(57)【要約】本発明は、頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛の治療又は予防方法であって、活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩の治療上効果的な量と、抗偏頭痛物質スマトリプタン又はその生理的に許容される塩の治療上効果的な量との合同投与を含む方法、及び対応する医薬組成物及びその調製に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛を含む群から選択される兆候の治療又は予防のための方法であって、活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩の治療上効果的な量と、抗偏頭痛物質スマトリプタン又はそれらの生理的許容塩の1種の治療上効果的な量とを、そのような治療を必要としている人へ同時又は連続的に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記活性物質塩基（A）の塩酸塩を、静脈又は皮下経路によって体重の0.0001〜3mg/kgの投薬量、又は口、鼻、直腸又は吸入経路によって体重の0.1〜10mg/kgの投薬量を、1日に1、2又は3回投与し、且つスマトリプタン又はその生理学的に許容される塩を、以下のように投与してもよい、請求項１記載の方法。
・口経路によって体重の0.14〜1.5mg/kgの投薬量を、1日に1、2又は3回又は、
・静脈又は皮下経路によって体重の0.009〜0.1mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・直腸経路によって体重の0.04〜0.36mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・吸入によって体重の0.057〜0.57mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・鼻経路によって体重の0.036〜0.29mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回。
【請求項３】
頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物であって、活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩の治療上効果的な量と、抗偏頭痛物質スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩の1種とを、同時又は逐次投与のための組み合せ調製物として含むことを特徴とする、組成物。
【請求項４】
活性物質塩基（A）の塩酸塩の0.1〜10mgの単回投与量単位と、スマトリプタンの1〜100mgの単回投与量単位とを含む、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
以下を含むことを特徴とする、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための部分キット。
（a）活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩の治療上効果的な量、及び1種以上の医薬的に許容される希釈剤及び/又はキャリヤーを含む医薬組成物を含む、第一の封入物、及び
（b）抗偏頭痛物質スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩、及び1種以上の医薬的に許容される希釈剤及び/又はキャリヤーを含む医薬組成物を含む、第二の封入物。
【請求項６】
活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩と、抗偏頭痛物質スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩との組み合せ使用であって、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の同時又は逐次治療又は予防のための医薬組成物を調製するための、使用。
【請求項７】
請求項３〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物又は部分キットを調製するための、活性物質塩基（A）の塩酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
偏頭痛は、最も一般的な神経疾患の1種であり、頭痛及び吐き気の定期的な発作と種々の他の症状とを含む。かなりの発展が過去になされているが、偏頭痛の病態生理学は少しも理解されていない。いくつかの所見は、“カルシトニン遺伝子関連ペプチド”（CGRP）の関与を示している。
偏頭痛は、三叉神経系の活性化と頭蓋血管の膨張とを伴う。CGRPは三叉神経の神経細胞にあり、CGRPレベルは偏頭痛発作中に上昇する。これらの上昇したCGRPレベルは、血管拡張を引き起こし、おそらくそれによって頭痛の原因となる。従って、CGRPによって引き起こされる頭蓋血管の膨張を阻害することは、ことによると偏頭痛のための新しい治療を生じ得ると考えられる。
【０００２】
偏頭痛の治療に広く用いられる薬剤は、いわゆる“トリプタン”、例えばアルモ（almo）トリプタン、エレ（ele）トリプタン、フロヴァ（frova）トリプタン、ナラ（nara）トリプタン、リザ（riza）トリプタン、スマ（suma）トリプタン及びゾルミ（zolmi）トリプタンである。これらの化合物は、それらの血管収縮特性由来の偏頭痛に対する活性と、おそらくは神経ペプチド“カルシトニン遺伝子関連ペプチド”（CGRP）放出の阻害とを誘導し（Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theories, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, vol. 51, 220-244）、そのレベルが偏頭痛発作間に上昇するものと思われる（Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320-327）。偏頭痛の治療に対する全く新しいアプローチは、CGRP拮抗薬の使用である（Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423; Doods, H. (2001), development of CGRP antagonists for the treatment of migraine, Curr. Opinion Investig. Drugs 2(9), 1261-1268）。
【０００３】
国際特許出願PCT/EP9704862（WO98/11128として公開）は、CGRP拮抗特性を有する修飾アミノ酸、それらの使用及びそれらの調製方法、並びに抗体の調製及び精製のためのそれらの使用、及びRIA及びELISA分析における標識化合物、及び神経伝達物質研究における診断用又は分析用補助としてのそれらの使用を開示している。従って、それらの薬理学的特性を考慮して、修飾アミノ酸は、頭痛、特に偏頭痛及び群発性頭痛の急性及び予防治療に好適である。さらに、国際特許出願PCT/EP0208993（WO03/015787として公開）は概して、偏頭痛の治療のための、CGRP拮抗薬1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジンと、他の抗偏頭痛薬との組み合せ使用を開示している。
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、医薬組成物の抗偏頭痛活性を予測する仮定モデルにおいて、全く異なる活性形態である2種の医薬組成物、すなわちWO98/11128A1に開示されている、5-HT1B/1D-作用薬と、CGRP拮抗薬1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩との組み合せが、
【化１】
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1種のみの医薬組成物の活性と比較して、著しく改良された活性を導くことが見出された。
【０００５】
第一の特徴として、本発明は、頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛を含む群から選択される兆候の治療又は予防方法を提供する。この方法は、そのような治療を必要としている人に対する、活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩の治療上効果的な量と、5-HT1B/1D-作用薬スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩の1種との同時又は逐次投与を含む。
【０００６】
組み合せ抗偏頭痛薬スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩の1種の投薬は、標準的に推奨される最小の投与量のおおよそ1/10から標準的に推奨される投与量の1/1まで、好ましくは1/3〜1/1を、口、鼻、吸入、皮下、直腸又は静脈経路による。組み合せ抗偏頭痛薬スマトリプタンについて標準的に推奨される投与量は、Editio Cantor of Aulendorf出版のRed List 2003規定の投与量である。
【０００７】
本発明では、活性物質塩基（A）の塩酸塩を、静脈又は皮下経路によって体重の0.0001〜3mg/kgの投薬量、又は口、鼻、直腸又は吸入経路によって体重の0.1〜10mg/kgの投薬量を、1日に1、2又は3回、スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩と組み合せて投与する。これは、以下のように投与してもよい。
・経口経路によって、体重の0.14〜1.5mg/kgの投薬量を、1日に1、2又は3回又は、
・静脈又は皮下経路によって、体重の0.009〜0.1mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・直腸経路によって、体重の0.04〜0.36mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・吸入によって、体重の0.057〜0.57mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・鼻経路によって、体重の0.03〜0.29mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回。
【０００８】
本発明の好ましい態様において、活性物質塩基（A）の塩酸塩を、静脈又は皮下経路によって、体重の0.0001〜3mg/kgの投薬量、又は口、鼻、直腸又は吸入経路によって体重の0.1〜10mg/kgの投薬量を、1日に1、2又は3回、スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩と組み合せて投与してもよい。これは、以下のように投与してもよい。
・口経路によって、体重の0.48〜1.5mg/kgの投薬量を、1日に1、2又は3回又は、
・静脈又は皮下経路によって、体重の0.03〜0.1mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・直腸経路によって、体重の0.12〜0.36mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・吸入によって、体重の0.19〜0.57mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回又は、
・鼻経路によって、体重の0.1〜0.29mg/kgの投薬量を、1日に1又は2回。
【０００９】
第二の特徴として、本発明は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物を請求し、この組成物は、活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩の治療上効果的な量と、抗偏頭痛薬スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩の1種とからなり、同時又は逐次投与のための組み合せ調製物である。
本発明の医薬組成物は、活性物質塩基（A）の塩酸塩の0.1〜10mgの単回投与量単位と、スマトリプタンの1〜100mgの単回投与量単位を含んでいてもよい。
あらかじめ挙げられた偏頭痛活性物質の生理学的に許容される塩の全ての投与量又は投薬量の単位は、その活性化合物の投与量（dose）又は投薬量（dosage）であると理解すべきである。
【００１０】
さらに、本発明の医薬組成物は、頭痛、偏頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための、以下を含む部分キット（kit of parts）でもよい。
（a）活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩の治療上効果的な量、及び1種以上の医薬的に許容される希釈剤及び/又はキャリヤーを含む医薬組成物を含む、第一の封入物、及び
（b）スマトリプタン又はその生理学的に許容される塩、及び1種以上の医薬的に許容される希釈剤及び/又はキャリヤーを含む医薬組成物を含む、第二の封入物。
【００１１】
本発明の第三の特徴は、活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]-カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン（A）の塩酸塩と、抗偏頭痛物質スマトリプタン又はその医薬的に許容される塩との組み合せの、頭痛、偏頭痛及び群発性頭痛の同時又は逐次的な治療又は予防のための医薬組成物又は部分キットを調製するための使用である。
本発明のその好ましい態様並びに医薬組成物は、上記本発明の第一及び第二の特徴で挙げられている。
上記の抗偏頭痛物質スマトリプタンはすでに市場に出ており、商標名Imigran（登録商標）で販売されている。
活性物質塩基（A）の塩酸塩は、例えば、WO98/11128に開示されている医薬調合物を用いて、又は以下の医薬製剤の1種を用いて、投与されてもよい。
・1mg〜50mgの活性物質を含む粉末吸入のためのカプセル、
・1mg〜50mgの活性物質を含む噴霧装置のための吸入可能溶液、
・1mg〜50mgの活性物質を含む推進剤駆動の計量式エアロゾル、
・1mg〜50mgの活性物質を含むスプレー式点鼻薬、
・20mg〜1000mgの活性物質を含む錠剤、
・20mg〜1000mgの活性物質を含むカプセル、
・5mg〜50mgの活性物質を含む鼻塗布のための水溶液、又は
・20mg〜50mgの活性物質を含む鼻塗布のための懸濁液。
【００１２】
例1
以下の実験を、本発明の組み合せの薬理学的活性を調べるために行った。
顔の皮膚血流の測定
顔の皮膚血流を、Escottらによって記載された改良方法で測定した（Escott, K. J., Beattie, D. T., Connor, H. E., Brain, S. D. (1995), Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide, Brain Research, 669(1), 93-99）。絶食の雄ウィスター（Wistar）ラット（血統CHbb、THOM、280〜320g）をナトリウムペントバルビトンで麻酔した（最初は60mg/kg i.p.、実験中は10mg/mLの溶液を用いて23G針による30mg/kg/時間の腹腔内注入で保持する）。顔の皮膚の両側の頬部を剃毛し、市販の脱毛クリーム（Pilca、Schwarzkopf & Henkel、40551 デュッセルドルフ、独国）で脱毛した。気管にカニュール（cannula）を挿入し、動物を酸素の豊富な周囲空気で人工換気（1分当たり80呼吸）した。体温を、自動加熱パッドを用いて37℃に保持した。左大腿動脈及び左大腿静脈へ、動脈圧の連続測定又はテスト化合物の静脈投与のために、カニュールを挿入した。神経筋遮断は、パンクロニウムブロミドの静脈投与によって得た（それぞれの電気刺激の5分前に1mg/kg/0.5mL）。心拍数は血圧信号から得た。血圧及び心拍数は、麻酔のレベルを評価し、且つ本研究に用いられる医薬組成物の心血管活性を監視するために、実験過程中、連続的に記録した。
【００１３】
動物を定位フレームに置き、頭皮に縦の切れ込みを入れる。小さな穴を頭蓋骨にあけ（左又は右）、双極極板（Rhodes SNEX-100、David Kopf Instrumentsから購入、タハンガ、91042カリフォルニア、米国）を、極微操作装置によって、三叉神経節内に下げる（ブレグマの0.32cm背側、中心線の±0.30cm側部及び硬膜表面の0.95cm下）。三叉神経節における電極の位置は、脳を除去した後、それぞれの実験の終わりに視覚的に確認した。三叉神経節は、Hugo Sachs Elektronikから購入した刺激器（79232 March-Hugstetten、独国）を用いて、10Hz、1mA、1msecで30秒間刺激した。顔の皮膚の血流量における微小血管の変化は、Periflux Laser-Doppler system（PeriFLUX 4001、波長780nm、時定数3秒、Perimed AB、ヤファラ、S-17526、スウェーデン）を用いて、レーザードップラー流量測定によって測定した。標準的なレーザードップラープローブ（PROBE 408）を、顔のそれぞれの側、目の中心の約0.5cm下、三叉神経の上顎枝（V2）によって刺激される領域に配置した。血流の変化は、所望の単位の流量として測定し、Escottら（1995）による流量曲線（mm2）の下の面積として表した。
【００１４】
実験手順
平衡の30分後、動物を30分間隔で分けられる3周期の電気刺激に付した。第一の刺激は、その後の刺激のための対照として用いた。食塩水、個々の化合物及び組み合せを、第二の刺激の5分前に静脈から投与した。
結果を下記の表1に示す。これらは、5-HT1B/1D-作用薬スマトリプタンと、CGRP拮抗薬（A）の塩酸塩との組み合せの改良された効力が、より高い効力を生じ、与えるべき投与量をより少量にすることを許容し、また、これらはより少ない副作用を有する類似の効力を導くものでなければならず、及び2種の機構の追加が、ことによると頭痛の再発を減らし得ることを示している。
【００１５】
表1
ラットの電気的神経節刺激によって引き起こされる、顔の皮膚の血管拡張における偏頭痛に対する、活性物質塩基（A）の塩酸塩と、抗偏頭痛物質スマトリプタンとの組み合せ活性
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aスマトリプタンと。有意差、p<0.001。
以下の例は、特に明記しない限り、活性物質として、遊離の活性物質塩基（A）を含む医薬調製物を述べる。
【００１６】
例2
1mgの活性物質を含む粉末吸入のためのカプセル
組成
粉末吸入のための1カプセルは、以下を含む。
活性物質                                  1.0mg
ラクトース                                20.0mg
ハードゼラチンカプセル                    50.0mg
71.0mg
調製方法
活性物質を、吸入のために必要な粒子径にすりつぶす。すりつぶした活性物質をラクトースと均一に混合し、その混合物をハードゼラチンカプセル内に包装する。
【００１７】
例3
1mgの活性物質を含むRespimat（登録商標）のための吸入可能溶液
組成
1パフ（puff）は以下を含む。
活性物質                                  1.0mg
ベンズアルコニウムクロライド              0.002mg
エデト酸2ナトリウム                       0.0075mg
精製水                                    15.0μLまで
調製方法
活性成分とベンズアルコニウムクロライドとを、水に溶解し、Respimat（登録商標）カートリッジ内に移す。
【００１８】
例4
1mgの活性成分を含むエアロゾルのための吸入可能溶液
組成
1ガラス瓶は以下を含む。
活性成分                                  0.1g
塩化ナトリウム                            0.18g
ベンズアルコニウムクロライド              0.002g
精製水                                    20.0mLまで
調製方法
活性成分、塩化ナトリウム及びベンズアルコニウムクロライドを、水に溶解する。
【００１９】
例5
1mgの活性物質を含む噴霧剤ガス操作性計量式エアロゾル
組成
1パフは以下を含む。
活性成分                                  1.0mg
レクチン                                  0.1%
噴霧剤ガス                                50.0μLまで
調製方法
微粉化活性成分を、レクチン及び噴霧剤ガスの混合物に、均一に懸濁する。懸濁液を、絞り弁を有する加圧容器内に移す。
【００２０】
例6
1mgの活性物質を有するスプレー式点鼻薬
組成
1パフは以下を含む。
活性物質                                  1.0mg
マンニトール                              5.0mg
エデト酸2ナトリウム                       0.05mg
アスコルビン酸                            1.0mg
精製水                                    0.1mLまで
調製方法
活性成分と賦形剤とを水に溶解し、好適な容器内に移す。
【００２１】
例7
5mL当たり5mgの活性物質を含む注射可能溶液
組成
塩酸塩形態の活性物質                      5mg
グルコース                                250mg
ヒト血清アルブミン                        10mg
グリコフロール                            250mg
注射用の水                                5mL
調製
グリコフロールとグルコースとを注射用の水（Wfl）に溶解する。ヒト血清アルブミンを加え、活性物質を加熱しながら溶解する。その混合物をWflで仕様の容積とし、窒素ガス下でアンプルに移す。
【００２２】
例8
1mL当たり5mgの活性物質を含む皮下投与のための注射可能溶液
組成
活性物質                                  5mg
グルコース                                50mg
ポリソルベート80=Tween80                  2mg
注射用の水                                1mLまで
調製
グルコースとポリソルベートとを注射用の水に溶解する。活性物質を加熱又は超音波を用いて溶解する。その混合物をWflで仕様の容積とし、不活性ガス下でアンプルに移す。
【００２３】
例9
10mL当たり100mgの活性物質を含む注射可能溶液
組成
活性物質                                  100mg
1カリウム2水素ホスファート=KH2PO4          12mg
2ナトリウム水素ホスファート=Na2HPO4・2H2O   2mg
塩化ナトリウム                            180mg
ヒト血清アルブミン                        50mg
ポリソルベート80                          20mg
注射用の水                                10mLまで
調製
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、1カリウム2水素ホスファート及び2ナトリウム水素ホスファートを注射用の水（Wfl）に溶解する。ヒト血清アルブミンを加える。活性物質を加熱しながら溶解する。その混合物をWflで仕様の容積とし、不活性ガス下でアンプルに移す。
【００２４】
例10
10mgの活性物質を含む凍結乾燥物
組成
塩酸塩形態の活性物質                      10mg
マンニトール                              300mg
注射用の水                                2mLまで
調製
マンニトールを注射用の水（Wfl）に溶解し、活性物質を加熱しながら加える。その調製物をWflで仕様の容積とし、ガラス瓶内に移し、及び凍結乾燥する。
凍結乾燥のための溶媒
ポリソルベート80=Tween80                  20mg
マンニトール                              200mg
注射用の水                                10mLまで
調製
ポリソルベート80とマンニトールとを、注射用の水（Wfl）に溶解し、アンプルに移す。
【００２５】
例11
5mgの活性物質を含む凍結乾燥物
組成
活性物質                                  5mg
極性又は非極性溶媒
（凍結乾燥によって除去可能）              1mLまで
調製
活性物質を好適な溶媒に溶解し、ガラス瓶に移し、及び凍結乾燥する。
凍結乾燥のための溶媒
ポリソルバート80=Tween80                  5mg
マンニトール                              100mg
注射用の水                                2mLまで
調製
ポリソルバート80とマンニトールとを、注射用の水（Wfl）に溶解し、アンプルに移す。
【００２６】
例12
20mgの活性物質を含む錠剤
組成
活性物質                                  20mg
ラクトース                                120mg
トウモロコシスターチ                      40mg
マグネシウムステアラート                  2mg
Povidone K25                              18mg
調製
活性物質、ラクトース及びトウモロコシスターチを均一に混合し、Povidone水溶液で粒状にし、マグネシウムステアラートと混合し、及び錠剤プレスで圧縮する。錠剤の重量は200mg。
【００２７】
例13
20mgの活性物質を含むカプセル
組成
活性物質                                  20mg
トウモロコシスターチ                      80mg
高分散性シリカ                            5mg
マグネシウムステアラート                  2.5mg
調製
活性物質、トウモロコシスターチ及びシリカを均一に混合し、マグネシウムステアラートと混合する。その混合物を、8サイズ3ハードゼラチンカプセル内に、カプセル充填用機械で包装する。
【００２８】
例14
50mgを含む座薬
組成
活性物質                                  50mg
固い脂肪（脂肪固相）十分量                1700mgまで
調製
固い脂肪を約38℃で融解する。すりつぶした活性物質を、融解した固い脂肪に均一に分散し、約35℃まで冷却した後、冷却した型内に注ぐ。
【００２９】
例15
10mgの活性物質を含む鼻投与のための水溶液
組成
塩酸塩形態の活性物質                      10.0mg
メチルパラヒドロキシベンゾアート（PHB）   0.01mg
プロピルパラヒドロキシベンゾアート（PHB） 0.005mg
精製水                                    1.0mLまで
調製
活性物質を精製水に溶解し、メチル-及びプロピル-PHBを加える。その溶液を精製水で仕様の容積とし、殺菌濾過し、及び好適な容器内に移す。
【００３０】
例16
5mgの活性物質を含む鼻投与のための水溶液
組成
活性物質                                  5mg
1,2-プロパンジオール                      300mg
ヒドロキシエチルセルロース                5mg
ソルビン酸                                1mg
精製水                                    1mLまで
調製
活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解する。ソルビン酸を含む精製水中でヒドロキシエチルセルロース溶液を調製し、活性物質の溶液に加える。その溶液を殺菌濾過し、好適な容器内に移す。
【００３１】
例17
5mgの活性物質を含む静脈投与のための水溶液
組成
活性物質                                  5mg
1,2-プロパンジオール                      300mg
マンニトール                              50mg
注射用の水（Wfl）                         1mLまで
調製
活性物質を1,2-プロパンジオールに溶解し、その溶液をWflでおおよそ仕様の容積とする。マンニトールを加え、その調製物をWflでおおよそ仕様の容積とする。その溶液を殺菌濾過し、個々の容器内に移し、及びオートクレーブで処理する。
【００３２】
例18
7.5mgの活性物質を含む静脈注射のためのリポソーム製剤
組成
活性物質                                  7.5mg
卵レシチン、例えばリポイドE80             100.0mg
コレステロール                            50.0mg
グリセロール                              50.0mg
注射用の水                                1.0mLまで
調製
活性物質をレシチン及びコレステロールの混合物に溶解する。その溶液を、グリセロール及びWflの混合物に加え、高圧均一化によって、又は微小流動化技術を用いて均一にする。得られたリポソーム調合物を、無菌条件下で好適な容器内に移す。
【００３３】
例19
20mgの活性物質を含む鼻投与のための懸濁液
組成
活性物質                                  20.0mg
カルボキシメチルセルロース（CMC）         20.0mg
ナトリウム1水素ホスファート/
ナトリウム2水素ホスファート緩衝液pH6.8    十分量
塩化ナトリウム                            8.0mg
メチルパラヒドロキシベンゾアート          0.01mg
プロピルパラヒドロキシベンゾアート        0.003mg
精製水                                    1.0mLまで
調製
活性物質を、水性CMC溶液に懸濁する。他の成分をその懸濁液へ次々に加え、その懸濁液を精製水で仕様の容積とする。
【００３４】
例20
10mgの活性物質を含む皮下投与のための水溶液
組成
活性物質                                  20.0mg
ナトリウム1水素ホスファート/
ナトリウム2水素ホスファート緩衝液         十分量、pH7.0まで
塩化ナトリウム                            4.0mg
注射用の水                                0.5mL
調製
活性物質をホスファート緩衝溶液に溶解し、一般的な塩を加えた後、その溶液を水で仕様の体積とする。その溶液を殺菌濾過し、好適な容器内に移し、及びオートクレーブで処理する。
【００３５】
例21
5mgの活性物質を含む皮下投与のための水溶液
組成
活性物質                                  5.0mg
ポリソルベート80                          0.5mg
注射用の水                                0.5mL
調製
活性物質をポリソルベート80溶液に懸濁し、好適な分散技術（例えば、湿式研削、高圧均一化、微小流動化など）を用いて約1μmの粒子径に粉砕する。その懸濁液を無菌条件下で対応する容器内に移す。
【国際調査報告】
2006522044.tif 000004
2006522044.tif 000005
2006522044.tif 000006
2006522044.tif 000007
2006522044.tif 000008
2006522044.tif 000009
2006522044.tif 000010