(57)【要約】メタロプロテイナーゼの阻害、特にＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)の阻害に有用な、式(１)のヒダントイン誘導体：【化１】2006507248.tif 000035
2006507248.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2006507248.tif 000032
〔式中、
Ｙ１およびＹ２は両方ともＯであり；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳであり；
ｎは０または１であり；
ＷはＣＲ１Ｒ２または結合であり；
Ｖは式(Ａ)：
【化２】
2006507248.tif 000033
の基であり、ここで、式(Ａ)の基は窒素を介して式(１)のＷに、かつ炭素＊を介して式(１)のフェニルに結合しており；
ｔは０または１であり；
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(所望によりＲ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ９または１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、アリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−４アルキルで置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択される基で置換され、この基は所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されており；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ５−６シクロアルケニルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、アリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ１およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子基を含み、所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上でＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルで置換されている、飽和３−から７−員環であるか；
またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子基を含み、所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上でＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルで置換されている、飽和３−から７−員環であるか；
またはＲ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子基を含み、所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上でＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルで置換されている、飽和３−から７−員環であるか；
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子基を含み、所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上でＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルで置換されている、飽和３−から７−員環であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキルで置換されており；Ｒ７として選択し得る基は所望により基および／またはその所望の置換基を、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ３およびＲ７はそれらが各々結合している炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子基を含む、飽和５−から７−員環を形成し、ここで環は所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上でＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルで置換されており；
Ｒ８は水素またはメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と共にヘテロ環式４から７−員環を形成し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１４は水素、ニトリル、−ＮＲ２３Ｒ２４またはＣ１−４アルキル(所望によりハロ、−ＯＲ２３および−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されている)であり；
Ｒ１６、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ１８およびＲ２０はそれらが結合する窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式中、Ｂがアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個またはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢが所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されているＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、１,８−ナフチリジニル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、１,６−ナフチリジニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはイソインドリニルであり、ここで、各基は所望により独立して選択される１個またはそれ以上のニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個またはそれ以上のフルオロで置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０で置換されているか；またはＢが、所望によりＣ１−４アルキルで置換されているビニルまたはエチニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｂが所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＣ２−４アルキニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｂが２−メチルキノリン−４−イルまたは２,５−ジメチルフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式中、ｔが１である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびアリールから選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ１４が水素、メチルまたはアミノである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
処置を必要とするヒトのような温血動物における自己免疫性疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置法であり、該動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
式(２)のケトンまたはアルデヒドを式(１)の化合物の化合物に変換し；
【化３】
2006507248.tif 000034
その後、必要に応じて：
ｉ)式(１)の化合物を他の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを形成する
段階を含む、請求項１記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はメタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物および特にそれらを含む医薬組成物、ならびにそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤であり、特にＴＮＦ−α(腫瘍壊死因子−α)生成の阻害剤として有用である。メタロプロテイナーゼは近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素はN.M. Hooper(1994)FEBS Letters 354: 1-6で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例はコラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のようなマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦ−α変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロライシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；プロコラーゲン加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシンファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリー、およびアンジオテンシン変換酵素ファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると考えられている。これはメタロプロテイナーゼの、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行う能力に基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)のような生物学的に重要な細胞メディエーターの加工・処理または分泌；および低親和性ＩｇＥレセプターＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストはN. M. Hooper et al.,(1997)Biochem J. 321: 265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程またはシェディングにおいて、重要であると考えられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは多くの疾患状態と関連している。１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害はこれらの疾患状態、例えば：関節の炎症(特に関節リウマチ、骨関節症、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような種々の炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解に関連する疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病など)；侵入性血管新生に関連する疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)、角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸吻口など)、皮膚の創傷治癒と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成において、十分有益であり得る。
【０００５】
多くのメタロプロテイナーゼ阻害剤が既知である；異なるクラスの化合物は種々のメタロプロテイナーゼの阻害に異なる程度の有効性と選択性を有し得る。我々はメタロプロテイナーゼの阻害剤であり、特にＴＡＣＥの阻害において興味深い化合物のクラスを発見した。本発明の化合物は有益な効果および／または薬物動態特性を有する。
【０００６】
単離され、クローン化されている[R.A. Black et al.(1997)Nature 385: 729-733; M.L. Moss et al.(1997)Nature 385: 733-736]ＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７としても既知)はメタロプロテインのアダマライシンファミリーのメンバーである。ＴＡＣＥはプロ−ＴＮＦαである２６ｋＤａ膜結合タンパク質の開裂を担い、１７ｋＤａの生理学的に活性な可溶性ＴＮＦαを遊離することが示されている。[Schlondorff et al.(2000)Biochem. J. 347: 131-138]。ＴＡＣＥ ｍＲＮＡはほとんどの組織で発見されているが、ＴＮＦαは主に活性化単球、マクロファージおよびＴリンパ球で産生される。ＴＮＦαは細胞移動(trafficking)を促進するための分子やケモカインの接着の誘導、マトリックス破壊酵素の誘導、プロスタグランジンを生成するための線維芽細胞の活性化、免疫系の活性化を含む広範囲の前炎症性生物学的プロセスに関与している[Aggarwal et al(1996)Eur. Cytokine Netw. 7: 93-124]。抗−ＴＮＦ生物製剤の臨床的使用は、ＴＮＦαが関節リウマチ、クローン病および乾癬を含む広範囲の炎症性疾患で重要な役割を担うことを示している[Onrust et al(1998)Biodrugs 10: 397-422, Jarvis et al(1999)Drugs 57: 945-964]。ＴＡＣＥ活性はＴＧＦα、ｐ７５およびｐ５５ ＴＮＦレセプター、Ｌ−セレクチンおよびアミロイド前駆体タンパク質を含む他の膜結合タンパク質のシェディングにも関与している[Black(2002)Int. J. Biochem. Cell Biol. 34: 1-5]。ＴＡＣＥ阻害の生物学が最近復習され、ＴＡＣＥがＴＮＦα生成の中心的役割を担い、選択的ＴＡＣＥ阻害剤が、ＲＡのコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて、直接ＴＮＦαを中和する戦法と同等な、あるいはおそらく強い効果を有することが示されている[Newton et al(2001)Ann. Rheum. Dis. 60: iii25-iii32]。
【０００７】
ＴＡＣＥ阻害剤はリウマチ性関節炎および乾癬を含む炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応および移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害、悪性腫瘍および他の増殖性疾患を含むが、これらに限定されないＴＮＦ−αが関与しているすべての疾患に効果を示すことが期待されるはずである。ＴＡＣＥ阻害剤は喘息および慢性閉塞性肺疾患(本明細書ではＣＯＰＤと呼ぶ)のような呼吸疾患の処置においても有用であるはずである。
【０００８】
ＴＡＣＥ阻害剤は当分野で既知である。ＷＯ０２／０９６４２６はマトリックスメタロプロテイナーゼ、ＴＡＣＥ、アグリカナーゼまたはこれらの組み合わせの阻害剤として有用なヒダントイン誘導体を記載する。
【０００９】
我々はメタロプロテイナーゼ阻害活性を有し、特にＴＡＣＥ(ＡＤＡＭ１７)の阻害剤である別の化合物を提供することが可能である。
【００１０】
本発明は式(１)：
【化１】
2006507248.tif 000003
〔式中、
Ｙ１およびＹ２は独立してＯまたはＳであり；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳであり；
ｎは０または１であり；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合であり；
ＶはＣ(＝Ｏ)、ＮＲ１５Ｃ(＝Ｏ)、ＮＲ１５ＳＯ２、ＳＯ２または式(Ａ)：
【化２】
2006507248.tif 000004
の基であり、ここで、式(Ａ)の基は窒素を介して式(１)のＷに、かつ炭素＊を介して式(１)のフェニルに結合しており；
ｔは０または１であり；
【００１１】
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(所望によりＲ９または１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ９または１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、アリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−４アルキルで置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルで置換され、この基は所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される基で置換されている；但し：
Ｖが式(Ａ)の基、Ｃ(＝Ｏ)、ＮＲ１５Ｃ(＝Ｏ)またはＮＲ１５ＳＯ２である場合；またはＶがＳＯ２であり、ｎが１およびＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２または結合である場合；またはＶがＳＯ２であり、ｎが０およびＷがＣＲ１Ｒ２である場合；Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(所望によりＲ９または１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ９または１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、アリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−４アルキルで置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択される基で置換され、この基は所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されている；そして
ＶがＳＯ２であり、ｎが０およびＷがＮＲ１または結合である場合；Ｂは二環式アリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望により独立して選択される１個またはそれ以上のニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(所望によりＲ９または１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ９または１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、アリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−４アルキルで置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０で置換されているか；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択される基で置換されており、この基は所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されており；
【００１２】
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ５−６シクロアルケニルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここでこの基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、アリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ１およびＲ３は窒素または炭素かつそれらが各々結合している炭素と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子基を含む、飽和３−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素または窒素上で１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されているか；
またはＲ３およびＲ４は共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子基を含む、飽和３−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素または窒素上で１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されているか；
またはＲ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子基を含む、飽和３−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素または窒素上で１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されているか；
またはＲ５およびＲ６は共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子基を含む、飽和３−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素または窒素上で１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキルで置換されており；Ｒ７として選択し得る基は所望により基および／またはその所望の置換基を、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、カルボキシＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ３およびＲ７はそれらが各々結合している炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択されるヘテロ原子基を含む、飽和５−から７−員環を形成し、ここで環は所望により炭素または窒素上で１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されており；
【００１３】
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１４は水素、−ＮＲ２３Ｒ２４またはＣ１−４アルキル(所望によりハロ、−ＯＲ２３および−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されている)であり；
Ｒ１６、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ１８およびＲ２０はそれらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルおよびベンゾイルである。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
【００１４】
特に、本発明は式(１)：
【化３】
2006507248.tif 000005
〔式中、
Ｙ１およびＹ２は両方ともＯであり；
ｚはＮＲ８、ＯまたはＳであり；
ｎは０または１であり；
ＷはＣＲ１Ｒ２または結合であり；
Ｖは式(Ａ)：
【化４】
2006507248.tif 000006
の基であり、ここで、式(Ａ)の基は窒素を介して式(１)のＷに、かつ炭素＊を介して式(１)のフェニルに結合しており；
ｔは０または１であり；
Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル(所望によりＲ９またはＣ１−４アルコキシまたは１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ２−４アルキニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりＲ９または１個もしくはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ５−６シクロアルケニル(所望によりハロまたはＲ９で置換されている)、アリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロアリール(所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されている)、ヘテロシクリル(所望によりＣ１−４アルキルで置換されている)、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢはＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり、各々所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基で置換され、この基は所望により１個またはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されており；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ５−６シクロアルケニルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、アリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロアリール(所望により１個またはそれ以上のＲ１７で置換されている)、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０および−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
【００１５】
またはＲ１およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１個または２個のヘテロ原子基を含む飽和３−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたは１個もしくはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されているか；
またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子基を含む飽和３−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたは１個もしくはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されているか；
またはＲ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子基を含む飽和３−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたは１個もしくはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されているか；
またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と共に、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子基を含む飽和３−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたは１個もしくはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキルで置換されており；Ｒ７として選択し得る基は所望により基および／またはその所望の置換基を、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２および−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
またはＲ３およびＲ７はそれらが各々結合している炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと共に。所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子基を含む、飽和５−から７−員環を形成し、ここで、環は所望により炭素上でＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−３アルコキシでおよび／または窒素上で−ＣＯＣ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｒ８は水素またはメチルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
Ｒ１１はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１４は水素、ニトリル、−ＮＲ２３Ｒ２４またはＣ１−４アルキル(所望によりハロ、−ＯＲ２３および−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されている)であり；
Ｒ１６、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ１９およびＲ２５は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキルおよびヘテロアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されており；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；
またはＲ１８およびＲ２０はそれらが結合している窒素と共にヘテロ環式４−から７−員環を形成し；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
さらなる態様において、式(１)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
【００１７】
１個またはそれ以上の不斉炭素または硫黄原子のために、上記で定義の式(１)の化合物のいくつかが光学活性またはラセミ体形で存在し得る限り、本発明はその定義においてメタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する任意のこのような光学活性またはラセミ形を含む。光学活性形の合成は当分野で既知の有機化学の標準法により、例えば光学活性出発物質の合成によりまたはラセミ体の解離により行い得る。同様に、上記活性は後記の標準研究室法を使用して評価し得る。
【００１８】
式(１)の化合物は、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体およびアトロプ異性体として提供し得る。
【００１９】
本発明の範囲内で、式(１)の化合物またはその塩は、互換異性体の現象を示し得、本明細書中の式の図は、一つの可能性のある互換異性体のみしか示すことができないことは理解されるべきである。本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する任意の互換異性体形を包含し、式の図に利用している任意の一つの互換異性体のみに単に限定すべきではないことは理解されるべきである。
【００２０】
いくつかの式(１)の化合物およびその塩は、溶媒和物、例えば水和された形、ならびに非溶媒和物として存在できることもまた理解されるべきである。本発明は、メタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有する、すべてのこのような溶媒和形を含むことは理解されるべきである。
【００２１】
いくつかの式(１)の化合物は多形体で存在し得、したがって、本発明はメタロプロテイナーゼ阻害活性および特にＴＡＣＥ阻害活性を有するすべてのこのような形を含むことは理解されるべきである。
【００２２】
本発明は、前記で定義の式(１)の化合物ならびのその塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩は式(１)の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造に有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩の形成に十分塩基性である前記で定義の式(１)の化合物の酸付加塩を含み得る。このような酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、リン酸や硫酸と形成された塩を含むが、これらに限定されない。加えて、式(１)の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基性塩であり、例はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えばトリエチルアミンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
式(１)の化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとしても提供し得る。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(１)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えばヒトまたは動物体内で開裂し、親酸またはアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、試験動物に試験下の化合物を、例えば、静脈内投与し、続いて試験動物の体液を検査することにより同定できる。
【００２４】
カルボキシの適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成され得る。
【００２５】
ヒドロキシの適切な薬学的に許容されるエステルは、リン酸エステル(ホスホロアミドの(phosphoroamidic)環状エステルを含む)のような無機エステル、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステル分解のインビボ加水分解の結果、親ヒドロキシ基(複数もある)をもたらす関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選抜は、Ｃ１−１０アルカノイル、例えばホルミル、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを得るために)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバメートを得るために)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイルの環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、ならびにメチレン架橋基を介して環窒素原子からベンゾイル環の３−または４−位に結合したモルホリノまたはピペラジノを含む。他の興味深いインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−(ここで、ＲＡは例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキル、またはフェニルである)である。このようなエステル中のフェニル基に適切な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルを含む。
【００２６】
本明細書において、一般的用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含む。しかし、“プロピル”のような個々のアルキル基の言及は直鎖形のみを特定し、tert−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基の言及は、分枝鎖形のみを特定する。例えば、“Ｃ１−３アルキル”はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、“Ｃ１−４アルキル”の例は“Ｃ１−３アルキル”の例ならびにブチルおよびtert−ブチルを含み、“Ｃ１−６アルキル”の例は“Ｃ１−４アルキル”の例とさらにペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルを含む。同様の変換が他の一般的用語に適用され、例えば“Ｃ２−４アルケニル”はビニル、アリルおよび１−プロペニルを含み、“Ｃ２−６アルケニル”の例は“Ｃ２−４アルケニル”の例とさらに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブト−２−エニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含む。“Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを含み、“Ｃ２−６アルキニル”の例は“Ｃ２−４アルキニル”の例とさらに３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペント−２−イニルを含む。例が一般名で記されている場合、これらの例は限定的ではないことに注意すべきである。
【００２７】
“シクロアルキル”は、単環式、飽和アルキル環である。用語“Ｃ３−４シクロアルキル”は、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。用語“Ｃ３−５シクロアルキル”は、“Ｃ３−４シクロアルキル”およびシクロペンチルを含む。用語“Ｃ３−６シクロアルキル”は、“Ｃ３−５シクロアルキル”およびシクロヘキシルを含む。用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、“Ｃ３−６シクロアルキル”およびさらにシクロヘプチルを含む。用語“Ｃ３−１０シクロアルキル”は“Ｃ３−７シクロアルキル”およびさらにシクロオクチル、シクロノニルニルおよびシクロデシルを含む。
【００２８】
“シクロアルケニル”は、１個、２個、３個または４個の二重結合を含む単環環である。“Ｃ５−６シクロアルケニル”の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエンを含み、“Ｃ５−１０シクロアルケニル”の例は、“Ｃ５−６シクロアルケニル”の例とシクロオクタトリエンを含む。
【００２９】
特記しない限り“アリール”は単環式または二環式である。“アリール”の例は、したがってフェニル(単環式アリールの例)およびナフチル(二環式アリールの例)を含む。
【００３０】
“アリールＣ１−４アルキル”の例は、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
【００３１】
特記しない限り“ヘテロアリール”は、５から１０環原子を含み、そのうち１、２、３または４環原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、環窒素または硫黄は酸化されていてもよい単環式または二環式アリール環である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニルおよびピラゾロピリジニルである。好ましくは、ヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルである。より好ましくは、ヘテロアリールはピリジル、イミダゾリルおよびピリミジニルである。“単環式ヘテロアリール”の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピラジニルである。“二環式ヘテロアリール”の例は、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニルおよびピラゾロピリジニルである。Ｂがヘテロアリールである場合のＢの好ましい例は、二環式ヘテロアリールの例で挙がっているものである。
【００３２】
“ヘテロアリールＣ１−４アルキル”の例は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１,３,４−トリアゾリルプロピルおよびオキサゾリルメチルである。
【００３３】
“ヘテロシクリル”は、４から１２原子を含み、その中の１、２、３または４環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される飽和、不飽和または部分的飽和、単環式または二環式環(特記しない限り)であり、これは、特記しない限り、炭素または窒素架橋し得、−ＣＨ２−基は所望により−Ｃ(Ｏ)−で置換されていてもよく；そして、反対の記載がない限り、環窒素または硫黄原子は所望によりＮ−オキシドまたはＳ−オキシド(複数もある)に酸化され；環−ＮＨは所望によりアセチル、ホルミル、メチルまたはメシルで置換されており；そして環は所望により１個またはそれ以上のハロで置換されている。用語“ヘテロシクリル”の例および適当な値は、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニルおよび３,４−ジメチレンジオキシフェニルである。好ましい値は、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２,５−ジオキソイミダゾリジニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−２−イルおよび３,４−メチレンジオキシフェニルである。他の値は、ピリドイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびイソインドリニルである。単環式ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、２,５−ジオキソイミダゾリジニルおよび２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニルである。二環式ヘテロシクリルの例は、ピリドイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル。２,３−メチレンジオキシフェニルおよび３,４−メチレンジオキシフェニルである。飽和ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルである。
【００３４】
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
“Ｃ１−３アルコキシ”および“Ｃ１−４アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、“Ｃ１−４アルコキシ”の例とさらにペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。
【００３５】
“ヘテロアルキル”は、少なくとも一つの炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から独立して選択されたヘテロのグループ(ヘテロのグループはヘテロ原子または原子のグループ)で置換された少なくとも一つの炭素原子を有するアルキルである。例は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＳＨおよび−ＯＣ２Ｈ５を含む。
【００３６】
“ハロＣ１−４アルキル”は、１個またはそれ以上のハロで置換されたＣ１−４アルキル基である。“ハロＣ１−４アルキル”の例は、フルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモプロピル、１−フルオロイソプロピルおよび４−クロロブチルを含む。“ハロＣ１−６アルキル”の例は、“ハロＣ１−４アルキル”の例と、１−クロロペンチル、３−クロロペンチルおよび２−フルオロヘキシルを含む。
【００３７】
“ヒドロキシＣ１−４アルキル”の例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルを含む。
【００３８】
“Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル”の例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルおよびプロポキシブチルを含む。
【００３９】
“ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル”は、Ｃ１−４アルコキシを１個またはそれ以上のハロで置換されているＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基である。“ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル”の例は、１−(クロロメトキシ)エチル、２−フルオロエトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、２−(４−ブロモブトキシ)エチルおよび２−(２−ヨードエトキシ)エチルを含む。
【００４０】
“カルボキシＣ１−４アルキル”の例は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび２−カルボキシプロピルを含む。
【００４１】
ヘテロ環式環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３環原子を含む環である。“ヘテロ環式５から７−員”環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チオピラニルおよびモルホリニルである。“ヘテロ環式４から７−員”環は、“ヘテロ環式５から７−員”の例と、さらにアゼチジニルを含む。
【００４２】
飽和３−から７−員環の例は、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される１または２ヘテロ原子基を含み、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランを含む。飽和５−から７−員環の例は、所望によりＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択されるヘテロ原子基を含み、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランを含む。
【００４３】
所望により存在する置換基が“１個またはそれ以上の”基または置換基から選択される場合、この定義は、特定の基の一つから選択されるすべての置換基、または特定の基の２個またはそれ以上から選択されるすべての置換基を含むと理解されるべきである。好ましくは“１個またはそれ以上”は“１個、２個または３個”を意味し、これは、基または置換基がハロである場合に特に当てはまる。“１個またはそれ以上”はまた“１個または２個”を意味し得る。
【００４４】
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェアを用いて名付けている(ACD/Name version 5.09)。
【００４５】
ｚ、ｎ、Ｗ、ｔ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１３の好ましい値は下記の通りである。このような値は、本明細書で定義の任意の定義、特許請求の範囲または実施態様において、適切な場合使用し得る。
【００４６】
本発明の一つの態様において、ｚはＮＲ８である。
本発明の一つの態様において、ｎは１である。他の態様において、ｎは０である。
本発明の一つの態様において、ＷはＣＲ１Ｒ２である。別の態様において、Ｗは結合である。
本発明の一つの態様において、ｔは０である。他の態様において、ｔは１である。
【００４７】
本発明の一つの態様において、Ｂはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個またはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されているＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルである。他の態様において、Ｂは二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個またはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されているＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルである。
【００４８】
別の態様において、Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、１,８−ナフチリジニル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、１,６−ナフチリジニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはイソインドリニルであり、ここで各基は、所望により独立して選択される１個またはそれ以上のニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個またはそれ以上のフルオロで置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０で置換されているか；またはＢは所望によりＣ１−４アルキルで置換されているビニルまたはエチニルである。
【００４９】
他の態様において、Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノ[２,３−ｂ]ピリジル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジル、１,８−ナフチリジニル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、１,６−ナフチリジニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルまたはチエノ[３,２−ｄ]ピリミジニルであり、各々所望により独立して選択される１個またはそれ以上のトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、エチニル、シアノ、アセトアミド、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、メトキシ、ニトロ、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−プロピルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニルおよびピリジルで置換されているか；またはＢは所望によりメチルまたはエチルで置換されているビニルまたはエチニルである。
【００５０】
別の態様において、Ｂはキノリン−４−イル、ナフチル、２−メチルキノリン−４−イル、３−メチルナフチル、７−メチルキノリン−５−イル、６−メチルキノリン−８−イル、７−メチルイソキノリン−５−イル、６−メチルチエノ[２,３−ｂ]ピリジル、５−メチルチエノ[３,２−ｂ]ピリジル、２−メチル−１,８−ナフチリジニル、２−トリフルオロメチルキノリン−４−イル、２−エチニルキノリン−４−イル、７−クロロキノリン−５−イル、７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２−メチル−Ｎ−オキソキノリン−４−イル、３−メチルイソキノリン−１−イル、５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２,６−ジメチルピリド−４−イル、２,５−ジメチルピリジン−４−イル、２,５−ジメチルフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、３,５−ジメチルフェニル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルピリジニル、１−メチルキノリニル、７−クロロキノリン−４−イル、８−クロロキノリン−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、３,５−ジクロロピリド−２−イル、６−クロロキノリン−４−イル、５−メチルチエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、６−フルオロキノリン−４−イル、２−メチルキノリン−４−イル、６−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル、１,６−ナフチリジン−４−イル、チエノ[３,２−ｂ]ピリド−７−イル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、エチニル、プロペ−１−エニル、プロピ−１−イニルまたはブチ−１−イニルである。
【００５１】
本発明の他の態様において、Ｂはキノリニル、ピリジルおよびフェニルからなる群から選択される基であり、ここで各基は所望により１個またはそれ以上のメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはイソオキサゾリルで置換されている。別の態様において、Ｂは所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＣ２−４アルキニルである。他の態様において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イル、２,５−ジメチルフェニル、２,５−ジメチルピリド−４−イル、フェニル、３,５−ジフルオロフェニルまたはプロピ−１−イニルである。本発明の別の態様において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イル、２,５−ジメチルフェニルまたは２,５−ジメチルピリド−４−イルである。さらに別の態様において、Ｂは２−メチルキノリン−４−イルまたは２,５−ジメチルフェニルである。
【００５２】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ２は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである。他の態様において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００５３】
本発明の一つの態様において、Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と共に２,２−ジメチルチオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン環である。
本発明の一つの態様において、Ｒ４は水素またはメチルである。他の態様において、Ｒ４は水素である。
【００５４】
本発明の一つの態様において、Ｒ３およびＲ４は共にピロリジン環、ピペリジン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロピラン環を形成する。他の態様において、Ｒ３およびＲ４は共にピロリジン環またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環を形成する。
本発明の一つの態様において、Ｒ５は水素またはメチルである。
【００５５】
本発明の一つの態様において、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と共に所望によりメチルで置換されているピペリジン環を形成する。
本発明の一つの態様において、Ｒ６は水素またはメチルである。
【００５６】
本発明の一つの態様において、Ｒ７は水素または基Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群から選択されるであり、ここでこの基は所望によりヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールで置換されている；Ｒ７として選択し得る基は所望により基および／またはその所望の置換基を、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２および−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。他の態様において、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりシアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＣ１−３アルキルおよび−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルで置換されている。別の態様において、Ｒ７は水素または、所望によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、−ＣＯＣ１−３アルキルもしくは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルで置換されているＣ１−４アルキル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される基である。別の態様において、Ｒ７は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、２−シアノエチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、３−メチルベンジル、フェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、４−フルオロフェニルエチル、フェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−フルオロフェニルプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、ピリミジン−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル、ピリミジン−２−イルブチル、５−フルオロピリミジン−２−イルプロピル、イミダゾｌ−１−イルプロピル、イミダゾｌ−１−イルブチル、１,３,４−トリアゾリルプロピル、ピペリジニル、カルバモイルフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル、ピリド−２−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、Ｎ−(メチルカルボニル)ピペリジン−４−イル、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル、ベンジルオキシエチル、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルメチル、(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)メチル、メトキシメチル、メトキシエチルおよびＮ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノメチルから選択される。一つの態様において、Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびアリールから選択される。他の態様において、Ｒ７は水��、メチル、ヒドロキシメチル、イソブチルまたはフェニルである。
【００５７】
本発明の一つの態様において、Ｒ３およびＲ７はそれらが各々結合している炭素原子および(ＣＲ５Ｒ６)ｎと共にピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する。
【００５８】
本発明の一つの態様において、Ｒ８は水素である。
本発明の一つの態様において、Ｒ９は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ１０は水素またはメチルである。
【００５９】
本発明の一つの態様において、Ｒ１１はメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ１２は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ１３は水素またはメチルである。
【００６０】
本発明の一つの態様において、Ｒ１４は水素、−ＮＲ２３Ｒ２４またはＣ１−４アルキル(所望によりハロ、−ＯＲ２３および−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されている)である。一つの態様において、Ｒ１４は水素、メチルまたはアミノである。
【００６１】
本発明の一つの態様において、Ｒ１６は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ１７はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択される。
【００６２】
本発明の一つの態様において、Ｒ１９はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロで置換されている。他の態様において、Ｒ１９はメチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりクロロで置換されている。一つの態様において、Ｒ１９はメチルである。
【００６３】
本発明の一つの態様において、Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロで置換されている。他の態様において、Ｒ１８は水素またはメチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりクロロで置換されている。
【００６４】
本発明の一つの態様において、Ｒ２０は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである。他の態様において、Ｒ２１は水素である。
【００６５】
一つの態様において、Ｒ２２は水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである。他の態様において、Ｒ２２は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ２３は水素またはメチルである。
本発明の一つの態様において、Ｒ２４は水素またはメチルである。
【００６６】
本発明の一つの態様において、Ｒ２５はＣ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりハロで置換されている。他の態様において、Ｒ２５はメチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりクロロで置換されている。本発明の一つの態様において、Ｒ２５はメチルである。
【００６７】
化合物の好ましいクラスは、式中：
Ｙ１およびＹ２が両方ともＯであり；
ｚがＮＲ８であり；
ｎが０または１であり；
ＷがＣＲ１Ｒ２または結合であり；
Ｖが式(Ａ)の基であり；
ｔが１であり；
Ｂがアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個またはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されているＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ２３およびＲ２４が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、この基は所望によりヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールで置換されており；Ｒ７として選択し得る基は所望により基および／またはその所望の置換基を、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２および−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ１４が水素、−ＮＲ２３Ｒ２４またはＣ１−４アルキル(所望によりハロ、−ＯＲ２３または−ＮＲ２３Ｒ２４で置換されている)であり；そして
Ｒ２１およびＲ２２が独立して水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである、
式(１)の化合物である。
【００６８】
化合物の他の好ましいクラスは、式中：
Ｙ１およびＹ２が両方ともＯであり；
ｚがＮＲ８であり；
ｎが０または１であり；
ＷがＣＲ１Ｒ２または結合であり；
Ｖが式(Ａ)の基であり；
ｔが１であり；
Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、１,８−ナフチリジニル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、１,６−ナフチリジニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはイソインドリニルであり、ここで各基は所望により独立して選択される１個またはそれ以上のニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個またはそれ以上のフルオロで置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０で置換されているか；またはＢが所望によりＣ１−４アルキルで置換されているビニルまたはエチニルであり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８が水素であり；そして
Ｒ１４が水素、メチルまたはアミノである、
式(１)の化合物である。
【００６９】
化合物の他の好ましいクラスは、式中：
Ｙ１およびＹ２が両方ともＯであり；
ｚがＮＲ８であり；
ｎが０または１であり；
ＷがＣＲ１Ｒ２または結合であり；
Ｖが式(Ａ)の基であり；
ｔが１であり；
Ｂが所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＣ１−４アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素またはメチルであり；そして
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８が水素であり；そして
Ｒ１４が水素、メチルまたはアミノである、
式(１)の化合物である。
【００７０】
化合物の他の好ましいクラスは、式中：
Ｙ１およびＹ２が両方ともＯであり；
ｚがＮＲ８であり；
ｎが０であり；
Ｗが結合であり；
Ｖが式(Ａ)の基であり；
ｔが１であり；
Ｂがアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される基であり、ここで、各基は所望によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル(所望により１個またはそれ以上のハロで置換されている)、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換されているか；またはＢが所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロシクリルで置換されているＣ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素またはメチルであり；そして
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８が水素であり；そして
Ｒ１４が水素、メチルまたはアミノである、
式(１)の化合物である。
【００７１】
化合物の他の好ましいクラスは、式中：
Ｙ１およびＹ２が両方ともＯであり；
ｚがＮＲ８であり；
ｎが０であり；
Ｗが結合であり；
Ｖが式(Ａ)の基であり；
ｔが１であり；
Ｂが所望によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されているアリール、ヘテロアリールまたはＣ１−４アルキニルであり；
Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素またはメチルであり；そして
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８が水素であり；そして
Ｒ１４が水素、メチルまたはアミノである、
式(１)の化合物である。
【００７２】
本発明の他の態様において、本発明の好ましい化合物は以下の任意の一つである：
(Ｒ／Ｓ)−５−(１−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝エチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(Ｒ／Ｓ)−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−メチル−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−｛３−アミノ−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオンジヒドロクロライド；
５−[３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イルメチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝−５−フェニルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−イソブチル−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−[(３−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−[(３−｛４−[(３,５−ジフルオロベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(｛３−[４−(ブチ−２−イン−１−イルオキシ)フェニル]−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−ヒドロキシメチル−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチル−キノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−[(３−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(｛３−メチル−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；および
５−(｛３−アミノ−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン。
【００７３】
他の態様において、本発明は、式中、Ｙ１およびＹ２が両方ともＯであり、ｚがＮＲ８であり、Ｒ８が水素である、式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの製造法であり、式(２)のケトンまたはアルデヒドを式(１)に変換し；
【化５】
2006507248.tif 000007
その後、必要に応じて：
ｉ)式(１)の化合物を別の式(１)の化合物に変換し；
ii)任意の保護基を除去し；
iii)薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを形成する
段階を含む、方法を提供する。
【００７４】
ヒダントインは、多くの方法、例えば、以下の方法により製造できる：
ａ)アルデヒドまたはケトンを炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと、水性アルコール中、BuchererおよびBergs(Adv. Het. Chem., 1985, 38, 177)の方法を使用して反応させ得る。
【００７５】
ｂ)アルデヒドまたはケトンを、最初にシアノヒドリンに変換し、その後さらに炭酸アンモニウムと反応させる(Chem. Rev, 1950, 56, 403)。
【００７６】
ｃ)アルデヒドまたはケトンをアルファ−アミノニトリルに変換し、次いで炭酸アンモニウムまたは水性二酸化炭素またはシアン酸カリウムのいずれかと反応させ、続いて鉱酸と反応させる(Chem. Rev, 1950, 56, 403)。
【００７７】
式(２)のケトンまたはアルデヒドの製造法は、式(３)の化合物の式(２)のケトンまたはアルデヒドへの変換を含む：
【化６】
2006507248.tif 000008
〔式中、Ｙは−ＣＯＯＣ１−１０アルキルのようなエステル基；
【化７】
2006507248.tif 000009
(式中、Ｒ’およびＲ”はＣ１−１０アルキルである)のようなケタール；−ＣＨＲ７ＯＨのようなアルコール基；またはＣＲ７＝ＣＨ２のようなアルケン基である。〕。
【００７８】
ａ)Ｙがエステル基である場合、スキーム２は反応：
【化８】
2006507248.tif 000010
を説明し、適当な試薬は、ジクロロメタン中、−７８℃でアルゴン雰囲気下、ケトンまたはジイソブチルアルミニウムハイドライドを製造するためのグリニャール試薬であり、アルデヒドを製造する。
【００７９】
ｂ)Ｙがケタールである場合、スキーム２は反応：
【化９】
2006507248.tif 000011
を説明し、適当な試薬は水性酸(例えば塩酸のような鉱酸)であり、ケタールをジオールに加水分解し(Protective Groups in Organic Synthesis;Theordora Greene and Peter Wuts, Wiley-InterScience)、続いて過ヨウ素酸ナトリウムまたはオスミウムテトラオキシドで処理してアルデヒドを産生する。これは、上記のように直接ヒダントインに変換でき、またはグリニャール試薬またはアルキルリチウムと反応させ、２級アルコールを形成し、それを酸化剤でケトンに酸化できる。
【００８０】
ｃ)Ｙがアルコールである場合、スキーム２は反応：
【化１０】
2006507248.tif 000012
を説明し、適当な試薬は酸化剤である。
【００８１】
ｄ)Ｙがアルケン基である場合、スキーム２は反応：
【化１１】
2006507248.tif 000013
を説明し、適当な試薬はオゾン分解のための試薬、過ヨウ素酸ナトリウム、オスミウムテトラオキシドおよびルテニウム触媒と適当なオキシダントである。
【００８２】
スキーム２ａの別法で、式(２)のアルデヒドまたはケトンの、式(３)のエステルからの製造をスキーム３に示し、これは：
【化１２】
2006507248.tif 000014
ａ)式(３)のエステルと水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の、アルコールまたは水性アルコール中での、室温から１００℃での反応、続く例えば酢酸での、中和により式(４)の酸を得；
ｂ)式(４)の酸とＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライドを、標準アミド結合条件下反応させ、またはトリフェニルホスフィン、四臭化炭素およびトリエチルアミンと、ジクロロメタン中、１０から６０分反応させ(Synth. Commun., 1990, 20, 1105)、式(５)のアミドを得；そして
ｃ)式(５)のアミドと、ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたはリチウムアルミニウムハイドライドのような還元剤を反応させ、式(２)のアルデヒドを得るか、またはグリニャール試薬と反応させて、式(２)のケトンを得る
ことを含む。
【００８３】
式(３)の化合物は、スキーム４に示すように製造し得る；
【化１３】
2006507248.tif 000015
【００８４】
スキーム４の方法は：
ａ)式(６)のエステル(ここで、ＰＧはベンゾイルのような保護基であり、ＲはＣ１−１０アルキルである)と、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような塩基を、テトラヒドロフラン中、−７８℃から０℃で反応させ、続いて臭化アリルと３０分から２時間反応させて、式(７)のアリル化生成物を得；
ｂ)式(７)のアリル化生成物とオゾンを、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー／質量分析計で出発物質が観察できなくなるまで反応させ、得られたオゾン化物を、例えばジメチスルフィド、トリフェニルホスフィンまたはポリマー支持トリフェニルホスフィンで還元し、式(８)のアルデヒドを得；
ｃ)式(８)のアルデヒドと、式(９)のアミンまたはアミン塩(式中、Ｙは上記で定義のようなエステル基、ケタール、アルコール基またはアルケン基である)を、ジクロロメタンまたはジクロロエチレンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下３０分から２時間反応させ、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素ホウ素ナトリウムを添加し、室温で２から２４時間反応し、式(１０)のアミンを得；
ｄ)式(１０)のアミンを、トルエンのような不活性溶媒中、９０−１１０℃に１から４時間加熱して環化して、式(１１)のラクタムを得；
ｅ)保護基を除去して式(１２)のフェノールを得(ベンジル保護基を使用している場合、水素またはシクロヘキセンのいずれか存在下のパラジウム炭素での処理により除去できる；シリル保護基に関しては、緩和な酸加水分解またはフッ化物イオンでの処理を使用できる)；
ｆ)式(１２)のフェノールと、式(１３)のアルコールを、光延タイプの条件下反応させ、またはフェノールと式(１３’)のハライドを反応させ、水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような塩基で、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、０℃から１００℃で脱保護し、または炭酸セシウムでテトラブチルヨウ化アンモニウムの存在下、ジメチルスルホキシド中、室温から１００℃で脱保護して、式(３)の化合物を得る。
【００８５】
式(１)の化合物は、ヒダントイン上の保護基の直接の除去により製造できる。保護基はtert−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジル(Ｂｎ)またはベンジルオキシカルボニル(ｃｂｚ)であり得る。これらは、最初の一つめはジオキサン中のトリフルオロ酢酸または塩化水素での処理により、後の二つはパラジウム／水素での処理により除去できる。
【００８６】
本発明の化合物における種々の環置換基のあるものが、標準芳香族性置換反応により挿入し得、または、慣用の官能基修飾により、上記の工程に先だってまたは直後に生成し得、それ自体本発明の態様に包含されることは明白である。このような反応および修飾は、例えば、芳香族性置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化の手段による置換基の挿入を含む。このような方法のための試薬および反応条件は化学分野では既知である。芳香族性置換反応の具体例は、濃硝酸を使用したニトロ基の挿入、例えば、フリーデル−クラフト条件下で、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロライドのような)を使用したアシル基の挿入；フリーデル−クラフト条件下で、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロライドのような)を使用したアルキル基の挿入；およびハロゲン基の挿入を含む。修飾の具体例は、ニトロ基からアミノ基への、例えば、ニッケル触媒での触媒的水素化による、または加熱しながら塩酸の存在下鉄での処理による還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【００８７】
本明細書に記載の反応のいくつかで、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要である／望ましいことも明白である。保護が必要であるか望ましい例と、適切な保護法は当分野の技術者に既知である。慣用の保護基を、標準法にしたがい使用し得る(説明のために、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照)。このように、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかで、該基を保護することが望ましいであろう。
【００８８】
アミノ基またはアルキルアミノ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基のようなアシル基またはアロイル基を、例えば、水酸化アルカリ金属、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸での処理により除去し得、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化、またはルイス酸、例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)での処理により除去し得る。１級アミノ基の適切な別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの処理により、またはヒドラジンでの処理により除去し得る。
【００８９】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、水酸化アルカリ金属、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基との加水分解により除去し得る。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化により除去し得る。
【００９０】
カルボキシ基の適切な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基(これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解により除去し得る)、または例えばtert−ブチル基(これは、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去し得る)、または例えばベンジル基(これは、例えば、パラジウム炭素のような触媒による水素化により除去し得る)である。
【００９１】
保護基は、合成の任意の簡便な段階で、化学分野で既知の慣用法を使用して除去し得る。
【００９２】
前記のように、本発明で定義の化合物はメタロプロテイナーゼ阻害活性、そして特にＴＡＣＥ阻害活性を有する。この特性は、例えば、下記の方法を使用して評価し得る。
【００９３】
単離酵素アッセイ
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼファミリー。
組み換えヒトプロＭＭＰ１３は、Knauper et al.に記載のように発現させ、精製し得る[V. Knauper et al.,(1996)The Biochemical Journal 271: 1544-1550(1996)]。精製した酵素は、下記のように阻害剤の活性をモニターするのに使用し得る：精製したプロＭＭＰ１３を、１mMアミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて２１℃で２０時間活性化する；活性化ＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ng)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ  ＮａＣｌ、２０mM  ＣａＣｌ２、０.０２mM  ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ)ブリジ３５を含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、３５℃で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex  ３２８nm、λem  ３９３nmの蛍光の測定により決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、[蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド]を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド]で割ったものと等しい。
【００９４】
同様のプロトコールは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えばC. Graham Knight et al.,(1992)FEBS Lett. 296(3): 263-266に記載のような条件を用いて、発現させ、精製したプロＭＭＰに使い得る。
【００９５】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシンファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼ酵素(ＴＡＣＥ)を阻害する能力は、K. M. Mohler et al.,(1994)Nature 370: 218-220に記載のように、ＴＨＰ−１の膜から得られた酵素である、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価し得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトンＸ−１００および２mM  ＣａＣｌ２を含む５０mM  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニルＳｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で４時間インキュベートすることによって測定する。阻害の量は、λex  ４９０nm、λem  ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に測定する。基質は、下記のように合成する。基質のペプチド部分は、カップリング試薬としてＦｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)を、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵと共に用いる標準的な方法によって、手動または自動ペプチド合成装置のいずれかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−Rink−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂上で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(トリチル)、Ａｒｇ８,１２(PmcまたはPbf)、Ｓｅｒ９,１０,１１(トリチル)、Ｃｙｓ１３(トリチル)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基をＦｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することにより除去した。このようにして得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸[Khanna & Ullman,(1980)Anal Biochem. 108: 156-161(ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)]で、１.５−２時間７０℃で処理することにより、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、次に、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含むトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離ペプチドをジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、最後に水性酢酸から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００９６】
本発明の化合物は、１０μＭより少ない濃度でＴＡＣＥに対して活性であり(５０％より大きい阻害をもたらす)、特に１３０ｎＭの化合物６は５０％阻害をもたらすことが判明している。
【００９７】
天然基質
アグリカン分解の阻害剤としての、本発明の化合物の活性は、例えばE. C. Arner et al.,(1998)Osteoarthritis and Cartilage 6: 214-228;(1999)Journal of Biological Chemistry, 274(10), 6594-6601の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いてアッセイし得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の有効性は、T. Cawston and A. Barrett(1979)Anal. Biochem. 99: 340-345に記載のように測定できる。
【００９８】
細胞／組織ベースの活性におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物がＴＮＦα生成の細胞内加工・処理を阻害する能力は、本質的にK. M. Mohler et al.,(1994)Nature 370: 218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて放出されたＴＮＦを検出することによって評価し得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al.,(1997)Biochem. J. 321: 265-279に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、剥離(shed)タンパク質を検出するための適切な抗体を用いて試験し得る。
【００９９】
細胞ベースの浸潤を阻害する薬剤としての試験
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の移動を阻害することができるかは、A. Albini et al.,(1987)Cancer Research 47: 3239-3245に記載のように測定し得る。
【０１００】
全血ＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害する能力を、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒト全血アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理(１０単位／ml)したヒトの血液をプレートに添加し、ＲＰＭＩ１６４０＋重炭酸塩、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、１％ＤＭＳＯ中の試験化合物２０μｌ(デュプリケート)と、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111: B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を添加した。各アッセイは、溶媒のみまたはＬＰＳ(各６ウェル／プレート)とインキュベートした、そのままの血液のコントロールを含む。次いで、プレートを３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を集め(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析した。
【０１０１】
インビトロ軟骨分解を阻害する薬剤としての試験
本発明の化合物が軟骨のアグリカンまたはコラーゲン構成成分の分解を阻害する能力は、本質的にK. M. Bottomley et al.,(1997)Biochem J. 323: 483-488に記載のように評価できる。
【０１０２】
インビボ評価
抗ＴＮＦ剤としての試験
本発明の化合物のインビボでのＴＮＦα阻害剤としての能力を、ラットで評価する。簡単には、メスWistar Alderley Park(AP)ラット(９０−１００ｇ)のグループに、化合物(ラット５匹)または薬剤賦形剤(ラット５匹)を適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与し、１時間後、リポポリサッカライド(ＬＰＳ)攻撃(３０μｇ／ラットｉ.ｖ.)する。ＬＰＳ攻撃６０分後、ラットに麻酔し、末端の血液サンプルを、後部大静脈を介して採る。血液を室温で２時間凝血させ、血清サンプルを得る。これらをＴＮＦαＥＬＩＳＡおよび化合物濃度分析のために−２０℃で貯蔵する。
【０１０３】
専用ソフトウエアでのデータ分析により、各化合物／投与量に関して計算する：
【数１】
2006507248.tif 000016
【０１０４】
抗関節炎剤としての試験
抗関節炎剤としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al.,(1977)J. Exp. Med. 146,: 857に記載のように、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルにおいては、酸可溶性天然型タイプIIコラーゲンが、フロイント不完全アジュバント中で投与した場合、ラットにおける多発性関節炎を引き起こす。同条件をマウスと霊長類で関節炎を誘発するために用いることができる。
【０１０５】
医薬組成物
本発明のさらなる態様により、前記で定義の式(１)の化合物、または薬学的に許容される塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１０６】
本組成物は、例えば、錠剤またはカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして非経腸投与に(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む)、軟膏またはクリームとして局所投与に、または坐薬として直腸投与に適した形であり得る。本組成物はまた吸入に適した形でもよい。
【０１０７】
一般に、上記組成物は慣用の賦形剤を使用して慣用法で製造し得る。
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに、例えば、０.５から７５mg／kg体重(および好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が投与されるように投与する。この一日量は必要に応じて分割投与で投与し得、投与する化合物の厳密な量および投与経路は、当分野で既知の原理にしたがい、処置する患者の体重、年齢、性別、そして特に処置する疾患状態に依存する。
典型的に、単位投与形は１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【０１０８】
したがって、本発明のさらなる態様は、治療によるヒトのような温血動物を処置する方法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。また提供されるのは、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態および特にＴＮＦαにより介在される疾患状態の処置法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルである。さらに提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置法において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルである。特に式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、ヒトのような温血動物リウマチ性関節炎、クローン病および乾癬、そしてとりわけリウマチ性関節炎の処置法において使用するために提供される。式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルはまたヒトのような温血動物における、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置法において使用するために提供される。
【０１０９】
本発明のさらなる態様において、医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。また提供されるのは、１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態および特にＴＮＦ−αにより介在される疾患状態の処置用医薬として使用するための、式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルである。さらに提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置用医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルである。特に、前記で定義の(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、ヒトのような温血動物におけるリウマチ性関節炎、クローン病および乾癬、およびとりわけリウマチ性関節炎の処置用医薬として使用するために提供される。前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルは、ヒトのような温血動物における喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置用医薬として使用するために提供される。
【０１１０】
本発明のこの態様にしたがい、ヒトのような温血動物における１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態および特にＴＮＦ−αにより介在される疾患状態の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用が提供される。また提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用である。特にヒトのような温血動物におけるリウマチ性関節炎、クローン病および乾癬、およびとりわけリウマチ性関節炎の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用が提供される。ヒトのような温血動物における喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用も提供される。
【０１１１】
本発明の別の態様にしたがい、ヒトのような温血動物における１個またはそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素により介在される疾患状態および特にＴＮＦ−αにより介在される疾患状態の処置に使用するための、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。また提供されるのは、ヒトのような温血動物における炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍の処置に使用するための、前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルである。ヒトのような温血動物におけるリウマチ性関節炎、クローン病および乾癬、およびとりわけリウマチ性関節炎の処置に使用するための、特に前記で定義の式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。ヒトのような温血動物における喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患の処置に使用するための、式(１)の化合物または薬学的に許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルも提供される。
【０１１２】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、メタロプロテイナーゼ阻害効果を引き起こす方法を提供する。
【０１１３】
本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、ＴＡＣＥ阻害効果を引き起こす方法を提供する。本発明のこの態様のさらなる特性により、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、自己免疫性疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、再潅流傷害および悪性腫瘍を処置する方法を提供する。また提供されるのは、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、リウマチ性関節炎、クローン病および乾癬、およびとりわけリウマチ性関節炎を処置する方法である。さらに提供されるのは、有効量の式(１)の化合物を動物に投与することを含む、処置を必要とするヒトのような温血動物において、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸器疾患を処置する方法である。
【０１１４】
治療的薬剤における使用に加えて、式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、新規治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物における細胞サイクル活性の阻害剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１１５】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用および医薬製造特性において、本明細書に記載の本発明の化合物の別のかつ好ましい実施態様も適用される。
【０１１６】
本発明の化合物は、ＴＡＣＥの阻害により利益が得られるであろう種々の免疫学的、炎症性または悪性疾患状態の処置に使用されている他の薬剤または治療と組み合わせて使用し得る。
【０１１７】
このような組み合わせ製剤を固定投与量で調剤する場合、本発明の化合物は本明細書に記載の容量範囲で用い、他の薬学的活性剤はその認可された投与量の範囲内で用いる。組み合わせ製剤が不適当である場合、連続的使用が企図される。
【０１１８】
実施例
次に、本発明を非限定的実施例により説明し、その中では特記しない限り以下のことが適用される：
(ｉ)温度は摂氏(℃)で記載する；操作は室温または環境温度で、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行った；
(ii)有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、減圧下(６００−４０００パスカル；４.５−３０mmHg)、６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；
(iii)クロマトグラフィーは、特記しない限り、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレートで行った；“Bond Elut”カラムを言及している場合、これは、４０ミクロン粒子サイズのシリカを１０ｇまたは２０ｇ含むカラムを意味し、シリカは６０ml使い捨てシリンジに入れられ、多孔性ディスクで支持されており、商品名“Mega Bond Elut SI”としてVarian, Harbor City, California, USAから得た。“Isolute(登録商標)SCXカラム”を言及している場合、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから得た、ベンゼンスルホン酸(非末端キャップ(non-endcapped))を含むカラムを意味する。Flashmaster IIを言及している場合、これはJonesが販売しているＵＶ駆動自動クロマトグラフィーユニットを意味する；
【０１１９】
(iv)一般に反応の経過はＴＬＣでモニターし、反応時間は説明のためだけに記載する；
(ｖ)収率は、記載してある場合、説明のためだけであり、必ずしも熱心な方法の開発により得ることができるものではない；方法は、より多くの材料が必要であった場合、繰り返した；
(vi)記載している場合、１Ｈ ＮＭＲデータを引用し、主要診断的プロトンに対するデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１(ｐｐｍ)として示し、特記しない限り、ＣＤＣｌ３を溶媒として使用して、４００ＭＨｚで測定した；結合定数(Ｊ)はＨｚで示す；
(vii)化学記号はその通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を使用する；
(viii)溶媒比は、容積百分率で示す；
(ix)マススペクトル(ＭＳ)は、化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードにおける７０電子ボルトの電子エネルギーで、直接暴露プローブを使用して行った；示されている場合、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは、正質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(ｘ)ＬＣＭＳ(液体クロマトグラフィー質量分析)特徴付けは、Gilson 233 XLサンプラーを備えたGilson 306ポンプとWaters ZMD4000質量分析計のペアを使用して行った。ＬＣは、５ミクロン粒子サイズのWater Symmetry４.６×５０カラムＣ１８から成った。溶離液は：Ａは水と０.０５％ギ酸および、Ｂはアセトニトリルと０.０５％ギ酸であった。溶離液勾配は６分間の９５％Ａから９５％Ｂであった。示されている場合、イオン化は電子スプレー(ＥＳ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されている場合、一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは、正質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である、そして
(xi)以下の略語を使用する：
【表１】
2006507248.tif 000017
【０１２０】
実施例１
(Ｒ／Ｓ)−５−(１−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝エチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１４】
2006507248.tif 000018
撹拌している２−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝プロピオンアルデヒド(５４０mg、１.３４mmol)のＥｔＯＨ(５ml)および水(５ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(７７０mg、８.０mmol)およびシアン化カリウム(１７４mg、２.６８mmol)を添加した。混合物を１.５ｈ還流温度で加熱し、その後さらに炭酸アンモニウム(３００mg、３.１mmol)を添加した。加熱を１ｈ続け、溶液をＲＴに４０ｈ放置した。溶液を還流温度に３ｈ再加熱し、次いで減圧下で蒸発して黄色固体を得た。残渣をＤＣＭ(３０ml)と水(３０ml)に分配した。水性相をＤＣＭ(２０ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカbond elute、溶離剤２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製し、生成物を４ジアステレオマーの混合物として、白色泡状物として得た(２００mg、０.４２mmol)；MS: 473。
【０１２１】
出発物質２−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝プロピオンアルデヒドを下記の通り製造した：
ｉ)メチル(Ｒ)−２−[３−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]プロピオネート(propionoate)§(７２５mg、２.６２mmol)のＤＭＳＯ(３０ml)溶液に、４−クロロメチル−２−メチルキノリン†(５００mg、２.６２mmol)、炭酸セシウム(１.７ｇ、５.２mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウジド(１.０ｇ、２.６mmol)を添加した。得られた溶液を６０℃で７５min撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ(２００ml)で希釈し、塩水(３×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発し、クロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇシリカbond elute、溶離剤５０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、メチル(Ｒ)−２−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオネート(７８０mg、１.８mmol)を油状物として得た；NMR 1.43(d, 3H), 1.55(s, 3H), 2.21(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.75(s, 3H), 3.31(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.93(q, 1H), 5.48(s, 2H), 6.99(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.92(d, 1H), 8.07(d, 1H);MS 433。
【０１２２】
ii)メチル(Ｒ)−２−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオネート(７８０mg、１.８mmol)をトルエンと共沸し、ＤＣＭ(１０ml)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。これに、ＤＩＢＡＬ(ＤＣＭ中１.０Ｍ、３.６mmol、３.６ml)を１０minにわたり滴下した。溶液を−７８℃で２ｈ撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＲＴに暖めた。溶液を次いで水(２０ml)およびＤＣＭ(２０ml)で希釈し、水性相をＤＣＭ(３×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮してクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカbond elute、溶離剤５０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、２−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオンアルデヒドをジアステレオマーの２：１混合物として得た(５４０mg、１.３４mmol)；NMR 1.37(d, 3H, 主要異性体), 1.40(d, 3H, 少数異性体), 1.56(s, 3H, 少数異性体), 1.59(s, 3H, 主要異性体), 2.22-2.28(m, 1H), 2.45-2.51(m, 1H), 2.75(s, 3H), 3.26-3.36(m, 2H), 4.71(q, 1H), 5.49(s, 2H), 7.00(d, 2H, 少数異性体), 7.01(d, 2H, 主要異性体), 7.36(d, 2H, 主要異性体), 7.40(d, 2H, 少数異性体), 7.45(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.92(d, 1H), 8.07(d, 1H);MS: 403。
【０１２３】
§メチル(Ｒ)−２−[３−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]プロピオネートの合成は、ＷＯ９９／１８９７４に記載され、CAS登録番号223406-12-0である。
【０１２４】
†４−クロロメチル−２−メチルキノリンの合成はＷＯ９９／６５８６７に記載され、CAS登録番号288399-19-9である。
【０１２５】
あるいは、(Ｒ／Ｓ)−５−(１−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝エチル)イミダゾリジン−２,４−ジオンは下記のように製造し得る：
撹拌している２−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオンアルデヒド(１００mg、０.２５mmol)のＥｔＯＨ(３ml)および水(３ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(１５０mg、１.５mmol)およびシアン化カリウム(３３mg、０.５mmol)を添加した。混合物を還流温度で４ｈ撹拌した。溶液をＲＴに一晩放置し、次いで還流温度で５ｈ加熱し、再びＲＴに３ｄ放置した。溶液を減圧下で蒸発し、黄色固体を得た。残渣をＥｔＯＡｃ(３０ml)と塩水(３０ml)に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ(３０ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカbond elute、溶離剤３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製し、生成物を２ジアステレオマーの混合物として、白色泡状物として得た(１９mg、０.０４mmol)；MS: 473。
【０１２６】
出発物質２−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオンアルデヒドを下記の通り製造した：
ｉ)メチル２−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝プロピオネート(３３０mg、０.７６mmol)[J. Med. Chem., 2002, 45, 4954.]をＴＨＦ(６ml)に溶解した。これに、水素化ホウ素リチウムの溶液(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１.６８mmol、０.８５ml)を添加した。溶液をＲＴで１ｈ撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。溶液を次いでＤＣＭ(２０ml)で希釈し、水性相をＤＣＭ(１０ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮してクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカbond elute、溶離剤５０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、１−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを一つのジアステレオマーとして得た(１００mg、０.２５mmol)；NMR(CDCl3)1.19(d, 3H), 1.53(s, 3H), 2.17(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.69(m, 1H)2.75(s, 3H), 3.28(m, 1H), 3.40(m, 1H)3.64(m, 1H)3.75(m, 1H), 4.15(m, 1H), 5.48(s, 2H), 7.00(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.92(d, 1H), 8.07(d, 1H);MS: 405。
【０１２７】
ii)１−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オン(１００mg、０.２５mmol)をＤＣＭ(２.５ml)に溶解した。これに、Dess-Martin試薬の溶液(ＤＣＭ中１５％ｗ／ｖ、０.７ml)を添加した。溶液をＲＴで３ｈ撹拌し、反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ(４０ml)で希釈し、塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。得られた生成物をさらに精製することなく最終段階に使用した；MS: 403。
【０１２８】
実施例２
(Ｒ／Ｓ)−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１５】
2006507248.tif 000019
撹拌している｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝アセトアルデヒド(４５０mg、１.１６mmol)のＥｔＯＨ(５ml)および水(５ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(６６８mg、７.０mmol)およびシアン化カリウム(１５１mg、２.３mmol)を添加した。混合物を還流温度で３ｈ加熱し、その後さらに炭酸アンモニウム(３００mg、３.１mmol)を添加した。加熱を１ｈ続け、溶液を冷却し、蒸発した。残渣をＤＣＭ(３０ml)と水(３０ml)に分配した。水性相をＤＣＭ(３０ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカbond elute、溶離剤２％→５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、生成物を２ジアステレオマーの混合物として、白色泡状物として得た(１３０mg、０.２８mmol)；MS: 457。
【０１２９】
出発物質｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝アセトアルデヒドを下記の通り製造した：
ｉ)メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−４−オキソブタノエート‡(３.７１ｇ、１１.９mmol)の１,２−ジクロロエタン溶液に、グリシン酸メチル塩酸塩(１.６ｇ、１２.７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２.３ml、１３.２mmol)を添加した。得られた溶液をＲＴで９０min撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.３ｇ、１５.５mmol)を添加した。反応混合物をさらに２ｈ撹拌し、その後ＤＣＭ(１５０ml)および塩水(１５０ml)を添加した。水性相をＤＣＭ(１５０ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。得られた油状物をトルエン(５０ml)に溶解し、９０℃で１ｈ加熱し、冷却し、蒸発し、クロマトグラフィー(Flashmaster II、１００ｇシリカbond elute、溶離剤２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、メチル[３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]アセテート(２.１８ｇ、６.２mmol)を白色固体として得た；NMR 1.55(s, 3H), 2.19(m, 1H), 2.43(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.13(s, 2H), 5.04(s, 2H), 6.93(d, 2H)7.29-7.43(m, 7H);MS 354。
【０１３０】
ii)メチル[３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]アセテート(２.１８ｇ、６.２mmol)のＥｔＯＨ(５０ml)溶液に、シクロヘキセン(６.３ml、６２mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１.０ｇ)を添加した。反応混合物を１ｈ還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発してメチル[３−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]アセテートを油状物として得た(１.６ｇ、６０.８mmol)；NMR 1.55(s, 3H), 2.19(m, 1H), 2.42(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.13(s, 2H), 6.74(d, 2H), 7.24(d, 2H). MS 264。
【０１３１】
iii)メチル[３−(４−ヒドロキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]アセテート(１.０ｇ、３.８mmol)のＤＭＳＯ(３０ml)溶液に、４−クロロメチル−２−メチルキノリン†(７２５mg、３.８mmol)、炭酸セシウム(２.４８ｇ、７.６mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウジド(１.４ｇ、３.８mmol)を添加した。得られた溶液を６０℃で９０min撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ(２００ml)で希釈し、塩水(３×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発し、クロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇシリカbond elute、溶離剤５０→１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、メチル｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝アセテート(１.０ｇ、２.４mmol)を油状物として得た；NMR 1.57(s, 3H), 2.21(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.75(s, 3H), 3.44(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.15(s, 2H), 5.49(s, 2H), 7.00(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.92(d, 1H), 8.07(d, 1H);MS 419。
【０１３２】
iv)メチル｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝アセテート(５００mg、１.１６mmol)をトルエンと共沸し、ＤＣＭ(６ml)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。これに、ＤＩＢＡＬ(ＤＣＭ中１.０Ｍ、２.３mmol、２.３ml)溶液を１０minにわたり滴下した。溶液を−７８℃で１ｈ撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＲＴに暖めた。溶液を次いで水(１０ml)およびＤＣＭ(１０ml)で希釈し、水性相をＤＣＭ(３×３０ml)で抽出した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発して粗アルデヒドを得、それをさらに精製することなく使用した；MS: 489。
【０１３３】
‡メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−４−オキソブタノエートの合成は、J. Med. Chem., 2002, 45, 4954.、ＷＯ９９／１８９７４に記載され、CAS登録番号223406-00-6である。
【０１３４】
†４−クロロメチル−２−メチルキノリンの合成はＷＯ９９／６５８６７に記載され、CAS登録番号288399-19-9である。
【０１３５】
実施例３
５−メチル−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１６】
2006507248.tif 000020
撹拌している３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−１−(２−オキソプロピル)ピロリジン−２−オン(１６３mg、０.４１mmol)のＥｔＯＨ(２ml)および水(２ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(２５０mg、２.６mmol)およびシアン化カリウム(５５mg、０.８５mmol)を添加した。混合物を６０℃で２.５ｈ、次いで１６ｈ、ＲＴで加熱した。シリカゲル(２ｇ)を添加し、懸濁液を蒸発した。得られた粉末を１０ｇbond eluteの頂上にのせ、Flashmaster IIで精製し、０％→１０％ＥｔＯＨのＤＣＭ溶液)で溶出して、生成物を２ジアステレオマーの混合物として、白色泡状物として得た(９９mg、０.２１mmol)；NMR 1.23(s, 1.5H), 1.24(s, 1.5H), 1.376(s, 1.5H), 1.378(s, 1.5H), 2.07(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.47(ABq, 1H), 3.68(d, 0.5H), 5.58(s, 1H), 5.59(s, 1H), 7.06(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.96(s, 1H), 8.00(d, 1H), 8.10(d, 1H), 10.67(s, 0.5H), 10.68(s, 0.5H);MS: 473。
【０１３６】
出発物質３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−１−(２−オキソプロピル)ピロリジン−２−オンを下記の通り製造した：
ｉ)メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−４−オキソブタノエート(５２１mg、１.６７mmol)の１,２−ジクロロエタン(１０ml)溶液を２−アミノ−１−プロパノール(０.１８ml、２.３３mmol)に添加した。得られた溶液をＲＴで１ｈ撹拌し、その後トリウムトリアセトキシボロハイドライド(４９６mg、２.３４mmol)を添加した。反応混合物をさらに１ｈ撹拌し、ＲＴに７２ｈ放置し、その後ＤＣＭ(２０ml)および塩水(２０ml)を添加した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。得られた油状物をトルエン(２０ml)に溶解し、９０℃で２ｈ加熱し、冷却し、蒸発した。得られた油状物をＥｔＯＨ(１０ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。シクロヘキセン(１.２ml、１７mmol)および１０％パラジウム炭素(２００mg)を添加し、得られた混合物を２ｈ還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、油状物(４４０mg)まで蒸発した。粗生成物をＤＭＳＯ(４ml)に溶解した。これに炭酸セシウム(１.１ｇ、３.３８mmol)、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウジド(６２０mg、１.６８mmol)および４−クロロメチル−２−メチルキノリン(３３３mg、１.７４mmol)を添加し、混合物を６０℃で４５min加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)と塩水(２０ml)に分配した。有機相を塩水(２×２０ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカbond elute、溶離剤１００％ＥｔＯＡｃ)で精製し、１−(２−ヒドロキシプロピル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを油状物として得た(４７５mg)；MS: 405。
【０１３７】
ii)１−(２−ヒドロキシプロピル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンの無水ＤＣＭ(７ml)溶液に、ＮＭＯ(２４０mg、１.８mmol)および４Ａモレキュラー・シーブ(６６０mg)を添加した。反応混合物を１０min撹拌し、その後ＴＰＡＰ(２２mg、０.０６mmol)を添加し、撹拌を２０min続け、反応混合物を５ｇシリカbond eluteに注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１：１)で洗浄した。溶媒を蒸発して粗生成物を得、それをクロマトグラフィー(Flashmaster II、溶離剤１００％ＥｔＯＡｃ)で精製し、３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−１−(２−オキソプロピル)ピロリジン−２−オンを油状物として得た(１３０mg、０.３２mmol)；NMR(400MHz, DMSO), 1.43(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.13(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.67(s, 3H), 4.17(ABq, 2H), 5.58(s, 2H), 7.09(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.97(d, 1H), 8.11(d, 1H)。
【０１３８】
実施例４
５−｛３−アミノ−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオンジヒドロクロライド
【化１７】
2006507248.tif 000021
撹拌している塩化アセチル(０.５ml)のＭｅＯＨ(５ml)溶液に、tert−ブチル｛１−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル)−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバメート(１８３mg、０.３３mmol)を添加した。反応物をＲＴで９０min撹拌し、その間に白色沈殿が形成した。反応混合物を濾過し、白色結晶性固体(９０mg、０.１７mmol)をジアステレオ異性体の混合物として得た；MS: 460。母液を蒸発してさらに６０mgの生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０１３９】
５−｛３−アミノ−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオンジヒドロクロライド(５０mg)をキラルクロマトグラフィー(装置：Gilson、カラム：Merck 50mm 20μm Chiralcel OJ、溶離剤３５ml／minでＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ ５０／５０／０.５)で分離し、４異性体を遊離塩基として得た、異性体Ａ(８mg、７９％純度)、ＭＳ：４６０；異性体Ｂ(１１mg、６４％純度)、ＭＳ：４６０；異性体Ｃ(１０mg、６３％純度)ＭＳ：４６０および異性体Ｄ(１０mg、７５％純度)ＭＳ：４６０。
【０１４０】
出発物質tert−ブチル｛１−(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル)−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝カルバメートを下記の通り製造した：
ｉ)メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソブタノエート(CAS登録番号223407-41-8)(１.１５ｇ、２.８mmol)の１,２−ジクロロエタン(１５ml)溶液に、グリシン酸メチル塩酸塩(３９０mg、３.１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５４ml、０.３１mmol)を添加した。得られた溶液をＲＴで６０min撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７７０mg、３.６mmol)を添加した。反応混合物をさらに２ｈ撹拌し、その後ＤＣＭ(３５ml)および塩水(５０ml)を添加した。水性相をＤＣＭ(５０ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。得られた油状物をトルエン(３０ml)に溶解し、９０℃で９０min加熱し、冷却し、蒸発し、クロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇシリカbond elute、溶離剤２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、メチル３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イルアセテート(２.１８ｇ、６.２mmol)を無色油状物として得た；NMR(400MHz, CDCl3)1.40(br. s, 9H), 2.87(br. s, 2H), 3.38-3.51(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.90(d, 1H), 4.36(br.d, 1H), 5.05(s, 2H), 5.50(br. s, 1H), 6.95(d, 2H), 7.31-7.45(m, 7H)。
【０１４１】
ii)メチル３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イルアセテート(８００mg、１.８mmol)のＥｔＯＨ(２５ml)溶液に、シクロヘキセン(１.８ml、１８mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(４００mg)を添加した。反応混合物を還流下、８０min加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発してメチル[３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−オキソピロリジン−１−イル]−アセテートを白色泡状物として得た(６６０mg、１.８mmol)；NMR(400MHz CDCl3)1.40(s, 9H), 2.86(br. s, 2H), 3.42-3.53(m, 2H), 3.48(s, 3H), 3.90(m, 1H), 4.34(br. d, 1H), 5.56(br. s, 1H), 6.42(br. s, 1H), 6.67(d, 2H), 7.29(d, 2H)。
【０１４２】
iii)メチル[３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−オキソピロリジン−１−イル]アセテート(６００mg、１.６mmol)のＤＭＳＯ(１５ml)溶液に、４−クロロメチル−２−メチルキノリン(３２０mg、１.７mmol)、炭酸セシウム(１.０８ｇ、３.３mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウジド(６１０mg、１.６５mmol)を添加した。得られた溶液を６０℃で７０min撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ(９０ml)で希釈し、塩水(３×４５ml)で洗浄した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発し、クロマトグラフィー(Flashmaster II、５０ｇシリカbond elute、溶離剤４０→８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、メチル｛３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝アセテート(５２５mg、１.０mmol)を油状物として得た；NMR(400MHz, CDCl3)1.41(br. s, 9H), 2.75(s, 3H), 2.89(br. s, 2H), 3.43(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.90(1H,d), 4.40(br. d, 1H), 5.49(s, 2H), 5.54(s, 1H), 7.02(d, 2H), 7.44(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.53(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.91(d, 1H), 8.08(d, 1H)。
【０１４３】
iv)メチル｛３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝アセテート(５２５mg、１.０１mmol)を無水ＤＣＭ(１０ml)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。これに、ＤＩＢＡＬ(ＤＣＭ中１.０Ｍ、２.０mmol、２.０ml)溶液を２minにわたり滴下した。溶液を−７８℃で２.５ｈ撹拌し、その後さらにＤＩＢＡＬ(ＤＣＭ中１.０Ｍ、１.０mmol、１.０ml)を添加した。反応混合物をさらに３０min撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム溶液(１５ml)でクエンチし、ＲＴに暖めた。溶液を次いで水(２０ml)およびＤＣＭ(２０ml)で希釈した。これを次いで濾過し、有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発して粗アルデヒド(３７０mg)を得、それをさらに精製することなく使用した；MS: 490。
【０１４４】
ｖ)撹拌しているtert−ブチル[３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソ−１−(２−オキソエチル)ピロリジン−３−イル]カルバメート(３６５mg、０.７５mmol)のＥｔＯＨ(５ml)および水(５ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(４３０mg、４.５mmol)およびシアン化カリウム(９８mg、１.５mmol)を添加した。混合物を６５℃に２ｈ加熱し、その後２回目の炭酸アンモニウム(４３０mg、４.５mmol)を添加した。反応物をさらに１ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、次いで蒸発した。残渣をＤＣＭ(２０ml)と水(３０ml)に分配した。水性相をＤＣＭ(２０ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、白色泡状物まで蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカbond elute、溶離剤２％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製し、生成物を２ジアステレオマーの混合物として得た(１８６mg、０.３３mmol)。
【０１４５】
実施例５
５−[３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イルメチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１８】
2006507248.tif 000022
撹拌している[３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]アセトアルデヒド(３４３mg、１.０６mmol)のＥｔＯＨ(５ml)および水(５ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(６１０mg、６.３５mmol)およびシアン化カリウム(１４０mg、２.１５mmol)を添加した。混合物を還流温度で３ｈ加熱した。溶液を冷却し、蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)と水(２０ml)に分配した。有機相を塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、２０ｇシリカbond elute、溶離剤０％→１０％ＭｅＯＨＤＣＭ溶液)で精製し、生成物をジアステレオ異性体の１：１混合物として、白色泡状物として得た(６４mg、０.１６mmol)；NMR 1.38(s, 3H), 2.07(m, 1H), 2.26(m, 1H), 3.17-3.66(m, 4H), 4.25(s, 1H), 5.08(s, 2H), 6.92-6.96(m, 2H), 7.27-7.45(m, 7H), 8.02(s, 0.5H), 8.05(s, 0.5H), 10.70(s, 1H);MS: 394。
【０１４６】
出発物質[３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]アセトアルデヒドを下記の通り製造した：
ｉ)メチル[３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]アセテート(４４０mg、１.２５mmol)(実施例２、ステップｉ))をＤＣＭ溶液に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ(ＤＣＭ中１.０Ｍ、２.５ml、２.５mmol)の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で１ｈ撹拌した。反応物を硫酸ナトリウム１０水和物に注ぐことによりクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、蒸発して[３−(４−ベンジルオキシフェニル)−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル]アセトアルデヒドを油状物として得、それを次段階にさらに精製することなく使用した；MS:324。
【０１４７】
実施例６
５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝−５−フェニルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１９】
2006507248.tif 000023
撹拌している３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)ピロリジン−２−オン(９０mg、０.１９mmol)のＥｔＯＨ(２ml)および水(２ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(１１０mg、１.１５mmol)およびシアン化カリウム(２５mg、０.３８mmol)を添加した。混合物を５６℃で１０ｄ加熱した。シリカゲル(１ｇ)を添加し、懸濁液を蒸発した。得られた粉末を５ｇ bond eluteの頂上にのせ、クロマトグラフィー(Flashmaster II、溶離剤ＥｔＯＡｃ)を行い、生成物を低純度で得た(２４mg)。これをさらに分取ＴＬＣで精製し、表題化合物(５mg、０.００９mmol)をジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。MS: 535。
【０１４８】
出発物質３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)ピロリジン−２−オンを下記のように製造した：
ｉ)メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−４−オキソブタノエート(４.９０ｇ、１５.７mmol)の１,２−ジクロロエタン(１００ml)溶液に、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イルメチルアミン(３.３ml、２５.４mmol)を添加した。得られた溶液をＲＴで６０min撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５.３ｇ、２５mmol)を添加した。反応混合物をさらに１ｈ撹拌し、ＲＴで一晩放置し、その後ＤＣＭ(１００ml)および塩水(１００ml)を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。得られた油状物(６.５３ｇ)をＥｔＯＨ(１００ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。シクロヘキセン(１６ml、１６０mmol)および１０％パラジウム炭素(２.０ｇ)を添加し、得られた混合物を還流温度で２.５ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、油状物(５.５４ｇ)まで蒸発した。粗生成物をＤＭＳＯ(６０ml)に溶解した。これに炭酸セシウム(１０.２５ｇ、３１.５mmol)、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウジド(５.８ｇ、１５.７mmol)および４−クロロメチル−２−メチルキノリン(３.０ｇ、１５.７mmol)を添加し、混合物を６０℃で４０min加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)と塩水(１００ml)に分配した。有機相を塩水(２×１００ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、溶離剤１００％ＥｔＯＡｃ)で精製し、１−(２,２−ジメチル−[１,３]−ジオキソラン−４−イルメチル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを油状物として(３.７４ｇ、８.１mmol)、ジアステレオ異性体の１：１混合物として得た；NMR 1.25(s, 3H), 1.30(s, 1.5H), 1.35(s, 1.5H), 1.388(s, 1.5H), 1.393(s, 1.5H), 2.09(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.27-3.48(m, 4H), 3.58(m, 1H), 3.97(m, 1H), 4.22(m, 1H), 5.59(s, 2H), 7.08(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.97(d, 1H), 8.11(d, 1H);MS: 461。
【０１４９】
ii)１−(２,２−ジメチル−[１,３]−ジオキソラン−４−イルメチル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを塩酸(２Ｍ、４０ml)に溶解し、２０min放置し、その間に濃厚な白色沈殿物が形成した。懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭ(２×１５０ml)で抽出した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発して１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オン(３.３ｇ、７.８mmol)を得た；NMR 1.39(s, 3H), 2.08(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.10-3.44(m, 6H), 3.66(m, 1H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.76-4.78(m, 1H), 5.58(s, 2H), 7.078(d, 1H), 7.084(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.97(d, 1H), 8.10(d, 1H);MS: 421。
【０１５０】
iii)１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オン(１.６５ｇ、３.９３mmol)をＭｅＯＨ(５０ml)および水(１０ml)に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウムをこの溶液に添加し、混合物を３０min放置し、その間に濃厚な白色沈殿物が形成した。ＭｅＯＨを蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)とＤＣＭ(５０ml)に分配した。水性相をＤＣＭ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。得られた油状物をトルエン(１００ml)に再溶解し、蒸発した。これをさらに５回繰り返し、｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝アセトアルデヒドを油状物として得た(１.５２ｇ、３.９２mmol)。MS: 389。
【０１５１】
iv)３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝アセトアルデヒド(２１０mg、０.５４mmol)を、０℃に冷却したＴＨＦ(５ml)に添加した。この溶液に、臭化フェニルマグネシウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.６５ml)の溶液を添加し、溶液を０℃で１ｈ撹拌した。さらに臭化フェニルマグネシウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.３３ml)を添加し、氷浴を除去した。溶液をＲＴで２０min撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム(１０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０ml)と塩水(５０ml)に分配した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(Flashmaster II、１０ｇシリカbond elute、溶離剤７０％→１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製し、１−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを黄色油状物として得た(１２０mg、０.２６mmol)；ＭＳ：４６７。
【０１５２】
ｖ)１−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オン(１２０mg、０.２６mmol)をＤＣＭ溶液(４ml)に溶解した。ＮＭＯ(５３mg、０.３９mmol)および４Ａモレキュラー・シーブ(３００mg)を添加した。反応物を１０min撹拌し、その後ＴＰＡＰ(６mg)を添加した。反応物を３０min撹拌し、５ｇシリカbond eluteに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出して３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)ピロリジン−２−オンを油状物として得た(９０mg、０.１９mmol)；MS: 465。
【０１５３】
実施例７
５−イソブチル−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２０】
2006507248.tif 000024
塩化イソブチルマグネシウム(ＴＨＦ中２.０Ｍ)を臭化フェニルマグネシウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ)の代わりに使用した以外、実施例６と類似の方法で、５−イソブチル−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオンを得た(６mg、０.０１１mmol)；MS: 515。
【０１５４】
実施例８
５−[(３−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２１】
2006507248.tif 000025
実施例６に記載のものと類似の方法を使用して、５−[(３−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン６８mg(０.１６１mmol)を得た；NMR(DMSOd6)1.4(m, 3H), 2.1(m, 1H), 2.3(m, 4H), 3.3(m, 6H), 3.4-3.5(m, 3H), 3.6(m, 1H), 4.25(t, 3H), 5.0(s, 2H), 6.95(m, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.2(s, 1H), 7.3(m, 2H), 8.1(d, 1H), 10.8(s, 1H);MS 422。
【０１５５】
出発物質を、メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−４−オキソブタノエートから、ステップｉ)において４−クロロメチル−２−メチルキノリンを２,５−ジメチルベンジルクロライドに代えた以外、実施例６の段階ｉ)、ii)およびiii)に表示したように製造した。
【０１５６】
実施例９
５−[(３−｛４−[(３,５−ジフルオロベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２２】
2006507248.tif 000026
実施例６に記載のものと類似の方法を使用して、５−[(３−｛４−[(３,５−ジフルオロベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]イミダゾリジン−２,４−ジオン６０mg、０.１４mmolを得た；NMR(DMSOd6)1.35(d, 2H), 2.1(m, 1H), 2.2(m, 2H), 3.2-3.7(m, 4H), 4.2(m, 1H), 5.1(s, 2H), 6.95(m, 2H), 7.2(m, 3H)7.3(s, 2H), 8.1(d, 1H)10.7(s, 1H);MS 430。
【０１５７】
出発物質を、メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−４−オキソブタノエートから、ステップｉ)において４−クロロメチル−２−メチルキノリンを３,５−ジフルオロベンジルクロライドに代えた以外、実施例６の段階ｉ)、ii)およびiii)に表示したように製造した。
【０１５８】
実施例１０
５−(｛３−[４−(ブチ−２−イン−１−イルオキシ)フェニル]−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２３】
2006507248.tif 000027
実施例６に記載のものと類似の方法を使用して、５−(｛３−[４−(ブチ−２−イン−１−イルオキシ)フェニル]−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン(５２mg、０.１５mmol)を得た；NMR(DMSOd6)1.4(m, 3H), 1.8(s, 3H), 2.1(m, 1H), 2.3(m, 1H), 3.2-3.7(m, 4H), 4.25(s, 1H), 4.7(s, 2H), 6.9(m, 2H), 7.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 10.7(s, 1H);MS 365。
【０１５９】
出発物質は、メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−メチル−４−オキソブタノエートから、ステップｉ)の４−クロロメチル−２−メチルキノリンを１−クロロブチ−２−インに代えた以外、実施例６の段階ｉ)、ii)およびiii)に表示したように製造した。
【０１６０】
実施例１１
５−ヒドロキシメチル−５−｛３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２４】
2006507248.tif 000028
撹拌している１−(３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オン(１０６mg、０.２５mmol)のＥｔＯＨ(１ml)および水(１ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(１４４mg、１.５mmol)およびシアン化カリウム(３２mg、０.４９mmol)を添加した。混合物を５６℃で９０min加熱した。シリカゲル(１ｇ)を添加し、懸濁液を蒸発した。得られた粉末を５ｇ  bond eluteの頂上にのせ、クロマトグラフィー(Flashmaster II、溶離剤０−１０％ＥｔＯＨＤＣＭ溶液)を行い、生成物をジアステレオ異性体の１：１混合物として得た(６０mg、０.１２mmol)；MS: 489。
【０１６１】
出発物質１−(３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを下記の通り製造した：
ｉ)１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オン(１.２４ｇ、２.９５mmol)(実施例６、ステップii))のＤＣＭ(３０ml)溶液に、イミダゾール(３００mg、４.４mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(４９０mg、３.２５mmol)を添加した。得られた溶液をＲＴで３ｈ撹拌した。溶媒を蒸発し、油状残渣をクロマトグラフィー(flashmaster II、４０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)を行い、１−[３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル]−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを無色油状物として得た(１.１５ｇ、２.１５mmol)；MS: 535。
【０１６２】
ii)１−[３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル]−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オン(１.１５ｇ、２.１５mmol)のＤＣＭ(４０ml)溶液に、ＮＭＯ(４３５mg、３.２２mmol)および４Ａモレキュラー・シーブ(２.０ｇ)を添加した。懸濁液をＲＴで１０min撹拌し、その後ＴＰＡＰ(４０mg)を添加した。反応混合物をさらに３０min撹拌し、その後１０ｇシリカゲルbond eluteに注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５０ml)で溶出して、１−[３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−オキソプロピル]−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを得た(９８０mg、１.８mmol)；NMR 0.00(s, 6H), 0.83(s, 9H), 1.36(s, 3H), 2.07(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.60(s, 3H), 3.26(m, 2H), 4.17(ABq, 2H), 4.28(s, 2H), 5.52(s, 2H), 7.02(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.90(d, 1H), 8.03(d, 1H);MS: 533。
【０１６３】
iii)塩化アセチル(２ml)をＭｅＯＨ(２０ml)に０℃で添加し、次いでＲＴに暖めた。これに、１−[３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−オキソプロピル]−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オン(９８０mg、１.８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１０min撹拌し、次いでクリーム状固体まで蒸発した。固体を飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)に溶解し、ＤＣＭ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発して１−(３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル)−３−メチル−３−[４−(２−メチルキノリン−４−イルメトキシ)フェニル]ピロリジン−２−オンを油状物として得た(８２０mg、１.９６mmol)；NMR 1.47(s, 3H), 2.19(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.70(s, 3H), 3.30(m, 2H), 4.17(d, 2H), 4.30(ABq, 2H), 5.33(t, 1H), 5.63(s, 2H), 7.13(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.60(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.78(m, 1H), 8.00(d, 1H), 8.14(d, 1H);MS: 419。
【０１６４】
実施例１２
５−[(３−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２５】
2006507248.tif 000029
ステップｉ)で４−クロロメチル−２−メチルキノリンを２,５−ジメチルベンジルクロライドに代えた以外、実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、５−[(３−｛４−[(２,５−ジメチルベンジル)オキシ]フェニル｝−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル)メチル]−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体として得た；NMR(DMSO)1.24(d, 3H), 1.36(d, 3H), 2.05(m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.27(s, 6H), 3.25(m, 2H), 3.47(q, 1H), 4.995(d, 2H), 6.95(t, 2H), 7.05(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.265(dd, 2H), 7.989(d, 1H), 10.67(d, 1H);MS: 436(MH+)。
【０１６５】
実施例１３
５−(｛３−メチル−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２６】
2006507248.tif 000030
実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、５−(｛３−メチル−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオンを淡黄褐色固体として得た(２２mg、０.０５mmol)；NMR DMSOd6 2.08(m, 1H), 2.25(m, 1H), 3.20-3.66(m, 4H), 4.25(d, 1H), 5.50(s, 2H), 7.00(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.43-7.60(m, 3H), 7.65(d, 1H), 7.88-8.12(m, 4H), 7.67(d, 1H), 10.67(s, 1H);MS 466(MNa+)。
【０１６６】
出発物質は２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−メチル−４−オキソ−酪酸メチルエステルから、４−クロロメチル−２−キノリンを１−(クロロメチル)ナフタレンに代えた以外、実施例６の段階ｉ)、ii)およびiii)に表示したように製造した。
【０１６７】
実施例１４
５−(｛３−アミノ−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−１−イル｝メチル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化２７】
2006507248.tif 000031
撹拌しているtert−ブチル｛１−[(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メチル]−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバメート(１００mg、０.１８mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に、ＴＦＡ(０.５ml)を添加した。反応物を９０min撹拌し、蒸発乾固し、Phenomenex C-18 prep カラムでの逆相ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル：水：ＴＦＡ勾配で溶出し、それをさらに１０ｇ  SCX isoluteカラムで精製して生成物(１０mg、０.０２mmol)をジアステレオ異性体の混合物として得た；NMR DMSOd6 2.10-2.23(m, 2H), 3.24-3.72(m, 4H), 4.31(t, 1H), 5.54(d, 2H), 7.04(t, 2H), 7.37(d, 2H), 7.50-7.61(m, 3H), 7.67(d, 1H), 7.93-8.00(m, 2H), 8.05-8.10(m, 2H), 10.75(bs, 1H);MS: 467(MNa+)。
【０１６８】
出発物質tert−ブチル｛１−[(２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル)メチル]−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバメートを下記のように製造した：
ｉ)メチル２−(４−ベンジルオキシフェニル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ブタノエート(１.６４ｇ、３.９７mmol)(実施例４)の１,２−ジクロロエタン(２３ml)溶液に、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メチルアミン(０.５２ml、４.０１mmol)を添加した。得られた溶液をＲＴで６０min撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.８６ｇ、８.７８mmol)を添加した。反応混合物をさらに１ｈ撹拌し、ＲＴで２日放置し、その後ＤＣＭ(２５ml)および塩水(２５ml)を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、油状物まで蒸発した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン：エーテル、５０：５０)で精製し、tert−ブチル｛３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバメートをジアステレオ異性体の混合物として得た(1.21g, 2.44mmol);NMR DMSOd6 1.24(s, 6H), 1.33(s, 9H), 2.77(d, 2H), 3.33-3.64(m, 6H), 3.92(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.98(s, 2H), 5.46(s, 1H), 6.86(d, 2H), 7.22-7.37(m, 7H)。
【０１６９】
ii)tert−ブチル｛３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバメート(１.２０ｇ、２.４２mmol)の(ＴＨＦ：２Ｎ ＨＣｌ、５０ml)溶液を、ＲＴで２ｄ撹拌し、ほとんど乾燥するまで蒸発し、水(２５ml)で処理し、飽和水性炭酸ナトリウムをｐＨ８まで添加した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０ｇ isoluteシリカカラム、溶離剤０％→１０％ＭｅＯＨＤＣＭ溶液)で精製し、３−アミノ−３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)ピロリジン−２−オンをジアステレオ異性体の混合物として得た(０.４ｇ、１.１２mmol)；MS: 340(MNH3+)。
【０１７０】
iii)撹拌し、冷却した(氷／水)３−アミノ−３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)ピロリジン−２−オン(０.４ｇ、１.１２mmol)、ＴＨＦ(５ml)、水(５ml)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(０.２７ｇ、１.２４mmol)の混合物に、炭酸カリウム(０.３ｇ、２.１７mmol)を少しずつ添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、蒸発し、ＤＣＭで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発乾固してtert−ブチル[３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバメートをジアステレオ異性体の混合物として得(０.５７ｇ、１.２５mmol)、これを直接次段階に使用した。
【０１７１】
iv)tert−ブチル[３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバメート(０.５７ｇ、１.２５mmol)、シクロヘキセン(１.２７ml、１２.５mmol)、ＥｔＯＨ(１０ml)および１０％パラジウム炭素の混合物を撹拌し、２ｈ還流し、次いで１８ｈ、ＲＴに放置した。反応混合物をセライトを通して濾過し、２０ｇフラッシュシリカisoluteカラムに充填し、ＤＣＭ、エーテル、ＥｔＯＡｃおよび１／９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、tert−ブチル[１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバメートをジアステレオ異性体の混合物として得た(３００mg、０.８２mmol)；NMR CDCl3 1.41(s, 9H), 2.70(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.3-3.6(m, 6H), 3.8-3.98(m, 1H), 5.43(d, 1H), 6.72(d, 2H), 7.27(d, 2H);MS: 389(MNa+)。
【０１７２】
ｖ)tert−ブチル[１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]カルバメート(１５０mg、０.４１mmol)、ＤＭＳＯ(２ml)、炭酸セシウム(０.２６６ｇ、０.８２mmol)、テトラブチルアンモニウムヨウジド(０.１５１ｇ、０.４０９mmol)および１−クロロメチルナフタレン(napthalene)(６１μl、０.４０７mmol)の混合物を撹拌し、６０℃で９０min加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ(２５ml)を添加し、反応混合物を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。粗生成物をクロマトグラフィー(１０シリカisoluteカラム、溶離剤０％→７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製し、tert−ブチル｛１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバメートをジアステレオ異性体の混合物として得た(０.１４ｇ、０.２８mmol)；MS: 529(MNa+)。
【０１７３】
vi)tert−ブチル｛１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバメート(１４０mg、０.２８mmol)のＤＣＭ(１.０ml)、ＭｅＯＨ(３.５ml)および水(０.７ml)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(５９mg、０.２７６mmol)を添加した。反応混合物を９０min撹拌し、蒸発し、水(１０ml)およびＥｔＯＡｃ(１０ml)を添加し、さらに３０min撹拌した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発してtert−ブチル[３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソ−１−(２−オキソエチル)ピロリジン−３−イル]カルバメート(９０mg、０.１９mmol)を得た；MS: 529(M/ヘミアセタール/Na+)。
【０１７４】
vii)tert−ブチル[３−[４−(１−ナフチルメトキシ)フェニル]−２−オキソ−１−(２−オキソエチル)ピロリジン−３−イル]カルバメート(１１０mg、０.３１６mmol)のＥｔＯＨ(２.５ml)および水(２.５ml)の溶液に、炭酸アンモニウム(１８２mg、１.８９mmol)およびシアン化カリウム(４１mg、０.６３mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、６０℃で２ｈ加熱し、２ｄ、ＲＴで放置し、次いで蒸発乾固した。得られた残をＤＣＭ溶液に溶解し、濾過し、蒸発して生成物をゴム状物質として得た(１００mg、０.８４mmol)；MS: 576(MNa+), 543(M-)。
【国際調査報告】
2006507248.tif 000036
2006507248.tif 000037
2006507248.tif 000038