(57)【要約】式Iの置換されたビアリールアミドが提供される。そのような化合物は、インビボまたはインビトロでC5a受容体活性を変調するのに用いることができるリガンドであり、ヒト、家庭愛玩動物および家畜動物において病理学的C5a受容体活性化に関連する疾患の治療で特に有用である。それらを用いて上記障害を治療するための薬学的組成物および方法、ならびに受容体位置決定実験で該リガンドを用いる方法が提供される。2006502095.tif 000107
2006502095.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
2006502095.tif 000096
式中、Ar1は、
i)少なくとも1つの選択的に置換されたフェニルもしくはそれに結合した選択的に置換された複素環置換基を有する選択的に置換されたフェニル、または
ii)選択的に置換された9H-フルオレニルもしくは置換されたナフチル；
iii)選択的に置換されたヘテロアリールであり；
R1は選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された(シクロアルキル)アルキル、選択的に置換された(ヘテロアリール)アルキル、選択的に置換された(アリール)アルキル、選択的に置換されたアリール、約5〜7個の環原子とN、OおよびSより選択される1から3個のヘテロ原子とを有する選択的に置換されたヘテロアリール、または選択的に置換された(アリール)アルキルであって、該アリール部分は、(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシルから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合し；
R2はアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、インダニルもしくはテトラヒドロナフチルであって、その各々は選択的に置換されており、または
R2は選択的に置換されたフェニル(C0-C2アルキル)でありって、該フェニル部分は、(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシルから選択される0〜3個の置換基で置換されている、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している。
【請求項２】
R2がインダニル、(アリール)アルキル、およびシクロアルキルから選択され、その各々は選択的に置換されている、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ar1が、
i)少なくとも1つのフェニル置換基またはそれに結合した複素環置換基を有するフェニルであって、各フェニル、フェニル置換基、または複素環置換基は独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基で置換されたフェニル；
ii)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキル、選択的に置換されたフェニル、および選択的に置換されたチエニルから選択される1〜3個の置換基で置換されたナフチル；
iii)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換された9h-フルオレニル；
iv)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
から選択され、
R1が、
i)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換された(ヘテロアリール)C0-C4アルキルまたは(アリール)C0-C4アルキル；または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜5個の置換基で置換された(アリール)(C1-C4)アルキルであって、該アリール部分は、(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している、(アリール)(C1-C4)アルキル；
であり
R2がC3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキル)C1-C4アルキル、(ヘテロアリール)C1-C4アルキル、(アリール)C1-C4アルキル、インダニル、およびまたはテトラヒドロナフチルから選択され、その各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されている、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項４】
R2が、
(i)独立してハロゲン、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；ならびに
(ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル(C1-C2アルキル)；
から選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
式IIで表される請求項3記載の化合物または塩：
2006502095.tif 000097
式中、Ar1は、
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基で置換され、かつその各々が独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ナフチル、チアゾリル、またはピリミジニルで結合点に対して2位が置換されたフェニル、または
ii)独立してa)ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキル、ならびに(b)その各々が独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルおよびチエニルから選択される1〜3個の置換基で置換されたナフチル；または
iii)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換された9H-フルオレニル； 
iv)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたヘテロアリール；
であり、
Ar2は、
i)フェニル、
ii)ナフチル、
iii)1または2個の環、各環中の3〜8個の原子、および独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のへテロ原子を有する複素環；ならびに
iv)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素である5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニル；
から選択され、
i)、ii)、iii)およびiv)の各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜5個の置換基で置換されており；
R2はC3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキル)C1-C4アルキル、(ヘテロアリール)C1-C4アルキル、(アリール)C1-C4アルキル、およびインダニルから選択され；その各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されており；かつ
R3およびR4は独立して水素、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、およびC2-C4アルキニルから選択される。
【請求項６】
R1が、
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたフェニル(C1-C2アルキル)；
または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された(フェニル)C1-C4アルキルであって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している(フェニル)C1-C4アルキル
である、請求項3記載の化合物または塩。
【請求項７】
R1が、
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；
または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2であって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している、フェニル-CH2
である、請求項6記載の化合物または塩。
【請求項８】
R2が、
i)独立してクロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；または
ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチル
である、請求項7記載の化合物または塩。
【請求項９】
R2が独立してクロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである、請求項8記載の化合物または塩。
【請求項１０】
R2が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジルである、請求項7記載の化合物または塩。
【請求項１１】
式IIIで表される請求項3記載の化合物または塩：
2006502095.tif 000098
式中、Ar3はその各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ビロリル、ビラゾリル、オキサゾリル、ナフチル、チアゾリル、またはピリミジニルであり；かつ
R6は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基を表わす。
【請求項１２】
R2が、
i)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル、C3-C7シクロアルキル、またはC3-C7シクロアルキル(C1-C4アルキル)；または
ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチル
である、請求項11記載の化合物または塩。
【請求項１３】
R2が、
i)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；または
ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキルおよびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチル
である、請求項12記載の化合物または塩。
【請求項１４】
R1が、
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-であって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合しているフェニル-CH2-
である、請求項11記載の化合物または塩。
【請求項１５】
R1が、
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-であって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合しているフェニル-CH2-
である、請求項12記載の化合物または塩。
【請求項１６】
R1が、
(i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または
(ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-であって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合しているフェニル-CH2-
である、請求項13記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ar3が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換された2-チエニルまたは3-チエニルである、請求項11記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ar3が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項11記載の化合物または塩。
【請求項１９】
R2が、
i)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキル(C1-C4アルキル)；または
ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニルおよびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチル
である、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
R2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニルおよびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチルである、請求項19記載の化合物または塩。
【請求項２１】
R2が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである、請求項19記載の化合物または塩。
【請求項２２】
R1が、
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された(フェニル)C1-C4アルキルであって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している(フェニル)C1-C4アルキル
である、請求項19〜21のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２３】
R1が、
(i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または
(ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-であって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合しているフェニル-CH2-
である、請求項22記載の化合物または塩。
【請求項２４】
R1が、選択的に、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-またはジ(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジルである、請求項23記載の化合物または塩。
【請求項２５】
R1が、その各々が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたピペロニルまたはベンゾフラニルメチルである、請求項23記載の化合物または塩。
【請求項２６】
R2が、
i)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキル(C1-C4アルキル)；または
ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニルおよびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチル
である、請求項18記載の化合物。
【請求項２７】
R2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチルである、請求項26記載の化合物または塩。
【請求項２８】
R2が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである、請求項26記載の化合物または塩。
【請求項２９】
R1が、
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された(フェニル)C1-C4アルキルであって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している(フェニル)C1-C4アルキル
である、請求項26〜28のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項３０】
R1が、
(i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または
(ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-であって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合しているフェニル-CH2-
である、請求項29記載の化合物または塩。
【請求項３１】
R1が、選択的に、独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-またはジ(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジルである、請求項30記載の化合物または塩。
【請求項３２】
R1が、その各々が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたピペロニルまたはベンゾフラニルメチルである、請求項30記載の化合物または塩。
【請求項３３】
式IVで表される請求項3記載の化合物または塩：
2006502095.tif 000099
式中、Z1は炭素または窒素であり；
Z2、Z3、および各出現のZ4は、各SまたはO環原子が、もしあれば2つのCR7基の間に配置されるように、独立してCR7、NR8、SおよびOから独立して選択され、
pは1〜2の範囲の整数であり；
R6は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基を表わし；
R7は、独立して、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、およびC1-C6アルカノイルから選択され；かつ
R8は、独立して、各出現において、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C6アルカノイルから選択される。
【請求項３４】
2006502095.tif 000100
が1〜4個の窒素環原子を含み、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノ、およびC1-C6アルカノイルから選択される0〜3個の置換基で置換され；かつpは1または2である、請求項33記載の化合物または塩。
【請求項３５】
式Vで表される請求項33記載の化合物または塩：
2006502095.tif 000101
式中、Z2またはZ3の一方は硫黄または酸素であり；かつ
R9は独立して水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基を表わす。
【請求項３６】
式VIで表される請求項33記載の化合物または塩：
2006502095.tif 000102
式中、Z3が窒素またはCR9であり；かつ
R9は独立して水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基を表わす。
【請求項３７】
R2が、
i)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキル(C1-C4アルキル)；および
ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニルおよびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチル；
から選択される、請求項33〜36のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項３８】
R2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチルである、請求項37記載の化合物または塩。
【請求項３９】
R2が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである、請求項37記載の化合物または塩。
【請求項４０】
R1：
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換された(フェニル)C1-C2アルキル；または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された(フェニル)C1-C4アルキルであって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している(フェニル)C1-C4アルキル
である、請求項33〜39のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項４１】
R1が、
i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)、アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または
ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-であって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合しているフェニル-CH2-
である、請求項40記載の化合物または塩。
【請求項４２】
R1が独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジルである、請求項41記載の化合物または塩。
【請求項４３】
R1が、その各々が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換されたピペロニルまたはベンゾフラニルメチルである、請求項40記載の化合物または塩。
【請求項４４】
式VIIで表される請求項5記載の化合物または塩：
2006502095.tif 000103
式中、Z1は炭素または窒素であり；
Z2、Z3、および各出現のZ4は、各SまたはO環原子が、もし存在すれば、2つのCR7基の間に配置されるように、CR7、NR8、SおよびOから独立して選択され、
pは1〜2の範囲の整数であり；
R6は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基を表し；
R7は、独立して、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、およびC1-C6アルカノイルから選択され；かつ
R8は、独立して、各出現において、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C6アルカノイルから選択される。
【請求項４５】
Ar2が、
i)フェニル；または
ii)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素である5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニル
であり、
i)およびii)の各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており；
R2が、
i)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；または
ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチル
であり、
R3およびR4が水素であり；
該基：
2006502095.tif 000104
が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはチエニルであり；かつ
R6が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキルおよびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基を表わす、
請求項44記載の化合物または塩。
【請求項４６】
式VIIIで表される請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2006502095.tif 000105
［式中、
Rは、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3ハロアルキル、もしくはC1-C3ハロアルコキシ、または
(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ(C1-C4)アルキルアミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、モノ-もしくはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、もしくはC3-C7シクロアルキル(C0-C4アルキル)、
(iii)フェニル、または
(iv)4〜8個の環原子、および独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環
であり、
(iii)および(iv)の各々は独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており；
R2はC3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキル)C1-C4アルキル、(ヘテロアリール)C0-C2アルキル、(アリール)C0-C2アルキル、またはインダニルであり；その各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、COOH、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の基で置換されており；または
R2は(フェニル)C0-C2アルキルであって、該フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合しており；
R3およびR4は独立して水素、メチルまたはエチルであり；
R5およびR6は、各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C6)アルキルアミノ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0以上の置換基を表わし；
Ar2は、
i)フェニル、
ii)ナフチル、
iii)1または2個の環、各環における3〜8個の原子、および独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環；または
iv)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素である5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニル
を表わし、
i)、ii)、iii)、およびiv)の各々は独立して、
a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシ、
b)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、-COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ(C1-C4)アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシアミド、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホネート、C2-C4アルキルエステル、およびC1-C4アルコキシカルボニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、および(C3-C7シクロアルキル)C0-C4アルキル、
c)C1-C4アルキルカルボキシアミド、C1-C4アルカノイル、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホネート、C2-C4アルキルエステル、C1-C4アルコキシカルボニル、およびヘテロシクロアルキル(C0-C4アルキル)、および
d)1または2個の環、各環中の3〜8個の原子、および独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、および5〜7員のヘテロシクロアルキル置換基から選択される0〜3個の基で置換された(複素環)C0-C4アルキル
から選択される0〜5個の置換基で置換されている。
【請求項４７】
Rが、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシ、
(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキル1-O-、C1-C6アルコキシ、モノ-またはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、またはC3-C7シクロアルキル(C0-C4アルキル)、
(iii)フェニル、および
(iv)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピペリジニル
から選択され、
(iii)および(iv)の各々は独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されており；
R2がC3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキル)C1-C4アルキル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、チエニルメチル、キナゾリニルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはインダニルであって；その各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-COOH、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の基で置換されており；または
R2は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したベンジルであり；
Ar2は、
i)フェニル、
ii)ナフチル、
iii)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、またはベンズイミダゾリル、または
iv)(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素である5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニル
を表し、
i)、ii)、iii)およびiv)の各々は独立して、
a)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシ、
b)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、-COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ(C1-C4)アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシC1-C4アルキルカルボキシアミド、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホネート、C2-C4アルキルエステル、およびC1-C4アルコキシカルボニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、および(C3-C7シクロアルキル)C0-C4アルキル、
c)C1-C4アルキルカルボキシアミド、C1-C4アルカノイル、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホネート、C2-C4アルキルエステル、C1-C4アルコキシカルボニル、および
d)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択される0〜3個の基で置換された(ピロリジニル)C0-C4アルキル、(モルホリニル)C0-C4アルキル、(チオモルホリニル)C0-C4アルキル、(ピペラジニル)C0-C4アルキル、および(ピペリジニル)C0-C4アルキル、および(チアゾリル)C0-C4アルキル、(ピペリジル)C0-C4アルキル、(モルホリニル)C0-C4アルキル、(ピロリジニル)C0-C4アルキル、(ピペリジニル)C0-C4アルキル、および(ピペラジニル)C0-C4アルキル
から選択される0〜5個の基で置換されている、請求項46記載の化合物または塩。
【請求項４８】
式IXで表される請求項46記載の化合物または塩：
2006502095.tif 000106
式中、R7は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノから選択される0〜3個の置換基を表わす。
【請求項４９】
R5およびR6が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノから選択される、請求項48記載の化合物または塩。
【請求項５０】
Rが(i)ハロゲンおよびヒドロキシ、および(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシから選択される、請求項49記載の化合物または塩。
【請求項５１】
RがC1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシである、請求項49記載の化合物または塩。
【請求項５２】
Rが、その各々が独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2アルキルアミノ、(C1-C2アルキルアミノ)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、チエニルまたはピリジルである、請求項49記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ar2が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、ならびに独立してN、OおよびSから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルキル基から選択される0〜5個の基で置換されたフェニルである、請求項50〜52のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項５４】
Ar2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択される0〜5個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、またはベンズイミダゾリルである、請求項50〜52のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項５５】
Ar2が(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子が炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルである、請求項50〜52のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項５６】
R2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の基で置換されたベンジルまたはフェネチルである、請求項46記載の化合物または塩。
【請求項５７】
R5およびR6が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される、請求項56記載の化合物または塩。
【請求項５８】
Rが、
(i)ハロゲンおよびヒドロキシ、ならびに
(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシ
から選択される請求項57記載の化合物または塩。
【請求項５９】
RがC1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシである請求項57記載の化合物または塩。
【請求項６０】
Rが、その各々が独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2アルキルアミノ、(C1-C2アルキルアミノ)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、チエニルまたはピリジルである、請求項57記載の化合物または塩。
【請求項６１】
Ar2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およピペリジニルから選択される0〜5個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾリルである、請求項58〜60のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項６２】
Ar2が(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルである、請求項58〜60のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項６３】
R2が(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したベンジルである、請求項46記載の化合物または塩。
【請求項６４】
R5およびR6が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される、請求項63記載の化合物または塩。
【請求項６５】
Rが、
(i)ハロゲンおよびヒドロキシ、ならびに
(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシ
から選択される、請求項64記載の化合物または塩。
【請求項６６】
RがC1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシである請求項64記載の化合物または塩。
【請求項６７】
Rが、その各々が独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2アルキルアミノ、(C1-C2アルキルアミノ)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、チエニルまたはピリジルである、請求項64記載の化合物または塩。
【請求項６８】
Ar2が、その各々がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびピペリジニルから選択される0〜5個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾリルである、請求項65〜67のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項６９】
Ar2が(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルである、請求項65〜67のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項７０】
Ar1が独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたヘテロアリールである、請求項5記載の化合物または塩。
【請求項７１】
Ar1が、その各々が独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノから選択される0〜3個の置換基で置換されたインドリルまたはインダゾリルである、請求項70記載の化合物または塩。
【請求項７２】
R3およびR4が独立して水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項5記載の化合物。
【請求項７３】
Ar2が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、および独立してN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルキル基から選択される0〜5個の基で置換されたフェニルである、請求項72記載の化合物または塩。
【請求項７４】
Ar2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択される0〜5個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾリルである、請求項72記載の化合物または塩。
【請求項７５】
Ar2が(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、かつ(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された、5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルである、請求項72記載の化合物または塩。
【請求項７６】
R2が、
i)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；または
ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチル
から選択される、請求項72〜75のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項７７】
R2が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである、請求項72〜75のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項７８】
4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチル-ベンジル-アミド；
3-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸ベンジル-インダン-2-イル-アミド；
N,N-ジベンジル-4'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
3'-(アセチルアミノ)-N,N-ジベンジル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-4'-(トリフルオロメトキシ)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-2'-(メチルチオ)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-4'-(エチルチオ)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-3'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-3',4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-2-チエン-3-イルベンズアミド；
N,N-ジベンジル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-2'-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-4'-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-2',4'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-3',4'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-2'-クロロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-3'-クロロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-4'-クロロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-2',3'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-2',4'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-3'-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-4'-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N,N-ジベンジル-3',5'-ジクロロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-［2-(4-メトキシフェニル)-1-メチルエチル］-4'-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-4'-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-2-(4-メチルチエン-2-イル)ベンズアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-1-イル)-2'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-3'-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-2-チエン-2-イルベンズアミド；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-N-(インダン-2-イル)-3'-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(1,3-ベンゾジオキソールー5-イルメチル)-N-(インダン-2-イル)-9H-フルオレン-4-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-3-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-4-ヒドロキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-3-ヒドロキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-5-メトキシ-2-(5-メチルチエン-2-イル)-ベンズアミド；
N-ベンジル-N-(5-メトキシ-インダン-2-イル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(5-メチル-インダン-2-イル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(2-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3-フルオロベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-N-(インダン-2-イル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(インダン-2-イル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(2-メトキシベンジル)-2-チエン-3-イルベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-2'-フルオロ-N-(2-メトキシベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-チエン-3-イルベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-チエン-3-イルベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-2-チエン-3-イル-N-(3-チエン-3-イルベンジル)-ベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(2-ナフチルメチル)-2-チエン-3-イルベンズアミド；
N,N-ジベンジル-2'-フルオロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-4'-メチル-N-(4-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-3'-メトキシ-N-(4-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-2'-フルオロ-N-(4-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-4'-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-3'-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-2'-フルオロ-N-(4-フルオロベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)-4'-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3-フルオロベンジル)-4'-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-2'-フルオロ-N-(3-フルオロベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-4'-メチル-N-(3-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-3'-メトキシ-N-(3-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-2'-フルオロ-N-(3-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-4'-メチル-N-(2-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-3-メトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-5-メトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-2-(5-メチルチエン-2-イル)-ベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-4-メトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-5-メトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-2-チエン-3-イルベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-4-メトキシ-N-(2-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-4-メトキシ-N-(3-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-4-メトキシ-N-(4-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(インダン-2-イル)-4-メトキシ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-3-フルオロ-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-3-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-2-フルオロ-6-(5-メチルチエン-2-イル)-ベンズアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-2-メチル-6-(5-メチルチエン-2-イル)ベンズアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-4-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(インダン-2-イル)-5-メチル-2-チエン-3-イルベンズアミド；
N-ベンジル-5-クロロ-N-(インダン-2-イル)-2-チエン-3-イルベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-3-メチル-N-(2-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-3-メチル-N-(3-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-3-メチル-N-(4-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)-3-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3-フルオロベンジル)-3-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(インダン-2-イル)-3-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-N-(インダン-2-イル)-3-メチル-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(インダン-2-イル)-3-メチル-N-(2-フェニルエチル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(2-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(3-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(4-メチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(2-フルオロベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(3-フルオロベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(インダン-2-イル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(3-メトキシベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(インダン-2-イル)-N-(2-フェニルエチル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-4-クロロ-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-｛(1S,2S)-2-［4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル］シクロヘキシル｝-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-4-クロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
4-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)-N-(2-フェニルエチル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-4-クロロ-N-(1-ナフチルメチル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル)-2-(5-メチルチエン-2-イル)ベンズアミド；
N-ベンジル-N-［4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル］-2-(5-メチルチエン-2-イル)ベンズアミド；
N-ベンジル-N-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)-2-(5-メチルチエン-2-イル)ベンズアミド；
N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル)-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-N-［4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル］-1,1'-ビフェニル-2-カルボキシアミド；
N-ベンジル-2-(5-メチルチエン-2-イル)-N-［3-(トリフルオロメチル)ベンジル］ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項７９】
N-ベンジル-N-(2-メチル-ベンジル)-2-ピロール-1-イル-ベンズアミド；
N-インダン-2-イル-N-(3-メチル-ベンジル)-2-ピロール-1-イル-ベンズアミド；
N-ベンジル-N-(2-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2-メトキシベンジル)-N-(2-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,2-ジフェニルエチル)-N-(2-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(2-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(2,2-ジフェニルエチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,6-ジクロロベンジル)-N-(2-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-ベンジル-N-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-N-(2-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-N-(2-フェニルブチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-N-(2,2-ジフェニルエチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(1,1'-ビフェニル-2-イルメチル)-N-(シクロヘキシルメチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2-メトキシベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(3-メトキシベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(4-メトキシベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(4-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル］ベンズアミド；
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(3,5-ジメトキシベンジル)-N-(4-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(4-クロロベンジル)-N-(2-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(4-クロロベンジル)-N-(3-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(4-クロロベンジル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-N-(4-クロロベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(4-クロロベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル］ベンズアミド；
N-(4-クロロベンジル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメチル)ベンジル］ベンズアミド；
N-(4-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメチル)ベンジル］ベンズアミド；
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメチル)ベンジル］ベンズアミド；
N-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメチル)ベンジル］ベンズアミド；
N-(2-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［2,4-(ジフルオロ)ベンジル］ベンズアミド；
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジクロロベンジル)-N-(2-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジクロロベンジル)-N-(3-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジクロロベンジル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-N-(2,4-ジクロロベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジクロロベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル］ベンズアミド；
N-(2,4-ジクロロベンジル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジクロロベンジル)-N-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(4-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-［(5-クロロチエン-2-イル)メチル］-N-(4-メトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-［(5-クロロチエン-2-イル)メチル］-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-［(5-クロロチエン-2-イル)メチル］-N-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(1H-ピロール)-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-［2-(2-フルオロフェニル)エチル］-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(4-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(インダン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメチル)ベンジル］ベンズアミド；
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-N-(4-メチルベンジル)-2-(1H-ピロール)-1-イル)ベンズアミド；
N-インダン-2-イル-N-(4-メチル-ベンジル)-2-ピロール-1-イル-ベンズアミド；
N-(4-クロロベンジル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(4-クロロベンジル)-N-(インダン-2-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-［4-(トリフルオロメチル)ベンジル］ベンズアミド；
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-N-(3,5-ジメチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(3,5-ジメチルベンジル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(1-ナフチルメチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-N-(2-ナフチルメチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
N-(インダン-2-イル)-N-(2-ナフチルメチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項８０】
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸ベンジル-インダン-2-イル-アミド；
N-ベンジル-N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジル)-2-メトキシ-1-ナフタミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(2-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸インダン-2-イルーフェネチル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(3-メトキシ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メトキシ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(2-メチル-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(3-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(3-メトキシ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチル-インダン-2-イル-アミド；
2-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸(2-メチル-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸(3-メチル-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸(2-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸(3-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸(4-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸インダン-2-イル-フェネチル-アミド；
ナフタレン-1-カルボン酸ベンジル-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-アミド；
2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(2-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-フェニル-ナフタレン-1-カルボン酸(2-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-フェニル-ナフタレン-1-カルボン酸(4-メチル-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ナフタレン-1-カルボン酸(2-フルオロ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸(4-カルバモイル-3-ヒドロキシ-ベンジル)-インダン-2-イル-アミド；
4-｛［インダン-2-イル-(2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ］メチル｝-安息香酸；
またはその薬学的に許容される塩である、請求項46記載の化合物。
【請求項８１】
生理学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、少なくとも1つの請求項1記載の化合物もしくは塩またはそのプロドラッグもしくは水和物を含む薬学的組成物。
【請求項８２】
化合物が標準インビトロC5a受容体-媒介化学走性またはカルシウム動員アッセイ法において500nM以下のIC50を呈する、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項８３】
化合物が標準インビトロC5a受容体-媒介化学走性またはカルシウム動員アッセイ法において100nM以下のIC50を呈する、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項８４】
化合物が標準インビトロC5a受容体-媒介化学走性またはカルシウム動員アッセイ法において25nM以下のIC50を呈する、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項８５】
化合物が標準インビトロC5a受容体-媒介化学走性またはカルシウム動員アッセイ法において10nM以下のIC50を呈する、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項８６】
化合物が標準インビトロC5a受容体-媒介化学走性またはカルシウム動員アッセイ法において5nM以下のIC50を呈する、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項８７】
化合物がGTP結合アッセイで5％未満のアゴニスト活性を呈する、請求項1記載の化合物または塩。
【請求項８８】
C5a受容体を発現する細胞を少なくとも1つの請求項1記載の化合物または塩と接触させ、それにより、C5a受容体によるシグナル変換を低下させることを含む、細胞C5a受容体のシグナル-変換活性を阻害する方法。
【請求項８９】
細胞を動物においてインビボで接触させる請求項88記載の方法。
【請求項９０】
動物がヒトである請求項89記載の方法。
【請求項９１】
C5a受容体へのC5a結合を検出可能に阻害する条件下、かつそのように阻害するのに十分な量にて、C5a受容体を少なくとも1つの請求項1記載の化合物または塩と接触させることを含む、インビトロでC5aのC5a受容体への結合を阻害する方法。
【請求項９２】
インビトロでクローン化C5a受容体を発現する細胞へのC5a結合を検出可能に阻害するのに十分な量にて、C5a受容体を発現する細胞を少なくとも1つの請求項1記載の化合物または塩と接触させ、それにより、患者においてC5aのC5a受容体への結合を阻害することを含む、ヒト患者においてC5aのC5a受容体への結合を阻害する方法。
【請求項９３】
C5a受容体変調量の請求項1記載の化合物を患者に投与することを含む、慢性関節リウマチ、乾癬、心血管病、再灌流損傷、または気管支喘息に罹患している患者を治療する方法。
【請求項９４】
C5a受容体変調量の請求項1記載の化合物を患者に投与するを含む、発作、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、または虚血症-再灌流損傷に罹患している患者を治療する方法。
【請求項９５】
哺乳動物白血球細胞をC5a受容体変調量の請求項1記載の化合物または塩と接触させることを含む、C5a受容体-媒介細胞化学走性を阻害する方法。
【請求項９６】
化合物のC5a受容体への結合を可能とする条件下で、C5a受容体を含有する組織試料を、検出可能に標識された請求項1記載の化合物と接触させ；次いで、
結合した化合物を検出することを含む、組織試料中のC5a受容体を局在化させる方法。
【請求項９７】
(a)容器中の請求項81記載の薬学的組成物；および
(b)慢性関節リウマチ、乾癬、心血管病、再灌流損傷、または気管支喘息に罹患している患者を治療するために該組成物を用いる指示書を含む、包装された薬学的製剤。
【請求項９８】
(a)容器中の請求項81記載の薬学的組成物；および
(b)発作、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、虚血性心疾患、または虚血症-再灌流損傷を治療するための該組成物を用いる指示書を含む、包装された薬学的製剤。
【請求項９９】
薬学的組成物が注射流体、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル剤、シロップ、または経皮パッチとして処方される、請求項81記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳動物補体C5a受容体を変調する置換されたビアリールアミドを含む。本明細書中で提供されるある種のビアリールアミドは高親和性C5a受容体リガンドとしておよび/または補体C5a受容体、好ましくはヒトC5a受容体の(逆アゴニストを含めた)アンタゴニストとして作用する。また、本発明はそのような化合物を含む薬学的組成物、および種々の炎症性および免疫系障害を治療するためのそのような化合物の使用に関する。加えて、本発明は、C5a受容体を突き止めるためのプローブとしてのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
C5a、a74アミノ酸ペプチドは、補体C5コンバターゼ酵素による補体タンパク質C5の切断によって補体カスケードで生じる。C5aはアナフィラトキシン(例えば、気管支収縮および血管スパスモーゲン)および化学走性効果を共に有する。従って、それは炎症応答の血管および細胞相双方を生じさせるにおいて活性である。それは血漿タンパク質であり、従って、一般的には誘発性刺激体の部位においてほとんど瞬間的に利用できるので、それは、初期炎症刺激体の増加および増幅をもたらす複雑な一連の事象を開始させる点で鍵となるメディエーターである。C5aペプチドのアナフィラトキシンおよび化学走性効果は、52kD膜結合Gタンパク質共役受容体(GPCR)であるC5a受容体(CD88抗原)との相互作用を介して媒介されると考えられている。C5aは多形核白血球に対する優れた化学誘引剤であり、好中球、好塩基性球、好酸球、および単球を炎症および/または細胞負傷部位に運ぶ。C5aは、広く種々の炎症細胞型につき知られた最も優れた化学走性剤のうちの1つである。また、C5aは種々の抗菌機能(例えば、ファゴサイトーシス)につき好中球を「起動させ」または準備する。加えて、C5aは炎症メディエーター(例えば、ヒスタミン、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、プロスタグランジンおよびロイコトリエン)の放出、および顆粒球からのリソソーム酵素および他の細胞傷害性成分の放出を刺激する。その作用の中で、C5aは活性化された酸素ラジカルの生産および平滑筋の収縮を促進する。
【０００３】
かなりの実験的証拠は、多数の自己免疫疾患および炎症性および関連障害において上昇したレベルのC5aを示す。
【０００４】
C5a-受容体相互作用に関連するシグナル変換を変調する、逆アゴニストを含めたその受容体の他の剤へのC5aの結合をブロックする剤は、そのような炎症および自己免疫疾患に貢献するアナフィラトキシン活性に関連する、化学走性を含めた病理事象を阻害することができる。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、以下の式Iの置換されたビアリールアミドを提供する。そのような化合物はC5a受容体のモジュレーターとして有用であり、好ましくは、C5a受容体活性化および/またはC5a受容体-媒介シグナル変換を阻害する。
【０００６】
従って、本発明の1つの局面において、式I：
2006502095.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
Ar1は、式Iにおいて、
i)少なくとも1つの選択的に置換されたフェニルまたはそれに結合した選択的に置換された複素環置換基を有する選択的に置換されたフェニル、
ii)2〜約4個の部分的に不飽和のまたは芳香族環、各環中の3〜8員を有する選択的に置換された炭素環、または
iii)選択的に置換されたヘテロアリール；
である。
R1は選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された(シクロアルキル)アルキル、選択的に置換された(ヘテロアリール)アルキル、選択的に置換された(アリール)アルキル、選択的に置換されたアリール、約5〜7個の環原子およびN、OおよびSから選択される1と3個の間の環へテロ原子を有する選択的に置換されたヘテロアリール、または選択的に置換された(アリール)アルキルであり、ここに、前記アリール部分は(a)独立してN、OおよびSから選択された0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシルから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している。
R2は、その各々が選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、インダニルまたはテトラヒドロナフチルであるか、あるいはR2は選択的に置換されたフェニル(C0-C2アルキル)であり、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和環に縮合している。
【０００８】
ある局面においては、前記した化合物は標準C5a受容体-媒介化学走性アッセイ、ラジオリガンド結合アッセイ、またはカルシウム動員アッセイにおいて1μM、500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nMまたは5nM以下のIC50値を呈する。好ましいC5aはクローン化、組換え発現受容体または天然発現受容体いずれかであり得る哺乳動物受容体である。ある態様においては、C5a受容体はヒトC5a受容体を含めた霊長類C5a受容体である。ある態様においては、本明細書中に記載したC5a受容体モジュレーターは非霊長類C5a受容体に対するよりも高いヒトC5a受容体に対する親和性を呈する；例えば、ある態様においては、式Iの化合物はほとんどのまたは全部の非霊長類C5a受容体に対するよりもヒトC5a受容体に対して5倍または10倍大きな親和性を呈する。
【０００９】
本発明のある局面は、C5a受容体に特異的に結合し、好ましくは標準C5a受容体-媒介化学走性アッセイ、ラジオリガンド結合アッセイ、カルシウム動員アッセイにおいて1μM、500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nMまたは5nM以下のIC50値を呈する前記式Iの化合物に指向される。
【００１０】
本発明は、さらに、ある態様において、GTP結合アッセイにおいて5％未満のアゴニスト活性を呈する式Iの化合物を提供する。
【００１１】
本発明は、さらに、他の局面において、生理学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、少なくとも1つの前記した化合物または塩(またはそのプロドラックまたは水和物)を含む薬学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらなる局面において、C5a受容体変調に応答性の疾患に罹った患者を治療する方法を提供する。(例えば、家畜化した愛玩動物または家畜動物のようなヒトまたは非ヒト動物)。そのような方法は、一般に、C5a受容体変調量の少なくとも1つの前記化合物または塩を患者に投与することを含む。例えば、本発明は、有効量の本発明の化合物、例えば、血漿濃度の化合物(またはもしプロドラックであればその活性代謝物)を生じるのに十分な、またはインビトロで白血球細胞(例えば、好中球)化学走性を阻害するのにかなり十分な量の本発明の化合物で抗-炎症治療または免疫治療を必要とする患者を治療する方法を含む。有効量の本発明の化合物でのそのような疾患に罹ったヒト、家畜化された愛玩動物(ペット)または家畜動物の治療は、本発明で考えられる。いずれかの特定の種の非ヒト動物を治療するには、その特定の種のC5a受容体に対して高い親和性を呈する化合物が好ましい。
【００１３】
さらなる局面において、C5a受容体を発現する細胞を有効量の少なくとも1つの前記化合物または塩と接触させることを含む細胞C5a受容体のシグナル変換活性を阻害する方法が提供される。そのような接触はインビボまたはインビトロで行うことができる。ある態様においては、阻害されるシグナル変換活性はカルシウムコンダクタンスである。他の態様においては、阻害されるシグナル変換活性はC5a受容体-媒介細胞化学走性であり、前記方法は哺乳動物白血球細胞をC5a受容体変調量の前記化合物または塩と接触させることを含む。
【００１４】
他の局面において、C5aのC5a受容体への結合を阻害する方法がさらに提供される。あるそのような局面内で、阻害はインビトロ内で起こる。そのような方法は、受容体へのC5a結合を検出可能に阻害する条件下で、かつそのように阻害するのに十分な量にて、C5a受容体を少なくとも1つの前記化合物または塩と接触させることを含む。他のそのような局面内で、C5a受容体は患者中におけるものである。そのような方法は、患者においてC5a受容体を発現する細胞を、インビトロでクローン化C5a受容体を発現する細胞へのC5a結合を検出可能に阻害するのに十分な濃度にて、少なくとも1つの前記化合物または塩と接触させることを含む。
【００１５】
また、ある局面において、前記化合物は検出可能なマーカー(例えば、放射性標識またはフルオレセインコンジュゲーテット)で標識される。本発明は、例えば、(例えば、オートラジオグラフィーを介して)組織片において、または(例えば、陽電子放射断層撮影法、PET、または単純陽電子放射コンピュータ断層撮影法、SPECT、スキャンニングおよびイメージングを介する)インビボにて、受容体、特にC5a受容体を突き止めるためのプローブとしての適切に標識された本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【００１６】
別の局面において、本発明は、ラジオリガンド結合、カルシウム動員、およびC5a-媒介化学走性アッセイのような、受容体活性についてのアッセイにおいて陽性対照としての本発明の化合物を用いる方法を提供する。
【００１７】
本発明は、さらに、(a)容器中の本明細書中に記載した薬学的組成物；および(b)C5a受容体変調に応答性の一つまたは複数の疾患を治療するために前記組成物を用いるための指示書を含む包装された薬学的製剤を提供する。
【００１８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、中間体を含めた本明細書中に開示する化合物の製法を提供する。
【００１９】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な記載を参照すると明らかになる。
【００２０】
発明の詳細な説明
化学的記載および用語法
本発明の化合物は、一般に、標準的な命名法を用いて記載される。
【００２１】
本明細書中で用いる用語「置換されたビアリールアミド」は、本明細書中の式I、IAおよびII〜XIVの一つまたは複数を満足する全ての化合物ならびにそのような化合物の薬学的に許容される塩、プロドラックおよび水和物を含む。
【００２２】
本明細書中に記載するある種の化合物は、前記化合物が異なる立体異性形態で存在できるように、立体形成性中心、立体形成性軸等のような一つまたは複数の不斉元素(例えば、不斉炭素原子)を含む。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態であり得る。2以上の不斉元素を有する化合物では、これらの化合物は、加えて、ジアステレオマーの混合物であり得る。特記しない限り、全ての光学異性体およびその混合物は不斉中心を有する化合物で含まれる。加えて、炭素間二重結合を有する化合物はZ-およびE-形態で生じることができ、前記化合物の全ての異性形態は特記しない限り本発明に含まれる。化合物が種々の互変異性形態で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれか1つに制限されず、むしろ、全ての互変異性形態を含む。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例では、限定されることなく、水素の同位体はトリチウムおよびジューテリウムを含み、炭素の同位体は11C、13Cおよび14Cを含む。
【００２４】
ある化合物はAr1、R1およびR2のような変数を含む式Iのような一般式を用いて本明細書中では記載される。特記しない限り、そのような式内の各変数は他の変数とは独立して定義される。従って、例えば、もし基が0〜2個のR＊で置換されると示されれば、前記基は2個までのR＊基で選択的に置換することができ、各出現におけるR2＊はR2＊の定義とは独立して選択される。また、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せの結果安定な化合物が得られる場合のみ許される。
【００２５】
本明細書中で用いる「置換基」とは、注目する分子内の原子に共有結合した分子部位をいう。例えば、「環置換基」は、環のメンバーである原子(好ましくは、炭素または窒素原子)に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または本明細書中に記載する他の置換基のような部位であり得る。本明細書中で用いる用語「置換基」は、指名された原子上のいずれかの一つまたは複数の水素が示された置換基からの選択で置換されていることを意味し、但し、指名された原子の通常の原子価は超えず、置換の結果安定な化合物(すなわち、単離でき、特徴付けすることができ、かつ生物学的活性につきテストすることができる化合物)が得られるものとする。置換基がオキソ(すなわち、＝O)であれば、原子上の2個の水素が置換される。芳香族部位がオキソ基によって置換される場合、芳香族環は対応する部分的に不飽和の環によって置き換えられる。例えば、オキソによって置換されたピリジル基はテトラヒドロピリドンである。
【００２６】
フレーズ「選択的に置換された」は、基が、本明細書中に開示したもののような一つまたは複数の適当な置換基によって、一つまたは複数の利用できる位置のいずれか、典型的には、1、2、3、4または5の位置で置換されていても置換されていなくても良いことを意味する。本明細書中に記載した化合物および式内の種々の基は、例えば、R1、R2およびAr1を含めて「選択的に置換されている」。また、任意の置換は、フレーズ「0〜X個の置換基で置換された」によって示すことができ、ここに、Xは置換の最大数である。
【００２７】
適当な置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、-COOH、SO2NH2、アルキル(例えば、C1-C8アルキル)、アルケニル(例えば、C2-C8アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-C8アルキニル)、アルコキシ(例えば、C1-C8アルコキシ)、アルキルエーテル(例えば、C2-C8アルキルエーテル)、アルキルチオ(例えば、C1-C8アルキルチオ)、モノ-またはジ-(C1-C8アルキル)アミノ、ハロアルキル(例えば、C1-C6ハロアルキル)、ヒドロキシアルキル(例えば、C1-C6ヒドロキシアルキル)、アミノアルキル(例えば、C1-C6アミノアルキル)、ハロアルコキシ(例えば、C1-C6ハロアルコキシ)、アルカノイル(例えば、C1-C8アルカノイル)、アルカノン(例えば、C1-C8アルカノン)、アルカノイルオキシ(例えば、C1-C8アルカノイルオキシ)、アルコキシカルボニル(例えば、C1-C8アルコキシカルボニル)、モノ-およびジ-(C1-C8アルキル)アミノ、モノ-およびジ-(C1-C8アルキル)アミノC1-C8アルキル、モノ-およびジ-(C1-C8アルキル)カルボキシルアミド、モノ-およびジ-(C1-C8アルキル)スルホンアミド、アルキルスルフィニル(例えば、C1-C8アルキルスルフィニル)、アルキルスルホニル(例えば、C1-C8アルキルスルホニル)、アリール(例えば、フェニル)、アリールアルキル(例えば、ベンジルおよびフェネチルのような(C6-C18アリール)C1-C8アルキル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシのようなC6-C18アリールオキシ)、アリールアルコキシ(例えば、(C6-C18アリール)C1-C8アルコキシ)および/または3-〜8員複素環基を含む。本明細書中で提供した式内のある基は、1〜3、1〜4または1〜5個の独立して選択された置換基で選択的に置換される。
【００２８】
2つの文字または記号の間にはないダッシュ(「-」)を用いて、置換基についての結合点を示す。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合する。
【００２９】
本明細書中で用いる「アルキル」は、具体的には、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。従って、本明細書中で用いる用語C1-C6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を示す。「C0-C4アルキル」とは結合またはC1-C4アルキル基をいう。アルキル基はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルフェニルのような1〜8個の炭素原子(C1-C8アルキル)、1〜6個の炭素原子(C1-C6アルキル)、および1〜4個の炭素原子(C1-C4アルキル)を有する基を含む。「アミノアルキル」は、一つまたは複数の-NH2基で置換された本明細書中で定義されるアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、一つまたは複数の-OH基で置換された本明細書中で定義されたヒドロキシ基である。
【００３０】
「アルケニル」とは、エテニルおよびプロペニルのような一つまたは複数の不飽和炭素炭素結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖をいう。アルケニル基は、エテニル、アリルまたはイソプロペニルのようなC2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル、およびC2-C4アルケニル基(これは、各々、2〜8個、2〜6個、または2〜4個の炭素原子を有する)を含む。
【００３１】
「アルキニル」とは、一つまたは複数の三重炭素炭素結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖をいう。アルキニル基は、各々、2〜8個、2〜6個、または2〜4個の炭素原子を有するC2-C8アルキニル、C2-C6アルキニルおよびC2-C4アルキニル基を含む。アルキニル基は、例えば、エチニルおよびプロピニルのような基を含む。
【００３２】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合した示された数の炭素原子を有する前記定義のアルキル基を表わす。アルコキシの例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、2-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、n-ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、および3-メチルペントキシを含む。
【００３３】
用語「アルカノイル」とは線状または分岐状配置のアシル基(例えば、-(C＝O)-アルキル)をいう。アルカノイル基は、各々、2〜8個、2〜6個、または2〜4個の炭素原子を有するC2-C8アルカノイル、C2-C6アルカノイルおよびC2-C4アルカノイル基を含む。「C1アルカノイル」とは-(C＝O)-Hをいう、これは、(C2-C8アルカノイルと共に)用語「C1-C8アルカノイル」に含まれる。
【００３４】
用語「アルキルエーテル」とは、炭素炭素結合を介して連結した線状または分岐状エーテル置換基をいう。アルキルエーテル基は、各々、2〜8個、2〜6個、または2〜4個の炭素原子を有するC2-C8アルキルエーテル、C2-C6アルキルエーテルおよびC2-C6アルキルエーテル基を含む。その例として、C2アルキルエーテル基は構造-CH2-O-CH3を有する。
【００３５】
用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルを介して結合したアルコキシ基をいう(すなわち、一般的構造-C(＝O)-O-アルキルを有する基)。アルコキシカルボニル基は、各々、2〜8個、2〜6個、または2〜4個の炭素原子を有するC2-C8、C2-C6、およびC2-C4アルコキシカルボニル基を含む。「C1アルコキシカルボニル」とは-C(＝O)OHをいい、これは「C1-C8アルコキシカルボニル」に含まれる。
【００３６】
本明細書中で用いる「アルカノイルオキシ」とは、酸素ブリッジを介して結合したアルカノイル基(すなわち、一般的構造-O-C(＝O)-アルキルを有する基)をいう。アルカノイルオキシ基は、各々、2〜8個、2〜6個、または2〜4個の炭素原子を有するC2-C8、C2-C6、およびC2-C4アルカノイルオキシ基を含む。
【００３７】
本明細書中で用いる用語「アルキルチオ」とは、チオエーテル結合を介して結合したアルキル基をいう。アルキルチオ基は、各々、1〜8個、1〜6個、または1〜4個の炭素原子を有するC1-C8アルキルチオ、C1-C6アルキルチオおよびC1-C4アルキルチオを含む。
【００３８】
本明細書中で用いる「アルキルスルフィニル」とはスルフィニル結合を介して結合したアルキル基をいう。アルキルスルフィニル基は、各々、1〜8個、1〜6個、および1〜4個の炭素原子を有するC1-C8アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルフィニル、およびC1-C4アルキルスルフィニルを含む。
【００３９】
本明細書中で用いる「アルキルスルホニル」とは、スルホニル結合を介して結合したアルキル基を意味する。アルキルスルホニル基は、各々、1〜8個、1〜6個、および1〜4個の炭素原子を有するC1-C8アルキルスルホニル、C1-C6アルキルスルホニル、およびC1-C4アルキルスルホニルを含む。
【００４０】
「アルキルアミノ」とは一般的構造-NH-アリールまたは-N(アルキル)(アルキル)を有する第二級または第三級アミンをいい、ここに、各アルキルは同一または異なってよい。そのような基は、例えば、各アルキルが同一または異なってもよく、かつ1〜8個の炭素原子を含んでもよいモノ-およびジ-(C1-C8アルキル)アミノ基、ならびにモノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ基およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ基を含む。アルキルアミノアルキルとはアルキル基を介して結合したアルキルアミノ基(すなわち、一般的構造-アルキル-NH-アルキルまたは-アルキル-N(アルキル)(アルキル)を有する基)をいう。そのような基は、例えば、各アルキルが同一または異なってもよい、モノ-およびジ-(C1-C8アルキル)アミノC1-C8アルキル、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノC1-C6アルキル、およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキルを含む。
【００４１】
用語「カルボキシアミド」または「アミド」とはアミド基(すなわち、-(C＝O)NH2)をいう。「アルキルカルボキシアミド」とは-NHC(＝O)アルキル、好ましくは-NHC(＝O)C1-C2アルキルをいう。
【００４２】
用語「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子、通常は3〜約8個の環炭素原子を有する炭化水素環基をいう。シクロアルキル基は、各々、3〜8個、および3〜7個の炭素原子を有するC3-C8、およびC3-C7シクロアルキル基を含む。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、ならびにノルボルナンまたはアダマンタン等のような架橋されたおよびケージ化飽和環基を含む。
【００４３】
用語「(シクロアルキル)アルキル」において、「シクロアルキル」および「アルキル」は前記定義の通りであって、結合点はアルキル基にある。この用語は限定されるものではないがシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘキシルエチルを含む。
【００４４】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００４５】
「ハロアルキル」とは、一つまたは複数のハロゲン原子で置換された特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を共にいう。ハロアルキルの例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、およびペンタ-フルオロエチルを含む。
【００４６】
「ハロアルコキシ」は酸素ブリッジを介して結合した前記定義のハロアルキル基を示す。
【００４７】
本明細書中で用いる用語「アリール」は、芳香族環中に炭素のみを含む芳香族基を示す。そのような芳香族基は、さらに、炭素または非炭素原子または基で置換されていてもよい。典型的なアリール基は、環メンバーとしてのヘテロ原子なくして、そのうちの少なくとも一つが芳香族である1〜3個の別々のまたは縮合された環、および6〜8個の環原子を含む。特に好ましい炭素環アリール基は1-ナフチルおよび2-ナフチルを含めたフェニルおよびナフチルを含む。示した場合、炭素環内に存在する炭素原子は、前記したように種々の環置換基のいずれかで、または具体的にリストした置換基で選択的に置換されていてもよい。
【００４８】
用語「アリールアルキル」とはアルキル基を介して結合したアリール基をいう。ある種のアリールアルキル基は、(C6-C18アリール)C1-C8アルキル基(すなわち、6-〜18-員のアリール基がC1-C8アルキル基を介して結合している基)である。そのような基は、例えば、フェニルまたはナフチルが結合、またはベンジル、1-フェニル-エチル、1-フェニル-プロピルおよび2-フェニル-エチルのようなC1-C8アルキル、好ましくはC1-C4アルキルを介して結合している基を含む。
【００４９】
用語「アリールオキシ」とはカルボニルを介して結合したアリール基(すなわち、一般的構造-C(＝O)-O-アリールを有する基)をいう。フェノキシは代表的なアリールオキシ基である。
【００５０】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である少なくとも一つの芳香環を含む安定な5〜7員の単環または二環あるいは7-〜10-員の二環複素環を示すことを意図する。ヘテロアリール基中のSおよびO原子の合計数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しない。複素環中のSおよびO原子の合計数は1、2または3以下、より典型的には1または2であるのが好ましい。芳香族複素環中のSおよびO原子の合計数は1以下であるのが特に好ましい。ヘテロアリール基の例はピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、および5、6、7、8-テトラヒドロイソキノリンを含む。
【００５１】
用語「複素環基」または「複素環」は、1または2個の環、各環中、および少なくとも一つの環中の3〜8個の原子、N、OおよびSから選択される1個と3個の間のヘテロ原を有する飽和、部分的に不飽和、または芳香族の基を示すのに用いる。いずれの窒素または硫黄へテロ原子も選択的に酸化されていてもよい。複素環基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合していてよく、その結果、安定な構造が得られる。本明細書中に記載された複素環基は、もし得られる化合物が安定であるならば、炭素または窒素原子の上で置換されていてよい。複素環中の窒素原子は選択的に第四級化されていてよい。
【００５２】
ヘテロアリール基および複素環基の代表的な例は、限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H、6H-1、5、2-ジチアジニル、ジヒドロフロ［2、3-b］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマンル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリニル、1、2、3-オキサジアゾリル、1、2、4-オキサジアゾリル、1、2、5-オキサジアゾリル、1、3、4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンチリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイミル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1、2、5-チアジアジニル、1、2、3-チアジアゾリル、1、2、4-チアジアゾリル、1、2、5-チアジアゾリル、1、3、4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1、2、3-トリアゾリル、1、2、4-トリアゾリル、1、2、5-トリアゾリル、1、3、4-トリアゾリル、およびキサンテニルを含む。
【００５３】
「C5a受容体」はC5aタンパク質に特異的に結合するG-結合タンパク質受容体である。
【００５４】
好ましくは、C5a受容体は、GerardおよびGerard((1991)Nature 349：614-17)によって記載された、得られたPCR産物の配列のタンパク質産物のようなヒトC5a受容体である。ヒトC5a受容体はBoulay((1991)Biochemistry、30(12)：2993-9)によって記載されたものであってもよい(GENBANKアクセッション番号M62505)。非霊長類C5a受容体はラットC5a受容体、GENBANKアクセッション番号X65862、Y09613およびAB003042のようなラットC5a受容体、イヌC5a受容体、GENBANKアクセッション番号X65860、またはモルモットC5a受容体、GENBANKアクセッション番号U86103であってよい。
【００５５】
「C5a受容体モジュレーター」はC5a受容体活性化および/または活性(すなわち、本明細書中で供するC5a受容体-媒介化学走性、ラジオリガンド結合アッセイ、またはカルシウム動員アッセイを用いて測定されたC5a受容体-媒介シグナル変換)を変調するいずれかの化合物である。ある態様においては、そのようなモジュレーターは1マイクロモル未満のC5a受容体に対する結合についての親和性定数またはIC50を呈することができる。他の態様においては、C5a受容体モジュレーターは標準C5a受容体-媒介化学走性アッセイ、ラジオリガンド結合アッセイ、またはカルシウム動員アッセイにおいて500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nMまたは5nM未満の親和性定数またはIC50を呈することができる。本明細書中に記載したある目的では、モジュレーターは好ましくはC5aの結合に由来するC5a活性化を阻害するが(すなわち、前記モジュレーターはアンタゴニストである)、モジュレーターはC5a受容体アゴニストまたはアンタゴニストであってよい。好ましいアンタゴニストは、C5a受容体-媒介化学走性、ラジオリガンド結合および/またはカルシウム動員のアッセイにおいて、1マイクロモル未満、好ましくは100ナノモル未満の(本明細書中ではEC50と相互交換的に用いる)アンタゴニストIC50を呈する。加えて、あるいは、モジュレーターはC5a受容体の逆アゴニストとして作用することができる。ある態様においては、本明細書中で提供されるモジュレーターは、クローン化された組換えにより発現される受容体または天然で発現される受容体であり得るヒトC5a受容体のような霊長類C5a受容体の活性化および/または活性を変調する。いずれかの特定の種の非ヒト動物を治療するには、その特定の種のC5a受容体に対する高い親和性を呈する化合物が好ましい。
【００５６】
C5a受容体の「逆アゴニスト」は、C5a受容体においてC5aの活性を阻害し、かつ添加されたC5aの不存在下でその基礎活性レベル未満までC5a受容体の活性を低下させる化合物である。C5a受容体の逆アゴニストはC5a受容体へのC5aの結合を阻害することもできる。C5a受容体へのC5aの結合を阻害する化合物の能力は、実施例19に掲げたラジオリガンド結合アッセイのような結合アッセイによって測定することができる。C5a受容体の基礎活性は、実施例20のアッセイのようなGTP結合アッセイから測定することができる。C5a活性の低下は、実施例20のアッセイのようなGTP結合アッセイまたは実施例21のアッセイのようなカルシウム動員アッセイから測定することもできる。
【００５７】
C5a受容体の「中性アンタゴニスト」は、C5a受容体においてC5aの活性を阻害するが、C5a受容体の基礎活性を有意には変化させない化合物である。C5a受容体の中性アンタゴニストはC5a受容体へのC5aの結合を阻害することがではる。
【００５８】
C5a受容体の「部分的アゴニスト」は、C5a受容体の活性をC5aの不存在下における受容体の基礎活性レベルを超えて上昇させるが、天然アゴニストC5aのレベルを飽和させることによって実現されるレベルまでC5a受容体の活性を上昇させない。部分的アゴニスト化合物はC5a受容体へのC5aの結合を阻害することができる。C5a受容体の部分的アゴニストは、通常、C5a受容体の活性を、天然アゴニストC5aの飽和濃度によって実現される活性レベルの5％から90％まで上昇させる。
【００５９】
化合物の「C5a受容体変調量」は、その濃度がインビトロアッセイで用いられる場合、C5a受容体活性および/またはリガンド結合を検出可能に改変する(変調する)のに十分に高い化合物(またはもしプロドラッグであればその活性な代謝物)の血漿濃度を生じさせるのに十分な量である。適当なインビトロアッセイは(明細書中の実施例14に記載された)標準インビトロC5受容体-媒介化学走性アッセイ；(明細書中の実施例21に記載された)C5a受容体-媒介カルシウム動員アッセイ；および/または実施例19に提供されたアッセイのようなラジオリガンド結合アッセイを含む。
【００６０】
化合物の「治療上有効量」は、認識できる患者の利点をもたらすのに十分な量である。例えば、治療上有効量は兆候の酷さまたは頻度を低下させることができる。あるいは、または加えて、治療上有効量は患者の結果を改良しおよび/または病気または兆候の開始を妨げまたは遅延させることができる。
【００６１】
本明細書中で用いる「薬学的に許容される塩」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症無くして、ヒトまたは動物の組織と接触させるのに用いるのに適当である当技術分野において一般に考えられる酸または塩基の塩である。そのような塩はアミンのような塩基性残基の鉱酸および有機酸の塩、ならびにカルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩を含む。具体的な薬学的塩は、限定されるものではないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、nが0〜4であるHOOC-(CH2)n-COOH等のような酸の塩を含む。同様に、薬学的に許容されるカチオンは、限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニアを含む。当業者であれば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、P.1418(1985)によってリストされたものを含めた、本明細書中で提供される化合物に対するさらなる薬学的に許容される塩を認識されるであろう。従って、本開示は、具体的に引用された化合物の全ての薬学的に許容される塩を含むように解釈されるべきである。広く種々の合成手法が、薬学的に許容される塩の調製で利用できる。一般に、薬学的に許容される塩は、いずれかの慣用的化学的方法によって塩基性または酸性部位を含む親化合物から合成することができる。簡単に述べると、そのような塩は、水、有機溶媒、または両者の混合液中で、化学量論量の適当な塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基の形態と反応させることによって調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。
【００６２】
「プロドラッグ」は、本明細書中で提供する化合物の構造的要件を十分には満足できないが、患者への投与の後にインビボで修飾されて、置換されたビアリールアミドを生じる化合物である。例えば、プロドラッグは本明細書中で提供される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳動物対象に投与された場合に、切断されて、各々、遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合した化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されるものではないが、本明細書中で提供される化合物内のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩を含む。好ましいプロドラッグはアシル化誘導体を含む。プロドラッグは、当該修飾が切断されて親化合物となるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。当業者であれば、本明細書中に提供される化合物のプロドラッグを調製するのに使用できる種々の合成方法を認識すると思われる。
【００６３】
「患者」は、本明細書中に提供されるC5aモジュレーターで治療されるいずれの個体でもある。患者はヒト、ならびに愛玩動物(例えば、イヌおよびネコ)および家畜のような他の動物を含む。患者はC5a受容体変調に応答性の疾患の一つまたは複数の兆候を経験していてもよく、あるいはそのような兆候がなくても良い(すなわち、処置は予防的であり得る)。
【００６４】
C5a受容体モジュレーター
前記したように、本発明はC5a受容体モジュレーター(すなわち、C5a受容体-媒介シグナル変換を変調する化合物；好ましくは、C5a受容体に検出可能に結合する化合物)を提供する。C5a受容体モジュレーターを用いて、自己免疫疾患および炎症疾患のような、C5a受容体変調に応答性の病気または障害に罹った患者の処置におけるを含めて、種々の意味でC5a受容体活性を変調することができる。また、C5a受容体モジュレーターは、C5a受容体の検出および突き止め用のプローブとして、およびリガンド結合およびC5a受容体-媒介シグナル変換のアッセイにおける標準として、種々のインビトロアッセイ(例えば、受容体活性についてのアッセイ)内で用いることもできる。
【００６５】
本明細書中で提供されるC5a受容体モジュレーターは、μm以下の濃度においてC5a受容体活性化および/またはシグナル変換活性を検出可能に改変する、好ましくは、減少させる式Iの置換されたビアリールアミド(ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ)である。C5a受容体活性におけるそのような改変は、標準的なインビトロC5a受容体-媒介化学走性アッセイ(実施例14)、C5a受容体-媒介カルシウム動員アッセイ(実施例21)および/またはラジオリガンド結合アッセイ(実施例19)を用いて測定することができる。本発明は、部分的には、式Iの小分子がC5a受容体のアンタゴニストおよび/または逆アゴニストとして作用するという知見に基づく。
【００６６】
従って、本発明の態様は式I：
2006502095.tif 000004
の化合物およびその薬学的に許容される塩に指向される。
【００６７】
本発明のこの態様において、Ar1は、
i)少なくとも一つの選択的に置換されたフェニルまたはそれに結合した選択的に置換された複素環置換基を有する選択的に置換されたフェニル、または
ii)選択的に置換された9H-フルオレニル、選択的に置換されたヘテロアリール、または置換されたナフチル；
である。
【００６８】
ある態様においては、Ar1は選択的に置換されたフェニルまたはオルト位置においてそれに結合した選択的に置換された複素環置換基を有する選択的に置換されたフェニルであるか、またはAr1がオルト位置に置換基を有する選択的に置換されたナフチル基であるのが好ましい。
【００６９】
R1は、この態様においては、選択的に置換されたシクロアルキル、選択的に置換された(シクロアルキル)アルキル、選択的に置換された(ヘテロアリール)アルキル、選択的に置換された(アリール)アルキル、選択的に置換されたアリール、約5〜7個の環原子およびN、OおよびSから選択される1個と3個の間の環へテロ原子を有する選択的に置換されたヘテロアリール、または選択的に置換された(アリール)アルキルであり、ここに、前記アリール部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している。
【００７０】
R2は、この態様においては、その各々が選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルであるか、あるいはR2は選択的に置換されたフェニル(C0-C2アルキル)であり、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している。
【００７１】
ある態様において、本発明は、R2が、その各々が選択的に置換されたインダニル、(アリール)アルキル、およびシクロアルキルから選択される式Iの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【００７２】
また、本発明は、Ar1が、i)少なくとも1つのフェニル置換基またはそれに結合した複素環置換基を有するフェニル、ここに、各フェニル、フェニル置換基、または複素環置換基は独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基で置換されており；ii)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキル、選択的に置換されたフェニル、および選択的に置換されたチエニルから選択される1〜3個の置換基で置換されたナフチル；iii)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換された9H-フルオレニル；およびiv)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたヘテロアリールから選択される式Iの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【００７３】
R1は、この態様において、i)その各々が、独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換された(ヘテロアリール)C0-C4アルキルまたは(アリール)C0-C4アルキル；またはii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜5個の置換基で置換された(アリール)C1-C4アルキル、ここに、前記アリール部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である。
【００７４】
R2はC3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキル)C1-C4アルキル、(ヘテロアリール)C1-C4アルキル、(アリール)C1-C4アルキル、およびインダニルから選択され；その各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されている。この態様の化合物および塩は式IAの化合物という。
【００７５】
式IAのある化合物および塩では、R2は、(i)独立してハロゲン、C1-C4アルキル、およびC1-C4アルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；および(ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル(C1-C2アルキル)から選択される。
【００７６】
また、本発明は一般式II：
2006502095.tif 000005
によって記載される式IAの化合物および塩を含む。
【００７７】
Ar1は、式IIにおいては、i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基で置換され、かつその各々が独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換された、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ナフチル、チアゾリル、またはピリミジニルで結合点に対して2位で置換されたフェニル、またはii)独立して(a)ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキル、および(b)その各々が独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルおよびチエニルから選択される1〜3個の置換基で置換されたナフチル、iii)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換された9H-フルオレニル、またはiv)独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたヘテロアリールである。
【００７８】
Ar2は、式IIにおいては、i)フェニル、ii)ナフチル、iii)1個または2個の環、各環中の3〜8個の原子、およびN、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環；およびiv)独立してN、O、およびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素である5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルから選択され；ここに、i)、ii)、iii)およびiv)の各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜5個の置換基で置換されている。
【００７９】
R2は、式IIにおいては、C3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキル)C1-C4アルキル、(ヘテロアリール)C1-C4アルキル、(アリール)C1-C4アルキル、およびインダニルから選択され；その各々は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されている。
【００８０】
R3およびR4は独立して水素、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、およびC2-C4アルキニルから選択される。
【００８１】
また、本発明は、R1がi)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたフェニル(C1-C2アルキル)；またはii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された(フェニル)C1-C4アルキル、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、C1-C2アルキルおよびC1-C2アルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である式IAの化合物を含む。
【００８２】
他の態様において、本発明は、R1が、i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；またはii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である式IAの化合物および塩を含む。
【００８３】
本発明は、R2が、i)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；またはii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチルである本態様内のある種の化合物および塩を含む。
【００８４】
本発明は、R2が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである本態様内のある種の化合物または塩を含む。
【００８５】
本発明は、さらに、R2が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジルである本態様内の化合物および塩を含む。
【００８６】
他の態様において、本発明は、式III：
2006502095.tif 000006
の化合物および薬学的に許容される塩に関する。
【００８７】
Ar3は、これらの態様において、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ナフチル、チアゾリルまたはピリミジニルである。
【００８８】
R6は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基を表わす。
【００８９】
式III中で示されるR1およびR2は、式Iまたは(ある態様においては)式IA中のこれらの変数について前記した定義を担う。
【００９０】
他の態様において、本発明は、R2が、i)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル、C3-C7シクロアルキル、またはC2-C7シクロアルキル(C1-C4アルキル)；またはii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチルである式IIIの化合物を含む。
【００９１】
他の態様は、R2が、i)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；またはii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチルである式IIIの化合物および塩に関する。
【００９２】
本発明の他の態様は、R1が、i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニルおよびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；またはii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である式IIIの化合物に関する。
【００９３】
本発明は、R1が、i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または(ii)独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である式IIIの化合物および塩を含む。
【００９４】
本発明のさらに他の態様は、R1が、(i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または(ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である式IIIの化合物および塩に関する。
【００９５】
本発明にさらに含まれるのは、Ar3が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換された2-チエニルまたは3-チエニルである式IIIの化合物および塩に関する態様である。
【００９６】
これらの態様のあるものにおいては、R2はさらに：
(A)i)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキル(C1-C4アルキル)；またはii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチルと定義され；あるいはR2は、
(B)R2は、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニルおよびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチルと定義され；あるいはR2は、
(C)R2は独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルと定義される。
【００９７】
加えて、R2が前記(A)、(B)または(C)として定義されるある態様においては、
R1は、i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；またはii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された(フェニル)C1-C4アルキル、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である。
【００９８】
R2が前記(A)、(B)または(C)として定義される他の態様において、R1は、(i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または(ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-、ここに、前記フェニル部分は(a)独立して、N、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である。
【００９９】
R2が前記(A)、(B)または(C)として定義されるさらに他の態様において、
R1は独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-またはジ(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシおよびフェニルから選択される0〜3個の置換基で選択的に置換されたベンジルである。
【０１００】
また、本発明は、R1が、その各々が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたピペロニルまたはベンゾフラニルメチルである、R2が前記(A)、(B)、または(C)として定義される化合物および塩に関する。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、Ar3が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである式IIIの化合物および塩に関する。
【０１０２】
このタイプのある態様において、
R2は、
(D)i)この各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキル(C1-C4アルキル)；またはii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチルであり；あるいはR2は、
(E)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチルであり；あるいはR2は、
(F)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである。
【０１０３】
R2が前記(D)、(E)または(F)として定義されるこのタイプのさらに他の態様において、R1は、i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；またはii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された(フェニル)C1-C4アルキル、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である。
【０１０４】
R2が前記(D)、(E)または(F)として定義されるこのタイプの他の態様は、R1が(i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；または(ii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合しており；である化合物に関する。
【０１０５】
R2が(D)、(E)または(F)として定義されるこのタイプのある態様において；R1は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-またはジ(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で選択的に置換されたベンジルである。
【０１０６】
このタイプのさらに他の態様において、本発明は、R2が(D)、(E)または(F)として定義され；およびR1が、その各々が独立してクロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたピペロニルまたはベンゾフラニルメチルである化合物および塩を含む。
【０１０７】
さらにもう1つの態様において、本発明は式IV：
2006502095.tif 000007
の化合物および塩を含む。
【０１０８】
式IVにおいて示される置換基R1およびR2は式IAで与えられた定義を担う。
【０１０９】
Z1は、この態様においては、炭素または窒素であり；Z2、Z3、および各出現のZ4は、各SまたはO環原子が、もしあれば、2つのCR7基の間に配置されるように独立してCR7、NR8、SおよびOから選択され、およびpは1〜2の範囲の整数である。
【０１１０】
式IVにおけるR6は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基を表わす。
【０１１１】
R7は、式IVにおいては、独立して、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、およびC1-C6アルカノイルから選択される。
【０１１２】
R8は、式IVにおいて、独立して、各出現において、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C6アルカノイルから選択される。
【０１１３】
ある態様において、本発明は、基：
2006502095.tif 000008
が1〜4個の窒素環原子を含み、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノ、およびC1-C6アルカノイルから選択される0〜3個の置換基で置換されており；およびpが1または2である式IVの化合物および塩に関する。
【０１１４】
本発明の他の態様は、式V：
2006502095.tif 000009
の化合物および薬学的に許容される塩に関する。
【０１１５】
式Vにおいて示される変数R1およびR2は式IAで与えられた定義を担う。
【０１１６】
R6は式IVで与えられた定義を担う。
【０１１７】
式Vにおいて、Z2またはZ3のうちの1つは硫黄または酸素であり；およびR9は独立して水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基を表わす。
【０１１８】
本発明のさらなる態様は式VI：
2006502095.tif 000010
の化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【０１１９】
式VIにおいて示される変数R1およびR2は式IAで与えられた定義を担う。
【０１２０】
R6は式IVで与えられた定義を担う。
【０１２１】
式VIにおいて、Z3は窒素またはCR9であり；およびR9は独立して水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C6ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基を表わす。
【０１２２】
加えて、本発明は、R2が、i)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル、C3-C7シクロアルキル、およびC3-C7シクロアルキル(C1-C4アルキル)；およびii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニルおよびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチル；から選択される式IV〜VIの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【０１２３】
また、本発明は、R2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチルである式IV〜VIの化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【０１２４】
他の態様において、本発明は、R2が独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである式IV〜VIの化合物および薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２５】
本発明は、さらに、R1が、i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルキニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換された(フェニル)C1-C2アルキル；またはii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された(フェニル)C1-C4アルキル、ここに、前記フェニル部分が(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である式IV〜VIの化合物および塩を含む。
【０１２６】
本発明は、R1が、i)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C2-C3アルカノイルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニル、およびフェニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたベンジル；またはii)独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル-CH2-、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している；である式IV〜VIの化合物および塩を含む。
【０１２７】
ある態様において、本発明は、R1が独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジルである式IV〜VIの化合物および塩に関する。
【０１２８】
他の態様において、本発明は、R1が、その各々が独立してクロロ、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換されたピペロニルまたはベンゾフラニルメチルである式IV〜VIの化合物および塩に関する。
【０１２９】
本発明のさらなる態様は式VII：
2006502095.tif 000011
の化合物および薬学的に許容される塩を含む。
【０１３０】
式VIIに示された変数R2、R3およびR4は式IIで与えられた定義を担う。
【０１３１】
Z1は、式VIIにおいては、炭素または窒素であり；
Z2、Z3、および各出現のZ4は、各SまたはO環原子が、もしあれば、2つのCR7基の間に配置されるように、CR7、NR8、SおよびOから独立して選択され、pは1〜2の範囲の整数であり；R7は、式VIIにおいて、独立して、各出現において、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、モノーおよびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、シアノ、ニトロ、およびC1-C6アルカノイルから選択され；およびR8は、独立して、各出現において、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、およびC1-C6アルカノイルから選択される。
【０１３２】
R6は、式VIIにおいて、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜4個の置換基を表わす。
【０１３３】
ある態様において、本発明は、Ar2が、i)フェニル；またはii)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子が炭素である5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルであり；ここに、i)およびii)の各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、-COOH、-CONH2、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている式VIIの化合物に関する。
【０１３４】
本発明のこの態様におけるR2は、i)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；またはii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、またはベンゾフラニルメチルである。
【０１３５】
この態様におけるR3およびR4は水素である。
【０１３６】
前記基：
2006502095.tif 000012
は、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルまたはチエニルである。
【０１３７】
この態様におけるR6は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキルおよびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜2個の置換基を表わす。
【０１３８】
本発明の態様は式VIII：
2006502095.tif 000013
の化合物および薬学的に許容される塩に関する。
【０１３９】
Rは、式VIIIにおいて、(i)ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3ハロアルキル、またはC1-C3ハロアルコキシ、または(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ(C1-C4)アルキルアミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、モノ-またはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、またはC3-C7シクロアルキル(C0-C4アルキル)、(iii)フェニル、または(iv)4〜8個の環原子、および独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環であり；ここに、(iii)および(iv)の各々は独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されている。
【０１４０】
R2は、式VIIIにおいて、C3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキル)C1-C4アルキル、(ヘテロアリール)C0-C2アルキル、(アリール)C0-C2アルキル、またはインダニルであり；その各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、COOH、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の基で置換されており；あるいはR2は(フェニル)C0-C2アルキルであり、ここに、前記フェニル部分は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合している。
【０１４１】
R3およびR4は独立して水素、メチルまたはエチルである。
【０１４２】
R5およびR6は、各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C6)アルキルアミノ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0以上の置換基を表わす。
【０１４３】
Ar2はi)フェニル、ii)ナフチル、iii)1または2個の環、各環中の3〜8個の原子、および独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する複素環；またはiv)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素である5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルを表わし；ここに、i)、ii)、iii)およびiv)の各々は独立してa)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシ、b)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、-COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ(C1-C4)アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシアミド、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホネート、C2-C4アルキルエステル、およびC1-C4アルコキシカルボニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、および(C3-C7シクロアルキル)C0-C4アルキル、c)C1-C4アルキルカルボキシアミド、C1-C4アルカノイル、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホネート、C2-C4アルキルエステル、C1-C4アルコキシカルボニル、およびヘテロシクロアルキル(C0-C4アルキル)、およびd)独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、および5〜7員ヘテロシクロアルキル置換基から選択される0〜3個の基で置換された、1または2個の環、各環中の3〜8個の原子、および独立してN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する(複素環)C0-C4アルキルから選択される0〜5個の置換基で置換されている。
【０１４４】
ある他の態様において、本発明は、R3、R4、R5およびR6が式VIII中のこれらの変数について与えられた値を担う式VIIIの化合物および塩に関する。
【０１４５】
Rは(i)ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシ、(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキル1-O-、C1-C6アルコキシ、モノ-またはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、またはC3-C7シクロアルキル(C0-C4アルキル)、(iii)フェニル、および(iv)ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピペリジニルから選択され、ここに、(iii)および(iv)の各々は独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-およびジ-C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、および-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されている。
【０１４６】
R2は、この態様において、C3-C7シクロアルキル、(C3-C7シクロアルキル)C1-C4アルキル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、チエニルメチル、キナゾリニルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはインダニルであり；その各々は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-COOH、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の基で置換されており；あるいはR2は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したベンジルである。
【０１４７】
Ar2はi)フェニル、ii)ナフチル、iii)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、またはベンズイミダゾリル、iv)(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素である5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルを表わし、ここに、i)、ii)、iii)およびiv)の各々は独立してa)ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C3ハロアルキル、およびC1-C3ハロアルコキシ、b)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、-COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C4)アルキルアミノ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシC1-C4アルキルカルボキシアミデ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホネート、C2-C4アルキルエステル、およびC1-C4アルコキシカルボニルから選択される0〜5個の置換基で置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C6アルキル)アミノ、および(C3-C7シクロアルキル)C0-C4アルキル、およびc)C1-C4アルキルカルボキシアミド、C1-C4アルカノイル、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホネート、C2-C4アルキルエステル、C1-C4アルコキシカルボニル、およびd)その各々が、独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびピペリジニルから選択される0〜3個の基で置換された(ピロリジニル)C0-C4アルキル、(モルホリニル)C0-C4アルキル、(チオモルホリニル)C0-C4アルキル、(ピペラジニル)C0-C4アルキル、および(ピペリジニル)C0-C4アルキル、および(チアゾリル)C0-C4アルキル、(ピペリジル)C0-C4アルキル、(モルホリニル)C0-C4アルキル、(ピロリジニル)C0-C4アルキル、(ピペリジニル)C0-C4アルキル、および(ピペラジニル)C0-C4アルキルから選択される0〜5個の基で置換されている。
【０１４８】
本発明のさらに他の態様は式IX：
2006502095.tif 000014
の化合物および塩に関する。
【０１４９】
変数Ar2、R、R3、R4、R5およびR6は式VIIIにつき前記定義を担う。
【０１５０】
R7は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノから選択される0〜3個の置換基を表わす。
【０１５１】
ある態様において、本発明は、R5およびR6が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノから選択される式IXの化合物および塩を含む。
【０１５２】
また、本発明は、Rが(A)(i)ハロゲン、およびヒドロキシ、および(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、およびモノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシから選択され、あるいは他の態様において、(B)RはC1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシであり、あるいはさらに他の態様において、(C)Rは、その各々が独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2アルキルアミノ、(C1-C2アルキルアミノ)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、チエニルまたはピリジルである式IXの化合物および塩に関する。
【０１５３】
また、本発明は、Rが前記(A)、(B)または(C)として定義され、かつAr2が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、および独立してN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルキル基から選択される0〜5個の基で置換されたフェニルである式IXの化合物および塩を含む。
【０１５４】
他の態様において、本発明は、Rが前記(A)、(B)または(C)として定義され、ここに、Ar2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択される0〜5個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、またはベンズイミダゾリルである式IXの化合物および塩を含む。
【０１５５】
さらに他の態様において、本発明は、Rが前記(A)、(B)または(C)として定義され、ここに、Ar2が(a)独立してN、OおよびSから選択されるO、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択された0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルである式IXの化合物および塩も含む。
【０１５６】
本発明は、R2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の基で置換されたベンジルまたはフェネチルである式IXの化合物の特別のクラスを含む。
【０１５７】
R5およびR6は、このタイプのある態様において、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される。
【０１５８】
Rは、このタイプのさらに他の態様において、(D)(i)ハロゲンおよびヒドロキシ、および(ii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C4アルキル)アミノから選択される0〜4個の置換基で置換されたC1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシ、(E)RはC1-C2アルキルまたはC1-C2アルコキシ、および(F)Rは、その各々が独立してヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2アルキルアミノ、(C1-C2アルキルアミノ)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニル、チエニル、またはピリジルである；から選択される。
【０１５９】
また、本発明は、Rが前記(D)、(E)または(F)として定義され、ここに、Ar2が、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびピペリジニルから選択される0〜5個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾリルである式IXの化合物および塩を含む。
【０１６０】
本発明は、さらに、Rが前記(D)、(E)または(F)として定義され、ここに、Ar2が(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルである式IXの化合物および塩に関する。
【０１６１】
さらに他の態様において、本発明は、Rが前記(D)、(E)または(F)として定義され、ここに、R2が(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したベンジルである式IXの化合物および塩に関する。
【０１６２】
このタイプのある態様においては、R5およびR6は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、モノ-およびジ-(C1-C2アルキル)アミノ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される。
【０１６３】
また、本発明は、Rが前記(D)、(E)または(F)として定義され、変数Ar2、R、R3、R4、R5、R6が式VIIIについての前記定義を担う式IXの化合物および塩に関する。
【０１６４】
このタイプのある態様においては、Ar2は(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜3員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルである。
【０１６５】
本発明は、Ar1が独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されたヘテロアリールである式IIの化合物および塩に関する。例えば、本発明は、Ar1が、その各々が独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノから選択される0〜3個の置換基で置換されたインドリルまたはインダゾリルである式IIの化合物および塩に関する。
【０１６６】
従って、本発明は、(式IIの範囲内に入る)式XおよびXI：
2006502095.tif 000015
［式XおよびXI中、R5は独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される二環式ヘテロアリール基のいずれかの環に存在する0〜3個の置換基を表わす］
である式XIIの化合物および塩に関する。
【０１６７】
R3およびR4は、このタイプのある態様においては、独立して水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０１６８】
Ar2は、このタイプの態様では、(A)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、および独立してN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルキル基から選択される0〜5個の基で置換されたフェニル；または(B)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、C1-C2アルキルチオ、(C3-C7シクロアルキル)C0-C2アルキル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルから選択される0〜5個の基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チエニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはベンズイミダゾリルであり；またはAr2は(C)(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合されたフェニルである。
【０１６９】
これらの態様のあるものにおいて、Ar2は直前の(A)、(B)または(C)に与えられた定義を担い、R2はi)独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニル；またはii)その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジル、ピペロニル、ベンゾジオキサニルメチル、およびベンゾフラニルメチルである。
【０１７０】
このタイプの他の態様において、Ar2は直前の(A)、(B)または(C)で与えられた定義を担い、R2は独立してクロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される0〜2個の置換基で置換された2-インダニルである。
【０１７１】
このクラス内のさらに他の態様において、Ar2は直前の(A)、(B)または(C)に与えられた定義を担い、R2は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、-NC(＝O)C1-C2アルキル、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、チエニルおよびフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されたベンジルである。
【０１７２】
本発明は、さらに、Ar1がテトラヒドロナフチルである式IIの化合物および薬学的に許容される塩に関する。
【０１７３】
例えば、本発明は、式XII：
2006502095.tif 000016
［式中、変数R2、R3、R4およびAr2は式IIの化合物について前記した定義を担い、および式XII中のR5は独立してハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、C1-C2ハロアルコキシ、モノ-およびジ-C1-C4アルキルアミノ、C1-C2アルキルチオ、-NHC(＝O)C1-C2アルキルから選択される二環式ヘテロアリール基のいずれかの環に存在する0〜3個の置換基を表わす］
の化合物および塩に関する。
【０１７４】
本発明は、特に、式XIIIおよびXIV：
2006502095.tif 000017
［式中、R6は独立してハロゲン、アミノ、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから選択されるインダニル基のいずれかの環に存在する0〜3個の置換基を表わす］
の化合物および塩に関する。
【０１７５】
本発明の具体的な態様は、R5が独立してハロゲン、C1-C2アルキルおよびC1-C2アルコキシから選択されるインダニル基のいずれかの環に存在する0〜3個の置換基を表わし、R6はもし存在すればメチルであり、R3およびR4が独立して水素、メチルまたはエチルである式XIIIおよびXIVの化合物を含む。
【０１７６】
Ar2は、このタイプの態様では、(D)独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-COOH、-CONH2、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の基で置換されたフェニルであり；あるいはAr2は(E)(a)独立してN、OおよびSから選択される0、1または2個の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、および(b)独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、C1-C2ハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換された5〜7員の飽和または部分的に不飽和の環に縮合したフェニルであり；または(F)Ar2は、その各々が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから選択される0〜4個の置換基で置換されていてよいナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり；または(G)Ar2は式：
2006502095.tif 000018
［式中、Gは窒素または酸素であり、R10は独立してハロゲン、アミノ、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから選択される2つの環系のいずれかの環に存在する0〜3個の置換基を表わす］
の基である。
【０１７７】
他の態様において、本発明は、R3およびR4が組み合わされてオキソ基を形成する式XIIIおよびXIVの化合物および塩に関する。
【０１７８】
本明細書中で提供される代表的な置換ビアリールアミドは、限定されるものではないが、実施例1〜10に具体的に記載されたものを含む。そこに引用された具体的化合物は代表的なものに過ぎず、本発明の範囲を限定する意図のものではないことは明らかであろう。さらに、前記したように、本発明の全ての化合物は水和物、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩として存在することができる。
【０１７９】
式I、IA、II〜XIVによるある種の置換されたビアリールアミドは一つまたは複数の立体中心を有する。そのある態様において、そのような化合物はエナンチオマーであってよく、少なくとも55％のエナンチオマー過剰を有しても良い。そのさらなる態様内で、そのような化合物は少なくとも60％、70％、80％、85％、90％、95％、98％または99％のエナンチオマー過剰を有する。一つまたは複数の立体中心を有するある種の化合物は少なくとも99％のエナンチオマー過剰を有する。
【０１８０】
式I、IAおよびII〜XIVによるある種の置換されたビアリールアミドは2以上の立体形成性中心を有する。そのある種の態様においては、そのような化合物は少なくとも55％のジアステレオマー過剰を有する。その他の態様においては、そのような化合物は60％、70％、80％、85％、90％、95％または98％のジアステレオマー過剰を有する。2以上の立体形成性中心を有するある種の化合物は少なくとも99％のジアステレオマー過剰を有する。
【０１８１】
本明細書中で提供される置換されたビアリールアミドは、(実施例14に記載された)標準インビトロC5受容体-媒介化学走性アッセイ、(実施例19に記載された)ラジオリガンド結合、または(実施例21に記載された)C5a受容体-媒介カルシウム動員アッセイを用いて測定して、C5a受容体活性および/またはリガンド結合を検出可能に改変する(変調する)。好ましい化合物は、そのような標準C5a受容体-媒介化学走性、ラジオリガンド結合、および/またはカルシウム動員アッセイにおいて約500nM以下のIC50、より好ましくはそのようなアッセイにおいて約250nM以下のIC50、なおより好ましくはそのようなアッセイにおいて約200、150、100、50、25、10または5nM以下のIC50を呈する。
【０１８２】
化合物の初期特徴付けは、便宜には、実施例に記載されているようなC5a受容体結合アッセイまたは機能的アッセイを用いて行うことができ、高スループットスクリーニング設定においてそのようなアッセイを適用することによって促進することができる。C5a受容体結合および受容体変調活性に対する小分子化合物の効果を測定するのに適したさらなるアッセイ、ならびにインビボでC5a-誘導好中球減少症に対するそれらの効果を測定するのに適したアッセイは公開された刊行物に、例えば、実施例6〜9、第19〜23欄中のこの点に関するその開示につき、ならびに第1〜2欄の補体および炎症のその議論については参照として本明細書に組み入れられる米国特許第5,807,824号に見出すことができる。当業者であれば、そのようなアッセイは、適当と見なされる異なる種の細胞または動物の使用に容易に適合させることができることを認識するであろう。
【０１８３】
ある態様においては、好ましい化合物は、(致死下、または好ましくは薬学的に許容される経口量、好ましくは2グラム未満、より好ましくは1グラム以下がC5a-誘導好中球減少症の低下のような検出可能なインビボ効果を提供することができるような)経口生物学的利用性、ナノモル濃度にて、好ましくはサブナノモル濃度にて白血球化学走性を阻害する能力、低毒性(好ましい化合物は、C5a受容体-変調量を対象に投与した場合非毒性である)、最小副作用(好ましい化合物は、C5a受容体-変調量の化合物を対象に投与した場合、プラセボに匹敵する副作用を生じる)、低血清タンパク質結合、および適当なインビトロおよびインビボ半減期(好ましい化合物はQ.I.D.投与、好ましくはT.I.D.投与、より好ましくはB.L.D.投与、最も好ましくは一日に1回投与を可能とするインビボ半減期に等しいインビトロ半減期を呈する)を含めた好都合な薬理学的特性を有する。補体活性の部位に対する身体中の分布も望ましい(例えば、CNS障害を治療するのに用いる化合物は、好ましくは、血液脳関門に浸透し、他方、末梢障害を治療するのに用いる低脳レベルの化合物が典型的には好ましい)。
【０１８４】
当技術分野において周知のルーチン的アッセイを用いて、これらの特性を評価し、特定用途のための優れた化合物を同定することができる。例えば、生物学的利用性を予測するのに用いられるアッセイはCaco-2細胞単層のようなヒト腸細胞単層を横切る輸送を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、当該化合物が(例えば、静脈内)投与された実験室動物における化合物の脳レベルから予測することができる。血清タンパク質結合は、Oravcovaら(1996)Journal of Chromatography B 677：1-27によって記載されたもののようなアルブミン結合アッセイから予測することができる。化合物半減期は、効果的な量を達成するのに必要な化合物の投与の頻度に逆比例する。化合物のインビトロ半減期は、KuhnzおよびGieschen(1998)Drug Metabolism and Disposition 26：1120-27によって記載されたミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０１８５】
毒性および副作用はいずれかの標準的な方法を用いて評価することができる。一般に、本明細書中で用いる用語「非毒性」は関連する意味で理解されなければならず、哺乳動物(好ましくはヒト)への投与につき合衆国食料および薬品局(「FDA」)によって認可されているいずれの物質もいうことを意図するか、あるいは、確立された基準を維持するにおいては、哺乳動物(好ましくはヒト)への投与に対するFDAによる認可に従う。また、毒性は、細胞ATP生産に対する効果を検出するアッセイを用いて評価することもできる。用いることができる他のアッセイはエームス試験のような細菌逆突然変異アッセイ、ならびに標準催奇発生および腫瘍発生アッセイを含む。好ましくはある用量(すなわち、効果的なインビボ濃度を生じる用量)における本明細書中で提供される化合物の投与の結果、(モルモット、ミニピッグまたはイヌにおける心電図記録法によって測定して)心臓QT間隔の延長を生じない。5日間、または好ましくは10日間毎日投与した場合、そのような用量は肝臓肥大を引き起こさず、その結果、実験室げっ歯類(例えば、マウスまたはラット)におけるマッチ下対照よりも100％を超える、好ましくは75％以下の、およびより好ましくは50％以下の体重に対する肝臓の比の増加がもたらされる。そのような用量は、また、好ましくは、肝臓肥大を引き起こさず、その結果、イヌまたは他の非げっ歯類哺乳動物においてマッチした未処理対照よりも50％を超える、好ましくは25％以下、およびより好ましくは10％以下の体重に対する肝臓比率の増加がもたらされる。
【０１８６】
ある好ましい化合物は、インビボにて肝細胞からの肝臓酵素(例えば、ALT、LDHまたはAST)の実質的放出を促進しない。好ましくは、前記用量は、実験室げっ歯類においてインビボでマッチした未処理対象よりも100％を超えて、好ましくは75％以下だけ、およびより好ましくは50％以下だけそのような酵素の血清レベルを上昇させない。同様に、最小インビボ治療濃度の2倍、好ましくは5倍、および最も好ましくは10倍と等しい(インビトロで細胞と接触させ、それと共にインキュベートする培地または他のそのような溶液中の)濃度は未処理細胞からの培地中で観察されるベースラインレベルを超えてのインビトロでの肝細胞からのそのような肝臓酵素のいずれかの培養基への検出可能な放出を引き起こさない。
【０１８７】
ある態様においては、好ましい化合物は高い特異性でもってその受容体-変調効果を呈する。これは、それらが、100ナノモルより大きな、好ましくは1マイクロモルを超える、より好ましくは4マイクロモルを超える親和性定数でもってC5a受容体以外のある種の受容体に結合し、それを活性化し、またはその活性を阻害するにすぎないことを意味する。また、本発明は、他の細胞受容体に対するよりもC5a受容体に対して200倍大きな親和性を呈する高度に特異的なC5a受容体変調化合物も含む。そのような受容体はα-またはβ-アドレナリン作動性受容体、ムスカリン様受容体(特にm1、m2またはm3受容体)、ドーパミン受容体、および代謝向性グルタミン酸受容体；ならびにヒスタミン受容体およびサイトカイン受容体(例えば、インターロイキン受容体、特にIL-8受容体)のような神経伝達物質受容体を含む。また、そのような受容体はGABAA受容体、(NPYまたはVIP受容体を含めた、C5a受容体およびC3a受容体以外の)生物活性ペプチド受容体、ニューロキニン受容体、ブラジキニン受容体、およびホルモン受容体(例えば、CRF受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体またはメラニン凝集ホルモン受容体)も含む。高特異性で作用する化合物は、一般に、より少ない望ましくない副作用を呈する。
【０１８８】
ある態様内では、本明細書中で提供されるモジュレーターは、高いまたは中程度の親和性でもってさえ、GABA受容体、MCH受容体、NPY受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体およびVR1受容体のような、炎症応答を媒介しない受容体に検出可能に結合しない。加えて、あるいは、ある種の好ましいC5a受容体モジュレーターは、炎症応答を媒介しない受容体に対するよりも実質的に高い(例えば、少なくとも5倍高い、少なくとも10倍高い、または少なくとも100倍高い)C5a受容体に対する親和性を呈する。炎症応答を媒介しない受容体への結合を評価するためのアッセイは、例えば、実施例14、第16〜17欄におけるGABAA受容体結合アッセイのその開示につき参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,310,212号、実施例2、第104〜105ページにおけるMCH受容体結合アッセイのその開示につき参照として本明細書に組み入れられる米国特許出願第10/152,189号、実施例19、第45〜第46欄におけるCRF1およびNPY受容体結合アッセイのその開示につき参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,362,182号、第10欄におけるドーパミン受容体結合アッセイのその開示につき参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,355,644号、実施例4〜5、第14欄におけるVR1受容体結合アッセイのその開示につき参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,482,611号に記載されたものを含む。本明細書中に提供されるC5a受容体モジュレーターは、C3a受容体および/またはAS受容体のような、炎症性応答を媒介することが知られている一つまたは複数の他の受容体に結合することができるが、必ずしもそうではないことが明らかだろう。
【０１８９】
ある好ましい態様は、本明細書中に考察したC5a受容体-媒介機能的アッセイのいずれかにおいて有意な(例えば、5％を超える)アゴニスト活性を保有しないC5a受容体アンタゴニストである。具体的には、望まないアゴニスト活性は、天然アゴニストC5aの不存在下で小分子媒介GTP結合を測定することによって、例えば、実施例20のGTP結合アッセイで評価することが出来る。同様に、カルシウム動員アッセイ(例えば、実施例21のもの)において、小分子化合物は、天然アゴニストC5aの不存在下でカルシウムレベルを刺激する化合物の能力につき直接的にアッセイすることができる。本明細書中で提供される化合物によって呈されるC5aアゴニスト活性の好ましい程度は、天然アゴニストC5aによって誘導される応答の10％、5％または2％未満である。
【０１９０】
加えて、好ましいC5a受容体モジュレーターはCYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性またはCYP3A4活性のようなミクロソームチトクロームP450酵素活性を阻害または誘導しない。また、好ましいC5a受容体モジュレーターはインビトロまたはインビボにて細胞傷害性を呈さず、(例えば、マウス赤血球前駆細胞ミクロ微小核アッセイ、エームス微小核アッセイ、螺旋微小核アッセイなどを用いて測定して)染色体異常誘発性ではなく、(例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において)姉妹染色分体交換を誘導しない。また、好ましいのは、インビトロ好中球OBアッセイを用いて便宜には測定できるように、炎症細胞(例えば、好中球)においてC5a-誘導酸化的バースト(OB)の発生を阻害するC5a受容体モジュレーターである。
【０１９１】
検出目的では、本明細書中で提供される化合物は同位体標識または放射性標識することができる。従って、式I(または本明細書中で具体的に引用するいずれかの他の式)に引用された化合物は、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する同一元素の原子によって置き換えられた一つまたは複数の原子を有することができる。本明細書中で提供された化合物に存在することができる同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。加えて、ジューテリウム(すなわち2H)のような重い同位体は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したインビボ半減期または低下した用量要件に由来するある種の治療的利点を供することができ、よって、いくつかの状況によっては好ましい。
【０１９２】
使用の方法
本明細書中で提供されるC5aモジュレーターは、インビトロおよびインビボ双方にて、種々の文脈で、C5a受容体のアゴニストまたは(好ましくは)アンタゴニストとして用いることができる。ある局面内では、C5aアンタゴニストを用いて、インビトロ、またはインビボにてC5a受容体へのC5a受容体リガンド(例えば、C5a)の結合を阻害することができる。一般に、そのような方法は、水性溶液中、かつC5a受容体へのリガンドの結合に適した条件下にて、C5a受容体リガンドの存在下で、C5a受容体を、十分な量の本明細書中に提供した一つまたは複数の置換されたビアリールアミドと接触される工程を含む。前記C5a受容体は懸濁液中(例えば、単離された膜または細胞調製物中)、あるいは培養したまたは単離した細胞中に存在させることができる。ある態様内では、C5a受容体は患者中に存在する細胞によって発現され、水性溶液は体液である。一般に、受容体と接触した前記量のC5a受容体モジュレーターは、例えば、実施例19に記載されたラジオリガンド結合アッセイ、実施例21に記載されたカルシウム動員アッセイ、または実施例14に記載された化学走性アッセイを用いて測定して、インビトロにてC5a受容体へのC5a結合を阻害するのに十分な水性溶液中の濃度を生じるはずである。好ましくは、前記濃度は、対照アッセイ(例えば、本明細書中で提供された化合物が添加されていないもの)で観察された化学走性のレベルが、本明細書中に記載された化合物が添加されたアッセイで観察されるレベルよりも有意に高い(ここでは、スチューデントのT検定のような慣用的パラメーター統計解析方法を用いてp≦0.05として測定される有意性)ように、インビトロ化学走性アッセイにおいて白血球細胞の化学走性を阻害するのに十分なものである。
【０１９３】
また、本明細書中では、C5a受容体のシグナル-変換活性を変調、好ましくは阻害する方法が提供される。そのような変調は、受容体へのモジュレーターの結合に適した条件下で、Ca受容体(インビトロまたはインビボいずれか)を有効量の本明細書中で提供される一つまたは複数のC5a受容体モジュレーターと接触させることによって達成することができる。受容体は溶液または懸濁液に培養されたまたは単離された細胞調製物に、または患者内に存在していて良い。シグナル変換活性の変調は、(カルシウム動員またはフラックスともいう)カルシウムイオンコンダクタンス効果を検出することによって、またはC5a受容体-媒介細胞化学走性に対して効果を検出することによって評価することができる。一般に、有効量のC5aモジュレーターは、実施例21に記載されたカルシウム動員アッセイ内でインビトロでC5a受容体シグナル変換活性、または実施例14に記載されたアッセイ内でC5a受容体-媒介細胞化学走性を変調する十分な(受容体と接触した水性溶液中の)濃度を生じるのに十分な量である。本明細書中に提供されるC5a受容体モジュレーターは、好ましくは、患者(例えば、人)に経口または局所投与され、C5a受容体シグナル-変換活性を変調しつつ、動物の少なくとも1つの体液内に存在させる。
【０１９４】
本発明は、さらに、C5a受容体変調に応答する疾患に罹った患者を治療する方法を提供する。本明細書中で用いるように、用語「治療」は病気修飾治療および兆候治療を共に含み、そのいずれかは予防的(すなわち、兆候の開始の前、兆候の重症度を妨げ、遅延させまたは低下させるため)または治療的(すなわち、兆候の開始前、兆候の重症度および/または兆候の持続を低下させるため)である。疾患は、もし、局所的に存在するC5a受容体リガンドの量にかかわらずおよび/または前記疾患またはその兆候の軽減において、C5a受容体活性の変調がC5a受容体の不適切な活性の低下を引き起こせば「C5a受容体変調に対して応答性」である。患者は霊長類(特にヒト)、(イヌ、ネコ、ウマのような)家畜化された愛玩動物および(ウシ、豚、ヒツジのように)家畜を含むことができ、投与量は前記したとおりである。
【０１９５】
C5a受容体変調に応答性である疾患は以下のものを含む。
【０１９６】
自己免疫疾患-例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑狼蒼(および関連糸球体腎炎)、乾癬、クローン病、脈管炎、刺激性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱蒼、類天疱蒼、強皮症、重症筋無力症、自己免疫溶血性および血小板減少症状態、グッドパスツール症候群(および関連糸球体腎炎および肺出血)、免疫脈管炎、組織移植片拒絶、および移植された器官の超急性拒絶。
【０１９７】
炎症性障害および関連疾患-例えば、好中球減少症、敗血症、敗血症ショック、アルツハイマー病、発作、重症の火傷、肺損傷および虚血症-再灌負傷に関する炎症、変形性関節症、ならびに急性(成人)呼吸急迫症候群(ARDS)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、および多発性器官機能不全症候群(MODS)。また、(糖尿病性網膜障害を含めた)インスリン-依存性真性糖尿病、腎症狼蒼、ヘイマン腎炎、膜性腎炎および他の形態の糸球体腎炎、接触感受性応答、および体外透析後症候群のような(例えば、血液透析の間に、または心臓-肺マシーンを介する、例えば、冠動脈バイパスグラフティングまたは心臓弁置換のような血管外科的処置に関連する)血液の体外循環の間に起こるような、補体活性化を引き起こし得る人工表面と血液の接触に由来する、あるいは他の人工血管または容器表面(例えば、心室援助デバイス、人工心臓マシーン、輸血チュービング、血液貯蔵バック、プラズマフェレシス、血小板フェレーシス等)との接触に関連する炎症に関連する病理学的続発症も含まれる。
【０１９８】
心血管および脳血管障害-例えば、心筋梗塞、冠動脈血栓症、血管閉塞、外科的処置後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷中枢神経系損傷、および虚血性心疾患。
【０１９９】
さらなる局面において、C5a受容体モジュレーターを用いて、受容者患者への器官の移植に先立ってドナーの器官を灌流することができる。そのような灌流は、好ましくは、インビトロおよび/またはインビボでC5a受容体-媒介効果を阻害するのに十分な濃度のモジュレーターを含む溶液(例えば、薬学的組成物)を用いて行う。そのような灌流は、好ましくは、そのように灌流されたことがないドナー器官の移植物を受けた(制限、履歴制御無しを含めた)制御移植物受容者で起こるものと比較して、器官移植後の一つまたは複数の炎症性続発症の重症度または頻度を低下させる。
【０２００】
本明細書中で提供される治療方法は、一般に、有効量の一つまたは複数の本発明の化合物を患者に投与することを含む。適当な患者は、本明細書中で同定される障害または病気に罹った、またはそれに対して罹患性の(すなわち、予防的処置)患者を含む。本発明による治療のための典型的な患者は、哺乳動物、特に霊長類、特別にはヒトを含む。他の適当な患者は、イヌ、ネコ、ウマ等のような家畜化した愛玩動物、またはウシ、ブタ、ヒツジ等のような家畜動物を含む。
【０２０１】
一般に、本明細書中で提供する治療方法は、有効量の化合物(本明細書中で提供される一つまたは複数の化合物)を患者に投与することを含む。前記有効量は、C5a受容体活性と変調するのに十分な量および/または患者が表わした兆候を減少または緩和するのに十分な量であり得る。好ましくは、投与される量は、白血球細胞(例えば、好中球)化学走性をインビトロで検出可能に阻害するのに十分に高い化合物(または、もしプロドラッグであれば、その活性な代謝物)の血漿濃度を生じるのに十分なものである。治療方法は用いる化合物および治療すべき特定の疾患に応じて変化させることができ；ほとんどの障害の治療では、毎日4回以下の投与の頻度が好ましい。一般に、毎日2回の投与方法がより好ましく、1日当たり1回の投与が特に好ましい。しかしながら、いずれかの特定の患者についての特定の用量および治療方法は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、分泌速度、薬物組み合わせ(すなわち、患者に投与されるべき他の薬物)および治療を受けつつある特定の病気の重症度、ならびに主治医の判断を含めた種々の要因に依存するであろうことは理解されるであろう。一般に、効果的な療法を供するのに十分な最小用量の使用が好ましい。患者は、一般には、治療または予防すべき疾患に適した医療または獣医学基準を用いて治療の有効性につきモニターすることができる。
【０２０２】
前記したように、本明細書中で提供される化合物および組成物はC5a受容体-媒介化学走性の阻害剤として有用である(例えば、それらはこのような化学走性のアッセイにおいて標準として用いることができる)。従って、本明細書中では、C5a受容体-媒介細胞化学走性、好ましくは白血球(例えば、好中球)化学走性を阻害するための方法が提供される。そのような方法は、白血球細胞(特に霊長類白血球細胞、特にヒト白血球細胞)を一つまたは複数の本明細書中で提供される化合物と接触させることを含む。好ましくは、濃度は、それに本明細書中で記載する化合物が添加されたアッセイで観察されるレベルよりも、前記したように、制御アッセイで観察された化学走性のレベルが有意により高いように、インビトロ化学走性アッセイで白血球細胞の化学走性を阻害するのに十分なものである。
【０２０３】
別の局面内では、本発明は、本明細書中で提供される化合物についての種々の非薬学的インビトロおよびインビボ使用を提供する。例えば、そのような化合物を標識し、(細胞調製物または組織片、調製物またはその画分のような試料中の)C5a受容体の検出および突き止め用のプローブとして用いることができる。また、化合物を、C5a受容体活性についてのアッセイにおける陽性対照として、C5a受容体に結合する候補剤の能力を測定するための標準として、または陽電子射出断層撮影法(PET)イメージングまたは単一光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)についての放射性トレーサとして用いることもできる。そのような方法を用いて、生きた対象においてC5a受容体を特徴付けすることができる。例えば、C5a受容体モジュレーターは、種々の周知の技術のいずれかを用いて標識し(例えば、前記したように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し)、適当なインキュベーション時間の間、試料と共にインキュベートする(例えば、まず結合を経時的にアッセイすることによって測定する)ことができる。インキュベーションに続き、未結合化合物を(例えば、洗浄することによって)除去し、使用される標識に適したいずれかの方法(例えば、放射性標識化合物ではオートラジオグラフィーまたはシンチレーション計数；分光学的方法を用いて、ルミネセンス基および蛍光基を検出することができる)を用いて検出する。対照として、標識された化合物および大きな(例えば、10倍大きな)量の未標識化合物を含むマッチした試料を同様に処理することができる。対照におけるよりもテスト試料に残存するより大きな量の検出可能な標識は、試料中でのC5a受容体の存在を示す。培養された細胞または組織試料中のC5a受容体の受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)を含めた検出アッセイを、Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley ＆ Sons,New Yorkのセクション8.1.1〜8.1.9においてKuharによって記載されているように行うことができる。
【０２０４】
また、本明細書中で提供されるモジュレーターは、種々の周知の細胞分離方法内で用いることもできる。例えば、固定化し、それにより、インビトロでC5a受容体を単離する(例えば、受容体-発現細胞を単離する)ための親和性リガンドとして用いるために、モジュレーターを組織培養皿または他の支持体の内部表面に連結させることができる。1つの好ましい態様内では、フルオレセインのような蛍光マーカーに連結されたモジュレーターを細胞と接触させ、次いで、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)によってこれを分析(または単離)する。
【０２０５】
薬学的製剤
また、本発明は、少なくとも1つの生理学的に許容される担体または賦形剤と共に、一つまたは複数の本明細書中で提供されるC5a受容体モジュレーターを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性緩衝化生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水)、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、グリシンのようなポリペプチドまたはアミノ酸、抗酸化剤、EDTAまたはグルタチオンのようなキレート化剤および/または保存剤のうちの一つまたは複数を含むことができる。前記したように、他の有効成分を本明細書中で提供される薬学的組成物に含むことができるが、かならずしもその必要はない)。
【０２０６】
担体は、しばしば、化合物の安定性または生物学的利用性を制御する目的で、患者への投与に先立って活性化合物と合わせることが出来る物質である。そのような処方内で用いられる担体は一般に生体適合性であって、生分解性とすることもできる。担体は、例えば、血清アルブミン(例えば、ヒトまたはウシ)、卵アルブミン、ペプチド、ポリリシン、ならびにアミノデキストランおよびポリアミドアミンのような多糖類のような一価または多価分子を含む。また、担体は、例えば、ポリラクテートポリグリコレート、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロースまたはデキストランを含むビーズおよびミクロ粒子のような固体支持体物質も含む。担体は、(直接的またはリンカー基を介する)共有結合、非共有結合相互作用または混合を含めた種々の方法で化合物を担うことができる。
【０２０７】
薬学的組成物は、例えば、局所、経口、鼻、直腸または非経口投与を含めた投与のいずれかの適切な方法のために処方することができる。ある態様においては、経口用途に適した形態の組成物が好ましい。そのような形態は、例えば、丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルを含む。さらに他の態様内では、本明細書中で提供される組成物は凍結乾燥物として処方することができる。本明細書中で用いる用語非経口は皮下、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊椎、頭蓋内、鞘内および腹腔内注射、ならびにいずれかの同様な注射または注入技術を含む。
【０２０８】
経口用途を意図した組成物は、薬学的組成物の製造技術分野で知られたいずれかの方法に従って調製することができ、一つまたは複数の剤、すなわち、懸濁化剤、フレーバー剤、着色剤、および保存剤を含有して、魅力的かつ味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。そのような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム)、顆粒剤および崩壊剤(例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸)、結合剤(例えば、澱粉、ゼラチンまたはアカシア)、および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)を含む。錠剤は被覆していなくてもよく、あるいは錠剤は公知の技術によって被覆して、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたる持続作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。
【０２０９】
経口用途のための処方は硬カプセルとして提示することもでき、ここに、有効成分は不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン)と混合され、また、軟カプセルとして提示することができ、ここに、有効成分は水または油媒体(例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油)と混合される。
【０２１０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガム)；および分散剤または湿潤剤(例えば、レクチンのような天然に生じるホスファチド、ポリオキシエチレンステアレートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルおよびヘキシトールアンヒドリドの縮合生成物)を含む。また、水性懸濁液は一つまたは複数の保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数のフレーバー剤、および一つまたは複数のスクロースまたはサッカリンのような甘味剤を含むことができる。シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースのような甘味剤とで処方することができる。そのような処方は、一つまたは複数の粘滑薬、保存剤、フレーバー剤および/または着色剤を含むこともできる。
【０２１１】
油性懸濁液は、有効成分を植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油)または流動パラフィンのように鉱油に懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールのような増粘剤を含むことができる。前記したもののような甘味剤および/またはフレーバー剤を添加して、味の良い経口製剤を提供することができる。そのような懸濁液は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０２１２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および一つまたは複数の保存剤と混合された有効成分を提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤は既に前記したものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤および着色剤も存在させることができる。
【０２１３】
薬学的組成物は水中油型エマルジョンの形態にすることもできる。油性相は植物油(例えば、オリーブ油または落花生油)、鉱油(例えば、流動パラフィン)またはその混合物であって良い。適当な乳化剤は天然に生じるガム類(例えば、アラビアガムまたはトラガカントガム)、天然に生じるホスファチド類(例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル)、アンヒドリド(例えば、ソルビタンモノオレエート)、および脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)を含む。エマルジョンは一つまたは複数の甘味剤および/またはフレーバー剤を含むこともできる。
【０２１４】
薬学的組成物は、溶剤および用いる濃度に応じて、モジュレーターが溶剤に懸濁または溶解した滅菌注射水性または油性懸濁液として調製することができる。そのような組成物は、前記したもののような適当な分散剤、湿潤剤および/または懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。使用することができる許容される溶剤および溶媒の中には、水、1,3-ブタンジオール、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油を溶媒または懸濁化媒体として使用することができる。この目的では、合成モノ-またはジグリセリドを含めた、いずれの口当たりの良い不揮発性油を用いることもできる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射組成物の調製で用いることができ、局所麻酔剤、保存剤および/または緩衝剤のようなアジュバントを溶剤に溶解させることができる。
【０２１５】
C5a受容体モジュレーターは(例えば、直腸投与用の)坐薬の形態で投与することもできる。そのような組成物は、薬物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸では融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０２１６】
薬学的組成物は徐放性製剤(すなわち、投与後にモジュレーターのゆっくりとした放出を行うカプセルのような処方)として処方することができる。そのような処方は、一般に、周知の技術を用いて調製することができ、例えば、経口、直腸または皮下移植によって、または所望の標的部位への移植によって投与される。そのような処方内で用いられる担体は生体適合性であって、生分解性とすることもでき；好ましくは、前記処方は比較的一定レベルのモジュレーター放出を提供する。徐放処方に含まれるモジュレーターの量は、例えば、移植の部位、放出の速度および予測される持続、および治療または予防すべき疾患の性質に依存する。
【０２１７】
投与の前記形態に加え、またはそれと共に、モジュレーターは(例えば、(イヌおよびネコのような)愛玩動物および家畜を含めた非ヒト動物への投与のために)便宜には食品または飲料水に添加することができる。動物の試料および飲料水組成物は、動物がその食事と共に適当な量の組成物を摂取するように処方することができる。また、試料または飲料水への添加用のプレミックスとして組成物を提供するのも便宜であり得る。
【０２１８】
本明細書中で提供するC5a受容体モジュレーターは、一般に、インビトロでアッセイした場合にC5aのC5a受容体への結合を検出可能に阻害するのに十分な体液(例えば、血液、血漿、血清、CSF、滑液、リンパ液、細胞間隙流体、涙または尿)中の濃度を達成する量で投与される。用量は、もしそれが本明細書に記載のような認識可能な患者の利益をもたらすのであれば効果的であると考えられる。好ましい全身用量は1日当たり体重1キログラムにつき約0.1mg〜約140mg(1日につき患者当たり約0.5mg〜約7g)の範囲であり、経口用量は一般に静脈内用量よりも約5〜20倍高い。担体物質と組み合わせて単一投与形態を生じさせることができる有効成分の量は、治療すべき宿主および投与の特定の形態に依存して変化するであろう。投与単位形態は、一般に、約1mg〜約500mgの間の有効成分を含むであろう。
【０２１９】
薬学的組成物はC5a受容体変調に応答性の疾患(例えば、慢性関節リウマチ、乾癬、心血管病、再灌流損傷、気管支喘息、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患または虚血症-再灌流損傷)を治療するために包装することができる。包装された薬学的組成物は、本明細書に記載のような有効量の少なくとも1つのC5a受容体モジュレーターおよび、患者においてC5a受容体変調に応答性の疾患を治療するのに含有された組成物が用いられるべきことを示す指示書(例えば、ラベリング)を保持する容器を含むことができる。
【０２２０】
化合物の調製
本明細書中で提供される置換されたビアリールアミドは、一般に、標準的な合成方法を用いて調製することができる。一般に、出発物質はSigma-Aldrich Corp.(St.Louis,MO)のような供給業者から商業的に入手可能であるか、あるいは確立されたプロトコルを用いて商業的に入手可能な前駆体から合成することができる。その例として、以下のスキームに示すのと同様な合成経路を、合成有機化学の当技術分野において知られた合成方法、または当業者に認識されるその変形と共に用いることができる。「R」または「Ar」のような以下のスキームにおける各変数は、本明細書中で提供される化合物の記載に適合するいずれかの基をいう。当技術分野において技量のある個人は、全合成スキームから有意に添加することなく、本明細書中に記載した合成工程の1つまたはいくつかの修飾を見出すことができる。
【０２２１】
本明細書中に記載されたオルトビアリールアミドの調製は、スキームIにグラフで示されたものと同様な一連の化学的変換を介して行うことができる。
【０２２２】
スキーム1  オルトビアリールアミドの調製
2006502095.tif 000019
【０２２３】
示したように、合成経路は、オルト位置に基Xを有する一般構造式Aの安息香酸で開始する。このX基はヨウ素、臭素、塩素、スルホネートエステルまたはポリフルオロアルキルスルホネートエステルであり得る。前記安息香酸は、変数R6によって表わされる4つまでの独立して選択される置換基によって置換されていても良い。適当な置換基の例は、限定されるものではないが、塩素、フッ素、シアノ、C1-C6直鎖または分岐鎖アルキル、C1-C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ-およびジ-アルキルアミノ、スルホンアミド、モノ-およびジ-アルキルスルホンアミド、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アセチル、アセトキシ、アルキルカルボニル(-C＝OO(アルキル))、またはジアルキルアミノカルボニル(-C＝ON(アルキル)2)を含む。加えて、2つの隣接するR6基は3〜5個のメチレン炭素の鎖と一緒になって、安息香酸部位に縮合した5〜7個の炭素のアルキル環を形成することができる。加えて、2つの隣接するR6基はアルキルオキシ鎖、例えば、-OCH2O-または-OCH2CH2O-と一緒になって、安息香酸に縮合した酸素含有部位(この例では、各々、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ)を形成することができる。
【０２２４】
次いで、塩化チオニル、塩化オキサリル等での酸塩化物への変換によって、安息香酸を活性化させる。あるいは、それは、カルボニルジイミダゾールまたは同様の剤での処理によって活性化することができる。次いで、活性化された安息香酸を塩基の存在下で適当な第二級アミンで処理して、一般構造式Bの第三級アミドを得る。
【０２２５】
次いで、化学文献で知られたアリールカップリング反応の使用を通じて、アミドBをビアリール構造Cに変換する。そのような反応の例は、パラジウムまたはニッケルのような触媒の存在下で、アリールトリアルキルスズ試薬を適当なアリールにカップリングさせるStille反応；またはアリールボロン酸を、塩基の存在下で、ニッケルまたはパラジウム触媒の存在下で適当なアリールにカップリングさせるSuzuki反応である。
【０２２６】
一般構造式Cの基「Ar3」はフェニル、ナフチルまたは他の芳香族基とすることができ、それは、5個までのさらなる独立して選択された置換基(例えば、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C6直鎖または分岐鎖アルキル、C1-C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-アルキルアミノ、スルホンアミド、モノまたはジアルキルスルホンアミド、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アセチル、アセトキシ、ヒドロキシカルボニル(COOH)、アルコキシカルボニル(-C＝OO(アルキル))、アミノカルボニル(-CONH2)、モノアルキルアミノカルボニル(-C＝ONH(アルキル))、ジアルキルアミノカルボニル(-C＝ON(アルキル)2)、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシ)で選択的に置換されていても良い。
【０２２７】
一般構造式CのAr3は1-または2-チエニルまたは1-または2-フラニルのようなヘテロアリール基を表わすこともできる。そのようなヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、C1-C6直鎖または分岐鎖アルキル、C1-C6直鎖または分岐鎖アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モノ-またはジ-アルキルアミノ、スルホンアミド、モノ-およびジ-アルキルスルホンアミド、アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、アルキルスルホキシド、アルキルスルホン、アセチル、アセトキシ、ヒドロキシカルボニル、-COOH、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルのような3個までの独立して選択される置換基でさらに置換されていても良い。
【０２２８】
スキーム2
2006502095.tif 000020
【０２２９】
スキーム2において、変数Xはハロゲン、好ましくは塩素または臭素である。
【０２３０】
スキーム2で示されるように、トリエチルアミンまたは炭酸カルシウム等のような塩基の存在下で、適当に置換された1-ナフトイルハライド(D)を適当に置換されたアミン(E)と縮合させて、式Fの化合物を得る。一般式DおよびEの化合物は、化学文献に記載されたいくつかの方法のうちの1つによって調製することができる。
【０２３１】
本明細書中で提供されるある種の化合物は一つまたは複数の立体形成性中心を含む。これらの状況において、単一エナンチオマー(すなわち、光学活性形態)は不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーのような慣用的方法によって達成することができる。
【０２３２】
以下の実施例は説明のために掲げるのであり、限定するためのものではない。特記しない限り、全ての試薬および溶媒は標準的な市販のグレードのものであり、さらに精製することなく用いるか、あるいはルーチン的方法によってそのような物質から容易に調製される。有機合成の技術分野における当業者であれば、出発物質および反応条件を変更して所望の目的生成物を達成することができることを認識するであろう。
【０２３３】
スキーム3
2006502095.tif 000021
【０２３４】
実施例
用いる略語：
以下の略語を実施例1〜5で用いる。
PyBroP  ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム
DMA  ジメチルアセトアミド
NMM  N-メチルモルホリン
t-BuOH  tert-ブタノール
CDI  1,1'-カルボニルジイミダゾール
DMF  ジメチルホルムアミド
SOCl2  塩化チオニル
Pd(PPh3)4  テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Na2SO4  硫酸ナトリウム
CDCl3  ジューテロクロロホルム
THF  テトラヒドロフラン
1H NMR  プロトン核磁気共鳴
SiO2  シリカ
SPE  固相抽出
LCMS  液体クロマトグラフィー/質量分析
HPLC  高圧液体クロマトグラフィー
MHz  メガヘルツ
Hz  ヘルツ
MS  質量分析
m/z  質量/電荷比
(M＋1)  質量＋1
【０２３５】
実施例１
4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチル-ベンジル-アミドの調製
2006502095.tif 000022
【０２３６】
1,1'-カルボニルジイミダゾール(175mg)を、テトラヒドロフラン(THF、5ml)中の2-ヨード安息香酸(248mg、1ミリモル)の溶液に添加する。得られた混合物を室温にて一晩攪拌する。THF(2mL)中のN-3,4-メチレンジオキシベンジル-N-ベンジルアミン(241mg、1当量)(2)の溶液を添加し、得られた溶液を1時間攪拌し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮する。残存する物質をジメトキシエタン(10mL)中に取り、触媒量(20mg)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加する。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で10分間攪拌し、固体4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(150mg)を1度に添加する。1N水性Na2SO4の第2の相を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で80℃まで6時間で加温する。溶液を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過する。有機相を硫酸ナトリウム乾燥し濃縮する。ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出するシリカ上の精製により、所望のビフェニルアミド生成物(4)を得る。プロトンNMRは、室温にてアミド窒素の周りに幾分回転制限を有するアミドで通常観察される二重パターンを呈する。ロトマーの比率はほぼ等しい。
2006502095.tif 000023
【０２３７】
実施例２
3-メチル-ビフェニル-2-カルボン酸ベンジル-インダン-2-イル-アミドの調製
工程A
2006502095.tif 000024
【０２３８】
塩化チオニル(1ml)を、10mlのトルエン中の2-ヨード-6-メチル安息香酸(665mg、2.5ミリモル)(5)の懸濁液に添加する。混合物を80℃にて2時間攪拌する；次いで、溶媒および残存する塩化チオニルを蒸発させる。残渣を5mlの無水テトラヒドロフランに溶解させ、0℃にて、506mgのトリエチルアミンを含有する10mlのテトラヒドロフラン中のベンジル-インダン-2-イル-アミン(557mg、2.5ミリモル)の溶液に添加する。得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、20mlの酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により化合物6を得る。MS(＋VE)m/z467(M＋)。
【０２３９】
工程B
2006502095.tif 000025
【０２４０】
炭酸ナトリウム水溶液(2.0Nの1.0ml)および0.3mlエタノール中のフェニルボロン酸(40mg、0.325ミリモル)の溶液を、N2下、2ml中の化合物中6(117mg、0.25ミリモル)およびPd(PPh3)4(13mg、0.015ミリモル)の溶液に添加する。得られた混合物を80℃にて一晩攪拌する。混合物を室温まで冷却し、20mlの酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、97mgの生成物7を得る。
2006502095.tif 000026
【０２４１】
実施例３
N-ベンジル-N-(2-メチル-ベンジル)-2-ピロール-1-イル-ベンズアミドの調製
2006502095.tif 000027
【０２４２】
2-ピロール-1-イル-安息香酸(3.7mg；1当量)8を、トリエチルアミン(5％v/v)を含有するDMA中に0.2Mまで溶解させる。ベンジルアミンの溶液(NMM(5％v/v)を含有するトルエン中0.2M；0.10ml；1当量)を添加し、続いてPyBroPの溶液(THF中0.2M；0.12ml；1.2当量)を添加する。中間体(9)を含有する得られた溶液を室温にて3時間振盪する。次いで、臭化2-メチルベンジルの溶液(トルエン中0.2M；0.15ml；1.5当量)を添加し、続いてカリウムtert-ブトキシド(THF/t-BuOH(1：1,v/v)中0.5M；0.16ml；4当量)を添加する。溶液を3時間で50℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム(0.35ml)で処理する。反応をイソプロピルエーテル(0.5ml)で抽出し、上方有機層をシリカゲルSPEカートリッジ(0.5g SiO2)上に沈積させる。カートリッジをヘキサン(4ml)中の25％酢酸エチルで溶出させ、溶出させた溶液を減圧下で濃縮して所望の生成物(10)を得る。LCMS：標的質量381.20(M＋H)＋；観察された質量381.15(M＋H)＋；92％スペクトル純度。
【０２４３】
実施例４
N-インダン-2-イル-N-(3-メチル-ベンジル)-2-ピロール-1-イル-ベンズアミドの調製
2-ピロール-1-イル-安息香酸(3.7mg；1当量)(8)を、トリエチルアミン(5％v/v)を含有するDMA中に0.2Mまで溶解させる。インダン-2-イルアミンの溶液(NMM(5％v/v)を含有するトルエン中0.2M；0.10ml；1当量)を添加し；続いてPyBroP(THF中0.2M；0.12ml；1.2当量)を添加する。得られた溶液を室温で3時間振盪する。次いで、前記溶液をカリウムtert-ブトキシド(THF/t-BuOH(1：1,v/v中0.5M；0.15ml；3.75当量)および臭化3-メチルベンジル(トルエン中0.2M；0.125ml；1.25当量)で処理する。反応を室温で20分間振盪し、次いで、臭化3-メチルベンジル(トルエン中0.2M；0.15ml；0.5当量)およびカリウムtert-ブトキシド(THF/t-BuOH(1：1,v/v)中0.5M；0.025ml；1.25当量)で再度処理する。反応を再度室温にて20分間振盪し、臭化3-メチルベンジル(トルエン中0.2M；0.05ml；0.5当量)およびカリウムtert-ブトキシド(THF/t-BuOH(1：1,v/v)中0.5M；0.025ml；1.25当量)で再度処理する。次いで、反応を2時間で50℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム(0.5ml)で処理する。反応をイソプロピルエーテル(0.5ml)で抽出し、上方有機層をシリカゲルSPEカートリッジ(0.5g SiO2)上に沈積させる。カートリッジをヘキサン(4ml)中の25％酢酸エチルで溶出させ、溶出した溶液を減圧下で濃縮して標記化合物(11)を得る。LCMS：標的質量407.21(M＋H)＋；観察された質量407.25(M＋H)＋；92％スペクトル純度。
【０２４４】
実施例５
2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸ベンジル-インダン-2-イル-アミドの調製
2006502095.tif 000028
【０２４５】
2-メトキシナフトエ酸(202mg、1ミリモル)を塩化チオニル(1ml)に溶解させる。得られた溶液を2時間還流する。前記塩化チオニルをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をトルエン(5ml)中に取り、再度濃縮する。得られた塩化2-メトキシナフトイル(12)を、トリエチルアミン(278マイクロリットル、2ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(DMAP、20mg)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に溶解させる。N-ベンジル-N-インダン-2-イルアミン(179mg、0.8ミリモル)(13)の溶液を塩化2-メトキシナフトイル溶液に添加し、得られた溶液を一晩攪拌する。炭酸水素ナトリウムの溶液(3N、5ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出する。次いで、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物(14)を油として得る。LC-MS 408(M＋1),
2006502095.tif 000029
3.87ppmにおけるメトキシ基を有する従たるアミド回転異性体も観察される。
【０２４６】
実施例６
2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ナフタレン-1-カルボン酸インダン-2-イル-(2-フルオロ-ベンジル)-の調製
2006502095.tif 000030
【０２４７】
工程A  2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸インダン-2-イル-(2-フルオロ-ベンジル)-アミドの合成
2006502095.tif 000031
上記化合物(16)は実施例5に記載された方法によって調製する。
【０２４８】
工程B  2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸イダラン-2-イル-(2-フルオロ-ベンジル)-アミドの合成
2006502095.tif 000032
【０２４９】
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1n、1mL)を、-78℃にて、窒素下、無水ジクロロメタン(5mL)中の2-メトキシ-ナフタレン-1-カルボン酸インダン-2-イル-(2-フルオロ-ベンジル)-アミド(16)(421mg；1ミリモル)の溶液に添加する。次いで、混合物を室温にて一晩攪拌する。0℃まで冷却した後、水を添加して反応をクエンチする。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(17)を白色固体(365mg、90％)として得る。LC-MS［MH＋］412；
2006502095.tif 000033
【０２５０】
工程C  トリフルオロ-メタンスルホン酸1-［インダン-2-イル-(2-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル］-ナフタレン-2-イルエステルの合成
2006502095.tif 000034
【０２５１】
0℃にて、窒素下、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.27mL、1.6ミリモル)を無水ピリジン(5mL)中の2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸インダン-2-イル-(2-フルオロ-ベンジル)-アミド(17)(323mg、0.8ミリモル)の溶液に10分で滴下する。混合物を室温にて一晩攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣(18)を真空中で乾燥し、さらに精製することなく次の工程で用いる。
【０２５２】
工程D  2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-ナフタレン-1-カルボン酸インダン-2-イル-(2-フルオロ-ベンジル)-アミド
2006502095.tif 000035
【０２５３】
窒素下、密封チューブ中の2mLの1N炭酸ナトリウムおよびトルエン(v/v＝1/1)中のトリフルオロメタンスルホン酸1-［インダン-2-イル-(2-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル］-ナフタレン-2-イルエステル(18)、5-メチル-2-チオフェンボロン酸(19)(142mg、1ミリモル)およびPd(PPh)4(50mg)の混合物を90℃にて16時間加熱した。室温まで冷却した後、有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物(20)(72mg、2工程で19％)を得る。LC-MS［MH＋］492。
【０２５４】
実施例７
1,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボン酸インダン-2-イル-(4-メチル-ベンジル)-アミドの合成
2006502095.tif 000036
【０２５５】
工程A  4-ブロモ-5-メチルインドールの合成
2006502095.tif 000037
【０２５６】
発煙硝酸(＞90％黄色発煙HNO3)を、(凝固点より高い)氷浴中で冷却した酢酸(100ml)中の2-ブロモ-m-キシレン(20g、150ミリモル)の溶液にゆっくりと添加する。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌し、次いで、80℃にて、2時間、あるいは、ミクロスケールの塩基仕上げ処理後にGC/MS分析によって反応が完了していることが示されるまで加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、攪拌しつつ氷/水に注ぐ。得られた黄色沈殿を吸引濾過によって収集し、風乾して、2,6-ジメチル-3-ニトロブロモベンゼンを得る。
【０２５７】
ブレデレック試薬(tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン-16g,91ミリモル)を室温にて無水DMF(120ml)中の2,6-ジメチル-3-ニトロブロモベンゼン(20g、87ミリモル)の溶液に添加する。反応混合物を120〜125℃にて窒素下で5時間、あるいは出発物質がTLCによるとほとんど消費されるまで過熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水(300ml)に注ぎ、ジクロロメタン(100ml×3)で抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、エナミンの混合物を暗茶色油として得る。この物質をさらに精製することなく次の工程に運ぶ。粗混合物を酢酸/水(4：1の250ml)に溶解させ、0℃まで冷却し、何回かに分けてゆっくりと添加した亜鉛末(57g、870ミリモル)で処理する。添加完了後、反応混合物を110℃にて4時間加熱する。セライトパッドを通す濾過によって亜鉛を除去し、濾液をジクロロメタン(100ml×3)で抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン  1：20)によって精製して、4-ブロモ-5-メチルインドール(5.3g)(21)を明るい紫色油として得る。
【０２５８】
工程B  4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-インドールの調製
窒素下、0℃にて、10mlの無水DMF中の4-ブロモ-5-メチルインドール(3.55g、16.9ミリモル)(21)の溶液を10mlのDMF中の水素化ナトリウム(1.01g、鉱油中60％、25.3ミリモル、1.5当量)の懸濁液に添加する。得られた混合物を0℃にて30分間攪拌し、次いで、室温まで加温する。室温にてさらに2時間攪拌した後、反応混合物を0℃まで冷却する。ヨードメタン(2.40g、18.6ミリモル、1.1当量)を滴下し、混合物を0℃にて2時間攪拌し、次いで、50℃まで加温し、さらに2時間攪拌する。反応混合物を100mlの氷-水に注ぎ、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、生成物(22)を高真空下で乾固して3.75gの純粋な化合物を得る。
2006502095.tif 000038
【０２５９】
工程C  1,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボン酸の調製
窒素下、N-BuLi(ヘキサン中1.6M、3.45ml、5.5ミリモル,、1.1当量)を、-78℃まで冷却した20mlの無水テトラヒドロフラン中の4-ブロモ-1,5-ジメチルインドール(1.12g、5ミリモル)(22)の溶液に添加する。得られた溶液を-78℃にて30分間攪拌し、次いで、無水二酸化炭素ガスを導入することによってクエンチする。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温し、20mlの水をフラスコに添加し、減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させる。得られた水性溶液を1.0N塩酸でpH5〜6に調整する。生成物を酢酸エチル(25ml×3)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空下で乾固して927mgの1,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボン酸(23)を得る。
2006502095.tif 000039
【０２６０】
工程D  1,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボン酸インダン-2-イル-(4-メチル-ベンジル)-アミドの調製
EDCI(2当量)、HOBT(1当量)、および2.0当量のトリエチルアミンを10mlの無水1,2-ジクロロメタン中の1,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボン酸(23)(189mg、1.0ミリモル)および(4-トリル)-インダン-2-イルアミン(237mg、1.0ミリモル、1.0当量)(24)の溶液に添加する。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、還流下で一晩加熱する。反応混合物をジクロロメタン(20ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml×2)、水(10ml×2)、およびブライン(10ml)で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、逆相分取用HPLCによって精製して、1,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボン酸インダン-2-イル-(4-メチル-ベンジル)-アミド(25)を得る。
【０２６１】
実施例７Ａ
1,5-ジメチル-1H-インドール-4-カルボン酸(4-ジ-メチルアミノ-ベンジル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミドの調製
この化合物(26)は、出発物質として4-カルボキシ-1,5-ジメチルインドールおよび(4-イソプロピルフェニル)-(4'-ジメチルアミノ)ベンジルアミンを用いてこれまでの実施例に記載した手法によって調製することができる。
【０２６２】
実施例８
5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸インダン-2-イル-(4-メチル-ベンジル)-アミドの調製
2006502095.tif 000040
【０２６３】
工程A  4-ブロモ-5-イソプロピル-1-メチルインダゾール(28)の調製
0℃にて窒素下、5mlの無水DMF中の4-ブロモ-5-イソプロピルインダゾール(27)(488mg、2.04ミリモル)の溶液を5mlのDMF中の水素化ナトリウム(122mg、鉱油中60％、3.06ミリモル、1.5当量)の懸濁液に添加する。得られた混合物を0℃にて30分間攪拌し、次いで、室温まで加温する。さらに2時間室温で攪拌した後、反応混合物を0℃まで冷却し、ヨードメタン(318mg、2.24ミリモル、1.1当量)を滴下し、混合物を0℃にて2時間攪拌し、次いで、室温まで加温し、一晩攪拌する。反応混合物を30mlの氷-水に注ぎ、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、340mgの4-ブロモ-5-イソプロピル-1-メチルインダゾールを得る。
2006502095.tif 000041
【０２６４】
工程B  5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸の調製
窒素下、BuLi(ヘキサン中1.6M、925μl、1.47ミリモル、1.1当量)を-78℃まで冷却した10mlの無水テトラヒドロフラン中の4-ブロモ-5-イソプロピル-1-メチルインダゾール(340mg,1.34ミリモル)(28)の溶液に添加する。得られた溶液を-78℃にて30分間攪拌する。無水二酸化炭素ガスを導入することによってアニオンをクエンチし、フラスコをゆっくりと室温まで昇温する。水(20ml)をフラスコに添加し、テトラヒドロフランを蒸発させ、水性溶液を1.0N塩酸でpH5〜6に調製する。生成物を酢酸エチル(15ml×3)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空下で乾固して270mgの純粋な生成物(29)を得る。MS(＋VE)m/z219(M＋＋1)。
【０２６５】
工程C  イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボニルクロライドの調製
2.0N塩化オキサリル-ジクロロメタン溶液(3.0ml、6.2ミリモル、5当量)を、5mlのシクロヘキサンおよび一滴のDMFを含有する5mlの水性THFの混合液中の5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾールカルボン酸(270mg、1.24ミリモル)の溶液に添加する。得られた溶液を室温にて一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ；10mlのトルエンを添加し、混合物を再度蒸発乾固させて、塩化5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボニル(30)を茶色フォームとして得る。
【０２６６】
工程D  5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸インダン-2-イル-(4-メチル-ベンジル)-アミドの調製
0℃にて、5mlのTHF中の塩化5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボニル(0.618ミリモル、1.0当量)(30)を250mgのトリエチルアミンを含有する5mlのテトラヒドロフラン中の(4-トリル)-インダン-2-イル-アミン(147mg、0.618ミリモル)(31)の溶液に添加する。得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、20mlの酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、168mgの5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸インダン-2-イル(4-メチル-ベンジル)-アミド(32)を得る。
2006502095.tif 000042
【０２６７】
実施例８Ａ
5-イソプロイル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミドの調製
0℃にて、5mlのTHF中の塩化5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボニル(0.618ミリモル、1.0当量)を、250mgのトリエチルアミンを含有する5mlのテトラヒドロフラン中の(4-イソプロピルフェニル)-(4'-ジメチルアミノ)ベンジルアミン(165mg、0.618ミリモル)の溶液に添加する。得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、20mlの酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、157mgの5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミド(32A)を得る。
2006502095.tif 000043
【０２６８】
実施例９
5-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミドの合成
2006502095.tif 000044
【０２６９】
0℃にて、5mlのTHF中の塩化アシル(0.618ミリモル、1.0当量)(30)を、250mgのトリエチルアミンを含有する5mlのテトラヒドロフラン中の(4-イソプロピルフェニル)-(4'-ジメチルアミノ)ベンジルアミン(33)(165mg、0.618ミリモル)の溶液に添加する。得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、20mlの酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、157mgのアミド化合物(34)(収率54％)を得る。
2006502095.tif 000045
【０２７０】
実施例１０
さらなる化合物
さらなる置換されたビアリールアミドを表１〜３に示す。表１に示した化合物はスキーム1で供され、さらに実施例1および2で説明した方法を介して調製する。表２で示した化合物は実施例3および4に供される方法を介して調製される。表２中の化合物はスキーム2で供され、さらに実施例5および6で説明した方法を介して調製される。「Ca2＋ Mob」で記した欄中の星印を有する化合物は実施例18に掲げるC5a所様態媒介カルシウム動員の標準アッセイでテストし、1μM未満のKiを呈することが判明した。
【０２７１】
表２中の全ての化合物はラジオリガンド結合アッセイ(実施例17)でテストし、ヒトC5a受容体へのC5a結合を95％以上阻害することが判明した。
【０２７２】
表１、２および３に示したLC/MSデータは以下の装置および方法を用いて得られた。MS分析データは、WATERS 600ポンプ、WATERS 2487デュアル波長ディテクター、GILSON 215オートサンプラー、およびGILSON 841マイクロインジェクターを備えたWATERS ZMD 2000 Mass Specディテクターを用い、15V Cone電圧にて陽イオンモードで得られた電子スプレイMSである。MassLynxバージョン3.4ソフトフェアをデータの収集および解析で用いた。
【０２７３】
試料2〜20マイクロリットルを33×4.6mm YMC ProPack C18；5ミクロンカラムに注入し、4mL/分の液速にて2-相直線グラジエントを用いて溶出した。試料を220および254nmで検出した。溶出条件は以下の通りであった：移動相A-95/5/0.1 水/メタノール/TFA、移動相B-5/95/0.1 水/メタノール/TFA
2006502095.tif 000046
グラジエントについての合計実行時間は4.0分であった。
【０２７４】
【表１】
2006502095.tif 000047
2006502095.tif 000048
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【０２７５】
【表２】
2006502095.tif 000071
2006502095.tif 000072
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【０２７６】
【表３】
2006502095.tif 000084
2006502095.tif 000085
2006502095.tif 000086
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【０２７７】
実施例１１
経口および静脈内投与の薬学的製剤
A  C5aアンタゴニスト、およびC5a受容体アンタゴニストではない抗関節炎剤を含有する錠剤は以下に説明するように調製することができる：
2006502095.tif 000091
【０２７８】
B  唯一の有効成分としてのC5a受容体アンタゴニストを含有する錠剤は以下に説明するように調製することができる：
2006502095.tif 000092
【０２７９】
C  C5a受容体アンタゴニストおよびC5a受容体不活性剤を含有する錠剤は以下の通りに調製することができる：
2006502095.tif 000093
【０２８０】
D  C5a受容体アンタゴニストおよびC5a受容体不活性剤を含有する静脈内製剤は以下のように調製することができる：
2006502095.tif 000094
【０２８１】
E  C5a受容体アンタゴニストおよびC5a受容体不活性剤を含有する経口懸濁液は以下のように調製することができる：
2006502095.tif 000095
【０２８２】
実施例１２
本発明の放射性標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆体を用いてその合成を行うことによって放射性標識プローブとして調製される。放射性同位体は、好ましくは、炭素(好ましくは14C)、水素(好ましくは3H)、硫黄(好ましくは35S)、またはヨウ素(好ましくは125I)のうちの少なくとも1つから選択される。そのような放射性標識プローブは、便宜には、放射性標識プローブ化合物の慣用的合成を専門とする放射性同位体供給業者によって合成される。そのような供給業者はAmersham Corporation,Arlington Heights,IL；Cambridge Isotope Laboratories,Inc.Andover,MA；SRI International,Menlo Park,CA；Wizard Laboratories,West Sacramento,CA；ChemSyn Laboratories,Lexena,KS；American Radiolabelled Chemicals,Inc.,St.Louis,MO；およびMoravek Biochemicals Inc.,Brea,CAを含む。
【０２８３】
例えば、(American Radiolabelled Chemicals,St.Louis,MO,Product No.ARC-153)を出発物質として用いて、スキーム2に示される方法を用いて本明細書中で提供された多くのビアリールアミドを得ることができる。
【０２８４】
トリチウム標識プローブ化合物は、簡便には、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスとの不均一触媒交換を介して触媒により調製される。また、そのような調製は、便宜には、基質として本発明の化合物を用いるこれまでのパラグラフにリストされた供給業者のいずれかによって慣用的放射性標識としても行われる。加えて、適切には、ある前駆体は、トリチウムガスとのトリチウム-ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはホウトリチウム化ナトリウムを用いる還元に付すことができる。
【０２８５】
実施例１３
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー(受容体マッピング)は、これまでの実施例に記載したように調製された本発明の放射性標識化合物を用い、Current Protocols in Pharmacology (1998)John Wiley ＆ Sons,New Yorkのセクション8.1.1〜8.1.9においてKuharによって記載されているようにインビトロで行われる。
【０２８６】
実施例１４
C5a受容体媒介化学走性についてのアッセイ
このアッセイはC5a受容体媒介化学走性の標準アッセイである。
当該アッセイを行うに先立って、ヒトプロ単球U937細胞または精製されたヒトまたは非ヒト好中球をジブチビルCampで48時間処理する。ヒト好中球またはもう1つの哺乳動物種からの好中球を単離後に直接用いる。細胞をペレット化し、0.1％胎児ウシ血清(FBS)および10μg/mlカルセインAM(蛍光色素)を含有する培養基に再懸濁させる。次いで、この懸濁液を、細胞が蛍光色素を摂取するように、37℃にて30分間インキュベートする。次いで、懸濁液を軽く遠心して細胞をペレット化し、次いで、これを、ほぼ3×106細胞/mLの濃度にて0.1％FBSを含有する培養基に再懸濁する。この細胞懸濁液のアリコットを、溶剤(1％DMSO)または種々の濃度の注目する化合物を含有する透明な試験管に移し、室温にて少なくとも30分間インキュベートする。化学走性アッセイはCHEMO TX 101-8,96ウェルプレート(Neuro Probe,Inc.Gaithersburg,MD)中で行う。好中球または他の細胞(例えば、ヒトU937細胞についてはヒトC5a)のように、好ましくは、哺乳動物の同一種に由来する、0〜10nMのC5aを含有する培地でプレートの底部ウェルを満たす。プレートの頂部ウェルを細胞懸濁液(化合物または溶剤-処理)で満たす。次いで、プレートを組織培養インキュベーター中に60分間入れる。プレートの頂部表面をPBSで洗浄して、過剰の細胞懸濁液を除去する。次いで、蛍光リーダーを用い、底部ウェルに移動した細胞の数を測定する。次いで、化学走性指標(標識された細胞の合計数に対する移動した細胞の比率)を、各化合物濃度について計算して、IC50値を決定する。
【０２８７】
注目する化合物の存在下において細胞が化学走性活性を維持することを確認するための対照として、本明細書中で提供された化合物が好ましくは化学走性を阻害しない条件下で、C5aよりはむしろ、C5a受容体を介して化学走性を媒介しない種々の濃度の化学誘引剤(例えば、チモサン-活性化血清(ZAS)、N-ホルミルメチオニル-ロイシル-フェニルアラニン(FMLP)またはロイコトリエンB4(LTB4))で、プレートの底部ウェルを満たすことができる。
【０２８８】
好ましい化合物は、C5a受容体媒介化学走性についての前記アッセイにおいて1μM未満のIC50値を呈する。
【０２８９】
実施例１５
C5a受容体の発現
1)Kozakリボソーム結合部位を付加するための順方向プライマーおよび2)さらなる配列を付加していない逆方向プライマー、および3)鋳型としてのStratageneヒト胎児脳cDNAライブラリーのアリコットを用いるPCRによって、ヒトC5a受容体cDNAを得る。得られたPCR産物の配列は、GerardおよびGerard,(1991)Nature 349：614-17によって記載されている通りである。PCR産物を、Srf I部位においてクローニングベクターpCR-Script AMP(STRATAGENE,La Jolla,CA)にサブクローンする。次いで、制限酵素EcoRIおよびNotIを用いてそれを切り出し、EcoRIおよびNotIで消化されているバキュロウイルス発現ベクターpBacPAK 9(CLONTECH,Palo Alto,CA)に発現に適した向きでクローンする。
【０２９０】
実施例１６
C5a発現のためのバキュロウイルス調製
ヒトC5a(hC5a)受容体バキュロウイルス発現ベクターを、BACULOGOLD DNA(BD PharMingen,San Diego,CA)でSf9細胞に共トランスフェクトする。Sf9細胞培養上清をトランスフェクションから3日後に収穫する。組換えウイルス含有上清を、Graceの塩を補足し、4.1mM L-Gln、3.3g/L LAH、3.3g/L限外濾過処理したイーストレートおよび10％熱不活化胎児ウシ血清を含むハンクスのTNM-FH昆虫培地(JRH Biosciences,Lenexa,KS)(以下、「昆虫培地」という)に系列希釈し、組換えプラークにつきプラークアッセイする。4日後、組換えプラークを選択し、増幅用の1mlの昆虫培地に収穫する。各1ml用量の組換えバキュロウイルス(継代0)を用いて、5mlの昆虫培地中の2×106Sf9細胞を含有する別のT25フラスコを感染させる。27℃における5日間のインキュベーションの後、継代1接種物として用いるT25感染の各々から上清培地を収穫する。
【０２９１】
次いで、1mlの継代1ストックを用い、7つの組換えバキュロウイルスクローンのうちの2つを、第2ラウンドの増幅のために選択して、2つのT175フラスコに分割された100mlの昆虫培地中の1×108細胞を感染させる。感染から48時間後、各100ml調製物からの継代2培地を収穫し、力価につきプラークアッセイする。後記するような親和性結合によって、第2ラウンドの増幅からの細胞ペレットをアッセイして、組換えベクターの発現を確認する。次いで、0.1の感染多重度を用い、第3ラウンドの増幅を開始して、1リットルのSf9細胞を感染させる。感染から40時間後、上清培地を収穫して、継代3バキュロウイルスストックを得る。
【０２９２】
以下のように適合させた、実質的にDeMartinoら(1994)J.Biol.Chem.269：14446-50(頁14447)によって記載されているような「結合アッセイ」を用いる親和性結合につき、残りの細胞ペレットをアッセイする。放射性リガンドは0.005〜0.500nM［125I］C5a(ヒト組換え体)；New England Nuclear Corp.,Boston,MA)；hC5a受容体-発現バキュロウイルス細胞を293細胞の代わりに用い；アッセイ緩衝液は50mM Hepes pH 7.6、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％ BSA、pH 7.4、0.1mMバシトラシン、および100KIU/mlアプロチニンを含有し；(使用に先立ち1.0％ポリエチレンイミンに2時間予め浸漬させた)GF/C WHATMAN濾紙を用い、濾過を行い；BSA、バシトラシンまたはアプロチニンを含まない5mL冷結合緩衝液で濾紙を2回洗浄する。
【０２９３】
継代3回のバキュロウイルスストックの力価をプラークアッセイおよび感染の多重度、インキュベーション経時によって決定し、結合アッセイ実験を行って、最適な受容体発現用の条件を決定する。0.1の感染多重度および72時間のインキュベーション時間が、1-リットルまでのSf9細胞感染培地中でのhC5a受容体発現で見出された最良の感染パラメーターであった。
【０２９４】
実施例１７
バキュロウイルス感染
対数相Sf9細胞(INVITROGEN Corp.,Carlspad CA)を組換えバキュロウイルスの一つまたは複数のストックで感染させ、続いて27℃にて昆虫培地中で培養する。感染は、hC5a受容体の発現を指令するウイルスでのみ、あるいは3つのG-プロテインサブユニット-発現ウイルスストック：その全てがBIOSIGNAL Inc.(Montreal,カナダ国)から入手することができる、1)ラットGi2  G-プロテイン-コーディングウイルスストック(BIOSIGNAL ＃V5J008)、2)ウシb1  G-プロテイン-コーディングウイルスストック(BIOSIGNAL ＃V5H012)、および3)ヒトg2  G-プロテイン-コーディングウイルスストック(BIOSIGNAL ＃V6B003)と組み合わせたこのウイルスで行う。
【０２９５】
感染は、便宜的に、0.1：1.0：0.5：0.5の感染多重度で行う。感染後72時間にて、細胞懸濁液の試料をトリパンブルー色素排除によって生存性につき分析し、残りのSf9細胞を遠心(3000rpm/10分/4℃)を介して収穫する。
【０２９６】
実施例１８
精製された組換え昆虫細胞膜
Sf9細胞ペレットをホモゲナイズ化緩衝液(10mM HEPES、250mMスクロース、0.5μg/mlロイペプチン、2μg/mlアプロチニン、200uM PMSF、および2.5mM EDTA、pH7.4)中に再懸濁させ、POLYTRONホモゲナイザー(30秒間設定5)を用いてホモゲナイズする。ホモゲネートを遠心(536×g/10分/4℃)して、核をペレット化する。単離された膜を含有する上清を透明な遠心管にデカントし、遠心し(48,000×g/30分,4℃)、得られたペレットを30mlのホモゲネーション緩衝液に再懸濁させる。この遠心および再懸濁工程を2回反復する。5mM EDTAを含有する氷冷ダルベッコウのPBSに最終ペレットを再懸濁させ、必要となるまで-80℃にて凍結されたアリコットにて貯蔵する。得られた膜調製物(以下、「P2膜」)のタンパク質濃度は、便宜には、Bradfordタンパク質アッセイ(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)を用いて測定する。この測定により、細胞の1-リットル培養は、典型的には、100〜150mgの合計膜タンパク質を生じる。
【０２９７】
実施例１９
ラジオリガンド結合アッセイ
前記方法によって調製された精製P2膜を、結合緩衝液(50mM Hepes pH 7.6、120mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％BSA、pH7.4、0.1mMバシトラシン、100KIU/mlアプロチニン)中のダウンス(Dounce)ホモゲナイゼーション(密な乳棒)によって再懸濁させる。
【０２９８】
飽和結合分析では、膜(5〜50μg)を0.005〜0.500nM［125I］C5a(ヒト(組換え体)、New England Nuclear Corp.,Boston,MA)を含有するポリプロピレンチューブに添加する。300nM hC5a(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)の存在下で非特異的結合を測定し、合計結合の10％未満を占める。受容体親和性に対するグアニンヌクレオチドの効果の評価では、GTPγSを50μMの最終濃度にて複連チューブに添加する。
【０２９９】
競合解析では、膜(5〜50μg)を、0.030nM［125I］C5a(ヒト)を含有するポリプロピレンチューブに添加する。非放射性標識ディスプレイサーを10-10M〜10-5Mの範囲の濃度にて別々のアッセイに添加して、0.250mLの最終用量を得る。非特異的結合は300nM hC5a(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)の存在下で測定し、合計結合の10％未満を占める。室温での2時間のインキュベーションに続き、反応を迅速な真空濾過によって終わらせる。試料を、(使用に先立って2時間1.0％ポリエチレンイミン中に)予め浸漬させたGF/C WHATMAN濾紙で濾過し、BSA、バシトラシンまたはアプロチニンを含まない5mL冷結合緩衝液で2回すすぐ。残りの結合放射能はガンマ計数によって定量する。KIおよびヒル係数(「nH」)は、ヒル方程式をSIGMAプロットソフトウエア(SPSS Inc.,シカゴ,IL)の助けを借りて測定された値に適合させることによって決定する。
【０３００】
実施例２０
アゴニスト誘導GTP結合
アゴニスト-刺激GTP-ガンマ35S結合(「GTP結合」)活性を用いて、アゴニストおよびアンタゴニスト化合物を同定し、逆アゴニスト活性を有するものから中性アンタゴニスト化合物を区別することができる。また、この活性を用いて、アンタゴニスト化合物によって媒介される部分的作動作用を検出することもできる。このアッセイで分析すべき化合物を、本明細書中においては、「被験化合物」という。アゴニスト-刺激GTP結合活性は以下の通りに測定される：4つの独立したバキュロウイルスストック(1つはhC5a受容体の発現を指令し、3つはヘテロトリマーG-プロテインの3つのサブユニットの各々の発現を指令する)を用いて、実施例17に記載したようにSf9細胞の培養を感染させる。
【０３０１】
アゴニストとしてhC5a(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)を用い、(実施例18に記載したように調製した)精製膜へのアゴニスト-刺激GTP結合を評価して、受容体/G-プロテイン-アルファ-ベータ-ガンマ組合せが、GTP結合によって測定して機能的応答を生じることを確認する。
【０３０２】
GTP結合アッセイ緩衝液(50mMトリス pH7.0、120mM NaCl、2mM MgCl2、2mM EDTA、0.1％BSA、0.1mMバシトラシン、100KIU/mLアプロチニン、5μM GDP)中のダウンス(Dounce)ホモゲナイゼーション(密な乳棒)によってP2膜を再懸濁させ、30μgタンパク質/反応チューブの濃度にて反応チューブに添加する。増大させる容量のアゴニストhC5aを10-12M〜10-6Mの範囲の濃度にて添加した後、100pM GTP-ガンマ35Sの添加によって反応を開始する。競合実験において、非放射性標識被験化合物を、10nM hC5aと共に10-10M〜10-5Mの範囲の濃度にて別々のアッセイに添加して、0.25mLの最終容量を得る。
【０３０３】
中性アンタゴニストは、C5a-刺激GTP結合活性をベースライン(添加されたC5aまたは他のアゴニストの不存在下にて、かつさらにいずれの被験化合物もの不存在下にて、このアッセイにおいて膜によって結合されたGTPのレベル)に向けて減少させるが、それ未満までは低下させない被験化合物である。
【０３０４】
対照的に、添加されたC5aの不存在下では、好ましい化合物は受容体含有膜のGTP結合活性をベースライン未満まで低下させ、従って、逆アゴニストとして特徴付けられる。もしアンタゴニスト活性を呈する被験化合物がC5aアゴニストの不存在下でGTP結合活性をベースライン未満まで低下させないならば、それは中性アンタゴニストとして特徴付けられる。
【０３０５】
このGTP結合アッセイにおいて添加されたhC5aの不存在下でGTP結合活性をベースラインを超えて上昇させるアンタゴニスト被験化合物は、部分的アゴニスト活性を有すると特徴付けられる。好ましいアンタゴニスト化合物は、そのような条件下で、GTP結合活性をベースラインを10％、5％または2％超えて上昇させない。
【０３０６】
室温での60分間のインキュベーションに続き、(洗浄緩衝液0.1％BSAに予め浸漬させた)GF/C濾紙での真空濾過によって反応を終了させ、続いて、氷冷洗浄緩衝液(50mMトリスpH7.0、120mM NaCl)で洗浄する。受容体-結合(および、それにより、膜-結合)GTP-ガンマ35Sの量を、結合放射能を測定することによって、好ましくは洗浄された濾紙の液体シンチレーション分光測定によって測定する。非特異的結合は、10mM GTP-ガンマ35Sを用いて測定し、これは、典型的には、合計結合の5パーセント未満を表わす。データはベース(ベースライン)を超えるパーセントとして表わされる。これらのGTP結合実験の結果は、便宜には、SIGMAPLOPソフトウエアを用いて解析することができる。
【０３０７】
実施例２１
カルシウム動員アッセイ
A  C5aに対する応答
U937細胞を分化培地(10％胎児ウシ血清を含有するRPMI 1640培地中1mMジブチルcAMP)中で37℃にて48時間増殖させ、次いで、FLIPR(商標)プレートリーダー(Molecular Devices Corp.,Sunnyvale CA)で用いるのに適した96-ウェルプレートに再度接種する。アッセイ前に細胞を(70〜90％コンフルエントまで)さらに24時間増殖させる。次いで、細胞をクレブスリンゲル溶液で1回洗浄する。FLUO-3カルシウム感受性色素(Molecular Probes,Inc.Eugene,OR)を10μg/mLに添加し、室温にて1〜2時間細胞と共にインキュベートする。次いで、96ウェルプレートを洗浄して、過剰の色素を除去する。480nMにおける励起および530nMにおける発光によって測定された蛍光応答を、FLIPR(商標)デバイス(Molecular Devices)を用い、ヒトC5aの細胞への0.01〜30.0nMの最終濃度までの添加に際してモニターする。分化したU937細胞は、典型的には、アゴニスト刺激に応答して、5,000〜50,000任意蛍光単位のシグナルを呈する。
【０３０８】
B  ATP応答の測定のためのアッセイ
(「A  C5aに対する応答」下で前記したように調製し、テストした)分化したU937細胞を、0.01〜30μMの最終濃度までの(C5aよりはむしろ)ATPの添加によって刺激する。この刺激は、典型的には、1,000〜12,000任意蛍光単位のシグナルをトリガーする。ある種の好ましい化合物は、アッセイを化合物の不存在下で行った場合のシグナルと比較して、この制御アッセイを化合物の存在下で行った場合には、このカルシウム動員の10％未満、5％未満、または2％未満の改変を生じる。
【０３０９】
C  受容体変調剤：アンタゴニストおよびアゴニストを同定するためのアッセイ
前記したカルシウム動員アッセイは、ヒトC5a受容体においてアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する被験化合物を同定するのに容易に適合させることができる。
【０３１０】
例えば、アンタゴニスト化合物を同定するために、分化したU937細胞を洗浄し、前記したようにFluo3色素と共にインキュベートする。蛍光シグナルを測定する1時間前、細胞のサブセット、1μMのテストすべき少なくとも1つの化合物と共にインキュベートする。0.3nM(最終濃度)ヒト組換えC5aの引き続いての添加に際しての蛍光応答を、FLIPI(商標)プレートリーダーを用いてモニターする。アンタゴニスト化合物は、ヒトC5a単独の存在下で測定されたものに対する蛍光応答において少なくとも2倍の減少を融合する。好ましいアンタゴニスト化合物は、ヒトC5a単独の存在下で測定されたものに対して蛍光応答にて少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、より好ましくは少なくとも20倍の減少を誘導する。アゴニスト化合物はC5aの添加なくして蛍光の増加を誘導し、その増加は、公知のC5a受容体アンタゴニストによって少なくとも部分的にブロックされる。
【０３１１】
実施例２２
小分子C5a受容体アンタゴニストのアゴニスト活性を評価するためのアッセイ
本明細書中で提供される好ましい化合物は、本明細書中に記載されるC5a媒介機能アッセイのいずれかにおいて有意な(例えば、5％を超える)アゴニスト活性を有しないC5a受容体アンタゴニストである。具体的には、この望まないアゴニスト活性は、例えば、天然アゴニストC5aの不存在下で小分子媒介GTP結合によって、実施例20のGTP結合アッセイで評価することができる。同様に、カルシウム動員アッセイ(例えば、実施例21のそれ)において、小分子化合物は、天然アゴニストC5aの不存在下でカルシウムレベルを刺激する化合物の能力に直接的にアッセイすることができる。本明細書中で提供される化合物によって呈されるC5aアゴニスト活性の好ましい程度は、天然アゴニストC5aによって誘導される応答の10％未満、より好ましくは5％未満、最も好ましくは2％未満である。
【国際調査報告】
2006502095.tif 000108
2006502095.tif 000109