(57)【要約】呼吸器ウイルス感染、コロナウイルス感染および／もしくはＳＡＲＳを有するかまたはその危険性のある患者に対して、アルファチモシンペプチドが投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における呼吸器ウイルス感染を治療または予防する方法であって、前記患者に有効量のアルファチモシンペプチドを投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
呼吸器ウイルス感染はコロナウイルス感染の結果である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記呼吸器ウイルス感染はＳＡＲＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アルファチモシンペプチドの前記量は約０．１−２０ｍｇの範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記範囲は約０．５−１０ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記範囲は約１−５ｍｇである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記アルファチモシンペプチドはチモシンアルファ１である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記チモシンアルファ１は約１−５ｍｇの範囲内の投与量で前記患者に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記投与量は約１．６−３．２ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者に有効量のインターフェロンを投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記インターフェロンはインターフェロンアルファである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記インターフェロンの前記量は約１−３ＭＵである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルファチモシンペプチドはポリマーにコンジュゲートされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルファチモシンペプチドはＰＥＧ−ＴＡ１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＥＧ−ＴＡ１の前記ＰＥＧは分子量が約２０，０００である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルファチモシンペプチドは前記患者の中で免疫刺激に有効な量が実質的に継続的に維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記アルファチモシンペプチドは前記患者への継続的な注入によって投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルファチモシンペプチドはＴＡ１である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２００３年４月２３日に提出された米国仮出願連続番号第６０／４６４，６４５号および２００３年５月１５日に提出された米国仮出願連続番号第６０／４７０，４２０号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
この発明は、呼吸器ウイルス感染の治療の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術の説明
重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）は、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）と呼ばれるコロナウイルスによってもたらされるウイルス性の呼吸器の病気である。ＳＡＲＳは最初に２００３年２月にアジアにおいて報告された。その後数ヶ月にわたり、この病気は北アメリカ、南アメリカ、ヨーロッパおよびアジアの２ダース以上の国々に広がった。
【０００４】
一般的に、ＳＡＲＳは高熱（１００．４°Ｆより高温［＞３８．０°Ｃ］）から始まる。その他の症状は頭痛、全体的な不快感および体の痛みを含むことがある。人によっては最初に軽い呼吸器の症状がある。患者の約１０％から２０％は下痢をする。２日から７日後に、ＳＡＲＳ患者は乾性咳を起こすことがある。ほとんどの患者が肺炎を起こす。
【０００５】
ＳＡＲＳは主に人と人との密な接触によって伝播するようである。ＳＡＲＳをもたらすウイルスは、感染者が咳またはくしゃみをしたときに生成される呼吸性飛沫（飛沫伝播）によって最も容易に伝達されると考えられる。感染者の咳またはくしゃみからの飛沫が空気中を短距離（一般的に３フィート以下）進み、近くにいる人の口、鼻または目の粘膜に付着するときに飛沫伝播が起こり得る。また、人が感染性の飛沫で汚染された表面または物体に触り、次いで彼または彼女の口、鼻または目に触れることによってもウイルスが伝播し得る。加えて、ＳＡＲＳウイルスは空気（空気伝播）を通じて、または現在は知られていない他の態様でより広範に伝播する可能性もある。
【０００６】
世界保健機関（ＷＨＯ）によると、２００３年の発生の際に世界中で合計８０９８人がＳＡＲＳにより病気になった。そのうち７７４人が死亡した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当該技術分野においては、ＳＡＲＳなどの呼吸器ウイルス感染の治療または予防がなおも要求されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
この発明に従うと、患者の呼吸器ウイルス感染を治療または予防する方法は、患者に有効量のアルファチモシンペプチドを投与するステップを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
実施形態の１つに従うと、この発明は、患者にアルファチモシンペプチドを投与するこ
とによる呼吸器ウイルス感染の治療または予防に関する。
【００１０】
別の実施形態に従うと、この発明は、患者にアルファチモシンペプチドを投与することによるコロナウイルス感染の治療または予防に関する。
【００１１】
さらなる実施形態に従うと、この発明は、アルファチモシンペプチドを投与することによる患者の重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の治療または予防に関する。
【００１２】
予防のための投与は、疾患保菌者の疑いがある人または無症候性の保菌者との接触による危険性が高い人に対して行なわれ得る。
【００１３】
アルファチモシンペプチドはチモシンアルファ１（ＴＡ１）ペプチドを含み、これは天然に存在するＴＡ１の他に、天然に存在するＴＡ１のアミノ酸配列、それと実質的に類似のアミノ酸配列、またはその短縮した配列形を有する合成ＴＡ１および組換ＴＡ１、ならびにＴＡ１と実質的に同様の生物活性を有する、置換、欠失、伸長、交換またはその他の態様で変更された配列を有するそれらの生物的に活性な類似物、たとえばＴＡ１と実質的に同じ態様で実質的に同じ活性で機能するために十分なＴＡ１とのアミノ酸相同性を有するＴＡ１由来ペプチドなど、を含む。
【００１４】
投与は、注射、周期的な注入、継続的な注入などを含むあらゆる好適な方法で行なわれてもよい。アルファチモシンペプチドの好適な投与量は約０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。
【００１５】
この発明のこの実施形態の１つの局面に従うと、アルファチモシンペプチドを含む投与量単位は定期的に患者に投与される。たとえば、投与量単位は毎日１回より多く、毎日１回、毎週、毎月などの間隔で投与されてもよい。投与量単位は１週間に２回、たとえば火曜日と土曜日とに投与されてもよい。ＴＡ１の投与量単位は１週間に３回投与されてもよい。
【００１６】
皮下注射されたＴＡ１の血漿半減期は約２時間しかないため、実施形態の１つに従うと、免疫刺激が必要な患者にＴＡ１などのＴＡ１ペプチドが投与されることによって、実質的により長い治療または予防期間の間、患者の循環系において免疫刺激に有効な量のＴＡ１ペプチドを実質的に継続的に維持するようにされる。この発明に従うともっと長い治療期間が予期されるが、この発明の実施形態は、少なくとも約６、１０、１２時間またはそれより長い治療期間の間、患者の循環系において免疫刺激に有効な量のＴＡ１ペプチドを実質的に継続的に維持するステップを含む。他の実施形態において、治療期間は少なくとも約１日、および複数日、たとえば１週間またはそれより長い期間である。しかし、患者の循環系において免疫刺激に有効な量のＴＡ１ペプチドを実質的に継続的に維持する上述において定めた治療は、類似または異なる持続時間の非治療期間によって分離されてもよいことが予期される。
【００１７】
実施形態の１つに従うと、ＴＡ１ペプチドは治療期間の間たとえば静脈注入によって患者に継続的に注入されることによって、患者の循環系において免疫刺激に有効な量のＴＡ１ペプチドを実質的に継続的に維持するようにされる。注入はミニポンプなどのあらゆる好適な手段によって行なわれてもよい。
【００１８】
代替的には、ＴＡ１ペプチドの注射投与計画が維持されることによって、患者の循環系において免疫刺激に有効な量のＴＡ１ペプチドを実質的に継続的に維持するようにされてもよい。好適な注射投与計画は１、２、４、６時間ごとなどの注射を含むことによって、治療期間の間患者の循環系において免疫刺激に有効な量のチモシンアルファ１ペプチドを
実質的に継続的に維持するようにされてもよい。
【００１９】
ＴＡ１ペプチドの継続的な注入の際に、投与は実質的により長い持続時間にわたると予期されるが、実施形態の１つに従うと、ＴＡ１ペプチドの継続的な注入は少なくとも約１時間の治療期間にわたって行なわれる。より好ましくは、継続的な注入は少なくとも約６、８、１０、１２時間またはより長い期間など、より長い期間にわたって行なわれる。別の実施形態において、継続的な注入は少なくとも約１日、および１週間以上などの複数日にわたって行なわれる。
【００２０】
好ましい実施形態において、ＴＡ１ペプチドは、注入用の水、生理的濃度の塩水またはその類似物などの医薬上許容可能な液体担体中に存在する。
【００２１】
この発明はまた、材料にコンジュゲートされたＴＡ１ペプチドを含む生理的に活性なコンジュゲートの投与を含み、その材料は患者にコンジュゲートが投与されたときに患者の血清中のＴＡ１ペプチドの半減期を増加させる。材料は実質的に非抗原性のポリマーであってもよい。好適なポリマーは分子量が約２００−３００，０００の範囲にあり、好ましくは約１，０００−１００，０００の範囲にあり、より好ましくは約５，０００−３５，０００の範囲にあり、最も好ましくは約１０，０００−３０，０００の範囲にあり、約２０，０００の分子量が特に好ましい。
【００２２】
含まれるポリマー物質はまた、室温において水溶性であることが好ましい。こうしたポリマーの制限的でないリストには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコールなどのポリアルキレンオキシドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、そのコポリマーおよびそのブロックコポリマーが含まれる。ただしブロックコポリマーの水溶解度は維持されるものとする。実質的に非抗原性のポリマーのうち、モノメチル終端ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）などのモノ活性化アルキル終端ポリアルキレンオキシド（ＰＡＯ）が予期される。ｍＰＥＧに加え、Ｃ１−４アルキル終端ポリマーも有用であり得る。
【００２３】
ＰＡＯ系ポリマーの代替物として、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物系ポリマーなどの事実上非抗原性の材料を用いることができる。前述のリストは単なる例示的なものであって、ここに記載される特性を有するすべてのポリマー材料が予期されることを通常の当業者は認めるであろう。この発明の目的に対して、「事実上非抗原性」とは、非毒性であり、かつ哺乳動物においてはっきり認められる免疫原性応答を誘発しないことが当該技術分野において理解されているすべての材料を意味する。
【００２４】
ポリマーは直鎖であっても、または分岐していてもよい。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は特に好ましいポリマーである。
【００２５】
ポリマーはあらゆる好適な方法によってＴＡ１ペプチドにコンジュゲートできる。ペプチドにポリマーをコンジュゲートするための例示的な方法は、米国特許第４，１７９，３３７号、第４，７６６，１０６号、第４，９１７，８８８号、第５，１２２，６１４号および第６，１７７，０７４号、ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１３０９０号に開示されており、そのすべてをここに引用により援用する。チモシンアルファ１はポリマーのアミノ基コンジュゲートが可能な５つの独立した部位を有し、ポリマーは１つまたは複数の部位においてコンジュゲートできる。実施形態の１つに従うと、分子量２０，０００のＰＥＧがＴＡ１のＮ末端にコンジュゲートされてＰＥＧ−ＴＡ１を形成する。これは当該技術分野において公知のとおり、適切な側鎖保護基を伴う、不溶性重合支持ビーズ上でのＴＡ１の固相ペプチド合成によって形成できる。ビーズ上でのＴＡ１ペプチドの完全な合
成の後、保護されたＴＡ１は遊離アミノ基とともにＮ末端を残してビーズから切断され、それが分子量２０，０００のＰＥＧと反応する。次いで側鎖保護基が除去されて、この発明の実施形態に従うコンジュゲートが形成される。
【００２６】
ＴＡ１ペプチドの単離、特徴付けおよび使用は、たとえば米国特許第４，０７９，１２７号、米国特許第４，３５３，８２１号、米国特許第４，１４８，７８８号および米国特許第４，１１６，９５１号に記載される。ＴＡ１ペプチドの有効量は、ルーチン投与量滴定実験によって定めることができる。ＴＡ１は人間に対して１６ｍｇ／ｋｇ体重／日という高い投与量で投与されても安全であることが見出されている。ＴＡ１ペプチドの好ましい投与量は０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内である。実施形態の１つに従うと、免疫刺激に有効な量は、約０．１−２０ｍｇの範囲内の量のＴＡ１ペプチドを含む投与量である。好ましい投与量は、約０．５−１０ｍｇ、より好ましくは約１−５ｍｇ、最も好ましくは約１．６−３．２ｍｇの範囲内の量のＴＡ１ペプチドを含む。前述の投与量は組成物中に存在するＴＡ１ペプチドのみを反映するものであり、そこにコンジュゲートされるポリマーがあったとしてもその重量は反映されない。
【００２７】
この発明に従ったＴＡ１ペプチドへのポリマーのコンジュゲートは、ペプチドの血漿半減期を実質的に増加させる。
【００２８】
ＴＡ１ペプチドを有効量のインターフェロンアルファなどのインターフェロンとともに投与することもでき、ここではインターフェロンアルファ−２ｂが好ましい。インターフェロンアルファ−２ｂの好適な投与量は約１−３ＭＵの範囲にあってもよい。
【００２９】
ＴＡ１ペプチドを他の免疫刺激物質または抗ウイルス剤とともに投与することもできる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月26日(2005.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器ウイルス感染の予防のための医薬組成物であって、活性成分として有効量のアルファチモシンペプチドを含む、医薬組成物。
【請求項２】
呼吸器ウイルス感染はコロナウイルス感染の結果である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記呼吸器ウイルス感染はＳＡＲＳである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アルファチモシンペプチドの前記量は約０．１−２０ｍｇの範囲内である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記範囲は約０．５−１０ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記範囲は約１−５ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アルファチモシンペプチドはチモシンアルファ１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記チモシンアルファ１は約１−５ｍｇの範囲内である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記範囲は約１．６−３．２ｍｇである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有効量のインターフェロンをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記インターフェロンはインターフェロンアルファである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記インターフェロンの前記量は約１−３ＭＵである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アルファチモシンペプチドはポリマーにコンジュゲートされる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記アルファチモシンペプチドはＰＥＧ−ＴＡ１である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＰＥＧ−ＴＡ１の前記ＰＥＧは分子量が約２０，０００である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2006524704.tif 000002
2006524704.tif 000003