(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物並びに薬学的に許容されうるその塩及びエステル（式中、置換基は明細書に開示されている）を提供する。本化合物はII型糖尿病の処置に有用である。
2006528218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006528218.tif 000192
〔式中、
Ｒ1は、−低級アルキル、−ＣＨ2−アリール、−シクロアルキル、−（ＣＨ2）3−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−低級アルコール、−低級アルキル−Ｒ10、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−低級アルキル、−ＣＨ2−アリール、−低級アルコール、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、又は−低級アルキル−Ｒ10であり、ここで、Ｒ1又はＲ2の少なくとも一方は、−ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、
−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、
−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ12、
−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）、
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ17、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、
−ハロ、−ＳＣＨ3、−Ｃ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−Ｏ−低級アルコール、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-、
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｒ10、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
−Ｏ−低級アルケン、又はＳ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含有する５員不飽和複素環であり；
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ又は−低級アルコキシであり；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子はそれぞれＮ及びＯから選択され、基は環Ｎにおいて分子の残部に結合しており；
Ｒ11は、−ＣＦ3、−低級アルキル、
−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、又は−Ｒ12であり；
Ｒ12は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和した置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ13は、−低級アルキル、−低級アルコキシ、又は−（ＣＨ2）nＲ14であり；
Ｒ14は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ15は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ16は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ、又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ17は、−低級アルコキシ−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ18は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員の置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１若しくは２個の環炭素において置換されているか又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
Ｒ19は、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、
−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）−低級アルキル、
【化２】
2006528218.tif 000193
又はヘテロ原子がそれぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の飽和した置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、前記置換ヘテロシクリルは、低級アルキルで置換されているヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ10であり、ここで、Ｒ1又はＲ2の少なくとも一方が、−ＣＨ3であり；
Ｒ3が、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり；
Ｒ4が、−低級アルコキシ又は−ＯＣ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19であり；
Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ハロであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ18、Ｒ19及びｎが、請求項１と同義である、
請求項１に記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステル。 
【請求項３】
Ｒ1が、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ10であり、そしてＲ10が、１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子がそれぞれＮ及びＯから選択され、基が環Ｎにおいて分子の残部に結合している、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、メチル又は−（ＣＨ2）2−モルホリニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が−低級アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、−ＣＯＯＨ、−低級−アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり、ここで、Ｒ11が、ＣＦ3であり、Ｒ13が、低級アルキルであるか又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和の複素環であり、Ｒ18が、１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員複素環であり、ここでヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そしてｎが、０又は１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、４−メチル−ペンタン酸、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピリジニル、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＦ3又はテトラゾリルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり、そしてＲ18が、それぞれＮである２〜４個のヘテロ原子を含有する不飽和の５員の置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環が、−低級アルキル又は−低級アルコールにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり、そしてｎが０である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ18が、テトラゾール又は置換されているテトラゾールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、
−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、
−ハロ、−ＳＣＨ3、−Ｃ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−Ｏ−低級アルコール、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-、
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｒ10、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
−Ｏ−低級アルケン、又はＳ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含有する５員不飽和複素環である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が、低級アルコキシ又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19であり、Ｒ7及びＲ8が、ＣＨ3であり、そしてＲ19が、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、水素又はハロである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、水素又はフルオロである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が、水素又はハロである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が、水素又はフルオロである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ−Ｈであり、そしてＲ1及びＲ2が、それぞれ−ＣＨ3である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ−Ｈであり、そしてＲ3が、−ＣＯＯＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
２−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオンアミド、
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン、
１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−フラン−２−イル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
７−カルバモイルメトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−カルボキシメトキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メチルスルファニル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
（３−エトキシ−フェニル）−〔４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
ｒａｃ−〔３−（３−アジド−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−アリルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−ブタ−２−エニルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロヘプチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
１−（３−ヒドロキシエトキシ−ベンゾイル）−〔６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔２−（２−クロロ−エトキシ）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
｛〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
〔４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（６，７−ジメトキシ−４−メトキシメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ブチリルアミノ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミド、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
ピラジン−２−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−イソニコチンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオン酸，
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸
１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸
１−｛３−〔（エチル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸
１−（３−イソブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
１−〔３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−チアゾリジン−２，４−ジオン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン、
７−ブトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
Ｎ−〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、
（６，７−ジメトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
Ｎ−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−カルバミン酸メチルエステル、
Ｃ−クロロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、及び
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステル。
【請求項２０】
下記：
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミド、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、及び
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステル。 
【請求項２１】
化合物が、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びエステル。 
【請求項２２】
化合物が、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミドである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びエステル。 
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2006528218.tif 000194
の化合物における−Ｃ≡Ｎ基を、ＣＯＯＨ基に変換すること；又は
ｂ）式（ＩＩＩ）
【化４】
2006528218.tif 000195
の化合物におけるＣＯＯ−低級アルキル基を、ＣＯＯＨ基に変換すること
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１〜２２のいずれか１項と同義である）
を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法により製造される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防処置、特にＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防処置のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
上記で定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
2006528218.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、−低級アルキル、−ＣＨ2−アリール、−シクロアルキル、−（ＣＨ2）3−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−低級アルコール、−低級アルキル−Ｒ10、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−低級アルキル、−ＣＨ2−アリール、−低級アルコール、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、又は−低級アルキル−Ｒ10であり、ここで、Ｒ1又はＲ2の少なくとも一方は、−ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、
−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、
−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ12、
−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）、
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ17、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、
−ハロ、−ＳＣＨ3、−Ｃ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−Ｏ−低級アルコール、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-、
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｒ10、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
−Ｏ−低級アルケン、又はＳ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含有する５員不飽和複素環であり；
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ又は−低級アルコキシであり；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子はそれぞれＮ及びＯから選択され、基は環Ｎにおいて分子の残部に結合しており；
Ｒ11は、−ＣＦ3、−低級アルキル、
−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、又は−Ｒ12であり；
Ｒ12は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の飽和した置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ13は、−低級アルキル、−低級アルコキシ、又は−（ＣＨ2）nＲ14であり；
Ｒ14は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ15は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ16は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ、又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ17は、−低級アルコキシ−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ18は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員の置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１若しくは２個の環炭素において置換されているか又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
Ｒ19は、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、
−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）−低級アルキル、
【０００４】
【化６】
2006528218.tif 000004
【０００５】
又はヘテロ原子がそれぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の飽和した置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、前記置換ヘテロシクリルは、低級アルキルで置換されているヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルを提供する。
【０００６】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病を処置するために使用してもよいＧＦＡＴインヒビターである。
【０００７】
糖尿病は、末梢インスリン抵抗性、グルコース産生の増加及びインスリン分泌の減少により特徴付けられる。一般に血清中のグルコース濃度は上昇する。更に、血清グルコース濃度は、食事の消化後に長時間上昇し、ゆっくりと正常に戻る。グルコース濃度の増加の結果は良く知られているが、これらの現象の基礎となる生化学的及び分子メカニズムは、依然として明確に定義されていない。遊離脂肪酸、トリグリセリド及び他の要因も直接的にグルコース濃度の増加をもたらすことができる。 
【０００８】
ヘキソサミン経路は、インスリン抵抗性、グルコース産生の増加及びインスリン分泌の減少に寄与することができる、生化学的な経路の一つとして連結している。ヘキソサミン経路は、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃの合成に関与する。グルコースは、順次、フルクトース−６−リン酸、グルコサミン−６−リン酸に変換され、そして最後にＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃに変換される。いったんＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃが合成されると、それは多様なグルコ含有高分子に組み込まれ、その多くは主要な細胞構成成分となる。加えて、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃは、細胞質タンパク質、核タンパク質、膜タンパク質及び転写因子を含む細胞中の多様なタンパク質へのＧｌｃＮＡｃ残基の転移を触媒する、酵素ＯＧＴ、Ｏ連結ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（O-linked GlcNAc transferase）のための基質である。その際、これらのタンパク質の活性は、有意に変調される。この経路の流量制御律速酵素は、グルタミンフルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）であり、フルクトース−６−リン酸のグルコサミン−６−リン酸へのアミド転移及び異性化を触媒する。ＧＦＡＴトランスジェニックマウスがインスリン抵抗性であることから、ＧＦＡＴは糖尿病の症状の進展に関与している。インスリン抵抗性をもたらす生化学的経路には、ＰＫＣの活性化、膜構成成分の変性、転写活性の変化、並びに未だに解明されていない他の生化学的機序が挙げられる。 
【０００９】
ＧＦＡＴ濃度は、ＩＩ型真性糖尿（Ｔ２ＤＭ）及びげっ歯類Ｔ２ＤＭモデルで上昇する。ＧＦＡＴトランスジェニックマウス（筋肉、肝臓、脂肪、及び膵臓に特異性）は、インスリン抵抗性及び高インシュリン性の両方である。グルコサミンと、ヘキソサミン経路の生成物は、インスリン抵抗性、肝臓糖産生の増加及びインスリン分泌の減少を引き起こす。ＧＦＡＴは、Ｔ２ＤＭ腎臓合併症に主要な役割を果たす可能性がある。ＧＦＡＴはヘキソサミン経路の流量制御律速酵素であり、ＧＦＡＴ酵素活性の減少は、グルコースの低下をもたらすべきであり、糖尿病の処置に有益であるべきである。 
【００１０】
ＧＦＡＴインヒビターの既知の部類は、基質様又は非基質様であり、可逆的又は非可逆的（コバレント）機序のいずれかにより阻害されると考えられる。ＧＦＡＴの２つの基質は、糖類のフルクトース−６−リン酸、及びアミノ酸のグルタミンである。フルクトース−６−リン酸様インヒビターには次が挙げられる：Ｎ−ヨードアセチルグルコサミン−６−リン酸（S.L. Bearne, J. Biol. Chem., 271, 3052-3057 (1996)）及び２−アミノ−２−デオキシグルシトール−６−リン酸（M. -A. Badet-Denisot, C. Leriche, F. Massiere, and B. Badet, Bioorg. Med. Chem. Letters, 5, 815-820 (1995))。グルタミン様又はグルタミン系インヒビターには次が挙げられる：グルタメート−γ−セミアルデヒド（S. L. Bearne and R. Wolfenden, Biochem., 34, 11515-11520 (1995)）、Ｌ−γ−グルタミル−２−〔（（ｐ−ジフルオロメチル）フェニル）チオ〕−グリシン（F. Massiere, M. -A. Badet-Denisot, L. Rene, and B. Badet, J. Amer. Chem. Soc., 119, 5748-5749 (1997)）、アンチカプシン（anticapsin）（H. Chmara, J. Gen. Microbiol., 131, 265-271 (1985))、６−ジアゾ−５−オキソ−ノルロイシン（ＤＯＮ）、アゼセリン及びＮ3−ハロアセチル−Ｌ−２，３−ジアミノプロパン酸（ここで、ハロ＝Ｉ、Ｂｒ、及びＣｌ）（S. Milewski, H. Chmara, R. Andruszkiewicz, and E. Borowski, Biochim. Biophys. Acta, 1115, 225-229 (1992))。 
【００１１】
パパベラルジン（Papaveraldine）（ＣＡインデックス名称：メタノン（６，７−ジメトキシ−１−イソキノリニル）（３，４−ジメトキシフェニル）−（９Ｃｌ））は、心臓病の処置における潜在的な有用性を示唆する特性を示す。（Anselmi, Elsa, et al., "Selective inhibition of calcium entry induced by benzylisoquinolines in rat smooth muscle", J. Pharm. Pharmacol. (1992) 44 (4), 337-43; Markwardt, Fritz, et al., "Influence of 6,7-dimethoxyisoquinoline derivatives on the function of thrombocytes", Acta Biologica et Medica Germanica (1969) 23 (2), 295-306）。
【００１２】
本明細書で使用される時、下記の用語は、本発明を記載するために使用される種々の用語の範囲及び意味を示す。用語「低級」は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００１３】
「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む非芳香族の部分的又は完全に飽和された環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。完全に飽和された環式炭化水素基が好ましい。
【００１４】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、特に記述のない限り、全４種のハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００１５】
用語「ヘテロ原子」は、特に記述のない限り、Ｎ、Ｓ又はＯを示す。
【００１６】
「低級アルキル」には、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖のアルキル基の両方が挙げられる。典型的な低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
【００１７】
「低級アルコキシ」は、式：−Ｏ−低級アルキルの基を意味し、ここで、用語「低級アルキル」は前記の意味を有する。典型的な低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシが挙げられる。
【００１８】
「低級アルコール」は、−低級アルキルを意味し、少なくとも１つの水素は、末端を含む任意の部位でヒドロキシにより置換されている。典型的な低級アルコール基には、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールが挙げられる。
【００１９】
「低級アルケン」は、少なくとも３個のＣ原子を有する−低級アルキルを意味し、−低級アルキルの少なくとも第２の炭素から出発する２個の炭素原子の間の結合のうちの少なくとも１個は、二重結合であり、これらのＣそれぞれにおけるＨ原子は、少なくとも１個が存在していない。したがって、低級アルケンは少なくとも部分的に不飽和である。典型的な低級アルケンには、２−プロペン、３−メチル−２−ブテン及び２，３−ジメチル−２−ブテンが挙げられる。
【００２０】
「アリール」は、フェニル基を意味する。本明細書で示されるように、アリールは、指定された１つの置換基又は複数の置換基で１つ以上の位置にて置換されていてよい。
【００２１】
「ＩＣ50」は、本明細書で示されるようにして測定されたＧＦＡＴ活性を、インビトロで５０％阻害するために必要な本発明の特定の化合物の濃度を意味する。
【００２２】
「薬学的に許容されうる塩」は、式Ｉの化合物の生物学的効果及び特性を保持し、かつ適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導されるもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩の例には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第四級水酸化アンモニウムから誘導されるものが挙げられる。医薬化合物（例えば、薬剤）の塩への化学的修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、例えば、吸湿性、流動性又は可溶性を改良しようと試みるために使用される、周知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照すること。
【００２３】
「薬学的に許容されうる」、例えば、薬学的に許容されうる担体、賦形剤などは、特定の化合物が投与される被検者に薬理学的に許容され実質的に無毒性であることを意味する。
【００２４】
「薬学的に許容されうるエステル」は、従来の、カルボキシル基を有する式Ｉのエステル化された化合物を意味し、ここでエステルは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、インビボ（生体中）で開裂して、対応する活性カルボン酸となる。本発明において、エステルは、例えば、Ｒ3が−ＣＯＯＨ又は−低級アルキル−ＣＯＯＨである場合、Ｒ1がＣＨ2ＣＯＯＨである場合、又はＲ4が−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19でありＲ19が−ＯＨである場合に存在してよい。インビボで開裂して（この場合、加水分解して）、対応するカルボン酸となるエステル基の例は、開裂された水素が、−低級アルキル（これは、場合によりヘテロシクル、シクロアルキルなどで置換されている）に置き換わっているものである。置換低級アルキルエステルの例は、−低級アルキルがピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどで置換されているものである。
【００２５】
医薬化合物を送達するエステルの例及び使用に関する更なる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)において入手可能である。また、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al. , Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191も参照すること。
【００２６】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２７】
【化７】
2006528218.tif 000005
【００２８】
〔式中、
Ｒ1は、−低級アルキル、−ＣＨ2−アリール、−シクロアルキル、−（ＣＨ2）3−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−低級アルコール、−低級アルキル−Ｒ10、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−低級アルキル、−ＣＨ2−アリール、−低級アルコール、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、又は−低級アルキル−Ｒ10であり、ここで、Ｒ1又はＲ2の少なくとも一方が、−ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、
−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、
−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ11、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ12、
−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）、
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ17、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、
−ハロ、−ＳＣＨ3、−Ｃ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−Ｏ−低級アルコール、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-、
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｒ10、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
−Ｏ−低級アルケン、又はＳ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含有する５員不飽和複素環であり；
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ又は−低級アルコキシであり；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和ヘテロシクリルであり、
ここで、ヘテロ原子はそれぞれＮ及びＯから選択され、基は環Ｎにおいて分子の残部に結合しており；
Ｒ11は、−ＣＦ3、−低級アルキル、
−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、又は−Ｒ12であり；
Ｒ12は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和した置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ13は、−低級アルキル、−低級アルコキシ、又は−（ＣＨ2）nＲ14であり；
Ｒ14は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ15は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ16は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ、又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ17は、−低級アルコキシ−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ18は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員の置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１若しくは２個の環炭素において置換されているか又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
Ｒ19は、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、
−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）−低級アルキル、
【００２９】
【化８】
2006528218.tif 000006
【００３０】
又はヘテロ原子がそれぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の飽和した置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、前記置換ヘテロシクリルは、低級アルキルで置換されているヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルを提供する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、個別的に好ましく、そしてそれらの生理学的に許容されうる塩は、個別的に好ましく、そのエステルは個別的に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。 
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００３３】
好ましいものは、式（Ｉ）：
【００３４】
【化９】
2006528218.tif 000007
【００３５】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ10であり、ここで、Ｒ1又はＲ2の少なくとも一方は、−ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり；
Ｒ4は、−低級アルコキシ又は−ＯＣ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19であり；
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ハロであり；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子はそれぞれＮ及びＯから選択され、基は環Ｎにおいて分子の残部に結合しており；
Ｒ11は、−ＣＦ3、−低級アルキル、
−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、又は−Ｒ12であり；
Ｒ12は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和した置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ13は、−低級アルキル、−低級アルコキシ、又は−（ＣＨ2）nＲ14であり；
Ｒ14は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ18は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員の置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１若しくは２個の環炭素において置換されているか又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
Ｒ19は、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、
−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）−低級アルキル、
【００３６】
【化１０】
2006528218.tif 000008
【００３７】
又はヘテロ原子がそれぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の飽和した置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、前記置換ヘテロシクリルは、低級アルキルで置換されているヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルである。
【００３８】
上記で定義された好ましい化合物は、Ｒ1が−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ10であり、そしてＲ10が１又は２個のヘテロ原子を含有する、５員又は６員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子がそれぞれＮ及びＯから選択され、基が環Ｎにおいて分子の残部に結合しているものである。好ましくは、Ｒ1はメチル又は−（ＣＨ2）2−モルホリニルである。
【００３９】
上記で定義された他の好ましい化合物は、Ｒ2が−低級アルキル、特にメチルであるものである。
【００４０】
上記で定義された更に好ましい化合物は、Ｒ3が−ＣＯＯＨ、−低級−アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり、ここで、Ｒ11がＣＦ3であり、Ｒ13が低級アルキルであるか又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和の複素環であり、Ｒ18が１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員複素環であり、ここでヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてｎが０又は１であるものである。
【００４１】
特に好ましいものは、Ｒ3が−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、４−メチル−ペンタン酸、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピリジニル、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＦ3又はテトラゾリルである化合物である。
【００４２】
好ましくは、Ｒ4は−低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、
−ハロ、−ＳＣＨ3、−Ｃ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−Ｏ−低級アルコール、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-、
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｒ10、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
−Ｏ−低級アルケン、又はＳ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含有する５員不飽和複素環である。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ4は低級アルコキシ又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19であり、Ｒ7及びＲ8はＣＨ3であり、そしてＲ19は−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2である。
【００４４】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ5が水素又はハロ、特に水素又はフルオロであるものである。本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ6が水素又はハロ、特に水素又はフルオロであるものである。
【００４５】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ−Ｈである場合、好ましくはＲ1及びＲ2は、それぞれ−ＣＨ3である。また、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ−Ｈである場合、好ましくはＲ3は−ＣＯＯＨである。
【００４６】
別の実施態様において、
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ10であり、
ここで少なくともＲ1又はＲ2の一方が−ＣＨ3であり：
Ｒ3が、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり；
Ｒ4が、−低級アルコキシ又は−ＯＣ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19であり；
Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ハロであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ18、Ｒ19及びｎは、上記と同義である
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４７】
好ましくは、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ−ＣＨ3である。
【００４８】
好ましくは、Ｒ10は、−ＣＨ2ＣＨ2−モルホリニルである。
【００４９】
好ましくは、Ｒ11は、−ＣＦ3である。 
【００５０】
好ましくは、Ｒ3は−（ＣＨ2）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13であり、ｎは１である。好ましくは、Ｒ13は−ＣＨ3である。
【００５１】
また好ましくは、Ｒ3は−（ＣＨ2）n−Ｒ18である。好ましくは、Ｒ18は、それぞれＮである２〜４個のヘテロ原子を含有する不飽和の５員の置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環が−低級アルキル又は−低級アルコールにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり、そしてｎが０である。より好ましくは、Ｒ18は、テトラゾール又は置換されているテトラゾールである。
【００５２】
好ましくは、Ｒ19は−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2である。好ましくは、ｎは１である。
【００５３】
上記で定義された好ましい化合物は、下記：
２−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド（実施例８）；
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオンアミド（実施例１１）；
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン（実施例１３）；
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド（実施例２５）；
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２７）；
１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例３３）；
Ｎ−〔１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（実施例３４）；
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例３５）；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例３９）；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例４２）；
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例４７）；
１−（３−フラン−２−イル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例４９）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例５０）；
（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン（実施例５３）；
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例６２）；
７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例６４）；
７−カルバモイルメトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例６５）；
６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩（実施例６６）；
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例６７）；
６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例６９）；
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例７０）；
６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物（実施例７１）；
６−カルボキシメトキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例７３）；
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例７４）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例７６）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例７７）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メチルスルファニル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物（実施例８０）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル、塩酸塩（実施例８７Ａ）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、塩酸塩（実施例８７Ｂ）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキサミジン、トリフルオロ酢酸塩（実施例８８）；
（３−エトキシ−フェニル）−〔４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９０）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９１）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９２）；
ｒａｃ−〔３−（３−アジド−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９４）；
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９５）；
（３−アリルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９７）；
（３−ブタ−２−エニルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９８）；
（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９９）；
（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例１００）；
（３−シクロヘプチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例１０１）；
１−（３−ヒドロキシエトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１０２）；
１−｛３−〔２−（２−クロロ−エトキシ）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（実施例１０３）；
１−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（実施例１０４）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（実施例１０６）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド（実施例１０７）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド（実施例１０８）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−アミド（実施例１０９）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（実施例１１０）；
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン（実施例１１１）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１１２）；
〔４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１１３）；
｛〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸エチルエステル（実施例１１４）；
〔４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１１５）；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸アミド（実施例１１７）；
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１１８）；
（６，７−ジメトキシ−４−メトキシメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１１９）；
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例１２０）；
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例１２１）；及び
１−（３−ブチリルアミノ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１２２）
からなる群より選択されるものである。
【００５４】
上記で定義された他の好ましい化合物は、下記：
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミド；
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸；
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン；化合物、トリフルオロ酢酸塩；
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチルペンタン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミド；
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸；
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩（実施例７９）；
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド（実施例２３）；
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１）；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例２）；
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例３）；
１−｛３−〔ベンジル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例４）；
１−｛３−〔２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例５）；
１−（３−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例６）；
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド（実施例１２）；
ピラジン−２−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（実施例１６）；
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド（実施例１７）；
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（実施例１８）；
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−イソニコチンアミド（実施例１９）；
モルホリン−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（実施例２０）；
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド（実施例２１）；
エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（実施例２２）；
〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（実施例２４）；
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例２６）；
Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド（実施例２８）；
１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例３０）；
〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（実施例３１）；
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオン酸（実施例３２）；
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例３６）；
１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例３７）；
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例３８）；
１−｛３−〔（エチル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例４０）；
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例４１）；
１−（３−イソブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例４３）；
１−〔３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例４５）；
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例４８）；
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾリジン−３，５−ジオン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例５１）；
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−チアゾリジン−２，４−ジオン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例５２）；
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例５４）；
１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例５５）；
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例５７）；
７−ブトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例６３）；
６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例６８）；
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩（実施例７２）；
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩（実施例７５）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例７８）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩（実施例７９）；
〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸；１：１  トリフルオロ−酢酸（実施例８１）；
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例８４）；
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例８５Ａ）；
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例８５Ｂ）；
〔６，７−ジメトキシ−４−（ｌ−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例８６）；
〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例８９）；
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９３）；
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（実施例９６）；
Ｎ−〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（実施例１０５）；
（６，７−ジメトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例１１６）；
Ｎ−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、塩酸塩（実施例１２３）；
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−カルバミン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物（実施例１２４）；
Ｃ−クロロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、塩酸塩（実施例１２５）；
チオフェン−２−スルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（実施例１２６）；及び
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（実施例１２７）
からなる群より選択されるものである。
【００５５】
上記で定義された特に好ましい化合物は、下記：
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物、
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミド；
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド；
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸；
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン；化合物、トリフルオロ酢酸塩；
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物；
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミド；
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸；及び
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
からなる群より選択されるものである。
【００５６】
上記と同義の特に好ましい化合物は、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩である。
【００５７】
上記と同義の他の特に好ましい化合物は、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミドである。
【００５８】
上記で同義の更に好ましい化合物は、下記：
２−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオンアミド、
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン、
１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−フラン−２−イル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
７−カルバモイルメトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−カルボキシメトキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メチルスルファニル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
（３−エトキシ−フェニル）−〔４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
ｒａｃ−〔３−（３−アジド−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−アリルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−ブタ−２−エニルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロヘプチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
１−（３−ヒドロキシエトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔２−（２−クロロ−エトキシ）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
｛〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
〔４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（６，７−ジメトキシ−４−メトキシメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ブチリルアミノ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミド、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
ピラジン−２−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−イソニコチンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオン酸、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔（エチル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−〔３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−チアゾリジン−２，４−ジオン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン、
７−ブトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
Ｎ−〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、
（６，７−ジメトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
Ｎ−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−カルバミン酸メチルエステル、
Ｃ−クロロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、及び
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド
からなる群より選択されるもの、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルである。 
【００５９】
上記で同義の更にとりわけ好ましい化合物は、下記：
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミド、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、及び
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
からなる群より選択されるもの、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステルである。
【００６０】
特に好ましいものは、化合物１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸、並びに薬学的に許容されうるその塩及びエステルである。
【００６１】
またとりわけ好ましいものは、化合物、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、並びに薬学的に許容されうるその塩及びエステルである。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、上記で記載された式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【００６３】
【化１１】
2006528218.tif 000009
【００６４】
の化合物における−Ｃ≡Ｎ基を、ＣＯＯＨ基に変換すること；又は
ｂ）式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化１２】
2006528218.tif 000010
【００６６】
の化合物におけるＣＯＯ−低級アルキル基を、ＣＯＯＨ基に変換すること
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記と同義である）、
を含む方法に関する。
【００６７】
前記の変換は、当業者に周知の方法により実施することができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物における−Ｃ≡Ｎ基は、式（ＩＩ）の化合物をＮａＯＨの水溶液と反応させることにより、ＣＯＯＨ基に変換できる。続いて反応混合物をＨＣｌで処理することができる。式（ＩＩＩ）の化合物における基−ＣＯＯ−低級アルキルは、ＮａＯＨの水溶液との反応によりＣＯＯＨに変換することができる。続いて反応混合物をＨＣｌで処理することができる。 
【００６８】
本発明は、また、上記で定義された方法により調製される、上記で定義された化合物に関する。
【００６９】
それらの調製が実施例で記載されていない限りにおいて、式（Ｉ）の化合物、並びに中間体生成物は、同様の方法に従って、又は上記、下記及び実施例中に記載されている方法に従って調製することができる。出発材料は、市販されており、当業者に既知であるか、又は同様の方法により調製することができる。
【００７０】
上記で記載されたように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、ＧＦＡＴを阻害する。したがって、ＧＦＡＴに関連する疾患、特にＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防に使用することができる。
【００７１】
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。本発明は、また、少なくとも１つの式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくはエステルと、薬学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特にＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、とりわけＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記で定義された化合物を包含する。
【００７３】
別の好ましい実施態様において、ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防処置、特にＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００７４】
本発明は、また、ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防処置のため、特にＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防処置のための、上記で定義された化合物の使用を包含する。
【００７５】
本発明は、また、ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の、特にＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製における、上記で記載された化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記記載の化合物を含む。
【００７６】
治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。したがって本発明は、ＩＩ型糖尿病の処置を必要とする患者における処置であって、１日当たり約１０mg〜約１，０００mgの量の治療有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む処置に関する。
【００７７】
本発明の化合物の治療上有効な量又は投与量は、広範囲で変わることができ、当該技術で既知の方法により決定されてよい。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、並びに治療される患者などのそれぞれ特定の症例における個別の要件に適合される。一般に、体重約７０ｋｇの成人に経口又は非経口投与する場合は、１日当たり約１０mg〜約１，０００mgの投与量が適切であるが、指示されたときは上限を超えてもよい。１日投与量は、単回用量としてか又は分割した用量で投与することができるか、或いは非経口投与では、連続注入として与えてもよい。
【００７８】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。これらはまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に投与することもできる。 
【００７９】
式Ｉの化合物及び／又はその塩若しくはエステルを含む本発明の医薬組成物を、当該技術で既知の方法、例えば、通常の混合、カプセル化、溶解、造粒、乳化、封入、糖衣錠製剤、又は凍結乾燥法により製造してもよい。これらの医薬製剤は、治療上不活性な無機又は有機担体を用いて製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体には、植物油、ロウ及び脂肪が挙げられる。活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、一般に担体を必要としない。そのような場合は、薬学的に許容されうる担体は軟ゼラチンカプセル剤であると見なされる。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである。注射剤に適切な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤に適切な担体は、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体ポリオールである。 
【００８０】
医薬製剤は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含有することもできる。これらは、また、式Ｉのもの以外の追加の活性成分などの他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【００８１】
合成手順
イソキノリン類似体は、一般に３つの経路のいずれかにより調製された。古典的なBischler Napieralski（スキーム１ａ〜スキーム３１、スキーム３７及び４５）又はPomeranz-Fritsch化学の変更（スキーム３２〜３５）を使用して、Ｒ4／Ｃ環又はＲ1，Ｒ2／Ｃ環類似体をそれぞれ調製した。１−ブロモ−イソキノリンのＮ，Ｎ′−ジメチル−イミダゾリウム触媒アシル化（スキーム３６、３８、３９及び４７）を使用して、種々のＣ環（アロイル）類似体を調製した。出発材料は、商業供給源から得てもよいか、又は提供された情報により調製してもよい。 
【００８２】
【化１３】
2006528218.tif 000011
2006528218.tif 000012
2006528218.tif 000013
2006528218.tif 000014
2006528218.tif 000015
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2006528218.tif 000058
2006528218.tif 000059
【００８３】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。実施例５８〜６１及び８２は、合成中間体である。指摘した合成中間体を除いて、実施例は、本発明の範囲内である。
【００８４】
実施例
実施例１
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【００８５】
【化１４】
2006528218.tif 000060
【００８６】
１リットルの丸底フラスコに、ナトリウム１２．１ｇ（０．５２６mol）及びトルエン２２５mLを加えた。混合物を１００℃に加熱し、次に撹拌して微細の懸濁液を得た。次に無水エタノール４４mL（１．５０当量）を、滴下漏斗により８０℃で加えた。混合物を、全てのナトリウムが消費されるまで、８５℃で２時間加熱した。この濁った白色の混合物に、３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル（８８．５ｇ、０．５mol）及び炭酸ジエチル（６４．５ｇ、１．１０当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を、液体１００mLが回収されるまで留去した。次に混合物を室温に冷却した。次に、氷浴を用いて、トルエン２５０mLと１N塩酸４００mLとの混合物を加えた。混合物をトルエンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライト（Celite）層で濾過した。溶媒を蒸発させた後、濃褐色油状物（１１９ｇ、９５．６％）を得た。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、生成物が出発材料と同じＲｆ値を有していることを示した。ＨＮＭＲは純粋な所望の生成物を示した。
【００８７】
上記粗生成物（３１ｇ、０．１２４５mol）を、エタノール１００mLに溶解した。次に１０％パラジウム担持炭（７．０ｇ）を加えた。この混合物に、濃塩酸（１２N、１２mL、０．１４４mol）を加えた。混合物を、更なる水素の消費が観察されなくなるまで、５５PSIで一晩水素化した。混合物を蒸気浴に置き、大部分の不溶性生成物を溶解した。高温混合物をセライト層で濾過し、高温エタノールで洗浄した。濾液を一晩室温に保ち、淡黄色の結晶を得た。結晶を濾過し、エーテルで洗浄して、α−アミノメチル−（３，４−ジメトキシ）ベンゼン酢酸エチルエステル塩酸塩（１４．２ｇ）を得た。母液を約１５０mLに濃縮し、次に結晶化させた。得られた総生成物は、２６．６ｇ（７３．８％）であった。
【００８８】
メタノール５０mLに、３−ヒドロキシフェニル酢酸（７．６１ｇ、０．０５mol）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、次に塩化チオニル（３．６mL、０．０５mol）を加えた。混合物を４時間還流し、メタノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、油状物（８．９０ｇ）を得た。この油状物を、臭化ベンジル（９．１７ｇ、０．０５３mol）及び炭酸カリウム（１６．９ｇ、０．１６mol）を含むアセトン１５０mLに溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をメタノール７０mLに懸濁し、１N水酸化ナトリウム溶液（７０mL）を加えた。混合物を１時間還流し、溶媒を蒸発させた。残渣を水１５０mLに溶解し、エーテルで抽出した。水層を１N塩酸で酸性化し、白色の沈殿物を濾過して、３−ベンジルオキシフェニル酢酸（１１．０ｇ、９１％）を得た。
【００８９】
塩化メチレン１５０mL中のα−アミノメチル−（３，４−ジメトキシ）ベンゼン酢酸エチルエステル塩酸塩（５．８０ｇ、２０mmol）の懸濁液に、３−ベンジルオキシフェニル酢酸（４．８４ｇ、２０mmol）を加えた。次にトリエチルアミン（５．５３mL、２．０当量）を加え、続いてＨＢＴＵ（７．５８ｇ、２０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に塩化メチレン及び１N塩酸塩溶液で抽出した。有機層を水、濃重炭酸ナトリウム溶液、そして最後にブラインで洗浄した。ＴＬＣは、粗溶液の１個のスポットを示した。溶媒を乾燥させ蒸発させた後、油状物（１０．２０ｇ）を得た。
【００９０】
上記粗油状生成物（１０．２０ｇ）を、塩化メチレン１００mLに溶解した。次に五塩化リン（６．７０ｇ、１．５０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌して、濃赤色の溶液を得た。ＴＬＣは、出発材料の完全な消滅を示した。この溶液を氷に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を希水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、油状赤色残渣を、酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のジヒドロイソキノリン誘導体（４．０３ｇ、２工程で４４％）を得た。
【００９１】
上記ジヒドロイソキノリン誘導体（２．７６ｇ、６．０１mmol）を、硫黄（２３０mg、７．１８mmol）と混合した。混合物を１６５℃に予熱した油浴中で加熱し、この温度で１５分間撹拌した。次にエタノール（１００mL）を加え、混合物を濾過した。ＭＳは、出発材料の完全な消滅及び所望の生成物の形成を示した。赤色溶液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、芳香族化生成物１−（３−ベンジルオキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン（１．３４ｇ、４９％）を得た。
【００９２】
上記イソキノリン（１．１３ｇ、２．４７mmol）をエタノールに溶解し、パラジウム担持炭（５５０mg）を加えた。混合物を５５psiで一晩水素化した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消滅を示した。混合物を濾過し、溶液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの薄層に通した。溶媒を蒸発させた後、油状物（７６０mg、８４％）を、１−（３−ヒドロキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリンとして得た。
【００９３】
上記フェノール誘導体（７６０mg、２．０７mmol）を、ＤＭＦ２０mL中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（４６４mg、２．３８mmol）と混合した。次に炭酸カリウム（７１４mg、２．５０当量）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＭＳは、全ての出発材料が所望の生成物に変換したことを示した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに懸濁した。固体を濾過し、濾液を水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサンと酢酸エチル（１．５：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物（７００mg、７０％）を得た。
【００９４】
上記ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２mg、０．５２４mmol）を、酢酸エチル１０mLに溶解した。次に二酸化セレン（１１７mg、１．０５mmol）を加え、混合物を１．５時間還流した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消滅を示した。混合物をシリカゲルの薄層で濾過して、中間体を淡黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ８（ｍ／ｅ）の計算値４９５．５、実測値４９６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
この中間体（２１７mg、０．４３８mmol）を、塩化メチレン８mLに溶解した。次にトリフルオロ酢酸（３mL）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＭＳは、出発材料の完全な消滅を示した。混合物を蒸発乾固し、残渣を真空ポンプで乾燥させた。残渣を塩化メチレン５mLに溶解し、エーテル中の気体塩化水素を加えた。溶液を蒸発乾固した。残渣を真空ポンプで乾燥させ、エーテルで洗浄して、１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１７６mg、８７％）を得た。
【００９６】
上記１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（８８．５mg、０．１９mmol）を、ピロリジン１０当量、ＨＢＴＵ  ２．０当量及びトリエチルアミン３．０当量を含有する塩化メチレン８mLに懸濁した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発させて溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール４mLに溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５N、１mL）を加えた。混合物を、全ての出発物質が消失するまで一晩撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣに装填し精製して、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（２９mg、３３％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ７（ｍ／ｅ）の計算値４６４．５、実測値４６５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
実施例２  
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【００９８】
【化１５】
2006528218.tif 000061
【００９９】
１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１１９mg、０．２３mmol）を、Ｎ−メチルピペリジン１０当量、ＨＢＴＵ  １．１当量及びトリエチルアミン４．０当量を含有する塩化メチレン８mLに懸濁した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に蒸発させて溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール４mLに溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５N、１mL）を加えた。混合物を、全ての出発物質が消失するまで一晩撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣに装填し精製して、６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（３９mg、３５％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ７（ｍ／ｅ）の計算値４９３．５、実測値４９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例３
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０１０１】
【化１６】
2006528218.tif 000062
【０１０２】
塩化メチレン８mL中の１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（９３．３mg、０．２０mmol）の溶液に、モルホリン１０当量、ＨＢＴＵ  １．２当量及びトリエチルアミン４当量を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール４mLに溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５N、１mL）を加えた。混合物を、全ての出発物質が消失するまで一晩撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣに装填し精製して、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（２０mg、２１％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ８（ｍ／ｅ）の計算値４８０．５、実測値４８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
実施例４
１−｛３−〔（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０１０４】
【化１７】
2006528218.tif 000063
【０１０５】
塩化メチレン８mL中の１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１０３．７mg、０．２２mmol）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン１．５当量、ＨＢＴＵ  １．０５当量及びトリエチルアミン４当量を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール４mLに溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５N、１mL）を加えた。混合物を、全ての出発物質が消失するまで一晩撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣに装填し精製して、１−｛３−〔（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（６０mg、５３％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２６Ｎ２Ｏ７（ｍ／ｅ）の計算値５１４．５、実測値５１５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
実施例５
１−｛３−〔２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０１０７】
【化１８】
2006528218.tif 000064
【０１０８】
塩化メチレン８mL中の１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１０３．５mg、０．２２mmol）の溶液に、Ｎ−ベンジルピペラジン１．０当量、ＨＢＴＵ  １．０５当量及びトリエチルアミン４当量を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール４mLに溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５N、１mL）を加えた。混合物を、全ての出発物質が消失するまで一晩撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣに装填し精製して、１−｛３−〔２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（４３mg、３５％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ７（ｍ／ｅ）の計算値５６９．６、実測値５７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例６
１−（３−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０１１０】
【化１９】
2006528218.tif 000065
【０１１１】
メタノール５mL中の１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（８９mg、０．１９mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（０．５N、１．０mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣに装填し精製して、１−（３−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（７２．６mg、９２％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ１７ＮＯ８（ｍ／ｅ）の計算値４１１．４、実測値４１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
実施例７
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸トリフルオロアセタート
【０１１３】
【化２０】
2006528218.tif 000066
【０１１４】
α−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（２．８９５ｇ、１０mmol）を、トリエチルアミン（２．７５mL、２０mmol）を含有する塩化メチレン１００mL中の３−メトキシフェニル酢酸（１．６６ｇ、１０mmol）、ＥＤＣＩ（１．９２５ｇ、１０mmol）及びＨＯＢＴ（１．３５ｇ、１０mmol）と混合した。混合物を一晩撹拌し、次に塩化メチレン及び１N塩酸で抽出した。有機層を、まず１N塩酸で、次にブラインで、最後に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、油状物（３．７９ｇ、９５％）を得た。
【０１１５】
上記油状物（３．７９ｇ、９．４５mmol）を、塩化メチレン５０mLに溶解した。次に五塩化リン（３．９４ｇ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を氷に注ぎ、得られた溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を、ブラインで、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、油状物（３．８ｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳは分子量（Ｍ＋Ｈ）３８４を示し、それは所望のジヒドロイソキノリン構造と一致した。
【０１１６】
上記ジヒドロイソキノリン誘導体（３．８ｇ、９．９２mmol）を、硫黄（３３３mg、１．０５当量）と混合し、混合物を更なる気体が観察されなくなるまで１６５℃で２５分間加熱した。次にエタノール（６０mL）を、高温混合物に撹拌しながら加えた。固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  １／２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、固体の生成物１−（３−メトキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１．６０ｇ、２工程で４４％）を得た。
【０１１７】
上記１−（３−メトキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ、３．９４mmol）を、ＴＨＦ  ３０mLに溶解した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２４０mg、６．４９mmol）を加えた。混合物を３０分間還流し、次に氷に注ぎ、塩化メチレン及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し、白色の固体１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１．１３ｇ、８５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１Ｏ４Ｎ（ｍ／ｅ）の計算値３３９．３９、実測値３４０．５（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０１１８】
上記１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（３３９mg、１．０mmol）を、塩化メチレン５mLに溶解した。次に−３０℃で、トリエチルアミン（１６０μL、１．１０当量）及びメタンスルホニルクロリド（８５μL、１．１０当量）を加えた。混合物を−３０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレン及び水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、固体１−（３−メトキシベンジル）−４−クロロメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（３６１mg、１００％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２０Ｏ３ＮＣｌ（ｍ／ｅ）の計算値３５７．３９、実測値３５８．５（Ｍ＋１）。
【０１１９】
上記１−（３−メトキシベンジル）−４−クロロメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（３６１mg、１．０mmol）を、９０％エタノール１５mLに懸濁した。シアン化ナトリウム（３９２mg、８．０mmol）及びヨウ化ナトリウム（８３mg、０．５mmol）を加えた。混合物を４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルとヘキサン（２／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−メトキシベンジル）−４−シアノメチル−６，７−ジメトキシイソキノリンを、固体（１６５mg、４７．４％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２０Ｏ３Ｎ２（ｍ／ｅ）の計算値３４８．４１、実測値３４９．５．５（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０１２０】
上記１−（３−メトキシベンジル）−４−シアノメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１５２．７mg、０．４３８mmol）を、酢酸エチル１０mLに溶解し、次に二酸化セレン（４８．８mg、５８．８mg、０．５２９mmol）を加えた。混合物を１時間還流した。粗混合物をシリカゲルの薄層に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルとヘキサン（２／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−メトキシベンゾイル）−４−シアノメチル−６，７−ジメトキシイソキノリンを、固体（６８mg、４２．８％）として得た。
【０１２１】
上記１−（３−メトキシベンゾイル）−４−シアノメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（５８mg、０．１６mmol）を、エタノール２mLと水２mLとの混合物に懸濁した。この溶液に、水酸化ナトリウム（５１mg、１．２７mmol）を加えた。混合物を３時間還流し、ＴＬＣが出発物質の完全な消失を示した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２個の画分を得た。遅いほうの保持時間を持つ画分が、所望の化合物〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（１６．６mg）であった。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５（ｍ／ｅ）の計算値３８１．４０、実測値３８２．４（Ｍ＋１）。
【０１２２】
実施例８
２−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミドトリフルオロアセタート
【０１２３】
【化２１】
2006528218.tif 000067
【０１２４】
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（実施例７）の最後の工程のＨＰＬＣ精製から得た早いほうの保持時間を持つ第二の画分は、２−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド（１４．５mg）と同定した。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値３８０．４、実測値３８１．４（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例９
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０１２６】
【化２２】
2006528218.tif 000068
【０１２７】
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸）（実施例７）の調製における中間体である、１−（３−メトキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１５９mg、０．４１７mmol）を、酢酸４mLに溶解した。次に二酸化セレン（６９．５mg、１．５０当量）を加えた。混合物を２０分間還流し、次に蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、混合物をシリカゲル層に通した。濾液を蒸発させて、固体（１３５mg、８２％）として１−（３−メトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。この物質（９５．６mg、０．２４２mmol）を、メタノール５mLに懸濁した。次に１N水酸化ナトリウム溶液（０．５mL）を加えた。混合物を１時間還流した。ＴＬＳは、出発材料の完全な消失を示した。混合物を蒸発させ、残渣を水５mLに溶解し、次に濾過した。濾液を１N塩酸で酸性化して、固体（７６mg、８６％）として６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ６（ｍ／ｅ）の計算値３６７．３６、実測値３６８．４（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０１２８】
実施例１０
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０１２９】
【化２３】
2006528218.tif 000069
【０１３０】
メタノール５０mL中の３−ヒドロキシフェニル酢酸（７．６１ｇ、５０mmol）の溶液に、塩化アセチル（３．６mL）を加えた。混合物を４時間還流した。次にメタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び濃重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、油状物（８．９０ｇ）を得た。この油状物（４．２４ｇ、２５mmol）を、ＤＭＦ３０mLに溶解した。次に２−ヨードプロパン（１０ｇ、５８mmol）及び炭酸カリウム（５．２１ｇ、２．０当量）を加えた。混合物を撹拌し、５０℃に１時間加熱し、次に冷却した。反応混合物を水１２０mLに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、次に乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール７５mLに溶解し、１N水酸化ナトリウム溶液（７５mL）を加えた。混合物を２時間還流し、溶媒を蒸発させた。残渣を水及びエーテルで抽出した。水溶液を１N塩酸で酸性化して、次にエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、油状物を３−イソプロポキシフェニル酢酸（３．８０ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０１３１】
塩化メチレン１５０mL中の３−イソプロポキシフェニル酢酸（３．７９ｇ、１９．５４mmol）とα−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（５．６５６ｇ、１９．５４mmol）との混合物に、トリエチルアミン（５．４４mL、２．０当量）及びＨＢＴＵ（８．１５ｇ、２１．５０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に３N塩酸及び塩化メチレンで抽出した。有機層を、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、油状物（１０．２０ｇ）を得た。この油状物（１０．２ｇ）を、塩化メチレン１００mLに溶解した。溶液を氷浴で冷却し、次に五塩化リン（１０．０ｇ、４７．９６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を濃重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、油状物を得た。この油状物（８．８１ｇ、２１．４３mmol）を、硫黄（７５５mg、２３．６mmol）と混合し、混合物を１６５℃に予熱した油浴中に入れ、この温度で２０分間撹拌した。次にエタノール（１００mL）を加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに懸濁した。固体を濾過により除去し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  ２／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−イソプロポキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（４．４０ｇ、３工程で５５％）を得た。
【０１３２】
上記１−（３−イソプロポキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（２．２０ｇ、５．３８mmol）を、酢酸エチル１００mLに溶解した。次に二酸化セレン（１．０８ｇ、９．７３mmol）を加え、混合物を３０分間還流した。反応混合物を、シリカゲルの薄層で濾過した。濾液を濃縮し、次にヘキサンと酢酸エチル（比率  ２．５／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−イソプロポキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを固体（１．５０ｇ、６６％）として得た。
【０１３３】
上記１−（３−イソプロポキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ、２．４８mmol）を、メタノール２０mLに懸濁した。次に１N水酸化ナトリウム溶液（５．０mL）を加えた。混合物を１時間還流した。ＨＰＬＣは、粗混合物の純度が９１．２％であると示した。混合物を１N塩酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、固体（９００mg）を得た。この固体（４０mg）を、更に分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（２５．８mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ６（ｍ／ｅ）の計算値３９５．４４、実測値３９６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例１１
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオンアミドトリフルオロアセタート
【０１３５】
【化２４】
2006528218.tif 000070
【０１３６】
１−（３−イソプロポキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１０）の中間体）２．２０ｇ（５．３８mmol）を含有するＴＨＦ溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４００mg、１０．８mmol）を、氷浴下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に水素化アルミニウムリチウムの別のバッチ（３００mg）を加え、混合物を、全ての出発材料が消失するまで１時間還流した。混合物を氷に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発した後、固体（１．５０ｇ）を、１−（３−イソプロポキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−メタノール（７６％）として得た。
【０１３７】
上記アルコール（６５７mg、１．７９mmol）を、塩化メチレン３０mLに懸濁した。この混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８８８mg、２．０９mmol）を室温で加えた。混合物を、全ての出発物質が消失するまで、室温で２５分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。溶媒を蒸発させた後、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をトルエン３０mLに溶解し、メチル（トリフェニルホスポラニリデン）アセタート（１．５０当量）を加えた。混合物を１時間還流し、次に冷却した。粗溶液を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサンと酢酸エチル（比率  ２／１）を使用するフラッシュクカラムクロマトグラフィーで精製して、オレフィン（７００mg）を得た。
【０１３８】
上記オレフィン（７００mg）をメタノール２０mLに溶解し、触媒量のパラジウム担持炭を加えた。混合物を４５PSIで３時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル１５mLに溶解し、二酸化セレン（８８mg）を加えた。混合物を３０分間還流した。二酸化セレンの別のバッチ（７５mg）を加え、混合物を更に２０分間還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  １／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−イソプロポキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−プロピオン酸メチルエステルを、油状物（１９３mg）として得た。
【０１３９】
上記油状物（１９３mg）を、メタノール中で１N水酸化ナトリウム溶液（２mL）を用いて室温にて加水分解した。１時間後、ＴＬＣが全ての出発材料の消失を示した。混合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３−イソプロポキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−プロピオン酸（１１６mg）を得た。
【０１４０】
上記カルボン酸（７０．３mg）を、ＴＨＦ  ６mLに溶解した。次に−３０℃で、トリエチルアミン（０．０５５mL）を、続いてイソブチルクロロホルマート（０．０３４mL）を加えた。混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次に３０％水酸化アンモニア溶液（０．１５mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に逆相分取ＨＰＬＣで精製して、３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオンアミドを、綿毛状の固体（４７．２mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４２２．５、実測値４２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例１２
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミドトリフルオロアセタート
【０１４２】
【化２５】
2006528218.tif 000071
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブタノール８mL中の１−（３−イソプロポキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸（１９８mg）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、０．１１９mL、１．１０当量）及びトリエチルアミン（０．０８４mL、１．２０当量）を加えた。混合物を３時間還流し、次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、次に蒸発させた。残渣を、塩化メチレン４mLとトリフルオロ酢酸４mLとの混合物に溶解した。混合物を室温で１時間保持し、次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  ２／１）を使用するフラッシュクカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物を得た。この油状物を塩化メチレンに溶解し、エーテル中の塩化水素（気体）を加えた。溶媒を蒸発させた後、黄色の固体を１−（３−イソプロポキシベンゾイル）−４−アミノ−６，７−ジメトキシイソキノリン塩酸塩（１０６mg、２工程で４８％）として得た。
【０１４４】
上記アミン塩酸塩（３２mg、０．０７３mmol）を塩化メチレン５mLに懸濁し、塩化アセチル（０．０２０mL、４．０当量）を加え、続いてピリジン（６．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解した。粗メタノール溶液を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミドを、綿毛状の固体（２５．８mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４０８．４６、実測値４０９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例１３  
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノントリフルオロアセタート
【０１４６】
【化２６】
2006528218.tif 000072
【０１４７】
１−（３−イソプロポキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−メタノール（３．６７ｇ、１０．０mmol）を、塩化メチレン５０mLに懸濁した。次に０℃で、トリエチルアミン（１．５３mL、１１mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．８５mL）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、塩化リチウム（０．８３ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発させた後、淡褐色の固体を、１−（３−イソプロポキシ）ベンジル−４−クロロメチル−６，７−ジ−メトキシイソキノリンとして得た。
【０１４８】
アジ化ナトリウム（２．１０ｇ、３２mmol）を、ＤＭＳＯ  ２０mLに懸濁し、混合物を７０℃に加熱して、澄明な溶液を得た。次に上記塩化化合物（２．５０ｇ、粗）を、加えた。混合物を６５℃で１時間撹拌した。ＭＳは、出発材料の完全な消失を示した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、酢酸エチルとヘキサン（比率  １／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−イソプロポキシ）ベンジル−４−アジドメチル−６，７−ジ−メトキシイソキノリンを固体（１．８５ｇ、２工程で６６％）として得た。
【０１４９】
上記アジド化合物（１．７６ｇ、４．４８９mmol）を、ＴＨＦ  １００mLに溶解した。その溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．０８ｇ、１．１０当量）及び触媒量の１０％パラジウム担持活性炭を加えた。混合物を４０PSIで１時間水素化した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消失を示した。混合物をセライト層に通した。次に溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンで洗浄して、固体を１−（３−イソプロポキシ）ベンジル−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−６，７−ジ−メトキシイソキノリン（１．７５ｇ、２工程で８４％）として得た。
【０１５０】
上記固体（１．７５ｇ、３．７６mmol）を、酢酸エチル３０mLに溶解した。次に二酸化セレン（４１７mg、１．２０当量）を加えた。混合物を１時間還流した。ＴＬＣが多少の残留出発物質を示した。それで二酸化セレンの別の部分（１３９mg）を加え、混合物を更に３０分間還流した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消失を示した。混合物をシリカゲル層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、固体を１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−６，７−ジ−メトキシイソキノリン（１．９２ｇ、１００％）として得た。
【０１５１】
上記固体（１．９２ｇ）を、塩化メチレン５mLに溶解した。次に、トリフルオロ酢酸（１０mL）を加えた。混合物を室温で２時間保持した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン２０mLに溶解した。次にエーテル中の気体塩化水素を加えた。混合物を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。得られた固体を塩化メチレン（５mL）に溶解し、エーテル中の気体塩化水素（２N、１０mL）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。固体を乾燥エーテルで洗浄して、粗生成物（１．５０ｇ）を塩酸塩として得た。ＨＰＬＣは、純度９４．２％であると示した。この物質を、更に逆相分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノントリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値３８０．４７、実測値３８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例１４
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミドトリフルオロアセタート
【０１５３】
【化２７】
2006528218.tif 000073
【０１５４】
塩化メチレン３mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（６５．３mg、０．１５７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８mL）及び無水酢酸（０．０１５mL）を加えた。混合物を６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミドを、綿毛状の固体（５９．２mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４２２．５１、実測値４２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例１５
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミドトリフルオロアセタート
【０１５６】
【化２８】
2006528218.tif 000074
【０１５７】
塩化メチレン４mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（７８．２mg、０．１８７６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３mL）、ニコチン酸（２３．１mg、１．０当量）及びＥＤＣＩ（３９．７mg、１．１０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミドを、綿毛状の固体（２５．９mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４８５．５７、実測値４８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例１６
ピラジン−２−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミドトリフルオロアセタート
【０１５９】
【化２９】
2006528218.tif 000075
【０１６０】
ピラジン−２−カルボン酸（３８．６mg、０．３１mmol）を、塩化メチレン５mLに懸濁した。次に塩化オキサリル（０．０５５mL）及びＤＭＦ  １滴を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。塩化オキサリルの２番目の部分（０．１mL）を加え、混合物を１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、アミン塩（７０．５１mg）を加え、続いてトリエチルアミン（０．１２mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ピラジン−２カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（３０．２mg）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４８６．５６、実測値４８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
実施例１７
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−２−ピリジン−３−イル−アセトアミドトリフルオロアセタート
【０１６２】
【化３０】
2006528218.tif 000076
【０１６３】
塩化メチレン４mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（７０．２mg、０．１５４９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６５mL、３．０当量）、３−ピリジン酢酸（２３．３mg、１．１当量）及びＥＤＣＩ（３４．０mg、１．１０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−２−ピリジン−３−イル−アセトアミドを、綿毛状の固体（４８．６mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４９９．５８、実測値５００．３。
【０１６４】
実施例１８
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミドトリフルオロアセタート
【０１６５】
【化３１】
2006528218.tif 000077
【０１６６】
塩化メチレン４mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（７０mg、０．１５４５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８５mL、４．０当量）、イミダゾール−４−カルボン酸（２０．８mg、０．１８５６mmol）及びＨＢＴＵ（７０mg、０．１８４６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミドを、綿毛状の固体（２５．６mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４７４．５３、実測値４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
実施例１９
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−イソニコチンアミドトリフルオロアセタート
【０１６８】
【化３２】
2006528218.tif 000078
【０１６９】
塩化メチレン４mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（７２．１mg、０．１５９２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４mL）及びイソニコチノイルクロリド塩酸塩（２８．４mg、０．１５９５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−イソニコチンアミドを、綿毛状の固体（７３mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４８５．５５、実測値４８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
実施例２０
モルホリン−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミドトリフルオロアセタート
【０１７１】
【化３３】
2006528218.tif 000079
【０１７２】
塩化メチレン４mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（７０．５mg）の溶液に、トリエチルアミン（０．０８５mL）及び４−モルホリンカルボニルクロリド（０．０１９７mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、モルホリン−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミドを、綿毛状の固体（６０mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ６（ｍ／ｅ）の計算値４９３．５７、実測値４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
実施例２１
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミドトリフルオロアセタート
【０１７４】
【化３４】
2006528218.tif 000080
【０１７５】
塩化メチレン５mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチレン−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（９６mg、０．２１１９mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２５mL）及びトリエチルアミン（０．１５mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミドを、綿毛状の固体（７６．４mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４５８．５６、実測値４５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
実施例２２  
エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミドトリフルオロアセタート
【０１７７】
【化３５】
2006528218.tif 000081
【０１７８】
塩化メチレン５mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（９６mg、０．２１１９mmol）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（０．０３０mL）及びトリエチルアミン（０．１５mL）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミドを、綿毛状の固体（５４mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４７２．５７、実測値４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
実施例２３
【０１８０】
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミドトリフルオロアセタート
【０１８１】
【化３６】
2006528218.tif 000082
【０１８２】
塩化メチレン５mL中の１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン塩酸塩（１６１．７mg、０．３５７９mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８７mL）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０６０mL）を加えた。混合物を−７８℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  １／２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド（１２２mg、６７％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５１２．５１、実測値５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例２４
〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸トリフルオロアセタート
【０１８４】
【化３７】
2006528218.tif 000083
【０１８５】
エタノール６０mL中の粗１−（３−イソプロポキシ）ベンジル−４−クロロメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（７７０mg、２．０mmol）の懸濁液に、シアン化ナトリウム（９８０mg、１０当量）及び水（８mL）を加えた。混合物を２時間還流した。ＭＳは、全ての出発材料が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン（比率  ２／１）を使用するフラッシュクカラムクロマトグラフィーで精製して、対応するニトリル（４２１．７mg）を得た。
【０１８６】
上記ニトリル（３９０．５mg）を、酢酸エチル１５mLに溶解し、二酸化セレン（１３８mg、１．２０当量）を加えた。混合物を１．５時間還流した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  １／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−シアノメチル−６，７−ジ−メトキシイソキノリン（２７７mg）を得た。
【０１８７】
上記１−（３−イソプロポキシ）ベンゾイル−４−シアノメチル−６，７−ジ−メトキシイソキノリン（２６０mg、０．６７mmol）を、エタノール４mLに懸濁した。この混合物に、固体の水酸化ナトリウム（１５０mg）及び水（４mL）を加えた。混合物を２時間還流し、ＴＬＣが出発物質の完全な消失を示した。ＨＰＬＣ分析は、２個の主要生成物を示した。粗混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２個の純粋な画分を得た。遅いほうの保持時間を持つ画分は、〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（１１１．５mg）と同定した。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ６（ｍ／ｅ）の計算値４０９．４５、実測値４１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例２５
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミドトリフルオロアセタート
【０１８９】
【化３８】
2006528218.tif 000084
【０１９０】
この化合物は、〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（実施例２４）の調製における、最終工程の分取ＨＰＬＣ精製中に得られた。早いほうの保持時間を持つ２個の画分のうちの１個は、２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド（１１４mg）と同定した。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（ｍ／ｅ）の計算値４０８．４６、実測値４０９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
実施例２６
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０１９２】
【化３９】
2006528218.tif 000085
【０１９３】
４−フルオロ−３−メチルアニソール（７．３２ｇ、５２．２８mmol）を、四塩化炭素３０mLに溶解した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７７２ｇ、１．０５当量）及びＡＩＢＮ（４２８mg、５％当量）を加えた。混合物を１時間還流し、次に冷却した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、濃重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を除去して、油状物（１３．０ｇ）を得た。粗油状物をエタノール１５０mLに溶解し、シアン化ナトリウム（１２．８ｇ、２６１mmol）を加え、続いて水（２０mL）を加えた。混合物を２．５時間還流した。不溶性物質を濾取し、濾液を濃縮した。残渣を水及びエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、油状物（８．０ｇ）を得た。この油状物をエタノール１２０mLに溶解した。その溶液に、水（４０mL）及び固体の水酸化ナトリウム（２０．９ｇ、１０．０当量）を加えた。混合物を一晩還流して、澄明な溶液を得た。溶媒を蒸発させ、残渣を熱湯２００mLに懸濁した。溶液を冷却し、エーテルで２回抽出した。水層を６N塩酸で酸性化して、次にエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、２−フルオロ−５−メトキシフェニル酢酸（６．５６ｇ、３工程で６８％）を得た。
【０１９４】
２−フルオロ−５−メトキシフェニル酢酸（２．３０ｇ、１２．５mmol）を、α−アミノメチル−（３，４−ジメトキシ）ベンゼン酢酸エチルエステル（塩化メチレン１００mL中のα−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（３．６２ｇ））と混合した。この懸濁液に、トリエチルアミン（３．５mL）、ＨＯＢＴ（１．６８ｇ）及びＥＤＣＩ（２．５２ｇ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、１N塩酸及び塩化メチレンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗油状物（５．２５ｇ）を得た。この油状物を塩化メチレン６０mLに溶解し、五塩化リン（３．９０ｇ、１８．７０mmol）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に氷に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、褐色を帯びた油状物（４．７９ｇ）を得た。この褐色を帯びた油状物を硫黄（４４０mg、１．１０当量）と混合し、混合物を１６５℃に予熱した油浴に入れた。混合物を、気体が全く観察されなくなるまで、１６５℃で２０分間撹拌した。次にエタノール（５０）mLを、高温混合物に加え、溶液を濾過した。濾液を冷却し、１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−４−エトキシカルボニル−６，７−ジメトキシイソキノリン（２．６０ｇ）を得た。
【０１９５】
上記１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−４−エトキシカルボニル−６，７−ジメトキシイソキノリンを、酢酸エチル（２５mL）に溶解し、二酸化セレン（７２３mg）を加えた。混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、１時間還流した。溶液をセライト層で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンと酢酸エチル（比率  ３／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１．２８ｇ）を得た。このエステル（２００mg、０．４８mmol）をメタノール１０mLに懸濁し、１N水酸化ナトリウム溶液（２．０mL）を加えた。混合物を３０分間還流し、溶液を分取ＨＰＬＣに装填し精製して、１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（１３８mg）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１６ＦＮＯ６（ｍ／ｅ）の計算値３８５．３６、実測値３８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例２７
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン塩化水素
【０１９７】
【化４０】
2006528218.tif 000086
【０１９８】
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例２６）の中間体である、１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−４−エトキシカルボニル−６，７−ジメトキシイソキノリン（４．０ｇ、１０mmol）を、ＴＨＦ  ６０mLに溶解した。０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３７１mg、１．０当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消失を示した。混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、固体を得た。固体を乾燥エーテル及びヘキサンで洗浄し、１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（３．１２ｇ、８７％）を得た。
【０１９９】
上記アルコール（３．０ｇ、８．４０mmol）を、塩化メチレン７５mLに溶解した。０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．７１５mL）を加え、続いてトリエチルアミン（１．２８mL、１．１当量）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に塩化リチウム（６９７mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を塩化メチレン及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、淡黄色の固体（３．２５ｇ）を得た。
【０２００】
上記固体（２．０５ｇ）を、アジ化ナトリウム（１．７８ｇ）及びＤＭＳＯ（１５mL）を含有する６５℃に予熱した混合物に懸濁した。混合物を６５℃で２時間撹拌し、溶液を塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサンと酢酸エチル（比率  ２／１）を使用するフラッシュクカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアジド（１．５３ｇ、７３％）を得た。
【０２０１】
上記アジド（１．５３ｇ）を、ＴＨＦ  １００mLに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．０ｇ、１．１５当量）を加え、続いて１０％パラジウム担持活性炭（３５０mg）を加えた。混合物を４０PSIで２時間水素化した。溶液をセライト層で濾過し、溶媒を除去した。残渣を温かい酢酸エチル１００mLに溶解し、二酸化セレン（６１３mg、１．５０当量）を加えた。混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、３時間還流した。混合物をシリカゲル層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンと酢酸エチル（比率  １．５／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１．６９ｇ、３工程で９０％）を得た。
【０２０２】
上記４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル−１−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン（１．６９ｇ）を、塩化メチレン４mLに溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（８mL）を加えた。混合物を室温で２時間保持した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、エーテル中の２N気体塩化水素（６mL）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をまず乾燥させ、次にエーテルで洗浄し、最後に濾過して、塩酸塩（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン（１．５４６ｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値３７０．３４、実測値３７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例２８
Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド
【０２０４】
【化４１】
2006528218.tif 000087
【０２０５】
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２７）（１００．５mg、０．２２６９mmol）を、塩化メチレン５mLに懸濁した。溶液を−７８℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０１９５mL、１．１０当量）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２mL、３．０当量）を加えた。混合物を−７８℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  ４／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド（７０mg、６９％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ６Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４４８．４７、実測値４４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例２９
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド
【０２０７】
【化４２】
2006528218.tif 000088
【０２０８】
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２７）（１００．７５mg、０．２２７３９mmol）を、塩化メチレン６mLに懸濁した。溶液を−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４２mL、１．１０当量）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８mL、３．０当量）を加えた。混合物を−７８℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  １／２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド（４５．６mg、４０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ６Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値５０２．４４、実測値５０３．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
実施例３０
１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０２１０】
【化４３】
2006528218.tif 000089
【０２１１】
４−フルオロ−３−メチルフェノール（１３．１ｇ、１０４mmol）を、アセトン２００mLに溶解した。この溶液に、２−ヨードプロパン（３５．３ｇ、２．０当量）及び炭酸カリウム（２８．６ｇ、２．０当量）を加えた。混合物を一晩還流し、ＴＬＣは幾分の出発材料を示した。２−ヨードプロパンの別の部分（１７．６ｇ）を加え、混合物を、全ての出発材料が消失するまで２４時間還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をエーテル及び１N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、油状物（１７．１ｇ）を得た。この油状物を四塩化炭素６０mLに溶解した。溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９．１２ｇ、１．０５当量）及びＡＩＢＮ（８４０mg）を加えた。混合物を１時間還流した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をエーテルで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、油状物（２６．０３ｇ）を得た。
【０２１２】
上記粗油状物（２３．５ｇ）を、エタノール３００mLに懸濁し、水（５０mL）を加えた。次にシアン化ナトリウム（２３．５ｇ、５．０当量）を加え、混合物を４時間還流した。混合物を濾取した。濾液を濃縮し、次にエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、油状物を得、それをヘキサンと酢酸エチル（比率  １０／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物（７．５ｇ、３工程で４０％）として２−シアノメチル−４−イソプロポキシフルオロベンを得た。このニトリル（７．５ｇ、３８．８７mmol）を、エタノール（１０２mL）に溶解し、次に水酸化ナトリウム（１５．５４ｇ、１０当量）を加え、続いて水（３３．７mL）を加えた。混合物を２４時間還流し、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、エーテルで抽出した。水層を６N塩酸で酸性化して、次に酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル酢酸（７．６２ｇ、９３％）を得た。
【０２１３】
２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル酢酸（４．０ｇ、１８．８７mmol）を、塩化メチレン１００mL中のα−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（５．４７ｇ、１８．８９mmol）と混合した。この混合物に、トリエチルアミン（５．２mL）、ＥＤＣＩ（３．８２ｇ、１．０５当量）及びＨＯＢＴ（２．５４ｇ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、１個の主要なスポットを示した。混合物を、塩化メチレン及び１N塩酸で処理した。有機層を、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、油状物（９，６３ｇ）を得た。この粗油状物を塩化メチレン１５０mLに溶解した。その溶液に、五塩化リン（５．９ｇ、２８．３mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に氷に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を、ブラインで、次に重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、褐色を帯びた油状物（８．４４ｇ）を得た。この油状物を硫黄（６２９mg、１９．６６mmol）と混合し、混合物を１６５℃で２０分間撹拌した。次にエタノール（１００mL）を加え、混合物を濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとヘキサン（１５０mL、比率  ３／１）に懸濁した。不溶性物質を濾取した。濾液を濃縮し、ヘキサンと酢酸エチル（比率  ２．４／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（４．４０ｇ）を得た。
【０２１４】
１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（６５７mg、１．５３８mmol）を、酢酸エチル３mLに溶解し、二酸化セレン（１７１mg）を加えた。混合物を１．５時間還流した。混合物をシリカゲル層に通し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を乾燥させて、粗固体を得、それを更に精製せずに次の工程に持ち込んだ。粗固体の１／３を、メタノール５mLに懸濁し、１N水酸化ナトリウム溶液（２mL）を加えた。混合物を４０分間還流し、次に蒸発させた。残渣を水６mLに溶解し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣに装填し精製して、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（１２６mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２０ＦＮＯ６（ｍ／ｅ）の計算値４１３．４１、実測値４１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
実施例３１
〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸トリフルオロアセタート
【０２１６】
【化４４】
2006528218.tif 000090
【０２１７】
１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１．９５ｇ、４．５７mmol）を、ＴＨＦ  ５０mLに溶解した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３４０mg、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消失を示した。混合物を蒸発させ、残渣を塩化アンモニウムで処理し、次に塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで洗浄し、白色の固体（１．７６ｇ、１００％）を得た。この固体（１．４６４ｇ、３．８０２５mmol）を塩化メチレン５０mLに懸濁し、０℃に冷却した。次にメタンスルホニルクロリド（０．３２３mL、１．１０当量）を加え、続いてトリエチルアミン（０．５２９mL、１．１０当量）を加えた。混合物を０℃で２時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、粗固体（１．１０ｇ）を得た。この固体をＤＭＳＯ  １５mLに溶解し、シアン化ナトリウム（６１４mg、５．０当量）を加えた。混合物を、全ての出発物質が消失するまで、８５℃で１時間撹拌した。混合物を水及び塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥させ、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  １．５／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンジル−４−シアノメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（９５１mg）を得た。
【０２１８】
上記ニトリル化合物（９４０mg、２．３８６mmol）を、エタノール２５mLに懸濁した。次に水（７mL）を加え、続いて水酸化ナトリウム（９５４mg、１０当量）を加えた。混合物を一晩還流し、次に６N塩酸で酸性化した。溶液を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥させ、次に蒸発させて、カルボン酸（９５０mg）を得た。このカルボン酸を塩化メチレン２０mLに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液（０．１５N、２０mL）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に溶媒を蒸発させて、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４酢酸メチルエステルを得た。
【０２１９】
上記エステル（１３３．５mg、０．３１２６mmol）を、酢酸エチル１０mLに溶解した。この溶液に、二酸化セレン（５１．７mg）を加えた。混合物を１．５時間還流した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消失及び２個の主要生成物の形成を示した。混合物をシリカゲル層に通し、濾液を酢酸エチルとヘキサン（比率  １／２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンゾイル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−酢酸メチルエステル（９７．５mg）を得た。このエステルをメタノール５mLに溶解し、１N水酸化ナトリウム溶液（０．２mL）を加えた。混合物を３０分間還流し、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（４９mg）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２ＦＮＯ６（ｍ／ｅ）の計算値４２７．４４、実測値４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例３２
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオン酸トリフルオロアセタート
【０２２１】
【化４５】
2006528218.tif 000091
【０２２２】
１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−酢酸メチルエステル（３６３mg、０．８５mmol）を、ＤＭＦ  ５mLに溶解した。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド（２０９mg、２．２０当量）を加えた。濃赤色の溶液を観察した。この溶液に、ヨウ化メチル（０．１０６mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル１０mLに溶解し、二酸化セレン（９４．５mg）を加えた。混合物を２時間還流し、次にシリカゲル層に通した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、固体（６６．８mg）を得た。この固体（６２mg）をメタノール４mLに溶解し、１N水酸化ナトリウム溶液０．２mLを加えた。混合物を３０分間還流した。粗混合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオン酸（２４mg）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２４ＦＮＯ６（ｍ／ｅ）の計算値４４１．４６、実測値４４２．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
実施例３３
１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０２２４】
【化４６】
2006528218.tif 000092
【０２２５】
塩化メチレン２００mL中の２，６−ジフルオロフェニル酢酸（５．０ｇ、２９．０７mmol）及びα−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（８．４２ｇ、１９．０８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（８．２mL、５８．４mmol）、ＥＤＣＩ（６．１６ｇ、１．１０当量）及びＨＯＢＴ（３．９１ｇ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に塩化メチレン及び１N塩酸で抽出した。有機層を順次、１N塩酸、水、濃重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。ＴＬＣは、１個の主要スポット（酢酸エチルとヘキサン、比率  ２／１）を示した。溶媒を蒸発させた後、油状物（１０．９０ｇ）を得た。この油状物を塩化メチレン１００mLに溶解し、五塩化リン（７．２６ｇ、１．３０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、ブライン及び濃重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、油状物（９．９３ｇ）を得た。この油状物（９．９３ｇ）を硫黄（９８０mg、１．２０当量）と混合し、混合物を１６０℃に予熱した油浴に入れた。暗褐色の溶液を、更なる気体が観察されなくなるまで、１６０℃で３０分間撹拌した。次にエタノール（１５０mL）を加えて、澄明な溶液を得た。この溶液を室温に冷却し、針状結晶を得た。固体を濾過し、エタノールで洗浄して、１−（２，６−ジフルオロ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを、針状結晶（６．８８ｇ、３工程で６１％）として得た。
【０２２６】
上記１−（２，６−ジフルオロ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１５８mg、０．４０９３mmol）を、酢酸５mL中の二酸化セレン（７７．２mg、１．７０当量）と混合した。混合物を２０分間還流し、次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物をシリカゲル層に通した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンと酢酸エチル（比率  ２／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２，６−ジフルオロ）ベンゾイル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを、固体（８５mg）として得た。この固体（２７．０mg）をメタノール３mLに懸濁し、１N水酸化ナトリウム溶液（０．１５mL）を加えた。混合物を１．５時間還流し、次に分取ＨＰＬＣに装填し精製して、１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸（２３．１mg）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２ＮＯ５（ｍ／ｅ）の計算値３７３．３２、実測値３７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
実施例３４
Ｎ−〔１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
【０２２８】
【化４７】
2006528218.tif 000093
【０２２９】
針状結晶１−（２，６−ジフルオロ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０．３３mmol、１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例３３）の中間体）を、乾燥ＴＨＦ  ６０mLに溶解した。この溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３８２mg、１．０当量）を加えた。そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに懸濁した。混合物を塩化メチレン及び塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をエーテルで洗浄し、白色の固体（３．１５ｇ、８９％）を得た。この固体（３．０ｇ、８．６９mmol）を塩化メチレン７５mLに懸濁し、溶液を０℃に冷却した。この溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．７４mL、１．１０当量）及びトリエチルアミン（１．３３mL、１．１０当量）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に塩化リチウム（３６０mg、２．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に塩化メチレン及び水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、固体（３．２９ｇ）を得た。この固体（２．０９ｇ）を、ＤＭＳＯ（１５mL）及びアジ化ナトリウム（１．８０ｇ）を含有する混合物に懸濁した。混合物を６５℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。ロウ状物質を塩化メチレン及び水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサンと酢酸エチル（比率  ２／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２，６−ジフルオロ）ベンジル−４−アジドメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１．６６ｇ）を、白色の固体として得た。
【０２３０】
上記アジド（１．６６ｇ、４．４８mmol）を、ＴＨＦ４０mL中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．９６ｇ、２．０当量）と混合した。触媒量の１０％パラジウム担持炭（３５０mg）を加え、混合物を４０PSIで２時間水素化した。溶液をセライト層で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、ロウ状の物質（１．７９ｇ）を得た。  この物質（１．７９ｇ）を、酢酸エチル４０mLに溶解し、二酸化セレン（５３７mg、１．２０当量）を加えた。混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、３時間還流した。混合物を、シリカゲルの薄層で濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をヘキサンと酢酸エチル（比率  １．６／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル−１−（２，６−ジフルオロ）ベンゾイル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１．５２ｇ）を得た。
【０２３１】
上記４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル−１−（２，６−ジフルオロ）ベンゾイル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１．５２ｇ）を、塩化メチレン３mLに溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（８mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。褐色を帯びた油状物を塩化メチレンに溶解し、エーテル（６mL）中の２N気体塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させ、次にエーテルで洗浄して、４−アミノメチル−１−（２，６−ジフルオロ）ベンゾイル−６，７−ジメトキシイソキノリンを、塩酸塩（１．５２４ｇ、６工程で６４％）として得た。
【０２３２】
上記アミン塩酸塩（１００．３mg、０．２３２７mmol）を、塩化メチレン６mLに溶解した。−７８℃で、トリフルオロスルホン酸無水物（０．０４３mL、１．１０当量）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１２２mL、３．０当量）を加えた。混合物を−７８℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサンと酢酸エチル（比率  ２／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−〔１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを、淡黄色の固体（４４mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ５Ｓ（ｍ／ｅ）の計算値４９０．４０、実測値４９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
実施例３５
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０２３４】
【化４８】
2006528218.tif 000094
【０２３５】
塩化メチレン１００mL中の３−ブロモフェニル酢酸（３．２３ｇ、１５mmol）とα−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（４．３５ｇ、１５mmol）との混合物に、トリエチルアミン（４．５０mL、３２mmol）及びＨＢＴＵ（６．２５ｇ、１６．５mmol）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。得られた溶液を、塩化メチレン及び１N塩酸で抽出した。有機層を、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗物質（６．３０ｇ）を得た。ＴＬＣは良好な純度を示した。この物質（６．３０ｇ、１４mmol）を塩化メチレン１００mLに溶解し、五塩化リン（５．８４ｇ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷に注いだ。溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を、ブライン及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、褐色を帯びた油状物（６．６２ｇ）を得た。この油状物（６．６２ｇ）を硫黄（５８８mg、１．２０当量）と混合し、混合物を、気体が全く観察されなくなるまで、１６５℃で２０分間撹拌した。混合物を高温エタノールを加えて処理した。不溶性物質を濾取し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を、酢酸エチルとヘキサン（比率  １／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−ブロモ）ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−カルボン酸エチルエステル（３．２０ｇ）を、固体として得た。
【０２３６】
上記１−（３−ブロモ）ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．４６５１mmol）を、トリエチルアミン５mLに溶解した。この溶液に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３８mg、４．０当量）、酢酸パラジウム（１０mg、０．１当量）及びトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（１４．１mg、０．１０当量）を加えた。混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに懸濁し、混合物をセライト層に通した。濾液を濃縮し、次に酢酸エチルとヘキサン（比率  １／１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−トランス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−カルボン酸エチルエステルを、固体（１８８mg、８５％）として得た。
【０２３７】
上記固体（９７mg）を、酢酸エチル１０mLに溶解し、二酸化セレン（３４．８mg）を加えた。混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、１．５時間還流した。混合物をシリカゲル薄層で濾過し、濾液を濃縮して固体（７８mg）を得た。この固体（７８mg）を塩化メチレン３mLに溶解し、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、エーテル中の気体塩化水素を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて、塩酸塩（６９．６mg）を得た。塩酸塩（６９．６mg）を乾燥ＴＨＦ  ５mLに懸濁し、溶液を２０℃に冷却した。この溶液に、イソブチルクロロギ酸（２４．２mg、１．２０当量）、トリエチルアミン（４４．７mg、３．０当量）及びピロリジン（２１mg、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール３mLに溶解し、０．５N水酸化リチウム溶液（１mL）で処理した。ＴＨＦ２滴を加えて、均質な溶液を得、混合物を室温で１時間撹拌した。粗混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（２３mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ６（ｍ／ｅ）の計算値４６０．４９、実測値４６１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例３６
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロアセタート
【０２３９】
【化４９】
2006528218.tif 000095
【０２４０】
１−（３−トランス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−カルボン酸エチルエステル（１６５mg）を、メタノールとＴＨＦとの混合物（比率  ４／１、２５mL）に溶解した。触媒量の１０％パラジウム担持炭を加え、混合物を３５PSIで１時間水素化した。得られた溶液をセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残渣（１５８mg）を酢酸エチル１０mLに溶解した。二酸化セレン（４５mg、１．２０当量）を加え、混合物を、全ての出発材料が消費されるまで２時間還流した。溶液をシリカゲル薄層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて、酸化生成物（１６３mg）を得た。この物質（１６３mg）を塩化メチレン４mLに溶解し、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をまず真空下で乾燥させ、次に塩化メチレンに溶解し、エーテル中の気体塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥させて、塩酸塩（１３８mg）を得た。この塩酸塩（８８．５mg）をＴＨＦ  ６mLに懸濁した。−２０℃で、イソブチルクロロギ酸（０．０３０mL、１．２０当量）、トリエチルアミン（０．１０３mLｇ、４．０当量）及びピロリジン（０．０４０mL、２．５０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をメタノール４mLに溶解した。この溶液に、０．５N水酸化リチウム（１mL）及びＴＨＦ２滴を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣに装填して精製し、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸を、綿毛状の固体（６０mg）として得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６（ｍ／ｅ）の計算値４６２．５１、実測値４６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例３７
１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２４２】
【化５０】
2006528218.tif 000096
【０２４３】
１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１）の調製における中間体）（５５０mg、１．１５５mmol）を、ＴＨＦ  ５mL中のＮ−メチルモルホリン（０．３２mL、２．９mmol）と混合した。混合物を−１２℃で撹拌し、イソブチルクロロギ酸（０．１５５mL、１．１９mmol）を加えた。混合物をその温度で７分間撹拌し、次にＤＭＦ５mL中の樹脂結合１−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−ベンゾフェノン（１．０ｇ、１．６mmol／ｇ）の懸濁液を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に濾過した。琥珀色の樹脂状固体を、ジクロロメタン（３×１０mL）で洗浄し、続いてエーテル洗浄（３×１０mL）を行った。この物質を真空下で乾燥させて、樹脂結合活性化エステル（１．５４ｇ、エステルの１．１４７mmolに相当）を得た。
【０２４４】
上記樹脂結合活性化エステル（２２５mg、０．１９mmol）を、ジクロロメタン３mLに懸濁した。次にイソプロピルアミン（０．０３５mL、０．４mmol）を加え、混合物をアルゴン流下で１５分間振とうした。混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロロメタン（３×１mL）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣を、１N水酸化ナトリウム溶液０．５mLを含有するメタノール１mLに溶解した。混合物を、けん化が完了するまで４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、アセトニトリル及び水で溶離する逆相Ｃ１８  ＨＰＬＣシステムで精製した。純粋な所望の画分を乾燥させて、１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物を、綿毛状の固体（３０mg）として得た。
【０２４５】
実施例３８
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２４６】
【化５１】
2006528218.tif 000097
【０２４７】
樹脂結合活性化エステル（１−〔３−（イソプロピル−カルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物（実施例３７）の調製における中間体）（２２５mg、０．１９mmol）を、塩化メチレン３mL及びチオモルホリン（０．４mmol）０．０４mLと合わせた。混合物を室温で１５分間振とうした。混合物を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残渣を、１N水酸化ナトリウム溶液０．５mL及びテトラヒドロフラン数滴を含有するメタノール１mLに溶解することによりけん化した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、綿毛状の固体（３０mg）として得た。
【０２４８】
実施例３９
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物
【０２４９】
【化５２】
2006528218.tif 000098
【０２５０】
樹脂結合活性化エステル（１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物（実施例３７）の調製における中間体）（２２５mg、０．１９mmol）を、塩化メチレン３mL及びα−メチルベンジルアミン（０．４mmol）０．０５mLと合わせた。混合物をアルゴン下で室温にて１５分間振とうした。混合物を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残渣を、１N水酸化ナトリウム溶液０．５mL及びテトラヒドロフラン数滴を含有するメタノール１mLに溶解することによりけん化した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、綿毛状の固体（３０mg）として得た。
【０２５１】
実施例４０
１−｛３−〔（エチル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２５２】
【化５３】
2006528218.tif 000099
【０２５３】
樹脂結合活性化エステル（１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物（実施例３７）の調製における中間体）（２２５mg、０．１９mmol）を、塩化メチレン３mL及びエチルメチルアミン（０．４mmol）０．０３５mLと合わせた。混合物をアルゴン下で室温にて１５分間振とうした。混合物を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残渣を、１N水酸化ナトリウム溶液０．５mL及びテトラヒドロフラン数滴を含有するメタノール１mLに溶解することによりけん化した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１−｛３−〔（エチル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、綿毛状の固体（２７mg）として得た。
【０２５４】
実施例４１
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２５５】
【化５４】
2006528218.tif 000100
【０２５６】
樹脂結合活性化エステル（１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物（実施例３７）の調製における中間体）（２２５mg、０．１９mmol）を、塩化メチレン３mL及びＮ−フェニルピペラジン（０．３８８mmol）０．０６０mLと合わせた。混合物をアルゴン下で室温にて１５分間振とうした。混合物を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残渣を、１N水酸化ナトリウム溶液０．５mL及びテトラヒドロフラン数滴を含有するメタノール１mLに溶解することによりけん化した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、綿毛状の固体（３０mg）として得た。
【０２５７】
実施例４２
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２５８】
【化５５】
2006528218.tif 000101
【０２５９】
星印は、キラル炭素を意味する。
【０２６０】
１−（３−カルボキシメトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１）の調製における中間体）（１００mg、０．２１mmol）を、ＴＨＦ  ３mLに溶解し、撹拌溶液を−１０℃に冷やした。次にイソブチルクロロギ酸（０．３５mL、０．２６９mmol）を、続いてトリエチルアミン（０．０９mL：０．６４４mmol）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、次に少量のＴＨＦ中の（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（０．０３２mL、０．２５mmol）を加えた。冷却浴を５分後に取り外し、混合物を周囲温度で７５分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水（１０mL）と酢酸エチル（５mL）に分配した。有機相を水５mLで２回洗浄し、水性ウオッシュを酢酸エチル５mLで１回逆抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗油状物を得、それをクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）で精製して、精製したアミド約２５mgを得た。このアミドエチルエステル（２２mg、０．０４０５mmol）を、メタノール０．５mLに溶解した。撹拌溶液を、０．１N水酸化ナトリウム溶液０．１mLで処理した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次に少量の酢酸に溶解した。粗生成物をＣ１８逆相ＨＰＬＣシステムで精製して、６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、白色の泡状物（１５mg）として得た。
【０２６１】
実施例４３
１−（３−イソブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２６２】
【化５６】
2006528218.tif 000102
【０２６３】
エタノール５mL中の１−（３−ヒドロキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン（２５０mg、０．６８mmol、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１）の調製における中間体）の溶液に、エタノール３mL中のナトリウム１８mgを含有する溶液を加えた。溶液を室温で約１０分間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣を真空下で乾燥させて、黄色の固体をフェノールのナトリウム塩（２８０mg）として得た。この固体（１４０mg、０．３４mmol）を、乾燥ＤＭＦ  １mLに溶解し、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１mL、０．９２mmol）を加えた。混合物を４５℃で３０分間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をメタノールとＴＨＦ（容量比率  １／１）に溶解し、１N水酸化ナトリウム溶液（１．０mL）で処理した。混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。得られた溶液を酢酸（３．４mmol）０．２mLで処理した。乳白色の混合物を酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗油状物（２００mg）を得、それを逆相ＨＰＬＣで精製して、カルボン酸を褐色の固体（６１mg）として得た。カルボン酸を酢酸０．５mLに溶解し、二酸化セレン（２０mg、０．１８mmol）で処理した。混合物を１１５℃で４５分間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、次に逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３−イソブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、黄色の固体（３５mg）として得た。
【０２６４】
実施例４４
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２６５】
【化５７】
2006528218.tif 000103
【０２６６】
エタノール５mL中の１−（３−ヒドロキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン（２５０mg、０．６８mmol、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例１）の調製における中間体）の溶液に、エタノール３mL中のナトリウム１８mgを含有する溶液を加えた。溶液を室温で約１０分間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣を真空下で乾燥させて、黄色の固体をフェノールのナトリウム塩（２８０mg）として得た。この固体（１４０mg、０．３４mmol）を、乾燥ＤＭＦ  １mLに溶解し、２−ブロモブタン（０．１mL、０．９１mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をメタノールとＴＨＦ（２mL、容量比率  １／１）に溶解し、１N水酸化ナトリウム溶液（１．０mL）で処理した。混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をブライン（２０mL）に溶解した。得られた溶液を酢酸０．２５mLで処理した。乳白色の混合物を酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、カルボン酸を得た。このカルボン酸を酢酸０．５mLに溶解し、二酸化セレン（２０mg、０．１８mmol）で処理した。混合物を１１５℃で４５分間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を濃縮し、次に逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、黄色の固体（３５mg）として得た。
【０２６７】
実施例４５
１−〔３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２６８】
【化５８】
2006528218.tif 000104
【０２６９】
酢酸エチル１０mL中の１−（３−ヒドロキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン（３６７mg、１．０mmol）の溶液に、二酸化セレン（１６６mg、１．５０mmol）を加え、混合物を、全ての出発材料が消費されるまで１．５時間還流した。混合物をシリカゲル層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、固体を１−（３−ヒドロキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン（３７０mg）として得た。この固体（３２５mg、０．８５mmol）をＤＭＦ３mLに溶解し、撹拌溶液を炭酸カリウム（３００mg、２．１７mmol）で、続いてｔ−ブチル−２−ブロモイソブチラート（２１０mg、０．９４mmol）で処理した。得られた混合物を加熱（油浴中で５０℃）し、２５時間撹拌した。質量スペクトル及びＴＬＣは所望の生成物への部分的変換を示し、追加の炭酸カリウム（３３０mg、２．１７mmol）及びイソブチラート（２１０mg、０．９４mmol）を加えた。混合物を更に２５時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０mL）とブライン（２５mL）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得、それを酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、イソブチラート２４８mgを黄色の油状物として生成した。
【０２７０】
上記黄色の油状物をジクロロメタン３mLに溶解し、トリフルオロ酢酸１mLで処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を気体塩化水素で３分間処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過して、潮解性固体約２５０mgを、１−〔３−（２−メチル−２−カルボキシ）エトキシ〕ベンゾイル−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリンとして得た。Ｈ−ＮＭＲは、溶媒和物としてエチルエーテルを含有する純粋な生成物を示唆していた。
【０２７１】
上記カルボン酸（１１５mg、０．２２８mmol）を、乾燥ＴＨＦ（３mL）に溶解し、トリエチルアミン１００μｌ（０．７１７mmol）を加えた。混合物を−１０℃で撹拌し、イソブチルクロロギ酸（３７μl、０．２８５mmol）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、次にピロリジン（２２μl、０．２６３mmol）を加えた。混合物をその温度で１０分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。混合物を室温で６６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（５mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を順次、ブライン（５mL）、酢酸を数滴を含有する水、最後にブラインで洗浄した。各水相を酢酸エチル（３mL）１回で再び抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粗混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のアミドを橙色の油状物（４０mg）として得、並びに回収された出発材料カルボン酸（４５mg）を得た。
【０２７２】
上記アミド（４０mg、０．０６３mmol）を、メタノール（１mL）と１．０N水酸化ナトリウム０．２mLとの混合物で室温にて１７時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をまず酢酸に溶解し、次に逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１−〔３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、無色の泡状物（２５mg）として得た。
【０２７３】
実施例４６
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２７４】
【化５９】
2006528218.tif 000105
【０２７５】
乾燥ＴＨＦ３mL中の１−〔３−（２−メチル−２−カルボキシ）エトキシ〕ベンゾイル−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン塩酸塩（１１５mg、０．２２８mmol、１−〔３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物（実施例４５）の調製における中間体）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１００μl、０．７１７mmol）を加え、混合物を−１０℃に冷やした。次にイソブチルクロロギ酸（３７μl、０．２８５mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。イソプロピルアミン（２３μl、０．２７mmol）を加え、溶液を室温で６６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残部を塩化メチレン（２０mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、澄明の橙色の油状物（約１２０mg）を得た。この油状物質をメタノール（１．５mL）に溶解し、１．０N水酸化ナトリウム水溶液０．５mLで処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、冷凍庫で１６時間保存し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ピンク色の固体を、１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物（５１mg）として得た。
【０２７６】
実施例４７
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２７７】
【化６０】
2006528218.tif 000106
【０２７８】
α−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（１１．９ｇ、４１．２mmol）を、ＤＭＦ（２５０mL）中の３−アロキシフェニル酢酸（８．３ｇ、４３．２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２５mL、１４３mmol）及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７．２ｇ、４５mmol）と混合した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２５０mL）と１N塩酸（１５０mL）に分配した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンの別の部分で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムから乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、アミドを淡黄色の油状物（１６．０ｇ）として得た。
【０２７９】
上記アミド（１５．５ｇ、３６．２５mmol）を、ジクロロメタン１５０mLに溶解し、ＰＣｌ５  １３ｇ（６２．４mmol）を用いて撹拌しながら処理した。撹拌を、ＣａＳＯ４乾燥管中で１７時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン２５０mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００mLに分配した。有機相をブラインで洗浄した。各水相をジクロロメタンの別の部分で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、閉環物質ジヒドロイソキノリンを、橙色の油状物（１５ｇ）として得た。
【０２８０】
上記ジヒドロイソキノリンを、硫黄元素１．８ｇ（５６mmol）と合わせ、撹拌混合物を１時間油浴中で１５５℃にて加熱し、その間に混合物は暗色の高粘度のペーストになった。混合物を５０℃に冷却し、エチルアルコール１５０mLと共に撹拌した。少量の黄色の沈殿物を、セライト層での濾過により除去した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物）で精製して、１−（３−アロキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン（４．１ｇ）並びに１−（３−アロキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン（１５０mg）を生成した。
【０２８１】
上記１−ベンゾイルイソキノリン（１５０mg、０．３４mmol）を、メタノール５mL、ＴＨＦ  ２mL及び１．０M水酸化ナトリウム溶液１．０mLと合わせた。混合物を室温で２時間、次に４２℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次に少量のメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、黄褐色の固体（２５mg）として得た。
【０２８２】
実施例４８
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
【０２８３】
【化６１】
2006528218.tif 000107
【０２８４】
３−フェニル酢酸を、気体塩化水素を含有するメタノール中で還流した。得られたメチルエステルを、炭酸カリウムを含有するＤＭＦ中のｎ−臭化ブチルを用いてアルキル化した。メチルエステルを、最後に１．０N水酸化ナトリウム溶液を用いて還流エタノール中でけん化して、３−ブトキシフェニル酢酸を得た。
【０２８５】
上記３−ブトキシフェニル酢酸（４４０mg、２．１１mmol）を、ＤＭＦ  ３０mL中のα−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（５８０mg、２．０mmol）と混合した。次にＨＢＴＵ（８３７mg、２．２mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２２mL、７．０mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残部を酢酸エチル（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５mL）に分配した。酢酸エチルをブラインで、次に０．５M塩酸３５mLで、再びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物約１ｇを得、それを酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アミドをを淡黄色の液体（８６０mg）として生成した。
【０２８６】
上記アミド（８６０mg、１．９４mmol）を、五塩化リン７００mg（３．３６mmol）とジクロロメタン５０mL中で合わせ、混合物をＣａＳＯ４乾燥管中で１７時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）とジクロロメタン（７５mL）とに分配した。抽出物を硫酸ナトリウムから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、琥珀色の油状物をジヒドロイソキノリン（８２５mg）として得た。
【０２８７】
ジヒドロイソキノリン（８２５mg、２mmol）を、硫黄１００mg（３．１mmol）と合わせ、混合物を加熱し、油浴中で１５５℃にて４５分間撹拌した。ペーストを冷却し、エチルアルコール３mLと共に撹拌し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾固して、暗色の油状物（８００mg）を得た。この油状物を酢酸２５mLに溶解し、二酸化セレン２６０mg（２．３４mmol）で処理し、混合物を加熱（１２２℃、油浴）し、４５分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の油状物９００mgを得、それを、酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物で溶離するシリカゲルで精製した。画分のうちの一個は、所望の物質を多く含んでおり、黄色の結晶２０５mgを沈殿した。所望の物質を含有する他の画分を、蒸発させて、追加の１−（３−ブトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン２６０mgを生成した。
【０２８８】
上記中間体、１−（３−ブトキシベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−４−エトキシカルボニルイソキノリン（３９０mg、０．８９mmol）を、エタノール（１０mL）、ＴＨＦ（５mL）及び４N  水酸化ナトリウム（１mL）の溶液に溶解した。混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、還流した。溶媒を蒸発させ、水２５mLを加えた。溶液をエチルエーテル（２×１０mL）で洗浄した。水相を、１．０N塩酸４mLを加えることにより中和した。乳白色の混合物を酢酸エチル各２５mLで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の固体３５０mgを得、それをエチルエーテル２５mL中で撹拌した。固体を濾過し、冷エチルエーテルで洗浄して、カルボン酸３１０mgを、黄色の固体１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸として生成した。
【０２８９】
実施例４９
１−（３−フラン−２−イル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２９０】
【化６２】
2006528218.tif 000108
【０２９１】
酢酸５mL中の１−（３−ブロモベンジル）−６，７−ジメトキシ−４−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．４６mmol、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸（実施例３５）の調製における中間体）の混合物に、二酸化セレン（６５mg、０．５８５mmol）を加えた。撹拌混合物を油浴中で１２０℃にて４５分間加熱し、その時点でＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、僅かに極性の少ない生成物への完全な変換を示した。粗混合物をセライトで濾過し、少量の酢酸で洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（２０mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（３−ブロモベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−４−カルボン酸エチルエステルを、黄色の結晶（１２５mg、６１％）として得た。
【０２９２】
中間体、１−（３−ブロモベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−４−カルボン酸エチルエステル（１７０mg、０．３８mmol）と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４８mg、０．０４１５mmol）を、ＤＭＦ  １０mL中で合わせ、混合物をアルゴン下で室温にて１５分間撹拌した。次に２−フランボロン酸（７５mg、０．６７mmol）及び炭酸カリウム（２００mg、１．４４７mmol）を加え、反応混合物を油浴（１２０℃）中で激しく撹拌しながら１７時間加熱した。ＴＬＣ分析は極性のより大きな生成物には緩慢な反応を示したので、追加の２−フランボロン酸（２５mg、０．０２１６mmol）、Ｐｄ（０）試薬及び炭酸カリウム（１００mg、０．７２mmol）を、反応混合物に加え、加熱を４２時間再開した。加熱を停止し、混合物を周囲温度で更に７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）とジクロロメタン（２５mL）とに分配した。有機相を順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘキサン）に付して、出発材料の臭化物及び所望の２−フラン誘導体を含有する混合物約３７mgを得た。この混合物を１．０N水酸化ナトリウム溶液０．４mLとエチルアルコール１mL中で合わせた。混合物を、けん化が完了するまで、還流した。冷却した水溶液を水で希釈し、エチルエーテル（３mL）で２回抽出した。水層を、１．０M塩酸０．４mLを加えることにより中和した。乳白色の混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリムで乾燥させ、蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、１−（３−フラン−２−イル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、褐色の半固体（２５mg、５６％）として得た。
【０２９３】
実施例５０
６，７−ジメトキシ−１−（３−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２９４】
【化６３】
2006528218.tif 000109
【０２９５】
１−（３−ブロモベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−４−カルボン酸エチルエステル（実施例４９の調製における中間体）（１７０mg、０．３８mmol）と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４８mg、０．０４１５mmol）を、ＤＭＦ  １０mL中で合わせ、混合物をアルゴン下で室温にて１５分間撹拌した。次に２−チオフェンボロン酸（８６mg、０．６７mmol）及び炭酸カリウム（２００mg、１．４５mmol）を加え、反応混合物を油浴中で１２０℃にて激しく撹拌しながら１７時間加熱した。追加量の２−チオフェンボロン酸（４５mg、０．３５mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５mg、０．０２２mmol）及び炭酸カリウム（１００mg、０．７２５mmol）を加えた。撹拌を１２０℃で、４２時間続けた。反応混合物を真空下で５０℃にて蒸発乾固し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）とジクロロメタン（１００mL）とに分配した。有機相を無水硫酸ナトリムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルエーテル／ヘキサン）により精製して、チオフェン誘導体を、黄色の粉末（６８mg、４４％）として得た。
【０２９６】
上記粉末（６５mg、０．１４５mmol）をエチルアルコール２mLに溶解し、１N水酸化ナトリウム溶液０．６mLを加えた。混合物を、揮発性溶媒が沸騰して取り除かれるように、還流した。水を少量ずつ３０分かけて加えた。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＯＡｃ）による分析は、粗混合物への完全な転換を示し、それを逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６，７−ジメトキシ−１−（３−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物を、淡黄色の粉末（２０．１mg）として得た。
【０２９７】
実施例５１
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾリジン−３，５−ジオン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０２９８】
【化６４】
2006528218.tif 000110
【０２９９】
１−（３−イソプロポキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−メタノール（３６８mg、１．０mmol、実施例１１の調製における中間体）を、ＴＨＦ  １０mL中のｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）カルバマート（２８０mg、１．２mmol）及びトリフェニルホスフィン（３１５mg、１．２mmol）と合わせた。撹拌溶液をアルゴン下で−２０℃に冷やし、ＴＨＦ  ２mL中のジエチルアゾジカルボキシラート（０．１９mL、１．２mmol）を、シリンジを介して滴加した。混合物を−２０℃で５分間、次に−５℃で６０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（５０mL）と水（２５mL）に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサンと酢酸エチルとの勾配混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、カルバマートを無色の油状物（４６０mg）として得た。
【０３００】
上記カルバマート（４６０mg、０．７９mmol）を、ジクロロメタン２mLとトリフルオロ酢酸２mLから成る溶液と合わせ、溶液を室温で６時間撹拌した。蒸発乾固した後、残渣をジクロロメタン（２５mL）と１N水酸化ナトリウム（２０mL）に分配した。有機相を硫酸ナトリウムから乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、ヒドロキシアミン誘導体を淡黄色の油状物（２９５mg）として生成した。
【０３０１】
上記ヒドロキシアミン誘導体（２９０mg、０．７５８mmol）を、乾燥ＴＨＦ  ５mLに溶解し、０℃に撹拌しながら冷やした。次にＴＨＦ  １mL中のＮ−クロロカルボニルイソシアナート（０．０６３mL、０．８３７mmol）を滴加し、溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし（１０mL）、次にジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、オキサジアゾリデンジオンを白色の固体（３５０mg）として生成した。
【０３０２】
上記白色の固体（１２０mg、０．２６４mmol）を、酢酸エチル５mLに溶解し、二酸化セレン３６mg（０．３２４mmol）で処理し、６０分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過助剤に通し、蒸発乾固し、残渣をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ精製に付して、標記化合物を、白色の粉末（３５mg）として得た。
【０３０３】
実施例５２
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−チアゾリジン−２，４−ジオン；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０３０４】
【化６５】
2006528218.tif 000111
【０３０５】
１−（３−イソプロポキシベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−メタノール（３．５５ｇ、９．６６mmol、実施例１１の調製における中間体）を、塩化メチレン５０mLに溶解し、撹拌しながら、０℃に冷やした。次にトリエチルアミン（１．５mL、１０．７mmol）を、続いてメタンスルホニルクロリド（０．８２５mL：１０．６mmol）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、塩化リチウム（１ｇ、２３．５mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を１７時間続けた。反応混合物を、ブライン（５０mL）と追加の塩化メチレン１００mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、クロリド誘導体をベージュ色の半固体（３．６ｇ）として得た。
【０３０６】
上記クロリド（３８５mg、１mmol）をＴＨＦ（５mL）に溶解し、水素化ナトリウム８０mg（６０％油中分散、２mmol）を加えた。５分以内に、白色の固体が溶液から現れ、それをＤＭＦ（５mL）の少量ずつの添加により溶解した。混合物を５０℃で２時間撹拌しながら温めた。橙赤色の溶液を室温に冷却し、ＴＨＦ  ３mL中の２，４−チアゾリジン−ジオン１２０mg（１．０２mmol）を加え、混合物を室温で６６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（２５mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、橙色の油状物（４６０mg）を得て、それをそのまま次の反応に使用した。
【０３０７】
上記粗化合物（４５５mg、０．９７mmol）を、酢酸エチル（１０mL）に溶解し、加熱還流し、ＳｅＯ２（１．０８mmol）の存在下で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過助剤のプラグに通した。濾液を蒸発させて、残渣をメタノール約１０mLに溶解した。このメタノール溶液の１／２を、精製のために逆相分取ＨＰＬＣに付して、標記化合物（２５mg）をベージュ色の粉末として得た。
【０３０８】
実施例５３
（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン
【０３０９】
【化６６】
2006528218.tif 000112
【０３１０】
乾燥ＴＨＦ  ５mL中の１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−酢酸メチルエステル（２００mg、０．４６７mmol、実施例３１の調製における中間体）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M水素化アルミニウムリチウム溶液０．５mLを、アルゴン下で撹拌しながら加えた。室温で１５分間撹拌した後、混合物を５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５mLで処理した。液体を、高粘度の白色の沈殿物からデカントした。液体層を酢酸エチル２５mLで希釈し、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液２０mLで、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アルコールを淡黄色の油状物（１９５mg）として得た。
【０３１１】
上記粗化合物（１９５mg）を、酢酸エチル５mLに溶解し、撹拌溶液を油浴中で７８℃に加熱し、二酸化セレン９０mg（９０mg、０．８１mmol）を加え、混合物を９０分間還流した。混合物を冷却し、シリカゲルカラムに付し、酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物で溶離し、適切な画分を蒸発させて、標記化合物を無定形の固体（４５mg）として得た。多少純粋ではない画分の回収により、より粗な生成物９０mgを更に得て、それを更なる精製のために保留した。
【０３１２】
実施例５４
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０３１３】
【化６７】
2006528218.tif 000113
【０３１４】
ナトリウム元素（１５mg、０．６５mmol）を加え、メタノール５mLと共に撹拌した。上述したように調製したナトリウムメトキシド溶液を、メタノール５mL中の１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ）ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−酢酸メチルエステル（１８８mg、０．４４mmol、実施例３１の調製における中間体）の溶液に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ  ５mLに溶解し、得られた鮮紅色の溶液を５℃に冷却した。次に１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０７０mL）を加え、混合物を５℃で２０分間、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。粗混合物を、酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物の溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルキル化物質３３mg並びに出発材料５０mgを得た。
【０３１５】
上記アルキル化エステル（３０mg、０．６２mmol）を、酢酸エチル１mLに溶解し、二酸化セレン１２mg（０．１０８mmol）で処理し、６０分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライト層で濾過し、次に蒸発させた。残渣を、１／１  酢酸エチルとヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ケトン３０mgを得た。
【０３１６】
上記ケトン（３０mg、０．６mmol）を、メタノール２mLに溶解した。混合物を還流し、１N水酸化ナトリウム溶液１mLを加えた。１５分間還流した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１mL）に溶解した。混合物を１N塩酸１．０mLを用いて酸性化した。乳白色の混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物２３mgを得た。
【０３１７】
実施例５５
１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０３１８】
【化６８】
2006528218.tif 000114
【０３１９】
２，４−ジフルオロフェノール１３ｇ（１００mmol）を、アセトン１００mLに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５５ｇ、４００mmol）で、続いてヨードメタン（２５mL、４００mmol）で処理し、混合物を室温で約６６時間撹拌した。混合物を真空下で大部分乾固させ、残渣をジクロロメタン（１５０mL）に溶解し、ブライン（１００mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、ジフルオロアニソール６．１ｇを、無色の液体として得た。この化合物を、実施例５６の調製に記載された同様の手順を用いて、２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル酢酸に変換した。
【０３２０】
α−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（実施例３０の調製における中間体）（１．２５ｇ、４．３３mmol）、２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル酢酸（０．８ｇ、３．９５mmol）、ＨＢＴＵ  １．８ｇ（４．７４５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン２．３mL（１３．２mmol）を、ＤＭＦ  ２５mL中で合わせ、溶液を室温で１７時間撹拌した。得られた混合物を、アルゴン下で５０℃に２４時間温めた。混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（１００mL）と１N  ＨＣｌ（５０mL）に分配した。酢酸エチル溶液を、５％Ｋ２ＣＯ３（水溶液）で、次にブライン（５０mL）で洗浄した。各水層を酢酸エチル５０mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、残渣を酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アミドを白色の固体（１．１０ｇ）として得た。
【０３２１】
上記アミド（１．０５ｇ、２．４mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２  ５０mL中の五塩化リン（０．８ｇ、３．８４mmol）と合わせ、混合物を硫酸カルシウム乾燥管中で室温にて３６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次にジクロロメタン１００mLに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）５０mLで２回、続いてブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ジヒドロイソキノリン１．０５ｇを琥珀色の油状物として得た。
【０３２２】
上記ジヒドロイソキノリン（１．０５ｇ、２．４mmol）を、塩化メチレン１０mL中の硫黄（１２０mg、３．７４mmol）と合わせ、溶媒をゆっくりと蒸発させて、均質なペーストを得、それを電磁式撹拌機を用いて１時間１５分間撹拌しながら油浴中で１５５℃にて加熱した。混合物を冷却し、エチルアルコール２５mL中で撹拌し、セライトで濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン溶離）により精製して、イソキノリン３３０mgを白色の固体として得た。
【０３２３】
上記イソキノリン（３２０mg、０．７６６mmol）を、酢酸エチル１０mLに溶解し、ＳｅＯ２  ２４０mg（２．１６mmol）で処理し、混合物を３時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固し、次に酢酸エチル及びヘキサンから結晶化させて、ケトン（２９５mg）を黄色の固体として生成した。この黄色の固体（２９０mg、０．０６７mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解し、溶液を加熱還流した。次に１０N  ＮａＯＨ  ０．２mLを加え、混合物を油浴中で１００℃にて加熱した。エタノールを、水を加えてゆっくりと沸騰させて取り除いた。加熱を２０分間続け、混合物を冷却し、濾過し、蒸発させて、残留エタノールを取り除いた。混合物を水２５mLで希釈し、エチルエーテルで抽出して中性の不純物を取り除いた。水溶液を、０．１N  ＨＣｌを加えて、ｐＨ４．１に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。固体を少量のＴＨＦに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。
【０３２４】
実施例５６
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０３２５】
【化６９】
2006528218.tif 000115
【０３２６】
２，４−ジフルオロフェノール１８．５ｇ（１４１mmol）を、アセトン１５０mLに溶解し、炭酸カリウム（０．５６mol）を、続いて２−ヨードプロパン４２mL（０．４２mol）を撹拌しながら加え、混合物を機械式撹拌下２０時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過助剤で濾過し、濾液を蒸発（３５℃で）させた。残渣をジクロロメタン２５０mLと１N  ＮａＯＨ  １００mLに分配し、有機相をブラインで洗浄した。各水相をジクロロメタンの部分で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色の油状物２２ｇを得た。
【０３２７】
１，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシベンゼン２２ｇ（１４０mmol）を、新たに蒸留したＴＨＦ  １７５mLに溶解し、撹拌混合物をアルゴン下で−７８℃に冷やした。シクロヘキサン（２１５mmol）中の１．３M  ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液１６５mLを、カニューレによりアルゴン圧下で、ゆっくりと（２０分間かけて）加えた。添加が完了したとき、混合物を−７５℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１９mL：２４５mmol）及びＴＨＦ（２５mL）の溶液を、撹拌混合物に一度に全て加えた。温度を−４０℃に上げ、そして沈静化した。次に混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物をヘキサン２００mL、飽和塩化アンモニウム水溶液２００mLと共に撹拌した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、水相を酢酸エチル２００mLで更に抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて、粗アルデヒド２４ｇを得、それを酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。この方法により精製されたアルデヒド１４．６ｇを、淡緑色の油状物として得た。
【０３２８】
アルデヒド１６．３ｇ（８１．４２mmol）を乾燥ＴＨＦに溶解し、水素化アルミニウムリチウム３．１ｇ（８１．７９mmol）のおおよそ等しい１０個の部分で、ゆっくりと２０分間かけてアルゴン下で撹拌しながら処理した。反応混合物の温度が約４５℃に達した。最後の添加の１０分以内に、混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ  １００mLを注意深く滴加して処理した。高粘度で灰色の固体の得られた混合物を、セライトで濾過し、少量のＴＨＦで、次にヘキサン３００mLを少量ずつで洗浄した。得られた有機溶液を、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液２００mLと共に撹拌した。相を分離し、水相をエチルエーテルで１回抽出した。有機相を順次、ブライン１００mLで洗浄した。抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、ベンジルアルコール１７ｇを、無色の液体として得た。
【０３２９】
ベンジルアルコール１７ｇ（８１mmol）を、トリエチルアミン（１３mL：９３．３mmol）と共にジクロロメタン（３５０mL）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（７．１mL：９１．７７mmol）を、室温にてアルゴン下で撹拌しながら滴加した。混合物を１０分間撹拌し、次に（１０ｇ：２３５mmol）、混合物を１８時間撹拌した。反応を完了させるために、混合物を、還流冷却器を備えた油浴中で４０℃にて５時間温めた。混合物を冷却し、１N  ＨＣｌ  ２００mLで、続いて０．５M  ＮａＯＨ  １００mLで、続いてブラインで洗浄した。各水相をジクロロメタン１００mLで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、塩化物（１９ｇ：理論値より僅かに高い）を、淡緑色の油状物として得た。
【０３３０】
塩化物約１９ｇ（約８１mmol）を温かいＤＭＳＯ  ２０mLに溶解し、シアン化ナトリウム（０．４０８mol）の撹拌溶液に加え、それをＤＭＳＯ  ２００mLに９５℃で溶解した。混合物を９５℃で１時間加熱し、次に冷却し、水で約８００mLに希釈し、エチルエーテル２００mLで３回抽出した；各有機相を順次、水１５０mLで洗浄した。有機層を合わせ、紫色の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ニトリル１７．５ｇを淡赤色の油状物として得た。
【０３３１】
１７．５ｇ（８１mmol）をエチルアルコール２００mLに溶解し、撹拌混合物を還流させた。１０N  ＮａＯＨ（５０mL）をゆっくりと流し加えた。反応混合物を１０２℃で加熱して、アルコールを沸騰させて取り除き、ゆっくりとアルコールと水と入れ替えた。９０分後、混合物を冷却し、更に蒸発させて微量のアルコールを最後まで取り換えた。乳白色の水性混合物をエチルエーテル５０mLで２回抽出し、これらを廃棄した。水性混合物を６N  ＨＣｌ  １００mL及びＮａＣｌ  ２５ｇで処理し、酢酸エチル１００mLで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４から乾燥させ、木炭と共に撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を温かいヘキサン７５mLに溶解し、結晶化させた。混合物を濾過し、フェニル酢酸１６．０５ｇをべージュ色の結晶として得た。
【０３３２】
アミン塩酸塩（３．１８ｇ：１１．０mmol）、フェニル酢酸（２．３ｇ：１０mmol）、ＨＢＴＵ（４．５５ｇ：１１．９９mmol）を、ＤＭＦ  ７５mL中で合わせ、ジイソプロピルエチルアミン（５．８mL：３３．３mmol）で処理した。撹拌混合物を５０℃で４．５時間温めた。溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アミド４．２ｇを無色の油状物として生成した。
【０３３３】
アミド４．２ｇ（約９mmol）をＣＨ２Ｃｌ２  １００mLに溶解し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて油状物を得、それをＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）とＮａＨＣＯ３溶液５０mL（飽和）に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アミン約４．２ｇを油状物として得た。
【０３３４】
アミン４．２ｇ（９mmol）を、硫黄４５０mg（１４mmol）と共にジクロロメタン１０mL中で合わせ、混合物をゆっくりと蒸発させて、滑らかなペーストを生成し、それを加熱し、１５５℃で９０分間撹拌した。混合物を冷却し、エチルアルコール（２５mL）と共に撹拌し、セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固し、シリカゲルカラムに付した。カラムを酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物で溶離して、イソキノリン２．１ｇを生成した。
【０３３５】
イソキノリン２００mg（０．４５mmol）を酢酸エチル４mLに溶解し、ＳｅＯ２（１５０mg：１．３５mmol）で処理し、８０℃で２時間撹拌しながら加熱した。追加のＳｅＯ２（１５０mg：１．３５mmol）を加え、加熱を２時間続けた。混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を蒸発させて、ケトン２１５mgを暗色の半固体として得た。
【０３３６】
エステル２１５mg（０．４５mmol）をエタノール２mLに溶解し、ＴＨＦ２mLを加えた。１N  ＮａＯＨ  ２．０mLの撹拌混合物に、加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水２mLを加え、エチルエーテルで抽出して微量な中性の不純物を取り除いた。水相を１．０N  ＮＨＣｌ  ２．０mLで中和した。得られた沈殿物を温かいＭｅＯＨに溶解し、水：０．１％ＴＦＡとアセトニトリルとの勾配混合物で溶離するＣ１８クロマトグラフィーに付した。２回目のクロマトグラフィーにより、標記化合物である純粋なカルボン酸７mgを得た。
【０３３７】
実施例５７
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０３３８】
【化７０】
2006528218.tif 000116
【０３３９】
４−ヒドロキシメチル−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン１．６ｇ（４．３mmol）（実施例２７の調製における中間体）を、ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．７５mL：５．３８mmol）を撹拌しながら加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．３９mL：５．０４mmol）を滴加した。３０分後、撹拌混合物を塩化リチウム（１１０mg：２．５９mmol）で処理し、撹拌を３時間続けた。混合物を追加の塩化リチウム１００mg（２．３５mmol）で処理し、撹拌を１７時間続けた。反応混合物をジクロロメタン５０mLで希釈し、ブライン５０mLで３回洗浄した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムから乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、塩化物を明褐色の固体約１．６ｇとして得た。
【０３４０】
４−クロロメチル−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン１．６ｇ（４．３mmol）をＤＭＳＯ  １５mLに溶解し、ＤＭＳＯ  １０mL中のシアン化ナトリウム９００mg（１８．３６mmol）の溶液に、９５℃で撹拌しながら加えた。水性混合物をジクロロメタン７５mLで３回で抽出した。各有機抽出物を順次、ブライン５０mLで再び洗浄した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗ニトリル約１．３ｇを、暗色の油状物として得た。ニトリルを、酢酸エチルとヘキサンとの勾配混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なカットを合わせて、所望の物質９５０mgを、褐色の固体として得た。
【０３４１】
〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトニトリル１８３mg（０．５mmol）を、トルエン１５mLに溶解した。溶液を９５℃に温め、アジ化ナトリウム１００mg（１．５３mmol）及びトリエチルアミン塩酸塩２１０mg（１．５２mmol）を加え、混合物を１００℃で６０分間加熱した。ＭＳ及びＴＬＣが出発材料の顕著な量の存在を示したので、追加のアジ化ナトリウム１００mg及びトリエチルアミン塩酸塩２１０mgを加え、１００℃での加熱を１５０分間続け、その時点で別のアジ化ナトリウム１００mg及びトリエチルアミン塩酸塩２１０mgを加え、１００℃での加熱を１２０分間続け、続いて室温で１６時間撹拌した。混合物をトルエン１５mL及び水２０mLで希釈した。撹拌混合物をヒュームフード中で濃ＨＣｌ  ２滴を用いて処理し、得られた固体を濾過して、テトラゾール約６５mgを白色の固体として得た。濾液の水相を分離し、別の濃ＨＣｌ  ２滴を用いて撹拌により処理し、固体を濾過し、水で洗浄して、更にテトラゾール３０mgを得た。薄層クロマトグラフィーは、双方の生成物が均質であることを示した。分光法（ＮＭＲ及びＭＳ）を用いてもよい。
【０３４２】
実施例５８
〔１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル
【０３４３】
【化７１】
2006528218.tif 000117
【０３４４】
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．４２ｇ、１０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．０８ｇ、１０mmol）及びトリメチルオルトギ酸（２．５mL）を、１，２−ジクロロエタン（１０mL）中で室温にて混合し、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）アミンを、粘性油状物として得、それをジエチルエーテル（１０mL）に溶解した。
【０３４５】
３−メトキシベンジルクロリド（３．１３ｇ、２０mmol）をジエチルエーテル１０mLに溶解し、マグネシウム金属（０．４９ｇ、２０．５mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を加えた。反応を開始した後、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が沈静化したら、直ちに混合物を１時間還流した。混合物をジエチルエーテル４０mLで希釈し、氷浴中で冷却した。（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンのエーテラール（etheral）溶液を、冷溶液に滴加した。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（２０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（１×２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し、水（１０mL）を加えた。次に炭酸カリウム（２．５ｇ）を室温で加え、続いてクロロギ酸エチル（１．０８ｇ、１０mmol、０．９５mL）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５０mL）で希釈し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮した。得られた粘性油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％〜３５％のヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、〔１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（４．５１ｇ、８．６mmol、８６％）を、淡黄色の粘性油状物として得た。
【０３４６】
実施例５９
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【０３４７】
【化７２】
2006528218.tif 000118
【０３４８】
〔１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（３．１５ｇ、６．０１mmol）を、アセトン（１２５mL）に０℃で溶解し、６M塩酸水溶液（２５mL）を滴加した。添加が完了した後、混合物を０℃で一晩（１４時間）保存した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、水（１５０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（６０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を濃縮して、油状固体を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３２ｇ、２．８７mmol、４８％）を、白色の固体として得た。
【０３４９】
実施例６０
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド
【０３５０】
【化７３】
2006528218.tif 000119
【０３５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３６mL）に、オキシ塩化リン（０．８４mL、０．８０ｇ、１０．９mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で再冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（２．１５ｇ、２．１１mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で６０℃にて２時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、粘性油状物を得、それをメタノール（２０mL）に溶解し、メタノール（５mL）中の微粉水酸化カリウム（０．６３ｇ、１０．５mmol）の溶液を滴加した。混合物を室温で一晩（１４時間）撹拌した。混合物を水（１００mL）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して橙色の泡状物を得、それをジクロロメタン（１００mL）に溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（３ｇ、３４．８mmol）を一度に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。シリカゲル（５ｇ）を混合物に加えた。混合物をシリカゲルパッドで濾過した。シリカゲルパッドをヘキサン中の５０％酢酸エチル（２００mL）で洗浄した。合わせた濾液の濃縮及び酢酸エチルとヘキサンからの沈殿により、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１００ｇ、２．４２mmol、５３％）を、黄色の固体として得た。
【０３５２】
実施例６１
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド
【０３５３】
【化７４】
2006528218.tif 000120
【０３５４】
１０％パラジウム担持炭（５００mg）を加え、混合物を水素（バルーン）下で１６時間撹拌した。過剰量の水素を反応容器から除去し、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（３．００ｇ、３４．８mmol）を一度に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を濃縮して、固体を得、それを酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで沈殿させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、黄色の固体（３２３mg、１．００mmol、２２％）として得た。
【０３５５】
実施例６２
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０３５６】
【化７５】
2006528218.tif 000121
【０３５７】
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（５３mg、０．１３mmol）を、酢酸エチル（５mL）に溶解した。酸化セレン（ＩＶ）（２９mg、０．２６mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、シリカゲルカラムに付した。カラムをヘキサン中の２７％酢酸エチルで溶離して、黄色の固体（４６mg）を得た。該固体、亜塩素酸ナトリウム（４３mg、０．４７mmol）、リン酸二水素ナトリウム水和物（４４mg（０．３２mmol）及び２−メチル−２−ブテン（０．５mL）を、ｔ−ブチルアルコールと水（５：１）との混合物（２mL）中で合わせた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、固体を得、それを酢酸エチルから再結晶化させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（１２mg、０．０２７mmol、２１％）を、黄色の固体として得た。
ＨＲ−ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２１ＮＯ６：（Ｍ）＋の計算値４４３．１３６８、実測値４４３．１３６９。
【０３５８】
実施例６３
７−ブトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０３５９】
【化７６】
2006528218.tif 000122
【０３６０】
ｎ−ブチルヨージド（１７５mg、０．９５mmol）、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６０mg、０．１９mmol）及び無水炭酸カリウム（２６２mg、１．９mmol）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中で合わせ、油浴で８０℃にて加熱した。混合物を冷却し、水（２０mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×３０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５mL）に溶解した。酸化セレン（ＩＶ）（５０mg、０．４５mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、シリカゲルカラムに付した。カラムをヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して、黄色の固体（６６mg）を得た。該固体、亜塩素酸ナトリウム（４３mg、０．４７mmol）、リン酸二水素ナトリウム水和物（４４mg、０．３２mmol）及び２−メチル−２−ブテン（０．５mL）を、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール及び水（３：１：１）との混合物（５mL）中で合わせた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、固体を得、それを酢酸エチルから再結晶化させて、７−ブトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３２mg、０．０７８mmol、４１％）を、黄色の固体として得た。
ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ６：（Ｍ−Ｈ）＋の計算値４０８．１４４２、実測値４０８．１４４５。
【０３６１】
実施例６４
７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０３６２】
【化７７】
2006528218.tif 000123
【０３６３】
２−ブロモエタノール（１２９mg、１mmol）、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６０mg、０．１９mmol）及び無水炭酸カリウム（１３８mg、１mmol）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中で合わせ、油浴で８０℃にて加熱した。混合物を冷却し、水（２０mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×３０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０mL）に溶解した。酸化セレン（ＩＶ）（５０mg、０．４５mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、シリカゲルカラムに付した。カラムをヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶離して、黄色の固体（４３mg）を得た。該固体、亜塩素酸ナトリウム（４３mg、０．４７mmol）、リン酸二水素ナトリウム水和物（４４mg、０．３２mmol）及び２−メチル−２−ブテン（０．５mL）を、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール及び水（３：１：１）との混合物（２．５mL）中で合わせた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、固体を得、それを酢酸エチルから再結晶化させて、７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２１mg、０．０５２mmol、２８％）を、橙色の固体として得た。
ＨＲ−ＥＩ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ７：（Ｍ）＋の計算値３９７．１１６１、実測値３９７．１１６２。
【０３６４】
実施例６５
７−カルバモイルメトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０３６５】
【化７８】
2006528218.tif 000124
【０３６６】
２−クロロアセトアミド（９３mg、１mmol）、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６０mg、０．１９mmol）及び無水炭酸カリウム（２７６mg、２mmol）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中で合わせ、油浴で８０℃にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×３０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０mL）に溶解した。酸化セレン（ＩＶ）（４２mg、０．３８mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、シリカゲルカラムに付した。カラムをヘキサン中の酢酸エチルで溶離して、黄色の固体（２３mg）を得た。該固体、亜塩素酸ナトリウム（４３mg、０．４７mmol）、リン酸二水素ナトリウム水和物（４４mg、０．３２mmol）及び２−メチル−２−ブテン（０．５mL）を、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール及び水（３：１：１）との混合物（２．５mL）中で合わせた。混合物を室温で４日間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮して、固体を得、それを高温酢酸エチルで粉砕して、７−カルバモイルメトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸を、オフホワイトの固体（１３mg、０．０３２mmol、１７％）として得た。
（ＥＳ）＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ７：（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４１１．１１８７、実測値４１１．１１８２。
【０３６７】
実施例６６
６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩
【０３６８】
【化７９】
2006528218.tif 000125
【０３６９】
１，２−ジブロモエタン（３７６mg、２mmol）、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１２０mg、０．３７mmol）及び無水炭酸カリウム（２７６mg、２mmol）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中で合わせ、油浴で８０℃にて加熱した。混合物を冷却し、水（２０mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×３０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０mL）に溶解した。酸化セレン（ＩＶ）（８１mg、０．７４mmol）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、シリカゲルカラムに付した。カラムをヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離して、黄色の固体（９２mg）を得た。該固体（５０mg、０．１１mmol）及びピロリジン（１７mg、０．２４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中で合わせ、油浴で８５℃にて３０分間加熱した。混合物を冷却し、希水酸化ナトリウム溶液（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を濃縮して、褐色を帯びた／橙色の油状物６０mgを得た。該油状物、亜塩素酸ナトリウム（４３mg、０．４７mmol）、リン酸二水素ナトリウム水和物（４４mg、０．３２mmol）及び２−メチル−２−ブテン（０．５mL）を、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール及び水（３：１：１）との混合物（２．５mL）中で合わせた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０mL）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）に分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して油状物を得、それを塩化水素メタノール溶液に溶解した。揮発物を除去し、残渣をトルエン、メタノール及びジエチルエーテルとの混合物で粉砕して、６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩を、橙色の沈殿物（１７mg、０．０３４mmol、１８％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ６：（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４５１．１８６４、実測値４５１．１８６１。
【０３７０】
実施例６７
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０３７１】
【化８０】
2006528218.tif 000126
【０３７２】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（４．８４ｇ、２０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．４８mL、２０mL）及びトリメチルオルトギ酸（４mL）を、１，２−ジクロロエタン（２０mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０３７３】
３−メトキシベンジルクロリド（７．２６mL、５０mmol）をジエチルエーテル（５０mL）に溶解し、マグネシウム金属（１．２８ｇ、５２．５mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（３０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（６．５８ｇ、２０mmmol）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（５０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０３７４】
テトラヒドロフラン（４０mL）及び水（２０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１０．４６ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（５ｇ、３６mmol）及びクロロギ酸エチル（１．９１mL、２０mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（７ｇ、３工程で収率６７％）を、無色の油状物として得た。
【０３７５】
アセトン（５mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１００mg、０．１９mmol）の撹拌した溶液に、６N塩酸（１mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、６N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。溶媒を蒸発させ、水相をジクロロメタン（３×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（６０ｇ、収率８５％）を、無色の油状物として得た。
【０３７６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７８mL、１．０２mmol）に、オキシ塩化リン（０．０４２mL、０．４４mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（３mL）中の６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１５６mg、０．３４mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（２mL）中の酢酸カリウム（１５４mg、１．５６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ベンジルオキシ−４−ホルミル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（８５mg、収率５２％）として得た。
【０３７７】
メタノール（３mL）中の６−ベンジルオキシ−４−ホルミル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（８５mg、０．１７mmol）の溶液に、微粉水酸化カリウム（９７．７mg、１．７５mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン、７５％  酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル）に付して、６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、無色の油状物（３０mg、収率４２％）として得た。
【０３７８】
酢酸（３mL）中の６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（９０mg、０．２２mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（１２０mg、１．０８mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、黄色の固体（５０mg、収率５７％）として得た。
【０３７９】
ｔ−ブタノール（２mL）及び水（２mL）の溶液中の６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（５５mg、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（７１．１mg、０．５２mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．０８７mL、０．７７mmol）及び塩化ナトリウム（６９．９mg、０．７７mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、酢酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物をメタノール中で再結晶化させて、６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３５mg、収率６２％）を、明黄色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２１Ｎ１Ｏ６：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４４４．１４４２、実測値４４４．１４４２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０３８０】
実施例６８
６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０３８１】
【化８１】
2006528218.tif 000127
【０３８２】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（４．８４ｇ、２０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．４８mL、２０mmol）及びトリメチルオルトギ酸（４mL）を、１，２−ジクロロエタン（２０mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０３８３】
３−メトキシベンジルクロリド（７．２６mL、５０mmol）をジエチルエーテル（５０mL）に溶解し、マグネシウム金属（１．２８ｇ、５２．５mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（３０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（６．５８ｇ、２０mL）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（５０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０３８４】
テトラヒドロフラン（４０mL）及び水（２０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１０．４６ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（５ｇ、３６mmol）及びクロロギ酸エチル（１．９１mL、２０mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（７ｇ、３工程で収率６７％）を、無色の油状物として得た。
【０３８５】
酢酸エチル（１００mL）及びエタノール（５０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１０．５ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（２ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。（４．８７ｇ、収率５６％）。
【０３８６】
アセトン（１５０mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（３．７ｇ、８．５５mmol）の撹拌した溶液に、６N塩酸（３８mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１７、収率３７％）を、無色の油状物として得た。
【０３８７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（８４０mg、２．２８mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．８９ｇ、１３．６mmol）及びヨウ化ブチル（０．７８mL、６．８３mmol）を滴加した。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌しながら加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（５６０mg、収率５６％）を、無色の油状物として得た。
【０３８８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０２mL、１．３２mmol）に、オキシ塩化リン（０．０５３mL、０．５８mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（３mL）中の６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（２３０mg、０．５３mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（２mL）中の酢酸カリウム（１５４mg、１．５６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ブトキシ−４−ホルミル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（２４３mg、収率９９％）を、黄色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０３８９】
メタノール（１２mL）中の６−ブトキシ−４−ホルミル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（２８６mg、０．６０mmol）の撹拌した溶液に、微粉水酸化カリウム（３４１mg、６．０８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２００mg、収率８７％）を、黄色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０３９０】
クロロホルム（６mL）中の６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２００mg、０．５３mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（５３６mg、５．３４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２００mg、収率９９％）を得た。粗生成物を、更に精製しなかった。
【０３９１】
酢酸（５mL）中の６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２００mg、０．５３mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（１７５mg、１．５８mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、黄色の固体（１３１mg、収率６３％）として得た。
【０３９２】
ｔ−ブタノール（２mL）及び水（２mL）の溶液中の６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１３１mg、０．３３mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（１８４mg、１．３３mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．２２６mL、２．００mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（１８１mg、２．００mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、酢酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル及びヘキサン中で再結晶化させて、６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３５mg、収率６２％）を、明黄色の固体として得た。
ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２１Ｎ１Ｏ６：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４４４．１４４２、実測値４４４．１４４２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０３９３】
実施例６９
６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０３９４】
【化８２】
2006528218.tif 000128
【０３９５】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（４．８４ｇ、２０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．４８mL、２０mL）及びトリメチルオルトギ酸（４mL）を、１，２−ジクロロエタン（２０mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０３９６】
３−メトキシベンジルクロリド（７．２６mL、５０mmol）をジエチルエーテル（５０mL）に溶解し、マグネシウム金属（１．２８ｇ、５２．５mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（３０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（６．５８ｇ、２０mmol）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（５０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０３９７】
テトラヒドロフラン（４０mL）及び水（２０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１０．４６ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（５ｇ、３６mmol）及びクロロギ酸エチル（１．９１mL、２０mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（７ｇ、３工程で収率６７％）を、無色の油状物として得た。
【０３９８】
酢酸エチル（１００mL）及びエタノール（５０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１０．５ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（２ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。（４．８７ｇ、収率５６％）。
【０３９９】
アセトン（１５０mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（３．７ｇ、８．５５mmol）の撹拌した溶液に、６N塩酸（３８mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．１７、収率３７％）を、無色の油状物として得た。
【０４００】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（８９０mg、２．４１mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５mmol）及びヨウ化シクロペンチル（０．８４mL、７．２４mol）を滴加した。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌しながら加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３５０mg、収率３２％）を、無色の油状物として得た。
【０４０１】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５１mL、１．９５mmol）に、オキシ塩化リン（０．０７９mL、０．８５mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（２mL）中の６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３５０mg、０．７８mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（２mL）中の酢酸カリウム（２２８mg、２．３２mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−シクロペンチルオキシ−４−ホルミル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３８６mg、収率９９％）を、黄色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４０２】
メタノール（１５mL）中の６−シクロペンチルオキシ−４−ホルミル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３８６mg、０．８３mmol）の撹拌した溶液に、微粉水酸化カリウム（４６５mg、８．３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２８０mg、収率８６％）を、黄色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４０３】
クロロホルム（８mL）中の６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２８０mg、０．７１mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（７２８mg、７．１２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２８０mg、収率９９％）を得た。粗生成物を更に精製しなかった。
【０４０４】
酢酸（７mL）中の６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（３００mg、０．７７mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（２５５mg、２．３０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、黄色の固体（２００mg、収率６４％）として得た。
【０４０５】
ｔ−ブタノール（２mL）及び水（２mL）の溶液中の６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２００mg、０．４９mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（１８４mg、１．３３mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．２２６mL、２．００mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（１８１mg、２．００mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、酢酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル及びヘキサン中で再結晶化させて、６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（１２０mg、収率５８％）を、明黄色の固体として得た：ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ１Ｏ６（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４２１．１５２５、実測値４２１．１５２６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４０６】
実施例７０
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸
【０４０７】
【化８３】
2006528218.tif 000129
【０４０８】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（４．８４ｇ、２０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．４８mL、２０mL）及びトリメチルオルトギ酸（４mL）を、１，２−ジクロロエタン（２０mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０４０９】
３−メトキシベンジルクロリド（７．２６mL、５０mmol）をジエチルエーテル（５０mL）に溶解し、マグネシウム金属（１．２８ｇ、５２．５mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（３０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（６．５８ｇ、２０mmol）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（５０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０４１０】
テトラヒドロフラン（４０mL）及び水（２０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１０．４６ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（５ｇ、３６mmol）及びクロロギ酸エチル（１．９１mL、２０mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（７ｇ、３工程で収率６７％）を、無色の油状物として得た。
【０４１１】
酢酸エチル（１００mL）及びエタノール（５０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１０．５ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（２ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。（４．８７ｇ、収率５６％）。
【０４１２】
アセトン（１０mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（４００mg、０．９５mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（７６６ｇ、５．６７mmol）及び３−ブロモ−２−プロパノール（０．２５mL、２．８４mmol）を滴加した。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌しながら加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−〔４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル〕−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−カルバミン酸エチルエステルを、更に精製せずに使用した。アセトン（３０mL）中の粗（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−〔４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル〕−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル〕−カルバミン酸エチルエステルの撹拌した溶液に、６N塩酸（１０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１３０、２工程で収率３２％）を、無色の油状物として得た。
【０４１３】
ピリジン（２mL）中の６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１３０mg、０．３０mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（１mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを加えてピリジンを完全に除去した。粗生成物６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１４２、収率９９％）を、更に精製せずに使用した。
【０４１４】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１２９mL、１．５１mmol）に、オキシ塩化リン（０．０６８mL、０．６７mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（２mL）中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１４２mg、０．３０mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（２mL）中の酢酸カリウム（１９６mg、１．８２mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−４−ホルミル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０mg、収率９９％）を、黄色の油状物として得た。粗生成物を、更に精製しなかった。
【０４１５】
メタノール（６mL）中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−４−ホルミル−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０mg、０．３０mmol）の撹拌した溶液に、微粉水酸化カリウム（１６９mg、３．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（７８mg、収率６７％）を、黄色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。クロロホルム（３mL）中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（７８mg、０．２０mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（２０８mg、２．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２０mg、収率２３％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４１６】
酢酸（１mL）中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２０mg、０．０４７mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（１６mg、１．４４mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、黄色の固体（２０mg、収率９７％）として得た。
【０４１７】
ｔ−ブタノール（１mL）及び水（１mL）の溶液中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２０mg、０．０４５mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（２５．３mg、０．１８mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．０３０mL、０．２７mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（２４．８mg、０．２７mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、酢酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル及びヘキサン中で再結晶化させて、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（８．０mg、収率３９％）を、白色の固体として得た：ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ１Ｏ８：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４５４．１４９６、実測値４５４．１５０２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４１８】
実施例７１
６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物
【０４１９】
【化８４】
2006528218.tif 000130
【０４２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の６−ヒドロキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（３０mg、０．０７３mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（８１．１mg、０．５８mmol）及び３−ブロモ−１−プロパノール（０．０３３mL、０．２２mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（３４mg、収率９９％）として生成した。
【０４２１】
ピリジン（１mL）中の６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（３４mg、０．０７３mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（０．５mL）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を更に精製せずに次の工程に使用した。エタノール（０．８mL）及びテトラヒドロフラン（０．４mL）中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７８．５mg、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、４N水酸化ナトリウム水溶液（０．０７８mL）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水で希釈した。水層を１N塩酸塩溶液を加えてｐＨ＝３に酸性化し、次にジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（溶離溶媒に加えたトリフルオロ酢酸を用いて）で精製して、６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を、明褐色の固体（５mg、収率６％）として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ１Ｏ７：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４４０．１７０４、実測値４４０．１７０７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４２２】
実施例７２
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩
【０４２３】
【化８５】
2006528218.tif 000131
【０４２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヒドロキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７３mg、０．１８mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１９７mg、１．４２mmol）及び１，２−ジブロモエタン（０．０４６mL、０．８９mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−（２−ブロモ−エトキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを、白色の固体（７０mg、収率７５％）として得た。
【０４２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−（２−ブロモ−エトキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７０mg、０．１４mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１５７mg、１．３５mmol）及びピリジン（０．０３３mL、０．６７mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを、更に精製しなかった。
【０４２６】
エタノール（１．０mL）及びテトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７３．０mg、０．１４mmol）の撹拌した溶液に、４N水酸化ナトリウム水溶液（０．１４４mL、０．５６mmol）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水で希釈した。水層を、１N塩酸塩溶液を加えてｐＨ＝３に酸性化し、次にジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化させて、１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩を、明褐色の固体（１２mg、収率１８％）として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ６：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４７９．２１７７、実測値４７９．２１７７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４２７】
実施例７３
６−カルボキシメトキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
【０４２８】
【化８６】
2006528218.tif 000132
【０４２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヒドロキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７０mg、０．１７mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２３７mg、１．７１mmol）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．０８８mL、０．８６mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−ジメチルカルバモイルメトキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。エタノール（１．０mL）及びテトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７３．０mg、０．１４mmol）の撹拌した溶液に、４N水酸化ナトリウム水溶液（０．１４４mL、０．５６mmol）を室温で加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水で希釈した。水層を、１N塩酸塩溶液を加えてｐＨ＝３に酸性化し、次にジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化させて、１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸を、明褐色の固体（２８mg、収率３７％）として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ１Ｏ６：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４４０．１３４０、実測値４４０．１３４７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４３０】
実施例７４
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
【０４３１】
【化８７】
2006528218.tif 000133
【０４３２】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（９．７１ｇ、４０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．９７mL、４０mmol）及びトリメチルオルトギ酸（８mL）を、１，２−ジクロロエタン（１００mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０４３３】
３−エトキシベンジルクロリド（１３．６ｇ、８０mmol）をジエチルエーテル（１００mL）に溶解し、マグネシウム金属（２．０４ｇ、８４mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（６０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１３．２ｇ、４０mmol）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（８０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０４３４】
テトラヒドロフラン（１２０mL）及び水（６０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２２．２ｇ、４０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．９３ｇ、７２mmol）及びクロロギ酸エチル（４．２mL、４４mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２ｇ、３工程で収率５６％）を、無色の油状物として得た。
【０４３５】
酢酸エチル（１２０mL）及びエタノール（６０mL）の溶液中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２．０ｇ、２８mmol）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。（１０ｇ、収率８０％）。
【０４３６】
アセトン（３００mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（１０ｇ、２２mmol）の撹拌した溶液に、６N塩化水素水溶液（４０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（７３７mg、１．９２mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９．２mmol）及び３−ブロモ−１−プロパノール（０．８６８mL、９．６２mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（２６０mg、収率３１％）として得た。
【０４３８】
ピリジン（４．２mL）中の６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１６０mg、０．５９mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（２．１mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（２８５mg、収率９９％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４３９】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２２８mL、２．９５mmol）に、オキシ塩化リン（０．１２mL、１．３０mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（３mL）中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（２８５mg、０．５９mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（２mL）中の酢酸カリウム（３４７mg、３．５４mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（１３０mg、収率４０％）として得た。
【０４４０】
メタノール（３．５mL）中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１３０mg、０．２５mmol）の溶液に、微粉水酸化カリウム（８５．５mg、１．５３mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン、７５％  酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル）に付して、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１２０mg、収率４２％）として得た。
【０４４１】
クロロホルム（３mL）中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１２０mg、０．２７mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（２７９mg、２．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１２０mg、収率９９％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４４２】
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１２０mg、０．２７mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（１２０mg、１．０８mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、主要生成物（４０mg、収率３７％）として得た。
【０４４３】
ピリジン（８mL）中の６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（４０mg、０．１０mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（０．４mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６０mg、収率９９％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４４４】
ｔ−ブタノール（０．５mL）及び水（０．５mL）の溶液中の６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６０mg、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（７３mg、０．５３mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．０９０mL、０．８０mmol）及び塩化ナトリウム（７２．２mg、０．８０mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、酢酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル中で再結晶化させて、６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（１３mg、収率２１％）を、黄色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ１Ｏ８：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４６８．１６５３、実測値４６８．１６５７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４４５】
実施例７５
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩
【０４４６】
【化８８】
2006528218.tif 000134
【０４４７】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（９．７１ｇ、４０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．９７mL、４０mL）及びトリメチルオルトギ酸（８mL）を、１，２−ジクロロエタン（１００mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０４４８】
３−エトキシベンジルクロリド（１３．６ｇ、８０mmol）をジエチルエーテル（１００mL）に溶解し、マグネシウム金属（２．０４ｇ、８４mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（６０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１３．２ｇ、４０mL）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（８０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０４４９】
テトラヒドロフラン（１２０mL）及び水（６０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２２．２ｇ、４０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．９３ｇ、７２mmol）及びクロロギ酸エチル（４．２mL、４４mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２ｇ、３工程で収率５６％）を、無色の油状物として得た。
【０４５０】
酢酸エチル（１２０mL）及びエタノール（６０mL）の溶液中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２．０ｇ、２８mmol）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。（１０ｇ、収率８０％）。
【０４５１】
アセトン（３００mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（１０ｇ、２２mmol）の撹拌した溶液に、６N塩化水素水溶液（４０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４５２】
ピリジン（１１２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．５９mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（５６mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４５３】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４６mL、４３．５mmol）に、オキシ塩化リン（１．８３mL、１９．２mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（８mL）中の６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３．７mg、８．７０mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）中の酢酸カリウム（５．２６ｇ、５２．２mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×２８０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（１．０ｇ、収率２５％）として得た。
【０４５４】
メタノール（５０mL）中の６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．２０mmol）の溶液に、微粉水酸化カリウム（７４１mg、１１．１mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、収率８８％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４５５】
クロロホルム（３０mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、１．９５mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．９９mg、１９．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６００mg、収率８９％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（８６ｇ、０．２４mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（３３７mg、２．４０mmol）及び１，３−ジブロモプロパン（０．１２４mL、１．２２mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物６−（３−ブロモ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、無色の油状物（７０mg、収率６２％）として得た。
【０４５７】
６−（３−ブロモ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（７０mg、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（１３２mg、１．２０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−（３−ブロモ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、主要生成物（６２mg、収率８８％）として得た。
【０４５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−（３−ブロモ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６２ｇ、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１８１mg、１．３０mmol）及びピロリジン（０．０３２mL、０．６６mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、無色の油状物（６３mg、収率９９％）として得た。
【０４５９】
ｔ−ブタノール（０．５mL）及び水（０．５mL）の溶液中の６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６３mg、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（７３mg、０．５３mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．０８９mL、０．８０mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（７１．２mg、０．８０mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、１N塩酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル中で再結晶化させて、６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩（２０mg、収率３２％）を、明褐色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ６：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４７９．２１７７、実測値４７９．２１８２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４６０】
実施例７６
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
【０４６１】
【化８９】
2006528218.tif 000135
【０４６２】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（９．７１ｇ、４０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．９７mL、４０mL）及びトリメチルオルトギ酸（８mL）を、１，２−ジクロロエタン（１００mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０４６３】
３−エトキシベンジルクロリド（１３．６ｇ、８０mmol）をジエチルエーテル（１００mL）に溶解し、マグネシウム金属（２．０４ｇ、８４mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（６０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１３．２ｇ、４０mL）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（８０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０４６４】
テトラヒドロフラン（１２０mL）及び水（６０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２２．２ｇ、４０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．９３ｇ、７２mmol）及びクロロギ酸エチル（４．２mL、４４mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２ｇ、３工程で収率５６％）を、無色の油状物として得た。
【０４６５】
酢酸エチル（１２０mL）及びエタノール（６０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２．０ｇ、２８mmol）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。（１０ｇ、収率８０％）。
【０４６６】
アセトン（３００mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（１０ｇ、２２mmol）の撹拌した溶液に、６N塩化水素水溶液（４０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４６７】
ピリジン（１１２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．５９mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（５６mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４６８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４６mL、４３．５mmol）に、オキシ塩化リン（１．８３mL、１９．２mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（８mL）中の６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３．７mg、８．７０mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）中の酢酸カリウム（５．２６ｇ、５２．２mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×８０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（１．０ｇ、収率２５％）として得た。
【０４６９】
メタノール（５０mL）中の６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．２０mmol）の溶液に、微粉水酸化カリウム（７４１mg、１１．１mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、収率８８％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４７０】
クロロホルム（３０mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、１．９５mol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．９９mg、１９．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６００mg、収率８９％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６０ｇ、０．１７mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２３４mg、１．７０mmol）及び１−ブロモ−２−エトキシ−エタン（０．０９５mL、０．８５mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物１−（３−エトキシ−ベンジル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、無色の油状物（６１mg、収率８８％）として得た。
【０４７２】
１−（３−エトキシ−ベンジル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６１mg、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（１３２mg、１．２０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、主要生成物（６０mg、収率９５％）として得た。
【０４７３】
ｔ−ブタノール（０．５mL）及び水（０．５mL）の溶液中の６−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６０mg、０．１４mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（７８mg、０．５６mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．０９５mL、０．８５mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（７７．０mg、０．８５mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、酢酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル中で再結晶化させて、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（２２mg、収率３６％）を、明褐色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ１Ｏ７：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４４０．１７０４、実測値４４０．１７０８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４７４】
実施例７７
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
【０４７５】
【化９０】
2006528218.tif 000136
【０４７６】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（９．７１ｇ、４０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．９７mL、４０mL）及びトリメチルオルトギ酸（８mL）を、１，２−ジクロロエタン（１００mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０４７７】
３−エトキシベンジルクロリド（１３．６ｇ、８０mmol）をジエチルエーテル（１００mL）に溶解し、マグネシウム金属（２．０４ｇ、８４mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（６０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１３．２ｇ、４０mL）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（８０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０４７８】
テトラヒドロフラン（１２０mL）及び水（６０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２２．２ｇ、４０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．９３ｇ、７２mmol）及びクロロギ酸エチル（４．２mL、４４mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２ｇ、３工程で収率５６％）を、無色の油状物として得た。
【０４７９】
酢酸エチル（１２０mL）及びエタノール（６０mL）の溶液中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２．０ｇ、２８mmol）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。（１０ｇ、収率８０％）。
【０４８０】
アセトン（３００mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（１０ｇ、２２mmol）の撹拌した溶液に、６N塩化水素水溶液（４０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４８１】
ピリジン（１１２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．５９mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（５６mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４８２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４６mL、４３．５mmol）に、オキシ塩化リン（１．８３mL、１９．２mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（８mL）中の６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３．７mg、８．７０mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）中の酢酸カリウム（５．２６ｇ、５２．２mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×８０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（１．０ｇ、収率２５％）として得た。
【０４８３】
メタノール（５０mL）中の６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．２０mmol）の溶液に、微粉水酸化カリウム（７４１mg、１１．１mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、収率８８％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４８４】
クロロホルム（３０mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、１．９５mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．９９mg、１９．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６００mg、収率８９％）を得た。粗生成物を、更に精製せずに使用した。
【０４８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（９０mg、０．２５５mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２３４mg、２．５５mmol）及び２−ブロモエタノール（０．０９０mL、１．２７mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物１−（３−エトキシ−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、無色の油状物（５０mg、収率５２％）として得た。
【０４８６】
１−（３−エトキシ−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（５０mg、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（１４６mg、１．３０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、主要生成物（５２mg、収率９９％）として得た。
【０４８７】
ｔ−ブタノール（１mL）及び水（１mL）の溶液中の１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（７０mg、０．１７mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（９７mg、０．７１mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．１２mL、１．０６mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（９８．０mg、１．０６mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、酢酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル中で再結晶化させて、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（４０mg、収率５７％）を、明黄色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ１Ｏ７：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４１２．１３９１、実測値４１２．１３９４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０４８８】
実施例７８
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
【０４８９】
【化９１】
2006528218.tif 000137
【０４９０】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（９．７１ｇ、４０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．９７mL、４０mL）及びトリメチルオルトギ酸（８mL）を、１，２−ジクロロエタン（１００mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０４９１】
３−エトキシベンジルクロリド（１３．６ｇ、８０mmol）をジエチルエーテル（１００mL）に溶解し、マグネシウム金属（２．０４ｇ、８４mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（６０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１３．２ｇ、４０mL）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（８０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０４９２】
テトラヒドロフラン（１２０mL）及び水（６０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２２．２ｇ、４０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．９３ｇ、７２mmol）及びクロロギ酸エチル（４．２mL、４４mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２ｇ、３工程で収率５６％）を、無色の油状物として得た。
【０４９３】
酢酸エチル（１２０mL）及びエタノール（６０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２．０ｇ、２８mmol）の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルを、無色の油状物として得た。（１０ｇ、収率８０％）。
【０４９４】
アセトン（３００mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（１０ｇ、２２mmol）の撹拌した溶液に、６N塩化水素水溶液（４０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４９５】
ピリジン（１１２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．５９mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（５６mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４９６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４６mL、４３．５mmol）に、オキシ塩化リン（１．８３mL、１９．２mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（８mL）中の６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３．７mg、８．７０mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）中の酢酸カリウム（５．２６ｇ、５２．２mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×８０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（１．０ｇ、収率２５％）として得た。
【０４９７】
メタノール（５０mL）中の６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．２０mmol）の溶液に、微粉水酸化カリウム（７４１mg、１１．１mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、収率８８％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４９８】
クロロホルム（３０mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、１．９５mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．９９mg、１９．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６００mg、収率８９％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０４９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６０mg、０．１７mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２３５mg、１．７０mmol）及び２−ヨードプロパン（０．０８５mL、０．８５mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物１−（３−エトキシ−ベンジル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、無色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。酢酸（２mL）中の１−（３−エトキシ−ベンジル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドの撹拌した溶液に、二酸化セレン（１８９mg、１．７０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、主要生成物（３１mg、収率４６％）として得た。
【０５００】
ｔ−ブタノール（１mL）及び水（１mL）の溶液中の１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（３１mg、０．０７９mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（４４mg、０．３２mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．０５３mL、０．４８mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（４３mg、０．４８mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、酢酸を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル中で再結晶化させて、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（８mg、収率２３％）を、明黄色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ１Ｏ６：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４１０．１５９８、実測値４１０．１６０１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５０１】
実施例７９
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩
【０５０２】
【化９２】
2006528218.tif 000138
【０５０３】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルデヒド（９．７１ｇ、４０mmol）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．９７mL、４０mL）及びトリメチルオルトギ酸（８mL）を、１，２−ジクロロエタン（１００mL）中で混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。
【０５０４】
３−エトキシベンジルクロリド（１３．６ｇ、８０mmol）をジエチルエーテル（１００mL）に溶解し、マグネシウム金属（２．０４ｇ、８４mmol）を撹拌せずに加えた。ヨウ素の数個の結晶を、マグネシウムの「山」に加えた。反応が開始した時、撹拌を始め、外側冷却を、穏やかな還流を保持する必要に応じて適用した。初期反応が完了したら、直ちに混合物を１時間還流し、反応を完了させた。得られた灰／緑色の混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（６０mL）中の（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジリデン）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１３．２ｇ、４０mL）を滴加した（１滴ごとに沈殿物が形成された）。添加が完了した後、得られた懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を注意深く滴加した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。水（８０mL）を加え、混合物を濾過した。有機層を分離し、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンを、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した。
【０５０５】
テトラヒドロフラン（１２０mL）及び水（６０mL）中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２２．２ｇ、４０mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．９３ｇ、７２mmol）及びクロロギ酸エチル（４．２mL、４４mmol）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２ｇ、３工程で収率５６％）を、無色の油状物として得た。
【０５０６】
酢酸エチル（１２０mL）及びエタノール（６０mL）の溶液中の〔１−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−フェニル−エチル〕−（２，２−ジメトキシ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１２．０ｇ、２８mmol）の撹拌した溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。混合物を１気圧で１５時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）プラグで濾過し、蒸発させて、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステルを、無色の油状物として得た。（１０ｇ、収率８０％）。
【０５０７】
アセトン（３００mL）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−〔１−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバミン酸エチルエステル（１０ｇ、２２mmol）の撹拌した溶液に、６N塩化水素水溶液（４０mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水で希釈した。溶媒を蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。ピリジン（１１２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（６ｇ、０．５９mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（５６mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０５０８】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４６mL、４３．５mmol）に、オキシ塩化リン（１．８３mL、１９．２mmol）を０℃で滴加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（８mL）中の６−アセトキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（３．７mg、８．７０mmol）を滴加した。添加が完了した後、混合物を油浴で８０℃にて４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）中の酢酸カリウム（５．２６ｇ、５２．２mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（６０mL）で希釈した。有機層を、水（２×８０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物（１．０ｇ、収率２５％）として得た。
【０５０９】
メタノール（５０mL）中の６−アセトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−ホルミル−７−メトキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．２０mmol）の溶液に、微粉水酸化カリウム（７４１mg、１１．１mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、収率８８％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０５１０】
クロロホルム（３０mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６６０mg、１．９５mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１．９９mg、１９．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（６００mg、収率８９％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０５１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−（３−エトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルバルデヒド（９０mg、０．２５mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（３５２mg、２．５０mmol）及び１，２−ジブロモエタン（０．１２９mL、１．２５mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物１−（３−エトキシ−ベンジル）−６−（２−ブロモ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、無色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。酢酸（２mL）中の１−（３−エトキシ−ベンジル）−６−（２−ブロモ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドの撹拌した溶液に、二酸化セレン（２７８mg、２．５０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０mL）で希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ブロモ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、主要生成物（８０mg、収率１００％）として得た。
【０５１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ブロモ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（８５mg、０．１９mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２５７mg、１．８５mmol）及びモルホリン（０．０８１mL、０．９５mmol）を室温で加えた。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒドを、更に精製せずに使用した。
【０５１３】
ｔ−ブタノール（１mL）及び水（１mL）の溶液中の１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（７０mg、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、リン酸二水素ナトリウム一水和物（８３mg、０．６０mmol）、２−メチル−２−ブテン（０．１０２mL、０．９０mmol）及び亜塩素酸ナトリウム（８２mg、０．９０mmol）を室温で加えた。次に反応懸濁液を室温で１４時間撹拌した。得られた２相混合物をジクロロメタンと水に分配し、１N塩化水素水溶液を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の半固体油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル中で再結晶化させて、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩（１２mg、収率１６％）を、明褐色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ７（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４８１．１９６９、実測値４８１．１９７４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５１４】
実施例８０
６，７−ジメトキシ−１−（３−メチルスルファニル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物
【０５１５】
【化９３】
2006528218.tif 000139
【０５１６】
ジエチルエーテル（１５０mL）中の３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル（８．８６ｇ、５０mmol）の撹拌した溶液に、ジエチルエーテル（５０mL）溶液中のナトリウムメトキシド（２．９７ｇ、５５mmol）及びギ酸エチル（４．０４mL、５０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。固体が沈澱した。混合物を濾過し、固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水（５０mL）に溶解した。次に１０％酢酸を該溶液に滴加した。白色の沈殿物が形成され、混合物を再び濾過した。白色の固体を水で洗浄し、回収して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（８．０ｇ、収率７８％）を得た。
【０５１７】
トルエン（２７５mL）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（２６ｇ、１２７mmol）の撹拌した溶液に、カルバミン酸エチル（１１．３ｇ、１２７mmol）及び濃硫酸溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物をDean-Stark装置を用いて１１０℃で加熱した。混合物を冷却し、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体を回収した。黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄して、〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル〕−カルバミン酸エチルエステル（２０ｇ、収率５７％）を得た。
【０５１８】
ジエチルエーテル（７０mL）中の〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル〕−カルバミン酸エチルエステル（８ｇ、２９．０mmol）の撹拌した溶液に、濃硫酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を２３０℃で４時間加熱し、冷却し、ジエチルエーテル（４００mL）で希釈した。褐色の固体を沈殿させ、濾過し、回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリルを得た。（３．５ｇ、収率５２％）。
【０５１９】
６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル（３．５ｇ、１５．２mmol）とオキシ臭化リン（３０ｇ、１０５mmol）との混合物に、アニソール（３．２mL、３０．４mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。過剰量のオキシ臭化リンを真空下で除去した。次に混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ＝７に中和した。水相をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をクロロホルム及びジエチルエーテルから再結晶化させて、生成物１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（１ｇ、収率２２．７％）を、白色の固体として得た。
【０５２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（１００mg、０．３４mmol）、３−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド（１０４ｇ、０．６８mmol）及び１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウムヨージド（１５３mg、０．６８mmol）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（２７．３mg、０．６８mmol）を加えた。混合物は瞬時に黒色になった。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６，７−ジメトキシ−１−（３−メチルスルファニル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボニトリル（７０mg、収率５７％）を、無色の油状物として得た。
【０５２１】
エタノール（２mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メチルスルファニル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボニトリル（７０mg、０．１９mmol）の撹拌した溶液に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１．２mL）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、真空下で濃縮した。混合物を、６N塩化水素水溶液を加えて、ｐＨ＝３に酸性化した。水相をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、６，７−ジメトキシ−１−（３−メチルスルファニル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸トリフルオロ−酢酸（８mg、収率１０％）を、明黄色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ１７Ｎ１Ｏ５Ｓ１：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値３８４．０９００、実測値３８４．０９０４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５２２】
実施例８１
〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸；１：１トリフルオロ−酢酸
【０５２３】
【化９４】
2006528218.tif 000140
【０５２４】
メタノール（３００mL）に、塩化アセチル（８．９mL）を撹拌しながら１０分間で滴加した。３−ヒドロキシフェニル酢酸（２５ｇ、１６４mmol）を混合物に一度に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で濃縮して、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（２７．３ｇ、収率９９％）を、赤色の油状物として得た。
【０５２５】
アセトン（２００mL）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（２７．３ｇ、１６５mmol）に、２−ヨードブタン（５５mL、４７８mmol）及び炭酸カリウム（８３ｇ、６０１mmol）を加えた。混合物を６５℃で４８時間加熱し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水で希釈した。水相をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３−ｓｅｃ−ブトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを得た。メタノール（２００mL）中の（３−ｓｅｃ−ブトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルの溶液に、１０N水酸化ナトリウム溶液（５０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を、６N塩化水素溶液を加えてｐＨ＝３に酸性化した。水相をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３−ｓｅｃ−ブトキシ−フェニル）酢酸（２５ｇ、収率７３％）を、明褐色の油状物として得た。
【０５２６】
エタノール（１３mL、２２５）を、トルエン（１２５mL）中のナトリウム（３．６ｇ、１５７mmol）の懸濁液に撹拌しながら８５℃で加えた。反応混合物が僅かに濁った白色の混合物に変わった。３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル（２６．６ｇ、１５０mmol）を反応混合物に一度に加え、混合物を８５℃で３０分間撹拌した。炭酸ジエチル（２０mL、１６．５mmol）を混合物に加えた。混合物を１１０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、氷（２５０ｇ）を加えた。混合物を、酢酸（２０mL）を加えて、ｐＨ＝７に中和した。水相を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、シアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１８．１ｇ、収率４９％）を、無色の油状物として得た。
【０５２７】
エタノール（１００mL）中のシアノ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１８．１ｇ、７２．６mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（３．６ｇ）及び濃塩化水素溶液（６．６mL）を加えた。反応混合物を５０PSIで１５時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをエタノール（５００mL）で洗浄した。濾液を回収し、真空下で濃縮して、３−アミノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１５ｇ、収率８２％）を、白色の固体として得た。
【０５２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０mL）中の、３−アミノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（６．５ｇ、２５．８mmol）及び（３−ｓｅｃ−ブトキシ−フェニル）−酢酸（５．９ｇ、２８．４mmol）の撹拌した溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（１１．８ｇ、３１．１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１４．８mL、８５．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、１N塩化水素溶液（５０mL）、水（５０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン、１００％酢酸エチル）に付して、３−〔２−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１１．２ｇ、収率９８％）を、赤色の油状物として得た。
【０５２９】
ジクロロメタン（１４０mL）中の３−〔２−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１１．２ｇ、２５．３mmol）の撹拌した溶液に、五塩化リン（７．８５ｇ、３７．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。水相をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１１．０ｇ、収率９９％）を、黄色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに次の反応工程に使用した。
【０５３０】
ジクロロメタン（１０mL）中の１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１１．１ｇ、２５．９mmol）の撹拌した溶液に、硫黄（２．５ｇ、７８．１mmol）を加えた。溶媒を蒸発させて、硫黄ペーストを形成した。次に固体混合物を１５５℃で１時間加熱し、ジクロロメタンに溶解した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（２．６７ｇ、収率２４％）を、黄色の油状物として得た。
【０５３１】
無水テトラヒドロフラン（１５mL）中の水素化アルミニウムリチウム（３０９mg、７．７３mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、５．４４mmol）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、過剰量の水素化アルミニウムリチウムを、水（１mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）及び水（３mL）を、０℃で加えてクエンチした。混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−メタノール（２．１、収率９９％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０５３２】
ジクロロメタン（１４mL）中の〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−メタノール（２．７ｇ、７．０８mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（３．０mL、２１．２mmol）及びメタンスルホニルクロリド（１．２４mL、１５．６mmol）を、０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、塩化リチウム（１．４ｇ、３３mmol）をこの温度で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈した。反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−４−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン（２．１ｇ、収率７４％）を、褐色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０５３３】
メチルスルホキシド（１０mL）中の１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−４−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン（９５０mg、２．３８mmol）の撹拌した溶液に、シアン化ナトリウム（５８２、１１．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトニトリル（８５０mg、収率９１％）を、無色の油状物として得た。
【０５３４】
エタノール（４mL）中の〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトニトリル（２５０mg、０．６４mmol）の撹拌した溶液に、１０N水酸化ナトリウム溶液（１mL）を加えた。反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、６N塩化水素溶液を加えてｐＨ＝３に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（２００mg、収率７７％）を得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０５３５】
ジクロロメタン（４mL）中の〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸（２００mg、０．４９mmol）の撹拌した溶液に、ジエチルエーテル中の０．２Nジアゾメタン溶液（６mL）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸メチルエステル（２００mg、収率９６％）を、明黄色の油状物として得た。粗生成物を更に精製せずに使用した。
【０５３６】
酢酸エチル（４mL）中の〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸メチルエステル（２００mg、０．４７mmol）の撹拌した溶液に、二酸化セレン（６５mg、０．５９mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸メチルエステルを、明褐色の油状物（１７０mg、収率８３％）として得た。
【０５３７】
メタノール（３．５mL）中の〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸メチルエステル（１７０mg、０．３９mmol）の撹拌した溶液に、１．０N水酸化ナトリウム溶液（２．０mL、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、真空下で濃縮し、水（３mL）で希釈した。水相をジエチルエーテル（１×１０）で抽出し、次に１N塩化水素溶液を加えてｐＨ＝４に酸性化した。次に水相をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸トリフルオロ酢酸塩（５９mg、収率３６％）を、明黄色の固体として得た。ＨＲ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ１５Ｎ１Ｏ６：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４２４．１７５５、実測値４２４．１７５８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５３８】
実施例８２
１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル
【０５３９】
【化９５】
2006528218.tif 000141
【０５４０】
エーテル（３００mL）中のホモベラトロニトリル（１７．７ｇ、０．１mol）とナトリウムメトキシド（７．７ｇ、０．１１mol）との混合物に、エーテル（１００mL）中のギ酸エチル（８．２mL）の溶液を加えた。混合物を３日間激しく撹拌した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を水（１００mL）に溶解した。１０％酢酸を加えてｐＨ＝３にした後、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを、白色の固体（１９ｇ、９３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３（ＭＨ＋）の計算値２０６、実測値２０６。
【０５４１】
トルエン（４００mL）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（２０．５ｇ、０．１mol）とウレタン（８．９ｇ、０．１mol）との混合物に、濃硫酸（０．５mL、１０mmol）を加えた。混合物を還流し、ゆっくりと蒸留して濃縮し、容量を約５０mLにした。冷却した混合物を濾過し、沈殿物をベンゼンで洗浄し、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％塩化メチレン）に付して、〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル〕−カルバミン酸エチルエステルを固体として得た：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値２７７、実測値２７７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５４２】
濃硫酸（０．４mL）を、〔２−シアノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル〕−カルバミン酸エチルエステル（３３．５ｇ、１２１mmol）とジフェニルエーテル（２３０mL）との混合物に加えた。混合物を２３０℃に６時間加熱した。冷却した後、エーテルを加えて固体を沈殿させた。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル（２０．７ｇ、７４．１％）を、褐色の固体として得、それを更に精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値２３１、実測値２３１。
【０５４３】
アニソール（３０mL）中の６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボニトリル（８ｇ、３５mmol）とオキシ臭化リン（７０ｇ、２４４mmol）との混合物を、８０℃に１２時間加熱した。溶媒及び過剰量のＰＯＢｒ３をロータリーエバポレーターにより除去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させた。固体をゆっくりと氷に加え、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、塩化メチレン）に付して、１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（７．５ｇ、７５％）を、褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２（ＭＨ＋）の計算値２９３、実測値２９３。
【０５４４】
実施例８３
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン；化合物、トリフルオロ酢酸塩
【０５４５】
【化９６】
2006528218.tif 000142
【０５４６】
水素化ナトリウム（０．２１ｇ、５．１mmol）を、ＤＭＦ（４０mL）中の１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．４mmol）、３−エトキシ−ベンズアルデヒド（０．７２mL、５．１mmol）及び１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（０．３２ｇ、１．３６mmol）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物は暗色になった。３０分後、水を上記混合物に加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、塩化メチレン）に付して、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（１．２２ｇ、９８％）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値３６３、実測値３６３。
【０５４７】
ＤＭＦ（２mL）中の１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（５０mg、１４０mmol）、アジ化ナトリウム（２０mg、３１０mmol）及び塩化アンモニウム（１６．２mg、３１０mmol）との混合物を、１２０℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の１０％〜９０％アセトニトリルで１０分間かけて）により直接精製し、トリフルオロ−酢酸（３１mg、５５％）を有した所望の生成物〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノンを、明黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４０６、実測値４０６。
【０５４８】
実施例８４
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
【０５４９】
【化９７】
2006528218.tif 000143
【０５５０】
メタノール（１２０mL）中の１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（実施例８２から）（２．０ｇ、５．５２mmol）の懸濁液に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（３０mL、１９０mmol）を加えた。混合物を１００℃で１２時間以上撹拌した。室温に冷却した後、反応物を２N  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。生成物をクロロホルム（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。エタノール及びエーテルから再結晶化させて、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（１．２５ｇ、６０％）を、僅かに黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ６（ＭＨ＋）の計算値３８２、実測値３８２。
【０５５１】
実施例８５Ａ及びＢ
化合物Ａ
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５５２】
【化９８】
2006528218.tif 000144
【０５５３】
化合物Ｂ
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５５４】
【化９９】
2006528218.tif 000145
【０５５５】
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン（１００mg、０．２５mmol）及びトリエチルアミン（０．１４mL、１mmol）の懸濁液に、アセトニトリル（４mL）中の２−ヨードエタノール（３９ul、０．５mmol）を、加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中アセトニトリルで１０分間かけて）により直接精製し、２個の異性体を得た：１−異性体、トリフルオロ−酢酸を含む（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン（１６mg）、明褐色の固体として、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値４５０、実測値４５０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合；２−異性体、トリフルオロ酢酸を含む（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン（９mg）、明褐色の固体として；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値４５０、実測値４５０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５５６】
実施例８６
〔６，７−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５５７】
【化１００】
2006528218.tif 000146
【０５５８】
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン（１００mg、０．２５mmol）、トリエチルアミン（０．１４mL、１mmol）に、ヨードメタン（３１ul、０．５mmol）、アセトニトリル（４mL）を使用して加える以外は実施例８５と同様にした。得られた２個の異性体：１−異性体、トリフルオロ−酢酸を含む〔６，７−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン（１４ｇ）、固体として、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４２０、実測値４２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合；２−異性体、トリフルオロ−酢酸を含む〔６，７−ジメトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン（１５mg）を固体として得た；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４２０、実測値４２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５５９】
実施例８７
化合物Ａ
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル、塩酸塩
【０５６０】
【化１０１】
2006528218.tif 000147
【０５６１】
化合物Ｂ
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、塩酸塩
【０５６２】
【化１０２】
2006528218.tif 000148
【０５６３】
乾燥塩化水素ガスを、エタノール（５mL）中の１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（２００mg、０．５５mmol）の懸濁液に０℃で、溶液が飽和するまで通した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒と塩化水素を除去した後、エーテルを加えて生成物を凝固させた。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、塩化メチレン中の０％〜５％のメタノールで３０分かけて）に付して、２個の生成物を得た：第１の生成物、塩酸塩を含む１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル、固体として、ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値４０９、実測値４０９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合；第２の生成物、塩酸塩を含む１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、固体として、ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ５：（ＭＨ＋）の計算値３８１、実測値３８１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５６４】
実施例８８
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキサミジン、トリフルオロ酢酸塩
【０５６５】
【化１０３】
2006528218.tif 000149
【０５６６】
乾燥アンモニアガスを、エタノール（１０mL）中の塩酸塩を含む１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル（実施例８７Ａ）（２２４mg、０．５５mmol）の溶液に０℃で、溶液が飽和するまで通した。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。溶媒及びアンモニアを除去した後、粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の５％〜９０％アセトニトリルで１０分間かけて）により直接精製し、トリフルオロ酢酸を含む１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキサミジン（６７．３mg、３２％）を、褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４：（ＭＨ＋）の計算値３８０、実測値３８０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０５６７】
実施例８９
〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５６８】
【化１０４】
2006528218.tif 000150
【０５６９】
エタノール（１０mL）中の塩酸塩を含む１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル（実施例８７Ａ）（２５mg、０．０６mmol）の溶液に、エチレンジアミン（０．４mL）を加えた。混合物を６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキサミジンが形成されたことを示した。溶媒を除去した後、残渣をエタノール（２mL）に溶解し、２N  ＨＣｌ溶液（２mL）を加えた。混合物を１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の５％〜９０％アセトニトリルで１０分間かけて）により直接精製し、トリフルオロ−酢酸を含む〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシフェニル）−メタノン（７mg）を、褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４０６、実測値４０６。
【０５７０】
実施例９０
（３−エトキシ−フェニル）−〔４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５７１】
【化１０５】
2006528218.tif 000151
【０５７２】
無水エタノール（４mL）中の塩酸塩を含む１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル（実施例８７Ａ）（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、モルホリン（０．５mL）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の５％〜９０％アセトニトリルで１０分間かけて）により直接精製し、トリフルオロ酢酸を含む１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキサミジン（４．８mg）を、褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４５０、実測値４５０。
【０５７３】
実施例９１
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、トリフルオロ酢酸塩
【０５７４】
【化１０６】
2006528218.tif 000152
【０５７５】
メタノール中の２．０Mジメチルアミン（８mL）をモルホリンの代わりに使用する以外は、実施例９０と同様にした。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４０８、実測値４０８。
【０５７６】
実施例９２
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、トリフルオロ酢酸塩
【０５７７】
【化１０７】
2006528218.tif 000153
【０５７８】
メタノール中の２．０Mメチルアミン（８mL）をモルホリンの代わりに使用する以外は、実施例９０と同様にした。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値３９４、実測値３９４。
【０５７９】
実施例９３
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５８０】
【化１０８】
2006528218.tif 000154
【０５８１】
水素化ナトリウム（１１mg、０．２６mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（実施例１を参照）（５０mg、０．１７mmol）、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（４３mg、０．２６mmol）及び１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（１６mg、０．２６mmol）との撹拌した混合物に加えた。反応混合物は暗色になった。１時間後、水（４mL）を上記混合物に加え、クロロホルム（６mL）で抽出した。抽出物を水（４mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、固体を得て、それを更に精製せずに使用した。
【０５８２】
ＤＭＦ（２mL）中の上記固体（０．１７mmol）、アジ化ナトリウム（３４mg、０．５１mmol）及び塩化アンモニウム（２７mg、０．５１mmol）との混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の１０％〜９０％アセトニトリルで１０分間かけて）により直接精製して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値４２２、実測値４２２。
【０５８３】
実施例９４
ｒａｃ−〔３−（３−アジド−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５８４】
【化１０９】
2006528218.tif 000155
【０５８５】
３−（オキシラニルメトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例９３と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ８Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値４７７、実測値４７７。
【０５８６】
実施例９５
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５８７】
【化１１０】
2006528218.tif 000156
【０５８８】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例９３と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値４７６、実測値４７６。
【０５８９】
実施例９６
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５９０】
【化１１１】
2006528218.tif 000157
【０５９１】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例９３と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４２０、実測値４２０。
【０５９２】
実施例９７
（３−アリルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５９３】
【化１１２】
2006528218.tif 000158
【０５９４】
３−アリルオキシ−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例９３と同様にして、生成物を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４１８、実測値４１８。
【０５９５】
実施例９８
（３−ブタ−２−エニルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５９６】
【化１１３】
2006528218.tif 000159
【０５９７】
３−ブタ−２−エニルオキシ−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例９３と同様にして、生成物を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４３２、実測値４３２。
【０５９８】
実施例９９
（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０５９９】
【化１１４】
2006528218.tif 000160
【０６００】
３−シクロペンチルオキシ−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例９３と同様にして、生成物を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４４６、実測値４４６。
【０６０１】
実施例１００
（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０６０２】
【化１１５】
2006528218.tif 000161
【０６０３】
３−シクロプロピルメトキシ−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例９３と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４３２、実測値  ４３２．
【０６０４】
実施例１０１
（３−シクロヘプチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、トリフルオロ酢酸塩
【０６０５】
【化１１６】
2006528218.tif 000162
【０６０６】
３−シクロヘプチルオキシ−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例９３と同様にして、生成物を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４（ＭＨ＋）の計算値４７４、実測値４７４。
【０６０７】
実施例１０２
１−（３−ヒドロキシエトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０６０８】
【化１１７】
2006528218.tif 000163
【０６０９】
水素化ナトリウム（１１mg、０．２６mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の１−ブロモ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（実施例８２を参照）（５０mg、０．１７mmol）、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（４３mg、０．２６mmol）及び１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（１６mg、０．２６mmol）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物は暗色になった。１時間後、水（４mL）を上記混合物に加え、クロロホルム（６mL）で抽出した。抽出物を水（４mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、塩化メチレン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで３０分間）に付して、１−（３−ヒドロキシエトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（３１mg、４１％）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ５（ＭＨ＋）の計算値３７９、実測値３７９。
【０６１０】
メタノール（２mL）中の１−（３−ヒドロキシエトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボニトリル（３１mg、０．０８２mmol）の懸濁液に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２７mL、１．６８mmol）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を２N  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。生成物をクロロホルム（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８、水中の１０％〜９０％アセトニトリルで１０分間かけて）により直接精製し、所望の生成物１−（３−ヒドロキシエトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（９mg）を、固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ７（ＭＨ＋）の計算値３９８、実測値３９８。
【０６１１】
実施例１０３
１−｛３−〔２−（２−クロロ−エトキシ）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０６１２】
【化１１８】
2006528218.tif 000164
【０６１３】
３−〔２−（２−クロロ−エトキシ）−エトキシ〕−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１０２と同様にして、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮＯ７（ＭＨ＋）の計算値４６０、実測値４６０。
【０６１４】
実施例１０４
１−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
【０６１５】
【化１１９】
2006528218.tif 000165
【０６１６】
３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）を３−（２−ヒドロキシエトキシ）−ベンズアルデヒド（０．２６mmol）の代わりに使用する以外は、実施例１０２と同様にして、生成物を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ７（ＭＨ＋）の計算値３９８、実測値３９８。
【０６１７】
実施例１０５
Ｎ−〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
【０６１８】
【化１２０】
2006528218.tif 000166
【０６１９】
ジメチルスルホキシド（２mL）中の１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−４−クロロメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン（１．０ｇ、２．５mmol）の溶液を、６５℃に予め温めたジメチルスルホキシド（１０mL）中のアジ化ナトリウム（８１３mg、１２．５mmol）の溶液に加えた。溶液を６５℃で１  １／２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１００mL）で溶解した。この酢酸エチル溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−アジドメチル−１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン（５５０mg、５４％）を、明黄色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３：（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４０７．５、実測値４０６．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６２０】
蒸留テトラヒドロフラン（１５mL）中の４−アジドメチル−１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン（５５０mg、１．３５mmol）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（４４３mg、２．０３mmol）及び氷酢酸（２００uL）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ  ５０mgを用いて４０PSIで３時間水素化した。溶液をセライトプラグで濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４０mL）に再溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０mg）を、明黄褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用した：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５：（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４８１．６、実測値４８１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６２１】
酢酸エチル（３０mL）中の〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４５mg、１．３５mmol）及び二酸化セレン（２９９mg、２．７mmol）の溶液を、１時間還流した。冷却後、僅かに褐色の溶液をシリカゲルプラグで濾過した。プラグを酢酸エチルで充分に洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、明褐色の固体（６７０mg）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン、２５％  酢酸エチル／ヘキサン、３０％  酢酸エチル／ヘキサン及び３５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１mg、３２％）を、明黄色の固体として得た：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５：（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４９５．６、実測値４９５．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６２２】
〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（５０．３mg、１０１umol）を、塩化メチレン（１mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１mL）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、アセトニトリルから２回蒸発させて、黄色の油状物を得た。この油状物をアセトニトリル（３mL）に溶解し、アルゴン下、氷浴中で冷やした。この溶液に、トリエチルアミン（２１uL、１５２umol）及びトリフルオロメタンスルホニルクロリド（１３uL、１２２umol）を加えた。氷浴温度で１時間後、トリエチルアミン（４１uL、３００umol）及びトリフルオロメタンスルホニルクロリド（２６uL、１４５umol）の追加部分を加えた。溶液を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物をエーテル（２５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×７mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×７mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（７mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体４６．８mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel ６０、７０〜２３０メッシュ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン、３０％  酢酸エチル／ヘキサン及び４０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（１４．７mg、２８％）を、明黄色の固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値５２５．５、実測値５２５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６２３】
実施例１０６
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ酢酸塩
【０６２４】
【化１２１】
2006528218.tif 000167
【０６２５】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２６．０mg、７０．７umol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（１２uL、８４．９umol）及びイソブチルクロロギ酸（１１uL、８４．９uL）を撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に４−（２−アミノエチル）モルホリン（４６uL、３５３umol）を加えた。溶液を撹拌しながら１時間室温に温め、次に酢酸エチル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル溶液を順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５mL）、水（５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体７５mgを得た。この粗物質を、ＹＭＳ  Ｂａｓｉｃ  １０μカラム（２×２５cm）上の分取ＨＰＬＣにより、直線勾配０〜５０％Ｂ（緩衝剤Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、緩衝剤Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）で３０分間かけて溶離して精製した。主要なピークを回収した画分のＨＰＬＣ分析によりカットし、プールし、凍結乾燥して、オフホワイトの無定形粉末１８．２mg（３６％）を、１：２トリフルオロ酢酸塩として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ６：（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４８０．５、実測値４８０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６２６】
実施例１０７
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド
【０６２７】
【化１２２】
2006528218.tif 000168
【０６２８】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（１７０mg、０．４６mmol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（９７uL、０．６９mmol）及びイソブチルクロロギ酸（７２uL、０．５６uL）を撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に３−アミノプロピオニトリルフマレート（１１８mg、０．９２mmol）及びトリエチルアミン（２５０uL、１．７９mmol）を加えた。溶液を一晩撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を２％重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体１０７mg（５５％）を得て、更に精製せずに使用した：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ５：（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４２０．４、実測値４２０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６２９】
実施例１０８
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；トリフルオロ酢酸塩
【０６３０】
【化１２３】
2006528218.tif 000169
【０６３１】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２６．０mg、７０．７mmol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（１２uL、８４．９mmol）及びイソブチルクロロギ酸（１１uL、８４．９umol）を撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に４−（２−アミノエチル）モルホリン（４６uL、３５３umol）を加えた。溶液を１時間撹拌しながら室温に温め、次に酢酸エチル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル溶液を順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５mL）、水（５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体７５mgを得た。この粗物質を、ＹＭＳ  Ｂａｓｉｃ  １０μカラム（２×２５cm）上の分取ＨＰＬＣにより、直線勾配０〜５０％Ｂ（緩衝剤Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、緩衝剤Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）で３０分間かけて溶離して精製した。主要なピークを回収した画分のＨＰＬＣ分析によりカットし、プールし、凍結乾燥して、オフホワイトの無定形粉末２０mgを、１：１トリフルオロ酢酸塩として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ６：（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３８３．４、実測値３８３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６３２】
実施例１０９
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−アミド
【０６３３】
【化１２４】
2006528218.tif 000170
【０６３４】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３４．１mg、０．０９２mmol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（８４uL、０．６０３mmol）及びイソブチルクロロギ酸（１８uL、０．１３９mmol）を撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にメトキシルアミン塩酸塩（３９mg、０．４６４mmol）を加えた。溶液を撹拌しながら２時間室温に温め、次に真空下で蒸発乾固した。この粗物質を、ＹＭＳ  Ｂａｓｉｃ  １０μカラム（２×２５cm）上の分取ＨＰＬＣにより、直線勾配１０〜６０％Ｂ（緩衝剤Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、緩衝剤Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）で３０分間かけて溶離して精製した。主要なピークを回収した画分のＨＰＬＣ分析によりカットし、プールし、凍結乾燥して、明黄色の無定形粉末１５mg（４０％）を、１：１トリフルオロ酢酸塩として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ６：（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値３９７．４、実測値３９７．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６３５】
実施例１１０
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【０６３６】
【化１２５】
2006528218.tif 000171
【０６３７】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３６．８mg、０．１００mmol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（１６０uL、１．１５mmol）及びイソブチルクロロギ酸（１９．５uL、０．１５０mmol）を撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９８mg、１．００mmol）を加えた。溶液を撹拌しながら２時間室温に温め、次に真空下で蒸発乾固した。この粗物質を、ＹＭＳ  Ｂａｓｉｃ  １０μカラム（２×２５cm）上の分取ＨＰＬＣにより、直線勾配１０〜６０％Ｂ（緩衝剤Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、緩衝剤Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）で３０分間かけて溶離して精製した。主要なピークを回収した画分のＨＰＬＣ分析によりカットし、プールし、凍結乾燥して、明黄色の無定形粉末２１．７mg（４８％）を、１：１トリフルオロ酢酸塩として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ６（Ｍ−Ｈ＋）の計算値４１１．４、実測値４１１．４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６３８】
実施例１１１
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン
【０６３９】
【化１２６】
2006528218.tif 000172
【０６４０】
酢酸エチル中の１−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（２００mg、０．５４７mmol）及び二酸化セレン（１２１mg、１．０９mmol）の溶液を、４５分間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチルで充分に洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮し、１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１６０mg、７７％）を、明黄色の固体として得、それを更に精製せずに使用した：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  ３８０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６４１】
エタノール（１．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（３２mg、０．８４mmol）の溶液を僅かに温め、濾過した。この溶液を塩化メチレン（３．５mL）で希釈し、アルゴン下に置き、−７８℃に冷やした。３０％エタノールの塩化メチレン溶液（５mL）中の（１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルバルデヒド（１６０mg、０．４２mmol）の溶液を、上記水素化ホウ素ナトリウム溶液に１０分間かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で１．２５時間撹拌し、その時、新たに蒸留したアセトアルデヒド（２３６uL、４．２mmol）を滴加した。撹拌を−７８℃で更に１時間続け、次に温度を周囲温度に３０分間ゆっくりと上げた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３mL）で処理し、塩化メチレン（３０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明黄色の固体１９０mgを得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、２５％  酢酸エチル／ヘキサン、３５％  酢酸エチル／ヘキサン、４５％  酢酸エチル／ヘキサン、５５％  酢酸エチル／ヘキサン、６５％  酢酸エチル／ヘキサン、７５％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン（１６３mg、９９％）を白色の固体として得た：ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５の計算値３８２．４、実測値３８２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６４２】
実施例１１２
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸；塩酸塩
【０６４３】
【化１２７】
2006528218.tif 000173
【０６４４】
カルボン四塩化物（１０mL）中の３，５−ジメチルアニソール（１．１１ｇ、８．１５mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５２ｇ、８．５５mmol）及び２，２′−ビスイソブチロニトリル（２７mg、０．１６mmol）の溶液を２時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮して、１−ブロモメチル−３−メトキシ−５−メチル−ベンゼンを、僅かに黄色の油状物（１．６６ｇ）として得た。この物質を更に精製せずに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６４５】
エタノール（１５mL）及び水（５mL）中の１−ブロモメチル−３−メトキシ−５−メチル−ベンゼン（１．６６ｇ、７．７mmol）及びシアン化ナトリウム（１．８９ｇ、３８．５mmol）の溶液を、６０℃に２時間温めた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、水（１００mL）で希釈し、塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明黄色の油状物１．１６ｇを得た。エタノール（２０mL）及び水（１０mL）中の粗１−シアノメチル−３−メトキシ−５−メチル−ベンゼン（１．１６ｇ、７．１mmol）及び水酸化ナトリウム（１．４４ｇ、３５．９mmol）を、一晩還流した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、水で希釈し、塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。水層を６N塩酸でｐＨ２に酸性化し、塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸０．８６ｇ（２工程で６２％）を、オフホワイトの固体として得た。この物質を更に精製せずに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６４６】
乾燥塩化メチレン（２５mL）中の（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−酢酸（５１２．８mg、２．８４mmol）、３−アミノ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（８２５mg、２．８４mmol）及びトリエチルアミン（９１２uL、６．５４mmol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７３mg、２．９８mmol）を一度に加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）に注ぎ、２．５％重硫酸塩カリウム水溶液（３×２０mL）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−〔２−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アセチルアミノ〕−プロピオン酸エチルエステルを、明黄褐色の泡状物（０．７９ｇ、６７％）として得た。この物質を更に精製せずに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６４７】
乾燥塩化メチレン（２５mL）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−〔２−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アセチルアミノ〕−プロピオン酸エチルエステル（０．７９ｇ、１．９mmol）及び五塩化リン（０．５９ｇ、２．８５mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５mL）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを、明緑色の油状物（０．７３ｇ、９７％）として得た。この物質を更に精製せずに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６４８】
キシレン（１５mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（０．７３ｇ、１．８mmol）及び１０％パラジウム担持炭（２３０mg）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、真空下で濃縮して、６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステルを、明褐色の油状物（０．６３ｇ、８９％）として得た。この物質を更に精製せずに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６４９】
酢酸エチル中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（０．６３ｇ、１．５９mmol）及び二酸化セレン（０．３５ｇ、３．２８mmol）の溶液を、２時間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチル及び塩化メチレン（５mL）で充分に洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、褐色の固体０．５５ｇを得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、クロロホルム、０．５％  メタノール／クロロホルム）に付して、６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（０．５５ｇ、７７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６５０】
エタノール（４mL）及び水（２mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（６５．５mg、０．１５９mmol）及び１０M水酸化ナトリウム水溶液（６４uL、０．６３９mmol）の溶液を、１時間還流した。反応混合物を冷却し、氷酢酸でpH４〜５に酸性化し、水（１００mL）で希釈した。水性混合物を塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体７２mgを得た。この粗物質を、Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８−１００Åカラム（３×３０cm）上の分取ＨＰＬＣにより、直線勾配４０〜９５％Ｂ（緩衝剤Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、緩衝剤Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）で３０分間かけて溶離して精製した。主要なピークを回収した画分のＨＰＬＣ分析によりカットし、プールし、蒸発させ、濃塩酸２滴を含むアセトニトリル／水中に再溶解し、凍結乾燥して、明黄色の無定形粉末５３．３mg（８０％）を、１：１塩酸塩として得た：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ６（Ｍ−Ｈ＋）の計算値３８２．４、実測値３８２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６５１】
実施例１１３
〔４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０６５２】
【化１２８】
2006528218.tif 000174
【０６５３】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３０．０mg、８１．６５umol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（１４．４uL、１０２ummol）及びイソブチルクロロギ酸（１３．４uL、１０２umol）を撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に４−ヒドロキシ、４−フェニルピペリジン（２８．９mg、１．６３３mM）を加えた。溶液を１時間撹拌しながら室温に温め、次に酢酸エチル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル溶液を順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５mL）、水（５mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体５０mgを得た。この粗物質を、ヘキサン（１％酢酸を含有）中の５０％酢酸エチルを用いて、次に徐々にヘキサン中の酢酸エチルを８０％に増して溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣ分析の後、画分をプールし、蒸発させて、オフホワイトの粉末２４mg（５５．８％）を、酢酸塩として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６：（Ｍ＋Ｈ）の計算値５２７．６、実測値５２７；Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６５４】
実施例１１４
｛〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸エチルエステル
【０６５５】
【化１２９】
2006528218.tif 000175
【０６５６】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３０．０mg、８１．６５umol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（１４．４uL、１０２umol）及びイソブチルクロロギ酸（１３．４uL、１０２umol）を撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド４mL中のグリシンエチルエステル塩酸塩（２２７mg、１．６３３mM）の溶液及びトリエチルアミン（０．２２９mL、１．６３３mM）を加え、反応物を１時間撹拌しながら室温に温め、次に酢酸エチル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル溶液を順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５mL）、水（５mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体４６mgを得た。この粗物質を、ヘキサン（１％酢酸を含有）中の５０％酢酸エチルを用いて、次に徐々にヘキサン中の酢酸エチルを８０％に増して溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣ分析の後、画分をプールし、蒸発させて、白色の粉末３６mg（７９．４％）を、酢酸塩として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ７：（Ｍ＋Ｈ）の計算値４５３．５、実測値４５３；Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６５７】
実施例１１５
〔４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０６５８】
【化１３０】
2006528218.tif 000176
【０６５９】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３０．０mg、６１．７５umol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（１４．４uL、１０２umol）及びイソブチルクロロギ酸（１３．４uL、１０２umol）を撹拌しながら加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に４−ヒドロキシピペリジン（１６５mg、１．６３３mmol）を加えた。溶液を１時間撹拌しながら室温に温め、次に酢酸エチル（３０mL）で希釈した。酢酸エチル溶液を順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５mL）、水（５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体３５mgを得た。この粗物質を、ヘキサン（１％酢酸を含有）中の５０％酢酸エチルを用いて、次に徐々にヘキサン中の酢酸エチルを８０％に増して溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣ分析の後、画分をプールし、蒸発させて、生成物２５mg（６８％）を、酢酸塩として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ６：（Ｍ＋Ｈ）の計算値４５１．５、実測値４５１；Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６６０】
実施例１１６
（６，７−ジメトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０６６１】
【化１３１】
2006528218.tif 000177
【０６６２】
乾燥テトラヒドロフラン中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−メチレンアルコール（３０．０mg、８４．９８mmol）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷やした。トリエチルアミン（１７．９uL、１２７umol）及びメタンスルホニルクロリド（８．８uL、１２７umol）を撹拌しながら加えた。反応物を１時間撹拌した。ピロリジン（２００uL、２．４mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（６，７−ジメトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（２７mg）を、オフホワイトの固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値４０７．５、実測値４０７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６６３】
実施例１１７
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸アミド
【０６６４】
【化１３２】
2006528218.tif 000178
【０６６５】
ジメチルホルムアミド２mL中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（３０mg、８１．７umol）、塩化アンモニウム（４３．５mg、０．８１７mM）及びトリエチルアミン（０．１１５mL、０．８１７mM）の溶液を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６１．９mg、０．１６３mM）と、室温で２０時間撹拌した。水２０mL及び酢酸エチル２０mLに注ぎ、酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出し、酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、ホフホワイトの固体の純粋な生成物５．４mgを得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ６：（Ｍ＋Ｈ）の計算値３６７．４、実測値３６７；Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６６６】
実施例１１８
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０６６７】
【化１３３】
2006528218.tif 000179
【０６６８】
乾燥テトラヒドロフラン２mL中の６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１M、０．２６mL、０．２６mmol）で室温にて３０分間処理した。反応混合物を氷冷１０％硫酸ナトリウムに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗アルコールを得た。この物質をピリジン（１mL）に溶解し、無水酢酸（０．５mL）で処理し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発させて、粗６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−イソキノリン−４−ヒドロキシメチルアセタートを得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５の計算値３８１．４、実測値３８２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６６９】
上記アセタートを、酢酸エチル（２mL）中で二酸化セレン（２４．５mg、０．２２１mmol）と７５分間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチル及び塩化メチレン（５mL）で充分に洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗ケトンを得た。この粗物質をテトラヒドロフラン（１mL）及び水（０．５mL）に溶解し、水酸化リチウム水和物（８mg、０．１４３mmol）で３時間処理した。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、３０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（３９mg）を、オフホワイトの固体として得た：ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５の計算値３５４．４、実測値３５４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６７０】
実施例１１９
（６，７−ジメトキシ−４−メトキシメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０６７１】
【化１３４】
2006528218.tif 000180
【０６７２】
ＴＨＦ（１０mL）中の６，７−ジメトキシ−１−〔３−メトキシ−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２５３mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１M、３．０３mL、３．０３mmol）で、アルゴン下、氷浴中で６０分間処理した。反応混合物を１５％硫酸ナトリウム溶液で処理し、１５分間撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、ビス−アルコール（４８mg）を、オフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６７３】
上記アルコールをイミダゾール入り乾燥トルエン（１７．２mg、０．２５３mmol）に溶解し、３回蒸発乾固した。残渣を無水ＤＭＦ（３mL）に溶解し、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（２２．８mg、０．１５７mmol）で、アルゴン下、５時間室温で処理した。ジメチルアミノ−ピリジン（５mg）を反応混合物に加え、撹拌を一晩続けた。粗反応混合物を酢酸エチル（１０mL）と飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）に取り、分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を蒸発させ、メタノール中の１N  ＨＣｌで処理し、蒸発させて、粗モノ−シリル化、モノ−アルコール物質を得た。
【０６７４】
上記アルコール（４５mg）をＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（１６mg、０．２mmol）及びヨウ化メチル（１５uL）で室温にて１時間処理した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗メチル化生成物を得た。この物質をＴＨＦ（１．５mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M、０．５mL、０．５mmol）で室温にて一晩処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。この粗アルコールを、酢酸エチル中の二酸化セレン（２５mg、０．２１mmol）で１時間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチル及び塩化メチレン（５mL）で充分に洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗ケトンを得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、（６，７−ジメトキシ−４−メトキシメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（４mg）を、オフホワイトの固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５の計算値３６８．４、実測値３６８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６７５】
実施例１２０
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０６７６】
【化１３５】
2006528218.tif 000181
【０６７７】
無水ＤＭＦ（６０mL）中の３，４−ジメトキシ−フェニルアミン塩酸塩（２．３７５ｇ、８．１９７mmol）、ｍ−ニトロフェニル酢酸（１．４８５ｇ、８．１９７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（４．９９８mL、２８．６mmol）の溶液を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３．４２９ｇ、９．０１６mmol）で室温にて一晩処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１２０mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、０．１N  ＨＣｌ及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄−褐色の油状固体３．４ｇを得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７の計算値４１７．４、実測値４１７．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６７８】
上記物質を塩化メチレン（６０mL）に溶解し、五塩化リン（２．５６ｇ、１２．２９mmol）で室温にて一晩撹拌した。冷飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物にゆっくりと注いだ。撹拌後、層を分離し、水層を塩化メチレンで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗物質２．６７ｇを得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、２０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、オフホワイトの固体１．２５ｇを得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の計算値３９９．４、実測値３９９．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。この物質及び硫黄粉末（０．１７ｇ、５．３３９mmol）を塩化メチレンに溶解し、蒸発させた。残渣を１６０〜１６５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、幾分の塩化メチレンを含有する酢酸エチルに溶解し、セライトで濾過した。廃液を蒸発させて粗生成物とした。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６，７−ジメトキシ−１−（３−ニトロ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル０．９６ｇを、黄色の固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ６の計算値３９７．４、実測値３９７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６７９】
上記ニトロ化合物（５０mg、０．１２６mmol）を、ＴＨＦ（７mL）中の塩化スズ（７３mg、０．３２５mmol）及び６N  ＨＣｌ（３mL）で室温にて一晩処理した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて粗固体とした。物質を直ちに乾燥ＴＨＦ（５mL）中の臭化ブロモアセチル（１３．１uL、０．１５１mmol）及びピリジン（４１．２６uL、０．６３mmol）で、アルゴン下、０℃で１時間処理した。反応混合物をモルホリン（１１０uL、１．２６mmol）で処理し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。
【０６８０】
上記粗物質を、酢酸エチル中の二酸化セレン（３０mg、０．２７mmol）で１時間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチルで充分に洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗ケトン７７mgを得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル）に付して、純粋な物質（２５mg）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６８１】
上記ケトンエステルをＴＨＦ／エタノール（１：１、４．５mL）に溶解し、４N水酸化ナトリウム（４７．２５uL、０．１８９mmol）で室温にて６．５時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層のｐＨを６．６に調整し、蒸発させて少量にした。分取ＨＰＬＣ精製に付して、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物２５．５mgを、オフホワイトの固体として得た：ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ７の計算値４８１．５、実測値４８１．４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６８２】
実施例１２１
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０６８３】
【化１３６】
2006528218.tif 000182
【０６８４】
上記６，７−ジメトキシ−１−（３−ニトロ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１２６mmol）を、ＴＨＦ（７mL）中の塩化スズ（７３mg、０．３２５mmol）及び６N  ＨＣｌ（３mL）で室温にて一晩処理した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて粗固体とした。物質を直ちに乾燥ＴＨＦ（５mL）中の臭化ブロモアセチル（１５uL、０．１６３mmol）及びピリジン（５１uL、０．６３mmol）で、アルゴン下、０℃で１時間処理した。反応混合物をピロリジン（１０５uL、１．２６mmol）で処理し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。
【０６８５】
上記粗物質を、酢酸エチル（５mL）中の二酸化セレン（３０mg、０．２７mmol）で１時間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチルで充分に洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗ケトン３５mgを得た。
【０６８６】
上記ケトンエステルをＴＨＦ（３mL）及びエタノール（１mL）に溶解し、４N水酸化ナトリウム（７１．２５uL、０．２８５mmol）で室温にて６．５時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層のｐＨを６．５に調整し、蒸発させて少量にした。分取ＨＰＬＣ精製に付して、６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸；トリフルオロ酢酸を含む化合物３．６mgを、オフホワイトの固体として得た：ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ６の計算値４６４．５、実測値４６４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６８７】
実施例１２２
１−（３−ブチリルアミノ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
【０６８８】
【化１３７】
2006528218.tif 000183
【０６８９】
上記６，７−ジメトキシ−１−（３−ニトロ−ベンジル）−イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１２６mmol）を、ＴＨＦ（７mL）中の塩化スズ（７３mg、０．３２５mmol）及び６N  ＨＣｌ（３mL）で室温にて一晩処理した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて粗固体とした。物質を直ちに乾燥ＴＨＦ（５mL）中の無水酪酸（４１２uL、２．５２mmol）及びピリジン（３０５uL、３．７８３mmol）で、アルゴン下、室温にて一晩処理した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。
【０６９０】
上記粗物質を、酢酸エチル（５mL）中の二酸化セレン（６０mg、０．５４mmol）で１時間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチルで充分に洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗ケトンを得た。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、５０％  酢酸エチル／ヘキサン）に付して、純粋な物質（１８mg）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６９１】
上記ケトンエステルをエタノール（６mL）及びＴＨＦ（２mL）に溶解し、４N水酸化ナトリウム（３５．５uL、０．１４mmol）で室温にて４時間、４℃で週末にかけて処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層のｐＨを２．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、１−（３−ブチリルアミノ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４カルボン酸１５．８mgを、オフホワイトの固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６の計算値４２３．４、実測値４２３．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６９２】
実施例１２３
Ｎ−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、塩酸塩
【０６９３】
【化１３８】
2006528218.tif 000184
【０６９４】
酢酸（１０mL）中の６，７−ジメトキシ−イソカルボスチリル（４１０mg、２mmol）を、酢酸（３mL）中の７０％硝酸の溶液を用いて氷浴中で処理した。反応物を撹拌し、室温に４５分間かけて温めた。橙−黄色の反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、塩化メチレン（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗固体とした。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸）に付して、純粋な物質（６２mg）を黄色の固体として得た：ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ５の計算値２５１．２、実測値２５１．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６９５】
上記ニトロ化合物を、オキシ塩化リン（６mL）で１１時間還流した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２５mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、黄色の固体６２mgを得た。
【０６９６】
上記クロロ−ニトロ化合物、ｍ−アニスアルデヒド（３０．４５uL、０．２５mmol）及びジメチル−イミダゾリウムヨージド（２３．３mg、０．２５mmol）を、乾燥ＤＭＦ（３mL）に溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％、１０mg、０．２５mmol）で室温にて１５分間、８０〜８５℃にて２時間処理した。反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸）に付して、生成物（４９mg）を黄色の固体として得た：ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６の計算値３６９、実測値３６９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６９７】
上記ニトロ化合物（３０mg、０．０８１mmol）を、ＴＨＦ（７mL）中の塩化スズ（７３mg、０．３２５mmol）及び６N  ＨＣｌ（３mL）で室温にて一晩処理した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて粗固体とした。分取ＨＰＬＣ精製に付して、アミン８mgを固体として得た。この物質をピリジン／無水酢酸（１：１、４mL）で室温にて２時間処理した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物７mgを得た。分取ＨＰＬＣ精製に付して、Ｎ−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド；ＨＣｌ  ３．６mgを、オフホワイトの固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ５の計算値３８１．４、実測値３８１．３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０６９８】
実施例１２４
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−カルバミン酸メチルエステル；トリフルオロ−酢酸を含む化合物
【０６９９】
【化１３９】
2006528218.tif 000185
【０７００】
上記〔４−ニトロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（１５０mg、０．４０７mmol）を、ＴＨＦ（３０mL）中の塩化スズ（４５９mg、２．０３mmol）及び６N  ＨＣｌ（１９mL）で室温にて一晩処理した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて粗固体とした。この粗固体７５mg（０．２０３mmol）を乾燥ＴＨＦ（５mL）に溶解し、ピリジン（２４．６uL、０．３６４mmol）及びクロロギ酸メチル（１８．７uL、０．２４３mmol）で、アルゴン下、０℃にて処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物とした。分取ＨＰＬＣ精製に付して、〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−カルバミン酸メチルエステル；トリフルオロ酢酸塩２３mgを、オフホワイトの固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ６の計算値３９７．４、実測値３９７．４．；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０７０１】
実施例１２５
Ｃ−クロロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、塩酸塩
【０７０２】
【化１４０】
2006528218.tif 000186
【０７０３】
上記１−（３−イソプロポキシ）−ベンジル−４−クロロメチル−６，７−ジ−メトキシイソキノリン（１．０１４ｇ、２．６２mmol）をＤＭＳＯ（５mL）に溶解し、アジ化ナトリウム（８５１mg、１３．１mmol）の溶液に加え、ＤＭＳＯ  １０mLに懸濁した。混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００mL）及び水（２００mL）に溶解した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、アジド（５１２mg）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０７０４】
上記アジド（１１２mg、０．２８５mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６８mg、０．３１４mmol）及び１０％パラジウム担持活性炭（２５mg）で処理した。混合物を４０PSIで１時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサンで洗浄して、〔１−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２mg）を得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ５の計算値４６７．６、実測値４６７。
【０７０５】
上記固体（１．７５ｇ、３．７６mmol）を、酢酸エチル（２０mL）中の二酸化セレン（１５０mg、１．３５６mmol）で１時間還流した。混合物を冷却し、シリカゲル層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて、〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３７mgを得た。
【０７０６】
上記化合物（３１３mg、０．６２５mmol）を、塩化メチレン５mLに溶解し、トリフルオロ酢酸（１０mL）で処理した。混合物を室温で７５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン２０mLに溶解した。次に気体塩化水素を１０分間泡立てた。混合物を蒸発させ、残渣を乾燥エーテルで粉砕した。固体を乾燥させて、粗生成物（２７６mg）を塩酸塩として得た。
【０７０７】
上記アミン（５０mg、０．１１３mmol）をＤＭＦ（２．５mL）に溶解し、トリエチルアミン（１５９uL、１．１３mmol）及びクロロメチルスルホニルクロリド（２０uL、０．２２６mmol）で、アルゴン下、氷浴中にて１時間処理した。クロロメチルスルホニルクロリドの追加当量（１０uL、０．１１３mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を蒸発させ、粗残渣を得た。分取ＨＰＬＣ精製に付して、Ｃ−クロロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド塩酸塩１１mgを、オフホワイトの固体として得た：ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ６Ｓの計算値４９３．９、実測値４９３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０７０８】
実施例１２６
チオフェン−２−スルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド
【０７０９】
【化１４１】
2006528218.tif 000187
【０７１０】
ＤＭＦ（５mL）中の上記〔４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン塩酸塩（５０mg、０．０５５mmol）を、トリエチルアミン（４６．５uL、０．３３mmol）及び２−チオフェンスルホニルクロリド（１５mg、０．０８２５mmol）で、アルゴン下、室温で一晩処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、チオフェン−２−スルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（５２mg）を、オフホワイトの固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ２の計算値５２７．６、実測値５２６．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０７１１】
実施例１２７
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド
【０７１２】
【化１４２】
2006528218.tif 000188
【０７１３】
塩化メチレン（１０mL）中の上記〔４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン塩酸塩（５５mg、０．１２１mmol）及びトリエチルアミン（５９．５uL、０．４２３mmol）を、−７８℃に冷却した。トリフルオロエタンスルホニルクロリド（１６uL、０．１４５mmol）を滴加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温に温め、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH  ４０M、シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド（５０mg）を、オフホワイトの固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値５２７．６、実測値５２６．９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００MHz）適合。
【０７１４】
実施例１２８
６，  ７−ジメトキシ−１−ベンゾイルイソキノリン−４−カルボン酸
【０７１５】
【化１４３】
2006528218.tif 000189
【０７１６】
α−アミノメチル−３，４−ジメトキシベンゼン−酢酸エチルエステル塩酸塩（実施例３０の調製における中間体）（５１０mg、１．７６mmol）を、トリエチルアミン（０．５０mL、３．６２mmol）を含有する塩化メチレン２５mL中の３−フェニル酢酸（２４０mg、１．７６mmol）、ＥＤＣＩ（３７４mg、１．９４mmol）及びＨＯＢＴ（２３８mg、１．７６mmol）と混合した。混合物を一晩撹拌し、次に塩化メチレン及び１N塩酸で抽出した。有機層を、まず１N塩酸で、次にブラインで、最後に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、油状物（５６０mg、８６％）を得た。
【０７１７】
上記油状物（５６０mg、１．５１mmol）を、塩化メチレン１０mLに溶解した。次に五塩化リン（６２５mg、３．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を氷に注ぎ、得られた溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を、ブラインで、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、油状物（４９８mg）を得た。ＥＳ−ＭＳは分子量（Ｍ＋Ｈ）３５４を示し、これは所望のジヒドロイソキノリン構造と一致した。
【０７１８】
上記ジヒドロイソキノリン誘導体（４９８mg、１．４１mmol）を、硫黄（６７．７mg、１．５当量）と混合し、混合物を更なる気体が観察されなくなるまで１６５℃で２５分間加熱した。次にエタノール（１５mL）を、高温混合物に撹拌しながら加えた。固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとヘキサン（比率  １／２）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、固体の生成物１−ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７８mg）を得た。
【０７１９】
上記１−ベンジル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７７．１mg、０．２２mmol）を、酢酸５mLに溶解した。次に二酸化セレン（３６．６mg、１．５０当量）を加え、混合物を、出発材料が残らなくなるまで１時間還流した。混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル５mLに溶解し、溶液をシリカゲル層に通した。溶液を濃縮して、純粋な１−ベンゾイル−６，７−ジメトキシイソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（７０mg、８７％）を得た。
【０７２０】
上記エステル（３６mg）を、メタノール４mLに溶解した。次に１N水酸化ナトリウム溶液０．２mLを加えた。混合物を１時間還流した。溶液を蒸発乾固した。残渣を水４mLに溶解し、１N塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３８。
【０７２１】
実施例１２９
インビトロＧＦＡＴアッセイ
酵素調製：
ＧＦＡＴ−α又はＧＦＡＴ−βをトランスフェクションされ、９０％コンフルエント状態になるまで成長したＣＯＳ細胞を、ＰＢＳ  １００mM、ＫＣｌ  ５０mM、ＥＤＴＡ  １０mM及びプロテアーゼインヒビター・ロイペプチン、アプロチニン、ＰＭＳＦ及びペプスタチンを含有する緩衝液に小片にして入れた。最終濃度は、４×１０−７細胞／mLであった。これを、３〜４mLの体積中の氷上でマイクロチップ・プローブ（microtip probe)を４にセットして１５秒間超音波処理した。
【０７２２】
インキュベーション緩衝液：
緩衝液を下記を含有するように調製した：グルタミン（８mM、０．０１mL）、フルクトース６−リン酸（１００mM、０．０１mL）、ＰＢＳ  １０Ｘ（０．０１mL）、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ、０．０１mL）、±インヒビター（０．０１mL）、酵素（０．００５mL）及び水（０．１０mLに希釈）。
【０７２３】
手順：
インヒビターを１００％ＤＭＳＯ中で調製し、マイクロタイタープレート中で希釈した。次にインヒビターを、対照としてＤＭＳＯと共にアッセイプレートに加えた。反応混合物を十分な標準曲線サンプル用を含めて調製し、氷上に保持した。反応は、混合物９０uLを９６ウエルプレートに加えることにより開始させた。プレートを接着プレートシーラーで覆い、３７℃の水浴中に６０分間置いた。プレートの下に気泡が形成されないように注意を要する。インキュベーション後、ＤＭＳＯ中で調製したグルコサミン６−リン酸標準１０μｌを標準曲線ウェルに加えた。濃度範囲２．５〜３０nmolesは曲線の直線部分にあり、グルコサミン６−リン酸生成の量をカバーしていた。酵素を含有する冷インキュベーション混合物を、対照と標準曲線ウエルに加えた。次にグルコサミン６−リン酸を、アセトン中の１．５％無水酢酸１０uLを、続いて四ホウ酸カリウム（２００mM）を加えてアセチル化した。プレートを新しいカバーで密封し、マイクロシェーカーで２分間振とうした。プレートを８０℃の水浴中に２５分間置いた。次にプレートを氷上に５分間置いた。エールリッヒ（Ehrlich）試薬１３０uLをウエルに加え、プレートを３７℃の水浴中に２０分間置いた。プレートを５８５nmで読み取った。標準曲線からＯＤを挿入したソフトマックス（Softmax）プログラムにより生成されたnmolesを得た。
【０７２４】
本発明の化合物は、ＩＣ５０値が１００μM未満であるＧＦＡＴ阻害活性を有する。
【０７２５】
【表１】
2006528218.tif 000190
【０７２６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
【０７２７】
【表２】
2006528218.tif 000191
【０７２８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核に上記皮膜の水溶液／懸濁液を塗布する。
【０７２９】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分                                                        １錠当たり
式（Ｉ）の化合物                                              ２５．０mg
乳糖                                                        １５０．０mg
トウモロコシデンプン                                          ２０．０mg
タルク                                                          ５．０mg
【０７３０】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０７３１】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物                                                ３．０mg
ポリエチレングルコール４００                                １５０．０mg
酢酸                                          pH５．０にするのに充分な量
注射用水                                                １．０mlにする量
【０７３２】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０７３３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
【０７３４】
カプセル内容
式（Ｉ）の化合物                                                ５．０mg
黄蝋                                                            ８．０mg
大豆硬化油                                                      ８．０mg
半硬化植物油                                                  ３４．０mg
大豆油                                                      １１０．０mg
カプセル内容の重量                                          １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                                      ７５．０mg
グリセロール８５％                                            ３２．０mg
Karion 83                                               ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                                                    ０．４mg
酸化鉄黄色                                                      １．１mg
【０７３５】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０７３６】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物                                              ５０．０mg
乳糖、微粉                                                １０１５．０mg
微晶質セルロース（A VICEL PH 102）                        １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                          １４．０mg
ポリビニルピロリドン  K 30                                    １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                      １０．０mg
風味添加剤                                                      １．０mg
【０７３７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006528218.tif 000196
〔式中、
Ｒ1は、−低級アルキル、−ＣＨ2−アリール、−シクロアルキル、−（ＣＨ2）3−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−低級アルコール、−低級アルキル−Ｒ10、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ2は、−低級アルキル、−ＣＨ2−アリール、−低級アルコール、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、又は−低級アルキル−Ｒ10であり、ここで、Ｒ1又はＲ2の少なくとも一方は、−ＣＨ3であり；
Ｒ3は、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−低級アルコール、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、
−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、
−ＣＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ12、
−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）、
−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｒ17、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、
−ハロ、−ＳＣＨ3、−Ｃ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−Ｏ−低級アルコール、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-、
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｒ10、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
−Ｏ−低級アルケン、又はＳ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含有する５員不飽和複素環であり；
Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロ又は−低級アルコキシであり；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ10は、１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子はそれぞれＮ及びＯから選択され、基は環Ｎにおいて分子の残部に結合しており；
Ｒ11は、−ＣＦ3、−低級アルキル、
−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、又は−Ｒ12であり；
Ｒ12は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和した置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、−ＯＨ又は−フェニルで置換されている複素環であり；
Ｒ13は、−低級アルキル、−低級アルコキシ、又は−（ＣＨ2）nＲ14であり；
Ｒ14は、Ｎ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和又は不飽和の複素環であり；
Ｒ15は、−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
Ｒ16は、−Ｈ、−低級アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＨ、−低級アルコキシ、又は−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ17は、−低級アルコキシ−ＮＨ2又は−Ｎ−低級アルキルであり；
Ｒ18は、ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員の置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環は、＝Ｏにより１若しくは２個の環炭素において置換されているか又は−低級アルコール若しくは−低級アルキルにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり；
Ｒ19は、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、
−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−アリール、−Ｎ（ＣＨ3）−低級アルキル、
【化２】
2006528218.tif 000197
又はヘテロ原子がそれぞれＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の飽和した置換若しくは非置換のヘテロシクリルであり、ここで、前記置換ヘテロシクリルは、低級アルキルで置換されているヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０又は１である〕
で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ10であり、ここで、Ｒ1又はＲ2の少なくとも一方が、−ＣＨ3であり；
Ｒ3が、−ＣＯＯＨ、−低級アルキル−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり；
Ｒ4が、−低級アルコキシ又は−ＯＣ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19であり；
Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立して、−Ｈ又は−ハロであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ18、Ｒ19及びｎが、請求項１と同義である、
請求項１に記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステル。 
【請求項３】
Ｒ1が、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ10であり、そしてＲ10が、１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の飽和ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロ原子がそれぞれＮ及びＯから選択され、基が環Ｎにおいて分子の残部に結合している、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、メチル又は−（ＣＨ2）2−モルホリニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が−低級アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、−ＣＯＯＨ、−低級−アルキル−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｒ11、−（ＣＨ2）nＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ13又は−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり、ここで、Ｒ11が、ＣＦ3であり、Ｒ13が、低級アルキルであるか又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の飽和若しくは不飽和の複素環であり、Ｒ18が、１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５員複素環であり、ここでヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そしてｎが、０又は１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、４−メチル−ペンタン酸、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ピリジニル、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＦ3又はテトラゾリルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、−（ＣＨ2）n−Ｒ18であり、そしてＲ18が、それぞれＮである２〜４個のヘテロ原子を含有する不飽和の５員の置換又は非置換の複素環であり、ここで、置換環が、−低級アルキル又は−低級アルコールにより環Ｎにおいて置換されている複素環であり、そしてｎが０である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ18が、テトラゾール又は置換されているテトラゾールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、
−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、
−ハロ、−ＳＣＨ3、−Ｃ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10、
−Ｏ−低級アルコール、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-、
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−Ｒ10、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2−低級アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）n−シクロアルキル、
−Ｏ−低級アルケン、又はＳ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含有する５員不飽和複素環である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が、低級アルコキシ又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19であり、Ｒ7及びＲ8が、ＣＨ3であり、そしてＲ19が、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、水素又はハロである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、水素又はフルオロである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が、水素又はハロである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が、水素又はフルオロである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ−Ｈであり、そしてＲ1及びＲ2が、それぞれ−ＣＨ3である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、それぞれ−Ｈであり、そしてＲ3が、−ＣＯＯＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
２−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオンアミド、
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
（４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン、
１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔（１−フェニル−エチルカルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−フラン−２−イル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−チオフェン−３−イル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル）−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
７−カルバモイルメトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−７−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−シクロペンチルオキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−カルボキシメトキシ−１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−エトキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メチルスルファニル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキシミド酸エチルエステル、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
（３−エトキシ−フェニル）−〔４−（イミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソキノリン−４−カルボキサミジン、
ｒａｃ−〔３−（３−アジド−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル〕−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−アリルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−ブタ−２−エニルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロペンチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
（３−シクロヘプチルオキシ−フェニル）−〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−メタノン、
１−（３−ヒドロキシエトキシ−ベンゾイル）−〔６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔２−（２−クロロ−エトキシ）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−アミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
｛〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボニル〕−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
〔４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸アミド、
（４−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
（６，７−ジメトキシ−４−メトキシメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ブチリルアミノ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミド、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸、
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−｛３−〔２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
ピラジン−２−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−イソニコチンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−プロピオン酸，
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸
１−〔３−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
６，７−ジメトキシ−１−〔３−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−イソキノリン−４−カルボン酸
１−｛３−〔（エチル−メチル−カルバモイル）−メトキシ〕−ベンゾイル｝−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
６，７−ジメトキシ−１−｛３−〔２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ〕−ベンゾイル｝−イソキノリン−４−カルボン酸
１−（３−イソブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
１−〔３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
２−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−〔１，２，４〕オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、
３−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−チアゾリジン−２，４−ジオン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−イソキノリン−１−イル〕−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノン、
７−ブトキシ−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
６−ブトキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩、
６−（３−アセトキシ−プロポキシ）−１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６−イソプロポキシ−７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、
１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、
（３−エトキシ−フェニル）−｛４−〔２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル｝−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−メタノン、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−イソプロポキシ−フェニル）−メタノン、
Ｎ−〔１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、
（６，７−ジメトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−イソキノリン−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
Ｎ−〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−アセトアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−カルバミン酸メチルエステル、
Ｃ−クロロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
チオフェン−２−スルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、及び
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アミド、
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステル。
【請求項２０】
下記：
１−（２，６−ジフルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−アセトアミド、
１−〔３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル〕−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸、
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミド、
６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−カルボン酸、
〔６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン−１−イル〕−（３−エトキシ−フェニル）−メタノン、
２−〔１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イル〕−４−メチル−ペンタン酸、
Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−ニコチンアミド、
〔６，７−ジメトキシ−１−（３−メトキシ−ベンゾイル）−イソキノリン−４−イル〕−酢酸、及び
１−（３−ブトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、並びに
薬学的に許容されうるその塩及びエステル。 
【請求項２１】
化合物が、１−（３−エトキシ−ベンゾイル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びエステル。 
【請求項２２】
化合物が、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−〔１−（３−イソプロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−４−イルメチル〕−メタンスルホンアミドである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及びエステル。 
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2006528218.tif 000198
の化合物における−Ｃ≡Ｎ基を、ＣＯＯＨ基に変換すること；又は
ｂ）式（ＩＩＩ）
【化４】
2006528218.tif 000199
の化合物におけるＣＯＯ−低級アルキル基を、ＣＯＯＨ基に変換すること
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１〜２２のいずれか１項と同義である）
を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法により製造される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防処置用の、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＧＦＡＴに関連する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2006528218.tif 000200
2006528218.tif 000201
2006528218.tif 000202
2006528218.tif 000203