(57)【要約】本発明は、ヘテロ環により置換されている新しいイミダゾトリアジン類、それらの製造方法、並びに、癌および神経変性障害、特にパーキンソン病および統合失調症の処置および／または予防のために使用される医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
2006502984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006502984.tif 000069
式中、
Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６
［ここで、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし８員のヘテロ環を示す］
からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員ないし１０員のヘテロアリールを示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを示し、
Ｒ３は、メチルを示し、
Ａは、酸素またはＮＨを示し、そして、
Ｒ４は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、１,３−ジオキサ−プロパン−１,３−ジイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオおよび−ＮＲ７Ｒ８
［ここで、Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルを示す］
からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０−アリールを示す、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６
［ここで、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし８員のヘテロ環を形成する］
からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員ないし１０員のヘテロアリールを示し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを示し、
Ｒ３が、メチルを示し、
Ａが、酸素またはＮＨを示し、そして、
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを示す、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６
［ここで、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし８員のヘテロ環を形成する］
からなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により各々置換されていてもよいチエニル、フリル、チアゾリルまたはピリジルを示し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを示し、
Ｒ３が、メチルを示し、
Ａが、酸素またはＮＨを示し、
Ｒ４が、３個までのＣ１−Ｃ６−アルコキシ基により置換されているフェニルを示す、
請求項１および請求項２に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項４】
一般式
【化２】
2006502984.tif 000070
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に示す意味を有する、
の化合物を、式
【化３】
2006502984.tif 000071
式中、Ｒ４およびＡは、請求項１に示す意味を有する、
の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得、これらを場合により適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
を特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容できる本質的に非毒性の媒体または賦形剤を含有する医薬。
【請求項７】
神経変性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
癌、神経変性障害および精神医学的障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
神経変性障害がパーキンソン病である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
精神医学的障害が統合失調症である、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物における癌、神経変性障害および精神医学的障害の制御方法。
【請求項１２】
神経変性障害がパーキンソン病である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
精神医学的障害が統合失調症である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヘテロ環により置換されている新しいイミダゾトリアジン類、それらの製造方法、並びに、癌および神経変性障害、特にパーキンソン病および統合失調症の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
環状ヌクレオチドのｃＧＭＰおよびｃＡＭＰは、最も重要な細胞内メッセンジャー物質に属する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの濃度の調節において重大な役割を果たす。現在までに、１１種のホスホジエステラーゼアイソザイム群が知られている（ＰＤＥ１−７：Beavo et al. Mol. Pharmacol. 1994, 399-405; PDE 8 - 10: Soderling and Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000, 97, 3702-3707)。
【０００３】
ＰＤＥ１０Ａは、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を加水分解する（Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445）。転写されたＰＤＥ１０Ａは、特に脳の被殻および尾状核領域、並びに甲状腺および精巣組織で同定された。正常組織と比較して、ＰＤＥ１０ＡｍＲＮＡは、例えば乳房、肝臓、結腸および肺の腫瘍組織などの、ある種の腫瘍組織においてさらに強く発現される。
【０００４】
パーキンソン病は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの消失を特徴とする、慢性的に進行する神経変性障害である。かくして引き起こされるドーパミン作動性神経伝達の広範囲の障害は、運動を制御している錐体外路系の深刻な機能不全をもたらす。パーキンソン病の初期徴候および症状の主な特徴は、静止時の震え（resting tremor）、運動の低速化、筋肉の硬直および不安定な姿勢である。
【０００５】
現在のパーキンソン病の薬物療法は、全く対症的な性質のものであり、Ｌ−ドーパによる置換治療が最も繁用される治療形態である。予防的または回復的な治療は、いずれも現在のところ利用不可能である（Mendis et al., Can. J. Neurol. Sci. 1999, 26, 89-103）。
【０００６】
特発性パーキンソン病は、パーキンソン症と呼称される神経疾患の比較的幅広い分類に属する、慢性の進行性の神経障害である。それは、４つの主要症状、即ち、運動緩徐、静止時の震え、筋肉の硬直並びに姿勢および運動の障害、のうちの少なくとも２つの発症により臨床的に定義される。病理学的には、特発型のパーキンソン病は、特に脳の黒質領域における色素神経細胞（pigmented nerve cell）の消失を特徴とする。特発性パーキンソン病は、全パーキンソン症疾患の約７５％を占める。他の２５％の症例は、非定型パーキンソン症と呼称され、多系統萎縮症（multiple system atrophy）、線条体黒質系の変性または血管性パーキンソン症などの症候群が含まれる。
【０００７】
統合失調症は、感情鈍麻および社会的引きこもり（social seclusion）、微妙な認知の欠陥および病識の欠如などの精神病の「陰性症状」を特徴とする慢性精神病である。統合失調症および関連する分裂情動障害の病因および厳密な病態生理は、今日でも依然として詳しくわかっていない（Kurachi, Psychiatry Clin. Neurosci. 2003, 57, 3-15; Lewis and Levitt, Ann. Rev. Neurosci. 2002, 25, 409-432）。統合失調症個体の脳の死後調査では、脳の様々な領域で異常な細胞分布が見られ、神経画像処理研究では、統合失調症患者に脳の活動パターンの変化が見られた（Goff et al., Med. Clin. N. Am. 2001, 85, 663-689）。ｃＧＭＰが精神病の病因に関与し得るという指摘がある。このように、Gattaz および共同研究者たち（Gattaz et al., Br. J. Psychiatry 1983, 142, 288 291）は、統合失調症患者の脳脊髄液中のｃＧＭＰレベルが変化していると報告した。さらに、古典的な抗精神病薬であるハロペリドールの投与は、脳脊髄液のｃＧＭＰ含有量を増加させることが示された（Gattaz et al., Biol. Psychiatry 1984, 19, 1229-35）。
【０００８】
統合失調症の神経解剖学的基礎の詳細は未だ医学研究の対象であるが、なかんずく、大脳基底核がこれらの疾患に重要な役割を果たすことを示すのは可能であった（例えば、Shenton et al., Schizophr.  Res. 2001, 49, 1- 52）。
【０００９】
４−アミノ−２,５−ジフェニル−７−メチルチオ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン類の合成は、Synthesis 1989, 843-847 から知られる。
【００１０】
ＵＳ３,９４１,７８５において、２−アミノ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン類は、喘息、気管支炎、慢性心不全および皮膚病の処置用の、鎮痙作用を有するＰＤＥ阻害因子として記載されている。
【００１１】
ＥＰ−Ａ１２５０９２３は、例えばパーキンソン病などの中枢神経系の疾患を処置するための、例えばパパベリンなどの選択的ＰＤＥ１０阻害因子の使用を記載している。
【００１２】
本発明は、式
【化１】
2006502984.tif 000003
式中、
Ｒ１は、オキソ、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６
［ここで、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし８員のヘテロ環を示す］
からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員ないし１０員のヘテロアリールを示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルを示し、
Ｒ３は、メチルを示し、
Ａは、酸素またはＮＨを示し、そして、
Ｒ４は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、１,３−ジオキサ−プロパン−１,３−ジイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオおよび−ＮＲ７Ｒ８
［ここで、Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルを示す］
からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０−アリールを示す、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で、立体異性的に均一な成分を単離できる。
【００１４】
本発明に関して好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩などの、常套の塩基の塩も含まれる。
【００１６】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態として示される。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１７】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を表す。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１９】
（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルカルボニル基を表す。非限定的な例には、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルが含まれる。
【００２０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルチオ基を表す。非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが含まれる。
【００２１】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましく、特に好ましくはフッ素および塩素である。
【００２３】
５員ないし１０員のヘテロアリールは、５個ないし１０個の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮからなる群から選択される５個までのヘテロ原子を有する、芳香族性の単環式または二環式の基を表す。４個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して結合し得る。非限定的な例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルが含まれる。
【００２４】
５員ないし８員のヘテロ環は、５個ないし８個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有し、ヘテロ原子またはヘテロ基の少なくとも１つは窒素原子である、単環式または多環式のヘテロ環の基を表す。５員ないし７員の複素環が好ましい。単環式または二環式複素環が好ましい。単環式複素環が特に好ましい。ヘテロ原子として、Ｏ、ＮおよびＳが好ましい。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。飽和複素環基が好ましい。Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環が特に好ましい。非限定的な例には、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルが含まれる。
【００２５】
Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、単環式シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロブチルを表す。
【００２６】
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のヒドロキシアルキル基を表す。非限定的な例には、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−、２−または３−ｎ−ヒドロキシプロピル、１−または２−ヒドロキシイソプロピル、１−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−、３−、４−または５−ｎ−ヒドロキシペンチルおよび１−、２−、３−、４−、５−または６−ｎ−ヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００２７】
本発明による化合物中の基が置換されていることもあるならば、断りのない限り、３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００２８】
本発明による化合物は、Ａ＝ＮＨについて下記に例示するように、互変体としても存在できる：
【化２】
2006502984.tif 000004
【００２９】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６
［ここで、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし８員のヘテロ環を形成する］
からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員ないし１０員のヘテロアリールを示し、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを示し、
Ｒ３が、メチルを示し、
Ａが、酸素またはＮＨを示し、そして、
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを示す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６
［ここで、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし８員のヘテロ環を形成する］
からなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５員ないし６員のヘテロアリールを示し、そして、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６
［ここで、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし８員のヘテロ環を形成する］
からなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により各々置換されていてもよいチエニル、フリル、チアゾリルまたはピリジルを示し、そして、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよび−ＮＲ５Ｒ６
［ここで、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立してＣ１−Ｃ６−アルキルを示すか、または、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルにより置換されていることもある５員ないし８員のヘテロ環を形成する］
からなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていてもよいメタ−ピリジルを示し、そして、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを示し、そして、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００３４】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ４が、３個までのＣ１−Ｃ６−アルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを示し、そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ４が、３,４,５−トリメトキシフェニルを表し、そして、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡが、上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３６】
本発明はさらに、本発明による化合物の製造方法に関する。それによると、式
【化３】
2006502984.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化４】
2006502984.tif 000006
式中、Ｒ４およびＡは、上記の意味を有する、
の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得、これらを場合により適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００３７】
反応は、不活性溶媒中で、または無溶媒の融解状態で、適するならば塩基および／または補助試薬の存在下、好ましくは２０℃から溶媒の還流までの温度範囲で、常圧で実行する。
【００３８】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、ニトロメタンなどのニトロアルカン類、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、アセトニトリルなどのアルキルニトリル類、またはピリジンなどのヘテロ芳香族、好ましくは、ピリジン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルスルホキシドである；無溶媒の融解状態での反応も好ましい。
【００３９】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、好ましくは水素化ナトリウム、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＤＢＵである。
【００４０】
補助試薬は、例えば、フッ化カリウムまたはジメチルアミノピリジンまたは／およびクラウンエーテル類、好ましくは、１５−クラウン−５、１８−クラウン−８または１２−クラウン−４である。
【００４１】
化合物（ＩＩＩ）は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法と同様に合成できる。
【００４２】
化合物（ＩＩ）の製造のために、式
【化５】
2006502984.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する、
の化合物を、１,２,４−トリアゾールと、塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リン、五塩化リン、塩化スルフリルおよび／または塩化チオニルの存在下で反応させることができる。
【００４３】
反応は、一般に、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは−２０℃ないし２０℃の温度範囲で、常圧で実行する（例えば、Knutsen et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 621 630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935 参照）。
【００４４】
好ましい不活性溶媒は、ピリジン、トリクロロメタン、ジエチルフェニルアミン、ジオキサンまたはアセトニトリルである。
好ましい塩基は、トリエチルアミン、ピリジンまたはジエチルフェニルアミンである。
【００４５】
化合物（ＩＶ）の製造のために、式
【化６】
2006502984.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する、
の化合物を、適する脱水試薬（例えば、ルイス酸）、好ましくはオキシ塩化リン、五酸化リン、ポリリン酸またはメチルスルホニルクロリドと、反応させることができる。
【００４６】
反応は、不活性溶媒中、好ましくは４０℃ないし８０℃の温度範囲で、常圧で実行できる（例えば、Charles et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980, 1139 参照）。
１,２−ジクロロエタンが不活性溶媒として好ましい。
【００４７】
化合物（Ｖ）の製造のために、式
【化７】
2006502984.tif 000009
式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する、
の化合物またはそれらの塩、例えば塩酸塩を、式
【化８】
2006502984.tif 000010
式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｙ１は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す、
の化合物と反応させることができる。
【００４８】
Ｙ１がハロゲンを表すならば、反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実行できる。
テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが不活性溶媒として好ましい。
トリエチルアミンが塩基として好ましい。
【００４９】
Ｙ１がヒドロキシルを表すならば、反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基および／または縮合剤の存在下、好ましくは２０℃ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実行できる。
【００５０】
縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ,'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−カルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳカルボジイミド）などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−スルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、無水プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、またはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、または２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの化合物の混合物である。
【００５１】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００５２】
Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組合せ、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）とトリエチルアミンの組合せが特に好ましい。
【００５３】
化合物（ＶＩＩ）は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法と同様に合成できる。
【００５４】
化合物（ＶＩ）の製造のために、式
【化９】
2006502984.tif 000011
式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する、
の化合物を、酸と反応させることができる。
【００５５】
反応は、不活性溶媒中、好ましくは２０℃ないし１００℃の温度範囲で、常圧で実行できる。
【００５６】
既述の不活性溶媒に加えて、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、好ましくはメタノールまたはエタノールを、この反応で使用できる。
【００５７】
酸は、例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸、または硫酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸、またはそれらの混合物であり、適するならば水を添加する；塩化水素または塩化水素／水が特に好ましい。
【００５８】
化合物（Ｖ）の製造の別法では、式
【化１０】
2006502984.tif 000012
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物、またはそれらの塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩を、第１工程でヒドラジンと反応させ、生じる反応生成物を、第２工程で式
【化１１】
2006502984.tif 000013
Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す、
の化合物と反応させることができる。
【００５９】
第１工程の反応は、不活性溶媒中、好ましくは−１０℃ないし５０℃の温度範囲で、常圧で実行できる（例えば、K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 参照）。
第２工程の反応は、不活性溶媒中、好ましくは２０℃ないし１２０℃の温度範囲で、常圧で実行できる。
【００６０】
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドなどのカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類である；メタノールまたはエタノールが好ましい。
【００６１】
化合物（Ｖａ）は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＩＸ）（式中、Ｒ２はメチルを表す）を、化合物（Ｖ）と同じ条件下で使用して製造できる。
【００６２】
化合物（ＶＩＩＩ）の製造のために、式
【化１２】
2006502984.tif 000014
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｙ２は、アルコキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル、またはシアノを表す、
の化合物を、トリメチルアルミニウムと反応させることができる。
【００６３】
好ましくは、反応は、塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩を添加した、不活性溶媒としての直鎖炭化水素類（例えば、ヘキサン）の中で実行できる。
【００６４】
反応は、不活性溶媒中、好ましくは、最初は−２０℃で、次いで２０℃ないし８０℃の温度範囲で、常圧で実行できる（例えば、シアノには: R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1969-1972;アルコキシカルボニルには: H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewohner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421 参照）。
不活性溶媒として、トルエンが好ましい。
【００６５】
Ｙ２がシアノを表すならば、別法では反応を臭化または塩化アンモニウムおよび気体状アンモニアを使用して、１４０℃ないし１５０℃で、オートクレーブ中、または、リチウムビス（トリメチルシリル）アミンおよび塩化水素を使用して、ジエチルエーテル中で実行できる（R.T. Boere, et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161 167 参照）。
【００６６】
化合物（Ｘ）は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法と同様に合成できる。
【００６７】
化合物（ＶＩＩＩ）の代わりに、式
【化１３】
2006502984.tif 000015
式中、Ｒ１は、上記の意味を有する、
の化合物も用いることができる。化合物（ＸＩ）は、K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 に従って製造できる。
【００６８】
化合物（ＩＸ）の製造のために、式
【化１４】
2006502984.tif 000016
式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化１５】
2006502984.tif 000017
式中、Ｒ９は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す、
の化合物と反応させることができる。
【００６９】
反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基および／またはジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、好ましくは２０ないし８０℃の温度範囲で、常圧で実行する（例えば、 Charles, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 1139 参照）。
好ましい不活性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである。
【００７０】
化合物（ＸＩＩＩ）は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法と同様に合成できる。
【００７１】
化合物（ＸＩＩ）を製造するために、式
【化１６】
2006502984.tif 000018
式中、Ｒ３は、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化１７】
2006502984.tif 000019
式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す、
の化合物と反応させることができる。
【００７２】
反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基および塩化トリメチルシリルの存在下、好ましくは−１０ないし６０℃の温度範囲で、常圧で実行する。
好ましい不活性溶媒は、塩化メチレンである。
【００７３】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、場合により水との混合物として、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、好ましくは、トリエチル−アミン、水との混合物としての水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００７４】
化合物（ＸＩＶ）および（ＸＶ）は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法と同様に合成できる。
【００７５】
化合物（Ｉ）の製造用の中間体の合成のために、ＷＯ９９／２４４３３およびＥＰ−Ａ−１０９２７１９に記載の方法も、場合により使用される。官能基は、場合により、合成中に保護基により保護される。保護基は、後に再度除去できる（例えば、T.W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., Wiley; New York, 1991 参照）。
【００７６】
上記の方法は、以下の反応スキームにより例示的に説明できる。
スキーム１：
【化１８】
2006502984.tif 000020
【００７７】
スキーム２：
【化１９】
2006502984.tif 000021
【００７８】
本発明による化合物は、予見不可能な価値ある薬理作用のスペクトルを示す。それらは、ＰＤＥ１０Ａ阻害因子として卓越している。
【００７９】
この度初めて、ＰＤＥ１０Ａ阻害因子とパーキンソン病を結びつける動物モデルにおいて、選択的なＰＤＥ１０Ａの阻害を示すことができた。
【００８０】
それらの薬理特性のために、本発明による化合物は、単独で、または、パーキンソン病、特に特発性パーキンソン病、および癌、特に腫瘍の処置および／または予防用、および統合失調症の処置用の他の医薬と組み合わせて使用できる。
【００８１】
特発性パーキンソン病は、パーキンソン症と呼称される神経疾患の比較的幅広い分類に属する、慢性の進行性の神経障害である。それは、４つの主要症状、即ち、運動緩徐、静止時の震え、筋肉の硬直並びに姿勢および運動の障害、のうちの少なくとも２つの発症により臨床的に定義される。病理学的には、特発型のパーキンソン病は、特に脳の黒質領域における色素神経細胞の消失を特徴とする。特発性パーキンソン病は、全パーキンソン症疾患の約７５％を占める。他の２５％の症例は、非定型パーキンソン病と呼称され、多系統萎縮症、線条体黒質系の変性または血管性パーキンソン症などの症候群が含まれる。
【００８２】
本発明に関して、腫瘍の定義には、良性と悪性の両方の腫瘍が含まれ、従って、例えば、良性新形成、異形成、過形成および転移形成を伴う新形成も含まれる。さらなる腫瘍の例は、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血器官の腫瘍、神経組織、例えば脳の腫瘍、または皮膚細胞の腫瘍である。腫瘍形成では、制御されない、または不適切に制御された細胞分裂が起こる。腫瘍は、局所的に限定され得るが、周辺組織に浸潤し、リンパ系により、または血流により、新しい場所に取り込まれ得る。従って、原発性腫瘍および二次腫瘍がある。原発性腫瘍は、それらが発見された器官で元々形成されたものである。二次腫瘍は、転移形成により他の器官に取り込まれ、新しい場所に広がったものである。
【００８３】
基底核の機能異常は、精神病、統合失調症および関連する分裂情動障害に関連するのみならず、鬱病（Kapur, Biol. Psychiatr. 1992, 32, 1-17; Lafer, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 1997, 20, 855-896）および不安障害（Jetty, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 2001,  24, 75-97）などの他の神経精神医学的変化にも役割を果たす。
【００８４】
さらに、本発明による化合物は、認知症、卒中、頭蓋大脳外傷、アルツハイマー病、前頭葉変性を伴う認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、注意欠陥症候群、注意および集中障害、情動障害、精神病、神経症、躁病または躁鬱病、ピック症、疼痛および癲癇などの、ｃＧＭＰレベルおよび／またはｃＡＭＰレベルに影響を与えることにより処置できるさらなる疾患の処置に適する。
【００８５】
本発明による化合物のインビトロの作用は、以下の生物学的アッセイを使用して示すことができる。
インビトロ酵素阻害試験：
ＰＤＥ１０Ａの阻害
ＰＤＥ１０Ａ（ＷＯ０１／２９１９９、図１Ａ）を、全長でＳｆ９昆虫細胞（Invitrogen, Carlsbad, CA）に、Life Technologies (Gaithersburg, MD）のBac-to-Bac（商標）バキュロウイルス発現システムを利用して、組換え的に発現させる。感染の４８時間後、細胞を回収し、溶解緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７.４、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、プラス Protease Inhibitor Cocktail Set III [CalBiochem, La Jolla, CA USA] ２０μｌ）２０ｍｌ（培養液１ｌにつき）に懸濁する。細胞を４℃で１分間超音波処理し、続いて１００００ｒｐｍで３０分間、４℃で遠心分離する。上清（ＰＤＥ１０Ａ調製物）を回収し、−２０℃で保存する。
【００８６】
試験物質のインビトロでのＰＤＥ１０Ａに対する作用を測定するために、それらを１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続的に希釈する。典型的に、２００μＭないし１.６μＭの希釈連続物を調製する（試験において生じる最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭ）。各場合で希釈物質溶液２μｌを、マイクロタイタープレート（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）の孔に導入する。その後、上記のＰＤＥ１０Ａ調製物の希釈物５０μｌを添加する。ＰＤＥ１０Ａ調製物の希釈物は、後のインキュベーションの間に、７０％より少ない基質が反応するように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈緩衝液：５０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質である［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状ホスフェート（１μＣｉ／μｌ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μｌの濃度まで希釈する。酵素反応は、最後に、希釈基質５０μｌ（０.０２５μＣｉ）の添加により開始する。試験バッチを６０分間２０℃でインキュベートし、Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.）１８ｍｇ／ｍｌを含有する懸濁液２５μｌの添加により、反応を停止する。フィルムを使用してマイクロタイタープレートを密封し、６０分間２０℃で静置する。その後、プレートを孔１つにつき３０秒間 Microbeta シンチレーションカウンター（Wallac Inc., Atlanta, GA）で測定する。基質濃度対阻害のパーセンテージをグラフ上でプロットし、ＩＣ５０値を判定する。
【００８７】
本発明による化合物のＰＤＥ１０Ａ阻害作用は、以下の実施例により示し得る：
【表１】
2006502984.tif 000022
【００８８】
ＰＤＥ１−５、７−９および１１の阻害
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020、Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599、Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002606, Fisher et al. J. Biol. Chem. 1998 273, 15559 15564）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci 2000 97, 3702-3707) を、pFASTBAC バキュロウイルス発現系 (GibcoBRL）を利用してＳｆ９細胞に発現させた。
【００８９】
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロでの作用は、ＰＤＥ１０Ａについて上記した試験プロトコールに従って測定する。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ５ＡおよびＰＤＥ９Ａの対応する作用の測定のために、プロトコールを以下の通りに適合させる：ＰＤＥ１Ｃの場合、カルモジュリン（１０−７Ｍ）およびＣａＣｌ２（３ｍＭ）を反応バッチにさらに添加する。ＰＤＥ２Ａを試験中にｃＧＭＰ（１μＭ）の添加により刺激し、ＢＳＡ濃度０.０１％を使用して試験する。ＰＤＥ５ＡおよびＰＤＥ９Ａのために、［８−３Ｈ］ｃＧＭＰ（Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を基質として用いる。
【００９０】
本発明による化合物のパーキンソン病の処置に対する適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ラットのハロペリドールカタレプシー
神経遮断薬のハロペリドールは、ドーパミンＤ２受容体の高親和性アンタゴニストである。ヒトおよび動物において、比較的高用量のハロペリドールの投与は、ドーパミン作動性神経伝達の一過性遮断を引き起こす。この遮断は、所定の姿勢が正常よりも長く保持される、錐体外路の運動機能の障害である「カタレプシー」をもたらす。神経遮断薬により誘導される動物のカタレプシーは、一般的にパーキンソン病患者の運動低下および硬直のモデルとみなされている（Elliott et al., J Neural Transm [P-D Sect] 1990;2:79-89）。動物が所定の体位を変えるために必要とする時間は、カタレプシーの程度の指標として使用される（Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988;102:748-59)。
【００９１】
カタレプシー実験では、オスのラットを、媒体または様々な用量の試験すべき化合物のいずれかを投与されるグループにランダムに分ける。各ラットは、ハロペリドール１.５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射を受ける。ハロペリドール投与の１２０分後に、動物のカタレプシー的行動を記録する。試験すべき化合物を、カタレプシー試験の前に、行動試験の時に最大血漿濃度に達するような間隔でラットに投与する。
【００９２】
カタレプシー的行動の測定のために、動物の両前足を９ｘ５.５ｘ５.５ｃｍ高さｘ幅ｘ深さの木製ブロックに置く。動物が両足を木製ブロックから退けるのに要する時間を、カタレプシーの期間として記録する。１８０秒後、動物をブロックから退ける。
【００９３】
ラットの６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨ−ＤＡ）損傷
ドーパミン作動性の黒質線条体および線条体淡蒼球系の神経伝達の変性は、パーキンソン病の主な徴候である。パーキンソン病の症候群は、神経毒６−ＯＨ−ＤＡをラットに脳内注射する動物モデルで、おおかた模擬実験できる。
【００９４】
上記の実験のために、オスのラット（Harlan Winkelmann, Germany; 実験開始時の体重：１８０−２００ｇ）を、制御された条件下（大気湿度、温度）、１２時間の明暗サイクルで飼育した。実験中ではない場合、動物は水および食物に自由に接近できる。
【００９５】
手術の日に、パージリン（Sigma, St. Louis, MO, USA；５０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）およびデスメチルイミプラミン塩酸塩（Sigma；２５ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）を、６−ヒドロキシドーパミンの代謝を抑制するため、あるいは、６−ヒドロキシドーパミンのノルアドレナリン作動性構造への取込みを防止するために、損傷を与える３０分前に動物に投与する。ナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）を利用して麻酔を開始した後、実験動物を定位的な枠に固定する。黒質線条体の神経伝達への損傷は、０.０１％強度アスコルビン酸−塩水溶液４μｌに溶解した６−ＯＨ−ＤＡ臭化水素酸塩（Sigma, St. Louis, MO, USA）８μｇの一側性の単回注射を利用して実行する。この溶液をゆっくりと注射する（１μｌ／分）。Koenig および Klippel による注射の座標は、２.４ｍｍ前側、１.４９ｍｍ外側、２.７ｍｍ腹側である。注射後、神経毒の拡散を促進するために、注射針をその場にさらに５分間残した。
【００９６】
手術後、動物を温かいプレートの上に置き、監視下で目覚めた後、任意に食物と水を摂ることのできるケージに再度移した。
【００９７】
薬物グループでは、手術の１日後から手術の２８日後の実験終了まで、動物を物質で処置する。
【００９８】
このような６−ＯＨＤＡ−損傷動物を、媒体または様々な用量の調査すべき化合物のいずれかを受容する様々な処置グループに分ける。比較のために、偽損傷動物（６−ＯＨＤＡの代わりに、０.９％強度塩化ナトリウム水溶液を注射する）を、さらに含める。
【００９９】
その損傷に起因する運動機能不全は、各文献に記載されている通り、以下の試験を使用して定量する：
ａ）階段試験（前足協調試験）：
Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837 - 848.
ｂ）加速ロータロッド試験（平衡試験）：
Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410.
ｃ）前足牽引力測定：
Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 - 4.
【０１００】
本発明による化合物の統合失調症の処置に対する適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
ラットのカタレプシー試験
基底核の機能に対する試験物質の作用は、「ラットのカタレプシー試験」(Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988, 102, 748-759）を使用して動物モデルで調査できる。カタレプシーは、高まった筋肉の緊張を伴って、ある体位に留まることである。正常な動物が普通ではない体位にされると、それは数秒の内に体の姿勢を変えるが、カタレプシーの動物は、比較的長時間その強要された姿勢のままである。強要された体位を正すまでに経過する時間を、カタレプシーの強度の測定として使用できる。十分な高用量では、抗精神病薬のハロペリドールも、カタレプシー行動を誘導する（例えば、Chartoff et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 291, 531-537）。ＥＰ−Ａ１２５０９２３には、選択的ＰＤＥ１０阻害因子のパパベリンがハロペリドールカタレプシーの増強を誘導することが記載されている。
【０１０１】
選択的ＰＤＥ１０阻害因子の作用は、上述の動物モデルで調査する。低用量のハロペリドール（０.３ｍｇ／ｋｇｓ.ｃ.）は、カタレプシー試験の３０分前に単独で与えるか、または、化合物と共に投与する。カタレプシー的行動を測定するために、ラットの両前足を高さ９ｃｍ、幅５.５ｃｍｘ深さ５.５ｃｍの木製ブロックに置く。動物が再度ブロックから前足を下ろすまでに経過する時間を、カタレプシーの期間として記録する。全ラットは、遅くとも６０秒後に木製ブロックから下ろす。各処置グループ（各場合で動物１０匹）で得られるデータを、分散分析（ANOVA）を利用して統計的に分析する。
【０１０２】
ハロペリドールと同時の３ｍｇ／ｋｇの実施例１６の腹腔内投与は、１０３％までの顕著なカタレプシー期間の増加を引き起こす。この実験の結果は、実施例１６が基底核の機能を抗精神病薬ハロペリドールと同じ様式で変化させられることを示す。
【０１０３】
この新しい活性化合物は、既知のやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する媒体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。ここで、治療的に活性な化合物は、各場合で全混合物の重量の約０.５ないし９０％の濃度で、即ち、指示された用量範囲を達成するのに十分な量で、存在すべきである。
【０１０４】
製剤は、例えば、活性化合物を溶媒および／または媒体を使用して、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、増量することにより製造する。例えば、水を希釈剤として使用するとき、場合により有機溶媒を補助溶媒として使用できる。
【０１０５】
投与は、常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸で、特に、経舌（perlingually）または静脈内で実行する。しかしながら、口または鼻を介する吸入、例えばスプレーを利用して、または皮膚を介して局所的に実行することもできる。
【０１０６】
一般に、約０.００１ないし１０、経口投与の場合、好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、効果的な結果を達成するのに有利であると明らかにされた。
【０１０７】
これにも関わらず、体重または投与経路のタイプ、医薬に対する個体の挙動、その製剤の様式、投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが場合により必要であり得る。従って、上述の最小量より少ない量で処理するのが適切な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、１日かけて数個の個々の用量に分割することが推奨され得る。
【０１０８】
断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で容積に関する。「ｗ／ｖ」の記述は「重量／容積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」：物質１０ｇを含有する溶液または懸濁液１００ｍｌである。
【０１０９】
略号：
【表２】
2006502984.tif 000023
【０１１０】
【表３】
2006502984.tif 000024
【０１１１】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣＭＳ）
器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50mm x 2.1mm, 3.5μm；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１１２】
方法２（ＬＣＭＳ）
器具：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS3000,UV3000HR；カラム：Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm；溶離剤Ｃ：水、溶離剤Ｂ：水＋３５％強度ＨＣｌ０.３ｇ、溶離剤Ａ：アセトニトリル；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１１３】
方法３（ＬＣＭＳ）
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１１４】
方法４（ＬＣＭＳ）
器具: Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１１５】
方法５（ＬＣＭＳ）
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100; カラム: Symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→９.０分１０％Ａ→１０.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１１６】
方法６（ＬＣＭＳ）
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【０１１７】
方法７（ＬＣＭＳ）
器具：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18, 50mm x 2.1, 3.5μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→５.０分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１１８】
方法８（ＨＰＬＣ）
器具： DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝５ｍｌ ＨＣｌＯ４／ｌ Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出ＵＶ２１０ｎｍ
【０１１９】
出発化合物
実施例１Ａ
３−チオフェンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化２０】
2006502984.tif 000025
塩化アンモニウム２９.４０ｇ（５４９.７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、温度計、コンデンサー、滴下漏斗およびメカニカルスターラーを有する三口フラスコ中、トルエン２００ｍｌに懸濁し、石油エーテル／ドライアイスを使用して０℃に冷却する。トリメチルアルミニウムの２モル濃度ヘキサン溶液２４７ｍｌ（４９４ｍｍｏｌ）を、滴下して添加し、混合物を室温で気体の放出が観察されなくなるまで撹拌する（約１.５時間）。３−チオフェン−カルボニトリル２０.０ｇ（１８３ｍｍｏｌ）を続いて迅速にこの混合物に添加し、反応混合物を終夜８０℃で撹拌する。
【０１２０】
冷却後、混合物を０℃でメタノールを滴下して処理し、続いて室温で激しく撹拌する。混合物を吸引濾過し、残渣を各回６０ｍｌのメタノールで５回洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を使用して懸濁する。塩化アンモニウムの不溶性残渣を濾過し、濾液を再度濃縮し、乾燥させる。
収量：１９.２８ｇ（理論値の６４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.４８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１２６（Ｍ＋Ｈ−ＨＣＬ）＋
【０１２１】
実施例２Ａ
イミノ（５−メチル−３−ピリジニル）メタンアミニウムクロリド
【化２１】
2006502984.tif 000026
実施例１Ａと同様に、塩化アンモニウム１３.５９ｇ（２５４.０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウムの２モル濃度ヘキサン溶液１２７ｍｌ（２５４ｍｍｏｌ）およびメチル５−メチルニコチネート９.６０ｇ（６３.５１ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：８.０７ｇ（理論値の７４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.３７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋Ｈ−ＨＣＬ）＋
【０１２２】
実施例３Ａ
イミノ（６−メチル−３−ピリジニル）メタンアミニウムクロリド
【化２２】
2006502984.tif 000027
実施例１Ａと同様に、塩化アンモニウム１４.１５ｇ（２６４.６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウムの２モル濃度ヘキサン溶液１３２ｍｌ（２６４ｍｍｏｌ）およびメチル６−メチルニコチネート１０.０ｇ（６６.１５ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：１１.２０ｇ（理論値の８８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.０１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋Ｈ−ＨＣＬ）＋
【０１２３】
実施例４Ａ
エチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート
【化２３】
2006502984.tif 000028
ＴＨＦ２００ｍｌ中のＮ−アセチル−アラニン（４.９２ｇ、３７.５ｍｍｏｌ）、ピリジン９.１０ｍｌおよびＤＭＡＰ１５０ｍｇの溶液を、沸騰させる。沸騰加熱しながら、エチル塩化オキサリル８.６ｍｌ（１０.５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、添加が完了した後、混合物をさらに３時間沸騰加熱しながら撹拌する。冷却後、反応混合物を氷冷水６００ｍｌに添加し、酢酸エチル（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる物質を遅滞なくエタノールに溶解し、さらに反応させる。
【０１２４】
実施例５Ａ
Ｎ−｛１−［５−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化２４】
2006502984.tif 000029
２−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩９.６０ｇ（６０.９１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、ヒドラジン水和物３.６６ｇ（３.５６ｍｌ；７３.１０ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１時間室温で撹拌する。続いて、エチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート１７.１０ｇ（９１.３７ｍｍｏｌ）（実施例４Ａより、エタノールに溶解）を添加する。溶解度をよくするために、それにいくらかのジメチルスルホキシドを添加する。反応混合物を４時間７０−８０℃で撹拌する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール３０：１−１：１）により精製する。
収量：１２.４４ｇ（理論値の３２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.３７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１２５】
実施例６Ａ
Ｎ−｛１−［３−（２−フリル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化２５】
2006502984.tif 000030
実施例５Ａと同様に、２−フラン−カルボキシイミドアミド塩酸塩１０.０ｇ（６８.２２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物４.１０ｇ（３.９８ｍｌ；８１.８７ｍｍｏｌ）および実施例４Ａ由来のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート１９.１６ｇ（１０２.３４ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：５.３４ｇ（理論値の２８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.３６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例７Ａ
Ｎ−｛１−［３−（２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝−アセトアミド
【化２６】
2006502984.tif 000031
実施例５Ａと同様に、２−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシイミドアミド塩酸塩１０.９０ｇ（６１.３５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物３.６９ｇ（３.５８ｍｌ；７３.６２ｍｍｏｌ）および実施例４Ａ由来のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート１７.２３ｇ（９２.０３ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：４.６９ｇ（理論値の２７％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 5.01 (五重線, 1H), 5.75 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).
【０１２７】
実施例８Ａ
Ｎ−｛１−［５−オキソ−３−（３−チエニル）−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチルアセトアミド
【化２７】
2006502984.tif 000032
実施例５Ａと同様に、実施例１Ａ由来の３−チオフェンカルボキシイミドアミド塩酸塩１９.２３ｇ（１１８.２３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物７.１０ｇ（６.９０ｍｌ；１４１.８８ｍｍｏｌ）および実施例４Ａ由来のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート３９.８４ｇ（２１２.８２ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：４.６０ｇ（理論値の１５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｎａ）＋
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = 1.46 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 5.17 (q, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H).
【０１２８】
実施例５Ａと同様に製造：
【表４】
2006502984.tif 000033
【０１２９】
【表５】
2006502984.tif 000034
【０１３０】
実施例１４Ａ
６−（１−アミノエチル）−３−（３−ピリジニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化２８】
2006502984.tif 000035
２モル濃度塩酸５０ｍｌ中の実施例１１Ａ由来のＮ−｛１−［５−オキソ−３−（３−ピリジニル）−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド２.４３ｇ（９.３７ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間１００℃で加熱する。続いて、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶かし、１モル濃度水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール２０：２−１０：１−５：１）により精製する。
収量：１.２５ｇ（理論値の５５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０.３５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ−Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (d, 3H), 4.44 (q, 1H), 7.39-7.79 (m, 3H), 8.49 (dt, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).
【０１３１】
実施例１５Ａ
５,７−ジメチル−２−（２−ピリジニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２９】
2006502984.tif 000036
１,２−ジクロロエタン２０ｍｌ中の実施例５Ａ由来のＮ−｛１−［５−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド１.７０ｇ（６.５６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化ホスホリル３.０２ｇ（１.８３ｍｌ；１９.６７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を還流下で３時間加熱し、再度冷却する。水性炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌをそれに添加する。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを添加して残っている水を除去し、混合物を再度乾燥するまで濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製し、清浄な画分をジエチルエーテル／トルエン１０：１と撹拌する。生じる結晶物を吸引濾取し、乾燥させる。
収量：１７５ｍｇ（理論値の１０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.65 (t, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 11.22 (br. s, 1H).
【０１３２】
実施例１６Ａ
２−（２−フリル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３０】
2006502984.tif 000037
実施例１５Ａと同様に、実施例６Ａ由来のＮ−｛１−［３−（２−フリル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド２.００ｇ（８.０６ｍｍｏｌ）、１,２−ジクロロメタン３０ｍｌおよび塩化ホスホリル３.７１ｇ（２.２５ｍｌ；２４.１７ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：１.０７ｇ（理論値の５８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.85 (br. s, 1H).
【０１３３】
実施例１７Ａ
５,７−ジメチル−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３１】
2006502984.tif 000038
実施例１５Ａと同様に、実施例７Ａ由来のＮ−｛１−［３−（２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド２.００ｇ（７.１６ｍｍｏｌ）、１,２−ジクロロメタンおよび塩化ホスホリル３.２９ｇ（２.００ｍｌ；２１.４８ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：３６２ｍｇ（理論値の１９％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 8.52 (s, 1H), 12.01 (br. s, 1H).
【０１３４】
実施例１５Ａと同様に製造：
【表６】
2006502984.tif 000039
【０１３５】
【表７】
2006502984.tif 000040
【０１３６】
実施例２４Ａ
７−イソプロピル−５−メチル−２−（３−ピリジニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３２】
2006502984.tif 000041
トリエチルアミン７５８ｍｇ（７.５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１２ｍｌ中の実施例１４Ａ由来の６−（１−アミノエチル）−３−（３−ピリジニル）−１,２,４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン５４３ｍｇ（２.５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を０℃に冷却する。塩化イソブチリル５３２.７６ｍｇ（５.００ｍｍｏｌ）を滴下してそれに添加し、混合物を３時間ＲＴで撹拌する。続いて、溶媒を真空で除去し、残渣を高真空下で乾燥させる。残渣をジオキサン１２ｍｌに溶解し、塩化ホスホリル１１５０ｍｇ（７.５０ｍｍｏｌ）で処理する；反応混合物を２時間８０℃に加熱する。冷却中に、炭酸水素ナトリウム溶液を気体の放出がなくなるまで滴下して添加する。１モル濃度水酸化ナトリウム溶液（約ｐＨ１０）を使用して混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール２０：１）により精製する。
収量：３４７ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.49 (sept., 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.32 (dt, 1H), 8.75 (dd, 1H), 9.12 (d, 1H), 11.98 (br. s, 1H).
【０１３７】
実施例２５Ａ
５,７−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化３３】
2006502984.tif 000042
塩化ホスホリル２２８ｍｇ（０.１４ｍｌ；１.４９ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン３ｍｌ中の実施例１５Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（２−ピリジニル）イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１２０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで滴下して添加し、混合物を９０分間撹拌する。続いて、１,２,４−トリアゾール３０９.２ｍｇ（４.４８ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了した後、混合物をＲＴで終夜撹拌する。混合物を水１ｍｌで注意深く処理し、３０分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を水性炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで処理し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。清浄な画分をジエチルエーテルと撹拌し、結晶物を吸引濾取し、乾燥させる。
収量：６８ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.89 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 7.44-7.52 (m., 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.42 (s, 1H).
【０１３８】
実施例２６Ａ
２−（２−フリル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化３４】
2006502984.tif 000043
実施例２５Ａと同様に、実施例１６Ａ由来の２−（２−フリル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン８１０ｍｇ（３.５２ｍｍｏｌ）、ピリジン１０ｍｌ、塩化ホスホリル１６１８ｍｇ（１０.５５ｍｍｏｌ）および１,２,４−トリアゾール２１８７ｍｇ（３１.６６ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：２３０ｍｇ（理論値の２３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.３０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.80 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 6.61 (dd., 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
【０１３９】
実施例２５Ａと同様に製造：
【表８】
2006502984.tif 000044
【０１４０】
【表９】
2006502984.tif 000045
【０１４１】
実施例３５Ａ
６−クロロ−３−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化３５】
2006502984.tif 000046
実施例１Ａと同様に、メチル６−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート１４.８ｇ（８６.３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム１１.５ｇ（２１５.６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアルミニウムの２モル濃度ヘキサン溶液１０８ｍｌ（２１５.６ｍｍｏｌ）から製造する。
収量：９.０ｇ（理論値の６７％）
ＬＣ／ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.２３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５６（Ｍ＋Ｈ−ＨＣＬ）＋
【０１４２】
実施例３６Ａ
Ｎ−｛１−［３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
【化３６】
2006502984.tif 000047
実施例５Ａと同様に、実施例３５Ａ由来の６−クロロ−３−ピリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩９.０ｇ（４６.９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物２.７４ｍｌ（２.８２ｇ；５６.２ｍｍｏｌ）および実施例４Ａ由来のエチル３−（アセチルアミノ）−２−オキソブタノエート１３.２ｇ（７０.３ｍｍｏｌ）から製造する。
収量：２.２０ｇ（理論値の１６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.２４分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 5.05 (五重線, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 9.01 (d, 1H).
【０１４３】
実施例３７Ａ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３７】
2006502984.tif 000048
実施例１５Ａと同様に、実施例３６Ａ由来のＮ−｛１−［３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド２.２０ｇ（７.４９ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル２.１ｍｌ（２２.５ｍｍｏｌ）を使用して、ジオキサン５０ｍｌ中で製造する。
収量：７１９ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 12.1 (br.s, 1H).
【０１４４】
実施例３８Ａ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン
【化３８】
2006502984.tif 000049
実施例２５Ａと同様に、実施例３７Ａ由来の２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル０.１０ｍｌ（１.０９ｍｍｏｌ）、１,２,４−トリアゾール３０１ｍｇ（４.３５ｍｍｏｌ）およびピリジン０.５９ｍｌ（７.２ｍｍｏｌ）から、ジオキサン５ｍｌ中で製造する。
収量：７３ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６３分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.84 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 7.49 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.58 (dd, 1H), 9.35 (d, 1H), 9.37 (m, 1H).
【０１４５】
実施例３９Ａ
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３９】
2006502984.tif 000050
無水メタノール３ｍｌを、アルゴン雰囲気下で導入し、ナトリウム５６ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）で処理する。気体の放出が完了した後、実施例３７Ａ由来の２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン１３４ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜加熱する。冷却後、それを塩化アンモニウム溶液２０ｍｌで処理し、各回２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて溶媒を真空で除去する。
収量：５６ｍｇ（理論値の４２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 11.8 (br.s, 1H).
【０１４６】
実施例４０Ａ
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化４０】
2006502984.tif 000051
実施例２５Ａと同様に、実施例３９Ａ由来の２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチルイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン２１５ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル０.２２ｍｌ（２.３８ｍｍｏｌ）、１,２,４−トリアゾール６５７ｍｇ（９.５１ｍｍｏｌ）およびピリジン１.３ｍｌ（１５.９ｍｍｏｌ）から、ジオキサン１０ｍｌ中で製造する。
収量：１１８ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６５分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.82 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
【０１４７】
製造実施例
実施例１
５,７−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］−トリアジン
【化４１】
2006502984.tif 000052
テトラヒドロフラン１ｍｌ中の３,４,５−トリメトキシフェノール５２.２３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１.８２ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１０分間撹拌し、実施例２５Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（２−ピリジニル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン４１.４５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５時間６５℃で加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌで処理する。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。分取ＨＰＬＣを利用して残渣を精製する。
収量：２６ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.75 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.65 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.78 (m, 1H).
【０１４８】
実施例２
２−（２−フリル）−５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化４２】
2006502984.tif 000053
実施例１と同様に、３,４,５−トリメトキシ−フェノール１２３.１ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７５ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および実施例２６Ａ由来の２−（２−フリル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン９４ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を使用して製造する。後処理に、アセトニトリルおよび水を使用して結晶物を沈殿させ、濾過し、乾燥させる。
収量：１１１ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.８０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
【０１４９】
実施例１と同様に製造：
【表１０】
2006502984.tif 000054
【表１１】
2006502984.tif 000055
【表１２】
2006502984.tif 000056
【０１５０】
実施例１１
２−（２−フリル）−５,７−ジメチル−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化４３】
2006502984.tif 000057
テトラヒドロフラン１ｍｌ中の３,４,５−トリメトキシアニリン１２８.５５ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム９６.７４ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１０分間撹拌し、実施例２６Ａ由来の２−（２−フリル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン９８.６８ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４８時間９０℃で加熱する。それをトルエンで処理し、還流下でさらに２４時間加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌで処理する。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。分取ＨＰＬＣを利用して残渣を精製する。
収量：１１１ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.３０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.53 (dd, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H).
【０１５１】
実施例１２
５,７−ジメチル−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化４４】
2006502984.tif 000058
実施例１１と同様に、３,４,５−トリ−メトキシアニリン７０.３８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５３.１ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および実施例２７Ａ由来の５,７−ジメチル−２−（２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル）−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン６０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中、８０℃で使用して製造する。後処理に、生成物をメタノールと撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、結晶物を乾燥させる。
収量：５３ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.２６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.66 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 7.06 (m, 3H), 8.32 (s, 1H).
【０１５２】
実施例１２と同様に製造：
【表１３】
2006502984.tif 000059
【０１５３】
【表１４】
2006502984.tif 000060
【表１５】
2006502984.tif 000061
【０１５４】
実施例２０
５,７−ジメチル−２−（１−オキシド−３−ピリジニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化４５】
2006502984.tif 000062
実施例７由来の５,７−ジメチル−２−（３−ピリジニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン５５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン３ｍｌに導入し、３−クロロ過安息香酸３９.９４ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）で処理する。反応を完了させるために、３時間後にさらに０.５ｅｑ.の３−クロロ過安息香酸を添加する。３０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３６ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.２５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.95 (dt, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.99 (m, 1H).
【０１５５】
実施例２１
７−イソプロピル−５−メチル−２−（１−オキシド−３−ピリジニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化４６】
2006502984.tif 000063
実施例２０と同様に、実施例１０由来の７−イソプロピル−５−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン４０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３ｍｌおよび３−クロロ過安息香酸２７.１７ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）と１１.３２ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を使用して製造する。
収量：２５ｍｇ（理論値の６０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.６３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.47 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.67 (五重線 1H),  3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.99 (s, 1H).
【０１５６】
実施例２０と同様に製造：
【表１６】
2006502984.tif 000064
【０１５７】
実施例２４
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化４７】
2006502984.tif 000065
実施例１２と同様に、３,４,５−トリ−メトキシアニリン４５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および実施例４０Ａ由来の２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン４０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ２ｍｌ中、８０℃で製造する。続いて、ＨＰＬＣを利用して粗製溶液を直接分離する。
収量：３７ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２４分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.72 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (3H), 3.94 (6H), 4.00 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.05-7.11 (m, 3H), 8.45 (dd, 1H), 9.12 (d, 1H).
【０１５８】
実施例２５
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−４−（３,４,５−トリメトキシフェノキシ）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン
【化４８】
2006502984.tif 000066
実施例１と同様に、３,４,５−トリ−メトキシフェノール４６ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２８ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および実施例４０Ａ由来の２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン４０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）から、テトラヒドロフラン４ｍｌ中で製造する。
収量：２４ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.７０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H).
【０１５９】
実施例２６
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化４９】
2006502984.tif 000067
実施例１２と同様に、３,４,５−トリメトキシアニリン５６ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４２ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および実施例３８Ａ由来の２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン５０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ２ｍｌ中、８０℃で製造する。続いて、ＨＰＬＣを利用して粗製溶液を直接分離する。
収量：４２ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (br.s, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.30 (d, 1H).
【０１６０】
実施例２７
５,７−ジメチル−２−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン
【化５０】
2006502984.tif 000068
モルホリン２ｍｌ、実施例２６由来の２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５,７−ジメチル−Ｎ−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−アミン２０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１３ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で終夜加熱する。冷却後、反応混合物を水１５ｍｌで処理し、各回１５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、真空で溶媒を無くす。ＨＰＬＣを利用して残渣を精製する。
収量：７.４ｍｇ（理論値の３３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.２７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 6.65 (d, 1H), 7.03 (br.s, 1H), 7.09 (s, 2H), 8.38 (dd, 1H), 9.15 (d, 1H).
【国際調査報告】
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