(57)【要約】本発明は、食物摂取障害の予防および／または治療用の医薬品製造のための、一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体の、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での使用に関する。
2006525972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006525972.tif 000031
（式中、
Ｒ1は、水素、場合により少なくとも１置換の直鎖もしくは分岐アルキルラジカル、場合により少なくとも１置換のフェニルラジカル、または場合により少なくとも１置換のベンジルラジカルを表し、
Ｒ2は、−ＮＲ4Ｒ5部分または、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により環員としてのヘテロ原子を少なくとも１つ含有する脂環式ラジカルを表し、脂環式ラジカルは、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により環員としてのヘテロ原子を少なくとも１つ含有する単環もしくは二環脂環式環系によって縮合され得、
Ｒ3は、水素または場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐アルキルラジカルを表し、
Ｒ4およびＲ5は同じまたは異なって、水素または場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐アルキルラジカルを表し、あるいは
Ｒ4およびＲ5は架橋窒素原子と共に、場合により少なくとも１置換の、飽和もしくは不飽和の複素環を形成し、複素環は追加のヘテロ原子少なくとも１つを環員として含有してよく、および／または飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により環員としてヘテロ原子を少なくとも１つ含有する単環もしくは二環脂環式環系によって縮合され得、
Ａは、場合により少なくとも１置換のアルキレン、場合により少なくとも１置換のアルケニレンまたは場合により少なくとも１置換のアルキニレン基によって結合され得る、および／またはヘテロ原子少なくとも１つを環員としてその環の１つ以上に含有し得る、場合により少なくとも１置換の単環もしくは多環芳香環系を表し、
ｎは０、１、２、３または４を表す）
のスルホンアミド誘導体少なくとも１つの、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での、食物摂取障害の予防および／または治療用の医薬品製造のための、使用。
【請求項２】
Ｒ1が水素、場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカル、場合により少なくとも１置換のフェニルラジカル、または場合により少なくとも１置換のベンジルラジカル、好ましくは水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルまたはベンジルラジカル、さらに好ましくは水素を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ2が−ＮＲ4Ｒ5部分または飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する５もしくは６員脂環式ラジカルを表し、このラジカルは、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する単環もしくは二環脂環式環系によって縮合され得、前記環は５もしくは６員であり、
Ｒ2が好ましくは−ＮＲ4Ｒ5部分または
【化２】
2006525972.tif 000032
（式中、点線は存在する場合、任意の化学結合を表し、Ｒ6は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルまたはベンジルラジカル、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルラジカルを表す）からなる群より選択される部分を表す、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ3が水素または場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカル、好ましくは水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカル、さらに好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルラジカルを表す、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ4およびＲ5が同じまたは異なって、水素または場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルを表し、あるいは
Ｒ4およびＲ5が架橋窒素原子と共に、場合により少なくとも１置換の、飽和もしくは不飽和の、５もしくは６員複素環を形成し、この複素環は、追加のヘテロ原子少なくとも１つを環員として含有してよく、および／または飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する単環もしくは二環脂肪族環系によって縮合され得、前記環が５、６または７員である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ4およびＲ5が同じまたは異なって、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカル、好ましくは直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルを表し、あるいは
Ｒ4およびＲ5が架橋窒素原子と共に
【化３】
2006525972.tif 000033
（式中、Ｒ7は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルまたはベンジルラジカル、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルラジカルを表す）からなる群より選択される部分を形成する、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ａが、場合により少なくとも１置換の単環または二環芳香環系（式中、環は、場合により少なくとも１置換のＣ1〜Ｃ4アルキレン基、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ4−アルキニレン基によって結合され得、および／または少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し得る５または６員である）、好ましくは場合により少なくとも１置換の単環または二環芳香環系（式中、環は５または６員であり、環の一方または両方が少なくとも１つのヘテロ原子、あるいは
【化４】
2006525972.tif 000034
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、トリフルオロメチル部分、シアノ部分およびＮＲ8Ｒ9−部分からなる群より選択され、Ｒ8およびＲ9は同じまたは異なって、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｗは２つの環の間の単一化学単結合、ＣＨ2−基、Ｏ、ＳまたはＮＲ10−部分を表し、Ｒ10は水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
ｍは０、１、２、３または４である）からなる群より選択される部分を含有する）を表す、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
一般式（Ｉ）
【化５】
2006525972.tif 000035
（式中、
ｎは０、１、２、３または４を表し、
Ｒ1は水素を表し、
Ｒ2は−ＮＲ4Ｒ5部分または
【化６】
2006525972.tif 000036
（式中、点線は存在する場合、任意の化学結合を表し、Ｒ6は水素、メチル基またはエチル基を表す）からなる群より選択される部分を表し、
Ｒ3は水素、メチル基またはエチル基を表し、
Ｒ4およびＲ5は同じまたは異なって、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、あるいは
Ｒ4およびＲ5は架橋窒素原子と共に
【化７】
2006525972.tif 000037
（式中、Ｒ7は水素、メチル基またはエチル基を表す）
からなる群より選択される部分を形成し、
Ａは、
【化８Ａ】
2006525972.tif 000038
【化８Ｂ】
2006525972.tif 000039
（式中、ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群より選択され、
Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＣＦ3からなる群より選択され、
Ｗは２つの環の間の単一化学単結合、ＣＨ2−基、Ｏ、ＳまたはＮＲ10−部分を表し、Ｒ10は水素、メチルまたはエチルであり、
ｍは０、１、２、３または４である）
からなる群より選択される部分を表す）
のスルホンアミド誘導体少なくとも１つの、請求項１乃至７の１いずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
化合物が、
［１］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［３］ヒドロクロリドＮ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［４］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
［５］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
［６］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、
［７］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［８］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［９］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド、
［１０］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［１１］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドヒドロクロリド、
［１２］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［１３］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミドヒドロクロリド、
［１４］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、
［１５］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
［１６］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キノリン−８−スルホンアミド、
［１７］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［１８］Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［１９］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２０］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンアミド、
［２１］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、
［２２］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キノリン−８−スルホンアミド、
［２３］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロナフタレン−２−スルホンアミド、
［２４］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド、
［２５］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
［２６］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−エチル−ナフタレン−２−スルホンアミド、
［２７］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２８］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ナフタレン−１−スルホンアミド、
［２９］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３０］Ｎ−［３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３１］Ｎ−［３−（２−ジプロピルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［３２］Ｎ−［３−（２−ジプロピルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３３］Ｎ−［３−（２−ジブチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３４］Ｎ−［３−（２−ジブチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［３５］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロナフタレン−１−スルホンアミド、
［３６］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−トランス−β−スチレンスルホンアミド、
［３７］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−トランス−β−スチレンスルホンアミド、
［３８］Ｎ−［３−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３９］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４０］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４１］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−α−トルエンスルホンアミド、
［４２］Ｎ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４３］Ｎ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［４４］Ｎ−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［４５］Ｎ−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ナフタレン−１−スルホンアミド、
［４６］Ｎ−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４７］Ｎ−［３−（２−ジプロピルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４８］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロナフタレン−１−スルホンアミド、
［４９］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［５０］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝キノリン−８−スルホンアミド、
［５１］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
［５２］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドおよび
［５３］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロナフタレン−１−スルホンアミド
からなる群より選択される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
食欲の調節のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
体重の維持、増加または減少のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
肥満の予防および／または治療のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
過食症の予防および／または治療のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
無食欲症の予防および／または治療のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
悪液質の予防および／または治療のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
ＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のための、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食物摂取障害の予防および／または治療用の医薬品製造のために、一般式（Ｉ）
【化１】
2006525972.tif 000003
のスルホンアミド誘導体の、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での、使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン受容体（５−ＨＴ）のスーパーファミリーは、１４個のヒトサブクラスを包含する、７個のクラス（５−ＨＴ1−５−ＨＴ7）を含む［Ｄ．Ｈｏｙｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７，３６，４１９］。５−ＨＴ6受容体は、ラット［Ｆ．Ｊ．Ｍｏｎｓｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，４３，３２０；Ｍ．Ｒｕａｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９３，１９３，２６８］およびヒト［Ｒ．Ｋｏｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９９６，６６，４７］の両方において分子クローニングによって同定された最新のセロトニン受容体である。５−ＨＴ6受容体親和性を備えた化合物は、中枢神経系および胃腸管の各種障害、例えば過敏性腸症候群の治療に有用である。５−ＨＴ6受容体親和性を備えた化合物は、不安、うつ病および認知記憶障害の治療にも有用である［Ｍ．Ｙｏｓｈｉｏｋａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９８，８６１，２４４；Ａ．Ｂｏｕｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，１２５，１５６２；Ｄ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．，１９９９，１２７，２２Ｐ；Ａ．Ｂｏｕｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９５，２７４，１７３；Ａ．Ｊ．Ｓｌｅｉｇｈｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９６，７３，２４５；Ｔ．Ａ．Ｂｒａｎｃｈｅｋ，ｅｔ  ａｌ．，ｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０００，４０，３１９；Ｃ．Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１３０，１６０６］。統合失調症を治療するための定型および非定型抗精神病薬が５−ＨＴ6受容体に対して高い親和性を有することが示されている［Ｂ．Ｌ．Ｒｏｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９４，２６８，１４０３；Ｃ．Ｅ．Ｇｌａｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，１９９５，１，３９８；Ｆ．Ｊ．Ｍｏｓｍａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，４３，３２０；Ｔ．Ｓｈｉｎｋａｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９９，８８，１２０］。５−ＨＴ6受容体親和性を備えた化合物は、乳児期多動（ＡＤＨＤ、注意欠陥／多動性障害）の治療に有用である［Ｗ．Ｄ．Ｈｉｒｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１３０，１５９７；Ｃ．Ｇｅｒａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，７４６，２０７；Ｍ．Ｒ．Ｐｒａｎｚａｔｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，１９９７，３３，３７９］。
【０００３】
さらに、５−ＨＴ6受容体は食物摂取でも役割を果たすことが示されている［Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４１，２００１，２１０〜２１９］。食物摂取障害、特に肥満は、深刻で生命さえ脅かす他の疾患、例えば糖尿病または冠動脈疾患を発症する危険を上昇させるため、あらゆる年齢群のヒトの健康に対し、深刻で急速な脅威である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それゆえ本発明の目的は、５−ＨＴ6受容体親和性を備えた化合物を含み、食物摂取関連疾患の予防および／または治療に適切な医薬品を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
以下に記載の一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、５−ＨＴ6受容体への親和性を示すことが見出されている。したがってこれらの化合物も、食物摂取（食物取込）障害の予防および／または治療のために、特に食欲の調節のために、体重の維持、増加または減少のために、肥満、過食症、無食欲症、悪液質またはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、好ましくは肥満が原因のＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のために好適である。
【０００６】
それゆえ本発明の１つの態様は、一般式（Ｉ）
【化２】
2006525972.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、水素、場合により少なくとも１置換の直鎖もしくは分岐アルキルラジカル、場合により少なくとも１置換のフェニルラジカル、または場合により少なくとも１置換のベンジルラジカルを表し、
Ｒ2は、−ＮＲ4Ｒ5部分または、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する脂環式ラジカルを表し、脂環式ラジカルは、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する単環もしくは二環脂環式環系によって縮合され得、
Ｒ3は、水素または場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐アルキルラジカルを表し、
Ｒ4およびＲ5は同じまたは異なって、水素または場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐アルキルラジカルを表し、あるいは
Ｒ4およびＲ5は架橋窒素原子と共に、場合により少なくとも１置換の、飽和または不飽和の複素環を形成し、複素環は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を環員として含有でき、および／または飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する単環もしくは二環脂環式環系によって縮合され得、
Ａは、場合により少なくとも１置換の単環または多環芳香環系を表し、この環系は、場合により少なくとも１置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基によって結合され、および／またはヘテロ原子少なくとも１つを環員としてその環の１つ以上に含有でき、
ｎは０、１、２、３または４を表す）
のスルホンアミド誘導体少なくとも１つの、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での、食物摂取障害の予防および／または治療用の医薬品製造のための使用である。
【０００７】
残基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つ以上が１つ以上の置換基によって置換されたアルキルラジカルを表す場合、別途定義しない限り、置換基はそれぞれ好ましくは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびトリフルオロメチルからなる群より選択できる。
【０００８】
Ｒ1が１つ以上の置換基によって置換されたフェニルラジカル、またはベンジルラジカルを表す場合、別途定義しない限り、置換基はそれぞれ好ましくは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルキルおよび分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルコキシからなる群より選択できる。
【０００９】
Ｒ2が、１つ以上の置換基によって置換された、飽和または不飽和の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する脂環式ラジカルを表す場合、および／またはそれが、１つ以上の置換基によって置換された、飽和または不飽和の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する単環または二環脂環式環系を構成する場合、別途定義しない限り、置換基はそれぞれ好ましくは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルキル、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルコキシおよびベンジルからなる群より、好ましくは分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびベンジルからなる群より選択される。脂環式ラジカルのおよび／または単環または二環脂環式環系のヘテロ原子は、相互に無関係に、好ましくは窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され、ヘテロ原子はさらに好ましくは、窒素である。
【００１０】
Ｒ4およびＲ5が架橋窒素原子と共に、飽和または不飽和の、場合により環員として少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する複素環を形成し、この複素環は、１つ以上の置換基によって置換されおよび／または１つ以上の置換基によって置換された飽和または不飽和の、場合により環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環または二環脂環式環系によって縮合されている場合、別途定義しない限り、置換基はそれぞれ好ましくは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルキル、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルコキシおよびベンジルからなる群より、好ましくは分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびベンジルからなる群より選択することができる。複素環が１つ以上の追加のヘテロ原子を含有する場合、および／または単環または二環の一方または両方が１つ以上のヘテロ原子を含有する場合、これらのヘテロ原子は相互に独立して、好ましくは窒素、硫黄および酸素からなる群より選択され、さらに好ましくはヘテロ原子は窒素である。
【００１１】
Ａが１つ以上の置換基によって置換され、かつ場合により少なくとも１置換のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基によって結合され得、および／または少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し得る、単環または多環芳香環系を表す場合、別途定義しない限り、置換基はそれぞれ好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルキル、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルコキシ、場合により少なくとも１置換のフェニルラジカル、場合により少なくとも１置換のフェノキシラジカルおよび５または６員ヘテロアリールからなる群より、好ましくはハロゲン、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合により少なくとも１置換のフェニルラジカル、場合により少なくとも１置換のフェノキシラジカルおよび５または６員ヘテロアリールからなる群より、さらに好ましくはフッ素、塩素、分岐または非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合により少なくとも１置換のフェニルラジカル、場合により少なくとも１置換のフェノキシラジカルならびにフリル、チエニルおよびピリジルからなる群より選択される５または６員ヘテロアリールからなる群より選択することができる。単環または多環芳香環系の環の１つ以上が１つ以上のヘテロ原子を含有する場合、これらのヘテロ原子は、（上述の５または６員ヘテロアリールラジカルのヘテロ原子と同様に）好ましくは、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される。上述のフェニルラジカルがそれ自体、１つ以上の置換基によって置換されている場合、置換基はそれぞれ好ましくは、フッ素、塩素、臭素、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、トリフルオロメチル部分、シアノ部分およびＮＲ8Ｒ9−部分からなる群より選択され、Ｒ8およびＲ9は同じまたは異なって、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す。
【００１２】
上述のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が１つ以上の置換基によって置換される場合、置換基はそれぞれ好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、分岐もしくは非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、分岐もしくは非分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、分岐もしくは非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルキル、分岐もしくは非分岐Ｃ1〜Ｃ4−パーフルオロアルコキシまたは場合により少なくとも１置換のフェニルラジカルからなる群より選択される。前記フェニルラジカルそれ自体が１つ以上の置換基で置換される場合、置換基はそれぞれ好ましくは、フッ素、塩素、臭素、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、トリフルオロメチル部分、シアノ部分およびＮＲ8Ｒ9−部分からなる群より選択され、Ｒ8およびＲ9は同じまたは異なって、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す。
【００１３】
Ｒ1が水素、場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカル、場合により少なくとも１置換のフェニルラジカル、または場合により少なくとも１置換のベンジルラジカル、好ましくは水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルまたはベンジルラジカル、さらに好ましくは水素を表し、Ｒ2〜Ｒ5、Ａおよびｎが前記のものを表す、一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体が、場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、ラセミ化合物のうちの１つの形態で、あるいは任意の混合比の立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態で使用されるのが好ましい。
【００１４】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ2が−ＮＲ4Ｒ5部分を表すか、または飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する５もしくは６員脂環式ラジカルを表し、前記ラジカルは、飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する単環もしくは二環脂環式環系によって縮合され得、但し、環は５または６員であり、
Ｒ2が好ましくは−ＮＲ4Ｒ5部分または
【化３】
2006525972.tif 000005
（式中、点線は存在する場合、任意の化学結合を表し、Ｒ6は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルまたはベンジルラジカル、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルラジカルを表す）からなる群より選択される部分を表し、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5、Ａおよびｎは前記のものを表す）のスルホンアミド誘導体の、場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、ラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比の立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での使用も優先される。
【００１５】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ3は水素または場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカル、好ましくは水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカル、さらに好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルラジカルを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ａおよびｎは前記のものを表す）のスルホンアミド誘導体の、場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、ラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比の立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での使用も優先される。
【００１６】
さらに、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ4およびＲ5は同じまたは異なって、水素または場合により少なくとも１置換の、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルを表し、あるいはＲ4およびＲ5は架橋窒素原子と共に、場合により少なくとも１置換の、飽和または不飽和の、５または６員複素環を形成し、前記複素環は、追加のヘテロ原子少なくとも１つを環員として含有してよく、および／または飽和もしくは不飽和の、場合により少なくとも１置換の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する単環または二環脂肪族環系によって縮合され得、環は５、６または７員であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは前記のものを表す）のスルホンアミド誘導体の、場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、ラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比の立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での使用も優先される。
【００１７】
特に好ましいのは、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ4およびＲ5が同じまたは異なって、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカル、好ましくは直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルを表し、あるいはＲ4およびＲ5が架橋窒素原子と共に
【化４】
2006525972.tif 000006
（式中、Ｒ7は水素、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルラジカルまたはベンジルラジカル、好ましくは水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルラジカルを表す）からなる群より選択される部分を形成し、Ｒ1〜Ｒ3、Ａおよびｎは前記のものを表す）のスルホンアミド誘導体の、場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、ラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比の立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での使用である。
【００１８】
さらに、一般式（Ｉ）（式中、Ａは、場合により少なくとも１置換の単環または二環芳香環系（式中、環は、場合により少なくとも１置換のＣ1〜Ｃ4−アルキレン基、場合により少なくとも１置換のＣ2〜Ｃ4−アルケニレンまたは場合により少なくとも１置換のＣ2〜Ｃ4−アルキニレン基によって結合され、および／または少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する５または６員である）、好ましくは場合により少なくとも１置換の単環または二環芳香環系（式中、環は５または６員であり、環の一方または両方が少なくとも１つのヘテロ原子、または
【化５】
2006525972.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、トリフルオロメチル部分、シアノ部分およびＮＲ8Ｒ9−部分からなる群より選択され、Ｒ8およびＲ9は同じまたは異なって、水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｗは２つの環の間の単一化学単結合〜ＣＨ2−基、Ｏ、ＳまたはＮＲ10−部分を表し、Ｒ10は水素または直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
ｍは０、１、２、３または４である）からなる群より選択される部分を含有する）を表し、
Ｒ1〜Ｒ5およびｎは前記のものを表す）のスルホンアミド誘導体の、場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、ラセミ化合物のうちの１つの形態での、あるいは任意の混合比の立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での使用が好ましい。
【００１９】
最も好ましいのは、
［１］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［３］ヒドロクロリドＮ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［４］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
［５］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
［６］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、
［７］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［８］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［９］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド、
［１０］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［１１］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドヒドロクロリド、
［１２］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［１３］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミドヒドロクロリド、
［１４］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、
［１５］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
［１６］Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キノリン−８−スルホンアミド、
［１７］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［１８］Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［１９］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２０］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−（２−ピリジル）チオフェン−２−スルホンアミド、
［２１］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、
［２２］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］キノリン−８−スルホンアミド、
［２３］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロナフタレン−２−スルホンアミド、
［２４］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド、
［２５］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
［２６］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−エチル−ナフタレン−２−スルホンアミド、
［２７］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［２８］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ナフタレン−１−スルホンアミド、
［２９］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［３０］Ｎ−［３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３１］Ｎ−［３−（２−ジプロピルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［３２］Ｎ−［３−（２−ジプロピルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３３］Ｎ−［３−（２−ジブチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３４］Ｎ−［３−（２−ジブチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
［３５］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロナフタレン−１−スルホンアミド、
［３６］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−トランス−β−スチレンスルホンアミド、
［３７］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−トランス−β−スチレンスルホンアミド、
［３８］Ｎ−［３−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［３９］Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミド、
［４０］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４１］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−α−トルエンスルホンアミド、
［４２］Ｎ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４３］Ｎ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［４４］Ｎ−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、
［４５］Ｎ−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ナフタレン−１−スルホンアミド、
［４６］Ｎ−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４７］Ｎ−［３−（２−ジプロピルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［４８］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロナフタレン−１−スルホンアミド、
［４９］Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
［５０］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝キノリン−８−スルホンアミド、
［５１］Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−４−フェニルベンゼンスルホンアミド、
［５２］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミドおよび
［５３］Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロナフタレン−１−スルホンアミド
からなる群より選択される１つ以上のスルホンアミド誘導体の使用である。
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡが上で定義した意味を有する、一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、好ましくは以下の方法によって調製される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
方法Ａ：
一般式（ＩＩ）
【化６】
2006525972.tif 000008
（式中、Ａは上で定義した意味を有し、Ｌは適切な離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素である）の少なくとも１つの化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化７】
2006525972.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは上で定義した意味を有する）の少なくとも１つの置換５−アミノインドール、または適切に保護されたその誘導体と反応させて、保護基が存在する場合は除去し、一般式（Ｉ）の対応するスルホンアミド誘導体を得、これは、当業者に既知の従来方法によって精製および／または単離できる。
【００２２】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物間の反応は通例、有機反応媒体、例えばジアルキルエーテル、特にジエチルエーテル、または環状エーテル、特にテトラヒドロフランまたはジオキサン、ハロゲン化有機炭化水素、特に塩化メチレンまたはクロロホルム、アルコール、特にメタノールまたはエタノール、非プロトン性両性溶媒（ａｎ  ａｐｒｏｔｉｃ  ｄｉｐｏｌａｒ  ｓｏｌｖｅｎｔ）、特にアセトニトリル、ピリジンまたはジメチルホルムアミド、あるいは他の任意の適切な反応媒体の存在下で実施される。化合物の上述のクラスの少なくとも２つの、または１つのクラスの少なくとも２つの化合物の混合物も、当然使用できる。
【００２３】
反応は好ましくは、適切な塩基、例えば無機塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物および／または炭酸塩、あるいは有機塩基、特にトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施される。
【００２４】
最も適切な反応温度は０℃〜周囲温度の範囲、すなわち約２５℃であり、反応時間は好ましくは５分〜２４時間である。
【００２５】
得られた一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、当業者に既知の従来方法によって精製および／または単離できる。
【００２６】
好ましくは一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、反応媒体を蒸発させ、水を添加し、最終的にｐＨを調整することによって単離できるので、濾過によって単離できる固体として得られる。あるいは水と不混和性である溶媒、例えばクロロホルムによって抽出して、クロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの再結晶によって精製できる。
【００２７】
一般式（ＩＩ）の化合物は市販されているか、または当業者に既知の標準方法に従って、例えば文献に述べられている方法と類似の方法によって調製できる［Ｅ．Ｅ．Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９６９，１，３］。一般式（ＩＩＩ）の化合物も当業者に既知の標準方法に従って、例えば文献に述べられている方法と類似の方法によって調製できる［Ｊ．Ｅ．Ｍａｃｏｒ，Ｒ．Ｐｏｓｔ  ａｎｄ  Ｋ．Ｒｙａｎ，Ｓｙｎｔ  Ｃｏｍｍ．，１９９３，２３，１，６５−７２．；Ｊ．Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ，Ｃ．Ｄｕｍｏｎｔ，Ｊ．Ｌａｕｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｎ．Ｎｅｄｅｌｅｃ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２２，３３−４３；Ｍ．Ｌ．Ｓａｃｃａｒｅｌｌｏ，Ｒ．Ｓｔｒａｄｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７９，７２７］。各文献の記述は、参照により本明細書に組み入れられ、開示の一部をなす。
【００２８】
方法Ｂ
Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＡが前記のものを表し、Ｒ3が場合により少なくとも１置換の、直鎖または分岐Ｃ1〜Ｃ4アルキルラジカルを表す、一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびＡが前記のものを表し、Ｒ3がアルキルハロゲン化物またはジアルキルスルフェートを有する水素原子を表す、一般式（Ｉ）の対応するスルホンアミド誘導体のアルキル化によっても調製できる。
【００２９】
アルキル化反応は好ましくは、適切な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物および／または炭酸塩、金属水素化物、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムの存在下で、有機反応媒体、例えばジアルキルエーテル、特にジエチルエーテル、または環状エーテル、特にテトラヒドロフランまたはジオキサン、炭化水素、特にトルエン、アルコール、特にメタノールまたはエタノール、非プロトン性両性溶媒、特にアセトニトリル、ピリジンまたはジメチルホルムアミド、あるいは他の任意の適切な反応媒体の存在下で実施される。化合物の上述のクラスの少なくとも２つの、および／または１つのクラスの少なくとも２つの化合物の混合物も、当然使用できる。
【００３０】
最も適切な反応温度は、０℃から反応媒体の沸点までの範囲であり、反応時間は好ましくは、１〜２４時間の範囲である。
【００３１】
得られた一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は好ましくは、濾過、減圧下での濾液の濃縮、水の添加およびｐＨの最終的な調整によって単離できるため、濾過によって単離できる固体として得られるか、または水と不混和性である溶媒、例えばクロロホルムによって抽出して、クロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの再結晶によって精製できる。
【００３２】
方法Ｃ
Ｒ1、Ｒ3、およびＡが前記のものを表し、ｎが０であり、Ｒ2が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物と、適切に置換された４−ピペリドンとの縮合により、Ｒ1、Ｒ3、およびＡが前記のものを表し、ｎが０であり、Ｒ2が適切に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルラジカルである、一般式（Ｉ）の対応する化合物が得られる。
【００３３】
反応は酸性および塩基性反応媒体中の両方で、好ましくは適切な溶媒中で、好ましくは２５〜１５０℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００３４】
適切な塩基性条件は、溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中での無機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、あるいは有機塩基、例えばピロリジンまたはトリエチルアミンの使用によって提供することができる。好ましくは、還流下のナトリウムメトキシドのメタノール溶液が使用される。反応時間は１〜４８時間の範囲である。
【００３５】
適切な酸性条件は、好ましくは５０〜１００℃の範囲の温度にて、エタノール中での塩酸または酢酸中のトリフルオロ酢酸の使用によって提供され、反応時間は１〜４８時間の範囲である。
【００３６】
得られた一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体は、水中での希釈、ｐＨの最終的な調整によって単離でき、濾過によって単離できる固体が得られる。あるいは、水と不混和性である溶媒、例えばクロロホルムによって抽出して、クロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの再結晶によって精製できる。
【００３７】
Ｒ1、Ｒ3およびＡが前記のものを表し、ｎが０であり、Ｒ2が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、対応する５−アミノインドールから方法Ａにより調製できる。
【００３８】
方法Ｄ
Ｒ1、Ｒ3およびＡが前記のものを表し、ｎが０であり、Ｒ2が適切に置換された４−ピペリジニルラジカルを表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1、Ｒ3およびＡが前記のものを表し、ｎが０であり、Ｒ2が方法Ｃに従って調製された、適切に置換された１，２，３，６テトラヒドロピリジン−４−イルラジカルを表す一般式（Ｉ）の化合物を還元することによって調製できる。
【００３９】
水素化は好ましくは、適切な担体、例えば炭素、酸化アルミニウムまたは硫酸バリウム上の金属触媒、例えばパラジウム、白金またはロジウム、好ましくは炭素担持パラジウムを用いて、１〜１０気圧、好ましくは２〜５気圧の初期水素圧にて、溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で行う。反応時間は１時間〜３日の範囲である。
【００４０】
生じたスルホンアミドは、触媒を濾過して、濾液を減圧下で濃縮することによって単離できる。回収した生成物は、そのまま使用できるか、またはクロマトグラフィーまたは適切な溶媒からの再結晶によって精製できる。
【００４１】
方法Ｅ
一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的認容性塩は、当業者に既知の従来方法によって、好ましくは適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリルまたはアセトン中での、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸との、あるいは有機酸、例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸またはその誘導体、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などとの反応によって調製され、対応する塩の沈殿または結晶化の通例技法によって得られる。
【００４２】
一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体の好ましい生理的に許容される塩は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸の、そして有機酸、例えばクエン酸、マレイン酸、酒石酸またはその誘導体、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸などの付加塩である。
【００４３】
一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体または対応する生理的に許容される塩の生理的に許容される溶媒和物、特に水和物は、当業者に既知の従来方法によって調製することができる。
【００４４】
上述の合成シーケンスの１つの間に、または使用した適切な反応物の調製中に、利用した分子の一部における感受性基または反応性基を保護することが必要である、および／または望ましい。このことは、従来の保護基、例えば文献に述べられているような保護基によって実施できる［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ  Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ，１９９１］。保護基は、当業者に既知の方法により、適切な後段階で除去できる。各文献の記述は、参照により本明細書に組み入れられ、開示の一部をなす。
【００４５】
一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体が立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合、前記混合物は、当業者に既知の標準手順、例えばクロマトグラフ法またはキラル試薬を用いた結晶化によって分離できる。
【００４６】
本発明によって得られた医薬品は、ヒトを含む哺乳類への投与に特に適切である。医薬品は好ましくは、あらゆる年齢群のヒト、すなわち成人のみならず、子供、若者にも投与できる。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、食欲の調節のための、体重の維持、増加または減少のための医薬品、肥満、過食症、無食欲症、悪液質またはＩＩ型糖尿病、有利には肥満によって引き起こされるＩＩ型糖尿病の予防および／または治療のための医薬品を製造するための、前に記載の一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体少なくとも１つの、場合により立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうち１つの形態での、あるいは任意の混合比のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での使用である。
【００４８】
特に好ましいのは、肥満の予防および／または治療のための医薬品を製造するための、前記の一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体少なくとも１つの、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形態での、または任意の混合比のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での使用である。
【００４９】
対応する製薬組成物の調製は、処方医薬品の調製と同様に、例えば「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．（Ｅｄ．）Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ（２００２）；「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．ａｎｄ  Ｂｏｙｌａｎ  Ｊ．Ｃ．（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２）；「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂａｎｋｅｒ  Ｇ．Ｓ．ａｎｄ  Ｒｈｏｄｅｓ  Ｃ．Ｔ．（Ｅｄｓ．）Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００２および、「Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，Ｌａｃｈｍａｎ  Ｌ．，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  Ｈ．ａｎｄ  Ｋａｎｉｇ  Ｊ．（Ｅｄｓ．），Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８６）の目次から、当業者に既知の従来方法によって実施できる。各文献の記述は、参照により本明細書に組み入れられ、開示の一部をなす。
【００５０】
製薬組成物は、本発明によって調製された処方医薬品と同様に、場合によりその立体異性体、好ましくはエナンチオマーまたはジアステレオマー、そのラセミ化合物のうち１つの形態での、あるいは任意の混合比のその立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの少なくとも２つの混合物、または対応する生理的に許容される塩もしくは対応する溶媒和物の混合物の形態での、一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体少なくとも１つに加えて、当業者に既知のさらなる従来の補助物質、例えば担体、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、コーティング剤、マトリクス剤および／またはバインダーを含んでよい。また当業者に既知であるように、使用される補助物質の選択およびその量は、意図する投与経路、例えば経口、直腸、静脈内、腹腔内、筋肉内、経鼻、頬側または局所経路によって変わる。
【００５１】
経口投与に適切な医薬品は例えば、錠剤、糖衣丸剤、カプセル剤または多粒子剤である。多粒子剤は、例えば顆粒剤またはペレット剤であり、場合により錠剤に圧縮される、カプセル内に充填される、または適切な液体、溶液または懸濁液中に懸濁される。
【００５２】
非経口、局所または吸入器投与に適切な医薬品は好ましくは、液剤、懸濁剤、直ちに再構成可能な乾燥調製物およびまたスプレー剤からなる群より選択される。
【００５３】
適切な医薬品、例えば経口または経皮用途の医薬品は、一般式（Ｉ）のスルホンアミド化合物を遅延方式で放出し、これらの遅延放出医薬品の調製は一般に当業者に既知である。
【００５４】
適切な遅延放出形態は、その調製のための材料および方法と同様に、例えば「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｍ．Ｊ．Ｈａｄｇｒａｆｔ，Ｊ．ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｍ．Ｓ．（Ｅｄｓ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」，Ｗｉｓｅ，Ｄ．Ｌ．（Ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（２０００）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｖｏｌ．Ｉ，Ｂａｓｉｃ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｂｒｕｃｋ，Ｓ．Ｄ．（Ｅｄ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（１９８３）およびＴａｋａｄａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．，「Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．（Ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９），Ｖｏｌ．２，７２８〜７４２；Ｆｉｘ，Ｊ．，「Ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｎ」，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅ．（Ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９），Ｖｏｌ．２，６９８〜７２８の目次から、当業者に既知である。各文献の記述は、参照により本明細書に組み入れられ、開示の一部をなす。
【００５５】
本発明の医薬品は、ｐＨの関数として溶解する少なくとも１つの腸溶コーティングも有することができる。このコーティングのために、医薬品は溶解せずに胃を通過することができ、一般式Ｉの化合物は腸管においてのみ放出される。腸溶コーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨで溶解する。腸溶コーティングの調製のための適切な材料および方法も、当業者に既知である。
【００５６】
通常、製薬組成物および医薬品は、１〜６０重量％の１つ以上の一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体および４０〜９９重量％の１つ以上の賦形剤を含む。
【００５７】
患者に投与される活性成分の量は、患者の体重、投与経路、障害の徴候および重症度によって変化する。通例、１日当たり、少なくとも１つの一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２５００ｍｇ、さらに好ましくは１〜５００ｍｇが、治療が必要な患者に投与される。１日総用量は、患者に１回以上に分けて投与できる。
【００５８】
薬理学的方法：
セロトニン受容体５ＨＴ6への結合
５ＨＴ6−ヒト組換え受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞膜はＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙから提供された。前記膜において、受容体濃度は２．１８ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であり、タンパク質濃度は９．１７ｍｇ／ｍｌである。実験プロトコルは、以下のわずかな変更を含んで、Ｂ．Ｌ．Ｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．［Ｂ．Ｌ．Ｒｏｔｈ，Ｓ．Ｃ．Ｃｒａｉｇｏ，Ｍ．Ｓ．Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ，Ａ．Ｕｌｕｅｒ，Ｆ．Ｊ．Ｍｏｎｓｍａ，Ｙ．Ｓｈｅｎ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙ：Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ａｔｙｐｉｃａｌ  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−６  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｐｔａｍｉｎｅ−７  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９４，２６８，１４０３］の方法に従う。文献の記述の各部分は、参照により本明細書に組み入れられ、開示の一部を形成する。市販の膜を結合緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）によって希釈する（１：４０希釈）。使用した放射性リガンドは、最終体積２００μｌ、２．７ｎＭの濃度の［3Ｈ］−ＬＳＤである。インキュベーションは膜懸濁物１００μｌ（≒２２．９μｇ  膜タンパク質）を添加することによって開始し、３７℃の温度にて６０分間に渡って延長する。インキュベーションは、Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒでの、ポリエチレンイミンの０．５％溶液で前処理したＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２で作成したファイバーガラスフィルタに通す高速濾過によって終了させる。フィルタはｐＨ７．４の緩衝液Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ５０ｍＭ  ３ミリリットルを用いて３回洗浄する。フィルタをフラスコに移し、Ｅｃｏｓｃｉｎｔ  Ｈ液体シンチレーションカクテル５ｍｌを各フラスコに添加する。Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４シンチレーションカウンタを用いるカウント前の数時間に渡って、フラスコを平衡にさせる。非特異性結合は、セロトニン１００μＭの存在下で決定する。試験は３通り実施した。阻害定数（ｋi、ｎＭ）は、非線形回帰解析によって、Ｍｕｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０，１０７，２２０に記載のプログラムＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤを使用して計算した。この文献は、参照により本明細書に組み入れられ、開示の一部をなす。
【００５９】
食物取込測定（行動モデル）：
Ｈａｒｌａｎ，Ｓ．Ａ．より入手したオスＷラット（２００〜２７０ｇ）を使用する。動物はいずれかの処置を受けさせる前の少なくとも５日間に渡って、動物施設に適応させる。この期間中に、動物を（５匹のグループで）半透明ケージに収容し、食物および水を自由に与えた。治療開始の少なくとも２４時間前に、動物を１匹の収容条件に順応させた。
【００６０】
次に、絶食ラットの食物取込に対する本発明で使用した一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体の急性効果を以下のように決定する。
【００６１】
ラットをその１匹用ホームケージ内で２３時間に渡って絶食させた。この期間の後、ラットに、一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体を含む組成物または前記スルホンアミド誘導体を含まない、対応する組成物（ビヒクル）を経口的にまたは腹腔内に投薬する。その直後に、ラットに事前に秤量した食物を与え、蓄積食物取込を１、２、４および６時間後に測定した。
【００６２】
食物取込を測定する前記方法は、Ｋａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１４（２００１），２１５〜２２４およびＴｕｒｎｂｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂａｔｅｓ，Ｖｏｌ．５１，Ａｕｇｕｓｔ  ２００２の文献刊行物にも述べられている。記述の各部分は、参照により本明細書に組み入れられ、開示の一部を形成する。
【００６３】
本発明は、実施例を用いて以下に説明する。これらの説明は、例示のためにのみなされ、本発明の一般的な精神を制限しない。
【００６４】
［実施例］
方法Ａ
［実施例７］
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドの調製
５−アミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール３．０５ｇ（１５ｍＭｏｌ）のピリジン１００ｍｌによる溶液に周囲温度にて、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド４．２１ｇ（１５ｍＭｏｌ）のピリジン２０ｍｌによる溶液を滴加する。反応混合物を周囲温度にて２０時間攪拌する。次にそれを乾燥まで蒸発させ、希釈アンモニアを用いてわずかにアルカリ性にし、酢酸エチルに溶解させる。有機相を水および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、それを分離して、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させる。有機溶液を乾燥まで蒸発させ、得られた固体をエチルエーテルで繰返し洗浄して、Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド５．５ｇ（８２％）を融点＝２２６〜２２７℃の固体として得る。
【００６５】
方法Ｂ
［実施例２６］
Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−エチル−ナフタレン−２−スルホンアミドの調製
ＤＭＳＯ  ３ｍｌ中のＮ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド（実施例１７）２８５ｍｇ（０．７ｍＭｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド８０ｍｇ（０．７ｍＭｏｌ）の混合物を周囲温度にて３０分間攪拌する。
【００６６】
次にヨウ化エチル１０５ｍｇ（０．７ｍＭｏｌ）を添加し、３時間攪拌する。水を添加し、酢酸エチルによって抽出する。有機溶液を乾燥まで蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニアの混合物を使用して精製し、Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−エチル−ナフタレン−２−スルホンアミドを融点＝４９〜５０℃の固体として得る。
【００６７】
方法Ｃ
［実施例１８］
Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミドの調製
ナトリウムメトキシド７１２ｍｇ（１３．２ｍＭｏｌ）のメタノール１００ｍｌによる溶液にＮ−［１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド８５０ｍｇ（２．６４ｍＭｏｌ）、続いて１−メチル−４−ピペリドン５９６ｍｇ（５．２８ｍＭｏｌ）を添加し、生じた溶液を加熱して４８時間に渡って還流させる。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニアの混合物を使用して精製し、Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド５７３ｍｇ（５２％）を融点＝２４４〜２４５℃の固体として得る。
【００６８】
方法Ｄ
［実施例１２］
Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミドの調製
Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド４１７ｍｇ（１ｍＭｏｌ）のメタノール５０ｍｌによる溶液に、５％炭素担持パラジウム１００ｍｇを添加する。混合物は、周囲温度にて３気圧の初期水素圧で２０時間に渡って水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して得られた粗生成物を、エチルエーテル中に懸濁させ、Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド２７２ｍｇ（６５％）を融点＝２５４〜２５６℃の固体として得る。
【００６９】
方法Ｅ
［実施例３］
Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミドヒドロクロリドの調製
Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１スルホンアミド（実施例２）１．０５ｇ（２．５ｍＭｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解させ、塩酸の４．２Ｎエタノール溶液０．６ｍｌを添加する。それを周囲温度にて結晶化させる。Ｎ−［３−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−１−スルホンアミドヒドロクロリドを融点＝２５５〜２５７℃の固体として得る。
【００７０】
本発明により使用した化合物の一部を同定するための融点および分光データを以下の表に示す。
【００７１】
【表１】
2006525972.tif 000010
【表２】
2006525972.tif 000011
【表３】
2006525972.tif 000012
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
2006525972.tif 000016
【表８】
2006525972.tif 000017
【表９】
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【表１０】
2006525972.tif 000019
【表１１】
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【表１２】
2006525972.tif 000021
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【００７２】
［実施例５４］
本発明で使用した一般式Ｉのスルホンアミドを含む錠剤
【００７３】
【表２０】
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【００７４】
薬理学的データ：
本発明で使用した一般式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体の結合は、上述のようにして決定した。
【００７５】
一部のスルホンアミド誘導体の結合結果を以下の表１に与える。
【００７６】
【表２１】
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【国際調査報告】
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