(57)【要約】本発明は、アミロイド沈着物の画像化方法、標識化化合物、およびアミロイド沈着物の画像化方法に有用な標識化化合物の製造方法に関する。本発明はまた、アミロイド沈着物を生成するアミロイド沈着物タンパク質の凝集を阻害するための化合物、アミロイド沈着物タンパク質の凝集を阻害する化合物の製造方法、およびアミロイド沈着物に治療用薬剤を送達する方法に関する。本発明によってまた、診断用組成物が提供される。本発明の方法は、簡便でかつ非侵襲性である。
2006502220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2006502220.tif 000068
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
各場合において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｂｕ）３Ｓｎ−、（Ｂｕ）３Ｓｎ（Ｃ１−５）アルキル、ホルミル、および以下の式：
【化２】
2006502220.tif 000069
を有する４座金属配位子部分からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ４は、以下：
ａ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｂ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｃ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｄ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｅ．ヒドロキシ、
ｆ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ５Ｒ６、
ｉ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｊ．Ｃ６−１０アリール、
ｋ．ヘテロアリール、
ｌ．複素環、
ｍ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｎ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、そしてＲＰはスルフヒドリル保護基であり、
そして、
Ｘは、水素、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素またはＣ１−５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、
そして、
Ｒ４が、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、１２３Ｉまたは１８Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｂｕ３）Ｓｎ（Ｃ１−５）アルキルであり、
Ｒ４が、ヒドロキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルであり、
そして、
Ｘが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ジメチルアミノであり、
Ｒ３が、１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が、ヒドロキシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、１８フルオロメチルまたは１８フルオロエチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、１８フルオロエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式ＩＩ：
【化３】
2006502220.tif 000070
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
各場合において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１−５アルキル、
ｃ．シアノ、
ｄ．トリフルオロメチル、
ｅ．ニトロ、
ｆ．ハロゲン、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｉ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｊ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｋ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｌ．ヒドロキシ、
ｍ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｎ．Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１１Ｒ１２、
ｏ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｐ．Ｃ６−１０アリール、
ｑ．ヘテロアリール、
ｒ．複素環、
ｓ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｔ．Ｃ３−６シクロアルキル、
ｕ．以下の式：
【化４】
2006502220.tif 000071
を有する４座金属配位子部分、
からなる群から選択され、ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、そしてＲＰはスルフヒドリル保護基であり、
Ｒ７およびＲ８は、各場合において、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒になってカルボニルを形成し得、
そして、
Ｘ’は、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ９が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７およびＲ８が、各場合において、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、およびハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒になってカルボニルを形成し得る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、シアノ、ニトロおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−５アルキルであり、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはヒドロキシルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、メチル、またはエチルであり、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、ともに水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ’が、１２３Ｉまたは１８Ｆである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式ＩＩＩ：
【化５】
2006502220.tif 000072
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは０または１であり、
Ｒ１３は、以下：
ａ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．シアノ、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ニトロ、
ｅ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｇ．ハロゲン、
ｈ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｉ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｊ．ヒドロキシ、
ｋ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｌ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｍ．Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１４Ｒ１５、
ｎ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｏ．Ｃ６−１０アリール、
ｐ．ヘテロアリール、
ｑ．複素環、
ｒ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｓ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
各場合において、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ＲＰはスルフヒドリル保護基である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ１３がＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはＣ１−５アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが１であり、
Ｒ１６およびＲ１７が、ともに水素であるか、または一緒になってカルボニルを形成し、
そして、
各場合において、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、独立して、水素およびＣ１−５アルキルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり、
そして、
Ｒ１８およびＲ１９がともにＣ１−５アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３がともにＣ１−５アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６およびＲ１７が一緒になってカルボニルを形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１８およびＲ１９がともにＣ１−５アルキルであり、
そして、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３がともにＣ１−５アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１８に記載の化合物の放射性同位体錯体であって、該錯体が式：
【化６】
2006502220.tif 000073
を有し、ただし、Ｒ２４およびＲ２５のうちの一方が以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．トリフルオロメチル、
ｃ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｄ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｅ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ６−１０アリール、
ｇ．ヘテロアリール、
ｈ．複素環、
ｉ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｊ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルが、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されている場合には、Ｒ２４およびＲ２５のうちの他方が非置換の位置を表す、放射性同位体錯体。
【請求項２６】
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここでＲ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１−５アルキルであり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が水素であり、
Ｒ２４およびＲ２５が水素または非置換であり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３がともにＣ１−５アルキルである、請求項２５に記載の錯体。
【請求項２７】
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ２４およびＲ２５が非置換であり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３がともにメチルである、請求項２６に記載の錯体。
【請求項２８】
以下の構造：
【化７】
2006502220.tif 000074
を有する、請求項２７に記載の錯体。
【請求項２９】
一般式ＩＶ：
【化８】
2006502220.tif 000075
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１３、ＲＰ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、式ＩＩＩについて記載されるとおりであり、
そして、
Ｒ７およびＲ８が、式ＩＩについて記載されるとおりである、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物の放射性同位体錯体であって、該錯体が、式：
【化９】
2006502220.tif 000076
を有する、放射性同位体錯体。
【請求項３１】
一般式Ｖ：
【化１０】
2006502220.tif 000077
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１３が以下：
ａ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．シアノ、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ニトロ、
ｅ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｇ．ハロゲン、
ｈ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｉ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｊ．ヒドロキシ、
ｋ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｌ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｍ．Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１４Ｒ１５、
ｎ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｏ．Ｃ６−１０アリール、
ｐ．ヘテロアリール、
ｑ．複素環、
ｒ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｓ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルが、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルカルボキシ、ハロゲン、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択され、
ただし、
Ｒ１３が、Ｒ１４およびＲ１５のうちの一つが１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルであるＮＲ１４Ｒ１５以外のものである場合には、Ｒ３０およびＲ３１のうちの一つが、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
一般式ＶＩ：
【化１１】
2006502220.tif 000078
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１３が、式Ｖについて記載されるとおりであり、
そして、
ＲＰ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、式ＩＩＩについて記載されるとおりである、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物の放射性同位体錯体であって、該錯体が、式：
【化１２】
2006502220.tif 000079
を有する、放射性同位体錯体。
【請求項３４】
薬学的組成物であって、該組成物が請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
アミロイド沈着物を画像化するための診断用組成物であって、該組成物が、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の放射性標識化化合物；および薬学的に受容可能な賦形剤または希釈剤を含む、診断用組成物。
【請求項３６】
アミロイド沈着物を画像化する方法であって、該方法が、以下：
ａ．検出可能な量の請求項３５に記載の診断用組成物を、哺乳動物に導入する工程；および
ｂ．前記標識化化合物がアミロイド沈着物と会合するために十分な時間を与える工程；および
ｃ．１個以上のアミロイド沈着物と会合した該標識化化合物を検出する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、新規な生物活性化合物、放射性標識化合物を用いる診断用画像化の方法、および放射性標識化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知の減退、不可逆的記憶喪失、見当識障害および言語障害に特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤ脳切片の死後解剖は、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドおよび高度にリン酸化されたタウタンパク質の微細線維により生成される多数の神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）から構成される豊富な老人斑（ＳＰ）を明らかにする（最近の総説およびさらなる引用のため、Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９），６０３〜６５４頁；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．ら、「Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔａｕ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９）３５９〜３７２頁を参照のこと）。家族性のＡＤ（ＦＡＤ）は、Ａ前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）１（ＰＳ１）遺伝子、およびプレセニリン２（ＰＳ２）遺伝子における複数の変異により引き起こされる（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ：Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ，ＮＹ（１９９９），６０３〜６５４頁；Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇ−Ｒａｇａｇｌｉａ，Ｖ．ら、「Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔａｕ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９）３５９〜３７２頁）。
【０００３】
ＡＤの根底をなす正確な機構は十分には理解されていないが、ここまでに研究されたすべての病原性ＦＡＤ変異は、よりアミロイドを生成しやすい４２〜４３アミノ酸長の形態のＡβペプチドの生成を増加させる。従って、少なくともＦＡＤにおいては、Ａβ生成の異常調節は、神経変性に導く事象のカスケードを誘起するのに十分であるように見える。実際、このアミロイドカスケード仮説は、脳における細胞外の原線維のＡβ凝集物の形成が、ＡＤ病原論において重要な事象となり得ることを示唆する（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，「Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂ−ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１９９９）、２９３〜３１０頁；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１６１５〜１６１７（２０００）；Ｎａｓｌｕｎｄ  Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２８３：１５７１〜１５７７（２０００）；Ｇｏｌｄｅ，Ｔ．Ｅ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５０２：１７２〜１８７（２０００））。
【０００４】
脳における原線維のＡβの生成を阻害し、そしてそのＡβの蓄積を低減しようとする試みにおける種々のアプローチが、現在、ＡＤに対する潜在的な療法として評価されている（Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．およびＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：１６１〜１６３（２０００）；Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：７３５〜７４１（１９９９）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６〜９（１９９８）；Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３４３４〜３４４２（２０００）；Ｆｉｎｄｅｉｓ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５０２：７６〜８４（２０００）；Ｋｕｎｅｒ，Ｐ．，Ｂｏｈｒｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１６７３〜１６７８（２０００））。それゆえに、原線維のＡβ凝集物を特異的に結合する配位子を開発することは非常に興味深い。細胞外のＳＰは、接触可能な標的であるので、これらの新しい配位子は、生きている患者中のＡＤアミロイド発生の研究において、インビボ診断用道具として、そしてＡβの進行性沈着を視覚化するためのプローブとして使用され得る。
【０００５】
このために、原線維のＡβ凝集物特異的な配位子を開発するためのいくつかの興味深いアプローチが報告されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１〜３５８（１９９６）；Ｈａｎ，Ｇ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：４５０６〜４５０７（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３５：６２７（１９９４）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １６：５４１〜５４８（１９９５）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２３：１６３８（１９９７）；Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４〜９５（１９９７）；Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．およびＹａｎｋｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：１２２４３〜１２２４７（１９９４）；Ｚｈｅｎ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２８０５〜２８１５（１９９９））。一つのアプローチは、高度に共役したクリサミン（ｃｈｒｙｓａｍｉｎｅ）−Ｇ（ＣＧ）およびコンゴーレッド（ＣＲ）を基礎とし、後者は死後のＡＤ脳切片のＳＰおよびＮＦＴの蛍光染色法のために使用されている（Ａｓｈｂｕｒｎ，Ｔ．Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３：３５１〜３５８（１９９６）；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．  ３７：１２７３〜１２８１（１９８９））。ＣＲ、ＣＧ、ならびにＣＧの３’−ブロモ誘導体および３’−ヨード誘導体の、原線維のＡβ凝集物への結合に対する阻害定数（Ｋｉ）は、それぞれ、２，８００ｎＭ、３７０ｎＭ、３００ｎＭおよび２５０ｎＭであると報告されている（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４〜９５（１９９７））。これらの化合物は、ＡＤ脳切片中の原線維のＡβ沈着物に対するのと同様、インビトロでＡβ（１〜４０）ペプチド凝集物に対して選択的に結合することが示されている（Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．ＸＩＩｔｈ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．ｃｈｅｍ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ：９４〜９５（１９９７））。
【０００６】
アミロイドーシスは、患者の組織における種々の不溶性の原線維タンパク質の蓄積により特徴付けられる状態である。アミロイド沈着物は、アミロイドタンパク質の凝集、続いて凝集物および／またはアミロイドタンパク質のさらなる結合によって形成される。脳内でのβ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集物の形成および蓄積は、ＡＤの発生および進行において重要な因子である。アミロイドペプチドの原線維凝集物である、Ａβ１−４０およびＡβ１−４２は、ＡＤ患者中の老人斑および大脳脈管のアミロイド沈着物中に見出されるアミロイド前駆体タンパク質から誘導される主要な代謝性ペプチドである。（Ｘｉａ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：９２９９〜９３０４（２０００））。Ａβ斑の形成の防止および逆転は、この疾患の処置法として目標とされている（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．，ＪＡＭＡ  ２８３：１６１５〜１６１７（２０００）；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：６〜９（１９９８）；Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．Ｍ．、およびＬｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：１６１〜１６３（２０００））。
【０００７】
アルツハイマー病におけるアミロイド沈着物の役割に加えて、アミロイド沈着物の存在は、例えば、以下の疾患において示されている：地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイド性多発性神経障害、アミロイド性心筋症、全身性老人性アミロイドーシス、アミロイド性多発性神経障害、アミロイドーシスをともなう遺伝性大脳出血、ダウン症候群、スクラピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、クールー、ゲルシュトマン−シュトロイシュラー−シャインカー（Ｇｅｒｓｔａｍｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ）症候群、甲状腺の髄様癌、孤立性心房性アミロイド、透析患者におけるβ２−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉消耗病におけるβ２−アミロイド沈着、およびランゲルハンス島糖尿病のタイプＩＩインスリノーマ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、患者中のアミロイド沈着物を検出し定量するための簡便で非侵襲性の方法が貪欲に探索されている。現在、アミロイド沈着物の検出は、生検材料または剖検材料の組織学的分析を伴う。両者の方法は、欠点を有する。例えば、剖検は死後の診断のためにのみ用いられ得る。
【０００９】
画像化剤は二つの型の同位体を基礎とし得る。９９ｍＴｃ（Ｔ１／２、６時間；１４０ＫｅＶ）および１２３Ｉ（Ｔ１／２、１３時間；１５９ＫｅＶ）が、シングルフォトンエミッションコンピュータ連動断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために慣用的に使用されている一方で、１１Ｃ（Ｔ１／２、２０分；５１１ＫｅＶ）および１８Ｆ（Ｔ１／２、１１０分；５１１ＫｅＶ）は、一般にポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）のために使用される。
【００１０】
インビボのアミロイド沈着物の直接画像化は困難である。なぜなら、その沈着物は正常な組織と同一の多くの物理的特性（例えば、密度および水分含量）を有するからである。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）およびコンピュータ支援断層撮影（ＣＡＴ）を用いて、アミロイド沈着物を画像化する試みはずっと期待外れであり、所定の好都合な条件下でのみアミロイド沈着物を検出している。加えて、抗体、血清アミロイドＰタンパク質、または他のプローブ分子を用いてアミロイド沈着物を標識化するための努力は、組織の末梢でいくらかの選択性を提供しているが、細胞内部の不満足な画像化を提供している。
【００１１】
生体脳中のＡβ凝集物を検出するための潜在的な配位子は、無傷の血液脳関門を横切らなくてはならない。従って、脳での取り込みは、（コンゴーレッドに比較して）比較的より小さい分子サイズおよび向上した脂質親和性を有する配位子を用いることにより改善され得る。高度に共役したチオフラビン（ＳおよびＴ）が、上記ＡＤ脳中のＡβ凝集物を染色するための色素として一般に使用される（Ｅｌｈａｄｄａｏｕｉ，Ａ．ら、Ｂｉｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  １：３５１〜３５６（１９９５））。これらの化合物はベンゾチアゾ−ルを基礎とし、そのベンゾチアゾールは、分子サイズが比較的小さい。
【００１２】
患者中のアミロイド沈着物を検出し定量するための非侵襲性の手法をもつことは有用である。加えて、アミロイド沈着物を生成するためのアミロイドタンパク質の凝集を抑制する化合物、および化合物の、アミロイドタンパク質の凝集を阻害する能力を決定するための方法を持つことは有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの新規な化合物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの放射性標識化化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む診断用組成物を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、アミロイド沈着物を画像化する方法を提供し、その方法は、患者に検出可能な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの標識化化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを導入する工程を含む。
【００１６】
本発明はまた、アミロイドタンパク質の凝集を阻害するための方法を提供し、その方法は、哺乳動物にアミロイドを抑制する量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する工程を含む。
【００１７】
本発明のさらなる局面は、本明細書中に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの、アミロイドを抑制し画像化する化合物を合成するために有用な方法および中間体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の局面は、式Ｉ：
【００１９】
【化１３】
2006502220.tif 000003
の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｂｕ）３Ｓｎ−、（Ｂｕ）３Ｓｎ（Ｃ１−５）アルキル、ホルミル、および以下の式：
【００２０】
【化１４】
2006502220.tif 000004
を有する４座金属配位子部分からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、そしてＲＰはスルフヒドリル（ｓｕｌｈｙｄｒｙｌ）保護基であり、
Ｒ４は、以下：
ａ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｂ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｃ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｄ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｅ．ヒドロキシ、
ｆ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、フルオロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ５Ｒ６、
ｉ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｊ．Ｃ６−１０アリール、
ｋ．ヘテロアリール、
ｌ．複素環、
ｍ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｎ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、上記フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
そして、
Ｘは、水素、ハロゲン、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３である。
【００２１】
式Ｉの範囲内に入る有用な化合物としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、上記の群から選択される化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−５アルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｂｕ）３Ｓｎ−、（Ｂｕ）３Ｓｎ（Ｃ１−５）アルキル、または上記４座金属配位子部分である。
【００２２】
式Ｉの有用な化合物としてはまた、Ｒ４が上記のようである化合物が挙げられる。式Ｉの範囲の下でのＲ４の好ましい例としては、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ５Ｒ６が挙げられる。より好ましくは、Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ５Ｒ６である。最も好ましい実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素または上記４座金属配位子部分であり、そしてＲ４は、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ５Ｒ６である。この実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２はともに水素であり、Ｒ３は上記４座金属配位子部分であり、そしてＲ４は、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはメチルである、ＮＲ５Ｒ６であることが特に好ましい。Ｒ３が上記４座金属配位子部分である化合物においては、Ｘが水素であることが最も好ましい。
【００２３】
他の好ましい化合物としては、Ｒ１がメチルアミノまたはジメチルアミノであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３が、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｂｕ）３Ｓｎ（Ｃ１−５）アルキルであり、Ｒ４がヒドロキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルであり、そしてＸが水素である、化合物が挙げられる。これらの実施形態においては、Ｒ１およびＲ４が架橋を基準としてパラ位にあり、そしてＲ３がＲ４を基準としてオルト位にあることがより好ましい。より好ましい実施形態においては、Ｒ１はジメチルアミノである。より好ましい実施形態としてはまた、Ｒ３がフルオロ（Ｃ１−５）アルキルである化合物が挙げられる。最も好ましくは、Ｒ３はフルオロメチルまたはフルオロエチルである。好ましい実施形態においては、Ｒ４はヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである。最も好ましくは、Ｒ４はヒドロキシである。
【００２４】
一般式Ｉの下に入るいくつかの好ましい化合物は、以下の構造ｉ〜ｉｉｉ：
【００２５】
【化１５】
2006502220.tif 000005
（ここで、ｎ＝１〜５、そしてＲ’＝１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３）
【００２６】
【化１６】
2006502220.tif 000006
（ここで、ｎ＝１〜５）
【００２７】
【化１７】
2006502220.tif 000007
を有する。
【００２８】
上記４座金属配位子部分が上記構造中に存在する場合は、本明細書中で記載されるように、その配位子部分は９９ｍ−ペルテクネテートなどの金属と錯化して、金属キレート誘導体を形成することができる。
【００２９】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９の有用な例は、上記に記載されている。好ましくは、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択される。最も有用な例としては、水素が挙げられる。
【００３０】
Ｘの有用な例としては、水素、ハロゲン、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３が挙げられる。上記に特に指定する場合を除き、Ｘは１２３Ｉまたは１８Ｆであることが好ましい。
【００３１】
ＲＰの有用な例としては、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルおよびベンジルなどのスルフヒドリル保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）が挙げられる。
【００３２】
芳香族環上の任意の置換基の相対的位置に関しては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが、芳香族環間の連結結合を基準としてオルト位、メタ位、またはパラ位上に存在し得ることが想定される。各芳香族環が１個の置換基を有している好ましい実施形態においては、各置換基のオルト位、メタ位またはパラ位は、反対側の環上の置換基から独立していることもまた想定される。各環上に１個の置換基を有する化合物においては、各置換基は、独立して、上記連結結合を基準にしてメタ位またはパラ位かのいずれかにあることが好ましい。最も好ましくは、両方の置換基はパラ位にある。
【００３３】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００３４】
【化１８】
2006502220.tif 000008
の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１−５アルキル、
ｃ．シアノ、
ｄ．トリフルオロメチル、
ｅ．ニトロ、
ｆ．ハロゲン、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｉ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｊ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｋ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｌ．ヒドロキシ、
ｍ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｎ．Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、フルオロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１１Ｒ１２、
ｏ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｐ．Ｃ６−１０アリール、
ｑ．ヘテロアリール、
ｒ．複素環、
ｓ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｔ．Ｃ３−６シクロアルキル、
ｕ．以下の式：
【００３５】
【化１９】
2006502220.tif 000009
を有する４座金属配位子部分、
からなる群から選択され、
ここで、上記フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、そしてＲＰはスルフヒドリル（ｓｕｌｈｙｄｒｙｌ）保護基であり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒になってカルボニルを形成し得、
そして、Ｘ’は、水素、ハロゲン、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３である。
【００３６】
式ＩＩの範囲内に入る有用な化合物としては、Ｒ９およびＲ１０が、独立して、上記の群から選択される化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ９は水素、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである。最も好ましくは、Ｒ９は水素または上記４座金属配位子部分である。好ましくは、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ならびにＲ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルであるＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される。Ｒ１０の最も有用な例は、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素またはＣ１−５アルキルであるＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態においては、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、メチルまたはエチルであることが好ましい。Ｒ１０が、Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、メチルまたはエチルであるＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｘ’が水素であり、そしてＲ９がまたは上記４座金属配位子部分である化合物もまた、好ましい。
【００３７】
有用な化合物は、Ｒ７およびＲ８が、独立して、上記の群から選択される、式ＩＩの化合物である。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−５）アルキルもしくはＣ１−５アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒になってカルボニルを形成する。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびヒドロキシルからなる群から選択される。特に好ましい実施形態においては、Ｒ７およびＲ８はともに水素である。
【００３８】
上記４座金属配位子部分は、本明細書中で記載されるように、Ｔｃ−９９ｍなどの金属と錯化して、金属キレート誘導体（放射性同位体錯体）を形成するする能力がある。
【００３９】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９の有用な例は上記に記載される。好ましくは、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、およびカルボニルからなる群から選択される。最も有用な例としては、水素が挙げられる。
【００４０】
Ｘ’の有用な例としては、水素、ハロゲン、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３が挙げられる。上記に特に指定する場合を除き、Ｘ’は１２３Ｉまたは１８Ｆであることが好ましい。
【００４１】
芳香族環上の任意の置換基の相対的位置に関しては、Ｒ９、Ｒ１０およびＸ’が、芳香族環間の連結結合を基準としてオルト位、メタ位またはパラ位上に存在し得ることが想定される。各芳香族環が１個の置換基を有している好ましい実施形態においては、各置換基のオルト位、メタ位またはパラ位は、反対側の環上の置換基から独立していることもまた想定される。各環上に１個の置換基を有する化合物においては、各置換基は、独立して、上記連結結合を基準にしてメタ位またはパラ位のいずれかにあることが好ましい。最も好ましくは、両方の置換基はパラ位にある。
【００４２】
本発明の別の局面は、式ＩＩＩ：
【００４３】
【化２０】
2006502220.tif 000010
の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
ｎは０または１であり、
Ｒ１３は、以下：
ａ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．シアノ、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ニトロ、
ｅ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．ハロゲン、
ｉ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｊ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｋ．ヒドロキシ、
ｌ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｍ．Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１４Ｒ１５、
ｎ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｏ．Ｃ６−１０アリール、
ｐ．ヘテロアリール、
ｑ．複素環、
ｒ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｓ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、上記フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、
そして、ＲＰは、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルおよびベンジルなどのスルフヒドリル保護基である。
【００４４】
式ＩＩＩの範囲内に入る有用な化合物としては、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、上記に記載されるとおりである化合物が挙げられる。特に有用な化合物は、Ｒ１３がＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである化合物である。Ｒ１６およびＲ１７の好ましい例は、水素およびＣ１−５アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、一緒になってカルボニルを形成する。これらの好ましい化合物においては、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、独立して、水素またはＣ１−５アルキルであることがより望ましい。別の好ましい実施形態においては、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素である。
【００４５】
有用な化合物は、ｎが０または１に等しい化合物である。すべての実施形態においては、ｎが１に等しいことが好ましい。
【００４６】
芳香族環上の任意の置換基の相対的位置に関しては、Ｒ１３は、任意の利用可能な位置に存在し得ることが想定される。Ｒ１３の位置は、反対側の環上の任意の置換基の位置から独立している。好ましい化合物においては、Ｒ１３は２つの芳香族環間の連結結合を基準にしてメタ位またはパラ位のいずれかにある。最も好ましくは、Ｒ１３はパラ位にある。
【００４７】
芳香族環に対して２個の結合点を有する金属キレート化配位子に関しては、その結合は、金属原子を錯化し得る金属キレート配位子を生じる任意の位置に存在し得ることが想定される。好ましくは、その結合は、芳香族環の隣接する原子上にある。
【００４８】
式ＩＩＩの４座金属配位子部分は、本明細書中で記載されるように、Ｔｃ−９９ｍなどの金属と錯化して、金属キレート誘導体（放射性同位体錯体）を形成するする能力がある。
【００４９】
本発明のさらに別の局面は、式ＩＩＩの放射性同位体錯体に関し、その錯体は次式：
【００５０】
【化２１】
2006502220.tif 000011
により例示され、
ただし、Ｒ２４およびＲ２５のうちの一つが以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１−５アルキル、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｅ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｇ．Ｃ６−１０アリール、
ｈ．ヘテロアリール、
ｉ．複素環、
ｊ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｋ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、上記フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルが、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されている場合には、
Ｒ２４およびＲ２５のうちの他方は非置換の位置を表す。
【００５１】
本発明のこの局面においては、Ｒ１３の有用な例は式ＩＩＩについて記載されるとおりである。Ｒ１３のより有用な例は、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ１−５アルキルならびにＲ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルであるＮＲ１４Ｒ１５である。より好ましくは、Ｒ１３は、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルであるＮＲ１４Ｒ１５である。この実施形態においては、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、独立して、水素またはＣ１−５アルキルであることが好ましい。
【００５２】
有用な化合物は、ｎが０または１に等しい化合物である。すべての実施形態においては、ｎが１に等しいことが好ましい。
【００５３】
芳香族環上の任意の置換基の相対的位置に関しては、Ｒ１３は、任意の利用可能な位置に存在し得ることが想定される。Ｒ１３の位置は、反対側の環上の任意の置換基の位置から独立している。
【００５４】
芳香族環に対して２個の結合点を有する金属キレート化配位子に関しては、その結合は、金属原子を錯化し得る金属キレート配位子を生じる任意の位置に存在し得ることが想定される。好ましくは、その結合は芳香族環の隣接する原子上にある。
【００５５】
本発明はまた、式ＩＶ：
【００５６】
【化２２】
2006502220.tif 000012
の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
ｎは０または１であり、
Ｒ１３は、以下：
ａ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．シアノ、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ニトロ、
ｅ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．ハロゲン、
ｉ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｊ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｋ．ヒドロキシ、
ｌ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｍ．Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１４Ｒ１５、
ｎ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｏ．Ｃ６−１０アリール、
ｐ．ヘテロアリール、
ｑ．複素環、
ｒ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｓ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、上記フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、
そして、ＲＰは、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルおよびベンジルなどのスルフヒドリル保護基である。
【００５７】
式ＩＶの範囲内に入る有用な化合物は、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、上記に記載のとおりである化合物である。特に有用な化合物は、Ｒ１３が、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルまたはＲ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、もしくはＣ１−５アルキルであるＮＲ１４Ｒ１５である化合物である。Ｒ１６およびＲ１７の好ましい例は、水素およびＣ１−５アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７は、一緒になってカルボニルを形成する。これらの好ましい化合物においては、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルであることがより望ましい。別の好ましい実施形態においては、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素である。
【００５８】
有用な化合物は、Ｒ７およびＲ８が、独立して、上記の群から選択される式ＩＶの化合物である。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−５）アルキルもしくはＣ１−５アルキルであるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒になってカルボニルを形成する。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素およびヒドロキシルからなる群から選択される。特に好ましい実施形態においては、Ｒ７およびＲ８はともに水素である。
【００５９】
有用な化合物は、ｎが０または１に等しい化合物である。すべての実施形態においては、ｎが１に等しいことが好ましい。
【００６０】
芳香族環上の任意の置換基の相対的位置に関しては、Ｒ１３は、任意の利用可能な位置に存在し得ることが想定される。Ｒ１３の位置は、反対側の環上の任意の置換基の位置から独立している。好ましい化合物においては、Ｒ１３は２つの芳香族環間の連結結合を基準にしてメタ位またはパラ位のいずれかにあることが好ましい。最も好ましくは、Ｒ１３はパラ位にある。
【００６１】
芳香族環に対して２個の結合点を有する金属キレート化配位子に関しては、その結合は、金属原子を錯化し得る金属キレート配位子を生じる任意の位置に存在し得ることが想定される。好ましくは、その結合は芳香族環の隣接する原子上にある。式ＩＶの４座金属配位子部分は、本明細書中で記載されるように、Ｔｃ−９９ｍなどの金属と錯化して、金属キレート誘導体（放射性同位体錯体）を形成する能力がある。
【００６２】
本発明の別の局面は、式ＩＶの放射性同位体錯体であり、この錯体は次の構造：
【００６３】
【化２３】
2006502220.tif 000013
を有し、
ここで、Ｒ１３、Ｒ７、およびＲ８が式ＩＩについて記載されるとおりであり、そして
Ｒ２４およびＲ２５は、式ＩＩＩの放射性同位体錯体について記載されるとおりである。
【００６４】
本発明はまた、式Ｖ：
【００６５】
【化２４】
2006502220.tif 000014
の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｒ１３は以下：
ａ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．シアノ、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ニトロ、
ｅ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．ハロゲン、
ｉ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｊ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｋ．ヒドロキシ、
ｌ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｍ．Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１４Ｒ１５、
ｎ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｏ．Ｃ６−１０アリール、
ｐ．ヘテロアリール、
ｑ．複素環、
ｒ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｓ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、上記フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルカルボキシ、ハロゲン、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択され、
ただし、
Ｒ１３が、Ｒ１４およびＲ１５のうちの一つが１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルであるＮＲ１４Ｒ１５以外のものである場合には、Ｒ３０およびＲ３１のうちの一つが、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
【００６６】
式Ｖの有用な化合物は、Ｒ１３が上記に記載される化合物である。好ましい化合物においては、Ｒ１３は、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルからなる群から選択されるＮＲ１４Ｒ１５である。より好ましくは、そこではＲ１４およびＲ１５は、独立して、水素、メチルおよび１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
【００６７】
芳香族環上の任意の置換基の相対的位置に関しては、Ｒ１３は、任意の利用可能な位置に存在し得ることが想定される。Ｒ１３の位置は、反対側の環上の任意の置換基の位置から独立している。好ましい化合物においては、Ｒ１３は２つの芳香族環間の連結結合を基準にしてメタ位またはパラ位のいずれかにある。最も好ましくは、Ｒ１３はパラ位にある。
【００６８】
Ｒ３０の有用な例は、上記に記載されるとおりである。好ましい例としては、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、およびハロ（Ｃ１−５）アルキルが挙げられる。最も好ましくは、Ｒ３０は、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒまたは１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
【００６９】
Ｒ３１の有用な例は、上記に記載されるとおりである。好ましくは、Ｒ３１はＣ１−５アルキルである。最も好ましくは、Ｒ３１はメチルである。
【００７０】
本発明はまた、式ＶＩ：
【００７１】
【化２５】
2006502220.tif 000015
の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
ｎは０または１であり、
Ｒ１３は、以下：
ａ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．シアノ、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ニトロ、
ｅ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．ハロゲン、
ｉ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｊ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｋ．ヒドロキシ、
ｌ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｍ．Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１４Ｒ１５、
ｎ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｏ．Ｃ６−１０アリール、
ｐ．ヘテロアリール、
ｑ．複素環、
ｒ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｓ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、上記フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、
そして、ＲＰは、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルおよびベンジルなどのスルフヒドリル保護基である。
【００７２】
式ＶＩの範囲内に入る有用な化合物としては、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、上記に記載されるとおりである化合物が挙げられる。特に有用な化合物は、Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである化合物である。Ｒ１６およびＲ１７の好ましい例は、水素およびＣ１−５アルキルであり、またはＲ１６およびＲ１７は、一緒になってカルボニルを形成する。これらの好ましい化合物においては、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、独立して、水素またはＣ１−５アルキルであることがより望ましい。別の好ましい実施形態においては、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素である。
【００７３】
有用な化合物は、ｎが０または１に等しい化合物である。すべての実施形態においては、ｎが０に等しいことが好ましい。
【００７４】
芳香族環上の任意の置換基の相対的位置に関しては、Ｒ１３は、任意の利用可能な位置に存在し得ることが想定される。好ましい化合物においては、Ｒ１３は２つの芳香族環間の連結結合を基準にしてメタ位またはパラ位のいずれかにある。最も好ましくは、Ｒ１３はパラ位にある。
【００７５】
式ＶＩの４座金属配位子部分は、本明細書中で記載されるように、９９ｍ−ペルテクネテートなどの金属と錯化して、金属キレート誘導体（放射性同位体錯体）を形成する能力がある。
【００７６】
本発明はまた、式ＶＩの放射性同位体錯体に関し、この錯体は次の構造：
【００７７】
【化２６】
2006502220.tif 000016
を有し、ここで、Ｒ１３は式ＩＩについて記載されるとおりであり、そしてＲ２４およびＲ２５は式ＩＩＩの放射性同位体錯体について記載されるとおりである。
【００７８】
本発明は、立体異性体ならびに、例えば、エナンチオマーの混合物、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーなどの光学異性体を包含すると考えられていることもまた理解されるべきであり、そのような立体異性体は本系列の選択された化合物における構造上の非対称性の結果として生じる。
【００７９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は上記化合物もしくは上記化合物を含む組成物の製造工程の間に生じ得るか、またはその水和は上記化合物の吸湿性に起因して経時的に生じ得る。加えて、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態で存在し得、そして水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒によって溶媒和された形態で存在し得る。一般的に、この溶媒和された形態は、本発明の目的のためには、溶媒和されていない形態と等価であると考えられる。
【００８０】
任意の変数が、任意の構成要素において、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩにおいて、一度より多く現れるときは、各出現箇所についてのその定義は、あらゆる他の出現箇所のその定義から独立である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容可能である。
【００８１】
用語「アルキル」とは、単独でまたは別の基の部分として本明細書中で用いられる場合、８個までの炭素、好ましくは６個までの炭素、さらに好ましくは４個までの炭素を有する、直鎖ラジカルおよび分枝鎖のラジカルの両方をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチルが挙げられる。
【００８２】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で、その鎖長が限定されない限り、酸素原子に結合した、上記で定義された直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを意味するために用いられ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、そのアルコキシ鎖は１〜６炭素原子の長さ、より好ましくは１〜４炭素原子の長さである。
【００８３】
用語「モノアルキルアミン」とは、単独でまたは別の基の部分として本明細書中で用いられる場合、上で定義される１個のアルキル基で置換されるアミノ基をいう。従って、用語「メチルアミノ」とは、中性の基または環置換基をいい、ここでそのＮが本明細書中で開示される一般式の一つの化合物に、その化合物の環または鎖を通して結合され、ここでそのＮがメチルおよび水素にさらに結合されている。さらに、そのＮは荷電していてもよく、そして塩を形成していてもよい。
【００８４】
用語「ジアルキルアミン」とは、単独でまたは別の基の部分として本明細書中で用いられる場合、上記で定義される２個のアルキル基で置換されるアミノ基をいう。従って、用語「ジメチルアミノ」とは、中性の基または環置換基をいい、ここでそのＮが本明細書中で開示される一般式の一つの化合物に、その化合物の環または鎖を通して結合され、ここでそのＮが２個のメチル基にさらに結合されている。さらに、そのＮは荷電していてもよく、そして塩を形成していてもよい。
【００８５】
用語「ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル」とは、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で開示される一般式の一つの化合物に、その化合物の環または鎖を通して連結されたアルキル鎖をいい、その基のそのアルキル鎖の遠位部分がヒドロキシ部分を含む。そのアルキル鎖は、任意の数の炭素を有し得るが、好ましくはそのアルキル鎖中の炭素数は１〜５個である。
【００８６】
用語「ハロ」とは、単独でまたは別の基の部分として本明細書中で用いられる場合、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００８７】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で用いられる場合、１個以上の塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素で置換される任意の上記アルキル基をいい、フッ素および塩素が好ましく、例えば、クロロメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２−クロロエチルが挙げられる。
【００８８】
用語「アルキルチオ」とは、単独でまたは別の基の部分として本明細書中で用いられる場合、構造Ｒ−Ｓのチオエーテルをいい、ここで、Ｒは上記で定義されるＣ１−４アルキルである。
【００８９】
用語「アルキルスルホニル」とは、単独でまたは別の基の部分として本明細書中で用いられる場合、構造Ｒ−ＳＯ２のスルホンをいい、ここで、Ｒは上記で定義されるＣ１−４アルキルである。
【００９０】
用語「アリール」とは、単独でまたは別の基の部分として本明細書中で用いられる場合、その環部分に６〜１２個の炭素、好ましくはその環部分に６〜１０個の炭素を含有する単環式または二環式の芳香族基をいい、例えば、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００９１】
用語「複素環」または「複素環式環」とは、注記される場合を除いて本明細書中で用いられる場合、安定な５員環〜７員環の単環式複素環式環系を表し、その環系は飽和であっても不飽和であってもよく、そして炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、そしてここでその窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよい。特に有用なものは、１個の酸素もしくは硫黄と組み合わされた１個の窒素、または２個の窒素ヘテロ原子を含む環である。そのような複素環式基の例としては、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダジニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、およびピラゾリジニルが挙げられ、最も好ましくはチアモルホリニル、ピペラジニル、およびモルホリニルである。
【００９２】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味するために用いられる。そのヘテロ原子が窒素であるときは、それはＮＲａＲｂ部分を形成してもよいことが認識され、ここで、ＲａおよびＲｂは、お互いから独立して、水素もしくはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アミノアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロベンジルであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって５員〜７員の複素環式環を形成しており、その環は、上記環内に、必要に応じてＯ、ＳもしくはＮＲｃを有しており、ここにＲｃは水素またはＣ１−４アルキルである。
【００９３】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で用いられる場合、５〜１４個の環原子を有し；環状配列内で共有される６、１０または１４個のπ電子を有し；ならびに炭素原子および１、２または３個の酸素ヘテロ原子、窒素ヘテロ原子、または硫黄ヘテロ原子を含有する、基をいう（ここで、ヘテロアリール基の例としては、以下の基が挙げられる：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基が挙げられる）。
【００９４】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、単独でまたは別の基の部分として本明細書中で用いられる場合、アリール置換基を有する、上記で議論したＣ１−６アルキル基をいい、例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが挙げられる。
【００９５】
本発明の別の局面は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を調製する方法に関する。
【００９６】
式ＩＩＩの実施形態において、その基ＲＰはともに水素であるか、または硫黄に対して利用可能である種々の保護基のいずれかであり得、例としては、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジルが挙げられる。硫黄保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）に詳細に記載されている。保護基ＲＰは、有機合成の分野で周知の適切な方法、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化第二水銀または液体アンモニア中のナトリウム、により除去され得る。アセトアミドメチルおよびベンズアミドメチルなどが挙げられるルイス酸不安定基の場合には、ＲＰは無傷のまま残され得る。テクネチウムを用いる上記配位子の標識化は、この場合、この保護基を切断し、その保護されるジアミンジチオールを非保護形態と同等にする。
【００９７】
Ｔｃ−９９ｍ錯体は以下のようにして調製され得る。少量の非放射性標識化化合物（１〜２ｍｇ）を１００μＬ  ＥｔＯＨに溶解し、２００μＬ  ＨＣｌ（１Ｎ）および１ｍＬのＳｎ−グルコヘプトネート溶液（８〜３２μｇ  ＳｎＣｌ２および８０〜３２０μｇのＮａ−グルコヘプトネートを含み、ｐＨ６．６７）および５０μＬのＥＤＴＡ溶液（０．１Ｎ）と混合する。［９９ｍＴｃ］ペルテクネテート（１００〜２００μＬ；２〜２０ｍＣｉの範囲にある）生理食塩水溶液を次いで加える。この反応物を１００℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却する。生成物の形成および純度チェックのために、この反応混合物をＴＬＣ（ＥｔＯＨ：濃ＮＨ３  ９：１）で分析する。この混合物はリン酸緩衝液を用いてｐＨ５．０に中和され得る。
【００９８】
本発明はさらに、本発明に従うテクネチウム−９９ｍ錯体を、ペルテクネテートの形態のテクネチウム−９９ｍを還元剤および必要に応じて適切なキレート剤の存在下で、適切なＣｈ含有化合物と反応させることにより調製する方法に関する。
【００９９】
上記還元剤は、生理食塩水溶液中のモリブデン−テクネチウム生成器から溶出される上記Ｔｃ−９９ｍペルテクネテートを還元する役割を果たす。適切な還元剤としては、例えば、亜ジチオン酸塩、ホルムアミジン、スルフィン酸、ジアミノエタンジスルフィネートまたはＳｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）もしくはＳｂ（ＩＩＩ）などの適切な金属性還元剤が挙げられる。Ｓｎ（ＩＩ）が特に適切であることが証明されている。
【０１００】
上記錯体形成反応のために、テクネチウム−９９ｍは、塩としてまたは比較的弱いキレート剤に結合したテクネチウムの形態で、本発明の適切な化合物と反応される。後者の場合、所望のテクネチウム−９９ｍ錯体は配位子交換により形成される。放射性核種に対する適切なキレート剤の例としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オルトフタル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸またはこれらの酸の誘導体などのジカルボン酸；ピロリン酸などのリン化合物；またはエノレートが挙げられる。クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸またはこれらの誘導体が、この目的に対し特に適切なキレート剤である。なぜなら、テクネチウム−９９ｍとこれらのキレート剤のうちの一つとのキレートは所望の配位子交換を特に容易に受けるからである。
【０１０１】
［ＴｃＶＯ］＋３Ｎ２Ｓ２錯体を調製するためにもっとも一般的に使用される手順は、一般的な出発材料である［９９ｍＴｃ］ペルテクネテートの塩化スズ（ＩＩ）還元を基礎とする。上記標識化手順は、Ｔｃ−９９（Ｓｎ）−グルコヘプトネートとそのＮ２Ｓ２配位子との間のＴｃ−９９ｍ配位子交換反応に普通は依拠する。塩化スズ（ＩＩ）の調製および一貫した塩化第一スズ（ＩＩ）形態でそれを保存することは、上記標識化反応の成功のためにきわめて重要である。空気感受性の第一スズイオンを安定化するために、凍結乾燥されたキットを使用することは核医学において一般的な慣行であり、そのキットではこの第一スズイオンは、窒素またはアルゴンのような不活性気体下で過剰量のグルコヘプトネートと混合される、凍結乾燥された粉末の形状をしている。この凍結乾燥された塩化第一スズ／ナトリウムグルコヘプトネートキットの調製は、上記標識化反応が再現可能で予測可能であることを保証する。上記Ｎ２Ｓ２配位子は、通常、空気感受性であり（チオールは空気により容易に酸化される）、そしてその配位子の分解に導く次の反応がある。この配位子を保存するための最も便利かつ予測可能な方法は、１００〜５００μｇの上記配位子を含有する凍結乾燥されたキットを、アルゴンまたは窒素下で作製することである。
【０１０２】
本発明はさらに、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を調製する方法に関する。その合成に使用されるすべての試薬は、市販の製品であり、特に示す場合を除き、さらなる精製なしで使用された。無水Ｎａ２ＳＯ４は、乾燥剤として使用された。フラッシュカラムクロマトグラフィーは２３０〜４００メッシュのシリカゲルで実施された。
【０１０３】
本発明の化合物は、スキーム１〜６に記載される反応により調製され得る。フルオレンのＮ，Ｎ−ジメチルアミノ誘導体の合成は、スキーム１に示される還元的メチル化反応により成功裏に達成された。２−アミノフルオレンまたは３−アミノフルオレン（１ａ〜１ｆ）を用いて出発し、そのアミノ基は、還元剤としてのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４）の存在下でパラホルムアルデヒドを用いて、優れた収率（＞９０％）でＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基（２ａ〜２ｆ）に変換された。同一の反応は９−フルオレノンのメチル化（スキーム２）において適用され、それによって上記アミノ−９−フルオレノンはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−９−ヒドロキシフルオレン（３ａ〜３ｄ）へ、良好な収率（＞８０％）で変換された。この還元的メチル化条件下では、フルオレノンのケト基は９−ヒドロキシ基に還元された。上記９−フルオレノンのケト基を保存するためには、上記メチル化反応のために別の方法が用いられた。還流アセトニトリル中、ヨウ化メチル／Ｋ２ＣＯ３を用いて、９−フルオレノンのアミノ基はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−９−フルオレン（４ａ〜４ｄ）にメチル化された（スキーム３）。このメチル化反応に対する収率は、それほど予測可能でなかった（１８〜７０％の範囲にわたる）。上記トリブチルスズ５を調製するために、上記臭素誘導体２ｄは、ジオキサン：トリエチルアミン混合溶媒中、９０℃でビス（トリブチルスズ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２で処理され、所望のトリブチルスズ誘導体５を与えた。放射性ヨウ素化［１２５Ｉ］２ｆの調製は、５のヨード脱スズ化反応により実施され、その反応は過酸化水素により触媒された（スキーム３）。上記所望のトレーサー［１２５Ｉ］２ｆはＨＰＬＣにより容易に精製された（放射化学的収率８０％、放射化学的純度＞９５％）。スキーム４は式ＩＩのフルオレン化合物を調製するための合成経路を示す。スキーム５および６は式Ｉのビフェニル化合物を調製するための合成経路を示す。スキーム７および８は式ＩＩＩの金属キレート化ビフェニル化合物を調製するための合成経路を示し、この金属キレート化ビフェニル化合物としては、上記安定なＴｃ−９９ｍ標識化化合物［９９ｍＴＣ］３５が挙げられる。スキーム９は式Ｖのピラゾール誘導体に対する合成経路を示す。出発材料４−ブロモ−３−メチルピラゾールのアリール化は、４−フルオロニトロベンゼンとともに塩基としてのｔ−ＢｕＯＫを用いて、ＤＭＳＯ中、７５℃で１時間実施され、化合物２３および３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−４−メチルピラゾールの位置異性体の９：１混合物が得られた。この２つの異性体は、注意深いクロマトグラフィーによる精製により、成功裏に分離された。精製後、化合物２３および上記異性体の収率は、それぞれ、６５％および５％であった。２３の、そのジメチルアミノ誘導体２５への変換は、ＳｎＣｌ２を用いる上記ニトロ基のアミノ基への還元（収率８５％）およびこのアミノ基の引き続くジメチル化（収率６８％）により達成された。上記アミノ基の要求される選択的ジメチル化は、以前に報告された方法（Ｇｒｉｂｂｌｅ，１９８７）により達成された。化合物２５がＢｕＬｉを塩基として用いてＢｕ３ＳｎＣｌと反応される場合には、その対応するトリブチルスズ誘導体２６は３５％の収率で得られた。そのトリブチルスズ誘導体２６はクロロホルム中、室温でヨウ素と反応され、ヨード誘導体２７を５５％の収率で与えた。２４のモノメチルアミノ誘導体２８への変換は、以前に報告された方法（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，１９８４）により達成された。化合物３１および３４もまた、上記還元反応および選択的ジメチル化反応により得られた。
【０１０４】
【化２７】
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【０１０５】
【化２８】
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【０１０６】
【化２９】
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【０１０７】
【化３０】
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【０１０８】
【化３１】
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【０１０９】
【化３２】
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本発明の化合物が画像化剤として使用されるべきである場合は、それらの化合物は適切な放射性のハロゲン同位体で標識化されなければならない。１２５Ｉ−同位体は実験室での試験のために有用であるが、それらは、１２５Ｉの相対的に長い半減期（６０日）および低いγ放射（３０〜６５Ｋｅｖ）に起因して、現実の診断目的のためには一般に有用でない。同位体１２３Ｉは１３時間の半減期および１５９ＫｅＶのγエネルギーを有し、それゆえに、診断目的のために使用されるための配位子の標識化は、この同位体を用いてであることが予想される。使用され得る他の同位体としては、１３１Ｉ（２時間の半減期）が挙げられる。適切な臭素同位体としては、７７Ｂｒおよび７６Ｂｒが挙げられる。
【０１１０】
本発明の放射性ハロゲン化化合物は、キットの使用者に供給され得る材料から容易に生成する。上記画像化剤を形成するためのキットは、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの中間体の生理学的に適切な溶液を、最適の錯化条件のために適切な濃度およびｐＨで含有するバイアルを備え得る。その使用者は、そのバイアルに適切な量の放射性同位体（例えば、Ｎａ１２３Ｉ）および過酸化水素などの酸化剤を添加する。この生成する標識化配位子は、次いで、患者に静脈内へ投与され得、そして脳内のレセプターが、その受容体からのγ線または光子（ｐｈｏｔｏ）放出を測定することによって画像化される。
【０１１１】
本発明に従う放射線薬品組成物は、容易にかつ簡便に調製され得るので、その調製は使用者によって容易に実施され得る。それゆえに、本発明はまた、キットに関し、このキットは、以下を備える：
（１）本発明の非放射性標識化化合物であって、その化合物が必要に応じて乾燥条件にあり；そして、また必要に応じて、その化合物に添加される不活性で薬学的に受容可能なキャリアおよび／または補助物質を有する、非放射性標識化化合物；ならびに
（２）還元剤および必要に応じてキレート剤；
ここで成分（１）および（２）が必要に応じて組み合わされていてもよく；そして、
さらにここで、成分（１）および（２）をペルテクネテート溶液の形態のテクネチウム−９９ｍと反応させることにより上記方法を実施するための処方箋とともに、取扱説明書が必要に応じて備えられていてもよい。
【０１１２】
上記キットのための適切な還元剤およびキレート剤の例は、すでに上記に列挙されている。上記ペルテクネテート溶液は、モリブデン−テクネチウム発生器から、その使用者により得られ得る。そのような発生器は、放射線診断手順を実施する多数の機関において利用可能である。上記に記載されるように、上記成分（１）および（２）は、それらが適合可能であれば、組み合わされていてもよい。上記組み合わされた成分が好ましくは凍結乾燥されている、そのような一成分キットは、使用者によって上記ペルテクネテート溶液と、簡便なやり方で反応させられるのに優れて適切である。
【０１１３】
望まれる場合には、放射性の診断用薬剤は、ｐＨ制御剤（例えば、酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えば、アスコルビン酸）または等張剤（例えば、塩化ナトリウム）などの任意の添加剤を含有していてもよい。
【０１１４】
本明細書中で用いられる場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物のカルボン酸塩または酸付加塩をいい、その塩は、適切な医療の判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、患者の組織と接触しての使用のために適切であり、合理的な利益／リスク比に釣り合い、そしてそれらの意図された使用に対して有効であり、そして本発明の化合物の、可能な場合には、双性イオンの形態を含む。用語「塩」とは、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機酸および有機酸の付加塩をいう。例えば、酢酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカン二酸、芳香族酸などの脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、ならびに脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などの非毒性の有機酸から誘導される塩もまた挙げられる。これらの塩は、上記化合物の最終単離および最終精製の間にその場で調製され得るか、または遊離の塩基の形態の精製された上記化合物を、適切な有機酸または無機酸と別途に反応し、そしてこのようにして形成された塩を単離することにより調製され得る。さらなる代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩  メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、およびラウリルスルホン酸塩、プロピオン酸塩、ピバレート、シクラメート、イセチオン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属を基礎とするカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない非毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含んでいてもよい（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。本文献は、本明細書中に参考として援用される）。
【０１１５】
本発明の画像化方法の第１の工程では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの標識化化合物が組織または患者の中へ、検出可能な量で導入される。この化合物は、代表的には、薬学的組成物の一部分であり、当業者にとって周知の方法でその組織またはその患者の中へ、投与される。
【０１１６】
例えば、上記化合物は、口に、直腸に、非経口に（静脈内への、筋内によりまたは皮下により）、槽内に、鞘膜内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的（散剤、軟膏剤または点滴剤）に投与され得るか、または頬用のスプレーまたは鼻用のスプレーとして投与され得るかのいずれかである。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態においては、上記標識化化合物は、患者に検出可能な量で導入され、そしてその化合物がアミロイド沈着物と会合するようになるのに十分な時間が経過した後に、その標識化化合物は、患者の内部で非侵襲的に検出される。本発明の別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの標識化化合物は患者に導入され、その化合物がアミロイド沈着物と会合するようになるのに十分な時間が与えられ、次いで、その患者からの組織試料が除去され、その組織中の標識化化合物が患者とは離れたところで検出される。本発明の第３の実施形態においては、組織試料が患者から取り出され、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの標識化化合物はこの組織試料の中へ導入される。その化合物がアミロイド沈着物と結合するようになるのに十分量の時間ののち、この化合物が検出される。
【０１１８】
上記標識化化合物の患者への投与は、全身の投与経路または局所的な投与経路により得る。例えば、標識化化合物は、その患者に、その化合物が全身にわたって送達されるように投与され得る。あるいは、上記標識化化合物は目的の特定の器官または組織へ投与され得る。例えば、患者内のアルツハイマー病の進行を診断または追跡するために、脳内のアミロイド沈着物の所在を突き止め、そして定量することが望ましい。
【０１１９】
用語「組織」は患者の体の一部を意味する。組織の例としては、脳、心臓、肝臓、血管、および動脈が挙げられる。検出可能な量とは、選ばれた検出方法により検出されるのに必要な標識化化合物の量である。検出を提供するために患者の中へ導入されるべき標識化化合物の量は、当業者により容易に決定され得る。例えば、次第に増加する量の上記標識化化合物が、患者に、選ばれる検出方法によりその化合物が検出されるまで、与えられ得る。標識は上記化合物の検出を提供するために、上記化合物に導入される。
【０１２０】
用語「患者」とは、ヒトおよび他の動物を意味する。当業者はまた、化合物がアミロイド沈着物と会合するようになるために十分な時間の量を決定することに熟知している。必要な時間の量は、検出可能な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの標識化化合物を患者の中に導入し、次いで投与後様々な時間においてこの標識化化合物を検出することによって、容易に決定され得る。
【０１２１】
用語「会合する」は、上記標識化化合物と上記アミロイド沈着物との化学的相互作用を意味する。会合の例としては、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用、および錯体が挙げられる。
【０１２２】
当業者は標識化合物を検出する様々な方法に熟知している。例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）、またはシングルフォトンエミッションコンピュータ連動断層撮影（ＳＰＥＣＴ）は、放射性標識化化合物を検出するために使用され得る。その化合物に導入される標識は、所望の検出方法に依存する。例えば、ＰＥＴが検出方法として選択される場合には、上記化合物は１１Ｃまたは１８Ｆなどの陽電子放出原子を保有していなければならない。
【０１２３】
上記放射性診断用薬剤は、信頼できる診断を保証し得るのに十分な放射能および放射能濃度を有するべきである。例えば、放射性の金属がテクネチウム−９９ｍである場合には、その金属は、通常、投与時に約０．５〜５．０ｍｌ中に０．１〜５０ｍＣｉの量で含まれ得る。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物の量は、放射性の金属と安定なキレート化合物を形成するのに十分な量であり得る。
【０１２４】
放射性診断薬剤としてこのようにして形成されたキレート化合物は十分に安定であり、それゆえに、その化合物はそのまま直ちに投与され得、またはその使用まで保存され得る。望まれる場合には、その放射性診断薬剤は、ｐＨ制御剤（例えば、酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えば、アスコルビン酸）または等張剤（例えば、塩化ナトリウム）などの任意の添加剤を含み得る。
【０１２５】
アミロイド沈着物の画像化はまた、アミロイド沈着物の量が決定され得るように、定量的に実施され得る。
【０１２６】
画像化のために好ましい化合物としては、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒなどの放射性同位体が挙げられる。
【０１２７】
本発明はまた、アミロイド沈着物を画像化する方法に関する。脳のインビボ画像化剤のための重要な前提条件の一つは、ボーラスのインビボ注射中の後で無傷の血液脳関門を横切る能力である。
【０１２８】
本発明の別の局面は、アミロイド斑の凝集を抑制する方法である。本発明はまた、アミロイドを阻害する量の上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を患者に投与することにより、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻害する方法を提供する。
【０１２９】
当業者は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物を、患者に、アミロイド沈着物の増殖が減少するかまたは停止されるまで、次第に増加する量で単に投与することにより、容易にアミロイドを抑制する量を決定することが容易に可能となる。増殖速度は、上記に記載される通りに画像化工程を用いて、または患者から組織試料を取り出し、そしてその中のアミロイド沈着物を観察することにより、評価され得る。本発明の化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する正常なヒトの大人に対しては、１日当たり、１ｋｇの体重あたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が十分である。しかしながら、使用される特定の投与量は変化し得る。例えば、その投与量は、その患者の要求、処置されようとする状態の重篤さ、および使用されようとする化合物の薬理学的な活性が挙げられる多数の因子に依存し得る。特定の患者に対する最適の投与量の決定は、当業者に周知である。
【０１３０】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定的ではない。通常遭遇され、そして当業者にとって明確な様々な条件およびパラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲の中にある。
【実施例】
【０１３１】
（実施例１）
（２−（ジメチルアミノ）フルオレン（２ａ））
５ｍｌのＡｃＯＨ中の２−アミノフルオレン（１１９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、室温で、ＮａＣＮＢＨ３（３００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この生成した混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、注意深く２５％水性ＮａＯＨおよび氷片に注ぎ込み、強アルカリ性（ｐＨ１１）にし、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）に供し、１２９ｍｇの２−（ジメチルアミノ）フルオレン（９４％）を得た。
【０１３２】
【化３３】
2006502220.tif 000023
（実施例２）
（３−（ジメチルアミノ）フルオレン（２ｂ））
２ａを調製するための上記と同一の反応を用い、２ｂを３−アミノフルオレンから９３％で得た。
【０１３３】
【化３４】
2006502220.tif 000024
（実施例３）
（４−（ジメチルアミノ）フルオレン（２ｃ））
２ａを調製するための上記と同一の反応を用い、２ｃを４−アミノフルオレンから９４％で得た。
【０１３４】
【化３５】
2006502220.tif 000025
（実施例４）
（２−（ジメチルアミノ）−７−ブロモフルオレン（２ｄ））
２ａを調製するための上記と同一の反応を用い、２ｄを２−アミノ−７−ブロモフルオレンから９５％で得た。
【０１３５】
【化３６】
2006502220.tif 000026
（実施例５）
（２，７−ビス（ジメチルアミノ）フルオレン（２ｅ））
２ａを調製するための上記と同一の反応を用い、２ｅを２，７−ジアミノフルオレンから６１％で得た。
【０１３６】
【化３７】
2006502220.tif 000027
（実施例６）
（２−ジメチルアミノ−７−ヨードフルオレン（２ｆ））
２ａを調製するための上記と同一の反応を用い、２ｆを２−アミノ−７−ヨードフルオレンから９３％で得た。この２−アミノ−７−ヨードフルオレンはＳｎＣｌ２による２−ニトロ−７−ヨードフルオレンの還元により容易に調製される。
【０１３７】
【化３８】
2006502220.tif 000028
（実施例７）
（２−ジメチルアミノ−９−ヒドロキシフルオレン（３ａ））
５ｍｌのＡｃＯＨ中の２−アミノ−９−フルオレノン（１０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、室温で、ＮａＣＮＢＨ３（２００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この生成した混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、注意深く２５％水性ＮａＯＨおよび氷片に注ぎ込み、強アルカリ性（ｐＨ１１）にし、塩化メチレンで抽出した。合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅ）抽出物を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）に供し、１００ｍｇの２−ジメチルアミノ−９−フルオレン（８４％）を得た。
【０１３８】
【化３９】
2006502220.tif 000029
（実施例８）
（４−ジメチルアミノ−９−ヒドロキシフルオレン（３ｂ））
３ａを調製するための上記と同一の反応を用い、３ｂを４−アミノ−９−フルオレノンから９９％で得た。
【０１３９】
【化４０】
2006502220.tif 000030
（実施例９）
（２−ジメチルアミノ−７−ブロモ−９−ヒドロキシフルオレン（３ｃ））
３ａを調製するための上記と同一の反応を用い、３ｃを２−アミノ−７−ブロモ−９−フルオレノンから８７％で得た。
【０１４０】
【化４１】
2006502220.tif 000031
（実施例１０）
（２−ジメチルアミノ−３−ブロモ−９−ヒドロキシフルオレン（３ｄ））
３ａを調製するための上記と同一の反応を用い、３ｄを２−アミノ−３−ブロモ−９−フルオレノンから８５％で得た。
【０１４１】
【化４２】
2006502220.tif 000032
（実施例１１）
（２−ジメチルアミノ−９−フルオレノン（４ａ））
５ｍｌのアセトニトリル中の２−アミノ−９−フルオレノン（３１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３００ｍｇ）の撹拌された混合物に、室温で、ヨードメタン（０．５ｍｌ）を一度に添加した。還流での終夜のあと、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和、５ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｙ３０ｍＬ）で抽出する。その合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）で精製し、２−ジメチルアミノ−９−フルオレノン（２２０ｍｇ、６２％）を得る。
【０１４２】
【化４３】
2006502220.tif 000033
（実施例１２）
（３−ジメチルアミノ−９−フルオレノン（４ｂ））
４ａを調製するための上記と同一の反応を用い、４ｂを３−アミノ−９−フルオレノンから７０％で得た。
【０１４３】
【化４４】
2006502220.tif 000034
（実施例１３）
（４−ジメチルアミノ−９−フルオレノン（４ｃ））
４ａを調製するための上記と同一の反応を用い、４ｃを４−アミノ−９−フルオレノンから６１％で得た。
【０１４４】
【化４５】
2006502220.tif 000035
（実施例１４）
（２−ジメチルアミノ−７−ブロモ−９−フルオレノン（４ｄ））
４ａを調製するための上記と同一の反応を用い、４ｄを２−アミノ−７−ブロモ−９−フルオレノンから１８％で得た。
【０１４５】
【化４６】
2006502220.tif 000036
（実施例１５）
（２−ジメチルアミノ−７−（トリブチルスタニル）フルオレン（５））
混合溶媒（１２ｍＬ、ジオキサン：トリエチルアミン、３：１）中の２−ジメチルアミノ−７−ブロモフルオレン（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（０．２ｍＬ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０ｍ      ｇ）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、この残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製し、２３ｍｇの生成物５を得た（収率２３％、最適化せず）。
【０１４６】
【化４７】
2006502220.tif 000037
（実施例１６）
（放射性ヨウ素化配位子：［１２５Ｉ］２ｆの調製）
［１２５Ｉ］ＴＺＤＭを、以前に記載された方法（２３）に従って調製した。所望の［１２５Ｉ］２ｆを、トリブチルスズ前駆体１２（１１）とのヨード脱スズ化反応を用いて調製した。密封されたバイアル中で、過酸化水素（５０μＬ、３％  重量／体積）を、５０μＬの対応するトリブチルスズ前駆体（１μｇ／μＬ  ＥｔＯＨ）、５０μＬの１Ｎ  ＨＣｌ、および［１２５Ｉ］ＮａＩ（１〜５ｍＣｉ）の混合物に添加した。この反応を１０分間、室温で進行させ、１００μＬの飽和ＮａＨＳＯ３の添加により停止した。飽和重炭酸水素ナトリウム溶液での中和の後、この反応混合物を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥状態までエバポレートした。その残渣を１００μＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、逆相カラム（ＰＲＰ−１、４．６×２５０ｍｍ）を用いるＨＰＬＣにより、１００％アセトニトリルを用い、１．０ｍＬ／分の流速（保持時間は、約１２〜１３分）で溶出し、精製した。そのキャリアを添加しない生成物を乾燥状態までエバポレートし、１００％ＥｔＯＨ中に再溶解させた（１μＣｉ／μＬ）。２，２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの比活性および９５％を超える放射化学的純度をもつ最終の［１２５Ｉ］２ｆを、オートラジオグラフィー研究および動物分配のために−２０℃で６週間まで保存した。
【０１４７】
（実施例１７）
（ジメチル−（４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−アミン（２））
混合溶媒（１５０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ；ＥｔＯＨ＝２：１）中のジメチル−（４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−アミン（１）（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、炭素担持１０％ｐｄ）の混合物を５５ｐｓｉで４時間水素化した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮しきれいな生成物２を得、２をさらなる精製なしで出発物質として使用した。
【０１４８】
【化４８】
2006502220.tif 000038
（実施例１８）
（ジメチル−（４’−Ｎ−メチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−アミン（３））
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＯＭｅ溶液（０．５ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５％）を室温で滴下し、次いで（ＣＨ２Ｏ）ｎ（６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この生成した混合物を還流下、２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した（ｓｏｏｌｅｄ  ｄｏｗｎ）後、ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。この混合物を１時間還流し、冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この混合物をＣＨ２ＣＬ２で抽出した。通常の後処理により粗生成物を得、それをＰＴＬＣ（展開溶媒として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、８４ｍｇの３（７９％）を得た。
【０１４９】
【化４９】
2006502220.tif 000039
（実施例１９）
（ジメチル−（４’−Ｎ−ジメチルアミノ−ビフェニル−４−イル）−アミン（４））
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（２００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＣＮＢＨ３（３００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、室温で一度に添加した。この混合物を室温で終夜撹拌し、氷冷ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ、２５％）に注ぎ込んだ。この生成した混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（展開溶媒として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、９３ｍｇの４（８２％）を得た。
【０１５０】
【化５０】
2006502220.tif 000040
（実施例２０）
（ジメチル−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−アミン（７））
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のホウ酸５（１６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ヨードフェノール６（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で終夜撹拌した。この混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この濾液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（展開溶媒として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、１２５ｍｇの７（５９％）を得た。
【０１５１】
【化５１】
2006502220.tif 000041
（実施例２１）
（ジメチル−４−ヨードアニリン（９））
４の調製のための上記と同一の手順を実施し、生成物９を４−ヨードアニリン８から出発して６２％の収率で得た。
【０１５２】
【化５２】
2006502220.tif 000042
（実施例２２）
（ジメチル−（３’−メトキシカルボニル−４’−アミノ−ビフェニル−４−イル）−アミン（１１））
７の調製のための上記と同一の手順を実施し、生成物１１をホウ酸５および１０から出発して５７％の収率で得た。
【０１５３】
【化５３】
2006502220.tif 000043
（実施例２３）
（ジメチル−［３’−メトキシカルボニル−４’−（２’’−ｐ−メトキシベンジルメルカプタン）−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル］−アミン（１３））
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の酸１２（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化オキサリル（２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ）の溶液を室温で滴下し、次いでＤＭＦ（３滴）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒をロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で除去した。この残渣にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、氷浴中で０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中アミン１１（５４１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この生成した混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、その有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュ４０により精製し（溶離剤として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）、６００ｍｇの１３（６５％）を得た。
【０１５４】
【化５４】
2006502220.tif 000044
（実施例２４）
（ジメチル−［３’−ヒドロキシカルボニル−４’−（２’’−ｐ−メトキシベンジルメルカプタン）−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル］−アミン（１４））
混合溶媒（１０ｍＬ、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：１：１）中の化合物１３（２４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１０％ＨＣｌでｐＨ７へ中和した。この混合物を混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）で抽出した。この有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、２３０ｍｇの酸１４（９９％）を得、１４は、さらなる精製なしで次の反応を実施するのに十分純粋であった。
【０１５５】
【化５５】
2006502220.tif 000045
（実施例２６）
（ジメチル−［３’−（２’’−ｐ−メトキシベンジルメルカプタン）−エチルアミノカルボニル−４’−（２’’−ｐ−メトキシベンジルメルカプタン）−アセチルアミノ−ビフェニル−４−イル］−アミン（１６））
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の酸１４（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびアミン１５（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＣＣ（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を固形で添加し、次いでＨＯＢＴ（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、溶媒を除去し、フラッシュ４０（溶離剤として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、１５０ｍｇの１６（４７％）を得た。
【０１５６】
【化５６】
2006502220.tif 000046
（実施例２７）
（ジメチル−［３’−（２’’−ｐ−メトキシベンジルメルカプタン）−エチルアミノメチル−４’−（２’’−ｐ−メトキシベンジルメルカプタン）−エチルアミノ−ビフェニル−４−イル］−アミン（１７））
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１６（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＨ３−ＴＨＦ（３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を室温で滴下した。この混合物を還流下で終夜撹拌した。水を注意深く添加し、過剰のＢＨ３を破壊した。溶媒を除去し、この残渣にＨＣｌ（１０ｍＬ、１０％）を添加した。この混合物を１時間還流した。この冷えた混合物を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）で抽出した。この有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（展開溶媒として、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製し、４１ｍｇの１７（４３％）を得た。
【０１５７】
【化５７】
2006502220.tif 000047
（実施例２８）
（ジメチル−［３’−（２’’−メルカプタン）−エチルアミノメチル−４’−（２’’−メルカプタン）−エチルアミノ−ビフェニル−４−イル］−アミン（１８））
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の１７（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、アニソール（３滴）を室温で添加した。この混合物を氷浴中で０℃に冷却した。ＭｅＳＯ３Ｈ（０．７５ｍＬ）を０℃で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した（ｓｙｉｔｒｒｅｄ）。氷水を添加した。この生成した混合物をエーテルで抽出した（３回）。この水相をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）で抽出した。この有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、２６ｍｇの生成物１８（８４％）を得た。
【０１５８】
【化５８】
2006502220.tif 000048
（実施例２９）
（４−アミノ−４−ブロモビフェニル（２０））
３ｍｌのＥｔＯＨ中の４−ブロモ−４−ニトロビフェニル１９（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＳｎＣｌ２（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、一度に注ぎ込んだ。この生成する混合物を還流で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３に注意深く注ぎ込み、中性の溶液にし、そして塩化メチレンで抽出した。この合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、３０ｍｇの４−アミノ−４−ブロモビフェニル２０（７１％）を得た。
【０１５９】
【化５９】
2006502220.tif 000049
（実施例３０）
（４−ブロモ−４−ジメチルアミノビフェニル（２１））
２ｍｌのＡｃＯＨ中の４−アミノ−４−ブロモビフェニル２０（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物へ、室温でＮａＣＮＢＨ３（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この生成する混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで２５％水性ＮａＯＨおよび氷片の中に注意深く注ぎ込み、強アルカリ性（ｐＨ１１）にし、塩化メチレンで抽出した。この合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）に供し、２６ｍｇの４−ブロモ−４−ジメチルアミノビフェニル２１（７９％）を得た。
【０１６０】
【化６０】
2006502220.tif 000050
（実施例３１）
（４−トリブチルスタナス−４−ジメチルビフェニル（２２））
混合溶媒（４ｍＬ、ジオキサン：トリエチルアミン、３：１）中の４−ブロモ−４−ジメチルアミノビフェニル２１（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（０．１ｍＬ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０ｍｇ）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、この残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製し、２．８ｍｇの生成物２２を得た（８％、最適化された収率でない）。
【０１６１】
【化６１】
2006502220.tif 000051
（実施例３２）
（ヨウ化物誘導体：４−ヨード−４−ジメチルアミノビフェニル）
臭化物の手順と同一の手順。
【０１６２】
【化６２】
2006502220.tif 000052
（実施例３３）
（４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−メチルピラゾール（２３ａ））
乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルピラゾール（１．５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１．１５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４−フルオロニトロベンゼン（１．３８ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃に加熱し、この温度に１時間保持し、次いで室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１：９  酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、１．７２ｇの２３ａ（６５．４％）を得た。
【０１６３】
【化６３−１】
2006502220.tif 000053
連続的な溶出は、３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−４−メチルピラゾール（２３ｂ、１２８ｍｇ、４．８％）を位置異性体として与えた。
【０１６４】
【化６３−２】
2006502220.tif 000054
（実施例３４）
（４−ブロモ−１−（４−アミノフェニル）−３−メチルピラゾール（２４））
２３（７５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２（４．０３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。この混合物が室温に冷えた後、この混合物がアルカリ性になるまで１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ）による抽出、この合わせた有機層のブラインによる抽出、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、そしてエバポレーションにより５６８ｍｇの２４（８６．４％）を得た。
【０１６５】
【化６４】
2006502220.tif 000055
（実施例３５）
（４−ブロモ−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチルピラゾール（２５））
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２４（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５９４ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、室温で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２８ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この生成した混合物を室温で１８時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのクロマトグフラフィー（１：９  酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、３７５ｍｇの２５（６７．６％）を得た。
【０１６６】
【化６５】
2006502220.tif 000056
（実施例３６）
（４−（トリブチルスタニル）−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチルピラゾール（２６））
ＴＨＦ中の２５（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（０．８９ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を撹拌しながら−６０℃より下で滴下した。次いで、塩化トリブチルスズ（２７９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、０℃より下の反応温度を保持できるような速度で添加した。この混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。水（３０ｍＬ）の添加後、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮し、その残渣を分取ＴＬＣ（１：４  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１２４ｍｇの２６を得た（３５．４％）。
【０１６７】
【化６６】
2006502220.tif 000057
（実施例３７）
（４−ヨード−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチルピラゾール（２７））
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の２６（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨＣｌ３中のヨウ素溶液（０．５ｍＬ、１Ｍ）を室温で添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮａＨＳＯ３溶液（３ｍＬ、水中５％）およびＫＦ（３ｍＬ、ＭｅＯＨ中１Ｍ）を連続して添加した。この混合物を５分間撹拌し、有機相を分離した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（１：４  酢酸エチル／ヘキサン）により、３６ｍｇの２７を得た（５５．４％）。
【０１６８】
【化６７】
2006502220.tif 000058
（実施例３８）
（４−ブロモ−１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチルピラゾール（２８））
メタノール（１０ｍＬ）中の２４（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムメトキシドの溶液（０．５ｍＬ、メタノール中２５重量％）を０℃で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、この溶液を還流下で２時間加熱した。この冷えた混合物へ、１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのクロマトフラフィー（１：２  酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、４５ｍｇの２８を得た（４２．９％）。
【０１６９】
【化６８】
2006502220.tif 000059
（実施例３９）
（４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール（２９））
乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−ブロモピラゾール（３００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（２５２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４−フルオロニトロベンゼン（３０２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃へ加熱し、この温度で２時間保持し、次いで、それを室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮し、４２０ｍｇの２９を得た（７７．１％）。
【０１７０】
【化６９】
2006502220.tif 000060
（実施例４０）
（４−ブロモ−１−（４−アミノフェニル）ピラゾール（３０））
２４を調製するための上記と同一の反応を用い、３０を２９から９１．０％の収率で得た。
【０１７１】
【化７０】
2006502220.tif 000061
（実施例４１）
（４−ブロモ−１−（４−ジメチルアミノフェニル）ピラゾール（３１））
２５を調製するための上記と同一の反応を用い、３１を３０から８１．３％の収率で得た。
【０１７２】
【化７１】
2006502220.tif 000062
（実施例４２）
（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３２））
乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−ピラゾールカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（８８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４−フルオロニトロベンゼン（１０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃へ加熱し、この温度で２時間保持し、次いで、それを室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。この濾液を濃縮し、１９０ｍｇの粗生成物を得た。
【０１７３】
（実施例４３）
（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３３））
２４を調製するための上記と同一の反応を用い、３３を３２から８４．８％の収率（２工程）で得た。
【０１７４】
【化７２】
2006502220.tif 000063
（実施例４４）
（１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３４））
２５を調製するための上記と同一の反応を用い、３４を３３から４１．３％の収率で得た。
【０１７５】
【化７３】
2006502220.tif 000064
（実施例４５）
（溶液中での凝集化Ａβ４０ペプチドを用いる結合アッセイ）
固形のペプチドＡβ４０をＢａｃｈｅｍ（Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）から購入した。ペプチドの凝集を、そのペプチドを、１０ｍＭ  リン酸ナトリウムおよび１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む緩衝溶液（ｐＨ７．４）中に穏やかに溶解（０．５ｍｇ／ｍＬ）させることにより実施した。この溶液を３７℃で３６〜４２時間、ゆるやかで一定に振とうしながらインキュベートした。結合研究を、１２×７５ｍｍホウケイ酸ガラス管中で、いくつかの改変を伴う、記載される（８）手順に従って実施した。阻害の研究のために、４０％ＥｔＯＨ中に４０μｌのインヒビター（１０％ＥｔＯＨ中に希釈され、１０−５〜１０−１０Ｍの間の濃度範囲）、５０μｌの凝集化原線維（最終アッセイ混合物中、１０〜５０ｎＭ）および０．０５ｎＭの放射性トレーサーを含む上記反応混合物の１ｍＬを使用した。そのエタノールはこのアッセイに必要であり、それがないと、評価される「コールド」配位子のいくつかは溶解しなかった。非特異的結合を２μＭのチオフラビン−Ｔの存在下で規定した。上記混合物を室温で３時間インキュベートし、結合された放射能および遊離の放射能を、Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｍ−２４Ｒ細胞収集機を用いて、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを通して真空濾過することにより分離し、次いで、室温で３ｍＬの１０％エタノールで２回洗浄した。結合されたＩ−１２５配位子を含むフィルターをγ線計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  ５０００）中で、７０％の計数効率でカウントした。阻害実験の結果を、ソフトウェアＥＢＤＡ（１５）を用いる非線型回帰分析に供し、それによりＫｉ値を計算した。
【０１７６】
インビトロ結合アッセイを用いて、置換フルオレンは、Ａβ４０凝集体に結合する［１２５Ｉ］ＴＺＤＭと競合し、優れた結合親和性を示すことが実証された（スキーム１〜３）。非メチル化アミノ基を有するフルオレン１ａ〜１ｆを試験した場合に、３−アミノフルオレン１ｂのみが中程度の結合親和性（Ｋｉ＝１４９ｎＭ）を示した（スキーム１）。しかしながら、その対応する臭素誘導体１ｄはより高い結合親和性（Ｋｉ＝５６±２ｎＭ）を示した。上記アミノフルオレンがＮ，Ｎ−ジメチルアミノ誘導体（２ａ〜２ｆ）に変換されると、それらはＡβ凝集体に対する結合親和性を劇的に向上した。特に、７−ブロモ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフルオレンおよび７−ヨード−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−フルオレン（２ｄおよび２ｆ）は優れた結合親和性（それぞれ、Ｋｉ＝０．８５±０．１ｎＭおよび０．９２±０．１ｎＭ）を示した。７−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフルオレン２ｅもまた非常に良好な結合親和性（Ｋｉ＝１５．４±５ｎＭ）を示したこともまた、特記される。９−ヒドロキシフルオレン３ａ〜３ｄは一般にＡβ凝集体に対する結合においてより低い能力を示した。しかしながら、７−ブロモ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−９−ヒドロキシフルオレン３ｃは中程度の有効性（Ｋｉ＝８８ｎＭ）を示した。一方、それに対応する７−ブロモ−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフルオレノン４ｄはより強力であった（Ｋｉ＝１６．５±４ｎＭ）。上記結合データをもとに、剛直な三環系を有するこの一連のフルオレン誘導体に対しては、２−置換または３−置換のＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基が、結合親和性を改良するために必要とされると結論することは合理的である。
【０１７７】
（実施例４６）
（正常なマウス中のインビボ生体分布）
エーテル麻酔の下で、０．１５ｍLの、［１２５Ｉ］２ｆ（５〜１０μＣｉ）を含有する０．１％ウシ血清アルブミン溶液を雄ＩＣＲマウス（生後２〜３ヶ月、平均体重２０〜３０ｇ）の尾静脈に直接注入した。これらのマウスを、注入後の様々な時点での心臓切除により犠牲にした。目的の器官を取り出し、重量を測定し、そしてその放射能を、自動γ線計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  ５０００）を用いてカウントした。１器官あたりの用量百分率を、その組織カウントを注入された材料の適切に希釈されたアリコートと比較することにより計算した。血液および筋肉の全活性を、それらがそれぞれ、全体重の７％および４０％であるという前提のもとに計算した。
【０１７８】
一群の正常なマウスにおけるインビボ注入の後の生体分布の研究は、［１２５Ｉ］２ｆが優れた脳での取り込み（２分において、１器官あたり１．１３％ＩＤ）を示し、１時間で最高値（１器官あたり１．２６％ＩＤ）を与えることを示した（表１）。１時間および６時間において、脳内に、それぞれ、１器官あたり０．７２％ＩＤおよび０．１７％ＩＤが残存した。血液レベルは、測定されたすべての時点で相対的に低い（１器官あたり４〜６％ＩＤ）。このトレーサーは、肝臓、腎臓、筋肉および皮膚などの高血流量の領域に分布するように思われる（表１）。［１２５Ｉ］２ｆの分配係数（Ｐ．Ｃ）は、２９４（１−オクタノール／緩衝液）であり、これはＴＺＤＭの値（Ｐ．Ｃ．＝７０）（２３）に匹敵する。相対的に良好な脂質親和性が、単純拡散機構による初期脳透過にとって必須である。
【０１７９】
【表１】
2006502220.tif 000065
表２中のデータは、放射性標識化化合物２７の生体分布を示す。
【０１８０】
【表２】
2006502220.tif 000066
（実施例４７）
（正常なマウス中のインビボ生体分布）
Ｔｃ−９９ｍ標識化化合物３５（３８０の分配係数、３回目の測定から得られる、１−オクタノール／緩衝液）は、マウスにおいて、良好な脳透過を示した。その脳への取り込みは、インビボ注入の後、２分、３０分、６０分、１２０分において、それぞれ、１つの器官あたり１．１８％用量、０．８９％用量、０．４６％用量、０．３０％用量（これらは、１グラムあたり２．９５％用量、２．２５％用量、１．１５％用量および０．７５％用量に等しい）であった。
【０１８１】
【表３】
2006502220.tif 000067
ここまで本発明を十分に記載してきたが、当業者には、幅広く等価な範囲内の条件、処方物、および他のパラメーターで、本発明または本発明の任意の実施形態の範囲に影響することなく、本発明が実施され得るということが理解される。本明細書中で引用される特許、特許出願、および刊行物のすべては、それらの全体が、本明細書中で参考として十分に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】図１は潜在的Ａβ斑画像化剤の構造を示す。
【図２】図２は本発明のビフェニル化合物およびピラゾール化合物のいくつかに対する結合データを示す。
【図１】
2006502220.tif 000080
【図２】
2006502220.tif 000081
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月7日(2005.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2006502220.tif 000082
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
各場合において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、（Ｂｕ）３Ｓｎ−、（Ｂｕ）３Ｓｎ（Ｃ１−５）アルキル、ホルミル、および以下の式：
【化２】
2006502220.tif 000083
を有する４座金属配位子部分からなる群から選択され、
ここで、
Ｒ４は、以下：
ａ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｂ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｃ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｄ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｅ．ヒドロキシ、
ｆ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ５Ｒ６、
ｉ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｊ．Ｃ６−１０アリール、
ｋ．ヘテロアリール、
ｌ．複素環、
ｍ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｎ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、そしてＲＰはスルフヒドリル保護基であり、
そして、
Ｘは、水素、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素またはＣ１−５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、
そして、
Ｒ４が、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシまたはＮＲ５Ｒ６であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、１２３Ｉまたは１８Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｂｕ３）Ｓｎ（Ｃ１−５）アルキルであり、
Ｒ４が、ヒドロキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキルであり、
そして、
Ｘが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ジメチルアミノであり、
Ｒ３が、１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルであり、
そして、
Ｒ４が、ヒドロキシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、１８フルオロメチルまたは１８フルオロエチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、１８フルオロエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式ＩＩ：
【化３】
2006502220.tif 000084
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
各場合において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１−５アルキル、
ｃ．シアノ、
ｄ．トリフルオロメチル、
ｅ．ニトロ、
ｆ．ハロゲン、
ｇ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｈ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｉ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｊ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｋ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｌ．ヒドロキシ、
ｍ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｎ．Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１１Ｒ１２、
ｏ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｐ．Ｃ６−１０アリール、
ｑ．ヘテロアリール、
ｒ．複素環、
ｓ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｔ．Ｃ３−６シクロアルキル、
ｕ．以下の式：
【化４】
2006502220.tif 000085
を有する４座金属配位子部分、
からなる群から選択され、ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、そしてＲＰはスルフヒドリル保護基であり、
Ｒ７およびＲ８は、各場合において、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒になってカルボニルを形成し得、
そして、
Ｘ’は、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７ＢｒまたはＳｎ（アルキル）３である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ９が、水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７およびＲ８が、各場合において、独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、およびハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒になってカルボニルを形成し得る、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、シアノ、ニトロおよびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−５アルキルであり、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはヒドロキシルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、メチル、またはエチルであり、
そして、
Ｒ７およびＲ８は、ともに水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ’が、１２３Ｉまたは１８Ｆである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式ＩＩＩ：
【化５】
2006502220.tif 000086
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは０または１であり、
Ｒ１３は、以下：
ａ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．シアノ、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ニトロ、
ｅ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｇ．ハロゲン、
ｈ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｉ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｊ．ヒドロキシ、
ｋ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｌ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｍ．Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１４Ｒ１５、
ｎ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｏ．Ｃ６−１０アリール、
ｐ．ヘテロアリール、
ｑ．複素環、
ｒ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｓ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
各場合において、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ１−５）アルキルおよびカルボニルからなる群から選択され、
そして、
ＲＰはスルフヒドリル保護基である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ１３がＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはＣ１−５アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが１であり、
Ｒ１６およびＲ１７が、ともに水素であるか、または一緒になってカルボニルを形成し、
そして、
各場合において、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、独立して、水素およびＣ１−５アルキルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり、
そして、
Ｒ１８およびＲ１９がともにＣ１−５アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３がともにＣ１−５アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１６およびＲ１７が一緒になってカルボニルを形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１８およびＲ１９がともにＣ１−５アルキルであり、
そして、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３がともにＣ１−５アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１８に記載の化合物の放射性同位体錯体であって、該錯体が式：
【化６】
2006502220.tif 000087
を有し、ただし、Ｒ２４およびＲ２５のうちの一方が以下：
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．トリフルオロメチル、
ｃ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｄ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｅ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ６−１０アリール、
ｇ．ヘテロアリール、
ｈ．複素環、
ｉ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｊ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルが、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されている場合には、Ｒ２４およびＲ２５のうちの他方が非置換の位置を表す、放射性同位体錯体。
【請求項２６】
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５であり、ここで
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素またはＣ１−５アルキルであり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が水素であり、
Ｒ２４およびＲ２５が水素または非置換であり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３がともにＣ１−５アルキルである、請求項２５に記載の錯体。
【請求項２７】
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ２４およびＲ２５が非置換であり、
そして、
Ｒ２２およびＲ２３がともにメチルである、請求項２６に記載の錯体。
【請求項２８】
以下の構造：
【化７】
2006502220.tif 000088
を有する、請求項２７に記載の錯体。
【請求項２９】
一般式ＩＶ：
【化８】
2006502220.tif 000089
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１３、ＲＰ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、式ＩＩＩについて記載されるとおりであり、
そして、
Ｒ７およびＲ８が、式ＩＩについて記載されるとおりである、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物の放射性同位体錯体であって、該錯体が、式：
【化９】
2006502220.tif 000090
を有する、放射性同位体錯体。
【請求項３１】
一般式Ｖ：
【化１０】
2006502220.tif 000091
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１３が以下：
ａ．Ｃ１−５アルキル、
ｂ．シアノ、
ｃ．トリフルオロメチル、
ｄ．ニトロ、
ｅ．ハロ（Ｃ１−５）アルキル、
ｆ．Ｃ１−５アルキルチオ、
ｇ．ハロゲン、
ｈ．ハロ（Ｃ１−５）アルコキシ、
ｉ．カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｊ．ヒドロキシ、
ｋ．ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、
ｌ．Ｃ１−５アルコキシ、
ｍ．Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ１−５アルキルである、ＮＲ１４Ｒ１５、
ｎ．フェニル（Ｃ１−５）アルキル、
ｏ．Ｃ６−１０アリール、
ｐ．ヘテロアリール、
ｑ．複素環、
ｒ．複素環（Ｃ１−５）アルキル、および
ｓ．Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、該フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、複素環、複素環（Ｃ１−５）アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルが、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノのうちの一つで置換されており、
そして、
Ｒ３０およびＲ３１は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、（Ｃ１−５）アルキルカルボキシ、ハロゲン、カルボキシ（Ｃ１−５）アルキル、トリフルオロメチル、およびハロ（Ｃ１−５）アルキル、フェニル（Ｃ１−５）アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、複素環（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択され、
ただし、
Ｒ１３が、Ｒ１４およびＲ１５のうちの一つが１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルであるＮＲ１４Ｒ１５以外のものである場合には、Ｒ３０およびＲ３１のうちの一つが、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび１８フルオロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
一般式ＶＩ：
【化１１】
2006502220.tif 000092
の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１３が、式Ｖについて記載されるとおりであり、
そして、
ＲＰ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が、式ＩＩＩについて記載されるとおりである、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物の放射性同位体錯体であって、該錯体が、式：
【化１２】
2006502220.tif 000093
を有する、放射性同位体錯体。
【請求項３４】
薬学的組成物であって、該組成物が請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
アミロイド沈着物を画像化するための診断用組成物であって、該組成物が、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の放射性標識化化合物；および薬学的に受容可能な賦形剤または希釈剤を含む、診断用組成物。
【国際調査報告】
2006502220.tif 000094
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2006502220.tif 000096
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