(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、特許請求の範囲において定義した通りである）の化合物に関する。本化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体向けの特異的な親和力を有しており、したがってα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体により制御される疾患の治療及び予防において有用である。
2006528607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006528607.tif 000056
（式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、Ｎ−オキシド−ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択され、各Ｒ１は、Ｒ２基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２−Ｒ３、ＮＯ２、ＮＨ−Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ５、ＣＯ−ＮＨＲ５、ＣＯＯＲ５、
【化２】
2006528607.tif 000057
からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、及びシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）からなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、フェニル、一置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ９、及びＳＯ２−Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ８であり、
ｎは、整数１、２、又は３である）
の化合物、及びそれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2006528607.tif 000058
であり、上式においてＲ５及びＲ６が、式（Ｉ）について記載した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、及び２−プロピニルからなる群から選択され、Ｒ６がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、フェニル、及び４−メトキシ−フェニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化４】
2006528607.tif 000059
であり、上式においてＲ５及びＲ６が、式（Ｉ）について記載した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、及び２−プロピニルからなる群から選択され、Ｒ６がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、フェニル、及び４−メトキシ−フェニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化５】
2006528607.tif 000060
であり、上式においてＲ５、Ｒ６及びＲ８が、式（Ｉ）について定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、及び２−プロピニルからなる群から選択され、Ｒ６がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、フェニル、及び４−メトキシ−フェニルからなる群から選択され、Ｒ８が水素、メチル、及びＣＮからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化６】
2006528607.tif 000061
であり、上式においてＲ５及びＲ６が、式（Ｉ）について定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、及び２−プロピニルからなる群から選択され、Ｒ６がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、フェニル、及び４−メトキシ−フェニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化７】
2006528607.tif 000062
であり、上式においてｎ及びＲ７が、式（Ｉ）について定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１であり、Ｒ７が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化８】
2006528607.tif 000063
であり、上式においてｎ及びＲ７が、式（Ｉ）について定義した通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１であり、Ｒ７が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−アセトアミド；
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド；及び
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（２−プロピニル）−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項２及び３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−エチル）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロプ−２−イニル）−プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−プロパン−２−スルホンアミド；及び
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−プロパン−２−スルホンアミド
からなる群から選択される、請求項８及び９に記載の化合物。
【請求項１７】
１−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オンである、請求項１０及び１１に記載の化合物。
【請求項１８】
７−（３−（２−イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド）−フェニル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項１２及び１３に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
３−ニトロ−７−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−フラン−２−イル−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−チオフェン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；及び
３−ニトロ−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容可能な塩を調製する方法であって、中間体（ＩＩ）：
【化９】
2006528607.tif 000064
（式中、Ｒ１は（Ｉ）について定義した通りであり、Ｑは、Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）、及びアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群から選択される適切な脱離基である）を、４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＩＩＩ）：
【化１０】
2006528607.tif 000065
と反応させるステップを含み、或いは遊離塩基形の請求項１に記載の化合物を酸で処理して塩を生成させることを含む方法。
【請求項２１】
Ｑがジメチルアミノ、メチルチオ、及びメトキシからなる群から選択される、式（ＩＩ）の前記中間体を利用することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳類におけるＧＡＢＡＡ受容体の制御に関連した疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２３】
哺乳類におけるα１−ＧＡＢＡＡ受容体の制御に関連した疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２４】
哺乳類におけるα２−ＧＡＢＡＡ受容体の制御に関連した疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２５】
哺乳類における不安を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２６】
哺乳類における癲癇を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２７】
哺乳類における睡眠障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２８】
哺乳類における不眠症を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２９】
哺乳類において鎮静−催眠を誘導する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３０】
哺乳類において麻酔を誘導する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３１】
哺乳類において睡眠を誘導するのに必要な時間及び前記睡眠の持続時間を制御する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３２】
哺乳類において筋弛緩を誘導する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３３】
治療的に不活性な担体と組み合せた、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３４】
ＧＡＢＡＡ受容体の制御に関連した疾患を治療又は予防する薬物を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
前記疾患が、α１−ＧＡＢＡＡ又はα２−ＧＡＢＡＡ受容体の制御に関連している、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
不安、癲癇、睡眠障害、不眠症を治療又は予防する薬物、鎮静−催眠、麻酔、又は筋弛緩を誘導する薬物、或いは睡眠を含むのに必要な時間及び前記睡眠の持続時間を制御する薬物を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体向けの親和力を有する薬剤を対象とし、より具体的にはピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体（γ−アミノ酪酸Ａ）は、膜イオンチャネルを形成する五量体タンパク質である。ＧＡＢＡＡ受容体は、鎮静、不安、筋緊張、癲癇原性活動性、及び記憶機能の調節に関係している。これらの作用は、ＧＡＢＡＡ受容体の限定されたサブユニット、特にα１−及びα２−サブユニットによるものである。
【０００３】
鎮静は、α１−サブユニットにより制御される。ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）はα１−受容体向けの高親和力により特徴付けられ、生体において、ゾルピデムの鎮静及び催眠作用がこれらの受容体により媒介される。同様に、ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ）の催眠作用も、α１−受容体により媒介される。
【０００４】
ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）の不安除去作用は、α２−受容体を表すニューロンの集団におけるＧＡＢＡ作動性伝達の増強により媒介される。このことは、α２−受容体が、不安の治療のための高度に特異的な標的であることを示す。
【０００５】
ジアゼパムでは、α２−受容体が脊髄において高度に特異的な発現性を示すので、筋弛緩が、主としてα２−受容体により媒介される。
【０００６】
ジアゼパムの抗痙攣効果は一部α１−受容体によるものである。記憶障害性化合物であるジアゼパムでは、α１−受容体により前向性健忘症が媒介される。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ受容体並びにそのα１−及びα２−サブユニットは、Ｈ．Ｍｏｅｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３００，２〜８，２００２）、Ｈ．Ｍｏｅｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１，２２〜２５，２００１）、Ｕ．Ｒｕｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，４０１，７９６〜８００，１９９９）、及びＤ．Ｊ．Ｎｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１７９，３９０〜３９６，２００１）により、広く概説されている。
【０００８】
ジアゼパム及び他の古典的なベンゾジアゼピンは、不安除去剤、催眠剤、抗痙攣剤、及び筋弛緩剤として広範に使用される。それらの副作用には、前向性健忘症、運動性活動性の低下、及びエタノール作用の増強が含まれる。
【０００９】
この文脈において、本発明の化合物は、睡眠障害好ましくは不眠症、不安、並びに癲癇において臨床的に適用するための、α１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドである。
【００１０】
不眠症は、極めて広く行き渡っている疾患である。その慢性のものは人口の１０％に及んでおり、一過性不眠症を同様に計算すると３０％に及ぶ。不眠症は、睡眠に入る場合又は睡眠状態に留まる場合における障害を示しており、翌日の疲労、エネルギー不足、集中力の低下、及び過敏性などの二日酔作用に関連している。この愁訴の社会的及び健康的影響は重要であり、且つ明らかな社会経済的影響をもたらす。
【００１１】
不眠症の管理における薬理学的治療には最初バルビツール酸塩及び抱水クロラールが含まれたが、これらの医薬品は数多くの知られている副作用、例えば過量投与の毒性、代謝誘発性、並びに依存性及び耐性の増加を顕在化させている。さらに、これらの医薬品は、とりわけＲＥＭ睡眠段階の持続時間及び数を減少させることにより、睡眠の構造に影響を及ぼしている。その後、ベンゾジアゼピンは、その低毒性のため重要な治療上の進歩をもたらしたが、ベンゾジアゼピンは依然として投薬の中断後の依存性、筋弛緩、健忘、及びリバウンド性不眠症という重大な問題を示した。
【００１２】
最新の知られている治療的取組みは、ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（ゾピクロン（ｚｏｐｉｃｌｏｎｅ））、イミドアゾ［１，２−ａ］ピリジン（ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ））、及び最後にピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ザレプロン（ｚａｌｅｐｌｏｎ））などの非ベンゾジアゼピン催眠薬の導入となっている。その後、２つの新たなピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、インジプロン（ｉｎｄｉｐｌｏｎ）及びオシナプロン（ｏｃｉｎａｐｌｏｎ）、が開発中となってきており、その後者は幾分不安除去作用を有する。全てのこれらの化合物は、速やかな睡眠誘導性を示し、ベンゾジアゼピンよりも翌日における二日酔作用が少なく、濫用の可能性が低く、且つリバウンド性不眠の危険性が低い。これらの化合物の作用の機序は、ＧＡＢＡＡ受容体がベンゾジアゼピン結合部位に結合することによる、ＧＡＢＡＡ受容体のアロステリック活性化である（Ｃ．Ｆ．Ｐ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５８，１６２３〜１６２６，２００１）。ベンゾジアゼピンはＧＡＢＡＡ受容体結合部位における非特異的なリガンドであるが、ゾルピデム及びザレプロンは、α１−サブユニット向けのより大きい選択性を示す。このことにも拘わらず、これらの医薬品は依然として睡眠の構造に影響を及ぼし、長期間治療における依存性を誘発する恐れがある。
【００１３】
米国特許文献第４，６２６，５３８号及び同第６，３９９，６２１号、並びに欧州特許第１２９，８４７号において、催眠性ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが開示されている。これらの特許は、それぞれザレプロン、インジプロン、及びオシナプロンに対応している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
最近導入された催眠薬でさえも依然として睡眠の構造に影響を及ぼし、且つ長期間治療における依存性を誘発する恐れがあるので、不眠症の管理における新たな活性化合物のための研究は、根底にある健康の必要性に応じるものとする。
【００１５】
したがって、副作用の危険性がより低い新たな催眠剤の開発に焦点を合せることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
すなわち、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体に対して活性な、特にＧＡＢＡＡ受容体のα１−及びα２−サブユニットに対して活性な、新たな７−置換３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを対象とする。したがって、本発明の化合物は、α１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される全ての疾患の治療及び予防において有用である。このような疾患の非限定的な例は、睡眠障害好ましくは不眠症、不安、及び癲癇である。本発明の化合物の関連する適応症の非限定的な例は、不眠症又は麻酔など睡眠の誘導を必要とする、鎮静の誘導を必要とする、或いは筋弛緩の誘導を必要とする全ての疾患又は状態である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2006528607.tif 000003
の新規な７−置換３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであって、上式において
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、Ｎ−オキシド−ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択され、各Ｒ１が、Ｒ２基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２−Ｒ３、ＮＯ２、ＮＨ−Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ５、ＣＯ−ＮＨＲ５、ＣＯＯＲ５、
【化２】
2006528607.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、及びシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）からなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６））、フェニル、一置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ−Ｒ９、及びＳＯ２−Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、置換フェニル、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲ８であり、
ｎは整数１、２、又は３である
７−置換３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及びそれらの医薬的に許容可能な塩に関する。
【００１８】
特に本発明は、式（Ｉ）の新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンであって、式（Ｉ）においてＲ１が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉＶ）：
【化３】
2006528607.tif 000005
フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルであるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに関する。
【００１９】
（ｉ）及び（ｉｉ）において、Ｒ５がアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）から選択され、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）においてＲ７がＨであり且つｎが１又は２であることが好ましい。
【００２０】
より詳細には、（ｉ）及び（ｉｉ）において、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、及び２−プロピニルからなる群から選択され、Ｒ６はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、フェニル、及び４−メトキシ−フェニルからなる群から選択され；（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）においてＲ７は水素であり且つｎが１であり；ＸがＮＲ８である場合、Ｒ８は水素、メチル、及びＣＮからなる群から選択される。
【００２１】
用語「アリール」には、フェニル及びナフチルが含まれることが好ましい。「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから互いに独立に選択されるヘテロ原子１，２、又は３個を含有する５員若しくは６員芳香族へテロ環状基を意味する。ヘテロアリール基についての例はピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリルである。
【００２２】
一置換フェニルは、フェニル基が、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、及びＣＦ３から選択される置換基１個を含むことを意味する。
【００２３】
置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、フェニル基又はヘテロアリール基がアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロゲン、及びＣＦ３から互いに独立に選択される置換基１、２、又は３個を含むことを意味する。置換ヘテロアリールには、窒素へテロ原子において１個又は複数の前記置換基を含んでいる基が含まれる。
【００２４】
ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味しており、フルオロ及びクロロを意味することが好ましい。
【００２５】
アルキル基には（アルコキシ、ＮＨ−アルキルなどにおいても）直鎖基及び分岐した基が含まれており、炭素原子１〜４個を有することが好ましい。
【００２６】
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
【００２７】
本明細書において使用している用語「医薬的に許容可能な塩」は、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、ピバル酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸などの有機及び無機酸から形成される任意の塩を包含する。
【００２８】
本発明の好ましい化合物を下記に示している：
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−アセトアミド；
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（２−プロピニル）−アセトアミド；
３−ニトロ−７−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−フラン−２−イル−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−チオフェン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−ニトロ−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
１−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−エチル）−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロプ−２−イニル）−プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−エタンスルホンアミド；
７−（３−（２−イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド）−フェニル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−プロパン−２−スルホンアミド；及び
Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−プロパン−２−スルホンアミド。
【００２９】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩を調製する方法を提供することである。
【００３０】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類におけるＧＡＢＡＡ受容体の制御に関連した疾患を治療又は予防する方法を提供することである。
【００３１】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類におけるα１−ＧＡＢＡＡ受容体の制御に関連した疾患を治療又は予防する方法を提供することである。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類におけるα２−ＧＡＢＡＡ受容体の制御に関連した疾患を治療又は予防する方法を提供することである。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類において不安を治療又は予防する方法を提供することである。
【００３４】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類において癲癇を治療又は予防する方法を提供することである。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類において睡眠障害を治療又は予防する方法を提供することである。
【００３６】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類において不眠症を治療又は予防する方法を提供することである。
【００３７】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類において鎮静−催眠を誘導する方法を提供することである。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類において麻酔を誘導する方法を提供することである。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類において睡眠を誘導するのに必要な時間及び睡眠の持続時間を制御する方法を提供することである。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を哺乳類に投与することを含む、前記哺乳類において筋弛緩を誘導する方法を提供することである。
【００４１】
本発明の他の実施形態は、治療的に不活性な担体と組み合せた、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物を提供することである。
【００４２】
この組成物には、最も適した経路は治療される状態の特性及び重症度に応じて決まるであろうが、経口、直腸、及び非経口的（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。本発明の最も好ましい経路は、経口経路である。この組成物は、単位投薬量形態で便利に提供でき、製薬の技術分野でよく知られている任意の方法によって調製できる。
【００４３】
本活性化合物は、従来の医薬配合技術によって、医薬的担体と組み合せることができる。この担体は、例えば経口又は非経口的（静脈内注射若しくは注入を含む）、投与向けに所望される調製物の形態に応じて、広く様々な形態を取ることができる。経口投薬形態向けの組成物を調製するには、任意の通常の医薬的媒質が使用できる。通常の医薬的媒質には、経口液体調製物（例えば懸濁液、溶液、エマルション、及びエリキシルなど）の場合例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤など；エーロゾル；或いは経口固体調製物（例えば粉末、カプセル剤、及び錠剤）の場合デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体が含まれており、経口液体調製物に比べて経口固体調製物が好ましい。
【００４４】
錠剤及びカプセル剤の投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投薬量単位形態であり、その場合固体の医薬的担体を使用している。所望される場合、錠剤は標準的な水性若しくは非水性技術によって被覆できる。
【００４５】
使用のための適切な投薬量範囲は、１日当りの全用量約０．０１ｍｇ〜約１００，００ｍｇであり、１日当り１回投与として又は必要な場合には分割した用量で、示している。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す反応により調製できる。
【００４７】
【化４】
2006528607.tif 000006
上式において、Ｒ１は上記において記載した通りであり、Ｑは、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はメトキシからなる適切な脱離基である。４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＩＩＩ）と、適切に置換された１−（アリール）若しくは（ヘテロアリール）−２−プロペン−１−オン（ＩＩ）との間の反応が、５０°〜１３０℃の範囲にある温度で氷酢酸、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホアミドなどの不活性な極性プロトン性若しくは非プロトン性溶媒内で行われる。数時間（反応時間）経過した後、溶媒を除去し、得られた残渣を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間において分配する。有機層を蒸発乾固させることにより得られる未精製物は、下記の方法：（ａ）溶離液として酢酸エチル又はジクロロメタン／メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィ、及び（ｂ）適切な溶媒（例えば酢酸エチル、エタノール、メタノールなど）中における晶出、の１つによって精製できる。
【００４８】
Ｑがジメチルアミノである場合、対応するアセトフェノンと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、又はＪ．Ｍ．Ｄｏｍａｇａｌａ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２６（４），１１４７〜５８，１９８９）、及びＫ．Ｓａｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４９（７），７９９〜８１３，２００１）により記述されているＢｒｅｄｅｒｅｃｋの試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチル−アミノ）メタン）との間の反応により、式（ＩＩ）の中間体を得ることができる。具体的には、Ｒ１が置換アリール基である場合、式（ＩＩ）の中間体に導く反応シーケンスをスキーム２に示しており、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びｎは、上記において記載した通りである。
【００４９】
【化５】
2006528607.tif 000007
【００５０】
中間体４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＩＩＩ）は、Ｍ．Ｅ．Ｃ．Ｂｉｆｆｉｎら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）２１５９〜２１６２，１９６８）、Ｍ．Ｅ．Ｃ．Ｂｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２６，１０４１〜１０４７，１９６７）、及びＭ．Ｅ．Ｃ．Ｂｉｆｆｉｎら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２１，２０２９〜２０３１，１９６７）により記述されるように、スキーム３に示している反応シーケンスに従って得られる。
【００５１】
【化６】
2006528607.tif 000008
【００５２】
式（Ｉ）の化合物から、対応する酸で処理することにより、それらの医薬的に許容可能な塩を得ることが可能である。
【００５３】
表１及び２に示すように、本出願人らは、本発明の化合物がα１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体向けの高い親和力を有することを発見している。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結果は、鎮静−催眠試験（表３）で得られた生体内結果におけるものと一致している。得られた結果に従って、本発明のある化合物は、先行技術の化合物の活性と同様な若しくは先行技術の化合物の活性を超えるｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び生体内の両方における薬理学的活性を驚くべきことに明示している。全てのこれらの結果は、睡眠の誘導、鎮静の誘導、又は筋弛緩の誘導を必要としている、不眠症又は麻酔などの、α１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体により制御される疾患又は状態におけるそれらの化合物の使用を支持している！
【００５４】
下記に示しているように、本発明の化合物の薬理学的活性を測定している。
【００５５】
リガンド結合性アッセイ。α１−及びα２−ＧＡＢＡＡ受容体向けの試験用化合物の親和力の測定
実験の時点で２００〜２５０ｇの重量のあるオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。動物を断頭した後、小脳（α１−ＧＡＢＡＡ受容体を主として含有する組織）、及び脊髄（α２−ＧＡＢＡＡ受容体を主として含有する組織）を取り出した。Ｊ．Ｌａｍｅｈら（Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２４，９７９〜９９１，２０００）による方法によって膜を調製した。これらの組織を秤量すると直ぐに、これらの組織を５０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ  ７．７、中に懸濁させ（１：４０  体積／体積）、均質化し、次いで７℃において２００００ｇで１０分間遠心した。得られたペレットを同一条件下で再懸濁させ、且つ再び遠心した。得られた最終ペレットを、最小体積で再懸濁させ、−８０℃で１晩保持した。翌日、最終ペレットが１：１０（体積／体積）の比率で再懸濁されるまで、この方法を繰り返した。
【００５６】
リガンドとして放射標識付けしたフルマゼニルを使用し、競合試験によって本化合物の親和力を測定した。Ｓ．Ａｒｂｉｌｌａら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３０，２５７〜２６３，１９８６）、及びＹ．Ｗｕら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７８，１２５〜１３２，１９９５）により記述されている方法を使用した。検討する受容体を含有する膜、フルマゼニル（最終濃度１ｎＭにおける、放射標識付けしているもの）、及び上昇する濃度の試験用化合物（５０ｎＭ［ｐｈ  ７．４］トリスＨＣｌ緩衝液中の合計体積５００μｌにおける）をインキュベートした。同時に、膜だけを、放射標識付きフルマゼニルと共にインキュベートし（完全結合、１００％）、上昇した濃度の放射標識のないフルマゼニルが存在する状態でインキュベートした（非特異的結合、放射標識付きリガンドの推定％）。放射標識付きリガンドを添加し、続いて０℃で６０分間インキュベートすることにより、反応を開始させた。インキュベーション期間が終わると、Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｍｏｄ．Ｍ−４８Ｒハーベスタを使用して、管を濾過し、次いで冷試験用緩衝液で３回洗浄した。受容体とその受容体に結合している放射標識付きリガンドとを含有する膜を保持しているＧＦ／Ｂフィルタを、ハーベスタに取り付けた。次いで、フィルタを取り出し、乾燥するまでそのままにした。乾燥すると直ぐに、フィルタをカットし、シンチレーション液を有するバイアルに入れ、攪拌状態下で１晩そのままにした。翌日、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍｏｄ．Ｔｒｉｃａｒｂシンチレーションカウンタを使用してフィルタについて計数した。
【００５７】
結果を解析するため、試験用化合物の全ての濃度について特異的結合の百分率を、下記の通り計算した：
特異的結合％＝（Ｘ−Ｎ／Ｔ−Ｎ）×１００
ただし上式において、
Ｘ：化合物の全ての濃度について、結合したリガンドの量、
Ｔ：完全結合、放射標識付きリガンドに結合した最大量、
Ｎ：非特異的結合、使用した受容体に拘わらず非特異的な形で結合した放射標識付きリガンドの量。
【００５８】
化合物の全ての濃度について２回ずつ試験し、それらの平均値を使用して、化合物の濃度に対する特異的結合％の実験値を決定した。こうして到達した値を、競合アッセイの式にあてはめ（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ，ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．）、ＩＣ５０値（特異的結合を５０％まで阻害することができる化合物の濃度）を計算した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｙ．Ｃｈｅｎｇ  ｙ  Ｗ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２（２３），３０９９〜３１０８，１９７３）によりＩＣ５０値から阻害定数（Ｋｉ）を計算した。別法として、サブユニットα２向けの親和力データを、濃度１０−５Ｍ及び１０−７Ｍにおける阻害％として表している。これらの試験の結果を、表１及び２に示している。
【００５９】
【表１】
2006528607.tif 000009
【００６０】
【表２】
2006528607.tif 000010
【００６１】
予測的鎮静−催眠作用の生体内測定
マウスにおける予測的鎮静−催眠試験（Ｄ．Ｊ．Ｓａｎｇｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１３，３５〜４２，１９９６、及びＧ．Ｇｒｉｅｂｅｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４６，２０５〜２１３，１９９９）により、これらの化合物の生体内効果を評価した。
【００６２】
試験の時点で２２〜２６ｇの重量のあるオスのＣＤ１マウス５〜８匹の群を使用した。ツウィーン１滴と共に０．２５％寒天中に懸濁させた、体積１０ｍｌ／ｋｇの試験用化合物を１回の等分子の腹腔内投薬により投与した。対照標準動物には、賦形剤だけを与えた。Ａｃｔｉｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＳ１６（Ｐａｎｌａｂ社、Ｓ．Ｌ．、スペイン）を使用して、投薬後、期間３０分の間、５分間隔で、各マウスについて横断数（ｃｒｏｓｓｉｎｇｓ）（カウントの数）を記録した。治療した動物対対照標準動物について横断数の阻害百分率（最初の５分は棄却した）を計算した。この試験の結果を表３に示している。
【００６３】
【表３】
2006528607.tif 000011
【００６４】
本発明について限定的であることを意味しない下記の実施例により、本発明を例示している。
【実施例】
【００６５】
実施例１：Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド
４０ｍｌの氷酢酸中における０．５２ｇ（４．０６ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、１．０５７ｇ（４．０６ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−エチル−アセトアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４０ｍｌｍのジクロロメタンと、２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を２０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として２２５ｍｇのＮ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミドをもたらした（収率１７％、融点１７６〜１７８℃）。
2006528607.tif 000012
【００６６】
実施例２：Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド
１５ｍｌの氷酢酸中における０．０７４ｇ（０．５８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１６０ｇ（０．５８ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、２０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でガスクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、帯黄白色固体として３７ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミドをもたらした（収率２９％）。
2006528607.tif 000013
【００６７】
実施例３：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）アセトアミド
５ｍｌの氷酢酸５ｍｌ中における０．０５１ｇ（０．４ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１ｇ（０．４ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−アセトアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として３９ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）アセトアミドをもたらした（収率２０％）。
2006528607.tif 000014
【００６８】
実施例４：Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．０６７ｇ（０．５２ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１５０ｇ（０．５２ミリモル）のＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−アセトアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でガスクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、帯黄白色固体として３５ｍｇのＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−アセトアミドをもたらした（収率１９％）。
2006528607.tif 000015
【００６９】
実施例５：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミド
１３ｍｌの氷酢酸中における０．０７９ｇ（０．６２ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１６８ｇ（０．６２ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（２−プロピニル）−アセトアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として５８ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（２−プロピニル）アセトアミドをもたらした（収率２８％）。
2006528607.tif 000016
【００７０】
実施例６：３−ニトロ−７−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６ｍｌの氷酢酸中における０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１３７ｇ（０．７８ミリモル）の３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、帯黄白色固体として３２ｍｇの３−ニトロ−７−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率１７％）。
2006528607.tif 000017
【００７１】
実施例７：３−ニトロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６ｍｌの氷酢酸６ｍｌ中における０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１８９ｇ（０．７８ミリモル）の３−ジメチルアミノ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、帯黄白色固体として１３４ｍｇの３−ニトロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率５６％、融点１９５〜１９７℃）。
2006528607.tif 000018
【００７２】
実施例８：３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６ｍｌの氷酢酸中における０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１８９ｇ（０．７８ミリモル）の３−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、帯黄白色固体として１３１ｍｇの３−ニトロ−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率５４．５％、融点１５９〜１６１℃）。
2006528607.tif 000019
【００７３】
実施例９：３−ニトロ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６ｍｌの氷酢酸中の０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１８９ｇ（０．７８ミリモル）の３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、帯黄白色固体として１６８ｍｇの３−ニトロ−７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率７０％、融点１９１〜１９３℃）。
2006528607.tif 000020
【００７４】
実施例１０：７−フラン−２−イル−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６ｍｌの氷酢酸中における０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１２９ｇ（０．７８ミリモル）の３−ジメチルアミノ−１−フラン−２−イル−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、帯黄白色固体として１５２ｍｇの３−ニトロ−７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率８５％、融点２３５〜２３７℃）。
2006528607.tif 000021
【００７５】
実施例１１：３−ニトロ−７−チオフェン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６ｍｌの氷酢酸中における０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１４２ｇ（０．７８ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−１−チオフェン−２−イル−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として９１ｍｇの３−ニトロ−７−チオフェン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率４７％、融点２３５〜２３７℃）。
2006528607.tif 000022
【００７６】
実施例１２：３−ニトロ−７−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６ｍｌの氷酢酸中における０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１３８ｇ（０．７８ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−１−ピリジン−２−イル−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として４５ｍｇの３−ニトロ−７−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率２４％）。
2006528607.tif 000023
【００７７】
実施例１３：３−ニトロ−７−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
６ｍｌの氷酢酸中における０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１３８ｇ（０．７８ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−１−ピリジン−３−イル−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として９９ｍｇの３−ニトロ−７−ピリジン−３−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率４７％、融点３０２〜３０３℃）。
2006528607.tif 000024
【００７８】
実施例１４：３−ニトロ−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
８ｍｌの氷酢酸中における０．１０５ｇ（０．８２ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１４４ｇ（０．８２ミリモル）の３−（ジメチルアミノ）−１−ピリジン−４−イル−プロペノンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、黄色固体として６８ｍｇの３−ニトロ−７−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率３４％、融点２４１〜２４４℃）。
2006528607.tif 000025
【００７９】
実施例１５：Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
１．５ｍｌの氷酢酸中における０．００８６ｇ（０．０６８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．０２ｇ（０．０６８ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１５ｍｇのＮ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドをもたらした（収率６１％）。
2006528607.tif 000026
【００８０】
実施例１６：Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．１ｇ（０．７９ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．３０５ｇ（０．０６８ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−エチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１１７ｍｇのＮ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをもたらした（収率３３％、融点２０９〜２１１℃）。
2006528607.tif 000027
【００８１】
実施例１７：Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．１２１ｇ（０．９５８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．３４０ｇ（０．９５８ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１５０ｍｇのＮ−エチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドをもたらした（収率３８％、融点１８９〜１９１℃）。
2006528607.tif 000028
【００８２】
実施例１８：Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．０７６ｇ（０．６０ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１６０ｇ（０．６０ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１０７ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドをもたらした（収率５４％）。
2006528607.tif 000029
【００８３】
実施例１９：Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．０４９ｇ（０．３８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１６０ｇ（０．５２ミリモル）のＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として９０ｍｇのＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをもたらした（収率４９％、融点１８９〜１９０℃）。
2006528607.tif 000030
【００８４】
実施例２０：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル−］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．０６７ｇ（０．５２ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．２１０ｇ（０．５２ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１３９ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをもたらした（収率５７％、融点１８４〜１８５℃）。
2006528607.tif 000031
【００８５】
実施例２１：Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル−］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．０２７ｇ（０．２１ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．８０ｇ（０．２１ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として５０ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドをもたらした（収率５３％、融点２０５〜２０６℃）。
2006528607.tif 000032
【００８６】
実施例２２：Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−４−ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．１０３ｇ（０．８０ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．３１ｇ（０．５２ミリモル）のＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１８５ｍｇのＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドをもたらした（収率５１％、融点１５９〜１６０℃）。
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【００８７】
実施例２３：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル−］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸における０．１１７ｇ（０．９１ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．３４０ｇ（０．９１ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１５４ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドをもたらした（収率３９％、融点１５４〜１５６℃）。
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【００８８】
実施例２４：Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル−］−４−ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．７８ｇ（０．６１ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．２１ｇ（０．５２ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１０８ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドをもたらした（収率４３％、融点１７７〜１７９℃）。
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【００８９】
実施例２５：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル−］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−メタンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．０７８ｇ（０．６１ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１９ｇ（０．６１ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−メタンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンｌと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１１８ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−メタンスルホンアミドをもたらした（収率５３％、融点１６５〜１６７℃）。
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【００９０】
実施例２６：Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中における０．０７９ｇ（０．６１ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．２０ｇ（０．６１ミリモル）のＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−メタンスルホンアミドとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１３５ｍｇのＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドをもたらした（収率５６％、融点１５３〜１５５℃）。
2006528607.tif 000037
【００９１】
実施例２７：１−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
８ｍｌの氷酢酸中における０．１００ｇ（０．７８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．２０２ｇ（０．７８ミリモル）の１−［３−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−フェニル］−ピロリジン−２−オンとの混合物を、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、１０ｍｌのジクロロメタンと、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を１０ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油を、シリカゲル上でクロマトグラフィに掛け（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、黄色固体として７３ｍｇの１−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オンをもたらした（収率２９％、融点２２６〜２２８℃）。
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【００９２】
実施例２８：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−メタンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０４２ｇ（０．３３ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．２０ｇ（０．３３ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−メタン−スルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として６２ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−メタン−スルホンアミドをもたらした（収率５１％）。
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【００９３】
実施例２９：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−エタンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０２８ｇ（０．２６ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．０７ｇ（０．２６ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−エタンスルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として２４ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（プロピル）−エタンスルホンアミドをもたらした（収率２９％）。
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【００９４】
実施例３０：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（エチル）−エタンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０２９ｇ（０．２３ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．０７ｇ（０．２３ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（エチル）−エタンスルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として２１ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−エチル）−エタンスルホンアミドをもたらした（収率２５％）。
2006528607.tif 000041
【００９５】
実施例３１：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロプ−２−イニル）−プロパン−２−スルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０４８ｇ（０．３７ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１２５ｇ（０．３７ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロプ−２−イニル）−プロパン−２−スルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として３７ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロプ−２−イニル）−プロパン−２−スルホンアミドをもたらした（収率２５％）。
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【００９６】
実施例３２：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０４３ｇ（０．３４ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１ｇ（０．３４ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として３８ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（メチル）−エタンスルホンアミドをもたらした（収率３１％）。
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【００９７】
実施例３３：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−エタンスルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０２６ｇ（０．２１ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．０７ｇ（０．２１ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−エタンスルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として３４ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−エタンスルホンアミドをもたらした（収率４１％）。
2006528607.tif 000044
【００９８】
実施例３４：７−（３−（２−イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド）−フェニル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０４３ｇ（０．３４ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１ｇ（０．３４ミリモル）の３−ジメチルアミノ−１−［３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−プロペノンとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として６４ｍｇの７−［３−（２−イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド）−フェニル）−３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをもたらした（収率５２％）。
2006528607.tif 000045
【００９９】
実施例３５：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−プロパン−２−スルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０６２ｇ（０．４８ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１５ｇ（０．４８ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−メチル−プロパン−２−スルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１２２ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−プロパン−２−スルホンアミドをもたらした（収率６７％）。
2006528607.tif 000046
【０１００】
実施例３６：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−プロパン−２−スルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０６７ｇ（０．５２ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１７ｇ（０．５２ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−エチル−プロパン−２−スルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として９７ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−エチル−プロパン−２−スルホンアミドをもたらした（収率４７％）。
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【０１０１】
実施例３７：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−プロパン−２−スルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０３２ｇ（０．２６ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．０９ｇ（０．２６ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−プロパン−２−スルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として４９ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−ブチル）−プロパン−２−スルホンアミドをもたらした（収率４６％）。
2006528607.tif 000048
【０１０２】
実施例３８：Ｎ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−プロパン−２−スルホンアミド
５ｍｌの氷酢酸中に溶解した０．０６４ｇ（０．５０ミリモル）の４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンと、０．１７ｇ（０．５０ミリモル）のＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−プロパン−２−スルホンアミドとを、８時間還流させ、次いで減圧蒸留により溶媒を除去した。得られている残渣に、４ｍｌのジクロロメタンと、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液とを添加した。２層を分離し、水性層を５ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタン層を蒸発乾固して、油を生じさせ、その油は、酢酸エチルを存在させると、黄色固体として１１６ｍｇのＮ−［３−（３−ニトロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−Ｎ−（ｎ−プロピル）−プロパン−２−スルホンアミドをもたらした（収率５７％）。
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【０１０３】
実施例３９：５ｍｇ錠剤
【表４】
2006528607.tif 000050
【０１０４】
実施例４０：１０ｍｇカプセル剤
【表５】
2006528607.tif 000051
【０１０５】
実施例４１：経口滴剤
【表６】
2006528607.tif 000052
【０１０６】
実施例４２：２．５ｍｇ錠剤
【表７】
2006528607.tif 000053
【０１０７】
実施例４３：５ｍｇカプセル剤
【表８】
2006528607.tif 000054
【０１０８】
実施例４４：経口滴剤
【表９】
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【国際調査報告】
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