(57)【要約】  本発明は、複数の薬物含有のカプセル区画であるサブユニット、および／または薬物を含有するポリマーの中実マトリックスを含む中実サブユニットを含む、単一または複数の構成部材の医薬剤形を射出成形するのに適する新規な医薬上許容されるポリマー組成物であって、組立型剤形の部材を溶融させることでそのサブユニットは組立型剤形にて一緒に結合されているところの、組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１５％ないし約５０％ｗ／ｗの量にて存在するオイドラギット４１３５Ｆ；その各々が異なる分子量を有する、合計約２０％ないし約７０％ｗ／ｗの量にて存在する少なくとも２種のヒドロキシプロピルセルロースポリマー；約１０％ないし約２５％ｗ／ｗの量にて存在する滑剤；約０％ないし約７０％ｗ／ｗの量にて存在してもよい溶解修飾賦形剤；０ないし１０％の量にて存在する界面活性剤；０ないし１０％ｗ／ｗの量にて存在する可塑剤；および／または０ないし約１０％ｗ／ｗの量にて存在する処理剤を含む構成部材を成形するための製薬用組成物。
【請求項２】
オイドラギット４１３５Ｆが約１５％ないし約３０％ｗ／ｗの量にて存在するところの、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
５％ｗ／ｗ未満の量にて存在する界面活性剤を含むところの、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるところの、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
ドデシル硫酸ナトリウムが２％ｗ／ｗ未満の量にて存在するところの、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
界面活性剤がエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるところの、請求項４記載の組成物。
【請求項７】
滑剤が約１０％ないし約３０％ｗ／ｗの量にて存在するところの、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
滑剤がステアリルアルコール、グリセロールモノステアラート（ＧＭＳ）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、またはヒュームドシリカ；あるいはその組合せまたは混合物であるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
滑剤がステアリルアルコールであるところの、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
ステアリルアルコールが約１０ないし約１５％ｗ／ｗの量にて存在するところの、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
溶解修飾賦形剤が澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、コポビドン、ポリビニルピロリドンコポビドン、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、第三ヒドロキシプロピルセルロースポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、マンニトール、ラクトース、澱粉または塩化ナトリウム、あるいはその組合せまたは混合物であるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
溶解修飾賦形剤が澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、コポビドン、ポリビニルピロリドンコポビドン、あるいはその組合せまたは混合物であるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
溶解修飾賦形剤がエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、マンニトール、ラクトース、澱粉または塩化ナトリウム、あるいはその組合せまたは混合物であるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
溶解修飾賦形剤が約５％ないし約１５％ｗ／ｗの量にて存在するところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
可塑剤がクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、三酢酸ビニルピロリドングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、プロピレングリコール、ヒマシ油；あるいはその組合せまたは混合物であるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
処理剤がタルクであるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
処理剤が約１ないし約５％ｗ／ｗの量にて存在するところの、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
さらに吸収促進剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
吸収促進剤がキトサン、レシチン、レクチン、シュークロース脂肪酸エステル、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、あるいはその組合せまたは混合物であるところの、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
オイドラギット４１３５Ｆが約１５ないし２５％ｗ／ｗの量にて存在し、滑剤がステアリルアルコールであり、溶解修飾賦形剤が澱粉グリコール酸ナトリウムであって、界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも２種のＨＰＣポリマーが結果として約３００００ないし約３７００００の分子量を有するところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも２種のＨＰＣポリマーが結果として約５００００ないし約１７００００の分子量を有するところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
少なくとも２種のＨＰＣポリマーが結果として約８００００ないし約１４００００の分子量を有するところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも２種のヒドロキシプロピルセルロースポリマーがクルセルＥＦ、クルセルＥ、クルセルＥＸＦ、クルセルＪＦ、クルセルＬＦ、クルセルＧＦ、ニッソウＨＰＣ−ＬおよびニッソウＨＰＣ−Ｍから独立して選択されるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも２種のヒドロキシプロピルセルロースポリマーがクルセルＥＦとクルセルＪＦであるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも２種のヒドロキシプロピルセルロースポリマーがクルセルＪＦとクルセルＧＦであるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも２種のヒドロキシプロピルセルロースポリマーがクルセルＥＦとクルセルＧＦであるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２８】
少なくとも２種のヒドロキシプロピルセルロースポリマーが各構成部材にて等しいｗ／ｗ％量にて存在するところの、請求項１または２４記載の組成物。
【請求項２９】
少なくとも２種のヒドロキシプロピルセルロースポリマーが、各ポリマーにて、約３２％ｗ／ｗの量にて存在するところの、請求項１または２４記載の組成物。
【請求項３０】
溶解修飾賦形剤はまたウィッキング剤を包含する、請求項１または２４記載の組成物。
【請求項３１】
ウィッキング剤がラクトースであるところの、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
2006528197.tif 000013
【請求項３３】
2006528197.tif 000014
【請求項３４】
請求項１ないし３３のいずれか一項に記載の組成物を有する射出成形されたカプセルのシェル、連結部材またはスペーサー。
【請求項３５】
請求項１ないし３３のいずれか一項に記載の組成物を有する複数の構成部材の射出成形されたカプセルのシェル、連結部材またはスペーサー。
【請求項３６】
請求項１ないし３３のいずれか一項に記載の組成物を有する溶融した複数の構成部材の射出成形されたカプセルのシェル、連結部材またはスペーサー。
【請求項３７】
複数のサブユニットを含む複数の構成部材の医薬剤形であって、各サブユニットが；
ａ）カプセル区画に含まれる薬物を放出するために患者の胃腸環境にて溶解または崩壊可能な薬物含有のカプセル区画、および
ｂ）約１５％ないし２５％ｗ／ｗの量にて存在するオイドラギット４１３５Ｆ、その各々が異なる分子量を有する、合計約３０％ないし約６４％ｗ／ｗの量にて存在する少なくとも２種のヒドロキシプロピルセルロースポリマーを含み、薬物を含有する、中実マトリックスから選択され、該ポリマーはその中実マトリックス中に含有される薬物を放出するために患者の胃腸環境下で可溶性、分散性または崩壊性であり、少なくとも患者に投与される前に、そのサブユニットが組立型剤形にて一緒に溶融されている、医薬剤形。
【請求項３８】
サブユニットの少なくとも一つが、ヒドロキシプロピルセルロースポリマーとして、その各々が約３０−３２％ｗ／ｗの量にて存在する、クルセルＥＦおよびクルセルＪＦを含む中実マトリックスであるところの、請求項３７記載の複数の構成部材の医薬剤形。
【請求項３９】
サブユニットの少なくとも一つが、ヒドロキシプロピルセルロースポリマーとして、その各々が約３０−３２％ｗ／ｗの量にて存在する、クルセルＪＦおよびクルセルＧＦを含む中実マトリックスであるところの、請求項３７記載の複数の構成部材の医薬剤形。
【請求項４０】
サブユニットの少なくとも一つが、ヒドロキシプロピルセルロースポリマーとして、その各々が約３０−３２％ｗ／ｗの量にて存在する、クルセルＥＦおよびクルセルＧＦを含む中実マトリックスであるところの、請求項３７記載の複数の構成部材の医薬剤形。
【請求項４１】
中実マトリックスが約１０ないし約２５％ｗ／ｗの量にて存在する滑剤を含むところの、請求項３７記載の複数の構成部材の医薬剤形。
【請求項４２】
サブユニットの少なくとも一つが約０．３−０．８ｍｍの範囲の厚みの仕切りを有する薬物含有のカプセル区画であるところの、請求項３７記載の剤形。
【請求項４３】
サブユニットの少なくとも一つが実質的に即時放出性サブユニットであるところの、請求項４２記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規な医薬上許容されるポリマーブレンドを用いる、射出成形された単一または複数の構成部材（single or multi-component）の剤形の調製に関する。
【０００２】
（従来技術）
経口投与について種々のタイプの医薬剤形が知られている。一般に経口投与を意図とする医薬カプセルがよく知られている。かかるカプセルは、一般に、医薬上許容される高分子物質、例えば、ゼラチンのような経口摂取可能な高分子物質の包被壁を含むが、カプセルの仕切りの他の物質、例えば、澱粉およびセルロースを基剤とするポリマーもまた知られている。かかるカプセルは、一般に、カプセル形成体上にフィルムを作製し、ついでそれを乾燥させることにより製造される柔らかな仕切り（wall）を有する。射出成形により製造される硬い仕切りのカプセルもまた知られている。例えば、米国特許第４５７６２８４号、米国特許第４５９１４７５号、米国特許第４６５５８４０号、米国特許第４７３８７２４号、米国特許第４７３８８１７号および米国特許第４７９０８８１号（全て、ワーナー・ランバート（Warner Lambert）に付与された特許）を参照のこと。これらの特許は、ゼラチン、澱粉および他のポリマーでできているカプセルの具体的な構成を開示し、親水性ポリマー−水の混合物を射出成形することによるその製造方法を開示する。米国特許第４５７６２８４号は、カプセルを閉じ、カプセルを充填する際に成形によってその場で成形される、キャップを備えた、かかるカプセルを具体的に開示する。米国特許第４７３８７２４号は、広範囲に及ぶ硬質カプセルの形状および部材を開示する。
【０００３】
各区画が異なる薬物放出特性を有するか、または、例えば、異なる薬物または処方を含有する型のカプセルを含む多区画カプセルもまた、例えば、とりわけ、米国特許第４７３８７２４号（Warner-Lambert）、米国特許第５６７２３５９号（University of Kentucky）、米国特許第５４４３４６１号（Alza Corp.）、ＷＯ９５／１６４３８（Cortecs Ltd.）、ＷＯ９０／１２５６７（Helminthology Inst.）、ＤＥ−Ａ−３７２７８９４およびＢＥ９００９５０（Warner Lambert）、ＦＲ２５２４３１１およびＮＬ７６１００３８（Tapanhony NV）、ＦＲ２８６４６（Pluripharm）、米国特許第３２２８７８９号（Glassman）、および米国特許第３１８６９１０号（Glassman）において知られている。米国特許第４７３８８１７号は、米国特許第３２２８７８９号および米国特許第３１８６９１０号のものと類似の構成を有する水で可塑化されたゼラチン製の多区画カプセルを開示する。米国特許第４７３８８１７号（’８１７）（Wittwerら）、米国特許第４７９０８８１号（’８８１）（Wittwerら）およびＥＰ００９２９０８（Wittwer, F.）はすべて、ゼラチンと他の賦形剤とで調製される射出成形カプセルを開示する。Wittwerらの’８１７および’８８１はまた、他の親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）を、およびポリビニルピロリドンを用いてカプセルを調製する。米国特許第４７９０８８１号およびＥＰ００９１９０８は共に、一般にアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル（オイドラギット（Eudragit））を含む、その使用に適する腸溶性を有する他のポリマーを提案するも、いずれも明示しておらず、具体的な詳細は何ら示されていない。
【０００４】
薬物を分散させるか、埋め込むか、または固溶体として溶解させた、固体ポリマーのマトリックスを含む医薬剤形も知られている。かかるマトリックスは射出成形方法により形成されうる。この技法はCuff G.およびRaouf F.、Pharmaceutical Technology、６月（１９９８）、９６−１０６頁にて論じられている。かかる剤形用のいくつかの具体的な処方が、とりわけ、米国特許第４６７８５１６号、米国特許第４８０６３３７号、米国特許第４７６４３７８号、米国特許第５００４６０１号、米国特許第５１３５７５２号、米国特許第５２４４６６８号、米国特許第５１３９７９０号、米国特許第５０８２６５５号、米国特許第５５５２１５９号、米国特許第５９３９０９９号、米国特許第５７４１５１９号、米国特許第４８０１４６０号、米国特許第６０６３８２１号、ＷＯ９９／２７９０９、ＣＡ２２２７２７２、ＣＡ２１８８１８５、ＣＡ２２１１６７１、ＣＡ２３１１３０８、ＣＡ２２９８６５９、ＣＡ２２６４２８７、ＣＡ２２５３６９５、ＣＡ２２５３７００およびＣＡ２２５７５４７に開示されている。
【０００５】
米国特許第５７０５１８９号は、薬物コーティングを行うにおいて熱可塑剤として用いるための一群のメタクリル酸、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルのコポリマー、およびカプセルに関するものである。射出成形工程で生じる歪みまたは捻れに関するカプセル形態の質についての情報は何もない。また、その中で示されるエマルジョンの粘度／温度図についての剪断速度のデータも示されていない。
【０００６】
医薬上許容されるポリマーブレンドが、熱溶解により押し出されるか、またはカプセルなどの多区画とすることのできる適当な剤形に射出成形される、医薬剤形を調製することも望ましい。この剤形としての製薬用ポリマー組成物は活性剤を含有する各セグメントで異なる物理化学特性を提供することができ、その結果、各セクションにて成形されるべき適当なポリマーを選択するだけで生成されうる、迅速な溶解、即時、遅延、パルスまたは修飾放出を含む、都合のよい剤形を選択することができる。
【０００７】
（発明の開示）
本発明は、新規な製薬用組成物、ならびに射出成形されたカプセルのシェル、連結部材、スペーサー、複数の構成部材の射出成形されたカプセルのシェル、連結部材またはスペーサー、複数の構成部材の医薬剤形、および本願明細書に記載の他の態様を製造する際のその製薬用組成物の使用を提供する。
本発明のもう一つ別の実施形態は、とりわけ、該剤形にて医薬上許容されるポリマーと適当な賦形剤の、新規な処方または組成物を用い、患者の個々の投与要件に適合する剤形にてより大きな柔軟性を提供する別のかつ改良された医薬剤形を提供することである。
本発明のもう一つ別の実施形態は、射出成形により、新規な医薬上許容されるポリマーブレンドを含む複数の構成部材の剤形を生成する方法を提供することである。これらの複数の構成部材の剤形は、そこから放出される、医薬上許容される活性剤を含有するのに適している。
【０００８】
本発明によれば、射出成形されたカプセルのシェル、および／または連結部材は、オイドラギット４１３５Ｆを含む組成物で提供される。
カプセルのシェルまたは連結部材は、約２０ないし７０％ｗ／ｗの量にて配合されたオイドラギット４１３５Ｆと、約２０ないし約７０％ｗ／ｗにて配合されたヒドロキシプロピルセルロース誘導体あるいはヒドロキシプロピルセルロース誘導体の混合物からなる中実マトリックスを含む。該組成物は、所望により、さらに約０％ｗ／ｗないし約３０％ｗ／ｗの量にて配合された溶解修飾賦形剤；約３０％ｗ／ｗまでの量にて配合された滑剤；約１０％ｗ／ｗまでの量にて配合された可塑剤；および約１０％ｗ／ｗまでの量にて配合された処理剤（processing agent）を含んでいてもよい。
【０００９】
もう一つ別の実施形態において、医薬剤形は複数のサブユニットを含んでおり、その各々が薬物含有のカプセル区画である。この場合、各区画は、好ましくは医薬上許容されるポリマー材料でできた仕切りにより少なくとも一つの隣接する区画から物理的に分離されている。少なくとも一つのサブユニットが薬物含有のカプセル区画である場合において、その仕切り厚は好ましくは約０．３−０．８ｍｍの範囲にあることが好ましい。
本発明の複数の構成部材の剤形は放出性の違う異なる剤形を種々組み合わせることができるという点で高度の汎用性を提供する。例えば、サブユニットは実質的に即時放出性サブユニット、遅延放出性サブユニットまたはパルス放出性サブユニットとしうる。
本発明の他の目的および利点は以下の記載から明らかであろう。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
本発明は医薬上許容されるポリマーと賦形剤の新規な組成物に関するものであり、そのポリマー組成物は、積層剤形または複数の構成部材の剤形のように、一緒に利用することのできる１またはそれ以上の構成部材に射出成形されてもよい。このポリマーブレンドは経口投与用の活性剤をも含有しうる単一の構成部材に射出成形されうることが理解される。
本発明はまた、本明細書に記載の新規な医薬上許容されるポリマーブレンドを含む成分上に医薬上許容されるフィルムコーティングを塗布することに関する。フィルムコーティングは、当該分野にて周知なように、遅延放出処方またはｐＨ調節処方である。一つの適当なコーティングがオイドラギットＬ３０Ｄ−５５である。腸溶性コーティングは、ＧＭＰ  Ａｅｒｏｃｏａｔｅｒカラムコーターなどの標準装置を用いて塗布することができる。成分の重量増は、名目上、約３％ないし約５％ｗ／ｗである。
【００１１】
本明細書に記載の医薬上許容されるポリマーブレンドを一貫した迅速な溶解特性を付与するように設計する。
好ましい複数の構成部材の剤形はＷＯ０１／０８６６６（２００１年２月８日）に開示されているものであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明の剤形の部材、例えばカプセル区画の仕切り、中実サブユニット、またはクロージャーまたは連結部材は、一般に安全とされている、例えば経口摂取用で、上記したカプセル区画の仕切り、中実サブユニット、またはクロージャーもしくは連結部材のその形状との形成能を有する医薬上許容されるポリマーブレンド（および接着結合部が形成される場合、接着剤）を含む。ポリマー材料を所望の形状とする好ましい形成方法は、熱または冷ランナー射出成形方法とすることのできる、射出成形である。かかる方法に適する射出成形装置は知られている。
【００１２】
医薬剤形は、その各々が結合し、本願明細書で記載されるような医薬上許容されるポリマー材料でできた仕切りによって少なくとも一つの区画から物理的に分離されている複数のカプセル区画を含んでいてもよく、その隣接する区画が組立て剤形にて一緒に結合されており、少なくとも患者に投与される前はその結合により一体を保持しており、１またはそれ以上の区画が薬物を含有するものである。適当には、この第一の実施形態の組立て剤形においては、少なくとも二つ、例えば、かかるカプセル区画が三個ある。三つまたはそれ以上のかかる区画が、組立て剤形にて、例えば、そのラインの両端に二個の末端区画を、そして一またはそれ以上の中間区画を含む配列にて一列に配置されていてもよい。適当には、かかるカプセル区画が二つのものであってもよい。適当には、かかるカプセル区画の一つは徐放性成分、すなわち、時間遅延後、例えば該区画が腸に達した時にカプセル区画の仕切りが溶けるか、破裂するか、あるいは破られてその中身を放出するような材料でできていてもよい。適当には、かかる二つのカプセル区画の他方は即時放出性成分、すなわち、即時または効率的に即時に、例えば該区画が口中または胃にある時にカプセル区画の仕切りが溶けるか、破裂するか、あるいは破られてその中身を放出するような材料でできていてもよい。
【００１３】
１またはそれ以上、例えば、すべてのカプセル区画は、実質的に円筒状であってもよく、この実質的に円筒状とは、縦軸を横切る断面が円形、楕円形または偏円形の形状、および側面が平行またはテーパーを有し、例えば、その広がりの一部で円錐状のテーパーが付されている形状を包含する。かかる実質的に円筒状のカプセル区画は、その組立て剤形がまた全体を通して実質的に円筒形であるように縦方向に配置されている末端の一方または両方で結合可能な部分を備えていてもよい。
適当には、メタクリル酸コポリマー（オイドラギットＥ（登録商標）、オイドラギットＥ１００（登録商標）オイドラギット（登録商標）Ｌおよび／またはオイドラギット（登録商標）Ｓ）、ポリ（メタ）アクリレートコポリマー、例えばオイドラギット（登録商標）４１３５Ｆおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＬおよび／またはオイドラギット（登録商標）ＲＳなど）が射出成形に使用される。オイドラギット（登録商標）４１３５Ｆなどのポリ（メタ）アクリレートコポリマーの群が本発明の好ましい態様である。
【００１４】
腸液で溶解し、カプセルに形成することのできる、アクリル酸および／またはメタクリル酸をベースとするポリマーが、例えば、その内容を出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５７０５１８９号（Roehm GmbH）に開示されている。これらのポリ（メタ）アクリレートコポリマーは押出し可能であり、カプセルハーフに射出成形され、ここでアクリル酸および／またはメタクリル酸の割合は一般にコポリマーの２０％ｗ／ｗまたはそれ以上であった（実施例１−８）。これらの実施例においては、グリセロールモノステアラートが離型剤としてポリマーの３−５％重量で添加された。
【００１５】
米国特許第５７０５１８９号に開示されている特定のポリマー、メタクリル酸、メタクリル酸メチルおよびアクリル酸メチルのコポリマー（好適には、１０：２５：６５の割合）であるエマルジョンＥ２（６欄、１０行）が、本発明で使用するのに好ましいポリマーであることが判明した。この成分比はまた、オイドラギット（登録商標）４１３５Ｆとしても知られており、オイドラギットＦＳ３０Ｄより得られる固形物であり、上記したようにRohm Pharma／Degussa、Darmstadt、Germanyより入手可能である。しかしながら、ブレンドしていないポリマー単独では射出成形に適さないことが判明したため、本明細書の教示に従ってブレンドし、単一カプセルまたは多区画の剤形を組み立てるための適当な構成部材、すなわち、射出成形され、歪みがなく、捻れのないカプセル／サブユニットの構成部材を生成しなければならない。本発明の目的のためには、オイドラギット４１３５Ｆおよび同様の割合の成分の種々の誘導体のブレンド、すなわち、１０−４０％ｗ／ｗのメタクリル酸；３０−８０％のアクリル酸メチル；および０−４０％メタクリル酸メチルなどのメタクリル酸と、メタクリル酸メチルと、アクリル酸メチルのコポリマーブレンドが挙げられるが、Ｅ１およびＥ３エマルジョンコポリマーとして米国特許第５７０５１８９号に記載されるものに限定されるものではない。オイドラギット４１３５Ｆは平均分子量が約２２００００である。
【００１６】
ポリマーＥ４１３５Ｆの場合、少なくとも一種の滑剤および一種の溶解修飾剤の使用が品質、すなわち歪みなく形成され、射出用金型より容易に剥がれる構成部材を得るのに不可欠である。米国特許第５７０５１８９号に示されるように、そこに記載のポリマーはすべて、その教示によれば、ブレンドされた組成物との比較において粘度が大きい。
オイドラギット４１３５Ｆ（登録商標）ポリマーはｐＨ７より上でのみ、例えば結腸において溶解し、そのため、徐放性構成部としての形成に適している。反対に、オイドラギットＥ１００（登録商標）ポリマーは酸中で溶解し、そのため、即時放出性構成部として使用するのに適している。
これらの、および他の医薬上許容されるポリマーは、American Pharmaceutical AssociationとPharmaceutical Society of Britainが共同で出版している、Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳しく記載されている。
【００１７】
上記したように、オイドラギット４１３５ＦはｐＨ７．２より上で水和して徐々に破壊される。腸管腔のｐＨにて大きな被験者間変動があり、多数の患者にて必要とされるｐＨのカプセルの仕切りへの有意な暴露を得ることが困難であることが判明した。さらには、０．５ｍｍのシェルの仕切り厚では非修飾ポリマーの場合に溶解時間が長い（３０時間より長い）という結果が得られる。結果的に、このポリマーを用いて射出成形したシェルにてパルス放出を達成するには、その処方にて種々の賦形剤が必要とされる。そのような賦形剤として、ＨＰＭＣおよび超崩壊剤などの膨潤剤；ＳＤＳまたはプルロニック（Pluronic）種などの界面活性剤；ラクトースまたはＰＥＧなどの微細孔形成剤／チャネル化剤；ＨＰＭＣ、ＰＯＬＹＯＸ（Union Carbide）のようなポリエチレンオキシド、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの同時ブレンド（co-blend）するための付加的なポリマー；微気候ｐＨ条件を調節するための付加的な緩衝化剤が挙げられるが、これに限定されない。
【００１８】
オイドラギット４１３５Ｆと同時ブレンドする好ましいものがポリマーＨＰＣである。一の適当なブランドがHercules Incorportedの一事業部であるAqualonによりクルセル（Klucel）（登録商標）として市販されているものである。クルセルＨＰＣは種々の等級にて製造されており、その等級は用途により決定される。選択されるクルセルポリマーはクルセルＥＦ、クルセルＪＨ、クルセルＬＦ、およびクルセルＧＦ、あるいはその組み合わせである。他のクルセルポリマーを低分子量ポリマーと組み合わせて用い、本発明で使用するためのブレンド成分を生成してもよいことが理解される。クルセルＥは１５０−７００（ＥＦファームでは２５℃の１０％濃度の水溶液で２００−６００ｍＰａｓ；ＥＸＦファームでは３００−６００ｍＰａｓ）の範囲の粘度、および約８００００の分子量を有し；ＪＦは２５℃、５％濃度の水溶液で１５０−４００ｍＰａｓの粘度および約１４０００の分子量を有し；ＬＦは２５℃、５％濃度の水溶液で７５−１５０ｍＰａｓの範囲の粘度および約９５０００の分子量を有し；ＧＦは２５℃、２％濃度の水溶液で１５０−４００ｍＰａｓの範囲の粘度、および約３７００００の分子量を有し；クルセルＭは約８５００００の分子量および２５℃で２％濃度の水溶液で４０００−６５００ｍＰａｓの範囲の粘度を有し；およびクルセルＨは約１１５００００の分子量および２５℃で１％濃度の水溶液で１５００−３０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する。
【００１９】
日本曹達株式会社もまた、ニッソウ（Nisso）ＨＰＣ−Ｌ（２０℃、２％濃度の水溶液で６．０−１０．０ｍＰａｓの粘度）およびＨＰＣ−Ｍ（２０℃、２％濃度の水溶液で１５０−４００ｍＰａｓの粘度）として、商品名ニッソウ（Nisso）ＨＰＣの下、ヒドロキシプロピルセルロースの商用銘柄を生産する。
種々の等級のＨＰＣのｍＰａｓなどの粘度測定結果の詳細については、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、Handbook of  Pharmaceutical Excipient、第三版、（２０００）、２４３−２４８頁を参照のこと。本発明の目的のためには、ＨＰＣの等級をおよその分子量の範囲で、また別法としておよその粘度範囲で表すこともできる。
【００２０】
さらには、個々のポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースポリマーのブレンドに対する言及は、一般に、３００００以上で３７００００以下の分子量を有する低分子量のヒドロキシプロピルセルロース；３７００００以上で８５００００以下の分子量を有する中分子量のＨＰＣ；および８５００００以上で１３０００００以下の分子量を有する高分子量のＨＰＣなどの、その分子量で分類してもよい。適当には、ＨＰＣポリマーまたはＨＰＣポリマーのブレンドは約３００００以上で３７００００までの低分子量である。もう一つ別の実施形態において、ＨＰＣポリマーまたはＨＰＣポリマーのブレンドの分子量の範囲は約５００００から約１７００００であり、適当には約８００００から約１４００００である。ブレンドは、多くの変動のうち、異なる分子量のヒドロキシプロピルセルロースポリマーを一緒に組み合わせることで達成されうる。本発明において用いるために、選択されるＨＰＣポリマーにおける制限は射出成形に適するものであるということである。したがって、ポリマーは熱可塑性でなければならない。一般に、低分子量のＨＰＣ等級は本質的に熱可塑性ではない。ＨＰＣポリマーのブレンドが用いられる場合、それは二つのポリマーを含んでもよく、あるいは二つ以上のＨＰＣポリマーを含んでもよく、所望の特性を得るためにある数のＨＰＣポリマーをｗ／ｗ％の量とすることができ、それも本発明の範囲内にある。本発明で示される実験はコポリマーの等しいまたは略等しい量を教示しており、それは単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。二つのポリマーのブレンドは０．１：１００ないし１００：０．１の割合を有する、０．１％などの０％よりわずかに大きいものであってもよく、三つのポリマーのブレンドは０．１：１００：０．１または１００：０．１：０．１または０．１：０．１：１００などであってもよい。
【００２１】
上記したように熱可塑性ポリマーである、これらのポリマーの添加は、結合状態に対する感度を減少させ、水和の前および後の両方で伸長特性を改良し、１ないし６のｐＨでより強固なポリマーの膨張性を提供する。
これらのポリマーの同時ブレンドにより、多くの条件下でブレンドしていないポリマー組成物より水和作用が増大し、大きく膨張するシェルが得られることが判明した。これにより、溶解再現性が有意に改善され；カプセルのシェルの放出が溶融セッティングによりそれほど影響を受けず；水和作用を強化し、溶解後の構造的完全性があまり損なわれない；そして得られたシェルの外観および伸長特性が優れている処方が得られる。
Ｅ４１３５と同時ブレンドされた構成部材は、長期にわたる貯蔵条件後で安定であることが判明した。
ポリマーポリメタクリレート、オイドラギット４１３５Ｆは、約２０ないし約９０％ｗ／ｗの量で、好ましくは約２０ないし約４０％ｗ／ｗの量で処方に配合される。
【００２２】
ヒドロキシプロピルセルロースの量は、処方の約２０ないし約７０％ｗ／ｗ、好ましくは約３０ないし約６０％ｗ／ｗである。一つ以上のＨＰＣが配合されている場合、各ＨＰＣの個々の量は合計で全体の２０ないし７０％ｗ／ｗの量を達成するように変化しうる。本発明の一の実施形態において、オイドラギット４１３５Ｆの組成物は少なくとも二つの分子量の異なるヒドロキシプロピルセルロースポリマーのブレンドを含む。
所望の分子量のブレンドを得るために等量または略等量を用いることもできるが、少量の高分子量ＨＰＣを少量の低分子量ＨＰＣ等とブレンドしてもよい。したがって、より少ない量、例えば１０％ｗ／ｗ量のＨＰＣポリマーまたはそのブレンドであっても本発明の使用には適している。
【００２３】
Ｅ４１３５ＦとＨＰＣとを同時ブレンドすることで侵食性で、かつｐＨ非依存性の処方が得られることが判明した。
ポリマー組成物をまず溶融押出し工程にて溶融させ、それがメルトフロー、強度、脆弱性および他の所望の成形特性を補助するように付加的な添加剤または賦形剤を含有してもよいことが理解される。これらの付加的な賦形剤は、滑剤または滑沢剤、可塑剤、吸収促進剤、付加的な界面活性剤、フレーバー剤、および顔料等を包含するが、限定されるものではない。
該組成物は種々の仕切り厚で成形されうるが、カプセルまたは構成部材は約０．３ないし約０．８ｍｍの、適当には約０．５ｍｍの仕切り厚を有することが好ましい。しかし、溶解能は所望の放出特性に応じて仕切り厚を適宜調整することで調整されるであろう。仕切り厚の増加は構成部の歪みを減少させるのに不可欠であり、あるいは仕切り厚の変更に加えて付加的な賦形剤を修飾することも不可欠である。
【００２４】
押出し操作に用いるための賦形剤または添加剤に加えて、ポリマー組成物はその特性を修飾し、種々の用途に適合させるために他の物質を含んでいてもよい。これらは上記したものを包含してもよく、付加的に、界面活性剤、吸収促進剤、滑剤、可塑剤、溶解修飾剤、処理助剤、着色剤、フレーバー剤および甘味剤を包含してもよいが、限定されるものではない。
【００２５】
界面活性剤の処方への配合は粘度および処方ブレンドの表面張力を低下させるのに不可欠であるか、または望ましいが、高配合量では得られる剤形の特性に悪影響を及ぼす可能性がある。界面活性剤の選択はＨＬＢ値を指針としてもよいが、必ずしも有用な基準ではない。ツゥーイン（登録商標）８０（ＨＬＢ＝１０）、プルロニックＦ６８（ＨＬＢ＝２８）およびＳＤＳ（ＨＬＢ＞４０）などと、ＨＬＢ値が本発明にて利用されているが、低ＨＬＢ値の界面活性剤、例えばプルロニックＦ９２およびＦ１２７も用いることもできる。ＢＡＳＦ、ＵＳＡで製造されるプルロニックはＰＯＬＯＸＡＭＥＲの異名である。プルロニックＦ６８は約８４００の分子量を有する。プルロニックＦ１１２７は約１２６００の分子量を有する。プルロニックはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであり、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンのブロックコポリマーにも言及する。
【００２６】
界面活性剤はオリゴマー界面修飾剤とも称され、プルロニックス（登録商標）（Pluronics）；レシチン、アエロゾルＯＴ（登録商標）（ナトリウムジオクチルスルホスクシナート）、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ともいう）、ポリオキシル４０（登録商標）水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、すなわちツウィーン（登録商標）、例えばツウィーン２０、６０および８０などのポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル、すなわち、ソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノパルミテート、モノステアレートなど、例えば、スパン（登録商標）またはアルラセル（登録商標）、エンソーブ（登録商標）、カムプル（登録商標）またはソルベスター（登録商標）、トリトンＸ−２００、ポリエチレングリコール、グリセリルモノステアラート、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（登録商標）（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、シュークロース脂肪酸エステル、例えばシュークロースステアラート、シュークロースオレアート、シュークロースパルミタート、シュークロースラウラート、およびシュークロースアセタートブチラート、およびその組み合わせおよび混合物を含むが、これに限定されない。本発明の一の実施形態において、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（登録商標）、ラウリル硫酸ナトリウム、シュークロース脂肪酸エステル、レシチンおよびプルロニック種などの界面活性剤が使用される。本発明のもう一つ別の実施形態において、ラウリル硫酸ナトリウムまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、あるいはその組み合わせまたは混合物のような界面活性剤が使用される。
【００２７】
処方は、適当には、所望により、約０ないし約１０％ｗ／ｗの界面活性剤を含有してもよい。ＳＤＳ（テキサポンＫ−１２（登録商標））またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーが処方に使用される場合、それらは２重量％未満、より好ましくは＜１％ｗ／ｗの量にて配合されていることが適当である。
ポリマー担体またはオリゴマー界面修飾剤が、適宜選択されるとすれば、それ自体が吸収促進剤として作用してもよい。本発明で使用するのに適当な吸収促進剤として、チトサン、レシチン、レクチン、シュークロース脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸から誘導されるもの、およびビタミンＥ−ＴＰＧＳ、ならびにそれらの組み合わせあるいは混合物が挙げられるが、それに限定されない。適当には、これらの吸収促進剤は約０ないし約２０％ｗ／ｗの範囲で配合される。
【００２８】
可塑剤はまた、組成物の溶融特性を補助するために使用される。本発明で使用される可塑剤の具体例は、トリエチルシトラート（ＴＥＣ）、トリアセチン、トリブチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート（ＡＴＥＣ）、アセチルトリブチルシトラート（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、ビニルピロリドングリコールトリアセタート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、プロピレングリコールあるいはヒマシ油およびそれらの組み合わせあるいは混合物である。ポリマー同時ブレンド物質がいずれの可塑剤が使用に適するかを決定するであろう。例えば、トリアセチンは、一般に、約５％のレベルのオイドラギット４１３５Ｆと一緒に用いるのは好ましくない。適当には、該可塑剤は約０ないし約２０％ｗ／ｗの量で配合される。好ましくは、該可塑剤は約０ないし約５％ｗ／ｗで配合されてもよい。本発明の一の実施形態において、オイドラギット４１３５Ｆ処方の射出成形されたシェルを形成する能力は、上記した可塑剤を添加することなく、達成されうる。
【００２９】
溶解修飾剤または物質は、シェルの崩壊および／または膨潤特性を変化させる、放出修飾を補助するものである。多種の薬剤が使用されてもよく、さらに以下に詳細に記載されおり、「エクスプロタブ」（澱粉グリコール酸ナトリウム）、「コリドン−ＣＬ」（架橋ＰＶＰ）、ＢＡＳＦから市販されているコリドンＶＡ６４（コポビドン）、スターチ１５００、膨潤固体または薬剤、例えば主としてＫ値の低い等級（Ｋ−１５、Ｋ−２５であるが、Ｋ−３０ないしＫ−９０でも可）の、ＩＳＰ−プラスドンまたはＢＡＳＦ−コリドンで製造されているポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、米国薬局方にてポビドンとしても知られている）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体、低分子量溶質、例えばキシリトール、マンニトール、ラクトースおよび澱粉などのウィッキング剤、塩化ナトリウムのような無機塩（典型的には約５ないし約１０％のレベル）と表わされる既知の崩壊剤などの種類のものを包含する。
コリダンＶＡ６４またはコポビドンは、コポリビドン、コポビドナムまたはコポビドンとしても知られており、二つのモノマー、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルを一定の割合で含む。
【００３０】
さらに具体的には、溶解修飾剤として用いることのできる膨潤固体として知られている種類の薬剤として、ポリ（エチレン）オキシド、セルロース誘導体、例えばエチルセルロースおよびフタル酸酢酸セルロース、特に低分子量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、例えばクルセルＥＦおよびＬＦ等級、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のヒドロキシアルキルセルロース誘導体が挙げられるが、これに限定されない。適当には、溶解修飾賦形剤として使用される膨潤性固体は約５％ないし約７０％ｗ／ｗの範囲にて配合される。他の適当な溶解修飾賦形剤は、約２．５ないし約１５％ｗ／ｗの範囲にて配合されるキシリトールまたはマンニトールなどの種類の非還元糖を包含するが、これに限定されない。適当には約５ないし約２０％の範囲にて存在するラクトースおよび澱粉などの種類の水可溶性充填剤もまた含まれる。
【００３１】
崩壊剤とも言われるもう一つ別の種類の溶解修飾賦形剤、例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムＮＦ（ＦＭＣ製のＡｃ−Ｄｉ−ｓｏｌ）、コポビドンおよびクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）およびその組み合わせまたは混合物を用いてもよい。適当には、この種類の崩壊剤は約１０ないし４０％、さらに好ましくは約２０ないし約３０％ｗ／ｗの範囲で存在する。一またはそれ以上の種の溶解修飾賦形剤を単独で、あるいはその相互の混合物として組み合わせて用いてもよく、その結果として、処方中に合計約２．５ないし約７０％ｗ／ｗの範囲にて存在することが解る。一のかかる組み合わせはクロスカルメロースナトリウムと澱粉グリコール酸ナトリウムである。もう一つ別のものとしてはヒドロキシプロピルセルロースとラクトースの組み合わせである。
【００３２】
一般に処理助剤または補強剤として分類される付加的な薬剤はタルクのような賦形剤を含みうる。適当には、その処理助剤は約０ないし約１０％ｗ／ｗで存在しうる。
該処方はまた、滑剤または滑沢剤などの成形処理剤を必要とする。これらは、ステアリルアルコール、ステアリン酸、グリセロールモノステアラート（ＧＭＳ）、タルク、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、ヒュームドシリカおよびレシチンならびにそれらの組み合わせあるいは混合物を含むが、それに限定されない。これらは主に組成物の流れ促進剤として作用する。適当な等級のステアリルアルコールはクロダコールＳ９５（Croda Oleochemicals）などの市販品である。滑剤として選択される材料はまた粉砕に適するものでなければならない。本発明の一の実施形態において、滑剤はステアリルアルコールまたはＧＭＳである。本発明のもう一つ別の実施形態において、滑剤はステアリルアルコールである。
【００３３】
適当には、処方に配合される滑剤の量は約０ないし約３０％ｗ／ｗ、より適当には約１０ないし約２５％ｗ／ｗ、最も適当には約１０ないし約１５％ｗ／ｗである。ステアリルアルコールについての好ましい実施形態において、それは約１０ないし約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１２ないし約１５％ｗ／ｗにて存在する。
ステアリルアルコールは、成形処理用滑剤として作用するが、ブレンドの流れをよくする滑剤に起因しうる成形品のゆがみ、すなわち熱く柔らかいシェルを型から取り外す時の多投与区画の仕切りにてしわくちゃにならないという利点をもつ。適当には、本発明で使用される滑剤は、特にレシチンなどの天然物が使用されると、金属イオン汚染を導入しない。
ステアリルアルコールなどの滑剤の配合は流れを促進することが判明した。ステアリルアルコールの割合を高くすればするほど流動性が増し、より薄いシェルを成形することが可能であることが判明した。
【００３４】
本発明の一の実施形態は、ステアリルアルコール、膨潤性固体、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび／またはクロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースポリマーまたはＨＰＣのブレンド、界面活性剤およびポリマーオイラギット４１３５Ｆまたは同様のコポリマーブレンドの組み合わせである。適当には、界面活性剤がＳＤＳである場合、それは２％ｗ／ｗあるいはそれ以下、より好ましくは１％ｗ／ｗあるいはそれ以下で存在し、２０％ｗ／ｗ未満の膨潤性固体が存在する。適当には、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび／またはクロスカルメロースナトリウムが１０％ｗ／ｗの量にて存在する。
【００３５】
本発明の最終生成物、すなわちカプセルおよび／または構成部材またはサブユニットはまた、付加的に、ポリマー組成物中に、それらが一緒に溶融されることの容易性を高めるのに製造される物質、例えば、ポリマーがレーザーエネルギーを吸収するのを補助する炭素（例えば０．２−０．５％）、酸化鉄あるいは二酸化チタン（例えば０．５−１．０％）などの不透明材料を含んでもよい。そのような不透明材料は一般に安全であると認識される。
例えば、複数のサブユニット、例えばカプセル区画、中実サブユニットあるいはそれらの組み合わせのそれぞれが、同じあるいは異なるポリマーを含んでもよい。例えば複数のサブユニット、例えばカプセル区画、中実サブユニットあるいはそれらの組み合わせのそれぞれが、同じあるいは異なる薬物を含んでもよい。例えば、サブユニットは、各々、同じ薬物を含むが、種々の速度で、患者への投与後に種々の時間で、あるいは患者の胃腸系の種々の位置で、内容物を患者の胃腸管中に放出してもよい。別法として、サブユニットは、各々、異なる薬物を含有してもよく、その各々が同じあるいは異なる速度、あるいは投与後の時間、あるいは患者の胃腸系の位置で放出されてもよい。
【００３６】
例えば、二つあるいはそれ以上のサブユニット、例えば二つのカプセル区画が、各々、二つあるいは三つ以上の薬物あるいは処方の組み合わせが患者に投与されうるように、種々の薬物、および／または種々の薬物処方、および／または種々の処方の同じ薬剤を含んでよい。
本発明の剤形は、特異的投与要求に応える剤形を提供するために、その薬剤の内容物および／または薬剤内容物の放出特性において異なるサブユニットをともに組み立てるのを可能にする。
各サブユニットおよびその組立て剤形全体の大きさおよび形状は、そこに含まれる物質の性質および量、および意図された投与態様および受容者により決定されてよい。例えば、経口投与を意図した剤形は、経口投与を意図した既知のカプセルと同様の形状や大きさであってよい。
【００３７】
該剤形は経口投与に適する１またはそれ以上の薬物を含有する経口用剤形としての服用に特に適しており、そのような薬物のすべての種類に適するようである。
カプセル区画に含まれる薬物は、適当な形態、例えば散剤、顆粒、コンパクト、マイクロカプセル、ゲル、シロップあるいは液体として存在してもよい；ただし、カプセル区画の仕切りの材料が後半の三つの形態の液体内容物に対しては十分に不活性であることを条件とする。区画の内容物、例えば薬物は、調剤ピン（dosating pin）あるいは型充填（die filling）のような、カプセルを満たすのに慣習的に使用されるような標準的方法により区画中に導入されてよい。
サブユニットはその薬剤内容物放出特性において互いに異なってもよく、これは種々の方法で達成されうる。例えば、一またはそれ以上の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画は実質的に即時放出性、すなわち薬剤内容物を実質的に摂取後すぐにあるいは胃に到達後すぐに放出するものであってもよい。このことは、例えば、薬剤内容物を実質的にすぐに放出するために溶解するか、崩壊するか、あるいはそうでなければ破れるマトリックスポリマーあるいはカプセル区画の仕切りにより達成され得る。一般に、即時放出性サブユニットはカプセル区画であることにより提供されるのが好ましい。
【００３８】
例えば、１またはそれ以上の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画は徐放性サブユニットであってもよい。ポリマーのバルクマトリックスは仕切りの薄いカプセルよりもゆっくりと溶解し、あるいは分散して薬剤内容物を放出するようなので、これらは中実サブユニットであるのが好ましい。
例えば、１またはそれ以上の中実サブユニットおよび／またはカプセル区画は、例えば患者の胃腸系の所定の地点で薬剤内容物を放出する、パルス放出性サブユニットであってよい。これは上記のオイラギット（登録商標）ポリマーのような、規定のｐＨ環境でしか溶解あるいは分散しないポリマー物質の使用により達成される。例えばＥ１００は酸に不安定である。
【００３９】
例えば、上記のカプセル区画−連結部材−カプセル区画の剤形において、一つのカプセル区画が効果的に即時放出性であり、他方が徐放性、遅延性あるいはパルス放出性であってもよい。これを達成するために、例えば一つのカプセル区画は、そのカプセル区画が胃あるいは消化管の上部でその薬剤内容物を放出させるポリマー物質からできていてよく、（第二区画の密閉部材として作用する）連結部材および第二区画そのものが、腸環境でのみその薬剤内容物を放出する材料、例えば上記の腸溶性ポリマーからなってもよい。
【００４０】
サブユニットが胃腸管でその薬剤物質内容物を放出する時間あるいは位置の決定は、例えばサブユニット物質、例えば中実サブユニットマトリックスポリマーあるいはカプセル区画の仕切りの材料の性質により、あるいは密閉部材により閉じられる端の区画の場合は密閉部材物質の性質により、達成される。例えば、異なる、例えば隣接する区画の仕切りは、異なる区画に異なる薬剤放出特性を与えるために、異なるポリマー、あるいはそうでなければ溶解あるいは崩壊特性において異なるポリマーから作られてもよい。同様に、例えば、異なる、例えば隣接する中実サブユニットのポリマーマトリックス物質は、異なる中実サブユニットに異なる薬剤放出特性を与えるために、異なるポリマー、あるいはそうでなければ溶解あるいは崩壊特性において異なるポリマーから作られてもよい。
【００４１】
例えば、マトリックス、仕切り、あるいは密閉部材の材料は胃で薬物を放出するために胃のｐＨで溶解あるいは分散するポリマーであってもよい。別法として、異なる区画が異なる放出特性を持つように、異なる区画の仕切りの材料は異なっていてもよい。
例えば、中実サブユニットあるいはカプセル区画が、腸で薬物を放出するために小腸あるいは大腸のｐＨで溶解あるいは分散する腸溶性ポリマーを含むマトリックスあるいは仕切りあるいは密閉部材をそれぞれ備えていてもよい。そのような適当なポリマーが上記した、例えば米国特許第５７０５１８９号に言及されている。
【００４２】
付加的あるいは別法として、仕切りの厚い区画が仕切りの薄い区画よりゆっくりと崩壊するように、仕切りの材料は区画の間で厚さにおいて異なってもよい。
付加的あるいは別法として、区画の仕切りあるいは密閉部材は、優先的に溶解する弱い領域あるいは点を有していてもよく、薬物内容物の放出の開始時間および／または放出速度をそれにより決定してもよい。例えば、そのような弱い点は穴、例えば区画の仕切りあるいは密閉部材におけるレーザーにより開いた穴といった小さい穴を含んでもよく、これらの穴は消化管の所定の位置で溶解するポリマー物質、例えば腸溶性ポリマー物質のフィルムで閉じられている、および／または覆われていてもよい。例えば、そのような弱い点はカプセル区画が形成される成形作業中に形成されるカプセル区画の仕切りの薄い部分を含んでもよい。
【００４３】
サブユニットは、付加的にあるいは別法として、薬剤放出特性を修飾する面あるいは他の構造的特徴を有していてもよい。例えば、中実サブユニットに内部腔またはチャネルを設け、表面積を大きくすることができる。例えば、中実サブユニットは、中空の円筒形、ドーナツ形、あるいはトロイドの形態とすることができ、その形状は液体媒質中で一次的に溶解あるいは崩壊する傾向にあり、相応してそこに分散される薬剤内容物が一次的に放出される傾向にあることが知られている。
本明細書で使用される医薬上許容される試薬、活性剤あるいは薬剤は、哺乳類、好ましくはヒトでの使用に薬理学的活性をもつ活性薬剤を含むということを意味している。薬理学的活性は病態の予防であっても、治療のためであってよい。
【００４４】
本明細書で使用される「活性剤」、「薬剤部分」あるいは「薬剤」なる語は互換的に使用される。
活性剤の水溶解性は米国の薬局方により定義される。それゆえ、そこで定義される「かなり溶ける」、「よく溶ける」、「溶ける」および「少し溶ける」という基準に合う活性剤は本発明に含まれる。
【００４５】
好適な薬物は、鎮痛剤、抗炎症性剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリン系を含む）、抗凝血剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗結核剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安鎮静剤（催眠剤および神経遮断剤）、収斂剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤およびその代用剤、強心剤、コルチコステロイド、咳止め（去痰剤および粘液溶解剤）、診断剤、利尿剤、ドーパミン作用剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経作用剤、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、刺激剤および食欲抑制剤、交感神経興奮剤、甲状腺剤、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、ＮＫ３阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤、抗精神病剤、血管拡張剤およびキサンチンを含むが、これに限定されない、種々の既知の種類から選択されうる。
【００４６】
好ましい薬物は経口投与および静脈投与用のものを含む。これらの種類の薬剤の記載および各種類の一覧表は、出典明示によりその内容を本明細書の一部とする、Martindale、The Extra Pharmacopoeia、第２９版、The Pharmaceutical Press、ロンドン、１９８９年に見ることができる。薬物は市販されているか、および／またはその分野で既知の技術により調製されうる。
ポリマーブレンドは好ましくは既知の医薬上許容されるポリマーから選択されうる。これらのポリマーの物理化学特性、ならびに最終の射出成形構成部材の厚さは、速溶解、即時放出、遅延放出、徐放性などの修飾放出、調節放出、あるいはパルス放出等の剤形の設計を指示するだろう。
【００４７】
ポリマーブレンドは選択された成分が押し出し成形機の供給ホッパーに送られるホットメルト押し出し成形品を生産するよく知られた方法により作られる。好適な周知の装置は本明細書のブレンドのホットメルト押し出し成形品を生産するのに容易に利用できる。
多投与カプセルにおける（２時間の間隔のような）速放出性カプセルあるいは構成部材の生産において、ポリマーオイラギット４１３５Ｆ（ローム）は本明細書に記載されている数種の賦形剤をブレンドすることにより、（本明細書で示されているような）薄い仕切りの構成部材シェルへと押し出され得る。実験のセクションによりわかるように、今回、滑剤およびヒドロキシプロピルセルロースの同時ブレンドを含む処方は、確実に再現することができ、歪みが減ったかあるいは歪みがなく、シェルの型から射出されうる、安定した射出成形構成部材を生産することが明らかにされた。
【００４８】
加えて、ヒドロキシプロピルセルロースのブレンドを用いることで、処方の必須の構成部材において予期せぬ減少が生じ、それにより費用および混合時間が減少することが見出された。
３０ないし７０％の範囲にある種々の割合のクルセルＨＰＣを用いる試験品を処方し、溶解時間の変化について試験した。３０ないし６０％のクルセルを含有する処方が、擬似胃液および擬似腸液の両方と同様の溶解時間（２時間未満）を有することが判明した。３０％未満のクルセルを含有する処方の溶解時間は長く、可変的であり、４０％より大きなレベルのクルセルが再現できる放出プロフィールを提供するのに必要であることを示している。
【００４９】
より遅い放出を確保するために、製薬用処方は種々の親水性賦形剤を含む。好ましくは、親水性賦形剤は、押し出し温度で溶融しないもの、例えばラクトース、無機塩、ＨＰＣ、ファーマコート６０３（ガラス転移温度１７５℃のＨＰＭＣ）である。もう一つ別の実施形態において、コポビドンはまた、ＨＰＭＣ、ならびに他のセルロース誘導体または膨潤剤を含む、オイラギットＦ４１３５との有用な成分であることが見出された。上記したように、これらの膨潤性固体は分子量による多くの等級、例えばＨＰＣの９５Ｋあるいは８０Ｋ等級で市販されている。例えば、ＨＰＣの分子量が変化してもシェルを水和する能力は保たれるが、水和速度は遅くなるかもしれない、すなわち膨張速度は減少するだろう。それゆえ、シェルの溶解時間が長く、その間に構成部材の放出という結果になる可能性がある。種々のパーセントおよび異なる分子量を有するクルセル（登録商標）ＨＰＣを用いる試験体を処方し、溶解時間の変動について試験した。４０ないし７０％のクルセル（登録商標）を含有する処方は、同様の溶解時間を有することが判明した。１０ないし３０％のクルセル（登録商標）を含有する処方の溶解時間も同様であると予想される。
【００５０】
本発明を以下の実施例を用いて説明する。該実施例は単なる例示であり、何ら本発明の範囲を限定するものではない。温度はすべて摂氏度であり；溶媒は特記しない限りすべて利用可能な最高純度のものである。不完全な型充填またはカプセルのシェルのクラッキングは最終製品にとって申し分のないものではないと理解される一方で、それは本発明の文脈の中で成形かつ射出可能である処方を示唆するものである。
【００５１】
実施例１
医薬上許容されるポリマー組成物を有する複数の構成部材の医薬剤形の製造をここに記載する。ＵＳＳＮ１０／０６０８４９または２００２年８月８日公開のＷＯ０２／０６０３８４に記載の一般的方法の条件を用い、種々の複数の構成部材のカプセルおよび適当なサブユニットを成形してもよい。ＵＳＳＮ１０／０６０８４９は１６または１９ｍｍのＡＰＶ押出機およびＭＣＰ機を用いるなどの構成部材についての押出および射出成形の条件を記載する。
【００５２】
オイドラギット４１３５Ｆおよびヒドロキシプロピルセルロース（種々の分子量のクルセルの組み合わせ）含有の処方を押出し、ペレット化し、射出成形した。
【００５３】
【表１】
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【００５４】
０．５ｍｍの仕切りのセクションの型を用いて製造したシェルは、ブレンド中にクルセルが配合されていることに起因して極めて柔軟な特性であることが判明した。
実施例１および実施例２の処方をＵＳＰ熔解装置を用いて試験した。シェルを最大溶融強度を用いて超音波的にオイドラギット４１３５Ｆ／１０％ファーマコート／１２％ステアリルアルコールの連結部材に溶融させた。一つを除いてすべてのサンプルは約１．５時間で放出された。２つの処方の間の放出時間で有意な違いは明らかではなかった。
【００５５】
実施例４
【表２】
2006528197.tif 000003
【００５６】
該処方を押出し、ペレット化したが、１７５℃での射出成形の際に、不完全な型充填が生じた。
【００５７】
実施例５
【表３】
2006528197.tif 000004
【００５８】
該処方を押出し、ペレット化したが、１７５℃での射出成形の際に、不完全な型充填が生じた。
【００５９】
実施例６
【表４】
2006528197.tif 000005
【００６０】
該処方を押出し、ペレット化したが、１７５℃の０．５ｍｍ仕切りセクションでの射出成形の際に、不完全な型充填が生じた。
【００６１】
実施例７
【表５】
2006528197.tif 000006
【００６２】
該処方を押出し、ペレット化し、１７８℃の０．３ｍｍおよび０．５ｍｍ仕切りセクションの射出成形に付し、シェルは満足したものが製造された。
この実施例において製造された０．５ｍｍのシェルを５ジップ／分（ｄｐｍ）のジップ速度でＵＳＰ３溶解装置を用いて試験した。サンプルはすべてＵＳＰ３にて４５−６０分の間に放出され、２時間後にはシェルは連結部材（オイドラギット４１３５Ｆ／１０％ファーマコート／１２％ステアリルアルコール）から完全に分離され始めた。放出のメカニズムは一定期間にわたってマトリックスが膨潤することのようであり、剥離はユニットをシールするのに使用した溶融条件とはあまり関係ないようである。
【００６３】
実施例８
【表６】
2006528197.tif 000007
【００６４】
該処方を押出し、ペレット化し、１８５℃の０．３ｍｍおよび０．５ｍｍ仕切りセクションの射出成形に付した。０．５ｍｍのシェルは満足のいくものであったが、０．３ｍｍシェルのいくつかは小さなクラックが現れた。
【００６５】
実施例９
【表７】
2006528197.tif 000008
【００６６】
該処方を押出し、ペレット化し、１８５℃の０．３ｍｍおよび０．５ｍｍ仕切りセクションの射出成形に付した。０．３ｍｍシェルの製造の間に、偶発的なゲート遮断が生じた。
【００６７】
実施例１０
【表８】
2006528197.tif 000009
【００６８】
該処方を押出し、ペレット化し、１８５℃の０．５ｍｍ仕切りセクションの射出成形に付した。０．３ｍｍ仕切りセクションのシェルを製造しようとしたが、連続的なゲート遮断が生じたため、その製造を断念した。
【００６９】
実施例１１
【表９】
2006528197.tif 000010
【００７０】
該処方をダイの温度を１１０℃およびスクリュー速度を２００ｒｐｍで１ｋｇ／時間にて押出した。これらの条件で３８％のトルクおよび４バールのダイ圧が得られた。射出成形した０．５ｍｍ仕切りセクションのシェルはサンプルの約５０％で小さなクラックを含んだ。もう一つ別の例として、０．３ｍｍのシェルもまた、１６５℃で成形し、この場合には１００％のシェルがクラックを含むことが分かった。加えて、１７０℃の温度では、おそらくラクトースの分解のために黄色に変色することも分かった。
【００７１】
実施例１２
【表１０】
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【００７２】
該処方をダイの温度を１１０℃およびスクリュー速度を２００ｒｐｍで１ｋｇ／時間にて押出し、３８％のトルクおよび３バールのダイ圧を得た。射出成形した０．５ｍｍ仕切りセクションのシェルはサンプルの約５０％で小さなクラックを示した（１７０℃で成形）。もう一つ別のこの処方を用いる実験にて、０．３ｍｍのシェルもまた射出成形し、１００％のシェルがクラックを含むことが分かった（１８０℃で成形）。
【００７３】
実施例１３
【表１１】
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【００７４】
該処方をダイの温度を１１０℃およびスクリュー速度を２００ｒｐｍで１ｋｇ／時間にて押出し、４３％のトルクおよび３バールのダイ圧を得た。１６５℃で射出成形した０．５ｍｍ仕切りセクションのシェルは満足のいくものであったが、１７５℃で射出成形した０．３ｍｍのシェルはサンプルの約５０％で小さなクラックを有した。
【００７５】
実施例１４
実施例７に従って製造したシェルを用い、０．３ｍｍのシェルを腸溶性コーティング剤として５％、１０％および１５％オイドラギットＬ３０Ｄ−５５を用い、エアロマティック・エアロコーター（Aeromatic Aerocoater）にてフィルムコートした。溶解度の結果は１５％腸溶性コーティングが再現性のある放出時間で放出にて必要な遅延を提供することを示す。その放出は試験した１２個のサンプルのうち１１個で約２時間±２０分であることが測定された。
【００７６】
本願明細書にて引用される、限定されるものではないが特許および特許出願を含め、すべての刊行物を出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。
上記した記載は、本発明の好ましい実施形態を含め、本発明を十分に開示するものである。本明細書中に具体的に開示されている実施形態の修飾および改良は添付した特許請求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、上記した記載に従って、当業者は本発明を最大限利用することができると考える。したがって、本願明細書の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。独占的権利または特権を請求する本発明の実施形態は添付した特許請求の範囲の記載のとおりである。
【国際調査報告】
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