(57)【要約】本発明はテガセロドの経口懸濁液またはその薬学的に許容される塩に関する。とりわけ、テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む粉末を飲料、例えばリンゴジュース中に含んでなる経口懸濁液に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む分割された形態の混合物および飲料を含んでなる経口懸濁液。
【請求項２】
３０分後に約８０％より大きい水での溶解特性を有する、請求項１に記載の経口懸濁液。
【請求項３】
３０分後に約９０％より大きい水での溶解特性を有する、請求項１に記載の経口懸濁液。
【請求項４】
５分後に約８０％より大きい水での溶解特性を有する、請求項１に記載の経口懸濁液。
【請求項５】
該分割された形態の混合物がテガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む破砕された錠剤である、請求項１から４のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項６】
該破砕された錠剤がテガセロドの有効量を含む１個の破砕された錠剤である、請求項１から５のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項７】
破砕された錠剤がマレイン酸テガセロドの有効量を含む１個の破砕された錠剤である、請求項１から５のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項８】
破砕された錠剤が６ｍｇテガセロドを含む１個の破砕された錠剤である、請求項１から５のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項９】
該破砕された錠剤が２ｍｇテガセロドを含む１個の破砕された錠剤である、請求項１から５のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項１０】
該飲料がテガセロドの苦みを隠すことができる、請求項１から９のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項１１】
該飲料がリンゴジュースである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項１２】
該飲料が水である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項１３】
１０から１００ｍｌの該飲料を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の経口懸濁液。
【請求項１４】
該飲料がリンゴジュースである、請求項１３に記載の経口懸濁液。
【請求項１５】
テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む錠剤をアルミフォイル片に包み、該錠剤を分割された形態の混合物へと破砕することを含んでなる、請求項１から１４のいずれか１項に記載の経口懸濁液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はテガセロドまたはその薬学的に許容される塩の経口懸濁液に関する。とりわけ、テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む粉末を飲料、例えばリンゴジュース中に含んでなる経口懸濁液に関する。
【０００２】
テガセロド（３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミドアミド）およびその薬学的に許容される塩（また、“本発明の活性剤”）、例えばマレイン酸水素または塩酸塩、並びにそれらの製造は既知であり、例えば、ＥＰ５０５３２２（出典明示により本明細書の一部とする）により、および商品名ＺＥＬＭＡＣ（登録商標）およびＺＥＬＮＯＲＭ（登録商標）として知られている。本発明の活性剤は、５−ＨＴ４レセプターの部分アゴニストとして胃−腸系において作用するセロトン作動性の活性剤であり、そして胃腸運動性疾患、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良（ＦＤ）、術後イレウス（ＰＯＩ）、糖尿病性胃麻痺（Diabetic gastroporesis）および慢性便秘症の予防および処置に有用である。公開ＰＣＴ公報ＷＯ  ００/１０５２６には例えばテガセロドの固形経口医薬組成物と胃腸運動性疾患におけるその使用が記載されており、これは本出願の出願時現在において多くの国、例えば米国およびオーストラリアで市販されている錠剤の形態であるテガセロドの固形錠剤組成物を含む（以後“市販のテガセロド錠剤”または“現在市販のテガセロド錠剤”と呼ぶ）。
【０００３】
上記組成物の利点にもかかわらず、それらのテガセロド製剤を摂取する困難を有する、例えば該固形投与形態を飲み込むことに困難を有する患者に関する問題が残っている。例えば、年配または老年の患者、精神的に障害のある患者、重傷の患者、術後の、例えばＰＯＩを患う患者は、テガセロド剤の特別な投与、例えば飲料の形態での投与が必要であり得る。従って、溶解度、安定性および均一性の許容される基準を有するテガセロドの液体製剤を入手する市場の必要性は存在する。出願時において、テガセロドは液体製剤として全く市販されておらず、固形錠剤のみである。さらに、テガセロドは６ｍｇ錠剤としてのみ、そしてほんの少数の国では２ｍｇ錠剤として市販されている。いずれの錠剤製剤にも割線がない。従って、医者にとって６または２ｍｇ以外の特定の投与量でテガセロドを投与する直接の可能性は存在しない。本発明が開示するテガセロドの経口懸濁液は均一であり、本発明は投与量の分割を簡単にする。さらに、破砕したテガセロド錠剤と特定の水溶液との混合物は十分な安定性プロファイルを有する。
【０００４】
本発明は第１の局面において、テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む分割された形態の混合物および飲料を含んでなる経口懸濁液に関する。
【０００５】
より好ましくは、本発明は第１の局面においてテガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む分割された形態の混合物および飲料を含んでなる経口懸濁液であって、該懸濁液が３０分後に約８０％より大きい、好ましくは３０分後に９０％より大きい、より好ましくは５分後に約８０％より大きい、そしてより好ましくは５分後に約９０％より大きいテガセロドの水での溶解特性を有する経口懸濁液に関する。
【０００６】
該経口懸濁液は好ましくは約２以上のｐＨ、より好ましくは約３以上のｐＨを有する。該飲料を粉末に、例えば６ｍｇテガセロドおよび例えば約１０から約１００ｍｌ、より好ましくは約５０ｍｌの比で加え得る。
【０００７】
好ましいテガセロドの薬学的に許容される塩はマレイン酸水素塩である。
【０００８】
本発明の目的のために、該飲料は、飲用に適した任意の液体と定義する（The Roget's II: The New Thesaurus, Third Edition, 1995）。それは例えばスーパーマーケットで購入することができ、または蛇口から得ることができる任意の型の飲料であり得る。該飲料は例えば、ミルク、水、リンゴジュースまたはオレンジジュースであり得る。
【０００９】
本発明の目的のために、“分割された形態の混合物”は粉末、顆粒、またはパーティクルなどであり得る。
【００１０】
好ましい態様において、本発明は、該分割された形態の混合物が破砕された錠剤である上記経口懸濁液に関する。該破砕された錠剤はテガセロドの錠剤、好ましくは現在市販のテガセロドの錠剤、より好ましくは現在市販のテガセロドの錠剤の１個の錠剤を、例えば下記の通り破砕することにより得られ得る。該破砕された錠剤は錠剤の破片、または１個以上の錠剤、好ましくは１個の錠剤として理解されるべきである。
【００１１】
さらに好ましい態様において、本発明は、該飲料が味−遮蔽（task-masking）効果を有する、テガセロドの苦みを克服することができる、例えばリンゴジュースである、上記経口懸濁液に関する。
【００１２】
さらなる局面において本発明は、テガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含んでなる分割された形態の混合物、例えば上記粉末を製造する方法に関する。該方法はテガセロドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を含む錠剤をアルミフォイル片中に包み、該錠剤を分割された形態の混合物、例えば粉末へと破砕する工程を含んでなる。
【００１３】
経口懸濁液の好ましい製造方法は以下の工程：
−６ｍｇの市販のテガセロドの錠剤を１個、ブリスターパックから取り出す
−アルミフォイル（食品品質）片を約１０×１０ｃｍに切る
−該錠剤をアルミフォイル片の中央に置く
−アルミフォイル片を２回折り、錠剤を内部に有する閉じた袋とするために、３つの開いた辺を折り返す
−アルミニウムの袋を平らで堅い表面の上に（例えば机の上に）置く
−ティースプーンを取り、錠剤をスプーンの後ろでアルミフォイルを介して錠剤が分割された形態の混合物へと砕かれるまでしっかりと破砕する。
−分割された形態の混合物のいかなる損失を避けるため、アルミニウムの袋を注意深く開き、分割された形態の混合物を飲料、例えば５０ｍｌのリンゴジュースへと注ぐ
−注意深くティースプーン（またはスパチュラ）で一分間かき混ぜる
を含んでなる。
【００１４】
さらなる局面において、本発明は、該混合物が水において以下に示す溶解特性を有する、上記経口懸濁液に関する。
【表１】
2006522049.tif 000002
【００１５】
本発明の経口懸濁液は本明細書の一部とした特定の活性剤の既知の適応症に有用である。例えば、該経口懸濁液は胃−腸疾患および排便障害、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性消化不良（ＦＤ）および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の予防および処置に有用である。
【００１６】
テガセロドは既知である。その製造および胃−腸疾患および排便障害の予防および処置における治療的使用は、例えばＥＰ５０５３２２（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。市販の投与形態は経口投与、例えば２および６ｍｇの有効成分を含む錠剤として提供される。それらの投与形態は商品名Ｚｅｌｍａｃ（登録商標）またはＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）により知られており、そして米国、オーストラリア、韓国およびスイスなどの多くの国で導入されている。
【００１７】
活性剤、テガセロドの、および投与される経口懸濁液の正確な量は、多くの要因、例えば処置される症状、所望の処置の期間および活性剤の放出速度に依存する。
【００１８】
例えば、必要なテガセロドの量およびその放出速度は常套のインビトロおよびインビボ技術に基づいて決定され得、どのくらい長くテガセロド血漿レベルが治療効果のために許容されるレベルで残るかを決定する。固形製剤におけるヒト患者への提供される投与量の例（＝テガセロドの有効量）、例えば錠剤は、体重に関わりなく、ＩＢＳには０．５から１２ｍｇＢＩＤ（＝１日２回）のテガセロド、そしてＦＤには０．５から１２ｍｇＢＩＤおよび０．５から６ｍｇＴＩＤ（＝１日３回）のテガセロド、そしてＧＥＲＤには０．２から１２ｍｇＢＩＤのテガセロドである。
【００１９】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００２０】
以下の飲料および錠剤を実施例のために用いる：
−水（蛇口からの飲用水）
−リンゴジュース（Ａｕｃｈａｎ）
−オレンジジュース（Ｔｒｏｐｉｃａｎａ、ｐｕｒｅ  ｐｒｅｍｉｕｍ）
−ミルク（スキムミルク、Ａｕｃｈａｎ）
−６ｍｇテガセロド錠剤の組成物（ＷＯ  ０１/０５２６の実施例３および４に記載）：
マレイン酸テガセロド                        ８．３１  ｍｇ（塩基６ｍｇ）
ポリプラスドンＸＬ  ＵＳＰ／ＮＦ            ５０．００ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン  ＵＳＰ／ＮＦ    １２．５０ｍｇ
ポロキサルコール                            ２．５０  ｍｇ
ラクトース２００メッシュ                    ３７．９４ｍｇ
ＨＰＭＣ３ｃＰｓ                            ６．２５  ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００              ７．５０  ｍｇ
吸着水                                      ３．００  ｍｇ
計  １２８ｍｇ
−２ｍｇテガセロド錠剤の組成物（ＷＯ  ０１/０５２６の実施例１および２に記載）：
マレイン酸テガセロド                        ２．７７  ｍｇ（塩基２ｍｇ）
ポリプラスドンＸＬ  ＵＳＰ／ＮＦ            ３６．００ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン  ＵＳＰ／ＮＦ    ９．００  ｍｇ
ポロキサルコール                            １．８０  ｍｇ
ラクトース２００メッシュ                    ３０．５３ｍｇ
ＨＰＭＣ３ｃＰｓ                            ４．５０  ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００              ５．４０  ｍｇ
吸着水                                      ２．００  ｍｇ
計  ９２ｍｇ
【００２１】
実施例１
本発明の経口懸濁液の安定性試験
安定性試験を最大３日、室温（約２０から２５℃）および／または５℃（冷蔵）の貯蔵条件で行う。開始点（Ｔ０）を製造後約１分とする。さらに、室温および５℃で“２４時間”および“３日”時点を行う。
【００２２】
分析方法：各時点の試験のために、ＨＰＬＣによりテガセロドの分解産物を評価する。分析方法は下記試験方法に基づく。
【００２３】
アッセイ決定の手順：各時点のために、１個の錠剤を上記手順に従って破砕する。該破砕された錠剤を１００ｍｌアンバーガラスの容量測定用フラスコへと定量的に移す。５０ｍｌの該飲料を注意深く加え、そして該懸濁液を手で数回激しく振り、貯蔵時間試験のために置いておく。該懸濁液を手で振ることで再均一化する。抽出のために、フラスコにメタノールを印まで入れ（約５０ｍｌ）、次いで３０分磁気撹拌下に振り、１０分超音波をあて、３０分磁気撹拌下に振る。メタノール溶液のアリコートを遠心分離する。上記溶液の透明な上清を試験溶液として使用し、ＨＰＬＣ（イソクラティック逆相ＨＰＬＣ  ＲＰ−８、ＵＶ検出付き）で分析する。各飲料について、錠剤粉末無しに、同じ手順を１回行い、得られたクロマトグラムを任意のピークの新しい出現について比較する。
【００２４】
分解産物の決定手順：分解産物を定量する十分に低い制限の達成を可能にするため、破砕される錠剤の数は増加する。各時点で、２ｍｇ用量濃度について６個の錠剤（または６ｍｇ用量濃度について５個の錠剤）を上記手順に従って破砕する。該破砕された錠剤を、２ｍｇ用量濃度について２０ｍｌへと（または６ｍｇ用量濃度について５０ｍｌアンバーガラスの容量フラスコへと）定量的に移す。２ｍｇ用量濃度について１０ｍｌ（または６ｍｇ用量濃度について２５ｍｌ）の該飲料を注意深く加える。該懸濁液を手で数回激しく振り、貯蔵時間試験のために置いておく。該懸濁液を手で振ることで再均一化する。抽出のために、フラスコにアセトニトリルを印まで入れ、そして３０分磁気撹拌下に振り、１０分超音波をあて、３０分磁気撹拌下に振る。均一化溶液のアリコートを遠心分離する。
【００２５】
上記溶液の透明な上清を、逆相グラジエントＨＰＬＣ  ＲＰ−８、ＵＶ検出付きを用いた定量のために試験溶液として用いる。各飲料について、破砕された錠剤無しで、同じ手順を１回行い、得られたクロマトグラムを以下のスキームに従って比較しそして分析する。
【００２６】
許容基準：以下の許容基準に該時点での試験が合致するとき、テガセロドを該試験溶媒中で安定であると仮定する。
【表２】
2006522049.tif 000003
【００２７】
テガセロドはリンゴジュース、オレンジジュースおよび水中で、室温で少なくとも１時間および冷蔵で３日まで（６ｍｇ用量濃度について）または冷蔵で少なくとも２４時間（２ｍｇ用量濃度について）安定である。
【００２８】
実施例２
投与の完全性および内容物の均一性
以下の飲料を試験のために用いる：
−水道水（蛇口からの飲用水）
−リンゴジュース（Ａｕｃｈａｎ） 
−オレンジジュース（Ｔｒｏｐｉｃａｎａ、ｐｕｒｅ  ｐｒｅｍｉｕｍ）
−ミルク（半脱脂、Ａｕｃｈａｎ）
飲料とともに医薬を摂取するとき、患者の従う手順は、錠剤の破砕、破砕された錠剤と飲料のグラス中での混合、およびグラスの内容物を飲むことを含む。かかる状況下で、完全な投与量が患者に摂取されたかどうかを確かめることが重要である。従って、下記試験“投与の完全性”を行う（これは下記アッセイ法に記載されている）。さらに、全溶液におけるテガセロドの内容物の均一性を、該混合物をより低い量で投与することができるかを決定するために試験する。
【００２９】
分析手順：試験を、ＨＰＬＣ（逆相ＲＰ−８、ＵＶ検出付き）を用いて上記のように行う：
１個の錠剤を破砕して得た破砕された錠剤を、約５０ｍｌの試験飲料を含むグラスへと定量的に移す。該懸濁液を、ティースプーンを用いて撹拌する。
−投与の完全性について：該グラスの内容物を１００ｍｌアンバーガラスの容量フラスコへ定量的に移し（これは患者が飲料を飲むことをシミュレートしている：該グラスは濯がなかった）、すぐに１００ｍｌの印までメタノールを入れる。
−内容物の均一性について：１５ｍｌのグラス中の溶液（全溶液の正確に３０％）を取り出し、１００ｍｌアンバーガラスの容量フラスコへ定量的に移し、すぐに１００ｍｌの印までメタノールを入れる。
抽出のために、フラスコを３０分磁気撹拌下に振り、１０分超音波をあて、３０分磁気撹拌下に振る。均一化溶液のアリコートを遠心分離する。
【００３０】
上記溶液の透明な上清を、イソクラティック逆相ＨＰＬＣ  ＲＰ−８、ＵＶ検出付きを用いた定量のために試験溶液として用いる。各飲料について、破砕された錠剤無しで、同じ手順を１回行い、得られたクロマトグラムを以下のスキームに従って比較しそして分析する。
【００３１】
許容基準
【表３】
2006522049.tif 000004
【００３２】
リンゴジュース、水およびオレンジジュースとの混合物の均一性は適切であると判断され、投与量の分画化を可能とするだろう。リンゴジュース、水およびオレンジジュースでの懸濁液について推奨される手順に従って投与すると、薬剤産物の損失がないことが観察される。ミルクでの懸濁液は、投与量の約７０％のみが患者によって摂取される（おそらくグラスへの吸着のため）ため、不均一と考えられる。さらに、薬剤物質は経口懸濁液中で均一に分散していない。
【００３３】
実施例３
インビトロ溶解試験
以下の飲料および食料を試験のために用いる：
水道水（蛇口からの飲用水）
リンゴジュース（Ａｕｃｈａｎ）
オレンジジュース（Ｔｒｏｐｉｃａｎａ、ｐｕｒｅ  ｐｒｅｍｉｕｍ）
インビトロ溶解試験を以下の条件で行う：溶解媒体＝水（５００ｍｌ）、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置２（米国薬局方に記載の装置、２型＝回転パドル装置；パドルの回転速度５０ｒｐｍ）。全試験を６単位行う。溶媒中の溶解テガセロドの定量決定をイソクラティック逆相ＨＰＬＣ  ＲＰ−８、ＵＶ検出付きにより行う。
【００３４】
試験は：
−破砕された錠剤
−５０ｍｌオレンジジュース中に分散した破砕された錠剤
−５０ｍｌリンゴジュース中に分散した破砕された錠剤
について行う。
【００３５】
錠剤：
比較のため、同じ錠剤バッチの溶解プロファイルを用いる。
【００３６】
水中の破砕された錠剤：
５００ｍｌの溶解媒体への破砕された錠剤の添加により溶解を３単位について行う。破砕された錠剤について水和性の問題が予期されるため、さらに３単位について、溶解媒体の添加の前に破砕された錠剤を溶解容器の底に置く。両操作手順の結果について有意な差は観察されず、その結果６単位の平均結果を報告する。
【００３７】
ジュース中の破砕された錠剤：
上記手順に従って破砕された錠剤から得た粉末をグラス中の５０ｍｌのジュースに加え、スパチュラを用いて均一化する。該混合物を４５０ｍｌの溶解媒体に、グラスを濯がずに加える。結果、溶解媒体の体積は５００ｍｌである。破砕された錠剤および錠剤の溶解プロファイルの間に有意な差は観察されなかった。観察された差は破砕された錠剤について５分の時点で既により高い量が溶解したということのみであり、これは溶解の前に錠剤の崩壊が必要でないという事実のためである。１５分後、溶解プロファイルは同等であり、完全な溶解、すなわち８５％より多くの溶解が全６単位について観察される。破砕された錠剤の溶解プロファイルは従って、Ｚｅｌｍａｃ錠剤の規格と同じである。同じ結果がリンゴジュースについても適用される。リンゴジュースと混合した破砕された錠剤および水中の１個の錠剤の溶解プロファイルの間に有意な差は観察されない。オレンジジュースの溶解プロファイルはあまり好ましくない、すなわち６０分後で約５８％である。
【００３８】
実施例４
テガセロドの苦みの遮蔽
得られた懸濁液の味は１人の試験人物の主観的な印象によって決定される。従って、この評価により、テガセロドの苦みがリンゴジュース中およびオレンジジュース中では隠されるが、水中では隠されないことが発見される。
【国際調査報告】
2006522049.tif 000005
2006522049.tif 000006