(57)【要約】治療上有効な量の少なくとも１つのＧｎＲＨアゴニストをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、内因性性腺刺激ホルモン及びアンドロゲン産生を増強する方法をここで提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のＧｎＲＨアゴニストをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、内因性性腺刺激ホルモン及びアンドロゲン産生を増強する方法。
【請求項２】
上記ＧｎＲＨアゴニストを非侵襲的に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記ＧｎＲＨアゴニストを経口、経鼻又は吸入投与形態で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
性腺機能低下症を治療するために上記ＧｎＲＨアゴニストを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
停留精巣を治療するために上記ＧｎＲＨアゴニストを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
男性不妊症を治療するために上記ＧｎＲＨアゴニストを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
女性不妊症を治療するために上記ＧｎＲＨアゴニストを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
無月経を治療するために上記ＧｎＲＨアゴニストを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
治療上有効な量のＧｎＲＨアゴニストをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、内因性テストステロン産生を増強する方法。
【請求項１０】
治療上有効な量のＧｎＲＨアゴニストをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、男性勃起不全を治療するための方法。
【請求項１１】
ホスホジエステラーゼ阻害因子又はドパミンアゴニストを投与することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストを使用して内因性性ホルモン産生を増強する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＨ−ＲＨとしても知られる天然性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、視床下部によって脈動的に（ｉｎ  ａ  ｐｕｌｓａｔｉｎｇ  ｆｕｓｈｉｏｎ）分泌されるホルモンである。ＧｎＲＨの放出は、テストステロンの産生へと導くホルモン事象のカスケードを生じさせる。明細には、ＧｎＲＨの放出が下垂体を刺激して、そのいずれもが「性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）」とみなされる、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を産生させる。ＬＨ及びＦＳＨは正常な男性及び女性生殖機能を維持するために重要であり、精巣内のライディヒ細胞に作用して、いわゆる「アンドロゲン（男性ホルモン）」の１つであるテストステロンを産生させる。ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンは時として「性ホルモン」と称される。
【０００３】
ライディヒ細胞によって産生されたテストステロンは、５α−レダクターゼ酵素によってジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）にさらに変換される。ＤＨＴは、それをエストラジオールに変換するアロマターゼと呼ばれる酵素による作用を受ける。血液中に存在するテストステロンの約９８％が主として性ホルモン結合タンパク質（ＳＨＢＧ）への結合形態をとり、より少ない度合で、アルブミン及びコルチソル結合グロブリンとして存在する。テストステロン及びエストラジオールは下垂体及び視床下部レベルでフィードバック阻害を生じさせ、それ故それらの濃度が十分なレベルであるときは、視床下部からのＧｎＲＨの放出を阻害する。
【０００４】
天然ＧｎＲＨの投与は性ホルモン産生を上昇させることが認められている。Ｂｅｌｃｈｅｔｚ  ＰＥら；Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７８；２０２：６３１−６３３は、間欠的であるが連続的ではないＧｎＲＨの投与が血漿ＬＨ及びＦＳＨレベルの上昇を生じさせることを明らかにした。もう１つの試験（Ｒｏｍｍｌｅｒら；ＬＨ−Ｒｈ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｅｎｏｒｒｈｅａ，Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒ．（Ｋｂｈ）Ｓｕｐｐｌ．１９７３；１７７−２９２）では、１２名の正常月経女性に、連続３日間、各々の日に２５ｍｃｇのＬＨ−ＲＨによる二重刺激試験を実施した。２つの刺激の各々のあとに血清ＬＨレベルの上昇を認めた。注射と注射の間隔を６時間又はそれ以上としたとき、２回目のＬＨ上昇は１回目の上昇と同程度に高かった。注射の間隔を１及び４時間にしたとき、２回目の上昇は１回目の上昇よりも著明に高かった。Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら；Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｉｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ．Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒ．（Ｋｂｈ）Ｓｕｐｐｌ．１９７３；１７３−８６は同様の所見を報告した。これらや同様の所見に照らして、天然ＧｎＲＨは、ゴナドトロピン産生を上昇させ、それが次にテストステロン産生を刺激するように治療的に使用されてきた。残念ながら、天然ＧｎＲＨは一般に外来患者環境で投与され、手近な投与又は自己投与には使用できない。
【０００５】
ＧｎＲＨアゴニスト（「ＬＨ  ＲＨアゴニスト」とも称される）は、構造的に天然ＧｎＲＨを模倣するが、必ずしも機能的には模倣しない化合物である。当初、ＧｎＲＨアゴニストは男性及び女性不妊症のための潜在的治療法とみなされた。天然ＧｎＲＨとＧｎＲＨアゴニストの構造的類似性により、それらのアゴニストは天然ＧｎＲＨと同様に性ホルモン濃度を上昇させると主張された。残念なことに、動物及びヒトでの試験は、ＧｎＲＨアゴニストの慢性投与が性ホルモン濃度の抑制を生じさせることを示した。それ故、ＧｎＲＨアゴニストは天然ＧｎＲＨと反対の作用を有することが認められた。従って、ＧｎＲＨアゴニストは伝統的に、エストロゲン、プロゲステロン及びテストステロンなどの性ホルモンのレベルを低下させるために使用されてきた。実際に、ＧｎＲＨは治療上、例えば、テストステロン濃度を去勢レベル近くまで低下させるそれらの強い能力のゆえに、アンドロゲン依存性腫瘍を飢餓させるために使用されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多くの異なる機構がＧｎＲＨアゴニストに関連するゴナドトロピン及びアンドロゲンレベルの低下に関与すると考えられる。ＧｎＲＨアゴニストによる連続治療は、それぞれ下垂体及び／又は精巣の脱感作をもたらす、下垂体ＧｎＲＨ及び／又は精巣ＬＨ受容体の数の減少を生じさせると主張された。また、ＧｎＲＨアゴニスト刺激の結果として分泌されるＬＨ分子は変化した生物活性を有することが示唆された。しかし、どの理論も普遍的には受け入れられていない。
【０００７】
それ故、比較的容易に送達することができる、長期間にわたって性腺刺激ホルモン及び／又はアンドロゲンレベルを上昇させることができる治療法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、内因性性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）及び／又はアンドロゲンの産生を増強する又は上昇させる、又はさもなければそれらのレベルを上昇させるための方法を提供する。該方法は、例えば卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及びテストステロンのレベルを上昇させるために、治療上有効な量のＧｎＲＨアゴニストをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。いかなる適切な投与経路も使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
先に述べたように、ＧｎＲＨアゴニストは歴史的に、ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンなどのいわゆる性ホルモン濃度を低下させるために治療的に使用されてきた。今や、適切な投与を通して、ＧｎＲＨアゴニストが性ホルモンレベルを上昇させる又は増強するために使用しうることが発見された。それ故、ゴナドトロピン、アンドロゲン又はその両方の組合せの欠損に関連する疾患のための治療法が提供される。
【００１０】
ゴナドトロピンレベル、アンドロゲンレベル又は両方を高めるための方法は、治療上有効な量のＧｎＲＨアゴニストをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。そのような治療に適する疾患は、高齢男性における性腺機能低下症、停留精巣、男性不妊症、無月経及び女性不妊症、ならびに、特に男性患者における、リビドーの低下を含むが、これらに限定されない。さらに、本発明の方法は、既存の治療法を改善するために使用できる。例えば、勃起不全などの性機能障害は、現在、疾患の生理的局面を緩和するホスホジエステラーゼ阻害因子及びドパミンアゴニストで治療される。しかし、性機能障害は心理的要素も有することが認められている。さらに、高いテストステロンレベルは性機能不全の心理的要素に影響を及ぼす。それ故、ここで提供する方法は性機能不全のための既存治療に有益である。
【００１１】
ここで使用する、「治療上有効な量」は、患者においてＬＨ、ＦＳＨ又はテストステロンのレベルを上昇させる頻度で、そのような治療を受けている患者においてそれらのホルモンの正常レベルを低下させることなく、患者に投与されるＧｎＲＨアゴニストの量を意味する。個々の患者についての明細な治療上有効な量は、治療する疾患、疾患の重症度、使用する特定化合物の活性、使用する特定組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、使用する特定化合物の排出速度、治療期間、使用する特定化合物と組み合わせて又は同時に用いられる薬剤、及び医学技術分野の当業者に既知の他の因子を含む様々な因子に依存する。例えば、化合物の用量を、所望治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望効果が達成されるまで徐々に用量を高めることは十分に当技術分野の技術範囲内である。その濃度を上昇させようとするホルモンのレベルも、基線ホルモンレベル、基線を超えるホルモンレベルの上昇及び基線を下回るホルモンレベルの低下を確立するために使用できる市販の診断アッセイを使用して容易に測定される。これらのパラメータは、患者が所望効果を得られるように個々の患者に適切に投与するために使用できる。
【００１２】
ＧｎＲＨアゴニストのパルス投与レジメンは、典型的ＧｎＲＨ投与レジメンで見られる性ホルモンレベルの低下を経験することなく性ホルモンレベルを上昇させることが認められた。特に、「パルス投与（ｐｕｌｓｅｄ  ｄｏｓｉｎｇ）」は、ＧｎＲＨ投与の期間と、その次の投与期間との間に患者が体内からＧｎＲＨアゴニストを清掃するのに十分な期間が存在する投与法である。典型的投与期間には、ＧｎＲＨアゴニストの１−４回の投与が患者に与えられる。最も典型的には、投与期間中にＧｎＲＨアゴニストの１−２回の投与が行われる。投与期間中の個々の投与の間の間隔は１時間−８時間、より典型的には１時間−４時間でありうる。典型的には、ＧｎＲＨは約４８時間ヒトの体内にとどまる。従って、投与期間の間の間隔は、個人に依存して、好ましくは３６時間−６０時間である。さらに、治療行程は患者が性ホルモンレベルの上昇を必要とする限り継続しうる。典型的には、そのような治療は１週間以上、好ましくは２週間又はそれ以上、最も好ましくは１ヶ月間である。ＧｎＲＨアゴニストについての用量レベルは、非経口投与法では５ｍｃｇから１５００ｍｃｇ、舌下投与法では５００ｍｃｇから１５ｍｇ、及び吸入投与経路では１２５ｍｃｇから３．７５ｍｇでありうる。そのような用量を、好ましくは１日おきに１日２回、個々の日の用量は１時間から８時間の間隔をおいて、投与する。
【００１３】
ＧｎＲＨアゴニストは周知であり、酢酸ロイプロリド、ブセレリン、ナフェレリン、デスロレリン、ヒステレリン、ゴセレリン、セトロレリックスを含むが、これらに限定されない。ＧｎＲＨアゴニストは様々な周知の製剤でありえ、様々な周知の投与方法のいずれかを用いて投与できる。それ故ＧｎＲＨアゴニストは、例えば、注射、吸入、経皮、経口等を通して投与できる液体、ゲル、固体、粉末又は懸濁液型製剤の一部でありうる。好ましくは、該ＧｎＲＨアゴニストは「非侵襲的」に（すなわち注射を通して薬剤を投与するときのように患者を穿刺することなく）投与される。それ故、非注射製剤が好ましく、吸入製剤が特に好ましい。
【００１４】
該ＧｎＲＨアゴニストは、ここでは集合的に希釈剤と称する、非毒性の生理的に耐容される又は許容される担体、アジュバント又は賦形剤を含有する製薬組成物中に含めうる。許容されるアジュバントは、防腐剤、湿潤乳化剤及び分散剤を含む；許容される担体は、溶媒、バルク形成剤及び充填剤を含む；及び許容される賦形剤は、水、エリキシル、シロップ、ヒドロアルコール、粘滑剤、油、グリコールエーテル及びその誘導体を含む。微生物の作用の予防もＧｎＲＨアゴニストの製剤において望ましいと考えられ、これは様々な抗菌薬及び抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保されうる。また、等張剤、例えば、中でも特に糖類及び塩化ナトリウムを含むことも望ましいと考えられる。
【００１５】
該ＧｎＲＨアゴニストを懸濁液に含める場合、その製剤は沈殿防止剤、例えば、中でも特にエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物を含有しうる。
【００１６】
ＧｎＲＨアゴニストの有用な鼻内製剤は、安定剤及び界面活性剤を含有しうる。医薬適合性の界面活性剤の中には、いずれもＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．より入手可能なポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ）又はポリオキシル４０硬化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＲＨ４０）としても知られる、ポリオキシエチレン−グリセロール−トリリシノール酸塩などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＴＷＥＥＮ  ８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（ＴＷＥＥＮ  ６０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ＴＷＥＥＮ  ４０）又はモノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン（ＴＷＥＥＮ  ２０）（すべてＩＣＩ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｏｆ  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥより入手可能）などのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル；オレイン酸ポリグリセリルなどのポリグリセリルエステル；及びポリオキシエチル化核油（ＬＡＢＲＡＦＩＬ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．より入手可能）がある。好ましくは、該界面活性剤は製薬組成物の約０．０１重量％から１０重量％までである。
【００１７】
製薬上有用な安定剤の中には、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、スルホキシル酸ホルムアルデヒドナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアルコルビン酸、チオグリセロール、チオグリコール酸、塩酸システイン、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール及びレシチンなどの抗酸化薬がある。好ましくは、該安定剤は製薬組成物の約０．０１重量％から５重量％までである。
【００１８】
懸濁液はまた、中でも特にエチレンジアミン四酢酸、その誘導体及び塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸及び酒石酸などのキレート化剤を含みうる。さらに、懸濁液の適切な流動性は、例えばレシチンなどの被覆材の使用によって、分散の場合には必要な粒径の維持によって、及び先に述べたような界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００１９】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒を含む。そのような固体投与形態では、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な医薬適合性の賦形剤又は担体、及び／又は（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）パラフィンなどの溶液化遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土；及び（ｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物と混合しうる。カプセル、錠剤及び丸剤の場合は、投与形態は緩衝剤も含みうる。
【００２０】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用した軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用しうる。
【００２１】
錠剤、カプセル、丸剤、粉末及び顆粒の固体投与形態は、腸溶剤皮及び医薬製剤技術分野において周知の他の被覆物などの被覆物及び外皮を用いて製造することができる。それらは場合により乳白剤を含んでもよく、また腸管の一定部位でのみ又は一定部位において選択的に、場合により遅延的に、有効成分を放出するような組成物であってもよい。使用しうる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びろうを含む。
【００２２】
経口投与用の液体投与形態は、医薬適合性の乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。活性化合物に加えて、該液体投与形態は、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及びエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びそれらの混合物などの乳化剤のような、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含みうる。
【実施例１】
【００２３】
この試験の目的は、健常男性志願者に２８日間投与した固定（毎日５ｍｇ、５ｍｇを１日２回及び毎日１０ｍｇ）経口酢酸ロイプロリドの薬物動態、安全性プロフィール及びホルモン応答を評価することであった。これは、３つの用量の経口酢酸ロイプロリドを６０名の健常男性志願者に２８日間投与した、第１相単施設固定用量非盲検試験であった。２０名の被験者を各々の投与群に割り当てた。投与群には、毎日５ｍｇ群（Ａ群）から始まって連続的に用量を割り当てた。５ｍｇ１日２回群（Ｂ群）についての投与はＡ群の開始から２週間後に始め、毎日１０ｍｇ群（Ｃ群）についての投与は５ｍｇ１日２回群の開始から２週間後に始めた。患者に投与するために使用した製剤は、水、エタノール、オレイン酸、酢酸ロイプロリド５ｍｇ／ｍｌ及びツイーン８０から成った。投与する最終製剤は、試験施設において１名の薬剤師によって調製された。すべての測定に関して、試験薬投与の開始前に得た最終値をその変数についての基線値として使用した。該当するときは、投与前ホルモン値（酢酸ロイプロリド５ｍｇ１日２回群については午前中の投与前）だけを使用した。試験の最初の１０日間に認められた血漿テストステロンレベルを表１に示す。
【００２４】
【表１】
2006502969.tif 000002
【００２５】
Ｂ群についてのテストステロンレベルは、試験の７日目まで基線よりも高かった。Ｃ群についてのテストステロンレベルは、試験の６日目まで基線よりも高かった。毎日５ｍｇの用量（Ａ群）で投与した酢酸ロイプロリドはテストステロンのレベルを基線以上に上昇させることができず、５ｍｇ１日２回（Ｂ群）投与は、毎日１０ｍｇの投与（Ｃ群）と比較して血漿テストステロンのより有意の上昇を生じさせた。Ｂ及びＣ群では、７日目及び６日目以降にテストステロンレベルが基線以下に低下した。これはおそらく高い刺激の結果として起こる下垂体応答性の枯渇によるものであった。
【実施例２】
【００２６】
舌下投与用の酢酸ロイプロリド製剤の２つの例をここで提供する：
【００２７】
【表２】
2006502969.tif 000003
【００２８】
適切な量の窒素飽和純水を、風袋計量した清潔で乾燥した適切な大きさの容器に加える。
【００２９】
混合しながらアルコールを純粋に加える。
【００３０】
溶解するまで混合しながらヒドロキシプロピルセルロースを水／アルコールに加える。
【００３１】
溶解するまで混合しながら安息香酸を加える。
【００３２】
製剤に含まれる場合はハッカ油を加え、よく混合する。
【００３３】
溶解するまで緩やかに混合しながら酢酸ロイプロリドを慎重に加える。
【００３４】
窒素飽和純水を加えて最終容量にする。
【実施例３】
【００３５】
舌下経路で投与したときの酢酸ロイプロリドのバイオアベイラビリティーを測定するための試験を実施した。試験は、１５名の健常閉経後又は不妊手術を受けた女性志願者において実施した。この試験は、単回投与、絶食、４期間、非盲検、無作為化デザインに従って実施した。各々の患者は、酢酸ロイプロリド：１．１２５ｍｇ、２．２５ｍｇ、４．５ｍｇの単回舌下用量又は１ｍｇの皮下用量を摂取した。実施例２で述べた製剤Ａをすべての酢酸ロイプロリド舌下投与に使用した。酢酸ロイプロリド１ｍｇ、張度調整のための塩化ナトリウム及び防腐剤としてベンジルアルコール１．８ｍｇを含有するＬｕｐｒｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＩＬ）をすべての被験者での皮下投与に使用した。試験前及び投与後適切な時間間隔をおいて血漿試料５ｍｌを静脈穿刺によって採集した。血漿酢酸ロイプロリド濃度データを表にし、記述統計をコンピュータ算定した。用量の差についての調整後、皮下対照標準と比較して投与舌下用量の約１％が吸収された。
【実施例４】
【００３６】
３つのエーロゾル製剤、１０ｍｇ／ｍｌ溶液、１０ｍｇ／ｍｌ懸濁液及び２０ｍｇ／ｍｌ懸濁液中の酢酸ロイプロリドの吸入投与後の吸収の度合を測定するための試験を実施した。各々のエーロゾル製剤で得られた吸収の度合を、１ｍｇ用量の静脈内投与後に得られた吸収と比較した。試験は、２４名の正常成人男性志願者を含む非盲検、単回投与、無作為化、４期間交差試験であった。被験者を４つの群に無作為に割り当て、各々の群が異なる治療レジメンのシリーズを受けた。試験終了までに、各被験者は酢酸ロイプロリドの４つの異なるレジメンの各々を摂取した。
【００３７】
【表３】
2006502969.tif 000004
【００３８】
各投与期間中、投与の直前及び投与後２４時間にわたって規定間隔で血液試料を採取した。これらの試料から血漿を分離し、試験管にラベルを付して冷凍した。試験終了時に、放射免疫測定法によって血漿酢酸ロイプロリドレベルを測定した。吸入エーロゾル投与形態についての絶対バイオアベイラビリティーは、１ｍｇ溶液、１ｍｇ懸濁液及び２ｍｇ懸濁液についてそれぞれ約４％、１８％及び１４％であった。
【００３９】
特定実施態様を参照しながら本発明を詳細に説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくそのような実施態様に様々な変更及び修正を施しうることは当業者には明白である。
【国際調査報告】
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