(57)【要約】化合物から対イオンを選択的に除去する方法が開示されている。本方法から誘導される化合物、例えば、ゼロ〜2モル当量の塩酸を有する化合物S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオンもまた開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液中の塩化合物から対イオンを除去する方法であって、溶液中の化合物を適当なイオン交換媒体と接触させ、イオン交換媒体からその化合物を含有する溶液を分離する各工程を含む方法。
【請求項２】
対イオンがカチオンであり、イオン交換媒体がアニオン樹脂である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
対イオンがアニオンであり、イオン交換媒体がカチオン樹脂である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
化合物が合成アミノ酸アナログである、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
合成アミノ酸アナログがアミジン官能基を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
合成アミノ酸アナログが、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩；S-[2-(エタンイミドイルアミノ)-1-メチルエチル]システイン；(2S,5E)-2-アミノ-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩；(S,E)-2-アミノ-2-メチル-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4-ヘキセン酸・2塩酸塩；(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩；および、(2S,5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩からなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
カチオン性対イオンが、鉱酸、有機酸または鉱酸と有機酸との混合物である、請求項2に記載の方法。
【請求項８】
本方法が、1つの攪拌容器内のイオン交換樹脂で行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
本方法が、直列の複数の攪拌容器内の数バッチにおけるイオン交換樹脂で行われ、中間で、樹脂を濾過し、新しい樹脂と置換する、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
本方法が、カラム内に充填された樹脂床を溶液が通過するイオン交換樹脂で行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
本方法が、イオン交換膜で行われる、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
0〜2モル当量までのカチオン性対イオンを有するS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオン。
【請求項１３】
0〜2モル当量までの塩酸塩を有するS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオン。
【請求項１４】
S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインに対して化学量論的に0.5当量未満の塩酸塩イオンを特徴とするS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオンを製造する方法であって、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩源を得、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインに対して化学量論的に0.5当量未満の塩酸塩イオンを有するS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオンを得るために十分な塩酸を除去する各工程を含む方法。
【請求項１５】
塩酸が、カラム内の樹脂によって除去される、請求項14に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、化合物から対イオンを除去するための新規方法を提供し、双性イオン化合物からイオン性塩を製造するのに特に有用である。本発明は、また、病気を治療するのに有用な新規化合物を含み、さらに詳しくは、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの塩を製造するための新規中間体；および、酸化窒素シンターゼの誘導性アイソフォーム(isoform)からの酸化窒素の不適切な発現を含む状態の治療のためのその医薬組成物を含む。S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインは、共通譲渡されたU.S.特許No．6,403,830に記載され、特許請求されており、この特許は、参考とすることによって本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
双極性化合物、つまり、同構造内にて1つまたはそれ以上の両方の正および負の形式電荷を示す分子は、双性イオンとして公知である。等電点(pI)として公知の個々の双性イオンに特異的なpHで、その双性イオンの正味電荷は、ゼロである。水溶液にて、双性イオンは、典型的には、等電点で溶解性が最少である。生物系にて、α-アミノ酸は、最も一般的な双性イオン分子である。最も単純なアミノ酸は、グリシンであり、これは、側基を有しない。酸性溶液にて、グリシンのα-アミノ基とカルボン酸基との両方がプロトン化される。等電点にて、α-アミノ基は、プロトン化されるが、カルボキシル基は、イオン化される。塩基性溶液にては、α-アミノ基とカルボキシル基との両方が脱プロトン化される。幾つかの天然のアミノ酸、例えば、リシン、アルギニンおよびヒスチジンは、塩基性側鎖を有し、かくして、多数のイオン化状態となる。大部分の天然産のアミノ酸は、適当な酸性または塩基性溶液、例えば、それぞれ、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液による等電点までの滴定により沈殿させることができ、最も低い溶解度が達成される。また、このような滴定からの過剰のカチオン対イオンの除去は、十分な量の強塩基を添加することによって行われる。例えば、アミノ酸から塩化水素カチオンを除去するためには、アミノ酸のナトリウム塩を形成するために、ある量の水酸化ナトリウムを加えるのがよい。
【０００３】
酸化窒素(NO)は、酵素酸化窒素シンターゼ(NOS)の数種のアイソフォーム(isoforms)のいずれか1つによって生成する生物活性な遊離基ガスである。このNOと同定されるものの生理学的活性は、1980年代早期に最初に発見され、この時、それは、アセチルコリンによって生ずる血管の弛緩が血管内皮の存在に依存することが見出された。内皮から誘導される因子は、その時、内皮誘導弛緩因子(EDRF)と称され、それは、NOSの1つのアイソフォームによって血管内皮で発生する現在NOであることが公知のこのような血管の弛緩を媒介する。血管拡張剤としてのNOの活性は、百年を上回る以前からゆうに公知である。また、NOは、アミルニトリルおよびグリセリルトリナイトレートを含め公知のニトロ血管拡張剤から誘導される活性種である。酸化窒素は、また、可溶性グアニレートサイクラーゼ(cGMP)の内因性刺激剤であり、かくして、cGMP生産を刺激する。NOSがN-モノメチルアルギニン(L-NMMA)によって阻害される時、cGMP形成は、完全に防止される。内皮依存性弛緩以外に、NOは、食細胞崩壊性細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞間コミュニケーションを含め多数の生物学的作用に関与することが公知である。
【０００４】
EDRFがNOであるとの同定は、NOが酵素NOシンターゼによるアミノ酸L-アルギニンから合成される生化学的経路の発見と符号する。以下のように、少なくとも3つのタイプのNOシンターゼが存在する：
(i)  受容体または物理的刺激に応答してNOをリリースする脳に位置する構成Ca++/カルモジュリン依存性酵素；
(ii)  Ca++独立性酵素130kD蛋白質であり、これは、血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞および多数のその他細胞のエンドトキシンおよびサイトカインによる活性化後に誘発される蛋白質；および、
(iii)  受容体または物理的刺激に応答してNOをリリースする内皮に位置する構成Ca++/カルモジュリン依存性酵素。
【０００５】
一度発現されると、誘発性の酸化窒素シンターゼ(以降“iNOS”と称す)は、NOを連続的に長期間発生する。臨床的な研究は、NO生産およびiNOS発現が種々の慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチおよび骨関節炎(例えば、Mclnnes I，B．et al.，J．Exp．Med．184：1519(1996)参照)、炎症性腸疾患(例えば、Lundberg J．O．N．et al.，Lancet 344：1673，(1994)参照)およびぜん息(例えば、Hamid，Q．et al.，Lancet 342：1510(1993)参照)にて増加し、iNOSがこれらの慢性炎症疾患にて主要な病因として影響を与えることを示している。
【０００６】
かくして、iNOSによる過剰なNO生産の抑制は、抗炎症性があるようである。しかし、eNOSおよびnNOSからのNOの生産が正常な生理学に関与するので、eNOS発生NOによる血圧の正常な生理学的変調およびnNOS発生NOによる非アドレナリン作働性、非コリン作働性神経伝達が影響を受けないまま、iNOSに対して選択的な炎症を治療するために使用されるいずれかのNOS阻害剤が望ましい。
【０００７】
あらゆる医薬化合物および組成物で、薬剤化合物の化学的および物理的安定性がその薬剤物質の商業的開発にて重要である。このような安定性としては、周囲条件での、特に、湿度に対する安定性および貯蔵条件下での安定性が挙げられる。種々の貯蔵条件での安定性の増加は、商業的な製品の寿命の間の種々の可能な貯蔵条件を予測するために必要である。安定な薬剤は、特異な貯蔵条件の使用および頻度の高い在庫置換を回避する。薬剤化合物は、また、均一な粒子サイズと表面積とを有する薬剤物質を達成するために薬剤の粉砕を必要とすることの多い製造プロセスの間に安定である必要がある。不安定な物質は、多形変動を受けることが多い。したがって、その安定性の特徴を高める薬剤物質のいずれの改良も、安定性の低い物質に優り意味深い利点を提供する。
【０００８】
iNOSの数種の阻害剤、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインが記載されており、これは、共通譲渡されたU.S.特許No．6,403,830に記載され、特許請求されている。しかし、この化合物は、非晶質固体である。したがって、iNOS阻害剤の結晶質固体形、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインを提供することが望ましい。アミジン官能基を含む合成アミノ酸アナログであるその他のiNOS阻害剤化合物としては：S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩；S-[2-(エタンイミドイルアミノ)-1-メチルエチル]システイン；(2S,5E)-2-アミノ-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩；(S,E)-2-アミノ-2-メチル-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4-ヘキセン酸・2塩酸塩；(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩；および、(2S,5E)-2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩が挙げられる。
【０００９】
遺憾ながら、強塩基での滴定によってカチオン性対イオンを除去する従来の方法は、概して、これら化合物のアミジン官能基の分解を生ずる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の概要
広い意味にて、本発明は、適当なイオン交換媒体を使用する化合物からの塩対イオンを除去するための方法に係る。1つの実施態様にて、イオン交換媒体は樹脂である。もう1つの実施態様にて、イオン交換媒体は、膜である。もう1つの実施態様にて、対イオンは、カチオンであり、イオン交換樹脂は、アニオン性樹脂である。もう1つの実施態様にて、対イオンは、アニオンであり、イオン交換樹脂は、カチオン樹脂である。もう1つの実施態様にて、それより対イオンが除去されるべき化合物は、双性イオンである。もう1つの実施態様にて、本方法は、1つの攪拌容器内のイオン交換樹脂で行われる。もう1つの実施態様にて、本方法は、直列の複数の攪拌容器内の数個のバッチにおけるイオン交換樹脂で行われ、中間で、樹脂を濾過し、新しい樹脂と置換する。もう1つの実施態様にて、それより対イオンが除去されるべきである双性イオン化合物は、合成アミノ酸アナログである。本発明のもう1つの実施態様にて、合成アミノ酸は、アミジン官能基を含む。本発明のもう1つの実施態様にて、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインに対して化学量論的に0.5当量未満の塩酸塩イオンを特徴とするS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオンを製造する方法であって、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩源を得、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインに対して化学量論的に0.5当量未満の塩酸塩イオンを有するS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオンを得るために十分な塩酸を除去する各工程を含む方法が提供される。酸化窒素シンターゼの誘発可能なアイソフォームの数種の選択的阻害剤が発見されている。アミジン官能基を含む合成アミノ酸アナログである化合物、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩；S-[2-(エタンイミドイルアミノ)-1-メチルエチル]システイン；(2S,5E)-2-アミノ-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩；(S,E)-2-アミノ-2-メチル-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4-ヘキセン酸・2塩酸塩；(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩；および、(2S,5E) -2-アミノ-2-メチル-6-フルオロ-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸・2塩酸塩がこれらのiNOS阻害剤のうちに入る。本発明の方法は、これら化合物から塩対イオンを部分的または完全に除去するのに有用であり、特に、対イオンをそれとは別の対イオンおよび対イオンの混合物で置換するために、これら化合物を結晶化するために有用である。本発明の方法は、強塩基での滴定によりカチオン性対イオンを除去する従来法が、概して、これら化合物のアミジン官能基の分解を生ずるので、このタイプの化合物に特に適している。本発明の方法は、また、化合物から対イオンを部分的に除去するのに有用である。対イオンの部分的な除去は、化学量論的に異なる量比の対イオン対化合物を生ずる。かくして、本発明の1つの実施態様は、塩化合物を適当なイオン交換媒体で処理して、化学量論的に0.5当量未満の対イオン対化合物が残るように、十分な量の塩対イオンを除去する方法を提供する。本発明のもう1つの実施態様は、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-��ステインに対して化学量論的に0.5当量未満の塩酸塩イオンを特徴とするS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオンを製造する方法であって、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩源を得、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインに対して化学量論的に0.5当量未満の塩酸塩イオンを有するS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオンを得るために十分な塩酸を除去する各工程を含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、また、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの塩の製造に有用な新規中間体S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン；前記新規な中間体化合物を製造するための方法；および、前記新規な中間体化合物を使用する方法に係る。本中間体化合物は、有用な酸化窒素シンターゼ阻害活性を有し、酸化窒素の合成または過剰合成が寄与する部分を形成する疾患または状態の治療または予防に有用である。
【００１２】
本新規中間体それ自体は、例えば、軟骨変性の関与する疾患を治療するために使用することができ、こうした変性は、ある種の状態、例えば、関節炎にて生ずる。したがって、L-アルギニンからのNO生産の阻害に有益な状態としては、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、痛風関節炎、若年性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節炎、急性関節リウマチ、腸病原性関節炎、神経性関節炎および発熱原性関節炎のような関節状態が挙げられる。また、軟骨細胞呼吸のNO-誘発抑制は、関節炎、特に骨関節炎におけるマトリックス喪失および第二軟骨無機質化を変調しうる。
【００１３】
本中間体が有用でありうるその他の状態としては、慢性または炎症性腸疾患；心臓血管虚血、糖尿病、うっ血性心不全；心筋炎；アテローム硬化症；片頭痛；緑内障；大動脈性動脈瘤；還流食道炎(reflux esophagitis)；下痢；過敏性腸炎症候群；すい嚢胞性繊維炎；気腫；ぜん息；気管支拡張症；痛覚過敏；大脳虚血；血栓性発作；包括的な虚血(global ischemia)(心停止に対して二次的)；多発硬化症；および、NOにより媒介されるその他の中枢神経系疾患、例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病が挙げられる。NO阻害が有用でありうるさらなる神経変性疾患としては、例えば、低酸素症、低血糖症、てんかんおよび外傷(例えば、脊髄および頭部損傷)における神経変性および/または神経壊死；高圧酸素痙攣および毒性；痴呆、例えば、初老期痴呆およびAIDs関連痴呆；シドナム舞踏病；ハンチントン病；筋萎縮性側索硬化症；コルサコフ病；脳血管疾患に関連する虚弱；睡眠障害；精神分裂症、うつ病；月経前症候群(PMS)に付随するうつ病またはその他の症状；不安；および、敗血症ショックが挙げられる。
【００１４】
本中間体は、また、酸化窒素阻害もまた治療にて役割を演じうる箇所、例えば、急性および慢性の両方を含め、体細胞(侵害受容または神経疾患性)を含む痛みの治療にて役割を演ずる箇所にも使用することができる。本化合物は、一般的なNSAIDまたはオピオイド鎮痛剤が従来投与されていたであろういずれの状況にても使用することができる。
【００１５】
なお、本発明の化合物によるNO生産の阻害によって治療することのできるその他の疾患としては、遅延型アヘン誘導体鎮痛剤を必要とする患者におけるアヘン誘導体寛容；および、ベンゾジアゼピンを摂取する患者におけるベンゾジアゼピン寛容；ならびに、その他の嗜癖挙動、例えば、ニコチンおよび摂食障害が挙げられる。本化合物は、また、抗細菌剤としても有用でありうる。
【００１６】
本中間体がL-アルギニンからのNO生産を阻害するために使用されうるさらなる状態としては、多種多様な作動物質；サイトカイン、例えば、TNF、IL-1およびIL-2による治療；および、移植療法における短期間の免疫抑制のためのアジュバントとして誘発される敗血症および/または毒性ショックに付随する全身性緊張低下が挙げられる。
【００１７】
本新規中間体は、また、眼の状態(例えば、高眼圧、網膜炎、ブドウ膜炎)；全身性エリテマドーデス(SLE)；糸球体腎炎；再狭窄；ウイルス感染の炎症性後遺症；急性呼吸困難症候群(ARDS)；オキシダント誘発肺損傷；例えば、癌患者におけるようなIL2療法；悪液質；移植療法におけるような免疫抑制；胃腸運動性障害；日焼け；湿疹；乾癬；歯肉炎；膵炎；感染により生ずる胃腸管への損傷；すい嚢胞性繊維症；機能不全性免疫系に対する治療、例えば、器官移植療法における短期間の免疫抑制のためのアジュバント；分娩の誘導；腺腫ポリープ症；腫瘍成長の制御；化学療法；化学予防および気管支炎の治療にても有用でありうる。
【００１８】
本発明は、また、痛み；ぜん息；および、その他の気道疾患；癌；関節炎；網膜炎および緑内障を含め眼疾患；過敏性腸症候群を含め炎症関連疾患；および、酸化窒素の過剰生産が役割を演ずるその他の疾患を治療するための医薬組成物であって、治療学的に有効な量のS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインを薬学的に許容可能な担体、希釈剤またはビヒクルと一緒に含む医薬組成物に係る。
【００１９】
ヒトの治療に有用である以外に、この化合物は、また、哺乳動物、げっ歯類等を含めペット動物、外来種動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
詳細な説明
定義
本明細書で使用する“対イオン”という用語は、通常、イオン結合によるが必ずしもそうではない化合物に化学的に会合されたイオンを意味する。
【００２１】
“DBU”という用語は、2環式アミジンである1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセンを意味する。
“DMSO”という用語は、ジメチルスルホキシドを意味する。
【００２２】
イオン交換樹脂に適用する“新しい樹脂(fresh resin)”とは、以前に使用されていないイオン交換樹脂；および、使用されたが、続いて、再生されたイオン交換樹脂の両方を意味する。
【００２３】
“HPLC”という用語は、高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
本明細書で使用する“イオン交換媒体”という用語は、化合物から対イオンを選択的に除去することのできる官能化された不溶性支持体を意味する。イオン交換媒体の例としては、イオン交換樹脂およびイオン交換膜が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
“NMR”という用語は、核磁気共鳴を意味し、核磁気共鳴スペクトロスコピーに適用することができる。
本明細書にて“純度”という用語は、特に断らない限り、慣用的なHPLC検定に従い、化合物、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの化学的な純度を意味する。
【００２５】
“合成アミノ酸”という用語は、通常、天然に産しないアミノ酸を意味する。
“合成アミノ酸アナログ”という用語は、所望される特性を獲得するためにさらに修飾されるか合理的に設計された合成アミノ酸を意味する。
【実施例】
【００２６】
実施例
以下の実施例は、特許請求の範囲を何等限定する意図はなく、特許請求の範囲の請求項の範囲を限定すると解釈すべきではない。以下の実施例に示す化合物は、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインであるものの、使用される方法は、多種多様な化合物に適用可能であり、化合物を阻害する直鎖アミジン酸化窒素シンターゼから対イオンを部分的または完全に除去するのに特に有用である。
【００２７】
S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩を製造するための方法は、共通譲渡されたU.S.特許No．6,403,830に記載されており、この特許は、参考とすることによって本明細書に組み込む。
【００２８】
つまり、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩の合成は、以下の実施例1のように行うことができる：
実施例1
【００２９】
【化１】
2006519832.tif 000002
【００３０】
S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩
実施例-1A)  N-Boc-システアミン
【００３１】
【化２】
2006519832.tif 000003
【００３２】
3リットルの4径丸底(RB)フラスコを窒素で20分間パージし、ついで、2-アミノエタンチオール・塩酸塩(113.6g，1mol)、ジ-t-ブチル-ジカーボネート(218.3g，1mol)および500ｍLのトルエンを逐次装填した。混合物を氷水浴で冷却し、窒素で10分間パージした。攪拌混合物に0℃と11℃との間で約1.5時間かけて水酸化ナトリウム(2.5N，880ｍL，2.2mol)を加えた。水酸化ナトリウムの添加が完了した後、冷却浴を除去し、生ずる反応混合物を室温まで温め、周囲温度で一晩攪拌した。これにより、標題生成物の溶液を生じさせた。
【００３３】
実施例-1B)
【００３４】
【化３】
2006519832.tif 000004
【００３５】
実施例-1Aの生成物溶液を氷水浴で冷却した。8℃と11℃との間で約50分間かけて激しく攪拌する反応混合物に、クロロアセトン試料(101.8g，1.1mol)を加えた。クロロアセトンの添加が完了した後、冷却浴を除去し、生ずる反応混合物を室温で一晩攪拌させた。トルエン層を分離し、水(250mL)で洗浄し、家庭用減圧(house vacuum)下、続いて、高減圧下、85℃で、ロータリーエバポレータにより濃縮すると、粗製の標題化合物(225.7g，96.7％)を与えた。
【００３６】
【化４】
2006519832.tif 000005
【００３７】
実施例-1C)  [2-[[(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-イミダゾリジニル)メチル]チオ]エチル]カルバミン酸・1,1-ジメチルエチルエステル
【００３８】
【化５】
2006519832.tif 000006
【００３９】
空のフラスコに連結した頭上攪拌機、熱電対および冷却器と苛性アルカリトラップとを備えた3リットルの4径丸底フラスコに、実施例-1B)の生成物(70g，0.3mol)、絶対エタノール(80mL)、シアン化ナトリウム(19.1g，0.39mol)、炭酸アンモニウム(43.3g，0.45mol)および水(720mL)をこの順で加えた。4th径をストッパーで閉じた。生ずる反応混合物を67℃と68℃との間に6時間加熱した。続いて、ほとんど透明な褐色溶液を室温まで冷却した。冷却すると、固体が形成され始め、不均質な混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ついで、12%塩酸で、-2℃と2℃との間で約1時間かけてpH2まで酸性とした。冷却反応混合物をpH2でさらに30分間攪拌し、ついで、濾過した。フラスコを蒸留水(2×250mL)で濯ぎ、各濯ぎは、固体ケーキを洗浄するために使用した。固体を、再度、蒸留水(2×250mL)で洗浄し、ついで、4日間風乾した。乾燥固体を200mLのトルエンで0.5時間すり潰した。スラリーを濾過した。固体をトルエン(50mL)および1：4比のトルエン/ヘキサン(100mL)で逐次濯ぎ、ついで、室温で一晩風乾すると、83.1%収率の標題化合物m.p.134-136℃を与えた。
【００４０】
【化６】
2006519832.tif 000007
【００４１】
実施例-1D)  RおよびS-[2-[[(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-イミダゾリジニル)メチル]チオ]エチル]カルバミン酸・1,1-ジメチルエチルエステル
【００４２】
【化７】
2006519832.tif 000008
【００４３】
実施例-1Cの反応生成物をChirapakR(上付きRは、登録商標を意味する)ADカラム上メタノールで溶離して、そのRおよびSエナンチオマーに分離した。S異性体が最初に溶離する異性体であり、続いて、そのRエンアンチオマーを溶離した。両異性体とも逐次変換に使用した。
Sエナンチオマー：
【００４４】
【化８】
2006519832.tif 000009
【００４５】
Rエナンチオマー：
【００４６】
【化９】
2006519832.tif 000010
【００４７】
実施例-1E）  S-(2-アミノエチル)-2-メチル-L-システイン
【００４８】
【化１０】
2006519832.tif 000011
【００４９】
酸加水分解法：
蒸留冷却器を備えた500mLの3径丸底フラスコに、実施例-1DのR異性体(45.8g，150.9mmol)を装填し、攪拌しながら、室温で48%HBr水溶液(160mL)で少量ずつ処理した。ガス発生が止んだ後、揮発性t-ブチルブロマイド(bp72〜74℃)、続いて、少量のHBr水溶液(ほぼ15mL)が留去されて、ポット温度が126℃に到達するまで、混合物を加熱マントルで加熱した。蒸留冷却器を還流冷却器と置換し、混合物を30時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣を水(250mL)に溶解させ、DowexR50WX4-200イオン交換樹脂(8.5×11cm)に負荷し、水(2リットル)、続いて、希水酸化アンモニウム水溶液(28〜30%水酸化アンモニウムの30mLを水で1000mLまで希釈した，3リットル)で溶離した。所望される生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、減圧下、75〜80℃で2時間乾燥させると、標題生成物S-(2-アミノエチル)-2-メチル-L-システインを白色固体として22.1g(82％)与えた。プロトンおよびC-13NMRスペクトルは、標題生成物と一致した。
【００５０】
【化１１】
2006519832.tif 000012
【００５１】
塩基加水分解法：
攪拌機を備えたステンレススチールオートクレーブに、24.2g(0.08mol)の実施例-1DのR-異性体生成物を加えた。その装置を窒素でパージした後、10%苛性アルカリ128g(0.32mol)を加えると、溶液を生じた。オートクレーブをシールし、120℃まで30時間加熱した。室温まで冷却後、オートクレーブをガス抜きすると、標題生成物のナトリウム塩の水溶液142mL(151g)を与えた。
【００５２】
【化１２】
2006519832.tif 000013
【００５３】
DBU(218μL；1.46mmol)とエチルアセトイミデート塩酸塩(171mg；1.34mmol)とを室温(〜20℃)で25mLの1径丸底フラスコ内エタノール(6mL)に溶解させた。実施例-1Eの標題生成物(200mg；1.12mmol)を一度にこの溶液に加えた。実施例-1Eの標題生成物が消費尽くされるまで(1〜2時間)、混合物を攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、ついで、6M HCl(830μL)で処理した。1HNMR分析は、化学的な収率95モル%以上を示した。溶剤を蒸発させ、実施例-1の標題生成物を逆相またはイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。
【００５４】
(塩基加水分解反応生成物の実施例-1Eの標題生成物の〜20gを含有する)210グラム溶液を500mLの3径丸底フラスコに入れた。その装置は、機械的攪拌機、Dean-Stark装置(ストップコックを備えた20mL)、冷却器および温度制御器を具備した。水(140mL)を混合物から留去させた。1-ブタノール(150mL)をポットに加え、残りの水(37mL)を共沸蒸留した。ポット温度が117℃に到達するまで、蒸留により、さらなる1-ブタノール(13mL)を除去した。ブタノールスラリーを室温まで冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。塩を1-ブタノール(2×20mL)で洗浄した。DBU(21.8μL；146mmol)とエチルアセトイミデート塩酸塩(17.1mg；134mmol)とを室温で500mLの3径丸底フラスコ内1-ブタノール(40mL)に溶解させた。その装置に、機械的攪拌機、滴下ロートおよび温度プローブを装着させた。実施例-1Eの標題生成物/1-ブタノール溶液を滴下ロートに入れ、ポット温度を25℃より下に維持しつつ、エチルアセトイミデート/DBU溶液に加えた。出発物質が消費尽くされるまで(2〜3時間)、混合物を攪拌した。濃HCl(94mL)と水(100mL)との溶液を1リットルの3径丸底フラスコに入れ、0℃まで冷却した。その装置に、機械的攪拌機、滴下ロートおよび温度プローブを装着させた。反応混合物を滴下ロートに入れた。反応混合物を、25℃より下の温度を維持しつつ、HCl水溶液に加えた。酢酸エチル(100mL)を溶液に加え、層を分離させた。酢酸エチル(100mL)で、さらに1回、水層を洗浄した。1HNMR分析は、化学的な収率95モル%以上を示した。この実施例-1の標題生成物は、逆相イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーまたはそれらの組み合わせによって精製した。
【００５５】
【化１３】
2006519832.tif 000014
【００５６】
実施例2：  双性イオンの調製
本発明の1つの実施態様にて、過剰の酸は、アニオン交換樹脂を使用して、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩濃縮物から除去することができる。アニオン交換樹脂を使用して、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインのモノヒドロクロロ、遊離双性イオンまたはその他の分別酸誘導体が調製されうることがさらに発見された。アニオン交換法は、その簡単性ゆえに、1塩酸塩および遊離双性イオンを調製するのに好ましい。0.5当量未満の酸と低過剰の塩とを有するS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインは、これとは別の塩形の医薬品調製に特に有用である。
【００５７】
図1は、化合物滴定曲線の概略表示を示す。親のS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン分子は、3つのイオン化可能な基を有し、4つのイオン化状態で存在することができる。
【００５８】
低いpHで、分子は、プロトン化されたカルボン酸、アミンおよびアミジン部位を有する+2に帯電した遊離酸として存在する。これは、2塩酸塩についてのイオン化状態である。
pHが増大すると、カルボン酸基が脱プロトン化する最初の基であり、これは、分子上の正味電荷+1を生ずる。pH増大が水酸化ナトリウムのS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインへの添加によって生ずる場合、ナトリウム2塩酸塩が形成される。その他の塩基は、それらの対応する塩形をもたらすであろう。pHの増大がアニオン交換工程によるクロライドイオンの除去による場合、生成物は、ナトリウムまたはその他の対イオンを有しない1塩酸塩である。
【００５９】
pHがさらに上昇すると、アミン基が脱プロトン化されて(約pKa＝8.4)、分子の中性双性イオン形を生ずる。正の電荷は、なお、アミジン上に存在し、負の電荷は、なお、カルボキシル基上に存在する。対照的に、このような物質が水酸化ナトリウムの2塩酸塩への添加によってもたらされる場合、生ずる生成物は、1当量の塩化ナトリウムと混合した1ヒドロクロロナトリウム塩である。アニオン交換樹脂のアプローチによって調製される物質は、遊離の双性イオンである。
【００６０】
pHがさらに増大すると、アミジンイオンの脱プロトン化を導く(pKa〜12.5)。このpH範囲の分子は、遊離塩基および酸塩である。負に帯電した分子がアニオン交換樹脂と結合するので、遊離塩基は、好ましくは、アニオン交換法によっては調製されないことに注意。
【００６１】
実施例3：  遊離双性イオンの調製
60gのAmberlite IRA400(OH)樹脂(強アニオン性アンモニウムポリスチレン樹脂，約16〜50メッシュ，Rohm & Haas，Philadelphia，Pennsylvaniaから入手可能)を4.7(重量)％水酸化アンモニウム(50mlの28％水酸化アンモニウム，250ml脱イオン水)で予備洗浄し、続いて、脱イオン水で徹底的に洗浄した。最終導電率は、6.1μSであった。
【００６２】
142ml HCl/水溶液中約0.9gのS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩を含有する試料を60℃でロータリーエバポレータで濃縮すると、オイルとなった。このオイルを脱イオン水で60mlに希釈し、それに、攪拌しつつ、0.5gの洗浄したアニオン交換樹脂のアリコートを加えた。樹脂の各アリコートを加えた後5分に、溶液のpHを測定し、シリンジフィルターを介して試料を取り出した。合計9gのアニオン交換樹脂を加えた。最終pHは、10.8であった。濾過により、樹脂を取り除き、60℃でロータリエバポレータにより濾液を濃縮すると、オイルを与え；固体は、形成されなかった。出発物質、最終濾液および全ての中間体試料は、HPLCおよびクロライドについてのイオンクロロマトグラフィーにより分析した。
【００６３】
図2は、pHを調節するためにアニオン交換樹脂を使用する水中でのS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインについての擬似滴定曲線を示す。菱形(実線)は、pHであり、正方形(点線)は、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン(パーセントイニシャル，イオンクロマトグラフィーによる)である。図3は、pHを調節するためにアニオン交換樹脂を使用し、水中S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインについての擬似滴定曲線を示す。菱形(実線)は、pHであり、三角形(破線)は、(イオンクロマトグラフィーによる)クロライドである。
【００６４】
これらの曲線は、反応の進行の間に試料が取り出されたので、また、樹脂の増分を加える前に真の平衡が達成されていないので、真の滴定曲線ではない。にもかかわらず、図2および図3のグラフは、予想される傾向を示す。樹脂をS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン溶液に加えると、そのpHは、おおよそ、pH2、9および11のスロープにて変動しつつ増大する。緩やかな上昇のpHは、それぞれ、カルボン酸、アミンおよびアミジン官能基のpKについて典型的である。pH10より大では、溶液中のS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン濃度は減少する。この時点で、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインは、正味の負の電荷を獲得し、樹脂に結合する。クロライドの結果は、試料間で幾つかの変動を示すが、概して、pHの増大につれて、クロライド含量の減少傾向を示す。最終クロライド含量は、ほぼ0.04mol当量である。試料のHPLC分析は、分解を示さなかった。
【００６５】
実施例4：  酸当量を調節するための過剰のHClの除去
おおよそ305mg/mlのS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩とおよそ0.2当量過剰のHClとを含有する試料3.3gに、16.7gの脱イオン水を加えた。pHは、1.04であった。この溶液14mlに、予備洗浄したAmberlite 400(OH)樹脂を加えて、pH2.5を達成した。アニオン交換処置は、溶液の色を明るい黄色から水白色まで明るくした。樹脂を濾過により除去し、出発物質および濾過生成物をクロライド滴定およびHPLCにより分析した。
【００６６】
HPLCによる出発物質および生成物の定性分析では、新たなピークは見つからず、不純度の増大もなかった。滴定によるクロライド分析からの結果は、クロライドが2.18当量〜おおよそ1.14当量に減少することを示した。ここでは示さないが、クロライドは、HClの添加によりHClのより高い比に調節することができた。
【００６７】
実施例5：遊離双性イオンの調製
約1gのS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩を含有する3.3gの試料を20gまで希釈した。予備洗浄したAmberlite IRA400(OH)樹脂のアリコートを溶液に加え、シリンジフィルターを介して、試料を周期的に取り出した。中間の樹脂濾過は、溶液中の樹脂を濾去し、ついで、濾液に新しい樹脂を加え続けることによってpH7.1と8.8とで行った。これは、クロライド除去平衡を誘導し、生成物吸着を最小化するために行った。最終pH11.2を達成した後、樹脂を濾去した。出発物質、中間体試料および最終濾液を分析した。
【００６８】
生ずる試料をHPLCにより分析した。2〜3時間以内にはpH11で出発物質および生成物のHPLCトレースの間に差異は認められなかった。しかし、おおよそ2〜3ピーク面積%における幾つかの分解ピークは、およそ10日間室温で貯蔵後、高いpH試料にて認められた。
【００６９】
実施例6：  遊離双性イオンの調製
Amberlite IRA400(Cl)樹脂を3M HCl、水、および、ついで、3M NaOHで濯いだ。アリコートは、100ml/10g樹脂であった。樹脂を清浄とし、OH形を発生させるために、この処理を3回繰返した。水での最終濯ぎは、溶離水の導電率が2μSとなるまで行った。樹脂は、ついで、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩の50mg/ml溶液40mlを滴定するために使用した。濃度は、双性イオン当量に関して表す。滴定を通してアリコートを採取し、濾過し、HPLCにより分析した。アリコートの亜試料は、試料の安定性を評価するために滴定を行った後1週間2回目のHPLC分析のために保存した。イオン選択性電極を使用し、Cl分析用にさらなるアリコートを採取した。滴定の間、pHもまたモニターした。
【００７０】
この実施例で見出された結果を実施例3で見出された結果に反映させた。Cl含量を測定するためにここで使用したクロライド特異性電極は、はるかに少ないノイズであるデータを生じた(図4参照)。データがClの98%除去にて、pH〜10.85に到達することに注意。さらなるClは、除去することができるが、これは、化合物の樹脂への顕著な結合を生じた(図5参照)。樹脂結合による化合物のこの喪失は、滴定の終わりに向かって樹脂を濾去し、少量の新しい樹脂を置換することによって最小化することができる。この実施は、クロライド除去の平衡を推進する助けをなし、結合による化合物の喪失に利用可能な部位を最小化する。
【００７１】
図4は、水中S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインのIRA-400アニオン交換樹脂での滴定曲線を示す。図5は、pH増大に伴う当該結合データを示す。
HPLC分析は、イオン対勾配法を使用して行った。この方法は、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインが塩基性をもたらす時に予想される分解生成物の存在を検出することを示す。以下の表で見ることができるように、データは、分解が中間ではなく、代わりに、日数期間全体にわたって生ずることを示す。
【００７２】
【表１】
2006519832.tif 000015
【００７３】
HPLC法
【００７４】
【化１４】
2006519832.tif 000016
【００７５】
実施例7：  モノヒドロクロロ2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの過剰のHClの除去/調製
これらの実施例にて、クロライド除去工程は、樹脂を攪拌することによってバッチ式で行うことができるが、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン・2塩酸塩溶液をアニオン樹脂カラムまたはアニオン交換膜に再循環することによってプラント設定で容易に行うこともできた。pHが所望される範囲を越えて不注意により上昇する場合、適当な量のHClを加えることによって容易に再調節することができる。この目的のために大規模なアニオン交換プロセスを設計することは、当業者内にては十分に周知であろう。
【００７６】
医薬組成物
1つ以上の非毒性な薬学的に許容可能な担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書にて集合的に“担体”と称す)とともにS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン双性イオンを含み、さらに、所望される場合に、その他の活性成分を含む医薬組成物の類もまた本発明の範囲内に包含される。本発明のS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの双性イオン形は、いずれかの適当なルートにより、好ましくは、このようなルートに適合し、かつ、意図する処置のために有効な投与量での医薬組成物の形で投与することができる。活性なS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの双性イオンおよび組成物は、例えば、経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所投与することができる。
【００７７】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、個々の量の活性成分を含有する投薬ユニットの形で製造される。このような投薬ユニットの例は、錠剤またはカプセルである。活性成分は、また、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を適当な担体として使用することのできる組成物として注射により投与することもできる。
【００７８】
投与される治療学的に活性な化合物の量および本発明の化合物および/または組成物で病気の状態を治療するための投薬処方は、種々の因子、例えば、年齢、体重、性別および被験者の医学的状態、病気の重度、投与ルートおよび投与頻度、ならびに、使用される個々の化合物に依存し、かくして、広範に変動する。医薬組成物は、約0.1〜2000mgの範囲、好ましくは、約0.5〜500mgの範囲、最も好ましくは、約1〜100mgの範囲の活性成分を含有するのがよい。約0.01〜100mg/kgの体重、好ましくは、約0.5〜約20mg/kgの体重、最も好ましくは、約0.1〜10mg/kgの体重の日用量が適当であるかもしれない。日用量は、1日当り1〜4回の投与にわけて投与するのがよい。
【００７９】
S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの双性イオン形は、また、経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、局所投与は、溜めおよび多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して達成されるであろう。いずれの場合にも、活性剤は、溜めまたはマイクロカプセルから膜を介して活性剤透過性の接着剤に連続的に供給され、それは、受容者の皮膚または粘膜と接触する。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御され、予め決められた流量が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤がまた膜として機能しうる。
【００８０】
本発明のエマルジョンのオイル相は、公知の成分より公知の様に構成することができる。その相は、乳化剤のみを含むのがよいものの、それは、脂肪またはオイルか脂肪およびオイルの両方との少なくとも1つの乳化剤との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含まれる。オイルと脂肪との両方を含むのもまた好ましい。安定剤を含むかまたは含まない乳化剤も、いわゆる乳化ワックスを構成し、オイルおよび脂肪と合わさったワックスは、クリーム配合物のオイル状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基材を構成する。本発明の配合物に使用するのに適した乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、とりわけ、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００８１】
配合物に適したオイルまたは脂肪の選択は、医薬エマルジョン配合物に使用しやすい大部分のオイル中の活性化合物の溶解度が非常に低いので、所望される化粧特性を達成することに基づく。かくして、クリームは、好ましくは、べとつきがなく、汚染することがなく、チューブまたはその他の容器から漏れないような適当な稠度を有する洗浄可能な製品である必要がある。直鎖または分岐鎖一-または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジ-イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテートまたは分岐鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、要求される特性に依存して、単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点脂質、例えば、ホワイトソフトパラフィンおよび/または液体パラフィンまたはその他の鉱油を使用してもよい。
【００８２】
眼に対する局所投与に適した配合物は、また、活性成分が適当な担体に溶解させるかまたは懸濁させた点眼液、特に、活性生物に対する水性溶剤が挙げられる。活性成分は、好ましくは、このような配合物に、濃度0-5〜20％、有益には、0.5〜10％、とりわけ、約1.5％w/wで存在する。
【００８３】
治療目的については、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの双性イオンは、通常、示した投与ルートに適した1つ以上のアジュバントと合わせられる。経口投与で投与する場合、化合物は、ラクトース、シュクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと均質混合され、ついで、投与に便利なように錠剤化または封入される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液にて生ずるように、レリース制御された配合物を含有するのがよい。非経口投与についての配合物は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形であるのがよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与についての配合物での使用について挙げた1つ以上の担体または希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から調製される。S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの双性イオンは、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび/または種々の緩衝液に溶解することができる。その他のアジュバントおよび投与モードは、当医薬分野で十分かつ広範に知られている。
【００８４】
かくして、本発明を説明したが、本発明は、多くの様式に変更させうることが明らかである。このような変更は、本発明の精神および範囲から逸脱するものではなく、当業者に自明なあらゆるこのような変形および等価体は、特許請求の範囲の請求項内に包含されることを意図するものである。例えば、強アニオン樹脂を使用することができ、また、弱アニオン樹脂も使用することができる(Supelco catalog(part of Sigma-Aldridge)-低圧イオン交換を参照)。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図1は、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの滴定曲線の概略図であり、全てのイオン化状態を示す。
【図２】図2は、IRA-400(OH)アニオン交換樹脂での水中S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの滴定曲線のグラフ表示である。菱形は、pHであり、正方形(点線)は、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインである(％イニシャル，イオンクロマトグラフィーによる)。
【図３】図3は、IRA-400(OH)アニオン交換樹脂での水中S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの滴定曲線のグラフ表示である。菱形は、pHであり、三角形(破線)は、クロライドである(イオンクロマトグラフィーによる)。
【図４】図4は、IRA-400アニオン交換樹脂での水中S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システインの滴定曲線を示す。
【図５】図5は、pHの増大につれての当該結合データを示す。
【図１】
2006519832.tif 000017
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
2006519832.tif 000022
2006519832.tif 000023