(57)【要約】本発明は、新規の置換テトラヒドロイソキノリン誘導体に、それらを製造する方法に、並びに特に、心臓血管障害、特に異常脂肪血症、冠状動脈性心疾患および動脈硬化症の予防および／または処置のための強力なＰＰＡＲ‐デルタ‐活性化化合物としての、医薬におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
2006508033.tif 000173
の化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、ハロゲン、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシ、(Ｃ２‐Ｃ６)‐アルケニルオキシ、(Ｃ３‐Ｃ７)‐シクロアルコキシ、任意にハロゲン‐、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキル‐、トリフルオロメチル‐もしくは(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ‐置換されていることもあるベンジルオキシであるか、
または、
ハロゲン、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし３置換されていてもよい、(Ｃ６‐Ｃ１０)‐アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素、または、フェニルにより置換されていることもある(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、３ないし７員環のスピロ連鎖のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素または(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであり、
Ｒ６は、水素または(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであり、
Ｒ７は、水素または(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであり、
Ｒ８は、水素、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素または(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルであり、
そして、
Ｒ１１は、水素であるか、または対応するカルボン酸に分解されることができる加水分解可能な基である、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１が、(Ｃ２‐Ｃ４)‐アルケニルオキシ、(Ｃ５‐Ｃ６)‐シクロアルコキシであるか、またはハロゲンもしくは(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシであるか、
または、
２個までの窒素原子を有する６員環ヘテロアリールであるか、または、フッ素、塩素、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし２置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ２およびＲ３が、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素であるか、または、フェニルにより置換されていてもよいメチルもしくはエチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、４ないし６員環のスピロ連鎖のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が、各々水素であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素またはメチルであり、
Ｒ８が、水素、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ、フッ素または塩素であり、
Ｒ９およびＲ１０が、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素またはメチルであり、
そして、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルである、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ１が、ピリジルであるか、または、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１もしくは２置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェネチルであるか、
または、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が、各々水素であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素またはメチルであり、
Ｒ８が、メチルであり、
Ｒ９およびＲ１０が、各々水素であり、
そして、
Ｒ１１が、エトキシであるか、または水素である、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０が、水素であり、
Ｘが、酸素であり、
Ｒ８が、２‐メチルであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、メチルまたはフェネチルであるか、
または、
Ｒ２およびＲ３が、各々メチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンもしくはシクロヘキサン環を形成し、
そして、
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７が、各々請求項１ないし請求項３に定義された通りである、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項４に記載の一般式(Ｉ)の化合物であって、
式中、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、メチルまたはフェネチルであるか、
または、
Ｒ２およびＲ３が、各々メチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンもしくはシクロヘキサン環を形成する、
化合物並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１に定義された一般式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
［Ａ］  一般式(ＩＩ)
【化２】
2006508033.tif 000174
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で、一般式(ＩＩＩ)
【化３】
2006508033.tif 000175
の化合物であって、
式中、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々請求項１に定義された通りであり、そして、Ｔは、ベンジルまたは(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルである、
化合物を用いて、一般式(Ｉ‐Ｂ)
【化４】
2006508033.tif 000176
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物へ初めに転換して、
次いでそれらを、酸もしくは塩基と、または、Ｔがベンジルの場合には、また水素化分解的に、反応させて、一般式(Ｉ‐Ｃ)
【化５】
2006508033.tif 000177
の対応するカルボン酸であって、
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々請求項１に定義された通りである、
カルボン酸を得て、
そしてこれらのカルボン酸(Ｉ‐Ｃ)を、場合によりさらにエステル化の公知の方法により修飾して、一般式(Ｉ)の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］  一般式(ＩＶ)
【化６】
2006508033.tif 000178
の化合物であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１に定義された通りであり、そして、ＰＧは、メチルまたはベンジルのような適当なヒドロキシル保護基である、
化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で、一般式(ＩＩＩ)の化合物を用いて、一般式(Ｖ)
【化７】
2006508033.tif 000179
の化合物であって、
式中、ＰＧ、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物へ初めに転換して、
次の反応工程で、保護基ＰＧを適当な方法により、例えば、三臭化ホウ素との処理により(ＰＧ＝メチル)、または水素化分解的に(ＰＧ＝ベンジル)、除去して、一般式(ＶＩ)
【化８】
2006508033.tif 000180
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物を与えて、
そして次いで、一般式(ＶＩ)の化合物を、
［Ｂ‐１］  一般式(ＶＩＩ)
Ｒ１２‐Ｚ  (ＶＩＩ）
の化合物であって、
式中、
Ｒ１２は、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ２‐Ｃ６)‐アルケニル、(Ｃ３‐Ｃ７)‐シクロアルキルまたは任意にハロゲン‐、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキル‐、トリフルオロメチル‐もしくは(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ‐置換されていることもあるベンジルであり、そして、
Ｚは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートもしくはトシレート、である、
化合物と塩基の存在下に不活性溶媒の中で反応させて、一般式(Ｉ‐Ｄ)
【化９】
2006508033.tif 000181
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物を与えて、
そしてそれらを、酸または塩基を用いて、または、Ｔがベンジルの場合には、また水素化分解的に、一般式(Ｉ‐Ｅ)
【化１０】
2006508033.tif 000182
の対応するカルボン酸であって、
式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、各々請求項１に定義された通りである、
カルボン酸へ変換するか、
または、
［Ｂ‐２］  塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、一般式(ＶＩＩＩ)
【化１１】
2006508033.tif 000183
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々請求項１に定義された通りである、
化合物に初めに変換して、
そしてそれらを、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下で不活性溶媒の中で、一般式(ＩＸ)
【化１２】
2006508033.tif 000184
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし３置換されていてもよい、(Ｃ６‐Ｃ１０)‐アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールであり、そして、
Ｒ１３は、水素もしくはメチルであるか、または両方の基が一緒にＣＨ２ＣＨ２もしくはＣ(ＣＨ３)２‐Ｃ(ＣＨ３)２架橋を形成する、
化合物とカップリング反応で反応させて、一般式(Ｉ‐Ｂ)の化合物を与える、
のどちらかである、
ことを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の予防および処置のための請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物の少なくとも１つ、並びに不活性な、無毒の、医薬的に適当な担体、賦形剤、溶媒、ビークル、乳化剤および／または分散剤を含む医薬。
【請求項９】
疾患の前予防および処置のための請求項１ないし請求項８のいずれかに定義されている式(Ｉ)の化合物および医薬の使用。
【請求項１０】
医薬を製造するための請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１１】
冠状動脈性心疾患、異常脂肪血症および動脈硬化症の予防および処置用、心筋梗塞の予防用、および冠動脈形成術もしくはステント術後の再狭窄の処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項６のいずれかに定義された式(Ｉ)の化合物を生物体に作用させることを特徴とする、疾患の予防および処置のための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、新規の置換テトラヒドロイソキノリン誘導体に、それらを製造する方法に、並びに特に、心臓血管障害、特に異常脂肪血症、冠状動脈性心疾患および動脈硬化症の予防および／または処置のための強力なＰＰＡＲ‐デルタ‐活性化化合物としての、医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
多くの成功的治療法にかかわらず、冠状動脈性心疾患(ＣＨＤｓ)は重大な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害による、スタチンによる処置は、ＬＤＬコレステロールの血漿濃度を非常に成功裏に低下させ、そしてこれは危険にさらされた患者の死亡率の顕著な低下に至る一方で、好ましくないＨＤＬ／ＬＤＬ比率および／または高トリグリセリド血症を有する患者の治療法のための成功的な処置戦略の欠如が現在に至るまである。
【０００３】
現在に至るまで、フィブラート系薬剤は、これらの危険性グループの患者のための治療法の唯一つの形式を構成する。それらは、ペルオキシソーム増殖活性化受容体(ＰＰＡＲ)‐アルファ(Nature 1990, 347, 645-50)の弱いアゴニストとして作用する。現在に至るまでに承認されているフィブラート系薬剤の不利点は、受容体とのそれらの相互作用が単に弱く、そして高い一日服用量および明白な副作用に至ることである。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖活性化受容体(ＰＰＡＲ)‐デルタ(Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41)については、動物モデルにおける最初の薬理学的所見は、強力なＰＰＡＲ‐デルタアゴニストがＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比率におよび高トリグリセリド血症における改良に同様に至り得ることを示す。
【０００５】
ＷＯ  ００／２３４０７は、肥満症、アテローム性動脈硬化症および／または糖尿病の処置のためのＰＰＡＲモジュレータを開示する。ＷＯ  ９３／１５０５１およびＥＰ  ６３６  ６０８−Ａ１は、バソプレシンおよび／またはオキシトシンアンタゴニストとして、部分的なフェノキシ酢酸構造を有する１−ベンゼンスルフホニル‐１,３‐ジヒドロインドール‐２‐オン誘導体を記載する。
【０００６】
ＰＰＡＲ‐デルタモジュレータとして使用することができる新規な化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
一般式(Ｉ)
【化１】
2006508033.tif 000002
の化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、ハロゲン、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシ、(Ｃ２‐Ｃ６)‐アルケニルオキシ、(Ｃ３‐Ｃ７)‐シクロアルコキシ、任意にハロゲン‐、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキル‐、トリフルオロメチル‐もしくは(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ‐置換されていることもあるベンジルオキシであるか、
または、
ハロゲン、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし３置換されていてもよい、(Ｃ６‐Ｃ１０)‐アリール、またはＮ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素、または、フェニルにより置換されていることもある(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、３ないし７員環のスピロ連鎖のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素または(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであり、
Ｒ６は、水素または(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであり、
Ｒ７は、水素または(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであり、
Ｒ８は、水素、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素または(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルであり、
そして、
Ｒ１１は、水素であるか、または対応するカルボン酸に分解されることができる加水分解可能な基である、
化合物並びに医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が、薬理作用を示し、そして医薬としてもしくは医薬製剤の調製のために使用され得ることが、この度見出された。
【０００８】
本発明の文脈において、Ｒ１１の定義で、加水分解可能な基は、特に体内において、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１部分を対応するカルボン酸(Ｒ１１＝水素)への変換に導くところの基を意味する。そのような基は、例えば、そして好ましくは：その各々が、同一かまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシカルボニル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシカルボニルアミノもしくは(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルカノイルオキシにより任意にモノ‐もしくはポリ‐置換されている、ベンジル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルもしくは(Ｃ３‐Ｃ８)‐シクロアルキル、または特に、同一かまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ、カルボキシル、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシカルボニル、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシカルボニルアミノもしくは(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルカノイルオキシにより任意にモノ‐もしくはポリ‐置換されている、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルである。
【０００９】
本発明の文脈において、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルおよび(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルは、１〜６個および１〜４個の炭素原子を各々有する直鎖状のもしくは分枝したアルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルキル基が好ましい。好ましい例には：メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ‐ブチルが含まれる。
【００１０】
本発明の文脈において、(Ｃ２‐Ｃ６)‐アルケニルおよび(Ｃ２‐Ｃ４)‐アルケニルは、２〜６個および２〜４個の炭素原子を各々有する直鎖状のもしくは分枝したアルケニル基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルケニル基が好ましい。好ましい例には：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ‐ブテ‐２‐エン‐１‐イルが含まれる。
【００１１】
本発明の文脈において、(Ｃ３‐Ｃ８)‐シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す。好ましい例には：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００１２】
本発明の文脈において、(Ｃ６‐Ｃ１０)‐アリールは、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００１３】
本発明の文脈において、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシおよび(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシは、１〜６個および１〜４個の炭素原子を各々有する直鎖状のもしくは分枝したアルコキシ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルコキシ基が好ましい。好ましい例には：メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ‐ブトキシが含まれる。
【００１４】
本発明の文脈において、(Ｃ２‐Ｃ６)‐アルケニルオキシおよび(Ｃ２‐Ｃ４)‐アルケニルオキシは、２〜６個および２〜４個の炭素原子を各々有する直鎖状のもしくは分枝したアルケニルオキシ基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルケニルオキシ基が好ましい。好ましい例には：ビニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシおよびｎ‐ブテ‐２‐エン‐１‐イルオキシが含まれる。
【００１５】
本発明の文脈において、(Ｃ３‐Ｃ７)‐シクロアルコキシおよび(Ｃ５‐Ｃ６)‐シクロアルコキシは、３〜７個および５〜６個の炭素原子を各々有する単環式シクロアルコキシ基を表す。５〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基が好ましい。好ましい例には：シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシおよびシクロヘキソキシが含まれる。
【００１６】
本発明の文脈において、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシカルボニルは、１〜６個の炭素原子を有して、カルボニル基を介して付着される直鎖状のもしくは分枝したアルコキシ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したアルコキシカルボニル基が好ましい。好ましい例には：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルが含まれる。
【００１７】
本発明の文脈において、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシカルボニルアミノは、１〜６個の炭素原子をアルコキシ基の中に有して、カルボニル基を介して付着されるところの直鎖状のもしくは分枝したアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基が好ましい。好ましい例には：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ‐プロポキシカルボニルアミノ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【００１８】
本発明の文脈において、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルカノイルオキシは、１〜６個の炭素原子を有し、そして１−位置に二重結合化酸素原子を保有して、更なる酸素原子を介して１−位置に付着されるところの直鎖状のもしくは分枝したアルキル基を表す。好ましい例には：アセトキシ、プロピオノキシ、ｎ‐ブチロキシ、イソブチロキシ、ピバロイルオキシおよびｎ‐ヘキサノイルオキシが含まれる。
【００１９】
本発明の文脈において、モノ‐(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルアミノおよびモノ‐(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルアミノは、１〜６個および１〜４個の炭素原子を各々有するところの直鎖状のもしくは分枝したアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したモノアルキルアミノ基が好ましい。好ましい例には：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ‐ブチルアミノが含まれる。
【００２０】
本発明の文脈において、ジ‐(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルアミノおよびジ‐(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルアミノは、各々の場合に１〜６個および１〜４個の炭素原子を各々有する二つの同一もしくは異なる直鎖状のまたは分枝したアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各々の場合に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のもしくは分枝したジアルキルアミノ基が好ましい。好ましい例には：Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ‐ジエチルアミノ、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐メチルアミノ、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ｎ‐プロピルアミノ、Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐ｎ‐プロピルアミノ、Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐Ｎ‐メチルアミノ、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐ｎ‐ペンチルアミノおよびＮ‐ｎ‐ヘキシル‐Ｎ‐メチルアミノが含まれる。
【００２１】
本発明の文脈において、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの三つまでの同一もしくは異なるヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールは好ましくは、複素環式芳香族化合物の環状炭素原子を介してもしくは、適切であれば、複素環式芳香族化合物の環状窒素原子を介して付着されるところの芳香族複素環を表す。例には：フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが含まれる。ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが特に好ましい。
本発明の文脈において、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素もしくはフッ素が好ましい。
【００２２】
置換パターン次第で、本発明化合物は、像および鏡像のように振舞うか(鏡像異性体)もしくは像および鏡像のように振舞わない(ジアステロマー)のどちらかであるところの立体異性体型で存在することができる。本発明は、鏡像異性体およびジアステロマーの両方におよびそれらの各々の混合物に関する。ラセミ型を、ジアステロマーのように、公知の様式で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００２３】
さらに、特定の化合物は互変異性体型で存在することができる。これは当業者に公知であって、そしてそのような化合物は本発明の範囲に同様に包含される。
本発明に従う化合物は塩としてまた存在することができる。本発明の文脈において、生理学的に許容される塩が好ましい。
【００２４】
生理学的に許容される塩は、本発明化合物の無機のもしくは有機の酸との塩であり得る。無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩、または有機のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【００２５】
生理学的に許容される塩は、本発明化合物の塩基との塩、例えば、金属もしくはアンモニウム塩、でまたあり得る。好ましい例は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩)、およびまたアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジ‐もしくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ‐もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１‐エフェナミン、メチルピペリジン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンもしくは２‐フェニルエチルアミンから誘導されるところのアンモニウム塩である。
本発明化合物はそれらの溶媒和物の型で、特にそれらの水和物の型で、また存在することができる。
【００２６】
好ましいものは一般式(Ｉ)の化合物であって、式中
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１が、(Ｃ２‐Ｃ４)‐アルケニルオキシ、(Ｃ５‐Ｃ６)‐シクロアルコキシであるか、またはハロゲンもしくは(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシであるか、
または、
２個までの窒素原子を有する６員環ヘテロアリールであるか、または、フッ素、塩素、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし２置換されていてもよいフェニルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ２およびＲ３が、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素であるか、または、フェニルにより置換されていてもよいメチルもしくはエチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、４ないし６員環のスピロ連鎖のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が、各々水素であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素またはメチルであり、
Ｒ８が、水素、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ、フッ素または塩素であり、
Ｒ９およびＲ１０が、同じであるかまたは異なり、そして各々独立して、水素またはメチルであり、
そして、
Ｒ１１が、水素または(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキルである、
化合物である。
【００２７】
特に好ましいものは一般式(Ｉ)の化合物であり、式中、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ１が、ピリジルであるか、または、特に、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノおよびジメチルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１もしくは２置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェネチルであるか、
または、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し、
Ｒ４およびＲ５が、各々水素であり、
Ｒ６が、水素またはメチルであり、
Ｒ７が、水素またはメチルであり、
Ｒ８が、メチルであり、
Ｒ９およびＲ１０が、各々水素であり、
そして、
Ｒ１１が、エトキシであるか、または特に水素である、
化合物である。
【００２８】
上で列挙された基の定義は、一般にもしくは好ましい区域内で特定されて、式(Ｉ)の最終生成物に、並びにそれに対応して各々の場合で製造に必要とされた出発原料および中間体に両方で適用される。
【００２９】
基の特定の組合せもしくは好ましい組合せで個別に規定された基の定義は、各々の場合で規定された基の組合せに無関係に、他の組合せの基の定義により所望によりまた取り替えられる。
【００３０】
特に重要なのは式(Ｉ‐Ａ)
【化２】
2006508033.tif 000003
の化合物であって、
式中
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、メチルまたはフェネチルであるか、
または、
Ｒ２およびＲ３は、両方がメチルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロ連鎖のシクロペンタンもしくはシクロヘキサン環を形成し、
そして、
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は、各々上で定義された通りである、
化合物である。
【００３１】
さらに、一般式(Ｉ)の本発明化合物を製造するための方法であって、
［Ａ］  一般式(ＩＩ)
【化３】
2006508033.tif 000004
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上で定義された通りである、
の化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で、一般式(ＩＩＩ)
【化４】
2006508033.tif 000005
の化合物であって、
式中、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々上で定義された通りでありそしてＴは、ベンジルもしくは(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルである、
化合物を用いて一般式(Ｉ‐Ｂ)
【化５】
2006508033.tif 000006
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々上で定義された通りである、
化合物へ初めに転換して、
次いでそれらを酸もしくは塩基とまたは、Ｔがベンジルの場合には、また水素化分解的に、反応させて、一般式(Ｉ‐Ｃ)
【化６】
2006508033.tif 000007
の対応するカルボン酸であって、
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々上で定義された通りである、
カルボン酸を得て、
そしてこれらのカルボン酸(Ｉ‐Ｃ)をさらにエステル化の公知の方法により任意に修飾して、一般式(Ｉ)の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］  一般式(ＩＶ)
【化７】
2006508033.tif 000008
の化合物であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上で定義された通りであり、そしてＰＧは、メチルもしくはベンジルのような適当なヒドロキシル保護基である、
化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で、一般式(ＩＩＩ)の化合物を用いて一般式(Ｖ)
【化８】
2006508033.tif 000009
の化合物であって、
式中、ＰＧ、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々上で定義された通りである、
化合物へ初めに転換して、
次の反応工程で、保護基ＰＧを適当な方法により、例えば、三臭化ホウ素との処理により(ＰＧ＝メチル)もしくは水素化分解的に(ＰＧ＝ベンジル)、除去して、一般式(ＶＩ)
【化９】
2006508033.tif 000010
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々上で定義された通りである、
化合物を与えて、
そして次いで、一般式(ＶＩ)の化合物を
［Ｂ‐１］  一般式(ＶＩＩ)
Ｒ１２‐Ｚ  (ＶＩＩ）
の化合物であって、
式中、
Ｒ１２は、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ２‐Ｃ６)‐アルケニル、(Ｃ３‐Ｃ７)‐シクロアルキルまたは任意にハロゲン‐、(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルキル‐、トリフルオロメチル‐もしくは(Ｃ１‐Ｃ４)‐アルコキシ‐置換ベンジルであり、そして
Ｚは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートもしくはトシレート、である、
化合物と塩基の存在下に不活性溶媒の中で反応させて、一般式(Ｉ‐Ｄ)
【化１０】
2006508033.tif 000011
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、各々上で定義された通りである、
化合物を与えて、
そしてそれらを、酸もしくは塩基を用いて、または、Ｔがベンジルの場合には、また水素化分解的に、一般式(Ｉ‐Ｅ)
【化１１】
2006508033.tif 000012
の対応するカルボン酸であって、
式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は、各々上で定義された通りである、
カルボン酸へ変換するか、
または
［Ｂ‐２］  塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、一般式(ＶＩＩＩ)
【化１２】
2006508033.tif 000013
の化合物であって、
式中、Ｔ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々上で定義された通りである、
化合物に初めに変換して、
そしてそれらを、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下で不活性溶媒の中で、一般式(ＩＸ)
【化１３】
2006508033.tif 000014
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、(Ｃ６‐Ｃ１０)‐アリールまたは、それらの各々がそれ自身、ハロゲン、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキル、(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ‐およびジ‐(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルアミノの群から選択される置換基により、同一かまたは異なって、１ないし３置換されている、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員環のヘテロアリールであり、そして
Ｒ１３は、水素もしくはメチルであるかまたは両方の基が一緒にＣＨ２ＣＨ２もしくはＣ(ＣＨ３)２‐Ｃ(ＣＨ３)２架橋を形成する、
化合物とカップリング反応で反応させて、一般式(Ｉ‐Ｂ)の化合物を与える［例えば、W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64を参照］かのどちらかである、
ことを特徴とする、
方法が見出されている。
【００３２】
方法工程(ＩＩ)＋(ＩＩＩ)→(Ｉ‐Ｂ)もしくは(ＩＶ)＋(ＩＩＩ)→(Ｖ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２‐ジクロロメタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ‐メチルピロリジノンもしくはピリジンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランが好ましい。
【００３３】
方法工程(ＩＩ)＋(ＩＩＩ)→(Ｉ‐Ｂ)もしくは(ＩＶ)＋(ＩＩＩ)→(Ｖ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。任意に触媒量(凡そ、１０モル％)の４‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノピリジンもしくは４‐ピロリジノピリジンの存在下における、トリエチルアミン、ピリジンもしくはエチルジイソプロピルアミンのようなアミン塩基が特に好ましい。
塩基は、一般式(ＩＩＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２.５モル、の量で使用される。
【００３４】
反応は、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋７５℃、の温度範囲で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００３５】
方法工程(Ｉ‐Ｂ)→(Ｉ‐Ｃ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１,２‐ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノールもしくはｔｅｒｔ‐ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。メタノールもしくはエタノールのようなアルコールが好ましい。
【００３６】
方法工程(Ｉ‐Ｂ)→(Ｉ‐Ｃ)のための適当な塩基は、慣例の無機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、が含まれる。水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムが、特に好ましい。
塩基は、一般式(Ｉ‐Ｂ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜３モル、の量で使用される。
【００３７】
方法工程(Ｉ‐Ｂ)→(Ｉ‐Ｃ)のための適当な酸は、慣例の無機の酸、例えば、塩酸もしくは硫酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、である。
【００３８】
反応は、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋３０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００３９】
方法工程(ＶＩ)＋(ＶＩＩ)→(Ｉ‐Ｄ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００４０】
方法工程(ＶＩ)＋(ＶＩＩ)→(Ｉ‐Ｄ)のための適当な塩基は、慣例の無機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、または水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水素化アルカリ金属が含まれる。水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムが、特に好ましい。
塩基は、一般式(ＶＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２モル、の量で使用される。
【００４１】
反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋１００℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００４２】
方法工程(ＶＩ)→(ＶＩＩＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２‐ジクロロメタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはニトロメタン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンが好ましい。
【００４３】
方法工程(ＶＩ)→(ＶＩＩＩ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。任意に触媒量(凡そ、１０モル％)の４‐Ｎ,Ｎ‐ジメチルアミノピリジンもしくは４‐ピロリジノピリジンの存在下における、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。
塩基は、一般式(ＶＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２.５モル、の量で使用される。
【００４４】
反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋７０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００４５】
方法工程(ＶＩＩＩ)＋(ＩＸ)→(Ｉ‐Ｂ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノールもしくはｔｅｒｔ‐ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくはほかに水のような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルホルムアミドおよび水の混合液が好ましい。
【００４６】
方法工程(ＶＩＩＩ)＋(ＩＸ)→(Ｉ‐Ｂ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのようなリン酸アルカリ金属、またはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
塩基は、一般式(ＶＩＩＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２モル、の量で使用される。
【００４７】
反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋１００℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００４８】
一般式(ＩＩ)の化合物は公知であるかまたは文献方法からの類似により、例えば、式(Ｘ)
【化１４】
2006508033.tif 000015
の化合物を、塩基の存在下に不活性溶媒の中で当量もしくは過剰の一般式(ＸＩ)
Ｒ２＊‐Ｙ  (ＸＩ)
の化合物であって、
式中、
Ｒ２＊は、フェニルにより任意に置換されるところの(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであり、そしてＹは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートもしくはトシレート、である、
化合物、
または、式(ＸＩＩ)
Ｙ‐(ＣＨ２)ｎ‐Ｙ  (ＸＩＩ)
の化合物であって、
式中、Ｙは上で定義された通りであり、そしてｎは、２、３、４、５または６である、
化合物と反応させて、一般式(ＸＩＩＩ)
【化１５】
2006508033.tif 000016
の化合物であって、
式中、Ｒ２およびＲ３は、上で定義された通りであるが、両方が同時に水素ではない、
化合物を与えて、
次いで、これを
［ａ］  Ｒ４およびＲ５が両方とも水素である場合には、ホウ化‐もしくはアルミノ水素化物複合体、例えば、任意に塩化トリメチルシリルの存在下に、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素リチウム、の助けで、
または
［ｂ］  Ｒ４およびＲ５が各々(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルである場合には、ワンポット反応でまたは二工程で、一般式(ＸＩＶ)
Ｒ４＊‐Ｍ  (ＸＩＶ)
の有機金属化合物であって、
式中、Ｒ４＊は(Ｃ１‐Ｃ６)‐アルキルであり、そして
Ｍは、Ｌｉ、‐Ｍｇ‐Ｃｌ、‐Ｍｇ‐Ｂｒまたは‐Ｍｇ‐Ｉである、
化合物と反応させて、
一般式(ＸＶ)
【化１６】
2006508033.tif 000017
の化合物であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義された通りである、
化合物を得て、
引き続いてそれをギ酸を用いて一般式(ＸＶＩ)
【化１７】
2006508033.tif 000018
の化合物に変換して、
次いでそれを、適当なパラジウム触媒および塩基の存在下に不活性溶媒の中で一般式(ＩＸ)の化合物とのカップリング反応で反応させて、一般式(ＸＶＩＩ)
【化１８】
2006508033.tif 000019
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義された通りである、
化合物を得て、
次いでそれを、酸の存在下に一般式(ＸＶＩＩＩ)
Ｒ６‐ＣＨＯ  (ＸＶＩＩＩ)
の化合物であって、
式中、Ｒ６は上で定義された通りである、
化合物と反応させて、環化により一般式(ＸＩＸ)
【化１９】
2006508033.tif 000020
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上で定義された通りである、
化合物を得て、
そして最後に、塩基の助けで(ＸＩＸ)の中のホルミル基を脱離すること［方法工程(ＸＩＩＩ) →(ＸＶ)については、例えば、A. Giannis, K. Sandhoff, Angew. Chem. 1989, 101, 220-222; R. Amouroux, G.P. Axiotis, Synthesis 1981, 270-272; E. Ciganek, J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-4527; A. Nakazato, T. Kumagai, K. Ohta, S. Chaki, S. Okuyama, K. Tomisawa, J. Med. Chem. 1999, 42, 3965-3970; E.F.J. de Vries, P. Steenwinkel, J. Brussee, C.G. Kruse, A. van der Gen, J. Org. Chem. 1993, 58, 4315-4325; M. Chastrette, G.P. Axiotis, Synthesis 1980, 889-890を参照；方法工程(ＸＶＩ)＋(ＩＸ)→(ＸＶＩＩ) については、例えば、W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64を参照；方法工程(ＸＶＩＩ)＋(ＸＶＩＩＩ)→(ＸＩＸ) については、例えば、A.P. Venkov, I.I. Ivanov, Synth. Commun. 1993, 23, 1707-1719; B.E. Maryanoff, M.C. Rebarchak, Synthesis 1992, 12, 1245-1248を参照］
により製造され得る。
【００４９】
方法工程(Ｘ)＋(ＸＩ)または(ＸＩＩ)→(ＸＩＩＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。ジエチルエーテルおよびジメチルスルホキシドの混合液が好ましい。
【００５０】
方法工程(Ｘ)＋(ＸＩ)または(ＸＩＩ)→(ＸＩＩＩ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、またはナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、が含まれる。水酸化カリウムが特に好ましい。
塩基は、一般式(Ｘ)の化合物の１モルをベースとして、１〜１０モル、好ましくは２〜５モル、の量で使用される。
【００５１】
反応は、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋３０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００５２】
方法工程(ＸＶ)→(ＸＶＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２‐ジクロロメタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。キシレン(反応で生成する水の除去をもって)が好ましい。
ギ酸は、一般式(ＸＶ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜３モル、の量でこの反応工程において使用される。
【００５３】
反応は、０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１３０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００５４】
方法工程(ＸＶＩ)＋(ＩＸ)→(ＸＶＩＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐ブタノールもしくはｔｅｒｔ‐ブタノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくはほかに水のような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。トルエン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルが好ましい。
【００５５】
方法工程(ＸＶＩ)＋(ＩＸ)→(ＸＶＩＩ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムのようなリン酸アルカリ金属、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが特に好ましい。
塩基は、一般式(ＸＶＩ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは２〜３モル、の量で使用される。
【００５６】
反応は、０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００５７】
方法工程(ＸＶＩＩ)＋(ＸＶＩＩＩ)→(ＸＩＸ)のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２‐ジクロロメタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。反応を溶媒無しで行うことはまた可能である。
【００５８】
方法工程(ＸＶＩＩ)＋(ＸＶＩＩＩ)→(ＸＩＸ)のための適当な酸は、慣例の無機のもしくは有機の酸である。これらには好ましくは、塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはギ酸、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、またはトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸が含まれる。大過剰に使用されて同時に溶媒として役立つところの酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合液が、特に好ましい。
【００５９】
反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋２０℃〜＋１２０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００６０】
一般式(ＩＩＩ)の化合物は公知であるかまたは文献方法からの類似により、例えば、一般式(ＸＸ)
【化２０】
2006508033.tif 000021
の化合物であって、
式中、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、上で定義された通りである、
化合物を塩基の存在下に不活性溶媒の中で一般式(ＸＸＩ)
【化２１】
2006508033.tif 000022
の化合物であって、
式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＴは、上で定義された通りである、
化合物を初めに用いて一般式(ＸＸＩＩ)
【化２２】
2006508033.tif 000023
の化合物であって、
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＸおよびＴは、上で定義された通りである、
化合物へ転換させて、
そして次いで、それをクロロスルホン酸と反応させることにより［例えば、P.D. Edwards, R.C. Mauger, K.M. Cottrell, F.X. Morris, K.K. Pine, M.A. Sylvester, C.W. Scott, S.T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294を参照］、
製造され得る。
【００６１】
方法工程(ＸＸ)＋(ＸＸＩ)→(ＸＸＩＩ)のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラクションのような炭化水素、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはＮ‐メチルピロリジノンのような他の溶媒である。記述した溶媒の混合液を使用することは、等しく可能である。ジメチルホルムアミドおよびアセトンが好ましい。
【００６２】
方法工程(ＸＸ)＋(ＸＸＩ)→(ＸＸＩＩ)のための適当な塩基は、慣例の無機または有機の塩基である。これらには好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムのような炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属、または、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンもしくはＮ‐メチルピペリジンのような有機のアミンが含まれる。炭酸カリウムが特に好ましい。
塩基は、一般式(ＸＸ)の化合物の１モルをベースとして、１〜５モル、好ましくは１〜２モル、の量で使用される。
【００６３】
反応は、−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０℃〜＋８０℃、の温度範囲内で一般的に引き起こされる。反応は、標準の、高められた、または低められた圧力(例えば、０.５〜５バール)で行われ得る。一般に、標準の圧力が使用される。
【００６４】
一般式(ＩＶ)の化合物は文献方法からの類似により、例えば、一般式(ＸＸＩＩＩ)
【化２３】
2006508033.tif 000024
の化合物であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰＧは、上で定義された通りである、
化合物を
［ａ］  上述の方法工程(ＸＶ)→(ＸＶＩ)および(ＸＶＩＩ)＋(ＸＶＩＩＩ)→(ＸＩＸ)にしたがって一般式(ＸＸＩＶ)
【化２４】
2006508033.tif 000025
の化合物であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＰＧは、上で定義された通りである、
化合物へ転換させて、
そして引き続き(ＸＸＩＶ)の中のホルミル基を塩基の助けで脱離するか、
または
［ｂ］  初めにそれを一般式(ＸＸＶ)
【化２５】
2006508033.tif 000026
のカルボン酸もしくはカルボン酸誘導体であって、
式中、Ｒ６は、上で定義された通りであり、そして
Ｑは、ヒドロキシル、ハロゲンもしくは相補的カルボン酸無水物の基である、
カルボン酸もしくはカルボン酸誘導体と反応させて、一般式(ＸＸＶＩ)
【化２６】
2006508033.tif 000027
の化合物であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＰＧは、上で定義された通りである、
化合物を得て、
引き続いて塩化リン、例えば、オキシ塩化リン、の助けで環化させて、一般式(ＸＸＶＩＩ)
【化２７】
2006508033.tif 000028
の化合物を与えて、
そして次いで、それをホウ化‐もしくはアルミノ水素化物複合体、例えば、水素化ホウ素ナトリウムの助けで還元すること［方法工程(ＸＸＶＩ)→(ＸＸＶＩＩ)については、例えば、E. Martinez, J.C. Estevez, R.J. Estevez, M.C. Villaverde, L. Castedo, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1231-1232を参照］、
により製造され得る。
【００６５】
一般式(ＸＸＩＩＩ)の化合物は、上述の方法(Ｘ)＋(ＸＩ)もしくは(ＸＩＩ)→(ＸＩＩＩ)→(ＸＶ)との類似で一般式(ＸＸＶＩＩＩ)
【化２８】
2006508033.tif 000029
の化合物から取得可能である。
【００６６】
一般式(ＶＩＩ)、(ＩＸ)、(Ｘ)、(ＸＩ)、(ＸＩＩ)、(ＸＩＶ)、(ＸＶＩＩＩ)、(ＸＸ)、(ＸＸＩ)、(ＸＸＶ)および(ＸＸＶＩＩＩ)の化合物は、市販で取得可能であるか、文献から公知であるかもしくは文献方法からの類似で製造され得る。
【００６７】
本発明に従う方法は、次の反応スキーム１〜４により図示され得る。
スキーム１
【化２９】
2006508033.tif 000030
【００６８】
スキーム２
【化３０】
2006508033.tif 000031
【００６９】
スキーム３
【化３１】
2006508033.tif 000032
【００７０】
スキーム４
【化３２】
2006508033.tif 000033
【００７１】
式(Ｉ)の本発明化合物は、驚くべきかつ価値ある薬理学的作用スペクトラムを示し、したがって多用途の医薬として使用され得る。特に、それらは、冠状動脈性心疾患の処置に、心筋梗塞の予防におよび冠動脈形成術もしくはステント術後の再狭窄の処置に適している。式(Ｉ)の本発明化合物は、動脈硬化症および高コレステロール血症の処置に、病的に低いＨＤＬレベルの上昇に、および上昇したトリグリセリドおよぼＬＤＬレベルの低下に好ましく適している。加えて、それらを、肥満症、糖尿病の処置に、代謝症候群(インスリン抵抗性によるグルコース不耐症、高インスリン血症、異常脂肪血症および高血圧)、肝線維症並びにがんの処置に使用することができる。
【００７２】
新規な活性成分は、単独で、または、必要ならば、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病薬、抗酸化薬、細胞増殖抑制剤、カルシウム拮抗薬、降圧薬、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺用作用薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−Ｃｏ還元酵素発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、潅流促進剤、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、アルドラーゼ還元酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、ナイアシン、食欲抑制薬、リパーゼ阻害剤、並びにＰＰＡＲ−αおよび／またはＰＰＡＲ−γ作動薬の群からの、他の活性成分との組み合わせで投与され得る。
【００７３】
本発明化合物の活性を、例えば、実験の部で記載されるトランス活性化アッセイによりインビトロで、試験することができる。
本発明化合物の活性を、例えば、実験の部で記載される検討によりインビボで、試験することができる。
【００７４】
一般式(Ｉ)の化合物の投与のための有用な投与形態は、全て慣例の投与形態、即ち、経口、注射、吸入、経鼻、舌下、直腸、外用、例えば経皮、または、例えば移植もしくはステントの場合には、局所である。注射投与の場合には、静脈、筋肉内もしくは皮下の投与、例えば皮下デボー剤として、について特に言及されるべきである。経口のもしくは注射の投与が好ましい。経口の投与が極めて特に好ましい。
【００７５】
有効成分を単独でもしくは製剤の形態で投与し得る。経口の投与に適当な製剤としては、錠剤、カプセル、ペレット剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、固体のおよび液体のエアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤が含まれる。この場合には、有効成分は、治療作用が達成されるような量で存在すべきである。一般に、有効成分は、０.１〜１００重量％、特に０.５〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％、の濃度で存在し得る。特に、有効成分の濃度は、０.５〜９０重量％であるべきであり、即ち、有効成分は、規定された投与量の範囲を達成するのに十分である量で存在すべきである。
【００７６】
この目的のために、有効成分はそれ自体で公知の様式で慣習の製剤に転換され得る。これは、不活性な、無毒の、医薬的に適当な担体、賦形剤、溶媒、ビークル、乳化剤および／または分散剤を用いて行われる。
【００７７】
賦形剤の例としては：水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン、植物油(例えば、ゴマ油)、アルコール(例えば、エタノール、グリセリン)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、天然のもしくは合成の粉末鉱物(例えば、タルクもしくはケイ酸塩)、糖(例えば、乳糖)、乳化剤、分散剤(例えば、ポロビニルピロリドン)および滑沢剤(例えば、硫酸マグネシウム)が含まれる。
【００７８】
経口投与の場合には、錠剤は、デンプン、ゼラチン等の添加剤と一緒にクエン酸ナトリウムのような添加剤をもちろんまた含み得る。経口投与のための水性製剤は、風味改良剤または染料とも混和し得る。
【００７９】
経口投与の場合には、２４時間当り体重の０.００１〜５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.００５〜３ｍｇ／ｋｇ、の投与量を投与することが好ましい。
【００８０】
以下の実用実施例は本発明を例示する。本発明は実施例によって制限されるものではない。
特記しないかぎり、以下の試験および実施例における百分率は、重量百分率であり、部分は重量部である。溶媒比率、希釈比率および液／液混合液の濃度データは、いずれの場合にも容積に基づいている。
【００８１】
ＨＰＬＣ第１法
機器：ＤＡＤ検出つきＨＰ  １１００；カラム：クロマジル（Kromasil）ＲＰ‐１８,６０ｍｍ×２ｍｍ,３.５μｍ；溶出液：Ａ＝５ｍｌＨＣｌＯ４／ｌＨ２０,Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ
【００８２】
ＨＰＬＣ第２法
機器：ＤＡＤ検出つきＨＰ  １１００；カラム：クロマジルＲＰ‐１８,６０ｍｍ×２ｍｍ,３.５μｍ；溶出液：Ａ＝５ｍｌＨＣｌＯ４／ｌＨ２０,Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ
【００８３】
ＬＣ‐ＭＳ第３法
カラム：シンメトリー（symmetry）Ｃ‐１８,５μｍ、２.１×１５０ｍｍ；溶出液：Ａ＝アセトニトリル,Ｂ＝水＋０.３ｇの３０％ＨＣｌ／ｌ；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；流速：１.２ｍｌ／分；温度：７０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ
【００８４】
ＧＣ‐ＭＳ第４法
ＧＣ機器タイプ：ＨＰ  ６８９０；カラム：ＨＰ‐５,３０ｍ×３２０μｍ×０.２５μｍ(フイルム厚さ)；注入器温度：２５０℃；オーブン温度：６０℃；勾配：６０℃、１分→１６℃／分→３００℃、１分；キャリアーガス：ヘリウム；一定流速：１.５ｍｌ／分；イオン化：ＥＩ／ＣＩ正
【００８５】
ＧＣ‐ＭＳ第５法
機器：バリアン（Varian）ＧＣ；カラム：ＨＰ‐５,３０ｍ×３２０μｍ×０.２５μｍ(フイルム厚さ)；注入器温度：２５０℃；オーブン温度：６０℃；勾配：６０℃→１０℃／分→３００℃、６分；キャリアーガス：ヘリウム；一定流速：１.５ｍｌ／分；イオン化：ＥＩ／ＣＩ正
【００８６】
ＧＣ第６法
機器：ＨＰ  ５８９０シリーズ２；カラム：ＤＢＩ,３０ｍ×０.２５ｍｍ、フイルム厚さ０.２５μｍ；注入器温度：２５０℃；勾配：５０℃→１０℃／分→３２０℃、３分；検出器：ＦＩＤ：温度：３３０℃；注入容積：１μｌ
【００８７】
略語
【表１】
2006508033.tif 000034
【００８８】
出発化合物：
実施例１Ａ
フェノキシ酢酸エチル
【化３３】
2006508033.tif 000035
フェノール２３.５３ｇ(０.２５モル)および炭酸カリウム３４.５５ｇ(０.２５モル)をアセトン１００ｍｌ中に懸濁して、１時間加熱還流する。引き続いて、アセトン１００ｍｌ中のブロモ酢酸エチル４３.８４ｇ(０.２６モル)の溶液を滴下して、混合液を終夜加熱還流する。室温に冷却後、混合液を氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物４６ｇ(理論量の８５％)が８７％純度で得られる。
ＧＣ‐ＭＳ(第４法)：Ｒｔ＝７.４４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：１８０(Ｍ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ）,４.２８(ｑ,２Ｈ）,４.６２(ｓ,２Ｈ）,６.９２(ｄ,２Ｈ),７.００(ｔ,１Ｈ),７.２９(ｔ,２Ｈ)。
【００８９】
実施例２Ａ
２‐メチルフェノキシ酢酸エチル
【化３４】
2006508033.tif 000036
２‐メチルフェノール１０.８１ｇ(０.１０モル)および炭酸カリウム１３.８２ｇ(０.１０モル)をＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁して、１時間５０℃で攪拌する。引き続いて、ブロモ酢酸エチル１８.３７ｇ(０.１１モル)を滴下して、混合液を終夜５０℃で攪拌する。室温に冷却後、混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶解して、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。クーゲルロール中での残渣の蒸留は、望ましい生成物１８.５ｇ(理論量の９５％)を与える。
ＧＣ‐ＭＳ(第５法)：Ｒｔ＝１２.５０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：１９４(Ｍ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),４.２６(ｑ,２Ｈ),４.６２(ｓ,２Ｈ),６.７０(ｄ,１Ｈ),６.８９(ｄｔ,１Ｈ),７.２２(ｔ,１Ｈ),７.２５(ｄ,１Ｈ)。
【００９０】
実施例３Ａ
２,４‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル
【化３５】
2006508033.tif 000037
２,５‐ジメチルフェノール１０.００ｇ(８１.８６ミリモル)および炭酸カリウム１１.３１ｇ(８１.８６ミリモル)をＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁して、１時間５０℃で攪拌する。引き続いて、ブロモ酢酸エチル１５.０４ｇ(９０.０４ミリモル)を滴下して、混合液を終夜５０℃で攪拌する。室温に冷却後、混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶解して、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１６.９６ｇ(理論量の８９％)が８９％純度(ＨＰＬＣ)で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.７５分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２２６(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.２４(ｓ,３Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６１(ｓ,２Ｈ),６.５２(ｓ,１Ｈ),６.７１(ｄ,１Ｈ),７.０２(ｄ,１Ｈ)。
【００９１】
実施例４Ａ
２,３‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル
【化３６】
2006508033.tif 000038
２,３‐ジメチルフェノール１０.００ｇ(８１.８６ミリモル)および炭酸カリウム１６.９７ｇ(１２２.７８ミリモル)をＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁して、１時間５０℃で攪拌する。引き続いて、ブロモ酢酸エチル２０.５１ｇ(１２２.７８ミリモル)を滴下して、混合液を終夜５０℃で攪拌する。室温に冷却後、混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶解して、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１４ｇ(理論量の８２％)が得られる。
ＧＣ(第６法)：Ｒｔ＝１２.３０分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２２６(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.２２(ｓ,３Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６１(ｓ,２Ｈ),６.５８(ｄ,１Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),７.０３(ｔ,１Ｈ)。
【００９２】
実施例５Ａ
３‐メチルフェノキシ酢酸エチル
【化３７】
2006508033.tif 000039
ｍ‐クレゾール１０.００ｇ(９２.４７ミリモル)および炭酸カリウム１９.１７ｇ(１３８.２０ミリモル)をＮ,Ｎ‐ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に懸濁して、１時間５０℃で攪拌する。引き続いて、ブロモ酢酸エチル２３.１６ｇ(１３８.７１ミリモル)を滴下して、混合液を終夜５０℃で攪拌する。室温に冷却後、混合液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで溶解して、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１６.８ｇ(理論量の９４％)が得られる。
ＧＣ(第６法)：Ｒｔ＝１１.０５分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２１２(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６０(ｓ,２Ｈ),６.７０(ｄ,１Ｈ),６.７２(ｓ,１Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),７.１８(ｔ,１Ｈ)。
【００９３】
実施例６Ａ
４‐クロロスルホニルフェノキシ酢酸エチル
【化３８】
2006508033.tif 000040
クロロスルホン酸１４５.４９ｇ(１.２５モル)をクロロホルム１００ｍｌ中のフェノキシ酢酸エチル４５.００ｇ(０.２５モル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物５０.７ｇ(理論量の７３％)が結晶性固体として得られる。
ＧＣ(第６法)：Ｒｔ＝１１.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２７８(Ｍ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３２(ｔ,３Ｈ),４.２９(ｑ,２Ｈ),４.７３(ｓ,２Ｈ),７.０５(ｄ,２Ｈ),７.９９(ｄ,２Ｈ)。
【００９４】
実施例７Ａ
４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル
【化３９】
2006508033.tif 000041
クロロスルホン酸１０２.５９ｇ(８８０.４０ミリモル)をクロロホルム１００ｍｌ中の２‐メチルフェノキシ酢酸エチル１７.１０ｇ(８８.０４ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物２４.１ｇ(理論量の９４％)が結晶性固体として得られる。
ＧＣ(第６法)：Ｒｔ＝１７.５３分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３１０(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３２(ｔ,３Ｈ),２.３８(ｓ,３Ｈ),４.２９(ｑ,２Ｈ),４.７６(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),７.８３(ｓ,１Ｈ),７.８５(ｄ,１Ｈ)。
【００９５】
実施例８Ａ
４‐クロロスルホニル‐２,５‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル
【化４０】
2006508033.tif 000042
クロロスルホン酸８４.４４ｇ(７２４.６７ミリモル)をクロロホルム５０ｍｌ中の２,５‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル１６.９０ｇ(７２.４７ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物２３ｇ(理論量の９２％)が油として得られる。
ＭＳ(ＤＣＩ)：３２４(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.２０(ｔ,３Ｈ),２.１２(ｓ,３Ｈ),２.４２(ｓ,３Ｈ),４.１６(ｑ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.６０(ｓ,１Ｈ),７.４８(ｓ,１Ｈ)。
【００９６】
実施例９Ａ
４‐クロロスルホニル‐２,３‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル
【化４１】
2006508033.tif 000043
クロロスルホン酸３９.１７ｇ(３３６.１３ミリモル)をクロロホルム１５０ｍｌ中の２,３‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル１４.００ｇ(６７.２３ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物１９.３ｇ(理論量の９４％)が油として得られる。
ＧＣ‐ＭＳ(第４法)：Ｒｔ＝１２.５５分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３２４(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),２.３０(ｓ,３Ｈ),２.７１(ｓ,３Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.７３(ｓ,２Ｈ),６.６５(ｄ,１Ｈ),７.９４(ｄ,１Ｈ)。
【００９７】
実施例１０Ａ
４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル
【化４２】
2006508033.tif 000044
クロロスルホン酸５０.３９ｇ(４３２.４８ミリモル)をクロロホルム５０ｍｌ中の３‐メチルフェノキシ酢酸エチル１６.８０ｇ(８６.５０ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。反応混合液を添加後室温で終夜攪拌し、次いで、氷に加えて、水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回および水でさらに１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい化合物９ｇ(理論量の３６％)が油として得られる。
ＧＣ‐ＭＳ(第４法)：Ｒｔ＝１１.７８分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３１０(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３１(ｔ,３Ｈ),２.７４(ｓ,３Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),６.９０(ｄ,１Ｈ),８.０２(ｄ,１Ｈ)。
【００９８】
実施例１１Ａ
４‐ベンジルオキシベンゾニトリル
【化４３】
2006508033.tif 000045
アセトン２００ｍｌ中の炭酸カリウム４０.１７ｇ(０.２９モル)および４‐ヒドロオキシベンゾニトリル３８.７０ｇ(０.２９モル)の懸濁液を１時間加熱還流する。室温に冷却後、アセトン１００ｍｌ中の臭化ベンジル５２.２０ｇ(０.３１モル)を加えて、反応混合液を終夜加熱還流する。室温に冷却後、混合液を激しく攪拌しながら水に加えて、生成する沈殿をろ別し、水および石油エーテルで洗浄して、減圧下に６０℃で乾燥する。望ましい生成物６１.９ｇ(理論量の９５％)が無色の固体として得られる。
ＧＣ：Ｒｔ＝４.５３分
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝３.９２(ｓ,２Ｈ),５.１１(ｓ,２Ｈ),７.０２(ｄｄ,２Ｈ),７.２７(ｄ,２Ｈ),７.３０−７.４８(ｍ,５Ｈ)。
【００９９】
実施例１２Ａ
１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチルニトリル
【化４４】
2006508033.tif 000046
ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中の水酸化カリウム１４.６０ｇ(２６０.１４ミリモル)の懸濁液を、攪拌および氷冷しながらジエチルエーテル１００ｍｌ中の４‐ブロモフェニルアセトニトリル１５.００ｇ(７６.５１ミリモル)および１,４‐ジブロモブタン１７.３５ｇ(８０.３４ミリモル)の溶液へ加える。添加完了時に、混合液を室温で６時間攪拌し、次いで、水および酢酸エチルと冷却しながら混和し、層を分離して、水相を酢酸エチルで抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１９ｇ(理論量の９９％)が無色の油として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.０１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２６７(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.８９−２.０９(ｍ,６Ｈ),２.４８(ｍ,２Ｈ),７.３２(ｄｔ,２Ｈ),７.５１(ｄｔ,２Ｈ)。
【０１００】
実施例１３Ａ
１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシルニトリル
【化４５】
2006508033.tif 000047
１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチルニトリルの製造に類似して、ジエチルエーテル１００ｍｌおよびジメチルスルホキシド１００ｍｌの中の４‐ブロモフェニルアセトニトリル１５.００ｇ(７６.５１ミリモル)、１,５‐ジブロモペンタン１９.０４ｇ(８０.３４ミリモル)および水酸化カリウム１４.６０ｇ(２６０.１４ミリモル)を用いて、望ましい生成物２０ｇ(理論量の９９％)を無色の油として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.１０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２６３(Ｍ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ＝１.６７−１.９３(ｍ,８Ｈ),２.１３(ｄｍ,２Ｈ),７.３５(ｄｔ,２Ｈ),７.５１(ｄｔ,２Ｈ)。
【０１０１】
実施例１４Ａ
２‐(４‐ベンジルオキシフェニル)‐２‐メチルプロピオニトリル
【化４６】
2006508033.tif 000048
［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］アセトニトリル１.００ｇ(４.４８ミリモル)およびヨードメタン１.３３ｇ(９.４１ミリモル)をジエチルエーテル１０ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却する。引き続いて、水酸化カリウム０.８５ｇ(１５.２３ミリモル)をジメチルスルホキシド６.３６ｍｌ中に懸濁して、加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を氷に加えて、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。ここで得られる結晶をエタノールで再結晶する。望ましい生成物１.０１ｇ(理論量の９０％)が８３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.０７分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２６９(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.７０(ｓ,６Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),６.９７(ｄｔ,２Ｈ),７.３１−７.４５(ｍ,７Ｈ)。
【０１０２】
実施例１５Ａ
２‐(４‐ベンジルオキシフェニル)シクロブチルニトリル
【化４７】
2006508033.tif 000049
［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］アセトニトリル１１.１６ｇ(５０.００ミリモル)および１,３−ジブロモプロパン１０.６０ｇ(５２.５０ミリモル)をジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却する。引き続いて、水酸化カリウム９.５４ｇ(１７０ミリモル)をジメチルスルホキシド７１ｍｌ中に懸濁して、加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を氷に加えて、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレンおよび１００：５塩化メチレン／メタノール)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物６.９ｇ(理論量の５２％)が得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝２.９３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２６４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.９４−２.１５(ｍ,２Ｈ),２.４９−２.６７(ｍ,２Ｈ),２.７３−２.８９(ｍ,２Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),６.９９(ｄ,２Ｈ),７.２９−７.４６(ｍ,７Ｈ)。
【０１０３】
実施例１６Ａ
２‐(４‐ベンジルオキシフェニル)シクロペンチルニトリル
【化４８】
2006508033.tif 000050
［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］アセトニトリル１１.１６ｇ(５０.００ミリモル)および１,４−ジブロモブタン１１.３４ｇ(５２.５０ミリモル)をジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却する。引き続いて、水酸化カリウム９.５４ｇ(１７０ミリモル)をジメチルスルホキシド７１ｍｌ中に懸濁して、加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を氷に加えて、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣をエタノールから再結晶する。望ましい生成物１１.６ｇ(理論量の８４％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.２２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ＝１.８５−２.１０(ｍ,６Ｈ),２.３９−２.５１(ｍ,２Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),６.９７.(ｄ,２Ｈ),７.３１−７.４５(ｍ,７Ｈ)。
【０１０４】
実施例１７Ａ
１‐(４‐ベンジルオキシフェニル)シクロヘキシルニトリル
【化４９】
2006508033.tif 000051
［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］アセトニトリル１１.１６ｇ(５０.００ミリモル)および１,４−ジブロモペンタン１２.０７ｇ(５２.５０ミリモル)をジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解して、０℃に冷却する。引き続いて、水酸化カリウム９.５４ｇ(１７０ミリモル)をジメチルスルホキシド７１ｍｌ中に懸濁して、加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を氷に加えて、生成する結晶を吸引でろ別し、水およびエタノールで洗浄して、乾燥する(生成物第１フラクション)。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレンおよび１００：５塩化メチレン／メタノール)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする(生成物第２フラクション)。望ましい生成物の合計１０.５６ｇ(理論量の７２％)が得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３０９(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.１２−１.４２(ｍ,２Ｈ),１.４５−１.９２(ｍ,６Ｈ),２.０４(ｄ,２Ｈ),５.１１(ｓ,２Ｈ),７.０５(ｄｄ,２Ｈ),７.１９−７.５５(ｍ,７Ｈ)。
【０１０５】
実施例１８Ａ
２‐(４‐メトキシフェニル)‐４‐フェニルブタンニトリル
【化５０】
2006508033.tif 000052
４‐メトキシフェニルアセトニトリル２０.００ｇ(１３５.８９ミリモル)をジエチルエーテル１２ｍｌ中に溶解して、臭化２−フェニルエチル２６.４１ｇ(１９.４９ｍｌ；１４２.６９ミリモル)と混和する。混合液を０℃に冷却し、次いで、水酸化カリウム２５.９２ｇ(４６２ミリモル)をジメチルスルホキシド８０ｍｌ中に氷冷して懸濁して、加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液を再び１回冷却して、トルエンおよび水で希釈する。層を分離して、水相をトルエンで２回さらに洗浄する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下に溶媒を無くする。残渣を４００ｇのシリカゲル６０(溶出液：シクロヘキサンおよび９８：２シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物の合計１５.６ｇ(理論量の４６％)が８６％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.９６分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２６９(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝２.０５−２.３１(ｍ,２Ｈ),２.７４−２.８５(ｍ,２Ｈ),３.６４−３.７２(ｍ,１Ｈ),３.８０(ｓ,３Ｈ),６.８９(ｄ,２Ｈ),７.１５−７.３４(ｍ,７Ｈ)。
【０１０６】
実施例１９Ａ
［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルアミン
【化５１】
2006508033.tif 000053
ＴＨＦ５０ｍｌ中の水素化ホウ素リチウム６.２７ｇ(２８７.８４ミリモル)の溶液を、室温で攪拌しながらクロロトリメチルシラン４６.９１ｇ(４３１.７６ミリモル)とゆっくり混和する。引き続いて、ＴＨＦ１０ｍｌ中の１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチルニトリル１８.００ｇ(７１.９６ミリモル)の溶液を氷冷で加え、混合液を４時間加熱還流して、次いで、室温で終夜攪拌する。次いで、混合液をメタノールと混和して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性として、水相を塩化メチレンで二回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を除去して、ここで得られる残渣をシリカゲル上で(１０：１シクロヘキサン／酢酸エチル→１００：５塩化メチレン／メタノール＋アンモニア溶液)クロマトグラフ法的に精製する。望ましい生成物５.１ｇ(理論量の２３％)が８２％純度で油として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝３.９１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２５４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.５０(広幅,ｓ,２Ｈ),１.７１(ｍ,４Ｈ),１.９０(ｍ,４Ｈ),２.７２(ｓ,２Ｈ),７.１６(ｄｔ,２Ｈ),７.４２(ｄｔ,２Ｈ)。
【０１０７】
実施例２０Ａ
［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキチル］メチルアミン
【化５２】
2006508033.tif 000054
［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルアミンの製造に類似して、水素化ホウ素リチウム４.９５ｇ(２２７.１３ミリモル)、クロロトリメチルシラン３７.０１ｇ(３４０.７０ミリモル)および１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシルニトリル２０.００ｇ(７５.７１ミリモル)を用いて、望ましい生成物１５.２８ｇ(理論量の５６％)を７４％純度(ＨＰＬＣ)で油として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.１１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２５４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.１８(広幅,ｓ,２Ｈ),１.３７(ｍ,４Ｈ),１.５４(ｍ,４Ｈ),２.０９(ｄｄ,２Ｈ),２.６８(ｓ,Ｈ),７.２１(ｄｔ,２Ｈ),７.４５(ｄｔ,２Ｈ)。
【０１０８】
実施例２１Ａ
２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロピルアミン
【化５３】
2006508033.tif 000055
テトラヒドロフラン５５０ｍｌ中の２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロパンニトリル２８.６０ｇ(１１３.８０ミリモル)の溶液をテトラヒドロフラン中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液１１４.００ｍｌとゆっくり混和する。混合液を１５分間還流下に沸騰する。次いで、反応混合液を０℃に冷却して、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和する。混合液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。ここで得られる結晶性固体をエタノールから再結晶する。望ましい生成物２７.８ｇ(理論量の９６％)が９９％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.１８分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２７３(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝０.８０−１.１１(ｍ,２Ｈ),１.２８(ｓ,６Ｈ),２.７６(ｓ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９４(ｄ,２Ｈ),７.２３−７.２８(ｍ,２Ｈ),７.２９−７.４６(ｍ,５Ｈ)。
【０１０９】
実施例２２Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロブチル｝メチルアミン
【化５４】
2006508033.tif 000056
アルゴンの供給下に、テトラヒドロフラン中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液２６.２０ｍｌ(２６.２０ミリモル)をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中の１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロブタンカルボニトリル６.９０ｇ(２６.２０ミリモル)の溶液に室温で滴下する。混合液を終夜還流下に沸騰する。反応混合液を０℃に冷却して、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和する。ここで得られる固体を吸引でろ別して、水および酢酸エチルで洗浄して、廃棄する。ろ液の中に存在する二層を分離する。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物６.６０ｇ(理論量の９４％)が９３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.２４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２８５(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝０.９０−１.１５(ｍ,２Ｈ),１.６３−２.０２(ｍ,２Ｈ),２.７０(ｓ,２Ｈ),５.０６(ｓ,２Ｈ),６.９７(ｑ,４Ｈ),７.２７−７.５０(ｍ,５Ｈ)。
【０１１０】
実施例２３Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロペンチル｝メチルアミン
【化５５】
2006508033.tif 000057
アルゴンの供給下に、テトラヒドロフラン中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液３６.０５ｍｌ(３６.０５ミリモル)をテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロプロピルカルボニトリル１０.００ｇ(３６.０５ミリモル)の溶液に室温で滴下する。混合液を終夜還流下に沸騰する。反応混合液を０℃に冷却して、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和する。ここで得られる固体を吸引でろ別して、水および酢酸エチルで洗浄して、廃棄する。母液の中に存在する二層を分離する。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：１００：２塩化メチレン／メタノール)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物９.７０ｇ(理論量の９６％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.３２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.０７−１.２０(ｍ,２Ｈ),１.６１−１.７５(ｍ,４Ｈ),１.８０−１.９３(ｍ,４Ｈ),２.７０(ｓ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９３(ｄ,２Ｈ),７.１９(ｄ,２Ｈ),７.２９−７.４９(ｍ,５Ｈ)。
【０１１１】
実施例２４Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキシル｝メチルアミン
【化５６】
2006508033.tif 000058
アルゴンの供給下に、テトラヒドロフラン溶液中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液２９.１７ｍｌ(２９.１７ミリモル)をテトラヒドロフラン９０ｍｌ中の１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキサンカルボニトリル８.５０ｇ(２９.１７ミリモル)の溶液に室温で滴下する。混合液を終夜還流下に沸騰する。反応混合液を０℃に冷却して、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和する。ここで得られる固体を吸引でろ別して、水および酢酸エチルで洗浄して、廃棄する。ろ液の中に存在する二層を分離する。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：１００：２塩化メチレン／メタノール)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物７.２０ｇ(理論量の８４％)が９５％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.４４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２９６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.０７−１.２１(ｍ,２Ｈ),１.６４−１.７４(ｍ,４Ｈ),１.８０−１.９３(ｍ,４Ｈ),２.７０(ｓ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９５(ｄ,２Ｈ),７.１９(ｄ,２Ｈ),７.３０−７.４９(ｍ,５Ｈ)。
【０１１２】
実施例２５Ａ
２‐(４‐メトキシフェニル)‐４‐フェニルブチルアミン
【化５７】
2006508033.tif 000059
アルゴンの供給下に、テトラヒドロフラン中の１モル水素化アルミニウムリチウム溶液３１.３３ｍｌ(３１.３３ミリモル)をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の２‐(４‐メトキシフェニル)‐４‐フェニルブタンニトリル７.５０ｇ(２９.８４ミリモル)の溶液に０℃で滴下する。混合液をゆっくりと室温に戻して、さらに２４時間攪拌する。反応混合液を０℃に冷却し、２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液と混和して、水および酢酸エチルで洗浄する。層を分離する。酢酸エチル層をさらに一回飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。２００ｇのシリカゲル６０(溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチルおよび後で９：１塩化メチレン／エタノールで)を通して精製を行う。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３.３５ｇ(理論量の４４％)が９６％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.１５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２５６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.１３−１.４４(ｍ,２Ｈ),１.７７−２.０４(ｍ,２Ｈ),２.４２−２.６７(ｍ,３Ｈ),２.７４−３.００(ｍ,２Ｈ),３.８１(ｓ,３Ｈ),６.８９(ｄ,２Ｈ),７.０５−７.３２(ｍ,７Ｈ)。
【０１１３】
実施例２６Ａ
２‐(４‐メトキシフェニル)エチルアセタミド
【化５８】
2006508033.tif 000060
２‐(４‐メトキシフェニル)エチルアミン２５.００ｇ(１６５.３４ミリモル)および酢酸７０.００ｍｌを初めにキシレン１ｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で２時間沸騰する。混合液を減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３１.００ｇ(理論量の９７％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝３.５１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２１１(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.９３(ｓ,３Ｈ),２.７５(ｔ,２Ｈ),３.４７(ｑ,２Ｈ),３.７９(ｓ,３Ｈ),５.４８(ｓ,１Ｈ),６.８４(ｄ,２Ｈ),７.１０(ｄ,２Ｈ)。
【０１１４】
実施例２７Ａ
［１‐(４‐ブロモフェニル) シクロペンチル］メチルホルムアミド
【化５９】
2006508033.tif 000061
キシレン５０ｍｌ中の［１‐(４‐ブロモフェニル)‐シクロペンチル］メチルアミン５.１０ｇ(８２％純度、１６.４５ミリモル)およびギ酸１.５２ｇ(３２.９１ミリモル)の溶液を水分離器の上で６時間還流下に加熱して、引き続き室温で終夜攪拌する。混合液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後で、望ましい生成物４.９ｇ(理論量の９９％)が黄色固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.５２分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２９９(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.６８−２.００(ｍ,８Ｈ),３.２２＋３.４４(ｄ,２Ｈ),５.１０＋５.３０(広幅,ｓ,１Ｈ),７.１１＋７.１８(ｄｔ,２Ｈ),７.４６(ｄｔ,２Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ)。
【０１１５】
実施例２８Ａ
［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド
【化６０】
2006508033.tif 000062
ギ酸３.７４ｇ(８１.１８ミリモル)中の［１‐(４‐ブロモフェニル)‐シクロヘキシル］メチルアミン１５.２８ｇ(７１％純度、４０.５９ミリモル)の溶液をキシレン３ｍｌおよび分子ふるいと混和し、６時間加熱還流して、引き続き室温で終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルと混和して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後で、残渣をシリカゲル(１：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。望ましい生成物４.５ｇ(ＨＰＬＣにより７７％純度、理論量の２９％)が無色固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.６２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２５−１.８０(ｍ,８Ｈ),２.１０(ｍ,２Ｈ),３.１９＋３.４０(ｄ,２Ｈ),５.０２＋５.２３(広幅,ｓ,１Ｈ),７.１８＋７.２３(ｄ,２Ｈ),７.５０(ｄ,２Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ)。
【０１１６】
実施例２９Ａ
２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロピルホルムアミド
【化６１】
2006508033.tif 000063
２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロピルアミン２７.６０ｇ(０.１０８モル)およびギ酸１２４.３６ｇ(２.７０２モル)を初めにキシレン３００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で３時間沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解して、水で抽出する。有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。混合液をシリカゲル６０を通してろ過する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２４.２１ｇ(理論量の７９％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.１２分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３０１(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３２(ｓ,６Ｈ),３.４８(ｄ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９０−７.０１(ｄｔ,２Ｈ),７.１８−７.４９(ｍ,７Ｈ),７.８６(ｄ,１Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ)。
【０１１７】
実施例３０Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロベンジル｝メチルホルムアミド
【化６２】
2006508033.tif 000064
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロブチル｝メチルアミン６.６０ｇ(２４.６８ミリモル)およびギ酸１１.３６ｇ(２４６.８５ミリモル)を初めにキシレン１００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解して水で抽出する。有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物７.２０ｇ(理論量の９９％)が９３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.６４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３１３(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.８０−１.９９(ｍ,２Ｈ),２.０２−２.２１(ｍ,２Ｈ),３.６３(ｄ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.８９−７.０１(ｍ,２Ｈ),７.２９−７.４６(ｍ,５Ｈ),７.８５(ｄ,１Ｈ),８.１３(ｓ,１Ｈ)。
【０１１８】
実施例３１Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロペンチル｝メチルホルムアミド
【化６３】
2006508033.tif 000065
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロペンチル｝メチルアミン１８.４０ｇ(６５.３９ミリモル)およびギ酸７５.２４ｇ(１６３４.７０ミリモル)を初めにキシレン２００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解して水で抽出する。有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２０.００ｇ(理論量の９９％)が１００％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.７５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３１０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.６４−１.９５(ｍ,１０Ｈ),３.４２(ｄ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.９０−６.９９(ｍ,２Ｈ),７.１０−７.２２(ｍ,２Ｈ),７.２９−７.４８(ｍ,５Ｈ),７.７８(ｄ,１Ｈ),８.０９(ｓ,１Ｈ)。
【０１１９】
実施例３２Ａ
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキシル｝メチルホルムアミド
【化６４】
2006508033.tif 000066
｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキシル｝メチルアミン９.２０ｇ(３１.１４ミリモル)およびギ酸１４.３３ｇ(３１１.４２ミリモル)を初めにキシレン１００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣を酢酸エチル中に溶解して水で抽出する。有機相を水でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１０.６２ｇ(理論量の９０％)が８５％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.８３分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３４１(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９−１.７０(ｍ,８Ｈ),１.９５−２.１５(ｍ,２Ｈ),３.３８(ｄｄ,２Ｈ),５.０５(ｓ,２Ｈ),６.８９−６.９７(ｍ,２Ｈ),７.１１−７.２３(ｍ,２Ｈ),７.２８−７.４７(ｍ,５Ｈ),７.７８(ｄ,１Ｈ),８.０８(ｓ,１Ｈ)。
【０１２０】
実施例３３Ａ
２‐(４‐メトキキシフェニル)‐４‐フェニルブチルホルムアミド
【化６５】
2006508033.tif 000067
２‐(４‐メトキキシフェニル)‐４‐フェニルブチルアミン３.４９ｇ(１３.６７ミリモル)およびギ酸１０ｍｌを初めにキシレン２００ｍｌ中に供給する。混合液を水分離器の上で３時間沸騰する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣をトルエンでさらに２回混和して、各々の場合に再び減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３.６８ｇ(理論量の９５％)が９３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.４１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３０１(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.７９−２.０５(ｍ,２Ｈ),２.３３(ｄ,１Ｈ),２.３４−２.５４(ｍ,２Ｈ),２.６７−２.８０(ｍ,１Ｈ),３.１５−３.２７(ｍ,１Ｈ),３.８１(ｓ,３Ｈ),５.２７(ｍ,１Ｈ),６.８９(ｄ,２Ｈ),７.０３−７.３０(ｍ,７Ｈ),８.０４(ｓ,１Ｈ)。
【０１２１】
実施例３４Ａ
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド
【化６６】
2006508033.tif 000068
アセトニトリル／ＤＭＦ(１：１)１０ｍｌ中の二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム５０ｍｇ(０.０７ミリモル)、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルホルムアミド５００ｍｇ(１.７７ミリモル)およびベンゼンホウ素酸２８０ｍｇ(２.３０ミリモル)の溶液を７０℃で１時間加熱する。引き続いて、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２ｍｌを加えて、反応混合液を１００℃で終夜加熱する。冷却後、混合液を減圧下に濃縮して、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。望ましい生成物１２０ｍｇ(理論量の２４％)が無色の固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.７９分
ＭＳ(ＤＣＩ)：２９７(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.７０−２.０８(ｍ,８Ｈ),３.２９＋３.５０(ｄ,２Ｈ),５.２０＋５.３５(広幅,ｓ,１Ｈ),７.３０−７.５０(ｍ,５Ｈ),７.５８(ｍ,４Ｈ),７.８３(ｄ)＋８.１２(ｓ,１Ｈ)。
【０１２２】
実施例３５Ａ
［１‐(４'‐フルオロ‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド
【化６７】
2006508033.tif 000069
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルホルムアミド５００ｍｇ(１.７７２ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム５０ｍｇ(０.０７ミリモル)および４‐フルオロベンゼンホウ素酸３２２ｍｇ(２.３０４ミリモル)を用いて、望ましい生成物２２９ｍｇ(理論量の４３％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.８３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.５５−２.００(ｍ,８Ｈ),３.１０＋３.３１(ｄ,２Ｈ),７.２３−７.４０(ｍ,４Ｈ),７.５８(ｄ,２Ｈ),７.６１−７.７３(ｍ,３Ｈ),７.９２(ｄ,１Ｈ)。
【０１２３】
実施例３６Ａ
［１‐(４'‐トリフルオロメチル‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド
【化６８】
2006508033.tif 000070
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロペンチル］メチルホルムアミド５００ｍｇ(１.７７２ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム５０ｍｇ(０.０７ミリモル)および４‐(トリフルオロメチル)ベンゼンホウ素酸４４０ｍｇ(２.３０４ミリモル)を用いて、望ましい生成物３７８ｍｇ(理論量の６１％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.１４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３４８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.５５−２.００(ｍ,８Ｈ),３.２０＋３.３３(ｄ,２Ｈ),７.３８＋７.４３(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｄ,３Ｈ),７.８０(ｄ,２Ｈ),７.８９(ｄ,２Ｈ),７.９１(ｄ,１Ｈ)。
【０１２４】
実施例３７Ａ
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド
【化６９】
2006508033.tif 000071
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド１.００ｍｇ(２.６０ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム１００ｍｇ(０.１４ミリモル)およびベンゼンホウ素酸３１７ｍｇ(２.６０ミリモル)を用いて、望ましい生成物２９７ｍｇ(理論量の３６％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.８４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３１１(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.１５−１.７０(ｍ,８Ｈ),２.００−２.１７(ｍ,２Ｈ),３.０９＋３.２２(ｄ,２Ｈ),７.２９−７.５２(ｍ,５Ｈ),７.６０−７.７２(ｍ,４Ｈ),７.９２(ｄ,１Ｈ)。
【０１２５】
実施例３８Ａ
［１‐(４'‐フルオロ‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド
【化７０】
2006508033.tif 000072
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド２.０８６ｇ(５.４２ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム１００ｍｇ(０.１４ミリモル)および４‐フルオロベンゼンホウ素酸７５９ｍｇ(５.４２ミリモル)を用いて、望ましい生成物７４４ｍｇ(理論量の４２％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.８７分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３２９(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ｄ６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.１５−１.７０(ｍ,８Ｈ),１.９５−２.１８(ｍ,２Ｈ),３.０８＋３.２２(ｄ,２Ｈ),７.２０−７.３５(ｍ,２Ｈ),７.４３(ｄ,２Ｈ),７.５５−７.７７(ｍ,５Ｈ),７.９２(ｄ,１Ｈ)。
【０１２６】
実施例３９Ａ
［１‐(４'‐トリフルオロメチル‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド
【化７１】
2006508033.tif 000073
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド１.００ｍｇ(２.６０ミリモル)、二塩化ビス(トリメチルホスフィン)パラジュウム１００ｍｇ(０.１４ミリモル)および４‐(トリフルオロメチル)ベンゼンホウ素酸４９４ｍｇ(２.６０ミリモル)を用いて、望ましい生成物２２５ｍｇ(理論量の２４％)を白色の固体として得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.２２分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３７９(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.１５−１.７０(ｍ,８Ｈ),２.００−２.２０(ｍ,２Ｈ),３.１０＋３.２３(ｄ,２Ｈ),７.５０(ｄ,２Ｈ),７.６０−７.９９(ｍ,８Ｈ)。
【０１２７】
実施例４０Ａ
７‐メトキシ‐１‐メチル‐３,４‐ジヒドロイソキノリン
【化７２】
2006508033.tif 000074
アルゴン下に、２‐(４‐メトキシフェニル)エチルアセタミド４３.０ｇ(０.２２２モル)をトルエン３２０ｍｌに溶解し、オキシ塩化リン１００ｍｌと混和して、３時間加熱還流する。室温に冷却後、混合液を氷水および酢酸エチルと混和して２０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性として、水相をジエチルエーテルで３回抽出する。合併した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物４.１ｇ(理論量の１０％)を得て、それをさらに特性化すること無しに７‐メトキシ‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン(実施例５３Ａを参照)へ変換する。
【０１２８】
実施例４１Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化７３】
2006508033.tif 000075
アルゴン下に、２‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］‐２‐メチルプロピルホルムアミド１０.００ｇ(３５.２９ミリモル)およびアセトアルデヒド３９.４６ｍｌ(７０５.７９ミリモル)を初めにトリフルオロ酢酸／酢酸(２：８)の混合液３００ｍｌの中に供給して、１００℃で４時間加熱する。後に、混合液を室温に冷却して、酸性混合液を減圧下に蒸留する。残渣をＲＰ−１８クロマトグラフ法(アセトニトリル／水／０.１％酸、勾配)により精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に濃縮して、乾燥する。望ましい生成物４.４１ｇ(理論量の４０％)が１００％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.７４分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝３２７(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.１５(ｓ,３Ｈ),１.３５(ｓ,３Ｈ),１.４６(ｄ,３Ｈ),３.１７(ｄ,１Ｈ),３.３８(ｄ,１Ｈ),５.０４(ｓ,２Ｈ),５.４２(ｑ,１Ｈ),６.６３−６.９１(ｍ,２Ｈ),７.２２(ｄ,２Ｈ),７.２８−７.４５(ｍ,４Ｈ),８.０８(ｓ,１Ｈ)。
【０１２９】
実施例４２Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化７４】
2006508033.tif 000076
アルゴン下に、｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロブチル｝メチルホルムアミド７.２０ｇ(２４.３８ミリモル)およびホルムアルデヒド１.４６ｇ(４８.７５ミリモル)を初めにトリフルオロ酢酸２０ｍｌおよび酢酸８０ｍｌの中に供給する。混合液を３時間還流下に沸騰し、引き続いて冷却し、氷上に注いで、塩化メチレンで抽出する。有機相を水でさらに２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で一回および水で一回洗浄する。引き続いて、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮して、乾燥する。シリカゲル６０(溶出液：塩化メチレンおよび１：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製を行う。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３.１０ｇ(理論量の４１％)が８５％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.８４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.８３−２.４１(ｍ,６Ｈ),３.７０(ｄ,２Ｈ),４.５７(ｄ,２Ｈ),５.０４(ｓ,２Ｈ),６.６３−６.９７(ｍ,２Ｈ),７.１８−７.５８(ｍ,６Ｈ),８.２７(ｄ,１Ｈ)。
【０１３０】
実施例４３Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化７５】
2006508033.tif 000077
アルゴン下に、｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロペンチル｝メチルホルムアミド２０.００ｇ(６４.６２ミリモル)およびホルムアルデヒド３.８８ｇ(１２９.２８ミリモル)を初めにトリフルオロ酢酸３５ｍｌおよび酢酸１３５ｍｌの中に供給する。混合液を３０分還流下に沸騰し、引き続いて冷却し、氷上に注いで、塩化メチレンで抽出する。有機相を水でさらに一回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で二回、水で二回、および飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄する。引き続いて、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮して、乾燥する。シリカゲル６０(溶出液：塩化メチレン)を用いて精製を行う。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２０.５０ｇ(理論量の９９％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.４４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３２２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.４２−２.０３(ｍ,８Ｈ),３.４４(ｄ,２Ｈ),４.６０(ｄ,２Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),６.６２−７.００(ｍ,２Ｈ),７.３３−７.５１(ｍ,６Ｈ),８.２５(ｄ,１Ｈ)。
【０１３１】
実施例４４Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化７６】
2006508033.tif 000078
アルゴン下に、｛１‐［４‐(ベンジルオキシ)フェニル］シクロヘキシル｝メチルホルムアミド１０.００ｇ(２７.８２ミリモル)およびホルムアルデヒド１.６５ｇ(５５.０３ミリモル)を初めにトリフルオロ酢酸２０ｍｌおよび酢酸８０ｍｌの中に供給する。混合液を３０分還流下に沸騰し、引き続いて冷却し、氷上に注いで、塩化メチレンで抽出する。有機相を水でさらに二回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で一回、水で一回洗浄する。引き続いて、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮して、乾燥する。シリカゲル６０(溶出液：塩化メチレンおよび１：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製を行う。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物７.２０ｇ(理論量の７２％)が９２％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.０５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３３６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.１０−１.８７(ｍ,１０Ｈ),３.５９(ｄ,２Ｈ),４.５８(ｄ,２Ｈ),５.０３(ｓ,２Ｈ),６.６１−７.０１(ｍ,２Ｈ),７.２１−７.４８(ｍ,６Ｈ),８.２４(ｄ,１Ｈ)。
【０１３２】
実施例４５Ａ
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化７７】
2006508033.tif 000079
［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド１０３ｍｇ(０.３６９ミリモル)および３７％ホルムアルデヒド溶液５５μｌ(０.７３７ミリモル)を酢酸８ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２ｍｌと混和し、４時間加熱還流して、室温で終夜攪拌する。引き続いて、混合液を水および酢酸エチルと混和して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１１０ｍｇ(理論量の９４％)が無色の油として９２％純度(ＨＰＬＣ)で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.９５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.６５−２.１５(ｍ,８Ｈ),３.３８＋３.６０(ｓ,２Ｈ),４.６４＋４.７７(ｓ,２Ｈ),７.３６(ｍ,３Ｈ),７.４４(ｍ,３Ｈ),７.５５(ｄ,２Ｈ),８.１９＋８.３３(ｓ,１Ｈ)。
【０１３３】
実施例４６Ａ
７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化７８】
2006508033.tif 000080
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４'‐フルオロ‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド２１０ｍｇ(０.７０６ミリモル)並びに酢酸１６ｍｌおよびトリフルオロ酢酸４ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液４２.４ｍｌ(０.５２３ミリモル)を用いて、望ましい生成物１７０ｍｇ(理論量の５１％)を無色の油として６６％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝２.９３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３１０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.７０−２.０５(ｍ,８Ｈ),３.３８＋３.６０(ｓ,２Ｈ),４.６２＋４.７６(ｓ,２Ｈ),７.１１(ｍ,２Ｈ),７.３０−７.４５(ｍ,２Ｈ),７.４６−７.５９(ｍ,３Ｈ),８.１９＋８.３４(ｓ,１Ｈ)。
【０１３４】
実施例４７Ａ
４‐スピロシクロペンチル‐７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化７９】
2006508033.tif 000081
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４'‐トリフルオロメチル‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロペンチル］メチルホルムアミド２５９ｍｇ(０.７４６ミリモル)並びに酢酸２４ｍｌおよびトリフルオロ酢酸６ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液１２１ｍｇ(１.４９１ミリモル)を用いて、望ましい生成物２３７ｍｇ(理論量の７３％)を無色の油として８１％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.１８分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３７７(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ｄ６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.５８−１.９８(ｍ,８Ｈ),３.４２＋３.４９(ｓ,２Ｈ),４.６６＋４.７０(ｓ,２Ｈ),７.３７−７.６５(ｍ,３Ｈ),７.７５−７.９５(ｍ,４Ｈ),８.２１＋８.３０(ｓ,１Ｈ)。
【０１３５】
実施例４８Ａ
７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化８０】
2006508033.tif 000082
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４‐ブロモフェニル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド１.２３ｇ(２.９５ミリモル)並びに酢酸４０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１０ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液４７９ｍｇ(５.９０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１.２２ｇ(理論量の９９％)を無色の油として７４％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝２.８４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３０８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ｄ６‐ＤＭＳＯ)：δ＝１.４０−１.８０(ｍ,１０Ｈ),３.６０＋３.６２(ｓ,２Ｈ),４.５６＋４.５９(ｓ,２Ｈ),７.１２−７.４９(ｍ,３Ｈ),８.１８＋８.２４(ｓ,１Ｈ)。
【０１３６】
実施例４９Ａ
７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化８１】
2006508033.tif 000083
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド２６５ｍｇ(０.９０ミリモル)並びに酢酸２４ｍｌおよびトリフルオロ酢酸６ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液１４７ｍｇ(１.８１ミリモル)を用いて、望ましい生成物２３５ｍｇ(理論量の６１％)を無色の油として６９％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.０１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３７】
実施例５０Ａ
７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化８２】
2006508033.tif 000084
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４'‐フルオロ‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド６８０ｍｇ(２.１８ミリモル)並びに酢酸４０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１０ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液３５０ｍｇ(４.３７ミリモル)を用いて、望ましい生成物７７０ｍｇ(理論量の９９％)を無色の油として９１％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.２０分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３４１(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２５−１.８５(ｍ,１０Ｈ),３.６５＋３.８５(ｓ,２Ｈ),４.６６＋４.７８(ｓ,２Ｈ),７.１２(ｍ,２Ｈ),７.２６(ｍ,２Ｈ),７.４０−７.５９(ｍ,３Ｈ),８.２３＋８.３９(ｓ,１Ｈ)。
【０１３８】
実施例５１Ａ
４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化８３】
2006508033.tif 000085
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒドの製造に類似して、［１‐(４'‐トリフルオロメチル‐１,１'‐ビフェニル‐４‐イル)シクロヘキシル］メチルホルムアミド２１２ｍｇ(０.５９ミリモル)並びに酢酸１２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸３ｍｌの中の３７％ホルムアルデヒド溶液９５ｍｇ(１.１７ミリモル)を用いて、望ましい生成物２１８ｍｇ(理論量の９４％)を無色の油として９４％純度(ＨＰＬＣ)で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３７４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２５−１.９５(ｍ,１０Ｈ),３.６１＋３.８３(ｓ,２Ｈ),４.６３＋４.７８(ｓ,２Ｈ),７.２７−７.３５(ｍ,１Ｈ),７.４２−７.５５(ｍ,２Ｈ),７.６２−７.７２(ｍ,４Ｈ),８.２０＋８.３４(ｓ,１Ｈ)。
【０１３９】
実施例５２Ａ
７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド
【化８４】
2006508033.tif 000086
２‐(４‐メトキシフェニル)‐４‐フェニルブチルホルムアミド３.６０ｇ(１２.７０ミリモル)およびホルムアルデヒド溶液２.１８ｇ(２５.４１ミリモル)をトリフルオロ酢酸／酢酸混合液(２：８)１５０ｍｌと混和する。混合液を２時間加熱還流する。引き続いて、混合液を減圧下に溶媒を除去して、水および酢酸エチルと混和する。有機相を水で一回、飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。精製を分取クロマトグラフ法により行う。望ましい生成物２.３５ｇ(理論量の６２％)が８３％純度(ＨＰＬＣ)で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.６５分
ＭＳ(ＤＣＩ)：３１３(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝２.６０−２.９４(ｍ,４Ｈ),３.４３−３.７０(ｍ,２Ｈ),３.７８(ｓ,３Ｈ),４.２９−４.５６(ｍ,２Ｈ),５.０１(ｄ,１Ｈ),６.５４−６.６９(ｍ,１Ｈ),６.７２−６.８３(ｍ,１Ｈ),７.０１−７.０９(ｍ,２Ｈ),７.１２−７.３６(ｍ,４Ｈ),８.１２(ｓ,１Ｈ)。
【０１４０】
実施例５３Ａ
７‐メトキシ‐１‐メチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化８５】
2006508033.tif 000087
メタノール１４０ｍｌ中の７‐メトキシ‐１‐メチル‐３,４‐ジヒドロイソキノリン２.８０ｇ(１５.９８ミリモル)を水素化ホウ素ナトリウム６６５ｍｇ(１７.５８ミリモル)と室温で混和して、１時間攪拌する。引き続いて、混合液を水および酢酸エチルと混和し、水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後で、望ましい生成物２.７０ｇ(理論量の９５％)が得られる。
ＭＳ(ＥＳＩ正)：１７８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.４３(ｄ,２Ｈ),２.７０(ｍ,１Ｈ),２.９６(ｍ,１Ｈ),３.２３(ｄｔ,１Ｈ),３.４８(ｍ,１Ｈ),３.７８(ｓ,３Ｈ),４.０５(ｍ,１Ｈ),６.７０(ｍ,２Ｈ),６.９９(ｄ,１Ｈ)。
【０１４１】
実施例５４Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化８６】
2006508033.tif 000088
７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２.２０ｇ(７.１１ミリモル)をエタノール３０ｍｌ中に溶解して、２モル水酸化ナトリウム溶液２２ｍｌと室温で混和する。混合液を終夜還流下に沸騰する。後処理のために、混合液を冷却して、塩化メチレンおよび水で希釈する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液でさらに二回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.６５ｇ(理論量の８３％)が９０％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第３法)：Ｒｔ＝１.９４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２２(ｓ,３Ｈ),１.２６(ｓ,３Ｈ),１.４４(ｄ,３Ｈ),１.６６(ｓ,１Ｈ),２.８４(ｄｄ,２Ｈ),５.０２(ｓ,２Ｈ),６.６９−６.８５(ｍ,２Ｈ),７.２０−７.４６(ｍ,６Ｈ)。
【０１４２】
実施例５５Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化８７】
2006508033.tif 000089
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド３.１０ｇ(１０.０８ミリモル)をエタノール３０ｍｌ中に溶解して、２モル水酸化ナトリウム溶液３２ｍｌと室温で混和する。混合液を終夜還流下に沸騰する。後処理のために、混合液を冷却して、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２.７０ｇ(理論量の７９％)が８２％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.２１分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝２９７(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.６２(ｓ,１Ｈ),１.９４−２.０８(ｍ,４Ｈ),２.２４−２.３７(ｍ,２Ｈ),３.１２(ｓ,２Ｈ),３.９５(ｓ,２Ｈ),５.０２(ｓ,２Ｈ),６.５３−６.９２(ｍ,２Ｈ),７.２４−７.５２(ｍ,６Ｈ)。
【０１４３】
実施例５６Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化８８】
2006508033.tif 000090
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２０.５０ｇ(６３.７８ミリモル)をエタノール２００ｍｌ中に溶解して、２モル水酸化ナトリウム溶液１９１ｍｌ(３８２.６８ミリモル)と室温で混和する。混合液を還流下に沸騰する。後処理のために、混合液を冷却して、塩化メチレンおよび水で希釈する。水相を塩化メチレンでさらに３回抽出する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１９.４７ｇ(理論量の７６％)が７３％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.４５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２９４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.６０−１.９４(ｍ,９Ｈ),２.８６(ｓ,２Ｈ),３.９９(ｓ,２Ｈ),５.０２(ｓ,２Ｈ),６.５０−６.８９(ｍ,２Ｈ),７.１０−７.４９(ｍ,６Ｈ)。
【０１４４】
実施例５７Ａ
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化８９】
2006508033.tif 000091
７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド３.１０ｇ(９.２４ミリモル)をエタノール１００ｍｌ中に溶解して、２モル水酸化ナトリウム溶液２８ｍｌ(５５.４５ミリモル)と室温で混和する。混合液を還流下に沸騰する。後処理のために、混合液を冷却して、塩化メチレンおよび水で希釈する。水相を塩化メチレンでさらに３回抽出する。有機相を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２.８３ｇ(理論量の８６％)が８６％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.４６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２２−１.９８(ｍ,１１Ｈ),３.０８(ｓ,２Ｈ),３.９５(ｓ,２Ｈ),５.０１(ｓ,２Ｈ),６.５２−６.９１(ｍ,２Ｈ),７.１７−７.４８(ｍ,６Ｈ)。
【０１４５】
実施例５８Ａ
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化９０】
2006508033.tif 000092
エタノール１００ｍｌ中の７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド１０７ｍｇ(０.３７ミリモル)の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム２.２ｍｌ(２.２０ミリモル)と０℃で混和して、添加後に、７０℃で６時間攪拌する。室温に冷却後に、、混合液を水および酢酸エチルと混和し、水相を酢酸エチルで抽出して、合併した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去した後に、望ましい生成物５２ｍｇ(理論量の５４％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝２６４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.６５−１.９８(ｍ,８Ｈ),２.４０(広幅,ｓ,１Ｈ),２.８９(ｓ,２Ｈ),４.０９(ｓ,２Ｈ),７.２０(ｍ,１Ｈ),７.３０−７.４９(ｍ,５Ｈ),７.５１−７.６１(ｍ,２Ｈ)。
【０１４６】
実施例５９Ａ
７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化９１】
2006508033.tif 000093
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド１７０ｍｇ(０.５５ミリモル)およびエタノール１０ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３.０ｍｌ(３.３０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１０１ｍｇ(理論量の６５％)を１００％純度で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.３６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２８２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.６８−１.９８(ｍ,８Ｈ),２.７６(ｓ,１Ｈ),２.８８(ｓ,２Ｈ),４.０６(ｓ,２Ｈ),７.０６−７.１３(ｍ,３Ｈ),７.３３−７.３６(ｍ,１Ｈ),７.４８−７.５６(ｍ,３Ｈ)。
【０１４７】
実施例６０Ａ
４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化９２】
2006508033.tif 000094
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２９５ｍｇ(０.８２ミリモル)およびエタノール６ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液４.９３ｍｌ(４.９３ミリモル)を用いて、望ましい生成物３８０ｍｇ(理論量の９６％)を９２％純度で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝１.９９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４８】
実施例６１Ａ
７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化９３】
2006508033.tif 000095
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド１.１３ｇ(２.７１ミリモル)およびエタノール３０ｍｌ中の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液８.１４ｍｌ(１６.２８ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物３９０ｍｇ(理論量の３６％)を７１％純度で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.１７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２８０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２３−１.８５(ｍ,１１Ｈ),３.０７(ｓ,１Ｈ),３.９４(ｓ,２Ｈ),７.１２(ｍ,１Ｈ),７.２６(ｍ,２Ｈ)。
【０１４９】
実施例６２Ａ
７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化９４】
2006508033.tif 000096
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２３０ｍｇ(０.５３ミリモル)およびエタノール６ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３.７ｍｌ(３.７０ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物４０ｍｇ(理論量の２７％)を９８％純度で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝１.９４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２７８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５０】
実施例６３Ａ
７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロヘキシルペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化９５】
2006508033.tif 000097
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド７００ｍｇ(２.１６ミリモル)およびエタノール１０ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１３.０ｍｌ(１３.００ミリモル)を用いて、シリカゲルを用いる精製の後に、望ましい生成物１４０ｍｇ(理論量の２２％)を９１％純度で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.５０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２９６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２３−１.９０（ｍ,１１Ｈ),３.１２（ｓ,１Ｈ),４.０６（ｓ,２Ｈ),７.０２−７.１９（ｍ,３Ｈ),７.３２−７.６０（ｍ,４Ｈ)。
【０１５１】
実施例６４Ａ
４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化９６】
2006508033.tif 000098
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２１２ｍｇ(０.５７ミリモル)およびエタノール１０ｍｌ中の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３.４０ｍｌ(３.４０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１９５ｍｇ(理論量の９９％)を６９％純度で得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝２.０４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：３４６(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１５２】
実施例６５Ａ
７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン
【化９７】
2006508033.tif 000099
７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリンの製造に類似して、７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリンカルバルデヒド２.３０ｇ(７.７９ミリモル)およびエタノール１００ｍｌ中の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２３.６ｍｌ(６０℃で４時間)を用いて、望ましい生成物１.９ｇ(理論量の９２％)を６２％純度で得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.１８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：２６８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.８７−２.１０（ｍ,２Ｈ),２.５８−２.８２（ｍ,４Ｈ),３.１１（ｑ,２Ｈ),３.７７（ｓ,３Ｈ),３.９７（ｓ,２Ｈ),６.４９−６.５８（ｍ,１Ｈ),６.６８−６.７７（ｍ,１Ｈ),７.１２−７.３６（ｍ,６Ｈ)。
【０１５３】
実施例６６Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化９８】
2006508033.tif 000100
塩化メチレン３４ｍｌ中の(４‐｛［７‐(メトキシ)‐４‐メチル)‐３,４‐ジヒドロイソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例２)１.９０ｇ(４.３８ミリモル)の溶液を、塩化メチレン中の１.７Ｍ三臭化ボロン溶液０.７０ｍｌ(７.４５ミリモル)と−７０℃で混和して、引き続いてこの温度で１時間攪拌する。９９％三臭化ボロンの新たな１.８６ｇ(７.４５ミリモル)を加え、反応混合液を０℃に暖めて、この温度で１時間攪拌する。引き続いて、混合液をメタノール４ｍｌと混和して、水および酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出して、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下での濃縮および粗生成物のシリカゲル(溶出液：シクロヘキサン→３：２シクロヘキサン／酢酸エチル)上の精製の後に、望ましい生成物１.８０ｇ(理論量の９８％)が得られた。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.５６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４２０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２８（ｔ,３Ｈ),１.４６（ｄ,３Ｈ),２.２３（ｓ,３Ｈ),２.５７（ｍ,２Ｈ),３.３９（ｄｄｄ,１Ｈ),３.８１（ｄｄｄｄ,１Ｈ),４.２５（ｑ,２Ｈ),４.６４（ｓ,２Ｈ),４.７２（ｓ,１Ｈ),５.０４（ｑ,１Ｈ),６.５１（ｄ,１Ｈ),６.６０（ｄｄ,１Ｈ),６.６４（ｄ,１Ｈ),６.８４（ｄ,１Ｈ),７.５５（ｓ,１Ｈ),７.５６（ｄｄ,１Ｈ)。
【０１５４】
実施例６７Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化９９】
2006508033.tif 000101
アルゴン下に、(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例３)２.００ｇ(３.７２ミリモル)をエタノール５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解する。これにギ酸アンモニウム２.３５ｇ(３７.２ミリモル)を加え、混合液を短時間攪拌して、炭素上１０％パラジウム０.３０ｇを引き続いて加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液を塩化メチレンで希釈して、キーゼルグールを通して吸引でろ過する。ろ液を水と混和し、水相を塩化メチレンで抽出して、合併した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.６８ｇ(理論量の９９％)が９９％純度で得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝４.７９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４４８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２３−１.３３（ｍ,９Ｈ),２.３２（ｓ,３Ｈ),３.１１（ｄ,１Ｈ),３.４７（ｄ,１Ｈ),４.２７（ｑ,２Ｈ),４.７０（ｓ,２Ｈ),４.７８（ｓ,１Ｈ),５.０４（ｑ,１Ｈ),６.４７（ｄ,１Ｈ),６.６５−６.７５（ｍ,２Ｈ),７.１４（ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７１（ｍ,２Ｈ)。
【０１５５】
実施例６８Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１００】
2006508033.tif 000102
アルゴン下に、(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例４)０.７７ｇ(１.４４ミリモル)をエタノール１０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２ｍｌ中に溶解する。これにギ酸アンモニウム０.９１ｇ(１４.４２ミリモル)を加え、混合液を短時間攪拌して、炭素上１０％パラジウム０.０６ｇを引き続いて加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液をキーゼルグールを通して吸引でろ過する。ろ液を水、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液と混和して、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.６９ｇ(理論量の８４％)が７８％純度で得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝２.８３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝４４６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０（ｔ,３Ｈ),１.９０−２.２０（ｍ,４Ｈ),２.２０−２.３５（ｍ,２Ｈ),２.３６（ｓ,３Ｈ),３.２６（ｓ,２Ｈ),４.１０（ｓ,２Ｈ),４.２８（ｑ,２Ｈ),４.７０（ｓ,２Ｈ),６.４５（ｄ,１Ｈ),６.７３（ｄｄ,１Ｈ),６.７９（ｄ,１Ｈ),７.４０（ｄ,１Ｈ),７.５５（ｄ,１Ｈ),７.５７（ｄ,１Ｈ)。
【０１５６】
実施例６９Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１０１】
2006508033.tif 000103
アルゴン下に、(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例５)１.６５ｇ(３.００ミリモル)をエタノール２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン４ｍｌ中に溶解する。これにギ酸アンモニウム１.８９ｇ(３０.０２ミリモル)を加え、混合液を短時間攪拌して、炭素上１０％パラジウム０.０９ｇを引き続いて加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液をキーゼルグールを通して吸引でろ過する。ろ液を水、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液と混和して、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣をシリカゲル６０(溶出液：３：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.３３ｇ(理論量の９６％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝４.９８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝４６０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０（ｔ,３Ｈ),１.８２（ｓ,８Ｈ),２.３５（ｓ,３Ｈ),２.９７（ｓ,２Ｈ),４.１２（ｓ,２Ｈ),４.２７（ｑ,２Ｈ),４.７１（ｓ,２Ｈ),６.４４（ｄ,１Ｈ),６.６８（ｄｄ,１Ｈ),６.７８（ｄ,１Ｈ),７.１３（ｄ１Ｈ),７.６３,（ｓ,１Ｈ),７.６４（ｄ,１Ｈ)。
【０１５７】
実施例７０Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１０２】
2006508033.tif 000104
アルゴン下に、(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例６)３.７０ｇ(６.５６ミリモル)をエタノール４０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解する。ギ酸アンモニウム４.１４ｇ(６５.６４ミリモル)を加え、混合液を短時間攪拌して、炭素上１０％パラジウム０.１６ｇを引き続いて加える。混合液を室温で終夜攪拌する。後処理のために、混合液をキーゼルグールを通して吸引でろ過する。ろ液を水、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液と混和して、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３.００ｇ(理論量の９４％)が９８％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.０７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝４７４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０（ｔ,３Ｈ),１.５２−１.８５（ｍ,１０Ｈ),２.０９（ｓ,１Ｈ),２.３７（ｓ,３Ｈ),３.２２（ｓ,２Ｈ),４.１２（ｓ,２Ｈ),４.３２（ｑ,２Ｈ),４.７５（ｓ,２Ｈ),６.５０（ｄ,１Ｈ),６.７２（ｄｄ,１Ｈ),６.８２（ｄ,１Ｈ),７.２５（ｄ,１Ｈ),７.６８（ｓ,１Ｈ),７.７０（ｄ,１Ｈ)。
【０１５８】
実施例７１Ａ
(４‐｛［７‐(ヒドロキシ)‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１０３】
2006508033.tif 000105
アルゴン下に、(４‐｛［７‐(メトキシ)‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例１７)１.７８ｇ(３.４０ミリモル)をジクロロメタン３５.６ｍｌ中に溶解する。溶液を−７８℃冷却して、ジクロロメタン中の０.７４モル三臭化ボロン溶液７.８１ｍｌ(５.７８ミリモル)と混和する。混合液を冷却条件下にさらに１時間、次いで０℃で一時間および室温で一時間攪拌する。後処理のために、混合液を再び０℃に冷却して、酢酸エチルおよび水で希釈する。水相を酢酸エチルでさらに二回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.４６ｇ(理論量の８４％)が１００％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.０３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５１０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３２（ｔ,３Ｈ),１.８４−１.９７（ｍ,１Ｈ),２.００−２.０６（ｍ,１Ｈ),２.３２（ｓ,３Ｈ),２.５９−２.９１（ｍ,４Ｈ),３.７２−３.８０（ｍ,１Ｈ),３.８５（ｄ,１Ｈ),４.２６（ｑ,２Ｈ),４.４７（ｄ,１Ｈ),４.６８（ｓ,２Ｈ),４.７５（ｓ,１Ｈ),６.４６−６.５１（ｍ,１Ｈ),６.５９−６.６６（ｍ,１Ｈ),６.７６（ｄ,１Ｈ),６.９４（ｄ,１Ｈ),７.１３−７.３２（ｍ,５Ｈ),７.６１−７.６８（ｍ,２Ｈ)。
【０１５９】
実施例７２Ａ
(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリメチル)スルホニル)オキシ］‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１０４】
2006508033.tif 000106
アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例６６Ａ)１.８７ｇ(４.４６ミリモル)をピリジン２５ｍｌ中に溶解して、無水トリフルオロメタンスルホン酸２.５２ｇ(８.９２ミリモル)と０℃でゆっくりと混和する。反応混合液を室温に戻して、終夜攪拌して、水および酢酸エチルと混和する。水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機相を１Ｍ塩酸で二回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物２.２０ｇ(理論量の８６％)が９６％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.３３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５５２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２８(ｔ,３Ｈ),１.４６(ｄ,３Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ),２.６２(ｍ,２Ｈ),３.３７(ｄｄｄ,１Ｈ),３.９０(ｄｄｄｄ,１Ｈ),４.２５(ｑ,２Ｈ),４.７３(ｓ,２Ｈ),５.１４(ｑ,１Ｈ),６.６３(ｄ,１Ｈ),６.９６(ｄ,１Ｈ),７.０３(ｄｄ,１Ｈ),７.０５(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５７(ｄｄ,１Ｈ)。
【０１６０】
実施例７３Ａ
(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１０５】
2006508033.tif 000107
アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例６７Ａ)１.６８ｇ(３.７５ミリモル)をピリジン２０ｍｌ中に溶解して、無水トリフルオロメタンスルホン酸２.１２ｇ(７.５１ミリモル)と０℃でゆっくりと混和する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌して、無水トリフルオロメタンスルホン酸０.４２ｇ(１.５２ミリモル)と０℃で再び一回混和して、さらに２時間室温で攪拌する。反応混合液を水および酢酸エチルと混和し、水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機相を１Ｍ塩酸で二回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.９０ｇ(理論量の７７％)が８９％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.６１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５８０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２５−１.３３(ｍ,９Ｈ),２.３３(ｓ,３Ｈ),３.１２(ｄ,１Ｈ),３.５２(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１１(ｑ,１Ｈ),６.７４(ｄ,１Ｈ),６.９１(ｄ,１Ｈ),７.０９(ｄｄ,１Ｈ),７.３５(ｄ,１Ｈ),７.６３−７.７０(ｍ,２Ｈ)。
【０１６１】
実施例７４Ａ
(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１０６】
2006508033.tif 000108
アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例６８Ａ)０.６８ｇ(１.１９ミリモル)を塩化メチレン５０ｍｌ中に溶解する。これにトリエチルアミン０.２７ｇ(２.６２ミリモル)を滴下して、混合液を０℃に冷却する。引き続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸０.３７ｇ(１.３１ミリモル)を滴下する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲル６０(溶出液：３：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.４９ｇ(理論量の７１％)が９５％純度で得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.１８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５７８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),２.０４−２.２１(ｍ,６Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.３１(ｓ,２Ｈ),４.１８(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),６.９２(ｄ,１Ｈ),７.１６(ｄｄ,１Ｈ),７.５９−７.７１(ｍ,３Ｈ)。
【０１６２】
実施例７５Ａ
(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１０７】
2006508033.tif 000109
アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例６９Ａ)７.３０ｇ(１５.８８ミリモル)を塩化メチレン７０ｍｌ中に溶解する。これにトリエチルアミン３.５４ｇ(３４.９５ミリモル)を滴下して、混合液を０℃に冷却する。引き続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸４.９３ｇ(１７.４７ミリモル)を滴下する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレン)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物４.９０ｇ(理論量の５２％)が９２％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第２法)：Ｒｔ＝５.６９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５９２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.７２−１.９９(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,２Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),６.９１(ｄ,１Ｈ),７.０９(ｄｄ,１Ｈ),７.３４(ｄ,１Ｈ),７.５７−７.６９(ｍ,２Ｈ)。
【０１６３】
実施例７６Ａ
(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１０８】
2006508033.tif 000110
アルゴン下に、｛４‐［(７‐ヒドロキシ‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル)スルホニル］‐２‐メチルフェノキシ｝酢酸エチル(実施例７０Ａ)０.６５ｇ(１.３７ミリモル)を塩化メチレン５ｍｌ中に溶解する。これにトリエチルアミン０.３１ｇ(０.４２ｍｌ、３.０２ミリモル)を滴下して、混合液を０℃に冷却する。引き続いて、無水トリフルオロメタンスルホン酸０.４３ｇ(１.５１ミリモル)を滴下する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌する。混合液を減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレン)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.８３ｇ(理論量の９７％)が９７％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.８４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.５４−１.８８(ｍ,１０Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.２５(ｓ,２Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,１Ｈ),６.９２(ｄ,１Ｈ),７.１０(ｄｄ,１Ｈ),７.４４(ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７０(ｍ,２Ｈ)。
【０１６４】
実施例７７Ａ
(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１０９】
2006508033.tif 000111
アルゴン供給下に、(４‐｛［７‐ヒドロキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル(実施例７１Ａ)０.６６ｇ(１.３０ミリモル)をピリジン６８.４６ｇ(８６５.４６ミリモル)中に溶解して、０℃に冷却する。無水トリフルオロメタンスルホン酸０.７３ｇ(２.６０ミリモル)を滴下して、混合液を引き続いて室温で終夜さらに攪拌する。混合液を０℃に再び一回冷却して、無水トリフルオロメタンスルホン酸のさらなる０.０７ｇ(０.２６ミリモル)を滴下して、混合液を引き続いて室温で３０分間さらに攪拌する。反応物がなを存在するので、混合液を０℃に再び一回冷却して、無水トリフルオロメタンスルホン酸の０.０７ｇ(０.２６ミリモル)と再び混和する。０℃で３０分後に、混合液を再び２時間室温に暖める。後処理のために、混合液を酢酸エチルおよび水で希釈して、層を分離する。有機相を１Ｍ塩酸でさらに一回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.０２ｇ(定量的)が１００％純度で得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.８７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６４１(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.８２−２.０２(ｍ,１Ｈ),２.０４−２.２３(ｍ,１Ｈ),２.３４(ｓ,３Ｈ),２.５５−２.９７(ｍ,４Ｈ),３.８７(ｄ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.５９(ｄ,１Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７１−６.８３(ｍ,１Ｈ),６.９０−７.００(ｍ,１Ｈ),７.０２−７.０９(ｍ,１Ｈ),７.１５−７.３７(ｍ,６Ｈ),７.５９−７.７０(ｍ,２Ｈ)。
【０１６５】
実用実施例：
実施例１
(４‐｛［７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１１０】
2006508033.tif 000112
テトラヒドロフラン５ｍｌ中の４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル４０７ｍｇ(１.３９ミリモル)の溶液を、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン３９０ｍｇ(1.３９ミリモル)、トリエチルアミン３１０ｍｇ(３.０６ミリモル)および４‐ジメチルアミノピリジン１７ｍｇ(０.１３９ミリモル)の溶液に０℃で加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。引き続いて、混合液を水および酢酸エチルと混和して、水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。分取ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物４００ｍｇ(理論量の５４％)が得られる。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.２９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)： δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.４５−１.８８(ｍ,１０Ｈ),２.３７(ｓ,３Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.１４(ｓ,２Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１４(ｄ,１Ｈ),７.２２(ｄ,１Ｈ),７.３１(ｄｄ,１Ｈ),７.６４(ｓ,１Ｈ),７.６５(ｄ,１Ｈ)。
【０１６６】
実施例２
(４‐｛［７‐(メトキシ)‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ) ‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１１１】
2006508033.tif 000113
塩化メチレン６５ｍｌ中の４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル３.１３８ｇ(１０.７２ミリモル)の溶液を塩化メチレン１ｍｌおよびピリジン６５ｍｌ中の７‐(メトキシ)‐４‐メチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン３.８０ｇ(２1.４４ミリモル)の溶液に０℃で加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈して、水相を抽出することにより後処理する。合併した有機相を１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。分取ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１.８ｇ(理論量の１９％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.０２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４３４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２８(ｔ,３Ｈ),１.４８(ｄ,Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ),２.５７(ｍ,２Ｈ),３.４１(ｍ,１Ｈ),３.６０(ｓ,３Ｈ),３.７９(ｍ,１Ｈ),４.２５(ｑ,２Ｈ),５.０８(ｑ,１Ｈ),６.５８(ｄ,１Ｈ),６.６８(ｍ,２Ｈ),６.８９(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５７(ｄ,１Ｈ)。
【０１６７】
実施例３
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１１２】
2006508033.tif 000114
塩化メチレン１５ｍｌ中の４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル２.１４ｇ (７.３２ミリモル)の溶液を塩化メチレン５ｍｌおよびピリジン２０ｍｌ中の７‐(ベンジルオキシ)‐１,４,４‐トリメチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン１.６３ｇ(６.１０ミリモル)の溶液に０℃で加えて、混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈することにより後処理し、抽出する。合併した有機相を１Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。分取ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物２.０６ｇ(理論量の６３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５３８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)： δ＝１.２３−１.３３(ｍ,９Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),３.１２(ｄ,１Ｈ),３.４７(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),５.０１(ｓ,２Ｈ),５.０６(ｑ,１Ｈ),６.６０(ｄ,１Ｈ),６.７２(ｄ,１Ｈ),６.８４(ｄｄ,１Ｈ),７.１９(ｄ,１Ｈ),７.３２−７.４５(ｍ,５Ｈ),７.６６(ｓ,１Ｈ),７.６７(ｍ,１Ｈ)。
【０１６８】
実施例４
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１１３】
2006508033.tif 000115
トリエチルアミン０.３９ｇ(３.８９ミリモル)およびスパーテル先端の４‐ジメチルアミノピリジンを塩化メチレン中の７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロブチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン０.６０ｇ(１.７７ミリモル)の溶液に加える。混合液を室温でさらに５分間攪拌し、引き続いて０℃に冷却する。４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル０.５７ｇ (１.９４ミリモル)を塩化メチレンに溶解して、滴下する。混合液を室温に戻して、終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈することにより後処理し、抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.９０ｇ(理論量の８３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第２法)：Ｒｔ＝５.４４分
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.１９−１.３５(ｍ,６Ｈ),１.９１−２.４０(ｍ,６Ｈ),３.２８(ｓ,２Ｈ),４.１３(ｄ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.０１(ｓ,２Ｈ),６.７５−６.８１(ｍ,２Ｈ),７.２４−７.４９(ｍ,７Ｈ),７.６４−７.７１(ｍ,２Ｈ)。
【０１６９】
実施例５
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１１４】
2006508033.tif 000116
トリエチルアミン３.７９ｇ(３７.４９ミリモル)および４‐ジメチルアミノピリジン２０.８ｍｇ(０.１７ミリモル)を塩化メチレン５０ｍｌ中の７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン５.００ｇ(１７.０４ミリモル)の溶液に加える。混合液を室温でさらに５分間攪拌し、引き続いて０℃に冷却する。４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル５.４９ｇ (１８.７５ミリモル)を塩化メチレン２５ｍｌに溶解して、滴下する。混合液を室温に戻して、攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈することにより後処理して、抽出する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物８.８０ｇ(理論量の９４％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.５１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５５０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.５２(ｓ,３Ｈ),１.７４−１.８９(ｍ,８Ｈ),２.３４(ｍ,３Ｈ),４.１５(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.００(ｓ,２Ｈ),６.５８(ｄ,１Ｈ),６.７５−６.８６(ｍ,２Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ),７.２７−７.４３(ｍ,５Ｈ),７.５９−７.６７(ｍ,２Ｈ)。
【０１７０】
実施例６
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１１５】
2006508033.tif 000117
トリエチルアミン０.５１ｇ(５.０１ミリモル)および４‐ジメチルアミノピリジン２７.８２ｍｇ(０.２３ミリモル)を塩化メチレン３ｍｌ中の７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン０.７０ｇ(２.２８ミリモル)の溶液に加える。混合液を室温でさらに５分間攪拌して、塩化メチレン２ｍｌ中に溶解した４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル０.６７ｇ (２.２８ミリモル)を引き続いて滴下する。混合液を室温で終夜攪拌する。混合液を酢酸エチルおよび水で希釈して、抽出することにより後処理する。水相を塩化メチレンで３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を無くする。残渣をシリカゲル６０(溶出液：塩化メチレン)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物０.８２ｇ(理論量の６４％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第２法)：Ｒｔ＝５.９４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５６４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.５２(ｓ,４Ｈ),１.５７−１.８４(ｍ,６Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.１５(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),５.００(ｓ,２Ｈ),６.５９(ｄ,１Ｈ),６.７５−６.８７(ｍ,２Ｈ),７.２７−７.４２(ｍ,６Ｈ),７.６３−７.７０(ｍ,２Ｈ)。
【０１７１】
実施例７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１１６】
2006508033.tif 000118
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐フェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン２６ｍｇ(０.１０ミリモル)、トリエチルアミン２２ｍｇ(０.２２ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン１.２ｍｇ(０.０１ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル２８.９ｍｇ(０.１０ミリモル)を用いて、望ましい生成物４１ｍｇ(理論量の６３％)を得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.３６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５２０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.２０(ｔ,３Ｈ),１.６６−１.９２(ｍ,８Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,２Ｈ),４.１７(ｑ,２Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.９５(ｓ,２Ｈ),７.０９(ｄ,１Ｈ),７.２６−７.５７(ｍ,６Ｈ),７.５５−７.７５(ｍ,４Ｈ)。
【０１７２】
実施例８
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１１７】
2006508033.tif 000119
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐(４‐フルオロフェニル‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン４６ｍｇ(０.１６ミリモル)、トリエチルアミン３３ｍｇ(０.３３ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.０ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル４７.９ｍｇ(０.１６ミリモル)を用いて、望ましい生成物６７ｍｇ(理論量の５１％)を得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.３１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７３】
実施例９
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１１８】
2006508033.tif 000120
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン１５６ｍｇ(０.４６ミリモル)、トリエチルアミン１０１ｍｇ(１.００ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン５.６ｍｇ(０.０５ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル１３３.４ｍｇ(０.４６ミリモル)を用いて、望ましい生成物２５２ｍｇ(理論量の８１％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.１０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５８８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.２０(ｔ,３Ｈ),１.７１−１.９２(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９７(ｄ,２Ｈ),４.１２−４.２５(ｍ,４Ｈ),４.９４(ｓ,２Ｈ),７.１０(ｄ,１Ｈ),７.４５(ｄ,１Ｈ),７.５１−７.５４(ｍ,１Ｈ),７.５９(ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７１(ｍ,２Ｈ),７.８３(ｄｄ,４Ｈ)。
【０１７４】
実施例１０
(２‐メチル‐４‐｛［７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１１９】
2006508033.tif 000121
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン３５ｍｇ(０.１０ミリモル)、トリエチルアミン２２.５ｍｇ(０.２２ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン１.２ｍｇ(０.０１ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル２９.６ｍｇ(０.１０ミリモル)を用いて、望ましい生成物６９ｍｇ(理論量の９４％)を得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.４５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１７５】
実施例１１
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２０】
2006508033.tif 000122
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐(４‐フルオロフェニル)‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン７０ｍｇ(０.２４ミリモル)、トリエチルアミン５２.８ｍｇ(０.５２ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.９ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル６９.４ｍｇ(０.２４ミリモル)を用いて、望ましい生成物１１０ｍｇ(理論量の７２％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.２０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５５２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.４４−１.８４(ｍ,１０Ｈ),２.３０(ｓ,３Ｈ),３.２１(ｓ,２Ｈ),４.１２−４.２６(ｍ,４Ｈ),４.９５(ｓ,２Ｈ),７.０６−７.１６(ｍ,１Ｈ),７.２０−７.３３(ｍ,２Ｈ),７.３８−７.５８(ｍ,３Ｈ),７.６１−７.７５(ｍ,４Ｈ)。
【０１７６】
実施例１２
(４‐｛［４‐スピロシクロシクロヘキシル‐７‐［ ４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２１】
2006508033.tif 000123
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン４０ｍｇ(０.１２ミリモル)、トリエチルアミン２５.８ｍｇ(０.２５ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン１.４ｍｇ(０.０１ミリモル)および４‐クロロスルホニルフェノキシ酢酸エチル３２.３ｍｇ(０.１２ミリモル)を用いて、望ましい生成物７５ｍｇ(理論量の９９％)を得る。
ＨＰＬＣ(第２法)：Ｒｔ＝６.０２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５８８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.２１(ｔ,３Ｈ),１.３７−１.８６(ｍ,１０Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.０９−４.２６(ｍ,４Ｈ),４.９４(ｓ,２Ｈ),７.１９(ｄ,２Ｈ),７.５７(ｄ,２Ｈ),７.７５−７.９５(ｍ,５Ｈ),８.０９(ｄ,２Ｈ)。
【０１７７】
実施例１３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロシクロヘキシル‐７‐［ ４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２２】
2006508033.tif 000124
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン４０ｍｇ(０.１２ミリモル)、トリエチルアミン２５.８ｍｇ(０.２５ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン１.４ｍｇ(０.０１ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル３３.９ｍｇ(０.１２ミリモル)を用いて、望ましい生成物６８ｍｇ(理論量の９８％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.２１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.２１(ｔ,３Ｈ),１.４４−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.９４(ｓ,３Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.０８−４.２５(ｍ,４Ｈ),４.９６(ｓ,２Ｈ),６.５８(ｄ,１Ｈ),７.１１(ｄ,１Ｈ),７.４９−７.６２(ｍ,２Ｈ),７.６５−７.９５(ｍ,５Ｈ),８.０３−８.１４(ｍ,１Ｈ)。
【０１７８】
実施例１４
(３‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２３】
2006508033.tif 000125
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン６５ｍｇ(０.１９ミリモル)、トリエチルアミン４１.９ｍｇ(０.４１ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.３ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐３‐メチルフェノキシ酢酸エチル５５.１ｍｇ(０.１９ミリモル)を用いて、望ましい生成物２６ｍｇ(理論量の２３％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.２７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.２１(ｔ,３Ｈ),１.４４−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.５６(ｓ,３Ｈ),３.４０(ｓ,２Ｈ),４.１８(ｑ,２Ｈ),４.３７(ｓ,２Ｈ),４.９２(ｓ,２Ｈ),７.０４(ｍ,２Ｈ),７.６０(ｍ,３Ｈ),７.７５−７.９３(ｍ,５Ｈ)。
【０１７９】
実施例１５
(２,５‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２４】
2006508033.tif 000126
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン６５ｍｇ(０.１９ミリモル)、トリエチルアミン４１.９ｍｇ(０.４１ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.３ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２,６‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル５７.７ｍｇ(０.１９ミリモル)を用いて、望ましい生成物２７ｍｇ(理論量の２３％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.５５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６１６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.２０(ｔ,３Ｈ),１.２５−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.２５(ｓ,３Ｈ),２.５４(ｓ,３Ｈ),３.３７(ｓ,２Ｈ),４.１８(ｑ,２Ｈ),４.３４(ｓ,２Ｈ),４.９３(ｓ,２Ｈ),６.９６(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,３Ｈ),７.７２−７.９５(ｍ,５Ｈ)。
【０１８０】
実施例１６
(２,３‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２５】
2006508033.tif 000127
(４‐｛［７‐(ベンジルオキシ)‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、テトラヒドロフラン６ｍｌ中の７‐［(４‐トリフルオロメチル)フェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン６４ｍｇ(０.１９ミリモル)、トリエチルアミン４１.３ｍｇ(０.４１ミリモル)、４‐ジメチルアミノピリジン２.３ｍｇ(０.０２ミリモル)および４‐クロロスルホニル‐２,３‐ジメチルフェノキシ酢酸エチル５６.８ｍｇ(０.１９ミリモル)を用いて、望ましい生成物２９ｍｇ(理論量の２５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.５３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６１６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.２２(ｔ,３Ｈ),１.３５−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.１９(ｓ,３Ｈ),２.５２(ｓ,３Ｈ),３.４２(ｓ,２Ｈ),４.１８(ｑ,２Ｈ),４.３８(ｓ,２Ｈ),４.９４(ｓ,２Ｈ),６.９８(ｄ,１Ｈ),７.４９(ｓ,３Ｈ),７.７４−７.９４(ｍ,５Ｈ)。
【０１８１】
実施例１７
(４‐｛［７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１２６】
2006508033.tif 000128
アルゴン供給下で、７‐メトキシ‐４‐(２‐フェニルエチル)‐１,２,３,４‐テトラヒドロイソキノリン１.６０ｇ(３.８９ミリモル)を塩化メチレン１６ｍｌおよびピリジン２３.４７ｇ(２４.０ｍｌ；２９６.７３ミリモル)に溶解し、０℃に冷却する。４‐クロロスルホニル‐２‐メチルフェノキシ酢酸エチル２.２７ｇ(７.７８ミリモル)をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、溶液をそこに滴下する。混合液をゆっくりと室温に戻して、終夜撹拌する。後処理のため、混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離する。有機相を１Ｎ塩酸でさらに２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下に溶媒を無くする。残渣を２バッチで分取ＨＰＬＣにより精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１.７８ｇ(理論量の８７％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.５０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５２４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.５６(ｓ,２Ｈ),２.３３(ｓ,３Ｈ),２.６０−２.９４(ｍ,４Ｈ),３.７５(ｓ,３Ｈ),３.８７(ｄ,２Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.５２(ｄ,１Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),６.５１−６.５９(ｍ,１Ｈ),６.６７−６.８１(ｍ,２Ｈ),７.００(ｄ,１Ｈ),７.１６−７.３５(ｍ,５Ｈ),７.６２−７.７１(ｍ,２Ｈ)。
【０１８２】
実施例１８
(２‐メチル‐４‐｛［４‐メチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２７】
2006508033.tif 000129
トルエン２ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐４‐メチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２００ｍｇ(０.３６３ミリモル)、４‐(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸８６.１ｍｇ(０.４５３ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５６４ｍｇ(１.８１３ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム８.４ｍｇ(０.００７ミリモル)の懸濁液をアルゴン下で２時間加熱する。室温に冷却後、混合液をさらに２日間撹拌する。次いで、混合液を酢酸エチルおよび水と混和して、水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮する。ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物９２ｍｇ(理論量の４６％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.３７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５４８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２６(ｔ,３Ｈ),１.５２(ｄ,３Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ),２.６２−２.８５(ｍ,２Ｈ),３.４５(ｄｄｄ,１Ｈ),３.８９(ｄｄｄｄ,１Ｈ),４.２５(ｑ,２Ｈ),４.６４(ｓ,２Ｈ),５.２０(ｑ,１Ｈ),６.６６(ｄ,１Ｈ),７.０９(ｄ,１Ｈ),７.２７(ｄｄ,１Ｈ),７.３５(ｄｄ,１Ｈ),７８.５７(ｍ,２Ｈ),７.６２(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｄ,１Ｈ)。
【０１８３】
実施例１９
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２８】
2006508033.tif 000130
トルエン５ｍｌ中の２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐フルオロフェニルホウ素酸６６.４ｍｇ(０.４７４ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム８.８ｍｇ(０.００８ミリモル)の懸濁液をアルゴン下で２時間加熱還流する。冷却後、新たな４‐フルオロフェニルホウ素酸１３.２ｍｇ(０.０９４ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１.８ｍｇ(０.００１６ミリモル)を加えて、混合液を３時間加熱還流する。室温に冷却後、混合液を酢酸エチルおよび水と混和して、水相を酢酸エチルで二回抽出して、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮する。ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１１４ｍｇ(理論量の５７％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.６５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２３−１.３７(ｍ,１２Ｈ),２.３３(ｓ,３Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５４(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１６(ｑ,１Ｈ),６.７５(ｄ,１Ｈ),７.０８−７.１６(ｍ,３Ｈ),７.３５(ｄ,１Ｈ),７.３５(ｓ,１Ｈ),７.４６−７.５１(ｍ,２Ｈ),７.６８−７.７１(ｍ,２Ｈ)。
【０１８４】
実施例２０
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐メトキシフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１２９】
2006508033.tif 000131
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、トルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐メトキシフェニルホウ素酸８６.５ｍｇ(０.５１４ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１０.６８ｍｇ(０.００８１６ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１４９ｍｇ(理論量の７３％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.５８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５３８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２３−１.３７(ｍ,１２Ｈ),２.３２(ｓ,３Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５３(ｄ,１Ｈ),３.８５(ｓ,３Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１６(ｑ,１Ｈ),６.７４(ｄ,１Ｈ),６.９５(ｄ,２Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ),７.３０−７.３９(ｍ,２Ｈ),７.４７(ｄ,２Ｈ),７.６９(ｍ,２Ｈ)。
【０１８５】
実施例２１
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３０】
2006508033.tif 000132
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチルの製造に類似して、トルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸１０８.１ｍｇ(０.５１４ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１０.６ｍｇ(０.００８１６ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１７１ｍｇ(理論量の７８％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.６１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ  ＝１.２３−１.３８(ｍ,１２Ｈ),２.３３(ｓ,３Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５６(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１８(ｑ,１Ｈ),６.７５(ｄ,１Ｈ),７.２２(ｄ,１Ｈ),７.３７−７.４４(ｍ,２Ｈ),７.６１−７.７１(ｍ,６Ｈ)。
【０１８６】
実施例２２
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３１】
2006508033.tif 000133
４‐トリフルオロメチルフェニルホウ素酸４１.０ｍｇ(０.２２ミリモル)およびリン酸カリウム２３.０ｍｇ(０.１７ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１０ｇ(０.１７ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、スパーテル先端のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３０ｍｇ(理論量の３０％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.９７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５７４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.９９−２.４４(ｍ,６Ｈ),２.３７(ｓ,３Ｈ),３.３５(ｓ,２Ｈ),４.２２(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｑ,２Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｄ,２Ｈ),７.２２(ｍ,２Ｈ),７.５０(ｄｄ,１Ｈ),７.６０−７.７６(ｍ,６Ｈ)。
【０１８７】
実施例２３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３２】
2006508033.tif 000134
４‐トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸７１.３ｍｇ(０.３５ミリモル)および炭酸カリウム３５.９ｍｇ(０.２６ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１０ｇ(０.１７ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１０ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を２日間還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物３７ｍｇ(理論量の３６％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.１７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５９０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.０４−２.２７(ｍ,４Ｈ),２.３０−２.４７(ｍ,２Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.３５(ｓ,２Ｈ),４.２１−４.３２(ｍ,４Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ),７.２６−７.２９(ｍ,２Ｈ),７.４５(ｄｄ,１Ｈ)７.５３(ｄ,２Ｈ)７.６４(ｄ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｍ,１Ｈ)。
【０１８８】
実施例２４
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［３‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３３】
2006508033.tif 000135
３‐フルオロフェニルホウ素酸７０.９５ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１２１ｍｇ(理論量の８９％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.８９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.３０(ｔ,３Ｈ),１.７５−２.０２(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２０−４.３７(ｍ,４Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７５−６.８５(ｍ,１Ｈ),６.９４−７.０９(ｍ,１Ｈ),７.１５−７.２２(ｍ,２Ｈ),７.３０−７.４８(ｍ,４Ｈ)７.６１−７.７４(ｍ,２Ｈ)。
【０１８９】
実施例２５
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐メトキシフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３４】
2006508033.tif 000136
４‐メトキシフェニルホウ素酸７７.０５ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物８４ｍｇ(理論量の６０％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.８１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５５０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.７３−２.００(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０２(ｓ,２Ｈ),３.８４(ｓ,３Ｈ),４.１８−４.３７(ｍ,４Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７２−６.８４(ｍ,１Ｈ),６.９０−７.００(ｍ,２Ｈ),７.１７(ｓ,１Ｈ),７.２７−７.５１(ｍ,４Ｈ),７.６２−７.７４(ｍ,２Ｈ)。
【０１９０】
実施例２６
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［3‐メトキシフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３５】
2006508033.tif 000137
３‐メトキシフェニルホウ素酸７７.０５ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物９８ｍｇ(理論量の７０％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.９１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５５０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.７９−１.９６(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０４(ｓ,２Ｈ),３.８５(ｓ,３Ｈ),４.２２−４.３１(ｍ,４Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７６−６.８２(ｍ,１Ｈ),６.８７(ｄｄ,１Ｈ),７.０２−７.０７(ｍ,１Ｈ),７.０８−７.１３(ｍ,１Ｈ),７.１８−７.２２(ｍ,１Ｈ),７.２８−７.３６(ｍ,２Ｈ),７.３８−７.４４(ｍ,１Ｈ),７.６２−７.７０(ｍ,２Ｈ)。
【０１９１】
実施例２７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［3‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３６】
2006508033.tif 000138
３‐トリフルオロメチルフェニルホウ素酸９６.３１ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を６時間還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物は、反応剤との混合物で得られる；精製をカルボン酸の段階(実施例４４を参照)で行う。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５８８(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１９２】
実施例２８
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐メチルフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３７】
2006508033.tif 000139
４‐メチルフェニルホウ素酸６８.９４ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１１６ｍｇ(理論量の８６％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.２２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.７９−１.９７(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｄ,６Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２２−４.３２(ｍ,４Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１７−７.２１(ｍ,２Ｈ),７.２３(ｓ,２Ｈ),７.３１(ｄ,１Ｈ),７.３９−７.６０(ｍ,２Ｈ),７.６３−７.６６(ｍ,２Ｈ)。
【０１９３】
実施例２９
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［３‐メチルフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３８】
2006508033.tif 000140
３‐メチルフェニルホウ素酸６８.９４ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１２６ｍｇ(理論量の９３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.１０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝５３４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.８０−１.９７(ｍ,８Ｈ),２.３８(ｄ,６Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２０−４.３３(ｍ,４Ｈ),４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１１−７.１８(ｍ,１Ｈ),７.１８−７.２２(ｍ,１Ｈ),７.２９−７.３６(ｍ,４Ｈ),７.３８−７.４６(ｍ,１Ｈ),７.６２−７.７１(ｍ,２Ｈ)。
【０１９４】
実施例３０
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１３９】
2006508033.tif 000141
４‐トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸１０４.４ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１３３ｍｇ(理論量の８７％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.３０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.５６−１.８０(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０４(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｓ,２Ｈ),４.２８(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ),７.２４(ｄ,２Ｈ),７.３３(ｄ,１Ｈ),７.３９(ｄｄ,１Ｈ),７.５２(ｄ,２Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５７(ｄ,１Ｈ)。
【０１９５】
実施例３１
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［３‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１４０】
2006508033.tif 000142
３‐トリフルオロメトキシフェニルホウ素酸１０４.４２ｍｇ(０.５１ミリモル)および炭酸カリウム５２.５６ｍｇ(０.３８ミリモル)をトルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１５ｇ(０.２５ミリモル)に加える。混合液を１５分間アルゴンで覆って、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１３.４ｍｇ(０.０１ミリモル)を引き続いて加える。混合液を終夜還流下に沸騰する。混合液を冷却して、減圧下に溶媒を無くする。混合物をシリカゲル６０(溶出液：５：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１４３ｍｇ(理論量の９３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.２７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６０４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),１.８０−１.８８(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０４(ｓ,２Ｈ),４.２１−４.３２(ｍ,４Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.７９(ｄ,１Ｈ),７.１４−７.２０(ｍ,２Ｈ),７.３１−７.４６(ｍ,５Ｈ),７.６３−７.６９(ｍ,２Ｈ)。
【０１９６】
実施例３２
(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１４１】
2006508033.tif 000143
アルゴン供給下に、(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.２０９ｇ(０.３３ミリモル)および４‐トリフルオロメチルフェニルホウ素酸７７.３ｍｇ(０.４１ミリモル)をジオキサン１.７４ｍｌに溶解する。フラスコを３回真空にし、その都度アルゴンで充満する。混合液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)７.５３ｍｇ(０.０１ミリモル)およびリン酸カリウム三水和物５０６.８ｍｇ(１.６３ミリモル)と混和する。真空操作をさらに２回繰り返す。混合液を２時間加熱還流して、混合液を終夜放置する。後処理のため、リン酸塩から上澄み液を傾瀉し、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル６０(溶出液：ジクロロメタン)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物１５９ｍｇ(理論量の７６％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝６.４３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：ｍ／ｚ＝６３８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２９(ｔ,３Ｈ),２.０４(ｓ,１Ｈ),２.０８−２.２２(ｍ,１Ｈ),２.３４(ｓ,３Ｈ),２.６５−２.７９(ｍ,１Ｈ),２.８１−２.９５(ｍ,３Ｈ),３.８１−３.８９(ｍ,１Ｈ),３.９８(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６１(ｓ,１Ｈ),４.６４−４.７１(ｓ,２Ｈ),６.７７(ｄ,２Ｈ),７.１７−７.３４(ｍ,６Ｈ),７.３５−７.４１(ｍ,１Ｈ),７.５７−７.７２(ｍ,６Ｈ)。
【０１９７】
実施例３３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐メチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１４２】
2006508033.tif 000144
エタノ‐ル１ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐メチル‐７‐［４‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル７５.０ｍｇ(０.１３７ミリモル)の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ(２.０ミリモル)と混和して、室温で終夜撹拌する。引き続いて、混合液を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性にして、終夜撹拌する。ここで得られる沈殿をろ別して、減圧下で乾燥する。望ましい生成物５８ｍｇ(理論量の７９％)が無色固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.２２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.４２(ｄ,３Ｈ),２.１２(ｓ,３Ｈ),２.６０−２.７８(ｍ,２Ｈ),３.４３(ｄｄｄ,１Ｈ),３.７９(ｄｄｄ,１Ｈ),４.７５(ｓ,２Ｈ),５.１６(ｑ,１Ｈ),６.９２(ｄ,１Ｈ),７.１３(ｄ,１Ｈ),７.４６(ｄｄ,１Ｈ),７.５９(ｄ,３Ｈ),７.７９(ｄ,１Ｈ),７.８０(ｓ,１Ｈ),７.８６(ｓ,１Ｈ),７.８８(ｄ,１Ｈ),１３.０８(広幅,ｓ,１Ｈ)。
１２７
【０１９８】
実施例３４
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１４３】
2006508033.tif 000145
エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル８０.０ｍｇ(０.１５２ミリモル)の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ(２.０ミリモル)と混和して、室温で終夜撹拌する。引き続いて、混合液を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性にして、１時間撹拌する。ここで得られる沈殿をろ別し、減圧下で乾燥する。望ましい生成物６０ｍｇ(理論量の７９％)が無色固体として得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.１７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４９８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.１４(ｓ,３Ｈ),１.１９(ｄ,３Ｈ),１.３１(ｓ,３Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),３.１３(ｄ,１Ｈ),３.５７(ｄ,１Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),５.０９(ｑ,１Ｈ),７.０２(ｄ,１Ｈ),７.２７(ｔ,２Ｈ),７.４３(ｄ,２Ｈ),７.４５(ｓ,１Ｈ),７.６５−７.７２(ｍ,４Ｈ),１３.２０(広幅,ｓ,１Ｈ)。
【０１９９】
実施例３５
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐メトキシフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１４４】
2006508033.tif 000146
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐メトキシフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１２１.０ｍｇ(０.２２５ミリモル)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ(２.０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１０３ｍｇ(理論量の９０％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.１０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５１０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.１３(ｓ,３Ｈ),１.１９(ｄ,３Ｈ),１.３０(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),３.１３(ｄ,１Ｈ),３.５６(ｄ,１Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),５.０８(ｑ,１Ｈ),７.００(ｄ,２Ｈ),７.０２(ｄ,１Ｈ),７.３８(ｓ,１Ｈ),７.４２(ｓ,２Ｈ),７.５８(ｄ,２Ｈ),７.６３−７.７０(ｍ,２Ｈ),１３.２１(広幅,ｓ,１Ｈ)。
【０２００】
実施例３６
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１４５】
2006508033.tif 000147
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１４１.０ｍｇ(０.２４５ミリモル)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.５ｍｌ(３.０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１２６ｍｇ(理論量の９４％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５４８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.１５(ｓ,３Ｈ),１.２０(ｄ,３Ｈ),１.３２(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),３.１５(ｄ,１Ｈ),３.５８(ｄ,１Ｈ),４.７９(ｓ,２Ｈ),５.１２(ｑ,１Ｈ),７.０１(ｄ,１Ｈ),７.４９(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,２Ｈ),７.６７(ｄ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,２Ｈ),７.８９(ｄ,２Ｈ),１３.２８(広幅,ｓ,１Ｈ)。
【０２０１】
実施例３７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１４６】
2006508033.tif 000148
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル８ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロブチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル３０.０ｍｇ(０.０５２ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１２ｍｌ(０.１２ミリモル)を用いて、シリカゲル (溶出液：１：１シクロヘキサン／酢酸エチル)を用いる精製の後に、望ましい生成物１０ｍｇ(理論量の３５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.４０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５４８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.１５(ｓ,３Ｈ),１.２０(ｄ,３Ｈ),１.３２(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),３.１５(ｄ,１Ｈ),３.５８(ｄ,１Ｈ),４.７９(ｓ,２Ｈ),５.１２(ｑ,１Ｈ),７.０１(ｄ,１Ｈ),７.４９(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,２Ｈ),７.６７(ｄ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,２Ｈ),７.８９(ｄ,２Ｈ),１３.２８(広幅,ｓ,１Ｈ)。
【０２０２】
実施例３８
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１４７】
2006508033.tif 000149
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル４１.０ｍｇ(０.０７９ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１６ｍｌ(０.１６ミリモル)を用いて、シリカゲル(１：１シクロヘキサン／酢酸エチル→１０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物３０ｍｇ(理論量の７７％)を得る。
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Ｒｔ＝３.１１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：４９２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.７０−１.９５(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９７(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.７９(ｓ,２Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.３３(ｔ,１Ｈ),７.３７−７.４７(ｍ,４Ｈ),７.５１(ｄｄ,１Ｈ),７.６０−７.６９(ｍ,５Ｈ)。
【０２０３】
実施例３９
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１４８】
2006508033.tif 000150
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(４‐フルオロ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル６７.０ｍｇ(０.０８３ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２０ｍｌ(０.２０ミリモル)を用いて、シリカゲル(１：１シクロヘキサン／酢酸エチル→１０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いるそしてＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物７ｍｇ(理論量の１６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.３８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５１０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.６８−１.９５(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９８(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),７.０８(ｄ,１Ｈ),７.２２−７.３４(ｍ,３Ｈ),７.４０(ｄ,１Ｈ),７.４１(ｓ,１Ｈ),７.４９(ｄｄ,１Ｈ),７.５４(ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７０(ｍ,３Ｈ),１３.１３(広幅,ｓ,１Ｈ)。
【０２０４】
実施例４０
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［３‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１４９】
2006508033.tif 000151
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(３‐フルオロ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル９３.０ｍｇ(０.１７３ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２５９ｍｌ(０.２５９ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物８８ｍｇ(理論量の９９％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.４９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５１０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.７０−１.９１(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９６(ｓ,２Ｈ),４.１７(ｓ,２Ｈ),４.８４(ｓ,２Ｈ),７.００(ｄ,２Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.３６(ｄ,１Ｈ),７.３８(ｓ,１Ｈ),７.４６(ｄ,１Ｈ),７.５７(ｄ,２Ｈ),７.６６(ｄ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),１３.１９(広幅,ｓ,１Ｈ)。
【０２０５】
実施例４１
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐メトキシフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５０】
2006508033.tif 000152
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(４‐メトキシ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル５３.０ｍｇ(０.０９６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１４５ｍｌ(０.１４５ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物４７ｍｇ(理論量の９３％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.４１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.７２−１.９３(ｍ,８Ｈ),２.２８(ｓ,３Ｈ),２.９７(ｓ,２Ｈ),３.３４(ｓ,３Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.８０(ｓ,２Ｈ),７.０５(ｄ,１Ｈ),７.１７(ｍ,１Ｈ),７.３６−７.６０(ｍ,６Ｈ),７.６５(ｄ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ),１３.３５(広幅,ｓ,１Ｈ)。
【０２０６】
実施例４２
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［3‐メトキシフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５１】
2006508033.tif 000153
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(3‐メトキシ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル６８.０ｍｇ(０.１２４ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１８６ｍｌ(０.１８６ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物６１ｍｇ(理論量の９５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.４２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.７２−１.９１(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９８(ｓ,２Ｈ),３.８１(ｓ,３Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.８１(ｓ,２Ｈ),６.９０(ｄｄ,１Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.１７(ｄｄ,１Ｈ),７.１８(ｄｄ,１Ｈ),７.３３(ｄ,１Ｈ),７.３９(ｄ,１Ｈ),７.４４(ｄ,１Ｈ),７.５１(ｄｄ,１Ｈ),７.６６(ｄｄ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ)。
【０２０７】
実施例４３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５２】
2006508033.tif 000154
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル１０ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(４‐トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２００.０ｍｇ(０.３４ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.７０ｍｌ(０.７０ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、減圧下に溶媒を除去およびシリカゲル (２０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物１３３ｍｇ(理論量の７０％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.６０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５６０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.７２−１.９２(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９８(ｓ,２Ｈ),４.２１(ｓ,２Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.４６(ｄ,１Ｈ),７.５２(ｄ,１Ｈ),７.５９(ｄｄ,１Ｈ),７.６６(ｄｄ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,２Ｈ),７.８６(ｄ,２Ｈ)。
【０２０８】
実施例４４
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［３‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５３】
2006508033.tif 000155
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(３‐トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１４２.０ｍｇ(０.２４２ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.４８ｍｌ(０.４８ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、減圧下に溶媒を除去およびシリカゲル (２０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物８７ｍｇ(理論量の６４％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.６０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５６０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.７２−１.９２(ｍ,８Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,２Ｈ),４.２１(ｓ,２Ｈ),４.８３(ｓ,２Ｈ),７.０３−７.１３(ｍ,２Ｈ),７.４３(ｄ,１Ｈ),７.５６(ｓ,１Ｈ),７.５９(ｄｄ,１Ｈ),７.６３−７.７２(ｍ,３Ｈ),７.９５(ｍ,２Ｈ)。
【０２０９】
実施例４５
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐メチルフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５４】
2006508033.tif 000156
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(４‐メチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル８６.０ｍｇ(０.１６１ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２４ｍｌ(０.２４ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物７８ｍｇ(理論量の９６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Ｒｔ＝５.７１分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５０６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.７５−２.０２(ｍ,８Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),２.３８(ｓ,３Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.８２(ｄ,１Ｈ),７.２０(ｓ,１Ｈ),７.２３(ｄ,２Ｈ),７.３０(ｄ,１Ｈ),７.４０(ｓ,１Ｈ),７.４２(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,１Ｈ)。
【０２１０】
実施例４６
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［３‐メチルフェニル］‐４‐スピロシクロペンチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５５】
2006508033.tif 000157
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(３‐メチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル９４.０ｍｇ(０.１７６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２６ｍｌ(０.２６ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物８６ｍｇ(理論量の９７％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.６６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５０６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.７０−１.９３(ｍ,１０Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),２.９８(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),７.０８(ｄ,１Ｈ),７.１３(ｄ,１Ｈ),７.３０(ｔ,１Ｈ),７.３８−７.４７(ｍ,４Ｈ),７.５０(ｄｄ,１Ｈ),７.６６(ｄ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ)。
【０２１１】
実施例４７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５６】
2006508033.tif 000158
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル９４.０ｍｇ(０.１５６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２３ｍｌ(０.２３ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物８６ｍｇ(理論量の９６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.７３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.７５−２.００(ｍ,８Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),３.０３(ｓ,２Ｈ),４.２７(ｓ,２Ｈ),４.７７(ｓ,２Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),７.１６(ｓ,１Ｈ),７.２３(ｄ,２Ｈ),７.３５(ｓ,１Ｈ),７.３８(ｄ,１Ｈ),７.５２(ｄ,２Ｈ),７.６６(ｓ,１Ｈ),７.６８(ｄ,１Ｈ)。
【０２１２】
実施例４８
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐［３‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５７】
2006508033.tif 000159
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル３ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロペンチル‐７‐(３‐トリフルオロメトキシ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル９１.０ｍｇ(０.１５１ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２３ｍｌ(０.２３ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物８５ｍｇ(理論量の９８％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.６４分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.７５−２.００(ｍ,８Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.０２(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),７.１９(ｍ,２Ｈ),７.３０−７.４８(ｍ,５Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,１Ｈ)。
【０２１３】
実施例４９
(４‐｛［７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝‐２‐メチルフェノキシ)酢酸
【化１５８】
2006508033.tif 000160
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［７‐ブロモ‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル３５.０ｍｇ(０.０６５ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１３ｍｌ(０.１３ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物３３ｍｇ(理論量の９９％)を得る
ＬＣ‐ＭＳ(第３法)：Rｔ＝３.０５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：  ５０８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.４５−１.９０(ｍ,１０Ｈ),２.３６(ｓ,３Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.１５(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.８１(ｄ,１Ｈ),７.１４(ｄ,１Ｈ),７.２５(ｓ,１Ｈ),７.３１(ｄｄ,１Ｈ),７.６５(ｓ,１Ｈ),７.６８(ｄ,１Ｈ)。
【０２１４】
実施例５０
(４‐｛［４‐スピロシクロシクロヘキシル‐７‐［ ４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１５９】
2006508033.tif 000161
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(４‐｛［４‐スピロシクロシクロヘキシル‐７‐(４‐トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル６８.０ｍｇ(０.１１６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２３ｍｌ(０.２３ミリモル)を用いて、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１０ｍｌ(０.１０ミリモル)の追加的な添加、２日間の撹拌、水相を酢酸エチルで抽出、減圧下に溶媒を除去およびシリカゲル(１００：１→１０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物１２ｍｇ(理論量の１５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.５７分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５６０(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.４５−１.８５(ｍ,１０Ｈ),３.２２(ｓ,２Ｈ),４.１９(ｓ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),７.１３(ｄ,２Ｈ),７.５５(ｄ,１Ｈ),７.５８(ｓ,１Ｈ),７.７５−７.９０(ｍ,７Ｈ)。
【０２１５】
実施例５１
(２‐メチル‐４‐｛［７‐フェニル‐４‐スピロシクロヘキシル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１６０】
2006508033.tif 000162
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル５３.４ｍｇ(０.１００ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２０ｍｌ(０.２０ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下に溶媒を除去およびシリカゲル(３：１シクロヘキサン／酢酸エチル→１０：１塩化メチレン／メタノ‐ル)を用いる精製の後に、望ましい生成物３０ｍｇ(理論量の５９％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.５３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５０６(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.４５−１.９０(ｍ,１０Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),３.２９(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｓ,２Ｈ),４.７７(ｓ,２Ｈ),６.８２(ｄ,１Ｈ),７.２３(ｄ,２Ｈ),７.３５−７.４７(ｍ,３Ｈ),７.５１(ｄ,２Ｈ),７.５９(ｍ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.７０(ｄ,１Ｈ)。
【０２１６】
実施例５２
(２‐メチル‐４‐｛［７‐［４‐［フルオロフェニル］‐４‐スピロシクロヘキシル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１６１】
2006508033.tif 000163
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(フルオロ)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１０６.０ｍｇ(０.１９２ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.４０ｍｌ(０.４０ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥および減圧下に溶媒を除去の後に、望ましい生成物９４ｍｇ(理論量の８６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.５３分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.４５−１.８０(ｍ,１０Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),３.２１(ｓ,２Ｈ),４.１７(ｓ,２Ｈ),４.８０(ｓ,２Ｈ),７.０７(ｄ,１Ｈ),７.１５(ｄ,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ),７.４１(ｓ,１Ｈ),７.４９(ｄ,１Ｈ),７.５２(ｄ,１Ｈ),７.６２−７.７２(ｍ,４Ｈ)。
【０２１７】
実施例５３
(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１６２】
2006508033.tif 000164
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル１０ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル８４０.０ｍｇ(１.３９６ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.６８ｍｌ(１.６８ミリモル)を用いて、水相を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下に溶媒を除去およびＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物５７０ｍｇ(理論量の７１％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.６９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.４５−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ),３.２１(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｓ,２Ｈ),４.８３(ｓ,２Ｈ),７.０９(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５８(ｓ,２Ｈ),７.７０(ｄ,１Ｈ),７.７２(ｓ,１Ｈ),７.７９(ｄ,２Ｈ),７.８８(ｄ,２Ｈ)。
【０２１８】
実施例５４
(３‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１６３】
2006508033.tif 000165
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(３‐メチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１９.０ｍｇ(０.０３２ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１０ｍｌ(０.１０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１３ｍｇ(理論量の７２％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.７５分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５７４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.４０−１.８３(ｍ,１０Ｈ),２.５６(ｓ,３Ｈ),３.３０(ｓ,２Ｈ),４.３６(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),６.９８(ｄ,１Ｈ),７.０２(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,２Ｈ),７.６３(ｍ,１Ｈ),７.７５−７.９５(ｍ,５Ｈ)。
【０２１９】
実施例５５
(２,５‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１６４】
2006508033.tif 000166
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２,６‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２４.０ｍｇ(０.０３９ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１２ｍｌ(０.１２ミリモル)を用いて、望ましい生成物２１ｍｇ(理論量の９２％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.８８分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５８８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.４５−１.８０(ｍ,１０Ｈ),２.２３(ｓ,３Ｈ),２.５０(ｓ,３Ｈ),３.３０(ｓ,２Ｈ),４.３２(ｓ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),６.８９(ｓ,１Ｈ),７.５９(ｓ,２Ｈ),７.７０(ｓ,１Ｈ),７.８０(ｄ,２Ｈ),７.８９(ｄ,２Ｈ)。
【０２２０】
実施例５６
(２,３‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１６５】
2006508033.tif 000167
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、エタノ‐ル５ｍｌ中の(２,３‐ジメチル‐４‐｛［４‐スピロシクロヘキシル‐７‐(４‐トリフルオロメチル)フェニル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２５.０ｍｇ(０.０４１ミリモル)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.１２ｍｌ(０.２４ミリモル)を用いて、望ましい生成物１７ｍｇ(理論量の７１％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.９０分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５８８(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.４０−１.８０(ｍ,１０Ｈ),２.１９(ｓ,３Ｈ),２.５３(ｓ,３Ｈ),３.３０(ｓ,２Ｈ),４.３７(ｓ,２Ｈ),４.７７(ｓ,２Ｈ),６.９３(ｄ,１Ｈ),７.５８(ｍ,３Ｈ),７.７４−７.９５(ｍ,５Ｈ)。
【０２２１】
実施例５７
(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１６６】
2006508033.tif 000168
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸の製造に類似して、(２‐メチル‐４‐｛［４‐(２‐フェニルエチル)‐７‐［４‐(トリフルオロメチル)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル０.１２ｇ(０.１９ミリモル)を、エタノ‐ル５ｍｌ中の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌとともに室温で３時間撹拌する。後処理のため、混合液を減圧下で濃縮して、残渣をジエチルエーテルおよび水に取り上げる。相を分離し、水相を１Ｎ塩酸を用いて酸性にして、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合併し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下に溶媒を無くする。粗製生成物を３ｇのシリカゲルカ‐トリッジ(溶出液：ジクロロメタンおよび９５：５ジクロロメタン／酢酸エチル)を用いて精製する。きれいなフラクションを合併して、減圧下に溶媒を無くする。望ましい生成物８５ｍｇ(理論量の７３％)が得られる。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.７３分
ＭＳ(ＤＣＩ)：  ６２７(Ｍ＋ＮＨ４)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.８７−１.９９(ｍ,２Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),２.６０−２.８４(ｍ,２Ｈ),２.８７−２.９７(ｍ,２Ｈ),３.６８−３.７９(ｍ,１Ｈ),３.９７(ｄ,１Ｈ),４.５４(ｄ,１Ｈ),４.８２(ｓ,２Ｈ),７.０２−７.０９(ｍ,１Ｈ),７.１３−７.３６(ｍ,６Ｈ),７.４９−７.５９(ｍ,２Ｈ),７.６３−７.７２(ｍ,２Ｈ),７.７８(ｄ,２Ｈ),７.８６(ｄ,２Ｈ),１２.９８−１３.２６(ｍ,１Ｈ)。
【０２２２】
実施例５８
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(ジメチルアミノ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１６７】
2006508033.tif 000169
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル(実施例１９)の製造に類似して、トルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐(ジメチルアミノ)フェニルホウ素酸１２５.３ｍｇ(０.７５９ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム３５ｍｇ(０.０３０ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物５３ｍｇ(理論量の２５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝４.６６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５５１(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.１７(ｓ,３Ｈ),１.２９(ｔ,３Ｈ),１.３１(ｓ,３Ｈ),１.３５(ｄ,３Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,６Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５１(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１７(ｑ,１Ｈ),６.７２(ｄ,１Ｈ),６.７９(ｄ,２Ｈ),７.１７(ｄ,１Ｈ),７.３０(ｄ,１Ｈ),７.３８(ｄｄ,１Ｈ),７.４３(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,１Ｈ)。
【０２２３】
実施例５９
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル
【化１６８】
2006508033.tif 000170
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル(実施例１９)の製造に類似して、トルエン５ｍｌ中の(２‐メチル‐｛［７‐｛［(トリフルオロメチル)スルホニル］オキシ｝‐１,４,４‐トリメチル‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル２２０ｍｇ(０.３８０ミリモル)、４‐(トリフルオロメトキシ)フェニルホウ素酸１９５.４ｍｇ(０.９４８ミリモル)、リン酸カリウム三水和物５９０ｍｇ(１.８９８ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１７.４ｍｇ(０.０１６ミリモル)を用いて、ＨＰＬＣによる精製の後に、望ましい生成物１４７ｍｇ(理論量の６５％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.８９分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５９２(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ＝１.２０(ｓ,３Ｈ),１.２９(ｔ,３Ｈ),１.３３(ｓ,３Ｈ),１.３３(ｄ,３Ｈ),２.３１(ｓ,３Ｈ),３.１８(ｄ,１Ｈ),３.５４(ｄ,１Ｈ),４.２７(ｑ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),５.１７(ｑ,１Ｈ),６.７４(ｄ,１Ｈ),７.１８(ｄ,１Ｈ),７.２６(ｄ,２Ｈ),７.３７(ｄ,２Ｈ),７.５３(ｄ,２Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.６９(ｄ,１Ｈ)。
【０２２４】
実施例６０
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(ジメチルアミノ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１６９】
2006508033.tif 000171
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸(実施例３４)の製造に類似して、エタノ‐ル１ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(ジメチルアミノ) フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル４０.０ｍｇ(０.０７３ミリモル)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.５０ｍｌ(１.５０ミリモル)を用いて、望ましい生成物３１ｍｇ(理論量の８２％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝４.８６分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５２３(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.１３(ｓ,３Ｈ),１.１９(ｄ,３Ｈ),１.２９(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),２.９９(ｓ,６Ｈ),３.１１(ｄ,１Ｈ),３.５５(ｄ,１Ｈ),４.８３(ｓ,２Ｈ),５.０８(ｑ,１Ｈ),６.９９−７.１１(ｍ,２Ｈ),７.３５−７.４８(ｍ,３Ｈ),７.５８(ｄ,２Ｈ),７.６１−７.７１(ｍ,３Ｈ)。
【０２２５】
実施例６１
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸
【化１７０】
2006508033.tif 000172
(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐(４‐フルオロフェニル)‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸(実施例３４)の製造に類似して、エタノ‐ル２ｍｌ中の(２‐メチル‐４‐｛［１,４,４‐トリメチル‐７‐［４‐(トリフルオロメトキシ)フェニル］‐３,４‐ジヒドロ‐２(１Ｈ)‐イソキノリニル］スルホニル｝フェノキシ)酢酸エチル１３０.０ｍｇ(０.２１９ミリモル) および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.０ｍｌ(２.０ミリモル)を用いて、望ましい生成物１０６ｍｇ(理論量の８６％)を得る。
ＨＰＬＣ(第１法)：Rｔ＝５.４２分
ＭＳ(ＥＳＩ正)：５６４(Ｍ＋Ｈ)＋
１Ｈ  ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ‐ｄ６)：δ＝１.１５(ｓ,３Ｈ),１.２０(ｄ,３Ｈ),１.３１(ｓ,３Ｈ),２.２６(ｓ,３Ｈ),３.１３(ｄ,１Ｈ),３.５８(ｄ,１Ｈ),４.７９(ｓ,２Ｈ),５.１１(ｑ,１Ｈ),７.００(ｄ,１Ｈ),７.３９−７.５７(ｍ,５Ｈ),７.６７(ｄ,１Ｈ),７,６９(ｓ,１Ｈ),７.７７(ｄ,２Ｈ)。
【０２２６】
実施例Ａ
細胞トランス活性化アッセイ：
テスト原理：
細胞アッセイを用いて、ペルオキシソーム増殖活性化受容体デルタ(ＰＰＡＲ−デルタ)の活性化剤を同定する。
【０２２７】
哺乳動物細胞は、結果の明快な解釈を複雑にしかねない種々の内在性核受容体を含有しているので、その中でヒトＰＰＡＲδ受容体のリガンド結合ドメインが酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合している、確立されたキメラシステムを使用する。かくして形成されたＧＡＬ４‐ＰＰＡＲδキメラを、受容体構築物を有するＣＨＯ細胞の中に同時形質移入して、安定に発現させる。
【０２２８】
クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲδ発現構築物は、ＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン(アミノ酸４１４〜１３２６)を含有しており、これをＰＣＲで増幅して、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローン化する。このベクターは既に、ベクターpFC２−dbd(Stratagene)のＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン(アミノ酸１〜１４７)を含有している。チミジンキナーゼプロモーター上流にＧＡＬ４結合部位の５個のコピーを含有する受容体構築物は、活性化およびＧＡＬ４−ＰＰＡＲδの結合の後にホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)を発現する。
【０２２９】
トランス活性化アッセイ(ルシフェラーゼレポーター)
ＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を、２.５％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン(GIBCO)を補足した、ＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地(GIBCO)中で、３８４穴プレート(Greiner)にウエル当り２×１０３個の細胞密度で撒く。細胞を３７℃で４８時間培養し、次いで刺激する。この目的のために、試験する物質を上述の培地に溶解して、細胞に添加する。２４時間の刺激時間の後、ビデオカメラの助けでルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的な光の単位は、基質濃度の関数として、シグモイド型の刺激曲線を与える。コンピュータープログラムGraphPad PRISM(バージョン３.０２)の助けで、ＥＣ５０値を計算する。
この試験では、実施例１８〜２２、２８、３０、３２〜３７、４１、４３、４５、４７、５０〜５７、６０および６１の本発明化合物が１〜１００ｎＭのＥＣ５０値を示す。
【０２３０】
実施例Ｂ
ヒトＡｐｏＡ１遺伝子(ｈＡｐｏＡ１)を形質移入したトランスジェニックマウスの血清中のＨＤＬコレステロール(ＨＤＬ−Ｃ)濃度を増加させ、並びに／もしくは肥満症ｏｂ,ｏｂマウスの代謝症候群に影響を及ぼしてそしてそれらの血糖濃度を低下させる、薬理学的に活性な物質を見出すための試験の記述：
【０２３１】
それらのＨＤＬ−Ｃ増加活性をインビボで検討する物質を、雄のトランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始１日前に、動物を同数、通常ｎ＝７〜１０、の群に無作為に分ける。実験を通して、動物には飲料水および食餌を自由に摂取させる。物質を１日１回７日間経口投与する。この目的のために、試験物質を、１＋１＋８の比率のSolutol  ＨＳ  １５＋エタノール＋食塩水(０.９％)もしくは２＋８の比率のSolutol  ＨＳ  １５＋食塩水(０.９％)に溶解する。溶解した物質を胃ゾンデを用いて１０ｍｌ／ｋｇ体重の容積で投与する。全く同様な方法で処置されているが、試験物質無しで、溶媒(１０ｍｌ／ｋｇ体重)のみを与えられている動物を対照群とする。
【０２３２】
物質の最初の投与の前に、各々のマウスから眼窩後方の静脈叢の穿刺により血液試料を採取して、ＡｐｏＡ１,血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド(ゼロ値)を測定する。引き続いて、胃ゾンデを用いて、試験物質を初めて動物に投与する。物質の最終投与後２４時間目(即ち、処置開始後８日目)に、眼窩後方の静脈叢の穿刺により動物から各々もう一つの血液試料を採取して、同じパラメーターを測定する。血液試料を遠心分離して、血清を得た後、コレステロールおよびＴＧをEPOSアナライザー５０６０(Eppendorf-Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Humburg)を用いて光度分析的に測定する。当該測定は市販の酵素テスト(Boehringer Mannheim, Mannheim)を用いて行う。
【０２３３】
ＨＤＬ−Ｃを測定するために、０.２Ｍグリシン緩衝液ｐＨ１０中の２０％PEG8000を用いて、非ＨＤＬ−Ｃフラクションを沈殿させる。市販の試薬(Ecoline 25,Merck, Darmstadt)を用いて、上清からコレステロールを９６穴プレート中で、紫外線光度分析的に(BIO-TEK Instruments、米国)測定する。
【０２３４】
ヒトマウス‐ＡｐｏＡ１を、ポリクローナル抗ヒトＡｐｏＡ１抗体およびモノクローナル抗ヒトＡｐｏＡ１抗体(Biodesign International、米国)を用いるサンドイッチＥＬＩＳＡ方法で測定する。定量を、ペルオキシダーゼをカップリングした抗マウスＩＧＧ抗体(KPL、米国)およびペルオキシダーゼ基質(KPL、米国)を用いて紫外線光度分析的に(BIO-TEK Instruments、米国)行う。
【０２３５】
２回目の血液試料(処置後)について測定した値から１回目の血液試料(ゼロ値)について測定した値を差し引くことにより、ＨＤＬ−Ｃ濃度に対する試験物質の影響を決定する。一つの群の全てのＨＤＬ−Ｃ値の差の平均を測定して、対照群の差の平均と比較する。
分散を均一性についてチェックした後に、Studentのｔ−テストを用いて統計的評価を行う。
【０２３６】
対照群の値と比較して、統計的に有意(ｐ＜０.０５)な様式で少なくとも１５％だけ処置動物のＨＤＬ−Ｃを増加させる物質は、薬理学的に有効であると考えられる。
【０２３７】
物質を代謝症候群に対するそれらの作用について検査するために、インシュリン抵抗性および増加した血糖値を有する動物を使用する。この目的のために、トランスジェニックＡｐｏＡ１マウスについてと同じプロトコールを用いて、Ｃ５７Ｂｌ／６ＪＬｅｐ＜ｏｂ＞マウスを処置する。血清脂質を上述のように測定する。これらの動物においては、血糖パラメーターとして血清グルコースを追加的に測定する。血清グルコースを、EPOSアナライザー５０６０(上記参照)中で市販で入手可能な酵素テスト(Boehringer Mannheim)を用いて酵素的に測定する。
【０２３８】
試験物質の血糖低下作用を、動物の１回目の血液試料(ゼロ値)について測定した値を、同じ動物の２回目の血液試料(処置後)について測定した値から差し引くことにより決定する。一つの群の全ての血清グルコース値の差の平均を測定し、対照群の差の平均と比較する。
分散を均一性についてチェックした後、Studentのｔ−テストを用いて統計的評価を行う。
【０２３９】
対照群の値と比較して、統計的に有意(ｐ＜０.０５)な様式で少なくとも１０％だけ処置動物の血清グルコース濃度を低下させる物質は、薬理学的に有効であると考えられる。
【国際調査報告】
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