(57)【要約】骨髄増殖性疾患を治療、予防および／または管理する方法を開示する。特定の方法は、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、単独で、あるいは第２の活性剤および／または血液もしくは細胞の移植と組み合わせて投与することを包含する。特定の第２の活性剤は、造血幹細胞の過剰産生を抑制するまたはＭＰＤの症状の１つまたは複数を寛解させる能力を有する。本発明の方法での使用に適した医薬組成物、シングルユニット製剤、およびキットも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄増殖性疾患を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要としている患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２】
骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、このような管理を必要としている患者に、予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項３】
骨髄増殖性疾患を治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、治療上または予防上有効な量の少なくとも１つの第２の活性剤とを投与することを含む方法。
【請求項４】
骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、このような管理を必要としている患者に、予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、治療上または予防上有効な量の少なくとも１つの第２の活性剤とを投与することを含む方法。
【請求項５】
前記患者が従来の骨髄増殖性疾患の治療に対して抵抗性を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者がサリドマイドを含む骨髄増殖性疾患の治療に対して抵抗性を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制するまたは前記骨髄増殖性疾患の１つまたは複数の症状を寛解させる能力を有する、請求項３または４に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の活性剤がサイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維症剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるために使用する薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の活性剤がインターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、原発性血小板血症、慢性骨髄性白血病または原因不明性骨髄様化生である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記骨髄増殖性疾患が原発性または続発性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬がシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（Ｉ）：
【化１】
2006507324.tif 000013
［式中、ｎは、１、２、または３の値を有し；
Ｒ５は、置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、ならびに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、または
【化２】
2006507324.tif 000014
であり、
Ｒ８は、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０である（式中、Ｒ１０は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである。）］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩ）：
【化３】
2006507324.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いにそれぞれ独立している場合は、水素、低級アルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合した示した炭素原子と一緒になった場合は、置換されていない、または、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、もしくはシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群から選択された１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ４’は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−，−ＳＯ２−、−Ｓ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ｎは０、１、または２の値を有する。］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006507324.tif 000016
［式中、＊で印した炭素原子はキラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であるか、隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの任意の２つは、示したフェニレン環と一緒になってナフチリデンであり；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ、または１８個までの炭素原子を有するシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ８およびＲ９のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であるか、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）；
Ｒ８’およびＲ９’のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ８’およびＲ９’のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０’または−ＳＯ２Ｒ１０’であるか、Ｒ８’およびＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−である（式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。）］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
骨髄増殖性疾患を治療、予防または管理する方法であって、このような治療、予防または管理を必要としている患者に臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物もしくは骨髄を移植する前に、その間に、またはその後に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２３】
骨髄増殖性疾患に罹患している患者において第２の活性剤を投与することに関連する有害作用を軽減するまたは避ける方法であって、このような軽減または回避を必要としている患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制するまたは前記骨髄増殖性疾患の前記症状の１つまたは複数を寛解させる能力を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第２の活性剤がサイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維症剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるために使用する薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の活性剤がインターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記有害作用が急性白血病への転換、重篤な骨髄抑制、消化管毒性、胃腸管出血、嘔気、嘔吐、摂食障害、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙直、発熱、疼痛、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症、眩暈、粘膜炎、口内乾燥症、粘膜皮膚の病変、または腎不全である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
骨髄増殖性疾患の治療の治療上の有効性を増大させる方法であって、このような治療上の有効性の増大を必要としている患者に、治療上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、治療上または予防上有効な量の第２の活性剤とを投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記治療上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、前記第２の活性剤を患者に投与する前に投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、前記第２の活性剤を患者に投与している間に投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、前記第２の活性剤を患者に投与した後に投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
骨髄増殖性疾患を治療、予防または管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、担体とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、第２の活性剤とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制するまたは骨髄増殖性疾患の前記症状の１つまたは複数を寛解させる能力を有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記第２の活性剤がサイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維症剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるために使用する薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記第２の活性剤がインターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物；および
造血幹細胞の過剰産生の抑制を逆転させる能力を有する第２の活性剤を含む医薬組成物
を含むキット。
【請求項３８】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物；および
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄
を含むキット。
【請求項３９】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物；
サイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維症剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を逆転させるために使用する薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤または抗癌剤である第２の活性剤を含む医薬組成物；および
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄
を含むキット。
【請求項４０】
前記医薬組成物またはそのシングルユニット製剤を投与するための器具をさらに含む、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、選択的サイトカイン阻害薬を単独で、または他の治療法と組み合わせて投与することを含む、骨髄増殖性疾患および関連する症候群を治療、予防および／または管理する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．  発明の背景
２．１  ＭＰＤの病理生物学
骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）とは、造血幹細胞のクローン性異常を特徴とする障害群をいう。例えば、Current Medical Diagnosis & Treatment、499ページ (第37版、Tierney他編、Appleton & Lange、1998)参照。幹細胞が骨髄、赤血球、および血小板細胞を生み出すので、これらの細胞系のすべてで定性的かつ定量的な変化が見られる。同書。
【０００３】
ＭＰＤは、優勢的に増殖している骨髄細胞種にもとづいてさらに細分化される。赤血球の過剰は「真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｒｕｂｒａ  ｖｅｒａまたはｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ  ｖｅｒａ、ＰＲＶ）」に分類され、血小板の過剰は「原発性（または真性）血小板血症（ＰＴ）」に分類され、顆粒球の過剰は「慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）」に分類される。ＭＰＤの４つ目の細分類種は、骨髄線維症および髄外造血を特徴とする「原因不明性骨髄様化生（ＡＭＭ）」である。Cecil Textbook of Medicine、922ページ (第20版、BennettおよびPlum編、W.B.Saunders Company、1996)。疾患が１つの形態から別の形態へと発展し得、また混成の障害はよく見られるので、これらの障害はひとまとめにされている。Tierney他、上記、499ページ。骨髄増殖性障害はすべて自然にまたは突然変異誘発治療の結果として急性白血病へと進行し得る。同書。
【０００４】
ＰＲＶに罹患している患者のほとんどが、血液量の増加および血液粘度の上昇に関連する症状を示す。同書500ページ。一般的な愁訴には、頭痛、眩暈、耳鳴、かすみ目、および倦怠が含まれる。同書。症例の７５％で脾臓が触診可能なほどに肥大しているが、イメージングを行うとほとんどの場合で脾腫大が存在している。同書。血栓症がＰＲＶの最も一般的な合併症であり、この障害における罹患および死亡の主な原因である。血栓症は血液粘度の上昇および異常な血小板機能に関連していると考えられる。同書。ＰＲＶに罹患している患者の６０％は男性であり、現発表時点における年齢の中央値は６０歳である。４０歳未満の成人ではめったに生じない。同書。
【０００５】
血栓症は、ＰＴに罹患している患者の最も一般的な合併症でもある。Cecil Textbook of Medicine、922ページ(第20版、BennettおよびPlum編、W.B.Saunders Company、1996)。１マイクロリットルあたり≧６×１０５個の血小板数がＰＴの診断に設定されている。Tefferi他、Mayo Clin Proc 69:651(1994)。ほとんどの患者はＰＴが診断された際に無症候性であり、通常は末梢血血小板数の上昇が偶発的に発見されることによって診断される。BennettおよびPlum、上記、922ページ。しかし、約４分の１が、血栓性または出血性の現象を示している。同書。ＰＴはめったに急性白血病またはＡＭＭへと転換せず、ほとんどの患者が通常の期待余命を有する。同書923ページ。しかし、ＰＴに罹患している患者の少なくとも３分の１が最終的に重大な血栓出血合併症を経験する。同書。
【０００６】
ＣＭＬ患者では、初期段階では一般に正常な骨髄機能が維持される。Tierny他、上記、503ページ。この疾患は通常、何年間も安定した状態に保たれ、その後、より明白に悪性である疾患へと転換する。同書。ＣＭＬは最終的に急性転化へと進行し、これは急性白血病と識別できない。同書。ＣＭＬは、典型的には中年の障害である（現発表時点における年齢の中央値は４２歳である）。同書。疾患の加速は多くの場合、感染、骨痛、および脾腫大が存在しない発熱に関連する。同書。ＣＭＬの検査所見の代表的なものの１つは白血球数の増加であり、診断時の白血球数の中央値は１５０，０００／μＬである。同書。ＣＭＬにおける生存の中央値は３〜４年間である。同書505ページ。加速期または急性期まで進行した後は、生存は通常月単位で測定される。同書。
【０００７】
ＡＭＭは、骨髄線維症、脾腫大、および涙滴赤血球を含む白赤芽球末梢血液像を特徴とする。Tierney他、上記、502ページ。ＡＭＭは５０歳を超える成人で発生し、通常は発症が潜伏性である。同書。疾患の後期では、骨髄がより繊維状になるにつれて骨髄不全が起こる。同書。貧血が重篤になる。同書。痛みを伴った膵梗塞の発症が起こりうる。ＡＭＭの後期では重篤な骨痛および肝不全も起こる。同書。診断時からの生存の中央値は約５年間である。同書503ページ。
【０００８】
ＭＰＤの正確な原因は不明確である。現在のデータは、一部の成長因子が関与していることを示唆している。例えば、ＰＲＶおよびＰＴのいずれもで、正常な赤血球前駆細胞とは対照的に、真性赤血球増加症の赤血球前駆細胞は、インスリン様成長因子Ｉに対する過感受性が原因で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでエリスロポエチンの存在なしで増殖することができる。Harrison's Principles of Internal Medicine、701ページ (第15版、Braunwald他編、McGraw-Hill、2001)。ＡＭＭでは、ＩＩＩ型コラーゲンの過剰産生は血小板由来成長因子またはトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）に起因していると考えられている。同書703ページ；Martyr_、Leuk Lymphoma 6:1(1991)も参照。
【０００９】
ＭＰＤの一部の形では、特定の染色体変化が見られる。例えば、未治療のＰＲＶ患者の数パーセントにおける２０ｑ−、トリソミー８または９などの非ランダムな染色体異常が文献に記載されており、２０ｑ−、１３ｑ−、トリソミー１ｑはＡＭＭ患者で一般的である。Harrison's Principles of Internal Medicine、701-3ページ(第15版、Braunwald他編、McGraw-Hill、2001)。典型的なＣＭＬに罹患している患者の９０％より多くで、およびＰＲＶに罹患している一部の患者で骨髄細胞中にフィラデルフィア染色体が存在する。例えば、Kurzrock他、N Engl J Med 319:990(1988)参照。フィラデルフィア染色体は、染色体９および２２の長腕の間の物質の、バランスのとれた転座から生じる。染色体９の長腕のｑ３４バンドで起こる切断は、細胞性発癌遺伝子Ｃ−ＡＢＬが切断点クラスター領域（ｂｃｒ）と呼ばれる染色体２２上の位置へと転座することを可能にする。これら２つの遺伝子配列の並置により、分子量２１０，０００ｋＤの新規タンパク質（Ｐ２１０）をコードする新しいハイブリッド遺伝子（ＢＣＲ／ＡＢＬ）が生じる。チロシンキナーゼの１種であるＰ２１０タンパク質は、ＣＭＬ細胞の制御できない増殖の始動に役割を果たしているかもしれない。例えば、Daley他、Science 247:824(1990)参照。
【００１０】
ＭＰＤのＣＭＬ型の危険性は、電離放射線に曝された場合にも上昇する。１９４５年の日本の原子爆弾の生存者でＣＭＬの発生率が上昇しており、これは被爆の５〜１２年後にピークに達し、放射線量に関連していると考えられる。Cecil Textbook of Medicine、925-926ページ(第20版、BennettおよびPlum編、W.B.Saunders Company、1996)。強直性脊椎炎および子宮頸癌の放射線治療がＣＭＬの発生率を上昇させている。同書。
【００１１】
ＭＰＤの発生率は、疾患の形態に応じて異なる。ＣＭＬは米国内におけるすべての白血病の症例の５分の１を成す。同書920ページ。約４３００件の新しいＣＭＬの症例が毎年米国内で診断されており、これはＭＰＤの症例の半数以上を占めている。（eMedicineウェブサイト、骨髄増殖性疾患）。ＰＲＶは、毎年１，０００，０００人中５〜１７人で診断されている。同書。ＰＴおよびＡＭＭの真の発生率は、これらの障害についての疫学的研究が不十分であるので分かっていない。同書。国際的には、ＣＭＬはすべての人種がほぼ同頻度で罹患すると考えられる。ＰＲＶは日本で低いと報告されている、すなわち、毎年１，０００，０００人中２人が罹患する。同書。
【００１２】
２．２  ＭＰＤ治療
ＰＲＶを治療するための選択肢は瀉血である。Current Medical Diagnosis & Treatment、501ページ(第37版、Tierney他編、Appleton & Lange、1998)。ヘマトクリット値が４５％未満になるまで毎週１単位の血液（約５００ｍＬ）を取り出す。同書。繰り返しの瀉血は鉄欠乏症を引き起こすので、瀉血の必要量を徐々に下げなければならない。同書。薬用鉄分サプリメントは瀉血プログラムの目的を妨げる可能性があるので、これを避けることが重要である。同書。
【００１３】
ＰＲＶのより重篤な症例では、骨髄抑制療法を用いる。同書。幅広く使用されている骨髄抑制剤の１つはヒドロキシ尿素である。同書。ヒドロキシ尿素はリボヌクレオチド還元酵素を阻害する経口剤である。BennettおよびPlum、上記、924ページ。通常の用量は経口的に５００〜１５００ｍｇ／日であり、これはニューロフィル数を＜２０００／μＬまで減少させずに血小板を＜５００，０００／μＬに維持するように調節してある。Tierney他、上記、501ページ。ヒドロキシ尿素の副作用には、軽い胃腸管系の愁訴、可逆的好中球減少症、および粘膜皮膚の病変が含まれる。BennettおよびPlum、上記、924ページ。ブスルファンも、４〜６ｍｇ／日の用量で４〜８週間使用し得る。Tierney他、上記、501ページ。αインターフェロンは、この疾患を制御する能力をある程度有することが示されている。通常の用量は、週に３回、皮下的に２〜５百万単位である。同書。アナグレリドも、血小板増加症の治療における使用が承認されている。同書。アルキル化剤および放射性リン（３２Ｐ）などの一部の骨髄抑制剤は、ＰＲＶから急性白血病への変換の危険性を増大させることが示されている。同書。骨髄抑制剤を長期間使用することは、重篤な骨髄抑制の延長を引き起こし得る。
【００１４】
ほとんどの当局は、ＰＴの治療が血栓症の病歴をもつ患者ならびに心血管危険因子をもつ患者において血小板レベルを下げることを目標とすべきであることに同意している。BennettおよびPlum、上記、923ページ。しかし、具体的な治療法の利点は確立されておらず、利用可能な療法剤の白血病誘発性の潜在性が懸念される。同書。治療が決定した後、最初の薬物はヒドロキシ尿素またはアナグレリドである。同書924ページ。アナグレリドは、巨核球の成熟の阻害に関与しているかもしれない経口剤である。同書。開始用量は、１日４回与える０．５ｍｇである。同書。これは、心臓病に罹患している高齢の患者において比較的禁忌である。同書。αインターフェロンもＰＴの治療に使用することができる。同書。
【００１５】
現在、ＡＭＭの具体的な治療方法は存在しない。Tierney他、上記、502ページ。ＡＭＭの管理は症状に向けられている。貧血患者は輸血において赤血球で支えられている。同書。経口で毎日２００ｍｇのオキシメトロン、またはテストステロンなどのアンドロゲンは、症例の３分の１で輸血必要量を低下させるのに役立つが、女性には許容が悪い。同書。再発性の痛みを伴った発症、重篤な血小板減少症、または容認できない高い赤血球輸血必要量を引き起こす脾臓肥大には脾臓摘出が指示されている。同書。αインターフェロン（週に３回、皮下的に２〜５百万単位）は一部の症例で改善をもたらす。同書。
【００１６】
ＣＭＬの即時の治療は、白血球（ＷＢＣ）数が１マイクロリットルあたり２００，０００個を超えていない限り、または白血球停滞（持続勃起症、静脈血栓症、錯乱、もしくは呼吸困難）の形跡がない限り、または膵梗塞が起こっていない限りは必要ない。同書504ページ。ＣＭＬの標準の治療法はヒドロキシ尿素の投与からなる。同書。ヒドロキシ尿素の投薬を中止すると数日以内に白血球数が上昇するので、ヒドロキシ尿素は中断せずに与えなければならない。同書。組換えαインターフェロンは最初の治療の選択肢としてヒドロキシ尿素を大部分置き換えており、これは慢性期および全体的な生存のどちらもの持続期間を延ばすことができる。同書。インターフェロンは、他の姑息的薬剤とは異なり、フィラデルフィア染色体を抑制して細胞遺伝学的に正常な細胞の出現を可能にすることができる。同書。
【００１７】
ＣＭＬの慢性期の、骨髄抑制療法に対する応答は満足できるものであるが、この治療は姑息的でしかなく、疾患は相変わらず致死的である。同書。唯一の利用可能な治癒的な治療は同種骨髄移植である。同書。この治療は、ＨＬＡが一致する兄弟をもつ６０歳未満の成人で利用可能である。同書。約６０％の成人が、骨髄移植後に長期の疾患がない生存度を有する。同書。しかし、このような治療はドナー源および患者年齢によって制限されている。移植後に再発するＣＭＬ患者では、骨髄ドナー由来のＴリンパ球の点滴を用いた免疫学的療法により持続性のある寛解が生じ得る。同書504〜5ページ。ＣＭＬの急性転化は、ダウノルビシン、シンクリスチン（ｃｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、およびプレドニソン（急性リンパ芽球性白血病の治療に使用される）で治療することができるが、寛解は通常短期である。同書505ページ。
【００１８】
ＣＭＬを治療するための新しい方法を見つけるために粘り強い努力がなされてきた。例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬキナーゼの合成阻害剤であるＳＴ１５７１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでｔ（９；２２）を保有する腫瘍細胞の増殖の選択的阻害を誘発し、患者においてある程度の応答を誘発する。例えば、Buchdunger他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:2558-2562(1995)；およびBuchdunger他、Cancer Res.、56:100-104(1996)参照。Harrison's Principles of Internal Medicine、714ページ(第15版、Braunwald他編、McGraw-Hill、2001)も参照。初期の臨床治験によれば、ＲＡＳを、膜内へのその挿入を遮断するファルネシル転移酵素阻害剤で阻害することは、ＣＭＬにおいて抗腫瘍活性を有し得る。Braunwald他、上記、714参照。ＢＣＲ／ＡＢＬペプチドを腫瘍ワクチンとして使用する前臨床の試みは有望であると考えられる。同書。自己輸血前に自家造血前駆体から残留白血病細胞を追い出すためのＢＣＲ／ＡＢＬアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用、ならびに微小残存病変（白血病細胞数が慣用技術によって検出できる数（通常は≦１０１０個の悪性細胞）よりも低い寛解期）においてＧＶＨＤ（移植片対ホスト疾患）を誘発させずにＧＶＬ（移植片対白血病）を誘発させる手法が進行中である。同書。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
ＭＰＤの治療で使用される治療法のほとんどが症状のみを標的としており、使用されるほとんどの薬剤が重大な副作用を有し、重篤な骨髄抑制を引き起こすまたは障害を急性白血病へと変換する危険性を有しているので、障害の根本となる原因を標的とするか、または現在の治療の有効性および安全性を向上させる、ＭＰＤの新しい治療を見つける大きな必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
２．３  選択的サイトカイン阻害薬
ＳｅｌＣＩＤ（商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、すなわち選択的サイトカイン阻害薬と呼ばれる化合物が合成され、試験されている。これらの化合物はＴＮＦ−αの産生を強力に阻害するが、ＬＰＳ誘発性のＩＬ１βおよびＩＬ１２に対しては適度の阻害効果を示し、高い薬物濃度でもＩＬ６を阻害しない。さらに、ＳｅｌＣＩＤ（商標）は適度のＩＬ１０刺激を生じる傾向がある。L.G.Corral他、Ann.Rheum.Dis. 58:(補遺I)1107-1113(1999)。
【００２１】
選択的サイトカイン阻害薬のさらなる特徴づけにより、これらが強力なＰＤＥ４阻害剤であることが示される。ＰＤＥ４は、ヒト骨髄細胞およびリンパ系統細胞で見つかる主要なホスホジエステラーゼアイソザイムの１種である。この酵素は、遍在性の二次メッセンジャーｃＡＭＰを分解して低い細胞内レベルに保つことによって細胞活性を調節するのに重要な役割を果たす。同書。ＰＤＥ４活性の阻害によりｃＡＭＰレベルが上昇し、これにより、単球およびリンパ球におけるＴＮＦ−αの産生の阻害を含めたＬＰＳ誘発性のサイトカインの変調がもたらされる。
【００２２】
３．発明の概要
本発明は、骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）を治療および予防する方法であって、それを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明はまた、ＭＰＤを管理する（例えば、寛解時間を長くする）方法であって、このような管理を必要としている患者に、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、治療上または予防上有効な量で投与することを含む方法も包含する。
【００２３】
本発明の一実施形態は、それだけには限定されないがヒドロキシ尿素、アナグレリド、インターフェロン、キナーゼ阻害剤、癌化学療法、幹細胞移植および他の移植を含めたＭＰＤを治療、予防または管理するために現在使用されている従来の治療法と組み合わせた、１種または複数種の選択的サイトカイン阻害薬の使用を包含する。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、ＭＰＤの治療に関連する有害作用を軽減するまたは予防する方法であって、このような治療または予防を必要としている患者に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、ＭＰＤの治療に関連する有害作用を軽減するのに十分な量で投与することを含む方法を包含する。本実施形態は、ＭＰＤの治療の使用に関連する有害作用から保護するため、またはそれを治療するための、本発明の選択的サイトカイン阻害薬の使用を含む。本実施形態は、ＭＰＤの治療に対する患者の寛容性を高めることを包含する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、ＭＰＤの治療の治療上の有効性を増大させる方法であって、このような治療上の有効性の増大を必要としている患者に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、ＭＰＤの治療の治療上の有効性を増大させるのに十分な量で投与することを含む方法を包含する。
【００２６】
本発明はさらに、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む、ＭＰＤの治療、予防および／または管理における使用に適した医薬組成物、シングルユニット製剤(single unit dosage form)、およびキットを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
４．  発明の詳細な説明
本発明の第１の実施形態は、ＭＰＤを治療または予防する方法であって、このような治療または予防を必要としている患者に、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、治療上または予防上有効な量で投与することを含む方法を包含する。本実施形態は、それだけには限定されないが、真性赤血球増加症（ＰＲＶ）、原発性血小板血症（ＰＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および原因不明性骨髄様化生（ＡＭＭ）などのＭＰＤの特定のサブタイプの治療、予防または管理を包含する。
【００２８】
本明細書中で使用する用語「骨髄増殖性疾患」、または「ＭＰＤ」とは、以下のうちの１つまたは複数を特徴とする造血幹細胞の障害を意味する：血液の１つまたは複数の生成成分の過剰産生（例えば、赤血球数の上昇、白血球数の上昇、および／もしくは血小板数の上昇）を伴った多能性造血前駆細胞のクローン性拡大、フィラデルフィア染色体またはｂｃｒ−ａｂｌ遺伝子の存在、末梢血スメア上の涙滴赤血球、血液像による白赤芽球、巨大な異常血小板、細網またはコラーゲン線維症を伴った骨髄細胞の過剰、低い割合の前骨髄球および前骨髄芽球を有する顕著に左シフトした骨髄系、脾腫大、血栓症、急性白血病へ進行する危険性あるいは障害性の形態学を有する細胞性骨髄。用語「骨髄増殖性疾患」または「ＭＰＤ」には、別段に注記しない限りは、真性赤血球増加症（ＰＲＶ）、原発性血小板血症（ＰＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および原因不明性骨髄様化生（ＡＭＭ）が含まれる。特定の実施形態では、用語「骨髄増殖性疾患」または「ＭＰＤ」には白血病は含まれない。ＭＰＤの具体的な種類は、ＰＲＶ、ＰＴ、ＣＭＬおよびＡＭＭである。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、ＭＰＤを管理する方法であって、このような管理を必要としている患者に、予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。
【００３１】
また、本発明は、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含むシングルユニット製剤も包含する。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、ＭＰＤを治療、予防および／または管理する方法であって、このような治療、予防および／または管理を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、治療上または予防上有効な量の第２の活性剤とを投与することを含む方法を包含する。
【００３３】
第２の活性剤の例には、それだけには限定されないが、サイトカイン、副腎皮質ステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、オールトランス型レチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ワクチン、抗癌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤または骨髄抑制剤、およびＭＰＤの従来の治療剤が含まれる。
【００３４】
理論に制限されずに、特定の選択的サイトカイン阻害薬が、ＭＰＤの治療または管理において従来のおよび他の治療法と相補的にまたは相乗作用的に作用することができると考えられている。また、特定の選択的サイトカイン阻害薬が、ＭＰＤの治療または管理において従来のおよび他の治療法とは異なる機構によって作用すると考えられている。さらに特定の選択的サイトカイン阻害薬は、骨髄増殖性疾患の従来の治療、ならびにサリドマイドを用いた治療に対して抵抗性を有する患者に投与した場合に有効であると考えられている。本明細書中で使用する、用語「抵抗性」とは、ＭＰＤの治療に対する患者の応答が臨床基準を満たしていない、例えば症状または検査所見からまったく改善されていないまたは僅かにしか改善されていないことを意味する。
【００３５】
また、特定の治療法が本発明の一部の選択的サイトカイン阻害薬に関連する特定の有害作用を軽減するまたは排除し、それにより、より多量の選択的サイトカイン阻害薬を患者に投与すること、および／または患者のコンプライアンスを高めることが可能になり得ると考えられている。さらに、一部の選択的サイトカイン阻害薬が他のＭＰＤの治療法に関連する特定の有害作用を軽減するまたは排除し、それにより、より多量のこのような治療法を患者に投与すること、および／または患者のコンプライアンスを高めることが可能になり得ると考えられている。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと第２の活性剤とを含む医薬組成物、および／あるいは使用指示書を含むキットを包含する。本発明はさらに、シングルユニット製剤を含むキットを包含する。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、ＭＰＤに罹患している患者においてＭＰＤを治療するために使用した活性剤の投与に関連する有害作用を逆転させる、軽減するまたは避ける方法であって、それを必要としている患者に、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、治療上または予防上有効な量で投与することを含む方法を包含する。活性剤の例には、それだけには限定されないが、本明細書中に記載した第２の活性剤が含まれる（セクション４．２．を参照）。
【００３８】
ＭＰＤを治療するために使用した活性剤に関連する有害作用の例には、それだけには限定されないが、急性白血病への転換、重篤な骨髄抑制、それだけには限定されないが初期および後期形成の下痢や膨満などの消化管毒性、胃腸管出血、嘔気、嘔吐、摂食障害、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部痙直、発熱、疼痛、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症、眩暈、粘膜炎、口内乾燥症、粘膜皮膚の病変、ならびに腎不全が含まれる。
【００３９】
ＭＰＤの特定の段階で白血病性の形質転換体が発生するにつれて、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要となるかもしれない。理論に制限されずに、選択的サイトカイン阻害薬およびＭＰＤに罹患している患者における幹細胞の移植を組み合わせて使用することにより、独特かつ予想外の相乗作用が提供されると考えられる。詳細には、選択的サイトカイン阻害薬は、移植治療と同時に与えた場合に、付加的または相乗作用効果を提供し得る免疫調節活性を示すと考えられている。本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、移植治療と組み合わさって働き、移植の観血手順に関連する合併症および関連する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の危険性を軽減することができる。したがって、本発明は、ＭＰＤを治療、予防および／または管理する方法であって、患者（例えばヒト）に、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、移植治療の前に、その間に、またはその後に投与することを含む方法を包含する。
【００４０】
本発明はまた、医薬組成物、シングルユニット製剤、ならびに1種又は複数種の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、第２の活性成分、および／あるいは移植治療用の血液または細胞を含むキットを包含する。例えば、キットは、１種または複数種の本発明の化合物、移植用の幹細胞および免疫抑制剤、ならびに抗生物質または他の薬物を含み得る。
【００４１】
４．１  選択的サイトカイン阻害薬
本発明で使用する化合物には、選択的サイトカイン阻害薬のラセミ体、立体異性的に純粋な形または立体異性的に富んだ形、選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性的にまたは鏡像異性的に純粋な化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、およびプロドラッグが含まれる。本発明で使用する好ましい化合物は、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの既知の選択的サイトカイン阻害薬である（ＳｅｌＣＩＤ（商標））。
【００４２】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「ＳｅｌＣＩＤ（商標）」は、小分子薬物、例えば、ペプチドでない有機小分子、タンパク質、核酸、オリゴ糖または他の高分子を包含する。好ましい化合物はＴＮＦ−αの産生を阻害する。さらに、化合物はＬＰＳ誘発性のＩＬ１βおよびＩＬ１２に対する適度の阻害効果を有しているかもしれない。より好ましくは、本発明の化合物は強力なＰＤＥ４阻害剤である。ＰＤＥ４は、ヒト骨髄細胞およびリンパ系統細胞で見つかる主要なホスホジエステラーゼアイソザイムの１種である。この酵素は、遍在性の二次メッセンジャーｃＡＭＰを分解して低い細胞内レベルに保つことによって細胞活性を調節するのに重要な役割を果たす。理論に制限されずに、ＰＤＥ４活性の阻害によりｃＡＭＰレベルが上昇し、これにより、単球およびリンパ球におけるＴＮＦ−αの産生の阻害を含めたＬＰＳ誘発性のサイトカインの変調がもたらされる。
【００４３】
選択的サイトカイン阻害薬の具体的な例には、それだけには限定されないが、米国特許第5,605,914号に開示されている環状イミド；それぞれ米国特許第5,728,844号および第5,728,845号のシクロアルキルアミドおよびシクロアルキルニトリル；米国特許第5,801,195号および第5,736,570号のアリールアミド（例えば、一実施形態はＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）；米国特許第5,703,098号に開示されているイミド／アミドエーテルおよびアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェリル）プロパン−１−オール）；米国特許第5,658,940号に開示されているスクシンイミドおよびマレイミド（例えば、メチル３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３−（３’’，４’’−ジメトキシフェニル）プロピオネート）；国際公開公報WO99/06041号に開示されているイミドおよびアミドで置換したアルカノヒドロキサム酸ならびに米国特許第6,020,358号に開示されている置換フェネチルスルホン；ならびに米国特許第6,046,221号に記載されている、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパンアミドなどのアリールアミドが含まれる。本明細書中で確認したそれぞれの特許および特許出願は、その全体が参考として本明細書中に組み込まれている。本発明の選択的サイトカイン阻害薬には、サリドマイドは含まれない。
【００４４】
さらなる選択的サイトカイン阻害薬は合成化合物のファミリーに属しており、典型的な実施形態には３−（１，３−ジオキソベンゾ−［ｆ］イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミドおよび３−（１，３−ジオキソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドが含まれる。
【００４５】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、どちらも本明細書中に組み込まれている米国特許第5,698,579号および第5,877,200号に開示されている非ポリペプチド環状アミドのクラスに属する。代表的な環状アミドには、以下の式の化合物が含まれる。
【化１】
2006507324.tif 000002
【００４６】
上記式中、ｎは、１、２、または３の値を有し；
Ｒ５は、置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、ならびに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、または
【化２】
2006507324.tif 000003
【００４７】
であり；
Ｒ８は、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０である（式中、Ｒ１０は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである。）。
【００４８】
このクラスの具体的な化合物には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる：
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；および
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート。
【００４９】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、本明細書中に参考として組み込まれている国際公開公報WO99/06041号に開示されているイミドおよびアミドで置換されたアルカノヒドロキサム酸が含まれる。このような化合物の例には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる。
【化３】
2006507324.tif 000004
【００５０】
上記式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いにそれぞれ独立している場合は、水素、低級アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合した示した炭素原子と一緒になった場合は、置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、もしくはシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群から選択された１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ４’は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ｎは、０、１、または２の値を有し；
前記化合物の酸付加塩は、プロトン化を受けやすい窒素原子を含む。
【００５１】
本発明で使用するさらなる具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる：
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（４−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；および
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド。
【００５２】
本発明で使用するさらなる選択的サイトカイン阻害薬には、フェニル基がオキソイソインジン（ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｉｎｅ）基で置換された置換フェネチルスルホンが含まれる。このような化合物の例には、それだけには限定されないが、本明細書中に組み込まれている米国特許第6,020,358号に開示されているものが含まれ、これには以下のものが含まれる。
【化４】
2006507324.tif 000005
【００５３】
上記式中、＊で印した炭素原子はキラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であるか、隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち任意の２つは、示したフェニレン環と一緒になってナフチリデンであり；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ、または１８個までの炭素原子を有するシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ８およびＲ９のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であるか、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）；
Ｒ８’およびＲ９’のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ８’およびＲ９’のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０’または−ＳＯ２Ｒ１０’であるか、Ｒ８’およびＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−である（式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。）。
【００５４】
便宜上、上記化合物をフェネチルスルホンとして同定したが、これには、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’である場合はスルホンアミドが含まれることを理解されたい。
【００５５】
このような化合物の具体的な群は、ＹがＣ＝ＯまたはＣＨ２であるものである。
【００５６】
このような化合物のさらなる具体的な群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれが、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であるものである（式中、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、互いに独立して水素またはメチルであるか、Ｒ８およびＲ９のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＣＨ３である）。
【００５７】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つが−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００５８】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００５９】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００６０】
このような化合物のさらに好ましい群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００６１】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００６２】
特定の化合物は、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが、互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキソキシであるものである。
【００６３】
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が単環アルコキシ、多環アルコキシ、およびベンゾシクロアルコキシであるものである。
【００６４】
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がエトキシであるものである。
【００６５】
特定の化合物は、Ｒ７がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ８’Ｒ９’であるものである（式中、Ｒ８’およびＲ９’のそれぞれは、互いに独立して水素またはメチルである）。
【００６６】
特定の化合物は、Ｒ７がメチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはＮＲ８’Ｒ９’であるものである（式中、Ｒ８’およびＲ９’のそれぞれは、互いに独立して、水素またはメチルである）。
【００６７】
特定の化合物は、Ｒ７がメチルであるものである。
【００６８】
特定の化合物は、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’であるものである（式中、Ｒ８’およびＲ９’のそれぞれは、互いに独立して、水素またはメチルである）。
【００６９】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、その全体が参考として本明細書中に組み込まれている、2002年12月30日出願の、G.Muller他の米国特許仮出願第60/436,975号に見つかるフルオロアルコキシで置換された１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物が含まれる。代表的なフルオロアルコキシで置換された１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物には、以下の式の化合物：
【化５】
2006507324.tif 000006
【００７０】
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、またはＳＯ２であり；
Ｚは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ０〜１−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４−アルキル）、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｏ）（Ｃ１〜８−アルキル）または−ＣＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、−ＣＨＦ２、−Ｃ１〜８−アルキル、−Ｃ３〜１８−シクロアルキル、または−（Ｃ１〜１０−アルキル）（Ｃ３〜１８−シクロアルキル）であり、Ｒ１およびＲ２のうち少なくとも一方が、ＣＨＦ２であり；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜８−アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜８−アルキル、−アミノ（Ｃ１〜８−アルキル）、−フェニル、−ベンジル、または−アリールであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６−アルキル、−（Ｃ０〜４−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＲ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−オキサジアゾリル、または（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリルであるか、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち２つは、一緒になって結合してシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し得（例えば、Ｘ１およびＸ２、Ｘ２およびＸ３、Ｘ３およびＸ４、Ｘ１およびＸ３、Ｘ２およびＸ４、またはＸ１およびＸ４が、芳香族であり得る３、４、５、６、または７員環を形成し、その結果イソインドリル環と共に二環状系を形成し得る）；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ８、フェニル、ベンジル、またはアリールである］
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００７１】
好ましい化合物には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる：
３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（３シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオン酸；
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（７−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（７−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸；
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル−３−（７−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
３−（７−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−３−（７−ニトロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル；
３−（７−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
３−［７−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
３−（７−アセチルアミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
３−（７−アセチルアミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸；
３−［７−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸；
シクロプロパンカルボン酸｛２−［２−カルバモイル−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミド；
シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−ジメチルカルバモイル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−；
シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシカルバモイル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミド；
３−（７−アセチルアミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
３−（７−アセチルアミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
３−（７−アセチルアミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；
３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
３−（４−アセチルアミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アセトアミド；および
シクロプロパンカルボン酸｛２−［２−カルバモイル−１−（４−ジフルオロメトキシ−３−エトキシ−フェニル）−エチル］−７−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミド。
【００７２】
他の選択的サイトカイン阻害薬には、その全体が参考として本明細書中に組み込まれている、2003年3月12日出願の、G.Muller他の米国特許仮出願第60/454,155号に見つかる７−アミド置換のイソインドリル化合物が含まれる。代表的な７−アミド置換のイソインドリル化合物には、以下の式の化合物：
【化６】
2006507324.tif 000007
【００７３】
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−またはＳＯ２であり；
Ｘは、Ｈであり；
Ｚは、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ１〜４−アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、ＣＨ２ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、または（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、またはＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはアリールである］
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、あるいは以下の式の化合物：
【化７】
2006507324.tif 000008
【００７４】
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、またはＳＯ２であり；
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、または−ＣＦ３であり、
Ｗは、
【化８】
2006507324.tif 000009
【００７５】
であり；
Ｚは、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）、−（Ｃ０〜４−アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＳＯ（Ｃ１〜４−アルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｃ１〜８−アルキル）２、（Ｃ０〜４−アルキル）Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、または（Ｃ０〜４−アルキル）ＮＳＯ２（Ｃ１〜４−アルキル）であり；
Ｗは、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、−（Ｃ１〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、−（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜８−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＣＨＲ９−（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜８−アルキル、シクロアルキル、または（Ｃ１〜４−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８−アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、またはＯ−（Ｃ１〜８−アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、アミノ−（Ｃ１〜８−アルキル）、フェニル、ベンジル、またはアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜８−アルキル、（Ｃ０〜８アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、アリールであるか、それらを結合している原子と一緒になって３〜７員環のヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ９は、Ｃ１〜４−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）アリール、（Ｃ０〜４−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−複素環である］
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００７６】
さらに他の選択的サイトカイン阻害薬には、その全体が参考として本明細書中に組み込まれている、2003年3月12日出願の、G.Muller他の米国特許仮出願第60/464,149号に見つかるＮ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物が含まれる。代表的なＮ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物には、以下の式の化合物：
【化９】
2006507324.tif 000010
【００７７】
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−またはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１〜８−アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロアルキル、または（Ｃ１〜８−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、−ＮＨ２−ＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり；
Ｚ２は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、（Ｃ０〜４−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｎ−（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、（Ｃ０〜４−アルキル）−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ０〜４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−オキサジアゾリル、（Ｃ０〜４−アルキル）−トリアゾリルまたは（Ｃ０〜４−アルキル）−複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル、フェニル、ベンジル、またはアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜９−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、（Ｃ１〜６−アルキル）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜６−アルキル）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、（Ｃ１〜６−アルキル）−ＯＲ５、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、またはＣ３〜７−ヘテロシクロアルキルである］
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグが含まれる。
【００７８】
具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる：
２−［１（−３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−スルホニルエチル］イソインドリン−１−オン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−スルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−スルホニルエチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−スルホニルエチル］−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アミノイソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−アセトアミドイソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−５−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン；
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−メトキシイソインドリン−１，３−ジオン；
１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル−アミン；
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；および
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ジメチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン。
【００７９】
さらなる選択的サイトカイン阻害薬には、すべて参考として本明細書中に組み込まれている、いずれも2002年3月20日出願の、G.Muller他の米国特許仮出願第60/366,515号および第60/366,516号；いずれも2003年1月7日出願の、G.Muller他の米国特許仮出願60/438,450号および第60/438,448号；ならびに2003年3月5日出願の、G.Muller他の米国特許仮出願第60/452,460号に開示されている鏡像異性的に純粋な化合物が含まれる。好ましい化合物には、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの鏡像異性体および３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの鏡像異性体が含まれる。
【００８０】
本発明で使用する好ましい選択的サイトカイン阻害薬は、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．、ニュージャージー州Ｗａｒｒｅｎから入手可能な３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドおよびシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、以下の化学構造を有する。
【化１０】
2006507324.tif 000011
【００８１】
シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドは、以下の化学構造を有する。
【化１１】
2006507324.tif 000012
【００８２】
本発明の化合物は、市販されているものを購入するか、本明細書中に開示した特許または特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な組成物を不斉合成するか、既知の分割剤もしくはキラルカラム、ならびに他の標準的な合成有機化学技術を用いて分割することができる。
【００８３】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩」とは、その用語が指す化合物の無毒性の酸および塩基付加塩を包含する。許容される無毒性の酸付加塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリック酸（ｅｍｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、エナント酸などを含めた当分野で知られている有機および無機酸または塩基由来のものが含まれる。
【００８４】
酸性の性質を有する化合物は、様々な製薬上許容される塩基と塩を形成する能力を有する。このような酸性化合物の製薬上許容される塩基付加塩を調製するために使用することができる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、それだけには限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウム塩などの薬理学的に許容される陽イオンを含む塩を形成するものである。適切な有機塩基には、それだけには限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルメイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、およびプロカインが含まれる。
【００８５】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、生体条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化、または他の方法によって反応してある化合物を提供することができる、その化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、それだけには限定されないが、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカルバミン酸塩、生体加水分解可能な炭酸塩、生体加水分解可能なウレイド、および生体加水分解可能なリン酸塩類似体などの生体加水分解可能な部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、172-178、949-982(Manfred E.Wolff編、第5版、1995)、およびDesign of Prodrugs(H.Bundgaard編、Elselvier、New York、1985)に記載のものなどの周知の方法を用いて調製することができる。
【００８６】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「生体加水分解可能なアミド」、「生体加水分解可能なエステル」、「生体加水分解可能なカルバミン酸塩」、「生体加水分解可能な炭酸塩」、「生体加水分解可能なウレイド」、および「生体加水分解可能なリン酸塩」とは、１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、その化合物に取込み、作用持続時間、もしくは作用開始などのｉｎ  ｖｉｖｏにおける有利な特性を与えることができる、または２）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換される化合物の、それぞれアミド、エステル、炭酸塩、炭酸塩、ウレイド、またはリン酸塩を意味する。生体加水分解可能なエステルの例には、それだけには限定されないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジルおよびチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、ならびにアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が含まれる。生体加水分解可能なアミドの例には、それだけには限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生体加水分解可能なカルバミン酸塩の例には、それだけには限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式および芳香族複素環式アミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれる。
【００８７】
様々な選択的サイトカイン阻害薬が１つまたは複数のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、選択的サイトカイン阻害薬の鏡像異性体を等量または不等量で含む混合物を、本発明の方法および組成物で使用し得る。本明細書中で開示した具体的な化合物の精製した（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体を、他方の鏡像異性体を実質的に含まないで使用し得る。
【００８８】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「立体異性的に純粋な」とは、化合物の一方の立体異性体を含み、その化合物の他方の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、化合物の一方の立体異性体を約８０重量％より多く含み化合物の他方の立体異性体を約２０重量％未満含み、より好ましくは化合物の一方の立体異性体を約９０重量％より多く含み化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満含み、さらに好ましくは化合物の一方の立体異性体を約９５重量％より多く含み化合物の他方の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくは化合物の一方の立体異性体を約９７重量％より多く含み化合物の他方の立体異性体を約３重量％未満含む。別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「立体異性的に富んだ」とは、化合物の一方の立体異性体を約６０重量％より多く、好ましくは約７０重量％より多く、より好ましくは化合物の一方の立体異性体を約８０重量％より多く含む組成物を意味する。別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「鏡像異性的に純粋な」とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「立体異性的に富んだ」とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に富んだ組成物を意味する。
【００８９】
示した構造とその構造に与えられた名称に矛盾が存在する場合は、示した構造により重きをおくことに注意されたい。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合は、その構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００９０】
４．２  第２の活性成分
１種または複数種の第２の活性成分を、本発明の選択的サイトカイン阻害薬と組み合わせて使用することができる。好ましくは、第２の活性成分または活性剤は、造血幹細胞の過剰産生を抑制する、またはＭＤの症状の１つもしくは複数を寛解させる能力を有する。
【００９１】
第２の活性剤は、それだけには限定されないが、小分子（例えば、合成無機、有機金属、または有機分子）、大分子、合成薬物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、抗体などであることができる。有用であることが知られている任意の薬剤、あるいはＭＰＤの症状の１つもしくは複数を予防する、治療するまたは寛解させるためにこれまで使用されてきたまたは現在使用されている任意の薬剤を、本発明と組み合わせて使用することができる。特定の薬剤には、それだけには限定されないが、抗癌剤（例えば、代謝拮抗剤、抗生物質、アルキル化剤、微小管阻害剤、ステロイドホルモン、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫調節剤、抗体、ワクチン、およびアドノシンデアミナーゼ阻害剤）、オールトランス型レチノイン酸（例えば、三酸化ヒ素）、血小板阻害剤（例えば、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、アナグレリド）、抗凝血剤（例えば、エノキサプリン、ヘパリン、ワルファリン）、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ（ｔＰＡ）、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ）、抗線維症剤（例えば、ペニシラミン、スラミン、クロチシン（ｃｌｏｃｈｉｃｉｎｅ））、出血の治療に使用する薬剤（例えば、アミノカプロン酸、硫酸プロタミン、ビタミンＫ）、貧血の治療に使用する薬剤（例えば、ビタミンＫ、葉酸）が含まれる。
【００９２】
本発明はまた、ネイティブタンパク質、天然に存在するタンパク質、および組換えタンパク質の使用も包含する。本発明はさらに、それの基となるタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をｉｎ  ｖｉｖｏで示す、天然に存在するタンパク質の突然変異体および誘導体（例えば、改変型）も包含する。突然変異体の例には、それだけには限定されないが、タンパク質の天然に存在する型の対応するアミノ酸残基と異なる残基を１つまたは複数有するタンパク質が含まれる。また、用語「突然変異体」には、その天然に存在する型には通常存在する、炭水化物部分を欠いたタンパク質（例えば非グリコシル化型）も包含される。誘導体の例には、それだけには限定されないが、ｐｅｇ化誘導体、およびＩｇＧ１またはＩｇＧ３を目的タンパク質または目的タンパク質の活性部分に融合させることによって形成させるタンパク質などの融合タンパク質が含まれる。例えば、Penichet, M.L.およびMorrison、S.L.、J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)参照。
【００９３】
本発明はさらに、免疫細胞の使用または血液および骨髄幹細胞の移植も包含する。例えば、ＣＭＬ患者を、白血病細胞の増殖を抑制するドナー白血球の点滴で治療することができる。Slavin他、Transfus Apheresis Sci 27(2):159-66(2002)。
【００９４】
方法、投与レジメン、カクテル、医薬組成物および剤形を含めた本発明の様々な実施形態、ならびに本発明のキットで使用することができる抗癌薬の例には、それだけには限定されないが、アチビシン（ａｃｉｖｉｃｉｎ）、アクラルビシン、塩酸アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ）、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ）、本発明のアミノグルテタン（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈａｎ）免疫調節性化合物、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）、アザシチジン、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バチマスタット、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、シクロホスホアミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デアザグアニン、メシル酸デアザグアニン、ジアジコン、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン、エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）、エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、塩酸ファドロゾール、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フォスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、すなわちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、イン��ーフェロンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、塩酸ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）ナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メチュレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ミチンドマイド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、ミトスパー（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オブリマーセン、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピポブロマン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、塩酸ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プリカマイシン、プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）、リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）、本発明のログレタン（ｒｏｇｌｅｔａｎ）免疫調節性化合物、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテア、テガフール、塩酸テロキサントロン（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）、リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸チュブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）、ウラシルマスタード、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ）、硫酸ビングリシン（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンロイロシン（ｖｉ���ｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ボロゾール、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）が含まれる。他の抗癌薬には、それだけには限定されないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤、アルトレタミン、アムバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、拮抗剤Ｄ、拮抗剤Ｇ、アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）、抗背方化形態発生タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子変調剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）、βクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナフィド、ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ）Ａ、ビゼレシン、ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）、ブロピリミン、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリア痘ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロルリン（ｃｈｌｏｒｌｎ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ａ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６、クリスナトール、クリプトフィチン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）８、クリプトフィチンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、サイペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビンオクホスファ���ト、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、デシタビン、デヒドロジデムニン（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル（ｅｍｉｔｅｒｆｕｒ）、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用剤、エストロゲン拮抗剤、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）、フォルフェニメックス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）、イルモフォシン、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、本発明の免疫変調性化合物アゾアクリドン（ａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅ）、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用剤、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、ヨードドキソルビシン、イポミアノール、４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハ
ラライドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸、レプトールスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、マイトマイシン類似体、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、多剤耐性遺伝子阻害剤、複数腫瘍抑制剤１系療法、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素変調剤、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、パーフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカル��ン、ピラルビシン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａ系免疫変調剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆ拮抗剤、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレタン本発明の免疫調節性化合物、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）、ルビギノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１擬態、セムスチン、老老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達変調剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテイト、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクワラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、過度活動性血管作動性腸管ペプチド拮抗剤、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スウェインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）、タモキシフェンメチオダイド、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン擬態、サイマルファシン、サイモポエチン受容体作用剤、チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗剤、���プレオチド、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、ベクター系、赤血球遺伝子療法、ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン、ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）、およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。好ましい抗癌薬は、ＭＰＤ患者において有益な治療を有することが示されたもの、例えば、インターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、アナグレリド、ダウノルビシン、シンクリスチン、副腎皮質ステロイドホルモン（例えば、プレドニソン、ベクロメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン）、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ワクチンおよびアンチセンスヌクレオチドが含まれる。
【００９５】
キナーゼ阻害剤の例には、それだけには限定されないが、化合物ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ（Kantarjian他、Clin Cancer Res. 8(7):2167-76(2002)）、およびすべて参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第6,245,759号、第6,399,633号、第6,383,790号、第6,335,156号、第6,271,242号、第6,242,196号、第6,218,410号、第6,218,372号、第6,057,300号、第6,034,053号、第5,985,877号、第5,958,769号、第5,925,376号、第5,922,844号、第5,911,995号、第5,872,223号、第5,863,904号、第5,840,745号、第5,728,868号、第5,648,239号、第5,587,459号に開示されているものが含まれる。好ましいキナーゼ阻害剤には、それだけには限定されないが、ＢＣＲ／ＡＢＬキナーゼまたはＭＰＤの病態生理学に関与している他のキナーゼを直接標的とするもの、例えばＳＴ１５７１、およびメシル酸イマチニブが含まれる。
【００９６】
トポイソメラーゼ阻害剤の例には、それだけには限定されないが、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、ＧＧ−２１１（ＧＩ  １４７２１１）、ＤＸ−８９５１ｆ、ＩＳＴ−６２２、ルビテカン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ−５０００、セイントピン、ＵＣＥ６、ＵＣＥ１０２２、ＴＡＮ−１５１８Ａ、ＴＡＮ−１５１８Ｂ、ＫＴ６００６、ＫＴ６５２８、ＥＤ−１１０、ＮＢ−５０６、ＥＤ−１１０、ＮＢ−５０６、およびレベッカマイシン、ブルガレイン（ｂｕｌｇａｒｅｉｎ）、ヘシュト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）色素３３３４２およびヘシュト色素３３２５８などのＤＮＡ副溝結合剤、ニチジン（ｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファガロニン（ｆａｇａｒｏｎｉｎｅ）、エピベルベリン（ｅｐｉｂｅｒｂｅｒｉｎｅ）、コラリン（ｃｏｒａｌｙｎｅ）、β−ラパコン、ＢＣ−４−１、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグが含まれる。例えば、Rothenberg, M.L.、Annals of Oncology 8:837-855(1997)；およびMoreau, P.他、J.Med.Chem. 41:1631-1640(1998)参照。本発明の方法および組成物で使用することができるカンプトテシン誘導体の例は、例えば、それぞれが参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第6,043,367号、第6,040,313号、第5,932,588号、第5,916,896号、第5,889,017号、第5,801,167号、第5,674,874号、第5,658,920号、第5,646,159号、第5,633,260号、第5,604,233号、第5,597,829号、第5,552,154号、第5,541,327号、第5,525,731号、第5,468,754号、第5,447,936号、第5,446,047号、第5,401,747号、第5,391,745号、第5,364,858号、第5,340,817号、第5,244,903号、第5,227,380号、第5,225,404号、第5,180,722号、第5,122,606号、第5,122,526号、第5,106,742号、第5,061,800号、第5,053,512号、第5,049,668号、第5,004,758号、第4,981,968号、第4,943,579号、第4,939,255号、第4,894,456号、および第4,604,463号に開示されている。好ましいトポイソメラーゼ阻害剤には、それだけには限定されないが、ＤＸ８９５１ｆ、イリノテカン、ＳＮ−３８、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびプロドラッグが含まれる。
【００９７】
ファルネシル転移酵素阻害剤の例には、それだけには限定されないが、Ｒ１１５７７７、ＢＭＳ−２１４６６２（総説には、Caponigro、Anticancer Drugs 13(8):891-897(2002)参照）、および例えば、すべて参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第6,458,935号、第6,451,812号、第6,440,974号、第6,436,960号、第6,432,959号、第6,420,387号、第6,414,145号、第6,410,541号、第6,410,539号、第6,403,581号、第6,399,615号、第6,387,905号、第6,372,747号、第6,369,034号、第6,362,188号、第6,342,765号、第6,342,487号、第6,300,501号、第6,268,363号、第6,265,422号、第6,248,756号、第6,239,140号、第6,232,338号、第6,228,865号、第6,228,856号、第6,225,322号、第6,218,406号、第6,211,193号、第6,187,786号、第6,169,096号、第6,159,984号、第6,143,766号、第6,133,303号、第6,127,366号、第6,124,465号、第6,124,295号、第6,103,723号、第6,093,737号、第6,090,948号、第6,080,870号、第6,077,853号、第6,071,935号、第6,066,738号、第6,063,930号、第6,054,466号、第6,051,582号、第6,051,574号、第6,040,305号に開示されているものが含まれる。
【００９８】
本発明の一実施形態では、第２の活性剤は、ＭＰＤの遺伝子治療で使用する薬剤である。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、細胞の悪性細胞への形質転換を引き起こす、対応する腫瘍性タンパク質の形成が指示されないように、発癌遺伝子にコードされている指示を遮断することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、それだけには限定されないが、すべて参考として本明細書中に組み込まれている米国特許出願第6,277,832号、第5,998,596号、第5,885,834号、第5,734,033号、および第5,618,709号に開示されているものである。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、第２の活性剤は、タンパク質、その融合タンパク質、またはそのタンパク質を分泌するワクチンであり、前記タンパク質はＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ１８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体である。当業者には明らかである一部の状況では、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＥＰＯは好ましくない。例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＥＰＯは、幹細胞移植を利用しない方法では用いないことが好ましい。好ましい実施形態では、タンパク質は、抗体、またはＭＰＤ患者において特定の過剰産生された細胞を標的として死滅させる化学毒素もしくは放射性同位体に連結している抗体である。このような抗体には、それだけには限定されないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、カリケアマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、およびトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））が含まれる。
【０１００】
本発明の特定の実施形態では、第２の活性剤は、ＭＰＤ患者において抗原特異的な抗悪性細胞の免疫応答を誘発することができるワクチンである。このようなワクチンの非限定的な例は、本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第6,432,925号に開示されている。
【０１０１】
本発明のさらに別の実施形態では、第２の活性剤は、ＭＰＤ患者において多剤耐性を逆転する能力を有するものである。ＭＰＤ患者において過剰産生された細胞は、化学療法の障害性の効果を逃れることを可能にする場合がある機構を有する。白血病の治療に使用される重要な化学療法薬に対する耐性を減少させるために、新しい薬剤が研究されている。このような薬剤の非限定的な例は、参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第6,225,325号に開示されている。
【０１０２】
本発明と組み合わせて使用することができる他の薬剤には、それだけには限定されないが、すべて参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第6,096,300号、第6,420,391号、第6,326,205号、第5,866,332号、第6,458,349号、第6,420,378号、第6,399,664号、第6,395,771号、第6,346,246号、第6,333,309号、第6,331,642号、第6,329,497号、第6,326,378号、第6,313,129号、第6,306,393号、第6,303,646号、第6,265,427号、第6,262,053号、第6,258,779号、第6,251,882号、第6,231,893号、第6,225,323号、第6,221,873号、第6,218,412号、第6,204,364号、第6,187,287号、第6,183,988号、第6,183,744号、第6,172,112号、第6,156,733号、第6,143,738号、第6,127,406号、第6,121,320号、第6,107,520号、第6,107,457号、第6,075,015号、および第6,063,814号に開示されているものである。
【０１０３】
４．３  治療方法および管理
本発明の方法は、様々な種類のＭＰＤを予防、治療および／または管理する方法を包含する。別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「治療する」および「予防する」とは、ＭＰＤに関連する１つまたは複数の症状または検査所見の、重篤度または規模を阻害または軽減することを包含する。ＭＰＤに関連する症状には、それだけには限定されないが、頭痛、眩暈、耳鳴、かすみ目、倦怠、寝汗、低い発熱、全身そう痒症、鼻出血、かすみ目、脾腫大、腹部膨満、血栓症、出血の増大、貧血、膵梗塞、重篤な骨痛、肝臓における造血、腹水、食道静脈瘤、肝不全、呼吸窮迫、および持続勃起症が含まれる。ＭＰＤに関連する検査所見には、それだけには限定されないが、血液の１つまたは複数の生成成分の過剰産生（例えば、赤血球数の上昇、白血球数の上昇、および／もしくは血小板数の上昇）を伴った多能性造血前駆細胞のクローン性拡大、フィラデルフィア染色体またはｂｃｒ−ａｂｌ遺伝子の存在、末梢血スメア上の涙滴赤血球、血液像による白赤芽球、巨大な異常血小板、細網またはコラーゲン線維症を伴った骨髄細胞の過剰、ならびに低い割合の前骨髄球および前骨髄芽球を有する顕著に左シフトした骨髄系が含まれる。別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「治療する」とは、ＭＰＤの症状が発症した後に組成物を投与することをいい、一方、「予防する」とは、特にＭＰＤの危険性がある患者に、症状が発症する前に投与することをいう。別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「管理する」とは、ＭＰＤに罹患していた患者においてＭＰＤの再発を予防すること、ＭＰＤに罹患していた患者が寛解期にとどまる時間を延長すること、および／またはＭＰＤに罹患する危険性がある患者においてＭＰＤの発生を予防することを包含する。
【０１０４】
本発明は、原発性および続発性のＭＰＤに罹患している患者を治療または予防する方法を包含する。本発明はさらに、ＭＰＤについて以前に治療されたことがある患者、ならびにＭＰＤについて以前に治療されたことがない患者を治療する方法も包含する。ＭＰＤに罹患している患者らは不均一な臨床症状および異なる臨床結果を示すので、重篤度および段階に応じて、患者の段階を、その予後および治療手法に従って決定する必要があるかもしれないことが明らかとなっている。実際、本発明の方法および組成物は、それだけには限定されないが真性赤血球増加症（ＰＲＶ）、原発性血小板血症（ＰＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および原因不明性骨髄様化生（ＡＭＭ）を含めた１種または複数種のＭＰＤに罹患している患者を治療する様々な段階で使用することができる。
【０１０５】
本発明に包含される方法は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、ＭＰＤに罹患している、あるいは罹患する可能性がある患者（例えばヒト）に投与することを含む。特定の患者集団には、高齢者、すなわち６０歳を越える患者、ならびに３５歳を超える患者が含まれる。ＭＰＤまたは白血病の家族歴をもつ患者も、予防レジメンの好ましい候補である。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、本明細書中に記載した病態のための選択的サイトカイン阻害薬の推奨される１日の用量の範囲は、単一の１日１回の用量、または好ましくは１日の間に分割された用量で与える、１日あたり約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの範囲にある。より詳細には、１日の用量は等量に分割した用量で１日２回投与する。具体的には、１日の用量の範囲は、１日あたり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、より詳細には１日あたり約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、または１日あたり約２５ｍｇ〜約２，５００ｍｇであるべきである。患者を管理するにあたって、治療はより少ない用量、可能なら１日あたり約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇから開始すべきであり、必要な場合は患者の全体的な応答に応じて単一の用量または分割した用量として１日あたり約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇまで増加する。特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドを、１日あたり約４００、８００、１，２００、２，５００、５，０００または１０，０００ｍｇの量で２回の分割した用量として好ましく投与することができる。
【０１０７】
４．３．１  第２の活性剤との組合せ治療
本発明の特定の方法は、１）本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグと、２）第２の活性剤または活性成分とを投与することを含む。本発明の選択的サイトカイン阻害薬の例は、本明細書中に開示されており（例えばセクション４．１を参照）、第２の活性剤の例も、本明細書中に開示されている（例えばセクション４．２を参照）。
【０１０８】
特定の実施形態では、１種または複数種の選択的サイトカイン阻害薬を、骨髄増殖性疾患を治療、管理、または予防するために使用する１つまたは複数の治療法と組み合わせて投与する。非限定的な例は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、それだけには限定されないがシタラビンおよびアントラサイクリン（例えばダウノルビシンまたはイダルビシン）を含むレジメンなどの抗癌カクテルレジメンの投与と組み合わせて使用することである。
【０１０９】
患者への選択的サイトカイン阻害薬および第２の活性剤の投与は、同一のまたは異なる投与経路によって同時にまたは連続的に行うことができる。特定の活性剤で使用する特定の投与経路の適合性は、活性剤自体（例えば、血流に入る前に分解せずに経口投与することができるかどうか）および治療する疾患に依存する。選択的サイトカイン阻害薬の好ましい投与経路は経口である。第２の活性剤または本発明の成分の好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、Physicians' Desk Reference、1755-1760(第56版、2002)参照。
【０１１０】
一実施形態では、第２の活性剤を静脈内または皮下的に、１日１回または２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で投与する。第２の活性剤の具体的な量は、使用する具体的な薬剤、治療または管理するＭＰＤの種類、ＭＰＤの重篤度および段階、ならびに本発明の選択的サイトカイン阻害薬および同時に患者に投与する任意の追加の活性剤があればそのすべての量に依存する。特定の実施形態では、第２の活性剤は、インターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソンまたはそれらの組合せである。インターフェロン−αは、２〜５百万単位の量で、週に３回皮下投与する。ヒドロキシ尿素は、約５００〜約１５００ｍｇ／日の量で経口投与し、これは好中球数を＜２０００／μＬまで減少させずに血小板を５００，０００／μＬ未満に維持するように調節してある。
【０１１１】
４．３．２  移植治療との使用
さらに別の実施形態では、本発明は、ＭＰＤを治療、予防および／または管理する方法であって、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、移植治療と組み合わせて投与することを含む方法を包含する。本明細書の他の箇所で記述したように、ＭＰＤの治療は、疾患の段階および機構に基づいている。ＭＰＤの特定の段階において回避不能な白血病性の形質転換体が発達するにつれて、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要となるかもしれない。本発明の選択的サイトカイン阻害薬および移植治療を組み合わせて使用することにより、独特かつ予想外の相乗作用が提供される。詳細には、本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、ＭＰＤに罹患している患者において移植治療と同時に与えた場合に、付加的または相乗作用効果を提供し得る免疫調節活性を示す。本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、移植の観血手順に関連する合併症、および関連する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の危険性を軽減する移植治療と組み合わさって働くことができる。本発明は、ＭＰＤを治療、予防および／または管理する方法であって、患者（例えばヒト）に、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物もしくは骨髄を移植する前に、その間に、またはその後に本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与する方法を含む。本発明の方法での使用に適した幹細胞の例は、その全体が参考として本明細書中に組み込まれている、2002年4月12日出願の、R.Hariri他の米国特許仮出願第60/372,348号に開示されている。
【０１１２】
４．３．３  サイクリング療法
特定の実施形態では、本発明の予防剤または療法剤を周期的に患者に投与する。サイクリング療法は、活性剤を一定期間の間投与すること、次いで一定期間の休止、およびこの逐次の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つまたは複数の治療法に対する耐性の発生を軽減する、治療法１つの副作用を避けるもしくは軽減する、および／または治療の有効性を向上させることができる。
【０１１３】
したがって、本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を毎日、単一または分割した用量で、４〜６週間のサイクルで、約１週間または２週間の休止期間を用いて投与する。本発明はさらに、投与サイクルの頻度、回数、長さを増加することを可能にする。したがって、本発明の別の特定の実施形態は、単独で投与した場合に典型的なサイクル数よりも多いサイクル数で本発明の選択的サイトカイン阻害薬を投与することを包含する。本発明のさらに別の特定の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、第２の活性成分を同時に投与していない患者では通常用量を制限する毒性が生じる、より多いサイクル数で投与する。
【０１１４】
一実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、毎日かつ連続的に、３〜４週間の間、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で投与し、次いで１または２週間休止する。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬および第２の活性成分を経口投与し、第２の活性成分を投与する３０〜６０分前に本発明の選択的サイトカイン阻害薬を投与し、４〜６週間のサイクルを行う。本発明の別の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬と第２の活性成分との組合せは、各サイクルで約９０分間をかけた静脈点滴によって投与する。典型的には、組合せ治療を患者に投与する間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、さらにより典型的には約４〜約８サイクルである。
【０１１６】
４．４  医薬組成物およびシングルユニット製剤
医薬組成物は、個別のシングルユニット製剤の調製において用いることができる。本発明の医薬組成物および製剤は、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含んでいる。さらに、本発明の医薬組成物および製剤は、1種または複数の賦形剤を含み得る。
【０１１７】
また本発明の医薬組成物および製剤は、1種または複数の追加活性成分を含み得る。従って、本発明の医薬組成物および製剤は、本明細書に記載されている活性成分(例えば、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、第2の活性成分)を含んでいる。任意の追加活性成分の例は本明細書に記載されている（例えば、4.2節を参照されたい）。
【０１１８】
本発明のシングルユニット製剤は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻腔内投与、舌下投与、膣内投与、口腔内投与または直腸内投与)、あるいは非経口投与(例えば、皮下投与、静脈内投与、ボーラス注射、筋肉内投与、または動脈内投与)、経皮投与(transdermal administration)または経皮的投与(transcutaneous administration)に好適である。製剤の例としては、これらに限定されるものではないが、錠剤；カプレット；カプセル（弾性のある軟性ゼラチンカプセル等）；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散物(dispersion)；坐剤；粉末；エアロゾル(例えば、鼻内噴霧剤または鼻吸入器)；ゲル剤；患者への経口投与または粘膜投与に好適な液体製剤、例えば懸濁液（水溶性または非水性液体懸濁液、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型エマルジョン等）、溶液、及びエリキシル剤；患者への非経口投与に好適な液体製剤；元に戻して、患者への非経口投与に好適な液体製剤を提供することができる、殺菌済み固形物（例えば、結晶性固体または非晶質固体）が挙げられる。
【０１１９】
本発明の製剤の組成、形状およびタイプは、一般に、製剤の使用に応じて変わる。例えば、疾患の急性期治療で用いられる製剤の場合、その製剤が含んでいる1種または複数の活性成分の量は、同じ疾患の慢性期治療で用いられる製剤に比べて多く含まれ得る。同様に、非経口製剤の場合、その製剤が含んでいる1種または複数の活性成分の量は、同じ疾患の治療で用いられる経口製剤に比べて少量であってよい。これらの方法および他の方法（この場合、本発明に包含されている特定の投与形態は互いに異なる）は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０１２０】
一般的な医薬組成物および製剤は、1種または複数の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、薬学分野の当業者には周知であり、好適な賦形剤の例（これらに限定されるものではない）は本明細書に記載されている。特定の賦形剤が医薬組成物または製剤への混合に好適であるかどうかについては、これらに限定されるものではないが、製剤を患者に投与する方法をはじめとする、当技術分野で周知の数々の要因によって決まる。例えば、錠剤等の経口製剤は、非経口製剤での使用に不適である賦形剤を含有することができる。また、特定の賦形剤の適合性は、製剤中の特定の活性成分によって決まる。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトース等の一部の賦形剤によって、すなわち水に暴露された場合に促進され得る。第一級アミンまたは第二級アミンを含む活性成分は、促進されたかかる分解に特に影響を受けやすい。従って、本発明は、ラクトース、他の単糖類または二糖類がもし含まれていてもその量が微量である医薬組成物および製剤を包含する。本明細書では、「ラクトース非含有の」という用語は、ラクトースの含有量が、もし含まれていたとしても、活性成分の分解速度を実質的に促進させるのには不十分であることを意味する。
【０１２１】
本発明のラクトース非含有組成物は、当技術分野では周知であって、例えば、米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース非含有組成物は、活性成分、バインダー／充填剤、および製薬上適合し、かつ製薬上許容可能な量の滑剤を含む。好ましいラクトース非含有製剤は、活性成分、微結晶性セルロース、α化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２２】
また本発明は、水が一部の化合物の分解を促進し得るとの理由から、活性成分を含む無水医薬組成物および無水製剤を包含する。例えば、品質保持または経時的な製剤の安定性等の特性を測定するために、長期保存をシミュレートする手段として水の添加（例えば、5％）が製剤分野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。事実、水と熱によって一部の化合物の分解が促進される。従って、一般に、水分および／または湿度が製剤の製造時、操作時、包装時、保存時、出荷時、および使用時に係り合うことから、製剤時の水の与える影響は非常に重要となり得る。
【０１２３】
本発明の無水医薬組成物および無水製剤は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと、第一級アミンまたは第二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物および製剤は、製造時、包装時、および／または保存時に水分および／または湿度との実質的な接触が想定される場合には、無水であるのが好ましい。
【０１２４】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製、保存されるべきである。従って、無水組成物は、好適な医薬品キットに入れることが可能な、水への暴露を防ぐことが知られている材料を用いて包装するのが好ましい。好適な包装の例としては、これらに限定されるものではないが、空気を通さない密閉箔、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
【０１２５】
さらに本発明は、活性成分が分解する速度を遅くする1種または複数の化合物を含む、医薬組成物と製剤を包含する。かかる化合物（本明細書では「安定剤」と呼称する）としては、これらに限定されるものではないが、酸化防止剤（アスコルビン酸等）、pHバッファー、または塩バッファーが挙げられる。
【０１２６】
賦形剤の量および種類と同様に、製剤中の活性成分の量と特定の種類は、これらに限定されるものではないが、患者に投与する経路等の要因によって異なり得る。しかし、本発明の典型的製剤は、約1〜約1200mgの量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。典型的製剤は、約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1200、2500、5000または10000mgの量の選択的サイトカイン阻害薬、または製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。特定の実施形態では、好ましい製剤は、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを約400、800または1200mgの量で含む。典型的製剤は、第2の活性成分を1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、約50〜約200mgの量で含む。もちろん、第2の活性成分の特定の量は、使用する特定の薬剤、治療または管理するMDSのタイプ、ならびに患者に同時投与される選択的サイトカイン阻害薬およびすべての任意の追加活性成分の量によって決まる。
【０１２７】
４．４．１  経口製剤
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、錠剤（例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル、および液剤（例えば、風味付けシロップ剤）等の個別の剤形として提供することができる。かかる製剤は所定量の活性成分を含有しており、当業者に周知の製剤方法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０１２８】
本発明の典型的な経口製剤は、慣用の製薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも1種の賦形剤との十分な混合で組み合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に関して所望する調製物の形態に応じて、種々の形態をとることができる。例えば、経口液剤またはエアロゾル製剤での使用に好適な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤および着色剤が挙げられる。固形経口製剤(例えば、粉末、錠剤、カプセルおよびカプレット)での使用に好適な賦形剤の例としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が挙げられる。
【０１２９】
錠剤とカプセルは、投与が容易なことから最も便利な経口製剤であるが、この場合、固形賦形剤が用いらる。所望するならば、標準の水性技術または非水性技術により錠剤をコーティングすることができる。かかる製剤は、任意の製剤方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物および製剤は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一に、かつ密に混合し、次いで、必要に応じて生成物を所望の形態に成形することによって調製する。
【０１３０】
例えば、錠剤は圧縮またはモールディング(molding)によって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により賦形剤を混合した粉末または顆粒などの非流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤(molded tablet)は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製することができる。
【０１３１】
本発明の経口製剤で使用可能な賦形剤の例としては、これらに限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられる。医薬組成物および製剤での使用に好適な結合剤としては、これらに限定されるものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム（アラビアゴム等）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208番、2906番、2910番)、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１３２】
微結晶セルロースの好適な形態は、これらに限定されるものではないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから購入可能)として販売されている物質、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、微結晶セルロース、およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物（AVICEL RC-581として販売されている）である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103(登録商標)、およびStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１３３】
本明細書に記載されている医薬組成物および製剤での使用に好適な充填剤の例としては、これらに限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒剤または粉末剤)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物の結合剤または充填剤は、一般には、医薬組成物または製剤の約50〜約99重量パーセントで存在する。
【０１３４】
崩壊剤は、水溶性環境に暴露された際に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有している錠剤は保存中に崩壊するかもしれないが、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、あるいは所望の条件下で崩壊しない可能性がある。従って、活性成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量または過少量ではない十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口製剤を成形すべきである。使用する崩壊剤の量は製剤の種類に応じて変えられるが、当業者には容易に認識されるであろう。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約0.5〜約15重量パーセント、好ましくは約1〜約5重量パーセント含む。
【０１３５】
本発明の医薬組成物および製剤で使用な可能な崩壊剤は、これらに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、ナトリウムスターチグリコレート、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物および製剤で使用可能な滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレート、寒天、およびそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイド(syloid)シリカゲル(W. R. Grace Co. of Baltimore, MD製造によるAEROSIL200)、合成シリカの凝固エアロゾル (Degussa Co. of Plano, TXにより販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, MAによって販売されている発熱性二酸化ケイ素生成物)、およびそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、仮に用いる場合、典型的には、それらを混合する医薬組成物または製剤の約1重量パーセント未満の量で使用する。
【０１３７】
本発明の好ましい固形経口製剤は、選択的サイトカイン阻害薬、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性無水シリカおよびゼラチンを含む。
【０１３８】
４．４．２  遅延放出型製剤
本発明の活性成分は、当業者に周知の徐放性手段または送達器具によって投与することができる。一例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されているものが挙げられる。なお、これらの各特許は参照により本明細書に組み入れるものとする。かかる製剤は、所望の放出プロファイルを得るためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル剤、透析膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせ等を様々な割合で使用し、1種または複数の活性成分を徐放または放出制御するために利用することができる。本明細書に記載されているものをはじめとする当業者に周知の好適な徐放製剤は、本発明の活性成分との併用にあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレット等（これらに限定されるものでない）の経口投与に好適なシングルユニット製剤を包含する。
【０１３９】
すべての放出制御剤には、放出非制御剤によって達成される薬物治療よりも優れた薬物治療に改善するという共通の目的を有している。理想的には、内科療法において最良設計の放出制御剤を使用することには、その症状を最短時間で治療または調節するよう用いられている薬物成分が最小限であるという特徴がある。放出制御剤の長所としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、および患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御剤を用いることによって作用の発現時間または他の特性、例えば薬剤の血中濃度等に影響を及ぼし、従って、副作用(例えば、悪影響)の発生に影響を及ぼし得る。
【０１４０】
ほとんどの放出制御剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに発生させる薬剤(活性成分)の量を放出し、徐々に、かつ継続的に、長期間にわたってこの治療効果または予防効果のレベルを維持する別の量の薬剤を放出するように設計されている。身体中の薬剤をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬剤の量を補充する割合でその薬剤が製剤から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、これらに限定されるものではないが、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物をはじめとする様々な条件によって刺激され得る。
【０１４１】
４．４．３  非経口製剤
非経口製剤は、これらに限定されるものではないが、皮下投与、静脈内投与（ボーラス注射を含む）、筋肉内投与、および動脈内投与をはじめとする、様々な経路によって患者に投与することができる。一般に、これらの投与は患者本来の不純物に対する防御系を通さないものであるので、非経口製剤は、殺菌されているか、あるいは患者に投与する前に殺菌可能なものであるのが好ましい。非経口製剤の例としては、これらに限定されるものではないが、注射用溶液、注射用の製薬上許容可能なビヒクル中に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射用懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０１４２】
本発明の非経口製剤を提供するのに使用可能な好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、これらに限定されるものではないが、注射用水USP；水溶性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、生食注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースおよび生食注射液、および乳酸加ゲル液；水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
【０１４３】
本明細書に記載されている1種または複数の活性成分の溶解性を高める化合物もまた、本発明の非経口製剤へ加えることができる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体の使用により選択的サイトカイン阻害薬およびその誘導体の溶解性を高めることができる。例えば、米国特許第5,134,127号（この特許は参照により本明細書に組み入れるものとする）を参照されたい。
【０１４４】
４．４．４  局所製剤および粘膜製剤
本発明の局所製剤および粘膜製剤としては、これらに限定されるものではないが、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液または当業者に周知の他の製剤が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980および1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な製剤は、口内洗浄液として、または経口ゲル剤として製剤化することができる。
【０１４５】
本発明に包含されている局所製剤および粘膜製剤を提供するのに使用可能な好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）ならびに他の原料は製薬分野の当業者には周知であり、所与の医薬組成物または製剤を適用する特定組織によって決まる。この事実を念頭に置いた場合、典型的な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、溶液、エマルジョンまたはゲル剤形成用の水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびこれらの混合物が挙げられる。これらは無毒であって、かつ製薬上許容可能である。所望の場合、モイスチャライザーまたは湿潤剤もまた医薬組成物および製剤に添加することができる。かかる追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980および1990)を参照されたい。
【０１４６】
また、医薬組成物または製剤のpH値を調整して、1種または複数の活性成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を調整して送達を改善することができる。また、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物または製剤に添加して、送達が改善されるように1種または複数の活性成分の親水性または親油性を有利に変更することができる。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強剤または浸透促進剤として有用である。さらに、本活性成分の種々の塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性を調節することができる。
【０１４７】
４．４．５  キット
一般には、本発明の活性成分は、患者に同時に、または同一の投与経路により投与されないことが望ましい。従って、本発明は、医師によって用いられる場合に、患者への適当量の活性成分の投与を簡素化することができるキットを包含する。
【０１４８】
本発明の一般的なキットは、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは包接化合物の製剤を含む。さらに本発明が包含するキットは、追加の活性成分、例えば限定するのではないが、インターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せをさらに含み得る。追加活性成分の例としては、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載されているもの（例えば、4.2節を参照されたい）が挙げられる。
【０１４９】
さらに本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用する器具を含む。かかる器具の例としては、これらに限定されるものではないが、注射器、ドリップバッグ、貼付剤および吸入器が挙げられる。
【０１５０】
さらに本発明のキットには、移植用の細胞または血液、ならびに1種または複数の活性成分を投与するのに使用可能な製薬上許容可能なビヒクルが含まれる。例えば、活性成分を非経口投与において復元する必要がある固形製剤で提供する場合、キットには、活性成分を溶解させて非経口投与に好適な粒子非含有滅菌溶液を形成し得る、好適なビヒクルの密閉容器を含めることができる。製薬上許容可能なビヒクルの例としては、これらに限定されるものではないが、注射用水USP；水溶性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、生食注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースおよび生食注射液、および乳酸加ゲル液；水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；および非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
【実施例】
【０１５１】
５．  実施例
以下の研究は、本発明の範囲を限定せずにこれをさらに例示することを意図する。
【０１５２】
５．１  薬理学的および毒性学の研究
ヒト対象における選択的サイトカイン阻害薬の臨床的評価を支援するために、一連の非臨床的な薬理学および毒性学の研究を行う。これらの研究は、別段に注記しない限りは、国際的に認められた研究設計指針に従って、かつ優良試験所基準（ＧＬＰ）の規定に準拠して行う。
【０１５３】
サリドマイドとの活性比較を含めた３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的特性がｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で特徴づけられている。研究では、様々なサイトカインの産生に対する３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの効果を調査する。さらに、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの安全性の薬理学的研究を犬で実施し、ＥＣＧパラメータに対する化合物の効果を、霊長類における３回繰り返し投与毒性学研究の一部としてさらに検査する。
【０１５４】
５．２  サイトカイン産生の変調
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによる、ヒトＰＢＭＣおよびヒト全血液のＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−αの産生の阻害をｉｎ  ｖｉｔｒｏで調査する。（Muller他、Bioorg.Med.Chem.Lett. 9:1625-1630、1999）。ＰＢＭＣおよびヒト全血液のＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−αの産生の阻害について、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドのＩＣ５０を測定する。
【０１５５】
５．３  毒性学研究
心血管および呼吸機能に対する３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの効果を麻酔下の犬で調査する。２グループのビーグル犬（２匹／性／グループ）を使用する。一方のグループにはベヒクルのみの投与を３回与え、他方には段階的に上昇していく３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの投与を３回与えた（４００、８００、および１，２００ｍｇ／ｋｇ／日）。すべての場合で、少なくとも３０分間の間隔を空けたジュグラー静脈への点滴によって３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドまたはベヒクルの用量を連続的に投与する。
【０１５６】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによって誘発された心血管および呼吸変化は、ベヒクル対照グループと比較した場合に最小限である。
【０１５７】
本明細書中で引用したすべての特許はその全体が参考として組み込まれている。本明細書中に記述した本発明の実施形態は、本発明の範囲の抜き取りでしかない。本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照してより理解されるであろう。
【国際調査報告】
2006507324.tif 000017
2006507324.tif 000018
2006507324.tif 000019
2006507324.tif 000020