(57)【要約】本発明は、本質的にモノアルキおよびジアルキルリン酸エステルからなる界面活性剤（ここでモノエステル対ジエステルの比が１より大きい）、並びに随時に本質的にケイ酸質材料からなる研磨剤を含む、歯磨き剤として有用な組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性のモノアルキルリン酸エステルおよびジアルキルリン酸エステルから本質的に成る界面活性剤（ここでモノエステル対ジエステルの比は１より大きい）を含む、歯の過敏性を低下させるための組成物。
【請求項２】
該リン酸エステルは、単一のアルコールまたはアルコールの混合物に基づく、請求項１の組成物。
【請求項３】
該リン酸エステルの炭化水素基は線状または枝分かれ状である、請求項１の組成物。
【請求項４】
該リン酸エステルの炭化水素基は飽和または不飽和である、請求項１の組成物。
【請求項５】
該リン酸エステルの炭化水素基は、約８〜約２２個の炭素原子を含む、請求項１の組成物。
【請求項６】
該リン酸エステルは、約０〜約２０のエトキシル化度またはプロポキシル化度を有する、請求項５の組成物。
【請求項７】
該リン酸エステルは、モノアルキルエステル対ジアルキルエステルのモル比が７０：３０〜１００：０である、請求項１の組成物。
【請求項８】
該リン酸エステルはドデシルリン酸カリウムを含む、請求項１の組成物。
【請求項９】
本質的にケイ酸質材料からなる研磨剤を含む、請求項１の組成物。
【請求項１０】
歯の感受性を低下させるのに有効な量の水溶性のモノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩を含む、口腔ケア抗過敏性物質。
【請求項１１】
モノアルキルエステル対ジアルキルエステルの比が少なくとも１である、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
本質的にケイ酸質材料からなる研磨剤をさらに含む、請求項１０の組成物。
【請求項１３】
本質的にモノアルキルリン酸エステルおよびジアルキルリン酸エステルの水溶性塩からなる界面活性剤（ここで、モノアルキルエステル対ジアルキルエステルのモル比は１より大きい）、研磨剤、および随時液体を含む、歯クリニーング製品。
【請求項１４】
該研磨剤は、水和シリカ、コロイドシリカ、ヒュームドシリカ、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性アルミノケイ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはこれらの混合物の１つ以上を含む研磨剤系である、請求項１３の歯クリニーング製品。
【請求項１５】
該研磨剤系は、該歯クリニーング製品の約５〜約７０重量％の量で存在する、請求項１４の歯クリニーング製品。
【請求項１６】
該歯クリニーング製品は練り歯磨きまたは歯クリニーングゲルである、請求項１３の歯クリニーング製品。
【請求項１７】
該液体は、水、保湿剤、結合剤、またはこれらの混合物の１つ以上を含む、請求項１６の歯クリニーング製品。
【請求項１８】
該液体は、該歯クリニーング製品の約１０〜約９０重量％の量で存在する、請求項１３の歯クリニーング製品。
【請求項１９】
該保湿剤は、該歯クリニーング製品の約５〜約８５重量％の量で存在する、請求項１７の歯クリニーング製品。
【請求項２０】
少なくとも約０．５〜１の保湿剤対水の比を有する半透明のゲルである、請求項１７の歯クリニーング製品。
【請求項２１】
（ｃ）歯の感受性を低下させるのに有効な量の水溶性のモノアルキルリン酸エステル塩及びジアルキルリン酸エステル塩の混合物；および
（ｄ）約２０〜約９５重量％の磨き剤、
を含む歯磨き粉。
【請求項２２】
該リン酸エステル塩の有効量は、該歯磨き粉の約０．１〜約１０重量％である、請求項２１の歯磨き粉。
【請求項２３】
該リン酸エステル塩の有効量は、該歯磨き粉の約１〜約５重量％である、請求項２２の歯磨き粉。
【請求項２４】
５０重量％を超える磨き剤を含む、請求項２１の歯磨き粉。
【請求項２５】
着香剤、甘味剤、抗歯石剤、抗カリエス剤、緩衝剤、または加工補助剤の１つ以上をさらに含む、請求項２１の歯磨き粉。
【請求項２６】
（ｅ）歯の感受性を低下させるのに有効な量のモノアルキルリン酸エステル塩およびジアルキルリン酸エステル塩の水溶性混合物；
（ｂ）アルコール；
（ｃ）保湿剤；および
（ｄ）水、
を含む口内洗浄剤。
【請求項２７】
該水溶性リン酸エステル塩の有効量は、該口内洗浄剤の約０．１〜約１０重量％である、請求項２６の口内洗浄剤。
【請求項２８】
該水溶性リン酸エステル塩の有効量は、該口内洗浄剤の約１〜約５重量％である、請求項２７の口内洗浄剤。
【請求項２９】
着香剤、甘味剤、抗歯石剤、抗カリエス剤、緩衝剤、または加工補助剤の１つ以上をさらに含む、請求項２６の口内洗浄剤。
【請求項３０】
（ａ）有効量のモノアルキルリン酸エステル塩およびジアルキルリン酸エステル塩の水溶性混合物、
を本質的に含む本質的な抗感受性剤を含有する、歯に対して抗感受性作用を有する口腔ケア組成物。
【請求項３１】
請求項３０の口腔ケア組成物を含む練り歯磨き。
【請求項３２】
請求項３０の口腔ケア組成物を含むチューインガム。
【請求項３３】
請求項３０の口腔ケア組成物を含む口内洗浄剤。
【請求項３４】
請求項３０の口腔ケア組成物を含む口腔ケアストリップ。
【請求項３５】
請求項３０の口腔ケア組成物を含むロゼンジ。
【請求項３６】
歯の感受性を低下させるのに有効な、リン酸エステルの水溶性アルカリ金属または官能性アミン塩の有効量を含む、口腔ケア組成物。
【請求項３７】
該水溶性アルカリ金属塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはこれらの混合物を含む、請求項３６の組成物。
【請求項３８】
該官能性アミンはトリアルカノールアミンを含む、請求項３６の組成物。
【請求項３９】
該官能性アミンは塩基性アミノ酸を含む、請求項３６の組成物。
【請求項４０】
構造（Ｉ）のモノアルキルまたはモノアルケニルホスフェートの塩および構造（II)のジアルキルまたはジアルケニルホスフェートの水溶性塩の有効量を含む口腔ケア組成物：
【化１】
2006518744.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は８〜２２個の炭素原子であり；ｎとｍは２〜４であり；ａとｂは０〜２０であり；Ｚ1またはＺ2の１つは、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、プロトン化アルカノールアミンまたはプロトン化塩基性アミノ酸よりなる群から選択され；Ｚ1またはＺ2の他の１つは、水素、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、プロトン化アルカノールアミン、またはプロトン化塩基性アミノ酸よりなる群から選択され；そしてＺ3は、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、プロトン化アルカノールアミン、またはプロトン化塩基性アミノ酸よりなる群から選択される）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６０／４４９，１２８号（２００３年２月２１日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
本出願は、歯磨き剤および他の口腔ケア製品に有用な組成物に関する。特に本発明は、本質的にモノアルキおよびジアルキルリン酸エステルの水溶性塩からなる界面活性剤を含有する口腔ケア組成物（ここでモノエステル対ジエステルのモル比は１より大きい）に関する。
【背景技術】
【０００３】
口腔ケア調製物に種々のリン酸エステルをその塩として使用する種々の利点は、数十年間報告されている。米国特許第４，１５２，４２１号は、歯磨き剤調製物におけるアルキルリン酸エステルのアルカリ金属またはアルカノールアミン塩の使用について言及し、食物や飲み物（特に柑橘類ジュース）の味や風味に大きな後作用を残さないという「既知の」性質とともに、高モノアルキル含量リン酸エステル（リン酸モノアルキル：リン酸ジアルキル、すなわちＭＡＰ：ＤＡＰの重量比、７０：３０〜１００：０）の高い発泡性を新規であると述べている。構造の概念と範囲は以後の特許（米国特許第５，３７０，８６５号）に記載されており、これは、塩基性アミノ酸塩、特にリジン、アルギニンおよびヒスチジンのおいしい味を強調している。他の早期の特許（米国特許第４，２６４，５８０号）は、ラウリル硫酸ナトリウム−炭酸カルシウム組成物中の顆粒の形成を簡単に減少させて滑らかなペーストを作成するために、０．２〜１．０％の陰イオン性リン酸エステル混合物（モノアルキル：ジアルキルの重量比１：１０〜１０：１）の取り込みを包含する。米国特許第４，３５０，６８０号が主張する次に有用な性質は、もし少なくとも０．２％の陰イオン性リン酸エステル界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムへの追加の界面活性剤として使用されるなら、歯磨き操作中の口腔粘膜の脱落またははく離が低下することである。米国特許第５，０１９，３７３号は、より短いアルキル鎖（Ｃ6〜Ｃ9）のジアルキルリン酸エステル、特にジオクチルホスフェートの取り込みの特別な利点を主張して、これらの特許を改良しようとした。歯磨き剤調製物中のリン酸エステル濃度はやや高く、２〜４重量％であった。１％ラウリル硫酸ナトリウム（これはただの水（プラセボ）と同様であった）および１ｐｐｍのフッ化ナトリウム（陽性対照）の両方と比較して、１％ジオクチルホスフェート溶液で処理した歯（in vitro）でのカルシウム脱落速度は遅く、抗カリエス（anti-caries）活性の証拠を提供している。
【０００４】
再石灰化の重要な主題は、WinstonとUsenの一連の特許（米国特許第５，６０３，９２２号、第５，６０５，６７５号、および第５，６２８，４２９号）に広範に考察されている。唾液はカルシウムとリン酸イオンで天然に飽和されており、カリエス病変のゆっくりした自然の再石灰化を促進する。この自然のプロセスを増強するための過飽和状態のリン酸カルシウム溶液またはスラリーの使用は、種々の理由により有効ではなかった。米国特許第４，０８３，９５５号と第４，３９７，８３７号に開示されているように、有効な方法は、可溶性カルシウムおよびリン酸塩の濃縮液の歯への逐次適用であると報告された。しかしこの方法は、不便であり時間がかかった。特にこれらの方法の１つの問題は、病変が完全かつ均一に再石灰化すなわち「修復」される前に、再石灰化プロセスが停止する可能性である。この迅速な再石灰化により、再石灰化された物質が歯の表面に蓄積し、これが次に、病変のより深い領域へのイオンの拡散を妨害するため、カルシウムハイドロキシアパタイト無機質結晶格子の空隙または構造を弱める欠陥を生成する。さらに、WinstonとUsenが示す解決策は、最終的に２つの部分からなる練り歯磨き（水溶性カルシウム塩が一方の部分にあり、無機リン酸塩が他方の部分にある）を、それを出す２チャンバー練り歯磨きチューブとともに開発することであった。２つの塩が長期に接触すると、不溶性のリン酸カルシウム塩の早期の沈殿が起き、これは次に再溶解せず、従って再石灰化プロセスでは不活性になるであろう。しかし２つの部分が歯ブラシの上で一緒にされてすぐ口腔中に導入されると、歯磨き操作中に過飽和リン酸カルシウム溶液がその場で形成されて歯の表面を覆い、短時間のイオン補充を行い自然のプロセスを増強する。
【０００５】
さらに最近は、リン酸エステルが歯のエナメルと象牙質に強く結合し、他の有機成分を一緒に運搬する能力が強調されている。J. Olssonらは、リン酸エステルとアルキルエトキシレートが唾液の存在下でハイドロキシアパタイト（ＨＡ）上に沈着し、表面へのストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）の付着を阻害する能力を研究した（Caries Res. 1991 (25), 51, J. Olsson, A. Carlen and Holmbergを参照）。14Ｃ標識実験により、＜０．０５ｍｇのヘキサデシル‐８ＥＯエトキシレートに比較して、０．２０〜０．３５ｍｇのドデシル‐３ＥＯモノアルキルホスフェート（ロディア（Rhodia）対応物、ＤＥＲＭＡＬＣＡＲＥ（登録商標）ＭＡＰ‐Ｌ‐２３０）が４０ｍｇのＨＡに結合することが測定された。表面の陰性荷電の増加により示されるように、ホスフェートが二重層を形成したと推定された。エステルとエトキシレートの添加は一緒に、エステルの取り込みの低下とエトキシレート取り込みの増加と引き起こし、これは、第２のリン酸エステル層の代わりに、ＨＡに結合したホスフェート層にエトキシレート層が形成されたことを示唆する。本質的にゼロの表面荷電がこれを支持する。リン酸エステル単独は、エス・ミュータンス（S. mutans）の沈着を低下させたが、最も劇的な結果は、これらがエトキシレートとともに使用された時に得られた。Olssonの結論、すなわち「・・・ ＨＡ、唾液、物質［エステルとエトキシレート］、および細菌を同時にインキュベートすると、前処理後に洗浄する場合より処理の有効性を上昇させるようであるという事実は、細菌と唾液成分を界面活性剤に接触させることにより追加の［有効な］作用が得られることを示す。実際、「これは・・・例えば口をすすぐ操作として処理が行われるなら、特に現実的である」は、口腔ケア製品におけるリン酸エステルの商業的応用に重要である。
【０００６】
この研究の少し後に、特開平０５‐３２００３２は、モノアルキル増強リン酸エステル塩混合物（例えば、ＭＡＰ：ＤＡＰが９０：１０ｗ／ｗ）、カルシウムスカベンジャー（例えば、トリポリリン酸ナトリウム）、フェノール誘導体、および随時水溶性フッ化物を含有する歯磨き剤（口内洗浄剤）は、歯の表面に膜を形成して、歯垢生成を予防し酸耐性を改良することを開示した。
【０００７】
後に出願された米国特許第５，６０５，６７６号（以後‘６７６特許）および第６，１１０，４４５号（以後‘４４５特許）において、歯の組織上の抗細菌剤の取り込みと保持は、調製物へのリン酸エステル界面活性剤の導入により大幅に上昇することが開示された。‘６７６特許は、ラウリル硫酸ナトリウムの添加により、用量応答性においてその取り込みが阻害されることを示し、‘４４５特許は、ラウリル硫酸ナトリウムをモノラウリルホスフェートとともに使用すると抗細菌作用が増強されることを開示した。好適なリン酸エステルは、花王株式会社（Kao Corporation）が製造したＭＡＰ‐２０Ｈとして特定された（ロディア（Rhodia）対応物、ＤＥＲＭＡＬＣＡＲＥ（登録商標）ＭＡＰ‐Ｌ‐２００）。米国特許第５，３７４，４１８号には、おいしい味のためのアルギニン塩と随時組合せて、抗細菌性のリン酸エステルの４級アンモニウム塩を含有する口腔ケア製品のために、口腔細菌に対する迅速で継続的な殺菌作用も教示された。また、リン酸エステルと陽イオン性抗細菌剤を含有する口腔ケア組成物は、英国特許１，４７５，２５１号に何十年も前にすでに記載されていた。
【０００８】
本発明の主題である過敏性の低下に具体的に関連する、リン酸エステル誘導体を引用するいくつかの文献が見つかった。これらのうち最も有益なのは、米国特許第５，８９１，２３３号（以後‘２３３特許）である。‘２３３特許は、歯の表面、空洞、または根管を、生物活性シリカ含有ガラス（これは、ぞうげ細管および／または歯の表面のアパタイトの結晶化を誘導するのに有効な濃度で表面にシリカを放出する）で処理することにより、歯髄炎症を低下させる方法を開示する。‘２３３特許は、イオンが細管中にできるだけ深く拡散することを可能にするのに充分長く、細管の近傍に高濃度のカルシウムとホスフェートイオンが維持されなければならないことを開示する。しかしこれらの濃度単独では充分ではない。発明者らは、「血清や組織液［唾液］はカルシウムやホスフェートが過飽和している溶液であるが、自然の結晶化は起きない・・・ことが、石灰化の１つの基本的な特徴である」と主張する。開示されたように、イオンクラスターから結晶核（種結晶）形成への閾値を超えるには、特殊な条件および／または外部因子（核剤）が必要である。「少なくとも石灰化プロセスの初期では、硬い組織を形成する細胞の表面上に、膜を裏打ちする構造（マトリックス小胞）が見られ得る。小胞は、カルシウム結合脂質とアルカリホスファターゼとを含む。」「これらの小胞は、硬い組織の生成の初めにのみ現れるため、組織の石灰化を引き起こす他の機構がなければならないことは明らかである。実際、細胞外マトリックスは、核剤として作用し得るかなり少数の有機分子を含有する・・・。これらの分子は、例えばオステオネクチン、ホスホタンパク質、コラーゲン、陰イオン性リン脂質、およびイオウ含有化合物（例えば、コンドロイチン硫酸およびセラタン（ceratan）硫酸）を含む。」
【０００９】
米国特許第６，４１６，７４５号はまた、過敏性を有効に是正する最適な方法として、細管をブロックまたは詰まらせることを強調している。この特許は、リポソーム（その壁が脂質二重層である小さい気球）を使用して細管に沈着させ、可溶性無機質イオン（これは象牙質細管液および唾液中に天然に存在する）を引き寄せる無機質鋳型として作用することにより、無機質［アパタイト］生成を誘導するという考え方を詳述している。「これらのリポソーム表面に引き寄せられた可溶性無機質イオンは、象牙質細管液からリポソーム表面へ沈殿し、これは次に、溶液中で無機質成長の核として作用する。象牙細管中で生成する無機質は、大きな不溶性の栓を提供し、こうして細管をその健康な自然の不浸透性状態に回復させて、細管の流体移動をブロックし歯の神経を遮断する。」必ずしもすべてのリポソームが有効なわけではなく、その表面は陰イオン性で、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩として中和されていなければならない。コリン［両親媒性、例えばレシチン］またはイノシトール［非イオン性、例えば糖］を有するリポソーム表面は、無機質誘導性ではない。ジ（オレオイル）ホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）の塩から得られるリポソームが好適である（そして、与えられる唯一の例である）。（リポソームとＤＯＰＡのナトリウム塩についての有用な情報は、業者のウェブサイトであるwww.avantilipids.comから入手できる）。研磨剤、発泡剤（sudsing agents）、着香剤、保湿剤、甘味剤、抗細菌剤、染料などの多数の他の調製成分が示唆されている。ラウリル硫酸ナトリウムのような発泡（界面活性）剤の中には、アルキルリン酸エステルは明白に存在しない。リポソームを他の神経脱感受性物質（例えば、硝酸カリウム）および抗カリエス物質（例えば、フッ化ナトリウム）と一緒に使用することが、請求項に強調されている。しかし実験例は少なく、請求項を支持する臨床試験は提供されていない。
【００１０】
細管をふさぐための別のアプローチである、ポリオール（糖）リン酸エステルの亜鉛またはアルミニウム（特許請求されている多くの２価、３価、及び４価金属）のような多価金属塩のコロイド型の使用が、米国特許第５，２４４，６５１号に報告された。特開平１０‐２９８０４４号は、過敏性（感覚過敏性）を治療するための有効な方法として、同様に象牙細管をふさぐための不溶性アルキルリン酸カルシウム塩の使用を開示する。これらの栓は必ず洗い流されるため、これは問題の解決ではなく対症療法であり、本発明ほど有効ではない。
【００１１】
さらに歯に防御性ポリマー性コーティングを形成することにより、空洞や種々の他の問題から歯を有効に防御する方法が、３０年以上も前に研究された。その時まで、暖かく湿った口腔条件下で酵素の存在下および咀しゃくの厳しい作用下で長期間維持される、必要な付着性、強靱性および耐久性を有する、口腔環境下で歯に有効に適用できるポリマーコーティングは見つかっていなかった。「一時的」コーティングの使用は、しばしばそれ自体の問題を引き起こした。コーティングは端でひびが入り持ち上がり、細菌（特にストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans））を含む液がこれらの狭い割れ目に侵入して、ここで細菌は、歯ブラシの毛がこれらをはがすことができない比較的保護された場所で生存することができた。さらに、唾液は、傷害の場所で妥当にエナメルや象牙質表面のゆっくりした自然の再石灰化を促進する酵素、無機質および他の有用な成分（例えば、カルシウムとホスフェートイオン）を含有するため、唾液の活性な作用から歯の表面を切り離すことは口腔衛生的に良いことではないことは知られている。（エス・ミュータンス（S. mutans）によるショ糖の代謝で放出される酸が、ハイドロキシアパタイトカルシウム構造を再石灰化プロセスが修復するより速く破壊（すなわち溶解）するため、カリエスが発生する。）また、歯の構造に「天然にはない」ポリマーが付着すると、ハイドロキシアパタイトカルシウム結晶構造を破壊し、これを弱める可能性があるため、好ましくないと考えられている。これに対して、小さいフッ化物イオンはハイドロキシアパタイトを大きく破壊することなくここに取り込まれ、実際これをより硬く酸性溶解（虫歯）に対してより耐性にするため、フッ化物処理は有効であることが知られていた。しかし過剰にあると、歯の表面の好ましくない脱色を引き起こすかも知れない。
【００１２】
一時的コーティングは、もし個人により便利に応用され（歯医者に行く必要がない）、歯の間、歯肉線の下、割れ目の中（例えば臼歯の上表面）に有効に侵入するなら、歯防御システムとして有効であろう。これらは、約半日〜１週間続き、天然のハイドロキシアパタイト無機質構造を蓄積または破壊する残渣を残さないことが必要である。従って、改良された口腔ケア調製物についてニーズが当該分野に存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、水溶性のモノアルキおよびジアルキルリン酸エステルから本質的に成る界面活性剤（ここでモノエステル対ジエステルのモル比は1より大きい）を含む歯の過敏性を低下させるための口腔ケア組成物に関する。本発明はまた、本質的にケイ酸質材料（siliceous materials）、特にシリカからなる研磨剤を含む。
【００１４】
本発明はさらに、歯磨き剤、特に標準的練り歯磨きにおける水溶性のモノアルキル富化（enriched）ドデシルリン酸エステル塩の界面活性剤の使用に関する。水溶性リン酸エステル塩、特にモノアルキル富化ドデシルリン酸エステル塩は、歯の過敏性が引き起こす疼痛を予防するのに有効な物質である。
【００１５】
本発明はまた、本質的にモノアルキルおよびジアルキルリン酸エステルの水溶性塩からなる界面活性剤（ここでモノアルキルエステル対ジアルキルエステルのモル比は１より大きい）と、研磨剤、および随時液体とを含む歯洗浄製品に関する。
【００１６】
本発明はまたさらに、
（ａ）歯の感受性を低下させるのに有効な量のモノアルキル、ジアルキルリン酸エステル塩の水溶性混合物；および
（ｂ）約２０〜約９５重量％の磨き剤（polishing agent）
を含む歯磨き粉に関する。
【００１７】
本発明は、
（ａ）歯の感受性を低下させるのに有効な量のモノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩の水溶性混合物；
（ｂ）アルコール；
（ｃ）保湿剤；および
（ｄ）水
を含む口内洗浄剤を提供する。
【００１８】
本発明はまた、本質的にモノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩の水溶性混合物の有効量を含む、本質的な抗感受性剤を含有する、歯に対して抗感受性作用を有する口腔ケア組成物を提供する。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、歯の感受性を低下させるのに有効な、リン酸エステルの水溶性アルカリ金属または官能性アミン塩の有効量を含む口腔ケア組成物である。
【００２０】
本発明のさらに別の目的は、構造（Ｉ）のモノアルキルまたはモノアルケニルホスフェートの塩および構造（II）のジアルキルまたはジアルケニルホスフェートの水溶性塩の有効量を含む口腔ケア組成物を提供することである。
【００２１】
【化１】
2006518744.tif 000002
【００２２】
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は８〜２２個の炭素原子であり；ｎとｍは２〜４であり；ａとｂは０〜２０であり；Ｚ1またはＺ2の１つは、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、プロトン化アルカノールアミンまたはプロトン化塩基性アミノ酸よりなる群から選択され；Ｚ1またはＺ2の他の１つは、水素、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、プロトン化アルカノールアミン、またはプロトン化塩基性アミノ酸よりなる群から選択され；そしてＺ3は、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、プロトン化アルカノールアミン、またはプロトン化塩基性アミノ酸よりなる群から選択される。
【００２３】
さらに本発明のリン酸エステルベースの歯磨き剤の長期の使用は、予想外に長期に続く有効な治療効果を有する。
【００２４】
発明の詳細な説明
船体の抗フジツボペンキの研究開発は、本発明と興味深い類似性を有する。船体用のペンキの場合、コモノマーとしてのメタクリル酸トリブチルスズの使用は、２重の利益を与える、すなわち、これは海水に接触するペンキのコーティング表面で加水分解されると、殺生物性の酸化トリブチルスズを放出し、コーティングの水溶性を上昇させて、その結果、微層を一回で洗い流すであろう。非常に小さいフジツボがこの表面に付着すると、これらは死滅するかおよび／または少なくとも洗い流される。フジツボを引きつける可能性のある食物の残りもまた洗い流される。コーティングのこのはく離または「自己研磨」作用は充分であり、殺生物剤があまり必要無いように思われるであろう。
【００２５】
同様に、歯の表面上の一時的なはく離可能なコーティングは、そこに付着したすべてのエス・ミュータンス（S. mutans）を洗い流すであろう。これは、細菌および歯垢を生成するその副産物の蓄積を防ぐことにより抗歯垢剤となるであろう。これらは、問題を引き起こすのに充分な局在化された濃度で酸を産生するための大きなコロニーを歯の表面に樹立できないため、これらの細菌を死滅させる殺生物剤を使用することはあまり必要ではないであろう。これは、有効な細菌を保存するであろう。はく離可能な有機コーティングまたは膜はまた、しみ物質（タバコ、茶など）に対する防御シールドを提供し、そこに吸着したものをすべて運び去るであろう。同様にコーティングは、無機質沈着物が過度に蓄積して歯石が形成される前に、これらを（もし存在するなら）運び去ることにより、抗歯石機能を果たす。このアプローチは、一方では歯の構造に付着し、他方ではつるつるして何も付着できないような、強さと耐久性が必要なより永続的なコーティングに対する一見ムダに思える探索より、優れているであろう。
【００２６】
こうして、単純なアルキルまたはアルキルエトキシレートリン酸エステル、特にモノアルキルリン酸エステルの水溶性塩は、上記考え方に特に適していることが発見された。これらは、カルシウム塩、歯のエナメルおよび象牙質に付着しかつその上の疎水性コーティングを形成することが証明された。関連するアルキルホスホン酸に勝る利点は、アルキルリン酸結合は加水分解され、口腔環境中のホスファターゼ酵素により触媒されることであり、従ってその表面から疎水性の脂肪族アルキル基が放出され、上記利点を有するはく離可能なコーティングとして機能するであろう。歯に残っている沈着している単純な無機リン酸塩基は、おそらくそこに維持されるため、これは追加の利点を与えるであろう。
【００２７】
口腔または歯の液に暴露される、リン酸塩基上の「開いた」陰イオン性部位は「核剤」として機能して、その場所での結晶生成と石灰化を開始させるであろう。従って、自然の動的な再石灰化プロセスがカルシウムイオンの豊富な唾液と組合わさって、整然としたアパタイト結晶格子構造になるであろう。
【００２８】
本明細書において、「歯の感受性を低下させるのに有効な」可溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩の量とは、例えば臨床試験で測定した時、本発明の可溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩を含有しない、全く類似の歯磨き剤または口腔衛生製品と比較して、歯の感受性または過敏性の改良された低下を与えるリン酸エステル塩の量を意味する。
【００２９】
用語「口腔ケア組成物」は、通常の使用法では、実質的にすべての歯の表面に接触するのに充分な時間口腔中に保持されるが、意図的には摂取されない製品（例えば歯磨き剤、ゲル、口内洗浄剤、チューインガム、ロゼンジ（lozenge））を意味する。
【００３０】
本発明で有用なモノアルキルリン酸エステルの水溶性塩は、構造（Ｉ）のモノアルキルまたはモノアルケニルホスフェートの塩、および構造（II）のジアルキルまたはジアルケニルホスフェートの塩を含むジアルキルリン酸エステルの水溶性塩を含む。
【００３１】
【化２】
2006518744.tif 000003
【００３２】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、個々に８〜２２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖で飽和または不飽和の炭化水素であり、ｎとｍは個々にかつ別々に２〜４であり、ａとｂは個々におよび別々に０〜２０である。Ｚ1又はＺ2の１つは、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、またはアルカノールアミンのようなプロトン化官能性アルキルアミン（米国特許出願第１０／１６１，０５７号に記載のものを含む）、および／または塩基性アミノ酸であり、他の１つは水素、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、またはアルカノールアミンのようなプロトン化官能性アルキルアミン（米国特許出願第１０／１６１，０５７号に記載のものを含む）、および／または塩基性アミノ酸である。Ｚ3は、アルカリ金属、アンモニウム、プロトン化アルキルアミン、またはアルカノールアミンのようなプロトン化官能性アルキルアミン（米国特許出願第１０／１６１，０５７号に記載のものを含む）、および／または塩基性アミノ酸である。
【００３３】
本発明の組成物は、口腔衛生物質の活性成分または抗感受性剤として水溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩を含む。８〜２２個の炭素原子を有しエトキシル化の程度が０〜２０の直鎖もしくは分岐鎖の、飽和もしくは不飽和の単一のアルコールもしくはアルコール混合物に基づくモノアルキル富化リン酸エステルは、抗感受性剤として有効である。発泡性と洗浄性については、Ｃ‐１０〜Ｃ‐１４、０‐４ ＥＯリン酸塩が好適であろう。エス・ミュータンス（S. mutans）の沈着を遅らせる防御性コーティングの形成については、より長い炭素鎖、随時ポリ（オキシエチレン）鎖の長さが有用であろう。一般にエステルは適合性があるため、疎水性物質およびポリ（オキシエチレン）鎖は、範囲内で広く調整されて、他の目的、例えば、組成物の抗感受性を大きく妨害することなく、歯の表面上の活性物質（例えば芳香または殺生物性成分）の沈着と保持の増強に役立つリン酸エステル成分を提供することができるであろう。好ましくは水溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩は、モノエステル対ジエステルのモル比が少なくとも１である。好ましくは、水溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩組成物は、モノアルキル対ジアルキルのモル比が７０：３０、好ましくは８０：２０、および最も好ましくは８５：１５〜１００：００であろう。
【００３４】
任意の適切な水溶性モノアルキルジアルキルホスフェートの塩、特にリン酸エステルの水溶性アルカリ金属もしくは官能性アミン塩が使用される。適当なアルカリ金属塩には、特に限定されないが、リチウム、ナトリウムおよびカリウムがあり、適当な官能性アミン塩には、特に限定されないが、トリアルカノールアミンおよび塩基性アミノ酸がある。他の有用な水溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩には、米国特許出願第１０／１６１，０５７号（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載のものがある。
【００３５】
好適な水溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩は、ドデシルリン酸カリウムである。ドデシルリン酸カリウムは、好ましくはモノアルキル富化界面活性剤である。１つの特に有用なモノアルキル富化ドデシルリン酸カリウムは、ロディア社（Rhodia Inc.）からＤＥＲＭＡＬＣＡＲＥ（登録商標）製品の商品名ＭＡＰ‐Ｌ‐２００／Ｋ（粉末型）またはＭＡＰ‐Ｌ‐２０４Ｋ（４２％の水溶液型）として入手可能である。
【００３６】
任意の適切な量の可溶性アルキルリン酸エステル塩が使用される。その量は、所望の組成物の種類（例えば、練り歯磨き、歯磨きゲル、歯磨き粉、または口内洗浄剤）により大きく変動する。その量の例は、後に種々のタイプの組成物を参照して記載される。
【００３７】
抗感受性剤として使用される可溶性アルキルリン酸エステル塩以外に、本発明の口腔衛生組成物は、特に限定されないが、この分野で通常使用される成分、例えば研磨剤、発泡剤、結合剤、保湿剤、薬用物質、甘味剤、着香剤および水を含む。
【００３８】
本発明の組成物で有用な本質的にケイ酸質材料（例えばシリカ）からなる適当な研磨剤の例、および他の官能性添加剤の例は、米国特許第６，４１６，７４５号および第６，４６４，９６３号（これらの開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。適合性のある好ましい研磨剤系には、水和シリカ、コロイドシリカ、ヒュームドシリカ、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性アルミノケイ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはこれらの混合物がある。口腔ケア組成物を摂取する型により、研磨剤系は、最大７０重量％、好ましくは５〜７０重量％、さらに好ましくは１０〜６０重量％の量で存在する。
【００３９】
研磨剤の選択は、本明細書に記載の可溶性アルキルリン酸エステル塩との適合性により支配される。カルシウムベースの研磨剤系（例えばピロリン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、および炭酸カルシウム）は、可溶性アルキルリン酸エステル塩の吸着のため、本発明には適していないことは当業者には明らかであろう。例えばシリカは、特にドデシルリン酸カリウムと組合せると好適な研磨剤であるが、それは、優れた発泡性を保持するためである。第１の練り歯磨き調製物は、研磨剤としてリン酸二カルシウム２水和物に基づいていた。泡の容量と性質は、おそらくドデシルリン酸カリウム（１．２％）とリン酸二カルシウム２水和物（４８．８％）の強い相互作用のために、不充分であった。リン酸二カルシウム２水和物上へのドデシルリン酸カリウムの親和性および沈着はまた、前の実験でも観察され、エステルは、粒子の表面を改質する方法として評価された。リン酸二カルシウム２水和物粒子は、ドデシルリン酸カリウムの溶液で処理した後は、より疎水性であった。
【００４０】
本発明の組成物で使用が企図される保湿剤には、ポリオール、例えばグリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、水素化部分加水分解多糖類などがある。その量の例は、後に種々のタイプの組成物を参照して記載される。
【００４１】
本発明の口腔ケア製品に含まれる随時のしかし好適な成分は、有機結合剤、無機増粘剤（例えばシリカ）、２次界面活性剤および／または甘味剤、着色剤および／または顔料、抗微生物剤、および通常練り歯磨きやゲルに加えられる同様の成分である。本発明の組成物での使用に適した結合剤には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにキサンタンガム、アイルランドコケ、およびトラガカントゴムがある。結合剤は、０．０１〜１０％の量で存在してもよい。使用に適した甘味剤（例えばサッカリン）は、約０．１％〜５％のレベルで存在してもよい。
【００４２】
抗カリエス剤はまた、本発明の口腔抗感受性剤とともに使用される。例えば本発明の口腔衛生組成物は、口腔ヘルスケア組成物で通常使用されるもの、例えばフッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化アンモニウム亜鉛、フッ化アンモニウムスズ、フッ化カルシウム、およびフッ化アンモニウムコバルトなどがある。本発明の好適な組成物は、フッ化物源を含む。フッ化物イオンは一般に、最大１５００ｐｐｍのレベル、好ましくは５０〜１５００ｐｐｍのレベルであるが、最大３０００ｐｐｍのレベルも同様に使用され得る。
【００４３】
本発明の組成物はまた、抗細菌剤を含む。適当な抗細菌剤には、フェノール物質とサリチルアミドがある。他の官能性物質以外に、治療薬および栄養物質を含むかかる抗細菌剤は、本発明のリポソーム自体に取り込まれる。
【００４４】
口腔ヘルスケア組成物に適した染料／着色物質（すなわちＦＤ＆Ｃ ブルー＃１、ＦＤ＆Ｃ イエロー＃１０、ＦＤ＆Ｃ レッド＃４０など）も同様に含めてもよい。種々の他の随時成分もまた本発明の組成物に含めてもよく、例えば保存剤として、ビタミン（例えば、ビタミンＣとＥ）、他の抗歯垢剤（例えば、 第一スズ塩、銅塩、ストロンチウム塩、およびマグネシウム塩）がある。組成物はまた、抗歯石剤（例えばポリリン酸の水溶性アルカリ金属塩）、緩衝剤（例えば、アルカリ金属オルトリン酸塩、リン酸、アルカリ金属グリセロリン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩）、他の抗カリエス剤（例えば、グリセロリン酸カルシウム、トリメタリン酸ナトリウム）、抗しみ化合物（例えば、シリコーンポリマー）、植物抽出物、およびこれらの混合物を含んでもよい。さらに、ポリマー、特に陰イオン性ポリマー（例えば、ポリカルボン酸塩またはポリスルホン酸塩）、またはカルボン酸と硫酸成分の両方を含むポリマー、ホスホン酸塩ポリマー、またはポリリン酸塩が使用される。
【００４５】
本発明の練り歯磨きまたはゲルは一般に、本質的にモノアルキおよびジアルキルリン酸エステルの水溶性塩からなる界面活性剤（モノエステル対ジエステルのモル比は１より大きい）、適合性のある研磨剤系、および所望の粘度を与える量の液体を含む。
【００４６】
練り歯磨きにおいて液体は水、保湿剤および結合剤を、練り歯磨きの約１０〜約９０重量％の範囲の量で含有してもよい。練り歯磨きまたはゲルを調製する場合、水は好適な成分である。水は、練り歯磨きの最大約５０％好ましくは約５〜３５重量％を構成する。しかし所望であれば、無水練り歯磨きまたはゲルを調製してもよい。
【００４７】
保湿剤はまた、練り歯磨きまたはゲルの好ましい成分である。好ましくは、保湿剤は調製物の約５〜約８５重量％、好ましくは調製物の約１０〜約７０重量％である。屈折率が重要な考慮事項である半透明のゲルにおいては、不透明のペースト中より、より高い比率の保湿剤対水を使用することが好ましい。ゲルについて保湿剤対水の比は好ましくは０．５対１より大きく、さらに好ましくは１対１より大きい。
【００４８】
本発明の歯磨き粉は、本明細書に記載の可溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩と適合性のある研磨剤、例えば重炭酸ナトリウムまたは水和シリカを含む。一般に研磨剤は、調製物の約２０〜約９５重量％、好ましくは５０重量％を超える量である。本明細書に記載のモノアルキルおよびジアルキルリン酸エステルの有効量は、一般に歯磨き粉調製物の約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。歯磨き粉中に含まれる随時のしかし好適な成分は、着香剤、および／または甘味剤、抗歯石剤（例えば、ポリリン酸の水溶性アルカリ金属塩）、抗カリエス剤（例えば、フッ化ナトリウムまたはモノフルオロリン酸ナトリウム）、緩衝剤（例えば、アルカリ金属オルトリン酸塩、リン酸、アルカリ金属グリセロリン酸塩、酒石酸塩、またはクエン酸塩）、および１つ以上の加工補助剤（例えば、製品の均一性を確保するための流れ補助剤）である。
【００４９】
本発明の口内洗浄剤は一般に、アルコール、水、保湿剤、および有効量の本明細書に記載のモノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩を含む。口内洗浄剤中のモノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩の有効量は、一般に口内洗浄剤の約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。口内洗浄剤中に含まれる随時のしかし好適な成分は、着香剤、および／または甘味剤、抗歯石剤（例えば、ポリリン酸の水溶性アルカリ金属塩）、抗カリエス剤（例えば、フッ化ナトリウムまたはモノフルオロリン酸ナトリウム）、緩衝剤（例えば、アルカリ金属オルトリン酸塩、リン酸、アルカリ金属グリセロリン酸塩、酒石酸塩、またはクエン酸塩）である。
【００５０】
本発明の水溶性モノアルキルおよびジアルキルリン酸エステル塩は、任意の適切な方法により調製される。例えばドデシルリン酸カリウム（ＭＡＰ‐Ｌ‐２００／Ｋ）は、米国特許第５，５５０，２７４号、第５，５５４，７８１号、第６，１３６，２２１号、および第６，２６２，１３０号（これらの開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載の方法により調製された。例えばＤＥＲＭＡＬＣＡＲＥ（登録商標）ＭＡＰ‐Ｌ‐２０４／Ｋの４２％水溶液は、標準的方法により２００℃で噴霧乾燥される。31Ｐと13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、噴霧乾燥法が、残存リン酸が部分的にピロリン酸（カリウム塩）に変換され、残りのドデカノールが除去されること以外に、組成物にほとんど影響を与えないことを示す。
【００５１】
包括的口腔ケアプログラムの一部として、可溶性リン酸エステル塩抗感受性剤を含有する組成物（例えば、可溶性リン酸エステル塩抗感受性剤含有練り歯磨き）を、他の口腔ケア製品、例えば口内洗浄剤、チューインガム、可溶性口腔ケアストリップ（リステリン（ＬＩＳＴＥＲＩＮＥ）（登録商標）口腔ケアストリップと同様）およびロゼンジと組合せることが好ましいであろう。これらのすべては、可溶性リン酸エステル塩抗感受性剤、および、ブラッシング中にエス・ミュータンス（S. mutans）反発コーティングを補充するための適切なエトキシレート物質（例えば、ヘキサデシル‐８ＥＯエトキシレート）を随時含むことが有効であろう。抗細菌剤の添加は有用かも知れないが、おそらく非リン酸エステル塩製品中では必要無いかも知れない。これらが基礎としているリン酸エステルと線状脂肪酸アルコールは、口腔ケア製品中でその使用に付随的な少量で摂取のために、自然で安全である。
【００５２】
自然の再石灰化プロセスは制御されて徐々に進むことが重要であることに注意されたい。前述のように、もし再石灰化プロセスの進行が速すぎると、歯の表面に蓄積が置き、病変または細管のより深いコアへの無機質の拡散が妨害され、従って米国特許第５，６０３，９２２号で示唆されるように、薄い表面層の下のハイドロキシアパタイトカルシウム構造中に好ましくない空隙または欠陥が発生する。同じ理由で、歯の構造中の「外来」有機成分（例えば、不溶性カルシウムまたは他の多価金属塩または小胞）の捕捉は、避けるべきである。アルキルリン酸塩中のリン−炭素結合は加水分解を受けないため、ホスホネート界面活性剤またはポリマーもまたこの捕捉を受けるであろう。
【００５３】
これらの性質は、歯の過敏性の場合特に重要である。歯の過敏性は一般に、象牙質中の細管が口腔液および温度変化に暴露されることにより発生する。人工全体が高齢化し、個人の歯は頻繁なブラッシングから摩滅しているため、口腔衛生の悪い習慣から歯茎は後退しポケットが発生する。過去5年間に店の棚の抗感受性練り歯磨きのブランド数が４倍に増加したことに証明されるように、歯の過敏性の問題は増加している。現在最も一般的な治療法は、５％硝酸カリウムを含有する練り歯磨きを使用することである。カリウムと硝酸イオンは細管中に拡散して神経の感度を低下させ、従って疼痛を減少させるが、問題の源を是正することは無い。この症状の処置は、疼痛を引き起こす症状の是正または治癒とは関係がない。対応する「非感受性」調製物の価格の最大４倍までの消費者へのコスト以外に、これらの硝石調製物はまた、そのラベルに歯医者の認可無しで４週間を超えて使用してはならないという警告がある。
【００５４】
再度、単純なリン酸エステルの可溶性塩が、この問題を解決するのに充分適していると考えられている。水溶性リン酸エステル塩は一般に非常に有効な界面活性剤（低い表面張力と決定的に重要なミセル濃度）およびクリニーング剤（皮膚について証明され、歯磨き剤で主張されている）であるため、これらは小さい裂け目や細管中に深く有効に浸透し、そこでリン酸塩の先端基がハイドロキシアパタイトカルシウムの歯の構造に結合するであろう。水溶性塩の疎水性末端は、細管を部分的にブロックし液交換の速度を低下させる（これは刺激の原因である）ことにより一時的に軽減する。リン酸エステル結合が加水分解されると、リン酸塩の先端基が歯にとどまり、ここでこれは次に、唾液中のカルシウムとの反応により脂肪酸アルコール「末端」（tail）が洗い流されて、固定される。
【００５５】
さらにリン酸エステルベースの練り歯磨きの長期の使用は、予想外に長期に続く有効な治療効果を証明した。市販の硝石調製物（例えば、ＳＥＮＳＯＤＹＮＥ（登録商標）練り歯磨き）の場合、使用を中止すると通常２〜３週間以内に感受性が戻り、一時的な神経感受性低下剤としての硝酸カリウムの作用と一致した。これに対して、本発明の練り歯磨きでは評価期間の完了後１５ヶ月間、過敏性症状が引き起こす疼痛の無い期間を経験した。この長期の解放は、おそらく２１週間を超える使用で細管に起きた「治癒」石灰化プロセスにより説明され、かつその証拠であり得る。この長期の有効性は、水溶性リン酸エステル塩による処理で発生する沈着物が、少なくとも防御された位置にあり細管中に深く存在し、細管の開口部を閉じていた歯の構造より永続的な再石灰化表面の一部であるため、これははく離またはブラシで除去することがより困難であることを示唆する。
【００５６】
練り歯磨き中の主要な洗浄性界面活性剤としてのホスフェートの使用のさらに別の利点は、その刺激性が小さく組織適合性の結果である。これは最も一般的に使用されている練り歯磨きの界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムと比較して、脱落またははく離により口腔粘膜が剥がされることを実質的に少なくすることが報告されている。匹敵するモノアルキルリン酸エステル（ラウリルリン酸カリウム）の洗浄性および発泡性は、少なくともラウリル硫酸ナトリウムと同等であることが実験室試験および皮膚クレンザー試験で証明されている。ラウリル硫酸ナトリウムの強い刺激に関連しているのは、口腔潰瘍の痛みや他の口腔粘膜病変の治癒過程の遅れである。これに対して、リン酸エステル（特にモノアルキルリン酸エステル）は、陰イオン性（または陽イオン性）界面活性剤の皮膚刺激性がより小さいことが証明されている。このように日々が刺激の無いため、かかる病変が痛むほど大きくならず、より迅速に治癒することが当然期待される。
【００５７】
リン酸エステルと組織（特に皮膚）の本質と適合性は、その上および中への活性成分の沈着を増強するために利用されている。例えば、疼痛緩和性および抗炎症性活性成分であるサリチル酸メチル、メントールおよび樟脳の関節や筋肉への送達を増強させるためのシステムは、リン酸エステルに基づく。練り歯磨きへの応用では、抗細菌剤（例えばトリクロサン（Triclosan））の歯の「組織」（歯）への取り込みと保持の増強が報告されている。より長期作用性でより有効な治療活性のために、または新鮮できれいに感じるように、リン酸エステルが他の有機治療成分、香味または芳香「清涼感」成分を口腔中に沈着させることは、当然考えられる。
【００５８】
この点で、酸化に対する安定性は、さらに別の利点を与えるであろう。単純な線状の脂肪族アルコールのリン酸エステルは、「活性な」共有結合水素を含まず、これは過酸化を受けるであろう。従って歯白色化調製物で使用される過酸化物はこれらにより分解されず、これらが歯の上に形成する膜は、長期間歯の表面と接触しているより高濃度の過酸化物（特に、特に限定されないが、塩基性酸化物、例えば過酸化尿素または過酸化カルバミド）を、ホスファターゼがエステル結合を無害に加水分解し、過酸化物酸化産物残渣がきれいにかつ完全に洗い流されるまで、保持するであろう。歯の表面に残ったホスフェート基により促進される再石灰化プロセスは、過酸化物の作用により引き起こされる可能性のある歯の構造への傷害を部分的に補償する。
【００５９】
要約すると、本発明の口腔衛生組成物の利点には：歯へのしみと細菌の付着防止のためのはく離可能なコーティングの提供；歯の過敏性を有する歯の感度低減；低刺激性と改良された組織適合性または耐性；種々の成分（抗微生物剤、香味油を含む）の沈着の増強；過酸化物白色化調製物との適合性；および歯石防止性がある。本発明とその利点をさらに例示するために、以下に非限定例を示す。
【実施例】
【００６０】
実施例１
最初の評価のために、子供として歯の悪い衛生習慣のために、歯周病の問題のある被験体を選択した。症状の前処理には、歯茎組織を外科的に除去することにより、歯茎と臼歯の間の深すぎるポケットを除去して、通常歯茎線の下にある象牙質を露出させる。年齢が進むと、これらの領域は温度変化といくつかの液に対して感受性が上昇する。硝石練り歯磨き調製物の使用が標準的習慣になっていた。２週間以上、従来の「非感受性」調製物に切り替えると、絶えず疼痛が発生し、このため、ラベルの警告にもかかわらず硝石調製物にもどる必要があった。
【００６１】
被験体は、試験調製物を使用して試験期間を開始した。試験調製物は、ＤＥＲＭＡＬＣＡＲＥ（登録商標）リン酸エステル製品中のロディア社（Rhodia Inc.）から市販されているドデシルリン酸カリウムＭＡＰ‐Ｌ‐２００／Ｋを使用して調製した。試験調製物は、以下の実施例に記載の方法により調製した。パイロットプラントユニットで、４２％水溶液であるＤＥＲＭＡＬＣＡＲＥ（登録商標）ＭＡＰ‐Ｌ‐２０４／Ｋ（実施例１と２から）を標準的方法により２００℃で噴霧乾燥した。31Ｐと13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、噴霧乾燥法が、残存リン酸が部分的にピロリン酸（カリウム塩）に変換され残りのドデカノールが除去されること以外に、組成物にほとんど影響を与えないことを示した。
【００６２】
被験体は、デンタルフロス（floss）以外の追加の口腔ケア製品を使用せずに、歯医者が与えたソフト剛毛ブラシを用いて毎朝の歯磨きで試験調製物を使用した。ブラッシング法は、湿らせた剛毛ブラシの上に約４ｇのペーストを押し出して、次にブラッシングの円形の動きで歯の表面にペーストを均一に広げた。口内の表面と舌の表面を、歯茎から離れるように縦の動きでブラッシングし、臼歯の頂部を横から横の動きでブラッシングした。過剰の泡は捨てた。この後に、こする動きで、剛毛が歯茎を静かにマッサージし、歯と歯茎線の間の領域、特に左の下部臼歯領域（ここに５ｍｍのポケットがある）に押し込むようにした。この一連の動作には約４分必要であり、この後に口を数オンスの新鮮な水ですすいだ。特に深い歯周ポケットのある領域でのフロシングは、週３回ベースで行った。
【００６３】
評価期間中は、過敏性問題は経験しなかった。さらにこの試験プログラムは、唯一の界面活性剤成分としての可溶性リン酸エステルの顕著な洗浄性およびクリニーング性作用（歯医者または口腔衛生士によるクリニーングと研磨操作後のように、歯は清潔でなめらかであった）、その後に摂取したオレンジジュースまたは牛乳のような飲み物の味への影響が無いこと、および非常に低い組織刺激性の以前の報告と主張を確認した。クリニーングおよび研磨の有効性の証拠として、ブラッシング操作中に、時々キューキューという音（「squeaky clean」）が聞こえた。
【００６４】
極めて低い刺激性の結果として、口腔潰瘍の痛みの頻度と重症度は評価の期間を超えて顕著に低下した。最初の月に現れたものは、「通常」サイズまで成長せず急速に治癒した。２ヶ月目は何も現れなかったが、被験体は咀しゃく中に誤って左の頬内の表面を噛んでしまい、赤く腫れた傷害された組織の領域が残った。通常なら、傷害を受けて露出した場所は、口腔に常在する雑菌にすぐ攻撃されていて、数日以内にただれになっていたであろう。認められた唯一の欠点は、標準的な市販品と比較して、練り歯磨きのわずかに低い発泡レベルであった。これは、この最初の試作品が提供する上記利点と比較して重要でないと思われ、次の調製物では是正されるであろう。
【００６５】
被験体は試験の１８週間目に、定期的な６ヶ月目の検査のために歯医者に行った。問題は観察されず、空隙無し、問題の場所の歯周ポケットの深さとすべての詰め物はそのままであった。除去した歯石の量は正常であり、ふだんと同じであった。試験の最後のブラッシングは、試験調製物の練り歯磨き供給の最後と一致して、２１週間後に終了した。
【００６６】
硝石練り歯磨きの使用に直接戻らないで、被験体は次に過敏性問題が戻るまでの状況を調べるために、「歯石防御」とフッ化物を有する通常の練り歯磨きに切り替えた。驚くべきことに２又は３週間ではなく、被験体は試験期間の最後から仮特許出願の出願日までの１２週間に、大きな過敏性問題を経験しなかった。この過敏症状の無い状態は、本出願の準備の日までの１２ヶ月間続いた。残念ながら、試験期間終了の１月以内に口腔潰瘍の高頻度、寿命および刺激程度は「正常」に戻った。
【００６７】
コーティング効果は、ほぼ「１日の仕事時間」（８〜１２時間）続くようであった。特に口腔の「かす」の典型的な膜が、一晩で歯特に歯茎線に蓄積した。この膜は翌朝ブラッシングすることで容易に除去された。本出願に引用した文献に記載されているように、リン酸エステル保護膜が与える保護は場合により、口内洗浄剤、可溶性口腔ケアストリップ、チューインガムまたはロゼンジ（これらのすべては、可溶性リン酸エステル塩を含有し、場合により適切な非イオン性界面活性剤（例えば、ヘキサデシル‐８ ＥＯエトキシレート）を含有する）の使用により達成または延長された。これらの追加の製品の選択において、泡発生性は練り歯磨きまたはゲルほど重要ではないと思われるため、膜の特性のために、炭化水素鎖の長さと構造、エトキシル化の程度と対（中和）イオンに関して、他の添加剤または成分の使用およびリン酸エステル塩の選択において、より大きな自由度が与えられる。
【００６８】
上記機構は少なくとも部分的には、抗感受性口腔ケア製品としてのこのドデシルリン酸カリウムベースの調製物の顕著な有効性の原因であり、過敏症疼痛の再発が遅くなることの基礎を提供する（原因の是正のため）。
【００６９】
実施例２
ドデシルリン酸カリウムの調製
ドデシルリン酸カリウムＭＡＰ‐Ｌ‐２００／Ｋを、米国特許第５，５５０，２７４号、第５，５５４，７８１号、第６，１３６，２２１号、および第６，２６２，１３０号（これらの開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載の方法により調製した。パイロットプラントユニットで、４２％の水溶液であるＤＥＲＭＡＬＣＡＲＥ（登録商標）ＭＡＰ‐Ｌ‐２０４／Ｋを標準的方法により２００℃で噴霧乾燥した。31Ｐと13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、噴霧乾燥法が、残存リン酸が部分的にピロリン酸（カリウム塩）に変換され残りのドデカノールが除去されること以外に、組成物にほとんど影響を与えないことを示した。
【００７０】
リン酸カルシウムとの相互作用
１Ｋｇの第二リン酸カルシウム２水和物粉末を１８００ｍｌの１０％ドデシルリン酸カリウム溶液（ｐＨ〜７）に加えると、溶液の発泡性が大きく低下し、リン酸カルシウム研磨剤を疎水性にした。発泡性の消失は、バルク溶液からの界面活性剤の喪失を示す。リン酸カルシウムの疎水性の増加は、固体粒子への界面活性剤吸着を示した。
【００７１】
第二リン酸カルシウム２水和物を研磨剤として使用して、後述の従来の混合法を使用して、典型的なカルシウムベースの研磨性練り歯磨き調製物を調製した。この調製物を希釈（３：１、ｗ／ｖ）すると、シリカ研磨剤ベースの調製物と比較して、泡容量と性質は大きく低下した。この知見は、上記のように以前の特許に記載されたもの（米国特許第４，１５２，４２１号）とは異なり、おそらくドデシルリン酸カリウム（１．２％）とリン酸カルシウム研磨剤との強い相互作用のせいだと思われた。
【００７２】
【表１】
2006518744.tif 000004
【００７３】
実施例３〜７
代表的練り歯磨きとゲル調製物
従来の混合法を使用して、練り歯磨きとゲルを作成し、従来の方法で使用した。以下の例は本発明をさらに例示するが、本発明を限定するものではない。本明細書および特許請求の範囲に記載のすべての量と比率は重量表示であり、温度は特に明記しない場合は摂氏度である。
【００７４】
【表２】
2006518744.tif 000005
【００７５】
実施例７〜１１
代表的歯磨き粉調製物
従来の混合法を使用して歯磨き粉を作成し、従来の方法で使用した。以下の例は本発明をさらに例示するが、本発明を限定するものではない。本明細書および特許請求の範囲に記載のすべての量と比率は重量表示であり、温度は特に明記しない場合は摂氏度である。
【００７６】
【表３】
2006518744.tif 000006
【００７７】
実施例１２〜１４
代表的口内洗浄剤調製物
従来の混合法を使用して口内洗浄剤／リンス調製物を作成し、従来の方法で使用した。以下の例は本発明をさらに例示するが、本発明を限定するものではない。本明細書および特許請求の範囲に記載のすべての量と比率は重量表示であり、温度は特に明記しない場合は摂氏度である。
【００７８】
【表４】
2006518744.tif 000007
【００７９】
実施例１５
練り歯磨き調製物の調製
記載の方法に従って、表１に示す成分を記載の割合（重量）で１８００ｇのバッチで混合した。
【００８０】
【表５】
2006518744.tif 000008
【００８１】
操作：
１．ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６００）、水、およびソルビトールを４９℃に加熱する。
２．フッ化ナトリウム（ＮａＦ）とサッカリンナトリウムを蒸留水に溶解する。
３．別に、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ ７ＭＸＦ）をＰＥＧ６００に分散させる。１０分間混合する。
４．ソルビトールの７０％溶液をプラスチックの２リットルビーカーに計り入れる。
５．CMC/PEG分散物をソルビトールに加えて、１０分間混合する。
６．ＮａＦ／サッカリンナトリウム溶液とＦＤ＆Ｃブルー＃１をソルビトールに加える。１０分間混合する。
７．リン酸モノアルキルカリウム粉末（ＭＡＰ）を混合し；２０分強混合を続ける。
８．この核剤をロス（Ross）ミキサーに移し、次にシリカ（ロディア社（Rhodia Inc.）のＴＩＸＯＳＩＬ７３ブランドとＴＩＸＯＳＩＬ４３ブランド）を加える。
９．シリカが湿潤するまでシリカを手で混合し、次に５分間ロス（Ross）混合する。
１０．停止させ、ロス（Ross）ミキサーの側面と刃をこすってきれいにする。
１１．ミキサーを閉じ、真空下で混合する。この操作の間、真空を引きながらボールバルブを使用して徐々に減圧させ、２０、２５及び２７インチＨｇの真空の各時点で１分間停止する。
１２．最後に、ボールバルブを開いたままにする。真空が２７インチＨｇまたはそれ以上で安定化したら、タイマーをスタートさせ、さらに１５分間混合する。
１３．ミキサーを停止させ、真空を解放し、３０５５フレーバーを加える。
１４．再度真空を適用し、さらに５分間混合する。
１５．真空を解放し、ペーストをチューブに移し、密封する。
【００８２】
練り歯磨き安定性評価
商業的使用に適していると考えられる最終的練り歯磨き調製物は、２つの重要な安定性基準を満たさなければならない。
【００８３】
１つは粘度構成である。ここで２つの重要な指標がある。第１は、２３．９℃（〜室温）で４週間の保存後に、粘度は＞２５ ＢＫＵ（ブルークフィールド（Brookfield）粘度計Ｋ、スケール単位；１ ＢＫＵ＝〜１０，０００ｃｐｓ）になり、従って扱いやすくなり、チューブまたはブラシからこぼれないであろう。製造されて店の棚にのせられ消費者が製品を購入するまでの推定時間は４週間である。第２の指標は、４０．６℃で１２週間保存後、粘度は＜／＝６０ ＢＫＵになり、これは、チューブからペーストを出す時の容易さの閾値に近い。この加速試験は、店の棚での２年間の保存に近い。
【００８４】
第２の基準はフッ化物の適合性である。業界の基準では、シリカベースの練り歯磨き中の総可溶性フッ化物のレベルは、４０．６℃での１２週間の保存中に１０％を超えて低下してはならない。
【００８５】
従って、これらの試験を、標準的なラウリル硫酸ナトリウム調製物の２つの試料と比較して、ＭＡＰ調製物について行った。ＳＬＳ調製物は上記ＭＡＰ調製物とは、ただ１つの点（界面活性剤ＳＬＳ又はＭＡＰを加えたという点）でのみ異なった。通常のＳＬＳ法では、これは最後の５分間の混合期間の直前にフレーバーとともに加えられるであろう。これはシリカ練り歯磨き調製物中のＭＡＰによる最初の実験であり、噴霧乾燥粉末が調製物中にＳＬＳのようには迅速に溶解しないかも知れないため、これを溶解するためのより多くの時間を取るために、シリカの前に加えた。これは必要ではなかったようであり、以後の実験はこれを確認するであろう。以下の結果に示されるように、ＭＡＰ調製物とＳＬＳ対照調製物との間に本質的な差は無かった。
【００８６】
表２は、２３．９℃と４０．６℃での１２週間の保存期間にわたる３つの調製物の粘度の変化を要約する。４週目と１２週目で、すべてが必要な限界内であった。
【００８７】
【表６】
2006518744.tif 000009
【００８８】
表３は、４０．６℃での１２週間の保存と、４９℃でのより短い３週間の保存の、３つの調製物の可溶性フッ化物濃度の変化を示す。このシリーズでも、４０．６℃での保存により、可溶性フッ化物濃度はほんのわずかしか変化しなかった。再度、すべてのフィルムが合格であった。
【００８９】
【表７】
2006518744.tif 000010
【００９０】
従ってＭＡＰ調製物は、粘度または可溶性フッ化物濃度にも大きな影響を与える変化を引き起こさなかったかまたは示さず、練り歯磨きにおいてラウリル硫酸ナトリウムの代替物として充分に適している。
【００９１】
調製物は、説明用であって本発明を限定するものではない。例えばモノアルキルリン酸エステルが使用できる総調製物ならびに選択される具体的なリン酸エステルは、製品に依存するであろう。種々の成分や比率は、引用された文献（参照することにより本明細書に組み込まれる）と同様であり、可溶性リン酸エステル塩の抗過敏性を傷害しない限り当業者に公知である。リン酸エステル塩の濃度は、好ましくは０．１〜５０重量％またはそれ以上であり、再度、具体的なリン酸エステル塩組成物は、適用方法と所望の結果により選択されるであろう。
【国際調査報告】
2006518744.tif 000012