(57)【要約】本発明は、シクロアルキル置換されたアミノ酸誘導体ならびにその生理学上許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。式(Ｉ)【化１】2006519193.tif 000116 (式中、基は指示された意味を有する)の化合物、その生理学上許容しうる塩およびその製造方法が開示されている。本発明の化合物は、例えば脂肪酸代謝の障害、損なわれたグルコース利用、インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防に適している。
2006519193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006519193.tif 000115
の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
式中、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＦ5、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシ、ＯＨ、ＮＯ2であるか；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル、ピリジン、１Ｈ−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した、部分的にまたは完全に不飽和の二環式(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にＦによって置換された (Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであり；
ｏは、０または１であり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ｏが０ならば、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＦであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルであり、ここでアルキルは非置換またはヒドロキシル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており、そしてフェニルは非置換またはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、ＦおよびＣＦ3からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており；但し、Ｒ6がＦならば、Ｒ7はＮＲ11Ｒ12または(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシではなく；
Ｒ7およびＲ9は、ｎが０ならば、それらを担持する原子と一緒になってピロリジンまたはピペリジンであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ9は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ10は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてＣ1またはＣ2炭素原子(環Ａに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
環Ａは、シス−シクロヘキサン−１,３−ジイルであり、
Ｒ1は、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；
Ｒ3は、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルであり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；
ｎは、０であり；
Ｒ6は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは非置換またはフェニルによって置換されており；
Ｒ7およびＲ9は、ｎが０ならば、それらを担持する原子と一緒になってピロリジンであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈであり；
Ｒ9は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはベンジルである；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物および代謝障害またはそれに関連する疾患に望ましい効果を有する１つまたはそれ以上の活性化合物を含む医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物および１つまたはそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬。
【請求項８】
脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
真性糖尿病およびその続発症の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
異常脂質血症およびその続発症の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
代謝症候群に伴う状態の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防のための少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
活性化合物を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロアルキル置換されたアミノ酸誘導体およびその生理学上許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
同様の構造の化合物は、先行技術において高脂血症および糖尿病の治療ですでに記載されている(ＷＯ ２０００／６４８７６)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、脂質および／または炭水化物代謝の治療上利用可能な調節ができるようになり、従って２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症およびそれらのさまざまな続発症といった障害の予防および／または治療に適した化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、本発明者らは、ＰＰＡＲ受容体の活性を調節する多くの化合物を見いだした。それらの化合物は、ＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマの活性化に特に適しており、その際、相対的な活性化の程度は化合物に応じて変化しうる。
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2006519193.tif 000003
の化合物およびその生理学上許容しうる塩に関する。
式中：
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＦ5、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシ、ＯＨ、ＮＯ2であるか；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル、ピリジン、１Ｈ−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した、部分的にまたは不飽和の二環式(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールを形成し；
【０００６】
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルフェニル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであり；
ｏは、０または１であり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ｏが０ならば、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
ｎは、０〜２であり；
【０００７】
Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＦであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルであり、ここでアルキルは非置換またはヒドロキシル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており、そしてフェニルは非置換またはヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、ＦおよびＣＦ3からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており；但し、Ｒ6がＦならば、Ｒ7はＮＲ11Ｒ12または(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシではなく；
Ｒ7およびＲ9は、ｎが０ならば、それらを担持する原子と一緒になってピロリジンまたはピペリジンであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
【０００８】
Ｒ9は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ10は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。
【０００９】
式Ｉにおいて、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてＣ1またはＣ2炭素原子(環Ａに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい、
式Ｉの化合物は好ましい。
【００１０】
式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基は以下に定義された通りであり：
環Ａは、シクロヘキサン−１,３−ジイルであり；または
Ｒ1は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニルであり；または式中、置換基
Ｒ1は、メタまたはパラ位にあり；または
Ｒ2は、水素であり；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；または
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニルであり；または
【００１１】
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；または
Ｘは、ＣＨ2−ＯまたはＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；または
ｎは、０であり；または
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；または
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、特にシクロペンチルであり；
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは非置換またはヒドロキシル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており、ここでＲ11およびＲ12は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである、
式Ｉの化合物は特に好ましい。
【００１２】
式Ｉにおいて、Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはベンジルである、式Ｉの化合物は特に好ましく、きわめて好ましくは、Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはベンジルである。
【００１３】
さらに、
環Ａは、シス−シクロヘキサン−１,３−ジイルであり、
Ｒ1は、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；
Ｒ3は、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルであり；Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；
ｎは、０であり；
Ｒ6は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは非置換またはフェニルによって置換されており；
Ｒ7およびＲ9は、ｎが０ならば、それらを担持する原子と一緒になってピロリジンであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈであり；
Ｒ9は、Ｈ；(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはベンジルである、
式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩はきわめて好ましい。
【００１４】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12中のアルキル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。
【００１５】
アリールは、環または複数の環中に６〜１０個の原子を含む芳香族炭素環式単環式または二環式環系を意味する。
【００１６】
ヘテロアリールは、４〜１１個の環員を有し、環系中の少なくとも１個の原子が一連のＮ、ＯおよびＳからのヘテロ原子である単環式または二環式芳香族環系である。
【００１７】
式Ｉの化合物は、少なくとも２つの不斉中心を含み、そしてさらに多く含むことができる。従って、式Ｉの化合物は、そのラセミ体、ラセミ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。 本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体形態を全て包含する。これらの異性体形態は、いくつかの場合、具体的に記載されてなくても、知られている方法によって入手することができる。
【００１８】
医薬上許容しうる塩は、水への溶解度が最初のまたは基礎となる化合物のものより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)、およびトロメタモール(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リジンまたはエチレンジアミンの塩である。
【００１９】
例えばトリフルオロアセテートといったような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、有用な中間体として医薬上許容しうる塩の製造または精製のためおよび／または非治療の、例えばin vitro用途に使用するため同様に本発明の構成に属する。
【００２０】
本明細書に使用される「生理学的機能性誘導体」なる用語は、本発明の式Ｉの化合物のなんらかの生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは哺乳動物、例えばヒトに投与すると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接または間接的に)形成することができる。
【００２１】
また、生理学的機能性誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、これは、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されている。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、またはそうでなくてもよい。
【００２２】
また、本発明の化合物は、種々の多形形態、例えばアモルファスおよび結晶多形の形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての多様な形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００２３】
以下、「式Ｉの化合物(複数可)」に対する全ての言及は、本明細書に記載された前記の式Ｉの化合物(複数可)、およびその塩、溶媒和物および生理学上機能性の誘導体を指す。
【００２４】
使用
さらに、本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬組成物のＰＰＡＲリガンドとしての使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適切である。
【００２５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、リガンドによって活性化することができる転写因子であり、核内ホルモン受容体の種類に属する。３つのＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタがあり、これらは異なる遺伝子によりコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77)。
【００２６】
ＰＰＡＲガンマの２つの変異形は、ＰＰＡＲガンマ1およびガンマ2であり、これらはプロモーターおよびディファレンシャル（differential）ｍＲＮＡスプライシングの選択的使用の結果である (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996)。ＰＰＡＲが違えば、異なる組織分布を有し、異なる生理機能を調節する。ＰＰＡＲは、その遺伝子産物が、脂質および炭水化物の代謝に直接または間接的に決定的に関与する、多くの遺伝子を調節する種々の態様において鍵となる役割を果たす。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓中の脂肪酸異化作用またはリポタンパク代謝の調節において重要な役割を果たし、一方、ＰＰＡＲガンマは、例えば脂肪細胞分化の制御に決定的に関与する。しかし、さらにＰＰＡＲは、炭水化物または脂質の代謝と直接関係ないものを含めた多くの他の生理学的プロセスの調節にも関与する。異なるＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体および合成化合物によって程度を変えて調節することができる。機能、生理作用および病態生理学の関連する概説については、 Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63参照。
【００２７】
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマの活性を調節するのに適した式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載された適応症の治療、抑制および予防、およびそれに関連する多くの他の医薬用途に適している(例えば、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435;Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63;Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez:PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001;Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli:Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000;Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels:Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
【００２８】
このタイプの化合物は、以下の治療および／または予防に特に適している。
１．・脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。これに関する特定の態様は、以下の通りである。
・高血糖
・インスリン抵抗性の改善
・耐糖能における改善
・膵臓のβ細胞の保護
・大血管および微小血管の障害の予防
３．異常脂質血症およびその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の因子の１つまたはそれ以上を特徴とするもの(しかし、これらに限定されない)：
・高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
・低いＨＤＬコレステロール濃度
・低いＡｐｏＡリポタンパク濃度
・高いＬＤＬコレステロール濃度
・スモールデンス（small dense）ＬＤＬコレステロール粒子
・高いＡｐｏＢリポタンパク濃度
４．代謝症候群と関連しうるさまざまな他の状態、例えば：
・中心性肥満を含めた肥満(過体重)
・血栓症、凝固能亢進およびプロ血栓状態(動脈および静脈) 
・高血圧
・心不全、例えば以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症(しかし、これらに限定されない)
【００２９】
５．炎症反応または細胞分化が関与しうる他の障害または状態、例えば：
・アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症または心筋梗塞を含めた冠状動脈硬化症、卒中(しかし、これらに限定されない)
・血管再狭窄または再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎
・膵臓炎
・他の炎症状態
・網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍および新生物、例えば消化管、肝臓、胆管および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓および尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌など(しかし、これらに限定されない)
・急性および慢性骨髄増殖性疾患およびリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑落屑性皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害および皮膚科学的状態
・湿疹および神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎
・角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘導性角化症または毛包性角化症
・ケロイドおよびケロイド予防
・コンジロームまたは尖圭コンジローマを含めたいぼ
・ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)感染、例えば性病の乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
・丘疹性皮膚疾患、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫または皮膚悪性リンパ腫
・限局性良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧
・Ｘ症候群
・多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)
・喘息
・骨関節炎
・紅斑性狼瘡(ＬＥ)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・消耗(悪液質)
・痛風
・虚血／再灌流症候群
・急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)
【００３０】
製剤
望ましい生物学的効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり、そして体重１キログラム当たり０.００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲(典型的には０.０１ｍｇ〜５０ｍｇ)、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.００１ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、１キログラム当たり、そして１分当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。この目的に適切な注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有することができる。単回用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができ、そして例えばカプセル剤または錠剤のような経口投与できる単回投与製剤は、例えば０.０５〜１０００ｍｇ、典型的には０.５〜６００ｍｇを含有することができる。前記状態の治療の際、式Ｉの化合物は、化合物それ自体で使用することができるが、しかし、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという点において許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物と共に単回投与形態として、例えば錠剤として処方するのが好ましく、それは活性成分０.０５％〜９５重量％を含有することができる。他の医薬上活性物質は、式Ｉの別の化合物を含めて同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている医薬方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を製薬上許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与方式は、個々の場合、治療する状態の性質および重症度、そして各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤およびコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸および胃液耐性の製剤は好ましい。胃液に耐性の適切なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーからなる。
【００３２】
経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ、所定量の式Ｉの化合物を含有する個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤（ssuckable tablets）または錠剤；散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；または水中油または油中水型エマルション剤であることができる。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分および担体(これは１つまたはそれ以上のさらなる成分を構成することができる)を接触させる工程を含むなんらかの適切な医薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体および／または微粉砕された固体担体と共に均一および均質に混合し、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、例えば、錠剤は化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、例えば粉末または顆粒といったような自由に流動する形態の化合物を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤および／または１つ(またはそれ以上)の表面活性／分散剤(複数可)と混合して錠剤にすることによって製造することができる。湿製錠は、適切な装置中で粉末形態にある化合物を不活性液体の希釈剤で湿らせて成型することによって製造することができる。
【００３３】
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物を香料、通常シュクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠剤、および化合物を不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴム中に含んでなるトローチ剤が含まれる。
【００３４】
非経口投与に適した医薬組成物には、式Ｉの化合物の好ましくは滅菌水性製剤が含まれ、これは投薬される受容者の血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋内または皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌し、そして血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般に活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００３５】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤形態である。これは、式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００３６】
皮膚の局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つまたはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００３７】
また、経皮的投与が可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単回投与のプラスター剤の形態をとることができる。このようなプラスター剤は、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解および／または分散されるか、またはポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を適切に含有する。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特に、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたように活性成分をエレクトロトランスポートまたはイオントフォーレシスによって放出することができる。
【００３８】
式Ｉの化合物は、代謝障害における望ましい効果を特徴としている。それは脂質および糖代謝に有益な影響を及ぼし、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病および動脈硬化症およびそれらの多様な続発症の予防および治療に適している。
【００３９】
別の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独でまたは例えば代謝障害またはしばしばそれに関連する障害において望ましい効果を有する１つまたはそれ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は、下記の通りである。
１．血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬
２．異常脂質血症の治療のための活性成分
３．抗アテローム性動脈硬化症薬
４．抗肥満剤
５．抗炎症活性成分
６．悪性腫瘍の治療のための活性成分
７．抗血栓活性成分
８．高血圧の治療のための活性成分
９．心不全の治療のための活性成分および
１０．糖尿病によって生じるまたは糖尿病に関連して生じる合併症の治療および／または予防のための活性成分
【００４０】
それらは、特に効果における相乗的改善のために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与することによってまたは複数の活性成分が１つの医薬製剤に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
【００４１】
記載することができる例は、下記の通りである：
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, chapter 12 またはthe USP Dictionary
of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬には、全てのインスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.com参照)またはApidra(登録商標)、および他の速効性のインスリン(ＵＳ ６,２２１,６３３参照)、ＷＯ ０１／０４１４６に記載されたＧＬＰ−１受容体モジュレーターまたは他に、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたものが含まれる。
【００４２】
経口的に有効な血糖低下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、例えばＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレーター、脂質代謝を変えて血液脂質組成に変化にもたらす化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲモジュレーターおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００４３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を肝臓のグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(ＷＯ ０１／９４３００、ＷＯ ０２／０９６８６４、ＷＯ ０３／０８４９２３、ＷＯ ０３／０８４９２２、ＷＯ ０３／１０４１８８参照)と組み合わせて投与する。
【００４４】
一実施態様では、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００４５】
一実施態様では、式Ｉの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオン組み合わせて投与する。
【００４６】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＷＯ ９８／１９９９８、ＷＯ ９９／６１４３１、ＷＯ ９９／６７２７８、ＷＯ ９９／６７２７９、ＷＯ ０１／７２２９０、ＷＯ ０２／３８５４１、ＷＯ ０３／０４０１７４に記載されたようなDPPIV阻害剤、特にＰ ９３／０１(１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアンモニウムクロリド)、Ｐ−３１／９８、ＬＡＦ２３７(１−[２−[３−ヒドロキシアダマント−１−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−２−(Ｓ)−カルボニトリル)、ＴＳ０２１((２Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロ−１−[[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル モノベンゼンスルホネート)と組み合わせて投与する。
【００４７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＰＣＴ／ＥＰ ０３／０６８４１、ＰＣＴ／ＥＰ ０３／１３４５４およびＰＣＴ／ＥＰ ０３／１３４５５に直接または間接的に開示されたようなＳＧＬＴ−１および／または２における阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
【００４８】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、複数の前記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００４９】
脂質モジュレーター
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
【００５０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を胆汁酸再吸収阻害剤(ＵＳ ６,２４５,７４４、ＵＳ ６,２２１,８９７、ＵＳ ６,２７７,８３１、ＥＰ ０６８３ ７７３、ＥＰ ０６８３ ７７４参照)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
【００５１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＷＯ ０２５００２７に記載されたようなコレステロール吸収阻害剤、またはエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘発物質(ＵＳ ６.３４２.５１２参照)と組み合わせて投与する。
【００５２】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物を膨張性薬剤、好ましくは不溶性の膨張性薬剤(例えば、カロブ／Caromax(登録商標)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である))と組み合わせて投与する。Caromax(登録商標)との組み合わせは、１つの製剤でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、Caromax(登録商標)は、食品形態、例えばベーカリー製品またはムースリバーで投与することができる。
【００５３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＡＺ ２４２(Tesaglitazar、(Ｓ)−３−(４−[２−(４−メタンスルホニル−オキシフェニル)エトキシ]フェニル)−２−エトキシプロピオン酸)、ＢＭＳ ２９８５８５(Ｎ−[(４−メトキシフェノキシ)カルボニル]−Ｎ−[[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)またはＷＯ ９９／６２８７２、ＷＯ ９９／６２８７１、ＷＯ ０１／４０１７１、ＷＯ ０１／４０１６９、ＷＯ ９６／３８４２８、ＷＯ ０１／８１３２７、ＷＯ ０１／２１６０２、ＷＯ ０３／０２０２６９、ＷＯ ００／６４８８８またはＷＯ ００／６４８７６に記載されたものと組み合わせて投与する。
【００５４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をニコチン酸またはナイアシンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＣＰ−５２９,４１４(トルセトラピブ)と組み合わせて投与する。
【００５５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を抗酸化剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
【００５７】
抗肥満剤
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
一実施態様では、さらなる活性成分はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様では、さらなる活性成分はシブトラミンである。
【００５８】
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をＣＡＲＴモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝−アミド塩酸塩(ＣＧＰ ７１６８３Ａ))、ＭＣ４アゴニスト(例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル]−アミド；(ＷＯ ０１／９１７５２))、オレキシンアンタゴニスト(例えば１−(２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩(ＳＢ−３３４８６７−Ａ))、Ｈ３アゴニスト(３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩(ＷＯ ００／６３２０８))；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト(例えば［２−メチル−９−(２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン(ＷＯ ００／６６５８５))、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト(例えば１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(ＷＯ ０１／８３４５１))、ＭＳＨ(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト(例えば｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−(２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(ＷＯ ９９／１５５２５))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばＷＯ ００／７１５４９)、５ＨＴアゴニスト、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩(ＷＯ ０１／０９１１１))、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(６−ベンジルオキシ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル(ＷＯ ０１／８５６９５))、ＴＲＨアゴニスト(ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照)、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばＷＯ ００／４０５６９)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えばＷＯ ００／７８３１２)、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
【００５９】
本発明の一実施態様では、さらなる活性成分はレプチンである。
一実施態様では、さらなる活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様では、式Ｉの化合物を冠循環および血管系に作用を有する医薬、例えばＡＣＥ阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する 医薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物は、抗炎症作用を有する医薬と組み合わせて投与する。
【００６０】
一実施態様では、式Ｉの化合物を癌治療および癌予防に使用する医薬と組み合わせて投与する。
本発明の化合物と１つまたはそれ以上の前記の化合物および場合により１つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明の保護範囲内に帰属するものとしてみなされることは明白である。
【００６１】
化合物の活性は、以下の通りに試験した。
細胞のＰＰＡＲアルファアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲαに結合し、作動的な様式で活性化する物質の効力を、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞系(ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓)を使用して分析し、ここではこれをＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と称する。これは２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pdeltaＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ)とＰＰＡＲアルファリガンドに依存してルシフェラーゼレポーター要素の発現をメディエイトするＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ)とを有する。安定かつ構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の細胞核中でＧＡＬ４タンパク質部分を介して、細胞系のゲノム中に組み込まれたルシフェラーゼレポーター因子のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合モチーフ５'−上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清(ｃｓ−ＦＣＳ)をアッセイで使用する場合、ＰＰＡＲアルファリガンドを添加しなければルシフェラーゼレポーター遺伝子は僅かしか発現しない。ＰＰＡＲαリガンドが結合し、ＰＰＡＲα融合タンパク質を活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現をもたらす。形成されたルシフェラーゼは、適当な基質を介して化学発光によって検出することができる。
【００６２】
細胞系の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を２段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、そしてＨＥＫ細胞中に安定にトランスフェクションした。このために、イースト転写因子ＧＡＬ４の五つの結合部位(各部位において５'−ＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧ−３')を６８塩基対の長さの最小限のＭＭＴＶプロモーター(Genbank Accession # V 01175)の５'−上流にクローニングした。最小限のＭＭＴＶプロモーター部分には、ＲＮＡポリメラーゼIIによる効果的な転写を可能にするため、ＣＣＡＡＴボックスおよびＴＡＴＡ要素が含まれる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。次いで、完全フォティヌス・ピラリス（Photinus pyralis）遺伝子(Genbank Accession # M 15077)をＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３'−下流にクローニングした。シークエンシング後、５つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子からなるルセリフェラーゼレポーター因子を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングしてプラスミドpdeltaＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得た。このベクターを、Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1−3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)中の記載に従ってＨＥＫ細胞中にトランスフェクションした。次いで、ゼオシン含有培地(０.５ｍｇ／ｍｌ)を用いて、ルセリフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す適切な安定した細胞クローンを選択した。
【００６３】
第２の工程では、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)を、記載した安定な細胞クローンに導入した。このために、最初にグルココルチコイド受容体のＮ末端の７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡ(Genbank Accession
# P04150)を、イースト転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡ部分(Genbank Accession # P04386)に結合した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合領域のｃＤＮＡ(アミノ酸Ｓ167−Ｙ468；Genbank Accession # S74349)を、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３'−末端にクローニングした。このような方法で作製した(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)融合構築物を、サイトメガロウイルスプロモーターによるそこでの構成的発現を可能にするため、プラスミドｐｃＤＮＡ３(インビトロゲンから)に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含有する前述の細胞クローン中に安定にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を有し、構成的にＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)を発現する完成したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、ゼオシン(０.５ｍｇ／ｍｌ)およびＧ４１８(０.５ｍｇ／ｍｌ)を用いた選別によって単離した。
【００６４】
アッセイ手法
ＰＰＡＲアルファアゴニストの活性を後述する３日間のアッセイで測定した：
１日目
ＰＰＡＲαレポーター細胞系を、以下の添加物：１０％ｃｓ−ＦＣＳ(ウシ胎児血清；#SH-30068.03, Hyclone)、０.５ｍｇ／ｍｌゼオシン(#R250-01, Invitrogen)、０.５ｍｇ／ｍｌＧ４１８(#10131-027, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)中で８０％集密まで培養した。５％ＣＯ2の存在下、３７℃で細胞培養インキュベーター中の標準細胞培養ビン(#353112, Becton Dickinson)中で培養を行った。８０％集密の細胞をＰＢＳ (#14190-094, Invitrogen)１５ｍｌで１回洗浄し、３７℃で２分間トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)３ｍｌで処理し、記載したＤＭＥＭ５ｍｌ中に取り、そして細胞カウンターで計数した。５００.０００細胞／ｍｌに希釈した後、透明なプラスチック底部を有する９６穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴に３５，０００細胞を播種した。プレートを細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００６５】
２日目
試験するＰＰＡＲアルファアゴニストを、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解した。この保存液を、５％ｃｓ−ＦＣＳ(#SH-30068.03, Hyclone)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)および前述の抗生剤(ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリンおよびストレプトマイシン)と混合したＤＭＥＭ (#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。 試験物質は、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、１μＭ〜１０ｐＭまたは１００ｎＭ〜１ｐＭの濃度範囲で試験した。１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の培地を吸引により完全に除去し、培地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)で実施した。培地中に希釈する試験物質の最終的な体積は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌであった。アッセイ中のＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性効果を回避するため、０.１％v/v未満であった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準ＰＰＡＲアルファアゴニストを入れ、これを１１種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００６６】
３日目
試験物質で処理したＰＰＡＲαレポーター細胞をインキュベーターからはずして培地を吸い出した。Bright Glo試薬(Promegaから)５０μｌを９６穴マイクロタイタープレートの各穴にピペットで移すことによって細胞を溶解した。暗所中、室温で１０分間インキュベーションした後、マイクロタイタープレートをルミノメータ(Trilux from Wallac)で測定した。マイクロタイタープレートの各穴についての測定時間は１秒であった。
【００６７】
評価
ルミノメータからの生データを、マイクロソフトエクセルファイルに転送した。製造者(ＩＤＢＳ)によって指示されたＸＬ.Ｆｉｔプログラムを使用して用量−効果プロットおよびＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値を算出した。
【００６８】
このアッセイにおける実施例１〜５０の化合物についてのＰＰＡＲアルファのＥＣ50値は、１ｎＭから＞１０μＭまでの範囲であった。
【００６９】
本発明の式Ｉのいくつかの化合物の活性についての結果を下記の表Ｉに示した。
【表１】
2006519193.tif 000004
【００７０】
表Ｉから、本発明の式Ｉの化合物はＰＰＡＲアルファ受容体を活性化し、このため、例えば臨床的に使用されるフィブレートと同様に身体中のトリグリセリドの低下をもたらすことが明らかである(例えば、J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
【００７１】
細胞のＰＰＡＲガンマアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値の測定
原理
トランジエントトランスフェクション系を使用してＰＰＡＲアゴニストの細胞のＰＰＡＲガンマ活性を測定する。これは、ルシフェラーゼレポータープラスミド(ｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ)およびＰＰＡＲガンマ発現プラスミド(ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ)の使用に基づく。両プラスミドを、ヒト胎児性腎臓細胞(ＨＥＫ細胞)に一過的にトランスフェクションする。次いで、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合部位に結合した融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの細胞中で発現が起こる。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発し、ルシフェラーゼ基質を添加した後、化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定にトランスフェクションされたＰＰＡＲアルファレポーター細胞系とは異なり、細胞のＰＰＡＲγアッセイでは、２つの成分(ルシフェラーゼレポータープラスミドおよびＰＰＡＲガンマ発現プラスミド)をＨＥＫ細胞に一過的にトランスフェクションしたが、これはＰＰＡＲガンマ融合タンパク質の安定かつ永続的な発現が細胞毒性であるためである。
【００７２】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、PromegaからのベクターｐＧＬ３basicをベースにした。レポータープラスミドは、イースト転写因子ＧＡＬ４の五つの結合部位(各結合部位は配列５'−ＣＴＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣＣＧ−３'を有する)を１６０塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部分(Genbank Accession # AF027128)と共にｐＧＬ３basic中に５'−上流にクローニングすることによって作製した。チミジンキナーゼプロモーターの３'−下流は、Photinus pyralisからの完全ルシフェラーゼ遺伝子(Genbank Accession # M15077)であり、これはすでに使用されたプラスミドｐＧＬ３basicの成分である。レポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。
【００７３】
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲγＬＢＤは、最初にイースト転写因子ＧＡＬ４ (Genbank Accession # P04386)のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡをプラスミドｐｃＤＮＡ３(Invitrogenから)にサイトメガロウイルスプロモーターの３'−下流でクローニングし、続いてヒトＰＰＡＲγ受容体(アミノ酸I152-Y475; Accession # g1480099)のリガンド結合領域(ＬＢＤ)のｃＤＮＡをＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインの３'−下流にクローニングすることによって作製した。ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニングおよびシークエンシングは、再びSambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫおよびＰＰＡＲγ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの他に、細胞のＰＰＡＲガンマアッセイでは、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ(Promegaから)およびStratageneからのプラスミドpBluescript SK(+)も使用した。Qiagenからのプラスミド作製キットを使用して全４つのプラスミドを作製し、ＨＥＫ細胞へトランスフェクションする前にプラスミドの品質が確実に最小限のエンドトキシン含量となるようにした。
【００７４】
アッセイ手法
ＰＰＡＲガンマアゴニストの活性を、後述する４日間のアッセイで測定した。トランスフェクションの前に、ＨＥＫ細胞を、以下の添加物：１０％ＦＣＳ (#16000-044, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を混合したＤＭＥＭ(# 41965-039, Invitrogen)中で培養した。
【００７５】
１日目
最初に、ＤＭＥＭに加えて前述の全４つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物、溶液Ａを調製した。一つのアッセイにつき各９６穴マイクロタイタープレート当り３ｍｌの溶液Ａにするために以下：抗生剤も血清も含まないＤＭＥＭ (# 41965-039, Invitrogen) ２６２２μｌ、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ １００μｌ(１ｎｇ／μｌ)、ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ １００μｌ(１０ｎｇ／μｌ)、ＰＰＡＲγ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲγＬＢＤ １００μｌ(１００ｎｇ／μｌ)およびプラスミドpBluescript SK(+)７８μｌ(５００ｎｇ／μｌ)の量を用いた。次いで、各９６穴マイクロタイタープレート当りＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)１.９ｍｌをPolyFectトランスフェクション試薬(Qiagenから)１００μｌと混合することによって２ｍｌの溶液Ｂを調製した。続いて、３ｍｌの溶液Ａを２ｍｌの溶液Ｂと混合して５ｍｌの溶液Ｃを得、これを数回のピペット操作によって完全に混合し、室温で１０分間インキュベートした。１７５ｃｍ2のキャパシティの細胞培養ビンから８０％集密のＨＥＫ細胞をＰＢＳ (#14190-094, Invitrogen)１５ｍｌで一回洗浄し、トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)３ｍｌを用いて３７℃で２分間処理した。次いで、細胞を１０％ＦＣＳ (# 16000-044, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したＤＭＥＭ (# 41965-039, Invitrogen)１５ｍｌ中に取った。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を２５０，０００細胞／ｍｌに希釈した。 １つのマイクロタイタープレート当りこの細胞懸濁液１５ｍｌを、５ｍｌの溶液Ｃと混合した。懸濁液２００μｌを、透明なプラスチック底部を有する９６穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴中に播種した。 プレートを、細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００７６】
２日目
試験するＰＰＡＲアゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で溶解した。この保存液を２％Ultroser (#12039-012, Biosepra)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。試験物質を１０μＭから１００ｐＭの範囲の合計１１種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、１μＭから１０ｐＭの濃度範囲で試験した。１日目にトランスフェクションして播種したＨＥＫ細胞の培地を吸引によって完全に除去し、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)によって実施した。培地中に希釈された試験物質の最終的な体積は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌであった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準ＰＰＡＲγアゴニストを入れ、これを１１種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。
【００７７】
４日目
吸引により培地を除去した後、製造者の使用法に従って各穴にDual-GloTM試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)５０μｌを添加して細胞を溶解し、細胞中に形成されたホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)の基質を供給した。暗所中、室温で１０分間インキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼを媒介とする化学発光を、測定機器で測定した(測定時間／穴 １秒；Trilux from Wallac)。 次いで、Dual-GloTM Stop & Glo試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)５０μｌを各穴に添加してホタルルシフェラーゼの活性を停止し、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現したウミシイタケルシフェラーゼの基質を供給した。暗所中、室温でさらに１０分間インキュベーションした後、ウミシイタケルシフェラーゼを媒介とする化学発光を再び測定機器にて１秒／穴で測定した。
【００７８】
評価
ルミノメータからの粗データをマイクロソフトエクセルファイルに転送した。ホタル／ウミシイタケルシフェラーゼ活性比率をマイクロタイタープレートの１つの穴から誘導された各測定について決定した。製造者(ＩＤＢＳ)によって指示されたＸＬ.Ｆｉｔプログラムによって用量−効果プロットおよびＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値を比率から算出した。
【００７９】
本明細書に記載されたＰＰＡＲアゴニストについては、１ｎＭから＞１０μＭの範囲のＰＰＡＲガンマＥＣ50値が測定された。
【実施例】
【００８０】
下記の実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
【表２】
2006519193.tif 000005
【００８１】
【表３】
2006519193.tif 000006
【００８２】
【表４】
2006519193.tif 000007
【００８３】
工程
本発明の式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに従って得ることができる。
工程Ａ：
【化２】
2006519193.tif 000008
【００８４】
室温で化合物Ａ−１をメタノール中のナトリウムメトキシドと共に撹拌する。処理した後、例えば室温でジメチルホルムアミド中のtert−ブチルジフェニルシリルクロリドおよびイミダゾールとの反応によってまたはジクロロメタン中のメトキシメチルクロリド、エチルジイソプロピルアミンとの反応によって生成物をヒドロキシル基(ＳＧ＝保護基)で保護する。これにより化合物Ａ−２を得る。
【００８５】
化合物Ａ−２をイソプロパノール中の水酸化ナトリウムと共に６０℃で１時間撹拌し、そして処理する。このようにして得たカルボン酸を、ジメチルホルムアミド中で、式Ａ−３(式中、Ｒ6およびＲ7は、上記定義された通りである)のα−アミノ酸のtert−ブチルエステル、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジイソプロピルエチルアミンおよびＯ−[シアノ(エトキシカルボニル)メチレン−アミノ]−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＯＴＵ)と反応させて式Ａ−４(式中、Ｒ9＝Ｈ)の生成物を得る。いくつかの実施例では、カップリング生成物を水素化ナトリウムおよび式Ｒ9−Ｉ(式中、Ｒ9は上記定義された通りであるが、Ｒ9＝Ｈを除く) のヨウ化アルキルと反応させて式Ａ−４の化合物を得る。
【００８６】
次いで、例えば、tert−ブチルジフェニルシリル保護基の場合、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてまたはメトキシメチル保護基の場合テトラヒドロフラン中の濃塩酸を用いて化合物Ａ−４をＯ−脱保護して化合物Ａ−５を得る。式Ａ−５の化合物を、ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムおよび式Ａ−６(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＷは、上記定義された通りである)の化合物と反応させる。生成物をトリフルオロ酢酸中で数時間撹拌してから、必要に応じて分取ＨＰＬＣによりジアステレオマーを分離する。これにより式Ａ−７の化合物を得る。この工程に従って、実施例１〜４０を合成することができる。
【００８７】
工程Ｂ：
【化３】
2006519193.tif 000009
【００８８】
最初に０℃で化合物Ｂ−１および式Ａ−３(式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、上記定義され
た通りである)のアミノ酸をジメチルホルムアミド中に投入し、そしてトリエチルアミンおよび触媒量のジメチルアミノピリジンを添加する。混合物を室温で撹拌する。処理後、式Ｂ−２の生成物を、例えばテトラヒドロフラン中でイソブチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンと反応させ、続いて水素化ホウ素ナトリウムを添加して反応させることによって還元して式Ｂ−３(式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、上記定義された通りである)の化合物を得る。化合物Ｂ−３を、カリウムtert−ブトキシドおよび式Ａ−６(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記定義された通りである)のヨウ化アルキルを用いて式Ｂ−４の化合物(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、上記定義された通りである)に変換する。次いで、化合物Ｂ−４を、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸との反応によって脱保護して式Ｂ−５(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、上記定義された通りである)の化合物を得る。この工程に従って、実施例４１〜５０を合成することができる。
【００８９】
工程Ｃ：
この工程は、構築ブロックＡ(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)の合成に役立つ。
【化４】
2006519193.tif 000010
【００９０】
エステルＣ−１(式中、Ｒ3は上記定義された通りである)を、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸を用いてオキシムＣ−２に変換し、これを、パラジウム／炭素上で水素を用いて水素化することによってアミンＣ−３に還元する。
【００９１】
化合物Ｃ−３を、一般式Ｃ−４(式中、Ｒ1、ＷおよびＲ2は、上記定義された通りである)の酸塩化物および塩基(例えばトリエチルアミン)と反応させて化合物Ｃ−５を得る。
【００９２】
化合物Ｃ−５を塩化ホスホリル中で加熱することによって、化合物Ｃ−６(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)に変換する。
【００９３】
エステルＣ−６を、エーテル性溶媒(例えばジエチルエーテル)中の水素化リチウムアルミニウムでアルコールＣ−７に還元する。これにより(例えばヨウ素、イミダゾール(ＩｍＨ)およびトリフェニルホスフィンを用いて)ヨージドＡ−６に変換する。
【００９４】
工程Ｄ：
この工程は構築ブロックの合成にＡ−６(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は上記定義された通りである)に役立つ。
【化５】
2006519193.tif 000011
【００９５】
化合物Ｄ−１(式中、Ｒ3は上記定義された通りである)を塩化水素と共にエタノール中のアルデヒドＤ−２(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＷは、上記定義された通りである)と反応させて化合物Ｄ−３を得る。化合物Ｄ−３を塩化ホスホリル中で加熱沸騰させて化合物Ｄ−４を得る。これをアセトン中でヨウ化ナトリウムと共に加熱沸騰させる。これにより化合物Ａ−６を得る。
【００９６】
他の化合物は、記載された工程に従って製造することができる。
【００９７】
工程Ｃによる構築ブロックの合成：
【化６】
2006519193.tif 000012
【００９８】
エチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート
【化７】
2006519193.tif 000013
エチル４−メチル−３−オキソペンタノエート４２.４ｇを氷酢酸１００ｍｌ中に溶解し、水１００ｍｌ中に溶解した。亜硝酸ナトリウム２１ｇを５℃で添加した。１時間かけて、混合物を室温に加温させ、水１００ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物をメチルtert−ブチルエーテル１５０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相に水２００ｍｌを添加し、固形炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和した。有機相を除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。これにより油としてエチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル３−オキソペンタノエート４６ｇを得た。Ｃ8Ｈ13ＮＯ4(１８７.２０)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝１８８(Ｍ＋Ｈ+).
【００９９】
エチル２−アミノ４−メチル３−オキソペンタノエート塩酸塩
【化８】
2006519193.tif 000014
ＨＣｌ １０ｇをエタノール２００ｍｌに入れた。エチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル３−オキソペンタノエート４６ｇをこの混合物中に溶解し、Ｐｄ(炭素上１０％)５ｇを添加し、混合物を水素(５bar)雰囲気下で８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。これにより白色固形物としてエチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩４５ｇを得た。Ｃ8Ｈ15ＮＯ3*ＨＣｌ(２０９.５)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝１８８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１００】
エチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート
【化９】
2006519193.tif 000015
エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩１０ｇおよび４−メチルベンゾイルクロリド７.４ｇをジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解し、そしてトリエチルアミン１３.３ｍｌを０℃でゆっくりと滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水で洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから減圧下で溶媒を除去した。これにより油としてエチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート１３ｇを得た。
Ｃ16Ｈ21ＮＯ4(２９１.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２９２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１０１】
エチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート
【化１０】
2006519193.tif 000016
オキシ塩化リン８０ｍｌ中のエチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート１３ｇを還流下で２時間加熱沸騰させた。オキシ塩化リンを減圧下で除去し、生成した残留物をジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより褐色がかった固形物としてエチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート１１ｇを得た。Ｃ16Ｈ19ＮＯ3(２７３.３３)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２９２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１)＝０.４３.
【０１０２】
(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール
【化１１】
2006519193.tif 000017
エチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート１１ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１モル溶液４０ｍｌを０℃で添加した。３０分後、１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝６:１→１:１を用いて精製した。これにより淡黄色固形物として(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール４.３ｇを得た。Ｃ14Ｈ17ＮＯ2(２３１.３０)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２３２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.１７.
【０１０３】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化１２】
2006519193.tif 000018
(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール５００ｍｇを、トリフェニルホスフィン６９０ｍｇおよびイミダゾール６００ｍｇと共にトルエン２０ｍｌ中に溶解した。ヨウ素７１５ｍｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌ、次いでヨウ素５００ｍｇを添加した。１０分後、有機相を分離し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。 残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０:１を用いて精製した。これにより白色固形物として４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール４００ｍｇを得た。Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ(３４１.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.７５.
【０１０４】
工程Ｃの構築ブロックの合成と同様にして、エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩および３−メトキシベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−イソプロピルオキサゾールを得た。
【化１３】
2006519193.tif 000019
Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ2(３５７.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３５８(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.６０.
【０１０５】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび３−メトキシベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾールを得た。
【化１４】
2006519193.tif 000020
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ2(３８３.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１０６】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−トリフルオロ−メチルオキサゾールを得た。
【化１５】
2006519193.tif 000021
Ｃ12Ｈ6Ｆ6ＩＮＯ(４２１.０８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１０７】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび４−メチルベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−５−トリフルオロメチル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化１６】
2006519193.tif 000022
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１０８】
工程Ｄによる構築ブロックの合成：
【化１７】
2006519193.tif 000023
【０１０９】
４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−３−オキシド
【化１８】
2006519193.tif 000024
１−フェニル−１,２−プロパンジオン−２−オキシム１２.５ｇおよびｐ−トルアルデヒド１０ｍｌを氷酢酸５０ｍｌに添加し、氷冷しながら、ＨＣｌガスを３０分間導入した。メチルtert−ブチルエーテルを添加して生成物を塩酸塩として沈殿させ、吸引濾過し、沈殿をメチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。沈殿を水に懸濁し、アンモニアを用いてｐＨをアルカリ性にした。混合物を、各回につきジクロロメタン２００ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより白色固形物として４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール３−オキシド６.４ｇを得た。
Ｃ17Ｈ15ＮＯ2(２６５.３１)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２６６(Ｍ＋Ｈ+)．
【０１１０】
４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化１９】
2006519193.tif 000025
４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール３−オキシド６.４ｇをクロロホルム５０ｍｌ中に溶解し、オキシ塩化リン２.４ｍｌを添加し、混合物を還流下で３０分間加熱沸騰させた。反応混合物を０℃に冷却し、アンモニアを用いてｐＨを弱アルカリ性にし、混合物を、各回につき酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色固形物として４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール５.４ｇを得た。
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ(２８３.７６)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２８４(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７:１)＝０.４１
【０１１１】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化２０】
2006519193.tif 000026
ヨウ化ナトリウム３ｇと共に４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール１.８ｇを、アセトン１５０ｍｌ中、還流下で２時間加熱沸騰させた。反応混合物を冷却した後、メチルtert−ブチルエーテル３００ｍｌを添加し、混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより淡黄色固形物として４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール２.７ｇを得た。Ｃ17Ｈ14ＩＮＯ(３７５.２１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１２】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−フェニル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−フェニルオキサゾールを得た。
【化２１】
2006519193.tif 000027
Ｃ17Ｈ14ＩＮＯ2(３９１.２１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１３】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−エチル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化２２】
2006519193.tif 000028
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ2(３４３.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１４】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−エチル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｐ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−エチル−２−ｐ−トリルアゾールを得た。
【化２３】
2006519193.tif 000029
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ(３２７.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３２８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１５】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−シクロヘキシル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−５−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化２４】
2006519193.tif 000030
Ｃ17Ｈ20ＩＮＯ2(３９７.２６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１６】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−シクロヘキシル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｐ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化２５】
2006519193.tif 000031
Ｃ17Ｈ20ＩＮＯ(３８１.２６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１７】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｐ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化２６】
2006519193.tif 000032
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ(３１３.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１８】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化２７】
2006519193.tif 000033
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ2(３２９.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３３０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１９】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−ブロモベンズアルデヒドから２−(３−ブロモフェニル)−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールを得た。
【化２８】
2006519193.tif 000034
Ｃ11Ｈ9ＢｒＩＮＯ(３７７.０１／３７９.０１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７８／３８０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２０】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化２９】
2006519193.tif 000035
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２１】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−フルオロベンズアルデヒドから２−(４−フルオロフェニル)−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３０】
2006519193.tif 000036
ＣＨ11Ｈ9ＦＩＮＯ(３１７.１０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２２】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４‐メトキシベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３１】
2006519193.tif 000037
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ2(３２９.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３３０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２３】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾールを得た。
【化３２】
2006519193.tif 000038
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２４】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化３３】
2006519193.tif 000039
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２５】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｍ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾールを得た。
【化３４】
2006519193.tif 000040
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ(３１３.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２６】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化３５】
2006519193.tif 000041
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ2(３８３.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２７】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび５−メチルフラン−２−カルバルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(５−メチルフラン−２−イル)オキサゾールを得た。
【化３６】
2006519193.tif 000042
Ｃ10Ｈ10ＩＮＯ2(３０３.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２８】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびチオフェン−２−カルバルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾールを得た。
【化３７】
2006519193.tif 000043
Ｃ9Ｈ8ＩＮＯＳ(３０５.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２９】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−イソプロピルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３８】
2006519193.tif 000044
Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ(３４１.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３０】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、４−メチルペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよび３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾールを得た。
【化３９】
2006519193.tif 000045
Ｃ14Ｈ13Ｆ3ＩＮＯ(３９５.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３１】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよび３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから５−エチル−４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化４０】
2006519193.tif 000046
Ｃ13Ｈ11Ｆ3ＩＮＯ(３８１.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３２】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、４−メチルペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよび３,４−ジメチルベンズアルデヒドから２−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ヨードメチル−５−イソプロピル−オキサゾールを得た。
【化４１】
2006519193.tif 000047
Ｃ15Ｈ18ＩＮＯ(３５５.２２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３５６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３３】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよびナフタレン−２−カルバルデヒドから５−エチル−４−ヨードメチル−２−ナフタレン−２−イルオキサゾールを得た。
【化４２】
2006519193.tif 000048
Ｃ16Ｈ14ＩＮＯ(３６３.２０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３４】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよび４−イソプロピルベンズアルデヒドから５−エチル−４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾールを得た。
【化４３】
2006519193.tif 000049
Ｃ15Ｈ18ＩＮＯ(３５５.２２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３５６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３５】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよび３,４−ジメチルベンズアルデヒドから２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−エチル−４−ヨードメチルオキサゾールを得た。
【化４４】
2006519193.tif 000050
Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ(３４１.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３６】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、４−メチルペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよび４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾールを得た。
【化４５】
2006519193.tif 000051
Ｃ14Ｈ13Ｆ3ＩＮＯ(３９５.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３７】
実施例１：
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
【化４６】
2006519193.tif 000052
【０１３８】
メチル(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサン−カルボキシレート
【化４７】
2006519193.tif 000053
６−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−７−オン２２ｇをメタノール２００ｍｌ中に溶解し、ｐＨが１０に達するまで１０％濃度のナトリウムメトキシド溶液を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで希酢酸を添加して中和し、そして混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから減圧下で濃縮した。 これにより無色の油としてメチルエステル２１ｇを得た。これをジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に溶解し、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド４３ｇ、イミダゾール１３ｇおよびジメチルアミノピリジン１ｇを添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメチルtert−ブチルエーテル中に取り、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を除去した。これにより黄色の油としてメチル(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボキシレート５６.８ｇを得た。Ｃ24Ｈ32Ｏ3Ｓｉ(３９６.６１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３９】
tert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−(３Ｓ)−メチルブチレート
【化４８】
2006519193.tif 000054
(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸３６.８ｇをイソプロパノール１５０ｍｌ中に溶解し、水５０ｍｌ中に溶解したＮａＯＨ８ｇを添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌを添加して中和した。反応混合物を減圧下で濃縮し、各回につき酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより無色の油として遊離酸３４ｇを得た(Ｒｆ(酢酸エチル)＝０.６３).これをジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中に溶解し、tert−ブチルＬ−バリン塩酸塩１８.６ｇを添加した。０℃でＯ−[シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ]−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート２９.１ｇを添加した。１０分後、氷浴を除去し、ヒドロキシベンゾトリアゾール２３.９ｇおよびHunigs塩基６１.８ｍｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成した残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１を用いて精製した。これにより黄色の油としてtert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボニル]−アミノ｝−(３Ｓ)−メチルブチレート４３.０ｇを得た。Ｃ32Ｈ47ＮＯ4Ｓｉ(５３７.８２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５３８.
【０１４０】
tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレート
【化４９】
2006519193.tif 000055
tert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ)−(３Ｓ)−メチルブチレート４３.０ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液８０ｍｌを添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌してから減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５:１→１:１を用いて精製した。これにより白色固形物１８ｇを得た。これはまだ若干純粋でないため、８ｇをシリカゲル上で別の精製にかけた。これにより白色固形物としてtert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−３Ｓ)−メチルブチレート６.８ｇを得た。Ｃ16Ｈ29ＮＯ4(２９９.４１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３００(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４１】
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
【化５０】
2006519193.tif 000056
tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレート４.０ｇおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール６.３ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム(パラフィン油中６０％濃度)８００ｍｇを少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してからメチルtert−ブチルエーテル２００ｍｌを添加することによって希釈し、そして水で３回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。生成した残留物をジクロロメタン４０ｍｌ中に溶解してトリフルオロ酢酸２０ｍｌを添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、トルエン１００ｍｌを添加し、溶媒を減圧の下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１→酢酸エチルを用いて精製した。これにより褐色の固形物１.５ｇを得た。これをさらにＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより無色のアモルファス固形物としてジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ)酪酸(実施例１)１.０ｇを得た。Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ5(４２８.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２９(Ｍ＋Ｈ+).
実施例１からのジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸は、キラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]−アミノ｝酪酸(実施例１ａ)および(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例１ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た(Chiralpak AD/34 250x4.6；移動相ｎ−ヘプタン：エタノール：メタノール＝２０:１：１＋０.１％トリフルオロ酢酸；(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例１ａ)，Ｒｔ＝４.９分；(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例１ｂ)，Ｒｔ＝５.７分)。
【０１４２】
実施例２
(Ｓ)−４−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝ペンタン酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニル−オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−ロイシン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−４−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝ペンタン酸を得た。
【化５１】
2006519193.tif 000057
Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5(４４２.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４３】
実施例３
(Ｓ)−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロ−ヘキサンカルボニル]アミノ｝プロピオン酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニル−オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−アラニン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝プロピオン酸を得た。
【化５２】
2006519193.tif 000058
Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5(４００.４８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４０１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４４】
実施例４
(Ｓ)−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロ−ヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−フェニルアラニンラニン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ)−３−フェニルプロピオン酸を得た。
【化５３】
2006519193.tif 000059
Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5(４７６.５８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４５】
実施例５
２−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝プロピオン酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびtert−ブチル２−アミノ−２−メチルプロピオネート塩酸塩からラセミ体２−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝プロピオン酸を得た。
【化５４】
2006519193.tif 000060
Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5(４１４.５１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１５(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４６】
実施例６
(Ｒ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｄ)−バリン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｒ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸を得た。
【化５５】
2006519193.tif 000061
Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ5(４２８.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４７】
実施例７
(Ｓ)−１−｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝ピロリジン−２−カルボン酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニル−オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−プロリン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−１−｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
【化５６】
2006519193.tif 000062
Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ6(４４２.５２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４８】
実施例８
(Ｓ)−１−[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]ピロリジン−２−カルボン酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−プロリン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−１−[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
【化５７】
2006519193.tif 000063
Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5(４２６.５２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４９】
実施例９
(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−バリン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化５８】
2006519193.tif 000064
Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ6(４４４.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４５(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５０】
実施例１０
(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−ブロモフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−２−(３−ブロモフェニル)−５−メチルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−バリン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−ブロモフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ−３−メチル酪酸を得た。
【化５９】
2006519193.tif 000065
Ｃ23Ｈ29ＢｒＮ2Ｏ5(４９３.４０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５１】
実施例１１
(Ｓ)−３−メチル−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)酪酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−バリン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝−アミノ)酪酸を得た。
【化６０】
2006519193.tif 000066
Ｃ24Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ5(４８２.５０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５２】
実施例１２
(Ｓ)−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(４−メチルフェニル)−５−イソプロピルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸(実施例１２)を得た。
【化６１】
2006519193.tif 000067
Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5 ８４５６.５９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５３】
実施例１２からのジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸(実施例１２ａ)および(Ｓ)−２−｛[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸(実施例１２ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１５４】
実施例１３
(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−イソプロピル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−イソプロピルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−イソプロピル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。(実施例１３)
【化６２】
2006519193.tif 000068
Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ6(４７２.５９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５５】
実施例１３からのジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−イソプロピル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−イソプロピル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸(実施例１３ａ)および(Ｓ)−２−(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−イソプロピル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸(実施例１３ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１５６】
実施例１４
(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−イソプロピル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−イソプロピルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−バリン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−イソプロピル−２−(３−メトキシ−フェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化６３】
2006519193.tif 000069
Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ6(４７２.５９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５７】
実施例１５
(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化６４】
2006519193.tif 000070
Ｃ24Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ6(４９８.５０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５８】
実施例１５のジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸(実施例１５ａ)および(Ｓ)−２−(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸(実施例１５ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１５９】
実施例１６
(Ｓ)−３−メチル−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロ−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)酪酸を得た。
【化６５】
2006519193.tif 000071
Ｃ24Ｈ26Ｆ6Ｎ2Ｏ5(５３６.４８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５３７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６０】
実施例１６のジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−トリフルオロ−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−３−メチル−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)酪酸(実施例１６ａ)および(Ｓ)−３−メチル−２−(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−トリフルオロメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)酪酸(実施例１６ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１６１】
実施例１７
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(４−メチルフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸を得た。
【化６６】
2006519193.tif 000072
Ｃ24Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ5(４８２.５０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６２】
実施例１７からのジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(２−ｐ−トリル−５−トリフルオロ−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例１７ａ)および(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ｐ−トリル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例１７ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１６３】
実施例１８
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(４−メチルフェニル)−５−フェニルオキサゾールからジアステレオマー混合物
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸を得た。
【化６７】
2006519193.tif 000073
Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5(４９０.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６４】
実施例１８のジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例１８ａ)および(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例１８ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１６５】
実施例１９
(Ｓ)−２(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−フェニルオキサゾールおよびtert−ブチル(Ｌ)−バリン塩酸塩からジアステレオマー混合物(Ｓ)−２(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化６８】
2006519193.tif 000074
Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ6(５０６.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５０７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６６】
実施例２０
(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−エチルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化６９】
2006519193.tif 000075
Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ6(４５８.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６７】
実施例２０のジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−２(｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−エチル−オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸(実施例２０ａ)および(Ｓ)−２−(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸(実施例２０ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１６８】
実施例２１
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(４−メチルフェニル)−５−エチルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸を得た。
【化７０】
2006519193.tif 000076
Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5(４４２.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６９】
実施例２１のジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例２１ａ)および(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]−アミノ｝酪酸(実施例２１ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１７０】
実施例２２
(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−シクロヘキシルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化７０】
2006519193.tif 000077
Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ6(５１２.６５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５１３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７１】
実施例２２のジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−５−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸(実施例２２ａ)および(Ｓ)−２−(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシ−フェニル)−５−シクロヘキシルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸(実施例２２ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１７２】
実施例２３
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
実施例１と同様にして、tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−２−(４−メチルフェニル)−５−シクロヘキシルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸を得た。
【化７１】
2006519193.tif 000078
Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5(４９６.６５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７３】
実施例２３のジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−シクロ−ヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸は、実施例１と同様にキラルＨＰＬＣによって分離することができる。これにより(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例２３ａ)および(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸(実施例２３ｂ)を無色の凍結乾燥物として得た。
【０１７４】
実施例２４
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸
【化７２】
2006519193.tif 000079
実施例１と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシ
ラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロヘキサンカルボキシ
レート塩酸塩および４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールからラセミ体メチル１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレートを得た。
Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ5(４６８.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６９.
【０１７５】
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸
【化７３】
2006519193.tif 000080
ラセミ体メチル１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロヘキサンカルボキシレート５００ｍｇをtert−ブタノール１０ｍｌ中に溶解し、１０Ｎ ＫＯＨ１ｍｌを添加した。還流下で、混合物を１日加熱沸騰させた。２Ｎ ＨＣｌで中和した後、有機相を分離し、水性相を、各回につき酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。生成した残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸１７０ｍｇを無色の凍結乾燥物として得た。
Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ5(４５４.４７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５５(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７６】
実施例２５
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化７４】
2006519193.tif 000081
Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5(４４０.５４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７７】
実施例２６
１−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールからラセミ体１−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化７５】
2006519193.tif 000082
Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ6(４５６.５４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７８】
実施例２７
１−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチルオキサゾールからラセミ体１−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロ−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化７６】
2006519193.tif 000083
Ｃ25Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ5(４９４.５２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９５(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７９】
実施例２８
３−メチル−２−｛メチル−[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
【化７７】
2006519193.tif 000084
【０１８０】
tert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサン−カルボニル]メチルアミノ｝−３−メチルブチレート
【化７８】
2006519193.tif 000085
水素化ナトリウム(パラフィン油中６０％濃度)２２０ｍｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に懸濁した。ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解したジアステレオマー混合物tert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボニル]−アミノ｝−(３Ｓ)−メチルブチレート２ｇをこの懸濁液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌してからヨウ化メチル０.５ｍｌを滴加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これによりtert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボニル]メチルアミノ)−３−メチルブチレート２.３ｇを黄色の油として得た。
Ｃ33Ｈ49ＮＯ4Ｓｉ(５５１.８５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５５２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１８１】
tert−ブチル２−[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)メチルアミノ]−３−メチルブチレート
【化７９】
2006519193.tif 000086
ジアステレオマー混合物tert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボニル]メチルアミノ｝−３−メチルブチレート２.３ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液６ｍｌを添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌してから減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１→酢酸エチルを用いて精製した。これによりtert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)メチルアミノ]−３−メチルブチレート９７０ｍｇを黄色の油として得た。
Ｃ17Ｈ31ＮＯ4(３１３.４４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１４(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.１８.
【０１８２】
３−メチル−２−｛メチル−[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
【化８０】
2006519193.tif 000087
水素化ナトリウム(パラフィン油中の６０％濃度)１５０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌ中に懸濁した。ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解したジアステレオマー混合物tert−ブチル２−[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)メチルアミノ]−３−メチルブチレート９７０ｍｇをこの懸濁液に添加した。混合物を室温で１５分撹拌し、次いでジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解した４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール１.５ｇを滴加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル２００ｍｌで希釈し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。生成した残留物をジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、トルエン５０ｍｌを添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により３−メチル−２−｛メチル−[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸１０５ｍｇを白色の凍結乾燥物として得た。
Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5(４４２.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１８３】
実施例２９
(Ｓ)−２−｛ベンジル[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸
実施例２８と同様にして、ジアステレオマー混合物tert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボニル]−アミノ｝−(３Ｓ)−メチルブチレート、臭化ベンジルおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−｛ベンジル−[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサン−カルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸を得た。
【化８１】
2006519193.tif 000088
Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5(５１８.６６)，(ＭＳ(ＥＳＩ)：５１９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１８４】
実施例３０
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]プロピルアミノ｝酪酸
実施例２８と同様にして、ジアステレオマー混合物tert−ブチル２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボニル]−アミノ｝−(３Ｓ)−メチルブチレートおよび臭化アリルからジアステレオマー混合物tert−ブチル２−[アリル−((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−３−メチルブチレートを得た。
【化８２】
2006519193.tif 000089
Ｃ19Ｈ33ＮＯ4(３３９.４８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１８５】
tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)プロピルアミノ]−３−メチルブチレート
【化８３】
2006519193.tif 000090
ジアステレオマー混合物tert−ブチル２−[アリル−((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−３−メチルブチレート１ｇをメタノール３０ｍｌ中に溶解し、パラジウム(炭素上１０％)１００ｍｇを添加した。混合物を水素雰囲気下、５barで３時間撹拌した。次いで、セライトを通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これによりtert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)プロピルアミノ]−３−メチルブチレート１ｇを無色の油として得た。
Ｃ19Ｈ35ＮＯ4(３４１.５０)(ＭＳ，ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１８６】
実施例２８と同様にして、ジアステレオマー混合物tert−ブチル２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル)プロピルアミノ]−３−メチルブチレートおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキサンカルボニル]プロピルアミノ｝酪酸を得た。
【化８４】
2006519193.tif 000091
Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5(４７０.６１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１８７】
実施例３１
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および４−ヨードメチル−５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化８５】
2006519193.tif 000092
Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ5(４５４.５７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５５(Ｍ＋Ｈ+).
【０１８８】
実施例３２
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタン−カルボキシレート塩酸塩および２−(３,５−ジメトキシフェニル)−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３,５−ジメトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝−アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化８６】
2006519193.tif 000093
Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ7(４８６.５７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１８９】
実施例３３
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[５−イソプロピル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタン−カルボキシレート塩酸塩および、４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−(３−トリフルオロ−メチルフェニル)オキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[５−イソプロピル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化８７】
2006519193.tif 000094
Ｃ27Ｈ33Ｆ3Ｎ2Ｏ5(５２２.５７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５２３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９０】
実施例３４
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[５−エチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および５−エチル−４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[５−エチル−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化８８】
2006519193.tif 000095
Ｃ26Ｈ31Ｆ3Ｎ2Ｏ5(５０８.５４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５０９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９１】
実施例３５
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−イソプロピルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および、２−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ヨードメチル−５−イソプロピルオキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−イソプロピルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化８９】
2006519193.tif 000096
Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ5(４８２.６３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９２】
実施例３６
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および４−ヨードメチル−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化９０】
2006519193.tif 000097
Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ6(４５６.５４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９３】
実施例３７
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−｛[３−(５−エチル−２−ナフタレン−２−イルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および５−エチル−４−ヨードメチル−２−ナフタレン−２イルオキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−｛[３−(５−エチル−２−ナフタレン−２−イルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化９１】
2006519193.tif 000098
Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5(４９０.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９４】
実施例３８
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[５−エチル−２(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および５−エチル−４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化９２】
2006519193.tif 000099
Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ6(４７０.５７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９５】
実施例３９
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチルオキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化９３】
2006519193.tif 000100
Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ5(４６８.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９６】
実施例４０
１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸
実施例２４と同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸、メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩および５−エチル−４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾールからラセミ体１−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−(｛３−[５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化９４】
2006519193.tif 000101
Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ5(４８２.６３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８３(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９７】
実施例４１
(Ｓ)−(３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝酪酸
(Ｓ)−(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(１−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピルカルバモイル)−シクロヘキサンカルボン酸
【化９５】
2006519193.tif 000102
０℃で最初に３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン５.０ｇおよびtert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩７.１ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に投入し、そしてトリエチルアミン４.５ｍｌおよびスパーテル先端量のジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、酢酸エチル２００ｍｌを添加することによって希釈し、水、１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液でで５回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物から所望のジアステレオマー混合物(Ｓ)−(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(１−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピルカルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸７.０ｇを無色の油として得た。
Ｃ17Ｈ29ＮＯ5(３２７.４２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２７２(Ｍ−tert−ブチル＋２Ｈ+).
【０１９８】
tert−ブチル(Ｓ)−(２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−３−メチルブチレート
【化９６】
2006519193.tif 000103
(Ｓ)−(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(１−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルプロピル−カルバモイル)シクロヘキサンカルボン酸７.０ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン４.０５ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、−７８℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート３.５８ｍｌを添加した。反応混合物を一夜室温に温めておき、セライトを通して濾過し、濾過ケーキを少量の冷テトラヒドロフランで洗浄した。 氷冷しながら、水素化ホウ素ナトリウム２.７５ｇを濾液に添加し、続いて水１０ｍｌを滴加した。室温で２時間撹拌した後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、各回につき酢酸エチル１５０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物は、無色の油として所望のジアステレオマー混合物tert−ブチル(Ｓ)−(２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]−３−メチルブチレート６.７ｇであった。
Ｃ17Ｈ31ＮＯ4(３１３.４４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２５８(Ｍ−tert−ブチル＋２Ｈ+).
【０１９９】
tert−ブチル(Ｓ)−(３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝ブチレート
【化９７】
2006519193.tif 000104
tert−ブチル(Ｓ)−(２−[((１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシメチルシクロ−ヘキサンカルボニル)アミノ]−３−メチルブチレート２００ｍｇおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール２６０ｍｇをクロロベンゼン３０ｍｌ中に溶解し、カリウムtert−ブトキシド８６ｍｇを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル１００ｍｌを添加し、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液４０ｍｌおよび、各回につき飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により所望のジアステレオマー混合物tert−ブチル(Ｓ)−(３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝ブチレート１５０ｍｇを黄色の油として得た。
Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ5(４９８.６７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９９(Ｍ＋Ｈ+).
【０２００】
(Ｓ)−(３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝ブチレート
【化９８】
2006519193.tif 000105
tert−ブチル(Ｓ)−(３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝ブチレート１５０ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸２ｍｌを添加した。室温で２時間撹拌した後、トルエン５０ｍｌを添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成した残留物を水中に取り、凍結乾燥させた。これにより所望のジアステレオマー混合物(Ｓ)−(３−メチル−２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−酪酸１３０ｍｇを白色固形物として得た。Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5(４４２.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４３(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０１】
実施例４２
(Ｓ)−(２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−エチル−４−ヨードメチル−オキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−(２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３,４−ジメチルフェニル)−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝−アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化９９】
2006519193.tif 000106
Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5(４７０.６１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７１(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０２】
実施例４３
(Ｓ)−(２−(｛１,３−(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−イソプロピル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)オキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−(２−(｛１,３−(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−イソプロピル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化１００】
2006519193.tif 000107
Ｃ27Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ5(５２４.５９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５２５(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０３】
実施例４４
(Ｓ)−(３−メチル−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)オキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−(３−メチル−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)酪酸を得た。
【化１０１】
2006519193.tif 000108
Ｃ25Ｈ31Ｆ3Ｎ2Ｏ5(４９６.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９７(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０４】
実施例４５
(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および５−エチル−４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−オキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化１０２】
2006519193.tif 000109
Ｃ28Ｈ40Ｎ2Ｏ5(４８４.６４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８５(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０５】
実施例４６
(Ｓ)−(２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および５−エチル−４−ヨードメチル−２−ｐ−トリルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−(２−｛[(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]アミノ｝−３−メチル酪酸を得た。
【化１０３】
2006519193.tif 000110
Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5(４５６.５９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５７(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０６】
実施例４７
(Ｓ)−(２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および５−シクロヘキシル−４−ヨードメチル−２−(３−メトキシ−フェニル)オキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−(２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[５−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化１０４】
2006519193.tif 000111
Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ6(５２６.６８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５２７(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０７】
実施例４８
(Ｓ)−(２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−(２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化１０５】
2006519193.tif 000112
Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ6(４５８.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５９(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０８】
実施例４９
(Ｓ)−(２(｛３−[２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチル−オキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−(２−(｛３−[２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化１０６】
2006519193.tif 000113
Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ5(４７０.６１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７１(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０９】
実施例５０
(Ｓ)−(２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸
実施例４１と同様にして、３−オキサビシクロ[３.３.１]ノナン−２,４−ジオン、tert−ブチルＬ−バリネート塩酸塩および５−エチル−４−ヨードメチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)オキサゾールからジアステレオマー混合物(Ｓ)−(２−(｛(１Ｒ,３Ｓ)／(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル]シクロヘキサンカルボニル｝アミノ)−３−メチル酪酸を得た。
【化１０７】
2006519193.tif 000114
Ｃ26Ｈ33Ｆ3Ｎ2Ｏ5(５１０.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５１１(Ｍ＋Ｈ+).
【国際調査報告】
2006519193.tif 000117
2006519193.tif 000118
2006519193.tif 000119
2006519193.tif 000120