(57)【要約】本発明は、新規なクラスの式（Ｉ）の６−ベンジル尿素／チオ尿素−キノリン−２−オン誘導体および２−オキソ−６−ベンジル尿素／チオ尿素−クロメン誘導体に向けられる。これらの化合物は、アンドロゲンアンタゴニストであり、脱毛症、ざ瘡およびアンドロゲン受容体の不適切な活性化と関係した他の症状の治療に有用である。【化１４】2006517579.tif 000020
2006517579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006517579.tif 000019
の化合物［式中、
ａ．Ｍは、ＮＺまたはＯであり；
ｂ．Ｚは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルにより表され；
ｃ．Ｒ１は、水素、１個以上のハロゲンで任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または１個以上のハロゲンで任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより表され；
ｄ．Ｒ２は、存在しないか、またはハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５から成る群から選ばれる２個までの置換基を表してもよく；
ｅ．Ｘは、ＯまたはＳにより表され；
ｆ．Ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、−［ＣＨ２］ｍ−Ｄ−［ＣＨ２］ｎ−（ＣＨ３）、−［ＣＨ２］ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−［ＣＨ２］ｍＣ（Ｏ）Ｒ４、−［ＣＨ２］ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、または（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３−Ｒ６により表され；
ｇ．ｍは、１から８までから選ばれる整数であり；
ｈ．ｎは、０から８までの整数であり；
ｉ．Ｄは、ＯまたはＳにより表され；
ｊ．Ｒ３は、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、または任意に置換されてもよいヘテロ環により表され；
ｋ．Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、任意に置換されてもよいベンジルまたは任意に置換されてもよいフェニルにより表され；そして
ｌ．Ｒ６は、存在しないか、または任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいフェノキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロ環、および任意に置換されてもよいヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基により表される］。
【請求項２】
ＮＣ（Ｘ）Ｎ−Ａがベンジル環のパラの位置に結合し、ＭがＮＺ（ここで、Ｚは水素である）により表され、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＳまたはＯであり、そしてＡが任意に置換されてもよいフェニルにより表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＮＣ（Ｘ）Ｎ−Ａがベンジル環のオルトの位置に結合し、ＭがＮＺ（ここで、Ｚは水素である）により表され、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＳまたはＯであり、そしてＡが任意に置換されてもよいフェニルにより表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａａ）１−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］−３−フェニルチオ尿素；
ｂｂ）１−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｃｃ）１−（４−メチルベンジル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｄｄ）１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｅｅ）１−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］−３−フェネチルチオ尿素；
ｆｆ）１−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｇｇ）｛３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］ウレイド｝酢酸エチルエステル；
ｈｈ）１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｉｉ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｊｊ）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素；
ｋｋ）１−（４−メトキシベンジル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｌｌ）１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｍｍ）１−ヘキシル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素；
ｎｎ）１−（４−メチルベンジル）−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｏｏ）１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｐｐ）１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］−３−フェネチルチオ尿素；
ｑｑ）１−メチル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｒｒ）１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｓｓ）１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］−３−（２−ｐ−トリルエチル）チオ尿素；
ｔｔ）｛３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］ウレイド｝酢酸エチルエステル；
ｕｕ）１−アリル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｖｖ）１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｗｗ）１−ナフタレン−１−イル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素；
ｘｘ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｙｙ）１−（４−メトキシベンジル）−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；および
ｚｚ）１−ベンジル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素から成る群から選ばれる化合物。
【請求項５】
請求項１、２、３、または４のいずれか１項に記載の化合物の医薬としての使用法。
【請求項６】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害する医薬の製造における、請求項１、２、３、または４のいずれか１項に記載の化合物の使用法。
【請求項７】
脱毛症、ざ瘡、脂ぎった皮膚、前立腺癌、多毛症、または良性前立腺過形成(benign prostate hyperplasia)から選ばれる一つ以上の症状のための医薬の製造における、請求項１、２、３、または４のいずれか１項に記載の化合物の使用法。
【請求項８】
一つ以上の薬学的に許容することのできる医薬品添加物と混合した、請求項１、２、３、または４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
皮膚への使用に適した一つ以上の薬学的に許容することのできる医薬品添加物と混合した、請求項１、２、３、または４のいずれか１項に記載の化合物を含む局所医薬処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスのキノリン−２−オン類およびクロメン−２−オン類（以後、“キノリン類およびクロメン類”）、アンドゲン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用法、これらの化合物を含有する医薬ならびにアンドロゲン受容体の不適切な活性化と関係する症状を緩和するそれらの使用法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、アンドロゲンにより伝えられるシグナリング情報を導入する転写調節蛋白質のステロイド受容体（ＳＲ）ファミリーの構成員である（チャング(Chang)等, 1995 およびウィルソン(Wilson)等, 1991）。アンドロゲン結合により、アンドロゲン受容体は、Ｈｓｐ  ９０に基づく調節複合体の抑制効果から開放され、受容体が、ホルモンに依存した様式で標的遺伝子の転写を活性化するか又は阻害するのを可能にする（スイナ(Suina)等,
1996; ファング(Fang)等, 1996; ファング等, 1998; ピカード(Picard)等, 1990; セグニツ(Segnitz)等,
1997; ジェンスター(Jenster)等, 1991; およびジェンスター等, 1992）。アンドロゲン受容体が雄性の性の決定において演じる役割に加え、その活性化は、良性前立腺過形成（benign
prostate hyperplasia）、前立腺癌、脂漏症、ざ瘡、月経前症候群、肺癌、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、および毛髪喪失の発病および進行に重要な役割を演じる。従って、アンドロゲン受容体は、多数の分野の薬物発見における重要な標的である。
【０００３】
米国特許第６，０１７，９２４号は、アンドロゲン受容体に親和性を有する非ステロイド系化合物のクラスであるピリジノキノリン類を開示する。‘９２４号特許は、これらの化合物をアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニスト、および部分的アンタゴニスト等であると述べている。‘９２４号特許は、特定の生物学的作用（即ち、アゴニスト対アンタゴニスト）を達成する方法に関するガイダンスを何ら提供していない。アゴニストは、雌性を雄性化する能力があるが、アンタゴニストは、雄性を雌性化する。このような副作用は、アンドロゲン療法の潜在的適用可能性を制限する。
【０００４】
ＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／１６１３３およびＷＯ  ０１／１６１３９も、アンドロゲン受容体に対し親和性がある非ステロイド系化合物を開示する。このような構造の例としては、ピラジノキノリン類、オキサジノキノリン類、およびピリジノキノリン類が挙げられる。ＰＣＴ出願は、６−ベンジルチオ尿素−キノリン−２−オン類、６−ベンジル尿素−キノリン−２−オン類、６−ベンジルチオ尿素−クロメン−２−オン類または６−ベンジル尿素−クロメン−２−オン類を全く開示していない。
【０００５】
ＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／１６１０８は、アンドロゲン受容体に対し親和性がある非ステロイド系化合物を開示する。上述した‘９２４号特許と同様に、化合物は、アゴニストとアンタゴニストの両方の作用を有すると述べられている。ＰＣＴ出願の化合物のいくつかは、キノリン−２−オン誘導体である。ＰＣＴ出願は、６−ベンジルチオ尿素−キノリン−２−オン類、６−ベンジル尿素−キノリン−２−オン類、６−ベンジルチオ尿素−クロメン−２−オン類または６−ベンジル尿素−クロメン−２−オン類を全く開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
先行技術は、アンドロゲン受容体に対し親和性がある化合物を説明しているが、この親和性に関する選択性（即ち、アゴニストまたはアンタゴニスト）を達成する方法を述べていない。この親和性の生理学的影響は、患者の性別次第であるが、しばしば、望ましくない副作用である。従って、アンドロゲン受容体アンタゴニストに対するニーズが当業界に存する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明により、新規なクラスのアンドロゲン受容体アンタゴニストが発見された。これらの化合物は、以下の式により表すことができる：
【化２】
2006517579.tif 000003
［式中、
ａ．Ｍは、ＮＺまたはＯであり；
ｂ．Ｚは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルにより表され；
ｃ．Ｒ１は、水素、１個以上のハロゲンで任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または１個以上のハロゲンで任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより表され；
ｄ．Ｒ２は、存在しないか、またはハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４、およびＮＲ４Ｒ５から成る群から選ばれる２個までの置換基を表してもよく；
ｅ．Ｘは、ＯまたはＳにより表され；
ｆ．Ａは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、−［ＣＨ２］ｍ−Ｄ−［ＣＨ２］ｎ−（ＣＨ３）、−［ＣＨ２］ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４、−［ＣＨ２］ｍＣ（Ｏ）Ｒ４、−［ＣＨ２］ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、または（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３−Ｒ６により表され；
ｇ．ｍは、１から８までから選ばれる整数であり；
ｈ．ｎは、０から８までの整数であり；
ｉ．Ｄは、ＯまたはＳにより表され；
ｊ．Ｒ３は、任意に置換されていてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、または任意に置換されてもよいヘテロ環により表され；
ｋ．Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、任意に置換されてもよいベンジルまたは任意に置換されてもよいフェニルにより表され；そして
ｌ．Ｒ６は、存在しないか、または任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいフェノキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロ環、および任意に置換されてもよいヘテロアリールから成る群から選ばれる置換基により表される］。
【０００８】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。本化合物は、アンドロゲンによるアンドロゲン受容体の活性化を阻害するか、低下させる。本化合物を用いて、アンドロゲン受容体の不適切な活性化と関係する症状を治療または緩和することができる。このような症状の例としては、限定される訳ではないが、ざ瘡、過剰な皮脂分泌(excess seborrhea secretion)、脱毛症、前立腺癌、多毛症等が挙げられる。
【０００９】
本発明は、また、アンドロゲン受容体の活性化を低下させるのに効果的な量の式Ｉの一つ以上の化合物を含有する医薬組成物に向けられる。更なる態様において、本発明は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化と関係する症状を緩和する化合物の使用方法に関して消費者に助言する説明書と連携して小売流通用に包装された式Ｉの化合物を含有する製造物品に向けられる。更なる態様は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出する診断薬としての式Ｉの化合物の使用法に向けられる。
【００１０】
更なる態様において、式Ｉの化合物を局所的に用いて毛髪の成長を誘導および／または刺激する、および／または毛髪喪失を遅らせる。本化合物は、また、高脂漏症(hyperseborrhoea)および／またはざ瘡の治療に局所的に用いることができる。
【００１１】
この文書中の見出しは、読者によるその迅速な再調査に用いられているにすぎない。それらは、いかなる様式でも本発明または特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００１２】
特許請求の範囲を含むこの出願中で用いられる場合、以下の用語は、特に断らない限り、下記で定義される意味を有する。複数形および単数形は、数の指示がある外は、相互交換可能として扱われるべきである：
ａ．“Ｃ１−Ｃ４アルキル”は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等のような、１から４個の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｂ．“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンタン、ネオペンタン、イソペンタン、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル等のような、１から８個の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｃ．“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等のような、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
ｄ．“ハロゲン”は、塩素、フッ素または臭素原子を指す。
ｅ．“１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ２アルキル”は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換される、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、即ちメチルまたはエチルを指す。例としては、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
ｆ．“１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ２アルコキシ”は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換される、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルコキシ基、即ちメトキシまたはエトキシを指す。
ｇ．“Ｃ２−Ｃ４アルケニル”は、２から４個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エチエニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル等が挙げられる。
ｈ．“Ｃ２−Ｃ８アルケニル”は、２から８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、１−ヘキセン、２−ヘキセン、１，４−ヘキサジエン等が挙げられる。
ｉ．“Ｃ２−Ｃ４アルキニル”は、２から４個の炭素原子を有し且つ１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
ｊ．“Ｃ２−Ｃ８アルキニル”は、２から８個の炭素原子を有し且つ１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、４−オクチニル等が挙げられる。
ｋ．“任意に置換されてもよいフェニル”は、２個までの置換基で置換されてもよいフェニル（−Ｃ６Ｈ５）を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４およびＮＲ４Ｒ５から成る群から独立に選ばれる。これらの置換基は、同じでも異なってもよく、そしてオルト、メタまたはパラ位のいずれに位置してもよい。
ｌ．“任意に置換されてもよいフェノキシ”は、２個までの置換基で置換されてもよいフェノキシ（−Ｏ−Ｃ６Ｈ５）を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１個以上のハロゲンで置換される（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４およびＮＲ４Ｒ５から成る群から独立に選ばれる。これらの置換基は、同じでも異なってもよく、そしてオルト、メタまたはパラ位のいずれに位置してもよい。
ｍ．“任意に置換されてもよいベンジル”は、２個までの置換基で置換されてもよいベンジル−ＣＨ２−（−Ｃ６Ｈ５）を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４およびＮＲ４Ｒ５から成る群から独立に選ばれる。これらの置換基は、同じでも異なってもよく、そしてオルト、メタまたはパラ位のいずれに位置してもよい。
ｎ．“任意に置換されてもよいナフチル”は、２個までの置換基で置換されてもよいナフタレン環系を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４およびＮＲ４Ｒ５から成る群から独立に選ばれる。これらの置換基は、ナフタレン環上の２から８位（ナフタレン環の１位は、本化学構造の残部への結合点である）のいずれに位置してもよい。
ｏ．“ヘテロアリール”は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香族環を指す。更に詳しくは、それは、１、２、もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を有する五または六員環を指す。五員環は、２個の二重結合を有し、そして六員環は、３個の二重結合を有する。用語ヘテロアリールには、ヘテロアリール環が、ベンゼン環、ヘテロ環式環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環に縮合している二環式基も含まれる。このようなヘテロアリール環系の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニルが挙げられるが、限定される訳ではない。
ｐ．“任意に置換されてもよいヘテロアリール”は、ヘテロアリール部分の２個までの炭素原子が、置換基で置換されてもよい直ぐ上記で定義された通りのヘテロアリール部分を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４およびＮＲ４Ｒ５から成る群から独立に選ばれる。
ｑ．“ヘテロ環”または“ヘテロ環式環”は、酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を有する任意の三もしくは四員環；または１、２、もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；隣接しない位置にある２個の酸素原子；隣接しない位置にある１個の酸素および１個の硫黄原子；もしくは隣接しない位置にある２個の硫黄原子を有する五、六、七、八、九、もしくは十員環を指す。五員環は、０から１個の二重結合を有し、六および七員環は、０から２個の二重結合を有し、そして八、九または十員環は、０、１、２、または３個の二重結合を有してもよい。用語“ヘテロ環式”には、任意の上記ヘテロ環式環が、ベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または別のヘテロ環式環に縮合している二環式基（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニル等）も含まれる。ヘテロ環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、キノリニルが含まれる。
ｒ．“任意に置換されてもよいヘテロ環”は、ヘテロ環部分の２個までの炭素原子が、置換基で置換されてもよい直ぐ上記で定義された通りのヘテロ環式部分を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、１個以上のハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ４およびＮＲ４Ｒ５から成る群から独立に選ばれる。
ｓ．“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”は、飽和した又は部分的に飽和した単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、ここで、各環式部分は、約３から約８個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
ｔ．“アンドロゲン”は、テストステロン並びにその前駆体および代謝物、ならびに限定される訳ではないがジヒドロテストステロンを含む５−アルファ還元アンドロゲンを指す。アンドロゲンは、精巣、副腎、および卵巣由来のアンドロゲンならびに天然、合成および置換または修飾アンドロゲンの全ての形態を指す。
ｕ．“薬学的に許容することのできる塩”は、本化合物の実際の構造に依存して“薬学的に許容することのできる酸付加塩”または“薬学的に許容することのできる塩基性付加塩”のいずれかを指すことを意図する。
ｖ．“薬学的に許容することのできる酸付加塩”は、式Ｉにより表される塩基化合物または任意のその中間体の任意の無毒の有機または無機酸付加塩に用いることを意図する。適切な塩を形成する具体的無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含まれる。適切な塩を形成する具体的有機酸には、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が含まれる。このような酸の具体例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。このような塩は、水和または実質的に無水形態のいずれかで存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、それらの遊離塩基形態と比較して、一般により高い融点を示す。
ｗ．“薬学的に許容することのできる塩基性付加塩”は、式Ｉにより表される化合物または任意のその中間体の任意の無毒の有機または無機塩基性付加塩に用いることを意図する。適切な塩を形成する具体的塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムのような水酸化アルカリ金属またはアルカリ土類金属；アンモニア、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンのような脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが含まれる。
ｘ．“プロドラッグ”は、インビボで例えば血中の加水分解により素早く変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。徹底した考察は、Ｔ．ヒグチおよびＶ．ステラ(V. Stella),“プロドラッグ  アズ  ノヴェル  デリバリー  システムズ (Pro-drugs as Novel Delivery
Systems)”,Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻、ならびにバイオリバーシブル  キャリアーズ  イン  ドラッグ  デザイン(Bioreversible
Carriers in Drug Design), エドワードＢ．ロチェ(Edward B. Roche)編, アメリカン  ファーマシューティカル  アソシエーション  アンド  パーガモン  プレス(American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press), １９８７に提供されており、両者とも参照により本明細書に含めるものとする。
ｙ．“式Ｉの化合物”“本発明の化合物”および“化合物”は、本出願中で相互交換可能に用いられており、同義語として扱われるべきである。
ｚ．“患者”は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ラビット、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトのような温血動物を指す。
ａａ．“治療する”は、患者の疾患（または症状）または疾患と関係した任意の組織損傷を軽減する、緩和する、または進行を遅らせる化合物の能力を指す。
【００１３】
式Ｉの化合物のいくつかは、光学異性体として存在する。この出願における式Ｉにより表される化合物の一つへの任意の言及は、特定の光学異性体または光学異性体の混合物のいずれも（それが、特に除外されていない限り）包含することを意味する。特定の光学異性体は、キラル固定相によるクロマトグラフィーまたはキラル塩形成を経る分割および選択的結晶化による次なる分離のような当業界で公知の技法により分離し回収することができる。あるいは、特定の光学異性体の出発物質としての利用は、相当する異性体を最終生成物として生成する。
【００１４】
加えて、本発明の化合物は、水、エタノール等のような薬学的に許容することのできる溶媒と非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的にとって非溶媒和形態と等しいと考えられる。
【００１５】
式Ｉの化合物のいくつかは、６−ベンジル尿素／チオ尿素−キノリン−２−オン核に基づく。本発明を更に例示するために、この環を、下記にその付番方式と共に示す：
【化３】
2006517579.tif 000004
【００１６】
キノリン核の１位は、窒素原子を有する。この窒素原子は、上述したような低級アルキル基で置換されてもよい。キノリン環の６位は、図Ｉａに示したようなベンジル部分で常に置換される。キノリン核の３、５、７または８位のいずれも、Ｒ２のために述べたリストの置換基で任意に置換されてもよい。これらの位置の二つまでが、置換されてもよい。キノリン核の４位は、上記でＲ１のために述べたハロゲン化低級アルキルまたはアルコキシ部分の一つで任意に置換されてもよい。代表的には、４位は、トリフルオロメチル基で置換される。
【００１７】
６位に隣接するベンジル部分は、チオ尿素または尿素部分（−Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｎ−Ａ）で更に置換される。尿素／チオ尿素部分は、ベンジル環のオルトかパラの位置に結合することができる。尿素またはチオ尿素部分の隣は、Ａにより表される置換基である。Ａにより表されてもよい可能な置換基の一つは、ヘテロ環式またはヘテロアリール環である。これらのヘテロ環は、炭素原子を通じて尿素またはチオ尿素に結合する。それらが、ヘテロ原子を通じて尿素またはチオ尿素部分に結合することはない。
【００１８】
式Ｉの残りの化合物は、６−尿素／チオ尿素−２−オキソ−クロメン核に基づく。本発明を更に例示するために、この環を、下記にその付番方式と共に示す：
【化４】
2006517579.tif 000005
【００１９】
クロメン核の１位は、酸素原子を有する。クロメン環の６位は、図Ｉに示したようなベンジル部分で常に置換される。クロメン核の３、５、７または８位のいずれも、Ｒ２のために述べたリストの置換基で任意に置換されてもよい。これらの位置の二つまでが、置換されてもよい。クロメン核の４位は、上記でＲ１のために述べたハロゲン化低級アルキルまたはアルコキシ部分の一つで任意に置換されてもよい。代表的には、４位は、トリフルオロメチル基で置換される。
【００２０】
６位に隣接するベンジル部分は、チオ尿素または尿素部分（−Ｎ−Ｃ（Ｘ）−Ｎ−Ａ）で更に置換される。尿素／チオ尿素部分は、ベンジル環のオルトかパラの位置に結合することができる。尿素またはチオ尿素部分の隣は、Ａにより表される置換基である。Ａにより表されてもよい可能な置換基の一つは、ヘテロ環式またはヘテロアリール環である。これらのヘテロ環は、炭素原子を通じて尿素またはチオ尿素に結合する。それらが、ヘテロを通じて尿素またはチオ尿素部分に結合することはない。
【００２１】
本発明の更に特定の態様は、
ａ）ＭがＮＺにより表され（ここで、Ｚは水素である）、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＯであり、そしてＡがベンジル環のパラの位置に結合し、式Ｉにおける通りである；
ｂ）ＭがＮＺにより表され（ここで、Ｚは水素である）、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＯであり、そしてＡがベンジル環のオルトの位置に結合し、式Ｉにおける通りである；
ｃ）ＭがＮＺにより表され（ここで、Ｚは水素である）、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＳであり、そしてＡがベンジル環のパラの位置に結合し、式Ｉにおける通りである；
ｄ）ＭがＮＺにより表され（ここで、Ｚは水素である）、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＳであり、そしてＡがベンジル環のオルトの位置に結合し、式Ｉにおける通りである；
ｅ）ＭがＮＺにより表され（ここで、Ｚは水素である）、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＳであり、そしてＡがベンジル環のパラの位置に結合し、任意に置換されてもよいフェニルにより表される；
ｆ）ＭがＮＺにより表され（ここで、Ｚは水素である）、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＳであり、そしてＡがベンジル環のオルトの位置に結合し、任意に置換されてもよいフェニルにより表される；
ｇ）ＭがＮＺにより表され（ここで、Ｚは水素である）、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＯであり、そしてＡがベンジル環のパラの位置に結合し、任意に置換されてもよいフェニルにより表される；および
ｈ）ＭがＮＺにより表され（ここで、Ｚは水素である）、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、Ｒ２が存在せず、ＸがＯであり、そしてＡがベンジル環のオルトの位置に結合し、任意に置換されてもよいフェニルにより表される
式Ｉの化合物に向けられる。
【００２２】
式Ｉにより包含される化合物の更に特定の例としては
ａ）１−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］−３−フェニルチオ尿素；
ｂ）１−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｃ）１−（４−メチルベンジル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｄ）１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｅ）１−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］−３−フェネチルチオ尿素；
ｆ）１−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｇ）｛３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］ウレイド｝酢酸エチルエステル；
ｈ）１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｉ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｊ）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素；
ｋ）１−（４−メトキシベンジル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｌ）１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｍ）１−ヘキシル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素；
ｎ）１−（４−メチルベンジル）−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｏ）１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｐ）１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］−３−フェネチルチオ尿素；
ｑ）１−メチル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｒ）１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｓ）１−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］−３−（２−ｐ−トリルエチル）チオ尿素；
ｔ）｛３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］ウレイド｝酢酸エチルエステル；
ｕ）１−アリル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｖ）１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｗ）１−ナフタレン−１−イル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素；
ｘ）１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；
ｙ）１−（４−メトキシベンジル）−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素；および
ｚ）１−ベンジル−３−［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素が挙げられる。
【００２３】
合成
式Ｉの化合物は、尿素類およびチオ尿素類の調製のための当業界で公知のものと類似した方法を用いて調製することができる。読者の注意は、このような反応の概説のためＪ．マーチ(J. March),アドバンスド  オーガニック  ケミストリー(Advanced Organic Chemistry), 第３版, ８０２−８０３ページ,
ジョンウィリー＆サンズ(John Wiley & Sons)（１９８５）に向けられる。下記のスキームＩは、一般的概略を提供する：
【化５】
2006517579.tif 000006
【化６】
2006517579.tif 000007
【００２４】
式２により示されるように、出発物質の一つは、適切に置換されているキノリン−２−オンまたは２−オキソ−クロメンである（即ち、Ｒ１、Ｒ２、およびＭは、所望の最終生成物における通りである）。式２により示される構造は、最終生成物で望まれるようなオルトまたはパラアミノベンジル部分で６位の位置で置換されている。式３により説明される通りの他の出発物質は、適切に置換されているイソシアナートまたはイソチオシアナートである（即ち、ＡおよびＸは、最終生成物における通りである）。
【００２５】
式２のアミンは、テトラヒドロフラン、ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等のような無水溶媒中で約１当量の式３のイソシアナート／イソチオシアナートと接触する。反応は、代表的には、室温でピリジンのような触媒の存在下で行われる。反応は、完了するまで進行させるが、反応量に依存して５分から２０時間で達成することができる。反応の完了時に、化合物は、代表的には、抽出、沈殿等のような当業界で公知の技法を用いて単離され、回収される。所望であれば、化合物は、フラッシュクロマトグラフィーまたは当業者等に公知の他の技法により精製することができる。このような反応は、より詳細に下記実施例１−２５に説明されている。
【００２６】
式３のイソシアナート類およびイソチオシアナート類は、当業界で公知である。それらは、文献で教示される通りに調製することができる。更に都合の良いことには、それらは、セントルイス、Ｍｏ．ＵＳＡに構えた営業所があるアルドリッチ(Aldrich)のような供給会社から購入することができる。更なる情報は、www.sigmaaldrich.comでアルドリッチから得ることができる。
【００２７】
式２のアミン類は、当業界で公知の方法により調製することができる。一つの適切な方法を、下記のスキームＩＩに示す：
【化７】
2006517579.tif 000008
【００２８】
スキームＩＩに示すように、式２’の相当する６−ベンジルニトロ誘導体は、式２の相当するアミンに還元される。これは、当業界で知られている通りに実行することができる。例えば、式２’のニトロ誘導体は、パラジウム触媒の存在下で過剰の水素と接触することができる。式２’において、Ｒ１、Ｒ２、およびＭは、最終生成物において望まれる同じ置換基により表されるべきであり、ニトロ基は、最終生成物において望まれるようなオルトまたはパラの位置にあるべきである。当業者等に知られていることではあるが、保護基を、必要に応じて用いることができる。更なる詳細のため、読者の注意は、このような反応が例示されている調製番号２に向けられる。当業界で知られていることではあるが、他の適切な還元剤も用いることができる。
【００２９】
あるいは、式２のアミンは、下記の反応スキームＩＩＩに示す通りに調製することができる。
【化８】
2006517579.tif 000009
【００３０】
スキームＩＩＩに示すように、クノル環化は、適切に置換されているアニリンまたはフェノール（即ち、Ｍ、Ｒ２および保護されたアミンＮ−Ｐｒｏの位置が最終生成物における通りである構造５）と構造４（Ｒ１／Ｒ２は、最終生成物における通りであり、Ａｌｋは、容易に取り除くことができる離脱基である）により説明されるようなβ−ケトエステル間で行うことができる。適切な保護基の例としては、Ｔ−ＢＯＣ、ベンジル等が挙げられる。保護基の利用は、当業界で周知であり、特に、参照によりそっくりそのまま含めるものとするプロテクティング  グループス  イン  オーガニック  ケミストリー(Protecting Groups in Organic Chemistry), Ｊ．Ｗ．Ｆ．マッコーミー(J. W.
F. McOmie)編, １９７３, プレナム  プレス(Plenum Press)；プロテクティング  グループス  イン  オーガニック  シンセシス(Protecting
Groups in Organic Synthesis), 第２版, Ｔ．Ｗ．グリーン(T. W. Greene)＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P. G.
M. Wutz), １９９１, ウィリー−インターサイエンス(Wiley-Interscience)に十分説明されている。
【００３１】
環化は、トルエンのような非プロトン性溶媒中でメタンスルホン酸のような適切な酸触媒の存在下で行われる。１モル過剰のβ−ケトエステルが代表的には用いられ、反応は高温（代表的には還流）で行われる。式２’’のアミンを回収することができ、Ｐｒｏにより表される保護基を、当業界で知られる通りに除くことができる。更なる詳細について、読者の注意は、このような反応が例示されている調製番号１および３に向けられる。
【００３２】
医学および美容用途
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストである。それらは、アンドロゲン受容体の不適切な活性化と関係する任意の症状を緩和するのに用いることができる。このような症状の例としては、前立腺癌、前立腺の良性過形成、ざ瘡、多毛症、脂漏症、脱毛症、月経前症候群、肺癌、および性早熟症が挙げられる。
【００３３】
上述した治療特性を示すため、化合物は、アンドロゲン受容体の活性化を阻害するのに十分な量で投与される必要がある。この拮抗量は、治療される特定の疾患／症状、患者の疾患／症状の重症度、患者、投与される特定の化合物、投与経路、および患者内部の他の基礎疾患状態の存在等に依存して変わり得る。全身的に投与される場合、本化合物は、代表的には、上記で掲げた疾患または症状のいずれにも約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で効果を示す。反復的な毎日の投与が望ましくてもよく、それは上記で概説した症状により変わる。
【００３４】
本発明の化合物は、種々の経路により投与することができる。経口的に投与される場合、それらは効果的である。本化合物は、また、非経口的（即ち、皮下的、静脈内、筋肉内、腹腔内、又はくも膜下）、経直腸、または局所的に投与することができる。
【００３５】
代表的態様において、本化合物は、局所的に投与される。局所的投与は、多毛症、脱毛症、ざ瘡および高脂漏症に特に適している。用量は変わるが、一般的指針として、本化合物は、皮膚科学的に許容することのできる担体中に０．１から１０ｗ／ｗ％の量で存在し、外皮用薬剤は、１日に１から４回患部に使用される。“皮膚科学的に許容することのできる”は、皮膚または毛に使用することができ、薬物が作用部位に拡散するのを可能にする担体を指す。更に詳しくは、それは、アンドロゲン受容体の活性化の阻害が望まれる部位を指す。更なる態様において、本化合物は、脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症を軽減するのに局所的に用いられる。アンドロゲンは、毛の成長および毛の喪失の両方に深い影響がある。あごひげ及び陰部の皮膚のような大抵の身体部分において、アンドロゲンは、毛周期の成長期（生長期）を長引かせ毛包サイズを増大することにより毛の成長を刺激する。頭皮の毛髪の成長はアンドロゲンを必要としないが、逆説的に、アンドロゲンは、生長期間中および毛胞サイズにおける進行性衰退がある遺伝的に素因がある個々人の頭皮が禿げるのに必要である（アンドロゲン性脱毛症）。思春期前に去勢された男性は、ひげを生やすことができず、禿げにならない。後にテストステロンで治療されるならば、男性の去勢された者の約３分の１は脱毛症を示すであろう。アンドロゲン性脱毛症は、それが、男性に見られるパターン形成を示すというよりむしろ広汎性毛髪喪失（diffuse hair loss）として普通に存在する女性においてもありふれている。
【００３６】
この出願で用いられる場合、“脱毛症”は、頭皮における部分的または完全な毛髪喪失を指す。本化合物は、代表的にはアンドロゲン性脱毛症を緩和するのに用いられる。この症状は、男性および女性の両者を苦しめる。男性において、毛髪喪失は、側前頭部分または頭頂にかけて始まる。女性では、それは、典型的には、前頭および頭頂部の毛髪が薄くなることと関係する。女性における完全な毛髪喪失は、まれである。
【００３７】
本化合物は、最も代表的にはアンドロゲン性脱毛症を緩和するのに用いられるが、本発明は、この特定の症状に限定される訳ではない。本化合物は、任意の型の脱毛症を緩和するのに用いることができる。非アンドロゲン性脱毛症の例としては、円形脱毛症、放射線療法または化学療法による脱毛症、瘢痕性脱毛症(scarring alopecia)、ストレスが関係する脱毛症(stress related alopecia)等が挙げられる。
【００３８】
従って、本化合物は、脱毛症を予防または緩和するため頭皮および毛髪に局所的に使用することができる。更に、本化合物は、頭皮の毛髪の成長を誘導または促進するために局所的に使用することができる。
【００３９】
本発明の更なる態様において、式Ｉの化合物は、このような毛の成長が望ましくない部分の毛の成長を阻害するために局所的に使用される。一つのこのような用途は、多毛症を緩和するであろう。多毛症は、典型的には毛がない部分（即ち、女性の顔）における過剰の毛の成長である。このような不適切な毛の成長は、最も普通には女性に起き、しばしば更年期に見られる。本化合物の局所的投与は、この症状を緩和し、この不適切または望ましくない毛の成長の低下または排除に導く。
【００４０】
本化合物は、また、脂漏発生を減少させる、更に詳しくは高脂漏症（脂ぎった皮膚）を緩和するのに局所的に用いることができる。同様に、本化合物は、ざ瘡を緩和するのに局所的に用いることができる。
【００４１】
処方物
所望であれば、本化合物は、担体を用いずに直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするために、それらは、代表的には、製薬担体中に処方される。同様に、それらは、最も代表的には、皮膚科学的または美容用担体中に処方される。この出願において、用語“皮膚科学的担体”および“美容用”担体は、相互交換可能に用いられている。それらは、皮膚または毛へ直接的に投与するために設計された処方物を指す。
【００４２】
医薬および美容用組成物は、当業界で公知の技法を用いて製造することができる。代表的には、拮抗量の本化合物を、薬学的に／美容的に許容することのできる担体と混合する。
【００４３】
経口投与には、本化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、メルツ剤(melts)、散剤、懸濁剤、または乳剤のような固形または液状製剤中に処方することができる。固形単位剤形は、例えば、表面活性剤、滑沢剤ならびにラクトース、白糖およびトウモロコシデンプンのような不活性賦形剤を含有する普通のゼラチンタイプのカプセル剤であってもよいし、または徐放製剤であってもよい。
【００４４】
別の態様において、式Ｉの化合物は、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合剤、バレイショデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤、ならびにステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と組み合せたラクトース、白糖およびトウモロコシデンプンのような従来の錠剤基剤を用いて錠剤化することができる。液状製剤は、水性または非水性の薬学的に許容することのできる溶媒中に本有効成分を溶解することにより調製され、当業界で公知であるが、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、および保存剤も含有することができる。
【００４５】
非経口投与には、本化合物は、生理学的に許容することのできる製薬担体中に溶解し、液剤または懸濁剤のいずれかとして投与することができる。適切な製薬担体の具体例は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物、植物、もしくは合成起源の油類である。当業界で公知であるが、製薬担体は、保存剤、緩衝剤等も含有することができる。本化合物がくも膜下投与される場合、当業界で公知であるが、それらは、脳脊髄液に溶解することもできる。
【００４６】
本発明の化合物は、代表的には局所的に投与される。本明細書で用いる場合、局所は、皮膚または毛への本化合物（および任意選択の担体）の直接の使用を指す。本発明による局所組成物は、液剤、ローション剤、膏薬剤、クリーム剤、軟膏剤、リポソーム剤、スプレー剤、ゲル剤、ローラースティック剤(roller sticks)の形態であってもよいし、またはミセルおよび薬学的に許容することのできる浸透増強剤を用いる任意の他の方法を用いてもよい。
【００４７】
従って、更なる態様は、上記式Ｉに相当する一つ以上の化合物を含む美容用または医薬組成物、特に皮膚科学的組成物に関する。このような皮膚科学的組成物は、皮膚科学的に許容することのできる担体と混合した０．００１から１０ｗ／ｗ％の本化合物、更に代表的には、０．１から５ｗ／ｗ％の化合物を含有する。このような組成物は、代表的には、１日に１から４回使用される。
【００４８】
本発明による組成物は、また、洗浄石鹸または棒を構成する固形製剤から成ってもよい。これらの組成物は、常法により調製される。
【００４９】
本化合物は、さらに、水性、アルコール性もしくは水性−アルコール性液剤の形態、またはクリーム剤、ゲル剤、乳剤もしくはムース剤の形態、あるいは加圧下の噴射剤も含むエアゾール組成物の形態で毛に用いることができる。本発明による組成物は、また、ヘアケア組成物、特に、シャンプー、ヘアセットローション、トリーティング(treating)ローション、スタイリングクリームまたはゲル、任意選択でカラリングシャンプーの形態の染料組成物（特に酸化染料組成物）、毛髪用改造ローション、パーマネントウェイビング組成物（特にパーマネントウェイビング操作の第一段階用組成物）、毛髪喪失予防用ローションもしくはゲル等であってもよい。本発明による皮膚科学的組成物中の種々の成分の量は、考えられる分野で普通に用いられるものである。
【００５０】
本発明の化合物を含有する医薬品および化粧品は、代表的には、小売流通用に包装される（即ち、一個の製造物）。このような物品は、患者に製品の使用方法を知らせる様式でラベルを貼られ、包装される。このような説明書は、治療することのできる症状、治療期間、投与スケジュール等を含むであろう。
【００５１】
式Ｉの化合物は、また、任意の不活性担体と混合し、当業界で知られているように患者の血清、尿等中の化合物の濃度を測定するため研究室分析に用いることができる。本化合物は、調査手段としても用いることができる。
【００５２】
本発明をその特定の態様に関連して説明してきたが、本発明は更に改変できるという点および、この出願は、本発明の原理に概ね従う本発明の任意の変更、利用、または改造を包含することを意図しており、知られるようになる本開示物からのこのような逸脱または本発明が属する技術内の普通の慣習を含む点は理解されるであろう。以下の実施例および生物学的データは、本発明を更に具体的に説明するために提供されている。この開示は、いかなる様式でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５３】
物質＆方法
カラムクロマトグラフィーは、ＳｉＯ２（４０−６３メッシュ）上で行った。ＬＣＭＳデータは、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ溶液（４：１から１：４）中の５％ＭｅＣＮで２．５５分にわたり溶出するフェノメネックス  マーキュリー  ルナ(Phenomenex Mercury Luna)３μＣ１８カラム（２ｘ１０ｍｍ、流速＝１．５ｍＬ分−１）＆ダイオードアレイ検波(diode
array detection)を用いて得た。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化源を用い正（ＥＳ＋）＆負（ＥＳ−）イオンモードで得た。調製用の大量向き液体クロマトグラフ精製は、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ溶液（４：１から１：４）中の５％ＭｅＣＮで７分にわたり溶出するウォーターズ  エクステラ(Waters
Xterra)５μＣ１８カラム（１９ｘ５０ｍｍ、流速＝２０ｍＬ分−１）＆ダイオードアレイ検波を用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、２７℃でバリアン  マーキュリー(Varian
Mercury)分光計により４００ＭＨｚで記録した。重水素化溶媒をロックとして用いると同時に、残りの溶媒ピークを内部標準として用いた。頭字語：ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；ＰＥ＝石油エーテル（沸点＝６０−８０℃）；ＲＴ＝保持時間。
【００５４】
出発物質の調製
調製番号１：６−（４−アミノベンジル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化９】
2006517579.tif 000010
ＰｈＭｅ（１５ｍＬ）中の［４−（４−アミノベンジル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｇ、４．２ミリモル）の溶液を、１時間加熱還流する前に、ＣＦ３ＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（０．７９ｇ、４．３ミリモル）のＰｈＭｅ（１０ｍＬ）溶液で処理した。更なるＣＦ３ＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（０．４０ｇ、２．２ミリモル）を加え、混合物を１．５時間加熱還流した。混合物を−１５℃に冷却した時生じた沈殿物を集めて｛４−［４−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチリルアミノ）ベンジル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６２ｇ、９０％）：ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝４３５．３「Ｍ−Ｈ］−を得た。この化合物（１．００ｇ、２．３ミリモル）を、冷却Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）に攪拌しながら少しずつ加えて褐色溶液を得た。この溶液を９０℃で１時間加熱し、次いで、冷却混合物を砕いた氷上に注ぎいれた。水相を、塩基性になるまで固形ＮａＯＨで処理し、混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、少量になるまで濃縮し、ＰＥと共にこねて表題化合物（０．６６ｇ、９１％）を得た：δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝３．８０（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５５】
調製番号２：６−（２−アミノベンジル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１０】
2006517579.tif 000011
ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中のＮ−［２−（４−ニトロベンジル）フェニル］アセトアミド（６．８０ｇ、２５．２ミリモル）の溶液を、Ｐｄ（Ｃ担持の１０％、０．５３ｇ、０．５ミリモル）で処理した。混合物を、Ｈ２雰囲気下で５時間攪拌した。反応混合物を、濃縮する前にセライト(Celite)を介して濾過してＮ−［２−（４−アミノベンジル）フェニル］アセトアミド（６．００ｇ、９９％）を得た：δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝２．００（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．このアニリン（５．００ｇ、２０．８ミリモル）のＰｈＭｅ（７５ｍＬ）懸濁液を、１．５時間加熱還流する前に、ＰｈＭｅ（５０ｍＬ）中のＣＦ３ＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（３．８３ｇ、２０．８ミリモル）の溶液で処理した。ＰｈＭｅを減圧下で蒸発させ、次いで、０．２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）＆食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する前に、残分をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）後、ＥｔＯＡｃ溶液を濾過し、濃縮して泡状物質を得、Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）に溶解した。冷まし、砕いた氷上に注ぐ前に、混合物を１．５時間９０℃で加熱した。Ｈ２Ｏを加えて容量を４００ｍＬに調整し、次いで、生じたオフホワイトの沈殿物を濾過により集め、風乾した。沈殿物をＡｃＯＨ（８ｍＬ）および１２ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、その結果できた懸濁液を加熱還流した。固形物が徐々に溶解し、４時間後、加熱をやめた。冷ました反応混合物を、砕いた氷（５０ｇ）上に注ぎ、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。水相を固形ＮａＯＨで塩基性にし、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物（３．０１ｇ、４５％）を得た：δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝３．８５（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３６０．３  ［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋．
【００５６】
調製番号３：６−（２−アミノベンジル）−４−トリフルオロメチルクロメン−２−オン
【化１１】
2006517579.tif 000012
ＣＦ３ＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（３０５ｍｇ、１．６６ミリモル）およびＭｅＳＯ３Ｈ（７５０μＬ、１１．５５ミリモル）中のＮ−［２−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液を、７５℃で２日間加熱した。２０℃に冷ますとすぐに、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、次いで、ｐＨをＮａＯＨで１２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、乾燥する（ＭｇＳＯ４）前に、抽出液を０．５ＭのＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾過、溶媒の蒸発、およびカラムクロマトグラフィー（１：２ＰＥ−ＥｔＯＡｃ）によりＮ−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）フェニル］アセトアミド（７８ｍｇ、２６％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。ＡｃＯＨ−１２ＭのＨＣｌ（１：６、３．５ｍＬ）中のこの化合物の溶液を、９５℃で６時間加熱した。２０℃に冷ますとすぐに、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を加え、次いで、混合物をＮａＯＨ、次いでＮａ２ＣＯ３で処理してｐＨを１０に調整した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）での抽出および溶媒の蒸発により残分を得、カラムクロマトグラフィー（２：１ＰＥ−ＥｔＯＡｃ）に供して表題化合物（８ｍｇ、１２％）を得た：δＨ（ＣＤＣｌ３）＝３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５７】
式Ｉの化合物
実施例１：１−エチル−３−［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素
【化１２】
2006517579.tif 000013
６−（２−アミノベンジル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（調製＃２、５０ｍｇ、１５７μモル）の攪拌ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＥｔＮＣＯ（７８μＬ、９８５μモル）の溶液で滴下処理した。３６時間攪拌する前に、反応混合物を２０℃に温めた。形成した沈殿物を集め、ＴＨＦで洗浄し、乾燥して表題化合物（３８ｍｇ、６２％）を得た：δＨ（（ＣＤ３）２ＳＯ）＝１．００（ｔ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｔ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３９０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００５８】
実施例２−２５：［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素、［２−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素、［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］尿素、および［４−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）フェニル］チオ尿素（表１）
【化１３】
2006517579.tif 000014
これらの化合物を、液相パラレル合成(solution phase parallel synthesis)により調製した。上記の式２により説明される適切なアミン（ＮＭＰ中の０．２Ｍ溶液１００μＬ、２０μモル）を、液体自動取り扱い装置(automated
liquid handler)を用い９６−ウェルのプレートの１ウェル内でピリジン（ＮＭＰ中の０．２Ｍ溶液１０μＬ、２μモル）および式３の適切なイソシアナート／イソチオシアナート（ＮＭＰ中の０．２Ｍ溶液１２０μＬ、２４μモル）と混合した。５日間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残分を１：１ＤＭＦ−ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解した。固相抽出用カチオン交換溶媒（ＭＣＸ、ウォーターズ、ローディング＝０．８５μモルｍｇ−１の溶媒１０−１５ｍｇ）を、９６−ウェルディスペンサーを用いて加え、次いで、プレートを２日間攪拌した。濾過および溶媒蒸発により残分を得、ＭｅＣＮ（２５０μＬ）で処理して沈殿物を得た。これらの沈殿物を遠心分離によりペレット化し、次いで、上澄を分離し、表１に示される化合物が残った。
【表１】
2006517579.tif 000015
【表２】
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【表３】
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【表４】
2006517579.tif 000018
【国際調査報告】
2006517579.tif 000021
2006517579.tif 000022