(57)【要約】本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト活性を有する新規イソキノリン−３−カルボン酸アミド、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉ
【化１】
2006525976.tif 000006
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、シアノまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ３は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、そしてｎは１または２である。〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法であり、式II
【化２】
2006525976.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、式III
【化３】
2006525976.tif 000008
〔式中、Ｒ３およびｎは請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する
工程を含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
精神異常および神経変性疾患の処置に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項５】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
精神異常および神経変性疾患の処置用医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
精神異常および神経変性疾患の処置用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象における、精神異常および神経変性疾患の処置法であり、このような対象に治療的有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト活性を有する新規イソキノリン−３−カルボン酸アミド、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉ
【化１】
2006525976.tif 000002
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、シアノまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ３は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり、そしてｎは１または２である。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
ハロゲンはフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。
すべてのアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基は、分枝鎖または直鎖基である。それらは好ましくはメチル、メトキシまたはメチルチオ基である。ｎは好ましくは２である。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩に存在する、非対称炭素原子(複数もある)のために、本化合物は光学活性形または光学異性体の混合物の形、例えば、ラセミ混合物の形で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。(Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−２−イル−アミノおよび(Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−アミノ化合物が好ましい。
【０００５】
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造法であり、式II
【化２】
2006525976.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式III
【化３】
2006525976.tif 000004
〔式中、Ｒ３およびｎは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する
工程を含む、方法を提供する。
【０００６】
反応は、慣用法にしたがい、例えば、実施例に記載の通りに行うことができる。
上記方法にしたがう反応混合物の後処理およびこのようにして得た化合物の精製は、既知の方法にしたがい行ってよい。
【０００７】
酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造でき、逆もそうである。
光学的に純粋な形の式Ｉの化合物は、対応するラセミ体から、既知の方法で得ることがである。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【０００８】
式IIの出発化合物は、慣用の方法で、例えば式IVまたはＶ
【化４】
2006525976.tif 000005
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物の、慣用法にしたがった酸化により、得ることができる。
【０００９】
式III、IVおよびＶの出発化合物は既知であるか、または既知の化合物から、例えば実施例に記載のように得ることができる。
【００１０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、以後、本発明の薬剤と呼ぶが、インビトロおよび動物で試験したときに価値のある薬理学的特性を示し、故に、医薬として有用である。
【００１１】
特に、本発明の薬剤は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体(ｎＡＣｈＲ)アゴニストである。
【００１２】
機能的アッセイにおいて、本発明の薬剤は、下記試験において示される通り、α７  ｎＡＣｈＲにおいて高い親和性を示す：
ａ)α７  ｎＡＣｈＲでの親和性に関する機能的アッセイを、α７  ｎＡＣｈＲを安定に発現するラット下垂体細胞系で行う。読出しとして、受容体の刺激に対するカルシウム流入を使用する。このアッセイにおいて、本発明の薬剤は、約５から約８のｐＥＣ５０値を示す。
【００１３】
ｂ)本発明の薬剤の選択性を試験するために、類似の機能アッセイを、神経α４β２  ｎＡＣｈＲサブタイプを安定に発現するヒト上皮細胞を使用して行う。このアッセイにおいて、本発明の薬剤は、α４β２  ｎＡＣｈＲに活性を示さないか、わずかの活性だけである。
【００１４】
ｃ)本発明の化合物の選択性を評価するために、ａ)で記載のものと類似の機能的アッセイを、神経節ｎＡＣＨＲサブタイプを安定に発現するヒト上皮細胞またはニコチン性受容体の筋肉タイプを内因性に発現する細胞系で使用して行う。これらのアッセイにおいて、本発明の薬剤は、ニコチン性受容体サブタイプの神経節および筋肉タイプに活性を示さないか、わずかの活性だけである。
【００１５】
S. Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996)により記載の感覚ゲーティング欠損を示すマウスのモデル(ＤＢＡ／２−マウス)において、本発明の薬剤は、明白な感覚ゲーティングを約１０から約４０μＭの濃度で誘発する。
【００１６】
本発明の薬剤は、したがって、統合失調症、躁病、躁病および不安のような精神異常疾患の処置に、および老人性認知症、アルツハイマー病ならびに注意欠損多動障害(ＡＤＨＤ)、認知障害および記憶障害のような他の知能障害疾患；パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような神経変性疾患の処置に、さらに、疼痛、癲癇ならびにリウマチ性関節炎およびクローン病のような炎症性障害の処置に有用である。炎症性障害における有用性は、Wang et al., Nature, 2002: 421, 384により報告されているように、α−７アゴニストが、マクロファージからのＴＮＦ放出を減少させるという発見に基づく。α７  ｎＡＣｈＲアゴニストの神経変性における有用性はまた文献、例えばWang et al., J. biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)に報告されている。
【００１７】
上記の適応症のために、適当な投与量はもちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化するであろう。しかしながら、一般に、動物での十分な結果が、約０.０１から約１００、好ましくは約０.１から約５０mg／動物体重kgの１日量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される１日量は約１から約５００、好ましくは約５から約３００mgの本発明薬剤であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割投与量で、または、持続放出形で投与する。
【００１８】
本発明の薬剤は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してよい。
【００１９】
前記によって、本発明はまた、例えば、上記に記載の任意の状態を処置するための医薬として使用するための、本発明の薬剤を提供する。
【００２０】
本発明は、さらに、本発明の薬剤を、少なくとも１個の担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用法で製造し得る。単位投与形は、例えば、約０.２５から約１５０、好ましくは約１から約２５mgの本発明の化合物を含む。
【００２１】
さらに、本発明は、上記の任意の状態を処置するための医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００２２】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における、上記の任意の状態の処置法であり、このような対象に、治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
下記実施例は、本発明を説明する。
【００２３】
実施例１：イソキノリン−３−カルボン酸｛(Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−２−イル｝−アミド
５２９mgのイソキノリン−３−カルボン酸水和物を、１８mlのＤＭＦに溶解し、続いて、５０８mgの１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１.８１ｇのジシクロヘキシル−カルボジイミドを添加する。１時間、室温で撹拌後、沈殿したジシクロ(cylo)ヘキシル−ウレアを濾取し、５００mgの３(Ｓ)−アミノキヌクリジン二塩酸塩および１.３mlのエチル−ジイソプロピルアミンを濾液に添加する。４８時間、室温で撹拌後、２回目のジシクロ(cylo)ヘキシル−ウレアを濾取し、ＭｅＯｔＢｕ／ＤＭＦ(４：１)で洗浄する。洗液および濾液を合わせ、一晩、５°で静置することにより結晶化させる。結晶沈殿を濾取し、ＭｅＯｔＢｕ／ＤＭＦ(４：１)、続いてＭｅＯｔＢｕで洗浄し、表題化合物を一塩酸塩として得る。
NMR (1H, 400 MHz, δH d6-DMSO) : 1.75 (1H, t), 1.96 (2H, m), 2.12 (1H, q), 2.24 (1H, d), 3.24 (3H, m), 3.43 (2H, m), 3.65 (1H, t), 4.49 (1H, q), 7.86 (1H, t), 7.92 (1H, t), 8.24 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.61 (1H, s), 9.31 (1H, d), 9.46 (1H, s), 10.59 (1H, br)。
MS (ES+): 282 (MH)+
【００２４】
実施例２：イソキノリン−３−カルボン酸｛(Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−２−イル｝−アミド
本化合物を、３(Ｒ)−アミノキヌクリジンおよびイソキノリン−３−カルボン酸水和物から出発して、実施例１にしたがい、一塩酸塩として製造する。
NMR (1H, 400 MHz, δH d6-DMSO) : 1.76 (1H, t), 1.96 (2H, q), 2.12 (1H, q), 2.24 (1H, d), 3.22 (3H, m), 3.45 (2H, m), 3.64 (1H, t), 4.49 (1H, q), 7.88 (1H, t), 7.96 (1H, t), 8.25 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.71 (1H, s), 9.38 (1H, d), 9.49 (1H, s), 10.77 (1H, s)。
MS (ES+): 282 (MH)+
【００２５】
実施例３：６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛(Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−２−イル｝−アミド
本化合物を、３(Ｒ)−アミノキヌクリジンおよび６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸から出発して、実施例１にしたがい製造する。さらなる精製を、ＭｅＯｔＢｕ／ＥｔＯＨ／濃水性ＮＨ３(７５／２２.５／２.５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより達成する。
NMR (1H, 400 MHz, δH d6-DMSO) : 1.38 (1H, m), 1.63 (2H, dt), 1.78 (1H, m), 1.93 (1H, q), 2.65-2.80 (4H, m), 2.94 (1H, dt), 3.18 (1H, dt), 4.06 (1H, m), 7.72 (1H, dt), 8.04 (1H, dd), 8.39 (1H, q), 8.57 (1H, s), 8.76 (1H, d), 9.42 (1H, s). 
MS (ES+): 300 (MH)+
【００２６】
出発物質を下記の通り製造できる：
６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
２.１５ｇの６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを１２０mlのキシレンに溶解する。１.６ｇのＰｄ−Ｃ(１０％)を添加し、懸濁液を８時間還流する。触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、洗液と合わせた濾液を蒸発乾固する。
【００２７】
１ｇの得られた粗６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを２０mlのＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１)に溶解し、５°で、５１０mgのＬｉＯＨ水和物の１０mlの水溶液とゆっくり混合する。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、５０mlのＭｅＯｔＢｕ、１０mlの水および７mlの２Ｎ水性ＨＣｌからなる溶液に注ぐ。沈殿を濾取し、ＭｅＯｔＢｕで洗浄する。
NMR (1H, 400 MHz, δH d6-DMSO) : 7.77 (1H, dt), 8.04 (1H, dd), 8.38 (1H, dt), 8.66 (1H, s), 9.43 (1H, s)。
MS (ES-): 190 (M-H)-
【００２８】
６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２ｇのｍ−フルオロ−ＤＬ−フェニルアラニンを２０mlの濃塩酸および８mlの水性３７％ホルムアルデヒド溶液に懸濁し、３.５時間、９０°で撹拌し、その間に一部が溶液となる。撹拌を一晩室温で続け、沈殿を濾取し、冷水で洗浄する。洗液と合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をＨＣｌで飽和した５０mlのＭｅＯＨに懸濁し、一晩撹拌し、その間に透明溶液が形成する。溶媒を蒸発し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９：１)に溶解し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＭｅＯｔＢｕを使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付す。表題化合物を油状物として得る、MS (ES+): 210 (MH)+。
【００２９】
加えて、６−フルオロ−３−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルおよび８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを副産物として単離できる。
【００３０】
実施例４：８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛(Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−２−イル｝−アミド
表題化合物を、３(Ｒ)−アミノキヌクリジンおよび８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸から出発して、実施例１にしたがい製造する。さらなる精製を、ＭｅＯｔＢｕ／ＥｔＯＨ／濃水性ＮＨ３(８０／１８／２)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより達成する。
NMR (1H, 400 MHz, δH d6-DMSO) : 1.38 (1H, m), 1.63 (2H, dt), 1.78 (1H, m), 1.93 (1H, q), 2.64-2.81 (4H, m), 2.93 (1H, dt), 3.17 (1H, dt), 4.07 (1H, m), 7.63 (1H, dt), 7.90 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.63 (1H, s), 8.79 (1H, d), 9.53 (1H, s)。
MS (ES+): 300 (MH)+
【００３１】
出発物質を下記の通り製造できる：
８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
本化合物を、８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルの酸化、続く、６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸(実施例３)の製造にしたがった鹸化により製造する。
NMR (1H, 400 MHz, δH d6-DMSO) : 7.68 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.71 (1H, s), 9.57 (1H, s)。
MS (ES-) : 190 (M-H)-
【００３２】
８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
本化合物を、６−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル(実施例３参照)の合成中の副産物として得る。
MS (EI): 209 (M+)
【００３３】
実施例５：８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛(Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−２−イル｝−アミド
２−フルオロ−６−ヨード−ベンズアルデヒド
ブチルリチウム(１.６Ｍ、６０ml、０.１１３mol)を、氷冷したジイソプロピル−アミン(１７.６ml、０.１２４mol)のＴＨＦ(２００ml)溶液に添加する。溶液を０℃で３０分撹拌し、−７８℃に冷却する。１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン(２５ｇ、０.１１３mol)のＴＨＦ(２０ml)溶液を、予め形成したＬＤＡ混合物にゆっくり添加する。得られた溶液をさらに１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ(９.５５ml、０.１２４mol)を添加し、撹拌をさらに３０分、−７８℃で続ける。反応を、最初に酢酸(２０ml)、続いて水(２００ml)でクエンチする。混合物をエーテルで抽出する。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、所望の化合物を得る(２８.３ｇ)。
【００３４】
２−(２−フルオロ−６−ヨード−フェニル)−[１,３]ジオキサン
２−フルオロ−６−ヨード−ベンズアルデヒド(３.０ｇ、１２mmol)、１,３−プロパンジオール(１.３ml、１８mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(３４２mg、１.８mmol)を、トルエン(６０ml)中、Dean-Stark装置を使用して２時間加熱還流する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、所望の化合物を得る(３.６５ｇ)。
【００３５】
２−アセチルアミノ−３−(２−[１,３]ジオキサン−２−イル−３−フルオロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
２−(２−フルオロ−６−ヨード−フェニル)−[１,３]ジオキサン(１.８５ｇ、６mmol)、２−アセチルアミノ−アクリル酸メチルエステル(９０６mg、６.３３mmol)、重炭酸ナトリウム(１.２６ｇ、１５mmol)、テトラブチル塩化アンモニウム(１.３５ｇ、４.８６mmol)および酢酸パラジウム(II)(５２mg、０.２３mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液を、９０℃で１８時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５)で精製し、所望の化合物を得る(２４０mg)。MS (ES+): m/e = 346.3 (MNa+)
【００３６】
８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
２−アセチルアミノ−３−(２−[１,３]ジオキサン−２−イル−３−フルオロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(１０.６ｇ、３２.８mmol)およびピリジニウムパラ−トルエンスルホネート(２.０６ｇ、８.２mmol)を、２０時間、アセトン／水(１２０ml／１５ml)混合物中、加熱還流する。溶媒を蒸発により除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を酢酸エチル／エーテルから再結晶し、５.１ｇの所望の化合物を得る。MS (ES+): m/e = 206.2 (MH+)
【００３７】
８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸
水酸化リチウム(５２５mg、２１.９３mmol)を、８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル(１.５ｇ、７.３１mmol)のメタノール(６３ml)および水(７ml)中の溶液に添加する。溶液を室温で１８時間撹拌する。溶媒混合物を蒸発により除去し、残渣をメタノール／水混合物に再溶解する。得られた液をｐＨ１に、濃ＨＣｌ溶液を使用して酸性化する。メタノールを除去し、結晶を濾過により集め、乾燥させ、１.０５ｇの所望の化合物を得る。
【００３８】
８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸｛(Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクト−２−イル｝−アミド
ジシクロヘキシル−カルボジイミド(７.６９ｇ、３０mmol)を、８−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸(５.１ｇ、２２.４mmol)、エチル−ジイソプロピル−アミン(４.６ml、２６.８８mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(５.３６ｇ、３３.６mmol)のＤＭＦ(１５０ml)溶液に添加する。混合物を、２時間、室温で撹拌する。(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクト−３−イル)アミン(４.４６ｇ、４９.２８mmol)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(８.７ml、４９.２８mmol)を添加し、溶液をさらに１８時間、室温で撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、残渣をメチレンジクロライドに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、クロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９２.５／７.５／０.７５)で生成し、所望の化合物を得る(２.３５ｇ)。生成物をエタノール性ＨＣｌから再結晶し、２ｇの塩酸塩を得る。
MS (ES+): m/e = 300 (MH+)
【国際調査報告】
2006525976.tif 000009
2006525976.tif 000010
2006525976.tif 000011
2006525976.tif 000012