(57)【要約】本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストとして有用である新規な式（I）のチエノピロール化合物群（式中のR1、R2、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、AおよびBは前記に定めたものである）に関する。本発明はまた、本発明化合物の医薬配合物、本発明化合物を使用する療法、および本発明化合物の製造方法に関する。  【化１】2006508050.tif 000084
2006508050.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2006508050.tif 000072
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物
［式中：
Aは、直接結合または置換されていてもよいC1-5アルキレンを表わし；
Bは、式（II）の基であり：
【化２】
2006508050.tif 000073
式（II）は位置(a)において窒素原子に結合し、基XはR8に結合し；
R1は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；または(CH2)b-Raを表わし、ここでRaはC3-8シクロアルキルを表わし、bは0または1〜6の整数であり；
R2は、置換されていてもよい単環式または二環式芳香族環構造を表わし、ここで任意置換基はシアノ、NR3R3a、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8アルコキシまたはハロから選択され；
R3およびR3aは、独立して水素；置換されていてもよいC1-8アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択され；
R4は、水素であり；
R5は、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環；または式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、III-i、III-j、III-kもしくはIII-lの基から選択され：
【化３】
2006508050.tif 000074
ここでhetは独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わし；
R6およびR6aは、独立して水素および置換されていてもよいC1-8アルキルから選択され；あるいはR6とR6aは一緒にカルボニルを表わし；
R7は、水素または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；
あるいは
【化４】
2006508050.tif 000075
は一緒に、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を形成し、R6aは水素および置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；
XおよびR8は、下記のものから選択され：
(i)  XはNを表わし、R8は下記のものから選択される：
シアノ、水素、ヒドロキシ、-O-Rb、-C(O)-Rb、-NRbRc、-C(O)O-Rb、-CONRbRcまたはNH-C(O)-Rb；ここでRbおよびRcは独立して水素およびC1-4アルキルから選択され、これは下記のもので置換されていてもよい：ヒドロキシ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ、HO-C2-4アルキル-NH-またはHO-C2-4アルキル-N(C1-4アルキル)-；
(ii)  XはCHを表わし、R8はNO2を表わす；ならびに
(iii)  =X-R8は=Oを表わす；
R11は、式：N(R9R10)の基であり、ここでR9は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、R10は水素または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；あるいは
構造式N(R9R10)は、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜10員複素環式環を表わし；
R12およびR12aは、独立して水素または置換されていてもよいC1-8アルキルから選択され；あるいはR12およびR12aは、それらが結合している炭素と一緒に、置換されていてもよい3-〜7-員シクロアルキル環を形成し；
R13およびR14は、下記のものから選択され：
(i)  R13は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；置換されていてもよいアリール；-Rd-Ar（RdはC1-8アルキレンを表わし、Arは置換されていてもよいアリールを表わす）；および独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環から選択され；R14は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；および置換されていてもよいアリールから選択される；
(ii)  R5が式III-a、III-b、III-iまたはIII-kの基を表わす場合、基NR13(-R14)は、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わす；あるいは
(iii)  R5が構造式III-eを表わす場合、基
【化５】
2006508050.tif 000076
は、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わす；
R17は、水素およびC1-4アルキルから選択される］。
【請求項２】
R9が、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、
R10が、水素または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；
ここで、アリール、複素環式環およびC1-8アルキル上の任意置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環、-O-Rb、C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRcC(O)-Rb、-C(O)NRbRc、-NRcS(O0-2)Rb、-S(O0-2)Rbから選択され、ここでRbおよびRcは請求項１に定めたものである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R9がC1-6アルキル基であって、ピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、1,3-ジオキソラニルまたは2-アゼチニルで置換されており、これらはそれぞれ請求項２に定めたように置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造式N(R9R10)が、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜10員複素環式環を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
3-〜10員複素環式環が、R15から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
R15は、基R15a-Z-を表わし、ここで
R15aは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され、
Zは、下記のものから選択され：
直接結合、-(CH2)s1-、-(CH2)s1-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-、
-(CH2)s1-S(On)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)N(R18)-(CH2)s2-、
-(CH2)s1-N(R18)C(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)C(O)N(R18)-(CH2)s2-、
-(CH2)s1-OC(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)C(O)O-(CH2)s2-、
-(CH2)s1-OC(O)N(R18)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-OS(On)-(CH2)s2-、または
-(CH2)s1-S(On)-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-S(O)2N(R18)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)S(O)2-(CH2)s2-；ここで
-(CH2)s1-および-(CH2)s2-基は、独立してヒドロキシまたはC1-4アルキルで置換されていてもよく、s1およびs2は独立して0〜2の整数であり、s1+s2は２以下であり、
R18は、水素またはC1-4アルキルから選択され；
ここでアリール、複素環およびC1-4アルキル上の任意置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環、
-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)NRgRh、--NRgRh、-NRhC(O)-Rg、-C(O)NRgRh、 -NRhS(O0-2)Rg、
-S(O0-2)Rgから選択され、ここでRgおよびRgは独立して下記のものから選択され：ヘテロサイクリル、水素およびC1-4アルキル、これらは下記のもので置換されていてもよい：ヒドロキシ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ、HO-C2-4アルキル-NH-またはHO-C2-4アルキル-N(C1-4アルキル)-、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Zが直接結合またはカルボニルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R5が、式III-a、III-g、III-h、III-iまたはIII-jの基：
【化６】
2006508050.tif 000077
から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
(a)  XがNを表わし、R8がシアノまたは-C(O)O-Rbを表わし；ここでRbは請求項１に定めたものである、あるいは
(b)  XがNを表わし、R8が水素を表わす、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、置換されていてもよい単環式芳香族環構造から選択され、任意置換基がシアノ、NReRf、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8アルコキシまたはハロから選択され、ここでReおよびRfは独立して水素、C1-6アルキルまたはアリールから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記のものから選択される化合物：
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-イソプロポキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[2-(N’-イソプロポキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(2-ピロリジン-1-イル-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-イソプロポキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-イソプロポキシカルボニル-4-テトラヒドロピラン-4-イル-ピペリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボニル)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-エトキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬配合物。
【請求項１４】
患者において性ホルモン関連症状を治療および／または予防するために患者に投与する医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を製造する方法であって、下記の工程(a)〜(f)のいずれかより選択される反応工程を含む方法：
(a)  式XXXIIの化合物を下記に従って反応させる：
【化７】
2006508050.tif 000078
(b)  式XXXIIIの化合物のシアノ基を酸の存在下で開裂させて、式XXXIVの化合物を製造する：
【化８】
2006508050.tif 000079
(c)  式XXXVの化合物を下記に従って反応させる：
【化９】
2006508050.tif 000080
(d)  式XXXVIIの化合物を下記に従って反応させる：
【化１０】
2006508050.tif 000081
(e)  式XXXIXの化合物を下記に従って反応させる：
【化１１】
2006508050.tif 000082
(f)Xが窒素である化合物を製造するためには、式XXXXIの化合物を下記に従って反応させる：
【化１２】
2006508050.tif 000083
次いで必要ならば：
i)  式（I）の化合物を他の式（I）の化合物に変換する；
ii)  保護基を除去する；
iii)  塩、プロドラッグまたは溶媒和物を製造する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、本発明化合物の医薬配合物、医薬の製造における本発明化合物の使用、本発明化合物を使用する療法、および本発明化合物の製造方法に関する。
【０００２】
ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）は、神経刺激および／または化学物質刺激に応答して視床下部により下垂体門脈循環中へ分泌されるデカペプチドであり、下垂体による黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の生合成および放出を引き起こす。GnRHは他の名称によっても知られており、これにはゴナドリベリン、LH放出ホルモン（LHRH）、FSH放出ホルモン（FSH RH）およびLH／FSH放出因子（LH／FSH RF）が含まれる。
【０００３】
GnRHはLHおよびFSHの作用の調節に重要な役割を果たし（それらの濃度の調節による）、したがって性ホルモンであるプロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲンを含めた雌雄生殖腺ステロイドの濃度調節に役割を果たす。GnRHについての考察はさらにWO 98/5519およびWO 97/14697にあり、それらの開示内容を本明細書に援用する。
【０００４】
幾つかの疾患には、特にGnRHの活性に拮抗することによりその活性を調節するのが有益であると考えられる。これらには、性ホルモン関連症状、たとえば性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大および子宮筋腫が含まれる。性ホルモン依存性癌の例は、前立腺癌、子宮癌、胸部癌および下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞アデノーマ（pituitary gonadotrophe adenoma）である。
【０００５】
下記には、GnRHアンタゴニストとして作用させることを目的とした化合物が開示されている：
WO 97/21435, WO 97/21703, WO 97/21704, WO 97/21707, WO 55116, WO 98/55119, WO 98/55123, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO 99/21557, WO 99/41251, WO 99/41252, WO 00/04013, WO 00/69433, WO 99/51231, WO 99/51232, WO 99/51233, WO 99/51234, WO 99/51595, WO 99/51596, WO 00/53178, WO 00/53180, WO 00/53179, WO 00/53181, WO 00/53185, WO 00/53602, WO 02/066477, WO 02/066478, WO 02/06645およびWO 02/092565。
【０００６】
GnRHである他の化合物を提供することが望まれている。したがって本発明の第１態様によれば、式（I）の化合物：
【０００７】
【化１】
2006508050.tif 000003
【０００８】
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
式中：
Aは、直接結合または置換されていてもよいC1-5アルキレンを表わし；
Bは、式（II）の基であり：
【０００９】
【化２】
2006508050.tif 000004
【００１０】
式（II）は位置(a)において窒素原子に結合し、基XはR8に結合し；
R1は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；または(CH2)b-Raを表わし、ここでRaはC3-8シクロアルキルを表わし、bは0または1〜6の整数であり；
R2は、置換されていてもよい単環式または二環式芳香族環構造を表わし、ここで任意置換基はシアノ、NR3R3a、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8アルコキシまたはハロから選択され；
R3およびR3aは、独立して水素；置換されていてもよいC1-8アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択され；
R4は、水素であり；
R5は、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環；または式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、III-i、III-j、III-kもしくはIII-lの基から選択され：
【００１１】
【化３】
2006508050.tif 000005
【００１２】
ここでhetは独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わし；
R6およびR6aは、独立して水素および置換されていてもよいC1-8アルキルから選択され；あるいはR6とR6aは一緒にカルボニルを表わし；
R7は、水素または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；
あるいは
【００１３】
【化４】
2006508050.tif 000006
【００１４】
は一緒に、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を形成し、R6aは水素および置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；
XおよびR8は、下記のものから選択され：
(i)  XはNを表わし、R8は下記のものから選択される：
シアノ、水素、ヒドロキシ、-O-Rb、-C(O)-Rb、-NRbRc、-C(O)O-Rb、-CONRbRcまたはNH-C(O)-Rb；ここでRbおよびRcは独立して水素およびC1-4アルキルから選択され、これは下記のもので置換されていてもよい：ヒドロキシ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ、HO-C2-4アルキル-NH-またはHO-C2-4アルキル-N(C1-4アルキル)-；
(ii)  XはCHを表わし、R8はNO2を表わす；ならびに
(iii)  =X-R8は=Oを表わす；
R11は、式：N(R9R10)の基であり、ここでR9は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、R10は水素または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；あるいは
構造式N(R9R10)は、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜10員複素環式環を表わし；
R12およびR12aは、独立して水素または置換されていてもよいC1-8アルキルから選択され；あるいはR12およびR12aは、それらが結合している炭素と一緒に、置換されていてもよい3-〜7-員シクロアルキル環を形成し；
R13およびR14は、下記のものから選択され：
(i)  R13は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；置換されていてもよいアリール；-Rd-Ar（RdはC1-8アルキレンを表わし、Arは置換されていてもよいアリールを表わす）；および独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環から選択され；R14は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；および置換されていてもよいアリールから選択される；
(ii)  R5が式III-a、III-b、III-iまたはIII-kの基を表わす場合、基NR13(-R14)は、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わす；あるいは
(iii)  R5が構造式III-eを表わす場合、基
【００１５】
【化５】
2006508050.tif 000007
【００１６】
は、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わす；
R17は、水素およびC1-4アルキルから選択される。
【００１７】
本発明の第１態様の他の形態によれば、式（Ia）の化合物：
【００１８】
【化６】
2006508050.tif 000008
【００１９】
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：
式中：
Aは、直接結合または置換されていてもよいC1-5アルキレンを表わし；
Bは、式（II）の基であり：
【００２０】
【化７】
2006508050.tif 000009
【００２１】
式（II）は位置(a)において窒素原子に結合し、基XはR8に結合し；
R1は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；または(CH2)b-Raを表わし、ここでRaはC3-8シクロアルキルを表わし、bは0または1〜6の整数であり；
R2は、置換されていてもよい単環式または二環式芳香族環構造を表わし、ここで任意置換基はシアノ、NR3R3a、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-8アルコキシまたはハロから選択され；
R3およびR3aは、独立して水素；置換されていてもよいC1-8アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択され；
R4は、水素であり；
R5は、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環；または式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、III-iもしくはIII-jの基から選択され：
【００２２】
【化８】
2006508050.tif 000010
【００２３】
ここでhetは独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わし；
R6およびR6aは、独立して水素および置換されていてもよいC1-8アルキルから選択され；あるいはR6とR6aは一緒にカルボニルを表わし；
R7は、水素または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；
あるいは
【００２４】
【化９】
2006508050.tif 000011
【００２５】
は一緒に、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を形成し、R6aは水素および置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；
XおよびR8は、下記のものから選択され：
(i)  XはNを表わし、R8は下記のものから選択される：
シアノ、水素、ヒドロキシ、-O-Rb、-NRbRc、-C(O)O-Rb、-CONRbRcまたはNH-C(O)-Rb；ここでRbおよびRcは独立して水素およびC1-4アルキルから選択され、これは下記のもので置換されていてもよい：ヒドロキシ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ、HO-C2-4アルキル-NH-またはHO-C2-4アルキル-N(C1-4アルキル)-；
(ii)  XはCHを表わし、R8はNO2を表わす；ならびに
(iii)  X-R8は-O-を表わす；
R11は、式：N(R9R10)の基であり、ここでR9は水素、アリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし、R10は水素または置換されていてもよいC1-8アルキルを表わし；あるいは
構造式N(R9R10)は、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜10員複素環式環を表わし；
R12およびR12aは、独立して水素または置換されていてもよいC1-8アルキルから選択され；あるいはR12およびR12aは、それらが結合している炭素と一緒に、置換されていてもよい3-〜7-員シクロアルキル環を形成し；
R13およびR14は、下記のものから選択され：
(i)  R13は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；置換されていてもよいアリール；-Rd-Ar（RdはC1-8アルキレンを表わし、Arは置換されていてもよいアリールを表わす）；および独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環から選択され；R14は、水素；置換されていてもよいC1-8アルキル；および置換されていてもよいアリールから選択される；
(ii)  R5が式III-a、III-bまたはIII-iの基を表わす場合、基NR13(-R14)は、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わす；あるいは
(iii)  R5が構造式III-eを表わす場合、基
【００２６】
【化１０】
2006508050.tif 000012
【００２７】
は、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わす。
本発明の第１態様の他の形態によれば、式（I）もしくは式（Ia）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬配合物が提供される。
【００２８】
本発明の第１態様の他の形態によれば、式（I）もしくは式（Ia）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、下記の使用が提供される：
(a)  ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための医薬の製造における使用；
(b)  患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を低下させるために患者に投与する医薬の製造における使用；
(c)  患者において性ホルモン関連症状、好ましくは前立腺癌および閉経前胸部癌から選択される性ホルモン関連症状を治療および／または予防するために患者に投与する医薬の製造における使用。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、式（I）もしくは式（Ia）の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法が提供される。
【００３０】
本発明化合物の医薬的に許容できる塩類が好ましいが、医薬的に許容できない他の塩類も、たとえば本発明化合物の医薬的に許容できる塩類の製造に際して有用となる可能性がある。
【００３１】
本発明は本発明化合物、およびその塩類、プロドラッグもしくは溶媒和物を含むが、本発明の他の態様において本発明は本発明化合物およびその塩類を含む。
本明細書中において、別途指示しない限り、アルキル、アルキレンまたはアルケニル部分は直鎖または分枝鎖であってよい。
【００３２】
用語”アルキレン”は、基-CH2-を表わす。たとえばC8アルキレンは-(CH2)8-である。
用語”アリール”は、フェニルまたはナフチルを表わす。
用語”カルバモイル”は、基-CONH2を表わす。
【００３３】
用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。
用語”ヘテロサイクリル”または”複素環式環”は、4〜12員、好ましくは5〜10員芳香族単環式環もしくは二環式環、または4〜12員、好ましくは5〜10員飽和もしくは部分飽和単環式環もしくは二環式環を表わし、これらの芳香族、飽和または部分飽和環は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される最高５個の異種原子を含有し、環炭素原子または可能な場合は環窒素原子により結合している。たとえばピリジン環の窒素へは結合できないが、ピラゾール環の1-窒素による結合は可能である。5-または6-員芳香族複素環式環の例には、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4 オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。9または10員二環式芳香族複素環式環は、5員環または他の6員環に縮合した6-員環を含む芳香族二環式環系である。5/6および6/6 二環式環系の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが含まれる。飽和または部分飽和複素環式環の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニルおよびジヒドロピリミジニルが含まれる。この定義には、さらに硫黄が酸化されてS(O)またはS(O2)基になった、硫黄含有環が含まれる。
【００３４】
用語”芳香族環”は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される最高５個の異種原子を含有してもよい5〜10員芳香族単環式環または二環式環を表わす。そのような”芳香族環”の例には、フェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4 オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。好ましい芳香族環には、フェニル、チエニルおよびピリジルが含まれる。
【００３５】
記号
【００３６】
【化１１】
2006508050.tif 000013
【００３７】
は、各基が分子の残部に結合していることを表わす。
誤解を避けるために、
【００３８】
【化１２】
2006508050.tif 000014
【００３９】
が一緒に、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を形成している場合、ここに示した基は環化して窒素含有複素環式環、すなわち下記の基を形成し：
【００４０】
【化１３】
2006508050.tif 000015
【００４１】
これは独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよい。
C1-8アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチルおよび2-メチル-ペンチルが含まれる；C1-8アルキレンの例には、メチレン、エチレンおよび2-メチル-プロピレンが含まれる；C1-8アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびブチルオキシが含まれる；N-C1-4アルキルアミノの例には、N-メチルアミノおよびN-エチルアミノが含まれる；N,N-ジ-C1-4アルキルアミノの例、HO-C2-4アルキル-NHの例には、ヒドロキシメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノおよびヒドロキシプロピルアミノが含まれる；HO-C2-4アルキル-N(C1-4アルキル)の例には、N-メチル-ヒドロキシメチルアミノ、N-エチル-ヒドロキシエチルアミノおよびN-プロピル-ヒドロキシプロピルアミノが含まれる。
【００４２】
本発明の特定の化合物が１以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する場合、本発明はその定義に、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）活性に拮抗する特性をもつそれらの光学活性形またはラセミ形を含むことを理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割により実施できる。これらの化合物の活性も、後記に述べる実験室的標準法により評価できる。
【００４３】
本発明はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）活性に拮抗する特性をもつ本発明の各種態様の化合物のいずれかまたはすべての互変異性体形に関する。
本発明の特定の化合物が溶媒和形、たとえば水和形、または溶媒和していない形で存在する可能性があることも理解されるであろう。本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）活性に拮抗する特性をもつそのようなすべての溶媒和形を含むことを理解すべきである。
【００４４】
式（I）の好ましい化合物は、下記のいずれかまたはその組合わせが適用される化合物である。
好ましくは、Aは置換されていてもよいC1-5アルキレンを表わす。さらに好ましくはC1-4アルキレンである。最も好ましくは、メチレンまたはエチレンである。
【００４５】
好ましくは、R1は水素または置換されていてもよいC1-6アルキルを表わす。より好ましくは、R1は水素または置換されていないC1-6アルキルを表わす。さらに好ましくは、R1は水素、メチル、エチルまたはt-ブチルを表わす。最も好ましくは、R1は水素を表わす。
【００４６】
好ましくは、R2は置換されていてもよい単環式芳香族環構造であり、ここで任意置換基はシアノ、NReRf、置換されていてもよいC1-8アルキル（好ましくはC1-4アルキル、たとえばメチルまたはエチル）、置換されていてもよいC1-8アルコキシ（好ましくはC1-4アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシまたはt-ブトキシ）、またはハロ（たとえばF、BrまたはCl）から選択され、ここでReおよびRfは独立して水素、C1-6アルキルまたはアリールから選択される。さらに好ましくは、R2は置換されていてもよいフェニルであり、ここで任意置換基はシアノ、NReRf、置換されていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、F、BrまたはClから選択され、ここでReおよびRfは前記に定めたものである。さらになお好ましくは、R2は置換されていてもよいフェニルであり、ここで任意置換基はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、FまたはClから選択される。最も好ましくは、R2は
【００４７】
【化１４】
2006508050.tif 000016
【００４８】
を表わし、ここでMeはメチルを表わす。好ましくは、R2は1、2または3個の置換基をもつ。
好ましくは、R3およびR3aは独立して水素；置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいアリールから選択される。さらに好ましくは、R3およびR3aは、独立してメチル、エチル、t-ブチルおよびフェニルから選択される。
【００４９】
好ましくは、R5は式III-a、III-g、III-h、III-iまたはIII-jの基から選択される：
【００５０】
【化１５】
2006508050.tif 000017
【００５１】
さらに好ましくは、R5は下記の基のいずれかより選択される：
【００５２】
【化１６】
2006508050.tif 000018
【００５３】
さらになお好ましくは、R5は下記の基のいずれかより選択され：
【００５４】
【化１７】
2006508050.tif 000019
【００５５】
ここでMeはメチルを表わす。
さらになお好ましくは、R5は下記の基のいずれかより選択される：
【００５６】
【化１８】
2006508050.tif 000020
【００５７】
最も好ましくは、R5は下記のものである：
【００５８】
【化１９】
2006508050.tif 000021
【００５９】
好ましくは、R6およびR6aは独立して水素、フルオロ、または置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される。好ましくは、R6およびR6aは独立して水素、フルオロ、および置換されていないC1-6アルキルから選択される。より好ましくは、R6およびR6aは独立して水素またはメチルから選択される。最も好ましくは、R6は水素であり、R6aはメチルである。
【００６０】
本発明の他の態様において、R6およびR6aはそれぞれ水素を表わし、AはC1-4アルキレン（好ましくはメチレン）を表わす。
本発明の他の態様において、R6は水素を表わし、R6aはメチルを表わし、AはC1-4アルキレン（好ましくはメチレン）を表わす。
【００６１】
好ましくは、R7は水素または置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される。さらに好ましくは、R7は水素、メチル、エチルまたはt-ブチルを表わす。最も好ましくは、R7は水素である。
【００６２】
好ましくは、XおよびR8は下記のものから選択される：
(a)  =X-R8は=Oを表わす；または
(b)  XはNを表わし、R8は水素、ヒドロキシ、シアノ、-O-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、および-C(O)NRbRcを表わし；ここでRbおよびRcは前記に定めたものである。
【００６３】
さらに好ましくは、XおよびR8は下記のいずれかを表わす：
(a)  XはNを表わし、R8はシアノまたは-C(O)O-Rbを表わす；または
(b)  XはNを表わし、R8は水素を表わす。
【００６４】
さらに好ましくは、XおよびR8は下記のいずれかを表わす：
(a)  XはNを表わし、R8はシアノまたは-C(O)O-Rbを表わし；ここでRbはC1-6アルキルを表わす。
【００６５】
本発明の他の態様において、XはNを表わし、R8は-CONRbRcを表わし；ここでRbおよびRcは前記に定めたものである。
本発明の他の態様において、基=X-R8は下記のものから選択される：
(a)  XはNを表わし、R8は水素、シアノ、ヒドロキシ、-O-Rb、-C(O)-Rb、および-C(O)O-Rbを表わし；ここでRbはメチル、エチルまたはイソプロピルから選択される；
(b)  XはNを表わし、R8はカルバモイルを表わす；ならびに
(c)  =X-R8は=Oを表わす。
【００６６】
本発明の他の態様において、基=X-R8は下記のものから選択される：
(a)  XはNを表わし、R8は水素、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、アセチル、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルを表わす；および
(b)  =X-R8は=Oを表わす。
【００６７】
本発明の他の態様において、基=X-R8は下記のものから選択される：
(a)  XはNを表わし、R8はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルを表わす；および
(b)  =X-R8は=Oを表わす。
【００６８】
好ましくは、R9は置換されていてもよい複素環式環N(R9R10)の一部を構成し、あるいは水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキルであり、ここで任意置換基はヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環、-O-Rb、C(O)NRbRc、-NRbRc、-NRcC(O)-Rb、-C(O)NRbRc、-NRcS(O0-2)Rb、-S(O0-2)Rbから選択され、ここでRbおよびRcは前記に定めたものである。
【００６９】
さらに好ましくは、R9は置換されていてもよい複素環式環N(R9R10)の一部を構成し、あるいは置換されていてもよいC1-6アルキルから選択される。
さらになお好ましくは、R9は置換されていてもよい複素環式環N(R9R10)の一部を構成し、あるいは置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され、ここで任意置換基はシアノまたは置換されていてもよい3-〜10員複素環式環から選択される。
【００７０】
さらになお好ましくは、R9は置換されていてもよい複素環式環N(R9R10)の一部を構成する。
R9が、C1-6アルキル基であって、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3〜10員複素環式環で置換されている場合、複素環式環は、好ましくはピリジル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ピロリル、1,3-ジオキソラニルまたは2-アゼチニルから選択され、これらはそれぞれ置換されていてもよく、ここで任意置換基は好ましくはR16から選択される。さらに好ましくは、式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i、VI-jまたはVI-kの基であり；各基はR16から選択される１以上の基で置換されていてもよい：
【００７１】
【化２０】
2006508050.tif 000022
【００７２】
さらに好ましくは、式VI-b、VI-iまたはVI-jの基である：
【００７３】
【化２１】
2006508050.tif 000023
【００７４】
ここで
R16は、水素、アリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-4アルキルであり、ここで任意置換基はヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいフェニル、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環、-O-Rb、C(O)NRbRc、-NRbRc、
-NRcC(O)-Rb、-C(O)NRbRc、-NRcS(O0-2)Rb、-S(O0-2)Rbから選択され、ここでRbおよびRcは前記に定めたものである。好ましくは、R16は水素、またはヒドロキシ、アミノ、ニトロもしくはシアノで置換されていてもよいC1-4アルキルを表わす。最も好ましくは、R16は水素またはメチルを表わす。
【００７５】
最も好ましくは、R9がC1-6アルキル基であって、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3〜10員複素環式環で置換されている場合、複素環式環は、好ましくはピペラジニル、ピリジルまたはピロリルから選択され、これらはメチルで置換されていてもよい。
【００７６】
R9がC1-6アルキル基であって、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3〜10員複素環式環で置換されている場合、このC1-6アルキル基は好ましくはエチルまたはプロピルから選択される。
【００７７】
好ましくは、R10はN(R9R10)の一部を構成し、あるいは置換されていてもよいC1-6アルキルである。さらに好ましくは、R10はN(R9R10)の一部を構成し、あるいはメチル、エチルまたはt-ブチルから選択される。最も好ましくは、R10はN(R9R10)の一部を構成する。
【００７８】
N(R9R10)が、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環を表わす場合、N(R9R10)は、好ましくは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個（好ましくは1または2個）の異種原子を含む5-または6-員単環式環から選択される。さらに好ましくは、独立してO、NおよびSから選択される1〜3個（好ましくは1または2個）の異種原子を含む5-または6-員単環式環は、ピロリジニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾール、またはアゼチジニルから選択される。さらに好ましくは、構造式N(R9R10)は置換されていてもよい式IV-a、IV-b、IV-c、IV-dおよびIV-eの基から選択される複素環式環であり、ここで任意置換基は好ましくはR15について後記に挙げるものから選択される：
【００７９】
【化２２】
2006508050.tif 000024
【００８０】
さらに好ましくは、構造式N(R9R10)は式V-a、V-bまたはV-cから選択される：
【００８１】
【化２３】
2006508050.tif 000025
【００８２】
最も好ましくは、構造式N(R9R10)は式V-aまたはV-cの基である。
R15は、基R15a-Z-を表わし、
ここで
R15aは、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、ここで任意置換基はヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環、
-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)NRgRh、--NRgRh、-NRhC(O)-Rg、-C(O)NRgRh、-NRhS(O0-2)Rg、-S(O0-2)Rgから選択され、RgおよびRgは独立して下記のものから選択され：ヘテロサイクリル、水素およびC1-4アルキル、これらは下記のもので置換されていてもよい：ヒドロキシ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ、HO-C2-4アルキル-NH-またはHO-C2-4アルキル-N(C1-4アルキル)-。好ましくはR15はヘテロサイクリル、-C(O)ヘテロサイクリルまたは-(CH2)0-2-C(O)NRgRhであり、ここでRgおよびRhは独立してC1-4アルキルまたは水素から選択される；
Zは、下記のものから選択される：
直接結合、-(CH2)s1-、-(CH2)s1-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-、
-(CH2)s1-S(On)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)N(R18)-(CH2)s2-、
-(CH2)s1-N(R18)C(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)C(O)N(R18)-(CH2)s2-、
-(CH2)s1-OC(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)C(O)O-(CH2)s2-、
-(CH2)s1-OC(O)N(R18)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-OS(On)-(CH2)s2-、または
-(CH2)s1-S(On)-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-S(O)2N(R18)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)S(O)2-(CH2)s2-；
ここで-(CH2)s1-および-(CH2)s2-基は、独立してヒドロキシまたはC1-4アルキルで置換されていてもよく、s1およびs2は独立して0〜2の整数であり、s1+s2は２以下であり、R18は、水素またはC1-4アルキルから選択される（好ましくは水素）。
【００８３】
Zの好ましい基は、下記のものから選択される：
-(CH2)s1-、-(CH2)s1-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)-、-C(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R18)-、
-(CH2)s1-C(O)N(R18)-、-(CH2)s1-N(R18)C(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-S(O)2N(R18)-
または-(CH2)s1-NHS(O)2-；
ここでs1およびs2は独立して0、1または2から選択され、s1+s2は２以下であり、R18は水素またはC1-4アルキルから選択され（好ましくは水素）、-(CH2)s-基はヒドロキシまたはC1-4アルキルで置換されていてもよい。
【００８４】
Zの好ましい基はさらに、下記のものから選択される：直接結合、メチレン、エチレン、プロピレン、オキシ、2-ヒドロキシプロピレン、カルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、（メチル）メチルカルボニル、（エチル）メチルカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニルエチレン、エトキシエチレン、アミノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、カルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルメチル、プロピルスルホニルアミノまたはメチルアミノスルホニル。
【００８５】
Zの最も好ましい基は、直接結合またはカルボニルである。
さらに好ましくは、R15は、N-イソプロピルアミノカルボニルメチル、テトラヒドロピラニル、モルホリノカルボニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルから選択される。
【００８６】
さらになお好ましくは、R15は、N-イソプロピルアミノカルボニルメチル、テトラヒドロピラニル、モルホリノカルボニルまたはピリジルである。
最も好ましくは、R15はピリジルである。
【００８７】
本発明の他の態様において、R15は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい3-〜10員複素環式環、または置換されていてもよいC1-4アルキルを表わし、ここでアリール、複素環およびC1-4アルキル上の任意置換基はヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環、-O-Rb、C(O)NRbRc、
-NRbRc、-NRcC(O)-Rb、-C(O)NRbRc、-NRcS(O0-2)Rb、-S(O0-2)Rbから選択され、ここでRbおよびRcは前記に定めたものである。好ましくはR15はヘテロサイクリルである。さらに好ましくはR15はピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニルまたはチアゾリルから選択される。最も好ましくは、R15はピリジルである。
【００８８】
本発明の他の態様において、N(R9R10)は置換されていてもよい3-〜10員複素環式環を表わし、ここで任意置換基は前記に定めたR15から選択される。
好ましくは、R12およびR12aは独立して水素、置換されていてもよいC1-8アルキルから選択され、あるいはR12およびR12aは、それらが結合している炭素と一緒に、置換されていてもよい3-〜7-員シクロアルキル環を形成する。さらに好ましくは、R12およびR12aは独立して水素、メチル、エチルまたはt-ブチルから選択される。最も好ましくは、R12およびR12aは両方ともメチルである。
【００８９】
好ましくはR13およびR14は、独立して水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいフェニルおよび-Rd-フェニル（RdはC1-6アルキレンを表わす）、または独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個（好ましくは1または2個）の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環（好ましくは5-または6-員単環式環）から選択される。好ましくはR13およびR14は、独立して水素またはC1-6アルキルから選択される。
【００９０】
各所で任意置換基と述べた場合、これは1、2、3個またはそれより多い任意置換基を表わす。前記において別途指示しなかった場合（すなわち任意置換基のリストを挙げた場合）、各置換基は独立して下記のものから選択される：C1-8アルキル（たとえばC2-6アルキル、最も好ましくはメチル、エチルまたはt-ブチル）；C3-8シクロアルコキシ、好ましくはシクロプロポキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシ；C1-6アルコキシ、好ましくはメトキシまたはC2-4アルコキシ；ハロ、好ましくはClまたはF；Hal3C-、Hal2CH-、Hal CH2-、Hal3CO-、Hal2CHOまたはHal CH2O、ここでHalはハロ（好ましくはF）を表わす；RgCH2O-、RhC(O)N(R)-、RhSO2N(R)-またはRg-RhN-、ここでRgおよびRhは独立して水素もしくはC1-8アルキル（好ましくはメチル、C2-6アルキルまたはC2-4アルキル)を表わし、またはRg-RhN-は独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよいC3-8、好ましくはC3-6複素環式環を表わす；水素；あるいはRkC(O)O-またはRkC(O)-、ここでRkは水素、置換されていてもよいフェニルまたはC1-6アルキル（好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチル）を表わす。Rg-RhN-が表わす複素環式環の任意置換基については、独立して下記のものから選択される少なくとも１個（たとえば1、2または3個）の置換基が付与されてもよい：C1-6アルキル（たとえばC2-4アルキル、より好ましくはメチル）；フェニル；CF3O-；F2CHO-；C1-8アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはC3-6アルコキシ；C1-8アルコキシC(O)、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルまたはC3-6アルコキシC(O)-；フェノキシカルボニル；フェノキシ；C1-8アルカノイル、好ましくはアセチル、エタノイルまたはC3-6アルカノイル；カルボキシ；C1-8アルキルS(O)nn（nnは0〜2の整数）、好ましくはメチルチオ、エチルチオ、C3-6アルキルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、C3-6アルキルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはC3-6アルキルスルホニル；ヒドロキシ；ハロ（たとえばF、BrまたはCl）；RmRnN-、ここでRmおよびRnは独立して水素またはC1-6アルキル（好ましくはC2-4アルキル、より好ましくはメチル、最も好ましくはRm=Rn=メチル）；およびニトロ。
【００９１】
各所で任意置換基と述べた場合、これは下記のものから選択される1、2、3個またはそれより多い任意置換基を表わす：C1-8アルキル（たとえばC2-6アルキル、最も好ましくはメチル）；C1-8アルコキシ、好ましくはメトキシまたはC3-6アルコキシ；C1-8アルキルS(O)nn（nnは0〜2の整数）、好ましくはメチルチオ、エチルチオ、C3-6アルキルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、C3-6アルキルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはC3-6アルキルスルホニル；ハロ（たとえばF、BrまたはCl）；およびNO2。
【００９２】
本発明の好ましい化合物群は、下記の式（I）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む：
式中：
R11は、式：N(R9R10)の基であり；
N(R9R10)は、独立してO、NおよびSから選択されるさらに1〜3個の異種原子を含んでいてもよく置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環を表わし、好ましくはヘテロサイクリルで置換されている。
【００９３】
本発明の好ましい化合物群は、下記の式（I）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む：
式中：
R11は、式：N(R9R10)の基であり；
R9は、C1-6アルキル基であって、独立してO、NおよびSから選択される1〜4個の異種原子を含む置換されていてもよい3-〜8-員複素環式環で置換されており；
R10は水素またはC1-8アルキルを表わす。
【００９４】
本発明の好ましい化合物群は、式（Ib）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む：
【００９５】
【化２４】
2006508050.tif 000026
【００９６】
式中：
A、B、X、R1、R2、R3、R3a、R4、R6、R6a、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR12aは前記に定めたものである。
【００９７】
本発明の好ましい化合物群は、式（Ic）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む：
【００９８】
【化２５】
2006508050.tif 000027
【００９９】
式中：
R5はIIIa、IIIb、IIIg、IIIiまたはIIIjから選択され：
【０１００】
【化２６】
2006508050.tif 000028
【０１０１】
A、B、X、R1、R2、R3、R3a、R4、R6、R6a、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R12a、R13およびR14は前記に定めたものである。
本発明のさらに好ましい化合物群は、式（Id）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む：
【０１０２】
【化２７】
2006508050.tif 000029
【０１０３】
式中：
R5はIIIa、IIIb、IIIg、IIIiまたはIIIjから選択され：
【０１０４】
【化２８】
2006508050.tif 000030
【０１０５】
A、B、X、R1、R2、R3、R3a、R4、R6、R6a、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R12a、R13およびR14は前記に定めたものである。
本発明のさらになお好ましい化合物群は、式（Ib）、（Ic）または（Id）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む：
式中：
R5はIIIaの基であり：
【０１０６】
【化２９】
2006508050.tif 000031
【０１０７】
NR13(-R14)は置換されていてもよい7-〜8-員二環式複素環式環であり；
A、B、X、R1、R2、R3、R3a、R4、R6、R6a、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR12aは前記に定めたものである。
【０１０８】
特に好ましい本発明化合物は、下記のものから選択される化合物である：
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-イソプロポキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[2-(N’-イソプロポキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(2-ピロリジン-1-イル-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-イソプロポキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-イソプロポキシカルボニル-4-テトラヒドロピラン-4-イル-ピペリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボニル)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-エトキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０９】
本発明の他の態様において、特に好ましい化合物は下記のものから選択される化合物である：
(1E)({(2R)-2-[2-[2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-7-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]プロピル}アミノ)(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)メチリデンカルバミン酸イソプロピル；
(1E)({2-[2-[2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプツ-7-イル)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]エチル}アミノ)(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)メチリデンカルバミン酸イソプロピル；
(1E)({(2R)-2-[2-[2-ピロリジン-1-イル-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]プロピル}アミノ)(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)メチリデンカルバミン酸イソプロピル；
(1E)({(2R)-2-[2-[2-ピロリジン-1-イル-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]プロピル}アミノ)(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)メチリデンカルバミン酸メチル；
(1E)({(2R)-2-[2-[N,N-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]プロピル}アミノ)(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)メチリデンカルバミン酸イソプロピル；
(1E)({(2R)-2-[2-[1,1-ジメチル-1-シアノ-メチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]プロピル}アミノ)(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)メチリデンカルバミン酸イソプロピル；
(1E)({(2R)-2-[2-[エトキシカルボニル-1,1-ジメチル-メチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]プロピル}アミノ)(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)メチリデンカルバミン酸イソプロピル；
(1E)({(2R)-2-[2-[アミノカルボニル-1,1-ジメチル-メチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]プロピル}アミノ)(3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-イル)メチリデンカルバミン酸イソプロピル；および
N-{(2R)-2-[2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]プロピル}-3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-カルボキサミド；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１１０】
本発明の第１態様の他の形態によれば、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）の化合物もしくは本発明の好ましい化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬配合物が提供される。
【０１１１】
本発明の第１態様の他の形態によれば、式（Ib）、式（Ic）、式（Id）の化合物もしくは本発明の好ましい化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、下記の使用が提供される：
(a)  ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための医薬の製造における使用；
(b)  患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を低下させるために患者に投与する医薬の製造における使用；ならびに
(c)  患者において性ホルモン関連症状、好ましくは前立腺癌および閉経前胸部癌から選択される性ホルモン関連症状を治療および／または予防するために患者に投与する医薬の製造における使用。
【０１１２】
式（I）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（I）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグの例には、式（I）の化合物のin vivo加水分解性エステルが含まれる。種々の形のプロドラッグが当技術分野で知られている。そのようなプロドラッグの例については、下記を参照されたい：
a)  Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編 (Academic Press, 1985)；
b)  A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard編, Chapter 5 “プロドラッグの設計と適用”, H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；
c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
d)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；ならびに
e)  N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【０１１３】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のin vivo加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸または親アルコールを生成する、医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1- 6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１１４】
ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のin vivo加水分解性エステルには、エステルのin vivo加水分解による分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホルアミダイト系環状エステルを含む）およびa-アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれる。a-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが含まれる。ヒドロキシに好ましいin vivo加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルが含まれる。
【０１１５】
本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【０１１６】
式（I）の化合物は、下記の工程(a)〜(f)から選択される工程を含む方法により製造できる。これらの方法は、さらに本発明の態様として提供される：
(a)  式XXXIIの化合物を下記に従って反応させる：
【０１１７】
【化３０】
2006508050.tif 000032
【０１１８】
(b)式XXXIIIの化合物のシアノ基を酸の存在下で開裂させて、式XXXIVの化合物を製造する：
【０１１９】
【化３１】
2006508050.tif 000033
【０１２０】
(c)  式XXXVの化合物を下記に従って反応させる：
【０１２１】
【化３２】
2006508050.tif 000034
【０１２２】
(d)  式XXXVIIの化合物を下記に従って反応させる：
【０１２３】
【化３３】
2006508050.tif 000035
【０１２４】
(e)  式XXXIXの化合物を下記に従って反応させる：
【０１２５】
【化３４】
2006508050.tif 000036
【０１２６】
(f)Xが窒素である化合物を製造するためには、式XXXXIの化合物を下記に従って反応させる：
【０１２７】
【化３５】
2006508050.tif 000037
【０１２８】
次いで必要ならば：
i)  式（I）の化合物を他の式（I）の化合物に変換する；
ii)  保護基を除去する；
iii)  塩、プロドラッグまたは溶媒和物を製造する。
【０１２９】
本発明方法において出発試薬または中間化合物中の特定の官能基、たとえばヒドロキシまたはアミノ基を保護基で保護する必要があるかもしれないことは、当業者に自明であろう。したがって式（I）の化合物の製造方法は、適宜な段階で１以上の保護基を付加し、その後除去することを伴う場合がある。
【０１３０】
官能基の保護および脱保護は、Protective Groups in Organic Chemistry, J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)、およびProtective Groups in Organic Synthesis, 第2版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts編, Wiley-Interscience (1991)に記載されている。
【０１３１】
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基の脱保護条件は選択される保護基に伴って必然的に異なる。たとえばアルカノイルまたはアルコキシカルボニルまたはアロイルなどのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいは、t-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）で処理することにより除去できる。第一級アミノ基に適切な他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンによる処理、またはヒドラジンによる処理により除去できる。
【０１３２】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基の脱保護条件は選択される保護基に伴って必然的に異なるであろう。たとえばアルカノイルまたはアロイルなどのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去できる。
【０１３３】
カルボキシ基に適切な保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらは塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる；あるいはたとえばt-ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえばトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより除去できる；あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去できる。
【０１３４】
実験
一般的反応経路
以下の反応経路において、Ri、RiiおよびRiiiはフェニル環上の任意置換基を表わし、これらは必要に応じて保護されていてもよく、Rは保護基を表わし、基Cは置換フェニルとして表示されているが、説明のためのものにすぎない。Cの他の定義も適用できる。
【０１３５】
【化３６】
2006508050.tif 000038
【０１３６】
チエノピロール類、たとえば３は、古典的なフィッシャーチエノピロール合成反応により、ヒドラジンHCl １と、カルボニルのα位に水素をもつケトン２を縮合させることによって合成できる（反応経路ａ）。これらの反応体を、適切な溶媒、たとえば酢酸、エタノール、sec-ブタノール、トルエン中で、酸、たとえば硫酸、塩酸、ポリリン酸、および／またはルイス酸、たとえば三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウムの存在下に、高められた温度（たとえば100℃）で処理すると、目的生成物が得られる。Rは保護基、たとえばt-ブチルカルバメートまたはフタルイミドを表わす。
【０１３７】
【化３７】
2006508050.tif 000039
【０１３８】
チエノピロール類、たとえば構造式５で表わされるものも、カルボニルのα位に水素をもつアルデヒド４を用いて、前記条件で環化することにより製造できる。この場合、２位の置換基を後に付加しなければならない（反応経路ｄ参照）。
【０１３９】
【化３８】
2006508050.tif 000040
【０１４０】
チエノピロール類は、グランバーグ（Granburg）反応を用いて合成することもできる。この場合、ヒドラジン１を、カルボニルのγ位に塩素をもつケトン６と混合し、適切な溶媒、たとえばエタノール、sec-ブタノール、トルエン中で、50〜120℃の温度に加熱する（反応経路ｃ）。
【０１４１】
【化３９】
2006508050.tif 000041
【０１４２】
チエノピロール５を’臭素源（bromine source）’、たとえば臭素分子、三臭化ピリジニウム、臭化水素酸ピロリドン、またはポリマー支持した均等試薬により、不活性溶媒、たとえばクロロホルム、塩化メチレン中、-10〜25℃で処理して、2-ブロモ化合物８（反応経路ｄ）を得ることができる。スズキ（Suzuki）条件下に、パラジウム(0)触媒、弱塩基、たとえば炭酸ナトリウム水溶液または飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（sat. NaHCO3 (aq)）など、および市販または製造した（Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B.; Yang, Y.,-H Chem. Sci. 1986, 26, 311-314に記載）置換アリールボロン酸と、不活性溶媒、たとえばトルエン（toluene）、ベンゼン、ジオキサン、THF、DMFなどの中で、25〜100℃、好ましくは80℃に加熱しながら、1〜12時間反応させると、目的化合物３が得られる。
【０１４３】
【化４０】
2006508050.tif 000042
【０１４４】
チオフェン１は、ヒドラジンを好ましい水素化ナトリウム条件下に、DMF中、-10〜-5℃で反応させ、続いて二炭酸ジ-t-ブチル（di-tert-butyl dicarbonate）とTHF中で還流下に反応させることにより合成できる。
【０１４５】
【化４１】
2006508050.tif 000043
【０１４６】
置換ケトン２は、反応経路ｅに概説するように、適宜な酸塩化物、たとえば９から出発して製造できる。酸塩化物を塩酸N,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩により、アミン塩基、たとえばトリエチルアミン、および適切な溶媒、たとえば塩化メチレンの存在下に、-10〜25℃の温度で処理すると、アミド10が得られる。さらに、置換アリール有機リチウム（本質的に、Wakefield B, J.; Organolithium Methods Academic Press Limited, 1988, pp. 27-29およびその引用文献の記載に従って製造）と、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、またはその混合物などの中において、-100〜0℃の温度で反応させ、次いで反応混合物を鉱酸、たとえば塩酸で反応停止すると、アリールケトン２が得られる。
【０１４７】
【化４２】
2006508050.tif 000044
【０１４８】
適切な鎖長［a］をもつ容易に入手できるアミノ酸11から出発して、反応経路ｆに示す経路で、合成の最初に窒素原子を導入できる。t-ブチルカルバメート基による11のアミン基の保護は、アミン塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、およびその混合物などの中において、-10〜25℃の温度で二炭酸ジ-t-ブチルと縮合させることにより達成できる。酸生成物とN,N-ジメチルヒドロキシルアミンを、結合試薬1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）または1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）などの存在下で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、および適切なアミン、たとえばトリエチルアミンなどを用いて、または用いずに、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、またはその混合物などの中において、室温またはその付近で3〜24時間結合させると、対応する結合生成物12が得られる。反応経路dについて前記に述べたものと同じ経路に従って、次いでアリール基を導入できる。
【０１４９】
【化４３】
2006508050.tif 000045
【０１５０】
反応経路ｇは、２および16などのケトンの合成のための他の方法を示す。この場合、窒素基を後段階で導入する。上記のように、ワインレブ（Weinreb）アミド14を酸塩化物から合成できる。必要なアミンにより、不活性溶媒、たとえばTHF、トルエン、水などの中で処理して基Xを置換し、17にすることができる。前記のように、ワインレブアミドを適切なアリールリチウム求核試薬で置換することによりアリール基を導入できる。あるいは、不活性極性溶媒、たとえばDMF、DMSO、THF、トルエン中で、触媒、たとえばヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの存在下または不存在下に加熱して、基Xをカリウムフタルイミドまたはそれに類する塩で置換することにより、フタルイミドとして既に保護した窒素原子を導入して化合物15を得ることができる。この場合も、ワインレブアミドを有機リチウム種で置換すると、チエノピロール合成について前記に述べたフィッシャー条件下での環化に適切なケトン類の合成が完了する。
【０１５１】
【化４４】
2006508050.tif 000046
【０１５２】
フタルイミド保護した窒素をもつケトン、たとえば16を得るための別法は、まずラクトンを上記の反応経路に従って有機リチウム種により、適切な溶媒、たとえばTHFまたはエーテル中、-100〜-50℃の低温で処理することにより実施でき、第一級アルコール18（反応経路h）が得られる。ミツノブ（Mitsunobu）反応により、活性化剤、たとえばジアゾカルボン酸ジエチル(DEAD)、ジアゾカルボン酸ジイソプロピルなど、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどを用い、不活性溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、またはその混合物などの中において、18のヒドロキシル官能基をフタルイミド基で置換して、目的ケトン16を得ることができる。
【０１５３】
【化４５】
2006508050.tif 000047
【０１５４】
環化してチエノピロールを形成する前の出発ヒドラジンに基R1が存在しない場合、これを環化後にアルキル化反応(19→3)により付加できる。チエノピロールを、強塩基、たとえば水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドにより、適切な不活性溶媒、たとえばTHF、DMF、DMSOなどの中において、脱保護し、ハロゲン化アルキルを添加し、混合物を室温で撹拌する。
【０１５５】
【化４６】
2006508050.tif 000048
【０１５６】
前記で用いた反応経路に応じて、保護基の除去（removing protective group）により、シアノ-グアニジンへの変換に適切なチエノピロール20を形成できる。たとえばt-ブチルカルバメート基を用いた場合、強酸、たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸を用い、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、THFまたはジオキサン中、-20〜25℃の温度で除去できる。たとえばフタルイミド基は、ヒドラジンにより、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、THF、ジオキサン中、-20〜25℃の温度で除去できる。第一級アミン20を、２工程法でシアノ-グアニジン22に変換できる；不活性有機溶媒、たとえばイソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの中において、-20〜50℃の温度でジフェニルシアノカルボンイミデートと反応させ、続いて前記に挙げたうちの不活性有機溶媒中で、-20〜100℃の温度に加熱することにより適宜な置換アミンと縮合させる（反応経路 I 20→21→22）。さらに22をメタノール中、高められた温度で（heat）2M塩酸により処理すると、グアニジン化合物23が得られる。
【０１５７】
【化４７】
2006508050.tif 000049
【０１５８】
同様に1,1’-ビス(メチルチオ)-2-ニトロエチレンと、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの中において反応させ、続いて適宜な置換アミンと、前記に挙げたうちの不活性有機溶媒中で縮合させると、ニトロエチレンイミダゾ[1,2-a]ピリジン25が得られる（反応経路 j, 20→24→25）。
【０１５９】
【化４８】
2006508050.tif 000050
【０１６０】
この場合も同様に、脱保護（deprotection, removing protective group）により得た適切なチエノピロール20を、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムまたはTHFなどの中においてイソシアネートで直接処理することにより、あるいはトリホスゲン（triphosgene）との反応（20→27）、続いて必要な置換基をもつアミンの付加（27→26）の２工程法により、尿素類に変換して26を得ることができる。
【０１６１】
実施例
本発明を、限定ではない以下の実施例により説明する。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである：
(i)  蒸発は真空中での回転蒸発により行われ、仕上げ処理は残留固体、たとえば乾燥剤の除去後に、濾過により行われた；
(ii)  操作は、室温、すなわち18〜25℃で、不活性ガス、たとえばアルゴンまたは窒素の雰囲気下に行われた；
(iii)  収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
(iv)  式（I）の目的生成物の構造は核（一般にプロトン）磁気共鳴（NMR）および質量分析法により確認された；プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタ目盛で測定され、ピーク多重度を下記により示す：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; m, 多重線; br, ,幅広い; q, 四重線, quin, 五重線；
(v)  中間体は一般に完全には特性解明されなかった；純度は、薄層クロマトグラフィー（TLC）、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、赤外（IR）またはNMR分析により評価された；
(vi)  クロマトグラフィーはシリカ（Merck Keiselgel: Art.9385）上で実施された；
(vii)  isolute（商標）は、平均粒径50μm、公称多孔度60 Aの不規則な粒子を含むシリカ(SiO2)ベースのカラム［業者：Jones Chromatography, Ltd., 英国ウェールズ州グラモルガン］を表わす。
【０１６２】
【化４９】
2006508050.tif 000051
【０１６３】
出発物質
出発物質を下記に従って製造した：
【０１６４】
【化５０】
2006508050.tif 000052
【０１６５】
NaH (54 g; 1.35 mol)および18-クラウン-6の、THF (2 l)中における懸濁液に、周囲温度でアルゴン雰囲気下に、１(100 g; 0.588 mol)を30分間かけて添加した。一夜撹拌した後、混合物を0°Cに冷却し、ヨウ化メチルを滴加した。混合物を18°Cで3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液に注入し、AcOEtで抽出した。有機相を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル／酢酸エチル 95/5で溶離して精製し、２を油として得た。
収率: 90 %；
1H NMR (CDCl3): 1.20 (t, 3H); 1.63 (s, 6H) ; 4.10 (q, 2H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.17 (m, 1H)。
【０１６６】
テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(77.9 g; 0.586 mol)を、-55°Cで、２(105.6 g; 0.583 mol)の、DME (1.5 l)中における溶液に添加した。混合物を4時間かけて-10°Cに高めた。酢酸エチルで抽出した後、有機相をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル／AcOEt 95/5で溶離して精製し、３を得た。
収率: 86 %；
1H NMR (CDCl3): 1.23 (t, 3H); 1.65 (s, 6H); 4.14 (q, 2H); 6.90 (d, 1H); 7.75 (d, 1H)。
【０１６７】
３(101.7 g; 0.41 mol)および10 % Pd/C (15 g)の、エタノール(700 ml)と酢酸エチル(300 ml)の混合物中における懸濁液を、水素雰囲気下で(5バール)5時間水素化した。触媒をセライトで濾過した後、残留物を蒸発させ、THF (900 ml)に再溶解した；二炭酸ジ-t-ブチル(100 g; 0.46 mol)を添加し、混合物を16時間還流した。溶媒を蒸発させた後、残留固体を石油エーテルに装入し、濾過して５を得た。
収率: 68 %；
1H NMR (CDCl3): 1.20 (t, 3H); 1.48 (s, 9H); 1.58 (s, 6H); 4.10 (q, 2H); 6.30 (m, 1H); 6.60 (m, 1H)。
【０１６８】
５(50 g; 0.16 mol)および2N NaOH (160 ml)の、エタノール(300 ml)中における溶液を、1時間30分間還流した。蒸発乾固した後、残留物を水とエーテルの間で分配した。水層を飽和クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、蒸発させた後、固体が得られた。これをペンタン中で摩砕処理し、濾過して６を固体として得た。
収率: 100%；
1H NMR (DMSOd6): 1.48 (m, 15H); 6.30 (d, 1H); 6.59 (d, 1H)。
【０１６９】
６(20.1 g; 0.07 mol)、EDCI (20.1 g; 0.105 mol)およびDMAP (2.56 g; 0.021 mol)の、ジクロロメタン(200 ml)中における溶液を、アルゴン雰囲気下で10分間撹拌した。次いでピロリジン(11.69 ml; 0.14 mol)を添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、AcOEt／石油エーテル 40/60で溶離して精製し、エーテル／ペンタン中で摩砕処理した後、７を固体として得た。
1H NMR (CDCl3): 1.51および1.57 (s, 15 H); 1.7 (m, 4H); 3.03 (br, 2H); 3.50 (br, 2H); 6.35 (d, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.26 (br, 1H)。
【０１７０】
７(17 g; 0.05 mol)を、アルゴン雰囲気下で、NaH 60 % (2.42 g; 0.06 mol)の、ジオキサン(240 ml)中における懸濁液に添加した。混合物を100°Cで3時間撹拌した。10℃に冷却した後、８(10.1 g; 0.055 mol)を添加した。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。不溶分を濾過した後、濾液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、AcOEt／石油エーテル 45/55で溶離して精製し、９を白色固体として得た。
収率: 89.5 %；
1H NMR (CDCl3): 1.55および1.57 (s, 15 H); 1.71 (s, 4H); 3.04 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 6.53 (d, 2H); 6.70 (s, 2H)。
【０１７１】
９の塩酸塩(4 g; 0.0102 mol)および１０(6.6 g; 0.0205 mol)の、AcOH (20 ml)中における溶液を、120°Cにアルゴン雰囲気下で3時間加熱した。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、AcOEtで抽出した。蒸発後、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、AcOEt／石油エーテル 50/50で溶離して精製し、１１を泡状物として得た。
収率: 53 %；
MS-ESI : 540 [M+H]+；
1H NMR (CDCl3): 1.53および1.58 (s, 6H); 1.69 (s, 4H); 2.29 (s, 6H); 3.12 (m, 4H); 3.52 (s, 2H); 3.91 (m, 2H); 6.80 (m, 2H); 7.02 (s, 2H); 7.6-7.8 (m, 4H); 8.10 (s, 1H)。
【０１７２】
１１(0.534 g; 0.99 mmol)およびヒドラジン(1 ml)の、EtOH (2 ml)とCH2Cl2(2 ml)の混合物中における溶液を、アルゴン雰囲気下に周囲温度で一夜撹拌した。蒸発後、粗製物質をCH2Cl2と飽和NaHCO3の混合物で抽出した。有機層を蒸発させて、１２を泡状物として得た。
収率: 90 %；
1H NMR (CDCl3): 1.52および1.62 (s, 6H); 1.69 (s, 4H); 2.33 (s, 6H); 2.80-3.2 (m, 6H); 3.52 (m, 2H); 6.74 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.05 (s, 2H); 8.15 (s, 1H)；
MS-ESI: 410 [M+H]+。
【０１７３】
実施例1.0
N'-シアノ-N-{2-[2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]エチル}-3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-カルボキシミドアミド
実施例1.1
N-{2-[2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-4-イル]エチル}-3-ピリジン-4-イルピロリジン-1-カルボキシミドアミド
【０１７４】
【化５１】
2006508050.tif 000053
【０１７５】
１６(0.160 g; 0.26 mmol)の、MeOH (8 ml)と2N HCl (8 ml)の混合物中における溶液を、70°Cに18時間加熱した。希NH4OHで中和した後、混合物をAcOEt / PrOH 10/3で抽出した。有機層を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、勾配5-20% 3.5N-NH3-MeOH / CH2Cl2で溶離して、実施例1.1を得た。
収率: 20 %；
MS-ESI: 583 [M+H]+；
1H NMR (DMSO d6) : 1.53 (s, 6H) ; 1.64 (m br, 4H) ; 2-2.15 (m, 1H) ; 2.3 (s, 6H) ; 2.4-2.5 (m br, 1H) ; 3-3.10 (m, 4H) ; 3.35-3.5 (m, 7H) ; 3.8 (m br, 2H) ; 6.83 (s, 1H) ; 6.91 (s, 1H) ; 7.09 (s, 2H)。
【０１７６】
出発物質を下記に従って製造した：
１２(0.527 g; 1.288 mmol)およびジフェニル-N-シアノカルボンイミデート(0.522 g; 2.19 mmol)の、イソプロパノール(10 ml)中における溶液を、周囲温度でアルゴン雰囲気下に20時間撹拌した。蒸発乾固した後、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、石油エーテル／AcOEt 80/20で溶離して精製し、１５を得た。
収率: 56 %；
MS-ESI: 554 [M+H]+。
【０１７７】
１５(0.38 g; 0.68 mmol)および4-ピロリジン-3-イルピリジン(0.38 g; 2.5 mmol)の、イソプロパノール中における混合物を、アルゴン雰囲気下で20時間還流した。蒸発乾固した後、混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより、勾配4-8 % MeOH / CH2Cl2で溶離して、実施例1.0を得た。
収率: 66 %；
MS-ESI: 606 [M-H]-；
1H NMR (CDCl3) : 1.62 (s, 6H) ; 1.6-1.7 (m br, 4H) ; 1.85-2 (m, 1H) ; 2.2-2.35 (m, 1H) ; 2.3 (s, 6H) ; 3.05-3.8 (m, 13 H) ; 4.4 (t, 1H NH) ; 6.73 (s, 1H) ; 6.88 (s, 1H) ; 7.04 (d, 2H) ; 7.05 (s, 2H) ; 8.47 (s, 1H 1NH) ; 8.52 (d, 2H)。
【０１７８】
実施例1.2-1.6
実施例１に記載したものと同様な方法により、下記の化合物を製造した。
【０１７９】
【表１】
2006508050.tif 000054
【０１８０】
実施例２
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-イソプロポキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０１８１】
【化５２】
2006508050.tif 000055
【０１８２】
１９(0.325 g; 0.54 mmol)の、CH2Cl2(10 ml)中における溶液に、0°Cでアルゴン雰囲気下に、4-ピロリジン-3-イルピリジン(0.122 g; 0.82 mmol)、EDC (0.158 g; 0.82 mmol)およびDIEA (0.142 ml; 0.82 mmol)を添加した。混合物を0°Cで15分間撹拌し、周囲温度に高めて24時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を蒸発させ、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、AcOEtおよびMeOH-NH397.5/2.5 95/5で溶離して精製し、実施例２を固体として得た。
収率: 55 %；
1H NMR (CDCl3): 1.2 (m, 6H); 1.2-1.3 (m, 4H); 1.4 (m, 3H); 1.5-1.68 (m, 4H); 1.55 (s, 6H); 1.7-1.9 (m, 1H); 2.1-2.2 (m, 1H); 2.28 (m, 6H); 3.02-3.5 (m, 7H); 3.6 (m, 1H); 4.05 (s br, 1H); 4.7 (s br, 1H); 4.82 (m, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.0 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.50 (d, 2H)；
MS-ESI: [M+H]+ 709。
【０１８３】
出発物質を下記に従って製造した：
２１(0.098 g; 0.66 mmol)の、CH2Cl2(1.5 ml)中における溶液に、0°Cで、２０(0.3 g; 0.66 mmol)の、CH2Cl2 (1.5 ml)中における溶液を添加した。混合物を周囲温度で90分間撹拌および抽出した。有機層を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/ AcOEt 50/50で溶離して精製し、１９を得た。
収率: 90 %；
1H NMR (CDCl3): 1.2 (m, 6H); 1.2-1.35 (m, 4H); 1.38 (d, 3H); 1.50-1.80 (m, 4H); 1.55 (s, 6H); 2.35 (s, 6H); 3.45 (m, 1H); 1.78 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 4.10 (s br 1H); 4.75 (s br, 1H); 4.87 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.07 (s, 2H); 7.72 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 9.54 (s, 1H)；
MS-ESI: [M+H]+ 595。
２０の製造を実施例８に記載する。
【０１８４】
実施例2.1-2.7
実施例３に記載したものと同様な方法により、下記の実施例を製造した。
【０１８５】
【表２】
2006508050.tif 000056
【０１８６】
【表３】
2006508050.tif 000057
【０１８７】
【表４】
2006508050.tif 000058
【０１８８】
実施例３
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(3-{ピリジン-4-イル}ピロリジン-1-イル)カルボニルアミノ-エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０１８９】
【化５３】
2006508050.tif 000059
【０１９０】
クロロギ酸4-ニトロフェニル(0.127 g; 0.63 mmol)を、アルゴン雰囲気下に0°Cで、２２(0.254 g; 0.60 mmol)およびトリエチルアミン(0.088 ml; 0.63 mmol)の、塩化メチレン(4 ml)中における溶液に添加した。混合物を0°Cで30分間、そして周囲温度で１時間撹拌した。4-ピロリジン-3-イルピリジン(0.098 g; 0.72 mmol)を、塩化メチレン(0.5 ml)中における溶液として添加した。混合物を2時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィーにより、勾配2-6 % MeOH/CH2Cl2で溶離して精製し、実施例３を固体として得た。
収率: 80 %；
MS-ESI : 598 [M+H]+；
1HNMR (CDCl3) : 1.37 (d, 3H) ; 1.6 (s, 6H) ; 1.6-1.75 (m, 4H) ; 1.75-2 (m, 1H) ; 2.2-2.3 (m, 1H) ; 2.29 (s, 6H) ; 3-3.4 (m, 8H) ; 3.45-3.8 (m, 4H) ; 4.12 (m, 1H, NH) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.91 (m, 1H) ; 7-7.1 (m, 4H) ; 8.28 (s, 1H, NH) ; 8.48 (s, br, 2H)。
２２は実施例１に化合物１２について記載したものと同様な方法により製造された。
【０１９１】
実施例3.1-3.5
実施例４に記載したものと同様な方法により、下記の実施例を製造した。
【０１９２】
【表５】
2006508050.tif 000060
【０１９３】
実施例４
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-エトキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０１９４】
【化５４】
2006508050.tif 000061
【０１９５】
実施例２に記載したものと同様な方法により、実施例４を製造した。
収率: 63%；
1H NMR (CDCl3 ) 1.25 (m, 3H ) ; 1.25-1.38 ( m, 6H ) ; 1.43 (m, 3H ); 1.62 ( s, 6H ); 1.45-2.20 ( m , 5H ) ; 2.32 ( s, 6H ) ; 3.00-3.55 (m , 7H ) ; 3.65 ( m ,1H) ; 4.1 ( sb, 1H ) ; 4.07 (m, 2H ) ; ; 4.80 ( sb, 1H ) ; 6.75 ( s, 1H ) ; 6.93 ( d, 1H ) ; 7.02 ( m, 3H ) ; 7.07 ( d, 1H ) ; 8.27 ( s, 1H) ; 8.51 (m, 2H)；
MS-ESI :695 [M+H]+。
【０１９６】
出発物質を下記に従って製造した：
【０１９７】
【化５５】
2006508050.tif 000062
【０１９８】
２４(0.350 g; 2.66 mmol)の、CH2Cl2(8 ml)中における溶液に、0°Cで、２０(1.5 g; 2.66 mmol)およびDIEA (0.463 ml; 2.66 mmol)の、CH2Cl2(8 ml)中における溶液を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、順にCH2Cl2 およびCH2Cl2 / AcOEt 585/15で溶離して精製し、２３を得た。
収率: 100 %；
1H NMR ( CDCl3 ) 1.209 ( t, 3H ) ; 1.25-1.55 ( m, 4H ) ; 145-1.80 ( m, 4H ) ; 1.627 ( d, 3H ); 1.591 ( s, 6H ); 2.355 ( s, 6H ); 3.473 (m , 1H ) ; 3.770 ( m ,1H) ; 4.05 (quin, 1H ) ; 4.1 ( s b, 1H ) ; 4.130 ( q, 2H ) ; ; 4.85 ( s b, 1H ) ; 6.806 ( s, 1H ) ; 6.968 ( s, 1H ) ; 7.069 ( s, 2H ) ; 7.799 ( s, 1H ) 8.129 ( s, 1H) ; 9.55 ( s, 1H)。
【０１９９】
実施例５
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-イソエトキシカルボニル-4-{モルホリノカルボニル}ピペラジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０２００】
【化５６】
2006508050.tif 000063
【０２０１】
２４(0.095 g; 0.15 mmol)およびK2CO3 (0.23g: 0.165 mmol)の、CH3CN ( 3ml)中における混合物に、アルゴン雰囲気下で２５(0.025g; 0.165 mmol)を添加した。混合物を周囲温度で20時間撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、順にCH2Cl2、CH2Cl2 / AcOEt 50/50、およびNH3 / AcOEt 2/98で溶離して精製し、エーテル：ペンタン中で摩砕処理した後、実施例５を固体として得た。
収率: 72%；
1H RMN ( CDCl3 )1.270 ( t, 3H ) ; 1.20-1.35 ( m, 4H ) ; 1.392 ( d, 3H ) ; 1.45-1.75 ( m, 4H ) ; 1.604 ( s, 6H ) ; 2.352 ( s, 6H ) ; 3.132-3.32 (m , 15H ) ; 3.67 (m , 4H ) ; 4.025 (q, 2H ) ; 4.05 ( s b, 1H ) ; 4.75 ( s b, 1H ) ; 6.736 ( s, 1H ) ; 6.968 ( s, 1H ) ; 7.020 ( s, 2H ) ; 7.965 ( s, 1H ) ; 8.217 ( s, 1H)；
MS-ESI : 746 [M+H]+。
【０２０２】
出発物質を下記に従って製造した：
【０２０３】
【化５７】
2006508050.tif 000064
【０２０４】
２３(0.156 g; 0.27 mmol)の、CH2Cl2 (6 ml)中における溶液に、0°Cでアルゴン雰囲気下に、２７(0.076 g; 0.405 mmol)、EDC (0.078 g; 0.405 mmol)およびDIEA (0.07 ml; 0.405 mmol)を添加した。混合物を0°Cで15分間撹拌し、周囲温度に高めて24時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を蒸発させ、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、順に塩化メチレン、塩化メチレン／AcOEt 50/50、および3.5 N NH3 MeOH / AcOEt 5/95で溶離して精製し、２６を固体として得た。
収率: 58%；
1H NMR (CDCl3) 1.235 (t, 3H); 1.20-1.35 (m, 4H); 1.396 (d, 3H); 1.450 (s, 9H); 1.55-1.75 (m, 4H); 1.598 (s, 6H); 2.352 (s, 6H); 3.131-3.379 (m, 11H); 4.025 (q, 2H); 4.05 (s b, 1H); 4.75 (s b, 1H); 6.744 (s, 1H); 6.970 (s, 1H); 7.017 (s, 2H); 7.92 (s, 1H); 8.188 (s, 1H)。
【０２０５】
２６(0.06g; 0.82 mmol)を塩化メチレン(0.6 ml)に溶解し、12N HCl / ジオキサン5/25 溶液(1 ml)で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下で一夜撹拌した。蒸発乾固した後、残留物を中和し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、乾燥および蒸発乾固した。残留物を塩化メチレン／エーテルで摩砕処理すると２７が生成し、MeOH、塩化メチレンおよびエーテル中で摩砕処理して２４を固体として得た。
収率: 88%；
1H RMN (CDCl3) 1.235 (t, 3H); 1.20-1.35 (m, 4H); 1.33 (d, 3H); 1.45-1.75 (m, 4H); 1.62 (s, 6H); 2.35 (s, 6H); 2.85 (m, 4H); 3.26-3.38 (m, 7H); 4.025 (q, 2H); 4.05 (s b, 1H); 4.75 (s b, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.02 (s, 2H); 8.01 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); + 1 NH。
【０２０６】
実施例６
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-アミノカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０２０７】
【化５８】
2006508050.tif 000065
【０２０８】
２８(0.39 g; 0.603 mmol)の、THF (5 ml)中における撹拌溶液に、室温で18% (v/v) HCl水溶液を添加した。得られた黄色溶液を80°Cに4時間撹拌した後、HPLCは出発物質の残留を示さなかった。反応混合物を室温に放冷し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。飽和ブライン水溶液(5 ml)および飽和NaHCO3 (5 ml)水溶液を添加し、生じた油をDCM (100 ml)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(10 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮するとオレンジ色のガムが得られた。このガムをDCM (1 ml)に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM-MeOH (95:5)で溶離して精製し、実施例６(0.067 g)を得た。
収率: 16.8%；
1H NMR ( CDCl3 ) ( d ppm) 1.22-1.75 ( m, 15H ) ; 1.88-1.94 ( m, 1H) ; 2.15-2.47 ( m, 9H ) ; 3.23-3.73 ( m, 8H ) ; 4.07 ( s b, 1H ) ; 4.76 ( s b, 1H ) ; 6.74 ( m, 1H) ; 6.97 ( m, 1H ) ; 6.98-7.11 ( m, 4H ) ; 8.56 ( m, 2H)；
MS-ESI : 666 [M+H]+。
実施例1.0の製造に用いたものと同様な化学的方法により、中間体２４を製造した。
【０２０９】
実施例７
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-メチルカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０２１０】
【化５９】
2006508050.tif 000066
【０２１１】
２９(0.193 g; 0.351 mmol)、DIPEA (0.068 g; 0.527 mmol)および4-ピロリジン-3-イルピリジン(0;057 g ; 0.386 mmol)の、DMF (1 ml)中における撹拌溶液に、室温で、固体EDCI (0.074 g; 0.386 mmol)を添加した。反応混合物を80°Cに16時間加熱した後、HPLCは出発物質の残留を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、水(5 ml)で摩砕処理し、生じた固体を濾過により採集し、DCM (2 ml)に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM-MeOH (97:3)で溶離して精製し、実施例７(0.03 g)を得た。
収率: 12%；
1H NMR ( CDCl3 ) ( d ppm) 1.22-1.37 ( m, 7H ) ; 1.43 ( m, 2H ) ; 1.52-1.74 ( m, 8H ) ; 1.88-1.94 ( m, 1H) ; 2.06 ( m, 3H) ; 2.19-2.42 ( m, 8H ) ; 3.23-3.41 ( m, 5H ) ; 3.57 ( m, 2H ) ; 4.07 ( sb, 1H ) ; 4.73 ( sb, 1H ) ; 6.77 ( s, 1H) ; 6.96 ( m, 1H ) ; 7.04-7.11 ( m, 4H ) ; 8.27 ( s, 1H ) ; 8.53 ( m, 2H)；
MS-ESI : 665 [M+H]+。
中間体１９の製造について記載したものと同様な化学的方法により、中間体２９を製造した。
【０２１２】
実施例８
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-ヒドロキシ-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０２１３】
【化６０】
2006508050.tif 000067
【０２１４】
３０(0.152 g; 0.173 mmol)の、ジエチルエーテル(5 ml)中における撹拌溶液に、0℃で、MeOH (1 ml)、および1,4-ジオキサン中の4.0 M HCl溶液(5 ml)を添加した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をトルエンに懸濁し、再び蒸発乾固し、さらに高真空下で乾燥させた。得られた白色泡状物をジエチルエーテル(20 ml)で摩砕処理し、生じた白色固体を濾過により採集し、ジエチルエーテル(5 ml, 2回)で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させて、実施例８.HCl(0.106 g)を白色固体として得た。
収率: 85.4%；
1H NMR ( DMSO-d6 ) ( d ppm) 1.32 ( m, 7H ) ; 1.52 ( m, 10H ) ; 1.84-2.04 ( m, 4H) ; 2.25-2.32 ( m, 6H ) ; 3.23-3.72 ( m, 8H ) ; 4.03 ( sb, 1H ) ; 4.45 ( sb, 1H ) ; 6.84-7.93 ( m, 2H) ; 7.05 ( m, 2H ) ; 7.35 ( m, 1H) ; 7.53 ( m, 1H ); 7.66 ( m, 1H ); 7.74 ( m, 1H ) ; 8.79 ( m, 2H ); 10.11-10.19 ( m, 1H ) ; 10.55-10.63 ( m, 1H); 11.38 ( m, 1H )；
MS-ESI : 639 [M+H]+。
【０２１５】
中間体３０を下記に従って製造した：
【０２１６】
【化６１】
2006508050.tif 000068
【０２１７】
９の製造に用いたものと同様な化学的方法により、中間体３５を製造した。
３５(17 g ; 45.0 mmol)および３４(22.5 g ; 67.0 mmol)の、2-ブタノール(50 ml)中における撹拌懸濁液に、1,4-ジオキサン中の4M HCl溶液(22.5 ml ; 90.0 mmol)を添加した。得られた濃厚懸濁液を90°Cに１時間加熱した後、HPLCは出発物質の残留を示さなかった。得られた濃褐色溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、残留物をDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、酢酸エチル−石油エーテル40/60 (10:90から50/50まで)で溶離して精製し、３３(16 g)を白色固体として得た。
収率: 54%；
【０２１８】
【化６２】
2006508050.tif 000069
【０２１９】
３３(14 g ; 24.0 mmol)の、エタノール(300 ml)中における撹拌懸濁液に、室温で生の1水和ヒドラジン(12 ml ; 240 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、HPLCは出発物質の残留を示さなかった。生じた沈殿を濾過により採集し、エタノール(20 ml, 2回)で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、一定重量になるまで高真空下で乾燥させて、実施例２０(10.9 g)を黄色泡状物として得た。これをさらに精製せずに使用した。
収率: 100%；
【０２２０】
【化６３】
2006508050.tif 000070
【０２２１】
1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(0.08 g; 0.45 mmol)の、MeCN (5 ml)中における撹拌溶液に、0°Cで、２０(0.20 g; 0.45 mmol)およびDIPEA (0.058g; 0.45 mmol)の、DCM (5 ml)中における溶液を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、HPLCは出発物質の残留を示さなかった。ヒドロキシルアミンの50% (v/v)水溶液(0.297 g; 9.00 mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、HPLCは出発物質の残留を示さなかった。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM-MeOH (70:30)で溶離して精製し、３２(0.160 g)をベージュ色泡状物として得た。
収率: 67.8%；
MS-ESI : 525 [M+H]+。
【０２２２】
３２(0.20 g; 0.38 mmol)およびトリエチルアミン(0.058 g; 0.57 mmol)の、DCM (10 ml)中における撹拌溶液に、室温で、塩化トリフェニルメチル(0.117 g; 0.42 mmol)を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、HPLCは出発物質の残留を示さなかった。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM-MeOH (80:20)で溶離して精製し、３１(0.198 g)を白色泡状物として得た。
収率: 68%；
MS-ESI : 767 [M+H]+。
【０２２３】
３１(0.198 g; 0.26 mmol)、DIPEA (0.050 g; 0.39 mmol)および4-ピロリジン-3-イルピリジン(0.039 g ; 0.26 mmol)の、DCM (2 ml)中における撹拌溶液に、室温で、固体EDCI (0.075 g; 0.39 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、HPLCは出発物質の残留を示さなかった。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM-MeCN (90:10)で溶離して精製し、３０(0.192 g)を淡黄色泡状物として得た。
収率: 83.8%；
MS-ESI : 881 [M+H]+。
【０２２４】
実施例９
2-(1,1-ジメチル-2-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルエチル)-4-[1S-メチル-2-(N’-メトキシカルボニル-3-ピリド-4-イル-ピロリジン-1-イルカルボキシミドアミド)エチル]-5-(3,5-ジメチルフェニル)-6H-チエノ[2,3-b]ピロール
【０２２５】
【化６４】
2006508050.tif 000071
【０２２６】
実施例８について記載したものと同様な化学的方法により、実施例９を製造した。
収率: 52%；
1H NMR ( CDCl3 ) ( d ppm) 1.22-1.43 ( m, 7H ) ; 1.52-1.73 ( m, 10H ) ; 1.79-1.92 ( m, 2H) ; 2.25 ( m, 2H) ; 2.36 ( s, 6H ) ; 3.23-3.28 ( m, 6H ) ; 3.46 ( m, 3H ) ; 4.03 ( s b, 1H ) ; 4.75 ( s b, 1H ) ; 6.74 ( s, 1H) ; 6.96 ( s, 1H ) ; 7.07 ( s, 2H ) ; 7.12 ( d, 1H ) ; 7.16 ( d, 1H ); 8.15 ( s, 1H ) ; 8.53 ( m, 2H)；
MS-ESI : 653 [M+H]+。
【０２２７】
療法用途
式（I）の化合物は、患者、たとえば男性および／または女性においてゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）活性に拮抗するための医薬として提供される。この目的に、式（I）の化合物は、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤー（たとえば水）をも含有する医薬配合物の一部として提供できる。この配合物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤（たとえば脂質乳剤）、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、懸濁剤（たとえば水性または油性の懸濁液）または液剤（たとえば水性または油性の溶液）の形であってよい。所望により、配合物は１種類以上の他の物質を含有してもよく、それらは独立して安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、乳糖、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ラッカセイ油、オリーブ油、カカオ脂およびエチレングリコールから選択される。
【０２２８】
本発明化合物は、好ましくは患者に経口投与されるが、他の投与経路、たとえば非経口または直腸投与も可能である。静脈内、皮下または筋肉内投与のためには、患者に１日量0.1〜30 mg kg-1（好ましくは5〜20 mg kg-1）の本発明化合物を投与でき、化合物を１日1〜4回投与する。静脈内、皮下または筋肉内投与量をボーラス注射により投与してもよい。あるいは、静脈内投与量をある期間かけて連続注入により投与することもできる。あるいは、患者に１日非経口量とほぼ均等な１日経口量を投与でき、組成物を１日1〜4回投与する。適切な医薬配合物は、10mgないし1g（好ましくは100mgないし1g）の本発明化合物を含有する単位用量剤形での投与に適したもの、たとえば錠剤またはカプセル剤である。
【０２２９】
緩衝剤、医薬的に許容できる補助溶剤（たとえばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールまたはEtOH）、または複合体形成剤、たとえばヒドロキシ−プロピル β シクロデキストリンを、配合の補助として使用できる。
【０２３０】
本発明のある態様は、患者の下垂体によるLHおよび／またはFSHの分泌を低下させるための本発明化合物の使用に関する。この態様において低下は、下垂体によるLHおよびFSHの生合成の低下、ならびに／あるいはLHおよびFSHの分泌の低下による可能性がある。したがって本発明化合物は、患者において性ホルモン関連症状を治療および／または予防するために使用できる。”予防”とは、患者がその症状を発症するリスクを低下させることを意味する。”治療”とは、患者においてその症状を根絶し、または重症度を軽減させることを意味する。性ホルモン関連症状の例は、性ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大、子宮筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮線維症、前立腺肥大、子宮筋腫、多毛症および思春期早発症である。性ホルモン依存性癌の例は、前立腺癌、子宮癌、胸部癌および下垂体性腺刺激ホルモン分泌細胞アデノーマである。
【０２３１】
本発明化合物は、性ホルモン関連症状を治療／予防するための他の薬物および療法と併用できる。
固定用量で配合する場合、組合わせ製剤は、本明細書に記載する用量範囲の本発明化合物、および承認された用量範囲内の他の有効医薬を使用する。組合わせ製剤が不適切な場合は逐次使用を考慮する。
【０２３２】
癌医療の分野でそのような組合わせには、下記のカテゴリーの療法薬との併用が含まれる：
i)  抗血管新生薬（たとえばリノミド（linomide）、インテグリンavb3機能阻害薬、アンギオスタチン（angiostatin）、エンドスタチン（endostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド（thalidomide））；および血管内皮増殖因子(VEGF)受容体チロシンキナーゼ阻害薬(RTKI)を含む（たとえば国際特許出願公開番号WO-97/22596、WO-97/30035、WO-97/32856およびWO-98/13354に記載のもの；それらの書類の開示内容全体を本明細書に援用する）；
ii)  細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、プロスタグランジン（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate）)、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）、エキセメスタン（exemestane)）、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン（cyproterone acetate)）、テストステロン5a-ジヒドロレダクターゼ阻害薬（たとえばフィナステリド（finasteride)）、抗侵襲薬（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害薬）、および増殖因子機能阻害薬（そのような増殖因子には、たとえば上皮増殖因子(EGF)、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）；
iii)  生物学的応答修飾薬（たとえばインターフェロン）；
iv)  抗体（たとえばエドレコロマブ（edrecolomab））；ならびに
v)  癌医療に使用される抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬：メトトレキセートなど、フルオロピリミジン類：5-フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシドなど）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン：ドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノマイシン、エピルビシン（epirubicin）およびイダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、マイトマイシン）；白金誘導体（たとえばシスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin)）；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）、ニトロソ尿素、チオテパ（thiotepa)）；有糸分裂阻害薬（たとえばビンカアルカロイド類：ビンクリスチン（vincristine）など、およびタキソイド類：タキソール（taxol）、タキソテレ（taxotere)）など；酵素（たとえばアスパラギナーゼ）；チミジル酸シンターゼ阻害薬（たとえばラルチトレキセド（raltitrexed)）；トポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン：エトポシド（etoposide）、テニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）、イリノテカン（irinotecan)）。
【０２３３】
本発明化合物は、外科処置または放射線療法とも併用できる。
アッセイ法
本発明化合物がGnRHのアンタゴニストとして作用する効力は、下記のin vitroアッセイ法により判定できる。
【０２３４】
ラット下垂体GnRH受容体を用いる結合アッセイ
アッセイを下記に従って実施する：
１．ラット下垂体組織から調製した粗製形質膜を、Tris.HCl緩衝液(pH. 7.5, 50 mM)｛ウシ血清アルブミン(0.1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-エチルアミド-GnRH、および被験化合物を含有｝中でインキュベートする。インキュベーションを4oCで90分間ないし2時間行う；
２．ガラス繊維フィルターで速やかに濾過し、繰返し洗浄する；
３．膜結合した放射性リガンドの放射能をガンマカウンターで測定する。
【０２３５】
このデータから、被験化合物がGnRH受容体への放射性リガンドの結合を50%阻害するのに必要な濃度として、被験化合物のIC50を判定できる。本発明化合物は、1nM〜5mMの濃度で有効性をもつ。
【０２３６】
ヒトGnRH受容体を用いる結合アッセイ
ヒトGnRH受容体を発現するCHO細胞から調製した粗製膜がGnRH受容体源である。本発明化合物の結合活性は、GnRH受容体への[125I]ブセレリン（buserelin）の特異的結合を50%阻害するのに必要な化合物濃度、IC50として測定できる。この場合、[125I]ブセレリン（ペプチドGnRH類似体）を受容体の放射性標識リガンドとして使用する。
【０２３７】
LH放出の阻害を判定するアッセイ
化合物のアンタゴニスト活性は、GnRH誘導LH放出の減少により証明されるLH放出アッセイを用いて証明できる。
【０２３８】
下垂体の調製
ラットから得られる下垂体は、下記に従って調製される。適切なラットは、Wistar雄ラット(150-200g)であり、これらを恒温（たとえば25°C）、12時間の明／/12時間の暗サイクルで飼育する。ラットを断頭により殺した後、下垂体を無菌的に摘出して、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)を収容した試験管に入れる。下垂体をさらに下記により処理する：
１．250 x gで5分間遠心する；
２．HBSS溶液を吸引する；
３．下垂体をペトリ皿に移した後、メスで潰す；
４．0.2%コラゲナーゼおよび0.2%ヒアルロニダーゼを含有するHBSS 10mlずつに連続3回、組織を懸濁することにより、潰した組織を遠心管に移す；
５．試験管を37℃の水浴内に保持しながら組織懸濁液を穏やかに撹拌することにより、細胞を分散させる；
６．ピペットで20〜30回吸引し、消化されなかった下垂体断片を3〜5分間沈降させる；
７．懸濁細胞を吸引し、続いて1200 x gで5分間遠心する；
８．0.37%のNaHCO3、10%のウマ血清、2.5%のウシ胎仔血清、1%の非必須アミノ酸、1%のグルタミンおよび0.1%のゲンタマイシンを含有するDMEM培地に、細胞を再懸濁する；
９．消化されなかった下垂体断片を30mlずつのコラゲナーゼおよびヒアルロニダーゼで3回処理する；
10.細胞懸濁液をプールし、3 x 105 個/mlの濃度に希釈する；
11.この懸濁液1.0mlを24ウェルのトレーそれぞれに入れ、細胞を加湿5% CO2/95%空気雰囲気に37°Cで3〜4日間維持する。
【０２３９】
化合物の試験
被験化合物をDMSOに溶解し、インキュベーション媒質中に0.5%の最終濃度とする。
アッセイの1.5時間前に、0.37%のNaHCO3、10%のウマ血清、2.5%のウシ胎仔血清、1%の非必須アミノ酸(100X)、1%のグルタミン(100X)、1%のペニシリン／ストレプトマイシン(それぞれ10,000単位/ml)、および25 mM HEPES、pH 7.4を含有するDMEMで、細胞を3回洗浄する。アッセイ直前に、細胞をこの媒質で2回、再洗浄する。
【０２４０】
続いて、被験化合物および2nM GnRHを含有する新鮮な培地1mlを、2つのウェルに添加する。他の被験化合物については（１種類より多い化合物を試験したい場合）、これらを他の各2ウェルに添加する。次いで37°Cで3時間のインキュベーションを行う。
【０２４１】
インキュベーション後、下記により各ウェルを分析する。ウェルから培地を取り出し、この培地を2000 x gで15分間遠心して細胞性物質を除去する。上清を取り出し、二重抗体ラジオイムノアッセイ法によりLH含量をアッセイする。適切な対照（被験化合物ではない）との比較により、被験化合物がLH放出を減少させるかを判定する。本発明化合物は、1nM〜5mMの濃度で有効性をもつ。
【国際調査報告】
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