(57)【要約】本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドであると見出されている新規ジアザビシクロアリール誘導体に関する。前記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（CNS）、末梢神経系（PNS）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
2006519208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 I
【化１】
2006519208.tif 000011
{式中、n は1, 2 又は3であり、そして 
X及びYは相互に独立してCR2, CR3及び(又は) Nを示し, この際 R2 及び R3は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, アリール-アルキル, ヘテロアリール及び(又は) ヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, アリール-アルキル, ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよく、そして
R1 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール又はヘテロアリール  [このアリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は(R’SO2)2N- （式中、R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, ハロアルキル, アルケニル, フェニル又はベンジルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。]  を示すか、又は
式アリール-アルキル-, アリール-Z-(アルキル)m-, アリール-C≡C-, ヘテロアリール-Z-(アルキル)m- 又はヘテロアリール-C≡C- [式中、mは0 又は1であり、そしてZはO 又は Sを示し、そして式中、そのアリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は(R’SO2)2N-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。] で表わされる基を示すか、
あるいは
R1及びR2, 又はR1 及びR3はこれら結合する炭素原子と一緒になって, ベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環を形成し, このベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環は場合により アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-  (式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。｝
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項２】
nが1, 2又は3である、請求項1記載のジアザビシクロアリール。 
【請求項３】
アリールがフェニル, インデニル及びナフチルより成る群から選ばれ、そしてヘテロアリールがフラニル, 特にフラン-2- 又は3-イル; チエニル, 特にチエン-2- 又は 3-イル; ピロリル (アゾリル), 特にピロール-2-又は 3-イル; オキサゾリル, 特にオキサゾール-2-, 4- 又は5-イル; イミダゾリル, 特に イミダゾール-2- 又は4-イル; ピラゾリル, 特にピラゾール-1-, 3-又は4-イル; イソオキサゾリル, 特に イソオキサゾール-3-, 4-又は 5-イル; チアゾリル, 特にチアゾール-2-, 4-又は5-イル, チアジアゾリル, 特に 1,3,4-チアジアゾール-2-イル, ピリジル, 特にピリド-2-, 3- 又は 4-イル; ピリダジニル, 特に ピリダジン-3-又は4-イル; ピリミジニル, 特に ピリミジン-2-, 4-又は5-イル及び ピラジニル, 特にピラジン-2-又は 3-イルより成る群から選ばれた芳香族5- 及び 6-員の単環状ヘテロ環状基を示すか、又は 
インドリル, 特に インドール-2-, 3-, 5- 又は 6-イル, ベンゾ[b]フラニル, 特にベンゾフラン-2-, 5- 又は 6-イル; ベンゾ[b]チエニル, 特にベンゾチエン-2-, 5-又は 6-イル; ベンゾイミダゾリル, 特にベンゾイミダゾール-2-, 5- 又は6-イル; キノリニル, 特にキノリン-2-, 3-, 6- 又は7-イル; イソキノリニル, 特にイソキノリン-3-, 6- 又は7-イル及びシンノリニル, 特にシンノリン-6-又は7-イルより成る群から選ばれた芳香族二環状ヘテロ環状基を示す、
請求項1又は2記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項４】
アリールがフェニルを示し、
アリール-アルキルがベンジルを示し、そして
ヘテロアリールがフラニル, 特にフラン-2- 又は3-イル; イミダゾリル, 特に イミダゾール-2- 又は4-イル; イソオキサゾリル, 特に イソオキサゾール-3-, 4-又は 5-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2-, 4-又は5-イル, チアジアゾリル, 特に 1,3,4-チアジアゾール-2-イル, ピリジル, 特に ピリド-2-, 3- 又は 4-イル又はインドリル, 特にインドール-2-, 3-, 5- 又は 6-イルを示す、
請求項1又は2記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項５】
X 及びYのうちの少なくとも一方が Nを示し、そして
X 及びYのうちの他方が CR2を示し、 
そしてn, R1 及び R2 が請求項1に定義された通りである、
請求項1〜4のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項６】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-オキサゾリル-5-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-(5-フェニル-オキサゾール-5-イル)-メタノン 又は
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-メタノン、
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項5記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項７】
R2 及びR3 のうちの１又は２個が相互に独立して水素及び(又は) ハロを示し、そして
R1 、及びR2 及びR3のうちの残りが相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN, ニトロ, フェニル, 2-ニトロ-フェニル, 2-ニトロ-4-メチル-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 3-トリフルオロメチル-フェニル, 4-トリフルオロメチル-フェニル, 2-ハロ-5-トリフルオロメチル-フェニル, 2-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 4-ハロ-フェニル, 4-ホルミルアミノ-フェニル, 2-アセチルアミノ-フェニル, 3-アセチルアミノ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, N-3-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-プロピオンアミド, N-4-フェニル-イソブチルアミド, N-4-フェニル-アクリルアミド, N-4-フェニル-ベンズアミド, 4-(N,N-ジメチル-スルホニル-アミノ)-フェニル, N-4-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドトリフルオロ酢酸, 4-フェニル-シクロプロパンカルボン酸アミド, 4-フェニルオキシ, 3,5-ジハロ-フェニルオキシ, フェニル-エチニル, 2-ピリジル, 3-ピリジル, 4-ピリジル, 2-ピリジル-チオメチル及び(又は) 5-トリフルオロメチル-2-ピリジル-チオメチルを示す、
請求項1-4のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項８】
X 及びY の双方がCR2, CR3又はNを示し、この際R2 及びR3は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール 及び(又は) ヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-, （式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよいか; あるいは
X がN 又はCR2を示し、この際R2 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよく、そして 
Y がN 又はCR3を示し、この際R3 はR1, 及びこれら結合する炭素原子と一緒になって, ベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環を形成し, このベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい、
請求項1-4のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項９】
式 II
【化２】
2006519208.tif 000012
｛式中、
nが1, 2 又は3であり、そして 
X がCR4 又はNを示し、この際R4 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよく;
R1 及びR2が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, フェニルオキシ, ヘテロアリール 及び(又は) ヘテロアリールオキシを示し、このフェニル, フェニルオキシ, ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, 式 R’CONH-, R’SO2NH- 及び(又は) (R’SO2)2N-（式中、R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, ハロアルキル, アルケニル, フェニル又はベンジルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよいか、あるいは
R1及びR2 がこれら結合する炭素原子と一緒になってベンゾ-縮合された芳香族ベンゼン環を形成し, このベンゼン環は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシによって１又は２回置換されていてよく、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は)式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基フェニル, フェノキシい。｝
で表わされる、請求項1-4のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項１０】
R1 が水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN, ニトロ, フェニル, 2-ニトロ-フェニル, 2-ニトロ-4-メチル-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 3-トリフルオロメチル-フェニル, 4-トリフルオロメチル-フェニル, 2-ハロ-5-トリフルオロメチル-フェニル, 2-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 4-ハロ-フェニル, 4-ホルミルアミノ-フェニル, 2-アセチルアミノ-フェニル, 3-アセチルアミノ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, N-3-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-プロピオンアミド, N-4-フェニル-イソブチルアミド, N-4-フェニル-アクリルアミド, N-4-フェニル-ベンズアミド, 4-(N,N-ジメチル-スルホニル-アミノ)-フェニル, N-4-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド トリフルオロ酢酸, 4-フェニル-シクロプロパンカルボン酸アミド, 4-フェニルオキシ, 3,5-ジハロ-フェニルオキシ, フェニル-エチニル, 2-ピリジル, 3-ピリジル, 4-ピリジル, 2-ピリジル-チオメチル又は5-トリフルオロメチル-2-ピリジル-チオメチルを示し、
R2 が水素又はハロを示し、そして
R4 が水素, アルキル又はハロを示す、
請求項9記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１１】
式 III
【化３】
2006519208.tif 000013
｛式中、 
nが1, 2又は3であり、そして
X がCR4 又はNを示し、この際 R4 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、 
R5 及びR6が相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示す。｝
で表わされる、請求項1-4記載のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項１２】
R4 が水素又はアルキルを示し、 
R5 が水素, アルキル又はアルコキシを示し、そして
R6 が水素, アルキル又はアルコキシを示す、
請求項11記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１３】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-8-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-ベンゾフラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-イル-メタノン又は
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-ベンゾオキサゾール-2-イル-メタノン
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項11記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１４】
R1 が式 -(アルキル)m-Z-アリール, -(アルキル)m-Z-ヘテロアリール 又は -C≡C-アリール[式中、mは0 又は1であり、そしてZはO 又は Sを示し、そして式中、そのアリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は(R’SO2)2N-, （式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。] で表わされる基を示す、請求項1-4のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１５】
R1 が式 -CH2-Z-フェニル, -CH2-Z-ピリジル 又は -C≡C-フェニル  [式中、mは0 又は1であり、そしてZはO 又は Sを示し、そして式中、フェニル基及びピリジル基はアルキル, ハロ, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は (R’SO2)2N-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。]  で表わされる基を示す、請求項14記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１６】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[5-(トリフルオロメチル-2-ピリジル)-チオメチル]-フラン-2-イル-メタノン又は
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-フェニルエチニル-フラン-2-イル-メタノン
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項15記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１７】
nが2である、請求項1-16記載のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体。 
【請求項１８】
R1 が水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN, ニトロ, フェニル, 2-ニトロ-フェニル, 2-ニトロ-4-メチル-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 3-トリフルオロメチル-フェニル, 4-トリフルオロメチル-フェニル, 2-ハロ-5-トリフルオロメチル-フェニル, 2-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 4-ハロ-フェニル, 4-ホルミルアミノ-フェニル, 2-アセチルアミノ-フェニル, 3-アセチルアミノ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, N-3-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-プロピオンアミド, N-4-フェニル-イソブチルアミド, N-4-フェニル-アクリルアミド, N-4-フェニル-ベンズアミド, 4-(N,N-ジメチル-スルホニル-アミノ)-フェニル, N-4-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド トリフルオロ酢酸, 4-フェニル-シクロプロパンカルボン酸アミド, 4-フェニルオキシ, 3,5-ジハロ-フェニルオキシ, フェニル-エチニル, 2-ピリジル, 3-ピリジル, 4-ピリジル, 2-ピリジル-チオメチル又は5-トリフルオロメチル-2-ピリジル-チオメチルを示し、
R2 が水素, アルキル又はハロを示し、そして
R3 が水素, アルキル又はハロを示す、
請求項1又は2記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項１９】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-ブロモ-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-ニトロ-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-(5-フェニル-フラン-2-イル)-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-クロロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-メチル-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-4,5-ジブロモ-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-ニトロ-4-メチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[4-(N,N-ジメチルスルホニル)アミノフェニル]-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-ホルミルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-プロピオンアミド;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[5-(トリフルオロメチル-2-ピリジル)-チオメチル]-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド トリフルオロ 酢酸;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-ブロモ-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-フェニルエチニル-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[4-(N,N-ジフェニルスルホニルアミノ)フェニル]-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-イソブチルアミド;
シクロプロパンカルボン酸 {4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アミド;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド N-オキシド又は
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド、又は
その対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項18記載のジアザビシクロアリール誘導体。
【請求項２０】
請求項1-19のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する医薬調合物。
【請求項２１】
ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はコリン作動性受容体のモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用医薬調合物/薬剤の製造に請求項1-19のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項２２】
疾患、障害又は病態が中枢神経系に関連する、請求項21記載の使用する方法。 
【請求項２３】
疾患、障害又は病態が不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項22記載の使用する方法。
【請求項２４】
疾患、障害又は病態が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２５】
疾患、障害又は病態が内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２６】
疾患、障害又は病態が一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患である、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２７】
疾患、障害又は病態が炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎及び下痢を含む炎症障害である、請求項21記載の使用する方法。
【請求項２８】
疾患、障害又は病態が急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい痛み、並びに偏頭痛、術後の痛み及び幻想肢痛に起因する痛み、神経障害性の痛み, 慢性頭痛, 中心性疼痛；糖尿病性神経障害, 帯状疱疹後神経痛又は末梢神経損傷に関連する痛みである、請求項21記載の使用する方法。   
【請求項２９】
疾患、障害又は病態がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様薬物、又はアルコールを含む依存性物質の使用中止に起因する禁断症状に関連する、請求項21記載の使用する方法。
【請求項３０】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性受容体のモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項1-19のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体に於けるコリン作動性リガンドであると見出されている新規ジアザビシクロアリール誘導体に関する。その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（CNS）、末梢神経系（PNS）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性受容体、すなわちムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)及びニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性アセチルコリン受容体を定量的に支配することが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレータの合成に集まっている。
【０００４】
しかしながら、最近ｎＡＣｈＲモジュレータの開発への関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患による認知障害に関係する。
【０００５】
特許文献1 には、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボキシレート及び カルボキシアミド誘導体がニコチン性α7 受容体サブタイプの阻害剤として有用であると記載されている。その他の1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-メタノン誘導体は開示されていない。
【特許文献１】国際特許出願（WO）第00/58311号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は新規ニコチン性受容体モジュレータを提供することにあって, このモジュレータはコリン作動性受容体, 特にニコチン性アセチルコリンα7受容体サブタイプに関連する疾患又は障害の治療に有用である。
【０００７】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内受容体イメージング（画像化）（neuroimaging）用診断器具として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【０００８】
その第一の局面で、本発明は、式 I
【０００９】
【化１】
2006519208.tif 000003
【００１０】
{式中、n は1, 2 又は3であり、そして 
X及びYは相互に独立してCR2, CR3及び(又は) Nを示し, この際 R2 及び R3は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, アリール-アルキル, ヘテロアリール及び(又は) ヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, アリール-アルキル, ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよく、そして
R1 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール又はヘテロアリール[このアリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は(R’SO2)2N- （式中、R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, ハロアルキル, アルケニル, フェニル又はベンジルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。] を示すか、
又は
式アリール-アルキル-, アリール-Z-(アルキル)m-, アリール-C≡C-, ヘテロアリール-Z-(アルキル)m- 又はヘテロアリール-C≡C- [式中、mは0 又は1であり、そしてZはO 又は Sを示し、そして式中、そのアリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は(R’SO2)2N-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。] を示すか、
あるいは
R1及びR2, 又はR1 及びR3はこれら結合する炭素原子と一緒になって, ベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環を形成し, このベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環は場合により アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-  (式中、R’ は水素又はアルキルを示す。) で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。｝
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
【００１１】
その第二の局面で、本発明は、本発明のジザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する医薬調合物を提供する。
【００１２】
別の局面からみると、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態-----この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプターのモジュレーションに応答する------の治療、予防又は緩和用医薬調合物/薬剤の製造に本発明のアザビシクロアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法を提供する。
【００１３】
また別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【００１４】
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の詳細な説明  
ジアザビシクロアリール誘導体
第一の局面で、本発明は、式 I
【００１６】
【化２】
2006519208.tif 000004
【００１７】
{式中、n は1, 2 又は3であり、そして 
X及びYは相互に独立してCR2, CR3及び(又は) Nを示し, この際 R2 及び R3は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, アリール-アルキル, ヘテロアリール及び(又は) ヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, アリール-アルキル, ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよく、そして
R1 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール又はヘテロアリール[このアリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は(R’SO2)2N- （式中、R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, ハロアルキル, アルケニル, フェニル又はベンジルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。] を示すか、
又は
式アリール-アルキル-, アリール-Z-(アルキル)m-, アリール-C≡C-, ヘテロアリール-Z-(アルキル)m- 又はヘテロアリール-C≡C- [式中、mは0 又は1であり、そしてZはO 又は Sを示し、そして式中、そのアリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は(R’SO2)2N-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。] を示すか、
あるいは
R1及びR2, 又はR1 及びR3はこれら結合する炭素原子と一緒になって, ベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環を形成し, このベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環は場合により アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-  (式中、R’ は水素又はアルキルを示す。) で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。｝
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
【００１８】
好ましい実施態様において、本発明は式 I,
｛式中、XはCR3 又はNを示し、この際R3は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、 
R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示すか、又は
R1 及びR2はこれら結合する炭素原子と一緒になって, ベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環を形成する。｝
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００１９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式 I
｛式中、 
X及びYは相互に独立してCR2又はNを示し、この際 R2は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよく、そして
R1 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, 及び(又は)式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよいか、又は
R1 及びR2はこれら結合する炭素原子と一緒になって, ベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環を形成し, このベンゾ-縮合された芳香族炭素環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。｝
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００２０】
より好ましい実施態様において、アリールはフェニル, インデニル及びナフチルより成る群から選ばれ、そしてヘテロアリールはフラニル, 特にフラン-2- 又は3-イル; チエニル, 特にチエン-2- 又は 3-イル; ピロリル (アゾリル), 特にピロール-2-又は 3-イル; オキサゾリル, 特にオキサゾール-2-, 4- 又は5-イル; イミダゾリル, 特に イミダゾール-2- 又は4-イル; ピラゾリル, 特に ピラゾール-1-, 3-又は4-イル; イソオキサゾリル, 特に イソオキサゾール-3-, 4-又は 5-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2-, 4-又は5-イル, チアジアゾリル, 特に 1,3,4-チアジアゾール-2-イル, ピリジル, 特に ピリド-2-, 3- 又は 4-イル; ピリダジニル, 特に ピリダジン-3-又は4-イル; ピリミジニル, 特に ピリミジン-2-, 4-又は5-イル; 及びピラジニル, 特に ピラジン-2-又は 3-イルより成る群から選ばれた芳香族5- 及び 6-員の単環状ヘテロ環状基; 又はインドリル, 特に インドール-2-, 3-, 5- 又は 6-イル, ベンゾ[b]フラニル, 特に ベンゾフラン-2-, 5- 又は 6-イル; ベンゾ[b]チエニル, 特に ベンゾチエン-2-, 5-又は 6-イル; ベンゾイミダゾリル, 特に ベンゾイミダゾール-2-, 5- 又は6-イル; キノリニル, 特に キノリン-2-, 3-, 6- 又は7-イル; イソキノリニル, 特に イソキノリン-3-, 6- 又は7-イル; 及びシンノリニル, 特に シンノリン-6-又は7-イルより成る群から選ばれた芳香族二環状ヘテロ環状基を示す。
【００２１】
より好ましい実施態様において、アリールはフェニルを示し、アリール-アルキル はベンジルを示し、そしてヘテロアリールはフラニル, 特にフラン-2- 又は3-イル; イミダゾリル, 特にイミダゾール-2- 又は4-イル; イソオキサゾリル, 特に イソオキサゾール-3-, 4-又は 5-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2-, 4-又は5-イル, チアジアゾリル, 特に 1,3,4-チアジアゾール-2-イル, ピリジル, 特に ピリド-2-, 3- 又は 4-イル; 又は インドリル, 特に インドール-2-, 3-, 5- 又は 6-イルを示す。
【００２２】
第三の好ましい実施態様において、本発明は式 I, Ia, Ib, II 又は III（式中、nは1, 2又は3である。）で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。より好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアリールは式 I, Ia, Ib, II 又は III（式中、n は2である。）で表わされるジアザビシクロアリール誘導体である。
【００２３】
第四の好ましい実施態様において、本発明は式 I（式中、X 及びYのうちの少なくとも一方が Nを示し、そしてX 及びYのうちの他方が CR2を示し、 そしてn, R1 及びR2 は上記に定義された通りである。）で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００２４】
第五の好ましい実施態様において、本発明は式 Ia 又は Ib
【００２５】
【化３】
2006519208.tif 000005
【００２６】
（式中、n 及びR1は上記に定義された通りである。）
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００２７】
第六の好ましい実施態様において、本発明は式 Ic 又は Id
【００２８】
【化４】
2006519208.tif 000006
【００２９】
（式中、R1は上記に定義された通りである。）
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００３０】
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-オキサゾリル-5-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-(5-フェニル-オキサゾール-5-イル)-メタノン; 又は
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-メタノン、
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００３１】
第七の実施態様において、本発明は式 I（ 式中、R2 及びR3のうちの１又は２個は相互に独立して水素 及び(又は) ハロを示し、そしてR1 、及びR2 及びR3のうちの残りは相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN, ニトロ, フェニル, 2-ニトロ-フェニル, 2-ニトロ-4-メチル-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 3-トリフルオロメチル-フェニル, 4-トリフルオロメチル-フェニル, 2-ハロ-5-トリフルオロメチル-フェニル, 2-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 4-ハロ-フェニル, 4-ホルミルアミノ-フェニル, 2-アセチルアミノ-フェニル, 3-アセチルアミノ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, N-3-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-プロピオンアミド, N-4-フェニル-イソブチルアミド, N-4-フェニル-アクリルアミド, N-4-フェニル-ベンズアミド, 4-(N,N-ジメチル-スルホニル-アミノ)-フェニル, N-4-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド トリフルオロ 酢酸, 4-フェニル-シクロプロパンカルボン酸アミド, 4-フェニルオキシ, 3,5-ジハロ-フェニルオキシ, フェニル-エチニル, 2-ピリジル, 3-ピリジル, 4-ピリジル, 2-ピリジル-チオメチル 及び(又は) 5-トリフルオロメチル-2-ピリジル-チオメチルを示す。）で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００３２】
第八の好ましい実施態様において、本発明は式 I（式中、 R1及びR2のうちの一方がフェニル又はナフチルを示し、そしてR1 及びR2 のうちの他方は水素を示す。）で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００３３】
第九の実施態様において、本発明は式 I ｛式中、X 及びY の双方はCR2, CR3又はNを示し、この際 R2 及びR3は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール 及び(又は) ヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよいか、又は XはN 又は CR2 [式中、R2 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。]  を示し、そしてY はN 又は CR3 [式中、R3 はR1、及びこれら結合する炭素原子と一緒になって, ベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環を形成し, このベンゾ-縮合された芳香族炭素環状環は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。]  を示す。｝で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
第十の好ましい実施態様において、本発明は式 II
【００３４】
【化５】
2006519208.tif 000007
【００３５】
｛式中、 nは1, 2 又は3であり、そして 
X はCR4 又はNを示し、この際 R4 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH- （式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよく; 
R1 及びR2は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, フェニル, フェニルオキシ, ヘテロアリール 及び(又は) ヘテロアリールオキシを示し、このフェニル, フェニルオキシ, ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ,式 R’CONH-, R’SO2NH- 及び(又は) (R’SO2)2N-, （式中、R’ は水素, アルキル, シクロアルキル, ハロアルキル, アルケニル, フェニル又はベンジルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよいか、又は 
R1及びR2はこれら結合する炭素原子と一緒になってベンゾ-縮合された芳香族ベンゼン環を形成し, このベンゼン環は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシによって１又は２回置換されていてよく、このアリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシは場合によりハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は) 式 R’CONH-, （式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。｝
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
【００３６】
より好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアリール誘導体 は、式 II｛式中、R1 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN, ニトロ, フェニル, 2-ニトロ-フェニル, 2-ニトロ-4-メチル-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 3-トリフルオロメチル-フェニル, 4-トリフルオロメチル-フェニル, 2-ハロ-5-トリフルオロメチル-フェニル, 2-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 4-ハロ-フェニル, 4-ホルミルアミノ-フェニル, 2-アセチルアミノ-フェニル, 3-アセチルアミノ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, N-3-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-プロピオンアミド, N-4-フェニル-イソブチルアミド, N-4-フェニル-アクリルアミド, N-4-フェニル-ベンズアミド, 4-(N,N-ジメチル-スルホニル-アミノ)-フェニル, N-4-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド トリフルオロ 酢酸, 4-フェニル-シクロプロパンカルボン酸アミド, 4-フェニルオキシ, 3,5-ジハロ-フェニルオキシ, フェニル-エチニル, 2-ピリジル, 3-ピリジル, 4-ピリジル, 2-ピリジル-チオメチル 又は 5-トリフルオロメチル-2-ピリジル-チオメチルを示し、R2 は水素 又はハロを示し、そしてR4 は水素, アルキル又はハロを示す。｝で表わされるジアザビシクロアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００３７】
第十一の好ましい実施態様において、本発明は式III,
2006519208.tif 000008
【００３８】
{式中、
nが1, 2又は3であり、そして
X はCR4又はNを示し、この際R4 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示し、 
R5 及びR6 は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ヒドロキシ, アルコキシ, シクロアルコキシ, シアノアルキル, ハロ, ハロアルキル, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ, アリール, アリールオキシ, ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシを示す。｝
で表わされるジアザビシクロアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る付加塩を提供する。
【００３９】
より好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、式 III（式中、R4 は水素又はアルキルを示し、R5 は水素, アルキル又はアルコキシを示し、そして R6は水素, アルキル 又はアルコキシを示す。）で表わされるジアザビシクロアリール誘導体である。
【００４０】
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-8-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-ベンゾフラン-2-イル-メタノン; 又は
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-ベンゾオキサゾール-2-イル-メタノン; 
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００４１】
第十二の好ましい実施態様において、本発明は式 I, Ia, Ib 又は II  ｛式中、R1 は式 -(アルキル)m-Z-アリール, -(アルキル)m-Z-ヘテロアリール 又は -C≡C-アリール[式中、mは0 又は1であり、そして ZはO 又は Sを示し、そして式中、そのアリール及びヘテロアリールは場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は (R’SO2)2N-(式中、R’ は水素又はアルキルを示す。)  で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。]  で表わされる基を示す。｝で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００４２】
第十三の好ましい実施態様において、本発明は式 I, Ia, Ib 又は II ｛式中、R1 は式 -CH2-Z-フェニル, -CH2-Z-ピリジル 又は -C≡C-フェニル[式中、mは0 又は1であり、そして ZはO 又は Sを示し、そして式中、フェニル基及びピリジル基は場合によりアルキル, ハロ, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, シアノ, アミノ, ニトロ 及び(又は)式 R’CONH-, R’SO2NH- 又は (R’SO2)2N-（式中、R’ は水素又はアルキルを示す。）で表わされる基によって１又は２回置換されていてよい。]
で表わされる基を示す。｝で表わされるジアザビシクロアリール誘導体を提供する。
【００４３】
最も好ましい実施態様おいて、本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[5-(トリフルオロメチル-2-ピリジル)-チオメチル]-フラン-2-イル-メタノン又は
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-フェニルエチニル-フラン-2-イル-メタノン又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００４４】
第十四の好ましい実施態様において、本発明は式 I 又は II（式中、R1 は水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN, ニトロ, フェニル, 2-ニトロ-フェニル, 2-ニトロ-4-メチル-フェニル, 3-ニトロ-フェニル, 4-ニトロ-フェニル, 3-トリフルオロメチル-フェニル, 4-トリフルオロメチル-フェニル, 2-ハロ-5-トリフルオロメチル-フェニル, 2-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 3-アミノ-フェニル, 4-アミノ-フェニル, 2-アミノ-4-メチル-フェニル, 4-ハロ-フェニル, 4-ホルミルアミノ-フェニル, 2-アセチルアミノ-フェニル, 3-アセチルアミノ-フェニル, 4-アセチルアミノ-フェニル, N-3-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-アセトアミド, N-4-フェニル-プロピオンアミド, N-4-フェニル-イソブチルアミド, N-4-フェニル-アクリルアミド, N-4-フェニル-ベンズアミド, 4-(N,N-ジメチル-スルホニル-アミノ)-フェニル, N-4-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド トリフルオロ 酢酸, 4-フェニル-シクロプロパンカルボン酸アミド, 4-フェニルオキシ, 3,5-ジハロ-フェニルオキシ, フェニル-エチニル, 2-ピリジル, 3-ピリジル, 4-ピリジル, 2-ピリジル-チオメチル 又は 5-トリフルオロメチル-2-ピリジル-チオメチルを示し、 
R2 は水素, アルキル又はハロを示し、そして 
R3 は水素, アルキル又はハロを示す。）で表わされるジアザビシクロアリール誘導体 を提供する。
【００４５】
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-ブロモ-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-ニトロ-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-(5-フェニル-フラン-2-イル)-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-クロロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-メチル-フラン-2-イル-メタノン; 
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-4,5-ジブロモ-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-ニトロ-4-メチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[4-(N,N-ジメチルスルホニル)アミノフェニル]-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-ホルミルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-プロピオンアミド;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[5-(トリフルオロメチル-2-ピリジル)-チオメチル]-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド トリフルオロ 酢酸;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-ブロモ-フラン-2-イル-メタノン;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-フェニルエチニル-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-ベンズアミド;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[4-(N,N-ジフェニルスルホニルアミノ)フェニル]-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-イソブチルアミド;
シクロプロパンカルボン酸 {4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アミド;
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン;
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド N-オキシド又は
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド、又は
その対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である。
【００４６】
ここに記載された実施態様２種以上のあらゆる組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００４７】
置換基の定義
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（C1-18-アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（C1-6-アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい具体例において、アルキルはC1-4-アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはC1-3-アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００４８】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（C3-7-シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００４９】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。  
【００５０】
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りである。好ましいアルコキシ基の例はメトキシ及びエトキシを含む。
【００５１】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ基は “シクロアルキル-O-”基を示し、 この際シクロアルキルは上記に定義された通りである。
【００５２】
本発明の範囲において、シアノアルキル基は “-アルキル-CN“ 基を示し, この際アルキルは上記に定義した通りである。
【００５３】
本発明の範囲において、ハロ はフッ素, 塩素、臭素又は要素を示し, そしてハロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基を示し、このアルキル基はハロによって１回以上置換されている。したがってトリハロメチル基は、たとえばトリフルオロメチル基, トリクロロメチル基, 及び同様なトリハロ置換されたメチル基を示す。本発明の好ましいハロアルキル基は、トリハロゲンメチル, 好ましくはCF3 を含む。
【００５４】
本発明の範囲において、 ハロアルコキシ基は上記に定義された通りのアルコキシ 基を示し、このアルコキシ基はハロによって１回以上置換されている。本発明の好ましいハロアルコキシ基は、トリハロゲンメトキシ, 好ましくはCF3O-を含む。
【００５５】
本発明の範囲において、アリール基は単環状又は多環状芳香族炭化水素基を示す。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル, インデニル, ナフチル, アズレニル, フロルオレニル及びアントラセニルを含む。本発明の最も好ましいアリール 基はフェニルである。
【００５６】
本発明の範囲において、アリールオキシ基は “アリール-O-“ 基を示し、この際アリールは上記に定義された通りである。本発明の最も好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
【００５７】
本発明の範囲において、 ヘテロアリール基は芳香族単環状又は多環状ヘテロ環状基を示し、これはその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する。好ましいヘテロ原子は、窒素 (N), 酸素 (O) 及び硫黄 (S)を含む。   
【００５８】
本発明の好ましい5-6 員のヘテロアリール基は、フラニル, 特にフラン-2- 又は3-イル; チエニル, 特にチエン-2- 又は 3-イル; セレノフェニル, 特に セレノフェン-2- 又は3-イル; ピロリル (アゾリル), 特にピロール-2-又は 3-イル; オキサゾリル, 特にオキサゾール-2-, 4- 又は5-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2, 4- 又は 5-イル; イミダゾリル, 特に イミダゾール-2- 又は4-イル; ピラゾリル, 特に ピラゾール-3- 又は 4-イル; イソオキサゾリル, 特にイソオキサゾール-3, 4- 又は 5-イル; イソチアゾリル, 特にイソチアゾール-3-, 4- 又は 5-イル; オキサジアゾリル, 特に 1,2,3-オキサジアゾール-4- 又は 5-イル, 又は 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;トリアゾリル, 特に1,2,3-トリアゾール-4-イル 又は 1,2,4-トリアゾール-3-イル; チアジアゾリル, 特に 1,2,3-チアジアゾール-4- 又は 5-イル又は1,3,4-チアジアゾール-2-イル; ピリジル, 特に ピリド-2-, 3- 又は 4-イル; ピリダジニル, 特に ピリダジン-3-又は4-イル; ピリミジニル, 特にピリミジン-2-, 4- 又は 5-イル; ピラジニル, 特に ピラジン-2-又は 3-イル; 及びトリアジニル, 特に1,2,4- 又は1,3,5-トリアジニルを含む。
【００５９】
本発明のより好ましい5員のヘテロアリール基は、フラニル, 特にフラン-2- 又は3-イル; チエニル, 特にチエン-2- 又は 3-イル; ピロリル (アゾリル), 特にピロール-2-又は 3-イル; オキサゾリル, 特にオキサゾール-2-, 4- 又は5-イル; チアゾリル, 特にチアゾール-2, 4- 又は 5-イル; イソオキサゾリル, 特にイソオキサアゾール-3, 4- 又は 5-イル; イソチアゾリル, 特にイソチアゾール-3-, 4- 又は5-イル及びチアジアゾリル, 特に1,2,3-チアジゾール-4- 又は 5-イル又は1,3,4-チアジアゾール-2-イルを含む。
【００６０】
本発明の最も好ましい5員のヘテロアリール基は、フラニル, 特にフラン-2- 又は3-イル及びチエニル, 特にチエン-2- 又は 3-イルを含む。
【００６１】
本発明のより好ましい6員のヘテロアリール基はピリジル, 特に ピリド-2-, 3- 又は 4-イル及びピラジニル, 特に ピラジン-2-又は 3-イルを含む。
【００６２】
本発明の範囲において、芳香族二環状ヘテロ環状基は、その環構造中にヘテロ原子１個以上を有する二環状ヘテロ環状基を示す。本発明の範囲において、用語“芳香族二環状ヘテロ環状基” は、ベンゾ縮合された５- 及び６-員のヘテロ環状環（１個以上のヘテロ原子を有する）を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素 (N), 酸素 (O)及びイオウ (S)を含む。
【００６３】
本発明の好ましい二環状ヘテロアリール基は、インドリジニル, 特に インドリジン-2-, 5- 又は 6-イル; インドリル, 特に インドール-2-, 5- 又は 6-イル; イソインドリル, 特にイソインドール-2-, 5- 又は 6-イル; ベンゾ[b]フラニル, 特に ベンゾフラン-2-, 5- 又は 6-イル; ベンゾ[b]チエニル, 特に ベンゾチエン-2-, 5-又は 6-イル; ベンゾイミダゾリル, 特に ベンゾイミダゾール-2-, 5- 又は6-イル; ベンゾチアゾリル, 特にベンゾチアゾール-5- 又は6-イル; プリニル, 特に プリン-2- 又は 8-イル; キノリニル, 特にキノリン-2-, 3-, 6- 又は 7-イル; イソキノリニル, 特に イソキノリン-3-, 6- 又は7-イル; シンノリニル, 特に シンノリン-6-又は7-イル; フタラジニル, 特にフタラジン-6- 又は7-イル; キナゾリニル, 特にキナゾリン-2-, 6- 又は7-イル; キノキサリニル, 特にキノキサリン-2- 又は 6-イル; 1,8-ナフチリジニル, 特に1,8-ナフチリジン-2-, 3-, 6- 又は 7-イル及びプテリジニル, 特にプテリジン-2-, 6- 又は7-イルを含む。
【００６４】
本発明のより好ましい二環状ヘテロアリール基は、インドリル, 特にインドール-2-, 5- 又は 6-イル; ベンゾ[b]フラニル, 特に ベンゾフラン-2-, 5- 又は 6-イル; ベンゾ[b]チエニル, 特に ベンゾチエン-2-, 5-又は 6-イル; ベンゾイミダゾリル, 特に ベンゾイミダゾール-2-, 5- 又は6-イル及びキノキサリニル, 特にキノキサリン-2- 又は 6-イルを含む。
【００６５】
本発明の最も好ましい二環状ヘテロアリール基は、インドリル, 特にインドール-2-, 5- 又は 6-イル; ベンゾ[b]フラニル, 特にベンゾフラン-2-, 5- 又は 6-イル; ベンゾ[b]チエニル, 特にベンゾチエン-2-, 5-又は 6-イルを含む。
【００６６】
本発明の範囲において、ヘテロアリールオキシ基は“ヘテロアリール-O-“ 基を示し、この際ヘテロアリールは上記に定義された通りである。
【００６７】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００６８】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を包含している。この様な塩は従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
【００６９】
その他の酸、たとえばシュウ酸−−これ自体、薬学的に許容し得るとは考えられていない−−は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間化合物として有用な塩の製造に適している。
【００７０】
本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
【００７１】
本発明の化合物の薬学的に許容し得るカチオン塩の例は、以下のものに限定されることなく、アニオン基を含む本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リジン塩及びアンモニウム塩等々を含む。このようなカチオン塩は、従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
【００７２】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩（アザ−オニウム塩）として考慮される。好ましいアザ-オニウム塩はアルキル-オニウム塩, 特に メチル- 及び  エチル-オニウム塩; シクロアルキル-オニウム塩, 特に シクロプロピル-オニウム塩; 及びシクロアルキルアルキル-オニウム塩, 特にシクロプロピル-メチル-オニウム塩を含む。
【００７３】
本発明の特に好ましいオニウム塩は、次式 I’
【００７４】
【化４】
2006519208.tif 000009
【００７５】
にしたがって N’ 位置で生じるオ二ウ塩を含む。
【００７６】
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００７７】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩)の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００７８】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば(+) 又は (-)フエニルアラニン、(+) 又は (-)フエニルグリシン、(+) 又は (-)カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００７９】
別の光学的異性体分割法は技術上公知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, “Enantiomers, Racemates, 及び Resolutions”, John Wiley 及び Sons,  ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００８０】
光学活性化合物は、光学活性出発化合物からも製造することができる。
【００８１】
ジアザビシクロアリール誘導体の製造方法
本発明のジアザビシクロアリール誘導体を、化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００８３】
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００８４】
生物学的活性
本発明はニコチン性受容体の新規リガンド及びモジュレータを提供することにある。このリガンド及びモジュレータは、コリン作動性受容体、及び特にニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)に関連する疾患又は障害の治療に有用である。また本発明の化合物は顕著なニコチン性アセチルコリンα7 受容体サブタイプ選択性を示す。
【００８５】
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト, 半アゴニスト, アンタゴニスト及びアロステリックモジュレータであることができる。
【００８６】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（CNS）、末梢神経系（PNS）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【００８７】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内受容体イメージング（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【００８８】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー,自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
【００８９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物が使用される中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態は認知障害、精神病、統合失調症及び(又は)うつ病である。
【００９０】
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の病態に有用である。
【００９１】
更に別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌性障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
【００９２】
また別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
【００９３】
更に別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は病態の治療に有効である。
【００９４】
また別の実施態様において、本発明の化合物は急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい痛み、並びに偏頭痛、術後の痛み及び幻想肢痛に起因する痛みに有用である。この痛みは、特に神経障害性の痛み, 慢性頭痛, 中心性疼痛；糖尿病性神経障害, 帯状疱疹後神経痛又は末梢神経損傷に関連する痛みの治療に有用である。
【００９５】
最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるトラウマ的体験である。
【００９６】
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状及び禁断の処置、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少させた摂取量をもたらす処置を含む。
【００９７】
別の局面で、本発明の化合物は診断剤として、たとえば種々の組織でニコチン性受容体の同定及び局在化用診断剤として使用される。
【００９８】
医薬調合物
本発明の別の局面で、本発明は、本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を含む新規医薬調合物を提供する。
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に医薬調合物の形で提供するが好ましい。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明は、更に本発明のジアザビシクロアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する医薬調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【０１００】
本発明の医薬調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。医薬調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【０１０１】
本発明のジアザビシクロアリール誘導体を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【０１０２】
所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した調合物を使用する。
【０１０３】
医薬調合物は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、調合物を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された医薬、医薬の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カッシェ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってもよい。
【０１０４】
経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい調合物である。
【０１０５】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【０１０６】
治療上有効な薬用量とは、症状又は病態を改善する有効成分のその量を意味する。治療効果及び毒性, たとえばED50 及びLD50, を細胞培養又は動物実験で標準薬理学的処理によって測定することができる。治療効果と毒性作用の間の薬用量割合は、治療指標であって、比率LD50/ED50によって表わすことができる。大きい治療指標を示す医薬調合物が好ましい。
【０１０７】
当然のことながら投薬量は、治療される個体（individual）の年齢、体重及び病態、並びに投与経路、投薬形及び療法, 及び所望の結果に対して慎重に調整せねばならず、そして正確な投薬量は医師によって当然決定されるのがよい。
【０１０８】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし個々の薬用量あたり有効成分約0.1 〜約500 mg、好ましくは約1〜約100 mg、最も好ましくは約1〜 約10 mgを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１０９】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、0.1 μg /kg i.v.（静脈内）及び1 μg /kg p.o.（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約10 mg/kg i.v.（静脈内）及び100 mg/kg p.o.（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約0.1 μg /kg〜約10 mg/kg（静脈内）及び約1 μg /kg 〜約100 mg/kg（腹腔内）である。
【０１１０】
治療法
本発明のジアザビシクロアリール誘導体は、重要なニコチン受容体ジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気並びにnAChRモジュレータの作用に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１１１】
別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この疾患、障害又は病態はコリン作動性受容体のモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【０１１２】
本発明の範囲において、用語“治療”は処置、阻止、予防又は緩和を含み、そして用語“疾患”は当該疾患に関連する病気、疾患、障害及び病態を含む。
【０１１３】
本発明により意図される好ましい適応疾患（indications）は、上記のものである。
【０１１４】
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、関係する対象者(subject involved)及びその対象者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、１日あたり１０〜５００ｍｇ、特に１日あたり３０〜１００ｍｇであると現在考えられている。
【０１１５】
満足のいく結果は、ある場合に０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【実施例】
【０１１６】
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【０１１７】
例１
製造例
通則: 空気に敏感な試薬又は中間化合物を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。 
【０１１８】
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン (中間化合物)
32.33 g (200 mmol) の3-キヌクリジノン塩酸塩を75 mlの水に溶解させ, ついでヒドロキシルアミン塩酸塩 (16.4 g; 236 mmol)及び CH3CO2Na・3H2O (80 g; 588 mmol) を有する溶液に添加する。混合物を70°Cで1 時間攪拌する。ついで NaCl (10 g) を混合物に溶解させ、 0°Cに冷却させる。分離された結晶を濾過し、慎重に乾燥させる。得られた粗3-キヌクリドンオキシム (約30 g)を、更に精製することなく次の工程に使用する。
【０１１９】
ポリリン酸 (180 g) を100°Cに加熱し、ついで粗3-キヌクリドンオキシム (30 g) を滴加する。反応混合物を130°Cで20分間加熱する。混合物を室温に冷却し、50 mlの水を添加する。塊状物を慎重に均質化し, 混合物を氷(100 g)上に注ぐ。水酸化ナトリウムの添加によって混合物をアルカリ性とする(pH 12)。混合物をクロロホルム (2 x 400 ml)で抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、溶剤を減圧下に除去する。 
【０１２０】
生成物1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン及び1,3-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-オンの混合物の収量は19.02 g (68%)である。異性体の混合物を、80 mlのジオキサンから結晶化して、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン (5.12 g; 18%)を生じさせる。ロ液から溶剤を蒸留し, 残留物をフラッシュクロマトグラフィー分離 (アセトンを用いて)によって1,3-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-オン (8.91g 32%)が得られる。
【０１２１】
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン [J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320]  （中間化合物）
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン (5.12 g; 36 mmol)をテトラヒドロフラン (50 ml)に溶解させ, 水素化リチウムアルミニウム（ 2.28 g；60 mmol）を溶液に添加し、反応混合物を36 時間還流する。反応混合物を室温に冷却後、水 (2.3 ml)を滴加し、混合物を濾過する。溶剤を濾液から回転蒸発器によって減圧で除去する。生じた物質をKugelrohr (0.5 mBar, 70°C)を用いて蒸留する。目的化合物の収量：3.11 g (68%)。
【０１２２】
3-ブロモ-2-フロ酸（フロ酸） (中間化合物)
3-ブロモフラン(51.0 g; 0.347 mol)及びTHF (250 ml)の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド (191 ml; 0.382 mol; ヘプタン / THF / エチルベンゼン中に2M溶液) を-70°Cで添加する。混合物を1時間 -70°Cで攪拌する。固体の二酸化炭素 (100.3 g; 2.28 mol) を添加し、混合物を二酸化炭素がなくなるまで攪拌する。 水 (50 ml)を添加し、ついで塩酸水溶液 (380 ml; 2M)を添加する。テトラヒドロフランを蒸発させる。混合物をジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。 一緒にされたエーテル相を水酸化ナトリウム水溶液 (3 x 100 ml; 2M)で抽出する。 水相を氷上で冷却させ、塩酸水溶液 (100 ml; 10M)で酸性にする。混合物をエーテル(3 x 100 ml)で抽出する。一緒にされたエーテル相を蒸発させる。収量 36 g (54%)。融点（Mp.）118.5°C。
【０１２３】
方法 A
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩  (化合物 A1)
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (0.50 g; 4.0 mmol), 2-フロイルクロライド (0.52 mg; 4.0 mmol), ジイソプロピルエチルアミン (1.02 g; 7.9 mmol) 及び 1,2-ジメトキシエタン (25 ml)の混合物を、 室温で一晩攪拌する。生成物を塩酸塩として沈殿させ、濾過し1,2-ジメトキシエタン (5 ml)で洗浄する。 収量 0.84 g (82%)。 Mp. 279-283°C。
【０１２４】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-ブロモ-フラン-2-イル-メタノンフマル酸塩 (化合物 A2)
目的化合物を、方法 Aにしたがって5-ブロモ-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml; 1M) を添加する。混合物をジクロロメタン (3 x 10 ml)で抽出する。ジクロロメタン, メタノール及び濃アンモニア (89:10:1) を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。Mp. 192.7-196.4°C。
【０１２５】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-ニトロ-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩
(化合物 A3)
目的化合物を、方法 Aにしたがって5-ニトロ-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 242.6-251.0°C。
【０１２６】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A4)
目的化合物を、方法 Aにしたがって5-(4-ニトロフェニル)-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 298.2°C。
【０１２７】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A5)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 236.9°C。
【０１２８】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-クロロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A6)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-(4-クロロフェニル)-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 272.5-274.7°C。
【０１２９】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A7)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-(2-ニトロフェニル)-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 216.3-219.9°C。
【０１３０】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A8)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-(3-ニトロフェニル)-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 224-230°C。
【０１３１】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-8-メトキシ-ベンゾフラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A9)
目的化合物を、 方法 Aにしたがって 8-メトキシ-2-ベンゾフロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 241-246°C。
【０１３２】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-オキサゾリル-5-イル-メタノン 塩酸塩 
(化合物 A10)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-オキサゾリルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. >160°C (分解)。
【０１３３】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-ベンゾフラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 
(化合物 A11)
目的化合物を、 方法 Aにしたがって 2-ベンゾフロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 264°C。
【０１３４】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-メチル-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A12)
目的化合物を、 方法 Aにしたがって 3-メチル-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 225.8-227.2°C。
【０１３５】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-4,5-ジブロモ-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 A13)
目的化合物を、 方法 Aにしたがって 4,5-ジブロモ-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 250.9-254.3°C。
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A14)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 201°C。
【０１３６】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-ニトロ-4-メチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン  塩酸塩 (化合物 A15)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-(2-ニトロ-4-メチルフェニル)-2-フロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 199°C。
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-メチル-ベンゾフラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A16)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 3-メチル-2-ベンゾフロイルクロライド (方法 B)からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 260-276°C。
【０１３７】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A17)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボニル-クロライド クロライドからジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 280-290°C。
【０１３８】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-フラン-2-イル-メタノン塩酸塩 (化合物 A18)
目的化合物を、方法Aにしたがって 5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-フラン-2-カルボニル クロライドからジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 124°C。
【０１３９】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[5-(トリフルオロメチル-2-ピリジル)-チオメチル]-フラン-2-イル-メタノン 塩酸塩 (化合物 A19)
目的化合物を、方法 Aにしたがって 5-[5-(トリフルオロメチル-2-ピリジル)-チオメチル]-フラン-2-カルボニル クロライドからジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 176°C。
【０１４０】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-3-ブロモ-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 A20)
目的化合物を、方法 Aにしたがって3-ブロモ-2-フロイルクロライド (方法 B ：3-ブロモ-2-フロ酸から) からジイソプロピルエチルアミンを用いずに製造する。Mp. 157.4-159.9°C。
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-フェニルエチニル-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 A21)
目的化合物を、方法 Aにしたがって5-(2-フェニルエチニル)-2-フラン酸クロライドから製造する。Mp. 166.3-168.3°C。
【０１４１】
方法 B
3-ブロモ-2-フロ酸 (中間化合物)
3-ブロモフラン (51.0 g; 0.347 mol) 及び THF (250 ml)の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド (191 ml; 0.382 mol;ヘプタン / THF / エチルベンゼン中に2 M 溶液)を-70°Cで添加する。混合物を1時間 -70°Cで攪拌する。固体の二酸化炭素 (100.3 g; 2.28 mol) を添加し、混合物を二酸化炭素がなくなるまで攪拌する。水 (50 ml)を、ついで塩酸水溶液 (380 ml; 2M)を添加する。テトラヒドロフランを蒸発させる。混合物をジエチルエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。 一緒にされたエーテル相を水酸化ナトリウム水溶液 (3 x 100 ml; 2M)で抽出する。水相を氷上で冷却させ、ついで塩酸水溶液 (100 ml; 10M)で酸性化する。混合物をエーテル (3 x 100 ml)で抽出する。 一緒にされたエーテル相を蒸発させる。収量 36 g (54%)。Mp. 118.5°C。
【０１４２】
5-(4-ニトロフェニル)-2-フロイルクロライド (中間化合物)
目的化合物を、5-(4-ニトロフェニル)-2-フロ酸 (1.0 g; 4.3 mmol) 及びチオニルクロライド (10 ml) の混合物を還流で2 時間攪拌して製造する。混合物を蒸発させ、無水トルエンと共に共蒸発させる。酸クロライドを更に精製することなく使用する。
【０１４３】
方法 C
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 C1)
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノン (0.70 g; 1.9 mmol), 炭上に担持されたパラジウム (400 mg; 5%) 及び エタノール (30 ml)の混合物を水素下に24時間攪拌する。混合物をセルライトによって濾過し、ついで蒸発させる。収量 0.44 g (74%)。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。Mp. 227.8°C。
【０１４４】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 C2)
目的化合物を、方法 Cにしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノンから製造する。Mp. 201.1-207.3°C。
【０１４５】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 C3)
目的化合物を、 方法 Cにしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-ニトロフェニル)-フラン-2-イル-メタノンから製造する。Mp. 184.9-188.2°C。
【０１４６】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノン  フマル酸塩 (化合物 C4)
目的化合物を、 方法 Cにしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-ニトロ-4-メチルフェニル)-フラン-2-イル-メタノンから製造する。Mp. 179°C。
【０１４７】
方法 D
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン (化合物 D1)
ジクロロメタン(2 ml)に溶解された無水酢酸(133 mg; 1.3 mmol) を、(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン及びジクロロメタン(10 ml)の混合物に室温で滴加する。混合物を4 時間攪拌させる。水酸化ナトリウム水溶液 (20 ml; 1M)を添加し、ついでジロロメタン  (3 x 20 ml)で抽出する。 粗混合物を、ジクロロメタン:メタノール (4:1) 及び 2% メタノールの混合物を溶離剤としてを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。生成物を遊離塩基として単離する。Mp. 113°C (分解)。
【０１４８】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 D2)
目的化合物を、 方法 D にしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(2-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノンから製造する。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。Mp. 178.9-185.0°C。 
【０１４９】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-アセチルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 D3)
目的化合物を、 方法 D にしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(3-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノンから製造する。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。Mp. 216°C。
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-プロピオンアミド 遊離塩基 (化合物 D4)
目的化合物を、方法 D にしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノンから製造する。Mp. 264°C。 
【０１５０】
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド トリフルオロ酢酸塩 (化合物 D5)
目的化合物を、方法 D にしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン及び 無水トリフルオロ酢酸から製造する。 Mp. 219°C。
【０１５１】
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-イソブチルアミド フマル酸塩 (化合物 D6)
目的化合物を、方法 D にしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ-[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン及びイソ酪酸無水物から製造する。Mp. 223°C。
【０１５２】
方法 E
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[4-(N,N-ジメチルスルホニル)アミノフェニル]-フラン-2-イル-メタノン 遊離塩基 (化合物 E1)
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン (0.5 g; 1.6 mmol) 及び ジクロロメタン(5 ml), メタンスルホニルクロライド (2.12 g; 18.4 mmol) 及び ジクロロメタン (5 ml)の混合物を、室温で15 時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml; 1M) を添加し、ついでジクロロメタン  (3 x 5 ml)で抽出する。粗混合物を、ジクロロメタン:メタノール(9:1) 及び 1% メタノールの混合物を溶離剤としてを用いてシリカゲルクロマトグラフィー分離によって精製する。生成物を遊離塩基として単離する。収量 20 mg (3%)。Mp. 189°C。
【０１５３】
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミドフマル酸塩 (化合物 E2)
目的化合物を、 方法Eにしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン及びアクリロイルクロライド (1.6 当量)から製造する。Mp. 220°C。
【０１５４】
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-ベンズアミドフマル酸塩 (化合物 E3)
目的化合物を、 方法Eにしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン, ジイソプロピルエチルアミン (2 当量) 及び バンゾイルクロライド (1.5 当量)から製造する。Mp. 254°C。
【０１５５】
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-[4-(N,N-ジフェニルスルホニルアミノ)フェニル]-フラン-2-イル-メタノン フマル酸塩 (化合物 E4)
目的化合物を、方法Eにしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン, ジイソプロピルエチルアミン (2 当量) 及び ベンゼンスルホニルクロライド (1.5 当量)から製造する。Mp. 201-203°C。
【０１５６】
シクロプロパンカルボン酸 {4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アミド フマル酸塩 (化合物 E5)
目的化合物を、 方法Eにしたがって (1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン, シクロプロパンカルボニルクロライドから製造する。Mp. 254°C。
【０１５７】
方法 F
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-ホルミルアミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン  (化合物 F1)
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン (0.50 g; 1.6 mmol) 及び エチルホルマート(30 ml)の混合物を還流で9日間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液 (20 ml; 1M)を添加し、ついでジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出する。粗混合物を、ジクロロメタン :メタノール (9:1) 及び 1% メタノールの混合物を溶離剤としてを用いてシリカゲルクロマトグラフィー分離によって精製する。生成物を遊離塩基として単離する。収量 0.29 g (53%)。Mp. 236°C。
【０１５８】
方法 G
(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン クロロメチリウム塩酸塩 (化合物 G1)
ジクロロメタン (20 ml)に溶解されたエチルイソチオシアネート (182 mg; 2.09 mmol)を、(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノン-4-イル)-5-(4-アミノフェニル)-フラン-2-イル-メタノン及びジクロロメタン(10 ml)の混合物に5°Cで滴加する。混合物を4 時間5°Cで、ついで11 時間室温で攪拌する。溶剤量を三分の一に減少させ、固体の生成物を濾過によって単離する。Mp. >300°C。
【０１５９】
方法 H
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド メチリウム  ヨーダイド (化合物 H1)
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド (175 mg; 0.479 mmol) 及びジクロロメタン (10 ml) の混合物を-70°Cで攪拌する。ジクロロメタン(5 ml)に溶解されたヨードメタン(68 mg (0.479 mmol) を添加する。混合物を-70°Cで1時間攪拌する。混合物を室温に至らしめ、蒸発させ、ついでジエチルエーテルと共に粉砕する。収量 0.15 g (62%)。 Mp. 230-246°C。
【０１６０】
方法 I
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド  N-オキシド (化合物 I1)
N-{4-[5-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン-4-カルボニル)-フラン-2-イル]-フェニル}-アクリルアミド (175 mg; 0.479 mmol), m-クロロペルオキシ安息香酸(165 mg; 0.958 mmol) 及び ジクロロメタン (5 ml) の混合物を室温で15 時間攪拌する。粗混合物を 蒸発させる。ジクロロメタン , メタノール  及び 濃アンモニア  (89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量 180 mg (99%)。Mp. 162°C。
【０１６１】
例 2
ラット脳での3H-α- ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
この例で、ニコチン受容体のα7-サブタイプに結合する本発明の化合物の親和性を測定する。
【０１６２】
α- ブンガロトキシンは、Elapidae snake Bungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドである。 これは神経単位- 及び神経筋- ニコチン受容体に対して高い親和性を有し、そこで強力なアンタゴニストとして作用する。3H-α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7- サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1イソホルムによって産生されるニコチン性アセチルコリン受容体を標識する
組織調製物
0-4°Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g） から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4及び 2.5 mM CaCl2 (pH 7.5) を有する20 mM ヘペス緩衝液15ml中で10秒間ホモジナイズする。組織浮遊液を10分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液20ｍｌ中で、10分間27.000×g で遠心分離して2回洗滌し、最終ペレットを0．01％BSAを含有する新鮮な緩衝液（原組織1gあたり35ml）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
【０１６３】
アッセイ
ホモジナート500 μlを有するアリコートを、テスト溶液25 μl及び 3H-α- ブンガロトキシン（最終濃度2 nM）25 μlに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（1 mM、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを0.05% PEIを含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも6時間0.1% PEI中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液2 x 5 ml洗滌する。
【０１６４】
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。    
【０１６５】
テスト値をIC50として表わす（3H-α- ブンガロトキシンの特異結合を50%阻害するテスト物質の濃度）。
その結果を下記表1に示す。
【０１６６】
表 1
3H-α-ブンガロトキシン結合の阻害
【０１６７】
【表１】
2006519208.tif 000010
【国際調査報告】
2006519208.tif 000014
2006519208.tif 000015
2006519208.tif 000016
2006519208.tif 000017