(57)【要約】【化１】2006522775.tif 000045  本発明は、種々の中枢神経系障害の防止および処置に使用するための選択性非ペプチドδ−オピオイドアゴニスト、特には選択的抗抑鬱性および不安緩解性非ペプチドδアゴニストとしての、式（Ｉ）に記載の４−フェニル−４−〔１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリド誘導体、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態の使用に関する。特には、Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Ｘが共有結合であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾオキサゾリル基を形成し；ｐが０であり、Ｒ３が場合によりヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されているベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である式（Ｉ）に記載の請求化合物である。
2006522775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006522775.tif 000044
〔式中：
Ａ＝ＢはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素もしくはシアノである）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ＝ＣＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである）であり；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、アルキルカルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢとＲ１は一緒になって場合により置換されている半芳香族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオもしくはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−アルケニルもしくはＨｅｔ−カルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロ−もしくはヒドロキシアルキルであり；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素（シクロアルキル）基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；ここで各々の炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよく；
アルケニルは１個もしくはそれより多くの二重結合を有するアルキル基であり；
Ａｒは各置換基がヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ポリハロアルキルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、ハロホルミル、カルボキシ、ア
ルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニルアルキル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオ、アルキルチオもしくはＳＯ２−ＣＨ３の群から独立して選択される、１個もしくはそれより多くの置換基で各々場合により置換されている、フェニルおよびナフチルの群から選択される同素環であり；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；
ポリハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれより多くのハロ原子により置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基もしくは３〜７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基であり；
ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される複素環式基であり、ここで各複素環式基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は炭素および／またはヘテロ原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはピリジニルで場合により置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフラニルの群から選択される脂肪族単環複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環複素環式基であり；
Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される芳香族単環複素環式基；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環複素環式基である〕
で表される化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態の中枢神経系障害の予防および／または処置に使用するめの薬剤の製造のための使用。
【請求項２】
Ｒ１がアルキルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、ピペラジニル、ピロリル、チアゾリル、ピロリジニルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピリジニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）の群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ａ＝ＢとＲ１が一緒になってＨｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される基を形成することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ａ＝ＢとＲ１が一緒になってベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびピリミジニルの群から選択される基を形成することを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｘが共有結合であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかの一つに記載の使用。
【請求項６】
Ｒ２がアルキルオキシまたはハロであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかの一つに記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択される少なくとも１個の置換基で各々独立して置換される、フェニルアルキルおよびナフチルの群から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれかの一つに記載の使用。
【請求項８】
Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢとＲ１が一緒になってベンゾオキサゾリル基を形成し；ｐが０であり、Ｒ３が場合によりヒドロキシもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されているベンジルであり、そしてＲ４  およびＲ５  が各々水素である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
化合物が、
−  ４−〔〔２−（１−ベンゾイル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−メチルベンゾエート；
−  １−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−〔１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  ４−〔〔２−〔１−（２−ベンゾオキサゾリル）−４−フェニル−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−メチルベンゾエート；
−  １−ベンゾイル−４−フェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  １−ベンゾイル−４−フェニル−４−〔１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  Ｎ，４−ジフェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−ピペリジン−スルホンアミド；
−  １−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  １−（メトキシアセチル）−４−フェニル−４−〔１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  〔４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ジメチルフェニル）−メタノン；
−  ４−｛２−〔１−（２−メトキシ−アセチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−イミダゾール−１−イルメチル｝−メチルベンゾエート；
−  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニル−１−チアゾール−２−イル−ピペリジン；
−  ２−｛４−フェニル−４−〔１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾ−オキサゾール；
−  １−〔４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェ
ニル−ピペリジン−１−イル〕−２−メトキシ−エタノン；および
−  ２−〔４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェ
ニル−ピペリジン−１−イル〕−ピリミジン
の群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
中枢神経系障害が、気分障害、抑鬱性障害、不安性障害、抑鬱および／もしくは不安と関連したストレス関連障害および摂食障害またはそれらの組み合わせの群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかの一つに記載の使用。
【請求項１１】
中枢神経系障害が、抑鬱性および／または不安性障害であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態が、他の薬剤、特には抗抑鬱薬、抗不安薬および／または抗精神病薬と共投与されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかの一つに記載の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態およびその他の薬剤が、同時、分離または連続使用のための複合製剤として提供されてもよい、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
中枢神経系障害、特には気分障害、抑鬱性障害、不安性障害、抑鬱および／または不安と関連したストレス関連障害および摂食障害またはそれらのいずれかの組み合わせに罹患したヒトを処置する方法であって、式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態の治療有効量を、かかる治療を必要とするヒトに投与することをを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経系障害の処置のため、特には選択性抗抑鬱および不安緩解性の非ペプチドδ−オピオイドアゴニストとしての４−フェニル−４−〔１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３集団のオピオイド受容体（ミュー（μ）、デルタ（δ）およびカッパ（κ）受容体として一般に知られている）の存在が現在では確かに立証され、そして３集団すべてが、ヒトを含む多数の種の中枢および末梢神経系に存在するらしい（非特許文献１）。
【０００３】
内因性オピオイドは抗抑鬱処置への反応においておよび抑鬱および不安のようなストレス関連障害において関連があることが次第に合理的に示唆されている。内因性エンケファリンは、ストレスの衝撃を低減すると想定されており（非特許文献２）、それは、少なくとも一部分はδオピオイド受容体の活性化を介して媒介されるらしい。
【０００４】
例えば、居住条件および階級地位（ｒａｎｋ  ｓｔａｔｕｓ）の心理学的ストレスは、δオピオイド受容体の機能性活性を改変することが立証され（非特許文献３）そして、さらに最近では、抑鬱の動物モデルとして機能する出生前ストレスが、ラット内の種々の視床下部領域中でδオピオイド受容体の下方制御を誘導することが示された（非特許文献４）。さらに臨床的に活性な抗抑鬱薬であるモノアミンオキシダーゼＡ阻害剤のモクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）が、ラットにおける４日間の処置の後に前頭皮質および扁桃内のδオピオイド受容体結合を増加させた（非特許文献５）。δオピオイド受容体の可能な関与へのさらなる支持は、機能性δオピオイド受容体を欠失するマウス変異体を用いる研究からもたらされ、それは不安性および抑鬱性様行動反応を示す（非特許文献６）。さらに、エンケファリンならびにケファリナーゼ阻害剤、例えばエンケファリンの代謝を遮断するＲＢ３８Ａ、ＲＢ３８Ｂ、ＲＢ１０１およびＢＬ−２４０１は、ラットにおける学習性無力感を減退またはマウスにおける強制水泳での抗抑鬱剤性効果を発生させると報告されている（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。無力行動に関する同様の知見は、ペプチド作動性δアゴニストＢＵＢＵでも報告されている（非特許文献１０）。抗抑鬱性剤活性は、強制水泳で試験した場合に、選択性δアゴニストＳＮＣ８０およびＢＷ３７３Ｕ８６にも報告されている（非特許文献１１）。ＳＮＣ８０はまたエア−パフ（ａｉｒ−ｐｕｆｆ）ストレスに反応してラットにおいて超音波発声も抑制し（非特許文献３）、δ拮抗作用の後の低下したストレス反応性へのさらなる証明となる。
【０００５】
いくつかの試験はまた、δ−鎮痛薬がμ−およびκ−受容体活性化と関連する通常の副作用も欠如するらしいことを示唆する（非特許文献１２）。
【０００６】
それらの重要な薬理学的価値を考えると、アゴニストとして（アンタゴニスト作用が弱いかまたは全く示さない）およびδ−受容体（μ−またはκ−オピオイド受容体サブタイプに対する選択性が弱いかまたは示さない）としてのそれらの両方の作用に選択的であるδ−オピオイド受容体アゴニストへの要求がある。さらに、かかるδ−オピオイド受容体アゴニストは本来的にペプチド性であってはならず、それはかかる化合物が全身経路による投与に対して不安定であるからである。
【０００７】
現在既知の非ペプチド性デルタオピオイド受容体アゴニストは、インドロ−およびベンゾフラノモルフィナン（Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．による特許文献１、Ａｓｔｒａ  ＡＢによる特許文献２）、オクタヒドロイソキノリン（例えば特許文献３に公開されたＴｏｒａｙ  Ｉｎｃ．によるＴＡＮ６７、Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＳＰＡによる特許文献４）、ピペラジン誘導体（例えば特許文献５に公開されたＴｈｅ  Ｗｅｌｃｏｍｅ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎによるＢＷ３７３Ｕ８６およびＳＮＣ８０）、ピロロオクタヒドロイソキノリン（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＳＰＡによる特許文献６）、エチルアミン誘導体（Ｎｉｐｐｏｎｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．による特許文献７）、トリアザスピロデカノン（Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  Ｋａｉｓｈａ  Ｌｔｄ．による特許文献８）および置換されたアミノ誘導体（Ｇｒｕｅｎｅｎｔｈａｌ  Ｇｍｂｈによる特許文献９）を含んでなる。
【０００８】
Ａｓｔｒａ  ＡＢによる特許文献１０および特許文献１１は、鎮痛活性を有するピペリジン誘導体を開示している。該化合物は、本発明の化合物に構造的な関係はない。
【０００９】
Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．による特許文献１２は、オピオイド受容体リガンドとしてある種の４−フェニル−４−ヘテロアリールピペリジン誘導体を開示している。該化合物は、なかでも、二価π結合基置換を欠いたピペリジニル窒素置換の性質において、および特許文献１２では置換されていないイミダゾリル部分内の窒素の置換において、本出願のものとは構造的に異なる。
【００１０】
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．による特許文献１３においては、本発明に記載のいくつかの化合物を用いる抗ヒスタミン性スピロ化合物の合成の経路が一般的に開示されている。、しかし、該化合物は、先行技術出願において例示されておらず、また、それらがδ−オピオイド受容体アゴニスト性を有するかもしれないといういかなる示唆もない。
【００１１】
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．による特許文献１４においては、本発明の化合物の群、ならびに疼痛の処置におけるそれらの使用が開示されている。Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．による特許文献１５においては、器官に対する虚血性損傷の低減への使用、殊には心臓および脳の虚血性損傷を低減するための本発明の化合物の使用が開示されている。
【特許文献１】米国特許第５，３５４，８６３号明細書（１９９４）
【特許文献２】国際公開第９５３１４６４号パンフレット（１９９５）
【特許文献３】特開平４−２７５２８８号公報１９９２）
【特許文献４】国際公開第９７１０２１６号パンフレット（１９９７）
【特許文献５】国際公開第９３１５０６２号パンフレット（１９９３）
【特許文献６】国際公開第９５０４７３４号パンフレット（１９９５）
【特許文献７】国際公開第９６２２２７６号パンフレット（１９９６）
【特許文献８】国際公開第０１４６１９２号パンフレット（２００１）
【特許文献９】欧州特許第８６４５５９号明細書（１９９８）
【特許文献１０】国際公開第９８２８２７０号パンフレット（１９９８）
【特許文献１１】国際公開第９８２８２７５号パンフレット（１９９８）
【特許文献１２】欧州特許第１０３８８７２Ａ１号明細書（２０００）
【特許文献１３】国際公開第００／３７４７０号パンフレット（２０００）
【特許文献１４】国際公開第０３／０３３４８６号パンフレット（２００３）
【特許文献１５】国際公開第０３／０３９４４０号パンフレット（２００３）
【非特許文献１】Ｌｏｒｄ  Ｊ．Ａ．Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，２６７，４９５
【非特許文献２】Ｄｒｏｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，２５，７２９
【非特許文献３】Ｐｏｈｏｒｅｃｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２９０，１９６
【非特許文献４】Ｓａｎｃｈｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００，６０，１３
【非特許文献５】Ｖｉｌｐｏｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，４４３，８５
【非特許文献６】Ｆｉｌｌｉｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２０００，２５，１９５
【非特許文献７】Ｂａａｍｏｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２，２１６，１５７
【非特許文献８】Ｔｅｊｅｄｏｒ−Ｒｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１９９３，３４，１００
【非特許文献９】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９５，５２，１４５
【非特許文献１０】Ｔｉｊｅｄｏｒ−Ｒｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８．３５４，１
【非特許文献１１】Ｂｒｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，２６，７４４
【非特許文献１２】Ｇａｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８４，２２９，６４１
【発明の開示】
【００１２】
本出願において、顕著な抗抑鬱および不安緩解特性を有する置換された４−フェニル−４−〔１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペラジン誘導体に基づく化合物の群の使用を記載する。
【００１３】
本発明の目的は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2006522775.tif 000003
【００１５】
〔式中：
Ａ＝ＢはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素もしくはシアノである）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ＝ＣＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである）であり；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９とＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、アルキルカルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１は一緒になって場合により置換されている半芳香族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオもしくはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−アルケニルもしくはＨｅｔ−カルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロ−もしくはヒドロキシアルキルであり、
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数である〕
に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、その放射性形態およびそのＮ−オキシド形態の中枢神経系障害の防止および／または処置に使用するための薬剤の製造のための使用である。
【００１６】
本発明の構成において、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素（シクロアルキル）基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ
、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００１７】
本発明の構成において、アルケニルは１個もしくはそれより多くの二重結合を有する上記の定義するようなアルキル基である。好ましくは、アルケニルはエテニルおよびプロペニルである。
【００１８】
本発明の構成において、Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ポリハロアルキルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、ハロホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニルアルキル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオ、アルキルチオまたはＳＯ２−ＣＨ３の群から独立して選択される、１個もしくはそれより多くの置換基で各々場合により置換されている、フェニルおよびナフチルの群から選択される同素環である。好ましくは、Ａｒは、ヒドロキシ、メチルオキシ、エチルオキシ、フェニルオキシ、トリハロメチルオキシ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、クロロホルミル、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、メチルチオ、トリフルオロメチルオキシもしくはＳＯ２−Ｃ１−３アルキルで各々場合により置換されている、ナフチルもしくはフェニルである。
【００１９】
本発明の構成において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてポリハロアルキルは、１個もしくはそれより多くの炭素原子が１個もしくはそれより多くのハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるかまたは３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロもしくはクロロであり、そして好ましくは、ポリハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００２０】
本発明の構成において、ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される複素環式基であり、ここで各複素環式基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は炭素および／またはヘテロ原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはピリジニルで場合により置換されていてもよい。Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフリルの群から選択される脂肪族単環複素環式基であり；Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環複素環式基であり；Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルの群から選択される芳香族単環複素環式基；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環複素環式基である。
【００２１】
化合物の興味ある群は、Ｒ１がアルキルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、ピペラジニル、ピロリル、チアゾリル、ピロリジニルおよびＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピリジニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）の群から選択される、式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変
異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２２】
化合物の別の興味ある群は、Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってＨｅｔ２もしくはＨｅｔ３の群から選択される基を形成する式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。さらに好ましくは、Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびピリミジニルの群から選択される基を形成する。
【００２３】
化合物のさらに興味ある群は、Ｘが共有結合または−ＣＨ２−部分である式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。好ましくはＸは共有結合である。
【００２４】
化合物のさらに興味ある群は、Ｒ２がアルキルオキシもしくはハロである式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２５】
化合物のさらに別の興味ある群は、Ｒ３が、ハロ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択される少なくとも１個の置換基で各々独立して置換される、フェニルアルキルおよびナフチルの群から選択される、式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２６】
Ｒ３がアルキルの場合、優先的にアルキルはシクロヘキシルメチルである。
【００２７】
化合物のさらに別の興味ある群は、Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾオキサゾリル基を形成し；ｐが０であり、Ｒ３が場合によりヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されているベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２８】
さらに具体的には、下記の化合物が最も好ましい化合物である；
−  ４−〔〔２−（１−ベンゾイル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−メチルベンゾエート；
−  １−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−〔１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  ４−〔〔２−〔１−（２−ベンゾオキサゾリル）−４−フェニル−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕−メチルベンゾエート；
−  １−ベンゾイル−４−フェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  １−ベンゾイル−４−フェニル−４−〔１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  Ｎ，４−ジフェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−ピペリジンスルホンアミド；
−  １−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  １−（メトキシアセチル）−４−フェニル−４−〔１−（１−フェニルエチル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン；
−  〔４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ジメチルフェニル）−メタノン；
−  ４−｛２−〔１−（２−メトキシ−アセチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−イミダゾール−１−イルメチル｝−メチルベンゾエート；
−  ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニル−１−チアゾール−２−イル−ピペリジン；
−  ２−｛４−フェニル−４−〔１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾ−オキサゾール；
−  １−〔４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェ
ニル−ピペリジン−１−イル〕−２−メトキシ−エタノン；および
−  ２−〔４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェ
ニル−ピペリジン−１−イル〕−ピリミジン。
【００２９】
製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）に記載の化合物が形成できる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該酸付加塩は、式（Ｉ）に記載の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理して得ることができる。
【００３０】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）に記載の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態に転化してもよい。適切な塩基塩形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００３１】
反対に、該酸または塩基付加塩形態は、適切な塩基または酸での処理により遊離形態に転化できる。
【００３２】
本出願の構成において使用される場合に、付加塩という用語は、式（Ｉ）に記載の化合物ならびにその塩が形成できる溶媒和物も含んでなる。かかる溶媒和物は、例えば水和物およびアルコラートである。
【００３３】
本明細書において使用される場合に、「立体化学的異性体」とは式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他に記載または示さない限り、化合物の化学名称は、すべての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび胸像異性体を含む。さらに具体的には、ステレオジェン中心は、ＲまたはＳ立体配置を有することができ；二価環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シスまたはトランス立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３４】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個のステレオジェン中心が分子内に存在する場合、ＲまたはＳ記述子が、最も低い番号が付けられたキラル中心、すなわち参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）とされる（カーン−インゴルド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列規則に基づく）。第二のステレオジ
ェン中心の立体配置は、相対的記述子〔Ｒ＊，Ｒ＊〕または〔Ｒ＊，Ｓ＊〕を用いて示され、ここで、Ｒ＊は常に参照中心として特定され、そして〔Ｒ＊，Ｒ＊〕は同じキラリティーを有する中心を示し、そして〔Ｒ＊，Ｓ＊〕は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−〔Ｒ＊，Ｓ＊〕と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位置にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側である場合には「α」、またはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。
【００３５】
ピペリジニル部分における４位の置換された炭素原子がアキラルであることに留意し；従って、式（Ｉ）の化合物は、キラル置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５によってそれらの構造に少なくとも１個のステレオジェン中心を有することのみができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転化される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００３７】
式（Ｉ）に記載の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にはピペリジン部分および／またはイミダゾール部分の窒素が酸化されているＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００３８】
以下に記載する方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、胸像異性体のラセミ混合物の形態で合成でき、それらは当該技術分野で既知の分割方法に従って相互に分離できる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化できる。次いで、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択または分別結晶化により分離し、そして胸像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の胸像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起きるという条件で、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導もできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、胸像異性的に純粋な出発材料を都合良く用いる。
【００３９】
本発明は、また本発明に記載の化合物を生成させるようにインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において分解される、本発明に記載の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし常にとは限らない）、それらが分解される化合物よりも標的受容体において効能が低い。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難もしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があるか、粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があるか、または望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見いだすことができる。
【００４０】
本発明に記載の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化またはアミド化される酸性基を有する、式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸性基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは下記の基：
【００４１】
【化２】
2006522775.tif 000004
【００４２】
の一つでる。アミド化する基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここで
ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。
【００４３】
アミノ基を有する本発明に記載の化合物は、マンニッヒ塩基を生成させるためにケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒドで誘導体化できる。この塩基は、水溶液中で一次の反応速度で加水分解する。
【００４４】
本発明に記載の化合物は、選択的デルタオピオイドアゴニスト活性を有することが意外にも示されそして強い抗抑鬱および／または不安緩解活性を示す。それらの選択的デルタアゴニスト活性およびそれらの行動作用を考えて、本発明に記載の化合物は、下記の疾患またはそれらのあらゆる組み合わせにおいて治療および／または予防のために適するであろう：
下記を含む中枢神経系障害：
特には大抑鬱性障害、神経病的特徴、緊張病的特徴、鬱病的特徴、分娩後に発症する不定型特徴を有するかまたは有していず、そして再発の場合に季節的パターンを有するかまたは有していない抑鬱、気分変調性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環気質障害、再発性短期抑鬱障害、複合情動障害、他に規定されない双極性障害、一般医療条件による気分障害、薬物誘発気分障害、他に規定されない気分障害、季節的常動障害および月経前不快障害を含む気分障害、
恐慌発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わない恐慌発作、恐慌発作の経歴がない広場恐怖症、特異性恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般医療条件による不安障害、薬物誘発不安障害および他に規定されない不安障害を含む不安障害、
急性ストレス反応、適応障害（短期抑鬱反応、長期抑鬱反応、複合不安および抑鬱反応、他の感情の大きい動揺を伴う適応障害、行動の大きい動揺を伴う適応障害、感情および行動の複合動揺を伴う適応障害、他の特定の顕著な症状を伴う適応障害）および強いストレスに対するその他の反応を含む、抑鬱および／または不安を伴うストレス関連障害、
神経性無食欲症、不定型神経性無食欲症、神経性過食症、不定型神経性過食症、他の心理学的動揺と関連する過食、他の心理学的動揺と関連する嘔吐および不定型摂食障害を含む摂食障害、
特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬およびその他の薬物により誘発される気分障害、
特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬およびその他の薬物により誘発される不安障害および不安を伴う適応障害。
【００４５】
インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）受容体および神経伝達物質シグナル伝達研究は、本出願においてさらに記述するように、デルタ、ミューおよびカッパオピオイド受容体アゴニ
スト活性を評価するために用いることができる。
【００４６】
抗抑鬱薬および不安緩解薬性特質は、抗抑鬱薬および不安緩解薬が有効であることが証明されたげっ歯類内で評価される。例えば、尾部懸垂（ｔａｉｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、強制水泳（ｆｏｒｃｅｄ  ｓｗｉｍｍｉｎｇ）および新生児超音波発声（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）で化合物が評価される。
【００４７】
本発明に記載の化合物は、投与目的のために種々の製薬学的形態に調合できる。適当な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として、場合により付加塩形態の特定の化合物の有効量を製薬学的に許容できる担体とよく混合して組み合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により各種の形態をとることができる。それらの製薬学的組成物は、特に、非経口注射または注入による投与に適当な単位剤型が望ましい。例えば、組成物を調製する際に、通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができる。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分では滅菌水を含んでなる。例えば、注射可能な溶液を調製することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注射可能な懸濁液もまた調製でき、この場合、適切な液体担体、懸濁剤などを用いることができる。また使用直前に液体形態製剤に転化できることを目的とする固体形態製剤も含まれる。
【００４８】
投与の形態により、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容できる担体を含んでなり、すべての百分率は全組成物を基準とする。
【００４９】
製薬学的組成物は、さらに、当該技術分野において既知である様々な他の成分、例えば安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤または保存剤を含有してもよい。
【００５０】
本発明は、下記の種々の中枢神経系障害の処置のための薬剤の製造のために、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態およびそのＮ−オキシド形態、ならびに上記いずれかの製薬学的組成物の使用にも関する：
特には大抑鬱性障害、精神病的特徴、緊張病的特徴、鬱病的特徴、分娩後に発症する不定型特徴を有するかまたは有していず、そして再発の場合に季節的パターンを有するかまたは有していない抑鬱、気分変調性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環気質障害、再発性短期抑鬱障害、複合情動障害、他に規定されない双極性障害、一般医療条件による気分障害、薬物誘発気分障害、他に規定されない気分障害、季節的情動障害および月経前不快障害を含む気分障害、
特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬およびその他の薬物により誘発される気分障害、
恐慌発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わない恐慌発作、恐慌発作の経歴がない広場恐怖症、特異性恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般医療条件による不安障害、薬物誘発不安障害および他に規定されない不安障害を含む不安障害、
特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、不安緩解薬およびその他の薬物により誘発される不安障害および不安を伴う適応障害。
急性ストレス反応、適応障害（短期抑鬱反応、長期抑鬱反応、複合不安および抑鬱反応、
他の感情の大きい動揺を伴う適応障害、行動の大きい動揺を伴う適応障害、感情および行動の複合動揺を伴う適応障害、特定の顕著な症状を伴う適応障害）および強いストレスに対するその他の反応を含む、抑鬱および／または不安を伴うストレス関連障害、
神経性無食欲症、不定型神経性無食欲症、神経性過食症、不定型神経性過食症、他の心理学的動揺と関連する過食、他の心理学的動揺と関連する嘔吐および不定型摂食障害を含む摂食障害。
【００５１】
従って、別の局面で、本発明は、中枢神経系障害、特には気分障害、抑鬱性障害、不安性障害、抑鬱および／または不安と関連したストレス関連障害および摂食障害またはそれらのいずれかの組み合わせに罹患したヒトを処置する方法であって、式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態およびそのＮ−オキシド形態の治療有効量をかかる治療を必要とするヒトに投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５２】
本発明の化合物は、他の薬剤、特には抗抑鬱薬、抗不安薬および／または抗精神病薬と共投与してもよい。本発明の化合物および他の薬剤は、中枢神経系障害、殊には抑鬱および／または不安の防止および／または治療のための同時、分離または連続使用のための複合製剤として提供されてもよいことが認められる。かかる複合製剤は、例えばトゥインパック（ｔｗｉｎ  ｐａｃｋ）の形態であってもよい。本発明の化合物および他の薬剤は、分離した製薬学的組成物として同時または連続のいずれかで投与されてもよいことも認められている。
【００５３】
抗抑鬱薬の適切な種類には、ノレピネフリン再取込み阻害薬、選択性セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＩＯ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬（ＲＩＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性および特異性セロトニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび非定型抗鬱薬が含まれる。
【００５４】
ノレピネフリン再取込み阻害薬の適切な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）およびそれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００５５】
選択性セロトニン再取込み阻害薬の適切な例には、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびそれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００５６】
モノアミンオキシダーゼ阻害薬の適切な例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンおよびそれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００５７】
モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬の適切な例には、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）およびそれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００５８】
セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬の適切な例には、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびそれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００５９】
適切な非定型抗鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、
シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）およびそれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００６０】
その他の適切な抗鬱薬には、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド複合剤（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ／ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、アチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ベフラリン（ｂｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎ）、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモール（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クロメプロール（ｃｌｏｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダゼピニル（ｄａｚｅｐｉｎｉｌ）、デアノール（ｄｅａｎｏｌ）、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎｅ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドーパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ）、イプリノドール（ｉｐｒｉｎｏｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｒｅｂｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラリンドール（Ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モニレリン（ｍｏｎｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、スルブチアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）���チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トフィソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリド（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビカリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）およびゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）およびそれらの製薬学的に許容できる塩およびオトギリソウ属（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  ｗｏｒｔ，Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｎ）のハーブまたはそれらの抽出物が含まれる。
【００６１】
抗不安薬の適切な種類には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特には５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ムスカリン性コリン作動活性を有する化合物およびイオンチャンネルに作用する化合物が含まれる。ベンゾジアゼピンの外に、抗不安薬の適切な種類は
、非ベンゾジアゼピン鎮静−催眠性薬剤、例えばゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）；気分安定性薬剤、例えばクロバゼム（ｃｌｏｂａｚｅｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オキシカルバマゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、スチリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）およびビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）；およびバルビツレートである。
【００６２】
同位体標識形態の本発明の化合物は、診断用薬として有用である。従って本発明はまたそれらの同位体標識した化合物、ならびに本発明に記載の同位体標識した化合物を用いる診断法にも関する。
合成
本発明に記載の化合物は、一般に一連の工程で製造でき、これらの各々は当業者に既知である。特に、式（Ｉ−ａ）記載の化合物は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、トルエンのような適当な反応不活性溶媒中で実施する反応である反応スキーム（１）に記載の式（ＩＩ）の中間体を反応させて製造できる。反応スキーム（１）において、すべての変数は、式（Ｉ）におけると同様に定義され、そしてＷ１はそれが結合している部分と一緒になってＲ１に等しく；Ｗ１の例はアルキル、ＡｒまたはＨｅｔである。Ｗ１ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌの例はクロロギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）である。
【００６３】
【化３】
2006522775.tif 000005
【００６４】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）および（Ｉ−ｉ）に記載の化合物はまた反応スキーム（２）に示すいずれかの反応に従って式（ＩＩＩ）の中間体を反応させて製造できる。該反応において、すべての変数は式（Ｉ）におけると同様に定義され、そしてＷ１はそれが結合している部分と一緒になってＲ１に等しく：Ｗ１の例はアルキル、ＡｒまたはＨｅｔである。
【００６５】
反応（ａ）は、ジクロロエタンのような適当な溶媒中、そしてＢＯＣ２Ｏを用いて行う。反応は還流下で数時間行うと都合がよい。
【００６６】
反応（ｂ）は、ＴＨＦのような適当な溶媒中で行う。該反応は室温、１〜数時間で行うと都合がよい。
【００６７】
反応（ｃ）は、適当な塩基、例えばＥｔ３Ｎの存在下で適当な溶媒、例えばジクロロエタン中で室温で１時間行う。
【００６８】
反応（ｄ）は適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中で、室温で数時間、塩基の必要なしに行う。
【００６９】
反応（ｅ）は適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で還流しているアセトン中またはＤＭＦ中で行い、そして８０℃で都合よく実施できる。
【００７０】
反応（ｆ）は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、そして室温で約３０〜１２０分間で行う。
【００７１】
反応（ｇ）は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、還流下で２４時間行う、
反応（ｈ）は、Ｒ１に従って異なる条件下で行う；例えば、Ｒ１＝ＣＦ３の場合、反応はジクロロメタン中トリメチルアミンの存在下、−７８℃で１時間行う。Ｒ１＝ＮＨ２の場合、反応はジオキサン中、１２時間、還流温度で行う。Ｒ１＝ＣＨ３の場合、反応はジクロロメタン中、室温で３時間、トリエチルアミンの存在下で行う。
【００７２】
反応（ｉ）は、イソプロパノールのような適当な溶媒中、還流温度で１２〜３６時間行う。
【００７３】
反応（ｊ）は、アセトニトリルのような適当な溶媒中、還流温度で２４時間行う。
【００７４】
【化４】
2006522775.tif 000006
【００７５】
式（Ｉ−ｃ）に記載の化合物もまた式（ＩＶ）の中間体をスキーム（３）記載の反応に従ってハロゲン化物と反応して製造できる。該反応において、すべての変数は式（Ｉ）中
におけるように定義される。反応はＮａＨ（鉱油中６０％）のような塩基とそして反応不活性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ中で行う。
【００７６】
【化５】
2006522775.tif 000007
【００７７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に記載の出発物質および中間体化合物は、市場で入手できるかまたは当該技術分野で一般に既知の慣用の反応方法に従って製造できる化合物である。
【００７８】
式（ＩＩ）の中間体化合物は、下記の反応スキーム（４）記載の反応に従って製造してもよく、ここですべての変数は式（Ｉ）におけと同様に定義される。
【００７９】
【化６】
2006522775.tif 000008
【００８０】
反応スキーム４は、図示の形式の塩化アシルを置換された第一級アミン、例えばベンジルアミンと、適当な塩基、例えばＥｔ３Ｎの存在下および適当な反応不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させる工程（ａ）を含んでなる。該反応は、室温で都合良く実施できるであろう。次の工程（ｂ）において、工程（ａ）で得られた付加物をＳＯＣｌ２と還流させ、その後得られた生成物を適当に置換された２，２−ジメトキシエチルアミンと、反応不活性溶媒、例えばＤＭＦ中、例えば室温で反応させる（工程ｃ）。工程（ｄ）では、工程（ｃ）で得られた付加物をＨＣｌ中で環化して、置換されたイミダゾリル−部分を得る。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（５）に従ってピペリジニル部分に結合しているＲ１−カルボニル部分を選択的に還元して、式（Ｉ−ｃ）に記載の化合物から製造してもよい。
【００８２】
【化７】
2006522775.tif 000009
【００８３】
該反応は、適当な塩基、例えばＫＯＨの存在下、適当な反応不活性溶媒、例えば２−プロパノール中で還流温度で行う。
【００８４】
式（ＩＶ）に記載の中間体化合物は、スキーム（６）に従って式（Ｉ−ｃ）に記載の化合物を水素化して製造してもよい。
【００８５】
【化８】
2006522775.tif 000010
【００８６】
ここで、すべての変数は式（Ｉ）におけると同様に定義される。反応は、触媒、例えばＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下、メタノール中、適度に高い温度で行う。
【００８７】
上記および以下の反応において、反応生成物は反応媒体から単離され、そして、必要な場合には、当該技術分野では一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーによりさらに精製されてもよいことから明らかである。１種を越える鏡像異性体が存在する反応混合物は、既知技術、特には分取クロマトグラフィー、例えば分取ＨＰＬＣによりそれらの混合物から単離してもよいことも明らかである。
【００８８】
以下の実施例は、本発明をそれらに限定することなく説明する。
【実施例】
【００８９】
実験の部
いくつかの化合物については、それらの中のステレオジェン炭素原子（１個または複数個）の絶対立体化学配置を実験で決定はしなかった。それらの場合に、最初に単離された立体化学的異性体形態を「Ａ」としそして第二を「Ｂ」とし、実際の立体化学的配置にそれ以上言及しなかった。しかし該「Ａ」および「Ｂ」異性体形態は、当該技術分野で既知の方法、例えばＸ線回折を用いて当該技術分野の当該技術分野の当業者により明確に特性化できる。単離方法は、以下に詳細に記述される。
【００９０】
以下、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義されそして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義される。
Ａ．中間体化合物の製造
〈実施例Ａ１〉
１−メチル−４−プロピル−４−ピペリジンカルボニル  クロリド（０．４９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５００ｍｌ）中のベンジルアミン（０．４９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２２３ｍｏｌ）の攪拌混合物に室温で少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（１５０ｇ）およびＨ２Ｏを加えた。混合物を攪拌しそして層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：１４４ｇ（９５％）の１−メチル−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（中間体化合物１）。
〈実施例Ａ２〉
ＳＯＣｌ２（７５０ｍｌ）中の中間体化合物１（０．４７ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして１時間還流した。溶媒を蒸発させた。トルエンを２回加えそして再び蒸発させた。収量：１９０ｇ（１００％）のＮ−〔クロロ（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）メチレン〕−ベンゼンメタンアミン塩酸塩（中間体化合物２）
〈実施例Ａ３〉
ＤＭＦ（７５０ｍｌ）中の中間体化合物２（０．４７ｍｏｌ）の混合物を氷浴上で冷却した。ＤＭＦ中に溶解した２，２−ジメトキシエタンアミン（０．５４ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発した。収量：２１０ｇ（１００％）のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシイミドアミド二塩酸塩（中間体化合物３）。
〈実施例Ａ４〉
６Ｎ  ＨＣｌ（１５００ｍｌ）中の中間体化合物３（０．４７ｍｏｌ）の混合物を濁った溶液となるまで攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１時間攪拌し、冷却し、ＮａＯＨ５０％溶液でアルカリ化しそしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから沈降させた、沈降物を濾過分離しそして乾燥した。収量：３８．３ｇ（２５％）の１−メチル−４−フェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピペリジン（中間体化合物４）。
〈実施例Ａ５〉
メタノール（２５０ｍｌ）中の最終化合物１（０．０８９ｍｏｌ）の混合物を触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（３ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素の取り込み（１当量）の後に、触媒を濾過分離しそして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから沈降させた、沈降物を濾過分離しそして乾燥した。収量：２３．８９ｇ（９０％）のエチル−４−フェニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピペリジン  カルボキシラート（中間体化合物５）。
〈実施例Ａ６〉
２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の最終化合物１（０．０２６ｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２６ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして１０時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ中に取り込みそして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。収量：９．４ｇの４−フェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピペリジン（中間体化合物６）。
〈実施例Ａ７〉
Ｎ２雰囲気中の反応。ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体化合物５（０．００３３ｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（０．００４ｍｏｌ、鉱油中６０％）の溶液に滴下して加え、室温で攪拌した。混合物を１時間、室温で攪拌した。次いで、ＴＨＦ中の４−（アセチルオキシ）ベンジルクロリド（０．００４ｍｏｌ）の
溶液を滴下して加えそして得られた反応混合物を８時間還流した。室温に冷却した後、水を加えそして得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）により精製した。純粋画分を集めそして溶剤を蒸発させた。収量：１．３３ｇのエチル  ４−フェニル−４−〔１−（（４−メチルカルボキシ）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−ピペリジン−カルボキシラート（中間体化合物７）
Ｂ．最終化合物の製造
〈実施例Ｂ１〉
最終化合物１の製造
【００９１】
【化９】
2006522775.tif 000011
【００９２】
トルエン（７５０ｍｌ）中の中間体化合物４（０．０５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で攪拌した。クロロギ酸エチル（０．２５ｍｏｌ）を滴下して加えそして反応混合物を攪拌しそして１時間還流し次いで冷却した。混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（３５ｇＫ２ＣＯ３）中に注加した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化、濾過分離および乾燥させた。収量：１６．７ｇ（８６％）のエチル  ４−フェニル−４−〔１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル〕−１−ピペリジン  カルボキシラート（最終化合物１）。
〈実施例Ｂ２〉
最終化合物２の製造
【００９３】
【化１０】
2006522775.tif 000012
【００９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の中間体化合物６（０．００１９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００２４ｍｏｌ）の混合物に塩化ベンゾイル（０．００３４ｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。反応混合物を３０分間、室温で攪拌した。水を加えた。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２）により精製した。純粋の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサンから再結晶し、濾過分
離、そして乾燥した。収量：０．４２ｇ（５２％）の最終化合物２；融点１２２．７℃。〈実施例Ｂ３〉
最終化合物３の製造
【００９５】
【化１１】
2006522775.tif 000013
【００９６】
Ｎ２雰囲気中の反応。ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体化合物５（０．００５４ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮａＨ（０．００６２４ｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えそして混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル  ４−（ブロモメチル）−ベンゾエート（０．００６２４ｍｏｌ）を滴下して加えそして反応混合物を６０℃で３時間還流した。水を加えそして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２）により精製した。所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化、濾過分離しそして乾燥した。収量：１．７ｇ（７０％）の最終化合物３、融点１４９．１℃。
〈実施例Ｂ４〉
最終化合物４の製造
【００９７】
【化１２】
2006522775.tif 000014
【００９８】
ＣＨ３  ＣＮ（７０ｍｌ）中の中間体化合物６（０．００５９ｍｏｌ）および
【００９９】
【化１３】
2006522775.tif 000015
【０１００】
（０．００５９ｍｏｌ）の混合物を乾燥しそして２４時間還流した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。得られた混合物をＣＨ２  Ｃｌ２  で抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２  ＳＯ４  、無水）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化、濾過分離しそしてＣＨ３  ＣＮから再結晶、濾過分離そして乾燥した。収量：０．３３ｇの最終化合物４、融点８４．２℃。
〈実施例Ｂ５〉
最終化合物５の製造
【０１０１】
【化１４】
2006522775.tif 000016
【０１０２】
ＨＣｌ  ６Ｎ（２２．８ｍｌ）中の最終化合物４（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を攪拌しそして４時間還流した、反応混合物をアルカリ化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４、無水）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから再結晶し、濾過分離しそして乾燥した。収量：０．２４ｇ（６２％）の最終化合物５。
〈実施例Ｂ６〉
最終化合物６の製造
【０１０３】
【化１５】
2006522775.tif 000017
【０１０４】
イソシアン酸フェニル（０．００９４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体化合物６（０．００９４ｍｏｌ）に滴下して加えそして反応混合物を３０分間、室温で攪拌した。水を加えそしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。固体残留物を２−プロパノンで洗浄し、濾過分離しそして乾燥した。収量：２．７ｇ（６８％）の最終化合物６。
〈実施例Ｂ７〉
最終化合物７の製造
【０１０５】
【化１６】
2006522775.tif 000018
【０１０６】
２−イソシアナト安息香酸メチル（０．０００７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体化合物６（０．０００７ｍｏｌ）に加えそして反応混合物を３時間、室温で攪拌した。水を加えそしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ）をシリカゲル上のＨＰＬＣで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２ｇ（６６％）の最終化合物７。
〈実施例Ｂ８〉
ａ）最終化合物８の製造
【０１０７】
【化１７】
2006522775.tif 000019
【０１０８】
ＴＨＦ（１１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１１ｍｌ）中の最終化合物３（０．００２ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０２ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をｐＨ６とし次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しそして乾燥させた。収量：０．７２ｇ（８３％）の最終化合物８、融点２５１．６℃。
ｂ）最終化合物９の製造
【０１０９】
【化１８】
2006522775.tif 000020
【０１１０】
Ｎ２雰囲気中の反応。ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮａＨ（０．０００６４２ｍｏｌ、６０％鉱油中の懸濁液）を室温で攪拌した。ＤＭＦ（８ｍｌ）中の最終化合物６（０．０００６４２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えそして混合物を１時間、室温で攪拌した。ＣＨ３Ｉ（０．００１２８４ｍｏｌ）を加えそして反応混合物を６０℃、加圧容器内で２時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の高速液体クロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９８／２）により精製した。所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１４ｇ（４９％）の最終化合物９。
ｃ）最終化合物１０の製造
【０１１１】
【化１９】
2006522775.tif 000021
【０１１２】
Ｎ２雰囲気中の反応。ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（０．０００４４４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中の最終化合物７（０．０００４０４ｍｏｌ）に滴下して加え、０℃で攪拌した。反応混合物を３０分間、０℃で攪拌した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ）上のＣＣ−ＴＬＣ（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９６／４）により精製した。所望の画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化し、濾過分離および乾燥した。収量：０．０２０ｇ（１０％）の最終化合物１０。
ｄ）最終化合物１１の製造
【０１１３】
【化２０】
2006522775.tif 000022
【０１１４】
ＬｉＯＨ（０．００１４２３ｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ  １／１（６ｍｌ）中の最終化合物７（０．０００６４６９ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた懸濁液を１８時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り込みそしてＥｔＯＡｃと１−ブタノールとの混合物で抽出した。有機層を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ中に取り込み、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、濾過分離そして乾燥した。収量：０．１６ｇ（５１％）の最終化合物１１。
〈実施例Ｂ９〉
ＬｉＯＨ（０．０１８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の中間体化合物７（０．００１８ｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３時間、室温で攪拌した。水を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。白色固体残留物をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで乾燥した。収量：０．５４ｇのエチル  ４−フェニル−４−〔１−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−ピペリジン  カルボキシラート（最終化合物１２）。表１〜５に記載する下記の化合物を製造した：
【０１１５】
【表１】
2006522775.tif 000023
【０１１６】
【表２】
2006522775.tif 000024
【０１１７】
【表３】
2006522775.tif 000025
【０１１８】
【表４】
2006522775.tif 000026
【０１１９】
【表５】
2006522775.tif 000027
【０１２０】
【表６】
2006522775.tif 000028
【０１２１】
【表７】
2006522775.tif 000029
【０１２２】
【表８】
2006522775.tif 000030
【０１２３】
【表９】
2006522775.tif 000031
【０１２４】
【表１０】
2006522775.tif 000032
【０１２５】
【表１１】
2006522775.tif 000033
【０１２６】
【表１２】
2006522775.tif 000034
【０１２７】
【表１３】
2006522775.tif 000035
【０１２８】
Ｃ．分析データ
大部分の化合物に関して、融点またはＬＣＭＳデータを記録した。ＬＣＭＳデータを表６に一覧する。
ＬＣＭＳ条件
ＨＰＬＣ勾配は、カラムヒーター設定を４０℃としたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
ＨＴ２７９０システムにより供給された。カラムからの流出物をＷａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出装置および正および負イオン化モードで操作されるエレクトロスプレイイオン化ソースを有するＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分割した。逆相ＨＰＬＣは、流量１．６ｍｌ／分でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で行った。３種の移動相（移動相Ａ：２５ｍＭ酢酸アンモニウム９５％＋アセトニトリル５％、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：メタノール）を１００％Ａから５０％Ｂと５０％Ｃまで６．５分間、１００％Ｂまで１分間、１００％Ｂに１分間、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化する条件で操作するように使用した。１０μＬの注入体積を使用した。
【０１２９】
質量スペクトルは、０．１秒間の滞留時間を用いて１秒間に１００〜１０００を走査して取得した。毛管針電圧は３ｋＶであり、そしてソース温度は１４０℃に保持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードには１０Ｖそして負イオン化モードには２０Ｖであった。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行った。
【０１３０】
【表１４】
2006522775.tif 000036
【０１３１】
【表１５】
2006522775.tif 000037
【０１３２】
Ｄ薬理学的実施例
薬理学的性質は、哺乳動物細胞系において発現される、クローン化ヒトδ、κおよびμオピオイド受容体への選択された化合物の放射性リガンド結合ならびにＧＰＴγＳ結合アッセイに関して調べた。二次シグナルメッセンジャーシグナル伝達は、〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳ結合の刺激を介して膜調製物上で測定した。この機能アッセイによって化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト特性を調べた。ＤＰＤＰＥ（（Ｄ−Ｐｅｎ２．５）エンケファリン）を基準アンタゴニストとして使用しそしてナルトリンドールをδオピオイド受容体の基準アゴニストとして使用し（Ｍａｌａｔｙｎｓｋａ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．：Ｈｕｍａｎ  δ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄｓ．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ６，６１３−６１６，１９９５；Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ  Ｐ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  δ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４６，１８５−１８６，１９８８）そしてＵ６９５９３およびノル−ビナルトルフイミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）をそれぞれ基準アゴニストおよびアンタゴニストとしてκオピオイド受容体に使用した。μオピオイド受容体には、モルヒネを基準アゴニストとしてそしてナロキソンを基準アンタゴニストとして用いた（Ａｌｔ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｕａｎｏｓｉｎｅ−５’−Ｏ−（３−〔３５Ｓ〕ｔｈｉｏ）ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｏｐｉｏｄｓ  ａｃｔｉｎｇ  ａｔ  ａ
ｃｌｏｎｅｄ  Ｍｕ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８６，２８２−２８８，１９９８；Ｓｍａｒｔ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｒａｔ  μ−ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＨＯ  ｃｅｌｌｓ  ｏｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ，〔Ｃａ２＋〕Ｉ  ａｎｄ  ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０，１１６５−１１７１，１９９７）。
材料および方法
細胞培養
κもしくはμオピオイド受容体で永続的にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞は、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清、ならびに１００１Ｕ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌのピルビン酸および３００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミンを含有する抗生物質溶液を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養混合ＨａｍＦ１２（比率１：１）中において培養した。δオピオイド受容体で永続的にトランスフェクションしたＣ６神経膠腫細胞は、上記のような１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清および抗生物質溶液で強化したＤＭＥＭ培地を必要とした。
膜調製
膜は、全粒子状画分として調製した。すべての細胞系は、１４５ｍｍペトリ皿上で９０％の飽和密度まで培養し、そして収集の２４時間前に５ｍＭ酪酸ナトリウムで処理した。培養培地を取り除き、そして細胞を氷冷したリン酸緩衝食塩水（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないＰＢＳ）で洗浄し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中でプレートからかき取り、そして遠心分離（４℃、１６，０００ＲＰＭで１０分間）によって集めた。細胞ペレットを低張５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に再懸濁し、そしてＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーで再均質化した。ホモジネートを４℃、１８０００ＲＰＭで２０分間遠心分離した。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に再懸濁し、そしてアリコート中、−７０℃で保存した。タンパク質測定は、基準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いるＢｉｏｒａｄタンパク質アッセイ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）を使用して行った（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．，：Ａ  ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｇｒａｍ  ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｙｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−２５４，１９７６）。
放射性リガンド結合
これらのオピオイド受容体サブタイプに対して、それらの対応する哺乳動物細胞膜における最適アッセイ条件を明らかにするために予備放射性リガンド結合実験を実施した。
【０１３３】
化合物による〔３Ｈ〕ＤＰＤＰＥの競合阻害は、２ｎＭの放射性リガンド（Ｋｄ＝１．７ｎＭ）の濃度およびｐｌＣ５０価の前後の少なくとも３桁の大きさにわたる化合物のシングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）における種々の濃度で行った。κおよびμ受容体への競合結合では、〔３Ｈ〕Ｕ６９５９３（Ｋｄ＝０．４ｎＭ）および〔３Ｈ〕ＤＡＭＧＯ（Ｋｄ＝０．６ｎＭ）をそれぞれ１ｎＭの濃度で用いた。
【０１３４】
膜を氷上で解凍し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に希釈した。δオピオイド受容体では、このインキュベーション緩衝液に２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび０．１％ＢＳＡを補足した。非特異性結合は、δ、κおよびμオピオイド受容体にそれぞれ１μＭのナルトリンドール、スピラドリンおよびデキストロモラミドの存在下で特定した。２５℃で１時間のインキュベーションは、３種の受容体サブタイプのすべての競合結合アッセイに最適であると判明した。アッセイは、５００μｌの最終体積で実施した。反応は、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６（Ｐａｃｋａｒｄ）を用い減圧下でＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ−９６，ＧＦ／ＢＴＭ上での急速濾過により集結させた。フィルターユニット上の結合した放射能の量は、フィルター乾燥およびシンチラント添加（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ；Ｐａｃｋａｒｄ）後に液体シンチレーション計数により測定した。シグナル輸送結合
１）〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳ結合
Ｇタンパク質への〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳの結合の測定は、Ｌａｚａｒｅｎｏの改変方法で実施した（Ｌａｚａｒｅｎｏ  Ｓ．：Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ
ａｇｏｎｉｓｔ−ｓｔｉｍｕｌａｎｔ  〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳ  ｂｉｎｄｉｎｇ
ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１０６，２３１−２４３，１９９９）。
【０１３５】
予備〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳ結合実験において、アッセイ条件を最適化し、それは以下の緩衝液：μオピオイド受容体ＣＨＯ膜には３μＭのＧＤＰおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２を含有し、δオピオイド受容体Ｃ６神経膠腫細胞膜には１０μＭのＧＤＰおよび３ｍＭのＭｇＣｌ２そしてκオピオイド受容体ＣＨＯ膜には１０μＭのＧＤＰおよび０．３ｍＭのＭｇＣｌ２をを含有する、１００ｍＭ  ＮａＣｌを有する２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓの選択となった。アッセイ混合物は、膜タンパク質１０μｇを含有していた。膜を通る〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳ透過を最大とするために、界面活性剤として追加して１０μｇ／ｍｌのサポニンを希釈膜に加えた。
【０１３６】
アゴニスト活性を試験するために、希釈膜１７５μｌを、２２５μｌの総体積で２５μｌの緩衝液おび２５μｌの様々な濃度の化合物と一緒に上記の緩衝液中においてプレインキュベーションした。アンタゴニスト活性では、基礎レベルを刺激するための基準アゴニストで２５μｌの緩衝液添加を置き換えた。これと三種すべての細胞系で、３００ｎＭのＤＰＤＰＥ、Ｕ６９５９３およびモルヒネの濃度をそれらの対応する受容体サブタイプに用いた。３７℃で２０分間のプレインキュベーション期間の後に、２５μｌの〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳを最終濃度０．２５ｎＭとなるように加え、そしてアッセイ混合物を３７℃で２０分間さらにインキュベーションした。結合および遊離している〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳは、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて減圧下でＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ−９６，ＧＦ／ＢＴＭ上での急速濾過により分離した。フィルターユニット上に結合した放射能の量は、フィルター乾燥およびシンチラント添加（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ
−Ｏ；Ｐａｃｋａｒｄ）後に液体シンチレーション計数により測定した。
【０１３７】
基礎〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳ結合は、化合物の存在なしで測定した。アゴニストによる刺激は、基礎レベルより上の百分率増加として計算した。〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳ結合増加のＳ字型アゴニスト濃度応答曲線および基準アゴニストにより刺激される〔３５Ｓ〕ＧＰＴγＳ結合の阻害のアンタゴニスト阻害曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて非線型回帰により解析した。データは独立した実験から検索し、そして異なる濃度点を二重反復で実施した。
２）ｃＡＭＰ結合
細胞培養
ＣＨＯ細胞は、１０％の加熱不活性化ウシ胎仔血清、ならびに１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌのピルビン酸および３００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミンを含有する抗生物質溶液を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養混合ハムＦ１２（比率１：１）中において培養した。Ｃ６神経膠腫細胞は、１０％の加熱不活性化ウシ胎仔血清および上記の抗生物質溶液で強化したＤＭＥＭ溶液を必要とした。
【０１３８】
細胞は、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃の１７５ｃｍ３培養フラスコ中で培養した。実験実施の２日前に、実験の日に約９０％細胞集密となるために必要な密度で細胞を９６ウエルプレートに移動接種した。Ｃ６神経膠腫細胞内の受容体発現は、アッセイの２４時間前に５ｍＭ酪酸ナトリウムを用いて誘発した。
アデニリルシクラーゼアッセイ
培養培地を取り除いた後に、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５ｍＭグルコースおよび１５ｍｇ／ｌフェノールレッドを含む制御塩溶液（ＣＳＳ），ｐＨ７．４を用い、濃度１ｍＭのホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）および０．１％ＢＳＡを加えて細胞を２回洗浄した。基礎ｃＡＭＰレベルは、それらの添加剤を含むＣＳＳ中で測定しそして最高に刺激されたｃＡＭＰレベルは、５０μＭフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）の存在下で測定した。アゴニスト活性の測定において、化合物は２０分間、３７℃で細胞を用いてインキュベーションした。アンタゴニスト活性を試験するために、２０分間、３７℃で化合物の種々の濃度で細胞をプレインキュベーションし、次いで５０μＭフォルスコリンおよび３００ｎＭモルヒネ（μオピオイド受容体のため）および１０ｎＭ  ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体のため）を含む化合物に加えた。反応は、氷冷ＨＣｌＯ４  （１Ｎ）を加えて停止し、そして−２０℃で保存した。当量のリン酸緩衝ＫＯＨを用いる解凍の後混合物を中和し、４℃に３０分間保持して塩を沈降させそして２，０００ＲＰＭで５分間、４℃で遠心分離した。ｃＡＭＰレベルの定量測定のために、ＮＥＮからの９６−ウエルＦｌａｓｈｐｌａｔｅ放射能免疫アッセイキットを供給者のプロトコールに従って使用した。
【０１３９】
本発明によるすべての化合物は、デルタオピオイド受容体には少なくとも６のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパオピオイド受容体のいずれにも６以下のｐＩＣ５０値を示した。表７に記載する化合物は、デルタオピオイド受容体には７〜８の間のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパオピオイド受容体のいずれにも６以下のｐＩＣ５０値を示した。
【０１４０】
表８に記載する化合物は、デルタオピオイド受容体には８以上のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパオピオイド受容体にのいずれにも６以下のｐＩＣ５０値を示した。ミューオピオイド受容体でのデルタオピオイド受容体に対する選択性は、６００程度高い。
【０１４１】
【表１６】
2006522775.tif 000038
【０１４２】
【表１７】
2006522775.tif 000039
【０１４３】
【表１８】
2006522775.tif 000040
【０１４４】
【表１９】
2006522775.tif 000041
【０１４５】
【表２０】
2006522775.tif 000042
【０１４６】
化合物の抗抑鬱および不安緩解性特性は、マウス尾部懸垂試験（ＴＳ）、マウス強制水泳試験（ＦＳ）およびマウス新生児超音波発声試験（ｎｅｏｎａｔａｌ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ，ＵＳＶ）で試験した。
マウス尾部懸垂
本試験は、抗抑鬱的活性のための試験として認められている（Ｐｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８６，８９，Ｓ２８；Ｓｔｅｒｕ
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８５，８５，３６７）。抗抑鬱薬は、不動期間の短縮で示される。
【０１４７】
成熟した雄のＮＭＲＩマウス（体重２０〜２２ｇ、Ｉｆｆａ  Ｃｒｅｄｏ，Ｂｒｕｓｓｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用した。動物はＩＶＣラックに個別の収容しそして１２：１２時間の明／暗サイクル（６：００時に点灯）下に維持し、飼料および水は自由に摂取させた。
【０１４８】
尾部懸垂は、白色プラスチック壁と黒色プラスチック床から作製された３個の試験室（１５ｘ１５ｘ１９ｃｍ（高さ））（Ｂｉｏｓｅｐ、Ｆｒａｎｃｅ）からそれぞれ成る２基の試験設備内で測定した。それぞれの試験室には、天井に動物を尾部で懸垂できる金属フックを接着テープを用いて設けた。動物は、お互いを見ることはできなかった。それぞれのフックは、動物のすべての動きを検出するように調節されたコンピューター接続ストレインゲージに接続していた（Ｔａｉｌ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  Ｔｅｓｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｂｉｏｓｅｐ）。それぞれの試験設備は、遮音、換気室で周囲を囲んだ。試験化合物の投与（腹腔、１０ｍｌ／ｋｇ）の３０分後に、動物をその尾部で懸垂した。その後３０秒で記録を開始した。マウスの動きは、６分間測定した。不動とは動かない全時間として定義された。動きの力は動物が行った運動の相対幅により測定した。動物６匹を平行して測定した。
【０１４９】
非−パラメーター、非調整Ｗｉｌｃｏｘｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙランクサム（ｒａｎｋ  ｓｕｍ）試験を用いて解析した。それぞれの投与量をベヒクルと比較した。
マウス強制水泳
本試験は、抗抑鬱性活性のための試験として認められている（Ｂｏｒｓｉｎｉ
ａｎｄ  Ｍｅｌｉ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９８８，９４，１４７）。抗抑鬱薬処理は、不動期間を短くすることが証明されている。
【０１５０】
成熟した雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（体重２２〜２４ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をＩＶＣラック内に個別に収容しそして１２：１２時間の明／暗サイクル（６：００時に点灯）下で維持し、飼料および水は自由に摂取させた。
【０１５１】
透明ガラスビーカー（直径１０ｃｍ、高さ２５ｃｍ）に深さ１０ｃｍまで水（２５℃）を満たした。マウスを水中に６分間入れた。個別のピクセル運動の検出を可能とするＶｉｄｅｏｔｒａｃｋビデオトラッキングシステム（Ｖｉｅｗｐｏｉｎｔ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて最初および後の３分間の不動を自動的に採点した。平行して４匹の動物を試験した。試験の３０分前に処置した（皮下、１０ｍｌ／ｋｇ）。水は動物毎に交換した。
【０１５２】
非−パラメーター、非調整Ｗｉｌｃｏｘｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和（ｒａｎｋ  ｓｕｍ）試験を用いて解析した。それぞれの投与量をベヒクルと比較した。
マウス新生児超音波発声
不安緩解化合物は、その母親から隔離されたラット幼児において典型的に発声を低下する（Ｏｌｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５８，１１７）。さらに最近では、本試験はマウスにおいても確立された（Ｄｉｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００２，７２，９９３）。
【０１５３】
１７日妊娠Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｓｕｌｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。それらを収容しそして２２℃の一定温度、１２：１２時間反転明／暗サイクル（６：００時に点灯）下に維持し、飼料および水は自由に摂取させた。一日２回、新生児産出について巣を検査した。産出数は５〜８幼児／産出であった。
【０１５４】
超音波発声（ＵＳＶ）は、遮音性で換気した室内、室温でＵｌｔｒａＶｏｘ
システム（Ｎｏｌｄｕｓ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）と組み合わせたバット・レコーダー（ｂａｔ  ｒｅｃｏｒｄｅｒ）により６０ｋＨｚ（範囲５０〜７０ｋＨｚ）で検出して記録した。幼児の口舌音（ｃｌｉｃｋ）を記録できるようにフィルターは使用しなかった。
【０１５５】
新生マウスの救援呼び声は、産出の３日後に初期暗黒相（８：００〜１２００）の間に新生Ｃ５７ＢＬ／６マウスで測定した。幼児を測定し（体重２〜３ｇ）、次いで皮下注入し（１０ｍｌ／ｋｇ）、そして巣内に戻した。３０分後に、それらを母親から離しそしてバット・デテクター（ｂａｔ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）下のビーカー内に置いた。呼び声の数および呼び声の期間を５分間記録した。
【０１５６】
非−パラメーター、非調整Ｗｉｌｃｏｘｏｎ−Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙランクサム（ｒａｎｋ  ｓｕｍ）試験を用いて解析した。それぞれの投与量をベヒクルと比較した。
【０１５７】
抗抑鬱および不安緩解活性活性が、試験した２種の化合物で観察された（表９）。
【０１５８】
【表２１】
2006522775.tif 000043
【国際調査報告】
2006522775.tif 000046
2006522775.tif 000047
2006522775.tif 000048