(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化１】2006517564.tif 000019［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ベンジルオキシまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシまたはＮ−Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニル−Ｃ１−４アルコキシ（ここで、Ｒ２におけるＣ１−４アルキル基は、所望により更にＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルコキシまたはアルキルチオによって置換される）であり、Ｘは、ＮまたはＯであり、Ｙは、Ｎ、ＯまたはＣＨであり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、そして、Ｗは、ＮまたはＣＨであり、ただし、（ａ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、（ｂ）Ｒ２がＣＦ３またはクロロであり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、(ｃ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシではなく、そして（ｄ）ＸおよびＹは同時にＯではない］の化合物、その塩；その製造、その使用およびそれを含む医薬組成物に関する。
2006517564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006517564.tif 000011
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ベンジルオキシまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシまたはＮ−Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニル−Ｃ１−４アルコキシ（ここで、Ｒ２におけるＣ１−４アルキル基は、所望により、更にＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルコキシまたはアルキルチオによって置換される）であり、
Ｘは、ＮまたはＯであり、
Ｙは、Ｎ、ＯまたはＣＨであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、そして、
Ｗは、ＮまたはＣＨである。
ただし、（ａ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、（ｂ）Ｒ２がＣＦ３またはクロロであり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、(ｃ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシではなく、そして（ｄ）ＸおよびＹは同時にＯではない］の化合物およびその塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ベンジルオキシまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシまたはＮ−Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニル−Ｃ１−４アルコキシであり、
Ｘは、ＮまたはＯであり、
Ｙは、Ｎ、ＯまたはＣＨであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、そして、
Ｗは、ＮまたはＣＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。
ただし、（ａ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、（ｂ）Ｒ２がＣＦ３またはクロロであり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、(ｃ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシではなく、そして（ｄ）ＸおよびＹは同時にＯではない。
【請求項３】
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−またはＣ（ＣＨ３）３−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、ジＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシまたはＮ−Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノであり、
Ｘは、ＮまたはＯであり、
Ｙは、Ｎ、ＯまたはＣＨであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、そして、
Ｗは、ＮまたはＣＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。
ただし、（ａ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、（ｂ）Ｒ２がＣＦ３またはクロロであり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、(ｃ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシではなく、そして（ｄ）ＸおよびＹは同時にＯではない。
【請求項４】
請求項１に定義された式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ）ＸがＯであり、ＹがＮであり、そしてＺがＮである式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩ：
【化２】
2006517564.tif 000012
（式中、Ｒ２およびＷは、請求項１の定義と同じである）の化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
2006517564.tif 000013
（式中、Ｒ１は請求項１の定義と同じである）の化合物と反応させること、または、
ｂ）ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮである式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＶ：
【化４】
2006517564.tif 000014
（式中、Ｒ２およびＷは、請求項１の定義と同じであり、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させること、または、
ｃ）ＸがＯであり、ＹがＮであり、そしてＷがＣＨである式Ｉの化合物を製造するために、式Ｖ：
【化５】
2006517564.tif 000015
（式中、Ｒ２およびＷは、請求項１の定義と同じである）の化合物を式ＶＩ：
【化６】
2006517564.tif 000016
（式中、Ｒ１は、請求項１の定義と同じである）の化合物と反応させること、または、
ｄ）ＸがＮであり、ＹがＯであり、そしてＷがＣＨである式Ｉの化合物を製造するために、
式ＶＩＩ：
【化７】
2006517564.tif 000017
（式中、Ｒ２およびＷは、請求項１の定義と同じである）の化合物を式ＶＩＩＩ：
【化８】
2006517564.tif 000018
（式中、Ｒ１は、請求項１の定義と同じである）の化合物と反応させることと、
その結果生じた化合物を遊離形または塩の形で回収することの工程を含んでなる方法。
【請求項５】
医薬としての使用のための、遊離形または医薬的に許容される塩の形の請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項６】
遊離形または医薬的に許容される塩の形の請求項１、２または３記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
治療的に有効な量の遊離形または医薬的に許容される塩の形の請求項１、２または３記載の化合物と、別の医薬物質とを含んでなる、同時または逐次的投与のための組み合わせ。
【請求項８】
パーキンソン病の処置のための医薬としての、遊離形または医薬的に許容される塩の形の請求項１、２または３記載の化合物の使用。
【請求項９】
パーキンソン病を処置する薬剤を製造するための、遊離形または医薬的に許容される塩の形の請求項１、２または３記載の化合物の使用。
【請求項１０】
処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の処置方法であって、かかる患者に治療的に有効な量の遊離形または医薬的に許容される塩の形の請求項１、２または３記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎｕｒｒ−１アクチベーターとして有用な複素環化合物、その製造、その使用およびそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006517564.tif 000003
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−アミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ベンジルオキシまたはＣ２−Ｃ７アルカノイルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシまたはＮ−Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル−Ｃ１−４アルコキシ（ここで、Ｒ２におけるＣ１−４アルキル基は、所望により、更にＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルコキシまたはアルキルチオによって置換される）であり、
Ｘは、ＮまたはＯであり、
Ｙは、Ｎ、ＯまたはＣＨであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、そして、
Ｗは、ＮまたはＣＨである。
ただし、（ａ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、（ｂ）Ｒ２がＣＦ３またはクロロであり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、(ｃ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシではなく、そして（ｄ）ＸおよびＹは同時にＯではない］の化合物およびその塩を提供する。
【０００３】
上記に定義されるアルキルまたはアルコキシ基はいずれも好ましくは一つまたは二つの炭素原子を有し、そして、より好ましくはメチルまたはメトキシである。
【０００４】
Ｒ２におけるＣ１−４アルキル基は、所望により、更にＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルコキシまたはアルキルチオによって置換される。好ましくは、Ｒ２における、かかるＣ１−４アルキル基は、更には置換されない。
【０００５】
Ｃ２−Ｃ７アルカノイルは、好ましくは、Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０００６】
ハロゲンはフッ素、塩素または臭素を意味する。
【０００７】
本発明は、特に式Ｉ：
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−またはＣ（ＣＨ３）３−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン、ジＣ１−４アルキルアミノ、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシまたはＮ−Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル−Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノであり、
Ｘは、ＮまたはＯであり、
Ｙは、Ｎ、ＯまたはＣＨであり、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、そして、
Ｗは、ＮまたはＣＨである。
ただし、（ａ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、ＺがＮであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、（ｂ）Ｒ２がＣＦ３またはクロロであり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシのいずれでもなく、(ｃ）Ｒ２がＣＦ３であり、ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨであり、且つＷがＣＨであるときは、Ｒ１はヒドロキシではなく、そして（ｄ）ＸおよびＹは同時にＯではない］の化合物に関する。
【０００８】
本発明の一つの好ましい実施形態では、ＸがＯであり、ＹがＮであり、そしてＺがＮである。
【０００９】
本発明のもう一つの好ましい実施形態では、ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮである。
【００１０】
本発明の更なる好ましい実施形態では、ＸがＮであり、ＹがＯであり、そしてＺがＣＨである。
【００１１】
本発明の更なる好ましい実施形態では、ＸがＯであり、ＹがＮであり、そしてＺがＣＨである。
【００１２】
更なる態様では、本発明は、
ａ）ＸがＯであり、ＹがＮであり、そしてＺがＮである式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩ：
【化２】
2006517564.tif 000004
（式中、Ｒ２およびＷは、上記の定義と同じである）の化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
2006517564.tif 000005
（式中、Ｒ１は上記の定義と同じである）の化合物と反応させること、または、
ｂ）ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＮである式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＶ：
【化４】
2006517564.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＷは、上記の定義と同じであり、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させること、または、
ｃ）ＸがＯであり、ＹがＮであり、そしてＷがＣＨである式Ｉの化合物を製造するために、式Ｖ：
【化５】
2006517564.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＷは、上記の定義と同じである）の化合物を式ＶＩ：
【化６】
2006517564.tif 000008
（式中、Ｒ１は、上記の定義と同じである）の化合物と反応させること、または、
ｄ）ＸがＮであり、ＹがＯであり、そしてＷがＣＨである式Ｉの化合物を製造するために、
式ＶＩＩ：
【化７】
2006517564.tif 000009
（式中、Ｒ２およびＷは、上記の定義と同じである）の化合物を式ＶＩＩＩ：
【化８】
2006517564.tif 000010
（式中、Ｒ１は、上記の定義と同じである）の化合物と反応させることの工程を含んでなる式Ｉの化合物およびその塩の製造方法を提供する。
【００１３】
反応は、公知の方法、たとえば、ａ）のもとでの反応に関しては実施例１、ｂ）のもとでの反応に関しては実施例６、ｃ）のもとでの反応に関しては実施例１０およびｄ）のもとでの反応に関しては実施例１４に記載の方法によって行うことができる。
【００１４】
Ｒ１がアミノである式Ｉの化合物は、Ｒ１がヒドロキシである対応する化合物から、たとえば、実施例５に記載の通りの従来の手順によるアミド形成にしたがって製造することができる。Ｒ１が、ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−またはＣ（ＣＨ３）３−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である式Ｉの化合物は、Ｒ１がヒドロキシである対応する化合物から、それぞれ１−クロロ−プロパン−２−オンまたは１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンと反応させて、たとえば、実施例６に記載の通りの従来の手順によって製造することができる。
【００１５】
反応混合物のワークアップ、およびこうして得られる化合物の精製は、公知の手順に従って行うことができる。
【００１６】
塩は、公知の方法で遊離化合物から製造することができ、そして逆に遊離化合物は公知の方法で塩から製造することができる。
【００１７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの出発化合物は、公知であるか、または公知の手順に類似の方法で製造することができる。
【００１８】
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩（以下、本発明物質と称する）は、Ｎｕｒｒ１発現細胞培養を用いるインビトロにおける試験およびインビボによる試験を行ったとき、価値のある薬理特性を示し、それゆえ、医薬として有用である。
【００１９】
核内受容体Ｎｕｒｒ１は、発生中にも成体動物においても、中脳ドーパミン作動性ニューロンの機能的分化に因果的に関係していることが知られている。Ｎｕｒｒ１ノックアウト動物の中脳腹側部に観察されるドーパミン作動性ニューロンの欠損は、パーキンソン病におけるニューロン変性のパターンに類似しており、そこでは主な運動異常（primary motor defects)は、黒質ドーパミン作動性システムの変性によって引き起こされる（Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｃａｓｔｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８およびＳａｕｃｅｄｏ−Ｃａｒｄｅｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。それゆえ、Ｎｕｒｒ１アクチベーターが、パーキンソン症候群症状の発症を防止または遅延させるために提案されている。
【００２０】
本発明物質のＮｕｒｒ１受容体に対する親和性は、インビトロにおける結合実験（binding studies)で決定することができる：
【００２１】
大腸菌内に発現されたＮｕｒｒ１の均一に(uniformly)１５Ｎで標識されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の二次元１Ｈ−１５Ｎ相関スペクトル（ＨＳＱＣ）が記録される。このスペクトルによって、たんぱく質構造のフィンガープリント（fingerprint)が提供され、化合物を力価測定したときの二次元スペクトル(2-d spectrum)中のクロスピークのいくつかの正確な位置の変化はリガンド結合を示す。
【００２２】
このアッセイでは、５０μＭの均一に１５Ｎで標識されたＮｕｒｒ１ＬＢＤを用い、３００μＭの本発明物質濃度でいくつかのピークでケミカルシフトの変化を観察する。
【００２３】
本発明物質のＮｕｒｒ1受容体での活性を、インビトロ細胞アッセイで決定することができる：
【００２４】
本発明物質によるＮｕｒｒ１受容体の生物活性誘発を、中脳ドーパミン作動性細胞株におけるＮｕｒｒ１反応レポーター遺伝子（Nurr1 responsive reporter gene)の転写促進(transactivation)によって測定することができる。このアッセイは、Ｎｕｒｒ１の転写促進効果（transcription promoting effect)に基づいている。レポーター遺伝子を、Ｎｕｒｒ１モノマーとＮｕｒｒ１/ＲＸＲヘテロダイマーの両方によって活性化することができる。ＲＸＲは、しばしば核内受容体のヘテロダイマー化のパートナーであり、Ｎｕｒｒ１がＲＸＲとヘテロダイマーを形成することができることが示されてきた（Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｅｍ  ＲＨ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９６；１０：１６５６−１６６６）。
【００２５】
このアッセイでは、本発明物質は約１〜約１０００ｎＭのＥＣ５０で用量依存的にレポーター遺伝子活性を顕著に増大させる。
【００２６】
インビボにおいて本発明物質は次のアッセイにおいて、５〜３０ｍｇ/ｋｇの用量での経口投与により中脳ドーパミン量を顕著に増大させる:
【００２７】
ＯＦ１マウスを５日間、試験化合物で処置し、最後の化合物を適用した５時間後に殺す。ドーパミン量は、黒質および線条体ティッシュパンチ（tissue punches)で測定される。各群、１０匹の動物が処置される。
【００２８】
それゆえ、本発明物質はパーキンソン病の処置に有用である。
【００２９】
更に、式Ｉの化合物のいくつかは式Ｉの他の化合物のプロドラッグとしての役目をすることができ、たとえば、Ｒ１がＣ１−４アルコキシまたはベンジルオキシである化合物は、生理的に、Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの対応する化合物へある程度加水分解される可能性がある。したがって、より広い意味では本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグをも包含する。
【００３０】
上記に述べた適応症のための適切な投与量は、たとえば、使用される化合物、被投薬者、投与方法および処置される病気の性質および重症度によってもちろん異なるであろう。しかしながら、一般的には、動物において満足すべき結果は、約０．１〜約５００、好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ/動物体重ｋｇの一日あたりの投与量で得られることが示されている。たとえば、ヒトのようなより大きな哺乳類の場合は、指示される一日の投与量は、本発明物質、約１〜約５００、好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲であり、たとえば、一日４回までの分割投与量で、または持続性放出形態で投与するのが便利である。
【００３１】
本発明物質は、遊離形または医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。こうした塩は、従来方法で製造することができ、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３２】
本発明物質は、任意の慣習的ルート、たとえば、錠剤またはカプセルの形で、特に経腸的に、好ましくは経口で、またはたとえば、注射可能な溶液または懸濁剤の形で非経腸的に投与することができる。
【００３３】
本発明物質は、あるいは、たとえば、クリーム、ゲルまたはその類似物の形で局所的に、またはたとえば、ドライパウダーの形で吸入によって投与することができる。
【００３４】
本発明物質を含む組成物の例には、たとえば、固体分散体、たとえば、本発明物質の溶解剤、マイクロエマルション、および懸濁液を含む水溶液が含まれる。この組成物は、適切な緩衝液によって、たとえば、３．５〜９．５の範囲のｐＨまで緩衝処理することができる。
【００３５】
本発明物質は、単独か、あるいは、パーキンソン病の処置に有効な別の医薬と組み合わせて投与することができる。
【００３６】
したがって、本発明物質は、たとえば、ドーパミン前駆物質（たとえば、種々のレボドーパ製剤）、ドーパミンアゴニスト（たとえば、ブロモクリプチン、プラミペキソール）、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害剤（たとえば、エンタカポン、トルカポン）、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤（たとえば、セレギリン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（たとえば、アマンタジン）および抗コリン剤（たとえば、ビペリデン、オルフェネドリン（Orphenedrine)）と組み合わせてパーキンソン病の処置に用いることができる。
【００３７】
上述したごとく、本発明はまたパーキンソン病の処置の薬剤を製造するための本発明物質の使用を提供する。
【００３８】
本発明は、更に、遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形の式Ｉの新規な化合物を、少なくとも一つの医薬の担体または希釈剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。このような組成物は、従来方法で製造することができる。単位服用形態では、たとえば、約０．２５〜約１５０、好ましくは０．２５〜約２５ｍｇのこの化合物が含まれる。
【００３９】
本発明による組み合わせ相手(combination partners)の別々の投与のための、および、固定された合剤（fixed combination)、すなわち、本発明の少なくとも二つの組み合わせ相手を含む単一の製剤組成物(galenical composition)としての投与するための、医薬組成物は、それ自体公知の方法で製造することができ、したがって、ヒトを含む哺乳類に、経口または直腸のような経腸的投与および非経腸投与するのに適切であり、治療的に有効な量の少なくとも一つの薬理学的に活性な組み合わせ相手を、単独で、または一つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、特に経腸または非経腸適用に適する担体と一緒に含んでいる。
【００４０】
特に、治療的に有効な量のそれぞれの組み合わせ相手は、同時または逐次的かつ任意の順番で投与することができ、そして、こうした成分は別々か、あるいは合剤として投与することができる。
【００４１】
したがって、本発明はまた治療的に有効な量の遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形の式Ｉの新規な化合物と別の医薬物質を含んでなる組み合わせを提供し、ここで、上記の別の医薬物質は、たとえば、パーキンソン病に用いられる。
【００４２】
更に、本発明はパーキンソン病の処置のための医薬として、遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形の式Ｉの新規化合物の使用を提供する。
【００４３】
その上更なる態様では、本発明は、処置を必要とする患者のパーキンソン病の処置方法であって、治療的に有効な量の遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩の形の式Ｉの新規な化合物をかかる患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４４】
次の実施例によって、本発明が説明される。
【００４５】
実施例１：
３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸：
ａ）４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン：
５０ｍｌの丸底フラスコ内で、３．０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−ベンゾニトリルを５０ｍｌのエタノールに懸濁し、次に、１．４６ｍｌの水性ヒドロキシルアミン（５０％，２４．８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を９０℃まで暖め、次に、その結果生じる溶液をこの温度で１６時間攪拌する。室温まで冷却後、溶媒を真空で除去し、その結果生じる残渣を２５ｍｌのエタノール/水（１：５）で再結晶すると、白色固体を生成する。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５５．０
【００４６】
ｂ）３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル：
５０ｍｌのフラスコ内で、１．１７ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のイソフタル酸モノメチルエステルを１０ｍｌのＤＭＦに溶解する。この溶液に窒素の存在下、室温で１．１６ｇ（７．２ｍｍｏｌ，１．１当量）の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールを加える。この混合物を炭酸ガスの生成が終了するまで攪拌する。次いで、１．００ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンを加え、その結果生じる黄色溶液を２時間攪拌する。次に、別の１．１６ｇ（７．２ｍｍｏｌ，１．１当量）の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールを加え、混合物を１１５℃まで暖める。この温度で２時間経過後、この反応混合物を、室温まで冷却し、次に、溶媒を真空内で除去する。クロマトグラフィー精製（１６０ｇＳｉＯ２；溶出剤：ヘキサン/ＣＨ２Ｃｌ２６：４から１：１）すると、表題化合物を白色固体として得る。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９９．０
【００４７】
ｃ）３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸：
２５ｍｌのフラスコ内で、０．９３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステルを１７ｍｌのジオキサンに溶解する。次いで、４．７ｍｌの水酸化リチウム水溶液（１Ｍ，４．７ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、次に、不透明な混合物を、室温で６時間攪拌する。次いで、ジオキサンを真空で除去し、２０ｍｌの水を加え、次に、溶液のｐＨを２に調整する。その結果生じる沈殿物を濾過し、次に、水およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。これにより、乾燥すると、表題化合物が生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ−Ｈ）−：２８３．０
【００４８】
実施例１に述べられた手順に従って、適切なニトリルを用いて次の化合物を製造する：
【００４９】
実施例２：
３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸：
この化合物は、４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ−Ｈ）−：３３３．０
【００５０】
実施例３：
３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−安息香酸：
この化合物は、４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．０
【００５１】
実施例４：
３−｛３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−安息香酸：
この化合物は、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５４．２
【００５２】
実施例５：
３−［３−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸：
この化合物は、６−メチルアミノ−ニコチノニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１１．０
【００５３】
実施例６：
３−（３−ｐ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸：
この化合物は、ｐ−トリルベンゾニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ−Ｈ）−：２７９．０
【００５４】
実施例７：
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸：
この化合物は、４−クロロ−ベンゾニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１．０
【００５５】
実施例８：
３−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−安息香酸：
この化合物は、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６５．１
【００５６】
実施例９：
３−｛３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−安息香酸：
この化合物は、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８０．１
【００５７】
実施例１０：
３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸：
この化合物は、４−メトキシ−ベンゾニトリルを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１１．１
【００５８】
実施例１１：
３−［３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸：
ａ）６−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル：
２５ｍｌの封管内で、１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−ニコチノ−ニトリルおよびエタノール中のジメチルアミン溶液１．９ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ，５．６Ｍ，１．５当量）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解する。次いで、１．５ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を７５℃まで加熱する。４時間後、この混合物を室温まで冷却し、濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水性ＮａＨＣＯ３（５％）に入れ、相分離させ、次に、水相をジクロロメタンで２回抽出する。集めた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。表題化合物をベージュ色固体として得るが、更に精製することはせずに次の工程で用いる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４８．０
【００５９】
ｂ）６−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン：
１００ｍｌの丸フラスコ内で、４．７ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−ニコチノニトリルおよび１．８８ｍｌ（３１．９ｍｍｏｌ）の水性ヒドロキシルアミン（５０％）を２５ｍｌのエタノールに溶解する。この混合物を９０℃で６時間反応させる。次いで、別の０．４５ｍｌ（８．１ｍｍｏｌ，０．２５当量）のヒドロキシルアミン溶液を加える。９０℃で１１時間経過後、この混合物を冷却し、溶媒を真空内で除去する。これにより、表題化合物が淡黄色固体として生成されるが、これは精製することをせずに次の工程に用いる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８１．０
【００６０】
ｃ）３−［３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステル：
５０ｍｌの丸フラスコ内で、５．６（３１．１ｍｍｏｌ）のイソフタル酸モノメチルエステルと６．７１ｇ（３４．２ｍｍｏｌ，１．１当量）のカルボニル−ジイミダゾールの混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、５．６０ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジンを加え、その結果生じる混合物を更に３時間攪拌する。反応終了後、溶媒を除去する。その結果生じる残渣を水に懸濁し、激しく攪拌し、次いで濾過する。固形物が得られるが、これをジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥する。これにより、１０．０ｇ（９４％）の淡黄色固体が生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．１
次いで、この粗中間生成物（９．８ｇ（２８．７ｍｍｏｌ））を再び２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、次に、１．８１ｇ（５．７ｍｍｏｌ，０．２当量）のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（ＴＢＡＦ）を加える。１．５時間後、更に０．２当量のＴＢＡＦを、次に、この混合物を室温で２０時間攪拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、この残渣を２００ｍｌのジクロロメタンに加え、ＮａＨＣＯ３（５％）で２回洗浄する。集められた水相をジクロロ−メタンで３回抽出し、集められた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。これにより、表題化合物が淡黄色固体として得られるが、これは精製することなく次の工程に使用される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２５．２
【００６１】
ｄ）３−［３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸：
２５０ｍｌの丸フラスコ内で、７．０ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）の３−［３−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸メチルエステルを１５０ｍｌのジオキサンに溶解し、次に、３２．４ｍｌ（１Ｍ，３２．４ｍｍｏｌ，１．５当量）の水酸化リチウム水溶液で処理する。２０時間後、溶媒を真空下で除去し、次に、残渣を３００ｍｌの水に懸濁する。次いで、ｐＨ値を１Ｍ塩酸溶液を加えて２に調整する。沈殿物を３０分間攪拌し、次いで濾過し、０．１Ｍ塩酸溶液およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。これにより、表題化合物が淡黄色固体として生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１１．０
【００６２】
実施例１２：
３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンズアミド：
５０ｍｌの丸フラスコ内で、７５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−安息香酸を７．５ｍｌのジクロロエタンに懸濁する。次いで、１７μｌ（０．２２ｍｍｏｌ，０．１当量）のＤＭＦおよび０．１８ｍｌ（２．４２ｍｍｏｌ，１．１当量）のチオニルクロリドを室温で加える。次いで、この反応混合物を７０℃に加熱する。２時間後、更に８１μｌ（１．１ｍｍｏｌ，０．５当量）のチオニルクロリドを加える。もう１時間後、この透明な溶液を真空内で濃縮する。この結果生じる油状物を７．５ｍｌのアンモニア・メタノール溶液（methanolic ammonia)（２Ｍ）に加え、この懸濁液を１．５時間攪拌する。次いで、この混合物を濾過し、次に、この生成物を乾燥すると、表題化合物が白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４０．０
【００６３】
実施例１３：
３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸：
ａ）イソフタル酸モノ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル：
２５ｍｌの丸フラスコ内で、２．０ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のイソフタル酸モノメチルエステルと２．６ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノンを１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、続いて、３．１ｇ（２２．２ｍｍｏｌ，２．０当量）のＫ２ＣＯ３を添加する。室温で２時間懸濁液を攪拌した後、溶媒を真空内で除去し、次に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に加える。有機相を水性ＮａＨＣＯ３（５％）で洗浄すると、相分離がおこる。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、表題化合物が生成されるが、これは更に精製することなく次の工程に使用する。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）＋：１９８．０
【００６４】
ｂ）３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル：
２５ｍｌのフラスコ内で、１．７１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のイソフタル酸モノ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステルを１０ｍｌの酢酸に溶解する。この溶液に、２．９６ｇ（４９．３ｍｍｏｌ，１０当量）の尿素を加え、次に、この混合物を１４０℃に加熱する。この温度で６時間の後、反応混合物を室温に冷却し、混合物を水に注ぐ。ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加することにより、注意深く８に調整し、次いで、この混合物を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。クロマトグラフィー精製（溶出剤：ヘキサン/酢酸エチル１９：１から１３：７）後、表題化合物が対応するイミダゾール誘導体とともに得られる（０．１１ｇ，７％）。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．２；３１６．０
【００６５】
ｃ）３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸：
２５ｍｌのフラスコ内で、０．１１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の３−［４−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルを５ｍｌのジオキサンに溶解する。次いで、０．７２ｍｌの水酸化リチウム水溶液（１Ｍ，０．７２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、この混合物を室温で２０時間攪拌する。次に、溶液のｐＨを塩酸（４Ｍ）を滴下して添加することにより２に調整する。この結果生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄する。これを乾燥すると、表題化合物が白色固体として生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３００．１；３０２．２
【００６６】
実施例１３に述べた手順に従って、適切な２−ブロモ−エタノンを用いて、次の化合物が製造される：
【００６７】
実施例１４：
３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸：
この化合物は、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９６．２
【００６８】
実施例１５：
３−［４−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸：
この化合物は、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノンを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．９；３４５．９
【００６９】
実施例１６：
３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−安息香酸：
この化合物は、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノンを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８４．０
【００７０】
実施例１７：
３−（５−ｐ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−安息香酸：
ａ）３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル：
１００ｍｌの丸フラスコ内で、２．３１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）の３−ホルミル−安息香酸メチルエステルを２５ｍｌの水と４５ｍｌのメタノールに溶解し、０℃に冷却する。この温度に達した後、９８０ｍｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、次に、この混合物を室温まで暖めながら１時間攪拌する。次いで、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水を用いてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濃縮する。これにより、表題化合物が、白色固体として生成されるが、これは精製することなく次の工程に使用される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７９．９
【００７１】
ｂ）３−［クロロ−（ヒドロキシイミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル：
５０ｍｌの丸フラスコ内で、２．４５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−安息香酸メチルエステルを１３ｍｌのＤＭＦに溶解する。次いで、１．８２ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のＮ−クロロ−スクシンイミド（Ｎ−クロロコハク酸イミド）を、反応温度を４０℃以下に保つために少しずつ加える。添加終了後、黄色混合物を室温で２時間攪拌する。次いでこの混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出する。集められた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下のもとで濃縮し、残存している微量ＤＭＦを除去する。これによって、表題化合物が黄色を帯びた固体として生成されるが、これを更に精製することなく次の工程に使用する。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１４．０；２１６．０
【００７２】
ｃ）３−（５−ｐ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル：
２５ｍｌの丸フラスコ内で、１．９ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の３−［クロロ−（ヒドロキシイミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルと１．０３ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の１−エチニル−４−メチル−ベンゼンを０℃で１２ｍｌのＣＨＣｌ３に溶解する。この溶液に、３６μｌ（０．４ｍｍｏｌ，０．０５当量）のピリジン、次に１．２４ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、この混合物を室温まで暖めながら２時間攪拌する。次いで、混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を塩水とＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に濃縮する。クロマトグラフィー精製（２５０ｇＳｉＯ２；グラジエント溶出、溶出剤：ヘキサン/酢酸エチル９５：５→９：１）により、表題化合物が白色固体として生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４．２
【００７３】
ｄ）３−（５−ｐ−トリル−イソオキサゾール−３−イル）−安息香酸：
２５ｍｌの丸フラスコ内で、３３０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の３−［５−ｐ−トリル−イソオキサゾール−３−イル］−安息香酸メチルエステルを１０ｍｌのジオキサンに溶解し、続いて１．６９ｍｌの水酸化リチウム水溶液（１Ｍ，１．６９ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、その結果生じる溶液を室温で２０時間攪拌する。次いで、ジオキサンを真空内で除去し、１０ｍｌの水を加え、次に、ｐＨを塩酸（１Ｍ）で２に調整する。沈殿物を濾過し、乾燥し、表題化合物を白色固体として得る。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ−Ｈ）＋：２７８．２
【００７４】
実施例１７に述べられた手順に従って、次の化合物を製造する：
【００７５】
実施例１８：
３−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−安息香酸：
この化合物は２−クロロ−５−エチニル−ピリジンを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２．０
【００７６】
実施例１９：
３−｛５−［６−（イソブチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−イソオキサゾール−３−イル｝−安息香酸：
圧力管内で、２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の３−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−安息香酸、９７ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）のトリエチルアミンおよび１６６ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ，３．０当量）のイソブチル−メチル−アミンを３ｍｌのＴＨＦに溶解する。反応混合物を１２０℃に加熱し、６時間後には１５０℃まで加熱する。６０時間後、この混合物を室温まで冷却し、次に、溶媒を除去する。１０ｍｌの水を添加した後、ｐＨを２に調整し、沈殿物を濾過により除去する。次いで、この固形物を１０ｍｌのメタノールと５ｍｌのジクロロエタンに溶解し、１０ｍｌのヘキサンを加えて沈殿させ、濾過する。１５ｍｌのジクロロメタンと１ｍｌのメタノールで再結晶することにより、白色固体として、表題化合物が生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５２．２
【００７７】
実施例１９に述べられた手順に従って、次の化合物を製造する：
【００７８】
実施例２０：
３−（５−｛６−［（２−イソプロポキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−イソオキサゾール−３−イル）−安息香酸：
この化合物は、（２−イソプロポキシ−エチル）−メチル−アミンを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．２
【００７９】
実施例２１：
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−安息香酸：
ａ）３−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−安息香酸エチルエステル：
１０ｍｌの丸フラスコ内で、５００ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の３−エチニル−安息香酸エチルエステルと６５２ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ，１．２当量）の４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミドイルクロリド（4-chloro-N-hydroxy-benzenecarboximidoyl chloride)を４ｍｌのＣＨＣｌ３に溶解する。この溶液に、１１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ，０．０５当量）のピリジンと２９０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０℃で窒素雰囲気下で加える。この橙色溶液を、室温に温めて２０時間攪拌する。この懸濁液を濾過し、次に、この液を真空内で濃縮する。クロマトグラフィー精製（１００ｇＳｉＯ２；溶出剤：ヘキサン/酢酸エチル９：１）すると、表題化合物が白色固体として生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２８．２；３３０．２
【００８０】
ｂ）３−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−安息香酸：
２５ｍｌの丸フラスコ内で、２５０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の３−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−安息香酸エチルエステルを５ｍｌのジオキサンに溶解する。１Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．９９ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加後、この混合物を室温で２０時間攪拌する。次いで、ジオキサンを真空内で除去し、５ｍｌの水を加え、次に、１Ｍの塩酸を添加することにより、ｐＨを２に調整する。沈殿物を濾去し、水で洗浄し、乾燥する。これによって、表題化合物が白色固体として生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ−Ｈ）−：２９８．１；３００．１
【００８１】
実施例２１に述べられた手順に従って、次の化合物を製造する：
【００８２】
実施例２２：
３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−安息香酸：
この化合物は、４−（２−メトキシ−エトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミドイルクロリドを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４０．１
【００８３】
実施例２３：
３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−安息香酸２−オキソ−プロピルエステル：
２５ｍｌの丸フラスコ内で、１５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−安息香酸を溶解する。次いで、１２２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ，４当量）のＫ２ＣＯ３と４９ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ，１．２当量）の１−クロロ−プロパン−２−オンを加え、次に、この懸濁液を窒素下で５５℃に加熱する。４８時間後、この反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー精製（１０ｇＳｉＯ２；溶出剤：ヘキサン/酢酸エチル１：０から４：６）すると、表題化合物が白色固体として生成される。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６．０
【００８４】
実施例２３に述べられた手順に従って、次の化合物を製造する：
【００８５】
実施例２４：
３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−安息香酸３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルエステル：
この化合物は、１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンを用いて、白色固体として得られる。マススペクトル：ｍ/ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．０
【国際調査報告】
2006517564.tif 000020
2006517564.tif 000021
2006517564.tif 000022