(57)【要約】式(Ｉ)：【化１】2006500363.tif 000014[式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義した通りである]の新規化合物およびその薬学的に許容される塩；その製造方法、それらを含む組成物、および治療におけるその使用を提供する。本化合物は、キナーゼＩｔｋの阻害剤である。
2006500363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006500363.tif 000010
[式中、
Ｒ１は、フェニル、または Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香族性複素環式環を表し；
該フェニルまたは芳香族性複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ４、または−Ｋ−Ｌ−Ｍから独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されており；
Ｋは、Ｏ、ＮＲ１２、または結合を表し；
Ｌは、所望によりＯＨもしくはＯＭｅによってさらに置換されているＣ１−４アルキルを表すか、または
Ｌは結合を表し；
Ｍは、ＮＲ１３Ｒ１４またはＯＲ１５を表し；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または
−ＮＲ１３Ｒ１４が、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、およびＮＲ１６から選択されるさらに１つのヘテロ原子を含む飽和５員環から７員環のアザ環式環を表し；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ２−４アルカノイルを表し；
Ｒ２は、飽和もしくは部分的に不飽和の３員環から７員環の環を表し、該環は、所望によりＯ、Ｎ、およびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望により１もしくは２個のカルボニルを含み、そしてハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１７Ｒ１８、またはピロリジン−２,５−ジオンによって、所望により置換されており；
該Ｃ１−４アルキルスルホニルは、所望により１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンによって、さらに置換されており；
Ｚは、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１７とＲ１８は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または
−ＮＲ１７Ｒ１８は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、およびＮＲ１９から選択されるさらに１つのヘテロ原子を含む、飽和５員環から７員環のアザ環式環を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１９は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
ｎは、整数０、１、または２を表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がハロゲンまたはメチルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＫがＯを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
{３−[４−(５−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン；
{３−[４−(５−クロロ−３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル；
２−(２−フリル)−５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
３−[２−(２−フリル)−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド；
５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−２−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル；
{３−[４−(５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン；
[３−(４−{５−クロロ−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン；
４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボアルデヒド；
４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
ジメチル[３−(４−{５−メチル−３−[１−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]アミン；
[３−(４−{３−[１−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン；
(３−{４−[３−(１−アセチルピペリジン−３−イル)−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]フェノキシ}プロピル)ジメチルアミン；
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボチオアミド；
２−(２−{[３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル]スルホニル}エチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン；
３−[３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル]ピロリジン−２,５−ジオン；
ジメチル[３−(４−{５−メチル−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]アミン；
５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
５−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル；
５−ブロモ−２−フェニル−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
５−ブロモ−３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボアルデヒド；
である、請求項１から３の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそれらの何れか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
所望により薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、請求項１から４の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
【請求項７】
Ｉｔｋキナーゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくは罹患しやすいヒトに、治療上効果的な量の請求項１から４の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項８】
Ｉｔｋキナーゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくは予防するための医薬の製造において、請求項１から４の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項９】
該疾患が喘息である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
該疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１から４の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物およびその光学異性体およびラセミ体およびそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
ａ) 式(II)：
【化２】
2006500363.tif 000011
[式中、Ｒ３は、請求項１で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2006500363.tif 000012
[式中、Ｒ１とＲ２は、請求項１で定義した通りである]の化合物と反応させること；
ｂ) 式(IV)：
【化４】
2006500363.tif 000013
[式中、Ｒ２とＲ３は、請求項１で定義した通りである]の化合物を、
式：Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２
[式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りである] のボロン酸で、アリール化すること；
そして所望により もしくは必要であれば、
得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること；または
１つの式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして所望により
得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、新規２−ヘテロアリール− および２−アリール−７−アザインドール [２−(ヘテロ)アリール−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]誘導体、その製造方法、その中間体、それらを含む医薬組成物、治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
誘導型Ｔ細胞キナーゼ(Ｉｔｋ)は、細胞質型蛋白質チロシン・キナーゼのＴｅｃ−ファミリーのメンバーである。哺乳動物において、このファミリーはまた、Ｂｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｍｘ、およびＴｘｋを含む。これらのキナーゼは、他の細胞質型チロシン・キナーゼ、およびセリン／トレオニン・キナーゼ、脂質キナーゼ、および小Ｇ蛋白質によって得られるシグナルを統合する、種々の免疫細胞機能を制御する。
【０００３】
Ｔｅｃ−ファミリー・キナーゼは、下記の一般的な構造：Ｎ−末端プレクストリン相同(ＰＨ)ドメイン、Ｂｔｋモチーフを含むＴｅｃ−相同ドメイン、および１個もしくは２個のプロリン・リッチ(ＰＲ)モチーフ、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、およびｃ−末端触媒(ＳＨ１)ドメインを有する。これらのキナーゼは、ＴｅｃおよびＢｍｘが内皮細胞で検出される以外は、専ら造血組織において発現される。細胞の分布は、Ｔｅｃファミリーのメンバーで異なっている。例えば、Ｉｔｋは、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および肥満細胞によって発現され、一方Ｂｔｋは、Ｔ細胞を除く全ての造血細胞によって発現される。従って、造血細胞は、１個もしくは数個のＴｅｃファミリー・キナーゼを発現し得る。例えば、Ｔ細胞は、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、およびＴｘｋを発現し、肥満細胞は、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、およびＴｅｃを発現する。
【０００４】
Ｂｔｋは、そのＸ関連無ガンマグロブリン血症(ＸＬＡ)との関与のために、Ｔｅｃ−ファミリー・キナーゼの中で、抜きでて最も広く研究されており、そしてＢｔｋは、現在、既知のヒトの表現型を有する唯一のＴｅｃ−ファミリー・キナーゼである。ＸＬＡ患者は、成熟Ｂ細胞が実質的に欠けており、そのＩｇレベルは、著しく減少している。
Ｉｔｋ−／−マウスは、Ｔ細胞活性化および分化における欠損を示している。Ｔヘルパー２(Ｔｈ２)分化は、これらのマウスにおいて阻害されている。一方、Ｔｈ１分化は、明らかに影響を受けていない。
【０００５】
ＴおよびＢ細胞において、Ｔ細胞受容体およびＢ細胞受容体を介したシグナル伝達は、それぞれＩｔｋおよびＢｔｋの活性化を引き起こす。異なるメッセンジャーのＩｔｋおよびＢｔｋの下流に、足場蛋白質(ＳＬＰ−７６、ＬＡＴ、ＳＬＰ−６５)、Ｓｒｃキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、およびＰＩ３−Ｋがある。これらの現象は、ＩＰ３産生および持続したＣａ２＋フラックスを引き起こす。ＰＬＣ−γ活性化を、次に転写因子の活性化をもたらす。ＰＬＣ−γ１は、Ｉｔｋの直接の基質と提案されている。
【０００６】
Ｔ細胞において、Ｉｔｋ(およびＴｅｃ)はまた、ＣＤ２８ 共受容体(co-receptor)を介したシグナル伝達を媒介し得る。さらに、Ｉｔｋは、Ｔ細胞において、β−インテグリンの活性化に関係している。Ｔｅｃファミリーのキナーゼからのシグナル伝達はまた、ＰＨ ドメイン介在原形質膜局在化によって、および決定的なチロシン残基のＳｒｃファミリー介在リン酸化によって制御され得る。興味深いことに、Ｉｔｋ、Ｂｔｋ、およびＴｘｋは、近年、活性化後に、核へ移動することを示している。
【０００７】
Ｉｔｋ−／− マウスを用いた研究から、ＩｔｋはＴｈ１ではなくＴｈ２細胞発育に必要であることが提案されている。これは、N. brasiliensis および L. major 感染モデルで証明されており、Ｉｔｋ−／−動物は、そのままのＴｈ１応答を示す Leishmania モデルで保護されている一方、感染の回復のためにそのままのＴｈ２応答を必要とする N. Brasiliensis にかかりやすい。このことは、Ｉｔｋ活性の調節がＴｈ２駆動疾患および状態の処置に有用であることを示している。
【０００８】
我々は、重要な肥満細胞および好塩基球の機能の制御における、Ｉｔｋの重要な役割を決定し、そして肥満細胞または好塩基球の活性がＩｔｋの阻害を介して阻害され得ることを確認した。従って、Ｉｔｋ阻害剤は、肥満細胞駆動もしくは好塩基球駆動状態もしくは疾患の処置のための医薬として用いられ得る。特に、我々は、Ｉｔｋを、アレルギー性鼻炎および喘息に一般的な、急性および遅延相アレルギー反応の両方における、幾つかのキーとなる現象を阻害するための標的とみなした。
【０００９】
WO 01/47922 は、キナーゼ阻害剤、特に蛋白質チロシンキナーゼ Ｓｙｋの阻害剤として、置換アザ− およびジアザ−インドールを開示している。WO 01/47922 に開示された化合物は、本明細書の一般的な範囲ではない。
【００１０】
本発明は、Ｉｔｋ阻害剤として活性を有し、かつそれによって特にアレルギー性鼻炎および喘息の処置のための医薬として有用である新規置換２−ヘテロアリール−および２−アリール−７−アザインドールを開示している。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の開示
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2006500363.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、フェニル、または Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香族性複素環式環を表し；
該フェニルまたは芳香族性複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ４、または−Ｋ−Ｌ−Ｍから独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されており；
Ｋは、Ｏ、ＮＲ１２、または結合を表し；
Ｌは、所望によりＯＨもしくはＯＭｅによってさらに置換されているＣ１−４アルキルを表すか、または
Ｌは結合を表し；
Ｍは、ＮＲ１３Ｒ１４またはＯＲ１５を表し；
Ｒ１３とＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または
−ＮＲ１３Ｒ１４が、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、およびＮＲ１６から選択されるさらに１つのヘテロ原子を含む飽和５員環から７員環のアザ環式環を表し；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ２−４アルカノイルを表し；
Ｒ２は、飽和もしくは部分的に不飽和の３員環から７員環の環を表し、該環は、所望によりＯ、Ｎ、およびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望により１もしくは２個のカルボニルを含み、そしてハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ(Ｚ)ＮＲ１７Ｒ１８、またはピロリジン−２,５−ジオンによって、所望により置換されており；
該Ｃ１−４アルキルスルホニルは、所望により１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンによって、さらに置換されており；
Ｚは、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１７とＲ１８は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または
−ＮＲ１７Ｒ１８は、一緒になって、所望によりＯ、Ｓ、およびＮＲ１９から選択されるさらに１つのヘテロ原子を含む、飽和５員環から７員環のアザ環式環を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノを表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１９は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
ｎは、整数０、１、または２を表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーの形態で存在し得る。全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
式(Ｉ)の化合物はまた、互変異性体の形態で存在し得る。全ての可能な互変異性体の形態およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１３】
別記しない限り、本明細書中で記載の“Ｃ１−４アルキル”という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを表す。該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルを含む。“Ｃ１−２アルキル”という用語は、同様に解釈されるべきである。
【００１４】
別記しない限り、本明細書中で記載の“Ｃ１−４アルコキシ”という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルに結合した酸素置換基を表す。該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシを含む。“Ｃ１−２アルコキシ”という用語は、同様に解釈されるべきである。
【００１５】
別記しない限り、本明細書中で記載の“Ｃ２−４アルカノイル”という用語は、１から３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルに結合したカルボニルを表す。該基の例は、アセチルおよびプロピオニルを含む。
【００１６】
別記しない限り、本明細書中で記載の“Ｃ１−４アルキルスルホニル”という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキルに結合したスルホニル、すなわち−ＳＯ２−を表す。該基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびイソプロピルスルホニルを含む。
【００１７】
別記しない限り、本明細書中で記載の“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香族性複素環式環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピラジン、およびピリミジンを含む。
【００１８】
所望によりＯ、Ｎ、およびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望により１もしくは２個のカルボニルを含む、飽和もしくは部分的に不飽和の３員環から７員環の例は、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピロリジン、１−ピペリジン、２−ピペリジン、３−ピペリジン、４−ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジノン、オキサゾリジノン、ピペリジノン、テトラヒドロフラン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロイミダゾール、およびデヒドロピペリジンを含む。
【００１９】
所望によりＯ、Ｓ、およびＮＲから選択される１つのヘテロ原子をさらに含む飽和の５員環から７員環のアザ環式環の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンを含む。
【００２０】
１つの具体的態様において、式(Ｉ)中のＲ１は、所望により置換されたフェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、またはオキサゾリルを表す。別の具体的態様において、Ｒ１は、所望により置換されたフェニル、フリル、またはピロリルを表す。
【００２１】
１つの具体的態様において、式(Ｉ)中のＲ１は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、または−Ｋ−Ｌ−Ｍによって置換されたフェニルを表す。
１つの具体的態様において、ＫはＯを表す。別の具体的態様において、ＫはＮＲ１２を表す。
【００２２】
１つの具体的態様において、ＬはＣ１−４アルキルを表す。
１つの具体的態様において、ＭはＮＲ１３Ｒ１４を表す。
１つの具体的態様において、−Ｋ−Ｌ−Ｍは−Ｏ−(ＣＨ２)３−ＮＲ１３Ｒ１４を表す。
別の具体的態様において、−Ｋ−Ｌ−Ｍは−Ｏ−(ＣＨ２)３−Ｎ(ＣＨ３)２を表す。
【００２３】
１つの具体的態様において、式(Ｉ)中のＲ３は、アザインドール環系の５位である。１つの具体的態様において、Ｒ３は、ハロゲン、メチル、またはシアノを表す。別の具体的態様において、Ｒ３はブロモを表す。別の具体的態様において、Ｒ３はクロロを表す。別の具体的態様において、Ｒ３はメチルを表す。
【００２４】
１つの具体的態様において、式(Ｉ)中のＲ２は、所望によりＯ、Ｎ、およびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分的に不飽和の３員環から７員環を表し、そして、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、またはＣ(Ｚ)ＮＲ１７Ｒ１８によって、所望により置換されている。
１つの具体的態様において、Ｒ２は所望により置換されたピペラジンを表す。
【００２５】
１つの具体的態様において、Ｒ２は所望により置換されたピペリジンを表す。別の具体的態様において、Ｒ２は所望により置換された３−ピペラジンを表す。別の具体的態様において、Ｒ２は、所望により置換された４−ピペラジンを表す。別の具体的態様において、Ｒ２は、シクロプロパンまたはシクロヘキセンを表す。
【００２６】
１つの具体的態様において、本発明は、式(Ｉ)：
[式中、Ｒ１は、フェニルまたは Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の芳香族性複素環式環を表し；
該フェニルまたは芳香族性複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣＯ２Ｒ４から独立して選択される１個以上の置換基によって、所望により置換されており；
Ｒ２は、飽和もしくは部分的に不飽和の４員環から７員環を表し、所望によりＯ、Ｎ、およびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望により１もしくは２個のカルボニルを含み、そしてハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、またはＣＯ２Ｒ５によって、所望により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはシアノを表し；
Ｒ４とＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
ｎは、整数０、１、または２を表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
本発明に従って、特定の化合物は、
{３−[４−(５−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン；
{３−[４−(５−クロロ−３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル；
２−(２−フリル)−５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
３−[２−(２−フリル)−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド；
５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−２−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル；
{３−[４−(５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン；
[３−(４−{５−クロロ−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン；
４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボアルデヒド；
４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
ジメチル[３−(４−{５−メチル−３−[１−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]アミン；
[３−(４−{３−[１−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン；
(３−{４−[３−(１−アセチルピペリジン−３−イル)−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]フェノキシ}プロピル)ジメチルアミン；
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボチオアミド；
２−(２−{[３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル]スルホニル}エチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン；
３−[３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル]ピロリジン−２,５−ジオン；
ジメチル[３−(４−{５−メチル−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]アミン；
５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
５−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル；
５−ブロモ−２−フェニル−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
５−ブロモ−３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン；
４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボアルデヒド；
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００２８】
本発明は、塩、特に酸付加塩の形態の式(Ｉ)の化合物を含む。適切な塩は、有機酸と無機酸の両方と形成されるものを含む。該酸付加塩は、通常薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩も、対象の化合物の製造および精製に有用であり得る。従って、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から形成される塩を含む。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
ａ) 式(II)：
【化２】
2006500363.tif 000004
[式中、Ｒ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化３】
2006500363.tif 000005
[式中、Ｒ１とＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；
ｂ) 式(IV)：
【化４】
2006500363.tif 000006
[式中、Ｒ２とＲ３は、上記で定義した通りである]の化合物を、
式：Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２
[式中、Ｒ１は上記で定義した通りである] のボロン酸で、アリール化すること；
そして所望により もしくは必要であれば、
得られた式(Ｉ)の化合物またはその別の塩をその薬学的に許容される塩に変換すること；または
１つの式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして所望により
得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること；
を含む方法を提供する。
【００３０】
方法(ａ)は、適切な温度で、好ましくは不活性雰囲気下で、式(II)および式(III)の化合物を、一緒に、所望により不活性溶媒の存在下で加熱することによって行った。好ましくは、反応は、１００℃から２５０℃の間の温度で、好ましくは溶媒の非存在下で行う。適切な反応時間は、一般的に５分から３時間である。
【００３１】
あるいは、方法(ａ)を２つの段階で行い得る。第１の段階において、式(II)および式(III)の化合物を一緒に縮合し、中間体の式(Ｖ)：
【化５】
2006500363.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]のヒドラゾンを得る。
【００３２】
そして、第２の段階において、式(Ｖ)のヒドラゾンを、上記の１つの段階で用いた条件と同様の条件下で加熱することによって環化する。式(II) および式 (III) の化合物を縮合し、式(Ｖ)のヒドラゾンを得る縮合を、一般的に、不活性な溶媒(例えばベンゼンまたはトルエン)中で、酸性触媒(例えば酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸)の存在下で、共沸蒸留による水の除去を伴って行う。
【００３３】
方法(ｂ)において、アリール化を、適切なパラジウム触媒の存在下で、周知のクロス・カップリング条件、例えば A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168 によって記載された条件を用いて行い得る。
【００３４】
式(IV)の２−ヨード アザインドールを、例えば下記：
【化６】
2006500363.tif 000008
のスキームに従って製造し得る。
【００３５】
環化段階において、F. Ujjainwalla and D. Warner, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5355-5358 によって記載された条件を用い得る。シリル−ヨード−交換を、S. Berteina Raboin et al., Org. Letters, 2002, 4, 2613-2615 によって記載されたプロトコルに従って、Ｎ−ヨードスクシンイミド(ＮＩＳ)を用いて行い得る。式(VI)の化合物を、例えば、G. A. Olah et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3194-3195 で記載された条件を用いて、適切に置換された２−アミノ−ピリジンのヨウ素化によって得られる。
アリール ボロン酸:Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２は、市販されているか、または周知の文献の手順を用いて、例えば対応するハロゲン化アリールから製造し得るかの何れかである。
【００３６】
Ｒ１が基：−Ｋ−Ｌ−Ｍによって置換された芳香環を表す式(Ｉ)の化合物を、ＫがＯを表す場合に、当業者に容易に明らかである反応を用いて、芳香環がＯＨによって置換されている対応する化合物をアルキル化することによって製造され得る。式(Ｉ)[式中、Ｒ１が−Ｋ−Ｌ−Ｍによって置換されている芳香環を表す]の化合物は、ＫがＮＲ１２を表す場合、芳香環がＮＨＲ１２によって置換されている対応する化合物を、当業者に容易に明らかである反応を用いて、還元的にアミノ化することによって製造され得る。
【００３７】
式(VII)のアルキンを、適切に保護されたアルデヒドから出発し、K. Miwa, T.Aoyama and T. Shioiri, Synlett., 1994, 107-108 によって記載されたプロトコルと類似のプロトコルによって、合成し得る。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物の塩は、その遊離塩基、または塩、エナンチオマー、互変異体、または保護された誘導体を、１当量以上の適切な酸と反応させることによって形成し得る。反応を、塩が不溶な溶媒もしくは媒体中、または塩が可溶な溶媒中で行い、次に溶媒を真空でまたは凍結乾燥によって除去し得る。適切な溶媒は、例えば、水、ジオキサン、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル、またはその混合物を含む。反応は、複分解であってもよく、またイオン交換樹脂上で行ってもよい。
【００３９】
式(Ｉ)の化合物およびそれへの中間体化合物を、そのまままたは保護された形態で製造し得る。官能基の保護および脱保護は、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
本発明の化合物および中間体は、その反応混合物から単離し得、必要であれば、さらに標準的な方法を用いることによって精製し得る。
【００４０】
式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマーの形態またはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物で存在し得、これら全てが本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体は、慣用の方法を用いた本化合物のラセミ混合物の分割によって、例えば分別結晶、またはＨＰＬＣを用いて単離し得る。あるいは、個別のエナンチオマーを、適切な光学活性な出発物質の反応によって、ラセミ化を起こさない条件下で製造し得る。
【００４１】
中間体化合物はまた、エナンチオマーの形態で存在し得、そして精製したエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物として用いられ得る。
本発明のさらなる態様に従って、我々は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩が、これらが動物において薬理学的な活性を有するために、有用である。式(Ｉ)の化合物が医薬として、特にキナーゼ活性、特にＩｔｋキナーゼ活性のモジュレーターとして活性を有し、そのことから治療に有用であると予測される。アレルギー性、自己免疫性、炎症性、増殖性、および過剰増殖性疾患、および移植された器官もしくは組織の拒絶反応を含む免疫介在疾患、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の処置または予防に用いられ得る。
【００４３】
従って、本発明の別の態様は、Ｉｔｋ活性の阻害が有益である疾患もしくは状態の処置するまたは予防する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；およびＩｔｋ活性の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置する もしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患している もしくはそのリスクがあるヒトに、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道疾患：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、例えば不可逆性ＣＯＰＤ；喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)、および特発性間質性肺炎；副鼻腔炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻洞ポリープ症；肺線維症；
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(３)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎、および湿疹；
(５)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、セザリー症候群、および特発性血小板減少性紫斑；結核；
(６)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
である。
【００４５】
我々は、特にＴｈ２駆動および／または肥満細胞駆動および／または好塩基球駆動状態または疾患に興味がある。
従って、本発明のより特定的な態様は、Ｔｈ２駆動および／または肥満細胞駆動および／または好塩基球駆動疾患もしくは状態を処置する もしくは予防する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびＴｈ２駆動および／または肥満細胞駆動および／または好塩基球駆動疾患もしくは状態を処置するまたはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患している もしくはそのリスクがあるヒトに、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明の望ましい態様において、我々は、可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息を処置するもしくは予防する方法であって、該疾患に罹患している もしくはかかりやすいヒトに、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。我々はまた、可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息を処置する もしくは予防する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４７】
本発明の別の望ましい態様において、我々は、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎に罹患している もしくはかかりやすいヒトに、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。我々はまた、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎を処置する もしくは予防する医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４８】
予防は、対象の疾患もしくは状態の病歴があるか、またはそうでなくともそのリスクが増大していると考えられるヒトの処置に特に関連すると期待される。特定の疾患もしくは状態を発現するリスクのあるヒトは、該疾患もしくは状態の家族の病歴を有するヒト、または特に該疾患もしくは状態にかかりやすいと遺伝子試験もしくはスクリーニングによって特定されたヒトを含む。
【００４９】
上記の治療適応において、投与されるべき本化合物の用量は、用いられた化合物、処置されるべき疾患、投与方法、患者の年齢、体重、および性別に依存する。該因子は、主治医によって決定され得る。しかし、一般的に、満足のいく結果は、０.１mg/kg〜１００mg/kg(活性な成分として測定)の間の１日の用量で、本化合物をヒトに投与する際に得られる。
【００５０】
式(Ｉ)の化合物を、それ自身で、または薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、または担体と組み合わせた本発明の化合物を含む適切な医薬製剤の形態で用い得る。副作用、例えばアレルギー反応を起こす可能性のある材料を含まない組成物が特に望ましい。適切な医薬製剤の選択および製造のための慣用の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。
【００５１】
本発明に従って、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、好ましくは９５重量％未満、より好ましくは５０重量％の式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤を提供する。
我々はまた、該成分を混合することを含む該医薬製剤の製造方法を提供する。
【００５２】
本化合物を局所に、例えば肺および／または気道に、溶液、懸濁液、ＨＦＡエアゾール、または乾燥粉末製剤(例えばTurbuhaler(登録商標)として既知の吸入装置における製剤)の形態で；または全身的に、例えば錠剤、丸薬、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、または顆粒の形態で、経口投与によって；または例えば滅菌された非経腸の溶液もしくは懸濁液の形態で、非経腸投与によって；または例えば坐剤の形態で直腸投与によって、投与し得る。
【００５３】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾールを、経口もしくは経鼻吸入によって投与し得る。吸入において、本化合物は、望ましくは微粉末化される。微粉末化された化合物は、好ましくは１０μｍ未満の質量中位直径を有し、そして分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩(例えばオレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル サッカリド、過フッ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けで噴射剤混合物中に懸濁され得る。
【００５４】
本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与され得る。吸入器は、１回用量もしくは多回用量吸入器であり得、そして呼吸作動型乾燥粉末吸入器であり得る。
【００５５】
１つの可能性は、微粉末化した化合物を、担体物質と、例えば単糖類、二糖類、もしくは多糖類、糖アルコール、または他のポリオールと混合することである。適切な担体は、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、および澱粉である。あるいは、微粉末化した化合物を他の物質によってコートし得る。粉末混合物はまた、硬ゼラチンカプセル剤(それぞれが望ましい用量の活性化合物を含む)で投与され得る。
【００５６】
別の可能性は、微粉末化した粉末を、吸入操作で崩壊する球状物に加工することである。この球状物とした粉末を多回用量吸入器、例えば Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入器、すなわち容量単位が望ましい用量に測定され、次に患者によって吸入される吸入器の薬物貯蔵部に充填し得る。この系で、活性な化合物は、担体物質と共にもしくはそれを伴わずに、患者に送達される。
【００５７】
経口投与において、活性な化合物を、アジュバント、または担体(例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール)；澱粉(例えばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉またはアミロペクチン)；セルロース誘導体；結合剤(例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン)；および／または滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレン グリコール、ろう、パラフィン)などと混合し得、次に錠剤に打錠し得る。コートされた錠剤を必要とするならば、上記の通り製造した核を、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含む濃縮した糖の溶液でコートし得る。あるいは、錠剤をたやすく揮発する有機溶媒に溶解した適切なポリマーでコートし得る。
【００５８】
軟ゼラチンカプセル剤の製造において、本化合物を、例えばベジタブル・オイルまたはポリエチレン グリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤において上記で記載の賦形剤を用いて、本化合物の顆粒を含み得る。また、本薬物の液体もしくは半固体製剤は、硬ゼラチンカプセル剤に充填し得る。
【００５９】
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤もしくは懸濁液、例えば本化合物を含む溶液の形態であり得、糖、および エタノール、水、グリセロール、およびプロピレン グリコールの混合物のバランスである。所望により、該液体製剤は、着色料、風味剤、サッカリン、および／またはカルボキシメチルセルロースを、当業者に既知の濃厚化剤もしくは他の賦形剤として含み得る。
【００６０】
本発明の化合物はまた、上記の状態の処置のために用いられる他の化合物と共に投与され得る。
下記の実施例は、例示することを意図しており、本発明の範囲を全く制限しない。
【００６１】
一般的方法：全ての反応を、別記しない限り、乾燥したガラス容器中で、アルゴン雰囲気下、室温で行った。全ての試薬および溶媒は入手したものを用いた。Merck Silica gel 60 (０.０４０〜０.０６３mm)を、分取シリカゲル・クロマトグラフィーに用いた。Kromasil KR-100-5-C18 カラム (２５０×２０mm, Akzo Nobel)、およびアセトニトリル／水の混合物を、流速１０ml/分で、分取ＨＰＬＣに用いた。反応を、２５４nmで、分析用ＨＰＬＣによって、Kromasil C-18 カラム(１５０×４.６mm)、および水中５〜１００％のアセトニトリルの濃度勾配(０.１％ トリフルオロ酢酸を含む)を用いて、流速１ml/分でモニターした。溶媒の蒸発を、減圧下で、ロータリーエバポレーターを用いて、最高温度６０℃で行った。生成物を減圧下で約４０℃で乾燥した。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Varian Inova 400 MHz または Varian Mercury 300 MHz 装置で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ＝７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ＝２.５０ｐｐｍ)、またはメタノール−ｄ４(δＨ＝３.３５ｐｐｍ)の溶媒ピークの中心を、内部標準として用いた。低分解能質量スペクトルを、ＡＰＣＩイオン化チャンバーを備えた Hewlett Packard 1100 LC-MS system で得た。
【実施例】
【００６３】
実施例１
{３−[４−(５−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
５−クロロ−２−ヨード−３−イソプロペニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(５５mg, ０.１７mmol)と、{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸(８２mg, ０.３７mmol)と、炭酸カリウム(０.１１ｇ, ０.７８mmol)と、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン ジクロロ−パラジウム(II)(１１mg, ０.００１３mmol)を、ジオキサン(１０ml)に懸濁した。混合物をアルゴンで脱気し、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、過剰量の酸性 Dowex 50-W2 イオン交換樹脂と共に１５分間撹拌した。樹脂をメタノールで、次に１０％の水性濃アンモニアを含むメタノールで洗浄した。塩基性メタノール相を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(X-Terra RP-18, アセトニトリル／水／水性ＮＨ３の濃度勾配 １０：９０：０.２〜９５：５：０.２)によって精製し、表題化合物を得た(３３mg, ５２％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.98 (s,  1H), 8.11 (d, J 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J 9.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J 7.3 Hz, 2H), 2.35 (s,  6H), 2.08 (quintet, J 7.0 Hz, 2H), 1.99 (septet, J 4.4 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m,  2H), 0.56 - 0.52 (m,  2H).
APCI-MS m/z: 370.1 [MH+].
【００６４】
ａ)５−クロロ−２−ヨード−３−イソプロペニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−クロロ−３−イソプロペニル−２−(トリメチルシリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.５６ｇ, ２.１１mmol)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(０.７１ｇ, ３.１７mmol)、およびジクロロメタン(５ml)の混合物を、マイクロ波反応器（a microwave reactor）中で、８０℃で１７分間加熱した。反応混合物を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３とシリカゲルで濾過し、蒸発させた後、表題化合物を得た(０.５１ｇ, ７９％)。
APCI-MS m/z: 318.9 [MH+].
【００６５】
ｂ)５−クロロ−３−イソプロペニル−２−(トリメチルシリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン(１.００ｇ, ３.９３mmol)と、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.１０ｇ, ０.１４mmol)と、１,４−ジアザビシクロ(２,２,２)オクタン(１.００ｇ, １４.８mmol)と、２−メチル−４−トリメチルシリル−１−ブテン−３−イン(１.７０ｇ, １２.３mmol)と、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配 ０：１００〜１００：０)によって精製し、副題化合物を得た(０.５６ｇ, ５４％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.21 (s,  1H), 8.27 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J 2.3 Hz, 1H), 5.30 (sextet, J 1.4 Hz, 1H), 5.05 (q, J 1.1 Hz, 1H), 2.17 (s,  3H), 0.81 (s,  9H).
APCI-MS m/z: 265.0 [MH+].
【００６６】
実施例２
{３−[４−(５−クロロ−３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン トリフルオロ酢酸塩
表題化合物(３４mg, ８％)を、５−クロロ−３−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.３５ｇ, ０.９８mmol)から、本質的に実施例１に記載されたように合成し、分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／ＴＦＡ濃度勾配 １０：９０：０.１〜９５：５：０.１)によって精製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.10 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.9 Hz, 2H), 5.88 - 5.85 (m,  1H), 4.19 (t, J 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J 7.9 Hz, 2H), 2.97 (s,  6H), 2.30 - 2.22 (m,  4H), 2.13 - 2.08 (m,  2H), 1.77 - 1.71 (m,  4H).
APCI-MS m/z: 410.1 [MH+].
【００６７】
実施例３
Ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル
表題化合物(８mg, １７％)を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル(９０mg, ０.２０mmol)から、本質的に実施例１で記載されたように合成した。本化合物を、分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／ＡｃＯＨ濃度勾配 １０：９０：０.２〜９５：５：０.２)によって精製した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.45 (s,  1H), 8.00 (s,  1H), 7.90 (s,  1H), 7.43 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.18 (m,  1H), 4.06 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J 12.6 Hz, 1H), 3.07 (t, J 11.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.75 (m,  4H), 2.52 (s,  6H), 2.44 (s,  3H), 2.24 - 2.03 (m,  3H), 1.95 (d, J 13.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J 13.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.51 (m,  1H), 1.47 (s,  9H).
APCI-MS m/z: 493.3 [MH+].
【００６８】
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル
ｔｅｒｔ−ブチル ３−[５−メチル−２−(トリメチルシリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]ピペリジン−１−カルボン酸エステル(０.１２ｇ, ０.３１mmol)と、Ｎ−ヨードスクシンイミド(８９mg, ０.４０mmol)と、１,２−ジクロロエタン(２ml)の混合物を、８０℃で６０分間加熱した。混合物を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で濾過し、蒸発させ、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配 ０：１００〜１００：０)によって精製し、副題化合物を得た(８９mg, ６５％)。
APCI-MS m/z: 442.21 [MH+].
【００６９】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル ３−[５−メチル−２−(トリメチルシリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]ピペリジン−１−カルボン酸エステル
ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(２−トリメチルシリル)−エチニルピペリジン]−１−カルボン酸エステル(５.２２ｇ, １８.５mmol)と、塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.７２ｇ, １.０mmol)と、１,４−ジアザビシクロ(２,２,２)オクタン(２.８７ｇ, ２５.６mmol)と、３−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン(４.５５ｇ, １９.４mmol)と、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で１１０℃で１９時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配０：１００〜１００：０)によって精製し、副題化合物を得た(４.２４ｇ, ５８％)。
APCI-MS m/z: 388.3 [MH+].
【００７０】
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル ３−[(２−トリメチルシリル)−エチニルピペリジン]−１−カルボン酸エステル
ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチニルピペリジン−１−カルボン酸エステル(５.４２ｇ, ２５.８mmol)、および乾燥テトラヒドロフラン(３０ml)の溶液を、−７０℃まで、アルゴン雰囲気下で冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘプタン溶液(２１ml, ３３.６mmol)を加えた。５分後、塩化トリメチルシリル(４.３ml, ３４mmol)を加えた。−７０℃でさらに１５分後、揮発性成分を蒸発させ、残渣をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルに懸濁し、スラリーをシリカゲルの小さい層を通して濾過した。溶出液を蒸発させ、副題化合物を得た(６.７１ｇ, ９２％)。
EIMS m/z: 281.3 [M+].
【００７１】
ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチニルピペリジン−１−カルボン酸エステル
リチウム ジイソプロピルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ, ２３.４ml, ４６.８mmol)に、ＴＨＦ(５０ml)を加え、溶液を−７０℃まで冷却した。トリメチルシリル−ジアゾメタン(ヘプタン中２Ｍ, ２３.４ml, ４６.８mmol)を加え、３０分後、ＴＨＦ(５ml)中のｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸エステル(９.５０ｇ, ４４.５mmol)を加えた。−７０℃で３０分後、混合物を１５０分間ゆっくりと室温に昇温させた。揮発性成分を蒸発させ、粗生成物をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルで水から抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル−ヘプタン濃度勾配０：１００〜５０：５０)によって精製し、副題化合物を得た(５.９２ｇ, ６４％)。
EIMS m/z: 209.2 [M+].
【００７２】
実施例４
２−(２−フリル)−５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
表題化合物(７２mg, ４６％)を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル(実施例３ａ, ２４３mg, ０.５５mmol)から、Dowex を用いる代わりに、混合物を水性ＨＣｌで処理し、分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／水性ＮＨ３濃度勾配 １０：９０：０.２〜９５：５：０.２)によって精製した以外は、本質的に実施例３の合成で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s,  1H), 7.94 (s,  1H), 7.83 (d, J 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J 3.4 Hz, 1H), 6.66 (q, J 1.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m,  1H), 3.06 - 2.87 (m,  3H), 2.64 (t, J 12.2 Hz, 1H), 2.37 (s,  3H), 2.04 (q, J 12.3 Hz, 1H), 1.87 - 1.80 (m,  1H), 1.69 (d, J 12.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m,  1H).
APCI-MS m/z: 382.2 [MH+].
【００７３】
実施例５
３−[２−(２−フリル)−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド
２−(２−フリル)−５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例４, ２１mg, ０.０７mmol)と、トリメチルシリルイソシアネート(３滴)、およびＥｔＯＨ(２ml)の混合物を５０℃で４５分間加熱した。揮発性成分をＥｔＯＨと共に３回蒸発させ、表題化合物を得た(１７mg, ７０％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s,  1H), 8.97 (s,  1H), 7.94 (s,  1H), 7.70 (s,  1H), 7.61 - 7.54 (m,  2H), 6.85 (d, J 3.4 Hz, 1H), 6.58 (q, J 1.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m,  1H), 4.03 (d, J 13.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m,  1H), 2.97 (t, J 13.1 Hz, 1H), 2.48 (s,  3H), 2.19 - 2.06 (m,  4H).
APCI-MS m/z: 325.1 [MH+].
【００７４】
実施例６
５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−２−(１Ｈ−ピロール−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
表題化合物(４mg, １７％)を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−(５−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピロリジン−１−カルボン酸エステル(実施例３ａで記載された手順と同様の手順によって合成, ３５mg, ０.０８mmol)から、Dowex を用いる代わりに、混合物を水性ＨＣｌで処理し、分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／水性ＮＨ３濃度勾配１０：９０：０.２〜９５：５：０.２)によって精製した以外は、本質的に実施例１の合成で記載した通りに合成した。
APCI-MS m/z: 301.0 [MH+].
【００７５】
実施例７
Ｔｅｒｔ−ブチル ４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル
表題化合物(１６mg, １８％)を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−(５−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピロリジン−１−カルボン酸エステル(実施例３ａで記載された手順と同様の手順によって合成, ８０mg, ０.１７mmol)から、本質的に実施例１の合成で記載した通りに、前もって酸性にすることなく、ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／水性ＮＨ３濃度勾配１０：９０：０.２〜９５：５：０.２)によって精製して、合成した。
APCI-MS m/z: 513.3 [MH+].
【００７６】
実施例８
{３−[４−(５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
表題化合物(１５mg, １７％)を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−(５−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピロリジン−１−カルボン酸エステル(９６mg, ０.２１mmol)から、本質的に実施例７で記載された通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.90 (s,  1H), 8.18 (d, J 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J 9.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.24 (d, J 12.2 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m,  1H), 2.73 (t, J 11.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m,  2H), 2.29 (s,  6H), 2.21 - 1.93 (m,  6H), 1.81 (d, J 12.5 Hz, 1H)
APCI-MS m/z: 413.2 [MH+].
【００７７】
実施例９
[３−(４−{５−クロロ−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン
粗製の{３−[４−(５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例８, ５０mg, ０.１２mmol)と、塩化メタンスルホニル(１００μｌ, １.２９mmol)を、ＮＭＰ(２５０μｌ)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを添加することによって、ｐＨを９に調節した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／水性ＮＨ３濃度勾配 １０：９０：０.２〜９５：５：０.２)によって精製し、表題化合物を得た(６mg, １０％)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.23 (s,  1H), 8.09 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J 6.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J 11.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J 7.6 Hz, 2H), 2.83 (s,  3H), 2.73 (t, J 11.9 Hz, 2H), 2.62 (s,  6H), 2.38 - 2.18 (m,  5H), 1.93 (d, J 12.9 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 491.2 [MH+].
【００７８】
実施例１０
４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボアルデヒド
表題化合物(１１mg, ７％)を、{３−[４−(５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例８, ５０mg, ０.１２mmol)と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(６０mg, ０.４５mmol)と、ＥＤＣ(４９mg, ０.２６mmol)と、蟻酸(６０μｌ)から、本質的に実施例９で記載した通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.61 (d, J 13.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J 13.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m,  2H), 2.73 - 2.62 (m,  3H), 2.42 (s,  6H), 2.16 - 2.00 (m,  3H), 1.95 - 1.85 (m,  2H), 10.56 (s,  1H), 8.48 (s,  1H), 8.06 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.4 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 441.2 [MH+].
【００７９】
実施例１１
４−(５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物(１０mg, １８％)を、{３−[４−(５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン(実施例８, ５０mg, ０.１２mmol)、およびトリメチルシリルイソシアネート(５０mg, ０.５１mmol)から、精製前に混合物を水性ＨＣｌで酸性にする以外は、本質的に実施例９に記載した通りに合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s,  1H), 8.09 - 8.05 (m,  1H), 7.97 (d, J 2.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.60 (s,  1H), 4.15 - 4.07 (m,  3H), 3.16 - 2.82 (m,  2H), 2.51 (t, J 7.3 Hz, 2H), 2.29 (s,  6H), 2.22 - 1.96 (m,  3H), 1.90 - 1.61 (m,  2H), 1.39 - 1.16 (m,  2H).
APCI-MS m/z: 456.2 [MH+].
【００８０】
実施例１２
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物(１mg, ４％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(２０mg, ０.０５mmol)、および塩化ジメチルカルボニル(８０μｌ)から、本質的に実施例９で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s,  1H), 8.01 (s,  1H), 7.99 (s,  1H), 7.47 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m,  2H), 3.30 - 3.22 (m,  1H), 3.06 - 2.86 (m,  2H), 2.71 (s,  6H), 2.39 (s,  3H), 2.18 (s,  6H), 2.16 - 2.05 (m,  1H), 1.93 - 1.78 (m,  3H), 1.70 (d, J 14.5 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m,  1H). 
APCI-MS m/z: 464.3 [MH+].
【００８１】
ａ)Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル ３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボン酸エステル(実施例３, １.６０ｇ, ３.２５mmol)と、１,４−ジオキサン(３０ml)と、水性濃ＨＣｌ(７ml)の混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて除き、残渣を溶解し、ＥｔＯＨから２回蒸発させた。分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／酢酸の濃度勾配 １０：９０：０.２〜９５：５：０.２)によって精製し、表題化合物を得た(１２mg, １６％)。
APCI-MS m/z: 393.2 [MH+].
【００８２】
実施例１３
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物(２mg, ８％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(実施例１２ａ, ２０mg, ０.０５mmol)と、イソプロピルイソシアネート(８０μｌ)から、本質的に実施例９で記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (s,  1H), 8.01 (s,  1H), 7.99 (s,  1H), 7.49 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J 8.8 Hz, 2H), 6.12 (d, J 7.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J 6.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.97 (m,  1H), 3.75 (sextet, J 6.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J 13.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.76 (m,  2H), 2.39 (s,  3H), 2.16 (s,  6H), 2.14 - 2.01 (m,  1H), 1.92 - 1.76 (m,  2H), 1.67 (d, J 14.3 Hz, 1H), 1.39 (t, J 14.5 Hz, 1H), 1.29 - 1.22 (m,  2H), 1.02 (q, J 3.0 Hz, 6H). 
APCI-MS m/z: 478.5 [MH+].
【００８３】
実施例１４
ジメチル[３−(４−{５−メチル−３−[１−(ピロリジン−１−イルカルボニル)ピペリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]アミン
表題化合物(２mg, ８％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(実施例１２ａ, ２０mg, ０.０５mmol)と、塩化ピロリジンカルボニル(８０μｌ)から、本質的に実施例９で記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s,  1H), 8.02 - 7.98 (m,  2H), 7.47 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J 13.0 Hz, 2H), 3.63 (d, J 13.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.18 (m,  4H), 3.07 - 2.86 (m,  2H), 2.52 (s,  3H), 2.38 - 2.31 (m,  2H), 2.15 (s,  6H), 1.91 - 1.81 (m,  3H), 1.75 - 1.67 (m,  5H), 1.54 - 1.42 (m,  1H).
APCI-MS m/z: 490.5 [MH+].
【００８４】
実施例１５
[３−(４−{３−[１−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−３−イル]−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]ジメチルアミン
表題化合物(２mg, ８％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(実施例１２ａ, ２０mg, ０.０５mmol)、および塩化イソプロピルスルホニル(８０μｌ)から、本質的に実施例９の合成で記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s,  1H), 8.06 - 8.00 (m,  2H), 7.46 (d, J 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J 6.4 Hz, 2H), 3.66 (q, J 13.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J 12.1 Hz, 1H), 3.13 (t, J 12.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m,  2H), 2.39 (s,  1H), 2.36 - 2.09 (m,  8H), 1.98 - 1.88 (m,  3H), 1.81 (t, J 15.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.43 (m,  2H), 1.25 - 1.18 (m,  7H).
APCI-MS m/z: 499.5 [MH+].
【００８５】
実施例１６
(３−{４−[３−(１−アセチルピペリジン−３−イル)−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]フェノキシ}プロピル)ジメチルアミン
表題化合物(２mg, ９％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(実施例１２ａ, ２０mg, ０.０５mmol)、および無水酢酸(８０μｌ)から、本質的に実施例９に記載された通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 - 11.47 (m,  1H), 8.05 - 7.99 (m,  2H), 7.49 - 7.41 (m,  2H), 7.11 - 7.00 (m,  2H), 4.43 (q, J 17.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J 13.7 Hz, 2H), 3.84 (t, J 26.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J 16.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m,  1H), 3.04 (t, J 18.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m,  1H), 2.73 - 2.64 (m,  1H), 2.44 - 2.30 (m,  5H), 2.16 (s,  6H), 2.02 (s,  1.7H), 1.93 (s,  1.3H), 1.91 - 1.68 (m,  4H).
APCI-MS m/z: 435.4 [MH+].
【００８６】
実施例１７
３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボチオアミド
表題化合物(３mg, １３％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(実施例１２ａ, ２０mg, ０.０５mmol)、およびメチルイソチオシアネート(１００mg)から、本質的に実施例９に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s,  1H), 7.99 (s,  1H), 7.90 (s,  1H), 7.43 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J 6.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.99 (m,  1H), 2.93 (s,  3H), 2.90 - 2.80 (m,  2H), 2.77 (s,  3H), 2.47 - 2.31 (m,  5H), 2.16 (s,  6H), 2.09 (t, J 11.3 Hz, 1H), 1.87 (quintet, J 6.9 Hz, 1H), 1.73 (t, J 14.3 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 466.4 [MH+].
【００８７】
実施例１８
２−(２−{[３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル]スルホニル}エチル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
表題化合物(２mg, ６％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(実施例１２ａ, ２０mg, ０.０５mmol)、および塩化 ２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタンスルホニル(１００mg)から、本質的に実施例９に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (s,  1H), 8.03 - 7.99 (m,  2H), 7.90 - 7.83 (m,  4H), 7.43 (d, J 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J 6.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m,  2H), 3.66 (d, J 12.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J 13.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J 7.1 Hz, 2H), 3.12 - 2.99 (m,  3H), 2.39 (s,  3H), 2.39 (s,  6H), 2.13 - 2.04 (m,  1H), 1.92 - 1.79 (m,  5H), 1.60 - 1.46 (m,  2H).
APCI-MS m/z: 630.5 [MH+].
【００８８】
実施例１９
３−[３−(２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−５−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−イル]ピロリジン−２,５−ジオン
表題化合物(２mg, ８％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(実施例１２ａ, ２０mg, ０.０５mmol)、およびマレイミド(１００mg)から、本質的に実施例９に記載した通りに合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s,  1H), 11.15 (s,  0.3H), 8.00 (s,  1H), 7.89 (s,  1H), 7.46 - 7.40 (m,  2H), 7.10 - 7.03 (m,  2H), 4.07 (t, J 6.6 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m,  1H), 3.16 - 2.99 (m,  2H), 2.87 - 2.64 (m,  4H), 2.39 (s,  3H), 2.18 (s,  6H), 1.94 - 1.84 (m,  4H), 1.79 - 1.66 (m,  3H), 1.58 - 1.43 (m,  2H).
APCI-MS m/z: 490.4 [MH+].
【００８９】
実施例２０
ジメチル[３−(４−{５−メチル−３−[１−(メチルスルホニル)ピペリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル}フェノキシ)プロピル]アミン
表題化合物(１mg, ４％)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[４−(５−メチル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン(実施例１２ａ, ２０mg, ０.０５mmol)、および塩化メチルスルホニル(８０μｌ)から、本質的に実施例９に記載した通りに合成した。
APCI-MS m/z: 471.4 [MH+].
【００９０】
実施例２１
５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル ビスＴＦＡ塩(６mg, ０.００８４mmol)をジクロロメタン(５ml)に溶解し、ＴＦＡ(１ml)を加えた。混合物を３０分間還流し、次に真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、純粋な表題化合物を、モノ−ＴＦＡ塩として、白色の粉末として得た(２mg, ４８％)。
1H-NMR (アセトン-d6): δ 12.00 (1H, s); 8.58 (2H, bs); 8.24 (2H, s); 8.01 (2H, d); 7.04 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.35-3.20 (8H, m). 
APCI-MS m/z: 387.0 [MH+].
【００９１】
実施例２２
５−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
２−ブロモ−１−(４−メトキシフェニル)−エタノン(１.１４ｇ, ５mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)に溶解した。１−メチルピペラジン(１.０４ｇ, １０mmol)を加え、１０分後、反応混合物を水(２００ml)で希釈し、混合物を酢酸エチル(３×２００ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２×２０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。これから粗製のピペラジノメチルケトンを薄黄色の油状物として得た。それを放置して固化させ (５４０mg, ４３％)、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。このケトン(２４８mg, １mmol)および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１８８mg, １mmol)を、一緒に、２３０℃で１時間加熱した。冷却後、暗褐色のガラス状固体をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)に溶解し、分取ＨＰＬＣにかけた。これで粗生成物を得て(２７mg, ７％)、これは約９０％純粋であった。この物質を分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 濃度勾配 １０：９０：０.１〜９５：５：０.１)によって精製し、純粋(＞９９％)な生成物を白色の粉末として得た(５mg)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.01 (1H, s); 9.60 (1H, bs); 8.24 (2H, m); 8.02 (2H, d); 7.03 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.58-3.45 (4H, m); 3.55-3.20 (4H, m); 2.91 (3H, s). 
APCI-MS m/z: 401.0 [MH+].
【００９２】
実施例２３
４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル ビス(トリフルオロ酢酸塩)
２−ブロモ−１−(４−メトキシフェニル)−エタノン(１.１４ｇ, ５mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)に溶解した。１−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(９３１mg, ５mmol)と、ＤＩＥＡ(０.８５ml, ５mmol)を加え、１０分後、反応混合物を水(２００ml)で希釈し、混合物を酢酸エチル(３×２００ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(２×２０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。これより、粗製の保護ピペラジノメチルケトンを、薄黄色の油状物として得た。これを放置して固化させ(１.６５ｇ, ９９％)、これをさらに精製することなく次の段階に用いた。このケトン(３３４mg, １mmol)、および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１８８mg, １mmol)を、一緒に、１１０℃で３０分間、次に２００℃で４５分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 濃度勾配 １０：９０：０.１〜９５：５：０.１)によって２回精製し、純粋(＞９９％)とし、生成物を白色の粉末として得た(１２mg, ２.５％)。
1H-NMR (アセトン-d6): δ 10.78 (1H, s); 8.24(1H, s); 8.16 (1H, s); 8.10 (2H, d); 7.03 (2H, d); 3.84 (3H, s); 3.57 (4H, t); 3.18 (4H, t); 2.93 (1.8 H, bs); 1.46 (9H, s).
APCI-MS m/z: 487.2 [MH+].
【００９３】
実施例２４
５−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
２−ブロモ−１−(４−メトキシフェニル)−エタノン(５ｇ, ２５mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ml)に溶解した。モルホリン(４.３５ｇ, ５０mmol)を加え、溶液は黄色となり発熱した。それを放置して冷却して、モルホリン臭化水素酸塩を晶出させ、濾過によって除去した。ろ液をトルエン(１００ml)で希釈し、(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(４.７ｇ, ２５mmol)を加えた。得られた混合物を、水を共沸留去しながら、１４時間還流した。溶媒を真空で除去し、得られた赤褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配 ０：１００〜１００：０)によって精製した。第２の溶出成分を集め、真空で濃縮し、ヒドラゾンを褐色の油状物として得た(６.８ｇ, ７２％)。この油状物(１.０７ｇ, ２.８mmol)を、２００〜２０５℃で４０分間加熱し、次に放冷した。暗褐色のガラス状生成物を沸騰アセトニトリルに溶解し、この溶液を放冷却して、表題化合物を結晶化させた。生成物を濾過によって集め、アセトニトリルで徹底的に洗浄した。この粗製の生成物を、さらにアセトン／ジクロロメタンから再結晶し、薄黄色の粉末を得た(８mg, ０.８０％)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.99 (1H, bs); 8.35 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.12 (2H, d); 7.48 (2H, t); 7.35 (1H, t); 3.73 (4H, t); 3.13 (4H, t). 
APCI-MS m/z: 358.2 [MH+].
【００９４】
実施例２５
５−ブロモ−３−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(１.８６ｇ, １０mmol)を、ピリジン(１５ml)に溶解し、塩化メタンスルホニル(１.１４ｇ, １０mmol)を加えた。混合物が黄色となり温まった。１０分後、反応物を水(１５０ml)で希釈し、放置し、その後沈殿物を集めた。この沈殿物に、ジクロロメタン(１５ml)およびトリフルオロ酢酸(２.５ml)を加えた。混合物を沸騰するまで加熱し、次に冷却するまで放置した。溶媒を除去し、得られた黄色の油状物を酢酸エチル(２０ml)に溶解した。１−(メチルスルホニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩の結晶を濾過によって集めた(０.８７１ｇ, ７２％)。１−(メチルスルホニル)ピペラジン トリフルオロ酢酸塩をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(２.２ml, １３mmol)を、次に２−ブロモ−１−(４−メトキシフェニル)−エタノン(０.７２ｇ, ３.１mmol)を加えた。５分後、反応混合物を水(５０ml)に注ぎ、２−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−１−(４−メトキシ−フェニル)−エタノンの結晶を集めた(１.１１ｇ, ６７％)。このケトンの一部(３１２mg, １mmol)および(５−ブロモピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１８８mg, １mmol)を、２１０℃で３０分間共溶融させた。冷却後、粗生成物をアセトニトリルから結晶化し、表題化合物を得た(３１mg, ７％)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.92 (1H, s); 8.31 (1H, s); 8.20 (1H, s); 8.04 (2H, d); 7.05 (2H, d); 3.81 (3H, s); 3.7-3.3 (8H, m); 2.97 (3H, s). 
APCI-MS m/z: 465.4 [MH+].
【００９５】
実施例２６
４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボアルデヒド
２−ブロモ−１−(４−メトキシフェニル)−エタノン(２.２４ｇ, １０mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)に溶解した。ピペラジン−１−カルボアルデヒド(２.３ｇ, ２０mmol)と、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン(０.８５ml, ５mmol)を加え、３０分後、反応混合物を酢酸エチル(１００ml)で希釈し、混合物を塩水(４×１００ml)で洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発して除いた。残渣をトルエン(５０ml)と(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１.８８ｇ, １０mmol)の混合物に溶解した。混合物を４時間還流し、次に放置して冷却した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル／ヘプタン １：１)にかけた。粗製の４−[２−[(５−ブロモピリジン−２−イル)ヒドラゾノ]−２−(４−メトキシフェニル)エチル]ピペラジン−１−カルボアルデヒドを２１０℃で２０分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(RP-18, アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸 濃度勾配 １０：９０：０.１〜９５：５：０.１)によって精製した。適切なフラクションを蒸発させ、固体を１：１ アセトニトリル／水混合物で洗浄し、表題化合物を得た(１２mg, ０.３％)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.90 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.19 (1H, s); 8.09 (2H, d); 8.08 (1H, s); 7.05 (2H, d); 3.80 (3H, s); 3.54 (2H, t); 3.50 (2H, t); 3.15 (2H, t); 3.06 (3H, t).
13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.8; 158.8; 144.8; 142.0; 131.8; 128.8; 128.7; 123.3; 122.2; 118.7; 113.8; 110.2; 55.1; 52.4; 51.4; 45.7; 40.1. 
APCI-MS m/z: 415.3 [MH+].
【００９６】
スクリーン
Ｉｔｋ ＬＡＮＣＥ ＴＲＦ アッセイ
Ｉｔｋキナーゼアッセイは、ＧＳＴ(グルタチオン Ｓ−トランスフェラーゼ)と融合させたリコンビナントのヒトＩｔｋキナーゼ・ドメインを用いた。蛋白質は、High five 昆虫細胞中で発現し、親和性クロマトグラフィー・グルタチオン・カラムで１段階で精製し、５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ (ｐＨ ７.６)、１５０mM ＮａＣｌ、５％(w/v) マンニトール、１mM ＤＴＴ、３０％ グリセロール中、−７０℃で保存した。本アッセイで用いたキナーゼの基質は、Ｓｒｃ−最良基質(Nair et al, J. Med. Chem., 38: 4276, 1995; ビオチン−AEEEIYGEFEAKKKK)から誘導されるビオチン化ペプチドであった。アッセイ添加は次のように行った。試験化合物(またはコントロール；１００％ ＤＭＳＯ中 １μＬ)を、黒色９６ウェル平底プレート(Greiner 655076)に添加し、次にアッセイ緩衝液中２０μＬ Ｉｔｋを添加し、反応をアッセイ緩衝液中２０μＬのＡＴＰおよびペプチド基質を添加することによって開始した。リン酸化の際のアッセイ緩衝液の組成は、５０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ６.８)、１０mM ＭｇＣｌ２、０.０１５％ Ｂｒｉｊ ３５、１mM ＤＴＴ、１０％ グリセロール、１６０ng／ウェル Ｉｔｋ、２μＭ ペプチド基質、および５０μＭ ＡＴＰであった。アッセイを５０分(ＲＴ)後、１５０μＬの氷冷した停止溶液(５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ, ｐＨ ７.５, １０mM ＥＤＴＡ, ０.９％ ＮａＣｌ, および０.１％ ＢＳＡ)を、ＬＡＮＣＥ試薬(２nM ＰＴ６６−Ｅｕ３＋, Wallac AD0069, および５μｇ／ml ストレプトアビジン−ＡＰＣ, Wallac AD0059. 両濃度は停止アッセイ溶液中の最終の濃度であった)と共に添加することによって停止した。プレートを Wallac 1420 Victor 2 装置で、ＴＲＦセッティングで１時間インキュベーションした後測定し、比：(６６５シグナル／６１５シグナル)＊１００００を用いて阻害値を計算した。ＩＣ５０値をＸＬｆｉｔを用いて決定した。
【００９７】
上記のスクリーンで試験した場合、実施例１から２６の化合物は、Ｉｔｋ活性の阻害におけるＩＣ５０値は、２５μＭ未満であり、このことは、本発明の化合物は、有用な治療的性質を有すると予測されることを示す。
代表的な結果を下記の表に示す。
【表１】
2006500363.tif 000009
【国際調査報告】
2006500363.tif 000015
2006500363.tif 000016