(57)【要約】  本発明はインビボまたはインビトロでｐ３８を阻害する能力を有する式Ｉで示される化合物に関する。
2006528983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006528983.tif 000068
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；
ＹはＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ａｒはアリール基であり；
Ｒ3は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ4およびＲ5は、各々、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ4およびＲ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環中に原子３〜８個を有する複素環を形成する］
で示される化合物または式Ｉで示される化合物のプロドラッグ、溶媒和物もしくは塩（ただし、ＸがＳ(Ｏ)mであり、ｍが０であり、Ａｒがフェニルであり、ＹがＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がアルキルである場合、Ｒ5がヒドロキシアルキル基であるならば、Ｒ5は１）−ＣＨ2(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨ以外であり、２）Ｎ原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない（すなわち、Ｎ原子と結合しているＲ5の炭素原子はフェニル基を有しない））。
【請求項２】
ＸがＯまたはＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒがフェニルまたはナフチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒがフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
フェニル基が４−フルオロフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、化合物ＬＸＸＸＶＩＩ、ＬＸＸＸＩＶ、ＬＸＸＩ、ＣＸＩＸ、ＣＣＬＸＸＸＩ、ＣＣＬＸＸＶＩＩＩ、ＣＣＬＸＸＩＸおよびＣＣＬＸＸＸからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
化合物が医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化２】
2006528983.tif 000069
［式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ａｒはアリール基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項１０】
式ＩＩＩ：
【化３】
2006528983.tif 000070
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；
ｍおよびｎは、各々、独立して、０、１または２であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ1は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ａｒはアリール基であり；
Ｒ3は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；
ＬはＣ1−Ｃ6アルキル基またはアリール基である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項１１】
式Ｉで示される１つまたはそれ以上の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ｐ３８関連症状の治療を必要とする対象体を同定すること、および該対象体に、式Ｉで示される化合物の、ｐ３８関連症状を治療するのに有効な量を投与することを含む、ｐ３８関連症状の治療方法。
【請求項１３】
式Ｉで示される化合物が別の医薬活性物質と組み合わせられる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
対象体がウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトからなる群から選択される哺乳動物である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
対象体がヒトである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
ｐ３８関連症状がｐ３８の特定のアイソフォームに関連する、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
ｐ３８の特定のアイソフォームがｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δおよびｐ３８γからなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ｐ３８の特定のアイソフォームがｐ３８αである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
１つまたはそれ以上のサイトカインの変化した活性に関連する症状の治療を必要とする対象体を同定すること、および該対象体に、式Ｉで示される化合物の、１つまたはそれ以上のサイトカインの変化した活性を治療するのに有効な量を投与することを含む、１つまたはそれ以上のサイトカインの変化した活性に関連する症状の治療方法。
【請求項２０】
式Ｉで示される化合物が別の医薬活性物質と組み合わせられる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
対象体がウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトからなる群から選択される哺乳動物である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
対象体がヒトである、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
１つまたはそれ以上のサイトカインのうち少なくとも１つがＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαからなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
細胞と、式Ｉで示される化合物の、該細胞におけるｐ３８活性を阻害するのに有効な量とを接触させることを含む、インビボまたはインビトロで細胞におけるｐ３８の活性を阻害する方法。
【請求項２５】
ａ）式Ｉで示される化合物がｐ３８タンパク質と結合することができるような条件下で細胞または組織と式Ｉで示される化合物とを接触させること；およびｂ）該細胞または該組織における式Ｉで示される化合物の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定すること、それによって、該細胞または該組織におけるｐ３８タンパク質の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定することを含む、細胞または組織におけるｐ３８タンパク質の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定する方法。
【請求項２６】
ｎが２である式ＩＩＩで示される化合物と式ＨＯＲ4またはＨＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4およびＲ5は式Ｉにおいて記載した意味を有する）で示される求核試薬またはその共役塩基とを、基−Ｓ(Ｏ)mが置換されて式Ｉで示される化合物またはその塩が形成されるような条件下にて反応させることを含む、式Ｉで示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２７】
金属触媒の存在下、式ＩＩＩで示される化合物が形成されるような条件下で、式ＩＶ：
【化４】
2006528983.tif 000071
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ａｒはアリール基である］
で示される化合物または式ＩＶで示される化合物の塩と式Ｖ：
【化５】
2006528983.tif 000072
［式中、
Ｚは、ハロゲン、トリフラートまたは他の適当な脱離基からなる群から選択され；
ｐは１または２であり；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；
ＹはＳ(Ｏ)nＬであり；
ｎは０、１または２であり；
ＬはＣ1−Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物または式Ｖで示される化合物の塩を反応させることを含む、式ＩＩＩで示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、２００３年５月１５日に出願した米国仮特許出願番号第60/470,735号および２００３年１０月１７日に出願した米国仮特許出願番号第60/512,298号の利益を主張するものであり、どちらの出願も出典明示により全体として本明細書の記載とする。
【０００２】
（発明の背景）
多くの慢性および急性症状は炎症反応の混乱を伴う。この反応にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαを包含するがこれらに限定されない数多くのサイトカインが関与している。これらのサイトカインは多くの生理学的刺激に反応して正常に発現されるが、しばしば、これらのサイトカインの過剰、未制御、または過剰かつ未制御の産生が炎症および組織損傷を引き起こす。これは、関節リウマチのような疾患が病的状態を媒介する一のメカニズムである（Keffer, J., et al, EMBO J., 13: 4025-4031, 1991、Feldmann, M., et al, Annu. Rev. Immunol., 14: 397-440, 1996およびBingham, C. O., J. Rheumatol. Suppl., 65: 3-9, 2002）。現在、ＴＮＦαのような炎症誘発性サイトカインの全身レベルを減少させること（Pugsley, M. K. Curr. Opin. Invest. Drugs, 2: 1725-1731, 2001およびBondeson, J., and Maini, R. N., J. Clin. Pract., 55: 211-216, 2001）、かくして、疾患を寛解させることを目的とするいくつかの治療薬がある。これらの治療薬は、サイトカインの循環レベルを減少させるかまたは活性を中和するように直接作用する。しかしながら、これらの治療薬は、炎症誘発性サイトカインの発現または分泌を制御するかまたは他の炎症および組織破壊メディエータの発現を制御する細胞内タンパク質を直接遮断するものではない。
【０００３】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８、また、ＣＳＢＰまたはＳＡＰＫとしても知られている）シグナリング経路が多くの炎症性疾患および自己免疫疾患において上昇する炎症誘発性サイトカインの発現に関与することが報告されている（例えば、Dong, C., et al., Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002およびそこに引用されている参考文献を参照）。かくして、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路のあらゆる部分の阻害物質またはｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路を制御する経路の阻害物質は、炎症または自己免疫応答が関与している疾患または症状のための治療薬として有用であり得る。（Lee, J. C., et al, Immunopharm, 47: 185-201, 2000）。この経路は、２〜３例を挙げると浸透圧ショック、ＵＶ光、フリーラジカル、細菌毒素、ウイルス、サイトカインおよびケモカインのような細胞ストレッサーによって活性化されることが示されており、それに応じて、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαを包含するがこれらに限定されないいくつかのサイトカインの発現を媒介する（Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12: 1-13, 2000およびそこに引用されている参考文献）。
【０００４】
典型的には、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路は、同族受容体と結合している特異的リガンド、例えば、サイトカイン、ケモカインまたはリポ多糖（ＬＰＳ）によって活性化された、受容体チロシンキナーゼ、ケモカインまたはＧタンパク質結合受容体のような細胞表面受容体によって直接または間接的に活性化される。その後、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、残基スレオニン１８０およびチロシン１８２のリン酸化によって活性化される。活性化後、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、プロテインキナーゼを含む他の細胞内タンパク質をリン酸化することができ、細胞核へ移動されることができ、ここで、それは、炎症誘発性サイトカイン、ならびに炎症反応、細胞付着およびタンパク質分解の一因となる他のタンパク質の発現を引き起こしている転写因子をリン酸化し、活性化する。例えば、マクロファージおよび単球のような骨髄細胞系列の細胞において、ＩＬ−１およびＴＮＦαはどちらもｐ３８活性化に反応して転写される。これらおよび他のサイトカインの次なる翻訳および分泌は、隣接組織において、白血球の浸潤を介して、局所性または全身性炎症反応を開始する。この反応は細胞性ストレスに対する生理学的反応の正常な部分であるが、急性または慢性細胞性ストレスは炎症誘発性サイトカインの過剰、未制御、または過剰かつ未制御の発現を引き起こす。これは、次に、組織損傷を引き起こし、結果的に、しばしば、疼痛および衰弱をもたらす。ｐ３８ＭＡＰキナーゼにはそれぞれ異なる発現レベル、組織分布および制御を示す４つの公知のアイソフォーム（ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δおよびｐ３８γ）があるということは、それらが多くの疾患および生理学的障害の病因または後遺症に関与するという概念を支持している。
【０００５】
実際に、多くの自己免疫疾患および慢性炎症に関連する疾患ならびに急性反応は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化および炎症性サイトカインの過剰発現または調節不全と関連していた。これらの疾患としては、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎症状；敗血症；敗血症性ショック；エントドキシンショック；グラム陰性菌敗血症；トキシックショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；パイレシス（pyresis）；再狭窄；大脳マラリア；脳卒中および虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ライ病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア性、破裂性または脱出性椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；癌；再狭窄；珪肺症；肺サルコシス（pulmonary sarcosis）；骨粗鬆症のような骨吸収疾患；移植片対宿主反応；および多発性硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳ、および帯状ヘルペスウイルス、単純ヘルペスＩ型またはＩＩ型ウイルス、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；および真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０００６】
多くの研究によって、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、その上流の活性因子またはその下流のエフェクターの活性を遺伝子的手段または化学的手段のいずれかによって低下させることが炎症反応を鈍らせ、組織損傷を予防または最小化することが示されてきた（例えば、English, J. M. and Cobb, M. H., Trends in Pharmacol. Sci., 23: 40-45, 2002；およびDong, C., et al, Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002を参照）。かくして、過剰または未制御のサイトカイン産生を阻害し、２つ以上の炎症誘発性サイトカインを阻害し得るｐ３８活性の阻害物質は、抗炎症薬および治療薬として有用であり得る。さらにまた、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ関連炎症反応に関連する多くの疾患は、これらの症状の有効な治療方法を必要としていることを示している。しかしながら、本願出願日現在で、ｐ３８ＭＡＰキナーゼファミリーの酵素を直接阻害することが知られている利用可能な承認薬は全くなく、サイトカインと結合することによりサイトカインレベルを低下または中和することによって作用するこれらの承認薬は、一般に経口投与可能ではなく、したがって、注射のような技術によって投与しなければならない。
【０００７】
したがって、ｐ３８関連およびサイトカイン関連症状を治療するための新規化合物および方法が必要とされている。
【０００８】
（発明の概要）
一般に、本発明は、ｐ３８ｍａｐキナーゼを阻害する能力を有する化合物、インビボまたはインビトロでｐ３８ｍａｐキナーゼを阻害する方法、ｐ３８ｍａｐキナーゼ活性またはサイトカイン活性に関連する症状を治療する方法に関する。
【０００９】
一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006528983.tif 000003
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；ＹはＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり；ｍは０、１または２であり；ｎは１または２であり；Ｒ1は水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を表し；Ａｒはアリール基であり；Ｒ3は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基を表し；Ｒ4およびＲ5は、各々、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ4およびＲ5はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、環中に原子３〜８個を有する複素環を形成する］
で示される化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物または塩（好ましくは、医薬上許容される塩）（ただし、ＸがＳ(Ｏ)mであり、ｍが０であり、Ａｒがフェニルであり、ＹがＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がアルキルである場合、Ｒ5がヒドロキシアルキル基であるならば、Ｒ5は、１）−ＣＨ2(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨ以外であり、２）Ｎ原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない（すなわち、Ｎ原子と結合しているＲ5の炭素原子はフェニル基を有しない））を提供する。
【００１０】
式Ｉの好ましい実施態様において、ＸはＯまたはＳであり、最も好ましくはＯである。好ましい実施態様において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはフェニルであり；好ましい実施態様において、該フェニル基は、１〜３個のハロゲンまたはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。
【００１１】
さらなる好ましい実施態様において、ＹはＮＲ4Ｒ5であり、好ましくは、Ｒ4は水素である。好ましい実施態様において、Ｒ5はＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6アミノアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアリール、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ5は窒素含有複素環（アザ環）である。
【００１２】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ1およびＲ3は、各々、あらゆる場合においてＨを表す。
【００１３】
他の好ましい実施態様において、ＸはＳ(Ｏ)mであり、ｍは０である。さらに好ましい実施態様において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、より好ましくはフェニルであり；好ましい実施態様において、該フェニル基は、１〜３個のハロゲンまたはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。さらなる好ましい実施態様において、ＹはＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4は水素であり；Ｒ5は、好ましくは、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アミノアルキル基、ヒドロキシアリール基、アミノアリール基、または環中に原子３〜８個を有し、それらの原子のうち１〜３個が窒素である窒素含有複素環である。好ましい実施態様において、Ｒ1およびＲ3はあらゆる場合において共に水素である。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Ｉで示される１つまたはそれ以上の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、ｐ３８関連症状の治療方法を提供する。該方法は、哺乳動物に、式Ｉで示される化合物の、ｐ３８関連症状が治療されるような有効量を投与することを含む。好ましい実施態様において、ｐ３８関連症状は、関節リウマチ、変形性関節症または痛風性関節炎（より好ましくは、関節リウマチ）；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または乾癬；または増殖性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、サイトカイン活性に関連する症状を治療する方法を提供する。該方法は、かかる治療を必要とする対象体に、式Ｉで示される化合物の、変化したサイトカイン活性に関連する症状が治療されるような有効量を投与することを含む。好ましい実施態様において、ｐ３８関連症状は、関節リウマチ、変形性関節症または通風性関節炎；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または乾癬；または増殖性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、ｐ３８の特定のアイソフォーム、例えば、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８δもしくはｐ３８γまたはそれらのいずれもの組み合わせ、最も好ましくはｐ３８αに関連する症状を治療する方法を提供する。好ましい実施態様において、該ｐ３８関連症状は、関節リウマチ、変形性関節症または通風性関節炎；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患または乾癬；または増殖性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、ｐ３８、他のキナーゼ、またはｐ３８および他のキナーゼに関連するかまたはこれによって媒介される症状を治療する方法を提供する。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、１つまたは複数のサイトカインが好ましくはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαに限定されないがこれらからなる群から選択されるものである、１つまたは複数のサイトカインに関連する病状の治療方法を提供する。一般に、該方法は、哺乳動物（例えば、かかる治療を必要とする哺乳動物）に、式Ｉで示される化合物の、該哺乳動物が治療されるような有効量を投与することを含む。好ましい対象哺乳動物はヒトである。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいて細胞におけるｐ３８の活性を阻害する方法を提供する。一般に、該方法は、ｐ３８を含有する細胞を、該細胞におけるｐ３８活性が阻害されるような条件下にて式Ｉで示される化合物の有効なｐ３８阻害量と接触させることを含む。
【００２１】
別の態様において、本発明は、細胞または組織試料におけるｐ３８タンパク質の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定する方法を提供する。該方法は、ａ）式Ｉで示される化合物がｐ３８タンパク質と結合することができるような条件下にて該細胞または組織試料を式Ｉで示される化合物と接触させること；およびｂ）該細胞または組織試料における式Ｉで示される化合物の存在、位置もしくは量またはそれらのいずれもの組み合わせを測定すること、それによって、該細胞または組織試料におけるｐ３８タンパク質の存在、位置もしくは量またはそのいずれもの組み合わせを測定することを含む。
【００２２】
本発明の治療方法のある種の実施態様において、式Ｉで示される１つまたはそれ以上の化合物は、本発明の方法において使用するために、別の薬剤、例えば、別の医薬活性物質と組み合わせてよい。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2006528983.tif 000004
［式中、
Ｒ1は水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から選択され；Ａｒはアリール基である］
によって示される化合物を提供する。式ＩＩで示される化合物は、特に、式Ｉで示されるイミダゾオキサゾールおよびイミダゾチアゾール化合物の合成のために有用である。式ＩＩの好ましい実施態様において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである；ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、１〜３個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換基で置換されている。最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、Ｒ1はＨである。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化３】
2006528983.tif 000005
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；ｍおよびｎは、各々、独立して、０、１または２であり；ｐは１または２であり；Ｒ1は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；Ａｒはアリール基であり；Ｒ3は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；ＬはＣ1−Ｃ6アルキル基またはアリール基である］
で示される化合物またはその塩を提供する。式ＩＩＩの好ましい実施態様において、ＸはＯまたはＳであり、最も好ましくは、Ｏである。好ましい実施態様において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである；ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は１〜３個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換基で置換されている。最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、Ｒ1およびＲ3は、各々、あらゆる場合においてＨを表す。式ＩＩＩで示される化合物は、例えば、本明細書に記載するように、式Ｉで示される化合物を製造するために有用である。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩＩで示される化合物の製造方法を提供する。該方法は、金属触媒の存在下、式ＩＩＩで示される化合物が形成されるような条件下にて、式ＩＶ：
【化４】
2006528983.tif 000006
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；ｍは０、１または２であり；ｎは１または２であり；Ｒ1は水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；Ａｒはアリール基である］
で示される化合物またはその塩を式Ｖ：
【化５】
2006528983.tif 000007
［式中、
Ｚはハロゲン、トリフラート、メシラートまたは他の適当な基からなる群から選択され；ｐは１または２であり；Ｒ3は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；ＹはＳ(Ｏ)nＬであり；ｎは０、１または２であり；ＬはＣ1−Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物と反応させること、それにより式ＩＩＩで示される化合物を製造することを含む。好ましい実施態様において、式ＩＶで示される化合物において、ＸはＯまたはＳであり、最も好ましくはＯである；ある種の好ましい実施態様において、式ＩＶで示される化合物において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはフェニルである；ある種の好ましい実施態様において、該フェニルは１〜３個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換基で置換されている；最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。さらに好ましい実施態様において、式ＩＶまたはＶで示される化合物において、Ｒ1およびＲ3は、各々、あらゆる場合においてＨを表す。
【００２６】
本発明は、ｎが２である式ＩＩＩで示される化合物と式ＨＯＲ4またはＨＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4およびＲ5は式Ｉにおいて記載した意味を有する）で示される求核試薬またはその共役塩基とを、基−Ｓ(Ｏ)nが置換されて式Ｉで示される化合物またはその塩が形成されるような条件下にて反応させることを含む式Ｉで示される化合物またはその塩の製造方法を含む。
【００２７】
本発明のこれらおよび他の態様および利点は本明細書の記載から明らかであろう。
【００２８】
（詳細な説明）
本発明は、ｐ３８またはサイトカイン活性に関する、または、ｐ３８またはサイトカインに関連するヒトおよび獣医学的症状の治療に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
【００２９】
（定義）
「アルキル」なる用語は、不飽和なしの、炭素および水素を含有する基をいう。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であり得る。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、ｔ−ブチルおよびsec−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状アルキル主鎖に炭素原子１〜６個を有するアルキル基である。アルキル基は、所望により、ヒドロキシル基、カルボキシレート、オキソ、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＲ12Ｒ13、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロサイクリル基などのような１つまたはそれ以上の基で置換され得る。
【００３０】
「シクロアルキル」基は、環部分に炭素原子３〜７個を有する環を有する環状アルキル基をいう。シクロアルキル基は、アルキル基について記載した１つまたはそれ以上の基で置換されていてよい。
【００３１】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基をいう。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基は、直鎖状または分枝鎖状アルケニル主鎖に炭素原子２〜６個を有するアルケニル基である。代表的なアルケニル基としては、ビニル、プロペニルおよび２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、アルキル基について記載した１つまたはそれ以上の基で置換されていてよい。
【００３２】
本明細書で使用する「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基をいう。Ｃ2−Ｃ6アルキニル基は直鎖状または分枝鎖状アルキニル主鎖に炭素原子２〜６個を有するアルキニル基である。代表的なアルキニル基としては、プロピニルおよび３−ヘキシニルなどが挙げられる。アルキニル基は、アルキル基について記載した１つまたはそれ以上の基で置換されていてよい。
【００３３】
「アリール」なる用語は、１個、２個または３個の環を有する芳香族炭素環または芳香族複素環部分をいう。アリール基は、炭素環であってよく、または、芳香環中にヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄または酸素）１〜４個を含有していてもよい。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、フラニルおよびイミダゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、所望により、ヒドロキシル基、ハロゲン、チオール、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＲ12Ｒ13、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、カルボキシレート、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロサイクリル基のような１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。
【００３４】
「ヘテロサイクリル」または「複素環」なる用語は、飽和または不飽和のいずれかである、安定な非芳香族の３〜７員単環式複素環または８〜１１員二環式複素環をいい、縮合、スピロまたは架橋してさらなる環を形成してもよい。各複素環は、炭素原子１個またはそれ以上、ならびに窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４個からなる。ヘテロサイクリル基は、安定な構造の構築を生じる環内炭素の位置で結合し得る。好ましい複素環としては、３〜７員単環式複素環（より好ましくは、５〜７員単環式複素環）および８〜１０員二環式複素環が挙げられる。かかる基の例としては、ピペリジニル、ピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。複素環はアルキル基について上記した１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいが、環内酸素は置換されてはならず、環内窒素原子は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロサイクリル基で置換されてもよい。本明細書で使用する「アザ環」は、上記した環内窒素含有複素環をいう。好ましいアザ環としては、置換または非置換ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼピニル、キヌクリジニル（１−アザビシクロ[２.２.２]オクタニル）およびトロパニル（８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタニル）が挙げられるが、これらに限定されものではない。
【００３５】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００３６】
本明細書で使用する「アミノ」なる用語は、式−ＮＲ10Ｒ11で示される基をいい、ここで、Ｒ10およびＲ11は、各々、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基からなる群から独立して選択されるか；またはＲ10およびＲ11はそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって３〜８員複素環（ヘテロサイクリル基について上記したように縮合または架橋していてもよい）を形成してもよい。好ましいアミノ基としては、−ＮＨ2、モノアルキルアミノ（−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル）、ジアルキルアミノ（−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)2）、モノアリールアミノ（−ＮＨ−アリール）およびアリールアルキルアミノ（−Ｎ(アリール)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)）などが挙げられる。
【００３７】
Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールからなる群から選択される。Ｒ13は−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロサイクリル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ヘテロサイクリル、−Ｃ(Ｏ)−アミノ、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロサイクリルからなる群から選択される。
【００３８】
特記しない限り、いずれもの窒素原子のＮ−オキシド形態は、本発明の化合物および方法に含まれる。
【００３９】
Ｉ．本発明の化合物
一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2006528983.tif 000008
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；ＹはＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり；ｍは０、１または２であり；ｎは１または２であり；Ｒ1は水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；Ａｒはアリール基であり；Ｒ3は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；Ｒ4およびＲ5は、各々、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ4およびＲ5は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、環中に原子３〜８個を有する複素環を形成する］
で示される化合物またはその塩（好ましくは、医薬上許容される塩）（ただし、ＸがＳ(Ｏ)mであり、ｍが０であり、Ａｒがフェニルであり、ＹがＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5がアルキルである場合、Ｒ5がヒドロキシアルキル基であるならば、Ｒ5は、１）−ＣＨ2(ＣＨ3)2ＣＨ2ＯＨ以外であり、２）Ｎ原子に対してアルファ位の炭素原子の位置にてフェニル基で置換されない（すなわち、ＮＲ4Ｒ5のＮ原子と結合しているＲ5の炭素原子はフェニル基を有しない））を提供する。
【００４０】
式Ｉの好ましい実施態様において、ＸはＯまたはＳであり、最も好ましくはＯである。好ましい実施態様において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくはフェニルである；好ましい実施態様において、該フェニル基は１〜３個のハロゲンまたはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。
【００４１】
さらなる好ましい実施態様において、ＹはＮＲ4Ｒ5であり、好ましくは、Ｒ4は水素である。ある種の好ましい実施態様において、Ｒ5はＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ2−Ｃ6アミノアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアリール、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され、さらに好ましくは、Ｒ5はＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキルまたは窒素含有複素環（アザ環）であり、より好ましくは、キヌクリジン−３−イルである。
【００４２】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ1およびＲ3は、各々、あらゆる場合においてＨを表す。
【００４３】
他の好ましい実施態様において、ＸはＳ(Ｏ)mであり、ｍは０である。さらに好ましい実施態様において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、より好ましくはフェニルである；より好ましい実施態様において、該フェニル基は１〜３個のハロゲンまたはトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい。最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。さらなる好ましい実施態様において、ＹはＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4は水素であり；Ｒ5は好ましくはＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル基、Ｃ2−Ｃ6アミノアルキル基、ヒドロキシアリール基、アミノアリール基、または環中に原子３〜８個を有しており、それらのうち１〜３個が窒素である窒素含有複素環である。好ましい実施態様において、Ｒ1およびＲ3はあらゆる場合において共に水素である。
【００４４】
式Ｉで示される化合物は、また、当業者に知られている、トレーサー、タグまたは標識部分、例えば、放射性同位体（例えば、トリチウム、炭素−１４または硫黄−３５）および蛍光標識などを含むことができる。かかる標識化合物は、細胞または組織タイプにおけるｐ３８の存在を検出または測定するための方法において使用することができる。
【００４５】
好ましい実施態様において、式Ｉで示される化合物は、化合物の所望の活性（例えば、ＴＮＦα活性およびＩＬ−１活性の阻害を含むサイトカイン活性の阻害、またはｐ３８活性の阻害）を保存するように選択される。かくして、式Ｉで示される化合物の置換基（Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙなど）はかかる活性を保存するように選択されるべきである。活性の保存は、本明細書の別の箇所に記載するアッセイのようなインビボおよびインビトロアッセイを使用して測定することができる。
【００４６】
例えば、本明細書に記載するように、式Ｉで示される好ましい化合物としては、基Ａｒがフェニルまたはナフチル基であり、より好ましくは、それが少なくとも１個のハロゲン部分で置換されており、好ましくはフッ素原子で置換されており、より好ましくは、それが結合している該フェニル環の（イミダゾオキサゾールまたはイミダゾチアゾール部分への該フェニル環の結合位置に対して）４位にある化合物が挙げられる。
【００４７】
ある種の好ましい実施態様において、式Ｉで示される化合物において、Ｒ3は水素である。
【００４８】
式Ｉで示される化合物の好ましい実施態様において、Ｙは−ＯＲ4または−ＮＲ4Ｒ5であり、より好ましくは、−ＮＲ4Ｒ5である。好ましい実施態様において、−ＮＲ4Ｒ5は−ＮＨ−ヒドロキシアルキルまたは−ＮＨ−ヘテロサイクリルを表し、ここで、該ヘテロサイクリル部分は、環系中に原子３〜８個を有しており、環系中の原子１〜３個が窒素原子である窒素含有環系である。
【００４９】
式Ｉの他の実施態様において、Ｙは−ＮＨＲ7であり、Ｒ7は−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)2−アルキルおよび−Ｓ(Ｏ)2−アリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ8およびＲ9は、各々、水素、アルキルおよびアリールから独立して選択される。
【００５０】
一般に、本明細書に記載される構造は、特定の立体化学が特記されない限り、構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体（すなわち、実質的に純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマー）、およびエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物、例えば、ラセミ混合物は、本発明の範囲内である。さらにまた、二重結合におけるＥ配置およびＺ配置のような全ての幾何異性体は特記しない限り本発明の範囲内である。本発明のある種の化合物は、互変異性体形態で存在し得る。当該化合物の全てのかかる互変異性体形態は特記しない限り本発明の範囲内であるとみなされる。
【００５１】
本発明は、また、活性化合物のプロドラッグである化合物を含む。一般に、プロドラッグは、（例えば、脱アミノ、脱アルキルおよび脱エステルなどのような代謝的変換によって）インビボで代謝されて活性化合物をもたらす化合物である。「医薬上許容されるプロドラッグ」は、本発明の化合物の、起こり得る場合には医薬上許容されるエステルおよび双性イオン形態を含む、適切な医学的判断の範囲内で、適切でない毒性、刺激およびアレルギー反応などを伴わずに患者における医薬的使用のために適当であり、所定の使用のために有効である化合物を意味する。本発明によって意図される医薬上許容されるプロドラッグタイプの例は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, および Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている（共に、出典明示により全体として本明細書の記載とする）。
【００５２】
本発明の化合物および組成物は、また、代謝物を含むことができる。本明細書で使用する場合、「代謝物」なる用語は、インビトロまたはインビボにて本発明の化合物と同様の活性を示す、本発明の化合物の代謝の生成物またはその医薬上許容される塩、アナログもしくは誘導体を意味する。
【００５３】
本発明の化合物および組成物はまた、水和物および溶媒和物を含むことができる。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明においては式Ｉで示される化合物）および溶媒によって形成される複合体をいう。本発明のためのかかる溶媒は、好ましくは、溶質の生物学的活性を妨げるべきではない。溶媒は、例えば、水、エタノールまたは酢酸が挙げられる。
【００５４】
ＩＩ．本発明の化合物を製造するための方法および中間体
本発明の化合物は種々の方法で製造するができ、いくつかは当該技術分野において知られている。例えば、ピリミジル置換イミダゾチアゾールの合成方法は、PCT国際公開WO 03/00682に記載されている。一般に、本発明の化合物は、当業者に知られているかまたは本明細書における教示を考慮に入れて当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手法を用いることによって、商業上入手可能な出発物質、文献公知の化合物、または容易に製造される中間体から製造することができる。有機分子の製造および官能基変換および操作のための標準的な合成方法および手法は、当該技術分野における関連科学文献または標準教科書から得ることができる。いずれか１つまたはいくつかの出典に限定されないが、Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001；およびGreene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd.; John Wiley & Sons: New York, 1999のような古典原本は有用であり、当業者に知られている有機合成の認定参考教科書である。以下の合成方法の記載は、本発明の化合物の製造方法の一般的な手法を例示するものであり、限定するものではない。
【００５５】
実施態様において、本発明は、中間化合物を含む。例えば、本発明は、式ＩＩ：
【化７】
2006528983.tif 000009
［式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から選択され；Ａｒはアリール基である］
で示される新規化合物またはその塩を提供する。当業者が本明細書における教示から認識するように、式ＩＩで示される化合物は、特に、式Ｉで示されるイミダゾオキサゾール化合物の合成のために有用である。例えば、図１に示すように、式ＩＩで示される化合物、例えば、化合物４を、Heck反応条件下にて、典型的にはパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)2）を使用して、適当なハロピリミジン化合物（例えば、化合物５）と反応させて、式Ｉで示される化合物またはかかる化合物の前駆体を得ることができる。式ＩＩで示される化合物の好ましい実施態様において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである；ある種の好ましい実施態様において、フェニル基は、例えば１〜３個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換基で置換されている。ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、非置換フェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される。最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。好ましい実施態様において、Ｒ1はＨである。最も好ましい実施態様において、Ｒ1はＨであり、Ａｒは４−フルオロフェニルである。
【００５６】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化８】
2006528983.tif 000010
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；ｍおよびｎは、各々独立して０、１または２であり；ｐは１または２であり；Ｒ1は水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；Ａｒはアリール基であり；Ｒ3は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；ＬはＣ1−Ｃ6アルキル基またはアリール基である］
で示される化合物またはその塩を提供する。式ＩＩＩで示される化合物は、例えば、本明細書に記載するように、式Ｉで示されるさらなる化合物を製造するために有用である。例えば、ｎが２である基Ｓ(Ｏ)nＬは、一般的に、当該技術分野において知られている酸素および窒素求核試薬を含む求核試薬による置換のために適当な脱離基である。ｎが０または１である式ＩＩＩで示される化合物について、チオアルキル硫黄原子の酸化を、好ましくは選択的方法で、行って、求核置換のために適当な化合物を得ることができる。本明細書に記載するように、ＯｘｏｎｅTMはこの目的のために好ましい酸化剤である。式ＩＩＩで示される化合物の塩形態は、以下に記載するもののような医薬上許容される塩を含む。
【００５７】
式ＩＩＩで示される化合物は、本明細書に記載した方法によって、または、当業者に明らかである他の方法によって製造することができる。例えば、本明細書に記載するように、式ＩＩＩで示される化合物は、Heck条件下での式ＩＩで示される化合物と４−ハロ−２−アルキルチオピリミジンとの反応によって製造することができる。Heck反応に関する金属触媒は、典型的には、Ｐｄ(ＯＡｃ)2のようなパラジウム触媒である。好ましくは、トリフェニルホスフィンのような添加剤または炭酸セシウムのような塩基を使用して反応を促進することができる。
【００５８】
式ＩＩＩで示される化合物と式ＨＯＲ4またはＨＮＲ4Ｒ5で示される求核試薬との反応において、プロトンスポンジとして作用する塩基の存在下にて該反応を行うことが一般に好都合である；式ＩＩＩで示される化合物のスルホン部分を置換するためにアミン求核試薬を使用すべきである場合、Hunig塩基のようなヒンダードアミン塩基がこの目的のために有用である。２,６−ルチジンのような他のヒンダードアミン塩基もまたこの目的のために有用である。該置換反応のために酸素求核試薬を使用するならば、炭酸カリウム（例えば、下記実施例３を参照）のような他の塩基を使用することができる。
【００５９】
一の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩで示される化合物の製造方法を提供する。該方法は、金属触媒の存在下、式ＩＩＩで示される化合物が形成されるような条件下にて、式ＩＶ：
【化９】
2006528983.tif 000011
［式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)mであり；ｍは０、１または２であり；ｎは１または２であり；Ｒ1は水素、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；Ａｒはアリール基である］
で示される化合物またはその塩を式Ｖ：
【化１０】
2006528983.tif 000012
［式中、
Ｚは、ハロゲン、トリフラート、メシラートまたは他の適当な基からなる群から選択され；ｐは１または２であり；Ｒ3は水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、アリール、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；ＹはＳ(Ｏ)nＬであり；ｎは０、１または２であり；ＬはＣ1−Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物またはその塩と反応させ、それによって、式ＩＩＩで示される化合物を製造することを含む。式ＩＶで示される化合物は、本明細書に記載されているように（例えば、図１および２に示すように、および実施例１および２に記載するように）製造することができるか、または当業者に知られているかまたは本明細書における教示を考慮に入れて当業者に明らかである方法に従って製造することができる。式ＩＶの好ましい実施態様において、ＸはＯであり；Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、最も好ましくは、フェニルである；ある種の好ましい実施態様において、フェニル基は、例えば１〜３個のハロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシ置換基で置換されている。ある種の好ましい実施態様において、該フェニル基は、非置換フェニル、４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される。最も好ましいフェニル基は４−フルオロフェニルである。好ましい実施態様において、Ｒ1はあらゆる場合においてＨである。最も好ましい実施態様において、ＸはＯであり、Ｒ1はＨであり、Ａｒは４−フルオロフェニルである。式Ｖで示される化合物は、文献において報告されている（例えば、４−ヨード−２−メチルチオピリミジン；例えば、PCT国際公開WO 02/04447(2002)を参照）。式Ｖで示されるさらなる化合物は、慣用的な実験のみを使用して本明細書における教示を考慮に入れて当業者は製造することができる。
【００６０】
本発明のイミダゾオキサゾール化合物を製造する方法は、以下の実施例に記載されており、図１に示されている。図１の工程ａにおいて、適当に置換されているα−ハロケトン１（ここで、Ａｒはアリール部分である）を置換されていてもよい２−アミノオキサゾール２と反応させる。この反応は、典型的には、室温でアセトニトリルまたは同等のもののような不活性有機溶媒中にて行われる。生成物３を、典型的には、濾過によって固体臭化水素塩として反応混合物から単離する。図１において工程ｂとして示されているイミダゾオキサゾール化合物４を得るための化合物３の環化は、好都合には、工程ａからの生成物に四塩化チタンのような脱水剤を添加することによって行われる。この反応は、得られた反応混合物の適当なｐＨ調整の後、４をもたらす。図１の工程ｃに示されるように４と適当に置換されたピリミジン５とをカップリングさせて化合物６を得ることはパラジウム触媒を用いて最もよく行われる。Heck型反応のために適当なパラジウム触媒が一般的に好ましい。この反応は、典型的には、無水溶媒、最も好都合にはジメチルホルムアミド中にて高温で行われる。好ましいピリミジン試薬は４−ヨード−２−チオメチルピリミジンであるが、他の４−ハロ−ピリミジンを使用することもできる。６を得るための化合物４および５のHeck型反応は常に完了するというわけではないので、４および６の混合物が一緒に次工程を介して得られ、後の工程で未反応出発物質４が分取（および、好ましくは回収およびリサイクリング）される。
【００６１】
酸化工程ｄ（図１）は、文献公知の種々の標準的な酸化剤を用いて行うことができる。一の好ましい方法は、室温にてＯｘｏｎｅTMの水溶液を使用することである。工程ｅにおいて７のスルホン脱離基を酸素または窒素求核試薬と置換して本発明のさらなる化合物８（ここで、Ｙは式Ｉにおいて定義した基である）を得ることは、生じる新しい結合の性質に依存して多くの標準的な方法を使用して行うことができる。アミン求核試薬の場合、例えば、一の好ましい方法は、ジイソプロピルエチルアミンのようなヒンダード有機塩基と一緒にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液中の第一級または第二級アミンの塩との反応を振盪しながら高温で行うことである。別の好ましい方法は、振盪または撹拌のいずれかを行いながら熱ジメチルスルホキシド中の過剰のアミン遊離塩基を使用することである。次いで、標準的な方法を使用して化合物８を単離し、精製することができる。所望により、化合物８のさらなる官能化を行うことができる。例えば、非保護化合物を得るための脱保護を当業者に慣用的であるように行うことができる（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基を保護アミンから除去して非保護アミンを得ることができる）。別法として、第一級または第二級アミンのアシル化によりアミドまたはスルホンアミドの形成を行うことができる（例えば、化合物ＣＣＬＸＸＸから製造される、表１の化合物ＣＣＬＸＸＶＩＩＩおよびＣＣＬＸＸＩＸを参照）。
【００６２】
本発明のイミダゾチアゾール化合物を製造するための類似の方法を図２に示す。
【００６３】
図２に示されるように、適当に置換されたα−ハロケトン９（ここで、Ａｒはアリール部分である）を置換されていてもよい２−アミノチアゾール１０と反応させて縮合複素環１１を得る。この反応は、典型的には、エタノールまたは同種のもののような不活性有機溶媒中にて、所望により高温で、行われる。図２の工程ｂにおけるように１１と適当に置換されたピリミジン５とをカップリングさせて１２を得ることはパラジウム触媒を用いて最もよく行われる。この反応は、典型的には、無水溶媒、最も好ましくはジメチルホルムアミド中にて高温で行われる。好ましいピリミジン試薬は４−ヨード−２−チオメチルピリミジンであるが、他のハロピリミジンを使用してもよい。工程ｃにおいて１２のチオメチル基を酸化して、工程ｄにおける置換反応のために適当なスルホン基を得ることができる。酸化工程ｃは、文献公知の種々の標準的な酸化剤を用いて行うことができる。好ましい方法は、高温でＯｘｏｎｅTMの水溶液を使用することであり、有利には、イミダゾチアゾール硫黄原子の過剰な酸化を引き起こさない。工程ｄにおける１３の脱離基を酸素または窒素求核試薬で置換して本発明のさらなる化合物１４（ここで、Ｙは式Ｉにおいて定義したような基である）を得ることは、生じる新しい結合の性質に依存して多くの標準的な方法を使用して行うことができる。アミン求核試薬の場合、例えば、一の好ましい方法は、ジイソプロピルエチルアミンのようなヒンダード有機塩基と一緒に１３とジメチルスルホキシド溶液中の第一級または第二級アミンの塩との反応を振盪しながら高温で行うことである。別の好ましい方法は、振盪または撹拌のいずれかを行いながら、熱ジメチルスルホキシド中にて過剰のアミン遊離塩基を使用することである。上記のように、次いで、所望により生成物１４のさらなる官能化を行うことができる。
【００６４】
ＩＩＩ．本発明の治療および診断方法
他の態様において、本発明は、ｐ３８または１つまたはそれ以上のサイトカインに関連する（例えば、それによって直接または間接的に媒介される）病状を治療する方法を提供する。例えば、好ましい実施態様において、該方法は、治療を必要とする対象体（例えば、かかる治療を必要とする哺乳動物）に本発明の化合物の治療的または予防的に有効な量を投与することを含む。本発明の化合物は、好ましくは、式Ｉで示される化合物である。別法として、該化合物は式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖで示される化合物またはそれらのいずれもの組み合わせであってよい。対象体は、１つまたはそれ以上の細胞または組織または生物を含むことができる。好ましい対象体は哺乳動物である。哺乳動物はいずれもの哺乳動物を含むことができる。非限定的な例としては、好ましい哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトが挙げられる。非常に好ましい対象哺乳動物はヒトである。
【００６５】
本発明の方法によると、該化合物は、当該技術分野で知られているいずれもの薬物送達経路を介して対象体に投与することができる。特定の代表的な投与経路としては、経口、眼（ocular）、直腸、頬側、局所、鼻、眼（ophthalmic）、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび輸液）、脳内、経皮および肺が挙げられる。
【００６６】
一の実施態様において、本発明は、ｐ３８活性が疾患表現型に関与する病状の治療方法を提供する。該方法は、治療を必要とする対象体に本発明の化合物の治療上または予防上有効量を投与することを含む。この場合も先と同様に、本発明の化合物は好ましくは式Ｉで示される化合物である。別法として、該化合物は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖで示される化合物またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００６７】
「ｐ３８関連症状」なる用語は、直接であろうと間接的であろうと、ｐ３８ＭＡＰキナーゼシグナリング経路が関与する疾患または他の有害な症状を意味する。これは、持続、延長、増強または上昇したレベルのｐ３８活性に起因するＩＬ−１、ＴＮＦα、ＩＬ−６またはＩＬ−８調節不全または過剰発現によって引き起こされる症状を含むが、これらに限定されるものではない。かかる症状としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、神経変性性疾患、アレルギー、脳卒中における再灌流／虚血、心発作、血管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、およびプロスタグランジンまたはシクロオキシゲナーゼ経路に関連する症状、例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２が関与する症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ｐ３８関連症状としては、ｐ３８のアイソフォームに関連するかまたはそれによって媒介されるいずれもの症状が挙げられる。好ましい実施態様において、ｐ３８関連症状は、ｐ３８αに関連する症状である。
【００６８】
「ｐ３８活性の調節」なる用語は、インビトロであれインビボであれ、ｐ３８活性を増加または減少させることを意味する。ｐ３８活性の調節は、好ましくは、ｐ３８活性を減少させること（阻害すること）することを意味する。ある種の好ましい実施態様において、細胞におけるｐ３８活性は、未処理の対照細胞のｐ３８活性と比べて少なくとも２０％、より好ましくは、少なくとも３０％、４０％、５０％、８０％、９０％、９５％または９９％阻害される。好ましい実施態様において、細胞（または組織）におけるｐ３８活性は、本発明の方法による治療の後、細胞（または組織）型についての正常な範囲に回復する。
【００６９】
別の実施態様において、本発明は、１つまたは複数のサイトカインに関連する病状の治療方法を提供する。該方法は、かかる治療を必要とする対象体に本発明の化合物の治療上または予防上有効な量を投与することを含む。この場合も先と同様に、本発明の化合物は、好ましくは、式Ｉで示される化合物である。別法として、当該化合物は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖで示される化合物またはその組み合わせであってよい。好ましい実施態様において、該サイトカインのうち少なくとも１つは、好ましくは、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαからなる群から選択される。より好ましい実施態様において、サイトカインの全ては、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦαからなる群から選択される。非限定的な例として、当該方法は、治療を必要とする対象体（例えば、かかる治療を必要とする哺乳動物）に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。対象体は、１つまたはそれ以上の細胞または組織、または生物を含んでよい。好ましい対象体は哺乳動物である。哺乳動物はいずれもの哺乳動物を含んでよい。非限定的な例として、好ましい哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトが挙げられる。非常に好ましい対象哺乳動物はヒトである。
【００７０】
本明細書において使用される、変化したサイトカイン活性に関連する症状とは、サイトカイン活性が非病的状態と比べて変化している症状をいう。これは、ｐ３８活性に関連し得る持続、延長、増強または上昇したレベルのサイトカイン活性を引き起こすＩＬ−１、ＴＮＦα、ＩＬ−６またはＩＬ−８過剰産生または調節不全によって引き起こされる症状を含むが、これらに限定されるものではない。かかる症状としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、神経変性性疾患、アレルギー、脳卒中における再灌流／虚血、心発作、血管形成障害、臓器低酸素症、血管過形成、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２のようなシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。サイトカイン関連症状は、ＩＬ−１（特に、ＩＬ−１β）、ＴＮＦα、ＩＬ−６またはＩＬ−８、またはｐ３８によって調節され得るいずれもの他のサイトカインに関連するかまたはそれによって媒介されるいずれもの症状を含むことができる。好ましい実施態様において、サイトカイン関連症状は、ＴＮＦαに関連する症状である。
【００７１】
本明細書で使用する「治療上有効な量」および「予防上有効な量」なる用語は、所定の疾患または症状を治療、寛解または予防するのに十分な、または検出可能な治療効果、予防効果または阻害効果を示すのに十分な本発明の化合物の量をいう。該効果は、例えば、以下の実施例に記載されるアッセイによって検出することができる。対象体についての正確な有効量は、対象体の体重、大きさおよび健康；症状の性質および程度；ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせに依存するであろう。所定の状況についての治療上および予防上有効な量は、臨床医の技量および判断の範囲内である慣用的な実験によって決定することができる。
【００７２】
いずれもの化合物について、治療上または予防上有効な量は、初めに、例えば新生細胞の、細胞培養アッセイにおいて、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタにおいて推定することができる。該動物モデルは、また、適当な投与の濃度範囲および経路を決定するために使用することもできる。次いで、かかる情報を使用してヒトにおける投与のための有用な用量および経路を決定することができる。治療／予防効力および毒性は、細胞培養物または実験動物において標準的な医薬手法、例えば、ＥＤ50（集団の５０％において治療上有効な用量）およびＬＤ50（集団の５０％にとって致命的となる用量）によって測定することができる。治療効果と毒性効果との用量比は治療係数であり、比ＥＤ50／ＬＤ50として表すことができる。大きい治療係数を示す医薬組成物が好ましい。この細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを、ヒト用の一連の投与量を処方するのに使用することができる。かかる組成物に含まれる投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有しないＥＤ50を含む一連の循環濃度の範囲内である。該投与量は、使用される投与剤形、患者の重篤度、および投与経路に依存してこの範囲内で異なってよい。
【００７３】
より詳しくは、初期標的血漿濃度は、約５μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、好ましくは、約１０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、より好ましくは、約２０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの範囲であり得る。かかる血漿濃度を達成するために、本発明の化合物は、投与経路に依存して０.１μｇから１００,０００ｍｇまで異なる投与量で投与され得る。特定の投与量および送達方法に関するガイダンスは文献に記載されており、一般に当該技術分野において開業医に利用可能である。一般に、該用量は、体重約４０ｋｇ〜約１００ｋｇの患者についての単回投与、分割投与または連続投与において、約１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、または約０.１ｇ〜約３ｇ／日、または約０.３ｇ〜約３ｇ／日、または約０.５ｇ〜約２ｇ／日の範囲であろう（投与量は、この体重の範囲以上または以下の患者、特に、４０ｋｇ以下の子供については調節することができる）。
【００７４】
正確な投与量は、治療を必要とする対象体に関する因子を考慮に入れて、開業医によって決定されるであろう。投与量および投与は、十分なレベルの活性薬剤を提供するように、または、所望の効果を維持するように調節される。考慮され得る因子としては、病態の重篤度、対象体の全身の健康、対象体の年齢、体重および性別、食事、投与の時および回数、複合薬、反応感受性、治療に対する許容度／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の処方の半減期およびクリアランス速度に依存して、３〜４日ごとに、毎週、または２週間に１回投与することができる。
【００７５】
本発明の方法はまた、自己免疫疾患ならびに急性および慢性炎症に関連する疾患を治療するために使用することができる。これらの疾患としては、関節リウマチ；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎症状；敗血症；敗血症性ショック；エントドキシンショック；グラム陰性菌敗血症；トキシックショック症候群；顔面筋疼痛症候群（ＭＰＳ）；細菌性赤痢；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；糸球体腎炎；強皮症；慢性甲状腺炎；グレーブズ病；自己免疫性胃炎；重症筋無力症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性好中球減少症；血小板減少症；膵臓線維症；肝線維症を含む慢性活動性肝炎；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；パイレシス（pyresis）；再狭窄；大脳マラリア；脳卒中および虚血性損傷；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を含むアレルギー；心肥大、慢性心不全；急性冠動脈症候群；悪液質；マラリア；ライ病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア性、破裂性または脱出性椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；珪肺症；肺サルコシス（pulmonary sarcosis）；骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害のような骨吸収疾患；転移性乳癌、直腸結腸癌、悪性黒色腫、胃癌および非小細胞肺癌を包含するがこれらに限定されない癌；移植片対宿主反応；および多発性硬化症、狼瘡および線維筋痛症のような自己免疫疾患；ＡＩＤＳ、および帯状ヘルペス、単純ヘルペスＩ型またはＩＩ型、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）およびサイトメガロウイルスのような他のウイルス性疾患；および真性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されるものではない。さらに、本発明の方法は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌を含む（良性過形成および悪性過形成のどちらも含む）増殖性障害；直腸結腸癌；悪性黒色腫；胃癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；骨転移および類似のもの；神経筋疼痛、頭痛、癌痛、歯痛および関節炎痛を含む疼痛障害；固形腫瘍血管形成、眼血管新生および乳児片麻痺を含む血管形成障害；（浮腫、熱、無痛覚症および疼痛を含む）プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する症状を含むシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼシグナリング経路に関連する症状；臓器低酸素症；トロンビン誘発性血小板凝集を治療するために使用することができる。さらに、本発明の化合物は、哺乳動物を含む動物における原生動物性疾患の治療に有用であり得る。
【００７６】
一の実施態様において、本発明の方法は、ヒトまたは非ヒト動物、好ましくは哺乳動物を治療するために使用することができる。治療することができる哺乳動物としては、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラットおよびマウスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本発明による治療は、疾患の予防、症状の寛解、疾患の進行の遅延、損傷の逆転または疾患の治癒を含むことが理解されるであろう。
【００７８】
一の態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は、結果的に、未治療の対象体の集団と比べて治療した対象体の集団の平均生存時間を増加せる。好ましくは、平均生存時間は、３０日以上、より好ましくは、６０日以上、より好ましくは、９０日以上、さらに好ましくは、１２０日以上増加する。集団の生存時間の増加はいずれもの再現性のある手段によって測定することができる。好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加は、例えば集団についての活性化合物での治療開始後の平均生存長さを算出することによって測定することができる。別の好ましい態様において、集団の平均生存時間の増加はまた、例えば集団についての１回目の活性化合物での治療の完了後の平均生存長さを算出することによって測定することができる。
【００７９】
別の態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は、結果的に、担体だけを投与されている対象体の集団と比べて治療した対象体の集団の死亡率を減少させる。別の態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は、結果的に、未治療の集団と比べて治療した対象体の集団の死亡率を減少させる。さらなる態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は、結果的に、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、代謝物、アナログもしくは誘導体以外の薬物による単剤治療を受けている集団と比べて治療した対象体の集団の死亡率を減少させる。好ましくは、死亡率は、２％以上；より好ましくは、５％以上；より好ましくは、１０％以上；最も好ましくは、２５％以上減少する。好ましい態様において、治療した対象体の集団の死亡率の減少はいずれもの再現性のある手段によって測定することができる。別の好ましい態様において、この集団の死亡率の減少は、例えば集団についての活性化合物での治療の開始後の単位時間あたりの平均疾患関連死亡数を算出することによって測定することができる。別の好ましい態様において、集団の死亡率の減少はまた、例えば集団についての１回目の活性化合物での治療の完了後の単位時間当たりの平均疾患関連死亡数を算出することによって測定することができる。
【００８０】
別の態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカイトンに関連する病状の治療は結果的に腫瘍の増殖速度を減少させる。好ましくは、治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数と比べて少なくとも１５％減少する；より好ましくは、腫瘍増殖速度は少なくとも１０％減少する；より好ましくは、少なくとも２０％減少する；より好ましくは、少なくとも３０％減少する；より好ましくは、少なくとも４０％減少する；より好ましくは、少なくとも５０％減少する；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少する；最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍増殖速度は、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍直径の変化によって測定される。
【００８１】
別の態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は結果的に腫瘍再増殖を減少させる。好ましくは、治療後、腫瘍再増殖は５％未満である；より好ましくは、腫瘍再増殖は１０％未満である；より好ましくは、２０％未満である；より好ましくは、３０％未満である；より好ましくは、４０％未満である；より好ましくは、５０％未満である；さらにより好ましくは、５０％未満である；最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再増殖は、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、腫瘍再増殖は、例えば治療により生じる先の腫瘍収縮後の腫瘍の直径の増加を測定することによって測定される。別の好ましい態様において、腫瘍再増殖の減少は、治療を停止した後に腫瘍が再発しないことによって示される。
【００８２】
別の態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は結果的に細胞増殖速度を減少させる。好ましくは、治療後、細胞増殖速度は、少なくとも５％；より好ましくは、少なくとも１０％；より好ましくは、少なくとも２０％；より好ましくは、少なくとも３０％；より好ましくは、少なくとも４０％；より好ましくは、少なくとも５０％；さらにより好ましくは、少なくとも５０％；最も好ましくは、少なくとも７５％減少させる。細胞増殖速度は、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、細胞増殖速度は、例えば単位時間当たりの組織試料における分裂細胞の数を測定することによって測定することができる。
【００８３】
別の態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は結果的に増殖細胞の割合を減少させる。好ましくは、治療後、増殖細胞の割合は、少なくとも５％；より好ましくは、少なくとも１０％；より好ましくは、少なくとも２０％；より好ましくは、少なくとも３０％；より好ましくは、少なくとも４０％；より好ましくは、少なくとも５０％；さらにより好ましくは、少なくとも５０％；最も好ましくは、少なくとも７５％減少させる。増殖細胞の割合は、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、増殖細胞の割合は、例えば組織試料における非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数の割合を定量化することによって測定される。別の好ましい態様において、増殖細胞の割合は分裂指数に相当する。
【００８４】
別の態様において、ｐ３８または１つもしくはそれ以上のサイトカインに関連する病状の治療は結果的に細胞増殖の領域または帯域の大きさを減少させる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域または帯域の大きさは、治療前のその大きさと比べて少なくとも５％減少する；より好ましくは、少なくとも１０％減少する；より好ましくは、少なくとも２０％減少する；より好ましくは、少なくとも３０％減少する；より好ましくは、少なくとも４０％減少する；より好ましくは、少なくとも５０％減少する；さらにより好ましくは、少なくとも５０％減少する；最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の領域または帯域の大きさは、いずれもの再現性のある測定手段によって測定することができる。好ましい態様において、細胞増殖の領域または帯域の大きさは、細胞増殖の領域または帯域の直径または幅として測定することができる。
【００８５】
本発明の方法は、治療を必要とする対象体を同定することを含み得る。好ましい実施態様において、該方法は、治療を必要とする哺乳動物を同定することを含む。非常に好ましい実施態様において、該方法は、治療を必要とするヒトを同定することを含む。治療を必要とする対象体の同定は、治療によって利益を受け得る対象体を指摘するいずれもの手段によって行うことができる。例えば、治療を必要とする対象体の同定は、同定手段のいずれもの組み合わせを含む、臨床診断、臨床検査、または当業者に公知のいずれもの他の手段によって行うことができる。
【００８６】
本明細書の他の箇所に記載するように、本発明の化合物は、所望により、医薬組成物において処方することができ、疾患または症状の治療を可能にするいずれもの経路によって投与することができる。好ましい投与経路は経口投与である。投与は、単回投与の形態をとることができるか、または、本発明の化合物は、分割投与または連続放出処方もしくは投与方法（例えば、ポンプ）のいずれかで一定の時間にわたって投与することができる。本発明の化合物が対象体に投与されるが、投与される化合物の量および選択された投与経路は、病状の有効な治療を可能にするように選択するべきである。
【００８７】
本発明の方法はまた、本発明の化合物をこの病状の治療のための１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と一緒に使用することを含む。かくして、例えば、ある種の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をこの疾患の治療における他の医薬活性薬剤と組み合わせて使用することを提供する。医薬活性薬剤は、いずれもの病状の治療に有用ないずれもの医薬剤を含む。一の限定されない例において、本発明の化合物は、関節リウマチの治療のための他の医薬活性薬剤と組み合わせることができる医薬活性薬剤である。このような他の医薬活性薬剤としては、メトトレキセート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、シクロスポリンＡ、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィンおよび金チオグルコースのようなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質および他のＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）；ＣＤ８アンタゴニスト；抗−ＴＮＦα剤；免疫抑制剤およびＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の病状の治療について、当業者に明らかなように、いずれものさらなる活性薬剤を使用することができる。
【００８８】
本発明の方法によると、活性成分の組み合わせは、（１）同時に処方され、投与されるか、または複合製剤において同時に送達されるか；（２）別々の製剤として交互にまたは平行して送達されるか；または（３）当該技術分野で知られているいずれもの他の併用療法によるものである。交互療法で送達させる場合、本発明の方法は、例えば別々の液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤またはカプセル剤中にて、または、別々の注射器における異なる注入によって、逐次的に活性成分を投与または送達することを含むことができる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効投与量は、逐次的に、すなわち、連続的に、投与されるが、同時療法においては、２つまたはそれ以上の活性成分の有効投与量は一緒に投与される。間欠的な併用療法の種々のシーケンスを使用することもできる。
【００８９】
本発明の実施態様において、方法は、インビトロまたはインビボでの細胞におけるｐ３８の活性の阻害をもたらす。該方法は、細胞または組織におけるｐ３８活性が阻害されるような条件下にて、ｐ３８を含有する細胞または組織を本発明の化合物の有効なｐ３８阻害量と接触させることを含む。細胞の接触とは、問題の化合物または他の組成物が細胞または組織と直接接触している状態、または細胞または組織において所望の生物学的効果を誘発するのに十分に接近している状態をいう。例えば、ｐ３８を含有する細胞または組織と本発明の化合物との接触は、ｐ３８と本発明の化合物との相互作用を可能にして結果的に細胞中にて所望の生物学的効果を引き起こすいずれもの手段によって行うことができる。細胞または組織の接触は、例えば、式Ｉで示される化合物、プロドラッグまたは中間体のような本発明の化合物の導入によって行うことができる。細胞または組織の接触は、医薬組成物の導入によって行うことができる。接触または組織の接触は、ｐ３８を含有する細胞または組織へ活性化合物を直接導入することによって行うことができる。別法として、例えば、細胞または組織の接触は、化合物がｐ３８を含有する細胞または組織を直接または間接的に標的にする方法で化合物を導入することによって行うことができる。細胞または組織の接触は、本発明の化合物、好ましくは、式Ｉで示される化合物がｐ３８タンパク質と結合することができるような条件下にて行うことができる。かかる条件は、該化合物とｐ３８含有細胞または組織の近接、ｐＨ、温度、または本発明の化合物とｐ３８タンパク質との結合に影響を及ぼすいずれもの条件を含むことできる。
【００９０】
別の態様において、本発明は、細胞におけるｐ３８活性または細胞によって分泌されるｐ３８活性を調節するための方法を提供する。該方法は、細胞におけるｐ３８活性が調節される（より好ましくは、阻害される）ような条件下にて、ｐ３８を含有する細胞を本発明の化合物の有効なｐ３８阻害量と接触させることを含む。ある種の実施態様においては、該細胞を本発明の化合物とインビトロで接触させる；他の実施態様においては、該細胞を本発明の化合物とインビボで接触させる。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、医薬上許容される担体と一緒に医薬組成物の形態で提供される。
【００９１】
別の態様において、本発明は、細胞におけるサイトカイン活性またはレベルを調節する方法を提供する。該方法は、細胞におけるサイトカイン活性またはレベルが調節される（より好ましくは、阻害される）ような条件下にて、サイトカインを含有する細胞を本発明の化合物の有効なサイトカイン阻害量と接触させることを含む。ある種の実施態様においては、該細胞を本発明の化合物とインビトロで接触させる；他の実施態様においては、該細胞を本発明の化合物とインビボで接触させる。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、医薬上許容される担体と一緒に医薬組成物の形態で提供される。
【００９２】
別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物がｐ３８またはサイトカイン関連症状の治療のための治療薬として潜在的に有用であるかどうかを判定する方法を提供する。いくつかの実施態様において、該方法は、ｐ３８を本発明の化合物と接触させること、および本発明の化合物がｐ３８の活性を調節する（好ましくは、阻害する）かどうかを判定することを含む。いくつかの実施態様において、該方法は、ｐ３８を本発明の化合物と接触させること、および本発明の化合物がサイトカインの活性を調節する（好ましくは、阻害する）かどうかを判定することを含む。好ましい実施態様において、接触工程は、インビトロで行われる；ある種の好ましい実施態様において、接触工程は、ｐ３８を含む細胞を式Ｉで示される化合物と接触させることを含む。
【００９３】
本発明の方法は多くの用途を有する。例えば、ｐ３８活性をインビトロで阻害する方法は、例えば、スクリーニングアッセイの開発において（例えば、正の対照として）、または細胞機能におけるｐ３８の役割を研究する（例えば、ｐ３８を阻害して該細胞における他の機能に対するかかる阻害の効果を測定する）ための研究手段または診断手段として有用であり得る。化合物が放射性同位体または蛍光標識のような標識またはタグを含有する本発明の化合物はこの目的のために特に有用である。かかる標識化合物は、例えば、細胞または組織を本発明の標識化合物と接触させ、次いで、細胞または組織における標識の存在または非存在を検出することによって、細胞または組織タイプにおけるｐ３８の存在、活性または分布を検出または測定する方法において使用することができる。
【００９４】
したがって、診断試験は本発明の一部として考えられる。例えば、組織生検試料をｐ３８関連またはサイトカイン関連症状に罹患している対象体から採取することができる。該生検試料を試験して試料中に存在するｐ３８活性（またはサイトカイン活性）のレベルを測定することができる；次いで、該試料を本発明の化合物と接触させ、ｐ３８活性（またはサイトカインレベル）を測定して、式Ｉで示される化合物が所望の効果（例えば、ｐ３８またはサイトカイン活性の阻害）を有するかどうかを判定することができる。このような試験を使用して、本発明の化合物での治療が該対象体において有効であると考えられるかどうかを判定することができる。別法として、試料を本発明の標識化合物（例えば、蛍光標識化合物）と接触させ、次いで、試料を（例えば、共焦点顕微鏡下にて）試験して組織試料におけるｐ３８の分布を測定することができる。治療過程の間に採取される反復生検試料を使用して治療の有効性を研究することもできる。本発明の化合物を使用する他の診断試験は、本明細書の教示を考慮に入れて当業者に明らかであろう。
【００９５】
かくして、例えば、本発明は、細胞または組織試料におけるｐ３８タンパク質の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを測定するための方法を提供する。該方法は、ａ）本発明の化合物がｐ３８タンパク質と結合することができるような条件下にて細胞または組織を該化合物と接触させること；およびｂ）細胞または組織試料中の本発明の化合物の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを測定し、それによって、細胞または組織試料におけるｐ３８タンパク質の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを測定することを含む。細胞または組織試料における本発明の化合物の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせの測定は、細胞または組織における該化合物の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを明らかにするいずれもの手段によって行うことができる。例えば、上記したように、放射性標識法または蛍光標識方法を使用することができる。本発明の化合物の存在、位置もしくは量またはいずれものそれらの組み合わせを測定するさらなる方法は当業者に明らかであろう。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、（１）本発明の化合物がｐ３８関連症状に罹患している対象体の治療のための有用な治療薬であるかどうか、または（２）疾患の重篤度もしくは（３）疾患修飾性薬剤での治療の間の疾患の経過を測定するための方法を提供する。該方法は、ａ）本発明の化合物または別の疾患修飾性薬剤での治療期間の前、間および後に対象体から細胞または組織試料を得ること；ｂ）該試料を本発明の化合物と接触させること；およびｃ）試料と結合する本発明の化合物の量を測定することを含んでおり、ここで、該化合物によるｐ３８タンパク質との結合は、試料におけるｐ３８タンパク質の量に関係している。
【００９７】
別の実施態様において、本発明は、（１）本発明の化合物がサイトカイン関連症状に罹患している対象体の治療のための有用な治療薬であるかどうか、または（２）疾患の重篤度もしくは（３）疾患修飾性薬剤での治療の間の疾患の経過を測定するための方法を提供する。該方法は、ａ）本発明の化合物または別の疾患修飾性薬剤での治療期間の前、間および後に対象体から細胞または組織試料を得ること；ｂ）該試料を本発明の化合物と接触させること；およびｃ）該試料と結合する本発明の化合物の量を測定することを含んでおり、ここで、該化合物によるｐ３８との結合は、試料におけるｐ３８タンパク質の量に関係しており、試料におけるｐ３８の量は放出されたサイトカインの量に関係している。代表的な実施態様において、かかる方法は、癌細胞系から細胞を得ること；例えば転移性乳癌、直腸結腸癌、悪性黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌系からの細胞のような癌細胞系からの細胞を本発明の化合物と接触させること、および該結合を測定することによって行うことができる。
【００９８】
ＩＶ．医薬組成物
本発明の化合物はそのまま投与することができるが、該化合物を医薬組成物として処方するのが好ましい。そのようなものとして、本発明の別の態様において、本発明の方法において有用な医薬組成物が提供される。より詳しくは、本発明の医薬組成物は、とりわけ、ｐ３８活性またはサイトカイン活性またはそれらの組み合わせに関連する症状を治療するために有用である。医薬組成物は、症状を治療または寛解するために、対象体にインビトロもしくはインビボまたはどちらでも投与することができるいずれもの組成物である。好ましい実施態様において、医薬組成物はインビボで投与され得る。対象体は、１つまたはそれ以上の細胞または組織、または生物を含むことができる。好ましい対象体は哺乳動物である。哺乳動物としては、限定されない例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウスおよびヒトのようないずれもの哺乳動物があげられる。非常に好ましい対照哺乳動物はヒトである。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、特定の投与様式および投与剤形に依存して、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈剤などのような医薬上許容される賦形剤を用いて処方することができる。該医薬組成物は、一般に、生理学的に適合するｐＨを達成するように処方されるべきであり、処方および投与経路に依存して、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１、好ましくは約ｐＨ３〜約ｐＨ７の範囲であり得る。別の実施態様において、ｐＨが約ｐＨ５.０〜約ｐＨ８.０の範囲に調節されるのが好ましい。
【０１００】
より詳しくは、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物の治療上または予防上有効な量を１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤と一緒に含む。所望により、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の組み合わせを含むことができるか、または、細菌感染の治療または予防において有用な別の活性成分（例えば、抗菌剤または抗真菌剤）を含むことができる。
【０１０１】
例えば非経口または経口投与のための、本発明の処方は、最も典型的には、固体、液体、乳液または懸濁液であるが、肺投与のための吸入可能な製剤は、一般に、液剤または散剤であり、散剤処方物が一般に好ましい。本発明の好ましい医薬組成物はまた、投与前に生理学的に適合する溶媒で戻す凍結乾燥固体として処方することもできる。本発明の別の医薬組成物は、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤および錠剤などとして処方することができる。
【０１０２】
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、本発明の化合物のような医薬剤の投与のための賦形剤をいう。該用語は、適切でない毒性を伴わずに投与され得るいずれもの医薬賦形剤をいう。医薬上許容される賦形剤は、部分的には、投与される特定の組成物によって、および該組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。したがって、本発明の医薬組成物の広範囲に及ぶ種々の適当な処方が存在する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesを参照）。
【０１０３】
適当な賦形剤は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性なウイルス粒子のような大きくてゆっくりと代謝される巨大分子を含む担体分子であり得る。他の代表的な賦形剤としては、アスコルビン酸のような抗酸化剤；ＥＤＴＡのようなキレート化剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸のような炭水化物；油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体；湿潤剤または乳化剤；およびｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた医薬上許容される賦形剤の定義の範囲内に含まれる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、所定の投与方法に適当ないずれもの形態で処方され得る。経口用である場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、非水溶液剤、分散性散剤または顆粒剤（微粉末化された粒子またはナノ粒子を含む）、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口用組成物は、医薬組成物の調製のための当該技術分野に知られているいずれもの方法に従って調製することができ、かかる組成物は、口当たりが良い製剤を提供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤を含む１つまたはそれ以上の薬剤を含有することができる。
【０１０５】
錠剤に関連して使用するのに特に適している医薬上許容される賦形剤としては、例えば、セルロース、炭酸カルシウムもしくはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはナトリウムのような不活性希釈剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、被覆されていなくても、または、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させて長時間にわたって持続した作用をもたらすようにマイクロカプセル化を含む公知技術によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を単独でまたはワックスと共に使用することができる。
【０１０６】
経口用製剤はまた、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合したハードゼラチンカプセル剤として、または活性成分をグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような非水性または油性媒体と混合したソフトゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１０７】
別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、懸濁剤の調製に適している少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤と混合している本発明の化合物を含む懸濁剤として処方することができる。別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、適当な賦形剤の添加による懸濁剤の調製に適している分散性散剤および顆粒剤として処方することができる。
【０１０８】
懸濁剤に関連して使用するのに適している賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガム、分散剤もしくは湿潤剤、例えば、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のような懸濁化剤；およびカルボマー、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤が挙げられる。該懸濁剤はまた、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような１つまたはそれ以上の保存剤；１つまたはそれ以上の着色剤；１つまたはそれ以上のフレーバー剤；およびシュークロースまたはサッカリンのような１つまたはそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１０９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の剤形であってもよい。油性相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、アカシアガムおよびトラガカントガムのような天然ガム；大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステルのような天然ホスファチド；モノオレイン酸ソルビタンのようなヘキシトール無水物；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのようなこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物が挙げられる。該乳剤はまた、甘味剤およびフレーバー剤を含有することもできる。シロップ剤およびエリキシル剤はまた、グリセロール、ソルビトールまたはシュークロースのような甘味剤を用いて処方することができる。かかる製剤はまた、粘滑薬、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含有することができる。
【０１１０】
さらに、本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性エマルジョンまたは油性懸濁液のような無菌注射用製剤の剤形であり得る。このエマルジョンまたは懸濁液は、上記した適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術に従って処方することができる。無菌注射用製剤はまた、１,２−プロパン−ジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。無菌注射用製剤はまた、凍結乾燥散剤として調製することもできる。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち使用されるのは、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含するいずれもの無菌性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射用製剤において使用することができる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物の安定な水溶性投与剤形を得るために、本発明の化合物の医薬上許容される塩をコハク酸またはより好ましくはクエン酸の０.３Ｍ溶液のような有機酸または無機酸の水溶液に溶解することができる。可溶性塩形態が入手可能でなければ、式（Ｉ）で示される化合物を適当な補助溶媒または補助溶媒の組み合わせに溶解することができる。適当な補助溶媒の例としては、全容量の０〜６０％の範囲の濃度でのアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０およびグリセリンなどが挙げられる。一の実施態様において、式Ｉで示される活性化合物をＤＭＳＯに溶解し、水で希釈する。医薬組成物はまた、活性成分の塩形態の水または等張性生理食塩水もしくはデキストロース溶液のような適当な水性ビヒクル中溶液の形態であってもよい。例えば、エステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などによって、より送達に適するように（例えば、溶解性、生物学的活性、口当たりの良さを向上させる、副作用を減少させるなど）する化学的部分または生化学的部分の置換または付加によって修飾された化合物も本発明に包含される。
【０１１２】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、低溶解度の化合物に適している脂質ベースの製剤における経口投与のために処方することができる。脂質ベースの製剤は、一般に、かかる化合物の経口バイオアベイラビリティーを増強することができる。このようなものとして、本発明の好ましい医薬組成物は、本発明の化合物の治療上または予防上有効量を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル酸およびカプリン脂肪酸のような食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油のような医薬上許容される界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤と一緒に含む。
【０１１３】
別の好ましい実施態様において、シクロデキストリンを水性溶解度増強剤として添加することができる。好ましいシクロデキストリンとしては、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解度増強剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）であり、上記組成物のいずれにも添加して本発明の化合物の水性溶解度特性をさらに改良することができる。一の実施態様において、該組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０.１％〜２０％、より好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１％〜１５％、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン２.５％〜１０％を含む。使用される溶解度増強剤の量は組成物中の本発明の化合物の量に依存するであろう。
【０１１４】
医薬組成物は、所定の治療効果を達成するのに十分な活性成分の合計量を含有する。さらに詳しくは、いくつかの実施態様において、医薬組成物は、治療上有効量（すなわち、ｐ３８に関連するかまたはｐ３８によって直接もしくは間接的に媒介される疾患または症状の既存症状の予防または治療において有効な本発明のｐ３８阻害化合物の量）を含有する。ある種の実施態様において、医薬組成物は、本発明のサイトカイン阻害化合物の治療上有効量（すなわち、ＩＬ−１、ＩＬ−６ＩＬ−８およびＴＮＦαに限定されないがこれらのようなサイトカインに関連する疾患または症状の既存症状の発生を予防するかまたはこれらを軽減するのに有効な量）を含有する。単一投与剤形を生成するための担体物質と組み合わせることができる本発明の化合物の合計量は、治療される宿主および特定の投与様式に依存して異なるであろう。好ましくは、該組成物は、該組成物を受けている患者にｐ３８阻害剤が１日にあたり体重１ｋｇにつき０.０１〜１００ｍｇの用量で投与されるように処方される。
【０１１５】
本発明の理解を助けるために、以下の実施例が記載される。本発明に関係する実験は、もちろん、本発明を特に限定するものではなく、当業者の理解し得る範囲内である現在知られているかまたは後に開発される本発明のかかるバリエーションは本明細書および特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内となると考えられる。
【０１１６】
（実施例）
本発明は、本発明をより十分に説明しようとするものであってその範囲を限定しようとするものではない以下の限定されない実施例を参照してさらに詳細に記載される。該実施例は、本発明のある種の化合物の製造、およびインビトロおよび／またはインビボでのこれらの化合物の試験を示す。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の化学合成を詳細に説明する。該方法は例示的なものであり、本発明は、それらが表す化学反応および条件によって限定されると解釈されるべきではない。これらの反応において得られる収量を最適化しようとしたものではなく、反応時間、温度、溶媒および／または試薬のバリエーションが収量を増加させることができることは当業者に明らかであろう。
【０１１７】
実施例１：  ３−(｛４−[６−(４−フルオロフェニル)イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサゾール−５−イル]ピリミジン−２−イル｝アミノ)−２,２−ジメチルプロパン−１−オールの製造
式Ｉ（ここで、ＸはＯである）で示される本発明の化合物を以下の代表的な方法に従って製造した。
【０１１８】
特記しない限り、商業的に入手可能な化合物は受け取ったまま使用した。
【０１１９】
工程１：
【化１１】
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【０１２０】
２−アミノ−オキサゾール
シアナミド（３３ｍｌ、水中５０ｗｔ％、０.４１６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に２−ヒドロキシアセトアルデヒド（２５ｇ、０.４１６ｍｏｌ）の水（４０ｍｌ）中水溶液を添加し、次いで、０℃の２Ｍ水酸化ナトリウム（４２ｍｌ、０.０８３ｍｏｌ）を滴下した。撹拌を合計２４時間続けた。次いで、反応混合物を真空濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。残留する水性層を酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。これにより白色固体生成物Ａを得た（２３ｇ、６６％）。
【０１２１】
工程２：
【化１２】
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【０１２２】
２−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−エタノン（ＣＡＳ＃４０３−２９−２、Ｉ）（６０ｇ、０.３７６ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２００ｍｌ）中溶液に２−アミノ−オキサゾール（Ａ）（１６ｇ、０.１９ｍｏｌ）の室温の無水アセトニトリル中溶液を２０分間にわたって添加した。該混合物を２４時間撹拌した後、０℃に冷却した。沈澱物を濾過により回収し、冷アセトニトリル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、１−(４−フルオロフェニル)−２−(２−イミノ−１,３−オキサゾール−３(２Ｈ)−イル)エタノン・臭化水素酸塩（Ｂ）の淡黄色結晶（４２.０ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２０３（Ｍ＋１）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝０.９，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.７９（ｓ，２Ｈ）。
【０１２３】
工程３：
【化１３】
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【０１２４】
１−(４−フルオロフェニル)−２−(２−イミノ−１,３−オキサゾール−３(２Ｈ)−イル)エタノン・臭化水素酸（Ｂ）（１３.０ｇ、４３.０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍＬ）に懸濁させ、−１０℃の氷浴中にて撹拌した。
【０１２５】
四塩化チタン（２４ｍＬ、０.２２５ｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した。添加完了後、該混合物を０℃にて１時間撹拌した後、１１０℃にて５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、過剰のトルエンをデカントし、氷水（２００ｍＬ）を添加した。１時間強く撹拌した後、該混合物を炭酸ナトリウムで処理し、撹拌を３０分間続けた。該混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに１時間続けた。有機相を取り出し、水性残留物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物（８.０ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）２０３（Ｍ＋１）；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４，１Ｈ）、７.１９（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
工程４：
【化１４】
2006528983.tif 000016
【０１２７】
アルゴン下での６−(４−フルオロフェニル)イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサゾール（Ｃ）（１ｇ、４.９ｍｍｏｌ）および４−ヨード−２−チオメチルピリミジン（Ｄ）（２.４９ｇ、９.８ｍｍｏｌ）の脱ガス処理したジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液にＰｄ(ＯＡｃ)2（０.２２２ｇ、０.９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.５１８ｇ、１.９ｍｍｏｌ）を逐次添加する。該混合物に炭酸セシウム（２.４１ｇ、７.４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封する。反応混合物を強く磁気撹拌しながら８０℃で１５時間加熱する。該粘性スラリーを室温に冷却し、シリカゲルの上部でＣｅｌｉｔｅ床を介して濾過する。残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過する。濾液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、淡黄色固体として６−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルファニル)ピリミジン−４−イル]イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサゾール（Ｅ）（化合物Ｘ、表１）（０.４７４ｇ、３０％）を得る。融点１４４〜１４５℃；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.２（ｄ，１Ｈ）、８.１（ｓ，１Ｈ）、７.６（ｔ，２Ｈ）、７.４（ｓ，１Ｈ）、７.１（ｔ，２Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、２.６（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７２.３、１６４.５、１６１.２、１５６.１、１５５.８、１４７.０、１３７.６、１３０.９、１３０.８、１３０.４、１１６.０、１１５.８、１１５.５、１１４.７、１１０.５、および１４.２。
【０１２８】
工程５：
【化１５】
2006528983.tif 000017
【０１２９】
６−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルファニル)ピリミジン−４−イル]イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサゾール（Ｅ）（２.０ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液に水（５０ｍＬ）中のＯｘｏｎｅTM（モノ過硫酸カリウム）（１１.３ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。該混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。固体を濾過により取り出し、溶媒を真空除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として６−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサゾール（Ｆ）（化合物ＸＩ、表１）（１.８ｇ、８２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋１）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８.７５（ｂｒｍ，１Ｈ）、８.２２（ｂｒｄ，２Ｈ）、７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.４２（ｍ，３Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
工程６：
【化１６】
2006528983.tif 000018
【０１３１】
３−(｛４−[６−(４−フルオロフェニル)イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサゾール−５−イル]ピリミジン−２−イル｝アミノ)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（化合物ＸＸＸＩＸ、表１）。
６−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサゾール（Ｆ）（０.５ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド中溶液に３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノール（０.４３０ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０.６３１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を１００℃にて一夜加熱する。室温に冷却した後、該反応を水で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、３−(｛４−[６−(４−フルオロフェニル)イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]オキサゾール−５−イル]ピリミジン−２−イル｝アミノ)−２,２−ジメチルプロパン−１−オール（Ｇ）（０.４６ｇ、８６％）を得る。融点１４９℃；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１（ｓ，２Ｈ）、０.９５（ｓ，６Ｈ）。
【０１３２】
表１（本明細書に添付しており、参照することにより本明細書に組み込まれる）に示される化合物は上記実施例と同様の方法で製造することができる。
【０１３３】
実施例２：  ４−｛４−[６−(４−フルオロフェニル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
式Ｉ（Ｘ＝Ｓ）で示される本発明の代表的な化合物を以下の代表的な方法に従って製造した。
【０１３４】
工程１：
【化１７】
2006528983.tif 000019
【０１３５】
２−アミノチアゾール（Ｈ）（２３.７ｇ、０.２３ｍｏｌ）および２−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル)−エタノン（Ｉ）（５０ｇ、０.２３ｍｏｌ）の混合物に無水エタノール（６００ｍＬ）を添加する。該反応を１６時間強く撹拌しながら還流させた。反応混合物を真空中にてその初期容量の半分に減少させる。残留する液体を氷上に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液（３０％）を添加することによって該溶液を塩基性にする。得られた微細な固体を濾過し、水で洗浄する。そのようにして得られた暗い黄色の固体を５０℃の真空オーブン中にて乾燥させて、６−(４−フルオロフェニル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（Ｊ）（４３.０ｇ、８６％）を得る。
ＥＳＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝２１９；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８−７.６（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｂｓ，１Ｈ）、７.０８（ｂｓ，２Ｈ）、６.７９（ｂｓ，１Ｈ）；13Ｃ ７５ＭＨｚ（ＮＭＲ ＣＤＣｌ3）δ：１６３.２（ｄ，Ｃ−Ｆ，Ｊ＝２４４.７Ｈｚ）、１５０.１、１４６.８、１３０.３（Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｆ）、１２６.７（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝７.７３Ｈｚ）、１１８.４、１１５.５（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝２１.４Ｈｚ）、１１２.４、１０７.６；
【０１３６】
工程２：
【化１８】
2006528983.tif 000020
【０１３７】
６−(４−フルオロフェニル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（Ｊ）（６.０ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−チオメチルピリミジン（１０.４ｇ、４１.３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３.４ｇ、４１.３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２.８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１.２２ｇ、５.５ｍｍｏｌ）の混合物に無水ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を添加する。該反応混合物を密封し、８０℃で１２時間振盪する。水（２００ｍＬ）を添加することによって該反応をクエンチする。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機相を水（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で逐次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサン（２０〜３０％）の勾配液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製する。溶媒を蒸発させた後、６−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（Ｋ）（化合物ＣＸＸＸＩＸ、表２）を白色固体として得る（３.５ｇ、３７％）。融点１５１〜１５２℃；
ＥＳＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３４３；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.６１（ｄ，Ｊ＝４.４１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２−７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.０（ｄ，Ｊ＝４.５６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７２.６、１６３.１（ｄ，Ｃ−Ｆ，Ｊ＝２４７.１Ｈｚ）、１５６.４、１５６.１、１５２.７、１５０.０、１３１.１（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、１３０.７（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝３.１５Ｈｚ）、１２２.２、１２０.２、１１５.９（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝２１.５Ｈｚ）、１１２.８、１１１.９、１４.２；
Ｃ16Ｈ11ＦＮ4Ｓ2について分析計算値：Ｃ ５６.１２；Ｈ ３.２４；Ｎ １６.３６；測定値：Ｃ ５５.８１；Ｈ ３.２０；Ｎ １６.１０。
【０１３８】
工程３：
【化１９】
2006528983.tif 000021
【０１３９】
６−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（Ｋ）および６−(４−フルオロフェニル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（Ｊ）の混合物（１.１：１）（０.２０５ｇ、０.６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液にｏｘｏｎｅ（１.２３ｇ、１.８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を滴下する。該反応を室温で１６時間撹拌する。揮発物質を室温にて真空除去する。残留物にジクロロメタンを添加する。有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、溶媒を真空蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、白色固体として６−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（Ｌ）（化合物ＣＸＬ、表２）（０.１１３ｇ、９８％）を得る；融点１９７〜１９８℃；
ＥＳＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３７５；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.８４−８.９（ｍ，１Ｈ）、８.５６−８.５（ｂｄ，１Ｈ）、７.６８−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.１６（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｍ，１Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１６５.８、１６３.４（ｄ，Ｃ−Ｆ，Ｊ＝２４８.６Ｈｚ）、１５７.４、１５６.９、１５４.４、１５２.１、１３１.１（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、１３０.３（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、１２３.２、１１９.５、１１７.３、１１６.２（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝２１.６Ｈｚ）、１１３.９、３９.２；
Ｃ16Ｈ11ＦＮ4Ｏ2Ｓ2・０.０４５ＣＨＣｌ3について分析計算値：Ｃ，５１.３３；Ｈ，２.９６；Ｎ，１４.９６。測定値：Ｃ，５０.７６；Ｈ，２.８３；Ｎ，１４.６２。
【０１４０】
工程４：
【化２０】
2006528983.tif 000022
【０１４１】
６−(４−フルオロフェニル)−５−(２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール（Ｌ）（１.０５ｇ、２.８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２.０ｍＬ）中溶液に４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１.１２ｇ、５.６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Hunig塩基（０.７６ｍＬ、５.６ｍｍｏｌ）を添加する。該反応混合物を密封し、１００℃で１２時間振盪する。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、水性相を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を濾過し、溶媒を真空蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサン（３／２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製する。化合物４−｛４−[６−(４−フルオロフェニル)−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−５−イル]−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｍ）（化合物ＣＣＸＸＸＩＩＩ、表２）を淡黄色固体として得る（１.２ｇ、８８％）；融点２０９〜２１１℃；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８.５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.６５−７.５（ｍ，２Ｈ）、７.１６−７.１（ｍ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、５.１７（ｂｓ，１Ｈ）、３.９−４.２（ｍ，５Ｈ）、３.０３−２.９７（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１６２.９６（ｄ，Ｃ−Ｆ，Ｊ＝２４７Ｈｚ）、１６１.５、１５７.７、１５６.９４、１５４.７、１５１.９、１４８.９９、１３１.０７（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、１３０.９（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝３.２Ｈｚ）、１２１.７、１２０.８、１１５.６（ｄ，Ｃ−Ｃ−Ｆ，Ｊ＝２１.６Ｈｚ）、１０７.２、７９.７、４８.４、４２.７（ｂｓ）、３２.２、２８.４；
ＥＳＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝４９５；
Ｃ25Ｈ27ＦＮ6Ｏ2Ｓ・０.０６５ＣＨ2Ｃｌ2についての分析計算値：Ｃ，６０.７１；Ｈ，５.５０；Ｎ，１６.９９；測定値：Ｃ，６０.１５；Ｈ，５.１４；Ｎ，１６.４１
【０１４２】
実施例３：  Ｎ'−｛４−[６−(４−フルオロフェニル)イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル]ピリミジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミンの製造
【化２１】
2006528983.tif 000023
【０１４３】
６−(４−フルオロフェニル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール（Ｌ；上記実施例２を参照）（２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中溶液にＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２７３ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１００℃で６時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、化合物Ｎ'−｛４−[６−(４−フルオロフェニル)イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−イル]ピリミジン−２−イルオキシ｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミン（Ｎ）（１０８ｍｇ）を得る。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８.５５（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝５.４，１Ｈ）、４.５３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８４（Ｍ＋１）。
【０１４４】
表２（本明細書に添付しており、参照することにより本明細書に組み込まれる）に示される化合物は実施例２および３と同様の方法で製造することができる。
【０１４５】
実施例４
インビトロにおけるｐ３８ＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ２リン酸化を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーンする。このインビトロアッセイにおける化合物がＡＴＦ２リン酸化を阻害する能力は、インビボにおけるｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびＴＮＦα発現の阻害と相関関係にあり、したがって、潜在的なインビボ治療活性の指標である（Raingeaud, J., et al, J. Biol. Chem., 270: 7420-7426, 1995, Brinkman, M. N., et al, J. Bil. Chem. 274: 30882-30886, 1999およびFuchs, S. Y. et al, J. Biol. Chem. 275: 12560-12564, 2000）。
【０１４６】
材料：全てのキナーゼおよび基質ＡＴＦ２は、Upstate（バージニア州シャーロッツビル）から入手する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、アミノ末端ＧＳＴ融合を有する組換えヒト全長タンパク質であり、イー・コリ（E. coli）中にて発現され、イー・コリから精製される。ＡＴＦ２は、イー・コリ中にて発現されたヒトＡＴＦ２のアミノ酸１９−９６を含有するＧＳＴ融合タンパク質である。全てのタンパク質は、アリコート化し、−８０℃で貯蔵した。
【０１４７】
方法：ｐ３８ＭＡＰキナーゼアッセイは、ｐ３８αタンパク質６ｎｇ、ｐ３８βタンパク質１２ｎｇ、ｐ３８γ １.５ｎｇまたはＪＮＫ２α２ ０.４ｎｇと一緒に２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ β−グリセロホスフェート、０.１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、４０μＭ ＡＴＰおよび１.２５μＭのＡＴＦ２を含有するアッセイバッファーを使用して行われる。化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、最終濃度の２５倍の試験化合物２μＬを使用する。ビヒクル対照にはＤＭＳＯだけを与える。試験化合物をキナーゼバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ β−グリセロホスフェートおよび０.１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4）中酵素２０μｌと一緒に室温で１５分間プレインキュベートする。基質溶液３０μｌの添加により反応を開始して、キナーゼバッファー中最終濃度４０μＭのＡＴＰおよび１.２５μＭのＡＴＦ２を得る。該反応を３７℃で３０分間インキュベートし、２００ｍＭ ＥＤＴＡ １８μｌを添加することにより終了させる。ＥＬＩＳＡ法を用いて、Ｔｈｒ ６９の位置でのＡＴＦ２のリン酸化を測定する。高結合９６ウェルプレート（Corning ３３６９）をキナーゼ反応５０μｌで３７℃にて１時間コーティングする。コーティングしたプレートを洗浄バッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ８.３、１９２ｍＭグリシン、０.１％ＳＤＳおよび０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）２００μｌで３回洗浄する。次いで、該プレートをＴＢＳ中ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（Pierce、３７５３５）で３回洗浄する。ブロッキング後、プレートをウサギ抗ホスホ−ＡＴＦ２抗体（Cell Signaling、９２２１Ｌ、１：５００）と一緒に３７℃にて３０分間インキュベートする。プレートを洗浄バッファーで３回洗浄した後、ＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギ抗体（Cell Signaling、７０７４、１：５００）と一緒に３７℃にて３０分間インキュベートする。次いで、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄した後、Ｕｌｔｒａ ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ（Pierce、３４０２８）と一緒に室温にて８分間インキュベートする。最後に、リン酸（１Ｍ）５０μｌを添加して反応を停止させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０プレートリーダーにて４５０ｎｍでプレート吸光度を読み取る。
【０１４８】
結果：本発明の特定の化合物についてのｐ３８αアッセイの結果を表１および表２に示す。このインビトロアッセイにおいて本発明の化合物がＡＴＦ２のリン酸化を阻害することが判明する。好ましい化合物は、５００ｎＭ未満、より好ましくは、１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは、２０ｎＭ未満のＩＣ50値を示す。
【０１４９】
実施例５
本発明の化合物をインビトロにてリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激されたＴＨＰ−１細胞からのＴＮＦαおよびＩＬ−１β放出を阻害する能力についてスクリーニングする。このインビトロアッセイにおける化合物がＴＮＦαおよびＩＬ−１β放出を阻害する能力は、インビボでのｐ３８活性ならびにＴＮＦαおよびＩＬ−１β発現の阻害と相関関係にあり、従って、潜在的なインビボ治療活性の指標である（Lee J. C. et al, Ann. N.Y. Acad. Sci. 696: 149-170, 1993およびNature, 372: 739-746, 1994）。
【０１５０】
材料：ＡＴＣＣ（ＴＩＢ２０２）からのＴＨＰ−１細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５０μＭ β−メルカプトエタノールが補充された４.５ｇ／Ｌのグルコースを含有するＲＰＭＩ １６４０培地（MediaTech、バージニア州ハーンドン）中にて３７℃、５％ＣＯ2で維持する。
【０１５１】
方法：まず、１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有するＲＰＭＩ培地に試験化合物を溶解する。次いで、化合物を全ての後の希釈のためにＲＰＭＩ培地で段階希釈する。該アッセイは滅菌条件下にて行われる。６〜８×１０5細胞／ｍｌの培養密度のＴＨＰ−１細胞を回収し、１０6細胞／ｍｌでＲＰＭＩ培地に再懸濁させる。試験化合物１００μｌを含有する各ウェルに再懸濁細胞１００μｌを添加する。最終濃度の２倍の試験化合物を調製する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.５％（ｖ／ｖ）以下である。細胞を化合物と一緒に３７℃、５％ＣＯ2で３０分間プレインキュベートした後、リポ多糖（ＬＰＳ）（Ｓｉｇｍａ Ｌ−２８８０、ＰＢＳ中４ｍｇ／ｍｌの貯蔵液）で刺激する。各ウェル中の最終ＬＰＳ濃度は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１β放出についてそれぞれ１０または３０μｇ／ｍｌである。非刺激対照細胞懸濁液にはＰＢＳビヒクルだけを加える。細胞混合物をＴＮＦαおよびＩＬ−１β放出についてそれぞれ１８または４８時間インキュベートする。上清１５０μｌを取り、新しいプレートに移し、さらなる分析を行うまで−２０℃で貯蔵する。ＥＬＩＳＡキット（Biosource（ＴＮＦαについてはＫＨＣ３０１２；ＩＬ−１βについてはＫＡＣ１１９２））を使用してＴＮＦαおよびＩＬ−１βレベルを測定する。ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ２５０をプレートリーダーとして使用する。非線形回帰によって分析を行って用量反応曲線を作成する。算出したＩＣ50値は、ＴＮＦαまたはＩＬ−１βレベルの５０％減少を引き起こす試験化合物の濃度である。
【０１５２】
結果：本発明の化合物は、このインビトロアッセイにおいてＴＮＦα、ＩＬ−１β、またはＴＮＦαとＩＬ−１βの両方の放出を阻害する。本発明の特定の化合物についてのＴＮＦα阻害データを表１および２に示す。好ましい化合物は、５００ｎＭ未満のＴＮＦαおよび／またはＩＬ−１βについてのＩＣ50値を示し、より好ましい化合物は２００ｎＭ未満、さらにより好ましい化合物は１００ｎＭ未満、さらに好ましい化合物は２０ｎＭ未満を示す。
【０１５３】
実施例６
インビトロにてリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激された一次ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＴＮＦα放出を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーニングする。このインビトロアッセイにおいて化合物がＴＮＦα放出を阻害する能力は、ｐ３８活性の阻害と相関関係にあり、したがって、潜在的なインビボ治療活性の指標である（Osteoarthritis & Cartilage, 10: 961-967, 2002 and Laufer, S. A. and Wagner, G. K., J. Med. Chem. 45: 2733-2740, 2002）。
【０１５４】
材料および方法：Ｆｉｃｏｌｌ−ＨｙＰａｑｕｅ密度勾配を介するディファレンシャル遠心分離によって３〜８人の個々の供血者の貯留血清からヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する。単離ＰＢＭＣは、だいたい、ＣＤ−１４ポジティブ単球１０％、リンパ球９０％ならびに顆粒球および血小板＜１％を含有する。ＰＢＭＣ（１０6／ｍｌ）をポリスチレン製プレート中にて培養し、二重試験にて、血清を含まないＧＩＢＣＯTM ＲＰＭＩ培地（Invitrogen、カリフォルニア州カールスバッド）中にて３７℃で２４時間、化合物の存在または非存在下にてリポ多糖（ＬＰＳ；５０ｎｇ／ｍｌ；Sigma、ミズーリ州セントルイス）で刺激する。商業上入手可能なキット（ＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ ＃３０９７００）を使用してＥＬＩＳＡによって細胞懸濁液中のＴＮＦαレベルを測定する。
【０１５５】
結果：このアッセイにおいて本発明の好ましい化合物は５００ｎＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、さらに好ましくは２０ｎＭ未満のＩＣ50値をもってＴＮＦαの放出を阻害する。
【０１５６】
実施例７
インビボ動物モデルにおいてＴＮＦαの放出を阻害する能力について本発明の化合物をスクリーニングする。（例えば、Griswold D. E. et al, Drugs Exp. Clin. Res. 19: 243-248, 1993、Badger, A.M. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 279: 1453-1461, 1996、Dong, C. et al, Annu. Rev. Immunol., 20: 55-72, 2002（およびそこで引用されている文献）、Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12: 1-13, 2000（およびそこで引用されている文献）およびGriffiths, J. B. et al, Curr. Rheumatol. Rep., 1: 139-148, 1999）。
いかなる特定の理論にもとらわれずに、このモデルにおけるＴＮＦαの阻害は化合物によるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害によるものであると考えられる。
【０１５７】
インビボＬＰＳチャレンジ実験
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（０.２〜０.３５ｋｇ）を６つまたはそれ以上のグループにランダムに分け、いずれの場合にも試験化合物を適当な処方で輸液もしくはボーラス注射によって静脈内投与するか、または経口投与する。輸液またはボーラス注射の３０分後、および、経口投与の１〜２時間後、リポ多糖イー・コリ／０１２７：Ｂ８（０.８ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与する。ＬＰＳによる処置の１.５時間後に血液試料を回収する。BiosourceからのＥＬＩＳＡキット（ＫＲＣ３０１１Ｃ）を使用して血清ＴＮＦαレベルを測定し、ビヒクル処置対照からのものと比較する。
【０１５８】
結果：このインビボアッセイにおいて本発明の好ましい化合物はＴＮＦαの放出を阻害する。静脈内送達された好ましい化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、５ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50値を示す。経口送達された好ましい化合物は、１００ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、２０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50値を示す。
【０１５９】
実施例８
キナーゼ選択性
選択性パネルを使用して、本発明の化合物と、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのβおよびγアイソフォーム、Ｓｒｃp60およびＪＮＫ２α２との交差反応性を試験する。ｐ３８β、ｐ３８γおよびＪＮＫ２α２アッセイは実施例４に記載されている。Ｓｒｃp60アッセイは、化合物がペプチド基質のＳｒｃp60触媒性リン酸化を阻害する能力を測定する。
【０１６０】
方法：化合物をＤＭＳＯで段階的に希釈し、最終濃度の２５倍の試験化合物１μＬを使用する。ビヒクル対照にはＤＭＳＯだけを投与する。試験化合物を、Ｓｒｃp60酵素（Upstate、バージニア州シャーロッツビル）５.３単位を含有する水１０μＬと一緒に室温で１５分間プレインキュベートする。基質カクテル（４５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、１８ｍＭ ＭｇＣｌ2、３６ｍＭ β−グリセロホスフェートおよび０.１８ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、７１.５μＭ ＡＴＰおよび１.８μＭ ＣＤＣ２ｐ３４基質（ビオチン-KVEKIGEGTYGVVYK-アミド、カスタム合成、New England Peptide））１４μＬの添加によって反応が開始される。該反応を室温で３.５時間インキュベートし、２５ｍＭ ＥＤＴＡ ２５μｌの添加によって終える。反応混合物８μｌをＣｏｓｔａｒ Ｂｌａｃｋ ９６ウェルポリスチレンプレートおよび検出混合物（Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡバッファーｐＨ８.０（Fluka）１ｍｌ中のＡＰＣ−ストレプトアビジン（Perkin Elmer Life Sciences）（水中１ｍｇ／ｍｌ）３０μｌ、Ｅｕ−Ｐ６６（Perkin Elmer Life Sciences）（５００μｇ／ｍｌ）８μｌ）９６μｌに移す。該反応を室温で１時間インキュベートする。Ｖｉｃｔｏｒ2 Ｖプレートリーダー（Perkin Elmer Life Sciences）にてＶｉｃｔｏｒ ＶプログラムＬＡＮＣＥ ６１５／６６５を使用して６６５および６１５ｎｍで時間分解蛍光を読む。
【０１６１】
結果：表ＩＩＩは、キナーゼ選択性パネルデータを示す。ｐ３８βに対する選択性はｐ３８αと比べて３〜７１倍の範囲であり、ＬＸＸＸＶＩＩは１７倍のｐ３８βに対する選択性を示した。ｐ３８γおよびＳｒｃに対する選択性について見られる最低値は、ｐ３８αと比べて４６５倍であった。化合物ＬＸＸＸＶＩＩ、ＬＸＸＸＩＶ、ＬＸＸＩ、ＣＸＩＸおよびＣＣＬＸＸＸＩはｐ３８αに対する活性の８３〜１９１倍の範囲のＪＮＫ２α２に対する選択性を示し、化合物ＣＣＬＸＸＶＩＩＩ、ＣＣＬＸＸＩＸおよびＣＣＬＸＸＸは、ｐ３８αに対する活性の２８〜６４倍の範囲の、ＪＮＫ２α２に対する若干低い選択性を示した。
【０１６２】
【表１】
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表ＩＩＩ．リード化合物のインビトロ効力および選択性。ＩＣ50値（ｎＭ）が記録されている。
【０１６３】
本発明の種々の化合物を２４のさらなるキナーゼ（Upstate、バージニア州シャーロッツビル）のパネルに対してスクリーニングする。４０μＭ ＡＴＰを含有する反応において０.１μＭおよび１μＭの化合物を試験する。試験化合物の存在下および非存在下にて放射性標識ホスフェート（32Ｐ）の各キナーゼ基質への取り込みを測定する。表ＩＶ（ａ）およびＩＶ（ｂ）は、これらの化合物の広域キナーゼパネル選択性値を示す。結果は、バッファー対照と比べた、化合物の存在下で基質に取り込まれた32Ｐの量の減少パーセントとして報告されている。
【０１６４】
【表２】
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表ＩＶ（ａ）．広域選択性パネル。化合物を０.１および１μＭの濃度でキナーゼに対してスクリーニングし、化合物の非存在下でのキナーゼ活性と比較する。各濃度での阻害パーセントが報告されている。
【０１６５】
【表３】
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表ＩＶ（ｂ）．広域選択性パネル。化合物を０.１および１μＭの濃度でキナーゼに対してスクリーニングし、化合物の非存在下でのキナーゼ活性と比較する。各濃度での阻害パーセントが報告されている。
【０１６６】
実施例９
インビボでの確立したＩＩ型コラーゲン関節炎実験
ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデルにおいて化合物を試験する。０日目および６日目に雌性Ｌｅｗｉｓラット（０.１６〜０.２ｋｇ）の尾の付け根および背中２カ所に２ｍｇ／ｍｌのウシＩＩ型コラーゲンを含有する不完全フロイントアジュバント３００μｌを皮下注射する。実験９日目に、両方の後肢足根関節のカリパス測定を行う。この測定値を正常な疾患前測定値とする。少なくとも片方の後ろ足において足の膨張が明確に確立された時（カリパス測定値が０.２６３〜０.２８２インチ増大）、ラットをこの実験の処置期に登録する。これは、実験の１０日目または１１日目に起こり、関節炎の１日目とする。登録した動物を任意抽出し、関節炎の１〜７日目（処置日）に、経口胃管栄養法により、特記しない限りビヒクル対照または化合物（１、３.３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）、またはデキサメタゾン（０.０３７５ｍｇ／ｋｇ、１日２回）を投与する。各処置日に足首直径を測定する。７つのリード化合物に関する足首直径の平均増大を図３〜９に示す。
【０１６７】
７日目に屠殺した後、各動物から両方の後足を取り出し、秤量する。全てのグループの全ての動物からの膝および足首を５％ギ酸中にて保存し、脱灰し、縦（足首）または前面（膝）をほぼ二等分し、脱水し、きれいにし、浸透させ、パラフィンに包埋する。ブロックを断面に切り、トルイジンブルーで染色する。
【０１６８】
組織を顕微鏡で調べ、膝および足首の炎症（細胞浸潤）、パンヌス形成および浸潤、軟骨損傷（トルイジン染色の消失およびコラーゲン破壊）ならびに骨吸収についてスコアを付ける。スコアリングは０〜５の段階であり、ここで、スコア０は正常であり、スコア５は重篤な損傷または疾患の証拠またはそれらの両方を示す。
【０１６９】
結果：試験化合物は炎症および骨損傷を含む関節炎の臨床パラメーターおよび組織病理パラメーターの用量依存性阻害を示す。結果は、表Ｖにおいて疾患パラメーターの測定値の５０％減少（ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ））として概略記載される。
【０１７０】
【表４】
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表Ｖ．本発明の化合物によるラットにおけるコラーゲン誘発性関節炎の阻害。ＥＤ50値（ｍｇ／ｋｇ）は、関節炎のいくつかのパラメーターについて示される。
【０１７１】
実施例１０
化合物を種々の癌細胞系に対する活性について試験する。癌細胞系としては、乳癌、直腸結腸癌、悪性黒色腫、胃癌、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に関するものが挙げられる。
【０１７２】
本明細書において引用する全ての文献の記載内容は出典明示により本明細書の記載とする。
【０１７３】
【表５−１】
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【０１７４】
【表５−２】
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【０１７５】
【表５−３】
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【０１７６】
【表５−４】
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【０１７７】
【表５−５】
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【０１７８】
【表５−６】
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【０１７９】
【表５−７】
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【０１８０】
【表５−８】
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【０１８１】
【表５−９】
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【０１８２】
【表５−１０】
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【０１８３】
【表５−１１】
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【０１８４】
【表５−１２】
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【０１８５】
【表５−１３】
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【０１８６】
【表５−１４】
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【０１８７】
【表５−１５】
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【０１８８】
【表５−１６】
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【０１８９】
【表５−１７】
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【０１９０】
【表５−１８】
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【０１９１】
【表５−１９】
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【０１９２】
【表５−２０】
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【０１９３】
【表５−２１】
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【０１９４】
【表６−１】
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【０１９５】
【表６−２】
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【０１９６】
【表６−３】
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【０１９７】
【表６−４】
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【０１９８】
【表６−５】
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【０１９９】
【表６−６】
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【０２００】
【表６−７】
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【０２０１】
【表６−８】
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【０２０２】
【表６−９】
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【０２０３】
【表６−１０】
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【０２０４】
【表６−１１】
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【０２０５】
【表６−１２】
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【０２０６】
【表６−１３】
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【０２０７】
【表６−１４】
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【０２０８】
【表６−１５】
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【０２０９】
【表６−１６】
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【０２１０】
【表６−１７】
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【０２１１】
【表６−１８】
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【０２１２】
【表６−１９】
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【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】図１は式Ｉで示されるイミダゾオキサゾール化合物を製造するための一の方法を示す。
【図２】図２は式Ｉで示されるイミダゾチアゾール化合物を製造するための一の方法を示す。
【図３】図３は化合物ＬＸＸＸＶＩＩで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。
【図４】図４は化合物ＬＸＸＸＩＶで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。
【図５】図５は化合物ＣＸＩＸで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。
【図６】図６は化合物ＣＣＬＸＸＸＩで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。
【図７】図７は化合物ＣＣＬＸＸＶＩＩＩで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。
【図８】図８は化合物ＣＣＬＸＸＩＸで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。
【図９】図９は化合物ＣＣＬＸＸＸで処置した後のラットの足首直径の平均増加を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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