(57)【要約】本発明は、Ｒ1、Ｑ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が明細書で定義した通りである式Ｉにより定義される化合物、又は薬学的に許容できるその塩を提供する。本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、ＭＭＰ−１３阻害剤としての式Ｉの化合物の使用も提供する。【化１】2006500351.tif 000038
2006500351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006500351.tif 000036
の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、
式中：
Ｒ1は、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
Ｃ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
置換されたフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択され；
Ｒ2は、
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；及び
置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から独立に選択され；
各々の置換されたＲ1及びＲ2基は、各々独立に炭素又は窒素原子上に、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2；
Ｏ2Ｎ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m；
Ｈ2ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m；
置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m；
５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択される１〜４の置換基を含有し、この際、炭素原子上の各々の置換基は、更に、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ
から独立に選択されることができ、ここで、２の置換基が、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成しても、２の隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子が２価置換基と一緒になって、
【化２】
2006500351.tif 000037
から選択される環状２価基を形成してもよく；
Ｒは、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｇは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、又はＳ(Ｏ)2であり；
各々のｍは、０又は１の整数から独立に選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ2、ＨＯ、ＣＦ3、ＣＮ、ＨＣ(Ｏ)、ＣＨ3Ｃ(Ｏ)、ＨＣ(ＮＯＨ）、Ｈ2Ｎ、（ＣＨ3)−Ｎ(Ｈ)、（ＣＨ3)2−Ｎ、Ｈ2ＮＣ(Ｏ)、（ＣＨ3)−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)、（ＣＨ3)2−ＮＣ(Ｏ)、ハロ、及びＣＯ2Ｈから独立に選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、及びＮ(Ｒ5）から独立に選択され；
Ｌは、ＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、及びＮ(Ｒ6）から独立に選択され；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、独立にＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ここで、各々のＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環である８、９又は１０員炭素原子を含有する二環式炭素環であり、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素二重結合を含有してもよく；
各々の８〜１０員ヘテロビシクロアルキルは、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する二環式環であり、そして、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子は相互に結合することはなく、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよく、そして、該ヘテロビシクロアルキルは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環であり；
各々のヘテロシクロアルキルは、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する環であり、そして、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子は相互に結合することはなく、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよく；
各々の５員ヘテロアリールは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有し、そして、各々の６員ヘテロアリールは、炭素原子と、Ｎ、Ｎ(Ｈ)、及びＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１又は２のヘテロ原子とを含有し、そして、該５及び６員テロアリールは、単環式環であり；
各々のヘテロビアリールは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有し、そして、８、９及び１０員ヘテロビアリールは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環であり、そして、該二環式環の２の縮合環うちの少なくとも１は芳香族であり、そして、Ｏ及びＳ原子が両方存在するときは、該Ｏ及びＳ原子が相互に結合することはなく；
あらゆる（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ基で、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；そして
上記の各々の基及び各々の置換基は、独立に選択される、
化合物又はその塩。
【請求項２】
請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｑが、Ｏ、Ｓ、又はＮ(Ｒ5）であり、Ｒ5が水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、
Ｒ1が、
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；及び
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から独立に選択され；
Ｒ2が、
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択され；
ｍが、０又は１の整数であり；そして
各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、
化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、Ｒ2がベンジル又は置換ベンジルである化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物であって：
３−ベンジル−６−{２−［３−（２,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−２−オキソ−エチルスルファニル}−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
６−（４−アミノ−５−フェニル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
請求項１の化合物であって：
３−ベンジル−５−メチル−６−［５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
６−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；及び
３−ベンジル−６−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
請求項１の化合物であって：
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−ナフタレン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；及び
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
骨関節炎を治療する方法であって、骨関節炎を患っている患者に無毒有効量の請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
慢性関節リウマチを治療する方法であって、慢性関節リウマチを患っている患者に無毒有効量の請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素を阻害するので、心臓疾患、心不全（cardiac insufficiency）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、骨関節炎及び慢性関節リウマチ、骨関節炎及び慢性関節リウマチ以外の関節炎、心不全（heart failure）、加齢関連黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム硬化症、及び骨粗鬆症などの、ＭＭＰ媒介組織破壊から生ずる疾患を治療するのに有用であるピリミジン−２,４−ジオン誘導体に関する。
【発明の背景】
【０００２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰと言うことがある）は、殆どの哺乳動物に見られる天然に存在する酵素である。ＭＭＰの過剰発現及び活性化、又はＭＭＰとＭＭＰ阻害剤の間の不均衡は、細胞外マトリックス又は結合組織の破壊により特徴付けられる疾患の病因における因子として示唆されてきた。
【０００３】
ストロメリシン−１及びゼラチナーゼＡは、ＭＭＰファミリーのメンバーである。他のメンバーには、線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＷ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、及び他の新たに発見された膜関連マトリックスメタロプロテイナーゼ（Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., 及び Seiki M., Nature, 1994;370:61-65）が含まれる。これら酵素は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮及び胃の潰瘍、粥状動脈硬化症、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす内膜増殖、及び腫瘍転移などの疾患を包含する結合組織の破壊から生ずる多くの疾患と関係している。これら及び他の疾患を予防する方法は、今日、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害することによりその疾患状態をもたらす結合組織の破壊を少なくするか及び／又は排除することによるものと認識されている。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼには、典型的には、阻害剤デザインのための焦点である触媒性亜鉛ドメインがある。亜鉛キレート形成基を導入することによる基質の修飾が、ペプチドヒドロキサメート及びチオール含有ペプチドなどの強力な阻害剤を生じさせてきた。ＭＭＰのペプチドヒドロキサメート及び天然の内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は、癌及び炎症の動物モデルを治療するのに良好に使用されてきた。ＭＭＰ阻害剤は、うっ血性心不全及び他の心臓血管疾患を予防及び治療するのにも使用されてきた。米国特許第５,９４８,７８０号。
【０００５】
現在知られているＭＭＰ阻害剤の使用に関する主要な限界は、特定の酵素に対する特異性の欠如である。最近のデータで、特異的なＭＭＰ酵素が幾つかの疾患に関連するものの、他には何の影響も及ばさないことが確認されている。ＭＭＰは、一般に、それらの基質特異性に基づいて分類され、事実、コラゲナーゼサブファミリーのＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、及びＭＭＰ−１３は、天然間質性コラーゲンを選択的に開裂するので、そのような間質性コラーゲン組織に連関する疾患にだけ関連する。このことは、ＭＭＰ−１３だけが乳癌において過剰発現される一方で、ＭＭＰ−１だけが乳頭状癌において過剰発現されるという最近の発見により証明されている（Chen et al., J. Am. Chem. Soc., 2000;122:9648-9654 を参照のこと)。
【０００６】
ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤には、上掲の Chen et al., 2000 により報告されたＷＡＹ−１７０５２３が含まれ、他の化合物が、ＷＯ０１／６３２４４；ＷＯ００／０９４８５；ＷＯ０１／１２６１１；ＷＯ０２／３４７２６；及びＷＯ０２／３４７５３、及びヨーロッパ特許出願第９３５,９６３及び１,１３８,６８０に報告されている。更に、米国特許第６,００８,２４３号は、ＭＭＰ−１３の阻害剤を開示している。しかしながら、哺乳動物の何らかの疾患の治療のために承認され上市されたＭＭＰ−１３の選択的阻害剤も非選択的阻害剤もない。従って、強力で選択的なＭＭＰ阻害剤でありかつ関連疾患状態の予防及び治療に臨床使用できるだけの毒性／有効性の許容できる治療的指数を有する、新規な低分子量化合物を見出す必要性が存在し続けている。この発明の目的は、ピリミジン−２,４−ジオン誘導体であるとして特徴付けられる一群の選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物を提供することである。
【発明の要旨】
【０００７】
この発明は、式Ｉにより定義されるピリミジン−２,４−ジオン誘導体化合物を提供する。
従って、本発明の態様には、以下のものが含まれる：
１．式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2006500351.tif 000003
【０００９】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、
式中：
Ｒ1は、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
Ｃ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
置換されたフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択され；
Ｒ2は、
Ｈ；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；及び
置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から独立に選択され；
各々の置換されたＲ1及びＲ2基は、各々独立に炭素又は窒素原子上に、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2；
Ｏ2Ｎ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m；
Ｈ2ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m；
置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m；
５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択される１〜４の置換基を含有し、この際、炭素原子上の各々の置換基は、更に、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ
から独立に選択されることができ、ここで、２の置換基が、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成しても、２の隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子が２価置換基と一緒になって、
【００１０】
【化２】
2006500351.tif 000004
【００１１】
から選択される環状２価基を形成してもよく；
Ｒは、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｇは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、又はＳ(Ｏ)2であり；
各々のｍは、０又は１の整数から独立に選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ2、ＨＯ、ＣＦ3、ＣＮ、ＨＣ(Ｏ)、ＣＨ3Ｃ(Ｏ)、ＨＣ(ＮＯＨ）、Ｈ2Ｎ、（ＣＨ3)−Ｎ(Ｈ)、（ＣＨ3)2−Ｎ、Ｈ2ＮＣ(Ｏ)、（ＣＨ3)−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)、（ＣＨ3)2−ＮＣ(Ｏ)、ハロ、及びＣＯ2Ｈから独立に選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、及びＮ(Ｒ5）から独立に選択され；
Ｌは、ＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、及びＮ(Ｒ6）から独立に選択され；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択され；
ここで、各々のＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環である８、９又は１０員炭素原子を含有する二環式炭素環であり、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素二重結合を含有してもよく；
各々の８〜１０員ヘテロビシクロアルキルは、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する二環式環であり、そして、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子は相互に結合することはなく、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよく、そして、該ヘテロビシクロアルキルは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環であり；
各々のヘテロシクロアルキルは、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する環であり、そして、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子は相互に結合することはなく、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよく；
各々の５員ヘテロアリールは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有し、そして、各々の６員ヘテロアリールは、炭素原子と、Ｎ、Ｎ(Ｈ)、及びＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１又は２のヘテロ原子とを含有し、そして、該５及び６員テロアリールは、単環式環であり；
各々のヘテロビアリールは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有し、そして、８、９及び１０員ヘテロビアリールは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環であり、そして、該二環式環の２の縮合環のうちの少なくとも１は芳香族であり、そして、Ｏ及びＳ原子が両方存在するときは、該Ｏ及びＳ原子が相互に結合することはなく；
あらゆる（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ基で、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；そして
上記の各々の基及び各々の置換基は、独立に選択される、
化合物又はその塩。
【００１２】
２．態様１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、ＱがＯである化合物又はその塩。
３．態様１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、ＱがＳである化合物又はその塩。
【００１３】
４．態様１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、ＱがＳ(Ｏ)である化合物又はその塩。
５．態様１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、ＱがＳ(Ｏ)2である化合物又はその塩。
【００１４】
６．態様１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、ＱがＮ(Ｒ4）である化合物又はその塩。
７．態様１〜６のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つがＨである化合物又はその塩。
【００１５】
８．態様１〜７のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ3及びＲ4の両方がＨである化合物又はその塩。
９．態様１〜６のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つがＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物又はその塩。
【００１６】
１０．態様１〜６及び９のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つがＣＨ3である化合物又はその塩。
１１．態様１〜６、９及び１０のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ3及びＲ4が各々ＣＨ3である化合物又はその塩。
【００１７】
１２．態様１〜７及び９のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ3がＣ1〜Ｃ6アルキルでありＲ4がＨである化合物又はその塩。
１３．態様１〜７、９、１０及び１２のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ3がＣＨ3ありＲ4がＨである化合物又はその塩。
【００１８】
１４．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1がビフェニルである化合物又はその塩。
１５．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が置換されたビフェニルである化合物又はその塩。
【００１９】
１６．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２０】
１７．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が置換された５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２１】
１８．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２２】
１９．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が置換された５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２３】
２０．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２４】
２１．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が置換された８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２５】
２２．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1がフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２６】
２３．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が置換されたフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２７】
２４．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1がフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２８】
２５．態様１〜１３のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が置換されたフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）である化合物又はその塩。
【００２９】
２６．態様１〜２５のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ2がフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであり；ｍが０又は１の整数であり；そして、各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３０】
２７．態様１〜２５のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ2が置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであり；ｍが０又は１の整数であり；そして、各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３１】
２８．態様１〜２５のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ2が５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであり；ｍが０又は１の整数であり；そして、各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３２】
２９．態様１〜２５のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ2が置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであり；ｍが０又は１の整数であり；そして、各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３３】
３０．態様１〜２５のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ2が８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであり；ｍが０又は１の整数であり；そして、各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３４】
３１．態様１〜２５のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ2が置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであり；ｍが０又は１の整数であり；そして、各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３５】
３３．態様１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が：
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；及び
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から独立に選択され；そして
Ｒ2が：
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択され；
ｍが０又は１の整数であり；そして、各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３６】
３４．態様１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が：
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；及び
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）
から独立に選択され；そして
Ｒ2が：
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択され；
ｍが０又は１の整数であり；そして、各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３７】
３５．態様１の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、Ｒ1が：
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；及び
置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）から独立に選択され；
各々の基及び各々の置換基が独立に選択される、化合物又はその塩。
【００３８】
３６．態様１〜３５のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、各々のＣ1〜Ｃ8アルキレニルが、ＣＨ2、Ｃ(ＣＨ3)2、Ｃ(＝Ｏ)、又はＣＦ2である、化合物又はその塩。
である、化合物又はその塩。
【００３９】
３７．態様１〜３６のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、各々のＣ1〜Ｃ8アルキレニルがＣＨ2である、化合物又はその塩。
３８．態様１〜３７のいずれか１態様の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、少なくとも１の置換基が、ＣＯ2Ｈ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＨ3Ｓ、ＣＨ3Ｏ、及びＣＨ3から独立に選択されるか、又は少なくとも２の置換基が各々Ｃｌ又は各々Ｆであるか、又は２の置換基が一緒になって飽和炭素原子上でオキソ基を形成する、化合物又はその塩。
【００４０】
３９．式II：
【００４１】
【化３】
2006500351.tif 000005
【００４２】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、
式中：
Ｒ1は、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
Ｃ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
置換されたフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択され；
Ｒ2は、
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
から独立に選択され；
各々の置換されたＲ1及びＲ2基は、各々独立に炭素又は窒素原子上に、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2；
Ｏ2Ｎ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m；
Ｈ2ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m；
置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m；
５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択される１〜４の置換基を含有し、この際、炭素原子上の各々の置換基は、更に、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ
から独立に選択されることができ、ここで、２の置換基が、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成しても、２の隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子が２価置換基と一緒になって、
【００４３】
【化４】
2006500351.tif 000006
【００４４】
から選択される環状２価基を形成してもよく；
Ｒは、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｇは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、又はＳ(Ｏ)2であり；
各々のｍは、０又は１の整数から独立に選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、及びＮ(Ｒ5）から独立に選択され；
Ｌは、ＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、及びＮ(Ｒ6）から独立に選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立にＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ここで、各々のＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環である８、９又は１０員炭素原子を含有する二環式炭素環であり、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素二重結合を含有してもよく；
各々の８〜１０員ヘテロビシクロアルキルは、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する二環式環であり、そして、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子は相互に結合することはなく、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよく、そして、該ヘテロビシクロアルキルは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環であり；
各々のヘテロシクロアルキルは、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する環であり、そして、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子は相互に結合することはなく、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよく；
各々の５員ヘテロアリールは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有し、そして、各々の６員ヘテロアリールは、炭素原子と、Ｎ、Ｎ(Ｈ)、及びＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１又は２のヘテロ原子とを含有し、そして、該５及び６員テロアリールは、単環式環であり；
各々のヘテロビアリールは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有し、そして、８、９及び１０員ヘテロビアリールは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環であり、そして、該二環式環の２の縮合環のうちの少なくとも１は芳香族であり、そして、Ｏ及びＳ原子が両方存在するときは、該Ｏ及びＳ原子は相互に結合することはなく；
あらゆる（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ基で、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；そして
上記の各々の基及び各々の置換基は独立に選択される、
化合物又はその塩。
【００４５】
４０．態様１の化合物であって：
４−［４−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−安息香酸；
３−ベンジル−６−（ビフェニル−３−イルメタンスルフィニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；及び
３−ベンジル−６−（ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００４６】
４１．態様３９の化合物であって：
３−ベンジル−６−｛２−［３−（２,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−２−オキソ−エチルスルファニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
６−（４−アミノ−５−フェニル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００４７】
４２．態様３９の化合物であって：
３−ベンジル−５−メチル−６−［５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
と命名される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００４８】
４３．態様３９の化合物であって：
３−ベンジル−５−メチル−６−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００４９】
４４．態様３９の化合物であって：
３−ベンジル−５−メチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００５０】
４５．態様３９の化合物であって：
６−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；及び
３−ベンジル−６−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００５１】
４６．態様３９の化合物であって：
３−ベンジル−５−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
と命名される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００５２】
４７．態様３９の化合物であって：
６−（４−ベンズオキサゾール２−イル−フェノキシ）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；及び
３−ベンジル−５−メチル−６−（４−オキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
と命名される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００５３】
４８．式III：
【００５４】
【化５】
2006500351.tif 000007
【００５５】
の化合物又は薬学的に許容できるその塩であって、
式中：
Ｒ1は、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
Ｃ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換された８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
置換されたフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択され；
Ｒ2は、
フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
から独立に選択され；
各々の置換されたＲ1及びＲ2基は、各々独立に炭素又は窒素原子上に、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2；
Ｏ2Ｎ；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m；
Ｈ2ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m；
置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m；
５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m；
置換された５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m；
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m；及び
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m
から独立に選択される１〜４の置換基を含有し、この際、炭素原子上の各々の置換基は、更に、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ
から独立に選択されることができ、ここで、２の置換基が、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、基Ｃ＝Ｏを形成しても、２の隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子が２価置換基と一緒になって、
【００５６】
【化６】
2006500351.tif 000008
【００５７】
から選択される環状２価基を形成してもよく；
Ｒは、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｇは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、又はＳ(Ｏ)2であり；
各々のｍは、０又は１の整数から独立に選択され；
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、及びＮ(Ｒ5）から独立に選択され；
Ｌは、ＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、及びＮ(Ｒ6）から独立に選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立にＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ここで、各々のＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環である８、９又は１０員炭素原子を含有する二環式炭素環であり、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素二重結合を含有してもよく；
各々の８〜１０員ヘテロビシクロアルキルは、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する二環式環であり、そして、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子は相互に結合することはなく、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよく、そして、該ヘテロビシクロアルキルは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環であり；
各々のヘテロシクロアルキルは、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する環であり、そして、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子は相互に結合することはなく、そして、該環は、飽和であっても、１の炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよく；
各々の５員ヘテロアリールは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有し、そして、各々の６員ヘテロアリールは、炭素原子と、Ｎ、Ｎ(Ｈ)、及びＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１又は２のヘテロ原子とを含有し、そして、該５及び６員テロアリールは、単環式環であり；
各々のヘテロビアリールは、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有し、そして、８、９及び１０員ヘテロビアリールは、それぞれ、５,５−縮合、６,５−縮合、又は６,６−縮合二環式環であり、そして、該二環式環の２の縮合環のうちの少なくとも１は芳香族であり、そして、Ｏ及びＳ原子が両方存在するときは、該Ｏ及びＳ原子は相互に結合することはなく；
あらゆる（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ基で、該Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；そして
上記の各々の基及び各々の置換基は独立に選択される、
化合物又はその塩。
【００５８】
４９．態様４８の化合物であって：
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−ナフタレン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；及び
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００５９】
５０．態様４８の化合物であって：
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
と命名される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００６０】
５１．３−ベンジル−６−｛３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル}−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンと命名される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【００６１】
５２．態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
５３．態様５２の医薬組成物であって、態様２〜５１のいずれか１態様の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【００６２】
５４．動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法であって、該動物にＭＭＰ−１３阻害量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００６３】
５５．態様５４の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
５６．ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法であって、そのような疾患を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００６４】
５７．態様５６の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
５８．関節炎を治療する方法であって、関節炎疾患を患っている患者に無毒抗関節炎有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００６５】
５９．態様５８の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
６０．骨関節炎を治療する方法であって、骨関節炎を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００６６】
６１．態様６０の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
６２．慢性関節リウマチを治療する方法であって、慢性関節リウマチを患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００６７】
６３．態様６２の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
６４．乾癬性関節炎を治療する方法であって、乾癬性関節炎を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００６８】
６５．態様６４の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
６６．癌を治療する方法であって、癌を患っている患者に無毒抗癌有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００６９】
６７．態様６６の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
６８．乳癌を治療する方法であって、乳癌を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７０】
６９．態様６８の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
７０．粥状動脈硬化症を治療する方法であって、粥状動脈硬化症を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７１】
７１．態様７０の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
７２．炎症を治療する方法であって、炎症を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７２】
７３．態様７２の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
７４．心不全（heart failure）を治療する方法であって、心不全を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７３】
７５．態様７４の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
７６．加齢関連黄斑変性を治療する方法であって、加齢関連黄斑変性を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７４】
７７．態様７６の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
７８．慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、慢性閉塞性肺疾患を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７５】
７９．態様７８の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
８０．心臓疾患を治療する方法であって、心臓疾患を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７６】
８１．態様８０の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
８２．多発性硬化症を治療する方法であって、多発性硬化症を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７７】
８３．態様８２の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
８４．乾癬を治療する方法であって、乾癬を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７８】
８５．態様８４の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
８６．喘息を治療する方法であって、喘息を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００７９】
８７．態様８６の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
８８．心不全（cardiac insufficiency）を治療する方法であって、心不全を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００８０】
８９．態様８８の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
９０．炎症性腸疾患を治療する方法であって、炎症性腸疾患を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００８１】
９１．態様９０の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
９２．骨粗鬆症を治療する方法であって、骨粗鬆症を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００８２】
９３．態様９２の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
９４．歯周病を治療する方法であって、歯周病を患っている患者に無毒有効量の態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【００８３】
９５．態様９４の方法であって、式Ｉの化合物が、態様２〜５１のいずれか１態様のもの又は薬学的に許容できるその塩である方法。
９６．態様５４〜９５のいずれか１態様の方法であって、態様１の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩が、態様５２又は５３の医薬組成物として投与される方法。
【発明の詳細な説明】
【００８４】
この発明は、式Ｉ：
【００８５】
【化７】
2006500351.tif 000009
【００８６】
（式中、Ｒ1、Ｑ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、上で定義した通りである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明は、上で定義した通りの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物も提供する。
【００８７】
本発明は、動物においてＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法であって、該動物に式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法も提供する。
本発明は、患者におけるＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患を治療する方法であって、該患者に式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を単独で又は医薬組成物で投与することを含んでなる方法も提供する。
【００８８】
本発明は、患者における、心臓疾患、多発性硬化症、骨関節炎及び慢性関節リウマチ、骨関節炎及び慢性関節リウマチ以外の関節炎、心不全（cardiac insufficiency）、炎症性腸疾患、心不全（heart failure）、加齢関連黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、粥状動脈硬化症、及び骨粗鬆症などの疾患を治療する方法であって、該患者に式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を単独で又は医薬組成物で投与することを含んでなる方法も提供する。
【００８９】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩と記載される別の医薬活性成分との組合せ物をも提供する。
上記から分かるように、式Ｉの基には、“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”基が含まれる。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭素鎖である。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２,２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、及び１−ヘキシルが含まれる。
【００９０】
“置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル”という用語は、上のリストから独立に選択される１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味する。置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基の例には、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、（ＣＨ2)4−Ｓ−ＣＨ3、ＣＨ(ＣＯ2Ｈ)ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、（ＣＨ2)5ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(Ｈ)−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ(ＯＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、及びＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3が含まれる。
【００９１】
“Ｃ2〜Ｃ6アルケニル”という用語は、２〜６の炭素原子及び１又は２の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分枝状の未置換炭化水素基を意味し、アレニル基が含まれる。Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基の典型例には、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−３−イル、２−ペンテン−２−イル、及び１−ヘキセン−６−イルが含まれる。
【００９２】
“置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル”という用語は、上のリストから独立に選択される１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのＣ2〜Ｃ6アルケニルを意味する。置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル基の例には、Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ＝ＣＦ2、ＣＨ2Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−(ＣＨ2)2ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ(＝ＣＨ2)ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＣＨ3)−Ｓ−ＣＨ3、Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＣＨ3)−ＣＯ2Ｍｅ、及びＣ(Ｈ)＝Ｃ＝Ｃ(Ｈ)ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3が含まれる。
【００９３】
“Ｃ2〜Ｃ6アルキニル”という用語は、２〜６の炭素原子及び１又は２の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状又は分枝状の未置換炭化水素基を意味する。Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基の典型例には、エチニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−３−イル、２−ペンチン−１−イル、及び１−ヘキシン−６−イルが含まれる。
【００９４】
“置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル”という用語は、上のリストから独立に選択される１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのＣ2〜Ｃ6アルキニルを意味する。置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル基の例には、Ｃ≡ＣＣＨ2ＯＨ、Ｃ≡ＣＦ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ2)2ＣＦ2ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、Ｃ≡Ｃ−Ｓ−ＣＨ3、及びＣ≡Ｃ−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3が含まれる。
【００９５】
“Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル”という用語は、３〜６の炭素原子を有する未置換環状炭化水素基を意味する。Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルは、１つの炭素−炭素二重結合を含有してもよい。Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−４−イル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００９６】
“置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル”という用語は、上のリストから独立に選択される１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを意味する。置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基の例には、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブタノン−３−イル、３−（３−フェニル−ウレイド）−シクロペント−１−イル、及び４−カルボキシ−シクロヘキシルが含まれる。
【００９７】
“３〜６員ヘテロシクロアルキル”という用語は、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１又は２のヘテロ原子とを有する未置換飽和環基を意味し、２のＯ原子又は１のＯ原子と１のＳ原子が存在するときは、該２のＯ原子又は該１のＯ原子と１のＳ原子が相互に結合することはない。３〜６員ヘテロシクロアルキルは、１つの炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含有してもよい。３〜６員ヘテロシクロアルキルの例には、アジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキサン−１−イル、２−オキソ−チアシクロヘキサン−１−イル、２,２−ジオキソ−２−チアシクロヘキサン−１−イル、及び４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれる。
【００９８】
“置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル”という用語は、上のリストから独立に選択される１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りの３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルの例には、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２,２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イル、及び１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれる。
【００９９】
“Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル”という用語は、直鎖状又は分枝状でありかつ１〜８の炭素原子を有する飽和の炭化水素二価基を意味する。２〜８の炭素原子を有するＣ1〜Ｃ8アルキレニルは、独立に１つの炭素−炭素二重結合を含有してもよい。Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルの例には、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ(ＣＨ3)Ｈ、Ｃ(Ｈ)(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2、及びＣＨ2Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2が含まれる。
【０１００】
ｍが０又は１の整数である“（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、存在しない（ｍが０）か又は存在する（ｍが１）かいずれかである、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを意味する。
【０１０１】
“１〜８員ヘテロアルキレニル”という用語は、直鎖状又は分枝状であり、かつ１〜７の炭素原子と、Ｏ、Ｓ、Ｎ(Ｈ)、及びＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択される１つのヘテロ原子とを含有する飽和の二価の鎖を意味する。２〜８の鎖原子を有する２〜８員ヘテロアルキレニルは、独立に１つの炭素−炭素二重結合を含有してもよい。１〜８員ヘテロアルキレニルの例には、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、Ｃ(ＣＨ3)ＨＳ、及びＣＨ2Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)ＣＨ2Ｎ(Ｈ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2が含まれる。
【０１０２】
“Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した、上で定義した通りのＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを意味する。Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、シクロプロピルメチル、１−シクロペンチル−２−ヘキシル、及び２−シクロブチル−２−ブチルが含まれる。
【０１０３】
“置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル及び／又はＣ1〜Ｃ8アルキレニル上が上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのＣ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を意味する。置換されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、シクロプロピルカルボニル及び１−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−２−ヘキシルが含まれる。
【０１０４】
“Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したシクロペンチル又はシクロヘキシルを意味し、そのシクロアルキルは、１つの炭素−炭素二重結合を含有してもよい。
【０１０５】
“置換されたＣ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、置換基が上で定義した通りである置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシルであって、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味し、そのシクロアルキルは、１つの炭素−炭素二重結合を含有してもよい。
【０１０６】
“Ｃ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”は、別のシクロペンチル又はシクロヘキシルに縮合して、５,５−、５,６−、又は６,６−縮合二環式炭素環基を与えるシクロペンチル又はシクロヘキシルであって、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味し、そのビシクロアルキルは、１つの炭素−炭素二重結合を含有してもよい。
【０１０７】
“置換されたＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”は、上で定義した通りの１〜４の置換基で置換され、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した、上で定義した通りのＣ8〜Ｃ10ビシクロアルキルを意味する。
【０１０８】
“５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ、２Ｎ(Ｈ)、及び２Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から選択される１又は２のヘテロ原子とを含有する、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した５又は６員環を意味する。
【０１０９】
“置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、上で定義した通りの１〜４の置換基で置換され、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した、上で定義した通りの５又は６員ヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１１０】
“８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、別の５又は６員環と縮合して、炭素原子と、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ(Ｏ)、１Ｓ(Ｏ)2、１Ｎ、４Ｎ(Ｈ)、及び４Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを含有する、５,５−、５,６−、又は６,６−縮合二環式基を与える５又は６員環であって、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味し、そのビシクロアルキルは、１つの炭素−炭素二重結合又は１つの炭素−窒素二重結合を含有してもよい。
【０１１１】
“置換された８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレニル）”という用語は、上で定義した通りの１〜４の置換基で置換され、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビシクロアルキルを意味する。
【０１１２】
“３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した、上で定義した通りの３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１１３】
“置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した、上で定義した通りの置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１１４】
“フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル基を介して結合したフェニル基を意味し、そのＣ1〜Ｃ8アルキレニルは、上で定義した通りである。フェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニル−１−プロピル、及び３−フェニル−ヘプチルが含まれる。
【０１１５】
“置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、フェニル及び／又はＣ1〜Ｃ8アルキレニル上が上に挙げたものから独立に選択される１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を意味する。置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、４−フルオロ−フェニルメチル、２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル、１−（２,４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピル、及び１−フェニル−５,５−ジフルオロ−３−オクチルが含まれる。
【０１１６】
“ナフチル”という用語には、１−ナフチル及び２−ナフチルが含まれる。
“ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル二価基を介して結合した上で定義した通りのナフチルを意味し、そのＣ1〜Ｃ8アルキレニルは上で定義した通りである。ナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、及び３−（２−ナフチル）−１−ヘプチルが含まれる。
【０１１７】
“置換されたナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、ナフチル及び／又はＣ1〜Ｃ8アルキレニル上が上に挙げたものから独立に選択される１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を意味する。置換されたナフチル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、４−フルオロ−（１−ナフチル）メチル、２−（４−カルボキシ−（１−ナフチル））−エチル、１−（２,４−ジメトキシ−（１−ナフチル））−２−オキソ−プロピル、及び１−（２−ナフチル）−５,５−ジフルオロヘプツ−２−イルが含まれる。
【０１１８】
“５又は６員ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを有する５員単環式ヘテロアリール、又は、炭素原子と、２Ｎから選択される１又は２のヘテロ原子とを有する６員単環式ヘテロアリールを意味し、ここで：
（ｉ）“５員単環式ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義した通りの５員単環式芳香族環基を意味する。５員単環式ヘテロアリールの例には、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、及びピラゾール−３−イルが含まれ；そして
（ii）“６員単環式ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１若しくは２Ｎとを有する、上で定義した通りの６員単環式芳香族環基を意味する。６員単環式ヘテロアリールの例には、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、及びピラジン−２−イルが含まれる。
【０１１９】
“８〜１０員ヘテロビアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから独立に選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、８員の５,５−縮合二環式ヘテロアリール、９員の６,５−縮合二環式ヘテロアリール、又は１０員の６,６−縮合二環式ヘテロアリールを意味し、それら２つの縮合環のうち少なくとも１つは芳香族であり、そして、Ｏ原子とＳ原子が両方とも存在するときは、それらＯ原子とＳ原子は相互に結合することはない、以下に定義した通りのものである：
（ｉ）“８員の５,５−縮合二環式ヘテロアリール”は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義した通りの８員の芳香族縮合二環式環基を意味する。８員の縮合二環式ヘテロアリールの例には、
【０１２０】
【化８】
2006500351.tif 000010
【０１２１】
が含まれ；
（ii）“９員の６,５−縮合二環式ヘテロアリール”という用語は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義した通りの９員の芳香族縮合二環式環基を意味する。９員の縮合二環式ヘテロアリールの例には、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソ−インドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−５−イル、ベンズオキサゾール２−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、及びベンゾフラン−３−イルが含まれ；そして
（iii）“１０員の６,５−縮合二環式ヘテロアリール”は、炭素原子と、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ(Ｈ)、１Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び４Ｎから選択される１〜４のヘテロ原子とを有する、上で定義した通りの１０員の芳香族縮合二環式環基を意味する。１０員の縮合二環式ヘテロアリールの例には、キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル、及びベンゾピリミジン−２−イルが含まれる。
【０１２２】
“置換された５又は６員ヘテロアリール”及び“置換された８〜１０員ヘテロビアリール”という用語は、それぞれ、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリール、又は上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリールであって、炭素（ＣＨ）原子上、及び／又は５、８〜１０員ヘテロビアリールの場合には窒素［Ｎ(Ｈ)］原子上が、上に挙げたものから独立に選択される１〜４の置換基で置換されたものを意味する。
【０１２３】
置換された５員単環式ヘテロアリール基の例には、２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−プロピル−ピロール−２−イル、１−アセチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１,２,４−トリアゾール−３−イル、及び２−ヘキシル−テトラゾール−５−イルが含まれる。
【０１２４】
置換された６員単環式ヘテロアリール基の例には、４−アセチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−カルボキシ−ピリミジン−２−イル、６−tert−ブチル−ピリダジン−４−イル、及び５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イルが含まれる。
【０１２５】
置換された８員の５,５−縮合二環式ヘテロアリールの例には、
【０１２６】
【化９】
2006500351.tif 000011
【０１２７】
が含まれる。
置換された９員の５,６−縮合二環式ヘテロアリールの例には、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イル、２−カルボキシ−インドール−６−イル、１−（メタンスルホニル）−イソ−インドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−６,７−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−（３−メチルウレイド）−２−シアノ−ベンズイミダゾール−１−イル、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル、１−アセチルベンズトリアゾール−７−イル、１−メタンスルホニル−インドール−３−イル、１−シアノ−６−アザ−インドール−５−イル、及び１−（２,６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イルが含まれる。
【０１２８】
置換された１０員の６,６−縮合二環式ヘテロアリールの例には、５,７−ジクロロ−キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル−１−カルボン酸エチルエステル、及び３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イルが含まれる。
【０１２９】
ｍが０又は１の整数である“５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合していてもよい、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリールを意味する。
【０１３０】
“置換された５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであって、５又は６員ヘテロアリール上が、及び／又はＣ1〜Ｃ8アルキレニル上が、上に挙げたものから独立に選択される１〜４の置換基で置換されたものを意味する。
【０１３１】
置換された５員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m基の例には、２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イル、２−ヒドロキシ−オキサゾール−４−イルメチル、４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−ヘキシル、及び２−テトラゾール−５−イルオクチルが含まれる。
【０１３２】
置換された６員ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m基の例には、４−アセチル−ピリジン−２−イル、４−アセチル−ピリジン−２−イルメチル、７−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−２−ヘプチル、及び２−（５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−１,１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−プロピルが含まれる。
【０１３３】
ｍが０又は１の整数である“８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合していてもよい、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリールを意味する。
【０１３４】
“置換された８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであって、８〜１０員ヘテロビアリール上が、及び／又はＣ1〜Ｃ8アルキレニル上が、上に挙げたものから独立に選択される１〜４の置換基で置換されたものを意味する。
【０１３５】
置換された８員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、
【０１３６】
【化１０】
2006500351.tif 000012
【０１３７】
が含まれる。
置換された９員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イル、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イルメチル、及び１−（１−（２,６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イル）−３−プロピルが含まれる。
【０１３８】
置換された１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５,７−ジクロロ−キノリン−２−イル、５,７−ジクロロ−キノリン−２−イルメチル、及び５−（３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イル）−２−オクチルが含まれる。
【０１３９】
“ビフェニル”という用語は、
【０１４０】
【化１１】
2006500351.tif 000013
【０１４１】
から選択される芳香族二環式基を意味する。
“置換されたビフェニル”という用語は、上で定義した通りのビフェニル基であって、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で独立に置換されたものを意味する。置換されたビフェニルの例には、４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル、３−カルボキシ−ビフェニル−２−イル、及び４−トリフルオロメチル−３',４'−ジメチルビフェニル−３−イルが含まれる。
【０１４２】
ｍが０又は１の整数である“ビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りのビフェニルを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した、上で定義した通りのビフェニルを意味する。ビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、ビフェニル−４−イル、ビフェニル−４−イルメチル、及び１−（ビフェニル−２−イル）−プロピルが含まれる。
【０１４３】
“置換されたビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、上で定義した通りのビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであって、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換されたものを意味する。置換されたビフェニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル、３−カルボキシ−ビフェニル−４−イルメチル、及び１−（４−トリフルオロメチル−３',４'−ジメチル−ビフェニル−２−イル）プロピルが含まれる。
【０１４４】
“フェニレニル”という用語は、
【０１４５】
【化１２】
2006500351.tif 000014
【０１４６】
から選択される二価環を意味する。
ｍが０又は１の整数である“５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りのフェニレニルを介して結合した、上で定義した通りの５又は６員ヘテロシクロアルキルを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りのフェニレニルを介して結合した、上で定義した通りの５又は６員ヘテロシクロアルキルであって、該フェニレニルがＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味する。５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、４−モルホリン−４−イル−フェニル及び４−モルホリン−４−イル−フェニルメチルが含まれる。
【０１４７】
ｍが０又は１の整数である“置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、上で定義した通りの５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mであって、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換されたものを意味する。置換された５又は６員ヘテロシクロアルキル−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル及び４−モルホリン−４−イル−フェニルカルボニルが含まれる。
【０１４８】
ｍが０又は１の整数である“５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りのフェニレニルを介して結合した、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリールを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りのフェニレニルを介して結合した、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリールであって、該フェニレニルが上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味する。５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m基の例には、３−（チエン−２−イル）−フェニル、３−［２−（４−ピリジル）−フェニル］−３−メチル−１−ヘキシル、及び１−［４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル］エチルが含まれる。
【０１４９】
“置換された５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mを意味する。置換された５又は６員ヘテロアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、３−（５−クロロ−チエン−２−イル）−フェニル、３−［２−（２−クロロ−４−ピリジル）−３,４−ジフルオロフェニル］−３−メチル−１−ヘキシル、及び２−［４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１−オキソ−エチルが含まれる。
【０１５０】
ｍが０又は１の整数である“８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りのフェニレニルを介して結合した、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリールを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りのフェニレニルを介して結合した、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリールであって、該フェニレニルが上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味する。８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、４−（インドール−１−イル）−フェニル及び３−［３−（キノリン−２−イル）−フェニル］−プロピルが含まれる。
【０１５１】
“置換された８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mを意味する。置換された８〜１０員ヘテロビアリール−フェニレニル−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、４−［３−（２−アミノエチル）−インドール−１−イル］−フェニル及び３−［３−（４−メトキシキノリン−２−イル）−２−シアノ−フェニル］−プロパン−１−オール−２−イルが含まれる。
【０１５２】
“５又は６員ヘテロアリーレニル”という用語は、上で定義した通りの５又は６員単環式ヘテロアリールであって、環内Ｃ(Ｈ）又はＮ(Ｈ）原子から付加プロトンが外れて二価基を形成したものを意味する。５又は６員ヘテロアリーレニルの例には、チエン−２,５−ジイル、ピリジン−２,４−ジイル、及び１,３,４−オキサジアゾール−２,５−ジイルが含まれる。
【０１５３】
ｍが０又は１の整数である“フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合したフェニル基を意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合したフェニル基であって、該５又は６員ヘテロアリーレニルが上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味する。フェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−フェニル−チエン−２−イル、３−（２−フェニルピリジン−４−イル）−ブチル、及び２−［５−フェニル−（１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）］−３−メチル−３−ヘキシルが含まれる。
【０１５４】
“置換されたフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mを意味する。置換されたフェニル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−チエン−２−イル、３−（２−フェニルピリジン−４−イル）−１−オキソブチル、及び２−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−（１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）］−３−トリフルオロメチル−３−ヘキシルが含まれる。
【０１５５】
ｍが０又は１の整数である“ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合したナフチル基を意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合したナフチル基であって、該５又は６員ヘテロアリーレニルが上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味する。ナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−（２−ナフチル）−チエン−２−イル、３−［２−（１−ナフチル）ピリジン−４−イル］−ブチル、及び２−［５−（１−ナフチル）−（１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）］−３−メチル−３−ヘキシルが含まれる。
【０１５６】
“置換されたナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mを意味する。置換されたナフチル−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−（４−フルオロ−２−メチル−１−ナフチル）−３−メチル−チエン−２−イル、３−（２−（２−ナフチル）ピリジン−４−イル）−１−オキソブチル、及び２−［５−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）−（１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）］−３−トリフルオロメチル−３−ヘキシルが含まれる。
【０１５７】
ｍが０又は１の整数である“５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合した、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリールを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合した、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリールであって、該５又は６員ヘテロアリーレニルが上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味する。５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−（ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル及び５−（ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルが含まれる。
【０１５８】
“置換された５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mを意味する。置換された５又は６員ヘテロアリール−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル及び５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルが含まれる。
【０１５９】
ｍが０又は１の整数である“フェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合した基Ｌを介して結合したフェニル基であって、該Ｌが式Ｉについて上で定義した通りであるものを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリーレニルを介して結合した基Ｌを介して結合したフェニル基であって、該Ｌが式Ｉについて上で定義した通りであり、該５又は６員ヘテロアリーレニルが上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合したものを意味する。
【０１６０】
“置換されたフェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのフェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mを意味する。置換されたフェニル−Ｌ−（５又は６員ヘテロアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル及び５−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチルが含まれる。
【０１６１】
“８〜１０員ヘテロビアリーレニル”という用語は、上で定義した通りの８〜１０員二環式ヘテロアリールであって、環内Ｃ(Ｈ）又はＮ(Ｈ）原子から付加プロトンが外れて二価基を形成したものを意味する。８〜１０員ヘテロビアリーレニルの例には、インドール−１,５−ジイル、イソキノリン−１,３−ジイル、及びベンゾフラン−２,７−ジイルが含まれる。
【０１６２】
ｍが０又は１の整数である“フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリーレニルを介して結合したフェニル基を意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した、上で定義した通りの８〜１０員ヘテロビアリーレニルを介して結合したフェニル基を意味する。フェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−フェニル−インドール−１−イル、５−フェニル−インドール−１−イルメチル、３−（１−フェニル−イソキノリン−３−イル）−ブチル、及び１−（７−フェニルベンゾフラン−２−イル）−４−ヘキシルが含まれる。
【０１６３】
“置換されたフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、Ｒ1について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”を意味する。置換されたフェニル−（８〜１０員ヘテロビアリーレニル）−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、５−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−インドール−１−イル、５−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−インドール−１−イルカルボニル、３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−６,７−ジメチル−イソキノリン−３−イル］−３−ヒドロキシ−ブチル、及び１,１−ジフルオロ−１−（７−フェニル−３−カルボキシエチル−ベンゾフラン−２−イル）−４−ヘキシルが含まれる。
【０１６４】
“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｏ”という用語は、酸素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味する。
“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ”という用語は、硫黄原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味する。
【０１６５】
“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2”という用語は、硫黄原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該硫黄原子が２つの酸素原子で置換されたものを意味する。
【０１６６】
“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)”という用語は、窒素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該窒素原子が水素原子に結合したものを意味する。
【０１６７】
“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−Ｎ”という用語は、環基を含む、上で定義した通りの独立に選択される２つのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該２つのＣ1〜Ｃ6アルキルが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子を介して結合した５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成するものを意味する。
【０１６８】
“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−ＯＣ(Ｏ)”という用語は、酸素原子−カルボニル炭素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキルを意味する。
ｍが０又は１の整数である“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、カルボニル炭素原子−酸素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１であるときは、カルボニル炭素原子−酸素原子−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであるものを意味する。
【０１６９】
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、カルボニル炭素原子−酸素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１であるときは、カルボニル炭素原子−酸素原子−（１〜８員ヘテロアルキレニル）を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該１〜８員ヘテロアルキレニルが上で定義した通りであるものを意味する。
【０１７０】
ｍが０又は１の整数である“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、カルボニル炭素原子−窒素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１であるときは、カルボニル炭素原子−窒素原子−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであり、かつ該窒素原子が水素原子に結合したものを意味する。
【０１７１】
ｍが０又は１の整数である“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−（１〜８員ヘテロアルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、カルボニル炭素原子−窒素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１であるときは、カルボニル炭素原子−窒素原子−（１〜８員ヘテロアルキレニル）を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該１〜８員ヘテロアルキレニルが上で定義した通りであり、かつ該窒素原子が水素原子に結合したものを意味する。
【０１７２】
“Ｈ2ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、硫黄原子−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を介して結合したアミノであって、該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであり、かつ該硫黄原子が２つの酸素原子に結合したものを意味する。
【０１７３】
ｍが０又は１の整数である“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、窒素原子−硫黄原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキルを意味し、ｍが１であるときは、窒素原子−硫黄原子−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキルであって、該窒素原子が水素原子に結合しており、該硫黄原子が２つの酸素原子に結合しており、そして該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであるものを意味する。
【０１７４】
ｍが０又は１の整数である“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2−ＮＳ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、環基を含む、上で定義した通りの２つのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該２つのＣ1〜Ｃ6アルキルが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、各々が窒素原子−硫黄原子を介して結合した５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成するものを意味し、ｍが１であるときは、各々が窒素原子−硫黄原子−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を介して結合した、上で定義した通りの２つのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該窒素原子が水素原子に結合しており、該硫黄原子が２つの酸素原子に結合しており、そして該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであるものを意味する。
【０１７５】
ｍが０又は１の整数である“３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りの基Ｇを介して結合した、上で定義した通りの３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１７６】
ｍが０又は１の整数である“置換された３〜６員ヘテロシクロアルキル−(Ｇ)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りの基Ｇを介して結合した、上で定義した通りの置換された３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１７７】
ｍが０又は１の整数である“５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリールを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りの基Ｇを介して結合した、上で定義した通りの５又は６員ヘテロアリールを意味する。
【０１７８】
ｍが０又は１の整数である“置換された５又は６員ヘテロアリール−(Ｇ)m”という用語は、ｍが０であるときは、上で定義した通りの置換された５又は６員ヘテロアリールを意味し、ｍが１であるときは、上で定義した通りの基Ｇを介して結合した、上で定義した通りの置換された５又は６員ヘテロアリールを意味する。
【０１７９】
“フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した酸素原子を介して結合したフェニルであって、該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであるものを意味する。フェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、フェノキシメチル及び２−フェノキシエチルが含まれる。
【０１８０】
“置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｒ2について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのフェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）基を意味する。置換されたフェニル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、４−フルオロフェノキシメチル及び２−フェノキシメチルカルボニルが含まれる。
【０１８１】
“フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した硫黄原子を介して結合したフェニルであって、該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであるものを意味する。フェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、チオフェノキシメチル及び２−チオフェノキシエチルが含まれる。
【０１８２】
“置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｒ2について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのフェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）基を意味する。置換されたフェニル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、４−フルオロチオフェノキシメチル及び２−チオフェノキシメチルカルボニルが含まれる。
【０１８３】
“フェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した硫黄原子を介して結合したフェニルであって、該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであり、かつ該硫黄原子も１つの酸素原子に結合したものを意味する。フェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、フェニル−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ2及びフェニル−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＣＨ2が含まれる。
【０１８４】
“置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｒ2について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのフェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）基を意味する。置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、（４−フルオロ−フェニル）−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ2及びフェニル−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)が含まれる。
【０１８５】
“フェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルを介して結合した硫黄原子を介して結合したフェニルであって、該Ｃ1〜Ｃ8アルキレニルが上で定義した通りであり、かつ該硫黄原子も２つの酸素原子に結合したものを意味する。フェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、フェニル−Ｓ(＝Ｏ)2−ＣＨ2及びフェニル−Ｓ(＝Ｏ)2−ＣＨ2ＣＨ2が含まれる。
【０１８６】
“置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）”という用語は、Ｒ2について上で定義した通りの１〜４の置換基で置換された、上で定義した通りのフェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）を意味する。置換されたフェニル−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル）の例には、（４−フルオロ−フェニル）−Ｓ(＝Ｏ)2−ＣＨ2及びフェニル−Ｓ(＝Ｏ)2−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)が含まれる。
【０１８７】
ｍが０又は１の整数である“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、炭素原子を介して結合した窒素原子を介して結合した硫黄原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該硫黄原子が２つの酸素原子に結合しており、該窒素原子が水素原子に結合しており、そして該炭素原子が酸素原子と二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味し；ｍが１であるときは、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニル基を介して結合した炭素原子を介して結合した窒素原子を介して結合した硫黄原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該硫黄原子が２つの酸素原子に結合しており、該窒素原子が水素原子に結合しており、そして該炭素原子が酸素原子と二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、ＣＨ3−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ）及びＣＨ3−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2が含まれる。
【０１８８】
ｍが０又は１の整数である“（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)m”という用語は、ｍが０であるときは、硫黄原子を介して結合した窒素原子を介して結合した炭素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該硫黄原子が２つの酸素原子に結合しており、該窒素原子が水素原子に結合しており、そして該炭素原子が酸素原子と二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味し；ｍが１であるときは、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ8アルキレニル基を介して結合した硫黄原子を介して結合した窒素原子を介して結合した炭素原子を介して結合した、上で定義した通りのＣ1〜Ｃ6アルキル基であって、該硫黄原子が２つの酸素原子に結合しており、該窒素原子が水素原子に結合しており、そして該炭素原子が酸素原子と二重結合してカルボニル基を形成しているものを意味する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(Ｏ)2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキレニル)mの例には、ＣＨ3−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(＝Ｏ)2及びＣＨ3−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｓ(＝Ｏ)2ＣＨ2が含まれる。
【０１８９】
置換されたフェニル、置換されたナフチル（即ち、置換された１−ナフチル又は置換された２−ナフチル）についての好ましい置換基、及び、置換された５員単環式ヘテロアリール、置換された６員単環式ヘテロアリール、及び置換された９又は１０員縮合二環式ヘテロアリールについての炭素原子における好ましい置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１,２−メチレンジオキシ、オキソ(“＝Ｏ”)、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2、Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)2、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＳＨ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ(＝ＮＯＨ)−Ｈ、Ｃ(＝ＮＯＨ)−ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ(Ｈ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｃ(Ｈ)Ｆ−ＯＨ、ＣＦ2−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｈ)ＣＨ3、Ｓ(Ｏ)2Ｎ(ＣＨ3)2、Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3、Ｓ(Ｏ)2ＣＦ3、又はＮＨＳ(Ｏ)2ＣＨ3である。
【０１９０】
特に好ましい置換基は、１,２−メチレンジオキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、カルボキシ、カルボメトキシ、及びカルボエトキシである。
“１,２−メチレンジオキシ”という用語は、二価基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であって、該置換基１,２−メチレンジオキシが、置換された基の隣接する炭素原子に結合して５員環を形成ものを意味する。１,２−メチレンジオキシにより置換される基の例には、式Ｂ：
【０１９１】
【化１３】
2006500351.tif 000015
【０１９２】
の、１,２−メチレンジオキシにより置換されたフェニル基である１,３−ベンズオキサゾールが含まれる。
縮合二環式基は、２つの環系が２つ、２つだけの原子を共有する基である。
【０１９３】
ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基は、酸素及び／又は硫黄原子である相互に結合した２つの環原子を含有しないことが理解されるべきである。
“オキソ”という用語は、＝Ｏを意味する。オキソは、特に断りがない限り炭素原子で結合する。オキソは、それが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基（即ち、Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【０１９４】
“ヘテロ原子”という用語には、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、Ｎ、Ｎ(Ｈ)、及びＮ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル）が含まれる。
“ハロ”という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【０１９５】
“アミノ”という用語は、ＮＨ2を意味する。
“２の隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子”という用語は、各々の炭素原子上が置換される能力がある炭素−炭素二重結合を含んでなる炭素原子を意味し、その際、該炭素−炭素二重結合が、芳香族若しくは非芳香族基、環状若しくは非環状基、又は炭素環若しくはヘテロ環基中に含有される。
【０１９６】
“３級有機アミン”という用語は、トリ置換された窒素基を意味し、該３置換基がＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ３〜Ｃ12シクロアルキル、ベンジルから独立に選択されるか、又は、該置換基のうち２つが、それらが結合している該窒素原子と一緒になって、１つの窒素原子と諸炭素原子を含有する５又は６員単環式ヘテロ環を形成し、そして３番目の置換基がＣ1〜Ｃ12アルキル及びベンジルから選択されるるか、又は、該３置換基が、それらが結合している該窒素原子と一緒になって、１〜２の窒素原子と諸炭素原子と、２つの窒素原子が存在するときはＣ＝Ｎ二重結合とを含有する７〜１２員二環式ヘテロ環を形成する。３級有機アミンの例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエニルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＴＥＤ）、及び１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンが含まれる。
【０１９７】
“医薬組成物”という用語は、医療又は獣医療での使用における投与に適する組成物を意味する。
“混合”及び“混合して”という用語は、同意語であり、均一又は不均一混合物の状態にあることを意味する。
【０１９８】
“患者”という用語は、哺乳動物を意味する。好ましい患者は、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、及びヒツジである。
“動物”という用語は、上で定義した哺乳動物を意味する。好ましい動物には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サル、ラット、マウス、モルモット、及びウサギである。
【０１９９】
“哺乳動物”という用語には、ヒト、ネコやイヌなどの愛玩動物、サルやチンパンジーなどの霊長類、及び、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの家畜が含まれる。
本明細書で使用される“家畜動物”という用語は、食肉及び種々の副産物のために思い浮かぶ動物、例えば、ウシ及びＢｏｓ属の他のメンバーを含むウシ系動物、家畜ブタ及びＳｕｓ属の他のメンバーを含むブタ系動物、ヒツジ及びＯｖｉｓ属の他のメンバーを含むヒツジ系動物、家畜ヤギ及びＣａｐｒａ属の他のメンバー；荷物運搬動物としての用途などの特化された労役のために思い浮かぶ四足獣、例えば、家畜ウマ及びＥｑｕｕｓ属Ｅｑｕｉｄａｅ科の他のメンバーを含むウマ系動物、又は、探索及び見張りのために思い浮かぶ四足獣、例えば、家イヌ及びＣａｎｉｓ属の他のメンバーを含むイヌ系動物、及び、レジャー目的のために第１に思い浮かぶ家畜化された四足獣、例えば、Ｅｑｕｕｓ属及びＣａｎｉｓ属のメンバー、並びに、家ネコ及びＦｅｌｉｓ属Ｆｅｌｉｄａｅ科の他のメンバーを含むネコ系動物、を包含する家畜化された四足獣のことを言う。
【０２００】
“抗癌有効量”という用語は、特定の患者又は患者集団における治療されるべき癌を阻害又は停止させるか又はその退行を起こさせるのに十分な本発明化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又はその互変異性体の量を意味する。例えば、ヒト及び他の哺乳動物では、抗癌有効量は、実験室又は臨床場面で実験的に決定されても、治療されるべき特定の癌及び患者について合衆国ＦＤＡ又は対応する外国機関のガイドラインによって要求される量であってもよい。
【０２０１】
“抗関節炎有効量”という用語は、特定の患者又は患者集団における治療されるべき関節炎を阻害又は停止させるか又はその退行を起こさせるのに十分な本発明化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又はその互変異性体の量を意味する。例えば、ヒト及び他の哺乳動物では、抗関節炎有効量は、実験室又は臨床場面で実験的に決定されても、治療されるべき特定の関節炎及び患者について合衆国ＦＤＡ又は対応する外国機関のガイドラインによって要求される量であってもよい。
【０２０２】
“ＭＭＰ−１３阻害量”という用語は、特定の動物又は動物集団における酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３であって、その触媒ドメインを含むトランケート形態を含むものを阻害するのに十分な本発明化合物、又は薬学的に許容できるその塩、又はその互変異性体の量を意味する。例えば、ヒト及び他の哺乳動物では、ＭＭＰ−１３阻害量は、実験室又は臨床場面で実験的に決定されても、特定のＭＭＰ−１３酵素及び治療されるべき患者について合衆国ＦＤＡ又は対応する外国機関のガイドラインによって要求される量であってもよい。
【０２０３】
適宜な投与形態、投与量、及び投与ルートは、薬学及び医学分野の当業者が適宜決められる事項であり、以下に記載される。
“有効量”及び“治療有効量”は同意語であって、ＭＭＰ−１３及び場合により０〜１２種の追加のＭＭＰ酵素によって媒介される疾患を患っている患者に投与されたときに治療される状態の改善をもたらすのに十分な、本発明の化合物、薬学的に許容できるその塩、又はその溶媒和物の量を意味する。
【０２０４】
“互変異性体”という用語は、本発明化合物の異性体形態を有する等価な状態で存在する本発明化合物の一形態を意味し、反応混合液、in vitro 生物学的アッセイを含む in situ 又は in vivo での異性化によって相互変換するその形態の能力のせいで、本発明化合物は、いずれの形態でも反応することができる。
【０２０５】
“（Ｅ）”という用語は、entgegen を意味し、その用語が言及する二重結合の回りのコンフォメーションが、Cahn-Ingold-Prelog ランク付けシステムに従って決定される２つのより高いランクの置換基をその二重結合の相反する側に有するコンフォメーションであることを指す。（Ｅ）二重結合は、式（Ｗ）：
【０２０６】
【化１４】
2006500351.tif 000016
【０２０７】
（２つのより高いランクの置換基は基Ａ及びＤである。）
の化合物によって例示される。
“（Ｚ）”という用語は、zusammen を意味し、その用語が言及する二重結合の回りのコンフォメーションが、Cahn-Ingold-Prelog ランク付けシステムに従って決定される２つのより高いランクの置換基をその二重結合の同じ側に有するコンフォメーションであることを指す。（Ｚ）二重結合は、式（Ｘ）：
【０２０８】
【化１５】
2006500351.tif 000017
【０２０９】
（２つのより高いランクの置換基は基Ａ及びＤである。）
の化合物によって例示される。
ＭＭＰ−１３のＳ１'部位は、かつて、頂部で開口部を含有する大雑把に線状のチャネルであり、その開口部が、基質分子からのアミノ酸側鎖が結合中に入り込んでその底部を閉鎖してしまうのを可能にすると考えられていたことが理解されるべきである。本発明者らは、Ｓ１'部位は、実は、本発明者らがＳ１"部位と呼ぶ新たに発見されたポケットにぎこちなく連結しているＳ１'チャネルから構成されることを発見した。Ｓ１"部位は、底部で溶媒に対して開放されており、そこで、本発明者らの化合物の官能基を溶媒に曝すことができる。例示すれば、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１'部位は、今では、爪先に孔が空いている靴下のようなものと考えることができ、その際、Ｓ１'チャネルがおよそ開口部からくるぶしまでの領域で、Ｓ１"部位がくるぶしより下の足領域であり、その足領域はくるぶし領域にぎこちなく連結している。
【０２１０】
より特定的には、Ｓ１'チャネルはＳ１'部位の特異的部分であって、Ｌｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２により及びＬｅｕ２３９からＴｙｒ２４４までの残基により主に形成されている。新たに発見されたＳ１"結合部位は、Ｔｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５によって定義される。Ｓ１"部位は、本発明化合物と相互作用する少なくとも２つの水素結合ドナーと芳香族基を含有する。
【０２１１】
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、Ｓ１"部位は、ＭＭＰ−１３についての天然基質である三重らせんコラーゲンについての認識部位であると考える。Ｓ１"部位のコンフォメーションは、適切な化合物がＭＭＰ−１３に結合するときだけ修飾され、それによって、コラーゲン認識プロセスを干渉するということが言える。この新たに発見された結合のパターンは、ＭＭＰ−１３の既知の選択的阻害剤の結合パターンで達成可能であるよりも大きな選択性の可能性を与える。なお、既知の結合パターンは、活性部位における触媒性亜鉛原子の結紮と、Ｓ１"部位ではなくてＳ１'チャネルの占領を必要とする。
【０２１２】
“Ｔｈｒ２４５”という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４５を意味する。
“Ｔｈｒ２４７”という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４７を意味する。
“Ｍｅｔ２５３”という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
【０２１３】
“Ｈｉｓ２５１”という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。
マトリックスメタロプロテイナーゼには、次の酵素が含まれるが、それらに限定されない：
ＭＭＰ−１，間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、又は線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−２，ゼラチナーゼＡ又は７２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−３，ストロメリシン又はストロメリシン−１としても知られる；
ＭＭＰ−７，マトリリシン又はＰＵＭＰ−１としても知られる；
ＭＭＰ−８，コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼ又は多形核型（ＰＭＮ型）コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−９，ゼラチナーゼＢ又は９２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼとしても知られる；
ＭＭＰ−１０，ストロメリシン−２としても知られる；
ＭＭＰ−１１，ストロメリシン−３としても知られる；
ＭＭＰ−１２，メタロエラスターゼとしても知られる；
ＭＭＰ−１３，コラゲナーゼ−３としても知られる；
ＭＭＰ−１４，膜型（ＭＴ）１−ＭＭＰ又はＭＴ１−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１５，ＭＴ２−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１６，ＭＴ３−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１７，ＭＴ４−ＭＭＰとしても知られる；
ＭＭＰ−１８；及び
ＭＭＰ−１９。
【０２１４】
この発明の目的のために、“関節炎状態”という用語と同意語である“関節炎”という用語には、骨関節炎、慢性関節リウマチ、変性性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、及び乾癬性関節炎が含まれる。抗関節炎効果を有する全てのアロステリックなＭＭＰ−１３阻害剤は、上に挙げたいずれか１つの関節炎疾患及び障害の１又はそれを越える症状の進行を、部分的に又は全体として、阻害し、更なる進行を予防し、又は進行を逆転させる、上で定義した通りの化合物である。
【０２１５】
“ＩＣ50”という用語は、酵素の触媒活性を５０％だけ阻害するのに必要な、通常はマイクロモル又はナノモルとして表現される、化合物の濃度を意味する。
“ＥＤ40”という用語は、患者群の約４０％において疾患を治療するのに必要な、通常はマイクロモル又はナノモルとして表現される、化合物の濃度を意味する。
【０２１６】
“ＥＤ30”という用語は、患者群の約３０％において疾患を治療するのに必要な、通常はマイクロモル又はナノモルとして表現される、化合物の濃度を意味する。
“医薬組成物”という用語は、医療又は獣医療での使用における投与に適する組成物を意味する。
【０２１７】
“混合”及び“混合して”という用語は、同意語であり、均一又は不均一混合物の状態にあることを意味する。好ましいのは、均一混合物である。
本明細書で使用される“軟骨損傷”という用語は、関与する関節におけるか又はその周囲の組織の肥厚によって特徴付けられるヒアリン軟骨及び肋軟骨の障害を意味し、ヒアリン軟骨表面の悪化が伴っても伴わなくてもよい。
【０２１８】
“治療”及び“治療された”という用語に関連する“治療する”という用語は、上に挙げたいずれか１つの疾患及び障害の１又はそれを越える症状の進行を、部分的に又は全体として、阻害し、更なる進行を予防し、又は進行を逆転させる、上で定義した通りの本発明化合物を投与することを意味する。
【０２１９】
“本発明化合物”という用語は、上で十分に定義した通りの、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を意味する。
“無毒”という用語は、効力のある量が、１０％又はそれを越える患者集団において毒作用が観察される量の１０倍又はそれを越えることを意味する。
【０２２０】
“セレコキシブ”という用語は、４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドという名称の化合物を意味する。セレコキシブは、骨関節炎、慢性関節リウマチ、及びポリープ症−家族性腺腫の治療用にＦＤＡにより現在承認されている選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤である。セレコキシブは、商標“セレブレックス”のもとで上市されている。セレコキシブは、現在、膀胱癌、化学療法阻止性肺癌、及び手術後痛の治療用に臨床試験中であり、そして月経困難症の治療用に登録されている。セレコキシブは、以下に記載の構造を有する：
【０２２１】
【化１６】
2006500351.tif 000018
【０２２２】
“バルデコキシブ”という用語は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドという名称の化合物を意味する。バルデコキシブは、骨関節炎、慢性関節リウマチ、月経困難症、及び一般的な痛みの治療用にＦＤＡにより承認されている選択的ＣＯＸ−２阻害剤であり、商標“ベクストラ”のもとで上市されている。バルデコキシブは、偏頭痛の治療用に臨床試験中である。バルデコキシブは、以下に記載の構造を有する：
【０２２３】
【化１７】
2006500351.tif 000019
【０２２４】
ＣＯＸ−２は、プロスタグランジンシンターゼ−２及びプロスタグランジンＰＧＨ2シンターゼとしても知られることが理解されるべきである。
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１に対する化合物についてのＩＣ50をＣＯＸ−２に対する化合物についてのＩＣ50で割った比率が５より大きいか又は等しくなるように、ＣＯＸ−１に対抗してＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物を意味する。ある化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるかどうかを決定するのに必要なのは、当該技術分野で周知の多くのアッセイの一種で化合物をアッセイすることだけである。
【０２２５】
“ＮＳＡＩＤ”という用語は、“非ステロイド系抗炎症剤”という用語の頭字語であって、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するあらゆる化合物を意味する。殆どのＮＳＡＩＤは、次の５種の構造クラスの一種に属する：（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、及びケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；（２）トルメチン及びスリンダックなどの酢酸誘導体；（３）メフェナミン酸及びメクロフェナミン酸などのフェナミン酸誘導体；（４）ジフルニサル及びフルフェニサルなどのビフェニルカルボン酸誘導体；及び（５）ピロキシム、ペロキシカム、スドキシカム、及びイソキシカムなどのオキシカム類。他の有用なＮＳＡＩＤには、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、及びフェニルブタゾンが含まれる。上記のシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤も、ＮＳＡＩＤであると考えられる。
【０２２６】
“薬剤”という用語は、“活性成分”及び“活性化合物”という用語と同意語であるが、それらには、セレコキシブ又は薬学的に許容できるその塩、バルデコキシブ又は薬学的に許容できるその塩、及びＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤が含まれ、更に、上記の他の１又はそれを越える治療剤も含まれ得る。
【０２２７】
式Ｉの化合物、薬学的に許容できるその塩、又はその互変異性体には、本発明化合物である化合物が含まれる。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、ＭＭＰ−１３酵素の、Ｓ１'チャネル及び新たに発見されたＳ１"部位を含むＳ１'部位の中に、そのＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に結紮することも、調和することも、結合することもなく、アロステリックに結合するあらゆる式Ｉの化合物である。
【０２２８】
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である本発明化合物は、以下の生物学的方法１及び２に記載のように、ＭＭＰ−１３の阻害についてのアルキン試験化合物をアッセイすることにより、そして、以下の生物学的方法３及び４に記載のように、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛への阻害剤の存在下でのＭＭＰ−１３の阻害についての本発明試験化合物をアッセイすることにより、薬学又は医学の分野における当業者によって容易に同定されることができる。
【０２２９】
更に、抗炎症作用、痛覚消失作用、抗関節炎作用、又は軟骨損傷阻害作用、又はこれら作用のあらゆる組合せを有する本発明化合物は、軟骨損傷、関節炎、炎症、又は痛みへの本発明化合物の効果を測定するための周知の多くのアッセイで本発明化合物をアッセイすることにより、薬学又は医学の分野における当業者によって容易に同定されることができる。これらアッセイには、軟骨サンプルを利用する in vitro アッセイ、及び、軟骨劣化、炎症の阻害、又は痛み軽減を測定する動物全身での in vivo アッセイが含まれる。
【０２３０】
例えば、in vitro での軟骨損傷をアッセイすることに関し、ある量の本発明化合物又はコントロールビヒクルが、軟骨への軟骨損傷剤と一緒に投与され、そして、両方の試験における軟骨損傷阻害作用が、その軟骨の肉眼的検査若しくは組織病理学的検査により、又は、例えば、プロテオグリカン含量又はヒドロキシプロリン含量などの軟骨損傷の生物学的マーカーの測定により研究される。更に、軟骨損傷をアッセイするための in vivo アッセイは、次のように行われることができる：ある量の本発明化合物又はコントロールビヒクルが、動物への軟骨損傷剤と一緒に投与され、そして、アッセイされる本発明化合物のその動物の軟骨への作用が、その軟骨の肉眼的検査若しくは組織病理学的検査により、軟骨損傷から生じた被害関節の機能限界への急性モデルにおける作用の観察により、又は、例えば、プロテオグリカン含量又はヒドロキシプロリン含量などの軟骨損傷の生物学的マーカーの測定により評価される。
【０２３１】
軟骨損傷阻害特性を有する本発明化合物を同定する幾つかの方法が以下に記載される。アッセイで投与される量は、用いられる特定のアッセイに依存するが、いかなる場合も、その特定のアッセイが効果的に行われる化合物の周知の最大量を越えてはならない。
【０２３２】
同じく、痛み軽減特性を有する本発明化合物は、多くの in vivo 痛み動物モデルの一種を用いて同定されることができる。
やはり同じく、抗炎症特性を有する本発明化合物は、多くの in vivo 炎症動物モデルの一種を用いて同定されることができる。例えば、炎症モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６,３２９,４２９号を参照のこと。
【０２３３】
やはり同じく、抗関節炎特性を有する本発明化合物は、多くの in vivo 関節炎動物モデルの一種を用いて同定されることができる。例えば、関節炎モデルの例についても、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６,３２９,４２９号を参照のこと。
【０２３４】
単独の又は以下に記載する医薬組成物中に含有される本発明化合物の投与により治療され得る他の哺乳動物疾患又は障害には：発熱（リウマチ熱及びインフルエンザや他のウイルス性感染症に伴う発熱を含む）、普通の風邪、月経困難症、月経性痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（結腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む固体腫瘍癌；白血病及びリンパ腫を含む造血性悪性腫；ハドキン病；再生不良性貧血、皮膚癌及び家族性腺腫ポリープ症など）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸傷害、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの緩み、アテローム硬化症（アテローム性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄外傷、神経痛、神経退行性障害（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（背中低部痛及び頸部痛、頭痛及び歯痛を含む）、歯肉炎、大脳アミロイド血管障害、認知又は認識亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の血管形成、角膜外傷、黄斑変性、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉若しくは関節捻挫又は筋違え、腱鞘炎、皮膚障害（乾癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎など）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液嚢炎、火傷、糖尿病（Ｉ型及び II 型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、及び糖尿病性腎症を含む）、腫瘍侵襲、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患（ヒトのＡＩＤＳやネコのＦＬＶ，ＦＩＶなど）、敗血症、早期分娩、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、類肉腫症、ベーチェット症候群、高血圧症、腎臓疾患、リケッチア感染症（ライム病、エルリキオシスなど）、原生動物疾患（マラリア、ジアルジア、コクシジアなど）、生殖障害（好ましくは家畜におけるもの）、癲癇、痙攣、及び敗血症性ショックが含まれる。
【０２３５】
本発明の他の側面は、ＭＭＰ−１３に対して、他のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥの少なくとも２種に対するよりも、≧１０、≧２０、≧５０、≧１００、又は≧１０００倍強力な式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
【０２３６】
本発明の他の側面は、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤であって、他のＭＭＰ酵素の２、３、４、５、６又は７種に対抗する、又はＴＡＣＥ及び他のＭＭＰ酵素の１、２、３、４、５、６又は７種に対抗する、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
【０２３７】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の選択性は、多くの他のＭＭＰ酵素及びＴＡＣＥを包含するところの多次元性であって、それらより上回るＭＭＰ−１３阻害のための選択性が存在し、かつ、ＭＭＰ−１３阻害の選択性の度合いは、例えば、他のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥの阻害についての本化合物のマイクロモル濃度でのＩＣ50を、ＭＭＰ−１３の阻害についての本化合物のマイクロモル濃度でのＩＣ50で割ることにより測定されたときに、別の特定のＭＭＰ又はＴＡＣＥを凌いでいることが理解されるべきである。
【０２３８】
上で説明したように、本発明の１つの側面は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新規化合物である。本発明で使用されるＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、ＭＭＰ−１３に対して、例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、又はＭＭＰ−１４などの他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の少なくとも１種に対してよりも、又は、腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）に対してよりも、in vitro で≧５倍強力な化合物である。本発明の好ましい側面は、ＭＭＰ−１に対抗する、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新規化合物である。
【０２３９】
本発明は、いずれかのＭＭＰ酵素で、１００マイクロモル未満又はそれに等しいＩＣ50を有する式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を提供する。好ましいのは、ヒト完全長ＭＭＰ−１３（ｈＭＭＰ−１３ＦＬ）又はヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ｈＭＭＰ−１３ＣＤ）でのＩＣ50であって、５０マイクロモル未満か又はそれに等しいＩＣ50を有する式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩である。よりも好ましいのは、ヒト完全長ＭＭＰ−１３（ｈＭＭＰ−１３ＦＬ）又はヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ｈＭＭＰ−１３ＣＤ）でのＩＣ50であって、１０マイクロモル未満か又はそれに等しいＩＣ50を有する式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩である。更により好ましいのは、ヒト完全長ＭＭＰ−１３（ｈＭＭＰ−１３ＦＬ）又はヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ｈＭＭＰ−１３ＣＤ）でのＩＣ50であって、１マイクロモル未満か又はそれに等しいＩＣ50を有する式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
【０２４０】
本発明化合物についてＭＭＰでのＩＣ50を測定するのに有用な生物学的方法の例は、生物学的方法１〜４に記載されている。いずれかのＭＭＰ酵素で１０マイクロモル未満か又はそれに等しいＩＣ50を有さないいずれの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩又は上で定義したそのあらゆる形態も、本発明から排除される。
【０２４１】
本発明化合物のあるものは、更に、酸付加塩及び／又は塩基付加塩を含むがこれらに限定されない無毒の薬学的に許容できるその塩を形成する能力がある。酸付加塩は、塩基性の本発明化合物から形成されるのに対して、塩基付加塩は、酸性の本発明化合物から形成される。これら形態の全ては、本発明で有用な化合物の範囲内に属する。
【０２４２】
塩基性の本発明化合物の薬学的に許容できる塩には、酸塩、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リンなどの無機酸から誘導される無毒の塩、並びに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される無毒の塩が含まれる。従って、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も意図される（例えば、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977;66:1 を参照のこと）。
【０２４３】
塩基性の本発明化合物の酸付加塩は、その化合物のフリー塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて無毒の塩を生成させることにより調製される。本発明化合物のフリー塩基形態は、そうして形成された酸付加塩を塩基と接触させて、慣用的なやり方でその化合物のフリー塩基形態を単離することにより再生させることができる。本発明の方法に従って調製された化合物のフリー塩基形態は、それらそれぞれの酸付加塩形態とは、溶解性、結晶構造、吸湿性等などの一定の物性が幾分異なっているが、他の点では、本発明のフリー塩基形態とそれらそれぞれの酸付加塩形態は、本発明の目的に関して等価である。
【０２４４】
酸性の本発明化合物の無毒の薬学的に許容できる塩基付加塩は、その化合物のフリー酸形態を、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、又はアミン、特に有機アミンなどの金属カチオンと接触させることにより調製され得る。適する金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ+）、カリウムカチオン（Ｋ+）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ2+）、カルシウムカチオン（Ｃａ2+）等が含まれる。適するアミンの例は、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである（例えば、Berge, 前掲, 1977 を参照のこと）。
【０２４５】
酸性の本発明化合物の塩基付加塩は、慣用的なやり方で、その化合物のフリー酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させてその塩を生成させることにより調製される。その化合物のフリー酸形態は、そうして形成された塩を酸と接触させて、慣用的なやり方でその化合物のフリー酸形態を単離することにより再生させることができる。本発明化合物のフリー酸形態の化合物は、それらそれぞれの塩形態とは、溶解性、結晶構造、吸湿性等などの一定の物性が幾分異なっているが、他の点では、それら塩は、それらそれぞれのフリー酸と本発明の目的に関して等価である。
【０２４６】
一定の本発明化合物は、非溶媒和形態ででも、水和形態を含む溶媒和形態ででも存在できる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であるので、本発明の範囲内に包含される。
【０２４７】
一定の本発明化合物は１又はそれを越えるキラル中心を持ち、各々の中心はＲ配座ででもＳ配座ででも存在できる。本発明化合物には、本化合物のあらゆるジアステレオマー、エナンチオマー又はエピマー形態、並びにそれらの混合物が含まれる。
【０２４８】
更に、一定の本発明化合物は、１,２−ジ置換アルケニル基の entgegen（Ｅ）及び zusammen（Ｚ）異性体又はジ置換環基の cis 及び trans 異性体などの幾何異性体として存在することができる。本発明化合物には、その化合物のあらゆる cis、trans、syn、anti、entgegen（Ｅ）又は zusammen（Ｚ）異性体、並びにそれらの混合物が含まれる。
【０２４９】
一定の本発明化合物は、１又はそれを越える互変異性形態として存在することができる。本発明化合物の互変異性形態は、例えば、エノール化／脱エノール化、１,２−ヒドリド、１,３−ヒドリド、又は１,４−ヒドリドシフト等を介して相互変換できる。本発明化合物には、その化合物のあらゆる互変異性形態、並びにそれらの混合物が含まれる。
【０２５０】
本発明のある化合物は、entgegen 又は zusammen コンフォメーションとして存在することができるアルケニル基を有し、その場合、全ての幾何形態、即ち、entgegen 及び zusammen の両方、cis 及び trans の両方、及びそれらの混合物は本発明の範囲内に属する。
【０２５１】
本発明のある化合物は、１を越える炭素原子で置換されていてもよいシクロアルキル基を有し、その場合、全ての幾何形態、即ち、cis 及び trans の両方、及びそれらの混合物は本発明の範囲内に属する。
【０２５２】
本発明化合物は、上に挙げたものと同一であるが、１又はそれを越える原子が自然界で普通に見出される原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって置き換わっているという事実のために、同位元素標識されているとされる化合物をも包含する。本発明の化合物に取り込まれることができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌなどの同位元素が含まれる。上記の同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物及び薬学的に許容できるその塩は、本発明の範囲内に属する。同位元素標識された一定の本発明化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチル化、即ち3Ｈ、及び、炭素１４、即ち14Ｃの同位元素は、調製及び検出が容易なので特に好ましい。更に、重水素、即ち2Ｈなどのより重い同位元素での置換は、より大きな代謝安定性から生じる一定の治療的利点、例えば、in vivo 半減期の増加又は必要用量の低減を与えるので、ある状況では好ましい。この発明で上に記載した同位元素標識化合物は、概して、上で参照によって取り込まれた操作、又は以下のスキーム及び／又は実施例と製造例で開示した操作を行うことによって、容易に入手できる同位元素標識試薬で非同位元素標識試薬を置き換えることにより、調製されることができる。
【０２５３】
本発明化合物の上記の全ての形態は、“本発明化合物”、“式Ｉの化合物”、“式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩”という用語、又はあらゆるそれらの名付けられた種によって、具体的に排除されなければ、包含される。
【０２５４】
当業者は、本発明の化合物がさまざまな疾患を治療するのに有用であることが理解できるであろう。当業者は、本発明の化合物を具体的な疾患の治療に使用するときに、本発明の化合物がその疾患に使用される現存する種々の治療剤と組み合わされ得ることが理解できるであろう。
【０２５５】
慢性関節リウマチの治療については、本発明化合物は、抗ＴＮＦモノクローナル抗体及びＴＮＦレセプターイムノグロブリン分子（EnbrelRなど）などのＴＮＦ−α阻害剤、低用量のメトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン、又は非経口若しくは経口の金などの薬剤と組み合わされ得る。
【０２５６】
本発明化合物は、骨関節炎の治療のための現存する治療剤と組み合わせても使用され得る。組み合わせて使用されるのに適する薬剤には、ピロキシカム；ジクロフェナック；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンなどのプロピオン酸類；メフェナミン酸などのフェナミン酸類；インドメタシン；スリンダック；アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン類；アスピリンなどのサリチル酸類；エトリコキシブ及びロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；コルチコステロイド類などの鎮痛及び関節内治療剤；及びヒアルガン及びシンビスクなどのヒアルロン酸などの標準的な非ステロイド系抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤという）が含まれる。
【０２５７】
この発明は、炎症性プロセス及び疾患を治療するための方法又は医薬組成物であって、この発明の化合物を、ヒト、ネコ、家畜又はイヌを含む哺乳動物に投与することを含んでなるものにも関し、その際、前記炎症性プロセス及び疾患が上で定義した通りであり、かつ、前記阻害性化合物が１又はそれを越える他の治療活性物質と組み合わせて、次の条件下で使用される：
Ａ）関節がひどく炎症を起こしているだけでなく、細菌、真菌、原生動物及び／又はウイルスにも感染しており、前記阻害性化合物が１又はそれを越える抗生物質、抗真菌、抗原生動物及び／又は抗ウイルス性治療剤と組み合わせて投与される条件下；
Ｂ）数倍の痛み及び炎症の治療が望まれ、前記阻害性化合物が、炎症の他の媒介物の阻害剤であって：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ1−レセプターアンタゴニスト；
（３）キニン−Ｂ1−及びＢ2レセプターアンタゴニスト；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ2−及びＰＧＥ−レセプターアンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；
（５）トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）阻害剤；
（６）５−、１２−及び１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−及びＬＴＢ4−阻害剤；
（８）ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；
（９）１又はそれを越える親水性基と一緒のアウロチオ基の形態の金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制剤；
（１１）抗炎症性グルココルチコイド類；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）コルヒチンを含む抗痛風剤；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；及び、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンから選択される尿酸排泄剤
から本質的になる群から独立に選択される１又はそれを越えるメンバーを含んでなるものと組み合わせて投与される条件下；
ｃ）老齢哺乳動物に見出される疾患状態、症候群及び症状について、年老いた哺乳動物が治療され、前記阻害性化合物が：
（１）記憶喪失及び記憶減損に反作用する認知治療剤；
（２）アテローム硬化症、高血圧症、心筋虚血、アンギーナ、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を相殺するために意図された抗高血圧剤及び他の心臓血管薬剤であって：
ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張薬；
ｃ．β−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト；
ｄ．アンギオテンシン−II 変換酵素阻害剤（ＡＣＥ−阻害剤）、単独で又はニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤と一緒に；
ｅ．アンギオテンシン−II レセプターアンタゴニスト；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャネル遮断薬；
ｈ．交感神経遮断薬；
ｉ．α2−アドレナリン作動性アゴニスト；
ｊ．α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト；及び
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症剤）
からなる群から選択されるもの；
（３）抗腫瘍剤であって：
ａ．抗細胞分裂剤であって：
ｉ．ビンカアルカロイドであって：
［１］ビンブラスチン、及び
［２］ビンクリスチン
から選択されるビンカアルカロイド
から選択される抗細胞分裂剤
から選択されるもの；
（４）成長ホルモン分泌促進物質；
（５）強い鎮痛剤；
（６）局所及び全身麻酔剤；及び
（７）Ｈ2−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤及び他の胃保護剤
から本質的になる群から独立に選択される１又はそれを越えるメンバーと組み合わせて投与される条件下。
【０２５８】
本発明の活性成分は、炎症の他の媒介物の阻害剤であって、そのような阻害剤のクラス及びその例から本質的になる群から選択される１又はそれを越えるメンバーを含んでなる阻害剤、と組み合わせて投与されることができ、その例には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグレカナーゼ（aggrecanase）阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、ＩＬ−１プロセシング及び放出阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ1−レセプターアンタゴニスト；キニン−Ｂ1−及びＢ2レセプターアンタゴニスト；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ2−及びＰＧＥ−レセプターアンタゴニストなどのプロスタグランジン阻害剤；トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）阻害剤；５−及び１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−及びＬＴＢ4−阻害剤；ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；種々の親水性基と一緒のアウロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセート；抗炎症性グルココルチコイド類；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えば、コルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール、及び、尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンやベンズブロマロンが含まれる。
【０２５９】
本発明の化合物は、エンドスタチン及びアンギオスタチンなどの抗癌剤又はアドリアマイシンなどの細胞障害剤、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タクソール、タクソテーレ、及びビンクリスチンなどのアルカロイド、及びメトトレキセートなどの抗代謝剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０２６０】
本発明の化合物は、高血圧症、アンギーナを含む心筋虚血、うっ血性心不全及び心筋梗塞を含むアテローム硬化症の結果を相殺するために意図された抗高血圧剤及び他の心臓血管薬剤であって、ヒドララジンなどの血管拡張薬、プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、ニフェルジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬、クロニジンなどのα2−アドレナリン作動性アゴニスト、プラゾシンなどのα−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト、及びロバスタチン又はアトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症剤）から選択されるものとと組み合わせて使用されてもよい。
【０２６１】
本発明の化合物は、１又はそれを越える抗生物質、抗真菌剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤又は類似の治療剤と一緒に投与されることもできる。
本発明の化合物は、抗うつ剤（セルトラリンなど）などのＣＮＳ剤、抗パーキンソン病薬（Ｌ−ドパ、レクイップ、ミラペックス、セレギンやラサギニンなどのＭＡＯＢ阻害剤、タスマーなどのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経硝酸シンターゼの阻害剤など）、及び、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートなどの抗アルツハイマー病薬と一緒に用いられてもよい。
【０２６２】
本発明の化合物は、ロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン又はフォソマックスなどの骨粗鬆症剤、及びＦＫ−５０６やラパマイシンなどの免疫抑制剤と一緒に用いられてもよい。
【０２６３】
本発明化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、より好ましくは、セレコキシブ（例えば、CELEBREXR）、バルデコキシブ（例えば、BEXTRAR）、パレコキシブ、ルミラコキシブ（例えば、PREXIGER）、又はロフェコキシブ（例えば、VIOXXR）と一緒に、又はエタネルセプト（例えば、ENBRELR）、インフリキシマブ（例えば、REMICADER）、レフルノミド（例えば、ARAVAR）又はメトトレキセートなどの化合物等と一緒に用いられてもよい。
【０２６４】
本発明化合物は、ＣＰ−８７０，エタネルセプト（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）レセプターイムノグロブリン分子；商標 ENBRELR 及び ENBREL ENTANERCEPTR，Immunex Corporation, Seattle, Washington)、インフリキシマブ（抗−ＴＮＦ−αキメラＩｇＧ １Ｋモノクローナル抗体；商標 REMICADER，Centocor, Inc., Malvern, Pennsylvania）、メトトレキセート（商標 RHEUMATREXR，American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey）、及びアダリムマブ（ヒトモノクローナル抗体抗−ＴＮＦ−α抗体；商標 HUMIRAR，Abbott Laboratories,Abbott Park, Illinois）を含む、関節炎状態を治療するのに有用な生物学的治療剤と一緒に用いられてもよい。
【０２６５】
本発明は、本発明の化合物単独での又は意図される組合せ物を形成する１又はそれを越える他の治療剤との製剤にも関し、それには、前記異なる薬剤が、異なる放出時間を有する前記薬剤の制御放出形態であって相対的に均一な投与を達成する形態を創り出すことにより変動する半減期を有するもの；非ヒト患者の場合には、組み合わせて使用される前記薬剤が一緒にその食餌組成物中に混ざって存在する薬剤混合食餌投与投与形態が含まれる。本発明により、更に、薬剤の組合せ物が、組み合わせて投与される前記薬剤の同時投与により達成されるところの同時投与が提供され、それには、異なる投与形態及び異なる投与経路による同時投与；異なるが規則正しくかつ継続的な投与スケジュールに従った同時投与の使用であって、それによって、前記組合せ物を構成する個々の薬剤が前記患者に同時に投与されないとしても、関与する前記薬剤の望まれる血漿レベルが治療される患者において維持される使用が含まれる。
【０２６６】
本発明方法は、１又はそれを越える上に挙げた疾患及び障害を患っている哺乳動物を治療するために、ヒト用の及び獣医用薬品として有用である。
この発明の方法を実施するのに必要なのは、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、治療されるべき状態を予防し、阻害し、又は逆転させるのに治療的に有効である量で、投与することだけである。本発明化合物は、直接にでも以下に説明する医薬組成物ででも投与されることができる。
【０２６７】
本発明化合物の治療的に有効な量又は単に有効量は、概して、約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ患者体重の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩であろう。典型的な用量は、組合せ物の各々の成分について、普通体重の成体で約１０〜約５００ｍｇ／日であろう。臨床的背景では、例えば、合衆国のＦＤＡなどの規制当局が、特定の治療有効量を要求し得る。
【０２６８】
本発明方法に従って治療される上記の疾患及び障害のいずれか１つの１又はそれを越える症状を治療し、予防し又は逆転させるための本発明化合物の無毒有効量又は治療有効量を何が構成するかを決定するに際し、医師又は獣医師の経験の観点から、医師又は獣医師によって、ＦＤＡガイドライン又は同等の当局からのガイドライン、公表された臨床研究、患者の（例えば、哺乳動物の）年齢、性別、体重及び普段の状態、並びに、治療される疾患、障害又は状態のタイプと程度、及びもしあれば患者による他の医薬品の使用を含む、多くの要因が広く考慮されるであろう。従って、投与された量は、個々の患者の要求、治療される状態の重さ、及び用いられる特定の治療製剤に依存して、上記の範囲又は濃度に入っても、それらから外れても、即ち、それら範囲を上回っても下回ってもよい。特定の状況についての妥当な用量の決定は、医療又は獣医療分野で適宜なし得る事項である。一般に、治療は、特定の患者に最適であるよりも少ない用量の本発明化合物を用いて開始され得る。その後、その用量は、その状況下で最大の効果が得られるまで少量ずつ増やされ得る。便宜のため、望ましいなら、総日量が分割されてその日の間に少しずつ投与されてもよい。
【０２６９】
ここに簡単に説明され、以下でより詳細に説明される、本発明組合せ医薬組成物は、本発明組合せ物を製剤上の担体と一緒に単位投与投与形態に配合することにより製造されることができる。単位投与投与形態の幾つかの例は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、水性及び非水性の経口用溶液剤及び懸濁液剤、及び、１又はそれを越える数の投与単位を含有しかつ個別の用量に細分できる容器に詰められた非経口溶液剤である。また、本発明化合物は、分けて配合されることもできる。
【０２７０】
製剤上の希釈剤を含む適する製剤上の担体の幾つかの例は、ゼラチンカプセル；ラクトースやスクロースなどの糖類；コーンスターチやポテトスターチなどのスターチ類；ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油、及びココアバターなどの植物油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張性生理食塩水、及びリン酸緩衝液；並びに、医薬製剤に普通に使用される他の適合性物質である。
【０２７１】
本発明において用いられる組成物は、着色剤、フレーバー付与剤、及び／又は保存剤などの他の成分も含有することができる。これら物質が存在する場合には、それらは、通常、比較的少量で用いられる。望ましければ、本組成物は、上に挙げた疾患及び障害のいずれかを治療するのに広く使用される他の治療剤を含有することもできる。
【０２７２】
前述の組成物中における活性成分の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩のパーセンテージは、広い範囲で変動し得るが、実用目的のためには、好ましくは、固体組成物中に少なくとも１０％の総濃度で存在し、そして一次液体組成物中に少なくとも２％の総濃度で存在する。最も満足できる組成物は、ずっと高い割合、例えば、約９５％までの活性成分が存在する組成物である。
【０２７３】
本発明化合物の好ましい投与経路は経口又は非経口である。しかしながら、治療される状態に依っては、別の投与経路も好ましい。例えば、皮膚又は関節に局所化した状態を治療するには、局所投与又は注射による投与が好ましい。経皮パッチ剤による投与は、例えば、持続的投与を行わせることが望まれる場合に好ましい。
【０２７４】
異なる投与経路が異なる投与量を必要とすることが理解されるべきである。例えば、通常の静脈内（ＩＶ）投与量は５〜５０ｍｇであり、通常の経口投与量は２０〜８００ｍｇの式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩である。投与量は、上に挙げた疾患を治療するのに使用される投与範囲内であるか又は医師によって処方される患者の必要量によって決定される。
【０２７５】
本発明化合物は、いかなる形態で投与されてもよい。好ましくは、投与は単位投与形態である。この発明で使用される本発明化合物の単位投与形態は、上記の疾患の治療に有用である他の化合物を含んでもよい。本発明化合物及び本発明組合せ物を投与するのに有用な医薬製剤の更なる説明が以下に提供される。
【０２７６】
本発明組合せ物の諸活性成分は、一緒に配合されても別々に配合されても、一緒に投与されても別々に投与されてもよい。使用される特定の配合及び投与療法は、治療される特定の患者及び状態に応じて、医療又は獣医療分野における通常の医師によって調整されることができる。
【０２７７】
上記の発明の要旨において、用語“態様”はこの発明の一側面を意味することが理解されるべきである。発明の要旨における態様は、言及し易いので番号付けされたものである。
【０２７８】
本発明の方法に本発明化合物を使用する利点には、上記の治療有効量での該化合物の無毒性、それらの製造し易さ、該化合物が十分に許容されるという事実、及び、該薬剤の局所、ＩＶ又は経口投与のし易さが含まれる。
【０２７９】
別の重要な利点は、本発明化合物が、ＭＭＰ−１３の阻害に応答性である特定の疾患を、本発明化合物ではないＭＭＰ−１３を阻害する類似の化合物よりも、より少ない望ましくない副作用でより効果的に標的にすることである。これは、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩が、直接にも、架橋性水分子を介して間接にも、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンに結紮せず、調和せず、結合もせず、しかし、代わりに、天然物質がＭＭＰ−１３に結合する位置とは異なる位置に結合するからである。アロステリックＭＭＰ−１３結合部位の結合要件はＭＭＰ−１３に特有なものなので、他の何らかのＭＭＰ酵素に優ってＭＭＰ−１３を阻害する本発明化合物の特異性の説明となる。こうした結合様式は、当該技術分野で今だ報告されたことがない。実際、ＭＭＰ−１３の先行技術阻害剤は、他のＭＭＰ酵素の触媒性亜鉛カチオンだけでなく、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンにも結合するので、最終的に有意に低いＭＭＰ−１３酵素の選択的阻害剤でしかない。
【０２８０】
かくして、本発明化合物及び薬学的に許容できるその塩は、他のＭＭＰ−１３の阻害剤や腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）さえよりも、他のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥの阻害からの望ましくない副作用がより少ないので、治療的に優れている。例えば、事実上、これまでに臨床試験された全ての先行技術ＭＭＰ阻害剤は、筋骨格症候群（ＭＳＳ）として知られる望ましくない副作用を示した。ＭＳＳは、複数種のＭＭＰ酵素の阻害剤又はＭＭＰ−１などの特定ＭＭＰ酵素の阻害剤を投与することと関係している。ＭＳＳは、先行技術ＭＭＰ−１３阻害剤の代わりに本発明化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することにより、そのタイプ及び重さが有意に少なく及び軽減されるであろう。本発明化合物は、上で説明したように、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンと相互作用する類似の化合物よりも、たとえその類似の化合物がＭＭＰ−１３についての一定の選択性を示すとしても、優れている。
【０２８１】
全てでないまでも殆ど全ての式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、本発明化合物である。
本化合物のこの利点は、合衆国のＦＤＡなどの新薬の承認を規制する当局が、上で説明したようなＭＭＰ−１３にアロステリックに結合しない競争相手の類似化合物に対抗して、それら２化合物が臨床試験で同じように挙動するといった起こりそうもない場合でされも、本化合物を承認するであろうとの蓋然性を有意に高めもする。これら規制当局は、制限された集団グループで薬剤を試験する臨床試験が常に安全性の問題を暴くとは限らず、従って、全ての他の事項が等しいときは、その薬剤を望ましくない副作用をもたらす可能性が最も低いものと贔屓めに見るであろうことに益々気付いている。
【０２８２】
別の重要な利点は、本発明化合物の疾患改善特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは骨関節炎、炎症及び／又は痛みを患っている患者に、症状の安堵と、軟骨劣化などの根底にある疾患病因の予防又は阻害との両方を提供するという点である。骨関節炎における場合を含む軟骨損傷の疾患改善用に承認された薬剤は現時点では存在しない。
【０２８３】
本発明化合物はいずれも、商業的にでも有機化学の分野における当業者に周知の合成法によってでも容易に入手できる。具体的な合成については、以下の実施例及び以下のスキームに概略を示した本発明化合物の製造例を参照のこと。
【０２８４】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の合成のための中間体は、上で参照により組み込まれ又は有機化学の分野で周知である種々の合成操作を適合させることによって、有機化学の分野の当業者により製造されることができる。これら合成操作は、文献中に、例えば、Fieser and Fieser による Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000；Richard C. Larock による Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc, New York, 1989；Wiley-Interscience による the series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989；Jerry March による the text Advanced Organic Chemistry, 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 1992；又は Alan R. Katritzky による the Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Ltd, London, 1985 中に見出されることができる。また、当業者は、例えば、Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio 又は MDL Information Systems GmbH（以前は、Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany から入手できるものなどの、入手可能なデータベースを広く検索することにより、化学文献中の中間体を製造するのに有用な方法を見い出すことができる。
【０２８５】
本発明化合物の製造は、商業的供給源から購入されても、文献又は上に引用した資源中の操作を適合させることによって容易に製造され得る、出発原料、試薬、溶媒、及び触媒を使用することができる。本発明化合物を製造するのに有用な出発原料、試薬、溶媒、及び触媒の商業的供給源には、例えば、Aldrich Chemical Company、及び、Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland 又は Lancaster Synthesis Ltd, United Kingdom の他の子会社が含まれる。
【０２８６】
幾つかの本発明化合物の合成は、反応性官能基を含有する出発原料、中間体又は反応生成物を利用することができる。化学反応の間、反応性官能基は、反応性官能基を、用いられる反応条件に対して実質的に不活性にする保護基によって保護されてもよい。保護基は、その保護基が必要とされる反応工程を行う前に出発原料中に導入される。保護基は、もはや必要でなくなると、除去されることができる。式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩の合成中に保護基を導入し、次いで、その後のそれらを除去することは、当業者が適宜なし得る事項である。保護基を導入して除去する操作は公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれる Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Greene T.W. と Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York: New York, 1991 を参照することができる。
【０２８７】
かくして、例えば、以下のような保護基が、アミノ、ヒドロキシ、及び他の基を保護するために用いられ得る：例えば、ホルミル、アセチル、及びトリフルオロアセチルなどのカルボン酸性アシル基；例えば、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β, β, β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ），及びβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基；及び、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、及びベンジルなどの他の基。保護基を除去するための操作の例には、例えば、５０ｐｓｉの水素ガスを１０％パラジウム担持活性炭などの水素化触媒の存在下で用いるＣＢＺ基の水素分解、例えば、ジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等を使用するＢＯＣ基の酸分解、シリル基のフッ素イオンとの反応、及び亜鉛金属でのＴＣＥＣ基の還元的開裂が含まれる。
【０２８８】
式Ｉの化合物の一般的合成が以下のスキーム１〜４で概略が示される。例えば、ＱがＳ、Ｓ(Ｏ)、又はＳ(Ｏ)2である式Ｉの化合物の合成が、以下のスキーム１で概略が示される。スキーム１において、Ｒ2が上で定義した通りである式（１）の尿素が、エタノール（ＥｔＯＨ）中のナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）などの適する塩基と溶媒の存在下で、式（２）のマロン酸エステルと縮合されて、式（３）のピリミジントリオンを与える。化合物（３）は、例えば、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）で塩素化されて、化合物（４）を与える。化合物（４）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中で硫化水素ナトリウム（ＮａＳＨ）などの硫化試薬と反応させられた後に酸性にされて、化合物（５）を与える。化合物（５）は、Ｒ1が上で定義した通りで、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等などの適する脱離基である化合物（６）で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、アルキル化、アシル化、又はヘテロアリール化されて、ＱがＳである式Ｉの化合物であるところの化合物（７）を与える。化合物（８）は、適する化学量論のｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの適する酸化剤で酸化されて、ＱがＳ(Ｏ)又はＳ(Ｏ)2である式Ｉの化合物であるところの化合物（８）を与えてもよい。
【０２８９】
ＱがＯ又はＮ(Ｒ5)である式Ｉの化合物は、それぞれ、以下のスキーム２及び３で概略が示される通りに製造されることができる。スキーム２及び３では、Ｒ2が上で定義した通りである式（１）のアルコール又はアミンが、ＱがＳである式Ｉの化合物の製造を示したスキーム１で説明したのと類似のやり方で、スキーム１におけるＮａＳＨをそれぞれＮａＯＨ又はＮ(Ｒ5)Ｈ2と置き換えることにより製造されることができる。スキーム２及び３の化合物（１）は、Ｒ1が上で定義した通りで、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等などの適する脱離基である化合物（２）で、ジイソプロピルエチルアミン［（ｉＰｒ)2Ｎｅｔ］などの適する塩基を含むＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、アルキル化、アシル化、又はヘテロアリール化されて、ＱがそれぞれＯ又はＮ(Ｒ5)である式Ｉの化合物であるところの化合物（３）を与える。ここで、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、上で定義した通りである。
【０２９０】
式Ｉの化合物の別の合成が、以下のスキーム４で概略が示される。スキーム４では、スキーム１からの式（７）又は（８）の化合物、スキーム２からのＲ4がＨである式（３）の化合物、又はスキーム３からのＲ4がＨである式（３）の化合物などの、Ｒ4が水素である式Ｉの化合物であるところの化合物（１）が、炭酸カリウムなどの適する塩基及びＤＭＦなどの適する溶媒の存在下、Ｃ1〜Ｃ8アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル）などの適するアルキル化剤でアルキル化されて、Ｒ4がＣ1〜Ｃ8アルキルである式Ｉの化合物であるところの式（２）の化合物を与える。
【０２９１】
【化１８】
2006500351.tif 000020
【０２９２】
【化１９】
2006500351.tif 000021
【０２９３】
【化２０】
2006500351.tif 000022
【０２９４】
式Ｉの化合物の合成が以下の実施例により更に例示される。
【実施例】
【０２９５】
実施例１
４−［４−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］安息香酸
工程（Ａ）：４−（４−クロロ−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）安息香酸 tert−ブチルエステル
５−メチル−６−クロロピリミジン−２,４−ジオン（１.００ｇ，６.２２ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解された。その溶液に、炭酸セシウム（２.０２ｇ，６.２２ｍｍｏｌ）と４−ブロモメチル安息香酸ｔ−ブチル（１.６９ｇ，６.２２ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合液は、室温で２０時間攪拌された。溶媒が６０℃で減圧留去された。残渣がテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ)）と混合されて濾過された。濾液が琥珀色のオイルまで減圧留去された。そのオイルは、最初はジクロロメタンで次いでジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶離される、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて目的生成物を与えた（０.８８ｇ，４０％収率）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 11.8 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
【０２９６】
工程（Ｂ）：４−（４−メルカプト−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）安息香酸 tert−ブチルエステル
実施例１の工程（Ａ）の生成物（０.５４ｇ）がジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解されて、硫化水素ナトリウム（０.２９ｇ）で処理され、そして６０℃で１８時間加熱された。溶媒が減圧留去されて、残渣が１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）と１時間攪拌された。得られた固体が濾取され、水で濯がれ、そして室温で減圧乾燥され、４−（４−メルカプト−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）安息香酸 tert−ブチルエステルを与えた（０.４７５ｇ，９１％収率）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 10.99 (s), 7.76 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 5.52 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
【０２９７】
工程（Ｃ）：４−［４−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］安息香酸 tert−ブチルエステル
４−（４−メルカプト−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）安息香酸 tert−ブチルエステル（０.１００ｇ，０.２９ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解された。１−フェニル−３−ブロモメチルベンゼン（０.０７５ｇ，０.３ｍｍｏｌ）が加えられ、その溶液は６０℃で３時間加熱された。ジメチルホルムアミドが減圧留去された。残渣が、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、４−［４−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］安息香酸 tert−ブチルエステルを与えた（０.０７５ｇ，５０％収率）。
MS (APCI+), m/z 515, 500, 459。
【０２９８】
工程（Ｄ）：４−［４−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］安息香酸
４−［４−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］安息香酸 tert−ブチルエステル（０.０７５ｇ）がトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と２時間攪拌された。酸は減圧留去された。得られた白色固体がジメチルエーテルで磨り潰されて、４−［４−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−２,６−ジオキソ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］安息香酸を与えた（０.０２８ｇ，４２％収率）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 9.98 (S, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.37-7.46 (m, 5H), 7.20-7.32 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)。
【０２９９】
実施例２
３−ベンジル−６−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
工程（Ａ）：１−ベンジル−５−メチル−ピリミジン−２,４,６−トリオン
金属ナトリウム（７.６８ｇ，３３４ｍｍｏｌ）が１００％エタノール（５００ｍＬ）中に溶解され、ベンジル尿素（２５.１２ｇ，１６８ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチルメチル（２９ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液はエタノール還流点より僅か下回って一晩加熱された。その反応混合液は、エタノールを除くために濃縮され、水（２００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（３５０ｍＬ）が加えられ、そしてオイルが分離された。そのオイルは、結晶化しそうになく、クロマトグラフィーによっても精製できなかった。そのオイルは、エタノール／ナトリウムエトキシド（４００ｍＬ／７.４ｇ，３２２ｍｍｏｌ）で、エタノール還流点より僅か下回って一晩処理されて、結晶化しないオイルを与えた。この物質は、次工程にそのまま使用された。
【０３００】
工程（Ｂ）：３−ベンジル−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
上の実施例２の工程（Ａ）からの粗製ピリミジンジオンがテトラヒドロフラン（約１０ｍＬ）注に吸収され、水（５ｍＬ）が加えられ、テトラヒドロフランを除去するために濃縮され、そして、オキシ塩化リン（１１０ｍＬ)が約４５分かけて少しずつ加えられた。次いで、その混合液は２時間還流され、室温で一晩攪拌され、次いで、オキシ塩化リンがロータリーエバポレーターで除去された。砕氷（約３００ｇ）が加えられ、その混合液はゆっくり室温まで温められ、そして、得られた暗色オイルは放置すると固化した。その固体が濾取され、水で洗浄され、テトラヒドロフランに吸収され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして褐色固体になるまで濃縮された。その固体は、ヘキサン／酢酸エチル，１：  １，容量／容量（ｖ／ｖ）で磨り潰され、濾取され、そしてヘキサンで洗浄された。その生成物は４回に分けて得られた；合計１４ｇ（２工程で３３.２％）．
工程（ｃ）：３−ベンジル−６−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
硫化水素ナトリウム（１１９.８ｇ，２.１４モル）が、ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の３−ベンジル−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（１７８ｇ，０.７１モル）の曇った溶液に加えられ、６０℃で１８時間加熱されて、暗緑色溶液を与えた。この反応溶液は冷却され、１Ｍ ＨＣｌ（６Ｌ）中に注がれ、そして室温で１時間攪拌された。固体が濾取され、水で洗浄され、Ｐ2Ｏ5で４５℃で一晩減圧乾燥されて、１７７.４ｇを与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 10.45 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 1.96 (s, 3H)。
【０３０１】
工程（Ｄ）：３−ベンジル−６−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
３−ベンジル−６−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（０.２５ｇ，１.０ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解された。３−フェニルベンジルブロミド（０.２５ｇ，１.０２ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液は６０℃で２時間加熱された。ジメチルホルムアミドが減圧留去された。残渣が、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、３−ベンジル−６−（ビフェニル−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを与えた（０.４１ｇ，９９％収率）。MS (APCI+), m/z (%): 415 (100), 413 (30), 247 (100)。
【０３０２】
実施例３
３−ベンジル−６−（ビフェニル−３−イルメタンスルフィニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
実施例２の工程（Ｄ）の生成物（０.３３８ｇ，０.８２ｍｍｏｌ）と４−クロロ過安息香酸（０.２１０ｇ，１.２２ｍｍｏｌ）がジクロロメタン中で０℃で２.５時間混合された。その反応液は、亜硫酸水素ナトリウムで処理され、そして層が分離した。有機層が１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、濾過され、そして無色オイルまで減圧濃縮された。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、ヘキサン次いでジクロロメタンで磨り潰されて、３−ベンジル−６−（ビフェニル−３−イルメタンスルフィニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを白色固体として与えた（０.２７５ｇ，７８％収率）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 8.10 (s, 1H), 7.23-7.58 (m, 13H), 7.06 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.14 (dd, 2H), 1.79 (s, 3H)。
【０３０３】
実施例４
３−ベンジル−６−（ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
実施例２の工程（Ｃ）の生成物が、実施例２の工程（Ｄ）における通りに、４−フェニルベンジルブロミドで処理されて、３−ベンジル−６−（ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを与えた。MS (APCI), m/z ([M+H]+) 415。
【０３０４】
実施例５
３−ベンジル−６−｛２−［３−（２,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−２−オキソ−エチルスルファニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
８ｍＬのネジ栓バイアルに、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−ベンジル−６−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（０.０２５ｇ，０.１ｍｍｏｌ）の溶液、ジメチルホルムアミド（０.３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［３−（２,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］エタノン（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。そのバイアルは栓がされ、そしてその反応混合液が６０℃で２４時間振盪された。溶媒が減圧留去された。逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ ＡＣ−１８，５μ，３０ｍｍ×１００ｍｍ，アセトニトリル中３％ｎ−プロパノールと水中３％ｎ−プロパノールが１０分間かけて１０％から９０％まで）を介して精製が行われて、３−ベンジル−６−｛２−［３−（２,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−２−オキソ−エチルスルファニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを与えた。MS (APCI), m/z ([M+H]+) 502.0。
【０３０５】
実施例６〜２６の化合物が、実施例５の操作に従って製造された。
実施例６
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 440.1。
【０３０６】
実施例７
３−ベンジル−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 436.1。
【０３０７】
実施例８
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 474.0。
【０３０８】
実施例９
３−ベンジル−６−［５−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 440.1。
【０３０９】
実施例１０
３−ベンジル−５−メチル−６−［５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 454.1。
【０３１０】
実施例１１
３−ベンジル−５−メチル−６−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 406.1。
【０３１１】
実施例１２
３−ベンジル−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 456.1。
【０３１２】
実施例１３
３−ベンジル−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 437.1。
【０３１３】
実施例１４
３−ベンジル−６−｛３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 547.1。
【０３１４】
実施例１５
３−ベンジル−５−メチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 466.1。
【０３１５】
実施例１６
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 406.1。
【０３１６】
実施例１７
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 441.1。
【０３１７】
実施例１８
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 407.1。
【０３１８】
実施例１９
３−ベンジル−５−メチル−６−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 422.1。
【０３１９】
実施例２０
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル]−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 440.1。
【０３２０】
実施例２１
６−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 382.1。
【０３２１】
実施例２２
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 441.1。
【０３２２】
実施例２３
６−（４−アミノ−５−フェニル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 407.1。
【０３２３】
実施例２４
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 488.1。
【０３２４】
実施例２５
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 480.1。
【０３２５】
実施例２６
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−ナフタレン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 471.1。
【０３２６】
実施例２７
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
実施例１５の生成物（０.１ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解された。これに、ジメチルホルムアミド（０.３ｍＬ）中のヨードメタン（０.１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０ｍｇ）が加えられた。この反応液は室温で２４時間振盪された。この反応液は濾過されて溶媒が減圧留去された。逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ ＡＣ−１８，５μ，３０ｍｍ×１００ｍｍ，アセトニトリル中３％ｎ−プロパノールと水中３％ｎ−プロパノールが１０分間かけて１０％から９０％まで）を介して精製が行われて、３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを与えた。MS (APCI), m/z ([M+H]+) 480.1。
【０３２７】
実施例２８
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
実施例１６の化合物が実施例２７の操作に従って処理された。MS (APCI), m/z ([M+H]+) 420.1。
【０３２８】
実施例２９
３−ベンジル−６−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
８ｍＬのネジ栓バイアルに、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−ベンジル−６−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（０.０２５ｇ，０.１ｍｍｏｌ）の溶液、ジメチルホルムアミド（０.３ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシベンゾチアゾール（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液及びジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ，０.３ｍｍｏｌ）が加えられた。そのバイアルは栓がされ、そしてその反応混合液が１００℃で２４時間振盪された。溶媒が減圧留去された。逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ ＡＣ−１８，５μ，３０ｍｍ×１００ｍｍ，アセトニトリル中３％ｎ−プロパノールと水中３％ｎ−プロパノールが１０分間かけて１０％から９０％まで）を介して精製が行われて、３−ベンジル−６−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオンを与えた。
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 395.1。
【０３２９】
実施例３０〜３２の化合物が、実施例２９の操作に従って製造された。
実施例３０
３−ベンジル−５−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 393.1。
【０３３０】
実施例３１
６−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノキシ）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 426.1。
【０３３１】
実施例３２
３−ベンジル−５−メチル−６−（４−オキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
MS (APCI), m/z ([M+H]+) 427.1。
【０３３２】
式Ｉの化合物は、以下の実施例３３に記載のような、慣用的なコンビナトリアル化学方法を用いて合成されることができる。
実施例３３
一般的コンビナトリアル合成操作が以下の一般的操作Ａ〜Ｃに例示される。
【０３３３】
一般的操作Ａ：対応するアルキルハライドでのＳ−アルキル化（ＱはＳである）
８ｍＬのネジ栓バイアルに、ジメチルホルムアミド，ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ベンジル−６−メルカプト−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（０.０２５ｇ，０.１ｍｍｏｌ）の溶液、及びＤＭＦ（３００μＬ）中の臭化アルキル（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。そのバイアルは栓がされ、そしてその反応混合液が６０℃で２４時間振盪された。溶媒が減圧留去された。逆相ＨＰＬＣ（溶離液として、アセトニトリル中３％ｎ−プロパノールと水中３％ｎ−プロパノール；Ｃ−１８カラム）を介して精製が行われた。
【０３３４】
一般的操作Ｂ：対応するアミンでの６−クロロの追い出し（ＱはＮ(Ｈ)である）
８ｍＬのネジ栓バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ベンジル−６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（０.０２５ｇ，０.１ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＦ（３００μＬ）中のアミン（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液、及びＤＭＦ（１５０μＬ）中のトリエチルアミン（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。そのバイアルは栓がされ、そしてその反応混合液が６０℃で２４時間振盪された。溶媒が減圧留去された。逆相ＨＰＬＣ（溶離液として、アセトニトリル中３％ｎ−プロパノールと水中３％ｎ−プロパノール；Ｃ−１８カラム）を介して精製が行われた。
【０３３５】
一般的操作Ｃ：官能化された１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン窒素のＮ−メチル化（Ｒ4は水素ではない）
８ｍＬのネジ栓バイアルに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の一般的操作Ａ又はＢからの生成物（０.１ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＦ（３００μＬ）中のヨウ化メチル（０.１５ｍｍｏｌ）の溶液、及び無水炭酸カリウム（０.０２０ｇ，０.１３５ｍｍｏｌ）が加えられた。そのバイアルは栓がされ、そしてその反応混合液が室温で２４時間振盪された。その反応混合液は濾過され、溶媒が減圧留去された。逆相ＨＰＬＣ（溶離液として、アセトニトリル中３％ｎ−プロパノールと水中３％ｎ−プロパノール；Ｃ−１８カラム）を介して精製が行われた。
【０３３６】
溶離液としてアセトニトリル中３％ｎ−プロパノールと水中３％ｎ−プロパノールを使用し、Ｃ−１８逆相，３０×１００ｍｍ，５μカラムを利用する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を介して精製が行われた。
【０３３７】
実施例３３の一般的操作を用いて製造された式Ｉの化合物が、以下の実施例の表１に、“分子量（ｇ）”と表示された列にグラム（ｇ）で表されたそれらの分子量、及び“［Ｍ＋１］+（Ｄａ）”と表示された列にダルトン（Ｄａ）での質量分光分析の［Ｍ＋１］+イオンと“純度（％）”と表示された列にパーセンテージ（％）で表された高速液体クロマトグラフィーによる純度を含む特性データと共に示される。一定の実施例が、実施例の表１に１回を越えて出現するが、これは、それらが、実施例３３の操作に従って１回を越えて製造され、そして純度（％）がその都度異なったからである。
【０３３８】
【表１】
2006500351.tif 000023
【０３３９】
【表２】
2006500351.tif 000024
【０３４０】
【表３】
2006500351.tif 000025
【０３４１】
【表４】
2006500351.tif 000026
【０３４２】
【表５】
2006500351.tif 000027
【０３４３】
【表６】
2006500351.tif 000028
【０３４４】
【表７】
2006500351.tif 000029
【０３４５】
【表８】
2006500351.tif 000030
【０３４６】
【表９】
2006500351.tif 000031
【０３４７】
実施例の表１の化合物は、次の化学名（実施例Ｎｏ）を有する：
３−ベンジル−６−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａ）；
３−ベンジル−６−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−キノリン−６−イルメチルスルファニル）−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｃ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｄ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｅ）；
３−ベンジル−６−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−エチルスルファニル）−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｆ）；
３−ベンジル−６−（ビフェニル−２−イルメチルスルファニル）−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｇ）；
３−ベンジル−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−１,５−ジメチル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｈ）；
３−ベンジル−６−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−キノリン−６−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｉ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−［２−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｊ）；
３−ベンジル−６−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｋ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−［２−オキソ−２−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−エチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｌ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｍ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｎ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（ナフタレン−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｏ）；
３−ベンジル−６−（２−ビフェニル−４−イル−２−オキソ−エチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｐ）；
６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｑ）；
３−ベンジル−６−［４−（４−ブロモ−フェニル）−４−オキソ−ブチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｒ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（４−フェノキシ−ブチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｓ）；
３−ベンジル−６−{２−［３−（２,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−２−オキソ−エチルスルファニル}−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｔ）；
３−ベンジル−６−（ビフェニル−２−イルメチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｕ）；
３−ベンジル−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｖ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−［１,３］ジチオラン−２−イル−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｗ）；
３−ベンジル−６−［５−（３,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｘ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（３−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｙ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｚ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａａ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｂ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｃ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｄ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｅ）；
３−ベンジル−６−［５−（３,５−ビル−トリフルオロメチル−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｆ）；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｇ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｈ）；
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｉ）；
３−ベンジル−６−［５−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｊ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−［５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｋ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｌ）；
３−ベンジル−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｍ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−tert−ブチル−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｎ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−［３−（３−ニトロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｏ）；
３−ベンジル−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｐ）；
３−ベンジル−６−［５−（３,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｑ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（３−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｒ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｓ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｔ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｕ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｖ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｗ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｘ）；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−Ｉ,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｙ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ａｚ）；
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂａ）；
３−ベンジル−６−［５−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｂ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｃ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｄ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｅ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（５−ナフタレン−１−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｆ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（５−ナフタレン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｇ）；
３−ベンジル−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｈ）；
３−ベンジル−６−［３−（４−tert−ブチル−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｉ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｊ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［３−（３−ニトロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｋ）；
３−ベンジル−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｌ）；
３−ベンジル−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｍ）：
３−ベンジル−５−メチル−６−［（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｎ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチルアミノ］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｏ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（４−フェニル−チアゾール−２−イルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｐ）；
６−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｑ）；
３−ベンジル−６−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｒ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（３−フェニル−［１,２,４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｓ）；
３−ベンジル−６−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｔ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｕ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｖ）；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｗ）；
３−ベンジル−６−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｘ）；
６−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノキシ）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｙ）；
３−ベンジル−５−メチル−６−（４−オキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イル−フェノキシ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｂｚ）；
６−（４−アミノ−５−フェニル−４Ｈ−［１,２,４］チアゾール−３−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｃａ）；
６−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−ベンジル−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｃｂ）；
３−ベンジル−６−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｃｃ）；
３−ベンジル−６−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｃｄ）；
３−ベンジル−６−（５−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｃｅ）；
３−ベンジル−６−［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−フェノキシ］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｃｆ）；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（４−［１,２,３］チアジアゾール−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン（３３ｃｇ）；及び
Ｎ−［４−（１−ベンジル−３,５−ジメチル−２,６−ジオキソ−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（３３ｃｈ）。
【０３４８】
式Ｉの化合物は、ＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力について、標準的アッセイで評価されることができる。本発明化合物のＭＭＰ生活性を評価するのに使用されるアッセイは周知であるので、ＭＭＰ阻害剤及び臨床的状態を治療するためのそれらの用途の研究に従事する当業者によって日常的に使用されている。例えば、式Ｉの化合物は、試験化合物をＭＭＰ−１３の阻害について生物学的方法１又は２に従ってアッセイすることにより、そして、その試験化合物をＭＭＰ−１３のアロステリック阻害について生物学的方法３又は４に従ってアッセイすることにより、以下に記載するように、容易に特定されることができる。
【０３４９】
式Ｉの化合物がＭＭＰ−１３触媒ドメインの強力な阻害剤であることが示される。ＩＣ50により測定したときの、本発明化合物についてのＭＭＰ−１３触媒ドメインでの強力さは、典型的には、約０.００１μＭ〜約９０μＭである。例えば、実施例７及び２９の化合物は、約０.４４μＭの、ＭＭＰ−１３触媒ドメインでのＩＣ50を有する。実施例２０の化合物は、約１.２μＭの、ＭＭＰ−１３触媒ドメインでのＩＣ50を有する。実施例６の化合物は、約２.１の、ＭＭＰ−１３触媒ドメインでのＩＣ50を有する。
【０３５０】
実施例３３の一定の式Ｉの化合物が、以下の生物学の表１の“ＭＭＰ−１３ＣＤＩＣ50（μＭ）”の列に示されるように、ＭＭＰ−１３触媒ドメインでの阻害性についてアッセイされた。
【０３５１】
【表１０】
2006500351.tif 000032
【０３５２】
本発明化合物を、完全長ＭＭＰ−２、完全長ＭＭＰ−７、完全長ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１４触媒ドメインで更にスクリーニングして、ＭＭＰ−１３での本阻害剤の選択性を、他のＭＭＰ酵素に対抗して確認することができる。比較ＭＭＰ酵素での阻害剤についてのＩＣ50を、ＭＭＰ−１３触媒ドメインでの阻害剤のＩＣ50で割ることにより決定された、ＭＭＰ−１３触媒ドメインについての本発明化合物の他のＭＭＰ酵素（完全長又は触媒ドメイン）に対抗した選択性は、５〜５０,０００倍の範囲と考えられる。
【０３５３】
阻害性プロフィールを決定するために、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害する能力について、標準的アッセイで評価されることができる。本発明化合物のＭＭＰ生活性を評価するために使用されるアッセイは周知であるので、ＭＭＰ阻害剤及び臨床的状態を治療するためのそれらの用途の研究に従事する当業者によって日常的に使用されている。式Ｉの化合物は、ＭＭＰ−１３ＣＤの阻害が、ＭＭＰ−１ＦＬ、ＭＭＰ−２ＦＬ、ＭＭＰ−３ＣＤ、ＭＭＰ−７ＦＬ、ＭＭＰ−９ＦＬ、ＭＭＰ−１２ＣＤ、又はＭＭＰ−１４ＣＤでの式Ｉの化合物のＩＣ50を、ＭＭＰ−１３ＣＤでの式Ｉの化合物のＩＣ50で割ることにより決定されたときに約５０〜約５００倍の範囲の典型的な選択性を有することで、ＭＭＰ−１ＦＬ、ＭＭＰ−２ＦＬ、ＭＭＰ−３ＣＤ、ＭＭＰ−７ＦＬ、ＭＭＰ−９ＦＬ、ＭＭＰ−１２ＣＤ、及びＭＭＰ−１４ＣＤに対抗して選択的であることが示される。
【０３５４】
それらアッセイは、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されたチオペプトリド基質の加水分解を低減する量を測定するものである。そのようなアッセイは、参照により本明細書に組み込まれる Ye ら, Biochemistry, 1992;31(45):11231-11235 により詳細に説明されている。そのようなアッセイの１つが、以下の生物学的方法１に記載されている。
【０３５５】
以下に記載される幾つかの特定の方法は、対応する完全長酵素、つまりＭＭＰ−１３ではなくて、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、即ち、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）を使用する。Ye Qi-Zhuang, Hupe D., 及び Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996;3:407-418) により、これまでに、ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害活性は、それぞれの完全長ＭＭＰ酵素に対する阻害活性を予測するものであるということが示されている。
【０３５６】
生物学的方法１
チオペプトリド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不存在下では、中性ｐＨ又はそれ未満で事実上分解も加水分解も示さない。アッセイに普通に使用される典型的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬのアッセイ混合液が、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７.０）、１０ｍＭのＣａＣｌ2、１００μＭのチオペプトリド基質、及び１ｍＭの５,５'−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有する。チオペプトリド基質濃度を、例えば、１０から８００μＭまで変動させて、Ｋm値及びＫcat値を得ることができる。４０５ｎｍにおける吸収の変化が、Thermo Max マイクロプレートリーダー（molecular Devices, Menlo Park, CA）で室温（２２℃）で追跡される。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ−由来生成物である３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドについてのＥ412＝１３６００Ｍ-1ｃｍ-1に基づく。アッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物有りで又はそれ無しで行われ、そして、試験化合物の阻害活性を決めるために加水分解の量が比較される。
【０３５７】
試験化合物は、それらそれぞれのＩＣ50値、つまりそれぞれの酵素の触媒活性の５０％阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度、を出すために種々の濃度で評価された。
【０３５８】
ＭＭＰ−３ＣＤと使用されるアッセイ緩衝液は、上記のｐＨ７.０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなくて、ｐＨ６.０の５０ｍＭ Ｎ−モルホリノエタンスルホネート（ＭＥＳ）であったことが理解されるべきである。
【０３５９】
ＭＭＰ−１３の阻害について上に記載した試験は、式Ｉの化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼ，ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１４を阻害する能力を確認するためにも適合させかつ使用されることができる。
【０３６０】
生物学的方法２
式Ｉの幾つかの代表的化合物が、ＭＭＰ−１３を阻害する能力について評価された。諸化合物での他のＭＭＰに対抗する阻害活性は、例えば、完全長間質性コラゲナーゼを意味するＭＭＰ−１ＦＬ；完全長ゼラチナーゼＡを意味するＭＭＰ−２ＦＬ；ストロメリシンの触媒ドメインを意味するＭＭＰ−３ＣＤ；完全長マトリリシンを意味するＭＭＰ−７ＦＬ；完全長ゼラチナーゼＢを意味するＭＭＰ−９ＦＬ；コラゲナーゼ３の触媒ドメインを意味するＭＭＰ−１３ＣＤ；及びＭＭＰ−１４の触媒ドメインを意味するＭＭＰ−１４ＣＤを使用して、決定されることができる。試験化合物は、それらそれぞれのＩＣ50値、つまりそれぞれの酵素の加水分解活性の５０％阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度、を出すために種々の濃度で評価されることができる。
【０３６１】
他のＭＭＰでの上記アッセイの結果は、式Ｉの化合物がＭＭＰ酵素の強力な阻害剤であり、そして、それらのＭＭＰ−１３の選択的阻害に起因して特に有用であることを明らかにする。この強力で選択的な阻害活性の故に、本化合物は、ＭＭＰ酵素により媒介される疾患を治療するのに特に有用である。
【０３６２】
式Ｉの化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤は、以下の生物学的方法３及び４に記載される方法に従って、試験化合物をＭＭＰ−１３の阻害についてアッセイすることにより容易に特定されることができる。
【０３６３】
生物学的方法３
式Ｉの化合物をＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤として特定するための蛍光発生性（fluorigenic）ペプチド−１基質に基づくアッセイ：
最終アッセイ条件：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）
１０ｍＭ ＣａＣｌ2
１０ｍＭ蛍光発生性ペプチド−１（ＦＰ１）基質
０又は１５ｍＭアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋｄ
２％ＤＭＳＯ（阻害剤試験化合物有り又は無し）
０.５ｎＭ ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素
ストック溶液：
１）１０×アッセイ緩衝液：５００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）＋１００ｍＭ ＣａＣｌ2
２）１０ｍＭ ＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, M-1895;“マトリックスメタロプロテイナーゼの感度ある継続的アッセイのための新規なクマリン標識ペプチド”, Knight C.G., Willenbrock F. と Murphy, G-FEBS Lett., 1992;296:263-266)。５ｍｇのＦＰ１を０.４５７ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解せることにより調製された１０ｍＭストック。
３）３Ｍ ＡｃＮＨＯＨ：４ｍＬのＨ2Ｏと１ｍＬの１０×アッセイ緩衝液を２.２５ｇのＡｃＮＨＯＨ（Aldrich 15,903-4）に加えることにより調製された。ｐＨをＮａＯＨで７.０に調節した。Ｈ2Ｏで１０ｍＬに稀釈した。最終溶液は、３ＭのＡｃＮＨＯＨ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）、及び１０ｍＭのＣａＣｌ2を含有する。
４）ＡｃＮＨＯＨ稀釈緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）＋１０ｍＭＣａＣｌ2。
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：ストック濃度＝２５０ｎＭ。
６）酵素稀釈緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７.０）、１０ｍＭＣａＣｌ2、及び０.００５％ＢＲＩＪ３５洗剤（Calbiochem. 203728; Protein Grade，１０％）
操作（１つの９６ウェルマイクロプレートについて）：
Ａ．調製されたアッセイ混合液：
１１００μＬの１０×アッセイ緩衝液
１１μＬの１０ｍＭ ＦＰ１
５５μＬの３Ｍ ＡｃＮＨＯＨ又は５５μＬのＡｃＮＨＯＨ稀釈緩衝液
８５００μＬのＨ2Ｏ
Ｂ．５ｎＭに稀釈されたＭＭＰ−１３ＣＤ使用ストック：
２２μＬのＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）
１０７８μＬの酵素稀釈緩衝液
Ｃ．速度論アッセイの実施：
１．２μＬの阻害剤試験サンプル（１００％ＤＭＳＯ中）をウェルに注加する。
２．８８μＬのアッセイ混合液を加えて泡が出ないようによく混合する。
３．１０μＬの５ｎＭ ＭＭＰ−１３ＣＤで反応を開始させ；泡が出ないようによく混合する。
４．すぐに室温で反応の速度を測定する。
蛍光光度計：Fmax Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO Version 1.1 ソフトウェア（Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089）。
プロトコルメニュー：
励起：３２０ｎｍ        放射：４０５ｎｍ
ラン時間：１５分        間隔：２９秒
ＲＦＵｍｉｎ：  −１０  ＲＦＵｍａｘ：２００
Ｖｍａｘ点：３２／３２
Ｄ．コントロール活性及び／又はＩＣ50を阻害剤試験化合物±ＡｃＮＨＯＨと比較する。
【０３６４】
蛍光発生性ペプチド−１基質［（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2；Bachem カタログ番号Ｍ−１８９５］（“Ｍｃａ”は、（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチルであり、“Ｄｐａ”は、３−［２,４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニルである）の加水分解が、ＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害剤をスクリーニングするために使用される。（Ｄｐａは“Ｄｎｐ”としても略記される）。反応液（１００μＬ）は、０.０５ＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７）、０.０１Ｍの塩化カルシウム、０.００５％のポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０又は１５ｍＭのアセトヒドロキサム酸、１０μＬのＦＰ１、及びＤＭＳＯ中の０.１ｍＭ〜０.５ｎＭの阻害剤（２％が最終）を含有する。
【０３６５】
組換えヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（０.５ｎＭが最終）が加えられて反応が始まった後、ＦＰ１加水分解の初速度が、マイクロプレートリーダー上、室温で４０５ｎｍ（３２０ｎｍでの励起で）における蛍光の増加を３０分間まで連続的に追跡することにより測定される。また、エンドポイント読み取りも、反応速度を測定するのに使用されることができる。但し、酵素の添加前に記録される溶液の初期蛍光がその反応混合液の最終蛍光から差し引かれるものとする。阻害剤は、例えば、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、及び１ｎＭなどの異なる濃度値においてアッセイされる。次いで、Ｙ軸上の、阻害実験について観察されるコントロール活性の非阻害実験に対するパーセンテージ（即ち、（阻害剤有りの速度）／（阻害剤無しの速度）×１００）に対して阻害剤濃度がＸ軸上にプロットされてＩＣ50が決まる。この決定は、アセトヒドロキサム酸の存在下で行われた実験についても不存在下で行われた実験についても行われる。データは、非線形最小二乗曲線当て嵌め等式回帰（non-linear least-squares curve-fitting equation reggession）を使用して、次の等式に当て嵌められる：コントロール活性（％）＝１００／［１＋（［Ｉ］／ＩＣ50)slope）］（式中、［Ｉ］は阻害剤濃度であり、ＩＣ50はコントロールに比較して反応速度が５０％阻害される阻害剤の濃度であり、そして、slope は曲線の屈折点におけるＩＣ50曲線の傾きである。）。
【０３６６】
結果は、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛への阻害剤有りでのＭＭＰ−１３での阻害剤のＩＣ50をＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛への阻害剤無しでのＭＭＰ−１３での阻害剤のＩＣ50で割った比率を意味するＩＣ50比率（＋／−）比率として表されことができる。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である式Ｉの化合物は、１未満のＩＣ50比率（＋／−）比率を有することが期待され、そして、例えばＡｃＮＨＯＨなどのＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛への阻害剤と相乗的であることが期待される。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤ではない式Ｉの化合物は、特記されない限り、このアッセイでは不活性であるか又は１より大きなＩＣ50比率（＋／−）を持つ。結果は、生化学の分野で周知である速度論実験により確認することができる。
【０３６７】
生物学的方法４
マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）のアロステリック阻害剤を特定するための蛍光発生性ペプチド−１基質に基づくアッセイ：
生物学的方法３に類似のやり方で、式Ｉの化合物を特定するために、１,１０−フェナントロリンがアセトヒドロキサム酸に置き換わったアッセイが行われた。
【０３６８】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩が、軟骨損傷を予防し、治療しそして阻害するのに有用であり、かくして、例えば、骨関節炎を治療するのに有用であることを確認するために、動物モデルが使用されてもよい。そのような動物モデルの例が、以下の生物学的方法５及び６に記載される。
【０３６９】
生物学的方法５
軟骨損傷のラットモデル（ＭＩＡラット）におけるヨード酢酸モノナトリウム誘発骨関節炎
組織学的分析により確認されるこのモデルにおける骨関節炎誘発の一つの終局的結果は、トルイジンブルー染色及び骨増殖体の形成の消失により特徴付けられる害された関節内での骨関節炎状態の発生である。その組織学的変化に関係するのは、害された関節を含む足の後ろ足体重分布への影響、生化学分析での関節におけるプロテオグリカン又はヒドロキシプロリンの量の増加、又は骨関節炎病巣の組織学的分析により証明されるところの、関節軟骨の濃度依存的劣化である。
【０３７０】
一般に、０日目のＭＩＡラットモデルでは、雄ウィスターラット（１５０ｇ）の右関節炎関節と左健康関節の間の後ろ足体重分布差は、活動不能テスター、モデル２ＫＧ（Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom）で測定される。この活動不能テスターは、頂部にチャンバーを有し、外側に向かって傾斜するフロントウォールがあり、それが、ラットの前足と各々が後ろ足用の２つの体重感知パッドとを保持し、この測定を容易にする。次いで、ラットがイソフルオリンで麻酔をかけられ、そして、右後ろ足膝関節に１.０ｍｇのモノヨード酢酸（ＭＩＡ）が膝蓋下靱帯を介して注射される。関節へのＭＩＡの注射は、解糖作用の阻害と周辺軟骨細胞の終局的死をもたらす。ラットは、更に、本発明化合物又はビヒクル（この場合は水）のいずれかを１４日間又は２８日間毎日投与される。本発明化合物は、典型的には、１日当たり１ｋｇのラット当たり３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与されるが、本発明化合物は、試験される化合物の必要に応じて、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、又は１００ｍｇ／ｋｇ／日などの他の用量で投与されてもよい。このモデルでの本発明化合物の妥当な用量を決めるのは、薬学分野の当業者が適宜なし得る事項である。このモデルでの本発明化合物の投与は、経口投与であっても浸透圧ポンプを介した静脈内投与であってもよい。２週間試験では７日後及び１４日後に、４週間試験では７日後、１４日後、及び２８日後に、後ろ足体重分布が再度測定される。典型的には、ビヒクルだけを投与された動物は、右後ろ足よりも害されていない左後ろ足により大きな体重をかけるが、本発明化合物を投与された動物は、それら後ろ足間でより正常な（即ち、より健康な動物のように）体重分布を示す。この体重分布の変化は、関節軟骨損傷の度合いに比例した。後ろ足関節機能における変化の阻害率（％）は、治療動物についてのコントロール動物に比較した後ろ足体重分布における変化率（％）として計算される。例えば、２週間試験については、
後ろ足体重分布における変化の阻害率（％）
＝｛１−［（ΔＷG）／（ΔＷC）］｝×１００
である。式中、ΔＷGは、１４日目に測定した、ビヒクルだけを投与されたコントロール動物の健康な左足と関節炎の足の間の後ろ足体重差であり；ΔＷCは、１４日目に測定した、本発明化合物を投与された動物の健康な左足と関節炎の足の間の後ろ足体重差である。
【０３７１】
ＭＩＡラットモデルにおける生化学的又は組織病理学的エンドポイントを測定するために、上記試験における何匹かの動物が犠牲にされ、そして骨関節炎右膝関節と反対側の左膝関節の両方におけるフリーのプロテオグリカンの量が生化学的分析により測定されてもよい。反対側の左膝関節におけるフリーのプロテオグリカンの量は、健康な関節におけるフリーのプロテオグリカンの量についてのベースライン値を提供する。本発明化合物を投与された動物における骨関節炎右膝関節のプロテオグリカンの量、及びビヒクルだけを投与された動物における骨関節炎右膝関節のプロテオグリカンの量は、反対側左膝関節のプロテオグリカンの量と独立に比較される。骨関節炎右膝関節で失われたプロテオグリカンの量は、反対側左膝関節コントロールと比較したプロテオグリカンの損失率（％）として表される。プロテオグリカン損失の阻害率（％）は、｛（ビヒクルでの関節からのプロテオグリカン損失（％））−（本発明化合物での関節からのプロテオグリカン損失）÷（ビヒクルでの関節からのプロテオグリカン損失（％））｝×１００として計算され得る。
【０３７２】
プロテオグリカン損失の分析から期待されるＭＩＡラットデータは、本発明化合物が軟骨損傷と炎症を阻害し及び／又はヒトを含む哺乳動物患者における痛みの軽減に効果的であることを確かなものにする。
【０３７３】
経口投与でのこれら試験の結果は、表のフォーマットに、ＩＪＦＬが関節機能限界の阻害（Inhibition of Joint Function Limitation）を意味する“ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）”、ＳＤＣＥＳが軟骨浸蝕の重さの有意な減少（Significant Decrease In Cartilage Erosion Severity）を意味する“ＳＤＣＥＳ”、及びＳＩＪＷＨＬＥが後ろ足浸蝕がない関節における有意な増加（Significant Increase in Joints Without Hind Limb Erosion）を意味する“ＳＩＪＷＨＬＥ”と名付けられた列に提示されてもよい。
【０３７４】
後ろ足浸蝕のない検体の割合は、Exact Sequential Cochran-Annitage Trend 試験（SASR Institute, 1999）により分析されることができる。この Cochran-Annitage Trend 試験は、正又は“Ｙｅｓ”の応答動物の割合が治療の増加レベルと共に増加するか減少するかを確認したいときに用いられる。特定の試験については、関節浸蝕のない動物の数が投与量の増加と共に増加したと考えられる。
【０３７５】
このリジト（ridit）な分析は、全般的な浸蝕重度の差を確認するのに用いられることができる。このパラメーターは、浸蝕等級（０＝浸蝕なし、Ｉ＝表層又は中間層内に及ぶ浸蝕、又はII＝深層浸蝕）と面積（小、中及び大，各々のスコアにおける最大浸蝕の面積を３つに分割することにより定量化）の両方を同時に考慮に入れたものである。この分析は、各々の重度の単位が異なることを認識するが、単位間の数学的関係を憶測するものではない。
【０３７６】
本発明化合物の軟骨損傷及び炎症及び／又は痛みへの効果を測定するための別の動物モデルが、次の生物学的方法６で説明される。
生物学的方法６
ウサギにおける実験的骨関節炎の誘発（ウサギにおけるＥＯＡ）
正常なウサギが麻酔をかけられて、右膝の前中心部が切開される。前方十字型靱帯が露出されて切断される。傷口が閉じられてその動物は個々のカゴに収容され、運動をさせされ、そして自由に餌を摂らせられる。ウサギ達は、ビヒクル（水）又は本発明化合物のいずれかを１日当たり３回で投与当たり３０ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ与えられる。本発明化合物は、試験される本発明化合物の必要に応じて、例えば、２０ｍｇ／ｋｇ／日で３回又は６０ｍｇ／ｋｇ／日で３回などの他の量で投与されてもよい。ウサギ達は、手術後８週間で安楽死され、脛骨の近位端と大腿骨の遠位端が各々の動物から取り出される。
【０３７７】
顕微鏡での等級付け
大腿骨顆及び脛骨プラトー上での軟骨変化が、解剖顕微鏡（Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY）下で別々に等級付けされる。浸蝕の深さは、次の０〜４の尺度で等級付けされる：等級０＝正常表面；等級１＝表面の最小の原繊維形成又は僅かな黄変；等級２＝表層又は中間層内だけに及ぶ浸蝕；等級３＝深層内に及ぶ浸蝕；等級４＝肋軟骨に及ぶ浸蝕。表面積変化が測定され、ｍｍ2で表される。代表的試験片は、組織学的等級付けにも使用されることができる（以下を参照）。
【０３７８】
組織学的等級付け
大腿骨顆及び脛骨プラトーの病巣領域からの軟骨の矢状切片で組織学的評価が行われる。連続切片（５μｍ）が調製されてサフラニン−Ｏで染色される。ＯＡ病巣の重度が、２人の独立観察者により Mankin らの組織学的−組織化学的尺度を使用して０〜１４の尺度で等級付けされる。この尺度は、サフラニン−Ｏ染色の損失（尺度０〜４）、細胞変化（尺度０〜３）、血管による潮位線の侵入（尺度０〜１）及び構造的変化（尺度０〜６）に基づくＯＡ病巣の重度を評価する。この後者の尺度に関し、０は正常軟骨構造を示し６は肋軟骨に下降する軟骨の浸蝕を示す。この尺度付けシステムは、複数切片における最も重い組織学的変化に基づく。
【０３７９】
中央及び側面の膝区画からの滑膜の代表的試験片が下部組織から切除される。その試験片は、固定され、埋め込まれ、上記のように切片（５μｍ）にされ、そしてヘマトキシリン−エオシンで染色される。各々の区画について、２つの滑膜試験片が評点付けの目的のために検査され、そして各々の区画からの最高評点が残される。平均評点が計算されて膝全体についての単位として考慮される。滑膜炎の重度が２人の独立観察者によって尺度０〜１０で等級付けされ、３つの組織学的基準の評点が加えられる：滑膜ライニング細胞過形成（尺度０〜２）；絨毛過形成（尺度０〜３）；並びに単核及び多形核細胞による細胞性浸潤（尺度０〜５）：０は、正常な構造を示す。
【０３８０】
統計学的分析
平均値及びＳＥＭが計算され、Mann-Whitney U-試験を用いて統計学的分析がなされた。
【０３８１】
これら試験の結果は、本発明化合物が脛骨プラトー上の病巣のサイズ、及びおそらくは脛骨における又は大腿骨顆上の損傷を小さくすることを示すと考えられる。結論として、これら結果は、本発明化合物が軟骨への損傷に有意な阻害効果を有することを示す。
【０３８２】
前述の試験は、本発明化合物が軟骨損傷と炎症の阻害及び／又は痛みの軽減に効果的であるので、ヒトにおける骨関節炎又は慢性関節リウマチ、及び他の哺乳動物の障害の治療に有用であることを確認するものである。そのような治療は、痛み又は炎症又は他の二次的症状を緩和するに過ぎない現行の治療よりも明確な利点を与える。このモデルにおける本発明化合物の有効性は、本発明化合物が、軟骨損傷、痛み及び／又は炎症を予防及び／又は治療するのに臨床的に有用な効果を有するであろうことを示す。
【０３８３】
本発明方法に従う、上に挙げた疾患を治療するための本発明化合物の哺乳動物への投与は、好ましくは、必ずしもそうでなくてよいが、医薬投与形態にある本化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することにより達成される。
【０３８４】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、本発明方法に従って多種多様な経口及び非経口の投与形態に製造されて投与される。かくして、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内により投与されることができる。更に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、経皮的に投与されることができる。以下の投与形態がその活性成分として本発明化合物を含んでなることが当業者には自明であろう。本発明化合物は、一般に、製剤の重量を基準として約５〜約９５％の濃度で存在する。
【０３８５】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩（即ち、活性成分）から医薬組成物を製造するために、薬学的に許容できる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態製剤が好ましい。固体形態製剤には、散剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、フレーバー付与剤、溶解剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル被包材料としても働くことができる１又はそれを越える物質であることができる。
【０３８６】
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。静脈投与又は注射による投与に適する散剤は、凍結乾燥されていてもよい。
錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適する割合で混合され、そして望まれる形状及び大きさに圧縮される。
【０３８７】
散剤及び錠剤は、好ましくは、全部で約５〜約７０％の活性成分を含有する。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”という用語は、担体としての、活性成分が他の担体と共に又はそれなしでその担体によって取り囲まれているカプセルを提供するカプセル被包材料、を伴う活性成分の配合物を含むことが意図される。同じく、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適する固体投与形態として使用されることができる。
【０３８８】
坐剤を製造するには、まず、脂肪酸グリコシドの混合物又はココアバターなどの低融点ワックスが溶融され、活性成分がその中に攪拌によって均一に分散される。次いで、その溶融均一混合物が適宜の大きさの鋳型に注ぎ込まれ、放冷され、そしてそれによって固化される。
【０３８９】
液体形態製剤には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、例えば、水又は水性プロピレングリコール溶液剤が含まれる。非経口注射液剤については、液体製剤は、水性プロピレングリコール溶液剤中の溶液に配合される。
【０３９０】
経口用途に適する水性溶液剤は、活性成分を水中に溶解させて、望まれる場合には、適する着色剤、フレーバー、及び増粘剤を加えることのより、調製されることができる。
経口投与に適する水性懸濁液剤は、微粉砕された活性成分を、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤などの増粘剤と一緒に水中に分散させることにより製造されることができる。
【０３９１】
使用直前に経口投与のための液体製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態に、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤が含まれる。これら製剤は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工又は天然の甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を含有することができる。
【０３９２】
本医薬製剤は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与形態は、小分けされた錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプルに入った散剤などの少量の製剤を含有するパッケージ製剤であることができる。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤自体であることも、パッケージされた形態にある適切な数のこれらのいずれかであることもできる。
【０３９３】
単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の強力さに依存して、０.０１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇで変動又は調節されることができる。望ましければ、本組成物は、他の適合する治療剤を含有してもよい。
【０３９４】
上に挙げた疾患を治療するための薬剤としての治療用途では、式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩は、治療される疾患又は障害の少なくとも１つの症状を治療するのに有効である用量で投与される。一日当たり約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの活性成分の初期用量が効果的であろう。約２５〜約７５ｍｇ／ｋｇの活性成分の一日当たりの用量範囲が好ましい。しかしながら、患者の要求、治療される状態の重さ、及び本発明の組合せ物で用いられる特定の本発明化合物に依存して、変動させることができる。特定の状況についての妥当な用量の決定は、上記のように当業者が適宜なし得る事項である。典型的な用量は、約０.１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、理想的には、治療される特定の疾患又は障害を治療するのに効果的である量になる約２５〜約２５０ｍｇ／ｋｇであろう。
【０３９５】
イヌについて好ましい組成物は、治療されるイヌの飲料水に加えられてもよい、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、逆乳液剤、エリキシル、抽出液、チンキ剤及び濃厚液からなる群から選択される経口摂取性の液体投与形態を含んでなる。これら液体投与形態のいずれも、当該技術分野で周知の方法に従って配合されるときは、治療されるイヌに直接投与されても、治療されるイヌの飲料水に加えられてもよい。一方、濃厚液形態は、まず所与の量の水に加えられるように配合され、それからの一定分量がイヌへの直接投与のため又はイヌの飲料水に加えるために引き抜かれることができる。
【０３９６】
好ましい組成物は、本発明化合物の遅放出、持続放出、及び／又は制御放出を提供する。そのような好ましい組成物には、軟骨劣化の≧４０％阻害をもたらし、そして、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、更に好ましくは少なくとも１６時間、更により好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間の間に、活性成分のＥＤ40の少なくとも３倍の活性成分の血漿濃度になるような全ての投与形態が含まれる。好ましくは、軟骨劣化の≧４０％阻害をもたらし、そして、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、更により好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間の間に、活性成分のＥＤ40の少なくとも５倍の活性成分の血漿濃度になる投与形態が上記の投与形態に含まれる。より好ましくは、軟骨劣化の≧５０％阻害をもたらし、そして、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、更に好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間の間に、活性成分のＥＤ40の少なくとも５倍の活性成分の血漿濃度になる上記の投与形態が含まれる。
【０３９７】
以下の製剤例１〜８は、本発明の医薬組成物を例示するものである。製剤が本発明化合物及び薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含むときは、それらは、軟骨損傷治療有効量、又は、例えば抗骨関節炎有効量などの治療有効量の、本発明化合物を含有する。それら例は、代表例に過ぎず、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３９８】
製剤例１
錠剤製剤：
【０３９９】
【表１１】
2006500351.tif 000033
【０４００】
本発明化合物、ラクトース、及びコーンスターチが均一になるまでブレンドされる。コーンスターチ（ペースト用）が２００ｍＬの水中に懸濁され、攪拌されながら加熱されてペーストを形成する。このペーストが、混合された粉末を顆粒にするために使用される。湿った顆粒がＮｏ.８の手篩に通されて８０℃で乾燥される。乾燥した顆粒が１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにされ、そして錠剤に圧縮される。そのような錠剤は、軟骨損傷を阻害するため又は骨関節炎を治療するために、一日に１〜４回ヒトに投与されることができる。
【０４０１】
製剤例２
コーテッド錠剤：
製剤例１の錠剤が、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカント、及び着色剤のコーティングで、通例のやり方でコートされる。
【０４０２】
製剤例３
注射用バイアル剤：
３Ｌの２回蒸留水中の５００ｇの本発明化合物と５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨが、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６.５に調節される。この溶液は滅菌濾過され、そしてその濾液が注射用バイアル中に充填され、無菌条件下で凍結乾燥され、そして無菌のままシールされる。各々の注射用バイアルは、２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４０３】
製剤例４
坐剤：
２５ｇの本発明化合物、１００ｇの大豆レシチン、及び１４００ｇのココアバターの混合物が融合され、鋳型に注がれ、そして放冷される。各々の坐剤は２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４０４】
製剤例５
溶液剤：
９４０ｍＬの２回蒸留水中の、１ｇの本発明化合物、９.３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、２８.４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、及び０.１ｇの塩化ベンザルコニウムの溶液が調製される。その溶液のｐＨが２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６.８に調節される。その溶液が２回蒸留水で１.０Ｌに稀釈され、そして照射により滅菌される。２５ｍＬ容量のその溶液は、２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４０５】
製剤例６
軟膏剤：
５００ｍｇの本発明化合物が、無菌条件下で９９.５ｇの石油ゼリーと混合される。５ｇのこの軟膏は２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４０６】
製剤例７
カプセル剤：
２ｋｇの本発明化合物が、ハードゼラチンカプセルの中に、各々のカプセルが２５ｍｇの本発明化合物を含有するように充填される。
【０４０７】
製剤例８
アンプル剤：
２.５ｋｇの本発明化合物が６０Ｌの２回蒸留水に溶解される。その溶液は、滅菌濾過され、そしてその濾液がアンプル中に充填される。それらアンプルは、無菌条件下で凍結乾燥され、そして無菌のまま封をされる。各々のアンプルは２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４０８】
以下の製剤例９〜１６は、単一の製剤中に、本発明化合物と薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含有する本発明の医薬組成物を例示するものである。
製剤例９
錠剤製剤：
【０４０９】
【表１２】
2006500351.tif 000034
【０４１０】
本発明化合物又はＣＯＸ−２阻害剤、ラクトース、及びコーンスターチ（混合用）が均一になるまでブレンドされる。コーンスターチ（ペースト用）が２００ｍＬの水中に懸濁され、攪拌されながら加熱されてペーストを形成する。このペーストが、混合された粉末を顆粒にするために使用される。湿った顆粒がＮｏ.８の手篩に通されて８０℃で乾燥される。乾燥した顆粒が１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにされ、そして錠剤に圧縮される。そのような錠剤は、上に挙げた疾患の１種を治療するために、一日に１〜４回ヒトに投与されることができる。
【０４１１】
製剤例１０
コーテッド錠剤：
製剤例９の錠剤が、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカント、及び着色剤のコーティングで、通例のやり方でコートされる。
【０４１２】
製剤例１１
注射用バイアル剤：
３Ｌの２回蒸留水中の２５０ｇのＣＯＸ−２阻害剤、５００ｇの本発明化合物、及び５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨが、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６.５に調節される。この溶液は滅菌濾過され、そしてその濾液が注射用バイアル中に充填され、無菌条件下で凍結乾燥され、そして無菌のままシールされる。各々の注射用バイアルは、１２.５ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤と２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４１３】
製剤例１２
坐剤：
５０ｇのＣＯＸ−２阻害剤、２５ｇの本発明化合物、１００ｇの大豆レシチン、及び１４００ｇのココアバターの混合物が融合され、鋳型に注がれ、そして放冷される。各々の坐剤は，５０ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤と２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４１４】
製剤例１３
溶液剤：
９４０ｍＬの２回蒸留水中の、０.５ｇのＣＯＸ−２阻害剤、１ｇの本発明化合物、９.３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、２８.４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、及び０.１ｇの塩化ベンザルコニウムの溶液が調製される。その溶液のｐＨが２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６.８に調節される。その溶液が２回蒸留水で１.０Ｌに稀釈され、そして照射により滅菌される。２５ｍＬ容量のその溶液は、１２.５ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤と２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４１５】
製剤例１４
軟膏剤：
１００ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤、５００ｍｇの本発明化合物が、無菌条件下で９９.４ｇの石油ゼリーと混合される。５ｇのこの軟膏は、５ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤と２５ｍｇの本発明化合物を含有する。
【０４１６】
製剤例１５
カプセル剤：
２ｋｇのＣＯＸ−２阻害剤と２０ｋｇの本発明化合物が、ハードゼラチンカプセルの中に、各々のカプセルが２５ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤と２５０ｍｇの本発明化合物を含有するように充填される。
【０４１７】
製剤例１６
アンプル剤：
２.５ｋｇのＣＯＸ−２阻害剤と２.５ｋｇの本発明化合物が６０Ｌの２回蒸留水に溶解される。その溶液は、滅菌濾過され、そしてその濾液がアンプル中に充填される。それらアンプルは、無菌条件下で凍結乾燥され、そして無菌のまま封をされる。各々のアンプルは２５ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤と本発明化合物各々を含有する。
【０４１８】
同時投与のためには、ＣＯＸ−２阻害剤と本発明化合物とを一緒に１つのカプセル剤、錠剤、アンプル剤、溶液剤等に配合するのが望ましいが、本発明を実施する目的のために必ずしも必要ではない。ＣＯＸ−２阻害剤と本発明化合物は、例えば、製剤例１〜１６のいずれか１つなどの何らかの形態で独立に製剤されることができ、患者に同時でも異なる時間にでも投与されることができる。
【０４１９】
以下の実施例は、本発明の組合せ物の活性成分と薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とのばらばらの製剤を含有する本発明医薬組成物を例示するものである。これら実施例は、代表例に過ぎず、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０４２０】
製剤例１７
本発明化合物の錠剤製剤：
【０４２１】
【表１３】
2006500351.tif 000035
【０４２２】
本発明化合物、ラクトース、及びコーンスターチ（混合用）が均一になるまでブレンドされる。コーンスターチ（ペースト用）が２００ｍＬの水中に懸濁され、攪拌されながら加熱されてペーストを形成する。このペーストが、混合された粉末を顆粒にするために使用される。湿った顆粒がＮｏ.８の手篩に通されて８０℃で乾燥される。乾燥した顆粒が１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにされ、そして錠剤に圧縮される。
ＣＯＸ−２阻害剤の注射用バイアル製剤：
３Ｌの２回蒸留水中の５００ｇのＣＯＸ−２阻害剤及び５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨが、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６.５に調節される。この溶液は滅菌濾過され、そしてその濾液が注射用バイアル中に充填され、無菌条件下で凍結乾燥され、そして無菌のままシールされる。各々の注射用バイアルは、２５ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤を含有する。
【０４２３】
本発明化合物を含有する錠剤が、上に挙げた疾患の治療のために一日に１〜４回ヒトに投与されることができ、そして、ＣＯＸ−２阻害剤を含有するこの注射溶液が、一日当たり１又は２回ヒトに投与されることができ、その際、注射による投与は、上に挙げた疾患のうちの１つの治療のために、錠剤の投与と同時でも異なる時間でもよい。
【０４２４】
製剤例１８
本発明化合物を含有するコーテッド錠剤：
製剤例１７の錠剤が、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカント、及び着色剤のコーティングで、通例のやり方でコートされる。
バルデコキシブ又はセレコキシブを含有するカプセル剤：
２ｋｇのＣＯＸ−２阻害剤が、ハードゼラチンカプセルの中に、各々のカプセルが２５ｍｇのＣＯＸ−２阻害剤を含有するように充填される。
【０４２５】
本発明化合物を含有するコーテッド錠剤が、上に挙げた疾患の治療のために一日に１〜４回ヒトに投与されることができ、そして、ＣＯＸ−２阻害剤を含有するこのカプセル剤が、一日当たり１又は２回ヒトに投与されることができ、その際、カプセル剤の投与は、上に挙げた疾患のうちの１つの治療のために、錠剤の投与と同時でも異なる時間でもよい。
【０４２６】
更に、上に挙げた疾患又は障害を治療するための、哺乳動物に本発明化合物を投与することを含んでなる本発明方法は、異なる疾患を同時に治療するために使用されることができる。例えば、本発明の組合せに従うＣＯＸ−２阻害剤の投与が、炎症、関節痛、月経性痙攣に伴う痛み、及び偏頭痛を治療するために上記のように行われる一方で、本発明化合物が、ＯＡを治療するため又は軟骨損傷を阻害するために投与されることができる。
【０４２７】
上で示したように、本発明化合物を投与することを含んでなる本発明方法は、軟骨損傷を含んでなるＯＡなどの疾患のための、痛み又は二次的症状を緩和するに過ぎず疾患緩和効果を示さない現行の治療よりも明確な利点を与える。
【０４２８】
本発明が、特定の態様に言及することにより説明され例示されてきたが、当業者は、操作やプロトコルの種々の調節、変更、修飾、置き換え、削除、又は付加が、本発明の精神や範囲から逸脱することなく、行われ得ることが分かるであろう。従って、特許請求の範囲によって定義される発明ができるだけ合理的に広く解釈されるべきであることが意図される。
【０４２９】
上で引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明方法が説明されてきたので、本発明の授受の態様が特許請求される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月10日(2004.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ベンジル−６−{２−［３−（２,４−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イル］−２−オキソ−エチルスルファニル}−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（２−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
６−（４−アミノ−５−フェニル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
３−ベンジル−５−メチル−６−［５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（５−フェニル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−５−メチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−６−［５−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
６−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−３−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；及び
３−ベンジル−６−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
３−ベンジル−６−［３−（２,６−ジクロロ−フェニル）−イソキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［５−ナフタレン−２−イル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イルメチルスルファニル）−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン；及び
３−ベンジル−１,５−ジメチル−６−［３−（４−ニトロ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イルメチルスルファニル］−１Ｈ−ピリミジン−２,４−ジオン
から選択される化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
骨関節炎を患っている患者における骨関節炎を治療するのに有用な医薬品の製造における、無毒有効量の請求項１〜３のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項６】
慢性関節リウマチを患っている患者における慢性関節リウマチを治療するのに有用な医薬品の製造における、無毒有効量の請求項１〜３のいずれか１項の化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。
【国際調査報告】
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