(57)【要約】本発明は、アメリカンエミューオイル、パルミチン酸イソプロピル（ＰＲＯＴＡＣＨＥＭＩＰＰ）、ポリエチレングリコールー８（ＰＥＧ−８；ＰＲＯＴＡＣＨＥＭ４００の商品名で入手可能なポリエチレングリコール）、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、およびセピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５（イブプロフェンなど鎮痛薬組成物と組合わせた、ポリアクリルアミド／Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、およびローレット７ａ（ＬＡＵＲＥＴＨ７ａ）を含む組合わせ）を含む水性賦形剤を含んで成る経皮送達システム組成物、およびその製造工程および使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮送達に有効なアルコールを含まない鎮痛薬組成物であって、
約３％のエミューオイル、約３％のパルミチン酸イソプロピル、約４％のポリエチレングリコール、約０．７５％のメチルスルホニルメタン、ゲル化に有効な量のポリアクリルアミド、Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、および３，６，９，１２，１５，１８，２１ヘプタオキサトリトリアコンタノールの組合わせと、約１０％の鎮痛薬組成物と、１００％にするのに十分な滅菌水と
から実質的に成る組成物。
【請求項２】
患者における炎症を緩和し、かつ／または予防するための組成物であって、
約３％のエミューオイル、約３％のパルミチン酸イソプロピル、約４％のポリエチレングリコール、約０．７５％のメチルスルホニルメタン、ゲル化に有効な量のポリアクリルアミド、Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、および３，６，９，１２，１５，１８，２１ヘプタオキサトリトリアコンタノールの組合わせと、約１０％の鎮痛薬組成物と、１００％にするのに十分な滅菌水と
を含んで成る組成物。
【請求項３】
患者における炎症および疼痛を緩和し、かつ／または予防するための工程であって、
患者における疼痛および／または炎症の位置を確認するステップと、
前記位置と関連した発痛点を確認するステップと、
前記位置または前記発痛点の少なくとも１つに、約３％のエミューオイル、約３％のパルミチン酸イソプロピル、約４％のポリエチレングリコール、約０．７５％のメチルスルホニルメタン、ゲル化に有効な量のポリアクリルアミド、Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、および３，６，９，１２，１５，１８，２１ヘプタオキサトリトリアコンタノールの組合わせと、約１０％の鎮痛薬組成物と、１００％にするのに十分な滅菌水とから実質的に成る鎮痛薬組成物を経皮的に送達するステップと
を含んで成り、
それによって前記疼痛および／または炎症の治療的軽減が得られる工程。
【請求項４】
経皮送達に有効なアルコールを含まない鎮痛薬組成物を製造するための工程であって、
前記鎮痛薬組成物を提供するステップと、
高速混合装置で約３％のエミューオイルを提供するステップと、
前記鎮痛薬組成物を前記エミューオイルに添加し、かつ均質に混合された組成物が形成されるまで混合するステップと、
約３％のパルミチン酸イソプロピルおよび約４％のポリエチレングリコールを前記均質混合物に添加し、かつおよそ３０分間混合するステップと、
滅菌水を添加し、かつ均質になるまでおよそ５分間混合するステップと、
約３％のポリアクリルアミド、Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、および３，６，９，１２，１５，１８，２１ヘプタオキサトリトリアコンタノールの組合わせを添加し、かつ均質性およびゲル状の稠度に達するまで混合するステップと、さらに１％増分の前記ポリアクリルアミド、Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、および３，６，９，１２，１５，１８，２１ヘプタオキサトリトリアコンタノールの組合わせを、必要に応じて、所望のゲル稠度が達成されるまで添加するステップと
を含んで成る工程。
【請求項５】
請求項４の工程によって製造される製品。
【請求項６】
アルコールを含まない経皮送達システムであって、
約３％のエミューオイル、約３％のパルミチン酸イソプロピル、約４％のポリエチレングリコール、約０．７５％のメチルスルホニルメタン、かつゲル化に有効な量のポリアクリルアミド、Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、および３，６，９，１２，１５，１８，２１ヘプタオキサトリトリアコンタノールの組合わせと、１００％にするのに十分な滅菌水と
から実質的に成る経皮送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮適用のアルコールを含まない経皮送達システムと組合わせた鎮痛薬組成物、およびその製造工程ならびに使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患の治療にはしばしば多くの医薬組成物を摂取することを必要とする。疼痛の治療は、鎮痛または抗炎症効果を維持するために十分な濃度の患者の血流における活性成分のレベルを特に必要とする。これを達成するために、患者は複数の錠剤、カプセル剤、または同種のものを１日数回摂取しなければならない。この摂取は、活性成分、例えば、アセチルサリチル酸およびトリエタノールアミンサリチル酸、または非ステロイド消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロシンなどが胃の不快と関係があることから、しばしば維持するのが困難である。かかる不快は結果として慢性の腹痛のみをもたらしうるが、場合によっては、これは生命にかかわりうる突発性胃出血で迅速に現れうる。
経口薬と関連したさらなる問題は、血流中で達成されなければならない濃度レベルが、疼痛または炎症の遠位領域を有効に治療するために十分でなければなないことである。これらのレベルはしばしば、疼痛または損傷の特定部位をより正確にターゲットすることが可能であれば、必要であるよりもはるかに高くなる。したがって、遠位適用が可能であり、かつ局所的に疼痛および炎症を緩和する能力を有する経皮鎮痛製剤の必要が存在する。
【０００３】
特許文献１は、約５７ないし約９１重量パーセントの量でアルコール、約１ないし約１２重量パーセントの量グリセリン、約２ないし約２８重量パーセントの量で鎮痛剤、約０．０２ないし５重量パーセントの量でメチルスルホニルメタン、および約０．０１ないし３重量パーセントの量でエミューオイルを含んで成る疼痛を緩和するための局所経皮麻酔組成物を開示している。この組成物により、鎮痛剤が疼痛の領域へ直接適用されると経皮疼痛が得られる。
アルコール、好ましくは、エチルまたはイソプロピルアルコールは、皮膚を通じて吸収されうるように鎮痛を有効に消失させるのに必要であることが開示されている。他方では、グリセリンは、アルコールが組成物の有効期限に重要な影響を及ぼさないように、アセチルサリチル酸、トリエタノールアミンサリチル酸、または他の鎮痛剤の安定剤として作用する必要がある。グリセリンは、組成物が局所使用前に振とう、または攪拌さえる必要がないように鎮痛剤を十分に分散するのが必要であることも開示されている。メチルスルホニルメタンおよびエミューオイルは、皮膚への組成物の吸収を促進させ、かつその中およびそのものの疼痛緩和特性により、鎮痛を可能にして組成物の有効性を増大させるのに役立つように含まれることが開示されている。
【０００４】
（従来技術の説明）
米国特許第６，４１６，７７２号（特許文献１）は、不快の実際の知覚領域から遠位の種々の発痛点に適用されると疼痛の軽減に有効である組成物を開示していない。さらに、特許文献１は、鎮痛の低下を引き起こし、その後にアルコールの劣化を阻止する安定剤としてグリセリンを必要とする、経皮送達用のアルコールの使用を必要としている。
米国特許第６，３４６，２７８号（特許文献２）は、皮膚浸透促進剤を含み、活性成分の投与を助けうる軟膏もしくはローション基剤または賦形剤を含んで成る経皮投与に適した組成物における活性成分としてモエギガイ（Ｐｅｒｎａ  ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓ）またはムラサキイガイ（Ｍｙｔｉｌｕｓ  ｅｄｕｌｉｓ）の脂質抽出物を開示している。適切な基剤または賦形剤は、単独あるいはシネオールまたはリモネンなど浸透剤とともに投与されるオリーブオイルまたはエミューオイルなどのオイルである。
米国特許第６，４４４，２３４号（特許文献３）は、ヒトまたは他の動物の皮膚への組成物の局所適用による薬剤または他の活性剤の経皮投与のための医薬組成物を含有するアルコールを開示している。薬剤のきわめて迅速な摂取および脂肪組織または血管系のいずれかに皮膚の中へおよびそれを通じた移動を提供するかかる組成物を調製すると同時に、皮膚への刺激および／または免疫反応を最小限にする方法は、経皮送達システム（ＴＤＳ）に基づき、ここで薬剤は、皮膚安定剤と組合わせて特定の溶媒、および溶媒ならびに溶質修飾剤から形成される複合体における真溶液を形成するように修飾される。イブプロフェン等などの鎮痛剤、エムエスエヌ（ＭＳＮ）、およびエミューオイルが経皮送達システムと組合わせて有用であることが開示されている。
米国特許第６，５２８，０４０号（特許文献４）は、鎮痛剤、麻酔剤、および抗掻痒剤として使用するためのエミューオイル系製剤を開示している。この製剤は、０．０１ないし１３重量％のアルキルエステル、および２０ないし７０重量％のエミュールオイル、１０ないし３３重量％のベンジルアルコール、１０ないし３３重量％ベンゾイン、０．２ないし２重量％のアラトイン、０．２５ないし１．２５重量％のエチルパラベン、および０．０１ないし０．３０重量％のプロピルパラベンを含有する。この製剤は噴霧または経皮製剤として調製されうるとともに、慢性皮膚潰瘍および熱傷創の治療に有用でありうる。
特米国特許第５，８８５，５９７号（許文献５）は、少なくとも１つのコルチコイド鎮痛剤、少なくとも１つのアリールプロイオン酸型鎮痛剤、少なくとも１つのｐ−アミノ安息香酸エステル型の局所麻酔剤の有効量の組合わせ、カプサイシンの組合わせの疼痛を緩和することにおける有効性の増強に有効な量、かつ少なくとも１のリン脂質および少なくとも１つのポリエポキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーの皮膚を通じてその透過を増大させるのに有効な量から実質的に成る、かかる緩和を必要とする人の疼痛を緩和するための局所組成物を開示している。
米国特許出願第２００３／００３１７２４号（特許文献６）は、エミュー（Ｄｒｏｍｉｃｅｉｕｓ  ｎｏｖａｅｈｏｌｌａｎｄｉａｅ）から費用効果的に誘導または加工されうるとともに、患者における抗炎症薬として使用されうる組成物を開示している。出願ではエムエスエヌ（ＭＳＮ）または経皮送達環境下の鎮痛剤の使用が検討されていない。
米国特許出願第２００１／００３３８３８号（特許文献７）は、抗真菌剤、抗菌剤、かつ抗ウイルス薬剤および製剤の担体としてエミューオイルおよびその画分ぼ使用を開示している。しかし、エミューオイルと組合わせたエムエスエヌ（ＭＳＮ）の使用は、経皮適用が望まれる場合に、エミューオイルはリポソームまたはオイル系の経皮成分で取って代えられる。
【特許文献１】米国特許第６，４１６，７７２号公報
【特許文献２】米国特許第６，３４６，２７８号公報
【特許文献３】米国特許第６，４４４，２３４号公報
【特許文献４】米国特許第６，５２８，０４０号公報
【特許文献５】米国特許第５，８８５，５９７号公報
【特許文献６】米国特許出願第２００３／００３１７２４号公報
【特許文献７】米国特許出願第２００１／００３３８３８号公報
【発明の開示】
【０００５】
各試験により、非ステロイド消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）および栄養物が経口摂取されると、わずか５％がそれらが必要とされる炎症の領域に至ることが示されている。これはそれらの多くを再配置し、廃棄する胃、肝臓、および消化系によるものである。
本発明は、ゲル化に有効なアメリカンエミューオイル、パルミチン酸イソプロピル（ＰＲＯＴＡＣＨＥＭＩＰＰ）、ポリエチレングリコールー８（ＰＥＧ−８；ＰＲＯＴＡＣＨＥＭ４００の商品名で入手可能なポリエチレングリコール）、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、およびセピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５（イブプロフェンなど鎮痛薬組成物と組合わせた、ポリアクリルアミド／Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、およびローレット７（ＬＡＵＲＥＴＨ７；３，６，９，１２，１５，１８，２１ヘプタオキサトリトリアコンタノール）を含む組合わせを含む水性賦形剤を含んで成る経皮送達システム組成物を開示する。
この基本の賦形剤に、イブプロフェンによって例示されるが、これに限定されない鎮痛剤が添加される。
【０００６】
本発明によれば、鎮痛薬組成物は、疼痛、炎症または同様のものを軽減または予防する能力を有する医薬組成物を含むと理解される。かかる組成物としては、アスピリンおよびアセトアミノフェンなど穏やかな鎮痛剤、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、トルメチン（Ｔｏｌｍｅｔｉｎ）スリンダック（Ｓｕｌｉｎｄａｃ）、メクロフェナム酸、ケトプロフェン、プロキシカム、フルルビプロフェン、およびジクロフェナック、および種々の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、例えば、コルチコステロイド、メトトレキサートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
経口摂取鎮痛剤の使用とは対照的に、本発明の局所クリームにはいくつかの利点がある。
これらの利点としては、
１）少量の活性成分の使用
２）肝代謝の回避
３）胃腸管における活性成分の劣化の回避
４）胃腸管への刺激の回避
が挙げられる。
本明細書で例示されている経皮送達システムは、アルコールを含まず、したがって、従来技術の製剤を含有するアルコールと関係した有効期限の減少の問題が生じることはない。アルコールは使用されていないため、グリセリンの存在が同様に必要とされない。したがって、経皮層を介して浸透の増強を提供し、それによって安全、即時作用性、かつコンプライアンスが容易なカプセル剤および錠剤の代替を可能にするアルコールを含まない独特の経皮送達システムが提供される。
【０００７】
従来技術の製剤と本発明の製剤との間で行われた種々の試験においては、現在開示された製剤が知覚された疼痛源に対して直接配置される必要がないことが明らかにされている。それどころか、組成物は疼痛知覚点から遠位の種々の発痛点に適用されうるとともに、それでもやはり疼痛軽減が達成される。
発痛点は、損傷により「結節」および非弾性となり、収縮または弛緩することができない筋内の超過敏性の線維の束である。発痛点は、酷使、損傷、疾患、または毎日のストレスなど多くの原因を有する。筋内の発痛点は筋肉を短縮させ、かつ締付け、腱および靱帯を異常に伸ばし、筋内の血液循環を減少させる。筋肉が緊縮すると、筋肉は酸素を欠き、かつ体は疼痛を「誘発する」化学物質を放出させる。したがって、本発明人は、これらの発痛点への経皮送達システムを含有する局所鎮痛剤の適用により、体の関連領域における疼痛の削減または除去がもたらされることを見出した。
したがって、本発明の目的は、関節痛、こわばりの治療に有効な鎮痛薬組成物の経皮投与のためのアルコールを含まない、クリーム系の迅速経皮送達システムを提供することである。 
さらに本発明の目的は、不快知覚源の遠位に適用されると疼痛および／または炎症の不快からの全身の軽減を提供するための鎮痛薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、経皮送達システムの製造工程を提供することである。 
本発明のさらに別の目的は、プロスタグランジンの産生を削減するために有効な経皮適用製剤を提供することである。
本発明の他の目的および利点は、本発明の一部の実施形態である例示および実施例によって記載されている添付の図面といっしょに解釈される以下の説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
皮膚浸透の増強を提供する経皮送達システムを実施するに至るために、この現象に影響を及ぼすパラメータを理解することが必要である。
皮膚浸透に影響を及ぼす種々の要因は、
１）油溶解度（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ「薬物の脂溶性特徴と生物活性との間の直線関係（Ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ）」、１９７２年１月；６１（１）：１−１９）、物質が油溶解性［脂溶性］であればあるほど、皮膚浸透が大きくなる、
２）分子量（分子が小さくなればなるほど、浸透が容易になる）、
３）クリーム、ゲル、および液体は固定よりも十分に浸透する、
４）浸透増強剤は、脂溶性物質の局所吸収を改善する（「皮膚および深部組織への標的薬物送達：生理学、溶質構造、および疾患の役割（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｄｅｅｐｅｒ  ｔｉｓｓｕｅｓ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  ｓｏｌｕｔｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９７年１１月、２４（１１）：８７４−９）。
である。
【実施例１】
【０００９】
本発明に従って、賦形剤基剤の成分が最初に以下のように選択される。すなわち、
アメリカンエミューオイル                              〜３％
パルミチン酸イソプロピル                              〜３％
ＰＥＧ−８（Ｌ−２０）                                〜４％
セピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５                      〜３％＊
（＊ゲル化のために必要に応じて、さらに１％増加）
メチルスルホニルメタン                          〜０．７５％
１００％になるまでの滅菌（好ましくは脱イオン）水
【００１０】
（調製手順）
上記の基本の賦形剤には、活性成分、例えば、イブプロフェンが添加される。本実施例では約１０％までの活性成分が考えられる。
１．活性成分を検量し、乳鉢と乳棒に組入れ、十分に混合するまで混ぜる。
２．３％アメリカンエミューオイルを高速混合装置へ測定して入れる。
３．活性成分をエミュールオイルに添加する。全粉末が油に組込まれるまで混合する。混合物はきわめて乾燥する。
４．パルミチン酸イソプロピルおよびＰＥＧ−８(Ｌ−２０）を測定し、エミュー混合物に添加する。
５．１／２時間混合させる。
６．滅菌水を添加し、５分間混合し、混合容器の側面を時々擦る。
７．セピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５  ３％を添加し、５分間組入れさせる（所望の稠度が達成されていない場合は、セピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５  １％増分を所望の稠度が達成されるまで添加する）。
【００１１】
本明細書で言及されたすべての特許および刊行物は、本発明が関係する当業者のレベルを示す。すべての特許および刊行物は、各個別の刊行物が参照することにより組込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同程度に参照することにより本明細書に組込まれる。
本発明の一部の形態が示されているが、本明細書で説明され示されている部分の特定の形態または配置に限定されないことを理解すべきである。本発明の範囲を逸脱することなく種々の変更がなされうるとともに、本発明が明細書に示され説明されているものに限定されると考えられないことは当業者には明らかであろう。 
当業者は、本発明が、言及された目的を達成し、目標および利点を得るほか、本発明におけるその固有のものによく適合されることを容易に理解するであろう。本明細書に記載されたすべての化合物、方法、手順、および方法は現在、好ましい実施形態を代表し、例示であることが意図され、範囲の限定として意図されていない。本発明の精神の範囲内に包含され、添付の請求の範囲によって規定されているその変更および他の使用は、当業者に思い当たるであろう。本発明は特定の好ましい実施形態といっしょに説明されているが、請求された本発明はかかる特定の実施形態に過度に限定されるべきではないと理解されるべきである。実際に、当業者に明らかである本発明を達成するために記載された態様の種々の変更は、以下の請求の範囲内であることが意図されている。
【国際調査報告】
2006528680.tif 000002