(57)【要約】ヘテロアリール尿素の製造に有用である式（A）のアリール中間体化合物の製造方法を開示する。式中、Y及びPは明細書に明示されている。これは、XがCl又はBrのものと、リチウムトリアルキルマグネサート試薬とを反応させ、次に求電子化合物と反応させることで生成する。【化１】2006507346.tif 000020
2006507346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（A）で表される化合物の製造方法において、
【化１】
2006507346.tif 000014
（式（A）中、
Pはグリニャール試薬に対して化学的に好適な窒素原子保護基であり、
Yは以下に明示されるものであり、
（A）におけるフェニル環は、随意的にベンゼン環縮合されてナフチルを形成してもよく、置換基Y又はNH-Pは、独立に１つ又は２つの環それぞれの任意の位置に存在することができ、そのフェニルがベンゼン環縮合されていないときは、置換はパラ位、メタ位、又はオルト位にあってよい）、
前記方法は、ワンポット反応より成り、
式（B）の化合物と、２当量のR3MgLi（RはC1-5アルキルである）を、非プロトン性溶媒中、-40℃〜40℃で反応させ、
【化２】
2006507346.tif 000015
（式中、Xは臭素原子又はヨウ素原子である）
続いて、以下に明示される求電子物質Eを加え、
式（A）の化合物を製造する方法。
【化３】
2006507346.tif 000016
E及びYは以下の表に示す対応関係を有する。
2006507346.tif 000017
表中、R'はアルキル又はアリールであり、Xはハロゲン、及びB(O-C1-5アルキル)3のC1-5アルキルは全てのC1-5アルキルを含む。
【請求項２】
式（A）が、下記の式で表され、
【化４】
2006507346.tif 000018
Rがn-ブチルであり、
EがB(O-C1-4アルキル)3であり、
温度が-20℃〜0℃であり、
非プロトン性溶媒が、ジオキサン、ジエトキシメタン、メチルTHF、THF、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン、及びキシレンから選択される炭化水素、トルエン、ジクロロメタン、DME、及びMTBEから選択され、又はそれらの混合物であり、
Pが、Boc、Cbz、-CO2Me、-Ac、-Bnから選択され、
及びXが臭素原子である、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（A）が下記の式で表され、
【化５】
2006507346.tif 000019
EがB(O-メチル)3であり、
温度が0℃であり、
非プロトン性溶媒がTHFであり、
及びPがBocである、
請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理的に活性なヘテロアリール尿素化合物の製造に有用である、アリール中間体化合物の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリール及びヘテロアリール置換尿素は、サイトカイン製造の阻害薬として評されている。これらの阻害薬は、炎症及び自己免疫疾患を含むサイトカイン仲介疾患における効果的な治療薬として評されている。
U.S. Patent no. 6,358,945は、下記の式のサイトカイン阻害尿素を記述している。
【化１】
2006507346.tif 000003
そこに記述されている好ましい化合物の調製に必要な中間体は、Ar2として1,4-二置換ナフタレンを有するものであり、以下の式で表される。
【化２】
2006507346.tif 000004
これらの中間体の調製には、ナフチル環とXのカップリングが必要である。好ましいXは、アリール及びヘテロアリール基を含む。U.S. Patent no. 6,358,945を含む、先に述べた方法は、これらの芳香族残基のカップリングを、トリフェニルフォスフィンのような配位子の存在下において、パラジウムのような遷移金属によって触媒されるカップリング反応を用いることによって達成している。カップリング方法は、トリブチルスタンニル中間体の調製を必要とするStilleカップリング、又はアリールボロン酸中間体の調製を必要とする鈴木カップリング（スキームＩ）を含む。
【化３】
2006507346.tif 000005
≪スキーム１≫
Ｉに示されるアリールボロン酸中間体は、これまでは-70℃においてBr-Li交換を経て調製されていた。大規模又は工業的規模の製造のためには、極低温条件を用いない方法の開発が望まれる。
【０００３】
Kitigawaらは、ハロゲン-金属交換に有用なトリアルキルマグネサートの調製方法を開示している（Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, No. 14 2481-2483）。この論文には、この方法が、窒素原子上に酸性陽子を有しているAの調製に適用できることを示唆する例はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そのため、本発明の目的は、ヘテロアリール尿素化合物の製造に有用であるアリールボロン酸のようなアリール中間体化合物の非極低温合成法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
大まかな一般的局面において、本発明は、式（A）の化合物の製造方法を提供する。
【化４】
2006507346.tif 000006
式（A）中、Pはグリニャール試薬と共存できる窒素原子保護基で、好ましくはPは、Boc、Cbz、-CO2Me、-Ac、-Bnから選択され、好ましくはPはBocである。
Yは、-B(OH)2、-CHR'-OH、-CR'2-OH、アルキル、アルケン、及びアシルから選択される。
Eは以下の本文中に明示されるような求電子物質である。
（A）におけるフェニル環は、随意的にベンゼン環縮合されてナフチルを形成してもよく、置換基Y又はNH-Pは、独立に１つ又は２つの環それぞれの任意の位置に存在することができ、そのフェニルがベンゼン環縮合されていないときは、置換はパラ位、メタ位、又はオルト位にでき、好ましくはパラ位である。
好ましくは式（A）は
【化５】
2006507346.tif 000007
であり、さらに好ましくは式（A）は、
【化６】
2006507346.tif 000008
である。
【０００６】
前記方法は、ワンポット反応より成り、式（B）の化合物と、２当量のR3MgLi（RはC1-5アルキルであり、好ましくはn-ブチルである）を、非プロトン性溶媒中、-40℃〜40℃で、好ましくは-20℃〜0℃で、さらに好ましくは0℃で反応させる。非プロトン性溶媒は、例えば、ジオキサン、ジエトキシメタン、メチルTHF、THF、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン、キシレンを含む炭化水素、トルエン、ジクロロメタン、DME、MTBE、又はそれらの混合物で、好ましくは非プロトン性溶媒はTHFである。
【化７】
2006507346.tif 000009
式（B）中、Xは臭素原子又はヨウ素原子で、好ましくは臭素原子である。続いて、例えばB(OCH3)3、CH3CHO、アリールCHOのようなアルデヒド、CH3COCH3、アリールCOCH3のようなケトン、CH2=CHCH2Br、CH3Iのようなハライド、又はCH3CO2Etのようなエステル、好ましくはB(OCH3)3である求電子物質Eを加えて、式（A）の化合物を製造する。
【化８】
2006507346.tif 000010
さらに限定されないEの例を下記の表に述べる。
【０００７】
本明細書中に用いられる全ての語句は、別段の明記がない限り、本技術分野において既知である通常の意味であると理解される。
RT又はrt - 室温
n-BuLi - n-ブチルリチウム
DME - 1,2-ジメトキシエタン
THF - テトラヒドロフラン
Boc - tert-ブトキシカルボニル
Cbz - ベンジルオキシカルボニル
Ac - アセチル
Bn - ベンジル
MeLi - メチルリチウム
【０００８】
別段の明記がない限り、アルキルはC1-10、好ましくはC1-5の分枝又は分枝していないアルキルを意味する。アルケンとは部分的に不飽和なアルキルのことである。
エステル、アシル、ケトン、アルデヒド、及びアルケンは、上記に明示されたそれぞれの官能基を有するアルキル鎖を意味する。
本文中で用いられる“アリール”の語句は、本文中に明示されるような芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解される。好ましい炭素環は、フェニル及びナフチルを含む。アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、別段の明記がない限り、その部分的又は全体的に水素化された誘導体を含む。例えば、ナフチルはテトラヒドラナフチルのような、その水素化された誘導体を含んでよい。本文中に記載される以外のアリール及びヘテロアリール化合物の部分的又は全体的に水素化された誘導体は、本技術分野の当業者にとって明白であろう。
【０００９】
E及びYの定義は、以下の表及びスキームに見られるような、下記の対応関係を有すると理解される。
2006507346.tif 000011
表中、R'は、本文中に明示されるようなアルキル又はアリールとすることができ、Xはハロゲン、及びB(O-C1-5アルキル)3のC1-5アルキルは全てのC1-5アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、及びブチル、さらに好ましくはメチルである。
【化９】
2006507346.tif 000012
【００１０】
本発明の化合物は、本技術分野の当業者によって理解されるように、“化学的に安定”であることを熟慮しただけのものである。例えば、“ダングリング原子価”や“カルボアニオン”を有するような化合物は、本発明によって熟慮した化合物ではない。
本発明がより十分に理解されるために、下記の実施例を、以下の全体的な反応スキームにおいて述べる。これらの例は、本発明の好ましい実施形態を説明するためのものであって、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
【００１１】
≪実施例≫  N-Boc-4-アミノ-1-ナフタレンボロン酸の合成
【化１０】
2006507346.tif 000013
乾燥したフラスコ内にアルゴン下で、ブチルマグネシウムクロライド（THF中で2.0M、2.0mL、4.0mmol）と無水THF（10mL）を加えた。この溶液を-5℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中で1.6M、5.0mL、8.0mmol）を、温度を0℃以下に保ったまま、滴下した。生成した溶液を0℃で0.5時間攪拌したのち、温度を-5℃まで下げた。N-Boc-4-ブロモ-1-アミノナフタレン（0.64g、2.0mmol）を無水THF（10ml）に溶解し、温度を0℃以下に保ったまま、滴下した。この溶液を0℃で0.5時間攪拌した。この溶液から採取し、MeOHで冷却したサンプルのHPLCは、出発物質が全く残っていないことを示した。温度を-5℃まで下げ、トリメチルボラート（2.5ml、22.0mmol）をゆっくりと加えた。この混合物を0℃で2時間攪拌したのち、アンモニウムクロライド溶液（飽和したもの、20ml）を加え、この混合物を21℃で0.5時間攪拌した。この混合物のpHを、炭酸水素ナトリウムによって7に調整し、この混合物を21℃で18時間攪拌した。酢酸エチル（10ml）を加え、この混合物を0.5時間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、次にヘキサン（60ml）を加え、生成した懸濁液を0.5時間攪拌した。濾過及びヘキサン（10mL）洗浄すると、表題の化合物が白色固体（0.46g、純度80.5%、収率65%）として生じた。
【国際調査報告】
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