(57)【要約】【化１】2006528193.tif 000206  本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ、特にｃ−ｆｍｓキナーゼ、を阻害する式ＩおよびＩＩの化合物：（Ｉ）（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＸは明細書に示されている］の化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または製薬学的に許容可能な塩に関する。
2006528193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006528193.tif 000204
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＳＯ２Ｒａであり、
Ｒ２は各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、または−ＣＨ２Ｎ  （ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲａの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはビアリール、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒｂ）−アルキル−Ｒｃ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲａの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の単環式もしくは８−〜１０−員の二環式へテロ芳香族または複素環式環
であり、
Ｒ３は各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビアリールまたはシクロアルキル、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−
ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員のヘテロシクリル環、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の単環式もしくは８−〜１０−員の二環式へテロ芳香族環
であり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲｃであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して−Ｃ（Ｒ４）−または−Ｎ−であり、
ここで各Ｒ４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここで２個の独立したＲ４置換基は、Ｙ１＝Ｙ２、Ｙ２＝Ｙ３またはＹ３＝Ｙ４と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５−〜７−員の環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい］
の化合物、またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｒ２がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒｂ）−アルキル−Ｒｃ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲａの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の単環式もしくは８−〜１０−員の二環式へテロ芳香族または複素環式環であり、
Ｒ３が各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、
アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはシクロアルキル、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の単環式もしくは８−〜１０−員の二環式へテロ芳香族環
であり、
ＸがＯであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が−Ｃ（Ｒ４）−であり、
ここで各Ｒ４が独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい、
請求項１の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2006528193.tif 000205
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＳＯ２Ｒａであり、
Ｒ２はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の複素環式もしくはヘテロ芳香族環であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、メタ−ヒドロキシ、パラ−ヒドロキシ、メタ−メトキシ、パラ−メトキシ、−Ｃ２−５アルコキシ、−ＣＦ３、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲｃであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して−Ｃ（Ｒ４）−または−Ｎ−であり、
ここで各Ｒ４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここで２個の独立したＲ４置換基は、Ｙ１＝Ｙ２、Ｙ２＝Ｙ３またはＹ３＝Ｙ４と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５−〜７−員の環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく、
但し、Ｒ２はイソキサゾリン、ピラゾリン、またはベンズイミダゾール環でなく、そして但し、Ｙ２が−Ｃ（Ｒ４）−である場合には、Ｒ４は−Ｃ１−へテロ芳香族ではない］
の化合物、またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｒ２がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の複素環式もしくはヘテロ芳香族環であり、
ＸがＯであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が−Ｃ（Ｒ４）−であり、
ここで各Ｒ４が独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい、
請求項３の化合物。
【請求項５】
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３，４−ジフェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フェニル３−｛３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フェニル−３−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−イソキサゾール−５−イル｝−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フェニル−３−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−シクロへキシ−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フラン−２−イル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ベンゾフラン−２−イル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−シクロヘプト−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５
−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
Ｎ’−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、
Ｎ’−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
Ｎ’−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−シクロヘプト−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、および
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
の１種である請求項１の化合物。
【請求項６】
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、
３−［６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イル］−安息香酸、
６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フェニル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−ピロール）−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フェニル−３−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フェニル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
６−クロロ−３−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボン酸、
６−クロロ−３−［（５−モルホリン−４−カルボニル）１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（３−モルホリン−４−カルボニル）イソキサゾール−５−イル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−｛［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−マロン酸ジメチルエステル、
４−（｛［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボニトリル、
６−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−フェニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸、
６−ヒドロキシメチル−３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（４−イソブチル−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−６−ニトロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−アミノ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
Ｎ−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］−アクリルアミド、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（３−アミノ−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
Ｎ−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−アセトアミド、
［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−カルバミン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル、
１−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４，６−ジフェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−（３−メトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−６−メチルスルファニル−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−メタンスルホニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−フルオロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−フルオロ−７−メトキシ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５，６−ジクロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−ブロモ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（４−エチル−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
６−クロロ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ｐ−トリル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（５−アセチル−２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（５−アセチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（２−メトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−プロピル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−ブロモ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
４−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
４−（４−アセチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−（４−ビニル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
４−（４−エチル−フェニル）−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
４−（４−シアノ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、
６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−チオン、
６−ブロモ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−ブロモ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、および
６−クロロ−４−フェニル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
の１種である請求項３の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
キナーゼを有効な阻害量の少なくとも１種の請求項１〜６のいずれか１項の化合物と接触させることを含んでなる、蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項９】
蛋白質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物に治療的に有効な量の少なくとも１種の請求項１〜６のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における炎症の処置方法。
【請求項１１】
哺乳動物に治療的に有効な量の少なくとも１種の請求項１〜６のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における癌の処置方法。
【請求項１２】
哺乳動物に治療的に有効な量の少なくとも１種の請求項１〜６のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における心臓血管疾患の処置方法。
【請求項１３】
哺乳動物に治療的に有効な量の少なくとも１種の請求項１〜６のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連脈管形成、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー認知症の処置方法。
【請求項１４】
製薬学的に許容可能な担体および約０．５ｍｇ〜約１０ｇの少なくとも１種の請求項１〜６のいずれか１項の化合物を含んでなる製薬学的投薬形態。
【請求項１５】
非経口的または経口的投与に適する請求項１４に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のリファレンス】
【０００１】
本出願は２００３年７月２２日に出願された仮出願ＵＳＳＮ６０／４８８，８１１の非仮出願である。
【技術分野】
【０００２】
本発明は蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より特に、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規なキノリノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
蛋白質キナーゼは、ＡＴＰから蛋白質のチロシン、セリンおよびスレオニンのヒドロキシ基への末端ホスフェートの移動に触媒作用を与えることによる信号形質導入経路の重要成分として作用する酵素である。従って、蛋白質キナーゼ阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理的結果を評価するための価値ある手段である。哺乳動物における正常または突然異変蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が癌および糖尿病を包含する多くの疾患の進行において有意な役割を演ずることが示されていた。
【０００４】
蛋白質キナーゼは２種、すなわちチロシン基を優先的にホスホリル化するもの（蛋白質チロシンキナーゼ）並びにセリンおよび／またはスレオニン基を優先的にホスホリル化するもの（蛋白質／スレオニンキナーゼ）、に分類されうる。蛋白質チロシンキナーゼは細胞成長および分化の刺激から細胞増殖の停止までの範囲にわたる多様な機能を行う。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼとして分類されうる。細胞外配位子結合領域および固有チロシンキナーゼ活性のある細胞内触媒領域を有する受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０の副群に分布される。
【０００５】
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体を包含する上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）群の受容体チロシンキナーゼは、細胞外結合領域、トランスメンブラン領域および細胞内細胞質触媒領域を含有する。受容体結合はホスホリル化方法に依存して複合細胞内チロシンキナーゼの開始をもたらし、それは最終的には癌遺伝子転写を生ずる。乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌はこの受容体群と関連していた。
【０００６】
インスリン受容体（「ＩＲ」）およびインスリン−類似増殖因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−ＩＲ」）は構造的および機能的に関連しているが異なる生物学的効果を与える。ＩＧＦＦ−ＩＲ過剰発現は乳癌と関連していた。
【０００７】
血小板由来増殖因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は、増殖、泳動および生存を包含する細胞応答を仲介しそしてＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓを包含する。これらの受容体は、例えば、アテローム硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き疾患と関連している。
【０００８】
線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管の形成、四肢の自然成長、並びに多くの細胞タイプの成長および分化の原因となる４種の受容体よりなる。
【０００９】
内皮細胞の蛋白質マイトジェンである血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）は卵巣癌を包含する多くの腫瘍により上昇した量で製造される。ＶＥＧＦ用の既知の受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−４（Ｆｌｔ−４）として表示される。関連する受容体群であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼは血管内皮および造血細胞中で同定された。ＶＥＧＦ受容体は血管形成および脈管形成に関連してい
た。
【００１０】
細胞内蛋白質チロシンキナーゼは非−受容体蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。２４種以上のそのようなキナーゼが同定されておりそして１１の副群に分類された。細胞蛋白質チロシンキナーゼのようなセリン／スレオニン蛋白質キナーゼは主として細胞内である。
【００１１】
糖尿病、脈管形成、乾癬、再狭窄、眼の疾患、統合失調症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患および癌が、異常な蛋白質チロシンキナーゼ活性と関連した病原性性状の例である。それ故、選択的で且つ有効な小分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤に関する要望が存在する。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４並びに特許文献５、特許文献６および特許文献７がそのような阻害剤を合成するための最新の試みを示している。
【特許文献１】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３４６，６２５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２３５，７４６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１００，２５４号明細書
【特許文献５】ＰＣＴ国際出願国際公開第０１／４７８９７号パンフレット
【特許文献６】ＰＣＴ国際出願国際公開第００／２７８２０号パンフレット
【特許文献７】ＰＣＴ国際出願国際公開第０２／０６８４０６号パンフレット
【発明の開示】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの有効な阻害剤を提供することにより選択的で且つ有効な蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤に関する最近の要望に関する。
【００１３】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2006528193.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＳＯ２Ｒａであり、
Ｒ２は各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮ
ＲｂＲｃ、または−ＣＨ２Ｎ  （ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲａの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはビアリール、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒｂ）−アルキル−Ｒｃ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲａの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の単環式もしくは８−〜１０−員の二環式へテロ芳香族または複素環式環
であり、
Ｒ３は各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビアリールまたはシクロアルキル、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員のヘテロシクリル環、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の単環式もしくは８−〜１０−員の二環式へテロ芳香族
であり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲｃであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して−Ｃ（Ｒ４）−または−Ｎ−であり、
ここで各Ｒ４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここで２個の独立したＲ４置換基は、Ｙ１＝Ｙ２、Ｙ２＝Ｙ３またはＹ３＝Ｙ４と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラル
キル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５−〜７−員の環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい］
の新規な化合物、またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は式ＩＩ：
【００１７】
【化２】
2006528193.tif 000004
【００１８】
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＳＯ２Ｒａであり、
Ｒ２はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の複素環式もしくはヘテロ芳香族環であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、メタ−ヒドロキシ、パラ−ヒドロキシ、メタ−メトキシ、パラ−メトキシ、−Ｃ２−５アルコキシ、−ＣＦ３、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲｃであり、
そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して−Ｃ（Ｒ４）−または−Ｎ−であり、
ここで各Ｒ４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここで２個の独立したＲ４置換基は、Ｙ１＝Ｙ２、Ｙ２＝Ｙ３またはＹ３＝Ｙ４と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５−〜７−員の環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく、
但し、Ｒ２はイソキサゾリン、ピラゾリン、またはベンズイミダゾール環でなく、そして但し、Ｙ２が−Ｃ（Ｒ４）−である場合には、Ｒ４は−Ｃ１−へテロ芳香族ではない］
の新規な化合物、またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
式ＩおよびＩＩの化合物はｃ−ｆｍｓ蛋白質チロシンキナーゼの特に有効な阻害剤である。
【００２０】
本発明はまた、治療的に有効な量の少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物の投与による哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
発明の詳細な記述
本発明は式Ｉ：
【００２１】
【化３】
2006528193.tif 000005
【００２２】
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＳＯ２Ｒａであり、
Ｒ２は各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、または−ＣＨ２Ｎ  （ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲａの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはビアリール、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＮＲａＲｂＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒｂ）−アルキル−Ｒｃ、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＲａの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の単環式もしくは８−〜１０−員の二環式へテロ芳香族複素環式環
であり、
Ｒ３は各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビアリールまたはシクロアルキル、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員のヘテロシクリル環、或いは
Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の単環式もしくは８−〜１０−員の二環式へテロ芳香族環
であり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲｃであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して−Ｃ（Ｒ４）−または−Ｎ−であり、
ここで各Ｒ４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、ア
リール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここで２個の独立したＲ４置換基は、Ｙ１＝Ｙ２、Ｙ２＝Ｙ３またはＹ３＝Ｙ４と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５−〜７−員の環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい］
の新規な化合物、またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
別の態様では、本発明は式ＩＩ：
【００２４】
【化４】
2006528193.tif 000006
【００２５】
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＳＯ２Ｒａであり、
Ｒ２はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳ
Ｏ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の複素環式もしくはヘテロ芳香族環であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、メタ−ヒドロキシ、パラ−ヒドロキシ、メタ−メトキシ、パラ−メトキシ、−Ｃ２−５アルコキシ、−ＣＦ３、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲｃであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は独立して−Ｃ（Ｒ４）−または−Ｎ−であり、
ここで各Ｒ４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここで２個の独立したＲ４置換基は、Ｙ１＝Ｙ２、Ｙ２＝Ｙ３またはＹ３＝Ｙ４と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有し、場合により−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５−〜７−員の環式、複素環式、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく、
但し、Ｒ２はイソキサゾリン、ピラゾリン、またはベンズイミダゾール環でなく、そして但し、Ｙ２が−Ｃ（Ｒ４）−である場合には、Ｒ３は−Ｃ１−へテロ芳香族ではない］
の新規な化合物、またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２６】
式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｒ２がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の複素環式またはへテロ芳香族環であり、
Ｒ３がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯ
Ｒａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員のへテロシクリル環、或いは
各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよいフェニル、またはシクロアルキル
であり、
ＸがＯであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が−Ｃ（Ｒ４）−であり、
ここで各Ｒ４が独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、或いは
ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが独立して水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、水素以外のそれらのいずれか１個は下記のもの：−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アルキル、または−ＣＯ２−アルキルの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい、
ものである。
【００２７】
式ＩＩの好ましい化合物は、
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｒ２がＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、へテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５−〜７−員の複素環式もしくはヘテロ芳香族環であり、
ＸがＯであり、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が−Ｃ（Ｒ４）−であり、
ここで各Ｒ４が独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＰｈＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂであり、
ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃが独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールであり、
但し、Ｒ２がイソキサゾリン、ピラゾリン、またはベンズイミダゾール環でなく、そして但し、Ｙ２が−Ｃ（Ｒ４）−である場合には、Ｒ４が−Ｃ１−へテロ芳香族でない、
ものである。
【００２８】
式Ｉの最も好ましい化合物は、６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−
イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−４−シクロへキシ−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−４−シクロヘプト−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンおよびそれらの製薬学的に許容可能な塩を包含するが、それらに限定されない。
【００２９】
式ＩＩの最も好ましい化合物は、６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−エチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−（２−フェニル）エチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（４−イソブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（４−エチル−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（４−イソプロピル−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（４−イソブチル−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−４−フェニル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−ニトロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボン酸、６−クロロ−４−フェニル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−（４−ビニル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、６−クロロ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル、６−クロロ−４−フェニル−３−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オンおよびそれらの製薬学的に許容可能な塩を包含するが、それらに限定されない。
【００３０】
本発明はまた、治療的に有効な量の少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物の投与による哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【００３１】
本発明は式ＩおよびＩＩの全ての化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体形態並びにそれらのラセミ体混合物を包含すると考えられる。さらに、式ＩおよびＩＩにより表わされる化合物の一部は、プロドラッグ、すなわち、作用薬物と比べて優れた分配能力および治療価値を有する作用薬物の誘導体であってもよい。プロドラッグはインビボで酵素または化学工程により作用薬物に転換される。
Ｉ．定義
用語「アルキル」は、断らない限り、炭素数１２までの線状および分枝鎖状の両方の基をさし、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを包含するがそれらに限定されない。
【００３２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和を含有する炭素数１２までのアルキル基をさし、例はビニルおよびアリルを包含するがそれらに限定されない。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子よりなる飽和または部分的不飽和環をさす。アルキル置換基が場合により環に存在しうる。例はシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを包含する。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜７個の炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子よりなる非芳香族（すなわち飽和または部分的不飽和）環をさす。アルキル置換基が場合により環に存在しうる。例はテトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ピペリジル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニルおよびイミダゾリニルを包含する。
【００３５】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル置換基を含有するＣ１−６アルキル基をさす。例はジヒドロピラニルエチルおよび２−モルホリニルプロピルを包含する。
【００３６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル連鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少なくとも１個のヒドロキシル基をさす。
【００３７】
用語「アミノアルキル」は、アルキル連鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少
なくとも１個の第一級または第二級アミノ基をさす。
【００３８】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル連鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少なくとも１個のアルコキシ基をさす。
【００３９】
用語「ポリアルコキシアルキル」は、長鎖アルコキシ化合物をさし、そして個別のまたは単分散された寸法のポリエチレングリコールを包含する。
【００４０】
用語「チオアルキル」は、アルキル連鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少なくとも１個の硫黄基をさす。硫黄基はいずれの酸化状態であってもよく、そしてスルホキシド、スルホンおよびサルフェートを包含する。
【００４１】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル連鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少なくとも１個のカルボキシレート基をさす。用語「カルボキシレート基」は、カルボン酸およびアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルカルボン酸エステルを包含する。
【００４２】
用語「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、５−〜７−員の単環式または８−〜１０−員の二環式芳香族環系をさし、それらのいずれの環もＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子よりなることができ、ここで窒素および硫黄原子はいずれかの可能な酸化状態で存在しうる。例はベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルを包含する。
【００４３】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−６アルキル基をさす。例はフリルエチルおよび２−キノリニルプロピルを包含する。
【００４４】
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子をさし、ここで窒素および硫黄原子はいずれかの可能な酸化状態で存在しうる。
【００４５】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合された、断らない限り、炭素数１２までの直鎖状もしくは分枝鎖状の基をさす。例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシを包含する。
【００４６】
用語「アリール」は、環内に６〜１２個の炭素を含有する単環式または二環式芳香族環をさす。アルキル置換基が場合により環に存在しうる。例はベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンを包含する。
【００４７】
用語「アラルキル」は、アリール置換基を有するＣ１−６アルキル基をさす。例はベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルを包含する。
【００４８】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基をさす。例はフリルメチルおよびピリジルプロピルを包含する。
【００４９】
用語「アリールオキシ」は、アリール置換基に結合された酸素原子をさす。例はフェノキシおよびベンジルオキシを包含する。
【００５０】
用語「アリールアルコキシ」は、アリール置換基に結合されたアルコキシ基をさす。例はフェニルメチルエーテルを包含する。
【００５１】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒａをさし、ここでＲａはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである。「アシル化剤」が−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を分子に付加する。
【００５２】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａをさし、ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである。「スルホニル化剤」が−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を分子に付加する。
ＩＩ．治療使用
式ＩおよびＩＩの化合物は、蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓ、の新規な有効な阻害剤であり、そしてこれらのキナーゼの作用から生ずる疾患の予防および処置において有用でありうる。
【００５３】
本発明はまた、蛋白質チロシンキナーゼを有効な阻害量の少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物と接触させることを含んでなる蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物が既知の蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わされる。
【００５４】
本発明の種々の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物により阻害される蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内またはインビトロに存在する。人間を包含する哺乳動物の場合には、治療的に有効な量の少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物の製薬学的に許容可能な形態が投与される。
【００５５】
本発明はさらに、治療的に有効な量の少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物の製薬学的に許容可能な組成物の投与による人間を包含する哺乳動物における癌を処置する方法も提供する。例示の癌は乳癌、結腸癌、胃癌、毛様細胞性白血病および非小肺癌を包含するがそれらに限定されない。本発明の１つの態様では、有効な量の少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物を有効な量の化学療法剤と組み合わせて投与する。
【００５６】
本発明はまた、治療的に有効な量の少なくとも１種の式ＩまたはＩＩの化合物の製薬学的に許容可能な形態の投与による人間を包含する哺乳動物における心臓血管および炎症疾患の処置方法も提供する。効果的に処置できる疾患の例は糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連脈管形成、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー認知症を包含する。
【００５７】
蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として使用される場合には、本発明の化合物は約０．５ｍｇ〜約１０ｇの、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの間の投薬範囲内の有効量で、１日１回または分割して投与することができる。投与される薬用量は、例えば投与方式、受容者の健康状態、体重および年令、処置の頻度、並びに同時処置および非関連処置の存在の如き因子により影響されるであろう。
【００５８】
式ＩおよびＩＩの化合物は既知の製薬学的に許容可能な担体を含んでなる製薬学的組成物に調合しうる。例示の担体はいずれかの適切な溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗カビ剤並びに等張剤を包含するがそれらに限定されない。調合物の成分でもありうる例示の賦形剤は充填剤、結合剤、崩壊剤および潤滑剤を包含する。
【００５９】
式ＩおよびＩＩの化合物の製薬学的に許容可能な塩は、無機もしくは有機性の酸または塩基から形成される普遍的な無毒な塩または第四級アンモニウム塩を包含する。そのような酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸
塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩および酒石酸塩を包含する。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、並びにアミノ酸、例えばアルギニン、との塩を包含する。また、塩基性窒素−含有基を、例えば、アルキルハライドで第四級化することもできる。
【００６０】
本発明の製薬学的組成物はそれらの意図する目的を達成するいずれかの手段により投与することができる。例は非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬または眼経路による投与を包含する。或いはまたは同時に、投与は経口方式によってでもよい。非経口的投与に適する調合物は、活性化合物の水溶性形態、例えば水溶性塩、の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン封入複合体を包含する。
ＩＩＩ．製造方法
本発明のキノリノンを製造するための例示の合成工程を以下に記述する。
スキーム１
スキーム１は式ＩおよびＩＩの化合物の製造方法を説明する。キノロンの生成前に式１−１の化合物のアミノ−ケトンの適当な官能基を式１−２のアミノ−ケトンに導入することができる。Ｚがハロゲン、例えば臭素、ヨウ素、または塩素である場合には、それをパラジウム触媒シアノ化方法またはより好ましくはシアン化銅を用いてＤＭＦ中で１２０〜１８０℃の範囲内の温度においてシアノ基に転化させることができる。ハロゲンはまた標準的なパラジウム触媒カップリング方法を用いてアセチレンまたはアルケンに転化させることもできる。
【００６１】
【化５】
2006528193.tif 000007
【００６２】
カップリング試薬を含有する適当な反応媒体中でのカルボン酸を用いる式１−２のアミノ−ケトンの処理が式１−３のアミドを生成する。適するカップリング試薬はＰｙＢｒＯＰ、塩化オキサリル、オキシ塩化燐、およびＥＤＣＩを包含し、例えばＨＯＢｔまたはＤＭＡＰの如き添加剤を一緒に用いるかまたは用いない。好ましいカップリング剤はＤＣＭ中のＥＤＣＩまたはＰｙＢｒＯＰである。
【００６３】
式１−４の化合物が次に式１−３の化合物の塩基で促進される環化により得られる。適する塩基は、例えばＤＣＭ、ＤＭＦ、またはトルエンの如き反応媒体中の、ピペリジン、ＤＭＡＰ、またはＮＥｔ３である。好ましくは、環化はピペリジンを含有するトルエン中
で２５℃〜１１０℃の範囲内の温度において行われる。
【００６４】
さらに、式１−４の化合物をさらに改変して式１−５の化合物を与えうることも認識される。例は以下のものを包含するがそれらに限定されない：式１−４のＲ４がニトロ基である場合には、それを例えばＨ２および炭素上Ｐｄの如き標準的技術を用いてアミノ基に還元し、そして次にアミンを例えば無水カルボン酸または酸塩化物のの如き試薬と反応させて、Ｒ４がＮ−アシルである式１−５の化合物を与えることができ；スルホニルクロリドはＲ４がＮ−スルホンアミドである式１−５の化合物を与え；そしてアルデヒドおよびケトンは例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの如き還元剤の存在下でＲ４がＮ−アルキルである式Ｉ−５の化合物を与える。式Ｉ−４のＲ４がハライド、例えばブロモ、ヨード、またはクロロ、である場合には、反応はＲ４がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである式１−５の化合物を与えるボロン酸を用いるスズキカップリング；Ｒ４がシアノである式１−５の化合物を与えるパラジウム−触媒シアノ化反応を包含し、そして式１−４のＲ４がブロモまたはヨードである場合には、キノロンＮ−Ｈが最初に例えばｉ−ＰｒＭｇＣｌの如き非プロトン塩基を用いて脱プロトン化するハロゲン−金属交換反応、その後のｎ−ブチルリチウムを用いるリチウム−臭素交換および例えば二硫化ジメチルの如き種々の求電子剤を用いる反応停止を行って、求電子剤が二硫化ジメチルである場合にはＲ４がＳ−Ｍｅである式１−５の化合物を与える。式１−４のＲ４がビニルアルケンである場合には、アルケンをジオールに酸化することができ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２７６８）そして過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化によりさらに処理してアルデヒドを与えることができる。アルデヒドを還元条件下でアミンと反応させてアルキルアミンを与えるかまたは亜塩素酸ナトリウムを用いてカルボン酸に酸化させるか、或いはホウ水素化ナトリウムを用いてアルコールに還元することができる。
【００６５】
式１−４のＲ２がアミノ−複素環、例えば３−アミノ−イソキサゾール−５−イル、である場合には、アミノ基をＲ４がアミノ基である式１−４の化合物に関して以上で記載された反応にかけて、Ｒ４が３−アミノ−置換されたイソキサゾール−５−イルである式１−５の化合物を与えることができ、そしてさらに塩化メタンスルホニルの存在下で例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きホルムアミドまたは例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの如きアミドと反応させて、Ｒ４が３−Ｎ−アミジノ−置換されたイソキサゾール−５−イルである式１−５の化合物を与えることができる。
【００６６】
式１−４の化合物のＲ２がカルボン酸エステルである場合には、エステルをジオキサン中でＨＣｌを用いて加水分解してカルボン酸誘導体を与え、それを次に標準的工程に従いエタノールアミンと反応させて、Ｒ２が４−または５−置換されたオキサゾール−２−イル誘導体である式１−５の化合物を与えることができる。
【００６７】
【化６】
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【００６８】
スキーム２は式ＩおよびＩＩの化合物の別の製造方法を説明する。
【００６９】
ＰＯＣｌ３の存在下における適当な反応媒体中でのカルボン酸を用いる式２−１のアニリンの処理が、式２−２の２−クロロキノリンを生成する。適する反応媒体はトルエンまたはＤＣＭであり、或いは反応を追加溶媒を用いずにＰＯＣｌ３中で行うことができる。好ましくは、反応をＰＯＣｌ３中で２５℃〜１１０℃の範囲内の温度において行われる。
【００７０】
式２−２の化合物の加水分解が式２−４の化合物を与える。適する試薬は水性塩酸、または酢酸および水を包含する。好ましい反応条件は１２０℃における２０％の水を含有する酢酸である。
【００７１】
式２−２の化合物を改変して式２−３の化合物を与えることもできる。例えば、式２−２のＲ４がニトロ基である場合には、それを鉄および塩化アンモニウムを用いてアミノ基に還元することができる。アミノ基を引き続きパラジウム触媒カップリング工程を用いてアリール−もしくはヘテロアリール−ヨウ化物または臭化物と反応させて、Ｒ４がＮ−へテロアリールまたはＮ−アリールである式２−３の化合物を与えることができる。化合物２−３を次に式２−２の化合物に関して記載された方法を用いて化合物２−４に加水分解することができる。
【００７２】
【化７】
2006528193.tif 000009
【００７３】
スキーム３は、式ＩおよびＩＩの化合物のための出発物質であるオルトアミノケトンの異なる製造方法を説明する。これらの化合物の一部は市販されているかもしくは既知の文献方法により入手でき、或いは下記の方法を用いて製造することができる。
【００７４】
式ｉには、オルト方向保護基、例えばトリメチルアセチルを有するアミン３−１がに示される。例えばｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉもしくはｔｅｒｔ−ＢｕＬｉの如き強塩基を用いる脱プロトン化または例えばＢｕＬｉの如き適当な有機金属試薬を用いる適当に保護された置換されたもしくは置換されていないハロアリールアミンの金属ハロゲン交換および例えばアシルハライド、アシルアミドもしくは無水物の如きＲ３Ｌを用いる生じた有機金属種の遮断がアシル部分を導入する。ここでＬは脱離基、例えばクロロ、または−ＮＭｅ（ＯＭｅ）であると理解される。その後の脱保護がオルトアミノケトン３−２を生成し、３−２の好ましい例は１個のＹ（１−４）を窒素として有する。
【００７５】
式ｉｉでは、化合物３−３を例えばピリジンの如き塩基の存在下で例えば塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルの如き酸塩化物と反応させて４−オキサジノンを与える。その後のグリニヤール試薬との反応、およびその後の水酸化ナトリウムを用いる生じたアミドの加水分解が、アミノ−ケトン３−５を与える。
【００７６】
式ｉｉｉは、例えばルイス酸の如き適当な触媒の存在下における適当なアシル化剤、Ｒ３Ｌ、例えばへテロアリールまたはアリールシアニド、無水物およびアシルハライド、を用いるアリールまたは置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールアミンのフリーデル−クラフツアシル化によるオルトアミノケトンの合成を説明する。
【００７７】
【化８】
2006528193.tif 000010
【００７８】
スキーム４はＲ２が１−置換された−トリアゾール−４−イル誘導体（４−２）または３−置換された−イソキサゾール−５−イル誘導体（４−４）である式ＩおよびＩＩの化合物の製造を説明する。
【００７９】
アスコルビン酸ナトリウムおよび硫酸銅の存在下における適当な反応媒体中でのアジドを用いる式４−１の化合物の処理が式４−２の化合物を与える。適する反応媒体は５０〜１００℃の温度における５０％水性ｔ−ブタノールである。
【００８０】
次亜塩素酸ナトリウムの存在下における０〜２５℃における例えばＤＣＭの如き適当な反応媒体中でのオキシムを用いる式４−１の化合物の処理が式４−３の化合物を与え、それをスキーム１に記載された通りにして環化して式４−４の化合物を与える。
【００８１】
【化９】
2006528193.tif 000011
【００８２】
スキーム５はＣ−３位置における複素環式部分の官能化を説明する。遮蔽されていないヒドロキシル官能基を例えばデス−マーチンペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、ＭｎＯ２、ＰＤＣ、ＰＣＣ、スワ−ン（Ｓｗｅｒｎ）試薬、またはＣｒＯ３の如き適当な酸化剤を用いて酸化して、選択される試薬によって、アルデヒドまたはカルボン酸のいずれかを与える。当業者に既知である試薬を用いる活性化後に、酸を第一級または第二級アミンを含有する化合物と反応させて対応するアミドを得ることができる。アルデヒドを例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの如き還元剤の存在下で適当な第一級または第二級アミンを用いる還元的アミノ化にかけて、置換されたアミノ官能基を導入することができる。
【００８３】
【化１０】
2006528193.tif 000012
【００８４】
スキーム６は位置４における相違点を有するキノロンの合成に関する一般的工程を説明する。化合物６−１を例えばアセトニトリル有機溶媒中で、例えばＮａＨの如き塩基の存在下で、２当量の例えば臭化ベンジルの如きアルキルハライドと反応させて、化合物６−２を与える。化合物６−２中のアミノ基をＰＯＣｌ３の存在下でアシル化剤、例えば（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸、とカップリングさせて生成物６−３を与える。環化は塩基、例えばＮａＨ、を用いて非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中で行われ、引き続き例えば無水トリフリック酸またはＰＯＢｒ３の如き適当な試薬を用いる４−ヒドロキシ基からトリフラートまたは臭化物への転化が、化合物６−４を与える。例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の如きパラジウム触媒および例えばＮａ２ＣＯ３の如き適当な塩基の存在下におけるボロン酸またはボロン酸エステル、例えばフェニルボロン酸または４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル、を用いるスズキ反応が、化合物６−５を与える。或いは、化合物６−４中のトリフラート基または臭化物基が求電子剤、例えばジシクロヘキシルクプレートマグネシウムクロリド、により置換されて、化合物６−５を与えることができる。化合物６−４を例えばテトラヒドロフランの如き有機溶媒中で例えばピペリジンの如きアミンと反応させて、化合物６−５を生成することもできる。化合物６−５中の保護基、例えばベンジル基が強酸条件下で、例えばメタンスルホン酸を用いて除去され、化合物６−６を与える。
【００８５】
【化１１】
2006528193.tif 000013
【００８６】
スキーム７は、スズキ反応がどのようにして位置４の置換基をあまり多く保護されていないキノロン上に導入するかを説明する。化合物７−１を例えばＰＯＣｌ３の如きカップリング試薬の存在下でアシル化剤、例えば（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸で処理して、生成物７−２を生成する。例えばＤＭＳＯの如き非プロトン性溶媒中での例えばｔ−ＢｕＯＫの如き塩基を用いる環化後に、トリフラート化剤、例えばＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドとの反応が、化合物７−３を与える。例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の如きパラジウム触媒および例えばＮａ２ＣＯ３の如き適当な塩基の存在下におけるボロン酸、例えばフェニルボロン酸とのスズキ反応が、化合物７−４を与える。
【実施例】
【００８７】
実施例１：環縮合によるキノロンおよびナフチリジノン合成用の一般的工程
置換された酢酸（１ミリモル）およびアミノケトン（１ミリモル）の混合物に、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＮ２下で１２時間にわたり７０℃に加熱した。ＰＯＣｌ３を除去しそして残渣を真空中で１時間にわたり乾燥した。残渣を次にＨＯＡｃ（９８％酸、２％水）（２ｍＬ）中に溶解させそしてＮＨ４Ａｃ（７７ｍｇ、１ミリモル）を加えそして３時間にわたり９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてＨＯＡｃを除去した。生じた残渣をシリカ上で適当な溶媒系を用いて精製した。
実施例２：環縮合によるキノロンおよびナフチリジノン合成用の一般的工程
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−置換された酢酸（１．５ミリモル）およびアミノケトン（１ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ミリモル）の混合物に、ＰｙＢｒｏｐ（７３０ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物のＬＣ／ＭＳおよび／またはＴＬＣが予測した完全に環化された生成物の完全な生成を示した場合には、溶媒を除去しそして生成物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより適当な溶媒系を用いて単離した。不完全な環化が検出された場合には、トルエン（１０ｍＬ）およびピペリジン（１ｍＬ）を反応混合物に加えそして予測されたキノロンの完全な生成がＬＣ／ＭＳにより観察されるまで生じた混合物を７０℃に加熱した。溶媒を次に除去しそして生成物を普通の方法で単離した。
実施例３：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン
【００８８】
【化１２】
2006528193.tif 000014
【００８９】
実施例３ａ：（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル−メタノン
【００９０】
【化１３】
2006528193.tif 000015
【００９１】
３−アミノ−ブロモピリジン（８６０ｍｇ、５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．８６ｍＬ、６．２ミリモル）中溶液に、トリメチルアセチルクロリド（０．６７ｍＬ、５．５ミリモル）をＮ２下で０℃において滴下した。反応混合物を１２時間にわたり自然に室温に暖めそして撹拌しそして水（１０ｍＬ）の中に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濃縮した。残渣をシリカ上で精製した（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。収率８８％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．７２（ｄｄ，Ｊ１＝８．１６，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１＝８．１６，Ｊ２＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【００９２】
−７８℃の上記化合物（２．５ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、２５ミリモル、２．５Ｍ溶液）を加えた。生じた混合物を−７８℃において１時間にわたり撹拌しそしてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．４７ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を一晩にわたり自然に室温に暖めそして撹拌しそして氷水（５０ｍＬ）の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残渣を３Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の中に溶解させた。生じた混合物を１６時間にわたり１００℃に加熱しそして室温に放冷しそして飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。沈殿した生成物を吸引濾過により集めそしてシリカ上で精製した（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。収率３９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ１＝４．１６，Ｊ２＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【００９３】
一般工程１に従い（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸および（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−フェニル−メタノン（実施例３ａ）から標記化合物が製造された；収率４８％。
実施例４：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン
【００９４】
【化１４】
2006528193.tif 000016
【００９５】
実施例４ａ：（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン
【００９６】
【化１５】
2006528193.tif 000017
【００９７】
工程６ａに従い２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジニル）プロパンアミドおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから製造された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．４−６．５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９８】
工程１に従い（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸および（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例４ａ）から標記化合物が製造された；収率５９％。
実施例５：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【００９９】
【化１６】
2006528193.tif 000018
【０１００】
実施例５ａ：（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン
【０１０１】
【化１７】
2006528193.tif 000019
【０１０２】
（文献；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８（２０），３４０１−８，１９８３に記載された通りの）リチオ化された２，２−ジメチル−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）プロパンアミドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドと反応させ、引き続き前記実施例に記載されている通りにして酸で触媒作用を受ける脱保護を行うことにより製造された。収率５４％。δ８．２０（ｄ，Ｊ１＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１０３】
一般工程１に従い（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸および（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例５ａ）から標記化合物が製造された；収率５６％。
実施例６：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【０１０４】
【化１８】
2006528193.tif 000020
【０１０５】
実施例６ａ：（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン
【０１０６】
【化１９】
2006528193.tif 000021
【０１０７】
−７８℃の２，２−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジニル）プロパンアミド（１．７８ｇ、１０．００ミリモル）の溶液にＮ２下でＢｕＬｉ（１０．０ｍＬ、２５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。生じた混合物を４時間にわたり自然に０℃に暖めそして撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．４７ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を次に滴下した。反応混合物を一晩にわたり自然に室温に暖めそして撹拌しそして氷水（５０ｍＬ）の中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮した。得られた残渣を３Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の中に溶解させそして１６時間にわたり１００℃に加熱した。反応混合物を室温に放冷しそして飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。沈殿した生成物を吸引濾別により集めそしてシリカ上で精製した（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ１＝４．７６，Ｊ２＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ１＝７．８０，Ｊ２＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ１＝８．２４，Ｊ２＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０８】
工程１に従い（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸および（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例６ａ）から標記化合物が製造された
；収率６７％。
実施例７：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン
【０１０９】
【化２０】
2006528193.tif 000022
【０１１０】
実施例７ａ：（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル−メタノン
【０１１１】
【化２１】
2006528193.tif 000023
【０１１２】
前記実施例に記載されている通りにして、２，２−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジニル）プロパンアミドおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから標記化合物が製造された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１１３】
工程１に従い（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸および（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル−メタノン（実施例７ａ）から標記化合物が製造された；収率６６％。
実施例８：６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
【０１１４】
【化２２】
2006528193.tif 000024
【０１１５】
実施例８ａ：（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン
【０１１６】
【化２３】
2006528193.tif 000025
【０１１７】
（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例６ａ）（１９８．２ｍｇ、１ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液にＮ２下でＮＢＳ（１９５ｍｇ、１．１ミリモル）を加えた。生じた溶液を室温において１２時間にわたり撹拌しそして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に溶解させそして水（１０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３および水性１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を次にシリカ上で精製した（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。収率４３％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１１８】
工程１に従い（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸および（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン（実施例８ａ）から標記化合物が製造された；収率２９％。
実施例９：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン
【０１１９】
【化２４】
2006528193.tif 000026
【０１２０】
実施例９ａ：（５−アミノ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル−メタノン
【０１２１】
【化２５】
2006528193.tif 000027
【０１２２】
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５（１５），４７４４，１９９０に記載された通りの）リチオ化された２，２−ジメチル−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパンアミドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドと反応させ、引き続き酸で触媒作用を受ける脱保護を行うことにより（前記実施例に記載された通りにして）製造された。収率４４％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．９（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１２３】
例えば工程２に従い（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸および（５−アミノ−２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル−メタノン（実施例９ａ）から標記化合物が製造された、収率７１％。
実施例１０：６−クロロ−３−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１２４】
【化２６】
2006528193.tif 000028
【０１２５】
一般工程２に従いベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル酢酸および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから。収率３８％。
実施例１１：６−クロロ−４−フェニル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１２６】
【化２７】
2006528193.tif 000029
【０１２７】
一般工程２に従いチオフェン−２−イル酢酸および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから。収率５５％。
実施例１２：６−クロロ−４−フェニル−３−（１Ｈ−ピロール）−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１２８】
【化２８】
2006528193.tif 000030
【０１２９】
一般工程２に従いピロール−２−イル酢酸（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９，（１３−１４），２５８５，１９８９）および（２−アミノ−５−ク
ロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから。収率１２％。
実施例１３：６−クロロ−４−フェニル−３−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１３０】
【化２９】
2006528193.tif 000031
【０１３１】
一般工程２に従い２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから。収率４９％。
実施例１４：６−クロロ−３，４−ジフェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１３２】
【化３０】
2006528193.tif 000032
【０１３３】
一般工程２に従いフェニル酢酸および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから。収率５３％。
実施例１５：６−クロロ−３−［（５−モルホリン−４−カルボニル）１Ｈ−ピロール−２−イル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１３４】
【化３１】
2006528193.tif 000033
【０１３５】
実施例１５ａ：［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−酢酸
【０１３６】
【化３２】
2006528193.tif 000034
【０１３７】
トリホスゲン（１．６４ｇ、５．５ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）中の（１Ｈ−ピロール−２−イル）−酢酸エチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９（１８），５２３０−５２３４，１９９４に記載された一般的工程に従い製造される）（８４１．０ｍｇ、５．５ミリモル）に加えた。生じた混合物を１時間にわたり１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却しそしてモルホリン（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして濃縮した。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて（５０−１０００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−酢酸エステルを得た。収率４３％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４３および６．０８（ｄｄ，Ｊ１＝３．６，Ｊ２＝２．６８，各１Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７．１６，２Ｈ），３．８５および３．７３（ｍ，各４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１６，３Ｈ）。
【０１３８】
上記化合物（２６６ｍｇ、１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の中に溶解させた。この溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそしてＭｅＯＨを真空中で除去した。水（１０ｍＬ）を次に加えそして反応混合物をＨＯＡｃを用いて酸性化した。生成物を５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にしそして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して、［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−酢酸を得た。収率７３％。δ１１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４２および５．９５（ｄｄ，Ｊ１＝３．３，Ｊ２＝２．４８，各１Ｈ），３．６９および３．６１（ｍ，各４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０１３９】
一般工程２に従い［５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−酢酸（実施例１５ａ）および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから標記化合物が製造された。収率４１％。
実施例１６：６−クロロ−３−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１４０】
【化３３】
2006528193.tif 000035
【０１４１】
一般工程２に従い５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル酢酸および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから合成された。収率２３％。
実施例１７：３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−
フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１４２】
【化３４】
2006528193.tif 000036
【０１４３】
一般工程２に従い（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−酢酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７（５１），９２５９，１９９６）および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから合成された。収率４３％。
実施例１８：６−クロロ−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１４４】
【化３５】
2006528193.tif 000037
【０１４５】
一般工程２に従い（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−酢酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（２），５１８，１９９１）および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから合成された。収率６９％。
実施例１９：６−クロロ−４−フェニル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１４６】
【化３６】
2006528193.tif 000038
【０１４７】
一般工程２に従い（２−ピリジル）−酢酸および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから合成された。収率２３％。
実施例２０：４−（４−エチル−フェニル）−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０１４８】
【化３７】
2006528193.tif 000039
【０１４９】
一般工程２に従い（２−メチル−チアゾール−４−イル）−酢酸および４−アミノ−３−（４−エチル−ベンゾイル）−ベンゾニトリルから合成された。収率２７％。
実施例２１：６−クロロ−３−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１５０】
【化３８】
2006528193.tif 000040
【０１５１】
実施例２１ａ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−酢酸の製造
【０１５２】
【化３９】
2006528193.tif 000041
【０１５３】
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−５−メチル−イソキサゾール（米国特許第５４６４８４８号明細書）（１３ｇ、５７ミリモル）およびＴＭＥＤＡ（１．２ｍＬ、７．９ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却しそしてＢｕＬｉ（２５ｍＬ、６２．６ミリモル、２．５Ｍ溶液）を５分間で加えた。生じた混合物を−７８℃において４５分間にわたり撹拌しそして橙色が消えるまでＣＯ２（気体）を反応混合物の中で泡立たせた。反応混合物を−７８℃においてさらに３０分間にわたり撹拌しそして飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、引き続き水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を自然に室温に暖めそしてＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濃縮した。得られた残渣を真空中で乾燥して［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−酢酸を得、そして精製せずに次の段階で直接使用した。収率６８％。δ４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。
実施例２１ｂ：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１５４】
【化４０】
2006528193.tif 000042
【０１５５】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イソキサゾール−５−イル］−酢酸（実施例２１ａ）および（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノン（上記）から製造された。
【０１５６】
生じた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、引き続き室温において撹拌し（１２時間）そして濃縮した。得られた残渣をエーテル（３×５０ｍＬ）と共に粉砕しそして真空中で乾燥して、一般工程２に従い標記化合物を得た。収率４３％。
実施例２２：５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボン酸
【０１５７】
【化４１】
2006528193.tif 000043
【０１５８】
６−クロロ−３−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２１）（３５３ｍｇ、１ミリモル）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ＣｒＯ３（１００ｍｇ、１ミリモル）を加えた。生じた混合物を５０℃において３時間にわたり撹拌した。反応混合物を室温に放冷しそしてＨＯＡｃを除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣにかけて標記化合物を得た。収率２１％。
実施例２３：６−クロロ−３−［（３−モルホリン−４−カルボニル）イソキサゾール−５−イル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１５９】
【化４２】
2006528193.tif 000044
【０１６０】
５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボン酸（実施例２２）（３６．７ｍｇ、０．１ミリモル）、モルホリン（１３μＬ、０．１５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液にＰｙＢｒｏｐ（７３ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＤＩＥＡ（７０μＬ）を加えた。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製して（０−５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を得た。収率４１％。
実施例２４：Ｒ２の生成用の一般工程
６−クロロ−３−（３−ヒドロキシメチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（８２２ｍｇ、２．３３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペリオジナン（１．０５ｇ、２．４７ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温において３時間にわたり撹拌しそして濃縮した。水（２０ｍＬ）を次に加えそして生成物を（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  ３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて（３０−８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、部分的に純粋な５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドを得た。収率６６％：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，８Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）。上記アルデヒド（３５．１ｍｇ、０．１ミリモル）および対応するアミン（０．１ミリモル）のジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液にＨＯＡｃ（６μＬ）を加えた。生じた混合物を室温において３０分間にわたり撹拌しそしてＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３１．６ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えそして室温において１２時間にわたり撹拌しそして濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の中に溶解させ、濾過しそして逆相ＨＰＬＣによりＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／水を用いて精製して、予測された生成物をそのＴＦＡ塩として得た。
実施例２５：６−クロロ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル］−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１６１】
【化４３】
2006528193.tif 000045
【０１６２】
工程２４に従い５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドおよび１−メチル−ピ
ペラジンから。収率７１％。
実施例２６：６−クロロ−４−フェニル−３−｛３−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１６３】
【化４４】
2006528193.tif 000046
【０１６４】
工程２４に従い５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドおよび２−ピペリジン−１−イル−エチルアミンから。収率５３％。
実施例２７：２−｛［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−マロン酸ジメチルエステル
【０１６５】
【化４５】
2006528193.tif 000047
【０１６６】
工程２４に従い５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドおよび３−アミノ−ペンタンジオン酸ジメチルエステルから。収率２７％。
実施例２８：６−クロロ−４−フェニル−３−｛３−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−イソキサゾール−５−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１６７】
【化４６】
2006528193.tif 000048
【０１６８】
工程２４に従い５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドおよび２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンから。収率５３％。
実施例２９：６−クロロ−３−｛３−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−イソキサゾール−５−イル｝−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１６９】
【化４７】
2006528193.tif 000049
【０１７０】
工程２４に従い５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドおよび２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。収率３７％。
実施例３０：６−クロロ−４−フェニル−３−［３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１７１】
【化４８】
2006528193.tif 000050
【０１７２】
工程２４に従い５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドおよび１−ピリジン−２−イル−ピペラジンから。収率３２％。
実施例３１：４−（｛［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７３】
【化４９】
2006528193.tif 000051
【０１７４】
工程２４に従い５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドおよび４−アミノメチルベンゼンスルホンアミドから。収率４４％。
実施例３２：５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボニトリル
【０１７５】
【化５０】
2006528193.tif 000052
【０１７６】
５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−カルボキシアルデヒドのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、水性ＮＨ２ＯＨ（１ミリモル）を加えた。生じた混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。反応混合物を濃縮しそして水（２０ｍＬ）を加えた。生成した沈殿を次に吸引濾過により集めそして真空中で乾燥した。上記のオキシム（３６５ｍｇ、１ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）の中に溶解させそして無水酢酸（０．３ｍＬ、２ミリモル）を加えた。生じた混合物を一晩にわたり撹拌しそして濃縮した。得られた残渣を精製して（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標記化合物を得た。収率６７％。
実施例３３：６−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
【０１７７】
【化５１】
2006528193.tif 000053
【０１７８】
３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１１０ｍｇ）のα−クロロエチルクロロ蟻酸エステル（５ｍＬ）中溶液を２時間にわたり１００℃に加熱した。反応物を蒸発させそして生じた残渣を真空中で乾燥した。残渣をＨＯＡｃ（５ｍＬ）の中に溶解させそしてＮＨ４Ａｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１２時間にわたり１００℃に加熱した。溶媒を除去しそして標記化合物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。収率６６％。
実施例３４：３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１７９】
【化５２】
2006528193.tif 000054
【０１８０】
２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（２３０ｍｇ、１．００ミリモル）、５−ブロモ−３−ピリジン酢酸（２１５ｍｇ、１．００ミリモル）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２３０ｍｇ、１．２０ミリモル）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液を一晩にわたり室温において撹拌した。トルエン（２．５ｍＬ）およびピペリジン（０．２ｍＬ）を次に加えそして生じた溶液を約１００℃に加熱して、ＤＣＭを反応混合物から蒸発させた。２時間後に、反応物を放冷しそして撹拌を室温において一晩にわたり続けた。生成した沈殿を濾過しそしてトルエンで洗浄した。この粗製生成物をクロロホルムの中に溶解させそして水（４Ｘ）で抽出し、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）上で乾燥しそして濃縮して、純粋なキノリノン生成物を与えた（２８５ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５：６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１８１】
【化５３】
2006528193.tif 000055
【０１８２】
実施例３４に関して記載された工程に従い、４０％収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６：６−クロロ−４−フェニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１８３】
【化５４】
2006528193.tif 000056
【０１８４】
実施例３４に関して記載された工程に従い、５３％収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．５１−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１８５】
【化５５】
2006528193.tif 000057
【０１８６】
実施例３７ａ：（２−アミノ−５−クロロフェニル）−ピリジン−２−イル−メタノン
【０１８７】
【化５６】
2006528193.tif 000058
【０１８８】
２−ブロモピリジン（１．６８ｍＬ、１７．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中の冷却された溶液（−４０℃）にｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）（９．７ｍＬ、１９ミリモル、ペンタン中２Ｍ）を滴下方式で加えそして生じた混合物を３０分間にわたり撹拌した。２−アミノ−５−クロロ安息香酸（０．７ｇ、４ミリモル）を加えそして撹拌を０℃において続けた。２時間後に、混合物をトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）（１０ｍＬ）を用いて反応停止させ、そして１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を用いて加水分解した。水層を有機相から分離し、３Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いて中和し、そしてエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して［ヘキサン：酢酸エチル（７：３）］、（２−アミノ−５−クロロフェニル）−ピリジン−２−イル−メタノン（０．７１ｇ、７６％）を与えた。
【０１８９】
実施例３４に関して記載された工程に従い、４０％収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１９０】
【化５７】
2006528193.tif 000059
【０１９１】
実施例３８ａ：（２−アミノ−５−クロロフェニル）−ピリド−４−イル−メタノン
【０１９２】
【化５８】
2006528193.tif 000060
【０１９３】
４−クロロアニリン（１．３ｇ、１０ミリモル）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中溶液を三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）のヘプタン中の撹拌された溶液（１．０Ｍ、１５ミリモル）に０℃において滴下方式で加え、引き続き４−シアノピリジン（１．２ｇ、１２ミリモル）および三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）（２．０ｇ、１５ミリモル）を連続的に添加した。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌し、そして次に一晩にわたり加熱還流した。室温に冷却した後に、反応を冷たい２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を用いて反応停止し、次に３０分間にわたり８０℃に暖めた。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離された水層を３Ｎ  ＮａＯＨを用いて中和しそしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して［ヘキサン：酢酸エチル（７：３）］、（２−アミノ−５−クロロフェニル）−ピリド−４−イル−メタノンを黄色固体（１．４ｇ、６０％）として与えた。
【０１９４】
実施例３４に関して記載された工程に従い、４０％収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９：６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１９５】
【化５９】
2006528193.tif 000061
【０１９６】
実施例３４に関して記載された工程に従い、５５％収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０：６−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１９７】
【化６０】
2006528193.tif 000062
【０１９８】
２−アミノ−５−クロロ−３’−ヒドロキシベンゾフェノン（０．１ｇ、０．４ミリモル）、（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセチルクロリド（１．１８ミリモル）［ＤＣＭ中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより触媒作用を受ける（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸塩酸塩および塩化オキサリルの間の反応から合成された］、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（０．２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を一晩にわたり加熱還流した。混合物を次に室温に冷却しそして濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して（ＤＣＭ中５％メタノール）、６−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（９９ｍｇ、７０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０１９９】
【化６１】
2006528193.tif 000063
【０２００】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）−ピリジン−４−イル−メタノン（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）および（３−メチル−５−イソキサゾール−５−イル）−酢酸（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）の中に溶解させた。生じた溶液を約４５℃において５時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０ｍＬ）を加えそして過剰のＰＯＣｌ３を飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いて（塩基性となるまで）注意深く抑えた。二相を分離した後に、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濃縮した。生じたクロロキノリンを８０％水性酢酸（ＨＯＡｃ）（２ｍＬ）の中に溶解させそしてマイクロ波反応器（スミス・シンセサイザー（Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）中で密封管中で３０分間にわたり１４０℃に加熱した。減圧下での濃縮がキノリノン生成物をヒドロ酢酸塩として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３−８．６８（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２：６−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｅ）
【０２０１】
【化６２】
2006528193.tif 000064
【０２０２】
（ａ）
２−アミノ−５−ブロモベンゾフェノン（０．６９ｇ、２．５ミリモル）の乾燥エーテル（２５ｍＬ）中溶液に無水炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、引き続き無水トリフルオロ酢酸［（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ］（１．７４ｍＬ、１２．３ミリモル）を一部分ずつ添加した。添加が完了した時に、混合物を室温に暖めそして１．５時間にわたり撹拌した。混合物を次にＤＣＭ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ａ）を白色固体（０．９３ｇ、１００％）として与えた。
（ｂ）
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミ
ド（ａ）（０．３７ｇ、１．０ミリモル）の脱ガスされた乾燥トルエン（１０ｍＬ）中溶液にテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］のトルエン（５ｍＬ）中溶液にアルゴン下で加えた。混合物を加熱還流しそしてトリブチル（ビニル）錫（０．２９ｍＬ、１ミリモル）を滴下方式で加えた。一晩にわたり還流した後に、混合物を室温に冷却しそして濾過した。濾液を濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して［ヘキサン：酢酸エチル（９：１）］、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ビニルフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（ｂ）（０．２２ｇ、７０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１，１９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｃ）
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ビニルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（ｂ）（０．３２ｇ、１．０ミリモル）をメタノール（３８ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）の混合物の中に溶解させそして炭酸カリウム（０．７ｇ、５ミリモル）を加えた。一晩にわたり室温において撹拌した後に、混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）を残渣に加えそして混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して［ヘキサン：酢酸エチル（９：１）］、２−アミノ−５−ビニルベンゾフェノン（ｃ）（０．２ｇ、９０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１，１９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：２２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｄ）
２−アミノ−５−ビニルベンゾフェノン（ｃ）（０．１ｇ、０．４５ミリモル）、（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセチルクロリド（０．９ミリモル）［実施例４から］、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を一晩にわたり加熱還流した。混合物を室温に冷却しそして濃縮した後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して（ＤＣＭ中５％メタノール）、３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−６−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｄ）（０．１２ｇ、８１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１，１９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｅ）
ＡＤ−ミックスβ、引き続き３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−６−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｄ）（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）を５０％水性ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）の中に溶解させ、そして生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。亜硫酸ナトリウム（０．３ｇ）を加えそして溶液が透明になるまで撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル（１×２０ｍＬ、２×１０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して（ＤＣＭ中５％メタノール）、６−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｅ）（６６ｍｇ、１００％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキシアルデヒド（ａ）
【０２０３】
【化６３】
2006528193.tif 000065
【０２０４】
６−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）、過ヨウ素酸ナトリウム（９４ｍｇ、０．４４ミリモル）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（０．２ｍＬ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を４時間にわたり室温において撹拌し、次に濾過しそして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキシアルデヒド（ａ）を白色固体（３１ｍｇ、８５％）として与えた。
実施例４４：３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（ｂ）
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキシアルデヒド（ａ）（１６ｍｇ、０．０５ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）の中に溶解させ、引き続き飽和燐酸ナトリウム一塩基性溶液（０．２５ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（０．０５ｍＬ）、および亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）（７ｍｇ、０．０８ミリモル）を連続的に添加した。混合物を室温において３．５時間にわたり撹拌しそして濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）の中に溶解させ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（ｂ）を白色固体（１７．３ｍｇ、１００％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５：６−ヒドロキシメチル−３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｃ）
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキシアルデヒド（ａ）（３３ｍｇ、０．１１ミリモル）、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）（４ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中混合物を室温において１．５時間にわたり撹拌し、そして
次に濃縮した。残渣にＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。有機層を水層から分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、６−ヒドロキシメチル−３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｃ）（３３ｍｇ、９０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６：（３−（３−アルキル−イソキサゾール−５−イル）−キノロリノン類の製造に関する一般工程）
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｂ）
【０２０５】
【化６４】
2006528193.tif 000066
【０２０６】
（ａ）
３−ブチン酸（０．４２１ｇ、５．０１ミリモル）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に塩化オキサリル（０．４８ｍＬ、５．５ミリモル）および１滴のＤＭＦを加えた。１時間にわたり撹拌した後に、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（１．１６ｇ、５．０１ミリモル）を生成したての酸塩化物に０℃において加えた。反応混合物を２５℃において１５分間にわたり撹拌し、そして次に３０分間にわたり還流した。室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させて黄色油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ブト−３−イン酸（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミド（ａ）（１．３３ｇ、８９％）を黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．２６（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）。
（ｂ）
無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中のブト−３−イン酸（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミド（ａ）（０．１００ｇ、０．３３６ミリモル）に２，２−ジメチルプロピオンアルデヒドオキシム（０．２０４ｇ、２．０２ミリモル）および次亜塩素酸ナトリウム溶液（３．５０ｍＬ）を加えた。２時間にわたり０℃において撹拌した後に、反応物を一晩にわたり２５℃に暖めそして撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−アセトアミドを黄色油として与えた。このケトアミドを無水トルエン（４ｍＬ）の中に溶解させそしてトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で処理した。１２時間にわたり２５℃において撹拌した後に、反応混合物を蒸発させて粗製生成物を黄色油として与えた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製が３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｂ）（０．１０ｇ、７７％収率）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７：６−クロロ−３−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２０７】
【化６５】
2006528193.tif 000067
【０２０８】
実施例４６に関して記載された工程に従い、７４％収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：３６５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８：６−クロロ−３−（３−フェネチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２０９】
【化６６】
2006528193.tif 000068
【０２１０】
実施例４６に関して記載された工程に従い、７５％収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９：（３−（オキサゾール−２−イル）−キノリノン類の製造に関する一般工程）
６−クロロ−３−（４−イソブチル−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｄ）
【０２１１】
【化６７】
2006528193.tif 000069
【０２１２】
（ａ）
６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．６１ミリモル）、１０％ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を４８時間にわたり加熱還流した。冷却後に、水を加えそして生じた沈殿を濾過により集め、水で洗浄しそして乾燥して、６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ａ）（１４３ｍｇ、７８％）を与えた。ＭＳ：３００．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ａ）（６００ｍｇ、２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に塩化オキサリル（２２０μＬ、２．５ミリモル）を加え、引き続き数滴のＤＭＦを加えた。４時間にわたり室温において撹拌した後に、混合物を濃縮乾固しそしてこのようにして得られた粗製酸塩化物（ＩＲ：１７８０ｃｍ−１）の一部を次の段階で直接使用した。
（ｂ）
６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸クロリド（２９ｍｇ、０．０９ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に（Ｓ）−（＋）−ロイシノール（３０μＬ、０．２３ミリモル）を加えた。５分間以内に、混合物は均質になりそしてＬＣＭＳにより測定して反応が完了した。クロロホルム（２ｍＬ）を加え、そして溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（４×１ｍＬ）および水（２×１ｍＬ）で抽出した。クロロホルム層を直接、フラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルムを用いて、次にクロロホルム／メタノール（１００：１）→（５０：１）→（２５：１）を用いて溶離しながら精製して、６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）アミド（ｂ）（１９ｍｇ、５２％）を白色粉末として与えた。ＭＳ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
（ｃ）
６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）アミド（ｂ）（３０．０ｍｇ、０．０７５ミリモル）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中混合物に塩化チオニル（３１．０μＬ、０．４０ミリモル）を室温において加えた。反応物を０．５時間にわたり室温において撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ）の冷溶液を用いて反応停止し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。溶媒を次に真空中で除去して、６−クロロ−３−（４−イソブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｃ）（２５ｍｇ、８７％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｔ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄｄ，６Ｈ）．ＭＳ：３８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
（ｄ）
６−クロロ−３−（４−イソブチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｃ）（１０．０ｍｇ、０．０２５ミリモル）、ＭｎＯ２（１５ｍｇ）およびＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）の混合物を密封管中で４５分間にわたりマイクロ波反応器（スミス・シンセサイザー）中で１２５℃に加熱した。混合物を次にセライトの小パッドを通して濾過しそして分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−クロロ−３−（４−イソブチル−オキサゾール−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（ｄ）（２ｍｇ、２０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ１１．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．６０−７．２０（ｍ，９Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｄ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：３７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０：（３−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）−キノリノン類の製造に関する一般工程）
３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２１４】
【化６８】
2006528193.tif 000070
【０２１５】
ブト−３−イン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−アミド（実施例７から）（０．０５６ｇ、０．１８８ミリモル）の５０％水性ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中溶液にベンジルアジド（０．０７ｍＬ、０．５６ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０１２ｇ、０．０５６４ミリモル）、および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００２ｇ、５．６４μモル）を加えた。７０℃において１５時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の間に分配させた。水層をさらに酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出しそして一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残存する黄色油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０６４ｇ、８２％収率）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，７．５Ｈ），７．２９（ｓ，０．５Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−６−ニトロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２１６】
【化６９】
2006528193.tif 000071
【０２１７】
実施例４１に記載された工程に従い、８０％収率で、製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ４について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３４７．１，実測値  ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２：６−アミノ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２１８】
【化７０】
2006528193.tif 000072
【０２１９】
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−６−ニトロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２ｇ、０．５８ミリモル）（実施例５１）、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ、および１０ｍＬのメタノールが充填されたフラスコをパル装置上で１５ＰＳＩのＨ２下で８時間にわたり振った。溶液を濾過しそして濃縮して、０．１８ｇ（１００％）の表記化合物を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３１７．１，実測値  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３：Ｎ−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］アセトアミド
【０２２０】
【化７１】
2006528193.tif 000073
【０２２１】
６−アミノ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．０２７ｍｇ、０．０８５ミリモル）（実施例５２）、無水酢酸（０．０１ｍＬ、０．１００ミリモル）、ＮＥｔ３（０．０１８ｍＬ、０．１３ミリモル）および１ｍＬのＴＨＦが充填されたフラスコを６時間にわたり２５℃において撹拌した。標記化合物を５ｇＳＰＥから１００％ＥｔＡｃを用いて溶離して、０．０１５ｇ（５０％）の白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３５９．１，実測値  ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４：Ｎ−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］−メタンスルホンアミド
【０２２２】
【化７２】
2006528193.tif 000074
【０２２３】
実施例５３に記載された工程に従い無水酢酸を塩化メタンスルホニルで置換して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３９５．１，実測値  ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５：Ｎ−［３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］−アクリルアミド
【０２２４】
【化７３】
2006528193.tif 000075
【０２２５】
実施例５３に記載された工程に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３７１．１，実測値  ３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２２６】
【化７４】
2006528193.tif 000076
【０２２７】
ａ）２−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−６−ニトロ−４−フェニル−キノリン
【０２２８】
【化７５】
2006528193.tif 000077
【０２２９】
（２−アミノ−５−ニトロ−フェニル）−フェニル−メタノン（１．３ｇ、５．４ミリモル）、（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸（０．７４ｇ、５．３ミリモル）、および１０ｍＬのオキシ塩化燐が充填されたフラスコを６時間にわたり６０℃に加熱した。反応物を濃縮しそして飽和ＮａＨＣＯ３と共に粉砕して１．９ｇの白色固体を与え、それをさらなる精製なしに使用した。
ｂ）２−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−キノリン−６−イルアミン
【０２３０】
【化７６】
2006528193.tif 000078
【０２３１】
２−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−６−ニトロ−４−フェニル−キノリン（１．１ｇ、３．０ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、３０ミリモル）、鉄粉末（０．８７ｇ、１５ミリモル）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）が充填されたフラスコを１時間にわたり８０℃に加熱した。反応物を濾過しそして濃縮しそして２０ｇＳＰＥから３０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して、０．８ｇ（８０％）の標記化合物を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．９８ｍ（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３３５．１，実測値  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
２−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−キノリン−６−イルアミン（３５ｍｇ、０．１０ミリモル）、２−ブロモピリジン（２２ｍｇ、０．１４ミリモル）、キサンスフォス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）（７ｍｇ、１２モル％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、５モル％）、カリウムｔ−ブトキシド（１３ｍｇ、０．１１ミリモル）およびジオキサン（０．５ｍＬ）が充填されたフラスコを３時間にわたり１１０℃に加熱した。生成物を５ｇＳＰＥから３０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて溶離しそして１．８ｍＬの酢酸および０．２ｍＬのＨ２Ｏの中に溶解させそして５時間にわたり１１０℃に加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をＤＣＭ中に溶解させそして水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。標記化合物を５ｇＳＰＥ  ３０％ＥｔＡｃ／ヘキサンから溶離して、１０ｍｇ（２５％）の標記化合物を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２４Ｈ１８Ｎ４Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３９４．１，実測値  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７：３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０２３３】
【化７７】
2006528193.tif 000079
【０２３４】
ａ）（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン
【０２３５】
【化７８】
2006528193.tif 000080
【０２３６】
（２−アミノ−フェニル）−フェニル−メタノン（５ｇ、２５ミリモル）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）が充填されたフラスコを−１０℃に冷却しそしてＮＢＳ（４．５ｇ、２５ミリモル）を３０分間にわたり添加漏斗を通して加えた。ＮＢＳの添加後に反応が完了し、そして反応物を８０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして濃縮して７ｇの粗製生成物を与え、それをさらなる精製なしに使用した。
ｂ）４−アミノ−３−ベンゾイル−ベンゾニトリル
【０２３７】
【化７９】
2006528193.tif 000081
【０２３８】
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン（９３ｍｇ、０．３３ミリモル）、シアン化銅（５０ｍｇ、０．５６ミリモル）、および２ｍＬのＤＭＡが充填されたフラスコを３０分間にわたりマイクロ波反応器中で１８０℃に加熱した。標記化合物を５ｇＳＰＥから２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して、５０ｍｇ（７１％）の白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
実施例４１中の工程に従い４−アミノ−３−ベンゾイル−ベンゾニトリルおよび（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸から標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．３０（ｂｒ，１Ｈ），１２．９０（ｂｒ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１２Ｎ４Ｏについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３１２．１，実測値  ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８：３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０２４０】
【化８０】
2006528193.tif 000082
【０２４１】
実施例４１中の工程に従い標記化合物が製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３２６．１，実測値  ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９：３−（３−アミノ−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２４２】
【化８１】
2006528193.tif 000083
【０２４３】
ａ）６−クロロ−４−フェニル−３−［３−（トリチル−アミノ）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２４４】
【化８２】
2006528193.tif 000084
【０２４５】
実施例３に従い［３−（トリチル−アミノ）−イソキサゾール−５−イル］−酢酸（米国特許第４，３９４，５０４号明細書）から標記化合物が製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１８Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ）．Ｃ３７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ５７９．１，実測値  ５８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
６−クロロ−４−フェニル−３−［３−（トリチル−アミノ）−イソキサゾール−５−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．４３ｇ、０．７４ミリモル）、ＤＣＭ（９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）が充填されたフラスコを２５℃において１時間にわたり撹拌しそして次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと共に粉砕しそして標記化合物を濾過により集めて０．１７ｇ（７５％）の白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３３７．１，実測値  ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０：Ｎ−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−アセトアミド
【０２４７】
【化８３】
2006528193.tif 000085
【０２４８】
３−（３−アミノ−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例５９）（２２ｍｇ、０．０６３ミリモル）、無水酢酸（９ｍｇ、０．０８２ミリモル）、２，６−ルチジン（１１ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８２ミリモル）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）が充填されたフラスコを２時間にわたり５０℃に加熱した。反応物を濃縮しそして標記化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中４０−１００％ＣＨ３ＣＮを用いて溶離しながら精製して、１５ｍｇ（６０％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３７９．１，実測値  ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１：Ｎ’−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド
【０２４９】
【化８４】
2006528193.tif 000086
【０２５０】
３−（３−アミノ−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例５９）（１５ｍｇ、０．０４５ミリモル）、塩化メタンスルホニル（７．４ｍｇ、０．０６５ミリモル）、２，６−ルチジン（７．４ｍｇ、０．０６８ミリモル）、およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）が充填されたフラスコを２５℃において２時間にわたり撹拌した。反応物を濃縮しそして標記化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより、２０分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中４０−７０％ＣＨ３ＣＮを用いて溶離しながら精製して、１５ｍｇ（６８％）の標記化合物をＴＦＡ塩として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３９２．１，実測値  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２：Ｎ’−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０２５１】
【化８５】
2006528193.tif 000087
【０２５２】
これは実施例６１に従いジメチルホルムアミドをジメチルアセトアミドで置換しそして８時間にわたり５０℃に加熱して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４０６．１，実測値  ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３：Ｎ’−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
【０２５３】
【化８６】
2006528193.tif 000088
【０２５４】
これは実施例６２に従いＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミドで置換して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４２０．１，実測値  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４：Ｎ−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド
【０２５５】
【化８７】
2006528193.tif 000089
【０２５６】
３−（３−アミノ−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例５９）（１７ｍｇ、０．０５０ミリモル）、塩化メタンスルホニル（７．５ｍｇ、０．０６６ミリモル）、およびピリジン（０．２ｍＬ）が充填されたフラスコを２５℃において３時間にわたり撹拌した。反応物を濃縮しそして標記化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより、１０分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中４０−７０％ＣＨ３ＣＮを用いて溶離しながら精製して、１０ｍｇ（５０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４１５．０，実測値  ４１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５：［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−カルバミン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル
【０２５７】
【化８８】
2006528193.tif 000090
【０２５８】
これは実施例６４に従い３−（３−アミノ−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル２−メタンスルホニル−エチルエステルから製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６２（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ６Ｓについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４８７．０，実測値  ４８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６：１−［５−（６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−イソキサゾール−３−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレア
【０２５９】
【化８９】
2006528193.tif 000091
【０２６０】
３−（３−アミノ−イソキサゾール−５−イル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例５９）（１５ｍｇ、０．０４５ミリモル）、２，６−ルチジン（５．５ｍｇ、０．０５２ミリモル）、クロロ蟻酸４−ニトロフェニル（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）、およびＤＭＡ（０．３ｍＬ）が充填されたフラスコを２５℃において１０分間にわたり撹拌しそして次に２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（１２ｍｇ、０．０９２ミリモル）を加えそして撹拌を３０分間にわたり続けた。反応物を濃縮しそして標記化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより、１０分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０−５０％ＣＨ３ＣＮを用いて溶離しながら精製して、６ｍｇ（２２％）の標記化合物をＴＦＡ塩として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，６Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４９３．１，実測値  ４９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４，６−ジフェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２６１】
【化９０】
2006528193.tif 000092
【０２６２】
６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（２５ｍｇ、０．０６６ミリモル）（実施例３９）、フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０９８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、１０モル％）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）、およびトルエン（０．５ｍＬ）が充填されたフラスコを２時間にわたり８０℃に加熱した。反応物をＥｔＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそして食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮しそして標
記生成物（１２ｍｇ、５０％）を５ｇＳＰＥから５０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて溶離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３７８．１，実測値  ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２６３】
【化９１】
2006528193.tif 000093
【０２６４】
これは実施例６７に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，８Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４４６．１，実測値  ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９：６−（３−メトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２６５】
【化９２】
2006528193.tif 000094
【０２６６】
これは実施例６７に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ４０８．１，実測値  ４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０２６７】
【化９３】
2006528193.tif 000095
【０２６８】
６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３０ｍｇ、０．０７７ミリモル）（実施例３９）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、５モル％）、ＮａＣＮ（８ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＣｕＩ（１．５ｍｇ、１０モル％）、および０．７ｍＬのＣＨ３ＣＮが充填されたフラスコを密封管中でマイクロ波反応器中で１時間にわたり１００℃に加熱した。標記化合物が１０ｇＳＰＥから５０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いる溶離により得られ、１３ｍｇ（５０％）の白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），Ｃ２０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３２７．１，実測値  ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−６−メチルスルファニル−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２６９】
【化９４】
2006528193.tif 000096
【０２７０】
フラスコに６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３０ｍｇ、０．０７９ミリモル）（実施例３９）、１ｍＬのＴＨＦを充填しそして０℃に冷却した。ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液（０．３９ｍＬ、０．０７７ミリモル）を加えそして反応物を５分間にわたり０℃において撹拌しそして次に−７８℃に冷却しそしてｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中２Ｍ溶液（０．０６ｍＬ、０．１２ミリモル）を加えた。１５分間にわたり撹拌した後に二硫化ジメチル（１５ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えそして反応物を自然に室温にしそして３０分間にわたり撹拌した。反応物をＥｔＡｃ（１０ｍＬ）で希釈しそして食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮しそして標記生成物（１４ｍｇ、５０％）を５ｇＳＰＥから５０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて溶離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３４８．１，実測値  ３４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２：６−メタンスルホニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−
４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２７１】
【化９５】
2006528193.tif 000097
【０２７２】
３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−６−メチルスルファニル−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例７１）（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＭＣＰＢＡ（７７％、６４ｍｇ、０．２９ミリモル）、および２ｍＬのＤＣＭが充填されたフラスコを３０分間にわたり２５℃において撹拌した。反応物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮しそして標記化合物を１０ｇＳＰＥから５０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して４３ｍｇ（８０％）の白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３８０．１，実測値  ３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７３：６−フルオロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２７３】
【化９６】
2006528193.tif 000098
【０２７４】
ａ）（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノン
【０２７５】
【化９７】
2006528193.tif 000099
【０２７６】
（２−アミノ−フェニル）−フェニル−メタノン（０．２３ｇ、１．２ミリモル）、Ｎ
−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．３７ｇ、１．２ミリモル）、および４ｍＬのＣＨ３ＣＮが充填されたフラスコを４日間にわたり室温において撹拌した。反応物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮しそして標記化合物を２０ｇＳＰＥから５％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して４０ｍｇ（１５％）の白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２７７】
実施例４１に関する工程に従い（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノンから標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３２０．１，実測値  ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２７８】
【化９８】
2006528193.tif 000100
【０２７９】
実施例４１に従い（２−アミノ−フェニル）−フェニル−メタノンから標記化合物が製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３０２．１，実測値  ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７５：６−フルオロ−７−メトキシ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２８０】
【化９９】
2006528193.tif 000101
【０２８１】
ａ）（２−アミノ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン
【０２８２】
【化１００】
2006528193.tif 000102
【０２８３】
０℃の６，７−ジヒドロ−２−フェニル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（国際公開第００５０４２７Ａ１号パンフレット）（０．３ｇ、１．２ミリモル）の４ｍＬのＴＨＦ中溶液に臭化フェニルマグネシウム（１．２ｍＬ、１．２ミリモル）の１Ｍ
ＴＨＦ溶液を加えそして溶液をそのまま３０分間にわたり０℃において撹拌した。反応物を２０ｍＬのＥｔＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄しそして有機層を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の中に溶解させそして６Ｎ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、３．５ミリモル）を加えそして反応物を１時間にわたり９０℃に加熱した。反応物を濃縮しそして次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈しそして食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。標記化合物を１０ｇＳＰＥから３０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して３４ｍｇ（１２％）の白色固体を与えた。Ｃ１４Ｈ１２ＦＮＯ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ２４５．１，実測値  ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
実施例４１に従い標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３５０．１，実測値  ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７６：５，６−ジクロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２８５】
【化１０１】
2006528193.tif 000103
【０２８６】
これは実施例５に従い（６−アミノ−２，３−ジクロロ−フェニル）−フェニル−メタノン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｓｅｃ．Ｃ．，１９６８，（１９），２４５２−４）から製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３７０．１，実測値  ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７７
６−クロロ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２８７】
【化１０２】
2006528193.tif 000104
【０２８８】
ａ）（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（４−エチル−フェニル）−メタノン
【０２８９】
【化１０３】
2006528193.tif 000105
【０２９０】
実施例７５ａ中の工程に従い６−クロロ−２−フェニル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンおよび臭化４−エチルフェニルマグネシウムから標記化合物が６０％収率で製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮＯについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ２５９．１，実測値  ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
これは実施例５に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３４９．１，実測値  ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８
６−ブロモ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２９２】
【化１０４】
2006528193.tif 000106
【０２９３】
これは実施例４１に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３９３．１，実測値  ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９
４−（４−エチル−フェニル）−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０２９４】
【化１０５】
2006528193.tif 000107
【０２９５】
ａ）４−アミノ−３−（４−エチル−ベンゾイル）−ベンゾニトリル
【０２９６】
【化１０６】
2006528193.tif 000108
【０２９７】
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−エチル−フェニル）−メタノン（０．１０ｇ、０．３２ミリモル）、シアン化銅（０．０３４７ｇ、０．４１ミリモル）、および１ｍＬのＤＭＦが充填されたフラスコを１時間にわたりマイクロ波反応器中で１８０℃に加熱した。標記化合物を５ｇＳＰＥから１００％ＤＣＭを用いて溶離して、０．０７ｇ（８１％）の白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０２９８】
これは実施例４１に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３４０．１，実測値  ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０：６−クロロ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２９９】
【化１０７】
2006528193.tif 000109
【０３００】
ａ．２−ベンジルアミノ−５−クロロ−安息香酸ベンジルエステル
【０３０１】
【化１０８】
2006528193.tif 000110
【０３０２】
無水５−クロロイサト酸（５．００ｇ、２５．３ミリモル）および臭化ベンジル（７８．８３ｇ、５０．６ミリモル）の５０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中混合物に７．５７ｍｌのＤＢＵ（５０．６ミリモル）を室温においてＡｒ下で加えた。生じた混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。１００ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＤＣＭ／ヘキサン−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が６．５０ｇ（７３％）の生成物を褐色油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１９−７．４８（ｍ，１１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮＯ２についての計算値，３５２．１（Ｍ
＋Ｈ），実測値  ３５２．０。
ｂ．２−｛ベンジル−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセチル］−アミノ｝−５−クロロ−安息香酸ベンジルエステル
【０３０３】
【化１０９】
2006528193.tif 000111
【０３０４】
２−ベンジルアミノ−５−クロロ−安息香酸ベンジルエステル（３．３０ｇ、９．３８ミリモル）および（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸（１．３９ｇ、９．８５ミリモル）の１５ｍｌのＰＯＣｌ３中溶液を３時間にわたり８０℃に加熱しそして次に室温に冷却した。５０ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（５×２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が３．６０ｇ（８１％）の生成物を褐色油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３４−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４についての計算値，４７５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値  ４７５．１。
ｃ．１−べンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３０５】
【化１１０】
2006528193.tif 000112
【０３０６】
０℃の２−｛ベンジル−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセチル］−アミノ｝−５−クロロ−安息香酸ベンジルエステル（３．３０ｇ、７．５８ミリモル）の２５ｍｌのＤＦＭ中混合物にＮａＨ（３４０ｍｇ）を加えた。混合物を室温において１時間にわたりＡｒ下で撹拌した。２００ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（４×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に中和しそしてＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去が２．３５ｇ（９２％）の生成物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．１７−７．３６（ｍ，７Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値，３６７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値  ３６７．０。
ｄ．トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルエステル
【０３０７】
【化１１１】
2006528193.tif 000113
【０３０８】
１−べンジル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．００ｇ、２．７３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．５７ｍｌ、４．１０ミリモル）の２０ｍｌのＤＣＭ中溶液に−７８℃においてＴｆ２Ｏ（０．５０ｍｌ、３．０ミリモル）をゆっくりＡｒ下で加えた。混合物を室温に暖めた。１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（４×５０ｍｌ）、食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去が１．３５ｇ（９９％）の生成物を淡黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．２７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓについての計算値，４９９．０（Ｍ＋Ｈ），実測値  ４９９．０。
ｅ．１−べンジル−６−クロロ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３０９】
【化１１２】
2006528193.tif 000114
【０３１０】
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルエステル（４０ｍｇ、０．０８０ミリモル）、４−エチルベンゼンボロン酸（１４．４ｍｇ、０．０９６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．００８０ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（８０ｕｌ、０．１６ミリモル、２．０Ｍ）の１ｍｌの１，４−ジオキサン中混合物を１００℃において１時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。４０ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（２×１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が２９．５ｇ（８１％）の生成物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．２４−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値，４５５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値  ４５５．１。
ｆ．６−クロロ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３１１】
【化１１３】
2006528193.tif 000115
【０３１２】
１−べンジル−６−クロロ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（２９ｍｇ、０．０６４ミリモル）の１ｍｌのＣＨ３ＳＯ３Ｈ中溶液を１００℃において１６時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。２０ｍｌのＨ２Ｏで処理し、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝７に中和しそしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が１４ｇ（６０％）の生成物を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１２．０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値，３６５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値  ３６５．１。
実施例８１：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３１３】
【化１１４】
2006528193.tif 000116
【０３１４】
ａ．１−ベンジル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３１５】
【化１１５】
2006528193.tif 000117
【０３１６】
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルエステル（２５ｍｇ、０．０５０ミリモル）の１ｍｌのＴＨＦ中溶液にピペリジン（１７ｍｇ、０．２０ミリモル）を加えた。混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が２１．０ｍｇ（９７％）の生成物を黄緑色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．１８−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値，４３４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値  ４３４．１。
ｂ．６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３１７】
【化１１６】
2006528193.tif 000118
【０３１８】
１−ベンジル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ピ
ペリジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン（２１ｍｇ、０．０４８ミリモル）の１ｍＬのＣＨ３ＳＯ３Ｈ中溶液を１１０℃において８時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。２０ｍＬのＨ２Ｏで処理し、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝７に中和しそしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が４．５ｍｇ（２７％）の生成物を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１０．９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値，３４４．１（Ｍ＋Ｈ），実測値  ３４４．１。
実施例８２：６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３１９】
【化１１７】
2006528193.tif 000119
【０３２０】
ａ．１−ベンジル−６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３２１】
【化１１８】
2006528193.tif 000120
【０３２２】
塩化シクロヘキシルマグネシウム（２５０ｕｌ、０．５０ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液に臭化銅（Ｉ）−二硫化ジメチル（５１ｍｇ、０．２５ミリモル）の２ｍｌのＴＨＦ中懸濁液を−７８℃においてＮ２下で加えた。濃色の均質溶液が観察されるまで（約１５分間）混合物を室温に暖め、次に−７８℃に再冷却した。トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルエステル（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）の２ｍｌのＴＨＦ中溶液を混合物に加えた。生じた混合物を−７８℃において２時間にわたり撹拌しそして室温に暖めた。２ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌで、その後に２０ｍｌのＨ２Ｏで処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ
（１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が６１ｇ（８８％）の生成物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），７．２０−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．９３（ｍ，７Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値，４３３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値  ４３３．１。
ｂ．６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３２３】
【化１１９】
2006528193.tif 000121
【０３２４】
１−ベンジル−６−クロロ−４−シクロヘキシル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの１ｍＬのＣＨ３ＳＯ３Ｈ中溶液を１１０℃において４時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。２０ｍｌのＨ２Ｏで処理し、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝７に中和しそしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が２５ｇ（６１％）の生成物を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１２．５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．９７（ｍ，７Ｈ），１．１１−１．４０（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値，３４３．１（Ｍ＋Ｈ），実測値  ３４３．１。
実施例８３：４−シクロヘプト−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０３２５】
【化１２０】
2006528193.tif 000122
【０３２６】
ａ．２−アミノ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル
【０３２７】
【化１２１】
2006528193.tif 000123
【０３２８】
２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２１．７ミリモル）およびＣｕＣＮ（２．３４ｇ、２６．１ミリモル、２．０Ｍ）の２５ｍｌのＮＭＰ中混合物を還流下で５時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。混合物を水和ＦｅＣｌ３（１５ｇのＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ）および濃ＨＣｌ（２．２ｍｌ）の１５ｍｌのＨ２Ｏ中溶液に注いだ。生じた混合物を６０℃において１時間にわたり撹拌し、室温に冷却した。２００ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×３０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去がわずかに濃い固体を与えた。ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ中での固体の再結晶化が３．２５ｇ（８５％）の生成物を黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２についての計算値，１７７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値  １７７．２。
ｂ．５−シアノ−２−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸メチルエステル
【０３２９】
【化１２２】
2006528193.tif 000124
【０３３０】
２−アミノ−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ、８．５１ミリモル）および（３−メチル−イソキサゾール−６−イル）−酢酸（１．３２ｇ、９．３６ミリモル）の４０ｍｌのＰＯＣｌ３中溶液を２時間にわたり８０℃に加熱しそして次に室温に冷却した。５０ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（３×４０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）、食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去が２．３１ｇ（９１％）の生成物を淡黄色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ４についての計算値，３００．１（Ｍ＋Ｈ），実測値  ２９９．９。
ｃ．トリフルオロ−メタンスルホン酸６−シアノ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルエステル
【０３３１】
【化１２３】
2006528193.tif 000125
【０３３２】
５−シアノ−２−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．３４ミリモル）の３０ｍｌのＤＭＳＯ中混合物に室温においてＫＯｔＢｕ（８０９ｍｇ、６．８５ミリモル）を加えた。混合物を室温において１５分間にわたりＡｒ下で撹拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（２．５３ｇ、７．０２ミリモル）を加えた。混合物を室温において１時間にわたり撹拌した。１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（２×５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が６７０ｍｇ（５０％）の生成物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値，４００．０（Ｍ＋Ｈ），実測値  ３９９．９。
ｄ．４−シクロヘプト−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０３３３】
【化１２４】
2006528193.tif 000126
【０３３４】
トリフルオロ−メタンスルホン酸６−シアノ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イルエステル（３０ｍｇ、０．０７５ミリモル）、シクロヘプテン−１−イルボロン酸（１２．６ｍｇ、０．０９０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．７ｍｇ、０．００７５ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（３７５ｕｌ、０．７５ミリモル、２．０Ｍ）の１ｍｌの１，４−ジオキサン中混合物を８０℃において１時間にわたり撹拌し、次に室温に冷却した。２０ｍｌのＨ２Ｏｃで処理し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて混合物をＰＨ＝７に酸性化しそして次にＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）、食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が１５．１ｍｇ（５８％）の生成物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）δ１２．３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．９４（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２についての計算値，３４６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値  ３４６．１。
実施例８４：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３３５】
【化１２５】
2006528193.tif 000127
【０３３６】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例８５：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ｐ−トリル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３３７】
【化１２６】
2006528193.tif 000128
【０３３８】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例８６：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ｏ−トリル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３３９】
【化１２７】
2006528193.tif 000129
【０３４０】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例８７：６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３４１】
【化１２８】
2006528193.tif 000130
【０３４２】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例８８：６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３４３】
【化１２９】
2006528193.tif 000131
【０３４４】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例８９：４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３４５】
【化１３０】
2006528193.tif 000132
【０３４６】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９０：４−（３−アセチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３４７】
【化１３１】
2006528193.tif 000133
【０３４８】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９１：６−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３４９】
【化１３２】
2006528193.tif 000134
【０３５０】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９２：４−（５−アセチル−２−メトキシ−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３５１】
【化１３３】
2006528193.tif 000135
【０３５２】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９３：４−（５−アセチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３５３】
【化１３４】
2006528193.tif 000136
【０３５４】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９４：６−クロロ−４−（２−メトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３５５】
【化１３５】
2006528193.tif 000137
【０３５６】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９５：６−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３５７】
【化１３６】
2006528193.tif 000138
【０３５８】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９６：６−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３５９】
【化１３７】
2006528193.tif 000139
【０３６０】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９７：６−クロロ−４−（３−メトキシ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３６１】
【化１３８】
2006528193.tif 000140
【０３６２】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９８：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ナフタレン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３６３】
【化１３９】
2006528193.tif 000141
【０３６４】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例９９：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３６５】
【化１４０】
2006528193.tif 000142
【０３６６】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１００：６−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３６７】
【化１４１】
2006528193.tif 000143
【０３６８】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０１：４−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３６９】
【化１４２】
2006528193.tif 000144
【０３７０】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０２：６−クロロ−４−シクロへキシ−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３７１】
【化１４３】
2006528193.tif 000145
【０３７２】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０３：６−クロロ−４−フラン−２−イル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３７３】
【化１４４】
2006528193.tif 000146
【０３７４】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０４：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３７５】
【化１４５】
2006528193.tif 000147
【０３７６】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０５：４−ベンゾフラン−２−イル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３７７】
【化１４６】
2006528193.tif 000148
【０３７８】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０６：３−［６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イル］−安息香酸
【０３７９】
【化１４７】
2006528193.tif 000149
【０３８０】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０７：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３８１】
【化１４８】
2006528193.tif 000150
【０３８２】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０８：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３８３】
【化１４９】
2006528193.tif 000151
【０３８４】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１０９：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３８５】
【化１５０】
2006528193.tif 000152
【０３８６】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１０：６−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３８７】
【化１５１】
2006528193.tif 000153
【０３８８】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１１：４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３８９】
【化１５２】
2006528193.tif 000154
【０３９０】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１２：６−クロロ−４−シクロヘプト−１−エニル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３９１】
【化１５３】
2006528193.tif 000155
【０３９２】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１３：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３９３】
【化１５４】
2006528193.tif 000156
【０３９４】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１４：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３９５】
【化１５５】
2006528193.tif 000157
【０３９６】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１５：６−クロロ−４−シクロヘプチル−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３９７】
【化１５６】
2006528193.tif 000158
【０３９８】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１６：６−クロロ−４−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０３９９】
【化１５７】
2006528193.tif 000159
【０４００】
実施例８１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１７：４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０４０１】
【化１５８】
2006528193.tif 000160
【０４０２】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１８：６−クロロ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−プロピル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０４０３】
【化１５９】
2006528193.tif 000161
【０４０４】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１１９：６−クロロ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０４０５】
【化１６０】
2006528193.tif 000162
【０４０６】
実施例８０に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２０：６−ブロモ−４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０４０７】
【化１６１】
2006528193.tif 000163
【０４０８】
実施例４１に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２１：４−（４−エチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４０９】
【化１６２】
2006528193.tif 000164
【０４１０】
実施例８３および７９に関して記載された工程に従い製造された。
１２２：４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４１１】
【化１６３】
2006528193.tif 000165
【０４１２】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２３：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−（４
−プロピル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４１３】
【化１６４】
2006528193.tif 000166
【０４１４】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２４：４−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４１５】
【化１６５】
2006528193.tif 000167
【０４１６】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２５：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４１７】
【化１６６】
2006528193.tif 000168
【０４１８】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２６：４−（４−アセチル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４１９】
【化１６７】
2006528193.tif 000169
【０４２０】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２７：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４２１】
【化１６８】
2006528193.tif 000170
【０４２２】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２８：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−（４−ビニル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４２３】
【化１６９】
2006528193.tif 000171
【０４２４】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１２９：４−（４−エチル−フェニル）−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４２５】
【化１７０】
2006528193.tif 000172
【０４２６】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１３０：３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４２７】
【化１７１】
2006528193.tif 000173
【０４２８】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１３１：４−（４−シアノ−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４２９】
【化１７２】
2006528193.tif 000174
【０４３０】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１３２：４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
【０４３１】
【化１７３】
2006528193.tif 000175
【０４３２】
実施例８３に関して記載された工程に従い製造された。
実施例１３３：６−ブロモ−３−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−チオン
【０４３３】
【化１７４】
2006528193.tif 000176
【０４３４】
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン（０．６９ｇ、２．５ミリモル）、（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−酢酸（０．３５ｇ、２．５ミリモル）、および５ｍＬのオキシ塩化燐が充填されたフラスコを６時間にわたり８０℃に加熱した。反応物を濃縮しそして飽和ＮａＨＣＯ３と共に粉砕して、０．６ｇの６−ブロモ−２−クロロ−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−４−フェニル−キノリンを与えた。前記化合物の２０ｍＬのエタノール中溶液を引き続きチオウレア（０．１２ｇ、１．６ミリモル）を用いる処理にかけそして溶液を３時間にわたり８０℃に加熱した。溶液を濃縮しそして標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０６ｇ（５０％）の白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．９２（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＮ２ＯＳについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３９６．０，実測値  ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３４：６−ブロモ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０４３５】
【化１７５】
2006528193.tif 000177
【０４３６】
実施例４１に関して記載された工程に従い製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏについて計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３６５．１，実測値  ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３５：６−ブロモ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０４３７】
【化１７６】
2006528193.tif 000178
【０４３８】
６−ブロモ−３−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン（２３ｍｇ、０．０６３ミリモル）（実施例１３４）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）、ヨウ化メチル（４μＬ、０．０６３ミリモル）および０．１ｍＬのＤＭＦを含有するフラスコを２５℃において３時間にわたり撹拌した。化合物を２０分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−７０％ＣＨ３ＣＮを用いて溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２．１３ｍｇ（４２％）の標記化合物をＴＦＡ塩として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．Ｄｉｆｆ  Ｎｏｅ，  ３．９２ｐｐｍ（Ｎ−ＣＨ３）における照射が７．７０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８）に増加させた。Ｃ１９Ｈ１ＢｒＮ３Ｏ２について計算された質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）  ３７９．０，実測値
３８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
表１は本発明の選択された化合物のＬＣおよび質量スペクトルデータを示す：
【０４４０】
【表１】
2006528193.tif 000179
【０４４１】
【表２】
2006528193.tif 000180
【０４４２】
【表３】
2006528193.tif 000181
【０４４３】
【表４】
2006528193.tif 000182
【０４４４】
【表５】
2006528193.tif 000183
【０４４５】
【表６】
2006528193.tif 000184
【０４４６】
【表７】
2006528193.tif 000185
【０４４７】
【表８】
2006528193.tif 000186
【０４４８】
【表９】
2006528193.tif 000187
【０４４９】
【表１０】
2006528193.tif 000188
【０４５０】
【表１１】
2006528193.tif 000189
【０４５１】
【表１２】
2006528193.tif 000190
【０４５２】
【表１３】
2006528193.tif 000191
【０４５３】
【表１４】
2006528193.tif 000192
【０４５４】
【表１５】
2006528193.tif 000193
【０４５５】
ＩＶ．結果
自己ホスホリル化蛍光偏光競合免疫検定法を使用して、式ＩおよびＩＩの選択された化合物により示されるｃ−ｆｍｓ阻害に関する効力を測定した。検定は黒色９６−ウエルマイクロプレート（ＬＪＬバイオシステムズ（ＬＪＬ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ））の中で行った。使用された検定緩衝液は１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％（ｖ／ｖ）ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）−２０であった。化合物を検定直前に４％ＤＭＳＯを含有する検定緩衝液の中で希釈した。各ウエルに、５μＬの化合物を加え、引き続き検定緩衝液中に３３ｎＭ  ｃ−ｆｍｓ（３ＤＰ）および１６．７ｍＭ  ＭｇＣｌ２（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含有する３μＬの混合物を加えた。２μＬの５ｍＭ  ＡＴＰ（シグマ）を検定緩衝液中に加えることにより、キナーゼ反応を開始させた。検定における最終的濃度は１０ｎＭ  ｃ−ｆｍｓ、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２％ＤＭＳＯであった。対照反応を各プレート中で行った：正および負の対照ウエル、化合物を検定緩衝液（ＤＭＳＯ中４％に製造）で置換した：さらに正の対照ウエルは１．２μＬの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを受容した。
【０４５６】
プレートを室温において４５分間にわたりインキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応を１．２μＬの５０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ＥＤＴＡはこの時点で正の対照ウエルには加えられなかった、上記参照）を用いて反応停止させた。５分間のインキュベーション後に、各ウエルは抗−ホスホチロシン抗体、１０ＸのＰＴＫグリーントレーサー、１０Ｘ（撹拌された）のＦＰ希釈緩衝液（全てパン・ベラ（ＰａｎＶｅｒａ）から、ｃａｔ．＃Ｐ２８３７）の１：１：３混合物１０μＬをそれぞれ受容した。プレートを覆い、３０分間にわたり室温においてインキュベートし、そして蛍光偏光をアナリスト（Ａｎａｌｙｓｔ）上で読み取った。器具の設定は、４８５ｎｍ励起フィルター；５３０ｎｍ発光フィルター；Ｚ高さ：ウエルの中間；Ｇ因子：０．９３であった。これらの条件下で、正および負の対照に関する蛍光偏光値はそれぞれ約３００および１５０であり、そしてｃ−ｆｍｓ反応の１００％および０％阻害を定義するために使用された。報告されたＩＣ５０値は３回の独立した測定の平均である。
【０４５７】
表２は本発明の式ＩおよびＩＩの代表的化合物を示す。
【０４５８】
【表１６】
2006528193.tif 000194
【０４５９】
【表１７】
2006528193.tif 000195
【０４６０】
【表１８】
2006528193.tif 000196
【０４６１】
【表１９】
2006528193.tif 000197
【０４６２】
【表２０】
2006528193.tif 000198
【０４６３】
【表２１】
2006528193.tif 000199
【０４６４】
【表２２】
2006528193.tif 000200
【０４６５】
【表２３】
2006528193.tif 000201
【０４６６】
【表２４】
2006528193.tif 000202
【０４６７】
【表２５】
2006528193.tif 000203
【国際調査報告】
2006528193.tif 000207
2006528193.tif 000208
2006528193.tif 000209
2006528193.tif 000210
2006528193.tif 000211
2006528193.tif 000212