(57)【要約】本発明は、狭窄性の気道を特徴とする疾患の処置方法であって、これを必要とする患者にトロスピウムを含有する医薬組成物を吸入によって投与することを含み、ここで、該患者が少なくとも１０時間の有効治療を受ける方法に関する。トロスピウム組成物は、好ましくは、乾燥粉末吸入器による投与に有用である微粒子状の製剤である。好ましい態様においては、この組成物にはさらに、β-2アゴニストのような第２の活性剤が含まれる。特に好ましい第２の活性剤はフォルモテロールであり、トロスピウム、フォルモテロール組成物は、トロスピウムとフォルモテロールを含む混合物の噴霧乾燥によって製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
狭窄性の気道を特徴とする疾患の処置方法であって、これを必要とする患者にトロスピウムを含有する医薬組成物を吸入によって投与することを含み、ここで、該患者が少なくとも１０時間の有効治療を受ける、方法。
【請求項２】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、約５０〜１２００マイクログラムの投薬量のトロスピウムを含有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、約２００〜８００ｍｃｇの投薬量のトロスピウムを含有する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、塩酸トロスピウムの水溶液を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、トロスピウムを含有する粒状製剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、トロスピウムの乾燥粒状製剤を含み、該製剤は乾燥粉末吸入器により投与される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、少なくとも５０％の微粒子画分を特徴とするトロスピウムの乾燥粒状製剤を含み、該製剤は乾燥粉末吸入器により投与される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記トロスピウム製剤が微粉化トロスピウムを含有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記トロスピウム製剤が噴霧乾燥トロスピウムを含有する、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記トロスピウム製剤が、０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記トロスピウム製剤が、５ミクロン未満の質量平均空気力学的直径を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記トロスピウム製剤が、ロイシン、リン脂質またはその組み合わせをさらに含有する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤が、少なくとも約７０重量％のロイシンを含有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤が、約１０重量％未満のトロスピウムを含有する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤が、約５重量％の塩酸トロスピウム、約５〜１０重量％のリン脂質、および約８５〜９０重量％のロイシンを含有する、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
投与されるトロスピウムの投薬量が約５０〜１２００ｍｃｇである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
投与されるトロスピウムの投薬量が約２００〜８００ｍｃｇである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
患者が少なくとも約１５時間の有効治療を受ける、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
患者が少なくとも約２４時間の有効治療を受ける、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤を１日１回投与する、請求項８記載の方法。
【請求項２２】
第２の活性剤の投与をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
第２の活性剤がβ−２アゴニストである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
第２の活性剤がフォルモテロールである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
第２の活性剤をトロスピウム製剤とは別に投与する、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
第２の活性剤をトロスピウム製剤に組み込む、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、トロスピウム、ホルモテロール、ロイシンおよび、任意にリン脂質を含有する噴霧乾燥製剤を含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
トロスピウムおよびホルモテロールを含有してなる、吸入用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明者：          エリオット  エーリック、ダニエル  デバー、ロバート
クラークおよびマイケル  Ｍ．リップ
代理人整理番号：  ２６８５．３００２
【０００２】
関連出願
本出願は、2003年3月19日に提出された米国特許出願第10/392,333の一部継続出願であり、上記出願は、2002年3月20日に提出された、米国仮特許出願第60/366,479、同60/366,449、同60/354,354、同60/366,487、および同60/366,440の利益を請求する。上記出願（単数または複数）の教示全体が、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００３】
発明の背景
β-模倣薬および抗コリン作用薬を、例えば、喘息のような閉塞性呼吸器疾患の処置のための気管支拡張薬として成功裡に使用することができることは、先行技術から知られている。例えば、有効成分のフォルモテロールのような、β-交感神経興奮(sympathomimetic)作用効果を有している物質もまた、先行技術によって知られているが、これは、ヒトに投与された場合には望ましくない副作用を伴う可能性がある。望ましくない副作用を最小にとどめながら、患者において持続的な気管支の保護を提供する製剤において、β-模倣薬と抗コリン作用薬の組み合わせを投与するための製剤および方法が依然として必要とされている。
【０００４】
発明の概要
本発明は、トロスピウム（スピロ［8-アザナイアビシクロ［3.2.1］オクタン-8,1'-ピロリジウム，3-4［ヒドロキシジフェニルアセチル］オキシ］-クロライド（1α,3β,5α）］を含む医薬組成物を、吸入によってそれを必要としている患者に投与することを含む、狭窄性の気道を特徴とする疾患を処置するための方法に関する。ここで、上記患者には、少なくとも10時間の有効な治療法が行われる。トロスピウム組成物は、好ましくは、乾燥粉末吸入器による投与に有用である微粒子状の製剤である。好ましい態様においては、この組成物にはさらに、β-2アゴニストのような第２の活性剤が含まれる。特に好ましい第２の活性剤はフォルモテロールであり、トロスピウム、フォルモテロール組成物は、トロスピウムとフォルモテロールを含む混合物の噴霧乾燥によって製造される。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明は、トロスピウムが、吸入によって投与されると、驚くほどの持続性の製剤となるという発見に基づく。したがって、トロスピウムの1日に1回の投与、または1日に2回の投与を、慢性肺疾患のような疾患の軽減を達成し、維持するために使用することができる。
【０００６】
したがって、1つの態様においては、本発明は、トロスピウムを含む医薬組成物を、吸入によってそれを必要としている患者に投与することを含む、狭窄性の気道を特徴とする疾患を処置するための方法に関する。ここで、上記患者には、少なくとも約10時間、好ましくは、少なくとも約15時間、より好ましくは、少なくとも約24時間の有効な治療法が行われる。
【０００７】
本発明によって処置することができる疾患としては、トロスピウムが適応される疾患が挙げられる。例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、気管支気道の拘束、または尿失禁のような膀胱疾患に罹患している患者が、本発明を実施することによって処置され得る。
【０００８】
本発明はさらに、本発明の方法において使用するための医薬組成物に関する。この組成物には、治療有効量のトロスピウムが含まれる。治療有効量には、単独で、または1つ以上の他の活性剤と組み合わせた量であり、処置される疾患（単数もしくは複数）または症状（単数もしくは複数）の1つ以上の兆候を制御する、減少させる、阻害する、緩和する、防ぐことができるか、または別の方法で1つ以上の兆候に影響を与えることができる量が含まれる。
【０００９】
典型的には、送達される活性剤の用量は、患者に対して活性剤を送達するための吸入デバイスの効率、および送達された際の活性剤の生体利用能に関係する。トロスピウムのヒトへの好ましい用量は、肺に送達される名目上の1回の吸入用量につき約50〜1,200μgであり、さらに好ましくは、肺に送達される名目上の1回の吸入用量につき約200〜800μgである。
【００１０】
組成物は、多数の異なる肺への経路を通じて投与され得る。これらの経路は組成物の形態に影響を与える可能性がある。1つの態様においては、組成物には、トロスピウムまたは塩酸塩のようなトロスピウムの塩の水溶液または水性の懸濁液が含まれる。別の態様においては、組成物には、乾燥粉末吸入器によって投与されるトロスピウムの乾燥微粒子状製剤のような、トロスピウムを含む微粒子状の製剤が含まれる。この状況においては、「乾燥粉末」には、組成物の全固形分に対して約5重量％未満の水が含まれる。
【００１１】
トロスピウム製剤には、1つの態様においては、微粉末化されたトロスピウムが含まれる。しかし、噴霧乾燥されたトロスピウムを含む製剤が投与されることが好ましい。好ましい製剤は、例えば、米国特許出願第10/392,333に記載されており、この出願は参照により本明細書中に組み込まれる。このような製剤は、優れた沈積特性を有している。すなわち、好ましい製剤は、0.4g/cm3未満のタップ密度、好ましくは、0.3 g/cm3未満、さらに好ましくは、約0.2 g/cm3未満、さらに好ましくは、約0.1 g/cm3未満のタップ密度、なおさらには約0.05 g/cm3未満のタップ密度によって特徴付けられる。さらに、このような製剤は、5ミクロン未満の質量平均空気力学的直径を有する。好ましい乾燥微粒子状製剤は、少なくとも約50％の微粒子画分によって特徴付けられる。ここで、微粒子画分は、製造業者による説明書にしたがって使用される8 Stage Anderson Cascade Impactorを用いて測定したとき、3.4ミクロン未満の空気力学的直径を有する組成物の質量として定義される。
【００１２】
好ましい組成物には、さらに、アミノ酸が含まれる。好ましいアミノ酸は、疎水性アミノ酸であり、例えば、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、およびフェニルアラニンなどである。好ましいアミノ酸はロイシンである。アミノ酸は、組成物全体の少なくとも約10重量％の量で添加されることが好都合であり得る。1つの態様においては、アミノ酸は、組成物全体の少なくとも約40重量％であり、好ましくは、少なくとも約50重量％であり、より好ましくは、少なくとも約70重量％である。
【００１３】
組成物には、さらに、1つ以上のリン脂質またはそれらの組み合わせが含まれる(contain)か、またはこれらで構成される(comprise)ことが好都合であり得る。好適なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。特に好ましいリン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）である。リン脂質は、組成物全体の約1重量％〜90重量％の間の量で、好ましくは、約1重量％〜70重量％の間、より好ましくは、約1重量％〜30重量％の間の量、例えば、約5重量％〜10重量％の間の量で添加されることが好都合であり得る。本明細書中で定義される組成物の重量には、当然、水および残留(residula)溶媒または揮発性物質は含まれない。
【００１４】
組成物には、さらなる任意の賦形剤、例えば、糖、多糖、乳糖、塩、緩衝液、脂質、コレステロール、脂肪酸、および(ancd)それらの混合物が含まれてもよい。
【００１５】
上記のように、製剤にはトロスピウムが含まれる。製剤は、トロスピウムまたはその塩からなるか、あるいはトロスピウムまたはその塩から本質的になる。別の態様においては、製剤には、約90重量％、80重量％、70重量％、60重量％、50重量％、40重量％、30重量％、または20重量％未満のトロスピウムが含まれ得る。好ましい態様においては、製剤には、約10重量％未満のトロスピウムが含まれる。別の好ましい態様においては、製剤には、約1重量％〜25重量％のトロスピウムが、なおさらに好ましくは、約4重量％〜16重量％のトロスピウムが含まれる。
【００１６】
好ましい組成物は、基本的に、約5重量％の塩酸トロスピウム；約5重量％〜10重量％の間のリン脂質、および約85重量％〜90重量％の間のロイシンを有する製剤から本質的になる。
【００１７】
1つの態様においては、本発明の方法にはさらに、第２の活性剤の投与が含まれる。同時投与に好ましい薬物は、参照により本明細書中に組み込まれる米国特許出願第10/392,333にさらに詳細に記載されている。好ましい活性剤は、β-2アゴニストであり、フォルモテロールおよびサルメテロールが好ましい。
【００１８】
第２の活性剤は、トロスピウム製剤と同時に投与されてもよく、トロスピウム製剤とは別に投与されてもよい。第2の物質が別に投与される場合には、これは、吸入、あるいは、経口のような腸内投与および注射によるような非経口投与を含むがこれらに限定されない他の経路を介して投与され得る。
【００１９】
しかし、吸入による同時投与が好ましい。第２の活性剤は、トロスピウム製剤中に混合されることが好都合である。これは、例えば、トロスピウムとフォルモテロールを含む混合物を噴霧乾燥させることによって好都合に行われ得る。これらの組み合わせ製剤は、上記に記載されたものであり得、ここで、フォルモテロールの好ましい用量は、肺に送達される名目上の1回の吸入用量について、1〜15μgの範囲であり、より好ましくは、肺に送達される名目上の1回の吸入用量について、2.5〜5μgの範囲である。噴霧乾燥された微粒子におけるフォルテロールの負荷量は、好ましくは、0.01％〜2％であり、より好ましくは、約0.05％〜0.4％である。製剤中におけるフォルモテロールに対するトロスピウムの割合は、好ましくは、約10/1〜1000/1までの範囲であり、より好ましくは、約40/1〜320/1までの範囲である。
【００２０】
好ましい態様においては、組成物には、トロスピウム、フォルモテロール、ロイシン、および任意に、少なくとも1つのリン脂質を含む噴霧乾燥された製剤が含まれる。上記製剤は、本明細書中に記載されるように低いタップ密度と、約1〜3ミクロンの間の平均空気力学的直径および／または少なくとも約50％の微粒子画分を有する。
【００２１】
製剤は、所望される用量の活性剤を提供するような量で投与される。肺への送達において固有である点は、吸入器の中にいくらかの粉末のロス、患者による薬剤の呼出、およびその他のロスが原因である、薬剤のいくらかの部分のロスである。したがって、吸入器デバイスに負荷される製剤の量は、該製剤用のデバイスの効率に応じて変化し得る。この量は、当業者に公知の方法を使用して計算され得る。
【００２２】
上記にしたがって、本発明により、独立した単位投薬形態中に1つ以上の組成物または製剤を含む医薬用キットもまた提供される。上記の形態は、有効量の薬剤の投与に適切である。このようなキットには、1つ以上の吸入デバイスが含まれてもよい。例えば、キットには、カプセルから乾燥粉末を送達するように適合させた1つ以上の乾燥粉末吸入（DPI）用デバイスが、乾燥粉末を含むカプセルとともに含まれてもよい。別の例においては、キットに、本明細書中に記載される製剤をその容器の中に含む、反復投与乾燥粉末吸入用デバイスが含まれてもよい。さらなる例においては、キットに、プロペラント中にエアゾール剤を含む定量吸入器（MDI）が含まれてもよい。なおさらに別の例においては、キットに、本明細書中に記載されるエアゾール化された組成物を送達するための、噴霧吸入デバイスが含まれてもよい。
【００２３】
本明細書中に記載される乾燥粉末製剤は、任意の適切な乾燥粉末吸入器（DPI）、すなわち、肺への乾燥粉末薬物の輸送のためのビヒクルとして患者が吸入する吸息を利用する吸入器デバイスを使用して送達されてもよい。適切な吸入器の例として、米国特許公開第2003/0150453号、およびPCT公開公報第WO02/083220号（これは、参照により本明細書中に組み込まれる）の吸入器が挙げられる。他の例として、参照により本明細書中に組み込まれる、Patton, J. S.らの米国特許第5,458,135号、1995年10月17日：Smith, A. E.らの米国特許第5,740,794号、1998年4月21日；およびSmith, A. E.らの米国特許第5,785,049号、1998年7月28日に記載されているようなInhale Therapeutic Systemsの乾燥粉末吸入用デバイスが挙げられる。このタイプのデバイスを使用して投与される場合には、粉末化された医薬品は、孔を空けることができる蓋または他の利用可能表面を有している容器、好ましくは、ブリスターパックまたはカートリッジに入れられる。容器には、1回分の投与量単位が含まれるか、または複数回分の投与量単位が含まれてもよい。定量の乾燥粉末の医薬品を多数の孔（すなわち、単位用量用のパッケージ）に充填するための便利な方法は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれるParks, D. J.らの国際特許公開番号WO97/41031、1997年11月6日に記載されている。
【００２４】
乾燥粉末の肺への送達のための他の乾燥粉末分散用デバイスとして、例えば、Newell, R .E.らの欧州特許第EP129985号、1998年9月7日；Hodson, P. D.らの欧州特許第EP472598号、1996年7月3日；Cocozza, S.らの欧州特許第EP467172号、1994年4月6日；およびLloyd, L. J.らの米国特許第5,522,385号、1996年6月4日（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。本明細書中に記載される乾燥粉末製剤を送達するためには、Astra-Draco「TURBUHALER」のような吸入デバイスもまた適切である。このタイプのデバイスは、Virtanen, R.の米国特許第4,668,218号、1987年5月26日；Wetterlin, K.らの米国特許第4,667,668号、1987年5月26日；およびWetterlin, K.らの米国特許第4,805,811号、1989年2月21日（これらの全てが参照により本明細書中に組み込まれる）に詳細に記載されている。他の適切なデバイスとしては、Rotahaler.RTM.（Glaxo）、Discus.RTM.（Glaxo）、Spiros.TM.吸入器（DuraPharmaceuticals）、およびSpinhaler.RTM.（Fisons）のような乾燥粉末吸入器が挙げられる。粉末化された医薬品を飛沫同伴するか、スクリーンに空気を通過させることによりキャリアスクリーンから医薬品を浮き上がらせるか、またはデバイスのマウスピースを通じてその後に患者に粉末を導入する混合チャンバー中において粉末状の医薬品を空気と混合するかのいずれかのための空気を供給するためにピストンの使用を用いるデバイスもまた、適切である。例えば、参照により本明細書中に組み込まれるMulhauser, P.らの米国特許第5,388,572号、1997年9月30日に記載されている。
【００２５】
本明細書中に記載される製剤はまた、Laubeらの米国特許第5,320,094号、1994年6月14日、およびRubsamen, R. M.らの米国特許第5,672,581号（1994）（いずれも、参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されているような、加圧型の定量吸入器（MDI）、例えば、Ventolin.RTM.、薬学的に不活性な液体プロペラント（例えば、フロンガスまたは過フッ化炭化水素）中に薬剤の溶液または懸濁液を含む定量吸入器を使用して、投与され得る。
【００２６】
あるいは、本明細書中に記載される製剤は、溶媒、例えば、水、生理食塩水中に溶解または懸濁させられ得、そして噴霧によって投与され得る。エアゾール化された溶液の投与のための噴霧器としては、AERx.TM.（Aradigm）、Ultravent.RTM.（Mallinkrodt）、Pari LC Plus.TM.、またはPari LC Star.TM.（Pari GmbH, ドイツ）、DeVilbiss Pulmo-Aide、およびAcorn II（Marquest Medical Products）が挙げられる。
【００２７】
本発明による炎症性または閉塞性気道疾患の処置は、対症療法であっても、また予防的処置であってもよい。本発明を適用することができる炎症性または閉塞性気道疾患としては、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方を含むあらゆるタイプまたは原因の喘息が挙げられる。喘息の処置はまた、喘鳴の兆候を示し、「喘鳴幼児（wheezy infant）」（主要な医学的懸念の確立された患者のカテゴリーであって、現在は多くの場合は初期または早期喘息患者として同定される）として診断されたかまたは診断することができる、例えば、4歳または5歳未満の年齢の被験体の包括的処置とも理解される。（便宜上、この特定の喘息の症状は、「喘鳴幼児症候群」と呼ばれる。）
【００２８】
喘息の処置における予防効率は、症候性の発作、例えば、急性の喘息の発作または気管支収縮性の発作の頻度または重篤度の低下、肺機能の改善、または気道の過敏性の改善によって証明される。これはさらに、他の対症療法について、すなわち、症候性の発作が生じた場合に、症候性の発作を制限するかまたは停止させるための、あるいはそのように意図される治療、例えば、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡張剤(bronchodilatory)の必要性を減少させることによって証明され得る。喘息における予防の利点は、特に、「早朝昇圧（morning dipping）」傾向がある被験体において明らかであり得る。「早朝昇圧」は、相当の割合の喘息患者に共通しており、例えば、およそ午前4時〜6時の数時間の間（すなわち、通常、その前に投与された喘息の対症療法から相当隔たった時間）の喘息の発作を特徴とする、認定された喘息症候群である。
【００２９】
本発明を適用することができる他の炎症性または閉塞性気道疾患および症状としては、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸促進症候群（ARDS）、慢性閉塞性肺疾患、気道疾患または肺疾患（COPD、COAD、またはCOLD）（慢性気管支炎および気腫を含む）、気管支拡張症、および他の薬物療法、具体的には、他の吸入型の薬物療法の結果である気道の過敏症の再燃が挙げられる。本発明を適用することができるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患としては、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿症、石肺症、プチローシス(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、および綿繊維肺沈着症を含むあらゆるタイプまたは原因の塵肺（炎症性の、一般的な職業性の肺疾患であり、多くの場合には、気道の閉塞を伴い、慢性であるか急性であるかを問わず、粉塵の吸入を繰り返すことにより引き起こされる）が挙げられる。
【実施例】
【００３０】
実施例１
塩化トロスピウム（TrCl）粒子製剤の調製
表1に示すような粒子製剤を、ここでは噴霧乾燥によって調製した。噴霧乾燥前の溶液を以下のように調製した。粒子成分を確実に溶解するように適切な溶媒中に溶解させた。表2には、それぞれの各溶媒中に溶解させた各粒子成分の質量を示す。ロイシンを300mLの水に溶解させた。続いて、TrClを水溶液中に溶解させた。DPPCおよび／またはDSPCを700mLのエタノール中に溶解させて、有機相を形成させた。その後、両方の溶液を別々に50℃に加熱した。
【００３１】
リン脂質（ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）およびジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC））は、AvantiPolar Lipids, Inc.（Alabaster, AL）から入手した。TrClは、Boeringer Ingelheimから入手し、ロイシンはSpectrum Quality Products, Inc.（Gardena, CA）から入手した。
【００３２】
次いで、水相を、有機相と静的に混合させ、その後、噴霧乾燥させて乾燥粉末を得た。Niro Size 1 Spray Dryer（Niro, Inc., Columbus, MD）を、微粒化ガスとして窒素を15gr/分で使用する2液微粒化（two-fluid atomization）とともに使用した。60mL/分での速度の液体供給物を、アトマイザーへの蠕動ポンプによって継続してポンプで汲み上げた。乾燥窒素ガス（100kg/時）を乾燥媒体として使用した。入口温度および出口温度の両方を測定した。入口温度を手作業により制御し、およそ115℃に設定した。出口温度は、特に、入口温度、ガスおよび液体の供給速度などのような要因によって決定される。出口温度は約54℃であった。粉末生成物を回収するための容器をサイクロンにしっかりと取り付けた。収率を、生じた最終的な粉末の全てを比較し、1グラムの全出発固形分によって割り算することによって決定した。製剤A、B、およびCについての収率は、それぞれ、50％、64％、および50％であった。
【表１】
2006514679.tif 000002
【表２】
2006514679.tif 000003
【００３３】
実施例２
微粒子状の画分（FPF）、体積メジアン幾何学的直径、および実施例1で作製した粒子の実際のトロスピウム含有量を決定した。
【００３４】
AIR-トロスピウム製剤中の塩化トロスピウム含有量を、PDA検出器を備えたWaters HPLCシステムを使用してHPLCによって、表3に示すように決定した。AIR-トロスピウム製剤は、5％の塩化トロスピウム含有量を含むことを目標とした。
【表３】
2006514679.tif 000004
【００３５】
粒子の体積メジアン幾何学的直径（VMGD）を、RODOS乾燥粉末分散器（Sympatec, Princeton, NJ）をHELOSレーザー回折計（Sympatec）と組み合わせて使用して測定した。粉末を、RODOS入口に導入し、1バールに調節した加圧空気流によって発生させた剪断力によってエアゾール化した。続いて、エアゾール雲をHELOSの測定領域に吸い込ませ得、ここで、これはレーザー光を散乱し、粒径分布を推測し、かつメジアン値を決定するために使用されるフランホーファー回折パターンを生成した。
【００３６】
5.6および3.4ミクロン未満の微粒子状の画分（FPF）を、カスケードインパクション（cascade impaction）（体積測定を利用する2工程のシステム）によって得た。およそ５mgのカプセル負荷量を使用した。AIR-1吸入器をこれらの実験に使用した。60±1.0 LPMの流速で2秒間実行して、2 Lの全空気量を得た。
【００３７】
体積メジアン幾何学的直径、FRP＜3.4、FRP＜5.6、および実施例1で作製した製剤のそれぞれのついての実際のTrCl含有量を、以下の表3に示す。作製した粉末は、表4に示す粉末の物理的特徴によって示されるように、呼吸に適するものである。
【表４】
2006514679.tif 000005
【００３８】
気道気管支収縮のモルモットモデルにおける経時的な気管支保護の評価
本研究の目的は、気道の過敏性のモルモットモデルにおける、抗コリン作用性塩化トロスピウム（TrCl）についての用量応答曲線を確立することであった。喘息の処置に使用される現在市販されている同様の作用をする抗コリン作用薬である臭化イプラトロピウム（IpBr）、およびCOPDを、コンパレーターとして使用した。モルモットには、乾燥粉末状のTrClもしくはTrCl水溶液またはIpBr水溶液のいずれかを、種々の濃度（TrClについては1〜50μg；IpBrについては0.1〜0.5μｇ）で気管内注入した。噴霧されたメタコリン（Mch）（1,000μg/mL）に対する気道の応答性の変化を、BUXCO非侵襲性プレチスモグラフィーシステムを使用して測定した。メタコリンに対する気道の抵抗力の評価を、処置の前（ベースライン）、ならびに、IpBrまたはTrClのいずれかでの処置後、2、6、10、14、24、および42時間後に行った。長時間の休止状態（enhanced pause）（PenH）、BUXCOシステム中での気管支収縮の代替的測定値を、この研究における応答のバイオマーカーとして使用した。この値の増大は、気道の抵抗力の増大を示し、メタコリンに対する応答におけるこの増大の抑制は、気管支の保護を示す。モルモット（GP）のMchによって誘導された気管支収縮により、短時間型の気管支拡張作用のある分子と持続性の気管支拡張作用のある分子とを識別することができる有用なモデルが提供される。さらに、このモデルは、TrClを含む乾燥粉末とTrClを含む水溶液を含む製剤の比較のための、有用なスクリーニングツールである。
【００３９】
動物に、Penn Century（フィラデルフィア, PA）注入デバイスを用いた気管内注入技術を使用して、乾燥粉末製剤（または液体製剤）である試験化合物を投与した。簡単に説明すると、動物を処置前に麻酔し、注入デバイスの先端を竜骨の上約1cmに、気管内に入れた。注入デバイスの作動により、試験製剤のエアゾールボーラスを投与し、これを、口腔咽頭の領域に沈積するロスを避けながら、気道および肺実質全体にわたって沈積させた。気管支拡張剤APIを含む呼吸用の液体エアゾールを、液体注入デバイス（Penn Century）を使用して投与した。
【００４０】
気管支の保護の程度および期間を、非侵襲性のBUXCO全身プレチスモグラフィー（Whole Body Plethysmography）システム（BUXCO Electronics,Inc.Sharon,CT）を使用して個々の動物において異なる時点で評価した。簡単に説明すると、フロートランスデューサーによって、全身プレチスモグラフィーチャンバー内の圧力／体積の変化を検出し、これを続いて、BUXCOソフトウェアにより、PenH、すなわち「長時間の休止状態（enhanced pause）」と呼ばれる気道の抵抗力の代用測定を含む、複数の関数パラメーターに変換した。所定の時点でのPenH値が低ければ低いほど、APIによって与えられる気道の保護は大きい。
【００４１】
個々の動物における気道の保護を、Mchエアゾールを用いたチャンレジの後で、前処置時のベースラインMchチャレンジと比較してAPI処置後の種々の時点で評価した。各時点のMchチャレンジプロトコールは、3つの部分から構成される：1）全身プレチスモグラフ法での10分間の順応；この時間の間に、動物は通常、鎮静期呼吸パターンを生じ、楽な体位をとる；2）生理食塩水（ビヒクル対照）のエアゾールの噴霧を30秒間投与し、肺機能を15分間評価する；および3）Mchエアゾールの噴霧を30秒間投与し、肺機能を15分間評価する。Mchチャレンジ後の15分間の評価時間により、ベースラインの気管支収縮応答の全時間経過を観察することができる。Mchチャレンジ後、ピークPenH値は4分〜9分の間に生じ、この後、チャレンジ後15分までにチャレンジ前のPenHレベルにまで戻る。それぞれの各時点で、気管支の保護の程度を、平均のピークPenH値（4〜9分）として測定した。
【００４２】
任意の個々の試験動物によるデータを、以下の条件のいずれかが満たされている場合には排除した：1）まれに、注入の間に、注入針が気管を傷つけ、これによりPenHが上昇する原因となる損傷を引き起こすことがある（「IJ」）；2）動物が気管支誘発のためのチャレンジによっても何ら気管支の保護を示さない場合は、用量が足りないと推測される（DM）；3）試験中の回復前（≧24時間）の任意の時点で、動物が息を引き取る（「EX」）；4）処置後に、動物が任意の時点で、処置の前に測定された応答よりもはるかに大きなメタコリンに対する応答を有する（処置前の気管支収縮応答の＞200％；「過応答者、HR」）；5）さらなる気管支保護作用が期待できない時点（＞＞24時間）でも、動物がメタコリンに対してほとんど応答を示さないかまたは応答を示さない（もとの応答の40％未満；「非応答者（NR）」）。さらに、ベースラインの評価の間のメタコリンの噴霧に対してわずかしか応答を生じないか、または最初の応答を生じない動物を、研究から排除した。
【００４３】
塩化トロスピウムの用量応答評価
モルモットに、Penn Century液体注入デバイスを使用して漸増用量（範囲＝1.0〜50.0μgのTrCl）で塩化トロスピウム水溶液を投与した。Mchによって誘導された気管支収縮からの気管支の保護を、TrCl処置の2、6、10、14、および24時間後に評価し、TrCl処置前のベースラインMch応答と比較した。臭化イプラトロピウム（IpBr）水溶液を、対照コンパレーターとして種々の用量（範囲＝0.1〜5.0mcg）で使用した。それぞれの化合物の用量を表5に示す。
【表５】
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【００４４】
図1aおよび1bは、種々の用量のIpBr水溶液（図1a）とTrCl水溶液（図1b）での処置後のベースラインPenHに対する割合（％）を経時的に示す。それぞれの線は、IpBrまたはTrClの単回投与により処置した動物のグループを示す。線の中のそれぞれのデータ点は、処置グループのベースラインPenHに対する平均の割合（％）を示す（各時点でのMchチャレンジ後4〜9分までのピークPenH応答として評価した）。
【００４５】
図2は、名目上等しい5mgの用量のIpBr水溶液またはTrCl水溶液での処置後のベースラインPenHに対する割合（％）を経時的に示す。線の中のそれぞれのデータ点は、処置グループのベースラインPenHに対する平均の割合（％）を示す（各時点でのMchチャレンジ後4〜9分までのピークPenH応答として評価した）。図2に示すように、TrCl水溶液は、IpBr水溶液と比較して有意に高い気管支の保護を提供した。
【００４６】
等用量（1mcg）のTrCl水溶液と比較したAIR 塩化トロスピウム製剤
実施例1および2に記載したようにして、3種類の粉末状TrCl製剤を、インビボでの研究のために生産した。3種類の粉末状TrCl製剤は：1）TrCl/Leu/DPPC（5/90/5）；2）TrCl/Leu/DPPC（5/85/10）；および3）TrCl/Leu/DSPC/DPPC（5/85/5/5）であった。モルモットに、TrCl水溶液、または３種類の粉末状TrCl製剤のうちの1つを、名目上等しい1 mcg APIの用量で注入した。Mchによって誘導された気管支収縮からの気管支の保護を、TrClでの処置の2、12、16、20、および24時間後に評価し、TrCl処置前時のベースラインMch応答と比較した。
【００４７】
図3は、名目上1mcg APIの用量のTrCl水溶液またはAIR-TrCl水溶液での処置後のベースラインPenHに対する割合（％）を経時的に示す。それぞれの線は、TrClの単回投与により処置した動物のグループを示す。線の中のそれぞれのデータ点は、処置グループ全体のベースラインPenHに対する平均の割合（％）を示す（各時点でのMchチャレンジ後4〜9分までのピークPenH応答として評価した）。図3に示すように、全ての製剤によって気管支の保護が提供されたが、乾燥粉末状のTrCl製剤は、TrCl水溶液製剤と比較してはるかに大きな保護を提供した。
【００４８】
本発明は具体的に示され、その好ましい態様に関して記載されているが、形式および詳細において種々の変更が、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく行われ得ることが、当業者に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図1aおよび1bは、種々の用量の臭化イプラトロピウム（IpBr）水溶液（図1a）および塩化トロピウム（TrCl）水溶液（図1b）での処置後のベースラインPenHに対する割合（％）を経時的に示す。
【図２】図2は、名目上等しい用量のIpBr水溶液またはTrCl水溶液での処置後のベースラインPenHに対する割合（％）を経時的に示す。
【図３】図3は、各製剤について1mcgの名目上の用量の水溶性TrClまたは微粒子製剤であるTrClでの処置後のベースラインPenHに対する割合（％）を経時的に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年10月20日(2005.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
狭窄性の気道を特徴とする疾患を処置するための医薬の製造のためのトロスピウムの使用であって、該医薬がこれを必要とする患者に吸入によって投与されるものであり、該医薬の投与により該患者が少なくとも１０時間の有効治療を受ける、使用。
【請求項２】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記医薬が、約５０〜１２００μｇの投薬量のトロスピウムを含有する、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記医薬が、約２００〜８００μｇの投薬量のトロスピウムを含有する、請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記医薬が、塩酸トロスピウムの水溶液、トロスピウムを含有する粒状製剤、またはトロスピウムの乾燥粒状製剤を含む、請求項１記載の使用。 
【請求項６】
前記医薬が、少なくとも５０％の微粒子画分を特徴とするトロスピウムの乾燥粒状製剤を含む、請求項１記載の使用。
【請求項７】
前記トロスピウム製剤が微粉化トロスピウム、または噴霧乾燥トロスピウムを含有する、請求項６記載の使用。 
【請求項８】
前記トロスピウム製剤が、０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項７記載の使用。
【請求項９】
前記トロスピウム製剤が、５ミクロン未満の質量平均空気力学的直径を有する、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記トロスピウム製剤が、ロイシン、リン脂質またはその組み合わせをさらに含有する、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
前記製剤が、少なくとも約７０重量％のロイシンを含有する、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
前記製剤が、約１０重量％未満のトロスピウムを含有する、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記製剤が、約５重量％の塩酸トロスピウム、約５〜１０重量％のリン脂質、および約８５〜９０重量％のロイシンを含有する、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
トロスピウムの投薬量が約５０〜１２００μｇである、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
トロスピウムの投薬量が約２００〜８００μｇである、請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬の投与により、患者が少なくとも約１５時間の有効治療を受ける、請求項１４記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬の投与により、患者が少なくとも約２４時間の有効治療を受ける、請求項１４記載の使用。
【請求項１８】
前記製剤が１日１回投与されるものである、請求項６記載の使用。
【請求項１９】
第２の活性剤の投与をさらに受ける患者を対象とする、請求項１記載の使用。
【請求項２０】
第２の活性剤がβ−２アゴニスト、またはフォルモテロールである、請求項１９記載の使用。 
【請求項２１】
第２の活性剤をトロスピウム製剤とは別に投与する、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
第２の活性剤をトロスピウム製剤に組み込む、請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬が、トロスピウム、フォルモテロール、ロイシンおよび、任意にリン脂質を含有する噴霧乾燥製剤を含む、請求項２０記載の使用。
【請求項２４】
トロスピウムおよびフォルモテロールを含有してなる、吸入用医薬組成物。
【国際調査報告】
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