(57)【要約】本発明は、エストロゲン化合物およびプロゲステロン薬の投与によって、子宮内膜増殖症および血管運動神経性症状を治療する方法を包含する。該方法は、高用量においてプロゲステロン薬を使用するエストロゲン療法を開始し、次に、一旦、治療が有効であることが示されたら、該用量を減少させることを含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内膜増殖症の治療法であって、
治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し、
治療量のプロゲステロン薬２０ｍｇ未満を投与する、
ことを含む方法。
【請求項２】
前記プロゲステロン薬が、酢酸メゲストロール、レボ−ノルゲストレル、ｄ１−ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロンおよび酢酸シプロテロンからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンドロゲン化合物を日用量で投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記酢酸メゲストロールを、前記患者に継続的に中断せずに投与する請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記酢酸メゲストロールを、１ｍｇ〜２０ｍｇ未満の用量で投与する請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記酢酸メゲストロールを、１．５ｍｇ〜１６ｍｇの用量で投与する請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記酢酸メゲストロールを、６ｍｇの用量で投与する請求項２に記載の方法。
【請求項８】
エストロゲン化合物が、エストロゲン化合物の混合物を含み、前記混合物が、抱合エストロン、抱合エキリン、抱合Δ8,9−デヒドロエストロン、抱合１７α−エストラジオール、抱合１７α−ジヒドロエキリン、抱合１７β−ジヒドロエキリン、抱合１７β−エストラジオール、抱合エキレニン、抱合１７α−ジヒドロエキレニンおよび抱合１７β−ジヒドロエキレニンの塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
エストロゲン化合物が、エストロゲン化合物の混合物を含み、前記抱合エストロゲンが、エストロン、エキリン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリンおよび１７α−エストラジオールの硫酸ナトリウムエステルからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
血管運動神経性症状の治療法であって、
治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し、
治療量のプロゲステロン薬２０ｍｇ未満を投与する、
ことを含む方法。
【請求項１１】
前記プロゲステロン薬が、酢酸メゲストロール、レボ−ノルゲストレル、ｄ１−ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロンおよび酢酸シプロテロンからなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アンドロゲン化合物を日用量で投与することをさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記酢酸メゲストロールを、前記患者に継続的に中断せずに投与する請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記酢酸メゲストロールを、１ｍｇ〜２０ｍｇ未満の用量で投与する請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
エストロゲン化合物が、エストロゲン化合物の混合物を含み、前記混合物が、抱合エストロン、抱合エキリン、抱合Δ8,9−デヒドロエストロン、抱合１７α−エストラジオール、抱合１７α−ジヒドロエキリン、抱合１７β−ジヒドロエキリン、抱合１７β−エストラジオール、抱合エキレニン、抱合１７α−ジヒドロエキレニンおよび抱合１７β−ジヒドロエキレニンの塩を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
エストロゲン化合物が、エストロゲン化合物の混合物を含み、前記抱合エストロゲンが、エストロン、エキリン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリンおよび１７α−エストラジオールの硫酸ナトリウムエステルからなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
血管運動神経性症状の治療法であって、
第一用量の治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し、
後の期間に、第二用量の治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し（前記第二用量は、前記第一用量より少ない投与量の前記治療量のエストロゲン化合物を含む）、
治療量のプロゲステロン薬２０ｍｇ未満を投与する、
ことを含む方法。
【請求項１８】
前記プロゲステロン薬が、酢酸メゲストロール、レボ−ノルゲストレル、ｄ１−ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロンおよび酢酸シプロテロンからなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第二用量のエストロゲン化合物を、前記第一用量のエストロゲン化合物の２週間〜１２週間にわたる投与後に投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記第二用量のエストロゲン化合物を、前記第一用量のエストロゲン化合物の４週間〜８週間にわたる投与後に投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記血管運動神経性症状が、のぼせ、寒冷のぼせ、夜間発汗、昼間発汗、乾燥膣、乾燥頭髪および皮膚、不眠、膀胱障害および憂鬱からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記第一用量を、所定期間にわたって継続的に中断せずに前記患者に投与し、次に、前記第二用量を、継続的に中断せずに前記患者に投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記第二用量より後の期間に、第三用量の治療量のエストロゲン化合物を患者に投与することをさらに含み、前記第三用量が、前記第二用量より少ない投与量の前記治療量のエストロゲン化合物を含有する請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記酢酸メゲストロールを、１ｍｇ〜２０ｍｇ未満の用量で投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記エストロゲン化合物が、エストロゲン化合物の混合物を含み、前記混合物が、抱合エストロン、抱合エキリン、抱合Δ8,9−デヒドロエストロン、抱合１７α−エストラジオール、抱合１７α−ジヒドロエキリン、抱合１７β−ジヒドロエキリン、抱合１７β−エストラジオール、抱合エキレニン、抱合１７α−ジヒドロエキレニンおよび抱合１７β−ジヒドロエキレニンの塩を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
エストロゲン化合物が、エストロゲン化合物の混合物を含み、前記抱合エストロゲンが、エストロン、エキリン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリンおよび１７α−エストラジオールの硫酸ナトリウムエステルからなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
更年期障害の治療法であって、
治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し、
治療量のプロゲステロン薬２０ｍｇ未満を投与する
ことを含む方法。
【請求項２８】
前記プロゲステロン薬が、酢酸メゲストロール、レボ−ノルゲストレル、ｄ１−ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロンおよび酢酸シプロテロンからなる群から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
血管運動神経性症状の患者を治療する方法であって、周期的投与計画の少なくとも２サイクルにわたってエストロゲン化合物を前記患者に投与することを含み、第一サイクルは４〜１２週間の投与期間を含み、前記第一サイクルにおいてエストロゲン化合物を０．６２５〜１．５ｍｇ／日の用量で毎日投与し、次に、第二サイクルは中程度の期間にわたって持続し得る投与期間を含み、前記第二サイクルにおいてエストロゲン化合物を０．０５〜０．６２５ｍｇ／日の用量で毎日投与し、次に、酢酸メゲストロールを６ｍｇ／日の用量で毎日投与する方法。
【請求項３０】
子宮内膜増殖症の治療法であって、
治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し、
治療量の酢酸メゲストロール２０ｍｇ未満を患者に投与し、
後の期間に、第二用量の治療量の酢酸メゲストロールを患者に投与する（前記第二用量は、前記第一用量より少ない投与量の前記治療量の酢酸メゲストロールを含む）、
ことを含む方法。
【請求項３１】
前記酢酸メゲストロールを、１ｍｇ〜２０ｍｇ未満の用量で投与する請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年４月１１日に出願された米国暫定特許出願第６０／４６２，２８５号の優先権を主張し、その開示は全体として本明細書に参照として組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、女性、特に閉経期および閉経後の女性の、ホルモン欠乏症の治療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
閉経は一般に中年女性に起こり、卵巣活動停止（ｏｖａｒｉａｎ  ｓｈｕｔｄｏｗｎ）として説明される場合が多い。閉経は、エストロゲンの循環レベルの顕著な減少を一般に伴う。現在、エストロゲンレベルの減少に起因すると考えられる種々の疾患および状態が存在する。これらの疾患および状態は、のぼせ、膣の乾燥および萎縮、パラセシア（ｐａｒａｔｈｅｓｉａ）、性交疼痛、骨粗鬆症および心臓血管疾患の増加を包含する。これらの疾患および症状を減少させるために、いわゆる「エストロゲン補充療法」においてエストロゲンが女性に投与される。エストロゲン補充療法は、現在、閉経に伴うそのような疾患および状態の一次治療である。さらに、エストロゲンは、閉経後の女性において、骨粗鬆症治療の治療、心臓欠陥疾患およびアルツハイマー病の発現の遅延または予防にも使用し得る。
【０００４】
エストロゲン補充療法の適用に伴うリスクの１つは、健全な子宮を持つ女性が子宮内膜増殖症を発症し得ることである。「子宮内膜増殖症」は、子宮の内層の過度の刺激を意味し、これは、子宮体癌または子宮癌の前兆である。子宮内膜増殖症の発症は、エストロゲン補充療法に伴う重大な問題である。例えば、Ｐｌｕｎｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第ＲＥ３６，２４７号、およびＨｉｒｖｏｎｅｎの米国特許第５，０４３，３３１号に開示されているように、プロゲスチンの同時投与によってエストロゲンの作用を弱め得ることが観察されている。しかし、この同時投与にも副作用が生じる場合が多い。従って、そのような療法に関連した潜在的副作用を減少させるエストロゲン補充療法が必要とされている。
【０００５】
前記のように、血管運動神経性のぼせも、閉経期の女性に一般的な症状である。血管運動神経性のぼせは、前立腺癌のアンドロゲン遮断療法（ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）を受けている男性にも伴う。種々の研究は、酢酸メゲストロール（プロゲステロン薬）がのぼせの頻度を減少し得ることを示している。Ｌｏｐｒｉｎｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  Ａｃｅｔａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｏｔ  Ｆｌａｓｈｅｓ」，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３１：３４７−３５２（１９９４）。非盲検試験により、日用量２０、４０および８０ｍｇの酢酸メゲストロールが、のぼせを、それぞれ８０、８９および９８％減少させたことが報告されている。Ｅｒｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｏｎ  ｆｌｕｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｐｏｓｔ−ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ」，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，３：１６７−１７２（１９８１）。しかし、多量の合成エストロゲンと共に多量に投与されたプロゲスチンは、血液脂質の変化を誘発し、これは、動脈硬化性変化を促進する場合があり、後期妊娠可能期に経口避妊薬を摂取している女性における卒中および心筋梗塞の発生に関連づけられている。Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓ／Ｇｙｎ．１４２，６，７４７−７５１（１９８２）。従って、代替治療法によって血管運動神経性症状を軽減することが必要とされている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、血管運動神経性症状、子宮内膜増殖症および更年期障害の治療法を開示する。本発明は、種々のエストロゲン療法およびホルモン補充療法も開示する。本発明によって使用される方法は、エストロゲン療法と共に、低用量のプロゲスチンを投与することを包含する。
【０００７】
本発明は、下記を含む子宮内膜増殖症の治療法を包含する。患者に治療量のエストロゲン化合物を投与し、治療量のプロゲステロン薬２０ｍｇ未満を投与する。
【０００８】
本発明は、下記を含む子宮内膜増殖症の治療法も開示する。患者に治療量のエストロゲン化合物を投与し、治療量のプロゲステロン薬２０ｍｇ未満を投与し、該プロゲステロン薬は酢酸メゲストロールである。
【０００９】
さらに、本発明は、下記を含む血管運動神経性症状の治療法も開示する。第一用量の治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し、後の期間に、第二用量の治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し（該第二用量は、該第一用量より少ない投与量の該治療量のエストロゲン化合物を含む）、治療量のプロゲステロン薬２０ｍｇ未満を投与する。
【００１０】
本発明は、下記を含む更年期障害の治療法も開示する。患者に治療量のエストロゲン化合物を投与し、治療量のプロゲステロン薬２０ｍｇ未満を投与する。
【００１１】
さらに、本発明は、下記を含む子宮内膜増殖症の治療法も包含し得る。ある用量の治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し、ある用量の治療量の酢酸メゲストロール２０ｍｇ未満を患者に投与し、後の期間に、第二用量の治療量の酢酸メゲストロールを患者に投与し、該第二用量は、該第一用量より少ない投与量の該治療量の酢酸メゲストロールを含有する。
【００１２】
本発明は、下記を含む血管運動神経性症状の治療法も開示する。ある用量の治療量のエストロゲン化合物を患者に投与し、ある用量の治療量の酢酸メゲストロール２０ｍｇ未満を患者に投与し、後の期間に、第二用量の治療量の酢酸メゲストロールを患者に投与し、該第二用量は、該第一用量より少ない投与量の該治療量の酢酸メゲストロールを含有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明を、本明細書に開示する実施形態に関して説明する。これらの実施形態は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１４】
１つの態様において、本発明は、医薬組成物を投与する方法に関する。医薬組成物は、治療有効量のエストロゲン化合物、治療有効量のプロゲステロン薬および医薬的に許容される担体を含む。該組成物は、アンドロゲン化合物を含む場合もあり、該アンドロゲン化合物は好ましくは非芳香族化アンドロゲンである。
【００１５】
本明細書に使用される「治療有効量」は、患者におけるホルモン欠乏症を治療するのに充分なエストロゲン化合物の量である。治療有効量は、患者の年齢および身体的状態、治療の程度、治療期間、何らかの並行治療の種類、使用される医薬に許容される担体などの要素によって、当業者の専門的知識の範囲で変化する。医薬的に許容される担体は、錠剤またはカプセル剤のような固体投与形態であるのが好ましい。経口投与用の液体製剤も使用でき、シロップ剤または懸濁剤、例えば、活性成分、糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物を含有する溶液の形態に調製してもよい。必要であれば、そのような液体製剤は、着色剤、香味剤およびサッカリンを含有してよい。カルボキシメチルセルロースのような粘稠化剤も使用してよい。さらに、経皮パッチおよび他の許容される担体、それらの選択も当分野で既知である。
【００１６】
エストロゲンレベルは、閉経後女性の全身的生理学的健康に関係している。エストロゲンは、のぼせに関して正の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を発揮し、神経伝達を向上させ、これは、種々のタイプの認知症を遅延させると考えられる。それらは、脂質レベルを向上させ、血管拡張および弛緩を促進することによって、正の心臓血管作用を有する。それらは、膣の健康にも寄与し、局所的血管拡張作用を与え、粘液産生を刺激する。好適なエストロゲン化合物は、エストロン、１７α−エストラジオール、１７β−エストラジオール、エキリン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン、Δ8,9−デヒドロエストロン、１７α  Δ8,9−デヒドロエストラジオール、１７β  Δ8,9−デヒドロエストラジオール、６−ＯＨ  エキレニン、６−ＯＨ  １７α−ジヒドロエキレニン、エチニルエストラジオール、吉草酸エストラジオール、６−ＯＨ  １７−βジヒドロエキレニン、およびそれらの混合物、抱合体および塩、ならびにエストロゲンケトンおよびそれらの対応する１７−αおよび１７−βヒドロキシ誘導体を包含する。エストロゲン化合物は、抱合卵胞ホルモンとして存在してもよい。これらの化合物の組成物は、抱合エストロン、抱合エキリン、抱合Δ8,9−デヒドロエストロン、抱合１７α−エストラジオール、抱合１７α−ジヒドロエキリン、抱合１７β−ジヒドロエキリン、抱合１７β−エストラジオール、抱合エキレニン、抱合１７α−ジヒドロエキレニン、および抱合１７β−ジヒドロエキレニンの塩を含む混合物を含有し得る。他の組成物は、エストロン、エキリン、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリンおよび１７α−エストラジオールを含有し得る。
【００１７】
１７−βエストラジオール約１．０ｍｇは、抱合エストロゲン０．６２５ｍｇに相当する。抱合体は、当業者に理解される種々の抱合体であってよく、グルクロニド、スルフェート、ホスフェートおよびピロホスフェートを包含するがそれらに限定されない。最も好ましいエストロゲン抱合体は、硫酸エストロゲンである。エストロゲン化合物は、エストロゲン抱合体の塩としても存在し得る。塩は、当業者に理解される種々の塩であってよく、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩およびピペラジン塩を包含するがそれらに限定されない。最も好ましい塩は、ナトリウム塩である。エストロゲン化合物は、天然および合成源に由来し得る。好ましくは、エストロゲン化合物の治療有効量は、エストラジオールの経口投与当量に基づいて約０．０５〜約５ｍｇ、好ましくは約０．２５〜約３ｍｇである。より好ましくは、エストロゲン化合物の治療有効量は約０．４５〜約２ｍｇである。さらに好ましくは、エストロゲン化合物の治療有効量は約０．６２５〜約１．５ｍｇである。
【００１８】
前記のように、アンドロゲン化合物を、エストロゲン化合物と組み合わせてもよい。好適なアンドロゲン化合物は、芳香族化および非芳香族化化合物の両方を包含する。非芳香族化化合物は、オキサンドロロン、オキシメトロン、スタノゾロール、スタノゾロン、ダナゾール、それらの医薬的に許容されるエステルおよび塩、およびそれらの任意の組合せを包含する。芳香族化化合物は、アンドロステロン、アンドロステンジオール、４−アンドロステン−３，１７−ジオン、および（３，５）−アンドロスタ−１６−エン−３−オールを包含するがそれらに限定されない。好ましくは、アンドロゲン化合物の治療有効量は約０．２５〜約１０ｍｇである。アンドロゲン欠乏症に罹患した女性に関して、オキサンドロロンの経口投与当量は、１日につきアンドロゲン化合物約０．５〜４ｍｇである。
【００１９】
さらに、前記のように、プロゲステロン薬は、エストロゲン化合物と組み合わせて使用し得る。プロゲステロン薬の例は、Ｐｌｕｎｋｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第Ｒｅ．３６，２４７号に記載されており、その内容は全体として本明細書に参照として組み入れられる。その例は、レボ−ノルゲストレル、ｄ１−ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、二酢酸エチノジオール、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、酢酸キンゲスタノール、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロンおよび酢酸シプロテロンであるがそれらに限定されない。他のプロゲステロン薬は、酢酸メゲストロールである。酢酸メゲストロールは、化学名プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン，１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−、式Ｃ24Ｈ32Ｏ4および分子量３８４．５１を有する。
【００２０】
酢酸メゲストロールは、０．１〜２０ｍｇ未満の用量で投与し得る。より好ましくは、酢酸メゲストロールの治療有効量は、約０．２５〜１８ｍｇである。さらに好ましくは、酢酸メゲストロールの治療有効量は、約１．０〜１６ｍｇである。さらに好ましくは、酢酸メゲストロールの治療有効量は、約１．５〜１２ｍｇである。さらに好ましくは、酢酸メゲストロールの治療有効量は、約３〜８ｍｇである。
【００２１】
本発明のエストロゲン配合物は、例えば下記の形態であってよい。錠剤、発泡錠剤、丸薬、散剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、経皮貼付剤、局所用ゲル剤、クリーム剤等、膣坐薬、滅菌注射可能液剤、および滅菌包装散剤、舌下錠剤、口腔錠剤および口腔付着系。
【００２２】
特定の実施形態において、薬剤は、経口投与に好適な固体医薬組成物に存在する。本発明の固体組成物は、賦形剤を使用して、形成し、混合し、そして／または希釈してよい。該固体組成物は、例えばカプセル、サシェ、タブレット、紙または他の容器の形態の担体に封入してもよい。賦形剤が希釈剤として作用する場合、該賦形剤は、該組成物の賦形剤、担体または媒質として作用する固体、半固体または液体物質であってよい。
【００２３】
種々の好適な賦形剤は、当業者に理解され、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，１９：２４０４−２４０６（２０００）に見出され、ｐ．２４０４〜２４０６の記載は全体として本明細書に参照として組み入れられる。好適な賦形剤の例は、デンプン、アラビアゴム、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、メタクリレート、シェラック、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースであるがそれらに限定されない。薬剤配合物は下記の物質をさらに含有し得る。潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、防腐剤、例えばメチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、甘味剤、または香味剤。ポリオール、緩衝剤および不活性充填剤も使用し得る。ポリオールの例は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、グルコース、ラクトース、デキストロース等であるがそれらに限定されない。好適な緩衝剤は、燐酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩等を包含するがそれらに限定されない。使用し得る他の不活性充填剤は、当業者に既知であり、種々の投与形態の製造に使用される不活性充填剤を包含する。必要であれば、固体配合物は、増量剤および／または造粒剤等のような他の成分を含有し得る。本発明の製剤は、当業者に周知の方法によって、患者への投与後に、活性成分の急速、持続または遅延放出を付与するように配合し得る。
【００２４】
経口投与用錠剤を形成するために、本発明の組成物を直接圧縮法によって製造し得る。この方法において、活性薬剤成分を、固体、粉状担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンおよびそれらの混合物、ならびに減摩剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合し得る。次に、適切なパンチおよびダイを有する機械を使用して、混合物を錠剤に圧縮し、所望の錠剤サイズを得る。機械の操作パラメーターは、当業者によって選択し得る。または、経口投与用錠剤は、湿式造粒法によっても形成し得る。活性薬剤成分を、賦形剤および／または希釈剤と混合してよい。固体物質を、粉砕するかまたは篩にかけて、所望の粒度にし得る。結合剤を薬剤に添加してもよい。結合剤を、好適な溶媒に懸濁させ均質化してもよい。活性成分および補助剤を、結合剤溶液に混合してもよい。得られた乾燥混合物を、溶液で均一に湿らせる。湿潤化が、一般に、粒子を僅かに凝集させ、得られた素材を所望のサイズのステンレス鋼篩に通す。次に、所望の粒度および稠度を得るのに必要な所定時間にわたって、制御乾燥装置で混合物を乾燥させる。乾燥混合物の微粒を篩にかけて、あらゆる粉末を除去する。この混合物に、崩壊剤、減摩剤および／または粘着防止剤を添加する。最後に、適切なパンチおよびダイを有する機械を使用して、混合物を錠剤に圧縮し、所望の錠剤サイズを得る。機械の操作パラメーターは、当業者によって選択し得る。
【００２５】
被覆錠剤が所望される場合、前記のように製造したコアを、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含有し得る糖またはセルロースポリマーの濃厚溶液で被覆するか、または揮発性有機溶媒または溶媒混合物に溶解させたラッカーで被覆する。種々の活性化合物を含有する錠剤または種々の量の活性化合物を含有する錠剤を識別するために、この被膜に種々の染料を添加してよい。特定の実施形態において、腸溶コーティング層を包含する１つまたはそれ以上の層で囲まれたコアの中に、活性成分が存在し得る。
【００２６】
活性成分と植物油の混合物を含有する軟質ゼラチンカプセルを製造し得る。硬質ゼラチンカプセルは、固体、粉状担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体および／またはゼラチンと合わした活性成分の微粒を含有し得る。
【００２７】
本発明の１つの実施形態において、配合物は、下記の不活性成分と共に前記の本発明の組成物を含有する経口投与錠剤の形態であってよい。燐酸三水素カルシウム、硫酸カルシウム、ワルナウバ蝋、セルロース、グリセリルモノオレエート、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、医薬艶出剤、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、スクロースおよび二酸化チタン。そのような成分は、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから商業的に入手可能なＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（抱合エストロゲン錠剤、ＵＳＰ）に存在するのと同様の量で存在し得る。本発明の活性成分を使用する錠剤は、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（抱合エストロゲン錠剤、ＵＳＰ）の０．３ｍｇ、０．６２５ｍｇおよび１．２５ｍｇ錠剤に含有されるのと同様の賦形剤を含有し得る。
【００２８】
他の方法は、活性成分を含有する水性媒質、該活性成分を媒質に均一に溶解または懸濁させるのに充分なある量の１つまたはそれ以上の界面活性剤、および当分野で既知の他の製造添加剤を使用し得る。該添加剤は、下記の添加剤を包含する。造粒−結合剤、例えばゼラチン、天然ゴム、例えば、アカシアゴム、トラガカントゴム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、糖、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルオキソアゾリドン、医薬充填剤、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、燐酸ニカルシウム、燐酸三カルシウム、硫酸カルシウム、デキストロース、マンニトール、スクロース、必要であれば錠剤成形潤滑剤、例えば、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステロテックス（ステアリン酸アルカリ）。
【００２９】
次に、成分を粒状化し、得られた微粒を乾燥し、篩にかけ、そして錠剤に圧縮するかまたはカプセルに充填する。他の経口製剤形態、例えば、咀嚼錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、持続または遅延放出製剤または懸濁剤を、当分野における方法によって同様に製造し得る。
【００３０】
活性成分は、１投与単位につき２０ｍｇ未満のような低有効用量を有する任意の医薬を含有する。最も有用な医薬は、エストロゲンまたはプロゲスチンのような、それらの化学構造にステロイド核、シクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系を有する医薬である。
【００３１】
前者の例は、エチニルエストラジオール、エストロン、メストラノール、１７−α−エチニルエストラジオール−３−メチルエーテルエストロゲンエステル、特に、エストラジオール、メチルテストステロンである。これらおよび他の活性成分の投与量および適応症は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅのような文献に記載されている。
【００３２】
プロゲスチンは、メゲストロールアセテート３−ケトデソゲストレル、デソゲストレル、レボ−デソゲストレル、ノルゲストレル、ゲストデン、メストラノール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンである。
【００３３】
低用量で使用される当分野で既知の他の薬剤は、スピロノラクトン、ジゴキシン、グリピジド、エスタゾラム、クロラゼブ酸ニカリウム、硫酸アルブテロール、クロニジンＨＣＬ、アルプラゾラムである。
【００３４】
本発明の実施形態の１つの第二成分用の「水性媒質」という用語は、医薬分野の慣習の範囲内で使用される。主に、それは水媒質を意味し、必要であれば、イソプロパノールまたはエタノールのような水溶性溶媒を添加して、活性成分または医薬補助剤を保持する。
【００３５】
本発明の第三可能成分は、医薬製造慣習において許容され、３種類の界面活性剤（陽イオン、陰イオンおよび非イオン化合物）から選択される界面活性剤を包含し得る。有用な界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８（ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックポリマー）、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム、スルホ琥珀酸ジオクチルカルシウム、ノノキシノール、塩化ベンザルコニウム、モノオレイン酸ソルビタンである。
【００３６】
造粒混合物中の界面活性剤の量は、非毒性であるのに充分な量、および溶液または懸濁液中のステロイド活性成分を保持するのに充分な量である。一般に、これは、極めて少ない、ほぼ触媒的な量、例えば０．０１ｗｔ％未満を意味する。出願人は、選択された界面活性剤の本発明の方法への適用性を決定する簡単な試験法を考案した。以下に詳細を示す。
【００３７】
他の医薬的に許容される添加剤を、第一段階造粒において使用するが、本発明に不可欠ではないと考えられる。これらは下記の添加剤を包含する。結合−造粒剤、例えば、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、スクロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、充填剤、例えば、ラクトース、タルク、セルロース化合物、第二燐酸カルシウム、デンプン、錠剤またはカプセル剤が形成される場合に、崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、デンプン、ソジウムカルボキシメチルスターチ（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｓｔａｒｃｈ）、ヴィーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、イオン交換樹脂（アンバーライト）、炭酸水素ナトリウム、または錠剤圧縮用の潤滑剤、例えば、ポリエチレングリコール４０００および５０００、水素化植物油、軽油。
【００３８】
本発明の実施は、低用量医薬、医薬的に許容される量の界面活性剤、および水性媒質を使用する新規かつ実用的利益に基づく。成分は、エストラジオール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポビドン溶液からの水を包含するがそれらに限定されない。治療的有用性は、例えば更年期障害の治療を必要とする患者に、１日に１〜５回、そのような投与単位を経口投与することによって示される。
【００３９】
実施において、微量（０．００５％）の界面活性剤を含有する１％ポビドン溶液にエストラジオールを懸濁させる。水性懸濁液を充填剤とブレンドし、造粒器で粒状化する。微粒を乾燥し、篩にかけ、充填剤、崩壊剤および潤滑剤とブレンドする。次に、微粒を錠剤に圧縮する。
【００４０】
または、乾燥微粒をカプセルに充填してもよい。低用量医薬の長時間または遅延放出が必要とされる場合、微粒またはカプセルを、当分野で既知のようにコーティングしてもよい。
【００４１】
本発明の錠剤を製造するのに使用し得る１つの方法は、下記の方法を包含する。
１．０．００５％ラウリル硫酸ナトリウムを分散させた１％ポビドン溶液に、エストラジオールを懸濁させ、
２．Ｃａｌ−Ｓｔａｒおよびラクトースを均質になるまでブレンドし、
３．工程２のブレンドを、工程１のポビドン溶液中のエストラジオール懸濁液と共に粒状化し、
４．前記の微粒を乾燥させ、
５．工程４の乾燥微粒を篩にかけ、他の成分とブレンドし、
６．工程５のブレンドを圧縮して、１６４ｍｇ錠剤に圧縮する（各錠剤はエストラジオール２ｍｇを含む）。
【００４２】
低用量薬剤懸濁液用の界面活性剤をスクリーニングする他のプロトコル：
Ｉ．水中１％のポビドン原液を調製する。
ＩＩ．１％ポビドン−０．００５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の対照液を調製する。
Ａ．ＳＬＳ溶液およびエストラジオールを含有する１４．３％ｗ／ｗ溶液を調製する。
Ｂ．ＳＬＳ溶液およびスピロノラクトンを含有する１４．３％ｗ／ｗ溶液を調製する。
Ｃ．エストラジオール溶液とスピロノラクトン溶液とを比較する。それらが同じ外観を有していれば、スピロノラクトンをモデル薬として使用でき、エストラジオールを検査用に使用できる。
ＩＩＩ．ポビドン原液を使用して、調査すべき他の界面活性剤（限定するものではないが、例えば、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム、スルホ琥珀酸ジオクチルカルシウム、ノノキシノール、塩化ベンザルコニウム、モノオレイン酸ソルビタン）を含有する溶液を調製する。
Ａ．１％ポビドン−１％界面活性剤の溶液を調製する。
１．界面活性剤およびステロイド誘導薬を含有する１４．３ｗ／ｗ溶液を調製する。
２．対照液と比較する。
３．界面活性剤／ステロイド溶液が対照液と同等であれば、
ａ．界面活性剤溶液を、１％ポビドン溶液で０．５％単位で希釈する。
ｂ．凝集懸濁液を形成することができる最低界面活性剤濃度を決定する。
【００４３】
経口投与用の液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、活性成分、糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物を含有する溶液の形態に調製してもよい。必要であれば、そのような液体製剤は、着色剤、香味剤およびサッカリンを含有してよい。カルボキシメチルセルロースのような粘稠化剤も使用してよい。
【００４４】
前記の配合物を非経口投与に使用する場合、そのような配合物は、本発明の組成物を含有する滅菌水性注射溶液、非水性注射溶液、またはその両方を構成し得る。水性注射溶液を調製する場合、本発明の組成物は、水溶性の医薬的に許容される塩として存在し得る。非経口製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤、および配合物を意図する受容者の血液と等張性にする溶質を含有し得る。水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および粘稠化剤を含有し得る。配合物は、単位用量または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアル中に存在し得る。即時注射溶液および懸濁液を、前記の種類の滅菌粉末、微粒および錠剤から製造し得る。
【００４５】
本発明の１つの実施形態において、製剤は、ラクトース、クエン酸ナトリウムおよびシメチコンも含有する、滅菌凍結乾燥ケーク中の所定量（例えば２５ｍｇ）の本発明の組成物を含有する注射可能溶液の形態である。前記の成分を含有する溶液のｐＨは、好適な緩衝剤（例えば、水酸化ナトリウムまたは塩酸）を使用して調節し得る。再形成は、例えば、滅菌水中に２容量％のベンジルアルコールを含有する滅菌希釈液（５ｍＬ）を使用して、既知の方法によって行われる。好ましい注射可能溶液は、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能なＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓに類似している。
【００４６】
本発明の組成物は、局所投与に適するように配合することもできる（例えば、膣クリーム）。これらの配合物は、当業者に既知の種々の賦形剤を含有し得る。好適な賦形剤は、セチルエステル蝋、セチルアルコール、白蝋、グリセリルモノステアレート、プロピレングリコール、モノステアレート、ステアリン酸メチル、ベンジルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、鉱油、水、カルボマー、エチルアルコール、アクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤およびシリコーン接着剤であるが、それらに限定されない。
【００４７】
製剤は、非液化基剤に存在する本発明の組成物を含有する膣クリームの形態であってもよい。非液化基剤は、種々の不活性成分、例えば、セチルエステル蝋、セチルアルコール、白蝋、グリセリルモノステアレート、プロピレングリコール、モノステアレート、ステアリン酸メチル、ベンジルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリンおよび鉱油を含有し得る。そのような組成物は、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能なＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）Ｖａｇｉｎａｌ  Ｃｒｅａｍに類似して配合することもできる。
【００４８】
膣または直腸投与用の投与単位は、中性脂肪ベースのポリエチレングリコールと混合した本発明の組成物を含有する坐薬の形態に製造してもよく、または、植物油またはパラフィン油と混合した活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態に製造してもよい。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、０．０５〜３ｍｇのエストロゲン、好ましくは抱合エストロゲンを含むエストロゲン化合物、および１．５〜１６ｍｇのプロゲスチンを含むプロゲステロン薬を、患者に投与し得る。エストロゲン化合物は、のぼせ（顔面潮紅としても既知）、寒冷のぼせ（ｃｏｌｄ  ｆｌａｓｈｅｓ）／潮紅、夜間および昼間発汗、乾燥膣、乾燥頭髪および皮膚、不眠、膀胱障害および憂鬱を包含するがそれらに限定されない血管運動神経性症状の治療に使用し得る。エストロゲン化合物は、更年期障害の治療にも使用でき、または、エストロゲン補充療法またはホルモン補充療法と組み合わせるかまたはそのような療法として使用し得る。
【００５０】
本発明に使用される方法は、高用量のエストロゲン化合物の患者への投与を開始し、次に、一旦、治療が効果的に定着したら、用量を徐々に減らすことによって、患者に投与されるエストロゲンの量を減らすことも包含し得る。当業者は、エストロゲン化合物の投与量を減少させる多くの変更（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）を使用することができる。
【００５１】
前記のように、本発明のエストロゲン療法に使用される方法は、高用量でエストロゲン療法を開始し、次に、一旦、治療が有効であることが示されたら、用量を減らすことを包含し得る。血管運動神経性症状を緩和するのに充分な第一用量において、エストロゲン化合物を、患者に治療量で投与するのが好ましい。第一用量は、治療が効果的に定着するまでの有効期間にわたって、好ましくは２〜１２週間、好ましくは４〜８週間にわたって、毎日、継続的に中断せずに投与し得る。第一用量についてのエストロゲン化合物の治療量は、一般にエストロゲン０．０５〜３ｍｇ、より好ましくはエストロゲン０．６〜１．２５ｍｇである。第一用量のエストロゲン化合物の治療量のサイクルが終了した後に、第二用量の治療量のエストロゲン化合物を患者に投与する。この第二用量は、第一用量より少ない投与量のエストロゲン化合物の治療量を含有する。好ましくは、第二用量におけるエストロゲン化合物の治療量は０．０５〜２．５ｍｇ、より好ましくは０．２５〜０．５ｍｇ／用量である。第二用量は、閉経に関係したすべての血管運動神経性症状および他の症状が緩和され再発しなくなるまで、継続的に中断せずに投与される。
【００５２】
さらに、一旦、治療が効果的に定着したら、第三または第四用量においてエストロゲン化合物の量を減らすことによって、前記の段階的減少療法（ｓｔｅｐ−ｄｏｗｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）を継続し得る。当業者はこの情報に基づいて、付加的投与計画を選択することができる。
【００５３】
本発明の方法、調製物および医薬製品は、治療期間中に少なくとも２つまたはそれ以上のプロゲステロン薬投与強度も与え、それによって、本明細書に示すように投与した場合に、その投与量が許容される出血パターンを生じ得る。プロゲスチンの初期投与量は、非増殖性子宮内膜を誘発するかまたは定着させるのを補助するために、比較的高い。一般に、この作用は、有糸分裂活性の非存在によって示し得る。その投与量を使用して、非増殖性子宮内膜の形成を促進することができ、その結果、治療期間の残りの間の不正出血を減少させる。この投与強度は、一般に、約７〜約１２０日間にわたって投与される。この期間は、投与量に依存して７日間より短くてもよい。高投与量の投与は、より短い初期期間を可能にし得る。次に、プロゲスチンの投与量を、一連の段階で徐々に減少させるか、または一段階で減少させて、開始量より少ない維持量にする。維持量は、好ましくは、初期用量より少なくとも約２５％少なく、最も好ましくは、維持量は開始投与量の約半分である。より好ましくは、プロゲスチンの第二用量は、初期用量より少なくとも５０％減少している。後続の用量については、５０％より以上であってもよく、すなわち、第一用量において２０ｍｇを投与し、その用量を０．１ｍｇまで減少させる。治療期間のこの時点において、投与量は、非増殖性または萎縮性子宮内膜が維持され継続される量である。プロゲスチンのこの投与量は、従来療法に典型的な問題である、破綻出血および少量出血（ｓｐｏｔｔｉｎｇ）の可能性を抑制または減少させる。この投与強度は、短期療法については一般に約２週間〜４週間投与され、長期間療法については無期限に投与し得る。治療期間は、エストロゲンおよびプロゲスチン療法投与の停止時に終了する。
【００５４】
本発明の１つの実施形態において、プロゲスチンの量は、治療期間の開始段階において、酢酸メゲストロール２０ｍｇ未満に相当するプロゲスチン活性を示す量で与えられ、治療期間の維持段階において、酢酸メゲストロール約１０．０ｍｇ未満に相当するプロゲスチン活性を示す量で与えられる。好ましくは、プロゲスチン活性の量は、少なくとも２５％減少され、最も好ましくは、維持段階におけるプロゲスチンの量は、開始段階の量の５０％である。本発明の他の態様において、プロゲスチンの量を一連の段階で維持段階まで減少させるのが好ましく、該維持段階において、プロゲスチン活性は、開始投与量で投与される量の約半分である。
【００５５】
本発明の他の実施形態において、プロゲスチンは、治療の開始段階において、酢酸メゲストロールの経口用量約１ｍｇ〜約２０ｍｇに相当するプロゲスチン活性を示す量で与えられ、治療期間の維持段階において、酢酸メゲストロールの経口用量約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇに相当するプロゲスチン活性を示す量で与えられ、但し、プロゲスチン活性の量は、維持段階において、少なくとも２５％減少されるものとし、最も好ましくは、維持段階におけるプロゲスチンの量は、開始段階の量の５０％である。第三段階は、第二段階からさらに５０％減少させるのが最も好ましい。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、エストロゲンの量が約０．６２５ｍｇである場合のプロゲスチンの量は、開始段階において約６ｍｇまたは約１２ｍｇのいずれかであり、治療期間の残りの段階または維持段階において、それぞれ約３ｍｇまたは約６ｍｇである。エストロゲンの量が約０．４５ｍｇである場合、プロゲスチンの量は、治療期間の開始段階において、それぞれ５ｍｇまたは１０ｍｇであり、治療期間の残りの段階または維持段階において、約２．５ｍｇまたは約５ｍｇである。全てのプロゲスチン量は、酢酸メゲストロールの経口用量に対する生物学的当量により、全てのエストロゲン量は、抱合エストロゲンの経口用量に対する生物学的当量による。当業者は、酢酸メゲストロール以外のプロゲスチンを選択する場合に、用量当量錠剤を比較することができる。
【００５７】
従って、本発明に使用される方法は、患者に高用量のプロゲスチン薬を投与することから開始し、次に、一旦、治療が効果的に定着したら、用量を徐々に減少させることによって、患者に投与されるプロゲスチンの量を減少させることを包含し得る。当業者は、プロゲスチン薬の投与量を減少させる多くの変更を使用することができる。さらに、一旦、治療が効果的に定着したら、第三または第四用量においてプロゲスチン薬の量を減少させることによって、先に開示した段階的減少療法を継続し得る。当業者はこの情報に基づいて、付加的投与計画を選択することができる。
【００５８】
第一用量は、治療が効果的に定着するまでの有効期間にわたって、好ましくは１週間〜１２ヶ月間、より好ましくは２〜６週間にわたって、毎日、継続的に中断せずに投与し得る。
【００５９】
プロゲスチンの開始投与量は、非増殖性または萎縮性子宮内膜の形成を促進するのに充分であるか、またはその定着を補助し得る。治療は、さらに、出血を実質的に誘発し、次に、不正出血をなくすかまたは減少させる。維持投与量は、プロゲスチンの開始投与量によって定着した非増殖性子宮内膜を継続させるかまたは維持するのに充分かつ有効である。維持投与量は、従来療法において観察される破綻出血および少量出血も抑制し減少させる。
【００６０】
該方法は、血管運動神経性症状、萎縮性膣炎、骨粗鬆症、性腺機能低下症、性腺摘除または他の一次卵巣機能不全によるエストロゲン減少症（それらに限定されない）のような多くの治療に使用し得る。本発明によるエストロゲンおよびプロゲスチン投与は、例えば血管運動神経性症状の治療のために短期間継続される場合もあり、または、例えば骨粗鬆症の治療のために長期間継続される場合もある。長期使用の１例は、閉経の開始から死亡までである。
【００６１】
本発明の医薬製品は、逐次投与単位が患者によって容易に得られるような種々の形態で提供し得る。例えば、エストロゲンおよびプロゲスチンの適切な投与量を毎日投与するのに好適な配置において、逐次投与量を含有する医薬パーケッジとして、医薬製品を提供し得る。各パッケージにおける投与量の数は、療法、およびホルモン欠乏症の長期療法であるか、または短期療法であるかに依存する。一般に、医薬製品は、適切な逐次投与のために配置された日用量を含有するキットまたはパッケージを包含し得る。投与量単位の順序または配置は、毎日投与の段階に対応する。
【００６２】
本発明は、主にヒト患者の治療に関するが、獣医学目的、薬剤スクリーニングおよび薬剤開発目的のために、動物、特に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、犬、猫、家畜および馬においても本発明を実施し得る。
【００６３】
下記の実施例において、本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は、本発明の例示するものであり、本発明を限定するものではないと理解すべきである。
【実施例１】
【００６４】
プロゲステロン薬１．５ｍｇまたは６ｍｇと組み合わせた抱合エストロゲンの投与後の、子宮内膜の増殖性変化を比較する閉経後女性における２０週試験を行った。年齢２１〜６５才の自然または外科的閉経後の非子宮摘出女性である１４人の無作為化患者を選択した。
【００６５】
プロゲステロン薬１．５ｍｇまたはプロゲステロン薬６ｍｇのいずれかと組み合わせた抱合エストロゲン０．６２５ｍｇを、患者に投与した。２０週間にわたって１日１回投与した。子宮内膜における増殖性変化を評価する子宮内膜生検によって、有効性を評価した。生検は、第８週および第１２週に、スクリーニングにおいて行った。
【００６６】
この試験の子宮内膜生検結果は、プロゲステロン薬６ｍｇ用量が、２０週のプログラム内で子宮内膜の有害組織変化を阻止するのに極めて有効であることを示した。６ｍｇ用量は、２０週間内で子宮内膜のエストロゲン誘発組織変化を阻止するのに有効であった。被験患者は、子宮内膜の生検によって判断される子宮内膜増殖の非存在を明らかに示した。
【実施例２】
【００６７】
合計９０の血漿試料を、それらの酢酸メゲストロール含有量について、ＧＣ／ＭＳによって分析した。
【００６８】
物質および方法
対照化合物
この試験において、酢酸メゲストロールを使用し、酢酸メドロキシプロゲステロンを内部標準として使用した。
【００６９】
酢酸メゲストロール溶液の調製
酢酸メゲストロール５．０ｍｇを秤量し、それをメタノール５０ｍＬに溶解させて、濃度１００ｎｇ／μＬの分析物を得ることによって、酢酸メゲストロールの原液を５０ｍＬ容量フラスコ中に調製した。この溶液に「メタノール中の酢酸メゲストロール原液（ＳＳ１）１００ｎｇ／μＬ」および「メタノール中の酢酸メゲストロール原液（ＳＳ２）１００ｎｇ／μＬ」のラベルを付した。第一原液を校正標準の調製に使用し、第二原液を品質管理試料（ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓａｍｐｌｅｓ）の調製に使用した。
【００７０】
酢酸メゲストロール使用液は、対応する原液をメタノールで希釈することによって調製した。原液は、１２ヶ月以内での使用のために、冷凍庫に−２０℃±５℃で保存した。
【００７１】
内部標準溶液の調製
内部標準９．９７ｍｇを秤量し、それをメタノール１００ｍＬに溶解させて、濃度１００ｎｇ／μＬの内部標準を得ることによって、内部標準原液を１００ｍＬ容量フラスコ中に調製した。この溶液に「メタノール中のＩＳ原液１００ｎｇ／μＬ」のラベルを付した。
【００７２】
ＩＳ使用液は、ＩＳ原液をメタノールで希釈して０．２００ｎｇ／μＬの濃度にすることによって調製した。内部標準原液および使用液を、冷蔵庫に５℃±３℃で保存した。
【００７３】
校正標準および品質管理試料
血漿１ｍＬへの対応使用液２５  １．１Ｌのスパイキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）によって、校正標準を各試験ごとに新しく調製した。使用液は、原液ＳＳ１から下記のように調製した。
【００７４】
下記の表１は、使用液および校正標準の調製を示す。
【００７５】
【表１】
2006522833.tif 000002
【００７６】
品質管理試料（ＱＣ）を、校正標準と同様に調製した。使用液を、原液ＳＳ２から調整した。ＱＣ試料を、測定の開始時に調製した。調製後、ＱＣ試料を被験試料と同じ条件で保存した。
【００７７】
下記の表２は、ＱＣ試料の調製を示す。
【００７８】
【表２】
2006522833.tif 000003
【００７９】
試薬
溶媒および試薬は、方法バリデーションの間に使用したのと同じタイプおよび品質であった。水を包含する全ての溶媒および試薬は、一年使用（ｐ．ａ．）品質またはそれ以上であった。使用される試薬は、トルエン、ジイソプロピルエーテル、メタノールおよび水酸化ナトリウムである。
【００８０】
試料ワークアップおよび測定
各試料について、ヒト血漿１ｍＬを取り、内部標準使用液２５μＬでスパイキングした。次に、試料をアルカリ化し、トルエン／ジイソプロピルエーテル混合物で抽出した。得られた抽出物を、測定するまで冷蔵庫で保存した。測定の直前に、試料抽出物を蒸発乾固し、トルエン中で再形成した。得られた溶液２μＬをＧＣ／ＭＳシステムに注入した。ガスクロマトグラフィーを昇温方式で行って、高分離を得た。陽イオン化学イオン化（ＰＩＣＩ）を、質量選択検出（ｍａｓｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）に使用した。選択質量／電荷比率は、酢酸メゲストロールについてｍ／ｚ  ３８５．２、内部標準についてｍ／ｚ  ３８７．２であった。
【００８１】
結果
全ての調査試料の結果を下記の表３に示す。
【００８２】
【表３】
2006522833.tif 000004
【００８３】
測定した時間は、投与後に経過した時間を表す。患者２、４、６、８および１０は全て酢酸メゲストロール６ｍｇ用量を投与された。患者１、３、５、７および９は全て酢酸メゲストロール１．５ｍｇ用量を投与された。患者１０の予備用量試料については、数値を報告できない（２つの測定値の偏差が、再分析試料についての合格基準を満たしていなかった）。第三測定値は、試料の不足により不可能であった。この調査の間に、３系列の血漿校正曲線を求めた（予備バリデーション実験は考慮に入れず）。回帰パラメーターおよび逆算校正標準についての統計値を下記の表に示す。
【００８４】
【表４】
2006522833.tif 000005
【００８５】
【表５】
2006522833.tif 000006
【００８６】
品質管理試料
アッセイ間正確度および精密度データを、６組のＱＣ試料から算出した。正確度（偏りとして示す）および精密度（変動係数Ｃ．Ｖ．として示す）のデータを表６に示す。
【００８７】
【表６】
2006522833.tif 000007
【００８８】
ＱＣ試料の結果は、許容されるものであった。いくつかの試料を希釈する必要があったので、希釈係数２および希釈係数４を有する希釈ＱＣ試料も測定した。
【００８９】
本明細書において、典型的な好ましい本発明の実施形態を開示し、特定の用語を使用したが、それらは、包括的かつ説明的に使用されているにすぎず、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定するものではない。
【国際調査報告】
2006522833.tif 000008