(57)【要約】本発明は、勃起誘導量の半固体血管作用性プロスタグランジン組成物を患者の舟状窩に入れることを含む、合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療する方法であって、
勃起誘導量の半固体組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含み、前記半固体組成物は、
血管作用性プロスタグランジン；
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される親油性成分；および
酸性緩衝系
を含む方法。
【請求項２】
血管作用性プロスタグランジンは、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３αおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血管作用性プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ１である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
血管作用性プロスタグランジンは、組成物の全重量に基づいて、０．００１重量パーセント〜約１重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
血管作用性プロスタグランジンは、組成物の全重量に基づいて、約０．０７重量パーセント〜約０．４重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
半固体組成物は、投薬単位として包装され、血管作用性プロスタグランジンは、投薬単位あたり約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇの量で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ポリマー増粘剤は、ポリアクリル酸ポリマーである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ポリマー増粘剤は、ずり流動化多糖ガムである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ずり流動化多糖ガムは、ガラクトマンナンガムである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ずり流動化多糖ガムは、修飾ガラクトマンナンガムである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
修飾ガラクトマンナンガムは、修飾グアールガムである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
組成物は、約５，０００ｃｐｓ〜約２０，０００ｃｐｓの粘度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
組成物は、約７，０００ｃｐｓ〜約１３，０００ｃｐｓの粘度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
浸透促進剤は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
親油性成分は、少なくとも１種類の脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
親油性成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類のグリセリルエステルを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
親油性成分は、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類のグリセリルエステルを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
酸性緩衝系は、前記組成物に約３〜約７．４の範囲の緩衝化ｐＨ値を提供する請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
酸性緩衝系は、前記組成物に約３〜約６．５の範囲の緩衝化ｐＨ値を提供する請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
組成物は、スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルからなる群から選択される乳化剤をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
乳化剤は、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類のグリセリルエステルを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
組成物は、組成物の全重量に基づいて約５パーセントまでのミルテノールをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
組成物は、保存剤をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
組成物は、局所麻酔剤をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
組成物は、芳香料をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
要求に応じて組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
性交の約５分〜約１５分前に組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１週間に２回、半固体プロスタグランジンＥ１組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
１日おきに、半固体プロスタグランジンＥ１組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
毎日、半固体プロスタグランジンＥ１組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
組成物は、投薬単位として包装され、プロスタグランジンＥ１は、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量で存在する請求項３に記載の方法。
【請求項３３】
組成物は、投薬単位として包装され、プロスタグランジンＥ１は、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜約０．３ｍｇの量で存在する請求項３に記載の方法。
【請求項３４】
組成物は、組成物の全重量に基づいて、
プロスタグランジンＥ１約０．００１重量パーセント〜約１重量パーセント；
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント；
エチルアルコール約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント；
ラウリン酸エチル約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント；および
修飾グアールガム約０．０１重量パーセント〜約５重量パーセントを含む請求項３に記載の方法。
【請求項３５】
糖尿病の合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項３６】
高血圧症の合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項３７】
心疾患の合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項３８】
前立腺摘除から回復中の合併症状を有する患者において勃起障害を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項３９】
経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害に苦しむ患者を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項４０】
医薬組成物を患者の舟状窩に入れることにより、糖尿病、高血圧症、心疾患、前立腺摘除の病歴または経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害のうち少なくとも１つを含む合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療するための医薬組成物を調製するための、
プロスタグランジンＥ１；
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される親油性成分；および酸性緩衝系の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、合併症状に苦しむ患者における勃起障害の治療方法に関する。
発明の背景
用語「インポテンス」は、男性が、満足な性交を可能にするのに十分な陰茎の勃起を達成および維持できないことを表すために使用されている。用語「勃起障害」は、「男性が、男性の性機能の多面的な過程全体の一部として、勃起した陰茎を達成することができないことを表すため」のより正確な用語として提案されている。Ｄｒｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．他、Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（１９９３）。
【０００２】
勃起障害は、心理的原因（心理的勃起障害）もしくは器質的原因または両方の組合せに起因することがある。器質的原因には、生理的、神経性、血管性、およびホルモン性病理またはそれらの組合せが含まれる。
【０００３】
勃起の正常な生理機能は、特定の筋肉に信号を送って弛緩させる神経インパルスを伴う。これらの筋肉は、収縮した場合、陰茎内の動脈を流れる血流を制限する。弛緩した場合、該筋肉は、血流の著しい増加を可能にする。増加した血流は、陰茎内の３種類の勃起組織群を充血させ、陰茎の弛緩はより低下する。充血した勃起組織および陰茎の筋肉構造は、隣接する静脈を押さえつけ、陰茎から流出する血流を制限する。陰茎から流出する血流の制限は、勃起を増進および持続させる。
【０００４】
テストステロンなどのいくつかのホルモンの欠乏、またはプロラクチンなどの他のホルモンの上昇は、勃起障害を引き起こすことがある。利尿薬、抗高血圧薬、抗痙攣薬、麻薬、アルコール、および向精神薬などの多くの薬物は、副作用として勃起障害を引き起こすことがある。Ｍｕｒｒａｙ，Ｆ．Ｔ．他、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、３０９：９９〜１０９（１９９５）。
【０００５】
神経および血管への損傷も、勃起障害の器質的原因を提供することがある。疾患過程は、いくつかの態様を含むことがある。例えば、神経と血管の双方に損傷を引き起こす糖尿病は、勃起障害を引き起こすことがある。全糖尿病男性のかなりのパーセントが勃起障害に苦しむことになる。糖尿病は、勃起障害（ＥＤ）における一般的な危険因子であるが、糖尿病におけるＥＤの病因は完全には分かっていない（Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｍ．Ｅ．他、Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｂｂｉｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ｕｒｏｌ．、１９９７  １５８（５）：１９６６〜７２）。糖尿病におけるＥＤは、糖尿病に伴う血管疾患の一態様であると考えられる（Ｓａｉｒａｍ，Ｋ．他、Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｕｎｄｉａｇｎｏｓｅｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＢＪＵ  Ｉｎｔ．、２００１  ８８（１）：６８〜７１；Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｍ．Ｅ．他、Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎ：ｉｓ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｏｔｈｅｒ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ？  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．、１９９９  Ａｕｇ１５；４３（３）：６５８〜６５）。
【０００６】
微小脈管障害は、糖尿病の特徴の１つである。諸研究は、糖尿病、勃起障害と内皮細胞障害の関係を示唆している（Ｄｅ  Ａｎｇｅｌｉｓ，Ｌ．他、Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｌｉｎｋ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２００１  ４４（９）：１１５５〜６０；Ｂｕｒｃｈａｒｄｔ，Ｔ．他、Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ａｎｄ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｐｏｒａ  ｃａｖｅｒｎｏｓａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔ．Ｊ  Ｕｒｏｌ．、２０００  １６４（５）：１８０７〜１１；Ｈｏｐｆｎｅｒ，Ｒ．Ｌ．、およびＧｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、１９９９  ４２（１２）：１３８３〜９４）。他の研究において、勃起障害は、心血管疾患または糖尿病に罹患した患者中で優位を占めており、心血管疾患の存在は、勃起障害の危険性を増大させることが判明している（Ｓａｓａｙａｍａ，Ｓ．他、Ｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔｕｄｙ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｃｉｒｃ．Ｊ．、２０００；６７：６５６〜６５９）。
【０００７】
根治的恥骨後式前立腺摘除術（ＲＰＰ）は、数十年の間、臓器／標本に限局している前立腺癌の標準的な治療法であったが、選択したシリーズにおける勃起障害は、依然としてこの処置後に９０％という高さで報告されており、手術手技および経験が結果に影響を与える優位な変数である（Ｚｉｐｐｅ，Ｃ．Ｄ．他、Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２：４９５〜５０３（２００１））。年齢も１つの要因である。若い男性の約５０〜７０％は、神経温存根治的前立腺摘除後に性的能力を取り戻すが、７０歳を超える患者における性的能力回復率は、１０％未満である（Ｃａｔａｌｏｎａ，Ｗ．Ｊ．他、Ｎｅｒｖｅ−ｓｐａｒｉｎｇ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ａｆｔｅｒ  ２５０  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ．  Ｕｒｏｌ．、１９９０；１４３：５３８〜４３；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ４４；Ｑｕｉｎｌａｎ，Ｄ．Ｍ．他、Ｓｅｘｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｕｎｄｌｅｓ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１９９１；１４５：９９８〜１００２）。
【０００８】
したがって、根治的前立腺摘除後、大部分の男性は、性的能力を得るために勃起障害の治療を必要とする。陰圧式勃起補助具、血管作用性薬物の体内注入、および経尿道血管拡張薬を用いる治療法は、５０％〜７０％の奏効率を報告しているが、長期コンプライアンスに乏しく、中止率は１年でほぼ５０％である。
【０００９】
勃起障害の治療法として提案されている方法には、外部装置、セックス療法、内部人工装具の外科的埋め込み、陰茎内への薬物の直接的な注入および局所適用医薬が含まれていた。これらのアプローチはいずれも完全に有効というわけではない。
【００１０】
外部装置には、圧迫帯（米国特許第２８１８８５５号を参照）および外部装着式真空勃起補助具が含まれる。外部装着勃起補助具を治療の第１選択肢と考える臨床医もいるが、そのような装置を使用したがらない患者もいる。Ｏ’Ｋｅｅｆｅ，Ｍ．他、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ７９：４１５〜４３４（１９９５）。
【００１１】
対症的なセックス療法は、元来、ＭａｓｔｅｒｓおよびＪｏｈｎｓｏｎにより有効であることが見いだされたが、その後の研究は、印象的な結果として示さなかった。フロイト療法は、患者にとって魅力的な代替法には思えないようである。Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｍ．Ａ．他、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、１４９：１２５８〜１２６１（１９９３）。
【００１２】
蝶番式または固体のロッドおよび膨張可能なバネ駆動または油圧式人工装具などの外科的移植機械装置が、ここしばらくの間使用されてきた。剛性が一定の成形しやすいプラスチック要素であるいくつかの陰茎人工装具について記載されている。しかしながら、これらの人工装具は、堅いままであり、患者に不快感を引き起こすことがある。他のタイプの陰茎人工装具には、伸縮性のシリコンマントル中で高圧な液体を生み出すための外科的に配置されたポンプが含まれる。これらの複合装置の埋め込みには、陰茎内に直接埋め込まれる構成部品の他に、いくつかの構成部品、例えば、液体の入ったリザーバ、ポンプ、いくつかのバルブ、接続管などを患者の身体に埋め込むことが必要である。他の陰茎人工装具は、外部電源および陰茎内に置かれた内部素子に影響を及ぼす５０〜１０００Ｈｚの周波数と共に変化する交流磁場源を使用する。この素子は、磁場を感知し、内部リザーバ中の液体をリザーバから陰茎海綿体内に位置する伸縮性のマントル中に移動させ、陰茎を勃起させる。この磁場の影響下で上下動を行うことにより次々にリザーバから伸縮性のマントル内に液体を汲み上げ、外部源の交流磁場を感知する内部素子としての役割を果たす永久磁石を含む人工装具について記載している開示もある。しかしながら、このような人工装具は、性交に十分な硬直を提供できるが、患者および患者の性交相手は、それらの陰茎人工装具にあまり期待を示さないと報告されている。症例報告は、陰茎人工装具への不満を軽減しようとしてＰＧＥ１の陰茎海綿体内注射（Ｋｅｏｇｈ，Ｅ．Ｊ．およびＥａｒｌｅ，Ｃ．Ｍ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、４：１１３、１９９２）またはミューズ（ＭＵＳＥ）（登録商標）（Ｃｈｅｗ，Ｋ．Ｋ．、およびＳｔｕｃｋｅｙ，Ｂ．Ｇ．Ａ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、１２：１９５〜１９６、２０００）で患者１例を治療した結果について詳述している。
【００１３】
勃起を誘発および促進する薬物の投与は、ＬａＴｏｒｒｅの米国特許第４１２７１１８号に教示されている。この特許は、適切な血管拡張薬、特にアドレナリン遮断薬または平滑筋弛緩薬を陰茎に注入して勃起を誘発および促進することにより男性インポテンスを治療する方法を教示している。
【００１４】
さらに最近、Ｖｏｓｓ他の米国特許第４８０１５８７号は、インポテンスを軽減するための軟膏の適用について教示している。軟膏は、血管拡張薬のパパベリン、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、フェノキシベンザミン、またはフェントラミンおよび皮膚を通る主要薬剤の吸収を助ける担体からなる。Ｅｌ−Ｒａｓｈｉｄｙの米国特許第５２５６６５２号は、パパベリンなどの血管拡張薬の水性局所用組成物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの併用について教示している。
【００１５】
環状グアノシン３’，５’−一リン酸塩特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ）阻害薬の生化学的、生理学的、および臨床的効果は、平滑筋、腎、止血、炎症、および／または内分泌機能の調節が望ましい様々な疾患状態におけるそれらの有用性を示唆している。特にアイソザイムの１つである５型ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）は、血管平滑筋中の主要なｃＧＭＰ加水分解酵素であり、陰茎海綿体におけるその発現が報告されている。したがって、ＰＤＥ５は、性機能障害の治療における魅力的な標的である。ＰＤＥ５の選択的阻害薬であるシルデナフィルは、医薬品バイアグラ（ＶＩＡＧＲＡ）（登録商標）として入手可能で市販されている。シルデナフィルは、顕著な商業的成功を収めたが、顔面紅潮（発生率１０％）を含む著しく有害な副作用のため目標に及ばなかった。有害な副作用は、視覚異常、高血圧症に苦しむ患者、および、最も顕著なのは、有機硝酸エステルを使用する個人におけるシルデナフィルの使用を制限する（Ｗｅｌｄｓ他、Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、８３（５Ａ）、ｐｐ．２１（Ｃ）〜２８（Ｃ）（１９９９））。有機硝酸エステルを服用している患者におけるシルデナフィルの使用は、患者を危険にさらす可能性のある臨床的に重大な血圧の低下を引き起こすと考えられている。したがって、シルデナフィルの包装ラベルが、有機硝酸エステル（例えば、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸エリトリチル）およびいかなる形であれ他の一酸化窒素供与体との定期的あるいは間欠的な併用に対して厳重な禁忌を提供しているのは、シルデナフィルが硝酸エステルの血圧降下作用を増強するためである。Ｃ．Ｒ．Ｃｏｎｔｉ他、Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、８３（５Ａ）、ｐｐ．２９Ｃ〜３４Ｃ（１９９９）を参照されたい。したがって、シルデナフィルが入手可能であっても、高血圧症などの合併症状を有する患者において性機能障害を治療するのに有用である改良された医薬品を発見する必要性が残る。
【００１６】
１つのアプローチは、できればシルデナフィルの望ましくない副作用のないと思われる選択性のより高い他の経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬を探すことであった。米国特許第６４５１８０７号を参照されたい。２種類のこのような経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬は、バルデナフィル（レビトラ（Ｌｅｖｉｔｒａ）（商標））およびタダラフィル（シアリス（Ｃｉａｌｉｓ）（商標））である。初期の証拠は、硝酸エステル治療法（禁忌）を受けている狭心症の患者およびα遮断薬を服用している高血圧患者における併用療法との相互作用においてこれら２種類のホスホジエステラーゼ−５阻害薬がシルデナフィルに類似していることを示している。Ｇｒｅｓｓｅｒ，Ｕ．およびＧｌｅｉｔｅｒ，Ｃ．Ｈ．、Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＤＥ−５  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ、ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ  ａｎｄ  ｔａｄａｌａｆｉｌ．Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．、２００２、７：４３５〜４４６を参照されたい。
【００１７】
しかしながら、より特異的な阻害薬を探すこのアプローチは、かなりの割合の勃起障害患者における治療に対する反応性を欠くという経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬治療に関連する別の問題を必ずしも解決しない。あるいは、経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の患者における勃起障害の治療のために、別の治療標的に作用する別の種類の薬物を模索することができる。また、α遮断薬で治療される高血圧症、または硝酸エステルで治療される狭心症などの経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法が禁忌とされるか警告の対象となるさらなる合併症状に苦しむ患者のために代替治療法のあることが望ましいであろう。
【００１８】
プロスタグランジンＥ１は、下式によって表される炭素原子２０個の脂質酸であるプロスタン酸の誘導体であり、
【００１９】
【化１】
2006512291.tif 000002
例えば、Ｃｈｉｎｏｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｗｏｒｋｓ  Ｌｔｄ．（Ｂｕｄａｐｅｓｔ、Ｈｕｎｇａｒｙ）から「アルプロスタジルＵＳＰ」の名称で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから「カバージェクト」の名称で市販されている。α−シクロデキストリンと複合体を形成したプロスタグランジンＥ１は、Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｊａｐａｎ）からアルプロスタティルアルファデクスとして、Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍａ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から「エデックス（Ｅｄｅｘ）（登録商標）」または「ビラデックス（Ｖｉｒａｄｅｘ）（登録商標）」の名称で注射剤形で入手可能である。
【００２０】
１つの市販剤形（ミューズ（ＭＵＳＥ）（登録商標）、Ｖｉｖｕｓ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ）において、アルプロスタジルは、長さが３．２ｃｍで直径が３．５ｍｍの中空の軸を有するアプリケータを用いて尿道中に堆積されたペレットで投与される（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ，Ｈ．他、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６：１〜７（１９９７）、特に図１を参照）。Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ他の試験の在宅治療部分では、ミューズ（ＭＵＳＥ）（登録商標）の投与を受けた患者（投与の１０．８％）の３２．７％が陰茎痛を訴え、５．１％が軽度の尿道外傷を受け、これに比べ、プラセボの投与を受けた患者ではそれぞれ３．３％および１．０％であった。これらの副作用の報告頻度は、その後の試験では異なり、ミューズ（ＭＵＳＥ）（登録商標）は、投与の１７〜２３．６％において陰茎痛を生じ、これに比べ、プラセボでは１．７％であり、軽度の尿道出血が患者の４．８％により報告された（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ａ．他、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１５９：１５２３〜１５２８（１９９８））。ヨーロッパの人々に関する試験では、３１％のミューズ（ＭＵＳＥ）（登録商標）患者が陰茎痛または灼熱感を報告し、４．８％が尿道出血を報告し、２．９％が重度の精巣痛を報告した（Ｐｏｒｓｔ，Ｈ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、９：１８７〜１９２（１９９７））。性交に十分であると考えられる勃起を少なくとも１回有するとして定義されたミューズ（ＭＵＳＥ）（登録商標）治療に反応した患者の割合は、４３％（Ｐｏｒｓｔ、１９９７）、６５．９％（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ他、１９９７）、および７０．５％（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ他、１９９８）であると報告されているが、公表された編集者のコメントからは、後者の２つの試験において反応した患者の割合は、より正確には３０〜４０％と報告されることが示唆された（Ｂｅｎｓｏｎ，Ｇ．、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１５９：１５２７〜１５２８（１９９８））。
【００２１】
ポリオキシエチレングリコール１ｍｌ中のホスファチジルコリンリポソーム中のプロスタグランジンＥ１１ｍｇの製剤の尿道内適用は、プロスタグランジンＥ１の陰茎海綿体内注入より有効性が低いと報告されている（Ｅｎｇｌｅｈａｒｄｔ，Ｐ．Ｆ．他、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、８１：４４１〜４４４、１９９８）。リポソーム製剤を受けたどのＥＤ患者も完全な陰茎の硬直を達成せず、患者２５例のうち６例のみが膣への貫入に十分な勃起を達成した。対照的に、プロスタグランジンＥ１の陰茎海綿体内注入は、同じＥＤ患者２５例中２３例で膣への貫入に十分な勃起または完全な硬直を生じた。著者他は、プロスタグランジンＥ１の経尿道効果は、おそらくプロスタグランジンＥ１がまず尿道海綿体に拡散し、次いで陰茎海綿体に拡散することにより生じているのではないかと示唆している。
【００２２】
上記の機械的および薬学的治療法は、十分な陰茎の硬直を生じることに重点を置いていたが、それらの治療法が十分な硬直を生じることに成功した場合であっても、患者および患者の性交相手の満足感は決して十分でないことが多い。患者は、痛みを伴う副作用のため、陰茎海綿体内注入または経尿道坐薬などの、硬直を生じる薬物治療法を中止してしまう。陰茎インプラントは、硬直を生じることがあるが、腫脹は不十分である。特に、陰茎亀頭の腫脹を欠くことは、患者と性交相手の双方が認める不満の源である（例えば、米国特許第６４１８９３４号；ＣｈｅｗおよびＳｔｕｃｋｅｙ、２０００を参照）。
発明の概要
本発明は、合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療するための薬学的方法であって、そのような治療を必要とする患者の舟状窩に、血管作用性プロスタグランジンおよび浸透促進剤を含む勃起誘導量の半固体組成物を入れることを含む方法を提供する。合併症状は、糖尿病、高血圧症、心疾患、前立腺摘除からの回復、または経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害のうちの少なくとも１つである。
【００２３】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、合併症状の糖尿病に苦しむ個体における勃起障害の治療方法を提供する。別の好ましい実施形態において、本発明は、合併症状の高血圧症に苦しむ個体における勃起障害の治療方法を提供する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、合併症状の心疾患に苦しむ個体における勃起障害の治療方法を提供する。さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、前立腺摘除から回復中の個体における勃起障害の治療方法を提供する。他の好ましい実施形態において、本発明は、経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害に苦しむ個体の治療方法を提供する。
【００２４】
勃起障害および糖尿病、高血圧症、心疾患、前立腺摘除からの回復、または経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害などの少なくとも１種類の合併症状に苦しむ患者は、投与量約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇの血管作用性プロスタグランジン、浸透促進剤、多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるポリマー増粘剤、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される親油性成分；ならびに酸性緩衝系を含む勃起誘導量の半固体血管作用性プロスタグランジン組成物を患者の舟状窩に入れることによって効率よく治療することができる。好ましい実施形態では、血管作用性プロスタグランジンはプロスタグランジンＥ１である。半固体組成物は、投薬単位で包装されていることが好ましく、プロスタグランジンＥ１の投与量は、投薬単位あたり約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇであることが適切であり、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇであることが好ましい。別の実施形態において、プロスタグランジンＥ１の投与量は、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜約０．３ｍｇである。
【００２５】
好ましい浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートエステル、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはそれらの混合物である。緩衝系は、組成物に、約３〜約７．４の範囲の緩衝化ｐＨ値を提供する。好ましいｐＨ値は約３〜約６．５であり、約３．５〜約６であることが最も好ましい。望ましい場合、安定剤、保存剤および乳化剤を含めることができる。一部の実施形態において、組成物は、非ニュートン性レオロジー特性を示し、ずり流動化多糖ガムまたはずり流動化ポリアクリル酸ポリマーを適当に含む。一実施形態において、組成物は、チキソトロープ性である。別の実施形態において、組成物は、偽塑性である。好ましい実施形態において、組成物は、約５，０００センチポアズ（ｃｐｓ）〜約２０，０００ｃｐｓ、より好ましくは約７，０００ｃｐｓ〜約１３，０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００２６】
舟状骨内適用に適した好ましい医薬組成物は、プロスタグランジンＥ１、浸透促進剤、修飾多糖ガム、親油性化合物、および酸性緩衝系を含む。浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。親油性化合物は、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、またはこれらの混合物であってもよい。望ましい場合、安定剤、保存剤および乳化剤を含めることができる。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、糖尿病、高血圧症、心疾患、前立腺摘除からの回復、または経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害などの少なくとも１種類の合併症状に苦しむ個体における勃起障害を治療するための薬物の製造における、プロスタグランジンＥ１、浸透促進剤、多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー、親油性化合物、および酸性緩衝系を含む組成物の使用を提供する。
【００２８】
投与される組成物は、舟状骨内適用に適した半固体の形をとることができる。舟状骨内薬剤としての使用において、これらの組成物は、陰茎亀頭への効果的なプロスタグランジンの浸透を提供し、組織における無駄な過負荷プロスタグランジン濃度を必要としないバイオアベイラビリティを生み出す。組成物はさらに、局所組織の炎症、感受性および損傷の減少を示す。これらの医薬組成物は、単回投与ディスペンサ中に包装されることが好ましい。
【００２９】
その他およびさらなる目標、目的、特徴、利点、実施形態などは、本明細書および添付の特許請求の範囲から当業者には明らかとなろう。
好ましい形態の詳細な記述
合併症状の存在下に勃起障害を治療するのに適した半固体プロスタグランジンＥ１組成物を、陰茎道に隣接する自然の拡大した腔である舟状窩に有利に入れることができることが判明した。本明細書で使用する「合併（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）」は、勃起障害にも苦しむ患者に存在する病状を指す。
【００３０】
舟状窩は、医薬組成物の適用に理想的に適している限局性の部位を提供する。この腔は、非角化層状扁平上皮によって内側が覆われ、それによって亀頭および陰茎の残りの部分を覆っている表面皮膚と区別され、および尿道固有の内層である層状円柱上皮と区別される。したがって、舟状窩の内層は、陰茎外側の表面皮膚の角化上皮に比べ、増強された浸透性を提供する。舟状窩における本発明の組成物の投与は、有効性が高く、局所的副作用の発生率が低いことが判明した。
【００３１】
舟状窩は、半固体薬物を受け入れ、かつ保持するのにうまく適合した自然の拡大したチャンバーである。本発明の組成物などの半固体薬物は、窩に入れられた場合、この腔の狭い出口である尿道口および尿道において、流れに対するより高いインピーダンスを有する。流れに対するインピーダンスは、経路の断面積と路長の積に比例する。したがって、適切に選択された粘度の半固体薬物は、自然に窩内に保持され、血管拡張薬などの活性薬剤の吸収を容易にする。組成物の粘度は、約５，０００ｃｐｓ〜約２０，０００ｃｐｓの範囲であることが適切であり、約７，０００ｃｐｓ〜約１３，０００ｃｐｓであることが好ましい。
【００３２】
舟状窩は、感染から身体を防御する自然防御システムの一部である。舟状窩は、陰茎尿道本体の隣接する海綿体部領域に比べてより免疫学的に保護された部位である。したがって、舟状窩の解剖学的境界内に半固体薬物を堆積することは、汚染物を、例えば、陰茎の表面から陰茎尿道本体に直接人為的に輸送することによって疾患に対する天然のバリアを回避することはない。舟状窩内の比較的高いグリコーゲン含量および細菌叢は、腔内に低いｐＨを自然に提供するため、プロスタグランジンＥ１の増強された溶解性を提供する酸性範囲の比較的低いｐＨの組成物は、組織を過度に刺激することなくより容易に耐性を示すことができる。
【００３３】
本発明の実施に適した半固体組成物および浸透促進剤については、その教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６０４６２４４号、第６１１８０２０号および第６３２３２４１号に詳細に記載されている。
【００３４】
図１を参照しながら、ヒト陰茎の基本構造を説明する。陰茎亀頭１３０内の舟状窩１１０は、男性尿道の内腔の自然な拡大である。舟状窩は、遠位には尿道口１２８まで伸び、近位には、対になった陰茎海綿体１３８の内側にある陰茎の軸１０４内に見いだされる海綿体１３４を通過する尿道部分である尿道１１２の下垂領域（尿道の「海綿体部」領域とも呼ばれる）まで伸びる。球部尿道１１４は、尿道の下垂領域に近位であり、球海綿体筋１４０を通過する。より近位には、尿道球腺（カウパー腺）の尿道壁内に開口１４８が見える。より近位には、尿道は前立腺１６０を通過し、射精管１５６および前立腺小室１５８の開口が尿道壁内に見える。
【００３５】
図２を参照しながら、陰茎亀頭１３０内の舟状窩１１０の詳細な構造を説明する。外尿道口１２８は、舟状窩の遠位境界である。亀頭の外表皮膚は、近位には、遠位舟状窩の内層に特有の、グリコーゲンを含まない非角化層状扁平上皮１８４へのはっきりした移行（破線）を特徴とする角化層状扁平上皮１８６（Ｐｕｄｎｅｙ，Ｊ．およびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｎｉｌｅ  ｕｒｅｔｈａ、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈ．、１４７：１５５〜１６５）により覆われている。
【００３６】
舟状窩は近位には広くなり、内層は、グリコーゲンを含む非角化層状扁平上皮１８２に変化する。この領域のグリコーゲンは、領域のｐＨを下げ、感染に対する自然防御に寄与する細菌叢を支えると考えられている。Ｈｏｌｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｆ．、他（１９９１）．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔａｌ  ｈｕｍａｎ  ｍａｌｅ  ｕｒｅｔｈｒａ、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓ．Ｒｅｓ．、２６４：２３−３２。グリコーゲンを含むこの非角化層状扁平上皮は、ホルモン制御下にあり、エストロゲン濃度の増加で大きさが増す（Ｈｏｌｓｔｅｉｎ他、１９９１）。近位舟状窩は幅が狭くなり、層状円柱上皮１８０によって内側が覆われている。
【００３７】
半固体組成物は、組成物が舟状窩内に自然に保持されるように適切に選択された粘度を有する。半固体組成物は、ニュートン性または非ニュートン性レオロジー特性を示すことができる。一部の好ましい実施形態において、本発明の半固体組成物は、非ニュートン性レオロジー特性を示し、すなわち、見かけの粘度は、組成物に加えられるずり速度に依存する。組成物は、「ずり流動化」レオロジー特性を有することが好ましい。本明細書で使用する「ずり流動化」は、ずり速度の増加による見かけの粘度の低下（ずり速度に対するずり応力の比）を指し、見かけの粘度が低下するか否かは、時間非依存的（偽塑性）、時間依存的（チキソトロープ性）または流動が開始する前に超えねばならない応力として定義される降伏応力と関係している、（ビンガム塑性体および一般化ビンガム塑性体）。一般的に、Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．、編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第２版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３中のＨａｒｒｉｓ，Ｊ．、およびＷｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．、「Ｎｏｎ−ｎｅｗｔｏｎｉａｎ  Ｆｌｕｉｄ」、ｐｐ．８５６〜８５８を参照されたい。組成物の適切な粘度範囲は、約５，０００センチポアズ（ｃｐｓ）〜約２０，０００ｃｐｓ、好ましくは約７，０００ｃｐｓ〜約１３，０００ｃｐｓである。
【００３８】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種類の血管作用性プロスタグランジン、好ましくはプロスタグランジンＥ１、アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）エステル、多糖ガム、親油性成分、および酸緩衝系を含む。プロスタグランジンは、局所用組成物に溶かすか、ほぼ均一に分散させることができるが、局所用組成物に可溶である（および溶かされている）ことが好ましい。
【００３９】
血管作用性プロスタグランジンは、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３αなどの天然に存在するプロスタグランジン；カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、サルプロストンおよびチアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）を含む天然プロスタグランジンの半合成または合成誘導体を含む末梢血管拡張薬として作用するプロスタグランジンである。プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２は、本発明の方法と併用するのに特に好ましい血管作用性プロスタグランジンである。
【００４０】
本発明の医薬組成物におけるプロスタグランジンＥ１などの血管作用性プロスタグランジンの量は、治療有効（すなわち、勃起誘導）量であり、送達される特定の血管作用性プロスタグランジン、治療される適応症、製剤を配置する皮膚および粘膜の表面積、組成物の他の成分、望ましい投与量、剤形（例えば、坐剤または局所）、および使用する特定の形態の血管作用性プロスタグランジンに応じて必然的に変化する。本明細書で総称的に使用する用語「プロスタグランジン」は、例えば、プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）、薬学的に許容できるその塩およびその低級アルキルエステルを含むプロスタグランジン遊離酸および薬学的に許容できるそれらの誘導体を指す（本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルを意味する）。組成物は一般に、組成物の全重量に基づいて、プロスタグランジンＥ１約０．００１重量パーセント〜１重量パーセントを含み、典型的にはプロスタグランジンＥ１約０．０５重量パーセント〜１重量パーセント、好ましくは約０．１重量パーセント〜０．５重量パーセントを含む。一実施形態において、プロスタグランジンＥ１は、全組成物の約０．０７重量パーセント〜全組成物の約０．４重量パーセントの量で組成物中に存在する。
【００４１】
プロスタグランジンＥ１は、当業者によく知られている。したがって、特定の好ましい量を列挙することは実際的ではないが、上記に列挙した要素を十分に考慮して当業者は容易に決定することができる。その薬理活性、副作用および通常の用量範囲については、様々な参考文献を参照することができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５１版（１９９７）、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．（１９９６）およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２８版、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（１９８２）を参照されたい。
【００４２】
さらに、１種または複数の非エコサノイド（ｎｏｎ−ｅｃｏｓａｎｏｉｄ）血管拡張薬の同時投与が望ましいことがあり、場合によっては相乗効果を示すことがある。この点については、プラゾシンとプロスタグランジンＥ１の組合せが特に有利であることが判明しており、後者の薬物は、プラゾシンの増強剤として作用するようである。
【００４３】
適切な非エコサノイド血管拡張薬には、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸エリトリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、リンシドミンクロルハイドレート（「ＳＩＮ−１」）およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）などの硝酸塩；Ｌ−アルギニンなどのアミノ酸；フェノキシベンザミン、ジベナミン、フェントラミン、タムスロシンおよびインドラミンなどの長時間および短時間作用型α−アドレナリン遮断薬、特にアルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、およびトリマゾシンなどのキナゾリン誘導体；牛車腎気丸、サツレアオボバータ（Ｓａｔｕｒｅｊａ  ｏｖｏｂａｔａ）、白花前胡（ｂａｉ−ｈｕａ  ｑｉａｎ−ｈｕ）、リポタブ（ｌｉｐｏｔａｂ）、柴朴湯、ビンポセチン、ギンコビローバ（Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、バコパ、アマチャズル（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ）、ジペノシド、呉茱萸（Ｅｖｏｄｉａ  ｒｕｔａｅｃａｒｐａ）、ルテカルピン、デヒドロエボジアミン、丹参、丹参葉（ｓａｌｖｉａｅ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ  ｒａｄｉｘ）、小柴胡湯、大棗、人参およびそれらの混合物（米国特許第６００７８２４号）などの血管拡張性天然薬草組成物およびそれらの生物活性抽出物；エルゴタミンおよびエルゴタミン類似体、例えばアセテルガミン、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）、リセルギド、メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）およびテルグリドなどの麦角アルカロイド；ジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジルなどの抗高血圧薬；ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソクスプリンなどの血管拡張薬；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドンおよび血管作用性腸ペプチドが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
血管作用性プロスタグランジンと併用する場合、プラゾシンなどのピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬は、個々のピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬の効力ならびに使用する血管作用性プロスタグランジンのタイプおよび投与量に応じて、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜２．０ｍｇの量で存在する。血管作用性プロスタグランジンおよびピペラジニルキナゾリン抗高血圧薬の投与量および比率は、実験をやり直すことなしに当業者がルーチンに決定することができる。
【００４５】
局所用組成物は、１種または複数の浸透促進剤を含有することができる。本発明にとって好ましい浸透促進剤には、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ラウリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロカプラム（アゾン（Ａｚｏｎｅ）（商標））、ジオキソラン（米国特許第４８６１７６４号に記載されている）、大環状ケトン、ＨＰ−１０１、オキサゾリドンならびに生分解性浸透促進剤（アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ−置換アミノアルカノールアルカノエートなどのＷｏｎｇ他の米国特許第４９８０３７８号および第５０８２８６６号ならびにＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ他の米国特許第６１１８０２０号に記載されているもの）、Ｎ，Ｎ−二置換アミノアルカノールアルカノエート、それらの酸付加塩および混合物などがある。例えば、ヘキサンなどの水と混和しない溶媒の存在下で、選択した種類の酸の１つとＤＤＡＩＰを冷却して混合することによるＤＤＡＩＰの結晶性酸付加塩の調製は、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６１１８０２０号に記載されている。２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル（ＤＤＡＩＰ）の酸付加塩は、無機ならびに有機であってもよい。代表的な無機酸付加塩には、ＤＤＡＩＰの塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸付加塩、およびそれらの溶媒和物が含まれる。例示的な有機酸付加塩には、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸、および乳酸付加塩、ならびにそれらのそれぞれの溶媒和物が含まれる。無機酸付加塩の中では、ＤＤＡＩＰ塩酸塩、およびＤＤＡＩＰニ水素硫酸塩が好ましい。
【００４６】
浸透促進剤は、プロスタグランジンＥ１の浸透を促進するのに十分な量で存在する。具体的な量は、望ましい放出速度および使用するプロスタグランジンＥ１の具体的な形に従って必然的に変化する。一般に、浸透促進剤は、組成物の全重量に基づいて、約０．５重量パーセント〜約２０重量パーセントの量で存在する。浸透促進剤は、組成物の約１重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在することが好ましい。浸透促進剤は、組成物の約１重量パーセント〜約５重量パーセントの量で存在することがより好ましい。
【００４７】
一般に、適切な浸透促進剤は、上記に列挙したものならびにスルホキシド、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペン、アルカノン、有機酸およびそれらの混合物から選択することができる。一般に、Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．、およびＳｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．、（編）、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ（１９９５）中のＣｈａｔｔａｒａｊ，Ｓ．Ｃ．およびＷａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｂ．、Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ｐｐ．５〜２０およびＧｏｓｈ，Ｔ．Ｋ．他、（編）、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．、Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ（１９９７）中のＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ，Ｎ．他、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔを参照されたい。適切なスルホキシドには、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびそれらの混合物が含まれる。適切なアルコールには、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オルシル（ｏｌｃｙｌ）アルコール、リノリル（ｌｉｎｏｌｙｌ）アルコール、リノレニル（ｌｉｎｏｌｅｎｙｌ）アルコールおよびそれらの混合物が含まれる。適切な脂肪酸には、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸およびイソステアリン酸ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００４８】
適切な脂肪酸エステルには、ｎ−酪酸イソプロピル、ｎ−ヘキサン酸イソプロピル、ｎ−デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルおよびそれらの混合物が含まれる。適切なポリオールには、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールおよびそれらの混合物が含まれる。
【００４９】
適切なアミドには、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、ピロリドン誘導体、環状アミド、ヘキサメチレンラウラミドおよびその誘導体、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびそれらの混合物が含まれる。適切なピロリドン誘導体には、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−デシル−チオエチル−２−ピロリドン（ＨＰ−１０１）、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキルピロリドン、Ｎ−獣脂アルキルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物が含まれる。適切な環状アミドには、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、アゾン（Ａｚｏｎｅ）（商標））、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オンおよびそれらの混合物が含まれる。
【００５０】
適切な界面活性剤には、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩およびレシチンが含まれる。適切な陰イオン性界面活性剤には、ラウリル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物が含まれる。適切な陽イオン性界面活性剤には、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、およびそれらの混合物が含まれる。適切な非イオン性界面活性剤には、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステルおよびそれらの混合物が含まれる。適切なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体には、ポロキサマー２３１、１８２、および１８４ならびにそれらの混合物が含まれる。適切なポリオキシエチレンエーテルには、４−ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ３０（商標））、（ＢＲＩＪ９３（商標））、（ＢＲＩＪ９６（商標））、２０−オレイルエーテル（ＢＲＩＪ９９（商標））およびそれらの混合物が含まれる。適切なポリオキシエチレンソルビタンエステルには、モノラウレート（ツイーン２０（ＴＷＥＥＮ２０）（商標）、スパン２０（ＳＰＡＮ２０）（商標））、モノパルミテート（ツイーン４０（ＴＷＥＥＮ４０）（商標））、モノステアレート（ツイーン６０（ＴＷＥＥＮ６０）（商標））、およびモノオレエート（ツイーン８０（ＴＷＥＥＮ８０）（商標））ならびにそれらの混合物が含まれる。適切な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルには、８−オキシエチレンステアレートエステル（ＭＹＲＪ４５（商標））、（ＭＹＲＪ５１（商標））、４０−オキシエチレンステアレートエステル（ＭＹＲＪ５２（商標））およびそれらの混合物が含まれる。適切な胆汁酸塩には、コール酸ナトリウム、ラウロコール酸（ｌａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ）、グリコール酸およびデオキシコール酸のナトリウム塩ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００５１】
適切なテルペンには、Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−エンレン（ｅｎｒｅｎｅ）、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ゲラニオール、シクロヘキセンオキシド、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、イランイラン油、アニス油、ケノポジ油、ユーカリ油およびそれらの混合物が含まれる。適切なアルカノンには、Ｎ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよびそれらの混合物が含まれる。適切な有機酸には、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、サリチル酸エステル（メチル、エチル、およびプロピルグリコール誘導体を含む）、酒石酸およびそれらの混合物が含まれる。
【００５２】
天然および修飾多糖ガムも、組成物の重要な成分である。適切な代表的ガムは、天然および修飾ガラクトマンナンガム範疇のガムである。ガラクトマンナンガムは、Ｄ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含む炭水化物ポリマー、またはそのようなポリマーの他の誘導体である。比較的多くのガラクトマンナンが存在し、これらは、その起源に応じて組成が異なる。ガラクトマンナンガムの特徴は、（１→４）連結したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の線状構造である。主鎖と（１→６）連結して一体となったα−Ｄ−マンノピラノシル単位が側鎖分岐として存在する。ガラクトマンナンガムには、２種類のマメ科植物（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓおよびｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）のいずれかの種子の粉砕した内胚乳であるグアールガム、および、イナゴマメ木（ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の内胚乳に見いだされるイナゴマメガムが含まれる。適切な修飾多糖ガムには、カルボキシメチルエーテル、エチレングリコールエーテルおよびプロピレングリコールエーテルなどの天然または置換多糖ガムのエーテルが含まれる。例示的な置換多糖ガムはメチルセルロースである。好ましい修飾ガラクトマンナンガムは、修飾グアールガムである。
【００５３】
他の適切な代表的ガムには、アガールガム（ａｇａｒ  ｇｕｍ）、カラゲナンガム、ガティガム、カラヤガム、ラムサンガムおよびキサンタンガムが含まれる。本発明の組成物は、様々なガムの混合物、またはガムと酸性ポリマーの混合物を含有することができる。
【００５４】
ガムおよび特にガラクトマンナンガムは、よく知られている材料である。例えば、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｕｍｓ：Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ＆  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．およびＢｅＭｉｌｌｅｒ  Ｊ．Ｎ．（編）、第３版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２）およびＤａｖｉｄｓｏｎ  Ｒ．Ｌ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ  ＆  Ｒｅｓｉｎｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．（１９８０）を参照されたい。大部分のガムは、様々な形、一般には粉末で市販されており、食物および局所用組成物に使える状態にある。例えば、粉末形態のイナゴマメガムは、Ｔｉｃ  Ｇｕｍ  Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ、ＭＤ）から入手可能である。
【００５５】
存在する場合、多糖ガムは、組成物の全重量に基づいて、約０．１パーセント〜約５パーセントの範囲で存在し、好ましい範囲は０．５パーセント〜３パーセントである。１つの好ましい実施形態において、多糖ガム２．５重量パーセントが存在する。例示的組成物を、以下の実施例に示す。
【００５６】
多糖ガムの任意選択の代替物は、ポリアクリル酸ポリマーである。ポリアクリル酸ポリマーの一般的な種類は、総称的に「カルボマー」として知られている。カルボマーは、ポリアルケニルポリエーテルとわずかに架橋したポリアクリル酸ポリマーである。それは「カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）（商標）」の名称でＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ、Ｏｈｉｏ）から市販されている。特に好ましい種類のカルボマーは、「カルボポール９４０（ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０）」と称するものである。
【００５７】
使用に適した他のポリアクリル酸ポリマーは、「ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐｎａｙ）および「ポリカルボフィル（ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ）（商標）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）の名称で市販されているものである。ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（商標）ポリマーは、Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートおよびアクリル酸、メタクリル酸、またはそれらのうちの一方の単純なエステルの一つ以上のモノマーをスクロースのアリルエーテルもしくはペンタエリトリトールのアリルエーテルと架橋させたコポリマーである。ポリカルボフィル（ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ）（商標）増強剤は、ジビニルアルコールと架橋しているポリアクリル酸である。
【００５８】
ポリアクリル酸ポリマーが存在する場合、それらは、その全重量に基づいて、組成物の約０．５パーセントから約５パーセントである。
【００５９】
別の重要な成分は、親油性成分である。本明細書で使用する「親油性成分」は、親油性でもあり親水性でもある試剤を指す。薬学分野の当業者は、所与の化合物の親油性の性質、すなわち「親油性」が、他の化合物と比較するために、分配係数を用いることによりルーチンに定量化されることを理解しているはずである。分配係数は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）により、不均一系（２相の）が平衡状態にある場合の２相間の物質の分布の比として定義され、２相中の同一分子種の濃度（すなわち、厳密に言えば活性）の比は、一定温度では一定である。
【００６０】
Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、およびそれらの混合物は、親油性成分としての役割を果たすことができる。例示的で適切なアルコールは、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールであり、適切なエステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピルである。本明細書で使用する用語「脂肪族アルコール」には、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどのポリオールが含まれる。一実施形態において、アルコールとエステルの混合物が好ましく、特に、エタノールとラウリン酸エチルの混合物が好ましい。
【００６１】
一実施形態において、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、および、親油性成分を含むそれらの混合物には、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群から選択されるグリセロールのＣ８〜Ｃ３０脂肪族エステルが含まれる。適切な脂肪族エステルには、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸およびそれらの混合物のグリセリルエステルが含まれる。適切な飽和脂肪酸には、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸が含まれる。適切な不飽和脂肪酸には、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸が含まれる。適切なグリセリルエステルには、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリン、好ましくはトリミリスチンが含まれる。
【００６２】
必要な親油性成分の濃度は、望ましい半固体粘稠度および望ましい皮膚浸透促進効果などの他の因子に従って必然的に変化する。適切には、親油性成分の濃度は、組成物の全重量に基づいて、０．５重量パーセント〜４０重量パーセントの範囲内である。好ましい局所用組成物は、組成物の全重量に基づいて、７重量パーセント〜４０重量パーセントの範囲内で親油性成分を含有する。
【００６３】
脂肪族アルコールと脂肪族エステルの混合物を使用する場合、適切なアルコールの量は、０．５パーセント〜１０パーセントの範囲内である。１つの好ましい実施形態において、アルコールの量は、５パーセント〜１５パーセントの範囲内であるが、脂肪族エステルの量は、２パーセント〜１５パーセントの範囲内である（ここでも組成物の全重量に基づく）。別の好ましい実施形態において、アルコールの量は、０．５パーセント〜１０パーセントの範囲内であるが、脂肪族エステルの量は、０パーセント〜１０パーセントの範囲内である（ここでも組成物の全重量に基づく）。
【００６４】
必要な親油性成分の濃度は、望ましい半固体粘稠度および望ましい皮膚浸透促進効果などの他の因子に従って必然的に変化する。好ましい局所用組成物は、組成物の全重量に基づいて、７重量パーセント〜４０重量パーセントの範囲内で親油性成分を含有する。脂肪族アルコールと脂肪族エステルの混合物である親油性成分を使用する場合、アルコールの好ましい量は、５パーセント〜１５パーセントの範囲内であるが、脂肪族エステルの好ましい量は、２パーセント〜１５パーセントの範囲内である（ここでも組成物の全重量に基づく）。
【００６５】
任意ではあるが、好ましい成分は、乳化剤である。重要な因子ではないが、適切な乳化剤は一般に、１０を超える親水性親油性バランスを示すはずである。スクロースエステル、具体的にステアリン酸スクロースは、組成物の乳化剤としての役割を果たすことができる。ステアリン酸スクロースは、様々な商業ソースから入手できるよく知られた乳化剤である。乳化剤を使用する場合、組成物の全重量に基づいて、約２パーセントまで存在するステアリン酸スクロースが好ましい。また、好ましいステアリン酸スクロース乳化剤の量は、乳化剤と多糖ガムの重量比として表すことができる。望ましい半固体粘稠度および分離抵抗性を生じるために、１：６の乳化剤とガムの比が好ましく、１：４の比は最も好ましい。
【００６６】
ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコール、および脂肪酸グリセリドを含む他の乳化剤も適している。適切なポリオキシエチレンソルビタンエステルには、モノラウレート（ツイーン２０（ＴＷＥＥＮ２０）（商標）、スパン２０（Ｓｐａｎ２０）（商標））、モノパルミテート（ツイーン４０（ＴＷＥＥＮ４０）（商標））、モノステアレート（ツイーン６０（ＴＷＥＥＮ６０）（商標））、およびモノオレエート（ツイーン８０（ＴＷＥＥＮ８０）（商標））ならびにそれらの混合物が含まれる。好ましい脂肪酸グリセリドには、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンが含まれる。
【００６７】
組成物には、酸緩衝系が含まれる。酸緩衝系は、組成物のｐＨを望ましい範囲内に維持または緩衝化する働きをする。本明細書で使用する用語「緩衝系」または「緩衝液」は、水溶液中で、酸または塩基が加えられた場合、ｐＨ（すなわち、水素イオン濃度または活性）の大きな変化に対してそのような溶液を安定化する一つまたは複数の溶質物質に関係がある。上記に示した範囲における開始緩衝化ｐＨ値からのｐＨの変化に対する抵抗性に関与する一つまたは複数の溶質物質はよく知られている。適切な緩衝剤は数え切れないほど存在するが、リン酸カリウム一水和物が、本発明の組成物に効果的であることが判明した。
【００６８】
医薬組成物の最終ｐＨ値は、生理的に適合する範囲内で変化することができる。必然的に、最終ｐＨ値は、ヒト皮膚に対して刺激性ではない。この制約に違反することなく、プロスタグランジンＥ１の安定性を改善し、必要な場合に粘稠度を調整するためにｐＨを選択することができる。一実施形態において、好ましいｐＨ値は約３．０〜約７．４、より好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６である。
【００６９】
組成物の残りの成分は水であり、これは、必ず精製されている。組成物は、組成物の全重量に基づいて、約５０〜約９０パーセントの範囲内で水を含有する。存在する水の具体的な量は重要ではないが、望ましい粘稠度および／または他の成分の濃度を得るために調整することができる。
【００７０】
プロスタグランジンＥ１安定剤、着色剤、レオロジー剤、および保存剤を、プロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を過度に制限しないか、望ましい半固体粘稠度を妨げない程度に添加することができる。
【００７１】
半固体医薬組成物の考えられる剤形は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、コロイド状懸濁剤などであり、経皮パッチおよび類似の装置で使用するのに適した組成物も含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
上記に列挙した成分は、半固体製剤全体に均一に分散されたプロスタグランジンＥ１を含む安定な組成物を生成するあらゆる順序および様式で配合することができる。そのような組成物を調製するための利用可能な一つのアプローチは、予め混合した水／緩衝液中に多糖ガム（またはポリアクリル酸ポリマー）を均一に分散し、次いで、得られた混合物を十分にホモジナイズ（すなわち混合）することを含み、これを「Ａ部」と呼ぶことにする。存在する場合、乳化剤は、多糖ガムを分散する前に水／緩衝液に加える。例えば、濃リン酸または水酸化ナトリウムを加えることにより、Ａ部のｐＨ値を望ましいレベルまで調整するあらゆる適切な方法を用いることができる。
【００７３】
別々に、プロスタグランジンＥ１を、撹拌しながら親油性成分（これ自体、アルコールの混合物、エステルの混合物、またはエステルを含むアルコールの混合物であってもよい）に溶かす。次に、浸透促進剤を加える。あるいは、親油性成分にアルコールとエステルの双方が含まれる場合、プロスタグランジンＥ１をアルコールに溶解した後、浸透促進剤を添加し、続いてエステルを添加することができる。どちらの場合でも、得られた混合物を「Ｂ部」と呼ぶことにする。最終ステップは、絶えず混合しながらＢ部をＡ部にゆっくりと添加（例えば滴下）することを含む。
【００７４】
得られる局所用組成物は、比較した場合、薬物の過負荷のないプロスタグランジンＥ１の浸透およびバイオアベイラビリティの向上、皮膚損傷および関連する炎症の減少、および剤形の設計における柔軟性の向上を含む前述の有利な特性を示す。これらの組成物は、他の送達法に伴う低いバイオアベイラビリティおよび急速な化学分解を回避しながら、末梢血管疾患、男性インポテンスおよびプロスタグランジンＥ１により治療される他の疾患の長期治療に使用することができる。患者の皮膚への局所用組成物中のプロスタグランジンＥ１の適用は、所定量のプロスタグランジンＥ１を連続的に患者に投与することを可能にし、注入によるより大用量の単回または複数回投与により見られる望ましくない作用を回避する。持続的な投与速度を維持することにより、患者の標的組織におけるプロスタグランジンＥ１濃度を、最適治療範囲内により良く維持することができる。
【００７５】
一実施形態において、組成物は、組成物の重量に基づいて、修飾多糖ガム約０．０１パーセント〜約５パーセント；ＰＧＥ１、薬学的に許容できるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物からなる群から選択されるプロスタグランジン約０．００１パーセントから約１パーセント；ＤＤＡＩＰまたはその塩約０．５パーセントから約１０パーセント；エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される低級アルコール約０．５パーセントから約１０パーセント；ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択されるエステル約０．５パーセントから約１０パーセント；および酸緩衝液を含む。また、組成物は、ステアリン酸スクロース約２パーセントまでを含むことが好ましい。
【００７６】
また、場合により、組成物は、乳化剤約５パーセントまでを含む。また、組成物は、乳化剤約２パーセントまでを含むことが好ましい。適切な乳化剤には、ツイーン、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンが含まれる。好ましい乳化剤はトリミリスチンである。
【００７７】
本発明の実施を以下の実施例において示す。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明を例示するものである。プロスタグランジンＥ１の有効性に有害な影響を及ぼさない治療組成物の変形形態は、当業者には明らかであり、本発明の範囲内にある。例えば、着色剤、抗微生物保存剤、乳化剤、香料、プロスタグランジンＥ１安定剤などの追加成分を、得られる組成物が前述のような望ましい特性を保持する限り、組成物に含めることができる。保存剤は、存在する場合、通常、約０．０５パーセント〜約０．３０パーセントの量で添加される。適切な保存剤には、メチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が含まれる。適切な香料（ｐｅｒｆｕｍｅ）および芳香料（ｆｒａｇｒａｎｃｅ）は当技術分野において知られており、適切な香料は、組成物の全重量に基づいて、約５パーセントまでのミルテノール、好ましくは約２パーセントのミルテノールである。また、本発明の組成物は、望ましい場合、少量、約０．０１〜約４重量パーセントの局所麻酔薬を含むことができる。典型的な局所麻酔薬には、リドカイン、ジクロニン、ジブカイン、薬学的に許容できるそれらの塩および混合物が含まれる。１つの好ましい実施形態において、局所麻酔薬は、組成物の重量に基づいて、ジクロニン約０．５パーセントである。
【００７８】
医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含む投薬単位に細分される。単位剤形は、包装した製剤であり、個別の量の医薬製剤を含む包装は、例えば、硬質プラスチックディスペンサまたは柔軟性のあるパケットである。
【００７９】
本発明の別の態様は、適切な容器中、好ましくは米国特許第６２２４５７３号に開示されたディスペンサなどの容器中に、前述のような勃起障害を治療するための組成物を表示使用説明書と一緒に含む製品である。あるいは、容器は、先端部が広がった管などの適切な開口部サイズの管、小袋、包み、または小型容器であってもよく、任意の適切な材料、例えば硬質プラスチックまたは軟質プラスチックでできていてもよい。
【００８０】
表示使用説明書は、パンフレット、製品の包装に貼り付けられるか添付されるラベルの形態で提供することができる。
【００８１】
表示使用説明書は、勃起障害に苦しむ患者の陰茎の舟状窩に本発明の組成物を投与するために、性交の約５〜３０分前に、陰茎を垂直に保ち、尿道口を開口状態に保ち、尿道口に容器の先端部を導入することなく組成物を舟状窩に入れるように患者に指示を与えるものである、図３Ａ〜３Ｂを参照。印刷された表示使用説明書は、そのような表示使用説明書が本発明に従って勃起障害を治療する方法について記載しているので、本発明の組成物と機能的に関連している。表示使用説明書は、ある組成物が任意の特定使用法について認可される前に、米国食品医薬品局などの責任ある国立監督官庁によって販売が認可されなければならない点で、本発明の重要な態様である。そのプロセスの一部には、最終的に販売される医薬組成物に添付するラベルを提供することが含まれる。ラベルには、組成物の定義、ならびに臨床薬理学、作用機序、薬剤耐性、薬物動態、吸収、バイオアベイラビリティ、禁忌症などのその他の項目が含まれるが、必要な用量、投与および用法も提供するものとする。したがって、適切な治療使用説明書とディスペンサ付き組成物の組合せは、いったん患者に販売されると、薬物の適切な用法にとって重要である。このような治療使用説明書は、本明細書で上記に示した治療の方法に従って用法について記載するものとする。
【００８２】
投薬単位製剤中の活性成分の量は、血管作用性プロスタグランジンの特定の適用および効力に従って０．０１ｍｇ〜１ｇと変化させるか、調整することができる。例えば、血管作用性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１である場合、投薬単位あたりプロスタグランジンＥ１約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇが存在し、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇであることが好ましく、別の実施形態では、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜約０．３ｍｇである。望ましい場合、組成物は、ピペラジニルキナゾリン抗高血圧症薬などの他の適合する治療薬も含有することができる。
【００８３】
「オンデマンド」治療の場合、半固体血管作用性プロスタグランジン組成物は、性交の約２〜３０分前、好ましくは性交の５〜１５分前に陰茎の舟状窩に適用しなければならない。一部の実施形態では、性交の予想される場面と必ずしも関係しない日常的な治療法を行うことができる。このような実施形態において、半固体血管作用性プロスタグランジン組成物は、少なくとも１週２回、好ましくは１日おきに、または毎日、陰茎の舟状窩に適用することができる。
【００８４】
特に指定のない限り、各組成物は、それぞれの指定した成分を従来の方法で一緒に混合することにより調製される。
実施例１：局所用プロスタグランジンＥ１組成物Ａ
組成物Ａを以下の通り調製した。組成物のＡ部は、プロスタグランジンＥ１（アルプロスタジルＵＳＰ）０．４重量部を、エチルアルコール５重量部に溶かすことにより生成した。次に、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル５重量部をアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に混ぜ入れ、続いてラウリン酸エチル５重量部を混ぜ入れた。
【００８５】
Ｂ部は、ｐＨ５．５の水／緩衝液から開始して調製した。水／緩衝液は、０．１Ｍ溶液を作製するために、十分なリン酸カリウム一水和物を精製水に加えることにより調製した。水／緩衝液のｐＨは、強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）で５．５に調整した。緩衝液は、全組成物の約８０部に相当した。本明細書で指定される部はすべて、重量部である。
【００８６】
緩衝液に、ラウリン酸エチル０．５重量部を加えた。次に、イナゴマメガム（粉末形）を緩衝液に分散し、ホモジナイザーを使用してホモジナイズした。以下の表１は、成分のリストを含む。
【００８７】
得られた組成物は、パッチおよび粘着片などの支持デバイスを必要することなく、皮膚への適用に適した塗付可能な半固体製剤であった。組成物は、外見が均一であり、分離に対して抵抗性でもあった。
【００８８】
追加の例示的組成物Ｂ〜Ｈは、表１に列挙した成分を用い、同じように調製した。上述の通り、組成物Ｈなどの他の実施形態において、組成物は、修飾多糖ガム、適切には、グアールガムなどの修飾ガラクトマンナンガムを含むことができる。あるいは、多糖ガムの代わりに、ポリアクリル酸ポリマーを使用することができる。
【００８９】
組成物Ａは、モデル障壁として脱皮したヘビの皮膚を使用し、皮膚浸透について評価した。脱皮したヘビの皮膚は、カンザス大学のＡｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｕｎｉｔから入手した。頭部および尾部を取り除き、皮膚を、無作為に試験切片に分割し、次いで、浸漬により水和した。
【００９０】
次いで、試料を、Ｆｒａｎｚ型拡散セル（表面積１．８ｃｍ２）を用いて評価した。具体的には、皮膚片を、小さな磁気棒が挿入され、等張緩衝液で満たされている垂直拡散セルアセンブリのレセプタセルの上にのせた。シールと、続いてドナーセルを皮膚切片の上に置いた。２個のセルを一緒に固定した。均一な分布を保証するため、既知量の製剤をドナーセルに正確に適合した小さなキャップ付きバイアル（重量０．５ｇ）の底に適用した。バイアルを、ドナーセルの皮膚上に置いた。成分の蒸発を少なくするため、ドナーセルおよびバイアルを、耐水性粘着バンドにより一緒にテープで止めた。セルを、撹拌水浴（摂氏３２℃）に移した。試料を、４時間にわたり１時間毎にセルから取り出し、プロスタグランジンＥ１の濃度について分析し、濃度の変化は、浸透した量を示す。複数の皮膚試料を用いた試験により、平均化されたデータが得られた。薬物浸透の評価における脱皮したヘビの皮膚の使用に関する考察については、参照により本明細書に組み込まれているＨｉｇｕｃｈｉの米国特許第４７７１００４号を参照されたい。
【００９１】
プロスタグランジンＥ１は、４時間にわたり比較的持続的な速度で速やかに浸透した。浸透試験の結果を、以下の表２に示す。
実施例２：局所用プロスタグランジンＥ１組成物Ｂ
組成物Ｂは、以下の表１に列挙した成分を使用して調製した。組成物Ｂは、組成物Ａよりも多くのプロスタグランジンＥ１を含んでいた。この薬物負荷の増加にもかかわらず、組成物Ｂは、同様の半固体粘稠度および均一な外見を示した。プロスタグランジンＥ１の浸透は、実施例１に記載の技法に従って測定した。組成物Ｂは、プロスタグランジンＥ１の比較的速い持続性の送達を提供した。結果を、表２に示す。
実施例３：局所用プロスタグランジンＥ１組成物Ｃ
組成物Ｃは、以下の表１に列挙した成分を使用して調製した。組成物Ｂは、組成物ＡまたはＢよりも多くのプロスタグランジンＥ１を含んでいた。薬物負荷の増加は、粘稠度または外見にほとんどまたはまったく影響を及ぼさず、これは、組成物ＡおよびＢの粘稠度または外見と実質的に一致した。プロスタグランジンＥ１の浸透は、この場合も実施例１に記載の技法に従って測定した。この試験によれば、組成物Ｃも、プロスタグランジンＥ１の比較的速い持続性の送達を提供した。結果を以下の表２に示す。
実施例４：局所用プロスタグランジンＥ１組成物Ｄ
組成物Ｄは、以下の表１に列挙した成分を使用して調製した。この場合も、好ましい粘稠度および分離抵抗性に実質的に影響を及ぼすことなくプロスタグランジンＥ１の濃度を増加させた。プロスタグランジンＥ１の浸透は、この場合も実施例１に記載の技法に従って測定した。結果を以下の表２に示す。
実施例５：局所用プロスタグランジンＥ１組成物Ｅ
組成物Ｅは、以下の表１に列挙した成分を使用して調製した。本発明による組成物の再現性を評価するため、この場合にも、組成物Ｄのレシピを組成物Ｅに適用した。再現性は、組成物Ｅの好ましい半固体粘稠度および分離抵抗性により実質的に確認された。プロスタグランジンＥ１の浸透は、この場合も実施例１に記載の技法に従って測定した。組成物ＥからのプロスタグランジンＥ１の送達は、この場合も比較的速く持続性であった。結果を以下の表２に示す。
実施例６：局所用プロスタグランジンＥ１組成物Ｆ
組成物Ｆについては、プロスタグランジンＥ１の濃度を再び増加させた。具体的な成分を表１に列挙する。好ましい粘稠度および分離抵抗性は低下していない。浸透分析の結果を、以下の表２に示す。
実施例７：局所用プロスタグランジンＥ１組成物Ｇ
組成物Ｇは、表１に列挙した成分を使用して調製した。組成物Ｇについは、エステル成分（ラウリン酸エチル）を省き、エタノールの濃度を対応する量まで増加させた以外は組成物Ｆのレシピを繰り返した。得られた組成物も、均一な外見および分離抵抗性を有する、塗付可能な半固体であった。浸透分析の結果を以下の表２に示す。依然として好ましいが、これらの結果は、エステル成分とアルコール成分の双方が含まれる親油性化合物に由来する本発明の組成物の相対的利点を反映している。
【００９２】
【表１】
2006512291.tif 000003
実施例８：浸透プロフィールの比較
表２は、本発明による各実施例組成物について、４時間にわたる１時間毎に浸透するプロスタグランジンＥ１の累積量を示す。これらのデータは、プロスタグランジンＥ１薬物を経皮的に送達する本発明の能力を示している。
【００９３】
【表２】
2006512291.tif 000004
本発明による組成物の有効性をさらに評価するため、比較例組成物を調製した。第１の比較例（比較例１）は、ＤＤＡＩＰ浸透促進剤を省いた以外は、組成物ＤおよびＥと同じレシピで調製した。第２の比較例（比較例２）については、この場合もＤＤＡＩＰを省いたが、エタノールの濃度を対応する量まで増加させた。使用した具体的な成分を、以下の表３に列挙する。
【００９４】
【表３】
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プロスタグランジンＥ１の浸透を、実施例１に記載の技法に従って評価した。結果を、以下の表４に示す。
【００９５】
【表４】
2006512291.tif 000006
実施例９：単回使用二重盲検および非盲検臨床試験
０．４重量％プロスタグランジンＥ１（プロスタグランジンＥ１またはアルプロスタジル）局所用組成物（上記の実施例４および表１の組成物Ｄ）の安全性および有効性を、３カ所の試験施設において計１４３名の男性で評価した。この試験は、二重盲検プラセボ制御クロスオーバー部分および非盲検部分から構成された。
【００９６】
試験の二重盲検プラセボ制御部分には、６４名の男性が参加し完了した（以下の表５）。非盲検部分の試験には、７９名の男性が参加し完了した（以下の表５）。臨床試験の結果についての考察を以下に要約する。
【００９７】
試験対象患者基準
１．男性、年齢２１〜７０歳（２１歳及び７０歳を含む）。
【００９８】
２．過去６カ月の間に心因性、神経性、または血管性の原因のため、性交に十分な硬直した勃起を達成および維持できないこととして定義される勃起障害の病歴記録。これには、性交に十分なある程度の勃起はまだあるが、一貫してではない患者が含まれ、これは、老化が始まった軽度から中等度のインポテンスの男性に典型的な愁訴である。勃起障害の診断は、病歴および身体検査に基づいた。
【００９９】
臨床試験除外基準
１．尿道狭窄または閉塞の病歴。
【０１００】
２．治験責任医師の見解が試験の結果に影響を及ぼす可能性のある、心臓、肝臓および／または腎臓機能の既存の障害（ホルモン起源の勃起障害についての、うっ血性心不全、不安定狭心症または最近の急性心筋梗塞、コントロール不良の糖尿病など）を示す、病歴、身体検査またはスクリーニング試験からの知見の任意の組合せ。
【０１０１】
３．陰茎インプラント、前立腺摘除または前立腺癌、対麻痺または四肢麻痺を含む陰茎外傷を含む陰茎手術の病歴。
【０１０２】
４．鎌状赤血球貧血、多発性骨髄腫、または白血病などの持続勃起症の素因となり得る任意の状態。
【０１０３】
５．アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）以外の治療を必要とする高血圧（座位の拡張期血圧＞９０または収縮期血圧＞１５０）。
【０１０４】
６．身体検査により決定されるような性感染病の存在。
【０１０５】
７．この試験への参加前の４週間以内の陰茎海綿体注入または外部勃起装置の使用。
【０１０６】
８．ペイロニー病または陰茎上の任意の触診可能な繊維性瘢痕もしくはプラーク、腫脹および硬直刺激中の湾曲の証拠、または陰茎皮膚もしくは亀頭の粘膜の異常。
【０１０７】
９．抗うつ薬、いくつかの抗高血圧薬、鎮静剤、ホルモンおよびいくつかのアレルギー用薬などの性活動を妨害することが知られている任意の併用薬。
【０１０８】
１０．この試験に参加する３０日以内に任意の治験中の治療を受けている。
【０１０９】
１１．インフォームドコンセントを与えることができないこと、または与える意志がないこと。
【０１１０】
この試験における患者母集団は、４９〜７０歳の年齢範囲の男性から構成された。
【０１１１】
【表５】
2006512291.tif 000007
臨床効果は、６点の分類尺度（表６）を用い、投薬前後の患者病歴および患者の評価質問表から評価した。試験の二重盲検部分では、各患者に、５〜７日間のウォシュオフ期間のあるクロスオーバー方式でプラセボ１回および活性投与量を１回投与した。非盲検部分では、患者に、活性投与量１回のみを投与した。治験資材は、各々がクリーム２５０ｍｇ（正味重量）およびプロスタグランジンＥ１１ｍｇを含む単回投与容器に包装されていた。
【０１１２】
有効反応率は、男性の総数の中で性交に十分な勃起のあった男性の数として決定した。成功と考えるには、投与量の投与後に８〜１０のスコアが達成されなければならないか、患者は、性交を持ったのでなければならない。
【０１１３】
統計分析は、対応のあるｔ検定を用いて反応前後のスコアを比較した。試験の二重盲検部分であるか試験の非盲検部分であるかにかかわらず、活性薬剤を投与した患者の各群には投与前後のすべてのスコア間に統計的有意差（Ｐ＜０．００１）が見いだされた。また、統計的有意性は、１試験施設ごとに、活性群とプラセボ群の間に見られた。
【０１１４】
【表６】
2006512291.tif 000008
【０１１５】
【表７】
2006512291.tif 000009
局所用プロスタグランジンＥ１組成物は、中等度から重度のインポテンスを有するインポテンス男性において安全かつ有効であることが判明した。有効率は、重度にインポテンスな男性において６４．７％（患者１０２名中６６名）であり、軽度から中等度にインポテンスな男性において１００％（患者４１名中４１名）であった。試験の全臨床有効率は、以下の表８に示すように７４．８％（患者１４３名中１０７名）である。
【０１１６】
【表８】
2006512291.tif 000010
プロスタグランジンＥ１局所用組成物は、軽度から中等度のインポテンスな患者母集団において極めて有効（１００％）であった。軽度から中等度のインポテンスの区分が最も多い区分であり、すべての勃起障害愁訴の７０％に相当すると推定される。製品は、重度にインポテンスな試験母集団においても極めて有効（６４．７％）であった。
【０１１７】
プラセボの有効反応は、試験の二重盲検部分で検討された患者６４名中３名（４．７％）でのみ見られた。これは、他の臨床試験で報告されている約１０％という予想される率をはるかに下回る。この低い率は、おそらく、試験の二重盲検部分に登録された患者の大部分（６３％）が、重度のインポテンスに分類されたという事実に起因する。患者６４名中１７名（２６．６％）がプラセボによる改善を示したが、それらの患者のうち３名のみが、有効であると評価される（分類尺度で８または１０）十分な改善を示した。
【０１１８】
【表９】
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非盲検での有効率は、二重盲検での有効率よりも低かった（表９）。これは、主に、二重盲検部分に比べ、試験の非盲検部分に比較的多数の重度にインポテンスな男性が登録されたことによるものであった。（表８）。試験の非盲検部分に登録した男性のうち７９．７％（７９名中６３名）が重度にインポテンスであると評価されたが、二重盲検部分に参加するときに重度にインポテンスと評価されたのは６０．９％（６４名中３９名）に過ぎなかった。重度にインポテンスな母集団の中の有効率がより低いと予想されるのは、定義からして、これらの男性がほとんどまたはまったく機能を有さないためである。実際的に、０、２または４から８または１０までのインポテンス分類を移動することはより困難であると予想される。重度にインポテンスな男性の大部分は有意な改善を示したが、３６名の男性（１０２名中３６名すなわち３５．３％）は、有効であると分類されるに十分な改善を示さなかった。
【０１１９】
この試験で観察された有害事象は、適用部位における軽度の一過性灼熱感または刺痛であった。全身性の毒性副作用は観察されなかった。また、試験にかかわったどの配偶者も有害事象を報告しなかった。どの患者も試験から脱落せず、追跡し損ねることはなかった。
実施例１０：複数回使用の非盲検臨床試験
０．４％のプロスタグランジンＥ１局所組成物（上記の実施例４および表１の組成物Ｄ）の安全性および有効性を、３カ所の試験施設において計５６名の男性の追加試験で評価した。器質的勃起障害をもつ５６名の男性患者が試験に参加し完了した。患者を、国際勃起機能不全スコア（ＩＩＥＦ）および投与前の性的接触プロフィール（ＳＥＰ）に対する回答に基づいて群に分類した。４９名の患者は、軽度から中等度の勃起障害を有するとして分類され、７名の患者は、重度の勃起障害を有するとして分類された。各患者には、複数回使用在宅試験において４週間にわたり３〜１０回量の投薬をするよう求めた。軽度から中等度の群の全有効率は、７５％であった。この試験の結果は、実施例９において上記で報告した合算全有効率に一致した。どの患者も、この複数回使用の試験から脱落せず、重度の有害事象は認められなかった。
【０１２０】
試験対象患者基準
１．男性、年齢２１〜７０歳（２１歳及び７０歳を含む）。
【０１２１】
２．過去６カ月の間に心因性、神経性、または血管性の原因のため、性交に十分な硬直した勃起を達成および維持できないこととして定義される勃起障害の病歴記録。これには、性交に十分なある程度の勃起はまだあるが、一貫してではない患者が含まれ、これは、老化が始まった軽度から中等度のインポテンスの男性に典型的な愁訴である。勃起障害の診断は、病歴および身体検査に基づいた。
【０１２２】
臨床試験除外基準
１．尿道狭窄または閉塞の病歴。
【０１２３】
２．治験責任医師の見解が試験の結果に影響を及ぼす可能性のある、心臓、肝臓および／または腎臓機能の既存の障害（ホルモン起源の勃起障害についての、うっ血性心不全、不安定狭心症または最近の急性心筋梗塞、コントロール不良の糖尿病など）を示す、病歴、身体検査またはスクリーニング試験からの知見の任意の組合せ。
【０１２４】
３．陰茎インプラント、前立腺摘除または前立腺癌、対麻痺または四肢麻痺を含む陰茎外傷を含む陰茎手術の病歴。
【０１２５】
４．鎌状赤血球貧血、多発性骨髄腫、または白血病などの持続勃起症の素因となり得る任意の状態。
【０１２６】
５．アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）以外の治療を必要とする高血圧（座位の拡張期血圧＞９０または収縮期血圧＞１５０）。
【０１２７】
６．身体検査により決定されるような性感染病の存在。
【０１２８】
７．この試験に参加する前の４週間以内の陰茎海綿体注入または外部勃起装置の使用。
【０１２９】
８．ペイロニー病または陰茎上の任意の触診可能な繊維性瘢痕もしくはプラーク、腫脹および硬直刺激中の湾曲の証拠、または陰茎皮膚もしくは亀頭の粘膜の異常。
【０１３０】
９．抗うつ薬、いくつかの抗高血圧薬、鎮静剤、ホルモンおよびいくつかのアレルギー用薬などの性活動を妨害することが知られている任意の併用薬。
【０１３１】
１０．この試験に参加する３０日以内に任意の治験中の治療を受けている。
【０１３２】
１１．インフォームドコンセントを与えることができないこと、または与える意志がないこと。
【０１３３】
この試験における患者母集団は、４９〜７０歳の年齢範囲の男性から構成された。
【０１３４】
【表１０】
2006512291.tif 000012
臨床効果は、国際勃起機能スコア（表１１）および性的接触プロフィール（ＳＥＰ）６点分類尺度（表１２）を用い、投薬前後の患者の病歴および患者の評価質問表から評価した。各患者に１０回分の活性投与量を渡し、自宅で服薬して４週間の間にできるだけ多くの性交を試みるよう求めた。医薬は、特別に設計された単回投与用ディスペンサに包装された。
【０１３５】
【表１１】
2006512291.tif 000013
有効反応率は、性交を試みた全回数のうちの性交が成功した回数として決定した。成功と考えるには、投与量の投与後に８〜１０のＳＥＰスコアが達成されなければならないか、患者は、満足な性交を持ったのでなければならない。統計分析は、カイ二乗統計値を用いて前後の反応スコアを比較した。投与前後のスコア間の統計的有意差（Ｐ＜０．００１）が、活性医薬の投与を受けた各群の患者について見いだされた。
【０１３６】
【表１２】
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有効反応率は、性交を試みた全回数のうちの性交が成功した回数として決定した。成功と考えるには、投与量の投与後に８〜１０のＳＥＰスコアが達成されなければならないか、患者は、満足な性交を持ったのでなければならない。統計分析は、カイ二乗統計値を用いて前後の反応スコアを比較した。投与前後のスコア間の統計的有意差（Ｐ＜０．００１）が見いだされた。
【０１３７】
【表１３】
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【０１３８】
【表１４】
2006512291.tif 000016
前に考察したように、プロスタグランジンＥ１局所用組成物は、軽度から中等度のインポテンスの患者母集団において極めて有効（７５％）であった。軽度から中等度のインポテンスの区分が最も多い区分であり、すべての勃起障害愁訴の７０％に相当すると推定される。製品は、重度にインポテンスな試験母集団においてあまり有効でなかったが（４４％）、この群における前後の治療スコア間には統計的有意差が認められた。重度の群の男性がすべて、試験前にまったく勃起機能を有さなかったにもかかわらず、７名中４名の男性（５７％）は、１０回の投与のうち少なくとも３回から性交に成功した。
【０１３９】
この試験で観察された有害事象は、適用部位における軽度の一過性灼熱感または刺痛であった。全身性の毒性副作用は観察されなかった。また、試験にかかわったどの配偶者も有害事象を報告しなかった。どの患者も試験から脱落せず、追跡し損ねることはなかった。
【０１４０】
この臨床試験の結果は、軽度、中等度から重度のインポテンスを治療するための、本発明のプロスタグランジンＥ１０．４％局所用組成物の使用が、安全かつ有効であることを示している。
実施例１１：第３相臨床試験
第３相臨床試験は、０マイクログラム（ｍｃｇ）（プラセボ）、１００ｍｃｇ、２００ｍｃｇまたは３００ｍｃｇのＰＧＥ１投与量を有する４種類の試験組成物を製造するために変更された表１の局所用組成物Ｉを用いて行った。
【０１４１】
登録患者には４週間の非治療期間を設け、次いで、試験の１２週持ち帰り部分については、プラセボ、１００ｍｃｇ、２００ｍｃｇまたは３００ｍｃｇの４治療群のうち１つに無作為に割り当てた。
【０１４２】
試験対象患者基準は、少なくとも２１歳で年齢制限の上限はなく、３ヶ月若しくはそれ以上の期間勃起障害の病歴があり、ＩＩＥＦ勃起機能ドメインスコアが２５以下であり、非治療期間に少なくとも４回の性交を試みた患者とした。
【０１４３】
未治療の内分泌疾患、顕著な陰茎病変、起立性低血圧症の病歴、失神発作、または前失神症状（過去６カ月）、臨床的に有意な肝または腎疾患、心筋梗塞の病歴（過去６カ月以内）、脳卒中または脊髄損傷などの顕著な神経系疾患に起因する勃起障害患者、処方または店頭で買える勃起障害薬または療法を現在受けている患者、またはアルプロスタジルに対するアレルギーの病歴を有する患者はすべて、試験から除外した。
【０１４４】
試験から除外されなかった患者は、前立腺摘除の病歴のある患者、コントロールされている糖尿病患者、硝酸エステル薬およびα遮断薬を服用している患者、および経口ＰＤＥ５阻害薬療法（シルデナフィル、バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ）（商標））が有効でなかった病歴のある患者であった。第３相治療群の人口統計的およびベースライン特性を以下の表１５に要約する。ある患者は、２種類以上の合併症状を有していたかもしれないため、「病歴」の下のパーセントの合計は、１００％を超える。
【０１４５】
第３相臨床試験は、軽度から重度の勃起障害患者における持ち帰り試験を含む無作為化、プラセボ対照、二重盲検、および類似の（ｐａｒａｌｌｅｌ）治療デザインの試験デザインに基づいた。米国の８５カ所の施設において２件の別々の試験を行った。患者母集団は、２４〜８７歳の男性１７３２名から構成された。開始母集団のうち、１４１０名が試験を完了し、脱落率は１８％であった。患者を、プラセボ、プロスタグランジンＥ１投与量１００マイクログラム、２００マイクログラム、および３００マイクログラムの４つの類似の治療群に無作為割り当てた。最初の４週間の非治療期間の後に、１２週の持ち帰り投与を続けた。患者１名あたり２５回分の投与量までを、１２週間の治療期間にわたって自己投与した。試験における患者は、軽度から重度の勃起障害患者であり、ＩＩＥＦ勃起機能ドメインスコアは２５以下であった。ＩＩＥＦの質問１、２、３、４、５、および１５を試験に入れた。
【０１４６】
患者母集団の人口統計を以下の表１５に要約する。ある患者は、病歴において２種類以上の合併症状を有することがあることに注意されたい。
【０１４７】
【表１５】
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４治療群の構成を以下の表１６に要約する。上述の通り、患者は、２種類以上の合併症状を有していたかもしれない。
【０１４８】
【表１６】
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一次有効性エンドポイントとして用いた尺度は、プラセボと比較したベースラインから最終ラインまでの国際勃起機能スコア（ＩＩＥＦ）Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｄｏｍａｉｎスコアの変化；性的接触プロフィール（ＳＥＰ）の質問２：「あなたの性交相手の膣に陰茎を挿入できましたか？」；およびＳＥＰの質問３：「勃起は、あなたが射精により性交を完了するのに十分長く持続しましたか？」とした。Ｑ２およびＱ３に対する回答については、患者１名あたりの平均スコアをプラセボと比較した。
【０１４９】
二次有効性エンドポイントには、総合効果調査表（Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎ（ＧＡＱ））：ＩＩＥＦの他のドメインに対するスコアはもちろん、「治験薬の使用中にあなたの勃起は改善されましたか？」。勃起障害重症度は、以下のように、重度（＜１１）、中等度（１１〜１６）、軽度から中等度（１７〜２１）、軽度（２２〜２５）または正常（＞２６）というＩＩＥＦ勃起機能ドメインスコアで特徴付けられる。
【０１５０】
試験を完了した患者母集団について、ＩＩＥＦの勃起機能ドメインの変化によって測定された４治療法の有効性を表１７に示す。２種類の最高用量レベルは、最大の効果を生じた。プラセボと比較したスコアの差は、全用量について０．００１レベルで有意であった。
【０１５１】
【表１７】
2006512291.tif 000019
同様に、総合効果調査表、「試験薬を使用した時にあなたの勃起が改善されたと感じましたか？」に対する回答（以下の表１８）も、ＰＧＥ１のすべての用量レベルについてｐ＜０．００１レベルでプラセボとの差を示した。
【０１５２】
【表１８】
2006512291.tif 000020
性交相手の膣に陰茎を挿入する能力に関する性的接触プロフィール（ＳＥＰ）の質問２に対する回答（以下の表１９）も、プラセボに比べすべてのＰＧＥ１投与量についてｐ≦０．００１レベルで有意差を示した。
【０１５３】
【表１９】
2006512291.tif 000021
射精まで勃起を維持する能力に関するＳＥＰの質問３に対する回答（以下の表２０）は、２種類の高用量については対照と有意差があり（Ｐ＜０．００１）、１００マイクログラム投与量については０．００３レベルで有意であった。
【０１５４】
【表２０】
2006512291.tif 000022
一次および二次有効性エンドポイントの要約は、以下の表２１に見いだされる。ＰＧＥ１治療による総合的な変化は、プラセボと有意差がある。
【０１５５】
【表２１】
2006512291.tif 000023
治療後に正常なＩＩＥＦスコア（＞２６）を達成した患者のパーセントは、６％（プラセボ）、１０％（１００ｍｃｇ）、１４％（２００ｍｃｇ）および１６％（３００ｍｃｇ）であった。
実施例１２：糖尿病患者における勃起障害の治療
糖尿病の病歴を有する一部の患者における治療の有効性の程度を以下の表２２〜２３に要約する。試験を完了した一部の糖尿病患者について、ＩＩＥＦの勃起機能ドメインの変化によって測定された４治療法の有効性を表２２に示す。２種類の最高用量レベルは、最大の効果を生じた。プラセボと比較したスコアの差は、全用量についてｐ＜０．０５レベルで有意であった。
【０１５６】
【表２２】
2006512291.tif 000024
総合効果調査表、「試験薬を使用した時にあなたの勃起が改善されたと感じましたか？」に対する回答（以下の表２３）は、ＰＧＥ１のすべての用量レベルについてｐ＜０．００１レベルでプラセボとの差を示した。
【０１５７】
【表２３】
2006512291.tif 000025
性交相手の膣に陰茎を挿入する能力に関する性的接触プロフィール（ＳＥＰ）の質問２に対する回答（以下の表２４）は、プラセボに比べすべてのＰＧＥ１投与量についてｐ≦０．０５レベルでは有意差を示さなかった。
【０１５８】
【表２４】
2006512291.tif 000026
射精まで勃起を維持する能力に関するＳＥＰの質問３に対する回答（以下の表２５）は、２００ｍｃｇ投与量については対照と有意差があった（Ｐ＜０．００５）。
【０１５９】
【表２５】
2006512291.tif 000027
実施例１３：前立腺摘除患者における勃起障害の治療
前立腺摘除の病歴を有する一部の患者における治療の有効性の程度を以下の表２６〜２９に要約する。試験を完了したこの一部の患者について、ＩＩＥＦの勃起機能ドメインの変化によって測定された４治療法の有効性を表２７に示す。２種類の最高用量レベルは、最大の効果を生じた。プラセボと比較したスコアの差は、全用量についてｐ＜０．０１レベルで有意であった。
【０１６０】
【表２６】
2006512291.tif 000028
総合効果調査表、「試験薬を使用した時にあなたの勃起が改善されたと感じましたか？」に対する回答（以下の表２７）は、ＰＧＥ１のすべての用量レベルについてｐ＜０．００１レベルでプラセボとの差を示した。
【０１６１】
【表２７】
2006512291.tif 000029
性交相手の膣に陰茎を挿入する能力に関する性的接触プロフィール（ＳＥＰ）の質問２に対する回答（以下の表２８）は、プラセボに比べＰＧＥ１投与量３００ｍｃｇについてｐ＜０．０１レベルで有意差を示したに過ぎなかった。
【０１６２】
【表２８】
2006512291.tif 000030
射精まで勃起を維持する能力に関するＳＥＰの質問３に対する回答（以下の表２９）は、３００ｍｃｇ投与量についてｐ＝０．０５６レベルで対照と有意差があった。
【０１６３】
【表２９】
2006512291.tif 000031
実施例１４：前立腺摘除患者における勃起障害の治療法
根治的前立腺摘除または神経温存前立腺摘除後の勃起障害を治療する必要がある患者を、実施例１１の半固体プロスタグランジン組成物で治療する。治療は、前立腺摘除手術後いかなる時点で開始してもよいが、手術の約１から約６カ月後に治療を開始することが好ましい。ＩＩＥＦを用いて評価される勃起障害の重症度に応じて、性交の予想される場面と必ずしも関係しない日常の治療法を投与する。プロスタグランジンＥ１約１００ｍｃｇ〜約４００ｍｃｇの投与量を送達する半固体血管作用性プロスタグランジン組成物を、少なくとも１週間に２回、１日おきに、または毎日、陰茎の舟状窩に適用する。「オンデマンド」治療の場合、半固体血管作用性プロスタグランジン組成物を、性交の約２〜３０分前、好ましくは性交の約５〜１５分前に陰茎の舟状窩に適用する。治療患者の約４０〜約６０パーセントは、約３カ月の治療後に、薬物を使用すると勃起が改善したと感じられると報告している。
実施例１５：経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法が無効であった勃起障害患者における勃起障害の治療
経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法が無効であった一部の勃起障害患者における治療における治療の有効性の程度を以下の表３０〜３３に要約する。試験を完了したこの一部の患者について、ＩＩＥＦの勃起機能ドメインの変化によって測定された４治療法の有効性を表３１に示す。２種類の最高用量レベルは、最大の効果を生じた。プラセボと比較したスコアの差は、全用量についてｐ＜０．０５レベルでは有意でなかった。
【０１６４】
【表３０】
2006512291.tif 000032
総合効果調査表、「試験薬を使用した時にあなた勃起が改善されたと感じましたか？」に対する回答（以下の表３１）は、ＰＧＥ１の２００ｍｃｇおよび３００ｍｃｇ用量レベルについてｐ＜０．０５レベルでプラセボとの差を示した。
【０１６５】
【表３１】
2006512291.tif 000033
性交相手の膣に陰茎を挿入する能力に関する性的接触プロフィール（ＳＥＰ）の質問２に対する回答（以下の表３２）は、プラセボに比べＰＧＥ１投与量２００ｍｃｇおよび３００ｍｃｇについてｐ≦０．０５レベルで有意差を示した。
【０１６６】
【表３２】
2006512291.tif 000034
射精まで勃起を維持する能力に関するＳＥＰの質問３に対する回答（以下の表３３）は、対照と有意差がなかった。
【０１６７】
【表３３】
2006512291.tif 000035
実施例１６：高血圧患者における勃起障害の治療
高血圧症の病歴を有する一部の患者における治療の有効性の程度を以下の表３４〜３７に要約する。試験を完了したこの一部の患者について、ＩＩＥＦの勃起機能ドメインの変化によって測定された４治療法の有効性を表３５に示す。２種類の最高用量レベルは、最大の効果を生じた。プラセボと比較したスコアの差は、全用量についてｐ＜０．０５レベルで有意であり、投与量２００ｍｃｇおよび３００ｍｃｇについてはｐ＜０．００１レベルで有意であった。
【０１６８】
【表３４】
2006512291.tif 000036
総合効果調査表、「試験薬を使用した時にあなたの勃起が改善されたと感じましたか？」に対する回答（以下の表３５）は、ＰＧＥ１のすべての用量レベルについてｐ＜０．００１レベルでプラセボとの差を示した。
【０１６９】
【表３５】
2006512291.tif 000037
性交相手の膣に陰茎を挿入する能力に関する性的接触プロフィール（ＳＥＰ）の質問２に対する回答（以下の表３６）は、すべてのＰＧＥ１投与量についてプラセボに比べｐ≦０．０５レベルで有意差を示した。
【０１７０】
【表３６】
2006512291.tif 000038
射精まで勃起を維持する能力に関するＳＥＰの質問３に対する回答（以下の表３７）は、２００ｍｃｇ投与量についてのみ対照と有意差があった（ｐ＝０．００１）。
【０１７１】
【表３７】
2006512291.tif 000039
実施例１７：心臓病患者における勃起障害の治療
心臓病の病歴を有する一部の患者における治療の有効性の程度を以下の表３８〜４１に要約する。試験を完了したこの一部の患者について、ＩＩＥＦの勃起機能ドメインの変化によって測定された４治療法の有効性を表３８に示す。２種類の最高用量レベルは、最大の効果を生じた。プラセボと比較したスコアの差は、すべての用量についてｐ＜０．００５レベルで有意であった。
【０１７２】
【表３８】
2006512291.tif 000040
総合効果調査表、「試験薬を使用した時にあなたの勃起が改善されたと感じましたか？」に対する回答（以下の表３９）は、ＰＧＥ１のすべての用量レベルについてｐ＜０．００５レベルでプラセボとの差を示した。
【０１７３】
【表３９】
2006512291.tif 000041
性交相手の膣に陰茎を挿入する能力に関する性的接触プロフィール（ＳＥＰ）の質問２に対する回答（以下の表４０）は、２００ｍｃｇ投与量においてのみプラセボに比べｐ≦０．０５レベルで有意差を示したが、対照と比べた差は、ＰＧＥ１３００ｍｃｇについてｐ＝０．０５４レベルで有意であった。
【０１７４】
【表４０】
2006512291.tif 000042
射精まで勃起を維持する能力に関するＳＥＰの質問３に対する回答（以下の表４１）は、２つの高投与量について対照と有意差があった（ｐ＜０．０５）。
【０１７５】
【表４１】
2006512291.tif 000043
実施例１８：勃起障害のベースライン重症度別の治療手段の有効性
初期のベースライン重症度と比較した治療の有効性を、第３相試験を含む２つの試験について別々に分析した。ベースライン重症度は、以下の通り、重度（１〜１０）、中等度（１１〜１８）、軽度から中等度（１７〜２１）、軽度（２３〜２５）というＩＩＥＦ勃起機能ドメインスコアにより定義した。結果を以下の表４２〜４６に要約する。
【０１７６】
【表４２】
2006512291.tif 000044
【０１７７】
【表４３】
2006512291.tif 000045
【０１７８】
【表４４】
2006512291.tif 000046
【０１７９】
【表４５】
2006512291.tif 000047
実施例１９：総合的な安全性解析
総合的な安全性解析の結果を以下の表４６〜４７に示す。
【０１８０】
【表４６】
2006512291.tif 000048
【０１８１】
【表４７】
2006512291.tif 000049
一般に、治療は、重度の副作用を一切生じなかった。大部分の有害事象は、適用部位に局在化していたが、軽度で期間も短く、忍容性は良好であった。全体的に、治療は、広範囲な勃起障害重症度および合併症状にわたって有効性を示した。
実施例２０：α１遮断薬も服用している高血圧患者の治療
高血圧症の病歴を有し、α１遮断薬による治療もしている一部の患者における治療の有効性の程度を以下の表４８〜５１に要約する。少ない症例数は、差を比較するためのｐ値の算出を制限する。
【０１８２】
試験を完了したこの一部の患者について、ＩＩＥＦの勃起機能ドメインの変化によって測定された４治療法の有効性を表４８に示す。用量レベル３００ｍｃｇは、最大の効果を生じた。プラセボと比較したスコアの差は、任意の用量についてｐ＜０．０５レベルでは有意でなかった。
【０１８３】
【表４８】
2006512291.tif 000050
少ない症例数にもかかわらず、総合効果調査表、「試験薬を使用した時にあなたの勃起が改善されたと感じましたか？」に対する回答（以下の表４９）は、用量レベル３００ｍｃｇについてｐ＜０．０５レベルでプラセボとの差を示した。
【０１８４】
【表４９】
2006512291.tif 000051
性交相手の膣に陰茎を挿入する能力に関する性的接触プロフィール（ＳＥＰ）の質問２に対する回答（以下の表５０）は、任意の投与量レベルについてプラセボに比べｐ＜０．０５レベルで差を示さなかった。投与量レベル２００および３００ｍｃｇは、最大の効果を生じた。
【０１８５】
【表５０】
2006512291.tif 000052
射精まで勃起を維持する能力に関するＳＥＰの質問３に対する回答（以下の表５１）は、プラセボと有意差がなかった。
【０１８６】
【表５１】
2006512291.tif 000053
高血圧症の病歴を有し、硝酸エステルによる治療もしているより少ない一部の患者に対する同様の解析からは、少ない症例数（４治療群すべてで患者は合計２２名）のため有用な情報は得られなかった。
【０１８７】
特許請求の範囲は、その効果について述べられていない限り、記載の順序または要素を制限するものとして判断されるべきではない。したがって、以下の特許請求の範囲の範囲および精神に含まれるすべて実施形態およびそれらの等価体は、本発明として主張される。
【図面の簡単な説明】
【０１８８】
【図１】図１は、縦断面図におけるヒト陰茎の解剖学的構造図である。
【図２】図２は、縦断面図におけるヒト陰茎の遠位部分の解剖学的詳細の概略図である。
【図３】図３Ａ及び図３Ｂは、局所用プロスタグランジンＥ１組成物を投与する方法を説明する概略図である。図３Ａは、尿道口の片側で亀頭に圧力をかけることにより尿道口を開いておく方法を示している。図３Ｂは、尿道口にアプリケータまたはディスペンサの先端部を挿入することなく、開いた尿道口を通しての薬物の滴下投与を示している。
【図１】
2006512291.tif 000054
【図２】
2006512291.tif 000055
2006512291.tif 000056
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月15日(2004.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療する方法であって、
勃起誘導量の半固体組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含み、前記半固体組成物は、
血管作用性プロスタグランジン；
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される親油性成分；
水及び酸性緩衝系
を含み、
前記合併症状は、糖尿病、高血圧症、心疾患、前立腺摘除からの回復、または経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害である、
前記方法。
【請求項２】
血管作用性プロスタグランジンは、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３αおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血管作用性プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ１である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
血管作用性プロスタグランジンは、組成物の全重量に基づいて、０．００１重量パーセント〜約１重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
血管作用性プロスタグランジンは、組成物の全重量に基づいて、約０．０７重量パーセント〜約０．４重量パーセントの量で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
半固体組成物は、投薬単位として包装され、血管作用性プロスタグランジンは、投薬単位あたり約０．０５ｍｇ〜約０．８ｍｇの量で存在する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ポリマー増粘剤は、ポリアクリル酸ポリマーである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ポリマー増粘剤は、ずり流動化多糖ガムである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ずり流動化多糖ガムは、ガラクトマンナンガムである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ずり流動化多糖ガムは、修飾ガラクトマンナンガムである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
修飾ガラクトマンナンガムは、修飾グアールガムである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
組成物は、約５，０００ｃｐｓ〜約２０，０００ｃｐｓの粘度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
組成物は、約７，０００ｃｐｓ〜約１３，０００ｃｐｓの粘度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
浸透促進剤は、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
浸透促進剤は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
親油性成分は、少なくとも１種類の脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
親油性成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類のグリセリルエステルを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
親油性成分は、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類のグリセリルエステルを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
酸性緩衝系は、前記組成物に約３〜約７．４の範囲の緩衝化ｐＨ値を提供する請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
酸性緩衝系は、前記組成物に約３〜約６．５の範囲の緩衝化ｐＨ値を提供する請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
組成物は、スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルからなる群から選択される乳化剤をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
乳化剤は、モノオレイン酸グリセリル、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類のグリセリルエステルを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
組成物は、組成物の全重量に基づいて約５パーセントまでのミルテノールをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
組成物は、保存剤をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
組成物は、局所麻酔剤をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
組成物は、芳香料をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
要求に応じて組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
性交の約５分〜約１５分前に組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１週間に２回、半固体プロスタグランジンＥ１組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
１日おきに、半固体プロスタグランジンＥ１組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
毎日、半固体プロスタグランジンＥ１組成物を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
組成物は、投薬単位として包装され、プロスタグランジンＥ１は、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量で存在する請求項３に記載の方法。
【請求項３３】
組成物は、投薬単位として包装され、プロスタグランジンＥ１は、投薬単位あたり約０．１ｍｇ〜約０．３ｍｇの量で存在する請求項３に記載の方法。
【請求項３４】
組成物は、組成物の全重量に基づいて、
プロスタグランジンＥ１約０．００１重量パーセント〜約１重量パーセント；
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオン酸ドデシル塩酸塩約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント；
エチルアルコール約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント；
ラウリン酸エチル約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント；および
修飾グアールガム約０．０１重量パーセント〜約５重量パーセントを含む請求項３に記載の方法。
【請求項３５】
糖尿病の合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項３６】
高血圧症の合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項３７】
心疾患の合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項３８】
前立腺摘除から回復中の合併症状を有する患者において勃起障害を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項３９】
経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害に苦しむ患者を治療する方法であって、
浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるずり流動化ポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される成分；および
酸性緩衝系
を含む勃起誘導量の半固体プロスタグランジンＥ１組成物を患者の舟状窩に入れるステップを含む方法。
【請求項４０】
医薬組成物を患者の舟状窩に入れることにより、糖尿病、高血圧症、心疾患、前立腺摘除の病歴または経口ホスホジエステラーゼ−５阻害薬療法に不応性の勃起障害のうち少なくとも１つを含む合併症状に苦しむ患者において勃起障害を治療するための医薬組成物を調製するための、
プロスタグランジンＥ１；
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される浸透促進剤；
多糖ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される親油性成分；および酸性緩衝系の使用。
【国際調査報告】
2006512291.tif 000057
2006512291.tif 000058
2006512291.tif 000059
2006512291.tif 000060
2006512291.tif 000061