(57)【要約】本発明は直腸粘膜を通過することができる血栓溶解作用のある薬物を含有する坐剤の形の医薬製剤に関するものである。本発明は急性及び/又は血栓性痔疾患の治療を意図する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性な血栓溶解及び薬理学的作用を持つタンパク質及びペプチド；
油性基剤；
吸収促進剤、タンパク質分解酵素阻害剤及び保存剤のような活性物質
を含む直腸を介して投与するための血栓溶解作用薬を含有する製剤。
【請求項２】
ストレプトキナーゼ、（ウロキナーゼ）及び/又は組織プラスミノーゲンアクチベーターのような血栓溶解及び/又は抗炎症作用を有するタンパク質を含有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
50,000〜1,500,000 UI/gの濃度で組換えストレプトキナーゼを含有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
50,000〜1,500,000 UI/gの濃度で天然ストレプトキナーゼを含有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
50,000〜1,000,000 UI/gの濃度でウロキナーゼを含有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
500000〜50000000 UI/gの濃度で組織プラスミノーゲンアクチベーターを含有することを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
ジクロフェナクナトリウム及び/又はサリチル酸ナトリウムのような粘膜吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項１〜６に記載の製剤。
【請求項８】
タンパク質分解酵素阻害剤を含有することを特徴とする請求項１〜６に記載の製剤。
【請求項９】
タンパク質分解酵素阻害薬がEDTAであることを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
油性基剤がWitepsol H15であることを特徴とする請求項１〜７、８及び９に記載の製剤。
【請求項１１】
坐剤の中央重量値が1〜3 gであることを特徴とする請求項１〜１０に記載の製剤。
【請求項１２】
全身的作用が無く痔疾患の治療に有効であることを特徴とする請求項１〜１１に記載の製剤。
【請求項１３】
坐剤製剤において直腸を介する血栓溶解作用を持つタンパク質及びペプチドを使用することを特徴とする痔の治療方法。
【請求項１４】
血栓溶解作用を持つタンパク質がストレプトキナーゼ又はそれに由来するペプチドであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
血栓溶解作用を持つタンパク質が（ウロキナーゼ）又はそれに由来するペプチドであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
血栓溶解作用を持つタンパク質が組織プラスミノーゲンアクチベーター又はそれに由来するペプチドであることが特徴である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
直腸を介し且つ坐剤製剤において使用することを特徴とする痔の治療のための血栓溶解作用を有するタンパク質及びペプチドの使用。
【請求項１８】
直腸を介し且つ坐剤製剤において使用することを特徴とする痔の治療のための血栓溶解作用を有するタンパク質がストレプトキナーゼ又はそれに由来するペプチドである請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
直腸を介し且つ坐剤製剤において使用することを特徴とする痔の治療のための血栓溶解作用を有するタンパク質が（ウロキナーゼ）又はそれに由来するペプチドである請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
直腸を介し且つ坐剤製剤において使用することを特徴とする痔の治療のための血栓溶解作用を有するタンパク質が組織プラスミノーゲンアクチベーター又はそれに由来するペプチドである請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はバイオテクノロジー、医科学及び薬品工業の分野に関するものである。主として粘膜投与用の製剤を得ることを目的としている。この製剤はペプチド又はタンパク質起源の血栓溶解剤が活性成分としタンパク質分解酵素阻害剤、吸収増強剤、安定剤などの医薬用賦形剤を含有する。
【０００２】
本発明に使用される血栓溶解剤にはストレプトキナーゼ（SK）、組織プラスミノーゲンアクチベーターを含まれるが、同様の血栓溶解性を有するほかの分子を使用する可能性を排除するものではない。
【背景技術】
【０００３】
痔は世界中で最も高い発生率の直腸の病気であり、米国及び英国においては4％の有病率を有する（Johanson JF, Sonnenberg A. The prevalence of hemorrhoids and chronic constipation, an epidemiological study. Gastroenterology 1990; 98:380）。痔は直腸及び肛門において異常に腫脹した静脈である。痔は、血管、支持組織、及び表層粘膜の異常に大きな若しくは症候性の（symptomatic）集塊又は直腸若しくは肛門粘膜の静脈叢の肛門・直腸皮膚静脈腫脹である。上部静脈叢が障害された場合には内痔核と呼ばれる（内痔核は、肛門管上部に位置し、粘膜に覆われている）。下部静脈叢は、肛門と直腸の輻輳する領域の下部に局在し、外部皮膚に覆われている。この領域の排液システムはバルブがないために人の立位では痔静脈内の血圧が上昇し、痔疾を起こしやすくなる。基礎をなす血栓症の結果として、暗色を生じる血流停滞のために痔の合併症を生じることがある。
【０００４】
この病気の治療のために、局所適用のための坐剤又は直腸軟膏の形態の製剤が多数存在する。このような製剤としては、ERCAL, SHERIPROCT, ULTRAPROCT, XYLOPROCT，PROCTAXID, PROCTOGLYVENOLのような、麻酔薬、抗炎症薬、又は抗掻痒薬がある（Rosenstein E. Pharmaceutical specialty Dictionary. Fortieth first edition 1995, 778, 1539, 1730, 1798, 1437, 1436）。前記の製剤の主な作用は腫脹の減少及び痛みの減少である。
【０００５】
血管拡張薬を使用する種々の臨床研究が現在行われている（局所ニフェジピン及びヘパリンクリームのような抗凝固薬であり、これらはこの病気の治療においてある程度の有効性と有害事象を示した（Perrotti P, Antropoli C, Molino D, De Stefano G, Antropoli M. Conservative treatment of acute thrombosed external hemorrhoids with topical nifedipine, (Dis Colon Rectum 2001; 44(3):405-409)）。
【０００６】
その他には、硬化剤注射、光凝固、痔切除、凍結手術及びレーザーのような痔（1度及び2度）に使用される治療がある。しかしこれらの治療も、特殊な要員及び装置が必要でありそして医療施設へ出向かなければならないという欠点がある。
【０００７】
時には、血栓のためにIII度及びIV度の痔において合併症が生じることがあり（急性痔疾患）、上記の薬物及び治療ではこの病気を治癒することができないので、外科の手段により血栓を除去する必要がある（血栓切除）（Bleday R, Breen E. Clinical Features of hemorrhoids. Sabiston. Textbook of surgery 16 edition, 2001: 980-986）。この急性期の手術は患者の生活の質を損なう多くの不快及び不便を生じると共に手術後の合併症のリスクがある（Goldman: Cecil Textbook of medicine 21st Ed., Chapter 143-Diseases of the rectum and anus 570-572）。
【０００８】
急性痔疾患の非外科的治療は、この種の治療により患者がより生活の質が高くより合併症の少ない手術を受けることを可能とし、痔切除が必要であるような症例においてさえも上記の総ての不都合が無いので、非常に有用であろう。
【０００９】
血栓溶解剤は血栓を溶解して肛門管における静脈血流を復活させる能力を有し、そのような血栓溶解剤としては、その血栓溶解及び抗炎症作用により、組織型プラスミノーゲンアクチベーター（t-PA）、ウロキナーゼ（u-PA）及びストレプトキナーゼ（SK）のような薬物を使用することが可能と考えられる。これらの薬物のそれぞれの作用機序は異なり、t-PAの場合には、凝血中のフィブリン及びプラスミノーゲンと3成分の複合体を形成し、プラスミノーゲンの活性化を生じ、凝血の溶解に必要な酵素であるプラスミンに転化する（Zamarron C, Lijnen HR, Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen by natural and recombinant tissue-type plasminogen activator, J Biol Chem, 1984; 259: 2080-2083）；u-PAの場合には、それはフィブリン凝血分解に必要なプラスミノーゲンに直接作用して血栓溶解作用を示すタンパク質分解酵素である（Schneider P, Bachmann F, Sauser D. Urokinase: a short review of its properties and of its metabolism. In D’Angelo A, de. Urokinase: basic and clinical aspects. London: Academic Press, 1982; 1-15）。t-PA及びu-PAは、肺塞栓、深部静脈血栓などのような血栓由来の一部の病気において非経口投与により繊維素溶解薬として使用されてきた（Ouriel K, Veith FJ. Acute lower limb ischemia: determinants of outcome, Surgery 1998 ; 124：336-342 109); (Manteiga R, Souto C, Altes A, et al. Short-course thrombolysis the first line of therapy for cardiac valve thrombosis, J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115: 780-784)。組換えストレプトキナーゼ（rSK）の薬理作用は天然SKと同じ繊維素溶解の活性化であり、繊維素溶解カスケードの最終経路はフィブリノーゲン産物の分解を増加するプラスミンの形成である（Chesebro J H, Knatterud G, Roberts R, et al. Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial, Phasek. A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous Streptokinase. Clinical Findings through hospital discharge. Circulation 1987; 76: 142-154）。
【００１０】
その抗炎症作用は、プラスミノーゲンの、炎症領域又は凝血に局在するフィブリノーゲン、フィブリン又は両者を切断するプラスミンへの酵素による変換によるものであり、それらの排液を良好にし、炎症及び浮腫を軽減する（Rosenstein E. Pharmaceutics specialty Dictionary de. Fortieth first edition 1995, 778, 1539, 1730, 1798, 1437, 1436）。したがって、1を超える血栓溶解剤の製剤中の組み合わせ又はこの薬物と抗炎症薬の組み合わせは、急性痔疾患のような血栓性疾患においてより良い有効性を得ることができるであろう。
【００１１】
ストレプトキナーゼは高分子量のタンパク質であり、今日では急性心筋梗塞、深部静脈血栓、留置血管アクセス血栓（permanent vascular access thrombosis）及びそのほかの血栓由来疾患の治療に使用されている。かくして非経口使用のために凍結乾燥のような種々の医薬品の形態で提供されている。またストレプトキナーゼは、粘膜投与用に（例えば、炎症過程の浮腫を軽減するためのVARIDASE）あるいは経口投与されるピルに使用されている。血腫再吸収作用を治療する全身作用を主な目的とする又は直腸と経口での投与後における血中濃度を単に比較するための直腸投与も報告されている（Oliven A, Gidron E. Orally and rectally administered Streptokinase. Investigation of its absorption and activity, Pharmacology 1981; 22(2): 135-138）; (de Boer AG, Moolenaar F, de Leede LG, Breimer DD. Rectal drug administration： Clinical pharmacokinetic considerations, Clin Pharmacokinet 1982; 7(4): 285-311)。
【００１２】
急性痔疾患の治療のための血栓溶解剤を有する本発明において言及する直腸製剤の使用は、この病気を局所的に治療するのに非常に有用であり、そして血栓及び障害部位の炎症を除去する能力のためにそれは患者にとって非侵襲的であり、痛みが無くそして合併症がない。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の主な目的は、血栓由来である痔疾患の治療のために適する基剤中に原料としてその血栓溶解及び抗炎症作用を有する血栓溶解剤を含有する医薬製剤を得ること及び坐剤の形態でそれを適用することである。
【００１４】
本発明においてわれわれは、局所作用を生じるように直腸粘膜に挿入するために作製した固形医薬製剤を得ることを記述した。本発明の坐剤は、吸収増強剤の存在又は非存在下に、油性基剤を、保存剤、タンパク質分解酵素阻害剤としての添加物と混合することにより作製される。30から40℃の間の温度に達するまで混合物が徐々に冷却するように一定の攪拌を続け、血栓溶解剤の組み込みを可能にし、均一な攪拌により血栓溶解剤を分散させる。得られた混合物を充填が過剰になるように冷却した坐剤鋳型に流し込む。混合物が固化するまで冷却し、坐剤を取り出す前に余剰部分を除去する。次いで坐剤は2から8℃の間の温度で保存する。
【００１５】
本発明に記述された坐剤の形態の製剤は、利点として全身レベルにその作用を生じることなく血栓溶解及び抗炎症作用のような局所作用のみを有する。
【００１６】
使用される血栓溶解剤は、50000から1500000 UI/gの間の濃度のSKr（Estrada M P, Hernandez I, et al. High level expression of streptokinase in Escherichia coli. Biotechnology 1992; 10: 1138-1142）である。その他の別の血栓溶解剤は、とりわけ500000から50000000 UI/gの間の濃度のt-PAである（Harris TJR. Second-generation plasminogen activators, Protein Engineering 1987; 1(6): 449-458）。
【００１７】
本発明においては、例えば、タンパク質分解酵素阻害剤及び吸収増強剤（Amyn P, Sayani and Yie, Chien.W. Systemic Delivery of Peptides and Proteins Across Absorptive Mucosae. Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems 1996; 13(1 2): 85-184); (Lee W TO, Ennis R D, Longenecker J P, and bengtsson P. The bioavailability of intranasal calcitonin in healthy voluntiers with and without to permeation enhancer. Pharm. Head 1994; 11: 747);（Loughuth P, Merkic H P, Amidon OR L. Oral absorption of peptides: The effect of absorption site and enzyme inhibition on the systemic availability of metkephamide. Pharm Res 1994; 11: 528-535）; (Nakanishi K, Masukawa T, Farmhouse M, Nadai T, Improvement of the rectal bioavailability of latamoxef sodium by adjuvants following administration of to suppository. Biol Pharm Bull 1994; 17(11): 1496-500)などの添加物が使用される。特に、キレート剤（quelant agent）（0.05％〜10％）、界面活性剤（0.03％〜8％）、ナトリウム塩（0.01％〜10％）及びジクロフェナクナトリウム（0.1〜10％）のような促進剤の使用によって満足な結果が得られた。
【００１８】
また、そのタンパク質分解酵素阻害薬は、投与領域でペプチドの分解を行う酵素を阻害する能力により選択された。阻害薬の中には特定のペプチドを保護するものもあれば、広範囲のペプチドを安定化するものもある。しかし、阻害剤が膜の状態に影響しないということは留意する必要がある。これはこの種の物質を使用することにより遭遇する大きな問題のひとつである（Nishihata T, Howard J. Absorption-promoting adjuvants: enhancing action on rectal absorption. Advanced Drug Delivery Reviews 1997; 28: 205-228）。本発明においてキレート剤（quelant agent）は0.02％〜5％の間の濃度で良好な結果を持って使用された（Sayani TO P, Kim D D, Frenkl T L, Chun I K, Wang AND J, and Chien AND W. Transmucosal delivery of enkephalins: Comparative enhancing effects of dehydrofusidates and bile salts, Sci. Tech. Pharm. Sci. (STP Pharma) 1994; 4: 470）; (Chun I K and Chien AND w. Stabilization of meghionine enkephalins in various rabbit mucosal extracts by enzyme inhibitors, Inst. J. Pharm, 1995; 121: 217); (Yamamoto A, Muranishi S. Rectal drug delivery systems. Improvement of rectal peptide absorption by absorption enhancers, protease inhibitors and chemical modification. Advanced Drug Delivery Reviews 1997; 28: 275-299)。
【００１９】
さらに合成基剤はNovata及びWitepsolのような化学的方法により得られる。これらの基剤は低い融点を示し、そのために直腸内で速やかに融解してその後の治療効果を示す活性成分を放出する（Fauli I Thrashes Treated C. of Pharmacy Galenica 2000, Editorial Luzon 5, S.A of Editions Madrid; 77-103, 739-774）。
【００２０】
製剤の水相に、メチル及びプロピルパラベン（0.01〜5％）のような保存剤が使用される。
【００２１】
本発明で記述される坐剤は、直腸粘膜において局所的に血栓溶解及び抗炎症作用を生じることができる。
【実施例】
【００２２】
実施例１：活性成分としてSKr及びtPAを含有する坐剤の調製。
製剤A:  Novata又はWetepsolをbano de Maria中55℃で溶融する。メチル及びプロピルパラベン（0.01〜0.5％）を加えて均一な分散剤になるまで一定の攪拌を継続する。この分散剤を36〜40℃まで冷却し、その後t-PA（500000〜50000000UI/g）を一定の攪拌下に加える。次いで混合物を2〜3 gの坐剤の冷却鋳型に流しこむ。坐剤を固化させ、最終の取り出までに余剰部を取り除く。
製剤B：Aに記述した方法に従って作製するが、EDTA（0.05〜10％）も加える。
製剤B1：A1に記述した方法に従って作製するが、EDTA（0.05〜10％）も加える。
製剤C：Bに記述した方法に従って作製するが、ジクロフェナクナトリウム（0.1〜10％）も加える。
製剤C1：B1に記述した方法に従って作製するが、ジクロフェナクナトリウム（0.1〜10％）も加える。
製剤D：Bに記述した方法に従って作製するが、サリチル酸ナトリウム（0.01〜10％）も加える。
製剤D1：B1に記述した方法に従って作製するが、サリチル酸ナトリウム（0.01〜10％）も加える。
製剤E：Bに記述した方法に従って作製するが、tween 20（0.03〜8 ％）も加える。
製剤E1 ：B1に記述した方法に従って作製するが、tween 20（0.03〜8 ％）も加える。
【００２３】
実施例２：製剤の直腸刺激性の評価。
直腸刺激性を測定する方法は既述された方法に従って実施した（PNT/TEC/0210/rectal irritability/G. Garcia; 1995）。
【００２４】
平均体重2.35 kgの同一系統の健康F1, NZ & SGB 白色ウサギ（雌）を試験に使用する。動物を3匹ずつの6群に無作為に配分する。ウサギを5日間餌と水を自由に摂取させて検疫する。それぞれの動物に24時間ごとに5日間連続して製剤を適用する。
動物を次のように配分した：
群I          非治療、対照群
群IIからVI   実施例1にそれぞれ記述されている製剤A, B, C, D, ANDで治療
【００２５】
次いで、ウサギの直腸粘膜について病理組織学的、肉眼及び顕微鏡評価を行い、直腸刺激インデックスを計算した。
試験中及び終了後、直腸粘膜に肉眼的変化のエビデンスは観察されなかったし、また浮腫、紅斑及び分泌物などの存在を示す症状や徴候も観察されなかった。
次いで、それぞれの製剤について直腸組織反応の顕微鏡評価を行った。白血球浸潤、血管充血及び浮腫のようなパラメーターを分析し、直腸刺激率を算出した。
結果は図１に示されている。
図１に示すように、刺激インデックスは全例において、最小刺激のインデックスよりも低い値である0から0.4の範囲にあるので、調製した坐剤は直腸粘膜を刺激しないことをこの試験は示した。
【００２６】
活性物質としてtPAを含有する製剤を評価した場合に、同様な結果が得られた。
【００２７】
実施例３：血栓性痔疾患バイオモデル
バイオモデルは平均体重2〜2.5 Kgの雌ウサギF1（NZ＆SGB）の肛門領域にクロトン油を適用することにより作製した。誘発溶液（水、ピリジン、ジエチルエーテル及び6％クロトン油からなる）に浸した綿を肛門に挿入した。
【００２８】
以下の条件はモデルを完成するのに最適であった：800 μLの誘発溶液を含むアプリケーターを12〜15週齢の雌ウサギの肛門の中に60秒間挿入した。適用後10時間までは浮腫の発生は直線的であり、そしてその重症度は30時間殆ど安定して維持された。溶液を適用した後4から30時間の肉眼観察によりクロトン油を適用した部位に均一で安定した腫脹が認められた。組織学的観察により浮腫の所見、フィブリンの浸潤、血管拡張、充血、炎症細胞、及び粘膜上皮の壊死が認められた。このモデルは試験製品の血栓溶解作用ならびに種々の製剤の抗炎症作用を評価するのに有用であった。
2006512374.tif 000002
【００２９】
実施例４：種々の製剤A,A’；B,B’；C,C’；D,D’；E,E’における血栓溶解作用及び抗炎症作用の評価
この検定の細部は実施例3に従った；2〜3 KgのウサギF1 （NZｘSGB）を実験前12時間絶食させたが、水は自由に摂取させた。この試験において、ウサギは8匹ずつの5群に無作為に配分した。坐剤の投与前に直腸バイオプシー検体を3匹の対照ウサギから採取し、組織学的検査によりこれらの動物における血栓の存在を評価した。坐剤の種々の製剤の投与に続いて、基線及び投与後0.5，1，2，4，6，8，12及び24時間に血液検体を採取した。血清はC反応性タンパク質（CRP）の測定に使用した；クエン酸加血漿は止血及び凝固パラメーター（プロトロンビン時間、部分トロボプラスチン時間、発色基質によるフィブリノゲン又はフィブリン分解産物（PDF）の血漿濃度）の測定に使用した。肉眼的観察及び組織学的検査を行った；直腸の傷害は直腸の粘膜傷害のタイプと程度にしたがって病理的所見をスコア化した。
【００３０】
図４は坐剤のすべての製剤の結果及び血栓を溶解したことが観察された薬理学的反応を示す。一般的に、種々の坐剤の有効性には製剤間の差は殆どなかったが、サリチル酸ナトリウム及びEDTA (D,D')の製剤で最も良い結果が得られた。結果は血栓溶解の％として示され、両製剤は66％より大きかった。概して、プラセボ坐剤は凝血に対して溶解を示さず、直腸粘膜に傷害が観察されないことをわれわれの試験は示した。われわれは生理的機構と血栓を除去するための製剤の間の交差反応を知る必要があったので、他の対照群（4）は製剤を投与されなかった。これらのデータはその作用が特徴的であることを示している。
【００３１】
実施例５：急性痔疾患の患者において実施した臨床試験。
血栓性痔を有する患者の症状は痛みと不快である。初めて症状が出た場合には、それらの問題は薬物療法により短時間のうちに解決することができる。症状が再度出た場合には、その後の患者の生活の質への影響を考慮して最小限の外科的治療、血栓切除を行う必要がある。
【００３２】
急性期の痔疾患の治療法として新規の坐剤製剤の効果を評価する目的で第II相臨床試験が計画された。
この臨床試験において急性血栓性痔疾患と診断された24例の患者が採用された（8例ずつの3群に分けられた）。患者は平均4日間入院した。
I群    SKr坐剤による治療＋通常の治療
II群    tPA坐剤による治療＋通常の治療
III群    下記の通常の治療により治療した対照群：
トレンデレンブルグ位での休息、
多量の液体摂取
温浴
Kellyのクッションの使用
鎮痛
経口緩下剤の使用
【００３３】
採用及び除外の基準は以下の通りである：
採用
年齢18歳から50歳
インフォームドコンセントにサイン
症状の出現後48時間以上痛みがある
痔核突出が48時間以上続く
除外
血栓溶解剤の使用が禁忌の患者
【００３４】
各患者の症例報告書には個人情報、人口統計学的特徴、病気の特徴、試験に使用した治療に対する有効性及び有害事象の評価を含めた。結果をχ２検定及びFisher検定を使用して比較した。認められた結果の表を作成した。
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【００３５】
評価したパラメーターを分析して、臨床的観点から痛み、浮腫及び血栓の後退が重要な価値を有しそして事実として高い率の治癒がSKr製剤を使用して達成されたことをわれわれは認めた。しかし、評価した患者の数が少ないために統計的に有意ではなかった。応答のエンドポイントを測定する最小パラメーターである外科的治療に関連して、われわれは統計的有意性を認めた（表1）。治療の期間は同様であり、tPA及びSKr製剤が好ましかったがSKr製剤のほうが少ない時間であった。
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【００３６】
治療した24例の患者のうち13例は使用した治療に対して完全に応答した（54.1％）。応答の有効性は、tPA及び通常の治療により治療された患者に比較して、SKr製剤（75％）（表3）で有意に優れていた（図６及び７）。
【００３７】
この試験の結果は、急性痔疾患に対して直腸を介して坐剤を使用することは有意に治癒を改善し、腫脹を縮小することを示した。
【００３８】
提案した解決策の利点
本発明の製剤により、全身的血栓溶解作用を生じることなく、傷害部位の血栓の除去を行い、続く炎症及び痛みを減少させることが可能である。その上、本発明の製剤は、苦痛も侵襲も無い方法で、局所的に病因を解消することができる。適用のために特殊な要員又は装置を必要とせず、この種の治療について回る不都合を避けて非外科的方法で急性痔疾患の治療を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】群ごとの直腸刺激インデックスの結果
【図２】ウサギにおける急性痔疾患の実験的発生（0，10及び24時間）
【図３】ウサギを使用する急性痔疾患の動物モデル。組織学。
【図４】急性痔疾患のウサギにおける種々の血栓溶解製剤の有効性。
【図５】製剤の適用前及び後における血液凝固。組織学。
【図６】tPAを含有する坐剤で治療した患者。
【図７】SKrを含有する坐剤で治療した患者。
【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図１】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年3月3日(2005.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における閉塞性末梢血管疾患、痔疾患、特に痔核の血管の閉塞及びこの病気に伴う障害を直腸経路により治療する医薬品を製造するための、血栓溶解作用を有するペプチド及びタンパク質の使用。
【請求項２】
前記医薬品が直腸用製剤である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬品が成分の少なくとも一つが血栓溶解剤であるペプチド及びタンパク質を含む請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬品が組換えストレプトキナーゼ及び医薬として受容される直腸経路用の希釈剤、担体又は賦形剤を含有する請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬品が50 000〜1 500 000 UI/gの濃度で組換えストレプトキナーゼを含有する請求項４に記載の使用。
【国際調査報告】
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