(57)【要約】新規な置換１，５，７−三置換−１，８−ナフチリジン-２（１Ｈ）−オン化合物；１，５，７−三置換−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン化合物および１，５，７−三置換−キノリン−２（１Ｈ）−オン化合物、その製法、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患の治療におけるその使用、およびかかる治療において有用な医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006517976.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１または２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ１はＣ−Ｘ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよい；但し、Ｇ２がＣ−Ｘ２であり、Ｘ２が水素であり、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルであり、ＸがＲ２であり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は水素またはメチル以外であり；
Ｒ４およびＲ１４が各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基は各々、置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩａ）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
フェニルが独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルによって１回以上置換されている請求項４記載の化合物。
【請求項６】
置換基が独立して、塩素、フッ素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
フェニル環が２、４または６−位において置換されているか、２，４−位において二置換されているか、または２，４，６−位において三置換されている請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯＲ２またはＳ（Ｏ）ｍＲ２である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＲ２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
水素以外のＲ２がＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で独立して１回以上置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
アルキルが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４によって置換されていてもよい請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６によって置換されていてもよい請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
ｑが１または２である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で１回以上置換されていてもよい請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
任意の置換基がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ２が水素である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
１，５−ビス（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；および
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝［１，８］−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８媒介性疾患の治療法。
【請求項２５】
ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患が乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状態、敗血症、敗血性ショック、内毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸急迫症候群、慢性肺炎疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍成長および転移、血管新生疾患、インフルエンザによって誘導される肺炎、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
有効量の請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物をヒトに投与することを特徴とする、治療の必要のあるヒトにおいて、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルによって引き起こされる感冒または呼吸器ウイルス感染を治療する方法。
【請求項２７】
呼吸器ウイルス感染が喘息を悪化させ、慢性気管支炎を悪化させ、慢性閉塞性肺疾患を悪化させ、中耳炎を悪化させ、静脈洞炎を悪化させるか、または呼吸器ウイルス感染が二次的な細菌感染、中耳炎、静脈洞炎もしくは肺炎に関連する請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
式：
【化２】
2006517976.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１または２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ２はＣ−Ｘ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよい；但し、Ｘ２が水素であり、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはメチル置換されたイミダゾール−１−イルであり、ＸがＲ２であり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は水素またはメチル以外であり；
Ｒ４およびＲ１４は各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基の各々は置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ）である請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＩＩａ）である請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１は置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである請求項２８〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
フェニルが独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルによって１回以上置換されている請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
置換基が独立して、フッ素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３である請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
フェニル環が２、４または６−位で置換されているか、２，４−位で二置換されているか、または２，４，６−位で三置換されている請求項３２または３３記載の化合物。
【請求項３５】
ＸがＯＲ２またはＳ（Ｏ）ｍＲ２である請求項２８〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である請求項２８〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３７】
ＸがＲ２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である請求項２８〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
水素以外のＲ２がＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で独立して１回以上置換されていてもよい請求項２８記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
アルキルが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４によって置換されていてもよい請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である請求項２８〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６によって置換されている請求項４１記載の化合物。
【請求項４４】
ｑが１または２である請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルである請求項２８〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３が独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で１回以上置換されていてもよい請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
任意の置換基がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルである請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ２が水素である請求項２８〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４９】
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ］−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−［［１，５−ビス（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−７−イル］アミノ］エチル］アセトアミド；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−アミノ−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−クロロ−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
またはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。
【請求項５０】
請求項２８〜４９のいずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項５１】
請求項２８〜４９のいずれか１項記載の化合物の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８媒介性疾患の治療法。
【請求項５２】
ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患が乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状態、敗血症、敗血性ショック、内毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸急迫症候群、慢性肺炎疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍成長および転移、血管新生疾患、インフルエンザによって誘導される肺炎、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
有効量の請求項２８〜４９のいずれか１項記載の化合物をヒトに投与することを特徴とする、治療の必要のあるヒトにおいて、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルによって引き起こされる感冒または呼吸器ウイルス感染を治療する方法。
【請求項５４】
呼吸器ウイルス感染が喘息を悪化させ、慢性気管支炎を悪化させ、慢性閉塞性肺疾患を悪化させ、中耳炎を悪化させ、静脈洞炎を悪化させるか、または呼吸器ウイルス感染が二次的な細菌感染、中耳炎、静脈洞炎もしくは肺炎に関連する請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
式：
【化３】
2006517976.tif 000080
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１または２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＣ−Ｘ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４が各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基は各々、置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される；
但し、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ３がメトキシ置換されたフェニルであり、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、ｎが０であるとき、Ｒ４およびＲ１４の両方がメチルであることはなく；あるいはＲ１が２−クロロフェニルまたは２−Ｃｌ、４−Ｆ−フェニルであり、Ｒ３が２，６−ジクロロフェニルであり、ＸがＯＲ２であるとき、Ｒ２はメチル以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５６】
式（ＩＶ）である請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＩＶａ）である請求項５５記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである請求項５５〜５７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５９】
フェニルが独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルによって１回以上置換されている請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
置換基が独立して、フッ素、Ｃ１−４アルキルまたはＣＦ３である請求項６０記載の化合物。
【請求項６１】
フェニル環が２、４または６−位において置換されているか、２，４−位において二置換されているか、または２，４，６−位において三置換されている請求項５９または６０記載の化合物。
【請求項６２】
ＸがＯＲ２またはＳ（Ｏ）ｍＲ２である請求項５５〜５７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である請求項５５〜５７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６４】
ＸがＲ２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である請求項５５〜５７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６５】
水素以外のＲ２がＣ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で独立して１回以上置換されていてもよい請求項５５記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである請求項６３記載の化合物。
【請求項６７】
アルキルが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４によって置換されていてもよい請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である請求項５５〜５７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６９】
Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも１つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６によって置換されている請求項６８記載の化合物。
【請求項７１】
ｑが１または２である請求項６８記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、またはアリールＣ１−１０アルキルである請求項５５〜５７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３が独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で１回以上置換されていてもよい請求項７２記載の化合物。
【請求項７４】
任意の置換基がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルである請求項７３記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘ２が水素である請求項５５〜５７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７６】
５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（４−メチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
またはその医薬上許容される塩である請求項５５記載の化合物。
【請求項７７】
請求項５５〜７６のいずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項７８】
請求項５５〜７６のいずれか１項記載の化合物の有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８媒介性疾患の治療法。
【請求項７９】
ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患が乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状態、敗血症、敗血性ショック、内毒性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸急迫症候群、慢性肺炎疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍成長および転移、血管新生疾患、インフルエンザによって誘導される肺炎、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
有効量の請求項５５〜７８のいずれか１項記載の化合物をヒトに投与することを特徴とする、治療の必要のあるヒトにおいて、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルによって引き起こされる感冒または呼吸器ウイルス感染を治療する方法。
【請求項８１】
呼吸器ウイルス感染が喘息を悪化させ、慢性気管支炎を悪化させ、慢性閉塞性肺疾患を悪化させ、中耳炎を悪化させ、静脈洞炎を悪化させるか、または呼吸器ウイルス感染が二次的な細菌感染、中耳炎、静脈洞炎もしくは肺炎に関連する請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
式：
【化４】
2006517976.tif 000081
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１または２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＮまたはＣ−Ｘ２から選択され、但し、Ｇ１およびＧ２の両方が窒素であることはなく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基は各々、置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８媒介性疾患を治療する方法。
【請求項８３】
化合物が、１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；または５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；またはその医薬上許容される塩である請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
１，５−ビス（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ］−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−［［１，５−ビス（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−７−イル］アミノ］エチル］アセトアミド；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−アミノ−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−クロロ−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（４−メチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン；
１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；または
１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；または
その医薬上許容される塩である化合物。
【請求項８５】
有効量の請求項８４記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１，５，７−三置換−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン化合物；１，５，７三置換−１，６−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン化合物および１，５，７−三置換キノリン−２（１Ｈ）−オン化合物の新規な群、その製法、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患の治療におけるその使用、かかる治療において有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
細胞内シグナル変換は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは７回膜貫通Ｇ−蛋白結合受容体）の特性に関係なく、プロテインキナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼと共に必須の機構であり、それにより、シグナルがさらに細胞内部に伝達される［Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)］。プロテインキナーゼは、該酵素がその基質を特定のチロシン残基またはセリン／スレオニン残基においてリン酸化するかどうかに依存するチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼという２つの主要なクラスを含む５つのクラスに分類することができる［Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p.3, Hunter, T.；Sefton, B.M.編; vol.200, Academic Press; San Diego, 1991］。
【０００３】
大抵の生物学的応答については、複数の細胞内キナーゼが関与しており、個々のキナーゼは、１つ以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナーゼは、しばしば、細胞質に存在し、核またはリボソームに移行でき、その場所でキナーゼは、各々、転写事象および翻訳事象に影響を及ぼすことができる。転写制御におけるキナーゼの関与は、今日、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む成長因子誘発性シグナル変換についての研究により明かにされたように、その翻訳に対する作用よりも非常によく理解されている［Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995)；Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995)；Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995)；Seger, R.およびKrebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)］。
【０００４】
多くのシグナル化経路は、細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および特定の他の炎症メディエーター（例えば、ＣＯＸ−２、およびｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）などのストレスシグナルに対する応答として産生されるにすぎない。ヴァインシュタイン（Weinstein）の研究［Weinsteinら, J. Immunol. 151, 3829 (1993)］により、ＬＰＳ誘発性サイトカイン生合成に至るシグナル変換経路がプロテインキナーゼを含むことが最初に証明されたが、含まれる特定のプロテインキナーゼは同定されなかった。同様の観点からの研究で、ハン（Han）［Hanら, Science, 265, 808 (1994)］は、ＬＰＳに応答してチロシンリン酸化されるキナーゼとしてネズミｐ３８を同定した。リー（Lee）［Leeら, Nature, 372, 739 (1994)］が新しい種類の抗炎症剤についての分子標的としてｐ３８キナーゼを別個に発見したことにより、プロ炎症性サイトカイン生合成を開始させるＬＰＳ刺激性シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与が明確に証明された。ｐ３８（リーは、ＣＳＢＰ １および２と命名した）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイプの一例である一群の抗炎症性化合物の作用機序が得られた。これらの化合物は、低いμＭ範囲の濃度でヒト単球におけるＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し［Leeら, Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して無反応性の動物モデルにおいて活性を示した［Leeら, Annals N.Y. Acad.Sci., 696, 149 (1993)］。
【０００５】
今日、ＣＳＢＰ／ｐ３８が、ストレス応答シグナル変換経路に関与する数種類のキナーゼのうちの１つであることが完全に確立されており、それは、類似するミトゲン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）キナーゼカスケードに沿っているが、主として無関係である。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透圧を含むストレスシグナルがＣＳＢＰ／ｐ３８の上流にあるキナーゼを活性化し、次いで、ＣＳＢＰ／ｐ３８をスレオニン１８０およびチロシン１８２でリン酸化してＣＳＢＰ／ｐ３８活性化を引き起こす。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流にある基質であることが同定され、次に、熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化する（図１）。ｐ３８によってリン酸化されることが知られている付加的な下流基質は、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）を包含する。サイトカイン生合成に必要なシグナル化経路の多くは未知のままであるが、上記のｐ３８に対する基質の多くが関与することは明らかなようである［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) and Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999］。
【０００６】
しかしながら、既知の事項は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ２０３５８０）が、ＩＬ−１およびＴＮＦの阻害に加えて、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲にわたる種類のプロ炎症性蛋白の合成も減少させるということである。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの阻害剤は、また、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現、細胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼおよびストロメライシンのＩＬ−１刺激性合成を抑制することも明らかにされた。これらのデータおよび付加的なデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけではなく、サイトカインのシグナル化にも関与していることを示す［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997) に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］。
【０００７】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ−１は、免疫調節および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物活性を媒介することが立証されている［例えば、Dinarelloら, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) を参照のこと］。ＩＬ−１の無数にある既知の生物活性としては、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期蛋白の誘導および血漿鉄濃度の抑制が挙げられる。
【０００８】
過剰なまたは未調節のＩＬ−１産生が疾患を悪化させることおよび／または引き起こすことに関与している多くの病態がある。これらの病態としては、慢性関節リウマチ、骨関節症、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、内毒素により誘発された炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性もしくは慢性炎症性病態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎が挙げられる。ＩＬ−１活性が糖尿病および膵臓β細胞に関連していることも明らかにされている［ＩＬ−１に起因する生物活性の論評、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)］。
【０００９】
過剰なまたは未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患の二次的悪液質、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病（pyresis）を含む多くの疾患を媒介するかまたは悪化させるのに関与していた。
【００１０】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、ケラチノサイトを含む数種類の細胞により産生される化学走性因子である。その内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘発される。ＩＬ−８は、イン・ビトロで種々の機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に対する化学誘引性を有することが判明している。さらに、正常およびアトピー性の両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバーストを誘発する。ＩＬ−８は、また、新たな蛋白を合成することなく好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが判明しており、これが原因で、好中球の血管内皮細胞への付着が増加しているのかもしれない。多くの疾患は、広範囲にわたる好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加（好中球の炎症部位への化学走性に起因する）に伴う症状は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物により改善されるであろう。
【００１１】
ＩＬ−１およびＴＮＦは、広範囲にわたる種々の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインおよび他の白血球由来のサイトカインは、広範囲にわたる種々の病態および症状の重要かつ決定的な炎症メディエーターである。これらのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用である。
【００１２】
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシンの産生におけるＣＳＢＰ／ｐ３８シグナル化の関与に加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８を介するシグナル変換は、これらの同じプロ炎症性蛋白質および多くの他の蛋白質（ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦ）のいくつかの作用に必要とされる［Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000)］。複数のストレス誘導性シグナル変換経路におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の関与は、免疫系の過度の有害な活性化に由来する疾患の治療におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の潜在的な有用性に対する付加的な理由を提供する。この考えは、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された強力かつ多様な活性により支持されている［Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996); Griswold, et al, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996); Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687- 692 (1998);Underwood, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281- 288 (2000); Badger, et al., Arthritis Rheum. 43, 175- 183 (2000)］。
【００１３】
当該技術分野において、治療のために、サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ阻害能を有する化合物がなおも必要とされている。
種々の医薬活性、殺虫活性および除草活性を有する薬理作用団（pharmaciphore）を含有する他のものは、例えば、ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９８／２３６１３；ＷＯ９５／１９７７４（現在、ＵＳ特許第６，２６５，４１０号）；ＷＯ００／２３４４４；ＷＯ０１／１９８２８；ＵＳ５，５３２，３７０；ＵＳ５，５９７，７７６；ＪＰ２０００−３８３５０；ＷＯ００／４３３７４；ＷＯ９８／０８８４６；ＷＯ０１／５５１４７、ＷＯ０１／６４６７９、ＷＯ０１／３８３１２、ＷＯ０１／３７８３７およびＷＯ０２／０５９０８３において、当該分野で見出すことができる。
【００１４】
図面の簡単な説明
図１は、ｐ３８キナーゼカスケードを示す。
【００１５】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、ならびに式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
本発明は、治療の必要な哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患の治療法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
【００１６】
本発明は、その必要のある哺乳動物におけるサイトカインの阻害方法およびサイトカイン媒介性疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００１７】
本発明は、より詳細には、その必要のある哺乳動物におけるＩＬ−１産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明は、より詳細には、その必要のある哺乳動物におけるＩＬ−６産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明は、より詳細には、その必要のある哺乳動物におけるＩＬ−８産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明は、より詳細には、その必要のある哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００１８】
したがって、本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）：
【化１】
2006517976.tif 000002
【００１９】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１または２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ１およびＧ２は独立して、ＮまたはＣ−Ｘ２から選択され、但し、Ｇ１およびＧ２の両方が窒素であることはなく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよい；但し、Ｇ１が窒素であり、Ｇ２がＣ−Ｘ２であり、Ｘ２が水素であり、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルであり、ＸがＲ２であり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は水素またはメチル以外であり；
Ｒ４およびＲ１４が各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基は各々、置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の新規な化合物、またはその医薬上許容される塩に向けられる。
【００２１】
適当には、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール環であり、該環は置換されていてもよい。Ｒ１アリールまたはヘテロアリール環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲａ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択される置換基で１回以上、好ましくは１〜４回置換されていてもよい。
【００２２】
適当には、Ｒ１がアリール基、例えば、フェニル環である場合、該環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルによって１回以上置換されていてもよい。１の具体例において、フェニル環は、２、４または６−位で置換されているか、または２，４−位で二置換されており、例えば、２−フルオロ、２−クロロ、４−フルオロ、４−クロロ、２，４−ジフルオロ、２−メチル−４−クロロ、または２−メチル−４−フルオロであるか；あるいは２，４，６−位で三置換されており、例えば、２，４，６−トリフルオロである。本発明の別の具体例は、例えば、ハロゲン誘導体でのフェニル環の３−位における置換であり、３−位、２，３−二置換または３，４−二置換を生じる。
【００２３】
適当には、Ｒ１がヘテロアリール基である場合、該環は、荷電した環（charged ring）を形成するための窒素などのヘテロ原子の１つを介して薬理作用団に結合することはない。例えば、ピリジニル環は、炭素原子を介して結合して、置換されていてもよい２−、３−または４−ピリジル基を生じるであろう。
適当には、ｖは０または１もしくは２の整数である。
適当には、Ｚは酸素または硫黄である。
【００２４】
適当には、Ｒａ’は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり、ここに、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてもよい。
【００２５】
適当には、Ｒ４およびＲ１４は各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００２６】
Ｒ４およびＲ１４基は、独立して、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アルデヒド（−Ｃ（Ｏ））、またはケトン、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリール；アミド、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’、またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’（ここに、Ｒ４’およびＲ１４’は各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と一緒になって環化して、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成できる）；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここに、これらのアリール含有基は、それら自体、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、一および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３によって１〜２回置換されていてもよい）によって、１回以上、好ましくは１〜４回置換されていてもよい。
【００２７】
適当には、Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４であり、但し、ＳＲ５基はＳＮＲ４Ｒ１４ではなく、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基はＳＯ２Ｈではなく、Ｓ（Ｏ）Ｒ５基はＳＯＨではない。
適当には、Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル（ここに、これらの基は置換されていてもよい）である。
【００２８】
適当には、Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、ここに、これらの基の各々は置換されていてもよい。
適当には、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ４Ｒ１４であり；ここに、該シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよい。
【００２９】
適当には、ｔは１〜３の整数である。
適当には、Ｒ９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルである。
適当には、Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
【００３０】
適当には、Ｒ１１はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；ここに、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基は置換されていてもよい。
適当には、ｍは０または１もしくは２の整数である。
【００３１】
適当には、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよい。該基は独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７によって１回以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
【００３２】
一の具体例において、Ｒ３基における任意の置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはハロ置換アルキル、適当には、ハロゲンまたはアルキルから選択される。
また別の具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールＣ１−１０アルキルであり；別の具体例において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、アリールまたはアリールＣ１−１０アルキルである。
【００３３】
適当には、Ｒ３基がアリール環である場合、それは置換されていてもよいフェニル環である。該環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換−Ｃ１−４アルキルによって１回以上置換されていてもよい。より好ましくは、該フェニル環は、２、４または６−位において置換されているか、または２，４−位において二置換されているか（例えば、２−フルオロ、２−クロロ、４−フルオロ、４−クロロ、２，４−ジフルオロ、２−メチル−４−クロロ、または２−メチル−４−フルオロ）；あるいは２，４，６−位において三置換されている（例えば、２，４，６−トリフルオロ）。
【００３４】
適当には、ｎは０または１〜１０の整数である。
適当には、Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である。別の具体例において、ＸがＲ２である場合、Ｒ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。
【００３５】
適当には、Ｊは、本明細書で定義されるように、１回以上、適当には１〜３回置換されていてもよいヘテロアリール環である。
適当には、Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択されるか、あるいはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。
【００３６】
水素以外のＲ２基は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７によって１回以上、好ましくは１〜４回置換されていてもよい。
【００３７】
別の具体例において、ＸはＲ２であり、Ｒ２はＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２または（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であるか、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。適当には、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である場合、Ｒ２は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６である。
適当には、Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＣＲ１０Ｒ２０である。好ましくは、Ｘ１はＮ（Ｒ１０）または酸素である。
適当には、ｑは０または１〜１０の整数である。
適当には、Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
適当には、Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
適当には、Ａ３は水素または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである。
【００３８】
Ａ１、Ａ２およびＡ３Ｃ１−１０アルキル基は、独立して、ハロゲン、例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３またはＣＨＦ２ＣＦ３；Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７によって１回以上、適当には１〜４回置換されていてもよい。
【００３９】
適当には、Ａ１〜Ａ３置換基の１以上は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換されており；Ｒ６は適当には水素である。
別の具体例において、Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基は、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２であり；Ｘ１は適当には、酸素または窒素である。
適当には、Ｇ１およびＧ２は独立して、ＮまたはＣ−Ｘ２から選択され、但し、Ｇ１およびＧ２の両方が窒素であることはない。
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルから選択される。
【００４０】
Ｇ１がＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり、Ｇ２が窒素である式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、各々、１，５，７−三置換−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン化合物と称し、また、本明細書において、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物と称す。
【００４１】
したがって、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物は、構造式：
【化２】
2006517976.tif 000003
【００４２】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１もしくは２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ１はＣ−Ｘ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよい；但し、Ｇ１が窒素であり、Ｇ２がＣ−Ｘ２であり、Ｘ２が水素であり、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルであり、ＸがＲ２であり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は水素またはメチル以外であり；
Ｒ４およびＲ１４は各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基は各々、置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される］
によって示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４３】
適当には、本発明の別の具体例のにおいて、ＸがＲ２である場合、Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であるか、あるいはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑ−Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。
【００４４】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の代表例は：
１，５−ビス（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンＸ；および
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
またはその医薬上許容される塩である。
【００４５】
Ｇ２がＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）であり、Ｇ１が窒素である式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、各々、１，５，７三置換−１，６−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン化合物と称し、また、本明細書中において、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物と称す。
【００４６】
したがって、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物は、構造式：
【化３】
2006517976.tif 000004
【００４７】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１もしくは２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ２はＣ−Ｘ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよく；但し、Ｇ１が窒素であり、Ｇ２がＣ−Ｘ２であり、Ｘ２が水素であり、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルであり、ＸがＲ２であり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は水素またはメチル以外であり；
Ｒ４およびＲ１４は各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基の各々は置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される］
によって示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の代表例は：
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ］−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−［［１，５−ビス（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−７−イル］アミノ］エチル］アセトアミド；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−アミノ−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−クロロ−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
またはその医薬上許容される塩である。
【００４９】
Ｘが水素である式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の代表例は：
１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；
１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン；または
その医薬上許容される塩である。
【００５０】
Ｇ１およびＧ２の両方がＣＨまたはＣ（Ｃ１−４アルキル）のいずれかである式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、各々、１，５，７−三置換キノリン−２（１Ｈ）−オン化合物と称し、また、本明細書中において、式（ＩＶ）および（ＩＶａ）の化合物と称す。
【００５１】
したがって、式（ＩＶ）および（ＩＶａ）の化合物は、構造式：
【化４】
2006517976.tif 000005
【００５２】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１または２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＣ−Ｘ２であり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基は各々、置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される；
但し、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がメトキシ置換されたフェニルであり、Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４であり、ｎが０であるとき、Ｒ４およびＲ１４の両方がメチルであることはない］
によって示されるか、またはその医薬上許容される塩である。
【００５３】
適当には、Ｒ１が２−クロロフェニルまたは２−Ｃｌ、４−Ｆ−フェニルであり、Ｒ３が２，６−ジクロロフェニルであり、ＸがＯＲ２である場合、Ｒ２はメチル以外である、適当には、Ｒ１およびＲ３の両方がハロ置換フェニル環であり、ＸがＯＲ２である場合、Ｒ２はＣ１−１０アルキル以外である。
【００５４】
式（ＩＶ）および（ＩＶａ）の代表例は：
５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
５−（４−メチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン；
またはその医薬上許容される塩である。
【００５５】
本発明の別の具体例において、式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物または医薬組成物は、治療の必要のある哺乳動物におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介性疾患の治療に有用であることが見出され、該方法は、有効量の式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする。
【００５６】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物は、構造式：
【化５】
2006517976.tif 000006
【００５７】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
Ｘは、ハロゲン、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＨ２）ｎＪ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｎＪ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＪ、Ｓ（ＣＨ２）ｎＪ、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２であり；
Ｊは、置換されていてもよいヘテロアリール環であり；
ｎは０または１〜１０の整数であり；
ｍは０または１もしくは２の整数であり；
ｑは０または１〜１０の整数であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、該基は全て置換されていてもよく、またはＲ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）であり；
Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０であり；
Ｘ２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルであり；
Ａ１は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ２は置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ａ３は水素であるか、または置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＮまたはＣ−Ｘ２から選択され、但し、Ｇ１およびＧ２の両方が窒素であることはなく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ１４は各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、ここに、これらの基は各々、置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０は独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択される］
によって示されるか、またはその医薬上許容される塩である。
【００５８】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、ならびにＣＳＢＰキナーゼの阻害剤として活性であることが見出された１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンおよび５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンなどの化合物を包含する。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、特に明記されないかぎり、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’（ここに、Ｒ４’およびＲ１４’は各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル、例えば、アミノまたは一または二置換Ｃ１−４アルキルであるか、あるいはＲ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と一緒に環化して、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成できる）；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル（ここに、これらのアリール含有基はまた、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；アミノ、一および二置換Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ＮＲ４Ｒ１４基におけるような）；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３によって１または２回置換されていてもよい）のような基を意味する。
【００６０】
適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸の塩基性塩を包含する。
【００６１】
さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、また、例えば、置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと共に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００６２】
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキル１−１０」なる語は、本明細書中で使用される場合、鎖長が特に限定されないかぎり、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含する。
「シクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、環状基、好ましくは３〜８個の炭素からなる環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００６３】
「シクロアルケニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの結合を有する環状基、好ましくは５〜８個の炭素からなる環状基を意味し、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを包含する。
「アルケニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、２−１０個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含する。
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、フェニルおよびナフチルを意味する。
【００６４】
「ヘテロアリール」なる語（それ自体、または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」などのいずれかの組み合わせにおいて）は、本明細書中で使用される場合、１以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５−１０員の芳香環系を意味し、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、ピラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ウラシル、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサチアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、インダゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールを包含する。
【００６５】
「ヘテロサイクリック」なる語（それ自体、または「ヘテロシクリルアルキル」などのいずれかの組み合わせにおいて）は、本明細書中で使用される場合、１以上の環がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有し、ｍが０または１もしくは２の整数である飽和または部分的に不飽和の４−１０員環系を意味し；例えば、限定するものではないが、上記のヘテロアリール基の飽和または部分的に飽和のバージョン、例えば、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄部分の酸化バージョンを包含する）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン（硫黄部分の酸化バージョンを包含する）、またはイミダゾリジンを包含する。
【００６６】
「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しないかぎり、上記のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックに結合した上記のＣ１−４アルキルを意味する。
「スルフィニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、対応するスルフィドの酸化物Ｓ（Ｏ）を意味し、「チオ」なる語は、該スルフィドを示し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化したＳ（Ｏ）２基を示す。
【００６７】
「アロイル」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｃ（Ｏ）Ａｒを意味し、ここに、Ａｒはフェニル、ナフチルまたは上記のようなアリールアルキル誘導体であり、かかる基は、限定するものではないが、ベンジルおよびフェネチルを包含する。
「アルカノイル」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルを意味し、ここに、アルキルは上記のとおりである。
【００６８】
本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在しうることが認められる。これらの化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形態および光学活性形態で存在しうる。これらの個々の化合物、異性体およびその混合物の全てが、本発明の範囲内に包含される。
【００６９】
本発明の化合物のうち例示される化合物は、ラセミ体、または本明細書中の実施例の化合物の光学活性形態、およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００７０】
製造法
式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物は、本明細書に記載の合成法を適用することによって得てもよい。提供される合成は、本明細書中に概説される反応と適合するように、適当に保護された任意の置換基を用いて反応させる種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｙ、ＸおよびＲ３基を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物の製造に応用できる。その場合、次いで、脱保護により、一般に開示される性質の化合物を得る。特定の置換基を有する特定の式は、本明細書に示されるが、合成は、本明細書中の全ての式および置換基に応用可能である。
【００７１】
いったん核が確立されると、当該分野でよく知られた官能基相互変換のための標準的技術を応用することによって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）のさらなる化合物が調製されうる。例えば、ＣＨ３ＯＨ中、触媒的または化学量論的金属シアン化物またはアルミニウムトリメチル、例えば、ＮａＣＮを用いて、または用いないで、ＨＮＲ４Ｒ１４と共に加熱することによって、ＣＯ２ＣＨ３からＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１４；トリエチルアミンおよびピリジンなどの塩基中、例えば、ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ６を用いて、ＯＨからＯＣ（Ｏ）Ｒ３；アルキルイソチオシアネート、またはチオシアン酸およびＣｌＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４を用いて、ＮＨＲ１０からＮＲ１０−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４；アルキルまたはアリールクロロホルメートを用いて、ＮＨＲ１０からＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；イソシアネート、例えば、Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏでの処理によって、ＮＨＲ１０からＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｈ；ピリジン中、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６での処理によって、ＮＨＲ１０からＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；アルコール中、加熱することによって、Ｈ３ＮＲ１０＋ＯＡｃ−を用いてＣ（ＮＲ４Ｒ１４）ＳからＣ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４；不活性溶媒、例えば、アセトン中、Ｒ６−Ｉを用いてＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４からＣ（ＮＲ４Ｒ１４）ＳＲ６；ピリジンなどの塩基中、加熱することによって、ＣｌＳＯ２Ｒ７での処理によって、ＮＨＲ１０からＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７；ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処理によって、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６からＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ６；無水トリフルメタンスルホン（triflic）酸および塩基を用いて、ＮＨＲ１０からＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３（ここに、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ４およびＲ１４は本明細書中の式（Ｉ）の定義どおりである）が調製される。
【００７２】
基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の前駆体は、官能基相互変換のための標準的な技術を応用することによって相互変換されうる他のＲ１、Ｒ２およびＲ３などであることができる。例えば、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである場合、適当なアジド塩と反応させることによって、対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体に変換でき、その後、所望により、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物に還元でき、それを次いで、Ｒ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ（ここに、Ｘはハロ（例えば、クロロ）である）と反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７化合物を生じることができる。
【００７３】
別法では、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである場合、それは、アミンＲ４Ｒ１４ＮＨと反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を生じることができ、またはＲ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７化合物を生じることができる。
【００７４】
上記のように、本発明の化合物の合成の間、不必要な副反応を回避するように、反応に付される分子中の反応性官能基を誘導体化することが望ましい。ヒドロキシ、アミノ、酸性基などの官能基は、典型的に、所望のときに容易に除去できる適当な基で保護される。ヒドロキシル基および窒素基と共に使用するための適当な一般的な保護基は、当該分野でよく知られており、多くの参考文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (2nd edition, 1991 or the earlier 1981 version)に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例は、エーテル形成基、例えば、ベンジル、およびアリール基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シリルエーテル、例えば、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエーテル、例えば、種々の結合のアルキル鎖によって連結されたメチル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎを包含する。アミノ保護基は、ベンジル、アリール、例えば、アセチルおよびトリアルキルシリル基を包含しうる。カルボン酸基は、典型的には、容易に加水分解できるエステル、例えば、トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなどへの変換によって保護される。
【００７５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、既知の方法、例えば、適当な溶媒の存在下における適量の酸での処理によって得てもよい。
本発明の化合物の調製の説明を下記のスキームで示す。
【００７６】
スキーム１
【化６】
2006517976.tif 000007
【００７７】
１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンは、スキーム１において示される経路によって調製されうる。出発物質１−スキーム１は、市販の２−アミノ−３−メチルピリジンから、既知の文献の手法、例えば、国際公開第ＷＯ０２／０５８６９５Ａ１号に記載の手法によって得られうる。Ｒ１はアリール、環状または非環状アルキル基であることができる。中間体４−スキーム１は、２つの異なる手法によって製造されうる。第１の手法において、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下における臭化アリール  １−スキーム１とマロネートまたはモノマロネートとのカップリングにより、必要なケン化および脱カルボキシル化後、所望の化合物２−スキーム１を得る。限定するものではないが、水素化リチウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ブチルリチウムを包含する他の適当な塩基もまた、限定するものではないが、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンを包含する適当な有機溶媒中で使用してもよい。次いで、カルボン酸２−スキーム１を、対応する活性化カルボキシレートに変換してもよい。例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニル、または関連する試薬を用いて酸クロリドを調製し、次いで、必要なアミンとカップリングさせて、アミド４−スキーム１を得てもよい。
【００７８】
第２の手法において、臭化アリール１−スキーム１を、限定するものではないが、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳを包含する適当な塩基の存在下、酢酸アルキル、例えば、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは酢酸エチルで処理して、所望のエステル３−スキーム１を得てもよい。該エステルがｔｅｒｔ−ブチルである場合、ＴＦＡでカルボン酸に分解し、多くの既知の方法のうちいずれか１つを用いて、例えば、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて、それをメチルエステルに変換してもよい。該エステルは、次いで、ＡｌＭｅ３および対応するアミンでの処理によって、アミド４−スキーム１に変換してもよい。
【００７９】
５−スキーム１を得るためのアミド４−スキーム１の環化は、ヨウ化銅（Ｉ）および炭酸カリウムを用いるＤＭＦ中での反応を加熱することによって完了されうる。該反応は、不純物をあまり生じず、加熱をマイクロ波照射によって行った場合、時間が短縮された。限定するものではないが、水素化リチウム、水素化ナトリウム、ピリジンを包含する他の適当な塩基もまた、適当な有機溶媒、例えば、メチルスルホキシド、エトキシエタノール中で使用してもよい（例えば、Boschelli, D.H. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 822参照）。別法では、該環化反応は、また、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を、限定するものではないが、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、（ｏ−ビフェニル）ＰＣｙ２を包含する適当な燐リガンドを有する用いて行ってもよい（例えば、Yang, B.H.; Buchwald, S.L.  Org. Lett. 1999, 1, 35-37参照）。
【００８０】
臭化物５−スキーム１の生産物６−スキーム１への置換は、限定するものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯを包含する極性溶媒中、過剰のアミンを用い、銅（Ｉ）塩を用い、または用いないで、該アミンの求核性に依存して種々の温度で完了された（例えば、Terauchi, H. et al. Chem. Pharm. Bull. 2001, 45, 1027参照）。該反応は、不純物をあまり生じず、加熱をマイクロ波照射によって行った場合、時間が短縮された。該臭化物はまた、高温にて、置換アリールアミンまたはヘテロアリールアミンで置換してもよく、時々、ＤＭＳＯ中、水素化ナトリウムまたは他の適当な塩基を用いるアリールまたはヘテロアリールアミンアニオンの形成を必要とする。別法では、該置換はまた、限定するものではないが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）などのパラジウム触媒を、限定するものではないが、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムを包含する適当な塩基と共に用いて行ってもよい（例えば、Grasa, G.A. et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 7729参照）。
【００８１】
６−スキーム１の８−スキーム１への酸化は、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮを用いる臭化および除去工程を経て達成できた。該工程はまた、適当な酸化試薬、例えば、Ｄａｖｉｓ試薬（Davis, F.A.; Sheppard, A.C. Tetrahedron 1989, 45, 5703）を用いることによって、アミド６−スキーム１のα−酸化、次いで、除去によって完了して、８−スキーム１を得ることができた。ＭｎＯ２もまた、８−スキーム１への脱水素化のための効果的な試薬であった。ＤＤＱもまた、該変換を行うことができる。別法では、臭化物５−スキーム１をまず、スキーム１の６から８への変換のために上記した同じ手法によって脱水素化して７−スキーム１を得ることができた。次いで、臭化物７−スキーム１を、スキーム１の５から７への変換と同じ方法において、アミンで置換した。例えば、ＮＭＰ中、２２０℃にて３０分間のマイクロ波照射を用いる７−スキーム１の第１級アルキルアミンでの処理により、アミノ化類似体８−スキーム１（Ｒ４＝Ｈ、Ｒ１４＝アルキル）を得た。
【００８２】
スキーム２
【化７】
2006517976.tif 000008
【００８３】
１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンは、また、適当な１−置換−１，３−ブタンジオン  １−スキーム２から調製されうる。ここでの目的の場合、式（Ｉ）および（Ｉａ）においてＲ２はＲ３である。置換−１，３−ブタンジオンのいくつかは市販されているが、他方、文献に記載の手法、例えば、Chaney et. al., J. Org . Chem. 1951, 57-58によって例示されるようなアリールエステルからの１−アリール−１，３−ブタンジオンの調製にしたがって、容易に調製することができる。ヘテロアリール−１，３−ブタンジオンはまた、Ferenczy, Monatsh. Chem. 1897, 674によって例示されるように、ヘテロアリールエステルから調製される。シクロアルキル−１，３−ブタンジオンは、Sprague et. al., J. Am. Chem. Soc. 1934, 2655-2666によって例示されるように、シクロアルキルメチルケトンから調製される。アルキル−１，３ブタンジオンは、Adams et. al., J. Am. Chem. Soc. 1945, 285によって例示されるように、アルキルメチルケトンから調製される。適当な溶媒、例えば、メタノール中における化合物１−スキーム２と水酸化アンモニウムとの反応により、イミン  ２−スキーム２を得る。適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、高温におけるイミン  ２−スキーム２とアセチレンエステル、例えば、メチルプロピオラートとの反応により、５−置換−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン  ３−スキーム２を得る。化合物３−スキーム２は、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、高温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、対応する５−置換−６−［２−ジメチルアミノ）エテニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン  ４−スキーム２を得る。化合物４−スキーム２の５−置換−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン  ５−スキーム２への変換は、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、化合物４−スキーム２を酢酸アンモニウムと共に加熱することによって行う。適当な溶媒、例えば、ＤＭＦまたはアセトン中、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムと共に、適当なアルキル化剤Ｒ２Ｘ、例えば、ハロゲン化アルキルを用いる化合物５−スキーム２のアルキル化により、１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン  ６−スキーム２を得る。化合物１−スキーム２の化合物６−スキーム２への変換のための一般的な手法は、Lesher et. al.、米国特許第４，５６０，６９１号によって例示された。別法では、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールである化合物６−スキーム２は、適当な触媒、例えば、酢酸銅および適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、アリールボロン酸と反応させることによって、化合物５−スキーム２から調製することができる。該手法は、Chan et. al., Tett. Lett. 1998, 2933-2936によって例示された。
【００８４】
スキーム３
【化８】
2006517976.tif 000009
【００８５】
１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンは、スキーム３に示される経路によって調製されうる。出発物質１−スキーム３は、既知の文献に記載の手法、例えば、国際公開第ＷＯ０２／０５８６９５Ａ１号に記載の方法によって得てもよい。Ｒ１は、アリール、環状または非環状アルキル基であることができた。
【００８６】
中間体４−スキーム３は、２つの異なる手法によって製造されうる。第１の手法において、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下における１−スキーム３とマロネートまたはモノマロネートとのカップリングにより、必要なケン化および脱カルボキシル化後、所望の化合物２−スキーム３を得る。他の適当な塩基は、限定するものではないが、水素化リチウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ブチルリチウムを包含し、限定するものではないが、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンを包含する適当な有機溶媒中で用いられる。次いで、カルボン酸２−スキーム３は、対応する活性化カルボキシレートに変換してもよい。例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルあるいは関連する試薬を用いて酸クロリドを調製して、活性化カルボキシレートを得、それを必要なアミンとカップリングさせて、アミド  ４−スキーム３を得てもよい。
【００８７】
第２の手法において、限定するものではないが、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳを包含する適当な塩基の存在下、１−スキーム３を酢酸アルキル、例えば、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは酢酸エチルで処理して、所望のエステル３−スキーム３を得る。該エステルがｔｅｒｔ−ブチルである場合、ＴＦＡでカルボン酸に分解し、多くの既知の方法のうちの１つ、例えば、トリメチルシリルジアゾメタンを用いることによって、それをメチルエステルに変換してもよい。次いで、ＡｌＭｅ３および対応するアミンでの処理によって、該エステルをアミド４−スキーム３に変換する。
【００８８】
アミド  ４−スキーム３の環化は、ＤＭＦ中、ヨウ化銅（Ｉ）および炭酸カリウムとの反応を加熱することによって完了して、５−スキーム３を得る。他の適当な塩基は、限定するものではないが、水素化リチウム、水素化ナトリウム、ピリジンを包含し、適当な有機溶媒、例えば、メチルスルホキシド、エトキシエタノール中で使用される（例えば、Boschelli, D.H. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 822参照）。別法では、該環化反応は、また、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を、限定するものではないが、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、（ｏ−ビフェニル）ＰＣｙ２を包含する適当な燐リガンドと共に用いて行ってもよい（例えば、Yang, B.H.; Buchwald, S.L.  Org. Lett. 1999, 1, 35-37参照）。
【００８９】
５−スキーム３の６−スキーム３への酸化は、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮを用いる臭化および除去工程を経て達成できた。該工程は、また、適当な酸化試薬、例えば、Ｄａｖｉｓ試薬（Davis, F.A.; Sheppard, A.C. Tetrahedron 1989, 45, 5703）を用いることによる５−スキーム３のα−酸化、次いで、除去によって完了して、６−スキーム３を得ることができた。ＭｎＯ２もまた、該変換に効果的な試薬であり、ＤＤＱもまた同様である。
【００９０】
６−スキーム３における塩化物の８−スキーム３への置換は、限定するものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯを包含する極性溶媒中、過剰のアミンを用い、銅（Ｉ）塩を用いて、または用いないで、該アミンの求核性に依存して種々の温度で完了された（例えば、Terauchi, H. et al. Chem. Pharm. Bull. 2001, 45, 1027参照）。該反応は、不純物をあまり生じず、加熱をマイクロ波照射によって行った場合、時間が短縮された。該塩化物は、また、置換アリールアミンまたはヘテロアリールアミンで高温にて置換されてもよく、時々、ＤＭＳＯ中、水素化ナトリウムまたは他の適当な塩基を用いるアリールまたはヘテロアリールアミンの形成を必要とする。別法では、該置換はまた、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）を包含するパラジウム触媒を、限定するものではないが、ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムを包含する適当な塩基と共に用いて行ってもよい（例えば、Grasa, G.A. et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 7729参照）。
【００９１】
別法では、５−スキーム３の８−スキーム３への変換は、上記の２つの反応の順序を逆にし、まず、上記の塩化物をを置換することによって７−スキーム３を得、次いで、先に記載した条件下での脱水素化工程によって８−スキーム３を得ることによって達成することができた。
【００９２】
スキーム４
【化９】
2006517976.tif 000010
ａ，塩化ピバロイル／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ，ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ  ｉｉ）ＤＭＦ；ｃ，ＬＤＡ／ＴＨＦ／酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；ｄ，３Ｍ  ＨＣｌ；ｅ，ＡｒＢ（ＯＨ）２／（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ／ａｑ．Ｋ２ＣＯ３／エチレングリコールジメチルエーテル；ｆ，４−フルオロフェニルボロン酸／Ｃｕ（ＯＡｃ）２／ピリジン／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２／粉末状４Åシーブ
【００９３】
１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの別の合成をスキーム４に示す。４−クロロ−２−アミノピリジン、１−スキーム４（文献の手法によって調製される： Townsend, L.B. et al Synthetic Commun. 1997 27, 861-870）を塩化メチレン中、塩化ピバロイルおよびトリエチルアミンでアシル化して２−スキーム４を得た。該変換は、アミド形成のための種々の他のよく知られた条件下、例えば、有機合成の標準的な教本に記載の条件下、塩化ピバロイルまたは他のピバリン酸活性化エステルを用いて容易に達成される（例えば、March J.  Advanced Organic Chemistry.  Reactions, Mechanims and Structure  1985, 3rd ed. 370-371）。
【００９４】
該ピバルアミドを次いで、ｎ−ブチルリチウムを用いて３位にて位置選択的にリチウム化し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いてホルミル化して、３−スキーム４を得た。該立体選択性は、アミドとリチウムの配位によって助けられるようである（例えば、Tamura, Y. et al., Chem Pharm Bull. 1982, 30. 1257-1262参照）。類似の位置選択性はまた、４−クロロピリジンのｎ−ブチルリチウム−テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）キレートまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）または同様のジアルキルアミド塩基での処理によって、配位官能性の利益がなくても可能である（Queguiner, G. et al J. Heterocyclic Chem 1988, 25, 81-87）。
【００９５】
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのアニオンのホルミル化ピリジンへの付加により、４−スキーム４を得、４−スキーム４の酸により促進された環化／脱水により、５−クロロ［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  ５−スキーム４を得た。他のエステルの速度論的に生じたエステルエノレートの縮合もまた、可能である。別法では、アセト酢酸アルキルアニオンをアルデヒド３−スキーム４と反応させて、アルドール付加産物を得てもよく、それを環化、加水分解および脱カルボキシル化して所望の環系を得てもよい。
【００９６】
パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒を用いる、５−スキーム４のアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応が進行して、６−スキーム４を生じる。これはよく知られた反応であり、５−スキーム４のような電子の不足したクロロ−複素環上で効率良く進行する（Ali, NM et al Tetrahedron 1992, 48, 8117-8126）。別法では、ビ−アリールクロスカップリング産物をもたらすことが知られているアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズもしくは他の有機金属試薬を用いて、５−スキーム４のビ−アリールカップリング反応を行うことができる［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68参照]。５−スキーム４における塩素の置換はまた、窒素求核原子を用いて行ってもよい。
【００９７】
最終産物７−スキーム４は、Lam and Chan（Tetrahedron Lett 1998, 2941）によって当初記載され、Mederskiおよび共同研究者（Tetrahedron 1999, 12757）によってピリドンにまで拡大されたアリールボロン酸を用いる６−スキーム４のピリドン窒素の酢酸銅媒介性アリール化を介して合成された。より近年には、Lamおよび共同研究者がこれらの手法を、酸化剤の存在下におけるＣｕ（ＯＡｃ）２のイン・サイトゥ再酸化を用いる触媒的Ｃｕ（ＯＡｃ）２の使用を可能にするように拡大した（Tetrahedron Lett.2001, 3415）。アリールボロン酸とのカップリングの他に、かかるＣｕ（ＯＡｃ）２媒介性アミドアリール化は、他の有機メタロイド、例えば、超原子価ジアリールヨードニウム塩、アリールシロキサン、アリールビスマスまたはアリールスタンナンを用いて行ってもよい。
【００９８】
別法では、該アリール化工程は、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下、臭化アリール、トリフラートまたはヨウ化物を用いるアミドアリール化のためのＢｕｃｈｗａｌｄ法を用いて行ってもよい（Organic Lett. 2000 1101）。
【００９９】
スキーム５
【化１０】
2006517976.tif 000011
【０１００】
この一連の１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンはまた、スキーム５に示されるように、別法によって調製してもよく、それにより、ナフチリジンＣ−７の置換が可能になる。以前に報告された化学を用いると、既知の５，７−ジクロロ［１，８］ナフチリジン−２−オール  １−スキーム５（Ferrarini, PL et al Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 383 - 397）は、位置選択的にアミンで置換されて、７−アミノナフチリジンを生じる（Ferrarini, PL et al Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 383 - 397）。
【０１０１】
パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒を用いる２−スキーム５のアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応が進行して３−スキーム５を生じる。これはよく知られた反応であり、２−スキーム５のような電子の不足したクロロ−複素環上で効率良く進行する（Ali, NM et al Tetrahedron 1992, 48, 8117-8126）。別法では、ビ−アリールクロスカップリング産物をもたらすことが知られているアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズもしくは他の有機金属試薬を用いて、２−スキーム５のビ−アリールカップリング反応を行うことができる［例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68参照]。また、２−スキーム５における塩素の置換は、窒素求核原子を用いて行ってもよい。
【０１０２】
化合物３−スキーム５を次いで、Lam and Chan（Tetrahedron Lett 1998, 2941）によって当初記載され、Mederskiおよび共同研究者（Tetrahedron 1999, 12757）によってピリドンにまで拡大されたアリールボロン酸を用いる３−スキーム５のピリドン窒素の酢酸銅媒介性アリール化により、そのアミド互変体を介して反応させる。この一連の反応により、所望の１，８−ナフチリジノンを得る。より近年には、Lamおよび共同研究者がこれらの手法を、酸化剤の存在下におけるＣｕ（ＯＡｃ）２のイン・サイトゥ再酸化を用いる触媒的Ｃｕ（ＯＡｃ）２の使用を可能にするように拡大した（Tetrahedron Lett.2001, 3415）。アリールボロン酸とのカップリングの他に、かかるＣｕ（ＯＡｃ）２媒介性アミドアリール化は、他の有機メタロイド、例えば、超原子価ジアリールヨードニウム塩、アリールシロキサン、アリールビスマスまたはアリールスタンナンを用いて行ってもよい。本明細書中に記載のように、Ｙは、Ｒ１基上の任意の置換基であり、Ｙ’は、Ｒ３基上の任意の置換基である。
【０１０３】
スキーム６
【化１１】
2006517976.tif 000012
【０１０４】
一連の２（１Ｈ）−キノロンは、スキーム６に示すように調製される。出発物質１−スキーム６は、市販の１，３−ジブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゼンから、既知の文献に記載の手法、例えば、国際公開第ＷＯ０２／０５８６９５Ａ１号に記載の方法によって得てもよい。
【０１０５】
中間体４−スキーム６は、２つの異なる手法によって製造された。第１の手法において、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下、臭化物１−スキーム６とマロネートまたはモノマロネートとのカップリングにより、必要なケン化および脱カルボキシル化後、所望の化合物２−スキーム６を得た。限定するものではないが、水素化リチウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、ブチルリチウムを包含する他の適当な塩基を、限定するものではないが、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびエタノールを包含する適当な有機溶媒中で用いてもよい。次いで、カルボン酸２−スキーム６は、対応する活性化カルボキシレートに変換してもよい。例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルあるいは関連する試薬を用いて酸クロリドを調製してもよい。得られる活性化カルボキシレートを次いで、必要なアミンとカップリングさせて、アミド  ４−スキーム６を得る。
【０１０６】
第２の手法において、限定するものではないが、ＬＤＡ、ＢｕＬｉ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳを包含する適当な塩基の存在下、１−スキーム６を酢酸アルキル、例えば、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは酢酸エチルで処理して、所望のエステル３−スキーム６を得た。該エステルがｔｅｒｔ−ブチルである場合、ＴＦＡでカルボン酸に分解し、多くの既知の方法のうちの１つ、例えば、トリメチルシリルジアゾメタンを用いることによって、それをメチルエステルに変換してもよい。次いで、ＡｌＭｅ３および対応するアミンでの処理によって、該エステルをアミド４−スキーム６に変換した。
【０１０７】
５−スキーム６を得るためのアミド  ４−スキーム６の環化は、ＤＭＦ中、ヨウ化銅（Ｉ）および炭酸カリウムとの反応を加熱することによって完了した。該反応は、不純物をあまり生じず、加熱をマイクロ波照射によって行った場合、時間が短縮された。他の適当な塩基は、限定するものではないが、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ピリジンを包含し、適当な有機溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、エトキシエタノール中で使用されうる（例えば、Boschelli, D.H. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 822参照）。別法では、該環化反応は、また、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を、限定するものではないが、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、（ｏ−ビフェニル）ＰＣｙ２を包含する適当な燐リガンドと共に用いて行ってもよい（例えば、Yang, B.H.; Buchwald, S.L.  Org. Lett. 1999, 1, 35-37参照）。
【０１０８】
臭化アリール  ５−スキーム６は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下、パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を用いてアリールボロン酸とカップリングさせて、６−スキーム６の良好ないし極めて優れた収率を得た。別法では、５−スキーム６の該ビアリールカップリング反応を、６−スキーム６のようなビアリールクロスカップリング産物を生じることが知られているアリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズもしくは他の有機金属試薬を用いて行ってもよい（例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta. Chemica. Scandinavia. 1989, 62参照）。
【０１０９】
６−スキーム６の７−スキーム６への酸化は、ナフチリジノン骨格について上記したように、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮを用いる臭化および除去過程を介して達成できたが、これは、付随するキニロン環の臭化の結果として問題があった。別法では、酸化的脱水素化分解を、６−スキーム６をＭｎＯ２で処理することによって副反応を伴わずに行った。該過程はまた、他の適当な酸化試薬、例えば、Ｄａｖｉｓ試薬（Davis, F.A.; Sheppard, A.C. Tetrahedron 1989, 45, 5703）を用いる６−スキーム６のα−酸化、次いで、除去によって完了して、７−スキーム６を提供することができた。ＤＤＱもまた、該変換に効果的な試薬である。
【０１１０】
メチルエーテル  ７−スキーム６を三臭化ボロンを用いて開裂し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理して、トリフラート８−スキーム６を得た。他の適当なトリフラート試薬、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用することもできた。
【０１１１】
最終的に、トリフラート  ８−スキーム６をアミノ化条件下、アリールアミンまたはアルキルアミンとカップリングして、限定するものではないが、（ｏ−ビフェニル）Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、（ｏ−ビフェニル）ＰＣｙ２、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンを包含するホスフィンリガンドによって支持されたパラジウム錯体を用いて、アリールアミン  ９−スキーム６を得た（Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158参照）。別法では、該カップリング反応に酸素求核分子を使用して、対応するアリールエーテル誘導体を得ることもできた（Hartwig, J.F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046参照）。Ａｒは、Ｒ３基について、置換されていてもよいアリールであり、Ｒ４は、本明細書中に記載のとおりである。
【０１１２】
スキーム７
【化１２】
2006517976.tif 000013
ａ，（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン；ｂ，ＡｒＢ（ＯＨ）２／（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ／ａｑ．  Ｋ２ＣＯ３／１，４−ジオキサン；ｃ，ｍＣＰＢＡ／ＣＨＣｌ３；ｄ，トシルクロリド／ＣＨＣｌ３／ａｑ．  Ｋ２ＣＯ３；ｅ，４−フルオロフェニルボロン酸／粉末４Åシーブ／Ｃｕ（ＯＡｃ）２／ピリジン／Ｅｔ３Ｎ
【０１１３】
５−ヒドロキシキノリン  １−スキーム７をピリジン中、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いてトリフラート化して、トリフラート  ２−スキーム７を得た。化合物１または関連するヒドロキシキノリンもまた、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドまたは２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）−アミノ］−ピリジンおよび関連するトリフラート化剤を用いてトリフラート化してもよい。パラジウム触媒によるＳｕｚｕｋｉ反応を介する、アリールボロン酸を用いる該トリフラートの置換により、５−アリールキノリン３を得た。関連する変換はまた、他の置換キノリン−５−イルハロゲンまたは電子の不足したスルホネートを用い、文献に記載されるような遷移金属触媒およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（Perkin I, 2000, 2591）またはＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２（Chem Lett, 2001, 976）のような触媒を用いて、別種の有機金属とこれらをカップリングして行うことができる。
【０１１４】
３−クロロペルオキシ安息香酸を用いるＮ−酸化により、キノリンＮ−オキシド４が形成された。該変換は、また、酸性の酸中、３０％過酸化水素水を用いて達成されうる。塩基性条件下、トシルクロリドを用いる再変換により、５−置換キノリノン系５を得た。このよく知られたキノリンＮ−オキシド再変換は、また、水性塩基の存在下、塩化ベンゾイルまたは無水酢酸のようなアシル化剤を用いて行うこともできる。
【０１１５】
最終産物  ６−スキーム７は、Lam and Chan（Tetrahedron Lett 1998, 2941）によって当初記載され、Mederskiおよび共同研究者（Tetrahedron 1999, 12757）によってピリドンにまで拡大されたアリールボロン酸を用いるピリドン窒素の酢酸銅媒介性アリール化を介して合成された。より近年には、Lamおよび共同研究者がこれらの手法を、酸化剤の存在下におけるＣｕ（ＯＡｃ）２のイン・サイトゥ再酸化を用いる触媒的Ｃｕ（ＯＡｃ）２の使用を可能にするように拡大した（Tetrahedron Lett.2001, 3415）。アリールボロン酸とのカップリングの他に、かかるＣｕ（ＯＡｃ）２媒介性アミドアリール化は、他の有機メタロイド、例えば、超原子価ジアリールヨードニウム塩、アリールシロキサン、アリールビスマスまたはアリールスタンナンを用いて行ってもよい。
【０１１６】
別法では、該アリール化工程は、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下、臭化アリール、トリフラートまたはヨウ化物を用いるアミドアリール化のためのＢｕｃｈｗａｌｄ法を用いて行ってもよい（Organic Lett. 2000 1101）。Ａｒ＝Ｒ１基について置換されていてもよいアリール、Ｙ’は、本明細書中に記載のようなＲ３基上の任意の置換基である。
【０１１７】
治療法
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる過剰または未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされる該哺乳動物におけるいずれかの病態の予防または治療的処理のための医薬の製造において使用できる。
本明細書中の目的の場合、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は全て、別記しないかぎり、式（Ｉ）の化合物という。
式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを阻害することができ、したがって、治療において有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、幅広い種類の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球誘導性サイトカインは、幅広い種類の病態および疾患の重要かつ決定的な炎症性メディエーターである。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、減少および緩和するのに有益である。
【０１１８】
したがって、本発明は、サイトカイン媒介性疾患の治療法であって、有効なサイトカイン干渉量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、誘導性プロ炎症性蛋白質、例えば、ＣＯＸ−２（多くの他の名称、例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）でも呼ばれる）を阻害することができ、したがって、治療において有用である。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のこれらのプロ炎症性脂質メディエーターは、誘導性ＣＯＸ−２酵素によって産生される。したがって、アラキドン酸に由来するこれらの生産物の原因であるＣＯＸ−２の調節、例えば、幅広い種類の細胞および組織に対するプロスタグランジンの影響の調節は、幅広い種類の病態および疾患の重要かつ決定的な炎症性メディエーターである。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）の化合物によって影響を及ぼされない。このＣＯＸ−２の選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に付随する潰瘍誘発性の不利益（それにより、細胞保護作用に必須のプロスタグランジンを阻害する）を軽減または割愛することができる。かくして、これらのプロ炎症性メディエーターの阻害は、これらの病態の多くの制御、減少および緩和に有益である。最も著しくは、これらの炎症性メディエーター、特に、プロスタグランジンは、疼痛、例えば、疼痛受容体の増感、または浮腫に関係する。したがって、疼痛管理の該態様は、神経筋痛、頭痛、癌痛、および関節炎痛の治療を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によって、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に有用である。
【０１１９】
したがって、本発明は、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明は、また、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防処理の方法を提供する。
【０１２０】
特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる過剰または未調節のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生によって悪化または引き起こされる該哺乳動物におけるいずれかの病態の予防または治療において有用である。
したがって、別の態様において、本発明は、その必要のある哺乳動物においてＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【０１２１】
過剰または未調節のＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発現に関係する多くの病態が存在する。これらは、慢性関節リウマチ、骨関節症、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、卒中、内毒素血症および／またはトキシックショック症候群、内毒素によって誘導される炎症性反応または炎症性腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、悪液質、骨再吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎を包含する。近年の証拠は、また、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病に関連付ける。
【０１２２】
ＣＳＢＰ媒介性病態の治療のためのＣＳＡＩＤ阻害剤化合物の使用は、限定するものではないが、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病（上記）、パーキンソン病および多発性硬化症などを包含することができる。
さらなる態様において、本発明は、その必要のある哺乳動物においてＴＮＦの産生を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【０１２３】
過剰または未調節のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、例えば、骨粗鬆症、心臓、脳および腎臓再灌流障害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症に起因する発熱および筋肉痛、脳炎（ＨＩＶ−誘導性形態を包含する）を包含する脳感染症、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、感染症または悪性疾患の二次的悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および熱病（pyresis）を包含する多くの疾患を媒介するかまたは悪化させるのに関与している。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、また、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性であるか、またはイン・ビボでＴＮＦ産生を顕在化するウイルス感染の治療において有用である。本明細書の治療について考慮されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または、例えば、式（Ｉ）のＴＮＦ阻害性化合物による直接または間接的な増殖の減少によって、阻害に対して感受性のウイルスである。かかるウイルスは、限定するものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびウイルスのヘルペス群、例えば、限定するものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含する。したがって、さらなる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に苦しむ哺乳動物の治療法であって、有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をかかる哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【０１２５】
また、ＩＬ−６およびＩＬ−８の両方がライノウイルス（ＨＲＶ）感染の間に産生し、感冒の病因およびＨＲＶ感染に関連する喘息の悪化に寄与することが認められる（Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840; Teren et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362; Grunberg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 and Zhu et al, J Clin Invest (1996), 97:421）。また、肺上皮細胞のＨＲＶでの感染がＩＬ−６およびＩＬ−８の産生をもたらすことがイン・ビトロで明らかにされた（Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549）。上皮細胞は、ＨＲＶの一次感染部位を示す。したがって、本発明の別の態様は、ライノウイルス感染に関連した炎症を減少するための治療法である（必ずしも、ウイルス自体に直接影響を及ぼすとは限らない）。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、また、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用してもよい。動物における治療的または予防的処理に関するＴＮＦ媒介性疾患は、上記のような病態、特にウイルス感染を包含する。かかるウイルスの例は、限定するものではないが、レンチウイルス感染、例えば、馬伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスもしくはレトロウイルス感染、例えば、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染を包含する。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、また、過剰なサイトカイン産生によって、例えば、各々、ＩＬ−１またはＴＮＦによって、媒介または悪化される局所的な病態、例えば、炎症関節、浮腫、乾癬および他の炎症性皮膚疾患、例えば、日焼け；結膜炎を包含する炎症性眼疾患；熱病（pyresis）、疼痛および他の炎症に関連する疾患の治療または予防において局所的に使用してもよい。歯周病もまた、サイトカイン産生に局所的および全身的の両方で関係する。したがって、かかる口周疾患、例えば、歯肉炎および歯周炎においてサイトカイン産生に関連する炎症を制御するための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の別の態様である。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、また、ＩＬ−８（インターロイキン−８，ＮＡＰ）の産生を阻害することが示された。したがって、さらなる態様において、本発明は、その必要のある哺乳動物においてＩＬ−８の産生を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【０１２９】
過剰または未調節のＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発現に関係する多くの病態が存在する。これらの疾患は、大量の好中球浸潤によって特徴付けられ、例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎である。これらの疾患は全て、増加したＩＬ−８産生に関連し、それは、好中球の炎症部位への走化性の原因となる。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は、好中球走化性および活性をを促進するという独特の特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の阻害は、好中球浸潤における直接的な減少を導くであろう。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、病態を改善または予防するように、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生が正常なレベルまで、ある場合には、正常レベル以下に調節されるように、その産生を阻害するのに十分な量で投与される。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルとは、例えば、本発明において：（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラム以上の遊離の（細胞に結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞結合性ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦが産生される細胞または組織中における各々、基礎レベルより多いＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ  ｍＲＮＡの存在となる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本明細書に記載のイン・ビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の影響に基づく。
本明細書中で使用される場合、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害する」なる語は：
ａ）限定するものではないが、単球またはマクロファージを包含する全細胞によるサイトカイン放出の阻害による、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なイン・ビボレベルの正常または正常以下のレベルへの減少；
ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なイン・ビボレベルの正常または正常以下のレベルへの、ゲノムレベルにおけるダウンレギュレーション；
ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接的合成の阻害によるダウンレギュレーション；または
ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なイン・ビボレベルの正常または正常以下のレベルへの、翻訳レベルにおけるダウンレギュレーション
をいう。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、「ＴＮＦ媒介性疾患または病態」なる語は、ＴＮＦ自体の産生によって、またはＴＮＦが別のモノカイン（例えば、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８）の放出を引き起こすことによってＴＮＦが役割を果たす病態のいずれかまたは全てをいう。例えば、ＩＬ−１が主要な要素であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される病態は、したがって、ＴＮＦによって媒介される病態と考えられる。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症または造血応答において細胞間の相互作用を調節する分子であるいずれかの分泌されるポリペプチドをいう。サイトカインは、限定するものではないが、それらを産生する細胞にかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含する。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば、マクロファージおよび／または単球によって産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、多くの他の細胞、例えば、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮角化細胞およびＢ−リンパ球もまた、モノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球によって産生されるものをいう。サイトカインの例は、限定するものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−ａ）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β）を包含する。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、「サイトカイン干渉量」または「サイトカイン抑制量」なる語は、過剰または未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされる病態の予防または治療のために患者に投与されたとき、サイトカインのイン・ビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる式（Ｉ）の化合物の有効量をいう。
本明細書中で使用される場合、「ＨＩＶ−感染したヒトの治療に有用なサイトカインの阻害」なるフレーズにおいて引用されるサイトカインとは、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化されたＴ細胞媒介性ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製および／または（ｂ）いずれかのサイトカイン媒介性疾患に関連する問題、例えば、悪液質または筋変性に関与するサイトカインである。
【０１３５】
ＴＮＦ−β（リンフォトキシンともいう）は、ＴＮＦ−  （カケクチンともいう）と近接な構造ホモロジーを有し、各々、類似の生物学的応答を誘導し、同じ細胞性受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βはどちらも、本発明の化合物によって阻害され、したがって、本明細書において、特記しないかぎり、集合的に「ＴＮＦ」と称する。
ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫとも呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、いくつかの研究室によって独立して同定された。二重のリン酸化を介する該新規な蛋白質キナーゼの活性化は、幅広いスペクトルの刺激物、例えば、物理化学的ストレスおよびリポポリサッカライドまたはプロ炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン−１および腫瘍壊死因子での処理による刺激において異なる細胞系で観察される。本発明のサイトカイン生合成阻害剤、式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが決定された。これらの阻害剤は、炎症性応答におけるシグナリング経路関与を決定する助けとなる。特に、初めて、明確なシグナル変換経路を、マクロファージ中でのサイトカイン産生におけるリポポリサッカライドの作用に対して定めることができる。すでに記載した疾患の他に、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流傷害、鬱血性心不全、冠動脈バイパス移植（ＣＡＧＢ）手術、慢性腎不全、脈管形成および関連する工程、例えば、癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結膜炎の治療も包含される。
【０１３６】
ＣＳＢＰ阻害剤を次いで、抗炎症活性について多くの動物モデルにおいて試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を示すために、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に比較的非感受性のモデル系が選択された。多くのかかるイン・ビボ研究において、該阻害剤は有意な活性を示した。最も著しいものは、コラーゲン誘導関節炎モデルにおけるその有効性および内毒素ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の阻害である。後者の研究において、ＴＮＦの血漿レベルにおける減少は、内毒素ショック関連死亡率からの生存および保護に相関した。また、非常に重要なことは、ラット胎仔長骨器官培養系における骨再吸収の阻害における該化合物の有効性である。Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al.,  (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170。
【０１３７】
不適当な血管形成成分を有する慢性疾患は、種々の眼血管形成、例えば、糖尿病性網膜症および黄斑変性である。脈管構造の過剰または増加した造成を有する他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症、およびある特定の関節炎疾患である。したがって、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの病態の血管形成成分の阻害において有用である。
【０１３８】
「脈管構造の過剰または増加した造成、不適当な血管形成」なる語は、本明細書中で使用される場合、限定するものではないが、血管腫および眼疾患によって特徴付けられる疾患を包含する。
「不適当な血管形成」なる語は、本明細書中で使用される場合、限定するものではないが、組織増殖を不随する小胞増殖によって特徴付けられる疾患、例えば、癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症において起こる疾患を包含する。
【０１３９】
したがって、本発明は、その必要のある哺乳動物、特にヒトにおいてＣＳＢＰキナーゼ媒介性疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
治療において式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、標準的な製薬実施にしたがって、医薬組成物に処方される。したがって、本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれを含む医薬組成物は、好都合には、薬物投与に慣用的に使用される経路のいずれか、例えば、経口、局所的、非経口または吸入によって投与されうる。式（Ｉ）の化合物は、慣用的な手法にしたがって、式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることによって調製される慣用的な投薬形態において投与されうる。式（Ｉ）の化合物は、また、既知の第２の治療上活性な化合物と組み合わせて、慣用的な投与量で投与してもよい。これらの手法は、所望の調製物に適するように、材料を混合、造粒および圧縮または溶解することを含みうる。医薬上許容される特徴または希釈剤の形態および特徴が、配合されるべき活性材料の量、投与経路および他のよく知られた変数によって定められることは明らかであろう。担体は、該処方の他の材料と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【０１４１】
使用される医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野でよく知られた時間遅延材料、例えば、単独またはワックスを伴うモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを包含しうる。
【０１４２】
幅広い種類の医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤化することができ、ハードゼラチンカプセル中に粉末またはペレット形態で入れることができ、またはトローチもしくはロゼンジの形態にすることができる。固形担体の量は幅広く変化するが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えば、アンプルまたは非水性液体懸濁液の形態である。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物は、局所的に、すなわち、非全身性投与によって投与してもよい。これは、式（Ｉ）の化合物の表皮または口腔への外用的な塗布およびかかる化合物の耳、目および鼻中への滴下を包含し、その結果、該化合物は血流に有意に侵入することはない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋内投与をいう。
局所的投与に適当な処方は、皮膚を介して炎症部位へ浸透するのに適当な液体または半液体調製物、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および目、耳または鼻への投与に適当な滴剤を包含する。活性材料は、局所的投与の場合、処方の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を構成しうる。しかしながら、それは、処方の１０％ｗ／ｗほどの多さであってもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０．１％〜１％ｗ／ｗを構成するであろう。
【０１４４】
本発明によると、ローションは、皮膚または目への塗布に適当なものを包含する。目用ローションは、殺菌剤を含有していてもよい滅菌水性溶液を含んでいてもよく、適剤の製法と類似の方法によって調製されうる。皮膚への塗布用のローションまたはリニメントは、また、皮膚を急乾および急冷するための剤、例えば、アルコールまたはアセトン、および／または保湿剤、例えば、グリセロールまたは油、例えば、ひまし油または落花生油を含んでいてもよい。
【０１４５】
本発明によると、クリーム、軟膏またはペーストは、外用塗布のための活性材料の半固体処方である。それらは、微粉または粉末状形態の活性材料を単独で、または水性もしくは非水性流体中の溶液または懸濁液において、適当な機械を用いて、脂肪性または非脂肪性基剤と共に混合することによって製造されうる。該基剤は、炭化水素、例えば、ハード、ソフトまたは液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石けん；粘漿薬；天然起源の油、例えば、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ひまし油、またはオリーブ油；羊毛脂またはその誘導体または脂肪酸、例えば、ステアリン酸またはオレイン酸とアルコール、例えば、ポリエチレングリコールまたはマクロゴールを含んでいてもよい。該処方は、いずれかの適当な表面活性剤、例えば、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合していてもよい。天然ゴム、セルロース誘導体または無機材料、例えば、珪質シリカなどの懸濁化剤および他の材料、例えば、ラノリンもまた、含んでいてもよい。
【０１４６】
本発明によると、適剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいてもよく、殺菌および／または殺真菌剤および／またはいずれか他の適当な保存料からなり、好ましくは表面活性剤を含有する適当な水溶液中に活性材料を溶解することによって調製されうる。得られる溶液を次いで、ろ過によって清浄化し、適当な容器に移し、次いで、それを密封し、９８−１００℃で半時間、オートクレーブまたは維持することによって滅菌する。別法では、該溶液をろ過によって滅菌し、無菌技術によって容器に移してもよい。適剤中に含ませるのに適当な殺菌および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適当な溶媒は、グリセロール、希釈したアルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内、筋内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与によって投与してもよい。非経口投与の皮下および筋内形態が一般に好ましい。かかる投与のための適当な投与形態は、慣用的な技術によって調製されうる。式（Ｉ）の化合物はまた、吸入によって、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与によって投与してもよい。かかる投与、例えば、エーロゾル処方または定量吸入器のための適当な投与形態は、慣用的な技術によって調製されうる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物に関して本明細書中で開示される全ての使用法について、１日の経口投与量計画は、好ましくは、約０．１〜約８０ｍｇ／全体重の１ｋｇ、好ましくは約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇである。１日の非経口投与計画は、約０．１〜約８０ｍｇ／全体重の１ｋｇ、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与量計画は、好ましくは、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇを１日に１〜４回、好ましくは２または３回投与する。１日の吸入投与量計画は、好ましくは、１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適な量および個々の投与の間隔が、治療されている病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の患者によって決定され、かかる最適条件は、慣用的な技術によって決定することができることは、当業者に認められるであろう。また、最適な治療コース、すなわち、定められた日数、１日に与えられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療コース決定試験を用いて当業者によって確かめられることができることは、当業者に明らかであろう。
【０１４９】
式（Ｉ）の新規な化合物は、また、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害またはサイトカイン阻害もしくは産生を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処理にしたがって使用してもよい。特に、動物における治療的または予防的処理のためのＣＳＢＰ／ｐ３８媒介性疾患は、治療法のセクションにおいて本明細書中に記載したような病態を包含するが、特に、ウイルス感染を包含する。かかるウイルスの例は、限定するものではないが、レンチウイルス感染、例えば、馬伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスもしくはレトロウイルス感染、例えば、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染を包含する。
【０１５０】
本発明の別の態様は、その必要のあるヒトにおけるヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスによって引き起こされる感冒または呼吸器ウイルス感染の治療法であって、有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を該ヒトに投与することを特徴とする方法である。
本発明の別の態様は、その必要のあるヒトにおけるインフルエンザ誘導性肺炎の予防を包含する治療法であって、有効量のＣＢＳＰ／ｐ３８阻害剤を該ヒトに投与することを特徴とする方法である。
【０１５１】
本発明は、また、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスのウイルス感染に関連する炎症の予防を包含する治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。
特に、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスによって引き起こされるヒトにおけるウイルス感染の治療に向けられている。特に、本発明は、喘息（かかる感染によって誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎および静脈洞炎を悪化させる呼吸器ウイルス感染に向けられている。ＩＬ−８または他のサイトカインの阻害がライノウイルスの治療において有益であることは知られているが、感冒を引き起こすＨＲＶまたは他の呼吸器ウイルス感染を治療するためのｐ３８キナーゼの阻害剤の使用は新規であると考えられる。本明細書で治療される呼吸器ウイルス感染はまた、二次的な細菌感染、例えば、中耳炎、静脈洞炎または肺炎にも関連しうることに注目すべきである。
【０１５２】
本明細書中における使用の場合、治療は、かかる感染に対して影響されやすい処理群において有用な予防を包含しうる。それはまた、患者の症状の減少、症状の緩和、感受性の減少、発病率の減少、または病態におけるいずれかの他の変化も包含しうる治療的結果を改善する。
本明細書中における治療は、ウイルス性生物自体の除去または処理に向けられるのではなく、喘息（呼吸器ウイルス感染によって誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎および静脈洞炎などの他の疾患または疾患の症状を悪化する呼吸器ウイルス感染の治療に向けられることに注目すべきである。
本明細書中の治療に好ましいウイルスは、ヒトライノウイルス感染（ＨＲＶ）または呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）である。
【実施例】
【０１５３】
本発明は、ここに、単なる説明であって、本発明の範囲を制限するものではない下記の生物学的実施例を引用することによって記載される。
【０１５４】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果は、下記のイン・ビトロアッセイによって決定されうる：  インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関するアッセイは、当該分野でよく知られており、多くの出版物および特許において見出されうる。本明細書中で有用な代表的な適当なアッセイは、Adams et al.、ＵＳ５，５９３，９９２（その開示は出典明示により全体として本明細書の一部とされる）に記載される。
【０１５５】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
ヒト末梢血単球をColotta et al, J Immunol, 132, 936 (1984)の手法にしたがって、ボランティアドナー由来の新鮮な血液調製物または血液バンク軟膜のいずれかから単離および精製する。これらの単球（１ｘ１０６）を２４−ウェルプレート中に、１ウェルあたり１−２百万／ｍｌの濃度で置く。該細胞を２時間接着させた後、非接着性細胞を穏やかな洗浄によって除去する。次いで、試験化合物を該細胞に加え、１時間後、リポポリサッカライド（５０ｎｇ／ｍｌ）を加え、該培養物を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。該期間の最後に、培養上清を取り、細胞および全破壊物を除去する。次いで、培養上清を直ちに、Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985)の方法（Ａ２３１８７イオノフォアと協力して、ＩＬ−１がインターロイキン−２産生細胞系統（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ−２を分泌する能力に基づく）またはLee et al., J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12 (1990)の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによって、ＩＬ−１生物学的活性についてアッセイする。
【０１５６】
イン・ビボＴＮＦアッセイ：
（１）Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res.,XIX (6), 243-248 (1993)；または
（２）Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)（それらの開示は、出典明示により、全体として本明細書の一部とされる）
【０１５７】
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘導性ＴＮＦα産生
齧歯類におけるＬＰＳ−誘導性ＴＮＦα産生のイン・ビボでの阻害を評価するために、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【０１５８】
マウス法
Charles River Laboratories由来の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスを化合物またはビヒクルで前処理する（３０分）。３０分の前処理時間後、該マウスに、２５μｌリン酸緩衝化セーライン（ｐＨ７．０）中におけるＬＰＳ（エシェリキア・コリ（Esherichia coli）血清型055-85由来のリポポリサッカライド，Sigma Chemical Co., St Louis, MO）２５μｇ／マウスを腹膜内投与する。２時間後、ＣＯ２吸入により該マウスを殺し、ヘパリン処理した血液収集チューブ中に、血液試料を全血収集し、氷上で保存する。該血液試料を遠心分離し、血漿を収集し、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαについてアッセイするまで、−２０℃で保存する。
【０１５９】
ラット法
Charles River Laboratories由来の雄性Ｌｅｗｉｓラットを種々の時間、化合物またはビヒクルで前処理する。規定の前処理時間後、該ラットに、ＬＰＳ（エシェリキア・コリ血清型055-85由来のリポポリサッカライド，Sigma Chemical Co., St Louis, MO）３．０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。ＬＰＳ注射の９０分後、ＣＯ２吸入により該ラットを殺し、心臓穿刺により、ヘパリン処理した全血を各ラットから収集する。該血液試料を遠心分離し、ＴＮＦαレベルについてＥＬＩＳＡによる分析のために血漿を収集する。
【０１６０】
ＥＬＩＳＡ法
TＮＦαレベルは、Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992)（その開示は、出典明示により、全体としてに本明細書の一部とされる）に記載のように、サンドウィッチＥＬＩＳＡを用い、捕獲抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（Genzyme, Boston, MA）および二次抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα（Genzyme）を用いて測定した。検出のために、ペルオキシダーゼ結合型ヤギ抗ウサギ抗体（Pierce, Rockford, IL）を加え、次いで、ペルオキシダーゼの基質（１％過酸化尿素を含有する１ｍｇ／ｍｌオルトフェニレンジアミン）を加えた。各動物由来の血漿試料中のＴＮＦαレベルを、組み換え体ネズミＴＮＦα（Genzyme）を用いて作製した標準曲線から算出した。
【０１６１】
ヒト全血中におけるＬＰＳ−刺激性サイトカイン産生
アッセイ：試験化合物濃度は、１０Ｘ濃度に調製し、ＬＰＳは１μｇ／ｍｌ（最終濃度５０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ）に調製し、１．５ｍＬエッペンドルフチューブに５０μＬ容量で加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健康なボランティアから得、化合物およびＬＰＳを含有するエッペンドルフチューブ中に０．４ｍＬ容量で分注し、該チューブを３７℃でインキュベートした。４時間インキュベーション後、該チューブをＴＯＭＹ遠心分離機中、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、血漿を回収し、−８０℃で冷凍した。
【０１６２】
サイトカイン測定：ＩＬ−Ｉおよび／またはＴＮＦは、標準化ＥＬＩＳＡ技術を用いて定量した。社内のＥＬＩＳＡキットを用いて、ヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度は、適当なサイトカインの標準曲線から決定し、試験化合物のＩＣ５０値（ＬＰＳ−刺激性サイトカイン産生の５０％を阻害した濃度）は、直線回帰分析によって算出した。
【０１６３】
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼアッセイ：
該アッセイは、［ａ−３２Ｐ］ＡＴＰ由来の３２Ｐの、配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（残基６６１−６８１）を有する表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）−誘導性ペプチド（Ｔ６６９）におけるスレオニン残基へのＣＳＢＰ／ｐ３８−触媒性移入を測定する（Gallagher et al.,”Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl imidazoless: Inhibition of CSBP Kinase”, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64参照）。
【０１６４】
反応は、丸底９６ウェルプレート（Corning）中、３０ｍｌ容量で行う。反応は（最終濃度で）：２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５；８ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．１７ｍＭ  ＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Lee et al., Nature 300, n72 pg. 639-746 (Dec. 1994)参照）；２．５μＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭ  ＤＴＴ；０．１％ＢＳＡ；１０％グリセロール；０．６７ｍＭ  Ｔ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母−発現し、活性化し、精製したｐ３８を含有する。反応は、［ガンマ−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加によって開始し、３７℃で２５分間インキュベートする。阻害剤（ＤＭＳＯに溶解した）を氷上で３０分間、反応混合物と共にインキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを加える。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１６％であった。反応は、１０μｌの０．３Ｍリン酸の添加によって終止し、ｐ８１ホスホセルロースフィルター上に捕獲することによって、リン酸化ペプチドを反応物から単離した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターを用いて、取り込まれた３２Ｐを定量した。これらの条件下、ｐ３８の特異的活性を測定し、一般に、４００−４５０ｐｍｏｌ／ｐｍｏｌ酵素であり、該活性はインキュベーションの２時間まで直線状である。該キナーゼ活性値は、基質の不在下で得られた値（全値の１０−１５％であった）を減じた後に得られる。
【０１６５】
実施例１１および１２は、実施例９および１０と比べて、該アッセイにおいて有意に少ない活性を示すが、それらは、本発明において、活性な阻害剤であると考えられる。例えば、実施例９の化合物は、０．０６μＭのＩＣ５０を示し；実施例１０は、０．２μＭのＩＣ５０を示し；実施例１１は５μＭのＩＣ５０を、実施例１２は１３．３５のＩＣ５０を示した。
【０１６６】
外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α
該アッセイは、実験的に、ラットにおいて誘導される側面流体衝撃（lateral fluid-percussion）外傷性脳傷害（ＴＢＩ）の結果として起こる、特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の研究を提供する。ＴＮＦ−αは神経生長因子（ＮＧＦ）を誘導し、活性化した星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激することができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現における該外傷後変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生応答の両方において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６（その開示は、出典明示により、全体として、本明細書の一部とされる）に見出すことができる。
【０１６７】
ＩＬ−１β  ｍＲＮＡのＣＮＳ傷害モデル
該アッセイは、ラットにおける実験的側面流体衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後、特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現を特徴付ける。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β  ｍＲＮＡの一時的な発現が特定の脳領域において局所的に刺激されることを示す。サイトカイン、例えば、ＩＬ−１βにおけるこれらの局所的変化は、脳傷害の外傷後病理学的または再生的続発症において役割を果たす。適当なアッセイは、ＷＯ９７／３５８５６（その開示は、出典明示により、全体として、本明細書の一部とされる）において見出すことができる。
【０１６８】
血管形成アッセイ：
ＷＯ９７／３２５８３（その開示は、出典明示により、全体として、本明細書の一部とされる）において記載され、サイトカイン阻害が過剰または不適当な血管造成の組織破壊を停止することを示すために使用されうる炎症性血管形成の測定に関するアッセイである。
【０１６９】
ライノウイルス／インフルエンザアッセイ：
細胞系統、ライノウイルス血清型３９、およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４は、American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から入手した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞をＡＴＣＣによって提供された指示書にしたがって、Clonetics Corpから入手したＢＥＧＭ（気管支上皮生育培地）を用いて培養した。ウイルスの検出および滴定のために使用されるＨＥＬＡ細胞培養物は、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭ  ｌ−グルタミンおよび１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー（ＭＥＭ）を含有するＥａｇｌｅ最小必須培地中で維持した。
ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスでのイン・ビトロ感染のために、Subauste et al.（上掲）によって報告された方法を修飾したものをこれらの研究にを用いた。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（２ｘ１０５／ウェル）をコラーゲン被覆ウェル中で２４時間培養した後、ライノウイルスを感染させた。ライノウイルス血清型３９を細胞培養に加え、１時間、３４℃でインキュベーションした後、接種物を新鮮な培地と置き換え、培養物を３４℃でさらに７２時間インキュベートした。感染後７２時間で回収した上清を、市販のキット（R&D Systems）を用い、ＥＬＩＳＡによって、サイトカイン蛋白濃度についてアッセイした。ウイルス収率もまた、微量滴定アッセイを用いて、ＨＥＬＡ細胞培養中、培養上清から決定された（Subauste et al., supra 1995）。ｐ３８キナーゼ阻害剤で処理した培養物中、感染の３０分前に、薬物を加えた。化合物のストックは、ＤＭＳＯ中で調製し（１０ｍＭ薬物）、−２０℃で保存した。
【０１７０】
ｐ３８キナーゼの検出のために、生育因子および活性化ｐ３８キナーゼの内在性レベルを下げるための添加物を用いない基礎培地中で培養物をインキュベートした。ライノウイルス添加後の種々の時点で、細胞を採取した。イムノブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を市販のキットによって分析し、製造者の指示書（PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit: New England BioLabs Inc.）にしたがって行った。
【０１７１】
いくつかの実験において、ライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルス（Ａ／ＰＲ／８／３４株）をＢＥＡＳ−２Ｂ細胞に感染させた。感染の４８および７２時間後に、培養上清を採取し、上記のように、サイトカインについてＥＬＩＳＡにより試験した。
【０１７２】
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブタイプＨ１Ｎ１（ＶＲ−９５  American Type Culture Collection, Rockville, MD）を１０日齢の鶏卵の尿膜腔中で生育させた。３７℃でインキュベーションおよび４℃で２時間半冷蔵後、尿膜腔液を採取し、プールし、遠心分離して（１，０００ｒｃｆ；１５分；４℃）細胞を除去した。上清をアリコートに分け、−７０℃で保存した。ウイルスのストック培養物の力価は、１．０ｘ１０１０細胞培養感染用量／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）であった。
【０１７３】
接種方法：４−６週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスをCharles River, Raleigh, NCから入手した。動物を鼻腔内感染させた。ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ；Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia）およびキラジン（Xylazine）（５ｍｇ／ｋｇ；Miles, Shawnee Mission, Ks）の腹腔内注射によってマウスを麻酔し、次いで、ＰＢＳ中に希釈した１００ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を２０μｌで接種した。感染の徴候について、動物を毎日観察した。全動物研究は、SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。
【０１７４】
ウイルス滴定：感染後の種々の時点で、動物を殺し、肺を無菌的に採取した。１ミクロンガラスビーズ（Biospec Products, Bartlesville, OK）および１ｍｌのＥａｇｌｅｓ最少必須培地を含有するバイアル中、組織をホモジナイズした。４℃にて１，０００ｒｃｆで１５分間の遠心分離によって、細胞破片を除去し、上清をＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞上で連続希釈した。３７℃で５日間のインキュベーション（５％ＣＯ２）後、５０μｌの０．５％ヒヨコ赤血球を１ウェルあたりに加え、室温で１時間後、凝集を読み取った。ウイルス力価は、ロジスティック回帰によって算出される５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）として表される。
【０１７５】
ＥＬＩＳＡ：サイトカインレベルは、市販のキットを用いて、定量的ＥＬＩＳＡによって測定した。組織ミンサーを用いて、ＰＢＳ中で耳試料をホモジナイズした。１４，０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって、細胞破片を除去した。サイトカイン濃度および閾値は、製造者によって記載されたように測定した；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ（R&D Systems, Minneapolis, MN）。
【０１７６】
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性は、Bradley et al. (1982)によって記載されたように、速度論的に測定された。簡単に言うと、ウサギ角膜を、０．５ｍリン酸カリウムバッファー（J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ）中に溶解したヘキサデシルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）中でホモジナイズした。ホモジナイゼーション後、試料を凍結融解ソニケーション（Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, Il）に３回付した。次いで、４℃にて１２，５００ｘｇで１５分間の遠心分離により、上清を清浄化した。ＭＰＯ酵素活性は、Ｏ−ジアニシジン二塩酸塩（ＯＤＩ）０．１７５ｍｇ／ｍｌ（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）と０．０００２％過酸化水素（Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo）の反応の間の吸光度の比色変化によって測定した。測定は、温度調節装置を備えたＢｅｃｋｍａｎ  Ｄｕ６４０スペクトロフォトメーター（Fullerton, Ca.）を用いることによって行った。アッセイすべき材料５０μｌを９５０μｌのＯＤＩに加え、吸光度変化を２５℃にて４６０ｎｍの波長で２分間測定した。
【０１７７】
全身プレチスモグラフィー：インフルエンザウイルス感染マウスを、約３５０ｍｌの内部体積を有する全身プレスチモグラフボックス中に置いた。１ｌ／分の斜め方向の気流を該ボックスに送り、流れの変化を測定し、Ｂｕｘｃｏ  ＸＡデータ取得および呼吸分析システム（Buxco Electronics, Sharon, CT）で記録した。気流データを記録する前に、動物をプレチスモグラフボックス２分間慣らした。気道測定値は、Ｐｅｎｈ（enhanced pause）として算出した。Ｐｅｎｈは、以前に気道閉塞の指標として示されており、増加した胸腔内圧と相関する。Ｐｅｎｈ計算のためのアルゴリズムは下記の通りである。
Ｐｅｎｈ＝［（呼気時間／弛緩時間）−１］ｘ（最大呼気流量／最大吸気流量）
ここで、弛緩時間とは、吐き出されるべき１回換気量の７０％に必要な時間量である。
【０１７８】
動脈酸素飽和度の測定
舌センサーを有するＮｏｎｉｎ獣医学ハンドヘルド・パルス・オキシメーター８５００Ｖ（Nonin Medical, Inc., Plymouth MN）を用いて、記載のように、毎日の動脈酸素飽和度％ＳｐＯ２を測定した（Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476）。
付加的なデータおよびアッセイの修飾は、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ００／２５３８６（ＷＯ０１／１９３２２）（その開示は、出典明示により、全体として本明細書の一部とされる）において見出すことができる。
【０１７９】
蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ
ＣＳＢＰキナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび種々の濃度の試験化合物を一緒にインキュベートして、試験化合物の不在下で蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０ｘＫｉ）の強力な阻害剤の存在下で非結合蛍光リガンドの異方性が結合された場合の値と測定可能に異なるような条件下で、熱力学的平衡を達成する。
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、＞１ｘＫｆである。必要な蛍光リガンドの濃度は、使用される装置ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存するであろう。使用される濃度は、キナーゼ酵素の濃度より低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分より小さい。
【０１８０】
典型的なプロトコールは：
全成分を最終組成６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、１．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１．２５ｍＭ  ＤＴＴ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３．３％ＤＭＳＯのバッファー中に溶解する。
ｐ３８酵素濃度：１２ｎＭ
蛍光リガンド濃度：５ｎＭ
試験化合物濃度：０．１ｎＭ−１００μＭ
成分を３０μｌ最終容量で、ＮＵＮＣ３８４ウェル黒色マイクロタイタープレート中、平衡に達するまでインキュベートする（５−３０分）
蛍光異方性をＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔ中で読み取る。
定義：Ｋｉ＝阻害剤結合についての解離定数
Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数
蛍光リガンドは下記の化合物である：
【化１３】
2006517976.tif 000014
該化合物は、５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミングリーンから由来する。
【０１８１】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の代表的化合物を該アッセイにおいて試験した。実施例３〜７は、７．８〜８．８ｐＫｉを示した。該アッセイにおいて、ｐＫｉは、本明細書において決定されたＫｉなる用語の負の対数である。
実施例１２〜１４および１８〜２０は全て、該アッセイにおいて正のＩＣ５０を示し、全て、１マイクロモル濃度未満の活性である。実施例２、８、９、１５（ｇ）、２つの配座異性体として実施例１７は、該アッセイにおいて、各々、７．７および７．９ｐＫｉを示し；実施例２１、２３および２４は、該アッセイにおいて試験されなかった。
【０１８２】
合成例
本発明は、ここに、下記の実施例を引用して説明されるが、それらは単なる例示であって、本発明の範囲の限定として理解されるべきではない。温度は全て、摂氏で与えられ、溶媒全て、入手可能な最高純度であり、反応は、必要により、アルゴン（Ａｒ）雰囲気中、無水条件下で行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（以後、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、４００ＭＨｚにて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ４００スペクトロメーターまたはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ４００を用いて記録した。示される多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、およびｂｒは幅広いシグナルを示す。フラッシュクロマトグラフィーは、各実験において記載されるような溶媒混合物中、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）またはその同等物上で行った。
ｓａｔｄ＝飽和；ａｑ＝水性；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＳＰＥ＝固相抽出；他の略語は、ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ（American Chemical Society, Washington, DC, 1986）に記載の通りである。
【０１８３】
一般的手法：
Ａ）ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
陽イオンエレクトロスプレーモードで操作するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計、質量範囲１００−１０００ａｍｕ
ＵＶ波長：２１５−３３０ｎＭ
カラム：３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ  ＩＤ、３μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍｌ／分
注入容量：５μｌ
溶媒Ａ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
勾配：０％Ａ／０．７分、０−１００％Ａ／３．５分、１００％Ａ／１．１分、１００−０％Ａ／０．２分
【０１８４】
Ｂ）マス・ディレクテッド自動化分取（Mass Directed Automated Preparative）ＨＰＬＣカラム、条件および溶出
使用された分取カラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（１０ｃｍｘ２．１２ｃｍ内径；粒子サイズ５μｍ）であった。
ＵＶ検出波長：２００−３２０ｎＭ
流速：２０ｍｌ／分
注入容量：０．５ｍｌ
溶媒Ａ：０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１８５】
スキーム１に示されるような合成を用いて、下記の中間体および本明細書中に記載される式（Ｉ）の最終化合物を製造した。
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物：
【０１８６】
実施例１
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４】
2006517976.tif 000015
【０１８７】
１ａ）４，６−ジブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）ピリジン
【化１５】
2006517976.tif 000016
標題化合物の調製物は、ＷＯ０２／０５８６９５（その開示は、出典明示により、全体として本明細書の一部とされる）に記載のように合成された。
【０１８８】
１ｂ）３−［４，６−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−ピリジル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
2006517976.tif 000017
【０１８９】
ヘキサン中におけるｎ−ブチルリチウム（１．６モル濃度（以後、「Ｍ」という）３．７５ミリリットル（以後、「ｍｌ」という）、６．０ミリモル（以後、「ｍｍｏｌ」という）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中におけるジ−イソプロピルアミン（０．８４ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）に−１０℃にて窒素下で加えた。５分後、該溶液を−７０℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｍｌ，３．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素下で−７０℃にて１０分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中における４，６−ジブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（２−クロロフェニル）ピリジン（０．４０５グラム（以後、「ｇ」という），０．９２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を−７０℃で２時間攪拌した。氷酢酸（２ｍｌ）を加え、温度を２２℃に上げ、該溶液を真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（９：１）−（５：１）で溶出するシリカ（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生産物を油状物として得た（０．２１ｇ）。
NMR: (400MHz, CDCl3)δ7.75 (1H,s), 7.48-7.25(4H,3xm), 2.94, 2.75 (2H,2xm), 2.38, 2.22(2H, 2xm), 1.36 (9H,s)
LC/MS Rt 3.91分 m/z 474/6/8 [MH+]
【０１９０】
１ｃ）３−［４，６−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−ピリジル］プロピオン酸
【化１７】
2006517976.tif 000018
【０１９１】
３−［４，６−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−ピリジル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８６ｇ，８．１１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−水（９：１，２５ｍｌ）中に溶解し、該溶液を約３時間静置し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（５：１）−（３：１）で溶出するシリカ（７０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生産物をゴム状物として得た（１．３９ｇ）。
NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.85 (1H,br s), 7.78 (1H,s), 7.46 (1H,dd), 7.38 (1H,dt), 7.32 (1H,dt), 7.27 (1H,dd), 2.97, 2.80 (2H,2xm), 2.52, 2.39 (2H,2xm)
【０１９２】
１ｄ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４，６−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］プロパンアミド
【化１８】
2006517976.tif 000019
【０１９３】
３−［４，６−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−ピリジル］プロピオン酸（１．０９ｇ，２．６０３ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）−メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、トリメチルシリル−ジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（５ｍｌ）を加え、該溶液を約０．５時間静置した。該溶液を真空中で蒸発させ、得られた油状物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に再溶解した。該溶液を２２℃でゆっくりと、トリメチルアルミニウム−２−クロロアニリン複合体［トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（２．６ｍｌ）を２−クロロアニリン（０．５５ｍｌ，５．１８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に加えることによって調製された］に加え、該溶液を窒素下で２２℃にて２０時間攪拌した。水（１５ｍｌ）を加え（まず、非常にゆっくり）、次いで、全ての沈殿したアルミニウム塩を溶解するのに十分量の２Ｍ塩酸を加えた。有機相を分離し、水相をさらにジクロロメタン（６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、油状残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０−７０：３０）で溶出するシリカ（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をゴム状物として得た（０．９５ｇ，６９％）。
NMR (400MHz, CDCl3)δ8.30 (1H,br d) 7.79 (1H,s), 7.52-7.20 (7H,m), 7.02 (1H,br t), 3.13-2.93 (2H,2xm), and 2.65-2.43 (2H,2xm)
LC/MS Rt 3.81分 m/z 527/529/531/533 [MH+]
【０１９４】
１ｅ）７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９】
2006517976.tif 000020
【０１９５】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［４，６−ジブロモ−２−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］プロパンアミド（９４２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を６つに分け、各々、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、１８０℃で１５分間加熱した。次いで、全反応物を合わせ、真空中で蒸発させた。残渣を水（１５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル勾配（１００：０−０：１００）（７０：３０）で溶出するシリカ（２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、生産物を白色泡沫として得た（４０６ｍｇ，５１％）。
NMR (400MHz, CDCl3)δ7.67-7.63 (1H,m), 7.53-7.30 (7H,m), 6.32 (1H,s), 3.05-2.68 (4H,2xm)
LC/MS Rt 3.55分 m/z 447/449/451 [MH+]
【０１９６】
実施例２
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２０】
2006517976.tif 000021
【０１９７】
四塩化炭素（５ｍｌ）中における７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（１５ｍｇ）およびＡＩＢＮ（１．１ｍｇ）で処理し、還流下で１．５時間加熱した。ＤＢＵ（１０μｌ）を加え、混合物を冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、次いで、８％重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。該混合物を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させて、生産物をオフホワイト色の固体として得た。
NMR (400MHz, CDCl3)δ7.75-7.69 (1H,m), 7.60-7.33 (8H,m), 6.75 (1H,d), 6.65 (1H,s)
LC/MS Rt 3.50分 m/z 445/447/449 [MH+]
【０１９８】
実施例３
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
2006517976.tif 000022
【０１９９】
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）中に溶解し、セリノール（２−アミノ−１，３−プロパンジオール）（３５ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液をＳｍｉｔｈ  ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、２２０℃で０．５時間加熱した。冷却後、該溶液を水（１２ｍｌ）に加え、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。該混合物を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン−メタノール（９８：２）で溶出するＳＰＥ（ＳｉＯ２，１０ｇ）によって精製して、標題化合物をゴム状物として得た（９ｍｇ，２３％）。
NMR (400MHz, CDCl3)δ7.69-7.65 (1H,m), 7.55-7.30 (8H,m), 6.37 (1H,d), 5.43 (1H,s), 5.30 (1H,br d), 3.90 (1H,m), 3.80-3.68 (4H,m), 1.63 (2H,br s)
LC/MS Rt 2.84分 m/z 456/458 [MH+]
【０２００】
実施例４
Ｎ−［２−［［１，５−ビス（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，６］ナフチリジン−７−イル］アミノ］エチル］アセトアミド
【化２２】
2006517976.tif 000023
【０２０１】
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（３００ｍｇ，２．９３８ｍｍｏｌ）を加え、該溶液をＳｍｉｔｈ  ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、２２０℃で約０．５時間加熱した。真空遠心分離を用いてＮＭＰを除去し、残渣を８％重炭酸ナトリウム（６ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）との間に分配した。混合物を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出するシリカ（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生産物を得た。これをさらに、ＳＣＸ−２シリカ（０．５ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。メタノールで不純物を溶出し、メタノール中の２Ｍアンモニアにより、生産物を白色固体として得た（１２．７ｍｇ，３２％）。
NMR (400MHz, CDCl3)δ7.68 (1H,m), 7.58-7.37 (7H,m), 7.33 (1H,m), 6.65 (1H,br s), 6.38 (1H,d), 5.35 (1H,s), 5.14 (1H,br t), 3.47-3.28 (4H,m), 1.73 (3H,s)
LC/MS Rt 2.96分 m/z 467/469 [MH+]
【０２０２】
実施例５
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン，ギ酸塩
【化２３】
2006517976.tif 000024
【０２０３】
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）中に溶解し、２−アミノメチルイミダゾール二塩酸塩（２８６ｍｇ，１．６８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．０２６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をＳｍｉｔｈ  ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、２２０℃で約０．５時間加熱した。該混合物を水に加え、ジクロロメタン（１ｘ１０ｍｌ，１ｘ５ｍｌ）で抽出し、ジクロロメタン抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させた。粗残渣をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に通し、メタノール、次いで、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して、粗生産物を溶出した。これをマス・ヂレクテッド・オートプレップ（mass directed autoprep）によって精製して、生産物をゴム状物として得た（５．５ｍｇ，３．５％）。
NMR (400MHz, MeOH-d4)δ8.32 (＞1H, s), 7.75-7.68 (1H,m), 7.64-7.35 (7H,m), 7.31 (1H,ddd), 7.12 (2H,s), 6.33 (1H,d), 5.63 (1H,s), 4.60 (2H,s)
LC/MS Rt 2.41分 m/z 462/464 [MH+]
【０２０４】
実施例６
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−［［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン，ギ酸塩
【化２４】
2006517976.tif 000025
【０２０５】
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン（０．２ｍｌ，１．６０３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をＳｍｉｔｈ  ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、２２０℃で０．５時間加熱した。粗反応混合物を、始めメタノールで溶出し、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に通して、粗生産物を溶出した。これをマス・ディレクテッド・アートプレップ（一般的手法Ｂにつき）によって精製して、生産物をゴム状物として得た（１２．６ｍｇ，１９％）。
NMR (400MHz, MeOH-d4)δ8.33 (1H,s), 7.78-7.72 (1H,m), 7.67-7.40 (8H,m), 6.36 (1H,dd), 5.68 (1H,br s), 3.72-3.50 (2H,m), 3.26 (1H,m), 3.20-3.10 (2H,m), 1.10 (6H,2xd)
LC/MS Rt 2.53分 m/z 467/469 [MH+]
【０２０６】
実施例７
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−イル−アミノ−１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２５】
2006517976.tif 000026
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンをＭｅＯＨ中における２Ｍアンモニアと反応させて標題化合物を得た。
LC/MS Rt 3.00分 m/z 382/384 [MH+]
【０２０７】
実施例８
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−クロロ−［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２６】
2006517976.tif 000027
７−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンをＮＭＰ中に溶解し、Ｓｍｉｔｈ  ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、２２０℃で約３０分間、塩化物イオンと反応させた。実施例５の方法による単離により、標題化合物を得た。
LC/MS Rt 3.49分 m/z 401/403/405 [MH+]
【０２０８】
スキーム２に示されるような合成を用いて、下記の中間体および本明細書に記載される式（Ｉ，Ｘ＝Ｈ）の最終化合物を製造した。
【０２０９】
実施例９
１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【化２７】
2006517976.tif 000028
【０２１０】
５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンをLesher et. al.の米国特許第４，５６０，６９１号（その開示は出典明示により全体として本明細書の一部とされる）における開示にしたがって調製し（０．１１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で攪拌した。炭酸カリウム（０．０６６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を油浴中、１００℃に１時間加熱した。臭化ベンジル（０．０８６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６時間続けた。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ｈｐｌｃによって精製した。所望の生産物を含有するフラクションの蒸発後、残渣を酢酸エチルと５％Ｋ２ＣＯ３の間に分配し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて生産物を得、次いで、それを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化させて、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ｍｐ１０１−１０２℃
【０２１１】
実施例１０
【化２８】
2006517976.tif 000029
【０２１２】
１，５−ジフェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オンをLesher et. al.の米国特許第４，５６０，６９１号（その開示は出典明示により全体として本明細書の一部とされる）における開示にしたがって調製し（０．１１１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、アルゴン下で攪拌した。フェニルボロン酸（０．３７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．３６２ｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下、室温で３週間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて生産物を得、次いで、それを酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄褐色の非晶質固体として得た。ｍｐ１９６−１９７℃
【０２１３】
実施例１１
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【化２９】
2006517976.tif 000030
標題化合物は、Lesher et. al.の米国特許第４，５６０，６９１号（その開示は出典明示により全体として本明細書の一部とされる）における開示にしたがって調製した。
【０２１４】
実施例１２
５−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【化３０】
2006517976.tif 000031
標題化合物は、Lesher et. al.の米国特許第４，５６０，６９１号（その開示は出典明示により全体として本明細書の一部とされる）における開示にしたがって調製した。
【０２１５】
スキーム４に示されるような合成を用いて、下記の中間体および本明細書中に記載の式（Ｉ，Ｘ＝Ｈ）の化合物を製造した。
【０２１６】
実施例１３
１，５−ビス（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
2006517976.tif 000032
【０２１７】
１３ａ）Ｎ−（４−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化３２】
2006517976.tif 000033
【０２１８】
トリエチルアミン（６．８ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−アミノピリジン，１１（Townsend, L.B. et al Synthetic Commun. 1997 27, 861-870）（５ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。０℃に冷却後、塩化トリメチルアセチル（５．３ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を１５分にわたって滴下した。該混合物を２３℃に加温し、１８時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、オフホワイト色の固体を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶化させて、標題化合物を白色結晶として得た（５．５ｇ，６７％）。
MS(EI) m/e 213, 215 [M+H]+
【０２１９】
１３ｂ）Ｎ−（４−クロロ−３−ホルミル−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化３３】
2006517976.tif 000034
【０２２０】
窒素雰囲気下における実施例１３（ａ）の化合物（４ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中攪拌溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（２９．４ｍＬ，４７．０ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した。さらに３０分間攪拌後、無水ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ，５６．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を１０分にわたって滴下した。−７８℃で１時間攪拌後、混合物を２３℃に加温した。６Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加え、１５分間攪拌を続けた。有機層を廃棄し、飽和炭酸カリウムの添加により、水層をｐＨ９−１０に調整した。これを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、黄色の半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１酢酸エチル／石油エーテル）により、標題化合物を白色結晶固体として得た（４．１ｇ，９０％）。
MS(EI) m/e 241, 243 [M+H]+
【０２２１】
１３ｃ）３−｛４−クロロ−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−３−ピリジニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2006517976.tif 000035
【０２２２】
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（１９．７ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（４．４ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にて滴下した。２３℃に加温後、該溶液を−７８℃に再冷却し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。１５分後、実施例１３（ｂ）の化合物（３．６１ｇ，１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２３℃に温め、水中に注ぎ入れた。これをエーテルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、ろ過して、標題化合物を白色固体として得た（３．７８ｇ，７１％）。
母液のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３：２酢酸エチル／石油エーテル）により、２回目の収量（０．６ｇ，１１％）を得た。
MS(EI) m/e 357, 359 [M+H]+
【０２２３】
１３ｄ）５−クロロ［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５】
2006517976.tif 000036
【０２２４】
実施例１３（ｃ）の化合物（３．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の３Ｍ塩酸（４０ｍＬ）中攪拌溶液を２．５時間還流した。２３℃に冷却後、飽和炭酸カリウムの添加によって混合物をｐＨ８に調整した。これをろ過し、固体を水、次いでエーテルで洗浄し、次いで、６０℃で真空乾燥させて、標題化合物をクリーム色の固体として得た（１．０４ｇ，５９％）。
MS(EI) m/e 181, 183 [M+H]+
【０２２５】
１３ｅ）５−（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2006517976.tif 000037
【０２２６】
実施例１３（ｄ）の化合物（０．２５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．２３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（１．８７ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）のエチルレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）中攪拌混合物を２４時間還流した。該混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）、メタノール（７５ｍＬ）および５％炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で希釈し、次いで、全ての固形材料が溶解するまで加熱した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をメタノールでトリチュレートし、ろ過して、標題化合物を灰色固体として得た（０．２７ｇ，８０％）。
MS(EI) m/e 241 [M+H]+
【０２２７】
１３ｆ）１，５−ビス（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
2006517976.tif 000038
【０２２８】
実施例１３（ｅ）の化合物（０．１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７ｍＬ，０．８３ｍＬ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）および粉末４Åシーブのジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を室温で７時間攪拌した。さらなる量のフルオロフェニルボロン酸（０．０６ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０７５ｇ）および粉末４Åシーブを加え、１８時間攪拌を続けた。該混合物を上記のように再処理し、さらに５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を飽和炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、茶色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２：１  石油エーテル／酢酸エチル）により、標題化合物をクリーム色の固体として得た（０．０５ｇ，３６％）。
MS(EI) m/e 335 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ8.46 (d, J=5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=10 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 6H), 7.27 (d, J=5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=10 Hz, 1H)
【０２２９】
実施例１４
【化３８】
2006517976.tif 000039
【０２３０】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
１４ａ）５−（２，４−ジフルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３９】
2006517976.tif 000040
２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに用いることを除き、実施例１３（ｅ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．１ｇ，２６％）。
MS(EI) m/e 259 [M+H]+
【０２３１】
１４ｂ）５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４０】
2006517976.tif 000041
実施例１４（ａ）の化合物を実施例１３（ｅ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１３（ｆ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．０４ｇ，３２％）。
MS(EI) m/e 353 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ8.50 (d, 1H), 7.50-7.69 (m, 3H), 7.28-7.44 (m, 6H), 6.78 (d, 1H)
【０２３２】
スキーム６に示されるような合成を用いて、下記の中間体および本明細書に記載する式（Ｉ）の最終化合物を製造した。
【０２３３】
実施例１５
１，５−ジフェニル−１Ｈ−７−［（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ］−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【化４１】
2006517976.tif 000042
【０２３４】
１５ａ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド
【化４２】
2006517976.tif 000043
【０２３５】
３−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（その開示が出典明示により本明細書の一部とされるＷＯ０２／０５８６９５に記載される）（６．６５ｇ，１９．６７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩化チオニル（１５ｍｌ）を加え、該溶液を還流下で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）を用いて再蒸発させた。かくして形成された酸クロリドをクロロホルム（４０ｍｌ）中に溶解し、２−クロロアニリン（５ｍｌ，４７．５３ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピル−エチルアミン（１０ｍｌ，５７．４３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍｌ）中溶液に滴下し、溶液を２２℃で１７時間静置させた。該均一溶液を２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、有機相を真空中で蒸発させて、標題化合物を暗色固体として得た（７．５３ｇ，８６％）。
LC/MS Rt 3.81分 m/z 446/448/450 [MH+]
【０２３６】
１５ｂ）５−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
【化４３】
2006517976.tif 000044
【０２３７】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中におけるＮ−（２−クロロフェニル）−３−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１．４０ｇ，３．１２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８９５ｇ，４．６９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８６５ｇ，６．２５９ｍｍｏｌ）を還流下で３０分間加熱し、冷却し、真空中で蒸発させた。残渣を２Ｍ塩酸（８０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル勾配（１００：０−５０：５０）で溶出するシリカ（５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生産物を白色固体として得た（０．７１４ｇ，６２％）。
LC/MS Rt 3.46分 m/z 366/368/370 [MH+]
【０２３８】
１５ｃ）１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
【化４４】
2006517976.tif 000045
【０２３９】
５−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２．１０ｇ，５．７２８ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルボロン酸（１．７７ｇ，１１．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）−エタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ水性炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）を加えた。窒素ガスを該混合物に２分間通気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．３ｇ）を加え、混合物を還流下、窒素下で３．５時間攪拌した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル勾配で溶出するシリカ（７０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．９８ｇ，８７％）。
LC/MS Rt 3.67分 m/z 398/400 [MH+]
【０２４０】
１５ｄ）１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン
【化４５】
2006517976.tif 000046
【０２４１】
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．８５ｇ，２．１３４ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（５ｇ）をクロロベンゼン（５０ｍｌ）中、還流下で１７時間加熱した。冷却後、クロロベンゼンを真空中で除去し、酢酸エチル（８０ｍｌ）を残渣に加え、次いで、セライトでろ過した。ろ液を真空中で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．８２ｇ，９７％）。
LC/MS Rt 3.54分 m/z 396/398/400 [MH+]
【０２４２】
１５ｅ）１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン
【化４６】
2006517976.tif 000047
【０２４３】
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．８６３ｇ，２．１７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解し、ジクロロメタン中における１Ｍ三臭化ホウ素（１２ｍｌ）を窒素下でゆっくりと加えた。該溶液を２１℃で４時間攪拌し、次いで、メタノール（３ｍｌ）および氷（２５ｇ）を用いて注意深くクエンチした。該混合物を疎水性フリットに通し、水相をさらにジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、疎水性フリットに通した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、真空中で蒸発させて、標題化合物を暗色固体として得た（０．７８４ｇ，９４％）。
LC/MS Rt 3.40分 m/z 382/4 [MH+]
【０２４４】
１５ｆ）トリフルオロメタンスルホン酸１，５−ビス（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリニル
【化４７】
2006517976.tif 000048
【０２４５】
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．２１６ｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンアミド（０．４０３ｇ，１．１２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２２℃で１時間攪拌し、真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル勾配（１００：０−５０：５０）で溶出するシリカ（５０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４ｇ，４８％）。
LC/MS Rt 2.84分 m/z 456/458 [MH+]
【０２４６】
１５ｇ）１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン
【化４８】
2006517976.tif 000049
【０２４７】
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中におけるトリフルオロメタンスルホン酸１，５−ビス（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリニル（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、セリノール（４４ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（７４ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１４ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＳｍｉｔｈ  ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、１３０℃で１５分間加熱した。水（３ｍｌ）およびクロロホルム（４ｍｌ）を該反応混合物に加え、次いで、それを疎水性フリットに通し、窒素気流下に曝した。残渣をマス・ディレクテッド・オートプレップによって精製して、標題化合物をゴム状物として得た（７ｍｇ，１６％）。
LC/MS Rt 2.88分 m/z 455/457 [MH+]
【０２４８】
実施例１６
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝−２（１Ｈ）−キノリノン
【化４９】
2006517976.tif 000050
【０２４９】
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中におけるトリフルオロメタンスルホン酸１，５−ビス（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリニル（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン（０．３６ｍｌ，２．８８５ｍｍｏｌ）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（７４ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１４ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を還流下、窒素下で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（８ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）の間に分配した。混合物を疎水性フリットに通し、ろ液を２つの５ｇＳＣＸ−２カートリッジに通し、メタノール、次いで、メタノール中における２Ｍアンモニアで溶出した。後者のフラクションを真空中で蒸発させ、残渣をマス・ディレクテッド・オートプレップ（一般的手法Ｂにつき）によって精製して、標題化合物をゴム状物として得た（５．３ｍｇ，１０％）。
LC/MS Rt 2.54分 m/z 466/468 [MH+]
【０２５０】
実施例１７
【化５０】
2006517976.tif 000051
【０２５１】
６−ブロモ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−（メチルオキシ）−２（１Ｈ）−キノリノン
実施例１５（ｃ）の生産物を実施例２の手法によって反応させた。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０−０：１００勾配）で溶出するシリカ（２０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の２つの異性体を白色固体として得た。
異性体１：
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２９（ＳｉＯ２  シクロヘキサン−酢酸エチル  １：１）
LC/MS Rt 3.64分 m/z 474/476/478 [MH+]
異性体２：
ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２１（ＳｉＯ２  シクロヘキサン−酢酸エチル  １：１）
LC/MS Rt 3.65分 m/z 474/476/478 [MH+]
【０２５２】
スキーム７に示されるような合成を用いて、下記の中間体および本明細書に記載の式（Ｉ，Ｘ＝Ｈ）の最終化合物を製造した。
【０２５３】
実施例１８
【化５１】
2006517976.tif 000052
【０２５４】
５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
１８ａ）トリフルオロメタンスルホン酸５−キノリニル
【化５２】
2006517976.tif 000053
【０２５５】
ピリジン（１．６７ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）を５−ヒドロキシキノリン（１．０ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下０℃にて加えた。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．７４ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を４０分にわたって滴下した。該混合物を室温に加温し、２Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）中に、勢い良く攪拌しながら注ぎ入れた。該混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  酢酸エチル／シクロヘキサン）により、標題化合物を黄色油状物として得た（１．６２ｇ，８５％）。
MS(EI) m/e 278 [M+H]+
【０２５６】
１８ｂ）５−（２−フルオロフェニル）キノリン
【化５３】
2006517976.tif 000054
【０２５７】
実施例１８（ａ）の化合物（０．９５ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．７２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４２ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中攪拌混合物を１．５時間還流した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、茶色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  酢酸エチル／シクロヘキサン）により、標題化合物を薄黄色結晶性固体として得た（０．５８ｇ，７２％）。
MS(EI) m/e 224 [M+H]+
【０２５８】
１８ｃ）５−（２−フルオロフェニル）キノリン１−オキシド
【化５４】
2006517976.tif 000055
【０２５９】
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．６６１ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ、実施例１８（ｂ）の化合物（０．５７ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中攪拌溶液に室温で加えた。反応物を２時間攪拌し、次いで、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、標題化合物をクリーム色の固体として得た（０．４７５ｇ，７８％）。
MS(EI) m/e 240 [M+H]+
【０２６０】
１８ｄ）５−（２−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化５５】
2006517976.tif 000056
【０２６１】
塩化パラトルエンスルホニル（０．４ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および１０％水性炭酸カリウム（２０ｍＬ）を実施例１８（ｃ）の化合物（０．４６５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。反応物を３時間勢い良く攪拌し、次いで、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％メタノール／ジクロロメタン）により、標題化合物をクリーム色の固体として得た（０．３４９ｇ，７５％）。
MS(ES) m/e 240 [M+H]+
【０２６２】
１８ｅ）５−（２−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化５６】
2006517976.tif 000057
【０２６３】
実施例１８（ｄ）の化合物（０．１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１１８ｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１６ｍＬ，０．８３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６８ｍＬ，０．８３６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１５６ｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）および粉末４Åシーブのジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を室温で７時間攪拌した。さらなる量のフルオロフェニルボロン酸（０．０６ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０７５ｇ）および粉末４Åシーブを加え、１８時間攪拌を続けた。該混合物を上記のように再処理し、さらに５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を飽和炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、茶色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１  シクロヘキサン／酢酸エチル）により、標題化合物を薄茶色の固体として得た（０．１０６ｇ，７６％）。
MS(EI) m/e 334 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.65 (d of d, J = 10 and 5 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 9H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10Hz, 1H)
【０２６４】
実施例１９
５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化５７】
2006517976.tif 000058
【０２６５】
１９ａ）５−（４−フルオロフェニル）キノリン
【化５８】
2006517976.tif 000059
４−フルオロフェニルボロン酸を２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに用いることを除き、実施例１８（ｂ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．７８ｇ，９７％）。
MS(EI) m/e 224 [M+H]+
【０２６６】
１９ｂ）５−（４−フルオロフェニル）キノリン１−オキシド
【化５９】
2006517976.tif 000060
実施例１９（ａ）の化合物を実施例１８（ｂ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１８（ｃ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．４７５ｇ，７８％）。
MS(EI) m/e 240 [M+H]+
【０２６７】
１９ｃ）５−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化６０】
2006517976.tif 000061
実施例１９（ｂ）の化合物を実施例１８（ｃ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１８（ｄ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．３６４ｇ，４７％）。
MS(EI) m/e 240 [M+H]+
【０２６８】
１９ｄ）５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化６１】
2006517976.tif 000062
実施例１９（ｃ）の化合物を実施例１８（ｄ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１８（ｅ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．０６１ｇ，４４％）。
MS(EI) m/e 334 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.82 (d of d, J = 10 and 1 Hz, 1H), 7.4-6.88 (m, 10H), 6.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10 Hz, 1H)
【０２６９】
実施例２０
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化６２】
2006517976.tif 000063
【０２７０】
２０ａ）５−（２，４−ジフルオロフェニル）キノリン
【化６３】
2006517976.tif 000064
２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに用いることを除き、実施例１８（ｂ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．７１ｇ，８１％）。
MS(EI) m/e 242 [M+H]+
【０２７１】
２０ｂ）５−（２，４−ジフルオロフェニル）キノリン１−オキシド
【化６４】
2006517976.tif 000065
実施例２０（ａ）の化合物を実施例１８（ｂ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１８（ｃ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．５３ｇ，８３％）。
MS(EI) m/e 258 [M+H]+
【０２７２】
２０ｃ）５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化６５】
2006517976.tif 000066
実施例２０（ｂ）の化合物を実施例１８（ｃ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１８（ｄ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．３０４ｇ，６３％）。
MS(EI) m/e 258 [M+H]+
【０２７３】
２０ｄ）５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化６６】
2006517976.tif 000067
実施例２０（ｃ）の化合物を実施例１８（ｄ）の化合物の代わりに用いることを除き、実施例１８（ｅ）の手法にしたがって、標題化合物を調製した（０．０７８ｇ，５３％）。
MS(EI) m/e 352 {M+H}+
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.6 (d of d, J = 10 and 1 Hz, 1H), 7.4 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (m, 6H), 7.14 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.74 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10 Hz, 1H)
【０２７４】
実施例２１  ５−（４−メチルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン
【化６７】
2006517976.tif 000068
上記実施例１８〜２０の手法にしたがって、標題化合物を調製した。
【０２７５】
スキーム３に示されたような合成を用いて、下記の中間体および本明細書に記載の式（Ｉ）の最終化合物を製造した。
【０２７６】
実施例２２
７−クロロ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６８】
2006517976.tif 000069
【０２７７】
２２ａ）３−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）ピリジン
【化６９】
2006517976.tif 000070
市販のシアノアセトアミドおよび３−（２−クロロフェニル）−２−プロピン酸メチルから開始する一連の工程において、既知の文献に記載の手法、例えば、国際公開第ＷＯ０２／０５８６９５Ａ１号に記載の手法によって、標題化合物を調製した。
LC/MS Rt 3.75分 m/z 350/352/354 [MH+]
【０２７８】
２２ｂ）３−［２，６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７０】
2006517976.tif 000071
【０２７９】
ヘキサン中におけるｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，１８ｍｌ，２８．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中におけるジ−イソプロピルアミン（４．１ｍｌ，２９．２５ｍｍｏｌ）に窒素下、−１０℃にて加えた。５分後、該溶液を−７０℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｍｌ，２８．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。−７０℃で１５分間攪拌後、窒素下で、乾燥ＴＨＦ（１８ｍｌ）中における３−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）ピリジン（２．４４ｇ，６．９４２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下し、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。氷酢酸（２．３ｍｌ）を加え、温度を２２℃に上げ、ブライン（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０−５０：５０）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を粘性のゴム状物として得た（２．４４ｇ，９１％）。
LC/MS Rt 4.01分 m/z 386/388/390 [MH+]
【０２８０】
２２ｃ）３−［２，６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］プロパン酸メチル
【化７１】
2006517976.tif 000072
【０２８１】
３−［２，６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４４ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）をアニソール（６ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、該溶液を２１℃で２時間静置し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣をトルエン（４０ｍｌ）−メタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（８ｍｌ）を加え、該溶液を０．５時間静置した。該溶液を真空中で蒸発させ、得られた油状物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０−６５：３５）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を粘性のゴム状物として得た（１．４０ｇ，６４％）。
LC/MS Rt 3.80分 m/z 344/346 [MH+]
【０２８２】
２２ｄ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［２，６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］プロパンアミド
【化７２】
2006517976.tif 000073
【０２８３】
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中における２−クロロアニリン（０．８７ｍｌ，８．２１ｍｍｏｌ）を窒素下、０−５℃にて、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム（４．１ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間攪拌後、３−［２，６−ジクロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］プロパン酸メチル（１．４０ｇ，４．０６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液を加え、該溶液を２１℃で１７時間攪拌した。水（１５ｍｌ）を加え（まず、非常にゆっくりと）、次いで、沈殿したアルミニウム塩の全てを溶解するのに十分な量の２Ｍ塩酸を加えた。有機相を分離し、水相をさらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させ、油状残渣を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０−６５：３５）で溶出するシリカ（７０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をゴム状物として得た（１．５２ｇ，８５％）。
LC/MS Rt 3.84分 m/z 439/441/443 [MH+]
【０２８４】
２２ｅ）７−クロロ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７３】
2006517976.tif 000074
【０２８５】
３−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（２−クロロフェニル）プロパンアミド（１．５１ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．９５ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間熱還流した。ＤＭＦのほとんどを真空中で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．６ｇ）。
LC/MS Rt 4.01分 m/z 403/405/407 [MH+]
【０２８６】
２２ｆ）７−クロロ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
2006517976.tif 000075
【０２８７】
四塩化炭素（３ｍｌ）中における７−クロロ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（１１０ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１ｍｇ）で処理し、還流下で１時間加熱した。さらなるＮＢＳ（１１０ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２ｍｇ）を加え、還流下で加熱をさらに２時間続けた。ＤＢＵ（０．２ｍｌ）を加え、混合物を冷却し、ろ過し、さらなる四塩化炭素（３ｍｌ）を加え、次いで、２Ｍ塩酸（３ｍｌ）を加えた。該混合物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１００：０−６０：４０）で溶出するシリカ（２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５１ｍｇ，６９％）。
LC/MS Rt 3.75分 m/z 401/403/405 [MH+]
【０２８８】
実施例２３
【化７５】
2006517976.tif 000076
【０２８９】
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンホルメート
７−クロロ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７３ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）およびセリノール（７５ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）中に溶解し、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、２２０℃で３０分間加熱した。真空遠心分離器を用いて、該混合物を真空中で蒸発させ、残渣をマス・ディレクテッド・オートプレップＨＰＬＣ（一般的手法Ｂにつき）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ，３６％）。
NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.65-7.55 (2H,m), 7.52-7.42 (4H,m), 7.40-7.29 (3H,m), 6.40 (1H,s), 6.35 (1H,dd), 3.55-3.42 (5H,m)
LC/MS Rt 2.84分 m/z 456/458 [MH+]
【０２９０】
実施例２４
【化７６】
2006517976.tif 000077
【０２９１】
１，５−ビス（２−クロロフェニル）−７−｛［２−（イソプロピルアミノ）エチル］アミノ｝［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンホルメート
７−クロロ−１，５−ビス（２−クロロフェニル）［１，８］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７３ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）およびＮ−イソプロピルエチレンジアミン（０．１４ｍｌ，１．１２２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）中に溶解し、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中、２２０℃で３０分間加熱した。該溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に通し、メタノール、次いで、メタノール中における２Ｍアンモニアで溶出した。後者の溶出物を真空中で蒸発させ、マス・ディレクテッド・オートプレップＨＰＬＣ（一般的手法Ｂにつき）によって精製して、標題化合物を透明なゴム状物として得た（２４ｍｇ，２６％）。
NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.58-7.48 (2H,m), 7.45-7.22 (7H,m), 6.43 (1H,d), 6.28,6.25 (1H,2xs), 3.37-3.19 (2H,m), 3.12 (1H,m), 2.83-2.58 (2H,m), 1.20 (6H,d)
LC/MS Rt 2.49分 m/z 467/469 [MH+]
【０２９２】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に記載の全ての出版物は、あたかも各出版物が詳細かつ個々に、出典明示により、巣の全てが開示されているかの如く本明細書の一部とされるべきことが示されているかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。
上記の記載は、その好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示する。本明細書に特に開示される具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書に記載の実施例は、単なる例示であって、決して本発明の範囲を制限するものではないと解釈されるべきである。独占的な権利または特権が請求される本発明の具体例は、添付のように定義される。
【図面の簡単な説明】
【０２９３】
【図１】図１は、ｐ３８キナーゼカスケードを示す。
【図１】
2006517976.tif 000082
【国際調査報告】
2006517976.tif 000083
2006517976.tif 000084
2006517976.tif 000085