(57)【要約】本発明は、緑内障及び患者の眼球において高眼内圧を生じる別の状態の治療における、強力なカリウムチャンネル遮断薬又はそれの製剤の使用に関する。本発明は、さらにまた、哺乳動物、特にヒトの眼球に対して神経保護効果を提供するためのそのような化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2006524239.tif 000123
［式中、
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ又はＮ（Ｒ）２を表し、その際、該アルキル及びアルコキシは、Ｒｂから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−を表し；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ（ＯＲ）−を表し；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙ又はＯを表し、その際、ＱがＯである場合はＲ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールであり、その際、該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６−ＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲンを表し、その際、該アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
又は、ＱがＮである場合、Ｒ２とＲ３は、その間に介在しているＮ原子と一緒に、４〜１０員のヘテロ環式炭素環（ここで、該ヘテロ環式炭素環は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの内の１〜２個の原子で中断されていてもよく、また、場合により、１〜４の二重結合を有していてもよく、また、場合により、Ｒａから選択される１〜３の基で置換されていてもよい）を形成しており；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表し、その際、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、その際、該ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−１０アルキルを表し、その際、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは、Ｃ１−６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表し；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｑは、０〜２であり；
及び、
ｐは、０〜１である］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物。
【請求項２】
ＸがＣＨＲ７である、構造式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨ（ＯＲ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＱがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルであり、その際、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルはＲａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素又はＣ１−６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＮであり、ｎが０である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ＱがＮであり、ｎが０であり、Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルＯＨであり、Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリルであり、その際、該ヘテロシクリル及びアルキルはＲａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
表１〜表４：
表１
【化２】
2006524239.tif 000124
［式中、Ｒは、
【化３】
2006524239.tif 000125
を表し；ｎは０〜３であり；Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）３、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］；
表２
【化４】
2006524239.tif 000126
［式中、Ｒは、
【化５】
2006524239.tif 000127
を表し；ｎは０〜３であり；ｓは１〜５であり；Ｘは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｂ及びＲａは、独立して、水素、メトキシ、ＣＯ２Ｘ、ＮＨＡｃ又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］；
表３
【化６】
2006524239.tif 000128
［式中、Ｒは、
【化７】
2006524239.tif 000129
を表し、ｎは０〜３であり；ｓは１〜５であり；Ｘは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］；
表４
【化８】
2006524239.tif 000130
［式中、Ｒｂ及びＲａは、独立して、水素、メトキシ、ＣＯ２Ｘ、ＮＨＡｃ又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、ピリジニル、−Ｏ−フェニル、フェニル又はチエニルを表し、その際、該ピリジニル及びフェニルは、１〜３のハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ又はＣ１−６アルキルで場合により置換されていてもよく；Ｒｅは、メトキシ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２又はＯＨを表す］；
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物。
【請求項１２】
高眼圧症又は緑内障を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の、下記構造式（Ｉ）：
【化９】
2006524239.tif 000131
［式中、
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ又はＮ（Ｒ）２を表し、その際、該アルキル及びアルコキシは、Ｒｂから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−を表し；
Ｙは、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ（ＯＲ）−を表し；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙ又はＯを表し、その際、ＱがＯである場合はＲ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールであり、その際、該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６−ＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲンを表し、その際、該アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
又は、ＱがＮである場合、Ｒ２とＲ３は、その間に介在しているＮ原子と一緒に、４〜１０員のヘテロ環式炭素環（ここで、該ヘテロ環式炭素環は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの内の１〜２個の原子で中断されていてもよく、また、場合により、１〜４の二重結合を有していてもよく、また、場合により、Ｒａから選択される１〜３の基で置換されていてもよい）を形成しており；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表し、その際、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、その際、該ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−１０アルキルを表し、その際、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは、Ｃ１−６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表し；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｑは、０〜２であり；
及び、
ｐは、０〜１である］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物が、表１〜表４：
表１
【化１０】
2006524239.tif 000132
［式中、Ｒは、
【化１１】
2006524239.tif 000133
を表し；ｎは０〜３であり；Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）３、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］；
表２
【化１２】
2006524239.tif 000134
［式中、Ｒは、
【化１３】
2006524239.tif 000135
を表し；ｎは０〜３であり；ｓは１〜５であり；Ｘは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｂ及びＲａは、独立して、水素、メトキシ、ＣＯ２Ｘ、ＮＨＡｃ又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］；
表３
【化１４】
2006524239.tif 000136
［式中、Ｒは、
【化１５】
2006524239.tif 000137
を表し、ｎは０〜３であり；ｓは１〜５であり；Ｘは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］；
表４
【化１６】
2006524239.tif 000138
［式中、Ｒｂ及びＲａは、独立して、水素、メトキシ、ＣＯ２Ｘ、ＮＨＡｃ又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、ピリジニル、−Ｏ−フェニル、フェニル又はチエニルを表し、その際、該ピリジニル及びフェニルは、１〜３のハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ又はＣ１−６アルキルで場合により置換されていてもよく；Ｒｅは、メトキシ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２又はＯＨを表す］；
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される前記化合物を、溶液状局所製剤及び懸濁液状局所製剤から選択される製剤として投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
β−アドレナリン遮断剤、副交感神経興奮薬、炭酸脱水素酵素阻害薬及びプロスタグランジン又はプロスタグランジン誘導体からなる群に属する活性成分を場合により前記製剤に加えてもよい、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
β−アドレナリン遮断剤がチモロールであり；副交感神経興奮薬がピロカルピンであり；炭酸脱水素酵素阻害薬がドルゾールアミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドであり；プロスタグランジンがラタノプロスト又はレスキュラであり；プロスタグランジン誘導体がＰＧＦ２αプロスタグランジン類由来の血圧降下性脂質である、請求項２１に記載の方法。
【請求項１７】
網膜及び視神経乳頭の血流速度を上昇させるか、網膜及び視神経の酸素張力を上昇させるか、又は、ニューロン保護作用を提供することにより黄斑浮腫又は黄斑変性を治療する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、医薬として有効な量の請求項１の化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）で表される前記化合物を局所製剤として投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
局所製剤が、キサンタンガム又はゲランガムを場合により含有していてもよい、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
細胞がカリウムチャンネルを含んでいる哺乳動物細胞の再分極又は過分極を防止する方法であって、そのような処置を必要とするヒトを含む哺乳動物に、薬理学的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病、鬱病、認知障害又は不整脈障害の治療を必要とする患者のアルツハイマー病、鬱病、認知障害又は不整脈障害を治療する方法であって、医薬として有効な量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２２】
糖尿病の治療を必要とする患者の糖尿病を治療する方法であって、医薬として有効な量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
式（Ｉａ）：
【化１７】
2006524239.tif 000139
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールである］
で表される化合物を調製する方法であって、化合物（９）：
【化１８】
2006524239.tif 000140
のアルコール懸濁液に、式（１０）：
【化１９】
2006524239.tif 000141
で表される化合物及び濃塩酸を添加し、還流温度で加熱して、式（１１）で表される化合物を得ることを含む、前記方法。
【請求項２４】
アルコールが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール又はヘキサノールである、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緑内障は、眼内圧が高くなり過ぎて、正常な眼球機能を行うことができなくなる眼球の変性疾患である。結果的に、視神経乳頭に損傷が生じて、視覚機能が不可逆的に失われる場合がある。治療を行わないと、緑内障のために最終的に失明する場合がある。現在では、高眼圧症、即ち、視神経乳頭損傷や特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧が高い状態は、緑内障発症における最も早期を代表しているに過ぎないと多くの眼科医が考えている。
【背景技術】
【０００２】
緑内障治療にこれまで使用されてきた薬剤の多くが、あまり満足できるものではないことが明らかになっている。緑内障を治療する初期の方法は、ピロカルピンを用いるものであり、望ましくない局所効果が生じ、そのためにこの薬剤は、貴重な薬剤ではあるが、第一候補薬としては不十分なものとなっていた。さらに最近では、多くのβ−アドレナリン拮抗薬が、眼内圧降下においては有効であることを臨床医が認めている。これら薬剤の多くがこの目的には有効であるが、その治療が有効でなかったり、効果が不十分である患者も存在する。これら薬剤の多くは、膜安定化活性などの他の特性も有している。そのような特性は、用量上昇に伴って顕著になり、また、該薬剤の眼球への長期使用を許容できないものとし、さらに、心血管効果を引き起こす可能性も有する。
【０００３】
ピロカルピン及びβ−アドレナリン拮抗薬は、眼内圧を低下させるが、それら薬剤は、いずれも、酵素である炭酸脱水素酵素を阻害することでその作用を発現しないことから、炭酸脱水素酵素経路によって生じる房水形成への寄与低減を利用するものではない。
【０００４】
炭酸脱水素酵素阻害薬と称される薬剤は、炭酸脱水素酵素を阻害することで房水生成を低減させる。現在、そのような炭酸脱水素酵素阻害薬を用いて全身経路及び局所経路によって眼内圧の治療が行われているが、それらの薬剤を用いる現行の療法、特に、全身経路を用いる療法には、望ましくない作用がないわけではない。炭酸脱水素酵素阻害薬は、基礎的な生理プロセスを変える深刻な作用を有することから、全身投与経路を回避することは、代謝性アシドーシス、嘔吐、しびれ、刺痛、全身倦怠などの炭酸脱水素酵素の阻害によって生じる副作用を、完全には排除できないとしても、軽減する上で有効である。局所的に有効な炭酸脱水素酵素阻害薬は、米国特許第４３８６０９８号；米国特許第４４１６８９０号；米国特許第４４２６３８８号；米国特許第４６６８６９７号；米国特許第４８６３９２２号；米国特許第４７９７４１３号；米国特許第５３７８７０３号；米国特許第５２４０９２３号；及び、米国特許第５１５３１９２号に開示されている。
【０００５】
プロスタグランジン類及びプロスタグランジン誘導体も、眼内圧を低下させることが知られている。Ｂｉｔｏに対する米国特許第４８８３８１９号には、眼内圧を低下させる上でのＰＧＡ類、ＰＧＢ類及びＰＧＣ類の使用及び合成について記載されている。Ｇｏｈらに対する米国特許第４８２４８５７号には、Ｃ−１０が窒素で置き換えられている誘導体を含む、眼内圧を低下させる上でのＰＧＤ２及びその誘導体の使用及び合成が記載されている。Ｕｅｎｏらに対する米国特許第５００１１５３号には、眼内圧を低下させるための１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類及びプロスタグランジン誘導体の使用及び合成について記載されている。米国特許第４５９９３５３号には、眼内圧を低下させる上での、プロスタグランジン類及びプロスタグランジン阻害薬などのエイコサノイド類及びエイコサノイド誘導体の使用について記載されている。プロスタグランジン及びプロスタグランジン誘導体は、強膜ブドウ膜流増加によって眼内圧を低下させる。これは、Ｆ型及びＡ型の両方のプロスタグランジン類に当てはまることから、恐らく、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型及びＪ型のプロスタグランジン類及びそれらの誘導体についても当てはまると考えられる。眼内圧を低下させるためにプロスタグランジン誘導体を用いることに伴う問題は、それらの化合物が多くの場合、眼内圧の初期上昇を誘発し、眼球着色の色を変える場合があり、眼球周囲の一部組織の増殖を引き起こすことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
明らかなように、緑内障及び高眼内圧を治療するための現行の治療法がいくつかあるが、それらの薬剤の効力及び副作用プロフィールは理想的なものではない。最近、カリウムチャンネル遮断薬が、眼球における眼内圧を低下させ、従って、高眼圧症及びそれに関連する変性性眼球状態の治療に対してさらなる方途を提供するものであることが認められている。カリウムチャンネルの遮断により、体液分泌を低減させることが可能であり、また、状況によっては、平滑筋収縮を増大させることも可能であり、ＩＯＰを低下させ、眼球における神経保護効果を有することが期待され得る（以下の文献を参照されたい：米国特許第５５７３７５８号及び米国特許第５９２５３４２号；Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ  ３８，  １９９７；ＷＯ８９／１０７５７、ＷＯ９４／２８９００及びＷＯ９６／３３７１９）。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、緑内障の治療及び患者の眼球内の上昇した眼内圧に関係する別の状態の治療における、強力なカリウムチャンネル遮断薬又はその製剤の使用に関する。本発明は、さらにまた、哺乳動物（特に、ヒト）の眼球に対して神経保護効果を提供するための、該化合物の使用にも関する。より詳細には、本発明は、下記構造式（Ｉ）で表される新規インドール化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物を用いる緑内障及び／又は高眼圧症（上昇した眼内圧）の治療に関する。
【０００８】
【化２０】
2006524239.tif 000002
上記式中、
Ｒは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ又はＮ（Ｒ）２を表し、その際、該アルキル及びアルコキシは、Ｒｂから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｘは、−（ＣＨＲ７）ｐ−を表し；
Ｙは、存在しないか、又は、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−若しくは−ＣＨ（ＯＲ）−であり；
Ｑは、Ｎ、ＣＲｙ又はＯを表し、その際、ＱがＯである場合はＲ２は存在せず；
Ｒｙは、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ６−１０アリール、ＮＯ２、ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２を表し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルキルＳＲ、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールであり、その際、該アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（Ｒ８）、アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６−ＯＲ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ（Ｒ）２ＣＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、ニトロ、シアノ又はハロゲンを表し、その際、該アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
又は、ＱがＮである場合、Ｒ２とＲ３は、その間に介在しているＮ原子と一緒に、４〜１０員のヘテロ環式炭素環（ここで、該ヘテロ環式炭素環は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの内の１〜２個の原子で中断されていてもよく、また、場合により、１〜４の二重結合を有していてもよく、また、場合により、Ｒａから選択される１〜３の基で置換されていてもよい）を形成しており；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯＲ、ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｑＲｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−ＣＯＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｒを表し、その際、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ又は−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、その際、該ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、Ｒａから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ８、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）Ｓ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｃ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チオフェニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ１−１０アルキルを表し、その際、該アルキル、アルケニル、アルコキシ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル及びイソチアゾリルは、Ｃ１−６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよく；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＮＲｗ、Ｏ、ＣＨ２又はＳを表し；
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールを表し；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；
ｍは、０〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ｑは、０〜２であり；
及び、
ｐは、０〜１である。
本発明の上記態様及び別の態様は、本発明を全体として検討することで理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）で表される新規カリウムチャンネル遮断薬に関する。本発明は、さらにまた、上記式（Ｉ）のカリウムチャンネル遮断薬と製薬上許容される担体を含む組成物の投与、好ましくは局所投与又は眼房内（intra-camaral）投与による、上昇した眼内圧を低下させる方法又は緑内障を治療する方法にも関する。
【００１０】
本発明の一実施形態は、ＸがＣＨＲ７を表す化合物である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、他の全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。本発明の亜実施形態は、ｎが０である場合に実現される。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、ＹがＣＨ（ＯＲ）であり、他の全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１３】
本発明のさらに別の実施形態は、ＱがＮであり、他の全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態は、ＱがＣＨであり、他の全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒｗは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ６が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル（ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい）であり、他の全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１７】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ６が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール又は（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル（ここで、該アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい）であり、他の全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１８】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ７が水素又はＣ１−６アルキルであり、他の全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ＱがＮである場合に実現される。本発明の亜実施形態は、ｎが０である場合に実現される。
【００２０】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｙが−ＣＯ（ＣＨ２）ｎであり、ＱがＮであり、Ｒ２がＣ１−１０アルキル又はＣ１−６アルキルＯＨであり、Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル及びアルキルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい）である場合に実現される。本発明の実施形態は、ｎが０である場合に実現される。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＲ、（Ｃ１−６アルキル）Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルコキシ、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ１−６アルキル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（Ｃ２−６アルケニル）ＮＲｗ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０ヘテロシクリル−Ｒｗ、−（Ｃ２−６アルケニル）−Ｚｌ−Ｃ（＝Ｚ２）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ）２、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−１０アルキル（ここで、該アルキル及びアルケニルは、Ｃ１−６アルキル及びＣＯＯＲから選択される１〜３の基で場合により置換されていてもよい）が選択される場合に実現される。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ２とＲ３がその間に介在しているＮ原子と一緒に４〜１０員のヘテロ環式炭素環（ここで、該ヘテロ環式炭素環は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲの内の１〜２個の原子で中断されていてもよく、また、場合により、１〜４の二重結合を有していてもよく、また、場合により、Ｒａから選択される１〜３の基で置換されていてもよい）を形成している場合に実現される。該ヘテロ環式基の例は、
【００２３】
【化２１】
2006524239.tif 000003
などである。
【００２４】
本発明で使用する化合物の例は、表１〜表４に記載されている。
【００２５】
表１
【００２６】
【化２２】
2006524239.tif 000004
［式中、Ｒは、
【００２７】
【化２３】
2006524239.tif 000005
を表し；ｎは０〜３であり；Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）３、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］で表される化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物；
【００２８】
表２
【００２９】
【化２４】
2006524239.tif 000006
［式中、Ｒは、
【００３０】
【化２５】
2006524239.tif 000007
を表し；ｎは０〜３であり；ｓは１〜５であり；Ｘは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｂ及びＲａは、独立して、水素、メトキシ、ＣＯ２Ｘ、ＮＨＡｃ又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］で表される化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物；
【００３１】
表３
【００３２】
【化２６】
2006524239.tif 000008
［式中、Ｒは、
【００３３】
【化２７】
2006524239.tif 000009
を表し、ｎは０〜３であり；ｓは１〜５であり；Ｘは、水素又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｃは、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＣ１−６アルキル又はメトキシを表す］で表される化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物；
【００３４】
表４
【００３５】
【化２８】
2006524239.tif 000010
［式中、Ｒｂ及びＲａは、独立して、水素、メトキシ、ＣＯ２Ｘ、ＮＨＡｃ又はＣ１−６アルキルを表し；Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、ピリジニル、−Ｏ−フェニル、フェニル又はチエニルを表し、その際、該ピリジニル及びフェニルは、１〜３のハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メトキシ又はＣ１−６アルキルで場合により置換されていてもよく；Ｒｅは、メトキシ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２又はＯＨを表す］で表される化合物又はその製薬上許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくは混合物。
【００３６】
本明細書においては、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本発明を詳細に説明する。
【００３７】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有する場合があり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物として存在し得、また、個々のジアステレオマーとして存在し得る。その際、可能な全ての異性体（例えば、光学異性体など）は、本発明に包含される。（以下の文献を参照されたい：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、特に、頁１１１９〜１１９０）。
【００３８】
何れかの成分中に可変部分（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ１、Ｒ６など）が、２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在とは独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定した化合物を生じる場合にのみ許される。
【００３９】
用語「アルキル」は、特に別途定義されていない限り、１〜１０個の炭素原子を含んでいる１価のアルカン（炭化水素）由来の基を意味する。それは、直鎖、分枝鎖又は環状であり得る。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを挙げることができる。アルキル基がアルキル基で置換されているという場合、それは「分枝鎖アルキル基」と交換可能的に使用される。
【００４０】
シクロアルキルは、特に別途定義されていない限り、炭素原子間に交互二重結合又は共鳴二重結合を持たない、３〜１５個の炭素原子を含んでいるアルキル類である。それは、縮合した１〜４個の環を有することができる。そのようなシクロアルキル要素の例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。
【００４１】
アルコキシは、酸素ブリッジを介して結合している指定された数の炭素原子からなるアルキル基を意味し、その際、該アルキル基は、本明細書で記述されているように場合により置換されていてもよい。該基は、直鎖配置又は分枝鎖配置にある示された長さの基であり、２個以上の炭素原子の長さを有する場合、それらは、二重結合又は三重結合を含み得る。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどである。
【００４２】
ハロゲン（ハロ）は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素を意味する。
【００４３】
アリールは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、並びに、ナフチル、フェナントレニルなどの縮合した環を意味する。従って、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１個の環を含んでおり、そのような環は５個まで存在し、そこには２２個以下の原子が含まれ、隣接する炭素原子間又は好適なヘテロ原子間の交互（共鳴）二重結合を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチル、及び、フェナントレニルであり、好ましくは、フェニル、ナフチル又はフェナントレニルである。アリール基も、同様に、定義されているように置換されることができる。好ましい置換アリールには、フェニル及びナフチルなどがある。
【００４４】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」は、本明細書で使用される場合、飽和又は不飽和で、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子からなる、安定な５〜7員の単環式ヘテロ環又は安定な８〜１１員の二環式ヘテロ環を意味し、上記で定義したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。該ヘテロ環式環は、安定な構造を生じるようなヘテロ原子又は炭素原子のいずれかで結合し得る。縮合ヘテロ環式環系は、炭素環式環を含み得、１つのみのヘテロ環式環を含む必要がある。用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」には、ヘテロアリール部分も包含される。そのようなヘテロ環式要素の例としては、限定するものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロピロリル、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルなどを挙げることができる。好ましくは、ヘテロ環は、２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００４５】
用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ又はＮを意味し、独立した基準に基づいて選択される。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、５個若しくは６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基又は８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基（ここで、該単環式芳香族炭化水素基又は二環式芳香族基は、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を有し、炭素原子又は窒素原子が結合点であり、１個又は２個の別の炭素原子がＯ又はＳから選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよく、１〜３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原子で場合により置き換えられていてもよい）を意味する。該ヘテロアリール基は、本明細書に記載されているように、場合により置換されていてもよい。そのようなヘテロ環要素の例としては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルなどを挙げることができる。第一の窒素子及び酸素又は硫黄と一緒にさらに別の窒素原子を存在させることが可能であり、それにより、例えば、チアジアゾールを得る。
【００４７】
本発明は、さらにまた、処置を必要とする患者に対して、チモロールなどのβ−アドレナリン遮断剤、ピロカルピンなどの副交感神経興奮薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド若しくはブリンゾラミドなどの炭酸脱水素酵素阻害薬、ラタノプロスト、レスキュラ、Ｓ１０３３などのプロスタグランジン、又は、ＰＧＦ２αプロスタグランジン類由来の血圧降下性脂質などのプロスタグランジン誘導体と組み合わせて、式（Ｉ）で表される１種類の化合物を投与することによる、高眼圧症又は緑内障を治療する方法に関する。血圧降下性脂質（基本的なプロスタグランジン構造のα−鎖連結上のカルボン酸基が電気化学的に中性の置換基で置き換わっている）の例は、そのカルボン酸基がＯＣＨ３（ＰＧＦ２ａ１−ＯＣＨ３）などのＣ１−６アルコキシ基又はヒドロキシ基（ＰＧＦ２ａ１−ＯＨ）で置き換えられているものである。
【００４８】
好ましいカリウムチャンネル遮断薬は、カルシウム活性化カリウムチャンネル遮断薬である。より好ましいカリウムチャンネル遮断薬は、高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネル遮断薬である。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルは、ニューロン、平滑筋及び上皮組織に広くあり、膜電位差及び細胞内Ｃａ２＋により開閉されるイオンチャンネル類である。
【００４９】
眼内圧（ＩＯＰ）は、房水の力学によって制御される。房水は、非色素毛様体上皮のレベルで産生され、主として強角膜線維柱帯からの流出によって除去される。房水流入は、イオン輸送プロセスによって制御される。非色素毛様体上皮細胞でのＭａｘｉ−Ｋチャンネルが、２つのメカニズムによって間接的に塩化物分泌を制御すると考えられる。これらのチャンネルは、細胞からの塩化物流出の駆動力を提供する過分極膜電位（内部が負）を維持し、さらにそのチャンネルは塩化物イオンの移動のための対イオン（Ｋ＋）も提供する。水がＫＣｌとともに受動的に移動して、房水の産生を可能とする。この組織におけるＭａｘｉ−Ｋチャンネルの阻害が、流入を低下させると考えられる。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルが、ある種の平滑筋組織の収縮性を制御することも明らかになっており、場合によっては、チャンネル遮断薬が休止筋肉を収縮させたり、あるいは自発活動性組織の筋原性活動を増加させることができる。毛様体筋の収縮は、ピロカルピンで起こるように、強角膜線維柱帯を開放し、房水流出を刺激するものと考えられる。従って、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルは、いくつかの方法で房水力学に大きく影響するものと考えられる。このチャンネルの遮断は、流入若しくは流出プロセスに影響することで、又は、流入／流出プロセスの両方への影響の組み合わせによってＩＯＰを低下させるものと考えられる。
【００５０】
本発明は、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルが、遮断されると、正味溶質及びＨ２Ｏの流出を阻害することで房水産生を阻害し、従ってＩＯＰを低下させるという知見に基づいたものである。この知見は、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル遮断薬が黄斑浮腫及び黄斑変性などの他の眼科的機能障害の治療において有用であることを示唆している。ＩＯＰの低下が網膜及び視神経への血流を促進することが知られている。従って、本発明の化合物は、黄斑浮腫及び／又は黄斑変性の治療において有用である。
【００５１】
黄斑浮腫は、眼球の後極における非常に重要な中心視覚領域内にある網膜内での腫脹である。網膜内での液の蓄積は、神経要素を互いに分離し、その局所血液供給から分離することで、その領域での視覚機能の休止を生じる傾向がある。
【００５２】
緑内障は、視神経の進行性萎縮を特徴とし、高眼内圧（ＩＯＰ）を伴う場合が非常に多い。しかしながら、神経保護効果を与える薬剤を用いることで、必ずしもＩＯＰに影響を与えることなく、緑内障を治療することが可能である。以下の文献を参照されたい：Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｏｌ．１１２，Ｊａｎ  １９９４，ｐｐ．３７−４４；  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２，５，Ａｐｒｉｌ  １９９１，ｐｐ．１５９３−９９。ＩＯＰを低下させるＭａｘｉ−Ｋチャンネル遮断薬が神経保護効果を提供する上で有用であると考えられている。それらの薬剤は、ＩＯＰを低下させることで網膜及び視神経乳頭の血液速度を高め、網膜及び視神経の酸素を増加させる上で有効であるとも考えられており、それらが組み合わされると視神経の健康に有効である。その結果、本発明はさらに、網膜及び視神経乳頭の血液速度を高める方法、網膜及び視神経酸素圧を高める方法、神経保護効果を与える方法、又は、それらの組み合わせに関する。
【００５３】
上記のように、カリウムチャンネル拮抗薬は、ヒトなどの哺乳動物での多くの生理的障害において有用である。カリウムチャンネルなどのイオンチャンネルは、全ての哺乳動物細胞において認められ、各種の生理プロセス及び正常な細胞ホメオスタシスの調節に関与している。カリウムイオンは休止膜電位を制御し、カリウムイオンの流出は細胞脱分極後に細胞膜の再分極を生じさせる。カリウムチャンネル拮抗薬は再分極を防止し、細胞を脱分極した興奮状態に留めることができる。
【００５４】
多くの異なるカリウムチャンネルサブタイプがある。生理的には、最も重要なカリウムチャンネルサブタイプの一つは、ニューロン組織、平滑筋及び上皮組織に存在するＭａｘｉ−Ｋチャンネルである。細胞内カルシウム濃度（Ｃａ２＋ｉ）及び膜電位が、これらのチャンネルを開閉する。例えば、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルが開放されて、細胞内Ｃａ２＋濃度上昇又は膜脱分極（電位変化）によって、カリウムイオンを流出させることができる。神経伝達物質放出には、細胞内カルシウム濃度の上昇が必要である。従って、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル活性の調節が、膜電位を制御することで神経末端からの神経伝達物質放出に影響し、それが次に、電圧依存性カルシウムチャンネルを介して細胞外Ｃａ２＋流入に影響する。従って、本発明の化合物は、神経伝達物質放出が障害されている神経障害の治療において有用である。
【００５５】
多くの市販薬がカリウムチャンネル拮抗薬として機能する。これらのうちで最も重要なものには、グリブリド、グリピジド及びトルブタミドという化合物などがある。これらのカリウムチャンネル拮抗薬は、抗糖尿病薬として有用である。本発明の化合物は、糖尿病を治療するために、これら化合物の１以上と併用することができる。
【００５６】
カリウムチャンネル拮抗薬は、クラス３抗不整脈剤としても有用であり、ヒトにおける急性梗塞の治療に使用される。多くの天然毒物が、カリウムチャンネルを遮断することが知られており、それには、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン、肥満細胞脱果粒（ＭＣＤ）ペプチド及びβ−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）などがある。本発明の化合物は、不整脈を治療するために、これらの化合物の１以上と併用することができる。
【００５７】
鬱病は、神経伝達物質放出の低下に関係する。現在の鬱病治療には、神経伝達物質取り込みの遮断薬、並びに、神経伝達物質の寿命を延長する作用を有する神経伝達物質分解に関与する酵素の阻害薬などがある。
【００５８】
アルツハイマー病も、神経伝達物質放出低減を特徴とする。アルツハイマー病は、認識及び機能の重大な障害を生じる脳の神経変性疾患である。この疾患は、記憶及び学習機能の進行性の退行を生じる。アルツハイマー病は、コリン作働性ニューロン、並びに、セロトニン作働系、ノルアドレナリン作働系及び他の中枢神経伝達物質系に影響を与える複合的な疾患である。アルツハイマー病の発現は、記憶喪失を超えて拡大し、人格変化、神経筋変化、発作及び場合により精神病的特徴などがある。
【００５９】
アルツハイマー病は、米国において最も一般的な種類の痴呆である。８５歳を超える高齢者の４７％までがアルツハイマー病であることを示唆する推計もある。人口の平均年齢は上昇しつつあることから、アルツハイマー病の頻度は上昇しつづけており、緊急の対応が必要である。アルツハイマー病は、それの予防や治療に使用できる十分な方法が現在ではないことから、困難な医学的問題である。
【００６０】
アルツハイマー病治療に関して、３種類の薬剤が検討されている。第１の種類は、アセチルコリン神経伝達物質機能を高める化合物からなる。現在、抗コリンエステラーゼ薬などのコリン作働性強化剤が、アルツハイマー病治療に用いられている。特に、アセチルコリンエステラーゼの阻害薬であるフィソスチグミン（エゼリン）がその治療に用いられている。フィソスチグミンの投与は、それの効果の半減期が短く、経口生物学的利用能が低く、特に消化系に対する重度の用量制限的な副作用によってかなり限定されるという欠点を有する。タクリン（テトラヒドロアミノクリジン）が、用いられている別のコリンエステラーゼ阻害薬である。しかしながらその化合物は肝臓毒性を生じる場合がある。
【００６１】
アルツハイマー病治療のために検討されている第２の種類の薬剤は、ニューロン代謝に影響するがそれ以外ではほとんど影響しない向知性薬である。これらの薬剤は、ニューロン代謝活性を高めることで神経細胞機能を改善する。ピラセタムは、アセチルコリン前駆体との併用で有用となり得るもので、ニューロンにおける少量の機能性アセチルコリン放出を保持しているアルツハイマー病患者において有効となり得る向知性薬である。オキシラセタムは、アルツハイマー病治療のために検討されている別の薬剤である。
【００６２】
第３の種類の薬剤は、脳血管系に影響する薬剤である。メシル酸エルゴロイドの混合物が、痴呆の治療に用いられる。メシル酸エルゴロイドは、血管抵抗を低下させることで、脳血流を高めるものである。主として脳血管系に影響を与える選択的カルシウムチャンネル遮断薬であるニモジピンなどのカルシウムチャンネル遮断薬も用いられる。
【００６３】
その他の薬剤は、アルツハイマー病で認められる他の欠陥を改善することを目的としたものである。脳のドーパミン及びノルエピネフリンを増加させるモノアミン系オキシダーゼＢ阻害薬であるセレギリンが、一部のアルツハイマー病患者において軽度の改善を生じたと報告されている。アルミニウムキレート化剤が、アルツハイマー病がアルミニウムの毒性によるものであると考えている人々の関心を引いている。神経緩解剤及び不安緩解剤などの行動に影響を与える薬剤が用いられている。神経緩解剤の副作用は、傾眠及び抗コリン作働性効果から錐体外路副作用に至るものである。これら薬剤の他の副作用には、発作、抗利尿ホルモンの不適切な分泌、黄疸、体重増加及び混乱状態亢進などがある。軽度の精神安定剤である不安緩解剤は、神経緩解剤より効果は低いが、副作用もそれより軽度である。しかしながら、これらの行動に影響する薬剤の使用については、現在も議論の余地がある。本発明は、カリウムチャンネル拮抗薬として有用な新規な化合物に関する。鬱病、記憶障害及びアルツハイマー病などのある種の疾患は、神経伝達物質放出における障害の結果であると考えられている。従って、本発明のカリウムチャンネル拮抗薬は、アセチルコリン、セロトニン及びドーパミンなどの神経伝達物質の非特異的放出を刺激するはずである細胞興奮薬として使用可能である。神経伝達物質放出促進は、鬱病及びアルツハイマー病に関連する症状を緩和するはずである。
【００６４】
本発明の範囲に包含される化合物は、カリウムチャンネル拮抗薬活性を示すことから、カリウムチャンネル機能障害に関連する障害において有用である。アルツハイマー病、記憶喪失または鬱病などの多くの認識障害に対して、セロトニン、ドーパミン又はアセチルコリンなどの神経伝達物質の放出促進が有効である可能性がある。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの遮断は細胞脱分極を維持することから、これらの重要な神経伝達物質の分泌を促進する。
【００６５】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において、フィソスチグミン（エゼリン）及びタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）などの抗コリンエステラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタム、メシル酸エルゴロイド類などの向知性薬、ニモジピンなどの選択的カルシウムチャンネル遮断薬、又は、セレギリンなどのモノアミン系オキシダーゼＢ阻害薬と併用することができる。本発明の化合物は、不整脈の治療において、アパミン、イベリオトキシン、カリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、デンドロトキシン、肥満細胞脱果粒（ＭＣＤ）ペプチド、β−ブンガロトキシン（β−ＢＴＸ）又はそれらの組み合わせと併用することもできる。本発明の化合物は、さらにまた、糖尿病を治療するために、グリブリド、グリピジド、トルブタミド又はこれらの組み合わせと併用することもできる。
【００６６】
本明細書における例は、特許請求される発明を説明するものであって、それを限定するものではない。特許請求される各化合物はカリウムチャンネル拮抗薬であることから、細胞を脱分極状態に維持して神経伝達物質放出を最大とすることが望ましい前述の神経障害において有用である。本発明で製造される化合物を、好適な既知の製薬上許容される賦形剤と容易に組み合わせて、ヒトなどの哺乳動物に投与して効果的なカリウムチャンネル遮断を行うことができる組成物が製造される。
【００６７】
薬物に使用するために、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、製薬上許容される塩である。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物が酸性である場合、適する「製薬上許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を包含する製薬上許容される無毒性の塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを包含する）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン誘導体、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩を挙げることができる。
【００６８】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を包含する製薬上許容される無毒性の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等を挙げることができる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００６９】
上記製薬上許容される塩及び別の代表的な製薬上許容される塩の調製については、Ｂｅｒｇら（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）によってさらに詳細に記述されている。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含有する生成物を包含することが意図されており、また、特定の量の特定の成分の組合せから、直接的又は間接的に形成される任意の生成物も包含することが意図されている。
【００７１】
本発明化合物をヒト対象に投与する場合、一日用量は、通常、処方する医師が決定し、その用量は、一般に、個々の患者の年齢、体重、性別及び反応に応じて変動し、また、患者の症状の重症度に応じても変動する。
【００７２】
使用するＭａｘｉ−Ｋチャンネル遮断薬は、治療上有効量で、静脈投与、皮下投与、局所投与、経皮投与、非経口投与又は当業者には既知の別の方法で投与することができる。眼用医薬組成物は、好ましくは、溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤の形態で、又は、固体挿入物として、眼球に局所投与するように適合させる。この化合物の眼用製剤は、０．０１〜５％、特に、０．５〜２％の医薬を含み得る。より高い用量（例えば、約１０％など）又はより低い用量が、眼内圧を低下させ、緑内障を治療し、血流速度を上昇させ、又は、酸素圧を上昇させる上で有効である場合には、そのような高い用量又は低い用量を用いることができる。単回投与の場合、０．００１〜５．０ｍｇ、好ましくは０．００５〜２．０ｍｇ、特に、０．００５〜１．０ｍｇの前記化合物を、ヒトの眼球に投与することができる。
【００７３】
本発明化合物を含む医薬調製物は、好都合には、無毒性の製薬用有機担体と、又は、無毒性の製薬用無機担体と混合することができる。製薬上許容される担体の代表的なものには、例えば、水、水と水混和性溶媒（例えば、低級アルカノール類又はアラルカノール類など）の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール類、石油系ゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び別の慣習的に使用されている許容される担体などがある。該医薬調製物には、乳化剤、保存剤、湿展剤、増稠剤などの無毒性の補助物質も含有させることが可能であり、それには、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００、カーボワックス１０００、１５００、４０００、６０００及び１００００、抗菌成分、例えば、４級アンモニウム化合物、低温滅菌性を有し使用時に無害であることが知られているフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝剤成分、例えば、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム類、グルコン酸緩衝剤、並びに、別の慣習的な成分、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン酸化合物、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセリン、チオソルビトール、四酢酸エチレンジアミンなどがある。さらに、慣習的なリン酸緩衝液ビヒクル系、等張性ホウ酸ビヒクル、等張性塩化ナトリウムビヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムビヒクルなどの、本発明の目的のための担体媒体として好適な眼用ビヒクルを用いることができる。該医薬調製物は、微粒子製剤の形態とすることもできる。該医薬調製物は、固体挿入物の形態とすることもできる。例えば、医薬用担体として固体の水溶性ポリマーを用いることができる。挿入物を形成するのに用いられるポリマーは、水溶性で無毒性の任意のポリマーであることができ、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリル酸化合物、ポリアセチルアミド類などのアクリル酸化合物；ゼラチン、アルギン酸化合物、ペクチン類、トラガカントガム、カラヤガム、ツノマタ、寒天、アラビアゴムなどの天然産物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル類、ヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体；並びに、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中性カルボポール及びキサンタンガム、ゲランガムなどの他の合成誘導体、そしてそのポリマーの混合物などがある。
【００７４】
本発明の製剤を投与するのに適する対象には、霊長類、ヒト及び別の動物、特に、ヒト及び家畜（例えば、ネコ及びイヌなど）などがある。
【００７５】
医薬調製物には、無毒性補助物質、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチル及びプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール又はフェニルエタノールなどの使用時に有害性のない抗菌成分；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコン酸緩衝剤などの緩衝剤成分；並びに、モノラウリル酸ナトリウム、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、四酢酸エチレンジアミンなどの別の慣習的な成分なども含有させることができる。
【００７６】
眼用の溶液剤又は懸濁液剤は、眼球において許容されるＩＯＰレベルを維持する上で必要な回数で投与することができる。哺乳動物の眼球への投与を１日当たり約１回又は２回とすることが想到される。
【００７７】
局所眼球投与の場合、本発明の新規製剤は、溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、懸濁液剤又は固体挿入物の形態を取ることができ、単位投与が治療上有効量の活性成分を含むように製剤し、又は、併用療法の場合には、それの数倍分を含むように製剤する。
【実施例】
【００７８】
例証を目的として記載してある以下の実施例により、本発明を明瞭に示す。
【００７９】
予備的実施例  １
６−ＯＭｅ−インドールの合成
【００８０】
【化２９】
2006524239.tif 000011
【００８１】
ステップＡ
参考文献（Ｍａｇｎｕｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０，７，２２４３，１９８８）の方法を適合させた方法。
【００８２】
４−メトキシ−２−ニトロ−アニリン（３５ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を２５０ｍＬのエタノールに懸濁させた後、１４ｍＬの濃硫酸を添加した。その懸濁液を０℃に冷却し、次いで、亜硝酸イソアミル（３４ｍＬ）を徐々に添加した。亜硝酸イソアミルの添加が完了した後、その反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その時点で、濃厚な白色のスラリーが得られた。その反応混合物を濾過し、沈澱物を２００ｍＬの冷エタノールで洗浄した後、５００ｍＬのエーテルで洗浄した。減圧下にフィルターケーキを全て吸引した。５２ｇの自由流動性粉末を収集し、直接次のステップで使用した。
【００８３】
ステップＢ
１Ｌ容のフラスコに、酢酸イソプロペニル（７５ｍＬ）、アセトン（４００ｍＬ）、０．２５Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（４ｇ）及びＬｉＣｌ（１５ｇ）を入れた。これを０℃まで冷却した後、上記で得たジアゾニウム塩を少量ずつ加えた。その反応混合物を１８反応時間脱気した。反応混合物を濃縮して粘性の油状物とし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、脱水し、濃縮して橙赤色の油状物とした。この油状物をＳＧＣによる精製に付して、無色の低融点生成物（１６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］２０９。
【００８４】
ステップＣ
ステップＢで得た化合物を２００ｍＬの酢酸エチル中に入れた後、２０ｇのラネーニッケル（予め酢酸エチルで洗浄しておいたもの）を添加した。その反応混合物を、大気圧の水素で１２時間還元した。ＴＬＣでの分析により変換が完了していることが示された後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチル及びメタノールで充分に洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮して、白色の結晶質の生成物（１２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１６２；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ，５００ＭＨｚ））：７．８（ｂｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ＸＨｚ）；６．３−６．１（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
本発明の化合物は、スキーム１〜スキーム４に従い、適切な場合には変更を加えて、調製することができる。適切な場合には変更を加えて、実施例１〜実施例９７も同様にスキーム１〜スキーム４に従って調製される。
【００８６】
合成方法
本発明の化合物は以下の方法に従って調製することができる。該置換基は、異なった定義が与えられているか又は異なっているのが前後関係から当業者には自明である場合を除き、式（Ｉ）における置換基と同様である。本発明の化合物を調製するための数種類の方法が、以下のスキーム及び実施例において例証されている。出発物質は、該スキーム又は具体的な実施例で示されているように、既知手順で調製する。
【００８７】
スキーム１
【００８８】
【化３０】
2006524239.tif 000012
【００８９】
一プロトコルでは、本発明の化合物は、反応スキーム１において記述されているようにして調製する。Ｅ．Ｓｈａｗ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，４３１９）によって記述されているようにして調製したｔ−ブチルエステルの酸前駆物質を、Ｔ．Ｙ．Ｓｈｅｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，８５，４８８）によって記述されているようにして、化合物（２）、化合物（３）及び化合物（３）に変換する。標準的なアシル化条件下で、エステル（１）を酸ハロゲン化物試薬と反応させることにより、アミド誘導体（２）が得られる。アミド基の酸及び塩基の感受性に起因して、化合物（２）の酸（３）への加水分解が困難な場合がある。
【００９０】
酸（３）のアミド誘導体（４）への変換は、標準的ないくつものプロトコルで実施することができる。特に、３つの方法を用いて本発明の化合物を調製した。第一のプロトコルでは、ジクロロメタンなどの溶媒中の酸（３）を、無水条件下、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）と反応させた後、アミンＮＨＲ２Ｒ３を添加する。第二のプロトコルでは、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中のアミンＮＨＲ２Ｒ３を、トリエチルアミン、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）及び酸（３）と順番に反応させて、アミド（４）を得る。最適の変換を達成するためには、この反応混合物を還流温度で加熱することが必要な場合もある。第三のプロトコルでは、ジクロロメタン中の酸（３）を、ＴＢＴＵ（ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、アミンＮＨＲ２Ｒ３及びジイソプロピルエチルアミンと反応させて、アミド（４）を得る。
【００９１】
スキーム２
【００９２】
【化３１】
2006524239.tif 000013
【００９３】
反応スキーム２では、ｔ−ブチルエステル（１）のインドール窒素を、標準的なアルキル化条件下で、適切なハロゲン化物、トリフラート、エタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどを用いてアルキル化して、Ｎ−アルキル化誘導体（５）を得ることができる。この化合物は、もはや酸感受性でも塩基感受性でもないので、該ｔ−ブチルエステルは、より標準的な条件下で、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いて、加水分解することが可能であり、酸（６）を得ることができる。次に、この酸（６）を、反応スキーム１で記述したように、アミド（７）に変換することができる。
【００９４】
スキーム３
【００９５】
【化３２】
2006524239.tif 000014
【００９６】
反応スキーム３では、インドール窒素のアミドを調製するための代替的なプロトコルについて記述してある。化合物（４）を、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、ＮａＯＨなどの塩基を用いて、室温で加水分解して、生成物（８）を得る。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で、水素化ナトリウムでインドールＮＨ基を脱保護する。酸塩化物Ｒ６’ＣＯＣｌを添加して、アミド誘導体（４’）を得る。
【００９７】
スキーム４
【００９８】
【化３３】
2006524239.tif 000015
【００９９】
反応スキーム４では、置換チアゾールアミン中間体（１１）を調製するためのプロトコルについて記述する。エタノール中のＮ−アルキルチオ尿素（９）の懸濁液に、１，１−ジメトキシ−２−ブロモエタン及び濃ＨＣｌを添加する。その反応混合物を還流温度で加熱して、置換チアゾールアミン（１１）を得る。別の殆どのアミン中間体Ｒ１Ｒ２ＮＨは、市販されていたか、又は、この反応スキームの記述に準じて調製した。この反応スキームを変更した具体的な部分は、実施例に記載されている。
【０１００】
実施例１
【０１０１】
【化３４】
2006524239.tif 000016
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
ステップＡ：１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸
Ｓｈｅｎら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，４８８−４８９（１９６３））による記述に準じて標題化合物を調製した。
【０１０２】
ステップＢ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イルアミン
５０ｍＬのエタノール中の５ｇ（０．０３２ｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシルチオ尿素の懸濁液に、室温で、５．３８ｇ（０．０３１８ｍｏｌ）の１，１−ジメトキシ−２−ブロモエタンを添加した。この反応混合物に、次いで、１．２５ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を還流温度で１２時間加熱した後、濃縮して、橙褐色の油状物を得た。この油状物を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。得られた有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機フラクションを脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して、５．９５ｇのオフホワイトの固体を得た。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，シクロヘキサン中の０から５％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．４５（１Ｈ，ｄ），５．６９（１Ｈ，ｄ），４．２０−４．１０（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．５５（６Ｈ，ｍの３セット）。
【０１０３】
ステップＣ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
２０ｍＬのアセトニトリル中の２ｇ（０．０２ｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イルアミンの懸濁液に、室温で、６．１ｍＬ（０．０４４ｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１０．２４ｇ（０．０２２ｍｏｌ）のＰｙＢｒｏＰ［ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ａｌｄｒｉｃｈ  又は  ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）］を添加した。次いで、この反応混合物に、３．９３ｇ（０．０１ｍｏｌ）の１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸を添加し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を、次いで、０℃に冷却し、白色の沈澱物を濾過により単離した。濾液を約１０ｍＬまで濃縮し、再度０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、油状物とした。残渣を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ，ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（１Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｂｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．６７（ｌＨ，ｄｄ），４．５９（１Ｈ，ｂｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），０．９−２．０（１０Ｈ，ｍ）；
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２２／５２４（Ｍ＋１）。
【０１０４】
実施例２
【０１０５】
【化３５】
2006524239.tif 000017
Ｎ，Ｎ−ビス−シクロヘキシル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
フラスコに、０．１８０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸、１．８ｍＬの無水ジクロロメタン、０．１９４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵ（o−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’、−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）及び０．０６６ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを添加し、最後に、０．２２ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応物を室温で２０時間撹拌した後、さらにジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、希水性クエン酸（２×１０ｍＬ）、水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した後、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合物に懸濁させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｂｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｂ），２．３８（３Ｈ，ｓ），０．９−１．８（２０Ｈ，ｍ）；
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２１／５２３（Ｍ＋１）。
【０１０６】
以下の実施例３〜実施例５６は、実施例２で記述した手順に従い、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸から調製した。以下の実施例において別のアミドカップリング条件が必要とされる場合は、その手順を記載した。
【０１０７】
実施例３
【０１０８】
【化３６】
2006524239.tif 000018
Ｎ−エチル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３８５／３８７（Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例４
【０１１０】
【化３７】
2006524239.tif 000019
Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２６／４２８（Ｍ−ＣＯ２，イソブチレン＋Ｈ）、４７０／４７２（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）、５２６／５２８（Ｍ＋１）。
【０１１１】
実施例５
【０１１２】
【化３８】
2006524239.tif 000020
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９１／４９３（Ｍ＋１）。
【０１１３】
実施例６
【０１１４】
【化３９】
2006524239.tif 000021
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３５／５３７（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例７
【０１１６】
【化４０】
2006524239.tif 000022
Ｎ−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
ステップＡ：Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
０．３００ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドを８ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させた溶液に、１．７ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加した。この反応物を、室温で１．７５時間撹拌した後、蒸発乾固させ、さらにジクロロメタン（２０mL）で希釈し、再度蒸発させた。炭酸ナトリウムで洗浄することにより残余のＴＦＡを除去して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（２Ｈ，ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）；
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２６／４２８（Ｍ＋１）。
【０１１７】
ステップＢ：Ｎ−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
０．１１２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＮ−（ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド及び０．０３ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノンを２ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に、０．０２ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）の酢酸を添加し、次いで、０．０７８ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。この反応物を室温で２０時間撹拌した後、酢酸エチル（２０mL）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の間で分配させた。有機相をさらに重炭酸塩（２×２０ｍL）で洗浄し、次いで、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣを用いて、標題化合物を単離した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０８／５１０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
実施例８
【０１１９】
【化４１】
2006524239.tif 000023
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４０１／４０３（Ｍ＋１）。
【０１２０】
実施例９
【０１２１】
【化４２】
2006524239.tif 000024
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４５４／４５６（Ｍ＋１）。
【０１２２】
実施例１０
【０１２３】
【化４３】
2006524239.tif 000025
Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４４０／４４２（Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例１１
【０１２５】
【化４４】
2006524239.tif 000026
Ｎ−（４−メチルオキサゾール−２−イル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４３８／４４０（Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例１２
【０１２７】
【化４５】
2006524239.tif 000027
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４９／５５１（Ｍ＋１）。
【０１２８】
実施例１３
【０１２９】
【化４６】
2006524239.tif 000028
Ｎ−（４−シクロヘキシルアミノカルボニルピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例２６の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５１／５５３（Ｍ＋１）。
【０１３０】
実施例１４
【０１３１】
【化４７】
2006524239.tif 000029
Ｎ−（４−シクロヘキシルカルボニルピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例２６の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３６／５３８（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例１５
【０１３３】
【化４８】
2006524239.tif 000030
Ｎ−（４−（４−ｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７２／５７４（Ｍ＋１）。
【０１３４】
実施例１６
【０１３５】
【化４９】
2006524239.tif 000031
Ｎ−（４−（３，４−ジメチル）フェニルチアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４４／５４６（Ｍ＋１）。
【０１３６】
実施例１７
【０１３７】
【化５０】
2006524239.tif 000032
Ｎ−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３６／５３８（Ｍ＋１）。
【０１３８】
実施例１８
【０１３９】
【化５１】
2006524239.tif 000033
Ｎ−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２２／５２４（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例１９
【０１４１】
【化５２】
2006524239.tif 000034
Ｎ−（４−（５−エチルチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５０／５５２（Ｍ＋１）。
【０１４２】
実施例２０
【０１４３】
【化５３】
2006524239.tif 000035
Ｎ−（６−メチルテトラヒドロベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０８／５１０（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例２１
【０１４５】
【化５４】
2006524239.tif 000036
Ｎ−（３−アミノプロパ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例７のパートＡの記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４１４／４１６（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例２２
【０１４７】
【化５５】
2006524239.tif 000037
Ｎ−（３−シクロヘキシルアミノプロパ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例７の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９６／４９８（Ｍ＋１）。
【０１４８】
実施例２３
【０１４９】
【化５６】
2006524239.tif 000038
Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１４／５１６（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例２４
【０１５１】
【化５７】
2006524239.tif 000039
Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−シクロヘキシルアミノプロパ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
１ｍＬのアセトニトリル中の０．１００ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−シクロヘキシルアミノプロパ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド（実施例２２）の懸濁液に、０．００３ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加した後、０．０４８ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジ（ｔ−ブチル）ジカルボネートを添加し、得られた反応物を室温で４８時間撹拌した。酢酸エチル（１ｍＬ）を添加した後、１０％クエン酸（２ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し、蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（２Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｂｄ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｂｄ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．３３（ｌＨ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），０．９−１．８（２１Ｈ，ｍ）；
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９６／５９８（Ｍ＋１）。
【０１５２】
実施例２５
【０１５３】
【化５８】
2006524239.tif 000040
Ｎ−（３−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルアミノプロパ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例２６の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５６８／５７０（Ｍ＋１）。
【０１５４】
実施例２６
【０１５５】
【化５９】
2006524239.tif 000041
Ｎ−（３−アセチル−３−シクロヘキシルアミノプロパ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
０．１００ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−シクロヘキシルアミノプロパ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドを１ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させた溶液に、０．０４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加した後、０．０１５ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを添加した。この反応物を、室温で２０時間撹拌し、次いで、さらにジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。この溶液を希水性クエン酸（１ｍＬ）で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（２Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｂｔ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｂｔ），３．０６（４Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），０．９−１．８（１２Ｈ，ｍ）；
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３８／５４０（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例２７
【０１５７】
【化６０】
2006524239.tif 000042
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエタ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５００／５０２（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例２８
【０１５９】
【化６１】
2006524239.tif 000043
Ｎ−イソプロピル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ３９９／４０１（Ｍ＋１）。
【０１６０】
実施例２９
【０１６１】
【化６２】
2006524239.tif 000044
Ｎ−（シクロヘキシル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルメチル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−２−シクロヘキシルアミノ−アセトアミド
１．５ｍＬ（１８．８ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させた溶液を０℃に冷却した後、６．５６ｍＬ（４７．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び４．７４ｍＬ（４１．１ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルアミンを添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した後、０．５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加し、さらに４８時間撹拌を継続した。反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、希クエン酸（２×３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２３９（Ｍ＋１）。
【０１６２】
ステップＢ：実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４７８／４８０（Ｍ−ＣＯ２，イソブチレン＋Ｈ）；５７８／５８０（Ｍ＋１）。
【０１６３】
実施例３０
【０１６４】
【化６３】
2006524239.tif 000045
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ｔ−ブチルカルボニルアミノエタ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
ステップＡ：１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセチルクロリド
１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の１．０ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸の懸濁液を氷上で冷却した後、０．５１ｍＬ（５．８６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを添加し、次いで、１滴のジメチルホルムアミドを添加した。この反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させて、標題化合物を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２４３（Ｍ＋１）。
【０１６５】
ステップＢ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエタ−１−イル）アミン
１．０４ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノン及び１．６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエタ−１−イル）アミンを２４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、０．７１ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）の酢酸及び２．９７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。この反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム（１２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１２ｍＬ）で抽出した。有機相を、さらに飽和重炭酸ナトリウム（１２ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１２ｍＬ）で洗浄した。この時点で、結晶質の沈澱物が形成された。これを濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た。
【０１６６】
ステップＣ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ｔ−ブチルカルボニルアミノエタ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
０．３１ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセチルクロリドを２０ｍＬのトルエンに溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０．２ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ｔ−ブチルカルボニルアミノエタ−１−イル）アミン、０．３ｍＬ（１．６５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン及び０．０５０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加した。この反応物を還流温度で４８時間加熱した後、１Ｍ  クエン酸（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた後、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｂｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），５．１６（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），０．９−１．８（１９Ｈ，ｍ）；
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８２／４８４（Ｍ−ＣＯ２，イソブチレン＋Ｈ）、５２６／５２８（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）、５８２／５８４（Ｍ＋１）。
【０１６７】
実施例３１
【０１６８】
【化６４】
2006524239.tif 000046
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１５／５１７（Ｍ＋１）。
【０１６９】
実施例３２
【０１７０】
【化６５】
2006524239.tif 000047
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−アミノエタ−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例７ステップＡの記載に準じて調製した
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８２／４８４（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例３３
【０１７２】
【化６６】
2006524239.tif 000048
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例３０ステップＣの記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１６／５１８（Ｍ＋１）。
【０１７３】
実施例３４
【０１７４】
【化６７】
2006524239.tif 000049
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例３０ステップＣの記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５６０／５６２（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）；６１６／６１８（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例３５
【０１７６】
【化６８】
2006524239.tif 000050
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−アセチルアミノフェニル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ６０２／６０４（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例３６
【０１７８】
【化６９】
2006524239.tif 000051
Ｎ−（ｔ−ブトキシルカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９０／５９２（Ｍ−イソブチレン＋Ｈ）；６４６／６４８（Ｍ＋l）。
【０１７９】
実施例３７
【０１８０】
【化７０】
2006524239.tif 000052
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アミン
０．８５ｍＬ（８．２８ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノン及び１．０ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−メチルチアゾールを１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、０．５ｍＬ（８．７５ｍｍｏｌ）の酢酸及び４．６４ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。室温で１６時間撹拌した後、さらに０．４５ｍＬ（４．３７ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノン及び０．９２６ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、室温で７２時間撹拌を継続した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１８１】
これは、実施例３０ステップＣの記載に準じて使用した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３６／５３８（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例３８
【０１８３】
【化７１】
2006524239.tif 000053
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９６／４９８（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例３９
【０１８５】
【化７２】
2006524239.tif 000054
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８２／４８４（Ｍ＋１）。
【０１８６】
実施例４０
【０１８７】
【化７３】
2006524239.tif 000055
Ｎ−ピリジン−４−イル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１７／５１９（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例４１
【０１８９】
【化７４】
2006524239.tif 000056
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９４／４９６（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例４２
【０１９１】
【化７５】
2006524239.tif 000057
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３１／５３３（Ｍ＋l）。
【０１９２】
実施例４３
【０１９３】
【化７６】
2006524239.tif 000058
Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９６／４９８（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例４４
【０１９５】
【化７７】
2006524239.tif 000059
Ｎ−（ｎ−ブト−２−イルメチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１０／５１２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例４５
【０１９７】
【化７８】
2006524239.tif 000060
Ｎ−（２−メトキシエタ−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９８／５００（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例４６
【０１９９】
【化７９】
2006524239.tif 000061
Ｎ−（２−テトラヒドロフラニルメチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２４／５２６（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例４７
【０２０１】
【化８０】
2006524239.tif 000062
Ｎ−（２−モルホリノエタ−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５３／５５５（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例４８
【０２０３】
【化８１】
2006524239.tif 000063
Ｎ−（３−メチルチオプロパ−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
Ｎ−（３−メチルチオ）プロパ−１−イルチオ尿素
３０ｍＬのメタノールに、０℃で、５．９ｍＬ（８３ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを注意深く添加した。１５分間経過した後、２．９ｇ（２７ｍｍｏｌ）の３−メチルチオプロピルアミンを添加した。得られた反応物を３０分間撹拌した後、蒸発乾固させた。残渣を、５０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、３．９ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）のチオシアン酸カリウムを添加した。反応物を還流温度で１６時間加熱した後、ほぼ蒸発乾固させ、水（５０ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．５０（３Ｈ，ｂｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ），２．５９（２Ｈ，ｔ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，５重線）。
【０２０４】
これは、実施例１の記載に準じて使用した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２８／５３０（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例４９
【０２０６】
【化８２】
2006524239.tif 000064
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）アミン
２．５ｍＬのエタノール中の０．２５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシルチオ尿素の懸濁液に、０．３１ｇのブロモピルビン酸エチルを添加した。得られた反応物を還流温度で１７時間加熱した後、蒸発させて、標題化合物を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ２５５（Ｍ＋１）。
【０２０７】
これは、実施例１ステップＣの記載に準じて使用した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９４／５９６（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例５０
【０２０９】
【化８３】
2006524239.tif 000065
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（３，４−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例４９及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５０／５５２（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例５１
【０２１１】
【化８４】
2006524239.tif 000066
Ｎ−（２−ジメチルアミノエタ−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例４８及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１１／５１３（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例５２
【０２１３】
【化８５】
2006524239.tif 000067
Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８２／４８４（Ｍ＋１）。
【０２１４】
実施例５３
【０２１５】
【化８６】
2006524239.tif 000068
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（チアジアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアジアゾール−２−イルアミン
１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシルチオセミカルバジドを２ｍＬのオルトギ酸トリメチルに溶解させた溶液を８０℃で一晩加熱し、次いで、１２Ｍ  ＨＣｌ（２滴）添加し、さらに２時間還流を継続した。この反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．０−１．８（８Ｈ，ｍ）。
【０２１６】
ステップＢ：実施例１ステップＣに準じた。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２３／５２５（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例５４
【０２１８】
【化８７】
2006524239.tif 000069
Ｎ−（４−フェニルピペラジニル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０２／５０４（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例５５
【０２２０】
【化８８】
2006524239.tif 000070
Ｎ−フェニル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４３３／４３５（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例５６
【０２２２】
【化８９】
2006524239.tif 000071
Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４４７／４４９（Ｍ＋１）。
【０２２３】
実施例５７
【０２２４】
【化９０】
2006524239.tif 000072
Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１ステップＢ及び実施例２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９６／４９８（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例５８
【０２２６】
【化９１】
2006524239.tif 000073
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
２．４２ｇ（０．００４５ｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドを２．４ｍＬのジクロロメタン、４８ｍＬのメタノール及び２４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させた溶液室温で９０分間撹拌した。この間に、標題化合物が沈澱物として形成された。それを濾過し、水で洗浄し、脱水した。
【０２２７】
ステップＢ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
２ｍＬのＤＭＦ中の０．００６ｇ（０．０００５５ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％，ヘキサンで洗浄してあるもの）の混合物に、０℃で、０．０５ｇ（０．０００１３ｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドを２ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液を添加し、得られた反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。この混合物に、０．０２ｍＬ（０．０００１７ｍｏｌ）の２−クロロベンゾイルクロリドを添加した。１８時間撹拌した後、その反応混合物に５ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ）；７．５−７．２（５Ｈ）；７．０７（１Ｈ）；６．８３（１Ｈ）；６．５９（１Ｈ）；４．４７（１Ｈ）；３．７７（３Ｈ）；３．４９（２Ｈ）；１．９８（３Ｈ）１．７８（２Ｈ）；１．６７（２Ｈ）；１．５１（１Ｈ）１．４−１．１（４Ｈ）；０．９０（１Ｈ）；
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２２／５２４（Ｍ＋１）。
【０２２８】
以下の実施例５９〜実施例８０は、実施例５８で記述した手順に従い、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドから調製した。
【０２２９】
実施例５９
【０２３０】
【化９２】
2006524239.tif 000074
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８８（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例６０
【０２３２】
【化９３】
2006524239.tif 000075
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−メトキシベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０２３３】
実施例６１
【０２３４】
【化９４】
2006524239.tif 000076
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−メチルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例６２
【０２３６】
【化９５】
2006524239.tif 000077
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−メトキシベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例６３
【０２３８】
【化９６】
2006524239.tif 000078
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０６（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例６４
【０２４０】
【化９７】
2006524239.tif 000079
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５６（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例６５
【０２４２】
【化９８】
2006524239.tif 000080
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（３−メトキシベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例６６
【０２４４】
【化９９】
2006524239.tif 000081
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例６７
【０２４６】
【化１００】
2006524239.tif 000082
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２２／５２４（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例６８
【０２４８】
【化１０１】
2006524239.tif 000083
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−アセチル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４２６（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例６９
【０２５０】
【化１０２】
2006524239.tif 000084
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ピリド−４−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例７０
【０２５２】
【化１０３】
2006524239.tif 000085
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ピリド−３−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例７１
【０２５４】
【化１０４】
2006524239.tif 000086
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ピリド−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例７２
【０２５６】
【化１０５】
2006524239.tif 000087
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（フェノキシカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０４（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例７３
【０２５８】
【化１０６】
2006524239.tif 000088
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７２（Ｍ＋１）。
【０２５９】
実施例７４
【０２６０】
【化１０７】
2006524239.tif 000089
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（３−トリフルオロメトキシベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例７５
【０２６２】
【化１０８】
2006524239.tif 000090
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０６（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例７６
【０２６４】
【化１０９】
2006524239.tif 000091
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５５６（Ｍ＋１）。
【０２６５】
実施例７７
【０２６６】
【化１１０】
2006524239.tif 000092
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（チオフェン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例７８
【０２６８】
【化１１１】
2006524239.tif 000093
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−クロロフェノキシカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３８／５４０（Ｍ＋１）。
【０２６９】
実施例７９
【０２７０】
【化１１２】
2006524239.tif 000094
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−クロロピリド−５−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５２３／５２５（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例８０
【０２７２】
【化１１３】
2006524239.tif 000095
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ｉ−ブタノイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４５４（Ｍ＋１）。
【０２７３】
以下の実施例８１〜実施例８６は、実施例５８で記述した手順に従い、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドから調製した。
【０２７４】
実施例８１
【０２７５】
【化１１４】
2006524239.tif 000096
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６０（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例８２
【０２７７】
【化１１５】
2006524239.tif 000097
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−クロロピリド−５−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９５／４９７（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例８３
【０２７９】
【化１１６】
2006524239.tif 000098
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ピリド−３−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
実施例８４
【０２８１】
【化１１７】
2006524239.tif 000099
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ピリド−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０２（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮＨ＋）。
【０２８２】
実施例８５
【０２８３】
【化１１８】
2006524239.tif 000100
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ピリド−４−イルカルボニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６１（Ｍ＋１）。
【０２８４】
実施例８６
【０２８５】
【化１１９】
2006524239.tif 000101
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９４／４９６（Ｍ＋１）。
【０２８６】
実施例８７
【０２８７】
【化１２０】
2006524239.tif 000102
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−メチルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４７４（Ｍ＋１）。
【０２８８】
以下の実施例８７〜実施例８８は、実施例５８で記述した手順に従い、Ｎ−（２−モルホリノエタ−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドから調製した。
【０２８９】
実施例８８
【０２９０】
【化１２１】
2006524239.tif 000103
（２−モルホリノエタ−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１９（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例８９
【０２９２】
【化１２２】
2006524239.tif 000104
（２−モルホリノエタ−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（３−メトキシベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５４９（Ｍ＋１）。
【０２９３】
以下の実施例８９〜実施例９１は、実施例５８で記述した手順に従い、Ｎ−（４−メトキシエタ−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドから調製した。
【０２９４】
実施例９０
【０２９５】
【化１２３】
2006524239.tif 000105
Ｎ−（２−メトキシエタ−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（３−メトキシベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例９１
【０２９７】
【化１２４】
2006524239.tif 000106
Ｎ−（２−メトキシエタ−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６４（Ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例９２
【０２９９】
【化１２５】
2006524239.tif 000107
Ｎ−（４−メトキシエタ−１−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（ピリド−３−イル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６５（Ｍ＋１）。
【０３００】
実施例９３
【０３０１】
【化１２６】
2006524239.tif 000108
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
２ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドを２０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させた溶液に、窒素下、−７８℃で、１．１ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素を１５分間かけて滴下して加えた。得られた反応物を室温まで昇温させ、２０時間撹拌した後、水（５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ９．２４（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｂｓ），７．７０（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），６．８１（ｌＨ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），４．４３（１Ｈ，ｂｓ），３．４０  ２．０８（１Ｈ，ｍ），１．７７（４Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．３２（４Ｈ，ｍ）。５Ｈは、ＤＭＳＯ及び水のシグナルで隠されている。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０８／５１０（Ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例９４
【０３０３】
【化１２７】
2006524239.tif 000109
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（２−クロロベンゾイル）−５−（２−ジメチルアミノエタ−１−イル）ヒドロキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
０．０５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＮ−シクロヘキシル−Ｎ−チアゾール−２−イル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミドを２ｍＬのブタン−２−オンに溶解させた溶液に、０．０６５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。その混合物を１０分間撹拌した後、０．０１４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノエチルクロリドを添加した。この反応物を室温で４８時間撹拌した後、さらに、ハロゲン化アルキルを添加し、反応物を還流温度で４時間加熱した。蒸発させた後、残渣をシリカクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（２Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４２（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ），３．５６（２Ｈ，ｂｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），０．９−１．８（１０Ｈ，ｍ）；
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５７９／５８１（Ｍ＋１）。
【０３０４】
実施例９４〜実施例９９は、実施例５８で記述した手順に従い、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−５−メチルインドール−３−アセトアミドから調製した。
【０３０５】
実施例９５
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（３−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋１）。
【０３０６】
【化１２８】
2006524239.tif 000110
【０３０７】
実施例９６
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６６（Ｍ＋１）。
【０３０８】
【化１２９】
2006524239.tif 000111
【０３０９】
実施例９７
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（３−ブロモベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５３８（Ｍ＋１）。
【０３１０】
【化１３０】
2006524239.tif 000112
【０３１１】
実施例９８
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（３−ベンゾイルカルボニルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５９４（Ｍ＋１）。
【０３１２】
【化１３１】
2006524239.tif 000113
【０３１３】
実施例９９
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（メチルスルホニル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４３４（Ｍ＋１）。
【０３１４】
【化１３２】
2006524239.tif 000114
【０３１５】
実施例１００
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（メトキシオキサリル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ＋１）。
【０３１６】
【化１３３】
2006524239.tif 000115
【０３１７】
実施例１０１
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−ヒドロキシカルボニルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１００は、実施例５８で記述した手順に従い、その後、ｉｎ  ｓｉｔｕで加水分解することにより、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−５−メチルインドール−３−アセトアミドと１，４−クロロカルボニルベンゼンから調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０４（Ｍ＋１）。
【０３１８】
【化１３４】
2006524239.tif 000116
【０３１９】
実施例１０２
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（３−ヒドロキシルカルボニルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
６．４ｍｇの実施例９７を１ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた溶液に、５ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを添加した。この反応混合物を、水素のバルーン下で４時間水素化した。セライトの層で触媒を濾過した。溶媒を除去して、標題化合物を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５０４（Ｍ＋１）。
【０３２０】
【化１３５】
2006524239.tif 000117
【０３２１】
実施例１０３
【０３２２】
【化１３６】
2006524239.tif 000118
Ｎ−（２−メタンチオエタ−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例４８の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１４／５１６（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例１０４
【０３２４】
【化１３７】
2006524239.tif 000119
Ｎ−（３−メトキシプロパ−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例４８の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ５１２／５１４（Ｍ＋１）。
【０３２５】
実施例１０５
【０３２６】
【化１３８】
2006524239.tif 000120
Ｎ−エチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例１の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４６８／４７０（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｂｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），４．４０（２Ｈ，ｂｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｂｔ）。
【０３２７】
実施例１０６
【０３２８】
【化１３９】
2006524239.tif 000121
Ｎ−エチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
実施例５２の記載に準じて調製した。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４５４／４５６（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０（２Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｂｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｂｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．８３（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），４．０６（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）。
【０３２９】
実施例１０７
【０３３０】
【化１４０】
2006524239.tif 000122
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メタンスルホニル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
ステップＡ：Ｎ−メタンスルホニル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（３６０ｍｇ）をＴＨＦに溶解させた溶液に、室温で、カルボニルジイミダゾール（１８０ｍｇ）を添加した。数時間撹拌した後、反応混合物にメタンスルホンアミド（１４０ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２２ｍＬ）を添加した。反応をＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応が完了した後、、その混合物を濃縮し、結晶化（ヘキサン／酢酸エチル）させることにより精製して、所望のカップリング生成物（２７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１８（１Ｈ，ｂｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．５２（２Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）。
【０３３１】
Ｎ−メタンスルホニル−１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトアミド（４４ｍｇ）をＴＨＦに溶解させた溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０４７ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ）及びシクロプロピルメタノール（０．０２４ｍＬ）を添加した。反応をＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応が完了した後、この混合物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（１３ｍｇ）を得た。
質量スペクトル  ｍ／ｅ  ４８９／４９１（Ｍ＋１）；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），４．１０（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．１１（１Ｈ，ｍ），０．６４（２Ｈ，ｍ），０．４７（２Ｈ，ｍ）。
【０３３２】
機能アッセイ
Ａ．  Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル
上記化合物の活性は、以下のアッセイにより定量化することもできる。
【０３３３】
Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの阻害薬は、ＨＥＫ−２９３細胞におけるＭａｘｉ−Ｋチャンネルのα及びβ１の両方のサブユニットのトランスフェクション後、ＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウムコンダクタンスを選択的に排除するカリウムチャンネル遮断薬と一緒にインキュベーションした後に、発現されたＭａｘｉ−Ｋチャンネルが細胞休止電位をセットする能力に基づいて確認する。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル阻害薬の非存在下では、トランスフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞は、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの活性の結果であるＥＫ（−８０ｍＶ）に近い、内側が負である過分極膜電位を示す。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル遮断薬と一緒にインキュベーションしてＭａｘｉ−Ｋチャンネルを遮断することにより、細胞脱分極が引き起こされる。膜電位における変化は、２つの成分［供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）及び受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））］を用いる電位感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対を用いて測定することができる。
【０３３４】
オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位に応じて膜の横断方向に分布する。通常の条件下では、細胞内部が外部に関して負である場合には、オキサノールは膜の外葉に蓄積し、クマリンの励起がＦＲＥＴを発生させる。膜脱分極を生じる条件によって、オキサノールが細胞内部に再分布し、その結果、ＦＲＥＴが低下する。従って、膜の脱分極後に比の変化（供与体／受容体）が増大するが、それにより、被験化合物がＭａｘｉ−Ｋチャンネルを遮断するか否かが決定される。
【０３３５】
ＨＥＫ−２９３細胞は、受託番号ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３で、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（１２３０１  Ｐａｒｋｌａｗｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，２０８５２）から入手した。微生物への一般からのアクセスに関する制限は、特許が発行された時点で、最終的に取り除かれる。
【０３３６】
ＨＥＫ−２９３細胞におけるＭａｘｉ−Ｋチャンネルのαサブユニット及びβ１サブユニットのトランスフェクションは、以下のようにして行った。ＨＥＫ−２９３細胞を１００ｍｍの組織培地処理シャーレに、３×１０６細胞／シャーレの密度で播種し、計５個のシャーレを準備した。細胞は、１０％ウシ胎仔血清と１×Ｌ−グルタミンと１×ペニシリン／ストレプトマイシンを補足したダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）からなる培地中、３７℃、１０％ＣＯ２で増殖させた。Ｍａｘｉ−Ｋｈα（ｐＣＩｎｅｏ）及びＭａｘｉ−Ｋｈβ１（ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ）ＤＮＡでのトランスフェクションのため、１５０μＬのＦｕＧＥＮＥ６ＴＭを、血清非含有／フェノールレッド非含有の１０ｍＬのＤＭＥＭに滴下して加え、室温で５分間インキュベーションした。次いで、２５μｇの各プラスミドＤＮＡを含んでいるＤＮＡ溶液にＦｕＧＥＮＥ６ＴＭ溶液を滴下して加え、室温で３０分間インキュベーションした。そのインキュベーション期間が終了した後、２ｍＬのＦｕＧＥＮＥ６ＴＭ／ＤＮＡ溶液を細胞の各プレートに滴下して加え、細胞を上記と同じ条件下で２日間増殖させた。第２日目の終了後、細胞を、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８と０．７５μｇ／ｍＬのプロマイシンの両方を補足してあるＤＭＥＭからなる選択培地下に置いた。分離コロニーが形成されるまで細胞を増殖させた。５個のコロニーを回収し、６ウェルの組織培地処理シャーレに移し入れた。計７５個のコロニーを回収した。集密単層が得られるまで細胞を増殖させた。次いで、１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆの該チャンネルへの結合をモニタリングするアッセイを用いて、細胞を、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルα及びβ１サブユニットの存在に関して試験した。次いで、ＶＩＰＲ装置を用いる蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ＡＢＳ技術を使用して、トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３細胞の膜電位を制御するＭａｘｉ−Ｋチャンネルの能力をモニタリングする機能アッセイで、１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆ結合活性を発現する細胞を評価した。最も大きいシグナル／ノイズ比を与えるコロニーについて、限定希釈を行った。それに関して、細胞を約５細胞／ｍＬで再懸濁させ、２００μＬを９６ウェル組織培地処理プレートの個々のウェルに播種し、ウェル当たり約１個の細胞を加えた。計２個の９６ウェルプレートを得た。集密単層が形成された時点で、細胞を６ウェル組織培地処理プレートに移し入れた。計６２のウェルを移した。集密単層が得られた時点で、ＦＲＥＴ機能アッセイを用いて細胞を試験した。最も良好なシグナル／ノイズ比を与えるトランスフェクション細胞を同定し、その後の機能アッセイで用いた。
【０３３７】
機能アッセイ：
トランスフェクションした細胞（２Ｅ＋０６細胞／ｍＬ）を、約１０００００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルのポリ−Ｄ−リシンプレートに播種し、約１６〜約２４時間インキュベーションする。培地を細胞から吸引によって除去し、細胞を１００μＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄する。ウェル当たり約９μＭクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％プルロニック−１２７のＤ−ＰＢＳ溶液１００μＬを加え、ウェルを暗所で約３０分間インキュベーションする。細胞を１００μＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  グルコース）中の約４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））１００μＬを加える。ＨＥＫ−２９３細胞の内因性カリウムコンダクタンスの阻害薬３μＭを加える。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル遮断薬を加え（約０．０１μＭ〜約１０μＭ）、細胞を室温で暗所にて約３０分間インキュベーションする。
【０３３８】
該プレートを電位差／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置に入れ、ＣＣ２ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ２（３）の両方の蛍光発光を１０秒間記録する。その時点で、１００μＬの高カリウム溶液［１４０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  グルコース］を加え、両方の色素の蛍光発光をさらに１０秒間記録する。高カリウム溶液を添加する前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）の比は１である。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル阻害薬の非存在下では、高カリウム溶液を添加した後における該比は１．６５〜２．０で変動する。既知の標準化合物又は被験化合物によってＭａｘｉ−Ｋチャンネルが完全に阻害されると、その比は１のままである。従って、蛍光比の濃度依存的変化をモニタリングすることで、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル阻害薬の活性について測定することが可能である。
【０３３９】
本発明化合物は、約１ｎＭ〜約２０μＭの範囲のＩＣ５０、さらに好ましくは、約１０ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲のＩＣ５０で、蛍光比の濃度依存的阻害を引き起こすことが認められた。
【０３４０】
Ｂ．高コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネルに対する化合物の効果についての電気生理学的アッセイ
方法：
高コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルを介して流れる電流のパッチクランプ記録を、慣習的な技術（Ｈａｍｉｌｌら，１９８１，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ．３９１，８５−１００）を用いて、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルのα−サブユニットを恒常的に発現しているＣＨＯ細胞又はα−サブユニットとβ−サブユニットの両方を恒常的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞から切除した膜パッチから室温で作成した。ガラス製キャピラリー管（Ｇａｒｎｅｒ  ＃７０５２  又は  Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  ｃｕｓｔｏｍ  ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ  ｇｌａｓｓ  １−０１４−１３２０）を２段階で引き上げて、約１〜２ミクロンの先端径を有するマイクロピペットを得た。典型的には、ピペットを、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンメタンスルホン酸）、１ｍＭ  Ｍｇ及び０．０１ｍＭ  Ｃａを含有し、ＫＯＨでｐＨ７．２０に調節した溶液を満たした。細胞膜とピペットの間に高抵抗（＞１０９Ω）のシールを形成させた後、ピペットを細胞から引き抜いて、裏返しの切除膜パッチを形成させた。パッチを切除して、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸）及び遊離Ｃａの濃度を１〜５μＭとする充分量のＣａを含んでいる浴溶液中に入れて、ｐＨは、ＫＯＨを用いて、７．２に調節した。例えば、４．１９３ｍＭのＣａを添加して、２２℃で１μＭの遊離濃度とした。ＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ，Ｌａｍｂｒｅｃｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、電位を制御し、膜パッチを横切って流れる電流を測定した。Ａｇ／ＡｇＣｌワイヤーを用いて、ヘッドステージへのインプットをピペット溶液に接続した。増幅器のアースは、０．２Ｍ  ＫＣｌに溶解させた寒天を詰めた管で覆われているＡｇ／ＡｇＣｌワイヤーを用いて浴溶液に接続した。Ｍａｘｉ−Ｋ電流のアイデンティティーは、膜電位と細胞内カルシウム濃度に対するチャンネル開放の蓋然性により確認した。
【０３４１】
データの取得は、ＰＵＬＳＥソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ）で制御し、後でＰＵＬＳＥＦＩＴ（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｃ）ソフトウェアとＩｇｏｒ（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ，Ｏｓｗｅｇｏ，ＯＲ）ソフトウェアを用いて解析するために、マッキントッシュコンピューター（Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｓ）のハードドライブに保存した。
【０３４２】
結果：
本発明化合物のＭａｘｉ−Ｋチャンネルに対する作用について、一定の過融解の浴溶液を用いて裏返しの切除膜パッチで試験した。膜電位を−８０ｍＶに保持し、正の膜電位（典型的には、＋５０ｍＶ）に対して、１５秒に１回、短い（１００〜２００ｍｓ）電圧ステップを加えて、一時的にＭａｘｉ−Ｋチャンネルを開放させた。各実験の陽性対照として、カルシウムを加えていない標準的な浴溶液に１ｍＭのＥＧＴＡを加えることにより調製した低濃度のカルシウム（＜１０ｎＭ）に該パッチを一時的に晒した後で、パルス電位でＭａｘｉ−Ｋ電流を排除した。各実験で、遮断されたチャンネルのフラクションを膜パッチの内側に特定の化合物を適用することにより引き起こされたピーク電流の低下から計算した。化合物は、定常状態の遮断のレベルが達成されるまで適用した。チャンネル遮断についてのＫ１値は、化合物の各濃度で得られた部分的な遮断にＨｉｌｌの式を当てはめることにより計算した。本発明で記述した化合物によるチャンネル遮断についてのＫ１値は、０．０１ｎＭから１０μＭを超える範囲である。
【国際調査報告】
2006524239.tif 000142