(57)【要約】剤形は、(1)コレステリルエステル転移蛋白質インヒビター及び酸性濃厚化ポリマーを含む非晶質固体分散体、並びに(2)HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する。非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は剤形中で実質的に互いに分離されるように、剤形中で一緒にされる。
2006512359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬の非晶質固体分散体、及び酸性濃厚化ポリマーを含有する、コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬組成物；及び
(b)HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物
を含有する単位剤形であり、
ここで該非晶質固体分散体及び該HMG-CoA還元酵素阻害薬は、該剤形内で実質的に互いに分離されている、前記単位剤形。
【請求項２】
前記剤形が、前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬組成物の多数の顆粒及び前記HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の多数の顆粒を含む、請求項1記載の単位剤形。
【請求項３】
前記剤形が、少なくとも2個の層を含み、該層の少なくとも一方は、前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬組成物を含み、該層の他方は、前記HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を含む、請求項1記載の単位剤形。
【請求項４】
前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬組成物及び前記HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の少なくとも一方は、非-酸性コーティングを含む、請求項1記載の単位剤形。
【請求項５】
前記剤形は、錠剤、キャプレット剤、丸剤、カプセル剤、散剤、及び一緒に摂取されることが意図された1種又は複数種の錠剤、キャプレット剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤又は液剤を含むキットからなる群より選択される、請求項1記載の単位剤形。
【請求項６】
前記剤形が：
(a)前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬単独から本質的になる対照組成物と比べ、少なくとも1.25倍の使用環境における前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬の最大濃度の改善；
(b)前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬単独から本質的になる該対照組成物の少なくとも2-倍である、使用環境に導入された時点と、使用環境へ導入後約270分の間の、いずれかの少なくとも90分の期間についての、使用環境における前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬濃度対時間曲線下面積；
(c)前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬単独から本質的になる該対照組成物に対し少なくとも1.25-倍である、血中の前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬の最大濃度；及び
(d)前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬単独から本質的になる該対照組成物に対し少なくとも1.25-倍である、使用環境における前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬の相対バイオアベイラビリティの改善
の少なくともひとつを提供する、請求項1記載の単位剤形。
【請求項７】
前記組成物が、前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬組成物の個別の成分及び前記HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の個別の成分の配合された混合物から本質的になる対照組成物と比べ、前記HMG-CoA還元酵素阻害薬の化学安定性の改善を提供する、請求項1記載の単位剤形。
【請求項８】
前記HMG-CoA還元酵素阻害薬が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン、シムバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチン、及びそれらの医薬として許容できる形からなる群より選択される、請求項1記載の単位剤形。
【請求項９】
前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬が、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII及び式XIXの化合物からなる群より選択される、請求項1記載の単位剤形。
【請求項１０】
前記酸性濃厚化ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸トリメリト酸メチルセルロース、酢酸トリメリト酸エチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリト酸セルロース、酪酸トリメリト酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、サリチル酸酢酸セルロース、サリチル酸酢酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、酢酸エチルニコチン酸セルロース、酢酸エチルピコリン酸セルロース、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の単位剤形。
【請求項１１】
前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬組成物及び前記HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の少なくとも一方が更に塩基を含む、請求項1記載の単位剤形。
【請求項１２】
前記コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬はトルセトラピブであり、及び前記HMG-CoA還元酵素阻害薬はアトロバスタチン又はそれらの医薬として許容できる形である、請求項1〜9のいずれか1項記載の単位剤形。
【請求項１３】
単位剤形を形成する方法であり：
(a)コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬及び濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体を形成すること；及び
(b)該非晶質固体分散体を、HMG-CoA還元酵素阻害薬と一緒にし、該単位剤形を形成すること
を含み、
ここで該非晶質固体分散体及び該HMG-CoA還元酵素阻害薬は、該非晶質固体分散体及び該HMG-CoA還元酵素阻害薬が、該剤形内で互いに実質的に分離されるように一緒にされる、前記方法。
【請求項１４】
前記ステップ(b)は、該非晶質固体分散体を含有する多数の顆粒を形成するステップを更に含み、更にHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を形成し、その後該HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を該多数の顆粒と混合するステップを含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記工程(b)が、少なくとも2個の層を形成する工程を更に含み、該層の少なくとも一方は該非晶質固体分散体を含有し、及び該層の他方は該HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する、請求項13記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2002年12月20日に出願され、その全体があらゆる目的のために本明細書に参照として組入れられている特許仮出願第60/435,345号の優先権の利益を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
背景
本発明は、(1)コレステリルエステル転送蛋白質(CETP)インヒビター及び酸性濃厚化ポリマーを含む非晶質固体分散体；及び、(2)酸-感受性HMG-CoA還元酵素阻害薬；を含有する、剤形に関する。
【０００３】
コレステロールの細胞内合成を触媒する重要な酵素である3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ(HMG-CoAレダクターゼ)のインヒビターは、特に低比重リポ蛋白質型のコレステロールに関して、血中コレステロールの低下したレベルをもたらすことはよく知られている。従ってHMG-CoAレダクターゼ酵素インヒビターは、コレステロール低下剤又は脂肪低下剤として有用である可能性があると考えられる。
【０００４】
CETP阻害薬は、高比重リポ蛋白質(HDL)コレステロールの増加及びLDLコレステロールの低下などにより、血中コレステロールのレベルを変更することが可能である化合物の別のクラスである。CETP阻害薬は、水への溶解度が極めて低い。従ってCETP阻害薬は、良好なバイオアベイラビリティを提供することが可能であるように製剤されなければならない。CETP阻害薬のバイオアベイラビリティを増加するひとつの方法は、薬物及び濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体の形成である。例えば国際公開公報第02/11710 A2号を参照のこと。多くのCETP阻害薬に関して、酸性濃厚化ポリマーは、最高レベルの濃厚化を提供する。
【０００５】
CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬の併用療法を用い、上昇したLDLコレステロールレベル及び低いHDLコレステロールレベルを治療することができることはよく知られている。例えば国際公開公報第02/13797 A2号は、コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬及びアトロバスタチンの医薬併用に関連している。この出願は、これらの化合物は一般に、個別に又は一緒に、医薬として許容できる担体、溶剤又は希釈剤と共に、投与され得ることを開示している。これらの化合物は、通常の経口、非経口又は経皮のいずれかの剤形において、個別に又は一緒に投与されてもよい。経口投与に関して、この組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形をとることができる。
【０００６】
DeNinnoらの米国特許第6,310,075 B1号は、CETP阻害薬、そのようなインヒビターを含有する医薬組成物及びそのようなインヒビターの使用に関する。DeNinnoらは、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する医薬組合せ組成物を開示している。DeNinnoは、その発明の化合物は、少なくとも1種のこれらの化合物を、医薬として許容できる溶剤、希釈剤、又は担体と共に含有する医薬組成物の形で投与され得ることを開示している。経口投与に関して、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形をとることができる。同様に、DeNinnoらの米国特許第6,197,786 B1号は、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する医薬組合せを開示している。
【０００７】
国際公開公報第00/38722号は、心血管系の適応のためのCETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬の組合せを開示している。この医薬組成物は、経口、経直腸、外用、口腔内、及び非経口投与に適したものを含む。この出願は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、ゲルキャップ及び顆粒剤を含む、経口投与のための固形剤形を開示している。
【０００８】
Schmeckらの米国特許第5,932,587号は、別のクラスのCETP阻害薬を開示している。Schmeckらは、CETP阻害薬は、アトロバスタチンを含むスタチン類などの、ある種のHMG-CoA還元酵素阻害薬と組合せて使用することができることを開示している。
【０００９】
しかし、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬の単独剤形への組合せが望ましいにもかかわらず、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬の単独剤形への組合せは、多くの潜在的問題点を提示している。一部のHMG-CoA還元酵素阻害薬化合物は、熱、水分、低いpH環境、及び光の影響を受けやすい点で不安定である。アトロバスタチン、プラバスタチン、フロラスタチン(florastatin)、ロスバスタチン及びセリバスタチンのような、一部のHMG-CoA還元酵素阻害薬は、酸性環境においてラクトンに分解するヒドロキシ酸の形である。ロバスタチン及びシムバスタチンのような別のHMG-CoA還元酵素阻害薬は、酸性環境において容易に分解される置換基を含む。錠剤、散剤、顆粒剤の形で、又はカプセル剤中に包装される場合、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、その剤形の他の成分の分子の一部との接触により、より不安定になることがある。結合剤、希釈剤、接着防止剤、界面活性剤などのような医薬剤形成分は、この有効成分化合物と有害に相互作用することがあるので、安定化の手段が、有効な医薬剤形には必要である。例えば、米国特許第6,126,971号は、HMG-CoA還元酵素阻害薬であるアトロバスタチンカルシウムを安定化するための、炭酸カルシウムのような安定化剤の添加を開示している。それにもかかわらず、HMG-CoA還元酵素阻害薬安定化の手段は、CETP阻害薬の可溶化ももたらす。
【００１０】
従って望ましいのは、HMG-CoA還元酵素阻害薬を安定化し、及びCETP阻害薬の良好なバイオアベイラビリティを提供する、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する剤形である。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、(1)CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーを含む非晶質固体分散体、並びに(2)HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する、単位剤形を提供することにより、先行技術の欠点を克服する。非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は、剤形中互いに実質的に分離されるように、剤形中で一緒にされる。
【００１２】
「単位剤形」は、単位剤形の使用環境への投与後、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬の両方が、使用環境へ送達されるような、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬の両方を含有する単独の剤形を意味する。用語「単位剤形」は、単独の錠剤、キャプレット剤、丸剤、カプセル剤、散剤、及び一緒に摂取することが意図された1種又は複数の錠剤、キャプレット剤、丸剤、カプセル剤、サシェ剤、散剤又は液剤を含有するキットを意味する。
【００１３】
「互いに実質的に分離された」は、酸性濃厚化ポリマーが、HMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できないレベルの化学分解を引き起こさないように、十分な量のHMG-CoA還元酵素阻害薬が、非晶質固体分散体から物理的に分離されていることを意味する。従ってHMG-CoA還元酵素阻害薬は、(1)CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体のみから本質的になる粒子、並びに(2)HMG-CoA還元酵素阻害薬のみから本質的になる粒子の配合された混合物に対し、改善された化学安定性を有する。このHMG-CoA還元酵素阻害薬の改善された化学安定性は、CETP阻害薬/酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体と接触しているHMG-CoA還元酵素阻害薬分子の画分を低下することに主に関連していると考えられる。以下に説明されるように、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が互いに実質的に分離されている単位剤形を製剤する多くの方法があり；すなわち、この単位剤形は、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体と接触する、HMG-CoA還元酵素阻害薬分子の画分を制限する。
【００１４】
一部の方法について、分離は、事実上巨視的であり；すなわち、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体は、例えば、その剤形の個別の層中にあり、その結果ふたつの層の境界面に存在するそのようなHMG-CoA還元酵素阻害薬分子のみが、非晶質固体分散体と接触し得る。更に、HMG-CoA還元酵素阻害薬と非晶質固体分散体の間の分離を、これらふたつの組成物を分離する第三の層を提供することにより得ることができる。あるいは、単位剤形は、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体が剤形内の個別のコンパートメント内にあるようなキットの形であることができる。
【００１５】
別の方法について、分離は、事実上微視的なものであり；すなわち、分離は、1種又は複数の介在分子のみに起因するものである。例えば単位剤形は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する多数の比較的大きい粒子又は顆粒を含むことができる。粒子又は顆粒の内部に位置したHMG-CoA還元酵素阻害薬分子は、粒子又は顆粒の表面上の分子により、非晶質固体分散体から分離される。あるいは、非晶質固体分散体は、比較的大きい粒子又は顆粒の形であることができ、粒子又は顆粒の内部の非晶質固体分散体中の酸性濃厚化ポリマーの分子は、粒子又は顆粒の表面上の分子により、HMG-CoA還元酵素阻害薬から分離されている。あるいは、HMG-CoA還元酵素阻害薬の粒子もしくは顆粒、非晶質固体分散体の粒子もしくは顆粒、又は両方は、保護的コーティングにより被覆することができ、その結果HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体は分離される。いかなる場合においても、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体は、酸性濃厚化ポリマーは、HMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できないレベルの化学分解を引き起こさないように、互いに実質的に分離される。
【００１６】
「使用環境における」の言及は、哺乳類及び特にヒトのような動物の、胃腸管、皮下、鼻腔内、口腔内、髄腔内、眼内、耳内、皮下腔(subcutaneous space)、膣、動脈及び静脈血管、又は気道もしくは筋肉内組織などの、in vivoの液体、又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)もしくは絶食十二指腸モデル(Model Fasted Duodenal)(MFD)液のような、試験溶液のin vitro環境のいずれかを意味することができる。適当なPBS溶液は、20mMリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、47mMリン酸カリウム(KH2PO4)、87mM NaCl、及び0.2mM KClを含有し、NaOHによりpH6.5に調節された水溶液である。適当なMFD溶液は、加えて7.3mMタウロコール酸ナトリウム及び1.4mM 1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンが存在する同じPBS溶液である。
【００１７】
使用環境への「投与」は、in vivo使用環境が胃腸管である場合、薬物を送達するための、摂食又は嚥下又は他のそのような手段による送達を意味する。当業者は、別のin vivo使用環境への「投与」は、当該技術分野において公知の方法を使用する使用環境と本発明の組成物との接触を意味することを理解するであろう。例えば、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」20版(2000)を参照のこと。使用環境がin vitroである場合、「投与」は、in vitro試験培地への剤形の配置又は送達を意味する。薬物の胃への放出は望ましくないが、十二指腸又は小腸における薬物の放出が望ましい場合は、この使用環境は、十二指腸又は小腸でもある。このような場合、使用環境への「導入」は、剤形が胃を出て十二小腸に進入する時点である。
【００１８】
本発明者らは、CETP阻害薬のバイオアベイラビリティは、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体の形成により実質的に改善されることがあることを知っている。濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体の形でのCETP阻害薬の投与は、結晶形でのCETP阻害薬の投与に対し、使用環境における溶解したCETP阻害薬の濃度を実質的に増加する。特に、ある種の酸性濃厚化ポリマーの使用は、バイオアベイラビリティの実質的改善を生じる。
【００１９】
しかし、HMG-CoA還元酵素阻害薬がCETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体と直接混合され、その後錠剤製剤において造粒される場合に、本発明者らは、HMC-CoA還元酵素阻害薬単独において認められるものよりもより大きい、HMG-CoA還元酵素阻害薬の化学分解を認める。本発明者らは、非晶質固体分散体をHMG-CoA還元酵素阻害薬から実質的に物理的に分離すると同時に、単位剤形中にこの分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を維持することにより、化学分解の問題点を解決した。本発明者らは、化学分解は、酸性濃厚化ポリマー又は間接的には酸のHMG-CoA還元酵素阻害薬の表面への移動により引き起こされると考えた。驚くべきことに本発明者らは、単位剤形中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の化学安定性は、HMG-CoA還元酵素阻害薬とは別の、CETP阻害薬非晶質固体分散体の造粒により、改善されることを認めた。本発明者らは、特定の理論に結びつけることは望まないが、非晶質固体分散体及び造粒賦形剤を含有する顆粒がHMG-CoA還元酵素阻害薬と配合され、その後錠剤に圧縮された場合は、非晶質固体分散体は、HMG-CoA還元酵素阻害薬から実質的に分離され、その結果HMG-CoA還元酵素阻害薬を安定化すると考えている。あるいは別の方法を用い、非晶質固体分散体をHMG-CoA還元酵素阻害薬から分離することができる。加えて例えば塩基性塩の形である場合の、塩基性の性質のHMG-CoA還元酵素阻害薬それ自身、又は1種又は複数の塩基性賦形剤の存在は、非晶質固体分散体により形成される酸性環境からHMG-CoA還元酵素阻害薬を遮蔽するために使用することができる。
【００２０】
前述及び他の本発明の目的、特徴、及び利点は、下記の本発明の詳細な説明の考察から、添付図面と組合せることにより、より容易に理解されるであろう。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、単位剤形中において、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を組合せる。CETP阻害薬は、酸性濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体の形である。非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が剤形中で互いに実質的に分離されるように、非晶質固体分散体は、HMG-CoA還元酵素阻害薬と組合せられる。単位剤形、非晶質固体分散体、薬物、賦形剤、及び剤形の形成法は、以下により詳細に考察される。
【００２２】
＜CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が実質的に分離されている単位剤形＞
本発明の単位剤形は、(1)CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体を含む、CETP阻害薬組成物、並びに(2)HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有するHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を含む。これら2種の組成物は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は、剤形中で互いに実質的に分離されるように一緒にされる。非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は、実質的に物理的に分離されなければならず、その結果酸性濃厚化ポリマーは、HMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できないレベルの化学分解は生じない。得られる単位剤形は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が実質的に互いに分離されていない対照剤形と比較した場合に、改善された化学安定性を有する。
【００２３】
HMG-CoA還元酵素阻害薬及び酸性濃厚化分散体ポリマーは、剤形において実質的に物理的に分離される。このことは、非晶質固体分散体中において酸性濃厚化ポリマーと接触しているHMG-CoA還元酵素阻害薬分子画分は、十分に小さく、その結果酸性濃厚化ポリマーにより作り出された酸性環境は、HMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できないレベルの化学分解にはつながらないことを意味する。HMG-CoA還元酵素阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの分離は、剤形中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の改善された化学安定性を生じる。
【００２４】
非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を分離するために、いくつかの異なる方法を用いることができる。ひとつの方法において、非晶質固体分散体は、CETP阻害薬顆粒へ、任意の造粒賦形剤と共に造粒され、その後HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と混合される。酸性濃厚化ポリマーが顆粒中に存在する場合、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と接触する可能性のある、顆粒の表面の酸性濃厚化ポリマーの量は、より小さい非晶質固体分散体粒子と比べ大きい顆粒の使用から生じる表面対容積比の減少のために、低い。加えて任意の造粒賦形剤は、顆粒の外面上の酸性濃厚化ポリマーの量を低下する。結果的に、顆粒がHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と混合される場合、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーは、実質的に分離され、HMG-CoA還元酵素阻害薬の改善された化学安定性を生じる。
【００２５】
従って、ひとつの局面において、図1において剤形10として概略的に示された、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体が造粒され、その後HMG-CoA還元酵素阻害薬と混合される単位剤形が提供される。CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体並びに任意の造粒賦形剤を含有する顆粒12は、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物14内に散在している。顆粒内の非晶質固体分散体は、HMG-CoA還元酵素阻害薬から実質的に分離される。剤形10は、任意に通常のコーティング16により被覆される。
【００２６】
あるいは、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、任意の造粒賦形剤により造粒され、CETP阻害薬組成物と混合される。従って、別の局面において、図2の剤形20に概略的に示されたように、HMG-CoA還元酵素阻害薬が造粒され、続いてCETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体と混合される単位剤形が提供される。HMG-CoA還元酵素阻害薬及び任意の造粒賦形剤を含有する顆粒24は、CETP阻害薬組成物22内に散在される。顆粒中のHMG-CoA還元酵素阻害薬粒子は、CETP阻害薬組成物中で非晶質固体分散体から実質的に分離される。剤形20は、任意に通常のコーティング26により被覆される。
【００２７】
別の方法において、非晶質固体分散体は、任意の造粒賦形剤により、CETP阻害薬顆粒へ造粒されてもよく、及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は、任意の造粒賦形剤により、HMG-CoA還元酵素阻害薬顆粒へ造粒されてもよく、これら2種の顆粒は一緒に配合される。従って別の局面において、単位剤形は、図3の剤形30に概略的に示されたような、HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する第二の顆粒と混合された、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体を含有する第一の顆粒を含む。ここで、CETP阻害薬顆粒32は、HMG-CoA還元酵素阻害薬顆粒34と混合される。驚くべきことに、本発明者らは、HMG-CoA還元酵素阻害薬の安定性は、これら2種の顆粒を一緒に混合することにより維持されることを発見した。対照的に、非晶質固体分散体、HMG-CoA還元酵素阻害薬、及び他の賦形剤の全てを一緒に造粒すると、HMG-CoA還元酵素阻害薬が化学的に分解するような組成物を生じる。剤形30は、任意に通常のコーティング36により被覆することができる。
【００２８】
更に別の方法において、CETP阻害薬組成物は、酸性でない材料で被覆された非晶質固体分散体を含む。この組成物は、非晶質固体分散体がHMG-CoA還元酵素阻害薬と接触することを防ぐために、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と混合される。あるいは、非晶質固体分散体がHMG-CoA還元酵素阻害薬と接触することを防ぐために、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、酸性でない材料により被覆され、次にCETP阻害薬組成物と混合することができる。いずれの場合においても、コーティングは、HMG- CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体が実質的に分離され、改善された化学安定性を生じることを確実にするのに十分な程に厚い。
【００２９】
従って、ひとつの局面において、図4の剤形40において概略的に示されたような、CETP阻害薬組成物が、コーティングで被覆され、及びHMG-CoA還元酵素阻害薬と配合された非晶質固体分散体を含有する単位剤形が提供される。非晶質固体分散体42は、コーティング45により被覆される。ひとつの実施態様において、非晶質固体分散体は、酸性でない保護的コーティングで被覆される。このコーティングは、非晶質固体分散体を、HMG-CoA還元酵素阻害薬から実質的に分離する。コーティングは、酸基を含まない通常の任意のコーティング、又は非晶質固体分散体もしくはHMG-CoA還元酵素阻害薬のいずれかと有害に相互作用しない他の材料であってよい。次に被覆された非晶質固体分散体は、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物44と混合される。剤形40は、任意に通常のコーティング46により被覆されてよい。
【００３０】
別の局面において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、非-酸性コーティングにより被覆されたHMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する単位剤形が提供される。その後HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、図5の剤形50において概略的に示されたように、非晶質固体分散体と配合される。HMG-CoA還元酵素阻害薬54は、コーティング55で被覆される。コーティングは、非晶質固体分散体を、HMG-CoA還元酵素阻害薬から実質的に分離する。コーティングは、酸基を含まない通常のコーティングのいずれか、又は非晶質固体分散体もしくはHMG-CoA還元酵素阻害薬のいずれかと有害に相互作用しない他の材料であってよい。その後被覆されたHMG-CoA還元酵素阻害薬は、非晶質固体分散体52と混合される。剤形50は、任意に通常のコーティング56により被覆されてよい。
【００３１】
更に別の方法として、CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、個別の層のように、剤形の個別の領域又は容積に形成されてもよい。従ってひとつの局面において、CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物が、剤形内の個別の層又は容積中に存在する単位剤形が提供される。ひとつの実施態様において、この剤形は、図6の剤形60において概略的に示された二-層錠剤である。剤形60は、CETP阻害薬組成物からなる第一の層62、及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物からなる第二の層64を有する。剤形60は、任意に通常のコーティング66により被覆される。これらの層62及び64は、以下に説明されたような、常法のいずれかにより形成することができる。CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物をふたつの個別の層に分離することにより、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は、互いに実質的に分離される。これは、HMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できる遅い分解速度をもたらす。
【００３２】
別の単位剤形の実施態様は、3個の層を有する三層剤形である。図7は、層72、74及び78を有する三層剤形70を概略的に示している。層72、74及び78の1個又は複数は、CETP阻害薬組成物を有し、並びに層72、74及び78の1個又は複数は、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を有することができる。三層剤形は、以下に説明されたいずれかの常法で形成される。再度、個別の層へ、CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を分離することにより、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は、互いに実質的に分離され、HMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できる遅い分解速度をもたらす。剤形70は、任意に通常のコーティング76により被覆されている。
【００３３】
三層剤形70の特定の実施態様において、層78は、CETP阻害薬組成物72をHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物74から分離する、非-酸性障壁層を含む。この障壁層は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が互いに実質的に分離され、HMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できる遅い分解速度をもたらすことを確実にする。
【００３４】
別の実施態様(図示せず)において、単位剤形は、3個よりも多い層を有する。少なくとも1個の層は、CETP阻害薬組成物であり、及び少なくとも1個の層は、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物である。任意に、少なくとも1個の層は、非-酸性障壁層である。これらの層は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が互いに実質的に分離されるように配置される。
【００３５】
更に別の単位剤形の実施態様は、中心コア及びコアを取り囲む外側層を有する同心コア剤形である。図8は、中心コア82及びコア82を取り囲む層84を有する剤形80を概略的に示している。CETP阻害薬組成物が中心コア82内にあり、周囲層84内にHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を有するか、又はHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物が中心コア82中にあり、周囲層84内にCETP阻害薬組成物を有する。CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を個別の容積に分離することにより、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が、互いに実質的に分離され、その結果HMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できる遅い分解速度をもたらす。非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が互いに実質的に分離されることを確実にするために、中心コアは、任意に非-酸性保護的コーティングにより被覆されてもよい。剤形80は、任意に通常のコーティング86により被覆されてもよい。
【００３６】
単位剤形は、錠剤、キャプレット剤、丸剤、カプセル剤、散剤又は他の当該技術分野において公知の剤形であってよい。ひとつの実施態様において、CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、一緒に配合され、次に錠剤、キャプレット剤、丸剤、又は他の当該技術分野において公知の圧縮力により形成された剤形の形へ圧縮される。適当な錠剤の例は、図1-8に示されている。
【００３７】
更に別の単位剤形の実施態様は、カプセル剤である。CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、当該技術分野において周知のように、混合され、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルなどの、適当なカプセル内に配置される(例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」(18版、1990)参照)。これらの組成物は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が剤形中で実質的に分離されるように、形成される。ひとつの実施態様において、CETP阻害薬組成物は最初に造粒され、次にHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と混合され、この混合物がカプセル内に配置される。別の実施態様においては、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は最初に造粒され、次にCETP阻害薬組成物と混合され、この混合物がカプセル内に配置される。更に別の実施態様においては、CETP阻害薬組成物が造粒され、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の顆粒と混合される。更に別の実施態様において、CETP阻害薬組成物は、保護的コーティングにより被覆された非晶質固体分散体を含む。被覆された非晶質固体分散体は次に、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と混合され、この混合物はカプセル内に配置される。更に別の実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、被覆されたHMG-CoA還元酵素阻害薬粒子を含む。被覆された粒子は、CETP阻害薬組成物と混合され、この混合物はカプセル内に配置される。更に別の実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び任意の賦形剤を含有する圧縮された錠剤を含む。HMG-CoA還元酵素阻害薬錠剤は、CETP阻害薬組成物と共に、カプセル中に配置される。更に別の実施態様において、CETP阻害薬組成物は、非晶質固体分散体及び任意の賦形剤を含有する圧縮された錠剤を含む。CETP阻害薬錠剤は、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と共にカプセル中に配置される。
【００３８】
更に別の単位剤形の実施態様は、散剤であり、当該技術分野においてサシェ剤又は再構成用経口散剤(OPC)と称されることが多い。CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は混合され、パウチ、ボトル、ボックス、バッグ又は他の当該技術分野において公知の容器のような適当な容器内に配置される。これらの組成物は、先に説明されたように、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が剤形中で実質的に分離されるように形成される。その後散剤剤形は、乾燥し、投与前に液体と混合し、ペースト、懸濁剤又はスラリーを形成することができる。
【００３９】
更に別の単位剤形の実施態様は、2種の個別の組成物を含むキットである：(1) CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体を含むもの、及び(2) HMG-CoA還元酵素阻害薬を含むもの。このキットは、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体が、実質的に分離されるようにデザインされる。このキットは、分割型ボトル又は分割型フォイルパケットのような、個別の組成物を含む手段を備える；しかし、個別の組成物は、単独の分割されない容器に含まれてもよい。典型的には、キットは、個別の成分の投与に関する指示書を備える。
【００４０】
＜化学的安定性＞
非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が互いに実質的に分離されている剤形は、剤形中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の許容できる遅い分解速度を示す。本発明の組成物及び剤形は、以下に詳細に説明されるように、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は実質的に分離されない等量の非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬からなる対照組成物と比べ、HMG-CoA還元酵素阻害薬の改善された化学安定性を提供する。
【００４１】
概してHMG-CoA還元酵素阻害薬の分解は、医薬組成物中の薬物の効力又は純度を測定するための常法のいずれかを用い測定することができる。例えば、組成物中に存在する活性HMG-CoA還元酵素阻害薬の量は、最初に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又は他の当該技術分野において公知の分析技術を用いて測定することができる。あるいは、最初に存在するHMG-CoA還元酵素阻害薬の量は、組成物中に存在する薬物の量から計算することができる。次にこの組成物の効力は、管理された温度及び湿度条件下で適当な期間保存された後に測定される。効力の低下は、化学反応が生じ、組成物中に存在する活性薬物の量の減少につながることを示し、これは化学的安定性不良の指標である。
【００４２】
化学安定性を評価するために使用される別法は、組成物における薬物分解(複数)の量の増加率を分析することであり、これはHMG-CoA還元酵素阻害薬の反応の指標であろう。HPLC又は他の分析技術を用い、組成物における薬物分解物(複数)の濃度を決定することができる。分解物(複数)の量は、制御された保存条件下で保存される前後に測定される。薬物分解物(複数)の増加量を用い、存在する薬物の総量を最初に存在する薬物量により除算し100倍したものとして定義される、「％薬物純度」の減少量を決定することができる。従って、％薬物純度は、下記のように計算することができる。
【００４３】
【数１】
2006512359.tif 000003
【００４４】
薬物純度が、不純物の総量として計算される場合、wt％で表される最初に存在する薬物は、100wt％から、最初の不純物の総量wt％を減算したものに等しく、及び存在する薬物総量は、100wt％から、保存後の、すなわちいずれかの遅い時点での総不純物のwt％を減算したものに等しいと仮定することにより、％薬物純度を計算することができる。この％薬物純度の算出法は、下記式である。
【００４５】
【数２】
2006512359.tif 000004
【００４６】
薬物分解が生じる速度は、一般に貯蔵条件に左右される。HMG-CoA還元酵素阻害薬が本発明の組成物中に製剤される場合、これは、周囲温度及び湿度条件(例えば、相対湿度(RH)20％〜60％)で、数ヶ月間又は数年間などの長期間安定していなければならない。しかし、試験を迅速に処理するためには、保存条件は、周囲条件での比較的長い貯蔵時間を模倣するために、上昇した温度及び／又は湿度を使用することができる。薬物の反応性及び保存条件に応じて、保存期間は、数日から数週間又は数ヶ月まで変動することができる。
【００４７】
保存後の薬物の「分解度」は、最後の％薬物純度(存在する薬物の減少又は存在する不純物の増加のいずれかの測定により決定される)を最初の％薬物純度から減算することにより決定される。例えば、最初に100mg HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有し及び測定可能な不純物を有さない組成物の試料は、最初の％薬物純度100wt％を有する。保存後、試料中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の量が95mgに減少した場合、最終％薬物純度は、95wt％であり、及び分解度は、100wt％引く95wt％、すなわち5wt％である。あるいは、HMG-CoA還元酵素阻害薬の100mg中に最初に存在する不純物1mgを有することが分かった場合は、最初の％薬物純度は99wt％となるであろう。保存後、存在する不純物の総量が6wt％に増加する場合、最終の％薬物純度は、94wt％であり、分解度は99wt％引く94wt％、すなわち5wt％であろう。
【００４８】
あるいは、分解度は、最初に存在する1種又は複数の特定の薬物の分解量を、保存後に存在する特定の薬物の分解量から減算することにより決定することができる。このような測定は、そのただひとつ又は数種が懸念されるようないくつかの薬物分解物が存在する場合に有用である。例えば、HMG-CoA還元酵素阻害薬が最初に濃度1wt％の特定の分解物を含み、保存後に分解物濃度が6wt％である場合、その分解度は6wt％引く1wt％、すなわち5wt％である。
【００４９】
試験組成物中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の化学安定性の相対改善度は、同じ貯蔵条件下、同じ貯蔵期間で、対照組成物中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の分解度と、試験組成物中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の分解度の比を得ることにより、決定することができる。試験組成物は単純に、単位剤形が非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が互いに実質的に分離されるように調製された、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体、HMG-CoA還元酵素阻害薬、並びに任意の追加の賦形剤の組成物である。対照組成物は単純に、一工程で非晶質固体分散体、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び任意の追加の賦形剤が一緒に配合され、次に圧縮され、小塊(slug)を形成している、同量のCETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体、HMG-CoA還元酵素阻害薬、及び任意の追加の賦形剤の組成物である。対照組成物の試験を容易にするために、小塊は、より小さい顆粒へ粉砕される。例えば、試験組成物中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の分解度が1wt％であり、及び対照組成物中のHMG-CoA還元酵素阻害薬の分解度が5wt％である場合、相対改善度は、5wt％/1wt％であり、5.0と等しい。HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体が互いに実質的に分離されているような組成物及び剤形に関して、相対改善度は少なくとも1.1である。好ましくは、この相対改善度は、少なくとも1.25、より好ましくは少なくとも2.0、及び更により好ましくは少なくとも3.0、より好ましくは少なくとも5.0である。実際、本発明の一部の組成物は、20を上回る相対改善度を実現することがある。
【００５０】
HMG-CoA還元酵素阻害薬の酸-感受性の程度、非晶質固体分散体中で使用される具体的酸性濃厚化ポリマー、及び組成物中のHMG-CoA還元酵素阻害薬のポリマーに対する比に応じて、特定の保存条件及び保存期間を都合良く選択しても良い。HMG-CoA還元酵素阻害薬が特に酸-感受性である場合、又はこの組成物がHMG-CoA還元酵素阻害薬対ポリマーの低い比を有する場合は、より短い保存期間を使用することができる。分解速度が線形である場合、相対改善度は、保存期間とは無関係であろう。しかし、分解速度が制御された保存条件下で非-線形である場合、試験組成物を対照組成物と比較するために使用される安定性試験は、分解度が、正確に測定されるのに十分な大きさであるように選択されることが好ましい。典型的には、少なくとも0.1wt％〜0.2wt％の対照組成物の分解度が観察されるように、期間が選択される。しかし、この期間は、HMG-CoA還元酵素阻害薬のポリマーに対する比が実質的に変動しない限りのものである。典型的には、期間は、観察された試験組成物の分解度が、50wt％未満、好ましくは20wt％未満であるようなものである。対照組成物中の分解速度が比較的遅い場合は、試験は、制御された保存条件下で試験組成物の安定性を対照組成物と意味のある比較を行うのに十分長く実行されることが好ましい。
【００５１】
組成物又は剤形が先に説明された化学安定性基準に合致するかどうかを試験するために使用される安定性試験は、試験分散体及び対照分散体の、40℃及び相対湿度(RH)75％で6ヶ月間、又は50℃及び75％RHで3ヶ月間の保存である。相対改善度は、3〜5日のような、比較的短い時間内で明らかになり始め、及びより短期の保存時間を一部の非常に酸-感受性HMG-CoA還元酵素阻害薬に関して用いることができる。例えば30℃及び60％RHのような周囲条件に近い保存条件下で分散体を比較する場合、保存期間は、数ヶ月又は最大2年である必要があることがある。
【００５２】
加えて、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体を含有する組成物は、HMG-CoA還元酵素阻害薬が、40℃及び75％RHで6ヶ月保存された場合に、分解度が約5wt％未満、より好ましくは約2wt％未満、更により好ましくは約0.5wt％未満、及び最も好ましくは約0.1wt％未満を有し、もしくは30℃及び60％RHで1年保存された場合は、約5wt％未満、より好ましくは約2wt％未満、更により好ましくは約0.5wt％未満、より好ましくは約0.1wt％未満であるような化学安定性を生じることが好ましい。しかしながら、本発明の組成物は、非晶質固体分散体が、先に説明されたように対照組成物に対する改善度を実現する限りは、好ましい値よりもはるかに大きい分解度を有することがある。
【００５３】
＜コレステリルエステル転送蛋白質阻害薬＞
CETP阻害薬は、コレステリルエステル転送蛋白質を阻害することが可能ないずれかの化合物であってよい。非晶質固体分散体は、使用の水性環境におけるそれらの濃度を増大することが望ましいような、十分に低い水への溶解度、低いバイオアベイラビリティ又は遅い吸収速度を有するCETP阻害薬にとって特に有用である。CETP阻害薬は、典型的には「水にやや溶けにくく」、このことはCETP阻害薬は、生理的に関連のあるpH(例えばpH1〜8)及び約22℃において、約1〜2mg/mL未満であるような水への最小溶解度を示すことを意味する。多くのCETP阻害薬は、「実質的に水に不溶性」であり、これはCETP阻害薬は、生理的に関連のあるpH(例えばpH1〜8)及び約22℃において、約0.01mg/mL(又は10μg/ml)未満である水への最小溶解度を示すことを意味する。(特に記さない限りは、本明細書及び「特許請求の範囲」の水への溶解度の言及は、約22℃で決定される。)本発明の組成物は、CETP阻害薬の溶解度が減少するにつれて、より大きい利用性を認め、その結果約10μg/mL未満の溶解度を伴うCETP阻害薬が好ましく、約1μg/mL未満の溶解度を伴うCETP阻害薬がより好ましい。多くのCETP阻害薬は、更に低い溶解度(一部は0.1μg/mL未満でさえある)を有し、実践的投与量で到達すべき有効血漿濃度において経口投与時に十分に生体利用性であるためには、劇的濃厚化を必要とする。
【００５４】
一般にCETP阻害薬は、約100mLより大きい投与量-対-水への溶解度の比を有し、ここで溶解度(mg/mL)は、USP模倣胃及び小腸緩衝液を含む、いずれかの生理的関連水溶液(例えば、pH値が1〜8のもの)において観察される最低値であり、及び投与量はmg単位である。本発明の組成物は、前述のように、CETP阻害薬の溶解度が減少し及び投与量が増大するにつれて、より大きい利用性を認める。従って組成物は、投与量-対-溶解度比が増加するにつれて好ましく、その結果投与量-対-溶解度比が1000mLより大きいものが好ましく、及び投与量-対-溶解度比が約5000mlより大きいものがより好ましい。投与量-対-溶解度比は、投与量(mg)を水への溶解度(mg/ml)で除算することにより決定することができる。
【００５５】
多くのCETP阻害薬の経口送達は、それらの水への溶解度は通常極めて低く、典型的には2μg/ml未満、時には0.1μg/ml未満であるので、特に困難である。このような低い溶解度は、CETPに結合し、その結果CETP阻害薬として作用する種の特定の構造的特徴の直接的結果である。この低い溶解度は、主にCETP阻害薬の疎水性の性質に起因している。オクタノール中の薬物溶解度の水中の薬物溶解度に対する比の10を基数とする対数として定義されたLogPは、疎水性の広く受入れられた測定値である。LogPは、実験により測定されるか又は当該技術分野において公知の方法を用い計算される。計算されたLogP値は、計算法により、AlogP、ClogP、及びMlogPのように称されることが多い。CETP阻害薬に関する一般的LogP値は、4よりも大きく、しばしば5よりも大きい。従って、クラスとしてのCETP阻害薬の疎水性及び不溶性の性質は、経口送達に関する特定の挑戦を突きつける。実践的量の薬物の経口投与による血中の治療的薬物レベルの達成は一般に、消化液中の薬物濃度の大きい増大、その結果のバイオアベイラビリティの大きい増大を必要とする。所望の血液レベルを達成するために、このような消化液中の薬物濃度の増大は典型的には、少なくとも約10-倍、時には少なくとも約50-倍又は更には少なくとも約200-倍であることが必要である。驚くべきことに、本発明の非晶質固体分散体は、薬物濃度及びバイオアベイラビリティにおいて必要な大きい増大を有することが証明されている。
【００５６】
通常の知識とは対照的に、非晶質固体分散体により提供される水性濃度及びバイオアベイラビリティの相対増大度は一般に、溶解度が減少し及び疎水性が増加するにつれて、CETP阻害薬について改善する。実際本発明者らは、本質的に水に不溶性で、高度に疎水性であり、かつ物理特性のセットにより特徴付けられる、これらのCETP阻害薬のサブクラスを認めている。非晶質固体分散体を使用し製剤される場合、このサブクラスは、水性濃度及びバイオアベイラビリティの劇的増大を示す。
【００５７】
本質的に不溶性で、疎水性のCETP阻害薬のこのサブクラスの第一の特性は、極めて低い水への溶解度である。極めて低い水への溶解度は、生理的に関連したpH(pH1〜8)での水への最小溶解度が、約10μg/ml未満、好ましくは約1μg/ml未満であることを意味する。
【００５８】
第二の特性は、非常に高い投与量-対-溶解度比である。極めて低い溶解度は、薬物が通常の様式で経口投与される場合に、消化管の液体からの薬物の低吸収又は遅い吸収につながることが多い。極めて低い溶解度の薬物について、低吸収は一般に、投与量(経口的に与えられる薬物の量)が増加するにつれて、次第により困難になり始める。従って、本質的に不溶性で、疎水性のCETP阻害薬のこのサブクラスの第二の特性は、非常に高い投与量(mg)対溶解度(mg/ml)比(ml)である。「非常に高い投与量-対-溶解度比」は、投与量-対-溶解度比が、少なくとも1000ml、好ましくは少なくとも5,000ml、より好ましくは少なくとも10,000mlの値を有することを意味する。
【００５９】
本質的に不溶性で、疎水性のCETP阻害薬のこのサブクラスの第三の特徴は、これらは極めて疎水性であることである。極めて疎水性は、薬物のLogPが、少なくとも4.0の値、好ましくは少なくとも5.0の値、より好ましくは少なくとも5.5の値を有することを意味する。
【００６０】
本質的に不溶性のCETP阻害薬のこのサブクラスの第四の特性は、これらが低い融点を有することである。一般に、このサブクラスの薬物は、融点約150℃以下、好ましくは約140℃以下を有するであろう。
【００６１】
主にこれら4種の特性の一部又は全ての結果として、このサブクラスのCETP阻害薬は、典型的には、非常に低い絶対バイオアベイラビリティを有する。具体的には、それらの未分散の状態で経口投与される場合のこのサブクラスの薬物の絶対バイオアベイラビリティは、約10％未満、より頻繁には約5％未満である。
【００６２】
CETP阻害薬のこのサブクラスに関して、非晶質固体分散体中に分散される場合、CETP阻害薬は、以下に説明するように、少なくとも実質的に非晶質でなければ、より好ましくはほぼ完全に非晶質でなければならない。加えて、非晶質固体分散体は、実質的に均質でなければならない。以下に考察するように、このような分散体は、粉砕及び押出のような機械的プロセス；融解、溶融-押出、及び溶融-凝固などの溶融プロセス；並びに、無-溶媒沈降、スプレーコーティング、及びスプレー-乾燥のような溶媒プロセスにより作製される。この様式で調製される場合、本質的に不溶性で、疎水性のCETP阻害薬のこのクラスは、経口投与された場合に、使用環境における水性濃度及びバイオアベイラビリティの劇的増大を示すことが多い。増大の程度は、具体的な濃厚化ポリマーにより左右されるが、(以下に説明されたような)好ましい濃厚化ポリマーが使用される場合、このような組成物は、本質的に不溶性で、疎水性のCETP阻害薬の等量を含有するが濃厚化ポリマーは含まない対照組成物の同等濃度の、少なくとも約50-倍、好ましくは少なくとも約200-倍であるような、水性使用環境における最大薬物濃度(MDC)を提供する。同様に、これらの組成物は、水性使用環境において、使用環境に導入した時点と、使用環境導入後約270分の間の、少なくとも90分間のいずれかの期間について、等量の薬物を含むが濃厚化ポリマーは含まない対照組成物のそれの、少なくとも約25-倍、好ましくは少なくとも約100-倍である濃度対時間曲線下面積(AUC)も示す。
【００６３】
以下において、それらの「医薬として許容できる形」は、立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、塩の形及びプロドラッグを含む、医薬として許容できる誘導体又は変種のいずれかを意味する。
【００６４】
本発明における利用性を見いだすCETP阻害薬のひとつのクラスは、式I
【００６５】
【化１】
2006512359.tif 000005
【００６６】
を有する、オキシ置換された4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、RI-1は、水素、YI、WI-XI、WI-YIであり；
ここでWIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIは、-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI又は-N(YI)2であり；
ここでYIは各出現について、独立してZIであるか、又は完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜10員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にZIにより一-置換され；
ここでZIは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜8員の環、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該ZI置換基は、任意にハロゲン、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に独立してハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基も、任意に1〜9個のフッ素により置換されており；
RI-3は、水素又はQIであり；
ここでQIは、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にVIにより一-置換されており；
ここでVIは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜8員の環であるか、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで、該VI置換基は、任意にハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、三-又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は、任意に独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基も、任意に1〜9個のフッ素により置換されており；
RIは、QI-1又はVI-1であり、
ここでQI-1は、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素はオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にVI-1により一-置換されており；
ここでVI-1は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の3〜6員の環であり、
ここで該VI-1置換基は、任意に、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、三、又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にオキソにより一-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に1〜9個のフッ素により置換され；
ここでRI-3はVIを含まねばならないか、又はRI-4はVI-1を含まなければならないかのいずれかであり；及び、RI-5、RI-6、RI-7及びRI-8は、各々独立して水素、ヒドロキシ又はオキシであり、ここで該オキシは、TIにより置換されるか、又は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の1〜12員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にTIにより一-置換されており；
ここでTIは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜8員の環、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該TI置換基は、任意にハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基も、任意に1〜9個のフッ素により置換されている。〕。
【００６７】
式Iの化合物は、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第6,140,342号において開示され、その完全な開示は、本願明細書に参照として組入れられている。
【００６８】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式Iの化合物のひとつから選択される：
[2R,4S]4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ジニトロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-エトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロ-エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸t-ブチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチリル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[1-(2-エチル-ブチル)-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル]-カルバミン酸メチルエステル、塩酸塩。
【００６９】
本発明による利用性を認める別のクラスのCETP阻害薬は、下記式II
【００７０】
【化２】
2006512359.tif 000006
【００７１】
を有する、4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、RII-1は、水素、YII、WII-XII、WII-YIIであり；
ここでWIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIIは、-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII又は-N-(YII)2であり；
ここでYIIは各出現について、独立してZII、又は完全に飽和の、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の1〜10員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより独立して一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にZIIにより一-置換されており；
ZIIは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜12員の環であるか、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該ZII置換基は、任意にハロゲン、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に独立してハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキルも、任意に1〜9個のフッ素により置換されており；
RII-3は、水素又はQIIであり；
ここでQIIは、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にVIIにより一-置換されており；
ここでVIIは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜12員の環、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該VII置換基は、任意に、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)カルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、三、又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は、任意にヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより、一-、二-又は三-置換されるか、又は該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は、任意に1〜9個のフッ素により置換され；
RII-4は、QII又はVII-1であり；
ここでQII-1は、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、任意に該炭素はオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にVII-1により一-置換されており；
ここでVII-1は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員の環であり；
ここで該VII-1置換基は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノであり、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にオキソにより一-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に1〜9個のフッ素により置換され；
ここで該RII-3置換基はVIIを含まねばならないか、又はRII-4はVII-1を含まなければならないかのいずれかであり；並びに、
RII-5、RII-6、RII-7及びRII-8は、各々独立して水素、結合、ニトロ又はハロゲンであり、ここで該結合は、TIIにより置換されるか、又は部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の(C1-C12)直線又は分枝した炭素鎖により置換され、ここで炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1個のヘテロ原子で置換され、該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は、任意に、オキソにより一-又は二-置換され、及び該炭素は任意にTIIにより一-置換され；
式中、TIIは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜12員の環であるか、又は独立してみて、任意に独立して窒素、イオウ及び酸素から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該TII置換基は、任意に独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一-、二-又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより、一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、同じく任意に1〜9個のフッ素により置換され；但しRII-5、RII-6、RII-7及びRII-8の少なくとも1個の置換基は、水素ではなく、及びオキシを介してキノリン部分に連結されない。〕。
【００７２】
式IIの化合物は、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第6,147,090号において開示され、その開示は完全に本願明細書に参照として組入れられている。
【００７３】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記の式IIの化合物から選択される：
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2,6,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボキシル酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボキシル酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル。
【００７４】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式III
【００７５】
【化３】
2006512359.tif 000007
【００７６】
を有する、環形成された4-カルボキシアミノ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、RIII-1は、水素、YIII、WIII-XIII、WIII-YIIIであり；
ここでWIIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIIIは、-O-YIII、-S-YII、-N(H)-YIII又は-N-(YIII)2であり；
YIIIは各出現について、独立してZIIIであるか、又は完全に飽和の、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の1〜10員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にZIIIにより一-置換されており；
ここでZIIIは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜12員の環であるか、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該ZIII置換基は、任意にハロゲン、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に独立してハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキルは任意に1〜9個のフッ素により置換されており；
RIII-3は、水素又はQIIIであり；
ここでQIIIは、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、任意に該炭素はオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にVIIIにより一-置換されており；
ここでVIIIは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜12員の環、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該VIII置換基は、任意に、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、三、又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は、任意にヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより、一-、二-もしくは三-置換されるか、又は該(C1-C6)アルキルもしくは(C2-C6)アルケニル置換基は、任意に1〜9個のフッ素により置換され；
RIII-4は、QIII又はVIII-1であり；
ここでQIII-1は、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、任意に該炭素はオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にVIII-1により一-置換されており；
ここでVIII-1は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の3〜6員の環であり；
ここで該VIII-1置換基は、任意にハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、三-又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にオキソにより一-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に1〜9個のフッ素により置換され；
ここでRIII-3置換基はVIIIを含まねばならないか、又はRIII-4はVIII-1を含まなければならないかのいずれかであり；並びに、
RIII-5及びRIII-6、又はRIII-6及びRIII-7、及び／又はRIII-7及びRIII-8は、一緒になり、及び任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜3個のヘテロ原子を有する部分的に飽和の又は完全に不飽和の少なくとも1個の4〜8員の環を形成し；
ここで該環又はRIII-5及びRIII-6、又はRIII-6及びRIII-7、及び／又はRIII-7及びRIII-8により形成された環は、任意に独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一-、二-又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより、一-、二-もしくは三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に1〜9個のフッ素により置換され；
但し場合によっては、少なくとも1個の環を形成しないRIII-5、RIII-6、RIII-7及びRIII-8は、各々独立して水素、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ又は(C1-C6)アルキルであり、該(C1-C6)アルキルは任意に1〜9個のフッ素を有する。〕。
【００７７】
式IIIの化合物は、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第6,147,089号に開示され、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【００７８】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記の式IIIの化合物から選択される：
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-2-チア-5-アザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-カルボン酸エチルエステル；
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-g]キノリン-5-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,8-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[g]キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[7R,9S]9-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メチル-1,2,3,7,8,9-ヘキサヒドロ-6-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-カルボン酸エチルエステル；及び
[6S,8R]6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-8-メチル-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロ-9-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-9-カルボン酸エチルエステル。
【００７９】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式IV
【００８０】
【化４】
2006512359.tif 000008
【００８１】
を有する、4-カルボキシアミノ-2-置換された-1,2,3,4,-テトラヒドロキノリン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、RIV-1は、水素、YIV、WIV-XIV、WIV-YIVであり；
ここでWIVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XIVは、-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV又は-N-(YIV)2であり；
YIVは各出現について、独立してZIVであるか、又は完全に飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和の1〜10員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にZIVにより一-置換されており；
ここでZIVは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜8員の環であるか、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該ZIV置換基は、任意にハロゲン、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に独立してハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基も、任意に1〜9個のフッ素により置換されており；
RIV-2は、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素原子は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換されるか；又は、該RIV-2は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の3〜7員の環であり、ここで該RIV-2環は、任意に(C1-C4)アルキルを介して結合され；
該RIV-2環は、任意に、ハロゲン、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ又は(C1-C6)アルキルオキシカルボニルにより、独立して一-、二-又は三-置換され；
但しRIV-2は、メチルではなく；
RIV-3は、水素又はQIVであり；
ここでQIVは、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-又は二-置換され、該炭素鎖は任意にVIVにより一-置換されており；
ここでVIVは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜8員の環、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該VIV置換基は、任意にハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、三-又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は、任意に独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基も、任意に1〜9個のフッ素により置換されており；
RIV-4は、QIV又はVIV-1であり；
ここでQIV-1は、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にVIV-1により一-置換されており；
ここでVIV-1は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の3〜6員の環であり；
ここで該VIV-1置換基は任意に、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、三-又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にオキソにより一-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に1〜9個のフッ素により置換され；
ここでRIV-3置換基はVIVを含まねばならないか、又はRIV-4はVIV-1を含まなければならないかのいずれかであり；並びに、
RIV-5、RIV-6、RIV-7及びRIV-8は、各々独立して水素、結合、ニトロ又はハロゲンであり、ここで該結合は、TIVにより置換されるか、もしくは部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の(C1-C12)直線又は分枝した炭素鎖により置換され、ここで炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換され、該炭素原子は任意にハロゲンにより一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-又は二-置換され、及び該炭素は任意にTIVにより一-置換され；
ここでTIVは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜8員の環であるか、又は独立してみて、任意に独立して窒素、イオウ及び酸素から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該TIV置換基は、任意に独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一-、二-又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより、独立して一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、同じく任意に1〜9個のフッ素により置換され；並びに
ここでRIV-5及びRIV-6、又はRIV-6及びRIV-7、及び／又はRIV-7及びRIV-8は、一緒であってよく、並びに窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された任意に1〜3個のヘテロ原子を有する部分的に飽和の又は完全に不飽和の少なくとも1個の4〜8員の環を形成することができ；
ここで該環又はRIV-5及びRIV-6、又はRIV-6及びRIV-7、及び／又はRIV-7及びRIV-8により形成された環は、任意に独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一-、二-又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に1〜9個のフッ素により置換され；但しRIV-2がカルボキシル又は(C1-C4)アルキルカルボキシルである場合、RIV-1は水素ではない。〕。
【００８２】
式IVの化合物は、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第6,197,786号に開示され、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【００８３】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記の式IVの化合物から選択される：
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]2-シクロプロピル-4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4R]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キナリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロブチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボキシル酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；及び
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル。
【００８４】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式V
【００８５】
【化５】
2006512359.tif 000009
【００８６】
を有する、4-アミノ置換された-2-置換された-1,2,3,4,-テトラヒドロキノリン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、RV-1は、YV、WV-XV、WV-YVであり；
ここでWVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり；
XVは、-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV又は-N-(YV)2であり；
YVは各出現について、独立してZVであるか、又は完全に飽和の、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の1〜10員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより独立して一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にZVにより一-置換されており；
ここでZVは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜8員の環であるか、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該ZV置換基は、任意にハロゲン、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に独立してハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基も、任意に1〜9個のフッ素により置換されており；
RV-2は、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素原子は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換されるか；又は、該RV-2は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の3〜7員の環であり、ここで該RV-2環は、任意に(C1-C4)アルキルを介して結合され；
該RV-2環は、任意に、ハロゲン、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ又は(C1-C6)アルキルオキシカルボニルにより、独立して一-、二-又は三-置換され；
RV-3は、水素又はQVであり；
ここでQVは、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで結合している炭素以外の炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-又は二-置換され、該炭素鎖は任意にVVにより一-置換されており；
ここでVVは、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜8員の環、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該VV置換基は、任意にハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより独立して一-、二-、三-又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル置換基は、任意に独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニルも、任意に1〜9個のフッ素により置換されており；
RV-4は、シアノ、ホルミル、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)アルキレンVV-1もしくはVV-2であり；
ここでWV-1は、カルボニル、チオカルボニル、SO又はSO2であり、
ここでQV-1は、完全に飽和の、部分的に不飽和の又は完全に不飽和の1〜6員の直線又は分枝した炭素鎖であり、ここで炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から選択された1個のヘテロ原子で置換されてよく、並びに該炭素は任意にハロゲンにより独立して一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-、又は二-置換され、並びに該炭素鎖は任意にVV-1により一-置換されており；
ここでVV-1は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜2個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員の環であるか、又は独立してみて、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該VV-1置換基は、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより一-、二-、三-又は四-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にオキソにより一-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基も、任意に1〜9個のフッ素により置換され；
ここでVV-2は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の5〜7員の環であり；
ここで該VV-2置換基は、任意に、ハロゲン、(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシ、ヒドロキシ、又はオキソにより独立して一-、二-又は三-置換され、ここで該(C1-C2)アルキルは任意に1〜5個のフッ素を有し；
ここでRV-4は、C4窒素に直接連結されたオキシカルボニルを含まず；
ここでRV-3はVVを含まねばならないか、又はRV-4はVV-1を含まなければならないかのいずれかであり；並びに、
RV-5、RV-6、RV-7及びRV-8は、各々独立して水素、結合、ニトロ又はハロゲンであり、ここで該結合は、TVにより置換されるか、もしくは部分的に飽和、完全に飽和又は完全に不飽和の(C1-C12)直線又は分枝した炭素鎖により置換され、ここで炭素は、任意に酸素、イオウ及び窒素から独立して選択された1又は2個のヘテロ原子で置換され、該炭素は任意にハロゲンにより一-、二-又は三-置換され、該炭素は任意にヒドロキシにより一-置換され、該炭素は任意にオキソにより一-置換され、該イオウは任意にオキソにより一-又は二-置換され、該窒素は任意にオキソにより一-又は二-置換され、及び該炭素は任意にTVにより一-置換され；
ここでTVは、任意に窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された1〜4個のヘテロ原子を有し、部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜12員の環であるか、又は独立してみて、任意に独立して窒素、イオウ及び酸素から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する、2個の融合された部分的に飽和、完全に飽和もしくは完全に不飽和の3〜6員環からなる二環式環であり；
ここで該TV置換基は、任意に独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一-、二-又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意にヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノにより、独立して一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基は、同じく任意に1〜9個のフッ素により置換され；
ここでRV-5及びRV-6、又はRV-6及びRV-7、及び／又はRV-7及びRV-8は、一緒であってよく、並びに窒素、イオウ及び酸素から独立して選択された任意に1〜3個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和の又は完全に不飽和の4〜8員の環を少なくとも1個形成することができ；
ここでRV-5及びRV-6、又はRV-6及びRV-7、及び／又はRV-7及びRV-8により形成された該環は、任意に独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一-、二-又は三-置換され、ここで該(C1-C6)アルキル置換基は、任意に独立してヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで一-、二-又は三-置換され、該(C1-C6)アルキル置換基も、任意に1〜9個のフッ素により置換される。〕。
【００８７】
式Vの化合物は、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第6,140,343号に開示され、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【００８８】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記の式Vの化合物から選択される：
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボキシル酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ウレイド]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボキシル酸イソプロピルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル；
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル；及び
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル。
【００８９】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式VI
【００９０】
【化６】
2006512359.tif 000010
【００９１】
を有する、シクロアルカノ-ピリジン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、AVIは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの形で最大5個の同じ又は異なる置換基、又は最大7個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシで任意に置換された6〜10個の炭素原子を含むアリール、又は各々、もしくは式-NRVI-3RVI-4に従う基の形を意味し、
ここでRVI-3及びRVI-4は、同じ又は異なり、並びに水素、フェニル又は最大6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、
DVIは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより任意に置換された6〜10個の炭素原子を含むアリール、又は式RVI-5-LVI-、
【００９２】
【化７】
2006512359.tif 000011
【００９３】
もしくは式RVI-9-TVI-VVI-XVIを意味し、
ここでRVI-5、RVI-6及びRVI-9は、互いに独立して、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を含むアリール、又はS、N及び／もしくはOの組からの最大4個のヘテロ原子を含む、5-〜7-員の、任意にベンゾ-縮合された、飽和もしくは不飽和の、一--、二-又は三環式ヘテロ環を意味し、ここでこれらの環は、N官能による窒素-含有環である場合は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々最大6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、各々6〜10個の炭素原子を含むアリール又はトリフルオロメチル-置換されたアリール、又は任意にベンゾ-縮合された、S、N及び／又はOの組の最大3個のヘテロ原子を含む芳香族5-〜7-員ヘテロ環の形の、最大5個の同じ又は異なる置換基で任意に置換されるか、及び／又は式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12又は-NRVI-13RVI-14に従う基の形であり、
ここでRVI-10、RVI-11、及びRVI-12は、互いに独立して、6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これは次にフェニル、ハロゲン又は最大6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキルの形の、最大2個の同じ又は異なる置換基により置換され、
RVI-13及びRVI-14は、同じ又は異なり、並びに先に示されたRVI-3及びRVI-4の意味を有し、又は
RVI-5及び／又はRVI-6は、下記式
【００９４】
【化８】
2006512359.tif 000012
【００９５】
のラジカルを意味し；
RVI-7は、水素又はハロゲンを意味し、及び
RVI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、各々最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシもしくはアルキル、又は下記式：
【００９６】
【化９】
2006512359.tif 000013
【００９７】
のラジカルを意味し；
(式中、RVI-15及びRVI-16は、同じ又は異なり、並びに先に示されたRVI-3及びRVI-4の意味を有する。)、又は
RVI-7及びRVI-8は一緒に、式=O又は=NRVI-17のラジカルを形成し、
ここで、RVI-17は、水素、もしくは各々最大6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルコキシもしくはアシルを意味し、
LVIは、各々最大8個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖を意味し、これは任意に、最大2個のヒドロキシル基により置換され、
TVI及びXVIは、同じ又は異なり、並びに最大8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を意味し、
TVI及びXVIは、結合を意味し、
VVIは、酸素もしくはイオウ原子、又は-NRVI-18基を意味し、
ここでRVI-18は、水素又は最大6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル又はフェニルを意味し、
EVIは、3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル、又は3〜8個の炭素原子又はヒドロキシルにより任意に置換された、最大8個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、又はハロゲン又はトリフルオロメチルにより任意に置換されたフェニルを意味し、
RVI-1及びRVI-2は一緒に、最大7個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基及び／又は下記式
【００９８】
【化１０】
2006512359.tif 000014
【００９９】
のラジカルにより置換されなければならず、
ここで、a及びbは、同じ又は異なり、並びに1、2又は3と等しい数を意味し、
RVI-19は、水素原子、3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル、最大8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のシリルアルキル、もしくは最大8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルであり、これは、ヒドロキシル、最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、又はフェニルにより任意に置換され、これは次にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはフェニル又はテトラゾール-置換されたフェニル、並びに式-ORVI-22の基により任意に置換されたアルキルにより置換され、
ここで、RVI-22は、最大4個の炭素原子又はベンジルを含む直鎖又は分枝鎖のアシルを意味するか、又は
RVI-19は、最大20個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアシル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより任意に置換されたベンゾイル、又は最大8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のフルオロアシルを意味し、
RVI-20及びRVI-21は、同じ又は異なり、並びに水素、フェニル、又は最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の-アルキルを意味し、又は
RVI-20及びRVI-21は一緒に、3-〜6-員の炭素環式環を形成し、並びにこの形成された炭素環式環は、任意に同じくジェミナルに、各々3〜7個の炭素原子を含むトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、シクロアルキル又はシクロアルキルオキシの形の、最大6個の同じ又は異なる置換基、各々最大6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシもしくはアルキルチオ、又は最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルにより、任意に置換され、これは次に、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイルの形の、最大2個の同じ又は異なる置換基、各々最大4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキシル、及び／もしくはフェニルにより置換され、これは次にハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換され、並びに／又は形成された炭素環式環は、任意に同じくジェミナルに、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルの形の、最大5個の同じ又は異なる置換基により、任意に置換され、これは次に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはニトロ、及び／又は任意に下記式
【０１００】
【化１１】
2006512359.tif 000015
【０１０１】
のラジカルの形により任意に置換され：
〔式中、cは、1、2、3又は4と等しい数であり、
dは、0又は1と等しい数であり、
RVI-23及びRVI-24は、同じ又は異なり、並びに水素、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル、ベンジル又はフェニルであり、これはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルもしくはニトロの形の最大2個の同じ又は異なる置換基により任意に置換され、並びに／又は形成された炭素環式環は、下記式
【０１０２】
【化１２】
2006512359.tif 000016
【０１０３】
のスピロ-連結したラジカルにより任意に置換され：
ここで、WVIは、酸素原子もしくはイオウ原子のいずれかを意味し、
YVI及びY'VIは、一緒に2-〜6-員の直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を形成し、
eは、1、2、3、4、5、6又は7と等しい数であり、
fは、1又は2と等しい数であり、
RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30及びRVI-31は、同じ又は異なり、並びに水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、又は各々最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシであり、又は
RVI-25及びRVI-26又はRVI-27及びRVI-28は、互いに一緒に、最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を意味し、又は
RVI-25及びRVI-26又はRVI-27及びRVI-28は、互いに一緒に、下記式
【０１０４】
【化１３】
2006512359.tif 000017
【０１０５】
のラジカルを形成し：
ここで、WVIは、先に示された意味を有し、
gは、1、2、3、4、5、6又は7と等しい数であり、
RVI-32及びRVI-33は一緒に、3-〜7-員のヘテロ環を形成し、これは、酸素又はイオウ原子、又は式SO、SO2もしくは-NRVI-34の基を含み、
RVI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、又は最大4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。)、並びにそれらの塩及びN酸化物からなり、
但し5(6H)-キノロン,3-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-2,7,7-トリメチル-4-フェニルは除く。〕。
【０１０６】
式VIの化合物は、欧州特許出願第EP 818448 A1号に開示され、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【０１０７】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記の式VIの化合物から選択される：
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-5-オン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン；
[2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン；
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール；
5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール。
【０１０８】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式VII
【０１０９】
【化１４】
2006512359.tif 000018
【０１１０】
を有する、置換された-ピリジン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、RVII-2及びRVII-6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化されたアルキル、フッ素化されたアラルキル、クロロフッ素化されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環式アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され；但し少なくとも1個のRVII-2及びRVII-6は、フッ素化されたアルキル、クロロフッ素化されたアルキル又はアルコキシアルキルであり；
RVII-3は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル-CHO、-CO2RVII-7からなる群より選択され、ここでRVII-7は、水素、アルキル及びシアノアルキル；及び
【０１１１】
【化１５】
2006512359.tif 000019
【０１１２】
(式中、RVII-15aは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式チオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロ環式オキシからなる群より選択され、並びに
RVII-16aは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシからなる群より選択される。)からなる群より選択され；並びに
RVII-4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環式アルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ環式アルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式オキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロ環式イルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロ環式オキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式チオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロ環式チオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロ環式チオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロ環式アミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)(式中、RVII-8a及びRVII-8bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より独立して選択される。)、-SO2RVII-9(式中、RVII-9は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択される。)、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)(式中、RVII-10a及びRVII-10bは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択される。)、並びに-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)(式中、RVII-11a)及びRVII-11bは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択される。)からなる群より選択され；
RVII-5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式オキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロ環式カルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環式アルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ環式アルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロ環式チオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロ環式チオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロ環式オキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロ環式オキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、-CO2RVII-14(式中、RVII-14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択される。)；
【０１１３】
【化１６】
2006512359.tif 000020
【０１１４】
(式中、RVII-15bは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式チオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式オキシ、アロイルオキシ、及びアルキルスルホニルオキシからなる群より選択され、並びに
RVII-16bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリールアルコキシ、及びトリアルキルシリルオキシからなる群より選択される。)；
【０１１５】
【化１７】
2006512359.tif 000021
【０１１６】
(式中、RVII-17及びRVII-18は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より独立して選択される。)；
【０１１７】
【化１８】
2006512359.tif 000022
【０１１８】
(式中、RVII-19は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、-SRVII-20、-ORVII-21、及び-RVII-22CO2RVII-23からなる群より選択され、
ここで、RVII-20は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロ環、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノからなる群より選択され、
RVII-21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択され、
RVII-22は、アルキレン又はアリーレンからなる群より選択され、
RVII-23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式からなる群より選択される。)；
【０１１９】
【化１９】
2006512359.tif 000023
【０１２０】
(式中、RVII-24は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アラルキル、アラルケニル、及びアラルキニルからなる群より選択される。)；
【０１２１】
【化２０】
2006512359.tif 000024
【０１２２】
(式中、RVII-25は、ヘテロシクリデニルである。)；
【０１２３】
【化２１】
2006512359.tif 000025
【０１２４】
(式中、RVII-26及びRVII-27は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式からなる群より独立して選択される。)；
【０１２５】
【化２２】
2006512359.tif 000026
【０１２６】
(式中、RVII-28及びRVII-29は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式からなる群より独立して選択される。)；
【０１２７】
【化２３】
2006512359.tif 000027
【０１２８】
(式中、RVII-30及びRVII-31は、独立してアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びヘテロ環式オキシである。)；並びに
【０１２９】
【化２４】
2006512359.tif 000028
【０１３０】
(式中、RVII-32及びRVII-33は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される。)；
【０１３１】
【化２５】
2006512359.tif 000029
【０１３２】
(式中、RVII-36は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択される。)；
【０１３３】
【化２６】
2006512359.tif 000030
【０１３４】
(式中、RVII-37及びRVII-38は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式からなる群より独立して選択される。)；
【０１３５】
【化２７】
2006512359.tif 000031
【０１３６】
(式中、RVII-39は、水素、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式オキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ及びヘテロ環式チオからなる群より選択され、並びに
RVII-40は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環式アルコキシ、ヘテロ環式アルケンオキシ、ヘテロ環式アルキンオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ及びヘテロ環式チオからなる群より選択される。)；
【０１３７】
【化２８】
2006512359.tif 000032
【０１３８】
(式中、RVII-41は、ヘテロシクリデニルである。)；
【０１３９】
【化２９】
2006512359.tif 000033
【０１４０】
(式中、RVII-42は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ環式からなる群より選択され、並びに
RVII-43は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、及びハロヘテロ環式からなる群より選択される。)；
【０１４１】
【化３０】
2006512359.tif 000034
【０１４２】
(式中、RVII-44は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択される。)；
【０１４３】
【化３１】
2006512359.tif 000035
【０１４４】
(式中、RVII-45は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロ環、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環式アルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ環式アルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロ環式チオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロ環式チオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、及びアミノカルボニルヘテロ環式からなる群より選択される。)；
【０１４５】
【化３２】
2006512359.tif 000036
【０１４６】
(式中、SRVII-46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択され、並びに
RVII-47は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択される。)；並びに
【０１４７】
【化３３】
2006512359.tif 000037
【０１４８】
(式中、RVII-48は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環式からなる群より選択され、並びに
RVII-49は、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式オキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール及びハロヘテロ環式からなる群より選択される。)；
【０１４９】
【化３４】
2006512359.tif 000038
【０１５０】
(式中、RVII-50は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ及びヘテロ環式オキシからなる群より選択される。)；
【０１５１】
【化３５】
2006512359.tif 000039
【０１５２】
(式中、RVII-51は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール及びハロヘテロ環式からなる群より選択される。)；並びに
【０１５３】
【化３６】
2006512359.tif 000040
【０１５４】
(式中、RVII-53は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択される。)からなる群より選択され；
但し、RVII-5は、ヘテロ環式アルキル及びヘテロ環式アルケニルからなる群より選択され、対応するヘテロ環式アルキル又はヘテロ環式アルケニルのヘテロ環式ラジカルは、δ-ラクトン以外であり；並びに
但し、RVII-4は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環式であり、並びにRVII-2及びRVII-6の一方はトリフルオロメチルであり、RVII-2及びRVII-6の他方はジフルオロメチルである。)〕。
【０１５５】
式VIIの化合物は、国際公開公報第9941237-A1号に開示されており、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【０１５６】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式VIIの化合物から選択される：
ジメチル5,5'-ジチオビス[2-ジフルオロメチル-4-(2-メチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジン-カルボキシラート]。
【０１５７】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式VIII：
【０１５８】
【化３７】
2006512359.tif 000041
【０１５９】
を有する、置換されたピリジン及びビフェニル及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、AVIIIは、6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味し、これは最大3回、同じ様式で又は異なるように、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又は最大7個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシにより、又は式
【０１６０】
【化３８】
2006512359.tif 000042
【０１６１】
の基
(式中、RVIII-1及びRVIII-2は、同じ又は異なり、及び水素、フェニル、又は最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。)
により、任意に置換され、
DVIIIは、ヒドロキシにより置換される、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、
EVIII及びLVIIIは、同じ又は異なるのいずれかであり、並びに3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキルにより任意に置換される、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味するか、もしくは3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキルを意味するか、又は
EVIIIは、前述の意味を有し、及び
LVIIIは、この場合、最大3回、同じ様式で又は異なるように、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又は各々最大7個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシにより、又は式
【０１６２】
【化３９】
2006512359.tif 000043
【０１６３】
の基
(式中、RVIII-3及びRVIII-4は、同じ又は異なり、先にRVIII-1及びRVIII-2について定義された意味を有する。)
により、任意に置換された、6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味するか、又は
EVIIIは、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味するか、又は6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味し、これは、最大3回、同じ様式で又は異なるように、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、又は各々最大7個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシにより、又は式
【０１６４】
【化４０】
2006512359.tif 000044
【０１６５】
の基
(式中、RVIII-5及びRVIII-6は、同じ又は異なり、先にRVIII-1及びRVIII-2について定義された意味を有する。)
により、任意に置換され、並びに
LVIIIは、この場合、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、又は3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキルオキシを意味し、
TVIIIは、下記式
【０１６６】
【化４１】
2006512359.tif 000045
【０１６７】
のラジカルを意味し：
(式中、RVIII-7及びRVIII-8は、同じ又は異なり、並びに3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味するか、又はS、N及び／又はOの組からの最大3個のヘテロ原子を伴う、5-〜7-員の芳香族の、任意にベンゾ-縮合された、ヘテロ環式化合物を意味し、これは最大3回、同じ様式で又は異なるように、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルにより、各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより、もしくはフェニル、フェノキシ、又はチオフェニルにより、任意に置換され、これは次にハロゲン、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシにより置換されるか、又はこれらの環は、式
【０１６８】
【化４２】
2006512359.tif 000046
【０１６９】
の基
(式中、RVIII-11及びRVIII-12は、同じ又は異なり、先にRVIII-1及びRVIII-2について定義された意味を有する。)
により置換され、
XVIIIは、各々2〜10個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖又はアルケニル鎖を意味し、これは最大2回、ヒドロキシにより任意に置換され、
RVIII-9は、水素を意味し、及び
RVIII-10は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、最大5個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、又は式
【０１７０】
【化４３】
2006512359.tif 000047
【０１７１】
のラジカル
(式中、RVIII-13及びRVIII-14は、同じ又は異なり、先にRVIII-1及びRVIII-2について定義された意味を有する。)
を意味し、
RVIII-9及びRVIII-10は、炭素原子と一緒にカルボニル基を形成する。)〕。
【０１７２】
式VIIIの化合物は、国際公開公報第9804528号に開示されており、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【０１７３】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式IX
【０１７４】
【化４４】
2006512359.tif 000048
【０１７５】
を有する、置換された1,2,4-トリアゾール及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、RIX-1は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、及びシクロアルキルアルキルから選択され；
ここでRIX-2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びシクロアルケニルから選択され、
ここでRIX-2は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選択された、1個又は複数のラジカルにより、任意に置換され；並びに
ここでRIX-3は、ヒドリド、-SH及びハロゲンから選択され；
但し、RIX-1が高級アルキルである場合及びRIX-3が-SHである場合、RIX-2は、フェニル又は4-メチルフェニルであることはできない。〕。
【０１７６】
式IXの化合物は、国際公開公報第9914204号に開示されており、その完全な開示は、本願明細書に参照として組入れられている。
【０１７７】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式IXの化合物から選択される：
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-2-(2-フルオロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-シクロヘキシル-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-エトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-フェノキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(2-クロロフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-フルオロフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(4-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4- (2,5-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
4-(4-アミノスルホニルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-5-ドデシル-4-(3-メトキシフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-テトラデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-ウンデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン；及び
2,4-ジヒドロ-(4-メトキシフェニル)-5-ペンタデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン。
【０１７８】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式X
【０１７９】
【化４５】
2006512359.tif 000049
【０１８０】
を有する、ヘテロ-テトラヒドロキノリン、該化合物のN-酸化物、及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、AXは、3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキル、又はS、N及び／もしくはOを含む組からの最大3個のヘテロ原子を含む、5-〜7-員の飽和の、部分的に飽和のもしくは不飽和の、任意にベンゾ-縮合されたヘテロ環式環を表し、この場合、飽和のヘテロ環式環は、窒素官能基に結合され、任意にこれと架橋し、並びにここで先に言及された芳香族システムは、最大5回、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの形の同じ又は異なる置換基で、もしくは各々最大7個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシにより、もしくは式-NRX-3RX-4の基(式中、RX-3及びRX-4は、同じ又は異なり、並びに水素、フェニル又は最大6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。)により任意に置換されるか、又は
ここでAXは、下記式：
【０１８１】
【化４６】
2006512359.tif 000050
【０１８２】
のラジカルを表し、
DXは、6〜10個の炭素原子を有するアリールを表し、これはフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより、任意に置換されるか、もしくは下記式：
【０１８３】
【化４７】
2006512359.tif 000051
【０１８４】
のラジカルを表し
(式中、RX-5、RX-6及びRX-9は、互いに独立して、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を有するアリール、又はS、N及び／もしくはOからなる組の5-〜7-員の芳香族の、任意にベンゾ-縮合された飽和もしくは不飽和の単-、二-、もしくは三環式ヘテロ環式環を意味し、ここでこれらの環は、任意に、N官能を介する窒素含有芳香環の場合は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、各々最大6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、又はアルコキシカルボニルの形の最大5個の同じ又は異なる置換基により、各々6〜10個の炭素原子を有するアリール又はトリフルオロメチル-置換されたアリールにより、又はS、N、及び／もしくはOからなる組からの最大3個のヘテロ原子を有する、任意にベンゾ-縮合された芳香族5-〜7-員のヘテロ環式環により、置換され、並びに／又は式-ORX-10、-SRX-11、SO2RX-12もしくは-NRX-13RX-14により置換され、
(式中、RX-10、RX-11、及びRX-12は、互いに独立して、6〜10個の炭素原子を有するアリールを意味し、これは次に、フェニル、ハロゲン又は最大6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルの形の最大2個の同じ又は異なる置換基により置換され、
RX-13及びRX-14は、同じ又は異なり、先にRX-3及びRX-4について定義された意味を有する。)か、又は、
RX-5及びRX-6は、下記式
【０１８５】
【化４８】
2006512359.tif 000052
【０１８６】
のラジカルを意味し、
RX-7は、水素又はハロゲンを意味し、及び
RX-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシもしくはアルキル、又は式-NRX-15RX-16のラジカルを意味し、
(式中、RX-15及びRX-16は、同じ又は異なり、先にRX-3及びRX-4について定義された意味を有する。)か、又は
RX-7及びRX-8は、一緒に式=O又は=NRX-17のラジカルを形成し、
(式中、RX-17は、水素、もしくは最大6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルコキシ又はアシルを意味する。)、
LXは、任意に最大2個のヒドロキシ基により置換された、最大8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖を意味し、
TX及びXXは、同じ又は異なり、並びに最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を意味するか、
もしくはTX又はXXは、結合を意味し、
VXは、酸素もしくはイオウ原子又は-NRX-18-基を意味し、ここで
RX-18は、水素、もしくは最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、又はフェニルである。)、
EXは、3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキル、又は3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキル又はヒドロキシにより任意に置換された、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを表し、もしくはハロゲン又はトリフルオロメチルにより任意に置換されたフェニルを表すか、
RX-1及びRX-2は、一緒に、最大7個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基及び／又は下記式
【０１８７】
【化４９】
2006512359.tif 000053
【０１８８】
のラジカルにより置換されなければならず：
ここで、a及びbは、同じ又は異なり、1、2又は3と等しい数を意味し、
RX-19は、水素、3〜最大7個の炭素原子を伴うシクロアルキル、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のシリルアルキル、又はヒドロキシル、最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、もしくはフェニルにより、任意に置換された最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、これは次に、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はフェニル、又はテトラゾール-置換されたフェニル、及び式-ORX-22の基により任意に置換されたアルキルにより、置換され、
(式中、RX-22は、最大4個の炭素原子又はベンジルを伴う直鎖又は分枝鎖のアシルを意味する。)、又は
RX-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシにより任意に置換された、最大20個の炭素原子又はベンゾイルを伴う直鎖又は分枝鎖のアシルを意味するか、又はこれは、最大8個の炭素原子及び9個のフッ素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のフルオロアシルを意味し、
RX-20及びRX-21は、同じ又は異なり、水素、フェニル又は最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、又は、
RX-20及びRX-21は、一緒に3-〜6-員の炭素環式環を形成し、形成された単素環式環は、任意に同じくジェミナルに、各々3〜7個の炭素原子を伴うトリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、シクロアルキル又はシクロアルキルオキシの形の最大6個の同じ又は異なる置換基により、各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルキルチオにより、もしくは最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルにより、任意に置換され、これは次に、最大2個のヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各々最大4個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボニル、及び／又はフェニルにより同一又は異なるように置換され、これは次に、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換されてもよく、並びに／又は形成された炭素環式環は、同じくジェミナルに、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル又はスルホニルベンジルの形の最大5個の同じ又は異なる置換基により、任意に置換され、これは次に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはニトロにより任意に置換されるか、及び／又は任意に下記式
【０１８９】
【化５０】
2006512359.tif 000054
【０１９０】
により置換され：
(式中、cは、1、2、3又は4と等しい数を意味し、
dは、0又は1と等しい数を意味し、
RX-23及びRX-24は、同じ又は異なり、水素、3〜6個の炭素原子を伴うシクロアルキル、最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、最大2個のハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルもしくはニトロにより同じ又は異なるように任意に置換されたベンジル又はフェニルを意味し、並びに／又は形成された炭素環式環は、任意に下記式
【０１９１】
【化５１】
2006512359.tif 000055
【０１９２】
のスピロ-連結されたラジカルにより置換され：
ここで、WXは、酸素又はイオウ原子を意味し、
YX及びY'Xは、一緒に、2〜6員の直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を形成し、
eは、1、2、3、4、5、6、又は7と等しい数を意味し、
fは、1又は2と等しい数を意味し、
RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30及びRX-31は、同じ又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、又は各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシを意味するか、
又は、RX-25及びRX-26、もしくはRX-27及びRX-28は、各々一緒に、最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を形成するか、
又は、RX-25及びRX-26、もしくはRX-27及びRX-28は、各々一緒に下記式
【０１９３】
【化５２】
2006512359.tif 000056
【０１９４】
のラジカルを形成し：
(式中、WXは、先に示した意味を有し、
gは、1、2、3、4、5、6、又は7と等しい数を意味する。)、
RX-32及びRX-33は、一緒に、3-〜7-員のヘテロ環を形成し、これは酸素もしくはイオウ原子、又は式SO、SO2又はπ-NRX-34の基を含み、ここでRX-34は、水素、フェニル、ベンジル、又は最大4個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。)〕。
【０１９５】
式Xの化合物は、国際公開公報第9914215号に開示されており、これは完全に本明細書に参照として組入れられている。
【０１９６】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式Xの化合物から選択される：
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(4-トリフルオロメチルベンキソイル(benxoyl))-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；
2-シクロペンチル-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン；及び
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(トリフルオロメチルベンキシル(benxyl))-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン。
【０１９７】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XI
【０１９８】
【化５３】
2006512359.tif 000057
【０１９９】
を有する、置換されたテトラヒドロナフタリン及びアナログ化合物及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、AXIは、3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキルを意味するか、又は6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味するか、又はS、N及び／もしくはOの組からの最大4個のヘテロ原子を伴う、5-〜7-員の、飽和の、部分的に不飽和のもしくは不飽和の、ベンゾ-縮合の可能性のある、ヘテロ環を意味し、ここで前述のアリール及びヘテロ環式環システムは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロ-メトキシにより、又は各々最大7個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル又はアルコキシにより、又は下記式
【０２００】
【化５４】
2006512359.tif 000058
【０２０１】
の基により、最大5-回、同じ又は異なるように置換され：
(式中、RXI-3及びRXI-4は、同じ又は異なり、水素、フェニル、又は最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。)、
DXIは、下記式
【０２０２】
【化５５】
2006512359.tif 000059
【０２０３】
のラジカルを意味し：
(式中、RXI-5、RXI-6及びRXI-9は、互いに独立して、3〜6個の炭素原子を伴うシクロアルキルを意味するか、又は6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味するか、又はS、N及び／もしくはOの組の最大4個のヘテロ原子を伴う、5-〜7-員の、ベンゾ縮合される可能性のある、飽和又は不飽和の、単-、二-もしくは三環式ヘテロ環を意味し、ここでこれらの環は、N-官能基を介する窒素-含有環である場合、最大5回、同じ又は異なる、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、各々6〜10個の炭素原子を伴うアリール又はトリフルオロメチル置換されたアリールにより、又はS、N及び／もしくはOの組の最大3個のヘテロ原子を伴うベンゾ縮合される可能性のある芳香族5-〜7-員のヘテロ環により、置換されるか、及び／又は下記式
【０２０４】
【化５６】
2006512359.tif 000060
【０２０５】
の基により置換される：
(式中、RXI-10、RXI-11、及びRXI-12は、互いに独立して、6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味し、これはそれ自身、最大2回、同じ又は異なるように、フェニル、ハロゲンにより、又は最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルにより、置換され、
RXI-13及びRX-14は、同じ又は異なり、先にRXI-3及びRX-4について示した意味を有する。)、
又は、RXI-5及び／又はRXI-6は、下記式
【０２０６】
【化５７】
2006512359.tif 000061
【０２０７】
のラジカルを意味し：
RXI-7は、水素、ハロゲン又はメチルを意味し、及び
RXI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシもしくはアルキル、又は式-NRXI-15RX-16のラジカルを意味し、
(式中、RXI-15及びRXI-16は、同じ又は異なり、先にRXI-3及びRX-4について示した意味を有する。)か、又は
RXI-7及びRXI-8は一緒に、式=O又は=NRX-17のラジカルを形成し(式中、RX-17は、水素、もしくは各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルコキシ又はアシルを意味する。)、
LXIは、各々最大8個の炭素原子を伴う、直鎖又は分枝鎖のアルキレン-又はアルケニレン鎖を意味し、これは恐らく最大2回、ヒドロキシにより置換され、
TXI及びXXIは、同じ又は異なり、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を意味するか、
又は、TXI及びXXIは、結合を意味し、
VXIは、酸素-もしくはイオウ原子を意味するか、又は-NRXI-18基を意味し(式中、RXI-18は、水素、もしくは最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、又はフェニルを意味する。)、
EXIは、3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキルを意味するか、又は恐らく3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキルもしくはヒドロキシにより置換される、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、又は恐らくハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換される、フェニルを意味し、
RXI-1及びRXI-2は一緒に、最大7個の炭素原子を伴う、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を形成し、これは、カルボニル基及び／又は下記式
【０２０８】
【化５８】
2006512359.tif 000062
【０２０９】
のラジカルにより、置換されなければならず：
ここで、a及びbは、同じ又は異なり、1、2又は3の数を意味し、
RXI-19は、水素、3〜7個の炭素原子を伴うシクロアルキル、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のシリルアルキル、又は最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、これは、恐らくヒドロキシ、最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシにより、又はそれ自身ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより置換され得るフェニルにより、又はフェニルもしくはテトラゾールにより置換されたフェニルにより、置換され、並びにアルキルは恐らく、式-ORXI-22により置換され、
(式中、RXI-22は、最大4個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアシル、又はベンジルを意味する。)、
又は、RXI-19は、最大20個の炭素原子を伴う直鎖もしくは分枝鎖のアシル又はベンゾイルを意味し、これは恐らくハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ又はトリフルオロメトキシにより置換され、又は最大8個の炭素原子及び9個のフッ素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のフルオロアシルを意味し、
RXI-20及びRXI-21は、同じ又は異なり、水素、フェニルもしくは最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、
又はRXI-20及びRXI-21は、一緒に、3-〜6-員の炭素環を形成し、並びに恐らく同じくジェミナルに、RXI-1及びRXI-2により形成されたアルキレン鎖は恐らく、最大6回、同じ又は異なり、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、各々3〜7個の炭素原子を伴うシクロアルキル又はシクロアルキルオキシにより、各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ又はアルコキシチオにより、もしくは、最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルにより、置換され、これはそれ自身は、最大2回、同じ又は異なり、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、各々最大4個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、オキシアシルもしくはカルボキシル、及び／又はそれ自身は、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換することができるフェニルにより置換され、並びに／又はRXI-1及びRXI-2により形成されたアルキレン鎖は、同じくジェミナルに、恐らく最大5回、同じ又は異なり、フェニル、ベンゾイル、チオフェニル、又はスルホベンジルにより置換され、それら自身は恐らくハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはニトロにより置換され、及び／又はRXI-1及びRXI-2により形成されたアルキレン鎖は、恐らく、下記式
【０２１０】
【化５９】
2006512359.tif 000063
【０２１１】
のラジカルにより置換され：
ここで、cは、1、2、3又は4の数を意味し、
dは、0又は1の数を意味し、
RXI-23及びRXI-24は、同じ又は異なり、及び水素、3〜6個の炭素原子を伴うシクロアルキル、最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、恐らく最大2回、同じ又は異なり、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルもしくはニトロにより置換されるベンジル又はフェニルを意味するか、及び／又はRXI-1及びRXI-2により形成されたアルキレン鎖は、恐らく下記式
【０２１２】
【化６０】
2006512359.tif 000064
【０２１３】
のスピロ-結合されたラジカルにより置換され：
WXIは、酸素又はイオウ原子のいずれかを意味し、
YXI及びY'XIは、一緒に、2-〜6-員の直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を形成し、
eは、1、2、3、4、5、6又は7の数であり、
fは、1又は2の数であり、
RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30及びRXI-31は、同じ又は異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、又は各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシを意味し、
又は、RXI-25及びRXI-26、もしくはRXI-27及びRXI-28は、各々一緒に、最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を形成するか、
又は、RXI-25及びRXI-26、もしくはRXI-27及びRXI-28は、各々一緒に下記式
【０２１４】
【化６１】
2006512359.tif 000065
【０２１５】
のラジカルを形成し：
(式中、WXは、先に示した意味を有し、
gは、1、2、3、4、5、6、又は7と等しい数を意味する。)、
RXI-32及びRXI-33は、一緒に、3-〜7-員のヘテロ環を形成し、これは酸素もしくはイオウ原子、又は式SO、SO2又は-NRXI-34の基を含み、
ここでRXI-34は、水素、フェニル、ベンジル、又は最大4個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。〕。
【０２１６】
式XIの化合物は、国際公開公報第9914174号に開示されており、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【０２１７】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XII
【０２１８】
【化６２】
2006512359.tif 000066
【０２１９】
を有する、2-アリール-置換されたピリジン及びそれらの医薬として許容できる形からなり：
〔式中、AXII及びEXIIは、同じ又は異なり、並びに恐らく、最大5回、同じ又は異なり、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロにより、又は各々最大7個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシにより、又は式-NRXII-1RXII-2の基により、置換された、6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味し、
(式中、RXII-1及びRXII-2は、同じ又は異なり、水素、フェニルもしくは最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルである。)、
DXIIは、最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、これはヒドロキシにより置換され、
LXIIは、3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキルを意味するか、又は最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、これは恐らく3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキルにより、又はヒドロキシにより、置換され、
TXIIは、式RXII-3-XXII-又は式
【０２２０】
【化６３】
2006512359.tif 000067
【０２２１】
のラジカルを意味し、
ここで、RXII-3及びRXII-4は、同じ又は異なり、3〜8個の炭素原子を伴うシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を伴うアリールを意味するか、又はS、N及び／もしくはOの組からの最大3個のヘテロ原子を伴う、5-〜7-員の芳香族の、ベンゾ縮合される可能性のあるヘテロ環を意味し、これは恐らく最大3回、同じ又は異なり、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロにより、各々最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより、又はフェニル、フェノキシもしくはフェニルチオにより置換され、これは次に、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシにより置換され、及び／又はここでこれらの環は、恐らく式-NRXII-7RXII-8の基により置換され、
(式中、RXII-7及びRXII-8は、同じ又は異なり、及び先に示したRXII-1及びRXII-2と同じ意味を有する。)、
XXIIは、各々2〜10個の炭素原子を伴う、恐らく最大2回、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換された、直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニルであり、
RXII-5は、水素を意味し、
RXII-6は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大5個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシ、又は式-NRXII-9RXII-10のラジカルであることを意味し、
(式中、RXII-9及びRXII-10は、同じ又は異なり、及び先に示したRXII-1及びRXII-2と同じ意味を有する。)、
又は、RXII-5及びRXII-6は、炭素原子と一緒に、カルボニル基を形成する。〕。
【０２２２】
式XIIの化合物は、欧州特許第EP 796846-A1号に開示されており、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【０２２３】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式XIIの化合物から選択される：
4,6-ビス-(p-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-3-[(p-トリフルオロメチルフェニル)-(フルオロ)-メチル]-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン；
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[4-(トリフルオロメチルフェニル)-フルオロメチル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン；及び
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ビニル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン。
【０２２４】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XIII
【０２２５】
【化６４】
2006512359.tif 000068
【０２２６】
を有する化合物及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、RXIIIは、直鎖又は分枝鎖のC1-10アルキル；直鎖又は分枝鎖のC2-10アルケニル；ハロゲン化されたC1-4低級アルキル；置換されてもよいC3-10シクロアルキル；置換されてもよいC5-8シクロアルケニル；置換されてもよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル；置換されてもよいアリール；置換されてもよいアラルキル；又は、置換されてもよい、1〜3個の窒素原子、 酸素原子もしくはイオウ原子を有する、5-もしくは6-員のヘテロ環式基であり、
XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は、同じ又は異なり、水素原子；ハロゲン原子；C1-4低級アルキル；ハロゲン化されたC1-4低級アルキル；C1-4低級アルコキシ；各々、シアノ基；ニトロ基；アシル；又は、アリールであり；
YXIIIは、-CO-；又は、-SO2-であり；並びに
ZXIIIは、水素原子；又は、メルカプト保護基である。〕。
【０２２７】
式XIIIの化合物は、国際公開公報第98/35937号に開示されており、その完全な開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【０２２８】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式XIIIの化合物から選択される：
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキシアミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキシアミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキシアミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキシアミド]；
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.1 3,7]デカン-1-カルボキシアミド；
プロパンチオン酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；
プロパンチオン酸, 2,2-ジメチル-, S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル；及び
エタンチオン酸, S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル。
【０２２９】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XIV
【０２３０】
【化６５】
2006512359.tif 000069
【０２３１】
を有する、多環式アリール及びヘテロアリール3級-ヘテロアルキルアミン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、nXIVは、0〜5から選択された整数であり；
RXIV-1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、及びハロアルケニルオキシアルキルからなる群より選択され；
XXIVは、O、H、F、S、S(O)、NH、N(OH)、N(アルキル)、及びN(アルコキシ)からなる群より選択され；
RXIV-16は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキシアミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、並びに5〜10個の隣接員を有するヘテロ環式環を形成するためにRXIV-4、RXIV-8、RXIV-9及びRXIV-13からなる群より選択される芳香族置換基の結合点に連結された共有単結合及び1〜4個の隣接原子を有する線状スペーサー部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より選択され、但しRXIV-2がアルキルである場合には、該スペーサー部分は共有単結合以外であり、及びXがH又はFである場合には、RXIV-16は存在しない；
DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1は、C、N、O、S及び共有結合からなる群より独立して選択され、但しDXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1のわずかに1個は共有結合であり、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1のわずかに1個はOであり、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1のわずかに1個はSであり、DXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1の2個がO及びSである場合はDXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1の1個は共有結合でなければならず、並びにDXIV-1、DXIV-2、JXIV-1、JXIV-2及びKXIV-1のわずかに4個はNであり；
DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2は、C、N、O、S及び共有結合からなる群より独立して選択され、但しDXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2のわずかに1個は共有結合であり、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2のわずかに1個はOであり、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2のわずかに1個はSであり、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2の2個がO及びSである場合は、DXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2の1個は共有結合でなければならず、並びにDXIV-3、DXIV-4、JXIV-3、JXIV-4及びKXIV-2のわずかに4個は共有結合であり；
RXIV-2は、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、アロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、及びジアラルコキシホスホノアルキルからなる群より独立して選択され；
RXIV-2及びRXIV-3は一緒に、3〜8個の隣接員を有するシクロアルキル、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル、及び4〜8個の隣接員を有するヘテロ環式から選択された環を形成するための、共有単結合及び1〜6個の隣接原子を有する部分からなる群より選択される線状スペーサー部分を形成し；
RXIV-3は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、及びジアラルコキシホスホノアルキルからなる群より選択され；
YXIVは、共有単結合、(C(RXIV-14)2)qXIV(ここでqXIVは、1及び2の整数から選択される。)、及び(CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV(ここでgXIV及びpXIVは、0及び1から独立して選択された整数である。)からなる群より選択され；
RXIV-14は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル環及び5〜8個の隣接員を有するヘテロ環式環からなる群より選択される環を形成するためのRXIV-9及びRXIV-13からなる群より選択される結合点に連結された鎖長3〜6個の原子を有する部分から選択されたスペーサー、並びに5〜8個の隣接員を有するヘテロ環式環を形成するためのRXIV-4及びRXIV-8からなる群より選択される結合点に連結された鎖長2〜5個の原子を有する部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より独立して選択され、但し、YXIVが共有結合である場合、RXIV-14置換基は、YXIVに結合せず；
RXIV-14及びRXIV-14は、異なる原子に結合される場合は、一緒に、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、並びに5〜8個の隣接員を有する飽和のシクロアルキル、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル、及び5〜8個の隣接員を有するヘテロ環から選択された環を形成するために連結された鎖長2〜5個の原子を有する部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より選択される基を形成し；
RXIV-14及びRXIV-14は、同じ原子に結合される場合は、一緒に、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、及び4〜8個の隣接員を有するシクロアルキル、4〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル、及び4〜8個の隣接員を有するヘテロ環から選択された環を形成するために連結された鎖長3〜7個の原子を有する部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より選択される基を形成し；
WXIVは、O、C(O)、C(S)、C(O)N (RXIV-14)、C(S)N(RXIV-14)、(RXIV-14)NC(O)、(RXIV-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(0)2N(RXIV-14)、(RXIV-14)NS(O)2、及びN(RXIV-14)からなる群より選択され、但し、RXIV-14は、ハロゲン及びシアノ以外から選択され；
ZXIVは、共有単結合、(C(RXIV-15)2)qXIV-2(ここでqXIV-2は、1及び2から選択された整数である。)、(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(ここでjXIV及びkXIVは、0及び1から独立して選択された整数である。)からなる群より独立して選択され、但し、ZXIVが共有単結合である場合、RXIV-15置換基は、ZXIVに結合されず；
RXIV-15は、ZXIVが(C(RXIV-15)2)qXIV-2(ここでqXIV-2は、1及び2から選択された整数である。)である場合には、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル環及び5〜8個の隣接員を有するヘテロ環式環からなる群より選択される環を形成するためのRXIV-4及びRXIV-8からなる群より選択される結合点に連結された鎖長3〜6個の原子を有する部分から選択されたスペーサー、並びに5〜8個の隣接員を有するヘテロ環式環を形成するためのRXIV-9及びRXIV-13からなる群より選択される結合点に連結された鎖長2〜5個の原子を有する部分から選択されたスペーサーからなる群より独立して選択され；
RXIV-15及びRXIV-15は、異なる原子に結合される場合は、一緒に、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、並びに5〜8個の隣接員を有する飽和のシクロアルキル、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル、及び5〜8個の隣接員を有するヘテロ環式からなる群より選択された環を形成するために連結された鎖長2〜5個の原子を有する部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より選択される基を形成し；
RXIV-15及びRXIV-15は、同じ原子に結合される場合は、一緒に、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、及び4〜8個の隣接員を有するシクロアルキル、4〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル、及び4〜8個の隣接員を有するヘテロ環から選択された環を形成するために連結された鎖長3〜7個の原子を有する部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より選択される基を形成し；
RXIV-15は、ZXIVが(CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(ここでjXIV及びkXIVは、0及び1から独立して選択された整数である。)である場合は、ヒドリド、ハロゲン、シアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル環及び5〜8個の隣接員を有するヘテロ環式環からなる群より選択される環を形成するためにRXIV-4及びRXIV-8からなる群より選択される選択された結合点に連結された鎖長3〜6個の原子を有する線状部分から選択されたスペーサー、並びに5〜8個の隣接員を有するヘテロ環式環を形成するためにRXIV-9及びRXIV-13からなる群より選択される結合点に連結された鎖長2〜5個の原子を有する線状部分から選択されたスペーサーからなる群より独立して選択され；
RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12、及びRXIV-13は、ペルハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、N-アリール-N-アルキルアミノ、ヘテロ環式アルコキシ、ヘテロ環式チオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N-アルキルカルボキシアミド、N-ハロアルキルカルボキシアミド、N-シクロアルキルカルボキシアミド、N-アリールカルボキシアミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロ環式カルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロ環式オキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロ環、パーハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-N-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル、アミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロ環式スルホニル、ヘテロ環式チオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキル��ルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル；ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和のヘテロ環、部分的に飽和のヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキシアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルからなる群より独立して選択され、但し、1〜5個の非-ヒドリド環置換基RXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、及びRXIV-8が存在し、1〜5個の非-ヒドリド環置換基RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12、及びRXIV-13が存在し、並びにRXIV-4、RXIV-5、RXIV-6、RXIV-7、RXIV-8、RXIV-9、RXIV-10、RXIV-11、RXIV-12、及びRXIV-13は、各々独立して選択され、炭素の四価の性質、窒素の三価の性質、イオウの二価の性質及び酸素の二価の性質を維持し；
RXIV-4及びRXIV-5、RXIV-5及びRXIV-6、RXIV-6及びRXIV-7、RXIV-7及びRXIV-8、RXIV-8及びRXIV-9、RXIV-9及びRXIV-10、RXIV-10及びRXIV-11、RXIV-11及びRXIV-12、RXIV-12及びRXIV-13は、独立して選択され、スペーサー対を形成し、ここでスペーサー対は、一緒に、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル環、5〜8個の隣接員を有する部分的に飽和のヘテロ環式環、5〜6個の隣接員を有するヘテロアリール環、及びアリールからなる群より選択される環を形成するために、該スペーサー対の一員の結合点を連結する3〜6個の隣接原子を有する線状部分を形成し、但し、RXIV-4及びRXIV-5、RXIV-5及びRXIV-6、RXIV-6及びRXIV-7、並びにRXIV-7及びRXIV-8のスペーサー対からなる群のわずかに1個は、同時に使用され、並びにRXIV-9及びRXIV-10、RXIV-10及びRXIV-11、RXIV-11及びRXIV-12、並びにRXIV-12及びRXIV-13のスペーサー対からなる群のわずかに1個は、同時に使用され；
RXIV-4及びRXIV-9、RXIV-4及びRXIV-13、RXIV-8及びRXIV-9、並びにRXIV-8及びRXIV-13は、独立して選択され、スペーサー対を形成し、ここで該スペーサー対は、一緒に、線状部分を形成し、ここで該線状部分は、5〜8個の隣接員を有する部分的に飽和のヘテロ環式環及び5〜6個の隣接員を有するヘテロアリール環からなる群より選択された環を形成し、但し、スペーサー対RXIV-4及びRXIV-9、RXIV-4及びRXIV-13、RXIV-8及びRXIV-9、並びにRXIV-8及びRXIV-13からなる群より選択されるわずかにひとつは、同時に使用される。〕。
【０２３２】
式XIVの化合物は、国際公開公報第00/18721号に開示されており、その全体の開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【０２３３】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式XIVの化合物から選択される：
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチリルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1,-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[(3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-[ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル] メチル] アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル[アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。
【０２３４】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XV
【０２３５】
【化６６】
2006512359.tif 000070
【０２３６】
を有する、置換されたN-脂肪族-N-芳香族3級-ヘテロアルキルアミン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、nXVは、1〜2から選択された整数であり；
AXV及びQXVは、-(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H、
【０２３７】
【化６７】
2006512359.tif 000071
【０２３８】
からなる群より独立して選択され、
但しAXV及びQXVのひとつは、AQ-1でなければならず、並びにAXV及びQXVのひとつは、AQ-2及び-CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-Hからなる群より選択されなければならず；
TXVは、単共有結合、O、S、S(O)、S(O)2、C(RXV-33)=C(RXV-35)、及びC≡Cからなる群より選択され；
vXVは、0〜1から選択される整数であり、但しRXV-33、RXV-34、RXV-35、及びRXV-36のいずれかひとつがアリール又はヘテロアリールである場合は、vXVは1であり；
uXV及びwXVは、0〜6から独立して選択された整数であり；
AXV-1は、C(RXV-30)であり；
DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1は、C、N、O、S及び共有結合からなる群より独立して選択され、但しDXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のわずかに1個は共有結合であり、DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のわずかに1個はOであり、DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のわずかに1個はSであり、DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1の2個がO及びSである場合は、DXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1の1個は共有結合で無ければ成らず、並びにDXV-1、DXV-2、JXV-1、JXV-2及びKXV-1のわずかに1個はNであり；
BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4、及びKXV-2は、C、C(RXV-30)、N、O、S及び共有結合からなる群より独立して選択され、但しBXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4、及びKXV-2のわずかに5個は共有結合であり、BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4、及びKXV-2のわずかに2個はOであり、BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4、及びKXV-2のわずかに2個はSであり、BXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4、及びKXV-2のわずかに2個は同時にO及びSであり、並びにBXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-3、JXV-4、及びKXV-2のわずかに2個はNであり；
BXV-1及びDXV-3、DXV-3及びJXV-3、JXV-3及びKXV-2、KXV-2及びJXV-4、JXV-4及びDXV-4、DXV-4及びBXV-2は、環内スペーサー対を形成するように、独立して選択され、ここで該スペーサー対は、C(RXV-33)=C(RXV-35)及びN=Nからなる群より選択され、但しAQ-2は少なくとも5個の隣接員の環でなければならず、該スペーサー対のわずかに2個の基が同時にC(RXV-33)=C(RXV-35)であり、並びにわずかに1個の該スペーサー対の群は、他のスペーサー対がC(RXV-33)=C(RXV-35)、O、N及びS以外でない限りは、N=Nであることができ；
RXV-1は、ハロアルキル及びハロアルコキシメチルからなる群より選択され；
RXV-2は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル及びヘテロアリールからなる群より選択され；
RXV-3は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、及びハロアルコキシアルキルからなる群より選択され；
YXVは、共有単結合、(CH2)q(ここでqは、1〜2から選択された整数である。)及び(CH2)j-O-(CH2)k(ここでj及びkは、0〜1から独立して選択された整数である。)からなる群より選択され；
ZXVは、共有単結合、(CH2)q(ここでqは、1〜2から選択された整数である。)及び(CH2)j-O-(CH2)k(ここでj及びkは、0〜1から独立して選択された整数である。)からなる群より選択され；
RXV-4、RXV-8、RXV-9及びRXV-13は、ヒドリド、ハロ、ハロアルキル、及びアルキルからなる群より独立して選択され；
RXV-30は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、及びハロアルコキシアルキルからなる群より選択され、但しRXV-30は、炭素の四価の性質、窒素の三価の性質、イオウの二価の性質及び酸素の二価の性質を維持するように、選択され；
RXV-30は、AXV-1に結合される場合は、一緒に、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-31、及びRXV-32からなる群より選択される基の結合点へのRXV-30の結合点でAXV-1炭素に連結している環内線状スペーサーを形成し、ここで該環内線状スペーサーは、3〜10個の隣接員を有するシクロアルキル、5〜10個の隣接員を有するシクロアルケニル、及び5〜10個の隣接員を有するヘテロ環式から選択された環を形成するための、共有単結合及び1〜6個の隣接原子を有するスペーサー部分からなる群より選択され；
RXV-30は、AXV-1に結合される場合は、一緒に、置換基対RXV-10及びRXV-11、RXV-10及びRXV-31、RXV-10及びRXV-32、RXV-10及びRXV-12、RXV-11及びRXV-31、RXV-11及びRXV-32、RXV-11及びRXV-12、RXV-31及びRXV-32、RXV-31及びRXV-12、、並びにRXV-32及びRXV-12からなる群より選択される置換基対のいずれかひとつの員の結合点でAXV-1炭素に連結している環内分枝したスペーサーを形成し、ここで該環内分枝したスペーサーは、3〜10個の隣接員のシクロアルキル、5〜10個の隣接員のシクロアルケニル、及び5〜10個の隣接員のヘテロ環式からなる群より選択される2個の環を形成するように選択され；
RXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35、及びRXV-36は、独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロ環式オキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロ環、パーハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-N-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロ環式スルホニル、ヘテロ環式チオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和のヘテロ環、部分的に飽和のヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、���テロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキシアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルからなる群より選択され、但しRXV-4、RXV-5、RXV-6、RXV-7、RXV-8、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、RXV-32、RXV-33、RXV-34、RXV-35、及びRXV-36は、各々独立して、炭素の四価の性質、窒素の三価の性質、イオウの二価の性質及び酸素の二価の性質を維持するように選択され、RXV-33及びRXV-34置換基のわずかに3個は、ヒドリド及びハロゲンからなる群以外から同時に選択され、並びにRXV-35及びRXV-36置換基のわずかに3個は、ヒドリド及びハロゲンからなる群以外より同時に選択され；
RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、及びRXV-32は、オキソであるように独立して選択され、但しBXV-1、BXV-2、DXV-3、DXV-4、JXV-31、JXV-4、及びKXV-2は、C及びSからなる群より独立して選択され、RXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、及びRXV-32のわずかに2個は同時にオキソであり、並びにRXV-9、RXV-10、RXV-11、RXV-12、RXV-13、RXV-31、及びRXV-32は、各々独立して、炭素の四価の性質、窒素の三価の性質、イオウの二価の性質及び酸素の二価の性質を維持するように選択され；
RXV-4及びRXV-5、RXV-5及びRXV-6、RXV-6及びRXV-7、RXV-7及びRXV-8、RXV-9及びRXV-10、RXV-10及びRXV-11、RXV-11及びRXV-31、RXV-31及びRXV-32、RXV-31及びRXV-12、並びにRXV-12及びRXV-13は、スペーサー対を形成するように独立して選択され、ここでスペーサー対は、一緒に、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル環、5〜8個の隣接員を有する部分的に飽和のヘテロ環式環、5〜6個の隣接員を有するヘテロアリール環、及びアリールからなる群より選択された環を形成するために、該スペーサー対の一員の結合点を連結する3〜6個の隣接原子を有する線状部分を形成し、但しRXV-4及びRXV-5、RXV-5及びRXV-6、RXV-6及びRXV-7、RXV-7及びRXV-8のスペーサー対からなる群のわずかに1個が同時に使用され、並びにRXV-9及びRXV-10、RXV-10及びRXV-11、RXV-11及びRXV-31、RXV-31及びRXV-32、RXV-31及びRXV-12、並びにRXV-12及びRXV-13のわずかに1個が同時に使用され；
RXV-9及びRXV-11、RXV-9及びRXV-12、RXV-9及びRXV-13、RXV-9及びRXV-31、RXV-9及びRXV-32、RXV-10及びRXV-12、RXV-10及びRXV-13、RXV-10及びRXV-31、RXV-10及びRXV-32、RXV-11及びRXV-12、RXV-11及びRXV-13、RXV-11及びRXV-32、RXV-12及びRXV-31、RXV-13及びRXV-32、並びにRXV-13及びRXV-32は、スペーサー対を形成するように独立して選択され、ここで該スペーサー類は、一緒に、3〜8個の隣接員を有するシクロアルキル、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル、5〜8個の隣接員を有する飽和のヘテロ環、及び5〜8個の隣接員を有する部分的に飽和のヘテロ環からなる群より選択される環を形成するために、共有単結合及び1〜3個の隣接原子を有する部分からなる群より選択される線状スペーサー部分を形成し、但し、該スペーサー対の群のわずかに1個が同時に使用され；
RXV-37及びRXV-38は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、及びハロアルコキシアルキルからなる群より独立して選択される。〕。
【０２３９】
式XVの化合物は、国際公開公報第00/18723号に開示されており、その開示全体は本願明細書に参照として組入れられている。
【０２４０】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式XVの化合物から選択される：
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル]](3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][(3-ペンフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ]フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ]フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[(3-(3-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-シクロヘキシルメチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[(3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](3-トリフルオロメチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3-ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3-トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[3-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-(4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](4-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル]フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-シクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル]フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル(3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル)(3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル]フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル][3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)ピリジ-6-イル]メチル](3-ペンタフルオロエチルシクロヘキシル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(2-トリフルオロメチル)-ピリジ-6-イル]メチル](3-トリフルオロメチルオキシシクロヘキシル)-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)-フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)プロピル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2-ジ-フルロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2-ジ-フルロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2,-ジ-フルロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-2,2,-ジフルロプロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[(3-トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]]3-(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-(フェノキシ)プロピル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。
【０２４１】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XVI
【０２４２】
【化６８】
2006512359.tif 000072
【０２４３】
を有する、(R)-キラルハロゲン化された1-置換されたアミノ-(n+1)-アルカノール及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、nXVIは、1〜4から選択された整数であり；
XXVIは、オキシであり；
RXVI-1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチル、及びハロアルケニルオキシメチルからなる群より選択され、但しRXVI-1は、RXVI-2及び(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI(ここでAXVIは式XVI-(II)であり、Qは、式XVI-(III)
【０２４４】
【化６９】
2006512359.tif 000073
【０２４５】
である。)の両方よりもより高いカーン-インゴールド-プレローグ立体化学システムランキングを有し、
RXVI-16は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、並びに共有単結合及びRXVI-4、RXVI-8、RXVI-9及びRXVI-13からなる群より選択されるいずれかの芳香族置換基の結合点に連結された鎖長1〜4個の原子を有する線状スペーサー部分からなる群より選択されたスペーサーからなる群より選択され、5〜10個の隣接員を有するヘテロ環式環を形成し、
DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1は、C、N、O、S及び共有結合からなる群より独立して選択され、但しDXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のわずかに1個は共有結合であり、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のわずかに1個はOであり、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のわずかに1個はSであり、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1の2個がO及びSである場合には、DXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1の1個は共有結合でなければならず、並びにDXVI-1、DXVI-2、JXVI-1、JXVI-2及びKXVI-1のわずかに1個はNであり、
DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2は、C、N、O、S及び共有結合からなる群より独立して選択され、但しDXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のわずかに1個は共有結合であり、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のわずかに1個はOであり、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のわずかに1個はSであり、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のわずかに2個はO及びSであり、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2の2個がO及びSである場合は、DXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2の1個は共有結合でなければならず、並びにDXVI-3、DXVI-4、JXVI-3、JXVI-4及びKXVI-2のわずかに4個はNであり、
RXVI-2は、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキル、及びカルボアルコキシシアノアルキルからなる群より選択され、但しRXVI-2は、RXVI-1及び(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVIの両方よりも低いカーン-インゴールド-プレローグシステムランキングを有し；
RXVI-3は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキシアミド、及びカルボキシアミドアルキルからなる群より選択され、但し(CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVIは、RXVI-1よりも低いカーン-インゴールド-プレローグ立体化学システムランキング、及びRXVI-2よりも高いカーン-インゴールド-プレローグ立体化学システムランキングを有し；
YXVIは、共有単結合、(C(RXVI-14)2)q(ここでqは、1及び2から選択された整数である。)、及び(CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14))p(ここでg及びpは、0及び1から独立して選択された整数である。)からなる群より選択され；
RXVI-14は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、及びカルボキシアミドアルキルからなる群より選択され；
ZXVIは、共有単結合、(C(RXVI-15)2)q(ここでqは、1及び2から選択された整数である。)、及び(CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15))k(ここでj及びkは、0及び1から独立して選択された整数である。)からなる群より選択され；
WXVIは、O、C(O)、C(S)、C(O)N(RXVI-14)、C(S)N(RXVI-14)、(RXVI-14)NC(O)、(RXVI-14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXVI-14)、(RXVI-14)NS(O)2、及びN(RXVI-14)からなる群より選択され、但しRXVI-14は、シアノ以外であり；
RXVI-15は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、及びカルボキシアミドアルキルからなる群より選択され；
RXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12、及びRXVI-13は、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロ環式オキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロ環、パーハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、N-ヘテロアリールアミノ-N-アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシルアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロ環式スルホニル、ヘテロ環式チオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和のヘテロ環、部分的に飽和のヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキシアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、及びジアラルコキシホスホノアルキルからなる群より独立して選択され、但しRXVI-4、RXVI-5、RXVI-6、RXVI-7、RXVI-8、RXVI-9、RXVI-10、RXVI-11、RXVI-12、及びRXVI-13は、各々独立して、炭素の四価の性質、窒素の三価の性質、イオウの二価の性質及び酸素の二価の性質を維持するように選択され；
RXVI-4及びRXVI-5、RXVI-5及びRXVI-6、RXVI-6及びRXVI-7、RXVI-7及びRXVI-8、RXVI-9及びRXVI-10、RXVI-10及びRXVI-11、RXVI-11及びRXVI-12、並びにRXVI-12及びRXVI-13は、スペーサー対を形成するように独立して選択され、ここでスペーサー対は、一緒に、該スペーサー対の一員の結合点に連結する3〜6個の隣接原子を有する直線部分を形成し、5〜8個の隣接員を有するシクロアルケニル環、5〜8個の隣接員を有する部分的に飽和のヘテロ環式環、5〜6個の隣接員を有するヘテロアリール環、及びアリールからなる群より選択される環を形成し、但しスペーサー対RXVI-4及びRXVI-5、RXVI-5及びRXVI-6、RXVI-6及びRXVI-7、並びにRXVI-7及びRXVI-8からなる群のわずかに1個は、同時に使用され、並びにスペーサー対RXVI-9及びRXVI-10、RXVI-10及びRXVI-11、RXVI-11及びRXVI-12、並びにRXVI-12及びRXVI-13からなる群のわずかに1個は、同時に使用することができ；
RXVI-4及びRXVI-9、RXVI-4及びRXVI-13、RXVI-8及びRXVI-9、並びにRXVI-8及びRXVI-13は、スペーサー対を形成するように独立して選択され、ここで該スペーサー対は、一緒に直線部分を形成し、ここで該直線部分は、5〜8個の隣接員を有する部分的に飽和のヘテロ環式環及び5〜6個の隣接員を有するヘテロアリール環からなる群より選択される環を形成し、但しスペーサー対RXVI-4及びRXVI-9、RXVI-4及びRXVI-13、RXVI-8及びRXVI-9、並びにRXVI-8及びRXVI-13からなる群のわずかに1個は、同時に使用される。〕。
【０２４６】
式XVIの化合物は、国際公開公報第00/18724号に開示され、その全体の開示は本願明細書に参照として組入れられている。
【０２４７】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は下記の式XVIの化合物から選択される：
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)-フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2,-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ペンタフルオロエチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル) フェニル]メチル]- アミノ]-1, 1, 1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1,-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)フェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[[3-,5-ジフルオロフェニル]メトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3-(ヘプタフルオロプロピル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ-1,1,1-トリフルオロ-3-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ,フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-3-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]l-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-(2-フリル)フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2,3-ジクロロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-フルオロ-5-ブロモフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-メチル]アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[3-(3-エチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-t-ブチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-メチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(フェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(3R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジメチルフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3-(トリフルオロメチルチオ)-フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[[3,5-ジフルオロフェニル]-メトキシ]フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3-[シクロヘキシルメトキシ]-フェニル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-ジフルオロメトキシ-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(2-トリフルオロメチル-4-ピリジルオキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[3-(3-ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；
(2R)-3-[[[3-(3-トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール；及び
(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール。
【０２４８】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XVII
【０２４９】
【化７０】
2006512359.tif 000074
【０２５０】
を有する、キノリン及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、AXVIIは、6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は各々最大7個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシの形、又は式-NRXVII-4RXVII-5の形の、最大5個の同じ又は異なる置換基により任意に置換され、
(式中、RXVII-4及びRXVII-5は、同じ又は異なり、及び水素、フェニル、もしくは最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。)；
DXVIIは、6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ、又は下記式
【０２５１】
【化７１】
2006512359.tif 000075
【０２５２】
のラジカルにより、任意に置換され、
(式中、RXVII-6、RXVII-7、RXVII-10は、互いに独立して、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、又は6〜10個の炭素原子を含むアリール、又はS、N及び／もしくはOの組の最大4個のヘテロ原子を含む5-〜7-員の、任意にベンゾ-縮合された、飽和もしくは不飽和の、単-、二-もしくは三環式ヘテロ環を意味し、ここでこれらの環は、N官能基を介した窒素-含有環の場合、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、各々最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、各々6〜10個の炭素原子を含むアリールもしくはトリフルオロメチル-置換されたアリール、又はS、N及び／もしくはOの組の最大3個のヘテロ原子を含む任意にベンゾ-縮合された、芳香族5-〜7-員のヘテロ環、及び／又は式-ORXVII-11、-SRXVII-12、-SO2RXVII-13、もしくは-NRXVII-14RXVII-15の形の、最大5個の同じ又は異なる置換基により、任意に置換され；
XVII-11、RXVII-12、及びRXVII-13は、互いに独立して、6〜10個の炭素原子を含むアリールを意味し、これは次に、フェニル、ハロゲン又は最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルの形の最大2個の同じ又は異なる置換基により置換され、
RXVII-14及びRXVII-15は、同じ又は異なり、先に示されたRXVII-4及びRXVII-5の意味を有するか、又は
RXVII-6及びRXVII-7は、下記式のラジカル
【０２５３】
【化７２】
2006512359.tif 000076
【０２５４】
を意味し、
RXVII-8は、水素又はハロゲンを意味し、及び
RXVII-9は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、各々最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシもしくはアルキル、又は式NRXVII-16RXVII-17のラジカルを意味し；
RXVII-16及びRXVII-17は、同じ又は異なり、先のRXVII-4及びRXVII-5の意味を有し；又は
RXVII-8及びRXVII-9は、一緒に、式=O又は=NRXVII-18のラジカルを形成し；
RXVII-18は、水素、又は各々最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルコキシもしくはアシルを意味し；
LXVIIは、各々最大8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖を意味し、これは最大2個のヒドロキシル基により任意に置換され；
TXVII及びXXVIIは、同じ又は異なり、最大8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を意味し；又は
TXVII及びXXVIIは、結合を意味し；
VXVIIは、酸素もしくはイオウ原子又は-NRXVII-19を意味し；
RXVII-19は、水素、又は最大6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル、又はフェニルを意味する。)；
EXVIIは、3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル、又は最大8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、これは、3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル、又はヒドロキシル、又はハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより任意に置換されたフェニルにより任意に置換され；
RXVII-1及びRXVII-2は、同じ又は異なり、3〜8個の炭素原子を含むシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、直鎖又は分枝鎖のアシル、最大6個の炭素原子を伴うアルコキシカルボニルもしくはアルコキシ、又はNRXVII-20RXVII-21を意味し；
RXVII-20及びRXVII-21は、同じ又は異なり、水素、フェニル、又は最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し；並びに／又は
RXVII-1及び／又はRXVII-2は、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシにより任意に置換された、最大6個の炭素原子を伴う直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、又は最大4個の炭素原子を伴う直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、最大7個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシから選択された最大5個の同じ又は異なる置換基により任意に置換された6〜10個の炭素原子を含むアリール、並びにNRXVII-22RXVII-23であり；
RXVII-22及びRXVII-23は、同じ又は異なり、水素、フェニル又は最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し；並びに／又は
RXVII-1及びRXVII-2は、一緒に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又は最大5個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシにより任意に置換された、最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルケン又はアルカンを形成し；
RXVII-3は、水素、最大20個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロもしくはトリフルオロメトキシにより任意に置換されたベンゾイル、最大8個の炭素原子及び7個のフッ素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のフルオロアシル、3〜7個の炭素原子を伴うシクロアルキル、ヒドロキシルにより任意に置換された最大8個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルキル、フェニルにより任意に置換された最大6個の炭素原子を伴う直鎖又は分枝鎖のアルコキシを意味し、これは次に、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はフェニルもしくはテトラゾール置換されたフェニル、及び／又は式-ORXVII-24の基により任意に置換されたアルキルにより置換され；
RXVII-24は、最大4個の炭素原子を伴う直鎖もしくは分枝鎖のアシル又はベンジルである。〕。
【０２５５】
式XVIIの化合物は、国際公開公報第98/39299号に開示されており、その開示の全体は本願明細書に参照として組入れられている。
【０２５６】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XVIII
【０２５７】
【化７３】
2006512359.tif 000077
【０２５８】
を有する、4-フェニルテトラヒドロキノリン、それらのN酸化物、及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、AXVIIIは、ハロゲン、トリフルオロメチル、もしくは最大3個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキルもしくはアルコキシの形の、最大2個の同じ又は異なる置換基により、任意に置換されたフェニルを意味し；
DXVIIIは、下記式
【０２５９】
【化７４】
2006512359.tif 000078
【０２６０】
を意味し；
RXVIII-5及びRXVIII-6は、一緒に、=Oを形成するか；又は
RXVIII-5は水素を意味し、及びRXVIII-6はハロゲン又は水素を意味するか；又は
RXVIII-5及びRXVIII-6は水素を意味し；
RXVIII-7及びRXVIII-8は、同じ又は異なり、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、-SO2-CH3又はNRXVIII-9RXVIII-10の形の、最大4個の同じ又は異なる置換基を伴う、フェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジル又はピリジルを意味し；
RXVIII-9及びRXVIII-10は、同じ又は異なり、水素、もしくは最大3個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し；
EXVIIIは、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル、もしくは最大8個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し；
RXVIII-1は、ヒドロキシを意味し；
RXVIII-2は、水素又はメチルを意味し；
RXVIII-3及びRXVIII-4は、同じ又は異なり、最大3個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し；
RXVIII-3及びRXVIII-4は、一緒に、最大2〜4個の炭素原子のアルケニルを形成する。〕。
【０２６１】
式XVIIIの化合物は、国際公開公報第99/15504号に開示されており、その開示の全体は、本願明細書に参照として組入れられている。
【０２６２】
本発明における利用性が認められるCETP阻害薬の別のクラスは、式XIX
【０２６３】
【化７５】
2006512359.tif 000079
【０２６４】
を有する、アミノエタノール誘導体及びそれらの医薬として許容できる形からなる：
〔式中、ArXIX-1は、置換基を含んでよい芳香環基を意味し；
ArXIX-2は、置換基を含んでよい芳香環基を意味し；
RXIXは、アシル基を意味し；
R'XIXは、水素原子又は置換基を含んでよい炭化水素基を意味し；及び
OR"XIXは、保護されてよいヒドロキシル基を意味する。〕。
【０２６５】
式XIXの化合物は、国際公開公報第2002/059077号に開示されており、その開示の全体は本願明細書に参照として組入れられている。
【０２６６】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、下記式XIXの化合物又はそれらの塩から選択される：
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロペンテン-1-カルボキシアミド；
4-フルオロ-N-((1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)エチル)-1-ナフタレンカルボキシアミド；
N-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロペンテン-1-カルボキシアミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]-5,6-ジヒドロナフタレン-1-カルボキシアミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
4-フルオロ-N-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]ナフタレン-1-カルボキシアミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル]エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[a]シクロオクテン-1-カルボキシアミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(4-イソプロピルベンジル)エチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
N-((1RS,2SR)-2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
N-((1RS,2SR)-2-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシフェニル)-1-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
N-[(1RS,2SR)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンジル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
N-((1RS,2SR)-2-ヒドロキシ-2-(4-フェニルオキシ)フェニル)-1-((3-((1,1,2,2-テトラフルオロエチル)オキシ)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
N-((1RS,2SR)-2-(4-((4-クロロ-3-エチルフェニル)オキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-1-((3-((1,1,2,2-テトラフルオロエチル)オキシ)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
N-(1RS,2SR)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-1-((3-((1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
N-((1RS,2RS)-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-1-((3-((1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)メチル)エチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-1-カルボキシアミド；
N-[(1RS,2SR)-1-(4-tert-ブチルベンジル)-2-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-5-クロロ-1-ナフトアミド；
4-フルオロ-N-｛(1RS,2SR)-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル]エチル｝-1-ナフトアミド。
【０２６７】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬は、トルセトラピブとしても知られている、[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルである。トルセトラピブは、下記式で示される。
【０２６８】
【化７６】
2006512359.tif 000080
【０２６９】
CETP阻害薬、特にトルセトラピブ、及びそのような化合物の調製法は、米国特許第6,197,786号及び第6,313,142号、PCT国際公開公報第01/40190A1号、第02/088085A2号、及び第02/088069A2号に開示されており、それらの開示は本願明細書に参照として組入れられている。トルセトラピブは、通常ヒトGI管の管腔液のような水性環境において、低い溶解度を有する。トルセトラピブの水への溶解度は、約0.04μg/ml未満である。トルセトラピブは、望ましい治療作用を引き出すのに十分な血中への吸収を実現するために、GI管中の十分な薬物濃度を達成することを目的として、溶解度が増強された形でGI管に示されなければならない。
【０２７０】
＜CETP阻害薬の非晶質固体分散体＞
CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーは、組合せられ、非晶質固体分散体が形成される。非晶質固体分散体は、CETP阻害薬の少なくとも一部は、非晶質形であり、このポリマー中に分散されている固形材料を意味する。好ましくは、非晶質固体分散体中の少なくとも主要部分であるCETP阻害薬は、非晶質である。「非晶質」とは、CETP阻害薬は、非-結晶状態であることを単純に意味する。本明細書において使用される用語CETP阻害薬の「主要部分」は、非晶質固体分散体中の薬物の少なくとも60wt％が、結晶形ではなく、非晶質形であることを意味する。好ましくは、非晶質固体分散体中のCETP阻害薬は、実質的に非晶質である。本明細書において使用される「実質的に非晶質」は、結晶形のCETP阻害薬の量が、約25wt％を超えないことを意味する。より好ましくは、非晶質固体分散体のCETP阻害薬は、「ほぼ完全に非晶質」であり、これは結晶形のCETP阻害薬の量が、約10wt％を超えないことを意味する。結晶CETP阻害薬の量は、粉末X-線回折(PXRD)、走査型電子顕微鏡(SEM)解析、示差走査熱量測定(DSC)、又はいずれか他の標準の定量測定により測定することができる。
【０２７１】
この固形分散体は、CETP阻害薬の投与量及び濃厚化ポリマーの効果に応じて、約1〜約80wt％のCETP阻害薬を含有することができる。水性CETP阻害薬濃度及び相対バイオアベイラビリティの増加は、典型的には低いCETP阻害薬レベルで、典型的には約25未満から約40wt％で最良である。しかし剤形サイズの現実的制限のために、より高いCETP阻害薬レベルが好ましいことがあり、多くの場合良好に機能する。
【０２７２】
薬物の固形溶液は、ポリマー全体又はそれらの状態又はそれらの中間に位置するそれらの状態の組合せに均質に分布されるので、非晶質CETP阻害薬は、比較的純粋な非晶質薬物のドメイン又は領域の非晶質固体分散体内に存在することができる。非晶質固体分散体は、好ましくは実質的に均質であり、その結果非晶質CETP阻害薬は、ポリマー全体に可能な限り均質に分散される。本明細書において使用される「実質的に均質」は、非晶質固体分散体内の比較的純粋な非晶質薬物ドメイン又は領域中に存在するCETP阻害薬の画分が、比較的少量で、薬物の総量の20wt％未満のオーダー、好ましくは10wt％未満であることを意味する。実質的に均質である非晶質固体分散体は、一般に均質でない分散体と比べ、より物理的に安定しており、改善された濃厚化特性を有し、従って改善されたバイオアベイラビリティを有する。
【０２７３】
CETP阻害薬及びポリマーが十分に離れた(約20℃を越える)ガラス転移温度を有する場合、非晶質固体分散体内の比較的純粋な非晶質薬物のドメイン又は領域中に存在する薬物の割合は、非晶質固体分散体のガラス転移温度(Tg)を試験することにより決定することができる。本願明細書において使用されるTgは、ガラス状の材料を次第に加熱する際に、比較的迅速に(例えば、10〜100秒以内)にガラス状からゴム状へ物理的変化を受ける特徴的温度である。ポリマー、薬物、又は分散体のような非晶質材料のTgは、動的機械分析(DMA)、膨張計、誘電率分析装置、及びDSCによることを含む、いくつかの技術により測定することができる。各技術により測定された正確な値は、若干変動するが、通常互いに10〜30℃以内に落ち着く。非晶質固体分散体が単独のTgを示す場合、非晶質固体分散体内の純粋な非晶質薬物ドメイン又は領域中のCETP阻害薬の量は、一般に約10wt％未満であり、これは非晶質固体分散体が実質的に均質であることを確認する。これは、ひとつは薬物のTgであり及びひとつはポリマーのTgである、一般にふたつの異なるTgを示す純粋な非晶質薬物粒子及び純粋な非晶質ポリマー粒子の単純な物理的混合物とは対照的である。ひとつはほぼ薬物のTg及びひとつは残余の薬物/ポリマー分散体のものである、ふたつの異なるTgを示す非晶質固体分散体について、少なくとも薬物の一部は、比較的純粋な非晶質ドメイン内に存在する。比較的純粋な非晶質薬物ドメイン又は領域内に存在するCETP阻害薬の量は、非晶質固体分散体対その分散体中に負荷された薬物のTgを決定するために、最初に実質的に均質な分散体のキャリブレーション標準を調製することにより決定することができる。これらのキャリブレーションデータ及び薬物/ポリマー分散体のTgから、比較的純粋な非晶質薬物ドメイン又は領域中のCETP阻害薬の画分を決定することができる。あるいは、比較的純粋な非晶質薬物ドメイン又は領域中に存在するCETP阻害薬の量は、本質的に非晶質薬物及びポリマーの物理的混合物からなるキャリブレーション標準と薬物Tgに近い転移のための熱容量の大きさを比較することにより決定することができる。いずれの場合においても、非晶質固体分散体は、非晶質固体分散体内の比較的純粋な非晶質薬物ドメイン又は領域中に存在するCETP阻害薬の画分が、CETP阻害薬の総量の、20wt％未満、好ましくは10wt％未満である場合に、実質的に均質であるとみなされる。
【０２７４】
＜酸性濃厚化ポリマー＞
本発明の非晶質固体分散体は、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーを含有する。非晶質固体分散体における使用に適した酸性濃厚化ポリマーは、これらは有害様式でCETP阻害薬と化学的に反応しないという意味で、不活性である。このポリマーは、pH範囲1〜8の少なくとも一部について、少なくとも0.1mg/mLの水への溶解度を有さなければならない。
【０２７５】
「酸性ポリマー」は、著しい数の酸性部分を有するポリマーを意味する。一般に著しい数の酸性部分は、ポリマー1gにつき酸性部分約0.1ミリ等量よりも大きい又は等しいであろう。「酸性部分」は、水と接触又は溶解した場合に、少なくとも部分的に水素カチオンを水に提供することができ、その結果水素-イオン濃度を上昇するのに十分に酸性であるいずれかの官能基を含む。この定義は、官能基がポリマーに共有的に結合した場合に、pKa約10未満を有すると称される、官能基又は「置換基」を含む。こうして、用語pKaは、その伝統的形で使用され、pKaは、酸のイオン化定数の対数の負値である。pKaは、溶媒、温度、水含量、及び酸が存在する媒質又は基剤のイオン強度などの因子により影響を受けるであろう。特に記さない限りは、pKaは、25℃で蒸留水中で測定されると仮定される。一般に、より酸性のポリマーが本発明においてより有用であるので、本発明は、pKaが約7未満、更により好ましくはpKaが約6未満である、官能基を伴うポリマーが好ましい。先の説明に含まれる官能基の種類の例は、カルボン酸、チオカルボン酸、リン酸、フェノール基、及びスルホン酸基を含む。このような官能基は、ポリアクリル酸のようなポリマーの一次構造を形成し得るが、より一般には、親ポリマーの骨格に共有的に結合され、その結果「置換基」と称される。
【０２７６】
濃厚化ポリマーは、事実上「両親媒性」であることが好ましく、これは、ポリマーが疎水性部分及び親水性部分を有することを意味する。両親媒性ポリマーは、薬物と比較的強力に相互作用する傾向があり、溶液中で様々な種類のポリマー/薬物集成体の形成を促進し得ると考えられるので、このようなポリマーが好ましい。両親媒性のポリマーの特に好ましい種類は、イオン化可能なものであり、そのようなポリマーのイオン化可能な部分は、イオン化された場合に、ポリマーの親水性部分の少なくとも一部を構成する。例えば、特定の理論に結びつけることを意図するものではないが、このようなポリマー/薬物集成体は、薬物に対し内側に向かうポリマーの疎水性領域及び水性環境に対し外側に向かうポリマーの親水性領域を伴う濃厚化ポリマーにより取り囲まれた疎水性薬物クラスターを含むことがある。あるいは、薬物の特異的な化学的性質に応じて、ポリマーのイオン化された官能基は、例えばイオン対又は水素結合を介して、薬物のイオン基又は極性基と会合することができる。イオン化可能なポリマーの場合、ポリマーの親水性領域は、イオン化された官能基を含むであろう。加えて、このようなポリマー(ここでポリマーはイオン化可能である)のイオン化された基の同様の電荷の反発は、ポリマー/薬物集成体のサイズをナノメーターからサブミクロンの大きさに制限するのに役立つであろう。溶液中のこのような薬物/濃厚化ポリマー集成体は、帯電したポリマーミセル様構造によく似ていることがある。いずれの場合においても、本発明者らは、作用機構とは無関係に、このような両親媒性ポリマー、特に以下に列記されたようなイオン化可能なセルロース系ポリマーは、水性使用環境においてより高い濃度の薬物を維持するために、薬物と相互作用することが示されたことを認めた。
【０２７７】
本発明での使用に適した酸性濃厚化ポリマーのひとつの種類は、イオン化可能な非-セルロース系ポリマーを含む。ポリマーの例は以下を含む：カルボン酸-官能基化されたビニルポリマー、例えばカルボン酸官能基化されたポリメタクリレート及びカルボン酸官能基化されたポリアクリレート、例えばRohm Tech社(Maiden, MA)により製造されたEUDRAGIT(商標)；ゼラチン及びアルブミンなどのタンパク質；並びに、カルボン酸官能基化されたデンプン、例えばグリコール酸デンプン。
【０２７８】
両親媒性である非-セルロース系ポリマーは、比較的親水性であるモノマー及び比較的疎水性であるモノマーのコポリマーである。例は、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマーを含む。このようなコポリマーの市販品の例は、EUDRAGITE(商標)シリーズを含み、これはメタクリル酸及びアクリル酸のコポリマーである。
【０２７９】
ポリマーの好ましい種類は、少なくとも1種のエステル-及び／又はエーテル-連結した置換基を伴う酸性のイオン化可能なセルロース系ポリマーであり、ここでこのポリマーは、各置換基について少なくとも0.05の置換度を有する。本明細書において使用されるポリマー命名法において、エーテル-連結した置換基は、エーテル基に結合された部分として「セルロース」の前に称され；例えば、「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有する。同様に、エステル-連結された置換基は、カルボン酸エステルとして「セルロース」の前(after)に称され；例えば、「フタル酸セルロース」は、ポリマーにエステル-連結された各フタル酸部分のひとつのカルボン酸及び他の未反応のカルボン酸を有する。
【０２８０】
「酢酸フタル酸セルロース」(CAP)のようなポリマー名は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基の著しい画分に、エステル連結を介して結合された酢酸及びフタル酸基を有する、セルロース系ポリマーのファミリーのいずれかを意味することも注目されなければならない。一般に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が合致する限りは、0.05〜2.9の範囲であることができる。「置換度」は、置換されたセルロース鎖上の1個の糖繰り返し単位あたり3個のヒドロキシルの平均数を意味する。例えば、セルロース鎖上の全てのヒドロキシルは、フタル酸-置換されており、置換のフタル酸度は3である。同じく、各ポリマーファミリー内に含まれるのは、そのポリマーの性能を実質的に変更しないような比較的少量で添加された追加の置換基を有するセルロース系ポリマーである。
【０２８１】
両親媒性セルロース誘導体は、その中に親セルロース系ポリマーが親水性及び疎水性の両置換基を有するポリマーを含む。疎水性置換基は、置換の十分に高いレベル又は程度で置換された場合、本質的にセルロース系ポリマーを本質的に水に不溶性とし得る、いずれかの置換基であることができる。疎水性置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのエーテル-連結されたアルキル基を含み；又は、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステルなどのエステル-連結されたアルキル基；並びに、エーテル-及び／又はエステル-連結されたアリール基、例えばフェニル、安息香酸エステル又はフェニラートを含む。ポリマーの親水性領域は、未置換のヒドロキシルはそれら自身比較的親水性であるので、比較的未置換である部分、又は親水性置換基で置換されたそれらの領域のいずれかであることができる。親水性置換基は、エーテル-又はエステル-連結されたイオン化不可能な基、例えばヒドロキシアルキル置換基、すなわちヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシ又はメトキシエトキシを含む。特に好ましい親水性置換基は、カルボン酸エステル、チオカルボン酸エステル、置換されたフェノキシ基、アミン、リン酸エステル又はスルホン酸エステルのような、エーテル-又はエステル-連結されたイオン化可能な基であるものである。
【０２８２】
酸性セルロース系ポリマーの好ましいクラスは、生理的に関連のあるpHにおいて少なくとも部分的にイオン化可能であるポリマーを含み、並びにエーテル-連結された又はエステル-連結されたのいずれかであってよい、少なくとも1種のイオン化可能な置換基を含む。エーテル-連結されたイオン化可能な置換基の例は以下を含む：カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸又はプロポキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の様々な異性体、例えばエトキシフタル酸及びエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の様々な異性体、例えばエトキシニコチン酸、並びにピコリン酸の様々な異性体、例えばエトキシピコリン酸など；チオカルボン酸、例えば、チオ酢酸；置換されたフェノキシ基、例えばヒドロキシフェノキシなど；リン酸、例えばエトキシリン酸；並びに、スルホン酸、例えばエトキシスルホン酸。エステル-連結されたイオン化可能な置換基の例は以下を含む：カルボン酸エステル、例えばコハク酸エステル、クエン酸エステル、フタル酸エステル、テレフタル酸エステル、イソフタル酸エステル、トリメリト酸エステル、及びピリジンジカルボン酸エステルの様々な異性体など；チオカルボン酸エステル、例えばチオコハク酸エステル；置換されたフェノキシ基、例えばアミノサリチル酸エステル；リン酸エステル、例えばリン酸アセチル；並びに、スルホン酸エステル、例えばスルホン酸アセチル。同じく必要な水への溶解度を有する芳香族-置換されたポリマーに関して、ヒドロキシプロピル又はカルボン酸官能基などの十分な親水性基が、ポリマーに結合され、少なくともイオン化可能な基がイオン化されるようなpH値で、このポリマーを水溶性としていることも望ましい。場合によっては、芳香族置換基は、フタル酸又はトリメリト酸置換基のように、それ自身、イオン化可能であってよい。
【０２８３】
このポリマーは、中性、又はイオン化不可能な置換基も含み、これはエーテル-連結された又はエステル-連結されたかのいずれかであることができる。エーテル-連結されたイオン化不可能な置換基の例は、以下を含む：アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ヒドロキシアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど；並びに、アリール基、例えばフェニル。エステル-連結されたイオン化不可能な置換基の例は、以下を含む：アルキル基、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステルなど；並びに、アリール基、例えばフェニラート。しかしアリール基が含まれる場合、ポリマーは、生理的に関連したpH1〜8のいずれかで、少なくとも若干水に対する溶解度を有するように、ポリマーは、十分量の親水性置換基を含むことが必要であることがある。 
【０２８４】
生理的に関連したpHで少なくとも部分的にイオン化されたセルロース系ポリマーの例は、以下を含む：酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メチル酢酸フタル酸セルロース、エチル酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸トリメリト酸メチルセルロース、酢酸トリメリト酸エチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリト酸セルロース、酪酸トリメリト酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボキシル酸セルロース、サリチル酸酢酸セルロース、サリチル酸酢酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸エチル安息香酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、酢酸エチルニコチン酸セルロース、及び酢酸エチルピコリン酸セルロース。
【０２８５】
親水性及び疎水性領域を有する、両親媒性の定義に合致する酸性セルロース系ポリマーの例は、1個又は複数の酢酸置換基を有するセルロース系繰り返し単位が、酢酸置換基を有さないか、又は1個もしくは複数のイオン化されたフタル酸又はトリメリト酸置換基を有するものに対して疎水性である、酢酸フタル酸セルロース及び酢酸トリメリト酸セルロースなどの、ポリマーを含む。
【０２８６】
セルロース系酸性ポリマーの特に望ましいサブセットは、カルボン酸官能性芳香族置換基及びアルキル化置換基の両方を有し、その結果両親媒性であるものである。ポリマーの例は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、プロピル酢酸フタル酸ヒドロキシセルロース、フタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸トリメリト酸メチルセルロース、酢酸トリメリト酸エチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリト酸セルロース、酪酸トリメリト酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、サリチル酸酢酸セルロース、サリチル酸酢酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸エチル安息香酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、酢酸エチルニコチン酸セルロース、及び酢酸エチルピコリン酸セルロースである。
【０２８７】
両親媒性セルロース系酸性ポリマーの別の特に望ましいサブセットは、非-芳香族カルボン酸エステル置換基を有するものである。ポリマーの例は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシメチルエチルセルロースを含む。
【０２８８】
本発明者らは、生理的に関連のあるpHにおいて少なくとも部分的にイオン化されるこれらのセルロース系ポリマーで、下記のものが最も好ましいことを認めた：酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース及びカルボキシメチルエチルセルロース。最も好ましいのは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)である。
【０２８９】
特定のポリマーが本発明の剤形における使用に適していると考えられているが、このようなポリマーの配合物も適している。従って用語「濃厚化ポリマー」は、ポリマーの単独種に加え、ポリマー配合物を含むことが意図される。
【０２９０】
固形薬物分散体中に存在するCETP阻害薬の量に関連した濃厚化ポリマーの量は、薬物及び濃厚化ポリマーによって決まり、並びに薬物-対-ポリマー質量比0.01から5、又は約1〜約80wt％の薬物を広範に変動することができる。しかしほとんどの場合において、CETP阻害薬投与量が例えば25mg又はそれ未満と極めて低い場合を除き、薬物-対-ポリマー比は、0.05より大きく及び2.5未満(約5〜約70wt％の薬物)であることが好ましいが、時には薬物濃度又は相対バイオアベイラビリティの増加が、薬物-対-ポリマー比1(約50wt％の薬物)もしくはそれ未満又は一部の薬物については0.2(約17wt％の薬物)もしくはそれ未満でさえもある。薬物投与量が約25mg又はそれ未満である場合、薬物-対-ポリマー質量比は、著しく0.05未満であってよい。一般に、投与量とは無関係に、薬物濃度又は相対バイオアベイラビリティの増大は、薬物-対-ポリマー質量比が減少するにつれて増加する。しかし、剤形の総質量を低く維持するという実際的な制限のために、満足できる結果が得られる限りは、比較的高い薬物-対-ポリマー比を使用することが望ましいことが多い。満足できる結果を生じる最大薬物-対-ポリマー比は、薬物毎に異なり、及び以下に説明されるin vitro及び／又はin vivo溶解試験において最も良く決定される。
【０２９１】
＜濃厚化＞
非晶質固体分散体において使用されるポリマーは、下記の条件の少なくとも一方、及び好ましくは両方に合致することを意味する、「濃厚化ポリマー」である。この第一の条件は、濃厚化ポリマーは、同等な非分散性のCETP阻害薬を含むがポリマーを含まない対照組成物に対し、使用環境においてCETP阻害薬の最大薬物濃度(MDC)を増加する点である。すなわち、一旦この組成物が使用環境に導入されたならば、このポリマーは、対照組成物と比べCETP阻害薬の水性濃度を増加する。この対照組成物は、可溶化剤又はCETP阻害薬の溶解度に物質的に影響を及ぼす他の成分を含まないこと、及びCETP阻害薬は、対照組成物中固形であることが理解される。対照組成物は、通常、CETP阻害薬単独の非分散性、又は結晶形である。好ましくは、このポリマーは、水溶液中のCETP阻害薬のMDCを、対照組成物と比べ少なくとも1.25-倍、より好ましくは少なくとも2-倍、最も好ましくは少なくとも3-倍増大する。驚くべきことに、このポリマーは、水性濃度の極めて大きい増加を達成することができる。場合によっては、試験組成物によりもたらされたCETP阻害薬のMDCは、対照によりもたらされる平衡濃度の少なくとも10-倍、少なくとも50-倍、少なくとも200-倍、少なくとも500-倍で、1000-倍より大きいことがある。
【０２９２】
第二の条件は、濃厚化ポリマーは、使用環境におけるCETP阻害薬の使用環境中濃度対時間曲線下面積(AUC)を、非分散性のCETP阻害薬を含むがポリマーを含まない対照組成物と比べ増加することである。(AUCの計算は、医薬技術分野において周知の手法であり、例えば、Wellingの「Pharmacokinetics Processes and Mathematics」ACS Monograph 185 (1986)に説明されている。)より詳細に述べると、使用環境において、CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーを含有する組成物は、先に説明された対照組成物の値の少なくとも1.25-倍であるような、使用環境への導入後の約0から約270分のいずれかの90-分間についての使用環境におけるAUCを提供する。好ましくは、この組成物によりもたらされた使用環境におけるAUCは、対照組成物の少なくとも2-倍、より好ましくは少なくとも3-倍である。一部のCETP阻害薬に関して、本発明の組成物は、先に説明された対照組成物の値よりも、少なくとも5-倍、少なくとも25-倍、少なくとも100-倍、更には250-倍より大きいAUC値を提供することもできる。
【０２９３】
前述の「使用環境」は、動物、特にヒトのGI管内のようなin vivo環境、又はリン酸緩衝された生理食塩水(PBS)溶液又は絶食十二指腸モデル(MFD)液のような、試験用液のin vitro環境のいずれかであることができる。
【０２９４】
濃厚化はin vivo試験又はin vitro溶解試験のいずれかにより決定されてもよい。本発明の組成物は、先の試験環境の少なくとも1種における濃度増大判定基準に合致する。
【０２９５】
使用環境が動物のGI管である場合、溶解した薬物濃度は、当該技術分野において公知の常法により決定され得る。ひとつの方法は、逆重畳法である。この方法において、横座標(x-軸)に沿った血液採取時間に対し血清又は血漿薬物濃度が、縦座標(y-軸)に沿ってプロットされる。その後Wagner-Nelson解析又はLoo-Riegelman解析などの通常の解析を用い、データが解析され、GI管中の薬物放出速度が決定される。同じく、Wellingの「Pharmacokinetics Processes and Mathematics」(ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D. C., 1986)を参照のこと。この方法でのデータの処理は、見かけのin vivo薬物放出プロファイルを生じる。別の方法は、患者に挿管し、直接GI管から定期的に採取する。
【０２９６】
本発明の剤形において使用されるCETP阻害薬及び濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体は、in vitro溶解試験において溶解したCETP阻害薬の増大された濃度を提供する。MFD溶液又はPBS溶液中におけるin vitro溶解試験における増大された薬物濃度は、in vivo性能及びバイオアベイラビリティの良好な指標であることが決定されている。適当なPBS溶液は、NaOHでpH6.5に調節した、20mM Na2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl、及び0.2mM KClを含有する水溶液である。適当なMFD溶液は、7.3mMタウロコール酸ナトリウム及び1.4mM 1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンも存在する同じPBS溶液である。特に、本発明の方法により形成された組成物は、MFD又はPBS溶液へのそれの添加及び溶解を促進するための攪拌により、溶解試験することができる。
【０２９７】
水溶液中の増大されたCETP阻害薬濃度を評価するin vitro試験は、(1)CETP阻害薬の平衡濃度を達成するための、典型的には非分散性のCETP阻害薬単独の、MFD又はPBS溶液のようなin vitro試験媒体への、十分量の対照組成物の攪拌しながらの添加；(2)別の容器における、同じ試験媒体への、十分量の試験組成物(例えば、CETP阻害薬及びポリマーの非晶質固体分散体)の攪拌しながらの添加、その結果全てのCETP阻害薬が溶解した場合、CETP阻害薬の理論的濃度は、CETP阻害薬の平衡濃度を、少なくとも2倍、好ましくは少なくとも10倍上回る；並びに、(3)試験媒体中の試験組成物の測定したMDC及び／又は水性AUCの、平衡濃度での、及び／又は対照組成物の水性AUCとの比較により実行される。このような溶解試験を実行する際、使用される試験組成物又は対照組成物の量は、CETP阻害薬全てが溶解した場合に、CETP阻害薬濃度は、平衡濃度の少なくとも2-倍、好ましくは少なくとも10-倍、最も好ましくは少なくとも100-倍であるような量である。実際、一部の極めて難溶性のCETP阻害薬について、達成されたMDCを確定するために、全てのCETP阻害薬が溶解した場合に、CETP阻害薬濃度は、CETP阻害薬の平衡濃度の1000-倍又はそれよりも更に多いような量の試験組成物を使用することが必要であろう。
【０２９８】
溶解したCETP阻害薬の濃度は、典型的には、試験媒体の採取の時間の関数として測定され、及び試験媒体中のCETP阻害薬濃度、対、時間でプロットされ、MDCが確認される。MDCは、試験期間にわたり測定された溶解したCETP阻害薬の最大値であるとされる。水性AUCは、水性使用環境への組成物の導入時(0と等しい時点)と組成物の使用環境への導入後270分(270分と等しい時点)の間の、いずれかの90分間にわたる濃度対時間曲線の積分により計算される。典型的には、組成物がそのMDCに迅速に、いわば約30分未満で到達する場合、AUCの計算に使用される時間間隔は、0と等しい時点から、90分と等しい時点までである。しかし、先に説明されたいずれかの90分間にわたる組成物のAUCが本発明の基準に合致する場合、形成された組成物は、本発明の範囲内と考えられる。
【０２９９】
誤りを含む決定をもたらす大きい薬物粒子を避けるために、試験溶液は、濾過されるか又は遠心されるかのいずれかである。「溶解した薬物」は、典型的には0.45μmシリンジフィルターを通過する物質、あるいは遠心後上清中に残存する物質と考えられる。濾過は、Scientific Resources社により商標TITAN(商標)で販売されている、13mm、0.45μmポリビニリデン二フッ化シリンジフィルターを用いて行うことができる。遠心は、典型的には、ポリプロピレン微量遠心管中で、13,000Gで60秒間遠心することにより、実行される。他の同様の濾過又は遠心法を用いることができ、有用な結果が得られる。例えば、他の種類のミクロフィルターを用い、先に特定したフィルターにより得られるものよりも若干高い又は低い(±10〜40％)値を得るが、依然好ましい分散体を同定することができる。「溶解した薬物」のこの定義は、単量体溶媒和物の薬物分子のみではなく、特定された溶解試験において濾液又は上清中に存在する薬物凝集体、ポリマー及び薬物の混合物の凝塊集体、ミセル、高分子ミセル、コロイド状粒子又はナノ結晶、ポリマー/薬物複合体、並びに他のそのような薬物-含有する種のような、ミクロンより小さい寸法を有するポリマー/薬物集成体の広範な種類も包含することは認められるはずである。
【０３００】
別の個別の局面において、この非晶質固体分散体は、絶食状態のヒト又は他の動物へ経口投与される場合、対照組成物に対し、血中溶解したCETP阻害薬の改善された濃度を提供する。非晶質固体分散体は、その最低エネルギー型である結晶性薬物、又は結晶型が不明な場合の非晶質型の等量からなる対照組成物と比べ、血液(血清又は血漿)中のCETP阻害薬のより高い最大薬物濃度(Cmax)を実現する。対照組成物は、可溶化剤又はCETP阻害薬の溶解度に物質的に影響を及ぼす他の成分は含まないことは理解されるべきである。好ましくは、非晶質固体分散体は、対照組成物により提供された値の少なくとも1.25-倍、より好ましくは少なくとも2-倍、最も好ましくは少なくとも3-倍である、血中のCETP阻害薬のCmaxを提供する。
【０３０１】
あるいは、この非晶質固体分散体は、ヒト又は他の動物へ経口投与される場合、等量の非分散性のCETP阻害薬からなる対照組成物が投与された場合に観察された値の、少なくとも約1.25-倍、好ましくは少なくとも約2-倍、好ましくは少なくとも約3-倍、好ましくは少なくとも約4-倍、好ましくは少なくとも約6-倍、好ましくは少なくとも10-倍、更により好ましくは少なくとも約20-倍である、血中CETP阻害薬濃度のAUCを提供する。このような組成物は、対照組成物の約1.25-倍〜約20-倍の相対バイオアベイラビリティを有すると称されることも注目される。
【０３０２】
非晶質固体分散体中のCETP阻害薬の相対バイオアベイラビリティは、そのような決定を行うための常法を用い、動物又はヒトにおいてin vivoで試験することができる。クロスオーバー試験のようなin vivo試験を用い、CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーの組成物が、前述のような対照組成物と比べ、増強された相対バイオアベイラビリティを提供するかどうかを決定することができる。In vivoクロスオーバー試験において、CETP阻害薬及びポリマーの非晶質固体分散体の試験組成物は、試験対象群の半分に投与され、適当なウォッシュアウト期間(例えば1週間)後、同じ対象に、試験組成物と等量の非分散性のCETP阻害薬からなる(しかしポリマーは存在しない)対照組成物が投与される。残りの群の半数には、最初に対照組成物が投与され、引き続き試験組成物が投与される。相対バイオアベイラビリティは、対照組成物について提供された血液中のAUCで除算された、試験群に関して決定された血液(血清又は血漿)中濃度対時間曲線下面積(AUC)として測定される。好ましくは、この試験/対照比は、各対象について決定され、その後これらの比が試験の全ての対象について平均化される。AUCのin vivo決定は、横座標(x-軸)に沿った時間に対し、薬物の血清又は血漿濃度を縦座標(y-軸)にプロットすることにより行うことができる。用量決定を容易にするために、投与用溶剤を用い、投与量を投与してもよい。投与用溶剤は、好ましくは水であるが、in vivoにおいて、これらの物質が、組成物を溶解せず、薬物溶解度を変更しないならば、試験又は対照組成物を懸濁化する物質を含んでもよい。
【０３０３】
＜分散体の調製＞
CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体は、非晶質状態である CETP阻害薬を少なくとも主要部分(少なくとも60％)で生じる非晶質固体分散体を形成する通常のプロセスに従い作製しても良い。このようなプロセスは、機械的、熱的及び溶媒プロセスを含む。機械的プロセスの例は、粉砕及び押出を含み；溶融プロセスは、高温での融解、溶媒-修飾した融解及び溶融-凝固プロセスを含み；並びに、溶媒プロセスは、非-溶媒沈降、スプレー-コーティング及びスプレー-乾燥を含む。例えば、下記の米国特許を参照し、それらの関連のある開示は本明細書に参照として組入れられている：第5,456,923号及び第5,939,099号、これらは押出プロセスによる分散体の形成を説明している；第5,340,591号及び第4,673,564号、これらは粉砕プロセスによる分散体の形成を説明している；並びに、第5,707,646号及び第4,894,235号、これらは溶融-凝固プロセスによる分散体の形成を説明している。
【０３０４】
CETP阻害薬が比較的低い融点、典型的には約200℃未満、及び好ましくは約150℃未満を有する場合、溶融-凝固又は溶融-押出プロセスが有利である。このようなプロセスにおいて、CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーを含有する溶融混合物は、急激に冷却され、溶融混合物は固化され、非晶質固体分散体を形成する。「溶融混合物」は、CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーを含有する混合物が、CETP阻害薬が1種又は複数の濃厚化ポリマー及び他の賦形剤中に実質的に分散しているような十分な液体となり始めるのに十分に加熱されることを意味する。一般にこれは、混合物が、組成物中の最低の溶融賦形剤又はCETP阻害薬の融点よりも約10℃又はそれ以上高く加熱されることが必要である。CETP阻害薬は、溶融混合物中に、純相として、溶融混合物全体に均質に分散されたCETP阻害薬の溶液として、又はこれらの状態もしくはそれらの間の中間であるような状態の組合せで存在してもよい。溶融混合物は、好ましくは実質的に均質であり、その結果CETP阻害薬は、溶融混合物全体に可能な限り均質に分散される。溶融混合物の温度が、CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーの両方の融点を下回る場合、溶融した賦形剤、濃厚化ポリマー、及びCETP阻害薬は、CETP阻害薬の実質的部分が、濃厚化ポリマー又は賦形剤中に分散しているのに、互いに十分に可溶性であることが好ましい。混合物は、濃厚化ポリマー及びCETP阻害薬の比較的低い融点よりも高く加熱されることが好ましいことが多い。多くの濃厚化ポリマーは非晶質であることに注目しなければならない。このような場合、融点は、ポリマーの軟化点を意味する。従って、用語「融点」は一般に、その結晶からその液体状態へ結晶材料が転移する温度を特に意味するが、本明細書において使用される場合、この用語は、より広範に使用され、液体状態中の結晶材料に類似した様式で、材料又は材料混合物が液体になり始めるのに十分な加熱を意味する。
【０３０５】
一般に、処理温度は、CETP阻害薬及びポリマーの融点に応じて、50℃から最高約200℃又はそれよりも高くまで変動することができ、後者は選択されたポリマーグレード(grade)の関数である。しかし処理温度は、許容できないレベルのCETP阻害薬又はポリマーの分解が生じる程高くてはいけない。場合によっては、処理温度でのCETP阻害薬及び／又はポリマーの分解を防ぐために、溶融混合物は、不活性大気下で形成されなければならない。比較的高い温度が使用される場合、分解を最小化するために、混合物が上昇した温度である時間を最小化することが好ましいことが多い。
【０３０６】
溶融混合物は、溶融混合物の融点を低下する賦形剤も含有してよく、これによりより低い温度での処理を可能にする。このような賦形剤が低い揮発性を有し、固化時には実質的に混合物中に残留する場合は、これらは一般に溶融混合物の最大30wt％を構成することができる。例えば、可塑化剤をこの混合物に添加し、ポリマーの融点を低下することができる。可塑化剤の例は、水、クエン酸トリエチル、トリアセチン及びセバシン酸ジブチルがある。アセトン、水、メタノール及び酢酸エチルのようなこのポリマーを溶解又は膨潤する揮発物質も、溶融混合物の融点を低下するために添加することができる。このような揮発性賦形剤が添加される場合、少なくとも一部、最大は本質的に全てのこのような賦形剤が、溶融混合物の固形混合物への転換処理時又はその後に蒸発されてよい。このような場合、処理は、溶媒プロセス及び溶融-凝固又は溶融-押出の組合せであるとみなされる。溶融混合物からのこのような揮発性賦形剤の除去は、溶融混合物の小さい液滴への離散又は噴霧化、並びに液滴を冷却、及び揮発性賦形剤の全て又は一部を失うための液滴の液体との接触により達成することができる。処理温度を低下するために混合物に添加することができる他の賦形剤の例は、低分子量ポリマー又はオリゴマー、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、及びポロキサマー；モノ-、ジ-、及びトリグリセリドを含む、脂肪及び油脂；天然及び合成のワックス、例えばカルナバワックス、蜜蝋、微量結晶性ワックス、カストールワックス及びパラフィンワックス；長鎖アルコール、例えばセチルアルコール及びステアリルアルコール；並びに、長鎖脂肪酸、例えばステアリン酸を含む。前述のように、添加された賦形剤が揮発性である場合、これは、依然溶融した又はその後固化される間に混合物から除去され、非晶質固体分散体を形成することができる。
【０３０７】
事実上あらゆるプロセスを使用し、溶融混合物を形成することができる。ひとつの方法は、容器内の濃厚化ポリマーの溶融、その後のCETP阻害薬の溶融したポリマーへの添加が関係する。別の方法は、容器中CETP阻害薬の溶融、その後の濃厚化ポリマーの添加である。更に別の方法において、CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーの固形配合物が容器に添加され、この配合物が加熱され、溶融混合物を形成する。
【０３０８】
一旦溶融混合物が形成されると、CETP阻害薬が均質に溶融混合物全体に分散されることを確実にするために混合されてよい。このような混合は、磁石により駆動されるミキサー及び攪拌棒、遊星型ミキサー、及びホモジナイザーのような機械的手段を用い行うことができる。任意に、溶融混合物が容器中に形成されると、容器の内容物をポンプで容器の外に送り、一列の又は静止したミキサーを通って、その後容器に戻す。溶融混合物を混合するために使用した剪断量は、溶融混合物中のCETP阻害薬の均一な分散を確実にするために十分に高くなければならない。溶融混合物は、数分間から数時間混合することができ、混合時間は、混合物の粘度及びCETP阻害薬の溶解度及び濃厚化ポリマー中の任意の賦形剤の存在によって決まる。
【０３０９】
溶融混合物を調製する更に別の方法は、ふたつの容器を使用し、第一の容器においてCETP阻害薬、及び第二の容器において濃厚化ポリマーを溶融する。その後ふたつの溶融物は、一列の静止したミキサー及び押出機を通って、ポンプ送出され、溶融混合物を形成し、これはその後迅速に固化される。
【０３１０】
更に別の溶融混合物を調製する方法は、一軸スクリュー又は二軸スクリュー押出機のような押出機の使用であり、両方とも当該技術分野において周知である。このような装置において、組成物の固形供給材料が、押出機に供給され、これにより熱及び剪断力の組合せが、均一に混合された溶融混合物を形成し、その後これは迅速に固化され、非晶質固体分散体を形成する。固形供給材料は、高い内容物の均一性を伴う固形混合物を得るために、当該技術分野において周知の方法を用い調製することができる。あるいは、押出機は、2個の送り装置が装備され、CETP阻害薬が1個の送り装置を通り、及びポリマーが他方を通り押出機に供給されることを可能にする。先に説明した処理温度を低下するための別の賦形剤が、固形供給材料中に含まれ、又は水のような液体賦形剤の場合は、当該技術分野において周知の方法を用い、押出機へ注入されてもよい。
【０３１１】
押出機は、組成物全体に均一に分散されたCETP阻害薬を伴う溶融混合物を生じるように、デザインされなければならない。押出機の様々なゾーンが、望ましい押出温度に加え、望ましい程度の混合又は剪断を得るために、当該技術分野において周知の手法を用い、適当な温度に加熱される。
【０３１２】
CETP阻害薬が濃厚化ポリマー中に高い溶解度を有する場合、比較的低い機械的エネルギー量が、非晶質固体分散体を形成するために必要とされるであろう。非分散性のCETP阻害薬の融点が、非分散性の濃厚化ポリマーの融点よりも高い場合、処理温度は、非分散性のCETP阻害薬の融点よりも低いが、ポリマーの融点よりも高く、その理由は、CETP阻害薬は、溶融したポリマーに溶解するからである。非分散性のCETP阻害薬の融点が非分散性の濃厚化ポリマーの融点よりも低い場合、処理温度は、非分散性のCETP阻害薬の融点よりも高いが、非分散性の濃厚化ポリマーの融点よりも低く、その理由は溶融したCETP阻害薬がポリマー中に溶解又はこれに吸収されるからである。
【０３１３】
CETP阻害薬がポリマー中に低い溶解度を有する場合、非晶質固体分散体を形成するには、より大きい量の機械的エネルギーが必要とされる。ここで処理温度は、CETP阻害薬及びポリマーの融点よりも高いことが必要である。前述のように、代わりに、濃厚化ポリマー及びCETP阻害薬の溶融又は相互の溶解を促進する、液体又は低-融点の賦形剤が、添加されてもよい。大きい量の機械的エネルギーも、CETP阻害薬及びポリマーを混合し、分散体を形成するために必要である。典型的には、厳しい条件へのCETP阻害薬の曝露を最小にするために、満足できる分散体(実質的に非晶質及び実質的に均質)を生じる最低の処理温度及び最低の機械的エネルギー、すなわち剪断を与える押出機デザインが、選択される。
【０３１４】
一旦CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーの溶融混合物が形成されたならば、この混合物は迅速に固化され、非晶質固体分散体を形成しなければならない。「迅速な固化」は、溶融混合物が、CETP阻害薬及びポリマーの実質的相分離が生じない程十分に早く固化されることを意味する。典型的には、これは、混合物が約10分以内、好ましくは約5分以内、より好ましくは約1分以内に固化されることを意味する。混合物が迅速に固化されない場合は、相分離が生じ、CETP阻害薬-リッチ及びポリマー-リッチな相の形成が生じる。
【０３１５】
固化は、主に溶融混合物の少なくとも約10℃、好ましくは少なくとも約30℃その融点を下回るように冷却することにより、生じることが多い。前述のように、固化は、1種又は複数の揮発性の賦形剤又は溶媒の全部又は一部の蒸発により更に促進することができる。揮発性賦形剤の迅速な冷却及び蒸発を促進するために、溶融混合物は、ロッド又はファイバー又は液滴のような、高い表面積の形状に作られることが多い。例えば、溶融混合物は、1種又は複数の小さい孔を通し力を加え、細長いファイバー又はロッドを形成するか、又は溶融混合物を直径1μm〜1cmの液滴に粉砕する回転板などのアトマイザーのような装置に供給することができる。その後液滴は、空気又は窒素のような比較的冷たい流体と接触され、冷却及び蒸発を促進する。
【０３１６】
溶融-凝固又は溶融-押出プロセスにより、実質的に均質、実質的に非晶質の分散体を形成する条件を評価及び選択するための有用な道具は、示差走査型熱量計(DSC)である。DSCにおいて試料が加熱され及び冷却される速度は制限される一方で、試料の熱履歴の正確な制御が可能になる。例えば、CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーは、乾燥-配合され、その後DSC試料パンに配置される。その後DSCは、望ましい速度で、試料を加熱し、試料を望ましい温度で望ましい時間維持し、その後迅速に周囲又はそれよりも低い温度に冷却するようにプログラムされる。試料はその後、DSC上で再度分析され、実質的に均質で、実質的に非晶質の分散体(すなわち、試料は単独のTgを有する)に転換されたことを証明する。この手法を用い、CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーについて、実質的に均質で、実質的に非晶質の分散体を実現するために必要な温度及び時間が決定される。
【０３１７】
非晶質固体分散体を形成する別の方法は、「溶媒処理」によるものであり、これは共通の溶媒中のCETP阻害薬及び1種又は複数のポリマーの溶解からなる。「共通の」は、ここでは、化合物の混合物であることができる溶媒が、CETP阻害薬及びポリマー(複数)の両方を溶解することを意味する。CETP阻害薬及びポリマーの両方が溶解された後、この溶媒は蒸発によるか、又は非溶媒との混合により、迅速に除去される。例証的手法は、スプレー-乾燥、スプレー-コーティング(パン-コーティング、流動床コーティングなど)、並びにポリマー及びCETP阻害薬溶液のCO2、水、又はいくつかの他の非-溶媒との迅速混合による沈降である。好ましくは、溶媒の除去は、実質的に均質な非晶質固体分散体の形成を生じる。このような分散体において、CETP阻害薬は、ポリマー全体に可能な限り均質に分散され、ポリマー(複数)中に分散されたCETP阻害薬の固形溶液と考えることができ、ここで非晶質固体分散体は、熱力学的に安定であり、これはポリマー中のCETP阻害薬の濃度は、その平衡値又はそれ未満であることを意味するか、又は濃厚化ポリマー(複数)中のCETP阻害薬濃度がその平衡値を上回るような過飽和の固形溶液であると考えられる。
【０３１８】
溶媒は、スプレー-乾燥により除去することができる。用語「スプレー-乾燥」は、通常の広範な意味で使用され、液体混合物の小さい液滴への粉砕(噴霧化)及び液滴からの溶媒の蒸発の強力な駆動力が存在するスプレー-乾燥装置中の混合物からの迅速な溶媒除去に関連するプロセスを意味する。スプレー-乾燥プロセス及びスプレー-乾燥装置は、一般にPerryの「Chemical Engineers'Handbook」20-54から20-57頁(第6版、1984)に説明されている。より詳細なスプレー-乾燥プロセス及び装置は、Marshallの「Atomization and Spray-Drying」50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)、及びMastersの「Spray-Drying Handbook」(4版、1985)に検証されている。溶媒蒸発のための強力な駆動力は、一般に、乾燥液滴の温度での溶媒の蒸気圧よりも十分低くスプレー-乾燥装置中の溶媒の部分圧を維持することにより提供される。これは、(1)不完全真空(例えば、0.01〜0.50atm)でのスプレー-乾燥装置中の圧力の維持；又は、(2)液体液滴の暖かい乾燥ガスとの混合；又は、(3) (1)及び(2)の両方により実現される。加えて、溶媒蒸発に必要な熱の少なくとも一部は、スプレー溶液の加熱により提供されてもよい。
【０３１９】
スプレー-乾燥に適した溶媒は、CETP阻害薬及びポリマーが共に可溶性である有機化合物のいずれかであってよい。好ましくはこの溶媒は、150℃又はそれ未満の沸点を持つ揮発性でもある。加えて、溶媒は、比較的毒性が低く、かつ非晶質固体分散体から、「ICHガイドライン」に従い許容できるレベルまで除去される。このレベルへの溶媒の除去は、棚型-乾燥のような引き続きの処理工程が必要である。好ましい溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及びブタノール；ケトン、例えばメチルエチルケトン及びメチルイソ-ブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチル及び酢酸プロピル；並びに、様々な他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、及び1,1,1-トリクロロエタンがある。ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドのような、より低い揮発性の溶媒も使用することができる。50％メタノール及び50％アセトンのような溶媒混合物も、ポリマー及びCETP阻害薬がスプレー-乾燥プロセス実践を行うのに十分に可溶性である限りは、水との混合物のように、使用することができる。一般に、低-溶解度のCETP阻害薬の疎水性の性質のために、非-水性溶媒が好ましく、これは溶媒は約10wt％未満の水を含有することを意味する。
【０３２０】
CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーを含有する溶媒-保持する供給材料は、多種多様な条件下でスプレー-乾燥することができ、更に許容できる特性を伴う分散体を得る。例えば、様々な種類のノズルを使用し、スプレー溶液を噴霧することができ、これによりスプレー溶液を、小さい液滴の集合として、スプレー-乾燥チャンバーに導入する。スプレー-乾燥チャンバーの壁に付着又は被覆しないよう十分に乾燥された(溶媒の蒸発のため)、形成される液滴が十分に小さい限りは、本質的にあらゆる種類のノズルを、溶液のスプレーに使用することができる。
【０３２１】
最大液滴サイズは、スプレー-乾燥機内のサイズ、形状及び流れのパターンの関数として広く変動するが、一般に液滴は、ノズルから出る場合、直径が約500μm未満である。非晶質固体分散体を形成するために使用することができるノズルの種類の例は、2個の流体ノズル(two-fluid nozle)、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル、及び回転式アトマイザーを含む。好ましい実施態様において、本発明の譲受人に譲渡された同時係属出願である米国特許出願第60/353,986号に開示されているような、圧力ノズルが使用され、この出願の開示は本明細書に参照として組入れられている。
【０３２２】
スプレー溶液は、広範な温度及び流量で1個又は複数のスプレーノズルに送達することができる。一般に、スプレー溶液温度は、溶媒の凝固点のすぐ上からその周囲圧沸点(溶液の加圧による)の約20℃上までであり、場合によっては更に高い。スプレーノズルへのスプレー溶液の流量は、ノズルの種類、スプレー-乾燥機サイズ並びに入口温度及び乾燥ガス流量のようなスプレー-乾燥条件に応じて、広範に変動することができる。一般にスプレー-乾燥プロセスにおけるスプレー溶液からの溶媒の蒸発のためのエネルギーは、乾燥ガスから主に生じる。
【０３２３】
乾燥ガスは、原則的に、本質的にあらゆるガスであってよいが、安全性の理由及び非晶質固体分散体中のCETP阻害薬又は他の材料の望ましくない酸化を最小化するために、窒素、窒素-豊富な空気又はアルゴンのような不活性ガスが使用される。乾燥ガスは典型的には、乾燥チャンバーに、温度約60℃〜約300℃で、好ましくは約80℃〜約240℃で導入される。
【０３２４】
液滴の大きい表面積対体積比及び溶媒の蒸発の大きい駆動力は、液滴の急速固化時間につながる。固化時間は、約20秒未満、好ましくは約10秒未満、より好ましくは1秒未満でなければならない。この急速固化は、CETP阻害薬リッチ相とポリマー-リッチ相に分離する代わりに、均一な均質分散体を維持する粒子にとって重要であることが多い。好ましい実施態様において、スプレー-乾燥機の高さ及び容量は、液滴がスプレー-乾燥機の内面に衝突する前に乾燥するのに十分な時間を提供するように調節され、これは本発明の譲受人に譲渡された、同時係属出願である、米国特許仮出願第60/354,080号であり、現在に米国特許出願第20030163931号として公開されているものに詳細に説明されており、これは本願明細書に参照として組入れられている。前述のように、濃度及びバイオアベイラビリティの大きい増大を得るために、可能な限り均質な分散体を得ることが必要であることが多い。
【０３２５】
固化後、この固形粉末は典型的には、スプレー-乾燥チャンバー内に約5〜60秒間存在し、更に溶媒を固形粉末から蒸発させる。固形分散体の最終的な溶媒含量は、それが乾燥機を出る時点では低く、その理由はこれは、非晶質固体分散体中のCETP阻害薬分子の移動性を低下し、これにより安定性を改善するからである。一般に、それがスプレー-乾燥チャンバーを出る時の非晶質固体分散体中の溶媒の含量は、10wt％未満、好ましくは2wt％未満でなければならない。形成後、非晶質固体分散体は乾燥され、残存する溶媒が、棚型乾燥、流動床乾燥、電子レンジ乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥、及び当該技術分野において公知の他の乾燥プロセスなどの、適当な乾燥プロセスを用いて除去される。
【０３２６】
非晶質固体分散体は通常、小さい粒子の形である。粒子の平均サイズは、直径500μm未満、又は直径100μm未満、直径50μm、又は直径25μm未満であってよい。非晶質固体分散体がスプレー-乾燥により形成される場合、得られる分散体はこのような小さい粒子の形である。非晶質固体分散体が溶融-凝固又は押出プロセスのような他の方法により形成される場合、得られる分散体は、篩かけ、粉砕、又は別の処理により、多数の小さい粒子を得る。
【０３２７】
一旦CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体が形成されたならば、いくつかの処理操作を用い、この分散体の剤形への混入を促進することができる。これらの処理操作は、乾燥、造粒及び粉砕を含む。
【０３２８】
非晶質固体分散体は、造粒し、粒子サイズを増加し、適当な剤形を形成する際のこの分散体の取扱いを改善してもよい。好ましくは、顆粒の平均サイズは、50〜1000μmの範囲である。このような造粒プロセスは、前述のように、組成物が乾燥される前又は後に行うことができる。乾式又は湿式造粒プロセスを、この目的で使用することができる。乾式造粒プロセスの例は、ローラー圧縮である。湿式造粒プロセスは、いわゆる、低剪断及び高剪断造粒に加え、流動床造粒を含むことができる。これらのプロセスにおいて、造粒用液体は、造粒された組成物の形成を補助するために、乾燥成分が配合された後に、組成物へ混合される。造粒用液体の例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロパノール、ブタノールの様々な異性体、及びそれらの混合物である。
【０３２９】
湿式造粒プロセスが使用される場合、造粒された組成物は、更なる処理の前に乾燥されることが多い。湿式造粒と組合せて使用される適当な乾燥プロセスの例は、先に説明したものと同じである。非晶質固体分散体が、溶媒プロセスにより形成される場合、この組成物は、残留溶媒の除去の前に造粒することができる。乾燥プロセスの間に、残留溶媒及び造粒用液体が、組成物から同時に除去される。
【０３３０】
一旦組成物が造粒されたならば、次に粉砕され、望ましい粒子サイズが達成される。組成物を粉砕する適当なプロセスの例は、ハンマーミル、ボールミル、流体-エネルギーミル、ローラーミル、カッティングミル、及び当該技術分野において公知の他の粉砕プロセスを含む。
【０３３１】
CETP阻害薬及び濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体を形成するプロセスは、本発明の譲受人に譲渡された、同時係属出願である米国特許出願第09/918,127号及び第10/066,091号に詳述されており、これらは本明細書に参照として組入れられている。
【０３３２】
＜HMG-CoA還元酵素阻害薬＞
HMG-CoA還元酵素阻害薬は、低-比重リポタンパク、総コレステロール、又は両方の血漿濃度を低下することが可能なHMG-CoA還元酵素阻害薬のいずれかであってよい。HMG-CoA還元酵素阻害薬は、酸-感受性であり、このことはこの薬物は、酸性種の存在下で、化学反応するか、さもなければ分解することを意味している。化学反応の例は、酸性種の存在下での、加水分解、ラクトン化、又はエステル転換を含む。
【０３３３】
ひとつの局面において、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、一般にスタチンと称される治療薬のクラスに由来する。使用することができるHMG-CoA還元酵素阻害薬の例は、ロバスタチン(MEVACOR(商標)；米国特許第4,231,938号；第4,294,926号；第4,319,039号参照)、シムバスタチン(ZOCOR(商標)；米国特許第4,444,784号；第4,450,171号；第4,820,850号；第4,916, 239号参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL(商標)；米国特許第4,346,227号；第4,537,859号；第4,410,629号；第5,030,447号及び第5,180,589号参照)、プラバスタチンのラクトン(米国特許第4,448,979号参照)、フルバスタチン(LESCOL(商標)；米国特許第5,354,772号；第4,911,165号；第4,739,073号；第4,929,437号；第5,189,164号；第5,118,853号；第5,290,946号；第5,356,896号参照)、フルバスタチンのラクトン、アトロバスタチン(LIPITOR(商標)；米国特許第5,273,995号；第4,681,893号；第5,489,691号；第5,342,952号参照)、アトロバスタチンのラクトン、セリバスタチン(同じくリバスタチン及びBAYCHOL(商標)としても知られている；米国特許第5,177,080号、及び欧州特許出願第EP-491226A号参照)、セリバスタチンのラクトン、ロスバスタチン(Crestor(商標)；米国特許第5,260,440号及び第RE37314号、並びに欧州特許第EP521471号参照)、ロスバスタチンのラクトン、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン(visastatin)、アタバスタチン(atavastatin)、ベルバスタチン、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、ピチバスタチン(pitivastatin)、メバスタチン(米国特許第3,983,140号参照)、並びにベロスタチン(velostatin)(シンビノリン(synvinolin)と称される)を含むが、これらに限定されるものではない。他のHMG-CoA還元酵素阻害薬の例は、米国特許第5,217,992号；第5,196,440号；第5,189,180号；第5,166,364号；第5,157,134号；第5,110,940号；第5,106,992号；第5,099,035号；第5,081,136号；第5,049,696号；第5,049,577号；第5,025,017号；第5,011,947号；第5,010,105号；第4,970,221号；第4,940,800号；第4,866,058号；第4,686,237号；第4,647,576号；欧州特許出願第0142146A2号及び第0221025A1号；並びに、PCT出願国際公開公報第86/03488号及び第86/07054号に開示されている。同じく、前述の医薬として許容できる形も含まれる。前記参照は全て本明細書に参照として組入れられている。好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン、シムバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチン、及びそれらの医薬として許容できる形からなる群より選択される。「医薬として許容できる形」は、立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、塩形及びプロドラッグを含む、いずれかの医薬として許容できる誘導体又は変種を意味する。
【０３３４】
HMG-CoA還元酵素阻害薬が酸感受性であるかどうかを決定する試験は、この薬物を酸性水溶液に投与し、薬物濃度対時間をプロットする。酸性溶液は、pH1〜4を有さなければならない。酸感受性であるHMG-CoA還元酵素阻害薬は、酸性溶液への薬物投与の24時間以内に、薬物濃度が、少なくとも1％低下するものである。この薬物濃度が6〜24時間以内に1％変化する場合、この薬物は「わずかに酸-感受性」である。薬物濃度が1〜6時間の期間内に1％変化する場合、この薬物は「中等度に酸-感受性」である。薬物濃度が1時間以内に1％変化する場合、この薬物は「高度に酸-感受性」である。本発明は、わずかに酸-感受性、中等度に酸-感受性及び高度に酸-感受性であるHMG-CoA還元酵素阻害薬の利用性が増加することを認める。
【０３３５】
ひとつの実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、トランス-6-[2-(3又は4-カルボキシアミド-置換されたピロール-1-イル)アルキル]-4-ヒドロキシピラン-2-オン及びそれに由来する対応するピラン環-開環したヒドロキシ酸からなる群より選択される。これらの化合物は、米国特許第4,681,893号に説明されており、これは本明細書に参照として組入れられている。ラクトン化合物の合成の中間体であるピラン環-開環したヒドロキシ酸は、遊離酸として又は医薬として許容できる金属塩もしくはアミン塩として使用することができる。特にこれらの化合物は、下記構造により表すことができる：
【０３３６】
【化７７】
2006512359.tif 000081
【０３３７】
〔式中、Xは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-又は-CH2CH(CH3)-であり；R1は、1-ナフチル；2-ナフチル；シクロヘキシル、ノルボルネニル；2-、3-又は4-ピリジニル；フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、又は2〜8個の炭素原子のアルカノイルアルコキシで置換されたフェニルであり；R2又はR3のいずれかは、-CONR5R6であり、ここでR5及びR6は独立して、水素；1〜6個の炭素原子のアルキル；2-、3-、又は4-ピリジニル；フェニル；フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、又は3〜8個の炭素原子のカルボアルコキシで置換されたフェニルであり；並びに、R2又はR3以外は、水素；1〜6個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；又は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、もしくは2〜8個の炭素原子のアルカノイルオキシで置換されたフェニルであり；R4は、1〜6個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；又は、トリフルオロメチルであり；並びに、Mは、医薬として許容できる塩(例えば対イオン)であり、これは医薬として許容できる金属塩又は医薬として許容できるアミン塩を含む。〕。
【０３３８】
立体特異的異性体の中で、ひとつの好ましいHMG-CoA還元酵素阻害薬は、アトロバスタチンヘミ-カルシウム塩三水和物である。この好ましい化合物は、環-開環型の(2R-trans)-5-(4-フルオロフェニル)-2-(1-メチルエチル)-N,4-ジフェニル-1-[2-(テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル)エチル]-1H-ピロール-3-カルボキシアミド、すなわちエナンチオマー[R-(R*, R*)]-2-(4-フルオロフェニル-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル)]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩である。その化学構造は、下記構造により表される。
【０３３９】
【化７８】
2006512359.tif 000082
【０３４０】
この特異的異性体は、米国特許第5,273,995号に開示され、これは本明細書に参照として組入れられている。好ましい実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、アトロバスタチン、アトロバスタチンの環化されたラクトン形、このような化合物の2-ヒドロキシ、3-ヒドロキシ又は4-ヒドロキシ誘導体、並びにそれらの医薬として許容できる形からなる群より選択される。
【０３４１】
実際に、この塩の形の使用は、酸又はラクトン形の使用の合計に達する。本発明の範囲内の適当な医薬として許容できる塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、1-デオキシ-2-(メチルアミノ)-D-グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄もしくは第二鉄、水酸化アンモニウム、又はN-メチルグルカミン、コリン、アルギニンなどの有機アミンのような塩基に由来するものである。好ましくは、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び第一鉄又は第二鉄の塩が、ナトリウム又はカリウム塩から、適当な試薬をナトリウム又はカリウム塩の溶液に添加することにより調製される、すなわち、塩化カルシウムの式Aの化合物のナトリウム又はカリウム塩の溶液への添加は、それらのカルシウム塩を生じるであろう。
【０３４２】
＜単位剤形の調製＞
単位剤形は、CETP阻害薬組成物を、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と、この剤形中で、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は互いに実質的に分離されるように一緒にすることにより形成される。前述のように、実質的に分離は、十分量のHMG-CoA還元酵素阻害薬が、非晶質固体分散体から物理的に分離され、酸性濃厚化ポリマーは許容できないレベルのHMG-CoA還元酵素阻害薬の化学分解を引き起こさないことを意味する。このHMG-CoA還元酵素阻害薬の改善された化学安定性は、主にCETP阻害薬/酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体に接触しているHMG-CoA還元酵素阻害薬分子の割合の低下に関連している。
【０３４３】
一部の単位剤形について、分離は、事実上巨視的であり；すなわち、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体は、物理的に分離されている。これは例えば、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体を、剤形の分離された層中に配置し、その結果ふたつの層の境界に存在するそのようなHMG-CoA還元酵素阻害薬分子のみが、非晶質固体分散体と接触することがあることにより達成することができる。HMG-CoA還元酵素阻害薬と非晶質固体分散体の間の更なる分離は、ふたつの組成物を分離する第三の層を提供することにより得てもよい。あるいは単位剤形は、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体が、剤形中の分離されたコンパートメント内に存在するキットの形であってもよい。分離が事実上巨視的である単位剤形の更なる詳細は、以下に説明される。
【０３４４】
他の単位剤形について、分離は、事実上微視的であり；すなわち、分離は、単に1種又は複数の介在分子によるものであってよい。これは、剤形が粒子又は顆粒の混合物を含有する場合である。例えば単位剤形は、CETP阻害薬の非晶質固体分散体、及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を含む多数の比較的大きい粒子又は顆粒を含むことができる。粒子又は顆粒の内部に位置したHMG-CoA還元酵素阻害薬分子は、粒子又は顆粒の表面上のそれらの分子により、CETP阻害薬の非晶質固体分散体から分離される。更にHMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する粒子又は顆粒中の賦形剤の包含は、粒子又は顆粒の表面上のHMG-CoA還元酵素阻害薬の分子の数を低下させ、HMG-CoA還元酵素阻害薬の非晶質固体分散体からの更なる分離を生じるであろう。
【０３４５】
あるいは、CETP阻害薬の非晶質固体分散体は、比較的大きい粒子又は顆粒の形であることができ、顆粒粒子の内部の非晶質固体分散体中の酸性濃厚化ポリマーの分子は、粒子又は顆粒の表面上のこれらの分子により、HMG-CoA還元酵素阻害薬から分離される。粒子又は顆粒中の造粒用賦形剤の包含は、更に粒子又は顆粒の表面上の非晶質固体分散体画分を減少させる。
【０３４６】
あるいは、HMG-CoA還元酵素阻害薬の粒子又は顆粒、非晶質固体分散体の粒子又は顆粒、もしくは両方が、保護的コーティングにより被覆されてもよく、その結果HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体は分離している。いずれかの場合においても、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体は、互いに実質的に分離され、その結果酸性濃厚化ポリマーは、許容できないレベルのHMG-CoA還元酵素阻害薬の化学分解を引き起こさない。
【０３４７】
剤形中に存在するCETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬の量は、各化合物の望ましい投与量に応じて変動し、これは次に、この化合物の効力及び治療される状態に応じて変動する。例えば、[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルとしても知られているCETP阻害薬であるトルセトラピブの望ましい投与量は、1mg/日〜1000mg/日、好ましくは10〜250mg/日、より好ましくは30〜90mg/日の範囲である。HMG-CoA還元酵素阻害薬であるアトロバスタチンカルシウムについて、投与量は、1〜160mg/日、好ましくは2〜80mg/日の範囲である。HMG-CoA還元酵素阻害薬であるロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シムバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、及びフルバスタチンナトリウムに関して、投与量は、2〜160mg/日、好ましくは10〜80mg/日を変動する。HMG-CoA還元酵素阻害薬であるセリバスタチンナトリウムに関して、投与量は、0.05〜1.2mg/日、好ましくは0.1〜1.0mg/日を変動する。
【０３４８】
CETP阻害薬組成物は、非晶質固体分散体及び調製される剤形の種類に応じて任意の賦形剤を含有する。CETP阻害薬組成物中に存在する非晶質固体分散体の量は、CETP阻害薬の望ましい投与量に従い変動し得る。ひとつの局面において、CETP阻害薬組成物は、非晶質固体分散体の高い負荷を有する。この組成物中の分散体の高い負荷は、剤形のサイズを最小化し、この剤形をより嚥下しやすくし、及び患者の服薬遵守を改善するであろう。CETP阻害薬の投与量に応じて、非晶質固体分散体は、少なくとも30wt％のCETP阻害薬組成物を含んでよい。より好ましくは、非晶質固体分散体は、少なくとも40wt％の、最も好ましくは少なくとも50wt％のCETP阻害薬組成物を含んでもよい。
【０３４９】
非晶質固体分散体に加え、CETP阻害薬組成物は、崩壊剤も含むことができる。崩壊剤のCETP阻害薬組成物への包含は、水性使用環境に導入された場合に、この剤形の迅速な溶解を促進する。崩壊剤の例は、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カメロースナトリウム、内部架橋ポビドン、ポリビニルポリピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末化されたセルロース、低級アルキル-置換されたヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン、未ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びそれらの混合物を含む。これらの中で、内部架橋ポビドン、内部架橋カルメロースナトリウム、低級アルキル-置換されたヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、及びそれらの混合物が好ましく、内部架橋ポビドン及び内部架橋カルメロースナトリウムが最も好ましい。剤形に含まれる崩壊剤の量は、いくつかの要因により決まり、これは組成物中に存在する非晶質固体分散体、他の賦形剤の特性、並びに剤形からのCETP阻害薬の望ましい放出速度を含む。一般に崩壊剤は、CETP阻害薬組成物の1wt％〜25wt％、好ましくは5wt％〜20wt％を構成するであろう。
【０３５０】
CETP阻害薬組成物は、多孔化剤を含んでもよい。「多孔化剤(porosigen)」は、非晶質固体分散体を含有する製剤中に存在する場合に、この配合物の錠剤への圧縮後の高い多孔性及び高い強度につながるような材料である。加えて、好ましい多孔化剤は、酸性環境において可溶性であり、水への溶解度はpH約4未満で、典型的には1mg/mLよりも大きい。一般に、圧縮下での多孔化剤の主な変形機構は、塑性流動よりもむしろ脆性破壊である。多孔化剤の例は、アラビアゴム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、圧縮糖、二塩基性リン酸カルシウム(無水物及び二水和物)、三塩基性リン酸カルシウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、乳糖、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、ショ糖及びキシリトールがある。これらの中で、微結晶性セルロース及び二塩基性リン酸カルシウム(無水物及び二水和物)の両方の形が好ましい。崩壊剤の選択のように、この剤形中に含まれる多孔化剤の量は、非晶質固体分散体の特性、選択された崩壊剤及び多孔化剤に応じて決まるであろう。一般に、多孔化剤は、剤形の5〜70wt％、好ましくは10〜50wt％を構成するであろう。
【０３５１】
他の通常の製剤の賦形剤を、CETP阻害薬組成物において使用することができ、これは例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」(第18版、1990)に説明されたような、当該技術分野において周知のそのような賦形剤を含む。一般に、界面活性剤、pH調節剤、充填剤、基剤材料、複合化剤、可溶化剤、顔料、滑沢剤、流動促進剤、矯味矯臭剤などの賦形剤を、通常の目的で、組成物の特性に有害な影響を伴わない典型的な量で、使用することができる。
【０３５２】
ひとつの非常に有用な賦形剤の種類は、界面活性剤であり、好ましくは0〜10wt％で存在する。適当な界面活性剤は、脂肪酸及びスルホン酸アルキル；市販の界面活性剤、例えば塩酸ベンザルコニウム(HYAMINE(商標) 1622、Lonza社、Fairlawn、NJ)；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(DOCUSATE SODIUM、Mallinckrodt Specialty Chemical社、St. Louis、MO)；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(TWEEN(商標)、ICI Americas社、Wilmington、DE；LIPOSORB(商標)0-20、Lipochem社、Patterson、NJ；CAPMUL(商標)POE-0、Abitec社、Janesville、WI)；天然の界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、レシチン、及び他のリン脂質並びにモノ-一及びジグリセリド；及び、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンを含む。このような材料は、例えば湿潤を補助することにより溶解率を増加、さもなければ剤形からのCETP阻害薬の放出率を増加するために、有利に使用することができる。
【０３５３】
酸、塩基、又は緩衝液のようなpH調節剤の包含は、0〜10wt％の量が有益である。酸性pH調節剤(例えば、クエン酸又はコハク酸などの酸)は、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体の溶解を抑制する。
【０３５４】
好ましい実施態様において、CETP阻害薬組成物は、塩基も含む。塩基の包含は、酸性濃厚化ポリマーの近隣の部分にpHの上昇を生じ、これはHMG-CoA還元酵素阻害薬の化学安定性の改善につながる。用語「塩基」は、水酸化ナトリウムのような強塩基のみではなく、望ましい化学安定性の増加を達成することが可能である弱塩基及び緩衝液も含むように、広範に使用される。塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、及び水酸化コリンなどの水酸化物；炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸水素アンモニウム；炭酸塩、例えば炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、及び炭酸ナトリウム；アミン、例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、N-メチルグルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジル-2-フェネチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ドデシルアミン、及びトリエチルアミン；蛋白質、例えばゼラチン；アミノ酸、例えばリシン、アルギニン、グアニン、グリシン、及びアデニン；ポリマー性アミン、例えばポリアミノメタクリレート、Eudragit Eなど；様々な酸の共役塩基、例えば酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム、フェノール酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、及び硫酸アンモニウム；EDTAの塩、例えばEDTA四ナトリウム；及び、様々な酸性ポリマーの塩、例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリアクリル酸ナトリウムを含む。ひとつの実施態様において、塩基は、酸性濃厚化ポリマーを部分的に中和する。「部分的中和」とは、塩基が、酸性濃厚化ポリマー上の少なくとも一部の酸性部分又は酸性置換基が、脱プロトン化された形で存在することを引き起こすことを意味する。このような中和された酸性ポリマーは、2002年12月20日に出願された、本発明の譲受人に譲渡された同時係属出願である米国特許仮出願で名称「Dosage Formss Comprising a CETP Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor」、米国特許仮出願第60/435,298号により詳細に説明されており、これは本明細書に参照として組入れられている。好ましい実施態様において、塩基は、分散体ポリマー上の酸性置換基に対してモル過剰であるような量で存在する。
【０３５５】
他の基剤材料、充填剤又は希釈剤の例は、デキストロース、圧縮糖、乳糖水和物、コーンスターチ、無水ケイ酸、多糖、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ポロキサマー、及びポリエチレンオキシドを含む。
【０３５６】
別の任意の賦形剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はデンプンなどの結合剤を含む。
【０３５７】
薬物-複合剤又は可溶化剤の例は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンタン、ゲンチジン酸及びシクロデキストリンを含む。
【０３５８】
滑沢剤の例は、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化された植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、アリールフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を含む。
【０３５９】
流動促進剤の例は、二酸化ケイ素、タルク及びコーンスターチである。
【０３６０】
CETP阻害薬組成物は、いずれかの常法に従い形成することができる。ひとつの実施態様において、この組成物は、非晶質固体分散体及び任意の賦形剤の、当該技術分野において周知の手法を用いる配合により形成される(例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」(18版、1990年)参照)。配合装置の例は、ツイン-シェル型配合機、流動床、及びV型配合機である。
【０３６１】
別の実施態様において、組成物は造粒される。例証的方法は、湿式-造粒及び乾式-造粒である。非晶質固体分散体は、他の任意の賦形剤の添加を伴うか又は伴わずに、造粒される。例えば非晶質固体分散体、崩壊剤、及び多孔化剤が、例えば、ローラー圧縮又は「スラッギング」による機械的手段、それに続く粉砕による造粒により、顆粒が形成される。顆粒は典型的には、造粒されない物質と比べ、改善された流動、取扱い、配合、及び圧縮の特性を有する。選択された溶媒及びプロセスが非晶質固体分散体の特性を変更しない場合は、湿式造粒技術も使用される。湿式造粒が使用される場合、造粒用液体は、典型的には造粒プロセスの途中で又は後で顆粒から除去される。そのように形成された顆粒は、典型的には、平均直径50μm〜1000μm、好ましくは50μm〜約800μmを有するが、この範囲の外側の顆粒も使用することができる。先に説明したような賦形剤の包含により、改善された湿潤、崩壊、分散及び溶解の特性が得られる。
【０３６２】
別の実施態様において、CETP阻害薬組成物は、保護コーティングにより被覆された非晶質固体分散体を含む。このコーティングは、酸性ではなく、及び非晶質固体分散体をHMG-CoA還元酵素阻害薬から実質的に分離している。コーティング材料は、使用環境において水溶性又は分散性であることが好ましい。コーティング材料の例は、糖、例えばブドウ糖、ショ糖、キシリトール、果糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、及びマルチトール；セルロース系ポリマー、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；非-セルロース系ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン-ポリプロピレングリコールコポリマー(ポリオキサマー)、ポリビニルピロリドン、デンプン、デキストラン、デキストリン、ポリデキストロース、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエーテル；ワックス、例えば合成ワックス、微結晶性ワックス、パラフィンワックス、カルナウバワックス、及び蜜蝋；並びに、グリセリド、例えばグリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリエトキシル化されたひまし油誘導体、グリセリルモノ-、ジ-及びトリベヘネート、水素化された植物油、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレートを含む。コーティング材料の混合物を使用してもよい。好ましいコーティング材料は、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；非-セルロースポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、及びポリビニルピロリドン；並びに、それらの混合物である。
【０３６３】
非晶質固体分散体は、溶液コーティング及びホット-メルトコーティングプロセスを含む、当該技術分野において公知の方法を用い、被覆されてもよい。溶液コーティングプロセスにおいて、コーティングは、コーティング賦形剤、液体(例えば、溶媒)、及び任意のコーティング添加剤を含有する溶液又は懸濁液を最初に形成することにより行われる。コーティング材料は、液体中に完全に溶解されるか、又は乳剤もしくは懸濁剤もしくはそれらの中間のいずれかのように、液体中に単に分散される。ラテックス分散体は、コーティング溶液として有用であり得る乳剤又は懸濁剤の具体例である。この溶液のために使用される液体は、薬物と反応又は分解しない、及び医薬として許容できるという意味で、不活性である。好ましくはこの液体は揮発性である。「揮発性」は、材料が、周囲圧で、約150℃未満の沸点を有することを意味するが、より高い沸点を有する少量の液体を使用することができ、及び依然許容できる結果が得られる。
【０３６４】
非晶質固体分散体のコーティングにおける使用に適した液体の例は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールの異性体及びブタノールの異性体；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン；炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン及び鉱油；エーテル、例えばメチルtert-ブチルエーテル、エチルエーテル及びエチレングリコールモノエチルエーテル；クロロカーボン、例えばクロロホルム、二塩化メチレン及び二塩化エチレン；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；N-メチルピロリドン；アセトニトリル；水；及び、それらの混合物である。
【０３６５】
コーティング配合物は、コーティングの適用を容易にするか又は耐久性もしくは安定性を改善するために、添加物を含むことが多い。使用されるコーティング添加剤は、酸性でないことが好ましい。コーティング添加剤の例は、可塑剤、例えば鉱油、ワセリン、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール及びトリエタノールアミン；増孔剤、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド；ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク及びコーンスターチである。
【０３６６】
コーティングは、例えば流動床コーター(例えば、Glatt Air Technologies社(Ramsey, NJ)及びNiro Pharma Systems社(Bubendorf、スイス)から入手可能なWursterコーター又は表面-スプレーコーター)、並びに回転造粒機(例えば、Freund社から入手可能なCF-Granulator)などの標準のコーティング装置を用い、分散体をコーティング配合物と接触することにより、非晶質固体分散体上に形成されてもよい。場合によっては、非晶質固体分散体は、非-酸性コーティングによるコーティング前に造粒される。
【０３６７】
ひとつの方法において、Wurster流動床システムが使用される。このシステムにおいて、円柱状の仕切り(Wursterカラム)が、装置内の円錐形製品コンテナの内側に配置される。空気は、製品コンテナの底に位置した分散プレートを通過し、非晶質固体分散体を流動化し、上向きに移動する空気の大半は、Wursterカラムを通過する。非晶質固体分散体粒子は、コーティング配合物を上向きに噴霧する噴霧化ノズルが装着されたWursterカラムへ引き込まれる。非晶質固体分散体粒子は、Wursterカラムを通過する間に、被覆され、この液体は、分散体粒子がカラムを出る時、除去される。
【０３６８】
あるいは、コーティングを塗布するために、表面-スプレー法を用いることができる。この方法において、コーティング配合物は、流動化された分散体粒子上に噴霧される。液体は、被覆された分散体粒子から蒸発し、被覆された分散体粒子は、この装置内で再度流動化される。コーティングは、望ましいコーティング厚が実現されるまで、継続する。一般に、好ましいコーティングは、少なくとも1μm厚であり、好ましくは少なくとも5μm厚、より好ましくは少なくとも10μm厚である。
【０３６９】
別の方法において、湿式-造粒技術を用い、コーティングは、非晶質固体分散体に塗布される。この方法において、コーティング材料は、造粒用液体中に最初に溶解又は懸濁される。この造粒混合物は、非晶質固体分散体上に噴霧されるか、又はこれと混合され、得られる顆粒の外面にコーティング材料の薄層を生じる。引き続きの乾燥工程において、造粒用液体は除去される。
【０３７０】
コーティングは、ホット-メルトコーティング技術を用い塗布されてもよい。この方法において、コーティング賦形剤及び添加剤は、最初に溶融され、その後分散体粒子上に噴霧される。典型的には、表面-スプレー集成装置に装着された流動化された床において、ホット-メルトコーティングが塗布される。
【０３７１】
別のホット-メルトコーティングの非晶質固体分散体粒子への塗布法は、改良された溶融-凝固法の使用である。この方法は、分散体粒子を、溶融したコーティング賦形剤中に懸濁し、分散体の融点を、コーティング賦形剤の融点よりも高くする。この懸濁液を次に、コーティング賦形剤により実質的に取り囲まれた分散体粒子を含有する液滴に形成する。これらの液滴は、典型的には回転式又はスピン-ディスク式アトマイザーのようなアトマイザーにより形成される。その後液滴は冷却され、コーティング賦形剤を凝固し、被覆された分散体を形成する。
【０３７２】
コーティングは、回転造粒機において塗布されてもよい。このような装置において、水平ディスクが高速で回転し、容器の壁に分散体粒子の回転する「ロープ」を形成する。このロープへ、コーティングが噴霧され、非晶質固体分散体をコーティングする。この技術は、ホット-メルト及び液体-ベースのコーティング溶液と共に使用することができる。
【０３７３】
HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び調製される剤形に応じた任意の賦形剤を含有する。HMG-CoA還元酵素阻害薬の量は、HMG-CoA還元酵素阻害薬の望ましい投与量に従い変動させることができる。好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、結晶である。HMG-CoA還元酵素組成物は、特に剤形又は処理環境中の酸性材料の存在による分解から、HMG-CoA還元酵素阻害薬を安定化することに加え、HMG-CoA還元酵素阻害薬を貯蔵時の光化学分解から保護することが好ましい。
【０３７４】
好ましい実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、安定化剤を含有する。この安定化剤は、酸が触媒した分解を減少することにより、HMG-CoA還元酵素阻害薬を安定化する。安定化剤は、塩基性の無機の医薬として許容できる塩であってよい。塩の例は、以下を含む：カルシウムの塩、例えば炭酸カルシウム及び水酸化カルシウム；マグネシウムの塩、例えば炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、及び水酸化アルミニウムマグネシウム；リチウムの塩、例えば水酸化リチウム、及び同様のリチウム化合物；又は、他の同様のアルカリ土類金属の適した塩。カルシウム、リチウム、又はマグネシウムの塩基性無機塩は、塩化合物の有効成分に対する質量比約0.1〜1、及び約50〜1の範囲で利用することができる。
【０３７５】
好ましい安定化剤は、炭酸カルシウムである。本発明者らは、炭酸カルシウム粒子のサイズは、安定化剤としての炭酸カルシウムの有効性に相関し、より小さい粒子サイズは安定化剤としてのより良い性能を生じることを認めた。好ましい炭酸カルシウムの等級は、粒子サイズ約10μm未満を有する、炭酸カルシウムの沈降等級である。沈降炭酸カルシウムの等級の例は、Specialty Minerals社から入手可能なVicality Medium PCC及びVicality Heavy PCC、Mutchler社から入手可能なPre-carb 15、並びにParticle Dynamics社から入手可能なPCC-250である。
【０３７６】
HMG-CoA還元酵素組成物は、安定化する金属塩又はアルカリ土類金属塩に加え、以下により詳細に説明する組合せ及び濃度を含む、当該技術分野において適当な物質として知られている追加の賦形剤も含有してよい。好ましい実施態様において、HMG-CoA還元酵素組成物は、通常の錠剤形成に適した追加材料を含有する。このような賦形剤は、希釈剤、結合剤及び崩壊剤を含む。酸化防止剤も、薬物化合物の酸化を防ぐために、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物に混入することができる。例えば使用することができる酸化防止剤は、ブチル化されたヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウム、リンゴ酸、クエン酸及びアスコルビン酸である。
【０３７７】
ひとつのHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物において、組成物は、安定化剤、希釈剤、崩壊剤及び界面活性剤を含有する。塩基性賦形剤である炭酸カルシウムは、HMG-CoA還元酵素阻害薬、例えばアトロバスタチンカルシウムを化学的に安定化することがわかっている。微結晶性セルロース及び含水乳糖が、適当な希釈剤として使用される。内部架橋カルメロースナトリウムは、崩壊剤として存在する。非-イオン性洗浄剤であるTween 80が、界面活性剤として使用される。組成物は、いくつかの適用可能な物質、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースも含む。酸化防止剤として、ブチル化されたヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ナトリウムなどの試薬、もしくは他のものを、組成物へ任意に混入してもよい。ステアリン酸マグネシウムが、他の物質、例えばステアリン酸、パルミチン酸、タルク又は同様の滑沢剤化合物からなる群より選択され得る。
【０３７８】
当業者に通常のものとして知られている他の可能性のある補助的成分、例えば保存剤、乾燥剤、流動促進剤、又は着色剤などを、任意に、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物中に含んでも良い。
【０３７９】
ひとつの局面において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、下記の成分を質量で表した濃度範囲で含む：HMG-CoA還元酵素阻害薬約1％〜約50％；炭酸カルシウム約5％〜約75％；微結晶性セルロース約5％〜約75％；含水乳糖約1％〜約80％；内部架橋カルメロースナトリウム約1％〜約15％；ヒドロキシプロピルセルロース約0.5％〜約6％；Tween 80約0.1％〜約4％；ステアリン酸マグネシウム約0.25％〜約2％；及び、アスコルビン酸ナトリウム約0.0％〜約3％。
【０３８０】
より好ましいHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、下記の成分の質量で表した適当な濃度で含む：HMG-CoA還元酵素阻害薬、アトロバスタチンヘミカルシウム三水和物約13.9wt％；炭酸カルシウム約42.4wt％；微結晶性セルロース約17.7wt％；未ゼラチン化デンプン約19.2wt％；ヒドロキシプロピルセルロース約2.5wt％；及び、Tween 80約0.5wt％。
【０３８１】
HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び賦形剤を組合せるためのいずれかの常法により形成することができる。例証的方法は、湿式及び乾式造粒を含む。湿式造粒が使用される場合、炭酸カルシウムなどの安定化剤が、HMG-CoA還元酵素阻害薬の化学分解を許容できるレベルに維持するために含まれることが好ましい。
【０３８２】
HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を形成する例証的方法のひとつは、(a)過剰な薬物を粉砕する工程、(b)界面活性剤水溶液中へ少なくとも1種の結合剤添加物を溶解する工程；(c)チョッパー装置を備えた回転混合容器中で、粉砕した薬物と少なくとも1種の薬物-安定化する添加剤、及び薬物-安定化する添加剤を伴う少なくとも1種の希釈剤添加物、及び半量の崩壊剤添加剤と一緒に配合する工程；(d)工程(c)において配合された薬物成分混合物を、漸増量の工程(b)の界面活性剤/結合剤溶液と共に、チョッパーを装備した混合容器において、造粒する工程；(e)造粒した薬物混合物を、約50℃で一晩乾燥する工程；(f)乾燥した造粒した薬物混合物を篩にかける工程；(g)篩にかけた薬物混合物を、残存量の崩壊剤添加物と一緒に、タンブルブレンドする工程；(h)工程(g)の薬物混合物のアリコートを、ステアリン酸マグネシウムと個別に混合し、これを篩分けし、及びこれを(g)の薬物混合物へ戻し、薬物混合物全をタンブルブレンドする工程を含む。
【０３８３】
別の実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、保護コーティングにより被覆されたHMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する。この実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬の結晶又はHMG-CoA還元酵素阻害薬及び任意の賦形剤を含有する顆粒は、保護コーティングにより被覆される。非晶質固体分散体に保護コーティングを塗布するために先に説明されたものと同じ保護コーティング及びコーティング方法が、HMG-CoA還元酵素阻害薬をコーティングするために使用されてよい。
【０３８４】
単位剤形は、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が、剤形中で実質的に分離されるような、CETP阻害薬組成物の、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物との組合せにより形成される。
【０３８５】
ひとつの実施態様において、CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、一緒に配合され、その後圧縮され、剤形、例えば錠剤、キャプレット剤、又は丸剤を形成する。非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬が剤形中で実質的に分離され続けるという条件で、事実上あらゆるプロセスを、組成物を配合するために使用することができる。例えば、これらの組成物は、回転シェル型ミキサー、固定-シェル型ミキサー、遊星型パドルミキサー、及びツイン-シェル型ミキサーにおいて配合することができ、これらは全て当該技術分野において公知である。
【０３８６】
圧縮剤形は、医薬剤形の二次加工に使用される多種多様な成形機を用いて形成することができる。例は、単発-打抜成形機、回転打錠機、及び複層回転打錠機があり、全て当該技術分野において周知である。「Remington's Pharmaceutical Sciences」(18版、1990年)を参照のこと。圧縮された剤形は、円形、楕円形、円柱形、又は三角形を含む、あらゆる形状であってよい。圧縮剤形の上面及び下面は、平坦、丸み、凹型、又は凸型であってよい。
【０３８７】
圧縮により形成される場合、剤形は、好ましくは少なくとも5キロポンド(Kp)/cm2、より好ましくは少なくとも7Kp/cm2の「強度」を有する。ここで「強度」は、錠剤「硬度」としても知られる、その力の法線の錠剤の最大断面積で除算された、材料から形成された錠剤を破壊するために必要な破壊力である。破壊力は、シェローガー錠剤硬度テスターモデル6Dを用い測定することができる。望ましい強度を実現するために、CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の配合物は、剤形を形成する際に十分な力で圧縮される一方で、非晶質固体分散体及びHMG-CoA還元酵素阻害薬は剤形中で実質的に分離され続けることを確実にすべきである。この強度を実現するのに必要な圧縮力は、剤形のサイズにより決まるが、一般には約5kP/cm2よりも大きいであろう。摩損度は、周知の剤形の表面摩擦に対する抵抗の測定値であり、これは剤形に標準攪拌手法を施した後の喪失重量の割合(％)を測定する。摩損度0.8〜1.0％の値は、許容上限を構成していると見なされる。5kP/cm2より大きい強度を有する剤形は、一般に非常に頑丈であり、摩損度0.5％未満、好ましくは0.1％未満を有する。
【０３８８】
一部の実施態様において、単位剤形は、CETP阻害薬組成物をHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物から物理的に分離する分離層も含む。分離層は、酸性でないことが好ましい。分離層における使用に適した材料の例は、非晶質固体分散体の周囲の保護コーティングの形成における使用に適しているとして先に列記されたものを含む。
【０３８９】
ひとつの実施態様において、単位剤形は、図5の剤形50で概略的に示された、HMG-CoA還元酵素阻害薬を含有する第二の顆粒と混合された、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーの非晶質固体分散体を含有する第一の顆粒を含む。ここで、CETP阻害薬顆粒52は、HMG-CoA還元酵素阻害薬顆粒54と混合され、その後単位剤形に圧縮される。
【０３９０】
下記のプロセスは、圧縮された単位剤形を形成するために使用することができる。最初に、CETP阻害薬組成物の顆粒が調製される。例えば濃厚化ポリマー、例えば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)中に、約25wt％のCETP阻害薬[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルを含有する非晶質固体分散体を、スプレー乾燥プロセスにより調製することができる。次に、非晶質固体分散体約60.15wt％、微結晶性セルロース約14.79wt％、及び内部架橋ポビドン約10.03wt％を、例えば、ツイン-シェルブレンダー中で、15分間配合することができる。次に、ステアリン酸マグネシウム約0.25wt％を添加し、この混合物を更に5分間配合する。この配合物を次に、回転圧縮機を用い緻密にする。その後この圧縮物のサイズは粉砕により減少される。次に無水二塩基性リン酸カルシウム約14.78wt％を添加し、ツイン-シェルブレンダー中で5分間配合し、平均粒子サイズが約140μmであるCETP阻害薬組成物の顆粒を形成する。
【０３９１】
次に、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の顆粒を調製する。例えば、HMG-CoA還元酵素阻害薬、アトロバスタチンヘミカルシウム三水和物約13.9wt％；炭酸カルシウム約42.4wt％；微結晶性セルロース約17.7wt％；及び、未ゼラチン化デンプン約19.2wt％を、流動床造粒機中で流動化することができる。約2.5wt％ヒドロキシプロピルセルロース及び約0.5wt％Tween 80を含有する水溶液を、床に噴霧し、顆粒を形成する。次に顆粒を床で乾燥し、造粒用水を除去する。その後顆粒のサイズを、粉砕により低下し、平均顆粒サイズ約110μmの顆粒を形成する。
【０３９２】
CETP阻害薬60mgA及びHMG-CoA還元酵素阻害薬40mgAを含有する単位剤形の形成は、CETP阻害薬顆粒399mg及びHMG-CoA還元酵素阻害薬顆粒313mgを、ツイン-シェルブレンダー中で10分間配合する。次に、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム1.8mgを、この混合物に添加し、更に5分間配合する。その後材料713.78mgを含有する圧縮錠剤を、0.3301-インチ(0.8385cm)x0.6603-インチ(1.6772cm)の改良型楕円形成形型を用い形成する。20kNの圧縮は、硬度8.2kPの錠剤を生じる。錠剤断面積1.1cm2を基に、これは錠剤強度7.5kP/cm2に相当している。
【０３９３】
あるいは、先に説明された2種の組成物の混合物を、例えば硬-又は軟-ゼラチンカプセル、もしくは他の材料、例えばデンプンから製造されたカプセルなどのカプセルに充填し、単位剤形を形成しても良い。
【０３９４】
別の実施態様において、単位剤形は、下記のプロセスにより形成されてよい。第一に、HMG-CoA還元酵素阻害薬は、賦形剤と混合され、及び乾式-又は湿式-造粒技術を用い造粒され、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の顆粒を形成する。次にHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物顆粒は、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマー及び任意の賦形剤を含有する非晶質固体分散体並びに乾式-又は湿式-造粒技術を用い造粒された得られた混合物と混合される。得られるHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物及びCETP阻害薬組成物を含有する顆粒は、次に錠剤、キャプレット剤又は丸剤へ圧縮されるか、もしくはこれらの顆粒が、例えば硬-又は軟-ゼラチンカプセルのようなカプセルに充填される。
【０３９５】
別の実施態様において、単位剤形は、下記のプロセスにより形成されてよい。第一に、CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体を、任意の賦形剤と混合し、乾式-又は湿式-造粒技術を用い造粒し、CETP阻害薬組成物の顆粒を形成する。CETP阻害薬組成物顆粒は、次にHMG-CoA還元酵素阻害薬及び任意の賦形剤及び乾式-又は湿式-造粒技術を用い造粒された得られた混合物と混合することができる。HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物及びCETP阻害薬組成物を含有する得られる顆粒は、次に錠剤、キャプレット剤又は丸剤へ圧縮されるか、もしくはこれらの顆粒が、例えば硬-又は軟-ゼラチンカプセルのようなカプセルに充填される。
【０３９６】
別の実施態様において、単位剤形は、下記のプロセスにより形成されてよい。第一に、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物が、錠剤、キャプレット剤、又は丸剤に圧縮される。得られた圧縮された錠剤、キャプレット剤、又は丸剤を、次に、CETP阻害薬組成物と共に、カプセルに入れる。あるいは、CETP阻害薬組成物が最初に、錠剤、キャプレット剤、又は丸剤に圧縮される。得られた圧縮された錠剤、キャプレット剤、又は丸剤を、次に、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と共に、カプセルに入れる。
【０３９７】
別の実施態様において、単位剤形は、下記のプロセスにより形成されてよい。第一に、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物が、例えば、押出球体化(spheronization)、低温ペレット化、スプレー乾燥、又は溶融-凝固などの、当該技術分野において周知のプロセスを用い、多顆粒剤(multiparticulate)が形成される。例えば「Remington : The Science and Practice of Pharmacy」20版(2000年)を参照のこと。得られる多顆粒剤は、次にCETP阻害薬組成物と共にカプセルに配置される。あるいは、CETP阻害薬組成物が最初に、多顆粒剤に形成され、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物と共にカプセルに配置される。別の方法において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は、多顆粒剤に形成され、及びCETP阻害薬組成物が多顆粒剤に形成され、その後これらが混合され、カプセルに配置される。
【０３９８】
別の実施態様において、単位剤形は、キットの形である。キットは、ふたつに分離される組成物を含む：(1)CETP阻害薬及び酸性濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体を含むもの、並びに(2)HMG-CoA還元酵素阻害薬を含むもの。キットは、HMG-CoA還元酵素阻害薬及び非晶質固体分散体が実質的に分離されるようにデザインされる。キットは、分離された組成物、例えば分割されたボトル、パウチ、ボックス、バッグなどの容器もしくは当該技術分野において公知の他の容器、又は分割されたフォイル小包を含む手段を備えるが；しかし、分離された組成物は、単独の分割されない容器内に含まれてもよい。この種のキットの例は、ブリスターパックであり、ここで各個別のブリスターは、2種(又はそれよりも多い)錠剤を含み、1種(又はそれよりも多い)錠剤(複数)はCETP阻害薬組成物を含有し、第二の(又はそれ以降の)錠剤(複数)はHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を含有する。ひとつの実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は圧縮錠剤の形である。別の実施態様において、CETP阻害薬組成物は圧縮錠剤の形である。別の実施態様において、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物は多顆粒剤の形である。別の実施態様において、CETP阻害薬組成物は、多顆粒剤の形である。典型的には、キットは、分離された成分の投与に関する指示書を含む。
【０３９９】
従って、ひとつの実施態様において、単位剤形は、キットを構成し、このキットは、(1)CETP阻害薬組成物中の治療的有効量のCETP阻害薬；(2)HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物中の治療的有効量のHMG-CoA還元酵素阻害薬；及び、(3)CETP阻害薬組成物及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を含む容器を備える。
【０４００】
このようなキットの例は、先に暗に示したように、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤などを包装するために広く使用される。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のフォイルで覆われた比較的硬い材料の、シートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックフォイルに窪みが形成される。この窪みは、錠剤又はカプセル剤が包装されるようなサイズ及び形状を有する。次に錠剤又はカプセル剤が、窪みに配置され、比較的硬い材料のシートが、プラスチックフォイルに対し、窪みが形成された方向と反対側であるフォイル面で密閉される。結果的に、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックフォイルとシートの間の窪みに密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに加えた手の圧力で、窪みの場所でシートに開口部が形成され、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤を取り除くようなものである。その後錠剤(複数)又はカプセル剤(複数)はこの開口部から取り出すことができる。
【０４０１】
キットに、例えば、そのように特定化された錠剤又はカプセル剤が摂取されなければならない投薬の日数に対応する錠剤又はカプセル剤の横の番号の形のような、記憶補助記号(memory aid)を提供することが望ましいことがある。このような記憶補助記号の別の例は、例えば「第一週、月曜、火曜、・・・・、第二週、月曜、火曜・・・・」などのカードの上に印刷されたカレンダーである。記憶補助記号の他の変種も容易に明らかであろう。
【０４０２】
＜コーティング＞
単位剤形は、当該技術分野において周知の通常のコーティングにより、任意に被覆されてもよい。コーティングは、剤形の味を隠し、外観を向上し、嚥下を促進するため、又は剤形からの薬物の放出を遅延、持続さもなければ制御するために使用することもできる。このようなコーティングは、水性溶媒又は有機溶媒を使用する、流動床コーティング、スプレー- コーティング、パン-コーティング及び粉体-コーティングを含む、通常の手段により二次加工することができる。適当なコーティング材料の例は、ショ糖、マルチトール、酢酸セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セチルアルコール、ゼラチン、マルトデキストリン、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、及びカルナウバワックスを含む。ポリマー混合物も使用することができる。好ましいコーティングは、市販の水性コーティング配合物で、Colorcon社(West Point, PA)から入手可能なSurelease(商標)及びOpadry(商標)である。
【０４０３】
場合によっては、忍容性不良を避け又は分解を避けるために、単位剤形中の薬物は胃においては放出されないことが望ましい。このような場合、剤形は、十二指腸又は小腸に到達するまで薬物の放出を遅延する通常の手法により、通常医薬分野において「腸溶性」コーティングと称される、1種又は複数のpH-感受性コーティング組成物で被覆されてもよい。腸溶性コーティングに適したpH-感受性ポリマーは、胃のpHでは比較的不溶性であり及び含浸されないが、十二指腸又は小腸のpHではより可能性であるか崩壊可能であるか又は含浸可能であるものを含む。このようなpH-感受性ポリマーは、ポリアクリルアミド、フタル酸誘導体、例えば 炭水化物のフタル酸エステル、酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、他のフタル酸セルロースエステル、フタル酸セルロースエーテル、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース(HPCP)、フタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース(HPECP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、HPMCAS、フタル酸メチルセルロース(MCP)、ポリ酢酸ビニルフタレート(PVAcP)、ポリ酢酸ビニル水素化フタレート、ナトリウムCAP、糖質酸フタレート(acid phthalate carbohydrate)、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、スチレン-マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン-マレイン酸/ポリ酢酸ビニルフタレートコポリマー、スチレン及びマレイン酸コポリマー、ポリアクリル酸誘導体、例えばアクリル酸及びアクリル酸エステルコポリマー、ポリメタクリル酸及びそれらのエステル、ポリアクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、シェラック及び酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマーがある。
【０４０４】
pH-感受性ポリマーの好ましい群は、CAP、PVAcP、HPMCP、HPMCAS、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのアニオン性アクリル酸コポリマー、並びにアクリル酸及び少なくとも1種のアクリル酸エステルのコポリマーである。
【０４０５】
このpH-感受性コーティングの剤形への塗布のために、pH-感受性ポリマーは、最初に適当な溶媒中に溶解又は懸濁され、コーティング溶液を形成する。この目的のために有用な溶媒は、ケトン、例えばアセトン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、及びブタノールの様々な異性体；塩素化された炭化水素、例えば塩化メチレン；水；及び、これらの溶媒の混合物である。このポリマーは、溶媒中に懸濁されてもよい。コーティング溶液は、水溶液中に懸濁されたpH-感受性ポリマーのラテックスも含むことができる。
【０４０６】
コーティング溶液は、例えばポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ひまし油、トリアセチン及び他の当該技術分野において公知のもののような、1種又は複数の可塑剤も含んでよい。コーティング溶液は、1種又は複数の乳化剤、例えばポリソルベート-80も含むことができる。コーティングは、通常の様式、典型的には浸漬、スプレー-コーティング、又はパン-コーティングにより行われる。
【０４０７】
コーティング溶液は、塩基又は緩衝液、例えば先に考察されたものを含んでも良い。塩基又は緩衝液の使用は、コーティング溶液のpHが、HMG-CoA還元酵素阻害薬の化学分解を増加するほど低くはないことを確実にするであろう。塩基又は緩衝液の使用は、剤形中のコーティング配合物の他の賦形剤との反応を最小化するために使用することもできる。
【０４０８】
本発明の譲受人に譲渡された同時係属出願である米国特許出願第2002/0035125A1号に開示されたような、本発明の単位剤形を使用し、CETP阻害薬及びHMG-CoA還元酵素阻害薬を投与することにより治療を施すいずれかの状態を治療することができる。この開示は本明細書に参照として組入れられている。
【０４０９】
ひとつの局面において、本発明の単位剤形は、抗アテローム動脈硬化症の治療に使用される。
別の局面において、本発明の単位剤形は、粥状斑の進行の遅延及び／又は停止に使用される。
別の局面において、本発明の単位剤形は、冠動脈における粥状斑の進行の遅延に使用される。
別の局面において、本発明の単位剤形は、頸動脈における粥状斑の進行の遅延に使用される。
【０４１０】
別の局面において、本発明の単位剤形は、末梢動脈系の粥状斑の進行の遅延に使用される。
別の局面において、本発明の単位剤形は、アテローム動脈硬化症の治療に使用される場合、アテローム動脈硬化症の後退を引き起こす。
別の局面において、本発明の単位剤形は、冠動脈における粥状斑の後退に使用される。
別の局面において、本発明の単位剤形は、頸動脈における粥状斑の後退に使用される。
別の局面において、本発明の単位剤形は、末梢動脈系の粥状斑の後退に使用される。
【０４１１】
別の局面において、本発明の単位剤形は、HDL上昇の治療及び抗高脂血症の治療(LDLの低下を含む)のために使用される。
別の局面において、本発明の単位剤形は、抗狭心症の治療に使用される。
別の局面において、本発明の単位剤形は、心臓リスクの管理に使用される。
【０４１２】
本発明の他の特徴及び実施態様は、本発明の意図された範囲を制限するためではなく、その例証のために提供された、下記実施例から明らかになるであろう。 
【実施例】
【０４１３】
実施例1
HMG-CoA還元酵素阻害薬であるアトロバスタチンの顆粒、並びにCETP阻害薬及び濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体の顆粒は、各々個別に形成した。これら2種の顆粒を一緒にし、50℃及び相対湿度75％で3週間保存した。アトロバスタチンの安定性を測定し、対照組成物に対し改善されたことを認めた。
【０４１４】
下記のプロセスを用い、[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)25wt％及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース75wt％(Shin Etsu社(日本)から中等度の顆粒等級を入手可能)(ここでは「HPMCAS-MG」と称す)を含有する、スプレー-乾燥した分散体を形成させた。最初に、トルセトラピブ25g、HPMCAS-MG 75g、及びアセトン900gを含有するスプレー溶液を形成した。このスプレー溶液を、高圧ポンプ(Zenith Z-Drive 2000 High-Pressure Gear Pump)を用い、加圧式アトマイザー(Spraying Systems Pressure nozzle and Body (SK 79-16))を装着したスプレー乾燥機(液体-供給材料処理容器[PSD-1]を備える、Niro type XP携帯型スプレー-乾燥機)へポンプ送りした。PSD-1に、9-インチチャンバー延長を装着した。スプレー乾燥機には、1％の空きスペースを有する拡散プレートも装着した。ノズルを、操作時には、拡散プレートによりフラッシュさせた。スプレー溶液は、スプレー乾燥機へ、約185gm/分、アトマイザー圧力約280psiでポンプ送出した。乾燥しているガス(窒素)を、入り口温度約98℃で、拡散プレートを通して循環させた。蒸発した溶媒及び湿式乾燥ガスは、温度31±4℃でスプレー乾燥機から排出された。このプロセスで形成されたスプレー-乾燥した分散体を、サイクロ（登録商標）ン中に収集し、これはかさ比容積約5cm3/gを有した。非晶質固体分散体は、Gruenbergワンパス対流棚型式乾燥機を用い、40℃で約16時間操作し、後乾燥した。
【０４１５】
スプレー-乾燥した非晶質固体分散体を、微量遠心法を用いるin vitro溶解試験において評価した。この試験において、スプレー-乾燥した非晶質固体分散体7.2mgを、微量遠心チューブ中に配置した。このチューブを、37℃の超音波処理浴中に置き、1.8mLリン酸緩衝生理食塩水(PBS)のpH6.5及び290mOsm/kgを加え、薬物全てが溶解した場合は、トルセトラピブ濃度1000μg/mLを生じた。この試料を、ボルテックスミキサーを用い約60秒間、迅速に混合した。試料を、13,000Gで、37℃で1分間遠心した。その後得られた上清溶液を採取し、1:6(容量で)となるようメタノールで希釈し、その後高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。チューブの内容物は、ボルテックスミキサー上で混合し、次の試料を採取するまで、37℃で静置した。試料は、4、10、20、40、90及び1200分で収集した。これらの試料中に得られた薬物の濃度を、表1に示し、これは2つ組試験の平均を表している。
【０４１６】
対照として、結晶性薬物1.8mgを使用した以外は、先に説明された手法を用い、in vitro溶解試験を行った。In vitro溶解試験において得られた薬物の濃度を、表1に示した。
【０４１７】
【表１】
2006512359.tif 000083
【０４１８】
これらの溶解試験の結果を表2にまとめ、これは試験の最初の90分間の溶液中のトルセトラピブ最大濃度(MDC90)、90分後の水性濃度対時間曲線下面積(AUC90)、及び1200分での濃度(C1200)を示している。
【０４１９】
【表２】
2006512359.tif 000084
【０４２０】
表2にまとめた結果は、非晶質固体分散体は、結晶性薬物に対して濃度増大をもたらしたことを示している。非晶質固体分散体は、結晶性薬物よりも805-倍大きいCmax90値、及び結晶性薬物よりも756-倍大きいAUC90値を提供した。
【０４２１】
前記トルセトラピブ分散体の顆粒は、下記の組成物で製造した：非晶質固体分散体60wt％；微結晶性セルロース(Avicel PH105、FMC社(Philadelphia, PA)から入手)14.8wt％；内部架橋ポビドン(ポリプラスドン、International Specialty Products、Wayne、NJから入手)10.0wt％；二塩基性リン酸カルシウム(A-Tab、Rodia社(Cranbury, NJ)から入手)14.8 wt％；及びステアリン酸マグネシウム0.5wt％。最初に、非晶質固体分散体、微結晶性セルロース、及び内部架橋ポビドンを、8クオートのツインシェルブレンダーに添加し、15分間配合した。ステアリン酸マグネシウムの半量を添加し、この混合物を、5分間配合した。混合物は、TF-ミニローラー圧縮機を用い、ローラー圧450psi、ローラー速度4rpm、オーガー速度25rpm、及び標的リボン厚0.07〜0.08-インチで、ローラー-圧縮した。その後この混合物を、M5Aミルを用いて、0.033インチConidurスクリーン、500rpmで、ナイフ方向のバーヘッドにより、粉砕した。次に顆粒を8クオートのツインシェルブレンダーに添加し、15分間配合した。リン酸二カルシウムを添加し、この混合物を15分間配合した。残りのステアリン酸マグネシウムの半量を添加し、混合物を5分間配合した。得られた顆粒は、CETP阻害薬組成物を形成した。
【０４２２】
アトロバスタチンカルシウム顆粒を、下記のプロセスを用いて作製した。顆粒は、アトロバスタチンヘミカルシウム塩三水和物13.9wt％、炭酸カルシウム(Pre-carb 150、Mutchler社、Westwood, NJから入手)42.4wt％、微結晶性セルロース(Avicel PH 101、FMC社)17.7wt％、内部架橋カルメロースナトリウム(AcDiSol、FMC社)3.8wt％、ポリソルベート80(Crillet 4HP、Croda社、Parsippany, NJ)0.5wt％、ヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EF、Hercules社、Wilmington、DE)2.6wt％、及び未ゼラチン化デンプン(Starch 1500、Colorcon社から入手、West Point, PA)19.2wt％を含んだ。顆粒を形成するために、アトロバスタチンカルシウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、及びデンプンを、流動床造粒装置に充填した。水に溶解したポリソルベート80及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する造粒用液体を、流動化された材料に噴霧し、顆粒を形成した。使用した水の重量は、顆粒の重量の半分と等しい。その後顆粒を、入り口温度約45℃の空気を用い、流動床において、乾燥時の最終点の2％未満の水が達成されるまで、乾燥した。次に顆粒を、Fitzpatrick M5Aミルを用いて粉砕した。ミルは、〜0.03-インチの摺り合せプレート(rasping plate)及び摺り合せ棒を装着し、ナイフ向きの方向(反時計回り)で約500rpmで操作した。顆粒の平均粒子サイズは、篩分析を用い、約105μmであった。この組成物は、HMG-CoA還元酵素阻害薬組成物を含んでいた。
【０４２３】
実施例1を形成するために、CETP阻害薬組成物86wt％及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物14wt％を、ツインシェル型ブレンダー中で、一緒に混合し、篩分けし、再度混合し、その後小塊に圧縮した。その後この小塊を、乳棒及び乳鉢を用い粉砕した。酸性濃厚化ポリマーHPMCASは、実施例1の38.7wt％を構成し、アトロバスタチンカルシウムは実施例1の1.96wt％を構成し、HPMCAS/アトロバスタチン比は19.7(w/w)であった。
【０４２４】
対照1は、結晶アトロバスタチンカルシウム(2wt％)及びCETP阻害薬非晶質固体分散体(98wt％)の混合物からなる。結晶アトロバスタチンカルシウム及び非晶質固体分散体は、Turbulaミキサー中で一緒に混合し、篩分けし、再度混合し、その後小塊に圧縮した。その後この小塊を、乳棒及び乳鉢を用い粉砕した。酸性濃厚化ポリマーHPMCASは、対照1の73.5wt％を構成し、アトロバスタチンカルシウムは対照1の2wt％を構成し、HPMCAS/アトロバスタチン比は36.8(w/w)であった。
【０４２５】
対照2は、結晶アトロバスタチンカルシウム(1.42wt％)及びCETP阻害薬分散体(62.05wt％)、並びに両方の造粒に使用した賦形剤全て(炭酸カルシウム-4.32wt％、内部架橋カルメロースナトリウム-0.39wt％、微結晶性セルロース-3.07wt％、未ゼラチン化デンプン-1.95、ポリソルベート80-0.05wt％、ヒドロキシプロピルセルロース-0.26、内部架橋ポビドン-10.42、ステアリン酸マグネシウム-0.26、リン酸カルシウム-15.36wt％)の混合物からなる。これらの材料は、Turbulaミキサー中で一緒に混合し、篩分けし、再度混合し、その後小塊に圧縮した。その後この小塊を、乳棒及び乳鉢を用い粉砕した。酸性濃厚化ポリマーHPMCASは、対照2の46.9wt％を構成し、アトロバスタチンカルシウムは対照1の1.42wt％を構成し、HPMCAS/アトロバスタチン比は33.0(w/w)であった。
【０４２６】
典型的貯蔵環境における比較的長い保存期間を模倣するために、実施例1、並びに対照1及び2を、50℃及び相対湿度75％で3週間保存し、材料に生じる化学的及び物理的変化の割合を増大させた。
【０４２７】
保存後、試料を、HPLCを用いアトロバスタチン純度について分析した。HPLCにより試料を分析するために、約0.4mgAアトロバスタチンを含有する組成物の試料を、溶解溶媒に添加した。溶解溶媒は、50mM酢酸アンモニウム(pH7.0)150mL、アセトニトリル600mL、及びメタノール250mLの組合せにより作製した。移動相Aは、酢酸3mLを水530mLに添加し、水酸化アンモニウムでpH4.0に調節し、その後アセトニトリル270mL及びテトラヒドロフラン200mLを添加し、作製した。移動相Bは、酢酸1mLを水100mLに添加し、移動相Aの調節に使用した水酸化アンモニウムの量の半分を添加し、その後アセトニトリル700mL及びテトラヒドロフラン200mLを添加して作製した。試料は、Waters Spherisorb ODS2カラムを用い、溶媒流量1.5mL/分で分析した。表3は、使用した溶媒勾配を示している。
【０４２８】
【表３】
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【０４２９】
アトロバスタチン及びアトロバスタチン不純物のUV吸光度を、波長244nmで測定した。約10.4分後に溶離するアトロバスタチンラクトン不純物を、比較の基準として選択した。全ての不純物ピーク面積を加え、総ピーク面積の％としてラクトン不純物を算出し、分解度を得た。結果を表4に示す。
【０４３０】
【表４】
2006512359.tif 000086
【０４３１】
表4の結果は、対照1(CETP阻害薬非晶質固体分散体と混合したアトロバスタチン)の試料中のアトロバスタチンは、ラクトン不純物1.55wt％を含むことを示した。対照2(結晶アトロバスタチン、CETP阻害薬非晶質固体分散体、及び両方の造粒に使用した賦形剤を含む混合物)は、2.66wt％のラクトン不純物を含んだ。実施例1は、アトロバスタチンを賦形剤と共に造粒し、次いで非晶質固体分散体を賦形剤と共に造粒し、引き続き２つの造粒を混合することは、改善されたアトロバスタチン安定性を提供したことを示した。化学安定性の相対改善度は、対照組成物中の薬物の分解度及び実施例1の薬物の分解度の比を算出し、決定した。対照1と比較した場合、実施例1は相対改善度9.12(1.55wt％/0.17wt％)を有した。対照2と比較した場合、実施例1は相対改善度15.6を有した。
【０４３２】
実施例2及び3
実施例2を形成するために、実施例1の造粒したCETP阻害薬組成物及び実施例1の造粒したHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の等重量を、実施例1に説明されたように配合し、錠剤200mgを、この配合物から形成した。酸性ポリマーHPMCASは、実施例2の22.5wt％を構成し、アトロバスタチンカルシウムは実施例2の6.95wt％を構成し、HPMCASのアトロバスタチンに対する比は3.24であった。
【０４３３】
実施例3を形成するために、実施例1のCETP阻害薬組成物及び実施例1のHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物の分離する層を含む錠剤を製造した。実施例3の各錠剤は、一方の層に分散体造粒400mgを含み、及び第二の層内にアトロバスタチン造粒288mgを含んだ。酸性濃厚化ポリマーHPMCASは実施例3の26.2wt％を構成し、アトロバスタチンは実施例3の5.82wt％を構成し、HPMCASのアトロバスタチンに対する比は4.5であった。
【０４３４】
実施例2及び3は、50℃及び相対湿度75％で3週間保存し、先に説明されたように、HPLCを用い分析した。結果を表5に示す。
【０４３５】
【表５】
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【０４３６】
実施例2は、錠剤を形成するための最初の個別の顆粒の形成(ひとつは非晶質固体分散体を含み、ひとつはアトロバスタチンを含む)、その後の顆粒の配合により製造された錠剤は、改善されたアトロバスタチン安定性を伴う錠剤を提供したことを示している。実施例2を対照2(結晶アトロバスタチンCETP阻害薬分散体、及び両方の顆粒に使用した賦形剤を含有する混合物)と比べた、相対改善度は29.6であった。実施例3は、非晶質固体分散体顆粒及びアトロバスタチン顆粒の個別の層を形成することにより製造された錠剤は、更に改善されたアトロバスタチン安定性を提供したことを示した。実施例3を対照2と比べた、相対改善度は66.5であった。
【０４３７】
実施例4から11
単位剤形は、表6に記された以外は、実施例2に説明されたプロセスにより製造した。これらの錠剤の特性を、表7に示した。
【０４３８】
【表６】
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【０４３９】
【表７】
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【０４４０】
実施例6、7、10及び11の錠剤の試料は、40℃及び75％RHで6週間保存した。表8は、貯蔵の前後の錠剤中のラクトン分解の濃度、更にはアトロバスタチンカルシウムの分解度を示している。これらのデータは、造粒された組成物を使用する錠剤の形成は、アトロバスタチンカルシウムの低い程度の分解を生じることを示している。
【０４４１】
【表８】
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【０４４２】
実施例12
HMG-CoA還元酵素阻害薬アトロバスタチン並びにCETP阻害薬及び濃厚化ポリマーを含有する非晶質固体分散体の顆粒を一緒にし、40℃及び相対湿度75％で6週間保存した。この組成物は、許容できる量のHMG-CoA還元酵素阻害薬の化学分解を示した。
【０４４３】
トルセトラピブ40wt％及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Shin Etsu社(日本)から得た高顆粒等級)(ここでは「HPMCAS-HG」と称す)60wt％を含有するスプレー-乾燥した非晶質固体分散体を、以下の点を除き、実施例1に説明したものに類似したプロセスを用い形成した。スプレー溶液は、トルセトラピブ20g、HPMCAS-HG 30g、及びアセトン450gを含有した。スプレー溶液を、加圧アトマイザー(Spraying Systems Pressure Nozzzle and Body (SK 80-16))を装着したPSD-1スプレー乾燥機にポンプ送りした。PSD-1は、9-インチチャンバー延長を備えた。スプレー乾燥機には、1％の空きスペースを有する拡散プレートも装着した。スプレー溶液は、スプレー乾燥機へ、約145gm/分、アトマイザー圧力約250psiでポンプ送出した。乾燥ガス(窒素)を、入り口温度約97℃で、拡散プレートを通して循環させた。蒸発した溶媒及び湿式乾燥ガスは、温度46℃でスプレー乾燥機から排出された。非晶質固体分散体は、Gruenbergワンパス対流棚型式乾燥機を用い、40℃で約16時間操作し、後乾燥した。
【０４４４】
スプレー-乾燥した非晶質固体分散体を、微量遠心法を用いるin vitro溶解試験において評価した。この試験において、スプレー-乾燥した非晶質固体分散体4.5mgを、微量遠心チューブ中に配置した。このチューブを、37℃の超音波処理浴中に置き、1.8mLリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を、pH6.5及び290mOsm/kgで加え、薬物全てが溶解した場合は、トルセトラピブ濃度1000μg/mLを生じた。この試料を、ボルテックスミキサーを用い約60秒間、迅速に混合した。試料を、13,000Gで、37℃で1分間遠心した。その後得られた上清溶液を採取し、1:6(容量で)となるようメタノールで希釈し、その後高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。チューブの内容物は、ボルテックスミキサー上で混合し、次の試料を採取するまで、37℃で静置した。試料は、4、10、20、40、90及び1200分で収集した。これらの試料中に得られた薬物の濃度を、表9に示し、これは2つ組の試験の平均で表した。比較のために、結晶性薬物を使用する試験結果を表9に含めた。
【０４４５】
【表９】
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【０４４６】
これらの溶解試験の結果を、表10にまとめ、これは、試験の最初の90分間の溶液中のトルセトラピブの最高濃度(MDC90)、90分後の水性濃度対時間曲線下面積(AUC90)、及び1200分の濃度(C1200)を示している。
【０４４７】
【表１０】
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【０４４８】
表10にまとめた結果は、非晶質固体分散体は、結晶性薬物に対して濃度増大をもたらしたことを示している。非晶質固体分散体は、結晶性薬物よりも79-倍大きいCmax90値、及び結晶性薬物よりも21-倍大きいAUC90値を提供した。
【０４４９】
実施例12を形成するために、実施例1のCETP阻害薬非晶質固体分散体78wt％及びHMG-CoA還元酵素阻害薬組成物22wt％を、ツイン-シェルブレンダー中で一緒に混合し、篩分けし、再度混合し、その後小塊に圧縮した。酸性濃厚化ポリマーHPMCAS-HGは、実施例12の47wt％を構成し、アトロバスタチンカルシウムは実施例12の0.93wt％を構成し、HPMCAS-HG/アトロバスタチン比は15(w/w)であった。
【０４５０】
実施例12は、典型的保存環境における比較的長い貯蔵期間を模倣するために、40℃及び相対湿度75％で6週間保存し、材料に生じる化学的及び物理的変化の割合を増加させた。保存後、試料を、実施例1に示されたように、アトロバスタチン純度についてHPLCで分析した。結果を表11にまとめ、これはこの試料は、分解度0.16wt％を有することを示し、HMG-CoA還元酵素阻害薬顆粒と非晶質固体分散体の配合は、許容できる程低い程度のHMG-CoA還元酵素阻害薬の分解を生じることを明らかにしている。
【０４５１】
【表１１】
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【０４５２】
前記明細書において使用された用語及び表現は、限定ではなく、説明の用語として使用され、そのような用語及び表現の使用において、提示されかつ説明された特徴の等価物又はその一部を排除することを意図するものではなく、本発明の範囲は添付された「特許請求の範囲」によってのみ定義及び制限されることが認められる。
【図面の簡単な説明】
【０４５３】
【図１−８】図1-8は、本発明の剤形の例証的実施態様の断面の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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