(57)【要約】本発明は、炎症性サイトカインの細胞外放出を防ぐことが可能な化合物、全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態及び製薬上許容できるそれらの塩を包含し、次式を有する上記化合物に関する：    【化１】2006502189.tif 000107  式中、Ｒ1は置換アリールであり；Ｒ4は、置換又は置換されていないアリール又はヘテロアリールである。
2006502189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態及びそれらの製薬上許容できる塩を包含する化合物であって、前記化合物は以下の式を有し：
【化１】
2006502189.tif 000102
式中、Ｒ1は：
ａ）置換又は置換されていないアリール；又は
ｂ）置換又は置換されていないヘテロアリール；
各Ｒ2単位は、以下からなる群から独立して選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニル単位を形成することができる２つのＲ2単位；
ｉ）及びこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；２つのＲ10単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；ｊは０〜５の添字であり、ｎは０〜５の添字であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり
Ｒ4bは、置換又は置換されていないアリール、又は置換又は置換されていないヘテロアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
次式を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2006502189.tif 000103
【請求項３】
Ｒ1が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−クロロフェニル、又は３−トリフルオロフェニルであり；Ｒ4bが、アリール単位であるか、又はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ナフチレン−１−イル、及びナフチレン−２−イル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−（メタンスルホニル）−フェニル、４−（エタンスルホニル）フェニル、４−（プロパン−スルホニル）フェニル、２−（Ｎ−アシルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アシルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アシルアミノ）フェニル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択される置換アリール単位であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4bは、ヘテロアリールであるか、又はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、４，６−ジクロロピリミジン−５−イル、及びｓ−トリアジニルからなる群から選択される置換ヘテロアリール単位であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態及びそれらの製薬上許容できる塩を包含する化合物であって、前記化合物は以下の式を有し：
【化３】
2006502189.tif 000104
式中、Ｒ4bは、置換或いは置換されていないアリール、又は置換又は置換されていないヘテロアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項６】
全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態及びそれらの製薬上許容できる塩を包含する化合物であって、前記化合物は、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；及び
３−［２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、
からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項７】
ａ）全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態及びそれらの製薬上許容できる塩を包含する有効量の１つまたは２つ以上の二環式のピラゾロンと、
ｂ）１つまたは２つ以上の製薬上許容できる賦形剤と、
を含む医薬組成物であって、前記化合物は以下の式を有し：
【化４】
2006502189.tif 000105
式中、Ｒ1が：
ａ）置換或いは置換されていないアリール；又は
ｂ）置換或いは置換されていないヘテロアリール；
各Ｒ2単位が、以下からなる群から独立して選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニル単位を形成することができる２つのＲ2単位；
ｉ）及びこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；２つのＲ10単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；ｊは０〜５の添字であり、ｎは０〜５の添字であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり
Ｒ4bは、置換或いは置換されていないアリール、又は置換或いは置換されていないヘテロアリールでありことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
細胞外サイトカインの放出を制御するための方法であって、前記方法は、ヒト又は高等哺乳類に、全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態及びそれらの製薬上許容できる塩を包含する１つまたは２つ以上の化合物を含む組成物を投与する工程を含み、
前記化合物は、以下の式を有し：
【化５】
2006502189.tif 000106
式中、Ｒ1は：
ａ）置換又は置換されていないアリール；又は
ｂ）置換又は置換されていないヘテロアリール；であり
各Ｒ2単位は、以下からなる群から独立して選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）一緒になってカルボニル単位を形成することができる２つのＲ2単位；
ｉ）及びこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；２つのＲ10単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；ｊは０〜５の添字であり、ｎは０〜５の添字であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり
Ｒ4bは、置換或いは置換されていないアリール、又は置換或いは置換されていないヘテロアリールであることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性サイトカインの細胞外放出を阻害する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−オンに関し、このサイトカインは１種或いは複数種のヒト又は高等哺乳動物の疾患症状の原因である。本発明はさらに、前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−オンを含む組成物、及び本明細書に記載される疾患症状の原因となる活性成分であると理解されている酵素を予防、軽減、又はさもなければ抑制するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、集合的に「サイトカイン」として知られる生物学的物質の中でも重要なものである。これらの分子は、病原体の免疫認識に付随した炎症反応を媒介するものと理解されている。
【０００３】
これら向炎症サイトカインは、多くの病態又は症候群、とりわけ、リウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患、悪液質における重要な媒介物として示唆されており、従ってヒトの病態の進行及び発現の原因として示唆されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故に、長年にわたり、サイトカインを産生する細胞からのサイトカインの放出を阻止し、低減させ、制御し、緩和し、又は予防できる化合物、及びその化合物を含む医薬組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、特定の二環式のピラゾロン及びそれらの誘導体は、炎症性サイトカイン、とりわけインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の細胞からの放出を阻害し、それによって本明細書で記載される疾患症状の原因となる活性成分であると言われている酵素を予防、軽減、又は他の態様で抑制するのに有効であることを見出したという点で本発明は上述の要求を満たす。
【０００６】
本発明の第１の態様は、その全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含する次式を有する化合物に関する：
【０００７】
【化１】
2006502189.tif 000003
式中、Ｒ1は：
ａ）置換又は置換されていないアリール；又は
ｂ）置換又は置換されていないヘテロアリール；
各Ｒ2単位は、独立して以下からなる群から選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2単位は一緒になってカルボニル単位を形成することができ；
ｉ）及びこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；２つのＲ10単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；ｊは０〜５の添字であり、ｎは０〜５の添字であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり
Ｒ4bは、置換又は置換されていないアリール、又は置換或いは置換されていないヘテロアリールである。
【０００８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物をヒト又は高等哺乳類に送達可能な医薬組成物に関し、この組成物は、以下を含む：
ａ）有効量の、本発明に従う１つまたは２つ以上の化合物；及び
ｂ）１つまたは２つ以上の製薬上許容できる賦形剤。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、１つまたは２つ以上の炎症性サイトカインによって媒介又は調節される哺乳類の疾患又は状態を制御する方法に関し、この方法は、本発明による１つまたは２つ以上の化合物を含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
本発明のもう１つの態様は、通常の生理条件下で本明細書に記載される化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。
【００１０】
前述及びその他の目的、特徴、並びに利点は、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読めば当業者には明らかになる。特に指定のない限り、本明細書のパーセンテージ、比率、及び割合は、すべて重量による。特に指定のない限り、温度はすべて摂氏（℃）である。引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、種々広範な疾患、疾患症状、又は症候群の刺激、原因又は顕現においてある役割を果たす特定のサイトカイン、特に炎症性サイトカインの細胞外放出を調整、制御、又は他の態様で阻害できる化合物に関する。
【００１２】
本発明の目的では、用語「ヒドロカルビル」とは、本明細書では、炭素原子及び水素原子で構成されるあらゆる有機単位又は有機部分として定義される。このヒドロカルビルという用語には、本明細書で後述する複素環が包含される。様々な置換されていない非複素環式ヒドロカルビル単位の例としては、ペンチル、３−エチルオクタニル、１，３−ジメチルフェニル、シクロヘキシル、シス−３−ヘキシル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−１−イル、及びナフト−２−イルが挙げられる。
【００１３】
「ヒドロカルビル」の定義には、芳香族（アリール）及び非芳香族炭素環が包含されており、それらの非限定例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサン、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、ビシクロ−［０．１．１］−ブタニル、ビシクロ−［０．１．２］−ペンタニル、ビシクロ−［０．１．３］−ヘキサニル（ツジャニル）、ビシクロ−［０．２．２］−ヘキサニル、ビシクロ−［０．１．４］−ヘプタニル（カラニル）、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタニル（ノルボラニル）、ビシクロ−［０．２．４］−オクタニル（カリオフィレニル（caryophyllenyl））、スピロペンタニル、ジシクロペンタンスピラニル（diclyclopentanespiranyl）、デカリニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、２Ｈ−インデニル、アズレニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００１４】
用語「複素環」には、芳香族（ヘテロアリール）及び非芳香族複素環の双方が含まれ、それらの非限定的な例としては：ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられ、これらそれぞれは置換又は置換されなくてよい。
【００１５】
用語「アルキレンアリール」によって定義される単位の一例は、次式を有するベンジル単位であり：
【００１６】
【化２】
2006502189.tif 000004
一方、用語「アルキレンヘテロアリール」によって定義される単位の一例は、次式を有する２−ピコリル単位である：
【００１７】
【化３】
2006502189.tif 000005
用語「置換（された）」は、本明細書全体を通して使用される。用語「置換」とは、「ヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子と置き換えることのできる部分又は単位を包含するものとして本明細書で定義される。また、置換は隣接する２個の炭素上の水素原子の置き換えて新しい部分又は単位を形成することを包含することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位としては、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えとしては、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接炭素原子からの２個の水素原子の置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。３個の水素原子の置き換えとしては、シアノなどが挙げられる。エポキシド単位は、隣接炭素上の水素原子の置き換えを必要とする置換単位の一例である。置換（された）という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ芳香族環、アルキル鎖の１個又は複数個の水素原子が、置換基によって置き換えられ得ることを示すために使用される。ある部分が「置換（された）」として記述されるときには、いずれの数の水素原子が置き換えられていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換Ｃ8アルキル単位」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ3アルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換ヘテロアリール単位」である。以下は、ヒドロカルビル単位が「置換」として記載される場合の水素原子の置き換えとして作用し得る単位の非限定例である。
【００１８】
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ12；式中、ｐは０〜１２であり；ｑは０〜１２である；
ｉｉ）−Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｚ）2Ｒ12；
ｉｖ）−Ｃ（Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉｉ）−ＣＮ；
ｖｉｉｉ）−ＣＮＯ；
ｉｘ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
Ｚ）−Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉ）−ＮＲ12ＣＮ；
ｘｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉｖ）−ＮＨＮ（Ｒ12）2；
ｘｖ）−ＮＨＯＲ12；
ｘｖｉ）−ＮＣＳ；
ｘｖｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＲ12；
ｘｉｘ）−ＯＣＮ；
ｘｘ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ及びこれらの混合物；
ｘｘｉｉ）−ＳＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒ12；
ｘｘｖｉｉ）−Ｐ（Ｏ）Ｈ2；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＰＯ2；
ｘｘｉｘ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2；
ｘｘｘ）及びこれらの混合物；
式中、Ｒ12は、水素、置換又は置換されていないＣ1〜Ｃ20直鎖、分枝状、又は環状アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、Ｃ7〜Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは、水素、又は塩形成陽イオンであり；Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ11、及びこれらの混合物である。好適な塩生成陽イオン類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。
【００１９】
本発明の第１の態様は、下式を有する化合物に関する：
【００２０】
【化４】
2006502189.tif 000006
この化合物は、２−Ｒ1−置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−オンである。
【００２１】
本発明の第２の態様は、下式を有する化合物に関する：
【００２２】
【化５】
2006502189.tif 000007
この化合物は、２−Ｒ1−置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−チオンである。
【００２３】
本発明の第３の態様は、下式を有する化合物に関する：
【００２４】
【化６】
2006502189.tif 000008
この化合物は、２−Ｒ1−置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−イリデンアミン類及びそれらの誘導体である。
【００２５】
Ｒは一般骨格のピリミジン−４−イル部分における２位の置換基であり、このＲは：
ａ）式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテル；又は
ｂ）式−ＮＲ4aＲ4bを有する一級又は二級アミノ単位；であり、
式中、Ｒ3は、置換又は置換されていないＣ1〜Ｃ4アルキル、置換又は置換されていない環状ヒドロカルビル、置換又は置換されていないヘテロシクリル、置換又は置換されていないアリール又はアルキレンアリール、置換又は置換されていないヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；添字ｋは０〜５である。
【００２６】
以下は、Ｒが式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテルである、本発明によるＲ単位の種々の態様である。ただし、配合者は、本明細書で例示される組（iteration）及び実施例に制限されない。
【００２７】
Ａ）式−ＯＲ3（添字ｋは０に等しい）を有するエーテルを包含するＲ単位であって、Ｒ3は置換又は置換されていないアリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の１つの組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は置換されていないアリールである。この組には、次のＲの非限定例：フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２，４−トリフルオロメチルフェノキシなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の別の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は置換されていないアリールである。この組には、次の非限定例：２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−エチルフェノキシなどが挙げられる。
ｉｉｉ）Ｒのこの態様のさらに別の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は置換されていないアリールである。この組には、次の非限定例：（２−メチルオキシ）フェノキシ、（３−メトキシ）フェノキシ、（４−メトキシ）フェノキシ、３−［（Ｎ−アセチル）アミノ］フェノキシ、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルなどが挙げられる。
【００２８】
Ｂ）式−ＯＲ3（添字ｋは０に等しい）を有するエーテルを包含するＲ単位であり、Ｒ3は置換又は置換されていないヘテロアリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換されていないヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、そしてＲ3が置換ヘテロアリールである。この組には次の非限定例：２−アミノピリミジン−４−イルなどが含まれる。
【００２９】
Ｃ）式−ＯＣＨ2Ｒ3（添字ｋは１に等しい）を有するエーテルを包含するＲ単位であって、Ｒ3が置換又は置換されていないアリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＣＨ2Ｒ3を有するエーテルを含み、Ｒ3が置換又は置換されていないヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、４−アミノピリミジン−６−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、Ｒは式−ＯＣＨ2Ｒ3を有するエーテルであり、Ｒ3は置換又は置換されていないアルキレンヘテロアリール−アリールである。この組には、次の非限定例：ピリジン−３−イルエチル、（２−メチル−２−ピリジン−３−イル）エチルなどが含まれる。
【００３０】
Ｄ）式−ＯＲ3（添字ｋは１に等しい）を有するエーテルを包含するＲ単位であって、Ｒ3が置換又は置換されていないＣ1〜Ｃ4アルキルである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルであり、そしてＲ3が置換されていないＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝又は環状アルキルである。この組には、次の非限定例：メチル、エチル、イソプロピル、（Ｓ）−１−メチルプロピルなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルであり、そしてＲ3が置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝又は環状アルキルである。この組には、次の非限定例：２−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メチル−３−メチルオキシプロピルなどが挙げられる。
【００３１】
以下は、本発明によるＲ単位の様々な態様であり、Ｒは、式−ＮＲ4aＲ4bを有するアミンであり、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、又はＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2であり；環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、置換又は置換されていないＣ1〜Ｃ4アルキル、置換又は置換されていない複素環、置換又は置換されていないアリール、又は置換又は置換されていないヘテロアリール；−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換又は置換されていないアリールであり；添字ｍは０〜５である。ただし、配合者は、本明細書で例示される組（iteration）及び実施例に制限されない。
【００３２】
Ａ）Ｒ4aは水素、Ｒ5aは水素、Ｒ5bはメチルであるキラルアミノ基を包含するＲ単位は次式：
【００３３】
【化７】
2006502189.tif 000009
及び示された立体化学を有する。
【００３４】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、置換又は置換されていないフェニルであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−１−フェニルメチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メチルフェニル）メチル−アミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−アミノフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−アミノフェニル）メチルアミノなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は置換されていないヘテロアリールであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（フラン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノなどが挙げられる。
ｉｉｉ）Ｒのこの態様の第３の組は、Ｃ1〜Ｃ4置換又は置換されていないアルキルであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチルプロピルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−２−（メトキシ）エチルアミノが挙げられる。
【００３５】
Ｂ）Ｒ4aは水素、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれＣ1〜Ｃ4アルキルであるキラルアミノ基を包含するＲ単位は、次式を有し：
【００３６】
【化８】
2006502189.tif 000010
Ｒ5a、Ｒ5b及びＲ6が同じでない場合に、示された立体化学を有する。
【００３７】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組はキラル中心を持たないアミンであり、その非限定例としては、１，１−ジメチルエチルアミン、１，１−ジメチルベンジルアミンなどが挙げられる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は置換されていないＣ1〜Ｃ4アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組には次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルブチルアミンなどが挙げられる。
【００３８】
Ｃ）Ｒ4aは水素、Ｒ4bのＲ5a及びＲ5bの両方が水素であり、Ｒ6が置換又は置換されていないアリールであるアルキレンアリールアミン類を包含するＲ単位は次式を有し：
【００３９】
【化９】
2006502189.tif 000011
式中、Ｒ11は、水素、又は本明細書中で上に定義されるような「置換単位」である。
【００４０】
ｉ）この態様の第１の組には、次のＲ単位の非限定例：ベンジルアミノ、（２−アミノフェニル）メチルアミノ；（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（４−メトキシフェニル）メチルアミノ；（４−プロパンスルホニルフェニル）メチルアミノ；などが含まれる。
ｉｉ）この態様の第２の組は次のＲ単位の非限定例：（２−メチルフェニル）メチルアミノ；（３−メチルフェニル）−メチルアミノ；（４−メチルフェニル）メチルアミノ；などが含まれる。
【００４１】
Ｄ）Ｒ4aは水素であり、Ｒ4bは水素に等しいＲ5a、及び−ＣＯ2Ｒ7又は−ＣＯＮ（Ｒ7）2に等しいＲ５ｂであるアミンを包含するＲ単位は次式を有する：
【００４２】
【化１０】
2006502189.tif 000012
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、置換又は置換されていないフェニルであるＲ6を含むアミンである。この組は、次式の非限定例を包含する。
【００４３】
【化１１】
2006502189.tif 000013
式中、Ｒ11は水素又は本明細書で上述されるような「置換基」である。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は置換されていないアルキルであるＲ6を含むアミンである。この組は、次式の非限定例を包含する：
【００４４】
【化１２】
2006502189.tif 000014
Ｒ1単位は、次のものから選択される：
ａ）置換又は置換されていないアリール；又は
ｂ）置換又は置換されていないヘテロアリール。
Ｒ1単位の第１の態様は、ハロゲン置換フェニル単位を包含し、この非限定例としては、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ（difluo）フェニル、４−クロロフェニルなどが挙げられる。
【００４５】
各Ｒ2単位は独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10；
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2単位は一緒になってカルボニル単位を形成でき；
ｉ）及びこれらの混合物；からなる群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10単位は一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の添字であり、ｎは０〜５の添字である。
【００４６】
Ｒ2に関する本発明の第１の態様は、次式を有する骨格を包含する：
【００４７】
【化１３】
2006502189.tif 000015
式中、各Ｒ2単位は水素である。
【００４８】
第２の態様は、次式を有する骨格に関する：
【００４９】
【化１４】
2006502189.tif 000016
式中、Ｒ8は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００５０】
第３の態様は、次式を有する骨格に関する：
【００５１】
【化１５】
2006502189.tif 000017
式中、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して、水素、メチルであるか、又はＲ9a及びＲ9bは一緒になって、ピペリジン環又はモルホリン環を形成することができる。
【００５２】
第４の態様は、次式を有する骨格に関する：
【００５３】
【化１６】
2006502189.tif 000018
式中、１つのＲ2は、−ＣＯ2Ｒ10であり、他のＲ2単位は水素であり；１つのＲ10は水素又はメチルである。
【００５４】
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｚ単位に関する本発明の第１の態様は、２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−オンを提供する酸素原子を含み、第２の態様は、２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−チオンを与える硫黄原子を含むＺ単位に関し、Ｚ単位に関する本発明の第３の態様はＮＲ11単位を含み、それにより２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−イリデンアミン及びそれらの誘導体を与える。
【００５５】
本発明は、本発明のカテゴリーＩＶを含む化合物が、高いサイトカイン阻害を有するという驚くべき発見に関する。カテゴリーＩＶを含む化合物は次式を有する：
【００５６】
【化１７】
2006502189.tif 000019
式中、Ｒ1は：
ａ）置換又は置換されていないアリール；又は
ｂ）置換又は置換されていないヘテロアリール；
各Ｒ2単位は、以下からなる群から独立して選択され：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2単位は一緒になってカルボニル単位を形成することができ；
ｉ）及びこれらの混合物；
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；２つのＲ10単位は一緒になって、３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成することができ；ｊは０〜５の添字であり、ｎは０〜５の添字であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ4bは、置換或いは置換されていないアリール、又は置換或いは置換されていないヘテロアリールである。
【００５７】
カテゴリーＩＶの第１及び第２の態様は、次式を有する化合物に関する：
【００５８】
【化１８】
2006502189.tif 000020
Ｒ1の第１の態様は、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−クロロフェニル、又は３−トリフルオロフェニルから選択される置換アリール単位に関する。サイトカイン放出に対して考慮している効力を与える２つの特定のＲ1単位としては、４−フルオロフェニル及び３−トリフルオロメチルフェニル、特に４−フルオロフェニルが挙げられる。
Ｒ4の第１の態様は、置換及び置換されていないアリール単位に関する。
【００５９】
この態様の第１の組は、アリール単位、又はフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ナフチレン−１−イル、及びナフチレン−２−イルからなる群から選択されるハロゲン置換アリール単位に関する。
【００６０】
この態様の第２の組は、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、及び４−シアノフェニルからなる群から選択される置換アリール単位に関する。
【００６１】
この態様の第３の組は、４−（メタンスルホニル）フェニル、４−（エタンスルホニル）フェニル、４−（プロパン−スルホニル）フェニル、２−（Ｎ−アシルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−アシルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−アシルアミノ）フェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される置換アリール単位に関する。
【００６２】
この態様の第４の組は、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択されるアリール単位に関する。
Ｒ4の第２の態様は、置換及び置換されていないアリール単位に関する。
【００６３】
この態様の第１の組は、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択されるアリール単位に関する。
この態様の第２の組は、ヘテロアリール、又はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、４，６−ジクロロピリミジン−５−イル、及びｓ−トリアジニルからなる群から選択される置換ヘテロアリール単位に関する。
【００６４】
次式を有する親骨格：
【００６５】
【化１９】
2006502189.tif 000021
を有するカテゴリーＩＶの化合物の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（３−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（４−フルオロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（４−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（４−メチルフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２−シアノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（３−シアノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（４−シアノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（３−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（４−クロロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
３−［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；及び
３−［２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン。
【００６６】
本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物の第１のカテゴリーは、次式を有する一般的な骨格を有する：
【００６７】
【化２０】
2006502189.tif 000022
式中、Ｒ単位は、式−ＯＲ3を有するエーテル類であり、Ｒ1及びＲ3は、本明細書中以下表Ｉにおいて記載される。
【００６８】
【表１−１】
2006502189.tif 000023
【００６９】
【表１−２】
2006502189.tif 000024
【００７０】
このカテゴリーを含む類似体１〜４８及びそれに類似した他のものを、本明細書において以下で概要される手順によって好適に調製できる。次の実施例において、Ｒ1は４−フルオロフェニルであるが、配合者はこの手順に適合するいずれかの出発物質、とりわけメチルフェニルアセテート、メチル４−クロロフェニルアセテート、及びメチル３−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートに好適に置換してもよい。
【００７１】
（中間体タイプＩの一般スキーム）
【００７２】
【化２１】
2006502189.tif 000025
試薬及び条件：（ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、１時間。
【００７３】
【化２２】
2006502189.tif 000026
試薬及び条件：（ｂ）ＣｒＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2、室温、１６時間。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−
プロピオン酸メチルエステル（３）
以下は、本明細書に参考として組み込む、Ｈ．ブレッドレック（H.Bredereck）らのＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９７、３４０７〜３４１７頁（１９６４年）の手順から適応される２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド、１、の調製手順である。
【００７５】
不活性雰囲気下で、１２Ｌの三ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセチル（８０１ｇ）及びピルビンアルデヒドジメチルアセタール（７７９ｇ）を入れる。混合物を１８時間加熱還流し、その間に温度は約１０９℃〜約８０℃に低下する。溶液を冷却し、メタノール（４Ｌ）を加えて、粗残留物を溶解させる。次いで溶液を２０℃まで冷却し、チオ尿素（８９２ｇ、１１．７モル）を添加する。混合物を約１５分間撹拌した後、溶液温度を１８〜２８℃の範囲に維持しながら、ナトリウムメトキシド（７４１ｇ、１３．７モル）を４等量部ずつ１時間かけて添加する。混合物を室温で５時間撹拌し、２０℃まで冷却し、次いで反応温度を１７〜２９℃の範囲に維持しながら、ヨウ化メチル（２ｋｇ）を１．２５時間かけて添加する。撹拌を、室温で１８時間継続する。溶液を４０トール（torr）にて３５℃で加熱することによってメタノール及び未反応ヨウ化メチルを除去し、約４．４６ｋｇの暗色残分を得て、それを１４Ｌの水及び５Ｌの酢酸エチルに分配する。水画分を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮して、６８５ｇの油を得て、それをシリカで精製し、５２２ｇの４−ジメトキシメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得る。
【００７６】
次いで、１ＭのＨＣｌ中で３時間６０℃まで加熱することによって上記で得られたジメチルアセタールを遊離アルデヒドに加水分解する。酢酸エチルを用いて中性に後処理し、生成物を抽出して３４７ｇの粗生成物を得て、それをシリカで精製して、４０１ｇの２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド、１、を得る。
【００７７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２）の調製：リチウムジイソプロピルアミド（２ＭのＴＨＦ溶液２１．４ｍＬ、４２．８ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）冷（−７８℃）溶液に、メチル４−フルオロフェニル−アセテート（６．０ｇ、３５．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下する。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（１）（６．０ｇ、３９．３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下する。−７８℃で４５分間撹拌を継続し、次いで反応溶液を水性飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぐことにより反応を止める。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８．７ｇ（７６％）の所望の生成物をジアステレオマー混合物（１：１）として得る。
【００７８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（３）の調製：ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中のＣｒＯ3の懸濁液に、ピリジンを加える。混合物を室温で１時間、激しく撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の、上記で調製された粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２）の溶液を、クロム懸濁液に滴下する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残分をシリカ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３．７ｇ（４３％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【００７９】
次の実施例は、ピラゾリジンを利用する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン環系の形成に関するが、配合者は置換環状ヒドラジン試薬を利用して、水素でないＲ2環単位、とりわけ３−メチルピラゾリジンを有する他の骨格を得てもよい。
【００８０】
（中間体タイプＩＩの一般スキーム）
【００８１】
【化２３】
2006502189.tif 000027
試薬及び条件：（ｃ）ピリジン、９０℃、１６時間。
【００８２】
【化２４】
2006502189.tif 000028
試薬及び条件：（ｄ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【００８３】
（実施例２）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（４）の調製：ピラゾリジン（７．８ｇ、５４．１６ミリモル）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル、３、（１１．５ｇ、３６．１ミリモル）を添加する。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残分をシリカ（１００％ＥｔＯＡｃ、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、３．９ｇ（３７％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【００８４】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、４、（１．３ｇ、３．８ミリモル）のＴＨＦ：メタノール（５６ｍＬの１：１混合物）溶液に、オキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム（９．３４ｇ、１５．２ミリモル）の水（４２ｍＬ）溶液を滴下する。反応物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈して、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【００８５】
以下は中間体タイプＩＩの化合物をカテゴリーＩの炎症性サイトカイン放出阻害物質の調製に利用できる手順である。
【００８６】
（実施例３）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（６）
【００８７】
【化２５】
2006502189.tif 000029
試薬及び条件：（ｅ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ、１．５時間、室温。
【００８８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（６）の調製：フェノール（０．６６ｇ、７．０８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、５．９１ミリモル）を添加し、続いて本明細書の上記で調製された粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、５、（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈して、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカ（１００％ＥｔＯＡｃ、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．３５ｇ（３８％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ22Ｈ18ＦＮ4Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値３８９．１４１４；実測値３８９．１４０７。この化合物は表Ｉの類似体（１）に対応する。
【００８９】
カテゴリーＩの第１の態様からの次の化合物は、本明細書で上述される手順によって調製できる。
Ｎ−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．９２〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ24Ｈ20ＦＮ5Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４４６．１６２８；実測値４４６．１６０６。
【００９０】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．００（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４１７．１７２７；実測値４１７．１７２７。
【００９１】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０７．２。
【００９２】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０６．９。
【００９３】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２５．２。
【００９４】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０７．２。
【００９５】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０６．９。
【００９６】
本発明によるカテゴリーＩの炎症性サイトカイン放出を阻害する化合物の第２の態様は、次式を有する一般的な骨格を有する：
【００９７】
【化２６】
2006502189.tif 000030
式中、Ｒ単位は、式−ＮＲ4a［ＣＨＲ5b］Ｒ6を有するアミンであり、Ｒ1、Ｒ4a、Ｒ5b、及びＲ6は、本明細書中以下の表ＩＩにおいて記載される。Ｒ5bの空間的配置は、Ｒ5b又はＲ6が水素でない場合に示される配置である。
【００９８】
【表２−１】
2006502189.tif 000031
【００９９】
【表２−２】
2006502189.tif 000032
【０１００】
都合のよい出発点として化合物５のような中間体を用いて、類似体４９〜１０８及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含されるその他のものを、以下に概要を示す手順によって好適に調製することができる。次の実施例において、Ｒ1は４−フルオロフェニルであるが、配合者はこの手順に適合するいずれかの出発物質、とりわけメチルフェニルアセテート、メチル４−クロロフェニルアセテート、及びメチル３−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートに好適に置換してもよい。
【０１０１】
【化２７】
2006502189.tif 000033
試薬及び条件：（ａ）（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、トルエン；１４０℃、１２時間。
【０１０２】
（実施例４）
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（７）
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（７）の調製：本明細書において上記で調製された粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン５（０．８６ｇ、２．３ミリモル）及び（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミン（１０．５ｍＬ、８１．６ミリモル）の溶液をトルエン（１８ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を１４０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残分をシリカ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表ＩＩの類似体５９に対応した所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｂｄ  ｓ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４１６．１８８７；実測値４１６．１８９７。
【０１０３】
カテゴリーＩの第２の態様からの次の化合物は、本明細書で上述される手順によって調製できる。
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１７．２。
【０１０４】
（Ｒ）−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル酢酸メチルエステル；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．５４〜７．２４（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５〜５．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４６０．０。
【０１０５】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ベンジルアミノピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．２９（ｍ，９Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０２．１。
【０１０６】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、４．１３〜３．９６（ｍ，５Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ20Ｈ22ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値３６８．１８８６；実測値３８６．１８８０。
【０１０７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（アリルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，７．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．０４（ｍ，６Ｈ）、２．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値３５２．１５７３；実測値３５２．１５８２。
【０１０８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ25Ｈ24ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４３０．２０４３；実測値４３０．２０５７。
【０１０９】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、４．１４〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．９９〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５４〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．０３（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ24Ｈ28ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４２１．２２７９；実測値４２１．２２６４。
【０１１０】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．２３（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１６．０。
【０１１１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（三級−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．０２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３６８．１
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．１０（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１〜１．３６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３９８．１。
【０１１２】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３〜０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．７１〜０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３５２．０。
【０１１３】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−シクロプロピルメチル）アミノピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３６６．０。
【０１１４】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３７０．０。
【０１１５】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３８４．０。
【０１１６】
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４３３．９。
【０１１７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．６９〜８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０３．１。
【０１１８】
本発明による第２のカテゴリーの炎症性サイトカイン放出阻害化合物は、次式を有する一般骨格を有する：
【０１１９】
【化２８】
2006502189.tif 000034
式中、Ｒ単位は式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって、本明細書の以下で表ＩＩＩに記載されるような環を形成する。
【０１２０】
【表３−１】
2006502189.tif 000035
【０１２１】
【表３−２】
2006502189.tif 000036
【０１２２】
以下は、本発明によるカテゴリーＩＩの第１の態様に属する化合物の調製スキームである。第１段階は、タイプＩＩＩの中間体を利用して分子中にＲ1単位（本実施例においては４−フルオロフェニル）を導入することを包含する。化合物１１のような中間体ケトンは、次の経路に使用でき、選択されたアミノ単位をピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン環系の６位に導入できる。
【０１２３】
（中間体タイプＩＩＩの一般スキーム）
【０１２４】
【化２９】
2006502189.tif 000037
試薬及び条件：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
【０１２５】
【化３０】
2006502189.tif 000038
試薬及び条件：（ｂ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ、０℃〜室温、１８時間。
【０１２６】
【化３１】
2006502189.tif 000039
試薬及び条件：（ｃ）ＮａＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温、１８時間。
【０１２７】
【化３２】
2006502189.tif 000040
試薬及び条件：（ｄ）Ｏ3、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＳ；−７８℃〜室温１８時間
【０１２８】
（実施例５）
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１）
４−メチレンピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル（８）の調製：ＮａＨ（３．８１ｇ、９５．４ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）懸濁液にＮ−Ｃｂｚ−Ｎ’−Ｂｏｃ−ヒドラジン（１２．１ｇ、４５．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下する。反応混合物を約２０分間撹拌し、３−クロロ−２−クロロメチル−プロペン（５．８ｍＬ、５０ミリモル）を滴下し、ＴＬＣにより反応の完了が確認されるまで、およそ１２時間反応物を室温で撹拌する。反応溶液を、エチルアセテート及び水の間で分配し、水層をさらに溶媒で数回抽出する。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、更なる精製なしに用いられる所望の生成物を透明な油として生じる。
【０１２９】
４−メチレン−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル（９）の調製：粗４−メチレンピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル８（３０ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に塩化チオニルを０℃で滴下する。反応液は室温に温められ、さらに１８時間撹拌される。減圧下での反応液の濃縮により黄色い油が生じ、これは放置により結晶化し、２３ｇ（９７％収率）の所望の生成物をＨＣｌ塩として提供する。
【０１３０】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メチレン−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０）の調製：水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、３ミリモル）を、すばやく撹拌しながら１：２水／塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）に溶解した後、４−メチレン−ピラゾリジン−１−カルボン酸  １−ベンジルエステル（９）（０．６２ｇ、２．８ミリモル）を室温で添加する。（４−フルオロフェニル）アセチルクロリド（０．３９ｍＬ、４．２ミリモル）を添加し、反応物を１８時間撹拌し、その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させる。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過する。減圧下での濃縮により粗生成物を生じ、これはシリカ（１：３のエチルアセテート／ヘキサン）により精製され、０．５４ｇ（６２％収率）の所望の生成物を提供する。
【０１３１】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチル］−４−メチレン−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、１０、（０．２８ｇ、０．８ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、溶液の青色が維持されるまで−７８℃でオゾンガスをバブリングする。オゾン源を除去し、ジメチルスルホキシド（０．２３ｍＬ）を添加し、反応溶液を室温まで加温し、１８時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をシリカ（１：３酢酸エチル／ヘキサン）上で精製して、所望の生成物を透明油状物として０．１５ｇ（５３％収率）で得た。
【０１３２】
タイプＩＩＩの合成中間体、例えば化合物（１１）を、以下の実施例において概略されるような所望の６位アミノ部分を導入するためのひな型として使用できる。
【０１３３】
（タイプＩＶ中間体の一般スキーム）：
カテゴリーＩＩの第１態様の類似体を包含する化合物の骨格への６−アミノ単位の導入。
【０１３４】
【化３３】
2006502189.tif 000041
試薬及び条件：（ｅ）Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ、ＨＯＡｃ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
【０１３５】
【化３４】
2006502189.tif 000042
試薬及び条件：（ｆ）Ｈ2；Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
【０１３６】
（実施例６）
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−イル）−エタノン（１３）
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、１１、（０．１４ｇ、０．４ミリモル）及びモルホリン（０．０３８ｍＬ、０．４３ミリモル）のＴＨＦ溶液に、室温でＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０．１２５ｇ、０．６ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．０２２ｍＬ、０．４ミリモル）を添加する。溶液を１２時間撹拌し、ジエチルエーテル及びＮａＨＣＯ3の間で分配する。水層をエーテルで数回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明の油を得て、それをエーテルに再溶解させ、そして１等量のエーテル含有ＨＣｌを添加すると、白色固体が形成される。固体を濾過により回収し、１００ｍｇ（６０％収率）の所望の生成物をＨＣｌ塩として単離する。
【０１３７】
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−イル）−エタノン（１３）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルＨＣｌ塩、１２、（１００ｍｇ、０．２ミリモル）をメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加する。次いで溶液をＰａｒｒ（登録商標）水素添加装置にて３日間水素添加し、その後、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５５ｍｇ（８１％収率）の所望の生成物を褐色固体として得る。
【０１３８】
選択された６−アミノ単位が一度、２−Ｒ1−置換−ピラゾロ［１，２−ａ｝ピラゾール−１−オン骨格の正しい位置にあれば、選択されたＲ単位を含む最終類似体のセグメントは従来の合成工程を利用して組み立てることができる。この工程は、一般式を有するＶ型の中間体化合物を使用させ：
【０１３９】
【化３５】
2006502189.tif 000043
それによって、所望の−ＯＲ3単位をこの骨格に導入し、このＶ型中間体は、本明細書中以下のスキームにおいて概説される手順に従って調製可能である。
【０１４０】
（中間体タイプＶの一般スキーム）
【０１４１】
【化３６】
2006502189.tif 000044
試薬及び条件：（ａ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ；室温１２時間
【０１４２】
【化３７】
2006502189.tif 000045
試薬及び条件：（ｂ）オキソン（Oxone（登録商標））、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温１２時間
【０１４３】
【化３８】
2006502189.tif 000046
試薬及び条件：（ｃ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ；室温１２時間
【０１４４】
【化３９】
2006502189.tif 000047
試薬及び条件：（ｄ）ＮａＯＨ  ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ；室温１．５時間
【０１４５】
【化４０】
2006502189.tif 000048
試薬及び条件：（ｅ）塩化オキサリル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ；室温、２時間。
【０１４６】
（実施例７）
２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（１８）
２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１４）の調製：２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１５ｇ、８８ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（２５ｍＬ）を滴下する。溶液は室温に温められ、１２時間撹拌される。溶液は次に減圧下で濃縮され、残留する黄色い固体は塩化メチレンに溶解されることができ、再濃縮されて１９ｇ（９７％収率）の所望の生成物のＨＣｌ塩を、白色固体として生じる。
【０１４７】
２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１５）の調製：オキソン（Oxone）（登録商標）（２１１．７ｇ、３４４ミリモル）の水溶液（１Ｌ）を、２−メチル−スルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、１４、（１９ｇ、８６．１ミリモル）の１：１メタノール／ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に０℃で滴下する。反応溶液は室温まで温められ、１．５時間撹拌される。結果として得られる懸濁液は、塩化メチレン及び水の間で分配される。水相を、ＮａＯＨの添加によりアルカリ性にし、溶媒により再抽出する。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１８．４ｇの所望の生成物を黄色い油として生じる。
【０１４８】
２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１６）の調製：ＮａＨ（３．５ｇの６０％懸濁液、８７．４ミリモル）をフェノール（８．２３ｇ、８７．４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で添加する。２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル１５（６．３ｇ、２９．１ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、フェノール溶液に滴下する。反応液を１２時間撹拌し、次に飽和水性ＮＨ4Ｃｌを添加することにより反応を止める。水相を塩化メチレンにより抽出し、組み合わされた有機層を、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製油を生じ、これをシリカ（酢酸エチル／ヘキサン２：３）により精製して、１．７２ｇ（２５％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。
【０１４９】
２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１７）の調製：２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル１６（１．７２ｇ、７４．８ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に５０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を室温で添加する。１．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除き、残留水相を酢酸エチルにより抽出する。次いで、水相を濃ＨＣｌにより注意深く酸性化し、形成する白色固体を酢酸エチルにより２回抽出することができる。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．９５ｇ（６０％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。
【０１５０】
２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（１８）の調製：数滴のＤＭＦを含有する２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸１７（０．１９ｇ、０．８９ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１ｍＬ）を添加する。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、更なる精製なしに用いられる所望の生成物を得る。
【０１５１】
本発明のカテゴリーＩＩの第１の態様の類似体を含む化合物を調製するための最終経路は、本明細書の以下で概要される手順によって達成できる。この手順は、片方が選択されたＲ1単位及び６位のアミノ単位を、例えば中間体（１３）として含み、もう片方がピリミジン環に既に導入された最終Ｒ単位を、例えば中間体（１８）として含むような集合工程を含む。
【０１５２】
【化４１】
2006502189.tif 000049
試薬及び条件：（ｇ）ＮａＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温１２時間
【０１５３】
【化４２】
2006502189.tif 000050
試薬及び条件：（ｈ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃、２時間。
【０１５４】
（実施例８）
２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２０）
２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−モルホリン−４−イル−２−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボニル）ピラゾリジン−１−イル］エタノン（１９）の調製：塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の２−フェノキシピリミジン−４−カルボニルクロリド、１８、（０．０７ｇ、０．２８ミリモル）を、ＮａＯＨ（０．０１１２ｇ、０．２８ミリモル）を含有する２：５水／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（７ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−イル）エタノン１３（０．０６ｇ、０．１８ミリモル）の懸濁液に室温で滴下する。溶液は１８時間撹拌し、更なる２：５の水／ＣＨ2Ｃｌ2により希釈する。層を分離させ、水相を更なる塩化メチレンにより抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０２１ｇ（２３％収率）の所望の生成物を油状固体として得る。
【０１５５】
２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２０）の調製：０℃で２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−モルホリン−４−イル−２−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボニル）ピラゾリジン−１−イル］エタノン１９（０．２ｇ、０．４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０２４ｇ、０．６ミリモル）を添加し、得られた溶液を２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残分を塩化メチレンに溶解し、水で抽出し、乾燥させ、再濃縮して、３７ｍｇ（２０％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１５６】
カテゴリーＩＩの第１の態様からの次の化合物は、本明細書で上述される手順によって調製できる。
２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−３−［２−（４−フルオロ（fluroro）フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１．６１（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），３．７０−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６〜７．４１（ｍ，６Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９１．９（１００，Ｍ+＋Ｈ）。分析。Ｃ26Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ3  ０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，４．８３；Ｎ，１３．９９。実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，４．３８；Ｎ，１３．６２。
【０１５７】
カテゴリーＩＩの第２態様の類似体は、次式を有する化合物に関する：
【０１５８】
【化４３】
2006502189.tif 000051
式中、Ｒは式に示されるアミノ単位である。表ＩＶの類似体は、式−ＮＨＣ（ＨＲ5b）Ｒ6を有するＲ単位を含み、式中、Ｒ4aは水素であり、Ｒ1、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ9a、及びＲ9bは本明細書に記載される。
【０１５９】
【表４−１】
2006502189.tif 000052
【０１６０】
【表４−１】
2006502189.tif 000053
【０１６１】
Ｒがアミノ単位であるカテゴリーＩＩの第２の態様の類似体を含む化合物は、本明細書において以下で概要されるスキームによって共通の中間体１１から出発して調製できる。次の実施例に関して、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれメチルであり、Ｒは（Ｓ）−（１−フェニル）エチルアミノである。
【０１６２】
【化４４】
2006502189.tif 000054
試薬及び条件：（ａ）Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ、ＨＯＡｃ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
【０１６３】
【化４５】
2006502189.tif 000055
試薬及び条件：（ｂ）Ｈ2；Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
【０１６４】
【化４６】
2006502189.tif 000056
試薬及び条件：（ｃ）ＮａＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温、１２時間。
【０１６５】
【化４７】
2006502189.tif 000057
試薬及び条件：（ｄ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃〜室温、２時間。
【０１６６】
【化４８】
2006502189.tif 000058
試薬及び条件：（ｅ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１２時間。
【０１６７】
【化４９】
2006502189.tif 000059
試薬及び条件：（ｆ）トルエン、１４０℃、１２時間。
【０１６８】
（実施例９）
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２６）
４−ジメチルアミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１（３．６ｇ、１０ミリモル）及びジメチルアミン（１０ｍＬの２Ｍ溶液、２０ミリモル）のＴＨＦ溶液に、室温で、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（３．１ｇ、１５ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．６ｇ、１０ミリモル）を添加する。溶液を１２時間撹拌し、ジエチルエーテル及びＮａＨＣＯ3の間で分配する。水層をエーテルで数回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明の油を得て、それをエーテルに再溶解させ、そして１等量のエーテル含有ＨＣｌを添加すると、白色固体が形成される。固体を濾過により回収し、ＨＣｌ塩として所望の生成物を得る。
【０１６９】
１−（４−ジメチルアミノ−ピラゾリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン（２２）の調製：４−ジメチルアミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルＨＣｌ塩２１（４．２２ｇ、１０ミリモル）をメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加する。次いで溶液をパー（Parr）（登録商標）水素添加装置にて１８時間水素添加し、その後、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。
【０１７０】
１−［４−ジメチルアミノ−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン（２３）の調製：１−（４−ジメチルアミノ−ピラゾリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン、２２、（２．５ｇ、１０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（３．７ｇ、２０ミリモル）を添加し、続いて１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を滴下する。混合物を室温で１２時間、激しく撹拌する。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄する。その水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で逆抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質をシリカ（１：１ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得る。
【０１７１】
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２４）の調製：１−［４−ジメチルアミノ−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン、２３、（４．０ｇ、１０ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解する。次いでこの溶液を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液０．４４０ｇ、１１ミリモル）懸濁液に−３０℃でカニューレによって滴下する。反応物を３時間かけて０℃まで徐々に加温する。反応をＮＨ4Ｃｌ（飽和、水性）（１５ｍＬ）でクエンチする。混合物を室温で撹拌した後、減圧下で濃縮する。残分をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、油を得る。粗生成物をシリカ（１００％酢酸エチルから〜５％〜１０％〜２０％のメチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得る。
【０１７２】
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２５）の調製：６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、２４、（３．９ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ：メタノール（１５０ｍＬの１：１混合物）溶液に、オキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）（２４．３ｇ、３９．５ミリモル）の水（１００ｍＬ）溶液を滴下する。反応物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈して、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、これを、それ以上精製せずに使用する。
【０１７３】
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２６）の調製：本明細書で上述されるように調製された粗６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン２５（４．２ｇ、１０ミリモル）及び（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミン（４５．２ｍＬ、３５１ミリモル）の溶液をトルエン（１００ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を１４０℃まで１２時間加熱して、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残分をシリカ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得る。
【０１７４】
本発明による炎症性サイトカイン放出を阻害する化合物のカテゴリーＩＩＩは、次式を有する一般的な骨格を有する：
【０１７５】
【化５０】
2006502189.tif 000060
この第１の態様は、次式を有するエーテル類似体に関する：
【０１７６】
【化５１】
2006502189.tif 000061
式中、Ｒ及びＲ1単位は、本明細書中以下の表ＩＶにおいて定義される。
【０１７７】
【表５−１】
2006502189.tif 000062
【０１７８】
【表５−２】
2006502189.tif 000063
【０１７９】
カテゴリーＩＩＩの第１の態様の化合物を含む化合物は、好都合な出発物質として中間体８を利用して以下のスキーム概要によって調製できる。
【０１８０】
【化５２】
2006502189.tif 000064
試薬及び条件：（ａ）Ｏ3、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ；−７８℃で２０分間、室温で１２時間。
【０１８１】
【化５３】
2006502189.tif 000065
試薬及び条件：（ｂ）ＢＨ3：ＤＭＳ、ＴＨＦ；−７８℃、４０分間。
【０１８２】
【化５４】
2006502189.tif 000066
試薬及び条件：（ｃ）（ＣＨ3）3ＣＣＯＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰ；室温、１２時間。
【０１８３】
【化５５】
2006502189.tif 000067
試薬及び条件：（ｄ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ；０℃〜室温、１２時間
【０１８４】
【化５６】
2006502189.tif 000068
試薬及び条件：（ｅ）０℃でＥｔ3Ｎ；室温でＲＣＯ2Ｈ；ＥＤＣＩ、ＣＨ2Ｃｌ2；０℃〜室温、１２時間。
【０１８５】
【化５７】
2006502189.tif 000069
試薬及び条件：（ｆ）Ｈ2：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、６時間。
【０１８６】
【化５８】
2006502189.tif 000070
試薬及び条件：（ｇ）ＮａＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温１２時間
【０１８７】
【化５９】
2006502189.tif 000071
試薬及び条件：（ｈ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃〜室温、３時間
【０１８８】
【化６０】
2006502189.tif 000072
試薬及び条件：（ｉ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１２時間。
【０１８９】
【化６１】
2006502189.tif 000073
試薬及び条件：（ｊ）フェノール、塩基、０℃〜室温、１時間。
【０１９０】
（実施例１０）
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（３６）
４−オキソ−ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル（２７）の調製：４−メチレン−ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル８（２３．９ｇ、７５．１ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、酸素を５分間パージする。溶液に深青色が残るまで（およそ２０分間）、オゾンガスを溶液に通す。溶液を酸素及びアルゴンでパージし、次いで４０ｍＬのジメチルスルフィドを入れる。冷却槽を除去し、溶液を周囲温度で１２時間撹拌する。次いで反応溶液を減圧下で濃縮して、得られた油をシリカ（３：１〜２：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１３．５ｇ（５６％収率）の所望の生成物を粘稠な透明の油として得る。
【０１９１】
４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル（２８）の調製：４−オキソ−ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル２７（５．０ｇ、１５．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却する。ボラン−ジメチルスルフィド錯体の５．０Ｍのエーテル（６．２４ｍＬ、３１．２ミリモル）溶液をシリンジによって滴下する。−７８℃で４０分後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチする。冷却槽を除去し、混合物を激しく撹拌しながら周囲温度まで加温する。溶媒を減圧下で除去し、残分をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈する。混合物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、水及びブラインで洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物４．６６ｇ（９３％収率）を透明粘稠油状物として得る。
【０１９２】
４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル（２９）の調製：４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル、２８、（１．４２ｍｇ、４．４０ミリモル）をピリジン（２２ｍＬ）に溶解する。４−ジメチルアミノ−ピリジン（１０ｍｇ）を添加して、続いてトリメチルアセチルクロリド（１．６３ｍＬ、１３．２ミリモル）を添加する。反応物を周囲温度で１２時間撹拌する。次いで濁った反応混合物を減圧下で濃縮して、白色残分を得る。ジクロロメタン（７５ｍＬ）を残分に添加し、混合物を１．０Ｎの塩酸水溶液（７５ｍＬ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）水溶液、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカ（４：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１．７６ｇ（９８％収率）の所望の生成物を透明の粘稠な油として得る。
【０１９３】
４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル（３０）の調製：４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル、２９、（１．７６ｇ、４．３３ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却する。塩化チオニル（３．１６ｍＬ、４３．３ミリモル）を滴下し、反応物を室温まで加温し、１２時間撹拌を続ける。反応溶液を減圧下で濃縮して、１．４５ｇ（９８％収率）の所望の生成物をＨＣｌ塩としてオフホワイトの固体として得る。
【０１９４】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル（３１）の調製：４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル、３０、（１．４５ｇ、４．２３ミリモル）をジクロロメタン（２１ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３１ミリモル）をシリンジによって滴下する。冷却槽を除去し、反応物を室温まで加温して撹拌を２０分間続ける。４−フルオロフェニル酢酸（８４８ｍｇ、５．５０ミリモル）を添加する。５分間撹拌した後、反応混合物を０℃に維持された１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液にカニューレによって移す。反応物を撹拌し、室温まで１２時間かけて除々に加温する。反応物をＮａ2ＣＯ3の５％水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で数回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ（２：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１．７１ｇ（９１％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。
【０１９５】
２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル（３２）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル３１（１．７１ｇ、３．８６ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解する。フラスコに窒素を流し、１０％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ）を入れる。反応フラスコを室温で水素ガス１気圧下で６時間激しく撹拌する。フラスコに窒素を流し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮して、１．１８ｇ（９８％収率）の所望の生成物を褐色固体として得る。
【０１９６】
【化６２】
2006502189.tif 000074
２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−４−イルエステル（３３）の調製：２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル、３２、（４２７ｍｇ，１．７９ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（６７６ｍｇ、３．５８ミリモル）を添加し、続いて１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を滴下する。混合物を室温で１２時間激しく撹拌する。反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で逆抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリム水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質をシリカ（１：１ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で精製して、４６４ｍｇ（９６．６％収率）の所望の生成物を褐色の粘稠油として得る。
【０１９７】
２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル（３４）の調製：２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−４−イルエステル３３（３００ｍｇ、０．６５１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解する。次いでこの溶液を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液２９ｍｇ、０．７１６ミリモル）の懸濁液に−３０℃でカニューレによって滴下する。反応物を３時間かけて０℃まで徐々に加温する。反応をＮＨ4Ｃｌ（飽和、水性）（１ｍＬ）でクエンチする。混合物を室温で撹拌した後、減圧下で濃縮する。残分をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、橙色油を得る。粗生成物をシリカ（１００％酢酸エチルから〜５％〜１０％〜２０％のメチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、８７ｍｇ（３０％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１９８】
２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メタン−スルホニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル（３５）の調製：２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル、３４、（９６ｍｇ、０．２１７ミリモル）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（７７％までの純度で１１７ｍｇ、０．５２１ミリモル）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を黄色懸濁液に滴下する。反応を０℃で３時間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌する。黄色に着色した反応溶液をＮａＨＳＯ3（飽和、水性）（１５ｍＬ×２回）で洗浄する。層を分離し、水層をクロロホルム（１５ｍＬ×２回）で抽出する。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物５０ｍｇ（４８％収率）を黄色油状物として得る。
【０１９９】
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（３６）の調製：２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メタン−スルホニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル３５（５０ｍｇ、０．１０５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ナトリウムフェノラートのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりカニューレで添加する。冷却槽を除去し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）（５００μＬ）でクエンチする。反応混合物を減圧下で濃縮して、残分を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に取り出して希釈する。溶液を水（２０ｍＬ）及び５％の水性Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（１００％酢酸エチルから〜５％〜１０％〜２０％のメチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、９ｍｇ（２１％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ22Ｈ18ＦＮ4Ｏ3（ＭＨ+）についてのＨＲＭＳ計算値４０５．１３６３、実測値４０５．１３６５。
【０２００】
Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキルであるカテゴリーＩＩＩの第１態様の類似体をこの手順を用いて調製できる。次の手順によって中間体２８をタイプＩＶの中間体、例えばメトキシ類似体３７に変換することによって、配合者はカテゴリーＩＩＩの６−アルコキシ環類似体を組み立てることができる。
【０２０１】
【化６３】
2006502189.tif 000075
試薬及び条件：ＣＨ3Ｉ、Ａｇ2Ｏ；ＤＭＦ；暗、室温で１２時間。
【０２０２】
（実施例１１）
４−メトキシピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル（３７）の調製：４−メトキシピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−三級−ブチルエステル２８（２．５５ｇ、７．９１ミリモル）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解する。ヨウ化メチル（１．９７ｍＬ、３１．６ミリモル）を添加して、続いて酸化銀（３．６７ｇ、１５．８ミリモル）を添加する。フラスコをホイルで覆い、光を遮断して１２時間撹拌する。反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）中に注ぐ。混合物を室温で激しく撹拌し、セライトパッドを通して濾過する。濾液を水（１５０ｍＬ×２回）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．５８ｇ（９７％収率）の所望の生成物を黄色の透明油として得る。
【０２０３】
カテゴリーＩＩＩの第２の態様の類似体は、ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン環系の６位にあり、−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10；−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；及び−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2（ここでＲ10は本明細書において上記で定義される通りである）からなる群から選択されるカルボニル単位を含むＲ2置換基を有する骨格に関する。カテゴリーＩＩＩの第２態様による類似体の非限定例は次式を有する：
【０２０４】
【化６４】
2006502189.tif 000076
表ＶＩＩには、２つのＲ10単位が一緒になって環を形成するような本発明の本態様の例を示す。
【０２０５】
【表６】
2006502189.tif 000077
【０２０６】
本明細書で上述されるように、カテゴリーＩＩＩの第１の態様に包含される化合物を調製する手順は、−ＯＲ3単位を骨格に加えるのと同じ工程中に酸素保護単位、とりわけ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3を除去する最終工程、例えば３５から３６への変換を包含する。第２の態様の類似体に関して、６位のＲ2単位の１つがカテゴリーＩＩＩの第２の態様の下で本明細書で記載されるようなカルボニル単位であるような類似体を、以下に概要される次の手順を使用して調製する。
【０２０７】
次のスキームは、本明細書で上述されるように調製される中間体１１から始める。
【０２０８】
【化６５】
2006502189.tif 000078
試薬及び条件：（ａ）ＢＨ3：ＤＭＳ、ＴＨＦ；−７８℃で１時間。
【０２０９】
【化６６】
2006502189.tif 000079
試薬及び条件：（ｂ）ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ＣＨ2Ｃｌ2、ピリジン、０℃で１時間、室温で１２時間。
【０２１０】
【化６７】
2006502189.tif 000080
試薬及び条件：（ｃ）モルホリン、ＣＨ2Ｃｌ2、室温、１．５時間。
【０２１１】
【化６８】
2006502189.tif 000081
試薬及び条件：（ｄ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ；ＭｅＯＨ：室温、２．５時間。
【０２１２】
【化６９】
2006502189.tif 000082
試薬及び条件：（ｅ）１ＮのＮａＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2。
【０２１３】
【化７０】
2006502189.tif 000083
試薬及び条件：（ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ：−１０℃で１時間、０℃で２時間。
【０２１４】
（実施例１２）
モルホリン−４−カルボン酸６−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−７−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル（４３）。
【０２１５】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３８）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１（１．０ｇ、２．８１ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却する。ボラン−ジメチルスルフィド錯体の５．０Ｍのエーテル（１．２ｍＬ、５．６１ミリモル）溶液を滴下する。−７８℃で１時間後、ＮＨ4Ｃｌ（飽和、水性）（１０ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチする。次いで冷却槽を除去し、混合物を激しく撹拌しながら室温まで加温する。ＴＨＦを減圧下で除去し、残分を水（５０ｍＬ）で希釈する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得て、それをシリカ（１：１〜１：２ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で精製して、７３１ｍｇ（７３％収率）の透明な粘稠油として得る。
【０２１６】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３９）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、３８、（３６６ｍｇ、１．０２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却して、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４１１ｍｇ、２．０４ミリモル）を一度に添加する。溶液を０℃で撹拌し、ピリジン（１９８μＬ、２．４５ミリモル）を添加する。撹拌を０℃で１時間続け、室温で１２時間撹拌する。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出する。有機層を０．５ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ×２回）で洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（３：１〜２：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４６２ｍｇ（８６％収率）の所望の生成物を白色泡状物として得る。
【０２１７】
モルホリン−４−カルボン酸１−ベンジルオキシカルボニル−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル（４０）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、３９、（４６２ｍｇ、０．８８２ミリモル）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解する。モルホリン（７７０μＬ、８．８２ミリモル）を添加すると、反応物は直ちに明るい黄色を呈する。約１．５時間室温で撹拌した後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3の５％溶液（２０ｍＬ×２回）で洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、４１４ｍｇの所望の生成物を透明の油として得る。
【０２１８】
モルホリン−４−カルボン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル（４１）の調製：モルホリン−４−カルボン酸１−ベンジルオキシカルボニル−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル、４０、（５１２ｍｇ、１．０９ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、フラスコに窒素を流し、次いで１０％パラジウム坦持炭素（１０３ｍｇ）を入れる。反応混合物を激しく撹拌し、室温で２．５時間１気圧で水素添加する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいで、減圧下で濃縮して、３５４ｍｇの所望の生成物を白色粉末として得る。
【０２１９】
モルホリン−４−カルボン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（２−フェノキシピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−４−イルエステル（４２）の調製：モルホリン−４−カルボン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル４１（３５４ｍｇ、１．０５ミリモル）及び２−フェノキシピリミジン−４−カルボニルクロリド、１８、（３４５ｍｇ、１．４７ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解する。１．０ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を室温で激しく撹拌しながら滴下する。反応を１２時間続け、その後追加の酸クロリド、１８、を添加し、３時間撹拌を続ける。さらに酸クロリド、１８、（８３ｍｇ）を添加し、さらに１２時間撹拌を続ける。その後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3（飽和）（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得る。粗物質をシリカ（１００％酢酸エチル〜５％メチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、３４８ｍｇ（６１％収率）の所望の生成物を粘稠な油として得る。
【０２２０】
モルホリン−４−カルボン酸６−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−７−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル（４３）の調製；モルホリン−４−カルボン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（２−フェノキシピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−４−イルエステル、４２、（１５４ｍｇ、０．２８７ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液を、−１０℃の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液１６．４ｍｇ、０．４１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に滴下する。−１０℃で１時間後、反応物を０℃まで２時間加温する。次いで橙色に着色した溶液に飽和ＮＨ4Ｃｌ（４００μＬ）をゆっくり添加することによってクエンチする。冷却槽を除去し、その溶液を室温に達するまで加温する。反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残分をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解して、セライトパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、４７ｍｇ（３２％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．１８（ｍ，９Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．３０（ｍ，８Ｈ）；Ｃ27Ｈ25ＦＮ5Ｏ5（ＭＨ+）についてのＨＲＭＳｍ／ｚ計算値５１８．１８４０、実測値５１８．１８１５。
【０２２１】
カテゴリーＩＩＩ類似体の第３の態様は、次式を有するアミノ類似体に関する：
【０２２２】
【化７１】
2006502189.tif 000084
式中、Ｒ単位は、式−ＮＨ［ＣＨＲ5b］Ｒ6を有するアミン類であり、Ｒ1、Ｒ5b、Ｒ6及びＲ8は、本明細書中以下の表ＶＩＩＩにおいて記載される。
【０２２３】
【表７−１】
2006502189.tif 000085
【０２２４】
【表７−２】
2006502189.tif 000086
【０２２５】
本発明のカテゴリーＩＩＩの第３の態様を含む類似体は、中間体２８から出発する本明細書の以下に概要される手順を用いて調製できる。
【０２２６】
【化７２】
2006502189.tif 000087
試薬及び条件：（ａ）ＣＨ3Ｉ、Ａｇ2Ｏ；ＤＭＦ；暗、室温、１２時間。
【０２２７】
【化７３】
2006502189.tif 000088
試薬及び条件：（ｂ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ；０℃〜室温、１２時間。
【０２２８】
【化７４】
2006502189.tif 000089
試薬及び条件：（ｃ）ＲＣＯＣｌ、ＮａＯＨ；室温、６時間。
【０２２９】
【化７５】
2006502189.tif 000090
試薬及び条件：（６）Ｈ2：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、３時間。
【０２３０】
【化７６】
2006502189.tif 000091
試薬及び条件：（ｅ）ＮａＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温、４時間。
【０２３１】
【化７７】
2006502189.tif 000092
試薬及び条件：（ｈ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃〜室温（ｔ）、２時間。
【０２３２】
【化７８】
2006502189.tif 000093
試薬及び条件：（ｇ）ｍ−クロロ過安息香酸；ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３０分間。
【０２３３】
【化７９】
2006502189.tif 000094
試薬及び条件：（ｈ）トルエン：１２０℃で２時間。
【０２３４】
（実施例１３）
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［２−（２−（Ｓ）−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５１）
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メトキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４４）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２８（２．５５ｇ、７．９１ミリモル）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解する。ヨウ化メチル（１．９７ｍＬ、３１．６ミリモル）を添加して、続いて酸化銀（３．６７ｇ、１５．８ミリモル）を添加する。フラスコをホイルで覆い、光を遮断して一晩撹拌する。反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）中に注ぐ。混合物を室温で激しく撹拌し、セライトパッドを通して濾過する。濾液を水（１５０ｍＬ×２回）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．５８ｇ（９７％収率）の所望の生成物を黄色の透明油として得る。
【０２３５】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（４−メトキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４５）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メトキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４４（２．５７ｇ、７．６４ミリモル）をメチルアルコール（７５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却する。塩化チオニル（５．５８ｍＬ、７６．４ミリモル）を滴下し、反応物を一晩で室温まで加温する。反応溶液を減圧下で濃縮して、２．０７ｇ（９９％収率）の所望の生成物をＨＣｌ塩としてオフホワイトの固体であるＨＣｌ塩として得る。
【０２３６】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メトキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４６）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（４−メトキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、４５、（８．８１ｇ、３２．３ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解する。４−フルオロフェニルアセチルクロリド（５．３１ｇ、３８．８ミリモル）を添加して、続いて０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で６時間、激しく撹拌する。反応物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×２回）で抽出する。合わせた有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１２．０ｇの所望の生成物を粘稠な褐色油として得る。
【０２３７】
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−ピラゾリジン−１−イル）−エタノン（４７）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メトキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４６（１２．０ｇ、３２．２ミリモル）をメチルアルコール（３００ｍＬ）に溶解する。フラスコ内に窒素を流し、１０％パラジウム担持炭素（１．２ｇ）を入れる。反応混合物を室温で水素ガス１気圧下で３時間激しく撹拌する。フラスコに窒素を流し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮して、７．６７ｇの所望の生成物を粘稠な透明油として得る。
【０２３８】
２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）ピラゾリジン−１−イル］−エタノン（４８）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−ピラゾリジン−１−イル）−エタノン、４７、（７．６７ｇ、３２．２ミリモル）及び２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（９．１１ｇ、４８．３ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解する。０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加漏斗から確実に添加し、混合物を室温で４時間激しく撹拌する。反応物を５％炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）で希釈する。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×６回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色油を得る。粗物質をシリカ（１：１〜１：３ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で精製して、１０．３ｇの所望の生成物を褐色の粘稠油として得る。
【０２３９】
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（４９）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）ピラゾリジン−１−イル］−エタノン、４８、（２．０４ｇ、５．２２ミリモル）の１：１ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、０℃の水素ナトリウム（鉱油中の６０％分散液２３０ｍｇ、５．７５ミリモル）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）懸濁液に滴下する。０℃で２時間後、明るい赤色溶液を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチする。冷槽を除去し、その溶液を室温に達するまで加温する。反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残分を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で希釈する。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄する。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ×４回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカゲル（１００％酢酸エチルから〜５％〜１０％〜２０％のメチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、１．１ｇ（５７％収率）の所望の生成物を橙色油として得る。
【０２４０】
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５０）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン、４９、（１．１０ｇ、２．９５ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈する。３−クロロ過安息香酸（７７％までの純度で６６２ｍｇ、２．９５ミリモル）を黄色懸濁液に一度にすべて添加する。２０分後、さらに３−クロロ過安息香酸（２４０ｍｇ、１．０７ミリモル）を添加する。１０分後、透明な黄色の反応溶液を１０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）に注ぐ。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応スルホキシド及びスルホンの混合物９４８ｍｇを黄色固体として得る。そのまま次の工程に使用する。
【０２４１】
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［２−（２−（Ｓ）−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５１）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン混合物５０（９４８ｍｇ、２．４４ミリモル）及び（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシプロパン（６５２ｍｇ、７．３２ミリモル）をトルエン（１６ｍＬ）で希釈する。混合物を１２０℃まで２時間加熱する。橙色溶液を室温まで冷却し、その後減圧下で濃縮して、橙色残分を得る。粗生成物をシリカ（５％〜１０％メチルアルコール／ジクロロメタン）で精製して、５５０ｍｇの所望の生成物を蛍光黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３０〜４．０２（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ21Ｈ25ＦＮ5Ｏ3としてのＨＲＭＳ  ｍ／ｚ計算値（ＭＨ+）４１４．１９４１、実測値４１４．１９４５。
【０２４２】
６−メチレン単位を含む中間体１０を用い、本明細書において上記で概要されたものと同一の手順を用いて次の類似体を調製できる：
２−（４−フルオロフェニル）−６−メチレン−３−［２−（２−（Ｓ）−フェニル−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン５２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９，２４Ｈｚ）、５．０８〜５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．００〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ22ＦＮ5Ｏの正確な質量４２８．１８８７（Ｍ+＋Ｈ）、実測値４２８．１８７１。
【０２４３】
また、中間体（１０）は、以下のスキームに従って、標準的な条件下で、ＯｓＯ4を用いて酸化可能であり、中間体（５３）を得る：
【０２４４】
【化８０】
2006502189.tif 000095
これは、以下を調製するために使用することができる：
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン，５４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７２〜３．８６（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．７１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１８〜７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，４Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＥＳＩ=ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３５．３２（１００，Ｍ+＋Ｈ）。分析。Ｃ23Ｈ19ＦＮ4Ｏ4０．５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６２．３０；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．６３。実測値：Ｃ，６２．３３；Ｈ，４．１３；Ｎ，１２．４１。
【０２４５】
本明細書において上記で開示される手順又はそれらを変更したものによって調製できる本発明の他の化合物としては、次のものが挙げられる。
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸；
２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ（pyrzolo）［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル）｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（１−（プロパン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；及び
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−（４−メトキシベンジルアミノ）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン。
【０２４６】
本発明による炎症性サイトカイン放出を阻害する化合物のカテゴリーＩＶは、次式を有する一般的な骨格を有する：
【０２４７】
【化８１】
2006502189.tif 000096
この第１の態様は、表ＩＸにおいて本明細書中以下で定義されるようなＲ1及びＲ4b単位を有する化合物に関する。
【０２４８】
【表８−１】
2006502189.tif 000097
【０２４９】
【表８−２】
2006502189.tif 000098
【０２５０】
カテゴリーＩＶの化合物の第１の態様を含む化合物は、簡便な出発物質として中間体（５）を使用する以下のスキームの概要によって調製することができる。
【０２５１】
【化８２】
2006502189.tif 000099
試薬及び条件：（ａ）アニリン、ＮａＨ、ＴＨＦ；還流１時間。
【０２５２】
（実施例１４）
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２）
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５５）の調製：アニリン（０．１２ｍＬ、１．３４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０７ｇ、１．００ミリモル）を加える。室温で５分間混合物を撹拌した後、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン，５，（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）を反応混合物に加える。反応混合物を還流するまで加熱し、１時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、クロロホルムで２回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカ（５％ＭｅＯＨ／クロロホルム）で精製して、０．０５ｇ（２０％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１６〜７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ+ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）３８８．１（１００，Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ22Ｈ18ＦＮ5Ｏ  ０．５Ｈ2０の分析計算値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．８３；Ｎ，１７．６７。実測値：Ｃ，６６．５５；Ｈ，４．４９；Ｎ，１７．３９。この化合物は表ＩＸの類似体３５１に対応する。
【０２５３】
カテゴリーＩＶの第１の態様からの次の化合物は、本明細書で上述される手順によって調製できる。
３−［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．３６（ｓ，ＮＨ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１〜７．１１（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０〜３．８２（ｍ，４Ｈ），２．５５〜２．５１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ+ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４２４．１（１００，Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ5Ｏ  ０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，３．９６；Ｎ，１６．２０。実測値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，４．０３；Ｎ，１５．７３。
【０２５４】
３−［２−（２，６−ジクロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｂｄ  ｓ，ＮＨ），６．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ+ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４３３．１（１００，Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ22Ｈ16ＦＣｌ2Ｎ5Ｏ  ０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，３．６８；Ｎ，１５．０５。実測値：Ｃ，５６．５０；Ｈ，３．６３；Ｎ，１４．５９。
【０２５５】
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８〜８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ+ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）３８９．１（７０，Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ21Ｈ17ＦＮ6Ｏ  Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，４．７１；Ｎ，２０．６８。実測値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，４．２６；Ｎ，２０．０５。
【０２５６】
Ｒ1及びＲ4b単位を有する化合物に関する第２の態様は、表ＩＸにおいて本明細書中以下に定義される。
【０２５７】
【表９】
2006502189.tif 000100
【０２５８】
カテゴリーＩＶの化合物の第２の態様を含む化合物は、簡便な出発物質として中間体（５）を使用する以下のスキームの概要によって調製することができる。
【０２５９】
【化８３】
2006502189.tif 000101
試薬及び条件：（ａ）５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン、ＮａＨ、ＴＨＦ；還流１時間。
【０２６０】
（実施例１５）
３−［２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５６）
３−［２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５６）の調製：５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（２１９ｍｇ、１．３４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０７ｇ、１．００ミリモル）を添加する。室温で５分間混合物を撹拌した後、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロフルオロピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン，５，（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）を反応混合物に加える。反応混合物を還流するまで加熱し、１時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、クロロホルムで２回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカ（５％ＭｅＯＨ／クロロホルム）で精製して、所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ+ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４５８．１（１００，Ｍ+＋Ｈ）。この化合物は表Ｘの類似体（４４１）に対応する。
【０２６１】
本発明の類似体（化合物）は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類似体の調製に合理的な合成計画を適用する際に役立つ、いくつかのカテゴリーに分類される。カテゴリーへの分類は、本明細書に記載される物質のいずれかの組成についての効果の増減を意味するものではない。
【０２６２】
本明細書において上記で列挙され、説明された化合物は、多くの場合、１マイクロモーラー（１μＭ）未満の濃度で活性（本明細書において以下で記載されるセルベースアッセイ又は本明細書で参照されるアッセイにおけるＩＣ50）を示すことがわかった。
【０２６３】
本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン産生を効果的に阻止することができ、それによって１つまたは２つ以上のサイトカインの細胞外放出に関連した１つまたは２つ以上の病態又は症候群を鎮静、緩和、制御、軽減、抑制、又は予防することができる。炎症性疾患症状としては、次の非限定例に関連するものが挙げられる：
ｉ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）：多数の疾患症状、とりわけリウマチ様関節炎、変形性関節症、並びに結合組織破壊に関連する他の疾患症状の原因となる分子として考えられている。
ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）：サイトカイン放出の阻害物質は、サイトカインによって増大することが判明している誘導性ＣＯＸ−２発現の阻害物質として提案されている。Ｍ．Ｋ．オバニオン（O'Banion）ら，プロシージング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.），８９，４８８８（１９９８）。
ｉｉｉ）腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）：この炎症誘発性サイトカインは多くの疾患症状又は諸侯群、とりわけリウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、及び悪液質の重要な媒介として示唆されている。
【０２６４】
配合者が処置することを望む各病態又は病状には、治療的なレベルを得るために、本明細書に記載の化合物の様々な濃度又は量が必要な場合がある。配合者は、当業者に公知のいずれかの試験手順によってこの量を決定することができる。
【０２６５】
本発明は、さらに、ヒト又は高等哺乳類の通常の生理条件下で本明細書に記載の化合物を放出する、本発明の化合物の形態に関する。この態様の１つの組には、本明細書に記載された類似体の製薬上許容できる塩が包含される。化合物自体が本明細書に記載の疾患過程を緩和する活性種であるので、配合者は、投与方式や賦形剤などと適合させる目的で、他の形態ではなく特定の塩の形態をした本発明の類似体を選択することができる。
【０２６６】
この態様に関連するのは、「プロドラッグ」形態をした本発明の類似体の様々な前駆体である。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載のサイトカイン活性に対して活性をもたないが、代わりに、ヒト又は高等哺乳類の体に投与されたときに、通常の体の機能、とりわけ胃や血清中に存在する酵素による触媒作用によって化学反応を受ける本発明の類似体の形態である化学種として配合されることが望ましい場合があり、この化学反応によって親類似体が放出される。用語「プロドラッグ」とは、生体内で活性医薬品に変化するこれらの種を指す。
【０２６７】
（配合）
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害する化合物を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は次のものを含む：
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効な本発明による有効量の１種又は複数種の二環式のピラゾロン及びそれらの誘導体；及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤。
【０２６８】
本発明の目的では、用語「賦形剤」及び「キャリア」は、本発明の説明全体を通じて交換可能に使用されており、これらの用語は、本明細書では、「安全且つ有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
【０２６９】
配合者には、賦形剤が、主に安全で、安定で、機能的な医薬品の投与の際に役立つように使用されており、投与のための総合的なビヒクルの一部として機能するだけでなく、活性成分の受容体による効果的な吸収を達成するための手段としても機能することが理解される。賦形剤は、不活性充填剤と同様の単純且つ直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用される賦形剤が、成分を確実に胃まで安全に送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。また、配合者は、本発明の化合物が高い細胞活性、薬物動態学的特性、並びに高い経口生物学的利用能を有するという事実の利点を活用することもできる。
【０２７０】
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物の前駆体又は「プロドラッグ」形態を含む、組成物又は配合物に関する。一般に、これらの本発明の前駆体を含む組成物は次のものを含む：
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効な対応類似体を生体内で放出する働きをする本発明による有効量の１種又は複数種の二環式のピラゾロン誘導体；及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤。
【０２７１】
（使用方法）
本発明はまた、１種又は複数種の炎症誘発性サイトカイン、とりわけインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の濃度を制御し、それによって、細胞外炎症性サイトカインの濃度が影響をおよぼす疾患症状を制御、左右、又は軽減する方法に関する。本発明の方法は、ヒト又は高等哺乳類に、本発明による１つまたは２つ以上の炎症性サイトカイン阻害物質を含む有効量の組成物を投与する工程を含む。
【０２７２】
本発明の炎症性サイトカイン阻害物質は、複数の部位を制御できるように投与できるので、複数の病態を同時に調節することができる。炎症性サイトカイン阻害物質の制御又は阻害によって、過剰なサイトカイン活性を調節することの影響を受ける疾患の非限定例としては、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染が挙げられる。
【０２７３】
（手順）
本発明の化合物は、有効性について評価することができ、例えば、サイトカイン阻害定数Ｋi、及びＩＣ50の測定値を、配合者によって選択されるいずれかの方法によって取得することができる。
【０２７４】
好適な検定法の非限定例としては：
ｉ）Ｌ．アル・レイター（L.Al Reiter）の国際ペプチド・タンパク質学会誌（Int.J.Peptide Protein Res．）、４３、８７〜９６（１９９４年）に記載されるようなＵＶ−可視基質酵素検定法、
ｉｉ）ソーンベリー（Thornberry）らのネイチャー（Nature）、３５６、７６８〜７７４（１９９２年）に記載されるような蛍光基質酵素検定法、
ｉｉｉ）米国特許第６，２０４，２６１Ｂ１号（バッチェロア（Batchelor）ら、２００１年３月２０日発行）に記載されるようなＰＢＭＣ細胞検定法が挙げられる。
【０２７５】
上記引用文献のそれぞれを本明細書に引用して援用する。
さらに、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−α阻害は、次に記載されるようなリポ多糖体（ＬＰＳ）刺激性ヒト単球性細胞（ＴＨＰ−１）を利用することによって測定できる：
ｉ）Ｋ．Ｍ．モーラー（K.M.Mohler）らの「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する保護（Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing）」、ネイチャー、３７０、２１８〜２２０頁（１９９４年）、
ｉｉ）２００１年１０月２日に発行されたチリロ（Cirillo）らの米国特許第６，２９７，３８１Ｂ１号を本明細書に引用して援用し、その関連部分が本明細書において以下で再現される。
【０２７６】
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖体刺激性ＴＨＰ細胞におけるＴＮＦ−αの阻害を測定することによって観測できる。すべての細胞及び試薬は、フェノールレッド及びＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０に希釈され、追加的なＬ−グルタミン（合計：４ｍＭ）、ペニシリン及びストレプトマイシン（それぞれ５０単位／ｍＬ）、並びにウシ胎児血清（ＦＢＳ３％）（ギブコ（GIBCO）、すべて濃縮した最終品）が補充される。滅菌条件下でアッセイを行い、試験化合物の調製だけは非滅菌下で行う。最初の原液は、ＤＭＳＯ中で作製され、続いて所望の最終検定法濃度の２倍以上の濃度でＲＰＭＩ１６４０中に希釈される。密集ＴＨＰ．１細胞（２×１０6細胞／ｍＬ、最終濃度；アメリカン・タイプ・カルチャー・カンパニー（American Type Culture Company），ロックビル、メリーランド）を、１２５μＬ試験化合物（２倍濃度）又はＤＭＳＯビヒクル（コントロール、ブランク）を含有する９６ウェルポリプロピレン丸底培養プレート（コスター（Costar）３７９０；滅菌）に添加する。ＤＭＳＯ濃度は、最終的に０．２％を超えないようにすべきである。細胞混合液を３７℃、５％ＣＯ2で３０分間プレインキュベートした後、リポ多糖体（ＬＰＳ、最終１μｇ／ｍＬ；Ｅ大腸菌血清型０１１１．Ｂ４からのシグマＬ−２６３０；内毒素検査済希釈Ｈ2Ｏビヒクル中の１ｍｇ／ｍｌ保存品として−８０℃で保存）で刺激する。ブランク（刺激せず）にＨ2Ｏビヒクルを入れ；最終インキュベーション体積は２５０μＬである。インキュベーション（４時間）を上述のように進める。アッセイは、プレートを室温で５分間１６００ｒｐｍ（４０３３ｇ）にて遠心分離することによって終了すべきである；次いで上澄液を清浄な９６ウェルプレートに移し、市販のＥＬＩＳＡキット（バイオソース（Biosource）＃ＫＨＣ３０１５、カリフォルニア州カマリロ（Camarillo））によってヒトＴＮＦ−αに関して分析されるまで−８０℃で保存する。ＩＣ50計算値は、最大ＴＮＦ−α産生に対して５０％の低下を生じる試験化合物の濃度である。
【０２７７】
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には自明であろう。従って、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【国際調査報告】
2006502189.tif 000108
2006502189.tif 000109
2006502189.tif 000110