(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病等の、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾病の治療又は予防に有用である３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物：
【化１】
2006528693.tif 000040
（式中、
各ｎは、独立に、０、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；
ｍ＋ｐが３になるという条件のもと、ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａｒは、１個から５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ１−１０アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ１−１０アルキルチオ（アルキルチオは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１０アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、又は、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）からなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択され、Ｒ６中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されており；
各Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
各Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
水素、
シアノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−１０アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、又は、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている。）。
【請求項２】
＊の印が付された炭素原子がＲ立体化学配置である、構造式Ｉａ：
【化２】
2006528693.tif 000041
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式Ｉｂ：
【化３】
2006528693.tif 000042
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
＊の印が付された炭素原子が、Ｒ立体化学配置をとる、構造式Ｉｃ：
【化４】
2006528693.tif 000043
の、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
構造式Ｉｄ：
【化５】
2006528693.tif 000044
の、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
構造式Ｉｅ：
【化６】
2006528693.tif 000045
の、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉｆ：
【化７】
2006528693.tif 000046
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
＊の印が付された炭素原子が、Ｒ立体化学配置をとる、構造式Ｉｇ：
【化８】
2006528693.tif 000047
の、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造式Ｉｈ：
【化９】
2006528693.tif 000048
の、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式Ｉｉ：
【化１０】
2006528693.tif 000049
の、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）からなる群から選択され、
Ｒ１中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
フェニル、
４−フルオロフェニル、
４−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル及び
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
水素、
ハロゲン及び
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、
水素及び
Ｃ１−６アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ及びフェニルＣ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素及びメチルからなる群からそれぞれ独立に選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９及びＲ１０が、水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１１】
2006528693.tif 000050
2006528693.tif 000051
2006528693.tif 000052
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又は医薬適合性のその塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする哺乳動物における糖尿病を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、インスリン非依存性（２型）糖尿病の治療を必要としている哺乳動物におけるインスリン非依存性（２型）糖尿病を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、高血糖の治療を必要としている哺乳動物における高血糖を治療する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、肥満の治療を必要としている哺乳動物における肥満を治療する方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬの群から選択される１つ又は複数の脂質疾患の治療を必要とする哺乳動物における前記脂質疾患を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性を要素とする他の疾患、からなる群から選択される１つ又は複数の症状の治療を必要としている哺乳動物における前記疾患を治療する方法。
【請求項２８】
（ａ）第二のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
（ｂ）ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ビグアナイド及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤からなる群から選択されるインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素又はその他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物又はＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物又はＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物又はＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤などの、コレステロール降下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（１）肥満抑制化合物；
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）抗炎症剤；並びに
（ｏ）降圧剤、
からなる群から選択される１つ又は複数のさらなる活性成分をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストがＫＲＰ−２９７である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト  ＫＲＰ−２９７とともに、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要としている哺乳動物における糖尿病を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコースの投与後における血漿グルコースレベルの上昇又は高血糖を特徴とする疾病過程を指す。高血糖が持続する場合、又は制御されない場合、早期の罹病及び死亡並びに罹病率及び死亡率の増加が伴う。異常なグルコースホメオスタシスには、直接的及び間接的に、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化並びに他の代謝性及び血行性疾患を伴うことが多い。従って、２型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症を発症するリスクが極めて高くなる。従って、糖尿病の臨床管理及び治療では、グルコースのホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧を治療によって管理することが非常に重要である。
【０００２】
糖尿病には、一般に認知されている２つの形態が存在する。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコースの利用を制御するホルモンであるインスリンをほとんど、又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、非糖尿病の個体と比較した場合、患者の血漿インスリンレベルが同じであることが多く、上昇している場合さえある。しかし、これらの患者においては、主要なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織中でのグルコース及び脂質代謝へのインスリンの刺激効果に対する耐性が生じており、血漿インスリンレベルが上昇しているにもかかわらず、顕著なインスリン抵抗性を乗り越えるには十分でない。
【０００３】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少が主たる原因ではなく、未だ理解されていないインスリン受容体結合後の欠陥が原因である。インスリン応答性に対するこのような抵抗性は、インスリンによる筋肉中へのグルコースの取り込み、酸化及び保存の活性化を不十分なものとし、脂肪組織中での脂肪分解のインスリンによる抑制及び肝臓中でのグルコース産生と分泌のインスリンによる抑制を不十分なものとする。
【０００４】
２型糖尿病に対して実施できる治療は、長年にわたって実質的に変化しておらず、限界が認められている。身体的な運動及び食事におけるカロリー摂取を抑えることにより、糖尿病の症状が劇的に改善するものと思われるが、デスクワーク中心のライフスタイルと過度の食物消費（特に、飽和脂肪を大量に含有する食物の消費）が確立されているために、この治療はほとんど遵守されない。スルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）若しくはメグリチニド（膵臓のβ細胞を刺激して、より多くのインスリンをβ細胞に分泌させる。）を投与することによって、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドが有効でなくなったときにはインスリンを注射することによって、インスリンの血漿レベルを増加させると、インスリン抵抗性が極めて強い組織を刺激するのに十分な濃度までインスリン濃度を高くすることができる。しかしながら、インスリン又はインスリン分泌促進物質（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与によって、血漿グルコースレベルが危険なまでに低下する場合があり、血漿インスリンレベルがさらに高まる可能性があるため、インスリン抵抗性のレベルが上昇し得る。ビグアナイドは、インスリン感受性を向上させ、それにより高血糖をある程度是正する。しかしながら、２種類のビグアナイド、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を引き起こし得る。メトホルミンは、フェンホルミンに比べて副作用が少なく、２型糖尿病の治療のために処方されることが多い。
【０００５】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２−４−ジオン）は、さらに最近になって報告された化合物のクラスであり、２型糖尿病の数多くの症候を軽減する可能性を秘めている。これらの薬剤は、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織中のインスリン感受性を大きく向上させ、その結果、低血糖を生じさせずに、血漿グルコースレベルの上昇をある程度、又は完全に是正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−γサブタイプのアゴニストである。一般に、グリタゾンを用いた場合に見られるインスリン感受性の向上は、ＰＰＡＲ−γのアゴニズムによるものと考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療に向けて試験されている、さらに新しいＰＰＡＲアゴニストは、α、γ若しくはδサブタイプ又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なっている（すなわち、それらは、チアゾリジンジオンではない。）。トログリタゾンなど、グリタゾンの一部には、深刻な副作用（例えば、肝臓毒性）が生じるものがある。
【０００６】
本疾病を治療するさらなる方法が、今なお研究途上にある。最近導入された、又は現在開発中である新しい生化学的アプローチには、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療がある。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」又は「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用であり得る薬物として研究中である。例えば、ＷＯ  ９７／４０８３２号、ＷＯ  ９８／１９９９８号、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６：１１６３−１１６６（１９９６）；及びＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰ−ＩＶがインビボで即座にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１、ｇｌｕｃａｇｏｎ  ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ、ｇａｓｔｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｐｅｐｔｉｄｅ）を不活化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物を摂取する際に産生される。インクレチンは、インスリンの産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶの阻害により、インクレチンの不活化が抑制され、次いで、その結果、膵臓によるインスリンの産生を刺激する上でのインクレチンの有効性が向上する。従って、ＤＰ−ＩＶの阻害により、血清インスリンのレベルが向上する。インクレチンは、食物を摂取した時のみ身体によって産生されるので、ＤＰ−ＩＶの阻害により、有利に、食間などの不適切な時間にインスリンレベルが向上する（これは、極度に低い血糖（低血糖）をもたらし得る。）ことはないと予想される。従って、ＤＰ−ＩＶの阻害は、インスリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを増加させずに、インスリンを増加させるものと思われる。
【０００８】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、本明細書に述べられているように、他の治療用途も有している。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、現在まで、とりわけ糖尿病以外の用途については深く研究されていない。糖尿病の治療のために使用され、その他の疾病及び症状にも使用できる可能性がある改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤を発見できるように、新しい化合物が必要とされている。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の治療剤としての可能性に関して、Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ（Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１，ｐｐ．８７−１００（２００３））により考察が行われている。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する、糖尿病、特に２型糖尿病などの疾病の治療又は予防に有用である３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用である、３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００１１】
【化１２】
2006528693.tif 000002
（式中、
各ｎは、独立に、０、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；
ｍ＋ｐが３になるという条件のもと、ｐは、１又は２であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａｒは、１個から５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
Ｃ１−１０アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ１−１０アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ１−１０アルキルチオ（アルキルチオは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１０アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、又は、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ６、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択され、Ｒ６中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されており；
各Ｒ７は、水素又はＲ６であり；
各Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
水素、
シアノ、
カルボキシ、
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、
Ｃ１−１０アルキル（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びフェニル−Ｃ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）、及び、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、又は、
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択され；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている。）により説明される。
【００１２】
本発明の化合物のある実施形態において、＊の印が付された炭素原子は、式Ｉａ
【００１３】
【化１３】
2006528693.tif 000003
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ及びｐは、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されたＲ立体化学配置を有する。
【００１４】
本発明の化合物の第二の実施形態において、式Ｉｂ：
【００１５】
【化１４】
2006528693.tif 000004
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されるように、ｐは１であり、ｍは２である。
【００１６】
この第二の実施形態のクラスにおいて、＊の印が付された炭素原子は、式Ｉｃ
【００１７】
【化１５】
2006528693.tif 000005
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されるＲ立体化学配置を有する。
【００１８】
この第二の実施形態の別のクラスにおいて、式Ｉｄ：
【００１９】
【化１６】
2006528693.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されているとおりである。）で図示されるように、ＸはＮである。
【００２０】
この第二の実施形態の第三のクラスにおいて、式Ｉｅ：
【００２１】
【化１７】
2006528693.tif 000007
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されているとおりである。）で図示されるように、ＸはＣＲ２である。
【００２２】
本発明の化合物の第三の実施形態において、式Ｉｆ：
【００２３】
【化１８】
2006528693.tif 000008
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されるように、ｐは２であり、ｍは１である。
【００２４】
本発明の化合物のこの第三の実施形態のクラスにおいて、＊の印が付された炭素原子は、式Ｉｇ：
【００２５】
【化１９】
2006528693.tif 000009
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されるＲ立体化学配置を有する。
【００２６】
本発明の化合物のこの第三の実施形態の別のクラスにおいて、式Ｉｈ：
【００２７】
【化２０】
2006528693.tif 000010
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されているとおりである。）で図示されるように、ＸはＮである。
【００２８】
本発明の化合物のこの第三の実施形態の第三のクラスにおいて、式Ｉｉ：
【００２９】
【化２１】
2006528693.tif 000011
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書に定義されているとおりである。）で図示されるように、ＸはＣＲ２である。
【００３０】
本発明の化合物の第四の実施形態において、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びメチルからなる群から選択される。
【００３１】
この実施形態のクラスにおいて、Ｒ３は、水素、フルオロ及びクロロからなる群から選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素又はフルオロである。
【００３２】
本発明の化合物の第五の実施形態において、Ｒ１は、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から３個の置換基で置換されている。）からなる群から選択され、
Ｒ１中のいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から２個の基で置換されている。
【００３３】
本発明の化合物のこの実施形態のクラスにおいて、
Ｒ１は、
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
フェニル、
４−フルオロフェニル、
４−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル及び
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の化合物の第六の実施形態において、
Ｒ２は、
水素、
ハロゲン及び
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）からなる群から選択される。
【００３５】
本発明の化合物のこの実施形態のクラスにおいて、
Ｒ２は、
水素及び
トリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００３６】
本発明の化合物の第七の実施形態において、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、
水素及び
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ及びフェニルＣ１−３アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１個から５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１個から５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択される。
【００３７】
本発明の化合物のこの実施形態のクラスにおいて、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素及びメチルからなる群から独立に選択される。
【００３８】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ９及びＲ１０は、水素である。
【００３９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として有用である本発明の化合物の説明のための例（但し、非限定的な例である。）は、以下のとおりである。
【００４０】
【化２２】
2006528693.tif 000012
2006528693.tif 000013
又は医薬適合性のその塩。
【００４１】
本明細書では、以下の定義が使用される。
【００４２】
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖に別段の定義が与えられていなければ、線状又は分枝及びそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。炭素原子の指定された数が、例えば、Ｃ３−１０を許容する場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わされた線状又は分枝アルキル鎖の組み合わせも含まれる。炭素原子の数が指定されていない場合には、Ｃ１−６を意味するものとする。
【００４３】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、炭素原子の指定された数の飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は、一般的には、単環式である。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は飽和している。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、指定された炭素原子の数の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシド（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はこの範囲に属する任意の数の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシド（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）を表す。
【００４５】
「アルキルチオ」という用語は、指定された炭素原子の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルフィド（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）、又はこの範囲に属する任意の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルチオ（すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）を表す。
【００４６】
「アルキルアミノ」という用語は、指定された炭素原子の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルアミン（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲に属する任意の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルアミン（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）を表す。
【００４７】
「アルキルスルホニル」という用語は、指定された炭素原子の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホン（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲に属する任意の数の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホン（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）を表す。
【００４８】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、指定された炭素原子の数を有する本発明のカルボン酸誘導体の直鎖若しくは分枝鎖エステル（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲に属する任意の数を有する本発明のカルボン酸誘導体の直鎖若しくは分枝鎖エステル（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニルなど）を表す。
【００４９】
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環又は二環式の６員から１０員環芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００５０】
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、さらに硫黄の酸化型（すなわち、ＳＯ及びＳＯ２）を含む、飽和又は不飽和非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族又は部分的芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環などの他の種類の環に融合したヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどがある。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の場合、３個から１５個の原子を含有する環及び環系が含まれ、１個から３個の環を形成する。
【００５２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。塩素及びフッ素が、一般に好ましい。アルキル又はアルコキシ基に対してハロゲンが置換される場合には、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５３】
本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心を含有することができ、このため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物並びに個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物は、式Ｉａ中の＊印が付された炭素原子に１つの不斉中心を有する。分子上に存在する様々な置換基の性質に応じて、不斉中心がさらに存在することがあり得る。このような不斉中心のそれぞれが、独立に、２つの光学異性体を与え、混合物として及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、想定し得る全ての光学異性体及びジアステレオマーが本発明の範囲に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体形態を全て包含するものとする。
【００５４】
本明細書に記載されている化合物の中には、オレフィン二重結合を含有するものがあり、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５５】
本明細書に記載されている化合物の中には、互変異性体として存在し得るものがあり、１又は複数の二重結合の移動に付随して水素の結合点に変化が生じる。例えば、ケトンとそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。各互変異性体及びそれらの混合物が、本発明の化合物とともに包含される。
【００５６】
式Ｉには、好ましい立体化学を表さずに、化合物のクラスの構造が示されている。式Ｉａは、これらの化合物の調製源であるβアミノ酸のアミノ基が結合された炭素原子における好ましい立体化学を示している。
【００５７】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はクロマトグラフィーによるこれらの分離は、本明細書に開示されている方法を適切に改変することによって、本分野で知られているとおりに行うことができる。それらの絶対的な立体化学は、必要であれば、絶対配置が知られた不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定し得る。
【００５８】
必要であれば、各鏡像異性体が単離されるように、前記化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、鏡像異性体として純粋な化合物に化合物のラセミ混合物を結合させてジアステレオマー混合物を形成させた後に、分別再結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって各ジアステレオマーを分離するような、本分野で周知の方法によって実施することができる。結合反応は、多くの場合、鏡像異性体として純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換させることができる。前記化合物のラセミ混合物は、本分野で周知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって、直接分離することも可能である。
【００５９】
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体は、立体配置が知られた光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いた立体選択的な合成により、本分野で周知の方法によって得ることもできる。
【００６０】
本明細書において、構造式Ｉの化合物と表記した場合には、医薬適合性の塩も含まれること、遊離の化合物若しくは医薬適合性のそれらの塩への前駆体として使用した場合、又はその他の合成操作において使用した場合には、医薬適合性でない塩も含まれることが理解できるであろう。
【００６１】
本発明の化合物は医薬適合性の塩の形態で投与することができる。「医薬適合性の塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む医薬適合性の非毒性塩基又は酸から調製された塩を表す。「医薬適合性の塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に、遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩を表す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、重酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ホウ酸塩（ｂｏｒａｔｅ）、臭化物（ｂｒｏｍｉｄｅ）、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エデト酸塩（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルセプトン酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヒドロキシナフトエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物（ｉｏｄｉｄｅ）、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩（ｌａｕｒａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、マンデル酸塩（ｍａｎｄｅｌａｔｅ）、メシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、臭化メチル（ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、硝酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒａｔｅ）、硫酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩（Ｎ−メチルｇｌｕｃａｍｉｎｅ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔ）、オレイン酸塩（ｏｌｅａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、パモン酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボナート）、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、パントテン酸塩（ｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ）、リン酸塩／二リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ／ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリガラクツロン酸塩（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，）、ステアリン酸塩（ｓｔｅａｒａｔｅ，）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、タンニン酸塩（ｔａｎｎａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉ��ｅ）及び吉草酸塩（ｖａｌｅｒａｔｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合には、医薬適合性の適切なそれらの塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から得られる塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬適合性の非毒性有機塩基から得られる塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００６２】
さらに、本発明の化合物中に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基の場合には、アルコールのメチル、エチル又はピバロイルオキシメチル又はアシル誘導体（酢酸エステル又はマレイン酸エステルなど）のような、カルボン酸誘導体の医薬適合性のエステルも使用することができる。徐放又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を改変するための、本分野において公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００６３】
溶媒和物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物も、本発明に含まれる。
【００６４】
本発明の例は、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
【００６５】
本発明の化合物は、該化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳動物などの患者のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法において有用である。本発明は、本明細書に開示されている化合物の、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用に関する。
【００６６】
ヒトなどの霊長類に加えて、本発明の方法に従って、他の様々な哺乳動物を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類若しくはマウスの種を含む哺乳動物を治療することができるが、これらに限定されない。しかしながら、前記方法は、鳥類種（例えば、ニワトリ）などの他の種に対して実施することもできる。
【００６７】
本発明は、さらに、本発明の化合物を医薬適合性の担体又は希釈剤と混合することを含む、ヒト及び動物中のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬を製造する方法に関する。
【００６８】
本方法で治療される患者は、一般的には、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が所望される雄又は雌の哺乳動物であり、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって調べられている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を惹起させると予想される本発明の化合物の量を意味する。
【００６９】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、一定の成分を一定の量で含む生成物の他、一定の成分を一定の量で組み合わせることによって、直接又は間接的に得られるあらゆるの生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連したこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分、並びに、任意の成分の２以上の化合、錯化若しくは凝集から又は１若しくは複数の成分の解離から又は１若しくは複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接又は間接に得られるあらゆる生成物を含む生成物が包含されるものとする。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と医薬適合性の担体とを混合することによって調製されるあらゆる組成物が包含される。「医薬適合性の」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分に対して適合的であり且つそれらの受容者に対して有害でないことを意味する。
【００７０】
化合物の「投与」及び／又は「投与する」という用語は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解されたい。
【００７１】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明に係る化合物の有用性は、本分野において公知の方法によって実証し得る。阻害定数は、以下のように決定される。ＤＰ−ＩＶによって切断されて蛍光性のＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた連続的蛍光定量アッセイを利用する。この反応を説明する速度論パラメータは、以下のとおり：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−ｌｓ−ｌである。典型的な反応系は、１００μＬの総反応体積中に、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）を含有する。３６０ｎｍの励起波長と４６０ｎｍの発光波長とを使用し、９６ウェルのプレート蛍光光度計中で、ＡＭＣの遊離を連続的にモニターする。これらの条件下では、２５℃にて３０分間に、約０．８μＭのＡＭＣが生成される。これらの研究に使用される酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）中で産生された可溶性の（膜貫通ドメインと細胞質伸長が除去された）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解に対する速度定数は、ネイティブ酵素についての文献値と一致することが明らかとなった。化合物の解離定数を測定するために、酵素と基質とを含有する反応液（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。）にＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を添加した。全ての実験は、上記の標準的な反応条件を用いて、室温で行った。解離定数（Ｋｉ）を求めるために、非線形回帰により、拮抗阻害のためのミカエリス−メンテンの方程式に対して反応速度のフィッティングを行った。解離定数を再現する際の誤差は、通常２倍未満である。
【００７２】
特に、以下の実施例の化合物は、先述したアッセイにおいて、一般的には、約１μＭ未満のＩＣ５０で、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する活性を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用される活性が前記化合物に内在していることを示唆するものである。
【００７３】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、多岐にわたる生物機能への関与が推定されている細胞表面タンパク質である。本酵素は、幅広い組織に分布しており（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球及び骨髄性細胞、血清）、組織及び細胞の種類に応じて発現レベルが異なる。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、インビトロにおいて、多数の免疫制御、内分泌及び神経学的ペプチドを切断することができる。この事実から、ヒト又はその他の種において、該ペプチダーゼが様々な疾病過程に関与している可能性があることが示唆される。
【００７４】
従って、本化合物は、以下の疾病、疾患及び症状を予防又は治療する方法において有用である。
【００７５】
ＩＩ型糖尿病及び関連疾患：インクレチンであるＧＬＰ−１及びＧＩＰがインビボでＤＰ−ＩＶによって急速に不活化されることは、十分に確定されている。ＤＰ−ＩＶを阻害するとＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度が上昇し、グルコース耐性が改善されることが、ＤＰ−ＩＶ（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備的な臨床試験によって示されている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰへの類推により、グルコース制御に関わる他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰ−ＩＶによって不活化されるものと思われる（例えば、ＰＡＣＡＰ、グルカゴン）。ＤＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活化は、グルコースのホメオスタシスにも関与している可能性がある。従って、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療並びに代謝性シンドロームＸ、反応性低血糖及び糖尿病性異脂肪血症などのＩＩ型糖尿病を伴うことが多い多数の症状の治療及び予防に使用される。以下で考察されている肥満は、ＩＩ型糖尿病とともに観察されることが多く、本発明の化合物による治療に反応し得る別の症状である。
【００７６】
以下の疾病、疾患及び症状は、２型糖尿病に関連しており、従って、本発明の化合物を用いた治療によって治療し、抑制し、又は、幾つかの事例では、予防することができる。（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインスリン抵抗性を要素とする他の疾患。
【００７７】
肥満：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、肥満の治療に有用であり得る。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２が食物摂取及び胃内容排出に対して阻害的効果を示すことが観察されたことに基づく。ＧＬＰ−１をヒトに外来投与すると、食物摂取が著しく減少し、胃内容排出が著しく遅くなる（Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２７７：  Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ＧＬＰ−１のラット及びマウスへのＩＣＶ投与によっても、食物摂取に対して著しい効果が得られる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２：１２５４−１２５８（１９９６））。かかる摂食の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されないので、これらの効果には脳のＧＬＰ−１受容体が介在することが示唆される。ＧＬＰ−１への類推により、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節されるものと思われる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１について観察された効果と同様に、食物摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。さらに、ＤＰ−ＩＶ欠損マウスを用いた研究から、これらの動物が食餌により誘発される肥満及び関連病態（例えば、高インスリン血症）に耐性があることが示唆される。
【００７８】
成長ホルモン欠乏症：下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰ−ＩＶ酵素によってインビボで切断されるという仮説に基づけば、ＤＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（ＷＯ  ００／５６２９７号）。以下のデータは、ＧＲＦが内因性基質であるという証拠を提供する。（１）ＧＲＦは、インビトロで効率的に切断されて、不活性産物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ  １１２２：１４７−１５３（１９９２））。（２）ＧＲＦは、血漿中で素早く分解されてＧＲＦ［３−４４］になるが、これは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤であるジプロチンＡによって抑制される。（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に見出される（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ８３：１５３３−１５４０（１９８９））。このため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進物質について考えられる適応症と同一の領域に対して有用であり得る。
【００７９】
腸の損傷：ＤＰ−ＩＶに対する同種の内因性基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が、腸上皮に対して栄養性効果を示し得ることを示唆する研究結果から、腸の損傷の治療にＤＰ−ＩＶ阻害剤を使用できる可能性があることが示唆されている（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  ９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類において小腸重量を増加させ、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸の損傷を緩和する。
【００８０】
免疫抑制：Ｔ細胞の活性化及びケモカインのプロセシングにＤＰ−ＩＶ酵素が関与していること、及び疾病のインビボモデルにおいてＤＰ−ＩＶ阻害剤が有効であることを示唆する研究に基づくと、ＤＰ−ＩＶの阻害は、免疫反応の調節に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶは、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって制御される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することが一般に認められている。多数のケモカインは、おそらくは非特異的アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含有している。これらの多くは、ＤＰ−ＩＶによってインビトロでプロセシングを受けることが示されている。複数の事例で（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１α）、切断が化学走性及びシグナル伝達アッセイにおける活性を変化させる。幾つかの事例では（ＲＡＮＴＥＳ）、受容体の選択性も修正されるようである。ＤＰ−ＩＶ加水分解の予想産物を含む数多くのケモカインのＮ末端切断型が、インビトロ細胞培養系で複数同定されている。
【００８１】
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて、効果的な免疫抑制物質であることが示されている。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットにおける心臓同種移植の生存日数を７日から１４日まで倍増させることが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。コラーゲン及びアルキルジアミンでラットに誘発された関節炎においてＤＰ−ＩＶ阻害剤が試験され、このモデルでは、後肢の腫脹が統計的に有意に減弱されることが示された［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：］１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰ−ＩＶは、関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブズ病及び橋本甲状腺炎（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））を含む、数多くの自己免疫疾患において上方制御される。
【００８２】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞侵入を阻害する数多くのケモカインはＤＰ−ＩＶの基質となり得る可能性があるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１αの場合には、切断により抗ウイルス活性が低下する（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。このため、ＤＰ−ＩＶの阻害によりＳＤＦ−１αを安定化させると、ＨＩＶ感染性が低下すると予想される。
【００８３】
造血：ＤＰ−ＩＶは造血に関与している可能性があるので、ＤＰ−ＩＶの阻害は、造血の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミドで誘発した好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（ＷＯ  ９９／５６７５３号）。
【００８４】
ニューロン疾患：ニューロンの様々な過程に関与していることが示唆される多くのペプチドがＤＰ−ＩＶによってインビトロで切断されるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、様々なニューロン疾患又は精神疾患の治療又は予防に有用であり得る。このため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ニューロン疾患の治療において、治療上の利点を有し得る。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィン及びサブスタンスＰは全て、ＤＰ−ＩＶに対するインビトロ基質であることが示されている。何れの場合にも、インビトロ切断は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける無痛覚症の電気ショックジャンプ試験モデルでは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、外来性エンドモルフィン−２の存在とは無関係に顕著な効果を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤が、運動ニューロンを興奮毒性による細胞死から保護できること、ＭＰＴＰと同時に投与した場合にドーパミン作動性ニューロンの線条体への神経分布を保護できること、ＭＰＴＰ処置後に治療的な様式で与えた場合に線条体の神経分布密度の回復を促進できることによっても、ＤＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護効果及び神経再生効果が裏付けられた［Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕら、“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”Ｉｎｔ．  Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照。］。
【００８５】
腫瘍の侵襲及び転移：正常な細胞が悪性表現型へと変化する間に、ＤＰ−ＩＶを含む複数のエクトペプチダーゼの発現が増加又は減少することが観察されているので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、腫瘍の侵襲及び転移の治療又は予防に有用であり得る（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらのタンパク質の上方制御又は下方制御は、組織及び細胞の種類に特異的であるものと思われる。例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌に対して、ＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の増加が観察されている。このため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、このような癌の治療に利用し得る。
【００８６】
良性前立腺肥大症：ＢＰＨ患者から得た前立腺組織中でＤＰ−ＩＶ活性の向上が認められたので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、良性前立腺肥大症の治療に対して有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００８７】
精子の運動性／男性避妊：精液中では、プロステートソーム（精子の運動性にとって重要な前立腺由来の細胞小器官）が極めて高レベルのＤＰ−ＩＶ活性を有しているので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、精子の運動性の変更及び男性避妊に有用であり得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【００８８】
歯肉炎：歯肉溝液中にＤＰ−ＩＶ活性が見出され、幾つかの研究では、歯周病の重篤度に相関していたので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る（Ａｒｈｃ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
【００８９】
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞中に存在するので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、骨粗鬆症の治療又は予防に有用であり得る。
【００９０】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾病の１又は複数を治療又は予防する上で利用できる。（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経細胞疾患、（２９）腫瘍の転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症並びにＤＰ−ＩＶの阻害によって治療又は予防し得る他の症状。
【００９１】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、先述した疾病、疾患及び症状を予防又は治療する方法においても有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又はその他の薬物を使用し得る疾病又は症状の治療、予防、抑制又は軽減において、１又は複数の他の薬物と組み合わせ使用することができ、この場合、薬物を組み合わせると、それぞれの薬物単独に比べて安全性又は有効性がさらに高くなる。このような他の薬物は、かかる薬物に対して一般的に用いられている経路及び量で、化合物Ｉの化合物と同時に又は順次に投与することができる。式Ｉの化合物が、１又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、式Ｉの化合物と１又は複数の他の薬物とが重複する様々なスケジュールで投与される療法も、併用療法に含まれ得る。１又は複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合に比べて少ない用量で使用し得ることも想定される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１又は複数の他の活性成分を含有する医薬組成物が含まれる。
【００９３】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、個別に又は同一の医薬組成物中で投与し得る他の活性成分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
（ａ）他のジペプチリルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＴＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγアゴニスト及びＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド及びフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアナイド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤などのインスリン増感剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド（レパグリニドなど）などの他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトールなど）；
（ｆ）ＷＯ  ９８／０４，５２８号、ＷＯ  ９９／０１４２３号、ＷＯ  ００／３９０８８号及びＷＯ  ００／６９８１０号に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＷＯ  ００／４２０２６号及びＷＯ  ００／５９８８７号に開示されているものなどのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ及びＷＯ  ００／５８３６０号に開示されているものなどのＧＩＰ模倣物、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト：
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＷＯ  ０１／２３４２０号に開示されているものなどのＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブなどのコレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤などの、コレステロール降下剤；
（ｋ）ＷＯ  ９７／２８１４９号に開示されているものなどの、ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、カナビノイド−１（ＣＢ−１）受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニストなどの肥満抑制化合物；
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などの炎症症状に使用するための薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、βブロッカー及びカルシウムチャンネルブロッカーなどの降圧剤。
【００９５】
上記組み合わせには、本発明の化合物を１つの他の活性化合物と組み合わせることのみならず、２以上の他の活性化合物と組み合わせることも含まれる。非限定的な例には、式Ｉを有する化合物を、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、他のＤＰ−ＩＶ阻害剤及び肥満抑制化合物から選択される２以上の活性化合物と組み合わせることが含まれる。
【００９６】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病又は症状の治療／予防／抑制又は改善において使用される他の薬物と組み合わせて使用し得る。このような他の薬物は、かかる薬物に対して一般的に用いられている経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与することができる。本発明の化合物を１又は複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１又は複数の他の活性成分も含有する医薬組成物が含まれる。
【００９７】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効用量が使用されるであろう。このように、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合には、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせは、一般に、先述した範囲内に存在するであろうが、各事例において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００９８】
このような組み合わせでは、本発明の化合物及び他の活性物質は、別個に又は同時に投与することができる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後に行うことができる。
【００９９】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又はインプラント）、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下又は局所投与経路によって投与することができ、投与の各経路に適切な非毒性の医薬適合性の従来の担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤中に、単独で又は一緒に調合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトへの使用についても有効である。
【０１００】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、都合よく投薬単位形態で与えることができ、薬学の分野において周知のあらゆる方法によって調製することができる。全ての方法には、前記活性成分を、１又は複数の補助成分を成す担体と混合する工程が含まれる。一般に、前記医薬組成物は、液体担体若しくは微粉化された固体担体又は両担体に、前記活性成分を均一かつ緊密に混合させ、必要であればその後、所望の製剤になるように生成物を成形することによって調製される。前記医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾病の過程又は症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含有される。本明細書において使用される「組成物」という用語は、一定の成分を一定の量で含む生成物の他、一定の成分を一定の量で組み合わせることによって、直接又は間接に得られるあらゆる生成物を包含するものとする。
【０１０１】
前記活性成分を含有する医薬組成物は、経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬カプセル若しくは軟カプセル又はシロップ若しくはエリキシル剤とすることができる。経口で使用するための組成物は、医薬組成物の製造の分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりがよい調製物を与えるために、甘味料、香味料、着色料及び防腐剤からなる群から選択される１又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬適合性の非毒性賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。前記錠剤は素錠とすることができ、又は公知の技術によってコーティングを施して、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させることにより、長期にわたって持続的な作用を与えることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。それらは、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングを施すこともできる。
【０１０２】
経口用の製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【０１０３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であり得る。水性懸濁液は、１又は複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１又は複数の着色料、１又は複数の香味料及び１又は複数の甘味料（スクロース又はサッカリンなど）も含有し得る。
【０１０４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりがよい経口調製物を与えるために、上記のものなどの甘味料及び香味料を添加することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存し得る。
【０１０５】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は複数の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤の例は、既に上述したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料が存在してもよい。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態とすることもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油）若しくは鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳剤は、甘味料及び香味料も含有することができる。
【０１０７】
シロップ及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味料とともに調合することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤及び香味料及び着色料も含有し得る。
【０１０８】
前記医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油脂性懸濁液の形態とすることができる。該懸濁液は、上述されている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、本分野で公知の方法で調合することができる。無菌の注射可能な調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射可能な無菌溶液又は懸濁液とすることもできる。利用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として、都合よく使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性不揮発油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
【０１０９】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体となり、従って、直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とともに薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１０】
局所に使用する場合には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（本願においては、局所投与には、洗口剤及びうがい薬が含まれるものとする。）
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病態の治療に一般的に使用される、本明細書に記載されている治療的に活性のある他の化合物をさらに含むことができる。
【０１１１】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防においては、適切な投薬レベルは、一般に約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これは単回又は複数回の投薬で与えることができる。好ましくは、前記投薬レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、前記投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、治療すべき患者への投薬量を症状に応じて調節するために、前記組成物は、活性成分を１．０から１０００ｍｇ、特に活性成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇ含有する錠剤の形態で与えることが好ましい。前記化合物は、１から４回／日、好ましくは１又は２回／日の投薬計画で投与することができる。
【０１１２】
糖尿病及び／又は高血糖若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が適応症となる他の疾病を治療又は予防する場合、約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日投薬量で、好ましくは一日一回の投薬若しくは一日に２回から６回に分割した投薬又は徐放形態で本発明の化合物を投与すると、一般に満足な結果が得られる。殆どの大型哺乳動物では、一日総投薬量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合には、一日総投薬量は、一般に、約７ｍｇから約３５０ｍｇであろう。この投薬計画は、最適の治療応答を与えるように調節することができる。
【０１１３】
しかしながら、個々の患者に対する具体的な投薬レベルと投薬の頻度には変更を加えることができ、使用する具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、症状の重篤度、並びに治療を受けている対象者など様々な要因に依存し得ることが理解されるであろう。
【０１１４】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法が、以下のスキーム及び実施例に例示されている。出発物質は、本分野において公知の手法又は本明細書に記されている手法に従って調製される。
【０１１５】
本発明の化合物は、標準的なペプチドカップリング条件を使用し、続いて脱保護を行うことによって、式ＩＩのようなβアミノ酸中間体及び式ＩＩＩのような置換された融合テトラヒドロジアゼピン中間体から調製することができる。これらの中間体の調製を以下のスキームで述べる。
【０１１６】
【化２３】
2006528693.tif 000014
式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ及びｐは、上記定義のとおりであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの適切な窒素保護基である。
【０１１７】
【化２４】
2006528693.tif 000015
【０１１８】
式ＩＩの化合物は、市販されており、文献に記載されており、又は当業者に周知の様々な方法によって都合よく調製することができる。ある一般的な経路をスキーム１で説明する。購入し得る、又は例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（Ｐ＝ＢＯＣに対する）、カルボベンジルオキシクロリド（Ｐ＝Ｃｂｚに対する）又はＮ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニルオキシ）スクシニミド（Ｐ＝Ｆｍｏｃに対する）を用いた保護により対応するアミノ酸から容易に調製され得る保護化α−アミノ酸１を、クロロギ酸イソブチル及び、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、続いて、ジアゾメタンで処理する。次に、βアミノ酸ＩＩを得るために、得られたジアゾケトンを、メタノール又はジオキサン水溶液などの溶媒中で安息香酸銀で処理し、Ｓｅｗａｌｄら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８３７（１９９７）の手順に従い、超音波破砕に供し得る。当業者により理解されるように、光学異性の面で純粋なβアミノ酸ＩＩの調製のために、光学異性の面で純粋なαアミノ酸１を使用し得る。この保護化β−アミノ酸中間体ＩＩを得るための代替経路は、次の概説で見出すことができる：Ｅ．Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ．Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９７；Ｊｕａｒｉｓｔｉら、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２７：３（１９９４）；及びＣｏｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３２：９５１７（１９９４）。
【０１１９】
【化２５】
2006528693.tif 000016
【０１２０】
式ＩＩＩａの化合物（Ｘは、Ｎである。）は、スキーム２で説明するように調製され得る。適切に置換された化合物２を、トリメチルオキシニウムテトラフルオロボレートで処理して、対応するメトキシイミン３を形成させる。ジクロロメタンなどの溶媒中でヒドラジンを用いて処理することにより、中間体４が得られる。無水又は酸塩化物でアシル化し、続いて例えばメトキシエタノール中で加熱することにより、環状化誘導体５が得られる。都合よく、ジオキサン中の塩化水素といった、酸性条件下でのＢｏｃの場合は、脱保護により所望する中間体ＩＩＩａが得られる。
【０１２１】
【化２６】
2006528693.tif 000017
【０１２２】
中間体ＩＩＩｂ（式中、Ｘは、ＣＲ２である。）は、スキーム３で説明するように調製し得る。スキーム２で述べたようにして調製したメトキシイミン３を、エタノールなどの溶媒中で高温にて塩化アンモニウムを用いて処理し、アミジン６を得る。ジオキサン中での加熱により適切に置換されたブロモケトン７と縮合させて中間体８を得て、次に都合よくイソプロパノール中で加熱することにより脱水して、Ｂｏｃ保護基の除去後に、所望する中間体ＩＩＩｂを得る。
【０１２３】
【化２７】
2006528693.tif 000018
【０１２４】
中間体ＩＩＩａを得るための代替経路をスキーム４に示す。Ｎ−ベンジル保護化複素環９を、５硫化リン酸又はＬａｗｅｓｓｏｎ試薬などの他のチオ化剤を用いて、チオラクタム１０に変換する。ヒドラジンを用いた処理により、ヒドラゾン１１が生じる。このヒドラゾンのトリアゾロ１２への環状化を、スキーム２に対して上述したようにして行う。接触水素化条件下での脱保護により、中間体ＩＩＩａが得られる。
【０１２５】
出発物質９は、市販されており、文献に記載されており、又は当業者に周知の様々な方法によって便利に調製することができる。これは、保護基の操作により、例えば、Ｂｏｃ基を除去するための酸を用いた２の処理及び、その後のＮ−ベンジル基を組み込むための臭化ベンジルを用いたアルキル化により、中間体２から容易に調製される。
【０１２６】
【化２８】
2006528693.tif 000019
【０１２７】
出発物質２は、市販されており、文献に記載されており、又は当業者に周知の様々な方法によって便利に調製することができる。アミドに隣接するＲ９が水素であり、ｐが１であり、ｍが２である化合物２ａを調製するためのある都合の良い方法をスキーム５に示す。その塩酸塩として都合よく使用されるアミノエステル１３を、アクリロニトリル１４と縮合し、例えば、そのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体として、形成される生成物のアミノ基を保護して１５を得て、それを一級アミン１６に還元する。エステル１６を酸１７に加水分解して、ＥＤＣなどのアミノ酸カップリング剤を用いることにより環状化して、中間体２ａを得る。
【０１２８】
【化２９】
2006528693.tif 000020
【０１２９】
あるいは、スキーム６に示すように、都合よくジクロロメタン中で、トリメチルアルミニウムを用いることにより、スキーム５の１６のＮ−保護化ヘキサヒドロジアゼピノン  ２ａへの環状化を行うことができる。
【０１３０】
【化３０】
2006528693.tif 000021
【０１３１】
出発物質２ｂ（式中、Ｒ１０は、水素である。）は、スキーム７で説明するように調製され得る。アミノエステル１８及びＮ−Ｂｏｃアミノアルデヒド１９を、還元的アミノ化条件下で縮合させ、アミン２０を得る。カルボベンジルオキシクロリドを用いた処理により、例えばそのＺ誘導体のような、新しく形成された二級アミンを保護し、その後、酸性条件下で他のアミンを脱保護して、アミン２１を得る。トリメチルアルミニウムにより媒介される環状化及びそれに続く保護基操作により、所望する中間体２ｂが得られる。
【０１３２】
【化３１】
2006528693.tif 000022
【０１３３】
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタンなどの溶媒中で室温にて３時間から４８時間、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を用いて、標準的ペプチドカップリング条件下で中間体ＩＩ及びＩＩＩをカップリングさせて、スキーム８に示すように中間体２２を得る。ある場合には、中間体ＩＩＩは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩等の塩であり得、このような場合、塩基、通常はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、をカップリング反応に添加することが都合良い。次に、例えば、Ｂｏｃの場合は、トリフルオロ酢酸又はメタノール塩酸を用いて保護基を除去し、所望するアミンＩを得る。その生成物を、必要であれば、再結晶、摩砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）装置等によるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣで精製する。ＨＰＬＣにより精製される化合物は、対応する塩として単離され得る。中間体の精製は、同様にして行う。
【０１３４】
ある場合において、生成物Ｉ又は上記スキームで述べた合成中間体は、例えば、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０における置換基の操作により、さらに修飾され得る。これらの操作には、当業者にとって公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
ある場合において、前述の反応スキームを行う順番は、反応を促進するために、又は不必要な反応産物を避けるために、変更し得る。次の実施例は、本発明をさらに詳しく理解するために提供するものである。これらの実施例は、ただ説明することを目的とするものであり、本発明を何ら限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１３６】
【化３２】
2006528693.tif 000023
【０１３７】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
段階Ａ：（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジフルオロフェニルアラニン
ｔｅｒｔ−ブタノール  ５ｍｌ中の２，５−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニン  ０．５ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液  １．５ｍｌ及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート  ５４３ｍｇを連続して添加した。この反応系を１６時間、室温にて撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ  塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）で精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ  ３０２（Ｍ＋１）。
【０１３８】
段階Ｂ：（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）ブタン−２−オン
０℃におけるジエチルエーテル  １００ｍｌ中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２，５−ジフルオロフェニルアラニン  ２．２３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン  １．３７ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル０．９３１ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、その反応系をこの温度で１５分間撹拌した。次に、ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を黄色の状態が持続するまで添加し、さらに１６時間撹拌し続けた。酢酸を滴下添加することにより過剰なジアゾメタンを不活性化し、その反応系を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）により、ジアゾケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｃ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸
−３０℃の、メタノール  １００ｍｌに溶解した、（Ｒ，Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−１−ジアゾ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オン  ２．１４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ３．３ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）及び安息香酸銀  ３０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この反応系を９０分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、ヘキサン中５％エタノール）により鏡像異性体を分離し、最初に抽出される、所望する（Ｒ）−鏡像異性体  ５５０ｍｇを得た。この物質をテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（３：１：１）の混合液  ５０ｍｌに溶解し、５０℃にて４時間撹拌した。この反応系を冷却し、５％  希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４０】
【化３３】
2006528693.tif 000024
【０１４１】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブタン酸
段階Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン
−７０℃の、テトラヒドロフラン  １００ｍｌ中の市販の（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン  ３．３２ｇ（１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ  ブチルリチウム溶液  １２ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン  ２０ｍｌ中の２−フルオロ−４−トリフルオロメチル臭化ベンジル  ５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を添加し３時間撹拌し続け、その後、その反応系を室温まで温めた。その反応を水で停止させ、真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル，０−５％  ヘキサン中の酢酸エチル）により、表題化合物を得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１３．５Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，１３．５Ｈｚ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１４３】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアラニンメチルエステル
アセトニトリル：ジクロロメタン（１０：１）の混合液  ５０ｍｌ中の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−（２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−イソプロピルピラジン  ５．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  トリフルオロ酢酸水溶液  ８０ｍｌを添加した。その反応系を６時間撹拌し、有機溶媒を真空中で除去した。溶液が塩基性（＞ｐＨ  ８）になるまで炭酸ナトリウムを添加し、次に、その反応系をテトラヒドロフラン  １００ｍｌで希釈し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート  １０ｇ（４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘキサン中の２０％  酢酸エチル）により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｂｄ，１Ｈ），４．６５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル−アラニン
テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム（３：１：１）混合液  ３５０ｍｌ中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアラニンメチルエステル  ５．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にて４時間撹拌した。その反応系を冷却し、５％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１３．５Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ブタン酸
０℃におけるテトラヒドロフラン  ６０ｍｌ中の段階Ｃからの生成物  ３．４ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ２．３ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル  １．７ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）を連続して添加し、その反応系をこの温度で３０分間撹拌した。次に、ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、さらに１６時間撹拌し続けた。酢酸の滴下添加により、過剰なジアゾメタンを不活性化し、その反応系を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により、ジアゾケトン  ０．５ｇを得た。０℃の、メタノール  １００ｍｌに溶解させたジアゾケトン  ０．５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ０．７ｍｌ（４ｍｍｏｌ）及び安息香酸銀  ３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。その反応系を２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ  水酸化リチウム水溶液（３：１：１）混合液  ５０ｍｌに溶解し、５０℃にて３時間撹拌した。その反応系を冷却し、５％  塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の泡状固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０１４６】
【化３４】
2006528693.tif 000025
【０１４７】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸
段階Ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’トリフルオロベンジル）−ピラジン
（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン  ３．４２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリフルオロ臭化ベンジル  ５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）から、段階Ａの中間体２に対して述べた手段を用いて、表題化合物（３．８１ｇ）を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１４８】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル
アセトニトリル  ２０ｍｌ中の（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピル−５−（２’，４’，５’トリフルオロベンジル）ピラジン  ３．８１ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  塩酸  ２０ｍｌを添加した。その反応系を７２時間撹拌し、真空中で濃縮した。その反応系をジクロロメタン  ３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン  １０ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート  ９．６８ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  塩酸及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４，５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１４９】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン
段階Ｃの中間体２に対して述べた手段を用いて、表題化合物（２．０１ｇ）を、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニンメチルエステル  ２．４１ｇ（７．５ｍｏｌ）から調製した。ＬＣ−ＭＳ  ２２０．９（Ｍ＋１−ＢＯＣ）。
【０１５０】
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン酸
−２０℃の、ジエチルエーテル  １０ｍｌ中の（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル）−２，４，５−トリフルオロフェニルアラニン  ０．３７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン  ０．１９３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル  ０．１８ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を連続して添加し、その反応系をこの温度で１５分間撹拌した。ジアゾメタンの冷却エーテル溶液を黄色が持続するまで添加し、さらに１時間撹拌し続けた。酢酸の滴下添加により過剰なジアゾメタンを不活性化し、その反応系を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、３：１  ヘキサン：酢酸エチル）により、ジアゾケトン  ０．３６ｇを得た。１，４−ジオキサン：水（５：１）  １２ｍｌ中に溶解させた、ジアゾケトン  ０．３５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸銀  ２６ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、超音波破砕し、その後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  塩酸及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、９７：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）により、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１５１】
【化３５】
2006528693.tif 000026
【０１５２】
（３Ｒ）−４−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニル）３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ブタン酸
テトラヒドロフラン  ７５ｍｌ中の２−ブロモ-４，５−ジフルオロ安息香酸［Ｂｒａｉｓｈら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，３０６７−３０７４（１９９２）の方法に従い調製。］  ２．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール  ２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を３．５時間、還流下で加熱し、室温まで冷却し、水  １５ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム  ０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系を１０分間撹拌し、酢酸エチルと１０％  重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を温水、食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチル）により、２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール  １．９ｇを得た。０℃の、ジクロロメタン  ３０ｍｌ中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンジルアルコール  １．９ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素  ３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン  ２．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応系をこの温度で２時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、ジエチルエーテル  １００ｍｌとともにその残渣を撹拌した。その溶液を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、２０：１  ヘキサン：酢酸エチル）、四臭化炭素が混入している２−ブロモ−４，５−ジフルオロ臭化ベンジル  ２．９ｇを得て、それをさらに精製せずに使用した。中間体２−４の調製に対して概説した方法を用いて、臭化ベンジル誘導体を表題化合物に転換した。
ＬＣ−ＭＳ  ３９４及び３９６（Ｍ＋１）。
【０１５３】
基本的に、中間体１−４の調製に対して概説した方法に従い、表１の中間体を調製した。
【０１５４】
【表１】
2006528693.tif 000027
【実施例１】
【０１５５】
【化３６】
2006528693.tif 000028
【０１５６】
８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−９−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩
段階Ａ：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニナート
０℃の、水（１５ｍｌ）中のＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ）及び５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍｌ）の撹拌懸濁液に、アクリロニトリル（１．１ｍｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃にて３．５時間撹拌し、室温に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３０ｍｌ）を添加し、その反応混合物を２日間撹拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ２：３で溶出）、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニナートを得た。ＭＳ  ２５６．９（Ｍ＋１）
【０１５７】
段階Ｂ：メチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニナート
エタノール（８０ｍｌ）及びクロロホルム（１．４ｍｌ）中のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｄ−アラニナート（１．５ｇ）の溶液に、酸化白金（３５０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を水素雰囲気で１６時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅを介して濾過し、そのＣｅｌｉｔｅをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。濾過液を濃縮し、メチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニナートを油状残渣として回収した。ＭＳ  ２６１．０（Ｍ＋１）。
【０１５８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液に、ジクロロメタン中のメチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニナート（１１．５ｇ）の溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温にて４日間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ  ３０ｇが入ったフラスコに注ぎ込んだ。その混合物を撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液  約１０ｍｌをゆっくりと添加して反応停止させた。硫酸ナトリウム（２０ｇ）及びメタノール（５０ｍｌ）を添加した。その混合物を１時間撹拌し、次に濾過した。その固形物を５％  メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。濾過液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ジクロロメタン中の４，６，７及び１２％  １０：１  メタノール／濃縮水酸化アンモニウム水溶液で連続して溶出）、（３Ｓ）−異性体  ３％未満を含有する表題化合物を得た。ＭＳ  ２２８．９（Ｍ＋１）。
【０１５９】
段階Ｄ：（３Ｒ）−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩
前の段階で得たｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートの試料を、ジオキサン中の４Ｍ  塩酸に溶解し、所望する化合物の塩酸塩を得るために、２．５時間後に蒸発させた。ＭＳ  １２９．０（Ｍ＋１）
【０１６０】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−２−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の段階Ｄからのラクタム（２７５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２０７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その反応混合物の反応を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得て、それを精製せずに次の段階で使用した。ＭＳ  ２４２．９（Ｍ＋１）
【０１６１】
段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のヒドラジン（０．０９０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、段階Ｅからの化合物（２９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、過剰なヒドラジンを除去するためにトルエンで２回揮散させた。残渣を真空下で一晩乾燥させ、次に、ジクロロメタン（１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸で処理した。得られた混合物を３５℃にて２時間加熱した。溶媒を除去し、乾燥させるために残渣を２回、トルエンで蒸発させた。得られた油状の残渣をｎ−ＢｕＯＨに溶解し、一晩、１２０℃にて加熱した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ジクロロメタン中の１０％メタノール水酸化アンモニウム  ３％で溶出）、所望する化合物を得た。ＭＳ  ３２１．０（Ｍ＋１）
【０１６２】
段階Ｇ：９−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン  塩酸塩
段階Ｆからの化合物（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、室温にて２時間、ジオキサン中の４Ｎ  塩酸で処理した。濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ２２０．９（Ｍ＋１）
【０１６３】
段階Ｈ：８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−９（Ｒ又はＳ）−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩及び８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−９（Ｓ又はＲ）−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩
室温、窒素下のＤＭＦ（３ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（１１９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（５８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の段階Ｇからの９−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンの混合物を添加した。得られた混合物を室温にて４日間撹拌した。次に、その反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中の１０％メタノール水酸化アンモニウム  ５％）、ジアステレオマーの混合物として表題化合物のＮ−ＢＯＣ前駆体を回収した。キラルＨＰＬＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム、６％  エタノール／ヘキサン）により、個々のジアステレオマーを得て、それぞれを、室温にて２時間、ジオキサン中の４Ｎ  塩酸で処理した。濃縮して、表題化合物の個々のジアステレオマーを得た。最初に溶出されるジアステレオマー：ＭＳ  ４３６．０（Ｍ＋１）；後で溶出されるジアステレオマー：ＭＳ  ４３６．０（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１６４】
【化３７】
2006528693.tif 000029
【０１６５】
８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−９（Ｒ又はＳ）−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩及び８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−９（Ｓ又はＲ）−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸を組み合わせて、基本的に実施例１で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。最初に溶出されるジアステレオマー：ＭＳ  ４１８．１（Ｍ＋１）；後で溶出されるジアステレオマー：ＭＳ  ４１８．１（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１６６】
【化３８】
2006528693.tif 000030
【０１６７】
８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩
段階Ａ：メチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸塩
実施例１、段階Ａ−Ｂで述べた方法に従い、グリシンメチルエステル塩酸塩から表題化合物を調製した。ＭＳ  ２４７．０（Ｍ＋１）。
【０１６８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール（２／１、３００ｍｌ）中のメチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン酸塩（１０．２ｇ）の溶液に、１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（６０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。１Ｍ水酸化リチウム水溶液  ２０ｍｌをさらに添加し、その混合物を６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、メタノール  ５０ｍｌ及びトルエン  ２００ｍｌに残渣を溶解させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の残渣に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、９．６ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、６．８ｇ）を添加した。その混合物を室温にて３日間撹拌し、次に、塩化アンモニウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチル  ３部で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ジクロロメタン中の４−５％［１０：１  メタノール／水酸化アンモニウム水溶液］で抽出）、表題化合物を回収した。ＭＳ  ２１５．０（Ｍ＋１）。
【０１６９】
段階Ｃ：ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン  塩酸塩
段階Ｂからの化合物を、室温にて２．５時間、ジオキサン中の４Ｎ  塩酸で処理した。濃縮して、表題化合物を得た。
【０１７０】
段階Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン  塩酸塩
基本的に実施例１、段階Ｅ−Ｇで概説した手段に従い、段階Ｃからのラクタムから表題化合物を調製した。ＭＳ  ２０７．１（Ｍ＋１）
【０１７１】
段階Ｅ：（２Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［９−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−イル］−４−オキソブタン−２−アミン  塩酸塩
室温、窒素下のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（４５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、段階Ｄからの３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン  塩酸塩（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中の１０％メタノール水酸化アンモニウム溶液  ６％）、Ｎ−ＢＯＣ前駆体を得て、それを２Ｎ  メタノール水酸化アンモニウムに溶解させた。室温にて６時間撹拌した後、濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ  ４０４（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１７２】
【化３９】
2006528693.tif 000031
【０１７３】
８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩
基本的に実施例３で述べた方法に従い、表題化合物を調製した。ＭＳ  ３５０．１（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０１７４】
【化４０】
2006528693.tif 000032
【０１７５】
８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩
基本的に実施例３で述べた方法に従い、表題化合物を調製した。ＭＳ  ４３０．２（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０１７６】
【化４１】
2006528693.tif 000033
【０１７７】
８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例３、段階Ｂからのラクタム（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．５１．ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液でその反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル２部で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、油状生成物を回収し、それを精製せずに使用した。
【０１７８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−イミノ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート塩酸塩
エタノール中の段階Ａからのイミノメチルエーテル（１．７５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（０．４ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間還流させた。濃縮して表題化合物を得た。
【０１７９】
段階Ｃ：２−(トリフルオロメチル)−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン
ジオキサン中の段階Ｂからの化合物（０．４２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトンを添加した。得られた混合物を５０℃にて一晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣をイソプロパノールに溶解し、一晩還流させた。水処理後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、ジクロロメタン中の１０％メタノール水酸化アンモニウム溶液  ４％）。この中間体を酸性（濃塩酸  ３滴）メトキシエタノール（８ｍｌ）に溶解し、１２０℃にて一晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣をジオキサン中の４Ｎ  塩酸で３時間処理した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ジクロロメタン中の１０％メタノール水酸化アンモニウム溶液  ６％で溶出）により、表題化合物を得た。
【０１８０】
段階Ｄ：８−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン、塩酸塩
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸及び段階Ｃからの２−（トリフルオロメチル)−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピンから、基本的に実施例３、段階Ｅで述べた方法に従い、表題化合物を調製した。ＭＳ  ２０６．０（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０１８１】
【化４２】
2006528693.tif 000034
【０１８２】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン、トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ：１−ベンジル−１，４−ジアゼパン−５−チオン
無水ジオキサン（４０ｍｌ）中の１−ベンジル−１，４−ジアゼパン−５−オン（２．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（８．８１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び五硫化リン（２．９２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７５℃にて６時間加熱した。減圧下でジオキサンを除去し、残渣を水（８０ｍｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃にて１時間撹拌し、次に２５℃にてさらに２時間撹拌した。塩化ナトリウム（３０．０ｇ）をその混合物に添加し、ジクロロメタンで水相を抽出した。有機相を濃縮し、所望する化合物を得て、さらに精製せずにそれを使用した。
【０１８３】
段階Ｂ：（５Ｚ）−１−ベンジル−１，４−ジアゼパン−５−オン  ヒドラゾン
２−プロパノール（８．０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中の段階Ａからの化合物（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．６８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温にて一晩撹拌した。未精製生成物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１：９、メタノール：ジクロロメタン中の１０％  水酸化アンモニウム）で残渣を精製し、所望する化合物を得た。
【０１８４】
段階Ｃ：７−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の段階Ｂからの化合物（０．２６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．４７ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．８２ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間、４０℃に加熱した。減圧下で溶媒を除去した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いてトルエン中で水を共沸除去しながら残渣を加熱した。２４時間還流させた後、減圧下でトルエンを除去し、未精製生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、８：９２、メタノール／ジクロロメタン中の１０％  水酸化アンモニウムで溶出）で精製し、所望する化合物を得た。ＭＳ  ２９７．１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
段階Ｄ：３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン
エタノール（４．０ｍｌ）及び氷酢酸（２．０ｍｌ）中の段階Ｃからの化合物（０．０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下で、１０％  炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）存在下で撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを介した濾過により触媒を除去した。濾過液を濃縮して、所望する化合物を得た。ＭＳ  ２０７．０（Ｍ＋１）。
【０１８６】
あるいは、次のようにベンジル基の除去を行うことができた。ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中の段階Ｃからの化合物（０．３５ｍｍｏｌ）を１−クロロギ酸クロロエチル（０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、密閉試験管中で４５℃にて一晩加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、濃縮し、メタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、４５℃にて３時間加熱した。
溶液を蒸発させ、真空下で乾燥させ、所望する化合物の塩酸塩を得た。
【０１８７】
段階Ｆ：７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン、トリフルオロ酢酸塩
無水ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、段階Ｅからの化合物（０．０６ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、７：９３、メタノール：ジクロロメタン中の１０％  水酸化アンモニウム）で精製し、Ｎ−Ｂｏｃ中間体を得て、それを１：１  トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンで処理して、表題化合物を得た。ＭＳ  ４０４．２（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０１８８】
【化４３】
2006528693.tif 000035
【０１８９】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン、トリフルオロ酢酸塩
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸を組み合わせて、基本的に実施例７で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
ＭＳ  ４２２．０（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０１９０】
【化４４】
2006528693.tif 000036
【０１９１】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン、トリフルオロ酢酸塩
基本的に実施例７で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
ＭＳ  ３５０．２（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０１９２】
【化４５】
2006528693.tif 000037
【０１９３】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン、トリフルオロ酢酸塩
基本的に実施例７で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
ＭＳ  ４８０．２（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【０１９４】
【化４６】
2006528693.tif 000038
【０１９５】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、トリフルオロ酢酸塩
基本的に実施例７で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
ＭＳ  ４９６．２（Ｍ＋１）。
【実施例１２】
【０１９６】
【化４７】
2006528693.tif 000039
【０１９７】
７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］−３−［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン、トリフルオロ酢酸塩
基本的に実施例７で述べた一連の段階に従い、表題化合物を調製した。
ＭＳ  ４１８．３（Ｍ＋１）。
【０１９８】
医薬製剤の例
経口用医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇの効力錠剤は、本発明の何れかの化合物１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。まず、活性な、微結晶性セルロースとクロスカルメロースとを混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムによってこの混合物を潤滑化し、圧縮して錠剤にする。
【０１９９】
本発明の幾つかの実施形態を参照しながら、本発明を記載し、説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、操作及びプロトコールに対して様々な改変、変更、修飾、置換、削除又は付加を施し得ることが、当業者には自明であろう。例えば、上述されている本発明の化合物を用いて何らかの適応症の治療を受けている哺乳動物の反応性における変動の結果、本明細書に具体的に記載されている投薬量以外の有効投薬量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理学的応答は、選択した具体的な活性化合物又は薬学的担体の存否、並びに製剤の種類及び使用される投与の様式に従い、これらに依存して変動する場合があり、本発明の目的及び実施に応じて、結果にこのような予想される変動又は差異が生じることが想定される。従って、本発明は、特許請求の範囲により定義されるものであり、係る特許請求の範囲は、合理的な限度で最も広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2006528693.tif 000053