(57)【要約】本発明は、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤および細胞毒性物質ゲムシタビンを含む組み合わせ、このような組み合わせを含む医薬組成物、ならびに、ガンの治療または予防、特に膵臓ガンの治療または予防におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせ。
【請求項２】
前記Ｓｒｃ阻害剤が、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記Ｓｒｃ阻害剤が、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記Ｓｒｃ阻害剤が、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記Ｓｒｃ阻害剤が、６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記Ｓｒｃ阻害剤が、４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項７】
膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、請求項１に記載の、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせ。
【請求項８】
請求項１に記載の組み合わせを、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む、ガンの相乗的な治療または予防に使用するための医薬組成物。
【請求項９】
ガンの相乗的な治療または予防を提供するための、温血動物（例えばヒト）へ投与するための医薬品の製造における、請求項１に記載の組み合わせの使用。
【請求項１０】
ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）へ、請求項１に記載の組み合わせの成分の有効量を投与することを含む、ガンの相乗的な治療または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤またはその製薬上許容できる塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせに関する。本発明の組み合わせは、ガンを治療または予防するための新規の方法に有用である。本発明はまた、このような組み合わせを含む医薬組成物、および、ガンの治療または予防に使用するための医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
現在のガン治療のための選択肢としては、外科的切除、外部からの光線による放射線療法、および／または、全身の化学療法が挙げられる。これらは、数種のガン態様において部分的に成功するが、他の態様における成功率は低い。ガンを治療するための新規の治療法が極めて必要である。
【０００３】
ガンのような細胞増殖疾患の現行の治療計画の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。このような化合物は、一般的に、細胞に対して毒性を有するが、それらの腫瘍細胞のような迅速に分割する細胞への毒性作用は有益な可能性がある。ＤＮＡ合成の阻害以外のメカニズムによって作用する抗腫瘍剤に対するその代替アプローチは、高められた作用の選択性を示す可能性がある。
【０００４】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部が、腫瘍遺伝子（すなわち活性化されると悪性の腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）に形質転換されることによってガン状態になり得ることがわかってきた（Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，１９８６年，１，９１）。このような数種の腫瘍遺伝子は、成長因子の受容体であるペプチドの生産を起こす。その後、成長因子受容体複合体が活性化されて、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、数種の腫瘍遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をコードしており、また、ある種の成長因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Ｙａｒｄｅｎ等，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８年，５７，４４３；Ｌａｒｓｅｎ等，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９年，第１３章）。同定されるチロシンキナーゼの第一の群は、ウイルス性の腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０v-Srcチロシンキナーゼ（または、ｖ−Ｓｒｃとしても知られている）、および、正常な細胞中の相当するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０c-Srcチロシンキナーゼ（または、ｃ−Ｓｒｃとしても知られている）から生じていた。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始させる生化学的なシグナルの伝達において重要である。それらは、細胞膜をまたぐ大きい酵素であり、上皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子のための細胞外結合ドメイン、および、キナーゼとして機能する細胞内部分（これは、タンパク質中のチロシンのアミノ酸をホスホリル化し、それにより細胞増殖に影響を与える）を有する。成長因子ファミリーがどのような受容体チロシンキナーゼに結合するかに基づいて、受容体チロシンキナーゼの様々なクラスが知られている（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３年，６０，４３〜７３）。このような分類としては、クラスＩ受容体チロシンキナーゼ、例えば受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリー（例えばＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体）、クラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ、例えば受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリー、例えばインスリンおよびＩＧＦ１受容体ならびにインスリン関連受容体（ＩＲＲ）、および、クラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ、例えば受容体チロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリー（例えばＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβおよびコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体）が挙げられる。
【０００６】
また、特定のチロシンキナーゼは、細胞内に存在し、腫瘍細胞の運動性、内転移および浸潤性、それに続く転移性の腫瘍成長に影響を与えるような生化学的なシグナルの伝達に関与する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することも知られている（Ｕｌｌｒｉｃｈ等，Ｃｅｌｌ，１９９０年，６１，２０３〜２１２，Ｂｏｌｅｎ等，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９２年，６，３４０３〜３４０９，Ｂｒｉｃｋｅｌｌ等，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９２年，３，４０１〜４０６，Ｂｏｈｌｅｎ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９３年，８，２０２５〜２０３１，Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ等，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，１９９４年，５，２３９〜２４６，Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒ等，Ｃｅｌｌ，１９９６年，８４，３５９〜３６９，Ｈａｎｋｓ等，ＢｉｏＥｓｓａｙｓ，１９９６年，１９，１３７〜１４５，Ｐａｒｓｏｎｓ等，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９７年，９，１８７〜１９２，Ｂｒｏｗｎ等，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９６年，１２８７，１２１〜１４９、および、Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ等，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９年，７１，４３５〜４７８）。様々な非受容体チロシンキナーゼのクラスが知られており、例えば、Ｓｒｃファミリー（例えばＳｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼ）、Ａｂｌファミリー（例えばＡｂｌおよびＡｒｇ）、ならびに、Ｊａｋファミリー（例えばＪａｋ１およびＴｙｋ２）が挙げられる。
【０００７】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、正常な細胞においては高度に調節されており、細胞外刺激の非存在下では不活性なコンフォメーションに維持されることがわかっている。しかしながら、いくつかのＳｒｃファミリーメンバー（例えばｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ）は、一般的なヒトのガンにおいて（正常な細胞レベルと比較して）しばしば顕著に活性化され、このようなヒトのガンとしては、消化器系のガン、例えば大腸ガン、直腸ガンおよび胃ガン（Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９０年，８７，５５８〜５６２、および、Ｍａｏ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７年，１５，３０８３〜３０９０）、および、乳ガン（Ｍｕｔｈｕｓｗａｍｙ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９５年，１１，１８０１〜１８１０）が挙げられる。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーはまた、その他の一般的なヒトのガンにも存在しており、このようなヒトのガンとしては、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺ガンおよび肺の扁平上皮ガン（Ｍａｚｕｒｅｎｋｏ等，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９２年，２８，３７２〜７）、膀胱ガン（Ｆａｎｎｉｎｇ等，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２年，５２，１４５７〜６２）、食道ガン（Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ等，Ｇｕｔ，１９９２年，３３，１０３３〜８）、前立腺ガン、卵巣ガン（Ｗｉｅｎｅｒ等，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９年，５，２１６４〜７０）、および、膵臓ガン（Ｌｕｔｚ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９９８年，２４３，５０３〜８）が挙げられる。さらなるヒトの腫瘍組織を、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーについて試験すれば、それらが広範囲にわたって普及することが期待される。
【０００８】
さらに、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主要な役割は、多数の細胞質内タンパク質（例えば焦点接着キナーゼおよびパキシリンなど）との相互作用を介した焦点接着複合体のアセンブリを調節することである、ということがわかっている。加えて、ｃ−Ｓｒｃは、細胞の運動性を促進するアクチン細胞骨格を調節するシグナル伝達経路と結合する。同様に、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎ非受容体チロシンキナーゼは、インテグリン介在シグナル伝達、および、カドヘリン依存性細胞−細胞接着の破壊において重要な役割を果たす（Ｏｗｅｎｓ等，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２０００年，１１，５１〜６４、および、Ｋｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ等，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９年，１８，２４５９〜２４７１）。細胞の運動性は、血流への内転移段階、他の組織の浸潤および転移性の腫瘍成長の開始によって局所の腫瘍が進行することを必然的に伴う。例えば、大腸の腫瘍の、局所性から、播種性で浸潤性の転移性疾患への進行は、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ活性と相互関係を示している（Ｂｒｕｎｔｏｎ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７年，１４，２８３〜２９３，Ｆｉｎｃｈａｍ等，ＥＭＢＯ  Ｊ，１９９８年，１７，８１〜９２、および、Ｖｅｒｂｅｅｋ等，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９年，２４８，５３１〜５３７）。
【０００９】
従って、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞の移動性の選択的な阻害剤として、および、転移性の腫瘍成長の阻害をもたらす、哺乳動物のガン細胞の内転移および浸潤性の選択的な阻害剤として有用であるはずである、と認識されている。特に、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または治療に使用するための抗浸潤剤として有用であるはずである。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、および、ＷＯ０２／１６３５２において、これらで開示されたＳｒｃ阻害剤は、単独の治療として投与してもよいし、または、これらの発明のキナゾリン誘導体に加えて、従来の外科的処置または放射線療法または化学療法を伴ってもよい、と述べられている。このような化学療法としては、下記の１またはそれ以上の抗腫瘍剤のカテゴリーが挙げられることが述べられている：
（ｉ）その他の抗浸入剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、および、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）臨床腫瘍学で用いられる抗増殖性／抗腫瘍性薬およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア類）；代謝拮抗物質（例えばフルオロピリミジンのような抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア、または、例えば、欧州特許出願第５６２７３４号で開示された好ましい代謝拮抗物質の一つ、例えば（２Ｓ）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−｛２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル｝−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；細胞分裂抑制薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびに、タキソイド、例えばタキソールおよびタキソテール）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉｉ）抗エストロゲン剤のような細胞増殖抑制性剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）、および、５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば以下のような阻害剤が挙げられる：成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）、および、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および、例えば肝細胞の成長因子ファミリーの阻害剤；および、
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮成長因子を阻害するもの、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、および、ＷＯ９８／１３３５４で開示された化合物、および、その他のメカニズムによって作用する化合物（例えばリノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、および、アンギオスタチン）。
【００１１】
Ｓｒｃ阻害剤、および、代謝拮抗細胞毒性物質のゲムシタビンの組み合わせ使用の特定の開示がなかっただけでなく、驚くべきことに、これらのあらゆる組み合わせにより有効な結果が生じる。
【００１２】
予想外にも、我々は、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、および、ＷＯ０２／１６３５２に記載の組み合わせ治療の包括的な開示からの特定の選択が、極めて有効であることを見出した。特に、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤または製薬上許容できるそれらの塩（以下、場合によってはＳｒｃ阻害剤ともいう）、および、ゲムシタビンの組み合わせが、驚くべきことに、有効な結果を生じる。より特定には、Ｓｒｃ阻害剤およびゲムシタビンの組み合わせは、Ｓｒｃ阻害剤単独またはゲムシタビン単独のいずれかを投与することによって達成される作用より大きい作用を生じる。
【００１３】
本発明によれば、ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤または製薬上許容できるそれらの塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせが提供される。
【００１４】
用語「組み合わせ」は、組み合わせの成分の、同時、連続的または別々の投与を意味するものとする。本発明の一態様において、「組み合わせ」は、Ｓｒｃ阻害剤およびゲムシタビンの同時投与を意味する。本発明のさらなる態様において、「組み合わせ」は、これら物質の連続的投与を意味する。本発明の他の態様において、「組み合わせ」は、これら物質の別々の投与を意味する。これら物質の投与が、連続的または別々である場合、第二の成分の投与の遅延時間は、組み合わせ治療の相乗作用の利益が失われないような時間であるべきである。従って、疑いを回避するために、本発明は、ガンの相乗的な治療または予防において同時に、連続的に、または、別々に使用するための、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤または製薬上許容できるそれらの塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせを提供する。
【００１５】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対する阻害活性を有する適切な化合物としては、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０２／１６３５２、ＷＯ０２／３０９２４、ＷＯ０２／３０９２６、ＷＯ０２／３４７４４、ＷＯ０２／０８５８９５、ＷＯ０２／０９２５７７（ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２１１７から）、ＷＯ０２／０９２５７８（ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２１２４から）、および、ＷＯ０２／０９２５７９（ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２１２８から）で開示されたキナゾリン誘導体、ＷＯ０３／００８４０９（ＰＣＴ／ＧＢ０２／０３１７７から）、ＷＯ０３／０４７５８４、および、ＷＯ０３／０４８１５９に記載のキノリン誘導体、および、欧州特許出願０２２９２７３６．２（１１月０４日２００２年付で出願）、および、０３２９０９００．４（４月１０日２００３年付で出願）に記載のキナゾリン誘導体が挙げられる。
【００１６】
Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１年，４４，８２２〜８３３および３９６５〜３９７７において、特定の４−アニリノ−３−シアノキノリン誘導体は、Ｓｒｃ依存性細胞増殖の阻害に有用であることが開示されている。ＳＫＩ６０６として知られている４−アニリノ−３−シアノキノリンＳｒｃ阻害剤は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３年，６３，３７５に説明されている。
【００１７】
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有するその他の化合物は、例えば国際特許出願ＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／０７１３１、ＷＯ９７／０８１９３，ＷＯ９７／１６４５２、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９、および、ＷＯ９７／４９７０６に説明されている。
【００１８】
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有するその他の化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ０３／０１３５４０に説明されている［特に、式Ｉ〜ＶＩＩＩとして開示された化合物、および、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物であり、ここで、２，６−ジメチルフェニル基は、２，６−ジクロロフェニルまたは２−クロロ−６−メチルフェニル基で置換されている］。
【００１９】
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有するその他の化合物は、例えば、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９年，１４（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ４８７，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，１９９９年，３，６３９〜６４７，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年，４０，２２９６〜２３０３，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年，４１，３２７６〜３２９２、および、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２年，１２，１３６１および３１５３に説明されている。
【００２０】
特定のＳｒｃキナーゼ阻害剤としては、以下が挙げられる：
（ｉ）４−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−７−｛４−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および、４−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−７−（４−｛２−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、これは、国際特許出願ＷＯ９６／１００２８に記載の方法によって得ることができる；
（ｉｉ）４−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−トリル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、これはまた、ＰＰ１としても知られており、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，１９９９年，３，６３９〜６４８に記載されている；
（ｉｉｉ）２−（２，６−ジクロロアニリノ）−６，７−ジメチル−１，８−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｈ］イソキノリン−９−オン、および、２−（２，６−ジクロロアニリノ）−７−［（Ｅ）−３−ジエチルアミノプロパ−１−エニル］−６−メチル−１，８−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｈ］イソキノリン−９−オン、これらは、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２年，４５，３３９４に記載の方法によって得ることができる；
（ｉｖ）１−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−ジエチルアミノブチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルウレア、これは、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７年，４０，２２９６〜２３０３、および、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１年，４４，１９１５に記載の方法によって得ることができる；
（ｖ）６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）アニリノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、これはまた、ＰＤ１６６２８５としても知られており、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９７年，２８３，１４３３〜１４４４に記載されている；
（ｖｉ）ＰＤ１６２５３１として知られている化合物、これは、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０００年，１１，５１〜６４に記載されている；
（ｖｉｉ）ＰＤ１６６３２６として知られている化合物、これは、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００年，６０，８８５〜８９８に記載されている；および、
（ｖｉｉｉ）ＰＤ１７３９５５として知られている化合物、これは、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９年，５９，６１４５〜６１５２に記載されている。
【００２１】
Ｓｒｃキナーゼ阻害特性を有し得るその他の化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ０２／０７９１９２、ＷＯ０３／０００１８８、ＷＯ０３／０００２６６、ＷＯ０３／０００７０５、ＷＯ０２／０８３６６８、ＷＯ０２／０９２５７３、ＷＯ０３／００４４９２、ＷＯ００／４９０１８、ＷＯ０３／０１３５４１、ＷＯ０１／００２０７、ＷＯ０１／００２１３、および、ＷＯ０１／００２１４に説明されている。
【００２２】
特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１に記載の化合物が挙げられる：
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−５，７−ジ−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシキナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロフラン−３−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロナフタ−１−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
７−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，５−ジメトキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（４−ピリジルオキシエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−｛２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−｛２−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（４−ピリジルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−シクロペンチルオキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−メトキシ−５−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−ピペリジン−４−イルメトキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、および、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００２３】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２に記載の化合物が挙げられる：
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−キナゾリン、
７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン、
７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ｝キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピリジルメトキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−シアノピリド−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン、および、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００２４】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０２／３０９２４に記載の化合物が挙げられる：
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（６−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（５−フルオロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、および、
４−（３−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００２５】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０２／３０９２６に記載の化合物が挙げられる：
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロベンゾフラン−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、および、
４−（４−ベンゾフラニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００２６】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０２／３４７４４に記載の化合物が挙げられる：
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２，３−ジメチルインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］−４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−インドリルアミノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−［２−アセトキシ−３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
７−（２−アセトキシ−３−モルホリノプロポキシ）−４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−［３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、および、
４−（３−クロロインドール−７−イルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン；または、それら製薬上許容できるの酸付加塩。
【００２７】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０２／０８５８９５に記載の化合物が挙げられる：
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン、および、
４−（６−ブロモ−２，３−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００２８】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０２／０９２５７９（ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２１１７から）に記載の化合物が挙げられる：
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、および、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００２９】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０２／０９２５７８（ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２１２４から）に記載の化合物が挙げられる：
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、および、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）キナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００３０】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０２／０９２５７９（ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２１２８から）に記載の化合物が挙げられる：
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、および、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、および、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００３１】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、国際特許出願ＷＯ０３／００８４０９（ＰＣＴ／ＧＢ０２／０３１７７から）に記載の化合物が挙げられる：
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−３−シアノ−６−メトキシキノリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノ−７−メトキシ−５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ）キノリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキノリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキノリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキノリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキノリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノ−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキノリン、および、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−３−シアノ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキノリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００３２】
さらに特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の、欧州特許出願０２２９２７３６．２、および、０３２９０９００．４に記載の化合物が挙げられ、これらは以下の実施例で説明されている：
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、および、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００３３】
より特定のＳｒｃ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２−ブロモ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、および、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−［２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００３４】
好ましいＳｒｃ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−[２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ]キナゾリン、
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（N−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（N−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および、
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−ピペリジン−４−イルメトキシキナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００３５】
さらに好ましいＳｒｃ阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、および、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン；または、それらの製薬上許容できる酸付加塩。
【００３６】
特定の好ましい本発明の組み合わせに使用するためのＳｒｃ阻害剤は、以下の通りである：
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩。
【００３７】
さらに特定の好ましい本発明の組み合わせに使用するためのＳｒｃ阻害剤は、以下の通りである：
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩。
【００３８】
さらに特定の好ましい本発明の組み合わせに使用するためのＳｒｃ阻害剤は、以下の通りである：
４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩。
【００３９】
さらに特定の好ましい本発明の組み合わせに使用するためのＳｒｃ阻害剤は、以下の通りである：
６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩。
【００４０】
さらに特定の好ましい本発明の組み合わせに使用するためのＳｒｃ阻害剤は、以下の通りである：
４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン；または、その製薬上許容できる酸付加塩。
【００４１】
十分に塩基性の適切なＳｒｃ阻害剤の製薬上許容できる塩は、例えば、製薬上許容できる酸付加塩、例えば無機または有機酸との酸付加塩であり、このような無機または有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸が挙げられる。十分に酸性の適切なＳｒｃ阻害剤の製薬上許容できる塩は、例えば、製薬上許容できるアルカリまたはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）、または、アンモニウム塩、または、有機塩基との塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）である。
【００４２】
ゲムシタビン（ジェムザール，リリー社（Ｌｉｌｌｙ  Ｉｎｃ．）の商標）は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩のβ−アイソマーであり、これは、有用な細胞毒性物質となっている。ゲムシタビンは、細胞毒性物質の代謝拮抗物質類の一員である。
【００４３】
上記で述べたように、Ｓｒｃ阻害剤およびゲムシタビンを含む本発明の組み合わせは、ガンの相乗的な治療または予防に有用である。
本発明の組み合わせで治療することができるガンとしては、以下が挙げられる：食道ガン、骨髄腫、肝細胞、膵臓および頚部のガン、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣ガン、乳ガン、大腸ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、黒色腫、肺ガン［例えば非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、および、小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）など］、胃ガン、頭部および頚部のガン、脳のガン、腎ガン、リンパ腫および白血病。より特定には、本発明の組み合わせは、膵臓ガンの治療または予防に有用である。
【００４４】
本発明のガン治療は、反応速度、疾患が進行する時間、および／または、生存率のような従来の手段で評価することができる抗腫瘍作用を含む。本発明の抗腫瘍作用としては、これらに限定されないが、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の縮小、腫瘍の減少，治療を中断した際に腫瘍が再増殖する時間の延長、および、疾患の進行の減速が挙げられる。例えば、本発明の組み合わせを充実性腫瘍に関与するガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）に投与する場合、このような治療方法は、例えば抗腫瘍作用の程度、反応速度、疾患が進行する時間および生存率のうちの１またはそれ以上によって測定されるような作用を生じ得ることが予測される。
【００４５】
上記で説明したように、本発明の組み合わせは、ガンの相乗的な治療または予防に有用である。本発明によれば、組み合わせ治療は、例えば反応の程度、反応速度、疾患が進行する時間または生存期間によって測定されたような作用が、組み合わせ治療の成分のいずれか一種をその従来の用量で投与する際に得られる作用に比べて治療上優れている場合に、相乗作用が生じるものと定義される。例えば、本組み合わせ治療の作用は、本組み合わせ治療の作用が、Ｓｒｃ阻害剤またはゲムシタビン単独で達成される作用より治療上優れている場合、相乗的である。さらに、本組み合わせ治療の作用は、Ｓｒｃ阻害剤またはゲムシタビン単独に対して反応しない（またはわずかしか反応しない）患者群において有益な作用が得られる場合、相乗的である。加えて、本組み合わせ治療の作用は、その成分のいずれか１つが従来の用量で投与され、その他の成分が少ない用量で投与され、例えば反応の程度、反応速度、疾患が進行する時間または生存期間によって測定されるような治療作用が、組み合わせ治療の成分のいずれか１つを従来の量で投与することによって達成される治療作用と同等である場合、相乗作用を生じることと定義される。特に、相乗作用は、反応の程度、反応速度、疾患が進行する時間および生存率の１またはそれ以上に損害を与えることなく、特に反応期間に損害を与えることなく従来のＳｒｃ阻害剤またはゲムシタビン用量を減少させることができ、さらに、各成分を従来の用量で用いた場合に比べてやっかいな副作用が少ない、および／または、低い場合に生じるものとみなされる。
【００４６】
本発明の特定の態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、上記で定義されたＳｒｃ阻害剤、および、ゲムシタビンを含む組み合わせが提供される。
さらに特定の本発明の態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、Ｓｒｃ阻害剤４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または、その製薬上許容できる酸付加塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせが提供される。
【００４７】
さらに特定の本発明の態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、Ｓｒｃ阻害剤４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−[２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または、その製薬上許容できる酸付加塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせが提供される。
【００４８】
さらに特定の本発明の態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、Ｓｒｃ阻害剤４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（２−ピペリジノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、または、その製薬上許容できる酸付加塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせが提供される。
【００４９】
さらに特定の本発明の態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、Ｓｒｃ阻害剤 ６−メトキシ−４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、または、その製薬上許容できる酸付加塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせが提供される。
【００５０】
さらに特定の本発明の態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、Ｓｒｃ阻害剤４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、または、その製薬上許容できる酸付加塩、および、ゲムシタビンを含む組み合わせが提供される。
【００５１】
本発明の治療的組み合わせは、適切な医薬組成物の態様で投与してもよい。本発明のこの態様によれば、ガンの相乗的な治療または予防に使用するための医薬組成物が提供され、本医薬組成物は、上記で定義された組み合わせを、製薬上許容できる添加剤またはキャリアーと共に含む。
【００５２】
本発明で説明される組成物は、経口投与に適切な形態が可能であり、例えば錠剤またはカプセルであり、非経口の注射（例えば静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴）に適切な態様が可能であり、例えば滅菌溶液、懸濁液またはエマルションであり、局所投与に適切な態様が可能であり、例えば軟膏またはクリームであり、直腸投与に適切な態様が可能であり、例えば坐剤であり、または、投与経路は、腫瘍への直接注射、または、局部的(regional)送達、または、局所的(local)送達によってなされ得る。その本発明の他の実施態様において、本組み合わせ治療のＳｒｃ阻害剤は、内視鏡的に、気管内、病巣内、経皮、静脈内、皮下、腹腔内または腫瘍内に運搬され得る。一般的に、本発明で説明される組成物は、当業界周知の従来の添加剤またはキャリアーを用いて従来の方法で製造することができる。
【００５３】
錠剤の製剤に適した製薬上許容できる添加剤またはキャリアーとしては、例えば、以下が挙げられる：不活性な添加剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム，造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばゼラチンまたはスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えばエチルまたはプロピル４−ヒドロキシベンゾエート、および、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸。錠剤の製剤はコーティングされていなくてもよいし、または、コーティングされていてもよく、コーティングすることにより、それらの崩壊、その後の消化管内での活性成分の吸収の改変、または、それらの安定性および／または外観の改善いずれかが可能であり、いずれの場合も当業界周知の従来のコーティング剤および手順を用いることができる。
【００５４】
経口で使用するための組成物は、ハードゼラチンカプセルの態様が可能であり、このようなハードゼラチンカプセルは、活性成分が不活性な固体添加剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されており、または、ソフトゼラチンカプセルも可能であり、このようなソフトゼラチンカプセルにおいて、活性成分は、水または油（例えばピーナッツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている。
【００５５】
本発明の組成物は、１回用剤型で便利に提供される。上記で定義されたＳｒｃ阻害剤は、一般的に、必要に応じてを分割用量を考慮して、一日用量（例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲）が摂取されるように投与することができる。一般的に、非経口経路が用いられる場合はより低い用量で投与される。従って、例えば、静脈内投与の場合、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が一般的に用いられ得る。同様に、吸入法での投与の場合、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられ得る。しかしながら、特に錠剤の態様での経口投与が好ましい。一般的には、１回投与量は、Ｓｒｃ阻害剤を約０．５ｍｇ〜０．５ｇ含み得る。
【００５６】
ゲムシタビンは、既知の臨床実践に従って投与することができる。例えばＮＳＣＬＣにおいて、推奨されるゲムシタビン用量は、３０分までの静脈内点滴で投与される場合、１０００ｍｇ／ｍ2である。この用量を、週１回、３週間繰り返し、残りの期間を１週間、としてもよい。続いて、この４週間サイクルを繰り返してもよい。患者が過度の毒性を受けた場合、投与量を減少させることが必要な場合もある。膵臓ガンにおいては、推奨されるゲムシタビン用量は、３０分までの静脈内点滴で投与される場合、１０００ｍｇ／ｍ2である。これを、週１回、７週間繰り返し、残りは週１回、としてもよい。その後のサイクルは、毎４週間のうち連続して３週間は週１回の注射で構成されていてもよい。患者が過度の毒性を受けた場合、投与量を減少させることが必要な場合もある。
【００５７】
上述した投与量およびスケジュールは、所定の疾患の状況と総合的な患者の条件に従って変更してもよい。例えば、毒性を低減させるため、上述の組み合わせ治療の成分の用量を減らすことが必要であるか、または、望ましい場合がある。投与量およびスケジュールはまた、本発明の組み合わせ治療に加えて、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が用いられる場合、変更してもよい。スケジュール設定は、いずれかの患者を治療する専門家によって専門的な熟達と知識を用いて決定することができる。
【００５８】
当然ながら、本発明に係る医薬組成物としては、上記で定義されたＳｒｃ阻害剤、および、ゲムシタビン、および、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーを含む組成物が挙げられる。このような組成物は、ガンの相乗的な治療または予防における同時投与のための、本発明の治療的組み合わせ製品を都合よく提供する。
【００５９】
また、本発明に係る医薬組成物としては、第一の組成物（Ｓｒｃ阻害剤、および、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーを含む）と、第二の組成物（ゲムシタビン、および、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーを含む）とを含む別個の組成物が挙げられる。このような組成物は、ガンの相乗的な治療または予防における連続的または別々の投与のための、本発明の治療的組み合わせを都合よく提供するが、別個の組成物はまた、同時に投与してもよい。
【００６０】
都合の良いことに、このような本発明の医薬組成物には、第一の容器（Ｓｒｃ阻害剤を含有する適切な組成物を含む）、および、第二の容器（ゲムシタビンを含む適切な組成物を含む）を含むキットがある。本発明のこの態様によれば、ガンの相乗的な治療または予防に使用するためのキットが提供され、当該キットは、以下を含む：
ａ）第一の単位剤型の、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーを共に含むＳｒｃ阻害剤；
ｂ）第二の単位剤型の、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーを共に含むゲムシタビン；および
ｃ）前記第一および第二の剤型を含む容器手段。
【００６１】
本発明のこの態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための医薬組成物も提供され、本医薬組成物は、上記で定義された組み合わせを、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む。
【００６２】
本発明のさらなる態様によれば、ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、上記で定義された組み合わせが提供される。
本発明のこの態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防に使用するための、上記で定義された組み合わせも提供される。
【００６３】
本発明のさらなる態様によれば、ガンの相乗的な治療または予防を提供するための、温血動物（例えばヒト）へ投与するための医薬品の製造における、上記で定義された組み合わせの使用が提供される。
【００６４】
本発明のこの態様によれば、膵臓ガンの相乗的な治療または予防を提供するための、温血動物（例えばヒト）へ投与するための医薬品の製造における、上記で定義された組み合わせの使用も提供される。
【００６５】
本発明のさらなる態様によれば、ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、上記で定義された組み合わせの成分の有効量の投与を含む、ガンの相乗的な治療または予防のための方法が提供される。
【００６６】
本発明のこの態様によれば、膵臓ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、上記で定義された組み合わせの成分の有効量の投与を含む、膵臓ガンの相乗的な治療または予防のための方法も提供される。
【００６７】
本発明のこの態様によれば、ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、ゲムシタビンの有効量の投与の前、それと同時、またはその後の、上記で定義されたＳｒｃ阻害剤の有効量の投与を含む、ガンの相乗的な治療または予防のための方法も提供される。
【００６８】
本発明のこの態様によれば、上記で定義された組み合わせの成分の有効量の、ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、同時、連続的または別々の投与を含む、ガンの相乗的な治療または予防のための方法も提供される。
【００６９】
本発明のこの態様によれば、上記で定義された組み合わせの成分の有効量の、膵臓ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、同時、連続的または別々の投与を含む、膵臓ガンの相乗的な治療または予防のための方法も提供される。
【００７０】
本発明のこの態様によれば、ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、上記で定義されたＳｒｃ阻害剤の有効量の投与、および、ゲムシタビンの有効量の同時、連続的または別々の投与を含む、ガンの相乗的な治療または予防のための方法も提供される。
【００７１】
本発明のこの態様によれば、膵臓ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、上記で定義されたＳｒｃ阻害剤の有効量の投与、および、ゲムシタビンの有効量の同時、連続的または別々の投与を含む、膵臓ガンの相乗的な治療または予防のための方法も提供される。
【００７２】
上記で定義された本発明の組み合わせ治療は、単独の治療として投与してもよいし、または、さらに外科的処置、または、放射線療法、または、追加の化学療法剤の投与を含めてもよい。
【００７３】
本発明の組み合わせ治療の投与の前に、その最中に、または、その後に、部分的または完全な腫瘍の切除の工程の外科的処置を含んでもよい。
本発明の組み合わせ治療と共に必要に応じて用いられるその他の化学療法剤としては、例えば、以下の４つの治療剤カテゴリーが挙げられる：
（ｉ）臨床腫瘍学で用いられる抗増殖性／抗腫瘍性薬およびそれらの組み合わせ（例えばカルボプラチンおよびシスプラチン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤；
（ｉｉｉ）生体応答調整物質（例えばインターフェロン）；および、
（ｉｖ）抗体（例えばエドレドロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））。
【００７４】
例えば、上記で定義されたＳｒｃ阻害剤、ゲムシタビン、および、電離放射線の３種の組み合わせの投与により、抗腫瘍作用のような抗ガン作用をもたらし得、この作用は、３種の組み合わせのうち２種いずれかの成分の投与によって達成される作用よりも高い。
【００７５】
本発明のこの態様によれば、ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、有効量のゲムシタビンの投与前、それと同時、またはその後の、および、有効量の電離放射線の投与前、それと同時、またはその後の、上記で定義されたＳｒｃ阻害剤の有効量の投与を含む、ガンの相乗的な治療または予防のための方法が、提供される。
【００７６】
本発明のこの態様によれば、膵臓ガンの治療が必要な温血動物（例えばヒト）への、有効量のゲムシタビンの投与前、それと同時、またはその後の、および、有効量の電離放射線の投与前、それと同時、またはその後の、上記で定義されたＳｒｃ阻害剤の有効量の投与を含む、膵臓ガンの相乗的な治療または予防のための方法も提供される。
【００７７】
電離放射線は、上記で定義された本発明の組み合わせの投与の１週間前に、１週間以内で前記温血動物（例えばヒト）に与えてもよい。
放射線療法は、臨床放射線療法で既知の実践に従って施してもよい。電離放射線の投与量は、臨床放射線療法に使用するためにわかっている投与量であり得る。用いられる放射線療法としては、例えば、γ線、Ｘ線の使用、および／または、放射性同位体からの放射線の有向性送達(directed delivery)が挙げられる。また、マイクロ波およびＵＶ照射のようなＤＮＡ損傷因子その他の態様も本発明に含まれる。例えばＸ線は、一日用量１．８〜２．０Ｇｙ、１週間中５日間、５〜６週間で与えることができる。通常、分割した用量の総量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であり得る。１回のより大量の用量（例えば５〜１０Ｇｙ）を、放射線療法過程の一環として投与してもよい。手術中に１回の用量を投与してもよい。過分割放射線療法を用いてもよく、それにより、期間中、数日にわたり少ない用量のＸ線が定期的に投与される（例えば１時間あたり０．１Ｇｙ）。放射性同位体の投与量の範囲は、広範囲に変更され、同位体の半減期、放射された放射線の強度とタイプ、および、細胞による吸収に依存する。
【００７８】
本発明のさらなる態様によれば、ガンの相乗的な治療または予防を提供するための、電離放射線で治療されている温血動物（例えばヒト）へ投与するための医薬品の製造における、上記で定義された組み合わせの使用が提供される。
【００７９】
以下の試験方法を用いて、ゲムシタビンと組み合わせて投与した場合の、Ｓｒｃ阻害剤４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（以下で、コード番号Ｓｒｃ１の方法で同定された）の活性を実証することができる。
【００８０】
試験方法は、Ｃ  Ｊ  Ｂｒｕｎｓ等，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００年，６０，２９２６〜２９３５で説明されており、ヌードマウス群において、ＣＯＬＯ３５７ヒト膵臓ガン細胞系由来の膵臓の腫瘍細胞を、膵臓組織に注射すること、および、肝臓の結節組織への腫瘍成長および転移を評価することを含む。
【００８１】
ＣＯＬＯ３５７ヒト膵臓ガン細胞の注射後に発育したヌードマウスの腫瘍組織から選択された細胞を継代培養させることによって、Ｌ３．６ｐｌ膵臓ガン細胞を得た。Ｌ３．６ｐｌガン細胞（１×１０6細胞）を、雄無胸腺ヌードマウスのいくつかの群（１群あたりｎ＝８〜１０）の動物それぞれの膵臓に注入した。７日間後、試験動物群を、試験化合物Ｓｒｃ−１で（胃管栄養による経口法で１日５０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇ、週５日間、治療日間１〜５および８〜１２）、ゲムシタビン（腹腔内注射によって週２回１００ｍｇ／ｋｇ、治療日間２、５、９および１２）、または、両物質の組み合わせ（すなわち、ゲムシタビンを腹腔内注射によって週２回１００ｍｇ／ｋｇ、治療日間２、５、９および１２、および、Ｓｒｃ−１を胃管栄養による経口法で１日５０ｍｇ／ｋｇ、治療日間１〜５および８〜１２）で処理した。
【００８２】
両薬剤が投与された日は、ゲムシタビンは、試験化合物Ｓｒｃ−１の少なくとも１時間前に投与された。１０匹のマウスからなるコントロール群には、本組み合わせ群と同じ治療スケジュールに従って同体積の生理食塩水を腹腔内注射した。これらの動物を腫瘍細胞注射の３２日間後に殺した。膵臓の腫瘍の重量を測定した。肝臓への転移の発生率を評価した。肉眼観察で肥大した肝臓の結節の全てを組織病理学で評価し、腫瘍の転移を確認した。
【００８３】
結果を以下の表に示す。
【００８４】
【表１】
2006508953.tif 000002
【００８５】
この結果により、コントロール腫瘍の重量と比較したところ、Ｓｒｃ−１（５０ｍｇ／ｋｇ）とゲムシタビンとの組み合わせで処理した動物の腫瘍成長は、ゲムシタビンまたはＳｒｃ阻害剤単独のいずれかを投与することにっよって達成されるレベルを十分に下回るレベルにまでかなり減少していた（それぞれ１３５９ｍｇおよび１２４ｍｇ）ことが示された。加えて、Ｓｒｃ−１（５０ｍｇ／ｋｇ）とゲムシタビンとの組み合わせで処理した動物では、肝臓への転移はみられなかったが、ゲムシタビン単独で処理した動物の５匹に１匹において肝臓への転移がみられた。
【００８６】
欧州特許出願０２２９２７３６．２、および、０３２９０９００．４に記載のＳｒｃ阻害剤
実施例１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（１ＭのＴＨＦ溶液；０．７３４ｍｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（４ｍｌ）中の、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１２ｇ）の溶液に加え、この混合物を１５分間撹拌した。４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンの一部（０．１ｇ）を加え、得られた混合物を撹拌し、周囲温度まで温めた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を、塩化メチレンと飽和塩化アンモニウム水溶液とで分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物、続いて、塩化メチレンおよびアセトニトリルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、表題の化合物を白色の発泡体として得た（０．１１ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４２３および４２５。
【００８７】
出発材料として用いられる４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンを、以下のように製造した：
ブロモクロロメタン（２０ｍｌ）を、５−クロロ−２，３−ジヒドロキシピリジン（３０ｇ）、炭酸セシウム（１００ｇ）、および、ＤＭＦ（３００ｍｌ）の混合物に加え、この混合物を撹拌し、９０℃に３．５時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって溶出液として塩化メチレンを用いて精製した。このようにして、５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンを白色固体として得た（４．７ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）６．２５（ｓ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
ジイソプロピルアミン（８．２ｍｌ）、および、ＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中，２．５Ｍ，２４ｍｌ）を滴下して加えた。この混合物を−７０℃でさらに２０分間撹拌した。５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（４．２ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）を１０分間にわたり加え、この反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。乾燥二酸化炭素ガスを反応混合物に３０分間バブリングした。得られた反応混合物を周囲温度まで温めた。水（２０ｍｌ）を加え、有機溶媒を蒸発させた。１Ｎ塩酸水溶液を添加することによって残留物をｐＨ２に酸性化した。得られた固体を単離し、順に、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させた。このようにして、５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸（３．６ｇ）を得た；13Ｃ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１０３，１２０，１２１，１３８，１４０，１５８，１６３。
【００８９】
このようにして得られた材料、ジフェニルホスホリルアジド（３．６ｍｌ）、無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１３．５ｍｌ）、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）、および、１，４−ジオキサン（６３ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃に３時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと水とで分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの９：１混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバメート（３．８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．４５（ｓ，９Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
このようにして得られた材料を塩化メチレン（３５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、この混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水で希釈し、混合物の温度を０℃に維持しながら、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ７に中和した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって溶出液として塩化メチレンおよびジエチルエーテルの１９：１混合物を用いて精製した。このようにして、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）６．１（ｓ，２Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１００，１１２，１２５，１３６，１３８，１５７；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+１７３。
【００９１】
出発材料として用いられる４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、以下のように製造した：
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２の実施例１；２０ｇ）、１０％パラジウム−炭素触媒（３．３ｇ）、および、ＤＭＦ（５３０ｍｌ）の撹拌混合物に、蟻酸アンモニウム（４５ｇ）を１．２５時間にわたり数回に分けて加え、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、溶媒を蒸発させた。このようにして、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（８．６５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．９（ｓ，３Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
このようにして得られた材料、無水酢酸（６３ｍｌ）、および、ピリジン（７．５ｍｌ）の混合物を１００℃に４．５時間加熱した。得られた混合物を周囲温度で１６時間静置した。この混合物を、撹拌した氷と水の混合物（４００ｍｌ）に注いだ。得られた沈殿を単離し、真空中で乾燥させた。解析によれば、キナゾリンの４位にある酢酸基の加水分解が不完全であることが判明した。従って、この混合物をさらに水（１５０ｍｌ）とピリジン（数滴）で、９０℃で１５分間加水分解した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（７．４ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．３（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
このようにして得られた材料の一部（２ｇ）、塩化チオニル（３２ｍｌ）、および、ＤＭＦ（５滴）の混合物を撹拌し、加熱し、１．５時間還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、過量の塩化チオニルを蒸発させた。トルエンを残留物に加え、蒸発させた。得られた残留物を塩化メチレン（１５ｍｌ）とメタノールで希釈し、飽和水酸化アンモニウム水溶液の１０：１混合物（８０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、８０℃に１０分間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。水を残留物に加え、この混合物を、希塩酸水溶液を添加することによって中和した。得られた沈殿をろ過によって回収し、真空中で３５℃で１６時間乾燥させた。このようにして、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを得た（１．６５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）４．０（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．３ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．６５ｇ）、３−クロロプロパノール（０．７ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の撹拌混合物に、数分間にわたり数回に分けて加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物が体積約３０ｍｌになるまで蒸発することにより濃縮し、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを白色固体として得た（２ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
実施例２
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率９２％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）４．０５（ｓ，３Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４０９および４１１。
【００９６】
出発材料として用いられる４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンを、以下のように製造した：
１，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）を、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２，実施例２，注釈［４］；８５ｇ）、炭酸カリウム（７７ｇ）、および、ＤＭＦ（４００ｍｌ）の撹拌混合物に加え、この反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、このようにして得られた固体を水で洗浄し、五酸化リン上で５０℃で乾燥させた。このようにして得られた材料を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを白色固体として得た（６５．６ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．２（ｓ，９Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３６９および３７１。
【００９７】
このようにして得られた材料、および、メタノールのアンモニアガス飽和溶液（１．６Ｌ）の混合物を周囲温度で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させることによって元の体積の約４分の１に濃縮し、沈殿をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを白色固体として得た（４４ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+２５５および２５７。
【００９８】
このようにして得られた材料の一部（５ｇ）、塩化チオニル（２８ｍｌ）、および、ＤＭＦ（０．７ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃で１．５時間に加熱した。過量の塩化チオニルを蒸発させ、トルエンを加え、蒸発させた。残留した固体を氷と水の混合物に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨ７．５に塩基性化した。得られた固体をろ過によって回収し、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空中で五酸化リン上で乾燥させた。このようにして得られた材料を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンおよびアセトニトリルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンを得た（３．０６ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．９５（ｔ，２Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+２７３および２７５。
【００９９】
実施例３
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．０８ｇ）、１−プロパ−２−イニルピペラジン（０．０４７ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ）、および、ＤＭＡ（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃に３．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、塩化メチレンと飽和塩化アンモニウム水溶液とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物、続いて、塩化メチレンと飽和メタノール性のアンモニア溶液の９：１混合物を用いて精製した。得られたゴムをジエチルエーテルで粉砕した。このようにして、表題の化合物を固体として得た（０．０６６ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．６（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５１１および５１３。
【０１００】
出発材料として用いられる１−プロパ−２−イニルピペラジンを以下のように製造した：
臭化プロパルギル（８０％トルエン溶液；４０ｍｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５０ｇ）、炭酸カリウム（７４．２ｇ）、および、０℃に冷却したアセトニトリル（２Ｌ）の撹拌混合物に１０分間にわたり滴下して加えた。この混合物を１．５時間撹拌し、周囲温度まで温めた。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボキシレートを油として得た（４５．５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４（ｓ，９Ｈ），２．２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１０１】
このようにして得られた材料の塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を、塩化水素ガスの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，４５０ｍｌ）にゆっくり加えた。この反応はわずかに発熱性であり、二酸化炭素ガスとして形成された沈殿を放出させた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに懸濁した。アンモニアガスのメタノール溶液（７Ｍ，１１０ｍｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。油が得られ、これを静置して結晶化した。このようにして、１−プロパ−２−イニルピペラジンを得た（２３ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．２（ｓ，１Ｈ），２．５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０１０２】
実施例４
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率３７％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．０（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４７９および４８１。
【０１０３】
出発材料として用いられる４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、以下のように製造した：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．３３８ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１，実施例１５，注釈［１０］；０．２５ｇ）、２−クロロエタノール（０．０７３ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３８５ｇ）、および、塩化メチレン（１５ｍｌ）の撹拌混合物に加え、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を蒸発させることによって体積約５ｍｌになるまで濃縮し、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを固体として得た（０．１７ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
実施例５
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率８６％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４３７および４３９。
【０１０５】
出発材料として用いられる４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを、以下のように製造した：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２８．９ｇ）を、７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１，実施例１５，注釈［８］；３０ｇ）、イソプロパノール（７．３ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３２．９５ｇ）、および、０℃に冷却した塩化メチレン（３５０ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。この反応混合物を周囲温度まで温め、１．５時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを固体として得た（２３．８ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５〜７．３（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）。
【０１０６】
蟻酸アンモニウム（４８．４ｇ）を、７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．８ｇ）、１０％パラジウム−炭素触媒（２．８ｇ）、および、ＤＭＦ（３００ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。このようにして得られた材料を水で粉砕した、そのｐＨを７に調節した。このようにして得られた固体をろ過によって回収し、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空中で五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを白色固体として得た（１５．９ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．３（ｄ，６Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
このようにして得られた材料、無水酢酸（３４ｍｌ）、および、ピリジン（０．６２ｍｌ）の混合物を７０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、過量の無水酢酸を蒸発させた。このようにして得られた白色固体を、熱水（８０℃，２５０ｍｌ）に加え、この混合物を徹底的に撹拌し、８０℃に２０分間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、固体を単離し、五酸化リン上で乾燥させた。このようにして、７−アセトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（１７．８６ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）。
【０１０８】
このようにして得られた材料の一部（５．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１０．８ｇ）、四塩化炭素（１２ｍｌ）、および、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃に２時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、０．５Ｍのアンモニアガスの１，４−ジオキサン溶液（２５０ｍｌ）に溶解させ、この混合物を７０℃に１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷水槽で冷却した。塩化メチレンと水を加え、水層を希塩酸を添加することによってｐＨ７にした。この混合物をろ過した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリンを発泡体として得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
【０１０９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７．９ｇ）を、このようにして得られた４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン、２−クロロエタノール（１．５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（８ｇ）、および、塩化メチレン（２００ｍｌ）の撹拌混合物に加え、この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を、蒸発することによって濃縮し、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを得た（２．５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｄ，６Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
実施例６
実施例３で説明した手順と類似の手順を用いて、適切な７−ハロアルコキシキナゾリンを、適切な複素環式化合物と反応させ、表Ｉに記載の化合物を得た。特に指定がない限り、表Ｉに記載の各化合物は、遊離塩基として得た。
【０１１１】
【化１】
2006508953.tif 000003
【０１１２】
【表２】
2006508953.tif 000004
【０１１３】
【表３】
2006508953.tif 000005
【０１１４】
注釈
［１］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、および、１−イソブチリルピペラジンである。この反応混合物を１２０℃に３時間加熱した。反応生成物を、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ），５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）でのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。このようにして得られた材料を、塩化メチレンに溶解させ、イオン交換樹脂（ジエチルアミノポリスチレン樹脂，４等量）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。得られた残留物をペンタンで粉砕し、必要な生成物を収率５１％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．１（ｄ，６Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５４３および５４５。
【０１１５】
出発材料として用いられる１−イソブチリルピペラジンを以下のように製造した：
塩化イソブチリル（３．２５ｍｌ）を、１−ベンジルピペラジン（５ｇ）、トリエチルアミン（４．３５ｍｌ）、および、０℃に冷却した塩化メチレン（７５ｍｌ）の撹拌混合物に滴下して加えた。この反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。この混合物を、塩化メチレンと水で分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの３：２混合物を用いて精製した。このようにして、１−ベンジル−４−イソブチリルピペラジンを油として得た（５．９５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．１（ｄ，６Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+２４７。
【０１１６】
このようにして得られた材料、シクロヘキセン（７０ｍｌ）、酸化パラジウム−炭素触媒（２０％；１．１ｇ）、および、エタノール（１２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃に３時間加熱した。触媒をろ過によって除去し、溶媒を蒸発させ、１−イソブチリルピペラジンを固体として得た（３．７ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．０５（ｄ，６Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１７】
［２］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン、および、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンである。この反応混合物を１２０℃に３時間加熱した。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。このようにして得られた材料を、塩化メチレンに溶解させ、イオン交換樹脂（ジエチルアミノポリスチレン樹脂，４等量）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。得られた残留物をペンタンで粉砕し、必要な生成物を収率７２％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．１（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，６Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５５５および５５７；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５１．８；Ｈ，５．０；Ｎ，１４．８；Ｃ24Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ4  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５１．９；Ｈ，４．７；Ｎ，１５．１％。
【０１１８】
出発材料として用いられる１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを、以下のように製造した：
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８．２ｇ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（６ｇ）、炭酸カリウム（５．７７ｇ）、および、アセトニトリル（３０ｍｌ）の撹拌混合物に加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエチルピペラジン−１−カルボキシレートを固体として得た（８．１ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｓ，９Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ）。
【０１１９】
塩化水素ガスをｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエチルピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）を通して１．５時間にわたりバブリングした。二酸化炭素ガスとして形成された沈殿を放出させた。沈殿をろ過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩を得た（７ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．８５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ）。
【０１２０】
このようにして得られた材料を塩化メチレンに懸濁したおよび飽和メタノール性アンモニア溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を周囲温度で真空中で蒸発させた。このようにして、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを得て、これを、これ以上さらに精製しないで用いた。
【０１２１】
［３］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン、および、１−プロパ−２−イニルピペラジンである。必要な生成物を収率５２％得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）３．３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４９７および４９９；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５６．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１６．２；Ｃ24Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ4  ０．７Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５６．６；Ｈ，５．２；Ｎ，１６．５％。
【０１２２】
［４］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、および、１−アセチルピペラジンである。この反応混合物を８０℃に３時間、続いて１１０℃に５時間加熱した。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。有機溶媒を蒸発させ、水相のｐＨを７．５に調節した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、必要な生成物を収率４５％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５７１および５７３；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５５．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．９；Ｃ27Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ6  １Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５５．１；Ｈ，５．７；Ｎ，１４．３。
【０１２３】
［５］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、および、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンである。この反応混合物を８０℃に３時間、続いて１１０℃に５時間加熱した。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。有機溶媒を蒸発させ、水相のｐＨを７．５に調節した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、必要な生成物を収率６９％で得た、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．０（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），３．３（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５５８および５６０；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５６．５；Ｈ，５．３；Ｎ，１２．５；Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ7  ０．２Ｅｔ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５６．２；Ｈ，５．３；Ｎ，１２．２％。
【０１２４】
出発材料として用いられる（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンを、以下のように製造した：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ，７８．９５ｇ）の酢酸エチル溶液（１２５ｍｌ）を、３−ピロリン（２５ｇ；純度６５％，ピロリジンを含む）、および、０℃に冷却した酢酸エチル（１２５ｍｌ）の撹拌混合物に滴下して加えた。添加中、反応温度を５〜１０℃に維持した。得られた反応混合物を周囲温度まで一晩温めた。水、０．１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、ブラインで連続的にこの反応混合物を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにしてｔｅｒｔ−ブチル３−ピロリン−１−カルボキシレートの２：１混合物を無色の油として得た（６２ｇ），ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｓ，９Ｈ），４．１（ｄ，４Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート，ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）１．５（ｓ，９Ｈ），１．８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。
【０１２５】
このようにして得られた材料の混合物のアセトン溶液（５００ｍｌ）を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（２８．４５ｇ）、四酸化オスミウム（１ｇ）、および、水（５００ｍｌ）の混合物に、反応温度を２５℃未満に維持しながら滴下して加えた。次に、この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いたシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、および、さらに塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が高くなる混合物を用いたシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを油として得た（３４．６ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３４．６ｇ）のＤＭＦ溶液（４００ｍｌ）を、０〜５℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％の分散液，０．３７５モル）を数回に分けて加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。ジブロモメタン（１５．６ｍｌ）を加え、この反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと水とで分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た（１９．７７ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
塩化水素の冷却した５Ｍイソプロパノール溶液（１５０ｍｌ）を、氷槽中で冷却したｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−カルボキシレート（１９．７ｇ）の塩化メチレン溶液（５００ｍｌ）に加えた。この反応混合物を周囲温度まで温め、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。沈殿をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン塩酸塩をベージュ色の固体として得た（１３．１８ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
このようにして得られた材料をジエチルエーテルに懸濁し、飽和メタノール性アンモニア溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この混合物をろ過し、溶媒を周囲温度で真空中で蒸発させた。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンを得て、これを、これ以上さらに精製しないで用いた。
【０１２９】
［６］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および、１−アセチルピペラジンである。この反応混合物を８５℃に８時間加熱した。反応生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。生成物を収率８９％で得て、以下の特性データを得た；融点２０８〜２１０℃；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２９および５３１；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５７．０；Ｈ，５．７；Ｎ，１５．７；Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ5  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５６．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１５．９％。
【０１３０】
［７］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンである。この反応混合物を９５℃に３時間加熱した。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。有機溶媒を蒸発させ、水相のｐＨを７に調節した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、必要な生成物を収率６４％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５１６および５１８；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５４．７；Ｈ，５．２；Ｎ，１３．２；Ｃ24Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ6  ０．５Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５４．９；Ｈ，５．２；Ｎ，１３．３％。
【０１３１】
[８]反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（この製造は、以下の実施例７に説明されている）、および、モルホリンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。必要な生成物を収率６９％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）３．３（ｍ，４Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．６（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４６０および４６２；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５３．４５；Ｈ，４．８；Ｎ，１４．５；Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ5  ０．５５Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，  ５３．７；Ｈ，５．０；Ｎ，１４．９％。
【０１３２】
［９］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン、および、１−メチルピペラジンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ウォーターズのＸ−テラ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ）シリカカラム（Ｃ１８逆相，５ミクロン，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ；ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｃ．），ミルフォード，ＭＡ０１７５７，米国）で精製し、炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／Ｌ，水中）とアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物で溶出させた。適切なフラクションを回収し、有機溶媒を蒸発させ、得られた混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、必要な生成物を収率２９％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．７（ｓ，３Ｈ），３．２５〜３．３５（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４７３および４７５；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５４．９；Ｈ，５．３；Ｎ，１７．１；Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ4  ０．４Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５５．０；Ｈ，５．４；Ｎ，１７．５％。
【０１３３】
［１０］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン、および、ピロリジンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。必要な生成物を収率４１％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．１５（ｍ，４Ｈ），３．３〜３．６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４４４および４４６；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５５．０；Ｈ，５．０；Ｎ，１４．９；Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ4  ０．７Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．２；Ｎ，１５．３％。
【０１３４】
［１１］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン、および、１−アセチルピペラジンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。必要な生成物を収率５１％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５０１および５０３。
【０１３５】
［１２］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン、および、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。必要な生成物を収率７３％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．８（ｍ，３Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４８８および４９０。
【０１３６】
［１３］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（この製造は、以下の実施例８に記載されている）、および、ピロリジンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。必要な生成物を収率５０％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．１（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，３Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４５８および４６０；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５７．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．５；Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ4  ０．１５Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５７．４；Ｈ，５．３；Ｎ，１５．２％。
【０１３７】
［１４］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、および、モルホリンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。必要な生成物を収率７２％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．１（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４７４および４７６。
【０１３８】
［１５］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、および、１−アセチルピペラジンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。必要な生成物を収率３９％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．３（ｍ，６Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５１５および５１７。
【０１３９】
［１６］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、および、１−アセチルピペラジンである。この反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。必要な生成物を収率２７％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４８７および４８９。
【０１４０】
［１７］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン、および、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンである。この反応混合物を９５℃に３時間加熱した。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。有機溶媒を蒸発させ、水相のｐＨを７に調節した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、必要な生成物を収率５７％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．６（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．８（ｍ，３Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５０２および５０４。
【０１４１】
［１８］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、および、１−プロパ−２−イニルピペラジンである。この反応混合物を８０℃に３時間、続いて１１０℃に５時間加熱した。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、ウォーターズのＸ−テラシリカカラム（Ｃ１８逆相，５ミクロン，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、炭酸アンモニウム緩衝液（２ｇ／Ｌ，水中）とアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物で溶出させて精製した。適切なフラクションを回収し、有機溶媒を蒸発させ、得られた混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、必要な生成物を収率５４％を得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５〜３．０（ｍ，１０Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５６７および５６９；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５５．９；Ｈ，５．６；Ｎ，１４．０；Ｃ28Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ5  ２Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５５．８；Ｈ，５．８５；Ｎ，１３．９％。
【０１４２】
［１９］直前の注釈［１８］で説明した詳細な条件を用いて、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、モルホリンと反応させ、必要な生成物を収率４８％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）１．８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３０および５３２；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５１．８；Ｈ，５．８；Ｎ，１２．１；Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ6  ２．５Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５２．２；Ｈ，５．８；Ｎ，１２．２％。
【０１４３】
［２０］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（以下の実施例９で説明されている）、および、モルホリンである。必要な生成物を収率３０％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，６Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５４４および５４６。
【０１４４】
［２１］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、および、１−プロパ−２−イニルピペラジンである。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。有機溶媒を蒸発させ、水相のｐＨを９に調節した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をペンタンで粉砕し、必要な生成物を収率４８％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５〜２．８（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５８１および５８３。
【０１４５】
［２２］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および、ピペラジンである。必要な生成物を収率３０％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４８７および４８９；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５５．４；Ｈ，５．５；Ｎ，１６．４；Ｃ23Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ4 ０．１Ｅｔ2Ｏ  ０．６Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５５．６５；Ｈ，５．８；Ｎ，１６．６％。
【０１４６】
［２３］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンである。この反応混合物を８５℃で８時間に加熱した。反応生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして得られた材料をジエチルエーテルで粉砕し、必要な生成物を収率６７％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５（ｄ，６Ｈ），２．５〜２．７（ｂｒ  ｍ，１２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３１および５３３；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５５．４；Ｈ，６．０５；Ｎ，１５．２；Ｃ25Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ5  ０．１Ｅｔ2Ｏ  ０．５Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５５．７；Ｈ，６．１；Ｎ，１５．３５％。
【０１４７】
［２４］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および、ピロリジンである。この反応混合物を８０℃で４時間に加熱した。反応生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム，５ミクロンのシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。有機溶媒を蒸発させ、水相のｐＨを９に調節した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をペンタンで粉砕し、必要な生成物を収率６２％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４７２および４７４；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５８．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．７；Ｃ23Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ4  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５８．５；Ｈ，５．５５；Ｎ，１４．８％。
【０１４８】
［２５］直前の注釈［２４］で説明した詳細な条件を用いて、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、ピペリジンと反応させ、必要な生成物を収率５２％で得た、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４８６および４８８；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５９．３；Ｈ，５．９；Ｎ，１４．４；Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ4  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５９．３；Ｈ，５．８；Ｎ，１４．４％。
【０１４９】
［２６］直前の注釈［２４］で説明した詳細な条件を用いて、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、モルホリンと反応させ、必要な生成物を収率５７％で得た、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４８８および４９０；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５６．６；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．２；Ｃ23Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ5  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５６．６；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．３５％。
【０１５０】
［２７］直前の注釈［２４］で説明した詳細な条件を用いて、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、１−プロパ−２−イニルピペラジンと反応させ、必要な生成物を収率４１％で得た、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２５および５２７；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５９．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．８５；Ｃ26Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ4  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５９．５；Ｈ，５．６；Ｎ，１６．０％。
【０１５１】
［２８］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、および、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンである。必要な生成物を収率７８％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）１．４５（ｄ，６Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３２および５３４；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５６．０；Ｈ，５．６；Ｎ，１２．８５；Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ6  ０．３Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５６．２５；Ｈ，５．７；Ｎ，１３．１％。
【０１５２】
出発材料として用いられる（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンを以下のように得た：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を、０〜５℃に冷却し、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％の分散液，０．４３３ｇ）を数回に分けて加えた。この反応混合物を５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６７５ｍｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルと水とで分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボキシレートを油として得た（１．０６ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
冷却した塩化水素の５Ｍイソプロパノール溶液（３ｍｌ）を、氷槽中で冷却したｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ）の塩化メチレン溶液（２５ｍｌ）に加えた。この反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン塩酸塩を油として得た（０．７２ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），９．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
このようにして得られた材料を、塩化メチレンに溶解させ、７Ｍメタノール性アンモニア溶液（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で５分間撹拌した。この混合物をろ過し、溶媒を周囲温度で真空中で蒸発させた。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンを得て、これを、これ以上さらに精製しないで用いた。
【０１５５】
［２９］注釈［２４］すぐ上ので説明した詳細な条件を用いて（ただし、生成物をペンタンではなくジエチルエーテルで粉砕したことを除く）、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンと反応させ、必要な生成物を収率６７％で得て、これより、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ），２．３（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３０および５３２；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５６．７；Ｈ，５．５；Ｎ，１２．９；Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ6  ０．１Ｅｔ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５６．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．０％。
【０１５６】
出発材料として用いられる（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンを以下のように得た：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）の塩化メチレン溶液（１５ｍｌ）を、０〜５℃に冷却し、アセトアルデヒドジメチルアセタール（０．７８２ｍｌ）、および、４−トルエンスルホン酸（０．０２５ｇ）を順に加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジン−１−カルボキシレートを油として得た（０．４８４ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），５．０（ｑ，１Ｈ）。
【０１５７】
冷却した塩化水素の５Ｍイソプロパノール溶液（４ｍｌ）を、氷槽中で冷却したｔｅｒｔ−ブチル（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．４７５ｇ）の塩化メチレン溶液（２５ｍｌ）に加えた。この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。沈殿をろ過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジン塩酸塩を得た（０．２８ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）１．３５（ｄ，３Ｈ），３．１（ｄ，２Ｈ），３．４（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．９（ｑ，１Ｈ）。
【０１５８】
このようにして得られた材料を、塩化メチレンに溶解させ、７Ｍメタノール性アンモニア溶液（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で５分間撹拌した。この混合物をろ過し、溶媒を周囲温度で真空中で蒸発させた。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンを得て、これを、これ以上さらに精製しないで用いた。
【０１５９】
［３０］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン、および、１−メチルピペラジンである。必要な生成物を収率７４％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3およびＣＤ3ＣＯ2Ｄ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５０１および５０３；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５７．５；Ｈ，６．５；Ｎ，１６．０；Ｃ24Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ4  ０．２３Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５７．８；Ｈ，６．１；Ｎ，１６．２％。
【０１６０】
［３１］
反応物は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン（この製造は、以下の実施例１２に説明されている）、および、モルホリンである。必要な生成物を収率３９％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５０２および５０４；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５７．３；Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．６；Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ5  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５７．４；Ｈ，５．６；Ｎ，１３．９５％。
【０１６１】
［３２］反応物は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（この製造は、以下の実施例１３に説明されている）、および、モルホリンである。必要な生成物を収率４５％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４４４および４４６；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５７．０；Ｈ，５．１；Ｎ，１５．７；Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ4  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５６．８；Ｈ，５．０；Ｎ，１５．８％。
【０１６２】
［３３］反応物は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン、および、１−アセチルピペラジンである。必要な生成物を収率３４％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３〜３．４（ｍ，４Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４８５および４８７；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５６．９；Ｈ，５．４；Ｎ，１６．６；Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ4  ０．１５Ｅｔ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５７．１；Ｈ，５．４；Ｎ，１６．９％。
【０１６３】
［３４］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（この製造は、以下の実施例１４に記載されている）、および、１−プロパ−２−イニルピペラジンである。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた後、残留物を水で粉砕し、得られた沈殿を単離し、水とジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。必要な生成物を収率６０％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．２６（ｓ，１Ｈ），２．８〜２．６（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４６３。
【０１６４】
［３５］反応物は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（この製造は、以下の実施例１５に説明されている）、および、１−プロパ−２−イニルピペラジンである。必要な生成物を収率５７％で得て、以下の特性データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．６（ｍ，１０Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４７７。
【０１６５】
実施例７
６−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率５９％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．９５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４０９および４１１。
【０１６６】
出発材料として用いられる４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンを、以下のように製造した：
６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ９６／１５１１８，実施例３９；８ｇ）、塩化チオニル（８０ｍｌ）、および、ＤＭＦ（０．８ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃に１．５時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、塩化チオニルを蒸発させた。このようにして得られた材料をトルエンに懸濁し、乾燥するまで蒸発させた（２回）。得られた残留物を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈し、メタノールと飽和水酸化アンモニウム水溶液との１０：１混合物（２９０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、８０℃に５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、固体残留物を水に懸濁した。混合物の塩基度を希塩酸水溶液を添加することによってｐＨ７に調節した。得られた固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空中で五酸化リンで乾燥させた。このようにして、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（６．０８ｇ）を得て、それ以上精製しないで用いた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）４．０５（ｓ，３Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．５３ｍｌ）を、数分間にわたり、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１ｇ）、２−クロロエタノール（０．３８２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７４ｇ）、および、塩化メチレン（３０ｍｌ）の撹拌混合物に数回に分けて加え、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンを白色固体として得た（１．０６ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．９５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
実施例８
６−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率５８％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４２３および４２５。
【０１６９】
出発材料として用いられる４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンを、以下のように製造した：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．８４ｇ）を、数分間にわたり、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．２ｇ）、３−クロロプロパノール（０．５７２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ）、および、塩化メチレン（３０ｍｌ）の撹拌混合物に数回に分けて加え、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして得られた材料をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を単離し、真空中で乾燥させた。このようにして、４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンを白色固体として得た（０．８４ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
実施例９
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率７８％で得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４９３および４９５。
【０１７１】
出発材料として用いられる４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、以下のように製造した：
出発材料の製造に関する実施例４の一部で説明されたのと類似の手順を用いて、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（２．５ｇ）を、３−クロロプロパノールと反応させた。このようにして、必要な出発材料を収率２１％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例１０
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率７５％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｍ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２５および５２７。
【０１７３】
出発材料として用いられる４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを、以下のように製造した：
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％の分散液；４０ｇ）を、５℃に冷却したイソプロパノール（３０ｇ）のＤＭＦ溶液（５００ｍｌ）に数回に分けて加えた。この混合物を周囲温度まで温め、６０分間撹拌した。５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１；９０ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を徹底的に撹拌しながら水（１リットル）に注ぎ、氷酢酸を加えてこの混合物をｐＨ５に酸性化した。得られた固体を単離し、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（７９ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．３１（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+２２３。
【０１７４】
７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６１ｇ）、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１３８ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８５ｇ）、および、ＴＨＦ（１．５リットル）の混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流させた。冷却した後、溶媒を蒸発させ、塩化メチレン（４００ｍｌ）と水（６００ｍｌ）の混合物を加えた。冷却しながら、２相の混合物を、２Ｎ塩酸水溶液を添加することによって中和した。この混合物をろ過し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕した。このようにして、７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（６８ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．２８（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３７１。
【０１７５】
このようにして得られた材料の一部（４ｇ）、オキシ塩化リン（１．９８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ）、および、塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、７５℃に３時間加熱した。この混合物を冷却し、蒸発させた。残留物を真空中で１時間乾燥させ、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの２０：３混合物を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５イソプロポキシキナゾリンを固体として得た（２．６３ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３８９。
【０１７６】
実施例１１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン
トリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）を、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（０．５３ｇ）の塩化メチレン溶液（９ｍｌ）に加え、この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、必要な化合物のジ−トリフルオロ酢酸塩（０．６１８ｇ）を得た。この塩の一部を、塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させ、７Ｍメタノール性アンモニア溶液を加えた。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。このようにして、表題の化合物を得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３７５および３７７。
【０１７７】
実施例１２
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリンジ−トリフルオロ酢酸塩（０．６１５ｇ）、１，３−ジクロロプロパン（０．３８ｍｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ）、および、ＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃に５時間加熱した。冷却した後、固体をろ過して取り除き、ろ液を蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンとメタノールの２４：１混合物を用いて精製した。このようにして、表題の化合物を得た（０．３２ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
実施例１３
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率８９％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）２．２５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
出発材料として用いられる４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンを、以下のように製造した：
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％の分散液；２．９２ｇ）を、１，３−プロパンジオール（５．３ｍｌ）、および、０℃に冷却したＤＭＦ（２０ｍｌ）の撹拌混合物に、数回に分けて４５分間にわたり加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、６０℃に加熱した。７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／０４１０２，実施例２，注釈［１２］；２ｇ）を加え、この反応混合物を撹拌し、１１５℃に３．５時間加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた。この混合物を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５．９に酸性化した。得られた沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空中で五酸化リンで４０℃で乾燥させた。このようにして得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で再度乾燥させた。このようにして、７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（２．１ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．９（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+２２１。
【０１８０】
７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２４ｇ）、および、四塩化炭素（２．９ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃で２時間に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として、最初に塩化メチレン、続いて、塩化メチレンとメタノールの極性が徐々に９：１混合物まで増加する溶媒を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンを得た（１．２３ｇ；生成物１モルあたり０．６モルのトリフェニルホスフィンオキサイドを含む）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３９３および３９５。
【０１８１】
実施例１４
７−（２−クロロエトキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（１ＭのＴＨＦ溶液；２ｍｌ）を、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１３８ｇ）、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２７２ｇ）、および、０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応を氷酢酸（０．１２ｍｌ）を添加することによってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を、塩化メチレンと水酸化アンモニウム水溶液とで分配した。有機層を回収し、少量になるまで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、沈殿が形成された。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。このようにして、表題の化合物を得た（０．２４５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３７５。
【０１８２】
出発材料として用いられる４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンを、以下のように製造した：
ジブロモメタン（３１．５ｍｌ）を、２，３−ジヒドロキシピリジン（３３ｇ）、炭酸カリウム（６２ｇ）、および、ＮＭＰ（２００ｍｌ）の混合物に加え、この混合物を撹拌し、９０℃で１６時間に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を、ジエチルエーテル（５×１００ｍｌ）と、水（２００ｍｌ）とで分配した。有機抽出物を合わせ、体積約２０ｍｌになるまで真空中で濃縮した。石油エーテル（沸点４０〜６０℃；３００ｍｌ）を加え、この溶液をブラインで洗浄した。有機層を分離し、蒸発させた。このようにして、２，３−メチレンジオキシピリジンを液体として得た（５．１ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）６．０５（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０１８３】
出発材料の製造に関する実施例１の一部の第二の段落で説明されたのと類似の手順を用いて、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン，２，３−メチレンジオキシピリジンを、二酸化炭素ガスと反応させ、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸を収率８０％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）６．２４（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）。
【０１８４】
出発材料の製造に関する実施例１の一部の第三の段落で説明されたのと類似の手順を用いて、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸を、ジフェニルホスホリルアジドと、無水ｔｅｒｔ−ブタノールと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバメートを収率６２％で得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+２３９。
【０１８５】
出発材料の製造に関する実施例１の一部の最後の段落で説明されたのと類似の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバメートを、トリフルオロ酢酸と反応させ、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン収率８０％でを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）３．９８（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+１３９。
【０１８６】
実施例１５
７−（３−クロロプロポキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１４で説明した手順と類似の手順を用いて、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率６８％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）２．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３８９。
【０１８７】
実施例１６
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１で説明した手順と類似の手順を用いて、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１１３ｇ）を、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．０３６ｇ）と反応させた。この反応混合物を氷酢酸（０．０３１ｇ）でクエンチし、メタノールで希釈した。この混合物を蒸発させ、残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８逆相シリカカラム（ウォーターズ・シンメトリーカラム，５ミクロンのシリカ，直径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）で、溶出液として水およびアセトニトリルの徐々に極性が減少する混合物（１％酢酸を含む）を用いて精製した。このようにして得られた材料を７Ｍメタノール性アンモニア溶液で希釈した。この混合物を蒸発させ、このようにして得られた材料を、塩化メチレンに溶解させた。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、表題の化合物を発泡体として収率５３％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５３７。
【０１８８】
出発材料として用いられる７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、以下のように製造した：
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％の分散液；０．６ｇ）を、５℃に冷却した４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７８ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に数回に分けて加えた。この混合物を周囲温度まで温め、１５分間撹拌した。５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１；０．９ｇ）を加え、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を徹底的に撹拌しながら水（１００ｍｌ）に注ぎ、氷酢酸を加えてこの混合物をｐＨ５に酸性化した。得られた固体を単離し、水とジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（１．１ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．６〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９〜２．０（ｍ，２Ｈ），３．５〜３．６（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．９５（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+２６５。
【０１８９】
先の反応を繰り返した後、７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ）、２−ピペラジン−１−イルエタノール（３．９ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７ｇ）、および、ＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱して３時間還流させた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをもう一部（６．７ｇ）を加え、この混合物を加熱してさらに１２時間還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンと７Ｍメタノール性アンモニア溶液の徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した。このようにして得られた材料をジエチルエーテルで粉砕した。このようにして、７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（５．２ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），３．２〜４．０（ｍ，１４Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３７５。
【０１９０】
無水酢酸（１．５１ｍｌ）を、７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）、および、水（２０ｍｌ）の撹拌混合物に滴下して加え、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを得た（５．５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6およびＣＦ3ＣＯ2Ｄ）１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．０〜４．２（ｍ，１３Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４１７。
【０１９１】
このようにして得られた材料の一部（０．４１６ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．６５５ｇ）、四塩化炭素（０．３４ｍｌ）、および、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃に１．５時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンと７Ｍメタノール性アンモニア溶液の徐々に極性が高くなる混合物を用いて精製した（溶媒の濃度勾配は、１％〜３％メタノール性アンモニア溶液である）。このようにして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを固体として得た（０．３５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）２．０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４３５および４３７。
【０１９２】
実施例１７
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１６で説明した手順と類似の手順を用いて、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させ、表題の化合物を収率５５％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４９５。
【０１９３】
出発材料として必要な７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを、以下のように出発材料の製造に関する実施例１６の一部で説明されたのと類似の手順を用いて製造した。
【０１９４】
５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、イソプロパノールと反応させ、７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを収率７３％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．３１（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+２２３。
【０１９５】
このようにして得られた材料を、２−ピペラジン−１−イルエタノールと反応させ、５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを収率６３％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．４〜３．０（ｍ，１０Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
このようにして得られた材料を、過量の無水酢酸と反応させた（ただし反応溶媒として水の代わりに塩化メチレンを用いて）。この反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物を、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトニトリルとジエチルエーテルの混合物で粉砕した。このようにして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを収率７０％で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），９．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+３７５。
【０１９７】
このようにして得られた材料を、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンと反応させ、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを収率６８％で得て、それ以上精製しないで用いた。
【０１９８】
実施例１８
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．２ｇ）を、２−ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩（０．０９７ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）、および、０℃に冷却した塩化メチレン（５ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。２−ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩（０．０９７ｇ）と、トリエチルアミン（０．０５７ｍｌ）それぞれをもう一部加え、この反応液を周囲温度で１６時間一晩撹拌した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を加え、この反応混合物を２回飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、徐々に極性が高くなる溶媒混合物（塩化メチレンとメタノールの９：１混合物から始まり、塩化メチレン、メタノールおよび飽和メタノール性アンモニア溶液の９０：８：２混合物で終わる）を用いて精製した。このようにして、表題の化合物を発泡体としてとして得た（０．１５５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ3）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．３（ｓ，６Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５７２および５７４；元素分析：Ｆｏｕｎｄ  Ｃ，５５．１；Ｈ，６．１；Ｎ，１６．８；Ｃ27Ｈ34ＣｌＮ7Ｏ5  ０．７５Ｈ2Ｏ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ｃ，５５．４；Ｈ，６．１；Ｎ，１６．７％。
【０１９９】
実施例１９
７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１で説明されたのと類似の手順を用いて、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１９３ｇ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を、撹拌した水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％の分散液，０．０４８ｇ）のＤＭＦ懸濁液（２ｍｌ）に加え、この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン［国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２（その実施例２に記載の注釈［２４］；０．３８ｇ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルとブラインとで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレンとメタノールの４９：１混合物を用いて精製した。このようにして、表題の化合物を固体として得た（０．２４ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，７Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５４４および５４６。
【０２００】
実施例２０
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（０．２５３ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）に加え、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。トルエンを残留物に加え、この混合物を蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカラム）によって、溶出液として７Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて精製した。このようにして、表題の化合物を固体として得た（０．１８７ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．２５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４４４および４４６。
【０２０１】
実施例２１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−メトキシキナゾリン
ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍｌ）を、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（０．１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０４２ｇ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１５４ｇ）、および、ＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に加え、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンと７Ｍメタノール性アンモニア溶液の１００：３混合物を用いて精製した。このようにして、表題の化合物を固体として得た（０．０５１ｇ）；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ6）１．１１〜１．３６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２９および５３１。
【０２０２】
実施例２２
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン（２４ｇ）、１−アセチルピペラジン（２１ｇ）、ヨウ化カリウム（１８ｇ）、および、ＤＭＡ（５００ｍｌ）の混合物を撹拌し、１００℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、塩化メチレン（１リットル）と水（５００ｍｌ）とで分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が高くなる混合物（２０：１混合物から、１０：１混合物）を用いて精製した。溶媒を蒸発させた後、このようにして得られた材料をジエチルエーテルで粉砕した。このようにして、表題の化合物を白色固体として得た（２６．２ｇ）；融点２０８〜２１０℃。
【０２０３】
出発材料として用いられる７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンを以下のように得た：
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（１ＭのＴＨＦ溶液，１６４ｍｌ）を、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（３２ｇ）、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（１５．６ｇ）、および、ＴＨＦ（４３０ｍｌ）の氷冷した混合物に、反応混合物の温度を約３℃に維持しながら、１時間にわたり滴下して加えた。添加の最後に、この反応混合物を周囲温度まで温め、２．５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（９．４ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の混合物を加えた。この混合物を蒸発させ、残留物を、塩化メチレンと水とで分配し、水相の塩基度を３Ｎ塩酸水溶液を添加することによって７．５に調節した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルで粉砕した。このようにして、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを白色固体として得た（３８ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+５２５および５２７。
【０２０４】
トリエチルシラン（７０ｍｌ）、および、トリフルオロ酢酸（４８ｍｌ）を順に、氷冷した４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（３７．７ｇ）の塩化メチレン溶液（５６０ｍｌ）に加え、得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルで粉砕した。このようにして得られた材料を単離し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。このようにして、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリンのジ−トリフルオロ酢酸塩（３７．４ｇ）を得て、それ以上精製しないで用いた。
【０２０５】
炭酸カリウム（３４．６ｇ）を、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン  ジ−トリフルオロ酢酸塩（４９ｇ）、１，２−ジクロロエタン（４４０ｍｌ）、および、ＤＭＦ（２４５ｍｌ）の混合物に加え、この混合物を撹拌し、９０℃に３．５時間加熱した。炭酸カリウムのさらに一部（７ｇ）を加え、この混合物を９０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、固体をろ過して取り除き、塩化メチレンで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液として塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が高くなる混合物（５０：１混合物〜２０：１混合物）を用いて精製した。このようにして、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンを白色固体として得た（３７．１ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ+４３７および４３９。
【国際調査報告】
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