(57)【要約】  本発明は、４〜７時間の範囲の期間、活性プラミペキソール薬剤を放出する経皮治療システム(ＴＴＳ)に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏張り層、および活性成分プラミペキソールを含む少なくとも１つの活性成分を含有するポリマー層からなり、ここで、活性成分を含有するポリマー層は、シリコーン(ポリジメチルシロキサン)、ポリイソブチレン、ポリブテン、樹脂と組み合わせたスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびカルボキシル基を含まないポリアクリレートの群からの少なくとも１つの感圧接着剤ポリマーを含む、プラミペキソールを連続投与するための経皮治療システム(ＴＴＳ)。
【請求項２】
さらなる感圧接着剤層、プラミペキソールの放出速度を制御するさらなる膜、さらなる活性成分を含有する層またはさらなる担持層を含む、請求項１に記載のＴＴＳ。
【請求項３】
感圧接着剤ポリマーは、少なくとも１つのアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのモノマー混合物の重合によって製造することができるカルボキシル基を含まないポリアクリレートである、請求項１または２に記載のＴＴＳ。
【請求項４】
モノマー混合物は、直鎖、分枝鎖または環式脂肪族Ｃ1−Ｃ12置換基を有し、他の官能基を有しない少なくとも１つのアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルからなる、請求項３に記載のＴＴＳ。
【請求項５】
モノマー混合物は、さらに少なくとも１つのヒドロキシル基を含有するアクリル酸エステルまたは１つヒドロキシル基を含有するメタクリル酸エステルを１０％未満の質量比率で含む、請求項３または４に記載のＴＴＳ。
【請求項６】
モノマー混合物は、５０％未満、好ましくは２５％未満、そして特に好ましくは０〜５％の間の質量比率で酢酸ビニルをさらに含む、請求項３〜５のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項７】
活性成分プラミペキソールは、溶解、乳化および／または分散された形態で、活性成分を含有するポリマー層中に存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項８】
活性成分プラミペキソールは、活性成分を含有するポリマー層においてＳ−(−)鏡像異性体、Ｒ−(＋)鏡像異性体またはこれらの２つの鏡像異性体のラセミ混合物として存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項９】
活性成分プラミペキソールは、活性成分を含有するポリマー層中で遊離塩基として、水和物、溶媒和物および／または医薬上許容しうる塩として存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１０】
活性成分プラミペキソールは、活性成分を含有するポリマー層において遊離塩基の形態でＳ−(−)鏡像異性体として存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１１】
４〜７日の期間にわたって連続的に患者の皮膚に活性成分プラミペキソールを供給することができる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１２】
投与後２４時間から投与後１６８時間までの期間にわたって５μｇ／ｃｍ2 ｈを超える流束で活性成分プラミペキソールを放出することができる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１３】
投与後２４時間から投与後７２時間までの期間にわたって５μｇ／ｃｍ2 ｈを超える流束で活性成分プラミペキソールを放出することができる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１４】
活性成分プラミペキソールは、７５質量％未満、好ましくは２〜４０質量％の間、そして特に好ましくは１０〜２５質量％の間の比率でその中に存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１５】
プラミペキソールの１日の供給速度は、０.１〜１０ｍｇの間、好ましくは０.５〜４.５ｍｇの間である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１６】
活性成分を含有するポリマー層は、飽和溶解度より下の濃度で活性成分プラミペキソールを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１７】
５〜４０質量％の間、好ましくは１０〜２０質量％の間のブタンジオール、１,２−プロパンジオール、プロピレングリコールおよび／またはラウリルラクテートを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１８】
１％までの抗酸化剤および／または安定剤を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１９】
患者の病的状態の治療処置に使用され、その際、プラミペキソールの投与が症状を緩和しおよび／または身体的能力を回復させることに寄与する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項２０】
患者の病的状態は、うつ病、振せん、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、快感消失症、ＨＩＶ痴呆、薬物依存、統合失調症、ＡＬＳ(筋萎縮側索硬化症)、脂肪症、肥満症および／または糖尿病によって生じる、請求項１９に記載のＴＴＳ。
【請求項２１】
患者の病的状態は、プラミペキソールの神経保護効果および／または抗痙攣効果に基づいて治療することができる、請求項１９に記載のＴＴＳ。
【請求項２２】
病的状態はレストレスレッグ症候群および／またはパーキンソン病である、請求項１９に記載のＴＴＳ。
【請求項２３】
プラミペキソールの投与が症状を緩和しおよび／または身体的能力を回復させることに寄与する患者の病的状態の治療処置をする自己粘着性経皮治療システムを製造するためのプラミペキソールの使用。
【請求項２４】
患者の病的状態は、うつ病、振せん、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、快感消失症、ＨＩＶ痴呆、薬物依存、統合失調症、ＡＬＳ(筋萎縮側索硬化症)、脂肪症、肥満症および／または糖尿病によって生じる請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
患者の病的状態は、プラミペキソールの神経保護効果および／または抗痙攣効果に基づいて治療することができる、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
病的状態はレストレスレッグ症候群および／またはパーキンソン病である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
ａ) 裏張り層および活性成分プラミペキソールを有する少なくとも１つの活性成分を含有するポリマー層を含む経皮治療システム(ＴＴＳ)を患者の皮膚の無傷の部位に取
り付け、そして
ｂ) 長時間にわたって患者の皮膚に活性成分プラミペキソールを連続投与する
工程からなり、その際、シリコーン(ポリジメチルシロキサン)、ポリイソブチレン、ポリブテン、樹脂と組み合わせたスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびカルボキシル基を含まないポリアクリレートの群からの少なくとも１つの感圧接着剤ポリマーを含む活性成分を含有するポリマー層を用いて取り付けを行う、プラミペキソールの投与が症状を緩和しおよび／または身体的能力の回復に寄与する患者の病的状態の治療処置のための治療方法。
【請求項２８】
患者の病的状態は、うつ病、振せん、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、快感消失症、ＨＩＶ痴呆、薬物依存、統合失調症、ＡＬＳ(筋萎縮側索硬化症)、脂肪症、肥満症および／または糖尿病によって生じる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
患者の病的状態は、プラミペキソールの神経保護効果および／または抗痙攣効果に基づいて治療することができる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
病的状態はレストレスレッグ症候群および／またはパーキンソン病である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラミペキソールを投与するための経皮治療システム(ＴＴＳ)に関する。 それは、特に、活性成分プラミペキソールを塩基として、この活性成分の有効量の連続的供給に依存する人に、好ましくは４〜７日の長時間にわたって連続的に供給することができる自己粘着性プラミペキソールＴＴＳに関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮治療システム(ＴＴＳ)は、階層構造を有し、少なくとも１つの活性成分を含有するポリマー層と、通常は活性成分に対して不透過性である１つの裏張り層とからなる医薬投与形態である。ＴＴＳは、場合により、さらなる層、多くの場合、例えば活性成分の放出速度を制御する膜、患者の皮膚へのＴＴＳの粘着を確実にする感圧接着剤層、バリヤー層、および使用するまでＴＴＳの活性成分供給面をカバーしておく保護層を含むことができる。特に単純な構造を有するＴＴＳでは、さらなる感圧接着剤層、例えばサーキュラーリザーバーを封入する接着性リング、またはさらなる感圧接着性の上部硬膏剤(被覆硬膏剤)を省くことができるように活性成分を含有するポリマー層は感圧接着剤それ自体で提供される。ＴＴＳは、その構造上の要素のため、連続的に、制御されたやり方で患者の皮膚に活性成分を供給することができる。活性医薬成分は、さまざまな皮膚の外層を通過した後、下にある血管に吸収される。連続的供給の結果、特に均一な血漿レベルとなる。また、経皮的投与は、胃腸管を回避する利点を伴う。
【０００３】
活性成分プラミペキソールは、化学名(Ｓ)−２−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−６−(プロピルアミノ)−ベンゾチアゾールを有する。従って、活性成分は、化学用語において塩基である。それは、ＣＡＳレジストリ番号[１０４６３２−２６−０]を有し、最初の非麦角系シナプス前部ドーパミンＤ2アゴニストとしてみなされる。活性成分は、商品名Sifrol(R)およびMirapex(R)の下で錠剤として塩酸塩の形態で入手可能である。このように、それは抗パーキンソン剤として錐体外路障害の治療に使用される。プラミペキソールは、特発性の(検出可能な原因がなく、いわば自然発生の)パーキンソン病の初期段階および進行した段階の両方で使用され、そしてこの場合レボドパと組み合わせて使用される。
【０００４】
プラミペキソールの化学式は、下記の通りである：
【化１】
2006528144.tif 000002
【０００５】
経口投与できるプラミペキソールでパーキンソン病を治療する場合、各患者について、有効性および許容度を最適に調整された個別の用量を最初に定める必要がある。この用量測定は、通常１週間隔で実施され、第１週に、プラミペキソール塩基０.０８８ｍｇに相当する量のプラミペキソール塩酸塩を１日３回投与する。第２週に、プラミペキソール塩基０.１８ｍｇに相当する量のプラミペキソール塩酸塩を１日３回投与する。第３週に、最終的にプラミペキソール塩基０.３６ｍｇに相当する量のプラミペキソール塩酸塩を１日３回投与する。
【０００６】
個別の用量をこのようにして調整した場合、一般に、平均日用量は、塩酸プラミペキソール１.５ｍｇに相当し、これは１日３回プラミペキソール塩基０.３６ｍｇを経口投与することを意味する。
【０００７】
パーキンソン病は、特に運動の欠陥を特徴とする基底核の障害を意味する。
【０００８】
パーキンソン病の治療の他に、プラミペキソールは、いわゆるレストレスレッグ症候群の治療にも使用される；ＤＥ １９７ ０１ ６１９ Ａ１参照、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００９】
先行技術には、活性成分プラミペキソール、特にその(−)鏡像異性体および医薬上許容しうる酸付加塩を有する経皮治療システム(ＴＴＳ)がある。従って、ＥＰ ４２８ ０３８ Ａ２は、乳化重合したポリアクリレートおよび活性成分プラミペキソール５〜３０質量％を含む活性成分リザーバーを有する経皮治療システムを記載している。使用する担体物質は、好ましくはRoehm GmbH DarmstadtからのEudragit NE 30 D(R)である。この生成物は、乾燥物質含量３０％を有するエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートをベースとする中性の特徴のコポリマーの水性分散液の形態で入手可能である。平均分子量は、８００ ０００である。活性成分を含有するシートは、Eudragit NE 30 D(R)から製造することができるが、感圧的に接着されない。これらのＴＴＳの特定の実施態様における活性成分を含有するリザーバーは、面積２０ｃｍ2、厚さ２００μｍおよび活性成分含量９質量％を有する。皮膚に取り付けるため被覆硬膏剤を施された、活性成分を含有するリザーバーは、２人の患者にそれぞれ３日および４日の期間にわたって約２.５ｍｇの日用量を供給することができた。これらのＴＴＳ試料のインビトロ研究では、４日後までしか約７０％の量の活性成分が供給されず、その後の３日はリザーバー中に最初に存在する活性成分の量のさらに約１０％の量しか放出することができないことがわかった。
【００１０】
米国特許第６,４６５,００４ Ｂ１号は、活性医薬成分および１つまたはそれ以上の接着剤の他に、水に不溶性であるが、接着剤中で可溶性である成分として酢酸酪酸セルロースを含む経皮治療システムを開示している。後者は、感圧接着剤中で活性成分の結晶化を防止するためのエステル化されたセルロース誘導体である。また、プラミペキソールは、活性医薬成分とみなされる。しかしながら、対応する構造を有するプラミペキソールＴＴＳは、好ましくは４〜７日の長時間にわたって活性成分を連続投与するのに適しているかどうかは開示されていない。
【００１１】
ドイツ特許第ＤＥ １００ ３３ ８５３ Ａ１号は、活性医薬成分(プラミペキソールを含む)およびマトリックス物質の他にさらなる成分としてコロイド状二酸化ケイ素を含む経皮治療システムを開示している。この活性成分の有効量を、好ましくは４〜７日の長時間にわたって連続的に投与することができるプラミペキソールＴＴＳは、開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、個別の日用量を定めた後、経口錠剤を１日３回投与する必要なしに、長期治療期間中、患者に連続的に活性成分プラミペキソールを供給する自己粘着性経皮治療システム(ＴＴＳ)を提供することである。また、活性成分を含有するポリマー層またはＴＴＳの皮膚に面している側は、皮膚へ固定するためのさらなる感圧接着性上部硬膏剤を用いて投与できるように、感圧接着剤仕上げを有するようになっている。経皮治療システムの投与は、活性成分が患者に長時間、好ましくは４〜７日間適切に供給されるようなやり方で、この長時間の実施を意図することが好ましい。
【００１３】
目的は、活性成分プラミペキソールを必要とする人に長時間、好ましくは４〜７日にわたって連続的に活性成分を供給する、活性成分プラミペキソールを用いた経皮治療システム(ＴＴＳ)によって達成される。
【００１４】
このようなＴＴＳは、好ましくは活性成分不透過性の裏張り層、少なくとも１つの活性成分を含有する層および使用前に除去される保護層からなり、その際、活性成分を含有する層は、活性成分プラミペキソールを含む。用語プラミペキソールは、本発明の文脈においてＳ−(−)鏡像異性体、およびＲ−(＋)鏡像異性体および−好ましくはこれらの２つの鏡像異性体、好ましくはＳ−(−)鏡像異性体のラセミ混合物を意味する。これらの形態において、プラミペキソールは、遊離塩基として、水和物、溶媒和物または医薬上許容しうる塩(例えば塩酸塩)として少なくとも１つの活性成分を含有する層中に存在することができる。遊離塩基形態のＳ−(−)鏡像異性体としてプラミペキソールを使用することは特に好ましい。
【００１５】
活性成分を含有する層は、好ましくは４〜７日の適用期間を通して使用者の皮膚上の一部位に安全にＴＴＳを取り付けることができる感圧接着剤を更に含む。また、ＴＴＳは、さらなる層、例えば活性成分の放出速度を制御する膜、少なくとも１つのさらなる活性成分を含有する層、ＴＴＳの機械的安定性を高めるための少なくとも１つの担持層、およびＴＴＳの皮膚に面している側にある感圧接着剤層を含むことができる。
【００１６】
活性成分を含有する層に適した感圧接着剤および必要に応じてＴＴＳの皮膚に面している側にある感圧接着剤層は、シリコーン、ポリイソブチレンおよびポリアクリレートの群から誘導される。カルボキシル基のないポリアクリレート(アクリレート感圧接着剤)は、特に適切であることがわかっている。
【００１７】
同様に、シリコーン感圧接着剤(例えば、Dow Corning Bio−PSA Q7−4301)、ポリイソブチレン／ポリブテン(ＰＩＢ／ＰＢ)に基づく感圧接着剤および複合型接着性レジンにおけるスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーの組み合わせは適切である。
【００１８】
活性成分を含有する層は、単一の、好ましくは均質の、活性成分を含有する感圧接着剤層からなることができるが、ポリマーおよび活性成分組成物中で異なる２つまたはそれ以上の層からなることもできる。また、感圧接着剤層は、２つまたはそれ以上の異なる感圧接着剤の混合物からなることができる。
【００１９】
ポリアクリレートは、一般に種々のモノマー(アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルからなる群からの少なくとも１つのモノマー、必要に応じて、酢酸ビニルと共に)および特にそれらの混合物を重合させることによって製造される。適切なポリアクリレートを製造する重合に使用される溶媒は、好ましくは有機溶媒であり、また、場合によっては水である。
【００２０】
重合に使用されるモノマーの構造に応じて、生成したポリアクリレートは、官能基を含むことができる。広く使用されるポリアクリレートは、官能基として−ＯＨ基(ヒドロキシル基)または−ＣＯＯＨ基(カルボキシル基)を有する。ヒドロキシル基を含有するポリアクリレートは、単独モノマーとしてまたはモノマー混合物中の成分としてヒドロキシル基を含有するアクリル酸エステルおよび／またはヒドロキシル基を含有するメタクリル酸エステルを使用して得られる。カルボキシル基を含有するポリアクリレートは、モノマーとしてまたはモノマー混合物中でアクリル酸および／またはメタクリル酸を使用する場合に製造される。従って、カルボキシル基を含まないポリアクリレートは、アクリル酸またはメタクリル酸を使用することなくモノマーの(メタ)アクリル酸誘導体または対応するモノマー混合物から製造されたものである。
【００２１】
ヒドロキシル基を含有するポリアクリレートとしては、例えばモノマーの組成がＷＯ ９６／４００８７に従って酢酸ビニル、２−エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレートおよびグリシジルアクリレートであり、National Starchによって製造されたDurotak 2287がある。このポリアクリレートは、経皮治療システムを製造するための安定で十分に許容される感圧接着性ポリマーであることがわかっている。
【００２２】
驚くべきことに、ここで、十分な量でプラミペキソールを取り込むことができ、好ましくは４〜７日の長時間にわたる所望の制御放出の要求を満足させるポリアクリレートの群からの感圧接着剤は、特にカルボキシル基を含まないものであることがわかった。皮膚上でｐＨ制御された状態にするため賦形剤(例えば、皮膚上で緩衝液系を形成する弱酸、弱塩基または無機または有機塩)、結晶化阻害剤またはマトリックスに対して浸透を促進する量のコロイド状二酸化ケイ素を加える必要はない。これに関して、ポリアクリレートの群からのこれらの感圧接着剤は、水または水性分散液中ではなく、もっぱら有機溶媒または溶媒混合物中の重合によって製造される。
【００２３】
従って、適切なポリアクリレートは、必要に応じてさらなる酢酸ビニルを用いて、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステルおよびそれらの混合物からなる群のモノマーから製造することができるポリマー(ホモポリマー、コポリマーおよびブロックコポリマー)である。
【００２４】
これに関して、最も適切なアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルは、他の官能基を有することなく直鎖、分枝鎖または環式脂肪族Ｃ1−Ｃ12置換基を有するものである。この群には、特にｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、エチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、エチルメタクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、tert−ブチルアクリレート、sec−ブチルアクリレート、tert−ブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、イソプロピルアクリレートおよびイソプロピルメタクリレートが含まれる。２−エチルヘキシルアクリレートおよびメチルアクリレートは特に好ましい。
【００２５】
しかしながら、ポリアクリレートを製造するために使用するモノマー混合物は、官能基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルを含むこともできる。 これが意味するのは、主にヒドロキシル基を含有するエステル、すなわち２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートおよび３−ヒドロキシプロピルメタクリレートである。しかしながら、この説明に関して、アクリルアミド、ジメチルアミノエチルアクリレート、等のような物質もまた、官能基を含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルとして考えることができる。
【００２６】
これに関して、モノマー混合物におけるこのような官能基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの比率は、１０質量％以下である。モノマー混合物における官能基を含むアクリル酸エステルと官能基を含むメタクリル酸エステルとの比率は、２質量％未満であることが好ましい。好ましい実施態様において、モノマー混合物における官能基を含むアクリル酸エステルと官能基を含むメタクリル酸エステルとの比率は、０.２質量％未満である。特に好ましいモノマー混合物は、官能基を含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルを含んでいないものである。
【００２７】
しかしながら、すでに記載したように、酢酸ビニルは、ポリアクリレートを製造するためのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの群からの少なくとも１つのモノマーと共に、コモノマーとして使用することもできる。このポリアクリレートを製造するために使用されるモノマー混合物中の酢酸ビニルの比率は、５０質量％より低く、好ましくは２５質量％より低くなければならない。０〜５質量％の酢酸ビニル含量は、特に好ましい。
【００２８】
前記の感圧接着剤の１つにおける、溶解、乳化または分散された形態にある塩基形態のプラミペキソールの比率は、７５質量％未満であることができる。２〜４０質量％の範囲が好ましく、そして１０〜２５質量％の範囲が特に好ましい。しかしながら、活性成分を有する感圧接着剤の最適な装填は、所望の放出タイミングに関する特別な必要性、活性成分を含有する感圧接着剤層中のさらなる成分の存在およびそれによって現れる物理化学的状態にも左右される。活性成分プラミペキソールが活性成分を含有する層中の分散液として存在する場合、活性成分の固形粒子は、２０μｍ未満のサイズを有することが好ましい。
【００２９】
経皮治療システムは、ポリマー中の活性成分の溶解を改善する１つまたはそれ以上の溶媒を含むことができる。この目的に適しているのは、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、１,２−プロパンジオール、１,３−ブタンジオール、Transcutol、プロピレングリコールモノ−カプリレート、Solketal、オレイン酸、１−メチルピロリドン、グリセロール、ラウリルラクテート、トリアセチン、グリセロールモノオレエート、ソルビタンモノオレエートおよびソルビタントリオレエートである。プロピレングリコール、ブタンジオールおよびラウリルラクテートは、特に好ましい。
【００３０】
ＴＴＳは、安定性を高めるために、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸のエステル、ナトリウムＥＤＴＡ、亜硫酸水素塩、等を含むことができ、これらは活性成分を含有する層において１％質量までの比率で存在することが好ましい。また、保護ガス雰囲気(Ｎ2、Ａｒ、等)下での気密性一次包装(ブリスターパック、サイド−シールバッグ)中のＴＴＳの貯蔵は、安定性を高める。
【００３１】
パーキンソン病の治療におけるプラミペキソールの認可された最大日用量は、プラミペキソール塩基に基づいて３.２ｍｇ／日である。活性成分プラミペキソールを皮膚に供給するために２０ｃｍ2の面積を有する経皮治療システムに基づくと、そこから得られる必要な流束速度(flux rate)は６.２５μｇ／ｃｍ2ｈである。
【００３２】
特に好ましい経皮治療システムは、適用後８時間から適用後７２時間までの間、５μｇ／ｃｍ2ｈを超える流束速度でプラミペキソールを供給することができる。
【００３３】
プラミペキソールは、うつ病、振せん、ＡＤＨＤ(注意欠如多動性障害)、快感消失症、ＨＩＶ痴呆、薬物依存および統合失調症の治療処置のためまたは症状を最小限に抑えるため、本明細書に記載された経皮治療システムによって使用することができる。それは、神経保護効果および抗痙攣効果のため、ＡＬＳ(筋萎縮側索硬化症)、脂肪症、肥満症および糖尿病の治療に使用するのが好ましい。プラミペキソールを含有するＴＴＳは、レストレスレッグ症候群およびパーキンソン病に使用することが特に好ましい。
【００３４】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するが、本発明をこれらの場合に限定するものではない。
【００３５】
実施例１：
１０質量％のプラミペキソール(塩基として)、２０質量％のブタンジオールおよび７０質量％のDurotak 2287から混合物を調製し、後で裏張り層として役立つ支持シート上にナイフ塗布によって広げ、乾燥後、２００ｇ／ｍ2の基本質量を有する感圧接着剤層を得た。このようにして得た裏張り層および活性成分を含有する感圧接着剤層の二層ラミネートからインビトロ研究に使用することができるＴＴＳ試料を切り取った。
【００３６】
実施例２
裏張り層および２つの活性成分を含有する層からなるＴＴＳを製造した。第１の活性成分を含有する層(リザーバー層)は、４０質量％のプラミペキソール(塩基)および６０質量％のDurotak 2287からなり、１００ｇ／ｍ2の基本質量を有する。第２の活性成分を含有する層(感圧接着剤層)は、３質量％のプラミペキソール(塩基)および９７質量％のDurotak 2287からなり、３０ｇ／ｍ2の基本質量を有する。インビトロ研究のためのＴＴＳ試料をこのようにして得た裏張り層、リザーバー層および感圧接着剤層からなるラミネートから切り取った。
【００３７】
実施例３
ヒト全層皮膚を横切るプラミペキソールの流束を実施例１および２の２つのＴＴＳ試料について、インビトロで測定した。
インビトロ研究は、改変されたFranz細胞を用いて実施した。ヒト全層皮膚を形成手術により得、膜として用いた。ＴＴＳ面積は、１.５４ｃｍ2であった。０.１％アジ化ナトリウムと混合したｐＨ７.４の燐酸緩衝液を受容体溶液として用いた。受容体体積は９ｍｌであり、２４、３２、４８、５６および７２時間後、完全に除去して、新しい緩衝液と交換した。温度を３２℃に設定した水浴中にFranz細胞を置いた。燐酸緩衝液中のプラミペキソール含量を適切なＨＰＬＣ分析によって測定した。
【００３８】
結果は、図１および２に詳述した。ヒト全層皮膚におけるこれらのインビトロ研究によって塩基形態のプラミペキソール１０〜４０質量％を有する、少なくとも１つの活性成分を含有する層を含むＴＴＳ製剤は、この活性成分の７日までの連続的な経皮投与に適していることを示すことができた。
【００３９】
ポリマー中に官能基としてカルボキシル官能基を有する接着剤(例えば、Durotak 2051またはDurotak 2353)、すなわちアクリル酸またはメタクリル酸を用いて製造されたものは、製造に適していないということがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】実施例１のＴＴＳ試料についての流束のインビトロ測定結果を示す。
【図２】実施例２のＴＴＳ試料についての流束のインビトロ測定結果を示す。
【図１】
2006528144.tif 000003
【図２】
2006528144.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月23日(2005.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏張り層、および活性成分プラミペキソールを含む少なくとも１つの活性成分を含有するポリマー層からなり、ここで、活性成分を含有するポリマー層は、シリコーン(ポリジメチルシロキサン)、ポリイソブチレン、ポリブテン、樹脂と組み合わせたスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびカルボキシル基を含まないポリアクリレートの群からの少なくとも１つの感圧接着剤ポリマーを含み、ここで、活性成分プラミペキソールは、１０〜４０質量％の間の比率でその中に存在する、プラミペキソールを連続投与するための経皮治療システム(ＴＴＳ)。
【請求項２】
さらなる感圧接着剤層、プラミペキソールの放出速度を制御するさらなる膜、さらなる活性成分を含有する層またはさらなる担持層を含む、請求項１に記載のＴＴＳ。
【請求項３】
感圧接着剤ポリマーは、少なくとも１つのアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのモノマー混合物の重合によって製造することができるカルボキシル基を含まないポリアクリレートである、請求項１または２に記載のＴＴＳ。
【請求項４】
モノマー混合物は、直鎖、分枝鎖または環式脂肪族Ｃ1−Ｃ12置換基を有し、他の官能基を有しない少なくとも１つのアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルからなる、請求項３に記載のＴＴＳ。
【請求項５】
モノマー混合物は、さらに少なくとも１つのヒドロキシル基を含有するアクリル酸エステルまたは１つヒドロキシル基を含有するメタクリル酸エステルを１０％未満の質量比率で含む、請求項３または４に記載のＴＴＳ。
【請求項６】
モノマー混合物は、５０％未満、好ましくは２５％未満、そして特に好ましくは０〜５％の間の質量比率で酢酸ビニルをさらに含む、請求項３〜５のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項７】
活性成分プラミペキソールは、溶解、乳化および／または分散された形態で、活性成分を含有するポリマー層中に存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項８】
活性成分プラミペキソールは、活性成分を含有するポリマー層においてＳ−(−)鏡像異性体、Ｒ−(＋)鏡像異性体またはこれらの２つの鏡像異性体のラセミ混合物として存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項９】
活性成分プラミペキソールは、活性成分を含有するポリマー層中で遊離塩基として水和物、溶媒和物および／または医薬上許容しうる塩として存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１０】
活性成分プラミペキソールは、活性成分を含有するポリマー層において遊離塩基の形態でＳ−(−)鏡像異性体として存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１１】
４〜７日の期間にわたって連続的に患者の皮膚に活性成分プラミペキソールを供給することができる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１２】
投与後２４時間から投与後１６８時間までの期間にわたって５μｇ／ｃｍ2 ｈを超える流束で活性成分プラミペキソールを放出することができる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１３】
投与後２４時間から投与後７２時間までの期間にわたって５μｇ／ｃｍ2 ｈを超える流束で活性成分プラミペキソールを放出することができる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１４】
活性成分プラミペキソールは、１０〜２５質量％の間の比率でその中に存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【請求項１５】
プラミペキソールの１日の供給速度は、０.１〜１０ｍｇの間、好ましくは０.５〜４.５ｍｇの間である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
【国際調査報告】
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