(57)【要約】年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）および関連する後退性変性神経学的症状の、細胞周期進行を阻害し得る薬剤を投与することによる処置のための治療方法であって、ニューロン細胞周期進行を、初期細胞周期の期において、または、一般に阻害し得る１つ以上の薬剤を、単独または細胞分裂刺激を減少し得る１つ以上の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）および関連する後退性変性神経学的症状を処置する治療方法であって、ニューロン細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの薬剤の治療的に有効な量を投与する工程を包含する方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの薬剤が、ニューロン細胞が合成（Ｓ）期に入る前に、ニューロン細胞周期進行を阻害し得る、請求項１に記載の治療方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの薬剤が、初期増殖（Ｇ１）期におけるか、またはその前のニューロン細胞周期進行を阻害し得る、請求項１に記載の治療方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの薬剤が、ミノサイクリン、血液脳関門を横切り得るテトラサイクリンファミリー誘導体、アセチルサリチル酸、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のサリチル酸塩、シロリムス、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のシロリムス、フラボピリドール、シクロピロックス、パウロン、インディルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド、Ｒ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２のようなファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、および酪酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の治療方法。
【請求項５】
年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）および関連する後退性変性神経学的症状を処置する治療方法であって、治療的に有効な量の（ｉ）ニューロン細胞が初期に入る前のニューロン細胞周期または該細胞周期を阻害し得る少なくとも１つの第１の薬剤、および必要に応じて（ｉｉ）該細胞周期の任意の１つ以上の期における細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの第２の薬剤を投与する工程を包含する方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの第１の薬剤が、ミノサイクリン、血液脳関門を横切り得るテトラサイクリンファミリー誘導体、アセチルサリチル酸、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のサリチル酸塩、シロリムス、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のシロリムス、フラボピリドール、シクロピロックス、パウロン、インディルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド、Ｒ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２のようなファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、および酪酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項５に記載の治療方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの第２の薬剤が、フラボピリドール、シクロピロックス、およびメトトレキセートからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）および関連する後退性変性神経学的症状を処置する治療方法であって、治療的に有効な量の：
（ｉ）初期またはその前にニューロン細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの第１の薬剤；
（ｉｉ）ニューロン細胞周期進行を一般に阻害し得る少なくとも１つの第２の薬剤；および必要に応じて
（ｉｉｉ）細胞分裂刺激を阻害し得る少なくとも１つの第３の薬剤、を投与する工程を包含する方法。
【請求項９】
前記第１の薬剤が、ミノサイクリン、血液脳関門を横切り得るテトラサイクリンファミリー誘導体、アセチルサリチル酸、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のサリチル酸塩、シロリムス、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のシロリムス、フラボピリドール、シクロピロックス、パウロン、インディルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド、Ｒ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２のようなファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、および酪酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項８に記載の治療方法。
【請求項１０】
前記第２の薬剤が、フラボピリドール、シクロピロックス、およびメトトレキセートからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記第３の薬剤が、グルタメート誘導興奮毒性および／または活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激を阻害するように作用する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記グルタメート誘導興奮毒性のインヒビターが、メマンチン、ネラメキサン、アマンタジン、リルゾーレ、ＭＫ８０１、ケタミン、デキストロメトルファン、デキストロファン、フェンシクリジン、およびデキサナビノール（ＨＵ−２１１）からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激のインヒビターが抗炎症薬剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗炎症薬剤が、非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸、ステロイド、およびイムノフィリンからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＮＳＡＩＤが、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スリンダック、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック、ナブメトン、トルメチン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、アパゾン、およびメロキシカムからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステロイドがグルココルチコイドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記グルココルチコイドがプレドニソンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イムノフィリンが、シクロスポリンＡおよびタクロリムスからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の薬剤が、ニューロン細胞周期進行を、初期増殖（Ｇ１）期で、またはそれに入る前に阻害し得る、請求項５に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の薬剤が、ニューロン細胞周期進行を、合成（Ｓ）期で、またはそれに入る前に阻害し得る、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬剤が、ミノサイクリン、血液脳関門を横切り得るテトラサイクリンファミリー誘導体、アセチルサリチル酸、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のサリチル酸塩、シロリムス、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のシロリムス、フラボピリドール、シクロピロックス、パウロン、インディルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド、Ｒ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２のようなファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、および酪酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２０に記載の治療方法。
【請求項２２】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）を、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、またはＣＶＤをもつ被験体において処置する治療方法であって、治療的に有効な量の
（ｉ）ニューロン細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの第１の薬剤；および
（ｉｉ）細胞分裂刺激を減少し得る少なくとも１つの第２の薬剤、を投与する工程を包含する方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの第１の薬剤が、細胞周期進行をニューロン細胞が合成（Ｓ）期に入る前に阻害し、そして前記少なくとも１つの第２の薬剤が、グルタメート誘導興奮毒性を阻害し得、および／または活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激を減少し得る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの第１の薬剤が、細胞周期進行をニューロン細胞が初期増殖（Ｇ１）期で、またはそれに入る前に阻害し、そして前記少なくとも１つの第２の薬剤が、グルタメート誘導興奮毒性を阻害し得、および／または活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激を減少し得る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの第１の薬剤が、ミノサイクリン、血液脳関門を横切り得るテトラサイクリンファミリー誘導体、アセチルサリチル酸、初期細胞周期進行を阻害し得る任意のサリチル酸塩、パウロン、インディルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド、Ｒ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２のようなファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、および酪酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項２３に記載の治療方法。
【請求項２７】
前記第２の薬剤が、グルタメート誘導興奮毒性および／または活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激を阻害するように作用する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記グルタメート誘導興奮毒性のインヒビターが、メマンチン、ネラメキサン、アマンタジン、リルゾーレ、ＭＫ８０１、ケタミン、デキストロメトルファン、デキストロファン、フェンシクリジン、およびデキサナビノール（ＨＵ−２１１）からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激のインヒビターが抗炎症薬剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗炎症薬剤が、非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸、ステロイド、およびイムノフィリンからなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＮＳＡＩＤが、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スリンダック、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック、ナブメトン、トルメチン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、アパゾン、およびメロキシカムからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ステロイドがグルココルチコイドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記グルココルチコイドがプレドニソンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記イムノフィリンが、シクロスポリンＡおよびタクロリムスからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの第１の薬剤が、フラボピリドール、シクロピロックス、およびメトトレキセートからなる群から選択され、そして前記少なくとも１つの第２の薬剤が、グルタメート誘導興奮毒性および／または活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激を阻害するように作用する、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、細胞周期進行を阻害する化合物を単独で、または細胞周期インヒビターの効力を増大する薬剤（単数または複数）と組み合わせて用い、例えば、年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）および脳血管性痴呆を含む、後退性（ｒｅｔｒｏｇｅｎｉｃ）の症状および障害の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
通常の細胞分裂は、細胞周期として知られる分子生物学的プロセスを通じて起こる。この細胞周期は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期、Ｍ期およびＧ０期として知られる主要期からなる。これらの細胞分裂の期は、初期増殖期、合成期、後期増殖期、細胞分裂期、および静止期に対応する。これらの期を通じる進行は、一連の酵素によって調節され、これには、アクティベーターおよびインヒビターが含まれる。これらの細胞周期酵素および因子のいくつかは、ＡＤにおける神経原線維変化の発生、そしてその結果、ＡＤの特徴である神経細線維もつれに関連している。これらの細胞周期酵素および因子の活性化は、従って、いくつかの症例では、ニューロンの神経原線維変化の発生に先行しているようである（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら、（２００２ａ）Ａｍ．Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓ．１７：２０２〜２１２；Ｎａｇｙ（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２１：７６１〜７６９；Ｂｕｓｓｅｒら、（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８：２８０１〜２８０７）。中程度認識欠陥（ＭＣＩ）および進行性ＡＤの臨床症状は、進行性神経原線維変化をともなうので（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら、（２０００）Ｉｎ：Ｗｏｒｌｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉｅｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第３巻  Ｄｅｍｅｎｔｉａ（Ｍａｊ＆Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ編）、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；６９〜１１５頁；ｄｅ  Ｌｅｏｎら（２００２）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．）、これら細胞周期酵素および因子の活性化は、従って、いくつかの症例では、ＭＣＩおよびＡＤの発生に先行する。正常な若い成人と比較した、ＡＤ患者および加齢コントールにおけるリンパ球培養における細胞分裂時間が研究されている（Ｆｉｓｃｈｍａｎ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８４）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９：３１９〜３２７）。細胞周期は、ＡＤ患者中および加齢コントロール中の両方で、正常な若い成人におけるより５０％より長いことが見出された。最近の研究は、細胞周期の種々の期の代表的酵素が、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）およびその他の痴呆におけるニューロン中で刺激されていることを示した（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（２００２ａ）Ａｍ．Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓ．１７：２０２〜２１２）。
【０００３】
ＡＤ病理学は、β−アミロイド班の発生と関連しており、これは、ニューロンが再生する試みの結果であるようである（Ｗｕら（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ａｇｉｎｇ  ２１：７９７〜８０６；Ｌｅｅら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：３６０〜３６４）。再生すなわち分裂するための刺激は、種々の有糸分裂（細胞周期）マーカーの活性化によって証明され、これには、細胞分裂活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケード、サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼが含まれる。これら細胞分裂因子の活性化は、いくつかの症例では、ニューロン神経原線維変化の発生に先行することが示されている（Ｎａｇｙら（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ａｇｉｎｇ  ２１：７６１〜７６９；Ｂｕｓｓｅｒら（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８：２８０１〜２８０７）。神経原線維変化は、内側ニューロンを形成し、そしてＡＤの病態特徴の１つである神経細線維もつれと関連している。
【０００４】
いくつかの活性化細胞分裂因子は、ＡＤ神経細線維もつれの主要な成分であるτタンパク質のリン酸化および超リン酸化と関連している（例えば、Ｐａｔｒｉｃｋら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：６１５〜６２２を参照のこと）。τの過リン酸化は、神経細線維もつれ発生を促進する。従って、活性化されているこの細胞周期因子は、τ超リン酸化を促進することにより、ＡＤ神経細線維もつれ病理を促進するようである。この細胞分裂因子の再活性化はまた、アミロイドタンパク質前駆体のアミロイド発生要素へのプロセッシングに関連している（Ｓｕｚｕｋｉら（１９９４）ＥＭＢＯ  Ｊ．１３：１１１４〜１１２２）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、一部、ニューロンが細胞周期に入ることが、年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）および脳血管性痴呆（ＣＶＤ）を含む、神経学的症状および精神医学的症状、障害および疾患を促進するという理解に基づいている。本発明は、さらに、一部、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、およびＣＶＤのような後退性症状、障害、および痴呆が、細胞周期の初期、例えば、細胞周期のＳ期の前でその効果を有する細胞周期インヒビターで処置され得、ニューロンアポトーシスを防ぐという理解に基づいている。なぜなら、アポトーシスは、細胞周期のＳ期が開始した後に生じるからである。
【０００６】
従って、第１の局面では、本発明は、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）および関連する痴呆を処置する治療方法であって、ニューロン細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの薬剤の治療的に有効な量を投与する。
【０００７】
第２の局面では、本発明の方法は、ニューロン細胞がＳ期に入る前に、ニューロン細胞周期進行を阻害する少なくとも１つの薬剤を投与する工程を包含する。
【０００８】
第３の局面では、本発明の方法は、初期増殖（Ｇ１）期におけるか、その前のニューロン細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの薬剤の有効量を投与する工程を包含する。
【０００９】
第４の局面では、本発明は、年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）および関連する変性疾患を、この症状、障害、または変性疾患を有する被験体において処置する方法を提供し、治療的に有効な量の（ｉ）ニューロン細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの第１の薬剤、および（ｉｉ）細胞分裂刺激を減少し得る少なくとも１つの第２の薬剤を投与する工程を包含し、ここで、この第１の薬剤は、ニューロン細胞が合成（Ｓ）期に入る前に細胞進行を阻害し、そして第２の薬剤は、細胞周期の任意の期で細胞分裂刺激を減少し得る。
【００１０】
第５の局面では、本発明は、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、アルツハイマー病、ＣＶＤおよび関連する変性疾患を有するとして診断されたか、または、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、アルツハイマー病、ＣＶＤおよび関連する変性疾患を有するリスクにある患者を処置する方法を提供し、初期増殖（Ｇ１）期でニューロン細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの薬剤の治療的に有効な量を、単独または細胞周期の任意の期で細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの薬剤と第２の薬剤と組み合わせて被験体に投与する工程を包含する。
【００１１】
第６の局面では、本発明は、年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）、または関連する変性疾患を、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、またはＣＶＤの症状を有するか、またはそのリスクのある被験体において処置する方法を提供し、治療的に有効な量の（ｉ）細胞周期進行を阻害し得る少なくとも１つの第１の薬剤、および（ｉｉ）細胞分裂刺激を減少し得る少なくとも１つの第２の薬剤を投与する工程を包含し、ここで、この第１の薬剤は、ニューロン細胞が合成（Ｓ）期に入る前に細胞進行を阻害し、そして第２の薬剤は、グルタメート誘導興奮毒性および／または活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激のような細胞外および／または細胞内細胞分裂刺激を減少し得る。
【００１２】
第７の局面では、本発明は、年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）、中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳血管性痴呆（ＣＶＤ）、または関連する変性疾患を、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、またはＣＶＤの症状を有するか、またはそのリスクのある被験体において処置する方法を提供し、治療的に有効な量の：ｉ）細胞周期の初期を含み得るがそれに制限されないが、必ずしもそうである必要はなく、細胞周期の１つ以上の期でニューロン細胞周期進行を阻害し得る第１の薬剤（単数または複数）；およびｉｉ）細胞分裂刺激（ここで、この細胞分裂刺激はグルタメート誘導興奮毒性および／または活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激のいずれかである）を減少し得る第２の薬剤（単数または複数）を含む、カクテルまたは薬物の組み合わせを投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明のこれらおよびその他の局面は、以下の詳細な説明を参照することによってより良好に認識される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法および組成物を説明する前に、本発明は、特定の方法および組成物に制限されないことが理解されるべきであり、従って、方法および組成物は変動し得る。本明細書で用いられる用語法は、特定の実施形態を説明する目的のみのためであり、そして制限的であることは意図されない。なぜなら、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されるからである。
【００１５】
本明細書および添付の請求項で用いられるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明瞭に指示しなければ、複数への参照を含む。それ故、例えば、「細胞外細胞分裂刺激のインヒビター」への参照は、このようなインヒビターの混合物を含み、「処方物」または「方法」への参照は、１つ以上の処方物、方法、および／または本明細書中に記載のタイプの工程および／または本開示を読む際に当業者に明らかになるものなどを含む。
【００１６】
そうでないことが規定されなければ、本明細書中で用いられる技術的用語および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有している。本明細書中に記載の方法および材料に類似または等価である任意のそれらが、本発明の実施または試験で用いられ得るが、好ましい方法および材料がここで説明される。本明細書中に述べられるすべての刊行物は、本明細書中に参考として援用され、刊行物と組み合わせて引用される方法および／または材料を説明する。
【００１７】
（定義）
語句「後退性」または「後退性プロセス」などは、変性生物学的プロセスが、正常な発生における同じ機構の獲得の順序を逆転することの観察を記載するために用いられる用語である。後退性疾患、障害、または状態は、認識、機能的、および／または神経学的能力を含む神経精神病的能力の主観的および／または客観的に知覚される損失をともなう神経学的障害または精神学的障害である。
【００１８】
語句「初期」は、合成（Ｓ）期の前におこる細胞分裂における点をいう。正常な細胞分裂は、初期増殖期（Ｇ１）、合成期（Ｓ）、後期増殖期（Ｇ２）、細胞分裂期（Ｍ）、および静止期（Ｇ０）として知られる主要期から構成される細胞周期を通じて生じる。
【００１９】
語句「初期増殖（Ｇ１）期のインヒビター」などは、初期増殖（Ｇ１）期におけるニューロン細胞周期分裂を阻害し得る薬剤または化合物を意味する。
【００２０】
語句「細胞外細胞分裂刺激」は、その他の因子および症状と集合的に働き、ニューロン細胞を細胞周期を通じて細胞分裂の方向に送る因子および状態を広くいう。この細胞分裂刺激因子および状態は、細胞内因子および細胞外因子の両方を含む。これらの因子は、興奮毒性（例えば、グルタメート誘導興奮毒性）を生じる因子、または活性化小神経膠細胞から生じる細胞分裂因子を包含する。
【００２１】
語句「細胞分裂刺激のインヒビター」は、細胞分裂刺激を減少し得る薬剤または化合物を意味し、グルタメート誘導興奮毒性、または活性化小神経膠細胞関連細胞分裂刺激を含む。このような化合物の例は、制限されずに、メマンチン、ネラメキサン、アマンタジン、リルゾール，ＭＫ８０１、ケタミン、デクストロメトルファン、デクストロファン、フェンシクリジン、デキサナビノール（ＨＵ−２１１）、および非ステロイド系抗炎症薬剤化合物（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スリンダック、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック、ナブメトン、トルメチン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、アパゾン、およびメロキシカム）のような抗炎症薬剤、アセチルサリチル酸のようなサリチレート、グルココルチコイド（例えば、プレドニソン）のようなステロイド、およびイムノフィリン（例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス）を含む。
【００２２】
用語「処置」により、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、アルツハイマー病、ＣＶＤおよび関連する神経変性疾患を、このような症状または苦痛を患う患者において改善するための医薬の投与を意味する。症状の改善は、このプロセスおよび／または疾患の進行を遅延すること、このプロセスおよび／または疾患の進行を制止すること、またはこのプロセスおよび／または疾患の進行を逆転することを含む。本発明の特定の局面は、神経変性状態の発生の前、例えば、ＭＣＩ、アルツハイマー病または脳血管性痴呆の発生前の神経変性状態のリスクにある処置集団の識別である。以下により詳細に記載されるように、本発明の方法は、例えば、年齢関連記憶欠陥（ＡＡＭＩ）および中程度認識欠陥（ＭＣＩ）、を含む神経学的損傷の初期ステージで、ならびに、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）および脳血管性痴呆（ＣＶＤ）のようなより進行した疾患の発症の前に識別された患者を処置する。
【００２３】
用語「関連する後退性疾患」、「関連する痴呆」、「関連する神経学的症状および障害」などは、正常な成人の神経学的症状からある程度の変性を提示する神経学的状態を意味する。これは、正常認識、神経学的能力、または機能的能力の測定可能な低下を含む。正常な神経学的能力の低下は、当該分野で公知の任意の方法によって決定され得、全体変質スケール（ＧＤＳ）（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら、（１９８２）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３９：１１３６〜１１３９）および／または機能的評価ステージング（ＦＡＳＴ）手順（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ（１９８８）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２４：６５３〜６５９）を含む。
【００２４】
「治療的に有効な量」は、所望の処置効果を達成するために十分な薬剤の量である。この場合、所望の効果の薬剤の治療的に有効な量は、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、アルツハイマー病、ＣＶＤまたは関連する神経変性症状の症状を、このような症状または苦痛を患う患者において、その進行を遅延するか、もしくは減少するか、またはそのある程度を逆転するに十分な量であり得る。
【００２５】
（本発明の一般的な局面）
詳細な系統的観察に基づく正常な加齢およびアルツハイマー病（ＡＤ）の臨床性質の２０年以上の研究は、本発明者らに、正常な加齢およびＡＤの進行における成功する機能的ステージおよびサブステージが、正常なヒト発生における同じ機能の獲得の順序の正確な逆転であると結論するための基礎を提供した（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８６ａ）Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ４１：３０〜４６；Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８６ｂ）Ｉｎ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第７巻、Ｃ．Ｓｈａｇａｓｓら（編）Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．１３１９〜１３２１頁）。ここに、本発明者らの研究からの従前には非公開であるデータが以下に記載され、この観察の圧倒的な支持を提供する。アルツハイマー病の痴呆、およびＭＣＩおよびＡＡＭＩに発展する関連する痴呆における機能的損失のレベルは、以下の表に示されている。正常なヒト発生の経過における同じ機能の獲得のほぼ対応する発生年齢（ＤＡ）もまた示される。
【００２６】
【表１】
2006502188.tif 000002
明らかに、ＡＤならびに関連する痴呆ＭＣＩ、およびＡＡＭＩのこれらのステージは、正常なヒト発生のそれらを著しく逆行しているように見える。これらのステージの有効を、認識を基礎にした（非機能的）小精神試験（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら（１９７５）Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ  １２：１８９〜１９８）スコアと比較する１５０７の被験体の横断面研究で調べた。この研究集団は、加齢および痴呆の継続中の長期的な研究の中の１５０７の参加者から構成された。ベースライン評価では、一般社会に在住する参加者は、広範な認識試験、精神医学試験、肉体試験および神経学的試験、心電図、全血および尿実験室スクリーニング、脳の神経造影研究、および包括的精神測定スクリーニングバッテリーを受けた。機能および認識能力の損失を引き起こし得る困惑因子をもつ被験体をなくするために、厳密な排除基準を、ベースラインで適用した。認識、精神測定、および医療フォローアップ評価は、２年間隔で選択された通院参加者について実施し、そして完全な再評価を、すべての適格な参加者について４〜５年間隔で実施した。フォローアップ評価は、研究センター設定で実施されたか、必要なとき、患者の在住家庭におけるか患者在住する施設で、またはこれが可能でなかったとき、電話インタビューによって実施された。同時罹患症状に関するデータは、参加者または知識提供者によって提供されたような病歴から、および身体的および神経学的検査から、および医療および看護の家庭の記録から得た。現在の研究のため、被験体の最近の評価が利用された。本研究のために用いたすべてのベースラインおよびフォローアップ評価には、機能の損失を引き起こし得るＡＤ以外の症状をもつ被験体は排除された。本研究におけるすべての被験体は、痴呆の診断のためのＤＳＭ  ＩＶ基準、および可能なＡＤのためのＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ精神障害の診断および統計学的マニュアル（第４版）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）；ＭｃＫｈａｎｎ、ら、（１９８４）３４；９３９〜９４４）に従って、正常加齢（ＧＤＳステージ１）；ＡＡＭＩ（ＧＤＳステージ２）、ＭＣＩ（ＧＤＳステージ３）；またはアルツハイマータイプ痴呆のいずれかの診断を有していた。
【００２７】
認識損傷の程度は、標準的痴呆スクリーニング器具であるＭＭＳＥで評価した。このＭＭＳＥは、機能することのために基準をもたず、そして主観的記憶欠損の存在または不在を鑑別して診断するよう設計されていなかった。重篤な痴呆をもつ患者は、このＭＭＳＥ上で不変に底のスコアレベルに到達する。機能状態は、ＦＡＳＴ手順で測定された。加齢および痴呆における機能性の経験的研究に基づき、このＦＡＳＴ手順は、１６の連続するレベルの増加する機能損失を構成する、７つのステージおよび１１のサブステージで、通常加齢〜７つのステージのＡＤまで、機能低下の通常の階層的な連続的パターンを記載している。この１６の機能のＦＡＳＴレベルは、幼年期および小児期における通常の機能達成の目印と対応する（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ、Ｂ．（１９８６）Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ４１（４）：３０〜４６）（表１）。このＦＡＳＴは、機能の複合度の全範囲を包含し、高レベルの実行機能；「日常生活の道具的活動」（ＩＡＤＬ）とも呼ばれる、一般社会設定における個々の生存のための技能；一般に「日常生活の活動」（ＡＤＬ）と呼ばれる慣用の日常のセルフケア機能；および膀胱および腸のより基礎的な身体機能、言葉にすることおよび移動を含む。１または２のＦＡＳＴスコアは、各々、主観的な機能欠陥がないか、または僅かであることを示し、３のＦＡＳＴスコアは、ＭＣＩの診断とほとんど一致する機能損傷を示し、そして４以上のＦＡＳＴスコアは、痴呆の診断と適合するように十分に供される機能欠陥を示す。このＦＡＳＴスケールポイントは、最高の一連の（序数の）欠損のレベルでスコアされる。明らかな身体的同時罹患から生じる機能欠損は、一般に、順序付けから外れて起こり、そして通常のＦＡＳＴスコアに加えて別個の「通常でない」スコアリングを受ける。通常のＦＡＳＴスコアは、ＡＤ関連障害を決定し；通常でないＦＡＳＴスコアは、過剰の障害をスコアする。このＦＡＳＴは、知識のある代理人から、そしてまた調査者による直接的な個人の観察から得られた情報を基にスコアされる。ＭＭＳＥとは異なり、このＦＡＳＴは、患者における認識をスクリーニングせず、そしてそれ故、ＭＭＳＥおよびその他の認識評価とは潜在的に独立である。
【００２８】
１１のＦＡＳＴサブステージは、分析のために４つのＦＡＳＴレベル：ＦＡＳＴサブステージ６ａ、６ｂおよび６ｃは１つのＦＡＳＴレベル「ＡＤＬにおける欠損」に；ＦＡＳＴサブステージ６ｄおよび６ｅは１つのＦＡＳＴレベル「初期失禁」に；ＦＡＳＴサブステージ７ａおよび７ｂは１つのＦＡＳＴレベル「初期非言葉語」；およびＦＡＳＴサブステージ７ｃ、７ｄ、７ｅおよび７ｆは１つのＦＡＳＴレベル「可動でない」に合わせられ、合計９の序数のＦＡＳＴレベルを生じた。
【００２９】
ピアソン相関を用いて、ＭＭＳＥスコアと、９の序数の数字のＦＡＳＴレベル、すなわち、ＦＡＳＴステージ１、２、３、４、５、およびＦＡＳＴサブステージ組み合わせレベル６ａｂｃ、６ｃｄ、７ａｂ、および７ｃｄｅｆとの間の相関関係を決定するために用いた。独立変数としてＭＭＳＥを用いるＴｕｋｅｙ  ＨＳＤ手順でのＡＮＯＶＡを、ＦＡＳＴレベル差異の有意差を決定するために用いた。ピアソン相関はまた、平均ＭＭＳＥスコアと、１６の通常の列挙されたＦＡＳＴステージおよびサブステージとの間の相関関係を決定するために用いた。部分的相関を用いて、ＭＭＳＥスコアと１６のＦＡＳＴステージおよびサブステージとの間の相関関係に対する年齢、性別、学業成績、および同時罹患症状の影響を決定した。
【００３０】
７０４のベースライン評価および８０３のフォローアップ評価が存在した。ＤＳＭ  ＩＶおよびＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準に従って、３７６の参加者（２５％）は主観的記憶欠損がないか、またはわずかであり；２４３の参加者（１６％）はＭＣＩの診断をともない、そして８８８の参加者（５９％）は潜在的なＡＤの診断をともなった。１および２のＦＡＳＴスコアをもつ４５０の参加者のうち、大多数である３６９（８２％）は、主観的認識損傷がないか、またはほんのわずかであり；７９（１７．６％）がＭＣＩを有し；そして２（０．４％）がＡＤを有していた。３のＦＡＳＴスコアをもつ１７１の参加者のうち、大部分である１４２（８３％）はＭＣＩを有し；５（３％）は主観的認識損傷がないか、またはわずかであり；そして２４（１４％）は初期ＡＤを有していた。２４（２．７％）を除く８８６の４〜７ｆのＦＡＳＴスコアをもつ参加者はＡＤを有し、残りの被験体の２２（２．５％）はＭＣＩを有し、そして残りの被験体の２はＡＤを有していた。
【００３１】
ＭＭＳＥの評価範囲内の９の連続的なＦＡＳＴレベルの各々は、平均ＭＭＳＥスコアにおける減少を伴った。これら２つの潜在的に独立である評価の間には強い直線関係が観察された（ｒ＝０．９０、ｐ＜０．０００１）。この直線関係の強さは、年齢および教育について制御した後も本質的に不変のままであった（ｒ＝０．８７、ｐ＜０．０００１）。ＡＮＯＶＡは、９の個々のＦＡＳＴレベル間の平均ＭＭＳＥスコア（ｐ＜０．０００１）における有意な全体の差異を示した。独立変数としてＭＭＳＥを用いるＴｕｋｅｙ  ＨＳＤ手順は、２つの例外を除き、大部分の個々のＦＡＳＴレベルが、平均ＭＭＳＥスコアに関して互いから統計学的に有意な差異（ｐ＝＜０．０００１）であること：ＦＡＳＴレベル１と２との間には平均ＭＭＳＥスコアに関して統計学的に有意な差異は存在しないことを示し（ｐ＞０．０５）、恐らく、このＭＭＳＥは、主観的欠損をもつ加齢した人（ＦＡＳＴレベル２）から主観的欠損なしの加齢した人（ＦＡＳＴレベル１）を鑑別して診断するために設計されていなかったためである。また、連続的なＦＡＳＴステージ７ａｂと７ｃｄｅｆとの間には統計学的に有意な差異は注目されず（ｐ＞０．０５）、明らかに、ＭＭＳＥのから外れたボトミングアウトのためである。
【００３２】
結論として、これらの知見は、正常な加齢からＭＣＩおよび進行性ＡＤに至る病理学的プロセスにおいて、認識低下の進行および程度は、発生の目印の機能の増加して進行する損失と強く関連していることを示した。この連合の認識および機能低下の経過は、認識および機能のヒト発生の連合経過を逆転する。機能することに影響し得る可能な潜在的因子、すなわち、年齢、教育、性別、および同時罹患症状は、ＦＡＳＴ−ＭＭＳＥ関係に著しく影響しなかった。ＦＡＳＴレベルは、最も複雑から最も複雑でないまでの機能の階層を含み、これらは、ヒト発生の規範的な目印に相当する。この研究の結果は、そもそもより速い発生ステージへの連合する認識および機能退化としてＡＤの後退性概念を支持している。
【００３３】
正常なヒト発生とＡＤとの間の関係は、「後退性（ｒｅｔｒｏｇｎｅｓｉｓ）」と称されており、そして、それによって変性的な生物学的機構が、正常な発生における同じ機構の獲得の順序を逆転するプロセスとして規定される（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９９９ａ）Ｉｎｔｌ．Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  １１：７〜２３および（１９９９ｂ）Ｅｕｒ．Ａｒｃｈ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９（補遺３：２８〜３６））。この後退性プロセスは、一部、正常な加齢、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよび関連する後退性痴呆の患者の脳で生じるミエリン変化に関連している。このプロセスはまた、通常の細胞発生の分子生物学、およびＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆におけるこれらの通常の分子プロセスにおける変化に関する最近の知見に関している（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（２００２）Ｎｅｒｕｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ａｇｉｎｇ  ２３（１Ｓ）：Ｓ５５５）および（２００２ａ）Ａｍ．Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓ  １７：２０２〜２１２）。
【００３４】
本発明は、ニューロンにおける細胞周期の再活性化に関連する分子機構が、後退性プロセスが生じるＡＤ、ＣＶＤおよびその他の痴呆における後退性プロセスの一部原因という理解に一部基づいている。ＡＤにおける脳の最も代謝的に活性な領域は、細胞分裂刺激に最も応答し得る領域であり、そしてこれらは、ＡＤにおいて最も脆弱である。従って、これらの分子量プロセスは、ＡＤで観察される神経学的、認識、機能、およびその他の後退性現象を説明するように見える。
【００３５】
１９８６年に、加齢関連記憶損傷（ＡＡＭＩ）と称される新たな診断実体が提案された（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら、１９８６  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  ２：４０１〜４１２）。この実体のためのその他の現在の用語は、とりわけ、加齢にともなう機能低下（Ｌｅｖｙ、（１９９４）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  ６（１）：６３〜６８）、加齢関連認識低下（ＡＰＡ（１９９４）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｄｅｒｓ、（第４版）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および加齢にともなう認識損傷を含む。この新規な実体は、全体的な悪化スケール（ＧＤＳ）に基づき（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８２）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３９：１１３６〜１１３９）、これは、加齢プロセスおよび進行性変性痴呆を７つの主要なステージで鑑別した。このＧＤＳの第１のステージは、任意の年齢にある個体が、認識損傷の主観的不平も損傷の客観的証拠も有さないステージである。これらのＧＤＳのステージ１の個体は、正常と考えられる。ＧＤＳの第２のステージは、名前を思い出せないのような記憶および認識機能が困難である不平をいうような一般に年配の人に適用され、同様に彼らは、５年前または１０年前を思い出せるのに名前を覚えられないか、または５年前または１０年前を思い出せるのに置いたものを思い出せない。これらの主観的不平は、そうでなければ、正常な年配の個体で非常に一般的であるようである（Ｌｏｗｅｎｔｈａｌら、（１９６７）Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ：Ａ  Ｓｏｃｉａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｓｔｕｄｙ．Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ：Ｊｏｓｓｅｙ  Ｂａｓｓ；Ｓｌｕｓｓら、（１９８０）Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ（第ＩＩ部）２０：２０１（要約）；Ｌａｎｅ＆Ｓｎｏｗｄｏｎ（１９８９）Ｉｎ  Ｌｏｖｉｂｏｎｄ＆Ｗｉｌｓｏｎ（編）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ、３６５〜３７６頁、Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｒｅｉｎｉｋａｉｎｅｎら、（１９９０）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４０（補遺；．１）：１７７；Ｌａｒｒａｂｅｅ＆Ｃｒｏｏｋ（１９９４）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  ６：９５〜１０４；Ｗａｎｇら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｓｏｃ．４８：２９５〜２９９）。用語「加齢関連記憶損傷」（ＡＡＭＩ）は、ＧＤＳステージ２中の年配の人について提案されている。引き続く研究は、ＧＤＳステージ２（ＡＡＭＩ）の年配の人は、通常でかつ主観的不平のない年配の人、すなわち、ＧＤＳステージ１とは神経生理学的に異なることを示した。例えば、ＡＡＭＩ被験体は、ＧＤＳステージ１の年配人より、コンピューター分析されたＥＥＧに対してより多くの電気生理学的遅延を有することが見出された（Ｐｒｉｃｈｅｐ、Ｊｏｈｎ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １５：８５〜９０）。より最近の研究は、���在、ＡＡＭＩ個体は、年あたりＡＡＭＩ被験体のほぼ７〜１２％の割合でＭＣＩの次のステージまでまさに進むことを示している（ｄｅ  Ｌｅｏｎ、Ｃｏｎｖｉｔ、Ｗｏｌｆ、Ｔａｒｓｈｉｓｈ、ＤｅＳａｎｔｉ、Ｒｕｓｉｎｅｋ、Ｔｓｕｉ、Ｋａｎｄｉｌ、Ｓｃｈｅｒｅｒ、Ｒｏｃｈｅ、Ｉｍｏｓｓｉ、Ｔｈｏｒｎ、Ｂｏｂｉｎｓｋｉ、Ｃａｒａｏｓ、Ｌｅｓｂｒｅ、Ｓｃｈｌｙｅｒ、Ｐｏｉｒｉｅｒ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇ、およびＦｏｗｌｅｒ、（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：１０９６６〜１０９７１；Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（２００２ｃ、ｄ）Ｉｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第２版（Ｃｏｐｅｌａｎｄら編））。Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ（ＵＫ）：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、１４２〜１４５頁および３０８〜３１２頁）。本発明者らの長期間の研究からの現在の非公開データは、ここで、ＧＤＳステージ２（主観的不平）と関連するＡＡＭＩ実体の、主観的不平がなく、そしてそれ故、ＧＤＳステージ１に分類される年配の被験体からの鑑別のための先行するもののない証拠を提供する。長期間の研究調査の間に観察された通常に加齢する連続的な一連の健常被験体が調査された。１９８４〜１９９７の間のベースラインで観察された基準を満たす被験体が選択された。１９８４〜１９９７からの期間中に、その初期診断が、通常加齢またはＡＡＭＩ（ＧＤＳステージ１または２）であった４５３の症例が存在した。これらのうち、ベースラインでＧＤＳステージ１（通常加齢）であった１７９、そしてベースラインでＧＤＳステージ２（ＡＡＭＩ）であった２７４の被験体が存在した。１７９の通常加齢のＧＤＳ１被験体の９のみが、フォローアップでＭＣＩまたは痴呆を有していた。対照的に、ＧＤＳステージ２（ＡＡＭＩ）でベースラインの加齢被験体の１１２は、フォローアップでＭＣＩまたは痴呆を有していた。ＭＣＩまたは痴呆まで進行したＧＤＳ＝１の群はこのようにほんの少数であったので、ＧＤＳ＝２、ＡＡＭＩ群のみを分析に用いた。ＧＤＳ＝２ベースラインＡＡＭＩ群にはまた７７の被験体が存在したが、彼らは一回のみの訪問であったため、それ故、この分析から落とされ（２の被験体がその他の理由から落とされ）、最終的に１９７のＮを与えた。
【００３６】
分析で用いられた変数は以下の２セットからなる：
１）精神測定低下スコア（ＰＤＳ）として知られる組み合わせ精の精神測定変数（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８８）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１５；１０１〜１１４）、Ｈａｍｉｌｔｏｎの抑制スケール（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｍ．（１９６０）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２３：５６〜６２）、合計スコア（項目１〜２１）、性別、最初の訪問時の年齢、および短期認識率スケール（ＢＣＲＳ）項目１〜５（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ＆Ｆｅｒｒｉｓ、（１９８８）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２４：６２９〜６３６）。
【００３７】
２）Ｈａｍｉｌｔｏｎ項目１〜２１、すべてのＰＤＳ項目、性別、最初の訪問時の年齢、およびＢＣＲＳ項目１〜５の合計。
【００３８】
個々のＢＣＲＳ項目１〜５およびＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ項目（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４８［５、補遺］：９〜１５）が分析に入れられ、そして有意ではなかった。
【００３９】
ベースラインでＡＡＭＩ（ＧＤＳステージ２）を有していた個体に対して分析が実施され、それらのバックグラウンド変数と変換への時間の長さとの間の相関関係を検索した。変換への時間は、左検閲（変換の実際の日は未知）および右検閲（個体は最後の訪問より後の日に変換され得る）であったので、生存のＷｅｉｂｕｌｌモデルを用い（ＳＡＳ手順ＬＩＦＥＲＥＧ）変換への時間を分析した。考慮された患者変数は、変数ＨＤＴ２１（合計、２１の項目のＨａｍｉｌｔｏｎ抑制スケールスコア）およびＰＤＳであった。当初のモデルはまた、含まれた性、ベースラインにおける年齢、およびＢＣＲＳ項目１〜５の合計に適合したが、これらの変数は落とした。なぜなら、それらは有意ではなかったからである。
【００４０】
【表２】
2006502188.tif 000003
この表２は、ＨＤＴ２１およびＰＤＳの種々の４分位数、ＡＡＭＩ（ＧＤＳステージ２）からのＭＣＩまたは痴呆（ＧＤＳが３以上）への変換の時間の適合した生存分布の第２５番目、５０番目および７５番目の４分位数、ならびにこの同じ適合された生存分布から得られた２、５および１０年における変換の確率を表示する。例えば、ＨＤＴ２１およびＰＤＳについてのベースライン値が最低の個々のサンプルの４分位数にある患者の中で；７５％が６．６年まで変換されず、５０％が１１．８年まで変換されず、そして２５％が１８．６年までに変換しなかった。これらの同じ患者について、５％が２年までに変換し、１７％が５年までに変換し、そして４２％が１０年までに変換した。
【００４１】
以下の等式は、Ｗｅｉｂｕｌｌ生存分布適合Ｓ（ｔ）を表す。任意の時間Ｔ（年）について、この等式は、ベースラインにおけるＨＤＴ２１およびＰＤＳの値が与えられれば、変換されない集団の百分率１００ｐ％を生じる。
Ｓ（ｔ）＝ｅ（−ｅｘｐ［Ｌｏｇ（Ｔ）−（９．３１８１−．０６２３ＨＤＴ２１−．４９８８ＰＤＳ））／．６５８１］）
同じＷｅｉｂｕｌｌ生存分布適合について、次の等式は、任意の確率ｐ、ベースラインにおけるＨＤＴ２１およびＰＤＳの値が与えられれば、変換されない集団の１００ｐ％である時間Ｔ（年）を与える。
Ｔ＝ｅ（．６５８１Ｌｏｇ（−Ｌｏｇ（ｐ））＋９．３１８１−．０６２３ＨＤＴ２１−．４９８８ＰＤＳ）／３６５．２５
注記：Ｌｏｇは自然対数関数である。
【００４２】
これらの結果は非常に重要である。第１に、これらの結果は、精神測定試験および／または精神測定試験バッテリーが、ＡＡＭＩ被験体における低下を予測することで有用であり得ることを示す。第２に、これらの結果はまた、気分変数がまた、ＡＡＭＩの年配の人における低下の重要な予言値であることを示す。明らかに、これらの結果は、ＡＡＭＩの平均持続時間、およびこの平均の持続時間に影響する変数を指摘する。これは、持続時間、すなわち、被験体が、中間の精神測定およびＨａｍｉｌｔｏｎ気分スコアが進行の５０％可能性を示す時点が７．３年であることを意味する。
【００４３】
この進行の速度は、約１５年のＡＡＭＩの持続時間と一致する。ＡＡＭＩ症候学の原因は、神経細線維もつれ、および一部β−アミロイドからなる老年性プラークを含む通常の年配の個体で見られる神経病理学的変化に関連していると推定されている。通常の加齢におけるこの神経病理学は、ＡＤでは関係ある脳の領域中により大量のこれらの神経病理学的変化が存在することを除き、ＡＤのそれと同じである。従って、細胞周期インヒビターでのＡＡＭＩ被験体の処置は、さらなる病理学的変化を防ぐこと、およびより重篤な臨床病理学的症状の発症、ならびにＭＣＩ、ＡＤおよびその他の関連する痴呆のような病理学的症状を未然に防ぐことで治療的利益を生じることが予期される。
【００４４】
用語「中程度の認識損傷」（ＭＣＩ）が、観察されるが、ＡＤに対する基準を満たすに十分な大きさではない数ある損傷（ＭｃＫｈａｎｎら（１９８４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３４：９３９〜９４４）またはその他の痴呆の中で、認識、記憶、および機能することにおけるかすかな、臨床的に明白な欠損に対して提案されている（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８８）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．１５：１０１−１１４；Ｆｌｉｃｋｅｒ、Ｆｅｒｒｉｓ、およびＲｅｉｓｂｅｒｇ、（１９９１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４１：１００６〜１００９）。研究は、ＭＣＩをもつ人が、共通して、次の２〜３年から数年に亘り、痴呆、特にＡＤを発症することを示した（Ｆｌｉｃｋｅｒら（１９９１）前述；Ｋｌｕｇｅｒ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｇｏｌｏｍｂ、Ｍｉｔｔｅｌｍａｎｄ、およびＲｅｉｓｂｅｒｇ（１９９９）Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８〜１７９）。ＭＣＩ被験体は、神経造影に際し、ＡＡＭＩおよび通常加齢被験体より大きな海馬萎縮症を有している（ｄｅ  Ｌｅｏｎ、Ｇｅｏｒｇｅ、Ｇｏｌｏｍｂ、Ｔａｒｓｈｉｓｈ、Ｃｏｎｖｉｔ、Ｋｌｕｇｅｒ、ＤｅＳａｎｔｉ、ＭｃＲａｅ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９９７）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １８：１〜１１；Ｄｅ  Ｓａｎｔｉら（２００１）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２２：５２９〜５３９）。ＭＣＩ被験体はまた、ＡＡＭＩおよび通常加齢被験体より、有意に大きな精神測定試験欠損（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら、（１９８８）前述）、バランスおよび協調欠損（Ｆｒａｎｓｓｅｎ、Ｓｏｕｒｅｎ、Ｔｏｒｏｓｓｉａｎ、およびＲｅｉｓｂｅｒｇ（１９９９）Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｓｏｃ．４７：４６３〜４９９）、および運動挙動課題に関する欠損（Ｋｌｕｇｅｒ、Ｇｉａｎｕｔｓｏｓ、Ｇｏｌｏｍｂ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｇｅｏｒｇｅ、Ｆｒａｎｓｓｅｎ、およびＲｅｉｓｂｅｒｇ（１９９７ａ）Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ：Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｓｃｉ．５２Ｂ：Ｐ２８〜Ｐ３９；Ｋｌｕｇｅｒ、Ｇｉａｎｕｔｓｏｓ、Ｇｏｌｏｍｂ、Ｆｅｒｒｉｓ、およびＲｅｉｓｂｅｒｇ（１９９７ｂ）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  ９（補遣１）：３０７〜３１６）を有している。ＭＣＩ被験体は、共通してＡＤおよびその他の痴呆を発症するので、この病理学が、ＡＤおよび関連する痴呆のそれと連続体であることは明瞭である。この連続体のさらなる証拠は、観察されている海馬神経病理学変化の連続体である（ｄｅ  Ｌｅｏｎら（１９９７）前述；Ｄｅ  Ｓａｎｔｉら（２００１）前述）。通常加齢およびＡＡＭＩ被験体からＭＣＩへの神経病理学的変化の連続体に関する新規データは、最近のＣＳＦマーカー研究に由来し、これは、神経原線維病理学のマーカー（Ｐｔａｕ２３１）およびβ−アミロイド病理学のマーカー（Ａβ４０およびＡβ４２）が、通常家計およびＡＡＭＩ被験体と比較してＭＣＩで増加するということを示す（ｄｅ  Ｌｅｏｎら（２００２）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．）。この証拠は、ＭＣＩを処置する際、ならびにＡＤおよびＭＣＩ患者におけるその他の関連する痴呆を予防および／または延期する際に、細胞周期インヒビターの治療��使用の支持をさらに提供する。
【００４５】
血管脳異常は、共通して、ＡＤの神経病理学的特徴と同時に存在する。さらに、研究は、これらの病理学、すなわち、ＡＤ病理学と脳血管疾患病理学が、相乗的に相互作用することを示している（Ｊａｇｕｓｔ（２００１）Ｌａｎｃｅｔ  ３５８：２０９７〜２０９８）。共通の病理学的プロセスは、ＣＶＤおよびＡＤにおける臨床的症候学の共通に観察された類似性を説明するようであり、そしてこれら症状の相互作用が共通して起こると説明され得る。ＣＶＤはまた、共通して血管性痴呆と称され、そして最近、血管性脳負担と称されている。脆弱性のこのプロセスは、「分岐エントロピー（ａｒｂｏｒｉａｌ  ｅｎｔｒｏｐｙ）」と称されている（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（２００２ｅ）Ｉｎ：Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ、Ｅｎｋｉｎｊｕｎｔｔｉ＆Ｇａｕｔｈｉｅｒ編、Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ、Ｌｏｎｄｏｎ；５５７〜５６９）。ミエリンカバーは、軸索に対する保護を提供するようであり、そして最も薄くミエリン化された脳領域は、ＡＤおよびＣＶＤにおいて最も脆弱である。ＣＶＤを生成するＡＤの病理学的プロセスまたは複数のプロセスは、両者ともミエリンを攻撃する。ＣＶＤと関連している無酸素症のような代謝有害因子に対する脳の応答は、ニューロンの再生する試みであり、そして再生するこの試みは、ニューロンにおける細胞分裂／細胞周期因子の再活性化として表現されている（Ｓｍｉｔｈら（１９９９）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．２７１：４５〜４８；Ｈｕｓｓｅｍａｎら（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２１：８１５〜８２８；Ａｒｅｎｄｔ（２００１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０２：７２３〜７６５）。従って、細胞周期再活性化の阻害は、ＣＶＤおよびＡＤを処置する際に有効であることが予期される。
【００４６】
文献の総説は、全身性の細胞周期インヒビターが、認識損傷を引き起こすことを示している。全身性細胞周期インヒビターと関連するこの認識損傷は、ニューロンの細胞周期への再参加が引き金となるアポトーシスから生じるようである。成熟ニューロンは、成人において特有の細胞として長い間知られており、それらは、細胞分裂し得ないと考えられていた。しかし、より最近、成人の脳ニューロンの大多数が有糸分裂をし得ないが、特定の細胞分裂が生じることが発見された。この分裂は、断然例外であり、そして大部分の成人の脳ニューロンは、有糸分裂（細胞分裂）し得ない。成熟して分化したニューロンの細胞周期への再参加は、プログラムされた細胞死を生じるアポトーシス応答を生成する（Ｌｉｕら（２００１）Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．３０５：２１７〜２２８；Ｑｉｎら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１：１０９１８〜１０９２２）。ニューロンアポトーシスは、細胞培養モデルにおいて、細胞周期酵素の変化をともなうことが示されている（Ｐａｒｋら（１９９７ａ）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １７：８９７５〜８９８３；Ｐａｒｋら（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １７：１２５６〜１２７０；Ｐａｒｋら（１９９８ａ）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：４５７〜４６７；Ｐａｒｋら（１９９８ｂ）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １８：８３０〜８４０；Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９：８７４７〜８７５６；Ｏ’Ｈａｒｅら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２５３５８〜２５３６４）。
【００４７】
全身性細胞周期インヒビターの認識損傷との関連は、例えば、子供のメトトレキセートでの処置と関連する学習障害観察されている（Ｙａｎｏｖｓｋｉら、（１９８９）Ｍｅｄ．Ｐｅｄｉａｒ．Ｏｎｃｏｌ．１７：２１６〜２２１）。中枢神経系化学療法を受けた子供は、学究達成および他の神経認識欠損におけるより大きな困難性を経験することが見出された（Ｂｒｏｗｎら（１９９９）Ｊ．Ｄｅｖ．Ｂｅｈａｖ．Ｐｅｄｉａｔｒ．５：３７３〜３７７）。シクロホスファミド、フロオロウラシル、およびメトトレキセート化学療法の組み合わせで処置した乳癌患者は、後期認識損傷の有意により高いリスクを有していた（Ｓｃｈａｇｅｎら（１９９０）Ｃａｎｃｅｒ  ８５：６４０〜６５０）。
【００４８】
後退性プロセスは、ニューロン損傷および最終的にプログラム化された細胞死を生じる有害因子によって生成された細胞周期活性化の結果として生じる。ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆を処置するために、回避不能な細胞損傷および細胞死が生じる前にニューロン損傷を防ぐ薬剤が投与されなければならない。アポトーシスは、細胞周期のＳ期が開始され、そして良好に進行中である後に起こるので、細胞周期においてより速く作用する細胞周期インヒビターが、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆の処置のために必要である。従って、このＳ期の前に細胞周期を阻害する化合物がＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆の処置のために特に有用である。
【００４９】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、ニューロン細胞周期進行を阻害し得る薬剤または薬剤の組み合わせを投与することによる、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆をもつか、またはそのリスクにある被験体の処置のための方法を提供する。単一の薬剤が用いられ得るが、より可能性のあるシナリオでは、治療薬剤のカクテル、またはそれらの組み合わせが用いられ得る。このような組み合わせは、制限されないで以下を含む：
ｉ）１つ以上の第１の薬剤であって、ここで、この第１の薬剤は、細胞周期の初期、初期以外の期、または一般に１つ以上の期でニューロン細胞周期進行を阻害し得る第１の薬剤；および必要に応じて
ｉ）１つ以上の第２の薬剤であって、ここで、この薬剤は、グルタメート誘導興奮毒性および／または活性化小神経膠細胞誘導細胞分裂刺激のいずれかを阻害することにより、細胞分裂刺激を阻害し得る任意の数のまたはすべての数の薬剤であり得る、第２の薬剤。
【００５０】
前述の薬剤の各々についての好ましい選択は、以下に説明される。
【００５１】
（細胞周期インヒビター）
本発明の方法の１つの実施形態では、上記治療薬剤は、ミノシン、ミノシンＩＶ、ベクトリン、およびディナシンとしても知られるミノサイクリンである。より一般的には、この薬剤は、血液脳関門を横切り得る任意のテトラサイクリンファミリー誘導体であり得る。この細胞周期インヒビターはまた、アスピレンとして知られるアセチルサリチル酸、または細胞周期の初期を阻害し得る任意のサリチル酸塩であり得る。この薬剤は、ラパミューンまたはラパマイシンとしても知られるシロリムス、または細胞周期進行を阻害し得るラパマイシンの任意の誘導体、フラボピリドール、シクロピロックス、パウロン、インディルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート（バルプロ酸ナトリウム、デパコン、デパケン、またはバルプロ酸としても知られる）、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド（Ｅ７０７０）、またはＲ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２のようなファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、または酪酸ナトリウムであり得る。
【００５２】
（初期インヒビター）
本発明の別の実施形態では、上記治療薬剤は、初期細胞周期インヒビターである。好ましくは、この薬剤は、ミノシン、ミノシンＩＶ、ベクトリン、およびディナシンとしても知られるミノサイクリンである。より一般的には、この薬剤は、血液脳関門を横切り得る任意のテトラサイクリンファミリー誘導体であり得る。この細胞周期インヒビターはまた、アスピレンとして知られるアセチルサリチル酸、または細胞周期の初期を阻害し得る任意のサリチル酸塩であり得る。この薬剤は、ラパミューンまたはラパマイシンとしても知られるシロリムス、パウロン、インディルビン、ファスカプリシン、オロモウシン、ロスコビチン、アラグステロールＡ、バルプロエート（バルプロ酸ナトリウム、デパコン、デパケン、またはバルプロ酸としても知られる）、Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド（Ｅ７０７０）、またはＲ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２のようなファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、または酪酸ナトリウムであり得る。
【００５３】
ミノサイクリン（ミノシン、ミノシンＩＶ、ベクトリン、ディナシン）は、半合成の第２世代テトラサイクリン化合物である。ミノサイクリンは、永年、抗生物質として用いられており、そして、現在、合衆国において、尋常性挫瘡、淋疾、梅毒、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍの処置のため、およびこの化合物に証明された感受性をもつ生物の処置のために認可されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）第５７版、２００３、３４２０〜３４２２、３４２２〜３４２４、１９２１〜１９２３、３２７０〜３２７２）。
【００５４】
先の研究は、ミノサイクリンがメンバーであるテラトサイクリンファミリーの化合物が、それらの抗微生物効果とは離れて種々の作用を有することが見出されている（Ｇｏｌｏｂら（１９９８）Ａｄｖ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．１２：１２〜２６；ＲｙａｎおよびＡｓｈｌｅｙ（１９９８）Ａｄｖ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．１２：１４９〜１５１）。重要なことは、ミノサイクリンは、酸化窒素（ＮＯ）誘導ｐ３８ＭＡＰキナーゼリン酸化を阻害することが示されていることである（Ｇｈａｔａｎら（２０００）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５０：３３５〜３４７；Ｌｉｎら（２００１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３１５：６１〜６４）。分裂促進剤活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、細胞周期の期の各々を通じる細胞の参加および進行のメディエーターであるセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ経路は、サイクリンＤ発現の調節を媒介する。サイクリンＤは、Ｇ０（静止）状態からＧ１への細胞周期の誘導のメディエーターである（Ｎａｇｙ（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２１：７６１〜７６９）。本発明者は、ミノマイシンが細胞周期への参加を阻害し得ると結論する。細胞周期に対するこれらの効果は、最近発見された大脳虚血および炎症に対する効果（Ｙｒｊａｎｈｅｉｋｋｉら（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：１３４９６〜１３５００；Ｙｒｊａｎｈｅｉｋｋｉら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１５７９６〜１５７７４）を含むミノマイシンのその他の観察された効果の一部を説明するようである。ミノマイシンのこれらの効果は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酸化窒素誘導活性化の阻害による酸化窒素誘導ニューロン死を含む（Ｌｉｎら（２００１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３１５：６１〜６４）。
【００５５】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性は、酸化窒素誘導アポトーシスに関連しており、そしてアポトーシスは、Ｇ１／Ｓチェックポイントを過ぎた細胞周期中へのニューロンの再参加が生じるので、本発明者は、ミノマイシンが、この細胞周期調整効果によってニューロン生存を増大していると結論する。詳細には、発生状態下では、酸化窒素は、増殖抑制および細胞周期Ｇ１およびＳ期への参加の阻害をともなう（Ｎａｇｙ（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２１：７６１〜７６９；Ａｒｅｎｄｔ（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２１：７８３〜７９６）。しかし、アルツハイマー病および関連する痴呆では、酸化窒素は、ｐ２１ｒａｓを活性化し、これは、細胞活性化を生じる（Ｌａｎｄｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：７０１７〜７０２０）。ＡＤにおける神経原線維変性に脆弱であるニューロンにおける酸化窒素合成酵素およびｐ２１ｒａｓ発現が、ＡＤにおける神経変性の進行を増大し得る機構の基礎を提供することが注目されている（Ａｒｅｎｄｔ（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２１：７８３〜７９６）。
【００５６】
結果として、ＡＤの文脈中、およびその他の後退性プロセス中における酸化窒素毒性を阻害する際のミノマイシンは、通常の発生の文脈中のそれとは異なり、そしてミノマイシンは、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆における初期細胞周期進行を阻害する。ミノマイシンは、血液脳関門を横切り、そしてラットにおいて全身曝露の脳濃度の３０〜４０％の脳濃度を達成するので、ミノマイシンは、種々の投与ルートを通るこれらのプロセスに関して有効である（ＣｏｌｏｖｉｃおよびＣａｃｃｉａ（２００３）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ  ７９１：３３７〜３４３）。
【００５７】
アセチルサリチル酸（アスピリン）は、多くの他の症状の中で、発熱（解熱薬）、精神痛（鎮痛薬）、心筋梗塞の予防、発作および一過性脳虚血発作の予防、および関節炎の処置のために適応されている多目的かつ価値のある治療薬剤である。現在、アスピリンは、癌の予防のために同様に広く用いられている（Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉら（１９９５）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３：６０９〜６１４）。とりわけ、肺、結腸および心臓癌におけるアスピリンの治療有用性の証拠がある（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら（１９９１）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８３：３５５〜３５８；ＳｃｈｒｅｉｎｅｍａｃｈｅｒｓおよびＥｖｅｒｓｏｎ（１９９４）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ５：１３８〜１４６；Ｐｅｌａｇｅら（１９９４）Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５４：３９４〜３９９）。新生物疾患（癌）におけるアスピリンの治療効果の作用の機構は議論の余地があるままである。
【００５８】
アスピリンおよび関連サリチル酸塩は、細胞周期に対して変化した、そしてしばしば矛盾した効果を有している。例えば、ミノサイクリンの効力について上記に記載のｐ３８有糸分裂促進剤活性化タンパク質キナーゼ経路に関し、サリチル酸塩はその他の経路に対する影響を通じて初期細胞周期応答を同時に阻害するが、サリチル酸ナトリウムは、ミノサイクリンのそれとは見かけ上反対の効果を有することが見出されている（Ｓｃｈｗｅｎｇｅｒ（１９９７）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．９４：２８６９〜２８７３；Ｖａｒｔｉａｉｎｅｎ（２００３）Ｓｔｒｏｋｅ  ３４：７５２〜７５７）。
【００５９】
詳細には、アスピリンおよび関連するサリチル酸塩が初期細胞周期応答を阻害する経路は、増殖因子刺激有糸分裂促進剤活性化タンパク質キナーゼ経路である（ｐ４２／ｐ４４  ＭＡＰＫ）。この経路はまた、サイクリンＤ発現の刺激およびｃｄｋ４およびｃｄｋ６の活性化を生じる。この活性化カスケードの結果は、細胞の有糸分裂活性化およびＧ０からＧ１期への参加である。ｐ４４およびｐ４２ＭＡＰＫは、それぞれ、細胞外シグナル調節されたキナーゼＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２と同義に称される。有糸分裂促進刺激効果から離れるが、恐らくそれに関連して、ＥＲＫ−２は、インビトロ研究で、τおよび対のらせんフィラメント形成の超リン酸化に関与している（Ｄｒｅｗｓら（１９９２）ＥＭＢＯ  Ｊ  １１：２１３１〜２１３８；Ｇｏｅｄｅｒｔら（１９９２）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３１２：９５〜９９）。アスピリンは、低酸素症／再酸素付加損傷に応答して、ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２（ｐ４４およびｐ４２ＭＡＰＫ）活性化を阻害することが示されている（Ｖａｒｔｉａｉｎｅｎら（２００３）Ｓｔｒｏｋｅ  ３４：７５２〜７５７）。本発明者は、少なくとも１つの重要な経路で、アスピリンおよび関連するサリチル酸塩が、初期細胞周期参加を阻害し得、有糸分裂促進インヒビターとして供され、そしてＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆を含む後退性障害の発生を防ぐと結論する。さらなる結論は、アスピリンおよび関連するサリチル酸塩が、後退性障害を防ぐことでミノマイシンと相乗的であり得ることである。
【００６０】
ラパミューンまたはラパマイシンとしても知られるシロリムスは、一般に、イムノフィリンとして分類される化合物である。その他のイムノフィリンは、シクロスポリンＡおよびタクロリムス（プログラフ、ＦＫ５０６）を含む。このイムノフィリンは、免疫系の組織と比較したとき、中枢神経系中で１０〜５０倍濃縮されていることが見出されている（Ｓｔｅｉｎｅｒら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：４２１〜４２８）。
【００６１】
シロリムスは、低濃度の神経成長因子の存在下で副腎腫瘍（ＰＣ１２細胞）におけるＰＣ１２細胞中の神経突起の成長を顕著に増加し、その一方、タクロリムスは、神経成長因子の存在下でさえ、神経突起成長にほとんど影響を有さなかったことが先に見出されている（Ｐａｒｋｅｒら（２０００）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３９：１９１３〜１９１９）。タクロリムスとは異なり、シロリムスは、細胞周期のＧ１期で細胞増殖を阻害することが知られている（Ｄｕｍｏｎｔら（１９９６）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ５８：３７３〜３９５；Ｔｈｏｍａｓら（１９９７）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９：７８２〜７８７；Ｂｒｕｎｎら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：９９〜１０１）。さらに、シロリムスは、中期〜後期Ｇ１期における細胞周期進行を延長する（Ｔｅｒａｄａら（１９９３）Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １５４：７〜１５；Ｓｅｈｇａｌ（１９９８）Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１：３３５〜３４０）。より詳細には、Ｔｅｒａｄａら（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：３４１８〜３４２６は、シロリムスによるリボソームタンパク質合成の阻害は、Ｇ１期の延長を生じることを提案した。その他の研究は、シロリムスは、Ｇ１期の中期〜後期部分でピークとなるｃｄｋ４／サイクリンＤおよびｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体のキナーゼ活性を顕著に減少することを見出した（Ｗｏｏｄら（１９９４）Ｐｅｒｓｐｅｃ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２：１６３〜１８５；Ｓｈｅｒｒ（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７９：５５１〜５５５）。
【００６２】
前述から、初期細胞周期インヒビターおよび有糸分裂促進インヒビターとしてのシロリムスは、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤ、およびその他の後退性痴呆を含む有糸分裂促進障害の発生を防ぎ得ると結論され得る。さらなる結論は、シロリムスは、ミノサイクリンおよび関連するテトラサイクリン誘導体と、および／またはアスピリンおよび関連するサリチル酸塩と相乗的に用いられ得るということである。
【００６３】
シロリムスのこれらの生体分子の効果は、体細胞組織に対し、明白に、かつ臨床的に相当する影響に潜在的に変換され得る。例えば、シロリムスは、血管平滑筋細胞の増殖をＧ１／Ｓ遷移を通じて阻害する（Ｍａｒｘら（１９９５）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．７６：４１２〜４１７）。シロリムスのこれらの効果を、細胞増殖を阻害することにより皮下経管的冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）再狭窄のための治療に変換するための努力がなされた（Ｐｏｏｎら（２００２）Ｌａｎｃｅｔ  ３５９：６１９〜６２２）。
【００６４】
パウロンおよびインディルビンは、サイクリン依存性キナーゼおよび細胞周期進行を阻害する（Ｚａｈａｒｅｖｉｔｚら（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：２５６６〜２５６９；Ｈｏｅｓｓｅｌら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１：６０〜６７）。これらの化合物は、細胞周期進行をブロックすることで有用であり、そしてそれによって、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆における後退性プロセスを阻害する。
【００６５】
ファスカプリシンは、初期細胞周期インヒビターであることが示されている天然に存在する物質である。ファスカプリシンは、ｃｄｋ４を選択的に阻害することが示されている（Ｓｏｎｉら（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２７５：８７７〜８８４）。ｃｄｋ４は、サイクリンＤ１と相互作用する鍵となるキナーゼであり、そしてＧ０（静止）から、およびＧ１／Ｓ遷移における細胞周期への細胞の参加に関与している。初期細胞周期インヒビターとしてのファスカプリシンは、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆における後退性プロセスを阻害することで有用である。
【００６６】
オロモウシンおよびロスコビチン（Ｒ−ロスコビチン、ＣＹＣ２０２）は、Ｇ１期において細胞周期抑止を引き起こすことが示されている（Ａｌｅｓｓｉら（１９９８）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２４５：８〜１８）。これらの化合物は、ｃｄｋ２活性を阻害し、そして細胞サイクルのＳ期への参加を停止または遅延する（Ａｌｅｓｓｉら（１９９８）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２４５：８〜１８；ＭｃＣｌｕｅら（２００２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０２：４６３〜４６８；Ｓｃｈｕｔｔｅら（１９９７）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３６：４〜１５）。結果として、これらの化合物は、細胞周期進行をブロックすること、およびＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆で後退性プロセスを阻害することで有用である。
【００６７】
アラグステロールＡ（ＹＴＡ００４０）は、Ｘｅｓｔｏｓｐｏｎｇｉａ属の海綿動物に由来するステロイドである。この化合物は、抗腫瘍活性を所有することが示されている。研究は、ＹＴＡ００４０がヒト癌細胞を、細胞周期のＧ１期で抑止することを示した。非小細胞肺癌細胞において示されたこの阻害の機構は、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲｂ）の阻害によると考えられている（Ｆｕｋｕｏｋａら（２０００）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８８（５）：８１０〜８１９）。結果として、アラグステロールＡは、細胞周期進行をブロックすること、およびＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆における後退性プロセスを阻害することで有用である。
【００６８】
バルプロエート（バルプロ酸ナトリウム、デパコン、デパケン、またはバプロン酸）は、てんかん発作障害の処置のためにバルプロ酸ナトリウムの形態で認可されている化合物である。バルプロエートは、神経膠腫細胞株で細胞周期抑止を誘導することが示されている。この効果のために示唆されている機構は、Ｇ１期におけるサイクリンＤ３の増加した発現である（Ｂａｃｏｎら（２００２）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８３（１）：１２〜１９）。この初期細胞周期阻害効果は、後退性プロセスを阻害することにおけるバルプロエートの有用性を示す。
【００６９】
Ｎ−（３−クロロ−７−インドリル）−１，４−ベンゼンジスルファミド（Ｅ７０７０）は、白血病細胞の細胞周期進行をＧ１期でブロックすることが示され、そしてそれ故、後退性プロセスを処置することで有用であり得る（Ｏｗａら（１９９９）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４２（１９）：３７８９〜３７９９）。この効果の機構は、ｃｄｋ２およびサイクリンＥ活性の抑制由来であり得る（Ｏｗａら（２００１）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ８（１２）：１４８７〜１５０３）。
【００７０】
ミノサイクリンを参照して上記に記載のように、ｐ２１ｒａｓは、細胞周期活性化と関連している（Ｌａｎｄｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：７０１７〜７０２０）。ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターＲ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６およびＢＭＳ−２１４６６２は、ｐ２１ｒａｓ活性化を、そしてその結果、細胞周期の活性化防ぐことが示されている（Ｏｗａら（２００１）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ８（１２）：１４８７〜１５０３）。結果として、これら化合物は、細胞周期進行を阻害すること、およびＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆における後退性プロセスを処置することで有用である。
【００７１】
初期細胞周期進行を阻害することが示されている別の物質は、酪酸ナトリウムである。この化合物は、ｃｄｃ２のような後期Ｇ１期遺伝子の発現を阻害する（Ｃｈａｒｏｌｌａｉｓ（１９９０）Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １４５（１）：４６〜５２）。結果として、本発明者は、酪酸ナトリウムは、後退性プロセスを阻害することで有用である。
【００７２】
（有糸分裂誘発の一般的インヒビター）
別の実施形態では、上記第２の薬剤は、一般的な有糸分裂誘発インヒビターである。好ましくは、この有糸分裂誘発インヒビターは、フラボピリドール、シクロピロックス、またはメトトレキセートである。
【００７３】
（グルタメート誘導興奮毒性）
別の実施形態では、上記第２の薬剤または第３の薬剤は、グルタメート誘導興奮毒性を阻害することにより、有糸分裂誘発の刺激を減少する薬剤である。グルタメート誘導興奮毒性のインヒビターは、好ましくは、メマンチン、ノイラメキサン、アマンタジン（シメトレル）、リルゾーレ、ＭＫ８０１、ケタミン（ケタラー）、デキストロメトルファン（デルシムまたはシルフェンＤＭ）、デキストロファン、フェンシクリジン、またはデキサナビノール（ＨＵ−２１１）である。このようなインヒビターは、好ましくは、シロリムスのような初期細胞周期インヒビターとともに投与される。
【００７４】
（活性化小神経膠細胞のインヒビター）
なお別の実施形態では、上記第２の薬剤または第３の薬剤は、抗炎症薬剤のような、活性化小神経膠細胞関連有糸分裂誘発因子のインヒビターである。この抗炎症薬剤は、好ましくは、非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸、ステロイド、およびイムノフィリンからなる群から選択される。このＮＳＡＩＤは、好ましくは、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スリンダック、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラック、ナブメトン、トルメチン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、アパゾン、およびメロキシカムから選択される。別の実施形態では、上記ステロイドは、例えば、プレドニソンのような、グルココルチコイドであり得る。なお別の実施形態では、上記イムノフェリンは、シクロスポリンＡまたはタクロリムスであり得る。
【００７５】
（初期細胞周期および有糸分裂誘発刺激インヒビターの組み合わせ）
ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆の臨床症状および進行を防ぐことに対する細胞周期ブロッカーの効果は、細胞周期進行を促進することが知られる刺激因子の同時の減少によって増大され得る。例えば、グルタメート誘導興奮毒性は、ニューロン変性に対する公知の寄与者である（Ｏｒｒｅｇｏら（１９９３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５６：５３９〜５５５；Ｌｉｐｔｏｎら（１９９４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：６１３〜６２２）。この興奮毒性を減少する１つの薬剤はメマンチンである。メマンチンは、非競争的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（２００３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：１３３３〜１３４１）。グルタメート誘導興奮毒性を減少する非競争的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストのその他の例は、アマンタジン（シメトレル）およびネラメキサン（ＤａｎｙｓｚおよびＰａｒｓｏｎｓ（２００２）Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ．４：１１９〜１２６；Ｒｏｇｏｚら（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４２：１０２４〜１０３０）およびデキサナビノール（ＨＵ−２１１）（ＢｉｅｇｏｎおよびＪｏｓｅｐｈ（１９９５）Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．１７（４）：２７５〜２８０）およびケタミン（ケタラー）、デキストロメトルファン（デルシムまたはシルフェンＤＭ）、デキストロファンおよびフェンシクリジン（Ｐａｒｓｏｎら（１９９５）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：１２３９〜１２５８）を含む。メマンチンは、最近、重篤なＡＤを和らげる処置のために（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（２００２）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ２３（１Ｓ）：Ｓ５５５；Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（２００３）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：１３３３〜１３４１）、そしてまた血管性痴呆の処置のために（Ｗｉｎｂｌａｄら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４：１３５〜１４６）有用であることが見出された。研究は、興奮毒性効果の潜在的なインデューサーであるカイニン酸が、サイクリンＤ１を上方調節することを示した。有糸分裂インヒビターであるフラボピリドールが、興奮毒性ニューロン死をブロックする。さらに、興奮毒性ブロッカーＭＫ８０１もまた興奮毒性ニューロン死をブロックする有糸分裂誘発インヒビターの興奮毒性ブロッカーとの組み合わせは、ニューロン死に対して完全にブロックする（Ｐａｒｋら、（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ２１：７７１〜７８１）。
【００７６】
グルタメート誘発活性によって産生される興奮毒性の別の種類のブロッカーはリルゾールである。リルゾールは、抗グルタメート誘発活性をもつナトリウムイオンブロッカーであることが知られている（Ａｒａｋｉら（２００１）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９１８（１〜２）：１７６〜１８１；Ｍｏｈａｍｍａｄｉら（２００２）Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２６（４）：５３９〜５４５）。リルゾールは、興奮毒性誘導細胞周期進行を減少するために用いられ得る。従って、リルゾールは、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆を含む後退性プロセスを処置することで、単独および／または細胞周期進行インヒビターと組合せて治療的である。
【００７７】
細胞周期因子を刺激するために細胞外から作用し、そしてそれによって後退性痴呆の進行を刺激する機構の別の例は、有糸分裂促進剤を分泌することが見出されている活性化された小神経膠細胞の産生である（Ｗｕら（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２１：７９７〜８０６）。１つの研究は、β−アミロイド単独および小神経膠細胞単独では、標識ニューロン中でサイクリンＤおよび関連する因子の増加を生成しなかったことを見出した。対照的に、アミロイド標識小神経膠細胞は、標識ニューロン中でサイクリンＤおよび関連する細胞周期マーカーを正に生成した（Ｗｕら（２０００）前述）。この結果の意味は、β−アミロイド活性化小神経膠細胞のみが、細胞周期関連ニューロン死の引き金となる有糸分裂促進剤を合成することである。
【００７８】
（家族性アルツハイマー病における直感に反した考慮）
これらの研究は、ニューロン細胞周期インヒビターが、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆の進行を遅延し得るという本発明者の実現を支持しているが、この実現の臨床適用は、かなりより複雑である。この複雑さの指標は、家族性ＡＤ（ＦＡＤ）モデルにおける知見から入来する。ＦＡＤ障害は、ＡＤの共通する後期発症より寿命中かなりより容易に生じ、そしてプレセリニン遺伝子と関連している。プレセリニンＦＡＤの主要な形態は、プレセリニン１（ＰＳ１）およびプレセリニン２（ＰＳ２）であると同定されている。プレセリニン痴呆のこれらの主要形態は、これら変異の特異的な遺伝子座によって決定される。初期の知見は、増殖細胞培養におけるプレセリニン過剰発現は、細胞周期のＧ１期の抑止を生じ、しかもこのＰＳ２（Ｎ１４１１）変異体は細胞周期抑止を増強したことを示す（Ｊａｎｉｃｋｉら（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５５：１３５〜１４４）。さらなる研究は、ＰＳ２変異体に加え、３つの異なるＰＳ１変異体もまた、細胞周期抑止を増加したことを示した（Ｊａｎｉｃｋｉら（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  ２１：８２９〜８３６）。研究された３つの異なるＰＳ１変異体のうち、細胞周期抑止を生成することで最も活動的であるように見えるＰＳ１（Ｐ１１７Ｌ）、ＰＳ１（Ｐ２６７Ｓ）およびＰＳ１（Ｅ２８０Ａ）は、より早い年齢の痴呆発症と関連しており、そしてこの細胞周期抑止の程度は、発症の年齢に階層的に関連しているようである。詳細には、細胞周期抑止の最大の大きさと関連する変異ＰＳ１（Ｐ１１７Ｌ）は、２７歳程度の発症年齢を有している。対照的に、Ｇ１細胞周期抑止と最も関連の少ないＰＳ１（Ｅ２８０Ａ）変異は、ほぼ４５歳後の発症年齢を有している。
【００７９】
（後退性神経学的障害を処置する方法および投与の方法）
本発明は、細胞周期進行を阻害し得る有効量のインヒビターを被験体に投与する工程を包含する処置の方法を提供し、合成（Ｓ）期へのニューロン細胞の参加の前に細胞周期進行を阻害し得るインヒビターを含む。好ましい局面では、このインヒビター化合物は、実質的に精製されている（例えば、その効果を制限するか、または所望されない副作用を生成する物質を実質的に含まない）。被験体は、好ましくは動物であり、制限されないで、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどであり、そして好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトである。１つの特定の実施形態では、非ヒト哺乳動物が被験体である。別の詳細な実施形態では、ヒト哺乳動物が被験体である。
【００８０】
種々の送達システムが公知であり、そして本発明の化合物を投与するために用いられ得、例えば、リポソーム、マイクロパーティクル、マイクロカプセル中のカプセル化、この化合物を発現し得る組換え細胞、レセプター媒介エンドサイトーシス（例えば、ＷｕおよびＷｕ、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２）、レトロウイルスまたはその他のベクターの一部として核酸の構築がある。導入の方法は、経腸または非経口であり得、そして制限されないで、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路であり得る。これら化合物は、任意の便利な経路によって投与され得、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚ライニングを通じる吸収により（例えば、口粘膜、直腸および小腸粘膜など）、そしてその他の生物学的に活性な薬剤とともに投与され得る。投与は、全身的または局所的であり得る。さらに、本発明の薬学的組成物を、脳室内およびくも膜下腔内注入を含む、任意の適切な経路により中枢神経系中に導入することが所望され得；脳室内注入は、例えば、Ｏｍｍａｙａリザーバーのようなリザーバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にされ得る。肺投与もまた採用され得、例えば、吸入器またはネブライザー、およびエアロゾル化薬剤の使用による。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物を、処置の必要な領域に局所的に投与することが所望され得る；これは、例えば、そして制限するのではなく、手術の間の局所注入、例えば、注射による、カテーテルによる、インプラント（このインプラントは、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状材料であり、シアラスチック膜のような膜、またはファイバーもしくはＥｌｖａｘのようなコポリマー（Ｒｕａｎら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０８７２〜１０８７６を参照のこと）を含む）による局所適用により達成され得る。１つの実施形態では、投与は、エアロゾル吸入器による直接注入によってであり得る。
【００８２】
別の実施形態では、上記インヒビター化合物は、ベシクル、特にリポソーム中で送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３；Ｔｒｅａｔら（１９８９）ｉｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編））、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３５３〜３６５頁を参照のこと）。
【００８３】
なお別の実施形態では、上記インヒビター化合物は、制御放出システムで送達され得る。１つの実施形態では、ポンプが用いられ得る（Ｌａｎｇｅｒ、前述；Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら（１９８０）Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋら（１９８９）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー性材料が用いられ得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒら（１９８３）Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照のこと；Ｌｅｖｙら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら（１９８９）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５もまた参照のこと）。なお別の実施形態では、制御放出システムは、治療標的、すなわち、気道の近傍に配置され得、それ故、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（１９８４）前述、第２巻、１１５〜１３８頁を参照のこと）。その-他の適切な制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３による総説中に論議されている。
【００８４】
本発明はまた、ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆の処置のための薬学的組成物を提供する。このような組成物は、好ましくはニューロン細胞の合成（Ｓ）期への参加の前に、治療的に有効な量の細胞周期進行を阻害し得る薬剤、および薬学的に受容可能なキリャヤを含む。特定の実施形態では、用語「治療的に受容可能」は、合衆国または州政府の規制当局によって認可されているか、または合衆国薬局方もしくは動物における使用、そしてより詳細にはヒトにおける使用のために一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。用語「キャリヤ」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルをいい、これとともに上記治療剤が投与される。このような薬学的キャリヤは、水またはオイルのような滅菌液体であり得、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などのような、石油、動物、植物または合成起源であり得る。上記薬学的組成物が静脈内に投与されるとき、水が好ましいキャリヤである。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液のために液体キャリヤとして採用され得る。適切な薬学的賦形剤は、スターチ、グルコース、ラクトース、シュークロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、エタノールなどを含む。上記組成物はまた、所望であれは、小量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を含み得る。これら組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、持続放出処方物などの形態をとり得る。この組成物は、伝統的なバインダーおよびトリグリセリドのようなキャリヤとともに座薬として処方され得る。経口処方物は、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準的なキャリヤを含み得る。適切な薬学的キャリヤの例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」に記載されている。このような組成物は、治療的に有効な量の上記化合物を、好ましくは精製形態で、適切な量のキャリヤとともに含み、被験体への適正な投与のための形態を提供する。この処方物は、投与の様式に適合すべきである。
【００８５】
好ましい実施形態では、上記組成物は、ヒトへの静脈内投与のために適合された薬学的組成物として慣用の手順に従って処方される。代表的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張力水性緩衝液中の溶液である。必要である場合、上記組成物はまた、可溶化剤、および注射の部位における痛みを和らげるためにリドカインのような局所麻酔剤を含み得る。一般に、これら成分は、例えば、乾燥凍結乾燥粉末、または活性薬剤の量を示すアンプルまたは袋のような密封してシールされたコンテナ中の水を含まない濃縮物として単位投薬量形態で別個または混合して提供される。上記組成物が注入により投与されるべき場合、滅菌された薬学的グレードの水または生理食塩水を含む注入ビンで分与され得る。上記組成物が注射により投与される場合、注射のための滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され、上記成分は、投与の前に混合され得る。
【００８６】
本はつめいの方法で有用な上記治療化合物は、中性または塩形態として処方され得る。薬学的に受容可能な塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸など由来の塩のようなアミノ基と形成される塩、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど由来の塩のような遊離のカルボキシル基と形成される塩を含む。
【００８７】
ＡＡＭＩ、ＭＣＩ、ＡＤ、ＣＶＤおよびその他の後退性痴呆の処置で有効である本発明の方法で有用な化合物の量は、本明細書の記載に基づき、標準的な臨床技法によって決定され得る。さらに、インビトロアッセイが、必要に応じて、最適投薬量範囲を識別支援するために採用され得る。この処方物で採用され得る正確な用量はまた、投与の経路、および症状、疾患または障害の重篤度に依存し得、そして実施者の判断および各被験体の状況に従って決定されるべきである。しかし、静脈内投与のための適切な用量範囲は、１キログラム体重あたりほぼ約２０〜５００マイクログラムの活性化合物である。鼻内投与のための適切な用量範囲は、ほぼ約０．０１ｐｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験システム由来の用量応答曲線から外装され得る。座薬は、一般に、重量で０．５％〜１０％の範囲の活性成分を含む；経口処方物は、好ましくは１０％〜９５％の活性成分を含む。
【００８８】
（処置集団）
後退性障害の発症のリスクにある集団を識別するための方法は、当該分野で公知であり、例えば、全体低下スケール（ＧＤＳ）（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８２）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３９：１１３６〜１１３９）、機能的評価ステージング手順（ＦＡＳＴ）（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ（１９８８）前述）、または簡潔認識率スケール（ＡｘｅｓＩ〜ＸＩ）（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８３ａ）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９：４７〜５０；Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８３ｂ）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９：７０２〜７０８；Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８５）Ｉｎ：Ｓｅｎｉｌｅ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｔｙｐｅ（Ｔｒａｂｅｒ＆Ｇｉｓｐｅｎ編）；Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；１８〜３７頁；Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９９２）Ｉｎ：Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ（Ｋｏｓｔｏｖｉｃら、編）；Ｂｏｓｔｏｎ：Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ；３４５〜３６９頁を含む。ＧＤＳステージ２にあると診断された被験体はまた、「加齢関連記憶損傷」（ＡＡＭＩ）、加齢関連認識低下と称され（Ｌｅｖｙ（１９９４）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ  ６（１）：６３〜６８）、加齢関連認識低下（ＡＰＡ（１９９４）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、（４版）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、そして／または加齢関連認識損傷は、本発明の方法によって処置され得、欠損を軽減するか、および／またはこの症状の進行を阻害する。ＡＡＭＩの発症のリスクにあると識別された被験体はまた、変性症状の発症の防止のための本発明の方法による処置の候補である。ＭＣＩ、ＡＤ、およびＣＶＤのような、より重篤な神経学的または後退性症状を有すると診断された被験体はまた、本発明の方法によって処置され得、疾患進行を阻害し、そして／またはこの変性症状を軽減する。
【国際調査報告】
2006502188.tif 000004