(57)【要約】【課題】舌下投与に適合された、噴射剤なしのフェンタニルのスプレー製剤を提供する。【解決手段】本発明は、フェンタニルの製剤、特に舌下デリバリーに適したポンプスプレー製剤に関する。
2006519770.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬液体スプレー製剤であって：
（ａ）フェンタニルまたは製薬上許容されるその塩；
（ｂ）担体としての水；および
（ｃ）フェンタニルまたは製薬上許容されるその塩の溶解度を水中において増大するべく充分な量の極性有機溶媒、
を含む製剤。
【請求項２】
フェンタニルが遊離塩基として存在する、請求項１の製剤。
【請求項３】
前記製剤が部分的に加圧される、請求項１または請求項２の製剤。
【請求項４】
フェンタニルまたは製薬上許容されるその塩が、０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度において存在する、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項５】
前記極性有機溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、またはポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から選ばれる、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項６】
前記極性有機溶媒がエタノールである、請求項５の製剤。
【請求項７】
前記極性有機溶媒が、６〜５０％ｗ／ｗの量で存在する、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項８】
前記極性有機溶媒が、３５〜４２％ｗ／ｗの量で存在する、請求項７による製剤。
【請求項９】
前記製剤が緩衝される、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項１０】
前記製剤がクエン酸緩衝液により緩衝される、請求項９の製剤。
【請求項１１】
前記製剤が７．４と８．５の間のｐＨを有する、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項１２】
前記製剤が約８．２のｐＨを有する、請求項１１による製剤。
【請求項１３】
甘味料を含有する、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項１４】
前記甘味料がサッカリンである、請求項１３の製剤。
【請求項１５】
前記甘味料がサッカリンナトリウムである、請求項１３の製剤。
【請求項１６】
メントールを含有する、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項１７】
スプレーとしての舌下投与用の、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項１８】
痛みの治療における、または鎮痛の方法としての使用のための、先行する請求項のいずれか１項による製剤。
【請求項１９】
前記製剤がスプレーとして舌下投与される、請求項１８の製剤。
【請求項２０】
鎮痛用または痛みの治療のための薬物の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項の製剤の使用。
【請求項２１】
前記製剤がスプレーとして舌下投与される、請求項２０の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか１項の製剤の複数の用量分を含有する密閉容器。
【請求項２３】
ガラスで作製される、請求項２２の容器。
【請求項２４】
計量ポンプ、アクチュエータ、およびチャネリング装置を具備した、請求項２２または請求項２３の密封容器を含む、定量ディスペンシング装置。
【請求項２５】
直立方向の容器を用いたディスペンセイション（取出し）に適合された定量チャンバーを含んでおり、前記定量チャンバーが、ディップチューブにより、バルク製剤と通じている、請求項２４の定量ディスペンシング装置。
【請求項２６】
スプレーとしての製剤の舌下投与に適合された、請求項２４または請求項２５の定量ディスペンシング装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェンタニルの製剤、特に舌下デリバリーに適したポンプスプレー製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェンタニルは麻薬性アルカロイドであり、長年にわたり麻酔剤および鎮痛剤として、特に中程度〜激しい痛みの治療において使用されてきた。疼痛緩和のため、特に他の治療法を受けつけない痛みの治療においては、疑う余地もなく有効であるにもかかわらず、治療におけるフェンタニルの使用については、臨床管理上多くの問題点がある。
【０００３】
このような問題点の中で最も重要であるのは、フェンタニルの重い副作用の可能性である。それは一般に知られている麻薬剤よりもはるかに強く、それゆえ、確立された治療上の有効範囲内でそれが使われていることを確認すること、および推奨量を超えたセルフメディケーションの証拠について患者をモニターすることが必要である。フェンタニルの過量投与は、望ましくない、かつ実際に命にかかわる多くの副作用、特に低換気および呼吸抑制をもたらす可能性がある。
【０００４】
治療される症状の性質のため、無痛の開始は、安全パラメータに適合する投薬の後、直ちに起こることが非常に望ましい。さらに、作用開始の遅れは、すでに前文に説明された、過量投与の必然的なリスクを伴うもう一回分の投薬量を取るよう、患者を駆り立てるかもしれない。
【０００５】
多くの薬物投与経路は、迅速な作用開始に関連づけられることが可能である。たとえば、国際特許出願ＷＯ９０／０７３３３（ライカー・ラブズ（Riker Labs））は、フェンタニルのエアロゾル製剤を記述したが、それらは吸入に適合されている。しかしながらライカーの製剤は、ハイドロフルオロカーボン噴射剤の使用、および定量噴霧式吸入器によって果たされるデリバリー、といった欠点がある。前者の場合、欠点は、投与時に口の前へ跳ね返りを生じる結果となる高速度や、吸入のリスクである投与時の冷感覚を含み、後者については、患者による呼吸および実施の注意深い連係である。定量噴霧式吸入器が使用される場合、デリバーされた用量のかなりの割合が、咽頭の背部に衝突する傾向があり、そこでは、それは気道内へ進むよりもむしろ嚥下される。したがって、この薬物投与の薬理学は、投与後の不充分なバイオアベイラビリティのため予測不能であるか、または二相性プロフィール（吸入された用量の結果としての速い初期のフェンタニルの到来、および経口吸収による後期効果）によって特徴づけられるのかもしれない。さらに、バルク製剤の製造は、強力な麻薬性鎮痛剤を含有する大量の加圧された揮発性噴射剤の調製を含む。したがって、安全な製造を確保するために必要な予防策はめんどうであり費用がかかる。
【０００６】
ＷＯ９５／３１１８２（アラディグム・コープ（Aradigm Corp））は、肺性の経路による患者への投与のために意図された、エアロゾル噴射剤中のフェンタニルの溶液製剤を記述している。
【０００７】
ＷＯ０１／９７７８０（ファーマソル社（pharmasol Ltd））は、舌下エアロゾル投与用の、噴射剤中のフェンタニル遊離塩基の溶液製剤、典型的にはＨＦＡ１３４ａを記載している。
【０００８】
ＷＯ００／４７２０３（ＭＱＳインク（MQS Inc））は、経口吸収エンハンサーを用いた口腔内投与用のクエン酸フェンタニルの製剤を記載している。
【０００９】
これらの先行技術のフェンタニル製剤は、噴射剤を用いており、前述の欠点がある。
【００１０】
水およびリン酸緩衝液を用いた、鼻腔内投与用の、いくつかの水性フェンタニル製剤が記述されている（ピーチ（Peach, M. J.）、リム（Lim, C. B.）、バンクス（Banks, S. L.）、ラクリッジ（Rucklidge, M. W. M.）、＆ドハーティ（Doherty, D. A.）著、「アネステシア（Anaesthesia）」、２００３年、第５８巻、第8号、ｐ．７４０−７４４、およびリム（Lim）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシー・プラクティス・リサーチ（J Pharm Practice Research）」、２００３年、第３３巻、ｐ．５９−６３）が、かかる製剤は、この経路による中程度〜長時間の使用に伴う鼻腔刺激という問題に悩む可能性があり、このことは望ましくない。ワインバーグ（Weinberg）ら著、「クリニカル・ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス（Clin Pharmacol Therap）」、１９８８年、第４４巻、ｐ．３３５−３４２は、水およびリン酸緩衝液を用いた舌下投与用のフェンタニル製剤を開示しているが、こうした製剤はスプレーとしての使用には支持されなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
慎重に選ばれた薬物の舌下粘膜への適用が、結果的に迅速な作用開始を生じる、血流への薬物の非常に迅速な透過をもたらし得る投与経路を提供することは周知である。組成物を舌下に投与する数多くの方法が知られている。たとえば、錠剤または液体は、嚥下の前に舌下に保持されてよい。もう一つの方法はスプレーデリバリーである。様々なタイプの舌下投与のうち、スプレーデリバリーは、たとえば、ロゼンジのように、長時間にわたり組成物を舌下に保持することを必要としないこと、および嚥下される（および、消化管からの遅延された方法で血流に入るかもしれない）物質の量を低減することから好ましい。製薬組成物、たとえば、フェンタニルロゼンジは、唾液分泌の増加を引き起こし、そのことが望ましくない薬剤物質の嚥下を促進する。スプレーデリバリーは、体積が少なく舌下粘膜をターゲットする能力があり、このことをほとんど緩和する。舌下投与に適合された、噴射剤なしのフェンタニルのスプレー製剤は、まだ記述されていない。
【００１２】
本発明の目的は、上記の欠点のいくつかまたはすべてを回避するかまたは緩和する製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明の第一の観点によれば、組成物が部分的に加圧されたスプレー製剤であって：
（ａ）フェンタニルまたは製薬上許容されるその塩；
（ｂ）担体としての水；および
（ｃ）フェンタニルまたは製薬上許容されるその塩の溶解度を水中において増大するべく充分な量の極性有機溶媒、
を含む製薬組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の製剤は、好ましくはスプレーとして舌下に投与される。製剤は、敏感な舌下粘膜へ投与された場合充分に耐えられ、かつ舌下スプレー投与は結果としてフェンタニルの治療効果の迅速な開始を生じることが可能である。
【００１５】
本発明の製剤はまた、好ましくは何ら噴射剤がない。
【００１６】
とりわけ、これらの製剤の利点は、水をベースとしていることにより、上記のような加圧されたハイドロフルオロカーボン噴射剤の使用に関連した問題点を回避していることである。製剤は部分的に加圧され、揮発性クロロフルオロカーボン（たとえば、噴射剤１２）、揮発性ハイドロフルオロアルカン（たとえば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、および１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン）、および揮発性アルカン（たとえば、プロパン、ブタン）といった噴射剤、および、周囲温度および気圧においてかなりの蒸気圧をもつ他の物質がない。
【００１７】
本発明の一つの態様においては、製剤は懸濁物よりもむしろ溶液である。権濁物をスプレーすることは可能ではあるが、ほとんどの懸濁物が沈殿するという事実は、投薬された用量中に含まれる活性薬剤の量が変わりやすいことを意味しており、このことは非常に好ましくない可能性がある。懸濁物の沈殿の影響は、スプレーする前に組成物を振盪することによりある程度軽減されることは可能であるが、いくつかの懸濁物は非常に速やかに沈殿するため、用量間の活性薬剤含有量には変動の可能性がなお存在する。
【００１８】
さらに、本発明の製剤は、長期間の良好な物理的および化学的安定性によって特徴づけられる。
【００１９】
フェンタニルは製薬上許容される塩の形状で使用されてよく、それは極性有機溶媒とともに水に可溶性である。適当な塩は、塩酸塩、塩化物、硫酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩を含む。好ましくは、フェンタニルは遊離塩基として使用される。
【００２０】
好ましくは、フェンタニルまたは製薬上許容されるその塩は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍｌ〜４．４ｍｇ／ｍｌの濃度において製剤中に使用される（重量がフェンタニルの遊離塩基の重量として表される場合）。
【００２１】
フェンタニルか、または製薬上許容されるその塩の溶解度を水中において増大するべく用いられてよい極性有機溶媒の実例は、エタノールのような低級アルコール（たとえば、Ｃ２−４アルコール）；グリセロールおよびプロピレングリコールのような低級ポリオール（たとえばＣ２−４ポリオール）；およびＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００といったポリエチレングリコールを含む。
【００２２】
上記の物質の混合物が使用されてよい。好ましい極性有機溶媒はエタノールである。
【００２３】
本発明のもう一つの態様においては、製剤はエタノールを含まない。実際、製剤は実質的に何らアルコールを含まないか、または完全にアルコールフリーでもよい。
【００２４】
組成物がアルコールフリーである場合には、使用される担体は好ましくはポリオールである。好ましいポリオールは、ポリエチレングリコールおよびグリセロールを含む。
【００２５】
一般に、フェンタニルか、または製薬上許容されるその塩を適切に可溶化するべく、必要な最少（または必要量をわずかに超える）量の極性有機溶媒を用いること、および予想される使用または暴露の条件下に、フェンタニルが溶液中に残留するようにすることが望ましい。
【００２６】
極性有機溶媒の濃度は、６と５０％の間、好ましくは２０〜４５％、特に３５〜４２％の範囲内である。
【００２７】
好ましくは、水はＵＳＰ（米国薬局方）またはＥＰ（欧州薬局方）の「精製水」の基準を満たす。
【００２８】
クレイムされた製剤の特性が、多くの付加的な製剤組成物をそれに含有させることにより、改良されてよいことも見出されている。
【００２９】
したがって、本発明の一つの態様においては、製剤中の水は、水性緩衝液の形状で存在する。緩衝液は、好ましくは製剤のｐＨをｐＨ７．４〜８．５に、好ましくは８．０〜８．５に、さらに好ましくは８．１〜８．３に、もしくは約８．２に適合させる。より高いｐＨ値においては、本発明者らは、製剤のバイオアベイラビリティがより低いｐＨ値（たとえば、ｐＨ６付近）に関して改善されることを見出している。実例となる緩衝系は、酢酸ナトリウム／酢酸、酢酸アンモニウム／エデト酸二ナトリウム、ホウ酸／水酸化ナトリウム、オルトリン酸／水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム／クエン酸（英国薬局方より引用）を含む。好ましいのは、クエン酸緩衝液、たとえば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含有している緩衝液の使用である。
【００３０】
本発明の製剤の水性成分（水またはさらに好ましくは水性緩衝液）の濃度は、好ましくは５０〜９４％、さらに好ましくは５５〜８０％、および特に５８〜６５％である。
【００３１】
以下の一以上の成分が製剤に含まれることが望ましい。
１）甘味料、着香料または味付け剤（患者の許容性を改善するため）、たとえば、バニラ、パイナップル、メントール、サッカリン、およびサッカリンナトリウム。
２）保湿剤（患者の快適さを改善し、エタノールおよび他の極性有機溶媒の乾燥傾向を克服するため）、たとえばパイナップル抽出物、ラノリン、ポリプロピレングリコール、およびポリエチレングリコール。
３）浸透促進剤（治療効果を改善するため）、たとえばメントール。
４）粘膜付着剤（粘膜上の滞在時間を増大するため）、たとえばカルボキシビニルポリマー、キトサン、ポリアクリル酸、ゼラチン、およびポリビニルピロリドン。
５）保存料（微生物汚染に対する長期間の耐性を改善するため）、たとえば
エタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、および二パス（Nipas）。
６）酸化防止剤、たとえば、没食子酸アルキル（Alkyl Gallaters）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアイアレチン酸、トコフェロール、アスコルビン酸、およびメタ重亜硫酸ナトリウム。
７）陰イオン界面活性剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびテトラデシル硫酸ナトリウム。
８）非イオン性界面活性剤、たとえば、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール・セトステアリルエーテル、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ショ糖エステル、チロキサポール、モノステアリン酸プロピレングリコール、キラヤ、ポリオキシル・ヒマシ油、ノンオキシノール、レシチンおよび誘導体、オレイン酸および誘導体、オレイルアルコールおよび誘導体。
９）発砲剤、たとえば、アルギン酸および塩、アルギン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース。
【００３２】
前文に提案された化合物のいくつかは、他の目的のため、本発明の組成物中にすでに含有されていてもよい。適当な保湿剤は、たとえば、グリコール、特にプロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、グリセロール、メチルセルロース、ハイプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および多くの他の置換セルロールといった極性有機溶媒を含む。
【００３３】
製剤の許容性および他の性質を改善する可変性の成分は、メントールである。メントールは、製剤に風味を添えるばかりでなく、保湿効果も有する。それはまた浸透促進剤としての効果も有してよい。好ましくは、メントールは０．２５％〜７．５％の濃度範囲で使用される。
【００３４】
メントールの一つの特別の利点は、フェンタニルを劣化させるペパーミントオイル（メントールはその一成分である）とは異なり、スプレー製剤においてフェンタニルと適合性である。
【００３５】
本発明の一つの態様においては、製剤は甘味料を含有する。好ましい甘味料は、サッカリンか、またはサッカリンナトリウムのような製薬上許容されるその塩である。好ましくは、サッカリンナトリウムまたはその製薬上許容される塩の濃度は、約０．１〜０．５％、たとえば、約０．２８％である。
【００３６】
好ましくは、製剤はサッカリンを含有する。驚いたことに、本発明者らは、サッカリンを含有する製剤の長期間の安定性が、サッカリンナトリウムを含有するものの安定性よりも良好であることを見出した。
【００３７】
エタノールが存在する場合には、その保存性の特性により、一般に製剤中に保存料を含む必要がないことが見出されている。
【００３８】
本発明の製剤は、鎮痛において、また痛みの治療において有用である。本発明のさらなる観点においては、本発明の第一の観点による製剤は、中程度〜激しい痛みの治療における使用のために提供される。本発明のさらなる観点においては、鎮痛のためまたは痛みの治療のための薬物の製造における、本発明の製剤の使用が提供される。一つの態様においては、痛みの治療のための、製薬上有効な量の本発明の製剤が使用される。
【００３９】
本発明による製剤は、好ましくは、定量ポンプを具備した密封容器を含むポンプスプレー装置中に、複数の用量分を含有しているバルク溶液としてパッケージされる。したがって、本発明の一つの観点として、本発明者らは、本発明による製剤の複数用量分を含有する密封容器を提供する。容器は、好ましくは２０〜２００の間の用量を含有する。実例となる容器は、プラッスチック、ガラス、および金属（たとえば、アルミニウム）から作成されるが、ガラス容器が好ましい。ガラス容器は、容器の内容物を見ることができる（すなわち、内容物が使い尽くされようとする時を視覚的に見極めることが可能である）、という利点がある。さらに、ガラス容器は不正使用を受けにくく、そのことは麻酔性物質に対する重要な配慮である。
【００４０】
もう一つの態様においては、単一または複数の用量分の、本発明の製剤を含有する、単一または多使用装置が描かれる。
【００４１】
好ましくは、ガラス容器は、粉砕を防止するべく、適当な成形されたプラスチックフィルムで外面をコートされることが可能である。たとえば、フィルムはポリプロピレンからなってよい。材料は着色され、ＵＮ吸収剤を含有してよい。任意に、容器の内面は、製品の安定性を増大するべくコートされることが可能である。コーティングはポリマーおよびラッカーを含むが、二酸化シリコーンもまた容器内側を不活性コーティングで裏打ちするべく用いられることが可能である。
【００４２】
本発明のもう一つの観点は、定量ポンプ、アクチュエータ、およびチャネリング装置を具備した、本発明の製剤を含有する密封容器を含む、定量ディスペンシング装置である。定量ディスペンシング装置は、好ましくは舌下投与に適合される。
【００４３】
適当な定量ポンプは、直立または逆向きの容器を用いたディスペンセイション（取出し）に適合されたものを含む。好ましくは、定量チャンバーは、直立方向にある容器を用いたディスペンセイションに適合されているが、その理由は、これが舌下投与を容易にするからである。したがって、定量チャンバーは、ディップチューブにより、バルク製剤と通じていることが可能である。
【００４４】
実例となる定量ポンプは、ヴァロア（Valois）により製造され、国際特許出願番号ＷＯ０１／６６０８９に例示されたものである。
【００４５】
定量ポンプは、好ましくは、ディップチューブを具備した非ベンチング型である。かかる非ベンチング型定量ポンプは、たとえば、１００μｌの定量チャンバー容量を有してよい。構成材料は、ポリプロピレンおよびポリエチレンを含む。適当なシーリング材料、たとえば、この目的にかなった熱可塑性クリップガスケットが使用されることが可能である。さらに、特にガラス容器上に圧着する目的で設計された適当なアルミニウムフェルールが適宜使用されてよい。好ましくは、適当なグレードのステンレス鋼スプリングが適用可能である。
【００４６】
好ましくは、アクチュエータは、舌下的に有効な容量をデリバリーするべく設計されることが可能である。パッケージは、ロックアウトシステムの装備により、患者によるコンプライアンス（服薬遵守）を促進するべくさらに向上されてよい。
【００４７】
典型的には、患者は１〜４回の操作、たとえば１または２回のスプレーポンプからの操作による舌下投与によって治療される。舌下スプレーデリバリーのもう一つの利点は、一回の操作により、必要とされる１または２容量によって患者を容易に滴定する能力である。このことは、他の形状の薬物デリバリー（パッチ、ロゼンジ、錠剤、坐剤）についてはそうではない。
【００４８】
本発明による、いくつかの製剤および充填された容器を調製するための可能な方法の一つが、説明の目的のため、図に示されている。
【００４９】
図１は、４００μｇのフェンタニルを含む製剤の調製法の第一の段階を示しているフローチャートである。
【００５０】
図２は、この方法の第二の段階を示しているフローチャートである。
【００５１】
本発明の他の製剤は、類似の方法か、または当業者に周知の方法により調製されてよい。
【００５２】
本文に示された重量パーセントは、ｗ／ｗで表される。
【００５３】
本発明の製剤および製品は、よりよい物理的および化学的安定性を有しており、より環境に優しく、より便利または安全に患者へ投与され、より便利または安全に製造され、より経済的に製造され、先行技術の製剤および方法に対し別の利点を有する。
【実施例】
【００５４】
本発明は、次に、以下の実施例を参照して説明される：
（全般）
クエン酸緩衝液が使用される場合に含まれる：
クエン酸                  ２．０％
クエン酸ナトリウム        １．０％
水酸化ナトリウム          １．０％
水を加えて１００％とする
ｐＨ８．２（ＮａＯＨで調整）
【００５５】
実施例１
製剤（容器あたり）：
フェンタニル塩基        ０．０２８０ｇ
サッカリン              ０．０１７７ｇ
無水エタノール          ２．８３３６ｇ
メントール              ０．０５３１ｇ
クエン酸緩衝液          ４．１５１６ｇ
ターゲット用量は操作あたり４００μｇである。
【００５６】
実施例２
製剤（容器あたり）：
フェンタニル塩基        ０．０２８０ｇ
サッカリンナトリウム    ０．０１９８ｇ（サッカリン０．０１７７ｇに相当）
無水エタノール          ２．８３３６ｇ
メントール              ０．０５３１ｇ
クエン酸緩衝液          ４．１５１６ｇ
ターゲット用量は１００μｌの操作あたり４００μｇである。
【００５７】
実施例３
製剤（容器あたり）：
フェンタニル塩基        ０．０２８０ｇ
サッカリン              ０．０１７７ｇ
無水エタノール          ２．８３３６ｇ
クエン酸緩衝液          ４．２０４７ｇ
ターゲット用量は１００μｌの操作あたり４００μｇである。
【００５８】
実施例４
製剤（容器あたり）：
フェンタニル塩基        ０．０２８０ｇ
サッカリンナトリウム    ０．０１９８ｇ（サッカリン０．０１７７ｇに相当）
無水エタノール          ２．８３３６ｇ
水                      ４．２０２６ｇ
ターゲット用量は１００μｌの操作あたり４００μｇである。
【００５９】
実施例５
製剤（容器あたり）：
フェンタニル塩基        ０．０１４０ｇ
サッカリンナトリウム    ０．０１９８ｇ（サッカリン０．０１７７ｇに相当）
無水エタノール          ２．８３３６ｇ
メントール              ０．０５３１ｇ
クエン酸緩衝液          ４．１６５６ｇ
ターゲット用量は１００μｌの操作あたり２００μｇである。
【００６０】
（製剤のパッケージング）
実例となる製剤は、適当にコートされたガラス容器内へパッケージされ、適当な非ベンチング定量噴霧式ポンプを具備されてよい。舌下デリバリーに適したアクチュエータが具備されてよい。
【００６１】
（試験データ）
実施例１の製剤は、以下の試験を受けた。
ユニットは、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨにおいて安定貯蔵された。各試験につき三つの重複測定が査定された。
【００６２】
ａ）外観（透明度を含む）。
観察が行なわれ、結果が記録された。
ｂ）排出された用量の平均重量（ショット重量）
各ユニットは、試験スプレーの前後に秤量される。これらの測定値から、差計算により平均ショット重量が算定される。
ｃ）ｐＨ
ｐＨは、条件ごとに各時点で単一のユニットについて測定される。ユニットは制御された条件下に開かれ、ｐＨはｐＨメーターの利用により測定される。
ｄ）分解産物
各ユニットから製剤試料が採取され、ＨＰＬＣアッセイにより分解産物が調べられた。
結果は「なし」、＜０．１％（同定されず）、または同定された分解産物のパーセントとして記録された。
【００６３】
結果は以下の通りであった：
【００６４】
【表１】
2006519770.tif 000003
【００６５】
実施例２の製剤は、以下の結果をもつ同様の試験を受けた：
【００６６】
【表２】
2006519770.tif 000004
【００６７】
条件Ａ：２〜８℃、周囲湿度
条件Ｂ：２５℃、相対湿度６０％
条件Ｃ：３０℃、相対湿度６０％
条件Ｄ：４０℃、相対湿度７５％
【００６８】
外観：すべての試料は透明無色であり、粒子はなかった。
ショット重量：すべての試料はターゲット内にあった。
ｐＨ：安定（８．２〜８．３）。
含水率：許容可能。
分解産物ＡおよびＢ：検出されず。
【００６９】
これらの結果から、試験された本発明の製剤が優れた物理および化学的安定性を実証することが結論された。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、４００μｇのフェンタニルを含む製剤の調製法の第一の段階を示しているフローチャートである。
【図２】図２は、この方法の第二の段階を示しているフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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