(57)【要約】神経的及び精神的障害の治療剤としてのアリール縮合アザ多環状化合物の合成における有用な中間体である１，３−置換インデンを製造するための改良方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006507342.tif 000010
で示される化合物を製造するための改良方法であって、（ａ）式：
【化２】
2006507342.tif 000011
で示される化合物と、一価アルコール又は二価アルコールとの間の無溶媒反応を硫酸の存在下で行なう工程；及び（ｂ）該反応生成物を塩基及び水で処理して、残留硫酸を中和する工程を含む方法、
上記式中、Ｒ１は、シアノ、アルコキシカルボキシル、アルキルカルボニル、アリール、ニトロ、トリフルオロメチル及びスルホニルから成る群から選択される電子求引基であり；Ｒ２とＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリールアルキル、ヘテロアルキル及びアリールアルコキシから独立的に選択される；又はＲ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に単環式又は二環式環を形成する；及び各Ｒ４は独立的にＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は２個のＲ４基が一緒にＣ２−Ｃ３アルキレン架橋を形成する；並びにＸは塩素、臭素及びヨウ素から成る群から選択される。
【請求項２】
前記アルコールが式：Ｒ４ＯＨ［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである］で示される一価アルコールであるか、又はエチレングリコール、１，３−プロピレングリコール及び１，２−プロピレングリコールから成る群から選択される二価アルコールである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩで示される前記化合物が、（ａ）式ＩＩＩ：
【化３】
2006507342.tif 000012
で示される化合物をエチル３−エトキシアクリレートと、触媒及び不活性な水混和性溶媒の存在下で反応させる工程；及び（ｂ）前記反応が完了したときに、前記溶媒を完全に除去する工程によって製造される、請求項１記載の方法、
上記式中、Ｒ１は、シアノ、アルコキシカルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ニトロ、トリフルオロメチル及びスルホニルから成る群から選択される電子求引基であり；Ｘは塩素、臭素及びヨウ素から成る群から選択され；並びにＲ２とＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリールアルキル、ヘテロアルキル及びアリールアルコキシから独立的に選択される；又はＲ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に単環式又は二環式環を形成する。
【請求項４】
前記触媒が、酢酸パラジウムＩＩ、トリシクロヘキシルホスフィン及び塩基の混合物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が蒸留によって除去される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記アルコールが二価アルコールである、請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記二価アルコールがエチレングリコールである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記不活性な水混和性溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及び１，２−ジメトキシエタンから成る群から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項９】
前記不活性な水混和性有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が水酸化アンモニウムである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉで示される化合物が３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリルである、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基がＩ族金属のアルコキシドである、請求項４記載の方法。
【請求項１３】
前記塩基がナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、式：
【０００２】
【化１】
2006507342.tif 000002
【０００３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以下で定義する通りである］
で示される１，３−置換インデンの改良製造方法に関する。
式Ｉで示される化合物は、神経的及び精神的障害の治療剤としての活性を示す、ある一定のアリール縮合アザ多環状化合物の製造における有用な中間体である。
【０００４】
米国特許出願第０９／５１４００２号（２０００年２月２５日出願）は、３−アミノエチル−インダン−１−カルボン酸メチルエステルの製造と、ある一定のアリール縮合アザ多環状化合物の合成における中間体としての該化合物の使用を開示している。
【０００５】
米国特許出願第１０／１２４，１３５号（２００２年４月０４日出願）は、式Ｉで示される中間体からのアリール縮合アザ多環状化合物の製造を開示している。
神経的及び精神的障害の治療剤としての活性を示す、ある一定のアリール縮合アザ多環状化合物の合成、組成物及び使用方法は、米国特許第６，４１０，５５０Ｂ１号に開示されている。上記特許出願及び特許は、それらの全体で、本明細書に援用される。
【０００６】
発明の概要
本発明は、  式：
【０００７】
【化２】
2006507342.tif 000003
【０００８】
で示される化合物を製造するための改良方法であって、式：
【０００９】
【化３】
2006507342.tif 000004
【００１０】
で示される化合物と、アルコールとの無溶媒反応を硫酸の存在下で行なうことによる方法を提供する。該アルコールは、式：Ｒ４ＯＨで示される一価アルコール又は、エチレングリコール、１，３−プロピレングリコール及び１，２−プロピレングリコールから成る群から選択される二価アルコールである。
【００１１】
好ましい実施態様では、該アルコールは二価アルコールである。好ましくは、該二価アルコールはエチレングリコールである。
本明細書で用いる限り、無溶媒(solvent-free)なる用語は、不活性な有機溶媒が完全に存在しないことを意味する。
【００１２】
式ＩＩで示される化合物は、式：
【００１３】
【化４】
2006507342.tif 000005
【００１４】
で示される化合物を、不活性な水混和性有機溶媒中でエチル３−エトキシアクリレートと反応させることによって製造される。この反応は、酢酸パラジウムＩＩ、トリシクロヘキシルホスフィン及び塩基の混合物によって触媒される。反応の完成時に、不活性な水混和性有機溶媒は完全に除去される。好ましい実施態様では、溶媒は蒸留によって除去される。
【００１５】
上記式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される化合物に関して、Ｒ１は、シアノ、アルコキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、トリフルオロメチル及びスルホニルから成る群から選択される電子求引基である。Ｒ２とＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニル、アルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリールアルキル、ヘテロアルキル及びアリールアルコキシから独立的に選択される。さらに、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒に単環式又は二環式環を形成する。Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は２個のＲ４基が一緒にＣ２−Ｃ３アルキレン架橋を形成する。
【００１６】
式ＩＩで示される化合物の製造において、好ましい触媒は、酢酸パラジウムＩＩとトリシクロヘキシルホスフィンとの混合物から成る。適当な塩基は、Ｉ族金属のアルコキシドである。好ましくは、塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。適当な不活性水混和性有機溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及び１，２−ジメトキシエタンである。
【００１７】
好ましくは、該溶媒はテトラヒドロフランである。
有機溶媒を完全に除去した後に、式ＩＩで示される化合物を含有する反応混合物を該アルコールに加える。反応混合物から有機溶媒を予め除去することが式Ｉ化合物の収率のかなりの改良を生じることを発見したことは、意外であり、予想外であった。典型的な実施例では、該収率は約５５％から約９６％に改良された。
【００１８】
式Ｉで示される反応生成物を適当な塩基及び水で処理して、残留硫酸を中和する。好ましくは、該塩基は水酸化アンモニウムである。
好ましい実施態様では、式Ｉで示される化合物は３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリルである。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、スキーム１に示す反応シーケンスによる式Ｉ化合物の改良製造方法である。
スキーム１
【００２０】
【化５】
2006507342.tif 000006
【００２１】
化合物ＩＩは、不活性な水混和性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中におけるトリシクロヘキシルホスフィン、酢酸パラジウムＩＩ及び塩基の存在下での不飽和エチル３−エトキシアクリレート（ＩＶ）への式ＩＩＩで示される化合物の付加反応によって製造される。この反応は、約５８℃〜約６２℃の温度、好ましくは６０℃において進行する。この反応は、約３〜約４時間の時間、好ましくは約３．５時間行なわれる。
【００２２】
式ＩＩで示される化合物を環化して、アルコール及び硫酸との反応によってアセタール（Ｉ）に転化させる。一般に、式ＩＩ化合物は、式Ｉ化合物への転化前に単離されない。好ましい実施態様では、化合物ＩＩを、予め単離しないで、該アルコールに加えて、その後に硫酸を加える。この反応は、約３５℃〜約４５℃、好ましくは約４０℃において、約６〜約８時間の時間、好ましくは約７時間行なわれる。
【００２３】
本明細書に開示した方法の改良は、式ＩＩで示される化合物を生じる反応に用いられる不活性な水混和性溶媒に関し、詳しくは、反応の完了時の溶媒の除去に関する。
式ＩＩ化合物と一価又は二価アルコールとの反応を水混和性有機溶媒の存在下で行なった場合には、反応混合物の物理的状態は取り扱いが極めて困難になり、生成物の実質的な量が失われた。詳しくは、界面活性剤がその場で形成される可能性があるために、多量の泡が発生した。さらに、生成物はゼラチン状態であり、濾過による分離を実行不能にした。
【００２４】
式ＩＩ化合物とアルコールとの反応の前に該不活性な水混和性溶媒を除去すると、これらの問題が解消された。溶媒の除去は、少なくとも９０％の式Ｉ化合物の生成物収率を得るための重要な段階であった。
【００２５】
好ましい実施態様では、化合物ＩＩをアルコールに添加する前にＴＨＦ溶媒を蒸留によって除去した。好ましい実施態様では、該アルコールは二価アルコールであり；最も好ましくは、二価アルコールはエチレングリコールである。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１はニトリル基である。
Ｒ１がニトリルである式Ｉ化合物は、式：
【００２７】
【化６】
2006507342.tif 000007
【００２８】
で示される化合物の製造に有用である。
米国特許出願第０９／５１４，００２号（２０００年２月２５日出願）に開示されているように、式Ｖで示される化合物は、神経的及び精神的障害の治療に活性を示す、ある一定のアリール縮合アザ多環状化合物の合成における有用な中間体である。
【００２９】
スキーム２は、式Ｉで示される、選択されたニトリル化合物の、式Ｖ化合物への転化を説明する。
スキーム２
【００３０】
【化７】
2006507342.tif 000008
【００３１】
式  で示されるアリール縮合アザ多環状化合物への、式Ｖ化合物の転化をスキーム３で説明する。
スキーム３
【００３２】
【化８】
2006507342.tif 000009
【００３３】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、非共役Ｃ３−Ｃ６アルケニル、ベンジル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
工程１では、式Ｖで示されるアミン−エステル化合物をエタノール中でナトリウムｔ−ブトキシドによって環化して、式ＶＩで示される窒素環化合物を形成する。カルボニル官能基をホウ水素化ナトリウム−三フッ化ホウ素によって還元して、式ＶＩＩで示されるアリール縮合アザ多環状化合物を得る。
【００３４】
式ＶＩＩで示される特定の化合物の例は、下記化合物である：
４−エチニル−５−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ビストリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
式ＶＩＩＩで示される化合物は、ニューロンのニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合するので、コリン作動性機能のモジュレートに有用である。このような化合物は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性結腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を包含する）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック・スプルー(celiac sprue)、嚢窩炎(pouchitis）、血管収縮、不安、バニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能不全(cognitive dysfunction)、高血圧、食欲異常亢進、食欲減退、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物依存と中毒（例えば、ニコチン（及び／又は煙草製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は中毒）、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、錐体外路性終末欠陥症候群、運動亢進症、失読症、精神分裂症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認識力減退、癲癇（小発作失神癲癇を含む）、アルツハイマー型の老人性痴呆症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及びトゥーレット症状群の治療に有用である。
【００３５】
式ＶＩＩで示される化合物と式ＶＩＩＩで示されるそれらの窒素置換誘導体、及びそれらの製薬的に受容される塩（以下では、“活性化合物”と呼ぶ）は、経口、経皮（例えば、パッチの使用による）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口又は局所経路のいずれかによって投与することができる。経皮投与及び経口投与が好ましい。これらの化合物は、最も望ましくは、約０．０１ｍｇから約１５００ｍｇまで／日、好ましくは、約０．１〜約３００ｍｇ／日の範囲の投与量で、１回量又は分割量として投与されるが、治療される対象の体重及び状態、並びに選択された特定の投与経路に依存して、必然的に変化が行なわれる。しかし、体重１ｋｇにつき１日当り約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内である投与量レベルが、最も望ましく用いられる。それでもなお、治療される人々の体重と状態及び前記薬物に対する治療される人々の個々の反応並びに選択した薬剤製剤の種類と、このような投与がなされる時間及び間隔に依存して、変化が行なわれうる。場合によっては、上記範囲の下限未満の投与量レベルが適当以上であることができ、他の場合には、さらに大きい投与量が、このような大きい投与量を１日を通しての投与のために幾つかの小投与量に最初に分割する限り、如何なる有害な副作用も引き起こすことなく、用いることができる。
【００３６】
活性化合物は単独でも、又は製薬的に受容されるキャリヤー若しくは希釈剤と組み合わせても、前述した幾つかの経路のいずれかによって投与することができる。より詳しくは、活性化合物は広範囲な異なる投与形で投与することができる、例えば、活性化合物を、錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、菱形剤、トローチ、硬質キャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏(salves)、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏(ointments)、
水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態で、種々な、製薬的に受容される不活性キャリヤーと組み合わせることができる。このようなキャリヤーは固体希釈剤若しくは充填剤、無菌水性媒質及び種々な非毒性の有機溶媒を包含する。さらに、経口薬剤組成物は適当に甘味を付ける及び／又は風味を付けることができる。一般に、このような投与形中に、活性化合物は約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００３７】
経口投与のためには、錠剤は、多様な賦形剤、崩壊剤、滑剤及び充填剤を含有することができる。
経口投与のための水性懸濁液は、フレーバー、着色剤(coloring matter)及び希釈剤によって具体化することができる。
【００３８】
非経口投与のためには、活性化合物の溶液を適当に緩衝化することができ、植物油又はプロピレングリコールで希釈することができる。
下記実施例は、さらに説明するために提供するのであり、特許請求する発明の範囲を限定するようには意図されない。
【００３９】
実施例
３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル
エチル３−エトキシアクリレート（３６．９ｋｇ、２５５．０モル）、２−ブロモフェニルアセトニトリル（５０ｋｇ、２５５．１モル）及びテトラヒドロフラン（５７Ｌ）を反応器１において一緒にして、得られた溶液を２５℃において必要とされるまで（４時間）撹拌した。酢酸パラジウムＩＩ（１．３ｋｇ、５．７モル）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．９ｋｇ、６．７モル）及びテトラヒドロフラン（１４８Ｌ）を反応器２において一緒にして、得られた混合物を２５℃において３０分間撹拌した。この混合物を次に５℃に冷却して、ナトリウムｔ−ブトキシド（６１．３ｋｇ、６３７．７モル）を反応器２に５℃で加えた。得られた混合物を１５℃に加温し、１５分間撹拌してから、再び５℃に冷却した。反応器１中の内容物を次に、反応器２に１０℃で２時間かけて徐々に装入し、次に、反応器２の内容物を１０℃において１５分間撹拌した。反応器２を次に６０℃に８〜２℃／時間の速度で徐々に加熱し（５時間）、次に６０℃に４時間維持した。この反応を次に５℃に冷却して、エチレングリコールを５℃で加えた。次いで、反応中のテトラヒドロフランを留去した。反応を再び１０℃に冷却して、硫酸（８８．４ｋｇ）を１０℃で１．５時間にわたって加えた。反応を４０℃に、８〜１２℃／時間の速度で加熱し（３時間）、４０℃に８時間維持した。この反応を１０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（４４．８ｋｇ）と水（２０１Ｌ）を加えた。このスラリーを２０℃に加温し、２時間顆粒化した。固体を濾過して、水（６１Ｌ）で洗浄した。粗固体(crude solid)を反応器に再装入して、水（２２０Ｌ）を加えた。このスラリーを２０℃において４．５時間顆粒化してから、濾過した。フィルターケーキを水（６１Ｌ）で洗浄して、生成物を５５℃において乾燥させた。
【００４０】
融点は２２７〜２２９℃であった。
【国際調査報告】
2006507342.tif 000013
2006507342.tif 000014