(57)【要約】本明細書は、カンナビノイド受容体リガンドとして作用する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、動物でカンナビノイド受容体の変調と関連した病気の治療におけるそれらの使用について記載する。
2006524228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化１】
2006524228.tif 000065
［ここで、Ａは窒素でＢは炭素であるか、またはＡは炭素でＢは窒素であり；
Ｒ０は１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１は一以上の置換基で置換されていてもよいアリール、１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ａ、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、３〜８員部分または完全飽和炭素（複数）環、３〜８員部分または完全飽和へテロ環、アリール、ヘテロアリールから選択される化学基であり、ここで前記化学基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは結合であるか、または−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここでＲ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３〜８員部分または完全飽和炭素（複数）環、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜８員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい］の化合物、その製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物。  
【請求項２】
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３〜８員部分または完全飽和炭素（複合）環、および３〜８員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。  
【請求項３】
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはモルホリン−１−イルである、請求項２の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。  
【請求項４】
Ａが窒素でありＢが炭素である請求項１、２または３の化合物、その製剤的に許容される塩，または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項５】
Ａが炭素でありＢが窒素である請求項１、２、または３の化合物、その製剤的に許容される塩，または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項６】
Ｘが結合である請求項４または５の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項７】
Ｘが−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−である請求項４または５の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項８】
Ｒ０およびＲ１がそれぞれ独立的に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびシアノからなる群から独立的に選択される１〜３つの置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。  
【請求項９】
（１）請求項１〜８のいずれか一項の化合物、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物；および
（２）製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体、
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の組成物であって、さらに少なくとも１つの製剤的薬剤を含む、前記組成物。
【請求項１１】
動物のカンナビノイド受容体ンタゴニストにより変調される病気、状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療が必要な動物に治療的に有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、７または８の化合物；その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１２】
動物のカンナビノイド受容体ンタゴニストにより変調される病気、状態または疾患を治療する方法であって、そのような治療が必要な動物に、
（ｉ）請求項１、２、３、４、５、６、７または８の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物、および製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、第一の組成物；および
（ｉｉ）少なくとも一つの更なる製剤および製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む第二の組成物、
を含む２つの分離された医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
カンナビノイド受容体アンタゴニストによって変調される病気、状態、または疾患を処置するための薬剤の製造における、請求項１、２、３、４、５、６、７または８の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド、特にＣＢ１受容体アンタゴニストとしての２環式ピラゾイルおよびイミダゾリル化合物と、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態及び／又は障害を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
背景
肥満は、その増加する罹患率と関連する健康リスクのために、公衆衛生の重大な懸念である。一般に、肥満と過体重は、ボディ・マス指数（ＢＭＩ）により定義され、これは、全体脂肪に相関して、疾患の相対リスクを評価する。ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）は、体重（キログラム）を身長（メートル）の２乗で割ることによって計算する。過体重は、典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満は、典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、国立心臓、肺、血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）の「成人の過体重及び肥満の同定、評価、及び治療に関する臨床ガイドライン（Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults）」、エビデンスレポート、ワシントン、ＤＣ：米国保健社会福祉省、ＮＩＨ公報番号９８−４０８３（１９９８）を参照のこと。
【０００３】
肥満の増加が懸念されるのは、冠動脈性心疾患、卒中、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症、睡眠時無呼吸、骨関節炎、胆石疾患、うつ病、及びある種の癌（例、子宮内膜、乳房、前立腺、及び結腸の癌）が含まれる、肥満に関連した過度の健康リスクのためである。肥満がもたらす健康への負の結果により、肥満は、米国において予防可能な死の第二位の原因となっていて、重大な経済及び社会心理上の影響を社会に与えている。McGinnis M, Foege WH.,「米国における死の本当の理由（Actual Causes of Death in the United States）」JAMA, 270, 2207-12 (1993) を参照のこと。
【０００４】
肥満は、その関連する健康リスクを低下させるために治療を必要とする慢性疾患として今日認識されている。減量も重要な治療アウトカムであるが、肥満管理の主要目標の１つは、心臓血管系及び代謝系の数値を改善して肥満関連の罹病率及び死亡率を低下させることである。５〜１０％の減量が、血糖、血圧、及び脂質濃度のような代謝系の数値を実質的に改善し得ることが示されている。従って、体重を意図的に５〜１０％低下させることで、罹病率及び死亡率を低下させることができると考えられている。
【０００５】
肥満を管理するための現行で利用可能な処方薬は、一般に、満腹感を誘発すること、又は食事の脂肪吸収を減少させることによって体重を抑える。満腹感は、ノルエピネフリン、セロトニン、又はその両方のシナプスレベルを高めることによって達成される。例えば、セロトニン受容体サブタイプの１Ｂ、１Ｄ、及び２Ｃと１及び２−アトレナリン作動性受容体の刺激は、満腹感を調節することによって食物摂取を減少させる。Bray GA,「薬物治療の新時代。肥満の薬理治療：シンポジウム概説（The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview）」Obes Res., 3 (suppl 4), 415s-7s (1995) を参照のこと。アドレナリン作用薬（例、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、及びフェンテルミン）は、カテコールアミン放出の促進を介して中枢ノルエピネフリン及びドパミン受容体を変調させることによって作用する。より旧式のアドレナリン作用性減量薬（例、アンフェタミン、メタアンフェタミン、及びフェンメトラジン）は、ドパミン経路に強力に作用するが、その乱用リスクのためにもはや推奨されていない。フェンフルラミンとデクスフェンフルラミンは、いずれも食欲を調節するために使用されるセロトニン作用薬であるが、もはや使用に供されていない。
【０００６】
より最近、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストが潜在的な食欲抑制薬として示唆されている。例えば、Arnone, M., et al.「ＳＲ１４１７１６、中枢カンナビノイド（ＣＢ１）受容体のアンタゴニストによるショ糖及びエタノール摂取の選択阻害（Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors）」Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G., et al.,「カンナビノイドアンタゴニスト、ＳＲ１４１７１６による食欲抑制及び減量（Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716）」Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998)；Simiand, J., et al.,「ＳＲ１４１７１６、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニストは、マーモセットにおいて甘味食の摂取を選択的に抑制する（SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmoset）」Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998)；及び Chaperon, F., et al.,「ラットの位置条件付けの確立における中枢カンナビノイド（ＣＢ１）受容体の関与（Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats）」Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998) を参照のこと。カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体変調剤の概説については、Pertwee, R. G.,「カンナビノイド受容体リガンド：将来の医薬発見及び開発に関連した、臨床及び神経薬理学上の考察（Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development）」Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000) を参照のこと。
【０００７】
種々の研究が進行中であるが、体重増加を抑制するか又は予防するためのより有効で安全な治療法へのニーズは依然として存在する。
肥満だけでなく、アルコール乱用の治療への未充足ニーズも存在する。アルコール中毒には、米国で約１，０９０万の男性と４４０万の女性が罹患している。１年あたり約１００，０００件の死亡がアルコール乱用又は依存症によるものとされている。アルコール中毒に関連した健康リスクには、運動制御及び意思決定の破綻、癌、肝疾患、先天性欠損、心臓病、薬物／薬物相互作用、膵炎、及び対人問題が含まれる。種々の研究は、内因性カンナビノイドの状態がエタノール摂取の制御に重要な役割を担うことを示唆している。内因性ＣＢ１受容体アンタゴニストのＳＲ−１４１７１６Ａは、ラット及びマウスにおいて、随意のエタノール摂取を阻止することが示された。Arnone, M., et al.「ＳＲ１４１７１６、中枢カンナビノイド（ＣＢ１）受容体のアンタゴニストによるショ糖及びエタノール摂取の選択阻害（Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors）」Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997) を参照のこと。概説については、Hungund, B. L. and B. S. Basavarajappa,「アナンダミド及びカンナビノイド受容体はエタノール耐性に関与しているのか？  証拠に関する概説（Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence）」Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000 を参照のこと。
【０００８】
アルコール乱用又は依存症への現行の治療薬は、全般に、服薬不履行性や潜在的な肝毒性で不利を蒙っている。故に、アルコール乱用／依存症のより有効な治療薬への高い未充足ニーズが存在する。
【０００９】
概要
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド（特にＣＢ１受容体ンタゴニスト）として作用する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
【００１０】
【化１】
2006524228.tif 000003
【００１１】
［ここで、Ａは窒素であり、Ｂは炭素であり、またはＡは炭素であり、Ｂは窒素であり；
Ｒ０は１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくはＲ０は置換フェニル、よりこの好ましくはハロ（好ましくはクロロまたはフロロ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはフルオロ置換アルキル）、およびシアノからなる群から独立的に選択される１〜３つの置換基で置換されたフェニル、最も好ましくは、Ｒ０は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、または２，４−ジフルオロフェニルである）であり；
Ｒ１は、１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール、１つ以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ａ、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、３〜８員部分または完全飽和炭素（複数）環、３〜６員部分または完全飽和ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールから選択される化学基であり、ここで前記化学基は一つ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｘは結合であるか、または−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここでＲ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、Ｒ２ａとＲ２ｂは共に水素）であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３〜８員部分または完全飽和炭素（複数）環、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５−６員ラクトン、５−６員ラクタム、および３〜８員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい］、
その製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物を提供する。  
【００１２】
本発明の好ましい態様では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物
【００１３】
【化２】
2006524228.tif 000004
【００１４】
［ここでＡ、Ｂ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４は上述に定義されたのと同じであり；
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立的にハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシアノであり；
ｎおよびｍはそれぞれ独立的に０、１または２である］、
それらの製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物が提供される。  
【００１５】
本発明のより好ましい態様では、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および３〜８員部分または完全飽和炭素（複数）環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい。  
【００１６】
より好ましくは、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはモルホリン−１−イルである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ０およびＲ１はそれぞれ独立的にハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびシアノからなる群から独立的に選択される１〜３つの置換基を有するフェニルであり；
より好ましくは、Ｒ０およびＲ１はそれぞれ独立的にクロロ、フロロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、およびシアノからなる群から独立的に選択される１〜２の置換基で置換されたフェニルであり；
最も好ましくは、Ｒ０は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、または２、４−ジフルオロフェニルであり；そしてＲ１は４−クロロ−フェニル、４−シアノフェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【００１８】
Ａが窒素でＢが炭素でありＸが結合である、式（Ｉ）の好ましい化合物には：
２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２，３−ビス−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（４−メトキシメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；４−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロブチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；５−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−３−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；および２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；それらの製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物が含まれる。  
【００１９】
より好ましい化合物には：３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；および４−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピラゾール３−イル］−ベンゾニトリル；その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物が含まれる。
【００２０】
Ａが窒素でＢが炭素でありＸが−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−である式（Ｉ）の好ましい化合物には：３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾール［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ  ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；および３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−エチル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物が含まれる。
【００２１】
Ａが炭素でＢが窒素でありＸが結合である、式（Ｉ）の好ましい化合物には：２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシルメチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；５−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；および１−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物が含まれる。  
【００２２】
より好ましい化合物は、２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−１−（２−フルオロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物である。
【００２３】
Ａが炭素でＢが窒素でありＸが−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−である式（Ｉ）の好ましい化合物は、２−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物である。  
【００２４】
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１ａである式（Ｉ）の好ましい化合物には：２−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−ビニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，  ４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；および２−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル］−５−（２−フルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物が含まれる。
【００２５】
式（ＩＩ）の好ましい化合物には：２−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピラゾール；３−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロペンチル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；および３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール；その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物が含まれる。
【００２６】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、少なくとも１つのキラル中心を含有し；それ故に、当業者は、本明細書において例示されて考察される化合物のすべての立体異性体（例、エナンチオマー及びジアステレオマー）が本発明の範囲内にあることを理解されたい。さらに、本化合物の互変異性型も本発明の範囲内にある。当業者は、α−アミノエーテル又はα−クロロアミンのような化学部分はあまりに不安定で単離することができない場合があり、故に、そのような部分は、本発明の一部を形成しないと認識されたい。
【００２７】
本発明の化合物は、有用なカンナビノイド受容体リガンド（特に、ＣＢ１受容体アンタゴニスト）であることが示されている。従って、本発明の別の側面は、（１）本発明の化合物と（２）医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は、本発明の化合物の治療有効量を含む。本組成物はまた、少なくとも１つの追加の医薬剤（本明細書に記載する）を含有してよい。好ましい薬剤には、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例、ナルトレキソン及びナルメフェン）、ドパミン作用剤（例、アポモルヒネ）、注意不足障害（注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）が含まれるＡＤＤ）剤（例、ＲｉｔａｌｉｎＴＭ、ＳｔｒａｔｔｅｒａＴＭ、ＣｏｎｃｅｒｔａＴＭ、及びＡｄｄｅｒａｌｌＴＭ）、及び抗肥満剤（本明細書において以下に記載する）が含まれる。
【００２８】
本発明のなお別の態様において、カンナビノイド受容体（好ましくは、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより仲介される疾患、状態又は障害を動物において治療する方法が提供され、本発明の化合物（又はその医薬組成物）の治療有効量をそのような治療の必要な動物へ投与する工程が含まれる。
【００２９】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより仲介される疾患、状態、及び／又は障害には、摂食障害（例、過剰摂食障害、拒食症、及び過食症）、体重低下又は制御（例、カロリー又は食物摂取の低下、及び／又は食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性異常、精神病、精神分裂病、行動嗜癖、報奨関連行動の抑圧（例、コカイン及びモルヒネ誘発性の条件づけられた場所選好の抑圧のような、条件づけられた場所回避）、物質乱用、嗜癖異常、直情性、アルコール中毒（例、アルコール乱用、嗜癖、及び／又は依存症。禁断、渇望低下の治療とアルコール摂取の再発予防が含まれる）、タバコ乱用（例、喫煙嗜癖、禁煙、及び／又は依存症。渇望低下の治療と喫煙の再発予防が含まれる）、痴呆（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢関連の認知低下、及び軽度の神経性認知障害が含まれる）、男性の性機能障害（例、勃起不全症）、発作異常症、てんかん、炎症、胃腸障害（例、胃腸運動又は腸進行の機能不全）、注意不足障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、及びＩＩ型糖尿病が含まれる。好ましい態様において、本方法は、体重低下、肥満、過食症、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、パーキンソン病、痴呆、アルコール中毒、及び／又はタバコ乱用の治療に使用される。
【００３０】
本発明の化合物は、他の医薬剤と組み合わせて投与してよい。好ましい医薬剤には、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例、ナルトレキソン（ナルトレキソンデポーが含まれる）、アンタビュース、及びナルメフェン）、ドパミン作用剤（例、アポモルヒネ）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例、塩酸メチルフェニルデート（例、ＲｉｔａｌｉｎＴＭ及びＣｏｎｃｅｒｔａＴＭ）、アトモキセチン（例、ＳｔｒａｔｔｅｒａＴＭ）、及びアンフェタミン（例、ＡｄｄｅｒａｌｌＴＭ））、及び、アポＢ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用剤、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト（例、本明細書において以下に記載するもののようなＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト）、甲状腺類似剤、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒト・アグーティ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、及びニューロメジンＵ受容体アゴニスト、等のような抗肥満剤が含まれる。
【００３１】
組合せ療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載される少なくとも１つの追加医薬剤、及び医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む単一の医薬組成物として投与しても、（ｂ）（ｉ）本発明の化合物と医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含んでなる第一の組成物、及び（ｉｉ）本明細書に記載される少なくとも１つの追加医薬剤と医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含んでなる第二の組成物を含んでなる２つの別々の医薬組成物として投与してもよい。医薬組成物は、同時に、又は連続して、どの順序で投与してもよい。
【００３２】
本発明のなお別の側面において、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態又は障害を動物において治療するために、消費者による使用のための医薬キットが提供される。このキットは、ａ）本発明の化合物を含んでなる好適な剤形；及びｂ）カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより変調される疾患、状態又は障害を治療するために上記剤形を使用する方法について記載する手引きを含む。
【００３３】
本発明のなお別の態様において、医薬キットは、ａ）（ｉ）本発明の化合物、及び（ｉｉ）医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含んでなる第一の剤形；ｂ）（ｉ）本明細書に記載される追加医薬剤、及び（ｉｉ）医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤含んでなる第二の剤形；及びｃ）容器を含んでなる。
【００３４】
定義
本明細書に使用する用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルカン基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。例えば、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６の炭素原子を含有する、１価、直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、等）。同様に、アルコキシ、アシル（例、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル部分（即ち、アルキル成分）は、上記と同じ定義を有する。「随意に置換される」と示されるとき、アルカン基又はアルキル部分は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（ペルクロロ又はペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除けば、一般的には、１〜３の置換基）で置換されてもよい。「ハロ置換アルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する（例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、等）。置換されるとき、アルカン基又はアルキル部分は、好ましくは、１〜３のフルオロ置換基、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、又はケト（オキソ）より独立して選択される１又は２の置換基で、より好ましくは、１〜３のフルオロ基、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６）アリール、６員へテロアリール、３〜６員複素環、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノより選択される１つの置換基で置換される。
【００３５】
用語「部分又は完全飽和炭素環式環」（「部分又は完全飽和シクロアルキル」とも呼ばれる）は、部分的又は完全に水素化していて、単環、二環式環、又はスパイラル環として存在し得る、非芳香族の環を意味する。他に述べなければ、炭素環式環は、一般に、３〜８員環である。例えば、部分又は完全飽和炭素環式環（又はシクロアルキル）には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、等のような基が含まれる。「随意に置換される」と明記されるとき、部分飽和又は完全飽和のシクロアルキル基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（典型的には、１〜３の置換基）で置換されてもよい。置換された炭素環式環には、炭素環式環がフェニル環へ縮合している基（例、インダニル）も含まれる。炭素環式環は、炭素環式環系内の炭素原子のどの１つによって化学実体又は部分へ付いてもよい。置換されるとき、炭素環式基は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、又はケト（オキソ）より独立して選択される１又は２の置換基で、そしてより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、３〜６員複素環、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。同様に、ある基（例、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、等）のどのシクロアルキル部分も、上記と同じ定義を有する。
【００３６】
用語「部分飽和又は完全飽和複素環式環」（「部分飽和又は完全飽和複素環」とも呼ばれる）は、部分的又は完全に水素化している非芳香族の環を意味し、単環、二環式環、又はスパイラル環として存在してよい。他に特定しなければ、複素環式環は、一般に、イオウ、酸素、及び／又は窒素より独立して選択される１〜３のヘテロ原子（好ましくは、１又は２のヘテロ原子）を含有する３〜６員環である。部分飽和又は完全飽和複素環式環には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、等が含まれる。「随意に置換される」と明示されるとき、部分飽和又は完全飽和の複素環基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（典型的には、１〜３の置換基）で置換されてもよい。置換された複素環式環には、複素環式環がアリール又はヘテロアリール環へ縮合している基（例、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、等）が含まれる。置換されるとき、複素環基は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、又はケト（オキソ）より独立して選択される１又は２の置換基で、そしてより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６）アリール、６員へテロアリール、３〜６員複素環、又はフルオロより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。複素環式基は、複素環式環系内の環原子のどの１つによっても化学実体又は部分へ付いてよい。同様に、ある基（例、複素環置換アルキル、複素環カルボニル、等）のどの複素環部分も、上記と同じ定義を有する。
【００３７】
用語「アリール」又は「芳香族炭素環式環」は、単一（例、フェニル）又は縮合環系（例、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、等）を有する芳香族部分を意味する。典型的なアリール基は、６〜１０員芳香族炭素環式環である。「随意に置換される」と明示されるとき、アリール基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（好ましくは、３以下の置換基）で置換されてもよい。置換されたアリール基には、芳香族部分（例、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリル、等）の鎖が含まれる。置換されるとき、芳香族部分は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、又はアミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）より独立して選択される１又は２の置換基で、そしてより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。アリール基は、アリール環系内の炭素原子のどの１つによっても化学実体又は部分へ付いてよい。同様に、アロイル又はアロイルオキシ（即ち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール部分（即ち、芳香族成分）も、上記と同じ定義を有する。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族環」は、５〜１０員芳香族環系（例、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、等）の内部に少なくとも１つのヘテロ原子（例、酸素、イオウ、窒素、又はこれらの組合せ）を含有する芳香族部分を意味する。複素芳香族部分は、単一又は縮合環系からなる場合がある。典型的な単一ヘテロアリール環は、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する９〜１０員環系である。「随意に置換される」と明示されるとき、ヘテロアリール基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（好ましくは、３以下の置換基）で置換されてもよい。置換されるとき、複素芳香族部分は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、又はアミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）より独立して選択される１又は２の置換基で、そしてより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。ヘテロアリール基は、芳香族環系（例、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、又はピリド−６−イル）内の原子のどの１つによっても化学実体又は部分へ付いてよい。同様に、ヘテロアロイル又はヘテロアロイルオキシ（即ち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のヘテロアリール部分（即ち、複素芳香族成分）も、上記と同じ定義を有する。
【００３９】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和又は完全飽和シクロアルキル、部分飽和又は完全飽和複素環、アリール、及びヘテロアリールで置換されたカルボニル基を意味する。例えば、アシルには、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル、等）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、等）、複素環式カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、等）、アロイル（例、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル、等）のような基が含まれる。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリール部分は、上記のそれぞれの定義に記載される基のどれでもよい。「随意に置換される」と明示されるとき、アシル基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（典型的には、１〜３の置換基）で随意に置換されてよいか、又はアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリール部分が、それぞれ、置換基の好ましい、及びより好ましいリストにおいて上記に記載されるように置換されてよい。
【００４０】
用語「置換」には、当該技術分野で一般的である１以上の置換基が具体的に想定されて、可能である。しかしながら、一般に、化合物の薬理学的特性に不利に影響を及ぼしたり、医薬品の使用と不利に干渉したりしないように置換基を選択すべきであると、当業者には理解されている。上記に定義される基のいずれにも適した置換基には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ハロ（例、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、四級アンモニウム塩、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アリキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）カルバモイル、ケト（オキソ）、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、及びこれらの組合せが含まれる。「置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」のような置換の組合せの場合、アリール又はアルキル基の一方が、１以上の置換基（典型的には、ペルハロ置換の場合を除けば、１〜３の置換基で置換されても、アリール及びアルキル基の両方がそれで置換されてもよい。アリール又はヘテロアリール置換された炭素環式又は複素環式基は、縮合環（例、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、等）であり得る。
【００４１】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）により表される化合物（そのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩が含まれる）の１以上の溶媒分子との分子複合体を意味する。そのような溶媒分子は、医薬技術分野において通常使用されているものであり、レシピエントに対して無害であることか知られている（例、水、エタノール、等）。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４２】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物上の他の官能基を反応させる間、ある特定の官能基を遮断又は保護するために通常利用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基へ付く置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を意味する。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル、等が含まれる。保護基とその使用についての一般的な記載には、T. W. Greene,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
【００４３】
句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１以上の症状を弱める、寛解する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載する特定の疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発症を予防するか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００４４】
用語「動物」は、ヒト（男性又は女性）、伴侶動物（例、イヌ、ネコ、及びウマ）、食料源の動物、動物園の動物、海洋動物、鳥や他の類似の動物種を意味する。「食用動物」は、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び家禽のような食料源の動物を意味する。句「医薬的に許容される」は、その物質又は組成物が、製剤を含んでなる他の成分、及び／又はそれで治療される哺乳動物と化学的に、及び／又は毒性学的に適合可能でなければならないことを示す。
【００４５】
用語「治療すること」、「治療する」、又は「治療」には、防止的（即ち、予防的）及び一時軽減的な治療がともに含まれる。
用語「カンナビノイド受容体により変調される」又は「カンナビノイド受容体の変調」は、カンナビノイド受容体の活性化又は不活性化を意味する。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、又は部分アンタゴニストとして作用する場合がある。
【００４６】
本明細書に使用される用語「アンタゴニスト」には、完全アンタゴニストと部分アンタゴニストの両方、並びにインバースアゴニストが含まれる。
用語「ＣＢ−１受容体」は、Ｇ−タンパク質結合タイプ１カンナビノイド受容体を意味する。
【００４７】
用語「本発明の化合物」は、（他に具体的に確定しなければ）式（Ｉ）、(ＩＩ)、（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の化合物、そのプロドラッグ、該化合物の医薬的に許容される塩、及び／又はプロドラッグ、及び該化合物、塩、及び／又はプロドラッグの水和物又は溶媒和物、並びに、すべての立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーが含まれる）、互変異性体、及び同位体標識化合物を意味する。
【００４８】
本明細書で使用されるように、環内に円として示した構造は、芳香属性を意味する。例えば、以下の化学構造は、Ａが窒素でＢが炭素のときはピラゾール環を意味し；そしてＡが炭素でＢが窒素である場合はイミダゾールを意味する。
【００４９】
【化３】
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【００５０】
発明の詳細な説明
本発明は、カンナビノイド受容体ンタゴニストによって変調される病気、状態、および／または疾患の処置に有効な化合物およびその医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学技術分野でよく知られた方法に類似した方法が含まれる合成経路によって合成することができる。出発材料は、一般に、アルドリッチ・ケミカルズ（ワイオミング州ミルウォーキー）のような市販の供給業者より入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser,「有機合成の試薬（Reagents for Organic Synthesis）」v. 1-19, ウィリー、ニューヨーク（1967-1999 ed.）又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, ベルリン（補遺が含まれる）（また、Beilstein オンライン・データベースより利用可能）に概ね記載される方法によって製造する）。
【００５２】
例示の目的のために、以下に図示する反応スキームは、本発明の化合物、並びに主要な中間体を合成するための潜在的な経路を提供する。個別の反応工程のより詳しい記載については、以下の「実施例」セクションを参照のこと。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得ることを理解されよう。以下のスキームでは、特定の出発材料及び試薬を図示して考察するが、他の出発材料及び試薬で容易に代用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載する方法により製造される化合物の多くは、当業者によく知られた慣用の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【００５３】
本発明の化合物の製造において、中間体の離れた官能基（例、一級又は二級アミン）の保護が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質や製造法の条件に依存して変動するものである。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用についての一般的な記載には、T. W. Greene,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
【００５４】
スキームＩは、Ａが窒素、Ｂが炭素、Ｘは結合で、Ｒ３ａとＲ３ｂが共に水素である本発明の化合物を提供するのに当業者が使用するであろう一般的な方法の概略を示している。
【００５５】
【化４】
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【００５６】
ピラゾール中間体Ｉ−１ａは、プロトン性溶媒（例えばエタノール）中環流条件下で、望ましいヒドラジンを弱い塩基（例えば、炭酸カリウムのようなアルカリ金属カルボネ−ト）の存在下でアセチレンジカルボキシレートと環化することにより調製することができる。中間体Ｉ−１ｂは、それからその−ピラゾール中間体Ｉ−１ａを、非プロトン性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中で加熱しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下でオキシ臭化リンで処理することにより調製することができる。アミノ基（Ｒ４−ＮＨ）は、それからトリアセトキシ−ボロハイドライドナトリウムと弱い酸（例えば酢酸）の存在下で、ホルミル化合物Ｉ−１ｂを望ましいアミン（Ｒ４−ＮＨ）で処理することにより前記分子に導入することができる。様々なアミン化合物が市販されているか、または文献によく記載されている手順を使用してたやすく合成することができる。ラクタムは、ペンダントエステル基を加水分解し、前記ペンダントアミノ基をカルボン酸官能基で縮合しアミド結合を形成することによって調製される。ラクタム形成は当業者によく知られた手順を使用して実施される。例えば、前記カルボキシレートエステル中間体Ｉ−１ｃは、強い塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物）を使用して極性溶媒（例えばエタノール）中で加熱して加水分解される。そのアミド結合は、得られたカルボン酸を、非反応性塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下１−プロパンリン酸環状無水物で処理することにより調製することができる。最後に、ブロモ基を望ましいＲ１基で置換することによりＲ１基がその分子に導入される。これは、望ましいホウ素酸（Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２）またはスズ試薬（Ｒ１ＳｎＲ３）で、極性溶媒中（１，２−ジメトキシエタン）フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で高温（例えば１００℃）にてブロモ中間体Ｉ−１ｄを処理することにより達成される。
【００５７】
あるいは、Ａが窒素でＢが炭素でＸが結合である本発明の化合物は、下のスキームＩＩに概略を示す手順を使用して調製することができる。スキームＩＩは、オレフィン機能性を還元することによりさらにモディファイすることができるビニル基のＲ１への導入をも示している。
【００５８】
【化５】
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【００５９】
スキームＩＩでは、Ｒ１基はその合成スキームの初期で導入される。中間体Ｉ−１ｄでのブロモ基の置換として上述したのと同様の手順を使用して、中間体Ｉ−１ｂは適当なホウ素酸またはスズ試薬で処理され、中間体Ｉ−２ａが調製される。スキームＩで述べたのと同じ一般的な手順を使用して、それからその望ましいアミン作用基が導入され、相当するカルボン酸に加水分解され、それからラクタムへ環化される。化合物Ｉ−ＡのＲ１がビニル基の場合、その化合物は、そのビニル基を望ましいアリールハライド（例えば、ブロマイドまたはイオダイド）またはヘテロアリールハライド（例えば、ブロマイドまたはイオダイド）でパラジウムアセテートの存在下処理することによりさらにモディファイすることができる。化合物Ｉ−Ｂは、化合物Ｉ−Ｂのペンダント基（Ｒ１ａ−ＣＨ＝ＣＨ−）の２重結合を、J. Amer. Chem Soc., 91,5769 (1969)に記載されているような標準的な還元手順を使用してさらにモディファイすることができる。化合物I−Bは、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジンの存在下で２−エトキシエタノール中で環流される。
【００６０】
下のスキームIIIは、本発明の化合物でＡが窒素でＢが炭素でＸが−（Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ））−である化合物の調製を示している。
【００６１】
【化６】
2006524228.tif 000008
【００６２】
中間体Ｉ−2aを水酸化ナトリウムの存在下で（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロライドと反応させ、シロキシ中間体Ｉ−3aを形成することにより、さらなるメチレンがその分子に導入される。それからそのシロキシ基は 、中間体Ｉ−３aを強い酸（例えば、濃フッ化水素酸）で処理することにより除去される。その望ましいアミン作用性は、上述の手順を使用して（例えば、１，２−ジクロロエタン中でトリアセトキシボロハイドライドナトリウムと酢酸での処置）、中間体I−3bを適当なアミン(R４NH２)で処理することにより導入される。ラクタムへの環化は、上述の方法と類似の手順を使用して、まずエステルをカルボン酸へ加水分解し、ラクタムへ環化することにより実施される(例えば、（１）KOH、エタノール、熱での処置の後、酸性化；および（２）ジクロロメタン中での１−プロパンリン酸環状無水物およびトリエチルアミンでの処置)。
【００６３】
スキームIVは、Ａが窒素でＢが炭素、そしてＸが結合である本発明の化合物の他の合成ルートを示している。
【００６４】
【化７】
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【００６５】
出発物質Ｉ−4aは、Barthらによる欧州出願ＥＰ６５６３５４に記載されている方法を使用して調製することができる。そのハロ基（例えば、ブロモ）は、BarthらによるＰＣＴ出願W097/19063に記載の方法と類似の方法を使用して、ペンダントメチル基に導入することができる。例えば、出発物質Ｉ−4aは、高められた温度で、４塩化炭素中の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)で処理することができる。Ｉ−4b中のブロモ基は、上述と同じ一般的な手順を使用して望ましいアミノ作用基と置換される。その化合物I−Aは、まずＩ−４ｃのエステル基を加水分解し、それから先に述べた一般的な手順を使用してアミド結合の形成により調製されうる。化合物I−Aは、Tet. Lett. (1998), 39,2319−2320で述べられている、ポタジウムヘキサメチルジシラジド (KHMDSi)の存在下での、望ましい試薬（Ｒ２ａ−Ｌおよび／またはＲ２ａ−Ｌ、ここでＬはハロ基（例えば、ブロモ）のような脱離基）で化合物Ｉ−Ａを処理することにより、ラクタム窒素に隣接する炭素上に一つ又は２つのペンダント基を結合させることよりさらに修飾することができる。
【００６６】
スキ−ムＶは、Ａが炭素でＢが窒素、そしてＸが結合である本発明の化合物の調製のための合成ルート、ならびにＲ３ａおよび／またはＲ３ｂの導入について示している。
【００６７】
【化８】
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【００６８】
中間体Ｉ−５ａは、不活性大気条件下で望ましいＲ１基を有する適当なアミンをトリメチルアルミニウムで処理し、望ましいＲ０基を有する適当なシアン化合物で縮合させることにより調製される。適当なアミン類には、置換されたフェニルアミン類（例えば、４−クロロ−フェニルアミン、４−フルオロフェニルアミン、４−ブロモフェニルアミン、４−ヨードフェニルアミン、４−シアノフェニルアミン等）ピリジン−２−イルアミン、ピリジン−３−イルアミン、ピリジン−４−イルアミン、置換されたピリジニルアミン類（例えば、２−ジメチルアミノピリジン−５−イルアミン、２−メトキシピリジン−５−イルアミン、５−クロロピリジン−２−イルアミン、５−メチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イルアミン、３−クロロピリジン−４−イル；アミン、２−Ｎ−モルホリニルピリジン−５−イル、など）、および他の市販されているか容易に合成できる置換されたまたは置換されていないアリールおよびヘテロアリールアミン類が含まれる。適当なシアノ化合物には、置換−ベンゾニトリル類（例えば、２−クロロベンゾニトリル、２−フルオロベンゾニトリル、２−メトキシベンゾニトリル、２−メチルベンゾニトリル、２，４−ジクロロベンゾニトリル、２，４−ジフルオロベンゾニトリル、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル、２−クロロ−４−メチルベンゾニトリル、２，４−ジメトキシベンゾニトリル、２−メチル−４−クロロベンゾニトリル、など）、シアノ−置換ピリジン類（例えば、４−シアノ−３−クロロピリジン）および市販されているか容易に合成される置換されたまたは置換されていないアリールまたはヘテロアリールニトリル類が含まれる。
【００６９】
中間体Ｉ−5aは、Khanna, I. K. らによるJ. Med. Chem., 40,1634 (1997)に記載された方法と類似の方法を使用して、3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸エステルと縮合させることにより、環化4−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールエステル Ｉ−5bが得られる。例えば、そのアミジン中間体Ｉ−5aは、マイルドな塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下で極性溶媒（例えば、イソプロパノール）中で環流される。一般的に、その反応（すなわち、環化、その後の加水分解）は、直接的に望ましいイミダゾールエステル中間体Ｉ−5c を調製する。いくつかの例では、望ましいイミダゾールエステルＩ−5c を調製するには、最初のカルビノール縮合産物Ｉ−5bを酸触媒（例えば、環流トルエン中トルエンスルホン酸）で脱水する必要がある。
【００７０】
そのイミダゾールエステルＩ−5cは、当業者によく知られた標準的な脱水方法を使用して4−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ中間体 I−5bから調製される。例えば、中間体I−5bは、環流トルエン中p-トルエンスルホン酸1水和物で処理される。あるいは、中間体I−5b は、メタン塩化スルホニルで塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で処理される。そのブロモ基は、J. Het Chem, 34 (3), 765−771 (1997)記載の方法に従ってブロモで処理することにより中間体Ｉ−５ｃに導入される。Ｉ−５ｃのそのブロモ基は、まず中間体Ｉ−５ｃを強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理し、それからＤＭＦで処理することにより、ホルミル基に転換され、中間体Ｉ−５ｄが調製される。前記アミノ作用基は、先のピラゾール化合物について述べた方法と類似の方法を使用して導入することができる。例えば、中間体I−5ｄを所望のアミン(R４−NH２)で、NaBH(OAc)３の存在下で反応させて、中間体Ｉ−５ｅを調製する。そのアミノ中間体Ｉ−5eは、まずエステル基とその相当するカルボン酸に加水分解し、それからピラゾール誘導体について上述した方法と類似の方法を使用してアミド結合を形成させることによって環化させ、ラクタムを形成する。化合物Ｉ−Ｆは、上述の方法と類似の方法を使用して、ペンダントＲ３ａおよび／またはＲ３ｂ基をつけることにより、さらに修飾することができる。例えば、化合物Ｉ−ｆの望ましい試薬（R２ａ−Lおよび／またはR２ａ−L、ここでLはハロ基のような（例えば、ブロモ）脱離基）でのKHMDSiのような塩基の存在下での処理。
【００７１】
スキームＶＩは、Ａが炭素でＢが窒素（イミダゾール）、そしてＸが−C (R２ａ) (R２ｂ)−である本発明の化合物の調製について示している。
【００７２】
【化９】
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【００７３】
イミダゾール化合物Ｉ−Ｈは、上でピラゾール誘導体（Ｉ−Ｄ）の調製について述べたのと類似の方法を使用して調製される。余分のメチレンは、まずリチウムヘキサメチルジシラジドと(メトキシメチル) トリフェニルホスホニウムクロライドから形成されるイリドと中間体Ｉ−５ｅを反応させることによりその分子に導入され、ビニルエーテルＩ−６ａが調製される。そのビニルエーテルは、酸性環境下でそのビニルエーテル中間体を加熱することにより、相当するアルデヒドに転換される。上述の方法と類似の方法を使用して、アミノ作用基(R４−NH)が導入され、ラクタム環が形成される。上で述べたように、ラクタムはまずエステルを加水分解し、そしてアミド結合を形成することによって形成され、化合物I−Hを形成する。
【００７４】
Ｒ４が置換されていてもよいピペリジニルまたはピロリジニル基である式Ｉの化合物は、スキームVII に示すように調製することができる。
【００７５】
【化１０】
2006524228.tif 000012
【００７６】
化合物I−Eの脱離基の除去は、当業者に知られたＩ−１のような２環式アミノ誘導体を与える方法により行うことができ、Ｉ−Ｉは引き続きＤＭＦのような溶媒中で炭酸カルシウムのような適当な塩基の存在下でアルキルハライドと反応させ、またはジクロロメタンのような非極性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下で酸塩化物あるいは塩化スルホニルと反応させることにより、Ｉ−Ｊのような化合物を調製することができる。化合物I−Eは、中間体Ｉ−Ｊの製造で述べたように、アルデヒドまたはケトン誘導体でNaBH(OAc)３のような還元剤の存在下で処理することもできる。
【００７７】
式ＩＩ−ＡとＩＩ−Ｂの化合物は、スキームVIIIに示すように調製することができる。
【００７８】
【化１１】
2006524228.tif 000013
【００７９】
ピラゾール化合物I−Eは、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン(BH３)のような適当は還元剤にて、ＴＨＦのような極性の非プロトン性溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度で処置することにより、II−Aのような化合物が生成される。化合物II−Bは、同様の還元操作を使用して、I−Dから調製することができる。式IIのイミダゾール化合物(Ａは炭素であり、そしては窒素であり)は、類似の手順を使用して調製することができる。
【００８０】
当業者に知られた分離及び精製の慣用法及び／又は技術を使用して、本発明の化合物、並びにそれに関連する様々な中間体を単離することができる。そのような技術は当業者によく知られていて、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのような一般的な吸着体を使用するカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶、及び差異（即ち、液体−液体）抽出技術を含めてよい。
【００８１】
本発明の化合物は、それ自体でも、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は水和物の形態でも、単離して使用してよい。用語「塩」は、本発明の化合物の無機及び有機塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製の間に in situ で製造しても、又は化合物、又はプロドラッグを好適な有機又は無機の酸又は塩基と別々に反応させて、そのように生じた塩を単離することによって製造してもよい。代表的な塩には、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシレート、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシラート、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラルリルスルホン酸塩、等が含まれる。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等が限定されずに含まれる無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンのカチオンが含まれる場合がある。例えば、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) を参照のこと。
【００８２】
用語「プロドラッグ」は、in vivo で変換されて、式（Ｉ）の化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を生じる化合物を意味する。この変換は、血液中の加水分解を介するような、様々な機序により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、T. Higuchi and W. Etella,「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」A. C. S. シンポジウムシリーズ１４巻と「ドラッグデザインにおける生物可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」Edward B. Roche（監修）、米国製薬協会・ペルガモンプレス（1987）により提供される。
【００８３】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有するならば、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ、ピロリジノ、又はモルホリノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルのような基で置換することによって形成されるエステルを含む場合がある。
【００８４】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有するならば、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去より生じる残基）のような基で置換することによって形成することができる。
【００８５】
本発明の化合物がアミン官能基を取り込むならば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基で置換することによって形成することができる｛ここで、ＲとＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル又は天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’（ここでＹ’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１である（ここでＹ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、ここでＹ２はＨ又はメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである）｝。
【００８６】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有する場合があり、それ故、様々な立体異性型で存在する。本発明の化合物のすべての立体異性型、並びに、ラセミ混合物が含まれるその混合物が本発明の一部を形成すると企図される。さらに、本発明には、すべての幾何及び位置異性体が含まれる。例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を取り込む場合、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ型の両方、並びに混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００８７】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化のような当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づいて、その個々のジアステレオ異性体へ分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールのようなキラル助剤、又はＭｏｓｈｅｒの酸クロリド）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオ異性体を分離すること、及び個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーへ変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（atropisomers）（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離してもよい。
【００８８】
本発明の化合物は、非溶媒和物で存在しても、水、エタノール、等のような医薬的に許容される溶媒との溶媒和物で存在してもよく、本発明には、溶媒和型と非溶媒和型の両方が含まれると企図される。
【００８９】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、すべてのそのような形態が本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。プロトン互変異性体の特定の例としては、イミダゾール部分で、２つの環窒素原子間でプロトンが移動するものである。結合価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換が含まれる。
【００９０】
本発明にはまた、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により、１以上の原子が置き換えられていることを除けば、本明細書に列挙されるものと同一である、本発明の同位体標識化合物が含まれる。本発明の化合物へ取り込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体が含まれる。
【００９１】
本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識したもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、in vivo 半減期の増加又は必要投与量の低下）より生じるある種の治療上の利点をもたらす可能性があり、それ故に、ある状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆのような陽電子放射同位体は、基質受容体占有度を検査する陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書の以下の「スキーム」及び／又は「実施例」に開示されるものに類似の手順に従って、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代用とすることによって、製造することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、及び／又は障害を治療するのに有用であり；それ故、本発明の別の態様は、本発明の化合物の治療有効量と医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含んでなる医薬組成物である。
【００９３】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤、又は賦形剤を混合することによって調製する。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は当業者によく知られていて、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は嚥下可能のポリマー、親水性又は疎水性の材料、ゼラチン、オイル、溶媒、水、等のような材料が含まれる。使用する特別な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するものである。一般に、溶媒は、哺乳動物へ投与することが安全である（ＧＲＡＳ）として当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水系溶媒と、水に溶けるか又は混和する他の無毒の溶媒である。好適な水系溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）、等とこれらの混合物が含まれる。製剤には、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤、滑り剤、加工補助剤、着色剤、甘味剤、発香剤、芳香剤、及び、他の既知の添加剤を含めて、薬物の洗練された提示（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するか、又は医薬生成物（即ち、医薬品）の製造に役立てることができる。
【００９４】
本製剤は、慣用の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルクの薬物（即ち、本発明の化合物又は該化合物の安定化型（例えば、シクロデキストリン誘導体や他の既知の複合剤との複合体））を、上記に記載の１以上の賦形剤の存在下に好適な溶媒に溶かす。典型的には、薬物の容易に制御可能な投与量を提供して、洗練されて容易に取り扱うことが可能な製品を患者へ与えるために、本発明の化合物を医薬剤形へ製剤化する。
【００９５】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用する方法によって、多様なやり方で包装してよい。一般的には、流通用の製品には、医薬製剤を適正な形態で保管する容器が含まれる。好適な容器は当業者によく知られていて、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋（sachet）、アンプル、プラスチックバッグ、金属筒、等のような材料が含まれる。容器には、パッケージの中身への軽率なアクセスを防止する、不正操作が効かない（tamper-proof）組立ても含めてよい。さらに、この容器は、容器の中身について記載するラベルをその上に載せている。ラベルには、適切な警告を含めてよい。
【００９６】
さらに本発明は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、及び／又は障害を動物において治療する方法が提供され、それには、本発明の化合物の治療有効量、又は本発明の化合物の有効量と医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含んでなる医薬組成物をそのような治療の必要な動物へ投与することが含まれる。該方法は、カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより変調される疾患、状態、及び／又は障害を治療するのに特に有用である。
【００９７】
予備研究は、以下の疾患、状態、及び／又は障害がカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調されることを示した：摂食障害（例、過剰摂食障害、拒食症、及び過食症）、体重低下又は制御（例、カロリー又は食物摂取の低減、及び／又は食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性異常、精神病、精神分裂病、行動嗜癖、報奨関連行動の抑圧（例、コカイン及びモルヒネ誘発性の条件づけられた場所選好の抑圧のような、条件づけられた場所回避）、物質乱用、嗜癖異常、直情性、アルコール中毒（例、アルコール乱用、嗜癖、及び／又は依存症。禁断、渇望低下への治療とアルコール摂取の再発予防が含まれる）、タバコ乱用（例、喫煙嗜癖、禁煙、及び／又は依存症。渇望低下への治療と喫煙の再発予防が含まれる）、痴呆（記憶喪失、アルツハイマー病、老人性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢関連の認知低下、及び軽度の神経性認知障害が含まれる）、男性の性機能障害（例、勃起不全症）、発作異常症、てんかん、炎症、胃腸障害（例、胃腸運動又は腸進行の機能不全）、注意不足障害（注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）が含まれる、ＡＤＤ）、パーキンソン病、及びＩＩ型糖尿病。
【００９８】
故に、本明細書に記載する本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、又は障害を治療するのに有用である。必然的に、本発明の化合物（そこで使用する組成物及び方法が含まれる）は、本明細書に記載する治療適用のための医薬品の製造に使用することができる。
【００９９】
カンナビノイド受容体アンタゴニストが有効であり得る他の疾患、状態、及び／又は障害には、月経前症候群又は黄体後期症候群、偏頭痛、パニック障害、不安症、外傷後症候群、社会恐怖症、非痴呆者の認知障害、非健忘性の軽度認知障害、術後認知低下、衝撃行動に関連した障害（破壊行動障害（例、不安／うつ病、遂行機能改善、チック障害、行為障害、及び／又は対峙挑戦障害）、成人人格障害（例、境界人格障害、及び反社会人格障害）、衝撃行動に関連した障害（例、物質乱用、性倒錯症、及び自己毀損）、及び衝撃制御障害（例、間欠性爆発障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、及び抜毛癖）のような）、強迫異常症、慢性疲労症候群、男性の性機能不全（例、早漏）、女性の性機能不全、睡眠障害（例、睡眠時無呼吸）、自閉症、無言症、神経変性の運動障害、脊髄損傷、中枢神経系の傷害（例、外傷）、発作、神経変性疾患、又は毒性／感染性ＣＮＳ疾患（例、脳炎、又は髄膜炎）、心臓血管系障害（例、血栓症）、及び糖尿病が含まれる。
【０１００】
本発明の化合物は、１日につき約０．７ｍｇ〜約７，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者へ投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人には、典型的には、体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。しかしながら、治療される被検者の年齢及び体重、企図される投与経路、投与する特定の化合物、等に依存して、この一般的な投与量範囲にいくらかの変動が必要とされる場合がある。特定の患者についての投与量範囲と至適投与量の決定は、本開示の利益を受ける当業者の能力内にある。また、本発明の化合物は、持続放出、制御放出、及び遅延放出製剤において使用してよく、これらの形態が当業者によく知られていることも留意される。
【０１０１】
本発明の化合物は、本明細書に記載する疾患、状態、及び／又は障害の治療用の他の薬剤とともに使用してもよい。故に、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することが含まれる治療の方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る好適な医薬剤には、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（アポＢ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンのような）、交感神経様作用剤、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミンアゴニスト（ブロモクリプチンのような）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタトのような）、食欲減退剤（ボンベシンアゴニストのような）、神経ペプチドＹアンタゴニスト（例、米国特許第６，５６６，３６７；６，６４９，６２４；６，６３８，９４２；６，６０５，７２０；６，４９５，５５９；６，４６２，０５３；６，３８８，０７７；６，３３５，３４５；及び６，３２６，３７５号；及び、米国特許公開公報番号２００２／０１５１４５６及び２００３／０３６６６５２；並びに、ＰＣＴ特許公開公報番号ＷＯ０３／０１０１７５、ＷＯ０３／０８２１９０、及びＷＯ０２／０４８１５２に記載されるスピロ化合物のような、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺類似剤、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、ニューヨーク州タリータウン及びプロクター・アンド・ギャンブル社、オハイオ州シンシナチより入手可能なＡｘｏｋｉｎｅＴＭのような）、ヒト・アグーティ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、等のような抗肥満剤が含まれる。下記に示す好ましい薬剤が含まれる他の抗肥満剤は、よく知られているか、又は本開示に照らせば、当業者にとってすぐに明らかであろう。
【０１０２】
特に好ましいのは、オルリスタト、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、シュードエフェドリン；ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体；及び２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドからなる群より選択される抗肥満剤である。好ましくは、本発明の化合物と組合せ治療薬は、運動や分別のある食事（a sensible diet）とともに投与する。
【０１０３】
本発明の組合せ、医薬組成物、及び方法における使用に代表的な抗肥満剤は、当業者に知られた方法を使用して製造することができて、例えば、シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に記載されるように製造することができて；ブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４及び３，７５２，８８８号に記載されるように製造することができて；オルリスタトは、米国特許第５，２７４，１４３；５，４２０，３０５；５，５４０，９１７；及び５，６４３，８７４号に記載されるように製造することができて；ＰＹＹ３−３６（類似体が含まれる）は、米国特許公開広報番号２００２／０１４１９８５及びＷＯ０３／０２７６３７に記載されるように製造することができて；そして、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト、２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドは、米国特許公開公報番号２００２／０１５１４５６に記載されるように製造することができる。他の有用なＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３．２−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［��−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；並びに、これらの医薬的に許容される塩及びエステルのような、ＰＣＴ公開公報番号０３／０８２１９０に記載されるものが含まれる。上記に引用する米国特許及び公開公報は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の好適な医薬剤には、タバコ乱用を治療するために設計された薬剤（例えば、ニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン（ＺｙｂａｎＴＭの商品名でも知られる）、及びニコチン置換療法）、勃起不全を治療する薬剤（例えば、アポモルヒネのような、ドパミン作用剤）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、ＲｉｔａｌｉｎＴＭ、ＳｔｒａｔｔｅｒａＴＭ、ＣｏｎｃｅｒｔａＴＭ、及びＡｄｄｅｒａｌｌＴＭ）、並びに、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（ＲｅＶｉａＴＭの商品名でも知られる）及びナルメフェン）、ジスルフィラム（ＡｎｔａｂｕｓｅＴＭの商品名でも知られる）、及びアカンプロサート（ＣａｍｐｒａｌＴＭの商品名でも知られる）のようなアルコール中毒を治療する薬剤が含まれる。さらに、ベンゾジアゼピン、β−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、及びガバペンチン（ＮｅｕｒｏｎｔｉｎＴＭ）のような、アルコール禁断症状を抑える薬剤も同時投与してよい。アルコール中毒の治療薬は、好ましくは、動機増強療法、認知行動療法、及びＡｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ（ＡＡ）が含まれる自己啓発グループへの紹介といった要素が含まれる行動療法と組み合わせて投与される。
【０１０５】
有用であり得る他の医薬剤には、降圧剤；抗炎症剤（例、ＣＯＸ−２阻害剤）；抗うつ薬（例、塩酸フルオキセチン（ＰｒｏｚａｃＴＭ））；認知改善剤（例えば、塩酸ドネペジル（ＡｒｉｃｅｐｔＴＭ）と他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；神経保護剤（例、メマンチン）；抗精神病薬（例、ジプラシドン（ＧｅｏｄｏｎＴＭ）、リスペリドン（ＲｉｓｐｅｒｄａｌＴＭ）、及びオランザピン（ＺｙｐｒｅｘａＴＭ））；インスリン及びインスリン類似体（例、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素とその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトへキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニジド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ  ３５１３５、ＢＲＬ  ３７３４４、ＲＯ  １６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ  ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下剤：ベンフルオレクス：フェンフルラミン；バナジン酸塩及びバナジウム錯体（例、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））及びペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピオモクス、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（ＳｙｍｌｉｎＴＭ）、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドースレダクターゼ阻害剤（例、ゾポルレスタト）、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ナトリウム−水素エクスチェンジャー１型（ＮＨＥ−１）阻害剤、及び／又はコレステロール生合成阻害剤又はコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ又はシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、抗酸化剤又はニアシンが含まれる。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与してもよい。そのような天然に存在する化合物は、一般に、ニュートラシューティカルと呼ばれ、例えば、ガーリック抽出物、Ｈｏｏｄｉａ植物抽出物、及びニアシンが含まれる。
【０１０６】
追加の医薬剤の投与量は、一般に、治療される被検者の健康、望まれる治療の程度、もしあれば、併用療法の特質及び種類、そして治療の頻度と望まれる効果の特質が含まれるいくつかの要因に依存する。一般に、追加の医薬剤の投与量範囲は、個人の体重１キログラムにつき１日あたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、個人の体重１キログラムにつき１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある。しかしながら、治療される被検者の年齢及び体重、企図される投与経路、投与される特定の抗肥満剤、等に依存して、この一般的な投与量範囲においていくらかの変動が求められる場合もある。特定の患者の投与量範囲及び最適投与量の決定も、本開示の利益を受ける当業者の能力内に十分ある。
【０１０７】
本発明の方法によれば、本発明の化合物、又は本発明の化合物と少なくとも１つの追加医薬剤の組合せをそのような治療の必要な被検者へ、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合せの側面において、本発明の化合物と少なくとも１つの他の医薬剤（例えば、抗肥満剤、ニコチン受容体部分アゴニスト、ドパミン作用剤、又はオピオイドアンタゴニスト）は、別々に投与しても、両者を含んでなる医薬組成物において投与してもよい。一般に、そのような投与は、経口であることが好ましい。しかしながら、治療される被検者が嚥下することができなければ、あるいは、他の点で経口投与がうまくいかないか又は望まれないならば、非経口又は経皮投与が適切であるかもしれない。
【０１０８】
本発明の方法によれば、本発明の化合物と少なくとも１つの他の医薬剤の組合せが一緒に投与されるとき、そのような投与は、時間において連続しても、同時でもよく、一般的には、同時の方法が好ましい。連続投与では、本発明の化合物と追加の医薬剤をどの順序で投与してもよい。一般には、そのような投与は、経口であることが好ましい。そのような投与は、経口で同時であることが特に好ましい。本発明の化合物と追加の医薬剤が連続的に投与されるとき、それぞれの投与は、同じ方法によっても、異なる方法によってもよい。
【０１０９】
本発明の方法によれば、本発明の化合物、又は本発明の化合物と少なくとも１つの追加医薬剤の組合せ（本明細書において、「組合せ」と呼ぶ）は、好ましくは、医薬組成物の形態で投与される。故に、本発明の化合物又は組合せは、あらゆる慣用の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、又は滴剤）、又は頬内、又は経鼻の剤形において、別々に又は一緒に患者へ投与してよい。
【０１１０】
一般に、非経口注射に適した組成物には、医薬的に許容される無菌の水系又は非水系溶液剤、分散剤、懸濁液剤、又は乳剤と、無菌の注射可能な溶液剤又は分散剤への復元用の無菌散剤が含まれる。好適な水系及び非水系の担体又は希釈剤（溶媒及び運搬体が含まれる）には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、等）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油のような）、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持、そして界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
【０１１１】
上記の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような賦形剤を含有してよい。本組成物の微生物汚染の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等で達成することができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、等を含めることが望ましい場合もある。注射可能な医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅らせることが可能な薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【０１１２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、本発明の化合物又は組合せを少なくとも１つの不活性賦形剤、希釈剤、又は担体と混合する。好適な賦形剤、希釈剤、又は担体には、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような材料、又は（ａ）充填剤又は増量剤（例、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、ケイ酸、等）；（ｂ）結合剤（例、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシア、等）；（ｃ）湿潤剤（例、グリセロール、等）；（ｄ）崩壊剤（例、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、等）；（ｅ）溶解遅延剤（例、パラフィン、等）；（ｆ）吸収促進剤（例、四級アンモニウム化合物、等）；（ｇ）加湿剤（例、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、等）；（ｈ）吸着剤（例、カオリン、ベントナイト、等）；及び／又は（ｉ）滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、等）が含まれる。カプセル剤及び錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。同様の種類の固体組成物は、乳糖又はミルク糖のような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコール、等を使用する軟／硬充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用してもよい。
【０１１３】
錠剤、糖剤、カプセル剤、及び顆粒剤のような固体剤形は、腸溶コーティング剤のようなコーティング剤及び外皮剤（shells）と当該技術分野でよく知られている他のものを用いて調製することができる。それらは、混濁剤を含有してもよく、本発明の化合物及び／又は追加の医薬剤を遅延されたやり方で放出するような組成物であってもよい。使用し得る埋め込み組成物の例は、高分子の物質及びワックスである。薬物は、上記の賦形剤の１以上と適宜一緒のミクロ被包化型であってもよい。
【０１１４】
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。本発明の化合物又は組合せに加えて、液体剤形は、水や他の溶媒のような、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（例、綿実油、落花生油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、等）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物、等を含有してよい。
【０１１５】
そのような不活性希釈剤以外に、組成物は、加湿剤、乳化剤、及び懸濁剤のような賦形剤、甘味剤、芳香剤、及び発香剤も含めてよい。
懸濁液剤は、本発明の化合物又は組合せに加えて、懸濁剤のような担体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、又はこれら物質の混合物、等をさらに含んでよい。
【０１１６】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤を含み、これは、ココア脂、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスのように、通常の室温では固体であるが、体温では液体になるので、直腸又は膣の内腔において溶けて、それにより有効成分を放出する、好適な非刺激性の賦形剤又は担体と本発明の化合物又は組合せを混合することによって調製することができる。
【０１１７】
本発明の化合物と、抗肥満剤と本発明の化合物の組合せの局所投与用の剤形は、軟膏剤、散剤、スプレー剤、及び吸入剤を含む場合がある。薬物は、無菌条件下に、必要とされ得る、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体、及びあらゆる保存剤、緩衝剤、又は推進剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、及び溶液剤も本発明の範囲内に含まれると企図される。
【０１１８】
以下のパラグラフは、非ヒト動物に有用な例示の製剤、投与量、等について記載する。本発明の化合物と、抗肥満剤と本発明の化合物の組合せの投与は、経口でも非経口（例、注射による）でも有効にすることができる。
【０１１９】
本発明の化合物と、抗肥満剤と本発明の化合物の組合せの量は、有効量が得られるように投与される。一般に、動物へ経口投与される１日用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１と約１，０００ｍｇの間、好ましくは体重１ｋｇにつき約０．０１と約３００ｍｇの間である。
【０１２０】
簡便には、本発明の化合物（又は組合せ）は、化合物の治療投与量が毎日の水補給とともに摂取されるように、飲料水に持ち込んでよい。本化合物は、好ましくは、液体で水溶性の濃縮物（水溶性塩の水溶液のような）の形態で、飲料水へ直接計量することができる。
【０１２１】
簡便には、本発明の化合物（又は組合せ）は、そのまま、又はプレミクス又は濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で飼料へ直接加えてもよい。本化合物の賦形剤、希釈剤、又は担体中のプレミクス又は濃縮物は、より一般的には、該剤の飼料中の封入に利用される。好適な担体は、所望されるように、液体又は固体であり、例えば、水、アルファルファ食、ダイズ食、綿実油食、亜麻仁油食、コーンパイプ食及びコーンミール、糖蜜、尿素、骨粉、及びトリ餌に一般的に利用されるような混合ミネラルといった様々な食餌である。特に有効な担体は、それぞれの動物飼料そのものであり、即ち、そのような餌の小分量である。担体は、プレミクスが混和している最終飼料における化合物の一様分布を促進する。好ましくは、化合物は、プレミクス、引き続いて飼料へ徹底的に混和する。これに関し、化合物は、ダイズ油、とうもろこし油、綿実油、等のような好適な油系担体、又は揮発性の有機溶媒に分散又は溶解してから、担体と混和してよい。適正な比率のプレミクスを飼料と混和することによって最終飼料中の化合物の量を調整して望ましいレベルの化合物を得ることができるので、化合物の濃縮物中の比率は、広い変動が可能であると理解されたい。
【０１２２】
飼料製造業者は、上記のようなダイズ油食や他の食餌のようなタンパク製の担体と高力価濃縮物を混和して、動物への直接給餌に適している濃縮サプリメントを製造することが可能である。そのような場合、動物は、通常食を消費することが許容される。あるいは、そのような濃縮サプリメントを食餌へ直接加えて、本発明の化合物の治療有効量を含有する、栄養的に均衡した最終飼料を製造してよい。この混合物をツインシェルブレンダーにおけるような標準手順により徹底的に混和して、均質性を確実にする。
【０１２３】
サプリメントを飼料の表面ドレッシング剤として使用すれば、それはまた、被覆される飼料の表面全体の化合物の分布の一様性を確実にするのに役立つ。
一般に、赤肉沈着を高めて脂肪に対する赤肉の比を改善するのに有効な飲料水及び飼料は、本発明の化合物を十分量の動物飼料と混合することによって調製して、飼料又は飲料水中に約１０−３〜約５００ｐｐｍの化合物を提供する。
【０１２４】
一般に、好ましいブタ、ウシ、ヒツジ、及びヤギの医科用飼料は、１トンの飼料につき約１〜約４００グラムの本発明の化合物（又は組合せ）を含有し、これらの動物に最適な量は、通常、１トンの飼料につき約５０〜約３００グラムである。好ましいトリ及び飼育ペット飼料は、通常、１トンの飼料につき約１〜約４００グラム、好ましくは約１０〜約４００グラムの本発明の化合物（又は組合せ）を含有する。
【０１２５】
動物における非経口投与では、本発明の化合物（又は組合せ）は、ペースト剤又はペレット剤の形態で調製され、通常、動物の頭部又は耳の皮膚の下でインプラントとして投与してよく、ここでは赤肉沈着の増加と脂肪に対する赤肉の比の改善が求められる。
【０１２６】
一般に、非経口投与は、本発明の化合物（又は組合せ）の十分量の注射を伴い、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の薬物を提供する。トリ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、及び飼育ペットに好ましい投与量は、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の薬物の範囲にある。
【０１２７】
ペースト製剤は、落花生油、ゴマ油、とうもろこし油、等のような医薬的に許容されるオイルに薬物を分散させることによって調製することができる。
本発明の化合物、医薬組成物、又は組合せの有効量を含有するペレット剤は、本発明の化合物又は組合せをカーボワックス、カルナウバろう、等のような希釈剤と混合することによって調製することができて、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムのような滑沢剤を、ペレット化方法を改善するために加えてよい。
【０１２８】
当然ながら、赤肉沈着の増加と脂肪に対する赤肉の比の望ましい改善を提供するのに望まれる用量レベルを達成するために、１以上のペレット剤を動物へ投与してよいことが認められる。さらに、動物体内の適切な薬物レベルを維持するために、動物の治療期間の間、インプラントを定期的に施してもよい。
【０１２９】
本発明は、いくつかの有利な獣医学上の特徴を有する。無脂肪を高める、及び／又はペット動物から望ましくない脂肪を取り除くことを欲するペット所有者又は獣医にとって、本発明は、そのことが達成され得る手段を提供する。トリ、ウシ、及びブタのブリーダーにとって、本発明の方法の活用は、より高い売価で食肉業界より売れる、より脂肪分の少ない動物をもたらす。
【０１３０】
本発明の態様を以下の実施例によって例示する。しかしながら、本発明の態様は、本開示に照らせば、その他のバリエーションが当業者に知られるか又は明らかであるので、これら実施例の具体的な詳細に限定されないと理解されよう。
【０１３１】
実施例
他に特定しなければ、出発材料は、アルドリッチ・ケミカルズ社（ワイオミング州ミルウォーキー）、ランカスター・シンセシス社（ニューハンプシャー州ウィンダム）、アクロス・オルガニクス（ニュージャージー州フェアローン）、メイブリッジ・ケミカル・カンパニー社（コーンウォール、イギリス）、タイガー・サイエンティフィック（ニュージャージー州プリンストン）、及びアストラゼネカ・ファーマシューティカルズ（ロンドン、イギリス）のような市販の供給元より概ね入手可能である。
【０１３２】
以下に列挙する頭字語は、以下の対応する意味を有する：
ＬｉＮ（ＴＭＳ）２−  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＰＳ−ＤＩＥＡ−  ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン
ＡＩＢＮ−  ２，２−アゾビスイソブチロニトリル
ＨＯＡｔ−  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
【０１３３】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙＴＭ４００又は５００（Ｖａｒｉａｎ社、カリフォルニア州パロアルトより入手可能）において、室温で、それぞれ４００及び５００ＭＨｚ  １Ｈで記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒に対する百万分率（δ）で表す。ピークの形状を以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロード一重項；ｖ  ｂｒ  ｓ、極ブロード一重項；ｂｒ  ｍ、ブロード多重項；２ｓ、２つの一重項。場合によっては、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみを示す。
【０１３４】
質量スペクトルは、陽／陰気圧化学イオン化（ＡＰｃｌ）スキャン形式を使用するダイレクトフロー分析によって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体取扱いシステムが装備されたＷａｔｅｒｓ  ＡＰｃｌ／ＭＳモデルＺＭＤ質量分析計を使用して、実験を行なった。
【０１３５】
質量分析法の分析は、クロマトグラフィー分離のためのＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法によっても入手した。分子量の同定は、陽／陰エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）スキャン形式によって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体取扱いシステム及びＨＰ  １１００ＤＡＤが装備されたＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤ又はＬＣＺ質量分析計を使用して、実験を行なった。
【０１３６】
塩素又は臭素含有イオンの強度について記載する場合、予測される強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンでは、ほぼ３：１で、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンでは、１：１）、低質量イオンのみを示す。ＭＳピークは、すべての実施例で報告する。
【０１３７】
旋光度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＴＭ２４１偏光計（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウェレスリーより入手可能）で、指定の温度でナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用して決定し、以下のように、［α］Ｄ温度、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、溶媒として報告する。
【０１３８】
カラムクロマトグラフィーは、ＢａｋｅｒＴＭシリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，ニュージャージー州フィリップスバーグ）又はＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  ＳｃｉｅｎｃｅＴＭ，ニュージャージー州ギブスタウン）のいずれかで、低窒素圧下に、ガラスカラム又はＢｉｏｔａｇｅＴＭカラム（ＩＳＣ社、コネチカット州シェルトン）において実施した。放射状クロマトグラフィーは、ＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎＴＭ（ハリソン・リサーチ）を使用して実施した。
【０１３９】
主要中間体の調製
中間体1−(2−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I−1a)の調製：
【０１４０】
【化１２】
2006524228.tif 000014
【０１４１】
２−クロロフェニルヒドラジンハイドロクロライド (22.4g)と炭酸カリウム (34.5 g)のエタノール溶液(250 ml)にジエチルアセチレンジカルボキシレート(20 ml)を添加し、そして得られた混合液を環流で１８時間加熱した。その反応混合液を冷却し、6 N塩酸(75 ｍｌ)と水(500 ml)を順に添加した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。得られたガムは、イソプロピルエーテル (250 ml)で攪拌し、ろ過および真空中での乾燥後、黄褐色の表題化合物(I−1a)(23 g)を得た。
【０１４２】
中間体5−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−4−ホルミル−１H−ピラゾール3−カルボン酸エチルエステル(Ｉ−1b)の調製：
【０１４３】
【化１３】
2006524228.tif 000015
【０１４４】
攪拌した1−(2−クロロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルＩ−１ａ (18.2 g)とオキシ臭化リン (39 g)の１，２−ジクロロエタン(200 ml)溶液にジメチルホルムアミド(10.5 ml)を１５分間にわたって添加した。その得られた混合液を３時間環流で加熱し、冷却し、そしてさらにオキシ臭化リン(98 g)を添加し、そして還流を２０時間続けた。黒色反応混合物を冷却し、氷(150 g)上に注ぎ、３０分間攪拌した。その混合物をジクロロメタン(2x)で抽出し、組み合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して暗色オイルを得た。そのオイルを２００ｇのシリカゲルプラグに通して、３０％ヘキサン：ジクロロメタンで溶出し、表題化合物（Ｉ−１ｂ）を黄色固体として８．３ｇ得た。
【０１４５】
中間体5−ブロモ−1−（２−クロロ−フェニル）−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル（I−1c)の調製：
【０１４６】
【化１４】
2006524228.tif 000016
【０１４７】
攪拌した５−ブロモ−1−（２−クロロ−フェニル）−4−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (2 g)、イソプロピルアミン (0.95 ml)および酢酸(0.4 ml)の１，２−ジクロロエタン(16 ml)溶液にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（sodium triacetoxyborohydride ）(1.8 g)を添加し、そして得られたスラリーを１８時間攪拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空で濃縮して表題化合物(Ｉ−1 c)を金色のオイルとして２．５ｇ得た。
【０１４８】
中間体3−ブロモ−2−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−4, 5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール−６−オン（Ｉ−1d)の調製：
【０１４９】
【化１５】
2006524228.tif 000017
【０１５０】
5−ブロモ−1−（２−クロロ−フェニル）−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (2.2 g) と 1 N 水酸化ナトリウム(33 ml)のエタノール溶液（５５ｍｌ）を５０℃で２時間加熱した。その反応物を冷却し、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化し、そして真空で固体にまで濃縮した。その固体をエタノール（５０ｍｌ）でスラリー化し、フィルターにかけ、その濾過物を真空にて濃縮し、白色固体２．１ｇを得た。
【０１５１】
上述の固体(2.0 g)、トリエチルアミン(3ml)のジクロロメタン(22 ml)の攪拌溶液に、 1−プロパンリン酸環化無水物（酢酸エチルの５０％溶液５ｍｌ)を添加し、そして得られた溶液を２０時間攪拌した。その反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、表題化合物(Ｉ−1 d)を黄褐色固体として２．０ｇ得た。
【０１５２】
中間体５−(4−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−4−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−ビニル]−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I−3a)の調製：
【０１５３】
【化１６】
2006524228.tif 000018
【０１５４】
ジメチルスルホキシド (2 ml) 中の水酸化ナトリウム(６０％オイル中の４５ｍｇ)のスラリーを７５℃で４５分間攪拌し、室温に冷却し、それから（２−(トリメチルシリル)−エトキシメチル) トリフェニルホスホニウムクロライド(480 mg)を一部の中に添加し、赤色溶液を得た。１０分後、5−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−4−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (218 mg)のジメチルスルホキシド(1 ml)溶液を一滴毎加え、得られた溶液を１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、その反応混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して紫色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて、表題化合物(Ｉ−3a)を金色オイルとして２１０ｍｇ得た。
【０１５５】
中間体5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−クロロ−フェニル)−4−(2−オキソ−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (I−3b)の調製：
【０１５６】
【化１７】
2006524228.tif 000019
【０１５７】
5−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−4−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−ビニル]−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルＩ−3a (210 mg)の９５：５アセトニトリル：濃フッ化水素酸 (3 ml)溶液を２時間攪拌した。その反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸の間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空で濃縮し、表題化合物(Ｉ−3b)を得、それを次の反応に直接使用した。
【０１５８】
中間体1−（２−クロロ−フェニル）−5−(４−クロロ−フェニル)−4−メチル−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(I−4a)の調製：
【０１５９】
【化１８】
2006524228.tif 000020
【０１６０】
4−クロロプロピオフェノン (16.9 g, 100 mmol)のジエチルエーテル (20 ml)溶液をLiN (TMS)2 (ＴＨＦ中の１ M溶液、100ｍｌ、１００mmol)のジエチルエーテル (400 ml)の溶液に−78 °Cで添加した。その反応混合液を−78℃で０．７５時間攪拌し、それからジエチルオキサレート(１５ｍｌ、110 mmol)を一滴毎に添加した。その反応混合液をゆっくりと室温まで温まらせ、１７時間攪拌した。ジエチルエーテルを真空下で除去し、そしてその残渣をジエチルエーテルで希釈した。溶液から明るい黄色固体が沈殿し、それをろ過で回収した(9.9 g, 36%)。この固体（更なる精製をすることなく使用した）をイソプロピルアルコール (200 ml)に溶解し、そして2−クロロフェニルヒドラジン(5.9 g, 36.1 mmol)および濃硫酸 (0.4 ml)を添加した。その反応混合物を環流下で１７時間加熱した。室温まで冷却後、ＮａＨＣＯ３(1 g) を添加した。その反応混合液を真空下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（sat’d aqＮａＨＣＯ３）および飽和ＮａＣｌ水溶液（sat'd aq NaCl）で洗浄し、乾燥し、フィルターにかけ、真空で濃縮した。その残渣をシクロヘキサンで粉砕して Ｉ−4aをオフホワイト固体(9.5 g, 25%)として得た：+APCI MS (M+1) 375. 0. 
【０１６１】
中間体4−ブロモメチル−1−（２−クロロ−フェニル）−5−(4−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル (Ｉ−4b)の調製：
【０１６２】
【化１９】
2006524228.tif 000021
【０１６３】
４塩化炭素 (60 ml) 中の1−（２−クロロ−フェニル）−5−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルＩ−4a(2.8g, 7.46 mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.6 g, 8.95 mmol)、AIBN (245 mg, 1.49 mmol) の混合物を環流下で１７時間加熱した。その反応液を室温まで冷却し、固形物を除くためにフィルターにかけ、真空下で濃縮した。その粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（フラッシュ４０）にて、１０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエントを使用して精製し、所望の産物(Ｉ−4b)をアモルファス固体として得た(2.2 g, 64%)：+APCI MS (M+1) 455.0. 
【０１６４】
中間体1−（２−クロロ−フェニル）−5−(４−クロロ−フェニル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−１H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(Ｉ−4c)の調製：
【０１６５】
【化２０】
2006524228.tif 000022
【０１６６】
4−ブロモメチル−1−（２−クロロ−フェニル）−5−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル Ｉ−4b (200 mg, 0.44 mmol), イソプロピルアミン (26 mg, 0.44 mmol), K2CO3(182 mg, 1.32 mmol)のCH3CN(5 ml)中の混合物を室温で１７時間攪拌した。その反応混合物を不溶性物質を除くためにフィルターにかけ、そして真空で濃縮した。
【０１６７】
その残渣を酢酸エチルで希釈し、その有機溶液を水および飽和ＮａＣｌ水溶液（sat'd aq NaCl）で洗浄し、乾燥し、そして真空で濃縮した。その粗残渣をSi02−ゲルクロマトグラフィーにて２０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエントを使用して精製し、産物(Ｉ−4c)をアモルファス固体として得た(40 mg, 21%)：+APCI MS (M+1) 432.2. 
【０１６８】
中間体1−（２−クロロ−フェニル）−5−(４−クロロ−フェニル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸(Ｉ−4d)の調製：
【０１６９】
【化２１】
2006524228.tif 000023
【０１７０】
1−（２−クロロ−フェニル）−5−(４−クロロ−フェニル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステルＩ−4c (32 mg, 0.074 mmol)の１：４の1M KOH／エタノール(10 ml)溶液を６時間５０℃で、そして７２時間３７度で攪拌した。その反応混合物を濃塩酸で溶液のｐＨがおよそ１になるまで処置して、そして真空で濃縮した。その残渣をエタノールで希釈し、フィルターにかけた。その濾過物を真空中で濃縮して、Ｉ−4aを白色固体として得た(40 mg, 100%)：+APCI MS (M+1,) 404.1. 
【０１７１】
中間体2−クロロ−N−(4−クロロ−フェニル)−ベンズアミジン (I−5a)の調製：
【０１７２】
【化２２】
2006524228.tif 000024
【０１７３】
トリメチルアルミニウム (ヘキサン中２Ｍ、100 ml、200 mmol) を一滴毎、４−クロロ−フェニルアミン(18.2 g, 143 mmol) のトルエン溶液(550 ｍｌ)に０℃でＮ２雰囲気下で加えた。その反応混合物を室温まで暖め、３．５時間攪拌した。２−クロロベンゾニトリル (23.6 g, 171 mmol)のトルエン溶液(140 ml)を添加し、その反応混合液を８０℃で均一になるまでの間、１７時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、トリクロロメタン／メタノール（２：１）中のシリカゲルのスラリー上に注いだ。
【０１７４】
濾過後、そのフィルターケーキをジクロロメタン／メタノール（２：１）の混合液で洗浄した。組み合わせた濾過物を真空で濃縮し、そして固体黄色残渣をヘキサン／エーテル（２：１）で粉砕した。その産物Ｉ−5a (25.1 g, 66%)を、更なる精製をすることなく、次のステップに使用した。
【０１７５】
中間体1−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−4−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (Ｉ−5b)の調製：
【０１７６】
【化２３】
2006524228.tif 000025
【０１７７】
２−プロパノール (473 ml) 中の2−クロロ−N−(４−クロロ−フェニル)−ベンズアミジン (Ｉ−5a), 25. 1 g, 95 mmol) とＮａＨＣＯ３  (84 g, 189 mmol) の混合物を3−ブロモ−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル (14.3 ml, 22 g, 113 mmol)で処理した。その反応混合物を８０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。その残渣をジクロロメタンで希釈し、その有機溶液を水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、濃い赤の残渣として生成物1−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−4−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルＩ−5b (36 g)を得た。
【０１７８】
1−（4−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(I−5c)の調製：
【０１７９】
【化２４】
2006524228.tif 000026
【０１８０】
前の工程で得た粗 1−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−4−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (I−5b 36 g, 94.7 mmol) とp−トルエン硫酸モノハイドレート(4.5 g, 24 mmol)のトルエン溶液（６３０ｍｌ）を環流下で１７時間加熱した。
【０１８１】
その反応混合物を室温まで冷却し、真空にて濃縮した。その粗残渣をジクロロメタン中に溶解し、その有機溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（sat’d aqＮａＨＣＯ３）、および飽和NaCl水溶液（sat’d aq NaCl）で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、真空で濃縮した。その粗残渣をシリカゲルの充填ろ過で、２％酢酸エチル／ジクロロメタンから10%酢酸エチル／ジクロロメタンへのグラジエントを使用して精製した。その産物を含むフラクションを濃縮し、油状残渣を１：３酢酸エチル／ヘキサン (200 ml)で希釈した。一時間後、溶液から固体が沈殿し、濾過で回収して1−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル Ｉ−5c (18.63 g, 69.7%)を得た。
【０１８２】
5−ブロモ−1−(4−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(I−5d)の調製：
【０１８３】
【化２５】
2006524228.tif 000027
【０１８４】
ブロム化合物（Bromine）(3.6 ml, 0.07 mol)を1−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(Ｉ−5c, 3.6 g, 0.01 mol) の氷酢酸溶液(50 ml)に、室温で加えた。その反応混合物を１７時間攪拌し、氷―水に注ぎ、そしてオレンジ溶液が黄色になるまで２５％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。その水溶液をジクロロメタン(3x)で抽出し、そして組み合わせた抽出物を乾燥し、真空で濃縮して所望の化合物Ｉ−5dをオイルとして得た(４．７ｇ)：
【０１８５】
【化２６】
2006524228.tif 000028
【０１８６】
中間体1−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−5−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (I−5e)の調製：
【０１８７】
【化２７】
2006524228.tif 000029
【０１８８】
5−ブロモ−1−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (Ｉ−5d, 4.4 g, 0.01 mmol) の無水 THF (100 ml)溶液に、−７８℃窒素雰囲気下でtert.−ブチルリチウム (１．７モルのペンタン溶液１３ｍｌ、０．２２モル)をゆっくり加えた。−７８℃にて１時間後、DMF (7.7 ml, 0.1 mmol)を一滴毎加えた。その反応混合液を−78 °Cで２．５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（sat'd aq. NH4Cl）(10 ml)にてクエンチし、室温までゆっくり暖め、そして飽和NaCl水溶液（sat’d aq NaCl）に注いだ。その水溶液をジエチルエーテル(3x)で抽出し、そして組み合わせた有機抽出層を乾燥し(Na2SO4)、真空にて濃縮した。その粗残渣を充填クロマトグラフィーにて、１：３酢酸エチル／ヘキサン〜１：１酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエントを使用して精製し、所望の産物Ｉ−5eを淡黄色アモルファスガラスとして得た（２．０ｇ）：
【０１８９】
【化２８】
2006524228.tif 000030
【０１９０】
以下の２つの中間体を、1−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−5−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(I−5e)の合成についての上述の方法と類似の方法を使用して調製した：
2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−フルオロ−フェニル）−5−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (Ｉ−5e−2)；
2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (Ｉ−5e−3)。 
【０１９１】
中間体2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチルアミノメチル−1−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (I−5f)の調製：
【０１９２】
【化２９】
2006524228.tif 000031
【０１９３】
２−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−フルオロ−フェニル）−5−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル Ｉ−5e−2 (1000 mg, 2.68 mmol)、 シクロペンチルアミン (251 mg, 2.95 mmol)、NaBH (OAc)3(796 mg, 3.76 mmol)のジクロロエタン溶液を１７時間室温で攪拌した。その反応液を真空で濃縮し、その残渣をトリクロロメタンで希釈した。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（sat’d aqＮａＨＣＯ３ ）と飽和NaCl水溶液（sat’d aq NaCl）にて洗浄し、乾燥し、真空にて濃縮した。その粗残渣をSi02−ゲル(Flash 40s) で３０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエントにて精製し、所望の産物(Ｉ−5f)を黄色オイルとして得た(680 mg, 57%)：+APCI MS (M+1) 442.2. 
【０１９４】
中間体2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−(2−メトキシ−ビニル)−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(I−5g)の調製：
【０１９５】
【化３０】
2006524228.tif 000032
【０１９６】
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド (533 mg, 1.55 mmol) のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド (1.55 ml, 1 M 溶液, 1.55 mmol)を添加した。その反応混合液を０．５時間攪拌し、−７８℃まで冷却した。２−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル Ｉ−５e (408 mg, 1.05 mmol)のＴＨＦ溶液(5 ml)を挿管を通してゆっくり添加した。
【０１９７】
その反応混合液を５分間−７８℃で攪拌し、それから室温まで温まらせ、３時間攪拌した。その反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。その有機溶液を分離し、水相を一度酢酸エチルで抽出した。その組み合わせた酢酸エチル抽出物を飽和NaCl水溶液（sat’d aq NaCl）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。その粗残渣を4 mmクロマトプレートで１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、生成物(I−5g) を２つの異性体化合物(148 mg, 34%および157 mg, 36%)を得た：+APCI MS (M+1) 417.2 
【０１９８】
中間体2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−(2−オキソ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (I−5h)の調製： 
【０１９９】
【化３１】
2006524228.tif 000033
【０２００】
2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−(2−メトキシ−ビニル)−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルＩ−５g(275 mg, 0. 659 mmol) と硫酸 (200μl) の５：１ THF／水 (18 ml)溶液を７０℃で３時間加熱した。 
【０２０１】
その反応混合液を室温まで冷却し、反応混合液のｐＨが6になるまで1M K2CO3で処理した。その水溶液をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液（sat’d aq NaCl）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮し、出発物質と生成物(Ｉ−5h)の混合物を得た： +APCI MS (M+1) 403. 3 
【０２０２】
中間体2−(4−クロロ−フェニル)−1−(2−クロロ−フェニル)−5−(2−シクロペンチルアミノ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル (Ｉ−5i) の調製：
【０２０３】
【化３２】
2006524228.tif 000034
【０２０４】
トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（sodium triacetoxyborohydride ） (32 mg, 0.152 mmol)を、2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−(2−オキソ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル Ｉ−5h (34 mg, 0.084 mmol)、シクロペンチルアミン (12μl, 0. 118 mmol)、および酢酸(5 μl, 0. 09 mmol)の１，２−ジクロロエタン(2 ml)溶液に室温で加えた。その反応混合物を1 N NaOHにてクエンチし、ジクロロメタン (3x)で抽出した。組み合わせたジクロロメタン抽出物を飽和NaCl水溶液（sat’d aq NaCl）で洗浄し、乾燥し、そして真空で濃縮した。その粗残渣を1 mm クロマトプレートで１００％酢酸エチルにて精製し、 Ｉ−5ｉを色のないオイルをして得た(22 mg)：+APCI MS (M+1) 472.2. 
【０２０５】
中間体2−(４−クロロ−フェニル)−１−（２−クロロ−フェニル）−５−(2−シクロペンチルアミノ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸 (I−5ｊ)の調製：
【０２０６】
【化３３】
2006524228.tif 000035
【０２０７】
2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−(2−シクロペンチルアミノ−エチル)−１Ｈ−イミダゾ−ル−4−カルボン酸エチルエステル 1−5i (22 mg, 0.46 mmol)の無水エタノール(2 ml)溶液に1 N KOH (500μl)を加えた。その反応混合液を４時間８５℃に加熱し、最初の体積の４分の１のフラクションに濃縮した。溶液のpHをおよそ３．５に１０％塩酸にて調整した。エタノール性水溶液を乾燥するまで濃縮し、Ｉ−５ｊを固体として得た(20 mg)：
+APCI MS (M+1) 444.4. 
【０２０８】
中間体2−(４−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチルアミノメチル−1−(2−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸 (I−5k)の調製：
【０２０９】
【化３４】
2006524228.tif 000036
【０２１０】
2−(４−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチルアミノメチル−1−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルI−5f (1.2 g, 2.68 mmol) の１：２の1 M KOH／THF溶液を５５℃で１７時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そして濃塩酸でpH1へ酸性化した。その残渣をエタノールでスラリー化し、ＫＣｌを除くためにフィルターにかけた。そのろ過物を真空中で濃縮し、I−5kをオフホワイトの固体を得た (1.26 g, 97%)：
+APCI MS (M+1) 414.0. 
【０２１１】
実施例１は、Ａが窒素、Ｂが炭素でＸが結合である本発明の化合物の調製について示している。
【０２１２】
実施例１
2−(2−クロロ−フェニル)−5−イソプロピル−3−(３，４，５−トリフルオロ−フェニル)−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン (1A−1)の調製
【０２１３】
【化３５】
2006524228.tif 000037
【０２１４】
3−ブロモ−2−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン I−1d (100 mg)、 フッ化セシウム (85 mg)、3,4, 5−トリフルオロフェニルボロン酸(74 mg)およびテトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (32 mg)の１，２−ジメトキシエタン (1 ml)の窒素パージ溶液をシールしたバイアル中で８０℃にて６時間攪拌した。その反応液を冷却し、酢酸エチル／水で分配し、有機層を乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮してオイルを得た。逆相HPLC (４０％〜１００％アセトニトリル：0. 01 %水酸化アンモニウム水溶液のグラジエント)にて、表題化合物 (1A−1)をオフホワイトの泡沫として19 mg得た。
CDCl3中での１ＨNMR (ppm) ：
【０２１５】
【化３６】
2006524228.tif 000038
【０２１６】
化合物１Ａ−１の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表１にリストされた化合物を調製した。 
【０２１７】
【表１】
2006524228.tif 000039
【０２１８】
【表２】
2006524228.tif 000040
【０２１９】
2−（２−クロロ−フェニル）−3−[2−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−5−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン (1A−39)の調製：
【０２２０】
【化３７】
2006524228.tif 000041
【０２２１】
2−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−3−ビニル−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン1A−8 (42 mg)、パラジウムアセテート(3 mg) および4−クロロヨ−ドベンゼン (300 mg)溶液を１８時間攪拌した。その反応物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフにより（３０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）、表題化合物(1Ａ−39)を44 mg得た。
ｄ6−ＤＭＳＯ 中での１ＨNMR (ppm)：
【０２２２】
【化３８】
2006524228.tif 000042
【０２２３】
実施例２は、Ａが窒素、Ｂが炭素でＸが−C (R２ａ) (R２ｂ)−である本発明の化合物の調製について示している。
【０２２４】
実施例２
3−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−6−イソプロピル−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ [3,4−c]ピリジン−７−オン (2A−1)の調製：
【０２２５】
【化３９】
2006524228.tif 000043
【０２２６】
Ｉ−３ｂ (157 mg), イソプロピルアミン (66μl)、酢酸 (27μl)の１，２−ジクロロエタン(0.5 ml)攪拌溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム（sodium triacetoxyborohydride ）(124 mg)を添加した。１．５時間後、その反応物を酢酸エチルに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4)し、そして真空下で濃縮して、金色の泡沫を得、それを更なる精製をすることなく次のステップに使用した。
【０２２７】
上述の産物と 1 N水酸化ナトリウム水溶液(2.5 ml)を５０℃で２．５時間加熱した。その反応溶液を冷却して、濃塩酸で酸性化してｐＨ２とし、それから真空中で濃縮した。得られた固体残渣をエタノール（１０ml）でスラリー化し、フィルターにかけ、その固体をエタノールで洗浄し、そして組み合わせたろ過物を真空中で濃縮し、白色固体を得、それをさらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。
【０２２８】
上述のステップで調製された上述の固体、トリエチルアミン (0.2 ml) のジクロロメタン (3 ml)攪拌溶液に、1−プロパン−リン酸環化無水物 （酢酸エチル中の５０％溶液の０．３４ｍｌ)を添加し、そしてその得られた溶液を２時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1 N塩酸（hydrochloride acid）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥(Na2SO4)し、金色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーにて（６０％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物(2A−1)を白色固体として103 mgを得た。
CDCl3中での１ＨNMR(ppm)：
【０２２９】
【化４０】
2006524228.tif 000044
【０２３０】
化合物２Ａ−１の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表２にリストされた化合物を調製した。
【０２３１】
【表３】
2006524228.tif 000045
【０２３２】
【表４】
2006524228.tif 000046
【０２３３】
実施例３
3−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン (3A−1)の調製：
【０２３４】
【化４１】
2006524228.tif 000047
【０２３５】
ジクロロメタン (10 ml) 中の、1−（２−クロロ−フェニル）−5−(４−クロロ−フェニル)−4−(イソプロピルアミノ−メチル)−１Ｈ−ピラゾール−3−カルボン酸 Ｉ−4d (40 mg, 0.074 mmol)、EDC (28 mg, 0.148 mmol)、HOAt (20 mg, 0.148 mmol)、およびトリエチルアミン (0.02 ml, 0. 148 mmol)の混合物を室温で１７時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（sat’d aqＮａＨＣＯ３）, 飽和NaCl水溶液（sat’d aq NaCl）で洗浄し、真空中で乾燥および濃縮した。その粗残渣をシクロヘキサンで希釈し、１７時間攪拌した。溶液から沈殿してきた固体をろ過にて回収し、3A−1 (11 mg, 38%)を得た：
【０２３６】
【化４２】
2006524228.tif 000048
【０２３７】
化合物３Ａ−１の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表３にリストされた化合物を調製した。
【０２３８】
【表５】
2006524228.tif 000049
【０２３９】
【表６】
2006524228.tif 000050
【０２４０】
実施例４は、Ａが炭素、Ｂが窒素（イミダゾール誘導体）でＸが結合である本発明の化合物の調製について示している。
【０２４１】
実施例４
2−(４−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチル−1−（２−フルオロ−フェニル）−5,6−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３，４−ｄ]イミダゾール−４−オン (4A−1)の調製：
【０２４２】
【化４３】
2006524228.tif 000051
【０２４３】
ジクロロメタン (200 ml) 中の2−(４−クロロ−フェニル)−5−シクロペンチルアミノメチル−1−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸 Ｉ−5k (1.2 g, 2.59 mmol)、EDC (994 mg, 5.18 mmol)、HOAt (704 mg, 5.18 mmol)、およびトリエチルアミン (1.1 ml, 7.76 mmol) の混合物を室温で１７時間攪拌した。
【０２４４】
その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（sat’d aqＮａＨＣＯ３）および飽和NaCl水溶液（sat’d aq NaCl）で洗浄し、真空中で乾燥し濃縮した。その粗残渣をSiO2−ゲルで３０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンへの溶媒グラジエントを使用して精製し、4A−1を白色固体(752 mg, 73%)として得た：
【０２４５】
【化４４】
2006524228.tif 000052
【０２４６】
化合物４Ａ−１の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表４にリストされた化合物を調製した。下にリストされた化合物はまずは遊離塩基として単離されたが、（インビボ試験に供されたものは）インビボ試験の前にそれらの相当する塩酸塩に転換された。
【０２４７】
【表７】
2006524228.tif 000053
【０２４８】
実施例５は、Ａが炭素、Ｂが窒素でＸが−C (R2a) (R２ｂ)−である本発明の化合物の調製について示している。
【０２４９】
実施例５
2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−シクロペンチル−1, 5, 6, 7−テトラヒドロ−イミダゾ[４，５−c]ピリジン−４−オン (5A−1)の調製：
【０２５０】
【化４５】
2006524228.tif 000054
【０２５１】
１，２−ジクロロエタン (20 ml)中の2−(４−クロロ−フェニル)−1−（２−クロロ−フェニル）−5−(2−シクロペンチルアミノ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−4−カルボン酸 Ｉ−５ｊ(20 mg, 0.046 mmol)、EDC (19 mg, 0.1 mmol)、HOAt (13 mg、0.1 mmol)、およびトリエチルアミン (14μl, 0.1 mmol) の混合物を室温で１７時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（sat’d aqＮａＨＣＯ３）で洗浄し、その重炭酸塩水溶液をジクロロメタンで一度逆抽出した。
【０２５２】
その組み合わせたジクロロメタン抽出物を真空下で乾燥および濃縮した。その残渣をジエチルエーテル (1 ml)に溶解し、ジオキサン中の4M 塩酸数滴を添加した。その有機溶液をデカントし、さらにエーテルを添加した。その混合物を数分間攪拌し、溶液を再びデカントした。その残渣を真空下で乾燥し。所望の産物5A−1を色のない固体として得た： 
【化４６】
2006524228.tif 000055
【０２５３】
実施例６は、Ａが窒素、Ｂが炭素でＸが結合で、そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂが水素、アルキル、およびアリールアルキルである本発明の化合物の調製について示している。
【０２５４】
実施例６
3−(４−クロロ−フェニル)−２−（２−クロロ−フェニル)−５−イソプロピル−4−メチル−4 5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール−６−オン (6A−1)の調製
【０２５５】
【化４７】
2006524228.tif 000056
【０２５６】
3−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン3A−1 (19 mg, 0. 05 mmol) のＴＨＦ(0.5 ml)溶液に−７８℃にてLiHMDSi (55μｌ, 0.055 mmol)を添加した。 深い青−黒色溶液を形成した。その反応混合物を０．１７時間攪拌し、それからヨードメタン(4. 4μｌ, 0.07 mmol)をドロップワイズで添加した。その反応混合物を−78 °C で０．２５時間（黄色いものが形成されるまで）そして室温で２時間攪拌し、飽和NH4CI水溶液にてクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残渣を1 mm クロマトプレートにて１：１酢酸エチル／ヘキサン溶液を使用して精製し、6A−1を白色固体として得た(3.2 mg, 14%)；
【０２５７】
【化４８】
2006524228.tif 000057
【０２５８】
化合物６Ａ−１の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表６にリストされた化合物を調製した。
【０２５９】
【表８】
2006524228.tif 000058
【０２６０】
実施例７は、Ａが窒素、Ｂが炭素でＸが結合、そしてＲ４がピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルである本発明の化合物の調製について示している。
【０２６１】
実施例７
3−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−4, 5−ジヒドロ−2H−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール−６−オン (7A−1)の調製 7A−1 
【０２６２】
【化４９】
2006524228.tif 000059
【０２６３】
１：５濃塩酸／エタノール(6 ml)中の4−[3−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−6−オキソ−2, 6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]−ピラゾール5−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル 3A−17 (80 mg, 0. 152 mmol) 溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、白い固体を得た。
【０２６４】
DMF (2 ml) 中の、前のステップで得られた産物(30 mg, 0.065 mmol)、2−ブロモプロパン(24 mg, 0.194 mmol)、K2CO3 (45 mg, 0.323 mmol)の混合物を室温で１７時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。その粗残渣をＤＭＦを除くために一度ヘプタンと共沸させ、そして５％ジエチルアミン/酢酸エチルを使用したSi02−ゲルクロマトグラフィーで精製し、オイルを得た。
【０２６５】
【化５０】
2006524228.tif 000060
【０２６６】
上の反応の産物は、4M HCI/ジオキサン (1 mL)中で0.25 時間攪拌され、真空下で濃縮され、7A−1のアモルファス固体(2 mg, 6%)を生じた。
化合物７Ａ−１の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表７にリストされた化合物を調製した。下にリストされた化合物は一般的には遊離塩基として単離されたが、（インビボ試験に供されたものは）インビボ試験の前にそれらの相当する塩酸塩に転換された。
【０２６７】
【表９】
2006524228.tif 000061
【０２６８】
実施例８は、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の本発明の化合物の調製を示している。
【０２６９】
実施例８
3−(4−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−2, 4,5, 6−テトラヒドロ−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール (8A−1)の調製：
【０２７０】
【化５１】
2006524228.tif 000062
【０２７１】
3−(４−クロロ−フェニル)−2−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3, 4−c]ピラゾール−６−オン3A−1 (7 mg, 0.018 mmol)とBH3THF (166 ml, 166 mmol) の溶液を室温で一時間、そして５０℃で１７時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却した後、メタノール（５ｍｌ）を添加した。その反応混合物を環流下で２時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空下で濃縮した。
【０２７２】
その残渣を4 M塩酸／ジオキサン (1 ｍｌ)で希釈し、真空下で濃縮した。その残渣をジクロロメタンおよび／ヘキサン中に溶解し、沈殿物 8A−1を色のない固体として得た(2 mg, 27%)：
【０２７３】
【化５２】
2006524228.tif 000063
【０２７４】
化合物８Ａ−１の合成に関する上述の方法と類似の方法にて、市販されている適当な出発物質、当業者によく知られた方法で調製された適当な出発物質、または他の中間体についての上述のル−トと類似の様式で調製された適当な出発物質を使用して、表８にリストされた化合物を調製した。下にリストされた化合物は一般的には遊離塩基として単離されたが、（インビボ試験に供されたものは）インビボ試験の前にそれらの相当する塩酸塩に転換された。
【０２７５】
【表１０】
2006524228.tif 000064
【０２７６】
薬理学的試験
本発明における本発明の化合物の有用性は、下記に記載するプロトコールの少なくとも１つでの活性によって裏付けることができる。以下の頭字語を以下に記載するプロトコールにおいて使用する。
【０２７７】
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸
ＰＢＳ−リン酸緩衝化生理食塩水
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＧＤＰ−グアノシン二リン酸
ｓｃ−皮下
ｐｏ−経口
ｉｐ−腹腔内
ｉｃｖ−脳室内
ｉｖ−静脈内
【０２７８】
［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ−放射標識化Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、アマーシャム・バイオサイエンス（ニュージャージー州ピスカタウェイ）より入手可能。
【０２７９】
［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０−放射標識化５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール、ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（マサチューセッツ州ボストン）より入手可能。
【０２８０】
ＡＭ２５１−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ＴｏｃｒｉｓＴＭ（ミズーリ州エリスヴィル）より入手可能。
【０２８１】
上記の「実施例」セクションに収載する化合物のすべてを以下のＣＢ−１受容体結合アッセイで試験した。これらの化合物は、０．６ｎＭ〜２５００ｎＭの範囲の結合活性をもたらした。
【０２８２】
次いで、２０ｎＭ未満の活性を有する化合物を以下の「生物学的結合アッセイ」セクションに記載するＣＢ−１  ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ及びＣＢ−２結合アッセイで試験した。次いで、選択した化合物を以下の「生物学的機能アッセイ」セクションに記載する機能アッセイの１つ以上を使用して in vivo で試験した。
【０２８３】
in vitro 生物学的アッセイ
ＣＢ−１及びＣＢ−２受容体結合特性とカンナビノイド受容体リガンドの薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイ系は、Roger G. Pertwee「カンナビノイド受容体リガンドの薬理学（Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands）」Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1990) 及びＷＯ９２／０２６４０（米国特許出願番号０７／５６４，０７５、１９９０年８月８日出願、参照により本明細書に組み込まれる）により記載されている。
【０２８４】
以下のアッセイを設計して、［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的な放射標識化ＣＢ−１リガンド）及び［３Ｈ］−５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（放射標識化ＣＢ−１／ＣＢ−２受容体リガンド）のそれぞれの受容体への結合を阻害する化合物を検出した。
【０２８５】
ラットＣＢ−１受容体結合プロトコール
ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ脳（ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，アーカンソー州ロジャースより入手可能）を切り刻み、組織調製緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，ｐＨ＝７．４及び２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に入れ、高速でポリトロン処理し、氷上で１５分間保った。次いで、このホモジェネートを４℃で５分間、１，０００ｘｇでスピンした。上清を回収し、４℃で１時間、１００，０００ＸＧで遠心分離した。次いで、ペレットを、使用する脳につき２５ｍｌのＴＭＥ（２５ｎＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ＝７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、２００μｌの組織（全量２０μｇ）をアッセイ液へ加えた。
【０２８６】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ，１０％  ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）に希釈してから、深いウェルのポリプロピレンプレートへ２５μｌを加えた。［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）に希釈し、２５μｌをプレートへ加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して、適正な組織濃度を決定してから、２００μｌのラット脳を適正濃度でプレートへ加えた。プレートにカバーをして、２０℃で６０分間インキュベーターに入れた。インキュベーション時間の最後に、２５０μｌの停止緩衝液（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥで予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎによりプレートを採取した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。翌朝、Ｗａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅＴＭ，マサチューセッツ州ボストンより入手可能）でフィルターを計数した。
【０２８７】
ヒトＣＢ−１受容体結合プロトコール
ＣＢ−１受容体ｃＤＮＡでトランスフェクトしたヒト胚性腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞（コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手）をホモジェナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０ｍＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ  重炭酸ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤；ｐＨ＝７．４）に採取し、Ｄｏｕｎｃｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジェナイズした。次いで、このホモジェネートを４℃で５分間、１，０００ＸＧでスピンした。上清を回収し、４℃で２０分間、２５，０００ＸＧで遠心分離した。次いで、ペレットを１０ｍｌのホモジェナイゼーション緩衝液に再懸濁させて、４℃で２０分間、２５，０００ＸＧで再スピンした。最終ペレットを１ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、２００μｌの組織（全量２０μｇ）をアッセイ液へ加えた。
【０２８８】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ，１０％  ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）に希釈してから、深いウェルのポリプロピレンプレートへ２５μｌを加えた。［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）に希釈し、２５μｌをプレートへ加えた。プレートにカバーをして、３０℃で６０分間インキュベーターに入れた。インキュベーション時間の最後に、２５０μｌの停止緩衝液（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥで予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎによりプレートを採取した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。翌朝、Ｗａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅＴＭ，マサチューセッツ州ボストンより入手可能）でフィルターを計数した。
【０２８９】
ＣＢ−２受容体結合プロトコール
ＣＢ−２ｃＤＮＡでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞（コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手）を組織調製緩衝液（２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４））に入れ、高速でポリトロン処理し、氷上に１５分間保った。次いで、このホモジェネートを４℃で５分間、１，０００ＸＧでスピンした。上清を回収し、４℃で１時間、１００，０００ＸＧで遠心分離した。次いで、ペレットを、使用する脳につき２５ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、２００μｌの組織（全量１０μｇ）をアッセイ液へ加えた。
【０２９０】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ，１０％  ＤＭＳＯ、及び８０．５％  ＴＭＥ）に希釈してから、深いウェルのポリプロピレンプレートへ２５μｌを加えた。［３Ｈ］−５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノールをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡ及び９９．５％  ＴＭＥ）に希釈してから、２５μｌを各ウェルへ１ｎＭの濃度で加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して適正な組織濃度を決定し、２００μｌの組織を適正濃度でプレートへ加えた。プレートにカバーをして、３０℃で６０分間インキュベーターに入れた。インキュベーション時間の最後に、２５０μｌの停止緩衝液（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥで予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎフォーマットによりプレートを採取した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。その後、Ｗａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭカウンターでフィルターを計数した。
【０２９１】
ＣＢ−１受容体ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ
ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞より膜を調製した。膜は、Bass et al.,「新規ソマトスタチンアンタゴニストの同定及び特性決定（Identification and characterization of novel somatostatin antagonists）」Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996) により記載されるように、細胞より調製した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４），３ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  ＥＧＴＡ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，３０μＭ  ＧＤＰ，０．１％ウシ血清アルブミン、及び以下のプロテアーゼ阻害剤：１００μｇ／ｍｌ  バシトラシン、１００μｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチンより構成されるアッセイ緩衝液において、ウェルにつき１００ｐＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］及び１０μｇの膜を使用して、９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭフォーマット中に同一２検体で実施した。次いで、このアッセイ混合物を増加濃度のアンタゴニスト（１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍ）とともに１０分間インキュベートして、カンナビノイドアゴニスト、５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（１０μＭ）でチャレンジした。アッセイを３０℃で１時間実施した。次いで、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭを２０００ＸＧで１０分間遠心分離した。次いで、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａを使用して、ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激を定量した。ＰｒｉｓｍＴＭを使用して、ＧｒａｐｈｐａｄによりＥＣ５０計算を行った。
アゴニストの非存在下にインバースアゴニズムを測定した。
【０２９２】
ＣＢ−１受容体ＦＬＩＰＲベースの機能アッセイプロトコール
このアッセイには、ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞（コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手）と雑多なＧ−タンパク質、Ｇ−１６を使用した。コラーゲンコートした３８４ウェルの黒色澄明アッセイプレートのウェルにつき１２５００個の細胞で、細胞を前もって４８時間プレート培養した。細胞は、２．５ｍＭ  プロベニシド及びプルロン酸（０．０４％）を含有するＤＭＥＭ（ギブコ）中４μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とともに１時間インキュベートした。次いで、プレートをＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水（プロベニシド；２．５ｍＭを含有する）で３回洗浄して、過剰な色素を除去した。２０分後、このプレートをＦＬＩＰＲへ個別に加えて、蛍光レベルを８０秒の時間にわたり連続的にモニターした。２０秒のベースラインの後で全３８４ウェルへ同時に化合物の添加を行った。アッセイを同一３検体で実施して、６点の濃度応答曲線を作成した。引き続きアンタゴニスト化合物を３μＭ  ＷＩＮ５５，２１２−２（アゴニスト）でチャレンジした。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、データを解析した。
【０２９３】
インバースアゴニストの検出
インタクト細胞を使用する以下のサイクリックＡＭＰアッセイプロトコールを使用して、インバースアゴニスト活性を定量した。
【０２９４】
１００μｌ／ウェルの濃度、１０，０００〜１４，０００細胞／ウェルのプレート培養密度で９６ウェルプレートにおいて細胞をプレート培養した。プレートを３７℃のインキュベーターにおいて２４時間インキュベートした。培地を除去し、血清を欠く培地（１００μｌ）を加えた。次いで、プレートを３７℃で１８時間インキュベートした。
【０２９５】
各ウェルへ、１ｍＭ  ＩＢＭＸを含有する無血清培地に続き、０．１％  ＢＳＡ入りＰＢＳで１０倍希釈した（１：１０  ストック溶液（ＤＭＳＯ中２５ｍＭ化合物）：５０％  ＤＭＳＯ／ＰＢＳへ）試験化合物の１０μｌを加えた。３７℃で２０分間インキュベートした後で、２μＭのホルスコリンを加えてから、３７℃でさらに２０分間インキュベートした。培地を除去し、１００μｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌを加えてから、室温で２０分間インキュベートした。細胞溶解液（７５μｌ）を２５μｌのアッセイ緩衝液（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，マサチューセッツ州ボストンより入手可能なＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ  ｃＡＭＰアッセイキットで供給される）とともにＦｌａｓｈｐｌａｔｅへ入れた。キットのプロトコールに従って、ｃＡＭＰ標準品とｃＡＭＰトレーサーを加えた。次いで、フラッシュプレートを４℃で１８時間インキュベートした。このウェルの中身を吸引して、シンチレーションカウンターで計数した。
【０２９６】
in vivo 生物学的アッセイ
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）及び５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールのようなカンナビノイドアゴニストは、集合的に四つ組（Tetrad）として知られる、マウスの４つの特徴的な行動に影響を及ぼすことが示されている。これらの行動の記載については、Smith, P. B., et al.「内因性カンナビノイドと推定されるアナンダミドのマウスにおける薬理学的活性（The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice）」J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) 及び Wiley, J. et al.「アナンダミドのラットにおける差別的な刺激効果（Discriminative stimulus effects of anandamide in rats）」Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995) を参照のこと。以下に記載する運動活性、カタレプシー、低体温、及びホットプレートアッセイにおける上記活性の逆転は、ＣＢ−１受容体アンタゴニストの in vivo 活性のスクリーンを提供する。
【０２９７】
すべてのデータは、以下の式を使用して、アゴニスト単独からの逆転（％）として表す：（５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール／アゴニスト−担体／アゴニスト）／（担体／担体−担体／アゴニスト）。マイナスの数字は、アゴニスト活性の増強又は非アンタゴニスト活性を示す。プラスの数字は、特別な試験での活性の逆転を示す。
【０２９８】
運動活性
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；１７〜１９ｇ，チャールズ・リバー・ラボラトリーズ社、マサチューセッツ州ウィルミントン）を試験化合物で前処理した（ｓｃ，ｐｏ，ｉｐ，又はｉｃｖ）。１５分後、マウスを５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ｓｃ）でチャレンジした。このアゴニスト注射から２５分後、清潔なおがくずを含有する清潔なアクリルケージ（４３１．８ｃｍｘ２０．９ｃｍｘ２０．３ｃｍ）にマウスを入れた。全部で約５分の間、この被検動物に周囲を探検させ、ケージの上に配置した赤外線運動検出器（Ｃｏｕｌｂｏｕｍ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＭ，ペンシルヴェニア州アレンタウンより入手可能）によってその活動を記録した。データをコンピュータ集計して、「運動単位」として表した。
【０２９９】
カタレプシー
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理した（ｓｃ，ｐｏ，ｉｐ，又はｉｃｖ）。１５分後、マウスを５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ｓｃ）でチャレンジした。注射から９０分後、約１２インチの高さにあるリングスタンドへ付いた６．５ｃｍの鋼鉄リング上にマウスを置いた。リングは水平配向で据え付け、前及び後の爪で外輪をつかんだ状態で、マウスをリングの隙間にぶら下げた。マウスが完全に動かなくなった（呼吸運動は除く）時間を３分の時間にわたり記録した。
【０３００】
静止百分率のレーティングとしてデータを表した。レーティングは、マウスが動かないままでいる秒数を観察時間の全体時間により割った結果を１００倍する。次いで、アゴニストからの逆転百分率を計算した。
【０３０１】
低体温
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理した（ｓｃ，ｐｏ，ｉｐ，又はｉｃｖ）。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニストの（５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ｓｃ）でチャレンジした。アゴニスト注射から６５分後、直腸温を測定した。これは、小さなサーモスタット探針を直腸中ほぼ２〜２．５ｃｍのところへ挿入することによって行った。温度は、１／１０℃まで記録した。
【０３０２】
ホットプレート
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理する（ｓｃ，ｐｏ，ｉｐ，又はｉｃｖ）。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニストの（５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ｓｃ）でチャレンジした。４５分後、標準ホットプレートメーター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、痛覚消失の逆転を各マウスについて試験した。ホットプレートは、澄明なアクリル壁に囲まれて、１０”ｘ１０”ｘ０．７５”であった。蹴る、後爪を舐めるか又は動かす、又は基盤から跳ぶことへの潜伏時間を１／１０秒まで記録した。タイマーは実験者が起動させて、各試験には４０秒の中断があった。アゴニスト誘導性の痛覚消失の逆転百分率としてデータを提示した。
【０３０３】
食餌摂取
以下のスクリーンを使用して、一晩絶食後のスプリーグ−ドーリーラットにおいて食餌摂取を阻害する試験化合物の効果を評価した。
【０３０４】
雄性スプリーグ−ドーリーラットをチャールズ・リバー・ラボラトリーズ社（マサチューセッツ州ウィルミントン）より入手した。このラットを個別に収容し、粉末食を給餌した。それらを１２時間の明／暗周期に維持し、食餌と水を自由に摂取させた。試験を実施する前の１週間、動物を飼育器に馴らした。試験は、周期の明期の間に完了させた。
【０３０５】
食餌摂取効果のスクリーンを実施するために、試験前の午後に、食餌のない個別の試験ケージへ動物を移し、ラットを一晩絶食させた。一晩絶食の後で、翌朝、ラットに担体又は試験化合物を投与した。既知のアンタゴニスト（３ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として投薬し、対照群には担体単独（化合物なし）を与えた。試験化合物は、化合物によって、０．１及び１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投薬した。標準担体は、水中０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースであり、標準の投与経路は、経口であった。しかしながら、必要とされるときは、異なる担体及び投与経路を使用して、様々な化合物を提供した。投薬後３０分でラットへ食餌を提供し、Ｏｘｙｍａｘ自動化食餌摂取システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，オハイオ州コロンバス）を開始した。個々のラットの食餌摂取を２時間の間にわたり１０分間隔で連続的に記録した。必要とされるときは、電子スケールを使用して、食餌摂取を手動で記録し；食餌の提供後４時間まで、食餌提供後３０分毎に食餌を秤量した。化合物の効力は、化合物処理ラットの食餌摂取パターンを担体及び標準陽性対照へ比較することによって決定した。
【０３０６】
アルコール摂取
以下のプロトコールは、飲用履歴が長いアルコール選好（Ｐ）雌性ラット（インディアナ大学で飼育）においてアルコール摂取の効果を評価する。以下の参考文献は、Ｐラットの詳しい記載を提供する：「薬理遺伝学ツールとしての動物モデルの開発（Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools）」（McClearn C. E., Deitrich R. A. 及び Erwin V. G. 監修）中 Li, T. -K., et al.,「アルコール関連行動に対するインディアナ選択試験（Indiana selection studies on alcohol related behaviors）」Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, メリーランド州ロックヴィル；Lumering, L, et al.,「アルコール選好性及び非選好性のあるラットの新系統（New strains of rats with alcohol preference and nonpreference）」Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, アカデミック・プレス、ニューヨーク、537-544 (1977); 及び Lumeng, L, et al.,「アルコール選好性及び非選好性ラットにおける異なるエタノール感受性（Different sensitivities to ethanol in alcohol-prefering and -nonprefering rats）」Pharmacol. Biochem Behav., 16, 125-130 (1982)。
【０３０７】
雌性ラットを暗期の開始時に毎日２時間アルコール（１０％（ｖ／ｖ）及び水、２ボトル選択）へアクセスさせた。このラットは、逆の周期で維持して、実験者の関わりを容易にした。はじめに、アルコール摂取の等しい４つの群へ動物を割り当てた：１群−担体（ｎ＝８）；２群−陽性対照（例、５．６ｍｇ／ｋｇ  ＡＭ２５１；ｎ＝８）；３群−低用量試験化合物（ｎ＝８）；及び４群−高用量の試験化合物（ｎ＝８）。一般に、試験化合物は、蒸留水中３０％（ｗ／ｖ）β−シクロデキストリンの担体へ１〜２ｍｌ／ｋｇの容量で混合した。実験の最初の２日間に、全群へ担体注射を施した。これに２日間の薬物注射（適正な群への）と最終日の担体注射が続いた。薬物注射の日には、２時間のアルコールアクセス時間に先立つ３０分前に薬物を投与した。試験期間中はすべての動物についてアルコール摂取を測定し、薬物−担体処理動物の間で比較を行って、アルコール飲用行動に対する化合物の効果を決定した。
【０３０８】
雌性Ｃ５７ＢＩ／６マウス（チャールズ・リバー）を利用して、追加の飲用試験を行った。いくつかの試験は、この系統のマウスがほとんど、又はまったく操作を必要とせずにアルコールを容易に消費することを示している（Middaugh et al.,「Ｃ５７ＢＬ／６マウスによるエタノール消費：ジェンダー及び手順変数の影響（Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables）」Alcohol, 17(3), 175-183, 1999; Le et al.,「Ｃ５７ＢＬ／６、ＢＡＬＡ／ｃ、及びＤＢＡ／２マウスによる制限アクセスパラダイムにおけるアルコール消費（Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm）」Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994）。
【０３０９】
我々の目的のために、到着してすぐのマウス（１７〜１９ｇ）を個別に収容し、粉末ラット食、水、及び１０％（ｗ／ｖ）アルコール溶液へ無制限にアクセスさせた。２〜３週の無制限アクセスの後で、１日につき水を２０時間制限し、アルコールは２時間だけのアクセスへ制限した。これは、アクセス時間が日照周期の暗期の最終２時間であるやり方で行った。
【０３１０】
飲用行動が安定したらすぐに、試験を開始した。３日間の平均アルコール消費が全３日間の平均値の±２０％であるときに、マウスを安定しているとみなした。試験の第１日目は、すべてのマウスに担体注射（ｓｃ又はｉｐ）を与えた。注射から３０〜１２０分後に、アルコール及び水へアクセスさせた。その日のアルコール消費（ｇ／ｋｇ）を計算し、全群が多様な（equivocal）アルコール摂取を有するように群を割り当てた（ｎ＝７〜１０）。２及び３日目に、マウスへ担体又は薬物を注射し、前の日と同じプロトコールに従った。４日目はウォッシュアウトで、注射をしなかった。反復測定ＡＮＯＶＡを使用してデータを解析した。水又はアルコール消費の変化を試験の各日について担体と比較した。陽性結果は、水に対する影響を及ぼさない一方で、アルコール消費を有意に低下させることができる化合物と解釈した。
【０３１１】
酸素消費
方法：
雄性スプリーグ−ドーリーラット（別のラット系統又は雌性ラットを使用するならば、それを特定する）において、間接的な熱量計（Ｏｘｙｍａｘ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，オハイオ州コロンバスより）を使用して、全身の酸素消費を測定する。ラット（３００〜３８０ｇの体重）を熱量計チャンバに入れ、このチャンバを活動モニターに入れる。これらの試験は、明周期の間に行う。酸素消費の測定に先立って、ラットに標準食を自由摂食させる。酸素消費の測定の間、食餌は与えない。投薬前の基礎酸素消費量と歩行活動を２．５〜３時間の間１０分ごとに測定する。投薬前基準期の最後に、チャンバを開けて、単回量の化合物（通常の投薬範囲は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇである）を経口ガバージュ（又は、特定される他の投与経路、即ち、ｓｃ、ｉｐ、ｉｖ）により投与する。薬物は、メチルセルロース、水、又は他の特定される担体（例には、ＰＥＧ４００、３０％  β−シクロデキストラン、及びプロピレングリコールが含まれる）において調製する。投薬後さらに１〜６時間の間、酸素消費量と歩行活動を１０分ごとに測定する。
【０３１２】
Ｏｘｙｍａｘ熱量計ソフトウェアは、チャンバを通る空気の流速と入口及び出口での酸素含量の差異に基づいて、酸素消費量（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を計算する。活動モニターでは、１５の赤外線ビームが各軸上に１インチ離れて空間配置され、２つの連続ビームが妨害されるときに歩行活動を記録し、その結果をカウント数として記録する。
【０３１３】
高い歩行活動（歩行活動カウント＞１００）の時期を除外し、そして前投薬期の最初の５つの数値と後投薬期の最初の数値を除外して、１０分Ｏ２消費値を平均化することによって、投薬の前及び後の間の安定酸素消費量を算出する。酸素消費の変化を百分率として報告し、（投薬後安定酸素消費量／投薬前安定酸素消費量）＊１００によって計算する。実験は、典型的には、ｎ＝４〜６のラットで行い、報告する結果は、平均＋／−ＳＥＭである。
【０３１４】
解釈：
＞１０％の酸素消費の増加を陽性結果とみなした。これまでのところ、担体処理ラットでは、酸素消費は投薬前基準値から変化しない。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月27日(2006.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化１】
2006524228.tif 000066
［ここで、Ａは窒素でＢは炭素であるか、またはＡは炭素でＢは窒素であり；
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立的にハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシアノであり；
ｎおよびｍはそれぞれ独立的に０、１または２であり；
Ｘは結合であるか、または−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここでＲ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３〜８員部分または完全飽和炭素（複数）環、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、５〜６員ラクトン、５〜６員ラクタム、および３〜８員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい］の化合物、その製剤的に許容される塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒和物または水和物。
【請求項２】
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、３〜８員部分または完全飽和炭素（複合）環、および３〜８員部分または完全飽和へテロ環からなる群から選択される化学基であり、ここで前記化学基は１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項３】
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはモルホリン−１−イルである、請求項２の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項４】
Ｒ４が、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項３の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項５】
Ａが窒素でありＢが炭素である請求項４の化合物、その製剤的に許容される塩，または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項６】
Ａが炭素でありＢが窒素である請求項４の化合物、その製剤的に許容される塩，または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項７】
Ｘが結合である請求項１，２，３，４，５または６の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−である請求項１，２，３，４，５または６の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項９】
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ  ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
2−（２−クロロ−フェニル）−3−(４−エチル−フェニル)−5−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン；および、
2−（２−クロロ−フェニル）−3−(４−イソプロピル−フェニル)−5−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン、からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより仲介される疾患、状態、又は障害を治療するための医薬組成物であって、
（１）請求項１〜９のいずれか一項の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物；および
（２）製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体、
を含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の組成物であって、さらに少なくとも１つの製剤的薬剤を含む、前記組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月20日(2006.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
2006524228.tif 000067
［ここで、Ａは窒素でＢは炭素であるか、またはＡは炭素でＢは窒素であり；
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立的にハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシアノであり；
ｎおよびｍはそれぞれ独立的に０、１または２であり；
Ｘは結合であるか、または−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここでＲ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ４は無置換若しくはハロ置換若しくはメトキシ置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、無置換の３〜８員完全飽和炭素環、又は無置換若しくはＮ−アルキル置換のピペラジン若しくはピロリジン環からなる群から選択される化学基である］の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項２】
式（ＩＶ）
【化２】
2006524228.tif 000068
［ここで、Ａは窒素でＢは炭素であるか、またはＡは炭素でＢは窒素であり；
Ｒ０ａ、Ｒ０ｂ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立的にハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシアノであり；
ｎおよびｍはそれぞれ独立的に０、１または２であり；
Ｘは結合であるか、または−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）であり、ここでＲ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立的に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ４は無置換若しくはハロ置換若しくはメトキシ置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、無置換の３〜８員完全飽和炭素環、又は無置換若しくはＮ−アルキル置換のピペリジン若しくはピロリジン環からなる群から選択される化学基である］の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項３】
Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである、請求項１または２の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。  
【請求項４】
Ｒ４が、ハロ置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項３の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項５】
Ａが窒素でありＢが炭素である請求項４の化合物、その製剤的に許容される塩，または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項６】
Ａが炭素でありＢが窒素である請求項４の化合物、その製剤的に許容される塩，または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項７】
Ｘが結合である請求項１，２，３，４，５または６の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）−である請求項１，２，３，４，５または６の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物。
【請求項９】
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
2−（２−クロロ−フェニル）−3−(４−エチル−フェニル)−5−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン；および、
2−（２−クロロ−フェニル）−3−(４−イソプロピル−フェニル)−5−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−６−オン、からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより仲介される疾患、状態、又は障害を治療するための医薬組成物であって、
（１）請求項１〜９のいずれか一項の化合物、その製剤的に許容される塩、または前記化合物または前記塩の溶媒和物または水和物；および
（２）製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体、
を含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の組成物であって、さらに以下から選択される少なくとも１つの製剤的薬剤を含む組成物：
ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドパミン作用剤、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤、またはアポＢ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用剤、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト、甲状腺類似剤、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒト・アグーティ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、及びニューロメジンＵ受容体アゴニストから選択される抗肥満剤。
【国際調査報告】
2006524228.tif 000069
2006524228.tif 000070
2006524228.tif 000071