(57)【要約】本発明は、植込み型送達デバイスから送達できる懸濁ビヒクルおよび懸濁配合物を提供する。特に、本発明の懸濁ビヒクルによれば、周囲温度および生理的温度で経時安定性である有用物質懸濁液を配合できる。さらに、本発明の懸濁ビヒクルを用いて調製した有用物質懸濁液は、植込まれた送達デバイスから小径の送達チャネルを通して送達が低い流速で起きる場合ですら、長期間にわたって有用物質を制御送達できる。本発明には、植込み型送達デバイスも含まれる。
2006512370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む医薬配合物：
単相ビヒクルであって、ビヒクルの約７５〜約１００重量％を占める疎水性、非ポリマー材料を含むビヒクル；および
前記の単相ビヒクルに懸濁された有用物質。
【請求項２】
疎水性、非ポリマー材料が、疎水性の糖材料、有機ゲル、および脂質材料から選択される、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項３】
疎水性、非ポリマー材料がＳＡＩＢである、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項４】
単相粘稠ビヒクルが約５００〜約１，０００，０００ポアズの粘度を示すように配合された、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項５】
単相粘稠ビヒクルが約１，０００〜約３０，００００ポアズの粘度を示すように配合された、請求項４に記載の医薬配合物。
【請求項６】
単相ビヒクルがさらに、佐剤および賦形剤から選択される追加材料を含み、単相ビヒクルに含有される追加材料が単相ビヒクルの約２５重量％以下を占める、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項７】
追加材料が単相ビヒクルの１５重量％以下を占める、請求項６に記載の医薬配合物。
【請求項８】
追加材料が単相ビヒクルの１０重量％以下を占める、請求項６に記載の医薬配合物。
【請求項９】
追加材料が単相ビヒクルの５重量％以下を占める、請求項６に記載の医薬配合物。
【請求項１０】
疎水性、非ポリマー材料がＳＡＩＢを含み、該ＳＡＩＢが単相ビヒクルの少なくとも７５重量％を占める、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１１】
疎水性、非ポリマービヒクルがＳＡＩＢを含み、該ＳＡＩＢが単相ビヒクルの少なくとも８５重量％を占める、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１２】
疎水性、非ポリマービヒクルがＳＡＩＢを含み、該ＳＡＩＢが単相ビヒクルの少なくとも９０重量％を占める、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１３】
有用物質が粒状物質である、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１４】
有用物質が粒状物質であり、該有用物質が医薬配合物の２５重量％以下を占める、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１５】
有用物質が粒状物質であり、該有用物質が医薬配合物の約０．１〜１５重量％を占める、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１６】
有用物質が粒状物質であり、該有用物質が医薬配合物の約０．４〜５重量％を占める、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１７】
有用物質が、天然に由来する、合成により製造された、または組換えにより製造された、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、アミノ酸または核酸残基のポリマー、ホルモン、ウイルス、および抗体から選択される物質を含む、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１８】
有用物質が、リポタンパク質、グリコシル化タンパク質、Ｄ−アミノ酸を有するタンパク質およびタンパク性物質から選択される物質を含む、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１９】
有用物質が、バクロフェン、ＧＤＮＦ、神経栄養因子、コナトンキンＧ、ジコノチド、クロニジン、アキソキン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシンＩおよびＩＩ、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、セレベリン、ダイノルフィンＮ、αおよびβエンドルフィン、エンドセリン、エンケファリン、上皮増殖因子、フェルチレリン、卵胞性腺刺激ホルモン放出ペプチド、ガラニン、グルカゴン、ゴナドレリン、性腺刺激ホルモン、ゴセレリン、成長ホルモン放出ペプチド、ヒストレリン、インスリン、インターフェロン、ロイプロリド、ＬＨＲＨ、モチリン、ナファレルリン、ニューロテンシン、オキシトシン、リラキシン、ソマトスタチン、サブスタンスＰ、腫瘍壊死因子、トリプトレリン、バソプレッシン、成長ホルモン、神経成長因子、血液凝固因子、リボザイム、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される物質を含む、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項２０】
下記のものを含む医薬配合物を含む、植込み型ポンプ：
単相ビヒクルであって、ビヒクルの約７５〜約１００重量％を占める疎水性、非ポリマー材料を含むビヒクル；および
前記の単相ビヒクルに懸濁された有用物質。
【請求項２１】
医薬配合物を最高約５ｍｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項２０に記載の植込み型ポンプ。
【請求項２２】
医薬配合物を約０．５〜５μｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項２０に記載の植込み型ポンプ。
【請求項２３】
医薬配合物を約１．０〜１．５μｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項２０に記載の植込み型ポンプ。
【請求項２４】
下記のものを含む医薬配合物：
５００〜１，０００，０００ポアズの粘度を示すように配合された単相ビヒクルであって、ビヒクルの約７５〜約１００重量％を占める疎水性、非ポリマー材料を含み、疎水性、非ポリマー材料が疎水性の糖材料、有機ゲル、および脂質材料から選択される、単相ビヒクル；ならびに
前記の単相ビヒクルに懸濁された有用物質であって、有用物質が粒状物質として懸濁され、医薬配合物の約０．１〜１５重量％を占める、有用物質。
【請求項２５】
単相ビヒクルがさらに、佐剤および賦形剤から選択される追加材料を含み、単相ビヒクルに含有される追加材料が単相ビヒクルの約２５重量％以下を占める、請求項２４に記載の医薬配合物。
【請求項２６】
追加材料が単相ビヒクルの１５重量％以下を占める、請求項２５に記載の医薬配合物。
【請求項２７】
追加材料が単相ビヒクルの１０重量％以下を占める、請求項２６に記載の医薬配合物。
【請求項２８】
追加材料が単相ビヒクルの５重量％以下を占める、請求項２７に記載の医薬配合物。
【請求項２９】
疎水性、非ポリマー材料がＳＡＩＢを含み、該ＳＡＩＢが単相ビヒクルの少なくとも７５重量％を占める、請求項２４に記載の医薬配合物。
【請求項３０】
疎水性、非ポリマービヒクルがＳＡＩＢを含み、該ＳＡＩＢが単相ビヒクルの少なくとも８５重量％を占める、請求項２４に記載の医薬配合物。
【請求項３１】
疎水性、非ポリマービヒクルがＳＡＩＢを含み、該ＳＡＩＢが単相ビヒクルの少なくとも９０重量％を占める、請求項２４に記載の医薬配合物。
【請求項３２】
下記のものを含む医薬配合物を含む、植込み型ポンプ：
５００〜１，０００，０００ポアズの粘度を示すように配合された単相ビヒクルであって、ビヒクルの約７５〜約１００重量％を占める疎水性、非ポリマー材料を含み、疎水性、非ポリマー材料が疎水性の糖材料、有機ゲル、および脂質材料から選択される、単相ビヒクル；ならびに
前記の単相ビヒクルに懸濁された有用物質であって、有用物質が粒状物質として懸濁され、医薬配合物の約０．１〜１５重量％を占める、有用物質。
【請求項３３】
医薬配合物を最高約５ｍｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項３２に記載の植込み型ポンプ。
【請求項３４】
医薬配合物を約０．５〜５μｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項３２に記載の植込み型ポンプ。
【請求項３５】
医薬配合物を約１．０〜１．５μｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項３２に記載の植込み型ポンプ。
【請求項３６】
下記のものを含む医薬配合物：
１，０００〜３０，０００ポアズの粘度を示すように配合された単相ビヒクルであって、ＳＡＩＢを含み、該ＳＡＩＢが単相ビヒクルの少なくとも９０重量％を占める、単相ビヒクル；および
前記の単相ビヒクルに懸濁された有用物質であって、有用物質が粒状物質粒状物質として懸濁され、医薬配合物の約０．４〜５重量％を占める、有用物質。
【請求項３７】
下記のものを含む医薬配合物を含む、植込み型ポンプ：
１，０００〜３０，０００ポアズの粘度を示すように配合された単相ビヒクルであって、ＳＡＩＢを含み、該ＳＡＩＢが単相ビヒクルの少なくとも９０重量％を占める、単相ビヒクル；および
前記の単相ビヒクルに懸濁された有用物質であって、有用物質が粒状物質粒状物質として懸濁され、医薬配合物の約０．４〜５重量％を占める、有用物質。
【請求項３８】
医薬配合物を最高約５ｍｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項３７に記載の植込み型ポンプ。
【請求項３９】
医薬配合物を約０．５〜５μｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項３７に記載の植込み型ポンプ。
【請求項４０】
医薬配合物を約１．０〜１．５μｌ／日の流速で送達するように、ポンプが構成され、かつ医薬配合物が配合された、請求項３７に記載の植込み型ポンプ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[0001]  発明の分野：本発明は、生分解性または生体適合性であって、有用物質（beneficial agent）を懸濁させるのに適した粘稠流体特性を示し、かつ植込み型デバイス（implantable device）から有用物質を実質的に均一に配分する、非水性単相懸濁ビヒクルに関する。特に、本発明は実質的に非ポリマー材料を用いて形成される非水性単相懸濁ビヒクルを提供し、本発明の懸濁ビヒクルは、経時安定性でありかつ植込み型デバイスから制御速度で有用物質を実質的に均一に配分できる、有用物質懸濁液の配合に適する。
【０００２】
[0002]  技術水準：有用物質を長期間にわたって制御送達する植込み型デバイスは、当技術分野で知られている。植込み型デバイスの例は、ＵＳＰ５，０３４，２２９、５，０５７，３１８、５，１１０，５９６、および５，７８２，３９６に教示されており、それらの内容を本明細書に援用する。他の植込み型デバイスは、有用物質配合物の一定の流れ、調節可能な流れ、またはプログラミング可能な流れを供給するレギュレータータイプの植込み型ポンプであり、これらはたとえばマサチュセッツ州レイナムのCodman、ミネソタ州ミネアポリスのMedtronic、およびドイツのTricumed Medinzintechnik GmbHから入手できる。植込み型デバイスの他の例は、ＵＳＰ６，２８３，９４９、５，９７６，１０９、５，８３６，９３５、５，５１１，３５５に記載されており、それらの内容を本明細書に援用する。植込み型デバイスから有用物質を長期間にわたって制御送達することは、幾つかの潜在的な利点をもつ。たとえば、植込み型デバイスは患者によって容易に操作されることがなく、療法量の有用物質を患者による入力なしに数週間、数カ月間、さらには数年間にわたってすら供給するように設計できるので、植込み型送達デバイスの使用は一般に患者のコンプライアンスを保証する。さらに、植込み型デバイスはその機能寿命中に１回だけ設置すればよいので、植込み型デバイスは、比較的短かい時間間隔で多数回投与する必要のある注射など他の非経口投与技術と比較して、部位刺激が軽減され、患者と医師に対する職業災害が少なく、廃棄物処理災害が減少し、経費が削減され、かつ有効性が向上する。しかし、植込み型デバイスから有用物質を制御送達するためには幾つかの技術的難題があり、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ならびに他のタンパク質性物質、たとえばウイルスおよび抗体（本明細書においては”タンパク質”と総称する）を植込み型デバイスから長期間にわたって制御送達するのは特に困難であった。
【０００３】
[0003]  植込まれたデバイスから有用物質を制御速度で長期間（すなわち数週間、数カ月間、または数年間）にわたって送達するためには、有用物質が周囲温度および生理的温度で安定であるように配合しなければならない。タンパク質は天然状態では水性環境で活性であり、好ましいタンパク質配合物は一般に水溶液を含む。しかし、タンパク質は一般に水性配合物中において長期間ではわずかに安定であるにすぎず、タンパク質の水性医薬製剤はしばしば冷蔵を必要とするか、あるいは周囲温度または生理的温度で短かい貯蔵寿命を示した。タンパク質は、アミド分解、酸化、加水分解、ジスルフィド交換、およびラセミ化を含めた多数の機序で分解する可能性がある。さらに、水が可塑剤として作用し、タンパク質分子のアンフォールディングおよび不可逆的な分子凝集を促進する。したがって、周囲温度および生理的温度で経時安定性であるタンパク質配合物を得るためには、非水性または実質的に非水性のタンパク質配合物が一般に必要である。
【０００４】
[0004]  水性タンパク質配合物を減量して乾燥粉末配合物にすることは、医薬タンパク質配合物の安定性を高める１方法である。たとえば、凍結乾燥（freeze-drying、lyophillization）、噴霧乾燥、および乾燥（dessication）を含めた各種方法でタンパク質配合物を乾燥させることができる。そのような方法で得られる乾燥粉末タンパク質配合物は、周囲温度で、または生理的温度ですら、有意に向上した経時安定性を示す。しかし、植込み型デバイスの場合のように流動性のタンパク質配合物が必要な場合、乾燥粉末タンパク質配合物だけでは用途が限定される。
【０００５】
[0005]  安定な流動性タンパク質配合物を得るために、非水性極性非プロトン溶剤、たとえばＤＭＳＯおよびＤＭＦ中におけるペプチドの溶液配合物の使用が示唆されている。そのような配合物は高い温度で長期間安定であることが示された。しかし、多くのタンパク質は非経口投与に適したＤＭＳＯおよびＤＭＦなどの溶剤中における溶解度が低いので、溶剤ベースの配合物をすべてのタンパク質について採用できるわけではない。溶剤中におけるタンパク質の溶解度が低下するのに伴って、一定量のタンパク質を送達するのに必要な配合物量は増加する。注射による送達には比較的多量の低濃度溶液を使用できるが、植込み型送達デバイスはサイズ上の拘束のため一般に低い流速で長期間にわたって療法レベルのタンパク質を送達できる比較的高濃度のタンパク質配合物を必要とする。
【０００６】
[0006]  適切なタンパク質濃度の安定なタンパク質配合物を得るために、懸濁配合物を使用できる。たとえば、非水性、無水、非プロトン性、疎水性、非極性ビヒクル、非水性、プロトン性ビヒクル、無水、擬塑性およびチキソトロピー性、油脂性ビヒクル、リポソーム系ビヒクル、ならびにカチオン性脂質ビヒクルを用いて、タンパク質懸濁液が配合された。適切なビヒクルに分散させたタンパク質有用物質粒子を含有する懸濁配合物は、周囲温度で、または生理的温度ですら、長期間にわたって安定であり、比較的高い濃度の有用物質を用いてそのような懸濁配合物を調製できる。しかし、懸濁配合物が植込み型デバイスから長期間にわたって制御速度で有用物質を送達するのに適切であるためには、そのような懸濁配合物は望ましい安定性および有用物質装填特性を備えていなければならない。特に、有用物質を長期間にわたって制御放出するように設計された植込み型デバイスに使用するのに適した懸濁配合物はまた、非経口用として許容できるビヒクルを使用し、有用物質を経時的に実質的に均一な分散状態に維持し、懸濁配合物を植込み型デバイスから送達でき、かつ送達された際に懸濁配合物から投与環境へ有用物質を容易に放出できなければならない。
【０００７】
[0007]  有用物質を経時的に実質的に均一な分散状態に維持することは、植込み型デバイスからの有用物質の制御送達を容易にし、懸濁液中に分散した有用物質の安定性を高める作用をもつ。植込み型デバイス内に装填された懸濁液中に分散した有用物質が経時的に沈降した場合、懸濁液中の有用物質の濃度が不均一になり、植込み型デバイスからその機能寿命中に送達される有用物質の量は有意に変動する可能性がある。そのような変動により、植込み型デバイスから送達される有用物質の量が推奨投薬規制を超過し、あるいは有用物質の送達量が療法レベル未満に低下する可能性がある。さらに、有用物質の粒子が懸濁液から沈降するのに伴って、それら相互の会合が増加し、これは有用物質の分解の可能性を著しく高める。したがって、植込み型デバイスの寿命にわたって有用物質を実質的に均一な分散状態に維持する懸濁配合物は、経時的に均一な有用物質送達を可能にし、かつ懸濁液中での有用物質の安定性を維持するという両方の機能をもつ。
【０００８】
[0008]  懸濁配合物中における実質的に均一な有用物質の分散を維持するために、懸濁液を配合するのに用いるビヒクルは比較的高い粘度を示すべきであることが見いだされた。懸濁配合物中に分散した有用物質の沈降を防止するためには、有用物質の粒径に応じて、生理的温度で１，０００ポアズ以上の粘度をもつビヒクルが必要であろう。ポリマー材料、たとえばポリビニルピロリドンを用いると、経時安定性である比較的高い濃度のタンパク質懸濁液を配合できるだけでなくタンパク質粒子の実質的に均一な分散を維持するのに必要な粘度も提供する、懸濁ビヒクルが得られると報告された。ポリマー材料を用いて高粘度のビヒクルを得るために、ポリマーを非水性溶剤に溶解して単相粘稠溶液を形成することができる。生体適合性である粘度増強ポリマーは少なく、生体適合性である粘度増強ポリマーのうち必ずしもすべてが目的粘度の懸濁ビヒクルを提供するのに十分なほど非水性溶剤に可溶性ではない。
【０００９】
[0009]  植込み型デバイスから小さな送達チャネルを通して送達するためのタンパク質懸濁液の調製に用いる懸濁用ポリマービヒクルに、ある種の溶剤を含有させると、タンパク質懸濁液に含有されるポリマーが送達チャネル内に沈降して目詰りを引き起こすことが見いだされた。これが起きる場合、有用物質懸濁液中に含有されるポリマーは、水性環境流体とタンパク質懸濁液の境界において水性環境流体中へ移行すると考えられる。ポリマー材料がタンパク質懸濁液から水性環境流体中へ移行すると、タンパク質懸濁液の組成が変化し、ポリマーが送達チャネル領域内で水性環境流体中へ溶解するのに伴って、送達チャネル内に高い水性濃度のポリマーが局在し、これによりポリマーが沈降して目詰りを生じる可能性がある。さらに、場合により、懸濁用ポリマービヒクルを用いて調製した懸濁液は、植込み型デバイスに設けられた送達チャネルを通してタンパク質懸濁液を収容した溜め内へ、水性流体を進入させる可能性があることも見いだされた。
【００１０】
[0010]  植込み型デバイスから送達できるタンパク質懸濁液を配合するための他の方法は、単相ポリマー系の代わりに混合分子量をもつ類似材料のブレンドから形成される懸濁ビヒクルを用いるものである。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化植物油、およびPluronicsなどの材料混合物を用いて、高粘度懸濁ビヒクルを得ることができる。しかし、高粘度材料を送達デバイスから押し出すのに十分な圧力が多相懸濁ビヒクルに付加されるのに伴って、懸濁ビヒクルのうち相対的に低い分子量の画分と相対的に高い分子量の画分の分離が起きる可能性がある。付加された圧力下で画分が分離するのに伴って、植込み型デバイスから低分子量画分が最初に送達され、一方、高分子量画分およびそれに懸濁した有用物質は送達ビヒクル中に残される。したがって、植込み型送達デバイスからペプチドおよびタンパク質などの有用物質を長期間にわたって制御速度で送達するのに必要な安定性および送達特性を備えた、実質的に非ポリマー系の単相懸濁ビヒクルを提供することが有利であろう。
【００１１】
発明の概要
[0011]  本発明は、懸濁ビヒクル、および植込み型送達デバイスから送達できる懸濁配合物を提供する。特に、本発明の懸濁ビヒクルによれば、周囲温度および生理的温度で経時安定性である有用物質懸濁液を配合できる。さらに、本発明の懸濁ビヒクルを用いて調製した有用物質懸濁液は、植込まれた送達デバイスから小径の送達チャネルを通して低い流速で送達が起きる場合ですら、長期間にわたって有用物質を制御送達できる。
【００１２】
[0012]  本発明には、植込み型送達デバイスも含まれる。本発明による植込み型送達デバイスは、対象に植込まれた後、本発明の懸濁配合物を制御速度で長期間にわたって送達できる、いかなる植込み型デバイスであってもよい。１態様において、本発明の植込み型送達デバイスには浸透圧作動式の植込み型デバイスが含まれる。他の態様において本発明の植込み型送達デバイスには、レギュレータータイプの植込み型ポンプであって、本発明の懸濁配合物の一定の流れ、調節可能な流れ、またはプログラミング可能な流れを供給するものが含まれる。
【００１３】
[0013]  図１は、本発明による懸濁ビヒクルを提供するのに使用できる置換ショ糖エステルＳＡＩＢの一例を示す。
[0014]  図２は、本発明による有用物質懸濁液を送達する浸透圧ポンプからのω−インターフェロンの放出を表わすグラフを示す。
【００１４】
[0015]  図３は、本発明による第２の有用物質懸濁液を送達する浸透圧ポンプからのω−インターフェロンの放出を表わすグラフを示す。
[0016]  表１は、ＳＡＩＢの各種の物理的特性を示す。
【００１５】
[0017]  表２は、本発明による第１の有用物質懸濁液に含有されるω−インターフェロンの安定性に関するデータを示す。
[0018]  表３は、本発明による第２の有用物質懸濁液に含有されるω−インターフェロンの安定性に関するデータを示す。
【００１６】
発明の詳細な記述
[0019]  本発明には、非水性懸濁ビヒクルが含まれる。本発明の懸濁ビヒクルは、疎水性、非ポリマー材料から実質的に形成される単相、粘稠な、流動性組成物である。本明細書中で用いる用語”実質的に形成される”とは、懸濁ビヒクルの約７５〜約１００重量％が疎水性、非ポリマー材料であることを示し、用語”単相”は、不均質系中に別個の力学的に分離した部分として存在し、静的条件下および動的条件下の両方で物理的にも化学的にも全体として均一である、均質な系を示す。
【００１７】
[0020]  非ポリマー材料を用いて実質的に本発明の懸濁ビヒクルを形成することにより、ビヒクル成分の相分離または沈降の可能性が低い単相懸濁ビヒクルを得ることができる。本発明による懸濁ビヒクルの形成に適した非水性、疎水性、非ポリマー材料には、単相ビヒクルとして挙動する疎水性の糖材料、有機ゲル、または脂質材料が含まれるが、これらに限定されない。本発明の懸濁ビヒクルは、本明細書に規定する単相粘稠ゲルを提供する１種類以上の成分から形成できる。１態様において、本発明の懸濁ビヒクルは、１種類の疎水性、非ポリマー材料から形成される。他の態様において、本発明の懸濁ビヒクルは、２種類以上の非ポリマー材料を用いて形成した粘稠なゲルである。これには２種類以上の疎水性の糖、有機ゲル、または脂質材料が含まれる。本発明の懸濁ビヒクルの調製に使用できる糖材料の例には、周囲温度または生理的温度で液体として存在する置換ショ糖エステル、たとえば酢酸イソ酪酸ショ糖（sucrose acetate isobutyrate、”ＳＡＩＢ”）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の懸濁ビヒクルによれば、周囲温度および生理的温度で安定でありかつ有用物質を実質的に均一な分散状態に維持できる有用物質懸濁液を配合できる。
【００１８】
[0021]  各態様において、本発明の懸濁ビヒクルは粘稠な流体またはゲル状材料である。本明細書中で用いる用語”粘稠な流体”は、平行板レオメーターにより１０-4／秒の剪断速度で３７℃において測定して約５００〜１，０００，０００ポアズの粘度をもつ流動性流体、ゲルまたはゲル状材料を表わす。用語”粘稠なゲル”には、ニュートン材料および非ニュートン材料が含まれる。好ましいものは、平行板レオメーターにより１０-4／秒の剪断速度で３７℃において測定して約１，０００〜３００，０００ポアズの粘度をもつゲルである。粘稠な懸濁ビヒクルは、懸濁液が植込み型送達デバイスから制御速度で押し出されるのに伴って、長期間にわたって実質的に均一な速度で有用物質を送達できる有用物質懸濁液を形成することができる。
【００１９】
[0022]  所望により、本発明の懸濁ビヒクルはある量の他の賦形剤または佐剤、たとえば界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、および粘度調節剤を含有することができる。目的とする品質または性能特性を達成するために本発明の懸濁ビヒクルに含有させることができる物質の例には、エタノール、プロピレングリコール、およびＩＰＡが含まれる。さらに、所望により本発明の懸濁ビヒクルは１種類以上のポリマー材料すら含有することができる。しかし、本発明の懸濁ビヒクルがある量のポリマー材料を含有する場合、そのポリマー材料の量は比較的少なく、一般に、そのビヒクルを用いて形成された有用物質懸濁液が送達チャネル内で水性流体と接触するのに伴って懸濁ビヒクルからポリマーが相分離または沈降するのを減少または排除するように選択される。本発明の懸濁ビヒクルが１種類以上の賦形剤または佐剤を含有する場合、賦形剤または佐剤の含量は、ビヒクルに含有されるポリマー材料の量およびタイプ、ビヒクルに含有される有用物質の量およびタイプ、添加する賦形剤または佐剤、ならびに目的とする安定性または流速特性などの要因に特に依存するであろう。用いる佐剤または賦形剤のタイプに関係なく、本発明の懸濁ビヒクルに含有される佐剤および賦形剤は懸濁ビヒクルの２５重量％より多くを占めない。賦形剤または佐剤を使用する好ましい態様において、本発明の懸濁ビヒクルは約１５重量％、１０重量％または５重量％を超える佐剤および賦形剤を含有しない。１種類以上の賦形剤または佐剤を含有するように配合する場合も含有しない場合も、本発明の懸濁ビヒクルは当技術分野で既知の標準的な手段または方法を用いて形成できる。
【００２０】
[0023]  好ましい態様において、本発明の懸濁ビヒクルは実質的に酢酸イソ酪酸ショ糖（ＳＡＩＢ）から形成される。ＳＡＩＢは、高粘度および限られた水溶解度を示す市販の疎水性液体である。ＳＡＩＢの構造を図１に示す。ＳＡＩＢは３７℃で約３，２００ポアズの粘度をもち、ショ糖を酢酸およびイソ酪酸の無水物で制御エステル化することにより製造される。ＳＡＩＢは代謝されてショ糖、酢酸およびイソ酪酸になる。さらに、ＳＡＩＢを懸濁ビヒクルとして用いると、ＳＡＩＢは目的速度で水性環境へ送達できる粘稠なタンパク質懸濁液を提供することが見いだされた。ＳＡＩＢを用いて形成された懸濁ビヒクルは、植込み型送達デバイスに含まれる送達チャネルを通して水性流体が使用環境から有用物質懸濁液溜め内へ移行するのを減少または阻止することも見いだされた。
【００２１】
[0024]  本発明の懸濁ビヒクルの形成にＳＡＩＢを用いる場合、本発明の懸濁ビヒクルのＳＡＩＢ含量は多様であってよい。所望により、懸濁ビヒクル全体がＳＡＩＢから形成されてもよい。あるいは、本発明による単相懸濁ビヒクルは、ＳＡＩＢと１種類以上の他の成分を組み合わせて形成されてもよい。たとえばエタノールまたはＩＰＡを本発明の懸濁用ＳＡＩＢビヒクルに含有させることができる。しかし、本発明の懸濁用ＳＡＩＢビヒクルに他の成分が含有される場合、それらの成分は２５重量％より多くを占めることはなく、ＳＡＩＢが７５重量％以上を占める。本発明によるＳＡＩＢビヒクルは、好ましくは少なくとも約８５重量％のＳＡＩＢ、さらに好ましくは約９０重量％以上のＳＡＩＢを含有する。
【００２２】
[0025]  他の態様において、本発明は本発明の非ポリマー系懸濁ビヒクルを用いて調製した有用物質懸濁液を含む。本発明による有用物質懸濁液は、本発明の懸濁ビヒクルに分散した有用物質を含有する。本発明の有用物質懸濁液に多様な量の有用物質を装填して、選択した期間にわたって目的速度で有用物質を投与できる配合物を提供することができる。本発明による好ましい有用物質懸濁液は、有用物質の力価に応じて約０．１〜約１５重量％の有用物質を含有し、より好ましくは本発明の懸濁液は約０．４〜約５重量％の有用物質を含有する。有用物質を粒状物質として分散ビヒクルに分散させる場合、有用物質粒子は多様な量の有用物質および１種類以上の賦形剤または佐剤を含有してもよく、２５重量％より多くを占めることはない。
【００２３】
[0026]  本発明による有用物質懸濁液は、植込み型デバイスから目的流速で配分できるようにも配合される。特に、本発明の有用物質懸濁液は、送達すべき有用物質および有用物質懸濁液を送達するのに用いる植込み型デバイスに応じて、最高約５ｍｌ／日の流速で送達するように配合できる。低い流速を提供するように設計した浸透圧作動式の植込み型デバイスから有用物質を送達する場合、有用物質懸濁液は好ましくは約０．５〜５μｌ／日を送達するように配合され、約１．５μｌ／日および１．０μｌ／日の流速が特に好ましい。
【００２４】
[0027]  本発明による有用物質懸濁液は、当技術分野で既知のいずれか適切な手段または方法を用いて、目的の有用物質を本発明による懸濁ビヒクルに分散させることにより調製できる。有用物質を本発明の懸濁ビヒクルに分散させることができるいずれか望ましい形態で、有用物質を供給することができる。しかし、本発明の懸濁ビヒクルに分散させる前に、有用物質を安定化した乾燥粉末の形で供給することが好ましい。たとえば本発明による懸濁ビヒクルに分散させる前に、既知の噴霧乾燥、凍結乾燥（freeze-drying、lyophillization）、または超臨界流体法により得られる乾燥粉末材料として、有用物質を供給することができる。たとえば噴霧乾燥、凍結乾燥、または超臨界流体法により安定化した乾燥粉末状の有用物質を供給する一部として、有用物質を当技術分野で既知の１種類以上の佐剤または賦形剤と配合して、乾燥粉末状の有用物質を純粋な物質ではなく有用物質のほかに目的量の賦形剤または佐剤を含有する配合物にすることができる。
【００２５】
[0028]  本明細書中で用いる用語”有用物質”は、動物またはヒト対象に療法上の有用性をもたらし、かつ水性懸濁液または溶液と比較して非水性懸濁液中に配合した場合に安定性の向上を示す、いずれかの化学物質を表わす。
【００２６】
[0029]  本発明による懸濁液に含有される有用物質は、一般に水中では分解性であるが、乾燥粉末としては周囲温度および生理的温度で一般に安定である。本発明による懸濁液に含有させることができる有用物質には、天然に由来する、合成により製造された、または組換えにより製造された、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、アミノ酸または核酸残基のポリマー、ホルモン、ウイルス、抗体などが含まれるが、これらに限定されない。本発明による懸濁液に含有される有用物質には、リポタンパク質、および翻訳後修飾された形態、たとえばグリコシル化タンパク質、ならびにタンパク質およびタンパク性物質であってＤ−アミノ酸、Ｄ−もしくはＬ−立体配置の修飾した、誘導体化した、もしくは天然に存在しないアミノ酸、および／またはペプトミメチック（peptomimetic）単位をそれらの構造の一部としてもつ物質が含まれる。本発明の有用物質懸濁液に有用物質として含有させることができる物質の具体例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：バクロフェン（baclofen）、ＧＤＮＦ、神経栄養因子、コナトンキンＧ（conatonkin G）、ジコノチド（Ziconotide）、クロニジン（clonidine）、アキソキン（axokine）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシンＩおよびＩＩ、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン（bombesin）、ブラジキニン、カルシトニン、セレベリン（cerebellin）、ダイノルフィンＮ、αおよびβエンドルフィン、エンドセリン、エンケファリン、上皮増殖因子、フェルチレリン（fertiretin）、卵胞性腺刺激ホルモン放出ペプチド、ガラニン（galanin）、グルカゴン、ゴナドレリン（ganadorelin）、性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）、ゴセレリン（goserelin）、成長ホルモン放出ペプチド、ヒストレリン（histrelin）、インスリン、インターフェロン、ロイプロリド、ＬＨＲＨ、モチリン、ナファレルリン（nafarerlin）、ニューロテンシン、オキシトシン、リラキシン（relaxin）、ソマトスタチン、サブスタンスＰ、腫瘍壊死因子、トリプトレリン（triptorelin）、バソプレッシン、成長ホルモン、神経成長因子、血液凝固因子、リボザイム、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド。前記物質それぞれの類似体、誘導体、アンタゴニスト、アゴニスト、および医薬的に許容できる塩類も、本発明の有効物質を配合する際に使用できる。好ましくは、本発明の懸濁液に含有される有用物質は、選択したビヒクルにほとんどまたは全く溶解性を示さない。有用物質が本発明による懸濁ビヒクルに若干の溶解性を示す場合、その溶液が目的とする安定性および送達特性を示す限り、その懸濁ビヒクルを用いて有用物質の溶液配合物を調製することができる。
【００２７】
[0030]  本発明には、本発明の有用物質懸濁液を装填した植込み型送達デバイスも含まれる。本発明の植込み型送達デバイスは、対象に植込まれた後に本発明の有用物質懸濁液を制御速度で長期間にわたって送達できるいかなる送達システムデバイスの態様をとることもできる。本発明による植込み型送達デバイスには、たとえばＵＳＰ５，７２８，３９６、５，９８５，３０５、６，１１３，９３８、６，１３２，４２０、６，１５６，３３１、６，３７５，９７８、６，３９５，２９２に記載の植込み型浸透圧送達デバイスが含まれ、それらの内容全体を本明細書に援用する。本発明による植込み型デバイスには、たとえばレギュレータータイプの植込み型ポンプ、たとえばマサチュセッツ州レイナムのCodman、ミネソタ州ミネアポリスのMedtronic、およびドイツのTricumed Medinzintechnik GmbHから販売されているものも含まれる。本発明の植込み型デバイスに含めることができる浸透圧以外の植込み型ポンプの具体例には、ＵＳＰ５，７１３，８４７、５，３６８，５８８、６，４３６，０９１、６，４４７，５２２、および６，２４８，１１２に記載のデバイスが含まれ、それらの内容全体を本明細書に援用する。
【００２８】
[0031]  本発明を以下の実施例によりさらに記載および説明する。
実施例１
[0032]  ＳＡＩＢをビヒクルとして用いて、本発明による２種類の懸濁配合物を調製した。ω−インターフェロンの固体粒子をＳＡＩＢに分散させて、懸濁配合物を調製した。ω−インターフェロン粒子は、ω−インターフェロン、ショ糖、メチオニンおよびシトレートからなり、粒子に含有されるω−インターフェロン対ショ糖対メチオニン対シトレートの比率は１：２：１：１．７（ω−インターフェロン：ショ糖：メチオニン：シトレート）であった。懸濁液Ａ（”全量”懸濁液とも呼ぶ）は約１０％の粒子装填量を示した。これは１．６６％の薬物装填量に相当する。懸濁液Ｂ（”部分量”懸濁液とも呼ぶ）は約４％の粒子装填量を示した。これは約０．６６％の薬物装填量に相当する。
【００２９】
[0033]  これらの懸濁液を乾燥箱内で窒素下に混合した。各懸濁液について、適量のＳＡＩＢをビーカー内へ秤量した。次いで適量のω−インターフェロン粒子を秤量し、ビーカーに添加した。ホットプレートを加温して目標表面温度を５５℃に維持し、ビヒクルおよび粒子組成物をホットプレート上で加温しながら、スレンレス鋼スパーテルを用い、約１５分間かけてω−インターフェロン粒子をＳＡＩＢに取り込ませた。この混合配合物をガラス注射器に装填し、真空オーブン内で約−３０Ｈｇの真空圧下に脱気した。脱気後、懸濁液を収容したガラス注射器をシールし、冷蔵した。
【００３０】
実施例２
[0034]  ４０℃で窒素下に貯蔵した後、両懸濁液の安定性を測定した。試料をｔ＝０、２週および１カ月目に三重試験した（試料当たり２ｍｇのω−インターフェロン）。ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析を実施して酸化およびアミド分解に関する純度を測定し、ＳＥＣを用いて凝集および沈降に関する純度を測定した。これらの安定性試験の結果を表２および３に示す。
【００３１】
実施例３
[0035]  実施例１による懸濁配合物を装填した４組の浸透圧ポンプを調製して試験した。調製した２組の浸透圧ポンプには拡散モデレーターが含まれ、これを通して懸濁配合物を送達した。第１組の場合、拡散モデレーターはらせん形の送達チャネル（らせんＤＭ）を備え、これを通して配合物が押し出され、第２組の場合、拡散モデレーターは直線送達チャネル（直線ＤＭ）であり、これを通して配合物が押し出された。他の２組の浸透圧ポンプには、毛細管により形成された送達開口が含まれていた。
【００３２】
[0036]  拡散モデレーターを備えたポンプ、および毛細管を備えた１組のポンプに、実施例１に従って調製した懸濁液Ｂを装填し、毛細管を備えた残り１組のポンプには、実施例１に従って調製した懸濁液Ａを装填した。拡散モデレーターを備えたポンプは、浸透圧ポンプに装填した場合の懸濁液の性能の指標を得るためのものであった。動的毛細管を備えたポンプは、これらのシステムに収容した懸濁配合物が操作の環境内に存在する水性液体と界面を接した際に形成される水−懸濁液界面における相挙動を観察するための視覚補助として用いるためのものであった。らせん形の拡散モデレーターを備えたポンプを対照として用いた。
【００３３】
[0037]  ０．２％ナトリウムアジド（ＰＢＳ溶液）を含むリン酸緩衝食塩液中へポンプに懸濁配合物を送達させることにより、放出速度をモニターした。”乾燥スタート”および”湿潤スタート”条件を用いて、放出速度性能を調べた。乾燥スタート条件下では、ポンプを始動させ、配合物が拡散モデレーターまたは毛細管から排出するまで（約１週間）、懸濁配合物を空気中へ放出させ、その後、拡散モデレーターまたは毛細管をＰＢＳ溶液内に配置した。湿潤スタート条件下では、ポンプを始動させ、試験当初からＰＢＳ溶液中へ配合物を放出させた（湿潤スタート）。らせんＤＭを備えた４つのポンプを乾燥スタートさせ、４つを湿潤スタートさせた。直線ＤＭを備えた４つのポンプを乾燥スタートさせ、４つを湿潤スタートさせた。毛細管を備え、懸濁液Ａを装填した６つのポンプを乾燥スタートさせ、６つを湿潤スタートさせた。毛細管を備え、懸濁液Ｂを装填した６つのポンプを乾燥スタートさせ、６つを湿潤スタートさせた。毛細管を週１回基準で観察して、配合物中へのＰＢＳの進入距離を測定し、界面の相変化を観察した。ポンプから放出されたω−インターフェロン（可溶性および不溶性）を、週２回、ＨＰＬＣおよびAdvanced Protein Assayにより測定した。部分量懸濁液からのω−インターフェロンの放出速度を図２に示し、全量懸濁液からのω−インターフェロンの放出速度を図３に示す。
【００３４】
【表１】
2006512370.tif 000003
【００３５】
【表２】
2006512370.tif 000004
【００３６】
【表３】
2006512370.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明による懸濁ビヒクルを提供するのに使用できる置換ショ糖エステルＳＡＩＢの一例を示す。
【図２】本発明による有用物質懸濁液を送達する浸透圧ポンプからのω−インターフェロンの放出を表わすグラフを示す。
【図３】本発明による第２の有用物質懸濁液を送達する浸透圧ポンプからのω−インターフェロンの放出を表わすグラフを示す。
【図１】
2006512370.tif 000006
【図２】
2006512370.tif 000007
【図３】
2006512370.tif 000008
【国際調査報告】
2006512370.tif 000009
2006512370.tif 000010
2006512370.tif 000011