(57)【要約】本発明は新生物の治療におけるＣＣＩ−７７９およびインターフェロンαの組み合わせの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳類の新生物の治療方法であって、該哺乳類に有効量のＣＣＩ−７７９およびインターフェロンαを含む組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２】
新生物が腎臓癌である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
新生物が軟部組織肉腫である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
新生物が乳癌である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
新生物が肺の神経内分泌腫瘍である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
新生物が子宮頸癌である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
新生物が子宮癌である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
新生物が頭部癌および頸部癌である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
新生物が神経膠腫である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
新生物が非小細胞肺癌である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
新生物が前立腺癌である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
新生物が膵臓癌である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
新生物がリンパ腫である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
新生物が黒色腫である、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
新生物が小細胞肺癌である、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
新生物が卵巣癌である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
新生物が結腸癌である、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
新生物が食道癌である、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
新生物が胃癌である、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
新生物が白血病である、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
新生物が結腸直腸癌である、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
新生物がカポジ肉腫である、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
新生物が肝臓癌である、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
新生物が未知の原発性癌である、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
治療を必要とする哺乳類の新生物の治療方法であって、該哺乳類にＣＣＩ−７７９およびインターフェロンαを含む有効量の組み合わせを投与する方法であって、ＣＣＩ−７７９またはインターフェロンαのいずれか、あるいはその両方が、治療的に有効な量以下で投与される方法。
【請求項２６】
抗新生物的に有効な量のＣＣＩ−７７９およびインターフェロンαの組み合わせを含む、抗新生物剤組み合わせ。
【請求項２７】
治療を必要とする哺乳類の新生物の治療方法であって、該哺乳類に有効量の４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよびインターフェロンαを含む組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２８】
治療を必要とする哺乳類の新生物の治療用の医薬の製造におけるＣＣＩ−７７９およびインターフェロンαの使用。
【請求項２９】
新生物が、腎臓癌、軟部組織肉腫、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、頭部癌および頸部癌、神経膠腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌および未知の原発性癌からなる群から選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
ＣＣＩ−７７９またはインターフェロンαのいずれか、あるいはその両方が、治療的に有効な量以下で投与される、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
治療を必要とする哺乳類の新生物の治療用の医薬の製造における、４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよびインターフェロンαの使用。
【請求項３２】
治療を必要とする哺乳類のエストロゲン受容体陽性の癌の治療用の医薬の製造における、ＣＣＩ−７７９およびインターフェロンαの使用。
【請求項３３】
エストロゲン受容体陽性の癌が、乳癌または卵巣癌である、請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
ＣＣＩ−７７９またはインターフェロン、あるいはその両方が、治療的に有効な量以下で投与される、請求項３２または請求項３３記載の使用。
【請求項３５】
治療を必要とする哺乳類の、エストロゲン受容体陽性の癌の治療用の医薬の製造における、４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよびインターフェロンαの使用。
【請求項３６】
治療を必要する哺乳類の新生物の治療における、同時、別個または連続使用のための組み合わせ製剤としての、（ａ）ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよび（ｂ）インターフェロンαを含有する生成物。
【請求項３７】
哺乳類の新生物をインターフェロンαで治療するための医薬の製造における、ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの使用。
【請求項３８】
哺乳類の新生物をＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンで治療するための医薬の製造における、インターフェロンαの使用。
【請求項３９】
個々の哺乳類の新生物の一連の治療を含有する医薬パックであって、単位剤形で（ａ）ＣＣＩ−７７９のユニットおよび（ｂ）インターフェロンαのユニットを含有するパック。
【請求項４０】
治療を必要する哺乳類の新生物の治療に有用な医薬組成物であって、単位剤形で（ａ）４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよび（ｂ）インターフェロンαのユニットを、医薬上許容される担体と組み合わせるか、あるいは関連させて含む組成物。
【請求項４１】
抗新生物的に有効な量の４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよびインターフェロンαの組み合わせを含む、抗新生物組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ラパマイシン４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸（ＣＣＩ−７７９）およびインターフェロンαの組み合わせの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ラパマイシンは、ストレプトミセスハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）によって産生される大環状トリエン抗生物質であり、インビトロおよびインビボにおいて特にカンジダアルビカンス（Candida albicans）に対して抗真菌活性を有することが分かっている［C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978)；米公特許第３，９２９，９９２号；および米国特許第３，９９３，７４９号］。さらに、ラパマイシン単独［米国特許第４，８８５，１７１号］またはピシバニルとの併用で［米国特許第４，４０１，６５３号］、抗腫瘍活性を有することが示されている。
【０００３】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、FASEB 3,  3411 (1989)に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の大環状分子もまた、免疫抑制剤として有効であり、したがって移植拒絶反応の防止において有用であることが示されている［FASEB 3,  3411 (1989); FASEB 3,  5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978)；および米国特許第５，１００，８９９号］。R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)］は、ラパマイシンが、多発性硬化症用モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて；関節リウマチ用モデルであるアジュバント関節炎モデルにおいて有効であり；ＩｇＥ様抗体形成を有効に阻害したことを開示している。
【０００４】
ラパマイシンはまた、全身性紅斑性狼蒼［米国特許第５，０７８，９９９号］、肺炎［米国特許第５，０８０，８９９号］、インスリン依存性真性糖尿病［米国特許第５，３２１，００９号］、乾癬などの皮膚疾患［米国特許第５，２８６，７３０号］、腸疾患［米国特許第５，２８６，７３１号］、血管損傷後の平滑筋細胞増殖および内膜肥厚［米国特許第５，２８８，７１１および５，５１６，７８１号］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［欧州特許出願５２５，９６０Ａ１］、眼炎［米国特許第５，３８７，５８９号］、悪性癌［米国特許第５，２０６，０１８号］、心炎症疾患［米国特許第５，４９６，８３２号］、および貧血症［米国特許第５，５６１，１３８号］を予防または治療において有用である。
【０００５】
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）は、インビトロおよびインビボの双方のモデルにおいて腫瘍増殖に対して有意な阻害効果を証明しているラパマイシンのエステルである。ＣＣＩ−７７９を含むラパマイシンのヒドロキシエステル類の調製および使用は、米国特許第５，３６２，７１８および６，２７７，９８３号に開示されている。
【０００６】
ＣＣＩ−７７９は、腫瘍の進行時間または腫瘍再発時間を遅らせることができ、細胞毒性物質よりもむしろ細胞増殖抑制剤の典型例である。ＣＣＩ−７７９は、シロリムスと同様な作用機序を有すると考えられている。ＣＣＩ−７７９は、細胞質蛋白ＦＫＢＰと結合して複合体を形成し、酵素ｍＴＯＲ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン会合蛋白質［ＦＲＡＰ］としても公知のラパマイシンの哺乳類標的）を阻害する。ＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン刺激細胞増殖、細胞分裂周期のＧ１相を調節する数種の重要な蛋白質に関するｍＲＮＡ類の翻訳、およびＩＬ−２誘導転写など種々のシグナル伝達経路を阻害し、Ｇ１からＳへの細胞分裂周期の進行阻害をもたらす。Ｇ１−Ｓ相ブロックを生じるＣＣＩ−７７９の作用機序は、抗癌剤にとっては新規である。
【０００７】
ＣＣＩ−７７９は、インビトロで多くの組織学的に多様な腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されている。なかでも中枢神経系（ＣＮＳ）癌、白血病（Ｔ細胞）、乳癌、前立腺癌、および黒色腫細胞系は、ＣＣＩ−７７９に対して最も感受性が高い。該化合物は、細胞分裂周期のＧ１相における細胞を抑止した。
【０００８】
ヌードマウスにおけるインビボ試験では、ＣＣＩ−７７９が、多様な組織学的タイプのヒト腫瘍異種移植に対して活性を有することが立証されている。神経膠腫は、特にＣＣＩ−７７９に対して感受性があり、該化合物は、ヌードマウスにおける正所神経膠腫モデルにおいて活性であった。グリア芽腫細胞系のヒト増殖因子（血小板由来）誘導刺激は、インビトロでＣＣＩ−７７９により著しく抑制される。ヌードマウスにおける数種のヒト膵臓腫瘍ならびにインビボで試験された２種の乳癌細胞系のうち１種の細胞系の増殖もまた、ＣＣＩ−７７９により阻害された。
【０００９】
インターフェロン−アルファは、天然に生じる蛋白質のファミリーの一部、ならびに組み換えＤＮＡ法（インターフェロンアルファ−２ａおよびインターフェロンアルファ−２ｂを含む）により産生される生成物であり、これは抗ウイルス特性および抗腫瘍特性を有することが示された。インターフェロン−アルファは、免疫調節効果を生じ、抗血管新生特性を有するが、その正確な作用機序は、少なくとも腎臓癌において知られていない。毛様細胞白血病、慢性骨髄性白血病、濾胞性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ−関連カポジ肉腫、悪性の黒色腫、腎臓癌、結腸直腸癌、他の癌（例えば、子宮頸癌、卵巣癌）、肝臓肝硬変／肝臓癌を患っている患者の治療および慢性Ｂ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎および尖圭コンジロームを含むウイルス感染症の治療に適応する。
【００１０】
（本発明の記載）
本発明は、抗新生物組み合わせ化学療法としての、ＣＣＩ−７７９およびインターフェロン−アルファの組み合わせの使用を提供する。特に、これらの組み合わせは、腎臓癌、軟部組織癌、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、頭部癌および頸部癌、神経膠腫、非小肺細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌、カポジ肉腫、肝臓癌および未知の原発性癌の治療に有用である。
【００１１】
本発明はまた、抗新生物組み合わせ化学療法として４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンとインターフェロン−アルファとの組み合わせの使用を提供する。４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの調製は、米国特許第５，６６５，７７２号（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００１２】
本発明により用いられる用語の「治療」とは、新生物疾患を患っている哺乳類を、該哺乳類における新生物増殖阻止、新生物の根絶、または哺乳類の寛解目的としたＣＣＩ−７７９とインターフェロン−アルファとの併用有効量を前記哺乳類に提供することにより治療することを意味する。
【００１３】
ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンとインターフェロン−アルファ組み合わせ（併用成分の同時、別個または連続投与を含む）を提供することに関連して、本発明により用いられる用語の「提供」とは、ＣＣＩ−７７９を直接投与するか、または体内で有効量のＣＣＩ−７７９を形成するだろうプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することを意味する。
【００１４】
ＣＣＩ−７７９の調製は、米国特許第５，３６２，７１８号（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。ＣＣＩ−７７９の部位特異的合成は、米国特許第６，２７７，９８３号（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。インターフェロン−アルファは、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）およびＩｎｔｒｏｎＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ）として市販されている。
【００１５】
本発明の組み合わせは、パーツのキット形態であり得る。したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳類における新生物の治療において同時、別個または連続使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよび（ｂ）インターフェロン（ＩＦＮ）αを含有する生成物を含む。また、本発明は、個々の哺乳類用の新生物の一連の治療を含む製薬パックをであって、（ａ）単位剤形にＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンのユニットおよび（ｂ）単位剤形にインターフェロン（ＩＦＮ）αのユニットを含有するパックを含む。
【００１６】
結果例は、本発明の代表的な組み合わせ、ＣＣＩ−７７９およびインターフェロンアルファの組み合わせは、代表的な癌腫を治療することができることを示している。腎臓癌．本発明の組み合わせは、軟部組織癌、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、頭部癌および頸部癌、神経膠腫、非小肺細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌、カポジ肉腫、肝臓癌、および未知の原発性癌の治療に有用である。
【００１７】
典型的な化学療法に関して、投与計画は、疾患の重症度、疾患の応答、治療に関連する毒性、年齢および患者の健康を含む多くの因子に基づいて、治療する専門医により厳密に決定される。ＣＣＩ−７７９で得られた結果に基づいて、最初の静脈内注入投与量は、毎日の投与計画で投与される場合、約０．１および１００ｍｇ／ｍ２の間に、および毎週の投与計画で投与される場合、約１および１０００ｍｇ／ｍ２であるだろうことが予想される。他の投与計画および変法も考えることができ、医師の指示により決定されるだろう。ＣＣＩ−７７９は静脈内注入または、好ましくは錠剤またはカプセルの形態で経口投与することが好ましい。また、他の経路、例えば埋め込み、非経口（静脈内に加えて、例えば腹腔内および皮下注射）、直腸、鼻腔内、経膣および経皮投与も可能である。
【００１８】
インターフェロン−アルファに関しては、初期の投与量は、１日で約１００，０００および２０ミリオンＩＵまたは週に３回で５００，０００および７５ミリオンＩＵであると考えられる。他の投与計画および変法も考えることができ、医師の指示により決定されるだろう。インターフェロン−アルファは皮下投与されることが好ましい。また、他の投与経路、例えば静脈内または筋肉内投与も可能である。
【００１９】
投与計画は、投与経路に応じて変化すると考えられる。例えば、経口投与での投与量は、静脈内投与の５〜１０倍である。ＣＣＩ−７７９は、唯一の活性化学療法剤として投与してもよく、あるいは、一以上の抗新生物剤を含有する化学療法計画の一部であってもよいと考えられる。化学療法剤の併用は、しばしば、個々の特定の薬剤の投与量を減少させ、それにより、特定の薬剤の安全範囲が増加する。
【００２０】
本発明の活性化合物を含有する経口処方は、慣用的に用いられる経口形態、例えば錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液または溶液を含みうる。カプセルは、活性化合物と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるスターチ（例えば、コーン、ポテトまたはタピオカスターチ）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等との組み合わせを含有しうる。有用な錠剤処方は、慣用的な圧搾、湿式造粒法または乾式造粒法により形成され、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリカ、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム塩、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥スターチおよび粉末糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤を利用する。好ましい界面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性界面修飾剤を含む。界面修飾剤の代表的な例としては、限定するものではないが、ポリオキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状シリコーンジオキシド、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウムアルミニウムシリカおよびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口処方は、活性化合物の吸収を修正するために、標準的に遅延または持続放出処方を利用することができる。また、経口処方は、要すれば、適当な可溶化または乳化剤を含有する、水中またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなる。
【００２１】
ラパマイシン４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸の特に適当な経口処方は、ＵＳＳＮ６０／４１１，２６４およびＰＣＴ／ＵＳ０３／２９２２８（出典明示により本明細書の一部とする）に開示されている。かかる経口処方は、湿式造粒法を用いて調製される顆粒を含有する。顆粒は、ＣＣＩ−７７９、水溶性ポリマー、ｐＨ修飾剤、界面活性剤および酸化防止剤を含有する。一の具体例において、処方は、０．１〜３０％、０．５〜２５％、１〜２０％、５〜１５％または７〜１２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＣＩ−７７９、０．５〜５０％、１〜４０％、５〜３５％、１０〜２５％または１５〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）の水溶性ポリマー、０．５〜１０％、１〜８％または３〜５％（ｗｔ／ｗｔ）の界面活性剤および０．００１％〜１％、０．０１％〜１％または０．１％〜０．５％（ｗｔ／ｗｔ）の酸化防止剤を含有する。しかしながら、他の具体例は、さらなるまたはより少ないこれらの成分を含有していてもよい。
【００２２】
また、経口処方は、適当なキレート化剤、充填剤、結合剤、界面活性剤等を、造粒および打錠プロセスを容易にするために含有することができる。湿式造粒法は、水およびアルコールを含むヒドロアルコール性溶媒系を用いて行うことが好ましく、エタノールがアルコール成分として好ましい。
【００２３】
典型的な水溶性ポリマーは、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびシクロデキストリンまたはその混合物を含む。水溶性ポリマーがＰＶＰであり、２．５〜６０キロダルトンの分子量を有することが好ましい。本発明に有用な所定の経口処方は、各々の構成の群の多数の成分を含有することができる。例えば、酸化防止剤を含有する経口処方は、酸化防止剤成分として１種以上の酸化防止剤を含有することができる。
【００２４】
許容されるｐＨ調節剤は、限定するものではないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、希ＨＣｌおよび他の中程度の酸またはＣＣＩ−７７９を含有する溶液を、約４〜約６の範囲にｐＨを緩衝化することができる塩基を含む。許容される酸化防止剤は、限定するものではないが、クエン酸、ｄ，ｌ−α−トコフェノール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸およびプロピルガラートを含む。本発明に用いられる経口処方の酸化防止剤は、０．００１％〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲の濃度で用いられるだろうと考えられる。キレート化剤および金属イオンに結合することができる他の物質、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩は、ＣＣＩ−７７９の安定性を増強することができる。界面活性剤は、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチンと結合することができる、胆汁酸の塩（タウロコール酸、グリコール酸、コール酸、デオキシコール酸塩等）を含みうる。別法として、エトキシ化植物油、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコールスクシナート（ビタミンＥＴＧＰＳ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体およびポロキサマーを含む。結合剤、充填剤および崩壊剤、例えばシュークロース、ラクトース、微結晶セルロース、クロカルメロースセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、ラクトース、デキストロース、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレートおよびポリビニルアルコール等もまた、経口処方に組み入れることができる。
【００２５】
本発明の方法に有用な経口処方は、ＣＣＩ−７７９および酸化防止剤を含むアルコール性溶液、および水溶性ポリマー、界面活性剤および水溶液のｐＨを４〜６に調節するのに十分な量のｐＨ調節剤を含む水溶液を調製することにより得ることができる。適当なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を含み、エタノールが好ましいアルコールである。溶液を混合し、顆粒内賦形剤を含有する混合機に加えた。別法として、アルコールおよび水溶液を、互いに混合することなく別個に加えることもできる。かかる顆粒内賦形剤は、崩壊性の増強を促進するために、結合剤および充填剤を含む。典型的な顆粒内賦形剤は、限定するものではないが、微結晶セルロース、ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。固体顆粒内賦形剤は、均一な造粒がなされるまで、混合機中の溶液と造粒される。混合機は、強化バー、低剪断造粒機または高剪断造粒機を備えた混合機であり得る。顆粒は、約５０℃で流動床式乾燥機により乾燥し、Ｆｉｔｚミルなどの適当な粉砕装置を用いて粉砕する。湿式造粒および乾燥は、流動床式造粒機／乾燥機内で行うことができる。湿式造粒は、トレー乾燥用オーブンを用いて乾燥することができる。望ましい場合、乾燥造粒は、錠剤に圧縮する前に、Ｖ−混合機などの混合機内で微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの顆粒外充填剤および結合剤とさらに混合することができる。
【００２６】
別法として、いくらかの水溶性ポリマーを、顆粒内賦形剤中に含有させることができ、水性およびアルコール性溶液を、段階的に、顆粒内賦形剤を含有する混合機に加える。例えば、混合機への添加の順序は、水溶液を半分、ついで、すべてのアルコール性溶液、ついで、残りの水溶液の順である。固体経口処方において、他の添加の順序も可能であり、許容される。
【００２７】
いくらかの場合、化合物を直接エアロゾールの形態で気道に投与することが望ましい。  また、化合物は、非経口または腹膜内投与することもできる。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと適当に混合した水中に調製することができる。また、分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよび油中混合物中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００２８】
注射での使用に適した医薬形態は、滅菌水溶液または分散液および滅菌注射溶液または分散液を即時に調製するための滅菌粉末を含む。すべての場合、この形態は滅菌されていなければならず、容易に注射器で利用出る程度に流動性でなければならない。製造および著状の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体でありうる。
【００２９】
ラパマイシン４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸の特に適当な注射処方は、米国特許出願第１０／６２６，９４３号およびＰＣＴ／ＵＳ０３／２２３２７６（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。この具体例において、本発明に有用な注射処方は、非経口的に許容できる溶媒および上記の抗酸化剤を含有するＣＣＩ−７７９共溶媒濃縮物を、およびＣＣＩ−７７９、非経口的に許容できる共溶媒、酸化防止剤、希釈溶媒および界面活性剤からなるＣＣＩ−７７９を含有する非経口処方を提供する。本発明に有用な所定の処方は、各クラスの成分の複数成分を含有し得る。例えば、非経口的に許容できる溶媒としては、非アルコール性溶媒、アルコール性溶媒またはその混合物を含む。適当な非アルコール性溶媒の例としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルまたはその混合物が挙げられる。「アルコール性溶媒」は、処方のアルコール性溶媒成分として１種以上のアルコール類を含有し得る。本発明の処方に有用な溶媒の例としては、限定するものではないが、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００またはその混合物が挙げられる。これらの共溶媒は、酸化による分解およびラクトン開裂の生じる程度が、これらの共溶媒ではより低いため、特に望ましい。さらに、エタノールおよびプロピレングリコールを、可燃性の低い生成物を製造するために配合することができるが、一般に混合物中により多量のエタノールがあるほど、化学的安定性がよい。混合物中３０％から１００％ｖ／ｖのエタノール濃度が好ましい。
【００３０】
この具体例において、非経口的に許容されるアルコール性共溶媒におけるＣＣＩ−７７９の安定性は、処方に酸化防止剤を添加することにより増強できる。許容できる酸化防止剤は、限定するものではないが、クエン酸、ｄ，ｌ−α−トコフェノール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、プロピルガラートおよびその混合物を含む。一般的に、本発明のこの具体例に有用な非経口処方は、より低いまたは高い濃度が望ましい場合もあるが、酸化防止剤成分（複数でも可）を、０．００１％〜１％ｗ／ｖ、または０．０１％〜０．５％ｗ／ｖの共溶媒濃度の範囲で含有するだろう。酸化防止剤において、ｄ，ｌ−α−トコフェノールが特に望ましく、好ましい濃度の０．０７５％ｗ／ｖの共溶媒と、０．０１〜０．１％ｗ／ｖの濃度で用いられる。
【００３１】
ある具体例において、本発明の製剤の抗酸化剤成分はまた、キレート活性を示す。かかるキレート化剤の例としては、例えば、クエン酸、酢酸およびアスコルビン酸（本処方において古典的抗酸化剤およびキレート化剤の両方として機能しうる）を含む。他のキレート化剤は、溶液、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩中の金属イオンに結合することができる物質、またはＣＣＩ−７７９の安定性を増強することができるアミノ酸、例えばグリシンを含む。いくつかの具体例において、キレート化活性を有する成分は、単独「酸化防止剤成分」として本発明の処方に含まれる。典型的には、かかる金属結合成分は、キレート化剤として作用する場合、本発明に与えられる酸化防止剤成分の濃度の範囲の下限で用いられる。一の例において、クエン酸は、０．０１％ｗ／ｖ未満の濃度で用いられる場合、ＣＣＩ−７７９の安定性を増強させる。より高濃度であれば溶液の安定性を低下させ、かくして、溶液形態で長時間保存する生成物には望ましくない。加えて、かかるキレート化剤は、本発明の酸化防止剤の成分の一部としての他の酸化防止剤と組み合わせて用いることができる。例えば、許容される処方は、クエン酸およびｄ，ｌ−α−トコフェノールの両方を含有しうる。選択された酸化防止剤の最適な濃度は、本明細書に記載の情報に基づいて、当業者により容易に決定することができる。
【００３２】
有利には、本発明に有用な非経口処方のある種の具体例において、水性注入溶液または血液で希釈されたＣＣＩ−７７９の沈殿を、希釈溶液中に含有された界面活性剤の使用により防止する。希釈剤の最も重要な成分は、非経口的に許容できる界面活性剤である。特に望ましい界面活性剤の１つは、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかしながら、当業者は、レシチンと任意に組み合わせた胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩）の中から他の適当な界面活性剤を容易に選択することができる。別法として、エトキシ化植物油、例えばペギル化ヒマシ油［例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬの名で売られているＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＢＡＳＦ］、ビタミンＥトコフェノールプロピレングリコールスクシネート（ビタミンＥＴＧＰＳ）およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体は、界面活性剤、ならびに、他の多くのポリソルベートファミリー、例えばポリソルベート２０または６０として希釈液に用いることができる。希釈剤の他の成分は、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレン４００、ポリエチレン６００、ポリエチレン１０００、または１以上のこれらのポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよび他の非経口的に許容される共溶媒または溶液の浸透圧を調節する薬剤、例えば塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトールまたは他の非経口的に許容される糖、ポリオールおよび電解質を含有する混合物を含む。界面活性剤は、２〜１００％ｗ／ｖの希釈溶液、５〜８０％ｗ／ｖ、１０〜７５％ｗ／ｖ、１５〜６０％ｗ／ｖ、好ましくは、少なくとも５％ｗ／ｖまたは少なくとも１０％ｗ／ｖの希釈溶液を含むだろうと考えられる。
【００３３】
本発明に有用な非経口処方は、単一の溶液として調製することができるか、または好ましくは、ＣＣＩ−７７９、アルコール性溶媒および酸化防止剤を含有し、その後、希釈溶媒および適当な界面活性剤と組み合わせる、共溶媒濃縮物として調製することもできる。使用前に、共溶媒濃縮物を、希釈溶媒を含む希釈剤および界面活性剤と混合する。ＣＣＩ−７７９を本発明に従って共溶媒濃縮物として調製する場合、濃縮物は、０．０５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬまたは２５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍｌまでの濃度のＣＣＩ−７７９を含有することができる。濃縮物は、約濃縮物１部対希釈剤１部まで希釈液と混合して、１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬから、約２５ｍｇ／ｍＬまでのＣＣＩ−７７９濃度を有する非経口用製剤を提供することができる。例えば、非経口処方のＣＣＩ−７７９の濃度は、約２．５〜１０ｍｇ／ｍＬでありうる。また、本発明は、共溶媒濃縮物中、より低濃度のＣＣＩ−７７９を有する処方、および濃縮物１部が、希釈剤の１部超；例えば、濃縮物：希釈剤が、約１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、または１：９ｖ／ｖなどの比で混合される処方から、検出最低レベルまでのＣＣＩ−７７９濃度を有するＣＣＩ−７７９製剤も含む。
【００３４】
典型的には、酸化防止剤は、処方の約０．０００５〜０．５％ｗ／ｖで含まれる。界面活性剤は、例えば、処方の約０．５％〜約１０％ｗ／ｖで含まれる。アルコール性溶媒は、例えば、処方の約１０％〜約９０％ｗ／ｖで含まれる。
【００３５】
本発明に有用な非経口処方は、直接注射するか、あるいは静脈内注入用の滅菌注入液体に添加することによる投与に適している剤形の製造に用いることができる。
【００３６】
この開示の目的に関して、経皮投与は、身体の表面、および上皮組織および粘膜組織などの身体通路の内層部にわたる投与の全てを含むと理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、フォーム剤、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）中、本発明の化合物または医薬上許容されるその塩を用いて実施できる。
【００３７】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、皮膚を介して血流内へ全身吸収させるために、薬剤をデリバリーする担体を含有する、経皮パッチの使用により達成できる。担体は、多くの形態、例えばクリーム、軟膏、ペースト、ゲルおよび閉鎖デバイスであってもよい。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型の粘性溶液または半固体エマルジョンであってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるペーストもまた適し得る。活性成分を血流中に放出するために、担体を有する、または有さない活性成分を含有するリザーバーまたは活性成分を含有するマトリックスを被覆する半透膜などの種々の閉鎖デバイスを使用することができる。他の閉鎖デバイスは、文献で公知である。
【００３８】
坐剤処方は、坐剤の融点を変えるためのワックス類を添加した、または添加しないカカオバターおよびグリセリンを含む慣用的な物質から製造することができる。種々の分子量の水溶性坐剤基剤、例えばポリエチレングリコールもまた使用できる。
【００３９】
以下の実施例は、本発明の説明であるが、限定するものではない。
【００４０】
実施例１−腫瘍細胞に対して効果的なＣＣＩ−７７９およびインターフェロン−α組み合わせ
ＣＣＩ−７７９を、腎臓癌のＨＴＢ−４４ヒトマウス異種移植片標準医薬試験法でインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）との組み合わせに関して評価した。ヒト腎臓細胞系ＨＴＢ−４４（科学文献においてＡ４９８とも称される）を、フォン・ヒッペル・リンドウ病（ＶＨＬ）遺伝子の発現を喪失した、明細胞癌腫を患っている患者から得る。これらの型の腫瘍は、非常に多く（約８０％）の散発性腎臓細胞癌腫の代表例である。
【００４１】
ＣＣＩ−７７９を、単一の薬剤として、ヌードマウス異種移植片の大きな（５００ｍｇ超）ＨＴＢ−４４腫瘍に対して週間スケジュールで評価した。投与は、腫瘍が約５００ｍｍ３の大きさに達した時を０日として開始して１週間に１回、１０ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で行った。試験したすべての投与は、同様の効果（腫瘍成長の３０〜３５％の阻害）であり、２５ｍｇ／ｋｇの投与量を、インターフェロン−αと組み合わせるのに選択した。
【００４２】
同様に、単一薬剤としてのＩＦＮ−αの用量反応を行った。１週間に３回の１ミリオンユニットまたは０．５ミリオンユニットの投与量は同様の効果であり、このことは、これがＩＦＮ−αでの最大に効果的な治療の上限であることが示唆されている（データは示していない）。したがって、１週間に３回、静脈内への１ミリオンユニットの投与量を、１週間に１回、静脈内投与で、２５ｍｇ／ｋｇのＣＣＩ−７７９と組み合わせる為に選択した。１０のマウスの群を、ＣＣＩ−７７９単独、ＩＦＮ−α単独または組み合わせで処理した（表１）。４週間、各々の週において、ＩＦＮ−αを１日、３日および５日目に与え、ＣＣＩ−７７９を６日目に与えた。腫瘍が約６００ｍｇの大きさに達した後に、投与を開始した。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
ＣＣＩ−７７９単独またはＩＦＮ−α単独のいずれかで処理した結果は、腫瘍の緩解はなく腫瘍の成長を遅らせた。ＩＦＮ−αと組み合わせた場合、ＣＣＩ−７７９は、ヌードマウスにおいてＨＴＢ−４４腎臓細胞腫瘍成長の大きさの３６％の緩解を誘発した。単一の薬剤として、化合物は、両方とも細胞増殖抑制活性を示したが、腫瘍緩解は誘発しなかった。組み合わせ研究において用いたＣＣＩ−７７９の３倍多い投与量（７５ｍｇ／ｋｇ）でも、腫瘍緩解は誘発しなかった。また、高投与量のＩＦＮ−αは、０．５または１．０ミリオンユニットでの単一の薬剤ＩＦＮの違いがないことから、組み合わせ研究で用いた１．０ミリオンユニットが、最大限の活性の範囲であることを示唆されているので、腫瘍緩解を誘発しないだろう。これらのデータを総合すると、ＣＣＩ−７７９およびＩＦＮ−αは、単一の薬剤での処理では為し得なかった効果（腫瘍緩解）を達成することができることから、この試験法において相乗効果があることが示されている。
【００４５】
実施例２−新生物に対するＣＣＩ−７７９およびインターフェロン−α組み合わせ活性
実施例１のようなＲＣＣの異種移植片モデルにおいて、各々の薬剤では単に腫瘍成長阻害を示しただけであったが、組み合わせは腫瘍緩解を示した。かくして、ＣＣＩ−７７９およびＩＦＮの組み合わせを、フェーズ１研究におけるＲＣＣ患者（ｐｔｓ）において評価した。
【００４６】
非盲検、漸増用量、単治療群研究において、ＩＦＮを１週間に３回皮下投与しながら、ＣＣＩ−７７９を１週間に１回静脈内投与した。ＩＦＮを最初の治療週に単独で投与した。出発投与量レベルは、６ミリオンユニット（ＭＵ）のＩＦＮおよび５ｍｇのＣＣＩ−７７９であった。ＣＣＩ−７７９投与量増量段階は、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２５ｍｇであった。一旦、ＣＣＩ−７７９の最大投与量に到ると、ＩＦＮの投与量レベルを９ＭＵ（要すれば、少ないＣＣＩ−７７９投与量で）に増加することができる。投与量増量は、４週間の治療後の、患者の安全評価（６以上／集団）に基づく。
【００４７】
予備段階の結果において、各々の投与量レベルの患者の数は、５ｍｇ：７患者、１０ｍｇ：６患者、１５ｍｇ：５患者、２５ｍｇ：２患者である。平均年齢は、５５歳（範囲、４０〜７２歳）、ＥＣＯＧ一般状態０：４５％、１：５５％であった。［ＥＣＯＧ一般状態は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）（ＥＣＯＧ）により確率された基準を意味し、例えば、 Oken, M.M., et al.,Toxicity and Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982に記載されている］。ＩＬ−２での前処理：５５％。２０患者の中の１５患者を、７．６＋ｍｏｓの間試験した。２０％以上の発生数（ｎ＝１８）である、ＣＣＩ−７７９−関連有害事象（ＡＥｓ）は、粘膜炎（４４％）、嘔吐（３９％）、無気力症（３９％）、貧血（３３％）、拒食症（３３％）、高脂血症（２８％）、下痢（２８％）、白血球減少症（２２％）、悪寒（２２％）、熱病（２２％）、アレルギー反応（２２％）、味覚異常（２２％）を含む。２以上の患者におけるＧｒ３−４ＣＣＩ−７７９−関連ＡＥｓは、高脂血症（４）、白血球減少症（３）、高血糖症（２）であった。ＡＥ−関連投与量減少または遅延が７患者において起こった。非薬剤関連の死亡が起こった。部分反応が２患者において観察され、５患者の疾患が安定し、５患者の疾患が進行し、残りの患者は、評価するには早すぎた。
【００４８】
４０人までの患者を、最大耐量（ＭＴＤ）で評価した。要約すると、進行性ＲＣＣを患っている７１の患者が登録し；２７人が治療を継続した。患者（７３％の男性、２７％の女性）は、ＥＣＯＧ一般状態０：５３％および１：４６％および平均年齢５９歳（範囲、３５〜８０歳）であり；４５％は、事前にＩＬ−２処理を行った。投与量増加において、患者に、６ＭＵのＩＦＮαを、５ｍｇ（７患者）、１０ｍｇ（６患者）、１５ｍｇ（６患者）、２０ｍｇ（６患者）または２５ｍｇ（７患者）でＣＣＩ−７７９と共に投与し；また、６患者は、９ＭＵのＩＦＮαを１５ｍｇのＣＣＩ−７７９と投与した。用量規定毒性に基づいて、１５ｍｇのＣＣＩ−７７９、６ＭＵのＩＦＮαを、ＭＴＤとして選択した。今日までに、さらに３３患者をＭＴＤで評価した。発生数が５％以上（ｎ＝５３）のグレード３−４ＣＣＩ−７７９−関連有害事象は、白血球減少症（２５％）、高脂質血症（１５％）、無気力症（１３％）、ＡＳＴ増加症（８％）、粘膜炎（６％）、貧血（６％）、血球減少症（６％）および発疹（６％）であった。４患者が、ＣＣＩ−７７９−関連毒性のために、研究から除外された。約５０％のＭＴＤ患者が、次のサイクルにおいて、ＣＣＩ−７７９の用量を減少させる必要があった。すべての群の処理の平均時間は７ヶ月であり、３６人が６ヶ月以上継続し、そのうち９人が１２ヶ月を超えて継続した。５５人の患者における、予備腫瘍反応（ＲＥＣＩＳＴ）により、７人の患者の部分反応（１３％）；３９人の疾患の安定（７１％、１９患者が６ヶ月以上）；および９人の疾患の進行（１６％）が確認された。
【００４９】
ＣＣＩ−７７９およびＩＦＮの組み合わせ治療は、一般的に、進行したＲＣＣを患っている患者に許容され、抗腫瘍活性が観察された。
【００５０】
実施例３−患者に対し、一連の治療を提供するために、各々が、２．５ｍｇのインターフェロンαを含有する錠剤、および各々が実施例１で述べたＣＣＩ−７７９の投与量を含有する錠剤を容器に充填する。
【００５１】
本明細書に引用された全ての特許、特許出願、論文および他の文書は、出典明示により本明細書に組み入れる。本明細書に記載された具体的実施形態に対して、本発明の範囲を逸脱せずに変更がなされ得ることは、当業者には明らかだろう。
【国際調査報告】
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