(57)【要約】本発明は、式（１）のＮ−オキシド基を有する置換４−、６−または７−ヒドロキシインドール、該化合物の製造法、該化合物を含有する医薬調剤ならびに殊に免疫担当細胞（例えば、マクロファージおよびリンパ球）中でのホスホジエステラーゼ４活性の阻害が本発明による化合物によって影響を及ぼされる疾病を治療するための作用物質としてのホスホジエステラーゼ４の阻害物質である前記化合物の製薬学的使用に関する。
2006524208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１、
【化１】
2006524208.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は、
（ｉ）場合によっては１回または数回、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルで置換されているか、３〜１４個の環員を有する単環式、二環式または三環式の飽和またはモノもしくはポリ不飽和の炭素環で置換されているか、および／または５〜１５個の環員および１〜６個のヘテロ原子、有利にＮ、ＯおよびＳを有する単環式、二環式または三環式の飽和またはモノもしくはポリ不飽和の複素環で置換されている直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０−アルキルを表わし、
この場合Ｃ６〜Ｃ１４−アリール基および炭素環置換基および複素環置換基は、それらの側で場合によっては１回または数回−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルおよび／または−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルで置換されていてよく、および
この場合炭素環置換基および複素環置換基上のアルキル基は、それらの側で場合によっては１回または数回−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ３Ｈおよび／または−ＣＯＯＨで置換されていてもよいか、または
（ｉｉ）場合によっては１回または数回、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルで置換されているか、３〜１４個の環員を有する単環式、二環式または三環式の飽和またはモノもしくはポリ不飽和の炭素環で置換されているか、および／または５〜１５個の環員および１〜６個のヘテロ原子、有利にＮ、ＯおよびＳを有する単環式、二環式または三環式の飽和またはモノもしくはポリ不飽和の複素環で置換されている、モノまたはポリ不飽和の直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ１０−アルケニル基を表わし、
この場合Ｃ６〜Ｃ１４−アリール基および炭素環置換基および複素環置換基は、それらの側で場合によっては１回または数回−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルおよび／または−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルで置換されていてよく、および
この場合炭素環置換基および複素環置換基上のアルキル基は、それらの側で場合によっては１回または数回−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ３Ｈおよび／または−ＣＯＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素または−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを表わし、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素またはヒドロキシ基を表わし、
この場合前記置換基の少なくとも１つは、ヒドロキシ基を表わさなければならず、
Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なっていてもよく、水素、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−フェニルまたは−ピリジルを表わし、この場合フェニル置換基またはピリジル置換基は、それらの側で場合によっては１回または数回−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルおよび／または−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルで置換されていてもよく、この場合アルキル置換基は、その側で１回または数回−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルおよび／または−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルで置換されていてもよい〕で示される化合物または式１による化合物の塩。
【請求項２】
Ｄ形、Ｌ形およびＤ，Ｌ混合物の形で不斉炭素原子を有し、ならびに多数の不斉炭素原子の場合には、ジアステレオマーの形を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素またはメチル基を表わす、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−Ｈであり、かつＲ５が−ＯＨである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがハロゲン原子を表わす、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（４−クロロベンジル）−７−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（２−クロロベンジル）−７−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（２，４−ジクロロベンジル）−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[７−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）−インドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[７−ヒドロキシ−１−（２−ニトロベンジル）−インドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（２，６−ジクロロベンジル）−７−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−（７−ヒドロキシ−１−イソブチルインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−（１−シクロペンチルメチル−７−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[７−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−インドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−[１−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（４−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド、
Ｎ−（１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（２−クロロベンジル）−６−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミド
およびこれらの生理的に認容性の塩から選択された、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシインドール−３−イル]グリオキシル酸アミドおよびその生理的に認容性の塩から選択された、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物の製造法において、
式２のＮ−（ピリジン−４−イル）−インドール−３−イルグリオキシル酸アミドを酸化剤での処理によって式１の類似のＮ−（１−オキソピリジン−４−イル）−インドール−３−イルグリオキシル酸アミドに変換し、保護基の分離によって式１による化合物を遊離することを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項９】
酸化剤として過酸、殊にｍ−クロロ過安息香酸および／または過酢酸を使用する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ホスホジエステラーゼ４の阻害が治療的に有用である疾病を治療する医薬品を製造するための治療的作用物質としての請求項１から６までのいずれか１項に記載の式１による化合物の使用。
【請求項１１】
好酸球の作用と関連している疾病を治療する医薬品を製造するための治療的作用物質としての請求項１から６までのいずれか１項に記載の式１による化合物の使用。
【請求項１２】
好中球の作用と関連している疾病を治療する医薬品を製造するための治療的作用物質としての請求項１から６までのいずれか１項に記載の式１による化合物の使用。
【請求項１３】
高増殖性疾病を治療する医薬品を製造するための治療的作用物質としての請求項１から６までのいずれか１項に記載の式１による化合物の使用。
【請求項１４】
生理学的に認容性の担持剤および／または希釈剤または助剤とともに請求項１から６までのいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を含有する医薬品。
【請求項１５】
請求項１４記載の医薬品を製造する方法において、請求項１から６までのいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を常用の製薬学的担持剤および／または製薬学的希釈剤または他の助剤と一緒に加工して医薬調剤に変えるか或いは治療的に使用可能な形にもたらすことをと特徴とする、請求項１４記載の医薬品を製造する方法。
【請求項１６】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の一般式１の化合物および／または請求項１４記載の医薬品の単独でかまたは互いの組合せでかまたは別の製薬学的作用物質との組合せでの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−オキシド基を有する置換４−、６−または７−ヒドロキシインドール、該化合物の製造法、該化合物を含有する医薬調剤ならびに殊に免疫担当細胞（例えば、マクロファージおよびリンパ球）中でのホスホジエステラーゼ４活性の阻害が本発明による化合物によって影響を及ぼされる疾病を治療するための作用物質としてのホスホジエステラーゼ４の阻害物質である前記化合物の製薬学的使用に関する。
【０００２】
伝達物質による細胞膜の受容体の活性化は、”第２のメッセンジャー系”の活性化を生じる。アデニル酸シクラーゼは、AMPおよびGMPから作用を有するサイクリックＡＭＰ（cAMP）またはサイクリックＧＭＰ（cGMP）を合成する。これらのサイクリックＡＭＰ（cAMP）またはサイクリックＧＭＰ（cGMP）は、例えば筋肉弛緩のために平滑筋細胞中に導入されるかまたはメディエイターの放出または合成を阻害するために炎症細胞中に導入される。”第2のメッセンジャー”cAMPおよびcGMPの分解は、ホスホジエステラーゼ（PDE）によって行なわれる。これまで、ＰＤＥ酵素の１１個の系統が公知であり、これらの系統は、これらの基質特異性（cAMP、cGMPまたはこれら双方）および別の基質（例えば、カルモジュリン）の依存性によって区別される。このアイソザイムは、体内で異なる機能を有し、個々の細胞種で顕著に区別される（Beavo, J.A., Conti, M.およびHeaslip, R.J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46: 399-405; Hall, I.P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35:1-7）。異なるタイプのＰＤＥアイソザイムの阻害によって、細胞中でcAMPまたはcGMPの蓄積が生じ、この事実は、治療的に利用されることができる（Torphy, T.J., Livi, G.P., Christensen, S.B. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6:203-214）。
【０００３】
アレルギー性炎症にとって重要な細胞（リンパ球、肥満細胞、好酸性顆粒球、マクロファージ）において、優性ＰＤＥアイソザイムは、タイプ４である（Torphy, J.T.およびUndem, B.J., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the tratment of asthma. Thorax 1991, 46: 512-523）。従って、適当な阻害物質によるＰＤＥ４の阻害は、アレルギー的に誘発される数多くの疾病を治療するための重要な手がかりと見なされる（Schdt. Ch., Dent, G., Rabe, K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996）。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ４阻害物質の重要な性質は、炎症細胞からの腫瘍壊死因子α（TNFα）の放出を阻害することである。ＴＮＦαは、重要な前炎症性サイトカインであり、このサイトカインは、数多くの生物学的プロセスに影響を及ぼす。ＴＮＦαは、例えば活性化されたマクロファージ、活性化されたＴ−リンパ球、肥満細胞、好塩基球、線維芽細胞、内皮細胞および脳髄中の神経膠星状細胞から遊離される。ＴＮＦαそれ自体は、好中球、好酸球、線維芽細胞および内皮細胞に対して活性的に作用し、それによって種々の組織破壊性メディエイターが放出される。単球、マクロファージおよびＴ−リンパ球中で、ＴＮＦαは、他の前炎症性サイトカイン、例えばＧＭ−ＣＳＦ（顆粒細胞マクロファージコロニーの刺激因子）またはインターロイキン−８の増殖された生産を生じる。ＴＮＦαは、炎症促進作用および異化作用のために、多数の疾病、例えば呼吸器官の炎症、関節の炎症、内毒素性ショック、組織剥離、ＡＩＤＳおよび多数の別の免疫性疾病の場合に中心的な役を演じる。従って、このようなＴＮＦαと関連した疾病の治療のためには、ホスホジエステラーゼ４の阻害物質も同様に適当である。
【０００５】
慢性的な抑制性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）は、或る地域の住民に広範囲に蔓延しており、経済的にも著しく重要である。即ち、ＣＯＰＤ疾病は、発展した国の国民における全治療費の約１０〜１５％を占め、米国における全ての死亡例の２５％は、前記原因に帰因する（Norman,P.: COPD: New developments and therapeutic oppotunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998）。ＷＨＯは、ＣＯＰＤが次の２０年間で三番目に頻発する死亡原因であると推測している。
【０００６】
慢性的な抑制性肺疾病（COPD）の臨床像には、咳および喀痰症状を伴なう慢性の気管支炎ならびに肺機能（特に呼気がこれに該当する）の進行性および非可逆性の劣化という種々の臨床像が含まれる。疾病の進行は、断続的な形であり、しばしば細菌感染によって複雑化される（Rennard, S.I., COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998）。疾病の経過中に肺機能は、絶えず減退し、肺は、ますます気腫性になり、患者の呼吸困難は、明らかになる。この疾病は、明らかに患者の生活の質を損ない（短時間での息切れ、僅かな負荷可能性）、患者の予想される生命を著しく短縮する。環境因子と共に主要な危険因子は、喫煙であり（Kummer, F., Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20(5), 299-302, 1994; Rennard, S.I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development.Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998）、したがって明らかに女性よりも男性がしばしばこれに該当する。しかし、生活習慣の変化および女性喫煙者数の上昇によって、前記の臨床像は、今後変わることになる。
【０００７】
現在の治療は、症状の緩和のみを意図し、疾病の進行の因果関係には、関わっていない。長時間作用するβ２−アゴニスト（例えば、サルメテロール）の使用は、場合によってはムスカリネルゲンアンタゴニスト（例えば、イプラトロピウム）との組合せで気管支拡張によって肺機能を改善し、日常的に使用されている（Norman, P.:COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998）。抗生物質で治療されなければならない細菌による感染は、ＣＯＰＤの断続的な進行の場合に重要な役を演じている（Wilson, R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman, R.F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl, 249S-255S, 1998）。これまで、前記疾病の療法は、特に肺機能の連続的な減退に関連してなお不満足なものであった。炎症メディエイター、プロテアーゼまたは付着分子に対して着手する新しい療法の手がかりは、極めて前途有望であろう（Bames, P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423, 1998）。
【０００８】
疾病を複雑化する細菌感染とは無関係に、好中性顆粒球によって優性を占められている慢性的炎症が気管支内に見出される。呼吸器官内で観察される構造的変化（気腫）には、なかんずく好中性顆粒球によって放出されるメディエイターおよび酵素が原因となっている。従って、好中性顆粒球の活性の阻害は、ＣＯＰＤの進行（肺機能パラメーターの劣化）を抑制するかまたは遅延させるための１つの合理的な手がかりである。顆粒球の活性化にとって重要な１つの刺激は、前炎症性サイトカインＴＮＦα（腫瘍壊死因子）である。即ち、ＴＮＦαが好中性顆粒球による酸素ラジカルの形成を刺激することは、公知である（Jersmann, H.P.A.: Rathjen, D.A. and Ferrante, A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFα, Infection and Immunity, 4. 1744-1747, 1998）。ＰＤＥ４阻害物質は、多数の細胞からのＴＮＦαの放出を極めて有効に阻害することができ、したがって好中性顆粒球の活性を抑制する。非特異性のＰＤＥ阻害物質のペントキシフィリンは、酸素ラジカルの形成ならびに好中性顆粒球の食細胞活動を阻害する状態にある（Wenisch, C.; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parschalk, B. and Graninger, W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2):99-104, 1997）。
【０００９】
既に種々のＰＤＥ４阻害物質が公知である。この場合には、優先的にキサンチン誘導体、ロリプラム（Rolipram）類似物またはニトラキアゾン（Nitraquazon）誘導体が重要である（以下の概要参照：Karisson, J.A., Aldos, D., Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003）。前記化合物は、これまでに臨床的に使用されたことがない。また、公知のＰＤＥ４阻害物質は、種々の副作用、例えば悪心および嘔吐を有し、これらの副作用はこれまで十分に抑制することができなかったことが確認された。従って、よりいっそう良好な治療的幅を有する新規のＰＤＥ４阻害物質を見出すことが必要とされている。
【００１０】
インドール−３−イルグリオキシル酸アミドおよびその製造法は、既に繰り返し記載された。全ての場合に、商業的に得ることができる１位での置換によって合成された、３位で非置換のインドールは、蓚酸ハロゲン化物との反応によってインドール−３−イルグリオキシル酸ハロゲン化物に変換され、引続きこのハロゲン化物は、アンモニアとの反応によってかまたは第１アミンまたは第２アミンとの反応によって相応するインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを生じる（反応式１）。
【００１１】
【化１】
2006524208.tif 000003
【００１２】
即ち、米国特許第２８２５７３４号明細書および米国特許第３１８８３１３号明細書中には、種々のインドール−３−イルグリオキシル酸アミドが記載されており、これらのインドール−３−イルグリオキシル酸アミドは、反応式１で示された方法により製造される。前記化合物は、還元によって生じるインドール誘導体を製造するための中間生成物として使用された。また、米国特許第３６４２８０３号明細書中には、インドール−３−イルグリオキシル酸アミドが記載されている。
【００１３】
Farmaco 22 (1967), 229-244には、５−メトキシインドール−３−イルグリオキシル酸アミドが記載されている。使用されたインドール誘導体は、再度塩化オキサリルと反応され、生成されたインドール−３−イルグリオキシル酸クロリドは、アミンと反応される。
【００１４】
更に、また、米国特許第６００８２３１号明細書中には、インドール−３−イルグリオキシル酸アミドおよびその製造法が記載されている。再度、反応式１で示された反応行程および反応条件が使用される。
【００１５】
置換５−ヒドロキシインドリル−グリオキシル酸アミドおよび６−ヒドロキシインドリル−グリオキシル酸アミドならびに該化合物の製造方法およびＰＤＥ４阻害物質としての該化合物の使用は、初めてドイツ連邦共和国特許出願公開第１９８１８９６４号明細書Ａ１中に記載された。
【００１６】
７−アザインドール−３−イル−グリオキシル酸アミドは、ＰＤＥ４阻害物質としてドイツ連邦共和国特許出願公開第１００５３２７５号明細書Ａ１の記載から公知であり、このドイツ連邦共和国特許出願公開明細書には、７−アザインドール−３−イル−グリオキシル酸アミドの製造および治療薬としての使用が記載されている。
【００１７】
４−ヒドロキシインドール誘導体、その製造およびＰＤＥ４阻害物質としての該化合物の使用は、ドイツ連邦共和国特許出願第１０２５３４２６．８号中で提案されている。
【００１８】
本発明は、一般式１、
【００１９】
【化２】
2006524208.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、
（ｉ）場合によっては１回または数回、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルで置換されているか、３〜１４個の環員を有する単環式、二環式または三環式の飽和またはモノもしくはポリ不飽和の炭素環で置換されているか、および／または５〜１５個の環員および１〜６個のヘテロ原子、有利にＮ、ＯおよびＳを有する単環式、二環式または三環式の飽和またはモノもしくはポリ不飽和の複素環で置換されている直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０−アルキルを表わし、
この場合Ｃ６〜Ｃ１４−アリール基および炭素環置換基および複素環置換基は、それらの側で場合によっては１回または数回−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルおよび／または−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルで置換されていてよく、および
この場合炭素環置換基および複素環置換基上のアルキル基は、それらの側で場合によっては１回または数回−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ３Ｈおよび／または−ＣＯＯＨで置換されていてもよいか、または
（ｉｉ）場合によっては１回または数回、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルで置換されているか、３〜１４個の環員を有する単環式、二環式または三環式の飽和またはモノもしくはポリ不飽和の炭素環で置換されているか、および／または５〜１５個の環員および１〜６個のヘテロ原子、有利にＮ、ＯおよびＳを有する単環式、二環式または三環式の飽和またはモノもしくはポリ不飽和の複素環で置換されている、モノまたはポリ不飽和の直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ１０−アルケニル基を表わし、
この場合Ｃ６〜Ｃ１４−アリール基および炭素環置換基および複素環置換基は、それらの側で場合によっては１回または数回−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルおよび／または−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ５−アルキルで置換されていてよく、および
この場合炭素環置換基および複素環置換基上のアルキル基は、それらの側で場合によっては１回または数回−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ３Ｈおよび／または−ＣＯＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素または−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを表わし、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素またはヒドロキシ基を表わし、
この場合前記置換基の少なくとも１つは、ヒドロキシ基を表わさなければならず、
Ｒ６およびＲ７は、同一でも異なっていてもよく、水素、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−フェニルまたは−ピリジルを表わし、この場合フェニル置換基またはピリジル置換基は、それらの側で場合によっては１回または数回−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルおよび／または−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルで置換されていてもよく、この場合アルキル置換基は、その側で１回または数回−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルおよび／または−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルで置換されていてもよい〕で示される置換ヒドロキシインドールに関する。
【００２０】
好ましいのは、Ｒ１が場合によっては環状置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基、特に有利にＣ１基であるような式１の化合物である。環状置換基は、特にＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基またはＣ５〜Ｃ６アリール基であるか或いはハロゲン、即ち−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮおよびＣＦ３から選択された少なくとも１つの置換基を有することができるヘテロアリール基である。
【００２１】
式１の化合物の中、本発明は、有利にＲ２が水素またはメチル基を表わすような化合物に関する。
【００２２】
式１の化合物の中、本発明は、有利にＲ５がヒドロキシ基を表わし、かつＲ３およびＲ４が水素を表わすような化合物に関する。
【００２３】
式１の化合物の中、本発明は、有利にＲ６およびＲ７の少なくとも１つがハロゲン原子を表わすような化合物に関する。特に好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、ハロゲン原子を表わす。更に、特に好ましいのは、実験例に記載された化合物である。
【００２４】
更に、本発明は、式１による化合物の生理学的に認容性の塩に関する。
【００２５】
生理学的に認容性の塩は、通常、塩基を無機酸または有機酸で中和することによって得ることができるか、或いは酸を無機塩基または有機塩基で中和することによって得ることができる。無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、燐酸または臭化水素酸がこれに該当し、有機酸としては、例えばカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、琥珀酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、オキサル酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸またはナフタリン−２−スルホン酸がこれに該当する。無機塩基としては、例えば苛性ソーダ液、苛性カリ液、アンモニアがこれに該当し、ならびに有機塩基としては、アミン、有利に第三アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジンまたはピリミジンがこれに該当する。
【００２６】
更に、式１による化合物の生理学的に認容性の塩は、第三アミノ基を有する誘導体を自体公知の方法で第四級化剤で相応する第四アンモニウム塩に変換することによって取得されることができる。第四級化剤としては、例えばアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチル、臭化エチルおよび塩化ｎ−プロピルがこれに該当するが、しかし、アリールアルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルまたは２−フェニルエチルブロミドもこれに該当する。
【００２７】
更に、本発明は、Ｄ形、Ｌ形およびＤ，Ｌ混合物の形で不斉炭素原子を有し、ならびに多数の不斉炭素原子の場合には、ジアステレオマーの形を有する式１の化合物に関する。不斉炭素原子を含有し、かつ一般にラセミ化合物として生じる式１の化合物は、自体公知の方法で、例えば光学活性の酸で光学活性の異性体に分離されることができる。しかし、最初から光学活性の出発物質を使用することも可能であり、この場合には、最終製品として相応する光学活性の化合物またはジアステレオマーの化合物を得ることができる。
【００２８】
本発明による化合物には、治療的に利用されうる薬理学的に重要な性質が見出された。式１による化合物は、単独、互いの混合物または別の作用物質との組合せで使用されることができる。
【００２９】
本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ４の阻害物質である。従って、本発明の対象は、ホスホジエステラーゼ４の阻害が有用である疾病を治療するために、式１による化合物およびその塩ならびに該化合物またはその塩を含有する医薬調剤を使用することができることである。
【００３０】
前記疾病には、例えば関節炎および慢性関節リウマチを含む関節炎ならびに別の関節炎、例えばリウマチ様脊椎炎および変形性関節症が属する。更に、骨粗鬆症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、呼吸困難症候群、喘息または別の慢性肺疾病、骨再吸収疾病または移植物拒絶反応または別の自己免疫疾病、例えば紅斑性狼そう、多発性硬化症、糸球体腎炎およびぶどう膜炎、インスリン依存型糖尿病ならびに慢性髄鞘脱落に罹患している患者の治療に使用可能である。
【００３１】
更に、本発明による化合物は、感染症、例えばウィルス感染症および寄生虫感染症の治療、例えばマラリア、リーシュマニア症、感染型熱病、感染型筋肉痛、ＡＩＤＳおよび悪液質、ならびに非アレルギー性鼻炎の治療に使用されてもよい。
【００３２】
本発明による化合物は、同様に高増殖性疾病、殊に癌腫疾病の治療、例えば黒色腫、乳癌、肺癌、腸癌、皮膚癌および白血病の治療に使用されてもよい。
【００３３】
また、本発明による化合物は、気管支拡張剤として、喘息の治療、例えば喘息の予防に使用されてもよい。
【００３４】
更に、式１による化合物は、好酸球の蓄積ならびに該好酸球の活性に対する阻害物質である。その結果、本発明による化合物は、好酸球が役を演じる疾病の場合にも使用されることができる。この疾病には、例えば炎症性呼吸器疾病、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性脈管炎、好酸球によって媒介される炎症、例えば好酸球性筋膜炎、レフレル症候群およびＰＩＥ症候群（好酸球での肺浸潤）、蕁麻疹、潰瘍性大腸炎、クローン病および増殖性皮膚疾病、例えば乾癬または角化症が属する。
【００３５】
本発明の対象は、式１による化合物およびその塩がラットの場合にＬＰＳ誘発された肺好中球浸潤を生体内で阻害しうることにある。見い出された薬理学的に重要な性質は、式１による化合物およびその塩ならびに該化合物およびその塩を含有する医薬調剤が慢性的な抑制性肺疾患の治療に治療的に有用であることができることを証明する。
【００３６】
更に、本発明による化合物は、神経保護特性を有し、神経保護が役に立つような疾病の治療に使用されることができる。このような疾病は、例えば老年痴呆（アルツハイマー病）、記憶減退、パーキンソン病、鬱病、卒中発作および間歇性はこうである。
【００３７】
更に、本発明による化合物の使用可能性は、前立腺疾患、例えば良性前立腺過形成、頻尿、夜間多尿症の予防および治療、ならびに失禁、尿石によって触発される疝痛および男性および女性の機能障害の治療にある。
【００３８】
最後に、本発明による化合物は、同様に鎮痛薬、モルヒネを繰り返し使用する際の医薬品依存性の発生を抑制するため、ならびに前記鎮痛薬を繰り返し使用する際の抵抗性の成長を減少させるために使用されてよい。
【００３９】
医薬品を製造するために、通常の助剤、担持剤および添加剤とともに、本発明による化合物またはその塩の有効用量が使用される。作用物質の用量は、引渡方法、患者の年齢、体重、治療すべき疾病の種類および重さならびに類似のファクターにより変動しうる。日用量は、１回で投与すべき単独用量として与えてもよいし、２回以上の日用量に分けて与えてもよく、一般に０．００１〜１００ｍｇである。特に好ましくは、０．１〜５０ｍｇの日用量で投与される。
【００４０】
投与形としては、経口的、非経口的、静脈内的、経皮的、局所的、吸入的および鼻腔内的な調剤がこれに該当する。特に好ましくは、本発明による化合物の局所的、吸入的および鼻腔内的な調剤が使用される。通常のガレヌス製剤形、例えば錠剤、施糖衣剤、カプセル剤、分散可能な粉末剤、顆粒剤、水溶液、水性懸濁液または油性懸濁液、シロップ剤、ジュースまたは点滴剤が使用される。
【００４１】
個体の剤形は、不活性の内容物質および担持剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、ラクトース、澱粉、マンニット、アルギン酸塩、ゼラチン、グアールゴム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、寒天または植物性油脂または動物性油脂、固体の高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）を含有することができ；経口投与に適した調剤には、望ましい場合に付加的に矯味剤および／または甘味剤を含有することができる。
【００４２】
液状の剤形は、滅菌されていてよくおよび／または場合によっては浸透圧を調節するためにかまたは緩衝のためおよび／または粘度調節のために、助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、崩壊剤、溶剤助剤、塩、糖または糖アルコールを含有していてよい。
【００４３】
この種の添加剤は、例えば酒石酸緩衝液およびクエン酸塩緩衝液、エタノール、錯形成剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸およびその非毒性塩）である。粘度の調節のためには、高分子量ポリマー、例えば液状ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランまたはゼラチンがこれに該当する。固体の担持剤は、例えば澱粉、ラクトース、マンニット、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性油脂および植物性油脂、固体の高分子量ポリマー、例えばポリエチレングリコールである。
【００４４】
非経口的使用または局所的使用のための油性懸濁液は、植物性の合成油または半合成油、例えば１〜６個のＣ原子を有する１価〜３価のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールまたはこれらの異性体、グリコールまたはグリセロールでエステル化されている、脂肪酸鎖中にそれぞれ８〜２２個のＣ原子を有する液状脂肪酸エステル、例えばパルミチン酸、ラウリン酸、トリデシル酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデシル酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸またはオレイン酸であることができる。この種の脂肪酸エステルは、例えば市販のミグリコール、イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、エチルオレエート、ロウ状脂肪酸エステル、例えば合成カモ尾腺脂肪（Entenbuerzeldresenfett）、ヤシ油脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸デシルエステル、乳酸エチルエステル、ジブチルフタレート、アジピン酸ジイソプロピルエステル、ポリオール−脂肪酸エステル等である。同様に、種々の粘度のシリコーン油または脂肪アルコール、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリル−アルコールまたはオレイルアルコール、脂肪酸、例えばオレイン酸が適当である。更に、植物油、例えばひまし油、マンデル油、オリーブ油、ごま油、綿実油、落花生油または大豆油が使用されうる。
【００４５】
溶剤、ゲル形成剤および溶剤助剤としては、水または水と混和性の溶剤がこれに該当する。適当なのは、例えばアルコール、例えばエタノールまたはイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタレート、アジペート、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコールまたはトリプロピレングリコール、ロウ、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等である。
【００４６】
皮膜形成剤としては、水中ならびに有機溶剤中で溶解することができるかまたは膨潤することができるセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースまたは可溶性澱粉が使用されうる。
【００４７】
ゲル形成剤と皮膜形成剤との混合形も同様に十分に可能である。この場合には、なかんずくイオン性高分子、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびその塩、ナトリウムアミロペクチンセミグリコラート、アルギン酸またはナトリウム塩としてのプロピレングリコールアルギネート、アラビアゴム、キサンタンゴム、グアールゴムまたはカラギナンが使用される。
【００４８】
更に、配合助剤としては、次のものが使用されうる：グリセリン、異なる粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン、ノバンチゾール酸（Novantisolsaeure）。
【００４９】
また、界面活性剤、乳化剤または湿潤剤、例えばＮａラウリルスルフェート、脂肪アルコールエーテルスルフェート、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ポリオキシエチル化ひまし油またはソルビタン−モノオレエート、ソルビタン−モノステアレート、ポリソルベート（例えば、Tween）、セチルアルコール、レシチン、グリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレンスルテアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、セチルトリメチルアンモニウムクロリドまたはモノ−／ジアルキルポリグリコールエーテルオルト燐酸−モノエタノールアミン塩の使用も配合のために必要である。
【００５０】
乳濁液を安定化するための安定剤、例えばモンモリロン石またはコロイド状珪酸、または活性物質の分解を阻止するための安定剤、例えば酸化防止剤、例えばトコフェロールまたはブチルヒドロキシアニソール、または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルは、同様に望ましい配合物の調製のために場合によっては必要とされてよい。
【００５１】
非経口的投与のための調剤は、別々の用量単位形、例えばアンプル剤またはバイアルで存在することができる。特に、作用物質の溶液、有利に水溶液およびなかんずく等張液が使用されるが、しかし、懸濁液が使用されてもよい。この注射液の形は、完成調製物として使用されてもよいし、使用直前に初めて作用を有する化合物、例えば凍結乾燥物と混合し、場合によってはさらに個体の担持剤、望ましい溶剤または懸濁剤と混合することによって調合されうる。
【００５２】
鼻腔内的調剤は、水溶液または油性溶液として存在することができるかまたは水性懸濁液または油性懸濁液として存在することができる。また、この鼻腔内的調剤は、凍結乾燥物として存在していてもよく、この凍結乾燥物は、使用前に適当な溶剤または懸濁剤と調合される。
【００５３】
調製物の製造、充填および密閉は、通常の抗菌性条件および無菌性条件の下で行なわれる。
【００５４】
更に、本発明は、本発明による化合物の製造法に関する。
【００５５】
本発明によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が前記の意味を有する一般式１
【００５６】
【化３】
2006524208.tif 000005
で示される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が前記と同じ意味を有する一般式２
【００５７】
【化４】
2006524208.tif 000006
〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈまたは−ＯＲ８を表わし、この場合前記置換基の少なくとも１つは、−ＯＲ８でなければならず、Ｒ８は、離脱基、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、Ｎ−置換アミノカルボニル基、シリル基、スルホニル基ならびに錯形成体、例えば硼酸、燐酸の化合物ならびに共有結合した金属または配位結合した金属、例えば亜鉛、アルミニウムまたは銅を表わす〕で示されるインドール−３−イルグリオキシル酸アミドを自体公知の方法で、酸化剤、例えば有機過酸、特にｍ−クロロ過安息香酸および／または過酢酸での処理によって酸化し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨまたは−ＯＲ８を表わし、但し、この置換基の少なくとも１つが−ＯＲ８でなければならないような式１の本発明による化合物に変えることにより、製造される。
【００５８】
式１の本発明による化合物は、なおＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５中に含有されている離脱基Ｒ８の分離によって遊離される。
【００５９】
置換基−Ｒ３の分離には、酸ならびに塩基、例えば臭化水素酸、塩化水素酸またはヨウ化水素酸または苛性ソーダ液、苛性カリ液ならびに炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが使用されるが、しかし、活性ルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＢＢｒ３またはＬｉＣｌが使用されてもよい。分離反応は、それぞれ付加的な活性剤、例えばエタン−１，２−ジチオールまたはベンジルメルカプタンの不在下または存在下で行なわれ、ならびにエーテル分離は、水素により高められた圧力下または常圧下で適当な触媒、例えばパラジウム触媒またはイリジウム触媒の存在下で行なわれる。
【００６０】
実施例
例１：
Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[１−（４−フルオロベンジル）−７−ヒドロキシインドール−３−イル]−グリオキシル酸アミド
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−[７−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル]−グリオキシル酸アミド１２ｇを塩化メチレン２５０ｍｌ中に溶解する。攪拌しながら酢酸３０ｍｌ中の（７７％の）ｍ−クロロ過安息香酸１１．４ｇの溶液を滴加する。この混合物を室温で７日間攪拌する。飽和炭酸カリウム溶液を添加することによって、反応混合物をｐＨ８に調節する。なお、１時間強力に攪拌する。その後に、相を分離し、有機相を水１００ｍｌで洗浄する。溶剤を真空中で留去する。残留物をイソプロパノール５０ｍｌで攪拌除去する。結晶物を分離し、エタノール５０ｍｌと一緒に煮沸する。結晶性生成物を分離し、乾燥させる。
収量：２．１ｇ（理論値の１６．９％）。
【００６１】
こうして取得されたＮ−（３，５−ジクロロ−１−オキソピリジン−４−イル）−[７−ベンジルオキシ−１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル]−グリオキシル酸アミド１．８ｇをジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解する。還流下に加熱し、ジクロロメタン５０ｍｌ中のＢＢｒ３０．７ｍｌの溶液を滴加する。その後に、この混合物をさらに３時間攪拌しながら還流下に加熱する。１０℃への冷却後、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍｌを添加し、それによって８〜９のｐＨを達成する。この場合には、温度を２０℃以下に維持しなければならない。なお、３時間さらに攪拌する。晶出された生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。粗製生成物をエタノールから再結晶させる。
収量：１．０ｇ（理論値の６６．２％）
融点：２４１〜２４３℃。
【００６２】
記載された製造方法を使用しながら、式１の数多くの他の化合物を製造することができ、この場合には、次に例示的に記載される：
【００６３】
【化５】
2006524208.tif 000007
【００６４】
【表１】
2006524208.tif 000008
【００６５】
本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ４の強力な阻害物質である。この化合物の治療的潜在能力は、生体内で、例えば喘息末期段階の反応（好酸球）の阻害、ならびにラットの場合のＬＰＳ誘発された好中球の阻害によって証明されている。
【００６６】
例２：
ホスホジエステラーゼ４の阻害物質
ＰＤＥ４活性をヒト多形核リンパ球（ＰＭＮＬ）からの酵素調製物で測定する。ヒトの血液（軟膜）をクエン酸塩で抗凝集させた。室温（RT）で２０分間７００×ｇで遠心分離することによって、血小板に富んだ血漿を赤血球および白血球の上澄み液中で分離する。ＰＤＥ４測定のためのＰＭＮＬｓを次のデキストラン沈降および引続くフィコール-ハイパック比重差遠心（Gradientenzentrifugation mit Ficoll-Paque）によって単離する。細胞を２回洗浄した後、なお含有されている赤血球を低張緩衝液１０ｍｌ（ＮＨ４Ｃｌ１５５ｍｌ、ＮａＨＣＯ３１０ｍＭ、ＥＤＴＡ０．１ｍＭ、ｐＨ＝７．４）の添加によって４℃で６分間で溶解する。なお無傷のＰＭＮＬｓをさらに２回ＰＢＳで洗浄し、超音波により溶解する。４℃で４８０００×ｇでの１時間の遠心分離での上澄み液は、ＰＤＥ４のサイトソル画分を含有し、ＰＤＥ４測定のために定められる。
【００６７】
ホスホジエステラーゼ活性をAmersham Pharmacia Biotech社の変更された方法、ＳＰＡ（Scintillation Proximity Assay）で測定する。
【００６８】
反応混合物は、緩衝液（50mM Tris-HCl (pH7.4), MgCl２  5mM, cGMP 100μM）、変動可能な濃度の阻害物質および相応する酵素調製物を含有する。基質、[3Ｈ]−ｃＡＭＰ  ０．５μＭの添加によって、反応は開始される。最終容量は、１００μｌである。試験物質をＤＭＳＯ中の基本溶液として添加する。反応混合物中のＤＭＳＯ濃度は、１Ｖ／Ｖ％である。このＤＭＳＯ濃度の場合には、ＰＤＥ活性は、影響を及ぼされない。基質の添加による反応の開始後に、試料を３７℃で３０分間恒温保持する。定義された量のＳＰＡビーズの添加によって、反応を停止させ、試料を１時間後にβ−カウンター中で測定する。非特異性の酵素活性（空試験）をロリプラム（Rolipram）１００μＭの存在下で測定し、試験値から減じる。ＰＤＥ４アッセイの恒温保持バッチ量は、ｃＧＭＰ１００μＭを含有し、場合による不純物をＰＤＥ３によって阻害する。
【００６９】
本発明による化合物については、ホスホジエステラーゼ４の阻害に関連して、１０−10〜１０−5Ｍの範囲内のＩＣ50値が測定された。ＰＤＥ型３、５および７に対する選択性は、１００〜１００００倍である。
【００７０】
例３：
活性に感作されたブラウンノルウェーラット（Brown Norway Ratte）に対して吸入的にオバルブミン攻撃された４８時間後の末期段階の好酸球の阻害
本発明による化合物による肺の好酸球浸潤の阻害をオバルブミン（ＯＶＡ）に抗して活性に感作された雄のブラウンノルウェーラット（２００〜２５０ｇ）について試験する。感作は、動物１匹当たり生理的食塩水０．５ｍｌ中の助剤としての水酸化アルミニウム２０ｍｇと一緒のＯＶＡ１０μｇからなる懸濁液の皮下注射によって１日目、１４日目および２１日目に行なう。付加的に前記動物は、同時点でBordetella pertussis vaccineの希釈液を動物１匹当たり０．２５ｍｌで腹腔内注射される。試験日の２８日目に前記動物を個別的に開いた１  ｌのプレキシガラス箱中に移し、この場合このプレキシガラス箱は、頭部−鼻部露出装置に接続されている。前記動物を１．０％のオバルブミン懸濁液からなるエアロゾルに晒す（アレルゲン攻撃）。オバルブミン−エアロゾルを圧縮空気（０．２ＭＰａ）で駆動される噴霧器（Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA）によって発生させる。露出時間は、１時間であり、この場合標準の対照は、０．９％の食塩溶液からなるエアロゾルで同様に１時間噴霧される。
【００７１】
アレルゲン攻撃の４８時間後に、前記動物の肺中への好酸性顆粒球の塊状の移動が生じる。この時点で前記動物を過剰用量のエチルウレタン（１．５ｇ／ｋｇ体重、腹腔内）で麻酔にかけ、気管支肺胞洗浄（BAL）をハンクス液３×４ｍｌで洗浄する。引続き、プールされたＢＡＬ液の全細胞数および好酸性顆粒球の数を自動細胞分化装置（Bayer Diagnostics Technicon H1E）で測定する。それぞれの動物についてＢＡＬ中の好酸球（EOS）をＭｉｏ／動物で計算する：
ＥＯＳ／μｌ×ＢＡＬ−回収量（ｍｌ）＝ＥＯＳ／動物。
【００７２】
それぞれの試験に場合に、２つの対照群（生理的食塩水での噴霧およびＯＶＡ液での噴霧）を用いて実施する。
【００７３】
物質で処置された試験群の好酸球の百分率での阻害率は、次の式により計算される：
｛（（OVAC − SC）−（OVAD−SC））/（OVAC − SC）｝×１００％＝
阻害率％
（ＳＣ＝賦形剤で処置され、０．９％の食塩水で攻撃された対照群；ＯＶＡＣ＝賦形剤で処置され、１％のオバルブミン懸濁液で攻撃された対照群；ＯＶＡＤ＝物質で処置され１％のオバルブミン懸濁液で攻撃された試験群）。
【００７４】
試験物質を腹腔内または経口的に１０％のポリエチレングリコール３００および０．５％の５−ヒドロキシエチルセルロース中の懸濁液として２時間アレルゲン攻撃前に投与する。対照群を試験物質の投与形に相応して賦形剤で処置する。
【００７５】
本発明による化合物は、末期段階の好酸球を１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与後に３０％〜１００％阻害し、３０ｍｇ／ｋｇの経口的投与後に３０％〜７５％阻害する。
【００７６】
従って、本発明による化合物は、好酸球の作用に関連している疾病を治療するための医薬品の製造に特に好適である。
【００７７】
例４：
ルイスラット（Lewis Ratte）中でのリポ多糖類（ＬＰＳ）で誘発された肺の好酸球の阻害
本発明による物質による肺の好酸球浸潤の阻害を雄のルイスラット（２５０〜３５０ｇ）について試験する。試験日に前記動物を個別的に開いた１  ｌのプレキシガラス箱中に移し、この場合このプレキシガラス箱は、頭部−鼻部露出装置に接続されている。前記動物をＰＢＳ中のリポ多糖類懸濁液（LPS１００μｇ／ｍｌ、０．１％のヒドロキシルアミン溶液）からなるエアロゾルに晒す（LPS誘発）。ＬＰＳ／ヒドロキシルアミン−エアロゾルを圧縮空気（０．２ＭＰａ）で駆動される噴霧器（Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA）によって発生させる。露出時間は、４０分間であり、この場合標準の対照は、ＰＢＳ中の０．１％のヒドロキシルアミン溶液からなるエアロゾルで同様に４０分間噴霧される。
【００７８】
ＬＰＳ誘発の６時間後に、前記動物の肺中への好中球顆粒球の塊状の最大の移動が生じる。この時点で前記動物を過剰用量のエチルウレタン（１．５ｇ／ｋｇ体重、腹腔内）で麻酔にかけ、気管支肺胞洗浄（BAL）をハンクス液３×４ｍｌで洗浄する。引続き、プールされたＢＡＬ液の全細胞数および好中球顆粒球の数を自動細胞分化装置（Bayer Diagnostics Technicon H1E）で測定する。それぞれの動物についてＢＡＬ中の好中球（NEUTRO）をＭｉｏ／動物で計算する：
NEUTRO／μｌ×ＢＡＬ−回収量（ｍｌ）＝NEUTRO／動物。
【００７９】
それぞれの試験に場合に、２つの対照群（ＰＢＳ中の０．１％のヒドロキシルアミン溶液での噴霧およびＰＢＳ中のLPS１００μｇ／０．１％のヒドロキシルアミン溶液での噴霧）を用いて実施する。
【００８０】
物質で処置された試験群の好中球の百分率での阻害率は、次の式により計算される：
｛（（LPSC − SC）−（LPSD−SC））/（LPSC − SC）｝×１００％＝
阻害率％
（ＳＣ＝賦形剤で処置され、０．１％のヒドロキシルアミン溶液で攻撃された対照群；ＬＰＳＣ＝賦形剤で処置され、ＬＰＳ（１００μｇ／０．１％のヒドロキシルアミン溶液  ｍｌ）で攻撃された対照群；ＬＰＳＤ＝物質で処置され、ＬＰＳ（１００μｇ／０．１％のヒドロキシルアミン溶液  ｍｌ）で攻撃された試験群）。
【００８１】
試験物質を経口的に１０％のポリエチレングリコール３００および０．５％の５−ヒドロキシエチルセルロース中の懸濁液として２時間ＬＰＳ誘発前に投与する。対照群を試験物質の投与形に相応して賦形剤で処置する。
【００８２】
本発明による化合物は、好中球を１０ｍｇ／ｋｇの経口的投与後に３０％〜９０％阻害し、したがって、好中球の作用に関連している疾病を治療するための医薬品の製造に特に好適である。
【国際調査報告】
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