(57)【要約】患者にテトラサイクリンならびに少なくとも一つのカチオン性ポリマーおよび/または粘膜付着性材料を含む製剤を投与することにより、粘膜炎を治療および/または予防する。テトラサイクリンは薬学的に許容される塩または塩基の形であってもよい。製剤は、テトラサイクリンによる正常な口腔菌相の減少が原因の真菌の過剰増殖を予防するための抗真菌剤を任意に含んでいてもよい。製剤は洗口剤または錠剤などの液体または固体剤形に形成することができる。そのような組成物は口腔の粘膜においてテトラサイクリンを長く保持する利点を有する。
2006508075.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラサイクリンと、粘膜付着性ポリマー、粘性ポリマーゲルおよびヒドロゲルからなる群より選択される薬学的に許容される担体とを含む、口腔粘膜に適用するための組成物。
【請求項２】
粘膜付着性ポリマーがカチオン性ポリマーである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ポリマーが天然ポリマーである、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
テトラサイクリンの吸収性が低い、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
テトラサイクリンがメクロサイクリンである、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
テトラサイクリンがアモルファスである、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
テトラサイクリンが塩基である、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
テトラサイクリンが塩である、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
粘膜炎を治療するために有効な量のテトラサイクリンを含む、口腔粘膜炎の治療または予防用の請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
粘膜付着性ポリマーが水性媒質との接触によりイオン化してカチオン性ポリマーを形成する、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
粘膜付着性ポリマーがポリアミンである、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
担体がテトラサイクリンの持続または制御放出を提供する、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
カチオン性ポリマーがキトサンである、請求項2記載の組成物。
【請求項１４】
粘膜付着性ポリマーがゼラチンである、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
カチオン性ポリマーが等電点7以上のゼラチンである、請求項2記載の組成物。
【請求項１６】
ゼラチンが魚ゼラチンである、請求項14記載の組成物。
【請求項１７】
ヒドロゲル担体がテトラサイクリンの急速放出を提供する、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
癌に対する放射線照射または化学療法が原因の口腔粘膜炎を治療または予防する方法であって、患者に請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物の有効量を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、2002年10月7日出願のJames R. Lawterの「粘膜付着性テトラサイクリン製剤」なる表題の米国仮出願第60/416,742号の恩典を主張する。
【０００２】
発明の分野
本出願は、一般には、粘膜炎の治療または予防に特に有用である、テトラサイクリンと、少なくとも一つのカチオン性ポリマーおよび/または粘膜付着性物質とを含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
粘膜炎は癌療法および骨髄移植の用量を制限する副作用で、現在の治療では十分に管理されていない（Sonis, 1993a, ''Oral Complications,'' in: Cancer Medicine, pp. 2381-2388, Holand et al.; Eds., Lea and Febiger, Philadelphia; Sonis, 1993b, ''Oral Complications in Cancer Therapy,'' In: Principles and Practice of Oncology, pp. 2385-2394, De Vitta et al., Eds., J. B. Lippincott, Philadelphia）。口腔粘膜炎は頭頸部腫瘍の放射線療法を受けている患者のほぼ100％、化学療法を受けている患者の約40％、および白血病の小児の約90％で見られる（Sonis, 1993b, 上記）。口腔粘膜炎に関連する合併症には、異なる患者集団で変動するが、一般には疼痛、経口摂取不良とその結果としての脱水および体重減少、ならびに敗血症につながる口腔由来微生物による全身感染が含まれる（Sonis, 1993b; Steinberg et al.の米国特許第6,025,326号）。口腔に加えて、粘膜炎は胃腸管の他の部分にも波及することがある。
【０００４】
口腔粘膜炎および関連する口腔感染症の治療に対する様々なアプローチが試みられているが、成功は限られたものである。例えば、アロプリノール洗口剤、口腔スクラルフェートスラリー、およびペントキシフィリンの使用が予備的試験で粘膜炎の減少を引き起こすと報告された。Rothwell and Spektor (Special Care in Dentistry, Jan.-Feb 1990, pages 21-25)は、テトラサイクリン、ジフェンヒドラミン、ナイスタチン、およびヒドロコルチゾンを含む洗口液を投与した患者は、対照洗口液を投与した患者に比べて、重症粘膜炎の発生が少ないことを示している。最近、Mucosal Therapeutics (Sonis and Fey)によるWO 99/45910は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、炎症サイトカイン阻害剤、または肥満細胞阻害剤と、NSAID、炎症サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、テトラサイクリンなどのマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）阻害剤または酸化窒素阻害剤である第二の異なる治療薬とを投与することによる、粘膜炎の治療および予防法を記載している。放射線誘導性粘膜炎の動物モデルで有効性を示しているテトラサイクリンを1mg/mlまで含む製剤は、特に好ましい製剤である。
【０００５】
粘膜炎の予防または治療用の改善されたテトラサイクリン製剤は、OrapharmaによるWO 01/19362に記載されている。この出願は吸収性の低いテトラサイクリンの利用に焦点を合わせており、これは全身性副作用を回避すると同時に、粘膜炎の症状を防止または最低限に抑えるのをさらに助けるものである。この出願は、多価金属イオン複合体の形の安定化したテトラサイクリンも開示している。
【０００６】
しかし、現在有効な製剤が利用可能ではあるが、製剤がより容易で、患者にとってより快適な製剤を生産する必要が残されている。例えば、メコサイクリンの洗口製剤は使用の24時間以内に調製し、溶液では不安定であるため調製後は冷蔵庫に保存しなければならない。さらに、これは薬剤に水を激しく撹拌しながら加え、次いでpH調整のために緩衝液をさらに撹拌しながら加え、その後投与するため、調製に時間がかかる。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、保存するのにより安定で、かつ/または製剤および/もしくは投与がより容易な、粘膜炎の持続期間および/または重症度を低下させるための組成物を製造および使用する方法を提供することである。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、口腔粘膜内の保持時間が長い、粘膜炎の持続期間および/または重症度を低下させるための組成物を製造および使用する方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、患者が用いるのに安全、有効および容易な治療を提供することである。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
テトラサイクリンと、少なくとも一つのカチオン性ポリマーまたは唾液などの水性媒質との接触によりカチオン性となる中性ポリマー、粘膜付着性またはゲル形成材料とを含む製剤が開発された。テトラサイクリンは薬学的に許容される塩もしくは塩基の形、結晶、もしくはより好ましくはアモルファスの形であってもよく、またはテトラサイクリンの多価金属イオン複合体であってもよい。テトラサイクリンは水溶性が高いこともあれば低いこともある。テトラサイクリンは吸収性が高いこともあれば低いこともある。製剤は、抗真菌剤、抗炎症剤、抗生物質、および/または麻酔剤などの他の活性成分を任意に含んでいてもよい。
【００１１】
カチオン性ポリマーは、口中での保持力を増強するための所望の物理的または化学的性質を有する、いかなる薬学的に許容される天然または合成ポリマーでもよい。ポリマーは典型的にはカチオン性ポリマー、粘膜付着性ポリマー、または粘膜に物理的に付着するとゲルもしくはヒドロゲルを形成するポリマーである。好ましくは、カチオン性ポリマーはゼラチンまたはキトサンなどの天然ポリマーである。比較的多数のカルボキシル基を含むほとんどの合成ポリマーは粘膜付着性である。好ましいポリマーは生体分解性である。
【００１２】
本明細書に記載の製剤は、薬学的に許容される担体の溶液または懸濁液としての液体剤形であっても、固体剤形でもよい。一つの態様において、テトラサイクリンは、水性媒質との接触により溶液、懸濁液またはヒドロゲルを形成する固体剤形に製剤することができる。もう一つの態様において、固体剤形は、溶解しても粘膜に付着する錠剤などの圧縮剤形である。製剤は口腔内、特に舌下に投与した場合に急速放出されるよう設計することもできる。剤形は、本明細書に記載の異なる剤形を製造するのに適したいかなる方法で調製することもできる。
【００１３】
本明細書に記載の組成物を用いて、粘膜炎、特に癌に対する放射線照射または化学療法が原因の粘膜炎を予防または治療することができる。この方法は、患者に組成物の有効量を投与する段階を含む。製剤は放射線照射または化学療法を開始する前でも後でも、粘膜炎の症状発生の前でも後でも投与することができる。
【００１４】
発明の詳細な説明
I.  付着性局所テトラサイクリン製剤
粘膜炎治療用の局所製剤が開発された。これらは、粘膜炎を治療するための活性成分としてのテトラサイクリン型化合物、カチオン性ポリマーもしくはイオン化してカチオン性ポリマーを生成する中性ポリマー、粘膜付着性ポリマーおよび/またはゲル形成物質を含む。
【００１５】
A.  テトラサイクリン
本明細書において用いられるテトラサイクリンには、抗菌活性を有していても、有していなくてもよい化合物が含まれる。本明細書に記載のテトラサイクリンは、水溶性が高いこともあれば低いこともあり、吸収性が高いこともあれば低いこともある。FDAの生物薬剤分類システムガイダンス（Biopharmaceutics Classification System Guidance）によれば、溶解性が高い化合物とは最高用量が250ml以下の水に1から7.5のpH範囲で可溶であるものと考えられる。21CFR 3020.33(e)(1)によれば、溶解性が低い化合物とは5mg/ml未満の溶解度を有するものである。好ましいテトラサイクリンは経口投与した場合に吸収性が低いものである。21 CFR 320.33(f)(2)によれば、約50％以下のバイオアベイラビリティを有する化合物は吸収性が低いと考えられる。テトラサイクリンは薬物の塩または塩基であってもよく、結晶またはアモルファスであってもよい。
【００１６】
テトラサイクリンは、その抗菌性とは無関係のマトリックスメタロプロテイナーゼ、酸化窒素合成酵素およびカスパーゼ阻害などの薬理活性を有することが知られている。これらの活性は粘膜炎の治療および予防において重要でありうる。これらの薬理活性は著しい抗菌性を持たないテトラサイクリンに関係しうることが知られている。
【００１７】
テトラサイクリンは下記の構造で定義される：
2006508075.tif 000003
（式中R1〜R5は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または直線、分枝、もしくは環状構造様式で1〜8個の炭素原子を有し、任意に窒素、酸素などのヘテロ原子を含む、任意の他の有機組成物である）。
【００１８】
前述の構造の定義の範囲内で広範かつ多様な態様が、Essentials of Medicinal Chemistry John Wiley and Sons, Inc., 1976, pages 512- 517に記載されている。好ましくはR1およびR2は水素またはヒドロキシル基であり；R3は水素またはメチル基であり；R4は水素原子、ハロゲンまたは窒素を含む実体であり；かつR5は水素原子、または窒素含有環構造である。一般に知られているテトラサイクリン類縁体および誘導体には下記が含まれる：オキシテトラサイクリン；クロルテトラサイクリン；デメクロサイクリン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン；ロリテトラサイクリン；ライムサイクリン；サンサイクリン；メタサイクリン；アピサイクリン；クロモサイクリン；グアメサイクリン；メグルサイクリン；メピクルクリン；ペニメピサイクリン；ピパサイクリン；エトサイクリン、ペニモサイクリン、およびメクロサイクリン。
【００１９】
本明細書に記載のとおりに用いることができるテトラサイクリン誘導体には、1位から4位および10位から12位で修飾されたテトラサイクリン誘導体が含まれるが、Mitscher, et al., J. Med. Chem. 21(5), 485-489 (1978)によれば、これらの修飾は抗菌性の低下を招くことがある。4位炭素の立体配置がテトラサイクリンの抗菌性にとって重要である。抗菌テトラサイクリンのためには、炭素4はS配置である。4位炭素でR配置を有するテトラサイクリンの4-エピマーは、抗菌活性が著しく低い。他のそのような非抗菌テトラサイクリン類縁体には、上のパラグラフで挙げたテトラサイクリンの4-デ(ジメチルアミノ)誘導体が含まれる。特定の例には下記が含まれる：6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-7-ジメチルアミノテトラサイクリン；6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノ-7-クロロ-テトラサイクリン；4-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；6a-デオキシ-5-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-デジメチルアミノ-5-オキシテトラサイクリン、および4-デジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a-デオキシテトラサイクリン。抗菌性が低いテトラサイクリンのさらなる例には、6-α-ベンジルチオメチレンテトラサイクリン、6-フルオロ-6-デメチルテトラサイクリン、および11α-クロロテトラサイクリンが含まれる。
【００２０】
一つの好ましい態様において、テトラサイクリンはメクロサイクリンである。
【００２１】
本明細書に記載のとおりに用いることができる他のテトラサイクリン関連化合物は、9-((置換)アミド)テトラサイクリンである。後者には米国特許第5,886,175号、第5,284,963号、第5,328,902号、第5,386,041号、5,401,729号、5,420,272号、および第5,430,162号に記載の化合物が含まれる。特に、9-((置換)アミド)テトラサイクリンは9-(t-ブチルグリシルアミド)-ミノサイクリンであってもよい。
【００２２】
好ましい吸収性の低いテトラサイクリンには、下記の構造の化合物：
2006508075.tif 000004
(式中、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8はH、C1〜C3アルキル、フェニル、およびアリール基であってもよく；かつ式中、XはH、アルキル、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、アミノ基、アミド、アシル、およびハロ基である）およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００２３】
この一般式の最も好ましい化合物は、R1、R2、R4、R5、R6、R7、およびR8がHであり；R3がCH3であり；Xがクロロ基であるものである。この化合物の一般名はメクロサイクリンである。
【００２４】
メクロサイクリンならびにその類縁体および誘導体の調製は公知である。例えば、Lucianoの米国特許第3,966,808号は6-メチレンテトラサイクリンの製造法を開示している。
【００２５】
図1に示すとおり、テトラサイクリンはpHに応じてイオン化する。低pH、例えばpH=2では、テトラサイクリンの主な形はカチオン性テトラサイクリンである。それよりも高いpH、例えば、pH=7以上では、主な形はアニオン性テトラサイクリンである。
【００２６】
B.  カチオン性ポリマー、粘膜付着性ポリマー、ゲル形成ポリマー
カチオン性ポリマーには、口腔のpHで正に荷電する高い等電点を有する、キトサンや、ゼラチンなどの他の天然ポリマーが含まれる。酸処理ゼラチンは所望の範囲の等電点を有する。魚ゼラチンは、水溶液が室温で液体であるため、特に好都合である。また、魚ゼラチンにはウシを供給源とするゼラチンで見られるような伝染性海綿状脳症に関する心配もない。
【００２７】
一般に有用な生体付着性を示すポリマーの他の二クラスは、親水性ポリマーおよびヒドロゲルである。親水性ポリマーの大きなクラスにおいて、カルボキシル基を含むもの（例えば、ポリ[アクリル酸]）は最もよい生体付着性を示す。これらの材料には水溶性のものもあれば、ヒドロゲルもある。
【００２８】
代表的な天然ポリマーには、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、キトサンまたはコラーゲンなどの蛋白質、ならびにセルロース、デキストラン、ポリヒアルロン酸、およびアルギン酸などの多糖が含まれる。
【００２９】
代表的な合成ポリマーには、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、およびそのコポリマーが含まれる。合成的に修飾した天然ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、およびセルロースエステルが含まれる。他の興味が持たれるポリマーには、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルフェノールが含まれるが、これらに限定されることはない。これらのポリマーは、Sigma Chemical Co.、St. Louis、 MO.、Polysciences、Warrenton、PA、Aldrich、Milwaukee、WI、Fluka、Ronkonkoma、NY、およびBioRad、Richmond、CAなどの供給元から入手するか、またはこれらの供給元から入手したモノマーから標準法を用いて合成することができる。
【００３０】
いくつかの場合には、ポリマー材料を修飾して生体付着を改善することもできる。例えば、生体分解中に接近可能な、またはポリマー表面のカルボキシル基の数を増やすことにより、ポリマーを修飾することができる。ポリマーは、アミノ基をポリマーに結合することにより修飾することもできる。または、ポリマーは、生体付着性を備えたリガンド分子を共有結合する、いくつかの異なるカップリング化学反応のいずれかを用いて修飾することもできる。
【００３１】
遊離のヒドロキシルおよびカルボキシル基を有するリガンドをポリマーに結合するための有用なカップリング法は、架橋剤のジビニルスルホンの使用を含む。この方法は、糖または生体付着性を備えた他のヒドロキシル化合物をヒドロキシル基質に結合するために有用であると考えられる。簡単に言えば、活性化はジビニルスルホンとポリマーのヒドロキシル基との反応によるポリマーのビニルスルホニルエチルエーテルの生成を含む。ビニル基はアルコール、フェノールおよびアミンともカップリングすることになる。活性化およびカップリングはpH11で起こる。結合は1〜8のpH範囲で安定であり、腸を通過するのに適している。
【００３２】
リガンドと二重結合を有するポリマーとのカップリングのための、UV架橋を含む当業者には公知のいかなる適当なカップリング法も、生体付着性リガンドの結合のために用いることができる。レクチンの結合によって修飾可能ないかなるポリマーも、生体付着性ポリマーとして用いることができる。
【００３３】
有用なレクチンリガンドには：Abrus precatroius、Agarics bisporus、Anguilla anguilla、Arachis hypogaea、Pandeiraea simplicifolia、Bauhinia purpurea、Caragan arobrescens、Cicer arietinum、Codium fragile、Datura stramonium、Dolichos biflorus、Erythrina corallodendron、Erythrina cristagalli、Euonymus europaeus、Glycine max、Helix aspersa、Helix pomatia、Lathyrus odoratus、Lens culinaris、Limulus polyphemus、Lysopersicon esculentum、Maclura pomifera、Momordica charantia、Mycoplasma gallisepticum、Naja mocambiqueから単離されたレクチン、ならびにコンカナバリンA、スクシニル-コンカナバリンA、Triticum vulgaris、Ulex europaeus I、IIおよびIII、Sambucus nigra、Maackia amurensis、Limax fluvus、Homarus americanus、Cancer antennariusと、Lotus tetragonolobusのレクチンが含まれる。
【００３４】
余分の側鎖カルボン酸基を含むポリアミノ酸、例えば、ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸の結合も、生体付着性を高める有用な手段を提供するはずである。分子量15,000から50,000kDaの範囲のポリアミノ酸を用いることにより、ポリマーに120から425アミノ酸残基が結合した鎖が得られることになる。ポリアミノ鎖はムチン鎖中の鎖の絡み合い、ならびにカルボン酸電荷の増大により、生体付着性を高めることになる。
【００３５】
C.  薬学的に許容される担体または充填剤
液体製剤用の担体
製剤は液体、半固体、または固体として調製することができる。液体製剤において、これらの組成物は約0.001から1mg/mlのテトラサイクリンを含む。錠剤などの固体製剤において、これらの組成物は好ましくは0.1〜100mg、最も好ましくは1から10mgのテトラサイクリンを含む。テトラサイクリン：ポリマーの重量比は1：0.1から1：100まで変動しうる。好ましくは比は1：1から1：10までの範囲である。
【００３６】
組成物は口腔粘膜に局所投与し、次いで嚥下するか吐出する。この経口経路に適した製剤の型には、洗口剤として適用する液体；口中で溶解することができる固体剤形；および口腔表面に適用することができる半固体が含まれる。
【００３７】
テトラサイクリンは一般に水溶液では、室温での保存期間が長い、すなわち一年以上の製剤を調製可能にするには、安定性が十分でないと考えられる。しかし、患者または患者に投与する前に薬剤師が調製する水性溶液として再構成するための固体は、一連の薬剤の最も安定性が低いものでも用いることができる。また、室温で水と接触しても二年以上安定な、多価金属イオン複合体を調製することもできる。例はカルシウムおよびマグネシウムの有機もしくは無機塩または複合体である。これらの塩または複合体は水中の懸濁液であってもよい。
【００３８】
水溶液中のテトラサイクリンの安定性はpHに依存する。最適なpHおよび緩衝剤を選ぶ方法は公知である。溶液中の安定性に影響をおよぼす他の因子も公知である。例えば、酸化による分解速度を下げるために、抗酸化剤を加えてもよい。
【００３９】
テトラサイクリンおよび抗真菌剤に加えて、水性液体製剤は緩衝剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、着香料、安定化剤（抗酸化剤を含む）、着色料、および口腔内投与用の製剤において用いる他の添加物を含んでいてもよい。
【００４０】
洗口剤として用いる組成物は好ましくは3.5から8のpHを有するべきである。pH約4未満の製剤は刺すような刺激感を引き起こしやすい。さらに、pHが高い製剤は使用に不快感を伴うことが多い。活性物質は有効であるために溶液である必要はない。活性物質は完全に、または部分的に、薬学的に許容される担体、例えば、水またはアルコール中の懸濁液であってもよい。
【００４１】
一般に、テトラサイクリンの水溶液は、例えば、pH4〜6の弱酸の範囲のpHを有する。製剤は適宜緩衝化して、適当なpH範囲、例えば、pH6.5〜9.0とする。洗口製剤用には、好ましいpH範囲はpH7.8〜8.0である。適当な緩衝系には、クエン酸塩、酢酸塩、トロメタミン、炭酸水素塩および安息香酸塩系が含まれる。好ましくは、緩衝系はトロメタミンで、これはpKa8〜9の範囲のpKaを有する。しかし、医薬品組成物調製用に一般に用いられるいかなる緩衝系も適当であると思われる。一般に用いられる媒体は主に水であるが、アルコール、グリコール（ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールが例である）、グリセリンなどの他の媒体も存在してもよく、活性物質を可溶化するために用いてもよい。界面活性剤にはアニオン性、非イオン性、両性およびカチオン性界面活性剤が含まれ、これらは洗口剤の適当な成分として当技術分野において公知である。
【００４２】
液体剤形は製剤の有効性を改善するために追加の成分を含んでいてもよい。例えば、粘性を高めるための成分を加えて、口腔表面での保持力を改善することもできる。適当な粘性増強剤には、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロース、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸塩、ペクチン、グアヤガム、ポリビニルピロリドン、ゲランガム、およびゼラチンが含まれる。高粘性製剤は化学療法および放射線照射患者において悪心を引き起こすことがあり、したがって好ましくない。ゼラチンまたはその誘導体は粘性改変剤として好ましい。電解質との接触により粘性が上がるように特定のゲランガムを含む水溶液を調製しうるため、ゲランガムも好ましい改変剤である。唾液は、粘性を上げるためのそのようなゲラン含有溶液と相互作用する電解質を含む。粘性上昇により溶液の口腔内での保持力が増強され、患部組織への接触時間が長くなって有効性が高まることになる。
【００４３】
洗口剤の技術分野で用いられるペパーミント、柑橘類香料、ベリー類香料、バニラ、シナモンなどの着香料、および甘味料を、天然でも人工でも、用いることができる。唾液の電解質濃度を高めることが知られている着香料を加えて、粘性の変化の程度を上げることもできる。
【００４４】
患者の許容性を改善するために、適当な着色および/または着香材料を加えることが望ましい。いかなる薬学的に許容される着色または着香材料も用いることができる。
【００４５】
その他の抗菌保存剤も、微生物の増殖を阻害することが必要な場合には、製剤の成分であってもよい。適当な保存剤には、アルキルパラベン、安息香酸、およびベンジルアルコールが含まれるが、これらに限定されることはない。保存剤の量は、米国薬局方に記載されているような標準の抗菌保存剤有効性試験を実施することによって決定することができる。
【００４６】
固体剤形用の充填剤
薬学的に許容される充填剤および賦形剤を用いて、本明細書に記載のテトラサイクリンを固体剤形に製剤することができる。適当な固体剤形には、液体媒体に溶解または懸濁することにより溶液として構成するために設計された散剤または錠剤が含まれ、口中でゆっくり溶解するトローチ、香錠またはロゼンジが含まれる。一つの好ましい態様において、固体剤形は錠剤である。
【００４７】
使用の便宜のため、投与前に溶解して液体剤形を調製するよう設計された固体は、好ましくは急速に溶解する。急速溶解固体を製造する技術は当技術分野において公知である。これらには、噴霧乾燥、凍結乾燥、粒径縮小、発泡成分の包含、および溶解媒質のpHの最適化が含まれる。
【００４８】
当技術分野において一般に知られているその他の賦形剤を用いて、テトラサイクリンを適当な剤形に製剤することもできる（例えば、Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Edith Mathiowitz, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999；および米国特許第5,558,880号を参照されたく、その教示およびその中に引用された文献は参照として本明細書に組み込まれる）。例えば、凍結乾燥法によって調製される固体剤形に対して、乳糖および/もしくはマンニトールまたはその誘導体などの糖を製剤中で用いることができる。
【００４９】
固体剤形に対する一つの一般的必要条件は、テトラサイクリンが水との接触により急速に溶解可能であるということである。テトラサイクリンの溶解度は、いくつかのイオン化可能な官能基を持つため、pHの関数である。テトラサイクリンは一般に、そのpH-溶解度曲線中、pH3から6の間に最小値を有する。酸性塩の溶解速度は、中性から塩基性緩衝液に溶解することにより上昇させることができる。そのような塩の分散は低pHで最適に行うことができる。
【００５０】
様々な固体剤形、固体剤形を製造する材料、および固体剤形を製造する方法は記録されている。例えば、米国特許第6,316,027号；第5,648,093号；および第4,754,597号は、薬物の急速溶解剤形およびその剤形の製造法を開示している。米国特許第6,156,339号；第5,837,287号；第5,827,541号は、薬物の急速に崩壊する固体剤形の調製法を記載している。ブリスターパックの様々な形および薬物のパックまたはブリスターパック型の製造法は、例えば、米国特許第5,729,958号；第5,046,618号；第5,343,672号；および第5,358,118号に記載されている。米国特許第5,631,023号は、薬物の急速に分散する薬学的錠剤を開示している。米国特許第5,558,880号は、ゼラチン、ペクチンおよび/またはダイズ繊維蛋白質を含む基質で形成された急速に溶解する固体剤形を開示している。米国特許第5,188,825号は、実質的に水不溶性複合体を形成するために水溶性活性物質を結合するイオン交換樹脂の使用を記載している。
【００５１】
一つの態様において、テトラサイクリンは水性媒質との接触により溶液を形成する固体剤形に製剤することができる。剤形は、テトラサイクリンと2分以内に水性媒質中で崩壊してpHが5よりも高い溶液を生成する緩衝剤とを含む。一つの態様において、水性媒質は唾液である。もう一つの態様において、水性媒質は、固体剤形を急速に溶解してインサイチューで洗口剤を形成する、例えば、10mlの量の水である。
【００５２】
もう一つの態様において、固体剤形は水性媒質との接触により急速に溶解可能な錠剤などの硬い、圧縮剤形である。硬い、圧縮剤形は、テトラサイクリンと直接圧縮充填剤および滑沢剤を含む基質とを含む。この剤形は患者の口中で急速に溶解し、それによりテトラサイクリンを放出するよう調整する。硬い、圧縮剤形は、USPに従って試験した場合に、例えば、約2％未満の破砕性を有する。この剤形は少なくとも約15ニュートン以上の硬度を有する。硬い、圧縮剤形は、例えば、米国特許第6,221,392号；第6,024,981号；および第5,576,014号に記載されており、その教示はすべて参照として本明細書に組み込まれる。
【００５３】
さらにもう一つの態様において、本明細書に記載の製剤は、水性媒質中に置くと短時間、好ましくは2分以内に崩壊して、テトラサイクリンをゆっくり放出する懸濁液またはペーストを形成する、テトラサイクリンを含む固体剤形である。水性媒質は唾液または水でありうる。好ましくは、テトラサイクリンは水性媒質中に置かれた場合に2分以上の時間をかけて放出される。
【００５４】
さらにもう一つの態様において、本明細書に記載の製剤は、テトラサイクリンの多価金属イオン複合体を含む固体剤形である。この剤形は水性媒質中に置くと短時間、好ましくは2分以内に崩壊して、テトラサイクリンを含む懸濁液またはペーストを形成する。水性媒質は唾液または水でありうる。好ましくは、テトラサイクリンは水性媒質中に置かれた場合に2分以上の時間をかけて放出される。
【００５５】
さらにもう一つの態様において、本明細書に記載の製剤は、2分より長い時間をかけて口腔内で溶解するよう調整した、テトラサイクリンと水溶性または水分散性担体とを含む薬学的固体剤形である。
【００５６】
D.  他の活性物質
他の医薬物質を、口中の他の望ましくない状態を軽減するために加えてもよい。そのような物質には、例えば、局所麻酔薬、抗菌剤、および緩和剤、ならびに抗真菌剤が含まれる。
【００５７】
抗真菌剤
口腔に局所適用した抗菌性テトラサイクリンは、非感受性微生物を抑えている競合的状態が影響を受けない程度まで感受性菌の数を減少させることができる。特に、真菌はテトラサイクリンには非感受性で、数が劇的に増えることがある。これを避けるために、抗真菌剤を組成物に加えてもよい。真菌の過剰増殖の予防または治療において有効であることが示されている抗真菌剤の例はナイスタチンおよびクロトリマゾールである。これらの薬剤はテトラサイクリンの液体剤形に粉末で加えて、懸濁液を形成することもできる。クロトリマゾールの承認されている剤形は、粘膜炎に対しては10mgを1日3回である。ナイスタチンの承認剤形は、香錠で200,000から400,000ユニットを1日4〜5回、14日までである。
【００５８】
局所麻酔薬の例はリドカインと、リドカインおよびプリロカインの共融混合物である。リドカインは2％濃度の溶液で15mlの用量を、3時間以上間隔をおいて投与する。共融混合物は等モルで、合計濃度5％までで投与する。いずれも同様の用量でエアロゾルに組み込むこともできる。
【００５９】
II.  製剤の調製法
局所製剤は、製剤の剤形に応じて調製することができる。液体剤形は、例えば、テトラサイクリンと他の成分とを混合することにより調製することができる。薬物の固体剤形の様々な製造法が、例えば、米国特許第6,316,027号；第5,648,093号；第4,754,597号；第6,156,339号；第5,837,287号；第5,827,541号；第5,729,958号；第5,046,618号；第5,343,672号；第5,358,118号；第5,631,023号；第5,558,880号；第5,188,825号；第6,221,392 号；第6,024,981号；および第5,576,014号に記載されており、その教示はすべて参照として本明細書に組み込まれる。
【００６０】
固体剤形の調製は、特定の固体剤形によって変動する。一つの態様において、その方法は下記の段階を含む：（i）水溶性または水分散性担体、充填剤、およびテトラサイクリンの溶液を調製する段階と；（ii）分離した単位の溶液を生成する段階と；（iii）分離した単位から減圧下で溶媒を除去し、それによりテトラサイクリンの１回用量を含む担体/充填剤ネットワークを含む固体剤形を形成する段階。
【００６１】
もう一つの態様において、固体剤形を製造する方法は下記を含む：（i）その一部が固体粒子の懸濁液として存在する、水、水溶性または水分散性担体、充填剤、およびテトラサイクリンを含む懸濁液を調製する段階と；（ii）分離した単位の懸濁液を生成する段階と；（iii）分離した単位から減圧下で溶媒を除去し、それによりテトラサイクリンの１回用量を含む担体/充填剤ネットワークを含む固体剤形を形成する段階。
【００６２】
さらにもう一つの態様において、固体剤形を製造する方法は下記を含む：（i）水、水溶性または水分散性担体、充填剤、および多価金属イオン複合体の形のテトラサイクリンを含む混合物を調製する段階と；（ii）分離した単位の混合物を生成する段階と；（iii）分離した単位から減圧下で溶媒を除去し、それによりテトラサイクリンの１回用量を含む担体/充填剤ネットワークを含む固体剤形を形成する段階。
【００６３】
III.  治療法
本明細書に開示する製剤の使用法は、一般には、製剤を口腔および胃腸管の粘膜表面に局所適用することを含む。化学療法または放射線照射の24時間前に開始して治療完了まで、1日に1から6回の適用を行う。洗口剤の典型的な量は5〜15mlの間で、好ましくは約10mlである。
【００６４】
治療は患者が放射線照射または化学療法を受けている限り続ける。
【００６５】
一つの態様において、癌に対する放射線照射または化学療法が原因の口腔粘膜炎を治療または予防する方法。この方法は、患者に本明細書に記載の固体剤形を水性溶液に加えることにより形成される液体の有効量を投与する段階を含む。液体は、例えば、洗口剤である。
【００６６】
もう一つの態様において、癌に対する放射線照射または化学療法が原因の口腔粘膜炎を治療または予防する方法は、本明細書に記載の固体剤形を患者の口腔、好ましくは舌下に投与する段階を含み、そこでテトラサイクリンが放出される。
【００６７】
本発明は、下記の非限定的な実施例を参照することにより、さらに理解されると思われる。
【００６８】
方法と材料
粘膜炎の治療における吸収性の低いテトラサイクリンの有効性を示すために、下記の動物モデルを用いた。
【００６９】
ハムスターを治療群に、1群につき8匹で無作為に割り付けた。各群を薬物溶液または対照、水で治療した。
【００７０】
動物に1日3回2日間投与した。一回目は第1日に適用した。薬物の溶液または水単独のいずれかを0.1mlの量で1日3回適用した。
【００７１】
粘膜炎を、頬袋の短期放射線曝露により誘導した。1回の放射線量（35Gy/回）を第0日にすべての動物に投与した。照射前に、動物をペントバルビタールナトリウム（80mg/kg）の腹腔内注射で麻酔し、左頬袋をめくり返し、固定し、鉛のシールドを用いて分離した。
【００７２】
第6日に開始し、第28日まで隔日で、頬袋の写真を撮影した。撮影日には、その日の第一回投与の前に、動物を吸入麻酔薬を用いて麻酔し、各動物の左頬袋を滅菌水で激しく洗浄して残存する飼料屑や混入異物を除去し、ガーゼスポンジで水分を吸収した。頬袋の外観を、正常の0から重度潰瘍の5までの範囲の確認された写真スケールとの比較により、視覚的に採点した（臨床採点法）。記述的には、このスケールは下記のとおりに定義される：
点数 記述
0 袋は完全に健康。紅斑または血管拡張なし
1 軽度から重度の紅斑および血管拡張。粘膜のびらんなし
2 重度の紅斑および血管拡張。粘膜の表皮剥離領域を残して表在性局面のびらん。粘膜の斑点減少。
3 1箇所または複数箇所にオフホワイトの潰瘍形成。潰瘍は偽膜形成のため黄色/灰色をしていることもある。潰瘍の累積サイズは袋の表面の1/4まで。重度の紅斑および血管拡張
4 潰瘍の累積サイズは袋の表面の1/4から1/2。柔軟性欠損。重度の紅斑および血管拡張
5 実質的に袋全体が潰瘍化。柔軟性欠損（袋は口から部分的にしか取り出せない）。
【００７３】
1〜2点は疾患の軽度の段階を表すが、3〜5点は中等度から重度の粘膜炎を示す。
【００７４】
実施例1.  凍結乾燥メクロサイクリンゲランガム製剤
バルクで凍結乾燥することにより生成したメクロサイクリン塩酸塩粉末を、0.5mg/mlの濃度のゲランガムを含む溶液に加える。テトラサイクリン濃度は0.1mg/mlである。溶液は抗菌保存剤としてそれぞれ0.18％および0.02％の濃度のメチルおよびプロピルパラベン、ならびにトロメタミン緩衝剤も含む。
【００７５】
実施例2.  微粉末化メクロサイクリンゲランガム緩衝化製剤
微粉化により生成したメクロサイクリン塩酸塩粉末を、0.5mg/mlの濃度のゲランガムを含む溶液に加える。テトラサイクリン濃度は0.05mg/mlである。溶液は抗菌保存剤としてそれぞれ0.18％および0.02％の濃度のメチルおよびプロピルパラベン、ならびにトロメタミン緩衝剤も含む。
【００７６】
実施例3.  噴霧乾燥メクロサイクリンゲランガム緩衝化製剤
噴霧乾燥により生成したメクロサイクリン塩酸塩粉末を、0.5mg/mlの濃度のゲランガムを含む溶液に加える。テトラサイクリン濃度は0.01mg/mlである。溶液は抗菌保存剤としてそれぞれ0.18％および0.02％の濃度のメチルおよびプロピルパラベン、ならびにトロメタミン緩衝剤も含む。
【００７７】
実施例4.  メクロサイクリン懸濁剤
メクロサイクリンスルホサリチル酸塩を、微粉化薬物を0.5％ゲランガムならびに抗菌保存剤としてメチルおよびプロピルパラベンを含む溶液に加えることにより生成する。
【００７８】
実施例5.  メクロサイクリンスルホサリチル酸塩懸濁剤
メクロサイクリンスルホサリチル酸塩の懸濁剤を、微粉化薬物を0.5％ゲランガムを含む水溶液の単位用量に加えることにより生成する。この製剤は調製直後に使用するため、抗菌保存剤は必要ない。
【００７９】
実施例6.  メクロサイクリンスルホサリチル酸塩発泡錠
メクロサイクリンスルホサリチル酸塩（7.9mg）、ゼラチン（10mg）、マンニトール（20mg）、微結晶セルロース（31.2mg）、炭酸水素ナトリウム（20mg）、クエン酸（無水）（10mg）、ステアリン酸マグネシウム（0.5mg）、およびコロイド状二酸化ケイ素（0.4mg）からなる混合物（錠剤合計重量100mg）を乾燥雰囲気下で圧縮する。
【００８０】
実施例7.  メクロサイクリン塩基凍結乾燥錠
ゼラチン（40mg/mL）およびマンニトール（30mg/mL）を含む冷溶液にメクロサイクリン塩基（20mg/mL）を分散させ、あらかじめ作った単位用量ウェルに液体混合物を充填し、凍結乾燥し、ウェルに蓋をする。
【００８１】
実施例8.  メクロサイクリンスルホサリチル酸塩凍結乾燥錠
ゼラチン（40mg/mL）およびマンニトール（30mg/mL）を含む冷溶液にメクロサイクリンスルホサリチル酸塩（6.3mg/mL）を分散させ、あらかじめ作った単位用量ウェルに液体混合物を充填し、凍結乾燥し、ウェルに蓋をする。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図1はpHに対するイオン化メクロサイクリンの分画の関係を示す図である。
【図１】
2006508075.tif 000005
【国際調査報告】
2006508075.tif 000006