(57)【要約】抗精神病薬を用いた頭痛の治療方法を提供する。抗精神病薬および抗精神病薬を迅速に送達するための装置を含む、頭痛を治療するためのキットも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛の緩和を必要としている患者に抗精神病薬を含む組成物を吸入によって投与することを含む、頭痛の治療方法。
【請求項２】
患者における抗精神病薬のピーク血漿濃度が吸入開始の１５分以内に得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者における抗精神病薬の治療的全身濃度が吸入開始の１５分以内に得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者の血漿中の抗精神病薬の濃度が、吸入開始の２分以内に、ピーク血漿濃度の少なくとも３０パーセントとなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
吸入の開始後１５分以下の時点で、頭痛の緩和が基準と比較して統計的に有意である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
吸入の開始後２時間以下の時点および吸入の開始後１２時間以上の時点で、頭痛の緩和が基準と比較して統計的に有意である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
吸入の開始後５分以下の時点で頭痛の重篤度が軽減されている、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
吸入の開始後１５分以下の時点で頭痛の重篤度が軽減されている、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
吸入の開始後３０分以下の時点および吸入の開始後４時間以上の時点で、頭痛の重篤度が軽減されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
吸入の開始後２時間以下の時点および吸入の開始後１２時間以上の時点で、頭痛の重篤度が軽減されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
吸入の開始後１５分以下の時点で、患者の頭痛がない、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
吸入の開始後２時間以下の時点および吸入後１２時間以上の時点で、患者の頭痛がない、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
吸入した組成物の空気動力学的中央粒径が約１ミクロン〜３ミクロンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
抗精神病薬が非フェノチアジン系抗精神病薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
非フェノチアジン系抗精神病薬がハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、フルペンチキソール、ズクロペンチキソール、およびメルペロンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
抗精神病薬がフェノチアジン系抗精神病薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
フェノチアジン系抗精神病薬がプロクロルペラジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、プロメタジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、およびアセトフェナジンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
フェノチアジン系抗精神病薬が約１ｍｇ〜１８ｍｇのプロクロルペラジンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
フェノチアジン系抗精神病薬が約１ｍｇ〜９ｍｇのプロクロルペラジンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
フェノチアジン系抗精神病薬が約１ｍｇ〜５ｍｇのプロクロルペラジンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
患者が単回または複数回の投与量の抗精神病薬を自己投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
患者が抗精神病薬の第１投与量を自己投与し、所定の時間間隔の後に緩和を評価し、十分な頭痛の緩和が得られていない場合は、単回または複数回の追加の投与量の抗精神病薬を自己投与する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
第１投与量が約１ｍｇ〜１８ｍｇの抗精神病薬であり、単回または複数回の追加の投与量が約１ｍｇ〜１８ｍｇの抗精神病薬である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
頭痛の緩和を必要としている患者に約１ｍｇ〜１８ｍｇのプロクロルペラジンを吸入によって投与することを含む、頭痛の治療方法であって、プロクロルペラジンのピーク血漿濃度がプロクロルペラジンの投与を開始した１５分以内に得られるようにプロクロルペラジンを投与し、頭痛の重篤度の軽減がプロクロルペラジンを投与した２時間以内に得られる方法。
【請求項２５】
頭痛の重篤度の軽減が少なくとも１２時間持続する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
頭痛が偏頭痛、緊張型頭痛、または群発性頭痛のうちの少なくとも１つである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
頭痛の緩和を必要としている患者に９ｍｇ未満の抗精神病薬を投与することを含む、偏頭痛の治療方法であって、抗精神病薬のピーク血漿濃度が抗精神病薬の投与を開始した１５分以内に得られ、頭痛の重篤度の軽減が抗精神病薬の投与を開始した１時間以内に得られ、頭痛の重篤度の軽減が抗精神病薬の投与を開始した少なくとも１２時間後まで持続する方法。
【請求項２８】
抗精神病薬がプロクロルペラジンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
６ｍｇ未満のプロクロルペラジンを投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
吸入によって投与を行う、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
プロクロルペラジンを含む凝縮エアロゾルを吸入する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗精神病薬および吸入送達装置を含む、頭痛の治療キット。
【請求項３３】
抗精神病薬がフェノチアジン系抗精神病薬である、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
フェノチアジン系抗精神病薬がプロクロルペラジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、プロメタジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、およびアセトフェナジンから選択される、請求項３３に記載のキット。
【請求項３５】
フェノチアジン系抗精神病薬が約１ｍｇ〜１８ｍｇのプロクロルペラジンである、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
フェノチアジン系抗精神病薬の複数回の投与量を提供する、請求項３４に記載のキット。
【請求項３７】
使用説明書をさらに含む、請求項３２に記載のキット。
【請求項３８】
吸入送達装置が凝縮エアロゾルを生じる、請求項３２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
[0001]  本出願は、２００２年１１月２６日出願の米国仮出願第６０／４２９，４０４号の優先権の利益を主張する。特許出願第６０／４２９，４０４号は、如何なる目的にもその全体で本明細書中に参考として組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
[0002]  本出願は、抗精神病薬を投与することによって頭痛を治療する方法を開示する。本出願はまた、頭痛を治療するためのキットも開示する。
【０００３】
発明の背景
[0003]  様々な化合物が緊張型頭痛および偏頭痛を含めた様々な種類の頭痛の予防法および／または急性治療に使用されてきた。現在使用されている化合物であるスマトリプタンは、経口的に与えた場合に多くの偏頭痛を治療するのに効果がなく、生命を脅かす副作用である心筋虚血（心臓発作）に関連づけられている。重篤な頭痛および比較的難治性の頭痛の治療にさえ使用されてきた２つの化合物は、フェノチアジン系抗精神病薬のプロクロルペラジンおよびクロルプロマジンである。これらの化合物は、現在頭痛の治療において成人で一般に少なくとも１０ｍｇの投与量（０．１５ｍｇ／ｋｇ）で使用されている。
【０００４】
発明の特定の実施形態の概要
[0004]  特定の実施形態では、頭痛の緩和を必要としている患者に抗精神病薬を含む組成物を吸入によって投与することを含む、頭痛の治療方法を提供する。特定の実施形態では、頭痛の緩和を必要としている患者に約１ｍｇ〜１８ｍｇのプロクロルペラジンを吸入によって投与することを含む頭痛の治療方法であって、プロクロルペラジンのピーク血漿濃度がプロクロルペラジンの投与を開始した１５分以内に得られるようにプロクロルペラジンを投与し、頭痛の重篤度の軽減がプロクロルペラジンを投与した２時間以内に得られる方法を提供する。
【０００５】
[0005]  特定の実施形態では、頭痛の緩和を必要としている患者に９ｍｇ未満の抗精神病薬を投与することを含む偏頭痛の治療方法であって、抗精神病薬のピーク血漿濃度が抗精神病薬の投与を開始した１５分以内に得られ、頭痛の重篤度の軽減が抗精神病薬の投与を開始した１時間以内に得られ、頭痛の重篤度の軽減が抗精神病薬の投与を開始した少なくとも１２時間後まで持続する方法。
【０００６】
[0006]  特定の実施形態では、抗精神病薬および吸入送達装置を含む、頭痛を治療するためのキットを提供する。
【０００７】
特定の例示的実施形態の詳細な説明
[0014]  前述の一般的な記述および以下の詳細な記述はどちらも例示的かつ説明のためだけのものであり、特許請求する本発明を制限するものでないことを理解されたい。本出願では、別段に指定しない限りは、単数形の使用には複数形が含まれる。本出願では、別段に指定しない限りは、「または」の使用は「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」ならびに「含む」および「含まれた」などの他の形の使用は非限定的である。用語「部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）」の使用には、ある部分（ｍｏｉｅｔｙ）の一部またはその全体が含まれ得る。また、「要素」または「構成成分」などの用語は、別段に指定しない限りは、１単位しか含まない要素および構成成分ならびに複数単位を含む要素および構成成分をどちらも包含する。
【０００８】
[0015]  本明細書中で使用するセクションの見出しは構成目的のみであり、記載した主題を制限すると意図されるべきでない。それだけには限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍、および論文を含めた本出願中で引用したすべての文献または文献の部分は、如何なる目的にもその全体で本明細書中に参考として明確に組み込まれる。
【０００９】
特定の定義および用語
[0016]  用語「アセトフェナジン」とは、１−［１０−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル］エタノンをいう。
【００１０】
[0017]  用語「吸入による投与」とは、患者が口腔または肺管内の気管内チューブによって組成物を吸入するように、患者にエアロゾル形態で組成物を投与することをいう。本特許出願中では、「吸入による投与」には鼻腔内投与は含まれない。鼻腔内投与は、吸入による投与とは別に指定する。
【００１１】
[0018]  所定の粒子の用語「空気動力学的粒径」とは、所定の粒子と同じ沈降速度を有する、１ｇ／ｍＬの密度（水の密度）を有する球状の液滴の直径をいう。
【００１２】
[0019]  用語「エアロゾル」とは、気体中の固体または液体粒子の懸濁物をいう。患者への吸入による投与に適した例示的な非限定的なエアロゾル調製物には、それだけには限定されないが、純液体の液滴、液滴形態の溶液および粉末形態の固体が含まれる。特定の実施形態では、エアロゾル調製物は薬学的に許容される担体を含むことができる。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は不活性圧縮ガス、例えば窒素である。
【００１３】
[0020]  用語「アミスルプリド」とは、４−アミノ−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンズアミドをいう。
【００１４】
[0021]  用語「アモキサピン」とは、２−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）ジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンをいう。
【００１５】
[0022]  用語「抗精神病薬」とは、精神病、例えば統合失調症および他の重篤な精神衛生病の治療に使用される化合物、または哺乳動物の中枢神経系においてドーパミンの作用を少なくとも部分的に遮断するように作用する化合物をいう。例示的な抗精神病薬には、それだけには限定されないが、アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アムペロジド、アリピプラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラマート、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、イロペリドン、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロメタジン、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロマジン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオチキセン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソールが含まれる。
【００１６】
[0023]  用語「抗精神病薬分解産物」とは、抗精神病薬の気化−凝縮プロセス中の抗精神病薬の化学修飾から生じる化合物をいう。特定の実施形態では、この修飾は、熱的にまたは光化学的に誘発される反応の結果であってもよい。例示的な熱的にまたは光化学的に誘発される反応には、それだけには限定されないが、酸化および加水分解が含まれる
【００１７】
[0024]  用語「アリピプラゾール」とは、７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンをいう。
【００１８】
[0025]  用語「非定型抗精神病薬」とは、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、ジプラシドン、およびゾテピンからなる標準的な抗精神病薬のサブセットをいう。
【００１９】
[0026]  用語「非定型様抗精神病薬」とは、Ｄ２ドーパミン受容体に対してよりも５ＨＴ２Ａセロトニン受容体に対して少なくとも７倍高い親和性を有する、古典的な抗精神病薬からなる、古典的な抗精神病薬のサブセットをいう。
【００２０】
[0027]  用語「基準」とは、治療の開始時における対象の頭痛のレベルをいう。特定の実施形態では、基準の頭痛は中程度から重篤である。
【００２１】
[0028]  用語「クロルプロマジン」とは、１０−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−クロルフェノチアジンをいう。
【００２２】
[0029]  用語「クロルプロチキセン」とは、（Ｚ）−３−（２−クロロ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンをいう。
【００２３】
[0030]  用語「古典的な抗精神病薬」とは、哺乳動物の中枢神経系においてドーパミンの作用を少なくとも部分的に遮断するように作用する抗精神病薬をいう。
【００２４】
[0031]  用語「クロザピン」とは、８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピンをいう。
【００２５】
[0032]  頭痛の重篤度の軽減に言及する際の用語「軽減」とは、抗精神病薬で治療した患者における頭痛の重篤度をプラセボで治療した患者または未治療の患者における頭痛の重篤度と比較した場合に、頭痛が軽くなることをいう。特定の実施形態では、軽減は統計的に有意である、例えばＰ≦０．０５を有する。
【００２６】
[0033]  用語「投与量」とは、頭痛の緩和を必要としている患者に投与する抗精神病薬の量をいう。
【００２７】
[0034]  用語「ドロペリドール」とは、１−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをいう。
【００２８】
[0035]  用語「有効なヒトの治療投与量」とは、所望の効果または有効性が達成される抗精神病薬の量をいう。特定の実施形態では、所望の効果または有効性は症状の軽減であることができる。特定の実施形態では、所望の効果または有効性は症状の休止であることができる。
【００２９】
[0036]  用語「フルペンチキソール」とは、４−［３−［２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン］プロピル］−１−ピペラジンエタノールをいう。
【００３０】
[0037]  用語「フルフェナジン」とは、４−［３−［２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］プロピル］−１−ピペラジン−エタノールをいう。
【００３１】
[0038]  用語「抗精神病薬の割合」とは、エアロゾル粒子中に存在する抗精神病薬の量を、抗精神病薬の量とエアロゾル中に存在する抗精神病薬分解産物とを足したもので割った数字、すなわち（エアロゾル粒子中に存在する抗精神病薬の量）／（（エアロゾル中に存在する抗精神病薬の量）＋（エアロゾル中に存在するすべての抗精神病薬分解産物の量の和））をいう。用語「抗精神病薬パーセント」とは、抗精神病薬の割合に１００％を掛けた数字をいう。
【００３２】
[0039]  用語「抗精神病薬分解産物の割合」とは、エアロゾル粒子中に存在する抗精神病薬分解産物の量を、抗精神病薬の量とエアロゾル中に存在する抗精神病薬分解産物とを足したもので割った数字、すなわち（エアロゾル中に存在するすべての抗精神病薬分解産物の量の和）／（（エアロゾル中に存在する抗精神病薬の量）＋（エアロゾル中に存在するすべての抗精神病薬分解産物の量の和））をいう。用語「抗精神病薬分解産物パーセント」とは、抗精神病薬分解産物の割合に１００％を掛けた数字をいい、一方エアロゾルの「純度」とは、１００％から抗精神病薬分解産物パーセントを引いた数字をいう。抗精神病薬分解産物のバーセントまたは割合を決定するために、特定の実施形態では、エアロゾルをトラップで収集する。例示的なトラップには、それだけには限定されないが、フィルター、ガラスウール、インピンジャー、溶媒トラップ、および冷却トラップが含まれる。特定の実施形態では、その後にトラップを溶媒、例えばアセトニトリルで抽出し、抽出物を当分野で知られている様々な分析方法の任意のものによる分析に供する。特定の実施形態では、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーを使用する。例示的な非限定的な液体クロマトグラフィーの種類は、高速液体クロマトグラフィーである。
【００３３】
[0040]  用語「所定の時間間隔」とは、投与した抗精神病薬が治療効果を有することが予測される期間、および／または抗精神病薬がピーク血漿濃度に達するか、もしくは近づくのにかかる時間をいう。
【００３４】
[0041]  用語「ハロペリドール」とは、４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンをいう。
【００３５】
[0042]  用語「頭痛」とは、軽いから重篤な、頭に関する疼痛の状態をいい、背中上部または頚部の疼痛も含まれる。頭痛の例示的な種類には、それだけには限定されないが、偏頭痛、緊張型頭痛、および群発性頭痛が含まれる。
【００３６】
[0043]  用語「無頭痛」とは、頭痛を患っている患者で、抗精神病薬の投与を開始した後に頭痛がなくなった者をいう。特定の実施形態では、頭痛鎮痛分類尺度（スコア１は鎮痛なしを示し、スコア２はある程度の鎮痛を示し、スコア３は中程度の鎮痛を示し、スコア４は大きな鎮痛を示し、スコア５は完全な鎮痛を示す）における患者のスコア５は、患者が無頭痛であることを示す。他の実施形態では、標準の４ポイント頭痛重篤度分類尺度（スコア０は頭痛が存在しないことを示し、スコア１は軽い頭痛を示し、スコア２は中程度の頭痛を示し、スコア３は重篤な頭痛を示す）における患者のスコア０は、患者が無頭痛であることを示す。
【００３７】
[0044]  用語「頭痛の緩和」とは、患者に抗精神病薬の投与を開始した後の、頭痛を有する患者が患っている疼痛のレベルの軽減をいう。特定の実施形態では、頭痛重篤度分類尺度（スコア０は頭痛が存在しないことを示し、スコア１は軽い頭痛を示し、スコア２は中程度の頭痛を示し、スコア３は重篤な頭痛を示す）における患者のスコアが、抗精神病薬の投与を開始する前の患者のスコアより低いことは、患者が頭痛の緩和を体験していることを示す。他の実施形態では、頭痛鎮痛分類尺度（スコア１は鎮痛なしを示し、スコア２はある程度の鎮痛を示し、スコア３は中程度の鎮痛を示し、スコア４は大きな鎮痛を示し、スコア５は完全な鎮痛を示す）における患者のスコア２または３または４またはそれ以上は、患者が頭痛の緩和を体験していることを示す。
【００３８】
[0045]  用語「イロペリドン」とは、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンをいう。
【００３９】
[0046]  用語「鼻腔内投与」とは、鼻腔内経路によって患者に抗精神病薬を投与することをいう。
【００４０】
[0047]  用語「ロキサピン」とは、２−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）ジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンをいう。
【００４１】
[0048]  用語エアロゾルの「空気動力学的中央粒径」または「ＭＭＡＤ」とは、ＭＭＡＤより大きい空気動力学的粒径を有する粒子がエアロゾルの粒子質量に半分寄与し、ＭＭＡＤより小さい空気動力学的粒径を有する粒子が半分寄与する空気力学的粒径をいう。
【００４２】
[0049]  用語「メルペロン」とは、１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−１−ブタノンをいう。
【００４３】
[0050]  用語「メソリダジン」とは、１０−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル］−２−（メチルスルフィニル）−１０Ｈ−フェノチアジンをいう。
【００４４】
[0051]  用語「モリンドン」とは、３−エチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−５−（４−モルホリニルメチル）−４Ｈ−インドール−４−オンをいう。
【００４５】
[0052]  用語「非フェノチアジン系抗精神病薬」とは、フェノチアジン構造を含まない抗精神病薬のサブセットをいう。特定の実施形態では、非フェノチアジン系抗精神病薬は定型非フェノチアジン系抗精神病薬または非定型様非フェノチアジン系抗精神病薬である。特定の実施形態では、非フェノチアジン系抗精神病薬は非定型非フェノチアジン系抗精神病薬である。例示的な非フェノチアジン系抗精神病薬には、それだけには限定されないが、アミスルプリド、アリピプラゾール、クロルプロチキセン、クロザピン、ドロペリドール、フルペンチキソール、ハロペリドール、イロペリドン、ロキサピン、メルペロン、モリンドン、ピモジド、オランザピン、レモキシプリド、リスペリドン、チオチキセン、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソールが含まれる。
【００４６】
[0053]  用語「オランザピン」とは、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンをいう。
【００４７】
[0054]  用語「ピーク血漿濃度」とは、患者に抗精神病薬の投与を開始した後に患者の血漿中で得られる抗精神病薬の最大レベルをいう。
【００４８】
[0055]  用語「ペルフェナジン」とは、４［３（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル］−１−ピペラジン−エタノールをいう。
【００４９】
[0056]  用語「フェノチアジン系抗精神病薬」とは、フェノチアジン構造を含む古典的な抗精神病薬をいう。例示的なフェノチアジン系抗精神病薬には、それだけには限定されないが、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、プロメタジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、ならびにチオリダジン、メソリダジン、およびアセトフェナジンが含まれる。
【００５０】
[0057]  用語「フェノチアジン構造」とは、１，３−および５，６−位で対称的に結合した２つの追加の六員芳香族炭素環を有する中心１，４−チアジン六員環を含む複素環構造をいう。典型的には、フェノチアジン構造を有するフェノチアジン系抗精神病薬は、２〜３個の原子分離れた末端第三級アミン基を有する鎖によって、Ｎ−１０で置換されている。
【００５１】
[0058]  用語「ピモジド」とは、１−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをいう。
【００５２】
[0059]  用語「プロクロルペラジン」とは、２−クロロ−１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル−）プロピル］−１０Ｈ−フェノチアジンをいう。
【００５３】
[0060]  用語「プロメタジン」とは、１０−（２−ジメチルアミノプロピル）−フェノチアジンをいう。
【００５４】
[0061]  用語「レモキシプリド」とは、３−ブロモ−Ｎ−［［（２Ｓ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル］−２，６−ジメトキシベンズアミドをいう。
【００５５】
[0062]  用語「リスペリドン」とは、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンをいう。
【００５６】
[0063]  用語「自己投与する」または「自己投与」とは、患者が医療専門家から支援を受けずに薬物の単回または複数回の投与量を投与することをいう。自己投与経路は、薬物送達の任意の医学的に許容される経路であってよい。例示的な薬物送達経路には、それだけには限定されないが、鼻腔内経路、筋肉内経路、静脈内経路、経口経路、非経口経路、経皮経路、直腸経路、および吸入による経路が含まれる。
【００５７】
[0064]  用語「セルチンドール」とは、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−２−イミダゾリジノンをいう。
【００５８】
[0065]  用語「基準と比較して統計的に有意」とは、治療の開始後の特定の時点に測定した１人または複数人の患者の測定値が、治療前の１人または複数人の患者の同じ測定値と、２組の測定値を適切な統計的検定を用いて比較した場合にｐ値０．０５によって統計的に有意に異なると示される場合をいう。
【００５９】
[0066]  用語「プラセボと比較して統計的に有意」とは、薬物で治療した１人または複数人の患者の測定値が、プラセボで治療した１人または複数人の患者の同じ測定値と、２組の測定値を適切な統計的検定を用いて比較した場合にｐ値０．０５によって統計的に有意に異なると示される場合をいう。
【００６０】
[0067]  用語「治療的全身濃度」とは、抗精神病薬の治療効果が得られる患者の血流中の抗精神病薬の濃度をいう。例示的な非限定的な治療的全身濃度は、頭痛の重篤度の軽減が得られる患者の血流中の抗精神病薬の濃度である。
【００６１】
[0068]  用語「熱蒸気」とは、エアロゾル、蒸気相、またはエアロゾルと蒸気相との混合物をいう。特定の実施形態では、熱蒸気を加熱によって形成する。特定の実施形態では、熱蒸気は薬物を含む。特定の実施形態では、熱蒸気は薬物および担体を含む。用語「蒸気相」とは、気相をいう。
【００６２】
[0069]  用語「チオリダジン」とは、１０−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル］−２−（メチルチオ）−１０Ｈ−フェノチアジンをいう。
【００６３】
[0070]  用語「チオチキセン」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピリデン］チオキサンテン−２−スルホンアミドをいう。
【００６４】
[0071]  用語「トリフルオペラジン」とは、２−トリフルオロ−メチル−１０−［３’−（１−メチル−４−ｐ−ピペラジニル）−プロピル］フェノチアジンをいう。
【００６５】
[0072]  用語「定型抗精神病薬」とは、非定型抗精神病薬を除外した、古典的な抗精神病薬である抗精神病薬をいう。
【００６６】
[0073]  用語「定型非フェノチアジン系抗精神病薬」とは、フェノチアジン系抗精神病薬を除外した定型抗精神病薬をいう。例示的な定型非フェノチアジン系抗精神病薬には、それだけには限定されないが、クロルプロチキセン、ドロペリドール、フルペンチキソール、ハロペリドール、ロキサピン、メルペロン、モリンドン、ピモジド、チオチキセン、およびズクロペンチキソールが含まれる。
【００６７】
[0074]  用語「ジプラシドン」とは、５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンをいう。
【００６８】
[0075]  用語「ゾテピン」とは、２−［（８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンをいう。
【００６９】
[0076]  用語「ズクロペンチキソール」とは、４−［（３Ｚ）−３−（２−クロロ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）プロピル］−１−ピペラジンエタノールをいう。
【００７０】
本発明の特定の実施形態
方法の実施形態
[0077]  特定の実施形態では、頭痛の緩和を必要としている患者に、抗精神病薬を含む組成物を吸入によって投与することを含む、頭痛の治療方法を提供する。
【００７１】
[0078]  特定の実施形態では、抗精神病薬は、アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アムペロジド、アリピプラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラマート、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、イロペリドン、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロメタジン、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロマジン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオチキセン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソールから選択される。
【００７２】
[0079]  特定の実施形態では、抗精神病薬はフェノチアジン系抗精神病薬である。特定の実施形態では、フェノチアジン系抗精神病薬は、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、プロメタジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、ならびにチオリダジン、メソリダジン、およびアセトフェナジンから選択される。特定の実施形態では、抗精神病薬は、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、およびペルフェナジンから選択される。特定の実施形態では、抗精神病薬はプロクロルペラジンである。特定の実施形態では、プロクロルペラジンを吸入によって投与する。特定の実施形態では、プロクロルペラジンの吸入は気管支収縮に持続性の影響を与えない。特定の実施形態では、２種類以上のフェノチアジン系抗精神病薬を組み合わせる。
【００７３】
[0080]  特定の実施形態では、頭痛を治療するために患者に投与したフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、頭痛の治療において当分野でこれまで使用されてきたフェノチアジン系抗精神病薬の投与量よりも実質的に低い。特定の実施形態では、吸入によって投与するフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約０．１ｍｇ〜５ｍｇのフルフェナジンまたはトリフルオペラジンである。特定の実施形態では、吸入によって投与するフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、または５ｍｇのフルフェナジンまたはトリフルオペラジンである。特定の実施形態では、吸入によって投与するフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約３ｍｇ〜４０ｍｇのクロルプロマジン、チオリダジン、またはメソリダジンである。特定の実施形態では、フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、３ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、または４０ｍｇのクロルプロマジン、チオリダジン、またはメソリダジンである。特定の実施形態では、吸入によって投与するフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約０．５ｍｇ〜１８ｍｇのプロクロルペラジン、ペルフェナジン、アセトフェナジン、またはプロメタジンである。特定の実施形態では、吸入によって投与するフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、または１８ｍｇのプロクロルペラジン、ペルフェナジン、アセトフェナジン、またはプロメタジンである。特定の実施形態では、静脈内投与するフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約１〜９ｍｇのプロクロルペラジンである。特定の実施形態では、静脈内投与するフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約１〜５ｍｇのプロクロルペラジンである。特定の実施形態では、静脈内投与するフェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、または９ｍｇのプロクロルペラジンである。
【００７４】
[0081]  特定の実施形態では、フェノチアジン系抗精神病薬は、約１〜１８ｍｇの投与量で吸入によって投与したプロクロルペラジンである。Ｂｏｗｄｅｎ他、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１５（６）：４５７〜４６３（１９８８）は、喘息を治療するために１０ｍｇ／ｍＬのフェノチアジン系抗精神病薬であるトリフルオペラジンを吸入することにより、その抗精神病薬で治療した患者において顕著な気管支収縮が生じたことを報告している。特定の実施形態では、抗精神病薬の吸入によって実質上気管支収縮は生じない。
【００７５】
[0082]  特定の実施形態では、抗精神病薬は定型非フェノチアジン系抗精神病薬である。特定の実施形態では、定型非フェノチアジン系抗精神病薬は、アミスルプリド、アリピプラゾール、クロルプロチキセン、ドロペリドール、フルペンチキソール、ハロペリドール、イロペリドン、ロキサピン、メルペロン、モリンドン、ピモジド、レモキシプリド、チオチキセン、およびズクロペンチキソールから選択される。特定の実施形態では、２種類以上の定型非フェノチアジン系抗精神病薬を組み合わせる。
【００７６】
[0083]  特定の実施形態では、頭痛の緩和を必要としている患者に投与した定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は５０ｍｇ以下である。特定の実施形態では、吸入によって投与する定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約０．１〜１０ｍｇのハロペリドール、イロペリドン、ドロペリドール、またはピモジドである。特定の実施形態では、吸入によって投与する定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、７．７５ｍｇ、８ｍｇ、８．２５ｍｇ、８．５ｍｇ、８．７５ｍｇ、９ｍｇ、９．２５ｍｇ、９．５ｍｇ、９．７５ｍｇ、または１０ｍｇのハロペリドール、イロペリドン、ドロペリドール、またはピモジドである。特定の実施形態では、吸入によって投与する定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、１ｍｇ〜２５ｍｇのアリピプラゾール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、フルペンチキソール、ズクロペンチキソール、またはゾテピンである。特定の実施形態では、吸入によって投与する定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、または２５ｍｇのアリピプラゾール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、フルペンチキソール、ズクロペンチキソール、またはゾテピンである。特定の実施形態では、吸入によって投与する定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約３ｍｇ〜５０ｍｇのアミスルプリド、クロルプロチキセン、レモキシプリドまたはメルペロンである。特定の実施形態では、吸入によって投与する定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、３ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５ｍｇ、４７．５ｍｇ、または５０ｍｇのアミスルプリド、クロルプロチキセン、レモキシプリドまたはメルペロンである。
【００７７】
[0084]  特定の実施形態では、抗精神病薬は非定型非フェノチアジン系抗精神病薬である。特定の実施形態では、非定型抗精神病薬は、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、ジプラシドン、およびゾテピンから選択される。特定の実施形態では、２種類以上の非定型非フェノチアジン系抗精神病薬を組み合わせる。
【００７８】
[0085]  特定の実施形態では、頭痛の緩和を必要としている患者に投与した非定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は５０ｍｇ以下である。特定の実施形態では、吸入によって投与する非定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇのオランザピンまたはリスペリドンである。特定の実施形態では、吸入によって投与する非定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、７．７５ｍｇ、８ｍｇ、８．２５ｍｇ、８．５ｍｇ、８．７５ｍｇ、９ｍｇ、９．２５ｍｇ、９．５ｍｇ、９．７５ｍｇ、または１０ｍｇのオランザピンまたはリスペリドンである。特定の実施形態では、吸入によって投与する非定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約１ｍｇ〜２５ｍｇのセルチンドール、ゾテピンまたはジプラシドンである。特定の実施形態では、吸入によって投与する非定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、または２５ｍｇのセルチンドール、ゾテピンまたはジプラシドンである。特定の実施形態では、吸入によって投与する非定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、約３ｍｇ〜５０ｍｇのクエチアピンまたはクロザピンである。特定の実施形態では、吸入によって投与する非定型非フェノチアジン系抗精神病薬の投与量は、３ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５ｍｇ、４７．５ｍｇ、または５０ｍｇのクエチアピンまたはクロザピンである。
【００７９】
[0086]  特定の実施形態では、治療する頭痛は、偏頭痛、緊張型頭痛、および群発性頭痛のうちの少なくとも１つから選択される。特定の実施形態では、治療する頭痛は、偏頭痛、緊張型頭痛、および群発性頭痛のうちの２種類以上の組合せである。特定の実施形態では、頭痛は非特異的な種類のものである。特定の実施形態では、頭痛は背中上部または頚部の疼痛から生じる。
【００８０】
[0087]  特定の実施形態では、抗精神病薬は任意の医学的に許容される薬物送達経路を用いて投与する。例示的な非限定的な薬物送達経路には、それだけには限定されないが、鼻腔内経路、筋肉内経路、静脈内経路、経口経路、非経口経路、経皮経路、および直腸経路が含まれる。
【００８１】
[0088]  特定の実施形態では、抗精神病薬を経口投与する。抗精神病薬の経口投与を行うための例示的な非限定的な方法には、それだけには限定されないが、錠剤、発泡錠、カプセル、顆粒、および散剤が含まれる。特定の実施形態では、薬理学的に活性のある成分を不活性な固体希釈剤と混合する。例示的な不活性な固体希釈剤には、それだけには限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンが含まれる。特定の実施形態では、抗精神病薬を軟ゼラチンカプセルの形態で提供し、活性成分を油性媒体、例えばそれだけには限定されないが流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する。特定の実施形態では、抗精神病薬を口腔から局所投与する。局所投与を行うための例示的な非限定的な方法には、それだけには限定されないが、バッカル錠、舌下錠、ドロップ、およびロゼンジが含まれる。
【００８２】
[0089]  特定の実施形態では、抗精神病薬を注射によって投与する。抗精神病薬の注射の例示的な非限定的な種類には、それだけには限定されないが、例えばボーラス注射または持続静脈内注入による、静脈内注射、筋肉内注射および皮下注射が含まれる。特定の実施形態では、注射用の製剤を単位剤形、例えばアンプルで、または複数回投与量の容器中で、１種または複数種の保存料を加えてまたは加えずに提供し得る。特定の実施形態では、注射用の製剤は、油状または水性媒体中の懸濁液、液剤、または乳剤などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの調合用剤を含んでもよい。特定の実施形態では、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば無菌的な発熱物質を含まない水で希釈するための散剤形態であってもよい。
【００８３】
[0090]  特定の実施形態では、抗精神病薬を、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの特定の慣用の坐薬基剤を含む、坐薬または保留浣腸などの直腸組成物中に製剤化し得る。
【００８４】
[0091]  特定の実施形態では、抗精神病薬を吸入によって投与する。特定の実施形態では、吸入による投与により、注射の必要なしに迅速な薬物の吸収がもたらされる。特定の実施形態では、抗精神病薬の吸入による投与は、患者が口腔または肺管内の気管内チューブによって組成物を吸入するように、エアロゾル形態で患者に組成物を投与することによって行う。特定の実施形態では、吸入による投与は吸入送達装置によって行う。特定の実施形態では、吸入による投与はＳｔａｃｃａｔｏ（商標）吸入用プロクロルペラジンを用いて行う。非限定的な例示的な吸入送達装置には、それだけには限定されないが、噴霧器、定量吸入器、ドライパウダー吸入器または当業者に知られている他の吸入器が含まれる。
【００８５】
[0092]  非限定的な例示的な吸入装置は、例えばどちらも２００３年８月４日出願の米国特許出願第１０／６３３，８７６号および米国第１０／６３３，８７７号に開示されている。特定の例示的な装置は、抗精神病薬の膜を付着させる熱伝導基材を含む。特定の実施形態では、基材の表面積は、対象が使用した際に治療投与量の抗精神病薬のエアロゾルを与えるのに十分である。特定の実施形態では、所望の投与量および選択した抗精神病薬の膜厚により、以下の関係に従って最少の最適基材面積が決定される：膜厚（ｃｍ）×抗精神病薬の密度（ｇ／ｃｍ３）×基材面積（ｃｍ２）＝投与量（ｇ）。特定の実施形態では、５ｍｇの投与量のプロクロルペラジンについて計算された基材面積は約２．５〜５００ｃｍ２であり、膜厚は約０．１〜２０μｍである。
【００８６】
[0093]  特定の実施形態によれば、基材を形成するために使用する特定の熱伝導材が知られている。例示的な非限定的な熱伝導材には、それだけには限定されないが、金属、合金、セラミック、および充填ポリマーが含まれる。様々な実施形態において、熱伝導基材は任意の幾何学であってもよい。特定の実施形態では、熱伝導基材は、表面上の抗精神病薬膜から気化した抗精神病薬の分子が、（ｉ）他の熱い蒸気分子、（ｉｉ）領域を取り囲む熱い気体、および／または（ｉｉｉ）基材表面、と接触することによって分解するだけの十分なエネルギーを獲得する可能性が低いように、表面の不規則性が比較的少ないまたは実質的にない表面を有する。特定の実施形態では、表面上の抗精神病薬膜から気化した抗精神病薬の分子が化学結合の切断をもたらすほどの十分なエネルギーを獲得しない場合は、抗精神病薬の分解が低減される。特定の実施形態では、表面の上方の気体の速度勾配が迅速に増大することにより加熱された表面の上方の熱い気体領域が最小限となり、気化した抗精神病薬がより冷たい環境へと移行する時間が低減される。例示的な非限定的な基材は、それだけには限定されないが、金属箔、滑らかな金属表面、および非多孔性セラミックを含めた、不透過性の表面または不透過性の表面被覆を有するものである。
【００８７】
[0094]  特定の実施形態では、基材上に付着させた抗精神病薬の膜は約０．０５μｍ〜２０μｍの厚さを有する。特定の実施形態では、所定の抗精神病薬の膜厚は、基材を加熱し、蒸気をガス流に乗せることで抗精神病薬を気化することによって形成した抗精神病薬のエアロゾル粒子が（ｉ）１０重量％以下の抗精神病薬分解産物および（ｉｉ）膜中に含まれる抗精神病薬の全量の少なくとも５０％を有するようにした。特定の場合では、より薄い抗精神病薬膜は、より厚い抗精神病薬膜よりも純粋な抗精神病薬粒子をもたらす。特定の実施形態では、エアロゾルの純度および／または収率を増加させるために抗精神病薬の構造および／または形態を調節する。特定の実施形態では、エアロゾルの純度および／または収率を増加させるために熱蒸気を不活性雰囲気中、例えばアルゴン、窒素、ヘリウムなどの不活性気体中で生じさせる。特定の実施形態では、得られるエアロゾルの純度および／または収率に影響を与える抗精神病薬の別の形態、例えばプロドラッグ、遊離塩基、遊離酸、塩の形態を使用する。
【００８８】
[0095]  抗精神病薬を基材上に付着させる例示的な非限定的な方法には、それだけには限定されないが、（ｉ）溶媒中の抗精神病薬の溶液を調製し、溶液を基材の外側表面に塗布し、溶媒を除去して抗精神病薬の膜を残す方法、（ｉｉ）基材を抗精神病薬溶液中に浸漬すること、または噴霧、刷毛塗り、もしくは他の方法で溶液を基材に付けることによって抗精神病薬を基材に付着させる方法、および（ｉｉｉ）抗精神病薬の溶融物を調製し、それを基材に付着させる方法が含まれる。
【００８９】
[0096]  特定の実施形態では、吸入送達装置は固体基材中に内蔵された加熱素子を含む。特定の実施形態では、吸入送達装置は、中空の基材の中空空間内に挿入された加熱素子を含む。例示的な非限定的な加熱素子には、それだけには限定されないが、電線に電流が流れる際に熱を発する電気抵抗線、固体化学燃料、発熱反応を起こす化学成分、および誘導熱が含まれる。特定の実施形態では、基材を伝導加熱によって加熱する。特定の実施形態では、吸入送達装置のハウジング上の使用者起動機構によって、または呼吸作動によって基材の加熱を作動させることができる。特定の非限定的な例示的な起動機構が当分野で知られている。特定の実施形態では、吸入送達装置は、適切な場合は電源および弁をさらに含む。
【００９０】
[0097]  特定の実施形態では、熱源は、少なくとも約２００℃の基材温度に達する発熱率で基材に熱を供給するのに有効なものである。特定の実施形態では、基材温度は約２００℃〜５００℃である。例示的な非限定的な基材温度には、それだけには限定されないが、約２００℃、約２５０℃、約３００℃、約３５０℃、約４００℃、約４５０℃、または約５００℃である。特定の実施形態では、使用する温度により、約０．５〜２秒以内に基材から抗精神病薬のかなりの揮発が生じる。
【００９１】
[0098]  特定の実施形態では、吸入送達装は、凝縮領域を流れる気流速度を選択した気流速度に制限するための気流制御弁を含む。例えば、特定の実施形態では、空気が使用者の口腔からチャンバ内に引き込まれてチャンバを通る間に、気流制御弁はチャンバを流れる空気流を制限する。特定の実施形態では、吸入送達装置は、装置を通る全空気流量を制御するための１つまたは複数の追加の弁を含む。特定の実施形態では、気流制御弁は、装置内へと引き込まれる空気を、選択した大きさのエアロゾル粒子を生じさせるために選択した空気流速に対応する事前に選択したレベル、例えば約１５Ｌ／分に制限するよう作動する。特定の実施形態では、選択された空気流レベルに達した後は、装置内に引き込まれた追加の空気がバイパス弁全体にわたって圧力低下をもたらし、これによりその後、バイパス弁を通って使用者の口腔に隣接する装置の末端内へと流れる空気流が調整される。
【００９２】
[0099]  特定の実施形態では、気流制御弁および１つまたは複数のバイパス弁を使用して基材チャンバを通る気体速度を制御し、これにより蒸気の凝縮によって生じるエアロゾル粒子の粒子径を制御し得る。特定の実施形態では、エアロゾルの粒子径分布は抗精神病薬の濃度によって決定される。特定の実施形態では、基材チャンバの凝縮領域を通る気体速度を変えることによって、抗精神病薬の小さめまたは大きめの粒子が得られる。特定の実施形態では、実質的に滑らかな表面の壁を有する凝縮チャンバおよび約４Ｌ／分〜５０Ｌ／分の範囲の気流速度を使用することによって、約１μｍ〜３．５μｍのＭＭＡＤの粒子径範囲の凝縮粒子が生じる。特定の実施形態では、基材チャンバの凝縮領域の断面を修正して所定の流速量のために直線気体速度を増加または低下させることによって粒子径を変化させ得る。特定の実施形態では、粒子径は、チャンバ内に乱れを生じさせる構造の有無によって変化し得る。
【００９３】
[00100]  特定の実施形態では、熱蒸気のバイオアベイラビリティは、熱蒸気化に供した抗精神病薬の量の約２０％〜１００％の範囲である。特定の実施形態では、熱蒸気のバイオアベイラビリティは、静脈内注入した抗精神病薬のバイオアベイラビリティに対して５０〜１００％の範囲である。特定の実施形態では、血漿中の抗精神病薬の濃度単位あたりの熱蒸気抗精神病薬の効力は、他の投与経路によって送達した抗精神病薬の効力と同等であるかそれよりも高い。特定の実施形態では、熱蒸気の送達は、血漿中の抗精神病薬の濃度と比較して脳などの標的器官における抗精神病薬の濃度の増加をもたらす。例えば、Ｌｉｃｈｔｍａｎ他、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７９：６９〜７６（１９９６）は、脳への到達性が高まったことにより、静脈内投与した場合より、吸入によって投与したオピオイドが高い効力を有することを示唆する試験を考察した。特定の実施形態では、熱蒸気形態の抗精神病薬の単位投与量は、標準の経口または静脈内投与量と同等またはそれ未満である。
【００９４】
[00101]  特定の実施形態では、頭痛を治療するために使用する熱蒸気の適切な投与量の決定を、動物実験および／または投与量設定（フェーズＩ／ＩＩ）臨床治験を用いて行うことができる。特定の実施形態では、試験動物を抗精神病薬の熱蒸気に曝した後に血漿中の抗精神病薬の濃度の測定を行った。実施例１に記載の非限定的な例を参照されたい。特定の実施形態では、動物実験を熱蒸気の肺毒性の可能性を評価するためにも使用し得る。試験動物がヒトに類似した呼吸器系を有していれば動物実験の結果をヒトに正確に外挿することが容易になるので、イヌまたは霊長類などの哺乳動物が有用な試験動物である。実施例１に記載の非限定的な例を参照されたい。特定の実施形態では、動物実験を哺乳動物における行動学的または生理的応答を監視するためにも使用し得る。特定の実施形態では、ヒトにおける試験での開始投与量レベルは一般に、以下の投与量のうち最も低いものより低いまたはそれと同じとする：現在の標準の静脈内投与量、現在の標準の経口量、哺乳動物実験において生理的または行動学的応答が得られた投与量、およびヒトにおける抗精神病薬の治療効果に関連する血漿中の抗精神病薬のレベルをもたらした哺乳動物モデルにおける投与量。特定の実施形態では、その後、最適な治療応答が得られるか、投与量を制限する毒性に達するまで、ヒトへの投与量を増加してもよい。
【００９５】
[00102]  特定の実施形態では、抗精神病化合物をエアロゾルとして送達する。特定の実施形態では、エアロゾル粒子の空気動力学的中央粒径（ＭＭＡＤ）は約５μｍ未満である。特定の実施形態では、エアロゾル粒子のＭＭＡＤは約３μｍ未満である。特定の実施形態では、ＭＭＡＤは約１〜５μｍの範囲内にある。
【００９６】
[00103]  特定の実施形態では、抗精神病薬を含む組成物は、ヒトへの投与に適した希釈剤をさらに含む。特定の実施形態では、希釈剤は水、生理食塩水、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、またはそれらの混合物である。
【００９７】
[00104]  特定の実施形態では、抗精神病薬を単一の化合物として送達する。特定の実施形態では、複数種の抗精神病薬を１つの組成物中で使用するか、個別に投与する。特定の実施形態では、抗精神病薬を１つの組成物中で使用するか、疼痛の管理に利用される１種または複数種の追加の化合物と共に個別に投与する。疼痛の管理に利用される非限定的な例示的な化合物には、それだけには限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、精神刺激剤、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、および当業者に知られている他の化合物が含まれる。
【００９８】
[00105]  特定の実施形態では、特定の患者における抗精神病薬の実際の有効量は、利用する具体的な抗精神病薬または抗精神病薬の組合せ；調合した具体的な組成物；投与方法；患者の年齢、体重、および状態；ならびに治療する発作の重篤度のうち少なくとも１つに応じて変化し得る。
【００９９】
[00106]  特定の実施形態では、頭痛の緩和を必要としている患者は動物である。特定の実施形態では、動物は哺乳動物である。特定の実施形態では、頭痛の緩和を必要としている患者はヒト患者である。
【０１００】
[00107]  特定の実施形態では、患者に抗精神病薬の投与を開始した後迅速に患者におけるピーク血漿濃度が得られる投与経路によって、抗精神病薬を送達する。特定の実施形態では、ピーク血漿濃度は抗精神病薬の投与開始後２０分以内に得られる。特定の実施形態では、ピーク血漿濃度は抗精神病薬の投与開始後１５分以内に得られる。特定の実施形態では、ピーク血漿濃度は抗精神病薬の投与開始後１分、２分、３分、５分、１０分、１５分、または３０分以内に得られる。
【０１０１】
[00108]  特定の実施形態では、患者の血漿中の抗精神病薬の濃度が、吸入による投与開始の２分以内にピーク血漿濃度の少なくとも３０％となる。特定の実施形態では、患者の血漿中の抗精神病薬の濃度は、吸入による投与開始の１分、２分、３分、５分、１０分、１５分、または３０分以内にピーク血漿濃度の少なくとも３０％となる。
【０１０２】
[00109]  特定の実施形態では、患者に抗精神病薬の投与を開始した後迅速に患者における抗精神病薬の治療的全身濃度が得られる投与経路によって、抗精神病薬を送達する。特定の実施形態では、抗精神病薬の治療的全身濃度は投与開始の３０分以内に得られる。特定の実施形態では、抗精神病薬の治療的全身濃度は投与開始の１５分以内に得られる。特定の実施形態では、抗精神病薬の治療的全身濃度は、抗精神病薬がプロクロルペラジンである場合に投与開始の１分、２分、３分、５分、１０分、１５分、または３０分以内に得られる。特定の実施形態では、抗精神病薬の治療的全身濃度は２０ｎｇ／ｍＬ以下である。特定の実施形態では、治療的全身濃度は、投与の１分、２分、３分、５分、１０分、１５分、または３０分以内において、１ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１２．５ｎｇ／ｍＬ、または１５ｎｇ／ｍＬのプロクロルペラジンである。
【０１０３】
[00110]  特定の実施形態では、本方法は迅速な頭痛の緩和を提供する。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後３０分以下の時点で、患者において頭痛の重篤度が軽減されている。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後１５分以下の時点で、患者において頭痛の重篤度が軽減されている。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後５分以下の時点で、患者において頭痛の重篤度が軽減されている。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、または１２０分の時点で、頭痛の重篤度が軽減されている。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後１２時間以上の時点で、患者において頭痛の重篤度が軽減されている。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、または２４時間以上の時点で、頭痛の重篤度が軽減されている。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後３０分以下の時点、および抗精神病薬の投与を開始した後４時間以上の時点で、患者において頭痛の重篤度が軽減されている。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後２時間以下の時点、および抗精神病薬の投与を開始した後１２時間以上の時点で、頭痛の重篤度が軽減されている。
【０１０４】
[00111]  特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後約５分〜１２０分の時点で、頭痛の緩和が基準と比較して統計的に有意である。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、または１２０分の時点で、頭痛の緩和が基準と比較して統計的に有意である。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後約２時間〜２４時間以上の時点で、頭痛の緩和が基準と比較して統計的に有意である。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、または２４時間以上の時点で、頭痛の緩和が基準と比較して統計的に有意である。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後３０分以下の時点、および抗精神病薬の投与を開始した後４時間以上の時点で、頭痛の緩和が基準と比較して統計的に有意である。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後２時間以下の時点、および抗精神病薬の投与を開始した後１２時間以上の時点で、頭痛の緩和が基準と比較して統計的に有意である。
【０１０５】
[00112]  特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後１５分以下の時点で、患者の頭痛がない。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後約５分〜１２０分の時点で、患者の頭痛がない。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、または１２０分の時点で、患者の頭痛がない。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後約２時間〜２４時間以上の時点で、患者の頭痛がない。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、または２４時間以上の時点で、患者の頭痛がない。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後３０分以下の時点、および抗精神病薬の投与を開始した後４時間以上の時点で、患者の頭痛がない。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与を開始した後２時間以下の時点、および抗精神病薬の投与を開始した１２時間以上の時点で、患者の頭痛がない。
【０１０６】
[00113]  特定の実施形態では、患者は単回または複数回の投与量の抗精神病薬を自己投与する。特定の実施形態では、患者は抗精神病薬の第１投与量を自己投与し、所定の時間間隔の後に緩和を評価し、十分な頭痛の緩和が得られていない場合は、単回または複数回の追加の投与量の抗精神病薬を自己投与する。特定の実施形態では、第１投与量は、約０．５ｍｇ〜１８ｍｇの抗精神病薬である。特定の実施形態では、第１投与量は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、または１８ｍｇの抗精神病薬である。特定の実施形態では、単回または複数回の追加の投与量は、約１ｍｇ〜１８ｍｇの抗精神病薬である。特定の実施形態では、単回または複数回の追加の投与量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、または１８ｍｇの抗精神病薬である。特定の実施形態では、所定の時間間隔は、抗精神病薬がピーク血漿濃度にほぼ近づくのにかかる時間である。特定の実施形態では、所定の時間間隔は２０分以下である。特定の実施形態では、所定の時間間隔は、１分間、２分間、５分間、７．５分間、１０分間、１２．５分間、１５分間、２０分間、３０分間、６０分間、または１２０分間である。特定の実施形態では、患者は頭痛を軽減させるために５回以下の投与量の抗精神病薬を自己投与する。特定の実施形態では、患者は頭痛の緩和を本質的に判定することができ、これにより鎮静およびアカシジアなどの副作用を軽減することができる。
【０１０７】
[00114]  特定の実施形態では、抗精神病薬はプロクロルペラジンである。特定の実施形態では、６ｍｇ未満のプロクロルペラジンを投与する。特定の実施形態では、抗精神病薬の投与は吸入によって行う。特定の実施形態では、吸入する抗精神病薬は、プロクロルペラジンを含む凝縮エアロゾルである。
【０１０８】
キットの実施形態
[00115]  特定の実施形態では、抗精神病薬および吸入送達装置を含む、頭痛を治療するためのキットを提供する。特定の実施形態では、抗精神病薬は、アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アムペロジド、アリピプラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラマート、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、イロペリドン、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナゼート、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロメタジン、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ピパメロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロマジン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオチキセン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルペリドール、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソールから選択される。特定の実施形態では、キットはフェノチアジン系抗精神病薬を含む。特定の実施形態では、キットは、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、プロメタジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、およびアセトフェナジンから選択されるフェノチアジン系抗精神病薬を含む。特定の実施形態では、フェノチアジン系抗精神病薬は、約１〜１８ｍｇのプロクロルペラジンである。
【０１０９】
[00116]  特定の実施形態では、キットは複数のフェノチアジン系抗精神病薬の投与量を含む。特定の実施形態では、キットは使用説明書をさらに含む。特定の実施形態では、キットは凝縮エアロゾルを生じる吸入送達装置を含む。
【実施例】
【０１１０】
実施例１：ビーグル犬における、吸入されたプロクロルペラジン凝縮エアロゾルの毒物動態試験。
[00117]  本試験では、ビーグル犬の５日間の繰返し投与試験における、口咽頭吸入によって送達したプロクロルペラジンのエアロゾルの全身性の吸収を調査した。本試験は、受託試験機関ＣＴＢＲの標準操作手順およびＦＤＡ基準の優良試験所基準（ＧＬＰ）に従って、カナダのＣＴＢＲで実施した。
【０１１１】
[00118]  ３匹の雄および３匹の雌のビーグル犬をＣｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｒｏｕｔｅ２、Ｂｏｘ１１３、Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ、ＶＡ  ２３０４０から購入した。イヌは約７カ月〜１０カ月齢であり、治療の開始時に６ｋｇ〜１２ｋｇであった。動物をバータイプの床および自動給水弁を備えたステンレス鋼製ケージで個別に飼育した。各動物を一方の耳介の腹側に番号および／または文字を永久入墨することによって一意的に特定した。各ケージをプロジェクト、群、動物番号、入墨番号、および性別を示す色分けしたケージカードで明確に標示した。動物室の環境条件は標準化した。温度は２０℃±３℃に維持し、湿度は５０％±２０％湿度に保ち、光サイクルは指定した手順の間以外は１２時間明るく１２時間暗くした。動物を実験室環境に慣れさせるために、動物の受け取りから治療の開始までの間に約３週間の順化期間をもたせた。
【０１１２】
[00119]  すべての動物に、指定した手順の間以外は標準の認定された市販のペレット状ドッグフード（４００ｇ−ＰＭＩ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｄｏｇ  Ｃｈｏｗ５００７：ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）を自由摂取させた。食餌中の汚染物質（例えば重金属、アフラトキシン、有機リン酸化合物、塩素化炭化水素、およびＰＣＢ）の許容可能な最大濃度は制御した。軟化され、逆浸透によって精製され、紫外光に曝された自治体の水道水は、指定した手順の間以外は自由摂取させた。吸気チューブおよび排気チューブを取り付けた口咽頭顔面マスクを用いて、動物を抗精神病薬のエアロゾルで治療した。このマスクはプラスチック製シリンダーを含んでおり、鼻がシリンダー内にあり動物が短いチューブから口呼吸するようにイヌの鼻口部に取り付けた。試験抗精神病薬は、有機溶媒に溶かしたプロクロルペラジン溶液中にステンレス鋼箔を浸漬被覆することによって箔上に形成させた約８ミクロン厚のプロクロルペラジン膜を約４００℃まで加熱することによって、プロクロルペラジン気化させて作製した。気化したプロクロルペラジンの凝縮によって形成されたエアロゾルを、事前に乾燥させた圧縮空気を用いて混合チャンバ内に導入した。混合チャンバは、排気ライン中に位置する仕切弁によって僅かに陽圧に維持しながら稼動した。所要の流速で吸入チャンバを排気し、建物から空気を放出する前に汚染空気（過剰のエアロゾルおよび呼気）を５μｍの粗いフィルターを含む精製システムを通して吸い込むために、真空ポンプを使用した。生じたガス体を、送達チューブによってイヌ用マスクまで運んだ。治療の間、動物に拘束帯をした。
【０１１３】
[00120]  チャンバのガス体の濃度の均質性は、混合チャンバの外周の周りに位置する２つの等距離に配置したイヌ用呼吸口からのプロクロルペラジン含有量の重量分析およびＨＰＬＣ分析用にフィルター試料を２つ組で採取することによって決定された。チャンバ内における全プロクロルペラジン分布のばらつき、およびプロクロルペラジン分布の呼吸口内のばらつきを評価するために、参照呼吸口からも追加の試料を採取した。この分析から得られた結果により均一なエアロゾル分布が実証された。
【０１１４】
[00121]  エアロゾルの粒径分布の分析を、カスケードインパクター（ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｏｒ）を用いて実施した。本方法には、一連の粒子径範囲への分類、次いで重量分析およびＨＰＬＣ分析が含まれていた。空気動力学的中央粒径およびその幾何標準偏差（ＭＭＡＤ±ＧＳＤ）は、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ  ＴＲ＃７６−９０００１６に基づいたコンピュータプログラムを用いて、重量分析およびＨＰＬＣデータから計算し、約１．５μｍ±２μｍであることが判明した。
【０１１５】
[00122]  活性成分（プロクロルペラジン）（ｍｇ／ｋｇ／日）の到達投与量は以下のように決定した。以下の表中の数値は試験したイヌすべてのパラメータの平均値である（Ｎ＝３匹の雄およびＮ＝３匹の雌）。
【０１１６】
【表１】
2006514633.tif 000002
【０１１７】
[00123]  上述のように、エアロゾルを用いて毎日１０分間、５日間連続してイヌを治療した。最初と最後の日（１日目および５日目）の、吸入開始の２分後、投与の直後、ならびに投与した２０分、１．５時間、６時間、および２４時間後（すなわち吸入開始の１０分、３０分、１００分、３７０分および１４５０分後）に、毒物動態学的分析用に血漿試料を採取した。５日目には、投与直前にも試料を採取した。試料は、プロクロルペラジンの血漿濃度分析を行うまで−８０℃で保存した。
【０１１８】
[00124]  試料中のプロクロルペラジンの血漿濃度を、確証された分析方法を用いる液体クロマトグラフィー−質量分析／質量分析（「ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ」）によって測定した。２ｎｇ／ｍＬ〜４００ｎｇ／ｍＬの公称濃度範囲にまたがる検量線を使用した。各試験試料（ＥＤＴＡを含むイヌの血漿）に一定分量の内部標準（トリチウム化プロクロルペラジン）を加えた。その後、試料を炭酸水素ナトリウム溶液およびアセトニトリルと混合して分析した（注入体積５μＬ）。クロマトグラフィー装置は、ＵｐＣｈｕｒｃｈＡ−３５５ＰｅｅｋプリカラムフィルターおよびＡ−７０７Ｐｅｅｋ  Ｆｒｉｔならびに長さ５０ｍｍおよび内径３ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ（４μｍビーズ、孔径８０オングストローム）メインカラムを用いたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのＨＰＬＣであった。クロマトグラフィー条件は、温度は４５℃であり、移動相Ａ（「Ａ」）は１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝水溶液（ｐＨ３）であり、移動相Ｂ（「Ｂ」）は０．０５％のギ酸のアセトニトリル溶液であり、開始条件は最初の０．５分間が３０％のＢであり、その後２．５分間かけて９０％のＢへ傾斜し（２分間維持する）、その後０．２分間かけて３０％のＢへと傾斜し（０．８分間維持する）、ランニング時間は合計で６分間、流速は合計で０．５ｍＬ／分であった。ＭＳ／ＭＳ装置は、エレクトロスプレー陽イオン化およびＭＲＭスキャン（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｓｃａｎｎｉｎｇ）のできるＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００システムであった。上記条件下で、プロクロルペラジン（分子量３７４）は、内部標準（分子量３７７）と同様に３．３分に溶出された。この分析方法の変動係数は、６ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、および３００ｎｇ／ｍＬの較正標準を用いて決定した。変動係数は≦５％であることが判明した。
【０１１９】
[00125]  イヌからの結果は以下の通りであった（同じ性別の３匹のイヌ間のプロクロルペラジンの平均濃度、ｎｇ／ｍＬ±標準偏差）。
【０１２０】
【表２】
2006514633.tif 000003
【０１２１】
個別の動物の結果は図１Ａ（治療前から治療後２４時間まで）および図１Ｂ（図１Ａに示すものと同一のデータであるが治療開始時から治療後６．４時間までに注目している）に示す。
【０１２２】
[00126]  ５日目における投与前のプロクロルペラジンの濃度は、雄では３匹のイヌで１９ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、および１０ｎｇ／ｍＬであり、雌では３匹のイヌで４０ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、および３４１ｎｇ／ｍＬであった。
【０１２３】
[00127]  本試験では、エアロゾルを投与した後にプロクロルペラジンの血漿濃度が迅速に上昇し、プロクロルペラジンの吸入のほぼ最後に血漿濃度のピークが得られた。プロクロルペラジンの血漿濃度の上昇率は＞４ｎｇ／ｍＬ／分、＞８ｎｇ／ｍＬ／分、およびさらには＞２０ｎｇ／ｍＬ／分であることが判明した。およそ少なくとも０．５ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、およびさらには１５ｎｇ／ｍＬの治療的血漿レベルがプロクロルペラジンの投与を開始した１０分以内、さらにはプロクロルペラジンの投与を開始した２分以内に得られた。
【０１２４】
実施例２：ビーグル犬における、１７日間の繰返し投与により吸入されたプロクロルペラジン凝縮エアロゾルの毒性試験
[00128]  本試験では、ビーグル犬の１７日間の繰返し投与試験における、口咽頭吸入によって送達した３つの異なる投与量のプロクロルペラジンのエアロゾルの潜在的な毒性を調査した。
【０１２５】
[00129]  本試験は実施例１と同じ場所で実施し、実施例１と同じ標準操作手順および優良試験所基準の要件を用いた。ビーグル犬を同じ供給元から購入し、実施例１に記載のように飼育および特定した。動物室の環境条件は実施例１に記載のものと同じであった。実施例１と同様に、動物を実験室環境に慣れさせるために、動物の受け取りから治療の開始までの間に約３週間の順化期間をもたせた。
【０１２６】
[00130]  抗精神病薬の投与を開始する前にすべての動物の体重を量り、ランダム化手順を用いて治療群を割り当てた。ランダム化は、体重をパラメータとして用いた層別化によるものであった。雄と雌とは別々にランダム化した。同腹仔がすべての群にわたって均一に分布されていることを保証するために、最終的な動物の割り当てを確認した。動物を割り当てた群は以下の通りである：繰返し投与、プロクロルペラジン２ｍｇ／ｋｇ（３匹の雄および３匹の雌）、繰返し投与、プロクロルペラジン０．５ｍｇ／ｋｇ（３匹の雄および３匹の雌）、繰返し投与、プロクロルペラジン０．１２５ｍｇ／ｋｇ（３匹の雄および３匹の雄）ならびに溶媒対照繰返し投与（３匹の雄および３匹の雌）。
【０１２７】
[00131]  口咽頭吸入装置および設定は実施例１に記載したものと同一であった。実施例１と同様に、治療の間、動物に拘束帯をした。
【０１２８】
[00132]  溶媒対照群は、プロクロルペラジンで被覆した箔の代わりに清浄なステンレス鋼箔を載せた抗精神病薬加熱装置に通した、事前に乾燥させた圧縮空気に曝した。プロクロルペラジンが存在しないこと以外は、溶媒対照群における曝露は、稼動および加熱装置に空気を通すこと、イヌはイヌ用マスクを通してのみ呼吸すること、ならびにイヌを拘束して同様に取り扱うことに関して、２ｍｇ／ｋｇの繰返し投与群と同一であった。
【０１２９】
[00133]  投与量が正しかったことを保証するために、試験品エアロゾルの雰囲気の特性を決定した。それぞれの標的エアロゾル濃度を確立するために必要な曝露システムの稼動条件は、代表的な動物曝露マスクに収集された開口型ガラス繊維フィルター試料からのプロクロルペラジン含有量の重量分析およびＨＰＬＣ分析によって決定した。
【０１３０】
[00134]  また、プロクロルペラジンについて０．１２５ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇ投与量レベルでチャンバのガス体の濃度の均質性も決定した。これは、混合チャンバの外周の周りに位置する２つの等距離に配置したイヌ用呼吸口から重量分析およびＨＰＬＣ分析用もフィルター試料を２つ組で採取することを含んでいた。チャンバ内における全プロクロルペラジン分布のばらつき、およびプロクロルペラジン分布の呼吸口内のばらつきを評価するために、参照呼吸口からも追加の試料を採取した。この分析から得られた結果により均一なエアロゾル分布が実証された。
【０１３１】
[00135]  各プロクロルペラジン投与量についてエアロゾル粒径分布の分析を、カスケードインパクターを用いて実施した。本方法には、一連の粒子径範囲への分類、次いで重量分析およびＨＰＬＣ分析が含まれていた。空気動力学的中央粒径およびその幾何標準偏差（ＭＭＡＤ±ＧＳＤ）は、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ  ＴＲ＃７６−９０００１６に基づいたコンピュータプログラムを用いて、重量分析データから計算した。試験中に測定された典型的な空気動力学的中央粒径およびＧＳＤは１．４μｍ±２．２であった。
【０１３２】
[00136]  動物呼吸ゾーンのサンプリング口からのエアロゾルの実際のマスクの排気濃度を、重量分析および／またはＨＰＬＣ方法を用いて、曝露したそれぞれの日に少なくとも１度測定した。
【０１３３】
[00137]  それぞれの処理レベルにおいて達成された活性成分（プロクロルペラジン）（ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量は以下のように決定した。
【０１３４】
【表３】
2006514633.tif 000004
【０１３５】
[00138]  薬物エアロゾルを送達し、送達投与量を計算するために、上記手法を用いてイヌをプロクロルペラジンのエアロゾルで治療した。標的投与量０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇが、それぞれ必要な投与期間１３分間、１５分間、および７分間で達成されることを保証するために、より高い投与量でより高いチャンバエアロゾル濃度となるよう曝露期間を調節した（したがって、７分間のものだけが最も大きな全投与量２ｍｇ／ｋｇを送達し、より長い投与はより低い投与量の送達に使用した）。投与は試験日１、５、９、１３、および１７に行い、他の日には薬物を与えなかった。治療期間の間、動物を薬効の徴候について観察した。２ｍｇ／ｋｇの投与量レベルでは、イヌは投与後に活動が低下し、衰弱していることが認められた。さらに、ときおり咳嗽が起こった。どの投与量レベルでも気管支収縮の標準的な徴候（喘鳴、長い呼気相、および呼吸困難）は見つからなかった。
【０１３６】
[00139]  ペントバルビタールナトリウムを静脈内注射することによる麻酔、次いで腋窩または大腿動脈を切開することによる放血によって、治療期間の完了時に動物を検死した。動物室から検死区域へと移送する前に、筋肉内注射によって動物に鎮痛性の注射用塩酸ケタミンＵ．Ｓ．Ｐ．およびキシラジンを投与した。自己分解による変化を避けるために、安楽死させた動物のすべてで死体の完全な総病理検査をすぐに実施した。予定された検死の前は、すべての動物で終夜食餌を与えなかった。検死中には、どの動物でも治療に関連した発見は検出されなかった。すべての肉眼的病変の組織病理学的検査を実施した。ここでも、治療に関連した発見は観察されなかった。さらに、喉頭、気管、主気管支、気管支を含めた肺、および鼻腔の組織病理学的検査を実施した。治療に関連した異常は観察されなかった。
【０１３７】
実施例３：偏頭痛におけるプロクロルペラジンの静脈内範囲投与量の有効性試験
[00140]  以下の試験では、患者にプロクロルペラジンを１０ｍｇ未満の投与量で静脈内投与することにより、中程度から重篤な偏頭痛または緊張型頭痛の緩和がもたらされたことが示された。頭痛の治療における静脈内プロクロルペラジンの有効性を評価するためにいくつかの他の試験が既に行われているが、静脈内または筋肉内投与経路による１０ｍｇ以上の投与量でしか行われていない。試験の潜在的な参加者を、試験に登録する前にスクリーニングした（本明細書中で以降「スクリーニング」）。潜在的な参加者の全般的健康を病歴、身体検査、１２誘導心電図（「ＥＧＣ」）、血液化学プロフィール、血液検査、および尿検査によって評価した。生命徴候を、潜在的な参加者が少なくとも５分間座位をとった後に一度評価し、および潜在的な参加者が少なくとも３分間立位をとった後に再度評価した。血液試料は標準の医療指針に従って採取した。血液および尿の試料は、地域の試験所による指示に従って発送した。血液を抗凝血性の排気した静脈血採取チューブ（例えばＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標））に採取し、血清を標準の手順に従って分離した。以下の分析物について定量分析を行った：アルカリホスファターゼ、アルブミン、炭酸水素塩、カルシウム、総コレステロール、塩素、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、クレアチニン、グルコース、無機リン、カリウム、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク質、尿素、および尿酸。また、血液を、抗凝血剤を含む排気した静脈血採取チューブ（例えばＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標））に採取し、標準の手順に従って血液検査の試験を行った。以下の分析物について定量分析を行った：ヘモグロビン、ヘマトクリット、指数付き赤血球数、白血球数、白血球分画、および血小板数。
【０１３８】
[00141]  中間尿試料を清浄な容器に採取した。以下の分析物について定性分析を行った：比重、ｐＨ、アセトン、アルブミン、グルコース、ウロビリノーゲン、タンパク質、血液、およびビリルビン。
【０１３９】
[00142]  すべての試験来院時に、標準手順に従って１２誘導ＥＣＧを行い、有資格医師がそれを解釈した。スクリーニングの基準期間の前の２８日間に対象が服用したすべての薬物（処方箋および非処方箋、生薬または治験薬）を記録した。このような薬物はすべて、試験責任者によって見直し、評価され、またはこれらが潜在的な参加者が試験に参加する適格性に影響を与えるかどうかを判定するために指定された。
【０１４０】
[00143]  また、潜在的な参加者を様々な危険因子についてスクリーニングした。過去１２カ月の間に薬物またはアルコール依存性の徴候を有する潜在的な参加者を除外した（タバコ依存症を除く）。妊娠する危険性のある女性の潜在的な参加者は、スクリーニング時およびプロクロルペラジンを投与するために診療所に入所した時の両方で妊娠試験に陰性でない限りは登録しなかった。男性および女性の参加者はどちらも試験の間中、医学的に許容されるかつ有効な避妊法を使用することに同意し、参加者はインフォームドコンセントを与えるのに十分英語を理解し、さらに試験来院スケジュールを遵守し、プロトコルに指定された評価を完了することに同意した。
【０１４１】
[00144]  フェノチアジン類、抗コリン剤および関連する薬物に対するアレルギーの病歴、不耐性、または禁忌症の病歴が知られている潜在的な参加者は、試験に含めるのに適格ではなかった。試験治療のための診療所に入所する前の２４時間以内に他の頭痛薬を服用した潜在的な参加者も除外した。リチウムまたはモノアミンオキシダーゼ阻害剤を服用している潜在的な参加者も試験に含めなかった。スクリーニングの前の３カ月以内に治験薬を投与された潜在的な参加者も同様に除外した。褐色細胞腫、発作性疾患、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、不安定狭心症、失神、冠動脈疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳卒中、一過性虚血性発作、管理されていない高血圧、または臨床的に意味のあるＥＣＧ異常の病歴が知られている潜在的な参加者も除外した。
【０１４２】
[00145]  本試験は、中程度から重篤の偏頭痛または緊張型頭痛を有する患者における、静脈内プロクロルペラジン（Ｓｔｅｍｅｔｉｌ（登録商標）注射用）の二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、範囲投与量の単一施設での治験であった。男性および女性の対象８０人（２２人の男性および５８人の女性）、年齢が１９．４〜５９．１歳の対象が試験に参加していた。すべての対象が、３カ月前からの間に１カ月あたり１〜６回の発作の平均頻度の、自己申告による中程度から重篤な頭痛の病歴（前兆のあるもしくはない偏頭痛、または緊張型頭痛）を有していた。プロクロルペラジンを投与するために診療所に来所時の医師による評価によれば、これらの対象のうち、５１人が中程度から重篤な偏頭痛を有しており、２９人が中程度から重篤な緊張型頭痛を有していた。２つの頭痛群の間にも、治療群の間にわたっても、年齢、性別、または体重に関して明らかな差は存在しなかった。
【０１４３】
[00146]  プロクロルペラジンを投与するために診療所に入所した際に、試験参加者の試験における適格性が継続していることを再確認した。対象が少なくとも５分間座位をとった後に参加者の生命徴候を測定した。収縮期および拡張期血圧の起立性測定値も測定した。対象が５分間仰臥位をとった後に仰臥位血圧を測定した。その後、対象を起立させて、起立させた１分および３分後に測定を繰り返した。適格性の再確認において、患者の頭痛の重篤度に対する自己認識によって決定された治療前の頭痛を標準の４ポイント分類尺度で記録した。０は頭痛が存在しないことを示し、１は軽い頭痛を示し、２は中程度の頭痛を示し、３は重篤な頭痛を示していた。治療前の嘔気、鎮静、およびアカシジアの重篤度を同様に４ポイントで記録した。光恐怖および音恐怖の有無を２ポイント尺度で記録した（光によってあなたの頭痛はよりひどくなりますか？０−いいえ、１−はい；音によってあなたの頭痛はよりひどくなりますか？０−いいえ、１−はい）。
【０１４４】
[00147]  上記評価を完了した１５分後に、試験参加者に単一投与量の静脈内プロクロルペラジン（１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ）またはプラセボ（生理食塩水）を、正常の生理食塩水で作成した５ｍＬの標準体積中で投与した。投与は注入ポンプによって２±１分間かけて行った。試験参加者も、薬物治療活動を実施した試験センターのスタッフも、どちらの治療薬を投与したかを知らなかった。
【０１４５】
[00148]  治療に対する応答は、薬物投与の１５、３０、６０、および１２０分後に、頭痛、嘔気、鎮静、アカシジアの重篤度、ならびに光恐怖および音恐怖の有無について、上記尺度を用いて患者を評価することによって決定された。診療所から退所した後、参加者に同じ質問をし、その応答を治療の４、８、および２４時間後に日誌に記録した。
【０１４６】
[00149]  各対象は、プロクロルペラジン投与の１５、３０、６０、および１２０分後に体験した頭痛の緩和量も評価した。診療所から退所した後、これらの測定値も対象によって評価され治療の４、８、および２４時間後に日誌に記録された。対象は、試験治療によってもたらされた鎮痛量を、５ポイント分類尺度を用いて評価した（１−鎮痛なし、２−ある程度の鎮痛、３−中程度の鎮痛、４−大きな鎮痛、および５−完全な鎮痛）。
【０１４７】
[00150]  各対象は、対象の日誌中で治療の１２０分および２４時間後における試験治療の有効性も評価した。対象は５ポイント分類尺度を用いて、試験治療の鎮痛に対する満足度を評価した（１−非常に不満足、２−不満足、３−どちらでもない、４−満足、５−非常に満足）。
【０１４８】
[00151]  偏頭痛の重篤度はプロクロルペラジンの投与を開始した６０分間に５ｍｇの投与量（重篤度の軽減の平均：−１．５５）によって最も有効に軽減され、これは１０ｍｇの投与量（重篤度の軽減の平均：−１．５０）よりもさらに有効であった。また、２．５ｍｇの投与量（重篤度の軽減の平均−１．１８）はプラセボ（重篤度の軽減の平均−１．１０）よりも有効であった。図４Ｃおよび４Ｄを参照されたい。緊張型頭痛の重篤度は、プロクロルペラジンの投与開始後６０分において１．２５ｍｇの投与量（重篤度の軽減の平均：−２．００）、５ｍｇの投与量（重篤度の軽減の平均：−１．５０）、および１０ｍｇの投与量（重篤度の軽減の平均：−１．６０）によって最も有効に軽減された。両種類の頭痛をあわせて、５ｍｇの投与量（重篤度の軽減の平均：−１．５３）および１０ｍｇの投与量（重篤度の軽減の平均：−１．５３）が最も有効であり、５ｍｇの投与量は１０ｍｇの投与量と同程度に有効であった。図４Ａおよび４Ｂを参照されたい。
【０１４９】
[00152]  プロクロルペラジン投与の１５および３０分後に、５ｍｇおよび１０ｍｇの投与量が頭痛重篤度の最も大きな軽減をもたらし、ここでも５ｍｇが１０ｍｇと同程度にまたはそれ以上に有効であった。図４Ｃを参照されたい。図２も参照されたい。
【０１５０】
[00153]  プラセボと比較して低い投与量のプロクロルペラジンさえもが顕著な利点を有することは、治療開始の１および２時間後における無痛患者（自己申告の頭痛重篤度尺度において頭痛が存在しないことによって定義される）のパーセンテージに基づいて認められた。具体的には、治療の１時間後に、プラセボ治療の患者の１１．８％のみが無痛であったが、１．２５ｍｇのプロクロルペラジンを受けた患者では２６．７％が無痛であった。５ｍｇの投与量では６４．７％まで上昇し、これは１０ｍｇの投与量群における６６．７％と類似していた。治療の２時間後では、プラセボ治療の患者の３５．３％のみが無痛であったが、これと比較して、２．５ｍｇの投与量群では４３．８％、５ｍｇの投与量群では７０．６％、１０ｍｇの投与量群では６０％であった。
【０１５１】
[00154]  患者の無痛に関する類似のデータ、この場合、鎮痛尺度において完全な鎮痛として測定されるデータを図３に示す。１時間では、この尺度によって（一部の他の尺度とは対照的に）鎮痛に対してプロクロルペラジン投与量≦２．５ｍｇの利益は少ししかないが、５ｍｇではこの尺度によって、事実上すべての尺度と同じく格別に有効であることに注目されたい。治療の４時間後には、驚くべきことに、１．２５ｍｇほどの低い投与量がプラセボ（０ｍｇ）よりも有意義に高い有効性を示す。さらに驚くべきことに、２４時間では最も低い試験した投与量の１．２５でさえも非常に有効であり、一方プラセボは有効でなかった。偏頭痛の自然経過はしばしば７２時間まで持続する頭痛を含むので、２４時間での結果は偏頭痛において重要である。
【０１５２】
[00155]  図３に示した結果に同調するがこの場合偏頭痛の罹患者に特定すると、プロクロルペラジンの投与を開始した２４時間後に、１．２５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの投与量を受けた対象の８４〜８８％が無痛であり、これと比較してプラセボを受けた偏頭痛を有する対象では半数未満であり、偏頭痛の治療における１．２５ｍｇの低投与量でのプロクロルペラジンの有効性の強力な証拠が提供される。緊張型頭痛の罹患者では、２．５ｍｇの投与量を受けた参加者の８０％が２４時間で無痛であり、５ｍｇまたは１０ｍｇのプロクロルペラジンを受けた者では≧８０％であり、一方プラセボを受けた患者の少数が無痛であり、緊張型頭痛の治療における２．５ｍｇの低投与量でのプロクロルペラジンの有効性の強力な証拠が提供される。
【０１５３】
[00156]  ５ｍｇまたは１０ｍｇの投与量を受けた参加者の９０％以上がプロクロルペラジンの投与を開始した１５分後に少なくともある程度の鎮痛を得、これらの治療群内で少なくともある程度の鎮痛の得なかった対象は存在しなかった。５ｍｇおよび１０ｍｇの投与量を受けた者と比較して０ｍｇ、１．２５ｍｇ、および２．５ｍｇの投与量を受けた参加者では鎮痛はそれほど迅速に得られなかった。無痛になったと報告した偏頭痛の患者の最も大きな割合は、２時間および２４時間のどちらにおいても５ｍｇおよび１０ｍｇの投与量群に存在した。緊張型頭痛を有する参加者はさらに頻繁に、１．２５ｍｇまたは５ｍｇの投与量を受けた後に、２時間および２４時間に無痛になったと報告した。１０ｍｇの投与量によっても、緊張型頭痛を有する参加者の大きな割合が２４時間で無痛となったと報告した。
【０１５４】
[00157]  プロクロルペラジンの投与を開始した２および２４時間後における、治療に対する対象の全体的評価は、５ｍｇおよび１０ｍｇの投与量を支持しており、また少なくとも偏頭痛を有する患者では２．５ｍｇの投与量がプラセボよりも好ましく、これらの低い≦５ｍｇのプロクロルペラジン投与量の臨床的価値がさらに確認された。
【０１５５】
[00158]  ８０人の対象のうち５３人が投与量に関連する有害事象を体験した。すべての有害事象の９４％が軽いから中程度の強度であり、６％だけが重篤であると判断された。最も頻繁に観察された有害事象は眠気および不穏状態であり、これらは有害事象のそれぞれ５２％および１８％を占めていた。有害作用は、他の治療群と比較して５ｍｇおよび１０ｍｇの投与量群でより頻繁に報告された。古典的なプロクロルペラジンの副作用であるアカシジアは、他の群よりも１０ｍｇの投与量群でより多く起こった。これらの有害事象のデータは、＜１０ｍｇの投与量を使用することの顕著な臨床的価値を提示する上記の有効性データをさらに支持する。
【０１５６】
[00159]  頭痛の救急薬は８０人の対象のうち９人（１１％）しか服用しなかった。これらの対象のうち、３人が２．５ｍｇの投与量を受け、２人がプラセボを受け、３人が１．２５ｍｇの投与量を受け、１人が５ｍｇの投与量を受け、１０ｍｇの投与量を受けた者はいなかった。これは、数値は低かったが、他の群と比較して５ｍｇおよび１０ｍｇ群では頭痛薬を使用する傾向が低いことを示している。頭痛の種類間において頭痛薬の使用に明らかな差はなかった。頭痛薬には、アドビル、エクセドリン、イブプロフェン、プロプラノロール、タイレノール、タイレノール＃２、およびタイレノール＃３が含まれていた。
【０１５７】
[00160]  全体的に、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、および５ｍｇの試験した低いプロクロルペラジン投与量すべてで、偏頭痛および緊張型頭痛の患者のどちらにおいても特定の時点および特定の臨床的評価項目で相当の臨床的な有効性が示された。本試験では、５ｍｇの投与量は１０ｍｇの投与量と同等に有効であった。
【０１５８】
[00161]  上記の結果は１治療群あたり１５〜１７人の患者に基づいたものである。特定の投与量レベルにおける上述の臨床上の利点の統計的有意性の精度を決定するためには、上記で検査したものよりも大きなサンプルサイズが必要となるが、上記データは、統計学の専門家が適切な複合手段を構築することによって１．２５ｍｇ〜５ｍｇの低いプロクロルペラジン投与量の全体的な有効性の統計的有意性を確立するのに十分であろう。しかし、統計的有意性を投与量ごとに決定するためには、複数比較する際に伴う統計的な問題を避けるために試験前に評価項目を定義することに加えて、１群あたり少なくとも３０人の患者を用いることが有利であり、１群あたり５０、７５、１００、１５０、２００、または３００人の患者を用いた場合に統計的有意性が観察される可能性が際立って高い。頭痛薬の中心的な臨床治験においては、１群あたりこのような患者数が登録されていることが一般的である。
【０１５９】
実施例４：特定の一般的な方法
[00162]  方法１では、抗精神病薬で被覆したアルミニウム箔基材を調製する。アルミニウム箔の基材（１０ｃｍ×５．５ｃｍ；０．０００５インチ厚）をアセトンで前洗浄した。最少量の溶媒中の抗精神病薬溶液を箔基材上に被覆して約７〜８ｃｍ×２．５ｃｍの領域を覆った。溶媒を蒸発させた。被覆された箔を３００ワットのハロゲンチューブ（Ｆｅｉｔ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｉｃｏ  Ｒｉｖｅｒａ、ＣＡ）の周りに巻き、これを、一端をゴム栓で密閉したガラスチューブ内に挿入した。６０ボルトの交流（Ｖａｒｉａｃによって制御されるラインパワーで駆動）を５〜１５秒間、または一部の試験では９０ボルトを３．５〜６秒間電球に流し、熱蒸気（エアロゾルを含む）を生じさせてガラスチューブ壁上で収集した。一部の試験では、揮発の前にこのシステムをアルゴンで洗浄した。ガラスチューブ壁上に収集された物質を回収し、以下の決定を行った：（１）放出された量、（２）放出されたパーセント、および（３）エアロゾルの純度（２２５ｎｍの光の吸収による検出を備えた逆相ＨＰＬＣ分析による）。最初の抗精神病薬の質量は、抗精神病薬を被覆する前後にアルミニウム箔基材を秤量することによって見出した。抗精神病薬膜の厚さは：膜厚（ｃｍ）＝抗精神病薬の質量（ｇ）／［抗精神病薬の密度（ｇ／ｃｍ３）×基材の面積（ｃｍ２）］によって得た。
【０１６０】
[00163]  方法２では、抗精神病薬で被覆したステンレス鋼シリンダー型基材を調製した。薄い壁を有する中空のステンレス鋼シリンダー、例えば壁厚０．１２ｍｍ、直径１３ｍｍ、および長さ３４ｍｍを有するものをジクロロメタン、メタノール、およびアセトンで洗浄し、その後乾燥させ、残留揮発性物質をすべて除去してステンレス鋼表面を熱的に不動態化するために少なくとも１度焼いた。その後、基材を抗精神病薬被覆溶液（以下の方法５に開示するように調製した）で浸漬被覆した。浸漬被覆は、コンピュータ制御の浸漬被覆機を用いて行い、基材表面の外側に抗精神病薬の薄い層を生じさせた。５〜２５ｃｍ／秒の速度で基材を薬物溶液に入れ、その後溶媒から取り出した。（より大量の物質を基材上に被覆させるためには、基材をより迅速に溶媒から取り出すか、または使用した溶液をより濃くした。）その後、基材を３０分間、換気フード内で乾燥させた。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または水混合物のどちらかを浸漬被覆溶媒として使用した場合は、基材を乾燥器内で最低１時間真空乾燥させた。これらの試験では、シリンダーの抗精神病薬で被覆した部分は一般に８ｃｍ２の表面積を有する。抗精神病薬の単位密度を仮定することによって、最初の抗精神病薬被膜の厚さを計算した。基材上に被覆された抗精神病薬の量は、被膜をメタノールまたはアセトニトリルで抽出し、抽出された物質を基材上に被覆された薬物の質量を決定する定量的ＨＰＬＣ方法で分析することによって決定される。
【０１６１】
[00164]  方法３では、抗精神病薬で被覆したアルミニウム箔基材を調製した。アルミニウム箔の基材（３．５ｃｍ×７ｃｍ；０．０００５インチ厚）をアセトンで前洗浄した。最少量の溶媒中の抗精神病薬溶液を箔基材上に被覆した。溶媒を蒸発させた。被覆された箔を３００ワットのハロゲンチューブ（Ｆｅｉｔ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｉｃｏ  Ｒｉｖｅｒａ、ＣＡ）の周りに巻き、これを、両端をＰａｒａｆｉｌｍ（商標）で密閉したＴ字型内ガラスチューブ内に挿入した。気流のためにＰａｒａｆｉｌｍ（商標）を１０〜１５の針で穿刺した。３つめの開口部を１リットルの３つ口ガラスフラスコに連結した。ガラスフラスコをさらに、１．１リットルの空気をフラスコに引き込むことができるピストンに連結した。９０ボルトの交流（Ｖａｒｉａｃによって制御されるラインパワーで駆動）を６〜７秒間電球に流し、熱蒸気（エアロゾルを含む）を生じさせ、これを１リットルフラスコに内に引き込んだ。エアロゾルを３０分間１リットルフラスコの壁に堆積させた。フラスコ壁上に収集された物質を回収し、２２５ｎｍでの吸収による検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって以下の決定を行った：（１）放出された量、（２）放出されたパーセント、および（３）エアロゾルの純度。さらに、基材上に残留するすべての物質を回収して定量した。
【０１６２】
[00165]  方法４では、抗精神病薬で被覆したステンレス鋼箔基材を調製した。１．３ｃｍ×７．０ｃｍの寸法を有する清浄な３０４ステンレス鋼箔の条片（０．０１２５ｃｍ厚、Ｔｈｉｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｓａｌｅｓ）を抗精神病薬溶液で浸漬被覆した。その後、箔の浸漬した端の最後の２〜３ｃｍから抗精神病薬を洗い流すために、箔を部分的に溶媒に３回浸漬した。あるいは、この領域の抗精神病薬被膜をかみそりの刃で丁寧に削り落とした。最終的な被覆面積は箔の両面で２．０〜２．５ｃｍ×１．３ｃｍであり、全面積は５．２〜６．５ｃｍ２であった。調製した箔の数個を標準としてメタノールまたはアセトニトリルで抽出した。抗精神病薬の量は定量的ＨＰＬＣ分析によって決定した。既知の抗精神病薬で被覆した表面積を用いて、厚さを：膜厚（ｃｍ）＝抗精神病薬の質量（ｇ）／［抗精神病薬の密度（ｇ／ｃｍ３）×基材の面積（ｃｍ２）］によって得た。抗精神病薬の密度が分かっていない場合は、１ｇ／ｃｍ３の値を仮定した。ミクロン単位の膜厚は、ｃｍ単位の膜厚に１０，０００を掛けることによって得られる。
【０１６３】
[00166]  乾燥後、抗精神病薬で被覆した箔を、Ｄｅｌｒｉｎ（登録商標）ブロック（通気路）および電極として役割を果たした真鍮バーから作成された揮発チャンバ内に入れた。通気路の寸法は高さ１．３ｃｍ×幅２．６ｃｍ×長さ８．９ｃｍであった。抗精神病薬で被覆した箔を、抗精神病薬で被覆した部分が２組の電極に間にあるように揮発チャンバ内に入れた。揮発チャンバの蓋を固定した後、電極を１ファラドの容量に連結した（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｇｏｌｄ）。揮発チャンバの背面を２ミクロンのテフロンフィルター（Ｓａｖｉｌｌｅｘ）およびフィルターハウジングに連結し、これらをハウジングの真空器（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）に連結した。十分な通気を開始し（約３０Ｌ／分＝１．５ｍ／秒）、この時点でコンデンサーを１４ボルト〜１７ボルトの電源から充電した。回路をスイッチで閉じ、抗精神病薬で被覆した箔を約２００ミリ秒間の間に約２８０〜４３０℃の温度（赤外線カメラ（ＦＬＩＲ  Ｔｈｅｒｍａｃａｍ  ＳＣ３０００）で測定した）まで抵抗によって加熱させた。（比較目的のためには、図４Ａ、静止空気における熱電対の測定を参照されたい。）抗精神病薬が気化した後、通気を停止し、テフロン（登録商標）フィルターをアセトニトリルで抽出した。フィルターから抽出した抗精神病薬を、純度パーセントを決定するために不純物を検出することを目的とした勾配法を用いて、一般に２２５ｎｍでのＨＰＬＣ  ＵＶ吸光によって分析した。また、最初に基材上に被覆された抗精神病薬の質量に基づいて収率を決定するために、抽出した抗精神病薬を定量した。回収率は、基材およびチャンバ壁上に残留している抗精神病薬をすべて定量し、これをフィルターから回収した抗精神病薬の量に加え、これを最初に基材上に被覆された抗精神病薬の質量と比較することによって決定した。
【０１６４】
[00167]  方法５は、抗精神病薬被覆溶液の調製について記載する。抗精神病薬を適切な溶媒に溶かした。一般的な溶媒の選択には、メタノール、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、３：１のクロロホルム：メタノール混合物、１：１のジクロロメタン：メチルエチルケトン混合物、ジメチルホルムアミド、および脱イオン水が含まれていた。化合物を溶かすために必要に応じて超音波処理および／または熱を使用した。生じた抗精神病薬の濃度は約５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬであった。
【０１６５】
実施例５：クロルプロマジン
[00168]  抗精神病薬であるクロルプロマジン（分子量３１９、融点＜２５℃、経口量３００ｍｇ）を、方法１に従ってアルミニウム箔基材（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。
【０１６６】
[00169]  ９．６０ｍｇのクロルプロマジンを基材に塗布して、クロルプロマジン膜の計算した厚さ４．８μｍを得た。基材を方法１に記載のように９０ボルトで５秒間加熱した。クロルプロマジンエアロゾル粒子の純度は９６．５％であると決定された。気化後に８．６ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率８９．６％が得られた。
【０１６７】
実施例６：クロザピン
[00170]  抗精神病薬であるクロザピン（分子量３２７、融点１８４℃、経口量１５０ｍｇ）を、方法１に従ってアルミニウム箔基材（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。１４．３０ｍｇのクロザピンを基材に塗布して、クロザピン膜の計算した厚さ７．２μｍを得た。基材を方法１に記載のように９０ボルトで５秒間加熱した。クロザピンエアロゾル粒子の純度は９９．１％であると決定された。気化後に２．７ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率１８．９％が得られた。
【０１６８】
[00171]  膜厚が１．３μｍとなるようクロザピンを被覆した別の基材（２．５０ｍｇのクロザピン）を同じ方法によって調製し、方法１に記載のようにアルゴン雰囲気下、９０ボルトで３．５秒間加熱した。クロザピンエアロゾル粒子の純度は９９．５％であると決定された。気化後に１．５７ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率６２．８％が得られた。
【０１６９】
実施例７：ハロペリドール
[00172]  抗精神病薬であるハロペリドール（分子量３７６、融点１４９℃、経口量２ｍｇ）を、方法１に従ってアルミニウム箔基材（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。２．２０ｍｇのハロペリドールを基材に塗布して、ハロペリドール膜の計算した厚さ１．１μｍを得た。基材を方法１に記載のように１０８ボルトで２．２５秒間加熱した。ハロペリドールエアロゾル粒子の純度は９９．８％であると決定された。気化後に０．６ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率２７．３％が得られた。
【０１７０】
[00173]  ハロペリドールを方法１に従ってさらにアルミニウム箔基材上に被覆した。実施例４を参照されたい。２．１ｍｇのハロペリドールを方法１に記載のように９０ボルトで３．５秒間加熱した場合、生じたハロペリドールエアロゾル粒子の純度は９６％であると決定された。１．６９ｍｇのエアロゾル粒子が収集され、エアロゾルの収率６０％が得られた。２．１ｍｇのハロペリドールを使用し、揮発の前にシステムをアルゴンで洗浄した場合、ハロペリドールエアロゾル粒子の純度は９７％であると決定された。エアロゾルの収率は２９％であった。
【０１７１】
実施例８：ロキサピン
[00174]  抗精神病薬であるロキサピン（分子量３２８、融点１１０℃、経口量３０ｍｇ）を、方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。７．６９ｍｇのロキサピンを基材に塗布して、計算されたロキサピン膜厚９．２μｍを得た。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。ロキサピンエアロゾル粒子の純度は９９．７％であると決定された。気化後に３．８２ｍｇがフィルターから回収され、収率５０％が得られた。全質量６．８９ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率８９．６％が得られた。
【０１７２】
実施例９：オランザピン
[00175]  抗精神病薬であるオランザピン（分子量３１２、融点１９５℃、経口量１０ｍｇ）を、方法２に従って８個のステンレス鋼シリンダー基材（８〜９ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。各基材上のオランザピン膜の計算された厚さは、約１．２μｍ〜約７．１μｍの範囲であった。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。各基材のオランザピンエアロゾル粒子の純度が決定され、結果を図５に示す。２．９ｍｇのオランザピンを付着させることによって、３．４μｍの厚さを有する基材を調製した。コンデンサーを２０．５ボルトに充電することによってこの基材からオランザピンを揮発させた後、１．６３３ｍｇがフィルターから回収され、収率５４．６％が得られた。フィルターから回収されたオランザピンエアロゾルの純度は９９．８％であることが判明した。全質量が試験装置および基材から回収され、全回収率約１００％が得られた。熱蒸気の形成を視覚的に監視するために、オランザピンで被覆した基材の加熱中に高速写真を撮影した。写真により、加熱を開始した３０ミリ秒後に熱蒸気が最初に目に見え、熱蒸気の大部分が８０ミリ秒までに形成されていたことが示された。熱蒸気の発生は１３０ミリ秒までに完了していた。
【０１７３】
[00176]  オランザピンを、方法３に従ってアルミニウム箔基材（２４．５ｃｍ２）上にも被覆した。実施例４を参照されたい。１１．３ｍｇのオランザピンを基材に塗布して、オランザピン膜の計算した厚さ４．６１μｍを得た。基材を方法３に記載のように９０ボルトで６秒間加熱した。オランザピンエアロゾル粒子の純度は＞９９％であると決定された。７．１ｍｇが収集され、収率６２．８％が得られた。
【０１７４】
実施例１０：プロクロルペラジン
[00177]  抗精神病薬であるプロクロルペラジン遊離塩基（分子量３７４、融点６０℃、経口量５ｍｇ）を、方法４に従って４個のステンレス鋼箔基材（５ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。各基材上のプロクロルペラジン膜の計算された厚さは、約２．３μｍ〜約１０．１μｍの範囲であった。コンデンサーを１５ボルトに充電することによって、基材を方法４に記載のように加熱した。各基材のプロクロルペラジンエアロゾル粒子の純度が確認され、結果を図６に示す。
【０１７５】
[00178]  プロクロルペラジンを方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上にも被覆した。実施例４を参照されたい。１．０３１ｍｇのプロクロルペラジンを基材に塗布して、計算されたプロクロルペラジン膜厚１．０μｍを得た。コンデンサーを１９ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。プロクロルペラジンエアロゾル粒子の純度は９８．７％であると決定された。気化後に０．５９２ｍｇがフィルターから回収され、収率５７．４％が得られた。全質量１．０３１ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率１００％が得られた。
【０１７６】
実施例１１：プロマジン
[00179]  抗精神病薬であるプロマジン（分子量２８４、融点＜２５℃、経口量２５ｍｇ）を、方法１に従って一片のアルミニウム箔（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。プロマジン膜の計算された厚さは５．３μｍであった。基材を方法１に記載のように９０ボルトで５秒間加熱した。プロマジンエアロゾル粒子の純度は９４％であると決定された。気化後に１０．４５ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率９９．５％が得られた。
【０１７７】
実施例１２：プロメタジン
[00180]  抗精神病薬であるプロメタジン（分子量２８４、融点６０℃、経口量１２．５ｍｇ）を、方法１に従ってアルミニウム箔基材（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。５．１０ｍｇのプロメタジンを基材に塗布して、プロメタジン膜の計算した厚さ２．６μｍを得た。基材を方法１に記載のように６０ボルトで１０秒間加熱した。プロメタジンエアロゾル粒子の純度は９４．５％であると決定された。気化後に４．７ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率９２．２％が得られた。
【０１７８】
実施例１３：クエチアピン
[00181]  抗精神病薬であるクエチアピン（分子量３８４、経口量７５ｍｇ）を、方法２に従って８個のステンレス鋼シリンダー基材（８ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。各基材上のクエチアピン膜の計算された厚さは、約０．１μｍ〜約７．１μｍの範囲であった。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。各基材のクエチアピンエアロゾル粒子の純度が決定され、結果を図７に示す。クエチアピン膜厚１．８μｍを有する基材を、１．４６ｍｇのクエチアピンを付着させることによって調製した。コンデンサーを２０．５ボルトに充電することによってクエチアピンの基材を揮発させた後、０．８１ｍｇがフィルターから回収され、収率５５．５％が得られた。フィルターから回収されたクエチアピンエアロゾルの純度は９９．１％であることが判明した。全質量１．２４ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率８４．９％が得られた。
【０１７９】
実施例１４：トリフルオペラジン
[00182]  抗精神病薬であるトリフルオペラジン（分子量４０７、融点＜２５℃、経口量７．５ｍｇ）を、方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（９ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。１．０３４ｍｇのトリフルオペラジンを基材に塗布して、計算されたトリフルオペラジン膜厚１．１μｍを得た。コンデンサーを１９ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。トリフルオペラジンエアロゾル粒子の純度は９９．８％であると決定された。気化後に０．６６９ｍｇがフィルターから回収され、収率６４．７％が得られた。全質量１．０３４ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率１００％が得られた。
【０１８０】
[00183]  トリフルオペラジン２ＨＣｌ塩（分子量４８０、融点２４３℃、経口量７．５ｍｇ）を、方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（９ｃｍ２）上に被覆した。具体的には、０．９６７ｍｇのトリフルオペラジンを基材に塗布して、計算されたトリフルオペラジン膜厚１．１μｍを得た。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。トリフルオペラジンエアロゾル粒子の純度は８７．５％であると決定された。気化後に０．５１９ｍｇがフィルターから回収され、収率５３．７％が得られた。全質量０．９３５ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率９６．７％が得られた。熱蒸気の形成を視覚的に監視するために、トリフルオペラジンで被覆した基材の加熱中にトリフルオペラジン２ＨＣｌの高速写真を撮影した。写真により、加熱を開始した２５ミリ秒後に熱蒸気が最初に目に見え、熱蒸気の大部分が１２０ミリ秒までに形成されていたことが示された。熱蒸気の発生は２５０ミリ秒までに完了していた。
【０１８１】
実施例１５：ゾテピン
[00184]  抗精神病薬であるゾテピン（分子量３３２、融点９１℃、経口量２５ｍｇ）を、方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。０．８２ｍｇのゾテピンを基材に塗布して、計算されたゾテピン膜厚１μｍを得た。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。ゾテピンエアロゾル粒子の純度は９８．３％であると決定された。気化後に０．７２ｍｇがフィルターから回収され、収率８７．８％が得られた。全質量０．８２ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率１００％が得られた。熱蒸気の形成を視覚的に監視するために、ゾテピンで被覆した基材の加熱中に高速写真を撮影した。写真により、加熱を開始した３０ミリ秒後に熱蒸気が最初に目に見え、熱蒸気の大部分が６０ミリ秒までに形成されていたことが示された。熱蒸気の発生は１１０ミリ秒までに完了していた。
【０１８２】
実施例１６：アモキサピン
[00185]  抗精神病薬であるアモキサピン（分子量３１４、融点１７６℃、経口量２５ｍｇ）を、方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。６．６１ｍｇのアモキサピンを基材に塗布して、計算されたアモキサピン膜厚７．９μｍを得た。コンデンサーを２０．５ボルトに充電することによって、基材を方法Ｄに記載のように加熱した。アモキサピンエアロゾル粒子の純度は９９．７％であると決定された。気化後に３．１３ｍｇがフィルターから回収され、収率４７．４％が得られた。全質量６．６１ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率１００％が得られた。
【０１８３】
実施例１７：アリピプラゾール
[00186]  抗精神病薬であるアリピプラゾール（分子量４４８、融点１４０℃、経口量５ｍｇ）を、方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。１．１３９ｍｇのアリピプラゾールを基材に塗布して、計算されたアリピプラゾール膜厚１．４μｍを得た。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。アリピプラゾールエアロゾル粒子の純度は９１．１％であると決定された。気化後に０．２５１ｍｇがフィルターから回収され、収率２２％が得られた。全質量１．１２ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率９８％が得られた。熱蒸気の形成を視覚的に監視するために、アリピプラゾールで被覆した基材の加熱中に高速写真を撮影した。写真により、加熱を開始した５５ミリ秒後に熱蒸気が最初に目に見え、熱蒸気の大部分が３００ミリ秒までに形成されていたことが示された。熱蒸気の発生は１２５０ミリ秒までに完了していた。
【０１８４】
[00187]  試験用に、アリピプラゾールで被覆した第２の基材を調製した。１．１３９ｍｇを方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上に被覆し、計算されたアリピプラゾール膜厚１．４μｍを得た。実施例４を参照されたい。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。アリピプラゾールエアロゾル粒子の純度は８６．９％であると決定された。気化後に０．６３５ｍｇがフィルターから回収され、収率５５．８％が得られた。全質量１．０９２ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率９５．８％が得られた。熱蒸気の形成を視覚的に監視するために、アリピプラゾールで被覆した基材の加熱中に高速写真を撮影した。写真により、加熱を開始した３０ミリ秒後に熱蒸気が最初に目に見え、熱蒸気の大部分が２００ミリ秒までに形成されていたことが示された。熱蒸気の発生は４２５ミリ秒までに完了していた。
【０１８５】
実施例１８：ドロペリドール
[00188]  抗精神病薬であるドロペリドール（分子量３７９、融点１４７℃、経口量１ｍｇ）を、方法１に従って一片のアルミニウム箔（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。ドロペリドール膜の計算された厚さは１．１μｍであった。基材を方法１に従って９０ボルトで３．５秒間加熱した。ドロペリドールエアロゾル粒子の純度は５１％であると決定された。気化後に０．２７ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率１２．９％が得られた。
【０１８６】
[00189]  膜厚が１．０μｍとなるようドロペリドールを被覆した別の基材を同じ方法によって調製し、アルゴン雰囲気下、９０ボルトで３．５秒間加熱した。ドロペリドールエアロゾル粒子の純度は６５％であると決定された。気化後に０．２４ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率１２．６％が得られた。
【０１８７】
実施例１９：フルフェナジン
[00190]  抗精神病薬であるフルフェナジン（分子量４３８、融点＜２５℃、経口量１ｍｇ）を、方法１に従って一片のアルミニウム箔（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。フルフェナジン膜の計算された厚さは１．１μｍであった。基材を方法１に記載のように９０ボルトで３．５秒間加熱した。フルフェナジンエアロゾル粒子の純度は９３％であると決定された。気化後に０．７ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率３３．３％が得られた。
【０１８８】
[00191]  フルフェナジンの２ＨＣｌ塩の形（分子量５１０、融点２３７℃）も試験した。フルフェナジン２ＨＣｌを方法２に従って金属基材（１０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。フルフェナジン膜の計算された厚さは、０．８μｍであった。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。フルフェナジン２ＨＣｌエアロゾル粒子の純度は８０．７％であると決定された。気化後に０．３３３ｍｇがフィルターから回収され、収率４２．６％が得られた。全質量０．５２１ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率６６．７％が得られた。
【０１８９】
実施例２０：ペルフェナジン
[00192]  抗精神病薬であるペルフェナジン（分子量４０４、融点１００℃、経口量２ｍｇ）を、方法１に従ってアルミニウム箔基材（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。２．１ｍｇのペルフェナジンを基材に塗布して、ペルフェナジン膜の計算した厚さ１．１μｍを得た。基材を方法１に記載のように９０ボルトで３．５秒間加熱した。ペルフェナジンエアロゾル粒子の純度は９９．１％であると決定された。気化後に０．３７ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率１７．６％が得られた。
【０１９０】
実施例２１：ピモジド
[00193]  抗精神病薬であるピモジド（分子量４６２、融点２１８℃、経口量１０ｍｇ）を、方法１に従って一片のアルミニウム箔（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。ピモジド膜の計算された厚さは４．９μｍであった。基材を方法１に記載のように９０ボルトで５秒間加熱した。ピモジドエアロゾル粒子の純度は７９％であると決定された。エアロゾルの収率は６．５％であった。
【０１９１】
実施例２２：プロクロルペラジン２ＨＣｌ
[00194]  抗精神病薬であるプロクロルペラジン２ＨＣｌ（分子量４４６、経口量５ｍｇ）を、方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。０．６５３ｍｇのプロクロルペラジンを基材に塗布して、計算されたプロクロルペラジン膜厚０．８μｍを得た。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。プロクロルペラジンエアロゾル粒子の純度は７２．４％であると決定された。気化後に０．２４ｍｇがフィルターから回収され、収率３６．８％が得られた。全質量０．４５７ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率７０％が得られた。
【０１９２】
実施例２３：リスペリドン
[00195]  抗精神病薬であるリスペリドン（分子量４１０、融点１７０℃、経口量２ｍｇ）を、方法１に従って一片のアルミニウム箔（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。リスペリドン膜の計算された厚さは１．４μｍであった。基材を方法１に記載のように９０ボルトで３．５秒間加熱した。リスペリドンエアロゾル粒子の純度は７９％であると決定された。エアロゾルの収率は７．９％であった。
【０１９３】
[00196]  リスペリドンをステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上にも被覆した。０．７５ｍｇのリスペリドンを手動で基材に塗布して、計算されたリスペリドン膜厚０．９μｍを得た。コンデンサーを２０．５ボルトに充電することによって、基材を方法１に記載のように加熱した。リスペリドンエアロゾル粒子の純度は８７．３％であると決定された。エアロゾル粒子の収率は３６．７％であった。全質量０．４４ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率５９．５％が得られた。
【０１９４】
実施例２４：チオチキセン
[00197]  抗精神病薬であるチオチキセン（分子量４４４、融点１４９℃、経口量１０ｍｇ）を、方法１に従って一片のアルミニウム箔（２０ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。チオチキセン膜の計算された厚さは１．３μｍであった。基材を方法１に記載のように９０ボルトで３．５秒間加熱した。チオチキセンエアロゾル粒子の純度は７４．０％であると決定された。気化後に１．２５ｍｇがガラスチューブ壁から回収され、収率４８．１％が得られた。
【０１９５】
実施例２５：ジプラシドン
[00198]  抗精神病薬であるジプラシドン（分子量４１３、経口量２０ｍｇ）を、方法２に従ってステンレス鋼シリンダー（８ｃｍ２）上に被覆した。実施例４を参照されたい。０．７４ｍｇのジプラシドンを基材に塗布して、計算されたジプラシドン膜厚０．９μｍを得た。コンデンサーを２０．５ボルトまで充電することによって、基材を方法２に記載のように加熱した。ジプラシドンエアロゾル粒子の純度は８７．３％であると決定された。気化後に０．２８ｍｇがフィルターから回収され、収率３７．８％が得られた。全質量０．４４ｍｇが試験装置および基材から回収され、全回収率５９．５％が得られた。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】図１Ａは、実施例１に記載のように、１２ｍｇ／ｋｇのプロクロルペラジンの１０分間の吸入によって治療したイヌにおける、投与終了後の時間（時間）対プロクロルペラジンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。図１Ｂは、図１Ａと同じデータを示すグラフであるが、治療の開始から治療後６．４時間までの期間に焦点を当てて拡大したものである。
【図２】図２は、実施例２に記載のように、静脈内に０〜１０ｍｇのプロクロルペラジンを用いて治療した対象における、６０分における頭痛の軽減（４．０ポイント尺度）に対するプロクロルペラジンの投与量（ｍｇ）を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例２に記載のように、プロクロルペラジンの静脈内投与の開始後１時間、４時間、および２４時間における無痛患者のパーセントに対するプロクロルペラジンの投与量（ｍｇ）を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例２に記載のように、プロクロルペラジンの静脈内投与量決定試験の予備結果を示す図である。図４Ａは、静脈内に０〜１０ｍｇのプロクロルペラジンを用いて治療した対象における、基準からの疼痛の全重篤度の変化（−２．０尺度）に対する時間（分）を示すグラフである。図４Ｂは、静脈内に０〜１０ｍｇのプロクロルペラジンを用いて治療した対象における、１時間および２時間において無痛の患者のパーセントを示す棒グラフである。図４Ｃは、静脈内に０〜１０ｍｇのプロクロルペラジンを用いて治療した対象における、基準からの偏頭痛の重篤度の変化（−２．０尺度）に対する時間（分）を示すグラフである。図４Ｄは、静脈内に０〜１０ｍｇのプロクロルペラジンを用いて治療した対象における、１時間および２時間において偏頭痛のない対象のパーセントを示す棒グラフである。
【図５】図５は、実施例９に記載のように、オランザピン遊離塩基について、オランザピン膜厚の関数としての熱蒸気の純度をマイクロメートルで示すグラフである。
【図６】図６は、実施例１０に記載のように、プロクロルペラジン遊離塩基について、プロクロルペラジン膜厚の関数としての熱蒸気の純度をマイクロメートルで示すグラフである。
【図７】図７は、実施例１３に記載のように、クエチアピン遊離塩基について、クエチアピン膜厚の関数としての熱蒸気の純度をマイクロメートルで示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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