(57)【要約】本発明は、プロトンポンプアンタゴニスト用の新規剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のプロトンポンプアンタゴニストを付形剤と一緒に有し、前記プロトンポンプアンタゴニストは剤形中で１種又は数種の塩基性付形剤により安定化されている、プロトンポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）のための経口剤形。
【請求項２】
塩基性付形剤は微細に分散した形で存在しかつプロトンポンプアンタゴニストと完全に混合されている、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
剤形の経口摂取時に剤形の急速な崩壊を生じさせる付形剤、並びに場合により他の付形剤が付加的に存在することを特徴とする、請求項１又は２記載の剤形。
【請求項４】
剤形が、錠剤、被覆錠剤、ペレット、カプセル中の微小錠剤及びカプセル中の顆粒剤のグループから選択されることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項５】
剤形が被覆錠剤であることを特徴とする、請求項４記載の剤形。
【請求項６】
剤形が、活性成分を即時放出する急速に崩壊する剤形（即時放出型固体経口剤形）であることを特徴とする、請求項３記載の剤形。
【請求項７】
剤形が、活性成分を即時放出する急速に崩壊する剤形（即時放出型固体経口剤形）であり、かつこの剤形は、欧州薬局方第４版の「分散性錠剤」に記載された試験条件下で５分より長くない崩壊を示すことを特徴とする、請求項３記載の剤形。
【請求項８】
剤形が、活性成分を即時放出する急速に崩壊する剤形（即時放出型固体経口剤形）であり、かつこの剤形は、欧州薬局方第４版の「分散性錠剤」に記載された試験条件下で３分内で崩壊を示すことを特徴とする、請求項３記載の剤形。
【請求項９】
剤形が、０．１Ｎ塩酸中で１５分後に、８５％以上の活性成分の放出を示すことを特徴とする請求項７記載の剤形。
【請求項１０】
充填剤及び崩壊剤のグループから選択される１種又は数種の物質が、錠剤の急速な崩壊を引き起こす付形剤として存在することを特徴とする、請求項３記載の剤形。
【請求項１１】
少なくとも１種の充填剤及び少なくとも１種の崩壊剤が存在することを特徴とする、請求項１０記載の剤形。
【請求項１２】
微結晶セルロースが存在することを特徴とする、請求項１１記載の剤形。
【請求項１３】
滑剤、香料、着色剤、矯味剤及び界面活性物質から選択される１種又は数種の他の付形剤が存在することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の剤形。
【請求項１４】
塩基性付形剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト（合成）、水酸化アルミニウムマグネシウム、及び水酸化カルシウム、アミノ酸の塩基性塩、水酸化ナトリウム、トリヒドロキシメチルアミノメタン、クエン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸三ナトリウム又はこれらの混合物のグループから選択されることを特徴とする、請求項１記載の剤形。
【請求項１５】
炭酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１４記載の剤形。
【請求項１６】
リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウムと水酸化ナトリウムとから構成された緩衝系を含むことを特徴とする、請求項１４記載の剤形。
【請求項１７】
AU-461, ソラプラザン(BYK61359), DBM-819, KR-60436, T-330, YH-1885, YJA-20379-8及び２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドのグループから選択される化合物が、可逆的プロトンポンプインヒビターとして存在することを特徴とする、請求項１記載の剤形。
【請求項１８】
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ＩＮＮ  ソラプラザン）又はその薬理学的に認容性の塩及び／又はその水和物が、プロトンポンプアンタゴニストとして存在することを特徴とする、請求項１７記載の剤形。
【請求項１９】
プロトンポンプアンタゴニストとして（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ＩＮＮ  ソラプラザン）又はその薬理学的に認容性の塩及び／又は水和物、塩基性付形剤として炭酸ナトリウム及び付形剤として微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを有する、請求項９記載の剤形。
【請求項２０】
剤形がフィルム被覆錠剤である、請求項１９記載の剤形。
【請求項２１】
剤形が着色されたフィルム被覆を有する、請求項２０記載の剤形。
【請求項２２】
活性成分と塩基性付形剤とを完全混合する工程を有する、請求項１から２１までのいずれか１項記載の剤形の製造方法。
【請求項２３】
有効量のプロトンポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）を、剤形の経口摂取時に剤形の急速な崩壊を引き起こす付形剤、及び場合により他の付形剤と一緒に有する、急速に崩壊する剤形。
【請求項２４】
剤形がプロトンポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）の即時放出を示す、請求項２３記載の剤形。
【請求項２５】
剤形が３７℃で水中で測定して５分より長くない崩壊時間を示し、かつ０．１Ｎ塩酸中で１５分後に８５％以上の溶解（活性成分の放出）を示す、請求項２４記載の剤形。
【請求項２６】
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン（ＩＮＮ  ソラプラザン）又はその薬理学的に認容性の塩及び／又はその水和物が、プロトンポンプアンタゴニストとして存在することを特徴とする、請求項２３記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多粒子の形又は錠剤の形のプロトンポンプアンタゴニスト用の形の経口医薬調製物に関する。
【０００２】
背景技術
不可逆的プロトンポンプインヒビター（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビター、ＰＰＩｓ）、特にピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、例えばEP-A-O 005 129, EP-A-O 166 287, EP-A-O 174 726及びEP-A-O 268 956に記載されているように、そのＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害効果の理由で、増大する胃酸分泌により引き起こされる疾患の治療において重要である。不可逆的プロトンポンプインヒビターは、胃内の酸分泌に対して応答可能な酵素のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅに共有結合する、つまり不可逆に結合する物質である［例えばWurst et al.著, The Yale Journal of Biology and Medicine 69, (1996), 233-243に作用メカニズムの記載］。このブループからの通常利用可能な活性成分の例は、
５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、
２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）及び
２−｛［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【０００３】
これらは中性及び特に酸性の環境中で分解する傾向が極めて高く、その際著しく着色された分解生成物が形成されるため、経口投与のためには酸の作用から不可逆的プロトンポンプインヒビターを保護する必要があった。酸不安定性の高いピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールと、付加的に、錠剤コア中で又はペレット中でそのアルカリ金属塩の形で、例えばナトリウム塩の形で、又はアルカリ金属物質と一緒に加工することが必要である。腸溶性被覆のために適した材料は、遊離カルボキシル基を有するため、前記腸溶性被覆は内部でアルカリ性の環境のために内部から部分的に又は完全に分解されず、かつ前記有利カルボキシル基は活性成分の分解を促進するという問題を引き起こす。従って、腸溶性被覆とアルカリ性の錠剤コア又はペレットとの間にシールする中間層（サブコーティング）を設ける必要がある。EP-A-O 244 380は、活性成分をアルカリ金属化合物又はアルカリ金属塩と一緒に含有するコアを、水溶性であるか又は水に急速に崩壊しかつ酸性でなくかつ調剤学的に認容性の物質である少なくとも１つの層で被覆し、その後で腸溶性層を適用することを提案している。前記の１つ又は複数の中間層は、ｐＨ緩衝区域として機能し、この区域内では外側から内側に向かって拡散する水素イオンはアルカリ性のコアから拡散するヒドロキシルイオンと反応することができる。前記中間層の緩衝能力を高めるために、１つ又は複数の中間層内へ緩衝物質を混入することが提案される。実際に、この方法により有利に適当な調製剤を得ることができる。しかしながら、わずかな分解の際でさえ生じる見苦しい変色が生じることを避けるために、比較的厚い中間層が必要である。更に、製造時に水分の痕跡量を避けるために多大な費用かかる。
【０００４】
前記したように、ほぼ共通の化学的基本構造（これはピリジニルメチルスルフィニルベンズイミダゾール）を有するいわゆる不可逆的なプロトンプインヒビターの他に、いわゆる化学的Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビターが存在し、これは異なる化学的基本構造を有し、かつすでに名前が挙げられているが、胃酸分泌に応答する酵素と可逆的に結合し、つまりプロトンポンプアンタゴニスト又はＡＰＡｓ（＝アシッドポンプアンタゴニスト）と言われている［その作用メカニズムは例えばWurst et al著, The Yale Journal of Biology and Medicine 69 (1996), 233-243に記載］。可逆的なプロトンポンプインヒビターは刊行物DE-A 3917232, EP-A-0399267, EP-A-0387821, JP-A-3031280, JP-A-2270873, EP-A-0308917, EP-A-0268989, EP-A-0228006, EP-A-0204285, EP-A-0165545, EP-A-0125756, EP-A-0120589, EP-A-0509974, DE-A 3622036, EP-A-0537532, EP-A-0535529, JP-A-3284686, JP-A-3284622, US-A-4,833,149, EP-A-0261912, WO-A-9114677, WO-A-9315055, WO-A-9315071, WO-A-9315056, WO-A-9312090, WO-A-9212969, WO-A-9118887, EP-A-0393926, EP-A-0307078, US-A-5,041,442, EP-A-0266890, WO-A-9414795, EP-A-0264883, EP-A-0033094, EP-A-0259174, EP-A-0330485, WO-A-8900570, EP-A-0368158, WO-A-9117164, WO-A-9206979, WO-A-9312090, WO-A-9308190, WO-A-9418199, DE-A 3011490, US-A-4,464,372, EP-A-0068378及びWO-A-9424130の実施例に記載されている。
【０００５】
EP 0841904 B1は、ヘリコバクターが原因となる疾患を治療するための、抗微生物性の活性成分と組み合わせた、可逆的プロトンポンプインヒビターを遅延放出する経口医薬組成物が記載されている。
【０００６】
WO-A-95/27714は、外因的又は内因的に刺激された胃酸分泌を可逆的に阻害する適当な三環式イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに関する。第３８頁には錠剤調製剤の例が開示されている。
【０００７】
WO-A-0245693は、活性成分のための新規調製剤を開示しており、前記活性成分は、脂肪アルコール、トリグリセリド、部分グリセリド及び脂肪酸エステルのグループから選択される１種又は数種の付形剤を有する付形剤マトリックス中に主に均一に分散されている。このマトリックスは、可逆的プロトンポンプインヒビター又はＡＰＡｓ（アシッドポンプアンタゴニスト）として公知の種類の物質についての活性成分のために特に適していることが記載されている。これらの組成をベースとする急速に崩壊する錠剤が記載されている。
【０００８】
発明の開示
意外にも、剤形中の活性成分が塩基性付形剤により安定化される場合に、プロトンポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）のために特に適当した経口剤形が見出された。
【０００９】
本発明の一つの対象は、従って、有効量のプロトンポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）を付形剤と一緒に含有し、その際、前記プロトンポンプアンタゴニストは剤形中で１種又は数種の塩基性付形剤により安定化されている、可逆的プロトンポンプインヒビター用の安定な経口剤形である。
【００１０】
意外にも、プロトンポンプアンタゴニスト（ＡＰＡｓ）の投与により経口投与のために急速な崩壊する、有利に活性成分を即時放出する剤形によって治療的利点が達成できることが見出された。特に、高い胃酸分泌によって引き起こされる疾患の治療時に迅速な作用の開始及び迅速な痛みの除去が観察された。
【００１１】
本発明のもう一つの対象は、従って、有効量のプロトンポンプアンタゴニスト（ＡＰＡ）を、前記剤形の経口摂取時に剤形の急速な崩壊を引き起こす付形剤と、及び場合により他の付形剤と一緒に含有する急速に崩壊する剤形でもある。前記剤形は活性成分の急速に放出を示すのが有利である。
【００１２】
不可逆的プロトンポンプインヒビター（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビター、ＰＰＩｓ）は、本発明の場合に、胃内の酸分泌に対して応答可能な酵素のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅに共有結合する、つまり不可逆に結合する物質である［例えばWurst et al.著, The Yale Journal of Biology and Medicine 69, (1996), 233-243に可能な作用メカニズムの記載］。これは、特に、EP-A-O 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-O 174 726及びEP-A-O 268 956に開示されているようなピリジン−２−イル−メチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールであると解釈される。挙げることができる例は、
５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、
２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）及び
２−｛［４−（３−メトキシプロピル）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）である。
【００１３】
プロトンポンプアンタゴニスト（本発明の場合には、プロトンポンプインヒビター又はＡＰＡ（アシッドポンプアンタゴニスト）とも言われる）は、本発明の目的で、胃酸分泌に対して応答可能な酵素のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅに可逆的に結合することができる作用物質である［このＡＰＡｓの作用の可能なメカニズムはWurst et al著, The Yale Journal of Biology and Medicine 69, 3, 1996, 233-243に記載］。このプロトンポンプアンタゴニストの用語は、本発明の場合に、活性成分だけでなく、薬理学的に認容性の塩又は溶媒和物（特に水和物）などでもある。プロトンポンプアンタゴニストの例は、次の刊行物に言及されている：
EP 33094, EP 204285, EP 228006, EP 233760, EP 259174, EP 266326, EP 266890, EP 270091, EP 307078, EP 308917, EP 330485, US 4728658, US 5362743, WO 9212969, WO 9414795, WO 9418199, WO 9429274, WO 9510518, WO 9527714, WO 9603405, WO 9604251, WO 9605177, WO 9703074, WO 9703076, WO 9747603, WO 9837080, WO 9842707, WO 9843968, WO 9854188, WO 9909029, WO 9928322, WO 9950237, WO 9951584, WO 9955705, WO 9955706, WO 0001696, WO 0010999, WO 0011000, WO 0017200, WO 0026217, WO 0029403, WO 0063211, WO 0077003, WO 0158901, WO 0172754, WO 0172755, WO 0172756, WO 0172757, WO 02034749, WO 02060440, WO 02060441及びWO 02060442。
【００１４】
そのＩＮＮｓ又はそのコード表記を用いて挙げることができるプロトンポンプアンタゴニストの例は、次の化合物である：AG-2000 (EP 233760), AU-461 (WO 9909029), BY112 (WO 9842707), ソラプラザン(soraprazan)(BY359) (WO 0017200), CP-113411 (US 5362743), DBM-819 (WO 0001696), KR-60436 (WO 9909029), プマプラゾール(pumaprazole) (WO 9418199), SKF-96067 (EP 259174), SKF-96356 (EP 307078), SKF-97574 (EP 330485), T-330 (EP 270091), T-776 (EP 270091), WY-27198 (US 4728658), YH-1885 (WO 9605177), YJA-20379-8 (WO 9703074), YM-19020 (EP 266890)及び２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド(WO 02060440)。
【００１５】
この関連で特に適しているのは、化合物 AU-461, ソラプラザン(soraprazan)(BYK61359), DBM-819, KR-60436, T-330, YH-1885, YJA-20379-8及び２，３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドである。
【００１６】
本発明による特に重要なＡＰＡｓのグループは、特許明細書WO 9842707, WO 9854188, WO 0017200, WO 0026217, WO 0063211, WO 0172754, WO 0172755, WO 0172756, WO 0172757, WO 02034749, WO 03014120, WO 03016310, WO 03014123, WO 03068774及びWO 03091253に記載及び請求されている。
【００１７】
本発明との関連で挙げることができるＡＰＡｓの例は次の化合物である：
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−イソプロピリデンジオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−２，３−ジメチル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７−（２−プロポキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジメトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシチオエチルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシチオエチルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メチルスルフィニルエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メチルスルフィニルエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（エチルチオ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（エチルチオ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−アセトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−アセトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−アセトキシ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−アセトキシ−７−エトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−プロピオニルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ベンゾイルオキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ベンゾイルオキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−メトキシカルボニルオキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−メトキシカルボニルオキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−８−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−８−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−８−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−８−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７−メトキシ−２，３−ジメチル−８−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−メトキシ−２，３−ジメチル−８−（３−ニトロベンゾイルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−８−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−８−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルボニルオキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７S，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−８−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７R，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−８−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−エチルアミノカルボニルオキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ベンゾイルオキシ−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ベンゾイルオキシ−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−［４−（メトキシカルボニル）−ベンゾイルオキシ］−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−［４−（メトキシカルボニル）−ベンゾイルオキシ］−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−メトキシ−８−メトキシアセチルオキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ）−２，３−ジメチル−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ）−２，３−ジメチル−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−メトキシ−８−メトキシカルボニルオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７−メトキシ−８−メトキシカルボニルオキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ホルミルオキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ホルミルオキシ−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ベンゾイルオキシ−２，３−ジメチル−７−メトキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ）−２，３，８−トリメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ベンジル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ）−２，３，８−トリメチル−７，８−０，０−イソプロピリデン−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−２，３，８−トリメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−２，３，８−トリメチル−７−メトキシ−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３，７−トリメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３，７−トリメチル−７，８−［１，３］ジオキソロ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（８Ｓ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−メチリデン−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３，７−トリメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３，７−トリメチル−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−ジヒドロキシ−７，９−ジフェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−（２′，２′−ジメチルビニル）−７，８−ジヒドロキシ−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７，８−０−イソプロピリデン−９−フェニル−７−ビニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−エトキシ−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−エトキシ−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシプロポキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシプロポキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−プロポキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−プロポキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−ブトキシ−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−ブトキシ−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−エトキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−エトキシ−６−メトキシメチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−（３−チエニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−（３−チエニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
９−（３−フリル）−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−クロロ−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−クロロ−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３，９−ジフェニル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン、
（８Ｓ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３ａ−ジアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−５−カルボン酸ジメチルアミド
８−［（１Ｓ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−インデニルオキシ）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−４−（２，６−ジメチルベンジルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
及び前記化合物の調剤学的に適した塩。
【００１８】
挙げることができる有利なプロトンポンプアンタゴニストの例は、化合物（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ＩＮＮ：ソラプラザン）である。
【００１９】
前記プロトンポンプアンタゴニストは、この関連で、それ自体で又はその塩及び／又はその溶媒和物（例えば水和物）などの形で存在することができる。最も可逆的プロトンポンプインヒビターは塩基性化合物である。特に有利な塩は全ての酸付加塩である。薬学において慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。それ自体で、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩が適しており、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらであるかに依存して、かつどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２０】
本発明の場合の剤形は、経口投与のための多粒子の形（マルチプルユニット剤形）又は錠剤の形の固体剤形であるのが有利である。挙げることができる例は、特に、錠剤、被覆錠剤、着色錠剤、ペレット、カプセル中の微小錠剤又はカプセル中の顆粒剤である。有利な実施態様は、フィルム被覆を有する錠剤又はペレット又は着色錠剤を有する。フィルム被覆の場合に、剤形の急速な崩壊を妨害しないフィルム被覆であるのが有利である。感光性のプロトンポンプアンタゴニストの場合には、錠剤又はペレットは、本発明の場合に、活性成分を光分解から保護するフィルム被覆を有する。前記フィルム被覆はこの場合に着色されているのが特に有利である。他の実施態様の場合には、着色剤は、錠剤コア又はペレットの製造方法時に混合されるか、この固体剤形は着色されている。本発明の場合の剤形は、有利に、EP-0841904-B1に記載された剤形とは反対に、活性成分の遅延放出を示すのではなく、活性成分の即時放出を示す。本発明の場合に、活性成分の即時放出を示す急速に崩壊する剤形（即時放出する固体の経口剤形）が有利である。前記剤形は、有利に水（３７℃で）中で、１５分、１０分、５分、４分又は３分の最大崩壊時間を有する。有利に、この崩壊時間は、１５〜２５℃の温度の水中で、１５分、１０分、５分、４分又は３分を越えない。前記錠剤のこの崩壊時間は、有利に欧州薬局方第４版による薬局方中に開示された標準方法に従って決定することができる。前記剤形は、有利に、０．１Ｎ塩酸中で１５分後に６０％以上の、特に有利に０．１Ｎ塩酸中で１５分後に７５％以上の、更に特に有利に０．１Ｎ塩酸中で１５分後に８０％以上の、及び同様に更に有利に０．１Ｎ塩酸中で１５分後に８５％以上の活性成分の放出を示す。有利な実施態様の場合に、前記剤形は、１５分後に９０％以上の、有利に３０分後に９５％以上の活性成分の放出を示す（表示請求項）。
【００２１】
本発明の一実施態様の場合には、本発明による急速に崩壊する剤形は、欧州薬局方第４版"Tablets for preparing a suspension to be taken (dispersible tablet)"又は"Tablets for preparing a solution to be taken"の薬局方による特性を示す剤形である。更に、本発明の場合に、欧州薬局方第４版の"dispersible tablets"に記載された条件下で（１５〜２５℃の温度の冷水中で）１０分、５分、４分又は３分の最大崩壊時間を示し、かつメッシュサイズ７１０μｍのスクリーンで残留物が残らない、急速に崩壊する固体の剤形が特に有利である。
【００２２】
有利な実施態様の場合に、本発明による剤形は、３７℃の水中で５分よりも長くない崩壊時間を示し、かつ０．１Ｎ塩酸中で１５分後に８５％以上の溶解性（活性成分の放出）を示す、急速に崩壊する剤形である。
【００２３】
本発明による剤形は、胃酸分泌の増加により引き起こされる疾患の治療において、急速な崩壊、活性成分の即時放出及び最適な活性プロフィール（例えば作用の急速な開始）により特徴付けられる。更に、塩基性付形剤を含有する本発明による剤形において、プロトンポンプアンタゴニストの安定性の改善が観察される。
【００２４】
本発明の場合に適当であり、かつプロトンポンプアンタゴニストの安定化のために本発明による剤形中で使用できる塩基性付形剤は、塩基性に反応しかつ薬理学的に認容性でありかつ前記剤形中でプロトンポンプアンタゴニストを安定化することができる物質である。これは、特に、弱酸の薬理学的に認容性のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は土類金属塩、薬理学的に適当なアルカリ土類及び土類金属の水酸化物又は酸化物及び薬理学的に認容性の塩基性緩衝系のグループから選択された化合物である。挙げることができる例は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト（合成）、水酸化アルミニウムマグネシウム、及び水酸化カルシウム、アミノ酸の塩基性塩、水酸化ナトリウム、トリヒドロキシメチルアミノメタン、クエン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸三ナトリウム又はこれらの混合物である。
【００２５】
本発明の場合に、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムと水酸化ナトリウムとを配合した緩衝系が有利である。
【００２６】
この塩基性付形剤は、活性成分、及び場合による他の付形剤又は担持剤と微細に分散された形で有利に完全に混合されるため、塩基性付形剤と活性成分との間に著しい（直接的）接触が生じる。さらに、塩基性緩衝系で含浸された付形剤顆粒を使用することもできる。
【００２７】
前記塩基性付形剤は、有利に、所望の付形剤との活性成分の混合物１００ｇが精製水５０ｍｌ中に溶解する場合にｐＨ７よりも低くない塩基性度、有利にｐＨ８〜ｐＨ１１．５の塩基性度、特に有利にｐＨ８〜ｐＨ１１、更に特に有利にｐＨ８．５〜１０．５の塩基性度が達成される量で添加される。塩基性付形剤の種類に応じて、従って、その含有量は例えば０．１〜３０質量％（仕上がった剤形に対する質量パーセント）であることができる。有利な実施態様の場合には、塩基性付形剤の含有量は、２０質量％より低く、特に有利に１５質量％より低く、ことに１０質量％より低い（仕上がった剤形に対する質量パーセント）。
【００２８】
本発明による剤形中に使用することができる他の付形剤は、この剤形を経口接種する際にこの剤形の急速な崩壊を引き起こす付形剤である。これは、有利に、充填剤又は担持剤及び崩壊剤のグループから選択される１種又は数種の物質である。更に、結合剤、滑剤、着色剤、香料、フレーバー及び界面活性物質のグループからなる１種又は数種の付形剤が存在することができる。
【００２９】
本発明により適した充填剤又は担持剤は、特に充填剤、例えば炭酸カルシウム（例えばMagGran（Ｒ） CC又はDestab（Ｒ） 95）及び炭酸ナトリウム、糖アルコール、例えばマンニトール（例えばPerlitol（Ｒ）又はParteck（Ｒ） M）、ソルビトール（例えばKarion（Ｒ））、キシリトール又はマルチトール、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びコムギデンプン、微結晶セルロース、糖類、例えばグルコース、ラクトース、レブロース、スクロース及びデキストロースである。微結晶セルロース及び／又はマンニトールが特に有利である。
【００３０】
本発明による剤形中の充填剤の含有量（仕上がった剤形に対する質量パーセント）は、有利に１〜９９質量％である。充填剤の含有量は、有利に３０〜９５質量％、及びこの含有量は特に有利に６０〜９０質量％である。
【００３１】
本発明による適当な崩壊剤は、特に不溶性ポリビニルピロリドン（不溶性ＰＶＰ、crosspovidone）、カルボキシメチルデンプンナトリウム、アルギン酸、崩壊機能を満たすことができるデンプン（例えばStarch 1500）である。
【００３２】
本発明による急速に崩壊する剤形中の崩壊剤の含有量（仕上がった剤形に対する質量パーセント）は、通常では０．５〜３０質量％である。この崩壊剤の含有量は、有利に１〜１５質量％である。この崩壊剤の含有量は、特に有利に１〜５質量％である。
【００３３】
挙げることができる適当な滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク及びコロイドシリカ（Aerosil）である。
【００３４】
本発明による急速に崩壊する剤形中の滑剤の含有量（仕上がった剤形に対する質量パーセント）は、通常では０．１〜５質量％である。この滑剤の含有量は、有利に０．２〜３質量％である。この崩壊剤の含有量は、特に有利に０．５〜２質量％である。
【００３５】
本発明による有利な結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Polyvidon（Ｒ） K25, Polyvidon（Ｒ） K90）又はＰＶＰとポリ酢酸ビニル（例えば、Kollidon（Ｒ） 64）、ゼラチン、コーンスターチペースト、予備膨潤させたデンプン（Starch（Ｒ） 1500, Uni-Pure（Ｒ） WG220）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。
【００３６】
結合剤の含有量（仕上がった剤形に対する質量パーセント）は、１０質量％までであることができ、かつ有利に５質量％までであることができる。
【００３７】
挙げることができる適当な表面活性物質は、ラウリル硫酸ナトリウム、又はTween（Ｒ） 20, Tween（Ｒ） 60又はTween（Ｒ）である。
【００３８】
本発明によるこの剤形は、特に有利に少なくとも１種の塩基性付形剤、充填剤又は担持剤、崩壊剤及び滑剤の混合物を含有する。
【００３９】
この関連で有利なものとして挙げることができる剤形は、充填剤又は担持剤として微結晶セルロース及び塩基性付形剤として炭酸ナトリウムを含有し、更に崩壊剤及び滑剤を含有する。他の実施態様の場合に、本発明によるこの剤形は、少なくとも１種の塩基性付形剤、充填剤又は担持剤、崩壊剤、結合剤及び滑剤の混合物を含有する。この関連で有利なものとして挙げることができる剤形は、充填剤又は担持剤としてマンニトール及び微結晶セルロース及び塩基性付形剤として炭酸ナトリウムを含有し、更に結合剤及び崩壊剤を有する混合物を含有する。この関連で有利なものとして挙げることができる他の剤形は、微結晶セルロース、炭酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを有する混合物を含有する。
【００４０】
所望の場合に、１種又は数種の矯味剤（例えば香料又は甘味料）が本発明による剤形中に存在することもできる。これは、この場合、例えば味覚の改善を達成することができる。このような物質は通常の量で添加される。
【００４１】
所望の場合に、常用の着色剤、例えば酸化鉄、インジゴカルミンＥ１３２又は二酸化チタンを使用することもできる。これは、着色された剤形を得るために活性成分を有する混合物中に直接混入するか、又はフィルム被覆の成分として剤形に塗布することができる。
【００４２】
本発明による被覆された剤形（例えば被覆錠剤）の場合にフィルム被覆のために適しているのは、フィルム被覆のために適した物質である。挙げることができる例は、セルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、フタレート及びポリメチルメタクリレート（例えばEudragits（Ｒ））であり、所望の場合に、これに可塑剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸三ナトリウム）及び／又は更に添加剤及び付形剤（例えば、緩衝剤、塩基、例えば有利に水酸化アルミニウム又は顔料）を添加することもできる。フィルム被覆の場合に、この含有量（仕上がった剤形に対する質量％）は１〜２０質量％、有利に２〜５質量％である。光に敏感な可逆的プロトンポンプインヒビターを含有する剤形の場合には、本発明による剤形に着色されたフィルム被覆を塗布するか、又はこの剤形に着色剤を直接混入するのが有利である。着色された剤形の製造のために挙げることができるフィルム被覆の例は、OPADRY（例えばOPADRY （Ｒ） GREEN又はOPADRY II （Ｒ） GREEN）である。OPADRY （Ｒ） GREENは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ヒプロメロース、二酸化チタン、マクロゴール／ＰＥＧ、酸化鉄イエロー、インジゴカルミンＥ１３２の混合物を有し、OPADRY II （Ｒ） GREENは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴール／ＰＥＧ、酸化鉄イエロー、酸化鉄ブラック及びインジゴカルミンＥ１３２の混合物を有する。
【００４３】
本発明の有利な実施態様の場合に、剤形は、プロトンポンプアンタゴニストとして（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（ＩＮＮ  ソラプラザン）又はその薬理学的に認容性の塩及び／又は水和物、塩基性付形剤として炭酸ナトリウム及び付形剤として微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する。他の実施態様の場合には、このような剤形はフィルム被覆錠剤である。このような剤形は着色されたフィルム被覆を有するのが特に有利である。この剤形は、３７℃で水中で測定して５分より長くない崩壊時間を示し、かつ０．１Ｎ塩酸中で１５分後に８５％以上の溶解（活性成分の放出）を示すのが有利である。
【００４４】
本発明による剤形は、有利に当業者に公知のプロセス、特にプロトンポンプと付形剤との混合により製造される。この関連で、活性成分を塩基性付形剤と混合するのが有利である。錠剤の場合に、この急速に崩壊する剤形は、有利に付形剤を活性成分と乾式混合することにより製造される。所望の場合には、活性成分は充填剤又は担持剤の一部と予備混合することができる。通常のミキサー、例えば強制ミキサー又は自由落下式ミキサーは、混合操作のために使用することができる。これとは別に、剤形の各成分の顆粒を製造し、次いでこれらを圧縮して錠剤にすることもできる。このように得られた調製物を、次いで適当な錠剤に圧縮することができる。所望の場合に、予備圧縮を行うこともできる。被覆錠剤の場合に、所望のフィルム被覆は、通常の方法で、このような目的のために慣用の装置（例えば被覆槽又はドラムコーター）を用いて塗布される。水を、造粒液及び被覆液として使用するのが有利である。着色された剤形の場合に、前記着色剤は、顆粒中に均質に分散されるか、又は乾式混合され、次いで湿らせるか、又は造粒するか、又は造粒液中に着色顔料を懸濁させるのが有利である。
【００４５】
ペレットの場合に、この急速に崩壊する剤形は、有利に開始ペレットに塩基性にした活性成分調製剤を吹き付けるか又は押出／球状化プロセスにより製造するのが有利である。
【実施例】
【００４６】
以下の調製物の例は本発明を詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。
【００４７】
実施例
実施例１
フィルム被覆錠剤：
Ｉ．  未被覆のコアの製造
ａ）  ソラプラザン                      １０．０ｍｇ
ｂ）  炭酸ナトリウム（無水）              ５．１ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 102）              １３７．２ｍｇ
ｄ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                  ７．５ｍｇ
ｅ）  ナトリウムカルボキシメチルデンプン    ８．５ｍｇ
ｆ）  ステアリン酸マグネシウム              １．７ｍｇ
１７０．０ｍｇ
ａ）を強制ミキサー中でｄ）と予備混合する。この混合物を強制ミキサー中でｂ）、ｃ）及びｅ）と混合する。引き続きｆ）を自由落下式ミキサー中で混合する。この錠剤化混合物を、適当な錠剤成形プレス装置中で圧縮してコアにする。
ＩＩ．  フィルム層
ｇ）  Opadry II green                        ５．０ｍｇ
１７５．０ｍｇ
ｇ）を、適当なフィルム被覆装置中でＩ．で得られた錠剤コアに塗布する。
【００４８】
実施例２
フィルム被覆錠剤：
Ｉ．  未被覆のコアの製造
ａ）  ソラプラザン                          １０．０ｍｇ
ｂ）  リン酸三ナトリウム                      ５．１ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                    ８３．５ｍｇ
ｄ）  マンニトール                            ５１．０ｍｇ
ｅ）  ナトリウムカルボキシメチルデンプン        ５．１ｍｇ
ｆ）  スターチ１５００                        １３．６ｍｇ
ｇ）  ステアリン酸マグネシウム                  １．７ｍｇ
１７０．０ｍｇ
ＩＩ．  フィルム層
ｈ）  Opadry II green                          ３．１ｍｇ
１７３．１ｍｇ
実施例３
フィルム被覆錠剤：
Ｉ．  未被覆のコアの製造
ａ）  ソラプラザン                          ２０．０ｍｇ
ｂ）  炭酸ナトリウム（無水）                １０．２ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 102）                １１４．６ｍｇ
ｄ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                  １５．０ｍｇ
ｅ）  Primojel                                ８．５ｍｇ
ｆ）  ステアリン酸マグネシウム                １．７ｍｇ
１７０．０ｍｇ
ａ）を強制ミキサー中でｄ）と予備混合する。この混合物を強制ミキサー中でｂ）、ｃ）及びｅ）と混合する。引き続きｆ）を自由落下式ミキサー中で混合する。この錠剤化混合物を、適当な錠剤成形プレス装置中で圧縮してコアにする。
ＩＩ．  フィルム層
ｇ）  Opadry II green                          ５．０ｍｇ
１７５．０ｍｇ
ｇ）を、適当なフィルムコーティング装置中でＩ．で得られた錠剤コアに塗布する。
【００４９】
実施例４
フィルム被覆錠剤：
Ｉ．  未被覆のコアの製造
ａ）  ソラプラザン                          ２０．０ｍｇ
ｂ）  炭酸ナトリウム（無水）                １０．２ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 102）                  ２７４．４ｍｇ
ｄ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                  １５．０ｍｇ
ｅ）  Primojel                            １７．０ｍｇ
ｆ）  ステアリン酸マグネシウム              ３．４ｍｇ
３４０．０ｍｇ
ａ）を強制ミキサー中でｄ）と予備混合する。この混合物を強制ミキサー中でｂ）、ｃ）及びｅ）と混合する。引き続きｆ）を自由落下式ミキサー中で簡単に混合する。この錠剤化混合物を、適当な錠剤成形プレス装置中で圧縮してコアにする。
ＩＩ．  フィルム層
ｇ）  Opadry II green                        ７．５ｍｇ
３４７．５ｍｇ
ｇ）を、適当なフィルムコーティング装置中でＩ．で得られた錠剤コアに塗布する。
【００５０】
実施例５
フィルム被覆錠剤：
Ｉ．  未被覆のコアの製造
ａ）  ソラプラザン                        ２０．０ｍｇ
ｂ）  炭酸ナトリウム（無水）                ５．１ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 102）              １１９．７ｍｇ
ｄ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                １５．０ｍｇ
ｅ）  Primojel                              ８．５ｍｇ
ｆ）  ステアリン酸マグネシウム              １．７ｍｇ
１７０．０ｍｇ
ａ）を強制ミキサー中でｄ）と予備混合する。この混合物を強制ミキサー中でｂ）、ｃ）及びｅ）と混合する。引き続きｆ）を自由落下式ミキサー中で簡単に混合する。この錠剤化混合物を、適当な錠剤成形プレス装置中で圧縮してコアにする。
ＩＩ．  フィルム層
ｇ）  Opadry II green                        ５．０ｍｇ
１７５．０ｍｇ
ｇ）を、適当なフィルムコーティング装置中でＩ．で得られた錠剤コアに塗布する。
【００５１】
実施例６
フィルム被覆錠剤：
ａ）  ソラプラザン                          ５．０ｍｇ
ｂ）  マンニトール                        ５０．０ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                  ２０．０ｍｇ
ｄ）  Uni Pure （Ｒ） WG 220                    ３．０ｍｇ
ｅ）  塩基性緩衝液                            ２．０ｍｇ
顆粒物の質量                                ８０．０ｍｇ
ｆ）  崩壊剤                                  ４．０ｍｇ
ｇ）  ステアリン酸マグネシウム                ０．２５ｍｇ
錠剤コアの質量                              ８４．２５ｍｇ
ｈ）  フィルム被覆剤                          ４．０ｍｇ
フィルム被覆錠剤の質量                      ８８．２５ｍｇ
実施例７
フィルム被覆錠剤：
ａ）  ソラプラザン                          ５．０ｍｇ
ｂ）  マンニトール                        ５０．０ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                ２０．０ｍｇ
ｄ）  Uni Pure （Ｒ） WG 220                  ３．０ｍｇ
ｅ）  塩基性緩衝液                          ２．０ｍｇ
顆粒物の質量                              ８０．０ｍｇ
ｆ）  崩壊剤                                ４．０ｍｇ
ｇ）  ステアリン酸マグネシウム              ０．２５ｍｇ
錠剤コアの質量                            ８４．２５ｍｇ
ｈ）  フィルム被覆剤                        ４．０ｍｇ
フィルム被覆錠剤の質量                    ８８．２５ｍｇ
実施例８
フィルム被覆錠剤：
ａ）  ソラプラザン                          ５．０ｍｇ
ｂ）  マンニトール                        ５０．０ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                  ２０．０ｍｇ
ｄ）  Uni Pure （Ｒ） WG 220                    ３．０ｍｇ
ｅ）  炭酸ナトリウム                          １．２ｍｇ
顆粒物の質量                                ７９．２ｍｇ
ｆ）  Explotab                                ４．０ｍｇ
ｇ）  ステアリン酸マグネシウム                ０．２５ｍｇ
錠剤コアの質量                              ８３．４５ｍｇ
ｈ）  フィルム被覆剤（ＰＶＡベース）          ３．５５ｍｇ
フィルム被覆錠剤の質量                      ８７．００ｍｇ
実施例９
フィルム被覆錠剤：
ａ）  ソラプラザン                          ２０．０ｍｇ
ｂ）  マンニトール                        １２４．０ｍｇ
ｃ）  微結晶セルロース
（例えば：Avicel PH 101）                    ５２．０ｍｇ
ｄ）  Uni Pure （Ｒ） WG 220                      ８．２ｍｇ
ｅ）  炭酸ナトリウム                          ３．３ｍｇ
顆粒物の質量                              ２０７．５ｍｇ
ｆ）  Explotab                              １１．０ｍｇ
ｇ）  ステアリン酸マグネシウム                ０．７ｍｇ
錠剤コアの質量    ２１９．２ｍｇ
ｈ）  フィルム被覆剤（ＰＶＡベース）          ９．８ｍｇ
フィルム錠剤の質量                        ２２９．００ｍｇ
【００５２】
【表１】
2006522776.tif 000002
【００５３】
【表２】
2006522776.tif 000003
【００５４】
【表３】
2006522776.tif 000004
【００５５】
【表４】
2006522776.tif 000005
【００５６】
【表５】
2006522776.tif 000006
【００５７】
【表６】
2006522776.tif 000007
【００５８】
実施例１の錠剤についての崩壊時間の決定
フィルム被覆錠剤を、欧州薬局方、第４版、「分散可能な錠剤（Dispersible Tablets）」に記載された試験条件下で崩壊試験を行った。この錠剤を、１５〜２５℃で水中で３分間で崩壊するのを観察した。分散液が生じかつスクリーン（７１０）を通過することができた。
【００５９】
安定性試験
塩基性付形剤を含むか又は含まない多様な付形剤と一緒のソラプラザンの粉砕物を製造し、５０℃で貯蔵し、不純物を分析した。次の結果が得られた：
【００６０】
【表７】
2006522776.tif 000008
【００６１】
塩基性付形剤を有する粉砕物については、明らかに低い不純物特性が観察された。
【００６２】
工業的適用
プロトンポンプアンタゴニスト及びその塩は、産業上利用性がある有用な薬理特性を有している。これらは、特に胃酸分泌の著しい阻害を示し、かつ温血動物、特にヒトにおいて優れた胃腸保護作用を示す。この関連で、本発明による化合物は、作用の高い選択性、作用の有利な持続、殊に良好な腸内活性、重篤な副作用の不在及び広い治療範囲を特徴とする。
【００６３】
「胃腸保護」とは、この関連で、胃腸疾患、特に胃腸炎疾患及び胃腸障害の予防及び治療（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は薬物に関連する消化不良、胸焼け及び酸性のおくび、重症の逆流性食道炎の予防及び治療、逆流性食道炎及び十二指腸潰瘍の再発の予防、逆流性食道炎、ゾリンガー−エリソン症候群、アモキシシリン及びクラリスロマイシンと組み合わせた又はクラリスロマイシン及びメトロニダゾールと組み合わせた又はアモキシシリン及びメトロニダゾールと組み合わせた病原性ヘリコバクターピロリの除去、重症の逆流性食道炎の再発の予防のための長期治療、非ステロイド経口炎症剤により引き起こされる潰瘍及び胃腸糜爛（これらは例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えば特定の抗炎症剤又は抗リュウマチ剤）、薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス状態により生じることがある）の予防及び治療）を意味する。
【００６４】
この特性のため、プロトンポンプアンタゴニスト及び／又はその薬理学的に認容性の塩を含有する本発明による剤形は、特に胃及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防のための医薬品及び獣医学的医薬品に使用するのに特に適している。
【００６５】
従って、本発明は、更に、前記の疾患の治療及び／又は予防に使用するための本発明による剤形に関する。
【００６６】
本発明は、前記疾患の治療及び／又は予防のための本発明による剤形の使用も含む。本発明による剤形は、この場合に、それ自体で使用される（例えば患者により直接経口摂取）か、又は使用の前に水中に溶解又は分散させることができる。この目的のために、欧州薬局方第４版（"Tablet for preparing a solution to be taken"又は"Tablet for preparing a suspension to be taken"）の基準に応じる本発明による急速に崩壊する剤形は特に適している。適当な分散剤又は溶剤中に分散せた後のこの溶液又は懸濁液を、次いで患者に投与することができる。これは、例えば、固体剤形を摂取することに関して問題を有する患者のために有利である。更に、管（例えば鼻管、胃管）を用いてこのような溶液又は懸濁液を投与することも可能である。これは、集中治療を受けている患者、嚥下障害を有する患者、寝たきりの患者及び子供にとって、本発明による剤形の投与に関して特に有利である。
【００６７】
本発明によるこの剤形は、多様な組合せ又は固定された組合せにおいて、他の医薬と組み合わせることができる。活性成分としてプロトンポンプアンタゴニストを有する本発明の剤形との関連で挙げる価値のある組合せは、抗生物質活性成分との組合せ及びＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症剤）との組合せである。特に、ヘリコバクターピロリ菌（H. pylori）のコントロールのために使用されるような抗菌剤との組合せを挙げることができる。組合せの挙げることのできる他の例は次のものである：精神安定剤（例えばベンゾジアゼピンのグループから、例えばジアゼパム）、鎮痙剤（例えばビエタミベリン又はカミロフィン）、抗コリン作用薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えば、テトラカイン又はプロカイン）、場合により、酵素、ビタミン又はアミノ酸。本発明による化合物と、酸分泌を阻害する薬剤、例えば制酸剤、Ｈ２ブロカー（例えばシメチジン、ランチジン）、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）又は更にいわゆる末梢抗コリン作用薬（例えば、ピレンゼピン、テレンゼピン）及びガストリンアンタゴニストとの組合せは、この関連において、加成的又は超加成的な意味で、主効果を高め及び／又は副作用を排除又は低減させる目的で、特に際だっている。
【００６８】
適当な抗菌活性成分（ヘリコバクターピロリに対する活性）の例は、EP-A-0 282 131に記載されている。ヘリコバクターピロリ菌をコントロールするために適した抗菌剤の挙げることができる例は、例えばビスマス塩［次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、アンモニウムビスマス（ＩＩＩ）クエン酸二水酸化カリウム、酸化硝酸ビスマス、トリス（テトラオキソジアルミン酸）二ビスマス］、特にβ−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン（例えばベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、アジドシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン）、セファロスポリンス（例えば、セファドロキシル、セファクロル、セファレキシン、セフィキシム、セフロキシム、セフェタメト、セファドロキシル、セフチブテン、セフポドキシム、セホテタン、セファゾリン、セホペラゾン、セフチゾキシム、セホタキシム、セフタジジム、セファマンドール、セフェピム、セホキシチン、セホジジム、セフスロジン、セフトリアキソン、セホチアム又はセフメノキシム）、又は他のβ−ラクタム抗生物質（例えばアズトレオナム、ロラカルベフ又はメロペネム）、酵素阻害剤、例えばスルバクタム；テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノシクリン又はドキシシクリン；アミノグリコシド、例えばトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、パロモマイシン又はスペクチノマイシン；アンフェニコール、例えばクロラムフェニコール又はチアンフェニコール；リンコマイシン及びマクロライド抗生物質、例えばクリンダマイシン、リンコマイシン、エリスロマイシン、クラリトロマイシン、スピラマイシン、ロキシトロマイシン又はアジトロマイシン；ポリペプチド抗生物質、例えばコリスチン、ポリミキシン  Ｂ、テイコプラニン又はバンコマイシン、ジャイレース阻害剤、例えばノルフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ピペミド酸、エノキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシン又はオフロキサシン；ニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾール；又は他の抗生物質、例えばホスホマイシン又はフシジン酸である。可逆的プロトンポンプインヒビターを、複数の抗菌活性成分の組合せと一緒に投与すること、例えばビスマス塩及び／又はテトラサイクリンとメトロニダゾールとの組合せ、又はアモキシシリン又はクラリスロマイシンとメトロニダゾール及びアモキシシリンとクラリスロマイシンとの組合せと一緒に投与することは、この関連で特に言及に値する。
【００６９】
本発明によるこの剤形中の活性成分の用量は、使用されたプロトンポンプアンタゴニストの種類に著しく依存する。WO-A-9418199の実施例に開示されたようなプロトンポンプアンタゴニストの典型的な用量は、場合により、複数の１回量の形で、約０．０１〜約２０、有利に約０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの１日量であると見なされる。化合物ソラプラザンの場合には、本発明による剤形の例は、２、２．５、５、１０、１５、２０又は４０ｍｇの用量でプロトンポンプアンタゴニストを含有する。
【００７０】
強調することができる抗菌活性成分は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン、アンピシリン、メジオシリン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ミノシクリン、ドキシシクリン、イミペネム、メロペネム、セファレキシン、セフロキシム  アキセチル、セフポドキシム  プロキセチル、セファクロル、セファドロキシル、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びペフロキサシンである。
【００７１】
特に有利に強調できる抗菌活性成分は、クラリスロマイシン及びアモキシシリンである。
【００７２】
本発明の目的での組み合わせた投与とは、固定された組合せ、及び特に自由な組合せを意味し、すなわち、プロトンポンプアンタゴニストと抗菌活性成分とは、一つの投与単位中に存在するか、又は別個の投与単位中に存在するプロトンポンプアンタゴニストと抗菌活性成分とを直接連続して又は比較的大きな時間的間隔を開けて投与され、その際比較的大きな時間的感覚とは２４時間を越えない期間を意味する。別個の投与単位として使用するために、有利に共通のパッケージの形で提供される。例えば、二つの投与単位は、一緒にブリスターの形でパッケージングされ、この投与単位は、二つの投与単位の相対的配置に関して、通常の方法で表示及び／又は着色がなされているため、二つの投与単位の個々の成分（投与計画）は患者にとって明らかである。
【００７３】
投与単位とは、特に剤形、例えば錠剤、被覆錠剤、ペレット、カプセル中の微小錠剤であると解釈され、その際、この剤形は有利に二つの活性成分（一方はプロトンポンプアンタゴニスト及び他方は抗菌活性成分）を、最適な活性成分プロフィール及びこの作用プロフィールを達成するように放出するか又は有効に身体に提供する。
【国際調査報告】
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