１ミリモル）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（８．６２ｍｌ，６６．７ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を６５℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、３０％ＮａＯＨ＋１０％ＥＤＴＡ溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。室温のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の粗製物質（１６．１ｇ）にトリフルオロ酢酸（２７．８ｍｌ，３７３．３ミリモル）を加えた。２４時間攪拌した後、過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で除去した。粗製物質を高真空ポンプ下で一晩放置した。粗製生成物に６０ｍｌの３Ｎ塩酸を加え、混合物を１２０分間音波処理した。一旦ソニケーターから回収されれば、混合物を濾過し、水溶液を、有機相がもはやＵＶ活性ではなくなるまでジエチルエーテルで洗浄した。水溶液を０℃まで冷却し、３０％ＮａＯＨ溶液を、ほぼｐＨ７〜８が得られるまで加えた。得られた固体生成物を濾過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥して、２−メトキシ−５−（５−メトキシイミダゾール−４−イル）ピリジン（３．９ｇ，５５％）を得た。ＭＨ＋（１９０）。
【０７１８】
【化２９５】
2006524702.tif 000272
Ｂ．２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン。０℃のＤＭＦ（９ｍｌ）中の水素化ナトリウムの６０％分散（１．８ｇ，４４．７ミリモル）の溶液に、ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の２−メトキシ−５−（５−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（３．４ｇ，１７．９＋ミリモル）の溶液を滴下した。次いで、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（７．６ｇ，２６．９ミリモル）の溶液を加えた。反応を０℃にて２２時間保持し、その時点で、それを氷（４００ｇ）上に乗せた。沈殿を濾過し、固体をＤＣＭに溶解させた。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。０．１％ＴＥＡを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０−１−３％ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって粗製生成物を精製して、２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．６ｇ，２４％）を得た。ＭＨ＋（３９１）。
【０７１９】
【化２９６】
2006524702.tif 000273
Ｃ．４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（１７ｍｌ）中の２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（６６４ｍｇ，１．７ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．１６ｍｌ，５．１ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で３時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン（２８７ｍｇ，６５％）を得た。ＭＨ＋（２６１）。
【０７２０】
（実施例９８（Ｎ）：４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−エチルイミダゾリル］ブチルアミン）
【０７２１】
【化２９７】
2006524702.tif 000274
Ａ．２−メトキシ−５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン。室温のＴＨＦ（３００ｍｌ）中の４−ヨード−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３１．５ｇ，７０ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（８４ｍｌ，８４ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（１１．４４ｇ，８４ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．１ｇ，７．０ミリモル）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０．９ｍｌ，８４ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を６５℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、３０％ＮａＯＨ＋１０％ＥＤＴＡ溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。室温のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の粗製物質にトリフルオロ酢酸（２７．８ｍｌ，３７３．３モル）を加えた。２４時間攪拌した後、過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で除去した。粗製生成物を高真空ポンプ下で一晩放置した。粗製生成物に６０ｍｌの３Ｎ塩酸を加え、混合物を１２０分間音波処理した。一旦ソニケーターから回収されれば、混合物を濾過し、水溶液を、有機相がもはやＵＶ活性ではなくなるまでジエチルエーテルで洗浄した。水溶液を０℃まで冷却し、ほぼｐＨ７〜８が得られるまで、３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物を濾過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥して、２−メトキシ−５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（５．０ｇ，３８％）を得た。ＭＨ＋（１９０）。
【０７２２】
【化２９８】
2006524702.tif 000275
Ｂ．２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−メトキシ−５−（２−メチルイミダゾリル−４−イル）ピリジン（５．０ｇ，２６．４ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（１８．３ｇ，１３２ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（８．９７ｇ，３１．７ミリモル）を加えた。溶液を室温にて７２時間放置した。反応を濾過し、得られた透明な溶液を氷（１Ｌ）上に乗せた。沈殿を濾過し、水（２×２００ｍｌ）で濯ぎ、１時間ポンプ送液した。次いで、物質をジエチルエーテル（７×２００ｍｌ）で濯ぎ、次いで、ポンプ送液して、２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４．１ｇ，４８％）を得た。ＭＨ＋（３９１）。
【０７２３】
【化２９９】
2006524702.tif 000276
Ｃ．４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（２３ｍｌ中の２−｛４−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（９００ｍｇ，２．３ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．２２ｍｌ，６．９ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で３時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン（６００ｍｇ，１００％）を得た。ＭＨ＋（２６１）。
【０７２４】
（実施例９８（Ｐ）：４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−３−メチルイミダゾリル］ブチルアミン）
【０７２５】
【化３００】
2006524702.tif 000277
Ａ．２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾリル−４−イル）ピリジン。室温のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ヨード−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．９ｇ，５７．６ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で、臭化エチルマグネシウム（６９ｍｌ，６９ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（９．４ｇ，６９ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．６６ｇ，５．７６ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（１３．３ｇ，６９．０ミリモル）を反応混合物に加えた。それに続き、反応混合物を６５℃の油浴中で一晩加熱した。冷却に際して、反応をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、３０％ＮａＯＨ＋１０％ＥＤＴＡ溶液（３×２００ｍｌ）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。室温のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の粗製物質（１６．１ｇ）にトリフルオロ酢酸（２７．８ｍｌ，３７３．３ミリモル）を加えた。２４時間攪拌した後、過剰のＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で除去した。粗製生成物を高真空ポンプ下で一晩放置した。粗製生成物に６０ｍｌの３Ｎ塩酸を加え、混合物を１２０分間音波処理した。一旦ソニケーターから回収すれば、混合物を濾過し、有機相がもはやＵＶ活性ではなくなるまで、水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水溶液を０℃まで希釈し、ほぼｐＨ７〜８が得られるまで、３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物を濾過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥して、２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾリル−４−イル）ピリジン（３．５ｇ，３１％）を得た。ＭＨ＋（１９４）。
【０７２６】
【化３０１】
2006524702.tif 000278
Ｂ．２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾリル−４−イル）ピリジン（３．５ｇ，１８ミリモル）の溶液に、乾燥条件下で室温にて、炭酸カリウム（１２．４ｇ，９０ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド１５．４ｇ，５４ミリモル）を加えた。溶液を室温にて４８時間攪拌した。反応を濾過し、得られた透明な溶液を氷（０．５Ｌ）上に乗せた。沈殿を濾過し、水（２×２００ｍｌ）で濯ぎ、１時間ポンプ送液した。粗製生成物をジエチルエーテル（４×２００ｍｌ）で濯ぎ、０．１％ＴＥＡを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０−１−３％ＭｅＯＨの溶媒グラジエントを用いるフラッシュクロマトログラフィーによって精製して、２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４．３ｇ，６１％）を得た。ＭＨ＋（３９５）。
【０７２７】
【化３０２】
2006524702.tif 000279
Ｃ．４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン。エタノール（２５ｍｌ）中の２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ，２．５４ミリモル）の溶液にヒドラジン（０．２４ｍｌ，７．６ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で３時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた油をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン（５００ｍｇ，７５％）を得た。ＭＨ＋（２６５）。
【０７２８】
（実施例９９：Ｃ１２アルキンケトライドエノン−オール）
【０７２９】
【化３０３】
2006524702.tif 000280
Ｃ１２ホルミルケトライド（ここに引用してその開示を援用するＰＣＴ  ＷＯ  ０３／００４５０９Ａ２に記載された合成）（３．８７ｇ，５．６３ミリモル，１．００当量）を、乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のＳｅｙｆｅｒｔｈ−Ｇｉｌｂｅｒｔ試薬（ＭｅＯ）２ＰＣ（Ｏ）ＣＨＮ２（１．０１ｇ，６．７５ミリモル，１．２０当量）の０℃溶液に加えた。炭酸カリウム（１．５５ｇ，１１．２ミリモル，２．００当量）を加えた。溶液を０℃にて１．５時間攪拌し、次いで、１時間で雰囲気温度まで持っていった。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に注ぎ、順次、水およびブライン（各々４０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン：アセトン＋１％Ｅｔ３Ｎ）により、所望のＣ１２アルケン（２．３０ｇ，５９．８％）およびいくらかの回収された出発物質が得られた。ＭＨ＋（６８４）。
【０７３０】
（実施例１００：Ｃ１２アルキンイミダゾリルカルバメートケトライドエノン）
【０７３１】
【化３０４】
2006524702.tif 000281
テトラヒドロフラン（１１ｍｌ）中のＣ１２アルキンケトライドエノン−Ｃ１２−オール（１．５０ｇ，２．１９ミリモル，１．００当量）および１，１−カルボニルジイミダゾール（７１９ｍｇ，４．３９ミリモル，２．００当量）の０．２Ｍ溶液を−１５℃まで冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散，１０５ｍｇ，２．６３ミリモル，１．２当量）を加える。混合物を−１５℃にて１５分間、雰囲気温度にてさらに４５分攪拌する。反応を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）でクエンチする。層を分離する。有機層を水（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製イミダゾリルカルバメートをさらに精製すること無く用いた。
【０７３２】
（実施例１０１：化合物ＸＩＩＩの合成）
【０７３３】
【化３０５】
2006524702.tif 000282
手法Ａ：１０：１アセトニトリル：水中のＣ１２エチルイミダゾリルカルバメートケトライド（１当量）−（ここに引用してその開示を援用するＰＣＴ  ＷＯ  ０３／００４５０９Ａ２に記載された合成）−および４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン（２．０当量）の０．２５Ｍ溶液を６５℃の油浴中で１２時間加熱した。冷却に際して、反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（３×）、ＮａＣｌ（飽和）（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノール中の粗製物質の０．０５Ｍ溶液を６５℃にて１６時間加熱した。濃縮に際して、ＲＰ  ＨＰＬＣおよび／またはシリカクロマトグラフィーによって物質を精製し、白色固体が得られた（３１％収率）。ＭＨ＋（８４０．０５）。
【０７３４】
（実施例１０２：化合物ＸＩＶの合成）
【０７３５】
【化３０６】
2006524702.tif 000283
Ｃ１２エチル，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１エノン，Ｃ３オキソ，Ｃ１２ＯＣＯＩｍケトライド（８１１ｍｇ，１．０４ミリモル）を４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリル−１−イル］−ブチルアミン（７１６ｍｇ，３．１１ミリモル）に加え；アセトニトリル（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を加えた。溶液を６５℃にて１７時間加熱した。冷却に際して、反応を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（２×１００ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質（６１５ｍｇ）にジクロロメタン（５ｍｌ）、無水安息香酸（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。１８時間放置した後、溶液を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチル（６５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｇ）を加えた。混合の後、水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンゾイル化ＸＩＩＩ（４７０ｍｇ，４８％収率）を白色固体として得た。０℃のＤＭＦ（４ｍｌ）中のベンゾイル化ＸＩＩＩ（２６５ｍｇ，０．２８ミリモル）に６０％ＮａＨ（２２．５ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えた。０℃にて１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９３ｍｇ，０．２９６ミリモル）を加えた。０℃にてさらに１時間攪拌した後、溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（１ｍｌ）を注意深く加えて、クエンチした。次いで、反応を酢酸エチル（２００ｍｌ）に加え、ＮａＨＣＯ３（飽和）（２×５０ｍｌ）、ＮａＣｌ（飽和）（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｇ）を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノール（１０ｍｌ）を加え、溶液を６０℃にて１５時間加熱した。濃縮に際して、物質をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣから出てくる合わせた生成物画分を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｇ）を加えた。水性層を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、（１４８ｍｇ，６１％収率）を白色固体として得た。
【０７３６】
（実施例１０３：化合物ＸＶの合成）
【０７３７】
【化３０７】
2006524702.tif 000284
Ｃ１２エチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾリル−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（２７％収率）。ＭＨ＋（８４４．０２）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７３８】
【化３０８】
2006524702.tif 000285
。
【０７３９】
（実施例１０４：化合物ＸＶＩの合成）
【０７４０】
【化３０９】
2006524702.tif 000286
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライド（ここに引用してその開示を援用するＰＣＴ  ＷＯ  ０３／００４５０９  Ａ２に記載された合成）および４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３９％収率）。ＭＨ＋（８３８．０５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７４１】
【化３１０】
2006524702.tif 000287
。
【０７４２】
（実施例１０５：化合物ＸＶＩＩの合成）
【０７４３】
【化３１１】
2006524702.tif 000288
Ｃ１２エチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３３％収率）。ＭＨ＋（８５６．０６）。
【０７４４】
（実施例１０６：化合物ＸＶＩＩＩの合成）
【０７４５】
【化３１２】
2006524702.tif 000289
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾリル−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３６％収率）。ＭＨ＋（８５４．０５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７４６】
【化３１３】
2006524702.tif 000290
。
【０７４７】
（実施例１０７：化合物ＸＩＸの合成）
【０７４８】
【化３１４】
2006524702.tif 000291
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾリル−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３８％収率）。ＭＨ＋（８４２．０１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７４９】
【化３１５】
2006524702.tif 000292
。
【０７５０】
（実施例１０８：化合物ＸＸの合成）
【０７５１】
【化３１６】
2006524702.tif 000293
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３７％収率）。ＭＨ＋（８５８．４７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７５２】
【化３１７】
2006524702.tif 000294
。
【０７５３】
（実施例１０９：化合物ＸＸＩの合成）
【０７５４】
【化３１８】
2006524702.tif 000295
Ｃ１２エチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（１４％収率）。ＭＨ＋（８６０．４０）。
【０７５５】
（実施例１１０：化合物ＸＸＩＩの合成）
【０７５６】
【化３１９】
2006524702.tif 000296
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３２％収率）。ＭＨ＋（８６８．０８）。
【０７５７】
（実施例１１１：化合物ＸＩＩＩの合成）
【０７５８】
【化３２０】
2006524702.tif 000297
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝メチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３７％収率）。ＭＨ＋（８５３．０６）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７５９】
【化３２１】
2006524702.tif 000298
。
【０７６０】
（実施例１１２：化合物ＸＸＩＶの合成）
【０７６１】
【化３２２】
2006524702.tif 000299
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝ジメチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（２７％収率）。ＭＨ＋（８６７．０７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７６２】
【化３２３】
2006524702.tif 000300
。
【０７６３】
（実施例１１３：化合物ＸＸＶの合成）
【０７６４】
【化３２４】
2006524702.tif 000301
手法Ｂ：ＡＣＮ中のＣ１２水ハイドロジェンイミダゾリルカルバメートケトライド（ここに引用してその開示を援用するＰＣＴ  ＷＯ  ０３／００４５０９  Ａ２に記載された合成）の０．２５Ｍ溶液を４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン（４当量）と共に６０℃にて１４時間攪拌した。混合物を雰囲気温度まで持ってゆき、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：２ヘキサン：アセトン＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望のベンゾイル化生成物を得た。メタノール中のベンゾイル化ケトライドの０．０５Ｍ溶液を１５分間還流した。混合物を雰囲気温度まで持ってゆき、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０：２０：９：１  Ｅｔ２Ｏ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により、白色固体が得られた（３８％）。ＭＨ＋（８１２．０１）。
【０７６５】
（実施例１１４：化合物ＸＸＶＩの合成）
【０７６６】
【化３２５】
2006524702.tif 000302
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（４−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３８％収率）。ＭＨ＋（８６８．０７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７６７】
【化３２６】
2006524702.tif 000303
。
【０７６８】
（実施例１１５：化合物ＸＸＶＩＩの合成）
【０７６９】
【化３２７】
2006524702.tif 000304
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３８％収率）。ＭＨ＋（８６８．０７）。
【０７７０】
（実施例１１６：化合物ＸＸＩＸの合成）
【０７７１】
【化３２８】
2006524702.tif 000305
Ｃ１２ハイドロジェンイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ｂに従い、白色固体が得られた（３０％収率）。ＭＨ＋（８３２．４３）。
【０７７２】
（実施例１１７：化合物ＸＸＩＸの合成）
【０７７３】
【化３２９】
2006524702.tif 000306
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（２７％収率）。ＭＨ＋（８７２．４９）。
【０７７４】
（実施例１１８：化合物ＸＸＸの合成）
【０７７５】
【化３３０】
2006524702.tif 000307
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（５０％収率）。ＭＨ＋（８５８．４７）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７７６】
【化３３１】
2006524702.tif 000308
。
【０７７７】
（実施例１１９：化合物ＸＸＸＩの合成）
【０７７８】
【化３３２】
2006524702.tif 000309
手法Ｃ：１０：１  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ中のＣ１２アルキニルイミダゾリルカルバメートケトライドの０．２５Ｍ溶液を４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン（２当量）と共に７０℃にて１４時間攪拌した。混合物を雰囲気温度まで持ってゆき、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：アセトン＋２％Ｅｔ３Ｎ）により、所望のベンゾイル化生成物を得た。メタノール中のベンゾイル化ケトライドの０．０５Ｍ溶液を１５時間還流した。混合物を雰囲気温度まで持ってゆき、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０：２０：９：１  Ｅｔ２Ｏ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により、白色固体が得られた（２５％）。ＭＨ＋（８４０．００）。
【０７７９】
（実施例１２０：化合物ＸＸＸＩＩの合成）
【０７８０】
【化３３３】
2006524702.tif 000310
Ｃ１２アルキニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ｃに従い、白色固体が得られた（２５％収率）。ＭＨ＋（８５２．０３）。
【０７８１】
（実施例１２１：化合物ＸＸＸＩＩＩの合成）
【０７８２】
【化３３４】
2006524702.tif 000311
Ｃ１２アルキニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ｃに従い、白色固体が得られた（２５％収率）。ＭＨ＋（８３６．０３）。
【０７８３】
（実施例１２２：化合物ＸＸＸＩＶの合成）
【０７８４】
【化３３５】
2006524702.tif 000312
Ｃ１２アルキニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いる手法Ｃに従い、白色固体が得られた（２５％収率）。ＭＨ＋（８５６．４５）。
【０７８５】
（実施例１２３：化合物ＸＸＸＶの合成）
【０７８６】
【化３３６】
2006524702.tif 000313
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（４−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（３３％収率）。ＭＨ＋（８５４．０５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７８７】
【化３３７】
2006524702.tif 000314
。
【０７８８】
（実施例１２４：化合物ＸＸＸＶＩの合成）
【０７８９】
【化３３８】
2006524702.tif 000315
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（２４％収率）。ＭＨ＋（８５４．０５）。
【０７９０】
（実施例１２５：化合物ＸＸＸＶＩＩの合成）
【０７９１】
【化３３９】
2006524702.tif 000316
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（１７％収率）。ＭＨ＋（８７２．４９）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７９２】
【化３４０】
2006524702.tif 000317
。
【０７９３】
（実施例１２６：化合物ＸＸＸＶＩＩＩの合成）
【０７９４】
【化３４１】
2006524702.tif 000318
Ｃ１２ビニルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを用いる手法Ａに従い、白色固体が得られた（２０％収率）。ＭＨ＋（８７２．４９）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ  ＮＭＲ，での７．２６ｐｐｍにおいて参照，Ｊ＝ヘルツで表したカップリング定数）、
【０７９５】
【化３４２】
2006524702.tif 000319
。
【０７９６】
（実施例１２７：抗菌活性）
表３にリストした本発明の代表的な化合物を、以下のように、表４にリストされた細菌単離体に対する、表５に示した、抗菌活性につきイン・ビトロでアッセイした。
【０７９７】
株。表４にリストした細菌単離体を３５℃にて５％血液寒天上で、２連続昼夜経過による−７０℃凍結ストック（Ｐ１，Ｐ２）から培養した（Ｒｅｍｅｌ，  Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）。Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ寒天（Ｒｅｍｅｌ）をＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅで用いる。Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを５〜１０％ＣＯ２中でインキュベートする。
【０７９８】
薬物ストック調製。所望の最終濃度を与えるのに用いる溶媒の量を決定するために、式「ｍｇで得られた重量／ｍｇ／ｍｌで表した最終濃度」を用いる。それは、所望の濃度を与えるために加えるべき必要なｍｌで表した溶媒の量を与える。例えば、もし２．５ｍｇ／ｍｌが所望の濃度であって、化合物の重量が１３．７ｍｇであれば、加えるべき溶媒の量は３．９４ｍｌ（１３．７ｍｇ／２．５ｍｇ／ｍｌ＝３．９４ｍｌ）である。メタノールはテスト化合物を溶解させるための溶媒として用いる。ストックのさらなる希釈は滅菌脱イオン水でなされる。薬物ストックは−７０℃で凍結を維持し、光から保護される。
【０７９９】
罹患性テスト。ＮＣＣＬＳガイドラインに従ってブロスミクロ希釈方法によってＭＩＣｓを決定する。簡単に述べれば、生物懸濁液を０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に調整して、３×１０５および７×１０５ＣＦＵ／ｍｌの間の最終接種物を得る。薬物の希釈および接種物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  「２〜５％溶解ウマ血液を含むＣＡＭＨＤ（Ｒｅｍｅｌ）」およびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ「Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓテスト培地（Ｒｅｍｅｌ）」を除くすべてにつき、滅菌されたカチオン調整ミュラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）（Ｒｅｍｅｌ）中で作成する。１００μｌの接種物用量を、薬物の２倍系列希釈にて１００μｌのブロスを含有するウェルに加える。全ての接種されたミクロ希釈トレイを、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＨ．ｉｎｆｎｕｅｎｚａｅ（共に５〜１０％ＣＯ２）を除いて、雰囲気空気中で３５℃にて１８〜２４時間インキュベートする。
【０８００】
適当なインキュベーションに続き、ＭＩＣを決定し、ＭＩＣは、目で見える増殖を妨げた薬物の最低濃度と定義される。表５に示すこのアッセイの結果は、表４に示す生物株パネルに対する本発明の代表的な化合物の抗菌活性を示す。
【０８０１】
【化３４３】
2006524702.tif 000320
【０８０２】
【化３４４】
2006524702.tif 000321
【０８０３】
【化３４５】
2006524702.tif 000322
【０８０４】
【化３４６】
2006524702.tif 000323
表７に示される本発明の代表的な化合物の抗菌活性を示す表６に示す株パネルを用いて、これまでの手法を反復する。
【０８０５】
【化３４７】
2006524702.tif 000324
【０８０６】
【化３４８】
2006524702.tif 000325
【０８０７】
【化３４９】
2006524702.tif 000326
（実施例１２８：ピリジル置換ケトライドの抗菌活性）
表９にリストした本発明の代表的な化合物を、以下のように、表８にリストされた細菌単離体に対する、表１０に示した、抗菌活性につきイン・ビトロでアッセイした。
【０８０８】
株。表８にリストした細菌単離体を３５℃にて５％血液寒天上で、２連続昼夜経過による−７０℃凍結ストック（Ｐ１，Ｐ２）から培養した（Ｒｅｍｅｌ，  Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）。Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ寒天（Ｒｅｍｅｌ）をＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅで用いる。Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを５〜１０％ＣＯ２中でインキュベートする。
【０８０９】
薬物ストック調製。所望の最終濃度を与えるのに用いる溶媒の量を決定するために、式「ｍｇで得られた重量／ｍｇ／ｍｌで表した最終濃度」を用いる。それは、所望の濃度を与えるために加えるべき必要なｍｌで表した溶媒の量を与える。例えば、もし２．５ｍｇ／ｍｌが所望の濃度であって、化合物の重量が１３．７ｍｇであれば、加えるべき溶媒の量は３．９４ｍｌ（１３．７ｍｇ／２．５ｍｇ／ｍｌ＝３．９４ｍｌ）である。メタノールはテスト化合物を溶解させるための溶媒として用いる。ストックのさらなる希釈は滅菌脱イオン水でなされる。薬物ストックは−７０℃で凍結を維持し、光から保護される。
【０８１０】
罹患性テスト。ＮＣＣＬＳガイドラインにしたがってブロスミクロ希釈方法によってＭＩＣｓを決定する。簡単に述べれば、生物懸濁液を０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準に調整して、３×１０５および７×１０５ＣＦＵ／ｍｌの間の最終接種物を得る。薬物の希釈および接種物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  「２〜５％溶解ウマ血液を含むＣＡＭＨＤ（Ｒｅｍｅｌ）」およびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ「Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓテスト培地（Ｒｅｍｅｌ）」を除く全てにつき、滅菌されたカチオン調整ミュラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）（Ｒｅｍｅｌ）中で作成する。１００μｌの接種物用量を、薬物の２倍系列希釈にて１００μｌのブロスを含有するウェルに加える。全ての接種されたミクロ希釈トレイを、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＨ．ｉｎｆｎｕｅｎｚａｅ（共に５〜１０％ＣＯ２）を除いて、雰囲気空気中で３５℃にて１８〜２４時間インキュベートする。
【０８１１】
適当なインキュベーションに続き、ＭＩＣを測定し、ＭＩＣは、目に見える増殖を妨げた薬物の最低濃度と定義される。表１０に示したこのアッセイの結果は、表８に示された生物株パネルに対する表９で示した本発明の代表的な化合物の抗菌活性を示す。本発明の代表的な化合物の抗菌活性を、テディトロマイシンに対して比較した。
【０８１２】
【化３５０】
2006524702.tif 000327
【０８１３】
【化３５１】
2006524702.tif 000328
【０８１４】
【化３５２】
2006524702.tif 000329
【０８１５】
【化３５３】
2006524702.tif 000330
【０８１６】
【化３５４】
2006524702.tif 000331
【０８１７】
【化３５５】
2006524702.tif 000332
【０８１８】
【化３５６】
2006524702.tif 000333
【０８１９】
【化３５７】
2006524702.tif 000334
【０８２０】
【化３５８】
2006524702.tif 000335
【０８２１】
【化３５９】
2006524702.tif 000336
【０８２２】
【化３６０】
2006524702.tif 000337
【０８２３】
【化３６１】
2006524702.tif 000338
【０８２４】
【化３６２】
2006524702.tif 000339
【０８２５】
【化３６３】
2006524702.tif 000340
【０８２６】
【化３６４】
2006524702.tif 000341
【０８２７】
【化３６５】
2006524702.tif 000342
（実施例１２９：ピリジル置換ケトライドのインビボ薬物動態学実験）
動物モデル。平均して体重が２００グラムの合計５４匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、代表的なピリジル置換ケトライドの薬物動態学実験につき評価した。ラットを一晩の食物の制限下に置き、水は自由に摂取させた。抗生物質投与前のほぼ５日間ラットを順化させた。
【０８２８】
抗生物質の投与。ラットに（ＩＶ）および経口（ＰＯ）経路を介してボーラス投与を与えた。代表的なピリジル置換ケトライドおよび比較のためのテリスロマイシンを０．８５％生理食塩水中で１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度まで希釈し、化合物が溶液となるまで、１Ｎ酢酸を用いて得られたｐＨを調整した。ほぼ２００マイクロリットルの化合物溶液をラットに投与した。ＩＶおよびＰＯ投与のための標的用量は、各々、５ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇであった。
【０８２９】
試料収集。血漿および全肺試料をラットから収集した。血漿試料は、３０００ＲＰＭにおける１０分間の遠心によって血漿試料から得た。ヘバリンを抗凝固剤として血漿に加えた。全肺試料を脱イオン水中でホモゲナイズした。試料を−８０℃で保存した。合計９時点を０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間において三連で収集した。血漿肺におけるケトライド濃度はよく確立された非−ＧＬＰ  ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ方法によって測定した。ＰＫパラメータは、ＷｉｎＮｏｎｉｎソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０、  Ｂｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、  ＣＡ）を用いてバイオ分析生データから見積もった。以下に表１１に示すこの薬物動態学アッセイの結果は、ラット動物モデルにおける本発明の代表的な化合物の抗菌活性を示す。全ての代表的な化合物をテリスロマイシンと比較した。
【０８３０】
【化３６６】
2006524702.tif 000343
本発明の好ましい実施形態を説明し、記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形をそこで成すことができることが認識され得る。
【国際調査報告】
2006524702.tif 000370
2006524702.tif 000371
2006524702.tif 000372