(57)【要約】各種カルシリティック化合物、およびそれらの化合物を含む製薬組成物が開示される。カルシリティック化合物とは、カルシウム受容体活性を抑制することが可能な化合物である。カルシリティック化合物を得るために使用することが可能な技術、およびカルシウム受容体アンタゴニスト化合物としての使用法も開示されている。
2006512315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式
【化１】
2006512315.tif 000114
を有する化合物であって、
ここで、
R1, R2およびR3は、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-アセチル、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、C(O)OH、C(O)O-低級アルキル、C(O)NH-低級アルキル、C(O)N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、および、OP(O)(OH)2の内の一つからそれぞれ独立に選択されるものであり、
R4は随意的であって、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-アセチル、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、C(O)OH、C(O)O-低級アルキル、C(O)NH-低級アルキル、C(O)N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、および、OP(O)(OH)2の内の一つから選択されるものであってもよく、
X1はCおよびNの内の一つから選択されるものであり、
R5は、H、低級アルキル、フリル、チエニル、スチリル、ピリジルおよびフェニル基の内の一つから選択されるが、これらは、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、および、OP(O)(OH)2の内の一つから選択される1から3個の置換基によって随意に置換されるものであり、
R6は、H、低級アルキル、および、式-(CH2)n-X2-R7を含む基からなる群の一つから選ばれ、前式において、ｎは0、1または2であり、X2は、O、C(O)、CH(OH)、低級アルキル、または1重結合であり、および、
R7は、芳香族基であって、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、および、OP(O)(OH)2の内の一つから選択される1から3個の置換基によって随意に置換される上記芳香族基である、
上記化合物、あるいはその製薬学的に受容可能な塩または複合体。
【請求項２】
R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、OH、およびOP(O)(OH)2の内の一つから独立に選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記ハロゲンは、フッ素および塩素の内の一つから選択されることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
低級アルキルはメチルであることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
R1は、水素およびメチルの内の一つから選択されることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
R2は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ、およびメチルの内の一つから選択されることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
R3は、水素および塩素の内の一つから選択されることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
R4は、水素、ヒドロキシ、およびメチルの内の一つから選択されることを特徴とする、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
X1は炭素であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R5は、1個または2個のヒドロキシによって随意に置換されるフェニルであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物であって、R6は、-(CH2)n-X2-R7で表される基をさらに含み、ここで、
ｎは1または2であり、
X2は１重結合であり、
R7は、1個または2個のハロゲンによって随意に置換されるフェニルである、
上記化合物。
【請求項１２】
nは2であり、前記ハロゲンはフッ素および塩素の内の一つから選択されることを特徴とする、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物、および製薬学的に受容可能な希釈剤または賦形剤を含む製薬組成物。
【請求項１４】
骨またはミネラルのホメオスターシスの異常によって特徴付けられる疾病または障害の治療方法であって、その治療を必要とする被験者に対して、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む上記治療方法。
【請求項１５】
前記骨またはミネラルの障害は、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リューマチ、パジェット病、体液性高カルシウム血症悪性疾患、および骨粗しょう症の内の一つから選択されることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記骨またはミネラルの疾病または障害は骨粗しょう症であることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
哺乳類における副甲状腺ホルモンの血清レベルを上昇させる方法であって、その治療を必要とする被験者に対して、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む上記方法。
【請求項１８】
マイクロ波照射条件下において2,4,5,6,7,8-置換ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを第１級アミンと反応させることによる、2,3,5,6,7,8-置換3H-キナゾリン-4-オンの調製方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物であって、該化合物は、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル) -3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-フェノキシ-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-p-トリル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-5-フェネチルアミノ-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
7-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-8-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
7-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、
6-クロロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-クロロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-8-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン、イソブチル酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル、
6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オンのナトリウム塩、
8-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
7-クロロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
7-クロロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-(1,1-ジメチル-3-フェニル-プロピル)-6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
メチルアミノ酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル塩酸塩、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(R-2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(S-2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン、および、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(3-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン
の内の一つから選択されることを特徴とする上記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム受容体活性を抑制することが可能な3H-キナゾリン4-オン置換体、およびそのような化合物の使用に関する。本明細書に記述される化合物は、治療効果を実現するために患者に投与されるのが好ましい。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、新規のカルシリティック(calcilytic)化合物、それら化合物を含む製薬組成物、およびカルシウム受容体アンタゴニストとしての、それらの使用に関する。
【０００３】
哺乳類では、細胞外Ca2+は、厳密なホメオスタティックな制御下にあって、血液凝固、神経・筋の興奮性、および適切な骨形成のような各種過程を制御する。細胞外Ca2+は、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（”PTH”）の分泌を抑制し、破骨細胞による骨再吸収を抑制し、C細胞からのカルシトニンの分泌を刺激する。特定の特殊化した細胞は、カルシウム受容体タンパクによって、細胞外のCa2+濃度の変化に反応することが可能になる。
【０００４】
PTHは、血液および細胞外液におけるCa2+ホメオスターシスを制御する主要な内分泌因子である。PTHは、骨および腎臓細胞に作用することによって、血液中のCa2+レベルを上昇させる。次に、この細胞外Ca2+の増加はネガティブフィードバック信号として作用し、PTH分泌を下げる。細胞外Ca2+とPTH分泌の間の相反的関係は、生体のCa2+ホメオスターシスを維持する重要な機構を形成する。
【０００５】
細胞外Ca2+は、副甲状腺細胞に直接作用してPTH分泌を制御する。細胞外Ca2+の変化を検出する、副甲状腺細胞表面タンパクの存在が確認されている。非特許文献1を参照されたい。副甲状腺細胞において、このタンパク、すなわちカルシウム受容体は、細胞外Ca2+の受容体として作用し、細胞外Ca2+のイオン濃度の変化を検出し、機能的細胞反応、PTH分泌を起動する。
【０００６】
細胞外Ca2+は、各種細胞機能に影響を及ぼす。この点については非特許文献2に総説がある。例えば、細胞外Ca2+は、傍濾胞細胞（C細胞）および副甲状腺細胞の作用に関わっている。非特許文献3を参照されたい。細胞外Ca2+の、骨の破骨細胞にたいする作用も従来から調べられている。非特許文献4を参照されたい。
【０００７】
細胞外Ca2+のカルシウム受容体分子に対する作用を模倣する化合物が種々知られている。カルシリティックとは、カルシウム受容体活性を抑制し、それによって細胞外Ca2+によって誘発される１種以上のカルシウム受容体活性を低下させることが可能な化合物である。カルシリティックは、Ca2+受容体にたいして活性を持つ、有用なカルシウム修飾剤の発見、開発、設計、修飾、および／または、構築においてリード分子として有用である。このカルシリティックは、１種以上の成分の異常によって特徴付けられる各種病態の治療に有用であって、そのような成分は、例えば、ホルモン、酵素または成長因子のようなポリペプチドであって、その発現および／または分泌は、１種以上のCa2+受容体における活性によって制御される。カルシリティック化合物の標的とする疾病または障害としては、骨およびミネラルのホメオスターシス異常を含む疾患が挙げられる。
【０００８】
カルシウムホメオスターシスの異常は、下記の活性の一つ以上によって特徴付けられる。すなわち、血漿カルシウムの異常な上昇または低下、カルシウムの尿排泄における異常な上昇または低下、カルシウムの骨レベルにおける異常な上昇または低下（例えば、骨ミネラル密度測定によって評価される）、食物カルシウムの異常吸収、カルシウムの血清レベルに影響を及ぼす、PTHやカルシトニンのようなメッセンジャーの産生および／または放出の異常な上昇または低下、および、カルシウムの血清レベルに影響を及ぼすメッセンジャーによって誘発される反応の異常な変化、である。
【０００９】
従って、カルシウム受容体アンタゴニストは、骨またはミネラルのホメオスターシス異常と関連する疾患、例えば、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、慢性関節リューマチ、パジェット病、悪性疾患および骨折治癒関連の体液性高カルシウム血症、および、骨粗しょう症の薬学療法実現に向けたユニークな取り組みを提供する。
【非特許文献１】Brown等、Nature366:574,1993
【非特許文献２】Nemeth等Cell Calcium 11:319, 1990
【非特許文献３】Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1990
【非特許文献４】Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の特色は、カルシリティック化合物である。「カルシリティック化合物」とは、カルシウム受容体活性を抑制することが可能な化合物を指す。ある化合物が「カルシウム受容体活性を抑制する」能力とは、その化合物が、細胞外Ca2+によって誘発された１種以上の受容体活性に低下をもたらすことを意味する。
【００１１】
カルシウム受容体活性を抑制し、および／または、患者において治療効果を実現するカルシリティック化合物の用法を後述する。さらに、新たな別のカルシリティック化合物を得るために使用が可能な技術についても記載される。
【００１２】
本発明の特色であるカルシリティック化合物の一つの例は、下記の化学式を有する2,3,5,6,7,8-置換3H-キナゾリン-4-オンを表す構造Iであって、
構造I
【化１】
2006512315.tif 000003
ここで、
R1, R2およびR3は、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-アセチル、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、C(O)OH、C(O)O-低級アルキル、C(O)NH-低級アルキル、C(O)N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、OP(O)(OH)2の内の一つからそれぞれ独立に選択されるものであり、
R4は随意的であって、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-アセチル、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、C(O)OH、C(O)O-低級アルキル、C(O)NH-低級アルキル、C(O)N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、OP(O)(OH)2の内の一つから選択されるものであり、
X1はCおよびNの内の一つから選択されるものであり、
R5は、H、低級アルキル、または、アリールまたはアルカリル基の内の一つから選ばれ、ここにアリールまたはアルカリル基は、そのアリール環において、それぞれ、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、OP(O)(OH)2の内の一つから選択される1から3個の置換基を有してもよく、
R6は、H、低級アルキル、または、式-(CH2)n-X2-R7で表される基の内の一つから選ばれ、前式において、ｎは0、1または2であり、X2は低級アルク、O、C(O)、CH(OH)、または1重結合であり、R7はアリール基であって、そのアリール基において、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルク、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルク)2、OP(O)(OH)2から成るグループからそれぞれ選択される1から3個の置換基を有してもよい、
上記化合物、およびその製薬学的に受容可能な塩および複合体である。
【００１３】
機能基（例えばR1、R2およびR3）に関して用いられる「独立に選択される」とは、それらの機能基が、互いに異なるように、または同じになるように選ばれてもよいことを意味する。
【００１４】
「アルク」とはアルキルかアルケニルのいずれかを指す。「低級アルク」とは、低級アルキル、または低級アルケニルのいずれか、好ましくは低級アルキルを指す。
【００１５】
「アルケニル」とは、随意に置換される炭化水素基であって、炭素原子同士の間に少なくとも１個の炭素・炭素2重結合を含み、かつ互いに結合する2-6個の炭素原子を含む炭化水素基を指す。アルケニル炭化水素基は直鎖であってもよい。直鎖アルケニル基は2から4個の炭素を有することが好ましい。
【００１６】
「アルキル」とは、１重炭素・炭素結合によって結合された1から6個の炭素原子を有する、随意に置換される炭化水素基を指す。アルキル炭化水素基は直鎖であってもよいし、または1個以上の分枝を含んでもよい。分枝鎖および直鎖アルキルは、それぞれが随意に置換されてもよい1から4個の炭素を有することが好ましい。アルキル置換基は、低級アルキル、未置換アリール、OH、NH2、NH-低級アルキル、および、N(低級アルキル)2から成るグループからそれぞれ独立に選択される。2個以下の置換基しか存在しないのが好ましい。さらに好ましいのは、アルキルが、2から4個の炭素を有する、未置換の、分枝鎖または直鎖アルキルである低級アルキルであることである。
【００１７】
「アリール」とは、随意に置換される芳香族基であって、少なくとも1個の環が、接合したまたは融合した環の系を有する芳香族基を指す。アリールとしては、炭素環アリール、複素環アリール、および、2重アリール基が挙げられ、これらのいずれも随意に置換されてよい。好ましくは、このアリールは、随意に置換されるフェニル、または随意に置換されるピリジルのいずれかである。
【００１８】
「アルコキシ」とは、1から4炭素原子長の、好ましくは1から2炭素原子長の、未置換アルキルに接合した酸素を指す。さらに好ましくはアルコキシはメトキシである。
【００１９】
本発明において有用な好ましい化合物は、下記から成るグループから選ばれる、すなわち、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル) -3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-フェノキシ-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-p-トリル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-5-フェネチルアミノ-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
7-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-8-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
7-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-キナゾリン-4-オン、
6-クロロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-クロロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-8-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン、イソブチル酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル、
6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オンのナトリウム塩、
8-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン、
7-クロロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
7-クロロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン、
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン、
3-(1,1-ジメチル-3-フェニル-プロピル)-6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン、
メチルアミノ酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル塩酸塩、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(R-2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(S-2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン、
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(3-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン、
である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本出願は、カルシリティック化合物のPTH分泌増大能力を具体的に説明することによって、それらの化合物が、細胞にたいし生理学的関連作用を及ぼすことを明らかにし、さらに、それら化合物の標的部位を特定する。
【００２１】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン（化合物17）（3また10 μmol/kg）、またはベヒクルを、動脈・静脈カテーテルを慢性的に設置した、正常・覚醒・雄性スプレーグドーリー・ラットにたいし約15秒に渡って静注によって投与した。注入開始直前、および、注入開始の1、5、10および30分後に、動脈血サンプルを、副甲状腺ホルモン（PTH）、イオン化カルシウム（Ca2+）、および、化合物17の血漿レベル測定のために採取した。PTHは、ラットPTH(1-84)特異的ELISA（Immunotopics、サンクレメンテ、カリフォルニア州）を用いて、化合物17は、LC-MS/MS法を用いて測定した。ターボイオンスプレーによって陽イオンを生成し、次に衝突による解離によって断片化し、選択された反応を監視することによって化合物17の検出を可能とした。図1に示すように、化合物17の血漿レベルは、注入1分後に最大となり、次の10-30分において急速に減衰した。
【００２２】
化合物17の注入により、血漿PTHレベルの、急激な、一過性の、用量と相関した増加が誘発され、注入1分後に最大となった。図2に示すように、血漿PTHレベルは、注入後10分までには投与前レベルに復帰した。この実験中、血漿Ca2+レベルには定常的変化は無かった（図示せず）。
【００２３】
構造Iの3H-キナゾリン-4-オン置換誘導体は下記の化学式を有しており、
構造I
【化２】
2006512315.tif 000004
ここで、
R1, R2およびR3は、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-アセチル、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、C(O)OH、C(O)O-低級アルキル、C(O)NH-低級アルキル、C(O)N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、OP(O)(OH)2の内の一つからそれぞれ独立に選択されるものであり、好ましくは、R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、CF3、OP(O)(OH)2、低級アルコキシ、または、NH-低級アルキルの内の一つからそれぞれ独立に選択され、さらに好ましくは、R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、CF3、OP(O)(OH)2、または、NH-低級アルキルの内の一つからそれぞれ独立に選択され、
R4は随意的であって、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-アセチル、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、C(O)OH、C(O)O-低級アルキル、C(O)NH-低級アルキル、C(O)N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルク)2、OP(O)(OH)2の内の一つから選択されるものであり、好ましくはR4は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、CF3、OP(O)(OH)2、低級アルコキシ、または、NH低級アルキルの内の一つから選択されるものであり、さらに好ましくはR4は、H、ハロゲン、低級アルキル、OH、CN、CF３、OP(O)(DH)2、または、NH-低級アルキルの内の一つから選択され、
X1はCおよびNの内の一つから選択され、好ましくはX1はCであり、
R5は、H、低級アルキル、または、アリールまたはアルカリル基の内の一つから選ばれ、それはそのアリール環において、それぞれ、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、OP(O)(OH)2の内の一つから選択される1から3個の置換基を有してもよく、好ましくはR5は、フリルまたはチエニル基、エテニルフェニル基であって、そのフェニル環においてハロゲン、低級アルク、OH、CF3、または、NH-アルキルアリールである置換基を持ってもよい上記エテニルフェニル基、ピリジル基であって、そのピリジル環においてH、ハロゲン、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキルアミノ、OP(O)(OH)2の内の一つからそれぞれ選択される1から3個の置換基を持っていてもよい上記ピリジル基、または、フェニル基であって、そのフェニル環において、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、NH-低級アルキル、N(低級アルキル)2、低級アルコキシ、OH、OC(O)-低級アルキルアミノ、OP(O)(OH)2の内の一つからそれぞれ選択される1から3個の置換基を持っていてもよい上記フェニル基であり、さらに好ましくは、R5は、フリル基、ピリジル基であって、そのピリジル環において、H、OH、低級アルキル、ハロゲン、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2またはOP(O)(OH)2からそれぞれ独立に選択される1から3個の置換基を持っていてもよい上記ピリジル基、または、フェニル基であって、そのフェニル環において、H、OH、低級アルキル、ハロゲン、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2またはOP(O)(OH)2からそれぞれ独立に選択される1から3個の置換基を持っていてもよい上記フェニル基であり、
R6は、H、低級アルキル、および、式-(CH2)n-X2-R7で表される基の内の一つから選ばれ、前式において、ｎは0、1または2であり、X2は低級アルク、O、C(O)、CH(OH)、または1重結合であり、R7はアリール基であって、そのアリール環において、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルク、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルク)2、OP(O)(OH)2の内の一つからそれぞれ選択される1から3個の置換基を有してもよい上記アリール基であり、好ましくはR6は、式-(CH2)n-X2-R7で表される基であり、前式において、ｎは0、1または2であり、X2はO、C(O)、CH(OH)、または1重結合であり、R7はピリジル基であって、そのピリジル環において、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アルキルアリール、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、OP(O)(OH)2の内の一つからそれぞれ選択される1から3個の置換基を有してもよい上記ピリジル基、またはフェニル基であって、そのフェニル環において、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、低級アルコキシ、NH-低級アルキル、NH-アラルキル、N(低級アルキル)2、OH、OC(O)-低級アルキル、OC(O)-低級アルキルアミノ、OC(O)-低級アルキル-N(低級アルキル)2、OP(O)(OH)2の内の一つからそれぞれ選択される1から3個の置換基を有してもよい上記フェニル基であり、さらに好ましくは、R6は、式-(CH2)n-X2-R7で表される基であり、前式において、ｎは1または2であり、X2は、O、C(O)、CH(OH)、または1重結合であり、R7はフェニル基であって、そのフェニル環において、H、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、低級アルキル、または、低級アルコキシの内の一つからそれぞれ選択される1から3個の置換基を有してもよい上記フェニル基である、
上記3H-キナゾリン-4-オン置換誘導体、および、その製薬学的に受容可能な塩および複合体である。
【００２４】
本発明によって記載される構造Iの、カルシリティック化合物は、スキームIに従って標準法によって調製される。別法として、構造Iのカルシリティック化合物は、マイクロ波照射条件下において、2,4,5,6,7,8-置換ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを第１級アミンによってN-アシル化することによって調製してもよい。マイクロ波支援N-アシル化による構造I化合物の化学的合成は、2,3,5,6,7,8-置換3H-キナゾリン-4-オンの新規合成法である。実験法の選択は、開始材料の在庫、および/または、反応条件下における、開始、中間、または最終化合物における置換基の安定性に基づいて行われる。
【００２５】
【化３】
2006512315.tif 000005
【００２６】
下記の特異的実施例は、例示目的のためにのみ含められるもので、本開示を限定するものと考えてはならない。下記の実施例に用いられる試薬や中間体は、購入可能であるか、または、有機合成の従来技術に熟練した当業者によって標準文献法によって調製が可能である。
【００２７】
マイクロ波反応は、Emrys（登録商標）Optimizer（Personal Chemistry社、ウプサラ、スウェーデン）により2450 MHzの連続照射にて行った。マイクロ波反応は全て、内径9 mm、高さ147 mmの、捻じ込みキャップ式テフロン（登録商標）セプタで封をされた壁厚パイレックス管中にて実施した。
【００２８】
GC/EI-MS（ガスクロマトグラフィー/電子衝撃質量スペクトル）分析は、HP-ウルトラ2カラム（30 mm x 0.25 mm内径）装着HP-5890シリーズガスクロマトグラフにて実施し、またHP5971またはHP-5972質量選択スペクトル分析検出器（MSD）を用いた。
【００２９】
NMR（核磁気共鳴）スペクトル分析は、Varian Gemini300スペクトロメーターにて実施した。陽子および炭素スペクトラムは、それぞれ、ジュウテロクロロフォルム(CDCl3)またはジメチルスルフォキシド-d6（DMSO-d6）溶液において、300 MHzと75 MHzにて記録した。NMR共鳴は、観察された多峰ピークについて下記の記述法を用いて、内部標準であるテトラメチルシラン（TMS）にたいするδ（ppm）で表す。記述法は下記の通り：s（単峰性）、d（双峰性）、t（三峰性）、q(4峰性)、dd(双峰の双峰性)、および、m(多峰性)である。JAB結合定数はHzで表す。
【実施例】
【００３０】
実施例1:  3-フェネチル-2-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン(2)の調製
【００３１】
2-フェニル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(1)
【化４】
2006512315.tif 000006
【００３２】
方法A.  ピリジン（30 mL）に溶解したアントラニル酸（1.37 g, 0.01 mol）の溶液に、塩化ベンゾイル（2.8 g, 0.02 mol）を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、次に、活発に攪拌しながら、氷冷水（200 mL）に注いだ。2時間後、沈殿をろ過し、冷水（3 x 60 mL）で洗浄してピリジンを除去し、室温で乾燥した。最終産物をエタノールで再結晶させ、(1)の1.78 g(80%)を淡黄色結晶として得た。
GC/EI-MS, m/z（相対強度）223(M+, 100), 195(4), 179(84), 146(30), 105(68), 90(26), 77(63), 63(10), 51(25); RT = 7.368分
【００３３】
方法B.  2-ベンゾイルアミノ-N-(2-フェニルエチル)ベンザミド(0.34 g, 0.001 mol)を、ポリリン酸(4 g)に加え、攪拌しながら160℃にて4時間加熱した。反応混合物を氷（10 g）に注ぎ、アンモニア水をpH6になるまで加えた。残渣をろ過し、水(2 x 10 ml)で洗浄し、乾燥し、エタノールで再結晶させ、0.11 g(50%)の淡黄色結晶を得た。この化合物のGC/EI-MSは、方法Aによって調製された産物のものと同一であった。
【００３４】
3-フェネチル-2-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン(2)
【化５】
2006512315.tif 000007
【００３５】
2-フェニル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(1)（0.22 g, 0.001 mol）とフェネチルアミン（1 mL）から成る混合物を攪拌しながら200℃で2時間加熱した。この混合物を、氷（10 g）と10%HCｌ水溶液（10 mL）の混合液に注ぎ、活発に攪拌した。ジエチルエーテル（5 mL）を加え、混合物を再び活発に攪拌した。上方のエーテル層を室温で蒸発させ、産物をろ過し、水で洗浄し、エタノールで再結晶させ、(2)の、0.28 g(88%)の無色結晶を得た。GC/EI-MS、m/z（相対強度）326(M+, 2), 235(16), 222(100), 295(7), 178(6), 152(4), 119(41), 104(12), 77(20), 51(6); RT = 10.966分
【００３６】
同様にして、下記のキナゾリン-4-[3H]-オン類を調製した。
【００３７】
3-フェネチル-2-チオフェン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン(3)
【化６】
2006512315.tif 000008
【００３８】
2-チオフェン-2-イル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.23 g, 0.001 mol）とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(3)の0.20 g(60%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS、m/z（相対強度）332(M+, 3), 241(8), 228(100), 211(5), 185(3), 119(7), 97(9), 91(8),77(13), 51(4); RT = 10.686分
【００３９】
2-(3-フルオロ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(4)
【化７】
2006512315.tif 000009
【００４０】
2-(3-フルオロ-フェニル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.24g, 0.001 mol）とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(4)の0.25 g(74%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS、m/z（相対強度）344(M+, 21), 253(91), 241(100), 223(40), 196(29), 170(14), 119(100), 104(74),77(67), 65(18), 50(23); RT = 10.432分
【００４１】
3-フェネチル-2-m-トリル-3H-キナゾリン-4-オン(5)
【化８】
2006512315.tif 000010
【００４２】
2-(3-メチル-フェニル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.24g, 0.001 mol）とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(5)の0.18 g(53%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS、m/z（相対強度）340(M+, 5), 249(25), 236(100), 219(7), 165(6), 119(71), 91(17),77(17), 51(5); RT = 10.956分
【００４３】
2-(4-クロロ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(6)
【化９】
2006512315.tif 000011
【００４４】
2-(4-クロロ-フェニル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.26g, 0.001 mol）とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(6)の0.18 g(50%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS、m/z（相対強度）360(M+, 3), 269(4), 259(9), 256(100), 234(39), 206(7), 178(7), 119(53), 77(22), 51(6); RT = 11.287分
【００４５】
2-(3-クロロ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(7)
【化１０】
2006512315.tif 000012
【００４６】
2-(3-クロロ-フェニル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.26g, 0.001 mol）とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(7)の0.28 g(80%)が黄色結晶として得られた。GC/EI-MS、m/z（相対強度）360(M+, 4), 269(3), 256(100), 233(10), 205(5), 178(5), 151(3), 119(30), 91(8), 77(15), 51(4); RT = 11.166分
【００４７】
2-フラン-2-イル-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン(8)
【化１１】
2006512315.tif 000013
【００４８】
2-フラン-2-イル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.21g, 0.001 mol）と2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、(8)の0.1 g(30%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS、m/z（相対強度）346(M+, 8), 121(38), 197(6), 169(3), 134(100), 121(17), 91(9), 77(12), 51(3); RT = 11.028分
【００４９】
3-フェネチル-2-p-トリル-3H-キナゾリン-4-オン(9)
【化１２】
2006512315.tif 000014
【００５０】
2-(p-トリル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.23g, 0.001 mol）とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(9)の0.2 g(60%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS、m/z（相対強度）340(M+, 3), 249(23), 236(100), 220(2), 192(6), 165(5), 119(47), 104(7), 77(13), 65(5), 51(4); RT = 11.014分
【００５１】
2-(4-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(10)
【化１３】
2006512315.tif 000015
【００５２】
2-(4-メトキシ-フェニル)-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(0.25 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(10)の0.17 g(50%)が無色結晶として得られた。1H NMR(CDCl3):δ8.36(1H, d, J=8.0), 7.77-7.71(2H, m), 7.54-7.51(1H, m), 7.49-7.31(2H, m), 7.26-7.18(3H, m), 7.02-6.98(2H, m), 6.94-6.91(2H, m), 4.24(2H, t, J=7.7), 2.92(2H, t, J=7.6). GC/EI-MS, m/z（相対強度）356(M+, 4), 265(9), 252(100), 221(9), 166(4), 139(3), 119(28), 91(6), 77(10), 51(2); RT = 11.617分
【００５３】
2-(3-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(11)
【化１４】
2006512315.tif 000016
【００５４】
2-(3-メトキシ-フェニル)-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(0.25 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(11)の0.28 g(80%)が無色結晶として得られた。1H NMR(CDCl3):δ8.37(1H, d, J=8.8), 7.78-7.73(2H, m), 7.56-7.50(1H, m), 7.41(1H, t, J=8.0), 7.26-7.17(3H, m), 7.06(1H, dd, J=8.2, 2.5), 6.97(1H, d, J=8.5), 6.94-6.91(3H, m), 4.22-4.17(2H, m), 3.84(3H, s), 2.97-2.92(2H, m). GC/EI-MS, m/z（相対強度）356(M+, 4), 265(12), 252(100), 193(4), 166(3), 139(5), 119(10), 104(10), 91(10), 77(15), 51(4); RT = 11.452分
【００５５】
2-(2-クロロ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(12)
【化１５】
2006512315.tif 000017
【００５６】
2-(2-クロロ-フェニル)-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(0.26 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、未精製物(11)が得られ、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液CHCl3-EtOAc、10:1, Rf 0.7）で精製したところ(12)の0.15 g(42%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）360(M+, 6), 325(99), 269(5), 256(100), 234(61), 221(9), 206(10), 178(11), 151(6), 119(78), 104(24), 7(22), 51(6); RT = 11.120分
【００５７】
3-フェネチル-2-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン(13)
【化１６】
2006512315.tif 000018
【００５８】
2-(o-トリル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.24 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、未精製油状物(12)が得られ、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液CHCl3-EtOAc、15:1, Rf 0.75）で精製したところ、純粋な(13)の0.2 g(59%)が無色結晶として得られた。1H NMR(CDCl3):δ8.41-8.37(2H, m), 7.82-7.74(2H, m), 7.57-7.52(1H, m), 7.47-7.41(1H, m), 7.36-7.31 (2H, m), 7.26-7.16(2H, m), 6.88-6.84(2H, m), 4.45-4.36(2H, m), 3.69-3.59(2H, m), 3.00-2.91(2H, m). 2.85-2.75(2H, m), 2.21(3H, s).13C NMR(CDCl3):δ161.96, 155.69, 147.27, 137.69, 135.32, 134.71, 134.36, 130.56, 129.86, 128.72, 128.54, 127.75, 127.52, 127.06, 126.67, 126.59, 126.19, 120.98, 41.14, 34.50, 19.18.GC/EI-MS, m/z（相対強度）340(M+, 17), 325(24), 249(27), 236(100), 235(100), 219(8), 207(10), 165(7), 119(15), 104(10), 91(10), 77(12), 51(3); RT = 10.733分
【００５９】
2-フラン-2-イル-3-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン(14)
【化１７】
2006512315.tif 000019
【００６０】
2-フラン-2-イル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.21 g, 0.001 mol)と2-(2-メトキシ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、(14)の0.18 g(55%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）346(M+, 24), 329(8), 212(100), 235(100), 197(13), 134(35), 119(27), 91(27), 77(13), 65(6), 51(4); RT = 10.763分
【００６１】
3-フェネチル-2-ピリジン-4-イル-3H-キナゾリン-4-オン(15)
【化１８】
2006512315.tif 000020
【００６２】
2-ピリジン-4-イル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.22 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、(15)の0.16 g(50%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）327(M+, 73), 236(36), 223(90), 207(12), 179(9), 119(43), 104(100), 77(27), 65(5), 51(6); RT = 10.818分
【００６３】
2-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(16)
【化１９】
2006512315.tif 000021
【００６４】
2-メチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(6.44 g, 0.04 mol)とフェネチルアミン（6 mL）から調製したところ、(16)の5.2 g(50%)が青白色針状物として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）264(M+, 13), 173(8), 160(100), 144(48), 116(25), 104(86), 91(23), 77(49), 65(15), 51(14); RT = 9.048分
【００６５】
実施例2:  2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(17)の調製
【００６６】
【化２０】
2006512315.tif 000022
【００６７】
方法A.  酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル（0.28 g, 0.001 mol）およびフェネチルアミン（1 mL）から成る混合物を、GC/MS制御により開始材料が示されなくなるまで（約2時間）攪拌しながら200℃に加熱した。この混合物を、氷（10 g）と10%HCl水溶液（10 mL）の混合液に注ぎ、活発に攪拌した。ジエチルエーテルを加え（5 mL）、混合液を再び活発に攪拌した。上方のエーテル層を室温で蒸発させ、油状産物を分離し、水（5 mL）で洗浄し、クロロフルム（10 mL）に溶解した。この有機液を無水Na2SO4にて乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液CHCl3-EtOAc、7:3, Rf 0.5）で精製したところ、(17)の0.28 g(80%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）342(M+, 3), 341(5), 250(6), 238(100), 223(4), 210(3), 166(5), 140(3), 119(5), 91(9), 77(13), 51(4). 1H NMR(DMSO-d6):δ9.60(1H, OH, 広汎なs), 8.04(1H, dd, J=7.9, 1.4), 7.66(1H, t, J=8.0), 7.53(1H, t, J=8.0), 7.38(1H, t, J=8.1), 7.22-7.09(5H, m), 6.89(1H, t, J=8.0), 6.82-6.79(2H, m), 6.75(1H, d, J=8.2), 4.22(2H, t, J=7.8), 2.82(2H, t, J=7.8).13C NMR(DMSO-d6):δ161.5, 155.9, 154.2, 145.3, 137.5, 134.7, 132.1, 129.2, 128.7, 128.5, 127.2, 127.0, 126.6, 125.4, 121.3, 120.2, 118.5, 47.5, 34.5.
【００６８】
方法B.  2-(2-メトキシ-フェニル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン（0.28 g, 0.001 mol）およびフェネチルアミン（1 mL）から成る混合物を、攪拌しながら200℃で4時間加熱した。この混合物を、方法Aに記載する通りに処理し、0.25 g(70%)の無色の結晶を分離したところ、その1Hおよび13C  NMRスペクトラム特性は、方法Aによって得られた産物のものと同一であった。
【００６９】
方法C.  乾燥した壁厚パイレックス（登録商標）管に、酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル（0.28 g, 0.001 mol）および、DMF（1 mL）に溶解したフェネチルアミン（0.242 g, 0.002 mol）を充填した。捻じ込みキャップを固く締めた。反応混合液を240℃で10分間マイクロ波に暴露した。反応管を放置して室温とし、この反応混合物を方法Aに記載する通りに処理したところ0.31 g(99%)の無色の結晶を得た。その化合物のGC/EI-MSは、方法Aによって調製された産物のものと同一であった。
【００７０】
同様にして、キナゾリン-4-[3H]-オン化合物18-71を方法Aによって、化合物43を方法AおよびCによって、化合物109を方法Cによって調製した。
【００７１】
2-(2,5-ジヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(18)
【化２１】
2006512315.tif 000023
【００７２】
酢酸4-アセトキシ-2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.34 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、アセトンで再結晶後、(18)の0.28 g(80%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ9.41(1H, OH, 広汎なs)m 9.10(1H, OH, 広汎なs), 8.21(1H, d, J=8.0), 7.86(1H, t, J=8.2), 7.68-7.55(2H, m), 7.22-7.17(3H, m), 6.85-6.70(5H, m), 4.11-4.07(2H, m), 2.84-2.82(2H, m). 13C NMR(DMSO-d6):δ160.99, 154.28, 149.82, 147.22, 146.39, 138.03, 134.37, 128.49, 128.29, 127.15, 126.88, 126.47, 126.12, 122.94, 120.46, 117.85, 116.61, 115.82, 46.32, 33.98.GC/EI-MS, m/z（相対強度）358(M+, 6), 267(2), 254(100), 197(5), 136(6), 119(13), 105(8), 77(12), 51(3); RT = 12.200分
【００７３】
2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(19)
【化２２】
2006512315.tif 000024
【００７４】
酢酸3-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.56 g, 0.002 mol)とフェネチルアミン（2 mL）から調製したところ、アセトンで再結晶後、(19)の0.42 g(62%)が無色結晶として得られた。1H NMR(CDCl3):δ8.35(1H, dd, J=8.0, 1.4), 7.85(1H, d, J=8.0), 7.84-7.74(1H, m), 7.57-7.52(1H, m), 7.27-7.14(4H, m), 6.92-6.78(5H, m), 4.18-4.13(2H, m), 2.93-2.88(2H, m).13C NMR(CDCl3):δ161.43, 157.29, 156.98, 145.42, 137.40, 134.98, 130.01, 128.77, 128.62, 127.68, 126.99, 126.73, 125.92, 120.59, 118.84, 118.37, 115.44, 106.90, 47.88, 34.67.GC/EI-MS, m/z（相対強度）342(M+, 3), 250(5), 238(100), 119(38), 91(9), 77(14), 51(4); RT = 11.708分
【００７５】
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(20)
【化２３】
2006512315.tif 000025
【００７６】
酢酸4-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.56 g, 0.002 mol)とフェネチルアミン（2 mL）から調製したところ、アセトンで再結晶後、(20)の0.56 g(80%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ11.60(1H, OH, 広汎なs), 8.29(1H, d, J=8.0), 8.04-7.94(2H, m), 7.75-7.71(1H, m), 7.55-7.52(2H, m), 7.24-7.20(3H, m), 7.09-7.06(2H, m), 6.96-6.93(2H, m), 4.17-4.12(2H, m), 2.93-2.88(2H, m). 13C NMR(DMSO-d6):δ160.45, 160.05, 158.75, 140.99, 137.50, 135.72, 130.26, 128.61, 128.40, 128.31, 126.82, 126.67, 122.54, 120.47, 119.37, 115.47, 47.68, 33.45.GC/EI-MS, m/z（相対強度）342(M+, 2), 251(15), 238(100), 166(5), 119(38), 77(15), 65(7), 51(4); RT = 11.883分
【００７７】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン(21)
【化２４】
2006512315.tif 000026
【００７８】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.56 g, 0.002 mol)とチラミン（0.69 g, 0.005 mol）から調製したところ、アセトンで再結晶後、(21)の0.62 g(87%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ11.10(2H, OH, 広汎なs), 8.30(1H, d, J=8.0), 8.04-7.98(1H, m), 7.89(1H, d, J=8.2), 7.74(1H, t, J=7.5), 7.59-7.47(1H, m), 7.26(1H, d, J=8.2), 7.08(1H, t, J=7.5), 6.34(4H, s), 4.06-4.01(2H, m), 2.77-2.71(2H, m). 13C NMR(DMSO-d6):δ159.76, 156.79, 156.22, 154.59, 141.61, 135.78, 132.99, 129.76, 129.28, 128.56, 127.42, 126.93, 123.05, 119.63, 119.28, 118.17, 116.39, 115.47, 47.57, 32.85.GC/EI-MS, m/z（相対強度）358(M+, 1), 357(2), 251(6), 239(100), 233(4), 166(6), 119(26), 91(11), 77(19), 51(3); RT = 12.213分
【００７９】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-フェノキシ-エチル) -3H-キナゾリン-4-オン(22)
【化２５】
2006512315.tif 000027
【００８０】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.56 g, 0.002 mol)と2-フェノキシエチルアミン（1.5 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(22)の0.42 g(60%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ8.70(1H, OH, 広汎なs), 8.28(1H, dd, J=8.2, 1.1), 8.00-7.95(1H, m), 7.85(1H, d, J=8.2), 7.22-7.67(1H, m), 7.61(1H, dd, J=7.7, 1.6), 7.53-7.47(1H, m), 7.23-7.18(3H, m), 7.07(1H, t, J=7.4), 6.88(1H, t, J=7.2), 6.76-6.73(2H, m), 4.35(2H, 広汎なt, J=5.2), 4.15(2H, t, J=5.7). GC/EI-MS, m/z（相対強度）358(M+, 3), 265(45), 238(100), 221(5), 166(5), 146(4), 119(15), 91(6), 77(11), 65(8), 51(4); RT = 11.442分
【００８１】
3-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(23)
【化２６】
2006512315.tif 000028
【００８２】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(23)の0.29 g(80%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）360(M+, 2), 359(4), 250(5), 238(100), 223(4), 166(4), 7(7), 51(2); RT = 10.864分
【００８３】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(24)
【化２７】
2006512315.tif 000029
【００８４】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(24)の0.29 g(80%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）360(M+, 6), 359(8), 250(9), 238(100), 223(5), 166(5), 77(8), 51(2); RT = 10.877分
【００８５】
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(25)
【化２８】
2006512315.tif 000030
【００８６】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(25)の0.27 g(75%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）360(M+, 8), 359(10), 251(6), 238(100), 210(4), 166(5), 119(20), 92(6), 77(8), 51(2); RT = 10.867分
【００８７】
3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(26)
【化２９】
2006512315.tif 000031
【００８８】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(4-クロロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(26)の0.23 g(60%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）376(M+, 1), 375(3), 250(5), 238(100), 210(3), 166(4), 119(20), 92(5), 77(9), 51(2); RT = 11.651分
【００８９】
3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(27)
【化３０】
2006512315.tif 000032
【００９０】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(3-クロロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(27)の0.31 g(83%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）376(M+, 5), 375(7), 250(9), 238(100), 210(4), 166(6), 140(4), 119(26), 92(8), 77(12), 51(3); RT = 11.611分
【００９１】
3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(28)
【化３１】
2006512315.tif 000033
【００９２】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(28)の0.30 g(80%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）376(M+, 6), 375(7), 251(8), 238(100), 210(4), 166(6), 139(5), 119(25), 92(9), 77(16), 51(3); RT = 11.554分
【００９３】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン(29)
【化３２】
2006512315.tif 000034
【００９４】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(29)の0.29 g(78%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）372(M+, 0.2), 371(0.6), 250(2), 238(100), 166(4), 134(23), 119(20), 91(11), 77(11), 51(2); RT = 11.801分。
【００９５】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[2-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン(30)
【化３３】
2006512315.tif 000035
【００９６】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(3-メトキシ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(30)の0.28 g(75%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）372(M+, 2), 371(3), 250(5), 238(100), 210(3), 166(4), 134(10), 119(21), 91(11), 77(10), 51(2); RT = 11.691分。
【００９７】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン(31)
【化３４】
2006512315.tif 000036
【００９８】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(2-メトキシ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(31)の0.31 g(82%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）372(M+, 1), 371(2), 251(3), 238(100), 210(2), 166(5), 119(24), 91(22), 77(11), 51(3); RT = 11.460分。
【００９９】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(4-メチル-ベンジル)-3H-キナゾリン-4-オン(32)
【化３５】
2006512315.tif 000037
【０１００】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と4-メチル-ベンジルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(32)の0.29 g(78%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）342(M+, 36), 341(69), 325(66), 238(28), 119(18), 105(100), 91(16), 77(30), 51(6); RT = 10.946分。
【０１０１】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-p-トリル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン(33)
【化３６】
2006512315.tif 000038
【０１０２】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-p-トリル-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(33)の0.29 g(81%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）356(M+, 1), 355(2), 238(100), 223(3), 166(5), 119(20), 91(9), 77(11), 51(2); RT = 11.154分。
【０１０３】
3-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(34)
【化３７】
2006512315.tif 000039
【０１０４】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(34)の0.29 g(70%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）411(M+, 3), 410(2), 409(4), 250(7), 238(100), 210(3), 159(4), 119(22), 91(4), 77(7), 51(2); RT = 12.242分。
【０１０５】
3-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(35)
【化３８】
2006512315.tif 000040
【０１０６】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(35)の0.27 g(65%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）411(M+, 4), 410(4), 409(5), 251(8), 238(100), 159(6), 119(22), 92(8), 77(8), 51(3); RT = 12.534分。
【０１０７】
3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(36)
【化３９】
2006512315.tif 000041
【０１０８】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(36)の0.20 g(50%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）402(M+, 1), 401(1), 250(4), 238(100), 164(85), 149(12), 119(22), 91(12), 77(15), 51(3); RT = 12.478分。
【０１０９】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(37)
【化４０】
2006512315.tif 000042
【０１１０】
酢酸2-(6-メチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.29 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(37)の0.28 g(80%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.80(1H, OH, 広汎なs), 8.08(1H, s), 7.82-7.73(2H, m), 7.51(1H, t, J=7.7), 7.37(1H, t, J=7.4), 7.21-7.19(4H, m), 7.02(1H, t, J=7.4), 6.83-6.81(2H, m), 4.07(2H, 広汎なt, J=7.1), 2.83(2H, t, J=7.7), 2.52(3H, s). 13C NMR(DMSO-d6):δ159.92, 155.35, 154.48, 138.17, 137.59, 136.65, 132.46, 129.76, 128.57, 128.34, 126.58, 125.97, 123.84, 119.58, 119.17, 116.15, 46.94, 33.65, 20.91.GC/EI-MS, m/z（相対強度）356(M+, 4), 355(6), 264(6), 252(100), 133(22), 104(8), 91(8), 77(7), 51(2); RT = 11.318分。
【０１１１】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(38)
【化４１】
2006512315.tif 000043
【０１１２】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(38)の0.27 g(74%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.24(1H, OH, 広汎なs), 7.92-7.88(1H, m), 7.78-7.75(2H, m), 7.45-7.40(1H, m), 7.26-7.17(4H, m), 7.05(1H, d, J=8.0), 6.96(1H, t, J=7.4), 6.80-6.77(2H, m), 4.03(2H, 広汎なt, J=7.4), 2.80(2H, t, J=7.7). 13C NMR(DMSO-d6):δ161.83, 160.37, 160.32, 158.58, 154.12, 153.95, 143.90, 137.85, 131.27, 130.02, 129.90, 129.77, 128.51, 128.31, 126.47, 123.22, 122.89, 122.32, 212.68, 121.56, 119.09, 115.72, 110.89, 110.58, 46.55, 33.79.GC/EI-MS, m/z（相対強度）360(M+, 2), 359(3), 268(5), 256(100), 184(6), 137(28), 104(6), 91(10), 77(8), 65(5), 51(3); RT = 10.699分。
【０１１３】
6-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(39)
【化４２】
2006512315.tif 000044
【０１１４】
酢酸2-(6-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(39)の0.28 g(75%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）376(M+, 3), 375(4), 285(4), 274(3), 272(100), 257(4), 153(21), 104(5), 91(6), 77(5), 51(1); RT = 11.704分。
【０１１５】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(40)
【化４３】
2006512315.tif 000045
【０１１６】
酢酸2-(5-メチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.29 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(40)の0.28 g(80%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）356(M+, 3), 355(5), 264(6), 252(100), 237(4), 207(2), 133(2), 104(8), 91(12), 77(10), 51(3); RT = 11.046分。
【０１１７】
7-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(41)
【化４４】
2006512315.tif 000046
【０１１８】
酢酸2-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(41)の0.28 g(75%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）376(M+, 2), 375(4), 284(5), 274(34), 273(19), 272(100), 257(4), 153(17), 126(6), 104(7), 91(9), 77(7), 51(2); RT = 11.539分。
【０１１９】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル) -8-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(42)
【化４５】
2006512315.tif 000047
【０１２０】
酢酸2-(8-メチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.29 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(42)の0.28 g(80%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）356(M+, 3), 355(5), 264(5), 252(100), 224(2), 180(4), 133(3), 105(13), 91(7), 77(6), 65(4), 51(2); RT = 11.102分。
【０１２１】
6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(43)
【化４６】
2006512315.tif 000048
【０１２２】
方法Aにより、酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.29 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(43)の0.28 g(75%)が青白色結晶として得られた。別に、方法Cにより、酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.29 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（0.278 g, 0.002 mol）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(43)の0.36 g(99%)が青白色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.23(1H, OH, s), 7.91-7.87(1H, m), 7.78-7.75(2H, m), 7.45-7.40(1H, m), 7.27-7.20(2H, m), 7.05-6.93(3H, m), 6.3(1H, d, J=7.7), 6.59-6.55(1H, m), 4.06(2H, t, J=7.5), 2.84(2H, t, J=7.7). 13C NMR(DMSO-d6):δ163.79, 161.84, 160.56, 160.40, 158.58, 154.08, 153.81, 144.13,  140.83, 140.73, 131.26, 130.46, 130.35, 130.22, 130.11, 129.80, 124.47, 123.21, 122.89, 122.48, 121.68, 121.57, 119.14, 115.72, 115.24, 114.96, 113.49, 113.20, 110.87, 110.56, 46.22, 33.44.GC/EI-MS, m/z（相対強度）378(M+, 6), 377(6), 268(8), 256(100), 241(5), 184(5), 137(25), 109(7); RT = 10.715分。
【０１２３】
6-フルオロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(44)
【化４７】
2006512315.tif 000049
【０１２４】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.29 g, 0.001 mol)と2-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(44)の0.28 g(74%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）378(M+, 6), 377(8), 269(6), 256(100), 241(5), 184(6), 137(26), 109(9), 77(4); RT = 10.684分。
【０１２５】
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(45)
【化４８】
2006512315.tif 000050
【０１２６】
酢酸2-(5-メチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と2-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(45)の0.18 g(50%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）374(M+, 6), 373(11), 357(5), 265(6), 252(100), 237(5), 133(16), 109(7), 89(6), 77(7); RT = 11.015分。
【０１２７】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(46)
【化４９】
2006512315.tif 000051
【０１２８】
酢酸2-(5-メチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(46)の0.30 g(80%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）374(M+, 5), 373(7), 264(7), 252(100), 133(17), 109(5), 89(5), 77(6); RT = 10.991分。
【０１２９】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(47)
【化５０】
2006512315.tif 000052
【０１３０】
酢酸2-(6-メチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(47)の0.31 g(80%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）374(M+, 7), 373(8), 265(6), 252(100), 133(22), 104(6), 89(4), 77(5); RT = 11.211分。
【０１３１】
3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(48)
【化５１】
2006512315.tif 000053
【０１３２】
酢酸2-(6-メチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と2-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(48)の0.28 g(75%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）374(M+, 8), 373(10), 357(4), 265(7), 252(100), 237(5), 133(27), 104(7), 91(6), 77(8); RT = 11.267分。
【０１３３】
6-クロロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(49)
【化５２】
2006512315.tif 000054
【０１３４】
酢酸2-(6-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(49)の0.18 g(45%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）395(M+, 3), 394(5), 393(6), 284(8), 274(34), 272(100), 153(31), 109(7), 7(6), 75(7); RT = 11.553分。
【０１３５】
6-クロロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(50)
【化５３】
2006512315.tif 000055
【０１３６】
酢酸2-(6-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(50)の0.32 g(80%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）395(M+, 4), 394(6), 393(9), 285(6), 274(34), 272(100), 257(5), 152(27), 109(8), 77(6); RT = 11.556分。
【０１３７】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-6-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン(51)
【化５４】
2006512315.tif 000056
【０１３８】
酢酸2-(6-メトキシ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.31 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(51)の0.31 g(80%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）390(M+, 8), 389(8), 280(9), 269(18), 268(100), 253(6), 149(19), 106(12), 63(6); RT = 11.773分。
【０１３９】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(52)
【化５５】
2006512315.tif 000057
【０１４０】
酢酸2-(6-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(52)の0.19 g(50%)が青白色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.70(2H, 広汎なs), 7.75(1H, d, J=8.8), 7.61(1H, d, J=2.5), 7.56-7.51(2H, m), 7.43 (1H, dd, J1=7.7, J2=1.4), 7.29-7.20(2H, m), 7.07-6.98(2H, m), 6.69-6.61(2H, m), 4.08(2H, t, J=7.7), 2.87(2H, t, J=7.4). 13C NMR(DMSO-d6):δ163.79, 160.56, 159.47, 157.83, 154.66, 153.44, 140.47, 140.37, 132.85, 130.55, 130.44, 129.89, 125.11, 124.81, 124.53, 120.85, 119.26, 118.08, 116.28, 115.27, 115.00, 113.63, 113.35, 109.76, 46.74, 33.22.
【０１４１】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-8-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン(53)
【化５６】
2006512315.tif 000058
【０１４２】
酢酸2-(8-メトキシ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.31 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(53)の0.2 g(50%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）390(M+, 13), 389(16), 280(9), 269(18), 268(90), 267(56), 250(100), 237(30), 210*8), 132(14), 122(15), 91(12), 77(19); RT = 11.593分。
【０１４３】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-8-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン(54)
【化５７】
2006512315.tif 000059
【０１４４】
酢酸2-(8-トリフルオロメチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.35 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(54)の0.25 g(58%)が青白色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）428(M+, 4), 427(6), 409(3), 307(18), 306(100), 286(31), 258(5), 168(12), 122(5),109(4); RT = 10.408分。
【０１４５】
N-[3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-アセタミド(55)
【化５８】
2006512315.tif 000060
【０１４６】
酢酸2-(6-アセチルアミノ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.34 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(55)の0.23 g(56%)が青白色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.35(1H, s), 10.16(1H, s), 8.55(1H, s), 7.97(1H, d, J=6.9), 7.63(1H, d, J=8.8), 7.38(1H, t, J=7.7), 7.33-7.18(2H, m), 7.02-6.91(3H, m), 6.62(1H, d, J=7.6), 6.57(1H, d, J=7.6), 6.57(1H, d, J=8.9), 4.04(2H, 広汎なt, J=7.4), 2.82(2H, t, J=7.4), 2.12(3H, s). 13C NMR(DMSO-d6):δ168.63, 163.77, 160.88, 160.53, 154.11, 152.76, 142.97, 140.94, 140.84, 138.05, 131.08, 130.43, 130.32, 129.88, 127.83, 125.97, 124.51, 122.76, 120.70, 119.09, 115.65, 115.22, 114.94, 114.18, 113.43, 113.15, 46.02, 33.52, 24.07.
【０１４７】
8-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(56)
【化５９】
2006512315.tif 000061
【０１４８】
酢酸2-(8-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(56)の0.23 g(60%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）377(M+, 1), 376(2), 375(4), 284(7), 274(34), 273(20), 272(100), 153(34), 91(16), 77(14); RT = 9.721分。
【０１４９】
8-クロロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(57)
【化６０】
2006512315.tif 000062
【０１５０】
酢酸2-(8-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(57)の0.20 g(50%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）395(M+, 2), 394(3), 393(5), 284(10), 274(34), 273(20), 272(100), 153(40), 109(17), 83(11), 75(11); RT = 9.639分。
【０１５１】
7-クロロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(58)
【化６１】
2006512315.tif 000063
【０１５２】
酢酸2-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(58)の0.19 g(50%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）395(M+, 2), 394(3), 395(4), 274(34), 273(22), 271(100), 153(36), 122(49), 109(59), 83(30), 75(17); RT = 9.608分。
【０１５３】
7-クロロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(59)
【化６２】
2006512315.tif 000064
【０１５４】
酢酸2-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(59)の0.20 g(50%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）395(M+, 3), 394(4), 393(7), 285(6), 274(34), 273(20), 272(100), 153(20), 109(20), 91(7), 75(11); RT = 9.649分。
【０１５５】
8-クロロ-3-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(60)
【化６３】
2006512315.tif 000065
【０１５６】
酢酸2-(8-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製した。最終混合物を氷水に注いだところ、エタノールで再結晶後、(60)の0.23 g(60%)が薄黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）395(M+, 3), 394(5), 393(8), 284(7), 274(35), 273(20), 272(100), 153(35), 109(12), 103(8), 77(9); RT = 9.665分。
【０１５７】
2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン(61)
【化６４】
2006512315.tif 000066
【０１５８】
酢酸2-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と2-ピリジン-3-イル-エチルアミン（1 mL）から調製した。最終混合物を氷水に注いだところ、エタノールで再結晶後、(61)の0.22 g(65%)が薄黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）343(M+, 8), 342(10), 326(6), 250(17), 239(34), 238(100), 166(18), 105(34), 92(52), 77(34), 65(50), 51(18); RT = 9.556分。
【０１５９】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン(62)
【化６５】
2006512315.tif 000067
【０１６０】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-ピリジン-3-イル-エチルアミン（1 mL）から調製した。最終混合物を氷水に注いだところ、エタノールで再結晶後、(62)の0.23 g(60%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）361(M+, 13), 360(15), 344(10), 268(18), 257(27), 256(100), 184(24), 137(60), 106(50), 94(21), 65(36), 51(14); RT = 9.469分。
【０１６１】
3-フェネチル-2-ピリジン-4-イル-3H-キナゾリン-4-オン(63)
【化６６】
2006512315.tif 000068
【０１６２】
2-ピリジン-4-イル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.22 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から調製した。最終混合物を氷水に注いだところ、エタノールで再結晶後、(63)の0.16 g(50%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）328(M++1, 17), 327(M+, 73), 236(36), 224(27), 223(90), 207(12), 119(43), 104(100), 77(27).
【０１６３】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(3-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン(64)
【化６７】
2006512315.tif 000069
【０１６４】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と3-フェニル-プロピルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(64)の0.26 g(70%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）374(M+, 27), 373(23), 357(6), 283(25), 269(100), 257(30), 256(54), 137(23), 01(24), 65(6); RT = 11.534分。
【０１６５】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(1-メチル-1-ピリジン-3-イル-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン(65)
【化６８】
2006512315.tif 000070
【０１６６】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と1-メチル-1-フェニル-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(65)の0.26 g(70%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6)（アトロプ異性体の混合物）:δ11.52(1H, OH, s), 11.30(1H, OH, s), 8.78(1H, s), 8.27(1H, dd, J1=7.3, J2=5.3), 7.82(1H, dd, J1=4.8, J2=1.7), 7.62(1H, dd, J1=6.0, J2=3.0), 7.43-7.35 (4H, m), 7.22-7.12(3H, m), 6.97-6.90(2H, m), 1.63(6H, s). 13C NMR(DMSO-d6):δ166.03, 164.98, 159.21, 157.63, 156.0, 147.18, 133.63, 132.98, 132.94, 129.76, 128.75, 128.67, 128.87, 125.80, 124.91, 124.82, 124.63, 116.28, 119.19, 117.78, 117.30, 116.98, 115.32, 115.0, 55.89, 29.35.
【０１６７】
3-(1,1-ジメチル-2-フェニル-エチル)-6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(66)
【化６９】
2006512315.tif 000071
【０１６８】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と1,1-ジメチル-3-フェニル-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(66)の0.30 g(77%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6)（アトロプ異性体の混合物）:δ11.63(1H, OH, s), 11.52(1H, OH, s), 8.27(1H, dd, J1=7.3, J2=5.3), 8.0(1H, dd, J1=4.9, J2=1.8), 7.95(1H, s), 7.44-7.30 (2H, m), 7.20-6.96(7H, m), 3.12(2H, s), 1.34(6H, s). 13C NMR(DMSO-d6):δ166.79, 164.0, 158.91, 157.20, 155.70, 138.13, 133.59, 132.90, 132.86, 130.32, 129.16, 129.08, 127.61, 126.03, 125.03, 124.93, 119.34, 118.21, 116.93, 116.71, 115.19, 114.87, 54.25, 43.28, 26.91.
【０１６９】
3-(1,1-ジメチル-3-フェニル-プロピル)-6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(67)
【化７０】
2006512315.tif 000072
【０１７０】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)と1,1-ジメチル-3-フェニル-プロピルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールで再結晶後、(67)の0.28 g(70%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6)（アトロプ異性体の混合物）:δ11.62(1H, OH, s), 11.52(1H, OH, s), 8.29(1H, dd, J1=7.1, J2=5.3), 8.16(1H, s), 7.95(1H, dd, J1=4.8, J2=1.7), 7.48-7.33(3H, m), 7.07-6.94 (7H, m), 2.52-2.47(2H, m), 2.08-2.02(2H, m), 1.39(6H, s).
【０１７１】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン(68)
【化７１】
2006512315.tif 000073
【０１７２】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-フェニル-プロピルアミン（1 mL）から調製したところ、酢酸エチル・ヘキサン勾配（100%ヘキサン；10%酢酸エチル-ヘキサン；20%酢酸エチル-ヘキサン；最後に30%酢酸エチル-ヘキサン）によるMPLC精製後、(68)の0.23 g(57%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ9.60(1H, OH, s), 7.69(1H, dd, J1=5.6, J2=2.7), 7.49-7.33(2H, m), 7.20-7.38(3H, m), 6.92-6.85(2H, m), 6.72-6.67(3H, m), 4.46-4.23(1H, m), 4.10-4.05(1H, m), 3.18-3.02(1H, m), 1.06(3H, d, J=6.9).
【０１７３】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(R-2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン(69)
【化７２】
2006512315.tif 000074
【０１７４】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)とR-2-フェニル-プロピルアミン（1 mL）から調製したところ、酢酸エチル・ヘキサン勾配（100%ヘキサン；10%酢酸エチル-ヘキサン；20%酢酸エチル-ヘキサン；最後に30%酢酸エチル-ヘキサン）によるMPLC精製後、(69)の0.34 g(87%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ9.70(1H, OH, s), 7.68(1H, dd, J1=5.6, J2=2.7), 7.47-7.34(2H, m), 7.26-7.03(4H, m), 6.82(2H, d, J=4.7), 6.69-6.64(3H, m), 4.45-4.36(1H, m), 4.02-3.95(1H, m), 3.09-2.88(1H, m), 1.07(3H, d, J=7.1).
【０１７５】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(S-2-フェニル-プロピル)-3H-キナゾリン-4-オン(70)
【化７３】
2006512315.tif 000075
【０１７６】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)とS-2-フェニル-プロピルアミン（1 mL）から調製したところ、酢酸エチル・ヘキサン勾配（100%ヘキサン；10%酢酸エチル-ヘキサン；20%酢酸エチル-ヘキサン；最後に30%酢酸エチル-ヘキサン）によるMPLC精製後、(70)の0.32 g(72%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ9.60(1H, OH, s), 7.68(1H, dd, J1=5.5, J2=2.5), 7.47-7.35(2H, m), 7.20-7.03(4H, m), 6.84(2H, d, J=4.9), 6.89-6.62(3H, m), 4.46-4.38(1H, m), 4.08-3.98(1H, m), 3.09-2.86(1H, m), 1.07(3H, d, J=6.8).
【０１７７】
3-(2,2-ジフェニル-エチル)-6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(71)
【化７４】
2006512315.tif 000076
【０１７８】
酢酸2-(6-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2,2-ジフェニル-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、酢酸エチル・ヘキサン勾配（100%ヘキサン；10%酢酸エチル-ヘキサン；20%酢酸エチル-ヘキサン；30%酢酸エチル-ヘキサン；最後に40%酢酸エチル-ヘキサン）によるMPLC精製後、(71)の0.39 g(81%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ9.50(1H, OH, s), 7.70(1H, dd, J1=5.5, J2=2.5), 7.45-7.33(3H, m), 7.27-7.21(2H, m), 7.13-7.10(6H, m), 6.91-6.78(5H, m), 4.82(2H, d, J=7.4), 4.35(1H, d, J=7.8).
【０１７９】
実施例3:  2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(73)の調製
【０１８０】
【化７５】
2006512315.tif 000077
【０１８１】
酢酸2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン・エステル(0.28 g, 0.001 mol)、フェネチルアミン(1 mL)、およびピリジン(6 mL)から成る混合物を2時間還流し、冷却し、氷水(25 mL)に注いだ。無色の沈殿をろ過し、エタノールで再結晶させたところ、(73)の0.24 g(70%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）343(M+, 2), 342(7), 239(20), 239(100), 211(12), 91(12), 65(6); RT = 9.792分。
【０１８２】
同様にして、下記のピリドピリミジン-4-オンを調製した。
【０１８３】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(74)
【化７６】
2006512315.tif 000078
【０１８４】
酢酸2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン・エステル(0.28 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（1 mL）から調製したところ、エタノールから(74)の0.27 g(75%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ10.26(1H, OH, s), 9.03-9.01(1H, m), 7.62(1H, dd, J1=6.2, J2=4.5), 7.44 (1H, t, J=7.8), 7.27-7.20(2H, m), 7.06-6.95(3H, m), 6.64-6.57(2H, m), 4.08(2H, t, J=7.4), 2.85(2H, t, J=7.4). 13C NMR(DMSO-d6):δ166.77, 161.57, 160.54, 157.54, 156.99, 156.16, 153.83, 140.74, 140.64, 135.95, 131.39, 130.45, 130.35, 129.59, 124.51, 122.77, 122.42, 119.18, 115.77, 115.52, 115.25, 114.97, 113.48, 113.21, 46.28, 33.36.
【０１８５】
実施例4:  2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-フェネチル-5-フェネチルアミノ-3H-キナゾリン-4-オン(75)の調製
【０１８６】
【化７７】
2006512315.tif 000079
【０１８７】
酢酸2-(5-クロロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン（1 mL）から、または、酢酸2-(5-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル(0.30 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン(1 mL)から調製したところ、エタノールで再結晶後、それぞれ、(75)の0.23 g(50%)または0.3 g(65%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ11.10(1H, 広汎なs), 7.68(1H, t, J=8.2), 7.57-7.52(1H, m), 7.43(1H, dd, J=7.4, 1.4), 7.37-7.34(4H, m), 7.27-7.20(5H, m), 7.05(1H, t, J=7.4), 6.91-6.81(4H, m), 3.97(2H, t, J=6.9), 3.57(2H, t, J=7.1), 2.98(2H, t, J=7.4), 2.82(2H, t, J=7.7). 13C NMR(DMSO-d6):δ161.56, 156.40, 154.58, 150.08, 139.03, 137.42, 136.85, 133.13, 129.59, 128.79, 128.63, 128.40, 128.30, 126.66, 126.30, 119.21, 117.15, 116.35, 108.11, 106.683, 102.96, 46.84, 43.88, 34.34, 33.52.
【０１８８】
同様にして、下記のキナゾリン-4-オン類を調製した。
【０１８９】
3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-7-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(76)
【化７８】
2006512315.tif 000080
【０１９０】
酢酸2-(7-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)フェニル・エステル(0.32 g, 0.001 mol)と2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン(1 mL)から調製したところ、エタノールで再結晶後、(76)の0.25 g(50%)が無色結晶として得られた。1H NMR(DMSO-d6):δ11.18(1H, OH, 広汎なs), 7.95(1H, t, J=9.0), 7.57(1H, t, J=8.0), 7.48(1H, d, J=7.7), 7.39-7.16(6H, m), 7.09-6.99(4H, m), 6.84(1H, s), 6.70-6.30(2H, m), 4.04(2H, 広汎なs), 3.42(2H, t, J=7.3), 2.95-2.84(4H, m). 13C NMR(DMSO-d6):δ163.83, 163.78, 160.61, 160.54, 158.04, 157.18, 154.54, 142.12, 142.02, 140.34, 140.24, 133.45, 130.56, 130.45, 130.24, 130.12, 129.58, 128.24, 124.96, 124.92, 124.50, 119.28, 116.41, 115.64, 115.37, 115.26, 114.98, 113.66, 113.38, 113.15, 112.88, 107.01, 100.10, 46.58, 43.60, 33.67, 33.31.
【０１９１】
3-フェネチル-2-(2-フェネチルアミノ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(77)
【化７９】
2006512315.tif 000081
【０１９２】
2-(2-フルオロ-フェニル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.24 g, 0.001 mol)とフェネチルアミン(1 mL)から調製したところ、エタノールから(77)の0.22 g(50%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）445(M+, 4), 354(100), 340(5), 262(4), 250(59), 233(13), 119(13), 104(44), 91(22), 77(15), 51(2); RT = 14.842分。
【０１９３】
実施例5:  2-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(79)の調製
【０１９４】
2-メチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(78)
【化８０】
2006512315.tif 000082
【０１９５】
アントラニル酸(100 g, 0.73 mol)および酢酸無水物(300 mL)から成る混合物を1時間還流し、過剰な酢酸無水物を減圧除去した。残渣を冷却しジエチルエーテルで処理したところ大量の沈殿が得られた。この沈殿をろ過し、冷却エーテルで洗浄し、室温で一晩減圧乾燥したところ、(78)の105 g(90%)が無色針状物として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）161(M+, 89), 146(100), 117(63), 90(54), 76(18), 63(21), 50(28), 43(45); RT =4.013分。
【０１９６】
2-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(79)
【化８１】
2006512315.tif 000083
【０１９７】
2-メチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(78)(0.32 g, 0.002 mol)および水酸化アンモニウム水溶液(6 mL)から成る混合物を室温で18時間攪拌した。残渣をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。エタノールで再結晶させたところ、(79)の0.2 g(62%)が無色針状物として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）160(M+, 100), 159(12), 145(13), 131(10), 118(23), 90(27), 76(13), 63(17), 50(14), 42(25); RT =10.406分。
【０１９８】
同様にして、下記のキナゾリン-4-オン類を調製した。
【０１９９】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(80)
【化８２】
2006512315.tif 000084
【０２００】
2-メチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(3.2 g, 0.02 mol)およびメチルアミン水溶液(20 mL)から調製したところ、(80)の3.2 g(94%)が無色針状物として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）174(M+, 100), 159(100), 146(100), 313(42), 117(39), 89(46), 76(49), 56(100), 49(36), 41(9); RT =10.722分。
【０２０１】
3-メチル-2-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(81)
【化８３】
2006512315.tif 000085
【０２０２】
2-フェネチル-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.25 g, 0.001 mol)およびメチルアミン水溶液(5 mL)から調製したところ、(81)の0.26 g(100%)が無色針状物として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）264(M+, 100), 233(2), 187(25), 160(29), 131(12), 119(26), 91(26), 77(11), 51(4); RT =9.825分。
【０２０３】
実施例4:  3-メチル-2-スチリル-3H-キナゾリン-4-オン(82)の調製
【０２０４】
【化８４】
2006512315.tif 000086
【０２０５】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(0.17 g, 0.001 mol)、ベンズアルデヒド(0.11 g, 0.001mol)、および、触媒量のピペリジンから成る混合物を175℃で30分融合させた。残渣を冷却し、ヘキサンで処理した。黄色固体をろ過し、エタノールから再結晶させたところ、(82)の0.16 g(60%)が黄色針状物として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）261[(M+-1), 100], 247(10), 2233(17), 218(7), 204(12), 185(73), 128(12), 115(14), 102(25), 90(18), 77(29), 63(14), 50(15), 42(2); RT =9.894分。
【０２０６】
同様にして、下記のキナゾリン-4-オン類を調製した。
【０２０７】
3-メチル-2-(2-p-トリル-ビニール)-3H-キナゾリン-4-オン(83)
【化８５】
2006512315.tif 000087
【０２０８】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(0.17 g, 0.001 mol)およびp-トルアルデヒド(0.12 g, 0.001 mol)から調製したところ、(83)の0.12 g(44%)が黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）276(M+, 100), 261(29), 247(29), 313(14), 217(13), 185(100), 157(8), 142(15), 130(14), 115(47), 90(26), 76(16), 63(15), 50(11); RT =10.406分。
【０２０９】
2-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニール]-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(84)
【化８６】
2006512315.tif 000088
【０２１０】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(0.17 g, 0.001 mol)および4-クロロベンズアルデヒド(0.14 g, 0.001 mol)から調製したところ、(84)の0.24 g(83%)が黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）296(M+, 67), 295(100), 281(5), 267(10), 203(7), 185(75), 128(14), 119(9), 101(22), 90(17), 75(18), 63(12), 50(12); RT =10.722分。
【０２１１】
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニール]-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(85)
【化８７】
2006512315.tif 000089
【０２１２】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(0.17 g, 0.001 mol)および4-フルオロベンズアルデヒド(0.12 g, 0.001 mol)から調製したところ、(85)の0.18 g(64%)が黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）279[(M+-1), 100], 265(6), 251(11), 222(8), 185(54), 146(9), 120(17), 101(13), 90(13), 75(12), 63(9), 50(8); RT =9.825分。
【０２１３】
3-メチル-2-(2-m-トリル-ビニール)-3H-キナゾリン-4-オン(86)
【化８８】
2006512315.tif 000090
【０２１４】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(0.17 g, 0.001 mol)およびm-トルアルデヒド(0.12 g, 0.001 mol)から調製したところ、(86)の0.2 g(74%)が黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）275[(M+-1), 100], 261(10), 247(7), 185(56), 115(12), 90(6), 75(8), 63(5), 50(3); RT =10.283分。
【０２１５】
3-メチル-2-(2-o-トリル-ビニール)-3H-キナゾリン-4-オン(87)
【化８９】
2006512315.tif 000091
【０２１６】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(0.17 g, 0.001 mol)およびm-トルアルデヒド(0.12 g, 0.001 mol)から調製したところ、(87)の0.14 g(52%)が黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）275[(M+-1), 88], 261(100), 247(17), 185(67), 160(27), 157(16), 131(19), 119(34), 115(74), 90(29), 76(20), 63(17), 50(10); RT =10.101分。
【０２１７】
3-フェネチル-2-スチリル-3H-キナゾリン-4-オン(88)
【化９０】
2006512315.tif 000092
【０２１８】
2-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン0.26 g(0.001 mol)およびベンズアルデヒド(0.10 g, 0.001 mol)から調製したところ、(88)の0.17 g(50%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）352(M+, 14), 261(11), 247(100), 204(8), 103(7), 77(8), 65(3), 51(2); RT =12.097分。
【０２１９】
2-[2-(2-フルオロ-フェニル)-ビニール]-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(89)
【化９１】
2006512315.tif 000093
【０２２０】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(0.17 g, 0.001 mol)および2-フルオロベンズアルデヒド(0.12 g, 0.001 mol)から調製したところ、(89)の0.15 g(54%)が黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）280(M+, 59), 279(100), 261(31), 185(50), 146(10), 119(8), 101(8), 90(6), 75(5), 50(2); RT =9.770分。
【０２２１】
2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニール]-3-メチル-3H-キナゾリン-4-オン(90)
【化９２】
2006512315.tif 000094
【０２２２】
2,3-ジメチル-3H-キナゾリン-4-オン(0.17 g, 0.001 mol)および3-フルオロベンズアルデヒド(0.12 g, 0.001 mol)から調製したところ、(90)の0.15 g(54%)が黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）280(M+, 63), 279(100), 251 (11), 222(7), 185(56), 120(9), 101(7), 90(7), 75(6), 63(4), 50(3); RT =9.756分。
【０２２３】
実施例5:  3-フェニルエチルキナゾリン-4-[3H]-オン(92)の調製
【０２２４】
2-アミノ-N-フェネチル-ベンズアミド(91)
【化９３】
2006512315.tif 000095
【０２２５】
イサト酸無水物(16.3 g, 0.1 mol)およびフェニルエチルアミン(13.3 g, 0.11 mol)の混合物を120℃で4時間加熱し、冷却し、メタノール(50 mL)で処理した。無色の沈殿をろ過し、乾燥したところ、純粋な(91)の14.4 g(60%)が得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）240(M+, 12), 136(24), 120(100), 92(26), 77(3), 65(23); RT =8.453分。
【０２２６】
2-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(92)
【化９４】
2006512315.tif 000096
【０２２７】
2-アミノ-N-フェネチル-ベンズアミド(1.2 g, 0.005 mol)およびオルトギ酸塩(6 mL)の混合物を6時間還流した。オルトギ酸塩を減圧除去し、シロップ状残渣をヘキサンで処理した。沈殿をろ過し、エタノールで再結晶させたところ、(92)の0.76 g(76%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）250(M+, 16), 146(11), 129(31), 120(8), 104(100), 91(23), 77(28), 65(12), 50(9), 41(4); RT =8.393分。
【０２２８】
実施例6:  2-(2-フルオロ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(94)の調製
【０２２９】
2-(2-フルオロ-ベンゾイル)アミノ-N-(2フェニルエチル)-ベンズアミド(93)
【化９５】
2006512315.tif 000097
【０２３０】
2-(2-フルオロ-フェニル)-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.24 g, 0.001 mol)、2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン(1 mL)、および、ピリジン(6 mL)の混合物を4時間還流し、冷却し、10% HCl(6 mL)と共に氷の上に注いだ。残渣をろ過し、エタノールで再結晶させたところ、(93)の0.22 g(60%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）362(M+, 3), 258(20), 242(100), 214(13), 146(10), 123(54), 95(17), 65(4); RT =11.704分。
【０２３１】
2-(2-フルオロ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(94)
【化９６】
2006512315.tif 000098
【０２３２】
生の2-(2-フルオロ-ベンゾイル)アミノ-N-(2-フェニルエチル)-ベンズアミド(0.164 g, 0.0005 mol)を200℃で48時間加熱した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液CHCl3-EtOAc、15:1, Rf 0.7）で精製したところ、(94)の0.09 g(50%)が淡黄色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）344(M+, 9), 252(15), 240(100), 223(10), 119(21), 104(7), 77(8); RT=10.347分。
【０２３３】
同様にして、下記のキナゾリン-4-オン類を調製した。
【０２３４】
2-(2-メトキシ-フェニル)-3-フェネチル-3H-キナゾリン-4-オン(95)
【化９７】
2006512315.tif 000099
【０２３５】
2-(2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ-N-(2-フェニルエチル)-ベンズアミド[1H NMR (CDCl3):δ11.66(1H, NH, s), 8.62(1H, d, J=8.2), 8.18(1H, dd, J=8.0, 1.9), 7.49-6.91(12H, m), 6.46(1H, NH, t, J=5.2), 4.07(3H, s), 3.69-3.62(2H, m), 2.91(2H, t, J=6.9).13C NMR(CDCl3):δ168.70, 164.16, 157.65, 138.65, 138.05, 133.06, 132.15, 131.35, 128.65, 128.59, 126.59, 126.51, 124.42, 122.95, 122.86, 122.25, 120.81, 111.30, 55.57, 40.96, 35.55. GC/EI-MS, m/z（相対強度）374(M+, 5), 254(95), 235(32), 135(100), 119(33), 92(31), 77(45), 51(7); RT=12.900分]から調製したところ、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶出液CHCl3-EtOAc、10:1, Rf 0.75）で精製後、(95)の0.35 g(20%)が無色結晶として得られた。1H NMR (CDCl3):δ8.37(1H, d, J=8.0), 7.76-7.74(2H, m), 7.54-7.47(2H, m), 7.22-7.15(4H, m), 7.10-7.05(1H, m), 6.99(1H, d, J=8.5), 6.86-6.83(2H, m), 4.48-4.39(1H, m), 3.77(3H, s), 3.75-3.67(1H, m), 2.98-2.89(1H, m), 2.86-2.76(1H, m). 13C NMR(CDCl3):δ161.86, 155.97, 154.11, 147.45, 137.98, 134.04, 131.33, 129.59, 128.64, 128.42, 127.44, 126.79, 126.57, 126.37, 124.43, 121.03, 120.99, 110.83, 55.39, 47.19, 34.51. GC/EI-MS, m/z（相対強度）356(M+, 4), 325(2), 265(9), 252(7), 234(100), 222(9), 179(3), 119(12), 77(9), 51(2); RT=11.076分。
【０２３６】
3-ブチル-6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(96)
【化９８】
2006512315.tif 000100
【０２３７】
5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-ベンゾイル)アミノ-N-(2-ブチル)-ベンズアミド(0.17 g, 0.0005 mol)から230℃で4時間加熱して調製。エタノールから(96)の0.12 g(80%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）312(M+, 41), 311(100), 295(33), 269(65), 257(45), 256(91), 184(12), 137(21).
【０２３８】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-プロピル-3H-キナゾリン-4-オン(97)
【化９９】
2006512315.tif 000101
【０２３９】
5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-ベンゾイル)アミノ-N-(2-プロピル)-ベンズアミド(0.17 g, 0.0005 mol)から230℃で4時間加熱して調製。エタノールから(97)の0.13 g(87%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）298(M+, 36), 297(100), 281(39), 256(71), 137(54), 109(18), 91(14), 41(20).
【０２４０】
6-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3-(3-メチル-ブチル)-3H-キナゾリン-4-オン(98)
【化１００】
2006512315.tif 000102
【０２４１】
5-フルオロ-2-(2-ヒドロキシ-ベンゾイル)アミノ-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド(0.17 g, 0.0005 mol)から230℃で4時間加熱して調製。エタノールから(98)の0.12 g(80%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）326(M+, 26), 325(42), 309(11), 283(35), 270(25), 269(100), 257(50), 256(89), 137(46), 109(11), 41(11).
【０２４２】
実施例7:  3-フェネチル-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-キナゾリン-4-オン(99)の調製
【０２４３】
【化１０１】
2006512315.tif 000103
【０２４４】
エタノール(6 mL)に溶解した2-アミノ-N-フェネチルベンズアミド(91)(0.24 g, 0.001 mol)とベンズアルデヒド(0.159 g, 0.0015 mol)の混合液を6時間還流した。溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶させたところ、(99)の0.28 g(74%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）328(M+, 5), 327(5), 251(30), 223(39), 208(100), 180(10), 147(55), 119(14), 105(27), 91(39), 77(39), 65(19), 51(14); RT=11.297分。
【０２４５】
実施例8:  酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}フェニル・エステル(100)の調製
【０２４６】
【化１０２】
2006512315.tif 000104
【０２４７】
6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(0.3 g, 0.001 mol)と酢酸無水物の混合液を4時間還流した。過剰な酢酸無水物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテル（10 mL）で処理し、産物をろ過しエタノールから再結晶させたところ、(100)の0.32 g(79%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）420(M+, 1), 377(4), 298(6), 269(7), 256(100), 137(13), 43(9)
【０２４８】
実施例9:   イソ酪酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル(101)の調製
【０２４９】
【化１０３】
2006512315.tif 000105
【０２５０】
ピリジン(5 mL)に溶解した6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(0.3 g, 0.001 mol)混合液に、塩化イソブチリル(0.21g, 0.002 mol)を滴下した。この混合液を室温で24時間攪拌し、氷水に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、エタノールから再結晶させたところ、(101)の0.35 g(78%)が無色結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）448(M+, 1), 377(5), 257(17), 256(100), 137(11), 71(7), 43(16).
【０２５１】
同様にして、下記の化合物が製造された。
【０２５２】
2,2-ジメチル-プロピオン酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル(102)
【化１０４】
2006512315.tif 000106
【０２５３】
6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(0.3 g, 0.001 mol)とテトラメチルアセチルクロリド(0.24 g, 0.002 mol)から調製したところ、(102)の0.37 g(80%)がエタノールから無色の結晶として得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）462(M+, 1), 377(7), 340(18), 283(21), 257(17), 256(100), 137(17), 57(54).
【０２５４】
ジメチル-カルバミン酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル(103)
【化１０５】
2006512315.tif 000107
【０２５５】
6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(0.407 g, 0.0011 mol)およびジメチルカルバミルクロリド(0.11 mL, 0.0012 mol)から一晩還流して調製した。(103)の0.234 g(50%)がエタノールから無色の結晶として得られた。1H NMR (CDCl3):δ8.00(1H, dd, J1=5.5, J2=2.7), 7.79-7.73(1H, m), 7.55-7.41(3H, m), 7.33-7.27(1H, m), 7.18-7.11(2H, m), 6.90-6.84(1H, m), 6.65(1H, d, J=7.7), 6.58(1H, dd, J1=5.9, J2=2.1), 4.46-4.37(1H, m), 3.91-3.81(1H, m), 2.94-2.80(1H, m), 2.85(3H, s), 2.74(3H, s). 13C NMR(CDCl3):δ164.46, 162.76, 161.27, 159.46, 153.30, 152.12, 148.53, 143.88, 140.07, 139.97, 131.18, 130.09, 130.01, 128.92, 127.37, 125.32, 124.48, 123.28, 123.13, 122.96, 122.04, 121.93, 115.88, 115.61, 113.74, 113.47, 111.69, 111.37, 47.23, 36.67, 36.18, 34.03. 
【０２５６】
実施例10:  メチルアミノ酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル塩酸塩(105)の調製
【０２５７】
(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル(104)
【化１０６】
2006512315.tif 000108
【０２５８】
ピリジン(2.1 mL) および酢酸エチル(7.4 mL)に溶解した、6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(0.976 g, 0.0026 mol)およびBoc-サルコシン(0.488 g, 0.0026 mol)から成る混合物を、透明な溶液が形成されるまで室温で攪拌した。この混合液を-5℃に冷却し、酢酸エチル(3 mL) およびピリジン(0.5 mL)に溶解した1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.601 g, 0.0029 mol)を加えた。この混合液を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。沈殿(DCU)をろ過し、ろ液を5%重炭酸ナトリウム、5%クエン酸、および水で洗浄した。最後の有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィー（1% MeOH/CHCl3, Rf=0.45）による精製後、(104)の0.587 g(41%)が無色結晶として単離された。1H NMR (DMSO-d6):δ7.90(1H, d, J=7.9), 7.79-7.66(3H, m), 7.57-7.40(3H, m), 7.29-7.21(1H, m), 7.05-6.99(1H, m), 6.68-6.60(2H, m), 4.28-4.18(1H, m), 4.04(2H, d, J=15.4), 3.77-2.64(1H, m), 2.89-2.76(2H, m), 2.62(3H, d, J=3.8), 1.23および1.34(9H, 2個のs).
【０２５９】
メチル-アミノ-酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル塩酸塩(105)
【化１０７】
2006512315.tif 000109
【０２６０】
(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル(104)(0.283 g, 0.0051 mol)、およびトリフルオロ酢酸(1.2 mL)から成る混合物を、窒素の下室温で20分攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(0.6 mL)に溶解し、HCｌで飽和させた酢酸エチル(1.5 mL)を添加し、続いてジエチルエーテル(2 mL)を添加した。この混合液を1時間冷蔵し、無色の結晶をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥したところ、0.189 g(76%)の(105)が得られた。1H NMR (DMSO-d6):δ9.5(2H, 広汎なs)、7.92(1H, d, J=7.8), 7.80-7.69(3H, m), 7.58-7.48(3H, m), 7.30-7.22(1H, m), 7.06-6.98(1H, m), 6.67-6.61(2H, m), 4.28-4.18(1H, m), 4.04(2H, d, J=15.4), 3.75-2.63(1H, m), 2.92-2.80(2H, m), 2.62(3H, m). 13C NMR(DMSO-d6):δ164.80, 163.28, 161.57, 160.04, 159.86, 159.81, 158.31, 158.0, 157.49, 150.60, 145.88, 143.09, 143.11, 140.15, 140.05, 130.92, 130.06, 129.95, 129.86, 129.75, 129.62, 126.81, 126.21, 123.93, 123.96, 122.75, 122.43, 121.61, 121.49, 114.68, 114.41, 113.08, 112.81, 110.48, 110.16, 47.20, 46.27, 32.58, 31.74.
【０２６１】
実施例11:  6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(106)のナトリウム塩の調製
【０２６２】
【化１０８】
2006512315.tif 000110
【０２６３】
乾燥アセトニトリル(100 mL)に溶解した6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(43)(0.756 g, 0.002 mol)を、乾燥アセトニトリル(50 mL)に溶解した水素化ナトリウム(0.048 g, 0.002 mol)の懸濁液に窒素下で滴下した。この混合物を窒素下で室温で一晩攪拌した。薄黄色沈殿をろ過し、乾燥アセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥したところ、(106)の0.65 g(81%)が薄黄色粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.81-7.77(1H, m), 7.67-7.64(2H, m), 7.24-7.17(1H, m), 6.99-6.92(3H, m), 6.67(1H, d, J=7.4), 6.58-6.53(1H, m), 6.27(1H, d, J=8.0), 6.07(1H, t, J=7.0), 4.41-4.28(2H, 広汎なm), 2.87-2.62(2H, 広汎なm).
【０２６４】
実施例12:  リン酸モノ-(2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル)エステル(108)の調製
【０２６５】
リン酸ジベンジルエステル2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル(107)
【化１０９】
2006512315.tif 000111
【０２６６】
乾燥アセトニトリル(120 mL)に溶解した6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(43)(0.95 g, 0.0025 mol)の攪拌液を窒素下で-10℃に冷却し、CCl4(1.9 g, 0.0125 mol)を添加し、次いでN,N-ジメチルアミノピリジン(0.31 g, 0.0025 mol)を添加した。1分後、注射針による亜リン酸ジベンジル(0.94 g, 0.0036 mol)の添加を開始した。この添加中、フラスコ中の温度を-10℃に維持した。添加後30分以内に、0.5M KH2PO4 (90 mL)水溶液とアセトニトリル(100 mL)を加え、この混合液を室温に温め、一晩維持した。混合液を酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、合わせた抽出物を水と食塩水で洗浄した。有機層を無水のNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧除去したところ、純粋な(107)の1.34 g(85%)が無色のカラメルとして得られた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.88-7.73(1H, m), 7.76-7.72(2H, m), 7.68-7.62(1H, m), 7.51-7.47(2H, m), 7.42-7.19(9H, m), 7.14-6.99(4H, m), 6.66-6.60(2H, m), 5.06-4.86(4H, m), 4.32-4.22(1H, m), 3.70-3.60(1H, m), 2.94-2.74(1H, m).
【０２６７】
リン酸モノ-(2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル)エステル(108)
【化１１０】
2006512315.tif 000112
【０２６８】
リン酸ジベンジルエステル2-{6-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル}-フェニル・エステル(107)(1.34 g, 0.0021 mol)、Pd/C(1.5 g)、テトラヒドロフラン(50 mL)、および、水(50 mL)から成る混合物を、常圧で水素雰囲気下に置き、室温で一晩維持した。この混合物をろ過し、残渣を水(50 mL)で洗浄した。合わせたろ液を回転蒸留器に設置し、テトラヒドロフランと水を、最後の残留容量が約10 mLになるまで留去した。形成された沈殿をろ過し減圧乾燥したところ、純粋な(108)の0.48 g(50%)が無色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6):δ7.91(1H, d, J=8.2), 7.79-7.22(2H, m), 7.58-7.53(2H, m), 7.34(1H, d, J=7.1), 7.27-7.20(2H, m), 7.04-6.97(1H, m), 6.68-6.61(2H, m), 4.37-4.27(1H, m), 3.75-3.65(1H, m), 2.97-2.88(1H, m), 2.83-2.50(1H, m).
【０２６９】
実施例13:  7-フルオロ-3-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン(109)の調製
【０２７０】
【化１１１】
2006512315.tif 000113
【０２７１】
化合物17に関して記載した通例法Aによって化合物109を合成しようと試みたところ、対応する7-アミノ置換化合物76が得られた。化合物17調製に関して方法Cで記載した通りのマイクロ波支援条件を用いたところ所望の化合物109が得られた。乾燥した壁厚パイレックス管に、酢酸2-(7-フルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-フェニル・エステル（0.28 g, 0.001 mol）および、DMF（1 mL）に溶解した2-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン（0.242 g, 0.002 mol）を充填した。捻じ込みキャップを固く締めた。反応混合液を240℃で10分間マイクロ波に暴露させた。反応管を放置して室温とし、この反応混合物を、氷(10 g)と10% HCl水溶液(10 mL)の混合液に注ぎ、活発に攪拌した。ジエチルエーテル(5 mL)を加え、混合液を再び活発に攪拌した。上部のエーテル層は室温に放置して蒸発させ、固相産物を分離し、水(5 mL)で洗浄し、エタノールから再結晶させたところ、0.31 g(99%)の無色の結晶が得られた。GC/EI-MS, m/z（相対強度）378(M+, 3).
【０２７２】
式(I)の化合物、または、製薬学的に受容可能なその塩を、ヒトおよびその他の哺乳類の治療に使用するには、通常それを、標準的な製薬慣行に従って製薬組成物として処方しなければならない。
【０２７３】
カルシリティック化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮）、または、経粘膜の各投与を含む各種ルートを通じて投与することが可能である。全身投与のためには経口投与が好ましい。経口投与のためには、化合物は、例えば、カプセル、錠剤のような通常の経口用剤形として、また、シロップ、エリキシル、および濃縮ドロップのような液性製剤として処方することが可能である。
【０２７４】
別に、注入（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下の各注入を用いることも可能である。注入のためには、本発明の化合物は、液性の溶液として、好ましくは、生食液、ハンク液またはリンゲル液のような、生理学的に適合性のあるバッファーまたは溶液として処方される。さらに、化合物は、固形として処方し、使用の直前に再度溶解または懸濁させることも可能である。凍結乾燥剤形も生産することが可能である。
【０２７５】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によって行うことも可能である。経粘膜または経皮投与のためには、浸透すべき障壁に対して適当な浸透剤が処方の中に使用される。このような浸透剤は従来技術で広く知られているが、例えば、経粘膜投与のためには、胆汁塩・フシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、浸透を促進するためには界面活性剤を用いてもよい。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレー、直腸坐剤、または膣坐剤を通じて行ってもよい。
【０２７６】
局所投与のために、本発明の化合物を、従来技術で一般的に知られるように、軟膏製剤、塗布剤、ゲルまたはクリームとして処方することも可能である。
【０２７７】
投与される各種カルシリティック化合物の量は、その化合物のIC50、EC50、生物学的半減期や、患者の年齢、大きさと重量、患者に関連する疾患または障害のような因子を考慮に入れて標準法によって定めることが可能である。これら、およびその他の考慮すべき因子の重要性は、従来技術において通常の錬度を持つ当業者には既知である。
【０２７８】
投与量はまた、投与ルートや、経口によるバイオアベイラビリティーにも依存する。例えば、経口によるバイオアベイラビリティーが低い化合物の場合には、比較的高い用量を投与しなければならない。
【０２７９】
組成物は単位剤形として存在するのが好ましい。経口投与の場合には、例えば、1個の錠剤、または1個のカプセルを投与してもよいし、鼻腔投与の場合には、分量測定によるエアロゾル用量を投与してもよいし、経皮投与の場合には、局所処方またはパッチを投与してもよいし、経粘膜搬送の場合には、頬粘膜パッチを投与してもよい。いずれの場合も、投与は、患者に単一用量投与が可能となるようになっている。
【０２８０】
経口投与用各剤形は、式(I)の化合物、または、その製薬学的受容可能な塩を遊離塩基として計算した場合の0.01から500 mg/Kgを含むのが適当であり、0.1から50 mg/Kgを含むのが好適である。非経口、鼻腔、経口吸引、経粘膜、または経皮ルート用の1日当たり用量は、式(I)の化合物の0.01 mgから100 mg/Kgを含むのが適当である。局所処方は、式(I)の化合物の0.01から5.0%を含むのが適当である。活性成分は、当業者には簡単に見て取れるように、例えば、1日当たり1から6回、好ましくは1回、所望の活性を現すのに十分な量が投与される。
【０２８１】
本明細書で使用する場合、病気の「治療」とは、その病気の阻止、遅延および予防を含むが、ただしそれらに限定されない。
【０２８２】
治療または阻止が可能な病気または障害としては、侵襲された細胞に基づいて、骨およびミネラル関連疾患または障害；上皮小体機能低下症；中枢神経系の疾患または障害、例えば、発作、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、心停止や新生児仮死に見られるような低酸素による神経細胞傷害、癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、痴呆、筋緊張、うつ病、不安、パニック障害、強迫障害、心的外傷後ストレス障害、分裂病、神経弛緩薬悪性症候群およびツレット症候群；抗利尿ホルモン分泌異常症候群（SIADH）のような腎臓による過度の水分再吸収に関わる疾患、肝硬変、うっ血性心不全、およびネフローゼ；高血圧症；陽イオン性抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗生物質）による腎毒性の阻止および／または低下；下痢および結腸痙攣のような腸管蠕動障害；GI潰瘍病；サルコイドーシスのようなカルシウムの過剰な吸収を伴うGI疾患；自己免疫疾患と臓器移植拒絶反応；扁平上皮癌；および膵臓炎が挙げられる。
【０２８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、副甲状腺ホルモン(“PTH”)の血清レベルを上昇させるために使用される。PTHの血清レベルの増加は、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、関節リューマチ、パジェット病、体液性悪性高カルシウム血症、および骨粗しょう症のような病気を治療するのに役立つ可能性がある。
【０２８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は抗吸収剤と共同投与される。そのような薬剤としては、エストロジェン、1.25(OH)2、ビタミンD3、カルシトニン、エストロジェン受容体の選択的修飾剤、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、V-H+-ATPアーゼ阻害剤、src SH2アンタゴニスト、ビスフォスフォネート、および、カテプシンK阻害剤が挙げられるが、ただしそれらに限定されない。
【０２８５】
本発明のもう一つの局面は、患者を治療する方法であって、血清PTHレベルを上昇させるのに十分な量の本化合物を患者に投与することを含む方法を記述する。好ましくは、本発明は、治療効果をもたらすほど十分なPTHレベルの持続時間および／または量の増加を引き起こすのに十分な量の化合物を投与することによって実行される。
【０２８６】
各種実施態様において、患者に投与される化合物は、最大1時間、約1から約24時間、約1から約12時間、約1から約6時間、約1から約5時間、約1から約4時間、約2から約5時間、約2から約4時間、または約3から約6時間の持続時間を有する、血清PTHの増加を引き起こす。
【０２８７】
本発明の別の実施態様では、本化合物は、患者に対して抗吸収剤と共同投与されると、約24時間を越える持続時間を有する血清PTHの増加をもたらす。
【０２８８】
さらに別の様々の実施態様において、患者に投与される本化合物は、患者の血清PTHのピーク値よりも、最大2倍、2から5倍、5から10倍、少なくとも10倍の増加をもたらす。この血清のピークレベルは、治療を受けていない患者について測定されるものである。
【０２８９】
経口的に投与されると活性を有する、式(I)の組成物、およびその製薬学的に受容可能な塩は、シロップ、錠剤、カプセル、およびロゼンジとして処方することが可能である。シロップ処方は、液相担体、例えば、芳香剤または着色剤を添加した、エタノール、ピーナツ油、オリーブ油、グリセリン、または水における、化合物または塩の懸濁液または溶液から成るのが一般的である。組成物が錠剤の形を取る場合、固体処方を調製するのに通例使用される任意の製薬担体が使用される。そのような担体の実例としては、ステアリン酸マグネシウム、石膏粉、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、でん粉、ラクトース、および蔗糖が挙げられる。組成物がカプセルの形を取る場合には、通例の、任意のカプセル封入法、例えば、固いゼラチンカプセル殻の中に前述の担体を使用する方法が適当である。組成物が、柔らかいゼラチン殻カプセルの形を取る場合には、分散剤または懸濁剤を調製するのに通常使用される任意の製薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、またはオイルを考慮に入れてよく、それらは柔らかいゼラチンカプセル殻の中に組み込まれる。
【０２９０】
典型的な非経口組成物は、化合物、またはその塩を、要すれば随意に非経口的に受容可能なオイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニールピロリドン、レシチン、落花生油、またはごま油を含む、無菌の水性または非水性担体に溶解させた溶液または懸濁液から成る。
【０２９１】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として、または、通例の推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンによるエアロゾルの形式で投与される、溶液、懸濁液、または乳液の形を取る。
【０２９２】
典型的坐剤処方は、このやり方で投与された場合に活性を有する、式（I）の化合物、または製薬的に受容可能なその塩を、結合剤、および／または、潤滑剤、例えば、グリコールポリマー、ゼラチン、カカオバター、または、その他の低融点植物油脂、または、それらの合成類似体と共に含む。
【０２９３】
典型的皮膚および経皮処方は、通例の水性または非水性ベヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローション、またはペーストを含むか、または、治療用プラスター、パッチ、または膜の形を取る。
【０２９４】
組成物は単位剤形として、例えば、錠剤、カプセル、または定量エアロゾル用量として存在し、患者に単一用量を投与することが可能となっていることが好ましい。
【０２９５】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、受容し難い有毒作用は全く予想されない。
【０２９６】
式(I)の化合物の生物学的活性は、下記のテストによって実証される。
【０２９７】
(I)カルシウム受容体阻害アッセイ
カルシリティック活性は、ヒトカルシウム受容体を安定に発現するHEK293 4.0-7細胞を用い、細胞外Ca2+によって誘発される細胞内Ca2+の増加に対する試験化合物による阻止のIC50を定めることによって測定した。HEK293 4.0-7細胞は、Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 (Suppl. 1):S483, 1995によって記載されるやり方で構築した（なお、この文献を引用することにより本明細書に含める）。細胞内Ca2+の増加は、細胞外Ca2+を1.0から1.3 mMに増加させることによって誘発した。細胞内Ca2+は、fluo-3、すなわち、蛍光性カルシウムインジケーター（Biotium）を用いて測定した。
【０２９８】
試験手順は下記の通りである。
1.  細胞は、10% FBSおよび200 μg/mlハイグロマイシン添加DMEMにおいて、5% CO2の下で37℃に維持した。
2.  分析の24時間前に、細胞をトリプシン処理し、上記培養液に入れたまま、側面黒色、底面透明、コラーゲンI塗布の、96ウェルプレートに、120,000細胞／ウェルでプレートした。プレートを、800 rpmで2分間遠心し、5% CO2の下37℃で一晩インキュベートした。
3.  次に培養液を吸引し、アッセイバッファーに溶解した6 μM fluo-3を、80 μL/ウェルでプレートに添加した。アッセイバッファーは、20 mM Na-Hepes, pH7.4, 126 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mg/mL D-グルコース、および、1 mg/mLのウシ血清アルブミン（BSA、分画V、ICN）を含んでいる。
4.  このfluo-3溶液を含む細胞プレートを、室温で60分間暗黒中でインキュベートした。下記のインキュベーションプレートを1回洗浄し、次に、アッセイバッファーを160 μL/ウェルで再度満たした。
5.  蛍光の測定は、FLIPRシステム（Molecular Devices）を用い、レーザーを0.8W、CCDカメラのシャッタースピードを0.4秒に設定して行った。2回添加プロトコールを用いた。すなわち、細胞外Ca2+の添加95秒前に、バッファー、または、試験化合物95の
40 μL添加を行った。細胞外[Ca2+]は、アッセイバッファーに溶解した2.5 mM CaCl2の50 μLを加えることによって、1.0から1.3 mMに増加させた。
6.  カルシリティック活性は、細胞外Ca2+の増加によって誘発される細胞内Ca2+濃度の増加を、化合物が、用量依存的に阻止するその能力に基づいて定量した。蛍光信号は、反応ピークの高さとして測定し、試験化合物欠如の場合に、細胞外Ca2+によって誘発される反応にたいして正規化した。化合物は全て、最高濃度を30 μMとする8種類の濃度において二重に試験した。
【０２９９】
一般に、このカルシウム受容体阻害剤アッセイにおいて、より低いIC50を持つ化合物ほどより好ましい化合物である。30 μMよりも大きいIC50を持つ化合物は不活性と見なした。好ましい化合物は、10 μM以下のIC50を持つものであり、より好ましい化合物は1 μM以下のIC50を持つものであり、もっとも好ましい化合物は0.2 μM以下のIC50を持つものである。
【０３００】
(II)カルシウム受容体結合アッセイ
ヒト副甲状腺カルシウム受容体（”HuPCaR”）を安定にトランスフェクトされたHEK293 4.0-7細胞をT180組織培養フラスコにおいて増殖した。1 μMロイペプチン、0.04 μMペプスタチン、および1 mM PMSFを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下に、バッファー（50 mM Tris-HCl, pH7.4, 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2）において、ポリトロンホモジェニゼーション、または、ガラスダウンシングによって原形質膜を得た。膜分液を急速冷凍し、-80℃で保存した。放射性リガンドを、トリチウムによって、44 Ci/mmoleの放射比活性を持つように放射標識し、分液とし、放射化学的安定性のために液体窒素中で保存した。
【０３０１】
典型的な反応混合液は、0.5 mLの反応容量中、0.1%ゼラチンおよび10%エタノールを含むホモジェニゼーションバッファーにおいて、2 nM 3H化合物((R,R)-N-4’-メトキシ-t-3-3’-メチル-1’-エチルフェニル-1-(1-ナフチル)エチルアミン)、または、3H化合物(R)-N-[2-ヒドロキシ-3-(3-クロロ-2-シアノフェノキシ)プロピル]-1,1-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミン、および、4-10 μgの膜を含む。インキュベーションは、氷水浴において12 x 75ポリエチレン管にて行う。各管に、100%エタノールに溶解した試験サンプル25 μLを加え、次いで、冷却インキュベーションバッファー400 μLを、また、100%エタノールに溶解した40 nM 3H化合物25 μLを最終濃度が2 nMとなるように加える。結合反応は、インキュベーションバッファーにて希釈した、80-200 μg/mLのHEK293 4.0-7の膜50 μLを添加することにより起動し、4℃で30分インキュベートする。洗浄バッファーは、0.1%PEIを含む50 mM Tris-HClである。非特異的結合は、未標識の類似リガンドの100倍過剰量を添加することによって確定したが、一般に全体結合の20%である。結合反応は、Brandel Harvestorを用い、1%PEIであらかじめ処理したGF/Cフィルターによって急激にろ過することにより停止させる。フィルターをシンチレーション液に移し、放射能を液体シンチレーションカウントによって評価した。
【０３０２】
本明細書に引用された、特許および特許出願を含む−ただしそれらに限定されない−刊行物は全て、引用によって、その個々の刊行物の全体が、あたかも最初から本明細書に特異的・個別的に組み込まれることが示されているものとして本明細書に組み込まれる。
【０３０３】
上記説明は、好ましい実施態様を含めた本発明を完全に開示する。本明細書に特異的に開示された実施態様の修飾および改良は、上記特許請求項の範囲内に含まれる。これ以上細かく論ずることを要せず、当業者であれば、前記説明を用いて、その最大範囲にまで本発明を利用することが可能であることが理解される。従って、本明細書に記載される実施例は単に例示的なものであって、本発明の範囲を如何なる意味でも限定するものではないと考えなければならない。専制的所有権または特権が主張される本発明の実施態様は頭書の特許請求項に定義された通りである。
【図面の簡単な説明】
【０３０４】
【図１】図1は、正常なラットにおいて静注後0から30分における化合物17の血漿レベルを示すチャートである。
【図２】図2は、正常なラットにおいて化合物17静注の30分前から30分後における血漿PTHレベルを示すチャートである。
【図１】
2006512315.tif 000115
【図２】
2006512315.tif 000116
【国際調査報告】
2006512315.tif 000117
2006512315.tif 000118