(57)【要約】アミノ酸誘導体の製造方法であって、（a）アミノ官能基が保護されている有機アミン、又はアミノ官能基が保護されているα-アミノ酸を電気化学反応に付し、α位が活性化されたアミンを形成し、（b）前記活性化アミンを、少なくとも3個の炭素原子及び不飽和基を含むカルバニオン試薬との反応に付し、不飽和基を含む不飽和アミンを形成し、ここで、窒素に最も近い不飽和基の原子は、少なくとも2個の炭素原子によって窒素から離れており、（c）その不飽和アミンを前記不飽和基の酸化に付し、アミノ酸誘導体を形成する、方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ酸誘導体の製造方法であって、
（a）アミノ官能基が保護されている有機アミン、又はアミノ官能基が保護されているα-アミノ酸を電気化学反応に付し、α位が活性化されたアミンを形成し、
（b）前記活性化アミンを、少なくとも3個の炭素原子及び不飽和基を含むカルバニオン試薬との反応に付し、不飽和基を含む不飽和アミンを形成し、ここで、窒素に最も近い不飽和基の原子は、少なくとも2個の炭素原子によって窒素から離れており、
（c）その不飽和アミンを前記不飽和基の酸化に付し、アミノ酸誘導体を形成する、
方法。
【請求項２】
アミノ官能基が、カルボニル基を含む保護基によって保護されている、請求項１記載の方法。
【請求項３】
保護基が、アシル基、好ましくはアセチル又はフェニルアセチル基である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
保護基が、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアラルコキシカルボニル基、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニル（BOC）基である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記活性化アミンが、求核試薬の存在下での電気化学反応により、求核置換基でα位を置換されたアミンを形成することで得られ、且つ工程（b）を、置換触媒、好ましくはチタン化合物の存在下で行う、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
求核試薬が、アルコール及びカルボン酸、好ましくはメタノール及び酢酸から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
アリルカルバニオン試薬、好ましくはアリルトリアルキルシランを、工程（b）に用いる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
不飽和アミンが、不飽和基としてカルボニル基を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
不飽和アミンが、不飽和基としてオレフィン二重結合を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
酸化が、オゾン分解による酸化的開裂である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アミノ酸誘導体の製造方法であって、
（a）ラセミアミノ酸誘導体を、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法で製造する工程、
（b）ラセミアミノ酸誘導体のエナンチオマーを分離する工程、
を含む、方法。
【請求項１２】
エナンチオマーの分離を、酵素反応、好ましくはペニシリナーゼ又はリパーゼによる酵素反応によって行う、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
得られた生成物が、β-アミノ酸誘導体である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アミノ酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
いくつかのアミノ酸及びそれらの誘導体は、医薬製品として用いることのできるペプチドの製造において有用である。
活性成分を探すには、特にペプチドの薬理的活性に関与し、且つペプチド又はペプチド類似化合物の製造方法に用いることのできるアミノ酸を有することが望ましい。
米国特許第3,891,616号明細書は、2-ピロリジン酢酸を含むいくつかの生物学的活性ペプチドを記載している。この酸のN-Boc誘導体は、天然L-プロリンのジアゾメタンによる処理によって調製される。
この既知の方法は、出発物質として、天然アミノ酸の使用を必要とする。後者を、ラセミ化の危険を伴い得る条件下で、危険な試薬による転化に付す。
本発明は、上記の問題を改善することを目的とする。
【０００３】
従って、本発明は、アミノ酸誘導体の製造方法に関し、そこでは、
（a）アミノ官能基が保護されている有機アミン、又はアミノ官能基が保護されているα-アミノ酸を電気化学反応に付し、α位が活性化されたアミンを形成し、
（b）前記活性アミンを、少なくとも3個の炭素原子及び不飽和基を含むカルバニオン試薬との反応に付し、不飽和基を含む不飽和アミンを形成し、ここで、窒素に最も近い不飽和基の原子は、少なくとも2個の炭素原子によって窒素から離れており、
（c）その不飽和アミンを前記不飽和基の酸化に付し、アミノ酸誘導体を形成する。
驚くべきことに、本発明の方法が、多種のアミノ酸誘導体の能率的な製造を可能とすることが見出された。最初の保護基は、工程（a）〜（c）の条件下で安定であり、特に、その後の転化、例えばラセミ化合物の分離又はペプチド合成に有用である。
【０００４】
Zで表され得るアミノ官能保護基の非限定例として挙げられるのは特に、アシル型の置換又は非置換基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル又はベンゾイル基、アラルキルオキシカルボニル型の置換又は非置換基、例えばベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、2-(p-ビフェニルイル)イソプロピルオキシカルボニル、2-(3,5-ジメトキシフェニル)イソプロピルオキシカルボニル、p-フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、トリフェニルホスホノエチルオキシカルボニル又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アルキルオキシカルボニル型の置換又は非置換基、例えばtert-ブチルオキシカルボニル、tert-アミルオキシカルボニル、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2-メチルスルホニルエチルオキシカルボニル又は2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル型の基、例えばシクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル又はイソボルニルオキシカルボニル基、及びヘテロ原子を含む基、例えばベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル（トシル）、メシチレンスルホニル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル又はo-ニトロフェニルスルフェニル基である。
【０００５】
これらの基Z中、カルボニル又はスルホニル基を含むものが好ましい。アシル、アラルキルオキシカルボニル及びアルキルオキシカルボニル基が特に好ましい。アシル基中では、アセチル又はフェニルアセチル基などが特に好ましい。フェニルアセチル基に類似の基は、例えばp-ヒドロキシフェニルアセチル、p-アミノフェニルアセチル、フリルメチル、2-チエニルメチル、D-α-アミノベンジル、クロロアセチル及びn-プロポキシメチルから選択される。
好ましくは、保護基は立体障害性である。“立体障害性”の語句は、少なくとも1個の第二、第三又は第四炭素原子を含む、少なくとも3個の炭素原子、特に少なくとも4個の炭素原子を含む置換基を、特に表すことを意図する。しばしば、立体障害性の基は、多くて100個、又は50個の炭素原子を含む。アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基から選択される保護基が好ましい。tert-ブチルオキシカルボニル（BOC）基が、最も好ましい。
保護基は、好ましくはアキラル又はラセミである。
【０００６】
本発明の方法の第一の態様では、工程（a）の反応を、少なくとも3個の炭素原子及び不飽和基を含むカルバニオン試薬の存在下で行い、不飽和基を含む不飽和アミンを直接形成する。この態様において、アリルトリアルキルシラン、特にアリルトリメチルシランが、カルバニオン試薬として好ましい。良好な結果が、置換触媒の不在下で得られる。
本発明の方法の第二の態様では、活性化アミンが、求核試薬の存在下で電気化学反応によって得られ、α位を求核置換基で置換されているアミンを活性化アミンとして形成し、且つ工程（b）は、好ましくは置換触媒の存在下で行われる。求核試薬はしばしば、アルコール及びカルボン酸から選択される。好ましくは、メタノール及び酢酸から選択される。メタノールが特に好ましい。
この態様では、ルイス酸がしばしば置換触媒として用いられる。置換触媒は、好ましくはチタン又はホウ素化合物である。チタンテトラクロライド及びホウ素トリフルオライドエーテル化合物が、特に好ましい。
【０００７】
本発明の方法では、工程（a）は、区分化又は非区分化セルで行うことができる。
工程（a）で用いられる電極は、電気化学反応の条件に関して耐久性があるべきである。好適な材料は、金属、金属酸化物及びグラファイトから特に選択される。特に好適な金属は、鋼、鉄及びチタン、特に白金及びそれらの酸化物の群の金属、又は後者の材料で被覆されている電極から選択される。白金又はロジウムが好ましい。白金を含む電極が特に好ましい。
電極間の距離は、一般的に少なくとも0.2mmである。この距離はしばしば、少なくとも0.5mmである。好ましくは少なくとも1mmである。電極間の距離は、一般的に多くて20mmである。この距離はしばしば、多くて10mmである。好ましくは多くて5mmである。
本発明の方法において、工程（a）は一般的に、0.1A/dm2以上の電流密度で行われる。電流密度はしばしば、1A/dm2以上である。好ましくは、3A/dm2以上である。本発明の方法では、工程（a）は一般的に、50A/dm2以下の電流密度で行われる。電流密度はしばしば、30A/dm2以下である。好ましくは、20A/dm2以下である。
本発明の方法において、工程（a）は一般的に、-50℃以上の温度で行われる。温度はしばしば、-20℃以上である。好ましくは、0℃以上である。本発明の方法では、工程（a）は一般的に、100℃以下の温度で行われる。温度はしばしば、80℃以下である。好ましくは、60℃以下である。
【０００８】
本発明の方法では、アリルカルバニオン試薬がしばしば、工程（b）に用いられる。
本発明の方法の第一の変形では、不飽和アミンが、不飽和基としてカルボニル基を含む。そのような不飽和アミンは、例えばシリルエノールエーテル、特にトリアルキルシリルエノールエーテルをカルバニオン試薬として用いるときに、得ることができる。以下の式のトリアルキルシリルエノールエーテル
H2C=C(OSi(アルキル)3)-R      （Ｉ）
（式中、Rは、アルキル基、好ましくは立体障害性のアルキル基、又はアリール基を意味する）が好ましい。
本発明の方法の第二の変形では、不飽和アミンが、不飽和基としてオレフィン二重結合を含む。
この変形では、アリルトリアルキルシランが、カルバニオン試薬として好ましく用いられる。アリルトリメチルシランが特に好ましい。
本発明の方法では、酸化は、例えば過ヨウ素酸塩による酸化、好ましくはルテニウムなどの金属によって触媒され、又はオゾン分解などにより、不飽和アミンがカルボニル基を含むときは、例えば過酢酸又はトリフルオロ過酢酸などの過酸によるバイヤー-ヴィリガー酸化にすることができる。オゾン分解による酸化的開裂が特に好ましい。
【０００９】
本発明は、以下の工程を含む、エナンチオ純粋（enatiopure）アミノ酸誘導体の製造方法にも関する。
（a）ラセミアミノ酸誘導体を、本発明の方法で製造する、
（b）前記ラセミアミノ酸誘導体のエナンチオマーを分離する。
この方法では、エナンチオマーの分離は、例えば酵素反応によって行うことができる。好適な酵素は、例えば、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ及びリガーゼから選択される。ペニシリナーゼ又はリパーゼとの酵素反応が好ましい。
特に好ましくは、本発明の方法を、β-アミノ酸誘導体、特にエナンチオ純粋β-アミノ酸誘導体の製造に適用する。本発明の方法はまた、アミノ基及びカルボキシル基の間に、より大きな距離を示す他のアミノ酸、例えばγ-、δ-又はε-アミノ酸を得るためにも用いることができる。本発明の方法は、環状又は非環状アミノ酸を得るのに好適であり、アミノ基をヘテロ環内に存在させるのが可能である。この方法は、非環状アミノ酸の製造、特にペニシリナーゼを用いてエナンチオマーを分離するときに、特に好適である。
本発明の方法で得ることのできるアミノ酸の具体例は、例えばβ-ホモバリン、β-ホモフェニルアラニン、ε-トリフルオロアセチル-β-ホモリジン、β-ホモリジン、β-ホモアスパラギン酸、β-ホモプロリン、ピロリジン-2-酢酸及び2-ピペリジン酢酸から選択される。
以下の例は、本発明を制限することなく説明することを目的とする。
【００１０】
例１
1.1  N-(1-メトキシ-2-メチルプロピ-1-イル)-2-フェニルアセトアミドの合成
【化１】
2006525245.tif 000002
1.81mLのトリエチルアミン（13mmol、0.15当量）を、20gのN-フェニルアセチル化バリン（85mmol、1当量）の80mLメタノール溶液に加えた。その混合物を電極付近で氷水を循環することによって約5℃まで冷却した。次に、電圧±10Vで2.8Aの電流を、2ファラデーに対応する時間、その後1.4Aの電流を、0.2ファラデーに対応する時間供給した。反応はHPLCで監視した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残渣を150mLのジクロロメタンで希釈し、その溶液を150mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を100mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を溜め、150mLの食塩水で洗浄し、及び硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び蒸発させた。当モルの酢酸エチル/イソオクタン混合物から、茶色の粗生成物を再結晶すると、予想生成物に対応する17.5gの白色固形物が得られた（化学収率93%、電気収率91%）。
M.p = 82℃
13C NMR:
δ (CDCl3) 171.4 (s, CO), 134.6 (s, C aromatic), 129.2 (s, CH aromatic), 129.0 (s, CH aromatic), 127.4 (s, C para-aromatic), 85.1 (s, CHOMe), 55.8 (s, OCH3), 43.9 (s, NHCOCH2Ph), 32.8 (s, (CH3)2CH), 17.5 & 16.9 (2s, (CH3)2CH).
1H NMR:
δ (DMSO) 8.19 (d, 3JH-H=9.4 Hz, 1H, NH), 7.3-7.1 (m, 5H aromatic), 4.62 (dd, 3JH-H=9.4 Hz, 3JH-H=6.8 Hz, 1H, CHOMe), 3.49 (s, 2H, NHCOCH2Ph), 3.11 (s, 3H, OCH3), 1.74 (dq, 3JH-H=6.8 Hz, 3JH-H=6.7 Hz, 1H, (CH3)2CH), 0.85 & 0.80 (2d, 3JH-H=6.7 Hz, 3JH-H=6.8 Hz, 6H, (CH3)2CH).
質量分析:
M/Z (ESI): 465 ((2M+Na)+), 379 ((2M-2MeOH+H)+), 244 ((M+Na)+).
M/Z (EI): 206 (2%) ((M-Me)+), 189 (3%) ((M-HOMe)+), 178 (30%) ((M-C3H7)+)+), 136 (2%), 91 (37%) ((C7H7)+), 87 (63%) ((M-NHCOCH2Ph)+), 72 (20%), 65 (15%), 60 (100%), 55 (19%).
I.R.: (KBr) 3276 (νNH), 1651 (νCOamide).
元素分析:
計算値: C 70.56%; H 8.65%; N 6.33%
測定値: C 70.42%; H 8.67%; N 6.32%
【００１１】
1.2  2-メチル-3-フェニルアセトアミドヘキセ-5-エンの合成
【化２】
2006525245.tif 000003
10mLのジクロロメタンで希釈された3.7mLのチタンテトラクロライド（0.034mol、1.4当量）を、5.3gのアミナル 1（0.024mol、1当量）と、10.3mLのアリルトリメチルシラン（0.065mol、2.7当量）との、-40℃まで冷却された50mLジクロロメタン溶液に加えた。加え終えたら、その溶液を-40℃で15分間攪拌し、次にその混合物を放置して周囲温度まで戻し、及び15時間攪拌し続けた。次に、反応混合物を、20mLのジクロロメタンで希釈し、15mLの水に溶解されている6gの炭酸カルシウムで加水分解した。水相を30mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を溜め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び蒸発させた。得られた残渣を、シリカカラム、溶離剤7/3のシクロヘキサン/酢酸エチルでクロマトグラフにかけた。予想生成物に対応する5.13gの白色固形物が得られた（収率93%）。
M.p = 47℃
13C NMR:
δ (CDCl3) 170.4 (s, C=O), 135.0 (s, C aromatic), 134.4 (s, CH=CH2), 129.3 (s, CH aromatic), 128.9 (s, CH aromatic), 127.2 (s, C para-aromatic), 117.2 (s, CH=CH2), 53.4 (s, CHNH), 43.9 (s, NHCOCH2Ph), 36.3 (s, CH2CH=CH2), 31.1 (s, (CH3)2CH), 19.1 & 17.7 (2s, (CH3)2CH).
1H NMR:
δ (CDCl3) 7.38-7.21 (m, 5H aromatic), 5.64 (m, 1H, CH=CH2), 5.32 (d, 3JH-H=8.6 Hz, 1H, NH), 4.92 (m, 2H, CH=CH2), 3.81 (m, 1H, CHNH), 3.55 (s, 2H, NHCOCH2Ph), 2.19 & 2.01 (2m, 2H, CH2CH=CH2), 1.64 (dt. 3JH-H=6.7 Hz, 3JH-H=13.4 Hz, 1H, (CH3)2CH), 0.82 & 0.74 (2d, 3JH-H=6.8 Hz, 3JH-H=6.9 Hz, 6H, (CH3)2CH).
質量分析:
M/Z: (ICP/NH3) 232 ((M+H)+), 249 ((M+NH4)+.
M/Z (EI): 279 (7%) ((M)+), 238 (7%) ((M-C3H5)+), 188 (22%) ((M-CH2Ph)+), 120 (25%), 91 (57%) ((C7H7)+),70 (100%), 65 (15%).
I.R.: (KBr) 3292 (νNH), 1643 (νCO νC=C).
元素分析:
計算値: C 77.88%; H 9.15%; N 6.05%
測定値: C 77.86%; H 9.18%; N 6.06%
【００１２】
1.3  4-メチル-3-フェニルアセトアミドペンタン酸の合成
【化３】
2006525245.tif 000004
オゾン発生器により、オゾンの流れを、2gのアミド 2（8.7mmol、1当量）の、乾燥氷/アセトン浴で約-70℃まで冷却された10mLジクロロメタン/メタノール（3/2）混合物溶液に通した。反応はTLCで監視した。-70℃で3時間後、その溶液を脱気し、次に低温条件下でロータリーエバポレーターにおいて蒸発させ、黄色のオイルを得た。次に、5.6mLの蟻酸及び2.8mLの過酸化水素を加え、その混合物を30分間還流した。周囲温度で夜通し攪拌した後、その溶媒を60℃の真空下でまず蒸発させた。次に、その残渣を酢酸エチル/イソオクタンの混合物から再結晶し、予想生成物に対応する2.1gの結晶を得た（収率95%）。
M.p = 131℃
13C NMR:
δ (CDCl3) 175.8 (s, COOH), 171.9 (s, NHCOCH2Ph), 134.4 (s, C aromatic), 129.3 (s, CH aromatic), 128.9 (s, CH aromatic), 127.3 (s, C para-aromatic), 51.7 (s, CHNH), 43.3 (s, NHCOCH2Ph), 36.3 (s, CH2COOH), 31.2 (s, (CH3)2CH), 19.1 & 18.4 (2s, (CH3)2CH).
1H NMR:
δ (CDCl3) 7.35-7.22 (m, 5H aromatic), 6.18 (d, 3JH-H=9.3 Hz, 1H, NH), 4.03 (m, 1H, CHNH), 3.61 (s, 2H, NHCOCH2Ph), 2.53 & 2.44 (2dd, 3JH-H=5.1 Hz, 3JH-H=6.2 Hz, 3JH-H=15.8 Hz, 2H, CH2COOH), 1.74 (dt, 3JH-H=6.9 Hz, 3JH-H=8.2 Hz, 1H, (CH3)2CH), 0.86 & 0.79 (2d, 3JH-H=6.9 Hz, 3JH-H=6.8 Hz, 6H, (CH3)2CH).
質量分析:
M/Z (ICP/NH3): 250 ((M+H)+), 267 ((M+NH4)+).
M/Z (EI): 249 (5%) ((M)+), 206 (14%) ((M-C3H5)+), 190 (17%), 158 (9%) ((M-CH2Ph)+), 140 (5%), 136 (18%), 116 (6%), 97 (10%), 91 (100%) ((C7H7)+), 88 (87%), 73 (23%), 69 (35%), 65 (31%), 55 (15%), 41 (19%).
I.R.: (ヌジョール) 3500-2500 (νOH), 3200 (νNH), 1700 (νCOacid), 1632 (νCOamide).
元素分析:
計算値: C 67.45%; H 7.68%; N 5.62%
測定値: C 67.28%; H 7.66%; N 5.62%
【００１３】
1.4  ラセミ化合物の分割
(3R)-3-アミノ-4-メチルペンタン酸
【化４】
2006525245.tif 000005
ペニシリンアシラーゼChiroCLEC-EC（登録商標）の1mLの懸濁液を、500mgのN-フェニルアセチル化β-ホモバリン 3（2mmol）の、3mLのイソプロパノール、7mLの10-2M緩衝溶液pH8、及び2mLの水からなる溶液に加えた。反応媒体を28℃で攪拌し、自動滴定装置により、0.1N水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、pHをpH8に保持した。24時間の攪拌後、その反応媒体を遠心分離し、溶液と酵素を分離した。その溶液を濃縮し、次に水相をpH2まで酸性化し、10mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を溜め、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル/蟻酸、1/1/0.01）によって精製し、フェニル酢酸を基質から分離した（収率46%）。水相を凍結乾燥し、残渣をDowex 50H+樹脂のクロマトグラフにかけ、中性アミノ酸を得た（収率45%）。
2006525245.tif 000006
13C NMR:
δ (D2O): 179.6 (s, COOH), 55.9 (s, CHNH2), 37.1 (s, CH2CO2H, 31.1 (s, (CH3)CH), 18.5 & 18.3 (2s, (CH3)2CH).
1H NMR:
δ (D2O): 3.12 (ddd, 3JH-H=4.3 Hz, 3JH-H=6 Hz, 3JH-H=9.3 Hz, 1H, CHNH2), 2.37 (dd, 3JH-H=4.3 Hz, 3JH-H=16.8 Hz, 1H of CH2CO2H), 2.19 (dd, 3JH-H=9.3 Hz, 3JH-H=16.8 Hz, 1H of CH2CO2H), 1.73 (dq, 3JH-H=6.8 Hz, 3JH-H=6.4 Hz, 1H, (CH3)CH), 0.79 & 0.78 (2d, 3JH-H=6.8 Hz, 6H, (CH3)2CH).
I.R.: (KBr) 3300-2000 (νOHacid), 3000-2000 (νNH), 1625 (νNH2),1556 (νCOO-carboxylate), 1399 (νCOO-carboxylate).
元素分析:
計算値: C 54.94%; H 9.99%; N 10.68%
測定値: C 54.79%; H 10.02%; N 10.78%
(3S)-4-メチル-3-フェニルアセトアミドペンタン酸
【化５】
2006525245.tif 000007
［α］20D＝+25（c＝1.1；CH2Cl2）
4-メチル-3-フェニルアセトアミドペンタン酸のエナンチオマー過多は、(R)-ナフチルエチルアミンでアミド化された化合物において、HPLCによって測定した。エナンチオマー過多は99%よりも多い。
溶離条件:Macherey-Nagel Nucleosil 50-5カラム;移動相:ヘキサン/EtOAc;2/3、流速:2mL/分、検出λ=265nm;tR=(S,R)に対して7.3分、(R,R)に対して15.6分。
【００１４】
例2
2.1  2-メトキシ-1-フェニルアセチルピロリジンの合成
【化６】
2006525245.tif 000008
0.5gのテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボラートを、22gのN-フェニルアセチル化ピロリジン（116mmol、1当量）の60mLメタノール溶液に加え、電流2.8A、電圧±10Vであった。電流は、総量3ファラデーを提供するのに必要な時間、保持した。ロータリーエバポレーターで濃縮後（湯浴温度は35℃よりも低い）、残渣を100mLのジクロロメタンで希釈し、その溶液を130mLの水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を溜め、150mLの食塩水で洗浄し、及び硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び蒸発させて、24.3gの黒色油を得た。残渣を、シリカカラム、溶離剤3/2のシクロヘキサン/酢酸エチルでクロマトグラフにかけた。18.3gの予想生成物が単離した（化学収率72%、電気収率87%）。
13C NMR:
δ (CDCl3) 2配座異性体の混合物: 1/1: 171.2 & 170.7 (2s, C=O), 135.0 & 134.4 (2s, 2C aromatic), 129.1 & 129.0 (2s, 2CH aromatic), 128.5 & 128.4 (2s, 2CH aromatic), 126.7 & 126.6 (2s, 2C para-aromatic), 88.6 & 87.2 (2s, CHOMe), 56.5 & 53.8 (2s, OCH3), 46.2 & 45.7 (2s, NCH2), 42.0 & 41.1 (2s, NCOCH2Ph), 31.3 & 30.7 (2s, CH2CH), 22.9 & 20.9 (2s, CH2CH2CH).
1H NMR:
δ (CDCl3) 2配座異性体の混合物: 1/1: 7.32-7.25 (m, 5H aromatic), 5.47 & 4.99 (2d, 3JH-H=4.7 Hz, 1Hの配座, 3JH-H=4.8 Hz 1Hの配座, 1H, CHOMe), 3.78 & 3.76 (2d, 2JH-H=15 Hz, 3JH-H=13.8 Hz, 2Hの配座, NCOCH2Ph), 3.66 (s, 2Hの配座, NCOCCH2Ph), 3.67-3.37 (m, 2H, NCH2), 3.39 & 3.31 (2s, 3H, OCH3), 2.17-1.70 (3m, 4H, CH2CH2CH).
質量分析:
M/Z (ESI): 461 ((2M+Na)+), 439 ((2M+H)+), 407 ((2M-MeOH+H)+), 375 ((2M-2MeOH+H)+), 242 ((M+Na)+), 220 ((M+H)+), 188 ((M-MeOH+H)+).
I.R.: (純粋) 1655 (νCO).
元素分析:
計算値: C 71.21%; H 7.81%; N 6.39%
測定値: C 67.70%; H 8.00%; N 5.60%
【００１５】
2.2  2-アリル-1-フェニルアセチルピロリドンの合成
【化７】
2006525245.tif 000009
アセトアミド2を調製するのに使用した手順を、2.4gの2-メトキシ-1-フェニルアセチルピロリジン5（11mmol、1当量）及び4.5mLのアリルトリメチルシラン（28mmol、2.6当量）の25mLジクロロメタン溶液に再利用した。2mLのチタンテトラクロライド（16mmol、1.4当量）を加え、周囲温度で12時間攪拌した後、反応を止め、反応媒体を上記の通りに処理した。有機相の蒸発後、2.5gの予想生成物が単離した（収率99%）。
13C NMR:
δ (CDCl3) 2配座異性体の混合物: 4/1: 169.3 (s, C=O), 135.2 & 134.9 (2s, CH=CH2), 134.0 (2S, C aromatic), 128.8 (s, CH aromatic), 128.4 (s, CH aromatic), 126.5 (s, C para-aromatic), 118.0 & 117.1 (2s, CH=CH2), 57.4 & 56.7 (2s,CHNH), 47.2 & 45.6 (2s, NCOCH2Ph or CH2CH=CH2 or CH2N), 42.5 & 41.4 (2s, NCOCH2Ph or CH2CH=CH2 or CH2H), 39.2 & 37.1 (2s, NCOCH2Ph or CH2CH=CH2 or CH2N), 29.8 & 28.4 (2s, CH2CH), 23.8 & 21.6 (2s, CH2CH2N).
1H NMR:
δ (CDCl3) 2配座異性体の混合物: 4/1: 7.33-7.23 (m, 5H aromatic), 5.81-5.69 (m, 1H, CH=CH2), 4.21-4.15 & 3.97-3.93 (2m, 1H, CHN), 3.74-3.62 (4d, 2JH-H=14.9 Hz, 2JH-H=10.6 Hz, 2JH-H=10.7 Hz, 2JH-H=9.3 Hz, 2H, NCOCH2Ph),
質量分析:
M/Z: (ICP/NH3) 230 ((M+H)+), 247 ((M+NH4)+).
I.R.: (純粋) 1639 (νCO, νC=C).
元素分析:
計算値: C 78.561%; H 8.35%; N 6.11%
測定値: C 78.39%; H 8.54%; N 6.11%
【００１６】
2.3  カルボキシメチル-1-フェニルアセチルピロリジンの合成
【化８】
2006525245.tif 000010
N-フェニルアセチル化β-ホモバリン3を調製するのに記載した手順を、1.15gのN-フェニルアセチル化2-アリルピロリジン5（5mmol、1当量）に再利用した。オゾンを-70℃で2時間通過させた後、反応を止め、反応媒体を上記の通り処理した。蒸発後、1.2gの予想生成物が得られた（収率97%）。
13C NMR:
δ (CDCl3) 2配座異性体の混合物: 9/1: 176.6 & 175.6 (2s, COOH), 171.1 (s, C=O), 134.3 & 133.9 (2s, C aromatic), 130.0 (s, CH aromatic), 128.7 (s, CH aromatic), 126.9 (s, C para-aromatic), 54.9 & 54.3 (2s, CHN), 47.4 & 45.8 (2s,NCOCH2Ph or CH2CO2H or CH2N), 43.1 & 42.0 (2s, NCOCH2Ph or CH2CO2H or CH2N),39.2 & 37.7 (2s, NHCOCH2Ph or CH2CO2H or CH2N), 30.2 & 28.7 (2s, CH2CH), 23.7 & 21.3 (2s, CH2CH2N).
1H NMR:
δ (CDCl3) 2配座異性体の混合物: 9/1: 10.25 (broad, 1H, OH), 7.38-7.23 (m, 5H aromatic), 4.46 (1H, m, CHCH2CO2H), 3.70 (s, 2H, NCOCH2Ph), 3.45 (m, 2H, CH2N), 3.00 (dd, 3JH-H=4.1 Hz, 2JH-H=15.6 Hz, 1H of CH2CO2H), 2.38 (dd, 3JH-H=8.8 Hz, 2JH-H=15.6 Hz, 1H of CH2CO2H), 2.17-1.77 (m, 4H, CH2CH2CH),
質量分析:
M/Z: (ICP/NH3) 248 ((M+H)+), 265 ((M+NH4)+).
【国際調査報告】
2006525245.tif 000011
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