(57)【要約】本発明は、神経障害性疼痛処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉ【化１】2006517940.tif 000010の化合物のエナンチオマーまたは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％の、最も好ましくは少なくとも９８％のＲ−エナンチオマーと、４５％を超えない、最も好ましくは２％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物の使用；神経障害性疼痛の処置法；および、活性剤として式Ｉの化合物のエナンチオマーまたは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％のＲ−エナンチオマーと４５％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物を含む、医薬組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性疼痛処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化１】
2006517940.tif 000006
の化合物のエナンチオマーまたは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％のＲ−エナンチオマーと４５％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物の使用。
【請求項２】
神経障害性疼痛の処置のための、式Ｉ
【化２】
2006517940.tif 000007
の化合物のエナンチオマーまたは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％のＲ−エナンチオマーと４５％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物の使用。
【請求項３】
混合物が少なくとも８５％の該Ｒ−エナンチオマーと１５％を超えない該Ｓ−エナンチオマーから成る、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
混合物が少なくとも９８％の該Ｒ−エナンチオマーと２％を超えない該Ｓ−エナンチオマーから成る、請求項１または２記載の使用。
【請求項５】
処置される状態が糖尿病性神経障害性疼痛およびヘルペス後神経痛から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
処置を必要とする対象における神経障害性疼痛の処置法であり、該対象に治療的有効量の、式Ｉ
【化３】
2006517940.tif 000008
の化合物のエナンチオマーまたは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％のＲ−エナンチオマーと４５％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
活性剤として、式Ｉ
【化４】
2006517940.tif 000009
の化合物のエナンチオマーまたは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％のＲ−エナンチオマーと４５％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項７記載の医薬組成物を、該医薬組成物を神経障害性疼痛の処置に使用するための指示書と共に含む、パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、カルバマゼピン誘導体の新規薬学的使用に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、式Ｉ
【化１】
2006517940.tif 000003
のカルバマゼピン誘導体のエナンチオマーの混合物およびその薬学的に許容される塩の新規薬学的使用に関する。
【０００３】
抗癲癇性オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))の主代謝物であるラセミ体ＭＨＤ(式Ｉ、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピン)は、文献から既知であり[例えばSchuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照]、オキシカルバゼピンから出発して慣用法により合成可能である。式Ｉのキラルカルバマゼピン誘導体のラセミ体およびその純粋エナンチオマーの両方が癲癇に対して同等な有効性を示すことは証明されている。
【０００４】
本発明によると、驚くべきことに、神経障害性疼痛の予防および処置において、式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマーがＳ−エナンチオマーよりも実質的により有効であることが判明した。
【０００５】
さらに、機械的痛覚過敏症を回復する投与量でのＳ−エナンチオマーの投与はまた著しい副作用、主に失調症およびカタレプシーを伴うが、一方、試験した投与量ではＲ−エナンチオマーに関しては比較的穏やかな副作用が観察されることが、驚くべきことに発見された。
【０００６】
故に、本発明は、神経障害性疼痛の処置のための、式Ｉの化合物のエナンチオマーまたは該ラセミ体の薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％のＲ−エナンチオマーと４５％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物(以後、“本ラセミ体”と呼ぶ)の使用に関する。
【０００７】
本明細書で使用する“神経障害性疼痛”なる用語は、神経損傷、切断または、ヘルペス後神経痛もしくは三叉神経痛糖尿病のような状態を含む異なる範囲の病因にしばしば付随する疼痛を含むが、これらに限定されない。好ましくは、式Ｉの化合物は、糖尿病性神経障害性疼痛およびヘルペス後神経痛の処置に用いることができる。神経障害性疼痛に伴う痛覚過敏症および異痛症は特に難治性であり、鎮痛剤または非ステロイド抗炎症剤のような処置により病院においてほとんど処置されない。
【０００８】
上記疾患の処置における本発明の薬剤の有用性は、適当な臨床試験ならびに、例えば、下記実施例に記載する動物モデルを含む種々の標準試験で確認できる。関連分野の当業者は、このような有用性を確認するための適当な試験モデルの選択が十分可能である。適当な臨床試験は、糖尿病性神経障害性疼痛患者における無作為、二重盲、プラセボ対照、並行試験である。
【０００９】
神経障害性疼痛の処置のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、異なるエナンチオマーの割合、宿主、投与の形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における十分な結果が、約１から約３００mgの本ラセミ体／動物体重kgの一日投与量で得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、本ラセミ体の指示される一日量は約１０から約３０００mgの本発明の化合物であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割投与量で投与する。
【００１０】
本混合物は、任意の通常の方法で、例えば経口で、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸で、例えば注射溶液または懸濁液の形で投与できる。
【００１１】
本発明はまた式Ｉの化合物のエナンチオマーの混合物または該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％のＲ−エナンチオマーと４５％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物と、少なくとも１個の薬学的担体または希釈剤を含む、神経障害性疼痛の処置用医薬組成物も提供する。このような組成物は、慣用法で製造できる。
【００１２】
単位投与形は、例えば約２.５mgから約１０００mgの本ラセミ体を含み得る。
【００１３】
本発明は、さらに、神経障害性疼痛の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物のエナンチオマーまたは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の混合物の使用を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、処置を必要とする対象における神経障害性疼痛の処置法であり、該対象に治療的有効量の本発明のラセミ体を投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物のエナンチオマーまたは該ラセミ体の薬学的に許容される塩の、少なくとも５５％のＲ−エナンチオマーと４５％を超えないＳ−エナンチオマーから成る混合物を、少なくとも１個の薬学的担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、該医薬組成物を神経障害性疼痛の処置に使用するための指示書と共に含む、パッケージを提供する。
【００１６】
好ましくは、該混合物は少なくとも８５％の該Ｒ−エナンチオマーと１５％を超えない該Ｓ−エナンチオマー、より好ましくは少なくとも９８％の該Ｒ−エナンチオマーと２％を超えない該Ｓ−エナンチオマー、最も好ましくは少なくとも９９.５％の該Ｒ−エナンチオマーと０.５％を超えない該Ｓ−エナンチオマーから成る。
【００１７】
本発明の混合物は、例えば、式Ｉの化合物の純粋エナンチオマーの混合により得ることができる。式Ｉの化合物の純粋エナンチオマーは、それ自体既知の方法により、本ラセミ体から出発する分割法により得ることができる。本ラセミ体は、そのエナンチオマーに、例えばエナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩の形成によるジアステレオマー塩の形成により、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分割できる。
【００１８】
本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物の純粋エナンチオマーは、下記実施例に記載の方法にしたがい製造する。
【００１９】
下記実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。
略語
【表１】
2006517940.tif 000004
【００２０】
実施例
実施例１：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミドの、Ｒ(−)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的転移水素化法
１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド(３００mg、１.１８９mmol)およびＲｕＣｌ[(１Ｒ,２Ｒ)−ｐ−ＴｓＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン、Aldrich, Switzerland)(８.８mg、０.０１３８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３(５：２、３２８mg：２８９mg)の予め混合した溶液を２３℃で滴下し、１０分攪拌する。透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。塩水で洗浄後、溶液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して精製し、Ｒ(−)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドを得る(Chiracel OD上のＨＰＬＣで測定してエナンチオマー純度(ｅｅ)＞９９％、保持時間：９.４６分。[α]Ｄｒｔ＝−１９５.３°(エタノール)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.70-7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s,1 H), 5.10-4.60 (br s, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲ−データはLit.:Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587を引用。分子量：２５４.２９１。
【００２１】
実施例２：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミドのＳ(＋)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的転移水素化法
１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド(３００mg、１.１８９mmol)およびＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)(１１mg、０.０１７３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３(５：２、６５６mg：５７８mg)の予め混合した溶液を２回、２３℃で添加し、１０分攪拌する。その後ギ酸(５０μｌ)を添加し、透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。塩水で洗浄後、溶液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して精製し、Ｓ(＋)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドを得る(Chiracel OD上のＨＰＬＣで測定してｅｅ＞９９％)。保持時間：１２.００分。[α]Ｄｒｔ＝＋１９６.６°(エタノール)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.70-7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s,1 H), 5.10-4.60 (br s, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲ−データはLit.:Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587を引用。分子量：２５４.２９１。
【００２２】
別の製造法：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド(３００mg、１.１８９mmol)およびＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ダンシルＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)(８.５mg、０.０１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３(５：２、３２８mg：２８９mg)の予め混合した溶液を２３℃で滴下し、１０分攪拌する。透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。塩水で洗浄後、溶液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して精製し、Ｓ(＋)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドを得る。
【００２３】
実施例３：ＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ダンシルＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)の製造
ａ)(Ｓ,Ｓ)−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸(２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル)−アミドの製造：(Ｓ,Ｓ)−ジフェニルエチレンジアミン(２５０mg、１.２mmol)およびトリエチルアミン(０.５ml)のＴＨＦ溶液に、塩化ダンシル(３１８mg、１.２mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を０℃で滴下する。１６時間、ＲＴで攪拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を塩化メチレン(２０ml)に溶解する。有機溶液をＮａＨＣＯ３溶液(５ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより、(Ｓ,Ｓ)−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸(２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル)−アミドを黄色固体として得、それは真空で乾燥すると結晶化する。Ｍ：４４５.５９。1H-NMR (400 MHz, CDCl3):8.36 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24-7.16 (m, 4 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.99-6.74 (m, 6 H), 4.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 6 H)。
【００２４】
ｂ)ＲｕＣｌの製造[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ダンシルＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)：(Ｓ,Ｓ)−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸(２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル)−アミド(８０ｍｇ、０.１８mmol)、ＮＥｔ３(３６mg、０.３６mmol)および[ＲｕＣｌ２(ｐ−シメン)]２(５５mg、０.０９ｍｍｏｌ)の２−プロパノール溶液を、８０℃で１時間加熱する。溶媒を除去し、その後、暗赤色残渣を水(２ml)で洗浄する。固体を真空で乾燥させ、精製することなく使用する。Ｍ：７１５.３４。
【００２５】
実施例４：式Ｉの化合物のエナンチオマーの、モルモット神経障害性疼痛モデルにおける活性
神経障害性痛覚過敏症を、左座骨神経の部分的結紮により誘発する(Seltzer et al, Pain 43, 1990, 205-218; Campbell et al, Neuroscience 87, 1998, 527-532)。簡単に言うと、雄Dunkin Hartleyモルモット(２００−２５０ｇ)を、Ｎ２Ｏ：Ｏ２中のイソフランで麻酔し、左座骨神経を、小切開を通して腿の中頃で暴露し、その神経の太さの１／３から１／２を７.０絹糸できつく結紮する。傷を閉じ、動物を手術から１２から１５日間回復させる。
【００２６】
機械的痛覚過敏症を、２５０ｇのカットオフを有する無痛覚計(Ugo-Basile, Milan)を使用して、足の後側表面に置いた漸増する圧刺激に対する足引っ込め閾値の測定により評価する。閾値は、同側性(結紮した)および対側性(結紮していない)足で、薬剤または媒体投与前および６時間後に測定する。各測定時点の痛覚過敏症を、下記の式を使用して計算し、そこでは対側性足を参照として使用する：
【数１】
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式Ｉの化合物エナンチオマーを、毎日、０.５％メチルセルロース／水中で投与し、TrileptalTMを各実験に陽性コントロールとして包含する。各実験は、６匹の無作為に割り当てられた動物を含む。統計分析は、試験対媒体を比較した引っ込め閾値データで行う。
【００２７】
式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマーは、神経障害性モルモットにおける痛覚過敏症に用量依存的回復を産生する。７３％の最大回復が、投与１時間後に観察され、計算されたＤ５０値は４７mg／kgである。式Ｉの化合物のＲ−エナンチオマーの効果は長く続き、投与６時間後にも明白な活性がある。式Ｉの化合物のＳ−エナンチオマーはＲ−エナンチオマーよりも著しく活性が低く、５５％の痛覚過敏症の見かけの最大回復を産生する。抗痛覚過敏活性は試験した最高量(１００mg／kg)でしか観察されず、低い投与量では有意な効果は産生しない。Ｓ−エナンチオマーの投与は、また、著しい副作用、主に失調症およびカタレプシーを伴う。
【００２８】
得られた結果は、式Ｉの化合物の２つのエナンチオマーにおける抗痛覚過敏活性の明らかな差異を示し、Ｒ−エナンチオマーがＳ−エナンチオマーより大きな効果と有効性を示し、Ｒ−エナンチオマーの作用期間はより長い。さらに、Ｓ−エナンチオマーは痛覚過敏症を回復する投与量で副作用を産生し、一方、Ｒ−エナンチオマーの再考投与量で比較的穏やかな副作用が観察される。
【国際調査報告】
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2006517940.tif 000012
2006517940.tif 000013
2006517940.tif 000014
2006517940.tif 000015