(57)【要約】ニコチン依存症若しくは嗜癖、タバコ依存症若しくは嗜癖の治療のための、ニコチン禁断症状の減少のための、又はタバコ使用若しくは物質乱用若しくは他の行動依存症の中止若しくは低減において補助するための医薬組成物が開示される。その医薬組成物は、ニコチン様レセプター部分的作動薬とＣＢ−１レセプター拮抗薬との治療的に有効な組み合わせと、薬学的に許容可能な担体とを含む。これら化合物を用いる方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン依存症若しくは嗜癖、タバコ依存症若しくは嗜癖を治療するための、ニコチン禁断症状を減少させるための、又はタバコ使用若しくは物質乱用若しくは行動依存症の中止若しくは低減において補助するための医薬組成物であって：
（ａ）ニコチン様レセプター部分的作動薬又は薬学的に許容可能なその塩；
（ｂ）ＣＢ−１レセプター拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩；及び
（ｃ）薬学的に許容可能な担体；
を含み、ニコチン依存症若しくは嗜癖、タバコ依存症若しくは嗜癖を治療する際に、ニコチン禁断症状を減少させる際に、又はタバコ使用若しくは物質乱用若しくは行動依存症の中止若しくは低減において補助する際に当該組成物を有効にする量で、上記活性薬剤“ａ”及び“ｂ”が存在する医薬組成物。
【請求項２】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬が以下のものから選択される、請求項１に記載の医薬組成物：１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−｛１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；｛３−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−（１α，５α，６α）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−ジメチルアミン；６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；９−（４−クロロフェニル）−６−（１−シクロへキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；９−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−メチル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−���−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−オール；４−ベンジル−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−オール；４−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−２−カルボン酸  メチルアミド；９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；及び９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；４−アミノ−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；４−アミノ−１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；及び１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；及び薬学的に許容可能なその塩、又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項３】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬が以下のものから選択される、請求項１に記載の医薬組成物：７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；及び７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−メチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；及び１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−｛１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；３−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イルアミン；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；４−ベンジル−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ピペリジン−４−オール；２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−６，６−ジメチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−（１−シクロへキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；及び４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；ブチル−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アミン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；及び［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；及び８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；及び薬学的に許容可能なその塩、又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項４】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬が以下のものから選択される、請求項１に記載の医薬組成物：３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；３−アミノ−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（１ａ，５ａ，６ａ）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イルアミン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；４−ベンジル−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−４−オール；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；及び  ３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（１−シクロへキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；及び１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；及び薬学的に許容可能なその塩、又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項５】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬が以下のものから選択される、請求項１に記載の医薬組成物：５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−シクロへキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−シクロへキシル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；５−｛２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メトキシ−ピリジン；及び１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；及び薬学的に許容可能なその塩、又は当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項６】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬が以下のものから選択される、請求項１に記載の医薬組成物：１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；Ｎ−（１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフロオロ−アセトアミド；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフロオロアセチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イル−エタノン；１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エタノン；及び１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−エタノン；及び薬学的に許容可能なその塩、当該化合物若しくは当該塩のプロドラッグ、又は当該化合物の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項７】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬が以下のものから選択される請求項１に記載の医薬組成物：２−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール；１−｛２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノール；及び１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノール；及び薬学的に許容可能なその塩、当該化合物若しくは当該塩のプロドラッグ、又は当該化合物の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項８】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬が以下のものから選択される請求項１に記載の医薬組成物：２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロへキシル−モルホリン；２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（プロパン−２−スルホニル）−モルホリン；２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−モルホリン；１−｛２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；及び２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−トリフロオロメチル−ベンジル）−モルホリン；及び薬学的に許容可能なその塩、又は当該化合物の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項９】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬が以下のものから選択される請求項１に記載の医薬組成物：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン、及び１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；及び薬学的に許容可能なその塩、又は当該化合物の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１０】
ニコチン様レセプター部分的作動薬が以下のものから選択される請求項１に記載の医薬組成物：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２．１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフロオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０  ．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］  トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフロオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０）３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフロオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２．７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及びそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの光学異性体。
【請求項１１】
ニコチン様レセプター部分的作動薬が以下のものから選択される請求項１に記載の医薬組成物：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフロオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル シアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフロオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの光学異性体。
【請求項１２】
タバコ若しくはニコチン嗜癖、ニコチン禁断症状、物質乱用又は行動依存症を示す哺乳動物を治療する方法であって、当該哺乳動物に：
（ａ）ニコチン様レセプター部分的作動薬又は薬学的に許容可能なその塩；及び
（ｂ）ＣＢ−１レセプター拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩；
を投与することを含み、タバコ若しくはニコチン嗜癖、ニコチン禁断症状、物質乱用又は行動依存症の治療において当該組成物を有効にする量で、当該ニコチン様レセプター部分的作動薬及び当該ＣＢ−１レセプター拮抗薬が存在する方法。
【請求項１３】
ニコチン様レセプター部分的作動薬及びＣＢ−１レセプター拮抗薬を実質的に同時に投与する、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ニコチン様レセプター部分的作動薬（ＮＲＰＡ）とＣＢ−１レセプター拮抗薬とを含む、哺乳類（例えばヒト）におけるニコチン依存症又は嗜癖の治療のための医薬組成物に関する。ＮＲＰＡとの用語は、哺乳動物組織における神経細胞のニコチン様アセチルコリン特異的レセプター部位に結合し、部分的作動薬応答を引き出す全ての化合物のことをいう。本明細書において、部分的作動薬応答とは、所定の機能的アッセイにおける部分的又は不完全な機能的効果を意味するものと定義される。さらに、部分的作動薬は、全的作動薬の作用を遮断するその能力によりある程度の拮抗薬活性も示す（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．Ｓ．＆  Ｑｕｅｎｚｅｒ，Ｌ．Ｆ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７；Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃ．Ｉｎｃ．）。本明細書において用いられる“ＣＢ−１拮抗薬”との用語は、全的拮抗薬及び部分的拮抗薬の両方、並びにＧ蛋白共役タイプ１カンナビノイドレセプターの逆作動薬のことをいう。カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２レセプターモジュレーターの概説については、Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．，“Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ    Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９（７），１５５３−１５７１（２０００）を参照のこと。本発明は、タバコ依存症又は嗜癖及びニコチン依存症又は嗜癖について哺乳動物（例えばヒト）を治療するために；ニコチン使用中止の効果を緩和し、他の喫煙中止治療の成果を高め、及び物質乱用及び行動依存症（behavioral dependencies）を治療するために用いることができる。
【０００２】
本発明は、神経細胞のニコチン様アセチルコリン特異的レセプター部位に結合し、コリン作動性機能をモジュレートするのに有用であるアリール縮合アザポリサイクリック化合物にも関し、それは、ＷＯ９８１８７９７Ａ１（米国特許第６，２３５，７３４号）、ＷＯ９９３５１３１−Ａ１（米国特許第６，４１０，５５０号）及びＷＯ９９５５６８０−Ａ１（米国特許第６，４６２，０３５号）中で言及されている。前述の出願は、本出願と共通に所有されており、そしてその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００３】
本発明は、ＣＢ−１レセプター拮抗薬にも関し、それには、（１）２００２年１０月２８日に出願され、参照により本明細書中に組み込まれる米国仮出願第６０／４２１８７４号中に記載されているもののようなプリン化合物；（２）２００３年２月６日に出願され、参照により本明細書中に組み込まれる米国仮出願第６０／４４５７２８号中に記載されているもののようなピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物；（３）２００３年２月１０日に出願され、参照により本明細書中に組み込まれる米国仮出願第６０／４４６４５０号中に記載されているもののようなピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物；（４）２００２年１０月１８日に出願され参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願第６０／４１９６２１号中に開示されているもののような１，４−及び２，４−ジ置換イミダゾール類；（５）２００２年１２月１２日に出願され、参照により本明細書中に組み込まれる米国仮出願第６０／４３２９１１号中に記載されているもののような１−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物；（６）２００２年１２月１２日に出願され、参照により本明細書中に組み込まれる米国仮出願第６０／４３２９１１号中に記載されているもののような１−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノール化合物；（７）２００２年１２月１２日に出願され、参照により本明細書中に組み込まれる米国仮出願第６０／４３２９１１号中に記載されているような２−（１、５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン化合物；及び（８）２００２年１２月１２日に出願され、参照により本明細書中に組み込まれる米国仮出願第６０／４３２９１１号中に記載されているもののような１−（１，２−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物が含まれる。
【０００４】
神経細胞のニコチン様レセプター部位に結合するＮＲＰＡ化合物は、ＣＢ−１レセプター拮抗薬と組み合わせて用いて、ニコチン又はタバコ等への嗜癖、アルコール依存症、コカイン嗜癖又はタバコ若しくはニコチン依存症を、他の精神医学疾患又は他の行動依存症、例えばギャンブルとは関係なく治療することができる。
【０００５】
タバコ依存症は、我々社会において、疾患及び死亡の最も重要な予防可能な原因の代表的なものであり、毎年４００，０００人を超えるの死亡の原因となっている。全喫煙者の半数は、タバコの使用に直接関連する疾患により死亡し、多くの喫煙者は重大な病的状態を患う。
【０００６】
人々はニコチンの増強作用のために喫煙する。ニコチンは、コカイン及び他の精神刺激薬と同じ脳経路を活性化する強力な向精神薬であり、薬剤関連耐性及び禁断症状を生じる。
【０００７】
ニコチン代替療法（ＮＲＴ）は、禁煙中止のために用いられている。これらは、ガム、経皮パッチ及び鼻吸入器の形態で利用可能である。ガム剤であるニコレット（登録商標、ニコチンポラクリレックス）は、噛んだ後の舌下吸収を通じてニコチンを送達する。ニコチン嗜癖を治療するための非ニコチン薬理学的治療法も存在する。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、ニコチン依存症若しくは嗜癖、タバコ依存症若しくは嗜癖を治療するための、ニコチン禁断症状を減少するための、又はタバコ使用、物質乱用若しくは行動依存症の中止若しくは低減において補助するための、
（ａ）ニコチン様レセプター部分的作動薬又は薬学的に許容可能なその塩；
（ｂ）ＣＢ−１レセプター拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩；及び
（ｃ）薬学的に許容可能な担体；
を含む医薬組成物に関する。ここで、上記活性薬剤“ａ”及び“ｂ”は、ニコチン依存症若しくは嗜癖、タバコ依存症若しくは嗜癖を治療する際に、ニコチン禁断症状を減少させる際に、又はタバコ使用若しくは物質乱用若しくは行動依存症の中止若しくは低減において補助する際に当該組成物を有効にする量で存在する。治療学的に有効な薬学的組み合わせは、ニコチン様レセプター部分的作動薬、ＣＢ−１レセプター拮抗薬及び薬学的に許容可能な担体を含む。
【０００９】
米国仮出願第６０／４２１８７４号は、ＣＢ−１レセプター拮抗薬であるプリン化合物を記載しており、それらは以下のものから選択される：１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−｛１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；｛３−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−３−（１α，５α，６α）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−ジメチルアミン；６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；９−（４−クロロフェニル）−６−（１−シクロへキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン；９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；４−アミノ−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−メチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；９−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−メチル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン；８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−フェニルピペリジン−４−オール；４−ベンジル−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−オール；４−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド；９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；及び９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；４−アミノ−１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；８−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；４−アミノ−１−［９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；及び１−［９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；及び薬学的に許容可能なその塩、又はその化合物若しくはその塩の溶媒和物若しくは水和物。
【００１０】
米国仮出願第６０／４４５７２８号は以下のものから選択されるＣＢ−１レセプター拮抗薬であるピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物を記載している：７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；及び７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−メチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；及び１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−｛１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；３−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イルアミン；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；４−ベンジル−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ピペリジン−４−オール；２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−６−，６−ジメチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−（１−シクロへキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；及び４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；ブチル−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アミン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミン；７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；及び［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；及び８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；及び薬学的に許容可能なその塩、又はその化合物若しくその塩の溶媒和物若しくは水和物。
【００１１】
米国仮出願第６０／４４６４５０号は以下のものから選択されるＣＢ−１レセプター拮抗薬であるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を記載している：３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［  （１  Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；３−アミノ−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３  エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；１−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン；３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（１ａ，５ａ，６ａ）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イルアミン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール；４−ベンジル−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−４−オール；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（１−シクロへキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸  アミド；及び１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸  アミド；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；及び薬学的に許容可能なその塩、又はその化合物若しくはその塩の溶媒和物若しくは水和物。
【００１２】
米国仮出願第６０／４１９６２１号は、以下のものから選択されるＣＢ−１レセプター拮抗約である１，４−及び２，４−ジ置換イミダゾール類を記載している：５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−シクロへキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−シクロへキシル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール：５−｛２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メトキシ−ピリジン；及び１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；及び薬学的に許容可能なその塩、又はその化合物若しくはその塩の溶媒和物若しくは水和物。
【００１３】
米国仮出願第６０／４３２９１１号は、以下のものから選択されるＣＢ−１レセプター拮抗薬である１−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノール化合物を記載している：１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；Ｎ−（１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフロオロ−アセトアミド；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−トリフロオロアセチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピロリジン−１−イル−エタノン；１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エタノン；及び１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−エタノン；及び薬学的に許容可能なその塩、又はその化合物若しくはその塩の溶媒和物若しくは水和物。
【００１４】
米国仮出願第６０／４３２９１１号は、以下のものから選択されるＣＢ−１レセプター拮抗薬である１−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノール化合物を記載している：２−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール；１−｛２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸  アミド；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール；１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノール；及び１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノール；及び薬学的に許容可能なその塩、又はその化合物若しくはその塩の溶媒和物若しくは水和物。
【００１５】
米国仮出願第６０／４３２９１１号は、以下のものから選択されるＣＢ−１レセプター拮抗薬である１−（１，２−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物を記載している：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン及び１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン；及び薬学的に許容可能なその塩、又はその化合物若しくはその塩の溶媒和物若しくは水和物。
【００１６】
本発明の別のより具体的な態様においては、ニコチン様レセプター部分的作動薬は以下のものから選択される：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフロオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル  シアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフロオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２．１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフロオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
それらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの光学異性体。
【００１７】
好ましくは、ニコチン様レセプター部分的作動薬は、次のものから選択される：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフロオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル  シアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフロオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール、及び
それらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの光学異性体。
【００１８】
本発明は、ニコチン依存症若しくは嗜癖、タバコ依存症若しくは嗜癖を治療する、ニコチン禁断症状を減少する、又はタバコ使用若しくは物質乱用若しくは行動依存症の中止若しくは低減において補助する方法であって：
（ａ）ニコチン様レセプター部分的作動薬又は薬学的に許容可能なその塩；及び
（ｂ）ＣＢ−１レセプター拮抗薬又は薬学的に許容可能なその塩；
を含む方法にも関する。ここで、上記活性薬剤（ａ）及び（ｂ）は、ニコチン依存症若しくは嗜癖、タバコ依存症若しくは嗜癖を治療する際に、ニコチン禁断症状を減少する際に、又はタバコ使用若しくは物質乱用若しくは行動依存症の中止若しくは低減において補助する際に当該組成物を有効にする量で存在する。
【００１９】
ニコチン様レセプター部分的作動薬及びＣＢ−１レセプター拮抗薬は、タバコ若しくはニコチン嗜癖、ニコチン禁断症状、物質乱用、又は他の行動依存症の治療において組成物を有効にする量で存在する。本発明のより具体的な態様においては、ＣＢ−１レセプター拮抗薬は、本明細書の上記に挙げられたものである。
【００２０】
本発明の別のより具体的な態様においては、ニコチン様レセプター部分的作動薬は、以下のものから選択される：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフロオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル  シアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−（トリフロオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０２，１１．０４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフロオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、及び
それらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの光学異性体。
【００２１】
好ましくは、ニコチン様レセプター部分的作動薬は、以下のものから選択される：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２．１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフロオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル  シアニド；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノン；
１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノン；
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−トリフロオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；及び
上述した化合物の薬学的に許容可能な塩及び光学異性体。
【００２２】
本明細書において用いられる“治療する”との用語は、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はそのような障害若しくは状態の１以上の症状の進行を逆転、緩和、阻害又は遅くさせるか、又はそのような障害若しくは状態又は症状を予防することをいう。本明細書において用いられる“治療”との用語は、治療する行為のことをいい、“治療する”は、すぐ上で定義した通りである。
【００２３】
本明細書において、例えば“薬物嗜癖”及び“アルコール嗜癖”において用いられる“物質乱用”との用語は、他のやり方で示さない限り、生理学的な依存症を伴っても伴わなくともよい、物質の不適応な（ｍａｌａｄａｐｔｉｖｅ）使用のことをいう。したがって、用語“物質乱用”には、物質乱用（例えば、アルコール、アンフェンタミン、コカイン若しくはオピオイド、例えばモルヒネ、アヘン、又はヘロインの乱用）及び物質依存症（例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はオピオイド、例えばモルヒネ、アヘン又はヘロインの依存症）の両方が含まれる。不適合なパターンの物質使用は、物質の反復使用に関連した、再発性で重大な有害結果として現れる。再発性の物質使用により、業務、学校又は家庭の主要な役割における義務を満たすことができなくなる。物質の不適合な使用は、その物質の効果により生じる又は悪化する、持続性又は再発性の社会的又は個人間の問題（例えば、配偶者との口論、肉体的な格闘）にも関わらず、物質の継続的な使用を伴い得る。不適合なパターンの物質使用は、臨床的に重大な欠陥又は苦悩を伴い得、それは例えば、物質に対する耐性、禁断症状、物質使用を削減又は制御するための不出来な努力、及び／又は物質のより大きな量の摂取、及び／又は意図されたよりも長い期間に渡る一定量の物質の摂取により明らかとなる。嗜癖が形成されうる物質には、これらに限定されないが、上記された薬物（アルコールが含まれる）、並びに他のもの、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）のようなベンゾジアゼピンが含まれる。
【００２４】
本明細書において用いられる行動依存症は、個々の文化において期待されるものから著しく逸脱し、広がりやすく頑固であり、長期にわたり安定であり、そして苦悩又は欠陥をもたらす永続的又は持続的なパターンの行動を意味し、それには、アクシス（Ａｘｉｓ）Ｉ又はアクシスＩＩ診断が含まれ得る（１９９４；ＤＳＭ−ＩＶ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）。そのような診断には、これらに限定されないが、物質乱用（ニコチン、アルコール、麻酔薬、吸入剤）、ギャンブル、摂食障害及び衝動制御障害が含まれ得る。
【００２５】
通常の技術を有する化学者は、本発明の一定の化合物が、特定の立体化学的又は幾何学的な配置をとり得る１以上の原子を含有し、立体異性体及び立体配置異性体を生じることを理解するであろう。そのような異性体及びその混合物は、本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物も含まれる。
【００２６】
通常の技術を有する化学者は、本発明において上げられている一定のヘテロ原子含有置換基の組み合わせが、生理学的条件において余り安定でない化合物を規定していることを理解するであろう（例えば、アセタール又は動物結合を含有するもの）。したがって、そのような化合物は余り好ましくない。
【００２７】
発明の詳しい説明
ＮＲＰＡとの組み合わせで、本発明には、ＣＢ−１レセプター拮抗薬及び薬学的に許容可能なその塩が含まれる。
【００２８】
本発明の方法及び医薬組成物において用いられうる、上記に挙げられている特定のＮＲＰＡ化合物は、化学分野において知られている方法、例えば、ＷＯ９８１８７９８Ａ１（米国特許第６，３２３５，７３４号）、ＷＯ９９３５１３１−Ａ１（米国特許第６，４１０，５５０号）及びＷ０９９５５６８０−Ａ１（米国特許第６，４６２，０３５号）中に記載されている方法によって製造できる。本発明の化合物を製造するために有用な製造方法には、離れて存在する官能基（即ち、一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とするものものもある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質及び製造方法の条件に依存して変動する。そのような保護の必要性は当業者により容易に決定され、そして上記に引用された出願中に注意深く記載されている実施例中に記載されている。本発明において用いられるＮＲＰＡ化合物のための出発物質及び試薬も、容易に入手可能であるか、又は当業者にって有機合成の慣用的な方法を用いて容易に合成されうる。本明細書において用いられる化合物には、天然中に見出される化合物に関するものや、又はそれに由来するものがあり、したがって、多くのそのような化合物は商業的に入手可能であるか、又は文献中に報告されているか、又は普通に入手できる他の物質から文献中に報告されている方法により容易に製造される。
【００２９】
本発明において用いられるＮＲＰＡ化合物には、生理学的条件においてイオン化しうるものもある。従って、本発明の化合物には、例えば酸性のものもあり、それらは薬学的に許容可能なカチオンと共に塩を形成する。そのような塩は全て本発明の範囲内であり、それらは慣用的な方法により製造されうる。例えば、それらは、酸性物質と塩基性物質を、通常は化学量論的比率で、必要に応じて水性、非水性又は部分的に水性の媒質中で単純に接触させることにより製造できる。塩は、必要に応じて濾過、非溶媒で析出させた後の濾過、溶媒の蒸発、又は水溶液の場合には凍結乾燥により回収される。
【００３０】
さらに、本発明において用いられるＮＲＰＡ化合物には塩基性のものもあり、それらは薬学的に許容可能なアニオンと塩を形成する。そのような塩は全て本発明の範囲内であり、それらは慣用的な方法により製造できる。例えば、それらは、酸性物質と塩基性物質を、通常は化学量論的比率で、必要に応じて水性、非水性又は部分的に水性媒質中で単純に接触させることによって製造できる。塩は、必要に応じて濾過、非溶媒で析出させた後の濾過、溶媒の蒸発、又は水溶液の場合には凍結乾燥により回収される。
【００３１】
さらに、本発明において用いられるＮＲＰＡ化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合には、それらも本発明の範囲内となる。
本発明の化合物にはキラルなものもあり、従って、キラル合成経路を介する製造に付されるか、又は慣用的な分割若しくはクロマトグラフ手段により分割できる。本発明の化合物の全ての光学形態は、本発明の範囲内となる。
【００３２】
本発明において用いられるＮＲＰＡ化合物の、哺乳動物（例えばヒト）におけるニコチン依存症（例えばタバコ依存症又は嗜癖）の治療における医薬剤としての有用性は、慣用的なアッセイ、特に次に記載されるアッセイにおける本発明の化合物の活性により立証される。これらには、神経細胞ニコチン様レセプター結合、ドーパミン回転率が含まれる。そのようなアッセイは、本願発明の化合物の活性をそれら同士で、及び他の公知化合物の活性と比較できる手段も提供する。これら比較の結果は、ヒトを包含する哺乳動物におけるそのような疾患の治療のための投与量レベルを決定するために有用である。
【００３３】
生物学的アッセイ
手順
レセプター結合アッセイ：特定のレセプター部位へのニコチンの結合を抑制する際の活性化合物の有効性は、次の手順により決定される。この方法は、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．及びＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［３Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．，２９，４４８−５４，（１９８６）中）、並びにＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．及びＡｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ３Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓｉｎｅ，３Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  及び  ３Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２５３，２６１−６７（１９９４）中）の方法を修飾したものである。チャールズリバーからの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）が、吊り下げ（ＨａＮｇｉＮｇ）ステンレス鋼ワイヤーケージ中へ、群をなして収容され、１２時間明／暗サイクルにおいて維持された（７ａ．ｍ．〜７ｐ．ｍ．明期間）。それらに、標準ピューリナラットチャウ及び水を任意に与えた。ラットは、断頭により屠殺された。断頭の後に直ちに脳が除去された。Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ及びＦｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２９，４４８−４５４，（１９８６）の方法にいくらかの修飾を加えたものに従って、脳組織から膜が調製された。脳全体が除去され、氷冷緩衝液ですすがれ、そしてＢｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）を６にセットして３０秒用いて、０℃で１０倍容量の緩衝液（ｗ／ｖ）中へホモジナイズされた。その緩衝液は、ｐＨ７．５で室温の５０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌからなった。ホモジネートは、遠心分離（１０分；５０，０００×ｇ；０〜４℃）により沈殿させた。上澄み液が注ぎ出され、そしてポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）で膜が穏やかに再懸濁され、そして再び遠心分離された（１０分；５０，０００×ｇ；０〜４℃）。２回目の遠心分離の後、１．０ｇ／１００ｍＬの濃度でアッセイ緩衝液中へ膜を再懸濁した。標準アッセイ緩衝液の組成は、５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２であり、そして室温で７．４のｐＨを有した。
【００３４】
ルーチンなアッセイは、ホウケイ酸ガラス試験チューブ中で行なわれた。アッセイ混合物は、典型的には最終インキュベーション容量の１．０ｍＬ中の０．９ｍｇの膜蛋白質からなった。３組のチューブが調製され、各組のチューブはそれぞれ５０μＬのビヒクル、ブランク又は試験化合物溶液を含有していた。２００μＬのアッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−ニコチンが各チューブに加えられ、その後に７５０μＬの膜懸濁液が加えられた。各チューブ中のニコチンの最終濃度は０．９ｎＭであった。ブランク中のシスチンの最終濃度は１μＭであった。ビヒクルは、水５０ｍＬあたり１Ｎ酢酸を３０μＬ含有する脱イオン水からなった。試験化合物及びシスチンは、ビヒクル中に溶解された。アッセイは、チューブへ膜懸濁液を加えた後に渦を形成することにより（ｖｏｒｔｅｘｉｎｇ）開始された。試料は、氷冷された撹拌水浴中で０〜４℃でインキュベートした。インキュベーションは、真空下で行なわれるＢｒａｎｄｅｌ（商標）を用いたＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ（商標）グラスファイバーフィルターによる迅速な濾過により終結した。アッセイ混合物の最初の濾過の後、フィルターを氷冷アッセイ緩衝液で２回（各々５ｍＬ）洗浄した。次いで、フィルターを計数バイアル中に配置し、２０ｍｌのＲｅａｄｙ  Ｓａｆｅ（商標）（Ｂｅｃｅｋｍａｎ）と共に激しく混合し、その後に放射能の定量を行なった。試料は、ＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃｈ  Ｒａｃｋｂｅｔａ（商標）液体シンチレーションカウンター中で、４０〜５０％の効率で計数した。全ての測定は３回行なった。
【００３５】
計算：膜への特異的結合（Ｃ）は、ビヒクルのみと膜とを含有する試料中の総結合（Ａ）と、膜とシスチンとを含有する試料における非特異的結合（Ｂ）の間の差である。即ち、
特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）である。
【００３６】
試験化合物（Ｅ）の存在下における特異的結合は、試験化合物の存在下における総結合（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）の間の差である。即ち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）である。
％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×１００である。
【００３７】
上記アッセイにおいて試験された本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
ドーパミン回転率：ラットに皮下又は経口（強制投与）注射して、次いで１又は２時間後に断頭した。側坐核を迅速に解離し（２ｍｍスライス、４℃、０．３２Ｍショ糖中）、０．１Ｎ過塩素酸中に入れ、次いでホモジナイズした。遠心分離の後、１０μＬの上澄みをＨＰＬＣ−ＥＣＤによってアッセイした。ドーパミン（ＤＡ）の回転率／利用を、代謝物の組織濃度（［ＤＯＰＡＣ］＋［ＨＶＡ］）に対するＤＡの比率として計算し、コントロールの百分率として表した。
【００３８】
ＣＢ−１レセプター拮抗薬の薬理学的試験
本発明の化合物の本発明の実施における有用性は、以下に記載されるプロトコールの少なくとも１つにおける活性により証拠付けられる。次の頭文字が、以下に記載されるプロトコールにおいて用いられている。
【００３９】
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸
ＰＢＳ−リン酸緩衝化生理食塩水
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチル  エーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＧＤＰ−グアノシンニリン酸
ｓｃ−皮下
ｐｏ−経口
ｉｐ−腹腔内
ｉｃｖ−脳室内
ｉｖ−静脈内
［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ−アマシャムバイオサイエンス、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪから入手可能な放射標識Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド  ハイドロクロリド。
【００４０】
［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０−ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能な放射標識５−（１，１−ジメチルへプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロへキシル］フェノール。
【００４１】
ＡＭ２５１−Ｔｏｃｒｉｓ（商標）、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯから入手可能なＮ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド。
【００４２】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ生物学的アッセイ
カンナビノイドレセプターリガンドのＣＢ−１及びＣＢ−２結合特性及び薬理学的活性を測定するためのバイオアッセイ系は、Ｒｏｇｅｒ  Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅにより、“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６、６３５−６６４（１９９９）及びＷＯ９２／０２６４０（１９９０年８月８日に出願され、本明細書中に参照により組み込まれる米国特許出願第０７／５６４，０７５号）中に記載されている。
【００４３】
次のアッセイは、［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的放射標識ＣＢ−１リガンド）及び［３Ｈ］５−（１，１−ジメチルへプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロへキシル］フェノール（［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０；放射標識ＣＢ−１／ＣＢ−２リガンド）のそれぞれのレセプターへの結合を阻害する化合物を検出するためにデザインされた。
【００４４】
ラットＣＢ−１レセプター結合プロトコール
ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ脳（Ｐｅｌ  Ｆｒｅｅｚｅ  ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳ、Rｏｇｅｒｓ、Ａｒｋａｎｓａｓから入手可能）を切断し、組織調製緩衝液中（５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ＝７．４及び２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に入れ、高速でポリトロンし（Ｐｏｌｙｔｒｏｎｅｄ）、１５分氷上で維持した。次いで、ホモジネートを１，０００×ｇで５分間４℃で回した。上澄みを回収し、そして１００，０００×Ｇで１時間、４℃で遠心分離した。次いでそのペレットを、用いられた脳あたり２５ｍｌのＴＭＥ（２５ｎＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁させた。蛋白質アッセイを行ない、２００μｌの総量２０μｇとなる組織がアッセイに加えられた。
【００４５】
試験化合物を薬物緩衝液中で希釈し（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）、次いで、２５μｌをディープウェルポリプロピレンプレートへ加えた。［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液中で希釈し（０．５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）、２５μｌをプレートへ加えた。ＢＣＡ蛋白質アッセイを用いて適切な組織濃度を決定し、次いで２００μｌのラット脳組織をプレートへ適切な濃度で加えた。プレートを覆い、２０℃のインキュベーター中へ６０分間入れた。インキュベーション期間の終了時に、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、プレートから、予めＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）プラスＴＭＥ中に浸漬されたＧＦ／Ｂフィルターマット上のＳｋａｔｒｏｎにより採取された。各フィルターを２回洗浄した。それらフィルターを一晩乾燥した。朝に、Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（商標）、ボストン、ＭＡから入手可能）上でフィルターを計数した。
【００４６】
ヒトＣＢ−１レセプター結合プロトコール
ＣＢ−１レセプターｃＤＮＡ（Ｄｒ．Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ、コネチカット大学から入手された）で形質導入されたヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞をホモジナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ炭酸水素ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤；ｐＨ＝７．４）中で回収しＤｏｕｎｃｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジナイズした。次いで、ホモジネートを１，０００×ｇで５分、４℃で回転させた。上澄みを回収し、２５，０００×Ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。次いで、そのペレットを  １０ｍｌのホモジナイゼーション緩衝液中で再懸濁し、そして２５，０００×Ｇで、２０分、４℃で再度回した。最終ペレットを１ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭＥＤＴＡを含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））中で再懸濁した。蛋白質アッセイを行ない、そして２００μｌの総量２０μｇとなる組織がアッセイに加えられた。
【００４７】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）中で希釈し、次いで２５μｌをディープウェルポリプロピレンプレートへ加えた。［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液中（０．５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）で希釈し、２５μＬをプレートへ加えた。プレートを覆い、そして３０℃のインキュベーター中に６０分入れた。インキュベーション期間の終了時に、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、プレートから、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）プラスＴＭＥ中で予め浸漬させたＧＦ／Ｂフィルターマット上のＳｋａｔｒｏｎにより回収した。各フィルターを２回洗浄した。それらフィルターを一晩乾燥させた。朝に、Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（商標）、ボストン、ＭＡから入手可能）上でフィルターを計数した。
【００４８】
ＣＢ−２レセプター結合プロトコール
ＣＢ−２ｃＤＮＡ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＣｏｎｎｅｔｉｃｕｔのＤｒ．Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌから取得した）で形質導入されたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を、組織調製緩衝液中（２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４））で採取し、高速でポリトロンし、そして氷上で１５分間維持した。次いで、ホモジネートを１，０００×ｇ、５分間、４℃で回転させた。上澄みを回収し、１００，０００×Ｇで１時間、４℃遠心分離した。次いで、そのペレットを、使用した脳あたり２５ｍｌのＴＭＥ中（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））に再懸濁させた。蛋白質アッセイを行い、２００μｌの総量１０μｇとなる組織がアッセイに加えられた。
【００４９】
試験化合物は、薬物緩衝液中（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及び８０．５％ＴＭＥ）で希釈され、次いで２５μｌがディープウェルポリプロピレンプレートへ加えられた。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０がリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡ及び９９．５％ＴＭＥ）で希釈され、次いで２５μｌが１ｎＭの濃度で各ウェルへ加えられた。ＢＣＡ蛋白質アッセイを用いて適切な組織濃度を決定し、適切な濃度の２００μｌの組織が、プレートへ加えられた。そのプレートを覆い、そしてインキュベーター中に、３０℃で６０分間入れられた。インキュベーション期間の終わりに、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、そのプレートから、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）プラスＴＭＥ中に予め浸漬されたＧＦ／Ｂフィルターマット上のＳｋａｔｒｏｎ  ｆｏｒｍａｔにより採取された。各フィルターを２回洗浄した。フィルターは、一晩乾燥された。次いで、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）上で計数した。
【００５０】
ＣＢ−１  ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ
ヒトＣＢ−１レセプターｃＤＮＡで安定に形質導入されたＣＨＯ−Ｋ１細胞から膜を調製した。膜は、Ｂａｓｓらにより“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．５０、７０９−７１５  （１９９６）に記載されているように細胞から調製した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイは、９６ウェルフラッシュプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ、商標）フォーマット中で、１００ｐＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］とウェルあたり１０μｇの膜を用いて、アッセイ緩衝液中で２回ずつ行った。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＥＧＴＡ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μＭ  ＧＤＰ、０．１％ウシ血清アルブミンと、以下のプロテアーゼ阻害剤とから構成された：１００μｇ／ｍｌバシトラシン、１００μｇ／ｍｌベンズアミド、５μｇ／ｍｌアプロチニン、５μｇ／ｍｌロイペプチン。次いで、アッセイ混合物を増加する濃度（１０−１０から１０−５Ｍ）の拮抗薬と共に１０分間インキュベートし、カンナビノイド作動薬ＣＰ−５５９４０（１０μＭ）でチャレンジした。アッセイは３０℃で１時間行った。ついで、そのフラッシュプレート（商標）を、２０００×ｇで１０分遠心分離した。次いで、ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激をＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａを用いて定量した。ＧｒａｐｈｐａｄによるＰｒｉｓｍ（商標）を用いてＥＣ５０計算を行った。
【００５１】
作動薬の不存在下における逆作動性を測定した。
ＣＢ−１  ＦＬＩＰＲベース機能アッセイプロトコール
ヒトＣＢ−１レセプターｃＤＮＡ（Ｄｒ．Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ、コネチカット大学から入手された）と乱交雑Ｇ−蛋白Ｇ１６で共−形質導入されたＣＨＯ−Ｋ１細胞をこのアッセイに用いた。細胞は、１２５００個／ウェルでコラーゲンでコートされた３８４ウェル黒色透明アッセイプレート上に前もって４８時間プレーティングされた。細胞を、２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）とプルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、．０４％）とを含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中の４μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に１時間インキュベートした。次いで、このプレートをＨＥＰＥＳ−緩衝化生理食塩水（プロベネシドを含有する；２．５ｍＭ）で３回洗浄して、過剰の染料を除去した。２０分後、プレートをＦＬＩＰＲへ個別に加え、そして蛍光レベルを８０秒間に渡り継続的にモニターした。２０秒のベースラインの後、全３８４のウェルへ化合物を同時に加えた。アッセイを３回行い、そして６点濃度−応答曲線を発生させた。その後拮抗薬化合物を３μＭ  ＷＩＮ  ５５，２１２−２（作動薬）でチャレンジした。データは、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。
【００５２】
逆作動薬の検出
無処置の細胞を用いる次のサイクリック−ＡＭＰアッセイプロトコールを用いて逆作動薬活性を測定した。
【００５３】
細胞を、１０，０００−１４，０００細胞／ウェルのプレーティング密度、１００μｌ／ウェルの濃度で９６ウェルプレート中にプレーティングした。プレートを、３７℃インキュベーター中で２４時間インキュベートした。培地を除き、そして血清を欠いた培地（１００μｌ）を加えた。次いで、プレートを１８時間３７℃でインキュベートした。
【００５４】
１ｍｍ  ＩＢＭＸを含有する血清不含有培地を各ウェルへ加え、その後に試験化合物（１：１０ストック溶液（ＤＭＳＯ中２５ｍＭ化合物）を５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中へ）を０．１％ＢＳＡを有するＰＢＳ中で１０×希釈したものを１０μｌ加えた。２０分３７℃でインキュベートした後、２μＭのフォルスコリンを加え、次いでさらに２０分３７℃でインキュベートした。培地を除き、１００μｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌを加え、次いで室温で２０分インキュベートした。細胞溶解産物（７５μｌ）を、２５μｌのアッセイ緩衝液（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ボストン、ＭＡから入手可能なフラッシュプレート（商標）ｃＡＭＰアッセイキット中に供給される）をフラッシュプレート内に入れた。ｃＡＭＰ標準液及びｃＡＭＰトレーサーを、キットのプロトコールに続けて加えた。次いで、フラッシュプレートを４度で８時間インキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、シンチレーションカウンター中で計数した。
【００５５】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ生物学的アッセイ
Δ９−テトラヒドロカンノビノール（Δ９−ＴＨＣ）及びＣＰ−５５９４０のようなカンナビノイド作動薬は、マウスにおいてまとめて４つ組（Ｔｅｔｒａｄ）として知られている４つの特徴的な行動に影響することが示されている。これら行動の記載については、次の文献を参照のこと：ＳｍｉｔＨ，Ｐ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｎａｎｄａｍｉｄｅ，ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ，ｉｎ  ｍｉｃｅ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７０（１），２１９−２２７（１９９４）、及びＷｉｌｅｙ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  ｉｎ  Ｒａｔｓ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７６  （１−２），４９−５４  （１９９５）。以下に説明される自発運動活性、カタレプシー、低体温症及びホットプレートアッセイにおけるこれら活性の逆転は、ＣＢ−１作動薬のｉｎ  ｖｉｖｏ活性のためのスクリーニングを提供する。
【００５６】
全てのデータは、次の式：
（ＣＰ／作動薬−ビヒクル／作動薬）／（ビヒクル／ビヒクル−ビヒクル／作動薬）
を用いて、作動薬単独からの％逆転率として表される。負の数は、作動薬活性又は非拮抗薬活性の増強を示す。正の数は、その特定の試験について活性が逆転したことを示す。
【００５７】
自発運動活性
雄ＩＣＲマウス（ｎ＝６）（１７〜１９ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ，ウィルミントン、ＭＡ）を試験化合物で前処置した（皮下、経口、腹腔内又は脳室内で）。１５分後、マウスをＣＰ−５５９４０でチャレンジした（皮下で）。作動薬注射の２５分後、清潔な木の削りくずを含有する透明のアクリルケージ（４３１．８ｃｍ×２０．９ｃｍ×２０．３ｃｍ）中へマウスを入れた。被検体に周囲を合計約５分間探索させて、ケージの頂上部におかれた赤外線行動探知機（Ｃｏｕｌｂｏｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）、アレンタウン、ＰＡから入手可能である）により活性を記録した。データはコンピュータで集められ、そして“動作単位”として表された。
【００５８】
カタレプシー
雄ＩＣＲマウス（ｎ＝６）（到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処置した（皮下、経口、腹腔内又は脳室内で）。１５分後、マウスをＣＰ−５５９４０でチャレンジした（皮下で）。注射の９０分後、約１２インチ（約２５．４ｃｍ）の高さでリングスタンドに付けられた６．５ｃｍスチールリング上にマウスを置いた。リングは水平方向に取り付けられ、マウスはそのリングの穴に吊り下げられ、その前及び後ろ足はその周辺をつかんでいた。マウスが完全に静止したままであった期間（呼吸運動を除いて）を、３分間に渡って記録した。
【００５９】
データは、パーセント不動率として表した。その率は、マウスが静止したままである秒数を観測期間の総時間で割って、その結果に１００倍を乗じることにより計算した。次いで、作動薬からの逆転パーセント率を計算した。
【００６０】
低体温
雄ＩＣＲマウス（ｎ＝５）（到着時１７〜１９ｇ）を、試験化合物で前処置した（皮下、経口、腹腔内又は脳室内で）。１５分後、マウスをカンナビノイド作動薬ＣＰ−５５９４０でチャレンジした（皮下で）。作動薬注射の６５分後、直腸体温を測定した。これは、小さなサーモスタットプローブを約２〜２．５ｃｍ直腸内へ挿入することにより行った。温度は、最も近い１０分の１℃に記録した。
【００６１】
ホットプレート
雄ＩＣＲマウス（ｎ＝５）（到着時１７〜１９ｇ）を、試験化合物で前処置した（皮下、経口、腹腔内又は脳室内で）。１５分後、マウスをカンナビノイド作動薬ＣＰ−５５９４０でチャレンジした（皮下で）。４５分後、標準プレートメーター（Ｃｏｌｏｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、痛覚脱失の逆転について各マウスを試験した。ホットプレートは、１０”（約２５．４ｃｍ）×１０”（約２５．４ｃｍ）×０．７５”（約１．９ｃｍ）であり、透明なアクリル壁に囲まれていた。蹴ったり、後ろ足をなめる若しくは軽く打ったり、又はプラットフォームからジャンプしたりする行動を、最も近い１０分の１秒に記録した。タイマーは実験者作動式であり、そして各試験は４０秒で打ち切った。データは、作動薬誘発性の痛覚脱失の逆転パーセント率として表した。
【００６２】
摂食
次のスクリーニングを用いて、一晩絶食後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて試験化合物が摂食を阻害する効力を評価した。
【００６３】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ウィルミントン、ＭＡ）から取得した。ラットは個々に収容され、粉末チャウを与えられた。それらは、１２時間明／暗サイクルに維持されて、そして食物及び水を任意に与えられた。動物を、１週間動物施設に慣れさせた後、試験を行った。試験は、そのサイクルの明部の間に完了した。
【００６４】
摂食効力スクリーニングを行うために、食物のない個々の試験ケージへ試験前の午後にラットを移し、そしてラットを一晩絶食させた。その一晩絶食後、翌朝ラットにヒビクル又は試験化合物を投与した。公知の拮抗薬（３ｍｇ／ｋｇ）をポシティブコントロールとして投与し、そしてコントロール群は、ビヒクルのみ（化合物なし）が与えられた。試験化合物は、化合物に依存して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲でを投与した。標準ビヒクルは、水中０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースであり、標準の投与経路は経口である。しかしながら、必要な場合には、異なるビヒクル及び投与経路を用いて種々の化合物を提供した。食物は、投与の３０分後にラットに提供し、そしてＯｘｙｍａｘ自動摂食システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，コロンバス，オハイオ）を始動した。２時間の間、個々のラット摂食を１０分間隔で２時間継続的に記録した。必要であれば、摂食は電子天秤を用いてマニュアルで記録された；食物を提供した後に、食物を提供した４時間後まで、３０分ごとに食物を秤量した。化合物効力は、化合物処置ラットとビヒクル及び標準ポジティブコントロールの摂食パターンを比較することにより決定した。
【００６５】
アルコール摂取
次のプロトコールは、大規模な飲酒履歴を有しアルコールを好む（Ｐ）雌ラット（インディアナ大学で作り出された）におけるアルコール摂取の作用を評価する。次の参考文献は、Ｐラットの詳細な説明を提供する：Ｌｉ，Ｔ．−Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｄｉａｎａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ”  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｏｏｌｓ  （ｅｄｓ  ＭｃＣｌｅａｒｎ  Ｃ．Ｅ．，Ｄｅｉｔｒｉｃｈ  Ｒ．Ａ．  ａｎｄ  Ｅｒｗｉｎ  Ｖ．Ｇ．），ＲｅＳｅａｒｃｈ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ６，１７１−１９２（１９８１）ＮＩＡＡＡ，ＡＤＡＭＨＡ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ；Ｌｕｍｅｎｇ，Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  Ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，３、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７−５４４  （１９７７）；及び  Ｌｕｍｅｎｇ，Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｎｔ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｔｏ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ａｎｄ−ｎｏｎｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  Ｒａｔｓ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．，１６，１２５−１３０（１９８２）。
【００６６】
暗サイクルの開始時に雌ラットに毎日２時間アルコール（１０％ｖ／ｖ及び水、２−ボトル選択）にアクセスする権利を与えた。ラットを逆サイクルに維持して、実験者相互作用を促進した。最初に、アルコール摂取について等しく扱われる４つの群に動物を割り当てた：群１−ビヒクル（ｎ＝８）；群２−ポジティブコントロール（例えば、５．６ｍｇ／ｋｇＡＭ２５１；ｎ＝８）；群３−低投与量試験化合物（ｎ＝８）；及び群４−高投与量の試験化合物（ｎ＝８）。一般に、試験化合物は、１〜２ｍｌ／ｋｇの容量の、蒸留水中のビヒクルである３０％（ｗ／ｖ）β−シクロデキストリン内に混合された。ビヒクル注射が実験の最初の２日間に全ての群に与えられた。この後に、２日間の薬物注射（適切な群へ）を行い、最終日にビヒクル注射を行った。薬物注射の日に、薬物を皮下で３０分与えた後に２時間のアルコールアクセス期間とした。全ての動物について試験期間中にアルコール摂取を測定し、薬物処置動物とビヒクル処置動物との間で比較を行い、飲酒行動に対する化合物の作用を決定した。
【００６７】
雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（Ｃｈａｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を利用して追加の飲酒検討を行った。いくつかの検討は、この血統のマウスが容易にアルコールを消費し、操作が殆ど〜全く必要ないことを示している（Ｍｉｄｄａｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃ５７ＢＬ／６  Ｍｉｃｅ：  ＩｎｆｌｕｅＮｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ  Ｖａｒｉａｂｌｅｓ”Ａｌｃｏｈｏｌ，１７  （３），１７５−１８３，１９９９；Ｌｅ  ｅｔａｌ．，“Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃ５７ＢＬ／６，ＢＡＬＡ／ｃ，ａｎｄ  ＤＢＡ／２Ｍｉｃｅ  ｉｎ  ａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｐａｒａｄｉｇｍ”  ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  及び  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，４７，３７５−３７８，１９９４）。
【００６８】
我々の目的のため、到着時（１７〜１９ｇ）にマウスを個々に収容し、そしてラットチャウ、水及び１０％（ｗ／ｖ）アルコール溶液への無制限なアクセスを与えた。２〜３週間の無制限アクセスの後、水を２０時間制限し、アルコールは１日２時間のアクセスだけに制限した。これを、アクセス期間が光サイクルの暗部分の最後の２時間になるように行った。
【００６９】
飲酒行動が安定化するとすぐに試験が開始された。マウスは、３日間の平均アルコール消費量が全ての３日間の平均の±２０％である場合に安定であるものとみなされた。試験の第１日は、ビヒクル注射（皮下又は腹腔内）を受けた全てのマウスからなった。注射の３０〜１２０分後、アルコール及び水へのアクセスが与えられた。その日のアルコール消費量が計算され（ｇ／ｋｇ）、そして全ての群が等しいアルコール摂取量を有するように群を割り当てた（ｎ＝７〜１０）。第２及び３日に、マウスにビヒクル又は試験化合物を注射し、前の日と同じプロトコールを続いて行なった。第４日は洗い流しであり、注射はしなかった。データを繰り返し測定ＡＮＯＶＡを用いて分析した。試験の各日について水又はアルコール消費量の変化を、ビヒクルへ戻って比較した。陽性の結果は、アルコール消費量を有意に減少させることができるが水には作用を有さなかった化合物であると解釈される。
【００７０】
酸素消費
方法：
全身酸素消費量を、雄Ｓｐａｒｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（別のラット血統又は雌ラットが用いられる場合には、そのことを明記する）において間接的熱量計量器（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、コロンバス、ＯＨからのＯｘｙｍａｘ）を用いて測定する。ラット（体重３００〜３８０ｇ）を熱量計量器チャンバー内に入れ、そしてそれらチャンバーを活性モニター中に入れる。これら検討を、明サイクルの間に行なう。酸素消費量を測定するまえに、ラットに標準チャウを任意に摂餌させる。酸素消費量の測定中は、食物は利用できない。投与前基礎酸素消費量及び移動性活性を１０分ごとに２．５〜３時間測定する。基礎の投与前期間の終わりにチャンバーを開け、そして動物に単一投与量（通常の投与量範囲は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を経口強制栄養（又は明示された他の投与経路、即ち、皮下、腹腔内、静脈内）で投与する。薬物は、メチルセルロース、水又は他の明示されたビヒクル中（例には、ＰＥＧ４００，３０％β−シクロデキストラン及びプロピレングリコールが含まれる）で調製する。酸素消費量及び移動性活性は、１０分ごとに投与後の追加の１〜６時間測定される。
【００７１】
Ｏｘｙｍａｘ熱量計量器ソフトウェアは、チャンバーを通る空気の流速、及び吸気ポートと出力ポートの酸素含有量の違いに基づいて酸素消費量（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を計算する。活性モニターは、各軸が１インチ（約２．５４ｃｍ）の間隙を介して配置された１５の赤外光線を有し、移動性活性は、２つの連続した光線が破られたときに記録され、その結果が数として記録される。
【００７２】
投与前後の安静時酸素消費量は、高移動活性の期間（移動活性数＞１００）を除き、そして投与前期間の最初の５つの値と投与後期間の最初の値を除いて、１０分Ｏ２消費量の値の平均をとることにより計算する。酸素消費量の変化は百分率で報告され、そしてそれは、投与後静止期酸素消費量を投与前酸素消費量で割って１００をかけることにより計算する。実験は、典型的にはｎ＝４〜６ラットで行い、結果は平均値＋／−ＳＥＭで報告する。
【００７３】
解釈：
＞１０％の酸素消費量の増加は、陽性結果であると考えられる。履歴的には、ビヒクル処置ラットは、投与前基礎値からの酸素消費量の変化を有さない。
【００７４】
本発明の組成物の投与は、本発明の化合物を全身及び／又は局所的に送達するいずれの方法を介してもよい。これら方法には、経口経路及び経皮経路等が含まれる。一般に、本発明の化合物は経口で投与されるが、非経口投与を用いてもよい（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は脊髄内）。本発明の２つの異なる化合物は、同時又は逐次的に任意の順序で共投与してもよいし、又は上述したＮＲＰＡと上述したＣＢ−１レセプター拮抗薬とを薬学的に許容可能な担体中に含む単一の薬学的組成物を投与してもよい。
【００７５】
もちろん、投与される化合物の量及びタイミングは、薬を処方する医師の判断に基づく。従って、患者によって変動するため、以下に与える投与量はガイドラインであり、医師は薬剤の投与量を徐々に増加させて個々の患者に適切であると医師が考える活性を達成してもよい。望まれる活性の程度を考慮して、医師は患者の認知機能、年齢、既存の疾患の存在、並びに他の疾患（例えば、心血管疾患）の存在のような多様な因子のバランスをとらなければならない。次のパラグラフは、本発明の種々の化合物のための好ましい投与量範囲（平均ヒト体重の７０ｋｇに基づく）を提供する。
【００７６】
一般に、ＮＲＰＡに有効な投与量は、０．０００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
本発明の組成物は、少なくとも１種の本発明の化合物を薬学的に許容可能なビヒクル又は希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で一般に投与される。従って、本発明の化合物は、慣用的な経口、非経口又は経皮投与形態のいずれかで、個々に、又は一緒に、投与できる。
【００７７】
経口投与のために、医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくは馬鈴薯又はタピオカデンプン、及び一定の複合シリケートのような種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と一緒に用いられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。類似したタイプの固体組成物は、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いられる；これに関連する好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合には、本発明の化合物は、種々の甘味剤、着香料、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び種々の同様なその組み合わせのような希釈剤及びそれらの種々の類似の組み合わせと組み合わせてもよい。
【００７８】
非経口投与の目的のためには、ゴマ若しくはラッカセイ油中の溶液剤、又はプロピレングリコール水中の溶液剤、並びに対応する水溶性塩の滅菌水溶液剤を用いてもよい。そのような水溶液剤は、必要であれば適切に緩衝化されてもよく、そして液希釈剤を先ず十分な生理食塩水又はショ糖を用いて等張にする。これら水溶液剤は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適する。これに関連して、用いられる滅菌水性媒質は、当業者に周知の標準的な技術により全て容易に入手可能である。
【００７９】
経皮（例えば局所）投与の目的のためには、希釈滅菌水溶液又は部分的に水性の溶液（通常約０．１％〜５％濃度）か、上記非経口溶液に類似の別のものを調製する。
一定量の活性成分を有する種々の医薬組成物を製造する方法は公知であるか、又は本開示を考慮すれば当業者には明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９７５）を参照のこと。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物を含有しうる。いずれにしても、投与される組成物又は製剤は、治療される対象の依存症を治療するのに有効な量の本発明の化合物を含有する。
【国際調査報告】
2006525992.tif 000002
2006525992.tif 000003
2006525992.tif 000004
2006525992.tif 000005
2006525992.tif 000006
2006525992.tif 000007