(57)【要約】分散性組成物中においての苦味のある製薬組成物の味のマスキングは、難しい。分散性組成物の為の新規の処方が見つかり、活性成分の苦味が減ぜられ、処方中の脂質の量も最小限となり、脂質が、組成物からの活性成分の放出に対して有する遅延の影響を減じることができる。本発明は、特に、マクロライド抗生物質等の苦味のある抗生物質、とりわけ、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) 苦味のある活性成分；
(ii)   前記活性成分の１から１６重量％の量の脂質顆粒化剤；及び
(iii)  前記活性成分の１から２０重量％の量のアルカリ剤；
を含み、
前記活性成分の苦味が部分的又は完全にマスクされている分散性製薬組成物。
【請求項２】
前記苦味のある活性成分はマクロライド抗生物質である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記マクロライド抗生物質は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びアジスロマイシンから選ばれ、好ましくは、クロアチア国特許出願No.P２００２０２３１Aに開示されたもの同様、優れた溶解性を示す同形の擬似多形のアジスロマイシンを含む請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記脂質顆粒化剤は、活性成分の２から８重量％の範囲にある請求項１から３のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
前記脂質顆粒化剤は、ワックス、脂肪酸、脂肪族アルコールであるか、又は１種以上の脂肪酸のモノ−、ジ−、又はトリグリセリドである請求項１から４のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
前記脂質顆粒化剤は、モノ-、ジ-、及びトリ-ステアリン酸グリセロール、モノ-、ジ-、及びトリ-パルミトステアリン酸グリセロール、モノ-、ジ-、及びトリ-べヘン酸グリセロール、モノ-、ジ-、及びトリ-オレイン酸グリセロール、硬化ヒマシ油、セトマクロゴール乳化ワックス、カルナウバワックス、セチルアルコール、及びセチルエステルより選ばれる請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記アルカリ剤は、前記活性成分の２から１２重量％である請求項１から６のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
前記アルカリ剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選ばれる請求項１から７のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
前記活性成分の２重量％以下の量の界面活性剤を含む請求項１から８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類から選ばれる請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
全組成物の５から６０重量％の量の希釈化剤をさらに含む請求項１から１０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
前記希釈化剤は好ましくは、セルロース、ミクロ結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、シリカ、及び予めゼラチン化されたデンプンから選ばれる請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
希釈化剤の顆粒が、ミクロ結晶性セルロース及びデンプンの１：３から３：１の割合での組み合わせ、並びに非水溶性セルロースを用いて調製される請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記非水溶性セルロースは、前記顆粒の２〜１０重量％の量のエチルセルロースである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ミクロ結晶性セルロース及びデンプンの割合が、１．２５：１から２：１の割合である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
全組成物に対し１〜１２重量％の量の崩壊剤をさらに含む請求項１から１５のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
前記崩壊剤は、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコレートナトリウム、クロスポビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、及びポラクリリンカリウム（Polacrilline potassium）より選ばれる請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記崩壊剤は、カチオン性ポリマーであるアミノアルキルメタクリレートコポリマーEである請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
さらに全組成物に対し１〜１０重量％の量の甘味料を含む請求項１から１８のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
前記甘味料は、アスパルテーム、コートされたアスパルテーム、グリセルリチン酸アンモニウム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、及び糖類より選ばれる請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
さらに１以上の香料を全組成物の１〜６重量％の量で含む請求項１から２０のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
前記１以上の香料は、バニラ、バナナ、チェリー、パイナップル、チョコレート、カラメル、またはミントの香味を有する試剤から選ばれる請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
滑沢剤、滑剤（グライダント）、及び流動剤を含む滑沢系をさらに含む請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及びポリオキシエチレンステアレート類から選ばれる請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記滑剤（グライダント）は、タルクである請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記流動剤は二酸化ケイ素、脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウムから選ばれる請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１に係る組成物の製造方法であって、
（i）     前記苦味のある活性成分を前記脂質顆粒化剤および前記アルカリ剤と混合することにより、顆粒マトリックスを得る工程、及び
（ii）    任意に湿潤剤を加えて、さらに前記顆粒マトリックスを１以上の崩壊剤、甘味料、香料及び流動剤と混合する工程
を含む製造方法。
【請求項２８】
前記顆粒マトリックスが、高温溶融スパイラル顆粒化により調製される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記高温溶融スパイラル顆粒化が８０℃未満の温度で行われる請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物は圧縮されて水に分散性の錠剤を与える請求項２７から２９のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が圧縮されることなく、水に分散性の顆粒又は粉末を与える請求項２７から２９のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は苦味のある製薬組成物の味覚のマスキングに関するものである。特に、本発明は苦味を有する塩基性活性成分、とりわけ、エリスロマイシン、ロキスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンその他等のマクロライド抗生物質を含む、分散性組成物の味のマスキングに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ある種の製薬活性成分の苦味を克服することは、処方科学者にとって継続的な課題となっている。この課題は、カプセル、非分散性の錠剤等の他のタイプの処方とは対照的に、分散性製薬組成物について、より一層大きなものとなっている。分散性製薬組成物は、カプセルや錠剤に比べて、飲み込み易いという利点を持つ。この利点は、飲み込み易い製剤を好む小児及び老人の患者に、特に有利である。
【０００３】
経口使用を意図する製薬的粉末、顆粒、分散性錠剤中の活性成分の苦味のマスキングには、多くの技術が知られている。これらは、粉末又は顆粒のコート、活性成分のマイクロカプセル化、活性成分の錯形成を含む。しかし、これらの技術は、必要とされる賦形剤の数、必要とされる各成分の量、製造工程の複雑さの程度、及び揮発性有機溶媒の使用により制限される場合がある。これらの複雑な技術に関連したスケールアップの問題もしばしば生じる。
【０００４】
仏国特許第２７９３６９０号（Dominique）は、分散性マクロライド組成物中における糖類以外の甘味料の高濃度（２０パーセントまで）での使用について記述する。しかし、アスパルテーム、サッカリン、及びグリセルリチン酸アンモニウム等の甘味料は、特有かつ不快な後味がある。これらは、また、高濃度で用いられた場合、他の副作用を有する。これらの伝統的な甘味料は、どちらにせよ、強烈に苦い製薬的活性成分、例えば、アジスロマイシン、の苦味のマスキングには有効でない。
【０００５】
米国特許第５６０９９０９号（Meyer）は、水に不溶の油又はワックスを可塑剤として用いることにより、穀物プロテインのプロラミン画分を薬芯周りのコートとして適用することによる使用を開示する。この方法は、即時放出性のマクロライド懸濁液にのみ限定して適用可能である。有機的コート剤が、グラット−ウルスター液体ベッドコーター等の装置と共に、この方法に要求される。
【０００６】
米国特許第６１５３２２０号（Cumming）は、味をマスクするために、カチオン性コポリマーとともに活性薬をスプレードライすることについて開示する。このコポリマーは、ジメチルアミノエチルメタクリレート及びメタクリル酸エステルより合成される。
有機溶媒が、この方法において用いられる、加えて、使用できる薬剤の量にも制限があり、例としては、薬剤のポリマーに対する割合は、１：６迄となる。
【０００７】
腸溶性コーティング、遅延放出型製剤において用いられるｐH依存性の高分子は、味覚のマスキングに用いられてきた。米国特許第５４０９７１１（Mapelli）は、顆粒の味覚マスキングのために、ｐH５より上で可溶の、ポリマー製の膜の使用について記述する。口中での膜の溶解を避けるために、組成物に酸性物質が加えられる。このプロセスで得られる分散性顆粒は、薬剤をｐH５より上でのみ放出する。
【０００８】
カプセル化により調製される処方及びスプレードライの重要な欠点は、メチレンクロライド、クロロホルム、シクロヘキサン、四塩化炭素、メチルエチルケトン、アセトン、エチルアルコール、メチルアルコール、又はイソプロピルアルコール等の揮発性有機溶媒が、コート剤を溶解するのに必要となることがあるということである。この様な溶媒は、環境にフレンドリーでないとみなされ、製品より取り除くか、許容可能な量まで減ずる必要がある。
【０００９】
カプセル化されたマイクロカプセルからの薬剤の放出を減少するのに用いられるアルカリ物質は、製薬的混合物中において評価されてきた。米国特許第４６５６０２７号（Sjoovist）は、苦味を有する物質の味覚をマスクするために、薬剤とともにカプセル化されたアルカリ物質及び疎水性ポリマーを使用することについて記述する。再度言うが、カプセル化のために有機溶媒を用いることは、環境上の理由より望ましくない。さらに、薬剤の容量に限度があり、また、大きなバッチにおいて生産するのが困難である。
【００１０】
米国特許第５６３３００６号（Catania）は、アルカリ土類酸化物及びアルカリ土類水酸化物、及びアルカリ水酸化物をマクロライド抗生物質であるアジスロマイシンの苦味をマスクするのに用いる。アジスロマイシンはアルカリ土類酸化物を吸着する傾向にあり、その結果、その組成物の苦味を減じる。しかし、この様な吸着が薬剤放出力学を変えることがあり、この方法のために示唆される剤形は、咀嚼可能な錠剤又は経口用懸濁液に限定される。
【００１１】
マクロライド抗生物質の研究に従事する処方科学者は、味覚がマスクされた製品を供給するために、塩基性酸化物とともに官能性ポリマーを使用してきた。米国特許第５７０７６４６号（Yajima）は、低融点を有する物質、塩基性酸化物、味覚マスクのための糖アルコールと共にする、官能性ポリマーの使用について開示する。しかし、スプレードライ技術の要求である、薬剤の容量が低く、脂肪酸エステルの量が多いことは、この方法の制約となる。
【００１２】
米国特許第５７９２３７３号（Yajima）は、β結晶形のモノグリセリドと共に胃中で可溶なポリマーを利用し、経口投与のための製薬組成物の味覚をマスクする。しかし、活性成分に対し、モノグリセリドの比率が高いと、薬剤の放出が遅れる。この方法の制約的要因には、高温で不安定である官能性ポリマーの使用、薬剤の容量が少ないこと、及びスプレードライの工程が含まれる。
【００１３】
クラリスロマイシンとカーボマーとの間の錯体を含む味覚がマスクされた顆粒が、米国特許第４８０８４１１号（Lu）に記載されている。クラリスロマイシン-カーボマー錯体の水性顆粒が米国特許第５９１９４８９号（Gerhardt）に記載されている。しかし、多数の製薬的製造工程及び必要とされる技術、例えば、錯体化、顆粒化、及び乾燥が、この方法を望ましくないものとしている。
【００１４】
多くの味覚マスク処方の特徴は、脂肪酸エステル等の脂質の導入である。しかし、公知の味覚マスク処方における脂質の割合はかなり高く、典型的には活性成分の２０重量％以上である。
【００１５】
例えば、米国特許第５６３５２００号（Douglas）はラニチジンの薬芯が脂質によりコートされているラニチジン薬の味覚マスキング組成物を記載する。使用される脂質の量は２０重量％以上である。薬剤を脂質を通じ分散するのに使用される脂質の量は、薬芯を単に脂質で包む場合に比べてはるかに多いことはよく知られている。ゆえに、脂質を通じてラニチジンを分散する場合、組成物中において２０重量％よりずっと多い量の脂質が必要とされるだろう。
【００１６】
米国特許第５３８０５３５号（Geyer）は、風味の良くない薬剤が脂質中に分散又は溶解される咀嚼可能な錠剤を記載する。使用される脂質の量は、組成物の５〜５０重量％である。しかし、組成物の重量％におけるこれらの比率は、活性成分の重量の比率よりずっと大きいものに相当する。典型的には、分散性処方は咀嚼可能な錠剤に比べてずっと多い量の脂質を要する。
【特許文献１】仏国特許第２７９３６９０号（Dominique）
【特許文献２】米国特許第５６０９９０９号（Meyer）
【特許文献３】米国特許第６１５３２２０号（Cumming）
【特許文献４】米国特許第５４０９７１１（Mapelli）
【特許文献５】米国特許第４６５６０２７号（Sjoovist）
【特許文献６】米国特許第５６３３００６号（Catania）
【特許文献７】米国特許第５７０７６４６号（Yajima）
【特許文献８】米国特許第５７９２３７３号（Yajima）
【特許文献９】米国特許第５９１９４８９号（Gerhardt）
【特許文献１０】米国特許第５６３５２００号（Douglas）
【特許文献１１】米国特許第５３８０５３５号（Geyer）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
味覚マスキング処方中に脂質を含むことの主要な目的は、それが味あわれる部分において、すなわち、咀嚼可能な錠剤の場合は口中、分散性組成物の場合は水に加えられた時又は口中において、活性成分の放出や溶解を制限することである。よって、典型的には組成中で、２０％の脂質の最低レベルが要求される。しかし、脂質のレベルが高いことの結果として、その組成からの薬剤放出がゆっくりとなり、血流中への活性成分の吸収が遅くなる。よって、ある種の活性成分の苦味を効率的にマスクし、患者による使用の際に組成物からの活性成分の遅延放出の問題のない分散組成物への要求が存在する。出願人は、苦味のあるアルカリ性薬剤のための、低減された苦味を有する分散性製薬組成物のための、単純で、再現可能で、かつ新規な薬剤デリバリーシステムであって驚く程低いレベルの脂質を含むものを見出した。
【００１８】
本発明は脂肪酸エステル等の脂質、アルカリ物質及び界面活性剤の使用により、活性成分の苦味を減じる顆粒マトリックスの形成に関するものである。分散性組成物は、活性成分の顆粒及び急速崩壊性希釈化剤の顆粒を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の目的は、苦味のある活性成分の味覚のマスクに少なくとも何らか効果を有する、低レベルの脂質を含む分散性製薬組成物を提供すること、又は少なくともその有用な代替物を提供することにある。
【００２０】
本発明の第一の態様においては
(i）   苦味のある活性成分;
(ii)   活性成分の１から１６重量％の量の脂質顆粒化剤;及び
(iii)  活性成分の１から２０重量％の量のアルカリ剤;
を含み、活性成分の苦味が部分的又は完全にマスクされている分散性製薬組成物が提供される。
【００２１】
苦味のある活性成分は、好ましくはマクロライド抗生物質であり、より好ましくはエリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、又はこれらの溶媒和物、水和物の中から選ばれる。選ばれるアジスロマイシンは、クロアチア国特許出願No.P２００２０２３１Aに開示された通り、優れた溶解性を示す同形の擬似多形であることが好ましい。脂質顆粒化剤は、活性成分の２から８重量％の範囲にあることが好ましい。
【００２２】
脂質顆粒化剤は、脂肪酸エステル、油、脂肪、ワックスのいずれかでよい。しかし、脂質顆粒化剤は、好ましくは、モノ-、ジ-、及びトリ-ステアリン酸グリセロール、モノ-、ジ-、及びトリ-パルミトステアリン酸グリセロール、モノ-、ジ-、及びトリ-べヘン酸グリセロール、モノ-、ジ-、及びトリ-オレイン酸グリセロール、硬化ヒマシ油、セトマクロゴール乳化ワックス、カルナウバワックス、セチルアルコール、及びセチルエステルより選ばれる。
【００２３】
アルカリ剤は、活性成分の２から１２重量％であることが好ましい。様々なアルカリ剤が用いられてもよい。しかし、アルカリ剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選ばれることが好ましい。
【００２４】
組成物は、さらに、活性成分の２重量％以下の量の界面活性剤を含むことが好ましい。界面活性剤は、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステルから選ばれることが好ましい。
【００２５】
組成物は、さらに全組成物の５から６０重量％の量の希釈化剤を含む。希釈化剤は好ましくは、セルロース、ミクロ結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、シリカ及び予めゼラチン化されたデンプンより選ばれる。
【００２６】
好ましくは、希釈化剤は、ミクロ結晶性セルロース及びデンプンの１：３から３：１の割合での組み合わせ、並びに非水溶性セルロースを用いた顆粒の形式で調製される。非水溶性セルロースは、好ましくは、上記顆粒の２〜１０重量％の量のエチルセルロースである。ミクロ結晶性セルロース及びデンプンの割合は、好ましくは１．２５：１から２：１の割合である。
【００２７】
組成物は、全組成物に対し１〜１２重量％の量の崩壊剤を含むことが好ましい。崩壊剤は、好ましくはカルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコレートナトリウム、クロスポビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、及びポラクリリンカリウム（Polacrilline potassium）より選ばれる。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、上記崩壊剤はカチオン性ポリマーアミノアルキルメタクリレートコポリマーEである。
【００２９】
また、組成物は、全組成物中において、さらに１〜１０重量％の甘味料を含むことが好ましい。甘味料は、好ましくは、アスパルテーム、コートされたアスパルテーム、グリセルリチン酸アンモニウム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、及び糖類より選ばれる。
【００３０】
組成物は、さらに１以上の香料を全組成物の１〜６重量％で含むことが好ましい。１以上の香料は好ましくは、バニラ、バナナ、チェリー、パイナップル、チョコレート、カラメル、またはミントの香味を有する試剤から選ばれる。
【００３１】
組成物は、また、滑沢剤、滑剤（グライダント）、流動剤を含む滑沢系を含む。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリオキシエチレンステアレート類から選ばれる。好ましい滑剤（グライダント）は、タルクであり、好ましい流動剤は二酸化ケイ素、脂肪酸エステル、及びラウリル硫酸ナトリウムから選ばれる。
【００３２】
本発明の第二の態様においては以下の工程を含む請求項１に係る組成物の製造方法を提示する。
(i)    苦味のある活性成分を脂質顆粒化剤及びアルカリ剤と混合することにより、顆粒マトリックスを得る；
(ii)   任意には、さらに上記顆粒マトリックスを１以上の崩壊剤、甘味料、香料,  及び流動剤と混合する。
好ましくは顆粒マトリックスは、高温溶融スパイラル顆粒化により調製される。高温溶融スパイラル顆粒化はいかなる適切な温度で行われてもよいが、好ましくは８０℃未満の温度で行われる。
【００３３】
本方法の１の実施形態においては、組成物は圧縮され、水に分散性の錠剤が供給される。代わりに採りうる実施形態においては、組成物は圧縮されることなく、水に分散性の顆粒又は粉末が供給される。
【００３４】
［詳細な説明］
本発明は、単独で又は他の活性物質と共にマクロライド抗生物質を含む苦味のあるアルカリ性薬剤物質を含む、分散性組成物、並びにそれらの組成物の製造方法に関するものである。
【００３５】
ここで用いられるところの「分散性組成物」とは、錠剤、顆粒、ペレット、粉末を含むあらゆる固体の用量形式であり、冷水を含む水中に分散し、飲用の懸濁液を形成するものをいう。
【００３６】
いかなる苦味のあるアルカリ性薬剤、又はいかなる苦味のある薬剤の配合が、本発明において意図されている。しかし、本発明は特にマクロライド抗生物質、とりわけ、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンに関するものである。上記薬剤は、典型的には、安定な水和物、溶媒和物又は塩であり、いかなる結晶形又は非晶形でもよい。用いられるアジスロマイシンは、クロアチア国特許出願No.P２００２０２３１Aに開示された通り、優れた溶解性を有する同形の擬似多形であることが好ましい。
【００３７】
本発明の組成物は、あらゆる分散性組成物、特に顆粒、粉末、及び錠剤を含む。錠剤やカプセルは投与が単純で便利だが、子供や高齢者は飲み込む際に困難を生ずる。用量の多い薬剤については、サイズが制約となる。分散性製薬組成物はまた、患者の求めに応じて滴定されることができる。
【００３８】
苦味のある薬剤の分散性組成物が水中に分散された際に形成される口中の懸濁液の苦味はマスクするのが非常に難しい。本発明に基づき用いられる分散性製薬組成物は、圧縮された場合でも、苦味を減じ、薬剤物質の溶解特性を損なうことはない。本組成物は、「分散性錠剤」を含む分散性製薬組成物のために、英国薬局方に定められた要件を満たす。
【００３９】
分散性製薬組成物の上記顆粒状マトリックスは、多くの方法により調製され得る。一つの好ましい方法は、高温溶融スパイラル顆粒化方法である。伝統的な流動層乾燥機の使用が「苦味の低減された顆粒」の成長方法として知られている。強力ミキサー及び熱風供給装置付きの混合装置等の他の装置が同じ目的のために用いられてもよい。ジべヘン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロール等の脂肪酸エステルが本発明の説明に用いられる場合には、粉体層の乾燥温度は、６５℃から７０℃の間で保たれてもよい。
【００４０】
高温溶融スパイラル顆粒化は、スプレードライ、マイクロカプセル化、及び特別な装置を必要とする均一な粒子のコーティング又はカプセル化技術に対して有利である。この技術は環境に優しく、再現可能で、またスケールアップ可能である。
【００４１】
高温溶融顆粒化において顆粒マトリックスを形成するのに用いられる顆粒化剤は、脂質である。脂質は、ワックス、油、脂肪酸、脂肪族アルコール、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドでよい。炭素鎖長は、典型的には、C１２−C３０であり、飽和でも不飽和でもよい。例としては、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、  べヘン酸グリセロール、  ジべヘン酸グリセロール、及びパルミトステアリン酸グリセロールを含む。  脂質はまた、硬化ヒマシ油、セトマクロゴール乳化ワックス、カルナウバワックス、セチルアルコール、又はセチルエステルでもよい。２以上の脂質のあらゆる適切な組み合わせが用いられてもよい。
【００４２】
好ましい脂質は、通常室温（１８−２２℃）で固体である、しかし、穏やかに温度を加えることにより（すなわち、５５−９５℃）、容易に溶解することが望ましい。個々の組成物の溶融温度がこの温度範囲の外側にある場合でも、平均の融点がこの範囲にある混合物についても上記に含まれる。
【００４３】
出願人は、驚くべきことに、好ましい脂質の量は活性製薬成分に対して１〜１６重量％より好ましくは、２〜８重量％と低いことを発見した。脂質の量をできるだけ低く抑えることの主要な利点は、その薬剤の苦味を減じつつ、薬剤の溶解/放出への影響を最小限とすることができることである。
【００４４】
ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤も含まれることが好ましい（苦味が低減された顆粒に対しては２％以下）。他の湿潤剤は、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステルを含む。湿潤剤は、分散助剤である。少量で用いられた場合、一般に、湿潤剤は錠剤の分散及び溶解を補助する。
【００４５】
組成物のｐHを安定化するために、炭酸ナトリウムや第三リン酸ナトリウムが活性製薬成分に対して１から２０重量％、好ましくは２から１４重量％が加えられるのが好ましい。アルカリ物質の顆粒内及び顆粒外の付加についての評価し、両者とも分散性組成物の苦味を減じる。分散性組成物が水に加えられた時に急速に溶解するアルカリ物質は、均一な分散液形成の助けとなる。典型的なアルカリ剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムである。
【００４６】
単独で又は混合して用いられる他の賦形剤もまた、分散性組成物の流動性を向上させるために加えられる。これらの希釈化剤はセルロース、ミクロ結晶性セルロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、直接圧縮性ミクロ結晶性セルロース、ラクトース、炭酸カルシウム、シリカ、及び第二リン酸カルシウムを含む。
【００４７】
本発明の好ましい組成物は、ミクロ結晶性セルロース及びトウモロコシデンプンの１：３〜３：１、好ましい範囲としては、１．２５：１．０〜１．７５：１．０の様々な割合での混合物を含む希釈性顆粒を利用する。可塑剤（例えば、Surelease（登録商標））と共に、水への分散液の状態のエチルセルロース（２から１０％）が、希釈性顆粒のための顆粒化剤として用いられてもよい。賦形剤の配合について、苦味の低減された顆粒状マトリックスと混合された場合に形成される混合物の圧縮性についての調査された。本発明の分散可能な製薬組成物の崩壊及び流動性は、これらの希釈性顆粒が用いられる場合に向上する。
【００４８】
苦味のある活性成分の顆粒マトリックスは、希釈性顆粒及び他の希釈物質を用いて分散性の剤形に加工される。希釈化剤の顆粒は、良好な流動特性、圧縮性及び崩壊特性を有する。驚くべきことに、研究により、カチオン性ポリマーである、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE（Eudragit(登録商標)  E,EPO）は、分散性投薬組成物中において適切な崩壊剤である。アミノアルキルメタクリレートコポリマーEは、ポリ（ブチルメタクリレート）、（２−ジメチル  アミノ  エチル）メタクリレート、メチル  メタクリレート（１：２：１）である。他の崩壊剤は、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコレートナトリウム、クロスポビドン、及びポラクリリンカリウム（Polacrilline potassium）を含む。
【００４９】
アスパルテーム、グリセルリチン酸アンモニウム（例えばマグナスウィート（登録商標））、サッカリンナトリウム及び他の糖類、アセサルファムカリウム、マンニトールが、好ましくは二次甘味料として含まれてもよい。甘味料を高用量で使用するのは好ましくない、不快な後味があり、一般に、不必要な量の添加剤を患者に与えるのを避けるためである。本発明においては、低レベルの甘味料（２〜５％）が甘味の付与のために加えられるのが好ましい。アスパルテームが錠剤等の分散性組成物のための甘味料として好ましい。
【００５０】
アルカリ性の苦味のある薬剤のための香料の選択は難しい。シトラスの香料は苦味を付与することとなるため有用でない、それに対し、ミントやバニラ等の他の香料は、相乗的に製剤の苦味を減じる。評価される香料はバニラ、バナナ、チェリー、パイナップル、カラメル、チョコレート、ミント及び関連する香料化合物である。許容される味覚を有する処方は、香料がマイルドな時及び香料が添加されていない時に実現する。
【００５１】
ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、又は関連する製薬学的に許容な滑沢化合物を混合することが好ましい。ステアリン酸マグネシウムは、製薬組成物中で、最もよく用いられる薬品として好ましい。二酸化ケイ素等の流動剤、精製されたタルク等の接着防止剤（滑剤（グライダント））も、本発明の分散性組成物に含まれるものとして好ましいものである。
【００５２】
本発明は、以下の分散性組成物の実施例を参照することにより良く理解される。しかし、実施例は説明目的のもので、発明はこれらの例に限定されるものでないことが理解されるべきである。
【００５３】
［実施例］
【００５４】
実施例１：低減された苦味を有する顆粒状マトリックス
【表１】
2006514968.tif 000002
【００５５】
顆粒マトリックスを、アジスロマイシン、ジべヘン酸グリセロール、及びラウリル硫酸ナトリウムとともに調製した。第三リン酸ナトリウムは、顆粒マトリックス中において、顆粒内に添加するか、又は分散性組成物に顆粒外に添加する。顆粒マトリックスを走査型電子顕微鏡（SEM）を用いて調べた。
【００５６】
成分を混合し、スパイラル顆粒化のための付属物と共に、流動層プロセッサーを用いて顆粒化した。これらの顆粒を用いて分散性組成物を調製した。
【００５７】
実施例２：低減された苦味を有する顆粒マトリックス
【００５８】
【表２】
2006514968.tif 000003
【００５９】
ジべヘン酸グリセロールを顆粒内に添加することにより顆粒状マトリックスを調製し、ジベヘン酸グリセロールを８重量％含むマトリックスを得た。高含量の脂肪酸エステルを有するこれらの顆粒は良好な味覚マスク性を示した。この顆粒は、圧縮することなしに分散性組成物の為に用いた。
【００６０】
実施例３：低減された苦味を有する顆粒マトリックス
【００６１】
【表３】
2006514968.tif 000004
【００６２】
第三リン酸ナトリウムを顆粒内、又は顆粒外使用することによりこれらの顆粒を調製した。ジステアリン酸グリセロールを顆粒化剤として用いた。これらの顆粒は、様々な分散性組成物を形成するために用いることができる。
【００６３】
実施例４：希釈性顆粒
【００６４】
【表４】
2006514968.tif 000005
【００６５】
ミクロ結晶性セルロース（Avicel（登録商標） PH 101）及びトウモロコシデンプンを用いて希釈性顆粒を調製した。使用した顆粒化剤はエチルセルロース（Surelease（登録商標））の水性分散液だった。顆粒を６０℃で乾燥し、乾燥された顆粒は、高速崩壊性、及び流動性を有する顆粒となるサイズとした。
【００６６】
実施例５：分散性錠剤中の崩壊/分散剤としてのEudragit（登録商標） EPO 
実施例２の顆粒状マトリックス及び実施例４の希釈性顆粒を混合した。顆粒を篩（４０＃）にかけ、他の賦形剤：アスパルテーム、崩壊/分散剤、第三リン酸ナトリウム、無水コロイド性シリカ、及びタルクと混合した。混合物を、ステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。以下の崩壊/分散剤を用いた：アミノアルキルメタクリレートコポリマーE（Eudragit（登録商標） EPO）、カルメロースナトリウム、デンプングリコレートナトリウム、及びポラクリリンカリウム（Polacrilline potassium）。錠剤を分散性組成物の顆粒を用いて圧縮し、１５０ｍｌのガラスビーカー中の２５℃の水６０ｍｌ中にそれぞれの錠剤を投入することによって得たそれぞれの分散液を評価した。
【００６７】
カルメロースセルロース、デンプングリコレートナトリウム、及びポラクリリンカリウム（Polacrilline potassium）についての結果は満足のいくものではなかった。いくつかの塊になった錠剤の集合物がビーカー中で３分後に観察された。
【００６８】
Eudragit（登録商標） EPOを錠剤あたり１００ｍｇの割合で用いた。良好な錠剤分散液を観察した（下記の表を参照）。これらの錠剤は分散性錠剤及び分散の均一性の点で、錠剤についての崩壊試験に適合する。
【００６９】
崩壊/分散剤としてのEudragit（登録商標） EPOの評価
【００７０】
【表５】
2006514968.tif 000006
【００７１】
実施例６：錠剤等の分散性製薬組成物
【００７２】
【表６】
2006514968.tif 000007
【００７３】
実施例１の顆粒状マトリックス及び実施例４の希釈性顆粒を混合した。顆粒を篩（４０＃）にかけ、他の賦形剤：アスパルテーム、アミノアルキルメタクリレート  コポリマーE（Eudragit（登録商標） EPO）、第三リン酸ナトリウム、無水コロイダルシリカ、及びタルク、と混合した。混合物は、ステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。
【００７４】
錠剤を分散性組成物の顆粒を用い圧縮し、味覚、分散の均一性及び他の製薬処方的試験について評価した。再構成された錠剤は、溶解、効力検定（assay）, 硬度、もろさ、及び再構成の容易さについてと同様に、味覚についても許容しうるものであることが確認された。
【００７５】
実施例７：苦味のマスキングの証拠
味覚評価のための組成物は、アジスロマイシン５００ｍｇを含む顆粒、希釈性顆粒（デンプン及びミクロ結晶性セルロースの顆粒）、タルク、コロイダルシリカ、及びステアリン酸マグネシウムを含んでいた。低減された苦味を有する顆粒中の脂肪酸エステルのレベルは、以下のテーブルに示すように異なる。第三リン酸ナトリウム及びアスパルテームのレベルもまた、以下のテーブルに示す様に変化させた。組成物は、５人のボランティアにより評価された。
【００７６】
【表７】
2006514968.tif 000008
【００７７】
組成物は６０ｍｌの水に分散され、分散の直後に於いて、味覚について評価された。
【００７８】
味覚の評価：
A：味覚がよく、許容可能な製剤
B：味覚がよく、許容可能な製剤だが、非常に低い苦味及び非常に低い後味を有する
C：味覚がよく、許容可能な製剤だが、低い苦味及び低い後味を有する
D：味覚がよく、許容可能な製剤だが、低い苦味及び許容不可の後味を有する
E：苦い後味及び苦味で、味覚のよい製剤とはいえない、
F：大変な苦味のため、味覚のよい製剤とはいえない
【００７９】
脂肪酸エステルであるジベヘン酸グリセロール、アルカリ緩衝塩であるリン酸ナトリウム、及び甘味料であるアスパルテームを含んでいた組成物VII及びVIIIは、組成物IからVIに比して、有意に良かった。
組成物VIIIは甘すぎ、苦い後味を示した。
【００８０】
実施例８：苦味をマスクすることの証拠
味覚評価の為の組成物は、アジスロマイシン５００ｍｇを含む顆粒、希釈性顆粒（デンプン及びミクロ結晶性セルロースの顆粒）、アミノアルキルメタクリレート  コポリマーE（Eudragit（登録商標） EPO）、タルク、コロイダルシリカ、及びステアリン酸マグネシウムを含んでいた。  低減された苦味を有する顆粒中の脂肪酸エステル及びアスパルテームのレベルを、表中に見られる様に一定とした。第三リン酸ナトリウムのレベルは一定としたが、顆粒内で用いられたXI以外においては顆粒外で用いた。  組成物は、５人のボランティアにより評価された。
【００８１】
【表８】
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【００８２】
以下の表においては、組成物XIIはアジスロマイシンなしのVIIと同じであった。分散液の味は、アジスロマイシン薬のない組成物VIIと比較された。この組成物は、XIIとマークされた。  
【００８３】
【表９】
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【００８４】
味覚の評価：
A：味覚がよく、許容可能な製剤
B：味覚がよく、許容可能な製剤だが、非常に低い苦味及び非常に低い後味を有する
C：味覚がよく、許容可能な製剤だが、低い苦味及び低い後味を有する
D：味覚がよく、許容可能な製剤だが、低い苦味及び許容不可の後味を有する
E：苦い後味及び苦味で、味覚のよい製剤とはいえない
F：大変な苦味のため、味覚のよい製剤とはいえない
【００８５】
観察：
これらのアジスロマイシンの処方に対し、ボランティアは受け入れ度を示した。
香料のない組成物に対する受け入れ度がバニラやバナナ等の香料組成物を有する組成物の受け入れ度よりも高かったことは、この種の処方において、香料は必須のものではないことを示している。無水第三リン酸ナトリウムは、顆粒内で、脂肪酸エステルと共に用いられた場合、かろうじて良い受け入れ度を示した。本発明は実施例によって説明されたが、本発明のクレームの保護範囲から離れることなく、変形又は修正がなされるということを認識すべきである。さらに、ある種の態様の等価の既知の態様がある場合、その態様等は、本明細書中に参照され、含まれているものとして扱うものとする。
【国際調査報告】
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