(57)【要約】ａ)局所投与または中空管への投与に適応させた医療用デバイス、例えばコーティングステントまたはステント−グラフト；および、それと併用してｂ)例えば医療用デバイスに付着した治療用量のピメクロリムスのような抗炎症性アスコマイシン誘導体：を含むドラッグ・デリバリー・デバイスまたはシステム、および血管傷害後の炎症性合併症の予防および処置のための医薬の製造におけるそれらの使用およびそれらでの処置法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)局所投与または中空管への投与に適応させた医療用デバイス；
および、それと併用して
ｂ)遊離形、または、そのような形が存在する場合、薬学的に許容される塩形の治療用量の抗炎症性アスコマイシン誘導体
を含む、ドラッグ・デリバリー・デバイスまたはシステム。
【請求項２】
抗炎症性アスコマイシン誘導体が遊離形、または、そのような形が存在する場合、薬学的に許容される塩形のピメクロリムスである、請求項１記載のデバイスまたはシステム。
【請求項３】
医療用デバイスが、局所投与または中空管への投与に適応させたカテーテル利用デリバリー・デバイスまたは管腔内デバイスである、請求項１または２記載のデバイスまたはシステム。
【請求項４】
医療用デバイスがカテーテル利用デリバリー・デバイス、局所注射用デバイスまたはシステム、局所投与または中空管への投与に適応させた管腔内または留置デバイス、ステント、コーティングステント、腔内スリーブ、ステントグラフト、制御放出マトリックス、重合化または生物学的管腔内ペービング、または外膜ラップである、請求項１または２記載のデバイスまたはシステム。
【請求項５】
抗炎症性アスコマイシン誘導体が、薬剤放出を可能にする方法で医療用デバイスに付着している、請求項１または２記載のデバイスまたはシステム。
【請求項６】
コーティングステントを含む、請求項１または２記載のデバイスまたはシステム。
【請求項７】
−デバイス設置後の血管炎症もしくは平滑筋細胞増殖および移動、または中空管における動脈瘤拡張、または細胞外マトリックスの分解と中空管への侵食の増加、または増加した炎症性細胞浸潤、または増加した細胞増殖もしくは減少したアポトーシス、または増加したマトリックス沈着もしくは分解、または増加した正の動脈瘤性リモデリング(動脈瘤拡張)の予防または処置；または
−血管内膜肥厚または血管壁への動脈瘤拡張の処置；または
−アテローム性動脈硬化症プラークの安定化、または動脈瘤の部位の安定化；または
−動脈瘤の部位での動脈瘤拡張の安定化または減少
のためのような、血管傷害後の炎症性合併症の予防および処置のための医薬の製造のための、遊離形、または、そのような形が存在する場合、薬学的に許容される塩形の抗炎症性アスコマイシン誘導体の使用。
【請求項８】
所望により、１つまたはそれ以上の他の活性成分と共に
−治療的有効量の抗炎症性アスコマイシン誘導体を投与することを含む、必要とする哺乳類における、デバイス設置後の血管炎症または平滑筋細胞増殖および移動、または中空管における動脈瘤拡張、または細胞外マトリックスの分解と中空管への侵食の増加、または増加した炎症性細胞浸潤、または増加した細胞増殖または減少したアポトーシス、または増加したマトリックス沈着または分解、または増加した正の動脈瘤性リモデリング(動脈瘤拡張)の予防または処置；
−治療的有効量の抗炎症性アスコマイシン誘導体のカテーテル利用または管腔内医療用デバイスからの制御された送達を含む、必要とする哺乳類における、血管内膜肥厚または血管壁への動脈瘤拡張の処置；
−治療的有効量の抗炎症性アスコマイシン誘導体を投与することを含む、必要とする哺乳類における、アテローム性動脈硬化症プラークの安定化または動脈瘤の部位の安定化、または動脈瘤の部位での動脈瘤拡張の安定化または減少；
(ここで、抗炎症性アスコマイシン誘導体は遊離形、または、そのような形が存在する場合、薬学的に許容される塩形である)
のような、血管傷害後の炎症性合併症の処置法。
【請求項９】
有利な影響を受ける基礎疾患が狭窄、再狭窄、血管炎症、血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血、突然死、卒中および／または動脈瘤破裂であり、かつ、抗炎症性アスコマイシン誘導体を、ステントもしくはステントに適用されたコーティングから投与する、またはステントと併用して投与する、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、より具体的に、炎症性または増殖性疾患、特に血管炎症性および／または過増殖性および／またはマトリックス分解性疾患の予防および処置のための、ドラッグ・デリバリー・システムに関する。
【０００２】
多くの患者は、心臓、肝臓、腎臓および脳のような主要臓器を潅流する、血管の進行的閉塞によりもたらされる循環系疾患に苦しむ。このような血管の重篤な閉塞は、例えば虚血傷害、高血圧、卒中または心筋梗塞を起こす。冠または末梢血流を制限しまたは閉塞するアテローム硬化性病巣は、冠動脈性心疾患、卒中、動脈瘤および末梢に由来する跛行(peripheral claudication)を含む、虚血疾患に関連する罹患および致死の主な原因である。
【０００３】
心筋または他の臓器もしくは血管そのものが関係した疾患の進行を停止させ、より進行した疾患状態を予防するために、動脈瘤を修復するために使用するグラフトまたは他のデバイスのような、疾患部位での経皮経管冠動脈形成(ＰＣＴＡ)、経皮経管的血管形成(ＰＴＡ)、ステント留置、アテローム切除術、および他のタイプのカテーテル利用血管再開通術／局所ドラッグ・デリバリー技術のような医学的血管再開通術および／または修復術が、血管管腔を介した適用または血管の外部／外膜側面を介した適用のいずれかにより、さらには、バイパス形成が利用されている。薬剤を含有する超微粒気泡もしくはリポソームまたは局所送達のために薬剤を運搬する他の媒体の活性化または送達をもたらす超音波または他の技術がまた血管再開通術中の局所ドラッグ・デリバリーの機構として、または、血管再開通術の機構として使用されている。血管再開通術後の自然の動脈内にまたはバイパス・グラフト内に、移植または動脈瘤の吻合部位に、または、傷害後または血栓症の静脈に、増殖性狭窄に加えて、閉塞または構造的リモデリングが見られ、また、これらの部位の修復および安定化のための外科的または腔内の試みにもかかわらずまた起こり得る動脈瘤の部位に起こる、病理学的表面リモデリング(または膨張)がある。ステントまたはスリーブまたは他の血管内デバイスのような血管内デバイスおよび／または外膜ラッピングのような他の局所送達法を使用した動脈瘤の安定化／修復も、薬剤の局所送達／溶出と共に行うことができ、血管壁の安定化または動脈瘤の血管の隣接部位への進行を予防する。このように、血管形成術および／またはステント留置術および／または他のタイプのカテーテル利用局所送達のような血管再開通術処置ならびに血管内デバイスおよび外膜ラップが、広範囲の血管病理学的状態に使用され、かつ、全て、血管壁に薬剤を送達するためのプラットホームとして使用でき、再閉塞を予防するおよび／または動脈瘤の進行を予防するおよび／または血管を他の方法で修復または安定化する。
【０００４】
例えば、アテローム性動脈硬化冠動脈の種々の血管再開通術処置後の再狭窄、または、例えば、大動脈の種々の血管内動脈瘤修復の後の悪化した動脈瘤(外縁への拡張)は、使用した方法ならびに動脈または静脈部位に依存して、この処置を受けた患者の約１０−８０％で起こる。アテローム性動脈硬化症により閉塞した動脈の開通以外に、一般に血管再開通術であるがとりわけステントを使用した血管再開通術は、血管壁の内皮細胞および平滑筋細胞を傷害し、故に、血栓性および炎症性応答を開始または悪化させ、これはしばしば増殖性応答またはある場合血管壁が分解する応答に続く。血小板由来増殖因子、内皮細胞由来増殖因子、平滑筋由来増殖因子(例えばＰＤＧＦ、組織因子、ＦＧＦ)のような細胞由来増殖因子、ならびに内皮細胞、浸潤性マクロファージ、リンパ球もしくは白血球、または平滑筋細胞それ自体からのサイトカイン、ケモカイン、リンホカインまたはプロテアーゼ放出の放出は、平滑筋細胞における増殖性および遊走性反応ならびにさらなる炎症性事象の誘発、またはマトリックスの沈着またはその逆戻り、マトリックス分解の誘発、ならびに血管壁内の新血管新生をする。血管平滑筋細胞における効果は、通常、血管再開通術および／またはデバイス設置後１〜２日以内に開始し、使用した血管再開通術処置または血管内デバイスに依存して、数日間、数週間、または数ヶ月でさえ継続する。
【０００５】
元々のアテローム性動脈硬化病巣または動脈瘤内の細胞ならびに、傷害およびステント留置術または移植の部位に蓄積している炎症性細胞、ならびに中膜内の平滑筋細胞は、著しい量の細胞外マトリックスタンパク質および／またはプロテアーゼを移動、増殖および／または分泌する。動脈または静脈において、増殖、移動および細胞外マトリックス合成は、内皮層の障害が修復されるまで続き、その時点で増殖は血管内膜内で遅くなり得る。ステント留置術後に新しく形成された組織は、新生内膜、血管内膜肥厚または再狭窄性病巣と名付けられ、通常血管内腔の狭窄をもたらす。さらなる内腔狭窄は、構造的リモデリング、例えば血管リモデリングのために起こり得、内腔サイズのさらなる減少を導く。動脈瘤において、リンパ球および単球のような炎症性細胞が、血管内動脈瘤修復に続いて蓄積し、炎症性細胞および平滑筋細胞の両方がプロテアーゼを分泌し、マトリックスをさらに分解する。
【０００６】
しかしながら、再狭窄は、経皮的冠動脈介入における主要な問題のままであり、動脈瘤安定化の欠如は動脈瘤のための血管内ステント／グラフト設置における主要な問題のままであるため、患者が反復処置および手術を受ける必要がある。再狭窄は、コラーゲンマトリックス中の平滑筋様細胞の組成である新生内膜の形成により起こる。動脈瘤進行は、通常炎症性細胞蓄積、マトリックス分解および平滑筋細胞アポトーシスによる、血管壁膨張により起こる。
【０００７】
ステントと呼ばれる介入性デバイスの主要カテゴリーが、バルーン血管形成術の再狭窄率を低下させる目的で、および大動脈瘤手術の合併症を減少させる目的で挿入されている。
【０００８】
臨床試験は、血管形成術と比較した場合の再狭窄率の低下および、ステントを使用した手術と比較して血管内動脈瘤修復を使用した場合の動脈瘤進行の減少を示している。血管再開通術および動脈瘤の両方におけるステント留置術の目的は、放射状の支えを形成する枠組み作りによる動脈の内腔の維持である。通常ステンレス鋼または合成材料から作られるステントを、自己拡張型機構またはバルーン膨張のいずれかにより動脈内に置くか、または、グラフトの一部として大動脈に置く。ステント留置は、可能な最大内腔をもたらし、動脈を最大限拡張する。ステント留置はまた保護的フレームを提供し、血管再開通術処置のためまたは動脈瘤のために病理学的解離をしている脆い血管を支持する。標準血管形成術処置の一部としてのステントの埋め込みが、経皮的冠動脈形成術の急性の結果を改善するが、ステント内再狭窄、ならびにステントの近位または遠位の狭窄および外科的血管再開通術で病巣部位に近づきにくいことが、ステントの長期的な成功を制限する。ステント内再狭窄性病巣の絶対数が、ステント留置術処置の数が増えるにつれ、ステント留置した原因病巣の複雑さにつれ、さらに、常により小さいサイズの動脈へのステント留置術を行うにつれ、増加する。新生内膜増殖／生長は、主としてステント留置した領域またはステント留置した領域の近位または遠位に、ステント埋め込み後６ヶ月以内に起こる。新生内膜は、プロテオグリカンマトリックス内の平滑筋細胞の蓄積であり、以前の処置で広げた内腔を狭窄させる。同様に、動脈瘤の修復への血管内デバイスの使用は、動脈瘤修復の結果を改善することが証明されている。
【０００９】
血管内デバイス設置後のステント留置術または動脈瘤に続く再狭窄を、種々の薬学的活性剤で経口処置する試みが成されているが、しかしながら、これらの試みは通常失敗している。
【００１０】
ステントデバイス分野における近年の発展は、抗増殖性および／または抗炎症性活性を有する薬物を放出または溶出するステントの使用である。
【００１１】
しかしながら、ステント留置術による傷害、例えば外科的傷害、例えば血管再開通術誘発傷害、例えば心臓の吻合部または臓器移植の他の部位を含む例えば血管傷害の後の血管内膜肥厚または再狭窄の予防および処置のための、または例えば血管内動脈瘤修復後のステント留置術または移植後に起こる動脈瘤拡張の予防および処置のための処置およびドラッグ・デリバリー・システムによる処置および使用のさらに有効なアプローチの必要性がある。
【００１２】
ステント留置術のさらなる適用は、すなわち、易破綻性プラークまたは動脈瘤の安定化のために出現している。易破綻性プラークは、破裂または潰瘍化しやすく、血栓症をもたらし、したがって、不安定狭心症、心筋梗塞または突然死を生ずる、アテローム性動脈硬化病巣である。このようなプラークはしばしば流量制限的ではなく、例えばそれらは、血管を５０％以上閉塞する狭窄をもたらさない。しかしながら、例えば狭窄が５０％未満の、流量制限的ではない易破綻性プラークはステント留置し得、易破綻性プラークを安定化し、それらが破裂せず、狭窄血管を、血管再開通術を介したのと同程度の血流が流れるようにした開口と対照的である。動脈瘤は血管、通常大動脈の外向きの拡張であり、破裂し、出血をもたらし得る。このような動脈瘤は、血管内技術を介して、ステントおよびグラフトの両方を含むデバイスで、ステント留置または修復される。
【００１３】
アスコマイシン誘導体は、抗炎症性および／または免疫抑制特性を有し、例えば免疫抑制のために、または炎症性皮膚疾患の処置に使用し得る。
【００１４】
驚くべきことに、本発明により、抗炎症性アスコマイシン誘導体、とりわけピメクロリムスが、所望により他の活性剤、例えば抗増殖性化合物またはプロテアーゼ阻害剤と一緒に投与して、狭窄または動脈瘤または易破綻性プラークを含む血管疾患の病巣部位に局所適用した場合、または、例えば、血管疾患の病巣部位に局所的に適用された介入性デバイスと一緒に全身的に使用した場合、優れた効果を有することが判明した。
【００１５】
故に、本発明は、血管傷害後の炎症性合併症、特に、例えばまた心臓または他のグラフトにおける、例えば外科的傷害、例えば血管再開通術誘発傷害を含む血管傷害後に起こる血管内膜肥厚または再狭窄の予防および処置法に関し、または動脈瘤のための血管内ステント移植後の動脈瘤進行または破壊の予防または処置のための方法に関し、かつ、治療的有効量の抗炎症性アスコマイシン誘導体を、それを必要とする哺乳類、例えば患者に投与することを含む。
【００１６】
加えて、抗炎症性アスコマイシン誘導体はまた哺乳類における疾患または病理学的状態と関連した血管形成を有利には阻害し、おそらく回復さえさせる。このようにアテローム性動脈硬化プラークまたは動脈瘤の患者のそれでの処置は、有利にはアテローム性動脈硬化プラークおよび動脈瘤部位の安定化をもたらし、したがって、血栓症などをもたらし得るプラーク不安定性および破裂または動脈瘤拡張と関連する血管形成を阻害し、それにより血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、突然死、卒中、および動脈瘤拡張および出血の危険性を減少させる；好ましくは、局所投与または中空管への投与に適応させたステントのような医療用デバイスと併用する。
【００１７】
本発明は、特に：
ａ)局所投与または中空管への投与に適応させた医療用デバイス、例えばカテーテル利用デリバリー・デバイスまたは管腔内デバイス、とりわけコーティングステントまたはステント−グラフト；および、それと併用して
ｂ)所望により治療用量の一つまたはそれ以上の活性成分と共に、治療用量の抗炎症性アスコマイシン誘導体(好ましくは各々が、薬剤放出を可能にする方法で医療用デバイスに付着している)；
を含むドラッグ・デリバリー・デバイスまたはシステムに関し、以後、簡単に“本発明のデバイス”と呼ぶ。
【００１８】
本発明のデバイスは、好ましくは血管内デバイス、例えばステントまたはステント−グラフト、とりわけコーティングステントを含む。
【００１９】
本発明はまた：
−デバイス設置後の血管炎症または平滑筋細胞増殖および移動、または中空管における動脈瘤拡張、または細胞外マトリックスの分解と中空管への侵食の増加、または増加した炎症性細胞浸潤、または増加した細胞増殖または減少したアポトーシス、または増加したマトリックス沈着または分解、または増加した正の動脈瘤性リモデリング(動脈瘤拡張)の、例えば全身的、好ましくは局所的予防または処置；または
−血管内膜肥厚または血管壁への動脈瘤拡張の処置；または
−アテローム性動脈硬化症プラークの安定化、または動脈瘤の部位の安定化；または
−例えば大動脈または他の血管におけるデバイス設置後の動脈瘤の部位での動脈瘤拡張の安定化または減少；
のような、血管傷害後の炎症性合併症の予防および処置のための医薬の処置における、抗炎症性アスコマイシン誘導体の、好ましくは上記ａ)で定義した医療用デバイスと併用した、使用に関する。
【００２０】
“アスコマイシン誘導体”は、本明細書では、親化合物の基本構造を保持し、少なくとも一つの生物学的、例えば、免疫学的特性を調節する、親化合物アスコマイシンのアンタゴニスト、アゴニストまたはアナログと理解されるべきである。
【００２１】
“抗炎症性アスコマイシン誘導体”は、本明細書では、例えばアレルギー性接触性皮膚炎の動物モデルにおいては増強された抗炎症性活性を有するが、全身性免疫応答の抑制は低い有効性しか有しない、すなわち、アレルギー性接触性皮膚炎のマウスモデルでは、局所投与で約０.０４％ｗ／ｖの濃度までの最小有効量(ＭＥＤ)を有するが、同種腎臓移植のラットモデルでは、その効果は全身投与でタクロリムス(ＭＥＤ  １４mg／kg)よりも少なくとも１０倍低い、アスコマイシン誘導体と定義する(Meingassner, J.G. et al., Br. J. Dermatol. 137 [1997] 568-579; Stuetz, A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 20 [2001] 233 241)。このような化合物は好ましくは親油性である。
【００２２】
抗炎症性アスコマイシン誘導体は、遊離形、または、そのような形が存在する場合、薬学的に許容される塩形であり得る。
【００２３】
適当な抗炎症性アスコマイシン誘導体は、例えば以下のものである：
−(３２−デスオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル)アスコマイシン(ＡＢＴ−２８１)(J. Invest. Dermatol. 12 [1999] 729 738, 730頁, 図１)；
−｛１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)]１Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ,１５Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ｝−９−エチル−６,１６,２０−トリヒドロキシ−４−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１５,１７−ジメトキシ−５,１１,１３,１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ[１８.６.１.０(１,２２)]ヘプタコス−１０−エン−２,８,２１,２７−テトラオン(ＥＰ５６９３３７の実施例６ｄおよび７１)、以後“ＡＳＤ７３２”と呼ぶ；
−｛１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコス−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テトラオン(ＥＰ６２６３８５の実施例８)、以後“５,６−デヒドロアスコマイシン”と呼ぶ；および
−３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン(ＡＳＭ９８１)、すなわち、
｛[１Ｅ(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)]１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ、２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝−１２−[２−(４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８,ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオン、(ＥＰ４２７６８０の実施例６６ａ)、以後ピメクロリムス(ＩＮＮ)(Elidel(登録商標))と呼ぶ。
【００２４】
特に好ましいのはピメクロリムスである；それは、本明細書で特記しない限り、遊離形である。
抗炎症性アスコマイシン誘導体は、慣用の方法で製造および投与し得る。
【００２５】
コード番号、一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”またはコンピューターデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容は、出典明示により本明細書に包含させる。当業者は活性成分の特定が完全に可能であり、同様に、製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
【００２６】
抗炎症性アスコマイシン誘導体は単独の活性成分として、または、または少なくとも一つの他の薬理学的活性剤、例えば：
−免疫抑制剤、例えばマイトジェン活性化キナーゼモジュレーターまたは阻害剤、例えばラパマイシン、例えばシロリムスまたはエベロリムスのような；
−ＥＤＧ−レセプターアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０；
−他の抗炎症剤、例えばステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾン；
−ＮＳＡＩＤ、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブまたはバルデコキシブ；
−抗血栓剤または抗凝血剤、例えばヘパリンまたはIIｂ／IIIａ阻害剤；
−抗増殖剤、例えば、タキサン、例えばタキソール、パクリタキセルまたはドセタキセルを含むが、これらに限定されない微小管安定化または不安定化剤；
−ビンカ・アルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン；
−ジスコデルモライドもしくはエポシロンまたはそれらの誘導体、例えばエポシロンＢまたはその誘導体；
−スタウロスポリンおよび関連小分子、例えばＵＣＮ−０１、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、Perifosine、Limofosine、ミドスタウリン、ＲＯ３１８２２０、ＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１、ＬＹ３７９１９６、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８またはＡＧ１２９６；
−ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体、またはＰＤＧＦに結合するまたはＰＤＧＦレセプターの発現を減少させる化合物、例えばＳＴＩ５７１、ＣＴ５２９２３、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１またはピロロ[３,４−ｃ]−ベータ−カルボリン−ジオン；
−ＧＲＢ２に影響する化合物、例えばＩＭＣ−Ｃ２２５；
−例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するスタチン、例えばフルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはニバスタチン；
−管腔内皮細胞の内皮再増殖を促進する成長因子産生を刺激する、化合物、タンパク質、成長因子または化合物、例えばＦＧＦ、ＩＧＦ、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチミスタット、マリミスタット、トロケード、ＣＧＳ２７０２３、ＲＳ１３０８３０またはＡＧ３３４０；
−キナーゼ、例えばＪＮＫ、ＥＲＫ１／２、ＭＡＰＫまたはＳＴＡＴのモジュレーター(すなわちアンタゴニストまたはアゴニスト)；
−イソソルビド化合物；または
−ＮＦ−κＢ阻害剤
と共に投与し得る。
【００２７】
本発明は、このようにまた、例えば、少なくとも一つの他の薬理学的活性剤、例えば上記の薬剤と共に抗炎症性アスコマイシン誘導体を、局所投与または送達することにより達成し得る。
【００２８】
さらに、本発明は：
−例えばデバイス設置後に、治療的有効量の抗炎症性アスコマイシン誘導体を、全身または、好ましくは、局所投与することを含む、必要とする哺乳類における、デバイス設置後の血管炎症または平滑筋細胞増殖および移動、または中空管における動脈瘤拡張、または細胞外マトリックスの分解と動脈または静脈のような中空管への侵食の増加、または増加した炎症性細胞浸潤、または増加した細胞増殖または減少したアポトーシス、または増加したマトリックス沈着または分解、または増加した正の動脈瘤性リモデリング(動脈瘤拡張)の予防または処置；
−所望により、例えば上記のような、１つまたはそれ以上の他の活性成分と共に、治療的有効量の抗炎症性アスコマイシン誘導体の、カテーテル利用または管腔内医療用デバイスからの制御された送達を含む、必要とする哺乳類における、血管内膜肥厚または血管壁への動脈瘤拡張の処置；好ましくは上記ａ)で定義した医療用デバイスと併用する；
−所望により、例えば上記のような、１つまたはそれ以上の他の活性成分を含む、治療的有効量の抗炎症性アスコマイシン誘導体を、全身または、好ましくは、局所投与することを含む、必要とする哺乳類における、デバイス設置後のアテローム性動脈硬化症プラークの安定化または動脈瘤の部位の安定化、または、例えば大動脈または他の血管での動脈瘤の部位での動脈瘤拡張の安定化または減少；好ましくは上記ａ)で定義した医療用デバイスと併用する
ような、血管傷害後の炎症性合併症の処置法に関する。
【００２９】
有利な影響を受ける基礎疾患は、例えば狭窄；例えば血管再開通術または新血管新生後の、再狭窄；血管炎症；血栓症；不安定狭心症；心筋梗塞；心不全；虚血；突然死；卒中；および／または動脈瘤破裂である。好ましくは抗炎症性アスコマイシン誘導体は、ステントからまたはステントに適用したコーティングから、またはステントと併用して投与する。
【００３０】
本発明のデバイスは、冠動脈、頸動脈、腎動脈、末梢動脈、大脳動脈、大動脈または他のあらゆる動脈または静脈の位置を含む任意の血管位置で行われた、血管再開通術、バイパスまたは移植処置に付随した、狭窄もしくは再狭窄または動脈瘤拡張を減少させるために、移植における動脈の吻合の症例におけるような吻合部狭窄を減少させるために、ステント−グラフトのような血管内デバイス有りまたは無しの、または任意の他の心臓または移植処置と関連した、動脈瘤拡張および破壊を減少させるために、または先天的血管介入に使用できる。
本明細書の“処置”は、予防的ならびに治療的処置を意味する。
【００３１】
“中空管”は、ガスまたは液体、好ましくは液体、最も好ましくは血を輸送する機能を有し、例えば血管、静脈、動脈などであり、かつ、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、動脈瘤および／または血管炎症により影響を受け得る、任意の生理学的中空管を意味する。
【００３２】
“併用する”は、例えば、おおよそ同時投与のような時間的に近い、または、物理的に近い、両方を意味すると理解すべきである。
【００３３】
抗炎症性アスコマイシン誘導体は、以後、“薬剤”と呼ぶ。抗炎症性アスコマイシン誘導体と併用し得る、例えば上記のような薬剤を、以後集合的に“補助剤”と呼ぶ。
【００３４】
“薬剤”は、薬剤または薬剤に補助剤を加えたものを意味する。
【００３５】
“局所”投与は、好ましくは血管病巣部位にまたはその近くに行う。局所薬剤投与は、例えば以下の経路の一つまたはそれ以上により行い得る：カテーテルまたは他の血管内デリバリー・システムを介して；鼻腔内；気管支内；腹腔内；または食道を介して。中空管は、循環系管、例えば、血管(動脈または静脈)、組織内腔、リンパ通路、消化管を含む消化のための管、呼吸管、排泄系管、生殖器系管および通路、体腔管などを含む。薬剤の局所投与または適用は、該薬剤の濃縮した送達を可能にし、他の投与経路を介しては得ることができない標的組織中の組織レベルを達成する。
【００３６】
中空管への薬剤の局所適用または投与(送達)の手段は、中空管への内在的または外来的ないずれかの薬剤の物理的送達によるものであり得る。局所薬剤送達は、カテーテル利用デリバリー・デバイス、局所注射デバイスもしくはシステム、または局所投与もしくは中空管への投与に適応させた管腔内もしくは留置デバイスを含む。このようなデバイスまたはシステムは、出典明示により本明細書に包含させるEccleston et al. Interventional Cardiology Monitor 1 [1995] 33-40-41; Slepian Intervente. Cardiol. 1 [1996] 103-116; and Regar et al., “Stent development and local drug delivery”, Br. Med. Bull. 59 [2001] 227-48に記載のような、ステント、コーティングステント、腔内スリーブ、ステント−グラフト、リポソーム、制御放出マトリックス、重合化または生物学的管腔内ペービングまたは他の血管内デバイス、外膜ラップ、塞栓性送達粒子、親和性ベースの送達のような細胞ターゲティング、中空管の周囲の内部パッチ、中空管の周囲の外部パッチ、中空管カフ、外部ペービング、外部ステントスリーブなどを含むがこれらに限定されない。
【００３７】
ドラッグ・デリバリーは、所望により血管の外側から血管の内側に対して実施してもよく、その場合は、薬剤を、動脈または静脈の外表面に適用したデバイス内に注入する。
【００３８】
薬剤の全身投与は、慣用法、例えば、経口で行う。
“生体適合性”は、例えば、血栓形成および／または炎症を含む、負の組織反応がないか、最小である、物質を意味する。
【００３９】
薬剤の送達または投与は、ステントまたはスリーブまたは鞘を使用して行うことができる。薬剤が浸透もしくは含有されている、ポリマーまたは他の生体適合性物質、例えば多孔性セラミック、例えばナノポーラスなセラミックから成る、またはそれでコーティングされた管腔内ステントを使用し得る。このようなステントは生物分解性であるか、永久使用を意図する場合は、金属または合金、例えばＮｉおよびＴｉ、または、他の安定な物質から成り得る。薬剤はまた、微孔または溝を含むように修飾されたステントの金属またはグラフト本体に補足されていてもよい。薬剤を含む、例えば上記のポリマーまたは他の生体適合性物質からなる、管腔および／非管腔コーティングまたは外部スリーブもまた局所送達に使用し得る。
【００４０】
ステントは、閉塞を軽減するために、導管または血管の管腔内に残される管状構造として一般に使用される。それらは、導管管腔に非拡張形で挿入することができ、次いで、自主的に(自己拡張ステント)、または、血管の壁成分と一体となった閉塞を剪断し、かつ破壊し、広がった管腔を得るために狭窄した血管または体内通路内で膨張するインサイチュウの第２のデバイス、例えば、血管形成バルーンの助けにより、広げられる。
【００４１】
ステントコーティングは、慣用法で、例えば、ステント上への薬剤の噴霧により、半合成ポリマーにそれを付着させることにより、または、生物学的ポリマー上にそれを付着させることにより行い得る。
【００４２】
例えば、薬剤は、多くの方法でステントに包含され、または、付着させることが可能であり、任意の生体適合性物質を利用する；それは、例えばポリマーまたは重合物質に取り込まれ、ステントの外部表面に噴霧し得る。薬剤および重合物質の混合物を、溶媒または溶媒の混合物中に調製し、ステントの表面にまた浸漬被覆、はけ塗りおよび／または浸漬／スピンコーティングにより適用し、溶媒を蒸発させて、トラップされた薬剤を伴うフィルムを残し得る。薬剤を微孔、支柱(struts)または溝から送達するステントの場合、ポリマーの溶液はさらに外部層として、薬剤放出を制御するために提供し得る；あるいは、薬剤を微孔、支柱(struts)または溝に包含させ、補助剤を外部層に混合し得、またはその逆も可能である。薬剤をステントの内部層に固定させ、外部層に付着でき、またはその逆も可能である。薬剤はまた共有結合、例えばエステル、アミドまたは無水物により、ステント表面に結合し得、化学誘導体化を含む。薬剤はまた生体適合性多孔性セラミックコーティング、例えば、ナノポーラスセラミックコーティング内に挿入し得る。
【００４３】
薬剤を全身投与する場合、補助剤は、上記のように局所的に、または同様に全身投与し得る。
【００４４】
重合性物質の例は、生体適合性分解性または浸食性物質、例えばラクトン−ベースのポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリラクチド；ポリラクチド−グリコリド；ポリカプロラクトン−グリコリド；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；ポリサッカライド；ポリホスファゼン；ポリ(エーテル−エステル)コポリマー、例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ、またはそれらの混合物；および生体適合性非分解性物質、例えばポリジメチルシロキサン；ポリ(エチレン−ビニルアセテート)；アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー、例えばポリブチルメタクリレート、ポリ(ヒドロキシエチルメチルメタクリレート)；ポリビニルピロリジノン；ポリテトラフルオエチレンのようなフッ素化ポリマー；セルロースエステルを含む。
【００４５】
重合性物質を使用する場合、それは２層、例えば、薬剤が挿入されている基底層、例えばエチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタクリレート、および、薬剤がなく、薬剤の分散制御として働く上層、例えばポリブチルメタクリレートを含み得る。あるいは、薬剤を基底層に包含させ得、補助剤を外層に挿入させ得、またはその逆も可能である。重合性物質の合計の厚さは約１から約２０μmまたはそれ以上である。
薬剤は受動的に、能動的に、または活性化により、例えば光活性化により溶出し得る。
【００４６】
薬剤は、重合性物質またはステントから、長期間にわたり溶出し、約１ヶ月から１年にわたる期間にわたり周りの組織に入る。局所送達は、疾病部位の高い濃度を、循環する化合物の低い濃度と共に可能にする。局所送達投与に使用する薬剤の投与量は、使用する化合物、処置する状態および所望の効果に依存して変化する。本発明の目的のために、治療的有効量を投与するであろう。治療的有効量は、細胞増殖を阻害し、疾患状態の予防および処置をもたらすのに十分な量を意図する。具体的に、例えば血管再開通術後の再狭窄の予防または処置のために、局所送達は全身投与よりも少ない化合物量で済む。
【００４７】
薬剤の利用性は、動物試験モデルならびに病院で、例えば、慣用法および／または本明細書に記載の方法にしたがって証明し得る。
【００４８】
以下の実施例は本発明を説明し、限定するものではない。全ての温度は摂氏である。使用する訳語は、以下の意味を有する：
ＡＮＯＶＡ＝分散分析
ＢｒＤＵ＝ブロモデオキシウリジン
ＥＥＬ＝外弾性層
ＩＥＬ＝内弾性層
ＭＷ＝分子量
Ｐ＝確率
ＰＢＳ＝リン酸緩衝化食塩水
ＰＧＤＦ＝血小板由来増殖因子
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ＳＥＭ＝平均からの標準誤差
【００４９】
実施例１：ラット頸動脈バルーン傷害モデルにおける、１日目の炎症性細胞浸潤、または９日目の初期新生内膜病巣形成対２１日目の後期新生内膜病巣形成における、経口送達対局所送達薬剤の効果
多くの化合物が、ラットバルーン頸動脈モデルにおいて、２週目の脈管内膜形成を阻害することが示されているが、４週目の効果が証明されている化合物はほとんどない。本発明で使用した化合物を、以下のラットモデルで試験する：
ラットにプラセボまたは抗炎症性アスコマイシン誘導体を経口投与する。毎日の投与を手術の０から５日前から開始し、さらに２８日目まで続ける。ラット頸動脈を、Clowes et al., Lab. Invest. 49(1983)208-215に記載のようにバルーン傷害する。血管炎症性細胞数の定量を、フローサイトメトリーを使用して行う[Hay C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21(2001)1948-1954]。病巣サイズを測定する試験において、ＢｒＤＵを、殺す２４時間前に投与する。バルーン傷害後１日目、９日目または２１日目に殺す。頸動脈を摘出し、フローサイトメトリーまたは組織学的および形態計測的評価のために処理する。
【００５０】
本アッセイにおいて、ピメクロリムスの能力は、バルーン傷害後１日目の血管壁および外膜へのＣＤ４５陽性白血球浸潤の著しい減少、および９日目および１２日目の新生内膜病巣形成の著しい減少により証明できる。さらに、バルーンを入れた頸動脈に隣接した外膜にピメクロリムスを局所投与した場合(媒体に懸濁したピメクロリムスを含む、Alzetミニポンプに接続した、外膜に埋め込んだカテーテルを介した)、１日目および初期(バルーン処置後９日目)および後期(バルーン処置後２１−２８日目)の両方のＣＤ４５＋白血球の新生内膜病巣への浸潤の強力な阻害、ならびに構造的リモデリングの強力な阻害がある。
【００５１】
実施例２：ウサギ腸骨ステントモデルにおける、２８日目のステント内再狭窄および近位および遠位病巣発症の阻害
血管形成とステント留置の複合法をニュージーランド白ウサギ腸骨動脈で行う。腸骨動脈バルーン傷害を、３.０×９.０mm血管形成バルーンを動脈の中央部で膨らませ続いて、カテーテルを１バルーンの長さ“引き抜く”ことにより行う。バルーン傷害を２回繰り返し、３.０×１２mmステントを６気圧で３０秒、腸骨動脈に配置する。バルーン傷害およびステント設置を次いで反対側の腸骨動脈に同じ方法で行う。ステント配置後血管造影を行う。全ての動物は、経口アスピリン４０mg／日を、毎日抗血小板治療として投与され、標準低コレステロール・ウサギ餌を食べる。ステント留置２８日後、動物を麻酔し、安楽死させ、動脈ツリーを１００mmHgで乳酸加リンガー液で数分間潅流し、次いで１０％ホルマリンで１００mmHgで１５分潅流する。
【００５２】
遠位大動脈と近位大腿動脈の間の血管切片を摘出し、外膜周囲(periadventitial)組織をきれいにした。動脈の３つの切片のサンプルを集めた：ステント留置領域、ステントに５mm直ぐ近位の動脈およびステントの５mm直ぐ塩基をプラスチックに包埋する。切片を各ステントの遠位、中位、近位から取る。連続した切片をまた各ステントの最初の2mm近位および遠位から取る。切片をヘマトキシリン−エオシンおよびMovatペンタクローム染色で染色する。他の切片を種特異的抗体で染色し、マクロファージの免疫細胞化学的同定を可能にする。非特異的同位体抗体をネガティブ・コントロールとして使用する。コンピュータ処理面積測定を行い、ＩＥＬ、ＥＥＬおよび管腔の領域を決定する。新生内膜および新生内膜の厚さをステント支柱の場所およびその間の両方で測定する。血管領域を、ＥＥＬ内の領域として測定する。マクロファージに関する細胞染色陽性を、動脈のステント留置領域から採った切片中で計数する。データを平均±ＳＥＭとして示す。組織学的データの統計学的分析を、二つのステント留置領域が、動物あたり、平均と併せて測定した事実により、分散分析(ＡＮＯＶＡ)により行う。Ｐ＜０.０５を統計学的有意とみなす。
【００５３】
ピメクロリムスを、胃管栄養法によりステント留置術１日前に経口投与し、次いで、最初の投与量の５０％の用量をステント留置術の日からステント留置術後２７日後まで投与する。このモデルにおいて、ピメクロリムス存在下での再狭窄性病巣形成の著しい減少が示され得、一方、プラセボ処置動物においては２８日目新生内膜形成があり、病巣はプロテオグリカン／コラーゲンマトリックス中に豊富な平滑筋細胞を含み、見かけ上内皮治癒は完全である。加えて、ステントの直ぐ近位および直ぐ遠位の動脈における病巣形成がまたピメクロリムスで処置した動物において、プラセボで処置したものと比較して阻害される。さらに、炎症性細胞の数、とりわけステント支柱の周りのその数が、ピメクロリムスサンプルで、プラセボで処置したものと比較して減少する。
【００５４】
実施例３：ステントの製造
ステント(例えばMulti Link Visionステント、Guidant Corp.；またはDRIVERステント、Medtronic Corp.)を秤量し、次いで薬剤貯蔵部として使用する重合化または他の合成または生物学的担体でコーティングするために回転棒または他の支持体にマウントする。担体適用法の例は、ステントを回転させながら、メタノールとテトラヒドロフランの５０：５０混合物に溶解したポリラクチドグリコリド、０.７５mg／mlのピメクロリムスおよび０.００１５mg／ml  ２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノールの１００μｌのアリコートをその上にコーティングする。コーティングステントを支えから外し、空気乾燥する。最終秤量後、ステント上のコーティングの量を決定する。
【００５５】
実施例４：水性溶液中のポリマーコーティングからの薬剤放出
上記実施例３に記載のようにコーティングしたステントの４つの２cm片を、ｐＨ７.４の１００mlのＰＢＳに入れる。各シリーズからの他の４つの切片を１００mlのＰＥＧ／水溶液(４０／６０ｖ／ｖ、ＰＥＧのＭＷ＝４００)に入れる。ステント片を３７°でシェーカー中インキュベートする。緩衝液およびＰＥＧ溶液を毎日変え、異なるアッセイを放出されたピメクロリムス濃度を測定するために溶液で行う。このような方法により、コーティングステントからの安定したピメクロリムス放出が示される。“安定したピメクロリムス”は、薬剤放出速度の観察される変化が１０％より少ないことを意味する。
【００５６】
実施例５：血漿中のポリマーコーティングからの薬剤放出
血漿中へのピメクロリムスの放出も試験する。コーティングステントの１cm片を、凍結乾燥形で、１mlの滅菌脱イオン水を添加することにより再構築した１mlのヒトクエン酸血漿(Helena Labsから)に入れる。ステント血漿溶液の３セットを３７°でインキュベートし、血漿を毎日変える。異なるアッセイを溶液で行い、放出されるピメクロリムス濃度を決定する。このような方法により、コーティングステントから血漿への安定したピメクロリムス放出が証明できる。“安定したピメクロリムス放出”は、薬剤放出速度の観察される変化が１０％より少ないことを意味する。
【００５７】
実施例６：体温の薬学的に許容されるポリマーにおける薬剤安定性
ピメクロリムス活性を測定するために、ＰＤＧＦ刺激レセプターチロシンキナーゼアッセイを各サンプルの最後の切片で行うことができる。同様の試験を遊離ピメクロリムスで行うことができる。インビトロでのＰＤＧＦ刺激レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害を、ＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３細胞のＰＤＧＦレセプター免疫複合体で、E. Andrejauskas-Buchdunger and U. Regenass in Cancer Research 52(1992)5353-5358に記載の方法に準じて測定できる。このような試みにおいて、遊離ピメクロリムスおよびポリマー中のピメクロリムスの安定性を比較できる。
【００５８】
実施例１から６において、ピメクロリムスをＡＢＴ−２８１、５,６−デヒドロアスコマイシンまたはＡＳＤ７３２に置き換えることができ、同様の結果となる。
【００５９】
臨床試験
本発明で使用した抗炎症性アスコマイシン誘導体ピメクロリムスの好ましい効果が、自然の冠動脈における一つの、原発性病巣の血管再開通術の、無作為、二重盲、多施設試験でさらに証明でき、例えば以下の手順に沿って行う：
主要評価項目は、ステント内後期管腔減少(処置直後の最小管腔直径と６ヶ月後の直径の差)である。副次的評価項目は、セグメント内狭窄の割合(ステント留置した部分＋血管のステント留置した場所から５mm近位および遠位の管腔直径)、標的血管ステント留置術の部位において必要な血管再開通術の繰り返した割合を含む。６ヶ月後、非コーティングステントで処置したプラセボ群に対するピメクロリムスを含むコーティングステントで処置した群における平均管腔減少として顕在化する新生内膜増殖を、例えば実際上の、慣用のカテーテル利用冠動脈血管造影の手段により、および／または冠動脈内超音波の手段により測定する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月30日(2004.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ)局所投与または中空管への投与に適応させた医療用デバイス；
および、それと併用して
ｂ)遊離形または薬学的に許容される塩形の治療用量のピメクロリムス
を含む、ドラッグ・デリバリー・デバイスまたはシステム。
【請求項２】
医療用デバイスが、局所投与または中空管への投与に適応させたカテーテル利用デリバリー・デバイスまたは管腔内デバイスである、請求項１記載のデバイスまたはシステム。
【請求項３】
医療用デバイスがカテーテル利用デリバリー・デバイス、局所注射用デバイスまたはシステム、局所投与または中空管への投与に適応させた管腔内または留置デバイス、ステント、コーティングステント、腔内スリーブ、ステントグラフト、制御放出マトリックス、重合化または生物学的管腔内ペービング、または外膜ラップである、請求項１または２記載のデバイスまたはシステム。
【請求項４】
ピメクロリムスが、薬剤放出を可能にする方法で医療用デバイスに付着している、請求項１から３のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
【請求項５】
コーティングステントを含む、請求項１記載のデバイスまたはシステム。
【請求項６】
−デバイス設置後の血管炎症もしくは平滑筋細胞増殖および移動、または中空管における動脈瘤拡張、または細胞外マトリックスの分解と中空管への侵食の増加、または増加した炎症性細胞浸潤、または増加した細胞増殖もしくは減少したアポトーシス、または増加したマトリックス沈着もしくは分解、または増加した正の動脈瘤性リモデリング(動脈瘤拡張)の予防または処置；または
−血管内膜肥厚または血管壁への動脈瘤拡張の処置；または
−アテローム性動脈硬化症プラークの安定化、または動脈瘤の部位の安定化；または
−動脈瘤の部位での動脈瘤拡張の安定化または減少
のためのような、血管傷害後の炎症性合併症の予防および処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形のピメクロリムスの使用。
【請求項７】
所望により、１つまたはそれ以上の他の活性成分と共に
−治療的有効量のピメクロリムスを投与することを含む、必要とする哺乳類における、デバイス設置後の血管炎症または平滑筋細胞増殖および移動、または中空管における動脈瘤拡張、または細胞外マトリックスの分解と中空管への侵食の増加、または増加した炎症性細胞浸潤、または増加した細胞増殖または減少したアポトーシス、または増加したマトリックス沈着または分解、または増加した正の動脈瘤性リモデリング(動脈瘤拡張)の予防または処置；
−治療的有効量のピメクロリムスのカテーテル利用または管腔内医療用デバイスからの制御された送達を含む、必要とする哺乳類における、血管内膜肥厚または血管壁への動脈瘤拡張の処置；
−治療的有効量のピメクロリムスを投与することを含む、必要とする哺乳類における、アテローム性動脈硬化症プラークの安定化または動脈瘤の部位の安定化、または動脈瘤の部位での動脈瘤拡張の安定化または減少；
(ここで、ピメクロリムスは遊離形または薬学的に許容される塩形である)
のような、血管傷害後の炎症性合併症の処置法。
【請求項８】
有利な影響を受ける基礎疾患が狭窄、再狭窄、血管炎症、血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、虚血、突然死、卒中および／または動脈瘤破裂であり、かつ、ピメクロリムスを、ステントもしくはステントに適用されたコーティングから投与する、またはステントと併用して投与する、請求項７記載の方法。
【国際調査報告】
2006522007.tif 000002
2006522007.tif 000003
2006522007.tif 000004
2006522007.tif 000005