(57)【要約】【課題】  検体濃度の変化に対する組織の化学的、物理的、および生理的な動的応答に起因する組織特性の変化に基づいて、直接的な測定値を補正する、および／または、検体を非侵襲的に測定する方法を提供すること。【解決手段】  組織検体を非侵襲的に定量するための方法およびシステムは、分析信号の重要な特徴に反映される組織特性を利用して、測定の正確性と精度を向上させる。組織区画間の水分分布の変化などの生理的条件は、測定される皮膚の分析信号の複雑な変動につながり、この結果、検体の非侵襲的な測定値が偏る。組織特性の変化は、生理的な変動に応答する、分析信号における重要な特徴を識別することによって検出される。非侵襲的測定に有効ではない条件が検出される。組織の生理的変化によって偏った非侵襲的測定値が補正される。代替実施例においては、検体は、検体濃度の変化に対する組織の自然な生理的応答に基づいて、間接的に測定される。このような測定を行うことのできるシステムが提供される。
2006512931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織内の対象の検体を非侵襲的に測定するための方法であって、
前記組織からの分析信号を集めるステップであって、当該集められた信号が、組織の測定値を有する、前記ステップと、
前記調査される組織に対する前記対象の検体の影響を示す前記分析信号から特徴を抽出するステップと、
当該特徴に基づいて直接的な検体の測定値を補正するステップ、または
当該特徴に較正モデルを適用することによって当該検体の濃度を間接的に計算するステップと、
を有する、方法。
【請求項２】
当該分析信号が、
蛍光分光法、
紫外線分光法（200〜400 nm）、
可視分光法（400〜700 nm）、
赤外線（IR）およびフーリエ変換赤外（FTIR）分光法、
受動型赤外分光法、
中赤外分光法（4000〜700 cm-1、反射率と透過率のいずれか）、
全反射減衰（ATR）分光法、
遠赤外線分光法、
反射率または透過率におけるKromoscopy、
発光分光法、
ラマン分光法、
光音響およびパルスレーザー光音響分光法、
光子散乱（400〜2500 nm）、
生体電気インピーダンス、電位差測定、または生体電気応答分光法、
振動熱勾配分光法、
偏光分析法、
超音波分析法、
近赤外分光法（700〜2500 nm、拡散反射率、半透率、透過率のいずれか）、
電波インピーダンス、
のいずれかからの信号である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
オプションとして、当該組織測定値を前処理するステップ、
をさらに有する、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
当該組織測定値を前処理する当該ステップが、
基準値を利用して当該信号を補正するステップ、
当該信号をフィルタ処理するステップ、
当該信号の一次および二次導関数のいずれかを計算するステップ、
当該信号を正規化するステップ、
当該信号の一部を選択するステップ、
当該信号を散乱補正するステップ、
当該信号を変換するステップ、
のいずれかを有する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
当該特徴を抽出するステップが、組織の状態を簡潔に表すために当該組織測定値の品質または特質を強調する任意の数学的変換を有し、前記組織の状態が、前記対象の検体に間接的に関連する、前記組織の構造的、化学的、生理的、光学的な特性のいずれかを有する、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
特徴を抽出する当該ステップが、
当該構造的、化学的、生理的、および光学的な特性の変化に従って変化する明確なパターンに基づいて、前記組織の状態を表す一連の特徴を構築するステップであって、前記組織の状態の変化が、対象の検体の濃度の変化に間接的に関連する、前記ステップ、
を有する、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記組織の状態の当該変化が、
身体の区画間の水分の分布の変化、
様々な皮膚層の厚さの変化、
皮膚の表面から脂肪組織層までの距離の変化、
のいずれかを有する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記組織の状態の当該変化が、皮膚の特性の変化につながり、当該皮膚の特性が、
局所的な散乱、
局所的な屈折率、
皮膚の厚さ、
のいずれかを有する、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記特徴が、
単純特徴、
導出特徴、
抽象的特徴、
正規化ポイント、
脂肪帯ポイント、
蛋白質帯ポイント、
水分帯ポイント、
のいずれかを含む、請求項5に記載の方法。
【請求項１０】
前記単純特徴が、前記組織測定値から直接的に導かれる、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記導出特徴が、単純特徴の数学的変換の組み合わせを有する、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
前記抽象的特徴が、前記分析信号の線形および非線形変換によって導かれる、請求項9に記載の方法。
【請求項１３】
組織テンプレートと、前記前処理された組織測定値または前記抽出された特徴のいずれかとの間の差を、
2006512931.tif 000037
に従って求めるステップであって、
この式において、xは、前記前処理された測定値または抽出された一連の特徴のいずれかを有し、xtは、測定期間に関連付けられている組織テンプレートを有し、かつ、cおよびdは、前記組織テンプレートに対する傾きと切片の調整値である、前記ステップ、
をさらに有する、請求項3に記載の方法。
【請求項１４】
当該組織テンプレートが、各測定期間の間に所定のデータ選択基準に従って組み合わされた1つ以上の組織測定値によって求められる、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記測定期間が、前記組織測定の精度が望ましい仕様値の中に収まっている期間を有する、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
測定偏り調整値を形成する目的で、当該所定のデータ選択基準に従って組み合わされた、関連付けられている一連の基準値を生成するステップ、
をさらに有する、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
前記組織テンプレートが、特定の被験者からの任意の一連の特徴、または以降の組織測定値と比較される較正セットを有し、変数cとdが、特定の波長範囲にわたる前記組織テンプレートから前記組織測定値への最小二乗フィットを計算することによって求められる、請求項13に記載の方法。
【請求項１８】
検体の測定に有効ではない条件を検出するステップと、
異常値を検出するステップと、
のいずれかをさらに有する、請求項2に記載の方法。
【請求項１９】
異常値の検出を実行する当該ステップが、
マハラノビス距離による異常値検出を実行するステップ、
を有する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
直接的な検体測定値を当該特徴に基づいて補正する前記ステップが、
当該分析信号に対するブドウ糖の直接的な影響に基づく第二較正モデルを、当該選択された特徴によって、
2006512931.tif 000038
に従って補足するステップであって、
この式において、
2006512931.tif 000039
は、推定された検体濃度であり、
2006512931.tif 000040
は、処理された組織測定値であり、
2006512931.tif 000041
は、前記組織の生理的状態または光学特性を表す一連の特徴であり、
2006512931.tif 000042
は、前処理された測定値と抽出された特徴とに基づいて前記検体を測定するために使用されるモデルであり、かつ、bは、組織テンプレートと当該第二較正モデルの両方に関連付けられている検体測定値のための基礎調整値である、前記ステップ、
を有する、請求項13に記載の方法。
【請求項２１】
直接的な検体測定値を当該特徴に基づいて補正する前記ステップが、
当該分析信号に対するブドウ糖の直接的な影響に基づく第二較正モデルを、当該選択された特徴によって、
2006512931.tif 000043
に従って補足するステップであって、
この式において、
2006512931.tif 000044
は、推定された検体濃度であり、
2006512931.tif 000045
は、処理された組織測定値であり、
2006512931.tif 000046
は、前記組織の物理的、化学的、および生理的な状態または光学特性を表す一連の特徴であり、xpおよびzは、独立変数であり、
2006512931.tif 000047
は、生理的またはその他の組織の変動が存在しないときに前記検体を測定するために使用されるモデルであり、
2006512931.tif 000048
は、前記組織の前記特性の変化に起因する検体測定値の誤差と相関する変数に、前記特徴を写像するために使用されるモデルであり、msおよびmiは、g(z)を正しい単位に変換するために使用される傾きおよび切片であり、かつ、bは、組織テンプレートと当該較正モデルの両方に関連付けられている検体測定値のための基礎調整値である、前記ステップ、
を有する、請求項13に記載の方法。
【請求項２２】
2006512931.tif 000049
と
2006512931.tif 000050
が、実験的に個別に求められ、
2006512931.tif 000051
が、組織の特性が安定のままである間に検体濃度を操作することによって求められ、かつ、前記組織の特性の変動が許容された状態で、
2006512931.tif 000052
、ms、およびmiが、検体測定値の誤差に基づいて求められ、
2006512931.tif 000053
の目標値が、
r = y - f(xp)
- b
によって与えられ、この式において、yは、基準検体濃度である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
直接的な検体測定値を当該検出された変化に基づいて補正する当該ステップが、当該第二モデルを、選択された特徴によって、
2006512931.tif 000054
に従って補足するステップを有し、
2006512931.tif 000055
および
2006512931.tif 000056
が、測定の範囲にわたり線形であると判断されており、かつ、
2006512931.tif 000057
かつ
2006512931.tif 000058
である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
当該較正モデルが、前処理されたスペクトル測定値xと、関連する基準検体値yとによってそれぞれが構成される模範的な対のデータポイントの較正セットから求められる、請求項13に記載の方法。
【請求項２５】
当該検体を当該スペクトル特徴に基づいて間接的に測定する当該ステップが、
抽出された特徴を使用して、
2006512931.tif 000059
に従ってブドウ糖を間接的に測定するステップであって、この式において、
2006512931.tif 000060
が、当該モデルを有し、当該モデルが、基準ブドウ糖レベルと相関する変数に一連の特徴zを写像するために使用され、かつ、msおよびmiが、g(z)を正しい単位に変換するために使用される傾きおよび切片であり、かつ、bが、ブドウ糖測定値のための基礎調整値である、前記ステップ、
を有する、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記特徴が、前記基準検体濃度との相関関係の組み合わせに基づいて選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記特徴が、
先験的な知識、
試行錯誤、
段階的回帰
ランダム探索手法、
遺伝的アルゴリズム、
進化的プログラミング
のいずれかに基づいて選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
2006512931.tif 000061
が、
2006512931.tif 000062
に従って求められ、この式において、
2006512931.tif 000063
である、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
測定部位が、
指、
手のひら、
手、
前腕、
上腕、
目、
耳たぶ、
胴、
腹部、
脚、
足の裏、
足、
足指、
のいずれかを有する、請求項20に記載の方法。
【請求項３０】
当該y値が、指先、前記試料部位に近い部位、または代替部位から採取される血液、血清、血漿、または間質液の試料から求められる、請求項21に記載の方法。
【請求項３１】
組織特性の変化を反映する抽象的特徴が、当該較正モデルの独立変数として使用され、かつ、当該検体を間接的に測定する当該ステップが、
当該組織測定値を前処理するステップと、
当該前処理された組織測定値を、
z = xP
に従って分解するステップであって、この式において、
2006512931.tif 000064
は、前記前処理された組織測定値であり、Nは、較正用に選択された波長の数であり、P&Icirc;&Acirc;1xMは、較正セットの主成分分析から得られたM個の一連の固有ベクトルまたはローディングであり、
2006512931.tif 000065
は、当該較正モデルを適用することによってブドウ糖を測定するために使用される一連の抽象的特徴であり、当該モデルが、線形または非線形である、前記ステップと、
を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３２】
前記組織測定値に関連する検体測定値が、
2006512931.tif 000066
に従って求められ、この式において、
2006512931.tif 000067
は、前記特徴抽出ステップと前記較正モデルの両方を表す、部分最小二乗回帰から導かれる線形変換である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
当該検体が、
水、
脂肪、
蛋白質、
ブドウ糖、
のいずれかを有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３４】
当該分析信号を集める当該ステップが、所定の時間間隔で繰り返される組織測定を行うステップを有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３５】
組織内の対象の検体を非侵襲的に測定するためのシステムであって、
当該組織からの分析信号を集めるための手段であって、当該集められた信号が、組織の測定値を有する、前記手段と、
前記調査された組織に対する前記対象の検体の影響を示す前記分析信号から抽出された特徴に基づいて、当該検体の濃度を測定するための手段と、
を有する、システム。
【請求項３６】
分析信号を集めるための当該手段が、
当該分析信号を検出するための手段と、
当該検出された分析信号をデジタル化するための手段と、
を有する、請求項35に記載のシステム。
【請求項３７】
当該検体の濃度を測定するための当該手段が、
当該集める手段と通信する処理要素であって、当該集める手段が、当該デジタル化された信号を当該処理要素に渡す、前記処理要素と、
有形のメディア上に具体化されているコンピュータ可読コードであって、プロセッサが、当該コードを実行し、当該コードが、当該対象の検体の非侵襲的測定のための方法を実行するためのコード手段を有し、当該方法が、
前記組織からの分析信号を集めるステップであって、当該集められた信号が、組織の測定値を有する、前記ステップと、
前記調査された組織に対する前記対象の検体の影響を示す前記分析信号から特徴を抽出するステップと、
当該特徴に基づいて直接的な検体の測定値を補正するステップ、または
当該特徴に較正モデルを適用することによって、当該検体の濃度を間接的に計算するステップ、
を有する、前記コンピュータ可読コードと、
を有する、請求項36に記載のシステム。
【請求項３８】
オプションとして、当該組織測定値を前処理するステップ、
をさらに有する、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
当該組織測定値を前処理する当該ステップが、
基準値を利用して当該信号を補正するステップ、
当該信号をフィルタ処理するステップ、
当該信号の一次および二次導関数のいずれかを計算するステップ、
当該信号の一部を選択するステップ、
当該信号を正規化するステップ、
当該信号を散乱補正するステップ、
当該信号を変換するステップ、
のいずれか1つ以上を有する、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
当該特徴を抽出するステップが、組織の状態を簡潔に表すために当該組織測定値の品質または特質を強調する任意の数学的変換を有し、前記組織の状態が、前記対象の検体に間接的に関連する、前記組織の構造的、化学的、生理的、光学的な特性のいずれかを有する、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
特徴を抽出する当該ステップが、
当該構造的、化学的、生理的、および光学的な特性の変化に従って変化する明確なパターンに基づいて、前記組織の状態を表す一連の特徴を構築するステップであって、前記組織の状態の変化が、対象の検体の濃度の変化に間接的に関連する、前記ステップ、
を有する、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記生理的な変化が、
身体の区画間の水分の分布の変化、
様々な皮膚層の厚さの変化、
皮膚の表面から脂肪組織層までの距離の変化、
のいずれかを有する、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
当該生理的な変化が、皮膚の特性の変化につながり、当該皮膚の特性が、
局所的な散乱、
局所的な屈折率、
皮膚の厚さ、
のいずれかを有する、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記特徴が、
単純特徴、
導出特徴、
抽象的特徴、
正規化ポイント、
脂肪帯ポイント、
蛋白質帯ポイント、
水分帯ポイント、
のいずれかを含む、請求項42に記載の方法。
【請求項４５】
前記単純特徴が、前記組織測定値から直接的に導かれる、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記導出特徴が、単純特徴の組み合わせを有する、請求項44に記載の方法。
【請求項４７】
前記抽象的特徴が、前記分析信号の線形および非線形変換によって導かれる、請求項44に記載の方法。
【請求項４８】
組織テンプレートと、前記前処理された組織測定値または前記抽出された特徴のいずれかとの間の差を、
z = x - (cxt
+ d)
に従って求めるステップであって、
この式において、xは、前記前処理された測定値または抽出された一連の特徴のいずれかを有し、xtは、測定期間に関連付けられている組織テンプレートを有し、かつ、cおよびdは、前記組織テンプレートに対する傾きと切片の調整値である、前記ステップ、
をさらに有する、請求項37に記載の方法。
【請求項４９】
当該組織テンプレートが、各測定期間の間に所定のデータ選択基準に従って組み合わされた1つ以上の組織測定値によって求められる、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記測定期間が、前記組織測定の精度が望ましい仕様値の中に収まっている期間を有する、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
測定偏り調整値を形成する目的で、当該所定のデータ選択基準に従って組み合わされた、関連付けられている一連の基準値を生成するステップ、
をさらに有する、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記組織テンプレートが、特定の被験者からの任意の一連の特徴、または以降の組織測定値と比較される較正セットを有し、変数cとdが、特定の波長範囲にわたる前記組織テンプレートから前記組織測定値への最小二乗フィットを計算することによって求められる、請求項48に記載の方法。
【請求項５３】
検体の測定に有効ではない条件を検出するステップと、
異常値を検出するステップと、
のいずれかをさらに有する、請求項37に記載の方法。
【請求項５４】
直接的な検体測定値を当該特徴に基づいて補正する前記ステップが、
当該分析信号に対するブドウ糖の直接的な影響に基づく第二較正モデルを、当該選択された特徴によって、
2006512931.tif 000068
に従って補足するステップであって、
この式において、
2006512931.tif 000069
は、推定された検体濃度であり、
2006512931.tif 000070
は、処理された組織測定値であり、
2006512931.tif 000071
は、前記組織の生理的状態または光学特性を表す一連の特徴であり、
2006512931.tif 000072
は、前処理された測定値と抽出された特徴とに基づいて前記検体を測定するために使用されるモデルであり、かつ、bは、組織テンプレートと当該第二較正モデルの両方に関連付けられている検体測定値のための基礎調整値である、前記ステップ、
を有する、請求項48に記載の方法。
【請求項５５】
直接的な検体測定値を当該特徴に基づいて補正する前記ステップが、
当該分析信号に対するブドウ糖の直接的な影響に基づく第二較正モデルを、当該選択された特徴によって、
2006512931.tif 000073
に従って補足するステップであって、
この式において、
2006512931.tif 000074
は、推定された検体濃度であり、
2006512931.tif 000075
は、処理された組織測定値であり、
2006512931.tif 000076
は、前記組織の構造的、化学的、生理的、光学的な特性のいずれかを表す一連の特徴であり、xpおよびzは、独立変数であり、
2006512931.tif 000077
は、生理的またはその他の組織の変動が存在しないときに前記検体を測定するために使用されるモデルであり、
2006512931.tif 000078
は、前記組織の前記特性の変化に起因する検体測定値の誤差と相関する変数に、前記特徴を写像するために使用されるモデルであり、msおよびmiは
2006512931.tif 000079
を正しい単位に変換するために使用される傾きおよび切片であり、かつ、bは、組織テンプレートと当該較正モデルの両方に関連付けられている検体測定値のための基礎調整値である、前記ステップ、
を有する、請求項48に記載の方法。
【請求項５６】
2006512931.tif 000080
と
2006512931.tif 000081
が、実験的に個別に求められ、
2006512931.tif 000082
が、組織の特性が安定のままである間に検体濃度を操作することによって求められ、かつ、前記組織の特性の変動が許容された状態で、
2006512931.tif 000083
、ms、およびmiが、検体測定値の誤差に基づいて求められ、
2006512931.tif 000084
の目標値が、
r = y - f(xp)
- b
によって与えられ、この式において、yは、基準検体濃度である、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
直接的な検体測定値を当該検出された変化に基づいて補正する当該ステップが、当該第二モデルを、選択された特徴によって、
2006512931.tif 000085
に従って補足するステップを有し、
2006512931.tif 000086
および
2006512931.tif 000087
が、測定の範囲にわたり線形であると判断されており、かつ、
2006512931.tif 000088
かつ
2006512931.tif 000089
である、請求項48に記載の方法。
【請求項５８】
当該較正モデルが、前処理されたスペクトル測定値xと、関連する基準検体値yとによってそれぞれが構成される模範的な対のデータポイントの較正セットから求められる、請求項48に記載の方法。
【請求項５９】
当該検体を当該スペクトル特徴に基づいて間接的に測定する当該ステップが、
抽出された特徴を使用して、
2006512931.tif 000090
に従ってブドウ糖を間接的に測定するステップであって、この式において、
2006512931.tif 000091
が、当該モデルを有し、当該モデルが、基準ブドウ糖レベルと相関する変数に一連の特徴zを写像するために使用され、かつ、msおよびmiが、
2006512931.tif 000092
を正しい単位に変換するために使用される傾きおよび切片であり、かつ、bが、ブドウ糖測定値のための基礎調整値である、前記ステップ、
を有する、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
当該システムの少なくとも一部が、被験者の身体に埋め込まれており、当該システムが、調査される組織に対して非侵襲的な方法で当該検体を測定するように適合化されている、請求項35に記載のシステム。
【請求項６１】
埋め込みの部位が、腹膜腔を有する、請求項60に記載のシステム。
【請求項６２】
当該測定手段が、当該身体から遠隔に位置している、請求項60に記載のシステム。
【請求項６３】
当該測定システムと当該収集システムが、遠隔測定法によって通信する、請求項62に記載のシステム。
【請求項６４】
調査信号を生成するための手段をさらに有する請求項35に記載のシステムであって、当該調査信号が、当該組織に方向付けられている、請求項35に記載のシステム。
【請求項６５】
当該組織測定値が、人の被験者からの生体内測定値を有し、かつ、当該対象の検体が、ブドウ糖を有する、請求項35に記載のシステム。
【請求項６６】
当該分析信号が、
蛍光分光法、
紫外線分光法（200〜400 nm）、
可視分光法（400〜700 nm）、
赤外線（IR）およびフーリエ変換赤外（FTIR）分光法、
受動型赤外分光法、
中赤外分光法（4000〜700 cm-1、反射率と透過率のいずれか）、
全反射減衰（ATR）分光法、
遠赤外線分光法、
反射率または透過率におけるクロモスコピ(Kromoscopy)、
発光分光法、
ラマン分光法、
光音響およびパルスレーザー光音響分光法、
光子散乱（400〜2500 nm）、
生体電気インピーダンス、電位差測定、または生体電気応答分光法、
振動熱勾配分光法、
偏光分析法、
超音波分析法、
近赤外分光法（700〜2500 nm、拡散反射率、半透率、透過率のいずれか）、
電波インピーダンス、
のいずれかからの信号である、請求項65に記載のシステム。
【請求項６７】
当該分析信号が、光の散乱からである、請求項65に記載のシステム。
【請求項６８】
当該特徴が、
1つ以上の水吸光帯、
1つ以上の脂肪吸光帯、
1つ以上の蛋白質吸光帯、
のいずれかを有する、請求項65に記載のシステム。
【請求項６９】
当該水吸光帯が、
約1450 nm、
約1900 nm、
約2600 nm、
の波長のいずれかを中心としている、請求項68に記載のシステム。
【請求項７０】
当該脂肪吸光帯が、
約1675 nm、
約1715 nm、
約1760 nm、
約2130 nm、
約2250 nm、
約2320 nm、
の波長のいずれかを中心としている、請求項69に記載のシステム。
【請求項７１】
当該蛋白質吸光帯が、
約1180 nm、
約1280 nm、
約1690 nm、
約1730 nm、
約2170 nm、
約2285 nm、
の波長のいずれかを中心としている、請求項69に記載のシステム。
【請求項７２】
当該組織からの当該分析信号を集める前記ステップが、所定の時間間隔で繰り返される組織測定を行うステップを有する、請求項35に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、生物医学的試験の分野に関する。より詳細には、本発明は、組織検体を非侵襲的に定量するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブドウ糖の非侵襲的測定
糖尿病は、全世界の死亡および身体的障害の主要な原因の一つであり、推定で1600万人のアメリカ人が罹患している。糖尿病の合併症には、心臓および腎臓疾患、失明、神経障害、高血圧があり、推定される総費  
【０００３】
用は米国だけで年間900億ドルを超える［非特許文献１］。長期的な臨床研究では、血糖濃度を正しく制御することによって合併症の発症を大幅に低減できることが示されている［非特許文献２］。糖尿病を管理するうえでの極めて重要な要素は、家庭環境において糖尿病患者が血糖レベルを自分でモニタリングすることである。現在のモニタリング技術の大きな欠点は、分析前に皮膚を貫いて採血することの不便さと痛みのため、患者の承諾を得にくいことである。さらに、現在のブドウ糖モニタリング技術では、一度しか使用できない使い捨て型の試験片のコストが加わり、このことは定期的なモニタリングを行ううえで重大な障害である
上記の理由から、糖尿病患者の血糖をより厳密にコントロールするための状況を改善するために、血糖レベルを自分でモニタリングするための新しい方法が求められている。非侵襲的なブドウ糖モニタリングは、この問題に対処するものであり、採血に用いられる刺創と、侵襲的採血に関連する生物災害と、試験片の使用を不要にすることにより、現在の最新技術からの大きな前進として広く認識されている。
【０００４】
血糖レベルを非侵襲的に測定するための多数の手法が提案されており、例えば次のとおりである。
・  クロモスコピ(Kromoscopy)［非特許文献３参照。］
・  近赤外分光法［非特許文献４、非特許文献５参照。］
・  中赤外分光法［非特許文献６参照。］
・  ATR（全反射減衰法）
・  振動熱勾配分光法［非特許文献７］
・  遠赤外分光法
・  電波インピーダンス
・  偏光分析法
・  赤外線およびフーリエ変換赤外分光法［非特許文献８、非特許文献９参照。］
・  赤外線透過［特許文献１参照。］
・  蛍光（発光）分光法
・  ラマン分光法［特許文献２参照。］
・  光音響およびパルスレーザー光音響分光法［特許文献３参照。］
・  近赤外拡散法
・  発光分光法
・  受動型赤外分光法
・  生体電気インピーダンス、電位差測定、または生体電気応答分光法［特許文献４参照。］
・  超音波分析法
・  可視分光法
・  遠赤外分光法
【０００５】
各方法にはそれぞれ利点と欠点があるが、現在のところ、血糖を自己モニタリングするための非侵襲的技術として米国食品医薬品局（USFDA）によって認定されたものはない。従って、非侵襲的なブドウ糖モニタリングによる糖尿病の管理を目的とする、上記の手法のいずれかに基づく製品として、消費者の使用がFDAによって承認されている製品は存在しない。様々な非侵襲的技術の進歩を妨げる理由は様々であるが、これらの方法に共通する基本的な問題は、ブドウ糖を測定するために必要な情報を取り出す目的で使用される対象組織の性質が、動的かつ多様であることである［非特許文献１０、特許文献５、非特許文献４、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３参照］。それぞれの方法は、特定の励起信号または調査信号をブドウ糖の濃度または存在によって変化させることを意図しているが、干渉物質、成分、組織の動的な特性と、ブドウ糖の追跡レベルとによって、信頼性のあるデバイスを作製するうえでの目標があいまいであった。従って、これらの広範な問題を克服する、ブドウ糖を非侵襲的に測定するための方法を提供することは、大きな技術的進歩となるであろう。
【０００６】
具体例
近赤外分析装置を使用しての非侵襲的なブドウ糖測定では、一般的に、身体の小さな領域を近赤外電磁放射線（波長範囲700〜2500 nmの光）によって照射する。この光は、組織の成分との相互作用に応じて一部が吸収され、一部が散乱した後、反射して検出装置に戻る。検出される光には、水、脂肪、蛋白質、ブドウ糖などの身体組織の成分と入射光との既知の相互作用に対応する定量的な情報が含まれている。
【０００７】
近赤外分光法によってブドウ糖を非侵襲的に測定するための過去に報告された方法は、対象の組織容積内に表れる、ブドウ糖の吸収に起因する光の減衰の大きさを検出することに基づく。例えば、特許文献６では、ブドウ糖による吸収が既知である場所に基づいて、ブドウ糖を非侵襲的に測定するための光の狭い帯域が選択されている。この組織容積は、放射された組織のうち、光が分光計検出システムの方に拡散的に反射または透過する部分で構成される。スペクトル測定値からは、信号処理の様々な方法と1つ以上の数学的モデルとによって、ブドウ糖の吸収に起因する信号が取り出される。モデルは、模範的な一連のスペクトル測定値と、毛細血管（指先）または静脈の血液の分析から得られる関連する基準血糖値（較正セット）とに基づく較正処理によって構築される。
【０００８】
近赤外分光法は、血糖レベルの非侵襲的な測定のための特定の研究に適用されてきた。非特許文献５には、600〜1300 nm範囲における指を貫通する拡散透過率を測定するための3種類の機器構成が報告されている。食事負荷試験を用いて三人の被験者のブドウ糖レベルを変化させ、一日についての各被験者に固有のモデルを構築し、交差検定によって試験が行われた。絶対平均予測誤差は、19.8〜37.8 mg/dLの範囲であった［非特許文献１４、非特許文献１５参照］。非特許文献１６と、非特許文献１７には、最適化された拡散反射補助装置を使用しての1111〜1835 nm範囲における口内粘膜の拡散反射測定による結果が提示されている。ブドウ糖負荷試験を使用して一人の糖尿病患者についてと、133人の異なる被験者の母集団とに、生体内実験が行われた。報告された予測の最良の標準誤差は、43 mg/dLであり、これは、二日間にわたる一人の経口ブドウ糖負荷試験から得られ、交差検定によって評価されたものである。
非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、および非特許文献２１には、光ファイバプローブを使用しての800〜1350 nm範囲にわたる拡散反射における右手中指のスペクトルが記録されている。各実験は、糖尿病患者を被験者とし、炭水化物の負荷によって血糖レベルを変化させて一日にわたり行われた。結果は、部分最小二乗回帰とRBFニューラルネットワーク(radial basis function neural
networks)の両方を使用し、一日にわたり一人の被験者について交差検定によって評価された。非特許文献２０では、31個のブドウ糖プロファイルの交差検定による、二乗平均平方根の平均予測誤差(average
root mean square prediction error)として36 mg/dLが報告されている。
【０００９】
非特許文献２２では、1429〜2000 nm範囲における舌の透過測定によって吸光度スペクトルが収集された。39日の期間にわたり5人の糖尿病被験者の研究が行われ、一日あたり5個の試料が採取された。五番目ごとの試料が独立した試験装置に使用され、すべての被験者の予測の標準誤差は、54 mg/dLより大きかった。
【００１０】
非特許文献４に報告された研究では、短期間の改良された経口ブドウ糖負荷試験により、血糖の非侵襲的測定が実証されている。較正は個人ごとにカスタマイズされ、試験は相対的に短い期間行われた。
【００１１】
これらの研究のすべてにおいて、それぞれの方法が市販製品として承認されるうえで影響する制限が認識された。これらの制限としては、感度、試料化(sampling)の問題、時間的ずれ、較正の偏り、長期的な再現性、機器のノイズがあげられる。しかしながら現時点では、血糖の正確な非侵襲的推定は、基本的に、利用可能な近赤外技術、ブドウ糖以外の成分に対するブドウ糖の追跡濃度、ブドウ糖に関連する弱い分析信号、患者の皮膚および生きている組織の動的な性質によって制限されている［非特許文献１０参照］。特許文献５（この文献全体は、本文書に参照文献として組み込まれている）に報告されているように、組織試料の光学的特性の大幅かつ非線形的な変化をもたらす化学的、構造的、および生理的な変動が起こる［非特許文献２３、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０参照］。
【００１２】
ブドウ糖の測定は、試料の不均一性、皮膚の多層構造、水和レベルに関連する急激な変動、組織中の血液の体積分率の変化、ホルモンの刺激、温度の変動、血液検体レベルによって、さらに複雑になる。このことは、皮膚の散乱特性の検討によりさらに考察することができる。
【００１３】
皮膚の散乱特性
皮膚の構造
皮膚の構造と組成は、個人ごとに、および個人の異なる部位ごとに、また同じ個人でも時間の経過に伴って、大幅に変動する。皮膚には、角質層として知られている表層と、層状の表皮細胞と、下層の結合組織の真皮とが含まれている。真皮の下は、皮下脂肪層または脂肪組織である。表皮は、厚さ10〜150 mmであり、角質層と共に、感染と、水分およびその他の身体成分の損失とを阻止し、これに対して、真皮は、機械的強度と弾性とを与える厚い内側層である［非特許文献３１参照］。人の場合、真皮の厚さは、まぶたの上の0.5 mmから背中の4 mmまでの範囲にわたり、平均値は身体のほとんどにおける約1.2 mmである［非特許文献４９］。
【００１４】
真皮においては、水が体積の約70 %を占める。二番目に豊富な成分はコラーゲンであり、これは真皮の乾燥重量の70〜75 %を占める繊維性蛋白質である。エラスチン繊維は、これも蛋白質であり、豊富であるが、体積的に占める割合は小さい。さらに、真皮には、様々な組織構造（例：汗腺、毛嚢、血管）と、その他の細胞成分も含まれている［非特許文献３１を参照］。逆に、皮下層（脂肪組織）は、水の体積割合が約10 %であり、トリグリセリドまたは脂肪の豊富な細胞によって主に構成されている。各層におけるブドウ糖の濃度は、水分含有量、流体区画(fluid compartment)の相対的な大きさ、毛細血管の分布、血液の流れ、細胞によるブドウ糖の取り込み、血液中のブドウ糖濃度、拡散を生じさせる駆動力（例：浸透圧）など、様々な要因によって変動する。脂肪の濃度が高いため、皮下組織における水溶性ブドウ糖の平均濃度は、真皮よりも大幅に低い。
【００１５】
皮膚の特性
上に記載したものなどの非侵襲的技術は、組織の特定の特性（例：吸収、散乱、インピーダンス、旋光、蛍光など）による調査信号または励起信号（例：近赤外放射線、身体から発せられる放射、電波など）の変化を測定する。しかしながら、組織試料のその他の成分が干渉して、ブドウ糖に起因する特定の応答（調査信号または励起信号の変化）が大きく減衰したり、完全に隠れてしまうことがしばしばある。
【００１６】
例えば、ブドウ糖の吸収に基づく近赤外分光法によってブドウ糖を測定する場合を考える。近赤外吸収スペクトルにおいて、ブドウ糖の濃度の変化は、ブドウ糖の吸収および散乱特性による光の吸収の変化によって反映される。しかしながら、皮膚に放射される近赤外光（調査信号）は、ブドウ糖の影響を受ける以外に、組織の構造および組成に関連して複雑に反射、拡散反射、透過、散乱、吸収される。近赤外光が皮膚に放射されると、その一部は反射され、残りは皮膚を貫通する。反射される光の割合、すなわち正反射率は、一般には、250〜3000 nmのスペクトル全体にわたり放射される光の4〜7 %の間である（入射角度が垂直である場合）［非特許文献３２］。皮膚に入る入射光の93〜96 %は、皮膚の多数の層の中での吸収および散乱のために減衰する。放射源によって照射され、拡散反射光の収集によって「試料化される」組織容積は、これらの吸収および散乱プロセスと、分光計機器のセンサーの向きとの組み合わせによって決まる。
【００１７】
拡散反射率または拡散転送率は、入射する光学的放射線のうち混濁(turbid)試料から戻る割合として定義される。あるいは、拡散透過率は、入射する光学的放射線のうち混濁試料を透過する割合として定義される。上述された様々な皮膚の成分による吸収に起因して、各層内で光のスペクトル吸収が起こる。散乱は、ビームが戻って皮膚の拡散反射率が高まる唯一のプロセスである。また、散乱は、皮膚の一部を拡散透過する光に強く影響する。
【００１８】
組織内の光の散乱は、各組織区画の間の水溶性脂質膜の境界や、細胞外基質内のコラーゲン繊維など、微視的レベルでの屈折率の不連続に一部起因する［非特許文献３０］。散乱された光の空間的な分布と強度は、波長に対する粒子の大きさおよび形状と、媒体と成分粒子との間の屈折率の差とに依存する。真皮の散乱は、真皮容積の21 %を占める直径2.8 &micro;m範囲内のコラーゲン繊維束からの散乱によって主として決まり、屈折率の不一致は1.38/1.35である［非特許文献３３］。組織からの拡散転送のスペクトルの特徴は、組織に固有な吸収および散乱特性と、光を散乱させる異種成分の分布と、光の検出ポイントに対する放射ポイントの配置位置とが、複雑に相互作用する結果である。
【００１９】
組織内の光の近赤外吸収は、主として3つの基本的な成分、すなわち、水、蛋白質、および脂肪に起因する。水は、主要成分として、1100 nm以上の近赤外吸光度を決定し、1450 nm、1900 nm、および2600 nmにおける明確な吸光帯(absorbance band)によって観察される（例えば、図1を参照）。様々な形式の蛋白質、特にコラーゲンは、真皮を照射する光の強い吸収物質である。皮下組織まで貫通する近赤外光は、主として脂肪によって吸収される。散乱が存在しないときには、特定の検体Aに起因する各波長における近赤外光の吸光度は、ベーアの法則により、
2006512931.tif 000003
によって近似することができる。この式において、εは、検体に固有な吸収係数であり、cは濃度、Iは経路長である。特定の波長における吸光度全体は、ベーアの法則によって与えられる各検体の個々の吸光度の合計である。ブドウ糖などの特定の検体の濃度は、多数の波長にわたる吸光度の多変量解析によって求めることができ、なぜなら、εが各検体ごとに固有であるためである。しかしながら、ブドウ糖を含んでいることが予測される組織区画において、ブドウ糖の濃度は、水の濃度よりも少なくとも3桁は小さい。水とブドウ糖の既知の励起係数が与えられるとき、ブドウ糖の近赤外測定の報告されている手法による検出を目的とする信号（組織内のブドウ糖による吸収）は、干渉する他の組織成分よりも最大でも3桁小さいことが予測される。従って、ブドウ糖の近赤外測定には、広い波長範囲にわたり高いレベルの感度が要求される。感度を高めるために多変量解析がしばしば利用される。
【００２０】
さらに、照射された試料から戻る光は、皮膚の多様な散乱特性（例：複数の層と異質性）に起因して、組織検体、特にブドウ糖に対して極めて非線形的に変動する。ベーアの法則などの単純な線形モデルは、真皮には無効であることが報告されている［非特許文献２３］。このような非線形的な変動は、問題として認識されており、いくつかの報告書には、必要な感度を提供しながら測定の非線形性を補正するための独自の方法が開示されている［特許文献５、特許文献７参照］。
【００２１】
皮膚の動的な特性
血液検体の測定に非侵襲的技術を応用するためには、皮膚の特性を認識して利用することと、機器の感度が高いことと、本質的な非線形性を補正することがいずれも極めて重要である。その一方で、時間の経過に伴う皮膚組織の特性の変化につながる生物学的および化学的なメカニズムを理解することも同様に重要であるが、これはほとんど無視されている。ある測定部位が与えられたとき、皮膚組織は、対象の検体とその他の干渉物質を除いて静的のままであるとしばしば想定されている。しかしながら、組織の生理的な状態と流体分布の変動は、相対的に短い期間にわたる組織層と区画の光学特性に大きく影響する。このような変動は、水分の移動による流体区画の均一化によって支配されていることが多く、水和レベルと、血液検体レベルの変化とに関連する。
【００２２】
身体の全水分は、平均的な人の体重の60 %以上を占め、2つの主区画に分布しており、これらは、細胞内液（身体の全水分の2/3）と細胞外液（身体の全水分の1/3）である［非特許文献３４参照］。細胞外液は、さらに、間質液（血管外）と血漿（血管内）とに分かれる。区画は透水性の脂質膜によって隔てられており、膜の両側で水およびその他の検体の濃度が等しくなるように、水が拡散プロセスによって区画の間で迅速に移動する。一つの区画から別の区画への正味の水フラックスは浸透プロセスを構成し、浸透を防ぐために必要な圧力の大きさは、浸透圧と称される。静的な生理条件下では、流体区画は平衡状態にある。しかしながら、水分の摂取または損失の結果として正味の流体の獲得または損失が生じるとき、すべての区画は比例的に水分を獲得または失い、一定の相対体積となる傾向にある。
【００２３】
血清に含まれている、組織に必要な物質（水、ブドウ糖など）を供給するための重要なメカニズムは、拡散のプロセスによる。本発明では、血管内および血管外の流体区画間の短期的な平衡が、フィックの拡散法則に従うことが認識されている。血管内区画から血管外区画への水およびその他の検体の移動は、水およびその他の成分の膨大な数の分子が、一定の熱運動において毛細血管の壁によって拡散するときに迅速に起こる。水の分子が毛細血管の膜によって拡散する速度は、血漿自体が毛細血管沿いにまっすぐ流れるときの速度の約80倍大きいことが報告されている［非特許文献３４のp.164を参照］。すなわち、血漿が毛細血管の距離全体を移動するまでに、血漿の水分は間質液の水分と80回入れ替わる。フィックの法則の式においては、方程式
2006512931.tif 000004
により、実際の拡散フラックスIOAは、2つの区画の間の濃度勾配dC/dxと分子の拡散率DAとに比例する。
【００２４】
血糖濃度の短期的な増加（または減少）は、血液重量モル濃度（水の単位質量あたりの分子数）の増加（または減少）につながる。それに応じて流体は迅速に再分布し、その結果として、身体の各区画
の水分濃度が変化する。例えば、高血糖症の浸透効果は、血管内の水分が血管外の空間に移動することである。逆に、血糖濃度が減少すると、水分が血管外の区画から血管内の空間に移動する。
【００２５】
細胞膜はほとんどの溶質に対する浸透性が相対的に低いが、水への浸透性は高く、細胞膜の片側の溶質の濃度が高いときには、溶質濃度が高い方の領域に水分が膜を通って拡散する。細胞外液中の溶質の濃度の相対的な小さな変化によって、細胞膜の両側に大きな浸透圧が生じることがある。その結果として、細胞外液中の不浸透性の溶質（ブドウ糖など）の相対的に小さな変化に起因して、細胞の体積が大きく変化することがある。
【００２６】
問題点
様々な組織区画の間の水の再分布によって、以下にあげる（ただしこれらに限定されない）特性の変化など多様な変化によって、組織の特性が変化する。
【００２７】
・  水分濃度
・  その他の検体の濃度
・  皮膚の散乱
・  皮膚の吸光度
・  電気抵抗値
・  様々な層の屈折率
・  組織層の厚さ、組織のインピーダンス
・  身体から放射される放射線、組織の機械的特性
・  散乱中心の大きさと分布
【００２８】
従って、組織試料の特性は、極めて非線形にかつ著しく変化する。さらに、それぞれの技術によって試料化される有効な組織容積とその組成も変動する。従って、特性の測定値は、ブドウ糖検出の現在の様式とは両立しない複雑な様式で変動する。一例として、ブドウ糖の非侵襲的測定に近赤外分光法を応用する場合を考えることができる。ブドウ糖が変動すると、その結果としての様々な組織区画の間での水分の再分布を反映して、組織の吸収および散乱特性が変化する。従って、試料化される組織容積の中に存在するブドウ糖分子に起因する吸収に基づくブドウ糖の近赤外測定値は、有効経路長、組織容積、および干渉する検体（すなわち水分）の相対濃度の変化によって大幅に偏る。
【００２９】
組織の動的な変動をある程度補正するためのいくつかの方法が報告されているが、上述されている問題に対処している方法はない。例えば、ブドウ糖の非侵襲的測定のためのいくつかの報告されている方法では、個人に固有な短期的な較正モデルを構築する［非特許文献５、非特許文献２２、非特許文献４、非特許文献３５、非特許文献３６参照］。この手法では、患者間の差異をモデル化せず、従って、複数の個人に一般化することができない。また、この手法では、生理的に引き起こされる変動に関連する短期的な大きな問題に対処しておらず、流体区画の動的な水分移動に関連する変動を補正するための方法が報告されていない。
特許文献５には、測定時点において患者に最適な較正モデルを求めることのできるパターン認識のインテリジェントシステムによって、組織の構造および状態に関連する変動を補正するための方法が報告されている。較正モデルは、グループに分けられている患者の代表的な母集団のスペクトル吸光から構築される。グループまたはクラスは、クラス内の変動がクラス間の変動と比較して小さくなるように、構造および状態の類似性に基づいて定義される。分類は、現在の患者の状態および構造に関連する、組織の吸光度スペクトルの抽出された特徴に基づいて行われる。
【００３０】
特許文献７には、機器の応答と対象の検体の両方を平均処理(mean-centering)するプロセスによって、被験者の内部的な変動を低減させるための方法が示されている。しかしながら、この方法は、組織の動的な性質に関連する生理的および化学的な短期的な変化という重要な問題と、組織試料の不均一性に関連する患者の内部的な変動のいずれにも対処していない。
【００３１】
過去において考慮されてこなかったことは、検体濃度の変化に対する身体およびその組織の化学的、物理的、および生理的な動的応答に起因する、組織の特性の変化を補正する方法、および／または、組織の特性のそのような変化を非侵襲的な検体測定の基礎情報として使用する方法である。
【００３２】
具体的には、ブドウ糖濃度の変化の結果としての様々な組織および身体の区画間の水分の分配の変化が、検体測定を補正する目的または検体測定の基礎情報とする目的で、識別、測定、使用されることはなかった。この結果として、ブドウ糖の非侵襲的測定は、様々な条件に対しての組織の生理的な応答と、組織の流体区画間の水分の再分布とに関連する、組織の動的な性質によって制限されている。
【００３３】
先行技術によって解決されないまま残されている問題に照らして、
・  最初に、被験者の変化する生理に起因する組織の化学的および物理的特性の変化、具体的には、組織区画間の水分移動に関連する変化、を検出し、
・  次いで、これらの特徴を使用して、非侵襲的技術によるブドウ糖の測定に不適当な条件を求め、かつ、
・  最後に、これらの特徴を使用して、変化する組織特性を補正する、または、これらの特性および特徴を利用してブドウ糖を測定する、
方法および装置のニーズが存在する。
【特許文献１】「鼓膜における検体の非侵襲的赤外線透過測定（Noninvasive IR transmissionmeasurement of analyte in the tympanic membrane）」（M.Block、米国特許第6,002,953号(1999年12月14日)）
【特許文献２】「検体の非侵襲的測定の方法（Method for non-invasive measurement of ananalyte）」（J. Chaiken、C.Peterson、米国特許第6,377,828号(2002年4月23日)）
【特許文献３】「光音響による血糖の非侵襲的測定のための方法および装置（Method and apparatus fornoninvasive measurement of blood glucose by photoacoustics）」（M. Chou、米国特許第6,049,728号(2000年4月11日)）
【特許文献４】「体液のモニタリング（Body Fluids Monitor）」（S. Siconolfi、米国特許第6,125,297号(2000年9月26日)）
【特許文献５】「血液検体の非侵襲的予測のためのインテリジェントシステム（An intelligent system fornoninvasive blood analyte prediction）」（S. Malin、T. Ruchti、米国特許第6,280,381号）（2001年8月28日）
【特許文献６】「ブドウ糖の非侵襲的測定のための装置および方法（Apparatus and method fornoninvasive glucose measurement）」（M. Pankevich、米国特許第6,097,975号（2000年8月1日）
【特許文献７】「分光較正モデルを調整するための方法および装置（Methods and apparatus fortailoring spectroscopic calibration Models）」（E. Thomas,R. Rowe、米国特許第6,157,041号(2000年12月5日)）
【特許文献８】「特に人の自然位検出のための光学ベースの検出デバイス（Optical-based sensingdevices especially for in-situ sensing in humans）」（A.Colvin、米国特許第6,304,766号(2001年10月16日)）
【特許文献９】「光学ベースの検出デバイス（Optical-based sensing devices）」（A. Colvin、G. Dale、Gregory、S. Zerwekh、J. Lesho、R.Lynn、米国特許第6,330,464号(2001年12月11日)）
【特許文献１０】「置換配位子を含む蛍光ランタニド金属キレート合成物による検体の検出（Detection of analytesby fluorescent lanthanide metal chelate complexes containing substitutedligands）」（A. Colvin、Arthur E、G. Daniloff、A. Kalivretenos、D. Parker、E. Ullman、A.Nikolaitchik、米国特許第6,344,360号(2002年2月5日)）
【特許文献１１】「埋め込み型センサーの出力を処理するための埋め込み型センサー処理システムおよび方法（Implantedsensor processing system and method for processing implanted sensor output）」（J. Lesho、米国特許第6,400,974号(2002年6月4日)）
【特許文献１２】「血液および組織検体の非侵襲的測定における誤差の検出と失敗モードの判断のためのインテリジェントシステム（Anintelligent system for detecting errors and determining failure modes innoninvasive measurement of blood and tissue analytes）」（T.Ruchti、C. Briggs、T. Blank、A. Lorenz、M. Mattu、M.Makarewicz、米国特許出願第10/211,478号(2002年8月1日)）
【非特許文献１】「糖尿病の統計（Diabetes Statistics）」（PublicationNo.98〜3926, National Institutes of Health, Bethesda MD(1997年11月)）
【非特許文献２】「インシュリン依存型糖尿病における長期合併症の発症および進行に対する糖尿病の集中治療の効果（Theeffect of intensive treatment of diabetes on the development and progression oflong-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus）」（The Diabetes Control and Complications Trial Research Group,N Eng Jof Med, 329:977〜86 (1993年)）
【非特許文献３】A. Helwig、M. Arnold、G. Smallらの「Kromoscopyの評価：ブドウ糖と尿素の分解分析（Evaluation ofKromoscopy: Resolution of glucose and urea）」（AppliedOptics, 39:4715〜4720 (2000年)）
【非特許文献４】T. Blank、T. Ruchti、S. Malin、S. Monfreの「血糖の非侵襲的予測のための近赤外拡散反射法の使用（The useof near-infrared diffuse reflectance for the non-invasive prediction of bloodglucose）」（IEEE Lasers and electro-optics societynewsletter, v.13:5(1999年10月)）
【非特許文献５】R. Robinson、R. Eaton、D. Haaland、G. Keep、E. Thomas、B.Stalled、P. Robinsonの「糖尿病患者のブドウ糖の非侵襲的モニタリング：予備的評価（Non-invasive glucose monitoring in diabetic patients: A preliminaryevaluation）」（Clin Chem, 38:1618〜1622(1992年)）
【非特許文献６】D. Klonoffの「血糖の非侵襲的モニタリングのための中赤外分光法（Spectroscopy forNoninvasive Blood Glucose Monitoring）」（IEEE Lasers andelectro-optics society newsletter, v.12:2 (1998年4月)）振動熱勾配分光法によるブドウ糖の非侵襲的定量
【非特許文献７】P. Zheng、C. Kramer、C. Barnes、J. Braig、B. Sterlingの「（Noninvasive glucose determination by oscillating thermal gradientspectrometry）」（Diabetes Technology & Therapeutics,v.2:1, p.17〜25(2000年)）
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【非特許文献４９】S. Wilson、V. SpenceのPhys.Med. Biol., 33:894〜897 (1988年)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明は、組織の重要な成分および特性を非侵襲的に測定するためと、ブドウ糖などの対象の検体の間接的な定量に関連する特徴を分析信号からの抽出して使用するための、方法およびシステムを提供する。組織内の生理的な変化によって偏った非侵襲的な検体測定値を、抽出された特徴に基づいて補正することができる。これに代えて、対象の検体が、検体濃度の変動に対しての組織の自然な応答に基づいて間接的に測定される。
【００３５】
組織の特性の変化は、様々な非侵襲的技術における機器の応答の重要な変数または特徴に反映され、偏りのある直接的な検体測定値を補正する目的で、および／または、検体を非侵襲的に間接的に測定する目的で使用される。組織の特性自体は、検体の濃度の変動に関連する組織の生理的変動に応答し、これを反映する。
【００３６】
組織区画間の水分の分配と、その他の生理的条件の変化は、測定される分析信号の複雑な変化につながる。これらの動的な変化は、偏った検体測定値につながり、非侵襲的技術の状況を制限してきた。本発明は、分析信号の重要な特徴に反映される組織の特性を利用して、検体の非侵襲的測定の正確性と精度を向上させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
非侵襲的な検体測定とは、身体から液体または組織の試料を採取することなく、身体内の検体の濃度または相対濃度を求めることを指す。図2に示されているように、測定は、身体の特定の場所に調査信号または励起信号204を流す、または身体によって内部的に生成される放射信号を使用するステップから開始される。対象の検体を含んでいる組織との相互作用の後、変化した励起信号205が、検出システム202によって検出される。対象の検体との相互作用に固有な励起信号の変化は、一般には、較正によって検体の濃度の定量または推定を行うために使用される。較正では、数学的なモデルと、検出された信号を対象の検体に関連付ける信号処理システムとが使用される。
【００３８】
この方法に固有な制限は、ブドウ糖などの追跡検体の存在量が、水、蛋白質、トリグリセリドまたは脂肪などの干渉物質と比較して非常に少量（例：ブドウ糖の濃度は糖尿病の人において一般には2〜20 mM）であることである。さらに、近赤外分光法などの非侵襲的技術の励起信号に対する追跡要素の影響は、バックグラウンドの変動による支配的な影響と比較して一般には微小である。このバックグラウンドの変動は、試料化される組織の特性および特質の変化ではあり、例えば、以下の特性の変化があげられる。
【００３９】
・  組織の吸収と散乱
・  干渉検体の濃度
・  干渉検体の相対的な組成
・  様々な区画間の水分の分布
・  温度
・  電気インピーダンス
・  旋光
・  蛍光
・  機械的強度
・  弾性
・  密度
・  水和
・  厚さ
・  光学濃度
・  様々な成分の屈折率
・  水和
【００４０】
特定の励起信号に対する追跡検体の影響に対してセンサーを直接的に較正するためには、干渉しているバックグラウンドから正味の検体信号を取り出して識別することが要求される。この結果として、ブドウ糖などの追跡検体を、特定の励起信号に対するブドウ糖の影響による変化に基づいて非侵襲的に測定することは、極めて難しい。
【００４１】
前述された短期的な干渉に加えて、例えば、一日より長い期間にまたがる組織特性の長期的変動も、さらなる課題を提起する。なぜなら、この影響は、小さな検体信号を隠すのに十分な大きさとなりうるためである。しかしながら、特定の調査信号または励起信号に対するブドウ糖などの検体の影響そのものは小さいが、検体濃度の変化には、生理的、物理的、または化学的な、相対的に大きな付随的応答が伴うことがしばしばある。ブドウ糖の非侵襲的測定に関連する重要な発見として、ブドウ糖の変化には大きな生理的応答が伴い、この生理的応答は、変化の結果としての組織特性の変化によって非侵襲的に検出することができる。具体的には、血糖濃度の変化に起因して水分移動が起こり、この結果として、血管内区画、血管外区画、細胞内区画、および細胞外区画の間で水分の再分布が起こる。水分のこの再分布に起因して、厚さまたは散乱など皮膚の特性が変化し、この変化は、検出される信号の大きな変化につながる。励起信号のこの変化は、励起信号または調査信号とブドウ糖との相互作用が直接的な原因ではないが、ブドウ糖測定用のロバストな正確かつ精密な較正モデルを構築して適用する目的に、極めて有用であることが判明した。
【００４２】
例えば、近赤外分光法の場合には、ブドウ糖の変化に関連する生理的な変動に起因して、組織内の様々な区画と層の屈折率（および従って散乱係数）と吸収係数とが変化する。この結果として、光が組織を貫通する深さが変化する。拡散反射測定の場合には、吸収特性と散乱特性の変化は、組織内の特定の深さから拡散反射されて検出器に達する光の量に影響する。従って、真皮内の水分含有量と、真皮の細胞内区画および細胞外区画の中の相対的な水分含有量の変化は、皮下組織を調べて検出器に達する光の量に影響し、従って、脂肪によって吸収される光の総量も変化する。言い換えれば、流体分布の変化によって、検出される脂肪吸光度信号の大きさと形状とが変化する。本文書に説明されている発明は、この発見に基づいている。
【００４３】
上記の発見の認識のもとに、本発明は、ブドウ糖などの検体の非侵襲的測定に有効ではない条件を判断すること、および／または、組織の光学的特性の検出された変化に基づいて検体測定値を補正すること、および／または、検出される特性を反映している特徴および信号に基づいて検体を間接的に測定することを目的とする、様々な区画間の水の分配など生理的、物理的、および化学的な変化に関連する組織の特性の変化を使用して検体を非侵襲的に定量するための方法およびシステムを提供する。
【００４４】
以下は、具体的にはブドウ糖の非侵襲的測定を目的とする本発明の詳細な説明である。しかしながら、当業者には、本方法が、組織内に存在してかつ変動する別の検体にも適用できることが認識されるであろう。
【００４５】
非侵襲的システム
図2に示されている非侵襲的システムは、励起信号または調査信号204を利用して、身体内の組織容積206を試料化または調査する。測定に適する身体の場所は、指、手のひら、手、前腕、上腕、目、脚、足の裏、足、足指、腹部、耳たぶ、または胴に見つけることができるが、その他の位置も可能である。調査信号は、各技術に固有であり、例えば、近赤外光、電磁放射線、可視光、熱、電流、電波、または超音波でよい。図2には、センサー200から発せられる調査信号204が描かれているが、代替実施例においては、調査信号は、センサーに接続されていない別の光源から、または身体内から発せられるものでもよい。調査信号は、組織と相互作用し、変化した調査信号の一部がセンサーによって検出される。「試料化される」組織容積206は、調査対象の組織のうち、変化した調査信号または応答信号205がセンサー200によって検出される部分である。
【００４６】
検出システム202は、変化した調査信号の一部を検出し、最終的に、「組織測定値」と称される検出信号（m&Icirc;&Acirc;1xN、Nは測定の次元に相当する）を、測定システム203において分析するためのデジタル形式に変換する。例えば、近赤外分光法の場合、mは、波長範囲700〜2500
nmから選択されるN個の波長（あるいは波長範囲または選択された波長）における強度によって表される、組織試料の強度スペクトルを指す。
【００４７】
本発明の好ましい実施例においては、バックグラウンド値または基準値moを使用して、組織の測定値を標準化または正規化することができる。一般には、この基準値は、生体内測定値mと同時に、または近い時間間隔内に収集される。基準値は、組織に適用される調査信号204を表し、調査信号204と試料化される組織容積206との相互作用に起因して起こる調査信号の変化の性質および程度を調べる目的で使用される。さらに、moは、機器に関連する変動に対してmを標準化するために使用される。一般には、mおよびmoは、比をとる、または減算される。例えば、近赤外分光法の場合、試料化される組織容積による光の吸光度は、計算式、
A = - log10(m/m0)        (3)
に従って推定される。この式において、moは、試料に入射する光の推定値であり、mは、検出された光の強度スペクトルであり、Aは、入射光と身体組織の成分との既知の相互作用に基づく定量的情報を含んでいる吸光度スペクトルを表す。図1には、Aと波長のプロットが示されており、このプロットには、主として水、脂肪、および蛋白質に起因する吸収帯が含まれている。しかしながら、より詳細には、測定値は、特徴の抽出と測定の必要条件とに対して最適化された、近赤外領域内の特定の一連の波長で構成することができる。例えば、ブドウ糖の非侵襲的測定は、波長範囲1100〜1935 nmにおいて、またはこの範囲内で選択されるサブセット（例：1150〜1850 nm）において、最適に実行されることが判明している。
【００４８】
これに代えて、mは、mの収集より前のある時点における組織測定値の表現を参照することができ、一つの組織測定値から、あるいはいくつかの組織測定値の平均または平均のロバスト推定（例：トリム平均）から求めることができる。最終的に、mは、機器によって集められた一つの組織測定値か、定義された測定期間内に集められて平均計算された組織測定値から（最適に）選択されたいくつかの測定値の組み合わせのいずれかを含むことができる。ノイズが最小の測定値を得るために使用される、組織測定値を選択するための方法としては、類似性または距離の測度（すなわち最も類似するものを選択する）、あるいはクラスタリング操作があげられる。
【００４９】
代替の配置構成においては、システム200、またはシステムの一部が身体に埋め込まれており、測定は、柔らかい組織、筋肉、血管、または身体の皮膚組織において直接的に行われる。この機器構成においては、測定は、調査する組織に対して非侵襲的な方法で実行されるが、システムまたはシステムの一部が身体内に埋め込まれている。例えば、腹膜腔は埋め込みに適する場所であり、少なくとも調査信号源201と検出システム202とが埋め込まれる。しかしながら、調査される実際の組織206は、非侵襲的コンポーネントによって侵襲されないままである。一つの実施例においては、データまたは実際の検体の読みを身体の外側の遠隔位置における測定システム203に転送するために、遠隔測定法が使用される。これに代えて、経皮型コネクタが使用される。転送後、データまたは検体の測定値が処理され、ユーザまたは健康管理者に表示される。
【００５０】
本文書には、埋め込み型システムのいくつかの異なる実施例が提供されている。第一の消費者向けバージョンは、身体の検体（例：ブドウ糖）の集中的な分析を必要とする、測定頻度の多い、または継続的な用途に使用される。特に有用な用途は、ブドウ糖の夜間モニタリングと、低血糖状態の検出または予測である。第二の実施例においては、システムは健康管理施設において使用され、検体はコンピュータまたは健康管理者によってモニターされる。第三のバージョンでは、糖尿病、耐糖能の障害、またはインシュリン過剰の診断の補助としてシステムを利用する。埋め込み型システムの第四の実施例は、閉ループ型インシュリン投与システムにおける使用を目的とする。この実施例においては、システムは人工膵臓のサブコンポーネントであり、インシュリンポンプによるインシュリン投与量を決定する目的でブドウ糖レベルをモニターするために使用される。
【００５１】
上記に示されているように、組織の測定値mは、検出システム202から測定システム203に渡される。測定システム203は、図3に描かれている測定プロセスを具体化する処理デバイスで構成されている。本発明の処理デバイスは、コンピュータシステムのレジスタおよびメモリ内の物理的（電気的）な量として表されているデータを処理して、コンピュータシステムのメモリまたはレジスタ、あるいは別のそのような情報ストレージ、送信デバイス、またはディスプレイデバイス内の物理的な量として同様に表されている別のデータに変換する、コンピュータシステムまたは同様の電子計算デバイスを構成することができる。さらに、処理デバイスは、特に本発明の目的用に構築されている装置に組み込まれているマイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、またはその他の処理デバイスを構成することができる。これに代えて、本発明は、特に本発明の方法のステップを実行するために構成またはプログラムされている一つ以上の論理デバイスを含むことができる。図3に示されているプロセスは、コンピュータ可読ストレージメディアに格納されているコンピュータ可読コードとして具体化されている。この場合のコンピュータ可読ストレージメディアは、固定型またはリムーバル型の任意のタイプのディスクメディア、読み取り専用メモリ（ROM）（EPROM、EEPROMなど）、ランダムアクセスメモリ（RAM）、磁気カードまたは光カード、あるいは、電子的な命令およびデータを格納するのに適した任意のタイプのメディアでよいが、これらに限定されない。
【００５２】
次に、図3を参照し、この図には、組織の特性によって検体を間接的に測定するための方法300のブロック図が示されている。上述されているように、組織の非侵襲的測定値mは、検出システム202から受信される。
【００５３】
前処理
組織の測定値301，mには、分析信号を強調してノイズを弱めるための前処理ステップ302をオプションとして行うことができる。前処理には、例えば以下の任意の手法を含めることができる。
・  照合(referencing)
・  吸光度への変換
・  フィルタ処理
・  正規化
・  波長の選択
・  変換操作の実行
【００５４】
当業者には、本発明の精神および範囲に矛盾しない、多数の他の一般的な前処理の手法が公知であろう。前処理手法の選択は、少なくともある程度は分析信号源に依存する。前処理の後、前処理済みの組織測定値xが、次のステップに渡される。前処理が省略された場合は、未処理の組織測定値mが次のステップに渡される。図3においては、組織テンプレート303と、異常値検出305と、オフセット調整306の各要素もオプションである。
【００５５】
特徴の抽出
特徴抽出304は、解釈を目的として試料の測定値の品質または特質を強調する任意の数学的変換である［
【非特許文献３７】参照］。特徴抽出の一般的な目的は、対象の検体に間接的に関連する、組織測定部位の構造的、化学的、生理的、および光学的な特性を、簡潔に表す、または強調することである。本発明の目的の場合、調査される組織に対する対象検体の影響を示す一連の特徴が構築される。これら一連の特徴は、組織の構造的、化学的、物理的、および生理的な状態の変化に応じて様々に変化する組織の特性または特質を表すかまたは反映する。組織の状態の変化は、対象の検体に間接的に関連する。対照的に、現在の方法は、組織の測定値に表れる、ブドウ糖に起因する信号を直接的に処理する。この文脈において、直接的な測定とは、測定プロセス中に検体によって生成される信号に基づく測定として定義される。
【００５６】
間接的な測定は、対象の検体と相関関係のある物理的または化学的な特性あるいは特質に基づく。しかしながら、間接的な測定においては、検体は、測定信号の直接的な生成原因ではない。例えば、ブドウ糖の直接的な定量は、約1590、1730、2150、および2272 nmにおけるブドウ糖吸光帯に基づくことができる。ブドウ糖吸光帯は、C-H結合とO-H結合に起因する。ブドウ糖の間接的な定量は、約1450、1900、または2600 nmを中心とする水の吸光帯に基づくことができる。同様に、間接的な測定は、約1675、1715、1760、2130、250、または2320 nmを中心とする脂肪の吸光帯、または、約1180、1280、1690、1730、2170、または2285 nmを中心とする蛋白質の吸光帯に基づくことができる。間接的な測定の別の形式は、光の散乱に基づくものである。近赤外分光法によるブドウ糖の非侵襲的測定の例においては、現在の手法は、試料化される組織容積内に存在するブドウ糖分子に起因する光の吸収を使用して、ブドウ糖の定量を行う。従って、従来、特徴の抽出は、バックグラウンドの干渉から一意に識別することのできる、ブドウ糖に起因する吸光に基づく。前述されているように、ブドウ糖など、吸光度が相対的に小さい検体に対応する信号を分離するためには、難しい課題が存在している。
【００５７】
本発明の文脈においては、対象の検体が直接的に調査される場合、または対象の検体が、その後に調査する化学反応に関与している場合には、分析は「直接」であるとみなされる。例えば、グルコース酸化酵素に基づく一般的なブドウ糖分析においては、グルコース酸化酵素の存在下でブドウ糖が酸素と反応し、過酸化水素とグルコノラクトンとが生成される。これら反応生成物は、その後の反応に関与させることができる。例えば、過酸化水素を白金の存在下で酸化し、酸素と、H+と、電流とを生成することができる。反応の成分（ブドウ糖または酸素）あるいは生成物（グルコノラクトンまたは過酸化水素）の測定は、本文書においては、ブドウ糖の直接的な測定と定義される。同様に、過酸化水素から電流、H+、酸素など、生成物のその後の反応の分析は、本文書においては直接測定と称される。さらに、ブドウ糖の直接的な読みには、ブドウ糖またはブドウ糖化合物との相互作用に起因して電磁信号が生成されることによる読みも含めることができる。例えば、SENSORS FOR MEDICINE & SCIENCE社（Germantown
MD）製の蛍光ベースのブドウ糖分析器においては、ブドウ糖が標識分子と可逆的に結合し、その結果としての分子が蛍光によって調査される。これは、本文書に定義されている「直接測定」である［特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１参照］。
【００５８】
ブドウ糖を測定する「間接的な」方法では、様々な組織区画内の流体分布など、ブドウ糖の濃度によって影響される要因が利用される。この種類の「間接的な」読みの別の用語としては、生理的相関、相関応答、二次応答、二次メカニズム、ブドウ糖誘発応答、検体誘発組織応答があげられる。
【００５９】
本発明は、対象の検体とは異なる組織の状態（物理的、化学的、および生理的な特性または特質）が、対象の検体の濃度の変化に応答して以前の状態から変わるときの変化（組織の特性の測定された変化に表れるものとして起こる変化）を表す特徴を抽出することによって、現在の技術の状態を進歩させる。例えば、ブドウ糖濃度の変化に起因して、細胞外区画、細胞内区画、血管外区画、および血管内区画の間の流体の再分布が起こる。従って、抽出の対象となる特徴は、1)それぞれの区画の中の水分の濃度、2)区画の中の水分の相対濃度、3)様々な区画の大きさ、4)水の再分布の結果としての電気インピーダンスの変化、および5)組織から発せられる放射線の変化、に関連する組織の特性を表す。
【００６０】
その後、特徴が適用されて、検体の測定に不適切な条件が識別される、および／または、組織検体の実際の測定が実行される。例えば、近赤外分光法によるブドウ糖の非侵襲的測定の場合、脂肪帯吸光度の大きさに関して確定されている推定を使用して、真皮に関する固有の情報を推測することができる。真皮には脂肪量が相対的に少ないが、近赤外放射線は、真皮を経て伝播して下の脂肪組織まで浸透しなくてはならない。従って、生理的な変化があると、脂肪組織内の脂肪まで浸透して吸収される近赤外放射線のレベルに影響する真皮の光学特性が、それに対応して変化する。このため、真皮の光学特性の変動に従って、近赤外吸光度スペクトル内に存在する脂肪帯の大きさがある程度変動する。例えば、真皮の中の水分濃度が増すと、検出される脂肪帯の大きさは必然的に減少し、逆も同様である。
【００６１】
以下のタイプの特徴が求められ、本発明の残りのステップにおいてオプションとして使用される。
・  異常値検出305［
【特許文献１２】参照、この文書全体は本文書に参照文献として組み込まれている。］    ・  組織の特性の変化の補正303, 306    ・  検体の測定308
【００６２】
組織の測定値m（または前処理された測定値x）が与えられたとき、各特徴は以下のように導かれる。
・  「単純」特徴は、組織の測定値から直接的に導かれる。
・  追加の（導出）特徴は、加算、減算、除算、および乗算などの一つ以上の数学的変換によって単純特徴から求められる。
・  抽象特徴は、組織の測定値の線形および非線形の変換によって導かれる。
【００６３】
単純特徴と導出特徴は、一般的には、組織の特性に関連する物理的な解釈（脂肪吸光度の大きさなど）に対応するが、一連の抽象特徴は、物理系に関連する特定の解釈に必ずしも対応しない。例えば、因子分析、主成分分析、または部分最小二乗分解のスコアが特徴として使用されるが、これらの物理的解釈は必ずしも既知ではない。主成分分析の有用性は、組織の測定値の性質に関連する。組織の測定値の最も有意の変動は、ブドウ糖によって直接引き起こされるのではなく、測定部位の状態、構造、および組成に関連する。この変動は、主要な主成分によってモデル化される。従って、主要な主成分は、組織の測定部位の構造的な特性と生理的な状態とに関係する変動を表す傾向にあり、従って、組織の特性を反映する傾向にある。
【００６４】
特定の場合、適切な前処理後、測定モジュール内の組織の測定値全体が選択され、較正モデル307に適用されて検体の濃度が推定（308）される。
【００６５】
組織テンプレート
流体区画の長期的な平衡は、液体の摂取、運動、食事、薬物治療、その他の生理的要因によって影響される。流体区画間移動に対してのブドウ糖の補助的な較正は、短期的に可能である。長期的に組織特性に反映される流体移動に対してブドウ糖を較正するためには、長期的な流体区画間移動の情報源を補正する目的で、分析信号および関連する血糖の偏りを補正する必要がある。フィックの法則（上記の式(2)）は、水フラックスの濃度をブドウ糖濃度の変化に関連付けることが分かる。従って、第一の原理に基づくこの測定によって、ブドウ糖の相対的な変動を定量することができる。厳密には初期水分濃度は関連するブドウ糖濃度の関数でないため、独立変数（機器の応答）と、関連するブドウ糖濃度の両方の偏り補正を利用して、測定値の精度を高めることができる。フィックの法則を使用して、オフセットを観察することができる。関連する基準ブドウ糖濃度からの単純なオフセット補正を用いて、またはオフセットを求めて付随的な流体移動信号の偏りを調整するように設計されているモデルを用いて、ブドウ糖の変化を定点に対応付けることは有効かもしれない。
【００６６】
従って、上記に定義されているオプションの前処理ステップの後に、組織測定値の推定バックグラウンドまたは組織テンプレート303と、抽出された特徴xとの間の差を、次の式によって求めることによって、バックグラウンド除去ステップを行うことができる。
【００６７】
z = x - (cxt
+ d)        (4)
この式において、xは、前処理された組織測定値または選択された一連の特徴であり、xtは、測定期間に関連付けられている推定バックグラウンドまたは組織テンプレート303であり、cおよびdは、組織テンプレート303に対する傾きと切片の調整値である。各測定期間の間、一つ以上の組織測定値とデータ選択基準とによって（例：互いに類似性の高い組織測定値のみを選択して平均を計算することによって）、組織テンプレートが求められる。測定期間とは、検体の非侵襲的測定の精度が望ましい仕様値の中に収まっている期間である。好ましい実施例においては、xtには、測定期間の最初に組織から集められた組織測定値から抽出された特徴を含み、c=1、かつd=0である。このプロセスは、「再較正」と称され、処理されて組織テンプレートを形成する一つ以上の組織測定値と、関連する一連の基準検体値の両方が収集される。検体値は、組織テンプレートを作成するのに使用されるのと同じ方式に従って組み合わされて、測定偏り調整値が形成され、これについては後から詳しく説明されている。しかしながら、組織テンプレートは、特定の患者からの任意の一連の特徴、または以降の組織測定値と比較される較正セットでもよい。この後者の実施例においては、変数cとdは、特定の波長範囲にわたる組織テンプレートから、測定されたスペクトルへの（zのユークリッドノルムが最小になるような）最小二乗フィットを計算することによって求められる。
【００６８】
組織テンプレートは、他の測定値における異常値を距離基準および同様の測度によって検出する目的で適用される。好ましい実施例においては、各組織テンプレートと各測定値との間のマハラノビス距離が計算される。較正セットに基づいて事前に設定されている上限を超える距離の測定値は、無効な測定値として除外される。
【００６９】
検体の測定
検体の測定308は、処理された組織測定値x（またはm）および／または抽出された特徴zに較正モデル307を適用することによって達成される。このモデルは、前処理された組織測定値（x）と、血液または間質液試料の分析から求められる関連する基準検体値（Y）とをそれぞれが含んでいる模範的な対のデータポイントの較正セットから求められる。このプロセスによると、センサーの試料部位に近い組織部位、または試料部位を反映するように考慮／決定された組織部位から、血液、血清、血漿、または間質液が採取される。例えば、前腕を較正するために、ブドウ糖測定を目的とする非侵襲的な近赤外測定値が取得されるときには、個人によっては、同じ前腕から、または反対の前腕などの代替部位から、毛細管血液を採取することが可能である。これに代えて、場合によっては、採血を使用するのではなく、毛細血管のブドウ糖値ではなく間質液のブドウ糖値を使用することが有効なことがある。
【００７０】
以下の説明においては、検体の測定は、ブドウ糖の測定に関連して説明されている。しかしながら、この説明は実例を示すことのみを目的としており、本発明の範囲を制限することを意図していない。実際に、本発明の原理は、別の検体、例えば、以下に限定されないが、水、蛋白質、脂肪および／または脂質、血中尿素窒素（BUN）、治療上および違法の薬物、およびアルコールの検出に容易に適用される。
【００７１】
較正セットは、一人以上の被験者に基づくものであり、一般的には、1)ブドウ糖の予測される変動範囲を表す、かつ2)以降のスペクトル測定において遭遇する可能性の高いスペクトル変動を代表するスペクトル変動を含む、ブドウ糖濃度を含んでいる。較正モデルには、等式と、一連のパラメータと、前処理されたスペクトル測定値に基づいて被験者のブドウ糖レベルを測定するために実装されている対応するコンピュータコードとが含まれている。好ましい実施例においては、前処理302および特徴抽出304では、モデル307を利用して、ブドウ糖の正味検体信号が効率的に抽出される。正味検体信号は、対象の検体に関連するスペクトル信号のうち、干渉に直交する部分である［
【非特許文献３８】参照］。次いで、ブドウ糖測定値の望ましい単位（例：mg/dL）に一致するように、正味検体信号がスケール処理され、偏り補正が行われる。
【００７２】
本発明のいくつかの実施例は、次の2つのカテゴリの元に開示されている。
【００７３】
・  第一の測定カテゴリにおいては、抽出される特徴は、補足的であり、試料化された有効な組織容積の変化のうち、調査信号に対するブドウ糖の影響に関連しない変化に関連する組織特性の変動について、別のモデルを補正する目的で適用される。この測定は、区画間の水の移動（または別の生理的な遷移条件）に関連する組織特性の変化を反映する特徴を使用して、調査信号に対するブドウ糖の直接的な影響に基づく較正を補足することによって達成される。
・  第二の測定カテゴリにおいては、身体の物理的、生理的、および化学的な応答または状態に関連する抽出される特徴は、主たる要素であり、被験者のブドウ糖レベルを間接的に測定する目的で使用される。この方法は、間質区画(interstitial compartment)、血管区画、および細胞区画における流体分布の変化につながる、血糖レベルの変化に対する自然な応答に基づく。流体分布のこのような変化は、前述されているように組織の特性の変化を引き起こし、この特性変化は、様々な非侵襲的技術によって検出することができ、血糖の間接的測定の基礎データとしての役割りを果たす。例えば、近赤外分光法の場合、信号は、ブドウ糖濃度の変化に対応する、皮膚の様々な層の散乱特性および吸光度特性の変化を反映する。従って、流体分布の変化は、脂肪、蛋白質、水分などの重要な成分の明確な吸収が変化し、この変化は、ブドウ糖による信号よりも実質的に大きい信号を生成し、ブドウ糖を非侵襲的に測定するためのマーカーとして使用することができる。しかしながら、長期的な流体区画の平衡は、液体の摂取、運動、食事、薬物療法、その他の生理的要因など、多数の要因によって影響される。
【００７４】
上述されているように、付随的な流体区画変動に対するブドウ糖の間接的な較正は、短期的に可能であるが、長期的な流体移動に対してブドウ糖を較正するためには、長期的な流体区画間移動の情報源を補正する目的で、組織測定値または分析信号と、関連する血糖値の偏りを補正する必要があることが多い。従って、この測定では、最初の時点に対するブドウ糖の変動を求めることができるのみであり、最初の水分濃度は、厳密には関連するブドウ糖濃度の関数ではないため、この時点に対して組織測定値および関連するブドウ糖濃度の両方の偏り補正が必要である。従って、本発明のこの実施例においては、主要な成分に反映される組織特性の変化を測定する方法と、これらの特性に基づいてブドウ糖濃度を定量する方法とが提供される。
【００７５】
特徴によってブドウ糖の補足的な測定は、過去に開示されている較正システムによるか［特許文献５を参照］、または、選択された特徴を用いて、次の一般式、
2006512931.tif 000005
によってブドウ糖測定モデルを補足することによって実行される。この式において、
2006512931.tif 000006
は、ブドウ糖の推定濃度であり、
2006512931.tif 000007
は、処理された組織測定値であり、
2006512931.tif 000008
は、組織の生理的状態または特性を表す一連の特徴であり、
2006512931.tif 000009
は、前処理された組織測定値と抽出された特徴とに基づいてブドウ糖を測定するために使用されるモデルであり、bは、組織テンプレートと較正モデルの両方に関連付けられているブドウ糖測定値のための基礎調整値である。モデル
2006512931.tif 000010
は、組織測定値と、抽出された特徴と、（血液または間質液の測定値からの）基準ブドウ糖値とを含んでいる較正セットによって求められる。
2006512931.tif 000011
の構造の設計は、システム識別のプロセスによって行われる［非特許文献３９］。モデルパラメータは、公知の方法、例えば、多変量回帰または加重多変量回帰［非特許文献４０］、主成分回帰［非特許文献４１］、部分最小二乗回帰［非特許文献４２］、または人工ニューラルネットワーク［非特許文献４３］、を使用して計算される。
【００７６】
xpとzが独立している場合には、一般式は、次のように変形することができる。
【００７７】
2006512931.tif 000012
この式において、
2006512931.tif 000013
は、生理的またはその他の組織の変動が存在しないときにブドウ糖を測定するために使用されるモデルであり、
2006512931.tif 000014
は、組織の光学特性の変化に起因するブドウ糖測定値の誤差と相関する変数に、特徴を写像するために使用されるモデルであり、msおよびmiは、g(z)を正しい単位に変換するために使用される傾きおよび切片である。この場合には、実験用の設計によって、
2006512931.tif 000015
と
2006512931.tif 000016
とを個別に求めることが可能である。最初に、ブドウ糖が操作されている間、組織の特性が安定しているかまたは一定のままである実験によって、
2006512931.tif 000017
が求められる。次いで、組織の特性の変動が許容された状態で、
2006512931.tif 000018
、ms、およびmiが、ブドウ糖測定値の誤差に基づいて求められる。このとき、
2006512931.tif 000019
の目標値は、
2006512931.tif 000020
によって与えられる。この式において、yは、基準ブドウ糖濃度である。第三の実施例においては、
2006512931.tif 000021
と
2006512931.tif 000022
とが測定の範囲にわたり線形であると判断されているとき、式(6)は、
2006512931.tif 000023
に変形され、この式において、
2006512931.tif 000024
かつ
2006512931.tif 000025
である。この実施例においては、FとGは、線形の較正方法を使用して上述されているように個別に求められる。ブドウ糖の測定に特徴を補足的に使用するこの最後の実施例は、好ましい方法である。
【００７８】
測定の第二のカテゴリにおいては、抽出された特徴は、式、
2006512931.tif 000026
によってブドウ糖を間接的に測定する目的で使用される。この式において、
2006512931.tif 000027
は、基準ブドウ糖レベルと相関する変数に特徴を写像するために使用されるモデルであり、msおよびmiは、g(z)を正しい単位に変換するために使用される傾きおよび切片である。
2006512931.tif 000028
の決定は、組織測定値と、抽出された特徴と、（血液または間質液の測定値からの）基準ブドウ糖値とを含む模範的なセット（較正セット）によって行われる。特徴のサブセットは、基準ブドウ糖濃度との相関関係の組み合わせに基づいて選択される。変数の選択には先験的な知識と試行錯誤を使用することができるが、変数を選択するための標準的な方法も存在し、例えば、段階的回帰［非特許文献４０］、ランダム探索手法、遺伝的アルゴリズム［非特許文献４４］、進化的プログラミング［非特許文献４５］があげられる。モデル
2006512931.tif 000029
は、線形または非線形較正の標準的な方法によって求められる。線形の場合には、
2006512931.tif 000030
であり、この式において、
2006512931.tif 000031
である。
【００７９】
本発明の好ましい実施例においては、皮膚組織の特性の変化を反映する抽象的特徴、例えば、主成分分析または部分最小二乗分解からのスコアは、ブドウ糖の非侵襲的な較正および測定のための独立変数として使用される。この実施例においては、スペクトル測定値mが前処理された後、波長選択が行われ、前処理済みベクトルxが生成される。スペクトルの分解は、
z = xP        (11)
に従って行われる。この式において、
2006512931.tif 000032
は、前処理された組織測定値であり、Nは、較正用に選択された変数の数であり、
2006512931.tif 000033
は、較正セットの主成分分析から得られたM個の一連の固有ベクトルまたはローディングであり、
2006512931.tif 000034
は、以下の式(12)によって、または非線形の較正モデルを適用することによって、較正モデルを構築してブドウ糖を測定するために使用される一連の抽象的特徴またはスコアである。上述されているように、較正モデルは、多変量回帰、加重多変量回帰、局所加重回帰、またはその他の標準的な手法によって求めることができる。スペクトルの分解の方法として主成分回帰が説明されているが、部分最小二乗回帰も適用することができる。
【００８０】
好ましい方法では、抽象的特徴が抽出されるときには、前処理と、組織テンプレートの補正と、部分最小二乗回帰など多変量方法の適用とを行うことにより、較正モデルが構築される。次に、同じ前処理ステップ（前処理と組織テンプレートの補正）を組織測定値に適用して、処理済みのスペクトル測定値xを得ることにより、ブドウ糖が測定される。スペクトル測定値に関連付けられるブドウ糖測定値は、
2006512931.tif 000035
によって求められる。この式において、
2006512931.tif 000036
は、特徴抽出ステップと較正モデルの両方を表す、部分最小二乗回帰から導かれる線形変換である。
【００８１】
第二の実施例の代替形式においては、ブドウ糖の測定は、較正セットとパターンマッチングシステムを利用することによって達成される。最初に、（必要な場合には上述されているように処理および特徴抽出された）スペクトル測定値と、関連する基準ブドウ糖濃度の両方から成る試料を用いて、一連の模範的な較正データが確立される。較正セットは、実験的に試料を集めることによって、および／または、一つ以上のデバイスから試料を同時進行で蓄積することによって、形成される。前処理の後の特徴抽出の好ましい方法は、主成分分析などの要因分解(factorial decomposition)である。
【００８２】
ブドウ糖の測定は、新しいスペクトル測定値に関連する特徴と、較正セットに含まれている試料特徴とが比較されるパターンマッチングステップによって実行される。一般的には、パターンマッチングステップは、新たに取得された試料と較正セットの試料との間の類似性を、類似性関数または距離関数のいずれかによって判断するステップから成る。等方性の特徴の場合には、ユークリッド距離が適用される。この想定が満たされないときには、マハラノビス距離が使用される。さらに、予測される変動と、特徴の特性とに依存して、いくつかの他の適合する類似性の測度が使用される。
【００８３】
最後に、適合する類似性に照らして、新たに取得された試料に合致する一つ以上の較正セット試料のブドウ糖値が結合されて、ブドウ糖の推定が形成される。この推定が複数の較正セット試料に基づいているときには、平均、平均のロバスト推定、加重平均のいずれかが最終的な推定の計算に使用される。
【００８４】
例1：生体インピーダンスと生体電気の応答
生体インピーダンスと生体電気の応答の測定は、身体の様々な区画内の水分レベルを定量するための有効な方法であることが、明確に実証されている［特許文献４参照］。前述されたように、生体インピーダンスまたは生体電気の応答に基づく計測器は、組織の測定値と、細胞内液および細胞外液レベルなどの選択された特徴とを用いる、図2に示されている装置として使用される。特定の測定期間（例：一日）の最初の生体インピーダンス組織測定から、組織テンプレートと、関連する偏り測定値とが取得される。2つの特徴を基準ブドウ糖濃度に関連付けるための単純なモデルが、較正セットに対する複数の線形回帰によって構築される。ブドウ糖の非侵襲的測定は、最初に、組織テンプレート（その日の最初の組織測定）と、関連する偏り測定値（採血の分析によって求められた一つの基準ブドウ糖濃度）とを集めることによって行われる。その後の組織測定値が図3の方法に従って処理され、ブドウ糖の非侵襲的測定値が生成される。
【００８５】
この例においては、ブドウ糖の存在に直接関連する身体のインピーダンスは、ブドウ糖を非侵襲的に測定する目的に使用されなかった。代わりに、組織内のブドウ糖の濃度を間接的に測定する目的で、細胞内液および細胞外液のレベルに反映される流体区画間移動が利用されている。
【００８６】
例2：近赤外拡散反射分光法
ブドウ糖濃度が70〜350 mg/dLの範囲にわたる特定の被験者について、対のデータポイントの較正セットが集められた。各データポイントには、前腕の近赤外吸光度スペクトルと、採血と分析から求められた基準ブドウ糖濃度とが含まれていた。近赤外スペクトルは、波長範囲1100〜1950 nmにわたる拡散反射における強度スペクトルを集める、特注の走査型近赤外分光計を使用して集められた。スペクトルの試料化の間隔は、1 nmであり、ピーク強度における信号対雑音比は約90 dBであった。この研究に使用された検出器はInGaAs（Indium-Gallium-Arsenide）であり、光学的な構成は、照明と検出ファイバとの間の距離が小さい（2 mm未満）、皮膚用の単純な光ファイバインタフェースから成っていた。各試料測定の前に、Labsphere,
Inc（North Sutton NH）製の反射材料である80
%のSPECTRALONを走査することによって、基準スペクトルが記録された。吸光度スペクトルは、式(3)のように計算された。水、脂肪、および蛋白質の吸収に関連する特徴を強調するため、スペクトルは二次導関数によって処理された。分析を目的として、1)真皮の厚さ、2)皮膚の散乱特性、3)真皮内の水の濃度など、組織の一つ以上の特性を表す特徴として、脂肪帯が選択された。特徴は、図4に示されているように、吸光度スペクトルの二次導関数から抽出され、差異計算によって1650
nm付近のクリティカルポイントに対して正規化された。異常値検出は実行されなかった。
【００８７】
図5には、正規化された脂肪帯と基準ブドウ糖濃度とのプロットが示されている。特徴と基準ブドウ糖濃度との間の相関の程度が高いことは、この抽出された特徴に基づくブドウ糖測定が実現可能であることを示している。式のモデルパラメータを求めるため、単純な線形回帰が実行された。図3に記述されているシステムを完了するため、処理後に、前の組織測定値が組織テンプレート303として選択され、組織テンプレートと同時に取得された基準ブドウ糖濃度が、偏り（オフセット）調整306として適用された。
【００８８】
この例において説明されている特徴は、ブドウ糖の濃度と明らかに相関するが、この特徴は、ブドウ糖の吸収および散乱特性ではなく、組織の特性を表すように選択されたものである。従って、この例は、正規化された脂肪帯に反映される組織の変動によってブドウ糖を間接的に測定するための単純な方法を実証している。
【００８９】
例3：近赤外拡散反射分光法
前の例は、ブドウ糖を間接的に測定するための単純なシステムを実証したが、重大な干渉が存在するとき、または較正モデルを複数の個人に適用する必要があるときには、より複雑なモデルが必要である。第二の例においては、20人の個人から、対のデータポイントの大きなデータセットが集められた。データは、較正セット（4人の被験者）と試験セット（16人の被験者）とに分けられた。吸光度スペクトルに反映される組織特性を強調するために、前処理ステップとして、1)帯域フィルタリング、2)波長の選択、3)乗法散乱補正、および4)波長の選択、が使用された。
【００９０】
・  帯域フィルタリング操作は、低周波干渉を除去し、高周波ノイズを減衰するために行われた。
【００９１】
・  波長の選択は、スペクトル特徴の変動が、ブドウ糖による吸収ではなく流体移動に関連する組織特性の変動を反映するように、データに含める全体的なスペクトル特徴（蛋白質、脂肪、および水）を最適にする目的で行われた。
【００９２】
処理された吸光度スペクトルの組み合わせから、各患者と、各測定期間（1日）ごとに、異なる組織テンプレートが選択された。組織テンプレートが適用された後、主成分分析が行われた。式(12)のような較正モデルを求めるため、分析の抽象的な特徴が特徴として選択され、多重線形回帰が実行された。独立した試験装置には、図3の方法が適用された。図6には、ブドウ糖の非侵襲的な測定値と、毛細血管の採血に基づくブドウ糖の測定値が示されている。臨床的に受け入れることのできるこの結果は、本発明の有効性と、ブドウ糖の非侵襲的な測定のための間接的な測定値として、ブドウ糖に対する生理的および化学的な応答を利用することの有効性とを実証している。
【００９３】
例4：組織の散乱係数
組織の散乱特性を測定する非侵襲的方法の場合には、ブドウ糖を測定する方法として、ブドウ糖に直接関連する散乱を使用することが過去において試された［非特許文献４６参照］。逆に、組織の水分含有量は、潜在的な生理的干渉源として認識されている。しかしながら、本文書に説明されている本発明によると、ブドウ糖を測定するためのさらに適した方法は、組織の水分含有量に基づく、様々な区画間の流体移動に起因する組織の散乱の変化に基づく。このような移動は、散乱中心の大きさ、分布、および分離と、各境界における屈折率とに影響する。この結果、ブドウ糖濃度の変化に関連する流体区画間移動を、組織の全体的な散乱特性によって検出することができる。従って、ブドウ糖に対する流体移動およびその他の生理的な応答によって引き起こされる散乱の変化を利用して、ブドウ糖の非侵襲的測定に本発明の方法を適用すると、図3に示されているステップにおいて、組織の測定値は、ブドウ糖の変動によって引き起こされる散乱の変化ではなく、流体の移動によって引き起こされる散乱の変化である。
【００９４】
例5：発光分光法
上述されているように、変動するブドウ糖濃度に対する組織の生理的な応答により、様々な層および区画内の流体の再分布が起こる。この再分布に起因して、組織の放射発光(radiative emission)がわずかに変化する。従って、ブドウ糖を間接的に測定する目的で本文書に説明されているように使用することのできる、ブドウ糖ではなく水の発光(emission of water)を表す一連の特徴が存在する。組織の発光特性を組織の測定値（および適切な処理後の関連する特徴）として使用し、測定期間の最初の測定値を組織テンプレートとして使用することにより、図3の方法を用いた発光分光法によってブドウ糖の非侵襲的な測定を達成することができる。この場合、非侵襲的システム内の調査信号は、存在しても存在しなくてもよく、かつ、温度変更子(temperature modifier)であっても、そうでなくてもよい。応答信号は、組織内で生成されて放射される（近、中、遠）赤外放射線である。
【００９５】
例6：ラマン分光法
ラマン分光法は、ブドウ糖分子の振動および回転の影響を受けた散乱光を測定することによって、ブドウ糖の非侵襲的な定量に適用されてきた［特許文献２、非特許文献４７参照］。しかしながら、身体内の他の成分の散乱に起因する大きなバックグラウンド信号の結果として、ブドウ糖に直接関連する散乱信号が測定の対象であるときには、測定が難しくなる。しかしながら、前述されているように、ブドウ糖による生理的応答に起因して、脂肪、蛋白質と、蛋白質の厚さ、密度、および分布とに関連するラマン散乱に影響する組織特性が変化する。ブドウ糖が変動すると、これらの特性のそれぞれの散乱が変動し、ラマンスペクトルにおいて認識される。この結果、ブドウ糖濃度の変動に起因する生理的な応答に関連する特徴を抽出するか、抽象的特徴を抽出するかのいずれかによって、本文書に説明されかつ図3に図示されている方法論を適用し、ラマン分光法によってブドウ糖を非侵襲的かつ効果的に測定することができる。
【００９６】
例7：近赤外分光法と人工ニューラルネットワーク
1164個の対のデータポイントの較正セットには、11人の被験者に対しての70の個別の実験が含まれている。各データポイントには、前腕の近赤外吸光度スペクトルと、血液試料の分析から求められた基準ブドウ糖濃度とが含まれていた。近赤外スペクトルは、波長範囲1100〜1950 nmにわたる拡散反射における強度スペクトルを集める、特注の走査型近赤外分光計を使用して集められた。スペクトルの試料化の間隔は、約1.6 nmであり、ピーク強度における信号対雑音比は約90 dBであった。皮膚に光を放射するために、タングステンハロゲンランプ、光学フィルタ、および光ファイバが使用された。照射ファイバによって囲まれている検出ファイバが、皮膚からの光を集めて分光器に転送した。対象の波長範囲にわたる光の強度の測度を提供するため、600個のInGaAs（Indium-Gallium-Arsenide）素子のアレイと、拡張型InGaAs（Indium-Gallium-Arsenide）検出器とが使用された。各試料測定の前に、LABSPHERE, INC（North Sutton NH）製の反射材料である99 % SPECTRALONを走査することによって、基準スペクトルが記録された。吸光度スペクトルは、式(3)のように計算された。水の吸収に関連する特徴を強調するために、スペクトルには一次導関数による平滑化と処理が行われ、約30 nmごとに再試料化が行われた。さらに、毎日、各被験者について組織テンプレートが求められ、処理されたスペクトルから差し引かれた。
【００９７】
25個の入力ノード（1つの偏りノードを含む）と、2つの隠し層（それぞれ8個、4個のニューロンを持つ）と、出力ニューロンとを持つ人工ニューラルネットワーク（ANN）が設計された。入力ニューロンを除いて、各ニューロンにはシグモイド活性化関数が使用された。非特許文献４８によって説明されているように、拡張カルマンフィルタによってANNをパラメータ化する（または学習させる）目的で、較正モデルが適用された。学習は、較正セットのランダムサンプリングによってモニターされ、約12回の繰り返し後に終了した。
【００９８】
416個の試料から成る別の試験データセットが集められた。各スペクトルは、上述されているように処理され、ANNの中を伝播させて、ブドウ糖の推定が得られた。図7には、ブドウ糖の非侵襲的測定値（SENSYS GTS, Chandler
AZ）と、基準の毛細血管測定値（THERASENSE, Alameda CA）のプロットが示されており、平均絶対誤差は約15 %である。
【００９９】
当業者には、本発明が、ブドウ糖に対する組織の生理的応答に従って変動する組織特性を測定することのできる非侵襲的技術に適用可能であることが理解されるであろう。従って、以下の技術は、本発明と組み合わせて使用するための技術として認識されている。
【０１００】
・  クロムスコピ(Kromoscopy)（反射率と透過率）
・  近赤外分光法（700〜2500 nm、拡散反射率、半透率(transflectance)、透過率のいずれか）
・  中赤外分光法（4000〜700 cm-1、反射率と透過率のいずれか）
・  ATR（全反射減衰法）
・  振動熱勾配分光法
・  遠赤外線分光法
・  電波インピーダンス
・  偏光分析法
・  赤外線およびフーリエ変換赤外分光法
・  赤外線透過および赤外線拡散反射（ATR）
・  蛍光（発光）分光法
・  ラマン分光法
・  光音響およびパルスレーザー光音響分光法
・  光子散乱（400〜2500 nm）
・  発光分光法
・  受動型赤外分光法
・  生体電気インピーダンス、電位差測定、または生体電気応答分光法
・  超音波
・  可視分光法（400〜700 nm）
・  遠赤外分光法
・  紫外線（UV）（200〜400 nm）
本発明は、本文書においては特定の好ましい実施例を参照しながら説明されているが、当業者には、本文書に記載されている用途を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく別の用途に置き換えられることが容易に理解されるであろう。従って、本発明は、添付されている請求項によってのみ限定されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】組織の代表的な近赤外吸光度スペクトルを示す。
【図２】本発明による非侵襲的システムの一般化されたブロック図を示す。
【図３】本発明による図2の非侵襲的システムを使用して実行される測定プロセスのブロック図を示す。
【図４】人の皮膚のスペクトルの正規化された二次導関数のプロットを示す。
【図５】本発明による1720 nmにおける基準ブドウ糖濃度と二次導関数の大きさの散乱プロットを示す。
【図６】本発明による、測定値と基準ブドウ糖濃度との濃度相関性のプロットを示す。
【図７】人工ニューラルネットワークによって予測された非侵襲的ブドウ糖測定値と、本発明による基準ブドウ糖濃度のプロットを示す。
【符号の説明】
【０１０２】
200  センサー
201  調査信号源
202  検出システム
203  測定システム
204  調査信号
205  応答信号
206  組織容積
300  方法
301  組織の測定値
302  前処理
303  組織テンプレート
304  特徴抽出
305  異常値検出
306  オフセット調整
307  較正モデル
308  検体の測定
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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