(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物    【化１６５】2006508070.tif 000177  （式中、Ｘは水素、必要に応じて水酸基、メトキシ基又はベンジルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、又はＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）を表し；Ｚは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−、又は、−ＣＨ２Ｒ９Ｒ１０−；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義されているとおりである。）に関する。本化合物は、うつ病、不安、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐又はヘルペス後神経痛の治療又は予防に特に役立つ。
2006508070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩又はそのＮ−オキシド。
【化１】
2006508070.tif 000174
（式中、Ｘは水素、必要に応じてヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、又はＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）を表し；
Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立に水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルであり、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを表し、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルを表し、Ｒａ及びＲｂは前に定義するとおりであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３を表し、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルを表し、又は［ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＲ１４、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ（ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａヘテロアリール及び（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている）フェニルから選択される基により置換されている］Ｃ１−６アルキルを表し；
又は、Ｒ６は、式、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＲ７Ｒ８の基を表し（式中、Ｒ７及びＲ８は、下記のように定義される。）；
又は、Ｒ６は、必要に応じてオキソで置換されており、＝Ｏ又は＝Ｓで必要に応じて置換される１、２、又は３個の窒素原子を含有する５員又は６員複素環により置換されており、必要に応じて式Ｙ−ＮＲ７Ｒ８の基で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン又はＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシルで置換されているＣ２−４アルキルを表し；
Ｒ８は、水素又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニルを表し、又はＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員の複素環式脂肪族環から選択される基で置換されているＣ１−４アルキルを表し；
又は、Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、４個から７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を形成し、該環は、メチル、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）、フェニル、ベンジル又は（Ｃ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシル基で必要に応じて置換されている）Ｃ１−４アルコキシから選択される１個又は２個の基で必要に応じて置換されており、必要に応じて二重結合を含み、酸素又は硫黄環原子、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２基、又は、ＮＨ若しくはＮＲＣ部分（ここでＲＣはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フェニル又はベンジルである。）の一部となり得る第２の窒素原子を必要に応じて含んでもよく；
又は、Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、６−１２環原子の非芳香族のアザビシクロ環系を形成し；
又は、Ｙ、Ｒ７及びそれらが結合している窒素原子は、必要に応じて酸素環原子を含有していてもよい４−７環原子の複素環式脂肪族環を形成し；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、アリール、アリール（ＣＨ２）、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＯＲ１３、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−４アルキル（式中、Ｒａは、前に定義するとおりである。）を表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し；
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキルを表し、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルを表し；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ及びヘテロアリールから選択される基（ここで、Ｒａは前に定義するとおりである。）により置換されているＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４は、ＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はヘテロアリールを表す。）
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素又はＣＦ３である、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素又はフッ素である、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素又はＣ１−６アルキルであり、又は、請求項１で定義するように２個又は３個の窒素原子を含有する５員複素環で置換されているＣ１−３アルキル基である、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−である、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９が水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル又はＣＨ２ＯＲ１３であり、前記フェニルが必要に応じてＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される１個又は２個の置換基で置換されている、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が水素、フッ素又はヒドロキシである、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが水素、メチル又はヒドロキシメチルである、請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2006508070.tif 000175
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義されるとおりであり、Ｚは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−である。）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
１−２−、及び５−位の立体化学が、式（Ｉｂ）：
【化３】
2006508070.tif 000176
で示される、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療において使用するための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つの医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
過剰なタキキニンを伴う生理的障害の治療又は予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物のタキキニンを減少させる量を投与することを含む、過剰なタキキニンが関与して起こる生理的障害を治療又は予防するための方法。
【請求項１７】
疼痛若しくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病又は不安を治療もしくは予防するための、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
過剰なタキキニンを伴う生理的障害の治療又は予防用医薬を製造するための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疼痛若しくは炎症、片頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、うつ病又は不安の治療又は予防用医薬を製造するための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキキニンアンタゴニストとして有用なアザビシクロ化合物のクラスに関する。より具体的には、本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストとして有用である、１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの置換されたベンジルエーテル誘導体である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容される塩又はそのＮ−オキシドを提供する。
【０００３】
【化４】
2006508070.tif 000003
（式中、Ｘは、水素、必要に応じてヒドロキシ、メトキシ又はベンジルオキシ基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、又はＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）であり；
Ｚは、−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＲ９Ｒ１０−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立に水素又はＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルであり、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン又はフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルを表し、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルを表し、Ｒａ及びＲｂは前に定義するとおりであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３を表し、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−６アルコキシを表し；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＣＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルを表し、又は［ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ１−６アルキルＲ１４、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルケニル、ＣＯＮＲ１１Ｃ２−６アルキニル、ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＣ（ＮＲｂ）ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａヘテロアリール及び（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される１、２若しくは３個の置換基で必要に応じて置換されている）フェニルから選択される基により置換されている］Ｃ１−６アルキルを表し；
又は、Ｒ６は、式、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＲ７Ｒ８の基を表し（式中、Ｒ７及びＲ８は、下記のように定義される。）；
又は、Ｒ６は、必要に応じてオキソで置換されており、＝Ｏ又は＝Ｓで必要に応じて置換されている１、２、又は３個の窒素原子を含有する５員又は６員複素環により置換されており、必要に応じて式Ｙ−ＮＲ７Ｒ８の基で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン又はＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルを表し、又はＣ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシルで置換されているＣ２−４アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニルを表し、又はＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール若しくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する４、５若しくは６員の複素環式脂肪族環から選択される基で置換されているＣ１−４アルキルを表し；
又は、Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、４個から７個の環原子を有する複素環式脂肪族環を形成し、該環は、メチル、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）、フェニル、ベンジル又は（Ｃ１−４アルコキシ若しくはヒドロキシル基で必要に応じて置換されている）Ｃ１−４アルコキシから選択される１個又は２個の基で必要に応じて置換されており、必要に応じて二重結合を含み、酸素又は硫黄環原子、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基、又は、ＮＨ若しくはＮＲＣ部分（ここでＲＣはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、フェニル又はベンジルである。）の一部となり得る第２の窒素原子を必要に応じて含んでもよく；
又は、Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合している窒素原子は、６−１２環原子の非芳香族のアザビシクロ環系を形成し；
又は、Ｙ、Ｒ７及びそれらが結合している窒素原子は、必要に応じて酸素環原子を含有していてもよい４−７環原子の複素環式脂肪族環を形成し、；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、アリール、アリール（ＣＨ２）、アリールオキシ、アリール（ＣＨ２）オキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＲ１２、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＯＳＯ２Ｒ１２、ＮＲａＣＯＲ１２、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＨＮＨ２、ＣＨ２ＯＲ１３、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−４アルキル（これらの式中、Ｒａは、前に定義するとおりである。）を表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン又はヒドロキシを表し；
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキルを表し、又は必要に応じてＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される１、２、又は３個の置換基で置換されているフェニルを表し；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ及びヘテロアリールから選択される基（ここで、Ｒａは前に定義するとおりである。）により置換されているＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ１４は、ＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はヘテロアリールを表す。）
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、式中Ｘが水素、メチル又はヒドロキシメチルであるものである。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３であるものである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３であるものである。
【０００６】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素又はＣＦ３である式（Ｉ）の化合物のクラスも好ましい。
【０００７】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物のクラスは、Ｒ１がフッ素、塩素又はＣＦ３であるものである。
【０００８】
別の特に好ましい式（Ｉ）の化合物のクラスは、Ｒ２が水素、フッ素、塩素又はＣＦ３であるものである。
【０００９】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素又はＣＦ３である式（Ｉ）の化合物のクラスも特に好ましい。
【００１０】
Ｒ１及びＲ２が、フェニル環の３及び５位にあることが好ましい。
【００１１】
より好ましくは、Ｒ１が３−フルオロ又は３−ＣＦ３である。
【００１２】
より好ましくは、Ｒ２が５−フルオロ又は５−ＣＦ３である。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ３が水素である。
【００１４】
Ｒ１が３−Ｆ又は３−ＣＦ３、Ｒ２が５−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素であるものが最も好ましい。
【００１５】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物のクラスは、Ｒ４が水素原子又はフッ素原子であるものである。
【００１６】
別の好ましい式（Ｉ）の化合物のクラスは、Ｒ５が水素原子であるものである。
【００１７】
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物のクラスは、Ｒ６が水素原子又はＣ１−６アルキル基（特にメチル）であり、又は前に定義しているように２個又は３個の窒素原子を含有する５員複素環で置換されている、Ｃ１−３アルキル基具体的にはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２及び特にＣＨ２である。
【００１８】
具体的には、該５員環は、１，３−イミダゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール４−イル、２−オキソ−１，３−イミダゾール−４−イル及び３−オキソ−１，２，４−トリアゾール５−イルから選択される複素環であり、これらの環のいずれも必要に応じて基−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８で置換されている。
【００１９】
特に好ましい複素環は、以下から選択される。
【００２０】
【化５】
2006508070.tif 000004
【００２１】
とりわけ、５員複素環は、１，２，４−トリアゾール−３−イル又は３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−５−イル基である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ９が水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ７Ｒ８、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル又はＣＨ２ＯＲ１３を表し、前記フェニルが必要に応じてＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される１個又は２個の置換基で置換されている化合物である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ９が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−２アルキル（特にメトキシメチル）、ヒドロキシＣ１−２アルキル（特にヒドロキシメチル）、シアノ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ１２（特にＲ１２がフェニル）、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１２（特にＲ１２がフェニル）、ＣＯＲ１２（特にＲ１２がフェニル）、ＣＯ２Ｒ１２（特にＲ１２がＣ１−２アルキル、例えばメチル）、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ヘテロアリール、又はＣＨ２ＯＲ１３を表す化合物である。
【００２４】
基Ｒ９がＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８又はＣＯＮＲ７Ｒ８を表す場合には、Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキル（特にメチル）であることが好ましく；Ｒ８が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシであり、又はメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フェニルオキシ若しくはヘテロアリール基から選択される基により置換されているＣ１−３アルキル（ここで前記フェニル又はフェニルオキシ基は必要に応じて１個、２個又は３個のハロゲン原子又はメトキシ基で置換されてもよく、前記ヘテロアリール基はフラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はキノリニルであることが好ましく、その各ヘテロアリール基は必要に応じてメチル又はフェニル基で置換されていてもよい。）であり；又はＲ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルから選択される複素環式脂肪族環を表す（該ピペリジニル基は必要に応じてメチル、ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）、フェニル又はベンジル基、および必要に応じてヒドロキシル基で置換されていてもよく、前記ピペラジニル基は必要に応じて遊離の窒素原子上でフェニル又はベンジル基で置換されていてもよい。）。
【００２５】
基Ｒ９がヘテロアリール基を表す場合には、前記基はオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルであることが好ましく、これらの各基は、必要に応じて、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＣＯＲａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＳＲ１２、ＣＨ２ＳＯＲ１２又はＣＨ２ＳＯ２Ｒ１２により置換されていてもよい。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ１０が水素、フッ素又はヒドロキシを表すものであるが、特にＲ１０が水素であるものが好ましい。
【００２７】
本発明の化合物のある好ましいグループは、式（Ｉａ）のグループ及び医薬的に許容されるその塩である。
【００２８】
【化６】
2006508070.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、Ｚは−ＣＲ９Ｒ１０ＣＨ２−であることが好ましい。）
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｙ（存在する場合）は、直鎖、分枝鎖又は環状基でありうる。Ｙには、１−４個の炭素原子が含有されることが好ましいが、１個又は２個の炭素原子が含有されるのが最も好ましい。特に好ましくは、基ＹはＣＨ２である。
【００２９】
ＮＲ７Ｒ８基が４−７個の環原子の複素環式脂肪族環を表し、該環に二重結合が含まれる場合、特に好ましい基は３−ピロリンである。
【００３０】
ＮＲ７Ｒ８基が非芳香族アザビシクロ環系を表す場合、このような系には、６−１２個、好ましくは７−１０個の環原子が含有されうる。適切な環には、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．ｌ］ウンデシル及び８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれる。
【００３１】
Ｒ８が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する４、５又は６員の複素環式脂肪族環で置換されているＣ１−４アルキル基を表す場合、適切な環には、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノが含まれる。特に好ましいのは、窒素を含有する複素環式脂肪族環であり、特にピロリジノ及びモルホリノ環が好ましい。
【００３２】
特に適切な部分−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８には、ＹがＣＨ２又ＣＨ２ＣＨ２であり、ＮＲ７Ｒ８がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノ及びモルホリノであるものが含まれる。
【００３３】
特に、ＹがＣＨ２であるのが好ましく、ＮＲ７Ｒ８がジメチルアミノ、アゼチジニル又はピロリジノであるのが好ましいが、特にジメチルアミノである。
【００３４】
式（Ｉ）において、又はあらゆる置換基において変数が２回以上現れる場合、各々の出現に対するその定義は他の全ての出現時の定義から独立である。
【００３５】
Ｒ９がオキソ（＝Ｏ）基を表す場合、Ｒ１０は存在せず、基Ｚは実際に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−を表すことが理解されるであろう。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、基又は基の一部としての「アルキル」又は「アルコキシ」という語は、その基が直鎖又は分岐鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００３７】
本明細書中で用いられる場合、「フルオロＣ１−６アルキル」及び「フルオロＣ１−６アルコキシ」という語は、１個以上（特に、１−３個）の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。同様に、「フルオロＣ１−４アルキル」という語は、１個以上（特に、１−３個）の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル基を意味する。特に好ましいものは、フルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、とりわけ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という語は、１個又はそれ以上（特に１−３個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１−３アルキル基が好ましいが、とりわけ１個の水素原子がヒドロキシル基に置換されている、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びＣ（ＣＨ３）２ＯＨが好ましい。
【００３９】
本明細書中で言及するシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表しうる。適切なシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルでありうる。
【００４０】
同様に、本明細書中で言及するシクロアルコキシ基は、例えば、シクロプロポキシ又はシクロブトキシを表しうる。
【００４１】
本明細書中で用いられる場合、基又は基の一部としての「アルケニル」及び「アルキニル」という語は、その基が直鎖又は分岐鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例にはビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基はプロパルギルである。
【００４２】
本明細書中で用いられる場合、基又は基の一部としての「アリール」という語は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又はトリフルオロメチルから選択される１、２又は３個の置換基により何れの環が必要に応じて置換されていてもよい、６、１０又は１２個の炭素原子を含有する単環式、縮合二環式又は直鎖二環式芳香環を意味する。このような基の具体的な例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。フェニルが特に好ましい。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、基又は基の一部としての「ヘテロアリール」という語は、５−１０個の環員を含有し、そのうち１−４個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってよく、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、トリフルオロメチル又はフェニルから選択される１個又は２個の置換基で必要に応じて置換されている、単環式、又は縮合二環式のヘテロ芳香環を意味する。このような基の具体的な例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドール、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール及びキノリニルが含まれる。フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジルが特に好ましい。上記の環が置換されている場合、好ましい置換基には、メチル及びフェニル基が含まれる。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。特に言及しない限り、最も適切なハロゲンはフッ素及び塩素であり、そのうちフッ素が好ましい。
【００４５】
本発明のさらなる局面において、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される塩、特に酸付加塩の形態で調製することができる。
【００４６】
医薬に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の医薬的に許容される塩であろう。しかし、他の塩も、本発明による化合物又はそれらの非毒性の医薬的に許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の医薬的に許容される適切な塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば、医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸の溶液と本発明の化合物の溶液とを混合することによって形成することができる。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が適切な有機基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分を有している、四級アンモニウム塩も含まれうる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それらの医薬的に許容される適切な塩には金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩；及び、例えばカルシウム又はマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が含まれうる。
【００４７】
これらの塩は通常の手段により、例えば、塩が不溶である溶媒もしくは媒質中で、又は真空中もしくは凍結乾燥により除去される水などの溶媒中で、生成物の遊離塩基形態を１当量以上の適切な酸と反応させることにより、又は、適切なイオン交換樹脂で既存の塩の陰イオンを別の陰イオンと交換することにより形成することができる。
【００４８】
上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲に属する。通常、そのようなプロドラッグは、必要とされる式（Ｉ）の化合物へとインビボで容易に変換可能な、式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００４９】
プロドラッグは、活性な薬物を放出するために体内での変換を必要とし、かつ親薬物分子よりも優れた送達特性を有する、生物学的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってもよい。インビボでの変換は、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、又は感受性官能基の還元もしくは酸化の結果として起こり得る。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及びそれらの塩、例えば、水和物も、本発明の範囲に属する。
【００５１】
本発明の化合物は少なくとも３つの非対称中心を有し、従って、鏡像異性体及びジアステレオ異性体の両者として存在することができる。このような異性体及びそれらの混合物の全てが本発明の範囲に包含されることを理解しなければならない。
【００５２】
好ましい式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、例えば実施例１の化合物で取られているような、即ち式（Ｉｂ）
【００５３】
【化７】
2006508070.tif 000006
で示されるような、１、２及び５位の立体化学を有する。
【００５４】
本明細書中で引用される様々な置換基の好ましい定義は、単独で、又は組み合わせて採用することができ、特に言及しない限り、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）によって表される化合物の好ましいクラスとともに本発明の化合物の一般式に適用できることが理解されるであろう。
【００５５】
本発明は、さらに、１種類以上の式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明の組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与又は吸入もしくは吹送による投与のための単位投与形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液、又は坐剤であることが好ましい。錠剤、ピル、カプセル又はウエハース等の経口組成物が特に好ましい。
【００５７】
本発明の化合物の処方に適する医薬組成物のより詳細な説明は米国特許第６，０７１，９２７号に開示されており、その内容を本明細書中に参照して組み込まれ（特に、第８欄、５０行から第１０欄、４行を参照）。
【００５８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と組合せることを含む、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、過剰のタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とする様々な臨床症状の治療において価値の高いものである。本発明の化合物が有用である臨床症状、使用及び治療方法の包括的なリストが米国特許第６，０７１，９２７号に開示されており、その内容を本明細書中に参照により組込む（特に、第１０欄、１４行から第２２欄、１８行を参照）。
【００５９】
特に、本発明の化合物は様々な中枢神経系の障害の治療に有用である。このような障害には、気分障害、例えば、うつ病、より具体的には抑うつ性障害、例えば、単式偶発性もしくは再発性大抑うつ性障害及び気分変調性障害又は双極性障害、例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害；並びに不安障害、例えば、広場恐怖を伴うもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴を伴わない広場恐怖症、例えば、特定の恐怖症、例えば、動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに全般性不安障害が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は痛覚及び疼痛の治療においても特に有用である。痛みが主である疾患及び症状には、軟組織及び末梢損傷、例えば、急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、筋骨格性疼痛、特に外傷後の、脊椎痛、筋膜疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、会陰切開による疼痛、及び火傷が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物は呼吸器疾患、特に、過剰の粘液分泌を伴うもの、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人型呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣の治療において；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒症及び日焼けの治療において；及びアレルギー性疾患、例えば、湿疹及び鼻炎の治療においても特に有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎、クローン病及び過敏性腸症候群等の消化管の炎症性障害及び疾患を含む、胃腸（ＧＩ）障害の治療においても特に有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、急性、遅延又は予期嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、及び頭蓋内圧の変化によって誘発される嘔吐の治療においても特に有用である。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、癌の化学療法において日常的に用いられるものなどの抗新生物（細胞毒性）剤により、ならびに癌の治療等での放射線治療を含む放射線により誘発される嘔吐の治療において、ならびに術後悪心及び嘔吐の治療において有用である。
【００６４】
本発明の化合物は優れた薬理学的特性を有するので治療において本化合物を低用量で用いることができ、これにより、望ましくない副作用の危険性が最小限に抑えられる。
【００６５】
過剰のタキキニンに関連する症状の治療において、適切な投与量レベルは１日あたり約０．００１−５０ｍｇ／ｋｇ、特には１日あたり約０．０１−約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５−約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６６】
例えば、痛覚の神経伝達に関与する症状の治療において、適切な投与量レベルは１日あたり約０．００１−２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５−１０ｍｇ／ｋｇ、特に１日あたり約０．００５−５ｍｇ／ｋｇである。本化合物は１日あたり１−４回、好ましくは、１日あたり１回又は２回の投薬計画で投与することができる。
【００６７】
嘔吐の治療において、適切な投与量レベルは１日あたり約０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５−５ｍｇ／ｋｇ、特に１日あたり０．０１−３ｍｇ／ｋｇである。本化合物は１日あたり１−４回、好ましくは、１日あたり１回もしくは２回の投薬計画で投与することができる。
【００６８】
精神障害の治療において、適切な投与量レベルは１日あたり約０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５−５ｍｇ／ｋｇ、特に１日あたり０．０１−３ｍｇ／ｋｇである。これらの化合物は１日あたり１−４回、好ましくは、１日あたり１回もしくは２回の投薬計画で投与することができる。
【００６９】
あらゆる治療で使用する際に必要な式（Ｉ）の化合物の量が、選択される特定の化合物又は組成物だけではなく、投与経路、治療する症状の性質、及び患者の年齢及び症状に従って変化し、最終的に主治医の判断に任されることが理解されるであろう。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という語は、前述のいずれかの症状の発症又は再発を防ぐための予防的使用を含む。
【００７１】
一般的なプロセス（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応により調製することができる。
【００７２】
【化８】
2006508070.tif 000007
【００７３】
（式中、ＬＧは、脱離基を表し、必要ならば、後に塩基の存在下で脱保護される。）
適切な脱離基には、ハロ、例えば、トシレート、メシレート又はトリフレート等のクロロ、ブロモ、又はヨード、スルホン酸誘導体が含まれる。
【００７４】
本反応において有用な好ましい塩基には、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属アミド及び水素化物が含まれる。
【００７５】
適宜には、本反応は、ジメチルホルムアミド又はエーテル等の適切な有機溶媒中において、例えば１，２−ジメトキシエタン中において、ほぼ０℃の温度で実施される。
【００７６】
別の一般的なプロセス（Ｂ）によると、Ｘがメチル又はヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）
【００７７】
【化９】
2006508070.tif 000008
の化合物の反応により、次の何れかの条件下で調製することができる。
【００７８】
（ａ）（Ｒ６がメチルである場合）エステル、例えば酢酸エチル、又は、アルコール、例えばエタノール、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中での接触水素添加条件（例えば、Ｈ２、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２）で行う、又は、
（ｂ）（Ｒ６がヒドロキシメチルである場合）還元条件（例えばボラン又はＢＨ３．ＴＨＦ）に置き、その後に、適宜に、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又は水、又はそれらの混合物等の溶媒中にて、過酸化水素及び水酸化ナトリウムなどの塩基、で処理を行う。
【００７９】
別の一般的なプロセス（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）
ＬＧ−Ｒ６ａ（ＶＩ）
の化合物との反応による、本明細書の以降の記載において式（Ｖ）
【００８０】
【化１０】
2006508070.tif 000009
で表される、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ６がＨである）の相互変換により、調製することができる（式（ＶＩ）中、Ｒ６ａは、式（Ｉ）に関して定義されているとおり（Ｈを除いて）の式Ｒ６の基であるか又はその前駆物質であり、ＬＧは、アルキル又はアリールスルホニルオキシ基（例えばメシレート又はトシレート）又はハロゲン原子（例えば臭素、塩素又はヨウ素）等の脱離基であり；Ｒ６ａが前駆基である場合、基Ｒ６に変換される（このプロセスにおいて、何れの反応基も保護してよく、所望であれば、後に脱保護される。）。）。
【００８１】
例えば、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、炭酸カリウム等の酸受容体の存在下において、従来の方法でこの反応を行うことができる。
【００８２】
Ｒ６基を導入するための他の適切な法は、例えば、国際特許明細書ＷＯ９５／１８１２４に記載されている。
【００８３】
別の一般的なプロセス（Ｄ）によると、式中、Ｘが水素である式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）
【００８４】
【化１１】
2006508070.tif 000010
の化合物の還元により調製することができる。
【００８５】
適切な還元条件には、パラジウム又は白金又はそれらの水酸化物もしくは酸化物等の金属触媒を用いた、好ましくは、アルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、又は、エステル、例えば酢酸エチル、又は、有機酸、例えば酢酸、又はそれらの混合物中等の適切な溶媒中での接触水素添加；又は、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランを用いた還元が含まれる。
【００８６】
別の一般的なプロセス（Ｅ）によると、式中、ＸがＣＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）
【００８７】
【化１２】
2006508070.tif 000011
のジアゾ化合物を反応させることによって調製することができる。
【００８８】
この反応は、適宜には、適切な溶媒中、例えば、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、又は、例えばベンゼンのような芳香族炭化水素中等で、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体等のロジウム触媒の存在下で行われる。本反応は、例えば前記溶媒の還流温度等、高温で行われることが好ましい。
【００８９】
式中、ＸがＣＨ２ＯＨ又はＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を、式中ＸがＣＯ２ＣＨ３である式（Ｉ）の対応する化合物から従来法により調製することができる。例えば０℃から１５℃の間の温度、好ましくは５℃から１０℃の間の温度といった低温において、アルコール、例えばエタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム等のホウ化水素を用いて第１級アルコールに還元することによって調製される。ＸがＣＨ３である対応する式（Ｉ）の化合物を、２段階反応により第１級アルコールから調製することができる。最初に、イミダゾール及びトリフェニルホスフィンの存在下におけるヨウ素との反応によりＣＨ２ＯＨ基をＣＨ２Ｉ基に変換する。次に、メタノール等の適切な溶媒中で、接触水素添加条件下（例えば、活性炭担持パラジウム触媒及びトリメチルアミンの存在下で水素を与える）での、ヨウ素の処理により所望の化合物が得られる。
【００９０】
適切な手順の更なる詳細については、添付する実施例で明らかにする。
【００９１】
式（ＩＩ）の中間体を、対応する式（ＩＸ）
【００９２】
【化１３】
2006508070.tif 000012
の化合物の還元により調製することができる。
【００９３】
適切な還元剤は当業者にとって容易に自明であり、例えば、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、又は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。還元は、適宜には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はアルコール、例えばメタノール、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で行われる。
【００９４】
それらの化合物が市販されていない場合、上記の式（ＩＩＩ）の中間体を、添付の実施例に記載されている手順、又は、当業者にとって容易に明らかとなる代替手順により調製することができる。
【００９５】
式（ＩＸ）の化合物は、パラジウムもしくは白金、又はそれらの水酸化物もしくは酸化物等の金属触媒を用いて、好ましくは、アルコール、例えばメタノール若しくはエタノール、又は、エステル、例えば酢酸エチル、又は、有機酸、例えば酢酸、又はそれらの混合物中等の適切な溶媒中での接触水素添加により式（Ｘ）
【００９６】
【化１４】
2006508070.tif 000013
の化合物から調製することができる。
【００９７】
式（ＩＩ）の中間体は、テトラヒドロフラン中でＫ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＴＭ（カリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素）を用いて処理することにより（Ｘ）の化合物から調製することもできる。
【００９８】
式中、Ｒ６がα−メチルベンジル、ベンジル又はアリルである式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）
【００９９】
【化１５】
2006508070.tif 000014
の化合物（又は、Ｏ−がＯＨである対応する化合物であり、およびその化合物は、臭素イオン又は塩素イオン等の対イオンと会合している。）から、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）等の有機塩基の存在下において、式Ｒ９ＣＨ＝ＣＨ２のビニル化合物、特にこの式中、Ｒ９がシアノ、ＳＯ２Ｒ１３（特にＲ１３がフェニルである）又はＣＯ２Ｒ１３（特にＲ１３がｔｅｒｔ−ブチルである）であるものとの反応により、調製することができる。本反応は、適宜には、芳香族炭化水素（例えばトルエン）等の非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１００】
式（ＸＩ）の化合物のアクリロニトリルとの反応は、Ｒ９置換基が２炭素架橋の何れかの炭素原子上に位置している化合物の調製に特に適している。
【０１０１】
トルエン、ピリジン、又はテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物等の溶媒中でのジメチルチタノセンとの反応により、式（ＸＩＩ）
【０１０２】
【化１６】
2006508070.tif 000015
の化合物から式（ＩＶ）の化合物を調製することもできる。
【０１０３】
式（ＩＩ）の化合物をＬ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＴＭ（リチウム−ｔｒｉ−ｓｅｃ−ブチルホウ化水素）と反応させて、その後に式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０１０４】
【化１７】
2006508070.tif 000016
【０１０５】
（この式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である。）で処理することにより、式（ＸＩＩ）の化合物を調製することもできる。
【０１０６】
上記の一般プロセス（Ａ）に記載されている方法に従い、式（ＸＩＶ）
【０１０７】
【化１８】
2006508070.tif 000017
の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物を調製することもできる。
【０１０８】
例えば、水素化リチウムアルミニウム又は好ましくは水素化ホウ素ナトリウムといった金属水素化物を用いて還元反応を行うことにより、対応する式（Ｘ）の化合物から、式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製することができる。該還元は、適宜には、例えばテトラヒドロフランといったエーテル、又は例えばメタノールといったアルコール、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で行われる。
【０１０９】
上記のプロセスの好ましい実施形態において、Ｒ６はベンジル基である。上述の様々な還元反応により、適宜には、ベンジル基が水素原子で置換される。Ｒ６が水素原子である式（Ｉ）の化合物が、他の式（Ｉ）の化合物に対して、特に好ましい前駆物質であるということが上記の考察から理解されるであろう。
【０１１０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の物質であるか、又は、文献にある既知の方法と類似した方法により調製することができる（例えば、Ｒ．Ｔ．Ｌｅｗｉｓら、  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）６５：２６１５を参照）。
【０１１１】
式（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は、既知の物質であるか、又は、本明細書中に記載の方法と類似した方法により調製することができる。
【０１１２】
本発明のさらなる化合物を調製するために、当業者にとって容易に自明な方法を用いて、上記の一般的方法を適宜に改変できることが理解されるであろう。
【０１１３】
上記の合成手順中のいずれの間であっても、関与するあらゆる分子上に存在する感受性基又は反応性基を保護することが必要な場合があり、及び／又は望ましいものでありうる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学の保護基）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及び  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成の保護基）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載のもの等、従来の保護基を用いて達成することができる。当業者にとって公知の方法を用いて、その後の都合のよい段階でその保護基を除去することができる。これらの保護基は、本分野において公知の方法を用いて、その後の適宜の段階で除去することができる。
【０１１４】
国際特許明細書ＷＯ  ９３／０１１６５の３６−３９頁に記述されている方法により、本発明の例示されている化合物を試験した。該試験方法において、ヒトＮＫ１受容体に対して本化合物が活性を有し、そのＩＣ５０が１００ｎＭ未満であることが明らかとなった。
【０１１５】
以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物の調製を説明するために用いるものである。
【０１１６】
説明１
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド
トルエン（２５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジン（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流温度で３０分間加熱した。臭化ベンジル（２０ｍｌ）を添加して、還流温度で反応混合物を６時間加熱し、その後氷浴中で冷却した。濾過により固形の残渣を回収し、エーテルで２回洗浄して未精製Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（３６．５ｇ、９１％）を得て、更なる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０１１７】
【化１９】
2006508070.tif 000018
【０１１８】
説明２
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（説明１；４．９１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、フェニルビニルスルホン（４．２ｇ、２５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を還流温度で一晩加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル  １０−７０％）によりその残渣を精製して、黄色から橙色の泡状物質として表題化合物を得た（４．８４ｇ、７８％）。イソヘキサン：ジエチルエーテルからの結晶化により、黄色の菱面晶として生成物を得た。
【０１１９】
【化２０】
2006508070.tif 000019
【０１２０】
説明３
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明２；１１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中のスラリーとして炭素担持１０％パラジウムカーボン（１ｇ）を添加した。その混合物を３０ｐｓｉで１時間、水素添加した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭのパッドで濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（１Ｌ）で洗浄し、合わせた濾過物を真空中で濃縮して表題化合物を得た（１０．８ｇ、９８％）。
【０１２１】
【化２１】
2006508070.tif 000020
【０１２２】
説明４
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明３；３．０５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を熱いＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解しメタノール（１５０ｍｌ）を添加した。その混合物を還流温度で２分間加熱して＋５℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０分間、＋５℃にて撹拌した。冷却槽を除去し、この混合物を室温にて９０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。固形残渣をアセトン：イソヘキサンから結晶化し、白色結晶として表題化合物を得た（２．９５ｇ、９７％）。
【０１２３】
【化２２】
2006508070.tif 000021
【０１２４】
説明５ａ及び５ｂ
（１Ｒ＊，２ＲＳ，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オール
＋５℃にて、メタノール（４０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明２；３．５ｇ、１１．８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、真空中で濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチルで水相を抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮し、光学異性体のアルコールの、４．４：１の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを行い、その後結晶化させてジアステレオ異性体を分離した。
【０１２５】
説明５ａ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）異性体：
【０１２６】
【化２３】
2006508070.tif 000022
【０１２７】
説明５ｂ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）異性体：
【０１２８】
【化２４】
2006508070.tif 000023
【０１２９】
説明６
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン
室温にて、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ  ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オール（説明５ｂ；２５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）  ベンジルブロミド（０．８ｍｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（９４ｍｇ、６０％油性、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を＋５０℃にて３０分間撹拌し、その後室温まで冷却して、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）で処理した。この混合物を水、食塩水で２回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−３０％）で精製し、表題化合物を得た（４００ｍｇ、定量的）。
【０１３０】
【化２５】
2006508070.tif 000024
【０１３１】
説明７
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明４；０．９８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（０．６ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて６日間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル５−３０％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１．０５ｇ、６９％）。
【０１３２】
【化２６】
2006508070.tif 000025
【０１３３】
説明８
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−２０℃にて、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明４；１．９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（４．５ｇ）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）の撹拌混合物に、１０％ナトリウムアマルガム（６．４ｇ）を３回に分けて添加した。その反応混合物を−２０℃から０℃にて１時間撹拌し、各添加の前に−２０℃まで冷却した。反応混合物の反応を食塩水により停止させ、慎重にデカンテーションを行い、酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し（イソヘキサン：ジエチルエーテル１：１）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オールと（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−Ｎ−ベンジル−１−アミノ−１−フェニルシクロヘプト−５−エン−２−オールとが２：１の割合で混合している分離しない混合物を得た。この混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（１．３３ｍｌ）で処理し、室温にて２６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−４％）、表題化合物（１．１３ｇ、４８％）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニルシクロヘプト−５−エン（０．６ｇ，２６％）を得た。
【０１３４】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
【０１３５】
【化２７】
2006508070.tif 000026
【０１３６】
（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニルシクロヘプト−５−エン：
【０１３７】
【化２８】
2006508070.tif 000027
【０１３８】
説明９
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明４；２５ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液（３５０ｍｌ）に、リチウムナフタレニド（２００ｍｌ、テトラヒドロフラン中に０．６Ｍ）を滴下添加した。その混合物に飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止させ、室温まで加温した。その反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分配した。有機層を水で洗い（×２）、その後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、５、１５及び４０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して、表題化合物を回収した（１４．３ｇ、８４．６％）。
【０１３９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４０】
説明１０
２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６４ｇ、０．６０ｍｏｌ）、トルエン（６００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を、コンデンサー及びＮ２バブラー付きの２リットルの三口フラスコ中で混合した。３０分間にわたり、５０℃まで加温する間、反応混合物にＮ２が一定して流れるようにした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｇ）を水でスラリーにして前記反応混合物に添加し、４−フルオロベンゼンボロン酸（４６ｇ、０．３３ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中でスラリーにして添加した。その反応混合物を５時間還流し、その後冷却し、室温にて３日間撹拌した。有機層をデカントして真空中で濃縮し、水層を炭酸カリウムで飽和させて酢酸エチルで抽出した（×４）。有機物を混合して真空中で濃縮し、次に酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加して、その混合物を加熱した。上記フラスコ中に沈降した黄色粉末を濾取して、表題化合物を得た（２５．１ｇ、４６％）。
【０１４１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４２】
説明１１
１−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキシピリジニウムベタイン
２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン（説明１０；２４．２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、Ｎ２下にてトルエン（３００ｍｌ）中で８０℃になるまで加熱し、次に、臭化ベンジル（１５．４６ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１５℃にて１６時間撹拌した。その反応混合物を氷中で冷却し、固体を濾取して、ジエチルエーテルで洗い（×２）、黄色固体として表題化合物を得た（３０．３３ｇ、６６％）。
【０１４３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４４】
説明１２
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
１−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキシピリジニウムベタイン（説明１１；３０．３３ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）中で、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭＩＳＡ４００（Ｃｌ）樹脂（４Ｎ  水酸化ナトリウム、水及びメタノールで予め洗浄したもの）とともに、室温にて１時間撹拌した。該樹脂を濾過して除去し、濾過液を真空中で濃縮して茶色の油状物質を得た（２４．３５ｇ、８７．２８ｍｍｏｌ）。その油状物質を１，４ジオキサン（１５０ｍｌ）中に溶解し、フェニルビニルスルホン（２４．９６ｇ、１４８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＮ２下で還流しながら２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。有機物を除去し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（×２）。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮して茶色の油状物質を得た。その反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し［イソヘキサン中に３０％  ジエチルエーテル］、橙色の油状物質として表題化合物を得た（１３．８８ｇ、２３％）。
【０１４５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４６】
説明１３
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明１２；１３．８８ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）中で溶解し、１０％水酸化パラジウム（１．８０ｇ）を添加して、３０ｐｓｉで３０分間、その混合物に対して水素添加を行った。その混合物を濾過して真空中で濃縮し、黄色の油状物質として表題化合物を得た（１１．６５ｇ、８４％）。
【０１４７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４８】
説明１４
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明１３；１１．６５ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中で撹拌し、次に水素化ホウ素ナトリウム（９８１ｍｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を室温にて２時間撹拌した。その反応混合物の反応を水で停止させた後、真空中で濃縮して、水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ真空中で濃縮して、クリーム状の固体を得て、それをジエチルエーテル中で練和し、濾過して、クリーム色の固体として表題化合物を得た（７．２６ｇ、６２％）。
【０１４９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５０】
説明１５
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明１４；１０．７２ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）で溶解し、その後−７８℃まで冷却し、緑色が永続的に観察されるまでリチウムナフタレニドを添加した。次に各部分を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、次いで酢酸エチルで抽出して（×３）、その抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。その抽出物を合わせて、黄色の油状物質／固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して［イソヘキサン中、２０−４０％酢酸エチル］、黄色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより再精製して［イソヘキサン中、２５％酢酸エチル］、透明な黄色油状物質として表題化合物を得た（５．３７ｇ、７３％）。
【０１５１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
説明１６
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明１５；１．２３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６１ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノピリジン（５個の結晶）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドと共に室温にて週末の間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出して（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して［イソヘキサン中に１０％−２０％酢酸エチル］、黄色の固体として表題化合物を得た（１．２７ｇ、５８％）。
【０１５３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５４】
説明１７
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−ベンジル−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−ベンジル−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明１６；１．２７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）に、ジメチルビス（シクロペンタジエニル）チタニウム（１１．２３ｍｌ、トルエン中に１．２３Ｍ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で、８０℃にて３時間、反応混合物を暗所で撹拌した。この反応混合物をメタノール（５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウムとともに、４０℃にて１時間撹拌した。その後、混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮して、緑色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して［イソヘキサン中、５％酢酸エチル］、橙色の油状物質として表題化合物を得た（９２３ｍｇ、７３％）。
【０１５５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５６】
説明１８ａ及び１８ｂ
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（２５５ｇ、０．７４５ｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｌ）、トリエチルアミン（１５０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１Ｌ）の混合物を還流しながら１５時間加熱し、室温まで冷却した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に注ぎ込み、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合液に抽出した（３×５００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し（７５０ｇ、イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−２０％）、黄色−橙色泡状物質として、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オンと（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オンとの２：１の混合物を得た（２０５ｇ、７０％）。この異性体をシリカゲルで分離し（イソヘキサン：ジエチルエーテル）、イソヘキサン：ジエチルエーテルから結晶化させ、黄色の菱面晶を得た。
【０１５７】
説明１８ａ：（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−異性体：
【０１５８】
【化２９】
2006508070.tif 000028
【０１５９】
説明１８ｂ：（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−異性体：
【０１６０】
【化３０】
2006508070.tif 000029
【０１６１】
説明１９ａ及び１９ｂ
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明１８；２６ｇ、６６ｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（３．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気中（１ａｔｍ）、室温にて１時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で処理し、ＣｅｌｉｔｅＴＭのパッドを通して濾過した。その濾過ケーキをジクロロメタンでよく洗い、濾過物を濃縮して固体として表題化合物を得た（２６ｇ、１００％）。異性体をシリカゲル（イソヘキサン：酢酸エチル）で分離し、アセトン：イソヘキサンから結晶化させて、無色結晶として純粋なケトンを得た。
【０１６２】
説明１９ａ−（６Ｒ＊）−異性体：
【０１６３】
【化３１】
2006508070.tif 000030
【０１６４】
説明１９ｂ−（６Ｓ＊）−異性体：
【０１６５】
【化３２】
2006508070.tif 000031
【０１６６】
説明２０
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
室温にて、メタノール（７００ｍｌ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明１９ａ；７６ｇ、０．２３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（８．７ｇ、０．２３ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、水で反応を停止させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
【０１６７】
【化３３】
2006508070.tif 000032
【０１６８】
説明２１ａ及び２１ｂ
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール；及び（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明１９ｂ；７５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（２５ｍｌ）を添加した。その混合物を＋５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を４５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）水溶液で反応を停止させ、真空中で濃縮した。水性の残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮し、ジアステレオ異性体の１０：１混合物として未精製の生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−３０％）、表題化合物の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−異性体（７１０ｍｇ、９２％）と、（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−異性体（５９ｍｇ、８％）とを得た。
【０１６９】
説明２１ａ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−異性体：
【０１７０】
【化３４】
2006508070.tif 000033
【０１７１】
説明２１ｂ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−異性体：
【０１７２】
【化３５】
2006508070.tif 000034
【０１７３】
説明２２
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明２１ａ；６７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、水素化ナトリウム（６０％油性、１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合液に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−５％）、表題化合物を得た（８２６ｍｇ、７８％）。
【０１７４】
【化３６】
2006508070.tif 000035
【０１７５】
説明２３ａ、２３ｂ、２３ｃ及び２３ｄ
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−６−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン；及び（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６ＲＳ）−７−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
トルエン（２５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジン（１５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流温度で３０分間加熱した。臭化アリル（３０ｍｌ）を添加して、その反応混合物を還流しながら２０時間加熱し、氷浴により冷却した。固体を濾過し、エーテルで２回洗って、未精製の３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（プロプ−２−エニル）−ピリジニウムブロミドを得て、これをアクリロニトリル（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（１５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）での処理に使用し、還流しながら２８時間加熱し、室温まで冷却した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮し、（６Ｒ＊）：（６Ｓ＊）：（７Ｒ＊）：（７Ｓ＊）＝７：８：１：５の比率の位置及び立体異性体の未精製混合物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで異性体を分離した（イソヘキサン：酢酸エチル）。
【０１７６】
説明２３ａ−（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−異性体：
【０１７７】
【化３７】
2006508070.tif 000036
【０１７８】
説明２３ｂ−（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−異性体：
【０１７９】
【化３８】
2006508070.tif 000037
【０１８０】
説明２３ｃ−（１Ｒ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）−異性体：
【０１８１】
【化３９】
2006508070.tif 000038
【０１８２】
説明２３ｄ−（１Ｒ＊，５Ｓ＊，７Ｒ＊）−異性体：（混合物からの顕著なシグナル）
【０１８３】
【化４０】
2006508070.tif 000039
【０１８４】
説明２４
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
−７０℃において、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明２３ａ；１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＫ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（Ｒ）の溶液（１Ｍ、２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物をゆっくりと０℃まで９０分間にわたり加熱し、２Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）とＨ２Ｏ２（３５％、１０ｍｌ）との混合液で慎重に反応を停止させた。この混合物を１５分間撹拌し、ジクロロメタン中に抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−４％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１．１ｇ、６８％）。
【０１８５】
【化４１】
2006508070.tif 000040
【０１８６】
説明２５
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）−７−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
−７８℃において、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）−７−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明２３ｃ；２９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＫ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（Ｒ）の溶液（１Ｍ、６．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物をゆっくりと＋１５℃まで６時間にわたり加熱し、２Ｍ  ＮａＯＨ（８ｍｌ）とＨ２Ｏ２（３５％、２ｍｌ）との混合液で慎重に反応を停止させた。この混合物を２０分間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンに抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ、１７％）。
【０１８７】
【化４２】
2006508070.tif 000041
【０１８８】
説明２６
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−（４−クロロブト−２−イニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
６０℃において、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６０；４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１，４−ジクロロブチン（０．２３ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物をＮ２下で、６０℃にて一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮して褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して［ジクロロメタン中に２．５％−７．５％メタノール］褐色の油状物質として表題化合物を得た。
【０１８９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１６／５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９０】
説明２７
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−（４−アジドブト−２−イニル）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−（４−クロロブト−２−イニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明２６；２５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温にて、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出して（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、橙色の油状物質として表題化合物を得た。
【０１９１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
説明２８ａ及び２８ｂ
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヨードエトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヨードエトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１２７；３９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ヘキサンで溶出した。白色固体として表題化合物を単離した（３０６ｍｇ、６６％）。
【０１９３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９４】
説明２９
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（２０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（５０ｍｌ、７５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）を混合し、１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中で、還流しながら２０時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２５、３５及び４５％のジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物を回収した（４．４ｇ、２４％）。
【０１９５】
【化４３】
2006508070.tif 000042
【０１９６】
説明３０
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
メタノール（１００ｍｌ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明２９；７．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（２０％）（７００ｍｇ）を添加した。その混合物をＰａｒｒＴＭ装置に移し、４５ｐｓｉで２０分間、水素添加した。ＣｅｌｉｔｅＴＭを通してこの混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、表題化合物を回収した（６．９ｇ、９６％）。
【０１９７】
【化４４】
2006508070.tif 000043
【０１９８】
説明３１
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明３０；６．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）にメタノール（１００ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合液を吸収させた。この懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濾過して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、３５％及び５０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物を得た（４．８ｇ、７０％）。
【０１９９】
【化４５】
2006508070.tif 000044
【０２００】
説明３２
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明３１；３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（２．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その混合物を室温にて２０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、その後、酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１０及び２０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して、表題化合物を得た（４．８７ｇ、９３％）。
【０２０１】
【化４６】
2006508070.tif 000045
【０２０２】
説明３３ａ及び３３ｂ
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）
アジ化ナトリウム（１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３２、２．７６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を１２０℃にて１８時間撹拌した。冷却しながら、その混合物を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗い（×３）、その後乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濾過して濃縮し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−６−（テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６０％）を得た。これをアセトニトリル（６０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に対して、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、その混合物を真空中で濃縮し、次に、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１０、２０及び５０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物：異性体Ａ（１．２８ｇ、４３％）及び異性体Ｂ（０．８３ｇ、２７％）を得た。
【０２０３】
説明３３ａ−（異性体Ａ）：
【０２０４】
【化４７】
2006508070.tif 000046
【０２０５】
説明３３ｂ−（異性体Ｂ）：
【０２０６】
【化４８】
2006508070.tif 000047
【０２０７】
説明３４
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
トルエン（２０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３３ｂ；０．８３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルビス（シクロペンタジエニル）チタニウム（１２ｍｌ、トルエン中０．４５Ｍ溶液）を添加した。この混合物を１００℃にて３時間撹拌した。室温になるように冷却しながら、この混合物をジエチルエーテル：イソヘキサンの１：１の１００ｍｌに注ぎ込んだ。ＣｅｌｉｔｅＴＭを通してその混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１０、２０及び５０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物を得た（０．５７ｇ、６９％）。
【０２０８】
【化４９】
2006508070.tif 000048
【０２０９】
説明３５
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
説明３３ａの生成物から、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３４）に対する方法と同類の方法で調製した。
【０２１０】
【化５０】
2006508070.tif 000049
【０２１１】
説明３６
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、１−フルオロアクリル酸エチル（７ｇ、５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（５０ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を、還流しながら２０時間加熱し、室温まで冷却した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ込み、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合液に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い（×３）、乾燥（ＮａＳＯ４）させて濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−２０％）、表題化合物を得た（４７０ｍｇ、８．５％）。
【０２１２】
【化５１】
2006508070.tif 000050
【０２１３】
説明３７
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明３６；７９５ｍｇ、６６ｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（２５０ｍｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気中（１ａｔｍ）で室温にて１時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で処理し、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドを通して濾過した。その濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
【０２１４】
【化５２】
2006508070.tif 000051
【０２１５】
説明３８
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
室温にて、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明３７）、ＴＨＦ（２ｍｌ）とメタノール（８ｍｌ）の撹拌混合液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合液中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−２５％）、表題化合物を得た。
【０２１６】
【化５３】
2006508070.tif 000052
【０２１７】
説明３９ａ及び３９ｂ
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニウムブロミド（１５０ｇ、０．４４ｍｏｌ）、アクリロニトリル（３００ｍｌ）、トリエチルアミン（９５ｍｌ）、ヒドロキノン（１２５ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（６５０ｍｌ）の混合物を還流しながら（８０℃）６８時間加熱し、室温まで冷却した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に注ぎ込み、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合液に抽出した（３×５００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮し、（６Ｒ＊）：（６Ｓ＊）：（７Ｒ＊）：（７Ｓ＊）＝５：４．２：１：１．９の比率の位置及び立体異性体混合物を得た。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル）により異性体を分離した。
【０２１８】
説明３９ａ−（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−異性体：
【０２１９】
【化５４】
2006508070.tif 000053
【０２２０】
説明３９ｂ−（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−異性体：
【０２２１】
【化５５】
2006508070.tif 000054
【０２２２】
説明４０
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明３９ｂ、４４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温にて１．５時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で処理し、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドを通して濾過した。ＣｅｌｉｔｅＴＭケーキをジクロロメタンでよく洗い、固形生成物を溶解した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
【０２２３】
【化５６】
2006508070.tif 000055
【０２２４】
説明４１
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
メタノール（３００ｍｌ）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明４０）の撹拌氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−２０％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（３１ｇ）。
【０２２５】
【化５７】
2006508070.tif 000056
【０２２６】
説明４２
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明４１；３１ｇ）、トリエチルアミン（１８ｍｌ、２４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて３０分間にわたり、トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（２３ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテル中に抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮して、表題化合物を得た。
【０２２７】
【化５８】
2006508070.tif 000057
【０２２８】
説明４３
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−［２−（２−メトキシエトキシメチル）テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明４２；４３ｇ）、アジ化ナトリウム（２７ｇ）、塩酸トリエチルアミン（５５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物を＋１３０℃にて７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル中に抽出した（４×２００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を水（３×２００ｍｌ）及び食塩水で洗った。合わせた水総を酢酸エチルで再び抽出した（２×２００ｍｌ）。有機相を少量の水（５０ｍｌ）で洗った。その合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、未精製の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４７ｇ）を得て、これを炭酸カリウム（２５ｇ）及びアセトニトリル（２２０ｍｌ）と混合し、＋７０℃まで温め、最後に２−メトキシエトキシメチルクロライド（２０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を１５分間撹拌し、室温まで冷却し、その後水（５００ｍｌ）で処理して、酢酸エチル中に抽出した（３×２００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、異性体ＡとＢとの比率がそれぞれ、１：１．５である混合物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーで位置異性体を分離した（イソヘキサン：ジエチルエーテル）。
【０２２９】
説明４３ａ−（異性体Ａ）：
【０２３０】
【化５９】
2006508070.tif 000058
【０２３１】
説明４３ｂ−（異性体Ｂ）：
【０２３２】
【化６０】
2006508070.tif 000059
【０２３３】
説明４４ａ及び４４ｂ
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明４３ａ；１０．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０分間にわたり、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、１４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１０．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）溶液を１０分間にわたり添加した。この反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、食塩水により反応を停止させ、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合液中に抽出した。２Ｍ  ＮａＯＨ、水、食塩水で有機相を２回洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して、１：１のエピ異性体の混合物を得て、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離した（イソヘキサン：ジエチルエーテル）。
【０２３４】
説明４４ａ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−異性体：
【０２３５】
【化６１】
2006508070.tif 000060
【０２３６】
説明４４ｂ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−異性体：
【０２３７】
【化６２】
2006508070.tif 000061
【０２３８】
説明４５
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明４４ａ；４．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、エーテル（３０ｍｌ）中の１Ｍ塩酸溶液及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温にて９０分間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ２０−８０％）、表題化合物を得た（２．５ｇ、７０％）。
【０２３９】
【化６３】
2006508070.tif 000062
【０２４０】
説明４６
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヨードエトキシ｝−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１７６；０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１０５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を５％チオ硫酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１０及び２０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物、１９３ｍｇ、８４％を得た。
【０２４１】
【化６４】
2006508070.tif 000063
【０２４２】
説明４７
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
１０％炭素担持パラジウム（４ｇ）を水中（２５ｍｌ）のスラリーとして、エタノール（２５０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明９；２９．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び１，４−シクロヘキサジエン（８０ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を６０℃にて６時間加熱した。混合物を室温まで冷却しながら、ＣｅｌｉｔｅＴＭを通して混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、５及び１０％のメタノール／ジクロロメタン／１％アンモニアで溶出して、表題化合物を回収した（１２．２ｇ、６０％）。
【０２４３】
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｓ），３．６９−３．６２（１Ｈ，ｍ），２．２２−１．３４(８Ｈ，ｍ)．
【０２４４】
説明４８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（−）−ジベンゾイル酒石酸塩
熱い酢酸エチル（２５０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明４７；１１ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（１００ｍｌ）中の（−）−ジベンゾイル酒石酸（４．８５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。イソプロピルアルコール（５００ｍｌ）を添加し、混合物を還流しながら１時間加熱した。その混合物を室温までゆっくりと冷却した後、濾過して表題化合物を得た（４．８ｇ、４６％、ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２４５】
【化６５】
2006508070.tif 000064
【０２４６】
説明４９
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩
説明４８の結晶化から得た母液を１０％炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮し、説明４８と同様の手法で（＋）−ジベンゾイル酒石酸で処理し、表題化合物を得た（４．９８ｇ，４８％，ｅ．ｅ．＞９９％）。
【０２４７】
説明５０
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩（説明４９；４．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）の混合物を、室温にて１５分間激しく撹拌した。相を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した（１０×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物を得た（２．２ｇ、９２％）。
【０２４８】
説明５１
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニル−２−トリエチルシリルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明５０；２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメテンスルホネート（２．６ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を室温にて１０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。相分離させた。その水相をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、表題化合物を得た（４．３３ｇ）。
【０２４９】
【化６６】
2006508070.tif 000065
【０２５０】
説明５２
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−８−ベンジル−１−フェニル−２−トリエチルシリルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニル−２−トリエチルシリルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明５１；１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．５ｍｌ）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで処理し、水、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物（１０７ｍｇ、８３％）を得た。
【０２５１】
【化６７】
2006508070.tif 000066
【０２５２】
説明５３
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−８−ベンジル−１−フェニル−２−トリエチルシリルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明５２；１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２Ｍ塩酸（３ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）の混合物を＋５５℃にて１５分間撹拌し、その後真空中で濃縮して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、表題化合物を得た（７９ｍｇ、９６％）。
【０２５３】
【化６８】
2006508070.tif 000067
【０２５４】
説明５４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（−）−ジベンゾイル酒石酸塩（説明４８；６１４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）の混合物を室温にて１５分間激しく撹拌した。相を分離し、その水相をジクロロメタンで抽出した（５×１５ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮し、表題化合物を得た（３２６ｍｇ、定量的）。
【０２５５】
説明５５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明５４；３２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の撹拌溶液に、室温で３０分間にわたり、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメテンスルホネート（０．３５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その反応混合物を２０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、表題化合物を得た（５９２ｍｇ）。
【０２５６】
【化６９】
2006508070.tif 000068
【０２５７】
説明５６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明５５；２３７ｍｇ）、臭化アリル（０．４ｍｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を室温にて２時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルで処理し、水及び食塩水で洗った後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−２５％）残渣を精製し、表題化合物（２３０ｍｇ、９８％  ２段階）を得た。
【０２５８】
【化７０】
2006508070.tif 000069
【０２５９】
説明５７
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明５６；２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２Ｍ塩酸（３ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）の混合物を＋５５℃にて５日間にわたり撹拌し、その後真空中で濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。その混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）で残渣を精製し、表題化合物（１１６ｍｇ、７４％）を得た。
【０２６０】
【化７１】
2006508070.tif 000070
【０２６１】
説明５８
Ｎ−［（Ｒ，Ｓ）−α−（２−フリル）ベンジル］−１（Ｓ）−フェニルエチルアミン
２−ベンゾイルフラン（９．９８ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、１（Ｓ）−フェニルエチルアミン（９．０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）及びチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２５ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて２時間撹拌した。その混合物を室温まで温度を下げ、メタノール（３００ｍｌ）で希釈して、氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．６３ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を分割して添加し、冷却槽から引き上げ、その混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、その残渣を水（９０ｍｌ）で練和し、固体を得た。メタノール（４５０ｍｌ）で希釈し、濾過して濾過ケーキをメタノールで洗った。濾過液を蒸発させ、水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、黄色油状物質として表題化合物を得た（１５．３０ｇ、９５％）。
【０２６２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）、１５６（１００％）。
【０２６３】
説明５９
１−（１（Ｓ）−フェニルエチル）−３−オキシ−２−フェニルピリジニウムベタイン
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＮ−［（Ｒ，Ｓ）−α−（２−フリル）ベンジル］−１（Ｓ）−フェニルエチルアミン（説明５８；１０．６７ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を水（４０ｍｌ）で希釈し、２℃まで冷却した。５分間にわたり臭素（２．２ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を０℃にて２０分間撹拌した。冷却槽を取り去り、その混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、少量になるまで濃縮し、酢酸エチルを添加した。その混合物を蒸発させて、得られた固体を酢酸エチル（２０ｍｌ）で練和し、得られた固体を吸引下で回収して、酢酸エチルで洗って、真空中で乾燥させ、表題化合物を得た（３．１３ｇ、３０％）。酢酸エチルの濾過液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の５−２０％のメタノールにより溶出を行うことによって精製し、酢酸エチルから結晶化させて、さらに表題化合物を得た（１．３７ｇ、２２％）。
【０２６４】
【化７２】
2006508070.tif 000071
【０２６５】
説明６０
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン
トルエン（１００ｍｌ）中の、１−（１（Ｓ）−フェニルエチル）−３−オキシ−２−フェニルピリジニウムベタイン（説明５９；１．４９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）及びヒドロキノン（２１．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃にて４日間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／イソヘキサンの２：１混合液、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中の５％  ジエチルエーテルで溶出し、表題化合物を得た（０．４６３ｇ、２１％）。クロマトグラフィーから得られた未精製分画のイソヘキサン再結晶化により、さらなる生成物が得られた（０．３００ｇ、１４％）。
【０２６６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６７】
説明６１
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン
酢酸エチル（７５ｍｌ）中の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−２−オン（説明６０；０．７５４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％炭素担持パラジウム（７９．８ｍｇ）を添加し、ＰａｒｒＴＭ装置で２時間、混合物に水素添加した（３０ｐｓｉ  ｍａ×）。濾過及び蒸発により黄白色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体として表題化合物が得られた（０．７６ｇ、１００％）。
【０２６８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６９】
説明６２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヨード）エトキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ）エトキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８５；３．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．４６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（１．７２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて４５分間撹拌し、イソヘキサン（６０ｍｌ）で希釈して濾過した。濾過液を蒸発させ、残渣を１０％酢酸エチル／イソヘキサンに溶解し、シリカで処理した。この混合物を濾過し、１０％酢酸エチル／イソヘキサンでシリカを洗った。この濾過液を蒸発させ、白色固体として表題化合物を得た（３．０７ｇ、８８％）。
【０２７０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【実施例】
【０２７１】
（実施例１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，８Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明４；１．０８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１３２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（１．５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１８２ｍｇ、６０％油性、４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４日間撹拌し、食塩水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−３０％）で残渣を精製し、固体として表題化合物を得た（１．３６ｇ，８３％）。
【０２７２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
（実施例２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，８Ｓ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメトキシ］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１；４５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、５％活性炭担持パラジウム（１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物を、＋６５℃にて８時間、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２３３ｍｇ、６０％）。エーテル性ＨＣｌで処理して表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０２７４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７５】
（実施例３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２；２３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、オルトリン酸水素二ナトリウム（４２０ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）の撹拌混合液に、１０％ナトリウムアマルガム（４００ｍｇ）を２回に分けて添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、食塩水で反応を停止させ、慎重にデカントし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で残渣を精製し、表題化合物の遊離塩基を得た（３０ｍｇ）（部分的に脱フッ素化された生成物が混入）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０２７６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
（実施例４）
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン（説明６；３９０ｇ、０．５９ｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（４７３ｍｇ）及びエタノール（２５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、＋７０℃にて２時間攪拌し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２５０ｍｇ、７４％）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン−エーテルから再結晶化させた。
【０２７８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７９】
（実施例５ａ及び５ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エチルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明７；５９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、トルエン中のジメチルビス（シクロペンタジエニル）チタニウムの溶液（０．２Ｍ、４０ｍｌ）で処理した。反応混合物を９０℃にて暗所で４０時間撹拌した。混合物を４０℃まで冷却し、固形のＮａ２ＣＯ３（２．７ｇ）を添加し、次にメタノールと水との混合液（９：１、２０ｍｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−３５％、０．５％トリエチルアミン含有）で残渣を精製し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛１［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンと（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンとの１．３：１の混合物を得た（５５６ｍｇ）。
【０２８０】
未精製混合物（２００ｍｇ）をＩ−プロパノール（５ｍｌ）、酢酸エチル（５ｍｌ）及び１０％活性炭担持パラジウム（４５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、５０℃にて２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通してその混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（各２０ｍｇ）。エーテル性ＨＣｌで処理して（１Ｓ＊）−異性体の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン：イソヘキサンから再結晶させた。
【０２８１】
実施例５ａ−（１Ｓ＊）異性体（塩酸塩）：
【０２８２】
【化７３】
2006508070.tif 000072
【０２８３】
実施例５ｂ−（１Ｒ＊）異性体（遊離塩基）：
【０２８４】
【化７４】
2006508070.tif 000073
【０２８５】
（実施例６ａ及び６ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−１５℃にて、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛１［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンと（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンとの１．３：１の混合物（実施例５の調製過程で得られた中間生成物；３５６ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ複合体溶液（１Ｍ、３ｍｌ）を滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、その後一晩撹拌した。氷浴を用いて冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、６ｍｌ）及び過酸化水素水（１．５ｍｌ）の混合液をその混合物に滴下添加した。氷浴を取り去り、反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で処理した。その混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（各１００ｍｇ）。
【０２８６】
実施例６ａ−（１Ｒ＊）異性体：
【０２８７】
【化７５】
2006508070.tif 000074
【０２８８】
実施例６ｂ−（１Ｓ＊）異性体：
【０２８９】
【化７６】
2006508070.tif 000075
【０２９０】
（実施例７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６ａ；１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（３００ｍｇ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、６５℃にて６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して混合物を濾過し濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（５８ｍｇ、６７％）。エーテル性ＨＣｌで処理することにより表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０２９１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６００［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチルオキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６ｂ；９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（３００ｍｇ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、６５℃にて６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して混合物を濾過し濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（６５ｍｇ）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン：イソヘキサンから再結晶化させた。
【０２９２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６００［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例９ａ及び９ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛１−（Ｓ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルオキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛１−（Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルオキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明９；８２１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をトルエン中のジメチルビス（シクロペンタジエニル）チタニウム溶液（０．２Ｍ、３０ｍｌ）で処理した。反応混合物を暗所で８２℃にて２．５時間撹拌した。混合物を４０℃まで冷却し、固形のＮａ２ＣＯ３（２ｇ）を添加し、次にメタノールと水との混合液（９：１、２０ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃にて１時間撹拌し、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−３５％、０．５％トリエチルアミン含有）で残渣を精製し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンと（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンとの１０：１混合物を得た。この未精製混合物の２／５をｌ−プロパノール（８ｍｌ）、酢酸エチル（８ｍｌ）及び１０％活性炭担持パラジウム（３４０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温にて１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過し、濃縮して、表題化合物の７：１（Ｓ＊：Ｒ＊）混合物を得た。この異性体を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）で分離し、塩酸塩に変換した。
【０２９３】
実施例９ａ−（Ｓ＊）異性体（ＨＣｌ塩）：
【０２９４】
【化７７】
2006508070.tif 000076
【０２９５】
実施例９ｂ−（Ｒ＊）異性体（ＨＣｌ塩）：
【０２９６】
【化７８】
2006508070.tif 000077
【０２９７】
（実施例１０ａ及び１０ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１ＲＳ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−２５℃にて、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例９の調製由来）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ複合体の溶液（１Ｍ、４ｍｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め（６時間）、その後一晩撹拌した。氷浴を用いて冷却した後、上記混合物に対して、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、６ｍｌ）及び過酸化水素水（１．５ｍｌ）の混合液を滴下添加した。氷浴を取り去り、反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル、０−８０％）で残渣を精製し、表題化合物の（１Ｒ＊）異性体（１８３ｍｇ）と表題化合物の１Ｓ＊）異性体（２０２ｍｇ）とを得た。
【０２９８】
実施例１０ａ−（１Ｒ＊）異性体：
【０２９９】
【化７９】
2006508070.tif 000078
【０３００】
実施例１０ｂ−（１Ｓ＊）異性体：
【０３０１】
【化８０】
2006508070.tif 000079
【０３０２】
（実施例１１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−１−フェニルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０ａ；１０６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（３３０ｍｇ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、６５℃にて１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して混合物を濾過し濃縮して、油状物質として表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン：ジエチルエーテルから再結晶化させた。
【０３０３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０ｂ；１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（３５０ｍｇ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気中（１ａｔｍ）、６５℃にて１時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して混合物を濾過し濃縮して、油状物質として表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン：イソヘキサンから再結晶化させた。
【０３０４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメトキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
０℃にて、ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液中で、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明９；１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（４１ｍｇ、６０％油性、１．０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた。混合物を０℃まで再び冷却し、２，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（０．２４ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃まで２日間加熱した。さらに臭化ベンジルを１．３０ｍｍｏｌ添加し、混合物を５０℃にて、２日間さらに加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチル（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［イソヘキサン中の２５％酢酸エチル］により精製して表題化合物を得た。
【０３０５】
（実施例１４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメトキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメトキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３；３２１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）及び氷酢酸（１ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を添加した。混合物に対して、４０ｐｓｉで一晩水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し真空中で濃縮した。油状物質を塩基性化し（１Ｎ  水酸化ナトリウム）、酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮して黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、１０％メタノール］により精製して、表題化合物の遊離塩基を得た。ジエチルエーテル中の溶液に、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素を１等量添加して塩酸塩を調製し、固体を濾取し、６０℃にて真空中で乾燥させた。
【０３０６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
（実施例１５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）メトキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明９；３４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、水素化ナトリウム（７１ｍｇ、６０％油性、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ臭化ベンジルを添加し、反応混合物を５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［イソヘキサン中５％−１５％酢酸エチル］により精製して、表題化合物を得た（２０５ｍｇ、３５％）。
【０３０８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０９】
（実施例１６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ）フェニルメトキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ）フェニルメトキシ］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１５；２０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）及び氷酢酸（１ｍｌ）に溶解し、Ｎ２で５分間脱気した。１０％水酸化パラジウム（３０ｍｇ）を添加し、混合物に対して５０ｐｓｉで一晩水素添加を行った。反応混合物を濾過し、メタノールで洗い、真空中で濃縮して、透明な油状物質を得た。これを塩基性化（１Ｎ水酸化ナトリウム）し、ジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、透明な油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％−７．５％メタノール］で精製して白色固体を得、それをジエチルエーテルで練和し、濾取して、６０℃にて真空中で乾燥させ表題化合物を得た（２０ｍｇ、１２％）。
【０３１０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例１７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、６０％油性、７．９８ｍｍｏｌ）をイソヘキサンで洗い（×３）、次にＴＨＦ（８ｍｌ）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明１５；１．２４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１０分間、その混合物を撹拌し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを添加し、反応混合物を６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［イソヘキサン中５％酢酸エチル］により精製して、表題化合物を得た（１．５１ｇ、５８％）。
【０３１１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例１８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１７；１．５１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び氷酢酸（２ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を添加し、４５ｐｓｉで一晩水素添加を行った。反応混合物を濾過し、次に真空中で濃縮した。得られた油状物質を塩基性化（４Ｎ水酸化ナトリウム）し、その溶液を酢酸エチルで抽出した（×３）。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、７．５％メタノール］で精製し、黄色の油状物質を得て、静置して固化させ表題化合物を得た（５０６ｍｇ、４０％）。ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素の１等量を、表題化合物（３１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加して塩酸塩を調製した。形成された白色固体をジエチルエーテルで練和し、濾過して、６０℃にて真空中で乾燥させた（２９．８ｍｇ、８９％）。
【０３１２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例１９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−［（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８；２６８ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＮ−ホルミル−２−クロロアセタミドラゾン（１３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で混合し、６０℃にて４５分間加熱した。次いで、反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×２）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。次に未精製化合物をトルエンに溶解し、１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、褐色の泡状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］により精製して、橙色の固体を得た（１４８ｍｇ、４７％）。ジエチルエーテル中の溶液に、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素の１等量を添加して塩酸塩を調製した。生成された固体を練和し、濾取して真空中で６０℃にて乾燥させ、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（１０８ｍｇ、６８％）。
【０３１３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例２０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８；１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及び１−メチル−３−クロロメチル−１，２，４トリアゾール（３８６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド中で混合し、８０℃にて５日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、７．５％メタノール］により精製して所望の生成物を得た。ジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素の１等量を添加して塩酸塩を調製した。その塩をさらにＳＣ×カートリッジを用いてメタノール、次にメタノール中のアンモニアで溶出して精製した。アンモニアの洗液を回収し、真空中で濃縮してジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素の１等量を添加して塩酸塩を調製した。形成された固体を濾過し、６０℃にて真空中で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０３１４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
（実施例２１ａ及び２１ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，ＳＲ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［１−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明１７；９２３ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び氷酢酸（２ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物に対して室温にて４０ｐｓｉで一晩水素添加を行った。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、塩基性化（４Ｎ水酸化ナトリウム）し、酢酸エチルで抽出して（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、橙色の油状物質を得た。２種類の異性体の混合物を、最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製して不必要な異性体を得た後、ローバークロマトグラフィー［ジクロロメタン中、７．５％メタノール］で精製して所望する異性体を得た。
【０３１６】
ジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素の１等量を添加して、１（Ｒ＊）−異性体（２００ｍｇ）及び（１Ｓ＊）−異性体（２５ｍｇ）の遊離塩基を塩酸塩に調製した。固体を濾過し、真空中で６０℃にて乾燥させた（６０ｍｇ）。
【０３１７】
実施例２１ａ−（１Ｒ＊）異性体（ＨＣｌ塩）：
【０３１８】
【化８１】
2006508070.tif 000080
【０３１９】
実施例２１ｂ−（１Ｓ＊）異性体（ＨＣｌ塩）：
【０３２０】
【化８２】
2006508070.tif 000081
【０３２１】
（実施例２２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明２２；８２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（４７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た（５００ｇ、７１％）。
【０３２２】
【化８３】
2006508070.tif 000082
【０３２３】
（実施例２３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−メトキシカルボニル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２２；５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、メタノール（０．３ｍｌ）及びジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌの混合物を室温にて１０日間撹拌し、還流しながら５時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
【０３２４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
（実施例２４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明２０；５．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却しているＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％油性、８００ｍｇ、ＴＨＦで２回洗浄）の撹拌懸濁液に添加した。その混合物を５分間撹拌し、シリンジを用いて３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（１ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６日間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合液に抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（４．９２ｇ、５４％）。
【０３２６】
【化８４】
2006508070.tif 000083
【０３２７】
（実施例２５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２４；２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（４７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて１時間撹拌し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−２５％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１３５ｇ、６６％）。
【０３２８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−メトキシカルボニル−１−フェニル−８−アザビシクロ｛３．２．１｝オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２５；４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、メタノール（０．１ｍｌ）、ジクロロメタン（０．６ｍｌ）及びジエチルエーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌの混合物を室温に３週間維持した。その混合物を濃縮して白色固体として表題化合物を得た。
【０３２９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２５；２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）及びジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌの混合物を室温に２週間維持した。白色固体を濾取し、ジクロロメタン：ジエチルエーテルの１：１混合液で洗い、表題化合物を得た（１１ｍｇ）。
【０３３０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２５；１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（１Ｍ、１．３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その混合物を４５分間撹拌し、次にジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、少量の飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で反応を停止させ、さらに１時間撹拌した。ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して混合物を濾過し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た（８５ｍｇ、９６％）。
【０３３１】
【化８５】
2006508070.tif 000084
【０３３２】
（実施例２９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２８；８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製し、酢酸エチル：イソヘキサンから再結晶させた。
【０３３３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ＴＨＦ中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２８；１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（油中６０％分散；２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３−クロロメチル−１−メチル−１，２，４−トリアゾール塩酸塩で処理し、６０℃にて１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、５０−７５％酢酸エチル／ヘキサンで抽出して残渣を精製し、透明な油状物質を得た（７５ｍｇ、６４％）。このＮ−ベンジル化合物（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５％炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）、メタノール（１０ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）に対して、ＰａｒｒＴＭ装置を用いて３６時間水素添加を行った。混合物を濾過して真空中で濃縮した。その残渣をジクロロメタンに入れ、水で洗った。有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。エーテル性塩化水素で残渣を処理し、得られた塩をメタノール／ジエチルエーテルから結晶化させ、表題化合物を得た（３８ｍｇ、５６％）。
【０３３４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３５】
同様の方法で次の４種類の化合物を調製した。
【０３３６】
（実施例３１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−メトキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例３２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドイルオキシメチル）メトキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例３３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−ヒドロキシプロピルオキシメチル）メトキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
（実施例３４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メトキシプロピルオキシメチル）メトキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３８】
（実施例３５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２５；７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、１ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を２０時間撹拌し、さらに臭化メチルマグネシウム（１ｍｌ）を添加した。８時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）及び２５％アンモニア水溶液（１５ｍｌ）により反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−２０％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（５６ｍｇ、８２％）。
【０３３９】
【化８６】
2006508070.tif 000085
【０３４０】
（実施例３６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例３５；５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、酢酸エチル：イソヘキサンから再結晶化させた。
【０３４１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
（実施例３７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２５；３４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を室温にて２４時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２．５ｍｌ）で処理し、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、７８％）。
【０３４３】
【化８７】
2006508070.tif 000086
【０３４４】
（実施例３８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例３７；４２０ｍｇ、０．６９ｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（３７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製し、酢酸エチルから再結晶化させた。
【０３４５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルカルボニロ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
−７８℃にて、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（実施例３８；３１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、フェニルリチウム（シクロヘキサンエーテル中、１．８Ｍ、１．５ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃にて３時間撹拌し、冷水浴を取り除いた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物の遊離塩基を得た。アミンをエーテル性ＨＣｌで処理して塩酸塩を調製し、酢酸エチル：ジエチルエーテルから再結晶化させた。
【０３４６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０ａ及び４０ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−［（ＲＳ）−１−フェニルヒドロキシメチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−７８℃にて、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２５；７５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１Ｍ、４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃にて反応混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチル（０．５ｍｌ）、次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）及び水数滴を加えて反応を停止させた。混合物を室温まで温め、固体のＮａ２ＳＯ４とともに１時間撹拌した。ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して混合物を濾過した。濾過液を濃縮して未精製のアルデヒド（５５３ｍｇ）を得て、これを精製せずに次のステップで使用した。＋５℃にて、ＴＨＦ中のアルデヒド（１８４ｍｇ）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中の臭化フェニルマグネシウム溶液（３Ｍ、０．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）及び２５％アンモニア水溶液（１５ｍｌ）で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−２０％）で残渣を精製し、エピメリックなアルコールの１．４：１混合物を得て、分取ＴＬＣにより分離した。アミンをエーテル性ＨＣｌで処理して塩酸塩を調製した。
【０３４７】
実施例４０ａ−６−［（Ｓ）−１−フェニルヒドロキシメチル］−エピマー（塩酸塩）：−
【０３４８】
【化８８】
2006508070.tif 000087
【０３４９】
実施例４０ｂ−６−［（Ｒ）−１−フェニルヒドロキシメチル］−エピマー（塩酸塩）：−
【０３５０】
【化８９】
2006508070.tif 000088
【０３５１】
（実施例４１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン
−７５℃にてＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，８Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１；３４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．５Ｍ、０．４５ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。−７５℃から−６０℃にて反応混合物を１５分間撹拌し、酸素ガスを１５分間通した。反応混合物を０℃まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残渣を精製し（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ０−１００％）、表題化合物（５３ｍｇ、２０％）及び出発化合物（２５０ｍｇ、７３％）を得た。
【０３５２】
【化９０】
2006508070.tif 000089
【０３５３】
（実施例４２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（実施例４１；５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５％活性炭担持パラジウム（２３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）エタノール（１０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で室温にて４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製し、ジクロロメタン：ジエチルエーテルから再結晶化させた。
【０３５４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
（実施例４３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
＋５℃にて、メタノール（３ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（実施例４１；５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル  １０−４５％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（３５ｍｇ、７０％）。
【０３５６】
【化９１】
2006508070.tif 000090
【０３５７】
（実施例４４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（実施例４３；３５ｍｇ、０．０６５ｍｏｌ）、５％活性炭担持パラジウム（１５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）エタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製し、イソヘキサン：ジエチルエーテルから再結晶化させた。
【０３５８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
（実施例４５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−メトキシ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（実施例４３；２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．５ｍｌ）、水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルの分取ＴＬＣ（イソヘキサン：ジエチルエーテル  ３０％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１７ｍｇ、７５％）。
【０３６０】
【化９２】
2006508070.tif 000091
【０３６１】
（実施例４６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−メトキシ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−メトキシ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例４５；１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、５％活性炭担持パラジウム（１０６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）エタノール（１０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。
【０３６２】
【化９３】
2006508070.tif 000092
【０３６３】
（実施例４７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ホルミル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−［｛３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝メトキシ］−６−ヒドロキシメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２９；１．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン（１．０７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を５％亜硫酸水素ナトリウム  （５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）で処理し、５分間撹拌した。有機物を回収し、食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空中で濃縮し、黄色の泡状物質として表題化合物を得た（１．２４ｇ、９１％）。
【０３６４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６６（［Ｍ＋Ｈ３０］＋）。
【０３６５】
（実施例４８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（（１−メチルピロリド−２オン−５−イル）メチル）アミノメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ジクロロエタン中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ホルミル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例４７のベンジル誘導体；１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５−アミノメチル−１−メチルピロリジン−２−オン（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。透明な油状物質として表題化合物を単離し、既に述べたようにして脱ベンジル化した。
【０３６６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６７】
同様の方法で次の４種類の化合物を調製した。
【０３６８】
（実施例４９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−（３−メトキシ）プロピル）アミノメチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６９】
（実施例５０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−モルホリニル）メチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７０】
（実施例５１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ピペリジン−３−オン−１−イル）メチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例５２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［（３−メチル−３−エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］メチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７１】
（実施例５３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２４；３．３７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）及びジクロロメタン（６ｍｌ）の混合物を還流しながら４．５時間撹拌し、次に真空中で濃縮して未精製表題化合物を得て、それをジクロロメタンから結晶化させた。
【０３７２】
【化９４】
2006508070.tif 000093
【０３７３】
（実施例５４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ヒドロキシ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
窒素下で、無水エーテル（５ｍｌ）中のトリフェニルチオアンチモネートを、無水エーテル（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸（実施例５３の遊離塩基）及びＮ−ヒドロキシ−４−メチルチアゾリンジオンから（Ｊｏｕｍａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，５８，２４６８−２４７７，Ｏｖｅｒｍａｎら、で公表されている方法により）調製したエステルで処理し、５分間撹拌した。次にフラスコを大気中に開放し、３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭのプラグに通し、濾過液を１０％炭酸カリウム溶液で洗った。有機層を回収し、水層をエーテルで洗った。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、０−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、透明な油状物質、１５３ｍｇ、７７％を得た。上記で述べた方法で脱ベンジル化し、続いてジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を得た。
【０３７４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７５】
（実施例５５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明２４；４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（１ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に水素化ナトリウム（６０％油性、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２２時間撹拌し、水で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（５３０ｍｇ、７２％）。
【０３７６】
【化９５】
2006508070.tif 000094
【０３７７】
（実施例５６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例５５；５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（４６５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０−３５℃にて９０分間撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で処理した。その混合物を５分間撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈してジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  １０−４０％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（３９２ｍｇ、８５％）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０３７８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−７−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）−７−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明２５；５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（０．６ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、水素化ナトリウム（６０％油性、２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、食塩水で反応を停止させ、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（６８ｍｇ、７４％）。
【０３７９】
【化９６】
2006508070.tif 000095
【０３８０】
（実施例５８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−７−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，７Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−７−シアノ−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例５７；６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−バルビツール酸（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０−３５℃にて１時間撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理した。その混合物を５分間撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物を得た（３７ｍｇ、６０％）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０３８１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
０℃にて、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明９；１．６９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（２１７ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた。混合物を再び０℃まで冷却し、次に３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを添加して、混合物を５０℃まで一晩加熱した。混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×２）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［イソヘキサン中、５％酢酸エチル］により精製して、黄色の油状物質として表題化合物を得た（１．４３ｇ、６１％）。
【０３８２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８３】
（実施例６０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例５９；１．２１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（０．１３ｍｇ）を添加した。氷酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物に対して室温にて４０ｐｓｉで一晩水素添加を行った。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。黄色の油状物質を塩基性化し（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）、その溶液をジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％−１５％メタノール］で精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た（０．８０ｇ、８０％）。
【０３８４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８５】
（実施例６１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−メチル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６０；１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×２）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、７．５％−１０％メタノール］により精製して、黄色の油状物質を得た。その油状物質をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素の１等量を添加し、黄色の固体として表題化合物を得て、それを濾過して、真空中で６０℃にて乾燥させた。
【０３８６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８７】
（実施例６２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−［（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６０；２０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ホルミル−２−クロロアセタミドラゾン（８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。未精製油状物質をトルエンに溶解し、１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出して（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。褐色の油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製し、橙色の油状物質を得たが、これをジエチルエーテルで練和するとクリーム色の泡状物質となった。この泡状物質をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素の１等量を添加して塩酸塩を得て、これを真空中で６０℃にて乾燥させた。
【０３８８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８９】
（実施例６３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−［（１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６０；１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシカルボニル−２−クロロアセタミドラゾン（１２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウムをジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、６０℃にて１時間加熱した。反応混合物を水に注いだ後、ジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。未精製の油状物質をトルエンに溶解し、１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、褐色の固体を得た。これをローバークロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製し、黄色の固体を得た。その固体をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素１等量を添加して塩酸塩を得、これを濾取して、真空中で６０℃にて乾燥させた。
【０３９０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９１】
（実施例６４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−（２−ブロモアセチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６０；１６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却した後、臭化ブロモアセチル（０．０３７ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。さらに、トリエチルアミンの１．１等量（０．０５９ｍｌ）、及び臭化ブロモアセチル（０．０３７ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
【０３９２】
【化９７】
2006508070.tif 000096
【０３９３】
（実施例６５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−（ピロリジン−１−イル）アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＴＨＦ（２ｍｌ）中で、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−（２−ブロモアセチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６４；１４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（０．０２４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４０ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）とともに４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、１０％メタノール］で精製し、褐色の油状物質を得たが、これをジエチルエーテル中で練和すると薄茶色の固体となった。この固体をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素の１等量を添加して塩酸塩を得て、これを濾取し、真空中で６０℃にて乾燥させた。
【０３９４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９５】
（実施例６６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−［５−ジメチルアミノメチル−（１，２，３，トリアゾ−４−イル）メチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−（４−アジドブト−２−イニル）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明２７；２５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミンの過剰量を添加した。密封した試験管中で、反応混合物を８０℃にて３時間加熱し、その後、反応物を冷却し真空中で濃縮して褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％−２０％メタノール］により精製して褐色の固体を得た。その固体をジエチルエーテル中で練和し、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｎ）の１等量を添加して塩酸塩を調製した。固体を濾取して真空中で６０℃にて乾燥させた（６５ｍｇ、２０％）。
【０３９６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９７】
（実施例６７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６０；３４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３３１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温にて５分間撹拌し、次に２−ブロモエタノール（０．０８６ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にて５日間加熱した。生成物に変換された開始物質は少量だけだったので、さらに２−ブロモエタノールを２５等量（１．４２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）添加し、温度を一晩８０℃まで上昇させた。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［イソヘキサン中、５％−２０％酢酸エチル］により精製し、黄色の油状物質を得て、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｎ）を１等量添加して塩酸塩を調製した。表題化合物を濾取し、真空中で６０℃にて乾燥させた。
【０３９８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９９】
（実施例６８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−（２−メシルオキシエチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６７；１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロライド（０．０２９ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水とジクロロメタンとの間で抽出し（×３）、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、透明な油状物質として表題化合物を得た（２０１ｍｇ、１００％）。
【０４００】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０１】
（実施例６９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−｛２−（１，２，４−トリアゾール１−イル）エチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
１，２，４−トリアゾール（２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に溶解した。これを室温にて３０分間撹拌し、次にテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−８−（２−メシルオキシエチル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６８；２０１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流しながら２．５時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中５％メタノール］により精製して褐色の油状物質を得て、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｎ）を１等量添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾取して真空中で６０℃にて乾燥させた。
【０４０２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０３】
（実施例７０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Ｎ２下、還流しながら、触媒の酢酸ロジウム（５ｍｇ）の存在下で、メチル２−ジアゾ−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５０４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をベンゼン（３ｍｌ）中の溶液として、ベンゼン（３ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明９；４３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。反応混合物を真空中で濃縮して緑色の油状物質を得た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー［イソヘキサン中１５％酢酸エチル］で精製し、黄色の油状物質（大部分は１種類の異性体）として表題化合物を得た（７３５ｍｇ、８７％）。
【０４０４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０５】
（実施例７１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例７０；７３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（０．５ｍｌ）を加えた酢酸エチル（１０ｍｌ）溶解し、１０％水酸化パラジウム（４０ｍｇ）を添加した。混合物に対してＰａｒｒＴＭ装置で、４０ｐｓｉにて一晩水素添加を行った。ＣｅｌｉｔｅＴＭに通して混合物を濾過し、真空中で濃縮して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で残渣を塩基性化した。次にその溶液を酢酸エチルで抽出し（×３）、抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。得られた油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、１０％メタノール］で精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た（５：１、所望するもの：所望しないもの）。（３２３ｍｇ、５２％）。
【０４０６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０７】
（実施例７２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−１−フェニル−８−［（１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例７１；３２３ｍｇ、０．６６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びＮ−メトキシカルボニル−２−クロロアセタミドラゾン（１９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド中で６０℃にて１時間加熱した。その後反応混合物を冷却して水（２０ｍｌ）で洗い、酢酸エチルで抽出し（×２）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、橙色の油状物質を得た。これをトルエン（５ｍｌ）に溶解し、１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して、褐色の油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製し、橙色の固体として表題化合物を得た（１６４ｍｇ、４２％）。
【０４０８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０９】
（実施例７３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−１−フェニル−８−［（１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−１−フェニル−８−［（１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例７２の方法に従い実施例７１の「所望しない」異性体から調製；１６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し水素化ホウ素ナトリウムを添加して、混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物の反応を水で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した（×３）。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の固体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製し、淡黄色の固体を得て、ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｎ）の１等量を添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾取して、６０℃にて真空中で乾燥させた（５３ｍｇ、３２％）。
【０４１０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１１】
（実施例７４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−［（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例６０；９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド中で炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ−ホルミル−Ｎ−メチル−２−クロロアセタミドラゾン（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃にて一晩加熱した。さらにアミドラゾン０．７８ｍｍｏｌ（１１８ｍｇ）を添加し、混合物をさらに８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出して（×３）乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］により精製して、黄色の油状物質を得た。この油状物質をメタノールに溶解し、ＳＣ×カートリッジを用い、メタノール、次にメタノール中の１０％アンモニアにより抽出して精製した。アンモニアを含有する画分を濃縮して褐色の油状物質を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素（１Ｎ）の１等量を添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾取し、真空中で６０℃にて乾燥させた。
【０４１２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２５＋（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１３】
（実施例７５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸（実施例５３；２．７ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン中のアンモニア溶液（０．５Ｍ、１０ｍｌ、５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２４時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（８５０ｍｇ、５６％）。
【０４１４】
【化９８】
2006508070.tif 000097
【０４１５】
（実施例７６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［４−メチルオキサゾール−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド（実施例７５；２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（１ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド（４ｍｌ）の混合物を１２０℃にて２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び食塩水で洗った。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（５３ｍｇ、１２％）。
【０４１６】
【化９９】
2006508070.tif 000098
【０４１７】
（実施例７７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［４−メチルオキサゾール−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［４−メチルオキサゾール−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例７６；５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１３５ｍｇ）エタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュしてＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）で精製し、表題化合物を得た（３８ｍｇ、８４％）。エーテル性ＨＣｌで処理することにより、表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０４１８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１９】
（実施例７８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［４−メチルチアゾール−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド（実施例７５；３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｓｓｏｎ試薬（１２８ｍｇ）及びトルエンの混合物を８０℃にて５０分間撹拌して、真空中で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド（２ｍｌ）及びクロロアセトン（０．４ｍｌ）で処理して、１１０℃にて２０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ジエチルエーテル中に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（５０ｍｇ、１８％）。
【０４２０】
【化１００】
2006508070.tif 000099
【０４２１】
（実施例７９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［４−メチルチアゾール（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏａｚｏｌ）−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジエチルエーテル（２ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ｝−６−［４−メチルチアゾール−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例７８；５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の水溶液を１Ｍエーテル性ＨＣｌ（０．３ｍｌ）で処理した。その混合物を真空中で濃縮した。１０％活性炭担持パラジウム（１８０ｍｇ）エタノール（１０ｍｌ）で残渣を処理し、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュしてＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール）で精製し、表題化合物を得た（１５ｍｇ、３５％）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０４２２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２３】
（実施例８０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２５；４２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７０ｍｇ）、臭化アリル（０．５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド（３ｍｌ）の混合物を室温にて３日間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル：イソヘキサンの１：１混合液で処理し、水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（３６２ｍｇ、７９％）。
【０４２４】
【化１０１】
2006508070.tif 000100
【０４２５】
（実施例８１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
＋５℃にて、トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（０．５Ｍ、１．５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例８０；３６２ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。その混合物を１５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテル中に抽出した。有機抽出物を水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮し、ジアステレオ異性体の４．６：１混合物として表題化合物を得た。
【０４２６】
【化１０２】
2006508070.tif 000101
【０４２７】
（実施例８２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸−２−アセチルヒドラジド
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例８１）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）及びジクロロメタン（６ｍｌ）の混合物を室温にて一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸ヒドラジド（１６４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、５０％）。
【０４２８】
【化１０３】
2006508070.tif 000102
【０４２９】
（実施例８３ａ及び８３ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６ＲＳ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−メチルオキサ−３，４−ジアゾ−２−イル）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸−２−アセチルヒドラジド（実施例８２；１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、五酸化リン（１４０ｍｇ）及びキシレン（３ｍｌ）の混合物を、還流しながら３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル  ０−５０％）で残渣を精製し、表題化合物（６Ｓ＊−異性体；８２ｍｇ、４７％）及び（６Ｒ＊−異性体；３４ｍｇ、２０％）を得た。
【０４３０】
実施例８３ａ−（６Ｓ＊）−異性体：
【０４３１】
【化１０４】
2006508070.tif 000103
【０４３２】
実施例８３ｂ−（６Ｒ＊）−異性体：
【０４３３】
【化１０５】
2006508070.tif 000104
【０４３４】
（実施例８４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−メチルオキサ−３，４−ジアゾ−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−メチルオキサ−３，４−ジアゾ−２−イル）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例８３ａ；８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を＋４０℃にて３５分間撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理した。その混合物を５分間撹拌し、次に水（３０ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルの分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール  ５％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（７５ｍｇ、９８％）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０４３５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例８５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸セミカルバジド
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明２２；２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）及びジクロロメタン（１．２ｍｌ）の混合物を室温にて一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をセミカルバジド塩酸塩（３５５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて週末の間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残渣を精製し（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）、表題化合物を得た（２７８ｍｇ、５５％）。
【０４３６】
【化１０６】
2006508070.tif 000105
【０４３７】
（実施例８６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸セミカルバジド（実施例８５；２７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）の混合物を還流しながら４０分間撹拌した。室温まで冷却した後、２Ｍ塩酸を用いて混合物を酸性化し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。結晶性残渣を還流しながら少量のジクロロメタンと共に加熱し、固体として表題化合物を得た（１２０ｍｇ、４５％）。
【０４３８】
【化１０７】
2006508070.tif 000106
【０４３９】
（実施例８７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例８６；６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１８０ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０４４０】
【化１０８】
2006508070.tif 000107
【０４４１】
（実施例８８）
１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸２−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボヒドラジド
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸（実施例５３；２１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドラジド塩酸塩（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４ｍｌ）の混合物を室温にて１時間撹拌し酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び食塩水で洗った。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、８２％）。
【０４４２】
【化１０９】
2006508070.tif 000108
【０４４３】
（実施例８９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［（５−ジメチルアミノメチル）オキサ−３，４−ジアゾ−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸２−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボヒドラジド（実施例８８；１６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、五酸化リン（５０ｍｇ）及びキシレン（４ｍｌ）の混合物を還流しながら３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に対して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で残渣を精製し、表題化合物を得た（５８ｍｇ、３７％）。
【０４４４】
【化１１０】
2006508070.tif 000109
【０４４５】
（実施例９０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［（５−ジメチルアミノメチル）オキサ−３，４−ジアゾ−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［（５−ジメチルアミノメチル）オキサ−３，４−ジアゾ−２−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例８９；５８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１２１ｍｇ）、エタノール（２０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で残渣を精製し、表題化合物を得た（３６ｍｇ、７２％）。
【０４４６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
（実施例９１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボヒドラジド
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸（実施例５３；１．６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）及びヒドラジン（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて週末の間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗った。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１ｇ、７４％）。
【０４４８】
【化１１１】
2006508070.tif 000110
【０４４９】
（実施例９２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−トリフルオロメチルオキサ−３，４−ジアゾ−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボヒドラジド（実施例９１；１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．０５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をキシレン（４ｍｌ）及び五酸化リン（６０ｍｇ）で処理し、還流しながら３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に対して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。残渣（ジアステレオ異性体の２．５：１混合物）をシリカゲルのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル、０−４０％）で精製し、表題化合物を得た（３６ｍｇ、３０％）。
【０４５０】
【化１１２】
2006508070.tif 000111
【０４５１】
（実施例９３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−トリフルオロメチルオキサ−３，４−ジアゾ−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−トリフルオロメチルオキサ−３，４−ジアゾ−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例９２；３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１２５ｍｇ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で残渣を精製し、表題化合物を得た。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０４５２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
（実施例９４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−アリル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２５；２．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（０．４２ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を室温にて５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗った。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製した（１．８ｇ、８０％）。
【０４５４】
【化１１３】
2006508070.tif 000112
【０４５５】
（実施例９５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−アリル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（メトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（２５ｍｌ）に塩化アセチル（５ｍｌ）を慎重に添加し、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−アリル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例９４；１．２３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を得られた溶液に溶解した。４週間静置した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍｌ）との間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、粘性物質として表題化合物を残留させた（１．０７ｇ、９４％）。
【０４５６】
【化１１４】
2006508070.tif 000113
【０４５７】
（実施例９６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−アリル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
４Ａの分子ふるい（１００ｍｇ）を粉末状にした後、１５分後に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散；３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のアセトアミドオキシム（５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を４５分間撹拌し、その後ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−アリル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（メトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例９５）の溶液に添加した。得られた混合物を還流下で２時間撹拌し、室温にて一晩静置し、さらに１．５時間還流を行った。溶媒を除去した後に残った残渣を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２×１０ｍｌ）との間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけてイソヘキサン中３５％酢酸エチルで溶出して精製し、粘性物質として表題化合物を得た（２００ｍｇ、７５％）。
【０４５８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５９】
（実施例９７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−アリル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例９６；８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）及びジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と混合し、３５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（×３）た。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、暗赤色の固体を得た。この固体を分取薄層クロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た。
【０４６０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６１】
（実施例９８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−エチニル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
０℃の、メタノール（３ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ホルミル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例４７；１６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。水とヘキサンとの間で残渣を分配した。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空中で濃縮し、白色の結晶性固体として表題化合物を得た（１２３ｍｇ、７５％）。
【０４６２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６３】
（実施例９９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１，２，３−トリアゾール５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
トルエン中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−エチニル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例９８；１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を密封した試験管中で１３０℃にて４８時間加熱した。その混合物を冷却し、メタノール及び水で反応を停止させた。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。脱ベンジル化した生成物をエーテル中のＨＣｌ、１．０等量で処理し、白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（２０ｍｇ、１３％）。
【０４６４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６５】
（実施例１００）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−フェニルチオメチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−フェニルチオメチル−１，２，３−トリアゾール５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
トルエン（２ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−エチニル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例９８；９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びアジドメチルフェニルスルフィド（３０μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を、密封した試験管中で１１０℃にて１８時間加熱した。混合物を冷却して真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。褐色の固体として表題化合物を単離した（６２ｍｇ、５０％）。
【０４６６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６７】
（実施例１０１ａ及び１０１ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
０℃にて、メタノール（６ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−フェニルチオメチル−１，２，３−トリアゾール５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−フェニルチオメチル−１，２，３−トリアゾール５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１００；９９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。黒色の沈殿物が形成され、その混合物を２０分間撹拌した。ＣｅｌｉｔｅＴＭに通して混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣにかけ、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出して異性体を分割し、表題化合物（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル異性体：１７ｍｇ）及び（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル異性体：３４ｍｇ）を回収し、合わせた収率は６１％であった。
【０４６８】
実施例１０１ａ：
【０４６９】
【化１１５】
2006508070.tif 000114
【０４７０】
実施例１０１ｂ：
【０４７１】
【化１１６】
2006508070.tif 000115
【０４７２】
（実施例１０２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
既に述べた方法と同類の方法により、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０１ａ）から調製した。
【０４７３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７４】
（実施例１０３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
既に述べた方法と同類の方法により、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０１ｂ）から調製した。
【０４７５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７６】
（実施例１０４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アセトアミドアジド−８−ベンジル２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸（実施例５３の遊離塩基；３７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（２滴）に溶解し、混合物を０℃まで冷却し、次に塩化オキサリル（０．０６３ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を放置して室温まで温め、２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、未精製物を得た。酸塩化物（３８９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて３日間撹拌した。さらにアジ化ナトリウムを４８ｍｇ添加し、混合物をさらに一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、未精製物を得た。イソシアネート（３９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中に溶解し、混合物を４時間還流させた。次に反応混合物を酢酸エチルで抽出し（×２）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（３０７ｍｇ、８２％）。
【０４７７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７８】
（実施例１０５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アセトアミドアジド−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アセトアミドアジド−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０４；２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）及び氷酢酸（１ｍｌ）に溶解し、次に１０％  水酸化パラジウム（３０ｍｇ）を添加して、混合物に対して４５ｐｓｉで一晩水素添加を行った。次いで、反応混合物を濾過し、新鮮な触媒（３０ｍｇ）を用いてさらに一晩混合物に対して水素添加を行った。反応混合物を濾過した後、真空中で濃縮して、塩基性化（ｂａｓｉｆｉｅｄ）（飽和炭酸水素ナトリウム溶液）し、ジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。未精製産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、１０％メタノール］で精製し、油状物質を得たが、これをイソヘキサンで濃縮すると白色固体となった。ジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素１等量を添加して塩酸塩を調製した。表題化合物を濾取して真空中で６０℃にて乾燥させた。
【０４７９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８０】
（実施例１０６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルバミン酸メチルエステル
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド（実施例７５；１２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中で撹拌した。水（９３ｍｌ）中の水酸化カリウム（５．３６ｇ）溶液を調製し、臭素（１ｇ）を添加した。臭素溶液１０ｍｌをメタノール中の上記アミドに添加し、次に反応混合物を７０℃まで３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した後、ジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［２５％イソヘキサン中酢酸エチル］により精製して表題化合物を得た（９２ｍｇ、６９％）。
【０４８１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８２】
（実施例１０７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１；９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）及び氷酢酸（０．５ｍｌ）に溶解し、次に１０％水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を添加し、反応混合物に対して４０ｐｓｉで一晩水素添加を行った。次に混合物を濾過し、混合物を濾過し、メタノールで洗い、真空中で濃縮した。油状物質を塩基性化し（飽和炭酸水素ナトリウム溶液）、次にジクロロメタンで抽出し（×３）て有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、透明な油状物質を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素１等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、固体を濾取して真空中で６０℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
【０４８３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８４】
（実施例１０８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド（実施例７５；２．３８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をｔブタノール（２７ｍｌ）に溶解した。水（１８６ｍｌ）中の水酸化カリウム（１０．７２ｇ）溶液を調製し、臭素（２ｇ）を添加した。臭素溶液３５ｍｌをｔブタノール中の上記アミドに添加し、混合物を室温にて１時間撹拌し、次に７０℃にて３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、１０％−２０％メタノール］で精製し、黄色の固体として表題化合物を得た（１．７３ｇ、７６％）。
【０４８５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８６】
（実施例１０９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アセトアミド−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０８；４７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．０７６ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２個の結晶）をジクロロメタン（４ｍｌ）中で混合し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で洗い、ジクロロメタンで抽出し（×３）た。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質として表題化合物を得た（３８４ｍｇ、７５％）。
【０４８７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８８】
（実施例１１０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アセトアミド−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０９；３８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウムを０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し（×３）た。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、褐色の固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、２．５％メタノール］により精製して、クリーム色の固体として表題化合物を得た（１３４ｍｇ、３４％）。
【０４８９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９０】
（実施例１１１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１１０；１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩酸（２Ｎ）（１ｍｌ）及び１０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を添加し、混合物に対して４０ｐｓｉで一晩水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。油状物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製した。ジエチルエーテル中の溶液に、ジエチルエーテル中の塩化水素１等量を添加して塩酸塩を調製した。表題化合物を濾取して真空中で乾燥させた（３２ｍｇ、２６％）。
【０４９１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９２】
（実施例１１２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メトキシプロポキサミド）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０８；５２７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピオン酸（０．１４ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５個の結晶）をジクロロメタン（４ｍｌ）中で混合し、室温にて一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機物を回収した。水性物質をさらにジクロロメタン（×２）で抽出し、有機物と合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、２．５％メタノール］で精製し、黄色の油状物質として表題化合物を得た（３６８ｍｇ、６０％）。
【０４９３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９４】
（実施例１１３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メトキシプロポキサミド）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メトキシプロポキサミド）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１１２；１７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２Ｎ塩酸（１ｍｌ）とともにメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（４０ｍｇ）を添加した。混合物に対して４０ｐｓｉで３０分間水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を回収し、水層をさらにジクロロメタン（×２）で抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、次に未精製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製し、クリーム色の固体を得た。ジエチルエーテル中の溶液に、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素を１等量添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して６０℃にて真空中で乾燥させた（５５ｍｇ、３５％）。
【０４９５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９６】
（実施例１１４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０８；２１１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドアジン（８４ｍｇ、０．５９ｍｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）中で混合し、Ｎ２下で還流しながら一晩加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。未精製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、７．５％−１０％メタノール］で精製し、褐色の油状物質として表題化合物を得た（１７５ｍｇ、７５％）。
【０４９７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９８】
（実施例１１５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１１４；１７５ｍｇ、０．３０ｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）及び１０％水酸化パラジウム（４０ｍｇ、１０％）を添加して、反応混合物に対して４５ｐｓｉで１時間水素添加を行った。次に混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を回収した。水性物質をさらにジクロロメタン（×２）で抽出し、有機物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］により精製して、クリーム色の固体を得た（７２ｍｇ、４９％）。ジエチルエーテル中の塩化水素１等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して６０℃にて真空中で乾燥させた。
【０４９９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５００】
（実施例１１６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
オルトギ酸トリエチル（３．５ｍｌ、１９．２２ｍｍｏｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０８；２０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍｌ）を９０℃まで加熱した。アジ化ナトリウム（２５０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃にてさらに一晩加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、２．５％メタノール］で精製し、クリーム色の泡状物質として表題化合物を得た（１５４ｍｇ、５６％）。
【０５０１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０２】
（実施例１１７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１１６；１５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）及び１０％水酸化パラジウム（４０ｍｇ、１０％）を添加した。混合物に対して３５ｐｓｉで１時間水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、得られた油状物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、橙色の泡状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、７．５％メタノール］で精製し、次に薄層クロマトグラフィー［ジクロロメタン中、７．５％メタノール］によりさらに単離し、透明な油状物質を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素（１．０Ｍ）１等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して６０℃にて真空中で乾燥させた（２５ｍｇ、１８％）。
【０５０３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０４】
（実施例１１８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アセトアミド−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
オルトギ酸トリエチル（０．２５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１０８；２５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（７５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、氷酢酸（２．５ｍｌ）を添加して、反応混合物を９０℃にて３時間加熱した。反応混合物を冷却し、次に真空中で濃縮して飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］により精製して、表題化合物を得た（６６ｍｇ、２４％）。
【０５０５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０６】
（実施例１１９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アセトアミド−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アセトアミド−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１１８；６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（１ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物に対して４０ｐｓｉで１時間水素添加を行った。次に混合物を濾過し、真空中で濃縮して、得られた油状物質を塩基性化（飽和炭酸水素ナトリウム溶液）し、ジクロロメタンで抽出し（×３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、透明な油状物質を得た。その油状物質を薄層クロマトグラフィー［ジクロロメタン中、１０％メタノール］により精製し、白色の固体を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素（１．０Ｍ）１等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して６０℃にて真空中で乾燥させた。
【０５０７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０８】
（実施例１２０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ピペリジニルカルボニル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（２．５ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸（実施例５３）の０．０７Ｍ溶液を、ピペリジン（０．２５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その混合物を室温にて一晩撹拌し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、８８％）。
【０５０９】
【化１１７】
2006508070.tif 000116
【０５１０】
（実施例１２１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ピペリジニルカルボニル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ピペリジニルカルボニル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１２０；１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１８０ｍｇ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮してシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（８３ｍｇ、９０％）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０５１１】
ＨＣｌ塩：−
【０５１２】
【化１１８】
2006508070.tif 000117
【０５１３】
上記のプロトコールを用いて表１に列挙されている化合物を調製した。
【０５１４】
【表１】
2006508070.tif 000118
2006508070.tif 000119
2006508070.tif 000120
【０５１５】
（実施例１２２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸（実施例５３；２．７ｇ、４ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（５００ｍｇ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋４０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュして、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（２．６ｇ）。
【０５１６】
【化１１９】
2006508070.tif 000121
【０５１７】
（実施例１２３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸（実施例１２２；１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（０．１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を調製した。この混合物を室温にて２０分間撹拌し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で精製し、表題化合物を得た（１０２ｍｇ、８５％）。
【０５１８】
【化１２０】
2006508070.tif 000122
【０５１９】
上記のプロトコールを用いて表２に列挙されている化合物を調製した。
【０５２０】
【表２】
2006508070.tif 000123
2006508070.tif 000124
2006508070.tif 000125
【０５２１】
（実施例１２４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
窒素下で、還流しながら、ベンゼン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明２１ａ；０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び触媒の酢酸ロジウム（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼン（５ｍｌ）中のメチル−２−ジアゾ−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート［Ｒ．Ｔ．Ｌｅｗｉｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，２６１５の方法により調製］をゆっくりと添加した。蒸発させた後、残渣に対してクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を行い、固体として表題化合物を単離した（８３６ｍｇ、８５％）。
【０５２２】
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ）３．６３  ａｎｄ  ３．７７（３Ｈ，ｓ，ジアステレオマーａ  ａｎｄ  ｂ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ,Ｊ  １５．９Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １５．９Ｈｚ），４．８６  ａｎｄ  ５．１８（１Ｈ，ｓ，ジアステレオマーｂ  ａｎｄ  ａ）、７．１１−７．３６（１０Ｈ，ｍ）、７．７０  ａｎｄ  ７．８２（２Ｈ，ｓ，ジアステレオマーｂ  ａｎｄ  ａ），７．７８  ａｎｄ  ７．９５（２Ｈ，ｓ，ジアステレオマーｂ  ａｎｄ  ａ）。
【０５２３】
（実施例１２５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１２４；４３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を室温にて１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、表題化合物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させ、定量的に回収した。
【０５２４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２５】
（実施例１２６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（１−モルホリノカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸（実施例１２５；３５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を室温にて７２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び１０％クエン酸で洗った。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、白色の固体（２７９ｍｇ）を得た。還元が完全に行われるまで、ＴＨＦ中において水素化ホウ素リチウム（３０ｍｇ）でこの物質を処理した。この混合物の反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにかけ、３：２ジクロロメタン／ジエチルエーテルで溶出することによりこの生成物のジアステレオ異性体を分離した。（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（１−モルホリノカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを白色の固体として（１１８ｍｇ）、及び、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（１−モルホリノカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８０ｍｇ）を単離されたが、トータルの収率は９６％であった。（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（１−モルホリノカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを脱ベンジル化し、上述のようにして塩酸塩を調製し、表題化合物を得た。
【０５２６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２７】
（実施例１２７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
０℃、メタノール（１５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１２５；０．９９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理して、室温にて撹拌した。アセトンで反応を停止させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮し、透明な泡状物質として表題化合物を得た（８６９ｍｇ、９２％）。
【０５２８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２９】
（実施例１２８ａ及び１２８ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヨードエトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヨードエトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明２８；３０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１００ｍｇ）、酢酸エチル（６ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を、ＰａｒｒＴＭ装置を用いて３時間水素と反応させた。混合物を濾過し、触媒を酢酸で洗った。濾過液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、１０％クエン酸溶液及び５％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗った。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（２３０ｍｇ、９０％）。
【０５３０】
実施例１２８ａ及び１２８ｂ：−δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３  ａｎｄ  １．４８（３Ｈ，ｄ，  Ｊ  ６．５Ｈｚ，ジアステレオマー  ａ  ａｎｄ  ｂ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．３Ｈｚ），３．９０Ｈｚ（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５５  ａｎｄ  ４．６３（１Ｈ，ｑ，ジアステレオマー  ａ  ａｎｄ  ｂ），７．１０−７．４６（１０Ｈ，ｍ），７．５９  ａｎｄ  ７．８５（２Ｈ，ｓ，ジアステレオマー  ｂ  ａｎｄ  ａ）；７．７０  ａｎｄ  ７．７７（１Ｈ，ｓ，ジアステレオマー  ａ  ａｎｄ  ｂ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３１】
実施例１２８ａ：
【０５３２】
【化１２１】
2006508070.tif 000126
【０５３３】
（実施例１２９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（１−モルホリノカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１２８）の混合物から、実施例１２６で説明した方法と類似の方法により調製した。
【０５３４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３５】
（実施例１３０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１２８ａ；３．２８ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を添加して反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、次にジエチルエーテル（×３）で練和し、褐色の固体として表題化合物を得た（４．８２ｇ）。
【０５３６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３７】
（実施例１３１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸（実施例１３０；４．８２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９３ｍｌ、２０．９７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６８ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）、及びジオキサン中のアンモニア（４１．９４ｍｌ、２０．９７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ溶液）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中で混合し、密封したフラスコ中で、室温にて２時間撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、有機物を除去して、水性物質をさらにジクロロメタン（×２）で抽出した。全ての有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、褐色の油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、３％メタノール］で精製し、クリーム色の固体として表題化合物を得た（１．７６ｇ、６０％）。
【０５３８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３９】
（実施例１３２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
水（９３ｍｌ）中の水酸化カリウム（５．３６ｇ）の溶液に、臭素（１ｇ）を添加し、この溶液６０ｍｌを、ｔ−ブタノール中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド（実施例１３１；１．７６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を室温にて３０分間撹拌し、次に７０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。水性物質をジクロロメタン（×２）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、クリーム色の泡状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、３％−１０％−１５％メタノール］により精製して、黄色の固体として表題化合物を得た（６６０ｍｇ、４０％）。
【０５４０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４１】
（実施例１３３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３２；２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドアジン（８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン中で混合し、Ｎ２下で還流しながら４時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して黄色の油状物質を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製し、黄色の泡状物質として表題化合物を得た（１８５ｍｇ、７７％）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４２】
（実施例１３４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３３；１８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を添加した。その混合物に対して４５ｐｓｉで１．５時間、水素添加を行った。反応混合物を濾過し、次に真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を除去し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。得られた油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］で精製し、ジエチルエーテル中の塩化水素（１．０Ｍ）１等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して、６０℃にて真空中で乾燥させた（２７ｍｇ、１６％）。
【０５４３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４４】
（実施例１３５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
オルトギ酸トリエチル（３ｍｌ）とともに氷酢酸（２ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−アミノ−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３２；１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を９０℃まで加熱した。次に、アジ化ナトリウム（１７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質として表題化合物を得た（１５８ｍｇ、９５％）。
【０５４５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４６】
（実施例１３６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３５；１５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム（４０ｍｇ）を添加し、その混合物に対して５０ｐｓｉで３０分間、水素添加を行った。次に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。油状物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分配し、有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、黄色の油状物質を得た。これを薄層クロマトグラフィー［ジクロロメタン中、５％メタノール］により精製し、白色の固体を得た。ジエチルエーテル中の塩化水素１等量をジエチルエーテル中の溶液に添加して塩酸塩を調製し、表題化合物を濾過して６０℃にて真空中で乾燥させた（４１ｍｇ、２８％）。
【０５４７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４８】
（実施例１３７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（２．５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明３１；１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、６０％油性）を分割して添加した。この混合物を５０℃にて１８時間撹拌し、次に氷浴で冷却し、水を滴下添加して反応を停止させた。混合物を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、２．５、５、１０及び２０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して、表題化合物を得た（２．１２ｇ、８８％）。
【０５４９】
【化１２２】
2006508070.tif 000127
【０５５０】
（実施例１３８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３７；４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中で１２０℃にて２０時間撹拌した。室温に冷却した時点で、混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い（×３）、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１、２及び４％のメタノール／ジクロロメタンで溶出して、表題化合物を得た（２．７ｇ、６３％）。
【０５５１】
【化１２３】
2006508070.tif 000128
【０５５２】
（実施例１３９ａ及び１３９ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）；（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３８；０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で５０℃にて２時間撹拌した。真空中で濃縮して、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２０、５０及び７５％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して、表題化合物：異性体Ａ（０．２５ｇ、４９％）と異性体Ｂ（０．１７ｇ、３３％）とを得た。
【０５５３】
実施例１３９ａ−（異性体Ｂ）：
【０５５４】
【化１２４】
2006508070.tif 000129
【０５５５】
実施例１３９ｂ−（異性体Ａ）：
【０５５６】
【化１２５】
2006508070.tif 000130
【０５５７】
適切なハロゲン化物を用いて、類似の方法で、表３に列挙されている化合物を調製した。
【０５５８】
【表３】
2006508070.tif 000131
2006508070.tif 000132
【０５５９】
（実施例１４０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−｛２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３８；０．５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミン］（０．１５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート、０．１５ｇ、０．８６ｍｍｏｌを添加した。この混合物を室温にて２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１０、２０及び３０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して、表題化合物を得た（５４３ｍｇ、８８％）。
【０５６０】
【化１２６】
2006508070.tif 000133
【０５６１】
（実施例１４１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−［２−（２−アミノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−｛２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１４０；０．５４ｇ）を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中で９０分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、表題化合物を得た（０．４５ｇ、９６％）。
【０５６２】
【化１２７】
2006508070.tif 000134
【０５６３】
（実施例１４２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−｛２−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−６−［２−（２−アミノエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１４１；０．４５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次に水で洗った（×２）。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、表題化合物を回収した（０．４７ｇ、９４％）。
【０５６４】
【化１２８】
2006508070.tif 000135
【０５６５】
（実施例１４３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−｛２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用いて、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−｛２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１４０）に対するものと類似の方法で調製した。
【０５６６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６７】
（実施例１４４ａ及び１４４ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２−メトキシカルボニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メトキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３８；２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．５ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で４５℃にて９０分間撹拌した。この後、その混合物を真空中で濃縮し、残渣を食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し濃縮した。残留した透明な油状物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１０、２０及び５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物：異性体Ａ（１．２ｇ、５４％）及び異性体Ｂ（０．９ｇ、４０％）を回収した。
【０５６８】
実施例１４４ａ−（異性体Ａ）：
【０５６９】
【化１２９】
2006508070.tif 000136
【０５７０】
実施例１４４ｂ−（異性体Ｂ）：
【０５７１】
【化１３０】
2006508070.tif 000137
【０５７２】
（実施例１４５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
水（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２−メトキシカルボニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１４４ａ；０．６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、次に５％クエン酸溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、表題化合物を回収した（０．５５ｇ、９４％）。
【０５７３】
【化１３１】
2006508070.tif 000138
【０５７４】
（実施例１４６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−｛２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２−カルボキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１４５）を用いて、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド（実施例７５）の方法と類似の方法で調製した。
【０５７５】
【化１３２】
2006508070.tif 000139
【０５７６】
（実施例１４７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［２−（２−ヒドロキシプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［２−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（表３の化合物３ｉ；０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ２５及び３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物を回収した（１８９ｍｇ、９５％）。
【０５７７】
【化１３３】
2006508070.tif 000140
【０５７８】
（実施例１４８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−７８℃の、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［２−（２−オキソプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（表３の化合物３ｉ；１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中、３．０Ｍ  、０．７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を３０分間、０℃まで加温し、飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止させた。混合物を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２．５、５及び１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物を得た（０．４３ｇ、３９％）。
【０５７９】
【化１３４】
2006508070.tif 000141
【０５８０】
（実施例１４９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２−メタンスルホニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
クロロホルム（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２−メチルチオメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（表３の化合物３ｇ；１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び湿潤アルミナ（２００ｍｇ）の懸濁液に、Ｏ×ｏｎｅ（Ｒ）（３７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃まで１８時間加熱し、次にＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮して表題化合物を回収した（９２ｍｇ、６８％）。
【０５８１】
【化１３５】
2006508070.tif 000142
【０５８２】
（実施例１５０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（表３の化合物３ａ；２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、６０％油性）の懸濁液に、ヨウ化メタン、８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を５０℃にて２時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウムを添加して反応を停止させた。混合物を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ１：２の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、表題化合物を回収した（２４６ｍｇ、９５％）。
【０５８３】
【化１３６】
2006508070.tif 000143
【０５８４】
（実施例１５１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１３９ａ；１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液に、炭素担持パラジウム（１０％）１００ｍｇを添加した。この混合物をＰａｒｒＴＭ装置に移し、４５ｐｓｉで２時間水素添加を行った。混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに残渣をかけ１８０：８：１のジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出し、表題化合物を回収した（８４ｍｇ、５８％）。エーテル性ＨＣｌで処理して塩酸塩を調製した。
【０５８５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
（実施例１５２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１５１）に対する方法と類似の方法により、実施例１３９ｂから調製した。
【０５８７】
【化１３７】
2006508070.tif 000144
【０５８８】
（実施例１５３ａ及び１５３ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）
メタノール（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エテニルオキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明３４；３６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液に、水１ｍｌ中のスラリーとして水酸化パラジウム１００ｍｇを添加した。混合物をＰａｒｒＴＭ装置に移し、４５ｐｓｉで１時間水素添加を行った。混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭに通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣を中圧Ｌｏ−ＢａｒＴＭクロマトグラフィーにかけ、１．５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、表題化合物：異性体Ａ（１２４ｍｇ、４０％）、異性体Ｂ（７１ｍｇ、２３％）を回収した。エーテル性ＨＣｌで処理を行って、塩酸塩を調製した。
【０５８９】
実施例１５３ａ−（異性体Ａ）−ＨＣｌ塩：
【０５９０】
【化１３８】
2006508070.tif 000145
【０５９１】
実施例１５３ｂ−（異性体Ｂ）−ＨＣｌ塩：
【０５９２】
【化１３９】
2006508070.tif 000146
【０５９３】
類似の方法で表４に列挙されている化合物を調製した。
【０５９４】
【表４】
2006508070.tif 000147
2006508070.tif 000148
【０５９５】
（実施例１５４ａ及び１５４ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）
実施例１５３での方法と類似の方法で、説明３５から調製した。
【０５９６】
実施例１５４ａ−（異性体Ａ）−ＨＣｌ塩：
【０５９７】
【化１４０】
2006508070.tif 000149
【０５９８】
実施例１５４ｂ−（異性体Ｂ）：
【０５９９】
【化１４１】
2006508070.tif 000150
【０６００】
（実施例１５５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ベンゼン（３０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明３１；７．１８６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．２１６ｇ、０．４５２ｍｏｌ）の混合物を還流しながら加熱し、ベンゼン（３０ｍｌ）中のメチル２−ジアゾ−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−アセテート［Ｒ．Ｔ．Ｌｅｗｉｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，２６１５の方法により調製］（７．７５６３ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。添加終了後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオ異性体（６．０ｇ、２．６：１の割合）の混合物を得た。酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化を行い、主要なジアステレオ異性体を分離し、表題化合物を２回に分けて回収した（３．８１ｇ）。
【０６０１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６０２】
（実施例１５６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
５−１０℃にて、メタノール（２５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１５５；２．４０８ｇ、４ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（２．２６９８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）により分割して処理した。アセトンで反応を停止させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機物を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、白色の泡状物質として表題化合物を定量的収率で回収した。
【０６０３】
【化１４２】
2006508070.tif 000151
【０６０４】
（実施例１５７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フェニルメトキシエトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１５６；０．７７４９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．４６１８ｇ、０．３２１ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．７１４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１０３７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を６０℃にて１時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、透明な油状物質として表題化合物を得た（７１２ｍｇ、７９％）。
【０６０５】
【化１４３】
2006508070.tif 000152
【０６０６】
（実施例１５８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フェニルメトキシエトキシ｝−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フェニルメトキシエトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１５７；０．７１０５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２０８７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１７２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を１２０℃にて１８時間加熱した。さらにアジ化ナトリウム３．０ｅｑ及びトリエチルアミン塩酸塩３．０ｅｑを添加して、混合物をさらに１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、５％メタノール／ジクロロメタンにより溶出して精製し、表題化合物を得た（４００ｍｇ、５３％）。
【０６０７】
【化１４４】
2006508070.tif 000153
【０６０８】
（実施例１５９ａ及び１５９ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フェニルメトキシエトキシ｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フェニルメトキシエトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フェニルメトキシエトキシ｝−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１５８；０．４０３ｇ、．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．２４２７ｇ、０．１０７ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２３６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を６０℃にて２時間加熱した。混合物の反応を水で停止させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ１％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、混合分画とともに、表題化合物、（異性体Ａ；６０ｍｇ）及び（異性体Ｂ；７０ｍｇ）を得た。
【０６０９】
実施例１５９ａ−（異性体Ａ）：
【０６１０】
【化１４５】
2006508070.tif 000154
【０６１１】
実施例１５９ｂ−（異性体Ｂ）：
【０６１２】
【化１４６】
2006508070.tif 000155
【０６１３】
（実施例１６０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
メタノール（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フェニルメトキシエトキシ｝−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１５９ｂ；０．０７２１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５％活性炭担持パラジウム（６０ｍｇ）及び酢酸（０．５ｍｌ）に対して、ＰａｒｒＴＭ装置において４８時間水素添加を行った。ＷｈａｔｍａｎＴＭ０．２μｍフィルターを用いて混合物を濾過した。濾過液を真空中で濃縮してジクロロメタンに取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。ボンドエルートカートリッジを用いて有機相を分離し、真空中で濃縮した。生成物を塩酸塩として単離し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させ、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。
【０６１４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６１５】
（実施例１６１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
実施例１６０の方法に従い、実施例１５９ａから、調製した。
【０６１６】
【化１４７】
2006508070.tif 000156
【０６１７】
（実施例１６２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−チオアミド
トルエン（２０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキサミド（実施例７５；０．６４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃にて１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ２及び３％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を回収した（０．１６２ｇ、２５％）。
【０６１８】
【化１４８】
2006508070.tif 000157
【０６１９】
（実施例１６３）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メチル−１，２，４−トリアゾ−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−チオアミド（実施例１６２；０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アセチルヒドラジド（０．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び粉砕した分子ふるいをキシレン中で還流しながら２４時間撹拌した。ＣｅｌｉｔｅＴＭに通して混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ１、２及び５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を回収した（８８ｍｇ、５３％）。
【０６２０】
【化１４９】
2006508070.tif 000158
【０６２１】
（実施例１６４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１，３−イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
エタノール（２０ｍｌ）中のグリオキサール（水中４０％、０．１５ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−ホルミル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例４７のベンジル誘導体；０．３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍｌ）中のアンモニア飽和溶液に添加した。アンモニアガスをその溶液にさらに５分間、泡をたてて通気し、その後１８時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮し、表題化合物を回収した（３０７ｍｇ、９６％）。
【０６２２】
【化１５０】
2006508070.tif 000159
【０６２３】
（実施例１６５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（４−メチル−１，３−イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１，３−イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１６４）と類似の方法で、メチルグリオキサールを用いて調製した。
【０６２４】
【化１５１】
2006508070.tif 000160
【０６２５】
（実施例１６６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
実施例１５３ａと類似の方法で調製した。
【０６２６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
（実施例１６７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１，３−イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
実施例１５３ａと類似の方法で調製した。
【０６２８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
（実施例１６８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（１−メチル−１，３−イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
実施例１５３ａと類似の方法で調製した。
【０６３０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
（実施例１６９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−（４−メチル−１，３−イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
実施例１５３ａと類似の方法で調製した。
【０６３２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
（実施例１７０）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
水素化ナトリウム（６０％油性、１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をイソヘキサンで２回洗い、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の懸濁液として、室温にて、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明３８；５１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（０．５ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に添加した。反応混合物を４０時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、イソヘキサン：ジエチルエーテルの１：１混合液に抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（４９４ｍｇ、６１％）。
【０６３４】
【化１５２】
2006508070.tif 000161
【０６３５】
（実施例１７１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１７０；５２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、１０％活性炭担持パラジウム（１２３ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１３ｍｇ、３０％）。エーテル性ＨＣｌでの処理により、表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０６３６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
（実施例１７２）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明４５；２０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％油性、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、イソヘキサンで２回洗浄）の撹拌混合液に添加し、続いて１８−クラウン−６（４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（０．４ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度まで加温し、室温にて一晩撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテル中に抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル、１０−７０％）で残渣を精製し、表題化合物を得た（３０３ｍｇ、９７％）。
【０６３８】
【化１５３】
2006508070.tif 000162
【０６３９】
（実施例１７３ａ及び１７３ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）；及び（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−フルオロ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１７２；１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、エーテル（３ｍｌ）中の塩化水素の１Ｍ溶液及びメタノール（３ｍｌ）の混合物を還流しながら９時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（０．１２ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、真空中で濃縮して、異性体ＡとＢとがそれぞれ１：３．３の混合比である混合物を得た。両異性体をシリカゲルのクロマトグラフィー（イソヘキサン：酢酸エチル、０−２０％）で分離した。
【０６４０】
実施例１７３ａ−（異性体Ａ）：
【０６４１】
【化１５４】
2006508070.tif 000163
【０６４２】
実施例１７３ｂ−（異性体Ｂ）：
【０６４３】
【化１５５】
2006508070.tif 000164
【０６４４】
（実施例１７４）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−６−フルオロ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ｝−６−フルオロ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１７３ｂ；７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化水素のエーテル溶液で処理して濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、１０％活性炭担持パラジウム（１０９ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮して、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）で残渣を精製し、表題化合物を得た（５２ｍｇ、８２％）。エーテル性ＨＣｌで処理することにより、表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０６４５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
（実施例１７５）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ，Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
還流しながら、Ｎ２下、触媒量の酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（４５ｍｇ）の存在下で、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明４５；１０．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の溶液としてメチル２−ジアゾ−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセテート（１．８６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を真空中で濃縮して、緑色の油状物質を得た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー［イソヘキサン中１５％酢酸エチル］で精製し、ジアステレオ異性体の混合物として黄色の油状物質（５５０ｍｇ）を得た。
【０６４７】
（実施例１７６）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ，Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−（メトキシカルボニル）メトキシ｝−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１７５；０．５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ５及び１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を回収した（０．２０３ｇ、４３％）。
【０６４８】
【化１５６】
2006508070.tif 000165
【０６４９】
（実施例１７７）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−フルオロ−６−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（３ｍｌ）及び酢酸エチル（５ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヨードエトキシ｝−６−フルオロ−６−［１−（２−メトキシエトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−  フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明４６；１９３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭担持パラジウム（６０ｍｇ）を添加した。この混合物に対して、ＰａｒｒＴＭ装置を用いて４０ｐｓｉで３時間水素添加を行った。ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５ｍｌ）中の１．０Ｍ塩酸とメタノール（５ｍｌ）の混合物に溶解させ、還流しながら１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、表題化合物を回収した（９０ｍｇ、７８％）。
【０６５０】
【化１５７】
2006508070.tif 000166
【０６５１】
（実施例１７８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−フルオロ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１４０と類似の方法で調製した。
【０６５２】
【化１５８】
2006508070.tif 000167
【０６５３】
（実施例１７９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−２−｛（１Ｓ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−６−フルオロ−６−（２−メチル２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
実施例１５３ａと類似の方法で調製した。
【０６５４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
（実施例１８０）
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
水素化ナトリウム（６０％油性、９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦで２回洗い、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−８−ベンジル−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明５３；７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル）で残渣を精製し、表題化合物を得た（１６５ｍｇ）。
【０６５６】
【化１５９】
2006508070.tif 000168
【０６５７】
（実施例１８１）
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−８−ベンジル−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８０；１６５ｍｇ）、１０％活性炭担持パラジウム（２１５ｍｇ）及びエタノール（１５ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で＋６５℃にて４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスをフラッシュし、ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドに通して濾過した。濾過液を濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア）で残渣を精製し、表題化合物を得た（６４ｍｇ、５９％）。エーテル性ＨＣｌの処理により表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０６５８】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
（実施例１８２）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
水素化ナトリウム（６０％油性、６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦで２回洗い、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール（説明５７；１１６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテルに抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（イソヘキサン：ジエチルエーテル）で残渣を精製し、表題化合物を得た。
【０６６０】
【化１６０】
2006508070.tif 000169
【０６６１】
（実施例１８３）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
室温にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−１−フェニル−８−（プロプ−２−エニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８２）、１，３−ジメチルバルビツール酸（２７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０−３５℃にて一晩撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理した。その混合物を３０分間撹拌し、次に水（３０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物を得た（１６６ｍｇ、８１％、２段階）。エーテル性ＨＣｌで処理を行い、表題化合物の塩酸塩を調製した。
【０６６２】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
（実施例１８４）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＴＨＦ／メタノール（１：１、１５０ｍｌ）中の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（説明６１；６．７９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。窒素下で、混合物を室温にて５０分間撹拌し、真空中で濃縮して水（２５０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２５０ｍｌ）、合わせた抽出物を飽和食塩水（２５０ｍｌ）で洗い、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、白色の固体として表題化合物を得た（６．７８ｇ、９８％）。
【０６６４】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６６５】
（実施例１８５）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ）エトキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８４；６．３２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（３２２．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の還流溶液に、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中のメチル２−ジアゾ−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート［Ｒ．Ｔ．Ｌｅｗｉｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，２６１５の方法により調製］（７．４１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間にわたり滴下添加した。完全に添加し終わった後、混合物を還流しながらさらに３０分間撹拌し、冷まして濾過し、真空中で濃縮した。残渣をイソヘキサン中１０％酢酸エチルに溶解し、シリカで処理した。シリカを濾過してイソヘキサン中１０％酢酸エチルで洗った。濾過液を蒸発させて、橙色の泡状物質を得た（１２．７７ｇ）。これをメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、冷水浴を使用することにより発熱反応を緩和させながら３回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（９．１０ｇ、０．２４ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、少量になるまで濃縮し、水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍｌ）。飽和食塩水（２５０ｍｌ）で抽出物を洗い、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の０−５％ジエチルエーテルで溶出して精製し、不純物の混じった分画をイソヘキサンで結晶化し、さらに母液をクロマトグラフィーにかけて、極性のより大きいジアステレオ異性体として表題化合物を得た（５．６２ｇ、５５％）。
【０６６６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ＋２３．１Ｏ．（ｃ０．６５，ＣＨ２Ｃｌ２）
（実施例１８６）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
酢酸エチル／メタノール（１：１、８０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヨード）エトキシ−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（説明６２；３．０７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）の溶液に、２０％炭素担持水酸化パラジウム（０．６２ｇ）を添加し、混合物に対してＰａｒｒＴＭ装置（４０ｐｓｉ最大）で３時間、水素添加を行った。その混合物を濾過して真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理した後、ジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、イソヘキサンで希釈し、蒸発させて、淡いクリーム色の固体として表題化合物を得た（２．３５ｇ、９１％）。
【０６６７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６６８】
（実施例１８７）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（メチルアミノカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８６；１．９３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した（１７時間）。その混合物を真空中で濃縮し、トルエン（５ｍｌ）で希釈し、蒸発させて、油状物質を得た。これをジエチルエーテル中に溶解し、蒸発させて泡状物質（２．４４ｇ）を得た。この物質の一部（０．７５ｇ、〜０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のメチルアミン（２．０Ｍ；２．５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）、続いて１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密封して混合物を室温にて一晩（１６時間）撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍｌ）。有機抽出物を０．５Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）、次に飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗い、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の２．５−５％メタノールで溶出して精製し、白色の固体として表題化合物を得た（２９３．２ｍｇ、５３％）。
【０６６９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０６（［Ｍ＋Ｈ］＋），５０１（［Ｍ−ＰｈＣＨＣＨ３＋２Ｈ］＋）。
【０６７０】
（実施例１８８）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（メチルアミノカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８７；２８８．８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（５１．８ｍｇ）の冷却混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１００μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。［注意：アジ化ナトリウム及びジクロロメタンが関わる反応について爆発が報告されている］。混合物を０℃から室温まで１０分間にわたり温め、次に一晩（２１時間）撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１：１酢酸エチル：イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得て（１４３．２ｍｇ、４８％）、出発物質を回収した（４７．５ｍｇ、１６％）。
【０６７１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３０（［Ｍ＋Ｈ］＋），５２６（［Ｍ−ＰｈＣＨＣＨ３＋２Ｈ］＋）。
【０６７２】
（実施例１８９）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素（２５０μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（１０ｍｌ）中の、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８８；１４０．６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％炭素担持水酸化パラジウム（７１．５ｍｇ）を添加した。混合物に対して、ＰａｒｒＴＭ装置（５０ｐｓｉ最大）で３時間、水素添加を行い、濾過して、蒸発させ、メタノール−ジエチルエーテルから残渣を再結晶化させ、２回に分けて回収し表題化合物を得た（１０６．６ｍｇ、８５％）。
【０６７３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ＋６１Ｏ（ｃ０．２，ＭｅＯＨ）。
【０６７４】
（実施例１９０）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（メチルアミノカルボニル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−（メチルアミノカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８７）から、実施例１８９と類似の方法で調製した。
【０６７５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６７６】
（実施例１９１）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−６−［（メチルアミノ）（メチルイミノ）メチル］−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
０℃にて、トルエン（５ｍｌ）中のメチルアミン塩酸塩（２２６．５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウム（２．０Ｍ  ；１．８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。０℃にて５分間撹拌し、氷浴を取り去り、室温まで温めた。室温にて３０分間撹拌し、無色の溶液を得た。この溶液を、トルエン（５ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル））エトキシ−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８６；４０８．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジで添加した。得られた混合物を９０℃にて窒素下で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加して反応を停止させた。室温にて１時間撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。抽出物を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗い、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、淡黄色の泡状物質（４２９．１ｍｇ）を得た。この物質をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を還流しながら２日間撹拌し、水（５０ｍｌ）に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍｌ）。４Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を添加して水相を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍｌ）。抽出物を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗い、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、過剰量のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、粘性物質を得た。Ｖａｒｉａｎ  Ｃ−１８  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  ＥｌｕｔＴＭカートリッジ（１０ｇ）を用いたクロマトグラフィーにかけ、水中の１０％−８０％メタノールの勾配溶出により精製を行った。純粋な表題化合物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで希釈して濾過した。濾過液を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させ、泡状物質として表題化合物を得た（７５．１ｍｇ）。
【０６７７】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６７８】
（実施例１９２）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ）エトキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１８５）及び１８−クラウン−６（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％分散；０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で室温にて２０分間撹拌し、臭化ベンジル（０．５０ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて（油浴の温度）２時間撹拌した。反応混合物を水（１２５ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。抽出物を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗い、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。イソヘキサンからの結晶化により、表題化合物を３回に分けて回収した（２．６６ｇ、９３％）。
【０６７９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０６８０】
（実施例１９３）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−６−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１９２；２．５４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、トルエン（５ｍｌ）で希釈し、油状物質になるまで蒸発させた。これをジエチルエーテルに溶解し、蒸発させて、泡状物質を得た（３．２１ｇ）。この物質をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．３５ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオニトリル（０．６２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８８．３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を０℃まで冷却した。１−（３−ジメチアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。この混合物を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍｌ）。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、次に飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗い、合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、黄色の泡状物質（２．６２ｇ）を得た。この未精製アミドをジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．２７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７０ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を０℃にて１０分間撹拌した。冷却槽を取り去り、反応混合物を室温にて２６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４０％酢酸エチル−イソヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得た（０．８５ｇ、３３％）。
【０６８１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７７５（［Ｍ＋Ｈ］＋），６７１（［Ｍ−ＰｈＣＨＣＨ３＋２Ｈ］＋）。
【０６８２】
（実施例１９４）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（２０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−６−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１９３；０．８５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム（４ｍｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．５９５ｇ、８４％）。
【０６８３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例１９５ａ及び１９５ｂ）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ａ）；及び（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（異性体Ｂ）
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１９４；０．３２４５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．８４ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を６０℃にて２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して精製し、油状物質として異性体Ｂ（１３６ｍｇ）を、及び白色の固体として異性体Ａ（８９ｍｇ）を回収した。
【０６８４】
実施例１９５ａ−（異性体Ａ）：
【０６８５】
【化１６１】
2006508070.tif 000170
【０６８６】
実施例１９５ｂ−（異性体Ｂ）：
【０６８７】
【化１６２】
2006508070.tif 000171
【０６８８】
（実施例１９６）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ）エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
メタノール（８ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１９５ａ；０．０９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２０％炭素担持水酸化パラジウム（８０ｍｇ）に対して、ＰａｒｒＴＭ装置を用いて２時間水素添加を行った。ＷｈａｔｍａｎＴＭ０．２μｍフィルターを用いて混合物を濾過した。濾過液を真空中で濃縮して、ジクロロメタンに取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。ボンドエルートカートリッジを用いて有機相を分離し、真空中で濃縮した。通常の方法で塩酸塩を調製し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させ、表題化合物を得た（３７ｍｇ、５４％）。
【０６８９】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例１９７）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ）エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（８ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｓ）−２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−フェニルメトキシ）エトキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−（１−フェニルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１９５ｂ；０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２０％炭素担持水酸化パラジウム（１１８ｍｇ）に対して、ＰａｒｒＴＭ装置を用いて２時間水素添加を行った。ＷｈａｔｍａｎＴＭ０．２μｍフィルターを用いて混合物を濾過した。濾過液を真空中で濃縮して、ジクロロメタンに取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。ボンドエルートカートリッジを用いて有機相を分離し、真空中で濃縮し、白色の泡状物質として表題化合物を得た（９３ｍｇ、９３％）。
【０６９０】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例１９８）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１５６；０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０４ｇ、０．０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）を６０℃にて１時間加熱した。混合物の反応を水により停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。白色の結晶性固体として表題化合物を単離した（２８５ｍｇ、９７％）。
【０６９１】
【化１６３】
2006508070.tif 000172
【０６９２】
（実施例１９９）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエトキシ｝−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエトキシ｝−６−シアノ−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１９８；０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を窒素下、１２０℃にて４８時間加熱した。混合物を冷まして水で希釈し、有機物を酢酸エチル中に抽出し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製し、表題化合物を得た（５６ｍｇ、１９％）。
【０６９３】
【化１６４】
2006508070.tif 000173
【０６９４】
（実施例２００）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエトキシ｝−６−（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
アセトニトリル中の（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエトキシ｝−１−フェニル−６−（テトラゾール−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１９９；０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０４ｇ、０．０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を６０℃にて１．５時間加熱した。この混合物の反応を水で停止させ、真空中で濃縮して、ボンドエルートカートリッジを用いて残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機物を回収し、真空中で濃縮して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにかけ、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。白色の固体として表題化合物を単離した（３３ｍｇ、５８％）。
【０６９５】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（実施例２０１）
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエトキシ｝−６−（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−８−ベンジル−２−｛（１Ｒ＊）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエトキシ｝−６−（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例２００；０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、５％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）及び酢酸（０．５ｍｌ）をＰａｒｒＴＭ装置に２時間かけた。ＷｈａｔｍａｎＴＭ０．２μｍフィルターを用いて混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り入れ、ＮａＨＣＯ３で洗い、ボンドエルートカートリッジを用いて相を分離した。有機物を真空中で濃縮して塩酸塩として表題化合物を単離した。
【０６９６】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【国際調査報告】
2006508070.tif 000178
2006508070.tif 000179