(57)【要約】ピリジニル−ベンゾヘテロサイクリルキナーゼ阻害化合物を開示する。また、かかる化合物の製造方法および疾患の治療においてかかる化合物を用いる方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006508965.tif 000051
［式中、
ｎは１、２または３の整数であり；
ＲAは−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨＲ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＨＣＯＮＨＲ1、−ＮＨＣＯ2Ｒ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1または−ＮＨＳＯ2ＮＨＲ1であり；
Ｒ1は水素または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−基であり、
該置換されていてもよいＲ1基はハロゲン、−Ｒ1a、−ＯＲ1a、−ＳＲ1a、−ＳＯ2Ｒ1c、−ＮＲ1aＲ1b、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ1c、−ＣＯ2Ｒ1a、−ＮＲ1bＣＯＲ1a、−ＣＯＮＲ1aＲ1b、−ＮＲ1bＳＯ2Ｒ1c、および−ＳＯ2ＮＲ1aＲ1bから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1aは水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
Ｒ1bは水素または非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ1cは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
該置換されていてもよいＲ1a基およびＲ1c基は各々独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、または
Ｒ1aおよびＲ1bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮおよびＮ→Ｏから選択される１つまたはそれ以上の付加的ヘテロ原子部分を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、
ＸはＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、
Ｒ2は水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−基であり、
該置換されていてもよいＲ2基はハロゲン、−Ｒ2a、−ＯＲ2a、−ＳＲ2a、−ＳＯ2Ｒ2c、−ＮＲ2aＲ2b、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ2c、−ＣＯ2Ｒ2a、−ＮＲ2bＣＯＲ2a、−ＣＯＮＲ2aＲ2b、−ＮＲ2bＳＯ2Ｒ2c、および−ＳＯ2ＮＲ2aＲ2bから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
Ｒ2bは水素または非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2cは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
該置換されていてもよいＲ2a基およびＲ2c基は各々独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、または
Ｒ2aおよびＲ2bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮおよびＮ→Ｏから選択される１つまたはそれ以上の付加的ヘテロ原子部分を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成しており、該置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、
ＲBは−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2Ｒ3；−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＣ(Ｒ4Ｒ5)Ｒ3であり、
Ｒ3は水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−もしくはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−基であり、
該置換されていてもよいＲ3基はハロゲン、−Ｒ3a、−ＯＲ3a、−ＳＲ3a、−ＳＯ2Ｒ3c、−ＮＲ3aＲ3b、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ3c、−ＣＯ2Ｒ3a、−ＮＲ3bＣＯＲ3a、−ＣＯＮＲ3aＲ3b、−ＮＲ3bＳＯ2Ｒ3c、および−ＳＯ2ＮＲ3aＲ3bから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3aは水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
Ｒ3bは水素または非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3cは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
該置換されていてもよいＲ3a基およびＲ3c基は各々独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、または
Ｒ3aおよびＲ3bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮおよびＮ→Ｏから選択される１つまたはそれ以上の付加的ヘテロ原子部分を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、
Ｒ4およびＲ5は水素および非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環を表し、該置換されていてもよい３〜６員環はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項２】
ｎが１または２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯまたはＮＲ2である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化１】
2006508965.tif 000052
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化１】
2006508965.tif 000053
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＲAが−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨＣＯＲ1、または−ＮＨＳＯ2Ｒ1であり、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−であり、該Ｃ1−Ｃ6アルキルが−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか、または該アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリル、またはアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−もしくはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−のアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリル部分が非置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＲBが−ＣＯＮＨＲ3または−ＳＯ2Ｒ3であり；Ｒ3がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが非置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＲAが−ＣＯＮＨＲ1であり、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−であり、該Ｃ1−Ｃ6アルキルが−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか、またはアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリル、または該アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、もしくはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−のアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリル部分が非置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＲBが−ＣＯＮＨＲ3であり、Ｒ3がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが非置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＲAが−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1であり、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−であり、該Ｃ1−Ｃ6アルキルが−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか、または該アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリルまたは該アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、もしくはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−のアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリル部分が非置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されており、ＲBが−ＣＯＮＨＲ3または−ＳＯ2ＮＨＲ3であり；Ｒ3がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが非置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項１１】
Ｒ1がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル−エチル、ピロリジニル−ブチル、モルホリノ−エチル、またはモルホリノ−プロピルであり；
Ｒ3が置換フェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、該フェニルまたはイソオキサゾリルがＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、またはtert−ブチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、
請求項１０記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項１２】
ｎが１または２であり；
ＲAが−ＣＯＮＨＲ1であり、Ｒ1がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル−エチル、ピロリジニル−ブチル、モルホリノ−エチル、またはモルホリノ−プロピルであり；
ＸがＯであり；
ＲBが−ＣＯＮＨＲ3であり、Ｒ3が置換フェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、該フェニルまたはイソオキサゾリルがＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、またはtert−ブチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、
請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項１３】
ｎが１であり；
ＲAが−ＣＯＮＨＲ1であり、Ｒ1がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル−エチル、ピロリジニル−ブチル、モルホリノ−エチル、またはモルホリノ−プロピルであり；
ＸがＯであり；
ＲBが−ＣＯＮＨＲ3であり、Ｒ3が置換フェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、該フェニルまたはイソオキサゾリルがＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、またはtert−ブチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている、
請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項１４】
ａ）請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療上有効量、および
ｂ）医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤のうち１種類またはそれ以上を含み、
ｃ）さらに、抗腫瘍薬、血管形成を阻害する作用薬、またはそのコンビネーションから選択される付加的作用薬を含んでいてもよい、
医薬組成物。
【請求項１５】
不適当なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−３キナーゼまたはＲａｆキナーゼ活性の少なくとも１つによって媒介される障害を有する哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
癌を有する哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療上有効量を投与することを含み、
さらに、少なくとも１つの付加的抗癌療法の治療上有効量を投与することを含んでもよい（例えば、付加的抗癌療法は請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の投与前、投与と同時、または投与後に投与される）、方法。
【請求項１７】
哺乳動物における新血管新生および／または血管透過性に付随した障害の領域における細胞増殖によって特徴付けられる疾患を有する哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
不適当なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ、またはＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性の少なくとも１つによって媒介される障害を有する哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に
ａ）請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体、および
ｂ）成長因子受容体機能を阻害する作用薬
の治療上有効量を投与することを含む方法
（ここで、該成長因子受容体機能を阻害する作用薬は血小板由来成長因子受容体の機能、上皮成長因子受容体の機能、ｅｒＢ２受容体の機能、ｅｒＢ４受容体の機能、ＶＥＧＦ受容体の機能、および／またはＴＩＥ−２受容体の機能を阻害する作用薬から選択され、
ここで、
ｉ）成長因子受容体機能を阻害する作用薬は上皮成長因子受容体およびｅｒＢ２受容体の機能を阻害するか；
ii）成長因子受容体機能を阻害する作用薬は上皮成長因子受容体、ｅｒＢ２受容体、およびｅｒＢ４受容体の少なくとも２つの受容体の機能を阻害するか；または
iii）成長因子受容体機能を阻害する作用薬はＶＥＧＦ受容体およびＴＩＥ−２受容体の少なくとも１つの受容体の機能を阻害する）。
【請求項１９】
不適当な血管形成によって特徴付けられる障害を有する哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の治療上有効量を投与することを含み（ここで、不適当な血管形成は不適当なＶＥＧＦＲ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−３キナーゼ、またはＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによって生じる）、
さらにＶＥＧＦＲ２阻害剤の治療上有効量を投与することを含んでいてもよい、方法。
【請求項２０】
障害が癌、および新血管新生および／または血管透過性に付随した障害の領域における細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物を冒している疾患から選択される、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ピリジニル−ベンゾヘテロサイクリル誘導体、これを含有する組成物および薬物、ならびにかかる化合物、組成物および薬物の製造方法および使用に関する。かかるピリジニル−ベンゾヘテロサイクリル誘導体は不適当な血管形成に付随した疾患の治療に有用である。
【０００２】
血管形成のプロセスはすでに存在している脈管構造からの新たな血管、一般的には毛細血管の発生である。血管形成は以下のものを包含すると定義される：（ｉ）内皮細胞の活性化；（ii）血管透過性の上昇；（iii）続いて生じる基底膜の溶解、および暫定的フィブリンゲル細胞外マトリックスの形成を導く血漿成分の血管外遊走；（iv）内皮細胞の増殖および動員；（ｖ）機能的毛細血管を形成するための、動員された内皮細胞の再構築；（vi）毛細血管ループ形成；および（vii）基底膜の沈着、および血管周囲細胞の、新たに形成された血管への補充。正常な血管形成は胚の発生から成熟を経る組織増殖の間に活性化され、次いで、成人期の間に相対静止状態の期間に入る。正常な血管形成はまた創傷治癒の間および雌の生殖サイクルのある時期にも活性化される。不適当な血管形成は、種々の網膜症；虚血性疾患；アテローム性動脈硬化症；慢性炎症性障害；および癌を包含するいくつかの病状に付随している。病状における血管形成の役割は、例えば、以下の文献において議論されている：Fan et al., Trends in Pharmacol. Sci. 16: 54-66；Shawver et al., DDT Vol.2, No.2 February 1997；Folkmann, 1995, Nature Medicine 1: 27-31；Colville-Nash and Scott, Ann. Rheum. Dis., 51, 919, 1992；Brooks et al., Cell, 79, 1157, 1994；Kahlon et al., Can. J. Cardiol. 8, 60, 1992；Folkman, Cancer Biol, 3, 65, 1992；Denekamp, Br. J. Rad. 66, 181, 1993；Fidler and Ellis, Cell, 79, 185, 1994；O'Reilly et al., Cell, 79, 315, 1994；Ingber et al., Nature, 348, 555, 1990；Friedlander et al., Science, 270, 1500, 1995；Peacock et al., J. Exp. Med. 175, 1135, 1992；Peacock et al., Cell. Immun. 160, 178, 1995；およびTaraboletti et al., J. Natl. Cancer Inst. 87, 293, 1995。
【０００３】
癌において、固形腫瘍の増殖は血管形成依存的であることが示されている（Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6参照）。したがって、前−血管形成経路（pro-angiogenic pathways）を標的とすることは、大きなまだ対処されていない医学的な要求のあるこれらの領域における新しい治療薬を提供するために広く追求されている戦略である。血管形成および固形腫瘍の血管新生に関与しているチロシンキナーゼの役割が注目を集めている。最近まで、この領域における大部分の関心が血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）といわれるその受容体のような成長因子に集まっていた。ＶＥＧＦはポリペプチドであり、インビトロにおいて内皮細胞に対して分裂促進的であり、インビボにおいて血管形成応答を刺激する。ＶＥＧＦはまた不適当な血管形成にも関連している（Pinedo, H.M. et al. The Oncologist, Vol.5, No.90001, 1-2, April 2000）。ＶＥＧＦＲはプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。ＰＴＫは、細胞増殖および分化の調節に関与するタンパク質における特異的なチロシル残基のリン酸化を触媒する（A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111；S.A. Courtneidge, Dev. Supp. l, 1993, 57-64；J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387；R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277；A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401）。
【０００４】
ＶＥＦＧに対する３種類のＰＴＫ受容体が同定されている：ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）。これらの受容体は血管形成に関与しており、シグナル伝達に関与している（Mustonen, T. et al. J. Cell Biol. 1995, 129: 895-898）。内皮細胞において主に発現される膜貫通受容体ＰＴＫであるＶＥＧＦＲ−２は特に興味深いものである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管形成を開始するシグナル伝達経路における重要な工程である。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞に構成的であり、また特定の刺激に応答してアップレギュレートされうる。かかる刺激の１つは低酸素であり、その場合、ＶＥＧＦ発現は腫瘍および関連宿主組織のどちらにおいてもアップレギュレートされる。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ−２の細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによりＶＥＧＦＲ−２を活性化する。このことはＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化を導く。キナーゼドメインはホスファートをＡＴＰからチロシン残基へと転移させるように作動し、かくして、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナリングタンパク質のための結合部位を提供し、最終的に血管形成の開始を導く（McMahon, G., The Oncologist, Vol.5, No.90001, 3-10, April 2000）。
【０００５】
アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）は内皮特異的受容体チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドであり、新規な血管形成因子である（Davis et al., Cell, 1996, 87: 1161-1169；Partanen et al., Mol. Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992)；米国特許番号第5,521,073号；第5,879,672号；第5,877,020号；および第6,030,831号）。頭字語ＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを含むチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、もっぱら血管内皮細胞および初期造血細胞内で発現される特定のクラスの受容体チロシンキナーゼを同定するために用いられる。典型的には、ＴＩＥ受容体キナーゼはＥＧＦ様ドメインおよび鎖内ジスルフィド結合により安定化された細胞外折り畳みユニットからなる免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在により特徴付けられる（Partanen et al., Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172）。血管発生の初期段階の間に機能するＶＥＧＦとは異なり、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期段階、すなわち、血管リモデリング（リモデリングは血管内腔の形成をいう）および成熟の間に機能する（Yancopoulos et al., Cell, 1998, 93: 661-664；Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3): 342-3；Suri et al., Cell 87, 1996: 1171-1180）。
【０００６】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管形成により開始される新たな血管構造のリモデリングおよび成熟を中断させることに役立ち、それにより血管形成プロセスを中断させるものと考えられる。さらにまた、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化をブロックし、血管形成の開始を中断させるのに役立つであろう。おそらく、それゆえ、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は腫瘍血管形成を妨げ、腫瘍増殖を遅延または根絶するのに役立つはずである。したがって、癌または不適当な血管形成に付随した他の障害の治療が提供されうる。
【０００７】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤は腫瘍細胞増殖の中断における使用、したがって、癌、例えば、メラノーマ、組織球性リンパ腫、肺腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌および小細胞肺癌、ならびに膵癌および乳癌の治療における使用が示唆されている（Helen Davies et al., Nature, 2002, 417: 949）。活性細胞表面受容体は、血漿膜の内面でｒａｓ／ｒａｐタンパク質を活性化し、順次、Ｒａｆタンパク質を補充し、活性化する。活性Ｒａｆタンパク質は細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化する。順次、活性ＭＥＫはｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。環境変化に対する細胞応答に直接または間接的に寄与する活性ＭＡＰＫの種々の細胞質基質および核基質は知られている。哺乳動物においてＲａｆタンパク質をコードする３種類の異なる遺伝子：Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）が同定され、ｍＲＮＡのディファレンシャルスプライシングにより生じるアイソフォーム変種が知られている。おそらく、それゆえ、Ｒａｆキナーゼの阻害は腫瘍増殖を遅延または根絶するのに役立つはずである。したがって、癌の治療が提供され得る。
【０００８】
ピリジニル−ベンゾヘテロサイクリル化合物はＴＩＥ−２キナーゼ活性、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ活性、ＶＥＧＦＲ−３キナーゼ活性またはＲａｆキナーゼ活性のうち１つまたはそれ以上の活性の阻害剤である。かかるピリジニル−ベンゾヘテロサイクリル誘導体は不適当なＴＩＥ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ、ＶＥＧＦＲ−３活性またはＲａｆキナーゼ活性の少なくとも１つの活性によって媒介される障害（癌および／または新血管新生および／または血管透過性に付随した障害の領域における細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物を冒している疾患を包含してよい）、および／または不適当な血管形成によって特徴付けられる障害の治療において；および／または癌および／または新血管新生および／または血管透過性に付随した障害の領域における細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物を冒している疾患を治療するのに有用である。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006508965.tif 000002
［式中、
ｎは１、２または３の整数であり；
ＲAは−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨＲ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＨＣＯＮＨＲ1、−ＮＨＣＯ2Ｒ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1または−ＮＨＳＯ2ＮＨＲ1であり；
Ｒ1は水素または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−基であり、
該置換されていてもよいＲ1基はハロゲン、−Ｒ1a、−ＯＲ1a、−ＳＲ1a、−ＳＯ2Ｒ1c、−ＮＲ1aＲ1b、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ1c、−ＣＯ2Ｒ1a、−ＮＲ1bＣＯＲ1a、−ＣＯＮＲ1aＲ1b、−ＮＲ1bＳＯ2Ｒ1c、および−ＳＯ2ＮＲ1aＲ1bから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1aは水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
Ｒ1bは水素または非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ1cは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
該置換されていてもよいＲ1a基およびＲ1c基は各々独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、または
Ｒ1aおよびＲ1bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮおよびＮ→Ｏから選択される１つまたはそれ以上の付加的ヘテロ原子部分を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、
ＸはＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、
Ｒ2は水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−基であり、
該置換されていてもよいＲ2基はハロゲン、−Ｒ2a、−ＯＲ2a、−ＳＲ2a、−ＳＯ2Ｒ2c、−ＮＲ2aＲ2b、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ2c、−ＣＯ2Ｒ2a、−ＮＲ2bＣＯＲ2a、−ＣＯＮＲ2aＲ2b、−ＮＲ2bＳＯ2Ｒ2c、および−ＳＯ2ＮＲ2aＲ2bから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2aは水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
Ｒ2bは水素または非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2cは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
該置換されていてもよいＲ2a基およびＲ2c基は各々独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、または
Ｒ2aおよびＲ2bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮおよびＮ→Ｏから選択される１つまたはそれ以上の付加的ヘテロ原子部分を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成しており、該置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、
ＲBは−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2Ｒ3；−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＣ(Ｒ4Ｒ5)Ｒ3であり、
Ｒ3は水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−もしくはヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−基であり、
該置換されていてもよいＲ3基はハロゲン、−Ｒ3a、−ＯＲ3a、−ＳＲ3a、−ＳＯ2Ｒ3c、−ＮＲ3aＲ3b、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ3c、−ＣＯ2Ｒ3a、−ＮＲ3bＣＯＲ3a、−ＣＯＮＲ3aＲ3b、−ＮＲ3bＳＯ2Ｒ3c、および−ＳＯ2ＮＲ3aＲ3bから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3aは水素、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
Ｒ3bは水素または非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3cは置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、ヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−、アリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、ヘテロアリール−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ2−Ｃ4アルキニル−基であり、
該置換されていてもよいＲ3a基およびＲ3c基は各々独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、または
Ｒ3aおよびＲ3bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮおよびＮ→Ｏから選択される１つまたはそれ以上の付加的ヘテロ原子部分を含有していてもよい置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該置換されていてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）、
Ｒ4およびＲ5は水素および非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環を表し、該置換されていてもよい３〜６員環はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨＳ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている（ここで、該Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換Ｃ1−Ｃ4アルキルである）］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体に関する。
【００１０】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療上有効量および医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤のうち１種類またはそれ以上を含む医薬組成物に関する。別の実施態様において、本発明は哺乳動物における不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３またはＲａｆキナーゼ活性の少なくとも１つによって媒介される障害の治療方法であって、かかる哺乳動物に請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。また別の実施態様において、本発明は治療において用いるための式Ｉで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体に関する。別の実施態様において、本発明は不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３またはＲａｆキナーゼ活性の少なくとも１つによって媒介される障害の治療において用いるための薬物の製造における式Ｉで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の使用に関する。本発明のさらなる態様において、哺乳動物における不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＲａｆキナーゼ活性の少なくとも１つによって媒介される障害の治療方法であって、かかる哺乳動物に（ｉ）式Ｉデ示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体、および（ii）成長因子受容体機能を阻害する作用薬の治療上有効量を投与することを含む方法が提供される。本発明は哺乳動物における不適当な血管形成によって特徴付けられる障害の治療方法であって、かかる哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
発行された特許、公開または未公開特許出願、および他の刊行物を包含する本明細書において引用または参照する全ての文献はあたかも完全に記載されているかのように出典明示により本明細書の記載とする。
【００１２】
本明細書で用いる場合、「有効量」なる用語は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。さらにまた、「治療上有効量」なる用語は、かかる量を投与されなかった対応する対象体と比較して、疾患、障害または副作用の治療、治癒、予防または寛解の改善、または疾患または障害の進行速度の低下を生じさせる量を意味する。該用語はまた正常な生理学的機能を増強するのに有効な量もその範囲内に包含する。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、本明細書において定義する１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特記しない限り１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素基を表す。本明細書で用いる「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」なる用語は、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する上記で定義したアルキル基を表す。本発明において有用な分枝鎖状または直鎖状「Ｃ1−Ｃ6アルキル」基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびイソペンチルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で用いる場合、「アルケニル」なる用語は、本明細書において定義する１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特記しない限り２〜１０個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を表す。本明細書で用いる「アルケニル」の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、およびイソブテニルが挙げられる。「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」なる用語は、少なくとも２個、多くとも６個の炭素原子を含有する上記にて定義したアルケニル基を表す。本発明において有用な「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」基の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、およびイソブテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
「アルキニル」は、本明細書において定義する１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特記しない限り２〜１０個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を表す。本明細書で用いる「アルキニル」の例としては、アセチレニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を表し、「ハロ」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなるハロゲン基を表す。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル」なる用語は、上記にて定義した少なくとも１個のハロ基で置換されている少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有する上記にて定義したアルキル基を表す。本発明において有用な分枝鎖状または直鎖状「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル」基の例としては、１個またはそれ以上のハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられるがこれらに限定されるものではなく、例えば、トリフルオロメチルである。
【００１８】
本明細書で用いる場合、「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」なる用語は、飽和または部分不飽和であってよく、本明細書において定義する１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を表す。「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環、または１個またはそれ以上の置換されていてもよいベンゼン環と縮合して環系を形成する置換されていてもよいベンゼン環を表す（これらの環は本明細書において定義する１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）。かかる環または環系は、１個またはそれ以上の置換されていてもよいアリール環（ベンゼン環を包含する）またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリック」なる用語または「ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書において定義する１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ、またはＮ−オキシドから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子環部分を含有する３員〜１２員環を表す。かかる環は飽和しているか、または、１またはそれ以上の飽和度を有することができる。かかる環は、１つまたはそれ以上の他の置換されていてもよい「ヘテロサイクリック」環またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」部分の例としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１,４−ジオキシル、１,３−ジオキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｎ、またはＮ−オキシドから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子環部分を含有する置換されていてもよい単環式５〜７員芳香環を表すか、または１つまたはそれ以上の置換されていてもよいヘテロアリール環、アリール環（ベンゼン環を包含する）、ヘテロサイクリック環、またはシクロアルキル環と縮合したかかる芳香環（例えば、二環式環系または三環式環系）を表す（これらの環は本明細書において定義する１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）。本明細書で用いる「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、およびそれらの置換されたものが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００２２】
「ハロアルキル」、「アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−」、「アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−」、または「ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−」のように「アルキル」（またはアルケニルもしくはアルキニル）なる用語が他の置換基と組み合わせて用いられる場合、「アルキル」（またはアルケニルもしくはアルキニル）なる用語は二価の直鎖または分枝鎖状炭化水素基を包含するように意図される。例えば、「シクロアルキルアルキル」は−アルキル−シクロアルキルなる基を意味するように意図される。ここで、そのアルキル部分は二価の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素基であり、そのシクロアルキル部分は本明細書に定義するとおりであり、ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、または−ＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨＣＨ2−シクロペンテニルなる基において存在する結合配置によって表される。「アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−」の例としては、ベンジルおよびフェニルプロピルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。「ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−」の例としては、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、３−(１−メチル−５−t−ブチル−ピラゾイル)メチル、３−イソオキサゾリルメチル、および２−イミダゾリルエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−」の例としては、１−メチル−ピペリジニル−４−プロピル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピロリジノニル−ブチル、ピロリジニル−ブチル、およびピロリジニル−ペンチルが挙げられるがこれらに限定されるものではない。「アリール−Ｃ2−Ｃ4アルケニル−」なる用語は−アルケニル−アリールなる基を意味するように意図される。ここで、そのアルケニル部分は２〜４個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する二価の直鎖または分枝鎖状炭化水素基であり、そのアリール部分は本明細書で定義するとおりであり、スチリル基、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルにおいて存在する結合配置によって表される。
【００２３】
基または部分が「置換されていてもよい」場合、該基または部分は非置換であってもまたは本明細書において定義する１つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立して選択される。
【００２４】
本明細書で用いる場合、「生理学的に機能する誘導体」なる用語は、哺乳動物に投与した場合に本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）提供する能力を有する、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドを表す。かかる誘導体は、過度の実験を伴わずに、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示（生理学的に機能する誘導体を教示する範囲では出典明示により本明細書の記載とする）を参照して当業者にとって明確である。
【００２５】
本明細書で用いる場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明においては式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）および溶媒によって形成される可変の化学量論の複合物を表す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるがこれに限定されるものではない。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるがこれらに限定されるものではない。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００２６】
本明細書で用いる場合、「置換された」なる用語は、挙げられた置換基（複数でも可）での置換をいい、特記しないかぎり複数回置換することができる。
【００２７】
本明細書に記載されているある種の化合物は、１個またはそれ以上のキラル原子を含有しているか、または２種類のエナンチオマーとして存在する能力を有していてもよい。本発明の化合物はエナンチオマーの混合物および精製エナンチオマーまたはエナンチオマー富化混合物を含む。また、上記式Ｉにより示される化合物の個々の異性体および完全にまたは部分的に平衡化するそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、１個またはそれ以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物としての上記式で示される化合物の個々の異性体も範囲内に含む。また、式Ｉで示される化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物も式Ｉで示される化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００２８】
本発明の一の特定の実施態様において、本発明はｎが１または２である式Ｉで示される化合物である。別の特定の実施態様において、本発明はｎが１である式Ｉで示される化合物である。別の実施態様において、本発明はＸがＯまたはＮＲ2である式Ｉで示される化合物である。さらに別の実施態様において、本発明はＸがＯである式Ｉで示される化合物である。
【００２９】
式Ｉで示される化合物の別の実施態様は、式ＩＩ：
【化２】
2006508965.tif 000003
で示される化合物である。
【００３０】
式Ｉで示される化合物のより特定の実施態様は式ＩＩＩ：
【化３】
2006508965.tif 000004
で示される化合物である。
【００３１】
本発明の一の実施態様において、ＲAは−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨＣＯＲ1、または−ＮＨＳＯ2Ｒ1であり、ここで、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−であり、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか、該アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリル、または該アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分は非置換であるか、またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、ＲAは−ＣＯＮＨＲ1である。本発明のさらなる実施態様において、ＲAは−ＣＯＮＨＲ1であり、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−であり、ここで、該Ｃ1−Ｃ6アルキルは−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか、または該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル、または該アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分は、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている。本発明のさらなる実施態様において、ＲAは−ＣＯＮＨＲ1であり、Ｒ1はメチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル−エチル、ピロリジニル−ブチル、モルホリノ−エチル、またはモルホリノ−プロピルである。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、ＲBは−ＣＯＮＨＲ3、−ＳＯ2Ｒ3、または−ＣＯＣ(Ｒ4Ｒ5)Ｒ3であり、ここで、Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている。
【００３４】
本発明のさらに別の実施態様において、ＲBは−ＣＯＮＨＲ3または−ＳＯ2Ｒ3であり、ここで、Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている。
【００３５】
本発明のさらに別の実施態様において、ＲBは−ＣＯＮＨＲ3であり、Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様において、ＲBは−ＣＯＮＨＲ3であり、Ｒ3は置換フェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、ここで、該フェニルまたはイソオキサゾリルはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、またはtert−ブチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている。
【００３７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物とは、特に他に限定しない限り、ｎ、Ｘ、ＲA、ＲB、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3に関して上記にて定義した式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの範囲内の全ての化合物をいうと理解されるべきである。
【００３８】
例えば、本発明の一の実施態様は、ｎが１であり；ＲAが−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＨＳＯ2Ｒ1であり、ここで、Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−であり、ここで、該Ｃ1−Ｃ6アルキルが−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか、または該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル、または該アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル−またはヘテロサイクリル−Ｃ1−Ｃ4アルキル−のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分が非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されており；ＸがＯであり；ＲBが−ＣＯＮＨＲ3または−ＳＯ2ＮＨＲ3であり；ここで、Ｒ3がアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールが非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されている式Ｉで示される化合物；またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体に関する。
【００３９】
式Ｉで示される化合物の別の実施態様において、ｎは１であり；ＲAは−ＣＯＮＨＲ1であり、Ｒ1はメチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、ピペリジニル−エチル、ピロリジニル−ブチル、モルホリノ−エチル、またはモルホリノ−プロピルであり；ＸはＯであり；ＲBは−ＣＯＮＨＲ3であり、ここで、Ｒ3は置換フェニルまたは置換イソオキサゾリルであり、ここで、該フェニルまたはイソオキサゾリルはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、またはtert−ブチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基によって置換されているもの；またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【００４０】
本発明の化合物の特定の実施例としては以下の化合物が挙げられる：
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４'−クロロ−３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(２'−フルオロ−５'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(２'−フルオロ−５'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−ヘキシルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４'−フルオロ−３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３'−クロロフェニル)−アミド、
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(ビス−３',５'−トリフルオロメチルフェニル)−アミド、
５−(２−エチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−プロピルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−フェニルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−ベンジルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−フェネチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−[２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−[２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−[２−(３−ジエチルアミノ−プロピルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−[２−(３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−[２−(２−ピペリジン−１−イル−エチルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−[２−(４−ピロリジン−１−イル−ブチルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
５−(２−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
５−(２−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(２−メトキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(２−フェノキシ−エチルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(３−エトキシ−プロピルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
５−[２−(３−イソプロポキシ−プロピルカルバモイル)−ピリジン−４−イルオキシ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩、および
５−(２−ヘキシルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
【００４１】
典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。「医薬上許容される塩」なる用語は特定の化合物の遊離酸または塩基の生物学的有効性を保持するが生物学的にまたは他に望ましくなくはない塩を記載するように意図される。
【００４２】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などのような無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸のような芳香酸、またはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当該技術分野で知られているいずれもの好適な方法によって製造され得る。医薬上許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩のようなスルホン酸塩が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい塩は、アミン（第一、第二、または第三）、または水酸化アルカリ金属もしくは水酸化アルカリ土類金属などのような無機塩基または有機塩基で遊離酸を処理することを含む、当該技術分野で知られているいずれもの好適な方法によって製造され得る。好適な塩の例としては、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一、第二および第三アミン、およびエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環状アミンから誘導された有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導された無機塩が挙げられる。
【００４４】
医薬上許容されない他の塩は本発明の化合物の製造において有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【００４５】
治療に用いるためには、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体の治療上有効量はそのまま化学物質として投与することができるが、該活性成分を医薬組成物として提供することができる。したがって、本発明はまた、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物および／またはその塩、溶媒和物および／または生理学的に機能する誘導体の治療上有効量、ならびに１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は他の処方成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様のとおり、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法も提供される。
【００４６】
医薬製剤は、単位投与あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位投与形態で提供され得る。かかる単位は、処置される状態、投与経路、ならびに患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物０.５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇを含有し得るか、または、医薬製剤は単位投与あたり予め決められた量の活性成分を含有する単位投与形態で提供され得る。好ましい単位投与製剤は、本明細書に記載するような一日量もしくはそれ以下の用量、またはそれを適当に小分けした量の活性成分を含有するものである。さらにまた、かかる医薬製剤は製薬分野においてよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。
【００４７】
医薬製剤は、適当な経路、例えば、経口（頬側または舌下を包含する）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下または経皮を包含する）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含する）経路による投与に適応し得る。かかる製剤は、製薬の分野において知られているいずれもの方法によって、例えば、活性成分と担体または賦形剤を配合させることによって、調製され得る。
【００４８】
例えば、経口投与に適する医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤のような個別の単位；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提供され得る。
【００４９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形での経口投与については、活性な薬物成分を、エタノール、グリセロールおよび水などのような経口用の無毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は、当該化合物を適当な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕した、デンプンまたはマンニトールのごとき食用炭水化物のような医薬担体と混合することによって調製される。フレーバー剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。
【００５０】
カプセル剤は上記したように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシーズに充填することによって調製される。充填操作前に粉末混合物にコロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような滑剤および滑沢剤を加えることができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を加えてカプセルを摂取した場合の薬物の利用能を向上させることができる。
【００５１】
さらにまた、望ましい場合または必要な場合には、混合物に適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混和することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースのような天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスなどが挙げられる。これらの投与剤形で用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンガムなどが挙げられるがこれらに限定されるものではない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適当には粉砕された、当該化合物を、上記希釈剤または基剤、および、任意には、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラフィンのような溶液遅延剤、四級塩のような吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア漿剤またはセルロース物質もしくは高分子物質の溶液のような結合剤で湿潤させ、フルイにかけることによって造粒することができる。造粒とは別の方法としては、粉末混合物を錠剤形成器にかけ、得られた不完全に形成されたスラッグを顆粒に破砕する。ステアリン酸、ステアリン酸の塩、タルクまたは鉱油の添加によって該顆粒を滑沢剤処理して錠剤フォーミングダイへのスティッキングを防止することができる。次いで、滑沢剤処理した混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物はさらさらした不活性担体と混合し、造粒またはスラッグ化工程を介さずに直接錠剤に圧縮することができる。シェラックのシーリングコート、糖または高分子物質のコーティングおよびワックスの艶出しコーティングを含む透明なまたは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに色素を加えて種々の単位投薬を区別することができる。
【００５２】
液剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口流体は、所定の量が化合物の予め決められた量を含有するような投与単位形態として調製され得る。シロップ剤は当該化合物を適当に香味付けた水溶液に溶解することにより調製することができ、エリキシル剤は無毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁剤は無毒性ビヒクルに化合物を分散させることにより製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存剤、ならびにハッカ油または天然甘味料もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料のような香味添加剤などを添加することもできる。
【００５３】
適当な場合には、経口投与用投与単位製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤は、例えば、粒状物質をポリマーまたはワックスなどでコーティングするかまたはその中に埋めることによって、放出を延長または持続するように調製することもできる。
【００５４】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび多重層ベシクルのようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【００５５】
化合物分子とカップリングする個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体をデリバリーすることもできる。該化合物は目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらにまた、当該化合物は薬物の放出制御を行うのに有用な特定クラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
【００５６】
経皮投与に適した医薬製剤はレシピエントの表皮と長時間密接に接触したままであるように意図される個別パッチ剤として提供される。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 1986, 3(6):318に一般的に記載されているようにイオントフォレーシスによりパッチからデリバリーされ得る。
【００５７】
局所投与に適した医薬製剤は軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化され得る。
【００５８】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置のためには、該製剤は、好ましくは、局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤に製剤化する場合、活性成分はパラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に用いることができる。別法としては、活性成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と一緒にクリームとして製剤化することができる。
【００５９】
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、活性成分を適当な担体、特に、水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤が挙げられる。
【００６０】
口中への局所投与に適した医薬製剤としては、ロゼンジ剤、トローチ剤およびマウスウォッシュ剤が挙げられる。
【００６１】
直腸投与に適した医薬製剤は坐剤または浣腸剤として提供され得る。
【００６２】
担体が固体である鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒度を有する粗い粉末が挙げられ、鼻で吸うような方法で、すなわち、鼻に密着させている散剤の容器から鼻孔を通って急速に吸入することにより投与される。鼻スプレー剤または点鼻剤としての投与に好適な、担体が液体である製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
【００６３】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、種々のタイプの定量型加圧エアゾール剤、ネブライザーまたはインサフレーターによって発生させることができる微粒子ダスト剤またはミスト剤が挙げられる。
【００６４】
膣投与に適した医薬製剤はペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供され得る。
【００６５】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および該製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、一回投与または多投与容器、例えば、密封したアンプル剤およびバイアル剤として提供され得、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用蒸留水を添加することだけを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵され得る。無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から即席の注射用液剤および懸濁剤を調製することができる。
【００６６】
当該製剤は、特に上記した成分に加えて、当該製剤のタイプを顧慮して当該技術分において慣用的な他の作用薬を含んでもよいこと、例えば、経口投与に好適な製剤がフレーバー剤を含んでもよいことが理解されるべきである。
【００６７】
本発明の化合物の治療上有効量は例えば、動物の年齢および重量、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子に依存するであろうし、最終的には主治医または獣医の裁量によるであろう。しかしながら、新生物増殖、例えば、大腸癌または乳癌の治療のための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の有効量は、一般的に１日あたりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０.１〜１００ｍｇの範囲であり、より通常には１日あたり体重１ｋｇにつき１〜１０ｍｇの範囲である。かくして、７０ｋｇの哺乳動物成体については、１日あたりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、この量を、１日１回で、またはより通常には、合計１日量が同じになるように１日何回か（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）に分けて投与してもよい。その塩または溶媒和物、または生理学的に機能する誘導体の有効量は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物自体の有効量の比率として決定され得る。同様の用量が本明細書において言及する他の症状の治療に適当であると考えられる。
【００６８】
本発明の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物、およびその生理学的に機能する誘導体は単独で、または上記症状の治療のための他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特に、抗癌療法においては、他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤との組み合わせ、ならびに外科的治療法および放射線治療との組み合わせが考えられる。かくして、本発明による併用療法は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される少なくとも１種類の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体の投与および少なくとも１種類の他の癌療法の使用を含む。好ましくは、本発明による併用療法は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される少なくとも１種類の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体、および少なくとも１種類の他の医薬的に活性な作用薬、好ましくは、抗腫瘍薬の投与を含む。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物および他の医薬的に活性な薬剤は一緒に投与しても別々に投与してもよく、別々に投与する場合には、同時に投与しても、いずれかの順番で連続して投与してもよい。所望の併用療法効果を得るために、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物および他の医薬的に活性な作用薬の量ならびに投与の相対的なタイミングが選択されるであろう。
【００６９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはその生理学的に機能する誘導体および少なくとも１種類の付加的癌治療方法は、かかる他の抗癌療法と同時に用いても、いずれもの治療的に適当な組み合わせで連続的に用いてもよい。一の実施態様において、他の抗癌療法は、少なくとも１種類の抗腫瘍薬の投与を含む少なくとも１種類の付加的化学療法である。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体と他の抗腫瘍薬との併用投与は、（１）どちらの化合物も含む単一の医薬組成物または（２）それぞれがこれらの化合物の１つを含む別々の医薬組成物にて同時に投与することによる本発明の組み合わせにおけるものでもよい。別法として、この組み合わせは、まず一の抗腫瘍薬を投与し、次に他方を投与するかまたはその逆である逐次的な方法で別々に投与してもよい。かかる逐次投与は時間的に近くても離れていてもよい。
【００７０】
抗腫瘍薬は細胞周期特異的に抗腫瘍効果を引き起こしてもよく、すなわち、期特異的であり、細胞周期の特異的な期において作用するか、または、ＤＮＡを結合し、非細胞周期特異的に作用し、すなわち、非細胞周期特異的であり、他のメカニズムによって作動する。
【００７１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物およびその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体との組み合わせに有用な抗腫瘍薬としては以下のものが挙げられる：
【００７２】
（１）細胞周期特異的抗腫瘍薬：パクリタキセルおよびそのアナログ・ドセタキセルのようなジテルペノイド類；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカノイド類；エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類；５−フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジンのようなフルオロピリミジン類；ゲムシアビン（gemciabine）、フルダラビン、メトトレキセート、クラドラビン（cladrabine）、シタラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニンのような代謝拮抗剤；および９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、および７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態のようなカンプトテシン類が挙げられるがこれらに限定されるものではない；
【００７３】
（２）細胞毒性化学療法剤：メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、およびダカルバジンのようなアルキル化剤；ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのような抗腫瘍抗生物質；およびシスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンのような白金配位錯体が挙げられるがこれらに限定されるものではない；および
【００７４】
（３）他の化学療法剤：タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン（iodoxyfene）のような抗エストロゲン剤；酢酸メゲストロールのようなプロゲストローゲン類（progestrogens）；アナストロゾール、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール、およびエキセメスタンのようなアロマターゼ阻害剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、および酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン剤；プレドニゾンおよびデカドロンのようなグルココルチコイド類；酢酸ゴセレリンおよびルプロリド（luprolide）のようなＬＨＲＨアゴニスト類およびアンタゴニスト類；デュタステリド、フィナステリドのようなテストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤；マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗プロゲストーゲン剤；Ｌ−アスパラギナーゼのような他の生物学的作用薬；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤；肝細胞成長因子、ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、チロシンキナーゼ類、例えば、ＥｐｈＢ4、ｃ−ｋｉｔおよびｂｃｒ／ａｂｌ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、およびＴＩＥ−２の機能の阻害剤（本発明に記載したＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２阻害剤以外のもの）のような小分子および抗体成長因子機能阻害剤；およびＣＤＫ２およびＣＤＫ４の阻害剤のような他のキナーゼ阻害剤；および他の抗腫瘍剤、例えば、サリドマイド、免疫複合体、サイトカイン類、例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮαおよびβ、樹状細胞ワクチンを包含する腫瘍ワクチン、全てのシクロオキシゲナーゼ阻害剤および放射線増感剤、例えば、テマゾラミド（temazolamide）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００７５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は、プロテインキナーゼであるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＲａｆの少なくとも１つの阻害剤として活性を有する。
【００７６】
かくして、本発明はまた、医学的治療、特に、不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＲａｆキナーゼ活性の少なくとも１つによって媒介される障害の治療において用いるための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物、またはその生理学的に機能する誘導体を提供する。
【００７７】
本明細書において言及される不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３および／またはＲａｆキナーゼ活性とは特定の哺乳動物対象体において予想される正常なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３および／またはＲａｆキナーゼ活性から逸脱するいずれものＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３および／またはＲａｆキナーゼ活性である。不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３および／またはＲａｆキナーゼ活性は、例えば、活性の異常な上昇、またはＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３および／またはＲａｆキナーゼ活性のタイミングおよび／または制御の逸脱の形態を取り得る。かかる不適当な活性は、例えば、不適当あるいは制御されない活性化を導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異から生じうる。さらにまた、望ましくないＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３キナーゼおよび／またはＲａｆ活性は悪性のような異常な源中に存在しうる。すなわち、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３および／またはＲａｆキナーゼ活性のレベルが不適当と考えられるほど異常である必要はなく、むしろ活性が異常な源に由来するのである。
【００７８】
同様に、本明細書において言及される不適当な血管形成とは、特定の哺乳動物対象体において予想される正常な血管形成活性から逸脱した血管形成活性である。不適当な血管形成は、例えば、活性の異常な上昇、または血管形成活性のタイミングおよび／または制御の逸脱の形態を取り得る。かかる不適当な活性は、例えば、不適当あるいは制御されない活性化を導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異から生じうる。さらにまた、望ましくない血管形成活性は悪性のような異常な源中に存在しうる。すなわち、血管形成活性のレベルが不適当と考えられるほど異常である必要はなく、むしろ活性が異常な源に由来するのである。
【００７９】
本発明は、不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３および／またはＲａｆ活性に関連した疾患の予防および／または治療のために、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３および／またはＲａｆキナーゼを調節するか、モジュレートするか、または阻害する方法に関する。
【００８０】
詳細には、本発明の化合物は、腫瘍増殖および転移を包含する癌の感受性のある形態の治療に有用である。さらにまた、本発明の化合物を用いて、ある種の既存の癌化学療法との相加効果または相乗的効果を得ることができ、および／またはある種の既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を回復させることができる。
【００８１】
本発明の化合物はまた、関節炎および再狭窄を包含する血管増殖性疾患；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を包含する線維性疾患；糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、臓器移植拒絶反応および糸球体症を包含するメサンギウム細胞増殖性障害；および乾癬、真性糖尿病、慢性創傷治癒、炎症性障害（例えば、関節リウマチ）、卒中および神経変性疾患を包含する代謝障害；さらに糖尿病性網膜症；黄斑変性症；眼新血管新生により特徴付けられる他の疾患；ならびに血管腫により特徴付けられる疾患を包含する、新血管新生および／または血管透過性に関連する疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物を冒している１種類またはそれ以上の疾患の治療に有用である。
【００８２】
本発明のさらなる態様は、不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＲａｆ活性の少なくとも１つにより媒介される障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、かかる対象体に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。好ましい実施態様において、該障害は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明の別の態様はまた、該障害が本明細書に開示したものを含む新血管新生および／または血管透過性に付随した障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物を冒している疾患である、かかる方法も提供する。
【００８３】
本発明のさらなる態様は、癌に罹患している哺乳動物の治療方法であって、かかる対象体に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、またはその生理学的に機能する誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明のさらなる態様は、不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＲａｆキナーゼ活性の少なくとも１つにより特徴付けられる障害の治療のための薬物の製造における式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、またはその生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。好ましい実施態様において、該障害は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明の別の態様はまた、該障害が本明細書に開示したものを含む新血管新生および／または血管透過性に付随した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物を冒している疾患である、かかる使用も提供する。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、癌、例えば悪性腫瘍の治療のための薬物の製造における式、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、またはその生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。
【００８６】
本発明の化合物での治療を必要とする哺乳動物は、典型的にはヒトである。
【００８７】
別の実施態様において、不適当なＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＲａｆキナーゼ活性の少なくとも１つにより媒介される障害の治療のために、例えば癌、例えば悪性腫瘍の治療において（ａ）式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体および（ｂ）キナーゼシグナリングを阻害する作用薬の治療上有効量を哺乳動物に併用投与することができる。かかるキナーゼシグナリング受容体としては、例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ＶＥＧＦＲ、ＴＩＥ−２、Ｒａｆ、Ａｋｔ、ＰＩ3Ｋ、およびｍＴｏｒが挙げられる。発癌性キナーゼシグナリング受容体およびそれらのキナーゼ機能を阻害する作用薬は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818およびBlume-Jensen, Peter, Nature (2001)411:355に記載されている。
【００８８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体および成長因子受容体機能を阻害するための作用薬を、いずれもの治療上適当な組み合わせで同時にまたは逐次的に用いてもよい。この組み合わせは、（１）どちらの化合物も含む単一の医薬組成物または（２）それぞれがこれらの化合物の１つを含む別々の医薬組成物にて同時に投与することによって本発明の組み合わせにおいて用いてもよい。別法として、この組み合わせは、まず一方を投与し、次に他方を投与するかまたはその逆である逐次的な方法で別々に投与してもよい。かかる逐次投与は時間的に近くても離れていてもよい。
【００８９】
本発明の別の態様において、哺乳動物における不適当な血管形成により媒介される障害を治療する方法であって、かかる哺乳動物に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の治療上有効な量を投与することを含む方法が提供される。一の実施態様において、不適当な血管形成活性は、不適当なＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３またはＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。別の実施態様において、不適当な血管形成は、不適当なＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによるものである。好ましい実施態様において、不適当な血管形成活性は、不適当なＶＥＧＦＲ−２およびＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによるものである。さらなる実施態様において、該方法は、さらに、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤の治療上有効な量を式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体とともに投与することを含む。好ましくは、該障害は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様はまた、該障害が本明細書に開示したものを包含する新血管新生および／または血管透過性に付随した障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物を冒している疾患である、かかる方法も提供する。
【００９０】
本発明の別の態様において、哺乳動物における不適当な血管形成により特徴付けられる障害を治療する際に用いる薬物の製造における式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の使用が提供される。一の実施態様において、不適当な血管形成活性は不適当なＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３またはＴＩＥ−２活性の少なくとも１つによるものである。別の実施態様において、不適当な血管形成は不適当なＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３およびＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによるものである。好ましい実施態様において、不適当な血管形成活性は不適当なＶＥＧＦＲ−２およびＴＩＥ−２キナーゼ活性の少なくとも１つによるものである。さらなる実施態様において、該使用は、さらに、該薬物を製造するためのＶＥＧＦＲ２阻害剤の使用を包含する。好ましくは、該障害は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様はまた、障害が本明細書に開示したものを包含する新血管新生および／または血管透過性に不随した障害疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物を冒している疾患である、かかる使用も提供する。
【００９１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体とＶＥＧＦＲ２阻害剤との組み合わせは、（１）どちらの化合物も含む単一の医薬組成物または（２）それぞれがこれらの化合物の１つを含む別々の医薬組成物にて同時に投与することによって本発明の組み合わせで用いてもよい。別法として、この組み合わせは、まず一方を投与し、次に他方を投与するかまたはその逆である逐次的な方法で別々に投与してもよい。かかる逐次投与は時間的に近くても離れていてもよい。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、不適当なＲａｆキナーゼ活性によって媒介される障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、かかる対象体に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。Ｒａｆプロテインキナーゼは特異的な細胞外刺激が哺乳動物の細胞における正確な細胞応答を誘発するシグナル伝達経路の重要な要素である。活性細胞表面受容体は、血漿膜の内面でｒａｓ／ｒａｐタンパク質を活性化し、順次、Ｒａｆタンパク質を補充し、活性化する。活性Ｒａｆタンパク質は細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化する。順次、活性ＭＥＫはｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。環境変化に対する細胞応答に直接または間接的に寄与する活性ＭＡＰＫの種々の細胞質基質および核基質は知られている。哺乳動物においてＲａｆタンパク質をコードする３種類の異なる遺伝子：Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）が同定されおり、ｍＲＮＡのディファレンシャルスプライシングにより生じるアイソフォーム変種が知られている。
【００９３】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤は腫瘍細胞増殖の中断における使用、したがって、癌、例えば、メラノーマ、組織球性リンパ腫、肺腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌および小細胞肺癌、ならびに膵癌および乳癌の治療における使用が示唆されている。
【００９４】
標準的な化学反応を包含する種々の方法により本発明の化合物を製造することができる。すでに定義された変数は、特記しない限り、すでに定義した意味を持ち続けるものとする。説明的な一般合成方法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物を実施例において製造する。
【００９５】
一部を下記合成スキームに示す有機合成の分野で知られた方法により一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を製造することができる。下記スキームの全てにおいて、化学の一般的原理に照らして必要な場合には感受性または反応性の基に対する保護基が用いられることが十分に理解されよう。有機合成の標準的方法に従って保護基を取り扱う（T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、化合物の合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかな方法を用いて除去される。方法の選択ならびに反応条件およびそれらの実行順序は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の製造に適合したものでなくてはならない。当業者は式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本発明は可能な立体異性体のどちらも包含し、さらにラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも同様に包含する。化合物が単一のエナンチオマーであることを望まれる場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくは都合のよいいずれもの中間体の分割によりそれを得てもよい。当該分野において知られているいずれもの適当な方法により、最終生成物、中間体、または出発物質の分割を行ってもよい。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照。
【００９６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物は、目的の５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール誘導体の合成のための一般的な経路を示すスキーム１および２に示される合成シーケンスに従って製造され得る。スキーム１による合成経路の特に詳細は５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸アミドの製造方法を含む実施例に示されている。本明細書に詳細に記載される化合物の全ては下記実施例１〜８に記載される方法に従って製造されてよい。
【００９７】
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール誘導体の合成はスキーム１に示される経路によって行われてもよい。この合成は適当に置換されている塩化ピリジニル（ii）を用いる。該塩化ピリジニルはここではメチルカルバモイルピリジルクロリドが例示されているがこれに限定されるように解すべきではない。かくして、臭化ナトリウムの存在下にてピコリン酸を塩化チオニルで処理して４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド中間体を得、次いで、適当なアミンで処理する。ナトリウムｔ−ブトキシドの存在下にて該塩化ピリジニル（ii）を１−アセチル−２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシインドールと反応させてＮ−アセチル−ジアリールエーテルを得、これを酸で処理して対応するジアリールエーテル（iii）を得る。（iii）を適当に置換したイソシアナートで処理して対応する尿素（iv）を得る；（iii）を標準的なペプチドカップリング試薬と一緒に適当に置換した酸でまたは適当に置換した酸塩化物で処理してアミド（ｖおよびvi）を得る；（iii）を適当に置換した塩化スルホニルで処理してスルホンアミド（vii）を得る。
【００９８】
スキーム１
【化４】
2006508965.tif 000005
【００９９】
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−インドール誘導体の有効な合成はスキーム２に示される経路によって行われ得る。この合成は適当に置換した塩化ピリジニル（ii）を用いる。該塩化ピリジニルはここではメチルカルバモイルピリジルクロリドが例示されているがこれに限定されるように解すべきではない。スキーム１に記載されている該塩化ピリジニル（ii）をエーテル性塩化水素のような酸の存在下にて１−アセチル−２,３−ジヒドロ−５−アミノインドールと反応させてＮ−アセチル−ジアリールアミン塩を得、ＤＭＦのような溶媒中にて炭酸カリウムのような塩基の存在下でのヨウ化メチル（これに限定されない）のような標準的な条件でアルキル化され、水性酸で処理した後、対応するジアリールアミン（viii）を得る。（viii）を適当に置換したイソシアナートで処理して対応する尿素（ix）を得る；（viii）を標準的なペプチドカップリング試薬と一緒に適当に置換した酸でまたは適当に置換した酸塩化物で処理してアミド（ｘおよびxi）を得る；および（viii）を適当に置換した塩化スルホニルで処理してスルホンアミド（xii）を得る。
【０１００】
スキーム２
【化５】
2006508965.tif 000006
【０１０１】
（実施例）
ここで、本発明の特定の実施態様を単なる一例として例示する。例示した化合物の物理データはこれらの化合物の特定された構造と一致する。
【０１０２】
本明細書のこれらの方法、スキームおよび実施例に用いる記号および慣用的表現は現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society または Journal of Biological Chemistryに用いられているものと一致する。アミノ酸残基を示すのに一般的に標準的な一文字または三文字表記法を用い、特記しない限り、Ｌ配置とする。特記しないかぎり、全ての出発物質を商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。詳細には、実施例および明細書全体において下記の略号を使用することができる：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）；Ｍ（モーラー）；ｍＭ（ミリモーラー）；ｉ.ｖ.（静脈内）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｒｔ（室温）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時）；ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；ＤＭＥ（１,２−ジメトキシエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＭＦ（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰＵ（Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素）；ＣＤＩ（１,１−カルボニルジイミダゾール）；ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）；ＥＤＣ（エチルカルボジイミド・塩酸塩）；ＢＯＣ（tert−ブチルオキシカルボニル）；ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；Ａｃ（アセチル）；ａｔｍ（気圧）；ＴＭＳＥ（２−(トリメチルシリル)エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）；ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＢＯＰ（ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物）；ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）；ＨＥＰＥＳ（４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；ｆＨＮＯ3（発煙ＨＮＯ3）；およびＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）。
【０１０３】
エーテルという場合はすべてジエチルエーテルであり、食塩水はＮａＣｌ飽和水溶液のことである。特記しないかぎり、すべての温度は℃（摂氏）で表す。すべての反応は特記しないかぎり不活性雰囲気下にて室温で行われる。
【０１０４】
1Ｈ ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」ともいう）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００ 装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００または Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ４００ 分光計にて記録した。化学シフトは１００万分率（ｐｐｍ，δ単位）で表す。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリッティングパターンは見かけの多重度を示し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（幅広い）とする。
【０１０５】
質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化を用いてオープンアクセスＬＣ／ＭＳシステムにて行った。ＬＣ条件：３.２分の間４.５％から９０％のＣＨ3ＣＮ（０.０２％ＴＦＡ）、０.４分保持および１.４分再平衡化；ＭＳ、２１４ｎｍにおけるＵＶおよび光散乱検出器（ＥＬＳ）による検出。カラム：１×４０ｍｍ Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）。
【０１０６】
分析用ｈｐｌｃについて；４.６×１５０ｍｍＩ.Ｄ. Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８カラム上に反応混合物約０.０５ｍｇをＨ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）中５％ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）から９５％ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）までの勾配を用いて３ｍＬ／分で注入した。
【０１０７】
分取（ｐｒｅｐ）ｈｐｌｃについて；５０×２０ｍｍＩ.Ｄ. ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラム上に最終生成物約５０ｍｇをＤＭＳＯ ５００μＬ中にてＨ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）中１０％ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）の１０分勾配および２分保持を用いて２０ｍＬ／分で注入した。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１０８】
赤外（ＩＲ）スペクトルは１ｍｍのＮａＣｌセルを用いてＮｉｃｏｌｅｔ ５１０ ＦＴ−ＩＲ分光計にて得た。大部分の反応を０.２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）での薄層クロマトグラフィーによりモニターし、ＵＶ光、５％エタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化した。
【０１０９】
実施例１
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(２'−フルオロ−５'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化６】
2006508965.tif 000007
【０１１０】
ａ）４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。ピコリン酸（６.６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３０ｍＬ）に溶解し、臭化カリウム（５９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて一夜維持し、次いで、得られた赤色溶液を減圧濃縮した。得られた赤色油状物をトルエンに溶解し、濾過してＫＢｒを除去し、減圧濃縮した（×３）。次いで、該赤色油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミンの撹拌溶液（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。該反応を室温で一夜撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、残留物を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。層を分取し、有機層を水（×３）および食塩水で洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、濃縮させて赤色油状物（６.６ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサンの勾配液で溶離することにより精製して、標記化合物を油状物として得、これを放置して結晶化した（４.３１ｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１７１.０ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝１.２９分。
【０１１１】
ｂ）４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。Rickard Hunt in J.Chem.Soc.C, 344(1966)によって記載された方法によって製造されてもよい１−アセチル−２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシインドール（７００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、１.１当量）で室温にて５分間処理し、次いで、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（６８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５０ｍｇ）を添加した。この混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙシンセサイザーにて１６０℃で１０分間マイクロ波処理した。Ｈｐｌｃにより反応が不完全であることが判明したので、該混合物を容量１０ｍＬに希釈し（ＤＭＦ）、さらに４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５０ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ）で処理し、１６０℃で２０分間マイクロ波処理した。該混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、水性相をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出した。合わせた抽出物を水（×３）および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンでトリチュレートした後、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１.０４２ｇ、９６.５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１２.２ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝１.６２分。Ｈｐｌｃ ９３％。
【０１１２】
ｃ）４−(２,３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ、３個のバイアルに５ｍｌずつ）中の４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（９９９ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）をマイクロ波リアクター中に置き、１３０℃で１５分間加熱した。該水溶液を５％ＮａＨＣＯ3で塩基性にしてｐＨ９にし、ＥｔＯＡｃ（×４）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した後、標記化合物を白色泡沫体として得た（０.４８０ｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７０.４ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝１.１５分。Ｈｐｌｃ ９２％。
【０１１３】
ｄ）５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(２'−フルオロ−５'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート（２４.６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に４−(２,３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（３２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。０℃で３０分後、該反応を室温に加温し、室温にて一夜撹拌した。Ｈｐｌｃにより反応が完了したことを確認した。形成された白色沈澱物をＥｔ2Ｏで希釈した後、濾過により除去して標記化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝２.２２分。Ｈｐｌｃ １００％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ８.５２−８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.０１８（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.０２−６.９７（ｍ，３Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
実施例２
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(２'−クロロ−５'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７】
2006508965.tif 000008
【０１１５】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりに２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した（５０ｍｇ、８５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９１.０ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝２.４４分。Ｈｐｌｃ １００％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７５（ｄ，Ｊ＝２.２ １Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）８.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.０２−６.９７（ｍ，３Ｈ）、４.２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例３
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化８】
2006508965.tif 000009
【０１１７】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりに３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した（４５.６ｍｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５７.２０ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝２.２９分。Ｈｐｌｃ ９８.５％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.４０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.４６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−６.８８（ｍ，４Ｈ）、４.１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１８】
実施例４
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４'−フルオロ−３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化９】
2006508965.tif 000010
【０１１９】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりに４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した（４１.１ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝２.２７分。Ｈｐｌｃ １００％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.４０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）８.００（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝５.６ＨｚおよびＪ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５−６.８９（ｍ，３Ｈ）、４.１５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
実施例５
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３'−クロロフェニル)−アミド
【化１０】
2006508965.tif 000011
【０１２１】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりに３−クロロ−フェニルイソシアナートを用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した（３９.７ｍｇ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２３.０ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝２.１７分。Ｈｐｌｃ ９７％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.４０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５５−７.２４１（ｍ，３Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２２】
実施例６
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(ビス−３',５'−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
【化１１】
2006508965.tif 000012
【０１２３】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりにビス−３,５−トリフルオロメチルフェニル−イソシアナートを用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した（４５.６ｍｇ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２５.２ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝２.５４分。Ｈｐｌｃ １００％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.４０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.０１０（ｍ，３Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.１８８（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，Ｊ＝２.６Ｈｚ １Ｈ）、４.１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、３.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
実施例７
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(５−tert−ブチル−イソオキサゾール−３−イル)−アミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１２】
2006508965.tif 000013
【０１２５】
１−アセチル−２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシインドール（５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｈｕｎｉｇ塩基（７２ｕＬ、４ｍｍｏｌ）および(５−ｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニル（７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１９０℃で８００秒間マイクロ波処理した。粗製反応混合物を逆相カラムにてクロマトグラフィーに付して５％〜９５％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ水で溶離した。次いで、このクロマトグラフィーから単離した物質を別のＣ１８逆相カラムを用いてクロマトグラフィーに付し（４５ｍｇ）、最後にアセトニトリル／水から再結晶して白色結晶を得た（２０ｍｇ、２３％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３６.４ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝２.１１分。Ｈｐｌｃ ９３％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８.５０（ｄ，Ｊ＝５.８６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ １Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２−６.９（ｍ，３Ｈ）、７.１８８（ｓ，１Ｈ）、６.５５４（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３（ｔ，２Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）１.３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１２６】
実施例８
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４'−クロロ−３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１３】
2006508965.tif 000014
【０１２７】
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりに４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した（８５０ｍｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９１.０４ [Ｍ＋Ｈ]+。保持時間＝２.４４分。Ｈｐｌｃ ９４％。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.３７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ） ８.０１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）７.７１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７−６.９２２（ｍ，３Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
実施例９〜３１
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりに適当なイソシアナートを用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従って、以下の標記化合物を製造した：
【化１４】
2006508965.tif 000015
【０１２９】
【表１−１】
2006508965.tif 000016
【０１３０】
【表１−２】
2006508965.tif 000017
【０１３１】
【表１−３】
2006508965.tif 000018
【０１３２】
【表１−４】
2006508965.tif 000019
【０１３３】
実施例３２〜４８
Ｎ−メチルアミンの代わりに適当なアミンを用いた以外は実施例１（ａ）に記載した方法に従って、以下の標記化合物を製造した。かくして、ピコリン酸および対応するアミンから出発して実施例１（ａ）において上記したように以下の４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸アミドを製造した：
【化１５】
2006508965.tif 000020
【０１３４】
【表２−１】
2006508965.tif 000021
【０１３５】
【表２−２】
2006508965.tif 000022
【０１３６】
【表２−３】
2006508965.tif 000023
【０１３７】
【表２−４】
2006508965.tif 000024
【０１３８】
次いで、１−アセチル−２,３−ジヒドロ−５−ヒドロキシインドールおよび対応する４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸アミドから出発して実施例１（ｂ）において上記したように以下の４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸アミドを製造した：
【化１６】
2006508965.tif 000025
【０１３９】
【表３−１】
2006508965.tif 000026
【０１４０】
【表３−２】
2006508965.tif 000027
【０１４１】
【表３−３】
2006508965.tif 000028
【０１４２】
実施例４９〜６５
Ｎ−メチルアミンの代わりに適当なアミンを用いた以外は実施例１（ａ）、１（ｂ）および１（ｃ）に記載した方法に従い、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアナートを用いるカップリングについて以下の方法を用いて、以下の標記化合物５−(２−置換カルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを製造した。
対応する４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸アミドから出発して実施例１（ｃ）において記載したようにＮ−アセチル化合物の加水分解を行って標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次工程で用いた。以下のようにカップリングを行った：４−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０.２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０.５ｍＬ）中溶液に３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート（０.３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温にて３０分間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製した。次いで、純粋な所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１４３】
【化１７】
2006508965.tif 000029
【０１４４】
【表４−１】
2006508965.tif 000030
【０１４５】
【表４−２】
2006508965.tif 000031
【０１４６】
【表４−３】
2006508965.tif 000032
【０１４７】
実施例６６
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
【化１８】
2006508965.tif 000033
【０１４８】
ａ）１−メチル−４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン。４−ニトロベンジルクロリド（０.５ｇ、２.９１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＫ2ＣＯ3（０.８ｇ、５.８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０.３９ｍＬ、３.５ｍｍｏｌ）を添加した。還流下にて１時間加熱した後、該混合物を冷却し、濾過により過剰のＫ2ＣＯ3を除去し、アセトンを真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより１−メチル−４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジンをオフホワイト色の固体として得た（０.５９ｇ、収率８６％）：ＭＳ（Ｍ＋１）２３６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.１７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、２.７５（ｂｓ，４Ｈ）、２.５５（ｂｓ，４Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
ｂ）４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミン。ＥｔＯＨ（２.１ｍＬ）中Ｐｔ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、Ｈ2Ｏ含有率６２％）５ｍｇを入れたフラスコに１−メチル−４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳ分析によって反応が完了したことが確認されるまで（４時間）、該反応混合物をＨ2雰囲気下にて撹拌した。該混合物を濾過し、ＥｔＯＨですすぎ、濃縮して４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミンを黄色油状物として得た（９７ｍｇ、１００％）。これは次工程のために十分に純粋であった。ＭＳ（Ｍ＋１）２０６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｂｓ，２Ｈ）、３.４９（ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｂｓ，８Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
ｃ）５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド。２５ｍＬのフラスコに窒素雰囲気下にてクロロギ酸フェニル（０.０２４５ｍＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.６５ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（０.６ｍＬ）中の４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミン（０.０４ｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）をシリンジによって３０分間にわたって滴下した。Ｅｔ3Ｎ（０.０２８ｍＬ、０.１９７ｍｍｏｌ）を添加し、不均一混合物を２時間にわたってゆっくりと室温に加温した。この時点で、ピリジルインドリン（０.０５２ｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０.４ｍＬ）を入れたフラスコに粗製カルバマートの混合物をカニューラで移した。さらにＥｔ3Ｎ（０.０８５ｍＬ、０.６０５ｍｍｏｌ）を添加し、隔壁をコンデンサーと取り替え、混合物全体を窒素下にて一夜還流させた。冷却後、該混合物をＨ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2、およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液で処理した。層を分取し、水性部分をさらにＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。逆相ＨＰＬＣにて精製し、次いで、ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出して５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミドを遊離塩基として得た（８.８ｍｇ、収率１０％）：ＭＳ（Ｍ＋１）５０１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.３６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｍ，３Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，３Ｈ）、２.４９（ｍ，８Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
実施例６７
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド
【化１９】
2006508965.tif 000034
【０１５２】
実施例６６（ａ）において４−ニトロベンジルクロリドの代わりに３−ニトロベンジルブロミドを用いた以外は実施例６６（ａ）〜６６（ｃ）の方法に従って、以下の化合物を製造した：
【０１５３】
ａ）１−メチル−４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン：収率６７％；ＭＳ（Ｍ＋１）２３６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝０.８，１.２，８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、２.５９（ｂｓ，８Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
ｂ）３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル−アミン：収率８３％；ＭＳ（Ｍ＋１）２０６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.０６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５−６.７（ｍ，３Ｈ）、３.６３（ｂｓ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，２Ｈ）、２.４７（ｂｓ，８Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
ｃ）５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アミド：収率３５％；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.３６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝２.１、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｍ，３Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，３Ｈ）、２.５０（ｂｓ，８Ｈ）、２.３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
実施例６８
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド
【化２０】
2006508965.tif 000035
【０１５７】
ａ）１−メチル−４−(ニトロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン：４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)トルエン（０.５ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１.９ｍＬ）中懸濁液にＮＢＳ（０.６５１ｇ、３.６６ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（６ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて一夜加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、層を分取した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して粗製臭化ベンジル（７００ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次反応に用いた。
【０１５８】
粗製１−ブロモメチル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（４００ｍｇ、１.４１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２.８ｍＬ）中溶液にＥｔ3Ｎ（０.１９７ｍＬ、１.４１ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０.１５７ｍＬ、１.４１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して１−メチル−４−(ニトロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジン（２４９ｍｇ、収率５８％）を得た：ＭＳ（Ｍ＋１）３０４；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.５１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄ，Ｊ＝２.０，８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｍ，８Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
実施例６６（ａ）において１−メチル−４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジンの代わりに１−メチル−４−(ニトロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペラジンを用いた以外は実施例６６（ｂ）および６６（c）の方法に従って以下の化合物を製造した：
【０１６０】
ｂ）４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル−アミン：収率７０％；ＭＳ（Ｍ＋１）２７４；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝２.４，８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｂｓ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、２.４８（ｂｓ，８Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
ｃ）５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド：収率１６％；ＭＳ（Ｍ＋１）５６９；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.３６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｍ，４Ｈ）、６.９５（ｍ，３Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，３Ｈ）、２.５０（ｍ，８Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６２】
実施例６９
実施例６６（ａ）において１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用いた以外は実施例６８（ａ）−６８（ｃ）の方法に従って以下の化合物を製造した：
【化２１】
2006508965.tif 000036
【０１６３】
ａ）４−(ニトロ−トリフルオロメチル−ベンジル)−モルホリン。収率５９％；ＭＳ（Ｍ＋１）２９１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄｄ，Ｊ＝２.４，８.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｄｄ，Ｊ＝４.４，４.８Ｈｚ，６Ｈ）、２.５１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，４.８Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１６４】
ｂ）４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル−アミン：収率８４％；ＭＳ（Ｍ＋１）２６１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.５１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.０，８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｂｓ，２Ｈ）、３.７１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，４.８Ｈｚ，４Ｈ）、２.４４（ｄｄ，Ｊ＝４.４，４.８Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１６５】
ｃ）５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド：収率２８％；ＭＳ（Ｍ＋１）５５６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.３７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｍ，４Ｈ）、６.９６（ｍ，３Ｈ）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｄｄ，Ｊ＝４.４，４.８Ｈｚ，４Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.０１（ｄ，５.２Ｈｚ，３Ｈ）、２.４７（ｄｄ，Ｊ＝４.４，４.８Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１６６】
実施例７０〜８２
４−(２,３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（実施例１（ｃ）、２７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（３２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解し、室温で５分間撹拌し、次いで、対応する置換酢酸（０.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｕｌ、０.１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。粗製反応混合物を逆相カラムにてクロマトグラフィー処理して１０％〜９０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ水で溶離し、溶媒を除去した後、以下の標記化合物を得た：
【０１６７】
【化２２】
2006508965.tif 000037
【０１６８】
【表５−１】
2006508965.tif 000038
【０１６９】
【表５−２】
2006508965.tif 000039
【０１７０】
実施例８３〜８６
４−｛１−[２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−エタノイル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（２０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および対応するアルキルクロリド・ＨＣｌ塩（０.０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １.０ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。粗製反応混合物を逆相カラムにてクロマトグラフィー処理して１０％〜７０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ水で溶離して以下の標記化合物を得た：
【０１７１】
【化２３】
2006508965.tif 000040
【０１７２】
【表６】
2006508965.tif 000041
【０１７３】
実施例８７〜８９
４−｛１−[２−(４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル)−エタノイル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（２１ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）、対応する塩化アルキル・ＨＣｌ塩（１.５当量）、Ｅｔ3Ｎ（１０ｕＬ）および１８−クラウン−６（１ｍｇ）のＫ2ＣＯ3飽和溶液（０.２５ｍＬ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて１８０℃で１５分間加熱した。粗製反応混合物を逆相カラムにてクロマトグラフィー処理して１０％〜７０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ水で溶離して以下の標記化合物を得た：
【０１７４】
【化２４】
2006508965.tif 000042
【０１７５】
【表７】
2006508965.tif 000043
【０１７６】
実施例９０〜９９
４−(２,３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（２７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびアリール−２−スルホニルクロリド（０.１２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍｌ）に溶解した。この混合物に、トリエチルアミン（５０ｕＬ）を０℃で添加し、室温に加温した。この混合物を室温で一夜撹拌した。粗製反応混合物を逆相カラムにてクロマトグラフィー処理して１０％〜９０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ水で溶離して以下の標記化合物を得た：
【０１７７】
【化２５】
2006508965.tif 000044
【０１７８】
【表８−１】
2006508965.tif 000045
【０１７９】
【表８−２】
2006508965.tif 000046
【０１８０】
実施例１００
５−[メチル−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イル)−メチル−アミノ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２６】
2006508965.tif 000047
【０１８１】
ａ）４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（実施例１（ａ）３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−アセチル−２,３−ジヒドロ−５−アミノインドール（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエーテル性ＨＣｌ（０.５ｍＬ）を添加したイソプロパノール（５ｍｌ）中混合物を密封管中にて８５℃で５日間加熱した。ＬＣ／ｍｓにより反応が完了したことが判明した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、固体ＮａＨＣＯ3で処理し、濾過した。濾液を濃縮して緑−茶色の固体を得、これをエーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を得た（６９９ｍｇ、１００％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１１[Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８２】
ｂ）４−[(１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。４−(１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（９３ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ3（６００ｍｇ）をＤＭＦ中にて室温で１０分間撹拌し、ＭｅＩ（２８ｕＬ、０.４５ｍｍｏｌ）を注入した。１時間後、ｔｌｃにより出発物質が存在することが判明したので、さらにＭｅＩ １０ｕＬを添加した。該反応を室温にて１８時間攪拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機抽出物を水（×２）および食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、溶媒を減圧除去して黄色ガム状物を得、これを熱Ｅｔ2Ｏと一緒にトリチュレートし、冷却し、ヘキサンで希釈して白色固体を得た（５９ｍｇ、６１％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２５[Ｍ＋Ｈ]+ ＠ １.３分。
【０１８３】
ｃ）４−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。２Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）中の４−[(１−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（５９ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）を８５℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、酸性溶液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１４になるまで処理した。形成された白色固体をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させて所望の生成物（４９.７ｍｇ、９７％）を得、これをそれ以上には精製せずに次反応に用いた。
【０１８４】
ｄ）５−[メチル−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イル)−メチル−アミノ]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート（４０.０ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２.０ｍＬ）中溶液に室温にてメチル−４−(２,３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−５−メチル−アミノ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（５０ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で一夜撹拌した。Ｈｐｌｃにより反応が完了したことを確認した。粗製反応混合物を逆相カラムにてクロマトグラフィー処理して１０％〜７０％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ水で溶離し、濃縮および蒸発の後、鮮烈な黄色の固体を得た（３３ｍｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７０.２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８５】
実施例１０１
６−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３,４−トリヒドロ−キノリン−１−カルボン酸(３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２７】
2006508965.tif 000048
【０１８６】
ａ）４−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド。Hoenel et al in J.Chem.Soc.Perkin Trans.I, 1933-1939(1980)によって記載された方法によって製造することができる６−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（１４９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ、１.４３当量）で室温にて５分間処理し、次いで、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１７１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙシンセサイザー中にて１６０℃で２０分間マイクロ波照射下においた。該反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、水性層をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出した。合わせた抽出物を水（×３）および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：２：１））により精製して標記化合物をオフホワイト色固体として得た（２３９ｍｇ、８４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８７】
ｂ）６−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３,４−トリヒドロ−キノリン−１−カルボン酸(３'−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナート（６１μＬ、０.４０ｍｍｏｌ）および４−(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（５７ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を室温にて一夜撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１:１））により精製して標記化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７１ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.００（ｍ，２）、３.８９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
実施例１０２
６−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３,４−トリヒドロ−キノリン−１−カルボン酸(３'−トリフルオロメチル−４'−クロロ−フェニル)−アミド
【化２８】
2006508965.tif 000049
３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりに４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートを用いた以外は実施例５３（ｂ）の方法に従って標記化合物を白色固体として製造した（３０ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０５／５０７ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.３４（ｍ，３Ｈ）、７.１１−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０３−７.００（ｍ，３）、３.８７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
実施例１０３
６−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−２,３,４−トリヒドロ−キノリン−１−カルボン酸(３',４'−ジフルオロ−フェニル)−アミド
【化２９】
2006508965.tif 000050
３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアナートの代わりに３,４−ジフルオロ−フェニルイソシアナートを用いた以外は実施例５３（ｂ）の方法に従って標記化合物を白色固体として製造した（４６ｍｇ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３９ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.３５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.４，７.１，２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.０２−６.８７（ｍ，５Ｈ）、３.７６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
生物学的データ
以下の方法の１つまたはそれ以上により、化合物をＴＩＥ−２キナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼ阻害活性に関して試験する。
【０１９１】
ＴＩＥ−２酵素アッセイ（ＴＩＥ２−Ｅ）
該ＴＩＥ−２酵素アッセイは、ＬＡＮＣＥ法（Wallac）、およびＧＳＴによりタグを付けた、ヒトＴＩＥ２の細胞内ドメイン（アミノ酸７６２−１１０４、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ０６１３９）のバキュロウイルスにより発現された組換え構築物であるＧＳＴ−ＴＩＥ２を用いるものである。該方法は、ＡＴＰからビオチン化合成ペプチドＤ１−１５（ビオチン−Ｃ６−ＬＥＡＲＬＶＡＹＥＧＷＶＡＧＫＫＫアミド）中のチロシン残基へのγ−ホスファートの転移を触媒する精製酵素の能力を測定するものである。このペプチドリン酸化を下記の手順を用いて検出する：酵素プレアクチベーションのために、ＧＳＴ−ＴＩＥ２を２２.５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）中２ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2および１２.５ｍＭ ＤＴＴと一緒に室温で３０分間インキュベートする。プレアクチベートＧＳＴ−ＴＩＥ２を９６ウェルプレート中にて１ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）中１ｕＭ Ｄ１−１５ペプチド、８０ｕＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯにて１０ｍＭストックから希釈して最終ＤＭＳＯ濃度２.４％）と一緒に室温で３０分間インキュベートする。ＥＤＴＡ（最終濃度４５ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合ＡＰＣ（アロフィコシアニン、Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（Wallac）をそれぞれ最終濃度１７ｕｇ／ウェルおよび２.１ｕｇ／ウェルで添加する。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性の阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および方程式ｙ＝Ｖｍａｘ(１−ｘ／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ50に等しい］を用いて活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50）を内挿する。モル濃度としてのＩＣ50値をｐＩＣ50値、すなわち−ｌｏｇＩＣ50に変換する。
【０１９２】
ＴＩＥ２酵素アッセイ（ＴＩＥ２−Ｅ２）
該ＴＩＥ−２酵素アッセイは、ＬＡＮＣＥ法（Wallac）、およびＧＳＴによりタグを付けた、ヒトＴＩＥ２の細胞内ドメイン（アミノ酸７６２−１１０４、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ０６１３９）のバキュロウイルスにより発現された組換え構築物であるＧＳＴ−ＴＩＥ２を用いるものである。該方法は、ＡＴＰからビオチン化合成ペプチドＤ１−１５（ビオチン−Ｃ６−ＬＥＡＲＬＶＡＹＥＧＷＶＡＧＫＫＫアミド）中のチロシン残基へのγ−ホスファートの転移を触媒する精製酵素の能力を測定するものである。このペプチドリン酸化を下記の手順を用いて検出する：酵素プレアクチベーションのために、ＧＳＴ−ＴＩＥ２を１００ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）中８０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.０１％ Ｔｗｅｅｎ ２０および１ｍＭ ＤＴＴと一緒に室温で２時間インキュベートする。５ｎＭプレアクチベートＧＳＴ−ＴＩＥ２を９６ウェルプレート中にて１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）中１ｕＭ Ｄ１−１５ペプチド、８０ｕＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０および試験化合物（ＤＭＳＯにて１０ｍＭストックから希釈して最終ＤＭＳＯ濃度２.４％）と一緒に室温で２時間インキュベートする。ＥＤＴＡ（最終濃度４５ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合ＡＰＣ（アロフィコシアニン、Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（PerkinElmer）をそれぞれ最終濃度８ｎＭおよび１ｎＭで添加する。Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｎｔｉｌａｂｅｌ １４２０カウンター（Wallac Berthold Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性の阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および方程式ｙ＝Ｖｍａｘ(１−ｘ／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ50に等しい］を用いて活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50）を内挿する。モル濃度のＩＣ50値をｐＩＣ50値、すなわち−ｌｏｇＩＣ50に変換する。
【０１９３】
ＴＩＥ−２自己リン酸化アッセイ（ＴＩＥ２−Ｃ）
ＴＩＥ−２自己リン酸化アッセイはＥＬＩＳＡ法およびＴＩＥ−２細胞内ドメイン／ｃ−ｆｍｓ細胞外ドメイン（ＴＩＥ２／ｃ−ｆｍｓ）キメラタンパク質発現マウス３Ｔ３細胞株を用いるものである。このアッセイは細胞内で発現されたＴＩＥ２タンパク質の自己リン酸化レベルを測定するものである。細胞を９６ウェルプレート中で培養し、加湿した１０％ＣＯ2、９０％空気のインキュベーターにて、１０％血清を含有する高グルコースＤＭＥＭ中にて３７℃で増殖させる。アッセイ当日に、細胞から血清含有培地を取り除き、無血清培地と１時間交換する。試験化合物（ＤＭＳＯにて１０ｍＭストックから希釈して最終ＤＭＳＯ濃度０.１％）を無血清ＤＭＥＭ中にてＴＩＥ２／ｃ−ｆｍｓ発現細胞と一緒に３０分間インキュベートする。チロシンホスファターゼ阻害剤、オルトバナジン酸ナトリウムを１００ｍＭ水性ストックから最終濃度１ｍＭとなるように添加することによって受容体の内因性細胞脱リン酸を遮断する。培地を吸引除去し、細胞を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８.０）中、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１×チロシンホスファターゼ阻害剤カクテル（Sigma）および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）を含有する溶解バッファーと一緒に氷上にて３０〜６０分間インキュベートする。ラット抗−ｃ−ｆｍｓ抗体（Zymed-clone１２−２ｄ６）（２.５ｍｇ／ｍｌ）コーティング９６ウェルプレート中に細胞抽出物を移し、４℃で１２時間インキュベートする。抽出物を吸引除去し、プレートを、ＰＢＳ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０.０５％ＮＰ−４０および５％ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（Pierce）を含むバッファーで洗浄し、次いで、ＨＲＰ（ホースラディシュ・ペルオキシダーゼ）コンジュゲート抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotech）と一緒にインキュベートする。プレートを上記洗浄バッファーで再度洗浄し、比色ＨＲＰ基質、ＴＭＢを加える。反応を９０秒間進行させ、２Ｍ Ｈ2ＳＯ4を添加して停止させる。ＨＲＰにより触媒されるＴＭＢに由来する４５０ｎｍにおける光学密度を、適当な波長で読み取り可能であるプレートリーダー（例えば、Molecular DynamicsからのSpectroMax）で測定する。バナジン酸未処理対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および方程式ｙ＝Ｖｍａｘ(１−ｘ／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ50に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50）を内挿する。
【０１９４】
Ｔｉｅ２蛍光偏光キナーゼ活性アッセイ：（ＴＩＥ２−ＦＰ）
組み換えＴｉｅ２の活性化：  室温において、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０μＭバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ ＤＴＴおよび３００μＭ ＡＴＰ中で酵素を２時間インキュベートすることにより組換え型ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を活性化させる。次いで、活性化混合物をＮＡＰ−２５脱塩カラム（Pharmacia Biotechカタログ番号１７−０８５２−０２）に通して遊離ＡＴＰを除去する。活性化酵素をアリコートとして２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５および１００ｍＭ ＮａＣｌ中で−８０℃にて貯蔵する。
【０１９５】
アッセイ条件：  最終アッセイ条件は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５％ＤＭＳＯ（化合物をスクリーニングする場合）、２００μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、５０μＭバナジン酸ナトリウム、１ｎＭ活性化酵素および２００μＭペプチドである。ＡＴＰ（２００μＭ）を亜飽和しながら、かつ、活性化Ｔｉｅ２およびペプチド基質（ＲＦＷＫＹＥＦＷＲ−ＯＨ；ＭＷ１８７３Ｄａ、ＴＦＡ塩）の濃度を変えながら、化合物のＩＣ50を測定する。Ｐａｎｖｅｒａ抗ホスホチロシン抗体（カタログ番号Ｐ２８４０）およびＰＴＫグリーントレーサー（カタログ番号Ｐ２８４２）を用いてリン酸化ペプチドを検出する。室温において３０分間、１３８秒サイクルでＴＥＣＡＮ Ｐｏｌａｒｉｏｎにて偏光を測定する。次いで、通常の計算方法を用いて、偏光％からＩＣ50を決定する。モル濃度のＩＣ50値をｐＩＣ50値、すなわち−ｌｏｇＩＣ50に変換する。
【０１９６】
ＶＥＧＦ−Ｒ２酵素アッセイ（ＶＥＧＦ−Ｅ）
該ＶＥＧＦ酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）、およびＧＳＴによりタグを付けた、ヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインのバキュロウイルスにより発現された組換え構築物であるＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を用いるものである。該方法は、ＡＴＰからビオチン化合成ペプチド（ビオチン−アミノヘキシル−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−ＮＨ２）中のチロシン残基へのγ−ホスファートの転移を触媒する精製酵素の能力を測定するものである。このペプチドリン酸化を下記の手順に従って検出する：ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を１００ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー中の７５μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１ｍＭ ＤＴＴ、０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯにて１０ｍＭのストックから所望濃度に希釈）と一緒に室温で４０〜６０分間インキュベートする。ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合ＡＰＣ（アロフィコシアニン、Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（Wallac）をそれぞれ最終濃度１５ｎＭおよび１ｎＭで添加する。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold, Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および方程式ｙ＝Ｖｍａｘ(１−ｘ／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ50に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50）を内挿する。モル濃度のＩＣ50値をｐＩＣ50値、すなわち−ｌｏｇＩＣ50に変換する。
【０１９７】
ＶＥＧＦ−Ｒ２酵素アッセイ（ＶＥＧＦ−Ｅ２）
該ＶＥＧＦ酵素アッセイはＬＡＮＣＥ法（Wallac）、およびＧＳＴによりタグを付けた、ヒトＴＩＥ２の細胞内ドメインのバキュロウイルスにより発現された組換え構築物であるＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を用いるものである。該方法は、ＡＴＰからビオチン化合成ペプチド（ビオチン−アミノヘキシル−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ−ＮＨ２）中のチロシン残基へのγ−ホスファートの転移を触媒する精製酵素の能力を測定するものである。このペプチドリン酸化を下記の手順に従って検出する：ＧＳＴ−ＶＥＧＦＲ２を１００ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー中の７５μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１ｍＭ ＤＴＴ、０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび試験化合物（ＤＭＳＯにて１０ｍＭストックから所望濃度に希釈）と一緒に室温で４０〜６０分インキュベートする。ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合ＡＰＣ（アロフィコシアニン、Molecular Probe）およびユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（Wallac）をそれそぞれ最終濃度１５ｎＭおよび１ｎＭで添加する。ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Wallac Berthold, Japan）を用いてＡＰＣシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および方程式ｙ＝Ｖｍａｘ(１−ｘ／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ50に等しい］を用いて、活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50）を内挿する。モル濃度のＩＣ50値をｐＩＣ50値、すなわち−ｌｏｇＩＣ50に変換する。
【０１９８】
ＶＥＧＦにより駆動される細胞増殖アッセイ：ＢｒｄＵ取り込みアッセイ（ＶＥＧＦ−Ｃ）
ヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Clonetics、ＣＣ２５１９）をタイプＩコラーゲン被覆１００ｍｍペトリ皿中のＥＧＭ−ＭＶ培地（Clonetics、ＣＣ３１２５）中、加湿した５％ＣＯ2、９５％空気インキュベーターにて３７℃で継代する（インビトロにて６回よりも多く継代されたＨＵＶＥＣは廃棄され、アッセイに供さない）。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を集め、血球計数盤を用いてカウントし、タイプＩコラーゲン被覆９６ウェルプレート（Becton Dickinson、３５４４０７）中の５％ＦＢＳ（Hyclone、Ａ １１１５−Ｌ）およびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ、Gibco BRL）を含有するＭ１９９培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、１２３４０−０３０）中に５０００個／ウェルとなるように蒔く。３７℃で一晩インキュベートした後、培地を０.６％ＤＭＳＯおよびゲンタマイシンならびに種々濃度の化合物を含むＭ１９９無血清培地１００ｕｌと取り換える。化合物を、１００％ＤＭＳＯ中にて製造した１０ｍＭストック溶液から無血清Ｍ１９９培地にて希釈する。３７℃で３０分インキュベートした後、細胞にゲンタマイシン、０.２％培養グレードのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ Ａ１９９３）および２０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ（R&D systems、２９３−ＶＥ）または０.６ｎｇ／ｍｌの塩基性ＦＧＦ（R&D systems、 ２３３−ＦＢ）を含有する１００μｌの無血清Ｍ１９９培地をフィードし、３７℃でさらに２４時間培養した。ブロモデオキシウリジン（無血清Ｍ１９９中１０ｕＭのＢｒｄＵ）を３７℃でさらに２４時間細胞をパルスした。製造者のプロトコールに従ってＢｒｄＵ細胞増殖ＥＬＩＳＡ（Roche Molecular Biochemicals、１６４７２２９）を用いて増殖中のＨＵＶＥＣ中へのＢｒｄＵの取り込みを分析する。マルチラベルカウンター（ＡＲＶＯ ＳＸ、Wallac）を用いて４５０ｎｍにおける光学密度を測定する。ブランク対照ウェルに対する細胞増殖の阻害パーゼントを計算する。非線形回帰（Levernberg-Marquardt）および方程式ｙ＝Ｖｍａｘ(１−ｘ／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２［式中、ＫはＩＣ50に等しい］を用いて、細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ50）を内挿する。モル濃度のＩＣ50値をｐＩＣ50値、すなわち−ｌｏｇＩＣ50に変換する。
【０１９９】
ＶＥＧＦＲ−３−均一時間分解蛍光アッセイ（ＶＥＧＦＲ３−３−ＨＴＲＦ）
このアッセイは、基質リン酸化アッセイにおける血管内皮成長因子３（ＶＥＧＦＲ３）チロシンキナーゼ阻害活性を評価する。アッセイは、小分子有機化合物の、ペプチド基質のチロシンリン酸化を阻害する能力を試験する。
基質リン酸化アッセイは、アミノ末端ＧＳＴ−タグ化融合タンパクとしてのＳｆ.９昆虫細胞内で発現されるＶＥＧＦＲ３触媒ドメインを用いる。ヒトＶＥＧＦＲ３の触媒ドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＸＭ００３８５２に基づくＡＡ残基番号８１９−１２９８）をヒトＰｌａｃｅｎｔａ Ｍａｒａｔｈｏｎ Ｒｅａｄｙ ｃＤＮＡ（Clontech）からＰＣＲによりクローン化する。ＰＣＲ生成物を、Ｎ−末端ＧＳＴタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃｌベクターにサブクローン化する。得られたｐＦＢ／ＧＳＴ／ＶＥＧＦＲ３ｉｃｄベクターを用いて、タンパク質発現のための組換えバキュロウイルスを生成する。ＶＥＧＦＲ３触媒ドメイン翻訳配列は以下の通りである。
【０２００】
MSPILGYWKI  KGLVQPTRLL  LEYLEEKYEE  HLYERDEGDK  WRNKKFELGL
EFPNLPYYID  GDVKLTQSMA  IIRYIADKHN  MLGGCPKERA  EISMLEGAVL
DIRYGVSRIA  YSKDFETLKV  DFLSKLPEML  KMFEDRLCHK  TYLNGDHVTH
PDFMLYDALD  VVLYMDPMCL  DAFPKLVCFK  KRIEAIPQID  KYLKSSKYIA
WPLQGWQATF  GGGDHPPKSD  LLVPRGSPEF  KGLPGEVPLE  EQCEYLSYDA
SQWEFPRERL  HLGRVLGYGA  FGKVVEASAF  GIHKGSSCDT  VAVKMLKEGA
TASEQRALMS  ELKILIHIGN  HLNVVNLLGA  CTKPQGPLMV  IVEFCKYGNL
SNFLRAKRDA  FSPCAEKSPE  QRGRFRAMVE  LARLDRRRPG  SSDRVLFARF
SKTEGGARRA  SPDQEAEDLW  LSPLTMEDLV  CYSFQVARGM  EFLASRKCIH
RDLAARNILL  SESDVVKICD  FGLARDIYKD  PDYVRKGSAR  LPLKWMAPES
IFDKVYTTQS  DVWSFGVLLW  EIFSLGASPY  PGVQINEEFC  QRLRDGTRMR
APELATPAIR  RIMLNCWSGD  PKARPAFSEL  VEILGDLLQG  RGLQEEEEVC
MAPRSSQSSE  EGSFSQVSTM  ALHIAQADAE  DSPPSLQRHS  LAARYYNWVS
FPGCLARGAE  TRGSSRMKTF  EEFPMTPTTY  KGSVDNQTDS  GMVLASEEFE
QIESRHRQES  GFR
【０２０１】
自己リン酸化は酵素がペプチド基質への添加前に完全に活性化されることを許す。該アッセイは、ＡＴＰおよびマグネシウムを含有するバッファー中でのプレインキュベーションを経る自己リン酸化により活性化された酵素を用いて行われる。次いで、活性化酵素を希釈し、滴定化合物および基質混合物に加える。
【０２０２】
１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.２）、７５μＭ ＡＴＰ、０.３ｍＭ ＤＴＴ、０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有するバッファー中で２００ｎＭ ＶＥＧＦＲ３酵素をインキュベートすることにより該酵素を室温にて４５分間活性化させた。活性化後、ＶＥＧＦＲ３を、２×希釈バッファー：２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、０.２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０.６ｍＭ ＤＴＴで１００倍に希釈する。希釈した酵素混合物２０μＬをアッセイプレート中にて２×基質混合物（１５０μＭ ＡＴＰ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.７２μＭビオチン化ペプチド）２０μＬに加えた。最終アッセイ条件は、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.２）、７５μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０.３ｍＭ ＤＴＴ、０.３６μＭビオチン化ペプチドおよび１ｎＭ ＶＥＧＦＲ３酵素である。アッセイプレートを室温で１.５時間インキュベートした後、酵素反応を停止させるためにウェルに１００ｍＭ ＥＤＴＡ ３０μＬを加える。次いで、リン酸化基質を検出するために、該アッセイプレートに４０μＬ／ウェルのＨＴＲＦ混合物を加える。最終アッセイ濃度は１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.２)、０.１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１５ｎＭストレプトアビジン標識アロフィコシアニン（PerkinElmer）および１ｎＭユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体（PerkinElmer）である。アッセイプレートを密封せずに、Ｗａｌｌａｃ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ １４２０（PerkinElmer）で計数した。
【０２０３】
用量応答に関するデータを、データ換算式(１００)(Ｕ１−Ｃ２)／(Ｃ１−Ｃ２)対化合物の濃度［ここで、Ｕは未知数であり、Ｃ１はＤＭＳＯに関して得られる平均対照値であり、Ｃ２は０.１ＭのＥＤＴＡに関して得られる平均対照値である］を用いて計算した％対照としてプロットする。データは、ｙ＝((Ｖｍａｘ)(ｘ)／(Ｋ＋ｘ))［式中、Ｖｍａｘは最大漸近線であり、ＫはＩＣ50である］により表される曲線に適合する。
【０２０４】
実施例３、４、６および７の化合物は２５０ｎｍ未満のＩＣ50をもってＴＩＥ２キナーゼの阻害を示した。実施例１〜８の化合物は２５０ｎｍ未満のＩＣ50をもってＶＥＧＦＲ２キナーゼの阻害を示した。実施例８の化合物は２５０ｎｍ未満のＩＣ50をもってＲａｆキナーゼの阻害を示した。
【国際調査報告】
2006508965.tif 000054