(57)【要約】本発明は、物質の求核性フッ素化装置及び方法、特にポジトロン放出断層撮影を用いた検査用の１８Ｆ−標識物質合成装置及び方法に関する。該装置は、ターゲット流体からの吸着による［１８Ｆ］フッ化物イオンを抽出するための陰イオン交換装置（１０２）（それにより、供給装置（１０１）を介して陰イオン交換装置（１０２）にターゲット流体を充填することができる）及び［１８Ｆ］フッ化物イオンの初期放射能を測定するための測定チャンバ（１０３）を備える測定装置（１０４）を含み、陰イオン交換装置（１０２）は測定装置（１０４）の測定チャンバ（１０３）中に少なくとも一部分配置されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
供給装置（１０１）を介して陰イオン交換装置（１０２）にターゲット流体（fluid）を充填することができるターゲット流体からの吸着により［１８Ｆ］フッ化物イオンを抽出するための陰イオン交換装置（１０２）と、［１８Ｆ］フッ化物イオンの初期放射能を測定するための測定チャンバ（１０３）を備える測定装置（１０４）とを備え、
前記陰イオン交換装置（１０２）は前記測定装置（１０４）の測定チャンバ（１０３）中に少なくとも一部分配置された、物質の求核性フッ素化装置、特にポジトロン放出断層撮影を用いた検査用の１８Ｆ−標識物質の合成装置。
【請求項２】
求核性フッ素化反応生成物を保持するための容器（１２３）を特徴とし、前記容器（１２３）は、前記求核性フッ素化反応生成物の放射能を測定するために、前記測定装置（１０４）の測定チャンバ（１０３）中に少なくとも一部分配置されている請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記測定装置（１０４）は較正可能な測定装置であることを特徴とする請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記測定装置（１０４）は活性メータである請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
反応混合物を精製するためのＨＰＬＣカラム（２０１）を備えるＨＰＬＣ装置（２００）を特徴としる請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
前記ＨＰＬＣ装置（２００）は、計測装置（１０４）を充填するためのカップリングライン（１１１）に接続されている試料供給バルブ（１１３）を含み；前記試料供給バルブ（１１３）は、廃棄ライン（１１５）を介して廃棄タンク（１１６）に結合され；流体センサー装置（１１２）は、前記カップリングライン（１１１）中の前記反応混合物を検出するために前記試料供給バルブ（１１３）から上流で接続され；前記流体センサー装置（１１２）を用いて前記供給ライン（１１１）中の前記反応混合物が検出されるときには、前記計測装置（１１４）を介して前記カップリングライン（１１１）及び前記廃棄ライン（１１５）の間で流体接続の接続を形成するために、前記試料供給バルブ（１１３）は初期状態に設定され、前記流体センサー装置（１１２）を用いて前記反応混合物が前記供給ライン（１１１）中にもはや検出されないときには、注入状態において前記計測装置（１１４）及び前記ＨＰＬＣカラム（２０１）の間で流体接続の接続を形成するために、前記試料供給バルブ（１１３）は前記ＨＰＬＣカラム（２０１）を充填するための注入状態に切り替わるように前記試料供給バルブ（１１３）が制御可能になっている請求項５に記載の装置。
【請求項７】
直接結合が前記カップリングライン（１１１）により前記流体センサー装置（１１２）及び反応容器（１０５）の間で形成される請求項５又は６に記載の装置。
【請求項８】
前記ＨＰＬＣ装置（２００）は、ＵＶ検出装置（１１８）を用い、次いで、ガンマ検出装置（１１９）を用いて前記反応混合物を精製するためのＵＶ検出装置（１１８）及び該ＵＶ検出装置（１１８）に続くガンマ検出装置（１１９）を備える精製装置を含む請求項５〜７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
陰イオン交換装置（１０２）で、供給装置（１０１）を介して陰イオン交換装置（１０２）にターゲット流体が充填されるターゲット流体からの吸着により［１８Ｆ］フッ化物イオンを抽出し；測定チャンバ（１０３）を備える測定装置（１０４）を用い、前記陰イオン交換装置（１０２）が前記測定装置（１０４）の測定チャンバ（１０３）中に少なくとも一部分位置しながら前記［１８Ｆ］フッ化物イオンの初期放射能を測定する、物質の求核性フッ素化方法、特にポジトロン放出断層撮影を用いた検査用の１８Ｆ−標識物質の合成方法。
【請求項１０】
容器（１２３）が前記測定装置（１０４）の測定チャンバ（１０３）中に少なくとも一部分位置しながら、前記求核性フッ素化反応生成物を保持するための容器（１２３）中で求核性フッ素化反応生成物の放射能を測定する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記求核性フッ素化反応生成物の放射能を測定するための前記測定装置（１０４）を較正する請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
活性メータを前記測定装置（１０４）として用いる請求項９〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ＨＰＬＣカラム（２０１）を含むＨＰＬＣ装置（２００）を用いて反応混合物を精製する請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＰＬＣカラム（２０１）にカップリングライン（１１１）及び計測装置（１１４）を介して充填され；前記ＨＰＬＣ装置（２００）の試料供給バルブ（１１３）は、廃棄ライン（１１５）を介して廃棄タンク（１１６）に接続され；流体センサー装置（１１２）は、前記カップリングライン（１１１）中の前記反応混合物を検出するために前記試料供給バルブ（１１３）から上流で接続され；前記流体センサー装置（１１２）を用いて前記反応混合物が前記供給ライン（１１１）中に検出されるときには、初期状態において前記カップリングライン（１１１）及び前記廃棄ライン（１１５）の間で計測装置（１１４）を介して流体接続の接続を形成するため、前記試料供給バルブ（１１３）は初期状態で設定され、前記流体センサー装置（１１２）を用いて前記反応容器が前記供給ライン（１１１）中にもはや検出されないときには、注入状態において前記計測装置（１１４）及び前記ＨＰＬＣカラム（２０１）の間で流体接続の接続を形成するため、前記試料供給バルブ（１１３）は前記ＨＰＬＣカラム（２０１）を充填するための注入状態に切り替わるように前記試料供給バルブ（１１３）が制御される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
予め精製した濾過用反応生成物を濾過装置（１２４）を通ってエタノール性溶液として経路輸送（route）し、その後、注入可能な滅菌反応生成物溶液を形成するために前記濾過装置（１２４）を注入溶液でフラッシュする請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の求核性フッ素化、特にポジトロン放出断層撮影を用いた検査用の１８Ｆ−標識物質の合成の領域に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）は、ポジトロン放出同位体で標識された生物学的に関連する分子から形成される放射性医薬品を用いる核医学の技術である。ＰＥＴは、代謝プロセス及び生理学的プロセスを研究するために用いられる。ヒトの体で見出される元素の短命な放射性同位体の放射の分析の使用に基づいて、ＰＥＴは、例えばコンピュータを利用した断層撮影又は核磁気共鳴を用いた検査などの他の診断方法に対して追加の情報を与える。ＰＥＴ放射性医薬品は、ヒトにあまり重要ではない用量で体の生物化学反応に関与する。
【０００３】
ＰＥＴの有用性は、非毒性の放射性医薬品の利用能に本質的に依存する。フッ素−１８（１８Ｆ）は、０．６４ＭｅＶのその崩壊エネルギーによってＰＥＴ測定の際に高固有分解能が可能となるゆえに、好ましい放射性同位体の１つであることが証明されている。更に、１８Ｆは、１０９．８分の有利な半減期を有している。過去には、特に２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（［１８ＦＦ］ＦＤＧ）が好都合に用いられてきた。この標識物質は、世界中で非常に様々な用途に用いられている。［１８Ｆ］ＦＤＧは、１８Ｆで標識され、かつ、患者に容易に投与することができる糖化合物である。［１８Ｆ］ＦＤＧは、脳又は心筋で増殖する癌細胞により容易に処理される。記載した［１８Ｆ］ＦＤＧの特性により、それは核医学で好都合に用いられるようになった。臨床用途でのＰＥＴの使用により、［１８Ｆ］ＦＤＧなどの放射性医薬品の合成装置が開発されるようになった。
【０００４】
N. Satyamurthyによる公表物Electronic Generators for the Production of Positron-Emitter-Labeled Radiopharmaceutical Agents: Where Would PET Be Without Them? Clinical Positron Imaging, Vol. ２, No. ５, pages ２３３-２５３, １９９９は、種々の自動ＦＤＧ合成装置を調査用紙に記載している。
【０００５】
米国５，９３２，１７８の文書は、高分子支持触媒樹脂が充填されたカラムを備えるＦＤＧ合成モジュールを開示している。５，８０８，０２０の文書は、［１８Ｆ］フッ化物を用いた１８Ｆ−標識放射性トレーサーの合成方法のための光反応細胞及び光源を記載している。
【０００６】
ＷＯ０２／３６５８１の文書は、アルツハイマー病に関連して患者の脳領域に存在するＣＣＲＩ受容体に結合する新規な放射性医薬品を記載している。
【０００７】
新しい合成方法に基づいた新規かつ好適な放射性医薬品の探索に基づいて、放射性医薬品の合成に用いることができる装置が要求されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、フレキシブルな臨床用途に好適な形式で用途に依存した求核性フッ化物質合成を可能とする求核性フッ素化改良装置及び改良方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、独立請求項１に記載の装置及び独立請求項９に記載の方法による本発明により達成される。
【００１０】
物質の求核性フッ素化、特にポジトロン放出断層撮影を用いた検査用の１８Ｆ−標識物質の合成に用いられる装置は、供給装置を介して陰イオン交換装置にターゲット流体を充填することができるターゲット流体からの吸着により［１８Ｆ］フッ化物イオンの抽出するためのイオン交換装置及び［１８Ｆ］フッ化物イオンの初期放射能を測定するための測定チャンバを備える測定装置を含む。ここで、陰イオン交換装置は、測定装置の測定チャンバ中に少なくとも一部分位置する。これは、［１８Ｆ］フッ化物イオンの初期放射能をそれらが陰イオン交換装置中にありながら測定することができるという利点を有する。標的流体接続用の別の回収容器があるゆえ、損失はない。
【００１１】
本発明の実行可能な更なる開発の１つに、求核性フッ素化反応生成物を保持するための容器があり、該容器は、求核性フッ素化反応生成物の放射能を測定するため、測定装置の測定チャンバ中に少なくとも一部分位置している。このように、個々の測定装置を用いて反応生成物の初期放射能及び放射能を測定することができる。測定装置部分を移動又は再配置する必要なくして、両方の測定を行うことができる。
【００１２】
放射能測定の精度は、測定装置が較正可能な測定装置であるという点で本発明の１つの実行可能な構成で改善される。更に、これは、引き続き行う測定で、測定チャンバ中の残留物に起因するバックグラウンド放射能は、バックグラウンド放射能を測定値の不純な混和として補正することによって取り除くことができるという利点を有する。
【００１３】
必要な精度を備えている小型で実施可能な測定装置は、測定装置が活性メータであるという点で本発明の有利な更なる開発で形成することができる。活性メータは、放射性核種の放射能の速やかかつ正確な判定に用いられる。活性メータによる放射能測定の重要な利点は、４−π測定幾何学、大きな線形測定範囲、及び核種特異的な較正からなる。
【００１４】
できるだけ高い反応生成物の純度が必要である求核性フッ素化装置の使用は、反応混合物を精製するためのＨＰＬＣカラムを備えるＨＰＬＣ装置（ＨＰＬＣ−「高速流体接続クロマトグラフィー」）を提供する本発明の１つの有利な態様において可能となる。分取ＨＰＬＣとも称するそのようなＨＰＬＣ装置は、成分の単離及び精製に用いられる。求核反応では、ＨＰＬＣ装置を用いて分離することができる反応混合物がしばしば存在する。
【００１５】
本発明の１つの好ましい開発は、ＨＰＬＣ装置が計測装置を充填するためのカップリングラインに接続されている試料供給バルブを含み；試料供給バルブが廃棄ラインを介して廃棄タンクに結合され；流体センサー装置がカップリングライン中の反応混合物を検出するための試料供給バルブから上流で接続され；流体センサー装置を用いて供給ライン中の反応混合物が検出されるときには、計測装置を介してカップリングライン及び廃棄ラインの間で流体接続の接続を形成するために、試料供給バルブが初期状態に設定され、流体センサー装置を用いて反応混合物が供給ライン中にもはや検出されないときには、注入状態において計測装置及びＨＰＬＣカラムの間で流体接続の接続を形成するために、試料供給バルブがＨＰＬＣカラムを充填するための注入状態に切り替わるように試料供給バルブが制御可能にされていることを提供することができる。この構成を用いることにより、ＨＰＬＣ装置に反応混合物が充填されるときに、ＨＰＬＣ装置から上流で接続されているライン中にある空気が反応混合物がこれらのラインに移行する前にＨＰＬＣ装置の計測装置に移動するとの事実を阻止することができ、これはＨＰＬＣ装置での単離及び分離効率に悪影響を及ぼし得る。
【００１６】
本発明の１つの実行可能な構成は、流体センサー装置及び反応容器の間におけるカップリングラインによる直接結合の形成を提供する。直接結合は、反応混合物の移動における損失の可能性を減少させる。
【００１７】
本発明の１つの実行可能な態様は、ＵＶ検出装置を用い、次いで、ガンマ検出装置を用いて反応混合物を精製するためのＵＶ検出装置及びＵＶ検出装置に続くガンマ検出装置を備える精製装置を含むＨＰＬＣ装置を提供することができる。この配置により、対応するＵＶ吸着でできるだけ少ない化学不純物が含有されるように放射性ピークを単離することが可能となり、放射性最終生成物の損失を最小限にすることができる。
【００１８】
物質の求核性フッ素化方法の独立請求項の特徴は、装置の従属請求項中の関係性のある特徴に関連して挙げられる利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
図面を参照した態様を用いて本発明を以下により詳細に説明する。
【００２０】
図１は、物質の求核性フッ素化装置１を図示したものである。ＴＭＡＢＡＴｆ（１）から出発して４−［Ｆ］ＦＢＡ（２）の放射合成及びピペラジン誘導体（３）との還元的アミノ化により形成される標識化合物１−（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−４−（４−［１８Ｆ］フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝フェニル）尿素の生成例に基づいて（図２及び３を参照のこと）、合成装置１の使用を説明する。このようにして得られる標識化合物を、以後、［１８Ｆ］ＺＫ８１１４６０（４）と略す。特に、使用される化学物質及び反応パラメーターに関する他の具体的な詳細は、それらが後述の記載から得られない場合、Mading, et al, Annual Report ２９９２, Institute of Bioorganic and Radiopharmaceutical Chemistry, FRZ-３６３, ４９による公表物から引用することができ、本発明の実施ではその異なる態様においてあまり重要ではない。
【００２１】
ターゲット流体中に含有される［１８Ｆ］フッ化物イオンは、供給１０１及びバルブＶ１０を介して陰イオン交換装置１０２に供給される。陰イオン交換装置１０２を用いて、ターゲット流体から［１８Ｆ］フッ化物イオンを抽出する。吸着を用いて抽出を行う。図１によるところでは、陰イオン交換装置１０２は、放射能の測定に用いられる測定装置１０４の測定チャンバ１０３中に位置する。これに関連して、測定装置１０４は活性メータとして製造されることが好ましい。［１８Ｆ］フッ化物イオンの初期放射能は、陰イオン交換装置１０２を用いてターゲット流体からそれらを抽出する際及び抽出した後に、測定装置１０４を用いて測定することができる。
【００２２】
陰イオン交換装置１０２は、バルブＶ１０を介して供給１０１及びバルブＶ１に接続される。バルブＶ１を介して、貯蔵タンクＳＢ１中で利用可能である物質をバルブＶ１０に送達ことができる。これに関連して、真空を用いてあるいはガス（例えば窒素）による代替形式でライン及びバルブを通して物質を移動させる。陰イオン交換装置１０２は、バルブＶ１１に更に結合され、該バルブＶ１１を介して、抽出された［１８Ｆ］フッ化物イオンは、バルブＶ１３通過後における脱着後に反応容器１０５中に移行する。バルブＶ１１を介して、作動させた真空ポンプ２０でバルブＶ２３を開くことにより分離される［１８Ｏ］Ｈ２Ｏが陰イオン交換装置１０２からタンク１０６中に移行する。バルブＶ２４及びＶ２５を用いて、真空を反応容器１０５に加えるか、あるいはそれを通気させる。
【００２３】
図１によるところでは、反応容器１０５は、各貯蔵タンクＳＢ２〜ＳＢ６に結合している他のバルブＶ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、及びＶ６に接続されている。［１８Ｆ］ＺＫ８１１４６０（４）合成のための所望の化学反応を行うため、バルブＶ２〜Ｖ６を介して、各貯蔵タンクＳＢ２〜ＳＢ６に貯蔵された化学物質を反応容器１０５中に所与の体積で添加することができる。これに関連して、真空を用いてあるいはガス（例えば、窒素）による代替方法によりライン及びバルブを通して物質を移動させる。バルブＶ２０を用いて、ライン１０７から反応容器１０５への保護ガスの供給を制御する。化学反応で形成する排気ガスを除去するために、反応容器１０５は、バルブＶ２４及びＶ２５を介して、排気ガス開口３０に更に接続される。
【００２４】
反応容器１０５中で［１８Ｆ］ＺＫ８１１４６０を合成するため、まず、［１８Ｆ］フッ化物イオンを陰イオン交換装置１０２からアセトニトリル水溶液中のクリプトフィックス（Kryptofix）２．２．２及び炭酸カリウムの溶液（ＳＢ１から）で溶出し、真空及び窒素流により９５℃で乾燥させる。無水アセトニトリル（ＳＢ２から）を添加し、それを蒸発させることにより、更なる乾燥を行う。ＤＭＦ中のＴＭＡＢＡＴｆ（１）の溶液（ＳＢ６から）の添加後、反応混合物を１２０℃で１０分間加熱する。次いで、続けて、ピペラジン前駆体（３）の酢酸溶液（ＳＢ３からのＺＫ２５８３９４）及びＤＭＦ中のＮａＢＨ３ＣＮの溶液（ＳＢ５から）を添加する。１２０℃で１０分間加熱した後、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（ＳＢ４から）で中和する。
【００２５】
所望の反応パラメーターを調節するために、反応容器１０５の領域に加熱装置１０８、攪拌装置１０９、及び冷却装置１１０がある。
【００２６】
バルブＶ１４が在る直接カップリングライン１１１を介して、反応混合物である［１８Ｆ］ＺＫ８１１４６０（４）は直接カップリングライン１１１中の流体接続を検出する流体感知１１２に移行する。流体感知１１２は注入バルブ又は試料供給バルブ１１３から上流で直接に接続され、その操作は図１及び４を参照して後述し、後者は６方向試料供給バルブを図示している。試料供給バルブ１１３を用い、直接カップリングライン１１１を介して計測ループ１１４に反応混合物を充填する。ここで、まず、ポイント１及び２を介して（図４を参照のこと）、接続が直接カップリングライン１１１及び流体センサー装置１１２及び試料供給バルブ１１３から廃棄タンク１１６に導かれる廃棄ライン１１５の間で形成されるように試料供給バルブ１１３が制御される。このように、直接カップリングライン１１１中に位置する反応混合物の前の空気を廃棄ライン１１５に強制的に入れる。試料供給バルブ１１３のこの位置で（注入状態）、計測ループ１１４をＨＰＬＣ溶出剤によりフラッシュし、試料供給バルブ１１３中のＨＰＬＣ溶出剤はポイント４、３、６、及び５に沿って経路を横断する。
【００２７】
流体感知１１２が反応容器１０５から反応混合物が到達したことを検出したとき、接続が計測ループ１１４を介してポイント１、６、３、及び２に沿って直接カップリングライン１１１及び廃棄ライン１１５の間で形成されるように（図４に実線により示されている）、計測ループ１１４を充填するための試料供給バルブ１１３が充填状態に切り替わり、反応混合物が充填された計測ループ１１４へと導かれる。計測ループ１１４の体積は、一般に、反応混合物の体積より大きい。ＨＰＬＣ溶出剤は、図４中のポイント４及び５を有する経路に沿った短絡を介して試料供給バルブ１１３を通過する。反応混合物が流体感知１１２によってもはや検出されないとき、接続がポイント４，３，６，及び５を有する経路（図４中の破線）に沿って形成されるように、試料供給バルブ１１３は注入状態に再び切り替わる。次いで、ＨＰＬＣ溶出剤により、反応混合物は計測ループ１１４からプレカラム２０１ａを備えるＨＰＬＣカラム２０１に強制的に入れる。
【００２８】
ＨＰＬＣ装置２００を用いて、反応混合物を精製する。異なる合成目的に対する装置１の特定の使用に依り、ＨＰＬＣ装置２００上のパラメーターを所望の目的に応じて設定し、最適にすることができる。
【００２９】
示したこの態様におけるＨＰＬＣ装置２００は、ＨＰＬＣポンプ１１７、計測ループ１１４を備える試料供給バルブ１１３、プレカラム２０ｌａを備えるＨＰＬＣカラム２０１、並びに直列で配置されているＵＶ検出装置１１８及びガンマ検出装置１１９を含む。
【００３０】
バルブＶ１８、水収納容器及び攪拌装置１２１を備える混合タンク１２０、及びバルブＶ１７を介して、単離生成物の分画は、固相抽出により、反応生成物を回収するためのＲＰ１８カートリッジ１２２に移行する。カートリッジ１２２を水（ＳＢ９から）で洗浄した後、［１８Ｆ］ＺＫ８１１４６０（４）をエタノール（ＳＢ８から）により溶出する。次いで、［１８Ｆ］ＺＫ８１１４６０（４）のエタノール性溶液を、塩をベースとする注入溶液（ＳＢ７から）で後にフラッシュする滅菌濾過器１２４を通して溶出容器１２３から濾過するために経路輸送する。このように、エタノールを含有し、かつ、生成物容器１２５中に回収される［１８Ｆ］ＺＫ８１１４６０（４）の透明な滅菌等張ＮａＣｌ溶液が得られる。溶出容器１２３は測定チャンバ１０３中に配置され、反応生成物［Ｆ］ＺＫ８１１４６０（４）の放射能の直接測定が可能となる。較正可能な測定装置１０４の１つの好ましい態様において、反応生成物の放射能を測定するとき、［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶解して除いた後に陰イオン交換装置１０２中に未だ存在する残留放射能が将来行われる反応生成物の放射能測定のバックグラウンド放射能として補正されるように放射能バックグラウンドを補正することができる。陰イオン交換装置１０２での初期放射能及び溶出容器１２３での反応生成物の放射能の測定は、このように測定装置１０４を用いて高精度で行うことができる。
【００３１】
上記の詳細な説明で開示した本発明の特徴、及び特許請求の範囲、並びに図面は、それぞれ及び異なる態様での本発明の実施との組み合わせの双方で重要である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、物質の求核性フッ素化装置を図示したものである。
【図２】図２は、ＴＭＡＢＡＴｆ（１）及び［１８Ｆ］フッ化物からの４−［１８Ｆ］ＦＢＡ（２）の合成図を示している。
【図３】図３は、ピペラジン誘導体（３）及び［１８Ｆ］ＦＢＡ（２）からの［１８ｆ］ＺＫ８１１１４６０（４）の合成図を示している。
【図４】図４は、試料供給バルブを図示したものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2006525279.tif 000007
2006525279.tif 000008
2006525279.tif 000009
2006525279.tif 000010
2006525279.tif 000011
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