(57)【要約】本発明は、構造式（I）：【化１】2006512366.tif 000110をもつ新規化合物並びにその医薬的組成物及びその使用法に関する。これらの新規化合物は、ヘリコバクター・ピロリ感染症の処置または予防を提供する。
2006512366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（I）：
【化１】
2006512366.tif 000080
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩｛式中、XはS、OまたはNR20であり、但し、WがOであるとき、XはOではなく、
X及びこれが結合している二重結合は、２個の炭素原子で置換することができ、
WはS、OまたはNR20であり、但し、XがOであるとき、WはOでなはく；
R1はH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、または場合により置換された複素環であり；
R2は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、または場合により置換された複素環であり；
R3は、N、O、またはSから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換されており；あるいはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され；
R4は、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系またはそのビシナル-融合誘導体(vicinal-fused  derivative)であり、これは５〜12、好ましくは５〜10個の環原子を含んでいてもよく、そのうちの０、１、２、３または４個はN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換されているか；またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5によって表されるか；またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2によって表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される０、１または２個の置換基により置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも-(CH2)zCO2C1-6アルキル(ここでzは、１、２、３、４、５、または６である)でもない；
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルであり；
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和複素環により置換されたフェニルであり；
mは、１、２または３であり；
nは、０、１または２であり；
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも１個の置換基を指す｝。
【請求項２】
式中、R1は、H、またはC1-6アルキル、または-(CH2)nシクロアルキルまたは-(CH2)1-2Hetであり、ここでC1-6アルキルまたは-(CH2)nシクロアルキルまたは-(CH2)1-2Hetは、Het、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-S(=O)nRc、-S(=O)nNRaRaまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択される１、２または３個の置換基により場合により置換され、及びnは０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R2は、-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルであり、ここで-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルは、Het、S(=O)nRc、-S(=O)nNRaRaハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基により場合により置換され、及びnは、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R3は、以下に定義の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【化２】
2006512366.tif 000081
｛式中、*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が前記構造式(I)に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZはOまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n=１または２である｝から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、R4は、以下に定義の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【化３】
2006512366.tif 000082
【化４】
2006512366.tif 000083
から選択され、式中、*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、XはS、O、またはNR20であり、但し、WがOであるとき、XはOではなく；またはX及びこれが結合している二重結合は２個の水素原子であってもよい；
Wは、S、O、またはNR20であり、但し、XがOであるとき、WはOではない；
R20はH、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり；
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり；
R3は、以下に定義の式：(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【化５】
2006512366.tif 000084
から選択され；
ここで、*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式(I)に結合している位置であり、XはCまたはNであり；及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n=１または２であり；
R4は、以下に定義の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)から選択され：
【化６】
2006512366.tif 000085
【化７】
2006512366.tif 000086
ここで、*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14はそれぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-イミノ-5-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-(メチルイミノ)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-イミノ-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-6-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-6-(メチルイミノ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]アセトアミド；
N-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]メタンスルホンアミド；
5-((6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]イミノ}-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N~-1~-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]-N~2~、N~2~-ジメチルグリシンアミド；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-チオキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オンから選択される、式(I)の化合物。
【請求項８】
構造式(II)：
【化８】
2006512366.tif 000087
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩｛式中、XはS、O、またはNR20であり、
X及びこれに結合している二重結合は、２個の水素原子で置き換えることができ、
WはS、O、またはNR21であり；
R1はH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、または場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R3は、N、OまたはSから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換されているか；またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され；
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系、またはそのビシナル-融合誘導体であり、これは５〜12、好ましくは５〜10個の環原子を含んでもよく、そのうちの０、１、２、３または４個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換されているか；またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか；またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される０、１または２個の置換基により置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2H、でも-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、１、２、３、４、５、若しくは６であり；
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１、２または３個の基により置換されたフェニルであり；
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra；場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環から選択される０、１若しくは２個の基により置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
mは１、２または３であり；
nは、０、１または２である｝。
【請求項９】
式中、R1はH、またはC1-6アルキル、若しくは-(CH2)nシクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルまたは-(CH2)nシクロアルキルは、Het、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択された１、２または３個の置換基により場合により置換され、及びnは０、１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、R3は以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【化９】
2006512366.tif 000088
から選択され、式中、*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式(I)に結合している位置であり、XはCまたはNであり；及びZはOまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11は、それぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【化１０】
2006512366.tif 000089
【化１１】
2006512366.tif 000090
【化１２】
2006512366.tif 000091
から選択され、式中、*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaによって表される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、Xは、S、O、若しくはNR20であるか；またはXとこれが結合している二重結合は、２個の炭素原子であってもよく；
WはS、O、またはNR21であり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり；
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【化１３】
2006512366.tif 000092
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式(I)に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZはOまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり、ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝1または2であり；
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【化１４】
2006512366.tif 000093
【化１５】
2006512366.tif 000094
から選択され、ここで*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド；
N,N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド；
N'-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-スルホンアミド；
エチル2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルカルバメート；
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N'-エチルウレア；
5-[(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-メチル-4-(メチルイミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[(4Z,6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4,6-ビス(メチルイミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルから選択される式(II)の化合物。
【請求項１４】
構造式(III)：
【化１６】
2006512366.tif 000095
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩｛式中、Xは、S、O、NR21であるか；またはXR20は水素であり；
WはS、O、またはNR20であり；
R2は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、または場合により置換された複素環であり；
R3は、N、O、Sから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換されているか；またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され；
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系、またはそのビシナル-誘導誘導体であり、これは５〜12、好ましくは５〜10個の環原子を含んでもよく、そのうちの０、１、２、３または４個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換されているか；またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか；またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲンまたはフェニルから選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも、-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、１、２、３、４、５、または６であり；
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルであり；
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであるか；あるいは
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和複素環により置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
mは、１、２または３であり；
nは、０、１または２であり；
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも一個の置換基を指す｝。
【請求項１５】
式中、R2は-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルであり、ここで-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルは、Het、S(=O)nRc、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基で場合により置換され、nは０、１または２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式中、R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【化１７】
2006512366.tif 000096
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式（Ｉ）に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZはOまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11は、それぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aはRa、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２である、請求項１４に記載の化合物。.
【請求項１７】
式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【化１８】
2006512366.tif 000097
【化１９】
2006512366.tif 000098
から選択され、ここで*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、Xは、S、O、若しくはNR21であるか；またはXR20は水素であり、
Wは、S、O、またはNR20であり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり、
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり；
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【化２０】
2006512366.tif 000099
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式（I）に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の上の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２であり、
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【化２１】
2006512366.tif 000100
【化２２】
2006512366.tif 000101
【化２３】
2006512366.tif 000102
から選択され、ここで*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
4-アミノ-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
7-イソブチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
5-{4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-4-(プロピルアミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ヒドロキシアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(シクロプロピルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-ヒドラジノ-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(2,2-ジメチルヒドラジノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルチオ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-(2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-メトキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-(1H-ピロール-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルアミノ)-6-(メチルイミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルから選択される構造式(III)の化合物。
【請求項２０】
構造式(IV)の化合物：
【化２４】
2006512366.tif 000103
またはその医薬的に許容可能な塩｛Xは、S、O、NR21であるか；またはXR20は、水素であり；
Wは、S、O、またはNR21であり；
R3は、N、OまたはSから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基により置換されているか；またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5により表される；
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系またはそのビシナル-融合誘導体であり、これは５〜12、好ましくは５〜10個の環原子を含んでいてもよく、そのうちの０、１、２、３または４個はN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基により置換されているか；またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか；またはR4は、C1-6alky、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される０、１または２個の置換基により置換され、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも、-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、１、２、３、４、５、または６である；
R5は、それぞれの場合で独立してハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRaまたは-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルであり；
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここでそのような置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra；場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここでそのような置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R20及びR21と、これらが結合しているＮは組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環は、Reで置換されており；
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環により置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
mは、１、２または３であり；
nは、０、１または２であり；
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも１個の置換基を指す｝。
【請求項２１】
式中、R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【化２５】
2006512366.tif 000104
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式（I）に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の上の任意の位置にあり、R11は、それぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【化２６】
2006512366.tif 000105
【化２７】
2006512366.tif 000106
から選択され、ここで*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
式中、Xは、S、O、若しくはNR21であるか；またはX-R20は水素であり；
Wは、S、O、またはNR21であり；
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり、
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり；
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【化２８】
2006512366.tif 000107
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式（I）に結合している位置であり、及びXは、CまたはNであり；及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の上の任意の位置にあり、R10及びR11は、それぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２であり、
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【化２９】
2006512366.tif 000108
【化３０】
2006512366.tif 000109
から選択され、ここで*は、R4が前記環に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa.により表され、
R2は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Raまたは-OC(=O)Raであり；
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、O若しくはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-4-(メチルアミノ)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-{3-(4-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-メトキシ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-2-シクロプロピルアセトアミドから選択される、式(IV)の化合物。
【請求項２５】
薬剤として使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に関連する疾患の処置または予防の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の処置の必要な宿主に、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の処置方法。
【請求項２８】
ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の予防的処置の必要な宿主に、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリに付随する感染症の予防的処置方法。
【請求項２９】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリ感染症の処置または予防法。
【請求項３０】
少なくとも一種の医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または賦形剤と一緒に、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規融合複素環、その医薬組成物及び使用法に関する。さらに本発明は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染によって生じた種々の疾患の処置及び予防のための治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter  pylori：H.  pylori)は、胃にコロニーを形成する、非常に運動性のS-型微好気性グラム陰性菌である。ヘリコバクター・ピロリ感染は、先進国で30〜60%の血清罹患率(seroprevalence)で広範囲に及ぶ。細菌による感染は、通常、子供時代に接触し、処置しない限り、患者は生涯、罹患したままである。ヘリコバクター・ピロリに感染すると、胃炎(gastritis)、消化性潰瘍、及び粘膜に関連したリンパ系組織(MALT)リンパ腫に進行することが判明しており、胃の腺癌(gastric  adenocarcinoma)にも関連していた(Go,M.F.及びD.T.Smoot、Helicobacter  pylori，gastric  MALT  lymphoma，and  adenocarcinoma  of  the  stomach.  Seminars  in  Gastrointestinal  Disease、2000年、11(3)巻；134〜141頁)。ヘリコバクター・ピロリ感染の撲滅は、抗菌薬及び抗分泌性薬(antisecretory  agent)との併用療法を使用して、現在のところ成功を収めている(Malfertheiner,P.、A.Leodolter、及びU.Peitz、Cure  of  Helicobacter  pylori-associated  ulcer  disease  through  eradication.  Bailliere’s  Best  Practice  and  Research  in  Clinical  Gastroenterology、2000年、14(1)巻：119〜132頁)。しかしながら、不都合な副作用及び面倒な投薬レジメ(dosing  regimen)のため、これらの治療は遵守されにくくなっている。さらに、現行の抗菌薬治療に対して耐性のヘリコバクター・ピロリ株の罹患率が高まっていることは、これらの治療の使用に制限をかける脅威となっている(Qureshi,W.A.及びD.Y.Graham、Antibiotic-resistant  H.pylori  infection  and  its  treatment.  Current  Pharmaceutical  Design、2000年、6(15)巻：1537〜1544頁)。これらの検討材料を考慮すると、ヘリコバクター・ピロリ感染のための理想的な治療は、ヘリコバクター・ピロリ撲滅に対して選択的な新規抗菌薬の単剤療法であろう。この選択的な性質は、内臓叢(gut  flora)の副作用を最小化させるのを助けるものと予想される。
【０００３】
ヘリコバクター・ピロリは、全てのグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌のように、架橋ペプチドグリカンから構成される細胞壁を使用して、形状を維持し、且つ高い浸透圧力(osmotic  pressure  potential)に耐えている。細菌の細胞壁生合成は、抗菌薬活性の有効なターゲットであり；セファロスフォリン類、ペニシリン類及び糖ペプチド類は、細胞壁生合成を遮断する抗菌剤である(Walsh,C.、Molecular  mechanisms  that  confer  antibacterial  resistance.  Nature、2000年、406巻：775〜781頁)。細胞壁生合成には、酵素MurI、グルタミン酸塩ラセマーゼが必要であるので、この酵素は細菌の生存能力に必須である(Doublet,P.ら、The  murI  gene  of  Escherichia  coli  is  an  essential  gene  that  encodes  a  glutamate  racemase  activity.  Journal  of  Bacteriology、1993年、175(10)巻：2970〜9頁)。
【０００４】
本発明は、ヘリコバクター・ピロリMurIを特異的に阻害する化合物、かかる化合物の組成物、及びその使用法について記載する。本明細書中で開示する化合物は、ヘリコバクター・ピロリ感染によって生じる疾患を対象とした選択的治療を開発することに大きく貢献する。
【０００５】
発明の概要
本発明に従って、本出願人は、MurI酵素を阻害することによって、ヘリコバクター・ピロリ菌での細胞壁生合成を阻害する新規化合物を発見した。本発明は、かかる化合物の医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグを包含する。また、本発明に従って、本出願人は、感染の処置で本発明の化合物を使用するための医薬組成物及び方法を提供する。
【０００６】
発明の詳細な記述
第一の態様において、本発明は、構造式（I）：
【０００７】
【化１】
2006512366.tif 000003
【０００８】
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩｛式中、XはS、OまたはNR20であり、但し、WがOであるとき、XはOではなく、
X及びこれが結合している二重結合は、２個の炭素原子で置換することができ、
WはS、OまたはNR20であり、但し、XがOであるとき、WはOでなはく；
R1はH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、または場合により置換された複素環であり；
R2は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、または場合により置換された複素環であり；
R3は、N、O、またはSから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換されており；あるいはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され；
R4は、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系またはそのビシナル-融合誘導体(vicinal-fused  derivative)であり、これは５〜12、好ましくは５〜10個の環原子を含んでいてもよく、そのうちの０、１、２、３または４個はN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換されているか；またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5によって表されるか；またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2によって表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される０、１または２個の置換基により置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも-(CH2)zCO2C1-6アルキル(ここでzは、１、２、３、４、５、または６である)でもない；
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルであり；
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和複素環により置換されたフェニルであり；
mは、１、２または３であり；
nは、０、１または２であり；
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも１個の置換基を指す｝を提供する。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、式中、R1は、H、またはC1-6アルキル、または-(CH2)nシクロアルキルまたは-(CH2)1-2Hetであり、ここでC1-6アルキルまたは-(CH2)nシクロアルキルまたは-(CH2)1-2Hetは、Het、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-S(=O)nRc、-S(=O)nNRaRaまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択される１、２または３個の置換基により場合により置換され、及びnは０、１または２である、上記構造式(I)をもつ化合物を提供する。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、式中、R2は、-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルであり、ここで-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルは、Het、S(=O)nRc、-S(=O)nNRaRaハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基により場合により置換され、及びnは、０、１または２である上記構造式(I)をもつ化合物を提供する。
【００１１】
さらなる態様では、式中、R3は、以下に定義の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【００１２】
【化２】
2006512366.tif 000004
【００１３】
｛式中、*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が前記構造式(I)に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZはOまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n=１または２である｝から選択される上記構造式（I）をもつ化合物を提供する。
【００１４】
さらなる態様では、式中、R4は、以下に定義の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【００１５】
【化３】
2006512366.tif 000005
【００１６】
【化４】
2006512366.tif 000006
【００１７】
【化５】
2006512366.tif 000007
【００１８】
から選択され、式中、*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される上記構造式(I)をもつ化合物を提供する。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、式中、XはS、O、またはNR20であり、但し、WがOであるとき、XはOではなく；またはX及びこれが結合している二重結合は２個の水素原子であってもよい；
Wは、S、O、またはNR20であり、但し、XがOであるとき、WはOではない；
R20はH、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり；
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり；
R3は、以下に定義の式：(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【００２０】
【化６】
2006512366.tif 000008
【００２１】
から選択され；
ここで、*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式(I)に結合している位置であり、XはCまたはNであり；及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n=１または２であり；
R4は、以下に定義の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)から選択され：
【００２２】
【化７】
2006512366.tif 000009
【００２３】
【化８】
2006512366.tif 000010
【００２４】
ここで、*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14はそれぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される上記構造式(I)をもつ化合物を提供する。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-イミノ-5-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-(メチルイミノ)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-イミノ-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-6-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-6-(メチルイミノ)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]アセトアミド；
N-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]メタンスルホンアミド；
5-((6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]イミノ}-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-1-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4-オキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イリデン]-N~2~,N~2~-ジメチルグリシンアミド；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-チオキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オンから選択される化合物を提供する。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、構造式(II)：
【００２７】
【化９】
2006512366.tif 000011
【００２８】
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩｛式中、XはS、O、またはNR20であり、
X及びこれに結合している二重結合は、２個の水素原子で置き換えることができ、
WはS、O、またはNR21であり；
R1はH、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、または場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R3は、N、OまたはSから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換されているか；またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され；
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系、またはそのビシナル-融合誘導体であり、これは５〜12、好ましくは５〜10個の環原子を含んでもよく、そのうちの０、１、２、３または４個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル  -OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２または３個の置換基により置換されているか；またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか；またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される０、１または２個の置換基により置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2H、でも-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、１、２、３、４、５、若しくは６であり；
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１、２または３個の基により置換されたフェニルであり；
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra；場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここで前記置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６-員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環から選択される０、１若しくは２個の基により置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはＮ、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
mは１、２または３であり；
nは、０、１または２である｝を提供する。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、式中、R1はH、またはC1-6アルキル、若しくは-(CH2)nシクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルまたは-(CH2)nシクロアルキルは、Het、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択された１、２または３個の置換基により場合により置換され、及びnは０、１または２である上記構造式(II)をもつ化合物を提供する。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、式中、R3は以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【００３１】
【化１０】
2006512366.tif 000012
【００３２】
から選択され、式中、*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式(I)に結合している位置であり、XはCまたはNであり；及びZはOまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11は、それぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２である上記構造式(II)の化合物を提供する。
【００３３】
さらなる態様において、本発明は、式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【００３４】
【化１１】
2006512366.tif 000013
【００３５】
【化１２】
2006512366.tif 000014
【００３６】
から選択され、式中、*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaによって表される上記構造式(II)をもつ化合物を提供する。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、式中、Xは、S、O、若しくはNR20であるか；またはXとこれが結合している二重結合は、２個の炭素原子であってもよく；
WはS、O、またはNR21であり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり；
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【００３８】
【化１３】
2006512366.tif 000015
【００３９】
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式(I)に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZはOまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり、ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝1または2であり；
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【００４０】
【化１４】
2006512366.tif 000016
【００４１】
【化１５】
2006512366.tif 000017
【００４２】
【化１６】
2006512366.tif 000018
【００４３】
から選択され、ここで*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される上記構造式(II)を有する化合物を提供する。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド；
N,N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド；
N'-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]プロパン-1-スルホンアミド；
エチル2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルカルバメート；
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N'-エチルウレア；
5-[(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-5-メチル-4-(メチルイミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[(4Z,6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-4,6-ビス(メチルイミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルから選択される化合物を提供する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、構造式(III)：
【００４６】
【化１７】
2006512366.tif 000019
【００４７】
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩｛式中、Xは、S、O、NR21であるか；またはXR20は水素であり；
WはS、O、またはNR20であり；
R2は、H、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルキルシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、または場合により置換された複素環であり；
R3は、N、O、Sから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換されているか；またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5によって表され；
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系、またはそのビシナル-誘導誘導体であり、これは５〜12、好ましくは５〜10個の環原子を含んでもよく、そのうちの０、１、２、３または４個は、N、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換されているか；またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか；またはR4は、C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲンまたはフェニルから選択される０、１若しくは２個の置換基で置換されており、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも、-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、１、２、３、４、５、または６であり；
R5は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルであり；
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであるか；あるいは
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和複素環により置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
mは、１、２または３であり；
nは、０、１または２であり；
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも一個の置換基を指す｝を提供する。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、式中、R2は-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルであり、ここで-(CH2)1-3シクロアルキルまたは-C1-12アルキルは、Het、S(=O)nRc、ハロゲン、-CN、-ORa、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキルまたは-NRaC(=O)C1-4アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基で場合により置換され、nは０、１または２である上記構造式(III)を有する化合物を提供する。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、式中、R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【００５０】
【化１８】
2006512366.tif 000020
【００５１】
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式（Ｉ）に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZはOまたはSであり、ここでR10は、前記環の任意の位置にあり、R10及びR11は、それぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aはRa、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２である上記構造式(III)をもつ化合物を提供する。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【００５３】
【化１９】
2006512366.tif 000021
【００５４】
【化２０】
2006512366.tif 000022
【００５５】
【化２１】
2006512366.tif 000023
【００５６】
から選択され、ここで*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される上記構造式(III)をもつ化合物を提供する。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、式中、Xは、S、O、若しくはNR21であるか；またはXR20は水素であり、
Wは、S、O、またはNR20であり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、OまたはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり、
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり；
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【００５８】
【化２２】
2006512366.tif 000024
【００５９】
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式（I）に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の上の任意の位置にあり、R10及びR11はそれぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２であり、
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【００６０】
【化２３】
2006512366.tif 000025
【００６１】
【化２４】
2006512366.tif 000026
【００６２】
から選択され、ここで*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される上記構造式(III)をもつ化合物を提供する。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、4-アミノ-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
7-イソブチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン；
5-{4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-4-(プロピルアミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ヒドロキシアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(シクロプロピルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-ヒドラジノ-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(2,2-ジメチルヒドラジノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルチオ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-(2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-メトキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-(1H-ピロール-1-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[(6Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルアミノ)-6-(メチルイミノ)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
5-[4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルから選択される化合物を提供する。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、構造式(IV)を有する化合物：
【００６５】
【化２５】
2006512366.tif 000027
【００６６】
またはその医薬的に許容可能な塩｛Xは、S、O、NR21であるか；またはXR20は、水素であり；
Wは、S、O、またはNR21であり；
R3は、N、OまたはSから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の、飽和または不飽和の環系であり、前記環は、=O、ハロゲン、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、N=NRa、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基により置換されているか；またはR3は、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-O-R5、-R5-R5、-R5-OR5により表される；
R4は、単環式若しくは二環式の、飽和若しくは不飽和の環系またはそのビシナル-融合誘導体であり、これは５〜12、好ましくは５〜10個の環原子を含んでいてもよく、そのうちの０、１、２、３または４個はN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子であり、前記環系は、B(OH)2、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、ビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、-RbORa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-NRaRa、-NHC(=O)Ra、-NHC(=O)ORa、N=NRa、NO2、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)nRa)、-C(=O)NRa(RbHet)、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa)、アミノカルボニル、フェニル、ベンジルから選択される０、１、２若しくは３個の置換基により置換されているか；またはR4は、-(CH2)nR5-Het、-(CH2)nRd、-Het、-Het-Het、R5、-R5-Het、-Het-R5、-Het-OR5、R5-R5、若しくは-R5-OR5により表されるか；またはR4は、C1-6alky、-NC1-6アルキル、若しくは-N(C1-6アルキル)2により表され、ここで前記C1-6アルキル、-NC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)は、Ra、ORa、ハロゲン若しくはフェニルから選択される０、１または２個の置換基により置換され、ここでR4は、-(CH2)zCH3、-(CH2)zCH2OH、-(CH2)zCO2Hでも、-(CH2)zCO2C1-6アルキルでもなく、ここでzは、１、２、３、４、５、または６である；
R5は、それぞれの場合で独立してハロゲン、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C1-6アルキル、-CN、ニトロ、-ORa、-S(=O)nRc、-O(CH2)mHet、-O(CH2)mC(=O)Het、-O(CH2)mC(=O)NRaRa、-O(CH2)mC(=O)ORa、-O(CH2)mNRaRa、-O(CH2)mORa、-S(CH2)mHet、-S(CH2)mC(=O)Het、-S(CH2)mC(=O)NRaRa、-S(CH2)mC(=O)ORa、-S(CH2)mNRaRa、-S(CH2)mORa、-RbORa、-SRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-S(=O)2NRaRa、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRaまたは-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルであり；
R20は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここでそのような置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R21は、それぞれの場合で独立して、H、-CN、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Ra；場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアミノ、場合により置換された複素環であり、ここでそのような置換基は、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択され；
R20及びR21と、これらが結合しているＮは組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環は、Reで置換されており；
Raは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rbは、それぞれの場合で独立して、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
Rcは、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdは、-CN、ハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-OH、-ORc、-NRaRa、-S(=O)nRc、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、-OC(=O)Ra、B(OH)2、ビシニル-OCH2CH2O-、ビシニル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシニル-OCH2O-、ビシニル-CH2OCH2O-、フェニル、ベンジル及び、N、O若しくはSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、5-若しくは6-員環の飽和若しくは不飽和の複素環により置換されたフェニルであり；
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環であり；
mは、１、２または３であり；
nは、０、１または２であり；
「場合により置換された」なる用語を使用するとき、これは、シクロプロピル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、アミジノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルカノイルアミノ、(C1-4アルカノイル)2アミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、(C1-4)S、(C1-4アルキル)S(O)、(C1-4アルキル)S(O)2、(C1-4)アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-C1-4アルキル)スルファモイル、C1-4アルキルスルホニルアミノ、及び複素環から選択される少なくとも１個の置換基を指す｝を提供する。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は、式中、R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【００６８】
【化２６】
2006512366.tif 000028
【００６９】
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式（I）に結合している位置であり、Xは、CまたはNであり；及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の上の任意の位置にあり、R11は、それぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２である、上記構造式(IV)をもつ化合物を提供する。
【００７０】
さらなる態様において、本発明は、式中、R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【００７１】
【化２７】
2006512366.tif 000029
【００７２】
【化２８】
2006512366.tif 000030
【００７３】
【化２９】
2006512366.tif 000031
【００７４】
から選択され、ここで*は、R4が前記環系に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORaにより表される、上記構造式(IV)をもつ化合物を提供する。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は、式中、Xは、S、O、若しくはNR21であるか；またはX-R20は水素であり；
Wは、S、O、またはNR21であり；
R1は、CH3、CH2CH3、CH2CN、CF3、(CH2)2OH、シクロプロピル、イソプロピル、CH2CCH、(CH2)2N(CH2)2、(CH2)2N(C=NH)NH2、-CH2-2-ピリジル、-CH2-3-ピリジル、-CH2-4-ピリジル、-(CH2)2-1-イミダゾリル、-(CH2)2-1-ピラゾリル、-(CH2)2-1-ピペリジル、-(CH2)m-(1-メチルピペリジン-4-イル)、-CH2-(1-メチルピペリジン-3-イル)、-(CH2)2-(モルフォリン-4-イル)であり、
R2は、-CH2CH2CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2F、-CH2-シクロブチル、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2-メチルフェニル、-CH2-フェノール、-CH2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)、-CH2-S-フェニル、-CH2-フェニルカルボキシル、または-CH2SCF3であり；
R3は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)：
【００７６】
【化３０】
2006512366.tif 000032
【００７７】
から選択され、ここで*は、(i)または(ii)または(iii)または(iv)が構造式（I）に結合している位置であり、及びXは、CまたはNであり；及びZは、OまたはSであり、ここでR10は、前記環の上の任意の位置にあり、R10及びR11は、それぞれの場合で独立して、H、Ra、ハロゲン、-CN、ニトロ、ORa、CF3、-NRaRa、-C(=O)ORa、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)C1-4アルキル、-NRaC(=O)C1-4アルキルまたは-S(=O)nRcであり；ここでR11aは、Ra、-S(=O)2NRaRaまたは-S(=O)nRcであり、n＝１または２であり、
R4は、以下の式(a)〜(z)または(aa)若しくは(ab)：
【００７８】
【化３１】
2006512366.tif 000033
【００７９】
【化３２】
2006512366.tif 000034
【００８０】
【化３３】
2006512366.tif 000035
【００８１】
から選択され、ここで*は、R4が前記環に結合している位置であり、ここでR12、R13及びR14は、それぞれ独立して、H、Het、C1-6アルキル、-CN、-NRaRa、-ニトロ、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRa-Het、-C(=O)NRaNRaRa、-C(=O)NRa(RbNRaRa)、-C(=O)NRa(RbORa)、-C(=O)NRa(RbS(=O)2Ra)、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)NRaORa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)Ra-SRa、=S、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Rb、-C(=NORa)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2NRa(RbC(=O)NRaRa)、または-S(=O)2NRa(RbC(=O)ORa.により表され、
R2は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Ra、または-OC(=O)Raであり；
R20は、H、-CN、Ra、-ORa、-NRaRa、-Het、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=O)ORa、-NRaC(=O)Raまたは-OC(=O)Raであり；
R20及びR21と、これらが結合しているNは組み合わさって、N、O若しくはSから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３〜10員のN-結合飽和または不飽和の複素環を形成することもでき、ここで前記複素環はReで置換されており；
Reは、それぞれの場合で独立して、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、またはN、O若しくはSから独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含有する、５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和の複素環である、上記構造式(IV)をもつ化合物を提供する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-4-(メチルアミノ)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル；
N-{3-(4-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-メトキシ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル}-2-シクロプロピルアセトアミドから選択される化合物を提供する。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に関連する疾患の処置または予防の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用を提供する。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の処置の必要な宿主に、式(I)、(II)、(III)、(IV)のいずれか一つに定義された化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の処置方法を提供する。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の予防的処置の必要な宿主に、式(I)、(II)、(III)、(IV)のいずれか一つに定義された化合物の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリに関連する感染症の予防的処置方法を提供する。
【００８６】
さらなる態様において、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)のいずれか一つに定義された化合物の医薬的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む、ヘリコバクター・ピロリ感染症の処置または予防法を提供する。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも一種の医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または賦形剤と一緒に、式(I)、(II)、(III)、(IV)のいずれか一つに定義された化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
定義
本セクションで述べる定義は、本出願で使用される用語を明確にするためのものである。「本明細書中」なる用語は、本出願全体を意味する。
【００８９】
本明細書中で使用するように、「場合により置換された」なる用語は、置換が任意であるため、意図した原子が非置換である可能性があることを意味する。置換が望ましい場合、意図した原子の通常の価数を超えず、且つその置換によって安定な化合物となるという条件のもとで、そのような置換は、意図した原子の上の任意の数の水素が表示の基から選択したもので置換されていることを意味する。たとえば、置換がケト基(すなわち、＝O)であるとき、その原子の上の２個の水素が置換される。
【００９０】
任意の変数(たとえば、R1、R4、Ra、Reなど)が、ある化合物の任意の構成要素または式で２回以上生じるとき、それぞれの場合におけるその定義は、他の全ての場合におけるその定義とは独立である。従って、たとえばある基が０〜３個のR1で置換されることが示される場合、前記基は、０、１、２または３個のR1基で場合により置換されることができ、且つそれぞれの場合において、Reは、Reの定義とは独立して選択される。また、置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ、許容される。
【００９１】
本明細書中で記載される化合物は、非対称中心をもつことがある。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性またはラセミ形で単離することができる。ラセミ形の分割によって、または光学的に活性な出発物質からの合成によってなど、当業界では光学的に活性な形を製造する方法が公知である。必要な場合、ラセミ材料の分割は、当業界で公知の方法によって達成することができる。オレフィン類、C=N二重結合などの多くの幾何学的異性体も本明細書で記載される化合物に含まれ、そのような安定な異性体全てが本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または単離された異性体形として単離することができる。具体的な立体化学または異性体形が具体的に示されない限り、ある構造について全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形及び全ての幾何異性体が考えられる。
【００９２】
ある置換基に対する結合が、環の中で二つの原子を結びつけている結合と交差することが示されているとき、そのような置換基は、その環の上の任意の原子に結合することができる。その原子を介してそのような置換基が所定の式の化合物の残余に結合していることを示さずに置換基が列記されているとき、そのような置換基はそのような置換基の中の任意の原子を介して結合することができる。そのような置換基によって安定な化合物となるときのみ、置換基及び／または変数の組み合わせが許容される。
【００９３】
本明細書中で使用する「アシル」とは、一般式：-C(=O)-R｛式中、Rは水素、ヒドロカルビル基、アミノまたはアルコキシである｝の基を指す。アシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、及びジメチルカルバモイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書中で使用する「アミン」または「アミノ」とは、一般式：-NRR’｛式中、R及びR’は、水素またはヒドロカルビル基から独立して選択される｝の基を指す。
本明細書中で使用する「芳香族」とは、芳香族の特徴(たとえば、４ｎ＋２個の非局在化電子)をもち、且つ14個以下の炭素原子を含む、一つ以上の不飽和結合の多い炭素環をもつヒドロカルビル基を指す。
【００９５】
本明細書中で使用する単独でまたは接尾辞若しくは接頭語としての「アルキル」または「アルキレン」とは、１〜12個の炭素原子をもつ分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のいずれをも含むものとするか、具体的な数の炭素原子が提供される場合には、その具体的な数を含む。たとえば、「C1-6アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子をもつアルキルを指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用する「C1-3アルキル」は、末端の置換基であろうと二個の置換基を結合するアルキレン基であろうと、具体的には、分岐と直鎖の両方のメチル、エチル、及びプロピルを含むものと理解される。
【００９６】
本明細書中で使用する「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖に沿った任意の安定な位置で発生し得る一つ以上の炭素-炭素二重結合をもつ直鎖または分岐の構造の２〜12個の炭化水素原子を含むものとする。「C3-6アルケニル」の例としては、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書中で使用する「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定な位置で発生し得る一つ以上の炭素-炭素三重結合をもつ直鎖または分岐構造の２〜12個の炭化水素原子を含むものとする。アルキニルの例としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、酸素橋架(bridge)を介して結合した表示された数の炭素原子をもつ上記定義のアルキル基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄橋架を介して結合した表示された数の炭素原子をもつ上記定義のアルキル基を指す。
【００９９】
本明細書中で使用する「アリール」なる用語は、６個の炭素原子を含む単環式芳香族基と、約14個以下の炭素原子を含む多環式芳香族基の両方を含む芳香族基を意味するものとする。
【０１００】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子をもつ、飽和環基を意味するものとする。たとえば、「C3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどの基を指す。
【０１０１】
本明細書中で使用する「アルキルシクロアルキル」なる用語は、シクロアルキルで変性した前記式の原子に結合したアルキルを意味するものとする。アルキルシクロアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書中で使用する「シクロアルケニル」とは、環の中に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合をもち、且つ３〜12個の炭素原子をもつ環を含有するヒドロカルビル基を指す。
【０１０３】
本明細書中で使用する「シクロアルキニル」とは、環の中に少なくとも一つの炭素-炭素三重結合をもち、且つ７〜12個の炭素原子をもつ環を含有するヒドロカルビル基を指す。
【０１０４】
本明細書中で使用する「電気的に中性」とは、電荷をもたない安定な化合物を指す。
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどの小さな、負に帯電した種を表すために使用する。
【０１０５】
本明細書中で使用する「ハロアルキル」は、一つ以上のハロゲンで置換した、特定数の炭素原子をもつ分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする(たとえばCvFw｛ここでv=１〜３及びw=１〜(2v+1))。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」は、酸素橋架を介して結合した表示された数の炭素原子をもつ上記定義のハロアルキル基を指し、たとえばトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシなどがある。「ハロアルキルチオ」は、硫黄橋架を介して結合した表示された数の炭素原子をもつ上記定義のハロアルキル基を意味するものとする。
【０１０６】
本明細書中で使用する「Het」なる用語は、N、O及びSから独立して選択された１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、且つハロゲン、C1-4アルキル、-S(=O)nRc、-C(=O)Ra、若しくは-S(=O)2NRaRa、ビシナル-OCH2CH2O-、ビシナル-OC1-2ハロアルキルO-、ビシナル-OCH2O-、若しくはビシナル-CH2OCH2O-、=O、ハロゲン、シアノ、-RbORa、-RbSRa、-SRa、-ORa、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-CN、ニトロ、-OH、-NHRa、-NRa2、-NHC(=O)Ra、N=NRa、-C(=O)NRaRa、-C(=O)NRaORa、-C(=O)NRaRbNRaRa、-C(=O)NRaRbORa、-C(=O)NRaRbS(=O)nRa、-C(=O)NRaRbHet、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORbNRaRa、-C(=O)RbNRaRa、-C(=NORa)Ra、-C(=NCN)Ra、-NRaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRbC(=O)NRaRa、または-S(=O)2NRaRbC(=O)ORaから選択される０、１または３個の置換基により置換された、５または６員の、飽和または不飽和複素環を意味するものとする。
【０１０７】
本明細書中で使用する「複素環」または「複素環の」または「ヘテロサイクリル」なる用語は、その環の中に３〜20個の原子を含み、且つその環構造の一部として、Ｎ、O及びSから独立して選択される、一つ以上のヘテロ原子をもつ、環を含有する一価及び二価の構造体を指す。複素環基は、１個以上の二重結合を含有する、飽和または不飽和であってもよく、複素環基は２個以上の環を含むことができる。本明細書中で使用する複素環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素上またはヘテロ原子上で置換されていてもよい。具体的に言えば、前記複素環の窒素は、場合により四級化していてもよい。前記複素環のSとOの原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないと考えられる。
【０１０８】
複素環の例としては、1H-インダゾール、2-ピロールインドリル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロールイル、3H-インドールイル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゼチジン、アジリジン、アゾシニル(azocinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナラサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ペリジニル(pteridinyl)、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジン、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、N-オキシド-ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアヂアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チラン(thiirane)、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
上記多環式複素環に加えて、複素環または複素環化合物は多環式複素環部分を含み、ここで二つ以上の環の間の環融合は、両方の環に共通の２個以上の結合と、両方の環に共通の３個以上の原子とを含む。そのような橋架複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【０１１０】
本明細書中で使用する「医薬的に許容可能な」なる用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、極度の毒性、刺激、アレルギー反応または、他の問題若しくは妥当な利益/損害比に比例した厄介な問題なく、人間及び動物の組織と接触して使用するのに好適なこれらの化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
【０１１１】
本明細書中で使用する「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、親化合物の酸または塩基塩をつくることによって親化合物が変性されている、開示された化合物の誘導体を指す。医薬的に許容可能な塩の例としては、アミン類などの塩基性残渣の鉱酸若しくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。この医薬的に許容可能な塩としては、たとえば非毒性の無機または有機酸から形成した、親化合物の慣用の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。たとえば、そのような慣用の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導した塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸などの有機酸から製造した塩が挙げられる。
【０１１２】
本発明の医薬的に許容可能な塩は、慣用の化学的合成法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、水中、または有機溶媒中、またはこれらの二つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形と、化学量論量の好適な塩基または酸とを反応させることにより製造することができる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、本明細書中、参照として含まれる、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、17版、Mack  Publishing  Company、Easton、Pa.、1985年、1418頁に知見される。
【０１１３】
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳類被験者にin-vivo投与するときに、式(I)の活性親薬剤を放出する任意の供給結合したキャリヤを含むものとする。式(I)の化合物のプロドラッグは、変性体を日常的な操作またはin-vivoで親化合物に開裂させるように、化合物中に存在する官能基を変性させることによって製造する。プロドラッグとしては式(I)の化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基は、式(I)の化合物またはプロドラッグを哺乳類被験者に投与するときに、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基を形成する、任意の基に結合している。プロドラッグの例としては、式(I)の化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離及び有効な治療剤への配合に十分に耐える化合物を意味するものとする。
製剤
本発明の化合物は、経口、頬内、膣内、直腸内、吸入、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜内、鞘内、脳室内、及び関節への注射によって投与することができる。
【０１１５】
個々の投薬計画及び容量レベルを特定の患者に対して最も適当なものとして考慮するとき、容量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重並びに、主治医によって通常考慮される他の因子に依存する。
【０１１６】
本発明の治療で使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトで感染の症状を取り除くため、感染の進行を遅延させるため、または感染症状を示す患者で悪化する危険性を軽減させるのに十分な量である。
【０１１７】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、医薬的に許容可能なキャリヤは固体でも液体であってもよい。固体形の製剤としては、粉末、錠剤、分散性粒子、カプセル、サシェ、及び座薬が挙げられる。
【０１１８】
固体キャリヤは一種以上の物質であってもよく、これは希釈剤、フレーバー剤、溶解補助剤、滑剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤として機能することもでき、被包剤であってもよい。
【０１１９】
粉末では、キャリヤは微粉末固体であり、これは微粉砕活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分は、好適な割合で必要な結合特性をもつキャリヤと混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。
【０１２０】
座薬組成物を製造するためには、脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物などの低温で融解するワックスを最初に融解し、撹拌などによって活性成分をその中に分散させる。次いで融解した均質混合物を慣用のサイズの型に流し入れ、放冷して固化させる。
【０１２１】
好適なキャリヤとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物の幾つかは、種々の無機酸及び有機酸、並びに塩基と塩を形成することができ、そのような塩は本発明の範囲内でもある。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩(hemisulfate)、2-ヒドロキシエチル-スルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩(pamoate)、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、２リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩(quinate)、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(p-トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばアルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、及びアミノ酸、たとえばアルギニン、リジン、オルニチンなどの塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、たとえばメチル、エチル、プロピル及びブチルハライド；ジアルキルサルフェート、たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルサルフェート；長鎖ハライド、たとえばデシル、ミリスチル及びステアリルハライド；ベンジルハライドなどのアラルキルハライドなどの薬剤で四級化することができる。非毒性の生理的に許容可能な塩が好ましいが、生成物を単離または精製する際には、他の塩も有用である。
【０１２３】
この塩は、この塩が不溶性である溶媒若しくは媒体、または水などの媒体中で、好適な酸の一当量以上と生成物の遊離塩基形とを反応させ、これを真空下で除去するか、または好適なイオン交換樹脂で既存の塩のアニオンをもう一種のアニオンと交換することによるなどの慣用手段により形成することができる。
【０１２４】
ヒトを含む哺乳類の治療的処置(予防的処置を含む)のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を使用するために、通常、医薬組成物として標準的な薬務に従って配合する。
【０１２５】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書中で参照される一つ以上の症状の処置において、一つ以上の価値のある薬剤を含むか、または同時投与(co-administe)(同時にまたは順次)することもできる。
【０１２６】
組成物なる用語は、医薬的に許容可能なキャリヤと一緒に活性成分またはその医薬的に許容可能な塩の配合物を包含するものとする。たとえば、本発明は、錠剤、カプセル、水性若しくは油性溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、点鼻薬、座薬、吸入用の微粉末若しくはエーロゾルまたはネブライザー、及び、非経口用に関して(静脈内、筋肉内または輸液を含む)、滅菌の水性若しくは油性溶液または懸濁液または滅菌エマルションの形態に当業界で公知の手段によって配合することができる。
【０１２７】
液体形組成物としては、溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。活性化合物の滅菌の水または水-プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤の例として記載することができる。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液中に配合することもできる。経口投与用の水溶液は、水に活性成分を溶解させ、所望により好適な着色剤、フレーバー剤、安定剤及び増粘剤を添加することによって製造することができる。経口用途用の水溶液は、天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤業界で公知の他の懸濁化剤などの種々の材料と一緒に水中に微粉末化活性成分を分散させることによって製造することができる。
【０１２８】
医薬組成物は単位剤形とすることができる。そのような形状では、本組成物は、活性成分の好適な量を含有する単位剤形に分割する。この単位剤形は、包装した製剤であってもよく、このパッケージは、個々の量の製剤を含有し、たとえば包装した錠剤、カプセル及びバイアルまたはアンプル中の粉末がある。この単位剤形は、カプセル、サシェ、または錠剤自体であってもよく、これはこれらの包装形のいずれの好適な数であってもよい。
【０１２９】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の種々の方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成化学の当業者に公知の合成法、または当業者により理解されているその変形と共に、以下に記載の方法を使用して製造することができる。そのような方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に引用した全ての文献は、本明細書中、その全体を参照として含む。
【０１３０】
本発明の新規化合物は、本明細書中に記載の反応及び方法を使用して製造することができる。この反応は、使用される試薬及び材料に好適な溶媒中で実施され、変形に適している。また、以下に記載の合成法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間及び仕上げ手順を含む全ての提案された反応条件は、その反応に標準的な条件として選択されたものであると理解すべきであり、これは当業者には容易に理解されるべきことである。この分子の種々の位置に存在する官能基は、提案された試薬及び反応と適合しなければならないことは、有機合成の当業者には理解されよう。反応条件と適合性であるという、置換基に対するそのような制限は当業者には明らかであり、別法も使用できるに違いない。
【０１３１】
そのようなプロセスの例を以下に説明する。
本発明のある側面では、以下に記載のように、式Ibの中間体化合物は、式Iaの化合物を、DMSO等の溶媒中のR2-Xと、K2CO3などの塩基と反応させることによって形成することができる。
【０１３２】
【化３４】
2006512366.tif 000036
【０１３３】
式Icの中間体化合物は、以下のように、エタノール中、式Ibの化合物とNH2NH2H2Oとを反応させることにより形成することができる。
【０１３４】
【化３５】
2006512366.tif 000037
【０１３５】
式Idの中間体化合物は、以下の如く、メタノール中で式Icの化合物とR3-CHOとを反応させることによって形成することができる。
【０１３６】
【化３６】
2006512366.tif 000038
【０１３７】
式Ieの中間体化合物は、以下の如く、式Idの化合物とR4-CHOとを反応させ、ピペリジンと共にDMF中で還流することによって形成することができる。
【０１３８】
【化３７】
2006512366.tif 000039
【０１３９】
式Iの化合物は、以下の如く、式Ieの化合物とPOCl3、3-ニトロ-1,2,4トリアゾールとをピリジン中、70℃で、続いてアミン(R20-NH2)と反応させることによって形成することができる。
【０１４０】
【化３８】
2006512366.tif 000040
【０１４１】
本発明のある側面では、式IIｂの中間体化合物は、以下の如く、DMSOなどの溶媒中、式IIaの化合物とR2-XとK2CO3などの塩基を反応させることによって形成することができる。
【０１４２】
【化３９】
2006512366.tif 000041
【０１４３】
式IIcの中間体化合物は、以下のように、式IIｂの化合物とNH2NH2H2Oをエタノール中で反応させ、還流することによって形成することができる。
【０１４４】
【化４０】
2006512366.tif 000042
【０１４５】
式IIdの中間体化合物は、以下のように、メタノール中、式IIcの化合物とR3-CHOとを反応させることによって形成することができる。
【０１４６】
【化４１】
2006512366.tif 000043
【０１４７】
式IIeの中間体化合物は、以下のように、IIdの化合物とR4-CHOとを反応させ、DMF中、ピペリジンと還流させることによって形成することができる。
【０１４８】
【化４２】
2006512366.tif 000044
【０１４９】
式IIの化合物は、以下のように、(R20-COCl)中、式IIeの化合物とアシルクロリドとを反応させることにより形成することができる。
【０１５０】
【化４３】
2006512366.tif 000045
【０１５１】
本発明のある側面では、式IIIの化合物は、以下の如く、THFなどの溶媒中で式IIeの化合物とR2-XとDBUなどの塩基とを反応させることにより形成することができる。
【０１５２】
【化４４】
2006512366.tif 000046
【０１５３】
実施例
実施例で使用した化学的略号は以下の通りである：Bocはt-ブトキシカルボニル、Cbzはベンジルオキシカルボニル、DCMは塩化メチレン、DIPEAはジイソプロピルエチルアミン、DMFはN,N-ジメチルホルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、Et2Oはジエチルエーテル、EtOAcは酢酸エチル、TFAはトリフルオロ酢酸、THFはテトラヒドロフランを意味する。溶媒混合物は、容積パーセントまたは容積比として与えられる。NMRスペクトルが複雑な場合には、特徴的なシグナルのみを報告する。
【０１５４】
実施例で使用する他の用語は以下のように定義する。atm.は大気圧、equiv.は当量、hは時間、Tbは浴温、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、minは分、NMRは核磁気共鳴、psiは１平方インチ当たりのポンドを意味する。
【０１５５】
(i)温度は、摂氏(°C)で与える；他に記載しない限り、操作は、室温または周囲温度、すなわち18〜25℃で実施した。
(ii)有機溶媒は、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、減圧(600-4000パスカル；4.5〜30mmHg)下、浴温60℃以下でロータリーエバポレーターを使用して実施した。
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーまたは、Isoluteカラムを使用するJones  ChromatographyによるFlashMaster(商標)により実施した。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施した。
(iv)通常、反応の経過は、TLCまたは分取HPLCにより追随し、反応時間は、説明のためだけに記した。
(v)融点は、修正せず、(dec)は分解を示す。
(vi)最終生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルを有していた。
(vii)与えられる場合には、NMRデータは、主な特徴的なプロトンのデルタ値の形態であり、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の１(ppm)で表し、重クロロホルム(CDCl3)またはDMSO-d6またはCD3ODを溶媒として使用して300MHzまたは500MHzで測定した。シグナル形状に関する慣用の略号は、ABスペクトルに関しては、直接観察されたシフトを報告する。カップリング定数(J)は、Hzで表す。Arは、帰属がなされるときは芳香族部分であることを示す。
(viii)減圧は、絶対圧力としてパスカル(Pa)で示す。高圧は、ゲージ圧、barで表す。
(ix)溶媒比は、容積：容積(v/v)で示す。
(x)マススペクトル(MS)は、大気圧エレクトロスプレーイオン化(ESI)で自動化システムを使用して実施した。一般的に、親の質量が観察されるとき、スペクトルだけを報告する。同位体分裂が複数のマススペクトルピーク(たとえば、塩素イオンが存在するとき)となる場合には、分子に関して最小質量の主イオンを報告する。
【０１５６】
本発明を以下の非限定的実施例により説明する。
実施例１
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１５７】
【化４５】
2006512366.tif 000047
【０１５８】
(a)6-クロロ-1-シクロプロピルメチルピリミジン-2,4[1H,3H]ジオン
6-クロロウラシルI(49.64g，0.34mol；Lancaster)を無水DMSO(375mL)に溶解し、窒素下、固体K2CO3(23.46g，0.17mol)で処理した。得られた白色懸濁液を約80〜90℃に加熱し、その温度に２1/4時間保持した。温度が上昇するに連れて発泡が観察され、次いで反応混合物は殆ど透明になった。臭化シクロプロピルメチル(65g，0.48mol)を、シリンジを介してニートで添加すると、白色のふわふわした沈殿が形成した。この後、触媒量のKI(2.88g，0.017mol)を添加した。この反応混合物を19時間加熱すると、殆ど均質となり、次いで粒子状の沈殿で濁り、反応が進行するに連れて最終的にはオレンジ色になり、不均質のままであった。375mLの1N  NaOH(水溶液：aq)を熱反応混合物に添加すると、これは暗色化且つ透明になった。熱を除去し、反応混合物を撹拌しながら室温に放冷した。これを4×125mLのトルエンで洗浄し、有機洗浄液を廃棄した。この水性相を約100mLの濃HCl(水溶液)を添加してpH２〜３にした。水50mLを添加し、室温で１時間後、沈殿形成が開始し、氷で冷却すると結晶化が完了した。この黄色-緑色の固体を濾過により集め、非常に冷たいエーテルで洗浄して、着色を殆ど除去し、次いで真空下で乾燥した。収率：29.37g(43%)、鮮黄色固体。
【０１５９】
(b)1-シクロプロピルメチル-6-ヒドラジノピリミジン-2,4[1H,3H]ジオン
6-クロロ-1-シクロプロピルメチルウラシル(24.34g，0.12mol)を、窒素下、無水エタノール(245mL)に懸濁させた。無水ヒドラジン(11.69g，0.36mol)を過剰量でシリンジを介して添加すると、透明黄色溶液になった。この反応混合物を80〜85oCで１時間加熱し、熱を適用して数分以内に、鮮黄色結晶が形成し始めた。この反応混合物を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却し、粗な生成物を濾過により集めた。N2H4・xHClを冷水と共にすりつぶして除去すると、薄黄色固体状の生成物20.47g(86%)が得られた。Mp221oC(dec)。
【０１６０】
(c)6-クロロキノリン-4-カルボアルデヒド[3-(シクロプロピルメチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]ヒドラジン
1-シクロプロピルメチル-6-ヒドラジノピリミジン-2,4[1H,3H]ジオン(5.05g)のメタノール(75mL)中の溶液に、6-クロロキノリン4-カルボアルデヒド(5.30g)を添加した。一晩撹拌した後、反応物を濾過すると、黄色固体が得られた(10g)。
【０１６１】
(d)5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-シクロプロピルメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-ホルミル-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(2.5g)のDMF(50mL)中の溶液に、6-クロロキノリン-4-カルボアルデヒド[3-(シクロプロピルメチル)-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル]ヒドラジン(5.66g)及びピペリジン(2mL)を添加した。一晩、Tb=75℃で撹拌した後、反応物を酢酸エチルと水で希釈した。有機溶液を集め、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をFlashMaster(商標)で精製すると、白色固体8.63gが得られた。Mass：486(M+H)+。
【０１６２】
(e)5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-シクロプロピルメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.42g)のピリジン(5mL)中の溶液に、4-クロロフェニルホスホロジクロリデート(0.5mL)と3-ニトロ-1,2,4トリアゾール(0.15g)を添加した。３時間加熱(Tb=50℃)した後、反応物を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を飽和NaHCO3次いで塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。この残渣をTHF(10mL)とエタノールアミン(1.0mL)に溶解した。３時間後、反応物を濃縮した。この残渣を、FlashMaster(商標)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、0.22gが形成した。ES(M+H)+=529。
【０１６３】
実施例１eの方法に従って、以下の実施例を、5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロlプロピルメチル)-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルと好適なアミンの反応により実施した。
【０１６４】
実施例２
5-{4-ジメチルアミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１６５】
【化４６】
2006512366.tif 000048
【０１６６】
実施例３
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１６７】
【化４７】
2006512366.tif 000049
【０１６８】
実施例4
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１６９】
【化４８】
2006512366.tif 000050
【０１７０】
実施例１c〜eの方法に従って、6-クロロ-1-イソブチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンで出発して、以下の実施例を5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルと好適なアミンで実施した。
【０１７１】
実施例５
5-{4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール
【０１７２】
【化４９】
2006512366.tif 000051
【０１７３】
実施例６
5-{4-メチルアミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１７４】
【化５０】
2006512366.tif 000052
【０１７５】
実施例７
5-{4-ジメチルアミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１７６】
【化５１】
2006512366.tif 000053
【０１７７】
実施例８
5-{4-プロピルアミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１７８】
【化５２】
2006512366.tif 000054
【０１７９】
実施例９
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(ヒドロキシアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１８０】
【化５３】
2006512366.tif 000055
【０１８１】
実施例１０
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(シクロプロピルアミノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１８２】
【化５４】
2006512366.tif 000056
【０１８３】
実施例１１
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１８４】
【化５５】
2006512366.tif 000057
【０１８５】
実施例１２
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-ヒドラジノ-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１８６】
【化５６】
2006512366.tif 000058
【０１８７】
実施例１３
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-4-(2,2-ジメチルヒドラジノ)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０１８８】
【化５７】
2006512366.tif 000059
【０１８９】
実施例１の方法に従って、以下の実施例は、7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオンと好適なアミンとの反応により実施した。7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオンは、段階(a)に関しては1-クロロ-2-メチルプロパン、段階(c)に関しては1-ナフタアルデヒド及び段階(d)に関してはイソニコチンアルデヒドを使用して、実施例１と同様の方法で合成した。
【０１９０】
実施例１４
4-アミノ-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
【０１９１】
【化５８】
2006512366.tif 000060
【０１９２】
実施例１５
7-イソブチル-4-(メチルアミノ)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
【０１９３】
【化５９】
2006512366.tif 000061
【０１９４】
実施例１６
4-(ジメチルアミノ)-7-イソブチル-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
【０１９５】
【化６０】
2006512366.tif 000062
【０１９６】
実施例１７
7-イソブチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(1-ナフチルメチル)-3-ピリジン-4-イル-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
【０１９７】
【化６１】
2006512366.tif 000063
【０１９８】
実施例１８
4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
【０１９９】
【化６２】
2006512366.tif 000064
【０２００】
4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オンは、段階(a)に関しては1-クロロ-2-メチルプロパン、段階(d)に関しては1-メチル-1H-ピロール-2-カルボアルデヒドを使用して、実施例１と同様の方法で合成した。1H-NMR(500MHz，クロロホルム-D)d  ppm0.99(dd，J=9.14，6.62Hz，6H)；2.33(m，1H)；3.33(s，3H)；3.90(m，2H)；5.71(d，J=15.76Hz，1H)；5.87(d，J=15.45Hz，1H)；6.46(m，1H)；7.08(m，1H)；7.86(dd，J=8.83，1.89Hz，1H)；8.04(d，J=1.89Hz，1H)；8.31(d，J=9.14Hz，1H)；9.01(d，J=4.73Hz，1H)；12.66(s，1H)；ES(M+H)+462。
【０２０１】
実施例１９
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アセトアミド
【０２０２】
【化６３】
2006512366.tif 000065
【０２０３】
5-{4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-イソブチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.15g)のピリジン(3mL)中の溶液に、無水酢酸(0.15mL)を添加した。４時間室温で撹拌した後、反応物を濃縮し、Flash  Masterにより精製した(0.072g)。1H-NMR(300MHz，クロロホルム-D)d  ppm  1.00(m，6H)；2.08(m，3H)；2.39(m，1H)；3.24(s，3H)；3.91(d，J=7.72Hz，2H)；5.75(m，2H)；6.61(d，J=1.70Hz，1H)；6,78(d，J=4.33Hz，1H)；7.30(d，J=1.70Hz，1H)；7.72(dd，J=9.04，2.26Hz，1H)；7.89(d，J=2.07Hz，1H)；8.12(d，J=8.85Hz，1H)；8.83(d，J=4.52Hz，1H)；12.28(s，1H)；ES(M+H)+  529。
【０２０４】
実施例２０
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２０５】
【化６４】
2006512366.tif 000066
【０２０６】
5-{2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロlプロピルメチル)-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.50g)のピリジン(10mL)中の溶液に、P4S10(0.72g)を添加した。一晩、加熱(Tb=110℃)した後、反応物を濃縮した。残渣をEtOAcと水とに溶解した。有機溶液を集め、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を最初に、FlashMaster(商標)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、0.14g得られた。1H-NMR(300MHz，クロロホルム-D)d  ppm  0.56(m，4H)；1.47(m，1H)；3.05(s，3H)；3.97(m，2H)；5.70(m，2H)；6.64(d，J=1.70Hz，1H)；6,79(d，J=4.33Hz，1H)；7.72(dd，J=9.04，2.26Hz，1H)；7.94(d，J=2.07Hz，1H)；8.12(d，J=9.04Hz，1H)；8.84(d，J=4.33Hz，1H)；9.12(s，1H)；ES  M+H+=503。
【０２０７】
実施例２１
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-(メチルチオ)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２０８】
【化６５】
2006512366.tif 000067
【０２０９】
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.33g)のTHF(5mL)中の溶液に、ヨードメタン(0.10mL)と1,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデク-7-エン(0.15mL)を添加した。２時間後、反応物を酢酸エチルと水で希釈した。このスラリーを濾過し、水洗すると、生成物250mgが得られた。1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)d  ppm  0.56(d，J=5.46Hz，4H)；1.28(m，1H)；2.55(s，3H)；2.95(s，3H)；4.07 (dd，J=7.25，4.80Hz，2H)；5.69(d，J=2.45Hz，2H)；6.71(d，J=1.70Hz，1H)；6.79(d，J=4.52Hz，1H)；7.29(m，1H)；7.72(dd，J=9.04，2.26Hz，1H)；7.99(d，J=2.26Hz，1H)；8.11(d，J=9.04Hz，1H)；8.83(d，J=4.33Hz，1H)；ES  M+H+=516。
【０２１０】
実施例２２
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２１１】
【化６６】
2006512366.tif 000068
【０２１２】
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.17g)のメタノール(1mL)及びTHF(1.5mL)中の溶液に、NiCl2-6H2O((0.11g)を添加した。ニッケルが溶解したら、ホウ水素化ナトリウム(0.5g)を添加した。30分後、反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈した。有機溶液を飽和NaHCO3と塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をFlashMaster(商標)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、44mg得られた。1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)d  ppm  0.34(m，4H)；1.23(m，1H)；3.19(s，3H)；3.57(d，J=6.97Hz，2H)；4.15(s，2H)；5.63(s，2H)；6.68(d，J=1.70Hz，1H)；6.76(d，J=4.33Hz，1H)；6.90(s，1H)；7.72(d，J=1.70Hz，1H)；7.79(dd，J=9.04，2.26Hz，1H)；8.05 (d，J=8.85Hz，1H)；8.17(d，J=2.07Hz，1H)；8.80(d，J=4.52Hz，1H)；ES  M+H+=472。
【０２１３】
実施例２３
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドラジノ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２１４】
【化６７】
2006512366.tif 000069
【０２１５】
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(03.0g)のアセトニトリル(5mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(0.50mL)と塩化水銀(II)(250mg)を添加した。５時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した。残渣をFlashMaster(商標)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、120mg得られた。1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)d  ppm  0.44(m，4H)；1.34(m，1H)；3.17(m，3H)；3.80(m，J=6.97，6.97Hz，2H)；5.60(q，J=15.89Hz，2H)；6.48(d，J=1.70Hz，1H)；6.71(d，J=4.52Hz，1H)；7.22(d，J=1.51Hz，1H)；7.66(dd，J=9.04，2.07Hz，1H)；7.85(d，J=2.07Hz，1H)；8.02(d，J=9.04Hz，1H)；8.71(d，J=4.33Hz，1H)；ES(M+H)+=500。
【０２１６】
実施例23の方法に従って、以下の実施例は、5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルと好適なアミンとの反応により実施した。
【０２１７】
実施例２４
5-(2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-{[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２１８】
【化６８】
2006512366.tif 000070
【０２１９】
実施例２５
5-(2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２２０】
【化６９】
2006512366.tif 000071
【０２２１】
実施例２６
5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２２２】
【化７０】
2006512366.tif 000072
【０２２３】
(a)2-アミノ-6-クロロピリミジン-4(3H)-オン
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(10.6g)を、1N  NaOH(100mL)に懸濁させ、加熱して還流させた。追加のNaOH(1.0g)を２時間後と４時間後に添加した。５時間後、溶液を氷浴で冷却し、酢酸で中和した。白色沈殿を濾過し、水洗し、高真空下で乾燥すると、白色固体9.28gが得られた。
【０２２４】
(b)2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン
2-アミノ-6-クロロピリミジン-4(3H)-オン(5.37g)のエタノール(300mL)中の溶液に、NaOH(1.94g)を添加し、加熱(Tb=60℃)した。30分後、ヨードメタン(3.0mL)を添加し、反応物を加熱し還流させた。２時間後、追加のNaOH(2.36g)とヨードメタン(1.5mL)を添加した。７時間後、反応物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸で中和した。得られた固体を濾過により集めると、高真空下で乾燥後に白色固体2.43gが得られた。
【０２２５】
(c)2-アミノ-6-ヒドラジノ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン
2-アミノ-6-クロロ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(2.43g)のメタノール中の懸濁液に、ヒドラジン水和物(12.0mL)を添加した。７時間還流した後、懸濁液を冷却し、濾過し、高真空下で乾燥すると、白色固体1.01gが得られた。
【０２２６】
(d)6-クロロキノリン-4-カルボアルデヒド(2-アミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)ヒドラゾン
2-アミノ-6-ヒドラジノ-3-メチルピリミジン-4(3H)-オン(1.01g)のメタノール(20ml)中の懸濁液に、6-クロロキノリン4-カルボアルデヒド(1.35g)を添加した。３時間後、反応物を濾過すると、白色固体(2.14g)が得られた。
【０２２７】
(e)5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
6-クロロキノリン-4-カルボアルデヒド(2-アミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)ヒドラゾン(2.14g)のDMF(25mL)中の懸濁液に、5-ホルミル-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.86g)とピペリジン(0.50mL)を添加した。一晩、Tb=60℃で撹拌した後、溶液を酢酸エチルと水で希釈した。有機溶液を集め、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過した(1.34g)。1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)d  ppm  2.50(m，3H)；3.28(d，J=4.33Hz，6H)；5.87(m，2H)；6.74(d，J=1.70Hz，1H)；6.79(d，J=4.33Hz，1H)；6.94(s，2H)；7.79(m，2H)；8.07(m，2H)；8.80(d，J=4.33Hz，1H)；ES(M+H)+  445。
【０２２８】
実施例２７
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-イミノ-5-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２２９】
【化７１】
2006512366.tif 000073
【０２３０】
5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.12g)のTHF(2mL)と1,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデク-7-エン(0.10mL)中の懸濁液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.10mL)を添加した。反応物をマイクロ波で140℃、１時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、FlashMaster(商標)で精製すると、茶色泡状物58mgが得られた。1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)d  ppm  0.53(m，4H)；1.40(m，1H)；3.33(s，3H)；3.39(s，3H)；3.98(m，2H)；5.68(m，1H)；6.56(d，J=1.70Hz，1H)；6.81(d，J=4.33Hz，1H)；7.31(d，J=1.51Hz，1H)；7.71(dd，J=9.04，2.07Hz，1H)；7.84(d，J=2.07Hz，1H)；8.12(d，J=8.85Hz，1H)；8.83(d，J=4.33Hz，1H)；ES (M+H)+  499。
【０２３１】
実施例２８−２９
N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド
【０２３２】
【化７２】
2006512366.tif 000074
【０２３３】
N,N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-ビス-3-メチルブタンアミド
【０２３４】
【化７３】
2006512366.tif 000075
【０２３５】
5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.11g)のTHF(5mL)とトリエチルアミン(0.50mL)の溶液に、塩化イソバレリル(0.05mL)を添加した。一晩撹拌した後、DMF(1.0mL)、1,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデク-7-エン(0.10mL)及び追加の塩化イソバレリル(0.05mL)を添加した。さらに５時間後、反応物を温めた(Tb=55℃)。再び、一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、FlashMaster(商標)により精製すると、二種類の生成物：モノ-アシル化N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-3-メチルブタンアミド(52mg)1H-NMR(300MHz，クロロホルム-D)d  ppm  1.01(m，6H)；2.24(m，1H)；2.40(m，J=6.97Hz，2H)；3.39(s，3H)；3.50(s，3H)；5.76(dd，J=70.64，15.64Hz，2H)；6.60(m，1H)；6.93(d，J=1.51Hz，1H)；7.36(s，1H)；7.64(m，1H)；7.71(dd，J=9.04，2.07Hz，1H)；8.12(d，J=9.23Hz，1H)；8.86(d，J=4.33Hz，1H)；14.38(s，1H)；ES(M+H)+  529及びビス-アシル化N,N-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]ビス-3-メチルブタンアミド(49mg)が得られた。1H-NMR(300MHz，クロロホルム-D)d  ppm  0.95(m，12H)；2.19(m，4H)；2.65(m，2H)；3.40(m，6H)；5.90(dd，J=81.01，15.26Hz，1H)；6.67(d，J=1.70Hz，1H)；7.06(d，J=4.52Hz，1H)；7.39(d，J=1.51Hz，1H)；7.63(d，J=2.07Hz，1H)；7.71(dd，J=8.95，2.17Hz，1H)；8.12(d，J=9.04Hz，1H)；8.86(d，J=4.52Hz，1H)；ES(M+H)+  613。
【０２３６】
実施例３０
N'-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-3-(4-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド
【０２３７】
【化７４】
2006512366.tif 000076
【０２３８】
5-{6-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.12g)のDMF(3mL)と1,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ウンデク-7-エン(0.20mL)の懸濁液に、塩化プロパンスルホニル(0.10mL)を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を酢酸エチルと水で希釈した。有機溶液を集め、飽和NaHCO3と塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで反応物を濃縮し、FlashMaster(商標)で精製すると、茶色泡状物65mgが得られた。1H-NMR(300MHz，クロロホルム-D)d  ppm  3.19(d，J=9.98Hz，6H)；3.45(s，3H)；3.58(s，3H)；5.80(dd，J=77.14，15.73Hz，2H)；6.54(d，J=1.70Hz，1H)；7.00(d，J=4.52Hz，1H)；7.34(d，J=1.70Hz，1H)；7.69(m，2H)；8.10(m，1H)；8.78(s，1H)；8.82(d，J=4.33Hz，1H)；ES(M+H)+  500。
【０２３９】
実施例３１
5-[4-アミノ-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル
【０２４０】
【化７５】
2006512366.tif 000077
【０２４１】
5-[2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-6-オキソ-4-チオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル(0.5g，1.0mmol)を、10mL無水THFに溶解した。メタノール中の無水アンモニア(２Ｍ溶液の20mL)を添加し、続いて塩化水銀(II)(410mg，1.5mmol，1.5当量)を添加した。混合物を60℃に48時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を100mL酢酸エチル、50mLジクロロメタンと100mL水に溶解した。有機相を水洗(100mL)し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー(勾配液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノール)で精製すると、黄色固体の生成物232mg(48%)が得られた。ES  M+H+=485。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.80(d，J=6Hz，1H)；8.16(d，J=3Hz，1H)；8.06(d，J=9Hz，1H)；7.80(m，2H)；6.85(d，J=3Hz，1H)；6.81(d，J=6Hz，1H)；5.87(d，J=16Hz，1H)；5.72(d，J=16Hz，1H)；3.77(m，2H)；3.33(s，3H)；1.28(m，1H)；0.45-0.3(m，br，4H)。
【０２４２】
実施例３２
2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-チオキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
【０２４３】
【化７６】
2006512366.tif 000078
【０２４４】
2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン(250mg，0.53mmol)とP4S10(470mg，1.06mmol，2.0当量)を5mLの無水ピリジン中で撹拌した。この混合物をマイクロ波反応器中で150℃に２時間加熱した。反応物を50mL酢酸エチルと50mL水で希釈した。水性層を２×30mL酢酸エチルで洗浄した。混合した層を水(70mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空下で除去し、シリカ上のクロマトグラフィー(勾配液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノール)で精製した。収率40%。ES+H+=492。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；8.82(d，J=3Hz，1H)；8.59(d，J=6Hz，1H)；8.16(d，J=2Hz，1H)；7.80(s，1H)；7.38(m，1H)；7.03(s，1H)；6.80(d，J=6Hz，1H)；5.90(m，2H)；3.90(m，2H)；3.67(s，3H)；3.16(s，3H)；1.40(m，1H)；0.5-0.4(m，4H)。
【０２４５】
実施例３３
(4Z)-2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
【０２４６】
【化７７】
2006512366.tif 000079
【０２４７】
2-[(6-クロロキノリン-4-イル)メチル]-7-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4-チオキソ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン(210mg，0.43mmol)を、５mL無水THFに溶解した。メチルアミン(THF中2.0M溶液として４当量)を添加し、この溶液を60℃に加熱した。塩化水銀(II)(232mg，0.86mmol，2当量)を添加し、溶液を60℃で１時間撹拌した。反応がはっきりしなかった(アリコートのLC/MSにより判別)ので、もう一つの４当量のアミンを添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器中、110℃に１時間加熱した。反応混合物を25mL酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。セライトを少量の溶媒で洗浄した。有機層を水(50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を真空下で除去し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー(勾配液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン中10%メタノール)で精製した。収率：35%。ES+H+=489。1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.75(d，J=6Hz，1H)；8.04(d，J=9Hz，1H)；7.96(d，J=2Hz，1H)；7.64(dd，J=9Hz，2Hz，1H)；7.52(s，1H)；7.20(s，1H)；6.65(d，J=6Hz，1H)；5.63(m，2H)；3.87(m，2H)；3.31 (s，3H)；2.98(s，3H)；2.66(s，3H)；1.37(m，1H)；0.5-0.41(m，4H)。
【０２４８】
ユーティリティ
本発明の化合物は、ヘリコバクター・ピロリ感染の予防及び処置に有用である。処置方法は、MurI酵素を介する細胞壁生合成の妨害を目標とする。MurI活性を阻害する化合物は、細胞壁生合成の産生を制御する。MurIを阻害すると、ヘリコバクター・ピロリの成長を阻害し、消化性潰瘍、及びMALTリンパ腫などのヘリコバクター・ピロリ感染症に由来する疾患を緩和及び抑制する。本発明の化合物は、かかる疾患の抑制及び処置に有用である。
【０２４９】
本発明の化合物は、本明細書中に記載のグルタメートラセマーゼ活性アッセイにより測定されるように、MurIを阻害することが判明した。
本発明により提供された化合物は、重要な医薬品のMurIを阻害する能力を測定するための基準及び試薬としても有用であるべきである。これらは、本発明の化合物を含む市販のキットにも備えることができよう。
【０２５０】
略号
本明細書中で使用する「rt」は、室温、「μg」はマイクログラム、「mg」はミリグラム、「g」はグラム、「μL」はマイクロリットル、「mL」はミリリットル、「L」はリットル、「nM」はナノモル、「μM」はマイクロモル、「mM」はミリモル、「M」はモル、「nm」はナノメートル、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「DTT」はジチオスレイトール、「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を表す。
【０２５１】
アッセイ
グルタメートラセマーゼ活性アッセイ
グルタメートラセマーゼ(MurI)活性は、DからLエナンチオマーへのグルタメートの転換を測定することにより評価した。この反応は、L-グルタメートデヒドロゲナーゼ(LGDH)によってNAD+からNADHへの還元に結びついている。ウシ肝臓由来のLGDHは、凍結乾燥粉末(Sigma  #G-7882)として得られ、これを0.1mM  EDTA(Fisher  #BP118-500)と50%グリセロール(Sigma  #G-9012)を含有する10mM  Tris(Sigma  #T-6791)、pH7.5の緩衝液に溶解させた。このアッセイ混合物は、100mM  Tris-HCl、pH8.0、10mM  b-NAD(Sigma  #N-7004)、5mM  DTT(Sigma  #D-5545)、0.03%PEG(mw8000、Sigma  #P-5413)、0.03mg/mL  BSA(Pierce  #23210)、15U/mL  LGDH、D-グルタメート(40μM、Fluka  #49460)と、精製MurI(１μM)からなっていた。このアッセイは、最終アッセイ溶液100μLの96-ウエルのブラックマイクロタイタープレート(Greiner  #XN2-9511)で実施した。化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO、Sigma  #D-5879)中、20mMストック溶液として製造し、連続希釈は、DMSOを使用してこれらの溶液から製造し、この２μLをウエルに添加した。室温における活性は、340nm励起及び465nmエミッションフィルタを備えたTECANウルトラプレートリーダー(Ultra  plate  reader)を使用して蛍光の増加をモニターすることによって測定した。提供された化合物は、400μM未満のIC50を測定した。
【国際調査報告】
2006512366.tif 000111
2006512366.tif 000112
2006512366.tif 000113
2006512366.tif 000114