(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の抗生物質アクリノニンの新規な生体立体異性体（bioisosteres）に関する。これらの新規化合物は、メタロプロテイナーゼの阻害剤として特別関心が持たれている。    【化１】2006525973.tif 000031
2006525973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物若しくはそれらの製薬的に許容し得る処方物、
【化１】
2006525973.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基
又は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６のうちの２個は、一緒に、任意に置換されたシクロアルキル環若しくはヘテロシクロアルキル環の一部分であり、
ｎは１、２又は３に等しい）。
【請求項２】
Ｒ１は水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は水素原子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは１に等しい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は水素原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６は水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及び任意に担体及び／又はアジュバントを含む製薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は製薬組成物の、メタロプロテイナーゼの阻害のための使用。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は製薬組成物の、ペプチドデフォルミラーゼ（ＰＤＦ）の阻害のための使用。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は製薬組成物の、メタロプロテイナーゼ活性により媒介される疾患の治療及び／又は予防のための使用。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は製薬組成物の、ペプチドデフォルミラーゼ（ＰＤＦ）活性により媒介される疾患の治療及び／又は予防のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗生物質アクチノニンの新規生体立体異性体（Bioisostere）に関する。これらの新規化合物は、メタロプロテイナーゼの阻害剤として特に関心がもたれている。
【背景技術】
【０００２】
アクチノニン（Ａ）は、抗菌活性を有する抗生物質であり、放線菌の発酵によって得られる（特許文献１）。
【０００３】
【化１】
2006525973.tif 000003
【０００４】
アクチノニンは、例えばペプチダーゼ、メタロプロテイナーゼ、エンセファリナーゼ、及びＡＣＥなどの多数の酵素を阻害する。アクチノニンはペプチドデフォルミラーゼ（ＰＤＦ）を阻害するということが近年報告されている（非特許文献１）。
【特許文献１】米国特許第3,240,787号
【非特許文献１】C. Giglione, T. Meinnel, Emerging Therapeutic Targets 2001, 5(1), 41-57
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、簡単な経路で合成により入手できる、アクチノニンの新規類似体（Analoga）を提供することである。これらの化合物は、特にメタロプロテイナーゼ（特にＰＤＦ）の阻害剤として大きな関心を持たれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）の化合物、又は、それらの製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物若しくはそれらの製薬的に許容し得る処方物に関する。
【０００７】
【化２】
2006525973.tif 000004
【０００８】
式中、
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
【０００９】
Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
【００１０】
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
【００１１】
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
【００１２】
Ｒ５は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
【００１３】
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアラルキル基であり、
【００１４】
又は、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ６のうちの２個は、一緒に、任意に置換されたシクロアルキル環若しくはヘテロシクロアルキル環の一部分であり、
【００１５】
ｎは１、２又は３に等しい。
【００１６】
アルキルという用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、飽和、直鎖状又は分岐状の炭化水素基を指し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基又はｎ−オクチル基を指す。
【００１７】
アルケニル及びアルキニルという用語は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、特に好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、少なくとも部分的に不飽和の、直鎖状若しくは分岐状炭化水素を指し、例えばエテニル基、アリル基、アセチレニル基、プロパルギル基、イソプレニル基、又はヘキサ−２−エニル基を指す。アルケニル基は、１個又は２個（特に好ましくは、１個）の二重結合を有することが好ましく、又は、アルキニル基は、１個又は２個（特に好ましくは、１個）の三重結合を有することが好ましい。
【００１８】
さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルという用語（Begriff）は、１個又は複数個の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦ又はＣｌ）により置換された基、例えば２，２，２−トリクロロエチル基及びトリフルオロメチル基などの基を指す。
【００１９】
ヘテロアルキルという用語は、１個又は複数個（好ましくは１、２又は３個）の炭素原子が、酸素原子、窒素原子、リン原子、ホウ素原子、セレン原子、ケイ素原子又はイオウ原子（好ましくは酸素、イオウ又は窒素）により置換されているアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を指す。ヘテロアルキルという用語はまた、例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシロキシ、アシロキシアルキル、カルボキシアルキルアミド又はアルコキシカルボニルオキシなどのカルボン酸又はカルボン酸から誘導される基を指す。
【００２０】
ヘテロアルキル基の例としては、次式、すなわちＲａ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｄ）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−である。上式中、Ｒａは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基又はＣ２〜Ｃ６のアルキニル基であり、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基又はＣ２〜Ｃ６のアルキニル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基又はＣ２〜Ｃ６のアルキニル基であり、Ｒｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基又はＣ２〜Ｃ６のアルキニル基であり、及びＹａは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ６のアルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６のアルキニレン基である。この場合、各ヘテロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子を含み、また、１個又は複数個の水素原子が、フッ素原子又は塩素原子により置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の具体例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル又はＮ−メチルカルバモイルが挙げられる。ヘテロアルキル基のさらなる例としては、ニトリル基、イソニトリル基、シアナート基、チオシアナート基、イソシアナート基、イソチオシアナート基及びアルキルニトリル基が挙げられる。
【００２１】
シクロアルキルという用語は、飽和又は部分的に不飽和の（例えばシクロアルケニルのような）環状基を指し、この環状基は、１個又は複数個の環（好ましくは１個又は２個）を有する。かかる環は３〜１４個、好ましくは３〜１０個（特に３、４、５、６及び７個）の炭素原子を含む構造を形成する。シクロアルキルという用語は、さらに、１個又は複数個の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、若しくはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ又はＮＯ２基により置換されている基、すなわち、例えばシクロヘキサノン、２−シクロヘキセノン又はシクロペンタノンのような環状ケトンを指す。シクロアルキル基のさらなる具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、スピロ［４，５］デカニル基、ノルボルニル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、デカリニル基、クバニル基、ビシクロ［４．３．０］ノニル基、テトラリン基、シクロペンチルシクロヘキシル基、フルオロシクロヘキシル基又はシクロヘキサ−２−エニル基が挙げられる。
【００２２】
ヘテロシクロアルキルという用語は、１個又は複数個（好ましくは１、２又は３個）の環炭素原子が酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子又はイオウ原子（好ましくは酸素、イオウ又は窒素）により置換されている上述のように定義されたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個（特に、３、４、５、６又は７個）の環原子（Ringatomen）を有する、１個又は２個の環を有することが好ましい。ヘテロシクロアルキルという用語は、さらに、１個又は複数個の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ若しくはＮＯ２基により置換されている基を指す。例としては、ピペリジル基、モルホリニル基、ウロトロピニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、オキサシクロプロピル基、アザシクロプロピル基及び２−ピラゾリニル基、さらに、ラクタム類、ラクトン類、環状イミド類及び環状無水物類が挙げられる。
【００２３】
アルキルシクロアルキルという用語は、上記の定義に従って、シクロアルキル基と、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基の両方含む基、例えば、アルキルシクロアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基、及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、シクロアルキル基を有することが好ましく、このシクロアルキル基は、３〜１０個（特に３、４、５、６及び７個）の炭素原子を含む骨格を形成する１個又は２個の環系を有するシクロアルキル基と、１〜６個又は２〜６個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基とを含有することが好ましい。
【００２４】
ヘテロアルキルシクロアルキルという用語は、１個又は複数個（好ましくは１、２又は３個）の炭素原子が、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子又はイオウ原子（好ましくは酸素、イオウ又は窒素）により置換されている上述のように定義されたアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（特に、３、４、５、６又は７個）の環原子を有する１個又は２個の環系と、１〜６又は２〜６の炭素原子を有する、１個又は２個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基とを有することが好ましい。このような基の例としては、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルが挙げられ、環状基は飽和であるか、又は一重、二重若しくは三重不飽和である。
【００２５】
アリール又はＡｒという用語は、１個又は複数個の環を有し、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個（特に６個）の炭素原子を含有する骨格により形成される芳香族基を指す。アリール（又はＡｒ）という用語は、さらに、１個又は複数個の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、又はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、若しくはＮＯ２基により置換されている基を指す。例としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、２−フルオロフェニル基、アニリニル基、３−ニトロフェニル基及び４−ヒドロキシフェニル基が挙げられる。
【００２６】
ヘテロアリールという用語は、１個又は複数個の環を有し、５〜１４個の環炭素原子、好ましくは５〜１０個（特に５個又は６個）の環炭素原子と、１個又は複数個（好ましくは１、２、３又は４個）の酸素、窒素、リン又はイオウの環原子（好ましくは、Ｏ、Ｓ又はＮ）とを含有する骨格により形成される芳香族基を指す。ヘテロアリールという用語は、さらに、１個又は複数個の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、又はＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ２基若しくはＮＯ２基により置換されている基を指す。例としては、４−ピリジル基、２−イミダゾリル基、３−フェニルピロリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジル基、２，３’−ビフリル基、３−ピラゾリル基及びイソキノリニル基が挙げられる。
【００２７】
アラルキルという用語は、上記の定義に従って、アリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／又はシクロアルキル基を含む基を指し、例えば、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールシクロアルキル基、アリールシクロアルケニル基、アルキルアリールシクロアルキル基及びアルキルアリールシクロアルケニル基などが挙げられる。アラルキルの具体例としては、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン及びインダンが挙げられる。アラルキル基は、６〜１０個の炭素原子を有する１個又は２個の芳香族環系（１環又は２環）、及び１〜６個又は２〜６個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基、アルケニル基及び／又はアルキニル基、及び／又は５又は６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含むことが好ましい。
【００２８】
ヘテロアラルキルという用語は、１個又は複数個（好ましくは１、２、３又は４個）の炭素原子が、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子、ホウ素原子又はイオウ原子（好ましくは酸素、イオウ又は窒素）により置換されている上記のように定義されたアラルキル基を指し、すなわち、上記の定義に従って、アリール基又はヘテロアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／又はヘテロアルキル基及び／又はシクロアルキル基及び／又はヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、炭素数５〜１０個又は６〜１０個の炭素原子を有する１個又は２個の芳香族環系（１環又は２環）、及び１〜６個又は２〜６個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル基、アルケニル基及び／又はアルキニル基、及び／又は５個又は６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含み、これらの炭素原子の１、２、３又は４個は酸素原子、イオウ原子又は窒素原子により置換されている。
【００２９】
例としては、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基、及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基が挙げられる。この場合、環状基は、飽和であるか、又は一重、二重若しくは三重不飽和である。具体例としては、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、２−又は３−エチルインドリル基、４−メチルピリジノ基、２−、３−又は４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、及び２−、３−又は４−カルボキシフェニルアルキル基が挙げられる。
【００３０】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルという用語は、当該基の１個又は複数個の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ若しくはＮＯ２基により置換されている基に関する。
【００３１】
「場合によっては置換されている」という表現は、１個又は複数個の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ若しくはＮＯ２基により置換されている基を指す。この表現は、さらに、無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６のヘテロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ９のヘテロシクロアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ９のヘテロアリール基、Ｃ７〜Ｃ１２のアラルキル基又はＣ２〜Ｃ１１のヘテロアラルキル基により置換されている基を指す。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、それらの置換基に基いて、１個又は複数個のキラル中心を含んでもよい。したがって、本発明は、すべての純粋なエナチオマー及びすべての純粋なジアステレオマーだけでなく、それらのあらゆる比率の混合物も含む。さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のすべてのシス／トランス異性体だけではなく、それらの混合物も含む。さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を含む。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素原子であるものが好ましい。
【００３４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が水素原子であるものが好ましい。
【００３５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、ｎが１であるものが好ましい。
【００３６】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素原子であるものが好ましい。
【００３７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が水素原子であるものが好ましい。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容し得る塩類としては、製薬的に許容し得る、例えば塩酸、硫酸及びリン酸などの鉱酸の塩類、又は、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸などの有機酸の塩類が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、溶媒和の形態、特に水和された形態であってもよい。水和は、例えば調製工程の間に、又は当初は水を含まない式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果生じ得る。
【００３９】
本発明による製薬組成物は、有効成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、任意的な担体及び／又はアジュバントを含む。
【００４０】
プロドラッグ類（例えば、R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S.301ff）は、これもまた本発明の対象であるが、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物と、生理的条件下で分離する、少なくとも１種の製薬的に許容し得る保護基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、アセチル基又はアセチルオキシ基などのヒドロキシ基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシル基又はアシルオキシ基とから成る。
【００４１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬的に許容し得る塩類及び溶媒和物及び水和物、並びに処方及び製薬組成物の治療上の使用に関する。
【００４２】
本発明はまた、疾患、特にＰＤＦにより仲介される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の調製において、これらの有効物質の使用に関する。一般に、式（Ｉ）の化合物は、既知の許容し得る方法を使用して、それら自身で又は任意の別の治療薬と組み合わせて投与される。投与は、例えば、以下の方法の１つによって達成できる。すなわち、例えば、糖衣錠、コート錠剤、ピル、半固形物、ソフトカプセル又はハードカプセル、溶液、エマルジョン又はサスペンジョンの形態における経口投与；例えば、注射可能な溶液の形態における非経口投与；座薬の形態における直腸内適用；例えば、粉末処方又はスプレーの形態における吸入による投与；経皮投与又は経鼻投与。
かかる錠剤、ピル、半固形物、コート錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルの調製のために、治療上使用し得る生成物を、薬理的に不活性の、無機又は有機の薬剤担体物質、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類、乾燥脱脂乳等と混合することができる。ソフトカプセルを製造するためには、例えば、植物油、石油、動物油又は合成油、ワックス、脂肪及びポリオールのような薬剤担体を使用することができる。
溶液及びシロップを調製するためには、例えば、水、アルコール、食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、植物油、石油、動物油又は合成油のような薬剤担体を使用することができる。
座薬のためには、例えば、植物油、石油、動物油又は合成油、ワックス、脂肪及びポリオールのような薬剤担体を使用することができる。
エロゾル処方のためには、例えば、酸素、窒素及び二酸化炭素のような、この目的に適した圧縮ガスを使用することができる。製薬的に許容し得る製剤は、保存剤、安定剤、乳化剤、人工甘味料及び香料といった添加剤、浸透圧変更用塩類、バッファ、被覆用添加剤及び酸化防止剤を含むことができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、ウギ−３成分反応（例えば、A. Domling, I. Ugi Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344）により添加されたエステル類を引き続き変化させてヒドロキサム酸にすることにより調製される。
【００４４】
【化３】
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【実施例】
【００４５】
一般的な調製：
１ｍｍｏｌのイソニトリル（ＩＩＩ）、１ｍｍｏｌのカルボニル化合物（ＩＩＩ）及び１ｍｍｏｌのアミノ酸誘導体（ＩＶ）をメタノール５ｍｌに溶解し、室温で２４時間撹拌する。必要により、この反応は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、又はＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏのような触媒の存在下で行ってもよい。続いて、１０当量のヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中で５０％）を添加し、さらに１２時間撹拌する。溶媒を除去した後、存在する保護基を分離し、次いで所望の生成物をＨＰＬＣにより精製する。
【００４６】
下記の化合物が、上記一般的な調製規定に従って製造され、ＨＰＬＣ−ＭＳ又はＬＣＭＳ−ＣＬＮＤにより同定された。
【００４７】
【化４】
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【００４８】
【化５】
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【００４９】
【化６】
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【００５０】
【化７】
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【００５１】
【化８】
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【００５２】
【化９】
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【００５３】
【化１０】
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【００５４】
【化１１】
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【００５５】
【化１２】
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【００５６】
【化１３】
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【００５７】
【化１４】
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【００５８】
【化１５】
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【００５９】
【化１６】
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【００６０】
【化１７】
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【００６１】
【化１８】
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【００６２】
【化１９】
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【００６３】
【化２０】
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【００６４】
【化２１】
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【００６５】
【化２２】
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【００６６】
【化２３】
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【００６７】
【化２４】
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【００６８】
【化２５】
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【００６９】
【化２６】
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【００７０】
【化２７】
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【国際調査報告】
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