(57)【要約】  本発明は、式(I)2006528620.tif 000129で表される新規化合物(その互変異性体を含む)、その製剤学的に許容され得る塩及び溶媒和物、その調製のための方法及び反応性中間体；式(II)2006528620.tif 000130の化合物(その立体異性体及び互変異性体の全てを含む)の調製のための方法及び反応性中間体、式(I)の化合物を調製するための適当な先駆体としての式(II)の化合物の使用、並びに、ヒトの喘息及び他の炎症性疾患及び症状の予防及び治療における治療的に活性な薬剤としての式(I)の化合物及び式(II)の化合物の使用に関する。
2006528620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
2006528620.tif 000123
(式中、Ａ及びＢは、これらが結合しているＣ−原子と共に芳香族部分を表し、該芳香族部分はハロゲン、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ハロ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4-アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N，N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、スルファニル、C1-C4-アルキルスルファニル、スルホ、C1-C4-アルキルスルホ、スルフィノ、C1-C4-アルキルスルフィノ、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロのごとき同一の又は異なる置換基の1個、２個又はそれ以上を有することができ、或いは、上記芳香族部分は、更に、場合により置換されているヘテロ芳香族部分又はヘテロサイクルと縮合し得る)の化合物、その全ての互変異性体並びにその製剤学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項２】
記号Ａ及びＢは、関連するＣ−原子と共に、２つの同一の縮合芳香族環又はヘテロ芳香族環を意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
芳香族環はベンゼン環又はナフタレン環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ヘテロ芳香族環は、ベンゾフラン環又はベンゾピラン環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
各々の芳香族環又はヘテロ芳香族環はアルキル、ヒドロキシ又はメトキシ基及び/又はフッ素、塩素、臭素又は沃素原子から選ばれた、1個又は２個の、同一の又は異なる置換基で置換されている、請求項２〜４に記載の化合物。
【請求項６】
各々の縮合芳香族環又はヘテロ芳香族環の同一の位置に同一の置換基が存在する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アルキル基はメチル、エチル又はイソプロピルから独立的に選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
8-エチル-2-(6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
6-エチル-2-(8-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-イソプロピル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-8-イソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-イソプロピル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7,9-ジメチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7,8-ジメチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,9-ジメチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4,5-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-9-ヒドロキシ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4,7-ジヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキシ-9-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
7,9-ジヒドロキシ-2-(4,5,7-トリヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メトキシ-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メトキシ-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン；
8-フルオロ-2-(6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
8-ブロモ-2-(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-7-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-クロロ-4H-フロ[3,2-c]
クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロロ-7-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-8-クロロ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-クロロ-9-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-ベンゾ[f]クロメン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オンのナトリウム塩；
7-エチル-2-(7-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4,6-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-ヒドロキシ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4,7-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキシ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-メトキシ-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ベンゾ[g]クロメン-3-イル)-4H-ベンゾ[g]-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-6,8-ジクロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,8-ジクロロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-7,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,7-ジメチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
2-(4-ヒドロキシ-6,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,8-ジメチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン；
から選ばれた請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式(II)
2006528620.tif 000124
(式中、Ｒ1は水素原子、メチル又はエチルを意味する)の化合物を酸性媒体中、最適の温度で転位させること、及び/又は、式(I)によって表される、形成された遊離の化合物を対応する塩に転化すること、及び/又は、形成された塩を遊離の化合物又は他の塩に転化することを特徴とする、式(I)：
2006528620.tif 000125
(式中、Ａ及びＢは、これらが結合しているＣ−原子と共に芳香族部分を表し、該芳香族部分はハロゲン原子、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ハロ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4-アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N，N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、スルファニル、C1-C4-アルキルスルファニル、スルホ、C1-C4-アルキルスルホ、スルフィノ、C1-C4-アルキルスルフィノ、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロのごとき同一の又は異なる置換基の1個、２個又はそれ以上を有することができ、或いは、上記芳香族部分は、更に、場合により置換されているヘテロ芳香族部分又はヘテロサイクルと縮合し得る)の化合物(その全ての互変異性体を含む)並びにその製剤学的に許容される塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
酸として酢酸を使用する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応温度は酢酸の沸点である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式(III)
2006528620.tif 000126
の化合物又はその塩と、式(IV)
2006528620.tif 000127
のジメトキシアセトアルデヒドとを水性−有機媒体中で縮合させること、及び/又は、
式(II)で表される、形成された遊離化合物を対応する塩に転化すること、及び/又は、形成された塩を遊離の化合物又は他の塩に転化することを特徴とする、式(II)
2006528620.tif 000128
(式中、Ａ及びＢは、これらが結合しているＣ−原子と共に芳香族部分を表し、該芳香族部分はハロゲン原子、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ハロ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4-アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N，N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、スルファニル、C1-C4-アルキルスルファニル、スルホ、C1-C4-アルキルスルホ、スルフィノ、C1-C4-アルキルスルフィノ、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロのごとき同一の又は異なる置換基の1個、２個又はそれ以上を有することができ、或いは、上記芳香族部分は、更に、場合により置換されているヘテロ芳香族部分又はヘテロサイクルと縮合し得る；Ｒ1はメチルを表す)の化合物(その全ての立体異性体及び互変異性体を包含する)の製造方法。
【請求項１３】
有機溶剤はアセトニトリル、アセトン、エタノール又はメタノールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
反応混合物の温度は有機溶剤の沸点である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
請求項９に記載される式(II)の化合物を、請求項１に記載される式(I)の化合物の合成における先駆体として使用することを特徴とする、請求項９に記載される式(II)の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載される式(I)の化合物及び請求項９に記載される式(II)の化合物を炎症状態及び炎症疾患を有する患者における予防及び治療に使用することを特徴とする、上記化合物の使用。
【請求項１７】
式(I)の化合物及び式(II)の化合物を、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、湿疹、乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒、結膜炎、リューマチ性関節炎、炎症性腸疾患、自己免疫性疾患及び急性外傷によって誘発される炎症を有する患者における予防と治療に使用することを特徴とする、上記化合物の請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１に記載される式(I)の化合物又は請求項９に記載される式(II)の化合物の一つ又はそれ以上を含有する医薬組成物であって、上記活性物質、その製剤学的に許容される塩及びその溶媒和物、並びに、製剤学的に許容される稀釈剤及び担体を組成物中で使用することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載される式(I)の化合物及び請求項９に記載される式(II)の化合物を炎症性疾患及び状態の予防及び治療に使用し、その際、適当な医薬製剤を局部的に、非経口的に又は経口的に投与することを特徴とする、上記化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)
2006528620.tif 000003
で表される新規化合物(その互変異性体を含む)、その製剤学的に許容され得る塩及び溶媒和物、その調製のための方法及び反応性中間体；更に、式(II)
2006528620.tif 000004
の化合物(その立体異性体及び互変異性体を含む)の調製のための方法及び反応性中間体、式(I)の化合物を調製するための適当な先駆体としての式(II)の化合物の使用、並びに、ヒトの喘息及び他の炎症性疾患及び症状の予防及び治療における治療的に活性な成分としての式(I)の化合物及び式(II)の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息はヒトの呼吸気道の慢性的炎症性疾患である。臨床的には、過敏性のヒトにおいては、この炎症により定期的な咳の襲来(coughing attack)、呼吸の混乱(troubled 
breathing)、喘鳴(wheezing)、胸部の狭窄(tightness)及び胸部の疼痛を生じる。この炎症により、呼吸気道がアレルゲン、化学的刺激物、タバコの煙、冷気及び緊張による刺激に対してより感受性になる。これらの刺激に曝露されると、呼吸気道は水腫状になり
(edematous)、収縮し、粘液が充満し、過敏性になる。
【０００３】
喘息の病因は複雑であり、炎症性細胞、媒介物質並びに呼吸気道の組織及び細胞の相互作用を包含している。喘息の過程においては、応答の早期相と後期相が区別される。アレルギー性疾患並びにアレルギー誘導喘息の特徴は、特定のタイプのIgE抗体が合成されることである。アレルゲンの吸入の直後に、アレルゲンとアレルゲン特異性IgEが、好塩基球、肥満細胞及び好酸球上に存在する高度親和性IgE レセプター(Fcεレセプター I型)に結合する。レセプターへの結合により信号転移カスケードの活性化が生起し、その結果、
1. 前炎症遺伝子(proinflammatory gene)(例えば、インターロイキン-4及びインターロイキン-5)のデノボ合成(de novo synthesis)；
2. 細胞質顆粒(cytoplasmatic glanule)の内容物のエゴシトシス(egocytosis)−顆粒減少(deglanulation)；
が行われる。
【０００４】
顆粒はヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエンC4、C5及びE4、及び、主要塩基性タンパク質及びミエロペルオキシダーゼのごときタンパク質のごとき炎症媒介物質
(inflammatory mediator)を含有している。これらの炎症媒介物質は血管拡張、気管支狭窄の過程、炎症過程の誘発と制御、細胞の活性化及び炎症を起こした組織への損傷において共同作用を行う。これらのプロセスは早期喘息応答を形成する。顆粒減少の抑制は症状を抑制し、炎症の進行を停止させるが、これは、顆粒減少抑制剤(ナトリウム クロモグリケート、ネドクロミル ナトリウム及びケトチフェン)の臨床的使用によって証明されている。
【０００５】
後期喘息過程には気道の永久的閉塞、気管支の機能高進及び好中球、好酸球、リンパ球及び単球/マクロファージの呼吸器系への蓄積を包含する炎症変化の出現が包含される。
【０００６】
炎症細胞の蓄積はリンホカイン類(TNF-α、IL-4、IL-5)、白血球(インテグリン)及び内皮細胞(セレクチン)表面の接着分子及びケモキン類(エオタキシン、RANTES)の調和した相互作用から生じる。喘息におけるT-リンパ球の役割と重要性は、喘息に罹病している患者の気管支肺胞洗浄(lavage)及び気管支バイオプシーにおける、増大した数の活性化CD4＋ T-細胞の存在によって確認された。CD4＋細胞の２種のサブセット(subpopulation)は、それらが分泌するサイトカインのプロフィールに関して相違する。Th-１細胞はIL-2、IL-3、GM-CSF、INF-γを分泌する。Th-１細胞の活性化は宿主を細胞内生物、ウイルス及び新生物から防護するのに重要である。喘息においては、Th-2細胞の応答が優勢であり、アレルギー性炎症について典型的な好酸球浸潤(eosinophilic infiltration)の形成に重要なIL-5の発現が増大することが研究によって示されている。
【０００７】
喘息において生じる形態学的変化としては、炎症細胞による気管支の浸潤(肥満細胞、T-リンパ球及び好酸球はこれに関与する重要な細胞である)、分泌物、間質水腫及び増大した微小循環透過性による呼吸気道の閉塞が挙げられる。病理生理学的(pathophystological)発見に基づいて、好酸球浸潤は特異的であり、喘息を他のタイプの炎症から区別することが確立された。
【０００８】
喘息の抑制には２つのタイプの医薬、即ち症状(symptomatic)医薬及び基礎(basic)医薬が存在する。症状医薬としては、β２-アゴニスト、抗コリン剤(anticolinergics)、テオフィリンのごとき短期作用性(short-acting)気管支拡張剤が挙げられ、この医薬は収縮した呼吸気道を迅速に弛緩させ、急性症状を軽減させる。基礎医薬としては、抗炎症性医薬及び長期作用性(long-acting)気管支拡張剤が挙げられル。抗炎症性医薬は炎症反応を軽減させるものであり、これらの医薬としては吸入コルチコステロイド、全身的(systemic)コルチコステロイド、ナトリウム クロモグリケート及びネドクロミルの吸入が挙げられる。
【０００９】
ステロイド系抗炎症性化合物は、依然として、喘息のごとき炎症性疾患及び状態の治療における最も効果的な医薬であると考えられている。しかしながら、このタイプの医薬の効力と効果は、炭水化物の代謝、カルシウムの吸収、内因性コルチコステロイドの分泌及び下垂体の生理学的機能、腎上腺核(suprarenal gland core)及び胸腺の阻害のごとき多数の望ましくない副作用を伴なっている。文献(WO 94/13690、WO 94/14834、WO 92/13872及びWO 92/13873)には局部的作用を有する、いわゆる、“ソフト”ステロイド又は加水分解性コルチコステロイドが記載されている。これらの全身的な、望ましくない効果は血清中の“ソフト”ステロイドの不安定性によって減少し、この場合、活性ステロイドは容易に加水分解されて不活性形になる。しかしながら、依然として、長期間の使用した際に負の副作用を有していないステロイドが発見されなければならない。
【００１０】
クマリン系のある種の化合物(米国特許4,200,577、4,263,299、4,731,375，5,428,038号)はアレルギー性喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎又は腸炎、アレルギー性結腸炎又はアレルギー性湿疹のごとき種々のアレルギー性疾患の抑制及び治療において抗アレルギー作用を示す。
【００１１】
中央アルキル又はアリールリンカーによって非対称的に連結されたヒドロキシクマリンの、より複雑なダイマ−及びテトラマーも知られており、これらは抗HIV作用を示す
(Zaoh，H. et al．J．Med．Chem．1977，40，242-249)。同様の抗HIV作用は、芳香族又は脂肪族モノ−又はジアルデヒドを有するクマリン単位１個当り、２個以上のヒドロキシル基を有するヒドロキシクマリンの種々の縮合生成物によっても示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の化合物に最も類似する化合物はWO 03/029237号に記載されており、フラン環の
C/２位がメトキシ又はエトキシ基で置換されている3-(4,7-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-フロ[3,2-c]クロメン-4-オンに関する。上記化合物は対応するヒドロキシクマリンとグリオキサールとをアルコール−水媒体中で、高温で縮合させることにより製造される；この場合、反応中に、アルコールの結合と、対応するアルコキシ置換基の形成が同時的に生起する。
【００１３】
今般、フラン環のC/２位にメトキシ基を有する化合物が、対応するヒドロキシクマリンとジメトキシアセトアルデヒドとの縮合によって得られ得ることが認められた。同様に、ヒドロキシ(本出願人のHR特許出願第 P20030603Aに記載)、メトキシ又はエトキシ(広い意味ではアルコキシ)のごときC/２置換基を有する化合物は、フラン環のC/２位が置換されている他のクマリン単位を有する化合物の製造における適当な出発化合物として働き得ることも認められた。その上、このタイプの化合物も興味のある抗炎症作用を有することが判明した。
【００１４】
本出願人の知識と従来技術によれば、フラン環のC/２位が置換されている他のクマリン単位を有する化合物であって、クマリン環がヒドロキシ基の他に又はヒドロキシ基の代わりに、アルキル及びアルコキシ基及びハロゲン原子のごとき他の置換基を有する、式(I)で表される化合物並びにその製剤学的に許容される塩及びその組成中に該化合物を含有する医薬組成物は、従来、文献には記載されていないものである。同様に、本発明の化合物は強力な抗炎症作用を有する物質として、又は、喘息及び他の炎症性疾患及び状態の治療における効果的な薬剤として文献には記載されていないものである。
【００１５】
生体外及び生体内適用モデルは、喘息に存在する生態病理学的状態を極めて良好に示しており、これらのモデルで試験した化合物はヒトの疾患の治療においても有効であることが期待され得る。
【００１６】
本発明は
a) 式(I)の化合物、
b) 式(I)の化合物を製造するための方法及び反応性中間体、
c) 式(II)の化合物の製造方法及び 式(I)の化合物を製造するための先駆体としてのその使用、
d) 炎症プロセス及び状態を抑制するのに十分な量の、調製された式(I)の合物及び式(II)の化合物の混合物、
e) 調製された式(I)の合物及び式(II)の化合物の、炎症プロセスによって誘発される疾患及び症状の治療における使用
を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、特に、式(I)
2006528620.tif 000005
(式中、Ａ及びＢは、これらが結合しているＣ−原子と共に芳香族部分を表し、該芳香族部分はハロゲン、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ハロ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4-アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N，N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、スルファニル、C1-C4-アルキルスルファニル、スルホ、C1-C4-アルキルスルホ、スルフィノ、C1-C4-アルキルスルフィノ、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロのごとき同一の又は異なる置換基の1個、２個又はそれ以上を有することができ、或いは、上記芳香族部分は、更に、場合により置換されているヘテロ芳香族部分又はヘテロサイクルと縮合し得る)の新規化合物に関する。
【００１８】
本発明との関連において、使用されている一般的用語は、主として、下記の意味を有する。
【００１９】
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又は沃素であり得るハロゲン原子に関する。
【００２０】
用語“アルキル”は、直鎖状、分岐鎖状又は環状のものであるか又は長鎖状のものと環状のものとの組合わせ又は分岐鎖状のものと環状のものとの組合わせであり得るアルカンであって、これから基が誘導されているアルカンの意味を有するアルキル基に関する。好ましい直鎖状又は分岐鎖状アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。好ましい環状アルキルは、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。アルキルは、更に、場合により、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基はハロゲン原子(好ましくはフッ素又は塩素)、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、スルファニル、C1-C4-アルキルスルファニル(好ましくはメチルスルファニル又はエチルスルファニル)、アミノ、N-(C1-C4-アルキル)アミノ(好ましくはN-メチルアミノ又はN-エチルアミノ)、N，N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ(好ましくはジメチルアミノ又はジエチルアミノ)、スルホ、C1-C4-アルキルスルホ(好ましくは、メチルスルホ又はエチルスルホ)、 スルフィノ、C1-C4-アルキルスルフィノ (好ましくはメチルスルフィノ)であり得る。
【００２１】
用語“アルケニル”は、直鎖状、分岐鎖状又は環状であるか又は直鎖状のものと環状のものとの組合せ又は分岐鎖ものと環状のものとの組合せであり得るが、少なくとも１個
の炭素−炭素二重結合を有する、炭化水素基の意義を有するアルケニル基に関する。最も頻繁に使用されるアルケニルはエテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニルである。アルケニルは場合より、更に、１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換され得る。かかる置換基は例えば、2-クロロエテニル、1,2-ジクロロエテニル又は2-ブロモプロペン-1-イルであり得る。
【００２２】
用語“アルキニル”は、直鎖状であるか又は分岐鎖状でありかつ少なくとも１個、そして多くとも２個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基の意義を有するアルキニル基に関する。最も頻繁に使用されるアルキニルは、例えば、エチニル、プロピニル又はブチニルである。
【００２３】
用語“アルコキシ”は、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基に関する。かかる基の例はメトキシ、プロポキシ、プロプ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシ又はメチルプロプ-2-オキシである。
【００２４】
用語“芳香族部分”(“aromatic moiety”)は、芳香族環、例えばベンゼンの基、並びに、他の縮合芳香族環に関する。芳香族部分は、少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環又は合計で10個の炭素原子を有する２個の環と、炭素原子の間の、交互の二重
(共鳴)結合を含有している。最も頻繁に使用される芳香族部分は、例えば、ベンゼン又はナフタレン環である。芳香族基は２個の利用し得る、隣接する炭素原子を介して、分子の残部のＡ及びＢ部位に連結されている。芳香族部分という用語の下では、ベンゼン環は、場合により、シクロアルカン、最も多くの場合、シクロヘキサンによって縮合され得ることを理解すべきである。
【００２５】
用語“ヘテロ芳香族部分”(“heteroaromatic moiety”)は、４〜12個の原子−これらの原子の少なくとも１個は、Ｏ、Ｓ又はＮのごときヘテロ原子である−を有する単環式又は二環式の芳香族の基及び部分的に芳香族の基を意味を有する基であって、２個の利用し得る、隣接する炭素原子が、この基の、分子の残部のＡ及びＢ部位への連結部位である基に関する。この基の例はチオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピラジン、キノリン又はトリアジン環である。
【００２６】
用語“ヘテロサイクル”(“heterocycle“)は、Ｏ、Ｓ又はＮのごときヘテロ原子の少なくとも１個を含有する、５員又は６員の、完全に飽和された又は部分的に飽和されたヘテロサイクル基であって、２個の利用し得る、隣接する炭素原子が、この基の、分子の残部のＡ及びＢ部位への連結部位である基に関する。最も頻繁に使用される基の例はモリホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリルである。
【００２７】
用語“アルカノイル”は、ホルミル、アセチル又はプロパノイルのごとき直鎖のアシル基に関する。
【００２８】
用語“アロイル”は、ベンゾイルのごとき芳香族アシル基に関する。
【００２９】
ヘテロ芳香族部分又はヘテロサイクルは、場合により、更に、１個、２個又はそれ以上の置換基で置換され得る。置換基は、ハロゲン原子(フッ素、塩素、沃素又は臭素)、
C1-C4-アルキル(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル)、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、
C1-C4-アルキルオキシカルボニル(好ましくはメチルオキシカルボニル)、スルファニル、C1-C4-アルキルスルファニル(好ましくはメチルスルファニル又はエチルスルファニル)、アミノ、N-(C1-C4-アルキル)アミノ(好ましくはN-メチルアミノ又はN-エチルアミノ)、
N，N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ(好ましくはN，N-ジメチルアミノ又はN，N-ジエチルアミノ)、スルホ、C1-C4-アルキルスルホ(好ましくは、メチルスルホ又はエチルスルホ)、 スルフィノ、C1-C4-アルキルスルフィノ (好ましくはメチルスルフィノ)であり得る。
【００３０】
本発明の他の目的は式(I)の化合物の製剤学的に許容される塩に関する。本発明の目的を表す化合物はクマリン核上に少なくとも１個の酸性ヒドロキシル基を有しており、従って、製剤学的に許容される塩基と塩を形成し得る。ヒドロキシル置換基上で形成されるかかる塩の例は、例えば、アルミニウム塩、ナトリウム又はカリウムのごときアルカリ金属との対応する塩、カルシウム又はマグネシウムのごときアルカリ土金属との対応する塩、亜鉛又は銅のごとき遷移金属との製剤学的に許容される塩、アンモニアとの塩又は環式アミン、モノ−、ジ−又はトリ置換低級アルキルアミン、更に、低級ヒドロキシアルキルアミン、例えば、低級モノ−、ジ−又はトリヒドロキシアルキルアミン、低級(ヒドロキシアルキル)アルキルアミン又はポリヒドロキシアルキルアミンのごとき低級有機アミンとの塩及びアミノ酸、例えばメチルグルタミン、アラニン又はセリンとの塩である。環式アミンは、例えばモリホリン、チオモリホリン、ピペリジン又はピロリジンである。適当な低級モノアルキルアミンは、例えば、エチルアミン及びtert-ブチルアミンである。適当なジアルキルアミンは、例えば、ジエチルアミン及びジイソプロピルアミンであり、適当な低級トリアルキルアミンは、例えばトリメチルアミン及びトリエチルアミンである。対応する低級ヒドロキシアルキルアミンは、例えば、モノ−、ジ−又はトリエタノールアミンである；低級(ヒドロキシアルキル)アルキルアミンは、例えば、N、N-ジメチルアミノエタノール及び、N、N-ジエチルアミノエタノールである。アミノ酸は、例えば、リシン、アルギニン、メチルグルタミン、アラニン又はセリンである。これらの塩は本発明の化合物の最終的単離及び精製の際に、その場で、或いは、当業者に周知の方法で、低K糖な無機又は有機塩基との反応の際に別個に調製し得る。
【００３１】
接頭語“低級”は、７個までの及び７個の炭素原子、特に、４個までの及び４個の炭素原子を有する分子鎖を表す。低級アルキルは、例えば、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル又はn-ヘプチル、多くの場合、エチル又はメチルである。
【００３２】
式(I)によって表される化合物の遊離の形のものと塩の形のものとの密接な関係から、本発明においては、遊離の形の式(I)によって表される化合物とその塩は同一の形であると考えられるべきであり、対応する関係から、遊離の形の本発明の化合物とその塩は同類(synonymous)であると考えることが適当である。
【００３３】
本発明は、また、式(I)の化合物又はその塩によって形成され得る溶媒和物(多くの場合、水和物)に関する。
【００３４】
式(I)によって表される化合物とその塩は異なる物理的形態(例えば、異なる結晶形)で存在することができ、従って、本発明は、式(I)によって表される化合物の全ての形のもの(例えば、全ての結晶形のもの)及びその混合物に関する。
【００３５】
本発明は、全てのプロドラッグ形の式(I)の化合物を包含する；このプロドラッグは動物に生体内投与したとき、生物内に式(I)の活性医薬物質を放出する。このプロドラッググ形は、式(I)の化合物中に存在する任意の官能性基を変性することにより調製し得る；この変性は、変性された基が生体内で容易に崩壊し、一方、原料活性化合物を放出するように行われる。ヒドロキシル基はかかる化合物のプロドラッグ形の形成のための適当な部位である。
【００３６】
多数の種々の置換基と互変異性の可能性のため、本発明の化合物のあるものは異なる異性体の形で、従って、異なる互変異性体の形で存在することができるが、異なる幾何異性体及び立体異性体が存在することも理解されるべきである。不斉(キラル)中心の周囲の空間における原子の配置に関してのみ相違する異性体は“立体異性体”と呼ばれる。主体(subject)とその鏡像体(mirror image)として相互関係を有していない２種の立体異性体は“ジアステレオマー”と呼ばれ、これに対して、主体とその鏡像体として相互関係を有している２種の立体異性体は“エナンチオマー”と呼ばれている。各々のエナンチオマーは、カーン−インゴールド−プレログ優先規則(Cahn-Ingold-Prelog priority rule)を使用することにより不斉中心の絶対配置(absolute configuration)を決定することにより特徴付けることができ、従って、Ｒ-又はＳ-異性体として特徴付けることができる。立体異性体を同定する他の方法は、分子を通過する偏光の平面の回転の測定である；即ち、右旋性(＋)異性体又は左旋性(−)異性体として同定される。不斉化合物は単一のエナンチオマーとして又はエナンチオマーの混合物として存在し得る。等割合のエナンチオマーを含有する混合物は“ラセミ混合物”と呼ばれる。本発明は、単一のエナンチオマーとして単離されたものであるか、又は、ラセミ混合物又は他の混合物中に存在するものである、式(I)によって表され得る立体異性体の全てに関する。立体化学的配置及び立体異性体の分離方法は文献から周知である。
【００３７】
式(I)の化合物は、平衡状態にあるが、互変異性の結果として形成され得る２種又はそれ以上の構造異性体も形成し得る。動的平衡のために、かかる異性体(互変異性体)は一つの異性体型から他の異性体型に容易に変換されることができる。どの異性体型が混合物中で優勢であるかは、化合物の種類、化合物が遊離の形であるか又はその塩のいずれの形であるか、塩のタイプ、化合物が溶解している溶剤、並びに、溶液のpH値に依存する。本発明においては、式(I)の化合物という用語の下では、別個に分離されているか又は種々の割合の相互に平衡な混合物である、全ての互変異性型が存在すると理解すべきである。
【００３８】
本発明の他の目的は、式(II)
2006528620.tif 000006
(式中、Ｒ1は水素原子であるか又はアルキルである)の化合物を酸性媒体中で、最適な温度範囲で転位させること、及び/又は、場合により、形成された遊離の化合物を対応する塩に変換すること、及び/又は、場合により、形成された塩を遊離の化合物又は他の塩に変換することからなる、式(I)の化合物の製造方法に関する。
【００３９】
式(I)の化合物は酸性媒体中での化合物(II)の分子内転位によって形成される。酸としては低級有機酸、好ましくは酢酸が使用されるが、これは溶剤としての働きもする。反応は室温から150℃(酢酸の場合には、その沸点)で行われる。反応時間は反応温度に応じて１〜24時間である(沸騰酢酸の場合、１時間で十分である)。殆どの場合、反応混合物を冷却することにより生成物を沈殿させ、ついで、沈殿を吸引ろ過により容易に分離することができ、ついで洗浄により精製し、乾燥させる。調製有機化学において一般的な、他の単離及び精製法も同様に使用し得る。
【００４０】
式(I)の化合物の合成における先駆体として、Ｒ１がメチルであり、Ａ及びＢが、これらが結合しているＣ-原子と共に非置換ベンゼン又は１個のヒドロキシル基で置換されているベンゼン環を表す式(II)の化合物が使用される。これらの化合物はWO 03/029237号に記載されている。フラン環のC/2位にアルコキシ置換基を有するかつ式(I)の化合物の合成に使用される式(II)の、残りの誘導体は従来、文献に記載されていない。フラン環のC/2位にアルコキシ置換基を有する式(II)の化合物は、上記特許出願に記載の方法に従って置換ヒドロキシクマリンとグリオキサールをアルコール中で縮合することにより調製し得る。式（II）のC/2-アルコキシ誘導体も、Ｒ１が水素原子である式(II)の化合物のアルキル化により調製Sし得る。これらの化合物は本出願人による他の特許出願(HR特許出願第
P2003603A)の主題である。しかしながら、フラン環のC/2位にメトキシ置換基を有する式
(II)の化合物は置換ヒドロキシクマリンとジメトキシアセトアルデヒドとの縮合によって調製し得る。式(II)の化合物のこの調製方法は、より純度の高い生成物がより高い収率で得られるので、より効率的であることが証明されている。
【００４１】
従って、本発明の他の目的は、式(III)
2006528620.tif 000007
の化合物又はその塩と、式(IV)
2006528620.tif 000008
のジメトキシアセトアルデヒドとを、水性−有機媒体中で縮合すること、及び/又は、形成された、式(II)によって表される遊離の化合物を対応する塩に転化すること、及び/又は、形成された塩を遊離の化合物又は他の塩に転化することを特徴とする、式(II)
2006528620.tif 000009
(式中、Ａ及びＢは、これらが結合しているＣ−原子と共に芳香族部分を表し、該芳香族部分はハロゲン原子、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ハロ-C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、C1-C4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C1-C4-アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4-アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N，N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、スルファニル、C1-C4-アルキルスルファニル、スルホ、C1-C4-アルキルスルホ、スルフィノ、C1-C4-アルキルスルフィノ、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロのごとき同一の又は異なる置換基の1個、２個又はそれ以上を有することができ、或いは、上記芳香族部分は、更に、場合により置換されているヘテロ芳香族部分又はヘテロサイクルと縮合し得る；Ｒ１はメチルである)の化合物(その立体異性体及び互変異性体の全てを包含する)の製造方法である。
【００４２】
使用される有機溶剤はアセトニトリル、アセトン、エタノル又はメタノルであることができ、反応混合物の温度は溶剤の沸点である。
【００４３】
化学反応における望ましくない関与を回避するために、ヒドロキシクマリン中に存在し得るヒドロキシル基の幾つか又はグリオキサールの２個のアルデヒド基の１個のごとき、ある種の反応性基を反応前に保護することがしばしば必要である。この目的のためには、多数の保護基(Green，T.W.；Wuts，P.G．M.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons)を使用し得る。その選択、使用及び反応達成後の除去は化学合成における通常の方法である。
【００４４】
式(I)の化合物の塩は、一般的に知られている方法、例えば、式(I)の化合物と、対応する塩基とを適当な溶剤又は溶剤混合物、例えば、エーテル(ジエチルエーテル)、又はアルコール(エタノール、プロパノール又はイソプロパノール)中で反応させること又は当量の反応剤を混合し、ついで混合物の凍結乾燥と精製を行うことにより調製し得る。
【００４５】
本発明は、更に、式(I)の化合物の調製中に製造される反応性中間体及びその製剤学的に許容され得る塩に関する。かかる中間体は単離し、同定することができ、或いは、化学合成の別の工程で単離することなしに使用し得る。
【００４６】
本発明の他の目的は、治療に有効な量の、式(I)の化合物及びその製剤学的に許容され得る塩の、ヒトの免疫学的系の障害から生じる疾患及び/又は症状、特に、炎症性疾患及び症状(特に、喘息)の予防及び治療における使用に関する。
【００４７】
本発明の他の目的は、式(I)の化合物及びその製剤学的に許容され得る塩の、抗炎症剤、抗アナフィラキシー剤及び免疫調節剤としての使用に関する；これらは、疾患の部位に応じて、異なった投与経路により、例えば、経口的に、非経口的に、経皮的に、経頬的に
(buccally)、経腸的に、或いは、局部投与の場合、吸入により、投与し得る。
【００４８】
本発明の他の目的は、式(I)の活性化合物の最適な生体利用性が達成されるように調製された、本発明の化合物の医薬製剤の調製に関する。経皮的に適用するためには、式(I)の化合物を軟膏、クリーム、ゲル又はローションの形に製剤し得る。軟膏、クリーム及びゲルは、水性基材又は油性基材を使用し、適当な乳化剤を添加して、ゲルを製造する場合にはゲル化剤を添加して製剤し得る。吸入により使用するための製剤は特に重要であり、この場合、式(I)の化合物は加圧されたエアゾールの形であり得る。全ての形のエアゾール製剤について、予め、ラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩、又は、最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中で、粒子の大部分が５μmの寸法を有するように均質化された式(I)の化合物を微粉砕することが示唆される。吸入製剤については、エアゾールを活性物質を噴霧するための噴射剤と混合し得る。
【００４９】
吸入により適用するためには、式(I)の化合物を微粉砕した粒子からなる乾燥粉末の形で使用し得る。
【００５０】
本発明の式(I)の化合物及び式(II)の化合物の適当な製剤は種々の炎症性疾患及び病理学的アレルギー症状の予防と治療に使用し得る。かかる症状及び疾患の例としては、例えば、喘息；慢性閉塞性肺疾患；炎症性鼻疾患、例えば、アレルギー性鼻炎及び鼻ポリープ；皮膚炎症、例えば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎及びそう痒；結膜炎；リウマチ様関節炎；腸疾患、例えば、クローン病、大腸炎及び潰瘍性大腸炎；インスリン依存性糖尿病；自己免疫甲状腺炎；狼瘡、紅班性狼瘡、多発硬化症；レイノー病；リウマチ様脊椎炎；敗血病性関節炎；多発関節炎；網膜炎；炎症性脳疾患、例えば、髄膜炎及び脳炎、急性トラウマによって誘発される症状、例えば、脳、心臓及び肺の病変、感染に伴なう炎症、例えば、敗血症及び糸球体腎炎である。
【００５１】
式(I)の化合物及び式(II)の化合物は、単独で、又は、前記疾患及び/又は症状を治療するのに適当な任意の、他の商業的製品と組合せて使用し得る。
【００５２】
式(I)の化合物及び式(II)の化合物は、本明細書で以下に記載する生体外及び生体内試験によって支持される有用な薬理学的性質を有する。
【００５３】
RBL-2H3細胞の顆粒減少(degranulation)の抑制の分析方法
ラットの好塩基性白血病のRBL-2H3細胞系統(ATCC)を、Fcεレセプター I 型又はカルシウムイオノフォア(ionophors)の活性化によって誘発される顆粒減少の抑制の研究に使用した。RBL-2H3細胞系統をDMEM培地(Invitrogen Cat.No.31966-021)中で、10％ウシ胎児血清(phoetal calf serum)(Invitrogen corporation)と共に、37℃で、５％CO2、相対湿度90％で培養した。細胞を24-ウェルプレート中の同一の培地に、ウェル１個当たり、50000個接種し、80−90％の集密度(confluence)に到達するまで放置した。
【００５４】
フェノールレッドを含まないDMEM培地(Invitrogen corporation)中の、200μM〜１μMの濃度の化合物の稀釈液を調製した。培地を細胞から除去し、これに、純粋なDMEM培地を添加する正と負の対照を除いて、化合物の稀釈液を添加した。ついで、純粋なDMEM培地を添加する負の対照ウエルを除いて、全てのウエルに、
１．Fcεレセプター I 型によるIgE-誘導顆粒減少ついては、SPE-1(ジニトロフェニル特異性IgE)抗体(Sigma)とジニトロフェニルアルブミン(Sigma)の溶液；両者の最終濃度は0.5μg/ml；
２．カルシウムイオノフォアによるCa2+-誘発顆粒減少ついては、最終濃度が250ng/mlのA23187溶液(Calbiochem)；
を添加した。細胞を37℃で、５％CO2、相対湿度90％で１時間、インキュベートした。各々の稀釈及び正と負の対照は三重反復で行った。
【００５５】
上澄み液(50μl)を96-ウエルプレートに、二重反復で、移した。これに、１mg/mlのパラニトロフェニル-N-アセチル-β-D-グルコサミド(Calbiochem)を含有する50mMクエン酸ナトリウムバッファー100μlを添加し、37℃で１時間インキュベートした。100μlの飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して反応を停止させた。吸光度を405nmで測定した。抑制率の％は下記の式で表される：
抑制率(％)＝(１−(OD405サンプル−OD405負対照)/(OD405正対照)−OD405負対照))ｘ100
大部分の化合物はRBL-2H3細胞の顆粒減少を抑制したが、最も活性なものは、化合物６、８、13、20、P5、P7、P12、P14、P19、P21、P23、P27及びP28であり、100-3μMの投与量で作用を示した。標準としてのケトチフェン(ketotifen)は200-50μMの濃度で顆粒減少を抑制した。
【００５６】
マウスにおける肺好酸球増加症のモデル
体重20-25gの雄Balb/Cマウス(Charles River)を無差別的にグループに分けた。マウスをゼロ日目と14日目に、オボアルブミン(Sigma)を腹腔内投与することにより感作した
(sensibilize)。20日目に、オボアルブミン(正の対照及び試験群)及びPBS(負の対照)を
i.n.投与することにより誘発試験にかけた。48時間後、マウスに麻酔をかけ、肺を１mlのPBSで洗浄した。細胞をシトスピン(Cytospin)３遠心分離器(Shandon)で遠心分離した。ついで、細胞をディフ−クイック(Diff-Quick)(Dade)で染色し、好酸球の％を少なくとも100個の細胞の示差計数(differential counting)により測定した。
【００５７】
ベクロメタゾンを正及び負の対照の他に標準物質として使用した。化合物は、誘発性試験前の２日間、及び、研究の終了まで、２mg/kgの投与量で、毎日、i.n.投与した。
【００５８】
化合物13は肺の洗浄(lavage)及び組織学的調製(hystological preparation)において、好酸球の数を、正の対照群に対して50％減少させた。
【００５９】
実施例による調製方法
本発明を下記の実施例により説明するが、これらの実施例は例示的な実施例であり、本発明を限定するものではない。調製方法は、多くの場合、大気圧下、室温で行った。各々の実施例において、最終生成物は下記の方法の一つ又はそれ以上により特徴を決定した：
高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)及び/又は質量分析計に連結された高性能液体クロマトグラフィー(HPLC-MS)及び/又は高解像質量分析計(HR-MS)に連結された高性能液体クロマトグラフィー及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)。温度は摂氏で表し、反応時間は時で表した：DMSO＝ジメチルスルホキシド。
【００６０】
化合物１：2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-
オン
2006528620.tif 000010
【００６１】
実施例１
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(840mg、2.14ミリモル)を酢酸(10ml)に懸濁させた。反応混合物を１時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。反応混合物を室温まで冷却し、冷却によって形成された沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。340mg(45％)の物質１が得られた。
【００６２】
2006528620.tif 000011
【００６３】
化合物２：2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メチル-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000012
【００６４】
実施例２
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(75mg、0.18ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を４時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。32mg(47％)の物質２が得られた。
【００６５】
2006528620.tif 000013
【００６６】
化合物３：2-(4-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メチル-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000014
【００６７】
実施例３
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(127mg、0.3ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を４時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。81mg(63％)の物質３が得られた。
【００６８】
2006528620.tif 000015
【００６９】
化合物４：2-(4-ヒドロキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-メチル-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000016
【００７０】
実施例４
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.24ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を４時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。62mg(69％)の物質４が得られた。
【００７１】
2006528620.tif 000017
【００７２】
化合物５：8-エチル-2-(6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000018
【００７３】
実施例５
8-エチル-3-(6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.23ミリモル)を酢酸(３ml)に懸濁させた。反応混合物を24時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。40.8mg(43％)の物質５が得られた。
【００７４】
2006528620.tif 000019
【００７５】
化合物６：6-エチル-2-(8-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000020
【００７６】
実施例６
8-エチル-3-(8-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.23ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を７時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。11.5mg(12％)の物質６が得られた。
【００７７】
2006528620.tif 000021
【００７８】
化合物７：2-(4-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-イソプロ
ピル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000022
【００７９】
実施例７
3-(4-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-イソプロピル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(150mg、0.33ミリモル)を酢酸
(５ml)に懸濁させた。反応混合物を24時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。13mg(14％)の物質７が得られた。
【００８０】
2006528620.tif 000023
【００８１】
化合物８：2-(4-ヒドロキシ-8-イソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-イソプロ
ピル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000024
【００８２】
実施例８
3-(4-ヒドロキシ-8-イソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-イソプロピル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.22ミリモル)を酢酸
(２ml)に懸濁させた。反応混合物を24時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。46mg(49％)の物質８が得られた。
【００８３】
2006528620.tif 000025
【００８４】
化合物９：2-(4-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7,9-ジメチ
ル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000026
【００８５】
実施例９
3-(4-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7,9-ジメチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(132mg、0.3ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を24時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。96mg(78％)の物質９が得られた。
【００８６】
2006528620.tif 000027
【００８７】
化合物10：2-(4-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7,8-ジメチ
ル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000028
【００８８】
実施例１０
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7,8-ジメチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.22ミリモル)を酢酸(３ml)に懸濁させた。反応混合物を3.5時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。60mgの生成物が得られ、これを酢酸から再結晶させることにより、20mg(20％)の黄色粉末状の物質10が得られた。
【００８９】
2006528620.tif 000029
【００９０】
化合物11：2-(4-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,9-ジメチ
ル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000030
【００９１】
実施例１１
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,9-ジメチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(134mg、0.3ミリモル)を酢酸(３ml)に懸濁させた。反応混合物を２時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。85mg(70％)の物質11が得られた。
【００９２】
2006528620.tif 000031
【００９３】
化合物12：2-(4、5-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-9-ヒドロキシ-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000032
【００９４】
実施例１２
4,5-ジヒドロキシクマリン(100mg、0.56ミリモル)をメタノール(３ml)に溶解させた。2,2-ジメトキシアセトアルデヒド(2.8ミリモル)を添加し、反応混合物を３時間還流させた。室温まで冷却することにより沈殿を生成させ、沈殿をろ別し、メタノールで洗浄した。68mg(61％)の物質12が得られた。
【００９５】
2006528620.tif 000033
【００９６】
化合物13：7,9-ジヒドロキシ-2-(4,5,7-トリヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)- 4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000034
【００９７】
実施例１３
2,7,9-トリヒドロキシ-3-(4,5,7-トリヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(600mg、1.4ミリモル)を酢酸(800ml)に溶解させた。反応混合物を80℃で15分間加熱し、出発物質を溶解させついで不透明化した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発、乾固させ、残渣を酢酸(50％)から再結晶させた。155
mg(27％)の物質13が緑−褐色、非晶質沈殿の形で得られた。
【００９８】
2006528620.tif 000035
【００９９】
化合物14：2-(4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メトキシ-4H- フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000036
【０１００】
実施例１４
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(124mg、0.27ミリモル)を酢酸(10ml)に懸濁させた。反応混合物を６時間還流させて出発物質を溶解させついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。93mg(85％)の物質14が得られた。
【０１０１】
2006528620.tif 000037
【０１０２】
化合物15：2-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メトキシ-4H-
フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000038
【０１０３】
実施例１５
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(67mg、0.15ミリモル)を酢酸(３ml)に懸濁させた。反応混合物を５時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。58mg(97％)の物質15が得られた。
【０１０４】
2006528620.tif 000039
【０１０５】
化合物16：2-(4、7-ジヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキ
シ-9-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000040
【０１０６】
実施例１６
3-(4,7-ジヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキシ-9-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.22ミリモル)を酢酸(25ml)に懸濁させた。反応混合物を40時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。58mg(63％)の物質16が得られた。
【０１０７】
2006528620.tif 000041
【０１０８】
化合物17：8-フルオロ-2-(6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-          フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000042
【０１０９】
実施例１７：
2-エトキシ-8-フルオロ-3-(6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(75mg、0.18ミリモル)を酢酸(３ml)に懸濁させた。反応混合物を４時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。14mg(21％)の物質17が得られた。
【０１１０】
2006528620.tif 000043
【０１１１】
化合物18：2-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロロ-4H-フロ [3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000044
【０１１２】
実施例１８
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(230mg、0.5ミリモル)を酢酸(７ml)に懸濁させた。反応混合物を５時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。160mg(77％)の物質18が得られた。
【０１１３】
2006528620.tif 000045
【０１１４】
化合物19：8-ブロモ-2-(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ [3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000046
【０１１５】
実施例１９
8-ブロモ-3-(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(90mg、0.16ミリモル)を酢酸(３ml)に懸濁させた。反応混合物を３時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。28mg(34％)の物質19が得られた。
【０１１６】
2006528620.tif 000047
【０１１７】
化合物20：2-(4-ヒドロキシ-7-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-クロロ-4H-フロ [3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000048
【０１１８】
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-7-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(124mg、0.27ミリモル)を酢酸(３ml)に懸濁させた。反応混合物を５時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。65mg(57％)の物質20が得られた。
【０１１９】
2006528620.tif 000049
【０１２０】
化合物21：2-(4-ヒドロキシ-8-クロロ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-クロ ロ-9-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000050
【０１２１】
実施例２１
3-(4-ヒドロキシ-8-クロロ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-クロロ-9-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(180mg、0.27ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を４時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。33mg(20％)の物質21が得られた。
【０１２２】
2006528620.tif 000051
【０１２３】
化合物22：2-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロ ロ-7-メチル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000052
【０１２４】
実施例２２
3-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロロ-7-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.21ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を８時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。40mg(43％)の物質22が得られた。
【０１２５】
ES＋ m/z(acetonitrile：water)[MH]＋ 442.9；444.9；446.8
【０１２６】
化合物23：2-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-ベンゾ[f]クロメン-2-イル)-4H-ベンゾ[f]フロ [3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000053
【０１２７】
実施例２３
2-エトキシ-3-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-ベンゾ[f]クロメン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[f]フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(52mg、0.1ミリモル)を酢酸(３ml)に懸濁させた。反応混合物を2.5時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。32mg(69％)の物質23が得られた。
【０１２８】
2006528620.tif 000054
【０１２９】
化合物24：2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4- オンのナトリウム塩
2006528620.tif 000055
【０１３０】
実施例２４
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(173mg、0.5ミリモル)をアセトニトリル(５ml)と水酸化ナトリウム水溶液(１ml)(22mg、0.55ミリモル)の混合物中に懸濁させた。反応混合物を、原料クマリンが完全に溶解するまで
室温で撹拌した。ついで、溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた固体をエタノールとジエチルエーテルの混合物から再結晶させた。131mg(71％)の黄色粉末状の水溶性物質24が得られた。
【０１３１】
2006528620.tif 000056
【０１３２】
化合物25：7-エチル-2-(7-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-4H-フロ [3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000057
【０１３３】
実施例２５
7-エチル-3-(7-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.23ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を５時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。24mg(26％)の物質25が得られた。
【０１３４】
2006528620.tif 000058
【０１３５】
化合物26：2-(4,6-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-ヒドロキシ-4H-フロ [3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000059
【０１３６】
実施例２６
3-(4,6-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-ヒドロキシ-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(90mg、0.22ミリモル)を酢酸(12ml)に懸濁させた。反応混合物を20時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。35mg(42％)の物質26が得られた。
【０１３７】
2006528620.tif 000060
【０１３８】
化合物27：2-(4,7-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキシ-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000061
【０１３９】
実施例２７
3-(4,6-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-ヒドロキシ-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(90mg、0.22ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を５時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。51mg(62％)の物質27が得られた。
【０１４０】
2006528620.tif 000062
【０１４１】
化合物28：2-(4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-メトキシ-4H- フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000063
【０１４２】
実施例２８
3-(4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.23ミリモル)を酢酸(40ml)に懸濁させた。反応混合物を24時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。67mg(72％)の物質28が得られた。
【０１４３】
2006528620.tif 000064
【０１４４】
化合物29：2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ベンゾ[g]クロメン-3-イル)-4H-ベンゾ[g]-フ ロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000065
【０１４５】
実施例２９
3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ベンゾ[g]クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[g]-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.2ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を５時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。70.7mg(76％)の物質29が得られた。
【０１４６】
2006528620.tif 000066
【０１４７】
化合物30：2-(4-ヒドロキシ-6,8-ジクロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,8-ジクロ
ロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000067
【０１４８】
実施例３０
3-(4-ヒドロキシ-6,8-ジクロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,8-ジクロロ-2-メトキシ-2,3-ジクロロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.19ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を７時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。46mg(49％)の物質30が得られた。
【０１４９】
2006528620.tif 000068
【０１５０】
化合物31：2-(4-ヒドロキシ-7,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)--6,7-ジメチ ル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000069
【０１５１】
実施例３１
3-(4-ヒドロキシ-7,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,7-ジメチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(100mg、0.24ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を18時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで、黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。60mg(65％)の物質31が得られた。
【０１５２】
2006528620.tif 000070
【０１５３】
化合物32：2-(4-ヒドロキシ-6,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)--6,8-ジメチ ル-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
2006528620.tif 000071
【０１５４】
実施例３２
3-(4-ヒドロキシ-6,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,8-ジメチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン(105mg、0.24ミリモル)を酢酸(５ml)に懸濁させた。反応混合物を５時間還流させて出発物質を溶解させ、ついで、黄色沈殿を形成させた。室温まで冷却することにより生成物の完全な沈殿を生起させ、ついで、沈殿をろ別し、酢酸及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。90mg(90％)の物質32が得られた。
【０１５５】
2006528620.tif 000072
【０１５６】
原料化合物の調製
方法 Ａ
Ｐ−1： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
4-ヒドロキシ-6-メチルクマリン(88mg，0.5ミリモル)をエタノール(３ml)に溶解させた。グリオキサールの40％水溶液(287μl，2.5ミリモル)を添加し、反応混合物を３時間還流させた。室温まで冷却して、白色沈殿物を沈殿させ、これをろ別し、エタノールで洗浄した。次の合成工程で使用するのに十分な純度を有する表題化合物が70％の収率で得られた。
【０１５７】
2006528620.tif 000073
【０１５８】
対応するクマリンから出発しかつ方法Ａに従って、モル比、温度及び/又は反応時間を若干変化させて、下記の化合物を調製した。
【０１５９】
Ｐ-２： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率86％
2006528620.tif 000074
【０１６０】
Ｐ-３： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率56％：
2006528620.tif 000075
【０１６１】
Ｐ-４： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-
7,8-ジメチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率56％：
2006528620.tif 000076
【０１６２】
Ｐ-５： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-
6,9-ジメチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率61％：
2006528620.tif 000077
【０１６３】
Ｐ-６： 2-エトキシ-3-(4,6-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率87％：
2006528620.tif 000078
【０１６４】
Ｐ-７： 3-(4,7-ジヒドロキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-エトキシ-7-ヒドロキシ-6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率51％：
2006528620.tif 000079
【０１６５】
Ｐ-８： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率68％：
2006528620.tif 000080
【０１６６】
Ｐ-９： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率68％：
2006528620.tif 000081
【０１６７】
Ｐ-10： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率40％：
2006528620.tif 000082
【０１６８】
Ｐ-11： 2-エトキシ-8-フルオロ-3-(6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率39％：
2006528620.tif 000083
【０１６９】
Ｐ-12： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率79％：
2006528620.tif 000084
【０１７０】
Ｐ-13： 8-ブロモ-3-(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率67％：
2006528620.tif 000085
【０１７１】
Ｐ-14： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-7-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率56％：
2006528620.tif 000086
【０１７２】
Ｐ-15： 2-エトキシ-3-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-ベンゾ[f]クロメン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[f]フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率82％：
2006528620.tif 000087
【０１７３】
Ｐ-16： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ベンゾ[g]クロメン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[g]フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率67％：
2006528620.tif 000088
【０１７４】
Ｐ-17： 2-エトキシ-3-(4,7-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-ベンゾ[g]クロメン-2-イル)-
2,9-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[g]フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率85％：
2006528620.tif 000089
【０１７５】
方法 Ｂ
Ｐ-18： 3-(4,7-ジヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキシ-9-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン
4,7-ジヒドロキシ-5-メチルクマリン(200mg，1.04ミリモル)をメタノール(５ml)に溶解させた。ジメトキシアセトアルデヒドの60％水溶液(792μl，8.7ミリモル)を添加し、反応混合物を５時間還流させた。室温まで冷却して、白色沈殿物を沈殿させ、これをろ別し、メタノールで洗浄した。次の合成工程で使用するのに十分な純度を有する表題化合物が92％の収率で得られた。
【０１７６】
2006528620.tif 000090
【０１７７】
対応するクマリンから出発しかつ方法Ｂに従って、モル比、温度及び/又は反応時間を若干変化させて、下記の化合物を調製した。
【０１７８】
Ｐ-19： 8-エチル-3-(6-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率38％：
2006528620.tif 000091
【０１７９】
Ｐ-20： 6-エチル-3-(8-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率38％：
2006528620.tif 000092
【０１８０】
Ｐ-21： 3-(4-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-イソプロピル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率28％：
2006528620.tif 000093
【０１８１】
Ｐ-22： 3-(4-ヒドロキシ-8-イソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-イソプロピル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率29％：
2006528620.tif 000094
【０１８２】
Ｐ-23： 3-(4-ヒドロキシ-6,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,8-ジメチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率80％：
2006528620.tif 000095
【０１８３】
Ｐ-24： 6,8-ジクロロ-3-(6,8-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率90％：
2006528620.tif 000096
【０１８４】
Ｐ-25： 6,8-ジブロモ-3-(6,8-ジブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率44％：
2006528620.tif 000097
【０１８５】
Ｐ-26： 6,8,9-トリクロロ-3-(4-ヒドロキシ-5,6,8-トリクロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率42％：
2006528620.tif 000098
【０１８６】
Ｐ-27： 3-(4-ヒドロキシ-8-クロロ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-クロロ-9-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率73％：
2006528620.tif 000099
【０１８７】
Ｐ-28： 3-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロロ-7-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率97％：
2006528620.tif 000100
【０１８８】
Ｐ-29： 3-(4,5-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率57％：
2006528620.tif 000101
【０１８９】
Ｐ-30： 3-(4-ヒドロキシ-6,8-ジイソプロピル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,8-ジイソプロピル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率34％：
2006528620.tif 000102
【０１９０】
Ｐ-31： 3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率76％：
2006528620.tif 000103
【０１９１】
Ｐ-32： 3-(4-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率70％：
2006528620.tif 000104
【０１９２】
Ｐ-33： 3-(4-ヒドロキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率84％：
2006528620.tif 000105
【０１９３】
Ｐ-34： 3-(7-エチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-エチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率53％：
2006528620.tif 000106
【０１９４】
Ｐ-35： 3-(4-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7,9-ジメチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率61％：
2006528620.tif 000107
【０１９５】
Ｐ-36： 3-(4-ヒドロキシ-5,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,9-ジメチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率87％：
2006528620.tif 000108
【０１９６】
Ｐ-37： 3-(4-ヒドロキシ-7,8-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-6,7-ジメチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率81％：
2006528620.tif 000109
【０１９７】
Ｐ-38： 3-(4-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7,8-ジメチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率75％：
2006528620.tif 000110
【０１９８】
Ｐ-39： 3-(4-ヒドロキシ-5-イソプロピル-8-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-9-イソプロピル-6-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，
収率68％：
2006528620.tif 000111
【０１９９】
Ｐ-40： 8-フルオロ-3-(6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率14％：
2006528620.tif 000112
【０２００】
Ｐ-41： 3-(4-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-クロロ-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率25％：
2006528620.tif 000113
【０２０１】
Ｐ-42： 3-(4-ヒドロキシ-7-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-クロロ-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率54％：
2006528620.tif 000114
【０２０２】
Ｐ-43： 8-ブロモ-3-(6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-ブロモ-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率70％：
2006528620.tif 000115
【０２０３】
Ｐ-44： 3-(4,6-ジヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-8-ヒドロキシ-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率77％：
2006528620.tif 000116
【０２０４】
Ｐ-45： 3-(4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,8-ジメトキシ-
2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率79％：
2006528620.tif 000117
【０２０５】
Ｐ-46： 3-(4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-
2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率85％：
2006528620.tif 000118
【０２０６】
Ｐ-47： 3-(4,7-ジヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキシ-９-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率72％：
2006528620.tif 000119
【０２０７】
Ｐ-48： 3-(4,7-ジヒドロキシ-8-メチル-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-7-ヒドロキシ-6-メチル-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率12％：
2006528620.tif 000120
【０２０８】
Ｐ-49： 3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ベンゾ[g]クロメン-3-イル)-2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[g]フロ[3,2-c]クロメン-4-オン，収率80％：
2006528620.tif 000121
【０２０９】
方法Ｃ
Ｐ-50： 2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]クロメン-4-オンのナトリウム塩
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-フロ
[3,2-c]クロメン-4-オン(98mg，0.25ミリモル)を水(８ml)に溶解し,１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(250μl；0.25ミリモル)を添加した。溶液をミリポア(Milipore)フィルターを通してろ過し、ついで凍結乾燥して94mg(91％)の白色粉末状生成物を得た。
【０２１０】
2006528620.tif 000122
【国際調査報告】
2006528620.tif 000131
2006528620.tif 000132