(57)【要約】一般式(I)のチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤を製造するための方法及び材料を開示する。Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドを含むこのような阻害剤は、癌、再狭窄、アテローム性静脈硬化症、子宮内膜症及び乾癬の治療に有用である。開示した方法では、望ましくないジアクリロイルアミノ-キナゾリン副生物を最小限にするために保護スキームを採用する。【化１】2006517959.tif 000079
2006517959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１０
【化１】
2006517959.tif 000064
の化合物から保護基であるＧを除去して、式１
【化２】
2006517959.tif 000065
の化合物を生成し；そして
場合により、式１の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む、式１の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法。
上記式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、アリール-(ＣＨ2)m、ヘテロアリール-(ＣＨ2)m、ヘテロシクリル-(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ8、ＳＲ8、(ＣＨ2)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＮ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、(ＣＨ2)mＣＯＲ8、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＯＲ9、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、又は(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、アリール-(ＣＨ2)mは、フェニルアルキル又は１〜３個の置換基（これらは独立して、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎである）を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各Ｃ1-6アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂで置換され；
Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルジアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバミル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により１個又は２個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ又は(Ｃ1-6アルキル)2Ｎであり；
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；そして
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎ、Ｃ3-8シクロアルキル-ＮＨ、(Ｃ3-8シクロアルキル)2Ｎ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルフィニルアルキル、Ｃ1-6スルホニルアルキル、Ｃ3-8チオシクロアルキル、Ｃ3-8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル、又はＣ2-4アルキニルであり、ただし、Ｚが１価である場合には、Ｒ5は存在せず；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｎ及びｍは、それぞれ、０〜２の整数（両端を含む）及び０〜４の整数（両端を含む）である。
【請求項２】
式２２
【化３】
2006517959.tif 000066
の化合物からＳＲ12（ここで、Ｒ12はＣ1-6アルキル又はアリールである）を脱離させて式２３
【化４】
2006517959.tif 000067
の化合物を生成し；そして
場合により、式２３の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む、式２３の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法。
上記式中、
Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルジアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により１個又は２個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ又は(Ｃ1-6アルキル)2Ｎであり；
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；そして
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎ、Ｃ3-8シクロアルキル-ＮＨ、(Ｃ3-8シクロアルキル)2Ｎ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルフィニルアルキル、Ｃ1-6スルホニルアルキル、Ｃ3-8チオシクロアルキル、Ｃ3-8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル、又はＣ2-4アルキニルであり、ただし、Ｚが１価である場合には、Ｒ5は存在せず；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｍは、０〜４の整数（両端を含む）である。
【請求項３】
式２８
【化５】
2006517959.tif 000068
の化合物から[１,３,４]オキサジアゾールを除去して式２９
【化６】
2006517959.tif 000069
の化合物を生成し；そして
場合により、式２９の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む、式２９の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法。
上記式中、
Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルジアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により１個又は２個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ又は(Ｃ1-6アルキル)2Ｎであり；
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎ、Ｃ3-8シクロアルキル-ＮＨ、(Ｃ3-8シクロアルキル)2Ｎ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルフィニルアルキル、Ｃ1-6スルホニルアルキル、Ｃ3-8チオシクロアルキル、Ｃ3-8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル、又はＣ2-4アルキニルであり、ただし、Ｚが１価である場合には、Ｒ5は存在せず；そして
Ｒ14は、水素、ハロゲン、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたＣ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｍは、０〜４の整数（両端を含む）である。
【請求項４】
式４５
【化７】
2006517959.tif 000070
の化合物（ここで、Ｒ19はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はアリールである）を酸で処理して式４６
【化８】
2006517959.tif 000071
の化合物を生成し；そして
場合により、式４６の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む、式４６の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法。
上記式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、アリール-(ＣＨ2)m、ヘテロアリール-(ＣＨ2)m、ヘテロシクリル-(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ8、ＳＲ8、(ＣＨ2)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＮ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、(ＣＨ2)mＣＯＲ8、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＯＲ9、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、又は(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、アリール-(ＣＨ2)mは、フェニルアルキル又は１〜３個の置換基（これらは独立して、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎである）を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各Ｃ1-6アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂで置換され；
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｎ及びｍは、それぞれ、０〜２の整数（両端を含む）及び０〜４の整数（両端を含む）である。
【請求項５】
式４７
【化９】
2006517959.tif 000072
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
上記式中、
Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルジアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により１個又は２個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ又は(Ｃ1-6アルキル)2Ｎであり；
Ｒ20は、ＮＨ2、ＮＯ2、又は
【化１０】
2006517959.tif 000073
であり；
Ｒ21は、ＳＲ7、ＯＲ7、ＮＨＲ7又は脱離基であり；そして
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎ、Ｃ3-8シクロアルキル-ＮＨ、(Ｃ3-8シクロアルキル)2Ｎ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルフィニルアルキル、Ｃ1-6スルホニルアルキル、Ｃ3-8チオシクロアルキル、Ｃ3-8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル、又はＣ2-4アルキニルであり、ただし、Ｚが１価である場合には、Ｒ5は存在せず；そして
Ｇは、保護基であり、ただし、ＧがＢｏｃであり、そしてＲ20がＮＨ2又はＮＯ2である場合には、Ｒ21はハロゲン又はアルコキシではなく；
ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、アリール-(ＣＨ2)m、ヘテロアリール-(ＣＨ2)m、ヘテロシクリル-(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ8、ＳＲ8、(ＣＨ2)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＮ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、(ＣＨ2)mＣＯＲ8、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＯＲ9、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、又は(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、アリール-(ＣＨ2)mは、フェニルアルキル又は１〜３個の置換基（これらは独立して、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎである）を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各Ｃ1-6アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂで置換され；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｎ及びｍは、それぞれ、０〜２の整数（両端を含む）及び０〜４の整数（両端を含む）である。
【請求項６】
(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-(７-フルオロ-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル)-アミン；
(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミン；
Ｎ４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ４-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４,６-ジアミン；
Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-７-[(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド；
Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アセトアミド；
Ｎ-[６-アミノ-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４-イル]-Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アセトアミド；及び
Ｎ-[４-[アセチル-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
式４８
【化１１】
2006517959.tif 000074
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
上記式中、
Ｒ22は、脱離基又は
【化１２】
2006517959.tif 000075
であり；
Ｒ23は、
【化１３】
2006517959.tif 000076
であり；そして
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；
ここで、Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルジアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により１個又は２個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ又は(Ｃ1-6アルキル)2Ｎであり；
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎ、Ｃ3-8シクロアルキル-ＮＨ、(Ｃ3-8シクロアルキル)2Ｎ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルフィニルアルキル、Ｃ1-6スルホニルアルキル、Ｃ3-8チオシクロアルキル、Ｃ3-8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル、又はＣ2-4アルキニルであり、ただし、Ｚが１価である場合には、Ｒ5は存在せず；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル又はアリールであり；
Ｒ13は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＴＭＳ-(ＣＨ2)m又はアリール-(ＣＨ2)mであり；
Ｒ14は、水素、ハロゲン、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたＣ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ18は、水素、Ｏ-置換カルボニルジオキシ基、又はＳ-置換スルホニル基であり、Ｏ-置換カルボニルジオキシ基又はＳ-置換スルホニル基は、独立して、ｔ-ブチル、アリル、ベンジル、ｐ-メトキシベンジル、２-クロロエチル、２,２,２-トリクロロエチル、２-トリメチルシリルエチル、２-ニトロエチル、２-シアノエチル、４-ニトロベンジル、トリフルオロアセチル又はＴｆで置換されており；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｍは、０〜４の整数（両端を含む）である。
【請求項８】
式４９
【化１４】
2006517959.tif 000077
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
上記式中、
Ｒ13は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＴＭＳ-(ＣＨ2)m又はアリール-(ＣＨ2)mであり；
Ｒ14は、水素、ハロゲン、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたＣ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ24は、Ｐ+(Ｒ16)3であるか又は存在せず；そして
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ｒ16は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、又はフェノキシであり；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｍは、０〜４の整数（両端を含む）である。
【請求項９】
式４５
【化１５】
2006517959.tif 000078
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
上記式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、アリール-(ＣＨ2)m、ヘテロアリール-(ＣＨ2)m、ヘテロシクリル-(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ8、ＳＲ8、(ＣＨ2)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＮ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、(ＣＨ2)mＣＯＲ8、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＯＲ9、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、又は(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、アリール-(ＣＨ2)mは、フェニルアルキル又は１〜３個の置換基（これらは独立して、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎである）を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各Ｃ1-6アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂで置換され；
Ｒ19は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はアリールであり；そして
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｎ及びｍは、それぞれ、０〜２の整数（両端を含む）及び０〜４の整数（両端を含む）である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼの不可逆性阻害剤を製造するための材料及び方法に関し、より具体的には、４,６,７-トリ置換キナゾリン、例えばＮ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドを製造するための材料及び方法に関する。これらの化合物は、癌、再狭窄、アテローム性静脈硬化症、子宮内膜症、及び乾癬の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
一定の置換キナゾリン（以下の式１参照）は、チロシンキナーゼ上皮増殖因子受容体のファミリー（erbB1、erbB2、erbB3 及び erbB4）を不可逆的に阻害することが示されている。同一出願人による米国特許第６,１２７,３７４、６,１５３,６１７、６,３４４,４５５及び６,３４４,４５９号参照、これらは全ての目的で参照により本明細書に全体として組み入れられる。これらの受容体は、癌、再狭窄、アテローム性静脈硬化症、子宮内膜症、及び乾癬を含む望ましくない細胞増殖に関連する疾患に関与するとされている。これは、チロシンキナーゼの不可逆性阻害剤が、癌及び望ましくない細胞増殖に関連する他の疾患の治療に有用であることが分かるだろうことを示唆する。実際に、最近の研究は、Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド及び構造的に関連する化合物が潜在的に強力な抗癌剤であることを示している。例えば、米国特許第６,３４４,４５５号参照。
【０００３】
式１の化合物を製造する一つのアプローチは、ＷＯ ０１／６２７４３に基づいており、これは (３-クロロ-４-フルオロ−フェニル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-アミノキナゾリン-４-イル]-アミンのワンポット合成を開示している。このジアミンを好適なアシル化剤（例えば、活性化したアクリル酸誘導体）と反応させて、所望の６-アクリロイルアミノ-４-アニリノ-７-(オキシ、スルファニル又はアミノ)-キナゾリンを得ることができる。しかしながら、このアプローチの一つの困難は４-アミノ部分が望ましくなくアクリロイル化される可能性があることであり、これは目的化合物の収率を減少させ、また精製工程を複雑にするであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、式１の化合物を製造するための他の方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１の化合物を製造するための材料及び方法を提供する。特許請求した方法では、アニリノ部分及び望ましくない副反応を最小限にする保護戦略を採用し、これによって目的生成物（それらの製薬上許容される塩及びエステルを含む）の収率が改善され、かつ所望の生成物の精製が簡略化される。特許請求した方法は、不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤であるＮ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドの製造に特に有用である。
【０００６】
従って、本発明の一つの態様は、式１
【化１】
2006517959.tif 000003
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法を提供する。式１において:
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、アリール-(ＣＨ2)m、ヘテロアリール-(ＣＨ2)m、ヘテロシクリル-(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ8、ＳＲ8、(ＣＨ2)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＮ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、(ＣＨ2)mＣＯＲ8、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＯＲ9、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、又は(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、アリール-(ＣＨ2)mは、フェニルアルキル又は１〜３個の環置換基（これらは独立して、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎである）を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各Ｃ1-6アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂで置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルジアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバミル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により１個又は２個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ又は(Ｃ1-6アルキル)2Ｎであり；
【０００８】
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；そして
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎ、Ｃ3-8シクロアルキル-ＮＨ、(Ｃ3-8シクロアルキル)2Ｎ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルフィニルアルキル、Ｃ1-6スルホニルアルキル、Ｃ3-8チオシクロアルキル、Ｃ3-8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル、又はＣ2-4アルキニルであり、ただし、Ｚが１価である場合には、Ｒ5は存在しないものとし；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｎ及びｍは、それぞれ、０〜２の整数（両端を含む）及び０〜４の整数（両端を含む）である。
【０００９】
本方法は、式１０
【化２】
2006517959.tif 000004
の化合物から保護基であるＧを除去して式１の化合物を生成し、そして場合により、式１の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む。
【００１０】
本方法は、式７
【化３】
2006517959.tif 000005
の化合物を式８
【化４】
2006517959.tif 000006
の化合物と、又は式９
【化５】
2006517959.tif 000007
の化合物と反応させて式１０の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ及びＺは式１で定義したとおりであり；Ｘ3は脱離基であり；そしてＧは式１０で定義したとおりであり、ただし、ＧがＢｏｃである場合には、Ｗはアルコキシではないものとする。
【００１１】
本方法は、式６
【化６】
2006517959.tif 000008
の化合物を、触媒の存在下で水素と、又は還元剤と反応させて式７の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ及びＺは式１で定義したとおりであり、そしてＧは式１０で定義したとおりであり、ただし、ＧがＢｏｃである場合には、Ｗはアルコキシではないものとする。
【００１２】
本方法は、式５
【化７】
2006517959.tif 000009
の化合物上の保護基であるＧを導入して式６の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ及びＺは式１で定義したとおりであり、そしてＧは式１０で定義したとおりであり、ただし、ＧがＢｏｃである場合には、Ｗはアルコキシではないものとする。
【００１３】
本方法は、式１２
【化８】
2006517959.tif 000010
の化合物の脱離基であるＸ2をＷで置換して式６の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ及びＺは式１で定義したとおりであり、そしてＧは式１０で定義したとおりであり、ただし、ＧがＢｏｃである場合には、Ｗはアルコキシではなく、そしてＸ2はハロゲンではないものとする。
【００１４】
本方法は、式２
【化９】
2006517959.tif 000011
の化合物を式１１
【化１０】
2006517959.tif 000012
の化合物と反応させて式１２の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＺは式１で定義したとおりであり、Ｘ2は式１２で定義したとおりであり、Ｘ1は脱離基であり、そしてＧは式１０で定義したとおりであり、ただし、ＧがＢｏｃである場合には、Ｗはアルコキシではなく、そしてＸ2はハロゲンではないものとする。
【００１５】
特に有用な式１０の化合物は、Ｇがアセチル及びジメトキシベンジルである化合物、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺがそれぞれ水素であり、そしてＲ4及びＲ6がそれぞれハロゲンである化合物、又はＷがモルホリン-４-イル-アルコキシである化合物を含む。上記のように、本方法は、Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドを製造するために特に有用である。
【００１６】
本発明の別の態様は、式２３
【化１１】
2006517959.tif 000013
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法を提供する。式２３において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ及びＺは式１で定義したとおりである。本方法は、式２２
【化１２】
2006517959.tif 000014
の化合物からＳＲ12を脱離させて式２３の化合物を生成し、そして場合により、式２３の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む。式２２において、Ｒ12Ｓはプロピオンアミド基の２位又は３位の炭素原子に結合しており、そして置換基Ｒ12はＣ1-6アルキル又はアリールである。
【００１７】
本方法は、式２１
【化１３】
2006517959.tif 000015
の化合物を式３
【化１４】
2006517959.tif 000016
の化合物と反応させて式２２の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ12、Ｗ及びＺは式２２で定義したとおりであり、そしてＸ1は脱離基である。
【００１８】
本方法は、式１８
【化１５】
2006517959.tif 000017
の化合物を式１９
【化１６】
2006517959.tif 000018
の化合物と、又は式２０
【化１７】
2006517959.tif 000019
の化合物と反応させて式２１の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ12及びＷは式２２で定義したとおりであり、そしてＸ1は式２１で定義したとおりである。
【００１９】
特に有用な式２３の化合物は、Ｚが水素であり、そしてＲ4及びＲ6がそれぞれハロゲンである化合物、又はＷがモルホリン-４-イル-アルコキシである化合物を含む。このように、本方法は、Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドを製造するために特に有用である。
【００２０】
本発明の別の態様は、式２９
【化１８】
2006517959.tif 000020
の化合物の製造方法を提供する。ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ及びＺは式１で定義したとおりであり、そしてＲ14は水素、ハロゲン、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたＣ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルである。本方法は、式２８
【化１９】
2006517959.tif 000021
の化合物から[１,３,４]オキサジアゾールを除去して式２９の化合物を生成し、そして場合により、式２９の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む。
【００２１】
本方法は、式２７
【化２０】
2006517959.tif 000022
の化合物からエステル部分であるＲ13Ｏ2Ｃを除去して式２８の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｗ及びＺは式２９で定義したとおりであり、そしてＲ13はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、ＴＭＳ-(ＣＨ2)m又はアリール-(ＣＨ2)mである。
【００２２】
本方法は、式２６
【化２１】
2006517959.tif 000023
の化合物を式３
【化２２】
2006517959.tif 000024
の化合物と反応させて式２７の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｗ及びＺは式２９で定義したとおりであり、Ｒ13は式２７で定義したとおりであり、そしてＸ1は脱離基である。
【００２３】
本方法は、式１８
【化２３】
2006517959.tif 000025
の化合物を式２４
【化２４】
2006517959.tif 000026
の化合物と、又は式２５
【化２５】
2006517959.tif 000027
の化合物と反応させて式２６の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ14及びＷは式２９で定義したとおりであり、Ｒ13は式２７で定義したとおりであり、Ｘ1は式２６で定義したとおりであり、そしてＸ4は脱離基である。
【００２４】
本方法は、式３６
【化２６】
2006517959.tif 000028
の化合物を式３
【化２７】
2006517959.tif 000029
の化合物と反応させて式２７の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｗ及びＺは式２９で定義したとおりであり、Ｒ13は式２７で定義したとおりであり、そしてＲ16はＣ1-6アルキル、フェニル又はフェノキシである。
【００２５】
本方法は、式３４
【化２８】
2006517959.tif 000030
の化合物を(Ｒ16)3Ｐ(Ｘ5)2と反応させて式３６の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ14及びＷは式２９で定義したとおりであり、Ｒ13は式２７で定義したとおりであり、Ｒ16は式３６で定義したとおりであり、そしてＸ5は水素、ハロゲンであるか又は存在しない。
【００２６】
本方法は、式３４
【化２９】
2006517959.tif 000031
の化合物を式３７
【化３０】
2006517959.tif 000032
の化合物と反応させて式２７の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｗ及びＺは式２９で定義したとおりであり、Ｒ13は式２７で定義したとおりであり、そしてＲ17はＣ1-6アルキル、フェニル又はフェノキシである。
【００２７】
本方法は、式３３
【化３１】
2006517959.tif 000033
の化合物を式２４
【化３２】
2006517959.tif 000034
の化合物と、又は式２５
【化３３】
2006517959.tif 000035
の化合物と反応させて式３４の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ14及びＷは式２９で定義したとおりであり、Ｒ13は式２７で定義したとおりであり、そしてＸ4は脱離基である。
【００２８】
本方法は、式３８
【化３４】
2006517959.tif 000036
の化合物を式３９
【化３５】
2006517959.tif 000037
の化合物と、触媒の存在下で反応させて式４０
【化３６】
2006517959.tif 000038
の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｗ及びＺは式２９で定義したとおりであり、Ｒ13は式２７で定義したとおりであり、Ｘ6はハロゲンであり、そしてＲ18は水素又は式３８及び式３９の化合物の結合を促進する基であり；そして場合により、Ｒ18が水素でない場合には、式４０の化合物を酸と反応させて式２７の化合物を生成する。
【００２９】
特に有用な式２９の化合物は、Ｚ及びＲ14がそれぞれ水素であり、そしてＲ4及びＲ6がそれぞれハロゲンである化合物、又はＷがモルホリン-４-イル-アルコキシである化合物を含む。上記のように、本方法は、Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドを製造するために特に有用である。
【００３０】
本発明の別の態様は、式４６
【化３７】
2006517959.tif 000039
の化合物の製造方法を提供する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＷは式１で定義したとおりである。本方法は、式４５
【化３８】
2006517959.tif 000040
の化合物を酸で処理して式４６の化合物を生成すること含み、ここで、Ｒ19はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はアリールであり、そして場合により、式４６の化合物を製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換する。
【００３１】
特に有用な式４６の化合物は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素である化合物、又はＷがモルホリン-４-イル-アルコキシである化合物を含む。上記のように、本方法は、Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドを製造するために特に有用である。
【００３２】
本発明の別の態様は、式４７
【化３９】
2006517959.tif 000041
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ20はＮＨ2、ＮＯ2、又は
【化４０】
2006517959.tif 000042
であり；Ｒ21はＳＲ7、ＯＲ7、ＮＨＲ7又は脱離基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＺは式１で定義したとおりであり；そしてＧは式１０で定義したとおりであり、ただし、ＧがＢｏｃであり、そしてＲ20がＮＨ2又はＮＯ2である場合には、Ｒ21はハロゲン又はアルコキシではないものとする。
【００３３】
特に有用な式４７の化合物は、Ｇがアセチル又はジメトキシベンジルである化合物；又はＲ20がＮＨ2であり、そしてＲ21がＳＲ7、ＯＲ7若しくはＮＨＲ7である化合物；又はＲ20がＮＯ2であり、そしてＲ21がＳＲ7、ＯＲ7若しくはＮＨＲ7である化合物；又はＲ20が
【化４１】
2006517959.tif 000043
であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺがそれぞれ水素であり、そしてＲ4及びＲ6がそれぞれハロゲンである化合物；又はＲ21がモルホリン-４-イル-アルコキシである化合物を含む。
【００３４】
本発明の別の態様は、
(３-クロロ-４-フルオロ−フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-(７-フルオロ-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル)-アミン；
(３-クロロ-４-フルオロ−フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミン；
Ｎ４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニル)-Ｎ４-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４,６-ジアミン；
Ｎ-[４-[(３-クロロ-４-フルオロ−フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド；
Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニル)-Ｎ-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アセトアミド；
Ｎ-[６-アミノ-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４-イル]-Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニル)-アセトアミド；及び
Ｎ-[４-[アセチル-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド；
から選択される１種又はそれ以上の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
【００３５】
本発明の別の態様は、式４８
【化４２】
2006517959.tif 000044
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ22は脱離基又は
【化４３】
2006517959.tif 000045
であり；Ｒ23は
【化４４】
2006517959.tif 000046
であり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ及びＺは式１で定義したとおりであり；Ｒ12は式２２で定義したとおりであり；Ｒ13は式２７で定義したとおりであり；Ｒ14は式２９で定義したとおりであり；そしてＲ18は式３８で定義したとおりである。特に有用な式４８の化合物は、Ｒ22が
【化４５】
2006517959.tif 000047
であり、そしてＲ18が水素である化合物を含む。
【００３６】
本発明の別の態様は、式４９
【化４６】
2006517959.tif 000048
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。ここで、Ｗは式１で定義したとおりであり；Ｒ13は式２７で定義したとおりであり；Ｒ14は式２９で定義したとおりであり；Ｒ16は式３６で定義したとおりであり；そしてＲ24はＰ+(Ｒ16)3であるか又は存在しない。
【００３７】
本発明の別の態様は、式４５
【化４７】
2006517959.tif 000049
の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＷは式１で定義したとおりであり；そしてＲ19はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はアリールである。
【００３８】
〔発明の詳細な説明〕
定義及び略語
別に指示しない限り、本開示では以下に与える定義を使用する。定義及び式の幾つかは、基の間に結合を示す「-」（ダッシュ）を含むことがある。他の定義及び式において、基の間に結合が存在することが明らかである場合には、ダッシュは省略されることがある。
【００３９】
「アルキル」は、特定した数の炭素原子を一般的に有する直鎖状及び分枝状の脂肪族炭化水素基を指す（すなわち、Ｃ1-6アルキルは１〜６個（両端を含む）の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｓ-ペンチル、ｎ-ヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「アルケニル」は、特定した数の炭素原子を一般的に有し、そして１個又はそれ以上の不飽和炭素-炭素結合を有する分枝状又は非分枝状の炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル及びプロペニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「アルキニル」は、特定した数の炭素原子を一般的に有し、そして１個又はそれ以上の炭素-炭素三重結合を有する分枝状又は非分枝状の炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、エチニル及びプロピニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「シクロアルキル」は、特定した数の炭素原子を一般的に有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
「アミノアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルアミノアルキル」、及び「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ、Ｈ2Ｎ-アルキル、アルキル-ＮＨ、アルキル-ＮＨ-アルキル、及び(アルキル)2Ｎ-アルキルを指し、ここで、アルキルは上記定義のとおりである。
【００４４】
「チオアルキル」、「チオシクロアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、「スルフィニルアルキル」、「スルフィニルシクロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「スルホニルアルキル」、及び「スルホニルシクロアルキル」は、それぞれ、ＨＳ-アルキル、ＨＳ-シクロアルキル、アルキル-Ｓ、アルキル-Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)-アルキル、Ｓ(Ｏ)-シクロアルキル、アルキル-ＳＯ2、ＳＯ2-アルキル、及びＳＯ2-シクロアルキルを指し、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記定義のとおりである。
【００４５】
「アルキルカルボニル」及び「アルキルカルバモイル」は、それぞれ、アルキル-Ｃ(Ｏ)及びアルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨを指し、ここで、アルキルは上記定義のとおりである。
【００４６】
「アルコキシ」、「チオアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アシルオキシ」、「シクロアルコキシ」、及び「シクロアルコキシカルボニル」は、それぞれ、アルキル-Ｏ、アルキル-Ｓ、アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)-Ｏ、シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)、及びシクロアルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ) を指し、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記定義のとおりである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、ｉ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｓ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ｎ-ペントキシ及びｓ-ペントキシを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は互換可能に使用することができ、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００４８】
「ハロアルキル」は、１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは上記定義のとおりである。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に結合したシクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキル及びアルキルは上記定義のとおりである。シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
「アリール」は、芳香族である単環式又は多環式の環を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピレニル、アントラセニル、フルオレニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は、場合により、１個又はそれ以上の置換基、例えば上記で定義したとおりのアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、及びアルキルカルボニル、並びにヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、及びアミノで置換されていてもよい。幾つかのアリール基において、置換基は環原子を架橋していてもよい。このような置換基はＯ-(ＣＨ2)qを含み、ここで、ｑは１〜３の整数である。
【００５１】
「アリールアルキル」は、アルキル基に結合したアリール基を指し、ここで、アリール及びアルキルは上記定義のとおりである。その例は、ベンジル、フルオレニルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
「アリールオキシ」は、アリール-Ｏ基を指し、ここで、アリールは上記定義のとおりである。
【００５３】
「ヘテロ環」及び「ヘテロシクリル」は、５〜７員の単環式若しくは二環式の環、又は飽和、部分不飽和若しくは不飽和である７〜１０員の二環式環を指す。これらの基は、炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子（これらは独立して、窒素、酸素又は硫黄である）から構成された環員を有し、そして上記で定義したヘテロ環の何れかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含むことができる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は、親の基又は基質に任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合することができるが、このような結合が原子価の要件を妨害しない場合に限られる。同様に、ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素原子上で置換されていてもよいが、このような置換が原子価の要件を妨害しない場合に限られる。有用な置換基は、上記で定義したとおりのアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、及びアルキルカルボニル、並びにヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、及びアミノを含むが、これらに限定されるものではない。幾つかのヘテロシクリル基において、置換基は環原子を架橋していてもよい。このような置換基はＯ-(ＣＨ2)qを含み、ここで、ｑは１〜３の整数である。
【００５４】
ヘテロ環の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３-ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ-１,２,５-チアジアジニル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,２,５-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２,５-トリアゾリル、１,３,４-トリアゾリル、及びキサンテニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、上記で定義したとおりのヘテロ環又はヘテロシクリル基を指し、これらもまた芳香族（すなわち、上記で定義したとおりのアリール基）である。
【００５６】
「ヘテロアリールオキシ」、「アリーロイル」、及び「ヘテロアリーロイル」は、それぞれ、ヘテロアリール-Ｏ、アリール-Ｃ(Ｏ)、及びヘテロアリール-Ｃ(Ｏ)を指し、ここ
で、アリール及びヘテロアリールは上記定義のとおりである。
【００５７】
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、及び付加-脱離反応を含むフラグメンテーション過程中に分子から立ち去る任意の基を指す。脱離基は、その基がかつては脱離基と分子との間の結合として機能していた電子対を残して立ち去る離核性であってよく、又はその基が電子対を残すことなく立ち去る離電子性であってもよい。離核性脱離基が立ち去る能力はその塩基強度に依存し、最も強い塩基が最も弱い脱離基である。普通の離核性脱離基は、窒素（例えば、ジアゾニウム塩から）、スルホン酸エステル（トシレート、ブロシレート及びメシレートを含む）、トリフレートエステル、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン及びアルコキシドを含む。幾つかのより強い塩基、例えばＮＨ2-及びＯＨ-は、酸で処理することにより、より良好な脱離基にすることができる。普通の離電子性脱離基は、プロトン、ＣＯ2、及び金属を含む。
【００５８】
「製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグ」は、特許請求しかつ開示した化合物の酸又は塩基付加塩、エステル、アミド、可能であれば両性イオン形態、及びプロドラッグであって、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに患者の組織と接触させる使用に適しており、合理的なリスク対効果比と釣り合っており、そしてそれらの意図した使用にとって有効であるものを指す。
【００５９】
製薬上許容される無毒性エステルの例は、特許請求しかつ開示した化合物のＣ1-6アルキルエステル、Ｃ5-7シクロアルキルエステル、及びアリールアルキルエステルを含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアリールは上記定義のとおりである。このようなエステルは、慣用方法により、例えば、M.B. Smith 及び J. March, March's Advanced Organic Chemistry (5th Ed. 2001) に記載されたように製造することができる。
【００６０】
製薬上許容される無毒性アミドの例は、特許請求しかつ開示した化合物のアンモニア、第一級Ｃ1-6アルキルアミン、及び第二級Ｃ1-6ジアルキル又はヘテロシクリルアミンから誘導される化合物を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは上記定義のとおりである。このようなアミドは、慣用方法により、例えば、March's Advanced Organic Chemistry に記載されたように製造することができる。
【００６１】
「プロドラッグ」は、インビボで代謝されるときに、特許請求しかつ開示した所望の活性を有する化合物への変換を受けることのできる、薬理学的活性をほとんど又は全く有しない化合物を指す。プロドラッグの議論については、例えば、T. Higuchi 及び V. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”ACS Symposium Series 14 (1975)、E. B. Roche (ed.) Bioreversible Carriers in Drug Design (1987) 及び H. Budgaar, Design of Prodrugs (1985) を参照されたい。
【００６２】
「治療する」は、このような用語が適用される障害若しくは症状の進行を克服し、軽減し、抑制するか、又は該障害若しくは症状を予防すること、又はこのような障害若しくは症状の１種又はそれ以上徴候を予防することを指す。
【００６３】
「治療」は、直前で定義したとおりの「治療する」の行為を指す。
【００６４】
表Ｉに、本明細書全体を通して用いられる略語を列挙する。
【表１】
2006517959.tif 000050
【００６５】
【表２】
2006517959.tif 000051
【００６６】
以下の反応スキーム及び実施例の幾つかにおいて、一定の化合物は保護基を用いて製造することができ、該保護基はそうしなければ反応性の部位での望ましくない化学反応を防止する。保護基は、化合物の溶解性を向上させるか又はさもなくば物理的特性を一部変更するために用いることもできる。保護基戦略の議論、保護基を導入及び除去するための材料及び方法、並びにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む普通の官能基のための有用な保護基の編成については、T. W. Greene 及び P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)、及び P. Kocienski, Protective Groups (2000) を参照されたい。これらは全ての目的で参照により本明細書に全体として組み入れられる。
【００６７】
加えて、以下のスキーム及び実施例の幾つかでは、酸化、還元などを含む、有機化学の分野の当業者に公知である普通の反応の詳細を省略することがある。このような反応の詳細は、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)、及び Michael
B. Smith 他による編集の複数巻シリーズの Compendium of Organic Synthetic Methods
(1974-2003) を含む多数の学術論文に見出すことができる。一般的に、また別に述べない限り、出発材料及び試薬は商業的供給源から得ることができる。
【００６８】
本発明は、製薬上許容される塩及びエステルを含む式１で表される化合物を製造するための材料及び方法を提供する:
【化４８】
2006517959.tif 000052
式中
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、アリール-(ＣＨ2)m、ヘテロアリール-(ＣＨ2)m、ヘテロシクリル-(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ8、ＳＲ8、(ＣＨ2)mＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＮ(Ｏ)Ｒ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＰ(Ｏ)(ＯＲ8)(ＯＲ9)、(ＣＨ2)mＣＯＲ8、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、(ＣＨ2)mＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)ＮＲ8ＯＲ9、(ＣＨ2)mＳ(Ｏ)nＲ8、又は(ＣＨ2)mＳＯ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、アリール-(ＣＨ2)mは、フェニルアルキル又は１〜３個の環置換基（これらは独立して、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎである）を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各Ｃ1-6アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂで置換されていてもよく；
【００６９】
Ｒ4及びＲ6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキルジアミノ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバミル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により１個又は２個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ又は(Ｃ1-6アルキル)2Ｎであり；
【００７０】
Ｗは、ＳＲ7、ＯＲ7又はＮＨＲ7であり；そして
Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル-ＮＨ、(Ｃ1-6アルキル)2Ｎ、Ｃ3-8シクロアルキル-ＮＨ、(Ｃ3-8シクロアルキル)2Ｎ、ヒドロキシメチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6スルフィニルアルキル、Ｃ1-6スルホニルアルキル、Ｃ3-8チオシクロアルキル、Ｃ3-8スルフィニルシクロアルキル、Ｃ3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ4-8シクロアルケニル、又はＣ2-4アルキニルであり、ただし、Ｚが１価である場合には、Ｒ5は存在しないものとし；
ここで、Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mであり、ここで、各Ｃ1-6アルキルは、場合により１個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、ＯＨ、ＮＨ2又は-Ｎ(Ａ)Ｂであり；
Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
【００７１】
Ａ及びＢは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、(ＣＨ2)mＯＨ、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、又はイミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)mであり；そして
ｎ及びｍは、それぞれ、０〜２の整数（両端を含む）及び０〜４の整数（両端を含む）である。
【００７２】
式１において、代表的なヘテロシクリル-(ＣＨ2)m置換基は、ピペリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、４-Ｃ1-6アルキル-ピペラジン-１-イル-(ＣＨ2)m、ピロリジン-１-イル-(ＣＨ2)m、モルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、チオモルホリン-４-イル-(ＣＨ2)m、ヘキサヒドロアゼピン-１-イル-(ＣＨ2)mを含む。代表的なヘテロアリール-(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)mＮＲ8Ｒ9、及びＯＲ8置換基は、それぞれピリジニル-(ＣＨ2)m、イミダゾリル-(ＣＨ2)m、イミダゾール-１-イル-(ＣＨ2)m、及び(ＣＨ2)mＮＨ2、(ＣＨ2)mＮＨ(Ｃ1-6アルキル)、(ＣＨ2)mＮ(Ｃ1-6アルキル)2、及びＣ1-6アルコキシを含む。
【００７３】
特に有用な式１で表される化合物は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ水素である化合物、又はＲ4及びＲ6がそれぞれハロゲンであり、そしてＺが水素である化合物、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺがそれぞれ水素であり、そしてＲ4及びＲ6がそれぞれハロゲンである化合物を含む。他の有用な式１で表される化合物は、Ｗが３-(モルホリン-４-イル)-プロポキシを含むモルホリン-４-イル-アルコキシである化合物、又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺがそれぞれ水素であり、Ｒ4及びＲ6がそれぞれハロゲンであり、そしてＷがモルホリン-４-イル-アルコキシである化合物を含む。上記で論じたように、特に有用な式１で表される化合物は、pan-erbB 阻害剤、すなわちＮ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ−フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドである。
【００７４】
スキームＩは、式１の化合物の製造方法を説明する。本方法は、それぞれ４-位及び７-位の置換基であるＸ1及びＸ2（これらは求核試薬により置換することができる）を有するキナゾリン出発材料（式２）を与えることを含む。求核試薬の性質に応じて、脱離基Ｘ1及びＸ2は独立して、ハロゲン、アルキル-Ｏ、アリール-Ｏ、アシル-Ｏ、スルホネートエステル（トシレート、ブロシレート、メシレート及びトリフレートエステルを含む）、カルボキシレート、(アルキル-Ｏ)2Ｐ(Ｏ)Ｏ、(Ｏ-アリール)2Ｐ(Ｏ)Ｏなどである。キナゾリン出発材料は、以下に記載するスキームIIIに従って製造することができる。特に有用なキナゾリン出発材料は、４-クロロ-７-フルオロ-６-ニトロ-キナゾリンである。
【００７５】
【化４９】
2006517959.tif 000053
【００７６】
スキームＩに示したように、式２のキナゾリン出発材料を適切なアミン（式３）と反応させて４-アニリノ-６-ニトロ-キナゾリン（式４）を生成し、次いでこれをアルコール（Ｒ7ＯＨ）、チオール（Ｒ7ＳＨ）又は第一級アミン（Ｒ7ＮＨ2）と反応させて、７-オキシ、スルファニル又はアミノ-側鎖（Ｗ）を有する４-アミノ-６-ニトロ-キナゾリン（式５）を与える。Ｘ2の置換は、強塩基を用いた必須のアルコール、チオール又はアミンの脱プロトン化を典型的に伴う。好適な塩基は、カリウムｔ-ブトキシド、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
式３〜式５の置換基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｗ及びＺは式１の対応する置換基と同一である（すなわち、式３〜式５のＲ4は式１の置換基Ｒ4と同じ置換基を指す）ことに留意されたい。より一般的には、また別に述べない限り、特定の置換基識別名（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3など）が式に関して最初に定義される場合には、後続の式で用いられるのと同一の置換基識別名は、前の式におけるのと同一の意味を有するだろう。さらに、２種又はそれ以上の反応関与体を必要とする化学転換には、各反応関与体の化学量論的量を採用するが、一定の反応では収率などを改善するために１種又はそれ以上の反応関与体の過剰量を採用してもよい。
【００７８】
スキームＩに示したように、本方法はまた、式５のアニリノ窒素上に保護基であるＧを導入して、保護した４-アニリノ-６-ニトロキナゾリン（式６）を与えることをさらに含む。保護基の性質に応じて、Ｇは標準的技術、例えばアシル化又はアルキル化を用いて導入される。一般的に、Ｇは、置換又は非置換のアルキル、アルケニル又はベンジルを含むアミンの保護に用いられる任意の基であってよい。他の有用なＧは、Ｃ(Ｏ)Ｒ10、ＣＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＳnＲ10、Ｓ(Ｏ)nＲ10、ＮＨＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ10Ｙ、ＣＯＲ10Ｙ、ＣＯ2Ｒ10Ｙ、Ｃ(Ｏ)ＳnＲ10Ｙ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ10Ｙ、ＮＨＲ10Ｙ、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ10Ｙ、ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ10Ｙ、又はＯＣ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ10Ｙを含み、ここで、Ｙは、Ｓｉ(Ｒ11)3、Ｓ(Ｏ)nＲ11、ＯＲ11、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、又はＰ(Ｏ)(ＯＲ11)2であり、そしてＲ10及びＲ11はそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アリール又はアリールアルキルであり、そしてｎは、０〜２（両端を含む）の整数である。有用な保護基のリストに関する以下の表II参照。より完全ではあるが排他的でないアミン保護基のリストについては、上記の T. W. Greene 及び P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (1999)、並びに P. Kocienski, Protective Groups (2000) を参照されたい。
【００７９】
スキームＩに示したように、本方法は、式６の保護した４-アニリノ-６-ニトロ-キナゾリンを触媒の存在下で水素と反応させて４-アニリノ-６-アミノ-キナゾリン（式７）を与えることを含む。この接触水素化は、溶剤中で好適な触媒の存在下に行われ、そして４-アニリノ部分の脱ハロゲン化を減少又は防止するための任意選択の添加剤を含めることができる。この反応は、約３バール〜約１０バールのＨ2下で高められた温度（例えば、約７０℃〜約９０℃）で典型的に行われる。これらの条件において、式６の６-ニトロ-キナゾリンは、しばしば約１０時間後に、そして若干の場合には約４時間後に消費される。有用な溶剤は、非プロトン性溶剤、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン、及び２-メチルテトラヒドロフランを含み、そして有用な任意選択の添加物はＰ(ＯＰｈ3)3、ＭｇＯ、及びモルホリンを含む。好適な触媒は、不均一系触媒、例えばＩｒ／Ｃ、Ｐｄ／Ｖ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ2Ｏ3、Ｐｔ／Ｃｕ／Ｃ、Ｐｔ／グラファイト、Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3、ＩｒＯ2、ＰｔＯ2、Ｒｕ／Ｃ、ラネーＮｉ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ｆｅ／Ｃ、Ｐｄ／Ｒｕ／Ｃ、Ｐｔ／Ｆｅ／Ｃ、及びＰｔ／Ｖ／Ｃを含む。別法として、保護した４-アニリノ-６-ニト-ロキナゾリンは、還元剤、例えばＦｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＮＨ4Ｃｌ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｓｎ／ＨＣｌ、Ｉｎ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4Ｃｌ、Ｓｍ／Ｉ2、Ａｌ(Ｈｇ)／ＴＨＦ、Ｅｔ3ＳｉＨ／ＲｈＣｌ(ＰＰｈ3)3、ＡｌＨ3-ＡｌＣｌ3、ＨＣＯ2Ｈ／Ｐｄ／Ｃ、ＮａＳＨ、ＮａＢＨ4／ＮｉＣｌ2、又はＨＣＯ2ＮＨ4／Ｐｄ／Ｃを用いて所望のアミン（式７）に変換することができる。
【００８０】
適切なアシル化剤（式８又は式９）を用いて６-アミノ基をアクリロイル化すると、Ｎ-[４-アニリノ-キナゾリン-６-イル]アクリルアミド（式１０）が生成する。有用なアシル化剤は、式９の活性化形態（例えば、酸ハライド、混合無水物、及び一定のエステル）を含み、ここで、Ｘ3は、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ)Ｒ8、置換又は非置換のアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、及びヘテロアリールオキシ（例えば、イミダゾリルオキシ）を含む脱離基である。他の好適なアシル化剤は、式８のカルボン酸を含み、これらはカップリング剤を用いて活性化される。
【００８１】
典型的には、カップリング反応は、非プロトン性溶剤、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの中で行われ、そして触媒を採用することもできる。有用なカップリング剤は、ＤＣＣ、ＦＤＰＰ、ＴＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、クロロギ酸イソプロペニル、クロロギ酸イソブチル、Ｎ,Ｎ-ビス-(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド、ジフェニルホスホリルアジド、ジフェニルホスフィン酸クロリド、及びジフェニルホスホリルシアニドを含むが、これらに限定されるものではない。カップリング反応に有用な触媒は、ＤＭＡＰ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＢｒ、及びＨＯＡｔを含む。
【００８２】
α,β-不飽和カルボニル化合物に加えて、好適なアシル化剤は、式８及び式９の飽和類似体（例えば、プロピオン酸又は酸ハライド）を含む。このような場合、得られたアシル化生成物（示さない）を、強塩基性の立体障害求核試薬、例えばＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ｔ-ＢｕＯＫなど接触させると、所望のアシルアミド中間体（式１０）を与えるだ
ろう。
【００８３】
スキームＩに示したように、式１０のＮ-[４-アニリノ-キナゾリン-６-イル]アクリルアミドの脱保護は、式１の化合物を与える。式１０の化合物の脱保護に用いられる試薬及び条件は、保護基の性質に依存するだろう。表IIは、種々の保護基を除去するための模範的な試薬及び条件を与える。
【００８４】
【表３】
2006517959.tif 000054
【００８５】
【表４】
2006517959.tif 000055
【００８６】
スキームＩに示さなかったが、本方法は、上記のように式１の遊離塩基を酸と接触させて酸付加塩を生成することを含むことができる。保護方法の多くではアニリノ窒素から保護基を切断するために酸が用いられるので、若干の場合には酸付加塩の生成を脱保護と組み合わせることができる。従って、例えば、Ｇがアセチル基である場合には、式１０の化合物を塩酸と接触させてＧを除去し、かつ対応するＨＣｌ塩を生成することができる。
【００８７】
スキームIIは、式６の保護した４-アニリノ-６-ニトロキナゾリンを製造するための別法を説明する。式４の４-アニリノ-６-ニトロ-キナゾリンを得た後に保護基を付加する代わりに、スキームIIでは、保護したアミンを有する置換アニリン（式１１）を式２の４-置換キナゾリンと反応させて中間体（式１２）を与え、次いでこれをアルコール（Ｒ7ＯＨ）、チオール（Ｒ7ＳＨ）、又は第一級アミン（Ｒ7ＮＨ2）と反応させて、式６の保護した４-アニリノ-６-ニトロキナゾリンを与える。次いで式６の保護した４-アニリノ-６-ニトロキナゾリンをスキームＩに従って反応させて、式１の目的化合物又はその製薬上許容される塩を与える。
【００８８】
【化５０】
2006517959.tif 000056
【００８９】
式１１の保護したアニリンは、第一級アミンのアルキル化又はアシル化により製造することができる。例えば、フェニルアミンをカルボネート誘導体、例えばＢｏｃ無水物、Ｂｏｃ-ＯＮ、ＣｂｚＣｌ、及びＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃｌと反応させて、対応するＮ-フェニル-カルバメートを与えることができ、ここで、Ｒ10は式６中の上記定義のとおりである。同様に、フェニルアミンをＴＦＡＡ又はスルホニル誘導体、例えばＲ10ＳＯ2Ｃｌと反応させて、それぞれＮ-フェニル-トリフルオロアセトアミド及びＮ-フェニル-スルホンアミドを与えることができる。特に有用なＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃｌ及びＲ10ＳＯ2Ｃｌは、Ｒ10がｔ-ブチル、アリル、ベンジル、ｐ-メトキシベンジル、２-クロロエチル、２,２,２-トリクロロエチル、２-トリメチルシリルエチル、２-ニトロエチル、２-シアノエチル、４-ニトロベンジル、トリフルオロメチルなどである化合物である。
【００９０】
さらに、式１１の保護したアニリンは、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用い、第一アミン又はアニリンとアルデヒド（置換又は非置換のベンズアルデヒドを含むが、これらに限定されるものではない）との還元的アミノ化により得ることができる。従って、例えば、３-クロロ-４-フルオロ-アニリンをＮａＢＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3)3の存在下で３,４-ジメトキシベンズアルデヒドと反応させて、保護したアニリンである(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミンを与えることができる。
【００９１】
スキームIIの保護したアニリンを４-置換キナゾリンに結合させるために、多くの技術を用いることができる。例えば、式１１の保護したアニリンを、塩基の存在下で任意選択の遷移金属触媒を用いて式２のキナゾリンにカップリングさせることができる。有用なカップリング反応では、４-ハロゲノ（例えば、４-ブロモ）又は４-スルホニルオキシ（例えば、４-ＯＴｆ）キナゾリン、並びに金属、例えばＰｄ、Ｒｈ又はＣｕ及び立体障害ホスフィン配位子からなる触媒を採用することができる。後者のキナゾリン基質及び触媒の使用は、Buchwald カップリングと呼ばれ、この反応を行うための好ましい方法を表す。
【００９２】
スキームIIIは、スキームＩ又はスキームIIのキナゾリン出発材料（式２）を製造するための有用な方法を提供する。本方法は、置換アントラニル酸(式１３)を過剰量の酢酸ホルムアミジン（例えば、２当量）と反応させてキナゾリン-４-オン（式１４）を与えることを含む。この反応は、プロトン性溶剤、例えばＴＥＧＭＭＥの中で高められた温度（例えば、１２０℃）において行われる。他の有用な溶剤は、２-メトキシエタノール、ＮＭＰ及びＰＧＭＭＥを含む。
【００９３】
閉環した後、６５％硝酸を用いて式１４のキナゾリン-４-オンをニトロ化して６-ニトロ（式１５）及び８-ニトロ-キナゾリン-４-オン異性体の混合物を与える。所望の６-ニトロ異性体は、ＤＭＦ、ＨＯＡｃ又はＮＭＰ／ＥｔＯＨを含む好適な溶剤からの結晶化により得ることができる。この反応は周囲温度で行うことができるが、高められた温度（例えば、６０〜７０℃）は、収率に実質的に影響することなく、反応時間を約７０時間から約６時間に短縮することができる。キナゾリン-４-オンのニトロ化に、発煙硝酸と濃硫酸との混合物を用いることもできるが、生成する異性体混合物は８-ニトロキナゾリン-４-オンの比較的大きい分画（６５％ＨＮＯ3を用いた場合の約８〜１２重量％に対し、約２５重量％）を含むことがある。
【００９４】
【化５１】
2006517959.tif 000057
【００９５】
ニトロ化した後、式１５の４-オキソ部分をＸ1で置換して式２の活性化したキナゾリン出発材料を与える。上記のように、特に有用な式２の化合物は４-クロロキナゾリンを含み、これらはＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2を用いて式１４のキナゾリンを直接変換することにより製造することができる。
【００９６】
酢酸ホルムアミジンの代わりに、スキームIIIの閉環反応にホルムアミド又はｓ-トリアジンを用いることができる。両者の試薬は酢酸ホルムアミジンに対して一定の利点を与える。例えば、ホルムアミドは液体であり、従って酢酸ホルムアミジンよりも取り扱いが容易であり、そしてｓ-トリアジンを用いる反応ではＴＥＧＭＭＥなどの代わりにエタノー
ル中で行うことができる。しかしながら、ホルムアミドを用いる変換には、酢酸ホルムアミジンに匹敵する収率を得るために実質的に過剰量のホルムアミド（例えば、５当量）を必要とすることがある。ｓ-トリアジンは酢酸ホルムアミジンよりも高価であるが、化学量論的量を用いて良好な収率を得ることができる。
【００９７】
上記のように、スキームＩ及びスキームIIは、保護基であるＧの使用によって４-アニリノ窒素がアクリロイル化される危険性を軽減し、次いでＧを除去して式１の化合物を与える。望ましくないジアクリロイルアミノ副生物の生成を避けるための別の方法は、４-アニリノ基の結合の前にキナゾリン核上に６-アクリロイル側鎖を導入することである。しかしながら、この戦略の一つの潜在的問題は、アニリノ基の導入に必要な条件下で６-アクリロイル基が分解することである。
【００９８】
スキームIVは、アクリルアミド基の結合後にアニリン（式３）を導入することにより、ジアクリロイルアミノ副生物を防ぐ方法を提供する。アクリルアミド置換基は、それがアニリノ基の導入に採用される条件下で損なわれないままであるように遮蔽（保護）される。本方法では、スキームＩ及びスキームIIIに示したのと同じ段階の幾つかを用い、従って６-ニトロ-キナゾリン-４-オン（式１５）を強塩基の存在下でアルコール（Ｒ7ＯＨ）、チオール（Ｒ7ＳＨ）、又は第一アミン（Ｒ7ＮＨ2）と反応させて、７-オキシ、スルファニル又はアミノ-側鎖（Ｗ）を有する６-ニトロ-キナゾリン-４-オン（式１６）を与えることを含む。スキームIIIにおけるように、式１６の７-置換-６-ニトロ-キナゾリンの４-オキソ部分をＸ1で置換して式１７の活性化キナゾリンを与え、これを触媒の存在下で水素と反応させて７-置換-６-アミノ-キナゾリン（式１８）を与える。別法として、またスキームＩの議論で上記したように、７-置換-６-ニトロ-キナゾリンは、好適な還元剤を用いて式１８の化合物に変換することができる。
【００９９】
スキームIVに示した方法は、式１８の化合物の６-アミノ置換基を、２-又は３-スルファニル-プロピオニルクロリド（式１９又は２０）を用いてアクリル化して２-又は３-スルファニル-Ｎ-キナゾリン-６-イル-プロピオンアミド（式２１）を与えることを含む。式２１の遮蔽したアクリルアミドを製造した後、本開示の別の箇所に記載した方法を用いてアニリノ基（式３）を導入して４-アニリノ-キナゾリン（式２２）を与える。式２３のアクリルアミドを曝露するために、式２２の４-アニリノ-キナゾリンの硫黄原子を、例えば、２-スルファニル-プロピオンアミドをスルホキシドに酸化するか、又は３-スルファニルをスルホキシド若しくはスルホンに酸化することにより活性化する。得られた２-スルフィニル-プロピオンアミド及び３-スルフィニル又は３-スルホニル-プロピオンアミドを、それぞれ容易な熱脱離反応又は緩和な塩基脱離反応に付して式２３の遮蔽されていないアクリルアミドを与える。式１９及び式２０において、有用なＲ12はＣ1-6アルキル（例えば、Ｍｅ、ｉ-Ｐｒ、ｔ-Ｂｕ）及びアリール（例えば、Ｐｈ）であるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
【化５２】
2006517959.tif 000058
【０１０１】
スキームＶは、ジアシルオキシジアザオキサビシクロヘプタン（ＤＡＤＡＯＢ）を用いて６-アクリロイル側鎖を遮蔽するための別の方法を示す。本方法は、６-アクリロイル側鎖のＤＡＤＡＯＢ保護形態（式２４又は式２５）を７-置換-６-アミノ-キナゾリン（式１８）に結合させることを含み、これはキナゾリン-６-イル-アミド（式２６）を生成する。有用なＤＡＤＡＯＢ保護形態は、式２５の活性化部分（例えば、酸ハライド、混合無水物、及び一定のエステル）を含み、ここで、Ｘ4は、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ)Ｒ8、置換又は非置換のアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、及びヘテロアリールオキシを含む脱離基である。他の好適なＤＡＤＡＯＢ保護形態は式２４のカルボン酸を含み、これはカップリング剤を用いて活性化される。
【０１０２】
典型的には、スキームＶに示したカップリング反応は、非プロトン性溶剤、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの中で行うことができ、そして触媒を採用してもよい。有用なカップリング剤及び触媒は、式７の化合物への６-アクリロイル基のカップリング（スキームＩ）に関して記載したものを含む。式２４及び式２５における好適なＲ13は、Ｃ1-4アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ-Ｐｒ、ｉ-Ｐｒ）、Ｃ1-4ハロアルキル（例えば、クロロエチル、２,２,２-トリクロロエチル、ブロモエチル）、Ｃ2-4アルケニル（例えば、アリル）、ＴＭＳ-(ＣＨ2)m又はアリール-(ＣＨ2)m（例えば、Ｂｎ）を含む。さらに、Ｒ14は、水素、ハロゲン、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたＣ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルを含むことができる。
【０１０３】
式２６の遮蔽したアクリルアミドを製造した後、上記の方法を用いてアニリノ基（式３）を導入して４-アニリノ-キナゾリン（式２７）を与える。アクリルアミドを脱遮蔽するために、ＤＡＤＡＯＢエステル部分（ＣＯ2Ｒ13）の酸-又は塩基-触媒加水分解によってＲ13を切断してＲ13ＯＨ及びキナゾリン-６-イルジカルボン酸を与えることができる。後者の中間体は、例えば、酸の存在下で加熱することにより脱炭酸して６-(７-オキサ-２,３-ジアザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-カルボニルアミノ)-キナゾリンを与えることができ、次いでこれを、穏やかな酸化剤（例えば、ｔ-ＢｕＯＣｌ、ＮａＯＢｒ、ＨｇＯ、Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6、ＭｎＯ2、ＣｕＣｌ2、空気及びＮａＯＨ）を用いて酸化して式２８のアゾ化合物を与える。別法として、一定の場合（例えば、Ｒ13がクロロ置換エチルである場合）には、式２７のＤＡＤＡＯＢ部分は、緩和な還元剤（Ｚｎ、Ａｌ、Ｋ）を用いて式２８のジアザオキサビシクロヘプテン基に直接変換することができる。いずれの場合にも、逆ディールス-アルダー反応は遮蔽されていないアクリルアミド（式２９）及び[１,３,４]オキサジアゾールを生成する。
【０１０４】
【化５３】
2006517959.tif 000059
【０１０５】
スキームVIは、ＤＡＤＡＯＢ-ＣＯ2Ｈ（式２４）及びＤＡＤＡＯＢ-Ｃ(Ｏ)Ｘ4（式２５）の製造方法を提供する。本方法は、アゾカルボキシレート（式３０）をフラン-３-イル-カルボン酸又はカルボン酸メチルエステル（すなわち、式３１のＲ15はＨ又はＭｅである）と反応させてＤＡＤＡＯＢ中間体（式３２）を与えることを含む。ディールス-アルダー熱[４＋２]環化反応の後、ＤＡＤＡＯＢ中間体をＰｄの存在下で水素と反応させて、（Ｒ15がＨでない場合にはＬｉＯＨで処理して）ＤＡＤＡＯＢ-ＣＯ2Ｈ（式２４）を与える。ＤＡＤＡＯＢの活性化形態（式２５）は、ＤＡＤＡＯＢ-ＣＯ2Ｈから標準的技術（例えば、ＳＯＣｌ2又はＢＢｒ3／Ａｌ2Ｏ3との反応）により製造することができる。
【０１０６】
【化５４】
2006517959.tif 000060
【０１０７】
スキームVII及びスキームVIIIは、ＤＡＤＡＯＢ保護形態（式２４又は式２５）を用いて遮蔽したアクリルアミドを製造するための他の方法を説明する。スキームIVと同様に、スキームVIIでは６-ニトロ-キナゾリン-４-オン（式１５）を強塩基の存在下でアルコール（Ｒ7ＯＨ）、チオール（Ｒ7ＳＨ）、又は第一級アミン（Ｒ7ＮＨ2）と反応させて、７-オキシ、スルファニル又はアミノ-側鎖（Ｗ）を有する６-ニトロ-キナゾリン-４-オン（式１６）を与える。次いで、得られた式１６の７-置換-６-ニトロ-キナゾリンを触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素と反応させて７-置換-６-アミノ-キナゾリン（式３３）を与える。６-ニトロ基を還元した後、式３３の７-置換-６-アミノ-キナゾリンを６-アクリロイル側鎖のＤＡＤＡＯＢ保護形態（式２４又は式２５）と反応させて式３４のキナゾリン-６-イル-アミドを与える。
【０１０８】
【化５５】
2006517959.tif 000061
【０１０９】
他の技術を用いることができるが、スキームVIIに示した方法では、式３４のキナゾリン-６-イル-アミドを式２９の遮蔽されていないアクリルアミドに変換するために、ホスフィン誘導カップリングを採用する。式３４の化合物を、リン含有脱水剤（式３５）と反応させて４-オキシホスホニウムキナゾリン（式３６）を与え、次いでこれをアニリン（式３）と反応させて４-アニリノ-キナゾリン（式２７）を与える。別法として、アミン（式３）をイミノホスホラン（式３７）に変換することができ、次いでこれを式３４のキナゾリン-６-イル-アミドと反応させて直接に式２７の４-アニリノ-キナゾリンを与える。式３７のイミノホスホランは、例えば、対応するアジドへの変換、次いで適切なホスフィンとの反応を含む方法により製造することができる。ホスフィン誘導カップリングの後、式２７の４-アニリノ-キナゾリンをスキームＶに示した方法で式２９の遮蔽していないアクリルアミドに変換する。
【０１１０】
スキームVIIにおいて、有用なリン含有脱水剤は、トリフェニルホスフィンジハライド
、トリフェニルホスファイトジハライド、トリブチルホスフィンジブロミド、ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばＤＥＡＤと一緒のＰｈ3Ｐ（Mithnobu 条件）、及びビス(トリフェニルホスフィン)オキシドトリフレートを含むが、これらに限定されるものではない。式３５及び式３７において、Ｒ16及びＲ17はＣ1-6アルキル、フェニル又はフェノキシであってよいが、これらに限定されるものではなく、そしてＸ5は水素、ハロゲンであるか又は存在しない。
【０１１１】
スキームVIIIは、Buchwald カップリングを利用して４-アニリノ基を導入する、遮蔽したアクリルアミドの製造方法を示す。本方法は、ＤＡＤＡＯＢ保護アクリロイル側鎖を有する４-アミノキナゾリン（式３８）をアリールハライド又はＯ-アリールスルホネート（式３９）と反応させて式４０の４-アニリノキナゾリンを与えることを含む。この反応は、遷移金属（例えば、Ｐｄ、Ｒｈ又はＣｕ）及び立体障害ホスフィン配位子（例えば、ビス-ジ-tert-ブチル-１-ビフェニルホスフィン）からなる触媒の存在下で行うことができる。Buchwald カップリングの後、式４０の４-アニリノ-キナゾリンをスキームＶに記載した方法により式２９の遮蔽されていないアクリルアミドに変換する。式３８の４-アミノキナゾリンは、当技術で公知の方法を用いるか、又はスキームIVに示したのと同様の化学転換により製造することができ、後者の場合、式１９及び２０の遮蔽したアクリルアミドの代わりに式２４及び２５の化合物を用い、そして式３のアミンを式Ｒ18ＮＨ2を有するアミンで置き換える。
【０１１２】
【化５６】
2006517959.tif 000062
【０１１３】
上記のように、式３９のＸ6は、ハロゲン（特にＢｒ又はＩ）又はＯ-スルホネート（例えば、ＴｆＯ）である。式３８において、置換基Ｒ18は水素であってよいが、アリールハライド又はＯ-アリールスルホネートと４-アミノキナゾリン基質とのカップリングを容易にする基であってもよい。このような基はカップリング反応後に除去でき、そしてｔ-ブチル、アリル、ベンジル、ｐ-メトキシベンジル、２-クロロエチル、２,２,２-トリクロロエチル、２-トリメチルシリルエチル、２-ニトロエチル、２-シアノエチル、４-ニトロベンジル、トリフルオロアセチル又はＴｆ置換基を有するＯ-置換カルボニルジオキシ基又はＳ-置換スルホニル基を含むが,これらに限定されるものではない。カップリング反応の後、式４０の４-アニリノ-キナゾリンを酸（例えば、希ＨＣｌ）で処理して水素でないＲ18を除去することができる。
【０１１４】
ＤＡＤＡＯＢ遮蔽アクリルアミドを採用する方法（スキームＶ〜スキームVIII）の多くでは、他のアクリロイル遮蔽側鎖を用いることができ、そしてアミン（式３、３７及び３８）のカップリングに用いる条件に応じて、保護していない６-アクリロイル基を使用できる可能性もある。また、開示したスキームで遮蔽したアクリロイル側鎖及び保護したアニリノ基を採用するように、それらを修飾して組み合わせることができる。
【０１１５】
スキームIXは、望ましくないジアクリロイル化を最小限にするための別の方法を示し、この方法を本開示の別の箇所に記載した保護スキームの代わりに又はそれに加えて使用することができる。本方法は、アニリンを式３のキナゾリンに結合させる前に、式１１の保護したアニリン（スキームII参照）のアミノ置換基に隣接する（オルト位にある）一方又は両方の環の位置に嵩高な基を導入することを含む。従って、例えば、式１１の保護したアニリン（ここで、Ｒ4、ＺＲ5及びＲ6は塩素、フッ素及び水素（式４１）である）の６位を臭素化して式４２の２-クロロ-３-フルオロ-アニリンを与えることを含むことができる。嵩高なシリル基は、最初に式４２の６-ブロモ-アニリンをｓ-ＢｕＬｉと反応させて臭素-リチウム交換を行い、次いでフェニルリチウム中間体を (Ｒ19)3ＳｉＣｌと反応させて式４３のシリルアミンを与えることにより導入することができる。好適なＲ19は、Ｃ1-4アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ-Ｐｒ、ｔ-Ｂｕ）、Ｃ1-4アルコキシ、及びアリール（例えば、フェニル、置換フェニル）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
アミノ部分の脱保護の後、そして上記の方法を用いて、シリルアミンを式２のキナゾリン出発材料と結合させ、そして得られた４-(６-シリル-アニリノ)-キナゾリン（式４４）をさらに反応させて６-アクリロイルアミノ及び７-オキシ-、スルファニル-又はアミノ-側鎖（Ｗ）を有するキナゾリン（式４５）を与える。嵩高なシリル基がもはや必要でない場合には、酸で処理することにより水素で置換して所望の６-アクリロイルアミノ-４-アニリノ-７-(オキシ、スルファニル又はアミノ)-キナゾリン（式４６）を与えることができる。他の実施形態では、式１１の保護したアニリン２位及び６位を臭素化することにより２個のシリル基を利用することができる。
【０１１７】
【化５７】
2006517959.tif 000063
【０１１８】
式１で表されるものを含む本開示に記載した化合物の多くは、製薬上許容される塩を形成することができる。これらの塩は、酸付加塩（二価酸を含む）及び塩基塩を含むが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘導される無毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ-及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘導される無毒性塩を含む。従って、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。
【０１１９】
製薬上許容される塩基塩は、金属カチオン、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオン、及びアミンを含む塩基から誘導される無毒性塩を含む。好適なアルカリ金属カチオンの例は、ナトリウムカチオン（Ｎａ+）、カリウムカチオン（Ｋ+）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ2+）、カルシウムカチオン（Ｃａ2+）などを含むが、これらに限定されるものではない。好適なアミンの例は、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ-メチルグルカミン、及びプロカインを含むが、これらに限定されるものではない。有用な酸付加塩及び塩基塩の議論については、S. M. Berge et al.,“Pharmaceutical Salts,”66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977) を参照されたい; また Stahl 及びWermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)も参照されたい。
【０１２０】
製薬上許容される酸付加塩（又は塩基塩）は、化合物の遊離塩基（又は遊離酸）を所望の酸（又は塩基）の十分量と接触させて無毒性塩を与えることにより製造することができる。次いで、塩が溶液から沈殿するならば濾過により、又は蒸発させて塩を回収することにより、塩を単離することができる。また、遊離塩基（又は遊離酸）は、酸付加塩を塩基と（又は塩基塩を酸と）接触させることにより再生することができる。遊離塩基（又は遊離酸）及びその個々の酸付加塩（又は塩基塩）の一定の物理的特性（例えば、溶解性、結晶構造、吸湿性など）は異なることがあるが、化合物の遊離塩基及び酸付加塩（又はその遊離酸及び塩基塩）は、その他の点では本開示の目的で同等である。
【０１２１】
さらに、式１で表されるものを含む本開示の一定の化合物は、非溶媒和形態として、又は水和形態を含む溶媒和形態として存在することができる。製薬上許容される溶媒和物は、結晶化溶剤が同位体で置換されていてもよい、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6-アセトン、ｄ6-ＤＭＳＯなどであってもよい、水和物及び溶媒和物を含む。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と本開示の目的で同等である。従って、明示的に述べない限り、化合物の遊離塩基、遊離酸又は非溶媒和形態への全ての言及はまた、化合物の対応する酸付加塩、遊離塩又は溶媒和形態を含む。
【０１２２】
また、本明細書に開示した化合物の幾つかは、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を含むことがあり、従って、光学活性立体異性体（すなわち、エナンチオマーの対）として存在することがある。化合物の幾つかはまた、アルケニル又は環式基を含むことがあるので、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）立体異性体（すなわち、ジアステレオイソマーの対）が可能である。さらに他の化合物は、ジアステレオイソマーの１対又はそれ以上として存在することができ、この場合は各ジアステレオイソマーがエナンチオマーの１対又はそれ以上として存在する。最後に、化合物の幾つかは、ケト又はオキシム基を含むことがあるので、互変異性が生じることがある。このような場合、本発明の範囲は、開示した化合物の個々の立体異性体、及びその互変異性体形態（適切ならば）を含む。
【０１２３】
個々のエナンチオマーは、公知の技術、例えば、適切な光学的に純粋な前駆体の変換、例えばキラルＨＰＬＣを用いるラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割、又はラセミ体と好適な光学活性酸若しくは塩基（例えば、酒石酸）との反応により形成されたジアステレオイソマー塩の分別結晶化により製造又は単離することができる。ジアステレオイソマーは、公知の技術、例えば分別結晶化及びクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１２４】
開示した化合物はまた、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量が天然に普通に存在する原子質量とは異なる原子で置き換えられた、全ての製薬上許容される同位体変異物を含む。開示した化合物への含有に適する同位体の例は、水素の同位体、例えば2Ｈ及び3Ｈ；炭素の同位体、例えば13Ｃ及び14Ｃ；窒素の同位体、例えば15Ｎ；酸素の同位体、例えば17Ｏ及び18Ｏ；リンの同位体、例えば31Ｐ及び32Ｐ；硫黄の同位体、例えば35Ｓ；フッ素の同位体、例えば18Ｆ；並びに塩素の同位体、例えば36Ｃｌを含むが、これらに限定されるものではない。同位体変異物（例えば、ジューテリウム、2Ｈ）の使用は、より大きな代謝安定性、例えば、インビトロ半減期の増加又は必要な用量の減少の結果として生じる一定の治療上の利点を提供することができる。さらに、開示した化合物の一定の同位体変異物は、放射性同位体（例えば、トリチウム、3Ｈ、14Ｃ）を取り込むことができ、これらは薬剤及び／又は基質の組織分布研究において有用なことがある。
【実施例】
【０１２５】
下記の実施例は説明を意図しており、限定されるものではなく、そして本発明の特定の実施形態を表す。
実施例１
(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミンの製造
手順Ａ：３-クロロ-４-フルオロ-アニリン（５.００ｇ、３４.３５ｍｍｏｌ）及び３,４-ジメトキシベンズアルデヒド（６.２８ｇ、３７.７８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１７ｍＬ）中で僅かに加温しながら混合して全ての固体を溶解した。得られた橙色溶液に、攪拌しながら 4A Mol シーブ（５.００ｇ）を加え、この混合物を一夜攪拌した。追加の氷酢酸（２５ｍＬ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８.７４ｇ、４１.２２ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間攪拌した後、密な沈殿が生成した。この固体を濾過により集め、濾液を取っておいた。この固体を１Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）で処理した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。不溶性固体（シーブ）を熱酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミン（５.６９ｇ）を黄橙色固体として得た。前に取っておいた濾液を真空蒸発させ、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）で処理し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、幾分の未反応の３,４-ジメトキシベンズアルデヒドを含む粘着性の橙褐色固体を得た。BIOTAGE 40M カートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、１：１のヘキサン：塩化メチレンで溶離して追加の(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミン（３.３７ｇ）を得、合計で９.０６ｇ（８９％）となった。融点１２７〜１２８℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.93 (t, 1H, J = 8.91 Hz), 6.81-6.88 (m, 3H), 6.64 (q, 1H, J = 3.17 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 3.17, 0.49 Hz ArH), 4.18 (s 2H, CHz), 3.86 (d, 6H, J = 1.47 Hz, CH30), 1.55 (bs,1H, NH); 19F NMR (376.3 MHz,CDCl3) : -131.20(bs). 
【０１２６】
手順Ｂ：３-クロロ-４-フルオロアニリン（７５.０ｇ、５１５ｍｍｏｌ）、３,４-ジメトキシベンズアルデヒド（８５.６ｇ、５１５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（７５５ｍＬ）の混合物を、均質な溶液が得られるまで攪拌した。−１℃±２℃に冷却した後、反応混合物に酢酸（３１.１ｇ、５１８ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８.９ｇ、６１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で反応が終了するまで攪拌した（３〜４時間）。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５１５ｍＬ）で反応をクエンチし、得られたスラリーを０℃に冷却し、２０〜３０分間保持し、次いで濾過し、生成物ケーキのｐＨが中性になるまで水洗した。生成物ケーキを５０℃の真空オーブン中で乾燥して(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミン（１４３.３ｇ、９４％）を得た。
【０１２７】
実施例２
４-クロロ-７-フルオロ-６-ニトロキナゾリンの製造
７-フルオロ-６-ニトロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン（３０.００ｇ、１４３.４５ｍｍｏｌ）を、室温で塩化チオニル（８０ｍＬ）中に攪拌しながら懸濁させ、次いでジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）を加えた。得られた密な懸濁液を１８時間加熱還流し、この時間までに懸濁液は溶解して黄色溶液となった。過剰の塩化チオニルを減圧蒸留して褐色シロップ状物となし、これをトルエンで２回共沸させて過剰の塩化チオニルを除去した。次いで、得られた褐色固体を最小量の塩化メチレンに溶解し、薄いシリカパッドに通して速やかに濾過し、パッドを追加の塩化メチレン（約０.５Ｌ）で洗浄した。得られた黄色濾液を減圧蒸発させて、４-クロロ-７-フルオロ-６-ニトロキナゾリン（３２.４５ｇ、９９％）を得た。融点１１６〜１１８℃；lH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 9.12 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 10.75 Hz); 19F NMR (376.3 MHz, CDCl3) :δ -109.02 (t, J= 10.11 Hz); MS (APCI-) m/z 227 (M-1). 
【０１２８】
実施例３
(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-(７-フルオロ-６-ニ
トロ-キナゾリン-４-イル)-アミンの製造
手順Ａ：イソプロパノール（５２ｍＬ）中の(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミン（３.８６ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４-クロロ-７-フルオロ-６-ニトロキナゾリン（１.４１ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１時間加熱還流し、次いで熱源を除去し、反応物を放置し、−１０℃に一夜冷却した。得られた密な沈殿を濾過し、固体を追加のイソプロパノールで洗浄し、濾過ロート中で乾燥させた。黄色濾液を減圧濃縮して固体を得た。一緒にした固体を最小量の塩化メチレンに溶解し、直径が９０ｃｍで厚さが４０ｃｍのシリカパッド上に置き、約１Ｌの塩化メチレンで溶離して過剰の(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミンを除去した。所望の生成物をシリカから塩化メチレン中の２％メタノールで溶離し、溶離物を減圧蒸発させて鮮黄色ガラス状物を得た。この材料をジエチルエーテルで処理し、超音波処理して黄色固体を得、これを濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥すると、この固体は(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-(７-フルオロ-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル)-アミン（２.４２ｇ、８６％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.79 (d, 2H, 1.9 Hz), 5.38 (s, 2H, CH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 3.63 (s, 3H, OCH3); 19F NMR (376.3 MHz, CDCl3) :δ -108.82 (s), -102.51 (s); MS (APCI-) m/z 488,486 (M-1). 
【０１２９】
手順Ｂ：(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミン（
２７.４ｇ、９２.６ｍｍｏｌ）及び４-クロロ-７-フルオロ-６-ニトロキナゾリン（２１.１ｇ、９２.６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）中でスラリー化した。この黄色懸濁液を７５℃に３時間加熱した。熱源を除去し、反応物を攪拌しながら室温に一夜冷却した。この密なスラリーをさらに５℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）に溶解したＫ2ＣＯ3（１５.８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、添加中に温度を＜５℃に保った。この黄色スラリーを３〜５℃でさらに３０分間攪拌した。黄色固体を濾過し、ケーキを水（２×８０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを５０℃で２４時間真空乾燥して、ＨＰＬＣ面積％で２％の(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミン不純物を含む(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-(７-フルオロ-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル)-アミン（４１.７ｇ、補正収率８８％）を得た。この生成物を精製することなく次の転換に用いた。融点１３６〜１３８℃；1H NMR (400 MHz, DMSO),δ 9.02 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.48 (s, 2H, BnCH2N), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3). 
【０１３０】
実施例４
(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミンの製造
手順Ａ：(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-(７-フルオロ-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル)-アミン（０.２０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）及びモルホリン-４-イル-プロパン-１-オール（０.０６０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ｔ-ＢｕＯＨ（２：１、３ｍＬ）中に一緒に懸濁させ、氷塩浴中で５℃に冷却した。カリウムｔ-ブトキシド（０.０５ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を固体として激しく攪拌しながら加えて、橙褐色混合物を得た。１時間後に氷浴を除去し、反応混合物を室温で１２〜１８時間攪拌した。ＴＨＦ／ｔ-ＢｕＯＨを減圧下で除去し;酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を振盪した。次いで層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した。プールした酢酸エチル層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を減圧蒸発させて、粗生成物を鮮黄色ガラス状物として得た。BIOTAGE 12M カートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨで溶離して(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-[７-(３-モルホリン-
４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミン（０.１２２ｇ、４９％）
を得た。融点１２９〜１３２℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.81 (s, 1H), 7.52 (s,
1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.31 (s, 2H, BnCH2N), 4.25 (t, 2H, J = 6.1 Hz, OCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.74 (bs, 4H, CH2OCH2), 2.54 (bd, 6H, NCH2), 2.08 (bs, 2H, CH2CH2CH2) ; MS (APCI+)m/z 612.2(M+1). 
【０１３１】
手順Ｂ：(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-(７-フルオロ-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル)-アミン（４０.６ｇ、８３.３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解した。この混合物にモルホリン-４-イル-プロパン-１-オール（１２.１ｇ、８３.３ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙黄色溶液を−１５℃に冷却した。ナトリウムｔ-ブトキシド（９.６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に徐々に加え、得られた暗赤色溶液を−２０℃〜−１０℃の温度に維持しながら４時間攪拌した。水（１Ｌ）を反応物に５℃未満の温度に保ちながら徐々に加えた。得られた黄色懸濁液を１時間攪拌した。沈殿を濾過し、水（１２５ｍＬ）で洗浄した。室温で窒素気流中で一夜乾燥した後、粗製ケーキをｉ-Ｐｒアルコール（７００ｍＬ）中で６５℃に加熱して暗色の均質溶液を得た。この混合物を徐々に０℃に冷却すると（約３５℃で）結晶化し始め、０℃に約１時間保持し、次いで濾過し、冷ｉ-Ｐｒアルコール（２×６０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを５０℃で２４時間真空乾燥して(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミン（３４.０ｇ、６７％）を黄色固体として得た。融点１３５〜１３８℃；lH NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.80 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 5.37 (s, 2H, BnCH2N), 4.30 (t, 2H, OCH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.55 (t, 4H, O(CH2)2), 2.50 (t, 2H, NCH2), 2.43 (bs, 4H, N(CH2)2), 1.99 (bs, 2H, CH2CH2CH2) 
【０１３２】
実施例５
Ｎ４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ４-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４,６-ジアミンの製造
手順Ａ：(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミン（０.３５ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を、Parr 振盪ボトル中でＴＨＦ（１６ｍL）に溶解した。ラネーニッケル（０.３０ｇ）を加えた。次いでこの混合物を水素に４０psig で１７.５時間さらした。反応混合物をセライトに通して濾過して触媒を除去し、得られた濾液を減圧蒸発させて、Ｎ４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ４-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４,６-ジアミン（０.３２ｇ、９６％）を白色泡状物として得た。  1H NMR (400 MHz,CDCl3) : δ 8.70 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 2.68, 6.34Hz), 6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J = 1.71, 8.30Hz), 6.76 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.21 (t, 2H, J = 6.10Hz), 4.00 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.74 (m, 4H, CH2OCH2), 2.59 (bt, 2H), 2.52 (bs, 2H, NCH2), 2.10 (m, 2H, CH2CH2CH2), 1.84 (m, 2H, OCH2), 1.42 (s, 2H, NH2); MS(APCI+) m/z 584.2, 582.2 (M+1). 
【０１３３】
手順Ｂ：(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミン（４４.３ｇ、７２.５ｍｍｏｌ）及び１％Ｐｔ／Ｃ（１５.０ｇ；乾燥重量５.４８ｇ）を加圧式反応器に入れた。ＴＨＦ（２７５ｍＬ）を加え、この混合物を３.４８バール及び７０℃で出発材料の全てが消費されるまで（約１０時間）水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケーキをＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を真空下で約１００ｍＬの全容量に減少させ、ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）と共に蒸留して反応混合物から水を除去した。得られたＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ４-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４,６-ジアミンの溶液をさらに単離することなく次の転換に用いた。ＨＰＬＣ純度：９７.２％（面積％）。
【０１３４】
実施例６
Ｎ-[４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドの製造
手順Ａ：Ｎ４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ４-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４,６-ジアミン（０.１０ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１.５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１３μＬ、０.８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を氷塩浴中で−５.０℃に冷却した。酢酸エチル（５２５μＬ）中のアクリロイルクロリド（１８μＬ、０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて攪拌しながら加えた。反応混合物を次第に２時間かけて室温に温まらせると、その時間中に反応混合物は極淡い黄色から混濁した黄橙色に変わった。この混合物を１２時間攪拌した後、さらにアクリロイルクロリド（２５μＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で９時間かけて加えた。反応混合物を再び室温で１２時間攪拌した。次いで飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）を攪拌しながら加えると、反応混合物は透明水層と黄色有機層に分かれた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させてワックス様の黄色ガラス状物（０.０９１ｇ）を得、これを少量の塩化メチレンに溶解し、BIOTAGE 12M カートリッジの上に置き、クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の５〜１０％イソプロパノールで溶離した。生成物含有分画を一緒にプールし、減圧蒸発させて黄色泡状物を得た。この泡状物にジエチルエーテルを加え、この混合物を超音波処理して黄色固体を得、これを濾過し、乾燥してＮ-[４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド（０.０４４ｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.68 (s, 1H, H-2), 8.31 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H, NH), 7.17 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.25 (s, 2H, CH=CH2), 5.66 (m, 1H, CH=CH2), 5.29 (s, 2H, BnCH2N), 4.19 (t, 2H, J = 6.35 Hz, OCH2), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.73 (bs, 4H, CH2OCH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 2.56 (bd, 6H, NCH2), 2.11 (bs, 2H, CH2CH2CH2); 19F NMR (376.3 MHz, CDCl3) : δ -117.88 ; MS(APCI+) m/z 638.2, 636.2 (M+1). 
【０１３５】
手順Ｂ：ＴＨＦ中のＮ４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ４-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４,６-ジアミンの溶液（１００ｍＬ;０.７２Ｍ；約７２.５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（８.４４ｇ、８３.４ｍｍｏｌ）を加え、次いでアクリロイルクロリド（７.５５ｇ、８３.４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、添加中に反応混合物の温度を＜１０℃に保った。反応が終了したとき（約３０分間）、反応混合物をＮａＯＨ及びＮａＣｌの水性混合物（１００ｍＬ、ＮａＯＨ中１.２Ｍ）の添加によりクエンチした。攪拌して周囲温度に温めた後、相を分離させ、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎ４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ４-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４,６-ジアミンを含む有機相を約１００ｍＬの容量に減少させ、さらに精製することなく次の転換に用いた。
【０１３６】
実施例７
Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル-アミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポ
キシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドの製造
手順Ａ：Ｎ-[４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド（０.０４４ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、次いで６時間加熱還流した。冷却した後、ＴＦＡを減圧蒸発させ、酢酸エチルを加えた。得られた混合物を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて粗生成物を黄色泡状物として得た。BIOTAGE 12S カートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の１０％イソプロパノールで溶離してＮ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル-アミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド（０.０３１ｇ、９２.９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.87 (s, 1H, CONH), 9.67 (s, 1H, NH), 8.93 (s, 1H, H-5), 8.60 (s, 1H, H-2), 8.20 (dd, J = 7.05, 2.5 Hz, 1H, H-2'), 7.89-7. 85 (m, 1H, H-6'), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H, H-5'), 7.36 (s, 1H, H-8), 6.78 (dd, J = 10.2, 17.1Hz, 1H, CH=CH2), 6.38 (dd, J = 1.9, 17.1 Hz, 1H, CH=CH2), 5.88 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H, CH=CH2), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2O), 3.66 (bs, 4H, -CH2NCH2-), 2.51 (bs, 4H, -CH2OCH2-), 2.08 (bt, J = 6.6Hz, 2H, CH2CH2CH2) ; MS (APCI+) m/z 486.2, 488.2 (M+1). 
【０１３７】
手順Ｂ：Ｎ-[４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドのＴＨＦ溶液（５０ｍＬ、約０.７２Ｍ、３６.２ｍｍｏｌ）を減圧下に容量を減少させ（約３０ｍＬまで）、０〜５℃に冷却した。反応混合物の温度を＜１５℃に維持しながらメタンスルホン酸（４６ｍＬ、７１０ｍｍｏｌ）をニートで加えた。反応混合物の容量を周囲温度で減圧下に約６０ｍＬに減少させ、全ての出発材料が消費されるまで周囲温度で攪拌した（約４〜５時間）。混合物をＮａＯＨ／ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ、ＮａＯＨ中３.０Ｍ）中でクエンチし、得られた沈殿を濾過することにより粗生成物を得た。粗生成物を水（４×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2気流中で一夜乾燥した。粗生成物をアセトンから再結晶してＮ-[４-[(３-クロロ-４-フルオロ-フェニルアミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミド（１３.００ｇ、２６.８８ｍｍｏｌ、(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(３,４-ジメトキシ-ベンジル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミンから７３.９％）を淡黄色固体として得た。
【０１３８】
実施例８
(３-クロロ-４-フルオロフェニル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロキナゾリン-４-イル]-アミンの製造
１５０ｇの７-フルオロ-６-ニトロキナゾリン-４(３Ｈ)-オンを６００ｍＬのＳＯＣｌ2に懸濁させ、６ｍＬのＤＭＦを加えた後、還流下に約２４時間沸騰させて透明溶液を得た。約３５０ｍＬのＳＯＣｌ2を真空蒸留し、得られた粗い結晶の懸濁液を約６００ｍＬのトルエンと混合した。約８００ｍＬの得られた溶液を真空蒸留した。蒸留をそれぞれの場合に６００ｍＬの新たなトルエンと共に３回繰り返した。最後の蒸留で大部分のトルエンを蒸留除去して粗い結晶の懸濁液を得た。ほとんど乾燥した残留物を１.２ＬのＴＨＦ／ｔ-ＢｕＯＨ混合物（７：３ｖ／ｖ）と混合し、得られた懸濁液を約１０℃に冷却した。３００ｍＬのＴＨＦ／ｔ-ＢｕＯＨ混合物（７：３ｖ／ｖ）中の１１４ｇの３-クロロ-４-フルオロアニリン及び２５８ｇの３-モルホリン-４-イル-プロパン-１-オールの溶液を、攪拌して冷却しながら、反応器の温度が１０℃〜１５℃の温度のままであるように、約２０分間かけて滴下した。最初は帯黄色の懸濁液は、３-クロロ-４-フルオロアニリン及び３-モルホリン-４-イル-プロパン-１-オール溶液の添加中に粘度が低くなり、黄橙色に変わった。得られた反応混合物を徐々に室温に至らせ、次いで室温で少なくとも２４時間攪拌した。
【０１３９】
攪拌して冷却しながら、１.８６ＬのＴＨＦ中の３２４ｇのｔ-ＢｕＯＫの溶液を上記の黄橙色懸濁液に、反応器の温度が１０℃〜１５℃の温度のままであるように、約２０分間かけて滴下した。ｔ-ＢｕＯＫ／ＴＨＦ溶液の約１／３を加えた後、反応混合物は暗赤色
に変わった。ｔ-ＢｕＯＫ／ＴＨＦ溶液の全部を加えたとき、反応混合物をさらに３０分
間攪拌し、次いで５.４ｋｇの氷、６.０ＬのＥｔＯＨ及び１.８ＬのＨＣｌの混合物中に攪拌混合した（溶液のｐＨは約８）。反応混合物は最初は黄橙色であったが、簡単に攪拌すると黄色生成物が結晶化した。得られた懸濁液を約０℃で約５時間攪拌し、次いで吸引濾過した。フィルターケーキを５００ｍＬアリコートの氷冷ＥｔＯＨで２回洗浄した。このワンポット合成の生成物である(３-クロロ-４-フルオロフェニル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロキナゾリン-４-イル]-アミンを最初に循環空気キャビネット中で４０℃で乾燥し、次いで一定重量になるまで６０℃で乾燥した（収量：３１６.５ｇ＝９５.５％；ＨＰＬＣ純度:９８.４８相対％；Ｈ2Ｏ（Ｋ.Ｆ.による）６９％；融点２５７％）。
【０１４０】
実施例９
Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アセトアミドの製造
手順Ａ：１５０ｍＬの乾燥アセトニトリル中の１０ｇの(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミン及び１４ｇの炭酸セシウムの懸濁液を、室温で１５分間激しく攪拌した。０℃に冷却してさらに１５分間攪拌した後、２０ｍＬのアセトニトリル中の２ｇの塩化アセチルの溶液を２０分間かけて滴下した。１５分間攪拌した後、このベージュ色懸濁液を５００ｍＬの氷／水混合物中に注いだ。ベージュ色沈殿を吸引濾過し、それぞれ５０ｍＬの水で３回洗浄し、循環空気乾燥機中で８０℃で乾燥して、１０.０ｇのＮ-(３-クロロ-４-フルオロ-
フェニル)-Ｎ-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アセトアミド（融点１５４℃、ＭＳ：ＭＧ ５０３）を得た。
【０１４１】
手順Ｂ：１０.５ｇの(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アミン及び７６ｍＬの無水酢酸の懸濁液を攪拌し、９０℃に１２〜１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空蒸留して約６０ｍＬの無水酢酸を除去し、３５±５℃に冷却した。得られたスラリーに１０ｍＬのヘプタン、次いで３３ｍＬのＭＴＢＥを加え、０〜５℃で攪拌した。生成物を濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン中で４５〜５０℃で乾燥して、９.８５ｇ（収率８６％）のＮ-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アセトアミドを得た。
【０１４２】
実施例１０
Ｎ-[６-アミノ-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４-イル]-Ｎ-(３-
クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アセトアミドの製造
２９.４ｇのＮ-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-Ｎ-[７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-６-ニトロ-キナゾリン-４-イル]-アセトアミド、７.８ｇの炭素上１％パラジウム触媒（ＪＭ １５６）及び１５０ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２：１ｖ／ｖ）の混合物を、１０バールの水素及び９０℃で４時間水素化した。室温に冷却した後、触媒を濾過し、濾液を真空蒸発させて帯赤色油状物を得た。残留物を少量ずつシリカゲル（０.０４
０〜０.０６３メッシュ）上で溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１０：１ｖ／ｖ）を
用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物含有分画を一緒にし、濾過し、真空蒸発させて、２７.３ｇのＮ-[６-アミノ-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４-イル]-Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを帯赤色油状物として得た（ＭＳ：ＭＧ ４７３）。
【０１４３】
実施例１１
Ｎ-[４-[アセチル-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドの製造
４０７ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２７ｇのＮ-[６-アミノ-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-４-イル]-Ｎ-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アセトアミド及び２９.５ｇのトリエチルアミンの溶液に、６０ｍＬのＴＨＦ中の５.７ｇのアクリロイルクロリドの溶液を、攪拌しながら−５〜−２℃で３０分間かけて滴下した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をブフネルロート（Ｐｏｒ ３）に通して濾過し、濾液を真空蒸発させ、残留物を４００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この橙色溶液を２００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して真空濃縮した後、生成物を酢酸エチルから結晶化させて、１９.２ｇのベージュ色生成物であるＮ-[４-[アセチル-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドを得た（融点１４３℃；ＭＳ：ＭＧ ５２７；元素分析：C 59.15, H 5.15, N 13.26, C l6.71, F 3.60 (計算値）、C 58.96, H 5.47, N 13.13, C l6.84, F 3.47 (実測値)）。
【０１４４】
実施例１２
Ｎ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル-アミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドの製造
１００ｍＬの水性１Ｎ ＨＣｌ中の５ｇのＮ-[４-[アセチル-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アミノ]-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドの溶液を、室温で４日間攪拌した。帯緑色沈殿を濾過し、一定の重量になるまで循環空気乾燥機中で６０℃で乾燥して、３.３ｇのＮ-[４-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル-アミノ)-７-(３-モルホリン-４-イル-プロポキシ)-キナゾリン-６-イル]-アクリルアミドの塩酸塩を得た。
【０１４５】
上記の記載は説明を意図しており、限定的なものでないと理解すべきである。多くの実施形態は、上記の記載を読めば当業者に明らかであろう。従って、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定すべきではなく、その代わりに添付の請求項を、このような請求項が特許を受ける権利を有する均等物の包括的範囲と一緒に参照して決定すべきである。特許出願及び公告を含む全ての論文及び文献の開示は、参照により全体として全ての目的で本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2006517959.tif 000080
2006517959.tif 000081
2006517959.tif 000082
2006517959.tif 000083
2006517959.tif 000084