(57)【要約】本発明は式(Ｉ)(式中の可変部は明細書に定義)で示される化合物、かかる化合物の製造法、およびケモカイン(ＣＣＲ３など)またはＨ１介在疾患状態の処置におけるかかる化合物の用途を提供する。【化１】2006522113.tif 000045
2006522113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006522113.tif 000039
[ただし、式中、
ＲａおよびＲｂは独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲａは下記定義の環の一部を形成する；
Ｒｃは水素またはヒドロキシである；
ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３である；
ＺはＣＨＲｄ(ＣＨ２)ｎである；
ｎは０または１である；
Ｒｄは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシである；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである；
Ｒ２はアリールまたはヘテロシクリルである；
ただし、特に断りのない限り、上記のアリールおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されている；ただし、直前に示したフェニルおよびヘテロシクリル部分は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている；
またはＺ、Ｒ２およびＲａは、ＺとＲａが結合する炭素原子とともに、環を形成する；
ｐおよびｑは独立して０、１または２である；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって置換)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)である；
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９は独立して４〜７員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素で所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている；
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３は独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)である；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである]
で示される化合物またはそのＮ−オキシド；またはその医薬的に許容し得る塩；またはその溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のアリールおよびヘテロシクリル部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＯＣＦ３によって置換され；ｐが０、１または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンによって置換)またはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)であり；そしてＲ４、Ｒ１７およびＲ２３が、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンによって置換)またはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)である請求項１または２記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されているフェニルである請求項１、２または３記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項５】
Ｒａが水素である請求項１、２、３または４記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項６】
Ｒｂが水素またはメチルである請求項１、２、３、４または５記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項７】
Ｒｃが水素である請求項１、２、３、４、５または６記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項８】
Ｒｄが水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルである請求項１から７のいずれかに記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項９】
ＺがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣＨＯＨである請求項１から８のいずれかに記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンで置換)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲンで置換)、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルであり；ｐおよびｒが、独立して、０、１または２であり；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって置換)、ＣＨ２(Ｃ２−５アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ７およびＲ８について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ７およびＲ８について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ７およびＲ８について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ７およびＲ８について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)であるか；または替わりに、ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ１４Ｒ１５が独立して４〜７員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素で所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている；
請求項１から９のいずれかに記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルである請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項１２】
ヘテロシクリルがインドリル、イミダゾリル、チエニルまたはピリジニルである請求項１から１１のいずれかに記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項１３】
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造法であって、
ａ．式(II)：
【化２】
2006522113.tif 000040
で示される化合物と、式(III)：
【化３】
2006522113.tif 000041
で示される化合物とを、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３(ＣＮ)の存在下に、適当な溶媒中、適当な温度で反応させる工程；
ｂ．Ｒｂが水素ではない場合に、式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物(式中、Ｒｂは水素ではない)とを、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３の存在下に、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で反応させる工程；
ｃ．ＲａがＨを表す場合、式(ＩＸ)：
【化４】
2006522113.tif 000042
で示される化合物と式(Ｘ)：
【化５】
2006522113.tif 000043
(式中、Ｌは適当な脱離基である)
で示される化合物とを、適当な溶媒中、塩基の存在下に、０℃ないし３０℃の範囲の温度で反応させる工程；または、
ｄ．ＲａがＨを表す場合、式(ＸIＶ)：
【化６】
2006522113.tif 000044
(式中、Ｘｃはキラル補助基である)
で示される化合物を適当な溶媒中、１０℃ないし溶媒の還流温度で加水分解する工程；
からなることを含む製造法。
【請求項１４】
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物、および医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
治療に使用するための請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１６】
治療に使用するための医薬製造における請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物。
【請求項１７】
ケモカイン仲介疾患に罹患している哺乳動物または当該疾患の恐れのある哺乳動物の当該疾患状態の処置方法であって、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬活性を有するピペリジン誘導体、かかる誘導体の製造法、かかる誘導体を含んでなる医薬組成物およびかかる誘導体の活性治療剤としての用途に関する。
医薬として活性なピペリジン誘導体については、国際特許出願ＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４およびＷＯ００／３５８７７に開示されている。
【０００２】
ヒスタミンは塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジン脱炭酸酵素によりヒスチジンから形成される。このものは身体の殆どの組織に見い出されるが、肺、皮膚および胃腸管に高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球などの炎症性細胞が、大量のヒスタミンを貯蔵する。肥満細胞と好塩基球の脱顆粒およびそれに続くヒスタミンの放出が、アレルギー過程の臨床的発症の原因となる基礎的メカニズムである。ヒスタミンはヒスタミンＧタンパク質と特異的にカップル結合する３種の主要タイプのレセプター、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３に対し影響することによりその作用を生じる。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、アレルギー障害、例えば、鼻炎または蕁麻疹などの患者の処置に使用される最大級の薬物である。Ｈ１アンタゴニストは、例えば、後毛細血管細静脈平滑筋に対するヒスタミンの作用を遮断し、結果として脈管透過性、浸出および浮腫を低下させることにより、アレルギー応答を制御するために有用である。また、アンタゴニストはｃ−型侵害受容性神経線維上のＨ１レセプターに対し、ヒスタミン作用の遮断を生じ、結果として、かゆみやくしゃみを低下させる。
【０００３】
ケモカインは広範な細胞が放出する走化性サイトカインであり、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引き寄せ、免疫系細胞の成熟にも役割を果たす。ケモカインは様々な疾患および障害、例えば、喘息およびアレルギー疾患、ならびにリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病態における免疫応答および炎症性応答において重要な役割を演じる。これらの小分泌分子は保存された４種のシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａの成長スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す２種の主要群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーに分類し得る。これらはシステイン残基のＮＨ−近位対間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づき識別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)など、数種の誘引物質および好中球活性化因子を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは単球とリンパ球の強力な誘引物質であるが、好中球には作用せず、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化により制御、正常Ｔ細胞発現分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などを含む。
【０００５】
研究によると、ケモカインの作用は、Ｇタンパク質−カップル結合レセプターのサブファミリー、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されるレセプターが仲介することが証明されている。これらのレセプターは、これらレセプターを調節する薬剤が上に記載の障害および疾患の処置に有用であることから、医薬開発の好適な目標となる。
【０００６】
ウイルス感染は肺炎症の原因となるこが知られている。実験的には、風邪が気道中、エオタキシンの粘膜での排出量を増加させることが示されている。エオタキシンを鼻中に滴下すると、ある種風邪の徴候と症候を擬似的に示し得る(参照：Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8、「実験的風邪はアトピー性個体においてエオタキシンの粘膜排出量を増大させる」および Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 「ウイルスＡ感染後の正常気道上皮細胞によるエオタキシンの発現」)。
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2006522113.tif 000003
[ただし、式中、
ＲａおよびＲｂは独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲａは下記定義の環の一部を形成する；
Ｒｃは水素またはヒドロキシである；
ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３である；
ＺはＣＨＲｄ(ＣＨ２)ｎである；
ｎは０または１である；
Ｒｄは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシである；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである；
Ｒ２はアリールまたはヘテロシクリルである；
【０００８】
ただし、特に断りのない限り、上記のアリールおよびヘテロアリール部分は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されている；ただし、直前に示したフェニルおよびヘテロシクリル部分は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されている；
またはＺ、Ｒ２およびＲａは、ＺとＲａが結合する炭素原子とともに、環を形成する；
ｐおよびｑは独立して０、１または２である；
【０００９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって置換)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)である；
【００１０】
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９は独立して４〜７員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素で所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている；
【００１１】
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３は独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)である；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである]
で示される化合物またはそのＮ−オキシド；またはその医薬的に許容し得る塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明の一部化合物は異なる異性体の形態で存在し得る(エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体など)。本発明はかかる異性体のすべて、およびあらゆる比率のその混合物を包含する。
【００１３】
適当な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩を含む。
本発明化合物は溶媒和物(水和物など)として存在可能であり、かかる溶媒和物のすべてを本発明は包含する。
【００１４】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル基およびその部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、１ないし６個(例えば、１ないし４個)の炭素原子を含んでなる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
【００１５】
所望によりハロゲンによって置換されているアルキルおよびハロアルキルは、アルキル部分と１個以上(例えば、１〜６個)の同一または異なるハロゲン原子を含んでなる。所望によりハロゲンによって置換されているアルキルおよびハロアルキルは、例えば、ＣＦ３である。
【００１６】
アルケニルおよびアルキニル基は、例えば、２ないし６個(２ないし４個など)の炭素原子を含んでなる。アルケニル基の例はビニルまたはアリルである；アルキニル基の例はプロパルギルである。
アリールはフェニルおよびナフチルを包含し、本発明の一態様においては、例えば、フェニルである。
【００１７】
一態様において、シクロアルキル基は３ないし１０個(３ないし８個、例えば、３ないし６個)の炭素原子を含んでなり、単環式、二環式または三環式からなる。シクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルまたはカンファリルである。シクロアルキル環は所望によりベンゼン環に縮合している(例えば、ビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニルまたはインダニル環系を形成)。さらなる態様において、シクロアルキルは単環式である。
【００１８】
ヘテロシクリルは芳香性または非芳香性の５員または６員環であり、所望により１個以上の他の環と縮合し、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子、またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを含んでなる。ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル(例えば、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニル部分に)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られる)、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば、１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル部分において)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば、１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イル部分において)、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば、２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イル部分において)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルなど)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えば、クマリニルまたはクロマニル部分において)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば、２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル部分において)、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば、３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イル部分において)、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル(例えば、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル部分において)、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ジヒドロ[１,８]ナフチリジニル(例えば、１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イル部分において)、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル部分において)、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【００１９】
式(Ｉ)で示される化合物のＮ−オキシドは、例えば、１−オキシ−[１,４’]ビピペリジニル−１’−イル化合物である。
【００２０】
特定の一側面において、本発明は式(Ｉ)において、ＲａおよびＲｂが独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲａが下記定義の環の一部を形成する；Ｒｃが水素またはヒドロキシである；ＸがＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２またはＮＲ３である；Ｚが(ＣＨ２)ｎである；ｎが１または２である；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである；Ｒ２がアリールまたはヘテロシクリルである；
【００２１】
ただし、特に断りのない限り、上記のアリールおよびヘテロシクリル部分は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体、所望によりＣ１−４アルキルまたはオキソによって置換)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルコキシによって置換されている；ただし、直前に示したフェニルおよびヘテロシクリル部分は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている；
【００２２】
またはＺ、Ｒ２およびＲａは、ＺとＲａが結合する炭素原子とともに、環を形成する；ｐおよびｑは独立して０、１または２である；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって置換)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)である；
【００２３】
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９が独立して４〜７員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素で所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている；
【００２４】
Ｒ４、Ｒ１７およびＲ２３が独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって置換されている)、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、上記Ｒ５およびＲ６について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)である；Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである；で示される化合物またはそのＮ−オキシド；またはその医薬的に許容し得る塩；またはその溶媒和物を提供する。
【００２５】
さらなる側面において、本発明は式(Ｉ)において、ＸがＯである化合物を提供する。
もう一つの側面において、Ｒ１およびＲ２の前記アリール(例えば、フェニル)およびヘテロシクリル部分は、独立して、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＯＣＦ３によって置換され；ｐが０、１または２であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンによって置換)またはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)であり；そしてＲ４、Ｒ１７およびＲ２３が、独立して、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンによって置換)またはフェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)である。
【００２６】
Ｚ、Ｒ２およびＲａは、ＺとＲａが結合する炭素原子とともに環を形成する場合、該環は、例えば、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル環である。
さらにもう一つの側面において、Ｒ１は所望によりハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)、シアノ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換(例えば、独立してモノ−またはジ−置換)されているフェニルである。
【００２７】
さらなる側面において、Ｒ１は所望によりハロゲン(例えば、塩素またはフッ素)、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換(例えば、独立してモノ−またはジ−置換)されているフェニルである。
なおさらなる側面において、Ｒ１は所望によりフッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換(例えば、１個、２個または３個の同一または異なる置換基で置換)されているフェニルである。
【００２８】
もう一つの側面において、Ｒ１は所望によりフッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換(例えば、１個、２個または３個の同一または異なる置換基で置換)されているフェニルである。
さらにもう一つの側面において、Ｒ１はフッ素、塩素、シアノおよびメチルから独立して選択される１個、２個または３個(例えば、２個または３個)の置換基によって置換されているフェニルである。
【００２９】
さらなる側面において、Ｒ１はフッ素、塩素およびメチルから独立して選択される１個、２個または３個(例えば、２個または３個)の置換基によって置換されているフェニルである。
例えば、Ｒ１は３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【００３０】
なおさらなる本発明の側面において、Ｒａは水素である。
本発明のもう一つの側面において、Ｒｂは水素またはメチルである。さらにもう一つの側面において、Ｒｂは水素である。
本発明のさらなる側面において、Ｒｃは水素である。
なおさらなる本発明の側面において、Ｒｄは水素、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキル(メチルなど)である。
もう一つの側面において、ＺはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣＨＯＨである。さらなる側面において、ＺはＣＨ２である。
【００３１】
もう一つの側面において、Ｒ２は所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲンで置換)、Ｃ１−６アルコキシ(所望によりハロゲンで置換)、Ｓ(Ｏ)ｐ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３またはＳ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルであり；ｐおよびｒが、独立して、０、１または２であり；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−１０シクロアルキルによって置換)、ＣＨ２(Ｃ２−５アルケニル)、フェニル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ７およびＲ８について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ７およびＲ８について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)またはヘテロシクリル(それ自体、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ７およびＲ８について記載したのと同様に環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(およびこれらのアルキル基は結合して、下記Ｒ７およびＲ８について記載したのと同様に環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換されている)であるか；または替わりに、ＮＲ７Ｒ８またはＮＲ１４Ｒ１５が独立して４〜７員のヘテロ環状環、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリンまたはピペラジンを形成してもよく、後者は遠位の窒素で所望によりＣ１−４アルキルによって置換されている。
【００３２】
さらに本発明のもう一つの側面において、Ｒ２は所望によりハロゲン(フルオロまたはクロロなど)、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｃ１−４ハロアルキル(ＣＦ３など)またはＣ１−４アルコキシ(メトキシなど)によって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルである。
【００３３】
さらなる側面において、Ｒ２は所望によりハロゲン(フルオロまたはクロロなど)、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｃ１−４ハロアルキル(ＣＦ３など)またはＣ１−４アルコキシ(メトキシなど)によって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルである。
なおさらなる側面において、Ｒ２は所望によりハロゲン(フルオロまたはクロロなど)、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１−４アルキル(メチルなど)によって置換されているフェニルである。
もう一つの側面において、ヘテロシクリルは、インドリル、イミダゾリル、チエニルまたはピリジニルである。
【００３４】
さらにもう一つの側面において、本発明は式(Ｉ)において、Ｒｃが水素であり；ＸがＯであり；ＺがＣＨ２であり；Ｒ１がハロゲン(例えば、１個または２個の塩素原子)またはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)によって置換されているフェニルであり；Ｒ２が所望によりハロゲン(フルオロまたはクロロなど)、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｃ１−４ハロアルキル(ＣＦ３など)またはＣ１−４アルコキシ(メトキシなど)によって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルであり；Ｒｂが水素であり；また、ヘテロシクリルがインドリル、イミダゾリル、チエニルまたはピリジニルであり；Ｒａは水素である、化合物を提供する。
【００３５】
さらなる側面において、本発明は式(Ｉ)において、ＲａおよびＲｃ両方が水素であり；Ｒｂが水素またはＣ１−４アルキル(メチルまたはtert−ブチルなど)であり；ＸがＯであり；ＺがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＣＨ３またはＣＨＯＨであり；Ｒ１がハロゲン(例えば、１個または２個の塩素原子)、シアノまたはＣ１−４アルキル(例えば、メチル)によって置換されているフェニルであり；Ｒ２が所望によりハロゲン(フルオロまたはクロロなど)、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル(メチルなど)、Ｃ１−４ハロアルキル(ＣＦ３など)またはＣ１−４アルコキシ(メトキシなど)によって置換されているフェニルまたはヘテロシクリルであり；また、ヘテロシクリルがインドリル、イミダゾリル、チエニルまたはピリジニルである化合物；またはその塩(二塩酸塩など)を提供する。
【００３６】
本発明化合物は以下の記載に従い製造し得る。
式(Ｉ)で示される化合物は、式(II)：
【化２】
2006522113.tif 000004
で示される化合物と、式(III)：
【化３】
2006522113.tif 000005
で示される化合物とを、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３(ＣＮ)の存在下に、適当な溶媒(例えば、メタノールまたはエタノールなどの脂肪族アルコール)中、適当な温度(０℃ないし３０℃の範囲など)で反応させることにより製造し得る。
【００３７】
別法として、Ｒｂが水素ではない場合の式(Ｉ)で示される化合物は、式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物(式中、Ｒｂは水素ではない)とを、適当な溶媒(テトラヒドロフランなど)中、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３の存在と、適当な塩基(トリエチルアミンなど)との存在下に、適当な温度(０℃ないし３０℃の範囲など)で反応させることにより製造し得る。
【００３８】
式(Ｉ)で示される化合物については、
●Ｒｂが水素である場合、当該化合物は技術上周知の標準的エステル化方法により、Ｒｂが水素ではない本発明化合物に変換し得る；また
●Ｒｂが水素ではない場合、当該化合物は技術上周知の標準的加水分解方法により、Ｒｂが水素である本発明化合物に変換し得る。
かかる方法は大学の有機化学教科書(例えば、Advanced Organic Chemistry, J March, 5th edition M B Smith and J March, Wiley, 2001)に記載されている。
【００３９】
式(II)で示される化合物は、式(IＶ)：
【化４】
2006522113.tif 000006
で示される化合物をジクロロメタン中、炭酸ナトリウムの存在下に、四酢酸鉛と反応させることにより製造し得る。
【００４０】
式(IＶ)で示される化合物は、式(Ｖ)：
【化５】
2006522113.tif 000007
で示される化合物をテトラヒドロフラン中、還流下にボランで還元することにより製造し得る。
【００４１】
式(Ｖ)で示される化合物は、式(ＶI)：
【化６】
2006522113.tif 000008
で示される化合物を水性アセトン中、環境温度(例えば、１０〜３０℃)で、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＭＯ)の存在下、四酸化オスミウムで酸化することにより製造し得る。
【００４２】
式(ＶI)で示される化合物は、式(ＶII)：
【化７】
2006522113.tif 000009
で示される化合物および式(ＶIII)：
【化８】
2006522113.tif 000010
で示される化合物を、常套の条件(ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ／ＤＭＡＰなど)下にジクロロメタン中、環境温度(例えば、１０〜３０℃)で、カップル結合させることにより製造し得る。
【００４３】
別法として、式(Ｉ)においてＲａがＨを表す場合の化合物は、式(IＸ)で示される化合物と式(Ｘ)で示される化合物(式中、Ｌは適当な脱離基である；例えば、臭化物、トリフレートまたはメタンスルホネート)とを適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、０℃ないし３０℃の範囲の温度で、塩基(トリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基)の存在下に反応させることにより、製造し得る。
【化９】
2006522113.tif 000011
【００４４】
式(IＸ)で示される化合物は、式(ＸI)：
【化１０】
2006522113.tif 000012
で示される化合物を、例えば、適当な溶媒(ジクロロメタンなど)中トリフルオロ酢酸を使用するか、または適当な溶媒(ジオキサンなど)中、塩化水素源を用いて脱保護することにより、製造し得る。
【００４５】
式(ＸI)においてＲｃが水素である化合物は、式(ＶII)で示される化合物と、式(ＸII)：
【化１１】
2006522113.tif 000013
で示される化合物とをＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下に、適当な溶媒(テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど)中で反応させることにより製造し得る。
【００４６】
式(ＸI)においてＲｃがヒドロキシである化合物は、式(ＸI)で示される化合物と、式(ＸIII)：
【化１２】
2006522113.tif 000014
で示される化合物とを適当な溶媒(Ｃ１−６脂肪族アルコール、例えば、エタノール)中、室温(０℃ないし３０℃、例えば、１５℃ないし３０℃など)で反応させることにより製造し得る。
【００４７】
別法として、ＲａがＨを表す場合の化合物は、式(ＸIＶ)においてＸｃが技術上周知のタイプのキラル補助基を表す化合物(例えば、(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン、(４Ｒ)−４−(フェニルメチル)−２−オキサゾリジノン、(４Ｓ)−４−(フェニルメチル)−２−オキサゾリジノンまたは(３ａＲ,６Ｓ,７ａＳ)−ヘキサヒドロ−８,８−ジメチル−３Ｈ−３ａ,６−メタノ−２,１−ベンゾイソチアゾール ２,２−ジオキシド)を、適当な溶媒(脂肪族アルコール、例えば、メタノール)中、１０℃ないし溶媒の還流温度、代表的には約４５℃で、水性水酸化ナトリウムで加水分解することにより製造し得る。
【化１３】
2006522113.tif 000015
【００４８】
式(ＸIＶ)で示される化合物は、式(ＸＶ)で示される化合物を、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジドにより、−７８℃ないし０℃の温度で脱プロトン化し、これを式(ＸＶI)で示される化合物と−７８℃ないし０℃の温度、代表的には−２０℃にて反応させることにより製造し得る。
【化１４】
2006522113.tif 000016
【００４９】
式(ＸＶ)で示される化合物は、式(IＸ)で示される化合物と式(ＸＶII)で示される化合物とを、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、塩基、例えば、水性重炭酸ナトリウムの存在下に環境温度で反応させることにより製造し得る。
【化１５】
2006522113.tif 000017
【００５０】
式(Ｉ)で示されるさらなる化合物は、上記の経路、技術上記載された方法または下記に詳述した実施例を適用することにより製造し得る。
式(III)、(ＶII)、(ＶIII)および(ＸＶII)で示される化合物は、技術上記載された方法を用いるか、または適用することにより製造し得る。種々のフェノキシピペリジンの調製については、ＷＯ０１／７７１０１に記載されている。
【００５１】
上記の方法においては、酸基またはヒドロキシまたは他の潜在的に反応性の基を保護することが望ましいか、または必要である。適当な保護基およびかかる基の付加と除去方法の詳細については、文献に記載がある(“Protective Groups in Organic Synthesis”3rd Edition (1999) by Greene and Wuts)。
もう一つの側面において、本発明は式(Ｉ)で示される化合物の製造法を提供する。
【００５２】
式(Ｉ)で示される化合物は、医薬としての、特にケモカインレセプター(例えば、ＣＣＲ３)活性のモジュレーターとしての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性もしくは過剰増殖性疾患、または免疫系が介在する疾患(移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用し得る。
【００５３】
これらの症状の例は以下のとおりである：
(１)(呼吸気道)閉塞性気道疾患は以下のとおり：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)}；気管支炎(好酸球気管支炎など)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮該活性、気道の炎症性症状と関連する慢性咳または医原性誘発の咳の処置；
【００５４】
(２)(骨および関節)リウマチ様関節炎、感染性、自己免疫性関節炎など、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
【００５５】
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、色素性乾燥皮症、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎；
【００５６】
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または腸管外で影響を示す食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００５７】
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
【００５８】
(６)(その他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡障害(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡など)、紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライなど)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または月経周期異常。
【００５９】
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物は、Ｈ１アンタゴニストでもある(従って、アレルギー性障害の処置に使用し得る)；また、一般的には風邪と見なされる徴候および／または症候の制御にも使用し得る(例えば、感冒またはインフルエンザまたはその他の関連する呼吸器ウイルス感染の徴候および／または症候)。
【００６０】
本発明のさらなる特徴によると、ケモカインの介在する病的状態(例えば、ＣＣＲ３の介在する病状)を有するか、またはその危険性のあるヒトなどの哺乳動物において、当該病状を処置する方法が提供される；該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を投与することからなる。
【００６１】
本発明のもう一つの特徴によると、Ｈ１の介在する病的状態を有するか、またはその危険性のあるヒトなどの哺乳動物において、Ｈ１に拮抗する方法が提供されるが、該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を投与することからなる。
【００６２】
本発明のさらにもう一つの特徴によると、一般に風邪と見なされる病状を有するか、またはその危険性のあるヒトなどの哺乳動物において、当該風邪の徴候および／または症候を処置する方法が提供されるが、該方法は、かかる処置を必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物の治療有効量を投与することからなる。
【００６３】
また、本発明は治療用途の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は治療に使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物の用途を提供する(例えば、ケモカインレセプター活性(例えば、ＣＣＲ３レセプター活性)の調節、Ｈ１拮抗、または一般に風邪と見なされる徴候および／または症候の処置)。
【００６４】
さらに、本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト)において、以下の処置に使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の用途を提供する：
【００６５】
(１)(呼吸気道)閉塞性気道疾患は以下のとおり：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)}；気管支炎(好酸球気管支炎など)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；類肺繊維症、特発性間質性肺炎、鎮該活性、気道の炎症性症状と関連する慢性咳または医原性誘発の咳の処置；
【００６６】
(２)(骨および関節)リウマチ様関節炎、感染性、自己免疫性関節炎など、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
【００６７】
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、色素性乾燥皮症、脈管炎紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍または春季結膜炎；
【００６８】
(４)(胃腸管)腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸管外で影響を示す食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００６９】
(５)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
【００７０】
(６)(その他の組織または疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡障害(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡など)、紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ病(ライ腫性ライなど)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、または月経周期異常。
【００７１】
さらなる側面において、本発明は、喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ性、フィブリン性もしくは偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎}の処置に使用する式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
なおさらなる側面において、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は喘息の処置に有用である。
【００７２】
また、本発明は喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息または気道過敏症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ性、フィブリン性鼻炎もしくは偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎}の処置に使用する医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の用途を提供する。
【００７３】
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物をヒトなどの哺乳動物の治療処置に使用するためには、通常、当該成分を医薬組成物としての標準的製剤慣習に従って製剤化する。従って、他の側面において、本発明は式(Ｉ)で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩またはその溶媒和物(有効成分)と、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。
【００７４】
さらなる側面において、本発明は有効成分と医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む当該組成物の製造法を提供する。投与様式により、該医薬組成物は有効成分として、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、また例えば、０.０５〜８０％ｗ、また例えば、０.１０〜７０％ｗ、また例えば、０.１０〜５０％ｗを含有してなる；なお、重量パーセントはすべて組成物総量に基づく。
【００７５】
本発明の医薬組成物は処置しようとする病態に応じた標準法、例えば、局所(肺および／または気道または皮膚)、経口、直腸または非経腸投与により投与し得る。これらの目的のために、本発明化合物は技術上既知の手段により製剤化することができる。本発明の適切な医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適したものであり、例えば、有効成分０.１ｍｇないし１ｇを含有する錠剤またはカプセル剤である。
各患者には、例えば、投与すべき有効成分を０.０１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇを１投与用量単位として、例えば、０.１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、例えば、１日１〜４回投与する。
【００７６】
本発明はさらに式(Ｉ)で示される化合物、または医薬的に許容し得るその塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル、または式(Ｉ)で示される化合物を含んでなる医薬組成物または製剤を、一覧した１つ以上の症状の処置のために、他の単一または複数の薬剤と同時に、または連続的に、または組合せ製剤として投与する併用療法に関する。
【００７７】
とりわけ、炎症性疾患、例えば(これらに限定されるものではないが)、リウマチ様関節炎、変形性関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患などの処置のために、本発明化合物は、以下の薬剤と組み合わせることができる：局所投与または全身投与を問わず、非選択的シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)−１／ＣＯＸ−２インヒビターを含む非ステロイド抗炎症剤(以下、ＮＳＡＩＤ)(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン)、メフェナム酸などのフェナメート類、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン類、アスピリンなどのサリチル酸類など)；選択的ＣＯＸ−２インヒビター(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブなど)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路投与のいずれでもよい)；メトトレキセート、レフルノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたはその他の非経腸もしくは経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアウロン酸誘導体などの関節内療法；およびクルコサミンなどの栄養アジュバント。
【００７８】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニストとの組合せに関し、当該アゴニストもしくはアンタゴニストとは(ＳＯＣＳ系のモジュレーターなどのシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む)、例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロン；インスリン様増殖因子型Ｉ(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびアナキンラ(anakinra)などのインターロイキンアンタゴニストまたはインヒビター；抗ＴＮＦモノクローナル抗体などの腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)インヒビター(例えば、インフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)、およびＴＮＦレセプターアンタゴニスト、例えば、免疫グロブリン分子(エタネセプトなど)およびペントキシフィリンなどの低分子量薬などである。
【００７９】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ケモカインレセプター機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてのＣ−Ｘ３−ＣＲ１のアンタゴニストなどとの組合せに関する。
【００８０】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)のインヒビター、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ、およびゲラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけ、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメリシン−１(ＭＭＰ−３)ストロメリシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメリシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９とＭＭＰ−１２などと、ドキシサイクリンなどの薬剤を含む組合せに関する。
【００８１】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)インヒビターまたは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの組合せに関する；例えば、ジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０などのピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０などの２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などのインドールおよびキノリン化合物との組合せである。
【００８２】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のレセプターアンタゴニストとの組合せであって、Ｌ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−１；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラスト(ontazolast)などのベンゾキサルアミン；ＢIIＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミダミド；およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(iralukast)(ＣＧＰ４５７１５Ａ)およびＢＡＹｘ７１９５などの化合物から選択されるアンタトニストとの組合せに関する。
【００８３】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)インヒビター、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；およびＰＤＥ４インヒビターおよびイソ型ＰＤＥ４Ｄのインヒビター、およびＰＤＥ５のインヒビターを含む選択的ＰＤＥイソエンザイムインヒビターとの組合せに関する。
【００８４】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、経口、局所または非経腸的に投与されるヒスタミンＩ型レセプターアンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、およびミゾラスチンなどとの組合せに関する。
【００８５】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、プロトンポンプインヒビター(オメプラゾールなど)または胃保護ヒスタミン２型レセプターアンタゴニストなどとの組合せに関する。
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ヒスタミン４型レセプターのアンタゴニストとの組合せに関する。
【００８６】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、α−１／α−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経様作用剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩との組合せに関する。
【００８７】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ムスカリンレセプター(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動薬、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンなどとの組合せに関する。
【００８８】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−レセプターサブタイプ１−４を包含)、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピロブテロール、およびそのキラルエナンチオマーとの組合せに関する。
【００８９】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの組合せに関する。
なおさらに、本発明は本発明化合物と、グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの組合せに関する。
【００９０】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ＰＰＡＲなどの核ホルモンレセプターを調節する薬剤との組合せに関する。
なおさらに、本発明は本発明化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)もしくはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば、抗ＩｇＥ(例、オマリズマブ(omalizumab))などとの組合せに関する。
【００９１】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えば、サリドマイドと誘導体、レチノイド、ジトラノール、およびカルシポトリオールなどとの組合せに関する。
なおさらに、本発明は本発明化合物と、アミノサリチル酸類とスルファピリジンとの組合せ剤、例えば、スルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；チオプリンなどの免疫調節剤、およびブデソニドなどのコルチコステロイドなどとの組合せに関する。
【００９２】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、抗細菌剤、例えば、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、および吸入性アミノグリコシド；および抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル；アマンタジン、リマンタジン；リバビリン；ザナマビル(zanamavir)およびオセルタマビル；プロテアーゼインヒビター、例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えば、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えば、ネビラピン、エファビレンツなどとの組合せに関する。
【００９３】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、心血管系用剤、例えば、カルシウムチャンネル遮断剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)インヒビター、アンジオテンシン−２レセプターアンタゴニスト；脂質低下剤、例えば、スタチン類およびフィブレート類；ペントキシフィリンなどの血液細胞形態のモジュレーター；血栓崩壊剤、および血小板凝集インヒビターを含む抗凝集剤などとの組合せに関する。
【００９４】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、ＣＮＳ剤、例えば、抗うつ剤(セルトラリン(sertraline))、抗パーキンソン病剤(デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール(ropinirole)、プラミペキソール(pramipexole)、ＭＡＯＢインヒビター、例えば、セレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)、comＰインヒビター、例えば、タスマール(tasmar)、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再吸収インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、、およびニューロン酸化窒素シンターゼのインヒビター)、およびドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、タクリン、ＣＯＸ−２インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォナートなどとの組合せに関する。
【００９５】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、急性および慢性疼痛処置用剤、例えば、中枢および抹消作用性鎮痛剤、例えば、アヘン類似体および誘導体、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンおよびその他の抗うつ剤、パラセタモール、および非ステロイド系抗炎症剤などとの組合せに関する。
【００９６】
なおさらに、本発明は本発明化合物と、非経腸または局所的(吸入を含む)に適用する局部麻酔剤、例えば、リグノカインおよび類似体などとの組合せに関する。
本発明化合物は、ラロキシフェンなどのホルモン剤、およびアレンドロナートなどのビホスホナートを含む抗骨粗鬆症剤との組合せにも使用し得る。
【００９７】
なおさらに、本発明は、本発明化合物と、(ｉ)トリプターゼインヒビター；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)インヒビター；(iv)ＩＭＰＤＨインヒビター；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子インヒビター；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼインヒビター、例えば、これらに限定されるものではないが、チロシンキナーゼ(Ｂtk、Ｉtk、Ｊak３、ＭＡＰなど、インヒビターの例はゲフィチニブ、メシル酸イマチニブなどである)、セリン／トレオニンキナーゼ(例えば、これらに限定されるものではないが、ｐ３８などのＭＡＰキナーゼ、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、ＢおよびＣおよびＩＫＫのインヒビター)、および細胞周期制御に関わるキナーゼ(限定されるものではないが、サイクリン依存性キナーゼなど)；(viii)グルコース−６燐酸脱水素酵素インヒビター；(ix)キニン−Ｂ１−およびＢ２−レセプターアンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼインヒビター、例、アロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃからなる群などタキキニンＮＫ１およびＮＫ３レセプターアンタゴニスト；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント(talnetant))；およびＤ−４４１８；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群などのエラスターゼインヒビター；(xxi)ＴＮＦ−α変換酵素インヒビター(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)インヒビターまたは(xxiii)ＴＨ２細胞に発現される誘引物質レセプター相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニストなど)、(xxiv)Ｐ３８のインヒビター、(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、および(xxvi)Ｐ２Ｘ７などのプリン受容体活性を調節する薬剤；(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩ，およびＳＴＡＴＳなどの転写因子活性化のインヒビター；との組合せに関する。
【００９８】
また、本発明化合物は既存の癌処置用治療剤との組合せにも使用し得る。組合せに使用する適切な薬剤は以下のとおりである：
(ｉ)医学腫瘍学に使用される抗増殖剤／抗新生物剤およびその組合せ剤、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；抗代謝剤(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤；ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド類)；およびトポイソメラーゼインヒビター(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
【００９９】
(ii)細胞分裂停止剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲンレセプター・ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして)およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼのインヒビター；
【０１００】
(iii)癌細胞侵入を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットなどのメタロプロティナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子レセプター機能のインヒビター)；
【０１０１】
(iv)増殖因子機能のインヒビター、例えば、かかるインヒビターは増殖因子抗体、増殖因子レセプター抗体(例えば、抗−erbb２抗体トラスツズマブおよび抗−erbb１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］)、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン／トレオニンキナーゼインヒビター、例えば、表皮増殖因子ファミリーのインヒビター(例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼインヒビター)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーのインヒビター、および例えば、肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビターを包含する；
【０１０２】
(ｖ)抗血管形成剤、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物)および他のメカニズムで作用する化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能のインヒビターおよびアンギオスタチン)；
【０１０３】
(vi)血管傷害剤、例えば、コンブレタスタチン(combretastatin)Ａ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
(vii)アンチセンス療法、例えば、上記掲載の標的を目標とするもの、例えば、ＩＳＩＳ２５０３および抗rasアンチセンス；
【０１０４】
(viii)遺伝子療法、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換える方法、ＧＤＥＰＴ法(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼもしくはバクテリアニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に患者の寛容を増大させる方法；および
【０１０５】
(ix)免疫療法、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエキソビボまたはインビボ方法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、Ｔ細胞アネルギーを増大させる方法、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用する方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１０６】
本発明につき制限をつけることなく以下の実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下のように記載する：
(ｉ)１Ｈ−ＮＭＲデータを示す場合は、これを主たる特徴的プロトンについてデルタ値の形で引用し、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)を内部基準として１００万分の１(ｐｐｍ)で示し、特に断りのない限り、溶媒として過重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を使用して、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定したものである；
【０１０７】
(ii)質量スペクトル(ＭＳ)は直接露出プローブを用いる化学イオン化(ＣＩ)方式において、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；ここに示したイオン化は電子衝撃法(ＥＩ)または高速原子衝撃法(ＦＡＢ)により実施した；その値はｍ／ｚで示すが、その場合一般には親質量を示すイオンのみが報告され、特に断りのない限り、引用した質量イオンはプラスの質量イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である；
【０１０８】
(iii)実施例および方法の標題および副標題化合物は、アドバンスド・ケミストリー・デベロープメント・インク(Advanced Chemistry Development Inc.)の索引名プログラムを用いて命名した；
(iv)特に断りのない限り、逆相ＨＰＬＣは、シンメトリー(Symmetry)、ノバパック(NovaPak)またはキセラ(Xerra)逆相シリカカラムを用いて実施した；
【０１０９】
(v)分析用ＨＰＬＣには以下の条件を使用した：
逆相分析用ＨＰＬＣ(ヒューレット・パッカード(Hewlett Packard)シリーズ１１００)、ウオーターズ“シンメトリー”Ｃ８カラム３.５μｍ使用；４.６×５０ｍｍカラム、０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル、２ｍＬ／分での勾配、％水性で表示
標準：７５％〜５％、３分以上
高速：４５％〜５％、２.５分間
中速：６５％〜５％、２.５分内
低速：９５％〜５０％、２.５分内
超低速：１００％〜８０％、２.５分ない；および
(vi)以下の略号を使用する：
【表１】
2006522113.tif 000018
【０１１０】
中間体１
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール
ａ)１−(３−シクロペンテン−１−イルカルボニル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン
３,４−ジクロロフェノキシピペリジン(３.０９ｇ)をジクロロメタン(８０ｍＬ)に溶かした。ＨＯＢＴ(１.７７ｇ)およびＤＭＡＰ(０.４４ｇ)を加え、次いで、３−シクロペンテン−１−カルボン酸(１.４５ｇ)とジクロロメタン(５ｍＬ)との溶液を加えた。ＥＤＣＩ(２.４５ｇ)を加え、その溶液を６０ｈ攪拌した。水(１００ｍＬ)を加え、相分離した。水相をジクロロメタン(２×４０ｍＬ)で抽出した。有機相を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過、蒸発させて副標題化合物(３.４０ｇ)を得た。これをさらに精製することなく使用した。
MS [M+H]+ (ES+) 340/342
1H NMR δ(CDCl3) 4.47 - 4.53 (1H, m), 5.67 (2H, s), 7.33 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 3.62 - 3.84 (3H, m), 3.44 - 3.52 (1H, m), 3.33 (1H, d), 2.68 - 2.77 (2H, m), 2.54 - 2.64 (2H, m), 1.88 - 1.99 (2H, m), 1.73 - 1.86 (2H, m)。
【０１１１】
ｂ)４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]カルボニル]−１,２−シクロペンタンジオール
１−(３−シクロペンテン−１−イルカルボニル)−４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−ピペリジン(１.３３ｇ)をアセトン(３０ｍＬ)と水(２０ｍＬ)に溶かした。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド(１.１２ｇ)を加え、次いで、四酸化オスミウム(２.５％の２−メチルプロパン−２−オール中、１ｍＬ)を加え、その混合物を６０ｈ攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(４０ｍＬ、飽和)を加え、次いで、ジクロロメタン(５０ｍＬ)を加え、相分離した。有機相を塩化アンモニウム溶液で洗い、乾燥、濾過して濃縮した。残渣はジクロロメタン：メタノール(２４：１ついで３７：３)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、副標題化合物を異性体混合物として得た。
【０１１２】
低極性異性体(０.３１ｇ)：
MS [M+H]+ (ES+) 374/376
1H NMR δ(CDCl3) 1.79 - 1.98 (6H, m), 2.12 - 2.22 (2H, m), 3.23 (1H, tt), 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.65 - 3.79 (3H, m), 3.93 (1H, d), 3.99 - 4.08 (3H, m), 4.53 (1H, tt), 6.77 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.34 (1H, d)。
極性異性体(０.７１ｇ)：
MS [M+H]+ (ES+) 374/376
1H NMR δ(CDCl3) 1.73 - 1.86 (2H, m), 1.86 - 2.00 (4H, m), 2.07 - 2.16 (2H, m), 2.50 - 2.60 (2H, m), 3.39 (1H, tt), 3.42 - 3.48 (1H, m), 3.61 - 3.78 (3H, m), 4.22 - 4.27 (2H, m), 4.47 - 4.53 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.33 (1H, d)。
【０１１３】
ｃ)４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]カルボニル]−１,２−シクロペンタンジオールの極性異性体(０.７１ｇ)をボラン／テトラヒドロフラン溶液(１Ｍ溶液、１６ｍＬ)に溶かし、その混合物を１.５ｈ加熱還流した。メタノール(１０ｍＬ)を加え、その溶液を１ｈ加熱還流した。揮発性成分を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣＳＣＸカートリッジにメタノールで負荷し、メタノールで溶出し、次いで０.７Ｍアンモニア／メタノールで溶出し、標題化合物(０.７３ｇ)を油状物として得た。
MS [M+H]+ (ES+) 360/362 (標準勾配、保持時間１.３３)
【０１１４】
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]カルボニル]−１,２−シクロペンタンジオールの低異性体(０.３０ｇ)を同様に処理し、標題化合物(０.２６ｇ)を油状物として得た。
MS [M+H]+ (ES+) 360/362 (標準勾配、保持時間１.３３)
同様のルートで適切なフェノキシピペリジンから出発して以下の化合物を調製した。
【表２】
2006522113.tif 000019
【０１１５】
中間体４
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
ａ)４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１.２７ｇ)をテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)に溶かし、この溶液に酢酸(０.５ｍＬ)と４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル(１.４３ｇ)を加えた。反応混合物を室温で３０min攪拌し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(１.５３ｇ)を加え、その混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(５０ｍＬ)に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。エーテルを食塩水で洗い、乾燥、濾過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(９７９：２０：１のジクロロメタン：メタノール：水性アンモニアで溶出)により精製して、副標題化合物(２.１５ｇ)を得た。
MS 443/445 [M+H]+ (ES+) 
1H NMR δ(CDCl3) 1.06 (2H, ddd), 1.45 (9H, s), 1.61 - 1.82 (5H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.16 - 2.27 (4H, m), 2.65 - 2.73 (4H, m), 4.08 (2H, d), 4.25 (1H, dq), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.30 (1H, d)。
【０１１６】
ｂ)４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)−ピペリジン
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル(１.０ｇ)を２０％ＴＦＡ／ジクロロメタン混合物(２０ｍＬ)に加え、その混合物を室温で１ｈ攪拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(２５ｍＬ)を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥、濾過、蒸発させて、標題化合物(０.５ｇ)を得た。
MS 343/345 [M+H]+ (ES+)
1H NMR δ(CDCl3) 1.10 (2H, qd), 1.60 (1H, qquintet), 1.73 - 1.83 (4H, m), 1.90 - 2.01 (2H, m), 2.16 - 2.26 (4H, m), 2.55 - 2.70 (4H, m), 3.09 (2H, d), 4.24 (1H, dquintet), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.27 (1H, d)。
同様に、適切なアリールオキシピペリジンまたはアリールメチルピペリジンから以下の中間体を得た。
【０１１７】
【表３】
2006522113.tif 000020
【０１１８】
中間体９
(４Ｓ,５Ｒ)−１−[[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジニル]アセチル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−２−イミダゾリジノン
(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン(２７.３３ｇ)と無水テトラヒドロフラン(３００ｍＬ)との攪拌懸濁液に、２,６−ルチジン(１８.２６ｍＬ)を０℃、窒素気流下に加えた。臭化ブロモアセチル(１１.９５ｍＬ)を５分かけて加え、その混合物をさらに１５分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３００ｍＬ)を加え、次いで、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−(４−ピペリジニルメチル)ピペリジン(４４.８６ｇ)を加え、その混合物を環境温度で２４時間攪拌した。水(３００ｍＬ)を加え、混合物を tert−ブチルメチルエーテル(３００ｍＬ)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、減圧下で蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル(３００ｍＬ)に懸濁し、３日間攪拌した。得られる固体を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル(３×５０ｍＬ)で洗い、減圧下に乾燥して標題化合物(４５.６５ｇ)を固体として得た。
MS (APCI) 573/575 [M+H]+ 
1H NMR δ(DMSO) 0.67 (3H, d), 1.02 (2H, qd), 1.37-1.45 (1H, m), 1.55-1,62 (4H, m), 1.85-2.63 (2H, m), 2.02 (1H, t), 2.10 (2H, d),  2.10-2.19 (3H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.78 (2H, d), 3.60 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.96 (1H, dt), 4.39-4.46 (1H, m), 5.28 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 7.12 (2H, d),  7.23 (1H, d), 7.27 (1H, t), 7.35 (2H, t), 7.48 (1H, d)(１当量の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン含有)。
【実施例】
【０１１９】
実施例１
(αＳ)−４−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−１−ピペリジン酢酸メチル
４−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール(０.３０ｇ)をジクロロメタン(７ｍＬ)に溶かし、炭酸ナトリウム(０.２８２ｇ)を加えた。懸濁液を０℃に冷却した。四酢酸鉛(０.３８９ｇ)を２０分かけて加えた。混合物を０℃で４０min攪拌した。
【０１２０】
懸濁液を綿栓濾過し、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(０.１７３ｇ)、トリエチルアミン(０.１３ｍＬ)、酢酸(０.０６ｍＬ)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(０.３７６ｇ)およびテトラヒドロフラン(１２ｍＬ)からなる溶液に加えた。次いで、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)に注ぎ、酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濾過、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにＨＰＬＣ(酢酸アンモニウム／アセトニトリル４０：６０〜５：９５の勾配)により精製して標題化合物(０.２０５ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (ES+) 519/521
表１(下記)の実施例２〜１３は、実施例１の方法により、適切なジオールとアミノ酸前駆体を用いて調製した。
【０１２１】
実施例３２
(αＳ)−４−[[４−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−１−ピペリジン酢酸メチル
乳酸メチル−(Ｒ)−３−フェニル(０.１９１ｇ)、粉末化４Åモレキュラーシーブ(０.２７ｇ)およびジクロロメタン(２ｍＬ)からなる攪拌冷却溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(０.１９５ｍＬ)を加えた。１０min後、２,６−ルチジン(０.２７ｍＬ)を滴下すると、深紅色となった。反応混合物を０℃で４０min攪拌した。４−[[４−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１−ピペリジニル]メチルピペリジン(０.２８ｇ)、４Åモレキュラーシーブ(０.１ｇ)およびジクロロメタン(１.５ｍＬ)からなる混合物を加えた。２min後、トリエチルアミン(０.３２３ｍＬ)を加え、室温にして一夜反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体(０.５３ｇ)を得た。
保持時間：２.３７min(標準)
MS 453 [M+H]+ (ES+)。
1H NMR δ(CD3OD) 1.43 - 1.58 (2H, m), 1.70 - 1.89 (6H, m), 2.31 (1H, td), 2.42 (1H, td), 2.61 (2H, d), 2.80 - 3.03 (9H, m), 3.03 - 3.10 (1H, m), 3.43 - 3.50 (3H, m), 3.55 (3H, s), 7.01 (2H, ddd), 7.14 - 7.28 (7H, m)。
実施例３２の方法により、適切なアミンを用いて、表１(下記)の実施例３３〜３５を調製した。
【０１２２】
実施例３６
(αＳ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]−１−ピペリジン酢酸メチル
ジクロロメタン(６ｍＬ)中、(αＳ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−[(２−メトキシフェニル)メチル]−１−ピペリジン酢酸メチル(１２０ｍｇ)を窒素気流下に−７８℃に冷却し、これに三臭化ホウ素とジクロロメタンの１Ｍ溶液を滴下した。次いで、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで−５℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物にメタノール(２０ｍＬ)を注意しながら加えて反応停止させ、室温として、揮発成分を減圧除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより、シンメトリーカラムおよび６分間にわたる７５：２５〜５：９５の０.１％酢酸アンモニウム水／アセトニトリルを用いて精製した。これにより、標題化合物６７ｍｇを油状物として得た。
Lc/ms: RT 1.77 (高速). m/z 521/523 (M+H)。
【０１２３】
実施例３７
(αＳ)−４−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−１−ピペリジン酢酸
４−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−(α１Ｓ)−１−ピペリジン酢酸メチル(実施例１、０.２０５ｇ)、６Ｍ塩酸(２０ｍＬ)、および２−プロパノール(５ｍＬ)を一緒にして８０℃で２４ｈ加熱し、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(７５：２５〜５：９５の酢酸アンモニウム／アセトニトリル勾配)により精製し、標題化合物(０.１１３ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (APCI+) 505/507。
1H NMR δ (CD3OD) 1.33 - 1.45 (2H, m), 1.71 - 1.82 (3H, m), 1.84 - 1.97 (4H, m), 2.28 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.37 - 2.47 (2H, m), 2.66 - 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, q), 3.07 - 3.19 (2H, m), 3.40 (1H, d), 3.50 (1H, d), 3.63 (1H, t), 4.35 - 4.44 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.09 - 7.27 (6H, m)。
【０１２４】
実施例３７の方法を用い、適切なエステル(表Ｉ参照；ただし、実施例５８については例外として、実施例１と同様に適切な保護ヒドロキシアミノ酸から調製した(±)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−[(Ｒ)−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]フェニルメチル]−(α１Ｓ)−１−ピペリジン酢酸メチル[1H NMR δ(CDCL3) 0.24 (6H, s), 1.07 (9H, s), 1.35 - 1.47 (2H, m), 1.67 - 1.74 (1H, m), 1.88 - 2.06 (4H, m), 2.15 - 2.24 (2H, m), 2.38 - 2.49 (4H, m), 2.60 (1H, t), 2.70 (1H, t), 2.86 - 2.94 (2H, m), 3.12 (1H, d), 3.36 (1H, d), 3.64 (3H, s), 4.36 (1H, q), 4.44 - 4.51 (1H, m), 5.19 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.43 - 7.57 (6H, m)]から調製した]から、表II(下記)の実施例３８〜７０を調製した。
【０１２５】
実施例７１
(αＳ)−４−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−１−ピペリジン酢酸・二塩酸塩
(αＳ)−４−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−(フェニルメチル)−１−ピペリジン酢酸(実施例１２、０.０６２ｇ)をアセトニトリル(５ｍＬ)に懸濁し、塩化水素と１,４−ジオキサンとの溶液(４Ｍ、５ｍＬ)を加えた。懸濁液を減圧下に濃縮し、この工程を再度繰り返すことで、標題化合物(０.０４８ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (APCI+) 505/507
1H NMR δ(DMSO) 1.43 - 1.65 (2H, m), 1.98 - 2.11 (4H, m), 2.18 - 2.30 (3H, m), 2.41 (3H, s), 2.44 - 2.56 (4H, m), 2.99 - 3.13 (6H, m), 3.43 - 3.51 (1H, m), 3.56 - 3.61 (1H, m), 3.64 - 3.74 (1H, m), 4.83 - 4.91 (1H, m), 7.19 (1H, t), 7.27 (3H, d), 7.30 - 7.36 (2H, m), 7.42 (1H, d)。
【０１２６】
実施例３７の方法に従い、適切なエステル(実施例１または表Ｉ参照)から表IIの実施例７２〜７８を調製し、塩は加水分解工程で結晶化し、濾過単離するか、またはクロマトグラフィー後の生成物を実施例７１の方法に従い、塩に変換した。
【０１２７】
実施例７９
(α１Ｓ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]−１−ピペリジン酢酸
メタノール(４ｍＬ)中、(αＳ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−[(２−ヒドロキシフェニル)メチル]−１−ピペリジン酢酸メチル(実施例３６、６７ｍｇ)を窒素気流下、室温で攪拌した。水酸化リチウム(２２ｍｇ)と水(１ｍＬ)の溶液をこれに滴下し、温度を３０℃以下に保った。次いで、混合物を室温で２０時間攪拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣を９５：５〜５：９５の酢酸アンモニウム水／アセトニトリルの勾配を用いるＨＰＬＣにより精製し、標題化合物(４８ｍｇ)を固体として得た。
MS: 505/507 (M+H)
1H NMR δ(CD3OD) 1.19 - 1.37 (2H, m), 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.70 - 1.83 (4H, m), 1.94 - 2.03 (2H, m), 2.23 (2H, d), 2.30 (2H, t), 2.42 (1H, t), 2.66 - 2.74 (2H, m), 2.86 (1H, dd), 2.98 - 3.09 (2H, m), 3.15 (2H, d), 3.22 (1H, t), 4.32 - 4.42 (1H, m), 6.42 (1H, t), 6.61 (1H, dd), 6.82 - 6.89 (2H, m), 7.04 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.36 (1H, d)。
【０１２８】
実施例８０
(αＳ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−(２−チエニルメチル)−１−ピペリジン酢酸
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール(０.２０ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶かし、炭酸ナトリウム(０.２１２ｇ)を加えた。懸濁液を０℃に冷却した。四酢酸鉛(０.２４８ｇ)を２０分かけて加えた。混合物を０℃で４０min攪拌した。
MS [M+H]+ (ES+) 358/360。
【０１２９】
この懸濁液を綿栓で濾過し、α−アミノ−(α２Ｓ)−２−チオフェンプロパン酸(０.９４ｇ)、酢酸(０.１ｍＬ)およびエタノール(１０ｍＬ)の溶液に加えた。水素化トリアセチルホウ素ナトリウム(０.１９８ｇ)を加え、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに再溶解し、濾過した。これをＨＰＬＣ(酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％〜５０％勾配)により精製して、標題化合物(０.０４８ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (ES+) 495/497。
1H NMR δ(CD3OD) 1.18 - 1.34 (3H, m), 1.52 - 1.61 (1H, m), 1.71 - 1.81 (4H, m), 1.95 - 2.03 (2H, m), 2.21 - 2.25 (2H, m), 2.26 - 2.52 (4H, m), 2.66 - 2.74 (2H, m), 2.91 - 3.15 (4H, m), 4.34 - 4.41 (1H, m), 6.83 - 6.90 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.37 (1H, d)。
表IIの実施例８１は実施例８０の方法に従い、適切なアミノ酸を用いて調製した。
【０１３０】
実施例８２
２−[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１,２−シクロペンタンジオール(０.２０ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶かし、炭酸ナトリウム(０.２１２ｇ)を加えた。懸濁液を０℃に冷却した。四酢酸鉛(０.２４８ｇ)を２０分かけて加えた。混合物を０℃で４０min攪拌した。
MS [M+H]+ (ES+) 358/360。
【０１３１】
この懸濁液を綿栓で濾過し、２−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸塩酸塩(０.１１７ｇ)、塩酸(０.１ｍＬ)、トリエチルアミン(０.１ｍＬ)およびメタノール(１０ｍＬ)に加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム(０.０５２ｇ)を加え、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、蒸発して、残渣をアセトニトリルに再溶解した。これをＨＰＬＣ(酢酸アンモニウム／アセトニトリル９５％〜５０％勾配)により精製した。標題化合物はＨＰＬＣフラクションから結晶化し、これを集めて純品(７ｍｇ)を得た。
MS [M+H]+ (ES+) 503/505。
1H NMR δ(CD3OD) 1.21 - 1.36 (5H, m), 1.55 - 1.62 (1H, m), 1.72 - 1.81 (2H, m), 1.94 - 2.05 (2H, m), 2.16 - 2.25 (2H, m), 2.25 - 2.40 (3H, m), 2.66 - 2.74 (2H, m), 2.90 - 3.03 (4H, m), 3.66 (1H, s), 3.70 (1H, s), 4.34 - 4.41 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 7.01 - 7.12 (5H, m), 7.37 (1H, d)。
【０１３２】
実施例８３
(αＳ)−４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−α−[(２−メチルフェニル)メチル]−１−ピペリジン酢酸
(４Ｒ,５Ｒ)−１−[[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジニル]メチル]−１−ピペリジニル]アセチル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−２−イミダゾリジノン(４５.６５ｇ)、臭化２−メチルベンジル(１６.３ｍＬ)および無水テトラヒドロフラン(１３０ｍＬ)からなる攪拌懸濁液に、窒素気流下、−２０℃で、リチウムヘキサメチルジシラジドとテトラヒドロフランの溶液(１Ｍ、１３１ｍＬ)を３０minかけて滴下した。−２０℃でさらに２０時間後、水(３００ｍＬ)を加え、混合物を室温まで加温し、次いで、tert−ブチルメチルエーテル(３００ｍＬ)で抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン(８００ｍＬ)に溶かし、次いでメタノール(１０３ｍＬ)および水酸化リチウム一水和物(３.０１ｇ)と水(１９４ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌し、次いで、さらに水酸化リチウム一水和物(３.０１ｇ)を加えた。さらに５０℃で４時間後、混合物を室温に冷却した。水(６００ｍＬ)、tert−ブチルメチルエーテル(８００ｍＬ)および酢酸アンモニウム(２００ｇ)を加えた。混合物を３日間急速に攪拌し、次いで沈殿を二相混合物濾過により採取した。固形物を水(５０ｍＬ)、次いでtert−ブチルメチルエーテル(５０ｍＬ)で洗い、５０℃で減圧乾燥し、標題化合物(８.９０ｇ)を得た。
MS (APCI) 503/505 [M-H]-
1H NMR δ(CD3OD + NaOD) 1.18-1.35 (2H, m), 1.52-1.62 (1H, m), 1.72-1.82 (4H, m), 2.23 (2H, d), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26-2.42 (7H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 2.91 (1H, dd), 3.00 (1H, d), 3.05-3.10 (2H, m), 3.15 (1H, dd),  4.37-4.42 (1H, m), 6.88 (1H, dd), 6.98-7.10 (4H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.37 (1H, d)。
【０１３３】
【表４】
2006522113.tif 000021
【０１３４】
【表５】
2006522113.tif 000022
【０１３５】
【表６】
2006522113.tif 000023
【０１３６】
【表７】
2006522113.tif 000024
【０１３７】
【表８】
2006522113.tif 000025
【０１３８】
【表９】
2006522113.tif 000026
【０１３９】
【表１０】
2006522113.tif 000027
【０１４０】
【表１１】
2006522113.tif 000028
【０１４１】
【表１２】
2006522113.tif 000029
【０１４２】
【表１３】
2006522113.tif 000030
【０１４３】
【表１４】
2006522113.tif 000031
【０１４４】
【表１５】
2006522113.tif 000032
【０１４５】
【表１６】
2006522113.tif 000033
【０１４６】
【表１７】
2006522113.tif 000034
【０１４７】
【表１８】
2006522113.tif 000035
【０１４８】
【表１９】
2006522113.tif 000036
【０１４９】
【表２０】
2006522113.tif 000037
【０１５０】
実施例８４
薬理学的分析：カルシウム流量 [Ｃａ２＋]ｉアッセイ
ヒト好酸球
ヒト好酸球はＥＤＴＡ抗凝血末梢血からすでに記載されているとおりに単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞を再懸濁し(５×１０６ｍＬ−１)、低カリウム溶液(ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ、ＭｇＳＯ４ ０.８ｍＭ、グルコース５.５ｍＭ、Ｎａ２ＣＯ３ ８.５ｍＭ、ＫＣｌ ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＣａＣｌ２ １.８ｍＭ、ＢＳＡ ０.１％、ｐＨ７.４)中、５μＭ−ＦＬＵＯ−３／ＡＭ＋プルロニックＦ１２７ ２.２μｌ／ｍＬ(モレキュラープローブス)を、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００×ｇで５分間遠心し、２.５×１０６ｍＬ−１でＬＫＳに再懸濁した。次いで、細胞を９６穴ＦＬＩＰｒプレート(ポリ−Ｄ−リジンプレート(べクトンディッキンソン(Becton Dickinson))、５μＭフィブロネクチンで２時間、前インキュベーション)に２５μｌ／ウエルで移した。プレートを２００ｇで５min遠心し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。
【０１５１】
実施例の化合物をＤＭＳＯに予め溶解し、０.１％(v/v)ＤＭＳＯ最終濃度となるように加えた。Ａ５０濃度のエオタキシンを添加することでアッセイを開始し、フルオ−３蛍光の一過性増大(ＩＥｘ＝４９０ｎｍおよびＩＥｍ＝５２０ｎｍ)をＦＬＩＰＲ(蛍光測定画像プレートリーダー；モレキュラーディバイス(Molecular Devices)、サニーバレー、ＵＳＡ)にてモニターした。
【０１５２】
実施例の化合物は、エオタキシン(選択的ＣＣＲ３アゴニスト)により誘発される蛍光の増大が濃度依存的に阻害される場合、アンタゴニストであると判断した。蛍光を５０％阻害するために必要なアンタゴニストの濃度を使用して、ＣＣＲ３レセプターでのアンタゴニストのＩＣ５０を決定することができる。
【０１５３】
実施例８５
ヒト好酸球走化性
ヒト好酸球はＥＤＴＡ抗凝血末梢血からすでに記載されているとおりに単離した(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞は室温で２００ＩＵ／ｍＬペニシリン、２００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンを含有し、１０％ＨＩＦＣＳを添加したＲＰＭＩに１０×１０６ｍＬ−１で再懸濁した。
【０１５４】
好酸球(７００μｌ)は媒体または化合物(１０％ＤＭＳＯ中必要な最終濃度の１００倍)７μｌと３７℃で１５min、前インキュベートした。走化性用プレート(ChemoTx、３μｍ細孔、ニューロプローブ(Neuroprobe))には、実施例によるある濃度の化合物を含有するエオタキシン０.１〜１００ｎＭ(この濃度範囲を超える選択的ＣＣＲ３アゴニスト)２８μｌ加えて負荷するか、または走化性用プレートの下部ウエルに溶媒を加えた。次いで、ウエルの上にフィルターを載せ、２５μｌの好酸球懸濁液をフィルターの上部に加えた。走化性が可能な９５％空気／５％ＣＯ２気流の加湿インキュベーター中で、３７℃で１ｈｒプレートをインキュベートした。
【０１５５】
移動しなかった細胞を含む培地をフィルター上から注意しながら吸引し、廃棄した。フィルターは５ｍＭのＥＤＴＡ含有リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で１回洗い、付着細胞を除去した。フィルターを通過移動した細胞は遠心分離(３００×ｇ、５min、室温)してペレットとし、フィルターは取り除いて、その上清を９６穴プレート(コースター(Costar))の各ウエルに移した。ペレット化細胞に０.５％トリトンｘ１００含有ＰＢＳ２８μｌ加え、次いで２サイクル凍結／融解することにより溶解した。次いで、細胞溶解液を上清に加えた。好酸球移動数は、文献(Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209)記載の方法に従い、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ活性を測定することにより定量した。
【０１５６】
実施例の化合物は、エオタキシンに応答する濃度が対照曲線の右にシフトした場合に、エオタキシン仲介ヒト好酸球走化性のアンタゴニストであると判断した。化合物の存在下または不存在下に５０％の走化性を生じるために必要とされるエオタキシンの濃度を測定することにより、ＣＣＲ３での化合物の見かけ上の親和性が計算可能となる。
【０１５７】
実施例８６
モルモット分離気管
(参照例：Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409)
オスの白色ダンキン−ハートレイ・モルモット(２５０ｇ)を頚部脱臼により殺し、気管を全摘出した。接着する結合組織を除去した後、気管をそれぞれ３つの軟骨帯の幅で６個の環状分節に切断し、以下の組成分(ｍＭ)のクレーブス−ヘンゼライト溶液を容れた２０ｍＬの臓器浴に吊るした：ＮａＣｌ １１７.６、ＮａＨ２ＰＯ４ ０.９、ＮａＨＣＯ３ ２５.０、ＭｇＳＯ４ １.２、ＫＣｌ ５.４、ＣａＣｌ２ ２.６およびグルコース１１.１。バッファーを３７℃に維持し、５％ＣＯ２／酸素を吹き込んだ。インドメタシン(２.８μＭ)をクレーブス溶液に加えて、シクロオキシゲナーゼ産物の合成による平滑筋緊張力の発生を防止した。気管リングは２つの並行するタングステン線のフックの間に吊るし、一方はオームド(Ormed)ビーム等長力トランスデューサーにつなぎ、他方は臓器浴の固定支持体につないだ。等長力の変化を２チャンネルのセコニック(Sekonic)平床式チャート記録計で記録した。
【０１５８】
実験プロトコール
各実験の開始時、組織に１ｇの力を与え、これを定常的休止緊張状態となるまでの６０分の平衡期間回復させた。次いで、各組織について、累積ヒスタミン濃度作用(Ｅ/[Ａ])曲線を増大までの0.5log１０で作成した。次いで、組織を洗い、約３０分後に、試験化合物または媒体(２０％ＤＭＳＯ)を加えた。６０分間のインキュベーションの後、第二Ｅ/[Ａ]曲線をヒスタミンに対し実施した。
収縮反応を第一曲線最大値のパーセントとして記録した。
【０１５９】
データ解析
実験Ｅ/[Ａ]曲線データは、試験化合物の存在下または不存在下でのヒスタミンの効力(ｐ[Ａ５０] 値)を見積もる目的で解析した。試験化合物の親和(ｐＡ２)値を次いで以下の等式を用いて計算した：
log(r-1) = log[B] + pA2
式中、ｒ＝試験化合物存在下の[Ａ]５０／アンタトニスト不在下の[Ａ]５０
[Ｂ]＝試験化合物濃度
実施例の化合物はＨ１アンタゴニストであることが判明した。
【０１６０】
実施例８７
本発明化合物のヒスタミンレセプター結合活性は、アッセイバッファー(５０ｍＭ−トリスｐＨ７.４；２ｍＭ−ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭスクロースおよび１００ｍＭ−ＮａＣｌ含有)中、ヒトＨ１レセプターを発現する組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞(ユーロスクリーン(Euroscreen)ＳＡ、ブリュッセル、ベルギー、製品番号ＥＳ−３９０−Ｍ)から調製した膜２μｇに対する１ｎＭ[３Ｈ]−ピリラミン(アマシャム(Amersham)、バックス(Bucks)、製品番号ＴＲＫ６０８、比活性３０Ｃｉ/mmol)の室温１時間での競合置換により評価した。
以下の本発明化合物が[３Ｈ]−ピリラミンの結合を阻害した：
【表２１】
2006522113.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月28日(2005.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
ヘテロシクリルは、所望により１個以上の他の環と縮合し、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香性または非芳香性の５員または６員環であるか、またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロシクリルは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル(例えば、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニル部分に)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られる)、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば、１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル部分において)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば、１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イル部分において)、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば、２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イル部分において)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルなど)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えば、クマリニルまたはクロモニル部分において)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば、２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル部分において)、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば、３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イル部分において)、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル(例えば、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル部分において)、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ジヒドロ[１,８]ナフチリジニル(例えば、１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イル部分において)、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イル部分において)、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【国際調査報告】
2006522113.tif 000046
2006522113.tif 000047
2006522113.tif 000048