(57)【要約】  この発明は、視覚的な出力を有する改良された電気的時間／温度指示器およびその他の装置、および、単純な指数で表せるアレニウスの法則の性能劣化方程式に従わない複合物質の熱履歴がそれによりモニターできる方法、をカバーし、探知中の物質の次の使用適合性がすぐに確かめられる。特に、本発明は、任意の物質の熱的な時間／温度における安定性のプロファイルにより簡単にカスタマイズできる、電気的なデータ転送方法を使用したて、即座に再プログラミングが可能な時間／温度タグを開示している。この装置を使用することで、単一で、低コストで、一般的な時間／温度タグが大量生産され、そして、興味のあるいかなる物質でもその安定性の特性をまねるようプログラムされる。
2006524821.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の熱履歴の容認可能性を迅速に評価するための一体化された電気的時間・温度指示装置であって、前記装置が計算手段と温度測定手段とを含み；前記装置が、周期的に温度をサンプルし、装置の関連する温度モニター領域を通して連続的に有効な温度の関数を計算し；前記温度の関数が、関連する温度が、その期間の間に、物質の検知可能な特性に対して有する影響を近似し；前記計算手段が、時間の間における前記温度の関数の運転合計を発生し；前記温度の関数が前記一体化された装置に備わっており；温度関数の時間測定単位が十分に小さく、時間測定の周期が十分に頻繁で、前記物質の検知可能な特性に与える時間および温度の影響を実質的に近似でき；前記運転合計が参照値と比較され、前記比較の結果が、前記物質の使用に対する適合性を示す出力信号を発生するために使用される、ことを特徴とする電気的時間・温度指示装置。
【請求項２】
前記温度の関数が、複数要素のルックアップテーブルの形式か、あるいは、単一の指数で表されたアレニウスの方程式によって適切にモデル化できない複雑な温度関数を提供できる方程式のパラメータのセットの形式であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
出力信号が、視覚的な出力信号、振動による信号、音による信号、高周波による信号、電気による信号、あるいは、赤外線による信号からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項１の装置。
【請求項４】
さらに、温度の関数および参照値を組み込まれた装置内に自動的にプログラム可能とする手段を備えることを特徴とする請求項１の装置。
【請求項５】
計算手段がマイクロプロセッサであり、装置がその使用寿命を通じて連続的に電力を供給され、電力供給手段が、電池、蓄電器、熱、光電子、ＡＣ電源、または、高周波手段から選ばれることを特徴とする請求項１の装置。
【請求項６】
温度の関数が１０℃あるいはそれ以下の温度解像度の単位を有し、サンプリングの周期が２時間あるいはそれ以下の時間解像度の単位を有していることを特徴とする請求項１の装置。
【請求項７】
温度の関数が、装置の測定範囲を通して温度毎に分離した表の入口を有するルックアップテーブルの形式で蓄積され、各表の入口の長さが２℃あるいはそれ未満の温度範囲に対応することを特徴とする請求項１の装置。
【請求項８】
表示手段が、まだ期限が満了していない物質の部分的に残っている安定性寿命に関する情報、または、時間・温度の関係に従属する培養反応の部分的な完成に関する情報を伝えることを特徴とする請求項１の装置。
【請求項９】
さらに、装置の熱履歴に関連するデータを記録する温度記録器を備え、出力信号が、記録器を停止して、記録器が物質の使用期限満了前の熱履歴に関連するデータのみを記録するようにするために使用され、あるいは、記録器にマークを置き、物質の使用期限満了前に得たデータが物質の使用期限満了後に得たデータから簡単に分離できるようにするために使用されることを特徴とする請求項１の装置。
【請求項１０】
物質が販売され、あるいは、物質の熱履歴の容認可能性に依存しなくなったとき、時間・温度装置が信号を発する、物質販売装置を組み合わされたことを特徴とする請求項１の時間・温度装置。
【請求項１１】
物質の熱履歴の容認可能性を迅速に評価するための一体化された電気的時間・温度指示装置であって、前記装置が計算手段と温度測定手段とを含み；前記装置が、周期的に温度をサンプルし、装置の関連する温度モニター領域を通して連続的に有効な温度の関数を計算し；前記温度の関数が、複数要素のルックアップテーブルの形式か、あるいは、単一の指数で表されたアレニウスの方程式によって適切にモデル化できない複雑な温度関数を提供できる方程式のパラメータのセットの形式であり；前記温度の関数が、関連する温度が、その期間の間に、物質の検知可能な特性に対して有する影響を近似し；前記計算手段が、時間の間における前記温度の関数の運転合計を発生し；前記温度の関数が前記一体化された装置に備わっており；温度関数の時間測定単位が十分に小さく、時間測定の周期が十分に頻繁で、前記物質の検知可能な特性に与える時間および温度の影響を実質的に近似でき；前記運転合計が参照値と比較され、前記比較の結果が、前記物質の使用に対する適合性を示す出力信号を発生するために使用され、装置が、温度の関数および参照値が自動的に組み込まれた装置にプログラムされるようにする手段を備える、ことを特徴とする電気的時間・温度指示装置。
【請求項１２】
温度の関数および参照値が、置き換え可能なメモリチップ、電気的なデータ転送、赤外線によるデータ転送、または、高周波によるデータ転送によって、組み込まれた装置にプログラムされることを特徴とする請求項１１の装置。
【請求項１３】
さらに、装置の熱履歴に関連するデータを記録する温度記録器を備え、出力信号が、記録器を停止して、記録器が物質の使用期限満了前の熱履歴のみを記録するようにするために使用され、あるいは、記録器にマークを置き、物質の使用期限満了前に得た温度データが物質の使用期限満了後に得たデータから簡単に分離できるようにするために使用されることを特徴とする請求項１１の装置。
【請求項１４】
計算手段がマイクロプロセッサであり、装置がその使用寿命を通じて連続的に電力を供給され、電力供給手段が、電池、蓄電器、熱、光電子、ＡＣ電源、または、高周波手段から選ばれることを特徴とする請求項１１の装置。
【請求項１５】
温度の関数が１０℃あるいはそれ以下の温度解像度の単位を有し、サンプリングの周期が２時間あるいはそれ以下の時間解像度の単位を有している請求項１１の装置。
【請求項１６】
表示手段が、まだ期限が満了していない物質の部分的に残っている安定性寿命に関する情報、または、時間・温度の関係に従属する培養反応の部分的な完成に関する情報を伝えることを特徴とする請求項１１の装置。
【請求項１７】
物質が販売され、あるいは、物質の熱履歴の容認可能性に依存しなくなったとき、時間・温度装置が信号を発する、物質販売装置を組み合わされたことを特徴とする請求項１１の時間・温度装置。
【請求項１８】
物質の貯蔵寿命をモニターするための方法であって、前記方法が、物質の熱劣化特性を温度の関数および複数の実験データポイントに基づく時間としてモデル化する工程と；このモデルからの時間・温度パラメータを、一体化した電気的時間・温度指示装置を物質の熱履歴の容認可能性を自動的に評価するようにプログラムするために使用する工程とから構成され；前記物質が前記装置の外部にあり；前記装置が計算手段と温度測定手段とを含み；前記装置が、周期的に温度をサンプルし、装置の関連する温度モニター領域を通して連続的に有効な温度の関数を計算し；前記温度の関数が、関連する温度が、その期間の間に、物質の検知可能な特性に対して有する影響を近似し；前記計算手段が、時間の間における前記温度の関数の運転合計を発生し；前記温度の関数が前記一体化された装置に備わっており；温度関数の時間測定単位が十分に小さく、時間測定の周期が十分に頻繁で、前記物質の検知可能な特性に与える時間および温度の影響を実質的に近似でき；前記運転合計が参照値と比較され、前記比較の結果が、前記物質の使用に対する適合性を示す出力信号を発生するために使用される、ことを特徴とする方法。
【請求項１９】
物質が、食物、化学品、生物療法品、薬剤、医学的診断品、血液、血液製剤、切り花、つみ取られた農業物質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１８の方法。
【請求項２０】
装置が、物質の貯蔵寿命の大部分を通して物質に付随して残ることを特徴とする請求項１８の方法。
【請求項２１】
前記温度の関数が、複数要素のルックアップテーブルの形式か、あるいは、単一の指数で表されたアレニウスの方程式によって適切にモデル化できない複雑な温度関数を提供できる方程式のパラメータのセットの形式であることを特徴とする請求項１８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、視覚的な出力を有する改良された電気的時間／温度指示器およびその他の装置、および、単純な指数で表せるアレニウスの法則の性能劣化方程式に従わない複合物質の熱履歴がそれによりモニターできる方法、をカバーしている。本発明は、基準となるアレニウスの指数性能劣化曲線で十分に特徴づけることができない複合物質の熱的安定性のモニタリングに好適である。
【０００２】
この出願は、２００４年４月１４日に出願された米国特許出願１０／８２４，７０９“電気的時間／温度指示器および自己計測器”の国際出願であり、それは、２００３年８月５日に出願された１０／６３４，２９７の一部継続出願である。この出願は、２００３年４月２５日に出願された米国出願６０／４６５，４３４および２００３年９月１２日に出願された米国出願６０／５０２，８３４の優先権の効果を主張する。
【背景技術】
【０００３】
商業、医薬、その他の領域で使用される多くの物質は劣化する。すなわち、物質は時間と共に劣化する傾向を持ち、この劣化する傾向はしばしば高温にされることで加速される。この劣化する傾向はしばしば物質の“安定性”として示される。長時間にわたって高温に対してゆっくり劣化する物質は、“高い安定性”を有すると言われている。これに対して、高温に対してすぐに劣化する物質は、“低い安定性”を有すると言われている。
【０００４】
単純な物質に対し、熱的な性能劣化の過程は、よく知られているアレニウスの方程式で一般的に十分に特徴づけられる：
【０００５】
式（１）
2006524821.tif 000003
【０００６】
ここで、ｋは劣化の程度であり、Ｃは定数であり、Ｅは反応の活性化エネルギであり、Ｒは普遍的なガス定数であり、Ｔはケルビンで表した温度である。
【０００７】
しかしながら、より複雑な物質に対し、単純なアレニウスの方程式は十分ではない。複雑な物質は多くの異なる分子の存在からなり、それぞれが異なる活性エネルギと異なる相転移温度を有している。その結果、より複雑な物質に対する熱的な性能劣化曲線は、しばしば、変曲点、鋭い転移、アレニウスの方程式（１）からのその他の重要な変位を有する相対的に複合関数となる。
【０００８】
性能劣化の例としては、生体物質の場合の損傷、薬物の場合の効能の損失、薬品の場合の化学的活性の損失、その他、望ましくない汚染物質の生成などがある。過度の性能劣化は、最終的に、問題の物質を使用に適さなくし、あるいは、危険にさえする結果となる。このように、商業、医薬、その他の領域において、受け入れがたい熱履歴によって使用に適さなくされた物質の早急な検知が、大変重要である。
【０００９】
また、その他の状況として、物質が、使用に適合するようになる前に、ある最小限の熱履歴をうけなければならない場合がある。具体的なセッティング、エポキシ硬化、生物学的発酵、調理、低温殺菌、消毒などの構造物、製造、食品調製、医薬品、のために一般的に使用される多くの物質、物質処理のプロセスがあり、物質が使用に適合する前に、物質は適切に保存処理され、インキュベーションされ、熱処理される必要がある。保存処理、インキュベーション、熱処理のプロセスは、しばしば、一般的に低温で長い時間の処理が必要な温度依存性があるため、そのような物質は、使用に適合するようになる前に、ある最小限の熱履歴をうけなければならない。
【００１０】
その結果、視覚的時間・温度指示器（ＴＴＩ）が商業の多くの領域で広く使用されている。これらは、熱的に敏感な物質の容器に貼られる一般的に小さな装置である。ＴＴＩは、物質として同じ熱履歴を共有し、物質が不適当な熱履歴を有している場合に、目に見える注意を使用者に与える。
【００１１】
視覚的時間・温度指示器は、“コールド・チェーン”を保護する運搬プロセスを介して、傷みやすい、温度に敏感な製造物が製造者から使用者に運搬されることを確かめるために、しばしば使用される。ここで、“コールド・チェーン”とは、製造から使用まで正確な冷凍温度で物質を保存し貯蔵するための連続システムを意味し、物質の完全性が保証される。
【００１２】
現在の使用において視覚的時間・温度指示器のいくつかの異なるタイプがある。これらは、化学的な基礎があるものであり、単純な指数で表されるアレニウス崩壊方程式に従う。しかしながら、前述したように、そのようなアレニウス崩壊タイプの指示器の問題点は、興味のある全ての温度領域を通して、物質の全てが単純なアレニウス崩壊反応速度論に従うわけではないことである。その結果、先行技術としてのＴＴＩは全ての物質を適切にモニターすることができない。
【００１３】
図１は、単純なアレニウス崩壊曲線（１）を持つ物質とより複雑な崩壊曲線（２）を持つ物質との安定性のグラフを示している。ここで、曲線である指数で表されるアレニウス崩壊方程式は、“Ｙ”軸上の各種温度における物質の寿命（時間）のログ対“Ｘ”軸上のケルビン温度での１／（温度）をプロットして直線化されている。物質（１）は、単純な（すなわち、１／温度対ログで示された寿命のプロットにおいて一次関数）アレニウス曲線ＴＴＩ（３）で正しくモニターできるが、物質（２）は、より複雑な（すなわち、１／温度対ログで示された寿命のプロットにおいて非一次関数）熱的性能劣化曲線を正確に再現できるより高度なＴＴＩ（４）を必要とする。本発明の前には、しかしながら、そのような高度な目で見ることができるＴＴＩ装置（４）は存在していなかった。
【００１４】
ここでの議論の目的で、“単純な”温度関数（または安定曲線）は、単独で定義されたスロープを有する直線を生成し、温度関数が１／（温度°Ｋ）対ログで示された（寿命の）プロットでプロットされた場合に遮断する指数で表されたアレニウスの曲線として定義され、“複雑な”温度関数（または安定曲線）は、曲線を生成する関数、または、温度関数が１／（温度°Ｋ）対ログで示された（寿命の）プロットでプロットされた場合に、単独のスロープと切片では結果としてのプロットを記載できないほどの、より高い次数の形状として定義される。
【００１５】
実際に使用されている視覚的アレニウス型時間・温度指示器には、いくつかの異なるブランドがある。例えば、テンプタイムコーポレーション、モリスプレイン、ニュージャージーが、医薬の使用のためのヒートマーカー（登録商標）時間・温度指示器を作製している。しばしば第３世界の諸国においてワクチンの完全な状態を保証するために使用される、この指示器は、通常“ブルズアイ”の視覚的な比色分析リファレンスパターンの中心に位置し、化学的指示器の暗さの進行に頼っている。最初の製品では、化学的指示器の明るい色であり、“ブルズアイ”の中心は周辺の領域よりも明るい。しかし、過度の時間の間過度の温度に曝されることで、ブルズアイの中心は周辺の領域よりも暗くなる。使用者は、そのため、すぐにそして容易に、ただブルズアイの中心が周辺の比色分析リファレンスパターンよりも明るいか暗いかを注意するだけで、指示器を付随したいかなる物質の完全な状態を判断できる。
【００１６】
この方法論を内在する化学技術は、米国特許４，３８９，２１７におけるBaughman et al.や、米国特許６，５４４，９２５におけるPrusik et al.や、その他の特許により開示されている。
【００１７】
その他の化学に基づく視覚的時間・温度指示器は、３Ｍコーポレーション、セントポール、ミネソタによって作製されるモニターマーク（登録商標）指示器である。モニターマークは灯心物質を使用し、時間と温度に依存する速度でゆっくりと灯心を上昇させる着色された指示器と共に用いられる。使用者は、そのため、すぐに着色された指示器が灯心のどこまで移動したかを確かめることができ、すぐに、時間・温度指示器を付随した物質が使用に適するかどうかを判断できる。
【００１８】
この方法論を内在する化学技術は、米国特許５，６６７，３０３におけるArens et al.やそれに続く特許によって開示されている。
【００１９】
視覚的な出力は出さないが、指示器に問い合わせる機器の使用を必要とし、指示器の状態を判断する、時間・温度指示器のその他のタイプもある。例えば、スウェーデンのビオットコーポレーションは、高周波識別（ＲＦＩＤ）の非視覚的時間・温度指示器を作製している。この指示器は、動的なＲＦＩＤユニットを、アレニウスタイプで酵素を基礎とする分解できる回路部品と組み合わせており、指示器として、過度の時間の間過度の温度に曝されると、タグのＲＦＩＤのサインが変化する。
【００２０】
この方法論を内在する技術は、ＷＯ０１２５４７２Ａ１の国際特許におけるSjoholm et al.によって開示されている。
【００２１】
このアプローチは低コストの時間・温度センサに適するが、視覚的出力の欠如は、高度なＲＦＩＤ読み取り装置を一般的に備えていない、多くの使用者にとって不便である。その結果、この専門的な装置なしの使用者は、センサの状態を確かめることができないであろう。Sjoholm et al.のその他の問題は、この装置の正確な安定性の特性が化学的な基礎（酵素の）となるアレニウスタイプの時間・温度センサの特定の性能劣化を調製して任意の製品の性能劣化特性に合わせることに依存していることにある。これは、化学的時間・温度指示器の特性とモニターした物質の特性との間の正確な安定性の一致となるとは限らない、時間を消費して面倒なプロセスである。
【００２２】
時間と温度を一体として、ユニットがある予めセットした判断基準を超えているかどうかについてある種の内部的な判断をする、時間・温度指示器に加えて、たくさんの時間・温度データを記録する装置が市販されている。これらの記録装置は、一般的に、自記計測器の熱的な履歴の記録を記憶し、詳細な履歴を使用者がダウンロード可能にしている。しかし、先行技術のデータ自記計測器はこの詳細な履歴を判断しようとはしない。そのため、先行技術のデータ自記計測装置において、自記計測器によって生成された相対的に長くて複雑な時間および温度のログエントリは、一般的に、データをダウンロードすることを要求し、続いて、使用者による高度な分析が必要である。そのような装置は、装置が付随する物質が使用に適するかどうかを単に素速く知りたい事情に精通していない使用者に、大きな重荷を強いることは明らかである。
【００２３】
従来のデータ記録装置の一例は、ダラス・セミコンダクター社の温度記録製品としてのｉボタン・サーモクロンシリーズである。このデータ記録装置は、内部電池、熱電対、マイクロプロセッサ、データ記憶手段を含む、約３／４インチの直径の金属ボタンから構成される。ｉボタンは、１０年に至るまでの期間、百万回に至るまでの温度の読み取りを行うことができ、それらの読み取った結果を内部のメモリに記憶する。使用者は、１ワイヤ電気的インターフェースを介してｉボタンと接触し、データをコンピューター化された読み取り器にダウンロードすることによって、データにアクセスすることができる。このデータは次に使用者の希望通り操作され、付随した製品の性能劣化状態の評価は、追加の解析の後連続的になされる。
【００２４】
これらの方法を内在する技術は、米国特許第６，２１７，２１３におけるCurry et al.によって教示されている。
【００２５】
その他のデータ記録装置も市販されている。これらは、オンセット・コンピュータ・コーポレーション、ポカセット、マサチューセッツ、その他によって製造されたＨＯＢＯ時間・温度データ記録装置を含む。サーモクロンの製品と同様に、これらの他のデータ記録装置も、また、温度センサからのデータを要求し、データと時間をオンボードメモリに記憶し、データをダウンロード可能とし、そして、高度な使用者によって解析する。
【００２６】
電気機械的なデータ記録装置も市販されている。例えば、モデスト、カリフォルニアのモニター社によって製造された、モニター移動温度記録装置は、電気で駆動され水晶で制御されたクロック・モータを使用して、バイメタルからなる温度に敏感なスクライブを通ってチャート記録紙の小さなストリップを動かし、ユニットの温度プロファイルの詳細な記録を含む視覚的なストリップ・チャートを作る。
【００２７】
その他のタイプの装置は温度アラームである。この種の最新式の装置の例は、ベバリー、マサチューセッツのセンシテック社によって製造された、タグアラート（登録商標）モニターである。これは、マイクロプロセッサ、温度センサ、バッテリ、ディスプレイの全てを一つのケースに入れた、小さい電気装置である。この装置は、工場でカスタマイズでき、装置が、温度が低すぎる、温度が高すぎる、予め定められた第１の温度で費やされた全時間が長すぎる、および／または、予め定められた第２の温度で費やされた全時間が長すぎる、の４つのプリセットしたアラーム状態のうちの一つを超えたときに、使用者にそのことを知らせる。装置が、この温度アラーム値および予め定められた温度・時間アラーム値の狭いセットに反応するよう、カスタマイズすることもできる。
【００２８】
タグアラートモニターの裏側の技術は、米国特許５，３１３，８４８におけるBerrian et al.およびそれに続きＲｅ３６，２００として再審査および再発行されたものにより、そもそも開示されている。
【００２９】
最も広い形において、Ｒｅ３６，２００の装置は、温度測定値の時間列を発生し、過去の時間および温度の測定値を蓄積し、これらの蓄積された温度測定値のいくつかを使用して出力信号を発生する、内在する温度センサを有するシステムである。Ｒｅ３６，２００は、Ｒｅ３６，２００の温度センサがハウジングの表面やハウジングの外側ではなくハウジング内に設けられている点で、米国特許４，５３６，８５１によって教示されているように、時間列信号の処理を行い、過去の読み取り値のデジタルメモリを有する、先行技術の電気デジタル温度計と異なっている。この点で、Ｒｅ３６，２００は、移動式の医療機器のための電気デジタル温度制御装置と共通の側面を有している。
【００３０】
しかしながら、より具体的には、Ｒｅ３６，２００の装置は、この装置がセンサ（他の回路構成物を含むハウジングによって外的環境から分離され保護されている）を使用し、受け入れることができる範囲外あるいは所定のしきい値温度の上または下での温度の時間積分値を作製し、この値を出力するため記憶しまたは使用する点で、統合された時間・温度指示器の限定されたタイプとして見ることもできる。
【００３１】
【００３２】
Ｒｅ３６，２００の装置は視覚的な出力手段を表示することを教示しているが、このシステムはたくさんの問題点を有している。特に、この方法は、物質の温度安定性のプロファイルを現実的にモデリングする（またはシミュレートする）ことが一般的にできず、そのため、不正確な結果を発生しがちである。
【００３３】
Ｒｅ３６，２００は、４つのパラメータ（上下の受け入れることのできる温度、上の受け入れることのできる時間値、下の受け入れることのできる時間値）によって基本的にプログラムされる装置を教示している。この方法は、しかしながら、過度に単純化しすぎている。この方法は、例えば、上下の受け入れられる範囲の間でいかなる温度変化も発生しないことを前提としている。また、この方法は、受け入れられる範囲の限度を超えて（少なくとも瞬時温度“停止”限度の任意のセットまで）、全ての劣化は温度に関係なく同じ早さで起こると考えられている。後により詳細に議論するように、多くの物質はより複雑な温度劣化プロファイルを有しており、そのような過度に単純化したアプローチでは充分にモニターすることができない。
【００３４】
本特許の目的とする、適正な温度モデリングの欠如のため、Ｒｅ３６，２００の先行技術は“温度アラーム”として示される。この用語はユニットの商品名（タグアラート（登録商標））から構成されている。
【００３５】
このように、時間・温度指示器の先行技術は３つの大きなタイプに分けられる。第１のタイプは、対象となる物質のアレニウス性能劣化特性に似た化学的手段を使用する視覚的指示器から構成される。これらの視覚的指示器は、付加的な機器を使用しない事情に精通していない使用者によって直接利用され、対象となる物質を受け取った人に大きな分析上の負担を強いない。
【００３６】
第２のタイプは、無指示の電気的時間・温度モニターと電気的データ記録装置とから構成されている。この第２タイプは、化学的または電気的手段によって時間および温度をモニターするが、付加的な機器を有していない事情に精通していない使用者でも簡単にアクセスできるような方法ではデータを出力しない。また、この電気的装置の第２の例は、特別な読み取り装置を必要とし、さらに、対象となる物質を受け取った人の側で高度なデータ解析を必要とする。
【００３７】
第３のタイプは電気的時間・温度アラームから構成されている。センシテック社のタグアラート（登録商標）として具現化されているこの装置は、全ての予想される熱履歴を越える時間と温度の進歩的な効果を統合しようとはせず、ただ単純に、限られた数（完全に低、低１時間１を超えた、高２時間２を超えた、完全に高）の所定の時間・温度の不正常な状態を示すことで使用者に知らせている。米国特許６，３２０，５１２は、テキサスインスツルメント社（ＭＳＰ４３０ファミリーのソフトウェアユーザーガイド、１９９４年、９頁１８行から９頁２１行；ＭＳＰ４３０ファミリー、ミーティングアプリケーションレポート、１９９７年、４２頁から４５頁）等によって教示されたものと類似の回路方法を使用した、類似の時間・温度アラーム方法を教示している。
【００３８】
そのような装置は、積み荷のアイスパックが溶けていないかどうかを決定したり、船積み用のコンテナが５０℃を超える温度に曝されていなかったかどうかを検知したり、あるいは、その他の一般的な船積み中の問題を検知したり、というシッピング中の状態をモニターするために有効であるが、任意の物質の個々の安定性のプロファイルをモニターするためにはそれほど有効でない。
【００３９】
アレニウス方程式に基づく化学的なタイマーを含む、前述したSjoholm et al.(ＷＯ０１２５４７２Ａ１)の装置のような、先行技術の高周波に基づく時間・温度指示器は、化学に基づく視覚的な指示器と同様の正確性についての多くの問題を有している。
【００４０】
先行技術のＴＴＩにおける欠陥の結果、本発明の実行は保守的であるべきである。すなわち、化学的な時間・温度指示器は通常対象となる物質より早く劣化するようセットされている。このシナリオは、使用者が役に立たない劣化した物質を気付かずに受け取らないことを保証するが、効果的ではない。多くの場合、実際まだ良好な状態の物質が、貧弱な時間・温度指示器の正確性のため、不適切に廃棄される。もちろん、化学的な時間・温度指示器が調査中の物質が劣化したことを適切に注意しない他のシナリオは、受け入れることができず、また、危険なことがある。
【００４１】
一方、電気的なデータ記憶装置は異なる問題を持っている。これらの装置は、物質を受け入れるべきかどうかを決定するために使用される、正確な時間・温度データの全てを記録しているが、データはそのフォームを解釈するのが難しい。前に議論したように、多くのあるいはほとんどの物質の受取人は単純で、電気的な装置を読むための装置や特別の知識を有しておらず、複雑なチャート読み取り器の図式的な出力を解釈できない。その結果、読むことのできない、あるいは、読むのが難しい電気的タグを付けた物質を受け取る多くの事情に精通していない使用者は、タグを無視する。その結果、使用者は、受け入れることができない熱履歴によって劣化した物質を気付かずに使用する。
【００４２】
米国特許Ｒｅ３６．２００のような先行技術の温度アラームもまた、理想的ではない。これらのアラームは、固定された受け入れがたい時間に対する固定された受け入れがたい温度の限られた組合せのセットに対し、ただ単にトリガーを発するよう調整されている。それらは、任意に選択された物質の安定性の特徴を正確にまねるようには充分に調整されていない。その結果、それらは、無駄や不適切な注意の結果となる、早すぎるまたは遅すぎるトリガーとなりやすい。
【００４３】
発明の開示
本発明は、単純な視覚的な出力を有する、改良された電気的な時間・温度指示器またはモニターを開示する。この指示器は、対象となる任意の物質の特別な時間・温度崩壊（またはキュアリング）プロファイルと適合するように、簡単で正確にカスタマイズすることができる。この物質は、単純な指数で現されるアレニウスの崩壊特性に従う必要はないが、多くの変曲点、鋭いカットオフ、および、相転移効果を有する複雑な安定性曲線を有する。この発明により、人の物質の熱的な劣化（または変質）特性は正確に特徴付けられ、この正確な特徴付けの結果は、大量生産でき、低コストで、一般的な時間・温度ユニットに簡単にダウンロードされる。この指示器ユニットは、そのためにカスタマイズされた特別の物質に付随し、物質全体の寿命を通して物質の連続的な熱履歴をモニターするために使用される。
【００４４】
物質が各種の期間未知の温度環境に曝された後、物質の使用に対する適合性がすぐに評価される。本発明の装置および方法を使用することで、使用者は指示器をただ単に見る必要性があるだけである。指示器のディスプレイは、すぐにそして正確に、使用者に負担を掛けることなく、また、特別な解析装置を使用したり高度なデータ解析を行ったりすることなく、物質がまだ受け入れられるかどうかを示す。また、ディスプレイは、物質に残っているおおよその貯蔵寿命を付随的に示したり、物質の寿命がなぜ尽きたのかについてのありそうな理由を付随的に示すことができる。
【００４５】
装置は、システムの全ての構成要素が単一の携帯型ユニットを備えるようデザインすることで“ユニット化”されている。視覚的なディスプレイを有するこれらの装置は、いかなる追加の構成要素も必要とせず、または、他の解析システムまたはコンピュータシステムとの外部接続をすることなく、動作することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】：アレニウス式に従うおよびアレニウスの式に従わない熱的崩壊曲線を、それらの崩壊曲線を適切にモニターするためのＴＴＩと共に示すグラフである。
【００４７】
【図２】：模範的な電気回路の線図である。
【００４８】
【図３】：装置で使用する基本的なアルゴリズムの説明図である。
【００４９】
【図４】：装置のソフトウェアの詳細を示すフローチャートである。
【００５０】
【図５】：ユニットの配置のスケッチである。
【００５１】
【図６】：好ましいディスプレイ構成の説明図である。
【００５２】
【図７】：ユニットがどのようにプログラムされるかを示すスケッチである。
【００５３】
【図８】：装置からダウンロードされた統計データの例である。
【００５４】
【図９】：全血輸送の安定性曲線を、対応するＰ（温度）値とともに示すグラフである。発明を実施するための最適な態様
【００５５】
発明の詳細な説明
【００５６】
本発明の一実施例の電気的な詳細を示す線図が図２に示されている。
【００５７】
図２は、熱電対またはサーミスタ（２）のような、温度センサからの温度の入力データを受け取る、マイクロプロセッサまたはマイクロコントローラ（１）を示す。マイクロプロセッサ（１）は、さらに、温度データを、モニターしている物質における測定した温度の安定性の影響に比例する数値データに変換するための、指令を含む安定性メモリ（３）からのアルゴリズムを受け取る。マイクロプロセッサ（１）は、一般的に、オンボード・タイマーを、それ自身が有するオンボード・メモリ中の他の一般的なプログラミングのための情報とともに、含んでいる。
【００５８】
マイクロプロセッサ（１）は少なくとも一つの出力手段を有する。通常、この出力手段は、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）のような、視覚的な出力手段である。発光ダイオード（ＬＥＤ）、音響アラーム、振動、高周波信号、電気信号、赤外線信号などの他の出力手段も使用することができる。ここでは液晶ディスプレイに例示されるこの出力手段は、少なくとも、ユニットの安定性の特徴が、受け入れることができると判断されるか（ここでは“＋”のシンボルで示される）、あるいは、受け入れることができないと判断されるか（ここでは“−”のシンボルで示される）、の情報を使用者に伝えることができる。しばしば、出力手段は、インターネットのユニバーサル・リソース・ロケータ（ＵＲＬ）などのデータの蓄積および伝達を促進するための補足的なデータ領域のみならず、残っている寿命パーセント、装置認識番号、装置セキュリティ番号、温度記録データおよび統計などの、半分数字のあるいは数字のデータを伝達するために付属的に使用されている。好ましい実施例において、装置は、そのような数字データを標準のＲＳ２３２やＩｒＤＡプロトコルを使用して送るために使用できる、付属的な赤外線発光ダイオードやトランシーバー（５）を有する。
【００５９】
その他の電源も可能であるが、マイクロプロセッサ（１）およびユニット内のその他の電源を必要とする回路は、一般的には、バッテリー（６）によって駆動される。そのようなバッテリーの例は１．５Ｖまたは３Ｖのコイン型電池である。
【００６０】
マイクロプロセッサは、ユニットをゼロにするか再起動させるリセットボタン（７）のようなユーザー入力手段を付属的に備えている。マイクロプロセッサは、また、マイクロプロセッサがユニットの品質制御テストを促進するための加速時間モード（リアル・タイムより速い）で動くようにセットする、あるいは、ユニットに出力手段（５）を介して付属的な統計データを送るよう指示する、テストボタン（８）のような第２のユーザー入力手段を備えている。
【００６１】
時間・温度ユニットをできるだけ多用途にするために、物質の安定性のデータ（３）を含むマイクロプロセッサのメモリは、好ましくは、電気的に消去可能なプログラムド・リードオンリーメモリ（ＥＥＰＲＯＭ）やフラッシュメモリのような読み書き可能なメモリとして設計されている。このＥＥＰＲＯＭやフラッシュメモリは、ユニット（９）の外部のプログラミング装置からの信号で再プログラムすることができる。その他、安定性のデータは、ユニットに差し込める、置き換え可能なチップ（メモリカードチップのような）やその他のメモリ記憶装置上に記憶することができる。
【００６２】
バッテリー、プロセッサー、サーミスター（温度センサ）ボタン、ディスプレイを含む全ての回路を、一体化されたケース（１０）に配置し、単一の装置あるいはユニットとして使用者に提供することは、通常便利である。装置は、熱履歴の取得が望まれている物質に装置を装着可能にするための、接着剤、ベルクロ、フック、スナップなどの装着手段を付属的に備えることもできる。
【００６３】
外部温度のより正確なモニタリングが望まれているその他の構成では、熱電対あるいは温度センサ（２）が、ケースの壁に装着されていたり、ケースの外部に搭載されている。後者の構成は、モニターすべき物質に直接貼り付ける場合に好適である。第４の構成において、温度センサ（２）は、ケースと外界とを結ぶホールや連結部に搭載され、外界に直接露出されることで、ケースの壁自身からの熱の影響を最小限にする一方物理的な保護も受けられるという効果を得ることができる。
【００６４】
前述したように、この装置を特に安定性をモニターする用途に速やかにカスタマイズするためには、安定性のルックアップテーブルまたは変換関数のデータを、電気的に消去可能なプログラマブルメモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、その他同等のもののような非揮発性で読み書き可能な記憶媒体に記憶しておくのが好適である。しかし、このような便利さを望まないのであれば、プログラムド・リードオンリーメモリ（ＰＲＯＭ）やリードオンリーメモリ（ＲＯＭ）のような再利用出来ないメモリを利用することもできる。
【００６５】
ある実施例では、（３）に記録された安定性のデータはルックアップテーブルの形式をとることができる。他の実施例では、データは、ルックアップテーブルの形式では記憶できないが、自動的に同等の情報を発生する、一つあるいはそれ以上の数学的な関数の形をとることができる。
【００６６】
本発明に好適なマイクロプロセッサは、通常、対応する長寿命バッテリーを備える超低電力駆動のマイクロプロセッサである。これらのマイクロプロセッサは、さらに、タイマー、液晶ディスプレイドライバ、アナログ・デジタル変換器、温度センサを駆動する回路などの、たくさんのオンボード機能を組み込むことができる。テキサス・インスツルメント社が製造したＭＳＰ４３０Ｆ４１２等のマイクロプロセッサのＭＳＰ４３０ファミリーは、そのようなマイクロプロセッサの一つの形を例示する。このプロセッサーファミリーは、アナログ・デジタル（“Ａ／Ｄ”）変換器、タイマー、ＬＣＤメモリ、電力センサに対する参照電流供給源、その他の機能とともに、オンボードで再プログラム可能なフラッシュメモリを備える部材を含んでいる。ここで、安定性のデータは、他のプロセッサ構成要素を保持する同じチップ内のフラッシュメモリに、直接ダウンロードされる。
【００６７】
その他のプロセッサーファミリーも、また、好適である。プロセッサとして低電流のものを選択する必要はないし、プロセッサが周辺回路（ＬＣＤドライバ、タイマー、参照電流供給源、その他）を一体化されている必要もない。しかし、そのような特徴は、モニターの複雑性や費用を減少できるため、望ましい。
【００６８】
時間・温度モニタリングアルゴリズム：
【００６９】
ここに開示された時間・温度モニターの主要な技術の一つは、ソフトウェアのアルゴリズムである。時間や温度のデータのレコードを計算し、データを全く変換することなくこのレコードをメモリ内に記憶する、前述した温度記録装置とは異なり、本発明の時間・温度モニターは、データを変換し、それに基づいて“使用可能”の判断をする。米国特許ＲＥ３６，２００で教示されたような、前述した温度アラームアルゴリズムとは異なり、本アルゴリズムの時間・温度モニターは、少ない数の予めセットした温度レベルにおいての安定性の影響をただ単にモニターするのではなく、全ての温度レベル（すなわち、機器の測定可能範囲内の全ての温度）において発生する安定性の劣化の影響を連続的にモニターする。
【００７０】
本発明は、図３に記載されている、安定性を探知するために“安定性バンク”のコンセプトを利用する。
【００７１】
ここで、物質の安定性は、（１）で示された安定性のバンクアカウント（Ｂ）のステータスによって探知される。このアカウントは、“Ｆ”安定性ポイントの初期デポジットで（新鮮な物質に対し）開かれる。一定の時間間隔で、“Ｐ”安定性ポイントがアカウントから取り下げられる。各単位時間間隔毎に取り下げられる安定性ポイント“Ｐ”の数は、温度および連続する測定“Δ時間”の間の時間の長さの両者の関数として変わる。Ｐ（温度、Δ時間）を示すこの関数は、通常、機器の全ての温度測定範囲にわたって、あるいは、少なくとも、対象となる物質の熱的安定性を適切にモニターできるだけの温度測定範囲にわたって、値を戻す。
【００７２】
Δ時間値は、いかなる与えられた時間の周期性に対しても一般的には定数であるため、ここでの議論のでは、安定性の関数Ｐ（温度、Δ時間）を単純にＰ（温度）と略する。
【００７３】
Ｐ（温度）は、対象となる物質を適切にモニターするいかなる関数でもよい。物質は、通常、高い温度の方が低い温度の場合より速く劣化するため、Ｐ（温度）は、しばしば、低い温度では少ない値をとり、高い温度では多くの値をとる関数となる。しかしながら、冷凍状態でのダメージが疑われる物質のようなある種の物質は、低い温度が高い温度よりも劣化を生じさせるという異なる安定性のプロファイルを有する。この場合は、Ｐ（温度）は低い温度で多くの値をとる関数となる。さらに他の物質は、低温および高温の両者でダメージを受け、“Ｕ”字形状のＰ（温度）曲線またはより複雑な曲線を示す。単純にするため、図３は、Ｐ（温度）が低い温度では少ない値であり高い温度では多い値である、最も一般的な場合を示す。
【００７４】
この例では、低温（２）において、少数の安定性ポイント“Ｐ”がバンク単位時間からΔ時間（４）を取り下げる。高温（３）において、多数の安定性ポイント“Ｐ”がバンク単位時間時間からΔ時間（５）を取り下げる。
【００７５】
物質が熟成されるとともに、安定性バンク（Ｂ）に残る安定性ポイントの量は減少する。安定性バンクアカウント“Ｂ”がゼロになると、物質は期限切れとなる。
【００７６】
数学的には、新鮮な物質の安定性バンクアカウント“Ｂ”が“Ｆ”であり、Ｐ（温度）安定性ポイントが連続して取り下げられるのであれば、ある時点における安定性バンクアカウント“Ｂ”のステータスは、時間がたてば、Ｐ（温度）の積分値となる：
【００７７】
（式２）
2006524821.tif 000004
【００７８】
実際には、Ｐ（温度）値は、通常、温度センサからのデジタル測定値に基づくマイクロプロセッサのアルゴリズムによって作製される。その結果、Ｐ（温度）は、通常、Ｐ（温度）が１℃あるいは１０℃の温度範囲において同じ結果を出すような、ある段階性を有するステップ関数となる。すなわち、例えば、Ｐ（２５℃）はＰ（２６℃）とは同じでないが、Ｐ（２５．０２℃）はＰ（２５．０３℃）とは同じである。
【００７９】
また、実際には、連続した温度測定は、無限に近い時間間隔で行うことはできず、ある時間の間隔を有している。一般的に、Ｐ（温度）の決定は、用途および電力消費量を考慮して１〜６０分の間の特定の頻度での周期的な時間間隔で行われる。その結果、時間がたったＰ（温度）の積分値は、加算関数の各要素が異なる連続した時間点からのＰ（時間）を表す加重関数によって、数値的に近似することができる。
【００８０】
このようにして、例えば、時間の読みとりが各分毎に行われれば、“時間”（または“Ｔ”）分後での安定性バンクアカウント“Ｂ”のステータスは以下の式で表される：
【００８１】
（式３）
2006524821.tif 000005
【００８２】
“Ｆ”の値は対象とする物質の実際の研究または理論的な研究から選ばれ、物質がまだ良好であるときはＢ＞０の値を発生し、物質が期限切れのときは、Ｂ＜＝０の値を発生するか、あるいは、使用者に連絡すべき状態の重要な変化となる。
【００８３】
安定性バンクモデルを用い、および、“Ｆ”とＰ（温度）の値を適切に選択することで、ほとんど全ての物質における安全性の特徴は正確にモデル化できる。
【００８４】
図３に示すように、時間が進行し、複数の安定性ユニットの取り下げがなされると、安定性バンクは使い果たされる。Ｐ（時間）が低い温度（１０）において少ない本例では、取り下げ率が少ない（１１）、（１２）ため、バンクは長い間安定性ユニットの正の番号を維持する。しかし、取り下げ率が多い（１４）、（１５）高い温度（１３）では、バンクはすぐに使い果たされる。
【００８５】
前述したように、物質の多くの異なるタイプの安定性は、Ｐ（時間）関数やルックアップテーブルを注意深く選択することによって、正確にモデル化することができる。例えば、低温（冷凍）および高温の両者のダメージを受ける酵素やその他の物質は、低温および高温の両者で多くの安定性のユニットを発生し、中間の温度では安定性のユニットを相対的に少なく発生する“Ｕ”形状のＰ（温度）関数によって、最も良くモデル化することができる。
【００８６】
多くの物質に対し正確な結果を得るために、Ｐ（温度）関数またはルックアップテーブルは、ユニットの相対する温度測定範囲を通して駆動すべきであり、また、少なくとも１０℃以下好ましくは１℃以下の温度の段階性（異なる値を弁別して発生する能力）を持つべきである。連続するＰ（時間）測定の時間の段階性、Δ時間は、少なくとも１時間以下にすべきであり、好ましくは分または秒のオーダーにすべきである。
【００８７】
相転移効果：
【００８８】
ある物質は、その物質が冷凍・解凍のイベントのような相転移を起こす毎に、寿命の予測を失敗するが、相転移のイベントによって完全には破壊されない。ここで、この相転移は、一般的な（一定の相状態）熱劣化曲線の上部における第２の劣化反応を示す。この場合、式２に対する二次数の補正が必要となる。
【００８９】
（式３ａ）
2006524821.tif 000006
【００９０】
ここで、図３に示す熱的な劣化の安定性バンクモデルに加えて、安定性バンクは、また、物質の第１の相状態の温度から物質の第２の相状態の温度への物質の温度転移がある毎に、“ｃ”安定性ポイントの第２の取り下げを行う。
【００９１】
例えば、物質の相転移が氷の融点である冷凍・解凍によってダメージを受けた物質では、“温度相１”は０℃以下の温度であり、“温度相２”は０℃以上の温度である。ここで、アルゴリズムは、現時点での温度とともに前回の時点での温度を調査して、二つの温度が物質の躁状態の境界をまたいでいるのかどうかを判断し、もしそうであれば、安定性バンクから追加の“ｃ”ポイントを差し引く。
【００９２】
図４は、図３に示す安定性バンクモデルを組み込んだ、本発明のソフトウェアアルゴリズムの詳細を示している。
【００９３】
本例では、装置が、電源を入れたときの“新鮮な”状態へ装置の熱履歴をリセットするリセットボタンを有している。しかしながら、電源投入時の安全対策として、リセットボタンが押されるまで、装置は最初“ＮｏｔＯＫ”を表示する。これは、不慮の電源停止に対する予防として助けになる。
【００９４】
初期化にあたって、装置は、新鮮な物質に対応する完全な安定性インデックス番号である“Ｆ”をその安定性データメモリから検索し、それを運転中の熱履歴バンクアカウント“Ｂ”のレジスタにロードする。本例では、安定性初期化メモリは、ＥＥＰＲＯＭやフラッシュメモリのような再プログラムが可能なタイプのものである。種々の異なる物質の安定性や熱履歴のタイプを扱えるよう装置を速く構成できるように、この再プログラムが可能なメモリは、装置の外表面で通常アクセス可能なデータ入力ジャックを介して再プログラムされる。その他、装置は、高周波信号、赤外線信号、その他の態様によっても再プログラムされる。
【００９５】
この実施例では、装置は、リセットスイッチを押すことによってだけ停止できる無限ループに入っている。通常、初期化の際、正の新鮮であることを表す“Ｆ”値が“Ｂ”レジスタに記憶され、装置は“ＯＫ”のメッセージを示す。この無限ループでは、装置は、“Ｂ”レジスタ内の稼働中の全熱履歴のステータスを連続的にチェックし、“Ｂ”レジスタ内の値がゼロあるいはゼロ以下になったときに、装置が“ＮｏｔＯＫ”を示すようアップデートする。
【００９６】
無限ループの次のステップにおいて、装置は内部タイマーを動かして所定の時間の間待つ。正確な待ち時間はモデル化したい物質の特性に依存する。多くの用途では、タイマーは約１〜６０分間遅延するようセットされるが、この時間は特定の用途に応じてかなり変化する。遅延時間は、最も長い場合は時間単位の場合から、分、秒、または最も短い場合はコンマ何秒の間で変化する。
【００９７】
遅延時間がすぎた後は、装置は、その温度センサに問い合わせて、外気温度を計算することで、外気温度を測定する。装置は、次に、Ｐ（温度）ルックアップテーブルまたは変換アルゴリズムを調べ、どの程度の物質劣化（“安定性ポイントのロス”）が、ループ遅延タイマーの間隔中に測定温度に曝されることによって起きたかを判断する。前述したように、このルックアップテーブルまたは変換アルゴリズムは、装置を多くの異なる製品を速くモニターできる構成にすることができるように簡単に再プログラムできる、ＥＥＰＲＯＭやフラッシュメモリなどの、書き換え可能なメモリに好適には記憶されている。
【００９８】
この熱劣化または“安定性の債務”の数は、次に、“Ｂ”レジスターに記憶されている“熱預金アカウント”から引かれる。装置は、次に、無限ループを繰り返す。
【００９９】
“Ｂ”レジスターに記録された熱預金アカウントがゼロ以下になったときは、次に、装置は、無限ループの最初における“Ｂ”レジスタ値のチェック中このことをすぐに検知し、“ＮｏｔＯＫ”を表示する。あるいは、もし装置が、インキュベーションまたはキュアリングプロセスをモニターするつもりであるならば、プロンプトが反転され、装置は、その時点で“ＯＫ”の表示をする、最小限の熱履歴が蓄積される時点まで、“ＮｏｔＯＫ”を表示し続ける。
【０１００】
この基本的な計画の推考は可能であり、しばしば、そうすることが望ましい。例えば、物質がまた“良好”である間に、残っている安定性の数“Ｂ”と初期の新鮮な安定性の数“Ｆ”との間の比を求め、“Ｂ／Ｆ”の比を、バーグラフやその他パーセント”での残存寿命の表示において、示すことが望ましい。このようにすることで、使用者は、安定性の連続する劣化を見ることができ、物質が悪くなる前に何らかの注意を得ることができる。その他、使用者はインキュベーションまたはキュアリングプロセスの進行を見ることができる。
【０１０１】
その他の状況において、使用者は、明らかに時期尚早に期限が満了したユニットに出くわし、時期尚早な期限満了の原因がなにかに興味を持つ。このことを知る手助けとして、装置は“期限満了の可能性のある原因メッセージ”を表示する。これを行う一つの簡単な方法は、安定性の期限が満了したとき、安定性が満了したときの温度が異常に高いときは装置に“高温”の表示を行わせること、および／または、安定性が満了したときの温度が異常に低いときは装置に“低温”の表示を行わせることである。この方法によれば、例えば、物質の積み荷が“高温”と表示されて期限満了の状態で届いたときに、高い遷移温度または貯蔵温度の可能性を示唆される。
【０１０２】
“期限満了の原因”を伝える計画をもっと推考することも可能である。ある好ましい実施例では、装置は、付加的に、ユニットの熱履歴の少なくとも最も最近の一部を記録するオンボード温度データ記録装置を含んでいる。例えば、温度記録装置が、時間に１回の測定を行う基本では、温度測定値の最近の１００時間を記録する１００個のデータ記憶メモリから構成される。このメモリは、飛行機の“ブラックボックス”データ記録器と似たような方法で、連続的に消去され書き込まれ、古いデータは新しいデータに連続して書き換えられる。
【０１０３】
この計画では、製品の期限満了のトリガーは、飛行機の“ブラックボックス”データ記録器がクラッシュにより停止するのと同じように、記録器を停止するために使用される。（しかしながら、飛行機の“ブラックボックス”データ記録器とは異なり、モニターは、電源が入った状態で連続して残り、そのため、期限満了からの平均温度や温度変化とともに、クラッシュが起きたときからの時間数、などのその他の有効なデータを記録することができる補足的なカウンターの運転を保つことができる。）この計画では、飛行機の“ブラックボックス”と同様に、時期尚早な欠陥の前の最も最近のデータは、時期尚早な欠陥の原因を判断するために最も有効なデータを含んでいることが多い。この計画は、多くの無関係な情報を記録する一般的な温度記録器とは異なり、データの最も有効な部分だけを、使用者に提供する。このことはデータ解析を大きく単純化する。ここで、使用者は、最も関係するデータの前述の期限満了の状態が示されていることを知ることができるため、データ記録器に蓄積された温度データは、メモリを節約して使用者により低コストな電気装置を提供可能とする、タイムスタンプを必ずしも行う必要はない。
【０１０４】
あるいは、温度を連続してモニターする大容量のデータ記録器を使用することができ、ここでは、製品の期限完了のトリガーが、期限満了前のデータと期限満了後のデータとを分けることができる記録器にインデックスを記録するために使用される。このようにして、全てのデータ記録器の温度データをプレイバックすることで、データの最も関連する部分をすぐに判断することができる。
【０１０５】
プログラマビリィティ：より正確にそして現実に即して与えられた対象となる物質の安定性の特性をシミュレートするという、本発明の特別な効果は、従来の固定された時間・固定された温度の関係のアラーム装置の限られたデータを超えたかなり多くのデータを必要とするであろうことは、明白である。製造者および使用者に最大の利益を与えるために、本発明の好適な実施例では、完成した装置は、複雑なＰ（温度）関数や相対的に大きなＰ（温度）ルックアップテーブルをユニットにダウンロード可能にするために、プログラム可能あるいは再プログラム可能なものである。
【０１０６】
好適な実施例において、本発明は、Ｐ（温度）データが正しく入力されたことを保証するチェックサム検証などの手段とともに、自動的な装置のプログラミングあるいは再プログラミングを可能にする手段を含んでいる。そのような手段は、置き換え可能なメモリ、電気的なデータ伝送、赤外線によるデータ転送、高周波によるデータ転送を含む。
【０１０７】
時間遅延：しばしば、ユニットにソフト的な時間・遅延を組み込むことが望ましく、その結果、工場の工員は、電気的時間・温度ユニットが時期尚早に作動していたかどうかに関心をもつことなく、ユニットを初期化し、対象となる物質にユニットをパックし、搬送ドックへ完成品のパッケージを搬送することができる。このことを達成するために、装置のソフトウェアは、ユニットの初期化と安定性をモニターする動作の開始との間に単純な時間・遅延ループに入るよう構成されている。
【０１０８】
安全性：時間・温度指示器が一旦初期化されると、ユニットのその後の干渉を防止し、阻止し、発見するために、その中に安全性の測定を組み込むことが、しばしば、重要となる。ここで、ソフトウェア的に安全性を維持する方法は、工場の工員にユニットをリセットする限定された時間を与えるが、使用者が、リセットコマンドや一時的な電源欠陥をインターセプトすることによりユニットをその場において“新鮮”な状態にリセットしたり、ユニットのステータスのその後の変化をロックアウトしたりすることができないように構成されている。その他に、リセットボタンなどに対するアクセスをブロックする干渉事象の安全性ステッカーのような、ハードウェア的な手段を用いることもできる。その他の例および好適な例において、装置は、装置がリセットされる毎にランダムな数を発生する。このランダムな数は、例えば、温度測定の連続から最下位ビットを使用することによって発生することができる。このランダムな数は、装置から出力することができ、使用者によってセーブすることができる。もし、時間が経過して、このランダムな数のステータスが変化したならば、使用者は装置がリセットされたことを知る。
【０１０９】
一体化された装置構成：
【０１１０】
一般的に、本発明の一体化された電気的時間・温度指示装置は、スタンドアローンのユニットとして動作し、しばしば、搬送コンテナ中に置かれ、あるいは、接着剤やその他の装着具によって、傷みやすい薬を含む点滴用バッグ等の、対象となる物質に添付される。
【０１１１】
図５はそのようなスタンドアローン構成の一例を示す。ここで、回路は、ユニットの熱履歴が受け入れられるならば“＋”のシンボルを表示し（ここで表示している）、熱履歴が受け入れられないならば“−”を表示する（ここでは表示していない）、液晶ディスプレイ（２）を有するケース（１）内に、入れられている。ユニットは、付加的に、コイン型バッテリー（ここでは示さない）を保持する除去可能な蓋（３）を含んでいる。（４）で示すバッテリーの裏側は、付加的に、ユニットの熱履歴を“新鮮”な状態にリセットするために使用される“リセット”ボタン（５）を有している。これにより、ユニットを最初に使い始めるときに、ユニットを適切に初期化（熱履歴をゼロにセット）することができ、ユニットを潜在的に再利用させることができる。ユニットは、また、ユニットがＰ（温度）を速いスピード（一般的に通常の速度の６０〜１００倍）で判断することを可能とする、“テスト”ボタン（６）を有する。この“テスト”ボタンは、ユニットが品質管理の目的で迅速にテストできるようにしている。
【０１１２】
この構成において、ユニットの温度センサは、ケースの表面（７）に載置されたセンサを通して外部環境に曝されている。このことにより、ユニットの平らな全表面を保った状態で、外部温度に対してセンサを曝すことができる。この構成は、センサへのダメージのチャンスを最小限とし、対象となる物質上の平らな表面に対してユニットの全表面を押すことができ、接着を容易にすることができる一方、センサと外部環境との間の正確な温度近似を与える。
【０１１３】
ユニットのデータ入力ジャック（８）は、完成品としてのユニットに安定性のデータをプログラム可能とする。この入力ジャックは、汎用のユニットを、多くの異なる製品および使用法に対し簡単かつ迅速にカスタマイズできる。
【０１１４】
ユニットは、付加的な統計情報を使用者に伝達することができる、赤外線データ伝送ポート（９）のようなデータ出力手段を付加的に含むことができる。これは、テストボタン（６）やその他のボタン（ここでは示さず）によって、トリガーされることができる。
【０１１５】
初期化後の装置への干渉を防止するために、その中に温度センサを収納するための穴を含む強靱な接着性の安全性シール（１０）が、使用者が装置をリセットしないように、ユニット（４）の裏側に貼られている。
【０１１６】
ある状況のもとでは、ユニットの温度センサ（７）を、ユニットケースの裏側（ディスプレイ側ではない）と同一平面だが若干ケースの外側に搭載することが好ましい。これは、多くの他の用途とともに、血液、血小板、化学療法、抗生物質、他の傷みやすい物質を含む可とう性の点滴（ｉｖ）用バッグをモニターするために好適である。ここで、ケースの裏側は、タグが液体やその他の対象となる物質を含む可とう性のバッグに貼り付けられるように、接着剤を含むことができる。この構成では、温度センサはテスト物質の温度をより正確にモニターすることができる。
【０１１７】
図６は、小さい多数の用途に使用される“寿命バー”（３）とともに、遠くからでも良く見える大きい“＋”“−”で良好／不良を示す指示器（２）の両者の組み込んだ、本発明の好適例のディスプレイ（１）に近づいた図を示す。この新しい構成では、装置は、寿命バー（３）の全体とともに、“＋”（良好）メッセージ（２）の両者を示しており、一般的に共通である（１）。
【０１１８】
この寿命バー（３）は、初期の新鮮な安定性を示す値“Ｆ”の何パーセントが装置に現在残っているかを計算することによって発生することができる。例えば、バーの高さは、Ｂが装置の“安定性バンク”中に残る安定性ユニットの量を示し、Ｆが物質が新鮮であるときのバンク内の安定性ユニットの可能性のある数を示すものとしたとき、Ｂ／Ｆ比と比例するよう、表示させることができる。
【０１１９】
装置の熱履歴が進行すると、物質の安定性は（１０）に示されるように探知される。安定性バー（１２）は蓄積された寿命の減少を示しているが、蓄積された寿命が未だに正であり、良好／不良指示器（１１）は“＋”（良好）を示し続けている。
【０１２０】
製品が一旦その安定性寿命（２０）の最後に達すると、良好／不良指示器（２１）は、通常、不良を示す構成（２１）に変わる。このディスプレイは、例えば、通常受け入れられる熱環境に曝される一方、物質がその寿命の最後に達した場合に、使用することができる。
【０１２１】
ある場合、安定性寿命の最後の可能性のある理由を示すことが望ましい。この状態を（３０）に示す。ここで、良好／不良指示器（３１）は“−”（不良）を示している。また、高い位置の安定性バー要素（３２）の一つが点灯して示されている。これは、例えば、装置が安定性寿命がゼロに達した時点で高い温度を記録している場合に、起こる。あるいは、（４０）に示すように、装置が安定性寿命がゼロに達した時点で低い温度を記録している場合に、良好／不良指示器（４１）は、再び、“−”を示し、低い位置の安定性バー要素（４２）の一つが点灯している。
【０１２２】
スタンドアローンで動作することが非常に有効であるが、ある実施例では、装置は他の補完的な目的を持つ第２の装置を組み合わされる。ある構成では、ここで記載された原理に従って動作する時間・温度モニターは、傷みやすい液体を送るポンプと組み合わされる。一例は、糖尿病の患者によって長期の期間装着される、インシュリンポンプである。第２の例は、点滴用の薬剤ポンプである。
【０１２３】
さらに他の場合、装置は、プラグイン可能なカードまたはモジュールとして駆動するよう設計され、その結果、薬局から患者までの搬送のための、薬のＩＶバッグのように、傷みやすい物質に貼り付けることができる。ＩＶポンプのような患者のステーションに到着すると、時間・温度カードはＩＶポンプにプラグインされ、あるいは、ＩＶポンプとインターフェースで接続され、ＩＶポンプを制御するマイクロプロセッサやマイクロコントローラーは、それがポンプした薬の熱履歴を知ることができる。
【０１２４】
本発明の多くのユニットが視覚的なインターフェースを有することは考慮すべきであるが、この必要があるのは装置が情報を示すことがあるインターフェースのみである。本発明の他の構成では、装置は、また、交互のコミュニケーション手段によって、受け入れられるかあるいは受け入れられないかを示すことができる。この交互のコミュニケーション手段は、音（音のアラームまたは信号）、電気信号、赤外線信号、高周波信号、その他のコミュニケーションの方法による。高周波信号の例は、２．４ＧＨｚのブルートゥース（登録商標）ワイヤレス信号などである。ある場合は、装置は、インターネットに接続でき、基準となるインターネットプロトコルを介してそのステータスをコミュニケートすることができる。
【０１２５】
多くの状況では、ユニットのセンサは温度センサであり、測定値の熱履歴が受け入れられるかあるいは受け入れられないかを判断する他の状況は、ここで記載された方法によって判断される。例えば、他の構成においては、センサは湿度センサ（および／または、収穫後の農作物のモニタリングが必要な場合はエチレン酸化物センサ）であり、温度、湿度（および／またはエチレン酸化物）、時間の各種の組合せがモニターできる。一般的には、信号が物質の機能的な特性に影響する環境状態に関連する、検知可能な信号のいかなるタイプのいかなるセンサをも使用することができる。
【０１２６】
装置のプログラミング：“Ｆ”およびＰ（温度）データが計算された後、“Ｆ”値およびＰ（温度）値のテーブルは、ユニットのデータ入力ジャックを通じて装置内に電気的にダウンロードされ、あるいは、メモリチップを交換することで手動でダウンロードされる。このようにしてプログラムされた装置は使用状態となる。
【０１２７】
このようにして、Ｐ（温度）値のテーブルは、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）またはその他のプログラミングシステム上で稼働する、データダウンロードプログラムに入力される。装置は、その後、アダプタケーブルを介してＰＣのデータ転送ポートに接続され、データが転送される。データがダウンロードされた後、装置上のプログラムおよびマイクロプロセッサは、データをチェックサムにより比較することによって、自動的にダウンロードの完了をチェックする。このダウンロードプロセスの線図は図７に示される。ここで、パーソナルコンピュータ（１）などのプログラミング装置は、プログラミングケーブル（２）を通ってプログラム可能な電気的時間・温度指示器（３）にデータを転送する。
【０１２８】
使用前に、プログラムされたユニットは、通常、付加的な品質管理（ＱＣ）テストおよび認証を行う。ここで、付加的な高速“テスト”モードでの駆動が可能なユニットであると便利である。
【０１２９】
製造環境での使用を促進するために、装置は、０と１４４０分（１日）との間の各種の“テスト開始時の遅延”でプログラムされる。これは、モニタリングが始まる前に、ユニットを初期化してパッケージ化するための時間を製造者に与える。
【０１３０】
実施例１：インシュリン時間・温度モニター：
【０１３１】
装置を適切に具体化するために、対象となる物質の安定性は、第１に、特徴づけられるべきである。これを行うために、定量的な“受け入られる劣化の最大”の基準を確立して、物質が種々の異なる温度に蓄積されたときの物質の安定性寿命を判断するために使用すべきである。各種の実験温度レベルでの安定性寿命は、次に、判断され、安定性プログラミングの計算において入力として使用される。
【０１３２】
実験データを使用することで、観察されたデータに適合する曲線または方程式が、次に、作製される。この曲線は中間の温度における安定性寿命を計算するために使用される。
【０１３３】
一例として、通常使用される注射可能な薬であるインシュリンを考える。インシュリンは糖尿病患者が持ち運ぶことで通常搬送されるが、長時間一定の温度レベルを超えて曝されると劣化する。“ウルトラレンテ(Ultralente)・インシュリン”と呼ばれる特別なタイプのインスリンを判断するBrange et al.“'Galenics of insulin' [Novo Research Institute, Denmark]Spring-Verlag, 1987”の技術は、以下の安定性の特性を有している：
【０１３４】
表１：実験的なインシュリン安定性データ
【表１】
2006524821.tif 000007
【０１３５】
このデータは、温度範囲の一部（例えば、０℃より高い範囲）を通じて単純な指数で表されるアレニウスの方程式に従う物質の良い例であるが、０℃以下では単純な指数で表されるアレニウスの方程式からはっきりとずれている。その結果、先行技術の化学的な時間・温度指示装置、および、指数で表されるアレニウスの方法に基づくその他の先行技術の時間・温度指示装置は、通常の搬送および貯蔵状態で出くわす温度範囲（特に−２０℃から７０℃）を通してインシュリンの安定性を適切にモニターするためには使用することができない。すぐに分かるように、先行技術の温度アラームもまた、これらの温度範囲を通してインシュリンの貯蔵安定性を適切にモニターすることができない。
【０１３６】
最大安定性（４℃）の点で、インシュリンは１９年または１６５９８４時間の新鮮な寿命“Ｆ”を有することに注意のこと。この例では、計算を簡略化するために時間の単位として時間を使用する：
【０１３７】
Ｆ＝最大安定性温度での時間ユニットの数＝１６５９８４時間。
【０１３８】
新鮮な物質に対する安定性バンク“Ｂ”は“Ｆ”（１６５９８４）ユニットの初期のデポジットを有する。また、もしインシュリンが一定の４℃の温度で保持されるのならば、Ｐ（温度４Ｃ）は安定性バンク“Ｂ”から時間毎に１ポイント差し引かれ、安定性の方程式（３）は以下の通りとなる：
【０１３９】
（式４）
2006524821.tif 000008
【０１４０】
４℃以上の温度でのＰ（温度）を判断するために、試験的な安定性寿命データがベストフィット方程式によってモデル化される。この式の性質はモデル化された特定の物質に従って変化する。この例では、表１からのデータは“寿命の時間”フォーマットに変換され、マイクロソフト社のエクセルのスプレッドシートプログラムを使用して解析される。エクセルは４℃から４０℃のインシュリンのデータは以下の指数方程式と大変良く一致することを示している：
【０１４１】
（式５）
2006524821.tif 000009
ここで“Ｔ”は時間で示される。
【０１４２】
各種の温度におけるＰ（温度）値を判断するために、一定の温度、温度ｃにおいて、式（３）は以下のようになることに注意することが重要である：
【０１４３】
（式６）
2006524821.tif 000010
【０１４４】
ここで定義により、安定性寿命は安定性バンク“Ｂ”が最初にゼロとなったときに時間“Ｔ”であり、そのため、Ｂ＝０の安定性寿命の制限において、式（６）は以下のようになる：
【０１４５】
（式７）
2006524821.tif 000011
さらに、
【０１４６】
（式８）
2006524821.tif 000012
【０１４７】
このようにして、与えられた温度＞０℃の範囲で、Ｐ（温度ｃ）は、特定の与えられた温度（温度ｃ）での物質の計算された寿命によって分類された、最良の安定温度での物質の寿命“Ｆ”と等価である。
【０１４８】
このインシュリンの安定性の例において；表１からのデータ、最大の安定性寿命である１６５９８４の“Ｆ”、最も一致する安定性寿命の方程式（５）は、式（８）で組み合わされて、実験データの最小と最大との間の温度範囲の全てをカバーする、１℃の温度毎での、Ｐ（温度）値の表を作ることができる。
【０１４９】
時間・温度モニターの安全性を保証するために、低温度境界および高温度境界の両者を適切に処理することが重要である。この例では、ウルトラレンテ・インシュリンは冷凍によってダメージを受けることが知られている。そのため、Ｐ（温度）値＜＝０℃の範囲の温度は大変高ポイントに割り当てられる。このようにして、時間・温度モニターは、迅速に、冷凍状態を検知することで製品が使用できないことを示す。同様に、大変高い温度では、インシュリンは加速度的な反応で不活性となる。この場合、使用可能なデータが４０℃以上に広がっていないため、４０℃以上に対する時間・温度Ｐ（温度）値は、また、大変高ポイントに割り当てられる。このようにして、時間・温度モニターは、迅速に、使用可能なデータの範囲を超えた温度値を検知することで製品が使用できないことを示す。実際には、予想された温度範囲および予想されていない温度範囲の両者にわたって、時間・温度指示装置の忠実性およびローバスト性を保証するために、実験範囲の可能な限り広い範囲でデータを収集することが望ましい。
【０１５０】
これらの温度境界の考慮は、Brange et al.の実験データと組み合わされ、以下の表２で示されるＰ（温度）値のテーブルを作製する：
【０１５１】
表２：−２０から７０℃の間のインシュリン安定性に対するＰ（温度）の計算
【表２】
2006524821.tif 000013
【０１５２】
表をプリントに適する取り扱えるサイズに保つために、−１から−２０℃、６から１３℃、１７から２１℃、２６から３８℃、４１から７０℃の間の温度データは示していない。
【０１５３】
この例において、Ｐ（温度）の表は１時間を単位として計算されているが、一般的な適用において、温度データおよびＰ（温度）の計算は通常数秒毎に行われる。
【０１５４】
先行技術（ＲＥ３６，２００のような）の方法と比較して、本発明の方法がどのように機能するのかを示すために、ａ：一定の温度状態、ｂ：変化する温度状態、ｃ：最高の温度状態において駆動させた実施例１のインシュリンモニターを考える。
【０１５５】
一定の温度状態“ａ”に対し、インシュリン及びそれに付随する時間・温度モニターは一定の温度２５℃で貯蔵されるものと仮定する。そして、表２から“５７”のＰ（温度２５ｃ）の値を取得し、安定性バンク値Ｂが０のときの安定性寿命をアップする。このようにして、以下の式が得られる。：
【０１５６】
（式９）Ｂ＝０＝１６５９８４−５７（時間での寿命）。
【０１５７】
（時間での寿命）＝１６５９８４／５７
【０１５８】
時間での寿命＝２９１２時間
【０１５９】
月での寿命＝４ヶ月
【０１６０】
この結果は、正確で予想した結果である、表１からのBrangeの実験データを再現している。
【０１６１】
もちろん、実際の世界では、温度は一定ではない。変化する温度状態“ｂ”に対し、２５℃で１２時間および１７℃で１２時間の単純化され周期的な温度変化に曝されたモニターを考える。この例は、日中と夜との機構の温度サイクルにほぼ対応している。この場合、モニターによって計算されるインシュリンの寿命“Ｌ”はどうであろうか？ここで再び、表２からＰ（温度２５ｃ）およびＰ（温度１７ｃ）を使用して、時間・温度モニターは以下のデータを記録する：
【０１６２】
（式１０）Ｂ＝０＝１６５９８４−（５７（Ｌ／２）＋１５（Ｌ／２））
【０１６３】
Ｌ＝１６５９８４／３６
【０１６４】
Ｌ＝４６１０時間
【０１６５】
Ｌ＝６．４月
【０１６６】
ここで、本発明の有効性は明らかである。冷凍されていない製品の安定性を、２５℃の一定の室温における製品の寿命として捉えることは、一般的に行われている。本発明の温度・時間モニターなしでは、冷凍されていないウルトラレンテ・インシュリンは４ヶ月で“不良”とみなされ、かなりの量の無駄の結果となる。ここで、改良された時間・温度モニターは、インシュリンはまだ良好であることを示し、無駄をなくすことの助けとなる。
【０１６７】
本発明の技術とＲｅ３６，２００のような先行技術との間の相違に注意のこと。先行技術の方法を使用すると、熱周期効果のために製品の寿命を延長したり短縮したりした場合を正確にモデル化することは、基本的に不可能である。これは、Ｒｅ３６，２００の方法は、最良で、１７℃で１１，０６６時間の累計後のトリガーのための第１のアラームと、２５℃で２，９１２時間の累計後のトリガーのための第２のアラームとを教示しているが、いずれのアラームも、上述した温度周期例において得られた実際の安定性（４６１０時間）を正確に予測していない。２２℃で４６１１時間の中間時点における、第３の固定温度・固定時間アラームでさえも、この例では、インシュリンは、かなりの時間の間１７℃と２５℃との間の温度に曝されていないため、機能しない。そのため、固定されたアラームのセットがなければ、この状況において正確にトリガーできない。このことは以下の表３に詳細に示されている：
【０１６８】
表３：本発明の方法と選考技術の方法との比較
【表３】
2006524821.tif 000014
【０１６９】
表３は、本発明開示の方法（Ｐ（温度）を合計する方法）とＲＥ３６，２００のように時間・温度のセットをプリセットする先行技術との間の詳細な比較を示す。この例では、以前に議論したケース“ｂ”の熱サイクルの例からのインシュリンデータが、本発明開示の方法と先行技術の固定時間・固定温度アラームしきい値による方法との両者の方法により、判断された。本発明の方法は変化する熱環境に対し正確に機能でき、ウルトラレンテ・インシュリンが１７℃の温度に対する中間レベルの露出によって幾分劣化していることを正確に検知できることに注意のこと。
【０１７０】
一方、先行技術の方法はこの状況で失敗している。ここで、同じデータが、３つの可能性のある固定時間および固定温度のアラームの基準を使用して、解析されている。この状況で、先行技術のアラームのいずれもが正確にトリガーできないことに注意のこと。１７℃での固定時間後にトリガーするようセットされたアラームは、１１，０６６時間でトリガーし、これは長すぎる。２２℃、４６１１時間でトリガーするようセットされたアラームは、この例では、インシュリンが２２℃で決して貯蔵されないため、決してトリガーされない。２５℃でトリガーするようセットされたアラームは、２９１２時間でトリガーし、この例ではインシュリンはたった２３０５時間で劣化したため、これはまた長すぎる。このように、固定時間・固定温度アラーム方法は、単純な熱サイクル状況において単純な指数関数で表される劣化曲線を持つ物質の貯蔵特徴を正確にモデル化することはできない。より複雑な安定性プロファイルを有する物質がより複雑な熱環境中で使用されたとき、先行技術より本発明の改良方法はましてなおさら重要となる。
【０１７１】
最高の温度状況“ｃ”に対し、スーツケースにパックされたインシュリンを持つ糖尿病患者の旅行者を考える。旅行者の知らないところで、スーツケースは暑い太陽に曝されたバッグのトラックに貯蔵され、そのため、すぐにインシュリンを劣化させると思われる温度（ここでは４１℃以上と想定する）に出くわす。時間・温度モニターがなければ、旅行者は、インシュリンはまだ良好であると考え、自分自身を劣化した物質を用いるというリスクにさらしている。一方、たとえ４℃での貯蔵寿命に対するたった３つの前述した時間の熱履歴でインシュリンが全体として新鮮だとしても、指示装置は以下のことを記録する：
【０１７２】
（式１１）Ｂ＝０＝１６５９８４−１６５９８１（Ｌ）−１（３）
【０１７３】
Ｌ＝１６５９８１／１６５９８１
【０１７４】
Ｌ＝１時間
【０１７５】
このようにして、この例では、意味のある前述の熱履歴から推測すると、１時間以上最高温度状態で露出することは、時間・温度モニターをトリガーする。前述の熱履歴がゼロの場合、２時間以上最高温度状態で露出することはモニターをトリガーする。係数を適切に選択することによって、基本的には、いかなる望ましいトリガー感度でも達成することができる。
【０１７６】
前述したように、これらの計算を可能な限り単純にするために、時間読み取り値の時間解像度（計算単位）は、時間毎に一つのＰ（温度）の判断をすることで得られる。多くの現実の使用では、しかしながら、Ｐ（温度）は、分毎あるいは数秒毎に一つのＰ（温度）の読みとりを行うというように、より周期性の高い基礎（より細かい計算単位）に基づき判断されるべきである。
【０１７７】
実施例２：他の薬をモニターする応用例：
【０１７８】
もし薬が歩けることのできる患者に連続的な注入によって投与できるとしたら最も効果的である、βラクタム抗生物質（セフタジジム、セフェピム、インペネム、メロペネム、セフピロム、その他を含む）のような、たくさんの医学的に重要な抗生物質がある。そのように連続的に注入された抗生物質は、嚢胞性線維症の治療、免疫障害を持つ患者（敗血症のリスクにさらされている）の化学治療、多くの他の状態の治療に対し非常に有効である。
【０１７９】
しかしながら、βラクタム抗生物質の乏しい熱安定性のため、現状の連続注入ポンプ（機械的であろうとエラストマ的であろうと）技術は不適切である。液体の状態で、βラクタム薬剤の多くは、２５℃以上の温度に対する露出のたった数時間後に劣化する。体温は３７℃であるので、衣服の下に通常装着する従来の移動性注入ポンプは、そのような薬を熱ストレスの受け入れられないレベルに曝すこととなる。
【０１８０】
これらの問題点は、Viaene et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Aug.2002,p.2327-2332;およびBaririan et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2003)51, 651-658において、詳細に検討されている。
【０１８１】
本発明で開示される時間・温度モニター技術は、これらの問題点を解決するために好都合である。ここで、対象の薬は、注射器、エラストマポンプバッグ、その他の容器に入れられ、また、移動性の注入ポンプ装置と組み合わさっている。この注入ポンプ装置は、また、その薬の熱安定性プロファイルにマッチするようプログラムされた、時間・温度モニターユニットを含んでいる。この時間・温度ユニットは、薬剤貯蔵容器の一部または注入ポンプの一部である。そのような技術を使用することで、温度に敏感な薬剤が安全に使用でき、電気的な時間・温度ユニットは、もしその薬が受け入れることができないレベルにまで劣化しているときは、使用者に注意を与え、たぶんポンプをシャットダウンする。
【０１８２】
図８は、本発明の装置からの視覚的な出力が付加的な統計データによっていかに補足されるかを示す。ここで、装置は、（赤外線受信器を備える外部のコンピュータ化された読みとり装置にデータを転送できる図２（５）で前述した）赤外線発光ダイオードとともに、図６に示すような液晶ディスプレイの両者を備えている。装置は、βラクタム抗生物質であるセフェピムに対するパラメータでプログラムされている。ここで、使用者は、セフェピムが装置上の“−”の表示によって使用期限が満了したことを、視覚的に注意される。使用者は、予期せぬ表示値を見ることで、いつそしてどのようにしてセフェピムの使用期限が満了したのかを正確に見つけるために、補足的な統計データをダウンロードすることによって装置に問い合わせることができる。
【０１８３】
図８はダウンロード操作の結果を示す。（１）はダウンロードの時間を示し；（２）は装置に予め蓄積されている識別コードを示し；（３）は、データの転送チェックサムでの検証とともに、装置がリセットされる毎にランダムに発生する安全性コードを示し；（４）は、セフェピムの熱履歴がセフェピムのプログラムされたパラメータを超えたことを示し；（５）は装置が駆動していた時間の総数を示し；（６）は、セフェピムの使用期限満了前後の平均温度および温度のズレとともに、セフェピムの使用期限満了前後に装置が駆動していた時間数を示し；（７）は連続した記録器による測定の時間間隔を示し；（８）は、実際の記録器が記録した値と、その値が発生したデータをダウンロードする前の時間を示し；（９）は、ダウンロードの時間を使用するダウンロード装置によって計算された、記録器が使用期限となった時間と、記録器が使用期限となったダウンロード前の時間数とを示す。
【０１８４】
この例では、セフェピムが、冷凍状態（０℃値）を解除され、セフェピムの使用期限が満了する前に約８時間大変高い温度（４０℃値）に曝されていたことが分かる点に注意のこと。セフェピムは４月７日の４：３８ＡＭ頃使用期限が満了したため、セフェピムは４月６日の８：３８ＰＭ頃冷凍状態を解除されたにちがいない。
【０１８５】
これは本発明のキーとなる効果の一つを示している。装置は、安定性が受け入れられる場合は連続的に計算して結果を表示するため、使用者は、ダウンロードしてより多くの情報を得るためにユニットに問い合わせるという多くの努力をする必要がない。むしろ、この努力は、視覚的な表示が予期しない熱ストレスが起きたことを示すような普通でない環境においてのみなす必要がある。
【０１８６】
実施例３：血液バンクの応用例：より複雑な時間・温度安定性曲線の良い例は、血液バンキングにおける血液貯蔵状態に見ることができる。現在、全ての血液の貯蔵状態は以下の通りである：
【０１８７】
表４：全ての血液に対する血液バンク貯蔵状態
【表４】
2006524821.tif 000015
【０１８８】
表４の全てのデータポイントを通る曲線はアレニウスの方程式と一致しないが、曲線は、その他の関数のミックスに加えて、それぞれが温度領域の異なる部分で示される異なるアレニウスの曲線をミックスすることで、近似することができる。
【０１８９】
ここで、実施例１と同様に、指数で表されるアレニウスの方程式は、上述した実験データポイントの間（内部）の値を計算するために使用され、このことは、Ｐ（温度）値の表を作成するために実施例１と近似した方程式を使用すること、および、本発明の安定性モニターをプログラムするために使用することと同様である。これは図９に示されている。図９（ａ）は温度に対する血液の安定性（日単位）を示し；図９（ｂ）は温度に対する血液の安定性（時間単位）をログでプロットした例を示している。図９（ｃ）は、モニターが１０分毎に安定性バンクの計算を実行するようにプログラムされ、“Ｆ”値が最初４８，５５２安定性ユニットにセットされたとした場合の、モニターをプログラムするために使用されたＰ（温度）値のグラフを示す。
【０１９０】
実施例４：治療的な蛋白免疫原性：治療用の蛋白は、熱ストレスに曝されることで抗原性の状態変性する。本発明の温度モニター技術は、治療用の蛋白薬剤が、望まない免疫学的な活動の増大するリスクを付随する熱履歴を受けたときに、注意を与えるようセットされる。指示装置は、コールド・チェーンの異なるリンクを通って薬剤が搬送される際、薬剤に残るよう設計されている。好ましい実施例では、指示装置は、製造時から薬剤が使用される最後の数分まで治療用の蛋白に付随して残る。本発明の他の例では、動き、光、濁度を含むその他のパラメータも、また、モニターすることができる。
【０１９１】
実施例５：その他の応用例：装置のその他の応用例は、関連する予測細菌学（食物をモニターする事故解析および危機管理点“ＨＡＣＣＰ”に使用される）からのアルゴリズムを使用するバクテリアの成長をモニターすることである。その他の応用例は、果物や野菜の賞味期限、切り花の花瓶での寿命、その他の植物のような収穫済みの農産物をモニターすることである。後者の場合、安定性バンクの計算のための入力となる温度関数として植物の酸素消費量（呼吸速度）を使用することによって、しばしば、有効な安定性のデータが得られる。これは、呼吸速度が、植物物質の貯蔵寿命における温度の効果と関連している、温度の関数としての植物の新陳代謝行動の良い指示器となるためである。
【図１】
2006524821.tif 000016
【図２】
2006524821.tif 000017
【図３】
2006524821.tif 000018
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2006524821.tif 000023
【図９】
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【国際調査報告】
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