(57)【要約】同時的、逐次的または個別的使用のための、ビスホスホネート、たとえばゾレドロン酸またはその塩もしくはエステル、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを組み合わせて含む悪性腫瘍、特に多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置のための医薬組成物。また、悪性疾患を患う患者の処置方法であって、当該患者に、ビスホスホネートの有効量およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの有効量を投与することを含んでなる方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時的、逐次的または個別的使用のための、ビスホスホネートおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを組み合わせて含む悪性腫瘍の処置用医薬組成物。
【請求項２】
悪性疾患の処置のためのビスホスホネートと組み合わせて用いるための、医薬の製造のためのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの使用。
【請求項３】
悪性疾患の処置のための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて用いるための医薬の製造のためのビスホスホネートの使用。
【請求項４】
癌細胞増殖を阻害するか、または癌細胞アポトーシスを誘導するためのビスホスホネートと組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの使用。
【請求項５】
悪性疾患を患う患者の処置方法であって、当該患者に、ビスホスホネートの有効量およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項６】
癌細胞増殖の阻害または癌細胞アポトーシスの誘導のための、請求項１に記載の組成物、請求項２〜４に記載の使用、または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ビスホスホネートがＮ−ビスホスホネートである、請求項１に記載の組成物、請求項２〜４に記載の使用、または請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉ
【化１】
2006500401.tif 000017
〔式中、
Ｘは、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイル、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたアミノ基、またはアルカノイルであり；
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアミノ基、または窒素含有ヘテロ環（芳香族窒素含有ヘテロ環を含む）を含む側鎖である。〕
で示される化合物、
または医薬上許容されるその塩またはそれらの任意の水和物である、請求項１に記載の組成物、請求項２〜４に記載の使用、または請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ビスホスホネートが２−（イミダゾール−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）または薬理学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物、請求項２〜４に記載の使用、または請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
悪性疾患を患う患者の処置方法であって、当該患者に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがスタチンである、請求項５または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがフルバスタチンまたは医薬上許容されるその塩もしくはエステルである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ビスホスホネート、特にビスホスホネートの新規医薬的使用およびそれを含む組成物に関する。
【０００２】
ビスホスホネートは、過剰なまたは不適切な骨吸収を含む広範な良性および悪性疾患の両方における破骨細胞活性を阻害するために広く使用されている。これらのピロホスフェートアナログは、骨格関連事象の発生を減少させるのみならず、患者に臨床的利点を提供し、そして生存率を改善する。ビスホスホネートはインビボの骨吸収を予防することができる；ビスホスホネートの治療効果は、骨粗鬆症、骨減少症、骨ページェット病、腫瘍誘導性高カルシウム血症（ＴＩＨ）および、骨転移（ＢＭ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置において証明されている（総説としては、Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68-163参照）。ビスホスホネートが骨吸収を阻害するメカニズムは、未だ完全には理解されておらず、そして試験されるビスホスホネートに応じて変わるようである。ビスホスホネートは、骨のハイドロキシアパタイトに強く結合し、骨代謝および骨吸収を減少させ、血中のヒドロキシプロリンまたはアルカリホスファターゼの濃度を減少させ、そしてさらに、破骨細胞の形成、補充、活性化および活性を阻害することが示されている。
【０００３】
また、最近の研究により、いくつかのビスホスホネートは腫瘍細胞に対して直接的な作用を有し得ることが示された。したがって、たとえば、比較的高濃度のビスホスホネート（ゾレドロネートを含む）が、インビトロで乳房および前立腺カルシノーマおよび骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導することが見いだされた（Senaratne et al. Br. J. Cancer, 82: 1459-1468, 2000; Lee et al., Cancer Res., 61: 2602-2608, 2001, Shipman et al. Br. J. Cancer, 98: 665-672 (1997）。
【０００４】
スタチン、たとえばフルバスタチン（Lescol, Novartis Pharma AG）は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼのインヒビター、すなわちＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターであり、そしてコレステロール低減化剤として広く使用されている。
【０００５】
今回、インビトロでヒト骨髄腫細胞を処置するために一定の種類のビスホスホネートが一定の種類のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて使用された場合、ビスホスホネートおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは骨髄腫細胞の増殖を阻害し、そして骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導するよう相乗的に作用することが見いだされた。さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、フルバスタチン自体が増殖を阻害し、そしてインビトロでヒト骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導することが見いだされた。
【０００６】
したがって、本発明は、同時的、逐次的または個別的使用のための、ビスホスホネートおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを組み合わせて含む悪性腫瘍の処置のための医薬組成物を提供する。
【０００７】
さらに、本発明は、悪性疾患の処置のためのビスホスホネートと組み合わせて用いるための、医薬の製造のためのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの使用を提供する。
【０００８】
あるいは、本発明は、悪性疾患の処置のための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて用いるための医薬の製造のためのビスホスホネートの使用を提供する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、悪性疾患を患う患者の処置方法であって、当該患者に、ビスホスホネートの有効量およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、癌細胞増殖を阻害するか、または癌細胞アポトーシスを誘導するためのビスホスホネートと組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの使用を提供する。
【００１１】
したがって、また、本発明はさらに、同時的、逐次的または個別的使用のためのビスホスホネートおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを組み合わせて含む癌細胞増殖を阻害するか、または癌細胞アポトーシスを誘導するための医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、癌細胞増殖を阻害するかまたは癌細胞アポトーシスを誘導するためにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて用いるための、医薬の製造のためのビスホスホネートの使用を提供する。
【００１３】
本発明にしたがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター自体が癌細胞増殖を阻害するか、または癌細胞アポトーシスを誘導することが見いだされた。
【００１４】
したがって、いっそうさらなる実施態様において、本発明は、
悪性疾患を患う患者を処置するための方法であって、当該患者に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの有効量を投与することを含む方法；および
抗癌医薬の製造のためのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの使用
を提供する。
【００１５】
本明細書において、「処置」なる用語は、予防的（prophylactic）または阻止的（preventative）処置ならびに治癒的または疾患修飾的処置を含み、罹患しているリスクのある患者または罹患していると疑われる患者ならびに発病患者の処置を含む。
【００１６】
本発明は、一般に、ビスホスホネート処置が適用される悪性疾患の処置に適用可能である。したがって、典型的には、疾患は、骨転移または過剰な骨吸収の発症に関係する悪性疾患である。かかる疾患の例としては、癌、たとえば乳癌および前立腺癌、多発性骨髄腫（ＭＭ）、腫瘍誘導性高血圧（ＴＩＨ）および同様の疾患および病状が挙げられる。特に、本発明は、多発性骨髄腫（ＭＭ）およびそれに伴う骨転移（ＢＭ）の処置に適用可能である。
【００１７】
本発明の組成物、使用および方法は、たとえば骨転移または過剰な骨吸収の発症を予防または阻害するための、ビスホスホネートが使用され、そしてビスホスホネート処置が癌細胞増殖を阻害するか、または癌細胞アポトーシスを誘導する悪性疾患の現行の治療への改善を表す。ビスホスホネートとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの組合せは、有利には、たとえば増加した、有利には相乗的なレベルの、癌細胞増殖または癌細胞アポトーシスを生じる。
【００１８】
本発明において使用するためのビスホスホネートは、好ましくはＮ−ビスホスホネートである。
【００１９】
本明細書の目的のために、Ｎ−ビスホスホネートは、特徴的なジェミナルビスホスフェート部分に加えて、窒素含有側鎖を含む化合物、たとえば式Ｉ
【化１】
2006500401.tif 000002
〔式中、
Ｘは、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイル、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたアミノ基、またはアルカノイルであり；
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアミノ基、または窒素含有ヘテロ環（芳香族窒素含有ヘテロ環を含む）を含む側鎖である。〕
で示される化合物、
および医薬上許容されるその塩またはそれらの任意の水和物である。
【００２０】
したがって、たとえば、本発明において使用するためのＮ−ビスホスホネートは、以下の化合物または医薬上許容されるその塩、またはそれらの任意の水和物を含み得る：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸（パミドロン酸）、たとえばパミドロネート（ＡＰＤ）；３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸、たとえばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１,１−ジホスホン酸（アレンドロン酸）、たとえばアレドロネート；１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、イバンドロン酸、たとえばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１,１−ジホスホン酸、たとえばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸、たとえばメチル−ペンチル−ＡＰＤ（＝ＢＭ ２１.０９５５）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸、たとえばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エタン−１,１−ジホスホン酸（リセドロン酸）、たとえばリセドロネート（そのＮ−メチル ピリジニウム塩を含む）、たとえばＮ−メチル ピリジニウムアイオダイド、たとえばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６；３−［Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１,１−ジホスホン酸、たとえばＥＢ １０５３（Ｌｅｏ）；１−（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタン−１,１−ジホスホン酸、たとえばＦＲ ７８８４４（Fujisawa）；５−ベンゾイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３,３−ジホスホン酸テトラエチルエステル、たとえばＵ−８１５８１（Upjohn）；および１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸、たとえばＹＭ ５２９。
【００２１】
１つの実施態様において、特に本発明において使用するのに好適なＮ−ビスホスホネートは、式ＩＩ
【化２】
2006500401.tif 000003
〔式中、
Ｈｅｔは、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾールまたはベンズイミダゾールラジカルであり、これは、所望により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ基（これは、所望により、アルキルもしくはアルカノイルラジカルで置換されていてもよい。）またはベンジルラジカル（これは、所望により、アルキル、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルで置換されていてもよい。）により置換されていてもよく；
Ａは、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素部分であり；
Ｘ'は、水素原子であるか、所望によりアルカノイルで置換されていてもよいか、またはアミノ基（これは、所望によりアルキルもしくはアルカノイルラジカルで置換されていてもよい。）であり、そして
Ｒは、水素原子またはアルキルラジカルである。〕
で示される化合物、
および薬理学的に許容されるその塩を含む。
【００２２】
さらなる実施態様において、本発明において使用するのに特に好適なビスホスホネートは、式ＩＩＩ
【化３】
2006500401.tif 000004
〔式中、
Ｈｅｔ'は、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される飽和または不飽和ヘテロ芳香族５員環であり、当該環は、部分的に水素化されていてもよく、そして当該置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロゲンおよびアミノからなる群の少なくとも１つから選択され、そしてＨｅｔの２つの隣接するアルキル置換基は一体となって第２の環を形成していてもよく；
Ｙは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘ''は、水素、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたアミノ基であり、そして
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
で示される化合物；
ならびに医薬上許容されるその塩および異性体を含む。
【００２３】
いっそうさらなる実施態様において、本発明において使用するのに特に好適なビスホスホネートは、式ＩＶ
【化４】
2006500401.tif 000005
〔式中、
Ｈｅｔ'''は、イミダゾリル、２Ｈ−１,２,３−、１Ｈ−１,２,４−もしくは４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルラジカルであり、これは、非置換であるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル（これは、低級アルキル、低級アルコキシおよび／もしくはハロゲンでモノもしくはジ置換されていてもよい。）、ヒドロキシ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルチオおよび／またはハロゲンでＣ−モノ−またはジ置換されていてもよく、そして置換可能なＮ原子が低級アルキルまたはフェニル−低級アルキル（これは、フェニル部分が低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンでモノ−またはジ−置換されていてもよい。）によりＮ置換されており、そして
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲン、７まで（７を含む）の炭素原子を有する低級ラジカルである。〕
で示される化合物、
または薬理学的に許容されるその塩を含む。
【００２４】
本発明において使用するのに特に好適なＮ−ビスホスホネートの例は、
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（チアゾール−２−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−２−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（２−フェニルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−（４,５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸、および
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸、
ならびに薬理学的に許容されるそれらの塩である。
【００２５】
本発明において使用するのに最も好適なＮ−ビスホスホネートは、２−（イミダゾール−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）または医薬上許容されるその塩である。
【００２６】
上記のＮ−ビスホスホン酸誘導体はすべて、文献からよく知られている。これは、それらの製造を含む（たとえばＥＰ−Ａ−５１３７６０、ｐｐ. １３−４８参照）。たとえば、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸は、たとえば米国特許第３,９６２,４３２号に記載されたように製造され、そしてその二ナトリウム塩は、米国特許第４,６３９,３３８号および同４,７１１,８８０号において記載されたように製造され、そして１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸は、たとえば米国特許第４,９３９,１３０号において記載されたように製造される。また、米国特許第４,７７７,１６３号および同４,６８７,７６７号参照。
【００２７】
Ｎ−ビスホスホネートは、異性体または異性体の混合物の形態で、適当な場合には光学異性体、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体または幾何異性体、典型的にはシス−トランス異性体の形態で使用され得る。光学異性体は、純粋な対掌体の形態で、および／またはラセミ体として得られる。
【００２８】
Ｎ−ビスホスホネートは、また、それらの水和物の形態で使用されるか、またはそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含み得る。
【００２９】
本発明の医薬組成物および処置方法で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、好ましくは、たとえば、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン（nisvastatin）、ピタバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンおよび同様の化合物ならびにその塩およびエステルを含む、スタチンである。
【００３０】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、フルバスタチンまたは関連化合物、たとえばＥＰ ０ １１４ ０２７Ｂ、ＵＳ ４,７３９,０７３およびＵＳ ５,３５４,７７２において記載されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターならびに医薬上される塩およびエステルである。
【００３１】
ビスホスホネートおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩、簡便には、元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族に由来する金属塩（アルカリ金属塩、たとえばカリウムおよびとりわけナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムもしくはマグネシウム塩およびアンモニアもしくは有機アミンとのアンモニウム塩）である。
【００３２】
Ｎ−ビスホスホネートのとりわけ好適な医薬上許容される塩は、ビスホスホン酸の酸性水素のうち１、２、３または４、特に１または２個が医薬上許容されるカチオン、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム、第一にナトリウムにより置換されたものである。
【００３３】
Ｎ−ビスホスホネートの医薬上許容される塩の非常に好適な群は、各ホスホン酸基中に、１つの酸性水素および１つの医薬上許容されるカチオン、とりわけナトリウムを有することにより特徴づけられる。
【００３４】
本発明の剤、すなわちＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびビスホスホネートは、好ましくは、所望により、投与に適した無機もしくは有機固体もしくは液体、医薬上許容される担体とともにまたはそれらと混合して、各活性成分の相当する治療上有効量（個別または組合せのいずれかで）を含む医薬調製物の形態で使用される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびビスホスホネート活性成分は、たとえば固定された組合せとして、好ましくは個別の医薬組成物中で、同一の医薬組成物中に存在し得る。したがって、活性成分は、同時（たとえば同時的）または異なる時点（たとえば逐次的）および異なる時間帯（これは、互いに別個であるか、または重複して投与され得る。）で投与され得る。
【００３５】
Ｎ−ビスホスホネートは、好ましくは、所望により投与に適した無機または有機固体または液体、医薬上許容される担体とともにまたは混合した、活性成分の治療上有効量を含有する医薬組成物の形態で使用される。
【００３６】
Ｎ−ビスホスホネート医薬組成物は、たとえば、経腸、たとえば経口、経直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与のための組成物、非経腸、たとえば静脈内または皮下投与のための組成物、あるいは経皮投与（たとえば受動的またはイオン泳動的）のための組成物であり得る。
【００３７】
好ましくは、Ｎ−ビスホスホネート医薬組成物を、経口または非経腸（とりわけ静脈内、動脈内または経皮）投与に適合させる。経皮および経口、第一に静脈内投与は、特に重要であるとみなされる。好ましくは、Ｎ−ビスホスホネート活性成分は非経腸形態、最も好ましくは静脈内形態である。
【００３８】
特定の投与様式および用量は、患者の特性、とりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベル、および必要に応じて疾患の状態を考慮する担当医により選択され得る。最も好ましくは、しかしながら、Ｎ−ビスホスホネートは経静脈的に投与される。
【００３９】
本発明において使用するためのＮ−ビスホスホネートの用量は、種々の要因、たとえば活性成分の有効性および作用の持続時間、投与様式、温血動物の種、ならびに／または温血動物の性別、年齢、体重および個々の病状に依存し得る。
【００４０】
通常、用量は、０.００２〜２０.０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０.０１〜１０.０ｍｇ／ｋｇのビスホスホネート活性成分の単回用量が、体重約７５ｋｇの温血動物に投与されるような用量である。所望により、この用量を、数回、所望により等量の部分的用量で服用してもよい。
【００４１】
「ｍｇ／ｋｇ」は、処置されるべき哺乳類（ヒトを含む）の体重１ｋｇあたりの薬物のｍｇを意味する。
【００４２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ医薬組成物は、たとえば、経腸、たとえば経口、経直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与のための組成物、非経腸、たとえば静脈内または皮下投与のための組成物、あるいは経皮投与（たとえば受動的またはイオン泳動的）のための組成物であり得る。
【００４３】
好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ医薬組成物を、経口または非経腸（とりわけ経口）投与に適合させる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター活性成分は、経口形態である。
【００４４】
特定の投与様式および用量は、患者の特性、とりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルなどを考慮する担当医により選択され得る。
【００４５】
本発明の剤の用量は、種々の要因、たとえば活性成分の有効性および作用の持続時間、投与様式、温血動物の種、および／または温血動物の性別、年齢、体重および個々の状態に依存し得る。
【００４６】
本発明の薬理活性化合物は、経腸または非経腸適用に適した賦形剤または担体と連係的または混合した、その有効量を含む医薬組成物の製造において有用である。（ａ）希釈剤、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；（ｂ）滑沢剤、たとえば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また、錠剤のために、（ｃ）結合剤、たとえば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により（ｄ）崩壊剤、たとえばスターチ、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または（ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味料とともに活性成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルが好適である。
【００４７】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、そして坐剤は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。かかる組成物は、滅菌され、そして／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解推進剤（solution promoter）、浸透圧調節用塩および／または緩衝化剤を含有してもよい。さらに、それらは、また、他の治療上価値のある物質を含有し得る。当該組成物は、それぞれ、慣用的混合、造粒またはコーティング法にしたがって製造され、そして約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００４８】
錠剤を、当分野において既知の方法にしたがって、フィルム被覆または腸溶性被覆してもよい。
【００４９】
経皮適用に適した製剤は、担体とともに本発明の化合物の有効量を含む。有利な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。たとえば、経皮デバイス（transdermal device）は、裏当て部分（backing member）、所望により担体と共に化合物を含有するリザーバー、所望により予め定められた制御速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚へ送達する速度制御バリアーおよび当該デバイスを皮膚に固定する手段を含むバンデージ（bandage）の形態である。
【００５０】
たとえば皮膚および目への、局所適用に適した製剤としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたはスプレー可能な製剤（たとえばエアロゾルによる送達）などが挙げられる。かかる局所送達システムは、特に、たとえば皮膚癌の処置のための、たとえばクリーム、ローションスプレーなどの予防のための、皮膚適用に適している。
【００５１】
投与されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの用量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢および個々の状態ならびに投与形態に依存する。約５０〜７０ｋｇの哺乳類への経口適用のための単位用量は、約５〜１０００ｍｇ、たとえば１００〜８００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇの活性成分を含み得る。
【００５２】
単回用量単位形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター製剤は、好ましくは約１％〜約９０％を含み、そして単回用量単位形態でない製剤は、好ましくは約０.１％〜約５０％の活性成分を含む。カプセル剤、錠剤または糖衣錠のような単回用量単位形態は、たとえば約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００５３】
経腸および非経腸投与のためのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター医薬調製物は、たとえば、単位用量形態、たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプル剤である。それらは、自体公知の方法、たとえば慣用的混合、造粒、糖衣化、溶解または凍結乾燥プロセスにより製造される。たとえば、経口投与のための医薬調製物は、活性成分を固体担体と合わせ、適当な場合には得られた混合物を造粒し、そして当該混合物または顆粒を加工し、所望または必要ならば、適当な添加剤の添加後に錠剤または糖衣錠の核にすることにより得られ得る。
【００５４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの好適な製剤は、ＧＢ ２,２６２,２２９ＡおよびＵＳ ５,３５６,８９６に記載されている。
【００５５】
その他の経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチンで製造した乾燥充填カプセル剤（dry-filled capsule）、ならびに可塑化剤およびゼラチン、たとえばグリセロールまたはソルビトールから製造した密封軟カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は顆粒の形状の有効成分と、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤（glidant）、また適当な場合には安定剤と混合して含有する。軟カプセルの場合、有効成分を、好ましくは、脂肪油、パラフィン油または液状ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶かすかまたは懸濁させ、安定化剤を添加することも可能である。
【００５６】
非経腸製剤は、とりわけ注射可能な液体であり、種々の方法、たとえば、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内または皮下投与に有効である。かかる液体は、好ましくは、たとえば、有効成分のみ、あるいは医薬上許容される担体と共に含有する凍結乾燥製剤から用時調製し得る等張性水溶液または懸濁液である。該医薬調製物は、滅菌されるか、および／または添加剤、たとえば、保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用の塩、および／または緩衝化剤を含有し得る。
【００５７】
経皮適用に適した製剤は、担体とともに活性成分の有効量を含む。有利な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。特徴として、経皮デバイス（transdermal device）は、裏当て部分（backing member）、所望により担体と共に化合物を含有するリザーバー、所望により予め定められた制御速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚へ送達する速度制御バリアーおよび当該デバイスを皮膚に固定する手段を含むバンデージ（bandage）の形態である。
【００５８】
好適な実施態様において、ビスホスホネートおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの相乗効果の観点から、ビスホスホネートまたはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが単独処置として使用される場合よりも、両化合物のより少ない用量が使用され得る。
【００５９】
以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであり、そして本発明に対する限定であると解釈してはならない。
【実施例】
【００６０】
Ａ.  製剤実施例
実施例１
湿式造粒錠剤組成物
【表１】
2006500401.tif 000006
【００６１】
５〜１２５ｍｇの錠剤力価を、総重量、および最初の３つの成分の比を変えることにより適合させ得る。一般に、微晶性セルロース：ラクトース一水和物の比を１：１に維持することが好適である。
【００６２】
実施例２
直接圧縮錠剤組成物
【表２】
2006500401.tif 000007
【００６３】
５〜１２５ｍｇの錠剤力価を、総重量、および最初の３つの成分の比を変えることにより適合させ得る。一般に、微晶性セルロース：ラクトース一水和物の比を１：１に維持することが好適である。
【００６４】
実施例３
硬ゼラチンカプセル組成物
【表３】
2006500401.tif 000008
【００６５】
１〜５０ｍｇのカプセル用量力価を、総充填重量、および最初の３つの成分の比を変えることにより適合させ得る。一般に、微晶性セルロース：ラクトース一水和物の比を１：１に維持することが好適である。
【００６６】
実施例４
経口液剤
【表４】
2006500401.tif 000009
【００６７】
実施例５
経口懸濁液
【表５】
2006500401.tif 000010
【００６８】
経口懸濁液
【表６】
2006500401.tif 000011
【００６９】
１〜５０ｍｇ／５ｍｌの懸濁液用量力価を、最初の２つの成分の比を変えることにより適合させ得る。
【００７０】
実施例６
静脈内注射
【表７】
2006500401.tif 000012
【００７１】
実施例７：
活性成分、たとえば活性成分としてパミドロン酸二ナトリウム五水和物の被覆ペレットを含むカプセル剤
【表８】
2006500401.tif 000013
【００７２】
パミドロン酸二ナトリウムとアビセル（Avicel）（登録商標）ＰＨ １０５の混合物を水で湿らせ、そして練合し、押し出し、そして球形にする。次いで、乾燥したペレットを、セルロース ＨＰ−Ｍ ６０３、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００およびタルクからなる内部コーティング、ならびにユードラギット（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ、クエン酸トリエチルおよびアンチフォーム（登録商標）ＡＦからなる水性胃液耐性コートで流動床において連続的に被覆する。被覆したペレットにタルクをふりかけ、そして市販のカプセル充填機、たとえばHoefliger and Kargによりカプセル（カプセルサイズ０）に充填する。
【００７３】
実施例８
活性成分として、たとえば１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）−エタン−１,１−ジホスホン酸を含む、モノリス接着経皮システム：
【表９】
2006500401.tif 000014
【００７４】
製造：
上記の成分を、ローラーギア床上を回転させることにより１５０ｇの特別沸点石油フラクション１００−１２５に溶かす。溶液を、３００ｍｍドクターブレードを用いる拡散デバイスによりポリエステルフィルム（Hostaphan, Kalle）に適用すると、約７５ｇ／ｍ２のコーティングを得る。乾燥（６０℃で１５分）後、シリコン処理ポリエステルフィルム（厚さ７５ｍｍ、Laufenberg）を、ピールオフ・フィルム（peel-off film）として適用する。終了した系を、パンチングツールを用いて５〜３０ｃｍ２の所望の形態のサイズに押し出す。一式の系を、アルミメッキした紙のサシェに個々に密閉する。
【００７５】
実施例９
１.０ｍｇの凍結乾燥１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸（その混合ナトリウム塩）を含むバイアル。１ｍｌの水で希釈後、静脈注射のための溶液（濃度、１ｍｇ／ｍｌ）を得る。
【表１０】
2006500401.tif 000015
【００７６】
１ｍｌの水中で、活性成分をクエン酸三ナトリウム×２Ｈ２Ｏで滴定してｐＨ６.０とする。次いで、マンニトールを添加し、そして溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥物をバイアルに充填する。
【００７７】
実施例１０
水に溶かした活性成分、たとえばパミドロン酸二ナトリウム五水和物を含むアンプル。該溶液（濃度、３ｍｇ／ｍｌ）は、希釈後に静脈注射するためのものである。
【表１１】
2006500401.tif 000016
【００７８】
実施例１１
単独およびゾメタ（Zometa）（登録商標）（ゾレドロン酸）と組み合わせた３'−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼインヒビター フルバスタチンによるヒト骨髄腫細胞株における増殖阻害およびアポトーシス誘導のインビトロ分析
我々は、テトラゾリウム減少アッセイを用いて、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＬＰ−１、ＯＰＭ−２、Ｕ２６６、ＮＣＩ−Ｈ９２９およびＲＰＭＩ−８２２６に対するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター フルバスタチンの細胞毒性作用をインビトロで調べた。０〜５０μＭフルバスタチンの入った培地中で３日後、Ｐｒｏｍｅｇａ ＭＴＳアッセイ試薬を用いて、細胞増殖および／または細胞死の阻害のレベルを測定した。２.５μＭと低濃度のフルバスタチンがＲＰＭＩ−８２２６以外のすべての細胞株の増殖を有意に阻害した（対によるスチューデントｔ検定（paired Student's t-test）によりｐ＜０.０５）。２５μＭおよび５０μＭの濃度は、すべての細胞株の増殖を阻害し（対によるスチューデントｔ検定（paired Student's t-test）によりｐ＜０.０５）、例えば５０μＭではＵ２６６およびＯＰＭ−２について４５から９０％を超える範囲であった。
【００７９】
同じアッセイを用いて、我々は、インビトロでの多発性骨髄腫に対するフルバスタチンの活性がビスホスホネート ゾメタ（登録商標）（ゾレドロン酸）の添加により増強され得るかどうかを調べた。エンドポイントとして８０％細胞阻害を用いて、アイソボログラムを構築して、フルバスタチンおよびゾメタ（登録商標）の間の相互作用を可視化した。アイソボログラム分析は、フルバスタチンおよびゾメタ（登録商標）は、ヒト骨髄腫細胞株において相乗的に細胞死を誘導することを示した。この点を証明するために、単独では、５０μＭを超えるフルバスタチンまたは１００μＭ未満のゾメタ（登録商標）が骨髄腫細胞ＬＰ−１において８０％細胞死を誘導するために必要とされたが、２５μＭフルバスタチンおよび０.２１μＭゾメタ（登録商標）の組合せは同じ効果を有していた。
【００８０】
これらの初期データは、フルバスタチンが、単独の剤、およびゾメタ（登録商標）のような他の剤との組合せの両方で、多発性骨髄腫の可能性のある治療剤であることを示す。
【国際調査報告】
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