(57)【要約】式（Ｉ）［式（Ｉ）中、Ｃは、例えば、式（Ｄ）、式（Ｅ）、式（Ｈ）であり、ここにおいて、ＡおよびＢは、独立して、（ｉ）式（Ｊ）および（ii）式（Ｋ）より選択され、ｍは、１または２であり；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂ、Ｒ２ａおよびＲ６ａ、Ｒ３ａおよびＲ５ａは、例えば、Ｈ、Ｆ、ＯＭｅおよびＭｅより選択され；Ｒ２ｂ’およびＲ６ｂ’、Ｒ２ａ’およびＲ６ａ’、Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’は、例えば、Ｈ、ＯＭｅおよびＭｅより選択され；Ｒ１ａは、例えば、置換されていてよい（１−１０Ｃ）アルキルであり；Ｒ１ｂは、例えば、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ４、式（ａ）または式（ｂ）より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、例えば、イソオキサゾリルであり、そしてＨＥＴ−２は、例えば、トリアゾリルまたはテトラゾリルである］を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。式（Ｉ）の化合物を製造する方法、それらを含有する組成物、および抗細菌薬としてのそれらの使用も記載する。    【化１】2006508192.tif 000330
2006508192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006508192.tif 000315
［式（Ｉ）中、Ｃは、ビアリール基Ｃ’−Ｃ''
【化２】
2006508192.tif 000316
であり、但し、
Ｃ’およびＣ''は、独立して、アリール環またはヘテロアリール環であって、基Ｃが、下の基Ｄ〜Ｏ
【化３】
2006508192.tif 000317
のいずれか一つで表されるような環であり、ここにおいて、基Ｄ〜Ｏは、環Ａおよび環Ｂに、示された配向［（Ａ−Ｃ’）および（Ｃ''−Ｂ）］で結合していて；ここにおいて、
ＡおよびＢは、独立して、（ｉ）
【化４】
2006508192.tif 000318
および（ii）
【化５】
2006508192.tif 000319
より選択され、ここにおいて、
Ａは、（Ｉ）に示されるように、基Ｃの環Ｃ’に３位によって連結していて、そして独立して、（Ｉ）に示されるように４位および５位に、１個またはそれを超える置換基−（Ｒ１ａ）ｍで置換されていて；そして
Ｂは、（Ｉ）に示されるように、基Ｃの環Ｃ''に３位によって連結していて、そして独立して、（Ｉ）に示されるように５位に、置換基−ＣＨ２−Ｒ１ｂで置換されていて；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ、ＥｔおよびＣＦ３より選択され；
Ｒ２ｂ’およびＲ６ｂ’は、独立して、Ｈ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＥｔおよびＣＦ３より選択され；
Ｒ２ａおよびＲ６ａは、独立して、Ｈ、Ｂｒ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＳＭｅ；Ｍｅ、ＥｔおよびＣＦ３より選択され；
Ｒ２ａ’およびＲ６ａ’は、独立して、Ｈ、ＯＭｅ、ＳＭｅ；Ｍｅ、ＥｔおよびＣＦ３より選択され；
Ｒ３ａおよびＲ５ａは、独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝０、１または２）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ−、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’は、独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ−、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’の内一つは、環Ａの４位にある置換基Ｒ１ａおよび環Ａおよび環Ｃ’と一緒になって、５〜７員環を形成してよく；
いずれの（１−４Ｃ）アルキル基も、Ｆ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝０、１または２）またはシアノで置換されていてもよく；
環Ｃ’がピリジン環である場合（すなわち、基Ｃが、基Ｈ、基Ｉ、基Ｊ、基Ｋ、基Ｎまたは基Ｏである場合）、その環窒素は、Ｎ−オキシドへと酸化されていてもよく；
Ｒ１ａは、独立して、下のＲ１ａ１〜Ｒ１ａ５：
Ｒ１ａ１：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ１ａ２：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、該環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル）および−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基も、それ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてよく、但し、このような置換基は、ピペラジン環の窒素原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ１ａ３：（１−１０Ｃ）アルキル
｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、トリハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、モルホリノエトキシ、（Ｎ’−メチル）ピペラジノエトキシ、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルコキシ、イミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、該環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル）および−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよい］、（＝ＮＯＲｖ）（式中、Ｒｖは、本明細書中の前に定義の通りである）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１または２であり、ｑは、０、１または２である）、そして更に、ＡＲ２およびＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂ型より選択される１個の基で置換されていてよい｝；ここにおいて、Ｒ１ａ３上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである；
Ｒ１ａ４：Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、ナフチルメチル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒ１ａ３）について定義のように置換されていてよい］、イミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルキオキシ（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ’−メチル）ピペラジノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキルである；
Ｒ１ａ５：Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メルカプト、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐ＝０、１または２）、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルカノイルまたは−ＯＲ１ａ３
より選択され；
ｍは、０、１または２であり；ここにおいて、
環Ａの４位または５位にある２個の置換基Ｒ１ａ双方は、互いに一緒になって、５〜７員スピロ環を形成してよく；
環Ａの４位および５位にある２個の置換基Ｒ１ａは、互いに一緒になって、５〜７員縮合環を形成してよく；
但し、（Ｒ１ａ）ｍが、環Ａの５位にあるたった一つの置換基Ｒ１ａである場合、Ｒ１ａは、−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、Ｒ１ｂより選択される）ではないという条件付きであり；
Ｒ１ｂは、独立して、ヒドロキシ、−ＯＳｉ（トリ−（１−６Ｃ）アルキル）（但し、この３個の（１−６Ｃ）アルキル基は、独立して、可能性のある（１−６Ｃ）アルキル基全てより選択される）、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、（ａ）
【化６】
2006508192.tif 000320
、（ｂ）
【化７】
2006508192.tif 000321
および（ｃ）
【化８】
2006508192.tif 000322
より選択され、ここにおいて、
Ｗは、ＯまたはＳであり；
但し、基Ｃが、基Ｈまたは基Ｉである場合、そして置換基Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方がＨであり、もう一方がＦである場合、そして置換基Ｒ２ａ、Ｒ６ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ６ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’が全て、各々のところでＨである場合、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅではないという条件付きであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、アジドおよびシアノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換される）、メチル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、エチニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アジドおよびシアノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換される）、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２または−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−およびペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルより選択され、ここにおいて、ｐは、０、１または２であり；
Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい）、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）および−ＳＯ２Ｒ１１より選択され、ここにおいて、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書中の下に定義の通りであり；
ＨＥＴ−１は、ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−１Ｂより選択され、ここにおいて、
ＨＥＴ−１Ａは、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有するＣ連結５員ヘテロアリール環であり；その環は、Ｃ原子上に、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてよく；および／またはその環は、いずれか利用可能なＣ原子上に、以下に定義のＲＴより選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上に、（その環がそこで第四級化されていないという条件付きで）（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
ＨＥＴ−１Ｂは、２個または３個の窒素ヘテロ原子を含有するＣ連結６員ヘテロアリール環であり、その環は、Ｃ原子上に、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてよく；および／またはその環は、いずれか利用可能なＣ原子上に、以下に定義のＲＴより選択される１個、２個または３個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上に、（その環がそこで第四級化されていないという条件付きで）（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
ＨＥＴ−２は、ＨＥＴ−２ＡおよびＨＥＴ−２Ｂより選択され、ここにおいて、
ＨＥＴ−２Ａは、Ｎ連結５員完全または部分不飽和複素環式環であって、（ｉ）１〜３個の追加の窒素ヘテロ原子を含有するかまたは、（ii）ＯおよびＳより選択される追加のヘテロ原子を任意の追加の窒素ヘテロ原子と一緒に含有する環であり；その環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のＣ原子上に、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてよく；および／またはその環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のいずれか利用可能なＣ原子上に、以下に定義のＲＴより選択される置換基で、および／または連結しているＮ原子に隣接したＮ原子以外の利用可能な窒素原子上に、（その環がそこで第四級化されていないという条件付きで）（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
ＨＥＴ−２Ｂは、（連結しているヘテロ原子を含めて）合計３個までの窒素ヘテロ原子を含有するＮ連結６員ジハロヘテロアリール環であり、その環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外の適するＣ原子上に、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてよく、および／またはその環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のいずれか利用可能なＣ原子上に、以下に定義のＲＴより独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または連結しているＮ原子に隣接したＮ原子以外の利用可能な窒素原子上に、（その環がそこで第四級化されていないという条件付きで）（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
ＲＴは、次の群による置換基：
（ＲＴａ１）：水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノおよびニトロ；または
（ＲＴａ２）：（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（２−４Ｃ）アルケニルアミノ
より選択され；または
ＲＴは、次の群：
（ＲＴｂ１）：（１−４Ｃ）アルキル基であって、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノおよびアジドより選択される１個の置換基で置換されていてよいもの；または
（ＲＴｂ２）：（１−４Ｃ）アルキル基であって、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルケニルより選択される１個の置換基で置換されていてよいもの
より選択され；または
ＲＴは、次の群：
（ＲＴｃ）：Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてよい）より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、環窒素または炭素原子によって連結した、完全飽和４員単環式環
より選択され；そしてここにおいて、
（ＲＴａ１）または（ＲＴａ２）、（ＲＴｂ１）または（ＲＴｂ２）、または（ＲＴｃ）中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基の各々のところで、このような部分は各々、利用可能な炭素原子上に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよびＣＮより独立して選択される１個、２個、３個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）またはＮＯ２であり、ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書中の下に定義の通りであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２または−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−およびペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり、ここにおいて、ｐは、０、１または２であり；
Ｒ８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３個までのハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より独立して選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）基について、Ｒ１５およびＲ１６は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成してよい）より独立して選択される置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基について、Ｒ１２およびＲ１３は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成してよく、その環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
ＡＲ１は、置換されていてよいフェニルまたは置換されていてよいナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）置換されていてよい５員または６員の完全不飽和（すなわち、最大不飽和度を有する）単環式ヘテロアリール環であって、環炭素原子によって、またはその環がそこで第四級化されていない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ２ａは、ＡＲ２の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ２系）であって、環炭素原子によって連結した、またはその環がそこで第四級化されていない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ２ｂは、ＡＲ２の完全水素化型（すなわち、不飽和でないＡＲ２系）であって、環炭素原子によって連結したまたは環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）置換されていてよい８員、９員または１０員の完全不飽和（すなわち、最大不飽和度を有する）二環式ヘテロアリール環であって、二環式系を含むどちらかの環中の環炭素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３ａは、ＡＲ３の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ３系）であって、二環式系を含むどちらかの環中において、環炭素原子によって連結した、またはその環がそこで第四級化されていない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３ｂは、ＡＲ３の完全水素化型（すなわち、不飽和でないＡＲ３系）であって、二環式系を含むどちらかの環中において、環炭素原子によって連結したまたは環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ４は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）置換されていてよい１３員または１４員の完全不飽和（すなわち、最大不飽和度を有する）三環式ヘテロアリール環であって、三環式系を含むいずれかの環中の環炭素原子によって連結したものであり；
ＡＲ４ａは、ＡＲ４の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ４系）であって、三環式系を含むいずれかの環中において、環炭素原子によって連結した、またはその環がそこで第四級化されていない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＣＹ１は、置換されていてよいシクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、置換されていてよいシクロペンテニル環またはシクロヘキセニル環であり；ここにおいて、
ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２上の任意の置換基は、（利用可能な炭素原子上において）（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗより独立して選択される置換基で置換されていてよい｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛この（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシで置換されていてよい｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）｛この（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよい｝、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３個までの置換基であり；そして更に、
ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２上の（利用可能な炭素原子上の）、そして更に、（特に断らない限り）アルキル基上の任意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシまたはシアノより独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３個までの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４およびＡＲ４ａ上の任意の置換基は、（このような置換が第四級化を引き起こさない場合に利用可能な窒素原子上において）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛但し、この（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（好ましくは、１個の）置換基で置換されていてよい｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項２】
基Ｃが、基Ｄ、基Ｅ、基Ｈおよび基Ｉのいずれか一つで表される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、独立して、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２より選択される、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項４】
ＨＥＴ−２Ａが、下の構造（Ｚａ）〜（Ｚｆ）：
【化９】
2006508192.tif 000323
（式中、ｕおよびｖは、独立して、０または１である）
より選択される、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項５】
ＲＴが、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）（１−４Ｃ）アルキル；
（ｅ）一置換（１−４Ｃ）アルキル；
（ｆ）二置換（１−４Ｃ）アルキル、および
三置換（１−４Ｃ）アルキル
より選択される、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項６】
ＡおよびＢの少なくとも一つがオキサゾリジノンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項７】
Ａがイソオキサゾリンであり且つＢがオキサゾリジノンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項８】
基Ｃが、基Ｈで表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）
【化１０】
2006508192.tif 000324
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１１】
温血動物の抗細菌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル。
【請求項１４】
医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル、および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物がビタミンを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ビタミンがビタミンＢである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物と、グラム陽性細菌に対して活性な抗細菌薬との組合せを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、式（Ｉ）の化合物と、グラム陰性細菌に対して活性な抗細菌薬との組合せを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルの製造方法であって、方法（ａ）〜（ｊ）の内の一つ；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）保護基を全て除去すること；
（ii）プロドラッグ（例えば、in-vivo 加水分解性エステル）を形成すること；および／または
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含み；ここにおいて、
該方法（ａ）〜（ｊ）が、
（ａ）標準的な化学を用いることにより、本発明の別の化合物中の置換基を修飾すること、または本発明の別の化合物中に置換基を導入すること；
（ｂ）式（IIａ）の化合物の分子と、（IIｂ）の化合物の分子との反応であって、ここにおいて、ＸおよびＸ’は、パラジウムカップリングに有用な脱離基であり、そしてアリール−アリール結合、ヘテロアリール−アリール結合またはヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（またはヘテロアリール−Ｘ）結合およびアリール−Ｘ’（またはヘテロアリール−Ｘ’）結合に置き換えられるように選択される反応；
【化１１】
2006508192.tif 000325
（ｃ）式（IIIａ）の化合物と、式（IIIｂ）の化合物の反応：
【化１２】
2006508192.tif 000326
この場合、ＸおよびＸ’は、置換可能な置換基であり、そしてここにおいて、置換基ＸおよびＸ’は、当該技術分野において、遷移金属によって触媒されるカップリング反応に相補的基質として適していることが知られている置換基の相補対であるように選択される；
（ｄ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（IIIａ）または（IIIｂ）カルバメートと、適当に置換されたオキシラン（式中、０、１個または２個のＲ１ａ’−Ｒ１ａ''''は、Ｒ１ａについて定義の置換基であり、残りは水素である）とを反応させて、未発達のアリール位置にオキサゾリジノン環を形成すること；
【化１３】
2006508192.tif 000327
または該カルバメートが、イソシアネートでまたはアミンで置き換えられているおよび／または該オキシランが、均等な試薬Ｘ−Ｃ（Ｒ１ａ’）（Ｒ１ａ''）Ｃ（Ｒ１ａ'''）（保護されていてよいＯ）（Ｒ１ａ''''）またはＸ−ＣＨ２ＣＨ（保護されていてよいＯ）ＣＨ２Ｒ１ｂ（但し、Ｘは置換可能な基である）で置き換えられているこの方法の変法による；
（ｅ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（IVａ）または（IVｂ）を反応させて、未発達のアリール位置にイソオキサゾリン環を形成すること；
【化１４】
2006508192.tif 000328
または反応性中間体（ニトリルオキシドIVａ''またはIVｂ''）が、オキシム（IVａ’）または（IVｂ’）の酸化以外によって得られるこの方法の変法による；
【化１５】
2006508192.tif 000329
（ｆ）置換されていてよい１，２，３−トリアゾールとしてのＨＥＴについて、アジド（ここにおいて、例えば、（II）中のＹはアジドである）を経た、アセチレンへの、またはアセチレン均等物、または脱離可能な置換基を有する置換されていてよいエチレンへの付加環化による；
（ｇ）式（Ｉ）の４−置換１，２，３−トリアゾール化合物としてのＨＥＴについて、アミノメチルオキサゾリジノンと、１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンとを反応させることによる；
（ｈ）式（Ｉ）の４−置換１，２，３−トリアゾール化合物としてのＨＥＴについて、アジドメチルオキサゾリジノンと末端アルキンとを、Ｃｕ（Ｉ）触媒を用いて反応させて、４−置換１，２，３−トリアゾールを生じることによる；
（ｊ）式（Ｉ）の４−ハロゲン化１，２，３−トリアゾール化合物としてのＨＥＴについて、アジドメチルオキサゾリジノンと、ハロビニルスルホニルクロリドとを、そのままでかまたは不活性希釈剤中において、０℃〜１００℃の温度で反応させることによるものである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗生物質化合物、詳しくは、置換されたオキサゾリジノンおよび／またはイソオキサゾリン環を含有する抗生物質化合物に関する。本発明は、更に、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
国際微生物学会は、抗生物質耐性の進化が、現在利用可能な抗細菌薬が無効となる菌株を生じることがありうるという深刻な問題を発表し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広範囲の活性を有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性および若干のグラム陰性双方の病原体に対して有効と考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌属（Staphylococci）、エンテロコッカス属（Enterococci）、連鎖球菌属（Streptococci）およびミコバクテリアは、特に、処置することも難しいし、いったん定着した病院環境から根絶することも難しい耐性菌株の発生のゆえに重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の処置に臨床的に有効な主要抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めた種々の毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗細菌耐性も現れている。この耐性は、一定速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置においてこれら薬剤をしだいに有効性の少ないものにしている。更に、インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrhalis）を含めた若干のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上部気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系などの薬剤に対して現れる耐性が、現在増加している。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有する若干の抗細菌性化合物は、当該技術分野において記載されてきている（例えば、Walter A. Gregory et al in J.Med.Chem. 1990, 33, 2569-2578 および 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al in J.Med.Chem. 1992, 35, 1156-1165）。既知の抗細菌薬への細菌耐性は、例えば、（ｉ）従来活性なファーマコフォア（pharmacophore）を有効性の少ないものにするまたは余剰にする、細菌の活性結合部位の進化、および／または（ii）ある与えられたファーマコフォアを化学的に失活させる手段の進化、および／または（iii）流出経路の進化によって発生することがありうる。したがって、好ましい薬理学的プロフィールを有する新しい抗細菌薬を発見するための、特に、新しい一層強力なファーマコフォアを含有する化合物への継続した要求が依然として存在している。
【０００６】
本発明者は、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳを含めたグラム陽性病原体に対して、特に、バンコマイシンおよび／またはリネゾリド（linezolid）への耐性を示す種々の菌株に対して、およびアミノグリコシド系および臨床的に用いられるβ−ラクタム系の双方へ、更には、Ｈ．influenzae、Ｍ．catarrhalis、マイコプラズマ種およびクラミジア属の菌株のような選好性グラム陰性菌株へも耐性のＥ．faecium 菌株に対して有用な活性を有する、二つの置換されたオキサゾリジノンおよび／またはイソオキサゾリン環を含有するビアリール抗生物質化合物のクラスを発見した。本発明の化合物は、ファーマコフォアとして作用することができる二つの基を含有する。それら二つの基は、ファーマコフォア結合部位に独立して結合しうるが、その場合、それら部位は、類似していてよいしまたは異なっていてよいし、それら類似のまたは異なった部位は、一つの生物内に同時にあってよいしまたは同時でなくてよいし、またはそれら類似のまたは異なった部位への異なった結合様式の相対的重要性は、異なった属の二つの生物間で異なっていてよい。或いは、それら基の一方は、ファーマコフォア結合部位に結合してよいが、もう一方の基は、その作用機構において異なった役割を果たす。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2006508192.tif 000003
【０００９】
［式（Ｉ）中、Ｃは、ビアリール基Ｃ’−Ｃ''
【００１０】
【化２】
2006508192.tif 000004
【００１１】
であり、但し、
Ｃ’およびＣ''は、独立して、アリール環またはヘテロアリール環であって、基Ｃが、下の基Ｄ〜Ｏ
【００１２】
【化３】
2006508192.tif 000005
【００１３】
のいずれか一つで表されるような環であり、ここにおいて、基Ｄ〜Ｏは、環Ａおよび環Ｂに、示された配向［（Ａ−Ｃ’）および（Ｃ''−Ｂ）］で結合していて；ここにおいて、
ＡおよびＢは、独立して、（ｉ）
【００１４】
【化４】
2006508192.tif 000006
【００１５】
および（ii）
【００１６】
【化５】
2006508192.tif 000007
【００１７】
より選択され、ここにおいて、
Ａは、（Ｉ）に示されるように、基Ｃの環Ｃ’に３位によって連結していて、そして独立して、（Ｉ）に示されるように４位および５位に、１個またはそれを超える置換基−（Ｒ１ａ）ｍで置換されていて；そして
Ｂは、（Ｉ）に示されるように、基Ｃの環Ｃ''に３位によって連結していて、そして独立して、（Ｉ）に示されるように５位に、置換基−ＣＨ２−Ｒ１ｂで置換されていて；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＥｔおよびＣＦ３、そして更には、ＳＭｅより選択され；
Ｒ２ｂ’およびＲ６ｂ’は、独立して、Ｈ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＥｔおよびＣＦ３より選択され；
Ｒ２ａおよびＲ６ａは、独立して、Ｈ、Ｂｒ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＳＭｅ；Ｍｅ、ＥｔおよびＣＦ３より選択され；
Ｒ２ａ’およびＲ６ａ’は、独立して、Ｈ、ＯＭｅ、ＳＭｅ；Ｍｅ、ＥｔおよびＣＦ３より選択され；
Ｒ３ａおよびＲ５ａは、独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝０、１または２）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ−、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’は、独立して、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ−、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’の内一つは、環Ａの４位にある置換基Ｒ１ａおよび環Ａおよび環Ｃ’と一緒になって、５〜７員環を形成してよく；
いずれの（１−４Ｃ）アルキル基も、Ｆ、ＯＨ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝０、１または２）またはシアノで置換されていてもよく；
環Ｃ’がピリジン環である場合（すなわち、基Ｃが、基Ｈ、基Ｉ、基Ｊ、基Ｋ、基Ｎまたは基Ｏである場合）、その環窒素は、Ｎ−オキシドへと酸化されていてもよく；
Ｒ１ａは、独立して、下のＲ１ａ１〜Ｒ１ａ５：
Ｒ１ａ１：ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ１ａ２：シアノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル）および−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基も、それ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてよく、但し、このような置換基は、ピペラジン環の窒素原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ１ａ３：（１−１０Ｃ）アルキル
｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル）および−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよい］、（＝ＮＯＲｖ）（式中、Ｒｖは、本明細書中の前に定義の通りである）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１または２であり、ｑは、０、１または２である）、そして更に、ＡＲ２およびＡＲ３を含有する基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂ型、そして更には、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、トリハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、モルホリノエトキシ、（Ｎ’−メチル）ピペラジノエトキシ、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルコキシ、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルコキシ、イミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルコキシより選択される基で置換されていてよい｝；ここにおいて、Ｒ１ａ３上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである；
Ｒ１ａ４：Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、（１−４Ｃ）アルキルアミノまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒ１ａ３）について定義のように置換されていてよい｝であり、または或いは、Ｒ１４は、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、ナフチルメチル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、イミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルキオキシ（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ’−メチル）ピペラジノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキルである］；
Ｒ１ａ５：Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メルカプト、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐ＝０、１または２）、−ＯＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＯＲ１ａ３
より選択され；
ｍは、０、１または２であり；ここにおいて、
環Ａの４位または５位にある２個の置換基Ｒ１ａ双方は、互いに一緒になって、５〜７員スピロ環を形成してよく；
環Ａの４位および５位にある２個の置換基Ｒ１ａは、互いに一緒になって、５〜７員縮合環を形成してよく；
但し、（Ｒ１ａ）ｍが、環Ａの５位にあるたった一つの置換基Ｒ１ａである場合、Ｒ１ａは、−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、Ｒ１ｂより選択される）ではないという条件付きであり；
Ｒ１ｂは、独立して、ヒドロキシ、−ＯＳｉ（トリ−（１−６Ｃ）アルキル）（但し、この３個の（１−６Ｃ）アルキル基は、独立して、可能性のある（１−６Ｃ）アルキル基全てより選択される）、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、（ａ）
【００１８】
【化６】
2006508192.tif 000008
【００１９】
、（ｂ）
【００２０】
【化７】
2006508192.tif 000009
【００２１】
および（ｃ）
【００２２】
【化８】
2006508192.tif 000010
【００２３】
より選択され、ここにおいて、
Ｗは、ＯまたはＳであり；
但し、基Ｃが、基Ｈまたは基Ｉである場合、そして置換基Ｒ２ｂおよびＲ６ｂの一方がＨであり、もう一方がＦである場合、そして置換基Ｒ２ａ、Ｒ６ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ６ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’が全て、各々のところでＨである場合、Ｒ１ｂは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅではないという条件付きであり；
Ｒ４は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２または−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−およびペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニル（式中、ｐは、０、１または２である）、そして更には、（２−６Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、アジドおよびシアノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換される）およびメチル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、メチルチオ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、エチニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アジドおよびシアノより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換される）より選択され；
Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル（シアノまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい）、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ８、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）および−ＳＯ２Ｒ１１より選択され、ここにおいて、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書中の下に定義の通りであり；
ＨＥＴ−１は、ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−１Ｂより選択され、ここにおいて、
ＨＥＴ−１Ａは、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有するＣ連結５員ヘテロアリール環であり；その環は、Ｃ原子上に、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてよく；および／またはその環は、いずれか利用可能なＣ原子上に、以下に定義のＲＴより選択される１個または２個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上に、（その環がそこで第四級化されていないという条件付きで）（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
ＨＥＴ−１Ｂは、２個または３個の窒素ヘテロ原子を含有するＣ連結６員ヘテロアリール環であり、その環は、Ｃ原子上に、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてよく；および／またはその環は、いずれか利用可能なＣ原子上に、以下に定義のＲＴより選択される１個、２個または３個の置換基で、および／または利用可能な窒素原子上に、（その環がそこで第四級化されていないという条件付きで）（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
ＨＥＴ−２は、ＨＥＴ−２ＡおよびＨＥＴ−２Ｂより選択され、ここにおいて、
ＨＥＴ−２Ａは、Ｎ連結５員完全または部分不飽和複素環式環であって、（ｉ）１〜３個の追加の窒素ヘテロ原子を含有するかまたは、（ii）ＯおよびＳより選択される追加のヘテロ原子を任意の追加の窒素ヘテロ原子と一緒に含有する環であり；その環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のＣ原子上に、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてよく；および／またはその環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のいずれか利用可能なＣ原子上に、以下に定義のＲＴより選択される置換基で、および／または連結しているＮ原子に隣接したＮ原子以外の利用可能な窒素原子上に、（その環がそこで第四級化されていないという条件付きで）（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
ＨＥＴ−２Ｂは、（連結しているヘテロ原子を含めて）合計３個までの窒素ヘテロ原子を含有するＮ連結６員ジハロヘテロアリール環であり、その環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外の適するＣ原子上に、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてよく、および／またはその環は、連結しているＮ原子に隣接したＣ原子以外のいずれか利用可能なＣ原子上に、以下に定義のＲＴより独立して選択される１個または２個の置換基で、および／または連結しているＮ原子に隣接したＮ原子以外の利用可能な窒素原子上に、（その環がそこで第四級化されていないという条件付きで）（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよく；
ＲＴは、次の群による置換基：
（ＲＴａ１）：水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノおよびニトロ、そして更には、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル；または
（ＲＴａ２）：（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（２−４Ｃ）アルケニルアミノ
より選択され；または
ＲＴは、次の群：
（ＲＴｂ１）：（１−４Ｃ）アルキル基であって、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノおよびアジドより選択される１個の置換基で置換されていてよいもの；または
（ＲＴｂ２）：（１−４Ｃ）アルキル基であって、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルケニルより選択される１個の置換基で置換されていてよいもの
より選択され；または
ＲＴは、次の群：
（ＲＴｃ）：Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてよい）より独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、環窒素または炭素原子によって連結した、完全飽和４員単環式環
より選択され；そしてここにおいて、
（ＲＴａ１）または（ＲＴａ２）、（ＲＴｂ１）または（ＲＴｂ２）、または（ＲＴｃ）中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基の各々のところで、このような部分は各々、利用可能な炭素原子上に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよびＣＮより独立して選択される１個、２個、３個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は、シアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）またはＮＯ２であり、ここにおいて、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書中の下に定義の通りであり；
Ｒ７は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２または−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−およびペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニルであり、ここにおいて、ｐは、０、１または２であり；
Ｒ８は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（１−５Ｃ）アルカノイル、（１−６Ｃ）アルキル（（１−５Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、３個までのハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１５）（Ｒ１６）基について、Ｒ１５およびＲ１６は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成してよい）より独立して選択される置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ１１は、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、および１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）および（１−４Ｃ）アルキル（１個、２個、３個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよい）より選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基について、Ｒ１２およびＲ１３は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環またはモルホリニル環を形成してよく、その環は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
ＡＲ１は、置換されていてよいフェニルまたは置換されていてよいナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）置換されていてよい５員または６員の完全不飽和（すなわち、最大不飽和度を有する）単環式ヘテロアリール環であって、環炭素原子によって、またはその環がそこで第四級化されていない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ２ａは、ＡＲ２の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ２系）であって、環炭素原子によって連結した、またはその環がそこで第四級化されていない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ２ｂは、ＡＲ２の完全水素化型（すなわち、不飽和でないＡＲ２系）であって、環炭素原子によって連結したまたは環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）置換されていてよい８員、９員または１０員の完全不飽和（すなわち、最大不飽和度を有する）二環式ヘテロアリール環であって、二環式系を含むどちらかの環中の環炭素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３ａは、ＡＲ３の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ３系）であって、二環式系を含むどちらかの環中において、環炭素原子によって連結した、またはその環がそこで第四級化されていない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ３ｂは、ＡＲ３の完全水素化型（すなわち、不飽和でないＡＲ３系）であって、二環式系を含むどちらかの環中において、環炭素原子によって連結したまたは環窒素原子によって連結したものであり；
ＡＲ４は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する（が、いずれのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含有しない）置換されていてよい１３員または１４員の完全不飽和（すなわち、最大不飽和度を有する）三環式ヘテロアリール環であって、三環式系を含むいずれかの環中の環炭素原子によって連結したものであり；
ＡＲ４ａは、ＡＲ４の部分水素化型（すなわち、完全ではないが若干の不飽和度を保持しているＡＲ４系）であって、三環式系を含むいずれかの環中において、環炭素原子によって連結した、またはその環がそこで第四級化されていない場合、環窒素原子によって連結したものであり；
ＣＹ１は、置換されていてよいシクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、置換されていてよいシクロペンテニル環またはシクロヘキセニル環であり；ここにおいて、
ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２上の任意の置換基は、（利用可能な炭素原子上において）（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗより独立して選択される置換基で置換されていてよい｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてよい｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛この（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシで置換されていてよい｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）｛この（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよい｝、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３個までの置換基であり；そして更に、
ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２上の（利用可能な炭素原子上の）、そして更に、（特に断らない限り）アルキル基上の任意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシまたはシアノより独立して選択される３個までの置換基で置換されていてよい｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３個までの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４およびＡＲ４ａ上の任意の置換基は、（このような置換が第四級化を引き起こさない場合に利用可能な窒素原子上において）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛但し、この（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［式中、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（好ましくは、１個の）置換基で置換されていてよい｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【００２４】
本明細書中、ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−１Ｂは、完全不飽和環系である。
本明細書中、ＨＥＴ−２Ａは、完全または部分不飽和複素環式環であってよいが、但し、その環中に若干の不飽和度が存在するという条件付きである。
【００２５】
Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有する（Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含まない）５員ヘテロアリール環の例は、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾールおよび１，２，３−チアジアゾールである。
【００２６】
３個までの窒素ヘテロ原子を含有する６員ヘテロアリール環系の例は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンである。
【００２７】
Ｎ連結５員完全または部分不飽和複素環式環であって、（ｉ）１〜３個の追加の窒素ヘテロ原子を含有するかまたは、（ii）ＯおよびＳより選択される追加のヘテロ原子を任意の追加の窒素ヘテロ原子と一緒に含有する環には、例えば、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール（好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾール（好ましくは、テトラゾール−２−イル）およびフラザンが含まれる。
【００２８】
（連結しているヘテロ原子を含めて）合計３個までの窒素ヘテロ原子を含有するＮ連結６員ジハロヘテロアリール環には、例えば、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよびピリジンのジヒドロ型が含まれる。
【００２９】
ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２中のハロゲン置換されたアルキル置換基の具体的な例は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチルおよびトリフルオロメチルである。
【００３０】
ハロゲン置換アルキル基としてのＲ８の具体的な例は、トリフルオロメチルである。
本明細書中、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状の構造を包含する。例えば、（１−４Ｃ）アルキルには、プロピルおよびイソプロピルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の基に当てはまり、例えば、ハロ（１−４Ｃ）アルキルには、１−ブロモエチルおよび２−ブロモエチルが含まれる。
【００３１】
本明細書中、「アルケニル」および「シクロアルケニル」という用語は、全ての位置異性体および幾何異性体を包含する。
本明細書中、「アリール」という用語は、未置換の炭素環式芳香族基、具体的には、フェニル、１−および２−ナフチルである。
【００３２】
本明細書中、ある環が、ｓｐ２炭素原子によって連結していてよいと述べられている場合、その環は、Ｃ＝Ｃ二重結合中の炭素原子の一つによって連結していると理解されるべきである。
【００３３】
不正確を免れるために、オキソ基またはチオキソ基で置換されているＨＥＴ１またはＨＥＴ２中の炭素原子の意味は、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＳそれぞれによるＣＨ２の置換を意味する。
【００３４】
本明細書中では、複合用語を用いて、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルのような２個以上の官能基を含む基を記載している。このような用語は、各々の成分部分について当業者によって理解される意味にしたがって解釈されるべきである。例えば、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルには、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピルおよびプロポキシエトキシメチルが含まれる。
【００３５】
ある基が、２個以上の置換基で置換されていてよいように定義されている場合、置換は、化学的に安定な化合物が形成されるようにあるということは理解されるであろう。例えば、トリフルオロメチル基は可能でありうるが、トリヒドロキシメチル基はあり得ない。この慣例は、任意の置換基が定義される場合は常に当てはまる。
【００３６】
次は、本明細書中に挙げられる若干の置換基および基についての具体的な且つ適する意味である。これら意味は、適宜、本明細書中の前にまたは以下に開示される定義および態様のいずれかで用いることができる。不正確を免れるために、述べられた種は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。
【００３７】
（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ；（１−１０Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチルおよびアセトアミドエチルが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれ；ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルの例には、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび２−ヒドロキシイソプロピルが含まれ；ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシプロピルが含まれ；トリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、１，２，３−トリヒドロキシプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルが含まれ；（１−５Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびペントキシカルボニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルの例には、２−（メトキシカルボニル）エテニルおよび２−（エトキシカルボニル）エテニルが含まれ；２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−シアノ−２−メチルエテニルおよび２−シアノ−２−エチルエテニルが含まれ；２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−ニトロ−２−メチルエテニルおよび２−ニトロ−２−エチルエテニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルの例には、２−（メチルアミノカルボニル）エテニルおよび２−（エチルアミノカルボニル）エテニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルの例には、アリルおよびビニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルの例には、エチニルおよび２−プロピニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルの例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−１０Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびペントキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノが含まれ；ジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびジプロピルアミノが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロおよびブロモが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシおよび３−メトキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例には、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ；３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシおよび２−（２−エトキシエトキシ）エトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシエトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシエトキシエトキシエトキシエトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシエトキシエトキシエトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２アミノの例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノおよび（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノが含まれ；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（式中、ｐは１または２である）の例には、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（式中、ｐは１または２である）の例には、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−（エチルスルフィニル）エチルアミノおよび２−（エチルスルホニル）エチルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（式中、ｐは１または２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨ−（式中、ｐは１または２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが含まれ、（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルの例には、メトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルおよびエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルが含まれ；ジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルの例には、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルおよびエトキシ（メトキシ）ホスホリルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、０、１または２である）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれ；フェニルＳ（Ｏ）ｑおよびナフチルＳ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、０、１または２である）の例は、それぞれ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、およびナフチルチオ、ナフチルスルフィニルおよびナフチルスルホニルであり；ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジルオキシメチルおよびベンジルオキシエチルが含まれ；（３−４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレンまたはテトラメチレンであり；ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロキシプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチルおよびプロポキシエチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル、１，２−ジメトキシエチル、１，２−ジエトキシエチル、２，３−ジメトキシプロピルおよび１，３−ジメトキシプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル、３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピルおよび２−メトキシ−２−ヒドロキシエチルが含まれ；ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、クロロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、クロロメトキシプロピル、クロロメトキシブチル、フルオロメトキシメチル、フルオロメトキシエチル、フルオロメトキシプロピルおよびフルオロメトキシブチルが含まれ；ジフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジフルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシエチルおよびジフルオロメトキシプロピルが含まれ；ジハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルが含まれ；トリフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチルおよびトリフルオロメトキシプロピルが含まれ；トリハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、トリフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルが含まれ；ハロメトキシの例には、クロロメトキシ、クロロメトキシプロピルおよびフルオロメトキシメチルが含まれ；ジハロメトキシの例には、ジフルオロメトキシが含まれ；トリハロメトキシの例には、トリフルオロメトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−メチルアミノエトキシおよび２−エチルアミノエトキシが含まれ；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ジメチルアミノエトキシおよび２−ジエチルアミノエトキシが含まれ；−（１−８Ｃ）アルキルアリールの例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例には、ジ（メチル）カルバモイルおよびジ（エチル）カルバモイルが含まれ；ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシイミノメチル、２−（ヒドロキシイミノ）エチルおよび１−（ヒドロキシイミノ）エチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（メトキシイミノ）エチルおよび２−（メトキシイミノ）エチルが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロおよびブロモが含まれ；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチルおよび３−ハロプロピルが含まれ；ジハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジフルオロメチルおよびジクロロメチルが含まれ；トリハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、トリフルオロメチルが含まれ；ニトロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチルおよび３−ニトロプロピルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピルが含まれ；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルが含まれ；そしてジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシ、プロパノイルオキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシ、プロパノイルオキシおよび tert−ブタノイルオキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルコキシの例には、アセトキシメトキシ、プロパノイルオキシエトキシおよび tert−ブチルカルボニルオキシメトキシが含まれ；カルボキシ（１−４Ｃ）アルコキシの例には、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシおよびカルボキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例に
は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルが含まれ；（３−８Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；（４−７Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれ；ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノの例には、ジメチルアミノメチルイミノおよびジエチルアミノメチルイミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｑは、０、１または２である）の例には、３−（メチルチオ）−２−ヒドロキシプロピル、２−（メチルチオ）−３−ヒドロキシプロピル、３−（メチルスルフィニル）−２−ヒドロキシプロピルおよび３−（メチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロピルが含まれ；シアノ−（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキルの例には、２−シアノ−３−ヒドロキシプロピル、３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルが含まれる。モルホリノエトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび（Ｎ’−メチル）ピペラジノエトキシ（１−４Ｃ）アルキルの例は、
【００３８】
【化９】
2006508192.tif 000011
【００３９】
（式中、ｎ＝１〜４、ＸはＯまたはＮである）
によって示される。２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキルの例は、
【００４０】
【化１０】
2006508192.tif 000012
【００４１】
（式中、ｍ＝１〜６、ｎ＝１〜４）
によって示される。２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキルの例は、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキルについて上に示されるとおりであるが、但し、ｍ＝１〜４である。２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、上のアルキルオキシ化合物に類似していて、ＮＨがＯに置き換わっていて；同様に、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（１−４Ｃ）アルキルの例は、上に示されるような、ＳＯ２がＯに置き換わっている化合物である。Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキルの例は、
【００４２】
【化１１】
2006508192.tif 000013
【００４３】
（式中、ｍ＝１〜４，ｎ＝１〜４）
によって示される。イミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルキオキシ（１−４Ｃ）アルキルの例は、
【００４４】
【化１２】
2006508192.tif 000014
【００４５】
（式中、ｍ＝１〜６，ｎ＝１〜４）
によって示される。
５員および６員環アセタールおよびそれらのメチルおよびフェニル誘導体の例は、３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イルおよび２−（４−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルである。
【００４６】
ＡＲ２の具体的な意味には、例えば、１個のヘテロ原子を含有するそれらＡＲ２について、フラン、ピロール、チオフェン；１〜４個のＮ原子を含有するそれらＡＲ２について、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−および１，２，４−トリアゾールおよびテトラゾール；１個のＮ原子および１個のＯ原子を含有するそれらＡＲ２について、オキサゾール、イソオキサゾールおよびオキサジン；１個のＮ原子および１個のＳ原子を含有するそれらＡＲ２について、チアゾールおよびイソチアゾール；２個のＮ原子および１個のＳ原子を含有するそれらＡＲ２について、１，２，４−および１，３，４−チアジアゾールが含まれる。
【００４７】
ＡＲ２ａの具体的な意味には、例えば、ジヒドロピロール（特に、２，５−ジヒドロピロル−４−イル）およびテトラヒドロピリジン（特に、１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）が含まれる。
【００４８】
ＡＲ２ｂの具体的な意味には、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン（好ましくは、モルホリノ）、チオモルホリン（好ましくは、チオモルホリノ）、ピペラジン（好ましくは、ピペラジノ）、イミダゾリンおよびピペリジン、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イルおよび１，４−ジオキサン−２−イルが含まれる。更に具体的な例は、本明細書中の前に定義の５員および６員環アセタールである。
【００４９】
ＡＲ３の具体的な意味には、例えば、１個の窒素原子と、場合により、酸素、硫黄および窒素より選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する５員または６員ヘテロアリール環を含有する二環式ベンゾ縮合系が含まれる。このような環系の具体的な例には、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンが含まれる。
【００５０】
ＡＲ３の他の具体的な例には、双方の環中にヘテロ原子を含有する５／５−、５／６および６／６二環式環系が含まれる。このような環系の具体的な例には、例えば、プリンおよびナフチリジンが含まれる。
【００５１】
ＡＲ３の更に具体的な例には、少なくとも１個の橋頭窒素と、場合により、酸素、硫黄および窒素より選択される追加の１〜３個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール環が含まれる。このような環系の具体的な例には、例えば、３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロール、ピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、インドリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリド［２、１−ｃ］−ｓ−トリアゾール、ｓ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン、ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールが含まれる。このような環系の他の具体的な例には、例えば、［１Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン、［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン、［６Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジンおよびピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンが含まれる。５／５−二環式環系の他の具体的な例は、イミダゾオキサゾールまたはイミダゾチアゾール、特に、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである。
【００５２】
ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂの具体的な例には、例えば、インドリン、１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−７−イル、１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、（７ａＳ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、（７ａＳ）［５Ｈ］−１，２，３，７ａ−テトラヒドロピロロ［１，２ｃ］イミダゾール−６−イル、（７ａＲ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル、［５Ｈ］−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［１Ｈ］−３，４，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］オキサジン−７−イル、［３Ｈ］−１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ−［３，４−ａ］ピリド−７−イル、［３Ｈ］−５，８−ジヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イルおよび５，８−ジヒドロイミダゾ−［１，５−ａ］ピリド−７−イルが含まれる。
【００５３】
ＡＲ４の具体的な意味には、例えば、ピロロ［ａ］キノリン、２，３−ピロロイソキノリン、ピロロ［ａ］イソキノリン、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール、５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、１Ｈ−イミダゾ［３，４−ａ］インドール、イミダゾ［１，２−ａ］キノリン、イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、イミダゾ［１，５−ａ］キノリンおよびイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリンが含まれる。
【００５４】
用いられる命名法は、例えば、“Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L.Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Parts 1 and 2 に見出されるものである。
【００５５】
任意の置換基が挙げられている場合、好ましくは、このような置換は、特に断らない限り、ジェミナル二置換ではない。他に述べられていないならば、特定の基に適する任意の置換基は、本明細書中に類似の基について述べられているようなものである。
【００５６】
Ａｒ２ｂ上の１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたは１，４−ジオキサン−２−イルとしての好適な任意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナル二置換を含めた）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェニルより独立して選択される置換基による一置換または二置換である。
【００５７】
ＣＹ１およびＣＹ２上の好適な任意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナル二置換を含めた）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノおよびトリフルオロメチルより独立して選択される置換基による一置換または二置換である。
【００５８】
適当な薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。更に適しているのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。もう一つの側面において、適当な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。好適な薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００５９】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするためには、選択された溶媒中への可溶性に乏しい塩は、薬学的に許容しうるにせよし得ないにせよ、好適でありうる。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて本発明の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理的および／または薬物動態学的プロフィールを変更するまたは改善するように用いることができ、その親化合物が、誘導体化されてプロドラッグを形成することができる適当な基または置換基を含有する場合に形成されうる。プロドラッグの例には、本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルまたはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００６０】
プロドラッグのいろいろな形は、当該技術分野において知られており、例えば、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309−396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard−Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113−191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1−38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００６１】
ピリジンまたはトリアゾール誘導体に適したプロドラッグには、アシルオキシメチルのピリジニウム塩またはトリアゾリウム塩、例えば、ハライド；例えば、
【００６２】
【化１３】
2006508192.tif 000015
【００６３】
のようなプロドラッグが含まれる（参考文献：T.Yamazaki et al . 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820）。
【００６４】
ヒドロキシル基に適したプロドラッグは、式ＲＣＯＯＣ（Ｒ，Ｒ’）ＯＣＯ−［式中、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ’は、（１−４Ｃ）アルキルまたはＨである］を有するアセタールカーボネートエステルのアシルエステルである。更に適したプロドラッグは、カーボネートエステルおよびカルバメートエステルＲＣＯＯ−およびＲＮＨＣＯＯ−である。
【００６５】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルまたはその薬学的に許容しうる塩は、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。
【００６６】
カルボキシに適した薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成されてよい。
【００６７】
１個または複数のヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルまたはその薬学的に許容しうる塩には、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）のような無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２−５Ｃ）アルキルカルボニルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチルまたはアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、および環窒素原子からメチレン連結基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の興味深い in-vivo 加水分解性エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−が含まれる（ここにおいて、ＲＡは、例えば、置換されていてよいベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは置換されていてよいフェニルであり；このようなエステル中のフェニル基上の適当な置換基には、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の適当な in-vivo 加水分解性エステルは、次のように記載される。例えば、１，２−ジオールを環化して、式（ＰＤ１）の環状エステルまたは式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルを形成することができるし、１，３−ジオールを環化して、式（ＰＤ３）の環状エステルを形成することができる。
【００６９】
【化１４】
2006508192.tif 000016
【００７０】
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）および（ＰＤ３）中の１個または複数のＨＯ−官能基が、（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルで保護されている式（Ｉ）の化合物のエステルは、このようなプロドラッグの製造に有用な中間体である。
【００７１】
追加の in-vivo 加水分解性エステルには、アミドリン酸エステル、そして更には、フリーのヒドロキシ基が、いずれも独立して、式（ＰＤ４）
【００７２】
【化１５】
2006508192.tif 000017
【００７３】
を有するホスホリル（ｎｐｄは１である）エステルまたはホスフィリル（ｎｐｄは０である）エステルを形成している本発明の化合物が含まれる。
不正確を免れるために、ホスホノは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；そしてジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００７４】
このようなエステルの製造に有用な中間体には、（ＰＤ１）中のどちらかまたは双方の−ＯＨ基が、独立して、（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物も、それ自体で興味深い化合物である）、フェニルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい）で保護されている式（ＰＤ４）を有する１個または複数の基を含有する化合物が含まれる。
【００７５】
したがって、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）および（ＰＤ４）のような基を含有するプロドラッグは、１個または複数の適当なヒドロキシ基を含有する本発明の化合物と、適当に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応後、酸化（必要ならば）および脱保護を行うことによって製造することができる。
【００７６】
他の適当なプロドラッグには、ホスホノオキシメチルエーテルおよびそれらの塩、例えば、次のようなＲ−ＯＨのプロドラッグが含まれる。
【００７７】
【化１６】
2006508192.tif 000018
【００７８】
本発明の化合物が、多数のフリーのヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基へと変換されないそれら基は、保護することができるし（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基を用いて）、そして後で脱保護することができる。更に、酵素的方法を用いて、アルコール官能基を選択的にリン酸化することができるしまたは脱リン酸化することができる。
【００７９】
in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を形成することができる場合、これは、慣用的な技法によって達せられる。したがって、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）および／または（ＰＤ４）の基を含有する化合物は、（部分的にまたは完全に）イオン化して、適当な数の対イオンで塩を形成することができる。したがって、例として、本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルプロドラッグが、２個の（ＰＤ４）基を含有する場合、その分子全体に４個のＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、それが各々、適当な塩を形成することができる（すなわち、分子全体が、例えば、一、二、三または四ナトリウム塩を形成することができる）。
【００８０】
本発明の化合物は、オキサゾリジノンまたはイソオキサゾリンの環ＢのＣ−５位にキラル中心を有する。ｍ＞０の場合、環ＡのＣ−４位および／またはＣ−５位に追加のキラル中心が存在してよい。それら薬学的に活性なジアステレオマーは、式（Ｉａ）：
【００８１】
【化１７】
2006508192.tif 000019
【００８２】
を有し、ここにおいて、環Ｂのキラル中心は、示された配向（概して、Ｒ１ｂ、ＣおよびＢの性状に依存して、（５Ｒ）立体配置）で一定していて、環Ｂは、ファーマコフォアの基として作用していて；そしてここにおいて、環Ａにおける１個または複数のキラル中心の置換パターンおよび配向は、変化しうるし、そして環Ａも独立して、ファーマコフォア結合部位に結合するかどうかに影響を与えることがありうる。
【００８３】
例えば、環Ａがイソオキサゾリン環であり且つ環Ｂがオキサゾリジノンである場合、本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位に、そしてｎの値に依存して（但し、ｎが２である場合、イソオキサゾリン環は、同一置換基によるジェミナル二置換ではないという条件付きである）、イソオキサゾリン環のＣ−４位および／またはＣ−５位にキラル中心を有する。次に、その薬学的に活性なジアステレオマーは、式（Ｉｂ）（基Ｃが基Ｈで表される場合を示す）：
【００８４】
【化１８】
2006508192.tif 000020
【００８５】
を有し、好適なジアステレオマーは、式（Ｉｃ）：
【００８６】
【化１９】
2006508192.tif 000021
【００８７】
を有する。
本発明は、上に示される純粋なジアステレオマー（Ｉｃ）またはジアステレオマーの混合物を包含するが、ここにおいて、イソオキサゾリン環上（構造（Ｉｃ）中のＣ−５’）の置換基は、エピマーの混合物である。
【００８８】
Ｒ１ｂが、Ｎ−連結−１，２，３−トリアゾールである場合、（Ｉｃ）で表される純粋なジアステレオマーは、オキサゾリジノン環上で（５Ｒ）立体配置を有する。Ｒ１ｂが−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４である場合、（Ｉｃ）で表される純粋なジアステレオマーは、オキサゾリジノン環上で（５Ｓ）立体配置を有する。上に示されるジアステレオマー（Ｉｃ）は、概して、イソオキサゾリン環上で（５’Ｓ）立体配置を有するが、若干の化合物は（Ｒ１ａの性状に依存して）、イソオキサゾリン環上で（５’Ｒ）立体配置を有する。
【００８９】
Ｒ１ｂが、Ｎ−連結−１，２，３−トリアゾールである場合、（Ｉｃ）で表されるジアステレオマーの混合物は、本明細書中に（５Ｒ，５’Ｓ）および（５Ｒ，５’Ｒ）ジアステレオマーの混合物として記載される。Ｒ１ｂが−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４である場合、（Ｉｃ）で表されるジアステレオマーの混合物は、本明細書中に（５Ｓ，５’Ｓ）および（５Ｓ，５’Ｒ）ジアステレオマーの混合物として記載される。
【００９０】
オキサゾリジノンキラル中心上のエピマーの混合物を用いる場合、同じ重量の薬学的に活性な鏡像異性体と同じ作用を達成するには、（ジアステレオ異性体の比率に依存して）より多い量が必要とされるであろう。
【００９１】
更に、本発明の若干の化合物は、他のキラル中心を、例えば、Ｃ−４’に有することができる。イソオキサゾリン環上の置換基がＣ−４’にある場合、Ｃ−５’にある置換基について上に記載されたのと同様の慣例が当てはまる。例えば、Ｃ−４’およびＣ−５’双方にも置換基の可能性があり、このような置換基は、それら自体、キラル中心を含有することができる可能性がある。本発明が、抗細菌活性を有するこのような光学異性体およびジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を全て包含するということは理解されるはずである。光学活性体を（例えば、ラセミ体の分割、再結晶法、キラル合成、酵素分割、生体内変換またはクロマトグラフィー分離によって）製造する方法、および以下に記載のように抗細菌活性を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００９２】
本発明の若干の化合物は、本発明の他の化合物より好都合なＭＡＯプロフィールを有することができるが、それらは、イソオキサゾリン環上の１個または複数の置換基の立体化学および／または立体嵩に由来しうる。これを、次の実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、ＭＡＯ活性は、イソオキサゾリン環上の置換基Ｒ４の立体化学的配置に依存する。これら実施例は、それらの（５’Ｓ）エピマーが、より高いＫｉ値（より低い力価）を有するということを詳しく説明する。
【００９３】
【表１】
2006508192.tif 000022
【００９４】
本発明は、抗細菌活性を有する本発明の化合物の全ての互変異性体に関する。
本発明の若干の化合物が、溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で、例えば、水和した形などで存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、抗細菌活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００９５】
本発明の若干の化合物が、多形を示すことがありうるということ、および本発明が、抗細菌活性を有するこのような形を全て包含するということも理解されるはずである。
前述のように、本発明者は、最も一般的に用いられる抗生物質に耐性であることが知られている生物を含めた広範囲のグラム陽性病原体に対する充分な活性を、Ｈ．influenzae、Ｍ．catarrhalis、マイコプラズマ属（Mycoplasma）およびクラミジア属（Chlamydia）の菌株のような選好性グラム陰性病原体に対する活性と一緒に有する、ある範囲の化合物を発見した。次の化合物は、好適な薬学的性質および／または物理的性質および／または薬物動態学的性質を有する。
【００９６】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、更にもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そして更にもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９７】
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、ホスホリルエステル（１としてのｎｐｄを有する式（ＰＤ４）によって定義される）である。
Ｃが、基Ｄ〜Ｏのいずれか一つより選択される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルは、本発明の別個のおよび独立した側面である。
【００９８】
本発明の特に好ましい化合物は、置換基Ａ、Ｂ、Ｃ、ＲＴ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ６ａおよびＲ６ａ’および上述の他の置換基が、本明細書中の前に開示された意味、または次の（本明細書中の前にまたは以下に開示されるいずれの定義および態様でも、適宜用いることができる）いずれかの意味を有する本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを含む。
【００９９】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１００】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｅで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０１】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｆで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０２】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｇで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０３】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｈで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０４】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｉで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０５】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｊで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０６】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｋで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０７】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｌで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０８】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｍで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１０９】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｎで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１１０】
もう一つの態様において、基Ｃが、基Ｏで表される、本明細書中で式（Ｉ）に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１１１】
もう一つの態様において、基Ｃが、本明細書中の前に定義の基Ｄ、基Ｅ、基Ｈおよび基Ｉより選択される基で表される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１１２】
更にもう一つの態様において、基Ｃが、本明細書中の前に定義の基Ｄおよび基Ｅより選択される基で表される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１１３】
更にもう一つの態様において、基Ｃが、本明細書中の前に定義の基Ｄおよび基Ｈより選択される基で表される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１１４】
最も具体的な側面において、基Ｃは、基Ｈで表される。
一つの側面において、ＡおよびＢは双方とも、オキサゾリジノン環である。
もう一つの側面において、ＡかまたはＢが、オキサゾリジノン環であり、そしてもう一方は、イソオキサゾリン環である。
【０１１５】
更にもう一つの側面において、ＡおよびＢは双方とも、イソオキサゾリン環である。
最も具体的な側面において、Ａはイソオキサゾリン環であり、Ｂはオキサゾリジノン環である。
【０１１６】
最も具体的な側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＭｅおよびＥｔより選択される。
一つの側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＭｅおよびＥｔより選択される。
【０１１７】
もう一つの側面において、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、ＨまたはＦである。
一つの側面において、Ｒ２ｂ’およびＲ６ｂ’は、双方ともＨである。
最も具体的な側面において、Ｒ２ａ’およびＲ６ａ’は、双方ともＨである。
【０１１８】
最も具体的な側面において、Ｒ３ａおよびＲ５ａは、双方ともＨである。
最も具体的な側面において、Ｒ３ａ’、Ｒ５ａ’は、双方ともＨである。
一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ１〜Ｒ１ａ４より選択される。
【０１１９】
ｍ＝１の場合、一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ１より選択され；もう一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ２より選択され；更にもう一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ３より選択され；更にもう一つの側面において、Ｒ１ａは、Ｒ１ａ４より選択される。
【０１２０】
ｍ＝２の場合、一つの側面において、双方の基Ｒ１ａは、独立して、Ｒ１ａ１〜Ｒ１ａ４の同じ基より選択される。もう一つの側面において、ｍ＝２の場合、Ｒ１ａは、各々独立して、Ｒ１ａ１〜Ｒ１ａ４の異なった基より選択される。
【０１２１】
好都合には、ｍは、１または２である。一つの態様において、好ましくは、ｍは１である。もう一つの態様において、好ましくは、ｍは２である。
一つの側面において、ｍが２である場合、双方の置換基Ｒ１ａは、環Ａの４位に結合していて且つ一緒になって、５〜７員スピロ環を形成する。
【０１２２】
一つの側面において、ｍが２である場合、双方の置換基Ｒ１ａは、環Ａの５位に結合していて且つ一緒になって、５〜７員スピロ環を形成する。
もう一つの側面において、ｍが２である場合、一方の置換基Ｒ１ａは、環Ａの４位に結合していて、そしてもう一方は、環Ａの５位に結合していて、それらがＡと一緒になって、５〜７員縮合環を形成するようになっている。
【０１２３】
ｍが２である場合の具体的な側面において、２個の置換基Ｒ１ａは、互いに同じであり、好ましくは、Ｒ１ａ３より選択され、環Ａの同じ位置（４位または５位）に結合していて、環Ａがキラル中心を有していないようになっている。好適には、双方のＲ１ａはヒドロキシメチルである。
【０１２４】
具体的な側面において、本明細書中の前に定義の式（Ｉｂ）の化合物を提供するが、式中、
（ａ）ｍは１であり、Ｒ１ａは、Ｃ−４’上の置換基である（一つの態様において、イソオキサゾリン環は（４’Ｓ）立体配置を有し；もう一つの態様において、イソオキサゾリン環は（４’Ｒ）立体配置を有する）；または
（ｂ）ｍは１であり、Ｒ１ａは、Ｃ−５’上の置換基である（一つの態様において、イソオキサゾリン環は（５’Ｓ）立体配置を有し；もう一つにおいて、イソオキサゾリン環は（５’Ｒ）立体配置を有する）；または
（ｃ）ｍは２であり、双方の置換基Ｒ１ａは、Ｃ−４’上の置換基である；または
（ｄ）ｍは２であり、双方の置換基Ｒ１ａは、Ｃ−５’上の置換基である；または
（ｅ）ｍは２であり、一つの置換基Ｒ１ａは、Ｃ−４’上であり、そしてもう一方は、Ｃ−５’上であり；一つの態様において、双方の置換基Ｒ４は同じであり；もう一つにおいて、置換基Ｒ１ａは同じではない；
（ｆ）ｍが２であり、一方のＲ１ａがＣ−４’上の置換基であり、そしてもう一方のＲ１ａがＣ−５’上の置換基である場合、一つの側面において、イソオキサゾリン環は、（５’Ｓ）立体配置を有する。
【０１２５】
Ｒ１ａ１より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、ＡＲ１およびＡＲ２、より具体的には、ＡＲ２である。
Ｒ１ａ２より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、シアノおよび−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミドまたはチオアミドの窒素と一緒になって、５〜７員環を形成することができるが、場合により、そのように形成される環の１個の炭素原子の代わりに、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎより選択される追加のヘテロ原子を含み；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキル（窒素に隣接していない炭素上に置換されていてよい）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｎ＝１または２）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１−４Ｃ）アルキル）および−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキルより選択される基で置換されていてもよく；ここにおいて、いずれの（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルも、シアノ、ヒドロキシまたはハロで置換されていてよい］である。Ｒ１ａ２より選択される場合のＲ１ａのより具体的な意味は、シアノ、ホルミル、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジンおよび−（Ｃ＝Ｏ）モルホリンである。
【０１２６】
Ｒ１ａ３より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］およびアミノより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい；および／またはカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［式中、ＷはＯであり、ＲｖおよびＲｗは、独立して、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてここにおいて、ＲｖおよびＲｗは、それらが結合しているアミド窒素と一緒になって、モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成することができ；ここにおいて、この環がピペラジン環である場合、その環は、追加の窒素上に、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択される基で置換されていてもよい］、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１または２である）、ＡＲ２、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ２−ＮＨ−、そして更に、ＡＲ２含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ型より選択される１個の基で置換されていてよい｝であり；ここにおいて、Ｒ１ａ３上のいずれかの置換基中に存在するいずれの（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アシルも、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく、但し、このような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接した炭素上ではないという条件付きである；
Ｒ１ａ３より選択される場合のＲ１ａのより具体的な意味は、（１−１０Ｃ）アルキルである｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２およびそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（但し、好ましくは、ｑ＝２）、ＡＲ２およびＡＲ２ｂより各々独立して選択される１個またはそれを超える基（ジェミナル二置換を含めた）で置換されていてよい。Ｒ１ａ３より選択される場合のＲ１ａのより具体的な意味は、本明細書中の前に記載のように置換された（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ１ａ３より選択される場合のＲ１ａのなお一層具体的な意味は、本明細書中の前に記載のように置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２７】
一つの側面において、Ｒ１ａ４は、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル［式中、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒ１ａ３）について定義のように置換されていてよい｝である］である。
【０１２８】
Ｒ１ａ４より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−であり、ここにおいて、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂおよび（１−１０Ｃ）アルキル（ＯＨおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより独立して選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）より選択される。Ｒ１４のより具体的な意味は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、およびヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ１４のより具体的な意味は、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、およびヒドロキシで置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１２９】
Ｒ１ａ５より選択される場合のＲ１ａの具体的な意味は、フルオロ、クロロおよびヒドロキシである。
最も具体的な側面において、Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル（利用可能な炭素原子上に、Ｆ、ＣｌおよびＢより独立して選択される１個、２個、３個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキル、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（但し、ｑは、０、１または２である）、シアノ−（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ’−メチル）ピペラジノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、イミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、および５員および６員環アセタール（メチルおよびフェニルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい（但し、このフェニル基はそれ自体、メチル、メトキシ、クロロおよびブロモより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい））より選択される。
【０１３０】
別の最も具体的な側面において、Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、トリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（但し、ｑは、０、１または２である）、シアノ−（ヒドロキシ）（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ’−メチル）ピペラジノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−６Ｃ）アルコキシメチル、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−６Ｃ）アルコキシメチル、イミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルキル、５員および６員環アセタール（メチルおよびフェニルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい（但し、このフェニル基はそれ自体、メチル、メトキシ、クロロおよびブロモより選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい））より選択される。
【０１３１】
Ｒ１ａの更に具体的な意味は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−であり、但し、ｑは、０、１または２であり、そしてこの（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシで置換されていてよい。
【０１３２】
Ｒ１ａが、２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびイミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルキオキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される場合、それは、好ましくは、２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチル、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルおよびイミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルキオキシメチルより選択される。
【０１３３】
（１−４Ｃ）アルキルより選択されるＲ１ａの以下の意味には、利用可能な炭素原子上に、Ｆ、ＣｌおよびＢより独立して選択される１個、２個、３個またはそれを超える置換基で置換されていてよい（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。一つの態様において、このような（１−４Ｃ）アルキル基は、Ｆ、ＣｌおよびＢより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。もう一つの態様において、このような（１−４Ｃ）アルキル基は、ＦおよびＣｌより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいので、Ｒ１ａは、例えば、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチルおよびフルオロエチルより選択される。
【０１３４】
ｍが１である場合：
一つの側面において、Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
もう一つの側面において、Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルおよび１，３−ジオキサン−２−イルより選択され；
更にもう一つの側面において、Ｒ１ａは、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択され；
更にもう一つの側面において、Ｒ１ａは、トリフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
更にもう一つの側面において、Ｒ１ａは、モルホリノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、（Ｎ’−メチル）ピペラジノエトキシ（１−４Ｃ）アルキル、２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−メチル（イミダゾ−２または３−イル）（１−４Ｃ）アルキルオキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびイミダゾ−１−イル（１−６Ｃ）アルキオキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１３５】
ｍが１である場合、好適には、Ｒ１ａは、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルおよびジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。より好適には、Ｒ１ａは、ヒドロキシエチルおよび１，２−ジヒドロキシエチルより選択される。好ましくは、ｍが１である場合、Ｒ１ａは１，２−ジヒドロキシエチルである。
【０１３６】
ｍが２である場合：
一つの側面において、Ｒ１ａは、各々独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
もう一つの側面において、Ｒ１ａは、各々独立して、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
更にもう一つの側面において、少なくとも一つのＲ１ａは、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択され；
更にもう一つの側面において、少なくとも一つのＲ１ａは、トリフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびフルオロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
更にもう一つの側面において、一方のＲ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；そしてもう一方のＲ１ａは、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
更にもう一つの側面において、一方のＲ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；そしてもう一方のＲ１ａは、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択される。
【０１３７】
ｍが２である場合、好ましくは、双方のＲ１ａがヒドロキシメチルである、または双方ともヒドロキシエチルである。もう一つの側面において、ｍが２である場合、好ましくは、一方のＲ１ａはヒドロキシメチルであり、もう一方はメトキシメチルである。
【０１３８】
本明細書中の前にまたは以下に定義のＲ１ｂについての全ての態様、側面および好ましい意味において、（１−４Ｃ）アルキル基はいずれも、本明細書中の前に定義のように置換されていてもよい。Ｒ１ｂについての定義中の（１−４Ｃ）アルキル基の具体的な置換基は、１個または２個のハロゲン基、具体的には、ジェミナル二置換（但し、このような置換は、酸素に結合した炭素原子上ではないという条件付きである）およびシアノである。ジハロ置換された基の例は、−ＮＨＣＯＣＦ２Ｈおよび−ＮＨＣＳＣＣｌ２Ｈである。
【０１３９】
Ｒ１ｂが−Ｎ（Ｒ５）ＨＥＴ−１である場合、Ｒ５は、好ましくは、水素である。
一つの態様において、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２より選択される。
【０１４０】
もう一つの態様において、Ｒ１ｂは、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２より選択される。
【０１４１】
より好ましくは、Ｒ１ｂは、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＳ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２より選択される。
一つの側面において、Ｒ１ｂは、ＯＨ、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｗ）Ｒ４および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、特に、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される。
【０１４２】
更にもう一つの側面において、Ｒ１ｂは、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２、特に、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２より選択される。
【０１４３】
最も具体的な側面において、Ｒ４は、本明細書中の前に与えられた意味より選択される。
一つの側面において、Ｒ４は、水素、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、−ＮＨＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＯＲ１２または−ＳＲ１２、（２−４Ｃ）アルケニル、−（１−８Ｃ）アルキルアリール、モノ−、ジ−、トリ−およびペルハロ（１−８Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニル（式中、ｐは、０、１または２である）より選択される。
【０１４４】
一つの態様において、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および
【０１４５】
【化２０】
2006508192.tif 000023
【０１４６】
より選択され、ここにおいて、
Ｗ、Ｒ５およびＲ６は、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ４は、水素、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（ジ−（１−４Ｃ）アルキル）、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｐ（３−６Ｃ）シクロアルケニル（式中、ｐは、０、１または２である）より選択され；そしてＲ７は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、アミノ、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、（１−８Ｃ）アルキルアリール、およびモノ−、ジ−、トリ−およびペルハロ（１−８Ｃ）アルキルより選択される。
【０１４７】
もう一つの態様において、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および
【０１４８】
【化２１】
2006508192.tif 000024
【０１４９】
より選択され、ここにおいて、
Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中の前に定義の通りであり、特に、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シクロアルキル（具体的には、シクロプロピル）またはハロアルキル（具体的には、ジクロロメチル）である。
【０１５０】
もう一つの態様において、Ｒ１ｂは、ヒドロキシ、−ＮＨＣ（＝Ｗ）Ｒ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４、および
【０１５１】
【化２２】
2006508192.tif 000025
【０１５２】
より選択され、ここにおいて、
Ｗ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中の前に定義の通りであり、特に、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１５３】
Ｒ５の（本明細書中の前にまたは以下に開示されるいずれかの定義および態様で、適宜用いることができる）具体的な意味は、水素、tert−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。より具体的には、Ｒ５は水素である。
【０１５４】
一つの側面において、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、アルキルおよびアリールより選択され、またはいずれかのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基について、Ｒ１２およびＲ１３は、更に、それらが結合している窒素原子と一緒になって、本明細書中の前に記載のように置換されていてよいピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基を形成してよい。一つの側面において、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、フェニルおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１５５】
最も具体的な側面において、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素およびメチルより選択される。
一つの態様において、ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２は未置換である。置換されている場合、好適な置換基は、ハロ（具体的には、クロロ）、（１−４Ｃ）アルキル、特に、メチル、モノ−およびジハロメチル（ここにおいて、ハロは、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである）、トリフルオロメチルおよびシアノメチルより選択される。
【０１５６】
好適なのは、５員環としてのＨＥＴ−１およびＨＥＴ−２、すなわち、ＨＥＴ−１ＡとしてのＨＥＴ−１、およびＨＥＴ−２ＡとしてのＨＥＴ−２、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イルまたはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａである。
【０１５７】
一つの側面において、１，２，３−トリアゾール−１−イルとしてのＨＥＴ−２Ａは、好ましくは、ハロ（具体的には、クロロ）、メチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、シアノメチルまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【０１５８】
一つの態様において、ＨＥＴ−２Ａは、下の構造（Ｚａ）〜（Ｚｆ）：
【０１５９】
【化２３】
2006508192.tif 000026
【０１６０】
（式中、ｕおよびｖは、独立して、０または１であり、ＲＴは、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの態様または側面に定義の通りである）
より選択される。
【０１６１】
一つの態様において、ＨＥＴ−２Ａは、１，２，３−トリアゾール（特に、１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ））、１，２，４−トリアゾール（特に、１，２，４−トリアゾール−１−イル（Ｚｃ））およびテトラゾール（好ましくは、テトラゾール−２−イル（Ｚｆ））より選択され、ここにおいて、ｕおよびｖは、独立して、０または１であり、ＲＴは、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの態様または側面に定義の通りである。
【０１６２】
もう一つの態様において、ＨＥＴ−２Ａは、１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ）およびテトラゾール−２−イル（Ｚｆ）より選択され、ここにおいて、ｕおよびｖは、独立して、０または１であり、ＲＴは、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの態様または側面に定義の通りである。
【０１６３】
もう一つの態様において、ＨＥＴ−２Ａは、１，２，３−トリアゾール−１−イル（Ｚｄ）であり、ここにおいて、ｕおよびｖは、独立して、０または１であり、ＲＴは、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの態様または側面に定義の通りである。
【０１６４】
一つの態様において、ＨＥＴ−２Ｂは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよびピリジンのジヒドロ型であり、ここにおいて、ＲＴは、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの態様または側面に定義の通りである。
【０１６５】
もう一つの態様において、ＨＥＴ−２Ｂは、ピリミドン、ピリダジノン、ピラジノン、１，２，３−トリアジノン、１，２，４−トリアジノン、１，３，５−トリアジノンおよびピリドンより選択され、ここにおいて、ＲＴは、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの態様または側面に定義の通りである。
【０１６６】
もう一つの態様において、ＨＥＴ−２Ｂは、チオピリミドン、チオピリダジノン、チオピラジノン、チオ−１，２，３−トリアジノン、チオ−１，２，４−トリアジノン、チオ−１，３，５−トリアジノンおよびチオピリドンより選択され、ここにおいて、ＲＴは、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの態様または側面に定義の通りである。
【０１６７】
最も具体的な側面において、Ｒ１ｂは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｗ）Ｒ４または（Ｚｄ）である。
一つの側面において、Ｒ１ｂは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４である。
もう一つの側面において、Ｒ１ｂは（Ｚｄ）である。
【０１６８】
ＷがＯである場合、好適には、Ｒ４は、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択される。
ＷがＳである場合、好適には、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル（メチル、クロロ、ブロモ、フルオロおよびメトキシより独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）および−ＯＲ１２より選択される。より好適には、ＷがＳである場合、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、−ＳＭｅおよびメチルより選択される。
【０１６９】
一つの側面において、（ＲＴａ１）は、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノおよびニトロより選択される。
【０１７０】
一つの側面において、ＲＴは、好ましくは、次の群による置換基、
（ＲＴａ１）：水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノおよびニトロ；または
（ＲＴａ２）：（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよび（２−４Ｃ）アルケニルアミノ；
（ＲＴｂ１）：（１−４Ｃ）アルキル基であって、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノおよびアジドより選択される１個の置換基で置換されていてよいもの；または
（ＲＴｂ２）：（１−４Ｃ）アルキル基であって、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルケニルより選択される１個の置換基で置換されていてよいもの
より選択され；そしてここにおいて、
（ＲＴａ１）または（ＲＴａ２）、または（ＲＴｂ１）または（ＲＴｂ２）中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基の各々のところで、このような部分は各々、利用可能な炭素原子上に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよびＣＮより独立して選択される１個、２個、３個またはそれを超える置換基で置換されていてよい。
【０１７１】
もう一つの側面において、ＲＴは、好ましくは、次の群による置換基、
（ＲＴａ１）：水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノおよびニトロ；または
（ＲＴｂ１）：（１−４Ｃ）アルキル基であって、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、シアノおよびアジドより選択される１個の置換基で置換されていてよいもの
より選択され；そしてここにおいて、
（ＲＴａ１）または（ＲＴｂ１）中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基の各々のところで、このような部分は各々、利用可能な炭素原子上に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＮより独立して選択される１個、２個、３個またはそれを超える置換基で置換されていてよい。
【０１７２】
更にもう一つの側面において、ＲＴは、最も好ましくは、
（ａ）水素；または
（ｂ）ハロゲン、具体的には、フッ素、塩素または臭素；または
（ｃ）シアノ；または
（ｄ）（１−４Ｃ）アルキル、具体的には、メチル；または
（ｅ）一置換（１−４Ｃ）アルキル、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル；または
（ｆ）二置換（１−４Ｃ）アルキル、例えば、ジフルオロメチル、または
三置換（１−４Ｃ）アルキル、例えば、トリフルオロメチルである。
【０１７３】
最も具体的な側面において、ＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリハロ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルより選択され；そしてここにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するＲＴ置換基の各々のところで、このような部分は各々、利用可能な炭素原子上に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨおよびＣＮより独立して選択される１個、２個、３個またはそれを超える置換基で置換されていてよい。
【０１７４】
この最も具体的な側面の一つの態様において、ＲＴは、水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；好適には、ＲＴは、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチルおよびジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；より好適には、ＲＴは、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルより選択される。
【０１７５】
一つの態様において、基Ａ、Ｂ、Ｃ、ＲＴ、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ’、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ａ’が各々、本明細書中の前に記載のその基の最も具体的な側面より選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７６】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝０；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１７７】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝０；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１７８】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝０；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１７９】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝０；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８０】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝０；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８１】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝０；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８２】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ１より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８３】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ１より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８４】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ１より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８５】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ１より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８６】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ１より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８７】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ１より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８８】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ２より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１８９】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ２より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９０】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ２より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９１】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ２より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９２】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ２より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９３】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ２より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９４】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ３より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９５】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ３より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９６】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ３より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９７】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ３より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９８】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ３より選択され；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０１９９】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝１；Ｒ１ａが、Ｒ１ａ３より選択され；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２００】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝２；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２０１】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともオキサゾリジノンであり；ｍ＝２；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２０２】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝２；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２０３】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＢが、双方ともイソオキサゾリンであり；ｍ＝２；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２０４】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝２；そしてＲ１ｂが、ＯＨ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯシクロプロピル、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＯＭｅおよび−ＮＨＣＯＯＭｅより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２０５】
一つの態様において、基Ｃが、基Ｄ、基Ｅおよび基Ｈのいずれか一つで表され；Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、ＨまたはＦであり；ＡかまたはＢが、オキサゾリジノンであり、もう一方がイソオキサゾリンであり；ｍ＝２；そしてＲ１ｂが、−Ｎ（Ｒ５）−ＨＥＴ−１ＡおよびＨＥＴ−２Ａ、具体的には、イソオキサゾリル、１，２，５−チアジアゾリルまたはイソチアゾリルとしてのＨＥＴ−１Ａ、および１，２，３−トリアゾール−１−イル（置換されていてよい）またはテトラゾール−２−イルとしてのＨＥＴ−２Ａより選択される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２０６】
上の定義の全てにおいて、好適な化合物は、式（Ｉａ）に示される通りである。
一つの態様において、式（Ｉｄ）
【０２０７】
【化２４】
2006508192.tif 000027
【０２０８】
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴは、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２０９】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２１０】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
Ｒ１ａが、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルおよび１，３−ジオキサン−２−イルより選択される、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２１１】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
Ｒ１ａが、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択される、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２１２】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルより選択され；
Ｒ１ａが、ヒドロキシエチルおよび１，２−ジヒドロキシエチルより選択される、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２１３】
本発明の更にもう一つの側面において、式（Ｉｅ）
【０２１４】
【化２５】
2006508192.tif 000028
【０２１５】
（式中、ＷはＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２１６】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択される、式（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２１７】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ１ａが、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択される、式（Ｉｅ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２１８】
本発明の更にもう一つの側面において、式（Ｉｆ）
【０２１９】
【化２６】
2006508192.tif 000029
【０２２０】
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴは、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２２１】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される、式（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２２２】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
Ｒ１ａが、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルおよび１，３−ジオキサン−２−イルより選択される、式（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２２３】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
Ｒ１ａが、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択される、式（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２２４】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルより選択され；
Ｒ１ａが、ヒドロキシエチルおよび１，２−ジヒドロキシエチルより選択される、式（Ｉｆ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２２５】
本発明の更にもう一つの側面において、式（Ｉｇ）
【０２２６】
【化２７】
2006508192.tif 000030
【０２２７】
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴは、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２２８】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される、式（Ｉｇ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２２９】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
Ｒ１ａが、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、３−ジオキソラン−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルおよび１，３−ジオキサン−２−イルより選択される、式（Ｉｇ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２３０】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
Ｒ１ａが、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択される、式（Ｉｇ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２３１】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルより選択され；
Ｒ１ａが、ヒドロキシエチルおよび１，２−ジヒドロキシエチルより選択される、式（Ｉｇ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２３２】
本発明の更にもう一つの側面において、式（Ｉｈ）
【０２３３】
【化２８】
2006508192.tif 000031
【０２３４】
（式中、ＷはＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ１ａは、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２３５】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択される、式（Ｉｈ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２３６】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ１ａが、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択される、式（Ｉｈ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２３７】
本発明の更にもう一つの側面において、式（Ｉｊ）
【０２３８】
【化２９】
2006508192.tif 000032
【０２３９】
（式中、Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴは、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ１ａは、各々独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２４０】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
Ｒ１ａが、各々独立して、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される、式（Ｉｊ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２４１】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
一つのＲ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；そして
もう一つのＲ１ａが、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される、式（Ｉｊ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２４２】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、エチニルおよびプロピニルより選択され；
一つのＲ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；そして
もう一つのＲ１ａが、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択される、式（Ｉｊ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２４３】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
ＲＴが、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルより選択され；
双方のＲ１ａがヒドロキシメチルである、または双方ともヒドロキシエチルである、式（Ｉｊ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２４４】
本発明の更にもう一つの側面において、
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ１ｂが、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルより選択され；
一方のＲ１ａがヒドロキシメチルであり且つもう一方がメトキシメチルである、式（Ｉｊ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２４５】
本発明の更にもう一つの側面において、式（Ｉｍ）
【０２４６】
【化３０】
2006508192.tif 000033
【０２４７】
（式中、ＷはＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂは、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択され；
Ｒ１ａは、各々独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２４８】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択され；
Ｒ１ａが、各々独立して、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される、式（Ｉｍ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２４９】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択され；
一つのＲ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；そして
もう一つのＲ１ａが、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される、式（Ｉｍ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２５０】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択され；
一つのＲ１ａが、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびトリヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；そして
もう一つのＲ１ａが、ハロメトキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび２−、３−または４−ピリジル（１−４Ｃ）アルキルオキシメチルより選択される、式（Ｉｍ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２５１】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択され；
双方のＲ１ａがヒドロキシメチルである、または双方ともヒドロキシエチルである、式（Ｉｍ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２５２】
本発明の更にもう一つの側面において、
ＷがＯであり；
Ｒ２ｂおよびＲ６ｂが、独立して、水素およびフッ素より選択され；
Ｒ４が、メチル、エチル、ジクロロメチルおよびシクロプロピルより選択され；
一方のＲ１ａがヒドロキシメチルであり且つもう一方がメトキシメチルである、式（Ｉｍ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０２５３】
本発明の具体的な化合物は各々、実施例、特に、実施例２、実施例４および実施例５に記載の個々の化合物を包含する。
方法部分：
更にもう一つの側面において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを製造する方法を提供する。次の若干の方法中に、若干の置換基は、それらの望ましくない反応を妨げるための保護を必要とすることがありうるということは理解されるであろう。熟練した化学者は、このような保護が必要とされる時、およびこのような保護基を適所に入れ、後で除去することができる方法を理解するであろう。
【０２５４】
保護基の例については、その主題についての多数の一般的な教本の一つ、例えば、‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons) を参照されたい。保護基は、当該保護基の除去について適宜、文献に記載されているまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、その分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基を除去するように選択される。
【０２５５】
したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられる若干の反応において、その基を保護することは望まれることがありうる。
【０２５６】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基のようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【０２５７】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【０２５８】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。樹脂も、保護基として用いることができる。
【０２５９】
それら保護基は、当該化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成のいずれか好都合な段階で除去することができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルは、化学的関連化合物の製造に利用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、次の代表的な実施例によって詳しく説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって入手することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie を参照されたい）。このような出発物質の製造は、付随の非制限実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の常套技術の範囲内である、例示されたのに類似した手順によって入手可能である。必要な出発物質または（必要な出発物質を形成するのに適応することができる）関連化合物の製造についての情報は、その関係のある方法部分の内容が本明細書中に援用される若干の特許出願公開、例えば、ＷＯ９４−１３６４９号；ＷＯ９８−５４１６１号；ＷＯ９９−６４４１６号；ＷＯ９９−６４４１７号；ＷＯ００−２１９６０号；ＷＯ０１−４０２２２号にも見出されうる。
【０２６０】
熟練した有機化学者は、上の参考文献およびそこに付随の実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれる且つ論じられる情報を用いて且つ適応して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。例えば、熟練した化学者は、２個の中心フェニル基が存在する式（Ｉ）（すなわち、基Ｃが基Ｄである場合）の化合物についての本明細書中の教示を利用して、基Ｃが、本明細書中の前に定義の基Ｅ〜Ｏのいずれかで表される化合物を製造することができるであろう。同様に、下に詳しく説明される方法において、熟練した化学者は、その教示を必要なように利用して、例えば、環Ａおよび環Ｂ双方がイソオキサゾリンである化合物、および環Ａおよび環Ｂの一方がイソオキサゾリンであり且つもう一方がオキサゾリジノンであるそれら化合物を製造することができるであろう。
【０２６１】
したがって、本発明は、更に、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩および in vivo 加水分解性エステルを、方法（ａ）〜（ｋ）；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）保護基を全て除去すること；
（ii）プロドラッグ（例えば、in-vivo 加水分解性エステル）を形成すること；および／または
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
によって製造することができるということを提供するが、ここにおいて、この方法（ａ）〜（ｋ）は、次の通りである（但し、特に断らない限り、変数は上に定義の通りである）。
【０２６２】
（ａ）標準的な化学（例えば、Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees or Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie) を参照されたい）を用いることにより、本発明の別の化合物中の置換基を修飾すること、または別の化合物中に置換基を導入することにより；例えば、
アシルアミノ基は、チオアシルアミノ基へと変換することができ；
アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基は、別のアシルアミノ基またはチオアシルアミノ基；ヘテロシクリル基、例えば、テトラゾリル基またはチアゾリル基、またはヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子上に置換されていてよいまたは保護されていてよい）、窒素によって連結したヘテロシクリル基（連結している窒素原子に隣接した炭素以外の炭素上に置換されていてよい）、例えば、４−置換されていてよい１，２，３−トリアゾール−１−イル基；またはアミジノ基へと変換することができ；アシルアミノ基のこのような変換は、直接的にかまたは、アミノ基などの一つまたはそれを超える誘導体の仲介によって起こり；
アシルオキシ基は、ヒドロキシ基へと、またはヒドロキシ基から得ることができる基へと（直接的にかまたはヒドロキシ基の仲介によって）変換することができ；
アルキルブロミドまたはアルキルヨージドなどのアルキルハライドは、アルキルフルオリドまたはニトリルへと変換することができ；
アルキルメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートは、アルキルフルオリドまたはニトリルへと変換することができ；
メチルチオなどのアルキルチオ基は、メタンスルフィニル基またはメタンスルホニル基へと変換することができ；
フェニルチオ（phentlthio）などのアリールチオ基は、ベンゼンスルフィニル基またはベンゼンスルホニル基へと変換することができ；
アミジノ基またはグアニジノ基は、ある範囲の２−置換の１，３−ジアゾールおよび１，３−ジアジンへと変換することができ；
アミノ基は、例えば、アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基、例えば、アセトアミド基（置換されていてよい）、アルキル−またはジアルキルアミノ基へと、そしてそこから、更に別の範囲のＮ−アルキルアミン誘導体、スルホニルアミノ基、スルフィニルアミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、Ｎ−連結複素環式化合物、例えば、４−置換されていてよい１，２，３−トリアゾール−１−イル基へと変換することができ；
アリール−またはヘテロアリールクロリドまたはブロミドまたはヨージドなどのアリールハライド基またはヘテロアリールハライド基は、遷移金属に媒介されるカップリング、特に、Ｐｄ（０）に媒介されるカップリングによって、ある範囲のアリール−、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、またはアルキル−またはジアルキルアミノ置換されたアリール基またはヘテロアリール基へと変換することができ；
アリール−またはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートなどのアリール−  またはヘテロアリールスルホネート基は、遷移金属に媒介されるカップリング、特に、Ｐｄ（０）に媒介されるカップリングによって、ある範囲のアリール−、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、またはアルキル−またはジアルキルアミノ置換されたアリール基またはヘテロアリール基へと変換することができ；
アリール−またはヘテロアリールクロリドまたはブロミドまたはヨージドなどのアリールハライド基またはヘテロアリールハライド基は、遷移金属に媒介されるカップリング、特に、Ｐｄ（０）に媒介されるカップリングによって、本発明の化合物の合成に中間として有用な、ある範囲のトリアルキルスズ基、ジアルキルボロネート基、トリアルコキシシリル基、置換されたアリールまたはヘテロアリール基へと変換することができ；
アジド基は、例えば、１，２，３−トリアゾリルまたはアミンへと、そしてそこから、当該技術分野において周知である方法によって、アシルアミノ、例えば、アセトアミド基のような、範囲共通アミン誘導体のいずれかへと変換することができ；
カルボン酸基は、トリフルオロメチル（trifloromethyl）、ヒドロキシメチル基、アルコキシカルボニル基、窒素上に置換されていてよいアミノカルボニル基、ホルミル基、またはアシル基へと変換することができ；
シアノ基は、テトラゾール、またはイミデート、アミジン、アミドラゾン、Ｎ−ヒドロキシアミドラゾン、アミド、チオアミド、エステル、または酸へと、そしてそこから、当該技術分野において周知である方法によって、このようなニトリル誘導体から誘導される複素環の範囲のいずれかへと変換することができ；
ヒドロキシ基は、例えば、アルコキシ基、シアノ基、アジド基、アルキルチオ基、ケト基およびオキシイミノ基、フルオロ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、アルキル−またはアリールスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート基、メタンスルホネート基、またはトシルスルホネート基、シリルオキシ基；アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基、例えば、アセトアミド基（アミド窒素原子上に置換されていてよいまたは保護されていてよい）；アシルオキシ基、例えば、アセトキシ基；ホスホノオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素上に置換されていてよいまたは保護されていてよい）、例えば、イソオキサゾール−３−イルアミノ基または１，２，５−チアジアゾール−３−イルアミノ基；窒素によって連結したヘテロシクリル基（連結している窒素環原子に隣接した炭素原子以外の炭素上に置換されていてよい）、例えば、４−置換されていてよい１，２，３−トリアゾール−１−イル基；またはアミジノ基、例えば、１−（Ｎ−シアノイミノ）エチルアミノ基へと変換することができ；ヒドロキシ基のこのような変換は、直接的に（例えば、アシル化または Mitsunobu 反応によって）または一つまたはそれを超える誘導体（例えば、メシラートまたはアジド）の仲介によって起こり；
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基へと、またはヒドロキシ基から得ることができる基へと（直接的にかまたはヒドロキシ基の仲介によって）変換することができ；
ケト基は、ヒドロキシ基、チオカルボニル基、オキシイミノ基またはジフルオロ基へと変換することができ；
ニトロ基は、アミノ基へと、そしてそこから、当該技術分野において周知である方法によって、アシルアミノ、例えば、アセトアミド基のような、範囲共通アミン誘導体のいずれかへと変換することができ；
置換されていてよい芳香環またはヘテロ芳香環Ｃ’は、別の芳香環またはヘテロ芳香環Ｃ’へと、新しい置換基（Ｒ２ａ〜Ｒ６ａまたはＲ２ａ’またはＲ６ａ’）の導入によってまたは既存の置換基（Ｒ２ａ〜Ｒ６ａまたはＲ２ａ’またはＲ６ａ’）の再官能化によって変換することができ；
ヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子上に置換されていてよいまたは保護されていてよい）は、別のヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子上に置換されていてよいまたは保護されていてよい）へと、アミノ窒素原子の再官能化によって、例えば、保護または脱保護によって、新しい環置換基の導入によって、または既存の環置換基の再官能化によって変換することができ；
窒素によって連結したヘテロシクリル基（連結している窒素環原子に隣接した炭素原子以外の炭素上に置換されていてよい）は、窒素によって連結した別のヘテロシクリル基（連結している窒素環原子に隣接した炭素原子以外の炭素上に置換されていてよい）へと、新しい環置換基の導入によってまたは既存の環置換基の再官能化によって、例えば、４−置換１，２，３−トリアゾール−１−イル基の４−置換基を修飾することによって変換することができ；
例えば、置換されていてよいトリアゾール基へのヒドロキシ基の変換についてそれら方法から得られる実施例は、次のスキーム
【０２６３】
【化３１】
2006508192.tif 000034
【０２６４】
によって示され、きわめて温和な条件下で進行するレギオ選択的方法の範囲から得られる実施例は、方法（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）によって更に説明される；
（ｂ）式（IIａ）（式中、Ｘは、パラジウムカップリングに有用な脱離基、例えば、ボロネート、トリメチルスズ、ヨードおよびブロモである）の化合物の分子と、式（IIｂ）（式中、Ｘ’は、パラジウムカップリングに有用な脱離基、例えば、ボロネート、トリメチルスズ、ヨードおよびブロモである）の化合物の分子との反応により、ここにおいて、ＸおよびＸ’は、アリール−アリール結合、ヘテロアリール−アリール結合またはヘテロアリール−ヘテロアリール結合が、アリール−Ｘ（またはヘテロアリール−Ｘ）結合およびアリール−Ｘ’（またはヘテロアリール−Ｘ’）結合に置き換えられるように選択される。このような方法は、現在周知であり、例えば、J.K. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524; N. Miyaura and A Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483, D. Baranano, G. Mann, and J.F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305, S.P. Stanforth, Tetrahedron, 54 1998, 263-303, and P.R. Parry, C. Wang, A.S. Batsanov, M.R. Bryce, and B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543 を参照されたい。
【０２６５】
【化３２】
2006508192.tif 000035
【０２６６】
それら脱離基ＸおよびＸ’は、同じであって且つ式（Ｉ）の対称的な分子をもたらすように選択されてよいし、または異なっていて且つ式（Ｉ）の対称的なまたは非対称的な分子をもたらすように選択されてよく；例えば、次であり、
【０２６７】
【化３３−１】
2006508192.tif 000036
【０２６８】
【化３３−２】
2006508192.tif 000037
【０２６９】
同様に、この化学は、式（II）を有する二つの異なる分子、例えば、環Ａが環Ｂと同じではないものに利用することができ、ここにおいて、Ｘは、好適には、非対称的なカップリングを可能にするように選択されるので、アリール−アリール結合、ヘテロアリール−アリール結合またはヘテロアリール−ヘテロアリール結合は、アリール−Ｘ（またはヘテロアリール−Ｘ）結合およびアリール−Ｘ’（またはヘテロアリール−Ｘ’）結合に置き換えられ；例えば、次であり、
【０２７０】
【化３４】
2006508192.tif 000038
【０２７１】
同様に、この化学は、式（II）を有する二つの異なる分子、例えば、環Ｃ’が環Ｃ''と同じでないものに利用することもでき、ここにおいて、ＸおよびＸ’は、好適には、非対称的なカップリングを可能にするように選択されるので、アリール−アリール結合、ヘテロアリール−アリール結合またはヘテロアリール−ヘテロアリール結合は、二つの異なったアリール−Ｘ（またはヘテロアリール−Ｘ）結合およびアリール−Ｘ’（またはヘテロアリール−Ｘ’）結合に置き換えられ；例えば、次であり、
【０２７２】
【化３５−１】
2006508192.tif 000039
【０２７３】
【化３５−２】
2006508192.tif 000040
【０２７４】
【化３５−３】
2006508192.tif 000041
【０２７５】
方法（ｂ）の試薬としてまたは方法（ｂ）の試薬の製造のための中間体として必要なアリールイソオキサゾリンおよびアリールオキサゾリジノンは、標準有機法によって、例えば、（ｃ）および（ｈ）の方法部分に示されているのに類似の方法によって製造することができ、基ＸおよびＸ’の導入方法および相互変換方法は、当該技術分野において周知である；
（ｃ）式（IIIａ）の化合物と、式（IIIｂ）の化合物の反応：
【０２７６】
【化３６】
2006508192.tif 000042
【０２７７】
により、この場合、ＸおよびＸ’は、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはホウ素酸残基のような置換可能な置換基であり；そしてここにおいて、それら置換基ＸおよびＸ’は、当該技術分野において、パラジウム（０）などの遷移金属によって触媒されるカップリング反応に相補的基質として適していることが知られている置換基の相補対であるように選択される；
（ｄ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（IVａ）または（IVｂ）カルバメートと、適当に置換されたオキシラン（式中、０、１個または２個のＲ１ａ’−Ｒ１ａ''''は、Ｒ１ａについて定義の置換基であり、残りは水素である）とを反応させて、未発達のアリール位置にオキサゾリジノン環を形成することにより；
【０２７８】
【化３７】
2006508192.tif 000043
【０２７９】
そのカルバメートが、イソシアネートでまたはアミンで置き換えられているおよび／またはオキシランが、均等な試薬Ｘ−Ｃ（Ｒ１ａ’）（Ｒ１ａ''）Ｃ（Ｒ１ａ'''）（保護されていてよいＯ）（Ｒ１ａ''''）またはＸ−ＣＨ２ＣＨ（保護されていてよいＯ）ＣＨ２Ｒ１ｂ（但し、Ｘは置換可能な基である）で置き換えられているこの方法の変法も、当該技術分野において周知であり；例えば、次である；
【０２８０】
【化３８】
2006508192.tif 000044
【０２８１】
（ｅ）（ヘテロ）ビアリール誘導体（Ｖａ）または（Ｖｂ）を反応させて、未発達のアリール位置にイソオキサゾリン環を形成することにより；
【０２８２】
【化３９】
2006508192.tif 000045
【０２８３】
その反応性中間体（ニトリルオキシドＶａ''またはＶｂ''）が、オキシム（Ｖａ’）または（Ｖｂ’）の酸化以外によって得られるこの方法の変法は、当該技術分野において周知であり；
【０２８４】
【化４０】
2006508192.tif 000046
【０２８５】
例えば、適当に置換されたアリル誘導体の存在下における適当に置換されたビフェニルカルボキシアルデヒドオキシムの酸化は、必要な構造を有するイソオキサゾリンを生じ；
【０２８６】
【化４１】
2006508192.tif 000047
【０２８７】
オレフィンへのニトリルオキシドの不斉付加環化を経た２−イソオキサゾリンのエナンチオ選択的合成は、キラル助剤の使用によって達せられたが；例えば、アルコールがアリルアルコールである場合、環Ｂにおける所望の立体化学は、キラル助剤としての（Ｒ，Ｒ）−ジイソプロピルタルトレート（または所望の立体化学に依り、（Ｓ，Ｓ）−ジイソプロピルタルトレート）の存在下で行われる反応で得ることができる（Yutaka Ukaji et al. Chem. Letters, 1993, 1847-1850）。他のキラル助剤も、他のオレフィンで用いることができる（例えば、Takahiko Akayama et al., Tet. Letters, 1992, 33, 5763-5766; and Jeffrey Stack et al., Tetrahedron, 1993, 49, 995-1008 およびその参考文献を参照されたい）；
【０２８８】
【化４２】
2006508192.tif 000048
【０２８９】
（ｆ）置換されていてよい１，２，３−トリアゾールとしてのＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、アジド（ここにおいて、例えば、（II）中のＹはアジドである）を経た、アセチレンへの、または置換されていてよいシクロヘキサ−１，４−ジエンなどのアセチレン均等物、またはアリールスルホニルのような脱離可能な置換基を有する置換されていてよいエチレンへの付加環化によって製造することができる；
（ｇ）４−置換１，２，３−トリアゾールとしてのＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、アミノメチルオキサゾリジノンと、１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンとを反応させることによって製造することができ（Sakai, Kunihazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1986, 179-183; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hido, Noboko ＥＰ  １０３８４０  Ａ２  １９８４０３２８号）；例えば、次である；
【０２９０】
【化４３】
2006508192.tif 000049
【０２９１】
（ｈ）４−置換１，２，３−トリアゾールとしてのＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、アジドメチルオキサゾリジノンと末端アルキンとを、Ｃｕ（Ｉ）触媒を用いて、例えば、アルコール性水溶液中において周囲温度で反応させて、４−置換１，２，３−トリアゾールを生じることによって製造することができ（V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, and K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599）；例えば、次である；
【０２９２】
【化４４】
2006508192.tif 000050
【０２９３】
（ｊ）４−ハロゲン化１，２，３−トリアゾールとしてのＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、アジドメチルオキサゾリジノンと、ハロビニルスルホニルクロリドとを、そのままでかまたは、クロロベンゼン、クロロホルムまたはジオキサンなどの不活性希釈剤中において、０℃〜１００℃の温度で反応させることによって製造することもでき；例えば、次である；
【０２９４】
【化４５】
2006508192.tif 000051
【０２９５】
（ｋ）ＮＨＣＯＣＨ３としてのＲ１ｂについて、式（Ｉ）の化合物は、先行技術に記載された慣用法によって（例えば、Upjohn Patent Application ＷＯ  ９７／３７９８０号を参照されたい）；または例えば、下に示されるように製造することができる。
【０２９６】
【化４６】
2006508192.tif 000052
【０２９７】
いずれかの保護基の除去、薬学的に許容しうる塩の形成および／または in-vivo 加水分解性エステルの形成は、標準的な技法を用いた普通の有機化学者の技術の範囲内である。更に、これら工程についての詳細、例えば、in-vivo 加水分解性エステルプロドラッグの製造は、例えば、このようなエステルについての上の項に与えられた。
【０２９８】
本発明の化合物の光学活性体が必要とされる場合、それは、光学活性な出発物質（例えば、適当な反応工程の不斉誘導によって形成される）を用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたその化合物または中間体のラセミ体の分割によって、またはジアステレオ異性体（生じる場合）のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０２９９】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋なレギオ異性体を用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたそれらレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０３００】
本発明の更にもう一つの特徴により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを提供する。
【０３０１】
本発明の更にもう一つの特徴により、抗細菌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗細菌作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルを投与することを含む方法を提供する。
【０３０２】
本発明は、更に、薬剤として用いるための本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステル；およびヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in-vivo 加水分解性エステルの使用を提供する。
【０３０３】
ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に、具体的には、感染を処置する場合に、本発明の化合物、その in-vivo 加水分解性エステル、または in-vivo加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を含めた薬学的に許容しうる塩を使用するために、それは、通常は、標準的な医薬慣例にしたがって、医薬組成物として製剤化することができる。
【０３０４】
したがって、もう一つの側面において、本発明は、本発明の化合物、その in-vivo 加水分解性エステル、または in-vivo加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を含めた薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０３０５】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、点眼剤としての投与に、吸入による投与に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与に（例えば、微粉として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、舌下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
【０３０６】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗細菌薬（例えば、β−ラクタム系、マクロライド系、キノロン系またはアミノグリコシド系）および／または他の抗感染薬（例えば、抗真菌性のトリアゾールまたはアンホテリシン）より選択される一つまたはそれを超える既知の薬物を含有してもよいし（すなわち、共製剤化によって）または一緒に（同時に、逐次的にまたは別々に）共投与されてもよい。これらには、治療的有効性を広げるために、カルバペネム類、例えば、メロペネム（meropenem）またはイミペネムが含まれてよい。本発明の化合物は、更に、殺細菌性／透過増加性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品または流出ポンプ阻害剤と一緒に共製剤化または共投与されて、グラム陰性細菌および抗微生物薬に耐性の細菌に対する活性を改善することができる。本発明の化合物は、更に、ビタミン、例えば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸などのビタミンＢと一緒に共製剤化されてよいしまたは共投与されてよい。本発明の化合物は、更に、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特に、ＣＯＸ−２阻害剤と一緒に製剤化されてよいしまたは共投与されてよい。
【０３０７】
本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性である抗細菌薬と一緒に共製剤化される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性である抗細菌薬と一緒に共製剤化される。
【０３０８】
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性である抗細菌薬と一緒に共投与される。
本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性である抗細菌薬と一緒に共投与される。
【０３０９】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。静脈内投与される医薬組成物は、好都合には（例えば、安定性を増強するために）、適する殺細菌薬、酸化防止剤または還元剤、または適する金属イオン封鎖剤を含有してよい。
【０３１０】
錠剤製剤に適した薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；アスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊およびその後の活性成分吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０３１１】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０３１２】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であつて、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなど；分散剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【０３１３】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０３１４】
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０３１５】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０３１６】
シロップ剤またはエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０３１７】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。溶解度増強剤、例えば、シクロデキストリンを用いてよい。
【０３１８】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性の炭化水素またはフッ素化炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０３１９】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０３２０】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された５０ｍｇ〜５ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約２００ｍｇ〜約２ｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０３２１】
本発明の適する医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したもの、例えば、１ｍｇ〜１ｇの本発明の化合物、好ましくは、１００ｍｇ〜１ｇの化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である。特に好ましいのは、５０ｍｇ〜８００ｍｇ、特に、１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内の本発明の化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である。
【０３２２】
もう一つの側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適したもの、例えば、０．１％ｗ／ｖ〜５０％ｗ／ｖ（１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ）の本発明の化合物を含有する注射剤である。
各々の患者には、例えば、０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日静脈内、皮下または筋肉内用量の本発明の化合物を与えることができ、その組成物は、１日に１〜４回投与される。もう一つの態様において、５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日用量の本発明の化合物を投与する。その静脈内、皮下または筋肉内用量は、ボーラス注射によって与えられてよい。或いは、静脈内用量は、一定期間にわたる連続注入によって与えられてよい。或いは、各々の患者には、１日非経口用量にほぼ均等であってよい１日経口用量を与えることができ、その組成物は、１日に１〜４回投与される。
【０３２３】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別のおよび好ましい態様も当てはまる。
抗細菌活性：
本発明の薬学的に許容しうる化合物は、病原性細菌に対する活性についてスクリーニングするのに用いられる標準的なグラム陽性微生物に対して充分な in vitro 活性スペクトルを有する有用な抗細菌薬である。特に、本発明の薬学的に許容しうる化合物は、ヘモフィルスおよびモラクセラの菌株とともに、腸球菌、肺炎球菌、および黄色ブドウ球菌（S.aureus）のメチシリン耐性菌株およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して活性を示す。特定の化合物の抗細菌スペクトルおよび力価は、標準的な試験システムで決定することができる。
【０３２４】
本発明の化合物の（抗細菌）性質は、慣用的な試験において in-vivo で、例えば、標準的な技法を用いて温血動物に化合物を経口および／または静脈内投与することによって示し且つ評価することもできる。
【０３２５】
次の結果は、標準的な in-vitro 試験システムで得られた。その活性は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種サイズで寒天希釈法によって決定された最小阻止濃度（ＭＩＣ）によって記載されている。典型的には、化合物は、０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲内で活性である。
【０３２６】
ブドウ球菌は、寒天上において、メチシリン耐性の発現に標準的な試験条件である、１０４ＣＦＵ／スポットの接種および３７℃のインキュベーション温度を２４時間用いて調べた。
【０３２７】
連鎖球菌および腸球菌は、５％脱線維素ウマ血清を補足した寒天上、１０４ＣＦＵ／スポットの接種、および５％二酸化炭素の雰囲気中において３７℃のインキュベーション温度を４８時間で調べたが、血液は、若干の試験微生物の成長に必要である。選好性グラム陰性微生物は、ヘミンおよびＮＡＤを補足した Mueller-Hinton ブイヨン中において、３７℃で２４時間および５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルの接種で好気的に成長させて調べた。
【０３２８】
例えば、次の結果を、実施例２の化合物について得た。
【０３２９】
【表２】
2006508192.tif 000053
【０３３０】
以下に記載される若干の中間体および／または参照例は、本発明の範囲内であり、有用な活性を有することもありうるので、本発明のもう一つの特徴として提供される。
本発明を、ここで、次の実施例によって詳しく説明するが、それによって制限されることはなく、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行ったし、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、周囲温度で、典型的には、１８〜２６℃の範囲内にある温度で、そして特に断らない限り、またはそれ以外には、当業者が不活性雰囲気下で作業するのでなければ、空気を排除することなく行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するのに用いたが、特に断らない限り、Merck Kieselgel シリカ（製品９３８５）上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられいて、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル技術によって確かめた［プロトン磁気共鳴スペクトルは、概して、ＤＭＳＯ−ｄ６中において、特に断らない限り、３００ＭＨｚの磁界強さで操作する Varian Gemini ２０００スペクトロメーター、または２５０ＭＨｚの磁界強さで操作する Bruker ＡＭ２５０スペクトロメーターを用いて決定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで報告され（δスケール）、ピーク多重性は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線，ｍ，多重線；ｂｒ，幅広のように示されている；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレー中で実験される Platform スペクトロメーター（Micromass によって供給される）を用いて得たが、適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた］；旋光は、メタノール中の０．１Ｍ溶液について２０℃において５８９ｎｍで、Perkin Elmer Polarimeter ３４１を用いて決定した；
（vi）各々の中間体は、引き続きの段階に必要な基準まで精製し、そして帰属の構造が正しいことを確かめるように充分に詳細に特性決定した；純度は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣまたはＮＭＲによって評価し、同一性は、適宜、赤外分光分析法（ＩＲ）、質量分光分析法またはＮＭＲ分光分析法によって決定した；
（vii）ここにおいて、次の略語を用いることができる：
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＭＰＬＣは、中速液体クロマトグラフィーであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は、ジュウテリウム置換クロロホルムであり；ＭＳは、質量分光分析法であり；ＥＳＰは、エレクトロスプレーであり；ＥＩは、電子衝撃であり；ＣＩは、化学イオン化であり；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ホスホリルは、（ＨＯ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり；ホスフィリルは、（ＨＯ）２−Ｐ−Ｏ−であり；ブリーチ（Bleach）は、６．１５％次亜塩素酸ナトリウム「Clorox」であり；ＥＤＡＣは、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＲＴは、室温であり；ｃｆ．＝比較せよである；
（viii）温度は、℃として引用されている；
（xi）ＭＰカーボネート樹脂は、Argonaut Technologies より入手可能な酸 Scaveging 中で用いるための固相樹脂であり、化学構造は、ＰＳ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３＋（ＣＯ３２−）０．５である。
【実施例】
【０３３１】
実施例１：（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３３２】
【化４７】
2006508192.tif 000054
【０３３３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３８８ｍｇ，１．００ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７ｍｇ，０．０４０ｍＭ，０．０４当量）およびトリ−２−フリルホスフィン（１８ｍｇ，０．０７８ｍＭ，０．０８当量）の混合物を、脱気した後、アルゴン下で維持した。無水Ｎ−メチルピロリジノン（４ｍＬ）を加えて、溶液を生じ、それを、５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（７１８ｍｇ，１．２０ｍＭ）で処理し、反応混合物を再度脱気した。その反応混合物を、９０℃で約６４時間加熱後、冷却させた。その冷反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、粗生成物を生じ、それを、シリカゲル上のクロマトグラフィー［１０％ヘキサン：酢酸エチルでの溶離］によって精製して、標題化合物（３７６ｍｇ）を生じた。
【０３３４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３５Ｈ５０ＦＮ５Ｏ５Ｓｉ２について６９６，６９７（Ｍ，Ｍ＋１）。
【０３３５】
【化４８】
2006508192.tif 000055
【０３３６】
この化合物のための中間体は、次のように製造した。
５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０３３７】
【化４９】
2006508192.tif 000056
【０３３８】
３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２．８０ｇ，５．４４ｍＭ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１９０ｍｇ，０．２７ｍＭ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、脱気した後、アルゴン下で維持した。その混合物を、ヘキサメチル二スズ（２．００ｇ，６．１０ｍＭ）で処理し、反応混合物を９０℃で約２０時間加熱した。その反応混合物を、シリカゲル上に吸着させ、１０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離して、標題化合物（１．６０ｇ）を生じた。
【０３３９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ４９ＮＯ３Ｓｉ２Ｓｎについて５９８、６００（Ｍ，Ｍ＋２）。
【０３４０】
【化５０】
2006508192.tif 000057
【０３４１】
３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０３４２】
【化５１】
2006508192.tif 000058
【０３４３】
トリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．２６ｍＭ）、そして次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ，２．３８ｍＭ）、そして次に、ジクロロメタン中の tert−ブチルジメチルシリルクロリドの溶液（１．０Ｍ，１．３１ｍＬ，１．３１ｍＭ）を、３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１．７０ｇ，５．９４ｍＭ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に加えた。その反応混合物を、室温で約１６時間撹拌した。その反応を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィー［２５％酢酸エチル：ヘキサンでの溶離］によって精製して、標題化合物（３．５ｇ）を生じた。
【０３４４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２３Ｈ４０ＢｒＮＯ３Ｓｉ２について５１４、５１６（Ｍ，Ｍ＋１）。
【０３４５】
【化５２】
2006508192.tif 000059
【０３４６】
３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０３４７】
【化５３】
2006508192.tif 000060
【０３４８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メチレン１，３−プロパンジオール（２．００ｇ，２２．７０ｍＭ）の溶液を、０℃において、ヘキサン中のジエチル亜鉛の溶液（１．０Ｍ，２５．００ｍＬ，２５．００ｍＭ）で処理後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの溶液で徐々に処理した。その反応混合物を、室温に暖め、室温で約５時間保持した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで（２回）抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物（２．１ｇ）を生じ、それを更に精製することなく用いた。
【０３４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ３について２８６、２８８（Ｍ，Ｍ＋２）。
【０３５０】
【化５４】
2006508192.tif 000061
【０３５１】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル
【０３５２】
【化５５】
2006508192.tif 000062
【０３５３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４０ｇ，０．１８９Ｍ，Upjohn ＷＯ９４−１３６４９号を参照されたい）を、乾燥ジクロロメタン（４００ｍＬ）中で窒素下において撹拌することによって懸濁させた。トリエチルアミン（２１ｇ，０．２０８Ｍ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ，４．９ｍＭ）を加えた後、無水酢酸（２０．３ｇ，０．１９９Ｍ）を３０分間にわたって滴加し、そして撹拌を周囲温度で１８時間続けた。飽和水性重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、２％リン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて、所望の生成物（４９．６ｇ）を油状物として生じた。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ４について２５４（ＭＨ＋）。
【０３５５】
【化５６】
2006508192.tif 000063
【０３５６】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル
【０３５７】
【化５７】
2006508192.tif 000064
【０３５８】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル（１５．２ｇ，６０ｍＭ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物中に窒素下で溶解させ、トリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ，７７ｍＭ）を加えた。激しく撹拌されたその溶液に、ヨウ素（１８．０７ｇ，７１ｍＭ）を少量ずつ３０分間にわたって加え、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。反応は完了しなかったいので、追加部分のトリフルオロ酢酸銀（２．６４ｇ，１２ｍＭ）を加え、撹拌を１８時間続けた。濾過後、その混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（３％、２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、そして褐色不純物を完全溶解させる充分なジエチルエーテルを、１時間撹拌しながら加えた。濾過は、所望の生成物（２４．３ｇ）をクリーム色固体として生じた。
【０３５９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＩＮＯ４について３８０（ＭＨ＋）。
【０３６０】
【化５８】
2006508192.tif 000065
【０３６１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３６２】
【化５９】
2006508192.tif 000066
【０３６３】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチルエステル（３０ｇ，７９ｍＭ）を、メタノール（８００ｍＬ）およびジクロロメタン（２４０ｍＬ）の混合物中の炭酸カリウム（１６．４ｇ，０．１１９ｍＭ）で、周囲温度において２５分間処理し、その直後に、酢酸（１０ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の添加によって中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタン（１．２Ｌ）中に溶解させ、その溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濾過および蒸発は、所望の生成物（２３ｇ）を生じた。
【０３６４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ９ＦＩＮＯ３について３３８（ＭＨ＋）。
【０３６５】
【化６０】
2006508192.tif 000067
【０３６６】
（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３６７】
【化６１】
2006508192.tif 000068
【０３６８】
メタンスルホニルクロリド（１７．９ｍＬ）を、乾燥ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５５．８ｇ）およびトリエチルアミン（４６．１ｍＬ）の撹拌溶液に、乾燥窒素の雰囲気下で滴加し、氷浴によって室温未満に維持した。その撹拌された反応混合物を、３時間で室温に暖めた後、水およびブラインで逐次的に洗浄後、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、中間体メシラートを黄色固体（６８ｇ）として生じ、それを更に精製することなく用いた。
【０３６９】
その中間体メシラート（６８ｇ）およびアジ化ナトリウム（３２．３ｇ）の混合物のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の撹拌溶液を、７５℃で一晩加熱した。その混合物を室温に冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで逐次的に洗浄後、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を生じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ヘキサン（１：１）での溶離］によって精製して、生成物アジドをオフホワイト固体（４９ｇ）として生じた。その生成物は、酢酸エチル／ヘキサンでの研和によって更に精製しうる。
【０３７０】
【化６２】
2006508192.tif 000069
【０３７１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３７２】
【化６３】
2006508192.tif 000070
【０３７３】
（５Ｒ）−５−アジドメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０ｇ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタジエン（３０ｍＬ）の混合物のジオキサン（３００ｍＬ）中の撹拌溶液を、還流下で一晩加熱した。その混合物を、室温に冷却させた後、減圧下で蒸発乾固させて、褐色固体を生じた。その褐色固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー［９８：２〜９５：５のメタノール：クロロホルムの勾配での溶離］によって精製して、生成物トリアゾールを淡黄色固体（２０ｇ）として生じた。その生成物は、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）での研和によって更に精製して、オフホワイト固体を生じうる。
【０３７４】
【化６４】
2006508192.tif 000071
【０３７５】
実施例２：（５Ｒ）−３−｛４’−（５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３７６】
【化６５】
2006508192.tif 000072
【０３７７】
ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）の溶液（１．０Ｍ，１．６２ｍＬ，１．６２ｍＭ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３７６ｍｇ，０．５４ｍＭ）の溶液に加えた。その反応混合物を、室温で３時間撹拌後、水を加えた。その混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー［５％メタノール：酢酸エチルでの溶離］によって精製して、標題化合物（１１６ｍｇ）を生じた。
【０３７８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５について４６８（Ｍ＋１）。
【０３７９】
【化６６】
2006508192.tif 000073
【０３８０】
実施例３：（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３８１】
【化６７】
2006508192.tif 000074
【０３８２】
標題化合物を、５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（９００ｍｇ，１．５０ｍＭ）および（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４０２ｍｇ，１．００ｍＭ）から、本質的には、実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて製造した（２００ｍｇ）。
【０３８３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３６Ｈ５２ＦＮ５Ｏ５Ｓｉ２について７１０、７１１（Ｍ，Ｍ＋１）。
【０３８４】
【化６８】
2006508192.tif 000075
【０３８５】
この化合物のための中間体は、次のように製造した。
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３８６】
【化６９】
2006508192.tif 000076
【０３８７】
無水メタノール（２５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２０ｍＬ，１８．３５ｍＭ）および（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．７７ｇ，３．５７ｍＭ，Dong Pharmaceuticals ＷＯ０１９４３４２号を参照されたい）の撹拌溶液を、０℃においてＮ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．２８ｇ，４．５８ｍＭ）で処理した。その反応混合物を、室温で一晩暖め且つ撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を生じ、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー［２％メタノール：ジクロロメタンでの溶離］によって精製して、標題化合物（０．７１ｇ）を生じた。
【０３８８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２について２７７（Ｍ＋１）。
【０３８９】
【化７０】
2006508192.tif 000077
【０３９０】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３９１】
【化７１】
2006508192.tif 000078
【０３９２】
ヨウ素（０．５５ｇ，２．１７ｍＭ）を、トリフルオロ酢酸銀（０．５２ｇ，２．３５ｍＭ）と、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５０ｇ，１．８１ｍＭ）の溶液との混合物に、１．５時間にわたって加えた。その反応混合物を、一晩撹拌後、沈殿した固体を、反応混合物から濾過によって単離した。濾液を、追加部分のトリフルオロ酢酸銀（０．３８ｇ，１．７２ｍＭ）およびヨウ素（０．２７ｇ，１．０６ｍＭ）で処理し、そして更に２４時間後に再度濾過した。それら濾過により残った固体を、メタノールで抽出し、メタノール抽出物を真空下で濃縮して、標題化合物（０．３１ｇ）を生じた。
【０３９３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＩＮ４Ｏ２について４０３（Ｍ＋１）。
【０３９４】
【化７２】
2006508192.tif 000079
【０３９５】
実施例４：（５Ｒ）−３−｛４’−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３９６】
【化７３】
2006508192.tif 000080
【０３９７】
標題化合物を、（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．２８ｍＭ）から、本質的には、実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて得た（４９ｍｇ）。
【０３９８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５について４８２（Ｍ＋１）。
【０３９９】
【化７４】
2006508192.tif 000081
【０４００】
実施例５：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４’−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド
【０４０１】
【化７５】
2006508192.tif 000082
【０４０２】
標題化合物を、（５Ｓ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−アセトアミドメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンから、本質的には、実施例２と同じ手順を用いて得た（９３ｍｇ）。
【０４０３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ６について４４０、４４１（Ｍ，Ｍ＋１）。
【０４０４】
【化７６】
2006508192.tif 000083
【０４０５】
この化合物のための出発物質は、（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（アセトアミドメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび３−（４−ブロモフェニル）−５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールから、本質的には、実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて製造した。
【０４０６】
実施例６：［３−（２’−フルオロ−４’−｛（５Ｒ）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］アセトニトリル
【０４０７】
【化７７】
2006508192.tif 000084
【０４０８】
標題化合物を、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．９８ｇ，２．２３ｍＭ）および［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］アセトニトリル（０．４０ｇ，１．５１ｍＭ）から、本質的には、実施例１に記載されたのと同じ手順を用いて製造した（３０ｍｇ）。
【０４０９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３について４６１（Ｍ＋１）。
【０４１０】
【化７８】
2006508192.tif 000085
【０４１１】
この化合物のための中間体は、次のように製造した。
［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルメタンスルホネート
【０４１２】
【化７９】
2006508192.tif 000086
【０４１３】
無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノール（８４．３０ｇ，０．３３Ｍ）（AstraZeneca ＷＯ０１／４０２２２  Ａ１号）の溶液を、０℃で維持し、そしてトリエチルアミン（６４．１０ｍＬ，０．４６Ｍ）で、次に１滴ずつのメタンスルホニルクロリド（３０．６５ｍＬ，０．４０Ｍ）で処理した。その反応混合物を、０℃で２時間撹拌後、水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で処理した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、更に使用するのに充分に純粋な標題化合物（１１０ｇ）を生じた。
【０４１４】
【化８０】
2006508192.tif 000087
【０４１５】
［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］アセトニトリル
【０４１６】
【化８１】
2006508192.tif 000088
【０４１７】
［３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルメタンスルホネート（０．５０ｇ，１．５０ｍＭ）、シアン化ナトリウム（０．１５ｇ，３．００ｍＭ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、７５℃約１６時間加熱した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、更に使用するのに充分に純粋な標題化合物（０．４０ｇ）を生じた。
【０４１８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏについて２６５、２６７（Ｍ，Ｍ＋２）。
【０４１９】
【化８２】
2006508192.tif 000089
【０４２０】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４２１】
【化８３】
2006508192.tif 000090
【０４２２】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．１２ｇ，１２．７０ｍＭ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．４５ｇ，０．０５ｍＭ）の混合物を、脱気し、アルゴン下で維持した。その反応混合物を、ジオキサン（５０ｍＬ）で、次にヘキサメチル二スズ（５．００ｇ，１５．３０ｍＭ）で処理し、そして反応を再度脱気し、アルゴン下で維持した。反応混合物を９０℃で２０時間加熱した。その冷反応混合物を、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー［５０％ヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの勾配での溶離］によって精製して、標題化合物（３．９１ｇ）を生じた。
【０４２３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２Ｓｎについて４４０（ＭＨ＋）。
【０４２４】
【化８４】
2006508192.tif 000091
【０４２５】
実施例７：（５Ｒ）−３−［４’−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４２６】
【化８５】
2006508192.tif 000092
【０４２７】
標題化合物を、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６０３ｍｇ，１．５０ｍＭ）および３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（５５８ｍｇ，１．８０ｍＭ）から、本質的には、実施例１に用いられたのと同じ手順を用いて製造した（３９４ｍｇ）。
【０４２８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３について４２２（Ｍ＋１）。
【０４２９】
【化８６】
2006508192.tif 000093
【０４３０】
この化合物のための中間体は、次のように製造した。
３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０４３１】
【化８７】
2006508192.tif 000094
【０４３２】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１．４０ｇ，６．１９ｍＭ）の溶液（F. L. Scott; A. F. Hagarty, R..J. MacConailL,Tetrahedron Lett., 1972, 13, 1213）を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２１７ｍｇ，０．３１ｍＭ）で処理し、その溶液を脱気し、アルゴン下で維持した。その混合物を、ヘキサメチル二スズ（３．００ｇ，９．１６ｍＭ）で処理し、反応混合物を９０℃で約２０時間加熱した。その反応混合物を、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー［５％〜１０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配での溶離］によって精製して、標題化合物（１．７０ｇ）を生じた。
【０４３３】
ＭＳ  ＡＰＣＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯＳｎについて３１０、３１２（Ｍ，Ｍ＋２）。
【０４３４】
【化８８】
2006508192.tif 000095
【０４３５】
実施例８：（５Ｒ）−３−［４’−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４３６】
【化８９】
2006508192.tif 000096
【０４３７】
標題化合物を、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５８２ｍｇ，１．５０ｍＭ）および３−［４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（５５８ｍｇ，１．８０ｍＭ）から、本質的には、実施例１に用いられたのと同じ手順を用いて製造した（１７６ｍｇ）。
【０４３８】
ＭＳ  ＡＰＣＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３について４０８（Ｍ＋１）。
【０４３９】
【化９０】
2006508192.tif 000097
【０４４０】
実施例９：（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４４１】
【化９１】
2006508192.tif 000098
【０４４２】
（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．６９１ｇ，０．９６８ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させ、そしてテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の１Ｎテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を加えた。その反応を、室温で１５分間撹拌した。水を加えて、白色沈殿を生じさせ、それを濾過した。固体をアセトン中に溶解させ、ヘキサンを加えて、沈殿を生じさせた。所望の生成物を、オフホワイト固体（０．１８５ｇ）として集めた。
【０４４３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ５について４８６（ＭＨ＋）。
【０４４４】
【化９２】
2006508192.tif 000099
【０４４５】
上のための中間体は、次のように製造した。
（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４４６】
【化９３】
2006508192.tif 000100
【０４４７】
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．６９４ｇ，２．１７ｍＭ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１３を参照されたい，０．５６１ｇ，１．４５ｍＭ）、炭酸カリウム（０．６５１ｇ，４．６４ｍＭ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６８ｇ，０．１４５ｍＭ）を一緒にし、そのフラスコを脱気した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、その反応を８０℃に４時間加熱した。次に、その混合物を濃縮後、５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーによって分離した。関係のある画分を集め、濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体（０．６９１ｇ）として生じた。
【０４４８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３５Ｈ４９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓｉ２について７１４（ＭＨ＋）。
【０４４９】
【化９４】
2006508192.tif 000101
【０４５０】
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０４５１】
【化９５】
2006508192.tif 000102
【０４５２】
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．５０ｇ，１．５６ｍＭ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で撹拌した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３９ｇ，０．３１２ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．３８０ｇ，３．７４ｍＭ）を加えた。ジクロロメタン中の１Ｎ tert−ブチルジメチルシリルクロリド溶液（０．５１２ｇ，３．４４ｍＭ）を滴加し、反応を一晩撹拌した。その黄色溶液を、水で希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。その淡黄色油状物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーによって分離した。望まれる画分を集め、濃縮して、標題化合物を白色固体（０．６９４ｇ）として生じた。
【０４５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ３９ＢｒＦＮＯ３Ｓｉ２について（ＭＨ＋）。
【０４５４】
【化９６】
2006508192.tif 000103
【０４５５】
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０４５６】
【化９７】
2006508192.tif 000104
【０４５７】
２−メチレン−１，３−プロパンジオール（２．２０ｇ，２５．０ｍＭ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。ヘキサン中の１Ｎジエチル亜鉛溶液（３．４０ｇ，２７．５ｍＭ）を加えた後、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（６．３０ｇ，２５．０ｍＭ）の溶液を加えた。その反応を室温に暖め、４時間後に完了させた。その溶液を、塩化アンモニウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体（４．７２ｇ）として生じた。
【０４５８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３について３０５（ＭＨ＋）。
【０４５９】
【化９８】
2006508192.tif 000105
【０４６０】
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドオキシム
【０４６１】
【化９９】
2006508192.tif 000106
【０４６２】
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（４．０６ｇ，２０ｍＭ）を、メタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６５ｇ，２５ｍＭ）を加えた後、水（３０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．８３４ｇ，１２ｍＭ）を加えた。その反応を室温で一晩撹拌した。白色スラリーを、酢酸エチルを用いて抽出して、黄色溶液を生じた。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体（４．３６ｇ）として生じた。
【０４６３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯについて２２０（ＭＨ＋）。
【０４６４】
【化１００】
2006508192.tif 000107
【０４６５】
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
【０４６６】
【化１０１】
2006508192.tif 000108
【０４６７】
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドオキシム（４．３６ｇ，２０ｍＭ）を、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中に溶解させた。塩化水素ガスを、その反応中に数分間吹き込んだ後、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．９３ｇ，２２ｍＭ）を、反応混合物に少量ずつ加えた。その混合物を一晩撹拌した。黄色溶液を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体（４．９６ｇ）として生じた。
【０４６８】
【化１０２】
2006508192.tif 000109
【０４６９】
実施例１０：（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４７０】
【化１０３】
2006508192.tif 000110
【０４７１】
本質的には、上の実施例９と同じ手順を用いるが、（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５２３ｇ，０．７ｍＭ）で出発して、標題化合物を淡褐色固体（０．１７０ｇ）として生じた。
【０４７２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ５について５１８（ＭＨ＋）。
【０４７３】
【化１０４】
2006508192.tif 000111
【０４７４】
上のための中間体は、次のように製造した。
（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４７５】
【化１０５】
2006508192.tif 000112
【０４７６】
本質的には、実施例１の中間体と同じ手順を用いるが、（５Ｒ）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．６６１ｇ，１．５５ｍＭ）で出発して、標題化合物を淡黄色固体（０．５２３ｇ）として生じた。
【０４７７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３６Ｈ５０Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓｉ２について（ＭＨ＋）。
【０４７８】
【化１０６】
2006508192.tif 000113
【０４７９】
実施例１１：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛６−［５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０４８０】
【化１０７】
2006508192.tif 000114
【０４８１】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（実施例６０，ＷＯ２００３／０２２８２４号）（３２０ｍｇ，０．７５ｍＭ）およびトリフェニルホスフィン（２９３ｍｇ，１．１２ｍＭ）を、１０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させた。四塩化炭素（０．７ｍｌ，７．２７ｍＭ）を加え、その混合物を６５℃で３０分間加熱して、透明溶液を生じた。その混合物を、室温に冷却し、そして直接的に、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の４％メタノールでの溶離）に供して、標題化合物をオフホワイト固体（１８６ｍｇ）として生じた。
【０４８２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ４Ｆについて４４７（Ｍ＋１）。
【０４８３】
【化１０８】
2006508192.tif 000115
【０４８４】
実施例１２：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０４８５】
【化１０９】
2006508192.tif 000116
【０４８６】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛６−［５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（実施例１１）（１５０ｍｇ，０．３４ｍＭ）、モルホリン（０．３ｍｌ，３．４３ｍＭ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５ｍｇ，０．０１４ｍＭ）を、無水ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、９５℃で１日の間加熱した。その混合物を、室温に冷却後、アセトニトリル（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）で希釈した。沈殿を集め、ジエチルエーテルですすぎ洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１２５ｍｇ）を生じた。
【０４８７】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｆについて４９８（Ｍ＋１）。
【０４８８】
【化１１０】
2006508192.tif 000117
【０４８９】
参照例１３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−１−オキシドピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン：
【０４９０】
【化１１１】
2006508192.tif 000118
【０４９１】
［３−（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（１５０ｍｇ，０．５５ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３２０ｍｇ，０．８２ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．１７ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６３ｍｇ，０．０５ｍＭｏｌ）を一緒にし、ＴＨＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、７５℃で３時間加熱後、酢酸エチルおよび水で希釈した。固体をフィルター上に集め、酢酸エチルで、次に水ですすぎ洗浄し、真空中で乾燥させて、純粋な生成物を１１５ｍｇの黄褐色固体として生じた。
【０４９２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ５について４５５（Ｍ＋１）。
【０４９３】
【化１１２】
2006508192.tif 000119
【０４９４】
上の化合物のための中間体は、次のように製造した。
［３−（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
【０４９５】
【化１１３】
2006508192.tif 000120
【０４９６】
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（０．５ｇ，１．９４ｍＭｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして３−クロロ過安息香酸（湿潤，７０％：０．７７ｇ，４．０５ｍＭｏｌ）を加えた。その混合物を、４０℃に１時間加温後、追加部分の３−クロロ過安息香酸（湿潤，７０％：０．７７ｇ，４．０５ｍＭｏｌ）を加えた後、４０℃で３時間加熱し続けた。その溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の２５〜７５％アセトニトリルでの溶離）によって精製して、標題化合物を３７３ｍｇの白色固体として生じた。
【０４９７】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ３について２７４（Ｍ＋１）。
【０４９８】
【化１１４】
2006508192.tif 000121
【０４９９】
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノール
【０５００】
【化１１５】
2006508192.tif 000122
【０５０１】
５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（６０ｇ，２９８．５ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（４９．７ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に加えた後、ブリーチ（２０１６ｍｌ）を加えた。その反応を、４時間撹拌させた後、テトラヒドロフラン（２ｘ２００ｍｌ）での抽出を行った。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（３８．８ｇ）を生じた。
【０５０２】
【化１１６】
2006508192.tif 000123
【０５０３】
５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム
【０５０４】
【化１１７】
2006508192.tif 000124
【０５０５】
５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（ＣＡＳ＃３１１８１−９０−５，６０ｇ，３２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（７００ｍｌ）に加えた後、水（７００ｍｌ）を加え、次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８ｇ，４０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水（２００ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２０．５ｇ，１９３．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を３０分間撹拌させた。次に、水（５００ｍｌ）を加え、沈殿を濾過し、水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄して、所望の生成物（６０ｇ）を生じた。
【０５０６】
【化１１８】
2006508192.tif 000125
【０５０７】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５０８】
【化１１９】
2006508192.tif 000126
【０５０９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）（ｃｆ．実施例１）、２．６２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、２．５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、および０．３８ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン（dichoromethane）錯体を、１５ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた。その混合物を、８０℃で４０分間加熱して、透明黒色溶液を生じた。次に、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、その混合物を、セライトを介して濾過し、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の４０〜１００％酢酸エチルの後、酢酸エチル中の１〜５％アセトニトリル）によって精製して、生成物を１．９７ｇ（９８％）の結晶性黄褐色固体として生じた。
【０５１０】
【化１２０】
2006508192.tif 000127
【０５１１】
実施例１４：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５１２】
【化１２１】
2006508192.tif 000128
【０５１３】
テトラヒドロチオフェン−３−オン（３．１２５ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，３２．１ｍｌ，３２．１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１．５時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で、次に飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、３−ビニルテトラヒドロチオフェン−３−オールを暗橙色油状物（３．１８ｇ）として生じた。
【０５１４】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（１．５１ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）および３−ビニルテトラヒドロチオフェン−３−オール（２．５０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５ｍｌ）中で一緒にし、０℃に冷却した。酢酸エチル（７ｍｌ）中のトリエチルアミンの溶液（０．９８２ｍｌ，７．０６ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で３時間撹拌後、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。その懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ洗浄し、濾液を濃縮して濃厚油状物を生じ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１５〜５０％酢酸エチル）によって精製した。適当な画分の蒸発は、３−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］テトラヒドロチオフェン−３−オールを濃厚透明油状物（４３８ｍｇ）として生じた。この物質を、更に特性決定することなく、次の工程で酸化した。
【０５１５】
３−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］テトラヒドロチオフェン−３−オール（４３８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（９ｍｌ）中に溶解させ；水（６ｍｌ）およびペルオキシモノ硫酸カリウム（Oxone，３．０６ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。その溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発は、粗製３−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］テトラヒドロチオフェン−３−オール１，１−ジオキシドを黄褐色固体（３１０ｍｇ）として生じた。
【０５１６】
【化１２２】
2006508192.tif 000129
【０５１７】
３−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］テトラヒドロチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド（３１０ｍｇ，０．８５８ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（３６６ｍｇ，０．９４４ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（７１１ｍｇ，５．１５ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（９９ｍｇ，０．０８５ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で２．５時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０．５〜５％メタノール）によって精製して粗製物質を生じ、それを、逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８／アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって更に精製した。適当な画分の蒸発は、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを、オフホワイト固体（２５ｍｇ）として生じた。
【０５１８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６Ｏ６Ｓについて５４３（Ｍ＋１）。
【０５１９】
【化１２３】
2006508192.tif 000130
【０５２０】
実施例１５：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５２１】
【化１２４】
2006508192.tif 000131
【０５２２】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（１．０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−ブテン−２−オール（４．５ｍｌ，４３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で一緒にし、０℃に冷却した。酢酸エチル（４ｍｌ）中のトリエチルアミンの溶液（０．７１ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。その混合物を、徐々に４時間にわたって室温にさせた後、酢酸エチルで５０ｍｌまで希釈した。その懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ洗浄し、濾液を濃縮して濃厚油状物を生じ、それを、ヘキサンと一緒に音波処理し、濾過し、真空下で乾燥させて、粗製２−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロパン−２−オールを、１．１ｇの灰色固体として生じた。この物質を、更に精製することなく、次の工程で用いた。
【０５２３】
２−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］プロパン−２−オール（２００ｍｇ，０．７０ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（３００ｍｇ，０．７７ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ，４．３４ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（８５ｍｇ，０．０７４ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８０℃で１．５時間加熱後、水で希釈した。固体をフィルター上に集め、メタノール中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して固体を生じ、それをエーテルで研和して、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを白色固体（１１６ｍｇ）として生じた。Ｍｐ１９７℃。
【０５２４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４について４６７（Ｍ＋１）。
【０５２５】
【化１２５】
2006508192.tif 000132
【０５２６】
実施例１６：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５２７】
【化１２６】
2006508192.tif 000133
【０５２８】
３−（５−ブロモ−２−ピリジル）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．３４６ｇ，１．２１ｍＭ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（０．２９１ｇ，０．７５ｍＭ）および炭酸カリウム（０．３３７ｇ，２．４ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０８７ｇ，０．０７５ｍＭ）を加えた後、水（０．５ｍＬ）を加えた。その反応を、８０℃に２時間加熱した。その混合物に水を加えて、沈殿を生じさせ、それを濾過した。濾液を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。黄色油状物を、ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）で希釈し、Gilson ＨＰＬＣを用いて精製した。関係のある画分を集め、凍結乾燥させて、所望の生成物を黄色固体（０．１０１ｇ）として生じた。
【０５２９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５について４６９（ＭＨ＋）。
【０５３０】
【化１２７】
2006508192.tif 000134
【０５３１】
上のための中間体は、次のように製造した。
３−（５−ブロモ−２−ピリジル）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０５３２】
【化１２８】
2006508192.tif 000135
【０５３３】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（０．５００ｇ，２．１２ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃で撹拌した。２−ブテン−１，４−ジオール（０．７４８ｇ，８．４９ｍＭ）を加えた後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２３６ｇ，２．３３ｍＭ）を滴加した。その反応を室温に暖め、一晩撹拌した。その黄色混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体（０．３４６ｇ）として生じた。
【０５３４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３について２８８（ＭＨ＋）。
【０５３５】
【化１２９】
2006508192.tif 000136
【０５３６】
実施例１７：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［５−（２，２−ジエトキシエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５３７】
【化１３０】
2006508192.tif 000137
【０５３８】
５−ブロモ−２−［５−（２，２−ジエトキシエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（０．７０ｇ，２．１３ｍＭ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（０．５５０ｇ，１．４２ｍＭ）および炭酸カリウム（０．６３６ｇ，４．５４ｍＭ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で一緒にし、撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．１６２，０．１４２ｍＭ）を加えた後、水（１ｍＬ）を加えた。その反応を、８０℃に６時間加熱後、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。黄色油状物を、酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって分離し、濃縮し、水で数回洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。黄色固体をジクロロメタン中に溶解させ、そして分離用ＴＬＣプレート上において８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製した。関係のあるバンドを切り取り、酢酸エチルで洗浄し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色固体（０．０８５ｇ）として生じた。
【０５３９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ６Ｏ５について５２５（ＭＨ＋）。
【０５４０】
【化１３１】
2006508192.tif 000138
【０５４１】
上の化合物のための中間体は、次のように製造した。
５−ブロモ−２−［５−（２，２−ジエトキシエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０５４２】
【化１３２】
2006508192.tif 000139
【０５４３】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（０．５４０ｇ，２．３０ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で撹拌した。３−ブテナルジエチルアセタール（１．００ｇ，６．９３ｍＭ）を加えた後、次亜塩素酸ナトリウム（１５ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。水性層を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。黄色油状物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーによって分離した。関係のある画分を集めて、所望の生成物を黄色油状物（０．７０４ｇ）として生じた。
【０５４４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３について３４４（ＭＨ＋）。
【０５４５】
【化１３３】
2006508192.tif 000140
【０５４６】
実施例１８：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５４７】
【化１３４】
2006508192.tif 000141
【０５４８】
３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−５，５（４Ｈ）−イソオキサゾールジメタノール（４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（７０３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６８ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）および水（１ｍｌ）中で一緒にし、懸濁させた。その混合物を、８０℃で２時間加熱後、冷水（２０ｍｌ）中に注いだ。形成された固体を集め、水ですすぎ洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄し、それら固体を、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶離して更に精製して、標題化合物を白色固体（２７５ｍｇ）として生じた。
【０５４９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ５について５０１．１５（Ｍ＋１）。
【０５５０】
【化１３５】
2006508192.tif 000142
【０５５１】
上の実施例のための中間体は、次のように製造した。
３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−５，５（４Ｈ）−イソオキサゾールジメタノール
【０５５２】
【化１３６】
2006508192.tif 000143
【０５５３】
２−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−５−ブロモピリジン（１０．２ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４９．４ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）を、その溶液に滴加した。反応混合物を、９０分間撹拌しながら、室温まで暖めた。酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を混合物中に加え、二層を分離し、有機相を再度ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の５０％ヘキサンで溶離して精製して、標題化合物を白色固体（４．４９ｇ）として生じた。
【０５５４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３について２８８（Ｍ＋１）。
【０５５５】
【化１３７】
2006508192.tif 000144
【０５５６】
（５Ｒ）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５５７】
【化１３８】
2006508192.tif 000145
【０５５８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−｛［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１）（４．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（６．０ｇ，２３．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２４ｇ，３３．２５ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（０．６９５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を８０℃で９０分間加熱して、透明黒色溶液を生じた。室温に冷却後、続いて酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、その混合物を、セライトを介して濾過し、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。暗色残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させた後、ヘキサン（１００ｍｌ）を徐々に加え、得られた沈殿を濾過し、ヘキサン中の５％ジクロロメタンで洗浄し、所望の生成物（２．７３ｇ）として集め、それを、更に精製することなく、中間体として直接的に用いた。
【０５５９】
実施例１９：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド
【０５６０】
【化１３９】
2006508192.tif 000146
【０５６１】
３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−５，５（４Ｈ）−イソオキサゾールジメタノール（３００ｍｇ，１．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（ｃｆ．実施例１３）（４３４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７７ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）および水（１ｍｌ）中で一緒にし、懸濁させた。その混合物を、８０℃で２時間加熱後、冷水（８０ｍｌ）中に注いだ。形成された固体を集め、水ですすぎ洗浄し、ジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄し、それら固体を、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶離して更に精製して、標題化合物を白色固体（１４０ｍｇ）として生じた。
【０５６２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６について４５９．１３（Ｍ＋１）。
【０５６３】
【化１４０】
2006508192.tif 000147
【０５６４】
上のための中間体は、次のように製造した。
３−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−５，５（４Ｈ）−イソオキサゾールジメタノール
【０５６５】
【化１４１】
2006508192.tif 000148
【０５６６】
２−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−５−ブロモピリジン（１０．２ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４９．４ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）をその溶液に滴加した。反応混合物を、９０分間撹拌しながら、室温まで暖めた。酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）をその混合物中に加え、二層を分離し、有機相を再度ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の５０％ヘキサンで溶離して精製して、標題化合物を白色固体（４．４９ｇ）として生じた。
【０５６７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３について２８８（Ｍ＋１）。
【０５６８】
【化１４２】
2006508192.tif 000149
【０５６９】
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド
【０５７０】
【化１４３】
2006508192.tif 000150
【０５７１】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（１．０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．６８ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９ｇ  、９．２７ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（０．１９４ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を８０℃で９分間加熱して、透明黒色溶液を生じた。室温に冷却後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、その混合物を、セライトを介して濾過し、飽和ブライン（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。暗色残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させた後、ヘキサン（２０ｍｌ）を徐々に加え、得られた沈殿を濾過し、ヘキサン中の５％ジクロロメタンで洗浄し、所望の生成物（０．９９ｇ）として集め、それを、更に精製することなく、中間体として直接的に用いた。
【０５７２】
実施例２０：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛５−［５−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０５７３】
【化１４４】
2006508192.tif 000151
【０５７４】
本質的には、実施例１６の場合と同じ手順を用いるが、２−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］エタノール（０．３０５ｇ，１．１０ｍＭ）で出発して、標題化合物をオフホワイト固体（０．０７５ｇ）として生じた。
【０５７５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４について４５２（ＭＨ＋）。
【０５７６】
【化１４５】
2006508192.tif 000152
【０５７７】
上の化合物のための中間体は、次のように製造した。
２−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］エタノール
【０５７８】
【化１４６】
2006508192.tif 000153
【０５７９】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（１．００ｇ，４．２５ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で撹拌した。３−ブテン−１−オール（０．７６４ｇ，１０．６ｍＭ）を加えた後、次亜塩素酸ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。水性層を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。黄色油状物を、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーによって分離した。関係のある画分を濃縮して褐色油状物を生じ、それを、分離用ＴＬＣプレートを用い、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、所望の生成物を黄色固体（０．３５２ｇ）として生じた。
【０５８０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２について２７２（ＭＨ＋）。
【０５８１】
【化１４７】
2006508192.tif 000154
【０５８２】
実施例２１：３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸 tert−ブチル
【０５８３】
【化１４８】
2006508192.tif 000155
【０５８４】
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸 tert−ブチル（１．３７ｇ，４．２０ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．９６ｇ，５．０４ｍＭｏｌ）（ｃｆ．実施例１３）、炭酸カリウム（３．５ｇ，２５．４ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（４４０ｍｇ，０．３８ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８０℃で４５分間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して固体を生じ、それを、エーテルで研和して、３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸 tert−ブチルをオフホワイト固体（１．２ｇ）として生じた。Ｍｐ１６５〜１６８℃。
【０５８５】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ５について５０９（Ｍ＋１）。
【０５８６】
【化１４９】
2006508192.tif 000156
【０５８７】
実施例２１のための中間体は、次のように製造した。
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（１．０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸 tert−ブチル（３ｍｌ，２０．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で一緒にし、０℃に冷却した。酢酸エチル（２ｍｌ）中のトリエチルアミンの溶液（０．７１ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。その混合物を０℃で４５分間撹拌し、懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ洗浄し、濾液を濃縮して、粗製３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸 tert−ブチルを、１．３７ｇの濃厚な黄色油状物として生じた。この物質を、更に精製することなく用いた。
【０５８８】
実施例２２：３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸
【０５８９】
【化１５０】
2006508192.tif 000157
【０５９０】
３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸 tert−ブチル（実施例２１）（０．２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その溶液を蒸発させて残留物を生じ、それを、１：５のメタノール：ジエチルエーテル混合物で研和した。得られた固形物を真空中で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体（１６０ｍｇ）として生じた。Ｍｐ１９０〜１９４℃。
【０５９１】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ６Ｏ５について４５３（Ｍ＋１）。
【０５９２】
【化１５１】
2006508192.tif 000158
【０５９３】
実施例２３：３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシアミド
【０５９４】
【化１５２】
2006508192.tif 000159
【０５９５】
３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸（実施例２２）（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（９０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を一緒にして、透明溶液を生じた。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。その混合物を、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、ペンタフルオロフェニルエステルを濃厚油状物（１５０ｍｇ）として生じた。そのペンタフルオロフェニルエステルを、ジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，１．２５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）と一緒にした。その混合物を、６０℃に５時間加温し、室温で３日間撹拌し、蒸発させ、メタノール中に再溶解させ、そしてシリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、固体を生じ、それをエーテルで研和し、真空中で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体（５５ｍｇ）として生じた。Ｍｐ１８０〜１９０℃。
【０５９６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏ４について４８０（Ｍ＋１）。
【０５９７】
【化１５３】
2006508192.tif 000160
【０５９８】
実施例２４：３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシアミド
【０５９９】
【化１５４】
2006508192.tif 000161
【０６００】
３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸（実施例２２）（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（２００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を一緒にして、透明溶液を生じた。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。その混合物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、ペンタフルオロフェニルエステルを濃厚油状物として生じた。そのペンタフルオロフェニルエステルを、メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，３ｍｌ，６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）と一緒にした。その混合物を、密閉容器中で６０℃に１．５時間加温し、蒸発させ、メタノール中に再溶解させ、そしてシリカゲル上に吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％メタノール／ジクロロメタン）による精製は、固体を生じ、それをエーテルで研和し、真空中で乾燥させて、標題化合物を淡黄色固体（１４１ｍｇ）として生じた。Ｍｐ１８５〜１９５℃。
【０６０１】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ７Ｏ４について４６６（Ｍ＋１）。
【０６０２】
【化１５５】
2006508192.tif 000162
【０６０３】
実施例２５：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６０４】
【化１５６】
2006508192.tif 000163
【０６０５】
２−（｛［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝スルホニル）エタノール（３０９ｍｇ，０．８８ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（３７７ｍｇ，０．９７ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（７３１ｍｇ，５．２９７ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１０２ｍｇ，０．０８８ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で１時間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０．５〜５％メタノール）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体（８４ｍｇ）として生じた：融点：２１０℃。
【０６０６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ６Ｓについて５３１（Ｍ＋１）。
【０６０７】
【化１５７】
2006508192.tif 000164
【０６０８】
実施例２５のための中間体は、次のように製造した。
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（５ｇ，１９．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（７．６６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（９．３６ｍｌ，９７．２８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。追加部分のトリフェニルホスフィン（１．５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２．５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に２時間続けた。その溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７：３のヘキサン：塩化メチレン）によって精製後、塩化メチレン溶液からヘキサンで沈殿させて、５−ブロモ−２−［５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジンを白色固体（２．０５ｇ）として生じた。この物質は、トリフェニルホスフィンオキシドを混入していたが、これを更に精製することなく、次の工程で用いた。
【０６０９】
５−ブロモ−２−［５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノール（１５７ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０２ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を一緒にし、５０℃に２．５時間加温した。追加部分の２−メルカプトエタノール（７８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で更に１８時間加温した後、室温で７２時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチル）による精製は、２−（｛［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオ）エタノールを濃厚な黄色油状物として生じた。この物質（３００ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解させ；水（４ｍｌ）およびペルオキシモノ硫酸カリウム（Oxone，７５９ｍｇ，１．２２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。その溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発は、粗製２−（｛［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝スルホニル）エタノールを濃厚油状物（３０９ｍｇ）として生じた。
【０６１０】
【化１５８】
2006508192.tif 000165
【０６１１】
実施例２６：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛５−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（異性体Ａ）および実施例２７：異性体Ｂ
【０６１２】
【化１５９】
2006508192.tif 000166
【０６１３】
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］（フェニル）メタノール、異性体Ａ（１０７ｍｇ，０．３２ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（１３７ｍｇ，０．３５３ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（２６６ｍｇ，１．９２ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３７ｍｇ，０．０３２ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で２時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物の異性体Ａを淡黄色固体（８７ｍｇ）として生じた。Ｍｐ１９０℃。
【０６１４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４について５１５（Ｍ＋１）。
【０６１５】
【化１６０】
2006508192.tif 000167
【０６１６】
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］（フェニル）メタノール、異性体Ｂ（１３０ｍｇ，０．３９ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（１６７ｍｇ，０．４２９ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（３２２ｍｇ，２．３４ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（４５ｍｇ，０．０３９ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で１．５時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物の異性体Ｂをオフホワイト固体（１３１ｍｇ）として生じた。Ｍｐ１８２℃。
【０６１７】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２７Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４について５１５（Ｍ＋１）。
【０６１８】
【化１６１】
2006508192.tif 000168
【０６１９】
それら中間体は、次のように製造した。
ベンズアルデヒド（１ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，９．８９ｍｌ，９．８９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１時間撹拌した。その混合物を、エーテルで希釈し、水で、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、１−フェニルプロパ−２−エン−１−オールを淡黄色油状物（１．１６ｇ）として生じた。
【０６２０】
【化１６２】
2006508192.tif 000169
【０６２１】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（１８９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）および１−フェニルプロパ−２−エン−１−オール（５５８ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍｌ）中で一緒にし、０℃に冷却した。酢酸エチル（４ｍｌ）中のトリエチルアミンの溶液（０．４０ｍｌ，２．２９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１時間撹拌後、酢酸エチルで４０ｍｌに希釈した。その懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ洗浄し、濾液を濃縮して濃厚油状物を生じ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、生成物ジアステレオマーを分割して２ラセミ混合物とした。分割された化合物の相対的な立体化学は確かめられなかったが、それらラセミ体を、異性体Ａ（ｔｌｃ  Ｒｆ＝０．４、シリカゲル，８０：２０のヘキサン：酢酸エチル）および異性体Ｂ（ｔｌｃ  Ｒｆ＝０．２５、シリカゲル，８０：２０のヘキサン：酢酸エチル）と称した。［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］（フェニル）メタノールの収量：異性体Ａ（１６９ｍｇ）、異性体Ｂ（１７４ｍｇ）。
【０６２２】
異性体Ａ：
【０６２３】
【化１６３】
2006508192.tif 000170
【０６２４】
異性体Ｂ：
【０６２５】
【化１６４】
2006508192.tif 000171
【０６２６】
実施例２８：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６２７】
【化１６５】
2006508192.tif 000172
【０６２８】
１−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］シクロペンタノール（８６ｍｇ，０．２７６ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（１１８ｍｇ，０．３０４ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（２２９ｍｇ，１．６６ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０２８ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で１．５時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンをベージュ色固体（８２ｍｇ）として生じた。Ｍｐ２２５℃。
【０６２９】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４について４９３（Ｍ＋１）。
【０６３０】
【化１６６】
2006508192.tif 000173
【０６３１】
それら中間体は、次のように製造した。
シクロペンタノン（３．１６ｍｌ，３５．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，３７．４ｍｌ，３７．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、１−ビニルシクロペンタノールを淡黄色油状物（３．１２ｇ）として生じた。
【０６３２】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（１．６ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）および１−ビニルシクロペンタノール（１．５３ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍｌ）中で一緒にし、０℃に冷却した。酢酸エチル（５ｍｌ）中のトリエチルアミンの溶液（１．０４ｍｌ，７．４９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１時間撹拌後、酢酸エチルで４０ｍｌに希釈した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ洗浄し、そして濾液を濃縮して濃厚油状物を生じ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。適当な画分の蒸発は、１−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］シクロペンタノールを赤色油状物（８５８ｍｇ）として生じた。
【０６３３】
【化１６７】
2006508192.tif 000174
【０６３４】
実施例２９：１−［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２−メチルプロピル２−ナフチルアセテート（異性体Ａ）および実施例３０（異性体Ｂ）
【０６３５】
【化１６８】
2006508192.tif 000175
【０６３６】
１−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２−メチルプロピル２−ナフチルアセテート（４５１ｍｇ，０．９７ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（４１２ｍｇ，１．０６２ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（８００ｍｇ，５．７９ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１１２ｍｇ，０．０９７ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で１．５時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２−メチルプロピル２−ナフチルアセテートを淡黄色固体（５７５ｍｇ）として生じた。そのジアステレオマー生成物混合物の一部分（１００ｍｇ）を、逆相分離用ＨＰＬＣ（Phenomenex ４ミクロン Synergi ＭＡＸ−ＲＰ  Ｃ１２，４．６ｘ１００ｍｍ，４５：５５のアセトニトリル：水、０．１％トリフルオロ酢酸の無勾配溶離，２０ｍｌ／分）によって部分分割して、（カラムから最初に溶離する）Ａおよび（２番目に溶離する）Ｂの２共溶離性異性体混合物とした。
【０６３７】
異性体混合物Ａ：オフホワイト固体（２０ｍｇ）Ｍｐ１０２℃：
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３６Ｈ３３ＦＮ６Ｏ５について６４９（Ｍ＋１）。
【０６３８】
【化１６９】
2006508192.tif 000176
【０６３９】
異性体混合物Ｂ：オフホワイト固体（２２ｍｇ）Ｍｐ８５℃：
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３６Ｈ３３ＦＮ６Ｏ５について６４９（Ｍ＋１）。
【０６４０】
【化１７０】
2006508192.tif 000177
【０６４１】
それら中間体は、次のように製造した。
イソブチルアルデヒド（２．０ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，２９．１ｍｌ，２９．１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で３０分間撹拌した。その混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、水で、次に飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、４−メチルペンタ−１−エン−３−オールを、ジエチルエーテルを混入した淡黄色油状物（２．９ｇ）として生じた。その物質を、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０６４２】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（１．６４ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）および４−メチルペンタ−１−エン−３−オール（１．４０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍｌ）中で一緒にし、０℃に冷却した。酢酸エチル（５ｍｌ）中のトリエチルアミンの溶液（１．０７ｍｌ，７．６９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１時間撹拌後、酢酸エチルで４０ｍｌに希釈した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ洗浄し、そして濾液を濃縮して橙色油状物を生じ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１５〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。適当な画分の蒸発は、１−｛３−［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オールを白色固体（１．０３ｇ）として生じた。
【０６４３】
【化１７１】
2006508192.tif 000178
【０６４４】
１−｛３−［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（６１４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および２−ナフチル酢酸（１．５３ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ジイソプロピルカルボジイミド（１．２８ｍｌ，８．２１ｍＭｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４ｍＭｏｌ）を加え、その溶液を室温で３０分間撹拌した。その混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２−メチルプロピル２−ナフチルアセテートをオフホワイト固体（４８３ｍｇ）として生じた。
【０６４５】
【化１７２】
2006508192.tif 000179
【０６４６】
実施例３１：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（異性体Ａ）および実施例３２（異性体Ｂ）：
【０６４７】
【化１７３】
2006508192.tif 000180
【０６４８】
１−［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２−メチルプロピル２−ナフチルアセテート（ジアステレオマー生成物混合物Ａ＋Ｂ），４１９ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（５３４ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）および水（４ｍｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを橙色固体（２００ｍｇ）として生じた。そのジアステレオマー生成物混合物を、逆相分離用ＨＰＬＣ（Phenomenex ４ミクロン Synergi ＭＡＸ−ＲＰ  Ｃ１２，４．６ｘ１００ｍｍ，３０〜５０％アセトニトリル／水、０．１％トリフルオロ酢酸の勾配溶離，２０ｍｌ／分）によって部分分割して、（カラムから最初に溶離する）Ａおよび（２番目に溶離する）Ｂの２共溶離性異性体混合物とした。
【０６４９】
異性体混合物Ａ：オフホワイト固体（３０ｍｇ）Ｍｐ２１２℃：
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４について４８１（Ｍ＋１）。
【０６５０】
【化１７４】
2006508192.tif 000181
【０６５１】
異性体混合物Ｂ：オフホワイト固体（５８ｍｇ）Ｍｐ１５５℃：
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４について４８１（Ｍ＋１）。
【０６５２】
【化１７５】
2006508192.tif 000182
【０６５３】
実施例３３：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６５４】
【化１７６】
2006508192.tif 000183
【０６５５】
｛［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝（２−ピリジン−４−イルエチル）アミン（２００ｍｇ，０．５５７ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（２３８ｍｇ，０．６１３ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（４６１ｍｇ，３．３４ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６４ｍｇ，０．０５６ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で１．５時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンをオフホワイト固体（１７０ｍｇ）として生じた。Ｍｐ１８１℃。
【０６５６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３について５４３（Ｍ＋１）。
【０６５７】
【化１７７】
2006508192.tif 000184
【０６５８】
それら中間体は、次のように製造した。
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（５ｇ，１９．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（７．６６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（９．３６ｍｌ，９７．２８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。追加部分のトリフェニルホスフィン（１．５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２．５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に２時間続けた。その溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７：３のヘキサン：ジクロロメタン）によって精製後、ジクロロメタン溶液からヘキサンで沈殿させて、５−ブロモ−２−［５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジンを白色固体（２．０５ｇ）として生じた。この物質は、トリフェニルホスフィンオキシドを混入していたが、これを更に精製することなく、次の工程で用いた。
【０６５９】
５−ブロモ−２−［５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２−ピリジン−４−イルエタンアミン（１．３３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（約５ｍｇ，触媒用）を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中で一緒にした。その混合物を、９０℃に１８時間加温し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、｛［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝（２−ピリジン−４−イルエチル）アミンを油状固体（２０７ｍｇ）として生じた。
【０６６０】
【化１７８】
2006508192.tif 000185
【０６６１】
実施例３４：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６６２】
【化１７９】
2006508192.tif 000186
【０６６３】
１４−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−１−メチルピペリジン−４−オール（３４０ｍｇ，１．００ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（４２７ｍｇ，１．１０ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（８２７ｍｇ，５．９９ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１１５ｍｇ，０．０９０ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で２．５時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発、そして逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８／アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。適当な画分の蒸発は、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを橙色固体（２８０ｍｇ）として生じた。Ｍｐ７３℃。
【０６６４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ４について５２２（Ｍ＋１）。
【０６６５】
【化１８０】
2006508192.tif 000187
【０６６６】
それら中間体は、次のように製造した。
１−メチル−４−ピペリドン（３．２６ｍｌ，２６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，２７．８ｍｌ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１．５時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、１−メチル−４−ビニルピペリジン−４−オールを淡黄色油状物（１．５０ｇ）として生じた。
【０６６７】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（８３０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−ビニルピペリジン−４−オール（１．５０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍｌ）中で一緒にし、０℃に冷却した。酢酸エチル（７ｍｌ）中のトリエチルアミンの溶液（０．５４ｍｌ，３．８８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。その混合物を、０℃で１時間、次に室温で１８時間撹拌後、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルですすぎ洗浄し、そして濾液を濃縮して濃厚油状物を生じ、それを、逆相分離用ＨＰＬＣ（Ｃ１８／アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。適当な画分の蒸発は、４−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−１−メチルピペリジン−４−オールを淡黄色固体（６０９ｍｇ）として生じた。
【０６６８】
【化１８１】
2006508192.tif 000188
【０６６９】
実施例３５：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）スルホニル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６７０】
【化１８２】
2006508192.tif 000189
【０６７１】
５−ブロモ−２−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）スルホニル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン（１７３ｍｇ，０．４２３ｍＭｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（１８０ｍｇ，０．４６４ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（３４９ｍｇ，２．５３ｍＭｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（４９ｍｇ，０．０４２ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。その混合物を、８５℃で３時間加熱し、水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０．５〜５％メタノール）によって精製して、（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）スルホニル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンをオフホワイト固体（５５ｍｇ）として生じた：融点：１９５℃。
【０６７２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ７Ｏ５Ｓについて５９２（Ｍ＋１）。
【０６７３】
【化１８３】
2006508192.tif 000190
【０６７４】
それら中間体は、次のように製造した。
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（５ｇ，１９．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させた。トリフェニルホスフィン（７．６６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（９．３６ｍｌ，９７．２８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。追加部分のトリフェニルホスフィン（１．５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２．５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に２時間続けた。その溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７：３のヘキサン：ジクロロメタン）によって精製後、ジクロロメタン溶液からヘキサンで沈殿させて、５−ブロモ−２−［５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジンを白色固体（２．０５ｇ）として生じた。この物質は、トリフェニルホスフィンオキシドを混入していたが、これを更に精製することなく、次の工程で用いた。
【０６７５】
５−ブロモ−２−［５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、２−ピリジン−４−イルエタンチオール（７５９ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５３ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を一緒にし、５０℃に１日の間加温した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）による精製は、５−ブロモ−２−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）チオ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジンを濃厚な黄色油状物として生じた。この物質（２００ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解させ；水（４ｍｌ）およびペルオキシモノ硫酸カリウム（Oxone，５２９ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。その溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発は、粗製５−ブロモ−２−（５−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）スルホニル］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジンを濃厚油状物（１７５ｍｇ）として生じた。
【０６７６】
【化１８４】
2006508192.tif 000191
【０６７７】
参照例３６：（５Ｒ）−３−［４−［６−［４，５−ジヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−イソオキサゾリル］−３−ピリジニル］−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０６７８】
【化１８５】
2006508192.tif 000192
【０６７９】
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−メタノール（２ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）（ｃｆ．実施例１３）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ｃｆ．実施例１３）（２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中で一緒にし、懸濁させた。その混合物を、８０℃で２時間加熱後、水で１００ｍｌに希釈した。固体を集め、水ですすぎ洗浄し、温ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に再懸濁させた。その懸濁液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。固体を集め、エーテルおよびメタノールですすぎ洗浄し、真空中で乾燥させて、純粋な生成物を９７５ｍｇの淡黄色固体として生じた。
【０６８０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４について４３９（Ｍ＋１）。
【０６８１】
【化１８６】
2006508192.tif 000193
【０６８２】
実施例３７：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルＮ，Ｎ−ジメチルグリシネート
【０６８３】
【化１８７】
2006508192.tif 000194
【０６８４】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ，０．５７ｍＭｏｌ）（実施例３６）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１５０ｍｇ，１．４６ｍＭｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ，１．１５ｍＭｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４ｍＭｏｌ）を、４ｍｌのＤＭＦ中に室温で懸濁させた。その混合物を一晩撹拌後、濃縮した。その残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の１〜１０％メタノールでの溶離）によって精製して、僅かに不純な物質を生じた。その試料をジクロロメタン中に溶解させ、アルコール性ＨＣｌ溶液で処理し、エーテルで沈殿させた。固体を集め、エーテルですすぎ洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を吸湿性の淡橙色固体（２５０ｍｇ）として生じた。
【０６８５】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ５について５２４（Ｍ＋１）。
【０６８６】
【化１８８】
2006508192.tif 000195
【０６８７】
実施例３８：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルペンタデカノエート
【０６８８】
【化１８９】
2006508192.tif 000196
【０６８９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ペンタデカン酸（１５７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、室温で一晩撹拌させた。次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、有機層を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製残留物を生じた。その残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて精製して、生成物を白色固体（１００ｍｇ）として生じた。
【０６９０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３６Ｈ４７ＦＮ６Ｏ５について６６３．２４（ＭＨ＋）。
【０６９１】
【化１９０】
2006508192.tif 000197
【０６９２】
実施例３９：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル３，６，９，１２−テトラオキサトリデカ−１−イルカーボネート
【０６９３】
【化１９１】
2006508192.tif 000198
【０６９４】
テトラエチレングリコールモノメチルエーテル（３００ｍｇ，２．２７ｍＭｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ホスゲン（トルエン中２０％：１．２ｍｌ，２．２７ｍＭｏｌ）を加え、その溶液を、徐々に一晩室温にさせた。溶液を真空中で濃縮して、クロロホルメート中間体を透明油状物として生じた。そのクロロホルメートが入っているフラスコを、氷浴上で冷却し、そして逐次的に、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（２００ｍｇ，０．４６ｍＭｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびピリジン（０．３ｍｌ，３．７ｍＭｏｌ）を加えた。その混合物を、１０分間にわたって室温にさせた後、更に２０分間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の１〜１０％メタノールでの溶離）によって精製した。生成物含有画分をプールし、蒸発させ、最小量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてエーテルで沈殿させた。固体をフィルター上に集め、１：１のエーテル：ヘキサンですすぎ洗浄した。このようにして、標題化合物を、１６０ｍｇの吸湿性白色固体として得た。
【０６９５】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３７ＦＮ６Ｏ１０について６７３（Ｍ＋１）。
【０６９６】
【化１９２】
2006508192.tif 000199
【０６９７】
実施例４０：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート
【０６９８】
【化１９３】
2006508192.tif 000200
【０６９９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（１５７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に加えた。その反応を、室温で２時間撹拌させた後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。有機層を、蒸留水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製残留物を生じた。その残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、０〜２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて精製して、白色粉末（１５０ｍｇ）を生じた。その白色粉末（１５０ｍｇ）を、５０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（１０ｍｌ）に加え、３０分間撹拌させた。その反応を真空中で濃縮して、生成物を白色粉末（１５０ｍｇ）として生じた。
【０７００】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ７Ｏ５について５５０．２４（ＭＨ＋）。
【０７０１】
【化１９４】
2006508192.tif 000201
【０７０２】
実施例４１：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルホスフェートの二アンモニウム塩
【０７０３】
【化１９５】
2006508192.tif 000202
【０７０４】
［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルリン酸ジ−tert−ブチル（２３５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）に加えた後、ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、その混合物を４５分間撹拌させた。次に、エーテル（５０ｍｌ）を加え、沈殿を濾過によって集めた。その沈殿を、蒸留水（５ｍｌ）に加えた後、ＮＨ４ＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた。次に、その溶液を、４５ミクロンフィルターを介して濾過し、凍結乾燥させて、生成物（１８０ｍｇ）を生じた。
【０７０５】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ６Ｏ７Ｐについて５１９．０８（ＭＨ＋）。
【０７０６】
【化１９６】
2006508192.tif 000203
【０７０７】
上のための中間体は、次のように製造した。
［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルリン酸ジ−tert−ブチル
【０７０８】
【化１９７】
2006508192.tif 000204
【０７０９】
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（３．５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次に、ジ−tert−ブチルＮ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイト（４．４３ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラゾール（１．２４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を３０分間撹拌させた後、−４０℃に冷却した。次に、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を、添加用漏斗を用いて滴加した。次に、その反応を２５℃の水浴中に入れ、３０分間撹拌させた。次に、反応を０℃に冷却し、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で急冷し、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製残留物を生じた。その残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルリン酸ジ−tert−ブチルを透明油状物（２ｇ）として生じた。［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルリン酸ジ−tert−ブチル（０．８ｇ，１．７８５ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．６ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）および蒸留水（１ｍｌ）に加え、８５℃に４５分間加熱した。その反応を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を集め、蒸留水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、生成物を白色固体（６００ｍｇ）として生じた。
【０７１０】
【化１９８】
2006508192.tif 000205
【０７１１】
実施例４２：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルピバレート
【０７１２】
【化１９９】
2006508192.tif 000206
【０７１３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（２４０ｍｇ，０．５５ｍＭｏｌ）、トリメチル酢酸（１４０ｍｇ，１．３７ｍＭｏｌ）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２１０ｍｇ，１．０９ｍＭｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，０．０４ｍＭｏｌ）を、４ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、室温で５時間撹拌した。追加部分のトリメチル酢酸（１４０ｍｇ，１．３７ｍＭｏｌ）およびＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２１０ｍｇ，１．０９ｍＭｏｌ）を加え、その混合物を更に１日の間撹拌した。第三部分のトリメチル酢酸（１４０ｍｇ，１．３７ｍＭｏｌ）およびＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２１０ｍｇ，１．０９ｍＭｏｌ）を加えた後、ピリジン（０．６ｍｌ）を加えた。次に、その混合物を５０℃に７時間加温し、その後、ｔｌｃは部分完了を示した。酢酸エチルを加え、そしてその溶液を、水で、次に飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発およびクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の１〜３％メタノールでの溶離）による精製は、物質を生じ、それを、１：１のエーテル：ヘキサンで研和して、標題化合物を白色結晶性固体（８０ｍｇ）として生じた。
【０７１４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５について５２３（Ｍ＋１）。
【０７１５】
【化２００】
2006508192.tif 000207
【０７１６】
実施例４３：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルＮ，Ｎ−ジエチル−β−アラニネート
【０７１７】
【化２０１】
2006508192.tif 000208
【０７１８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（０．２５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−β−アラニン塩酸塩（０．２４ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中で一緒にした。その懸濁液を、室温で１時間撹拌させた。次に、その混合物を、アセトニトリル：エーテル（１：１）で希釈し、濾過した。それら固体を、最小量のメタノール中に溶解させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の５〜２０％メタノール）による精製に直接的に供した。生成物含有画分の蒸発、および得られた固体のジエチルエーテルでの研和は、標題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として生じた。融点：１６７℃。
【０７１９】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ７Ｏ５について５６６（ＭＨ＋）。
【０７２０】
【化２０２】
2006508192.tif 000209
【０７２１】
実施例４４：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルメチルスクシネート
【０７２２】
【化２０３】
2006508192.tif 000210
【０７２３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に溶解させ、トリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル（１００μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その混合物を４０℃で２時間撹拌した。その反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させ、そして分離用ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中の３５〜７０％アセトニトリルの勾配を用いて精製して、２７ｍｇ（１８％）のジアステレオマーの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として生じた。
【０７２４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ６Ｏ７Ｆについて５５３（Ｍ＋１）。
【０７２５】
【化２０４】
2006508192.tif 000211
【０７２６】
実施例４５：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルコハク酸エチル
【０７２７】
【化２０５】
2006508192.tif 000212
【０７２８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に溶解させ、トリエチルアミン（１４０μＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。４−クロロ−４−オキソブタン酸エチル（１１５μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その混合物を４０℃で２時間撹拌した。その反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させ、そして分離用ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中の３５〜７０％アセトニトリルの勾配を用いて精製して、５ｍｏｌ％のトリフルオロ酢酸塩を含有する２２ｍｇ（１５％）のジアステレオマーの標題化合物を生じた。
【０７２９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ６Ｏ７Ｆについて５６７（Ｍ＋１）。
【０７３０】
【化２０６】
2006508192.tif 000213
【０７３１】
実施例４６：［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルニコチネート
【０７３２】
【化２０７】
2006508192.tif 000214
【０７３３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、トリエチルアミン（１６０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ニコチノイルクロリド塩酸塩（５９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を徐々に４０℃に加温した。１０分以内に、その溶液は暗色に変わり、そして出発物質の消費を、薄層クロマトグラフィーによって認めた。溶媒を真空中で除去し、そして生成物を、分離用ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロアセテートを含有する水中の５〜９５％アセトニトリルの勾配を用いて単離した。合わせたＨＰＬＣ画分を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固させて、１５ｍｇ（１１％）の白色固体を生じた。
【０７３４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２７Ｈ２２Ｎ７Ｏ５Ｆについて５４４（Ｍ＋１）。
【０７３５】
【化２０８】
2006508192.tif 000215
【０７３６】
実施例４７：｛［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝メチルピバレート
【０７３７】
【化２０９】
2006508192.tif 000216
【０７３８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１３．２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，６０％純度に基づく）を、−２０℃で加えた。ピバル酸クロロメチル（４４μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その混合物を室温にさせた後、４０℃に１時間加温した。次に、その混合物を、１ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷し、溶媒を真空中で除去し、そして分離用ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中の５５〜７５％アセトニトリルの勾配を用いて精製して、２７ｍｇ（２０％）の標題化合物を黄色塩として、トリフルオロアセテートと１：１の比率で生じた。
【０７３９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ６Ｏ６Ｆについて５５３（Ｍ＋１）。
【０７４０】
【化２１０】
2006508192.tif 000217
【０７４１】
実施例４８：［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル４−ニトロベンゾエート
【０７４２】
【化２１１】
2006508192.tif 000218
【０７４３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ジメチルホルムアミドで懸濁させ、そしてトリエチルアミン（８０μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。４−ニトロベンゾイルクロリド（８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で２時間撹拌した。その反応をメタノール（１ｍＬ）で急冷し、溶媒を真空中で除去し、そして生成物を、分離用薄層クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の１０％（ｖ／ｖ）メタノールを溶離剤として用いて単離して、４０ｍｇ（３０％）の標題化合物をオフホワイト固体として生じた。
【０７４４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２８Ｈ２２Ｎ７Ｏ７Ｆについて５８８（Ｍ＋１）。
【０７４５】
【化２１２】
2006508192.tif 000219
【０７４６】
実施例４９：４−｛［３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−４−オキソブタン酸
【０７４７】
【化２１３】
2006508192.tif 000220
【０７４８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（２１２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中に懸濁させた。無水ピリジン（７００μＬ，８．７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（１２５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１６時間撹拌した。その反応をメタノール（１ｍＬ）で急冷し、溶媒を真空中で除去し、そして生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの勾配を用いて精製後、水性洗浄および凍結乾燥を行って、残留するジメチルホルムアミドを除去して、１２０ｍｇ（５０％）の標題化合物をオフホワイト塩として生じた。
【０７４９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ６Ｏ７Ｆについて５３９（Ｍ＋１）。
【０７５０】
【化２１４】
2006508192.tif 000221
【０７５１】
実施例５０：（５Ｓ）−３−｛４’−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル｝−５−［（１，２，５−チアジアゾール−３−イルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７５２】
【化２１５】
2006508192.tif 000222
【０７５３】
［（（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル（５０６．０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、その反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、真空中で濃縮した。得られた油状物を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２０ｇボンドエルートカラム（bond elut columns），０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に供して、２５１ｍｇ（５９％）の（５Ｓ）−３−｛４’−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル｝−５−［（１，２，５−チアジアゾール−３−イルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として生じた。
【０７５４】
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓについて（Ｍ＋Ｈ）＋５１８．１２。
【０７５５】
【化２１６】
2006508192.tif 000223
【０７５６】
この化合物のための中間体は、次のように製造した。
［（（５Ｒ）−３−｛４’−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル
【０７５７】
【化２１７】
2006508192.tif 000224
【０７５８】
｛［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルバミン酸 tert−ブチル（５４２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）（ｃｆ．上の実施例３）、｛３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（４８５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中に溶解させ、その反応混合物をアルゴンの雰囲気下に置いた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物を、室温に冷却後、水（１００ｍｌ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に抽出した。その酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、真空中で濃縮した。次に、その粗生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させ、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ５０ｇボンドエルートカラム，５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に供して、５１２ｍｇ（８０％）の所望の化合物を黄色油状物として生じた。
【０７５９】
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓについて（Ｍ＋Ｈ）＋６１８．２１。
３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタンニル）フェニル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール
【０７６０】
【化２１８】
2006508192.tif 000225
【０７６１】
２−メチレン−１，３−プロパンジオール（２．２０ｇ，２５．０ｍＭ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。ヘキサン中の１Ｎジエチル亜鉛溶液（３．４０ｇ，２７．５ｍＭ）を加えた後、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの溶液（６．３０ｇ，２５．０ｍＭ）を加えた。その反応を室温に暖め、４時間後に完了させた。その溶液を、塩化アンモニウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体（４．７２ｇ）として生じた。
【０７６２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３について３０５（ＭＨ＋）。
【０７６３】
【化２１９】
2006508192.tif 000226
【０７６４】
実施例５１：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７６５】
【化２２０】
2006508192.tif 000227
【０７６６】
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２２５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、油浴中において５０℃に９０分間加熱した。その反応を室温に冷却し、真空中において、存在する水の量を最小限にするように共溶媒として繰り返し加えられるアセトニトリルと一緒に濃縮して、黄色固体を残した。その粗生成物を、メタノール（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物中に溶解させた後、ＭＰ−カーボネート樹脂（１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、氷浴中に入れ、０℃で１時間撹拌した。ＭＰ−カーボネート樹脂を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル（１．５ｇ）上に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、５グラム Isolute シリカゲルカラムを FlashMaster II システムで用い、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノールの勾配を１０ｍｌ／分の溶媒流速で用いて精製して、標題生成物（０．０７２ｇ，３４．８％収率）を白色固体として生じた。
【０７６７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ-６Ｏ５について４６９．２（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ-６Ｏ５について４６９．０９（ＭＨ＋）。
【０７６８】
【化２２１】
2006508192.tif 000228
【０７６９】
実施例５２：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｒ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７７０】
【化２２２】
2006508192.tif 000229
【０７７１】
５−ブロモ−２−｛（５Ｒ）−５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン（３４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３６６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８０ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０９ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）および蒸留水（０．８ｍｌ）に加えた。その反応を、８５℃に３０分間加熱後、室温に冷却した。次に、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、その混合物を、４５ミクロンフィルターを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製残留物を生じた。その残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製して、白色粉末（１８０ｍｇ）を生じた。その白色粉末（１８０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に加えた後、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、その反応を４時間撹拌させた。次に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、反応を更に３０分間撹拌させた。次に、その反応混合物を真空中で濃縮して、粗製残留物を生じた。次に、その残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製して、生成物を白色固体（５０ｍｇ）として生じた。
【０７７２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５について４６９．１１（ＭＨ＋）。
【０７７３】
【化２２３】
2006508192.tif 000230
【０７７４】
実施例５１および５２のための中間体は、次のように製造した。
５−ブロモ−２−｛５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３−フルオロピリジン
【０７７５】
【化２２４】
2006508192.tif 000231
【０７７６】
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−１，３−ジオキソラン（R.J.Crawford, S.B.Lutener, R.D.Cockcroft, Can. J Chem.; 54,3364 (1976)）（２．０８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（２．５５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）と一緒にした。無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加え、１５分間混合後、無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミンの溶液（３．８ｍｌＬ，２１．６ｍｍｏｌ）を滴加漏斗によって室温で徐々に加えた。その反応を、室温で３時間撹拌後、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（１ｘ１００ｍｌ）、ブライン（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、粗生成物混合物を生じ、それをジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、予め湿潤させた７０グラム Isolute シリカゲルカラムに適用し、２０：８０〜５０：５０の酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離した。純粋な生成物を、ジアステレオマーの混合物（１Ｈ  ＮＭＲおよびキラルカラム分析により約７５：２５の比率で、主要生成物は（＋）−ジアステレオマー）として回収した。それら二つのジアステレオマーを、シリカゲル上において１０：９０〜２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンのきわめて遅い勾配を用いて分離した（２０：８０の酢酸エチル：ヘキサン中のＲｆ：主要部分＝０．４４，少ない方＝０．３２）。それらジアステレオマーを、１Ｈ  ＮＭＲおよび旋光によって分析した。立体化学帰属は、次の源による情報を用いて行った。Gravestock, M. B., Paton, R. M., Todd, C. J., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 11, pages 2723-2730; and the PhD Thesis of Christine J. Todd, University of Edinburgh, 1995, “Application of Nitrile Oxide-Isoxazoline Chemistry for the Synthesis of 2-Ulosonic Acid Analogues”。
【０７７７】
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジンの分析：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ-２Ｏ３について３２７．０，３２９．０（ＭＨ＋）。
【０７７８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ-２Ｏ３について３２７．２０，３２９．２０（ＭＨ＋）。
旋光：（５８９ｎｍ，２０℃）［α］＝＋１１３．６（メタノール中ｃ＝０．２５）。
【０７７９】
【化２２５】
2006508192.tif 000232
【０７８０】
５−ブロモ−２−｛（５Ｒ）−５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジンの分析：
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ-２Ｏ３について３２７．０，３２９．０（ＭＨ＋）。
【０７８１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ-２Ｏ３について３２７．２０，３２９．２０（ＭＨ＋）。
旋光：（５８９ｎｍ，２０℃）［α］＝−１４６．４（メタノール中ｃ＝０．２５）。
【０７８２】
【化２２６】
2006508192.tif 000233
【０７８３】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７８４】
【化２２７】
2006508192.tif 000234
【０７８５】
実施例１３を参照されたい。
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７８６】
【化２２８】
2006508192.tif 000235
【０７８７】
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３−フルオロピリジン（０．４６８ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５０５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（０．９０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、水（１ｍｌ）、そして次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、８５℃に６０分間加熱した。次に、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、室温で１０分間撹拌し、そして得られた沈殿を濾去した。濾液を真空中で濃縮して、酢酸エチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。得られた濃厚な黒色油状物を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、５０グラム Isolute シリカゲルカラム（ジクロロメタンで予め湿潤させた）を用い、ジクロロメタン中の０〜４％メタノールで溶離して精製した。標題生成物（０．２６５ｇ，４０．０％収率）を白色固体として回収した。
【０７８８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ-６Ｏ５について５０９．２（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ-６Ｏ５について５０９．０９（ＭＨ＋）。
【０７８９】
【化２２９】
2006508192.tif 000236
【０７９０】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド
【０７９１】
【化２３０】
2006508192.tif 000237
【０７９２】
５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４９．５ｇ，２４６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解させた後、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９．５ｇ，２９５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＣｌガスを、その溶液中に２０秒間吹き込んで反応を開始させ、次に、それを１時間を撹拌させた。反応を蒸留水（１Ｌ）中に注ぎ、沈殿を真空濾過によって集めた。その濾過ケーキを、蒸留水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄後、真空オーブン中において６０℃（−３０インチＨｇ）で一晩乾燥させて、生成物を白色粉末（５５ｇ）として生じた。
【０７９３】
【化２３１】
2006508192.tif 000238
【０７９４】
注記：催涙剤。
実施例５３：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０７９５】
【化２３２】
2006508192.tif 000239
【０７９６】
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．３１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ，６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、５０℃に３時間加熱した。その反応を、室温に冷却し、真空中において、存在する水の量を最小限にするように共溶媒として繰り返し加えられるアセトニトリルと一緒に濃縮して、黄色固体を残した。その粗生成物を、メタノール（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そしてＭＰ−カーボネート樹脂（２．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌した。ＭＰ−カーボネートを濾去し、溶媒を真空中で除去した。純粋な生成物（０．２４ｇ，８４．０％収率）を淡黄色固体として回収した。
【０７９７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ-６Ｏ５について４６９．２（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ-６Ｏ５について４６９．１３（ＭＨ＋）。
【０７９８】
【化２３３】
2006508192.tif 000240
【０７９９】
実施例５４：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０８００】
【化２３４】
2006508192.tif 000241
【０８０１】
５−ブロモ−２−｛（５Ｒ）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン（４６４ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０６７ｍｇ，７．７３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４９ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）および（０．８ｍｌ）に加えた。その反応を、８５℃に３０分間加熱後、室温に冷却した。次に、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、その混合物を、４５ミクロンフィルターを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製残留物を生じた。その残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製して、白色粉末（３３１ｍｇ）を生じた。その白色粉末（３３１ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に加えた後、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、その後、５０℃で１時間加熱した。次に、その反応混合物を真空中で濃縮して、粗製残留物を生じた。次に、その残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製して、生成物を白色固体（９１．５ｍｇ）として生じた。
【０８０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５について４６９．１５（ＭＨ＋）。
【０８０３】
【化２３５】
2006508192.tif 000242
【０８０４】
実施例５３および５４のための中間体は、次のように製造した。
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０８０５】
【化２３６】
2006508192.tif 000243
【０８０６】
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン（０．４５３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．４８９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（０．８７ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、次に水（１ｍｌ）を加えた。その反応を、８５℃に５０分間加熱した。次に、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（３５ｍｌ）で希釈し、室温で１５分間撹拌し、そして得られた沈殿を濾去した。濾液を、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、次にブライン（７５ｍｌ）で洗浄後、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル（５ｇ）上に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、５０グラム Isolute シリカゲルカラム（ジクロロメタンで予め湿潤させた）を用い、ジクロロメタン中の０〜１％メタノールで溶離して精製した。標題生成物（０．３４ｇ，５３．１％収率）を淡黄色固体として回収したが；その生成物は、３〜４ｍｏｌ％の酸化された（５Ｒ）−３−［４−（６−｛５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］イソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン副生成物を不純物として含有していることが判明した。
【０８０７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ-６Ｏ５について５０９．２（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ-６Ｏ５について５０９．１２（ＭＨ＋）。
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｒ）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０８０８】
【化２３７】
2006508192.tif 000244
【０８０９】
５−ブロモ−２−｛（５Ｒ）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジンから、その（５Ｓ）異性体について記載されたのに類似した手順によって製造する。
【０８１０】
５−ブロモ−２−｛（５Ｒ）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジンおよび５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン
【０８１１】
【化２３８】
2006508192.tif 000245
【０８１２】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（５ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）および（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−１，３−ジオキソラン（５．５ｇ，４２．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）に加えた後、０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のトリエチルアミン（３．３ｍｌ）を、添加用漏斗で３０分間にわたって滴加した。その反応を、０℃で１時間撹拌させた。次に、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、沈殿を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製固体（６．６ｇ）を生じた。その粗製固体を、カラムクロマトグラフィーにより、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、Ｓ，Ｒ異性体（２．５ｇ）およびＳ，Ｓ異性体（０．６ｇ）を白色固体として生じた。立体化学帰属は、次の源による情報を用いて行った。Gravestock, M. B., Paton, R. M., Todd, C. J., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 11, pages 2723-2730; and the PhD Thesis of Christine J. Todd, University of Edinburgh, 1995, “Application of Nitrile Oxide-Isoxazoline Chemistry for the Synthesis of 2-Ulosonic Acid Analogues”。
【０８１３】
（５Ｒ）：
【０８１４】
【化２３９】
2006508192.tif 000246
【０８１５】
旋光：（５８９ｎｍ，２０℃）［α］＝−１１８．４（メタノール中ｃ＝２．５ｍｇ／ｍｌ）。
（５Ｓ）：
【０８１６】
【化２４０】
2006508192.tif 000247
【０８１７】
旋光：（５８９ｎｍ，２０℃）［α］＝＋１４５．６（メタノール中ｃ＝２．５ｍｇ／ｍｌ）。
実施例５５：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０８１８】
【化２４１】
2006508192.tif 000248
【０８１９】
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解させた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３１ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応を室温で９０分間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた後、ブライン（２０ｍｌ）を加え、そして二つの相を分離した。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物は、テトラブチルアンモニウム塩を含有することが判明し、それを、メタノールおよび塩化メチレンの混合物中に溶解させ、シリカゲル（１ｇ）上に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、２０グラム Isolute シリカゲルカラムを FlashMaster II システムで用い、ジクロロメタン中の０％〜５％メタノールの勾配を１５ｍｌ／分の溶媒流速で用いて精製した。回収された生成物（０．１０２ｇ）を、テトラヒドロフランから再結晶させて、標題生成物（＞９８％純粋）（０．０３３ｇ，２３．６％収率）を生じた。
【０８２０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ-６Ｏ５について４６９．２（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ-６Ｏ５について４６９．１６（ＭＨ＋）。
【０８２１】
【化２４２】
2006508192.tif 000249
【０８２２】
実施例５５のための中間体は、次のように製造した。
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０８２３】
【化２４３】
2006508192.tif 000250
【０８２４】
２−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−５−ブロモピリジン（０．２８ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．３２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（１Ｎ溶液）（１．６ｍｌ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、水（１ｍｌ）、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９４ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、８５℃に９０分間加熱した。次に、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、そして水（２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（１ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（約３ｍｌ）を残した。次に、その粗生成物溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、２０グラム Isolute シリカゲルカラム（ジクロロメタンで予め湿潤させた）を用いて、ジクロロメタン中の０〜２％メタノールで溶離して精製した。標題生成物（０．２０５ｇ，６０．５％収率）を白色固体として回収した。
【０８２５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ３４Ｈ４９ＦＮ-６Ｏ５Ｓｉ２について６９７．２（ＭＨ＋）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３４Ｈ４９ＦＮ-６Ｏ５Ｓｉ２について６９７．０８（ＭＨ＋）。
【０８２６】
【化２４４】
2006508192.tif 000251
【０８２７】
２−［５，５−ビス（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−５−ブロモピリジン
【０８２８】
【化２４５】
2006508192.tif 000252
【０８２９】
２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−６−メチレン−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン（０．６８５ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（０．３０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）と一緒にした。無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）をシリンジによって室温で徐々に加えた。その反応を、室温で一晩撹拌後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（１ｘ１００ｍｌ）、ブライン（１ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、粗生成物混合物を生じた。その生成物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、予め湿潤させた５０グラム Isolute シリカゲルカラムに適用し、２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで溶離した。生成物は、二つの画分、すなわち、過剰の２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−６−メチレン−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカンを含む第一画分と、第二画分とに溶離し、純粋であることが判明した（０．２８ｇ，４２．６％収率）。
【０８３０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２２Ｈ３９ＢｒＮ-２Ｏ３Ｓｉ２について５１５．２，５１７．１（ＭＨ＋）。
【０８３１】
【化２４６】
2006508192.tif 000253
【０８３２】
２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−６−メチレン−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン
【０８３３】
【化２４７】
2006508192.tif 000254
【０８３４】
２−メチレン−１，３−プロパンジオール（１．０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中に溶解させた。イミダゾール（１．９３ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１０分間撹拌後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（３．７６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で一晩撹拌後、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍｌ）、次にブライン溶液（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その生成物を、更に精製することなく、次の反応へと進めた。
【０８３５】
【化２４８】
2006508192.tif 000255
【０８３６】
実施例５６：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル３−メトキシプロパノエート
【０８３７】
【化２４９】
2006508192.tif 000256
【０８３８】
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例５１，０．２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、ピリジン（０．６ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解した３−メトキシプロパン酸無水物（０．１２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を撹拌させ、徐々に１８時間室温にさせ、その後、混合物を再度０℃に冷却した。第二部分の３−メトキシプロパン酸無水物（０．２５ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を撹拌させ、徐々に３時間室温にさせた。次に、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発で得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル中の１０〜３０％アセトニトリル）によって精製し、少量で生じてもいた極性がより少ないビスアシル化された物質から、モノアシル化された生成物を分離した。生成物含有画分の蒸発、および得られた固体のジエチルエーテルでの研和は、標題化合物を白色固体（０．０７８ｇ）として生じた。融点：１３０℃。
【０８３９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ６Ｏ７について５５５（ＭＨ＋）。
【０８４０】
【化２５０】
2006508192.tif 000257
【０８４１】
実施例５７：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチルニコチネート
【０８４２】
【化２５１】
2006508192.tif 000258
【０８４３】
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例５１，０．２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（０．０６３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびピリジン（０．２ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解させた。その溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルカルボジイミド（０．２７ｍｌ，１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で８時間撹拌させた後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性層を、ＴＨＦ：酢酸エチル（１：１）で抽出し、プールした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発で得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１〜５％メタノール）によって精製し、少量で生じてもいた極性がより少ないビスアシル化された物質から、モノアシル化された生成物を分離した。生成物含有画分の蒸発、および得られた固体のジエチルエーテルでの研和は、標題化合物をオフホワイト固体（０．０９５ｇ）として生じた。融点：２１０℃。
【０８４４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ７Ｏ６について５７４（ＭＨ＋）。
【０８４５】
【化２５２】
2006508192.tif 000259
【０８４６】
実施例５８：（２Ｒ）−２−［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル２−メトキシエチルカーボネート
【０８４７】
【化２５３】
2006508192.tif 000260
【０８４８】
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例５１，０．２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させ、ピリジン（０．５ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、２−メトキシエチルクロロホルメート（０．０７ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌させた後、第二部分の２−メトキシエチルクロロホルメート（０．０７ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、０℃で更に４５分間進行させた後、１ｍｌのメタノールの添加によって急冷した。５分間撹拌後、その混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および蒸発で得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１〜１０％メタノール）によって精製し、少量で生じてもいた極性がより少ないビスアシル化された物質から、モノアシル化された生成物を分離した。生成物含有画分の蒸発、および得られた固体のジエチルエーテルでの研和は、標題化合物をオフホワイト固体（０．０５２ｇ）として生じた。融点：１２５℃。
【０８４９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ６Ｏ８について５７１（ＭＨ＋）。
【０８５０】
【化２５４】
2006508192.tif 000261
【０８５１】
実施例５９：リン酸モノ−（１Ｒ）−［（５Ｒ）−２−（３−｛（５Ｓ）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルオキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−ホスホノオキシエチル］エステル・テトラキスアンモニウム塩
【０８５２】
【化２５５】
2006508192.tif 000262
【０８５３】
リン酸ジ−tert−ブチルエステル−（１Ｒ）−２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）−（５Ｒ）−２−（３−｛（５Ｓ）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルオキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−エチルエステル（０．７３２ｇ）を、メタノール（１２ｍＬ）中に入れた。これに、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）を加え、得られた黄色溶液を、室温で３時間撹拌させた。溶媒を真空中で除去して、黄色泡状物を与え、それをトルエンおよびジクロロメタン中に入れ、蒸発させた。得られた黄色泡状物を、メタノールおよびジエチルエーテル中で研和し、濾過して、中間体ジホスホン酸（０．３３３ｇ）である黄色固体を与えた。次に、その中間体を水（８ｍＬ）および濃縮された水酸化アンモニウム水溶液（４ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥させて、黄色固体（０．３６１ｇ）を与えた。次に、その固体をメタノール中で研和し、濾過して、淡黄色粉末（０．２６９ｇ）を与えた。
【０８５４】
Ｍｐ：１７５〜１８０℃（分解）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ１１Ｐ２について６２９．１２（ＭＨ＋）。
【０８５５】
【化２５６】
2006508192.tif 000263
【０８５６】
リン酸ジ−tert−ブチルエステル−（１Ｒ）−２−（ジ−tert−ブトキシホスホリルオキシ）−（５Ｒ）−２−（３−｛（５Ｓ）−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルオキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−エチルエステル
【０８５７】
【化２５７】
2006508192.tif 000264
【０８５８】
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例５１，０．２８２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、３．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に入れた。０℃に（外部用氷水浴）冷却後、ジエチルアミド亜リン酸ジ−tert−ブチル（１．１ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を、シリンジによって加えた後、アセトニトリル中の３ｗｔ％１Ｈ−テトラゾール溶液（３．７ｍｍｏｌ）１１ｍＬを加えた。０℃で８分間撹拌後、氷水浴を除去し、反応を２時間撹拌させた。次に、反応混合物を−７８℃に（外部用乾燥氷アセトン浴）冷却後、ｍ−クロロ過安息香酸（０．９０６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を−７８℃で４０分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷した。乾燥氷アセトン浴を除去し、反応混合物を室温に暖めた。その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物（０．９１２ｇ）を与えた。その粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の５％メタノール〜ジクロロメタン中の７．５％メタノールの勾配を用いて精製して、標題生成物（０．７３２ｇ）を与えた。
【０８５９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ３８Ｈ５５ＦＮ６Ｏ１１Ｐ２について８５３．３（ＭＨ＋）。
【０８６０】
【化２５８】
2006508192.tif 000265
【０８６１】
実施例６０：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０８６２】
【化２５９】
2006508192.tif 000266
【０８６３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に加温しながら溶解させた後、室温に冷却させた。トリフェニルホスフィン（０．２７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（０．６ｍｌ，６．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で２回、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１〜１０％メタノール）による精製は、（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．３１ｇ）を生じた。この物質は、トリフェニルホスフィンオキシドを混入していたが、これを更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０８６４】
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ，＜０．６６ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノール（０．１ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１〜２ｍｇ，触媒量）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を一緒にし、５０℃に１６時間加温した。追加部分の２−メルカプトエタノール（０．１ｍｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で更に２４時間加温した。その混合物を、アセトニトリルで希釈し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル中の２〜１０％アセトニトリル）による精製は、固体を生じ、それを音波処理し、そして３ｍｌの１：１の酢酸エチル：エーテルで研和した。このようにして、（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを、オフホワイト固体（１５４ｍｇ）として得た。融点：１６２℃。
【０８６５】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４Ｓについて４９９（Ｍ＋１）。
【０８６６】
【化２６０】
2006508192.tif 000267
【０８６７】
この実施例のための中間体は、次のように製造した。
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０８６８】
【化２６１】
2006508192.tif 000268
【０８６９】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（０．２７７ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１３を参照されたい，０．３５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）および水（１ｍｌ）中で一緒にし、懸濁させた。その混合物を、７５℃で２時間加熱後、冷水（３０ｍｌ）中に注いだ。形成された固体を集め、水ですすぎ洗浄し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した後、それら固体を、温トリフルオロエタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、そして更に、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶離して精製して、標題化合物を白色固体（０．１９３ｇ）として生じた。
【０８７０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４について４３９．２２（Ｍ＋１）。
【０８７１】
【化２６２】
2006508192.tif 000269
【０８７２】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
【０８７３】
【化２６３】
2006508192.tif 000270
【０８７４】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート（１６．８８ｇ，０．０５１ｍｏｌ）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に溶解させた。５０％水性水酸化ナトリウム（３．６ｍｌ，０．０６８ｍｏｌ）を加えた。その溶液を、ＲＴで１５分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）を加えた後、真空中で濃縮して、約１００ｍｌの全容量とした。水（約５０ｍｌ）を加え、そして白色沈殿を集め、水ですすぎ洗浄した。濾液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。固体残留物を集め、１０：１のヘキサン：酢酸エチルですすぎ洗浄後、最初の沈殿と一緒にした後、真空中で乾燥させて、標題化合物を１２．３ｇ（９３％）の白色結晶性固体として生じた。キラルＨＰＬＣ分析は、＜０．５％の（−）異性体が存在したことを示した。
【０８７５】
［α］Ｄ＝＋１３９（メタノール中ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ）。
（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート
【０８７６】
【化２６４】
2006508192.tif 000271
【０８７７】
Chem. Lett. 1993 p.1847 との比較に基づき、（５Ｓ）として帰属する（＋）異性体。
ラセミ体の［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート（８０ｇ，０．２４４ｍｏｌ）を、アセトン（４Ｌ）中に溶解させ、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ約７）（４Ｌ）を激しく撹拌しながら加えて、透明黄色溶液を生じた。ＰＳ−リパーゼ（１．４５ｇ，Sigma カタログ番号Ｌ−９１５６）を加え、その混合物を周囲温度で穏やかに４２時間撹拌した。その溶液を、約２．６Ｌの３等容量に分け、そして各々を、ジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）で抽出し、プールされた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。未反応の［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレートを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：酢酸エチル）によって、３６．４ｇ（４５．５％）の透明黄色油状物として単離した。
【０８７８】
［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート
【０８７９】
【化２６５】
2006508192.tif 000272
【０８８０】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（４６ｇ，１９５．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に加えた後、酪酸アリル（１４５ｍｌ，１０２０．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃に冷却した。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（３０ｍｌ，２１５．８ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴加した。次に、その反応を０℃で１時間撹拌させた後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。沈殿を真空濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、生成物（６５ｇ）を生じた。
【０８８１】
【化２６６】
2006508192.tif 000273
【０８８２】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド
【０８８３】
【化２６７】
2006508192.tif 000274
【０８８４】
５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４９．５ｇ，２４６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解させた後、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９．５ｇ，２９５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＨＣｌガスをその溶液中に２０秒間吹き込んで、反応を開始させ、その後、それを１時間撹拌させた。その反応を蒸留水（１Ｌ）中に注ぎ、沈殿を真空濾過によって集めた。濾過ケーキを蒸留水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄後、真空オーブン中において６０℃（−３０インチＨｇ）で一晩乾燥させて、生成物を白色粉末（５５ｇ）として生じた。
【０８８５】
【化２６８】
2006508192.tif 000275
【０８８６】
注記：催涙剤。
実施例６１：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（５Ｓ）−５−［（トリフルオロメトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０８８７】
【化２６９】
2006508192.tif 000276
【０８８８】
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［トリフルオロメトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン（５２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（６２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６７８ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（１０ｍｌ，１０：１）中に溶解／懸濁させた。それを脱気し、窒素でフラッシし、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。それを７０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上におけるジクロロメタン／ＤＭＦ（３０：１〜２０：１）でのクロマトグラフィーは、４７８ｍｇの生成物（５９％）を無色固体として生じた。ｍｐ１８５℃。
【０８８９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ４について５０７．４４（ＭＨ＋）。
【０８９０】
【化２７０】
2006508192.tif 000277
【０８９１】
実施例６１のための中間体は、次のように製造した。
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［トリフルオロメトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン
【０８９２】
【化２７１】
2006508192.tif 000278
【０８９３】
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．６５ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＨＦ／ｐｙ（６５〜７０％、４ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＯ−［［（５Ｓ）−３（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝Ｓ−メチルジチオカーボネート（７４８ｍｇ，粗製、約１．９４ｍｍｏｌ，下で得られる）の溶液を滴加した。それを０℃に加温し、４５分間撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、０．５Ｍ  ＮａＨＣＯ３および０．２５Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３から成る緩衝液（ＫＯＨでｐＨ１０にｐＨ調整される緩衝液）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲル上における６：１のヘキサン／酢酸エチルでのクロマトグラフィーは、生成物を５２０ｍｇ（８２％）の無色固体として生じた。
【０８９４】
【化２７２】
2006508192.tif 000279
【０８９５】
Ｏ−［［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝Ｓ−メチルジチオカーボネート
【０８９６】
【化２７３】
2006508192.tif 000280
【０８９７】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（５００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ４ＮＨＳＯ４（６６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を、二硫化炭素（４ｍＬ）および５０％水性水酸化ナトリウム（４ｍＬ）から成る２相系中に溶解させた。ヨウ化メチル（１３４μＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で激しく３０分間撹拌した。それを、ジクロロメタンおよび水で希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製ジチオ炭酸メチルを、相間移動触媒（７４８ｍｇ，定量的）と一緒に得、それを更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０８９８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ２について３４７．２５／３４９．２５（ＭＨ＋）。
【０８９９】
【化２７４】
2006508192.tif 000281
【０９００】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０９０１】
【化２７５】
2006508192.tif 000282
【０９０２】
下の実施例６３の中間体８、９および１０からの中間体１１の製造例を参照されたい。
実施例６２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（５Ｓ）−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０９０３】
【化２７６】
2006508192.tif 000283
【０９０４】
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン（２３０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（２６３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を、実施例１について記載のように反応させた。シリカゲル上におけるジクロロメタン／ＤＭＦ（３０：１）でのクロマトグラフィーは、１８０ｍｇの生成物（５１％）を無色固体として生じた。ｍｐ１９９℃。
【０９０５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ４について５２１．４７（ＭＨ＋）。
【０９０６】
【化２７７】
2006508192.tif 000284
【０９０７】
実施例６２のための中間体は、次のように製造した。
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン
【０９０８】
【化２７８】
2006508192.tif 000285
【０９０９】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（５００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）および１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９８１ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリスｎ−ブチルホスフィン（９６０μＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で１０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエタノール（１．４２ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを１０分間撹拌後、ベンゼン（１０ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をトルエン（約４０ｍＬ）中に入れた。それを濾過し、そして濾液をシリカゲルカラム上に適用して、５：１のヘキサン／アセトンで溶離した。粗生成物を、シリカゲル上において５：１のヘキサン／酢酸エチルで再度クロマトグラフィーによって分離して、高真空下での乾燥で、２３０ｍｇ、３５％の無色固体として生成物を生じた。
【０９１０】
【化２７９】
2006508192.tif 000286
【０９１１】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０９１２】
【化２８０】
2006508192.tif 000287
【０９１３】
下の実施例６３の中間体８、９および１０からの中間体１１の製造例を参照されたい。
実施例６３：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（５Ｓ）−５−｛［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０９１４】
【化２８１】
2006508192.tif 000288
【０９１５】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン（２５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌを、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解／懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２３８μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、２−メトキシエトキシメチルクロリド（「ＭＥＭＣｌ」，７８μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で一晩撹拌した。更にジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）およびＭＥＭＣｌ（１００μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、そしてそれを更に６時間撹拌した。次に、もう一度ＭＥＭＣｌ（９０μＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、それを一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲル上における３：１のアセトン／ヘキサンでのクロマトグラフィー、およびジクロロメタン／ヘキサンからの沈殿は、生成物を２６１ｍｇ、８７％のオフホワイト固体として生じた。
【０９１６】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［（（５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３−ピリジニル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０９１７】
【化２８２】
2006508192.tif 000289
【０９１８】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１，０．２７７ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，０．３５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）および水（１ｍｌ）中で一緒にし、懸濁させた。その混合物を、７５℃で２時間加熱後、冷水（３０ｍｌ）中に注いだ。形成された固体を集め、水ですすぎ洗浄し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した後、それら固体を温トリフルオロエタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、そして更に、カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶離して精製して、標題化合物を白色固体（０．１９３ｇ）として生じた。
【０９１９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４について４３９．２２（Ｍ＋１）。
【０９２０】
【化２８３】
2006508192.tif 000290
【０９２１】
中間体１：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０９２２】
【化２８４】
2006508192.tif 000291
【０９２３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（４０ｇ，０．１８９ｍｏｌ，Upjohn ＷＯ９４−１３６４９号を参照されたい）を、窒素下において乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中で撹拌することによって懸濁させた。トリエチルアミン（２１ｇ，０．２０８ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた後、無水酢酸（２０．３ｇ，０．１９９ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加し、そして撹拌を周囲温度で１８時間続けた。飽和水性重炭酸ナトリウム（２５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、２％リン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて、所望の生成物（４９．６ｇ）を油状物として生じた。
【０９２４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ４について２５４（ＭＨ＋）。
【０９２５】
【化２８５】
2006508192.tif 000292
【０９２６】
中間体２：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０９２７】
【化２８６】
2006508192.tif 000293
【０９２８】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体１，１５．２ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、窒素下においてクロロホルム（１００ｍｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ，７７ｍｍｏｌ）を加えた。その激しく撹拌された溶液に、ヨウ素（１８．０７ｇ，７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間にわたって加え、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。反応は完了しなかったので、追加部分のトリフルオロ酢酸銀（２．６４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。濾過後、その混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（３％、２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）に加え、そして有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、イソヘキサン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、そして充分なジエチルエーテルを加えて、１時間撹拌しながら、褐色不純物を完全に溶解させた。濾過は、所望の生成物（２４．３ｇ）をクリーム色固体として生じた。
【０９２９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＩＮＯ４について３８０（ＭＨ＋）。
【０９３０】
【化２８７】
2006508192.tif 000294
【０９３１】
中間体３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
【０９３２】
【化２８８】
2006508192.tif 000295
【０９３３】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体２，３０ｇ，７９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８００ｍｌ）およびジクロロメタン（２４０ｍｌ）の混合物中の炭酸カリウム（１６．４ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）で、周囲温度において２５分間処理し、その直後に、酢酸（１０ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の添加によって中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタン（１．２Ｌ）中に溶解させ、その溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濾過および蒸発は、所望の生成物（２３ｇ）を生じた。
【０９３４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ９ＦＩＮＯ３について３３８（ＭＨ＋）。
【０９３５】
【化２８９】
2006508192.tif 000296
【０９３６】
中間体４：［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルメタンスルホネート
【０９３７】
【化２９０】
2006508192.tif 000297
【０９３８】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３，２５．０ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中において０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１０．５ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（１１．２ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を、徐々に室温に加温しながら一晩撹拌した。その黄色溶液を重炭酸ナトリウムで希釈し、そしてジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）を用いて化合物を抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体（３０．３ｇ）として生じた。
【０９３９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１１ＦＩＮＯ５Ｓについて４１６（ＭＨ＋）。
【０９４０】
【化２９１】
2006508192.tif 000298
【０９４１】
中間体５：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０９４２】
【化２９２】
2006508192.tif 000299
【０９４３】
［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルメタンスルホネート（中間体４，６．１４ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶解させた。アジ化ナトリウム（１．９２ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を７５℃で一晩撹拌した。その黄色混合物を、半飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体（４．７２ｇ）として生じた。
【０９４４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ８ＦＩＮ４Ｏ２について３６３（ＭＨ＋）。
【０９４５】
【化２９３】
2006508192.tif 000300
【０９４６】
中間体６：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０９４７】
【化２９４】
2006508192.tif 000301
【０９４８】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体５，３０．３ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中で撹拌した。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（４０．３ｇ，４３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１００℃で一晩加熱した。得られた褐色混合物を濾過し、そして所望の生成物を淡褐色固体（１４．８ｇ）として得た。
【０９４９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１０ＦＩＮ４Ｏ２について３８９（ＭＨ＋）。
【０９５０】
【化２９５】
2006508192.tif 000302
【０９５１】
中間体７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０９５２】
【化２９６】
2006508192.tif 000303
【０９５３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、２．６２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、２．５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および０．３８ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体を、１５ｍｌのＤＭＳＯ中に懸濁させた。その混合物を８０℃に４０分間加熱して、透明黒色溶液を生じた。次に、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、その混合物を、セライトを介して濾過し、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。その暗色残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の４０〜１００％酢酸エチルの後、酢酸エチル中の１〜５％アセトニトリル）によって精製して、生成物を１．９７ｇ（９８％）の結晶性黄褐色固体として生じた。（注記−きわめて着色した不純物が、生成物バンドより先に溶離し、生成物を得るのに延長された溶離を必要とする）。
【０９５４】
【化２９７】
2006508192.tif 000304
【０９５５】
或いは：
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、２．９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）のピナコールボラン、５．４ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、および０．９２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を、７０ｍｌのジオキサン中に溶解させた。その混合物を１００℃で９０分間加熱して、黒色溶液を生じ、それを濃縮し、酢酸エチル中に溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。その残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製して、生成物を３．１ｇの淡褐色固体として生じた。
【０９５６】
中間体８：５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド
【０９５７】
【化２９８】
2006508192.tif 000305
【０９５８】
５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒドオキシム（４９．５ｇ，２４６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解させた後、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９．５ｇ，２９５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その溶液中にＨＣｌガスを２０秒間吹き込んで、反応を開始させ、その後、それを１時間撹拌させた。その反応を蒸留水（１Ｌ）中に注ぎ、沈殿を真空濾過によって集めた。濾過ケーキを蒸留水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄後、真空オーブン中において６０℃（−３０インチＨｇ）で一晩乾燥させて、生成物を白色粉末（５５ｇ）として生じた。
【０９５９】
【化２９９】
2006508192.tif 000306
【０９６０】
注記：催涙剤。
中間体９：［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート
【０９６１】
【化３００】
2006508192.tif 000307
【０９６２】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイルクロリド（中間体８，４６ｇ，１９５．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に加えた後、酪酸アリル（１４５ｍｌ，１０２０．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を０℃に冷却した。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（３０ｍｌ，２１５．８ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴加した。次に、その反応を０℃で１時間撹拌させた後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。沈殿を真空濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、生成物（６５ｇ）を生じた。
【０９６３】
【化３０１】
2006508192.tif 000308
【０９６４】
中間体１０：（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート
【０９６５】
【化３０２】
2006508192.tif 000309
【０９６６】
Chem. Lett. 1993 p.1847 との比較に基づき、（５Ｓ）として帰属する（＋）異性体。
ラセミ体の［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート（中間体９，８０ｇ，０．２４４ｍｏｌ）を、アセトン（４Ｌ）中に溶解させ、そして０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ約７）（４Ｌ）を、激しく撹拌しながら加えて、透明黄色溶液を生じた。ＰＳ−リパーゼ（１．４５ｇ，Sigma カタログ番号Ｌ−９１５６）を加え、その混合物を周囲温度で穏やかに４２時間撹拌した。その溶液を、約２．６Ｌの３等容量に分け、そして各々を、ジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）で抽出し、プールされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。未反応の［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレートを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：酢酸エチル）によって、３６．４ｇ（４５．５％）の透明黄色油状物として単離した。
【０９６７】
中間体１１：［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
【０９６８】
【化３０３】
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【０９６９】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチレート（中間体１０，１６．８８ｇ，０．０５１ｍｏｌ）を、メタノール（１１０ｍｌ）中に溶解させた。５０％水性水酸化ナトリウム（３．６ｍｌ，０．０６８ｍｏｌ）を加えた。その溶液を、ＲＴで１５分間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）を加えた後、真空中で濃縮して、約１００ｍｌの全容量とした。水（約５０ｍｌ）を加え、白色沈殿を集め、水ですすぎ洗浄した。濾液を、酢酸エチルで２回抽出し、有機層をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。固体残留物を集め、１０：１のヘキサン：酢酸エチルですすぎ洗浄後、最初の沈殿と一緒にした後、真空中で乾燥させて、標題化合物を１２．３ｇ（９３％）の白色結晶性固体として生じた。キラルＨＰＬＣ分析は、＜０．５％の（−）異性体が存在したことを示した。
【０９７０】
［α］Ｄ＝＋１３９（メタノール中ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ）。
実施例６４：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０９７１】
【化３０４】
2006508192.tif 000311
【０９７２】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例６３を参照されたい，０．２０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に加温しながら溶解させた後、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．３ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を撹拌し、徐々に室温に２時間にわたって暖めた後、更に５時間撹拌した。その混合物を、水で注意深く希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０．５〜５％メタノール）によって精製した。生成物含有画分の蒸発、および得られた固体のジエチルエーテル：ジクロロメタン：メタノール（約５：５：１）での研和は、標題化合物をベージュ色固体（１００ｍｇ，４８％収率）として生じた。融点：１６１℃。
【０９７３】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４について４５３（ＭＨ＋）。
【０９７４】
【化３０５】
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【０９７５】
実施例６４の別の製造例：
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（実施例６３の中間体１１，２．１ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させた後、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（１．５ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，０．５６ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を撹拌し、徐々に室温に１８時間にわたって暖めた。その混合物を、水および１Ｍ  ＨＣｌで注意深く希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１〜２０％酢酸エチル）によって精製した。生成物含有画分の蒸発および真空中での乾燥は、［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノールをロウ質白色固体（１．８３ｇ）として生じた。
【０９７６】
【化３０６】
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【０９７７】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（１．８ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例６３の中間体７，２．７１ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）および蒸留水（４ｍｌ）中で一緒にした後、８０℃に１時間加熱した。その反応を水中に注ぎ、沈殿した物質を集め、そして水、エーテル、およびエーテル：メタノール（１：１）ですすぎ洗浄した。得られたペーストを、最小量の２，２，２−トリフルオロエタノール中に溶解させ、そしてシリカゲルパッド（５０ｇ）を介して濾過し、ジクロロメタン中の５％メタノールですすぎ洗浄した。その溶液を蒸発させ、そして更に、カラムクロマトグラフィーにより、０．５〜５％メタノール／ジクロロメタンで精製して、粗製残留物を生じ、それをジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させた後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で沈殿させた。その懸濁液を加温し、音波処理した後、得られた固体を集め、酢酸エチルおよびジエチルエーテルですすぎ洗浄し、そして真空中において７０℃で乾燥させて、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンをオフホワイト固体（２．３ｇ）として生じた。融点：１７２℃。
【０９７８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４について４５３（ＭＨ＋）。
【０９７９】
【化３０７】
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【国際調査報告】
2006508192.tif 000331
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2006508192.tif 000333
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