(57)【要約】本発明は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せを提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３およびシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に反応性の疾患を治療する方法であって、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との本発明の組合せをそのような疾患に苦しむ患者に投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との本発明の組合せ、および薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。また、本発明の組合せを、治療されている疾患に応じて他の医薬品とさらに組み合わせることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、および式（Ａ）のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、もしくはそのＮ−オキシドを含む組合せ
【化１】
2006502114.tif 000054
[式中、
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり（ここで、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである）、
Ｗ２は、
水素、
トリフルオロメチル、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっている）、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、
フェニル、
ナフチル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環式複素環から選択され、
Ｗ２において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、フェニル基、ナフチル基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、芳香族複素環基、および非芳香族複素環基は独立して、置換されていないか、同一または異なっていてもよい、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっている）、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、およびＳＲ４から選択される１〜３個の基により置換されており、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、あるいは
Ｗ２およびＷ１は、一緒になって式Ｗ３＝Ｘ４−Ｎのジラジカル基Ｗ２−Ｗ１を形成していてもよく、
Ｗ３は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ５は、
水素、
ＯＲ６、
ＳＲ６、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｗ３において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されており、
ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ７は、
水素、
ＮＲ８Ｒ９、
ＯＲ８、
ＳＲ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｘ４において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されており、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、
Ｒは、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ハロ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
ニトロ、
Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）、
ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
ｎ１は、０から２までの整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素原子を含み、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される第二のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員環を形成していてもよく、ここで、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち多くて２個が同時に窒素原子となり、
ｎは、０から８までの整数であり、
Ｚは、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、
それぞれのＲ１２およびＲ１３は互いに独立して、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっている）、
ＯＲ４、
ＳＲ４、および
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）から選択される、あるいは
同一炭素原子上のＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成していてもよく、
Ｚは、２個のＲ１２基が不在で、ｎが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｚは、４個のＲ１２基が不在または、３個のＲ１２基および１個のＲ１３基が不在で、ｎが３〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｚは、それぞれ２個のＲ１２およびＲ１３が不在で、ｎが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｚは、それぞれ４個のＲ１２およびＲ１３が不在で、ｎが４〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｚにおける１個のＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ａは、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環、
ナフチル、
５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む）、
１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜６個のヘテロ原子を含む）、および
５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、
それぞれのＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１０Ｒ１１、
ＯＲ１４、
ＳＲ１４、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、
（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、上記で定義したとおりであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていてもよく、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ６は、単結合、−ＣＨ２−、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１６は、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環式複素環から選択され、
Ｒ１６において、それぞれのフェニル基、芳香族５員または６員複素環基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、および非芳香族５員または６員複素環基は独立して、置換されていないか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
ｑは、０から７までの整数であり、
Ｒ１は、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、および
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニルから選択される基であり、
Ｒ１において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、および（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基は独立して、置換されていないか、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）、および式（１）の基から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
【化２】
2006502114.tif 000055
ｍは、０から８までの整数であり、
Ｙは、ＣＲ１８Ｒ１９であり、
それぞれのＲ１８およびＲ１９は互いに独立して、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
フェニル、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、
ＯＲ４、
ＳＲ４、および
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、
Ｒ４は、上記で定義したとおりであり、
Ｙは、２個のＲ１８基が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、４個のＲ１８基が不在または、３個のＲ１８基および１個のＲ１９基が不在で、ｍが３〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ２個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ４個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが４〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙにおける１個のＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ｂは、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環、
ナフチル、
５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む）、
１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜６個のヘテロ原子を含む）、および
５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）から選択される基であり、
ｒは、０から７までの整数であり、
それぞれのＲ１７は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１０Ｒ１１、
ＯＲ１４、
ＳＲ１４、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、
（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５、ｋ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ６、およびＲ１６は、上記で定義したとおりである。]
【請求項２】
Ｗ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ１は、Ｏであり、
Ｒ１は、式（１）の基であり、
【化３】
2006502114.tif 000056
式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ１７、ｍ、およびｒは、請求項１において式（Ａ）について定義したとおりである請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
式（Ａ）の化合物は、下記化合物、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸、および
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらのＮ−オキシドから選択される請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
式（Ａ）の化合物は、下記化合物
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸、および
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
から選択される請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療を必要とする哺乳動物において軟骨損傷を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項７】
治療を必要とする哺乳動物において炎症を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項８】
治療を必要とする哺乳動物において変形性関節症を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳動物において関節リウマチを治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【請求項１０】
治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害剤とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組合せ、その組合せを含む医薬組成物、ならびに軟骨損傷を含む、結合組織破壊および炎症または疼痛を特徴とする疾患を治療するためにその組合せを使用する方法を提供する。このような疾患には、関節炎、心不全、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
２３００万人を超えるアメリカ人が何らかの関節炎を罹患している。関節炎の様々な形態の中でも変形性関節症（「ＯＡ」）は最もよく見られ、２１００万人のアメリカ人に影響を与えている。関節軟骨および隣接する骨の変性を特徴とするＯＡは、疼痛および硬直を引き起こすことがある慢性障害である。関節リウマチ（「ＲＡ」）は、２１０万人を超えるアメリカ人に影響を与えており、関節被膜（ｊｏｉｎｔ  ｌｉｎｉｎｇ）、軟骨および骨に影響を与える自己免疫疾患である。
【０００３】
アスピリンならびにイブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセンなどの従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＯＡおよびＲＡ関連疼痛を治療するために使用される主要な薬剤である。これらの薬剤は、細胞膜脂質のアラキドン酸からのシクロオキシゲナーゼを介した変換を遮断することによりプロスタグランジンの放出を阻害する。
【０００４】
現在、２つの形のＣＯＸ、すなわち通常シクロオキシゲナーゼ−１（（「ＣＯＸ−１」）と命名される構成的アイソフォームおよび通常シクロオキシゲナーゼ−２（（「ＣＯＸ−２」）と命名される誘導性アイソフォームが知られており、炎症の部位では後者の発現がアップレギュレートされる。ＣＯＸ−１は、生理学的役割を果たし、胃腸および腎の保護を担っていると思われる。一方、ＣＯＸ−２は、病理学的役割を果たし、炎症状態において存在する主なアイソフォームと考えられている。通常はＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の双方の非選択的阻害薬である従来のＣＯＸ阻害薬の治療的使用は、生命を脅かす潰瘍形成および腎毒性を含む薬物による副作用のために制限される。ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物は、ＣＯＸ−１の阻害に伴う有害な副作用なしに抗炎症作用を発揮するであろう。
【０００５】
バルデコキシブは、変形性関節症（ＯＡ）および成人の関節リウマチ（ＲＡ）の徴候および症状を治療するため、ならびに生理痛に伴う疼痛の治療のため米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により２００１年に承認されたＣＯＸ−２特異的阻害薬である。バルデコキシブ錠剤は、ベクストラ（登録商標）の商品名で市販されている。バルデコキシブに関する様々な臨床試験の複合解析では、バルデコキシブは忍容性に優れ、全体的な上部消化管安全性プロフィール（潰瘍、穿孔、閉塞およびＧＩ出血）は、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセンなどの検討した従来のＮＳＡＩＤよりも有意に優れていた。
【０００６】
マトリクスメタロプロテイナーゼ（「ＭＭＰ」）は、大部分の哺乳動物において見いだされる天然に存在する酵素である。ストロメライシン−１およびゼラチナーゼＡは、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーのメンバーである。他のメンバーには、線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、および他の新たに発見された膜関連マトリクスメタロプロテイナーゼが含まれる。
【０００７】
ＭＭＰの過剰発現もしくは活性化、またはＭＭＰとそれらの内因性阻害薬、すなわち組織メタロプロテイナーゼ阻害薬（「ＴＩＭＰ」）との間の不均衡は、細胞外マトリクスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の病因における要因として示唆されてきた。このような疾患には、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮性および胃の潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全につながる新生内膜増殖、ならびに腫瘍転移が含まれる。
【０００８】
現在知られているＭＭＰ阻害薬の使用に関する主要な制限は、任意の特定ＭＭＰ酵素に対する特異性の欠如である。最近のデータは、特定のＭＭＰ酵素がいくつかの疾患に関係しており、他の疾患には影響しないことを立証している。ＭＭＰは、通常それらの基質特異性に基づいて分類され、実際、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３のコラゲナーゼサブファミリーは、天然の間質コラーゲンを選択的に切断するため、そのような間質コラーゲン組織と関係がある疾患にのみ関連付けられている。このことは、乳癌においてはＭＭＰ−１３のみが過剰発現されるが、乳頭癌においてはＭＭＰ−１のみが過剰発現されるという最近の発見によって証明される（Ｃｈｅｎ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２２、９６４８〜９６５４、２０００を参照）。
【０００９】
任意の特定ＭＭＰ酵素に対する特異性の欠如に関連する現在知られているＭＭＰ阻害薬に関する別の主要な制限は、複数のＭＭＰ酵素および／または腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（「ＴＡＣＥ」）の阻害に関連する望ましくない副作用を生じることである。このような副作用の一例は、筋骨格症候群（「ＭＳＳ」）である。
【００１０】
報告されているＭＭＰ−１３の選択的阻害薬は少ないようである。ＷＡＹ−１７０５２３と名付けられた化合物がＣｈｅｎ他、同上、２０００年によって報告されており、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ０１／６３２４４  Ａ１には、ＭＭＰ−１３の選択的阻害薬とされる他のいくつかの化合物が報告されている。さらに、米国特許第６，００８，２４３号は、ＭＭＰ−１３の阻害薬を開示している。これらの阻害薬は、ＭＭＰ−１３上の触媒的亜鉛カチオンに連結、配位、または結合する官能基を含んでいる。しかしながら、このような場合の選択性は、他のあるＭＭＰ酵素と対比してわずか５倍または１０倍に過ぎないＭＭＰ−１３阻害を意味することがある。さらに、任意の哺乳動物における任意の疾患を治療するためのＭＭＰ−１３の選択的または非アロステリックアルキン阻害薬は販売されていない。
【００１１】
出願人は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて有望な薬理学的および薬物動態学的活性を示すＭＭＰ−１３の極めて選択的な阻害薬を以前に発見した。そのような阻害薬は、以前に出願した特許出願の主題であった。
【００１２】
出願人の阻害薬は、相対的効力に関して、および他のＭＭＰ酵素の数に関して、他のＭＭＰ酵素に比べてＭＭＰ−１３に対し、従来技術の阻害薬より選択的である。例えば、出願人の阻害薬のいくつかは、５種類以上の他のＭＭＰ酵素に比べてＭＭＰ−１３について１００倍以上の選択性を示し、さらに変形性関節症の動物モデルにおいて有効性を示した。
【００１３】
出願人の阻害薬について観察された選択性は、アロステリック部位における阻害薬のＭＭＰ−１３との結合と、さらに酵素の触媒的亜鉛との結合を含まない結合様式に起因している可能性がある。出願人のアロステリックＭＭＰ−１３阻害薬の前には、従来技術のＭＭＰ−１３阻害薬はすべてＭＭＰ酵素の触媒的亜鉛と結合し、ＭＭＰ酵素の基質結合部位を占有すると考えられている。この後者の結合様式は、ＭＭＰ−１３阻害薬の効力に必要であると他の研究者により間違って考えられていた。
【００１４】
出願人の発見は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩と、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せが、軟骨損傷などの結合組織への損傷を特徴とする疾患を治療するのに特に有用であるということである。本発明に従い、哺乳動物において変形性関節症、心不全、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、または骨粗鬆症を含み、軟骨損傷などの結合組織への損傷を特徴とする疾患を治療するために必要なことは、治療有効量の組合せ（組合せは、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩と一緒に含む）を治療が必要な哺乳動物に投与することだけである。以下に記載するように、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩と、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との本発明の組合せは、従来技術のＭＭＰ−１３の選択的阻害薬とＣＯＸ−２阻害薬との任意の組合せを上回る多くの利点を有している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、もしくは薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せを提供する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、セレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せである。
【００１７】
本発明の他の実施形態は、以下の通りである。
１．バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、および式（Ａ）のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、もしくはそのＮ−オキシドを含む組合せ。
【００１８】
【化１】
2006502114.tif 000002
（式中、
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり（ここで、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである）、
Ｗ２は、
水素、
トリフルオロメチル、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっている）、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、
フェニル、
ナフチル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環式複素環から選択され、
Ｗ２において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、フェニル基、ナフチル基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、芳香族複素環基、および非芳香族複素環基は独立して、置換されていないか、同一または異なっていてもよい、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっている）、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、およびＳＲ４から選択される１〜３個の基により置換されており、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、あるいは
Ｗ２およびＷ１は、一緒になって式Ｗ３＝Ｘ４−Ｎのジラジカル基Ｗ２−Ｗ１を形成していてもよく、
Ｗ３は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ５は、
水素、
ＯＲ６、
ＳＲ６、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｗ３において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されており、
ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ７は、
水素、
ＮＲ８Ｒ９、
ＯＲ８、
ＳＲ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっており、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｘ４において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されており、ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒであり、
Ｒは、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ハロ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
ニトロ、
Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）、
ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
ｎ１は、０から２までの整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっており、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１０およびＲ１１が結合している窒素原子を含み、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される第二のヘテロ原子を含んでいてもよい５員または６員環を形成していてもよく、ここで、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち多くて２個が同時に窒素原子となり、
ｎは、０から８までの整数であり、
Ｚは、Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、
それぞれのＲ１２およびＲ１３は互いに独立して、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっている）、
ＯＲ４、
ＳＲ４、および
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）から選択される、あるいは
同一炭素原子上のＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成していてもよく、
Ｚは、２個のＲ１２基が不在で、ｎが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｚは、４個のＲ１２基が不在または、３個のＲ１２基および１個のＲ１３基が不在で、ｎが３〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｚは、それぞれ２個のＲ１２およびＲ１３が不在で、ｎが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｚは、それぞれ４個のＲ１２およびＲ１３が不在で、ｎが４〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｚにおける１個のＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ａは、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環、
ナフチル、
５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む）、
１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜６個のヘテロ原子を含む）、および
５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、
それぞれのＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１０Ｒ１１、
ＯＲ１４、
ＳＲ１４、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、
（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、上記で定義したとおりであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていてもよく、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ６は、単結合、−ＣＨ２−、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１６は、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環式複素環から選択され、
Ｒ１６において、それぞれのフェニル基、芳香族５員または６員複素環基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、および非芳香族５員または６員複素環基は独立して、置換されていないか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
ｑは、０から７までの整数であり、
Ｒ１は、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、および
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニルから選択される基であり、
Ｒ１において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、および（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基は独立して、置換されていないか、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４（ここで、Ｒ４は、上記で定義したとおりである）、および式（１）の基から独立して選択される１〜３個の基で置換されており、
【００１９】
【化２】
2006502114.tif 000003
ｍは、０から８までの整数であり、
Ｙは、ＣＲ１８Ｒ１９であり、
それぞれのＲ１８およびＲ１９は互いに独立して、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
フェニル、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、
ＯＲ４、
ＳＲ４、および
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４から選択され、
Ｒ４は、上記で定義したとおりであり、
Ｙは、２個のＲ１８基が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、４個のＲ１８基が不在または、３個のＲ１８基および１個のＲ１９基が不在で、ｍが３〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ２個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ４個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが４〜８の整数である場合、２個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙにおける１個のＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ｂは、
フェニル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員単環式複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族５員または６員単環、
ナフチル、
５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む）、
１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜６個のヘテロ原子を含む）、および
５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環（ここで、環は、同一または異なっており、互いに結合または縮合していてもよく、二環は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）から選択される基であり、
ｒは、０から７までの整数であり、
それぞれのＲ１７は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１０Ｒ１１、
ＯＲ１４、
ＳＲ１４、
Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、
（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ１０Ｒ１１、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５、ｋ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ６、およびＲ１６は、上記で定義したとおりである）。
【００２０】
２．実施形態１による組合せ（ここで、
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり（ここで、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノである）、
Ｗ２は、
水素、
トリフルオロメチル、
ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、
［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、
フェニル、
ナフチル、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子である５または６個の環員を含む芳香族複素環、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子である５または６個の環員を含む非芳香族複素環から選択される基であり、
Ｗ２において、ＮＨ２基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）基、［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ基（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、フェニル基、ナフチル基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、芳香族複素環基、および非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、置換されていないか、同一または異なっていてもよい、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、シアノ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、およびＳＲ４から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００２１】
３．実施形態１による組合せ（ここで、
Ｗ１は、ＯまたはＳであり、
Ｗ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｘ１は、ＣＨであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００２２】
４．実施形態１による組合せ（ここで、
Ｗ１は、ＯまたはＳであり、
Ｗ２は、水素、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ（ここで、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル部分は、同一または異なっていてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２は、ＣＨであり、
Ｘ３は、ＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００２３】
５．実施形態１による組合せ（ここで、
Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、およびインドリルから選択され、
ｑは、０〜４の整数であり、
それぞれのＲ２は、同一または異なっていてもよく、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１４Ｒ１５、
ＯＲ１４、
ＳＯ２Ｒ１４、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
Ｘ６−Ｒ１６から選択され、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｈ）であり、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていてもよく、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ６は、Ｏであり、
Ｒ１６は、フェニル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、およびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の基により置換されているフェニルであり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｚ、およびｎは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００２４】
６．実施形態１による組合せ（ここで、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリル、およびベンゾジオキソリルから選択され、
ｑは、０〜４の整数であり、
それぞれのＲ２は、同一または異なっていてもよく、独立して
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１４Ｒ１５、
ＯＲ１４、
ＳＯ２Ｒ１４、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｈ）であり、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていてもよく、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｚ、およびｎは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００２５】
７．実施形態１による組合せ（ここで、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または式（１）の基であり、
【００２６】
【化３】
2006502114.tif 000004
ｍは、０から３までの整数であり、
Ｙは、ＣＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｙは、２個のＲ１８基が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙは、それぞれ２個のＲ１８およびＲ１９が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素三重結合を含むことができ、
Ｙにおける１個のＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ｂは、フェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ナフチルおよびインドリルから選択され、
ｒは、０から３までの整数であり、
それぞれのＲ１７は、同一または異なっていてもよく、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１４Ｒ１５、
ＯＲ１４、
ＳＯ２Ｒ１４、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
ｋは、０から３までの整数であり、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｈ）であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていてもよく、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびｑは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００２７】
８．実施形態１の組合せ（ここで、
Ｒ１は、式（１）の基であり、
【００２８】
【化４】
2006502114.tif 000005
式中、
ｍは、０から３までの整数であり、
Ｙは、ＣＲ１８Ｒ１９であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素またはメチルから選択され、
Ｙは、２個のＲ１８基が不在で、ｍが２〜８の整数である場合、１個の炭素−炭素二重結合を含むことができ、
Ｙにおける１個のＣ（Ｒ１８）（Ｒ１９）基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２に置き換えることができ、
Ｂは、フェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリル、およびベンゾジオキソリルから選択され、
ｒは、０から３までの整数であり、
それぞれのＲ１７は、同一または異なっていてもよく、
水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ＮＲ１４Ｒ１５、
ＯＲ１４、
ＳＯ２Ｒ１４、
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ１４、
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、および
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
ｋは、０〜３の整数であり、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、またはＮ（Ｈ）であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なっていてもよく、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびｑは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００２９】
９．実施形態１の組合せ（ここで、
Ｗ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ２は、Ｏであり、
Ｒ１は、式（１）の基であり、
【００３０】
【化５】
2006502114.tif 000006
式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ１７、ｍ、およびｒは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００３１】
１０．実施形態１の組合せ（ここで、
Ｒ１は、式（１）の基であり、
【００３２】
【化６】
2006502114.tif 000007
式中、
ｍは、１であり、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ｂは、置換されていないか、（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４により置換されているフェニルであり、ｋおよびＲ１４は、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００３３】
１１．実施形態１の組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、式（Ｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、もしくはそのＮ−オキシドであり、
【００３４】
【化７】
2006502114.tif 000008
式中、
Ｗ３は、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｒ５は、
水素、
ＯＲ６、
ＳＲ６、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ５において、それぞれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により置換されていてもよく、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ７は、
水素、
ＮＲ８Ｒ９、
ＯＲ８、
ＳＲ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１個のヘテロ原子である３〜８個の環員を含む飽和複素環、
フェニル、
ナフチル、
炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール、
フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、および
ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっていてもよく、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｒ７において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基、飽和複素環基、フェニル基、ナフチル基、（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール基、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は独立して、置換されていないか、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２により独立して置換されていてもよく、
ｐは、０から４までの整数であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００３５】
１２．実施形態１１の組合せ（ここで、
Ｗ３は、ＣＲ５であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｚ、およびｑは、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）。
【００３６】
１３．実施形態１１の組合せ（ここで、
Ｗ３は、ＣＲ５であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｘ４は、Ｎであり、
Ｒ１は、式（１）の基であり、
【００３７】
【化８】
2006502114.tif 000009
式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ１７、ｍ、およびｒは、実施形態１１において式（Ｂ）について定義したとおりである）。
【００３８】
１４．実施形態１１の組合せ（ここで、
Ｒ１は、式（１）の基であり、
【００３９】
【化９】
2006502114.tif 000010
式中、
ｍは、１であり、
Ｙは、ＣＨ２であり、
Ｂは、置換されていないか、（ＣＨ２）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４により置換されているフェニルであり、ｋおよびＲ１４は、実施形態１１において式（Ｂ）について定義したとおりである）。
【００４０】
１５．実施形態１〜１４のいずれか１つの組合せ（ここで、ｎは、１である）。
【００４１】
１６．実施形態１〜１５のいずれか１つの組合せ（ここで、Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ水素である）。
【００４２】
１７．実施形態１〜１６のいずれか１つの組合せ（ここで、Ａは、フェニル、または炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５員もしくは６員単環であり、フェニルまたは芳香族５員もしくは６員単環は、１〜３個の基Ｒ２（Ｒ２は、実施形態１において式Ｉについて定義したとおりである）により置換されている、または置換されていなくてもよい）。
【００４３】
１８．実施形態１〜１７のいずれか１つの組合せ（ここで、基Ａは、フェニルまたは１個の基Ｒ２（Ｒ２は、実施形態１において式（Ａ）について定義したとおりである）により置換されているフェニルである）。
【００４４】
１９．実施形態１〜１８のいずれか１つの組合せ（ここで、基Ａは、１個の基Ｒ２（Ｒ２は、メトキシである）により置換されているフェニルである）。
【００４５】
２０．実施形態１の組合せ（ここで、式（Ａ）の化合物は、下記化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらのＮ−オキシドから選択される）。
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸、および
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸。
【００４６】
２１．実施形態１の組合せ（ここで、式（Ａ）の化合物は、下記化合物から選択される）。
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸、および
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸。
【００４７】
２２．バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、および式ＩのＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、もしくはそれらの互変異性体を含む組合せ。
【００４８】
【化１０】
2006502114.tif 000011
（式中、
Ｇ１およびＧ２は、独立して下式であり、
【００４９】
【化１１】
2006502114.tif 000012
式中、Ｅは、独立してＯまたはＳであり、
Ａは、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１およびＲ２を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を完成し、環は、置換されていないか、＝Ｏ、ハロ、またはメチルにより置換されていてもよく、
ｎは、０〜６の整数であり、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ｍは、０〜６の整数であり、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、または（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであるか、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ３およびＲ４を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成し、
Ｂは、下式であり、
【００５０】
【化１２−１】
2006502114.tif 000013
【００５１】
【化１２−２】
2006502114.tif 000014
【００５２】
【化１２−３】
2006502114.tif 000015
【００５３】
【化１２−４】
2006502114.tif 000016
式中、
それぞれのＹは、独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、
水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、またはＣＦ３であり（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ９およびＲ１０を有する窒素原子、ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（ＣＨ３）から選択される０または１個の原子を有する３〜７員環を形成する）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ６アルカノイルであり、
Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）（ここで、Ｒ８は、上記で定義したとおりである）、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣＨ２であり、
−−−は、結合であるか、存在しない。）
【００５４】
２３．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、
（ＣＨ２）ｍアリール、
（ＣＨ２）ｍ置換アリール、
（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、または
（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリールであり、ｍは、０〜６の整数であり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールは、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【００５５】
２４．実施形態２２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体であり、
【００５６】
【化１３】
2006502114.tif 000017
式中、
Ｇ１およびＧ２は、独立して下式であり、
【００５７】
【化１４】
2006502114.tif 000018
式中、Ｅは、独立してＯまたはＳであり、
Ａは、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１およびＲ２を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を完成し、環は、置換されていないか、＝Ｏ、ハロ、またはメチルにより置換されていてもよく、
ｎは、０〜６の整数である、あるいは
Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ｍは、０〜６の整数であり、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、または（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであるか、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ３およびＲ４を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成し、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＲ９Ｒ１０である（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ９およびＲ１０を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を形成する））。
【００５８】
２５．実施形態２４による組合せ（ここで、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、
（ＣＨ２）ｍアリール（ここで、ｍは、１であり、アリールは、フェニルである）、
（ＣＨ２）ｍ置換アリール（ここで、ｍは、１であり、置換アリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、または３−メタンスルホニルフェニルである）、
（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、ヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−２−イルである）、または
（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、置換ヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素である）。
【００５９】
２６．実施形態２４による組合せ（ここで、式ＩＩの化合物は、下記化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体から選択される）。
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）ベンズアミド、
３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）ベンズアミド、
３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、および
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］ベンズアミド。
【００６０】
２７．実施形態２４による組合せ（ここで、式ＩＩの化合物は、下記化合物から選択される）。
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）ベンズアミド、
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）ベンズアミド、
３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド、
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド、および
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］ベンズアミド。
【００６１】
２８．実施形態２２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体であり、
【００６２】
【化１５】
2006502114.tif 000019
式中、Ｇ１およびＧ２は、独立して下式であり、
【００６３】
【化１６】
2006502114.tif 000020
式中、Ｅは、独立してＯまたはＳであり、
Ａは、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１およびＲ２を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を完成し、環は、置換されていないか、＝Ｏ、ハロ、またはメチルにより置換されていてもよく、
ｎは、０〜６の整数である、あるいは
Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ｍは、０〜６の整数であり、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、または（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであるか、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ３およびＲ４を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成し、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＲ９Ｒ１０である（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ９およびＲ１０を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個の原子を有する３〜７員環を完成する））。
【００６４】
２９．実施形態２８による組合せ（ここで、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、
（ＣＨ２）ｍアリール（ここで、ｍは、１であり、アリールは、フェニルである）、
（ＣＨ２）ｍ置換アリール（ここで、ｍは、１であり、置換アリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、または３−メタンスルホニルフェニルである）、
（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、ヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−２−イルである）、または
（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、置換ヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素である）。
【００６５】
３０．実施形態２８による組合せ（ここで、式ＩＩＩの化合物は、下記化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体から選択される）。
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、および
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−イソニコチンアミド。
【００６６】
３１．実施形態２８による組合せ（ここで、式ＩＩＩの化合物は、下記化合物から選択される）。
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド、
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド、および
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−イソニコチンアミド。
【００６７】
３２．実施形態２２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物、または薬学的に許容できるその塩、もしくはその互変異性体であり、
【００６８】
【化１７】
2006502114.tif 000021
式中、Ｇ１およびＧ２は、独立して下式であり、
【００６９】
【化１８】
2006502114.tif 000022
式中、Ｅは、独立してＯまたはＳであり、
Ａは、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１およびＲ２を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を完成し、環は、置換されていないか、＝Ｏ、ハロ、またはメチルにより置換されていてもよく、ｎは、０〜６の整数である、あるいは
Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ｍは、０〜６の整数であり、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、または（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであるか、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ３およびＲ４を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成し、
Ｙは、独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＲ９Ｒ１０であり（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ９およびＲ１０を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成する）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、またはＯＨである）。
【００７０】
３３．実施形態３２による組合せ（ここで、
Ｙは、Ｏであり、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、
（ＣＨ２）ｍアリール（ここで、ｍは、１であり、アリールは、フェニルである）、
（ＣＨ２）ｍ置換アリール（ここで、ｍは、１であり、置換アリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、または３−メタンスルホニルフェニルである）、
（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、ヘテロアリールは、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−２−イルである）、
（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、置換ヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）、または
（ＣＨ２）ｍシクロアルキル（ここで、ｍは、１であり、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである）であり、
Ｒ８は、水素またはメチルである）。
【００７１】
３４．実施形態３２による組合せ（ここで、式ＩＶの化合物は、下記化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体から選択される）。
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸、
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸、および
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸。
【００７２】
３５．実施形態３２による組合せ（ここで、式ＩＶの化合物は、下記化合物から選択される）。
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸、
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸、
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン、
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸、および
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１１６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸。
【００７３】
３６．実施形態２２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体であり、
【００７４】
【化１９】
2006502114.tif 000023
式中、Ｇ１およびＧ２は、独立して下式であり、
【００７５】
【化２０】
2006502114.tif 000024
式中、Ｅは、独立してＯまたはＳであり、
Ａは、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１およびＲ２を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を完成し、環は、置換されていないか、＝Ｏ、ハロ、またはメチルにより置換されていてもよく、ｎは、０〜６の整数である、あるいは
Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ｍは、０〜６の整数であり、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、または（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであるか、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ３およびＲ４を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成し、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＲ９Ｒ１０であり（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ９およびＲ１０を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成する）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、またはＯＨであり、
−−−は、結合であるか、存在しない）。
【００７６】
３７．実施形態３６による組合せ（ここで、
Ｙは、Ｏであり、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、
（ＣＨ２）ｍアリール（ここで、ｍは、１であり、アリールは、フェニルである）、
（ＣＨ２）ｍ置換アリール（ここで、ｍは、１であり、置換アリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、または３−メトキシカルボニルフェニルである）、
（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、ヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−２−イルである）、または
（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、置換ヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、
Ｒ８は、メチルである）。
【００７７】
３８．実施形態３６による組合せ（ここで、式Ｖの化合物は、下記化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体から選択される）。
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３  −（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、および
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン。
【００７８】
３９．実施形態３６による組合せ（ここで、式Ｖの化合物は、下記化合物から選択される）。
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン、
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３  −（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン、および
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン。
【００７９】
４０．実施形態２２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、式ＶＩの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体であり、
【００８０】
【化２１】
2006502114.tif 000025
式中、Ｇ１およびＧ２は、独立して下式であり、
【００８１】
【化２２】
2006502114.tif 000026
式中、Ｅは、独立してＯまたはＳであり、
Ａは、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１およびＲ２を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を完成し、環は、置換されていないか、＝Ｏ、ハロ、またはメチルにより置換されていてもよく、ｎは、０〜６の整数である、あるいは
Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ｍは、０〜６の整数であり、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、または（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであるか、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ３およびＲ４を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成し、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＲ９Ｒ１０であり（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ９およびＲ１０を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成する）、
Ｘは、Ｓ、（ＳＯ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）（ここで、Ｒ８は、上記で定義したとおりである）、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２である）。
【００８２】
４１．実施形態４０による組合せ（ここで、
Ｙは、Ｏであり、
Ｘは、Ｓであり、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、
（ＣＨ２）ｍアリール（ここで、ｍは、１であり、アリールは、フェニルである）、
（ＣＨ２）ｍ置換アリール（ここで、ｍは、１であり、置換アリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、または３−メトキシカルボニルフェニルである）、
（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、ヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−２−イルである）、または
（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、置換ヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素である）。
【００８３】
４２．実施形態４０による組合せ（ここで、式ＶＩの化合物は、下記化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体から選択される）。
２−（フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−ベンジル−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン。
【００８４】
４３．実施形態４０による組合せ（ここで、式ＶＩの化合物は、下記化合物から選択される）。
２−（フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−ベンジル−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン、および
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン。
【００８５】
４４．実施形態２２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体であり、
【００８６】
【化２３】
2006502114.tif 000027
式中、Ｇ１およびＧ２は、独立して下式であり、
【００８７】
【化２４】
2006502114.tif 000028
式中、Ｅは、独立してＯまたはＳであり、
Ａは、ＯＲ１またはＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ１およびＲ２を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜８員環を完成し、環は、置換されていないか、＝Ｏ、ハロ、またはメチルにより置換されていてもよく、ｎは、０〜６の整数である、あるいは
Ｇ１およびＧ２は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換アリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ炭素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＯ２）ｑ（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、または（ＣＨ２）ｍＣ（ＮＨ）ＮＲ３Ｒ４であり、
ｍは、０〜６の整数であり、
ｑは、０または１の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍアリール、または（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであるか、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ３およびＲ４を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成し、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＲ９Ｒ１０であり（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ９およびＲ１０を有する窒素原子、ならびにＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、Ｏ、およびＳから選択される０または１個のヘテロ原子を有する３〜７員環を完成する）、
Ｘは、Ｓ、（ＳＯ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）（ここで、Ｒ８は、上記で定義したとおりである）、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２である）。
【００８８】
４５．実施形態４４による組合せ（ここで、
Ｙは、Ｏであり、
Ｘは、Ｓであり、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、
（ＣＨ２）ｍアリール（ここで、ｍは、１であり、アリールは、フェニルである）、
（ＣＨ２）ｍ置換アリール（ここで、ｍは、１であり、置換アリールは、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニフェニル、または３−メトキシカルボニルフェニルである）、
（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、ヘテロアリールは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−２−イルである）、または
（ＣＨ２）ｍ置換ヘテロアリール（ここで、ｍは、１であり、置換ヘテロアリールは、２−メトキシピリジン−４−イルである）であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素である）。
【００８９】
４６．実施形態４４による組合せ（ここで、式ＶＩＩの化合物は、下記化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、もしくはそれらの互変異性体から選択される）。
２−（フェニル−プロプ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（フェニル−プロプ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、および
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン。
【００９０】
４７．実施形態４４による組合せ（ここで、式ＶＩＩの化合物は、下記化合物から選択される）。
２−（フェニル−プロプ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（フェニル−プロプ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、および
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン。
【００９１】
４８．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【００９２】
【化２５】
2006502114.tif 000029
式中、ＹおよびＲ６は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【００９３】
４９．実施形態４８による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸、および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【００９４】
５０．実施形態４８による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸、および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【００９５】
５１．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【００９６】
【化２６】
2006502114.tif 000030
式中、ＹおよびＲ６は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【００９７】
５２．実施形態５１による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ４−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，３，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ６−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【００９８】
５３．実施形態５１による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ４−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，３，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ６−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【００９９】
５４．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１００】
【化２７】
2006502114.tif 000031
式中、Ｙは、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１０１】
５５．実施形態５４による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸、および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１０２】
５６．実施形態５４による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸、および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１０３】
５７．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１０４】
【化２８】
2006502114.tif 000032
式中、Ｙは、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１０５】
５８．実施形態５７による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ４−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸、および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ６−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１０６】
５９．実施形態５７による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ４−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸、および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ６−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１０７】
６０．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１０８】
【化２９】
2006502114.tif 000033
式中、ＹおよびＲ８は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１０９】
６１．実施形態６０による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１１０】
６２．実施形態６０による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１１１】
６３．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１１２】
【化３０】
2006502114.tif 000034
式中、ＹおよびＲ８は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１１３】
６４．実施形態６３による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、および
３−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１１４】
６５．実施形態６３による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、
３−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸、および
３−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１１５】
６６．請求項２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１１６】
【化３１】
2006502114.tif 000035
式中、−−−、Ｒ６およびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１１７】
６７．実施形態６６による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１１８】
６８．実施形態６６による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１１９】
６９．請求項２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１２０】
【化３２】
2006502114.tif 000036
式中、−−−、Ｒ６およびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１２１】
７０．実施形態６９による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１２２】
７１．実施形態６９による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１２３】
７２．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１２４】
【化３３】
2006502114.tif 000037
式中、Ｒ８は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１２５】
７３．実施形態７２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１２６】
７４．実施形態７２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１２７】
７５．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１２８】
【化３４】
2006502114.tif 000038
式中、ＸおよびＲ８は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１２９】
７６．実施形態７５による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１３０】
７７．実施形態７５による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１３１】
７８．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１３２】
【化３５】
2006502114.tif 000039
式中、−−−、Ｘ、Ｒ６、およびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１３３】
７９．実施形態７８による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１３４】
８０．実施形態７８による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１３５】
８１．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１３６】
【化３６】
2006502114.tif 000040
式中、ＸおよびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１３７】
８２．実施形態８１による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１３８】
８３．実施形態８１による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸、および
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１３９】
８４．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１４０】
【化３７】
2006502114.tif 000041
式中、Ｘ、Ｙ、およびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１４１】
８５．実施形態８４による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸と命名される化合物、
または、薬学的に許容できるその塩である）。
【０１４２】
８６．実施形態８４による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸と命名される化合物である）。
【０１４３】
８７．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１４４】
【化３８】
2006502114.tif 000042
式中、−−−、Ｘ、Ｙ、Ｒ６、およびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１４５】
８８．実施形態８７による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸と命名される化合物、
または、薬学的に許容できるその塩である）。
【０１４６】
８９．実施形態８７による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸と命名される化合物である）。
【０１４７】
９０．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１４８】
【化３９】
2006502114.tif 000043
式中、−−−、Ｘ、Ｒ６、およびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１４９】
９１．実施形態９０による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ４−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、および
４−［４，４−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ６−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１５０】
９２．実施形態９０による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ４−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、および
４−［４，４−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ６−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１５１】
９３．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１５２】
【化４０】
2006502114.tif 000044
式中、ＸおよびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１５３】
９４．実施形態９３による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ４−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、および
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ６−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１５４】
９５．実施形態９３による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ４−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、および
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ６−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１５５】
９６．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１５６】
【化４１】
2006502114.tif 000045
式中、Ｘ、Ｙ、およびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１５７】
９７．実施形態９６による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル−安息香酸と命名される化合物、または、薬学的に許容できるその塩である）。
【０１５８】
９８．実施形態９６による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル−安息香酸と命名される化合物である）。
【０１５９】
９９．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１６０】
【化４２】
2006502114.tif 000046
式中、ＸおよびＲ８は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１６１】
１００．実施形態９９による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［７−メチル−４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ４−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ４−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、
４−［７−メチル−４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ６−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、および
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ６−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、
または、薬学的に許容できるそれらの塩から選択される）。
【０１６２】
１０１．実施形態９９による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［７−メチル−４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−ｈＨ−１，４ｌ４−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−ｈＨ−１，４ｌ４−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、
４−［７−メチル−４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−ｈＨ−１，４ｌ６−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸、および
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−ｈＨ−１，４ｌ６−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸から選択される）。
【０１６３】
１０２．実施形態２２による組合せ（ここで、
Ｂは、下式であり、
【０１６４】
【化４３】
2006502114.tif 000047
式中、−−−、Ｘ、Ｙ、Ｒ６、およびＲ７は、実施形態２２において式Ｉについて定義したとおりである）。
【０１６５】
１０３．実施形態１０２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸と命名される化合物、
または、薬学的に許容できるその塩である）。
【０１６６】
１０４．実施形態１０２による組合せ（ここで、式Ｉの化合物は、
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸と命名される化合物である）。
【０１６７】
１０５．バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【０１６８】
１０６．実施形態１０５による医薬組成物（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０１６９】
１０７．実施形態１０５または１０６による医薬組成物（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１７０】
１０８．実施形態１０７による医薬組成物（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１７１】
１０９．実施形態１０８による医薬組成物（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１７２】
１１０．実施形態１０９による医薬組成物（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１７３】
１１１．実施形態１１０による医薬組成物（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１７４】
１１２．治療を必要とする哺乳動物において軟骨損傷を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１７５】
１１３．実施形態１１２による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０１７６】
１１４．治療を必要とする哺乳動物において軟骨損傷を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１７７】
１１５．実施形態１１４による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０１７８】
１１６．実施形態１１４または１１５による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１７９】
１１７．実施形態１１６による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１８０】
１１８．実施形態１１７による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１８１】
１１９．実施形態１１８による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１８２】
１２０．実施形態１１９による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１８３】
１２１．治療を必要とする哺乳動物において炎症を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１８４】
１２２．実施形態１２１による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０１８５】
１２３．治療を必要とする哺乳動物において炎症を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１８６】
１２４．実施形態１２３による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０１８７】
１２５．実施形態１２３または１２４による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１８８】
１２６．実施形態１２５による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１８９】
１２７．実施形態１２６による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１９０】
１２８．実施形態１２７による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１９１】
１２９．実施形態１２８による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１９２】
１３０．治療を必要とする哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１９３】
１３１．実施形態１３０による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０１９４】
１３２．治療を必要とする哺乳動物において変形性関節症を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１９５】
１３３．実施形態１３２による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０１９６】
１３４．実施形態１３２または１３３による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１９７】
１３５．実施形態１３４による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１９８】
１３６．実施形態１３５による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０１９９】
１３７．実施形態１３６による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２００】
１３８．実施形態１３７による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２０１】
１３９．治療を必要とする哺乳動物において関節リウマチを治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法。
【０２０２】
１４０．実施形態１３９による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０２０３】
１４１．治療を必要とする哺乳動物において関節リウマチを治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【０２０４】
１４２．実施形態１４１による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０２０５】
１４３．実施形態１４１または１４２による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２０６】
１４４．実施形態１４３による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２０７】
１４５．実施形態１４４による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２０８】
１４６．実施形態１４５による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２０９】
１４７．実施形態１４６による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２１０】
１４８．治療を必要とする哺乳動物において乾癬性関節炎を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法。
【０２１１】
１４９．実施形態１４８による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０２１２】
１５０．治療を必要とする哺乳動物において乾癬性関節炎を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【０２１３】
１５１．実施形態１５０による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０２１４】
１５２．実施形態１５０または１５１による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２１５】
１５３．実施形態１５２による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２１６】
１５４．実施形態１５３による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２１７】
１５５．実施形態１５４による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２１８】
１５６．実施形態１５５による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２１９】
１５７．治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法。
【０２２０】
１５８．実施形態１５７による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０２２１】
１５９．治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療する方法であって、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【０２２２】
１６０．実施形態１５９による方法（ここで、組合せは、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せである）。
【０２２３】
１６１．実施形態１５９または１６０による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２２４】
１６２．実施形態１６１による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２２５】
１６３．実施形態１６２による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２２６】
１６４．実施形態１６３による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２２７】
１６５．実施形態１６４による方法（ここで、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩は、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在し、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量で単位剤形中に存在する）。
【０２２８】
本発明の別の実施形態は、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩が、セレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩により置き換えられていることを除いて、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる組合せ、実施形態１０５〜１１１のいずれか１つによる医薬組成物、または実施形態１１２〜１６５のいずれか１つによる方法である。
【０２２９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要とする哺乳動物において哺乳動物の疾患（ここで、疾患は、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢性黄斑変性症、および癌から選択される）を治療するための上記組合せ実施形態のいずれか１つの使用法である。
【０２３０】
本発明の別の実施形態は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩（ここで、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の実施例において以下に命名される任意の単一化合物である）を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せの上記実施形態のいずれかである。
【０２３１】
本発明の別の実施形態は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩（ここで、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の実施例において以下に命名される任意の単一化合物である）を含有する、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せを、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む医薬組成物の上記実施形態のいずれかである。
【０２３２】
本発明の別の実施形態は、疾患に苦しむ哺乳動物において疾患を治療する方法であって、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩（ここで、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の実施例において以下に命名される任意の単一化合物である）を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法の上記実施形態のいずれかである。
【０２３３】
本発明の別の実施形態は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩（ここで、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の実施例において以下に命名される任意の単一化合物である）を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せである。
【０２３４】
本発明の別の実施形態は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩（ここで、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の実施例において以下に命名される任意の単一化合物である）を含有する、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せを、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含む医薬組成物である。
【０２３５】
本発明の別の実施形態は、疾患に苦しむ哺乳動物においてＭＭＰ−１３の阻害およびＣＯＸ−２の選択的阻害に反応性の疾患を治療する方法であって、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０２３６】
本発明の別の実施形態は、疾患に苦しむ哺乳動物においてＭＭＰ−１３の阻害およびＣＯＸ−２の選択的阻害に反応性の疾患を治療する方法であって、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩（ここで、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の実施例において以下に命名される任意の単一化合物である）を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０２３７】
本発明の別の実施形態は、疾患に苦しむ哺乳動物においてＭＭＰ−１３の阻害に反応性の第一の疾患およびＣＯＸ−２の選択的阻害に反応性の第二の疾患を治療する方法であって、実施形態１〜１０４のいずれか１つによる治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０２３８】
本発明の別の実施形態は、疾患に苦しむ哺乳動物においてＭＭＰ−１３の阻害に反応性の第一の疾患およびＣＯＸ−２の選択的阻害に反応性の第二の疾患を治療する方法であって、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩（ここで、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の実施例において以下に命名される任意の単一化合物である）を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との治療有効量の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０２３９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において関節炎状態を治療する方法であって、関節炎状態を効率的に治療するのに十分な量の上述の本発明の組合せのいずれか１つ、または上述の本発明の医薬組成物のいずれか１つを哺乳動物に投与することを含む方法である。
【０２４０】
治療を必要とする哺乳動物において軟骨損傷を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【０２４１】
治療を必要とする哺乳動物において炎症を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【０２４２】
治療を必要とする哺乳動物において変形性関節症を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【０２４３】
治療を必要とする哺乳動物において関節リウマチを治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【０２４４】
治療を必要とする哺乳動物において疼痛を治療するための薬物を調製するための、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２４５】
上述のように、本発明は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せを提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３およびシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に反応性の疾患を治療する方法であって、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との本発明の組合せをそのような疾患に苦しむ患者に投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との本発明の組合せ、ならびに薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２４６】
また、本発明の組合せを、治療されている疾患に応じて他の医薬品とさらに組み合わせることができる。
【０２４７】
用語は、以下に定義するとおりであるか、明細書中に現れるとおりである。
【０２４８】
より具体的に、式（Ａ）のアロステリックアルキン阻害薬について記載するために本明細書で使用される用語は、直ぐ後に定義するとおりである。
【０２４９】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、それぞれ１〜６個および１〜１０個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状基を意味し、そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、および３−メチル−ヘキシルであるが、これらに限定されるものではない。
【０２５０】
用語「（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル」は、３〜６個の炭素原子、および１または２個の二重結合を含む直鎖状または分枝状基を意味し、そのような基の例は、アリル、３−ブテン−１−イル、２−メチル−ブテン−１−イル、およびヘキセニルであるが、これらに限定されるものではない。３〜６個の炭素原子のアレンは、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニルにより包含されることを理解されたい。
【０２５１】
用語「（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル」は、３〜６個の炭素原子、および１または２個の三重結合を含む直鎖状または分枝状基を意味し、そのような基の例は、３−ブチン−１−イル、２−メチル−ブチン−１−イル、およびヘキシニルであるが、これらに限定されるものではない。
【０２５２】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している上述の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味し、そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシであるが、これらに限定されるものではない。
【０２５３】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）」または「［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ」および「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルＮ（Ｈ）」または「［（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル］２Ｎ」は、それぞれＮ（Ｈ）またはＮである窒素原子を介して結合している、それぞれ上記で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を意味し、そのような基の例は、メチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノであるが、これらに限定されるものではない。
【０２５４】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリール」は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員単環式複素芳香環、または炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８員〜１０員二環式複素芳香環を意味し、そのような基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、および１−プロピル−インドリルであるが、これらに限定されるものではない。
【０２５５】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む単環式炭素環、または５〜１０個の炭素原子を含む二環式炭素環を意味し、そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニル、およびノルボルニルであるが、これらに限定されるものではない。
【０２５６】
用語「フェニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」、「ナフチル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」、および「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を介して結合している、それぞれフェニル基、ナフチル基、または（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルを意味し、ここで（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、上記で定義したとおりである。
【０２５７】
語句「芳香族５員または６員単環式複素環」は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、上記で定義したとおりである）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員複素環を意味し、例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、およびピラジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２５８】
語句「非芳香族５員または６員単環式複素環」は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員複素環を意味し、例には、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、およびピペラジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２５９】
語句「非芳香族５員または６員単環」は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５員または６員炭素環または複素環を意味し、例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、およびピペラジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２６０】
語句「５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環」は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む８員〜１２員二環式環を意味し、二環式環は、２個の５員芳香環、１個の５員芳香環および１個の６員芳香環、または２個の６員芳香環を含む。芳香環は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルなどの炭素環式または複素環式であり、同一または異なっていてもよい。さらに、２個の芳香環は、互いに結合するか（例えば、ビフェニル）、お互いと縮合していてもよい（例えば、ナフチル）。５員または６員環から独立して選択される２個の芳香環を含む芳香族８員〜１２員二環の例には、ビフェニル、ナフチル、フェニルピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、および縮合ジチエニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２６１】
語句「１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環」は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む８員〜１２員二環式環を意味し、二環式環は、５員芳香環および５員非芳香環、５員芳香環および６員非芳香環、６員芳香環および５員非芳香環、または６員芳香環および６員非芳香環を含む。１個の５員芳香環および１個の６員芳香環、または２個の６員芳香環。芳香環は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルなどの炭素環式または複素環式であり、同一または異なっていてもよい。非芳香環は、シクロペンチル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルなどの炭素環式または複素環式であり、同一または異なっていてもよい。さらに、２個の環は、互いに結合するか（例えば、フェニル−ピロリジニル）、お互いと縮合していてもよい（例えば、ジヒドロインドリル）。１個の芳香族５員または６員環および１個の非芳香族５員または６員環を含む芳香族８員〜１２員二環の例には、フェニル−ピロリジニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインドリル、およびテトラヒドロベンゾフラニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２６２】
語句「５員または６員環から独立して選択される２個の非芳香環を含む非芳香族８員〜１２員二環」は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、およびＮ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む８員〜１２員二環式環を意味し、二環式環は、２個の５員非芳香環、１個の５員非芳香環および１個の６員非芳香環、または２個の６員非芳香環を含む。非芳香環は、シクロヘキシル、ジヒドロフリル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニルなどの炭素環式または複素環式であり、同一または異なっていてもよい。さらに、２個の非芳香環は、互いに結合するか（例えば、シクロペンチル−テトラヒドロフラニル）、お互いと縮合していてもよい（例えば、デカヒドロ−イソキノリニル）。２個の非芳香族５員または６員環を含む非芳香族８員〜１２員二環の例には、シクロペンチル−テトラヒドロフラニルおよびデカヒドロ−イソキノリニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２６３】
用語「トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、３個のハロ基で置換されている上記で定義した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味し、それぞれのハロは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択され、さらに、それぞれのハロは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分の同じ炭素原子または異なる炭素原子上に存在してもよく、このような基の例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１−クロロ−２，２−ジフルオロエチルであるが、これらに限定されるものではない。
【０２６４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アシル」は、カルボニル基を介して結合している上記で定義した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはフェニル基を意味し、このような基の例は、アセチル、エチルカルボニル、およびベンゾイルであるが、これらに限定されるものではない。
【０２６５】
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０２６６】
式Ｉのアロステリックアルキン阻害薬について記載するために本明細書で使用される用語を直ぐ後に定義する。
【０２６７】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状炭素鎖を意味する。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。アルキル基は、望ましい場合、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、ならびにシアノから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【０２６８】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４基の例には、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ、および３−カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。Ｒ１およびＲ２、またはＲ３およびＲ４は、独立して、それらが結合する窒素と一緒になって３〜７個の炭素原子、および窒素、置換窒素（ここで、置換窒素は、下記で定義するとおりである）、酸素、およびイオウからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する環を形成することができる。このような環状ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４基の例には、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどが含まれる。
【０２６９】
「アミノ」は、ＮＨ２を意味する。
【０２７０】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０２７１】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、および１個の二重結合を有する直鎖状および分枝状炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどが含まれる。
【０２７２】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、および１個の三重結合を有する直鎖状および分枝状炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどが含まれる。
【０２７３】
「炭素環」および「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどの単環式または多環式ヒドロカルビル基を意味する。このような基は、ヒドロキシ、ケトなどの基で置換されていてもよい。１〜３個のヘテロ原子が炭素と置き換わっている環も含まれる。そのような基は、「複素環」または「ヘテロシクリル」と称され、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するシクロアルキル基を意味し、例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、４−メチルピペラジニル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。
【０２７４】
「アルコキシ」は、酸素を介して結合している上述のアルキル基を指し、その例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。さらに、アルコキシは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３などのポリエーテルを指す。
【０２７５】
「アルカノイル」基は、カルボニルを介して連結しているアルキル、すなわちＣ１〜Ｃ５−Ｃ（Ｏ）−である。このような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが含まれる。
【０２７６】
「アシル」は、カルボニル基を介して結合しているアルキルまたはアリール（Ａｒ）基、すなわちＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。例えば、アシルには、置換アルカノイルを含むＣ１〜Ｃ６アルカノイルが含まれる（ここで、アルキル部分は、ＮＲ１Ｒ２またはカルボキシル基もしくは複素環基により置換されていてもよい）。典型的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０２７７】
上述のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、およびアルキニル基は、好ましくは、ＮＲ１Ｒ２、フェニル、置換フェニル、複素環、チオＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、ならびに窒素、置換窒素、酸素、およびイオウから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５員または６員炭素環または複素環から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
【０２７８】
「置換窒素」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＰｈ（ここで、ｎは、１、２、または３である）を有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も包含される。
【０２７９】
置換アルキル基の例には、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタンスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル−４−メチル（Ｐｙ−４−ｍｅ）、３−（ピリジル−４−チオ）プロピル、および２−（４−メチルピペラジニル）エチルが含まれる。
【０２８０】
置換アルキニル基の例には、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニルなどが含まれる。
【０２８１】
典型的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
【０２８２】
さらに、置換アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の例には、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリジニルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【０２８３】
用語「Ａｒ」および「アリール」は、非置換および置換芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択される１〜４個である４〜１０個の環原子を有する。好ましいヘテロアリール基は、５または６員芳香環内に１または２個のヘテロ原子を有する。単環式および二環式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に含まれる。典型的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。典型的な置換アリール基には、２，４，６−トリブロモフェニル、４，７−ジクロロナフチル、３−クロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、および２，６−ジブロモフェニルが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、ピリジル、ベンゾチエニル、フラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルなどが含まれる。
【０２８４】
典型的な置換ヘテロアリール基には、３−メチルピリジル、４−チオピリジル、４−エチルベンゾチエニル、および３，４−ジエチルフラニルが含まれる。
【０２８５】
好ましいＡｒ基は、フェニルならびにアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ９、トリフルオロメチル、ニトロ、式−ＮＲ１Ｒ２のアミノ、およびＴ（ＣＨ２）ｍＱＲ３またはＴ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ３（ここで、ｍは、１〜６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｏ）Ｒ３、ＮＲ１Ｒ２Ｙ、またはＣＲ１Ｒ２であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｏ）Ｒ３、またはＮＲ１Ｒ２Ｙであり、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりであり、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである）から独立して選択される１、２、または３個の基により置換されているフェニルである。アルキルおよびアルコキシ基は、上記で定義したように置換されていてもよい。例えば、典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は、３−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、およびビフェニルである。
【０２８６】
本発明の化合物の部分が非置換であると定義されていない限り、本発明の化合物の部分は置換されていてもよい。置換されていてもよい部分の置換基が上記で定義されていない場合、本発明の化合物の部分は、それぞれ１〜３個の炭素原子のいずれかにおいて１〜３回置換されていてもよく、ここで、それぞれの炭素原子は、下式から独立して選択される基による水素原子の置換えによる置換が可能であり、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、
ＣＦ３、
ハロ、
ＯＨ、
Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＯＣＨ２Ｆ、
ＯＣＨＦ２、
ＯＣＦ３、
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
ＳＨ、
Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＮＨ２、
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、
ＮＯ２、
ＣＯ２Ｈ、
ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（ＮＣＨ３）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
Ｃ（ＮＯＣＨ３）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＣＮ、
ＣＨＯ、
ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
ＣＨ２ＮＨ２、
ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および
ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、
式中、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝状非置換アルキル鎖を意味し、
「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝状非置換アルケニル鎖を意味し、
「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」は、２〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝状非置換アルキニル鎖を意味する。
【０２８７】
語句「三級有機アミン」は、三置換窒素基を意味し、３個の置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルから独立して選択されるか、置換基のうち２個は、それらが結合する窒素原子と一緒になって１個の窒素原子および炭素原子を含む５または６員単環式複素環を形成し、第三の置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびベンジルから選択されるか、３個の置換基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって１または２個の窒素原子および炭素原子を含み、２個の窒素原子が存在する場合にはＣ＝Ｎ二重結合を含んでいてもよい７〜１２員二環式複素環を形成する。三級有機アミンの具体例には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンが含まれる。
【０２８８】
ＭＭＰ−１３のＳ１’部位は、結合している間に基質分子由来のアミノ酸側鎖が入ることを可能にし、底部で閉じられている最上部の開口を含む肉眼的には直線状のチャネルであるとこれまで考えられていたことを理解されたい。出願人は、Ｓ１’部位が、実際には、出願人がＳ１”部位と呼ぶ新たに発見されたポケットに角度をもって接続しているＳ１’チャネルから構成されていることを発見した。Ｓ１”部位は、底部において溶媒を受け入れる余地があり、出願人のアロステリックアルキン阻害薬の官能基を溶媒にさらすことができる。例示を目的とすれば、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位は、つま先に穴の開いた靴下のようなものであると考えることができ、Ｓ１’チャネルは、足首に近い開口由来の領域であり、Ｓ１”部位は、足首より下の足領域であり、足領域は、角度をもって足首領域に接続している。
【０２８９】
より具体的には、Ｓ１’チャネルは、Ｓ１’部位の特定部分であり、主にＬｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２により、およびＬｅｕ２３９からＴｙｒ２４４までの残基により形成されている。新たに発見されたＳ１”結合部位は、Ｔｙｒ２４６からＰｒｏ２５５までの残基により規定される。Ｓ１”部位は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬である化合物と相互作用する少なくとも２個の水素結合ドナーおよび芳香族基を含んでいる。
【０２９０】
任意の特定理論に縛られたいわけではないが、発明者は、Ｓ１”部位が、ＭＭＰ−１３の天然基質である三重らせんコラーゲンの認識部位であると考えている。Ｓ１”部位のコンホメーションは、ＭＭＰ−１３に適切な化合物が結合した場合にのみ修正され、それによってコラーゲン認識プロセスを妨害することが可能である。この新たに発見された結合のパターンは、知られているＭＭＰ−１３の選択的阻害薬の結合パターンにより達成可能である可能性よりも大きな選択性の可能性を提供する（知られている結合パターンは、活性部位における触媒的亜鉛原子の連結およびＳ１”部位ではなくＳ１’チャネルの占有を必要とする）。
【０２９１】
本発明は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を含む組合せを提供する。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬とは、炭素−炭素三重結合を含み、ＭＭＰ−１３の触媒的亜鉛と連結、配位、または結合することなしにＳ１’チャネルを含むＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位、および新たに発見されたＳ１”部位とアロステリックに結合する任意の化合物である。
【０２９２】
本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、すべて２００１年１０月１２日に出願された米国仮出願番号６０／３２９，２１６、および同時係属のＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４に関連する米国仮出願番号６０／３２９，１８１に記載されている。これらの米国仮出願およびＰＣＴ国際出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
当然のことながら、本発明の組合せは、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を含み、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、米国仮出願番号６０／３２９，２１６、米国仮出願番号６０／３２９，１８１、および関連する同時係属のＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４に記載の化合物実施形態（それぞれの明細書および特許請求の範囲に記載のそれらの変形形態を含む）のいずれか１つを包含することができる。さらに、当然のことながら、上述の医薬組成物は、これらの本発明の組合せを含むことができる。さらに、当然のことながら、本発明の上述の方法、治療、または阻害は、これらの発明の組合せの投与を含むことができる。
【０２９４】
薬学または医学分野における当業者は、生物学的方法１または２において以下に記載するようにＭＭＰ−１３の阻害についてアルキン試験化合物をアッセイすることにより、およびＭＭＰ−１３のアロステリックな阻害については、生物学的方法３または４において以下に記載するようにＭＭＰ−１３の触媒的亜鉛に対する阻害薬の存在下にＭＭＰ−１３の阻害についてアルキン試験化合物をアッセイすることにより、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬である化合物を容易に識別することができる。
【０２９５】
さらに、薬学または医学分野における当業者は、軟骨損傷、関節炎、炎症、または疼痛に対するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の効果を測定し判定するためのよく知られている任意の数のアッセイにおいてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬をアッセイすることにより、抗炎症作用、鎮痛効果、抗関節炎作用、もしくは軟骨損傷抑制効果、またはこれらの効果の任意の組合せを有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を容易に識別することができる。これらのアッセイには、軟骨サンプルを利用するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび軟骨破壊、炎症の抑制、または疼痛軽減を測定する動物全体におけるｉｎ  ｖｉｖｏアッセイが含まれる。
【０２９６】
例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで軟骨損傷をアッセイすることに関しては、ある量のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬または対照ビヒクルを、軟骨損傷剤と共に軟骨に投与し、両テストにおける軟骨損傷抑制効果を、軟骨の肉眼的検査または組織病理学的検査により、または、例えばプロテオグリカン含量やヒドロキシプロリン含量などの軟骨損傷の生物学的マーカーの測定により検討することができる。さらに、軟骨損傷をアッセイするためのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを以下のとおり行うことができる。ある量のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬または対照ビヒクルを、軟骨損傷剤と共に動物に投与し、動物の軟骨でアッセイされているＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の効果を、軟骨の肉眼的検査または組織病理学的検査により、急性モデルにおける軟骨損傷に伴う患部関節の機能制限に対する効果の観察により、または、例えばプロテオグリカン含量やヒドロキシプロリン含量などの軟骨損傷の生物学的マーカーの測定により評価することができる。
【０２９７】
軟骨損傷抑制特性を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を同定するいくつかの方法を以下に記載する。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を同定するためにアッセイにおいて投与される量は、用いられる特定のアッセイによって異なるが、いずれにしても、特定のアッセイが効果的に対応することができるよく知られている最大量の化合物を超えることはない。
【０２９８】
同様に、疼痛軽減特性を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、いくつかの疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのいずれか１つを用いて識別することができる。
【０２９９】
同様に、抗炎症特性を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、多くの炎症のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのいずれか１つを用いて識別することができる。例えば、炎症モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６３２９４２９号を参照されたい。
【０３００】
同様に、抗関節炎特性を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、多くの関節炎のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルのいずれか１つを用いて識別することができる。例えば、関節炎モデルの例についても、米国特許第６３２９４２９号を参照されたい。
【０３０１】
任意のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、市販、または有機化学における当業者によく知られている合成方法により容易に入手可能である。特定の合成については、以下の実施例および上記の特許出願に記載のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の調製を参照されたい。
【０３０２】
用語「セレコキシブ」は、４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと命名される化合物を意味する。セレコキシブは、変形性関節症、関節リウマチ、および家族性腺腫性ポリポーシスを治療するためＦＤＡにより現在承認されている。セレコキシブは、「セレブレックス」の商品名で市販されている。セレコキシブは、現在、膀胱癌、化学物質予防性（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）肺癌、および術後疼痛の治療のために臨床試験中であり、月経困難症の治療用に登録されている。セレコキシブは、以下に描かれる構造を有する。
【０３０３】
【化４４】
2006502114.tif 000048
【０３０４】
当然のことながら、本発明の組合せは、セレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩を含むことができる。本発明の好ましい組合せには、セレコキシブが含まれる。
【０３０５】
用語「バルデコキシブ」は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと命名される化合物を意味する。バルデコキシブは、変形性関節症、関節リウマチ、月経困難症、および一般的な疼痛を治療するためＦＤＡにより承認され、「ベクストラ」の商品名で市販されている。バルデコキシブは、片頭痛の治療のために臨床試験中である。バルデコキシブは、以下に描かれる構造を有する。
【０３０６】
【化４５】
2006502114.tif 000049
【０３０７】
当然のことながら、本発明の組合せは、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩を含むことができる。本発明の好ましい組合せには、バルデコキシブが含まれる。
【０３０８】
さらに、当然のことながら、セレコキシブおよびバルデコキシブはそれぞれ、プロスタグランジン合成酵素−２およびプロスタグランジンＰＧＨ２合成酵素の別名でも知られるＣＯＸ−２の選択的阻害薬である。
【０３０９】
ＣＯＸ−２の選択的阻害薬は、ＣＯＸ−１と比べて選択的にＣＯＸ−２を阻害する化合物を意味し、ＣＯＸ−１に関する化合物のＩＣ５０をＣＯＸ−２に関する化合物のＩＣ５０で割った比は５以上であり、これらの比は、以下に記載の１種または複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏアッセイで決定される。ある化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるか否かを決定するために必要なことは、以下の生物学的方法５〜８に記載のアッセイのペアのうち１つで化合物をアッセイすることだけである。好ましい選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、以下の生物学的方法５に記載のアッセイにおいてＣＯＸ−１に比べて５倍の選択性を有する。
【０３１０】
用語「ＮＳＡＩＤ」は、語句「非ステロイド性抗炎症薬」の頭文字であり、シクロオキシゲナーゼ−１（「ＣＯＸ−１」）およびシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する任意の化合物を意味する。ほとんどのＮＳＡＩＤは、以下の５種類の構造的種類、すなわち（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、ケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体、（２）トルメチン、スリンダクなどの酢酸誘導体、（３）メフェナム酸、メクロフェナム酸などのフェナム酸誘導体、（４）ジフルニサル、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）などのビフェニルカルボン酸誘導体、および（５）ピロキシム（ｐｉｒｏｘｉｍ）、ペロキシカム（ｐｅｒｏｘｉｃａｍ）、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、イソキシカムなどのオキシカム類のうちの１つに含まれる。他の有用なＮＳＡＩＤには、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシン、およびフェニルブタゾンが含まれる。上述するシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害薬は、ＮＳＡＩＤであるとも考えられる。
【０３１１】
本発明の目的で、用語「関節炎」は、語句「関節炎状態」と同義であり、変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、および乾癬性関節炎が含まれる。抗関節炎作用を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、上記に列挙された関節炎疾患および障害のいずれか１つのいずれか１つまたは複数の症状について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させる、上記で定義した化合物である。
【０３１２】
単独、または以下で定義される医薬組成物中に含まれる本発明の組合せの投与によって治療可能である哺乳動物の他の疾患および障害には、発熱（リウマチ熱ならびにインフルエンザおよび他のウイルス感染に伴う発熱）、感冒、月経困難症、生理痛、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を含む固形腫瘍癌、白血病およびリンパ腫を含む造血関連の悪性疾患、ホジキン病、再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫性ポリポーシスなど）、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性消化管病変、消化管出血、血液凝固、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢性ニューロパシー、疼痛（腰痛および頸痛、頭痛ならびに歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイド血管症、向知性または認知亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼内血管新生、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常創傷治癒、筋肉または関節捻挫または緊張、腱炎、皮膚疾患（乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎など）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、ニューロパシーおよびネフロパシーを含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患（ヒトにおけるＡＩＤＳおよびネコにおけるＦＬＶ、ＦＩＶなど）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット病、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症（ライム病、エールリヒア症など）、原虫性疾患（マラリア、ランブル鞭毛虫症、コクシジウム症など）、生殖障害（好ましくは家畜における）、てんかん、痙攣、および敗血症ショックが含まれる。
【０３１３】
用語「Ｔｈｒ２４５」は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４５を意味する。
【０３１４】
用語「Ｔｈｒ２４７」は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４７を意味する。
【０３１５】
用語「Ｍｅｔ２５３」は、ＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
【０３１６】
用語「Ｈｉｓ２５１」は、ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。
【０３１７】
当然のことながら、マトリクスメタロプロテイナーゼには、以下の酵素、すなわち
間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、または線維芽細胞型コラゲナーゼの別名でも知られるＭＭＰ−１、
ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼの別名でも知られるＭＭＰ−２、
ストロメライシンまたはストロメライシン−１の別名でも知られるＭＭＰ−３、
マトリライシンまたはＰＵＭＰ−１の別名でも知られるＭＭＰ−７、
コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼ、または多形核型（「ＰＭＮ型」）コラゲナーゼの別名でも知られるＭＭＰ−８、
ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼの別名でも知られるＭＭＰ−９、
ストロメライシン−２の別名でも知られるＭＭＰ−１０、
ストロメライシン−３の別名でも知られるＭＭＰ−１１、
メタロエラスターゼの別名でも知られるＭＭＰ−１２、
コラゲナーゼ−３の別名でも知られるＭＭＰ−１３、
膜型（「ＭＴ」）１−ＭＭＰまたはＭＴ１−ＭＭＰの別名でも知られるＭＭＰ−１４、
ＭＴ２−ＭＭＰの別名でも知られるＭＭＰ−１５、
ＭＴ３−ＭＭＰの別名でも知られるＭＭＰ−１６、
ＭＴ４−ＭＭＰの別名でも知られるＭＭＰ−１７、
ＭＭＰ−１８、および
ＭＭＰ−１９が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０３１８】
他の知られているＭＭＰには、ＭＭＰ−２６（マトリライシン−２）が含まれる。
【０３１９】
語句「ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬」は、酵素の触媒活性部位以外の場所にあるＭＭＰ−１３酵素中の部位と結合、配位、または連結する炭素−炭素三重結合部分を含む阻害薬を意味し、ここで、触媒活性部位は、ＭＭＰ−１３酵素の触媒的亜鉛カチオンが天然基質と結合、連結、または配位する部位である。したがって、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、架橋水分子、ＭＭＰ−１３の触媒的亜鉛カチオンを介して直接的にも間接的にも結合、配位、および連結しない、ＭＭＰ−１３の任意のアルキン含有阻害薬である。
【０３２０】
さらに、本発明において使用するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、ＭＭＰ−１３、またはその切断型の触媒的亜鉛カチオンと連結、配位、および結合せず、少なくとも２種類の、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２１、およびＭＭＰ−２６を含む他のマトリクスメタロプロテイナーゼ酵素、ならびに腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（「ＴＡＣＥ」）に対してよりもＭＭＰ−１３、またはその切断型に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで５倍以上強力な化合物である。本発明の好ましい態様は、ＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３の選択的阻害薬であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を含む組合せである。
【０３２１】
本発明の他の態様は、他のＭＭＰ酵素のうち少なくとも２種類またはＴＡＣＥに対してよりもＭＭＰ−１３に対して１０、２０、５０、１００、または１０００倍以上強力なＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩である。
【０３２２】
本発明のさらに他の態様は、２、３、４、５、６、もしくは７種類の他のＭＭＰ酵素、またはＴＡＣＥおよび１、２、３、４、５、６、もしくは７種類の他のＭＭＰ酵素と対比して、ＭＭＰ−１３の選択的阻害薬であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩である。
【０３２３】
当然のことながら、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の選択性は、ＭＭＰ−１３阻害の選択性が上回って存在する他のＭＭＰ酵素およびＴＡＣＥの数、および、例えば、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害に関する阻害薬のマイクロモル濃度によるＩＣ５０をＭＭＰ−１３の阻害に関する阻害薬のマイクロモル濃度によるＩＣ５０で除して得られる別の特定ＭＭＰまたはＴＡＣＥを上回るＭＭＰ−１３の阻害についての選択性の程度が含まれる多次元的特性である。
【０３２４】
用語「ＩＣ５０」は、酵素の触媒活性を５０％阻害するのに必要な、通常はマイクロモルまたはナノモルとして表される化合物の濃度を意味する。
【０３２５】
用語「ＥＤ４０」は、患者群の約４０％において疾患を治療するのに必要な、通常はマイクロモルまたはナノモルとして表される化合物の濃度を意味する。
【０３２６】
用語「ＥＤ３０」は、患者群の約３０％において疾患を治療するのに必要な、通常はマイクロモルまたはナノモルとして表される化合物の濃度を意味する。
【０３２７】
語句「医薬組成物」は、医学的または獣医学的使用における投与に適している組成物を意味する。
【０３２８】
用語「混合された（ａｄｍｉｘｅｄ）」および語句「混合された（ｉｎ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）」は同義であり、均一または不均一混合物の状態にあることを意味する。均一混合物が好ましい。
【０３２９】
本明細書で使用する語句「軟骨損傷」は、患部関節および周辺部の組織の肥大を特徴とする硝子軟骨および軟骨下骨の障害を意味し、硝子軟骨表面の変質を伴うことも伴わないこともある。
【０３３０】
語句「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療された（ｔｒｅａｔｅｄ）」と関連し、上記に列挙された疾患および障害のいずれか１つのいずれか１つまたは複数の症状について、部分的または全体的に、進行を抑制し、さらなる進行を予防し、または進行を逆転させる、上記で定義した本発明の組合せの投与を意味する。
【０３３１】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「ふくむ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする」と同義語であり、包括的であるか制限がなく、この用語に続いて記載される本発明の範囲に由来する列挙されていない追加の要素または方法ステップを除外しない。
【０３３２】
語句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は制限があり、この語句に続く本発明の説明において規定されていない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。
【０３３３】
語句「基本的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、続く本発明の範囲を、規定されている要素、ステップ、もしくは成分、および本発明の基本的および新規な特徴に実質的な影響を及ぼさないその他の要素、ステップ、または成分に制限する。
【０３３４】
本発明の組合せには、天然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって１個または複数個の原子が置き換えられているという事実を別にすれば上記で列挙された化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および薬学的に許容できる前記化合物の塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらを調製する容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の増加または所要投与量の低下によるある種の治療上の利点を与えることができ、ある環境では好ましいことがある。本発明において上記で記載した化合物の同位体標識化合物は一般的に、上記で参照により組み込まれている、または以下のスキームおよび／または実施例および製剤において開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。
【０３３５】
当業者には当然のことながら、本発明の組合せは、様々な疾患を治療する際に有用である。また、当業者には当然のことながら、特定の疾患の治療において本発明の組合せを用いる場合、本発明の組合せを、その疾患に使用される様々な既存の治療薬と組み合わせることができる。
【０３３６】
関節リウマチの治療には、本発明の組合せを、抗ＴＮＦモノクローナル抗体やＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（エンブレル（登録商標）など）などのＴＮＦ−α阻害薬、低用量メトトレキセート、レフニミド（ｌｅｆｕｎｉｍｉｄｅ）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンすなわち非経口または経口金剤などの薬剤と組み合わせることができる。
【０３３７】
また、本発明の組合せを、変形性関節症を治療するための既存の治療薬と併用することができる。併用される適当な薬剤には、ピロキシカム、ジクロフェナクなどの標準的非ステロイド性抗炎症薬（以後ＮＳＡＩＤ）、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチラート、セレコキシブ、ロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬、コルチコステロイドなどの鎮痛薬および関節内療法およびヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）、シンヴィスクなどのヒアルロン酸が含まれる。
【０３３８】
また、本発明は、ヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳動物に本発明の組合せを投与することを含む、炎症過程および疾患を治療する方法、または治療するための医薬組成物に関し、前記炎症過程および疾患は、上記で定義した通りであり、前記阻害性組合せは、以下の条件下で１種類または複数の他の治療活性薬剤と併用される。
Ａ．）関節がひどく炎症を起こしている上に、同時に細菌、真菌、原虫および／またはウイルスに感染してしまった場合、前記阻害性組合せは、１種類または複数の抗生物質、抗真菌性、抗原虫性および／または抗ウイルス性治療薬と組み合わせて投与され、
Ｂ．）疼痛および炎症の多角的（ｍｕｌｔｉ−ｆｏｌｄ）治療が必要な場合、前記阻害性組合せは、基本的に、
（１）ＮＳＡＩＤ、
（２）Ｈ１受容体拮抗薬、
（３）キニンＢ１およびＢ２受容体拮抗薬、
（４）ＰＧＤ、ＰＧＦ、ＰＧＩ２およびＰＧＥ受容体拮抗薬からなる群から選択されるプロスタグランジン阻害薬、
（５）トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）阻害薬、
（６）５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害薬、
（７）ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４およびＬＴＢ４阻害薬、
（８）ＰＡＦ受容体拮抗薬、
（９）１種類または複数の親水基と一緒の金チオ基の形態の金、
（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制薬、
（１１）抗炎症性糖質コルチコイド、
（１２）ペニシラミン、
（１３）ヒドロキシクロロキン、
（１４）コルヒチンを含む抗痛風薬、アロプリノールを含むキサンチン酸化酵素阻害薬、およびプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄性薬剤からなる群から独立して選択される１種類または複数のメンバーを含む炎症の他のメディエータの阻害薬と組み合わせて投与され、
Ｃ．老いた哺乳動物において見いだされる疾患状態、症候群および症状を高齢の哺乳動物で治療する場合、前記阻害性組合せは、基本的に、
（１）記憶喪失および記憶障害を妨げる認知治療薬、
（２）ａ．利尿剤、
ｂ．血管拡張薬、
ｃ．βアドレナリン受容体拮抗薬、
ｄ．単独または中性エンドペプチダーゼ阻害薬と一緒でもよいアンギオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）、
ｅ．アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、
ｆ．レニン阻害薬、
ｇ．カルシウムチャネルブロッカー、
ｈ．交感神経遮断薬、
ｉ．α２アドレナリン作動薬、
ｊ．αアドレナリン受容体拮抗薬、および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（高コレステロール症治療薬）からなる群から選択され、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の影響を埋め合わせすることを目的とする抗高血圧薬および他の心血管薬、
（３）ａ．から選択される有糸分裂阻害薬、
ｉ．［１］ビンブラスチンおよび
［２］ビンクリスチンから選択されるビンカアルカロイドから選択される抗新生物薬、
（４）成長ホルモン分泌促進薬、
（５）強力な鎮痛薬、
（６）局所および全身麻酔薬、および
（７）Ｈ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬および他の胃保護薬からなる群から独立して選択される１種類または複数のメンバーと組み合わせて投与される。
【０３３９】
本発明の活性成分を、炎症の他のメディエータの阻害薬であって、基本的に、そのような阻害薬の種類および、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、アグリカネース阻害薬、ＴＡＣＥ阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ＩＬ−１プロセシングおよび放出阻害薬、ＩＬｒａ、Ｈ１受容体拮抗薬、キニンＢ１およびＢ２受容体拮抗薬、ＰＧＤ、ＰＧＦ−ＰＧＩ２、ＰＧＥ受容体拮抗薬などのプロスタグランジン阻害薬、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）阻害薬、５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害薬、ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４およびＬＴＢ４阻害薬、ＰＡＦ受容体拮抗薬、様々な親水基と一緒の金チオ基の形態の金、免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性糖質コルチコイド、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、抗痛風薬、例えばコルヒチン、キサンチン酸化酵素阻害薬、例えばアロプリノールおよび尿酸排泄性薬剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが含まれるそれらの例からなる群から選択される１種類または複数のメンバーを含む阻害薬と組み合わせて投与することができる。
【０３４０】
また、本発明の組合せを、エンドスタチン、アンギオスタチンなどの抗癌薬またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテールなどの細胞傷害性薬およびビンクリスチンなどのアルカロイド、およびメトトレキセートなどの代謝拮抗薬と併用することができる。
【０３４１】
また、本発明の組合せを、ヒドララジンなどの血管拡張薬、プロプラノロールなどのβアドレナリン受容体拮抗薬、ニフェジピンなどのカルシウムチャネルブロッカー、クロニジンなどのα２アドレナリン作動薬、プラゾシンなどのαアドレナリン受容体拮抗薬、ロバスタチンまたはアトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（高コレステロール症治療薬）から選択され、高血圧症を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症を含む心筋虚血、うっ血性心不全および心筋梗塞の影響を埋め合わせすることを目的とする抗高血圧薬および他の心血管薬と併用することができる。
【０３４２】
また、本発明の組合せを、１種類または複数の抗生物質、抗真菌性、抗原虫性、抗ウイルス性または類似の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０３４３】
また、本発明の組合せを、抗うつ薬などのＣＮＳ用薬（セルトラリンなど）、抗パーキンソン病薬（Ｌドーパ、リキップ、ミラペックスなど、セレギンやラサジリンなどのＭＡＯＢ阻害薬、タスマールなどのｃｏｍＰ阻害薬、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬およびニューロン一酸化窒素シンターゼの阻害薬）およびドネペジルなどの抗アルツハイマー病薬、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリホナートと併用することができる。
【０３４４】
また、本発明の組合せを、ロロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、フォソマックス（ｆｏｓｏｍａｘ）などの骨粗鬆症薬およびＦＫ−５０６、ラパマイシンなどの免疫抑制薬と併用することができる。
【０３４５】
また、本発明は、本発明の組合せの単独または目的の組合せを形成することになる１種類または複数の他の治療薬を加えた処方であって、前記の様々な薬物が様々な半減期を有し、比較的一様な投与を達成する様々な放出時間を有する前記薬物の徐放体を作成することによる処方、またはヒト以外の患者の場合、組合せにおいて使用される前記薬物は、供給組成物中で混合してお互いが存在する薬用供給剤形に関する。さらに、本発明によれば、組み合わせて投与される前記薬物の同時投与によって薬物の組合せが達成される、様々な剤形および投与経路による同時投与を含む同時投与、たとえ前記組合せを構成する個々の薬物が前記患者に同時に投与されていなくても、前記薬物の望ましい血漿中濃度が治療されている患者で維持される、異なるが規則的かつ連続的な投与スケジュールによる組合せの使用法が提供される。
【０３４６】
用語「薬物」は、語句「活性構成成分」、「活性化合物」、および「活性成分」と同義であり、セレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬が含まれ、さらに、上述の他の治療薬のうち１または２種類を含むことができる。
【０３４７】
本発明の方法は、１種類または複数の上記で列挙した疾患および障害に苦しむ哺乳動物を治療するためのヒトおよび動物薬に有用である。
【０３４８】
用語「哺乳動物」には、ヒト、ネコやイヌなどのコンパニオンアニマル、サルやチンパンジーなどの霊長類、ならびにウマ、ウシ、ブタ、ヒツジなどの家畜動物が含まれる。
【０３４９】
本明細書で使用する語句「家畜動物」は、肉および様々な副産物用に飼育される四足獣、例えば、畜牛およびウシ属の他のメンバーを含むウシ亜科の動物、家庭用ブタおよびイノシシ属の他のメンバーを含むブタ、ヒツジおよびヒツジ属の他のメンバーを含むヒツジ亜科の動物、家庭用のヤギおよびヤギ属の他のメンバーが含まれる飼い馴らされた四足獣、荷物運搬用の動物として使用するなどの特殊な仕事のために飼育される飼い馴らされた四足獣、例えば、家庭用のウマおよびウマ科、ウマ属の他のメンバーを含むウマ、または探索および監視の任務のために飼い馴らされた四足獣、例えば、家庭用のイヌおよびイヌ属の他のメンバーを含むイヌ科の動物、および主にリクリエーション目的で飼い馴らされた四足獣、例えば、ウマ属およびイヌ属のメンバー、ならびに家庭用のネコおよびネコ科、ネコ属の他のメンバーを含むネコ亜科の動物を指す。
【０３５０】
本発明の方法を実施するために必要なことは、バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の組合せを、治療されている状態を予防、抑制、または逆転するために治療上有効な量で投与することだけである。本発明の組合せは、以下に記載するように、直接、または医薬組成物として投与することができる。
【０３５１】
本発明の組合せの治療有効量、すなわち簡単に有効量は、一般的に、バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩については対象の体重１ｋｇあたり約１〜約３００ｍｇであり、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩については対象の体重１ｋｇあたり約１〜約３００ｍｇであろう。典型的な投与量は、組合せの各構成成分について標準体重の成人対象の場合に約１０〜約５０００ｍｇ／日であろう。臨床条件では、米国における例えば食品医薬品局（「ＦＤＡ」）などの規制機関が、特定の治療有効量を要求することがある。
【０３５２】
本発明の方法に従って治療されている上述の疾患および障害のうちいずれか１つの１種類または複数の症状を治療、予防、または逆転するために有効量すなわち治療有効量の本発明の組合せを何が構成するかを決定する際には、食品医薬品局のガイドライン、もしくは同等な機関からのガイドラインを含む医師または獣医師の経験、公表された臨床研究、対象の（例えば、哺乳動物の）年齢、性別、体重および一般状態、ならびに治療されている疾患、障害または状態のタイプおよび程度、および、もしあれば対象による他の投薬の使用に鑑み、医師または獣医師は一般にいくつかの要素を考慮することになる。したがって、投与量は、上述の範囲または濃度の範囲に入るか、個々の対象の要件、治療されている状態の重症度、および用いられている特定の治療的処方によってそのような範囲外、すなわち以下または以上になることがある。特定の状況に対して適切な投与量を決定することは、医学または獣医学の技術内である。一般に、特定の対象にとって最適条件に満たないより小さな用量の本発明の組合せを用いて治療を開始することがある。その後、その環境下で最適効果に達するまで用量を少しずつ増加させることができる。便宜のため、望ましい場合、全１日量を分割し、その日のうちに一部ずつ投与してもよい。
【０３５３】
ここでは手短に、以下により十分に説明する本発明の組合せの医薬組成物は、本発明の組合せを医薬品坦体と共に単位剤形中に処方することによって製造することができる。単位剤形のいくつかの例は、１つあるいはいくつかの数の用量単位が入った容器に包装され、個々の投与量に細分することができる錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性経口用液剤および懸濁剤、ならびに非経口用液剤である。あるいは、本発明の組合せの活性構成成分を別々に処方することができる。
【０３５４】
医薬品希釈剤を含む適当な医薬品坦体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル、乳糖およびショ糖などの糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ脂などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、水、寒天、アルギン酸、等張食塩水、およびリン酸緩衝溶液、ならびに医薬品処方で通常使用される他の適合性物質である。
【０３５５】
また、本発明において用いられる組成物は、着色剤、矯味剤、および／または保存剤などの他の成分を含有することができる。これらの材料は、もし存在するならば、通常は比較的少量で使用される。また、望ましい場合、組成物は、上記で列挙した疾患および障害のいずれかを治療するために広く用いられる他の治療薬を含有することができる。
【０３５６】
前述の組成物における活性成分であるバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の割合は、幅広い制限内で変化しうるが、実際上は、固体組成物中では少なくとも１０％および一次の液体組成物中では少なくとも２％の総濃度で存在することが好ましい。最も満足のいく組成物は、活性成分がかなり高い比率、例えば約９５％まで存在する組成物である。
【０３５７】
本発明の組合せの好ましい投与経路は、経口または非経口である。しかしながら、治療されている状態に応じて、別の投与経路が好ましいことがある。例えば、皮膚または関節に限局される状態を治療するためには、局所投与または注射による投与が好ましいことがある。経皮貼布による投与は、例えば、持続的投与が望ましい場合に好ましいことがある。
【０３５８】
当然のことながら、異なる投与経路には異なる用量が必要である。例えば、バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩のそれぞれ、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩のどちらに関しても、有用な静脈内（「ＩＶ」）投与量は５と５０ｍｇの間であり、有用な経口用量は２０と８００ｍｇの間である。用量は、上記で列挙した疾患の治療において使用されるか、記載されているように患者の要求に従って医師が決定するような投与量範囲内である。
【０３５９】
本発明の組合せは、任意の形態で投与することができる。投与は、単位剤形であることが好ましい。また、本発明において使用される本発明の組合せの単位剤形は、上述の疾患の治療において有用な他の化合物を含むことができる。本発明の組合せを投与するために有用な医薬処方物のさらなる説明を以下に示す。
【０３６０】
バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、および、もしあれば上述の他の化合物を含む本発明の組合せの活性構成成分は、一緒にまたは別々に処方し、一緒にまたは別々に投与することができる。使用される特定の処方および投与措置は、医学または薬学における当業者により、治療されている特定の患者および状態に合わせることができる。
【０３６１】
本発明の方法において、バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含む本発明の組合せを使用する利点には、治療有効投与量における、および治療有効投与量以上における組合せを含む化合物の非毒性の性質、調製の容易さ、化合物の忍容性が良好である事実、ならびに薬物の局所、ＩＶまたは経口投与の容易さが含まれる。
【０３６２】
別の重要な利点は、本発明の組合せが、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬ではないＭＭＰ−１３阻害薬を含有する同様の組合せと比べ、ＭＭＰ−１３の阻害に反応性の特定の疾患をより効果的に標的とし、望ましからぬ副作用もより少ないことである。その理由は、本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、架橋水分子を介して、ＭＭＰ−１３の触媒的亜鉛カチオンと直接的にも間接的にも連結、配位、または結合しないが、代わりに天然基質がＭＭＰ−１３と結合する異なる場所において結合するためである。アロステリックなＭＭＰ−１３結合部位の結合要件は、ＭＭＰ−１３に特有であり、その他のＭＭＰ酵素を上回ってＭＭＰ−１３を阻害するという本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の特異性を説明している。この結合様式は、当技術分野で報告されていない。実際に、従来技術のＭＭＰ−１３の阻害薬は、他のＭＭＰ酵素の触媒的亜鉛カチオンならびにＭＭＰ−１３の触媒的亜鉛カチオンと結合し、その結果、ＭＭＰ−１３酵素の著しく選択性の低い阻害薬である。
【０３６３】
したがって、本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害による望ましからぬ副作用がより少ないため、ＭＭＰ−１３の他の阻害薬よりも、または腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（「ＴＡＣＥ」）さえよりも治療上優れている。例えば、今日まで臨床的に試験された従来技術のほぼすべてのＭＭＰ阻害薬は、筋骨格症候群（「ＭＳＳ」）として知られる望ましからぬ副作用を示した。ＭＳＳは、複数のＭＭＰ酵素の阻害薬またはＭＭＰ−１などの特定のＭＭＰ酵素の阻害薬を投与することに関係している。従来技術のＭＭＰ−１３阻害薬とセレコキシブもしくはバルデコキシブ、または薬学的に許容できるそれらの塩との任意の組合せの代わりに本発明の組合せを投与することにより、ＭＳＳのタイプおよび重症度は著しく軽減されるであろう。本発明の組合せは、たとえ阻害薬がＭＭＰ−１３に対してある程度の選択性を示しても、上述のようにＭＭＰ−１３酵素の触媒的亜鉛カチオンと相互作用するＭＭＰ阻害薬と共にＣＯＸ−２選択的阻害薬が含まれる類似の組合せより優れている。
【０３６４】
また、本発明の組合せのこの利点は、米国食品医薬品局などの新薬承認を規制する機関が、たとえ２種類の組合せが臨床試験において同様に挙動するという起こりそうにない出来事があっても、上述の競合する類似の組合せに比べて本発明の組合せを承認する確率を著しく高めるであろう。これらの規制機関は、制限された個体群において薬物を試験する臨床試験は、薬物に関連する安全性問題を必ずしも明らかにするものではないことに気が付きつつあるため、他の事柄すべてが同等であれば、機関は、望ましからぬ副作用を生じる可能性が最も低い薬物を支持するであろう。
【０３６５】
別の重要な利点は、バルデコキシブおよびセレコキシブについて上述した独立性の抗炎症および疼痛軽減特性ならびにＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の疾患修飾特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは変形性関節症、炎症および／または疼痛に苦しむ患者に症状の軽減と軟骨破壊などの基礎疾患症状の予防または抑制との双方を提供することである。
【０３６６】
本発明の組合せの他の利点は、哺乳動物において疾患または障害を治療するための本発明の組合せの投与が、バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬がそれぞれ単独で投与された場合に使用されるより、使用される組合せのうちバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、および／またはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬のより低投与量を可能にすることである。別の期待される利点は、２種類の治療上有益な効果、例えば、軟骨損傷を抑制することおよび疼痛を軽減することが本発明の組合せにより得られることであり、組合せの単一活性成分ではこれらの効果のうち１種類だけが可能である。
【０３６７】
本発明の組合せにおいて利用される化合物のいくつかは、酸および／または塩基付加塩を含むがそれらに限定されない薬学的に許容できる塩をさらに形成することができる。酸付加塩は、塩基性化合物から形成されるが、塩基付加塩は酸性化合物から形成される。これらの形態はすべて、本発明の組合せにおいて有用な化合物の範囲内にある。
【０３６８】
本発明の組合せにおいて有用な塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導される非毒性塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される非毒性塩が含まれる。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜流酸塩、重亜流酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１を参照）。
【０３６９】
本発明の組合せにおいて有用な塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型の化合物を十分な量の望ましい酸と接触させることにより、従来の方法で非毒性塩を生成することによって調製する。遊離塩基型の化合物は、このように形成された酸付加塩を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基型の化合物を単離することによって再生することができる。本発明の方法によって調製される遊離塩基型の化合物は、溶解性、結晶構造、吸湿性などの特定の物理的性質において、それらの各酸付加塩体とは若干異なっているが、その他の点では、遊離塩基型の化合物およびそれらの各酸付加塩体は、本発明の目的に関して等価である。
【０３７０】
本発明の組合せにおいて有用な酸性化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、遊離酸型の化合物を、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンなどの非毒性金属カチオン、またはアミン、特に有機アミンと接触させることによって調製することができる。適当な金属カチオンの例には、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などが含まれる。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ、同上、１９７７を参照）。
【０３７１】
本発明の組合せにおいて有用な酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型の化合物を十分な量の望ましい塩基と接触させることにより、従来の方法で塩を生成することによって調製することができる。遊離酸型の化合物は、このように形成された塩を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸型の化合物を単離することによって再生することができる。本発明の組合せにおいて有用な遊離酸型の化合物は、溶解性、結晶構造、吸湿性などの特定の物理的性質において、それらの各塩体とは若干異なっているが、その他の点では、塩は、本発明の目的に関してそれらの各遊離酸と等価である。
【０３７２】
本発明の組合せにおいて有用なある種の化合物は、非溶媒和形、ならびに水和形を含む溶媒和形で存在することがある。一般的に、水和形を含む溶媒和形は、非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
【０３７３】
本発明の組合せにおいて有用なある種の化合物は、１個または複数個のキラル中心を有し、それぞれの中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在することがある。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物、ならびにそれらの混合物の任意のジアステレオマー体、鏡像異性体、またはエピマー体を利用することができる。
【０３７４】
さらに、本発明の組合せにおいて有用なある種の化合物は、１，２−二置換アルケニル基のエントゲーゲン（Ｅ）およびツザンメン（Ｚ）異性体または二置換環式基のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体などの幾何異性体として存在することがある。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物の任意のｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、エントゲーゲン（Ｅ）、またはツザンメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの混合物を利用することができる。
【０３７５】
本発明の組合せにおいて有用なある種の化合物は、２種類以上の互変異性体として存在することができる。化合物の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化、１，２−ヒドリド、１，３−ヒドリド、または１，４−ヒドリド移動などを介して相互転換することができる。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物の任意の互変異性体、ならびにそれらの混合物を利用することができる。
【０３７６】
バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびセレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩の合成は当技術分野においてよく知られており、工業規模の量の化合物でさえ製造するために行われてきた。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害薬の合成は、参照により本明細書に組み込まれている特許出願中に教示されている。
【０３７７】
本発明の組合せにおいて有用なバルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、セレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の合成用中間体は、上記で参照により組み込まれている、または有機化学の技術分野においてよく知られている様々な合成手順を適合させることにより有機化学の当業者によって調製することができる。これらの合成手順は、文献中、例えば２〜３例を挙げると、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２０００；Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．ＬａｒｏｃｋによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９；Ｗｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅによるシリーズＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８９；Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈによる教科書Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；またはＡｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙによるｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５に見いだすことができる。あるいは、当業者は、例えば、ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ、またはＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（以前はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ）、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なデータベースなどの広範囲にわたって入手可能なデータベースを検索することによって化学文献中に中間体を調製するのに有用な方法を見いだすことができる。
【０３７８】
本発明の組合せにおいて有用な化合物の調製は、商業ソースから購入することができる出発材料、試薬、溶媒、および触媒を使用するか、前述の参考文献または情報資源中の手順を適応させることによって容易に調製することができる。本発明の化合物を調製する際に有用な出発材料、試薬、溶媒、および触媒の商業ソースには、例えばＴｈｅ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの他の子会社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＢＡＣＨＥＭ、ＢＡＣＨＥＭ  Ａ．Ｇ．、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、またはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍが含まれる。
【０３７９】
本発明の組合せにおいて有用ないくつかの化合物の合成は、反応性官能基を含む出発材料、中間体、または反応生成物を利用することができる。化学反応中、反応性官能基を、用いる反応条件に対して実質的に不活性にする保護基により反応から保護することができる。保護基は、保護基が必要とされる反応ステップを行うのに先立って、出発材料に導入される。もはや保護基が必要なければ、保護基を除去することができる。バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩の合成中に保護基を導入し、その後でそれらを除去することは当技術分野では通常の技術である。保護基を導入し除去する手順は知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１中に言及されている。
【０３８０】
したがって、以下の、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどのカルボキシルアシル基、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、β−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基、ならびに、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルト−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンジルなどの他の基などの例えば保護基を利用し、アミノ、ヒドロキシル、および他の基を保護することができる。保護基を除去するための手順の例には、例えば、１０％パラジウム炭素などの水素化触媒の存在下で５０ｐｓｉの水素ガスを用いるＣＢＺ基の水素化分解、例えば、ジクロロメタンに溶かした塩化水素、ジクロロメタンに溶かしたトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを使用するＢＯＣ基の酸分解、フッ化物イオンによるシリル基の反応、および亜鉛金属によるＴＣＥＣ基の還元的切断が含まれる。
【０３８１】
本発明の組合せにおいて有用なバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩の調製は、参照により、特許、特許出願、および上述の特許出願刊行物に組み込まれている。
【０３８２】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の調製は、参照により以下の通り組み込まれている。
【０３８３】
１．ＭＭＰ−１３のキナゾリンアロステリックアルキン阻害薬の例
ＭＭＰ−１３のキナゾリン系アロステリックアルキン阻害薬などの式（Ａ）の化合物の合成は、どちらも２００１年１０月１２日に出願された本発明者他の同時係属の米国仮出願番号６０／３２９，１８１、および対応するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４中に記載され、それらから組み込まれている。
【０３８４】
当然のことながら、同時係属の米国仮出願番号６０／３２９，１８１、および対応するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４中のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬には、第一の骨格環、第一の骨格環と縮合した第二骨格環、第一の疎水基、および第一の水素結合受容基が含まれる。アルキン炭素−炭素三重結合は、第一の骨格環と第一の疎水基の間に位置し、第一の水素結合受容体の一部を形成する。
【０３８５】
２．ＭＭＰ−１３の他のアロステリックアルキン阻害薬の例
ＭＭＰ−１３の他のアロステリックアルキン阻害薬の合成は、２００１年１０月１２日に出願された本発明者他の同時係属の米国仮出願番号６０／３２９，２１６中に記載され、それらから組み込まれている。
【０３８６】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、様々なＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力について標準的アッセイで評価されてきた。本発明の化合物のＭＭＰ生物活性を評価するために使用されるアッセイはよく知られており、ＭＭＰ阻害薬および臨床症状を治療するためのそれらの使用の研究において当業者によりルーチンに使用される。例えば、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、後述のように、生物学的方法１または２に従ってＭＭＰ−１３の阻害について試験化合物をアッセイし、さらに生物学的方法３または４に従ってＭＭＰ−１３のアロステリックな阻害について試験化合物をアッセイすることにより容易に識別することができる。
【０３８７】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、完全長ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３触媒ドメインと比べてＭＭＰ−１３触媒ドメインの強力かつ選択的阻害薬であることが判明している。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害薬に関するＭＭＰ−１３触媒ドメインによる効力は、典型的には約０．００１μＭから約１μＭである。いくつかの化合物を、完全長ＭＭＰ−２、完全長ＭＭＰ−７、完全長ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１４触媒ドメインについてさらにスクリーニングし、他のこれらＭＭＰ酵素と比べてＭＭＰ−１３の選択的阻害薬であることが分かった。別のＭＭＰ酵素（完全長または触媒ドメイン）と比べたＭＭＰ−１３触媒ドメインに関するＭＭＰ−１３のアロステリック阻害薬の選択性は、比較ＭＭＰ酵素についての阻害薬のＩＣ５０をＭＭＰ−１３触媒ドメインについての阻害薬のＩＣ５０で割って決定されるように、典型的には５〜５０，０００倍であった。
【０３８８】
例示を目的として、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬の例、および様々なＭＭＰ酵素についての阻害プロフィールを以下に記載する。阻害プロフィールを決定するため、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を、様々なＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力について標準的アッセイで評価した。本発明の化合物のＭＭＰ生物活性を評価するために使用されるアッセイはよく知られており、ＭＭＰ阻害薬および臨床症状を治療するためのそれらの使用法の研究において当業者によりルーチンに使用される。
【０３８９】
これらのアッセイは、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトライド（ｔｈｉｏｐｅｐｔｏｌｉｄｅ）基質の加水分解を低下させる試験化合物の量を測定する。このようなアッセイは、参照により本明細書に組み込まれているＹｅ他（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２；３１（４５）：１１２３１〜１１２３５）により詳細に述べられている。このようなアッセイの１つを生物学的方法１において後述する。
【０３９０】
後述する特定の方法のいくつかは、対応する完全長酵素、ＭＭＰ−１３ではなくむしろＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、すなわちマトリクスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）を使用する。Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、Ｈｕｐｅ  Ｄ．、およびＪｏｈｎｓｏｎ  Ｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６；３：４０７〜４１８）により、ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害薬活性は、それぞれの完全長ＭＭＰ酵素に対する阻害薬活性を予測することがすでに明らかにされている。
【０３９１】
生物学的方法１
チオペプトライド基質は、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素がない場合、中性ｐＨ以下においては分解および加水分解をほとんど示さない。アッセイに広く利用される典型的なチオペプトライド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬのアッセイ混合物は、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（「ＨＥＰＥＳ」、ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００μＭチオペプトライド基質、および１ｍＭ  ５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有する。チオペプトライド基質濃度を、例えば、１０から８００μＭまで変化させ、ＫｍおよびＫｃａｔ値を得ることができる。４０５ｎｍにおける吸光度の変化は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｍａｘマイクロプレートリーダー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）で室温（２２℃）においてモニターする。チオペプトライド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ由来の生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドのＥ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１に基づく。マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害薬化合物を用い、および用いずにアッセイを行い、試験化合物の阻害活性を決定するために加水分解の量を比較した。
【０３９２】
それぞれの酵素について触媒活性の５０％阻害を引き起こすために必要な化合物のマイクロモル濃度であるそれぞれのＩＣ５０値を決定するため、様々な濃度において試験化合物を評価した。
【０３９３】
当然のことながら、ＭＭＰ−３ＣＤについて使用されるアッセイ緩衝液は、上述のｐＨ７．０におけるＨＥＰＥＳ緩衝液ではなくむしろｐＨ６．０における５０ｍＭ  Ｎ−モルホリノエタンスルホン酸塩（「ＭＥＳ」）とした。
【０３９４】
また、ＭＭＰ−１３の阻害について上記で述べた試験を適合させて使用し、マトリクスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を阻害する式（Ａ）の化合物の能力を決定した。得られた結果は、式（Ａ）の化合物が一般的に、試験した他のマトリクスメタロプロテイナーゼに関する同一化合物のＩＣ５０値に比べて約１００分の１であるＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値を有することを示している。
【０３９５】
生物学的方法２
いくつかの代表的なＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を、ＭＭＰ−１３を阻害するそれらの能力について評価した。化合物による他のＭＭＰに対する阻害薬活性は、例えば、ＭＭＰ−１ＦＬ（完全長間質性コラゲナーゼを指す）、ＭＭＰ−２ＦＬ（完全長ゼラチナーゼＡを指す）、ＭＭＰ−３ＣＤ（ストロメライシンの触媒ドメインを指す）、ＭＭＰ−７ＦＬ（完全長マトリライシンを指す）、ＭＭＰ−９ＦＬ（完全長ゼラチナーゼＢを指す）、ＭＭＰ−１３ＣＤ（コラゲナーゼ３の触媒ドメインを指す）、およびＭＭＰ−１４ＣＤ（ＭＭＰ−１４の触媒ドメインを指す）を用いて決定することができる。それぞれの酵素について加水分解活性の５０％阻害を引き起こすために必要な化合物のマイクロモル濃度であるそれぞれのＩＣ５０値を決定するため、様々な濃度において試験化合物を評価することができる。
【０３９６】
他のＭＭＰについての上記のアッセイの結果は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬がＭＭＰ酵素の強力な阻害薬であり、ＭＭＰ−１３の選択的阻害のため特に有用であることを証明している。この強力かつ選択的な阻害活性のため、これらの化合物は、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬と組み合わせ、ＭＭＰ酵素およびＣＯＸ−２により媒介される疾患、特にＭＭＰ−１３およびＣＯＸ−２により媒介される疾患を治療するのに特に有用である。
【０３９７】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、生物学的方法３または４において以下に記載する方法に従ってＭＭＰ−１３の阻害について試験化合物をアッセイすることにより容易に識別することができる。
【０３９８】
生物学的方法３
ＭＭＰ−１３ＣＤのアロステリックアルキン阻害薬を同定するための蛍光発生ペプチド−１基質ベースのアッセイ
最終アッセイ条件：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）
１０ｍＭ  ＣａＣｌ２
１０μＭ蛍光発生ペプチド−１（「ＦＰ１」）基質
０または１５ｍＭアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋｄ
２％ＤＭＳＯ（阻害薬試験化合物の有無にかかわらず）
０．５ｎＭ  ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素
ストック溶液：
１）１０×アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）＋１００ｍＭ  ＣａＣｌ２
２）１０ｍＭ  ＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍ、Ｍ−１８９５；「Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｓｓａｙｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ」、Ｋｎｉｇｈｔ  Ｃ．Ｇ．、Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ  Ｆ．、およびＭｕｒｐｈｙ、Ｇ．、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９２；２９６：２６３〜２６６）。ＤＭＳＯ０．４５７ｍＬにＦＰ１  ５ｍｇを溶かすことにより１０ｍＭストック溶液を調製する。
３）３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨ：ＡｃＮＨＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ  １５，９０３−４）２．２５ｇにＨ２Ｏ４ｍＬおよび１０×アッセイ緩衝液１ｍＬを加えることにより調製する。ＮａＯＨでｐＨを７．０に調整する。Ｈ２Ｏで１０ｍＬまで希釈する。最終溶液は、３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、および１０ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有する。
４）ＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）＋１０ｍＭ  ＣａＣｌ２
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：ストック濃度＝２５０ｎＭ。
６）酵素希釈緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．００５％ＢＲＩＪ３５界面活性剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ２０３７２８；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇｒａｄｅ、１０％）
手順（１つの９６ウエルマイクロプレートにつき）：
Ａ．アッセイ混合物を調製する：
１０×アッセイ緩衝液  １１００μＬ
１０ｍＭ  ＦＰ１  １１μＬ
３Ｍ  ＡｃＮＨＯＨ  ５５μＬまたはＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液  ５５μＬ
Ｈ２Ｏ  ８５００μＬ
Ｂ．ＭＭＰ−１３ＣＤを５ｎＭワーキングストックまで希釈する：
ＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）  ２２μＬ
酵素希釈緩衝液  １０７８μＬ
Ｃ．カイネティックアッセイを行う：
１．ウエルに阻害薬試験サンプル（１００％ＤＭＳＯ中）２μＬを分注する。
２．アッセイ混合物８８μＬを加え、泡を避けながら十分に混ぜる。
３．５ｎＭ  ＭＭＰ−１３ＣＤ  １０μＬにより反応を開始し、泡を避けながら十分に混ぜる。
４．室温において反応速度を直ちに測定する。
蛍光光度計：Ｆｍａｘ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  ＆  ＳＯＦＴＭＡＸ  ＰＲＯ  Ｖｅｒｓｉｏｎ１．１ソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ９４０８９）
プロトコルメニュー：
励起：３２０ｎｍ      発光：４０５ｎｍ
実行時間：１５分      間隔：２９秒
ＲＦＵｍｉｎ：−１０  ＲＦＵｍａｘ：２００
Ｖｍａｘ点：３２／３２
Ｄ．阻害薬試験化合物±ＡｃＮＨＯＨについて対照活性の％および／またはＩＣ５０を比較する。
【０３９９】
蛍光発生ペプチド−１基質、［（Ｍｃａ）Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ、カタログ番号Ｍ−１８９５］（ここで、「Ｍｃａ」は、（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチルであり、「Ｄｐａ」は、（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）である）の加水分解を用い、ＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害薬についてスクリーニングした。（Ｄｐａは、「Ｄｎｐ」という形に省略してもよい。）反応物（１００μＬ）は、０．０５Ｍ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７）、０．０１Ｍ塩化カルシウム、０．００５％ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（「Ｂｒｉｊ３５」）、０または１５ｍＭアセトヒドロキサム酸、１０μＭ  ＦＰ１、および０．１ｍＭ〜０．５ｎＭのＤＭＳＯ中の阻害薬（最終２％）を含有していた。
【０４００】
組換えヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（最終０．５ｎＭ）を加えて反応を開始させた後、室温においてマイクロプレートリーダーで３０分間まで４０５ｎｍ（３２０ｎｍにおける励起による）における蛍光の増加を連続的にモニターすることにより、ＦＰ１加水分解の初期速度を決定した。あるいは、エンドポイント読取を用いて反応速度を決定することもできるが、ただし、酵素の添加前に記録した溶液の初期蛍光を、反応混合物の最終蛍光から減じることとする。阻害薬は、例えば、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭなどの様々な濃度値においてアッセイした。次いで、Ｙ軸上の阻害実験について観察された対照活性の非阻害実験に対する割合（すなわち、（阻害薬を用いた速度）／（阻害薬を用いない速度）×１００）に対して阻害薬濃度をＸ軸にプロットし、ＩＣ５０値を決定した。この決定を、アセトヒドロキサム酸の存在下、および非存在下で行った実験について行った。データは、式：対照活性パーセント＝１００／［１＋（（［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓｌｏｐｅ）］（ここで、［Ｉ］は、阻害薬濃度であり、ＩＣ５０は、対照に比べて反応速度が５０％阻害される阻害薬の濃度であり、ｓｌｏｐｅは、非線形最小二乗曲線あてはめ式回帰を用いる曲線の変曲点におけるＩＣ５０曲線の傾きである）にあてはまった。
【０４０１】
結果は、ＩＣ５０Ｒａｔｉｏ（＋／−）比として表すことができ、これは、ＭＭＰ−１３に関する阻害薬およびＭＭＰ−１３の触媒的亜鉛に対する阻害薬のＩＣ５０を、ＭＭＰ−１３の触媒的亜鉛に対する阻害薬なしのＭＭＰ−１３に関する阻害薬のＩＣ５０で割った比を意味する。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬は、１未満のＩＣ５０Ｒａｔｉｏ（＋／−）比を有し、例えばＡｃＮＨＯＨなどのＭＭＰ−１３の触媒的亜鉛に対する阻害薬と相乗的である。特に別段の指定のない限り、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬ではない化合物はこのアッセイにおいて不活性であるか、１を超えるＩＣ５０Ｒａｔｉｏ（＋／−）を有する。結果は、生物化学においてよく知られている速度論的実験により確認することができる。
【０４０２】
生物学的方法４
マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）のアロステリックアルキン阻害薬を同定するための蛍光発生ペプチド−１基質ベースのアッセイ：
生物学的方法３と同様の方法で、アセトヒドロキサム酸の代わりに１，１０−フェナントロリンを用いてアッセイを実行し、ＭＭＰ−１３ＣＤのアロステリックアルキン阻害薬を同定する。
【０４０３】
動物モデルを用い、本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、もしくはそれらのＮ−オキシドが、軟骨損傷を予防、治療、および抑制するのに、したがって、例えば変形性関節症を治療するのに有用であることを立証することができる。
【０４０４】
生物学的方法５
以下のアッセイにおいて試験化合物をスクリーニングすることにより、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬を同定することができる。
【０４０５】
ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−１アッセイ：
健常志願者から得たヒト末梢血を、３．８％クエン酸ナトリウム溶液で１／１０の容積まで希釈することができる。直ちに、得られた多血小板血漿を、１２ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および１．２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する０．１４Ｍ塩化ナトリウムで洗浄することができる。次いで、血小板を、血小板緩衝液（０．２％ＢＳＡおよび２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含有するＨａｎｋｓ緩衝液（Ｃａ非含有））で洗浄することができる。最後に、ヒト洗浄血小板（ＨＷＰ）を、２．８５×１０８細胞／ｍｌの濃度で血小板緩衝液中に懸濁し、使用するまで室温に保存することができる。ＨＷＰ懸濁液（７０μｌアリコート、最終２．０×１０７細胞／ｍｌ）を９６ウエルＵ底プレート中に置き、１２．６ｍＭ塩化カルシウムの１０μｌアリコートを加えることができる。血小板を、３７℃において１５分間、ＤＭＳＯに溶かした試験化合物（０．１〜１００μＭ）（最終濃度；０．０１％未満）を含むＡ２３１８７（最終１０μＭ、Ｓｉｇｍａ）と共にインキュベートすることができる。ＥＤＴＡ（最終７．７ｍＭ）を加えることによって反応を停止させ、製造業者の手順に従いラジオイムノアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いることにより、上清中のＴｘＢ２を定量することができる。
【０４０６】
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−２アッセイ：
ヒト細胞ベースのＣＯＸ−２アッセイは、既報（Ｍｏｏｒｅ他、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．、４５、５４、１９９６）のように行うことができる。９６ウエル平底プレート中のコンフルエントなヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Ｍｏｒｉｎａｇａ）を、２％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０  ８０ｍｌで洗浄し、３７℃において２４時間、ｈＩＬ−１β（最終濃度３００Ｕ／ｍｌ、Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共にインキュベートすることができる。洗浄後、活性ＨＵＶＥＣを、３７℃において２０分間、ＤＭＳＯに溶かした試験化合物（最終濃度；０．１ｎＭ〜１μＭ）（最終濃度；０．０１％未満）と共にインキュベートし、３７℃において１５分間、０．２％ＢＳＡ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含有するＨａｎｋｓ緩衝液に溶かしたＡ２３１８７（最終濃度３０ｍＭ）で刺激することができる。ラジオイムノアッセイ法（抗体；Ｐｒｅｓｅｐｔｉｖｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＳＰＡ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いることにより、上清中のＰＧＩ２の安定代謝産物である６−ケト−ＰＧＦ１αを定量することができる。
【０４０７】
イヌｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ：
以下のイヌ細胞ベースのＣＯＸ１およびＣＯＸ−２アッセイは、Ｒｉｃｋｅｔｔｓ他、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ２  ｂｙ  Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９（１１）、１４４１〜１４４６に報告されている。
【０４０８】
イヌＣＯＸ−１活性を評価するプロトコル：
アッセイを実施することができる前日に、ＤＭＳＯ  ０．１ｍＬ／Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）９．９ｍＬにより試験化合物を可溶化および希釈し、４℃において一夜保存することができる。アッセイを実施することができる日に、クエン酸血をドナーのイヌから採取し、室温において２５分間、１９０×ｇで遠心分離し、次いで、得られた多血小板血漿を先の手順のために新たな管に移すことができる。血小板を、室温において１０分間、１５００×ｇで遠心分離することにより洗浄することができる。血小板を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨａｎｋ’ｓ緩衝液（Ｃａ非含有）を含む血小板緩衝液で洗浄することができる。次いで、血小板サンプルを１．５×１０７／ｍＬに調整した後、塩化カルシウム溶液と一緒にカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）５０μｌをプレート中の試験化合物希釈液５０μｌに加え、Ａ２３１８７  １．７μＭおよびＣａ  １．２６ｍＭの最終濃度を作り出すことができる。次いで、イヌ洗浄血小板１００μｌを加え、サンプルを３７℃において１５分間インキュベートした後、７７ｍＭ  ＥＤＴＡ２０μｌを加えることによって反応を停止させることができる。次いで、プレートを４℃において１０分間、２０００×ｇで遠心分離した後、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）により、上清５０μｌをトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）についてアッセイすることができる。ＴＸＢ２のｐｇ／ｍＬを、それぞれのプレート上に含まれる標準直線から算出し、それから試験化合物についてＣＯＸ−１の阻害パーセントおよびＩＣ５０値を算出することが可能である。
【０４０９】
イヌＣＯＸ−２活性を評価するプロトコル：
ＤＨ８２と呼ばれるＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎからのイヌ組織球腫（マクロファージ様）細胞系を、様々な試験化合物のＣＯＸ−２阻害活性を評価するためのプロトコルをセットアップする際に使用することができる。これらの細胞のフラスコにＬＰＳ１０μｇ／ｍＬを加えた後、フラスコ培養液を一夜インキュベートすることができる。ＣＯＸ−１プロトコルについて上記に述べたのと同じ試験化合物希釈液をＣＯＸ−２アッセイに用い、アッセイを実施することができる前日に調製することができる。スクレイピングにより培養フラスコから細胞を収集し、次いで、１％ウシ胎児血清と混ぜた最小イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、２分間１５００ｒｐｍで遠心分離し、３．２×１０５細胞／ｍＬの濃度に調整することができる。試験化合物希釈液５０μｌに、ＭＥＭに溶かしたアラキドン酸５０μｌを加え、１０μＭの最終濃度とし、細胞懸濁液１００μｌも加えて最終濃度１．６×１０５細胞／ｍＬとすることができる。試験サンプル懸濁液を１時間インキュベートし、次いで４℃において１０分間、１０００ｒｐｍで遠心分離した後、それぞれの試験化合物サンプルの５０μｌアリコートをＥＩＡプレートに送ることができる。ＥＩＡを、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）について行い、ＰＧＥ２のｐｇ／ｍＬ濃度を、それぞれのプレート上に含まれる標準直線から算出することができる。このデータから、試験化合物についてＣＯＸ−２の阻害パーセントおよびＩＣ５０値を算出することが可能である。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害の検討を数カ月にわたって繰り返し行うことができる。結果を平均し、単一のＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比を算出する。
【０４１０】
当技術分野では、Ｃ．Ｂｒｉｄｅａｕ他、Ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．４５、６８〜７４（１９９６）に記載の方法などの、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２用の全血アッセイが知られている。これらの方法は、必要に応じネコ、イヌまたはヒトの血に応用することができる。
【０４１１】
生物学的方法６
ラットにおけるカラゲナン誘発足浮腫
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）を一夜絶食させることができる。右後肢の足首の上にマーカーを用いて線を引き、プレシスモメータ（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ）を用いる水置換により足容積（Ｖ０）を測定することができる。動物に、ビヒクル（０．１％メチルセルロースまたは５％ツイーン８０）あるいは試験化合物（体重１００ｇあたり２．５ｍｌ）を経口投与することができる。１時間後、動物の右後肢に□−カラゲナン（食塩水に溶かした１％ｗ／ｖ懸濁液０．１ｍｌ）を皮内注射し（Ｗｉｎｔｅｒ他、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１１１、５４４、１９６２；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ他、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．、２５、１６２９、１９７５）、３時間後、足容積（Ｖ３）を測定し、容積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を算出することができる。古典的ＮＳＡＩＤにより達成可能な最大阻害は６０〜７０％であることから、ＥＤ３０値を算出することができる。
【０４１２】
生物学的方法７
ラットにおける胃潰瘍形成
試験化合物の胃潰瘍発生性は、従来の方法（Ｅｚｅｒ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２８、６５５、１９７６；Ｃａｓｈｉｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２９、３３０〜３３６、１９７７）の変更によって評価することができる。一夜絶食させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）に、ビヒクル（０．１％メチルセルロースまたは５％ツイーン８０）あるいは試験化合物（体重１００ｇあたり１ｍｌ）を経口投与することができる。６時間後、頸部脱臼により動物を致死させることができる。胃を摘出し、１％ホルマリン溶液（１０ｍｌ）で膨張させることができる。より大きな曲率に沿って切開することにより胃を開くことができる。少なくとも１個の胃潰瘍または出血性糜爛（斑状出血を含む）を示したラット数から、潰瘍形成の発生率を算出することができる。実験中、動物には餌および水を摂取させなかった。
【０４１３】
生物学的方法８
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性阻害のイヌ全血ｅｘ  ｖｉｖｏでの決定
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性に対する試験化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害能力は、イヌ全血に対するｅｘ  ｖｉｖｏ手順を用いて評価することができる。３頭のイヌには、０．５％メチルセルロースビヒクルに溶かした試験化合物５ｍｇ／ｋｇを経口強制投与し、３頭のイヌは未処置とすることができる。投与に先立って、０時間の血液サンプルを試験におけるすべてのイヌから集め、続いて投与後２および８時間後に血液サンプルを集めることができる。（Ａ）ＣＯＸ−１活性決定のためのトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）の産生を刺激する最終濃度５０μＭとしたカルシウムイオノフォアＡ２３１８７、あるいは（Ｂ）ＣＯＸ−２活性決定のためのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の産生を刺激する最終濃度１０μｇ／ｍＬとしたリポ多糖（ＬＰＳ）２μＬを入れた試験管を用意することができる。対照として、非刺激ビヒクルを入れた試験管を使用することができる。上述のそれぞれの試験管に血液サンプル５００μＬを加えた後、３７℃においてカルシウムイオノフォア含有試験管の場合には１時間、ＬＰＳ含有試験管の場合には一夜インキュベートすることができる。インキュベーション後、凍結血漿サンプルを解凍した後に起きることがある血漿の凝固を防ぐため、ＥＤＴＡ１０μＬを加えて最終濃度０．３％とすることができる。インキュベートしたサンプルを４℃において遠心分離し、得られる血漿サンプル約２００μＬを集め、ポリプロピレンの９６ウエルプレート中に−２０℃で保存することができる。この試験のエンドポイントを決定するため、Ｃａｙｍａｎから入手できる酵素免疫測定法（ＥＩＡ）キットを用い、抗体に対するトレーサーの競合的結合の原理および比色分析によるエンドポイント決定を使用してＴＸＢ２およびＰＧＥ２の産生を測定することができる。血漿サンプルを希釈し、診断または研究用ツールキットにおいて提供されると思われる標準的量の範囲、すなわちＴＸＢ２については１／５００、ＰＧＥ２については１／７５０に近づけることができる。
【０４１４】
ＣＯＸ阻害は、測定された阻害パーセントが未処置対照について測定された阻害パーセントより大きい場合に観察される。上表における阻害パーセントは、以下の式に従って直接算出される。
阻害％（２時間）＝（（ｔ＝０におけるＰＧＥ２）−（ｔ＝２におけるＰＧＥ２））／（ｔ＝０におけるＰＧＥ２）
【０４１５】
データ解析
Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用の統計プログラムパッケージ、ＳＹＳＴＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ，ＩＮＣ．）およびＳｔａｔＶｉｅｗ（Ａｂａｃｕｓ  Ｃｅｎｃｅｐｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用することができる。試験化合物処置群と対照群の差は、ＡＮＯＶＡを用いて検定することができる。ＩＣ５０（ＥＤ３０）値は、濃度（投与量）対阻害パーセントのｌｏｇ−直線回帰直線用の式から算出することができる。
【０４１６】
上述の選択的ＣＯＸ−２阻害薬は、上述の方法のうち少なくとも１つにより識別されるか、識別される可能性があり、イヌあるいはヒトアッセイのいずれかにおいてＣＯＸ−２の阻害に関して０．００１μＭ〜３μＭのＩＣ５０値を示すか、示すであろう。
【０４１７】
上述のように、ＣＯＸ−２選択性は、ＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値に関する比によって決定することができる。一般に、５を超えるＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害比を示す化合物は、十分なＣＯＸ−２選択性を有すると言うことができる。
【０４１８】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の軟骨損傷を抑制し、疼痛を軽減し、変形性関節症を治療する新たに発見された能力は、後述の動物モデルで証明することができる。軟骨損傷ならびに疼痛および／または炎症を治療するための本発明の組合せの活性は、以下に述べる生物学的方法９または１０の手順によって測定することができる。
【０４１９】
生物学的方法９
軟骨損傷のラットモデル（「ＭＩＡラット」）におけるモノヨード酢酸ナトリウム誘発性変形性関節症
このモデルにおける変形性関節症の誘発による最終結果の１つは、組織学的分析によって判定されるように、トルイジンブルー染色の喪失および骨棘の形成を特徴とする患部関節内での変形性関節症状態の発症である。この組織学的変化に伴うのは、患部関節を含む四肢のうち後肢重量配分に対する影響、生化学分析による関節中のプロテオグリカンもしくはヒドロキシプロリンの増量の存在、または変形性関節症病変の組織病理学的分析からも明らかな関節軟骨の濃度依存的な破壊である。
【０４２０】
一般に、ＭＩＡラットモデルでは、０日目に、雄性ウィスターラット（１５０ｇ）の関節炎になった右の関節と健康な左の関節との間で後肢重量差を、インキャパシタンステスター（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）、モデル２ＫＧ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｆｏｌｋ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）により決定する。インキャパシタンステスターは、ラットの前肢を支える外向きに傾斜した前面、および本決定を手助けする各後肢につき１個の重量検出パッド２個を備えるチャンバーを上部に有している。次いで、ラットをイソフルオリン（ｉｓｏｆｌｕｏｒｉｎｅ）で麻酔し、膝蓋下靱帯からモノヨード酢酸塩（「ＭＩＡ」）１．０ｍｇを右の後肢膝関節に注入する。ＭＩＡの関節への注入は、解糖の阻害および周囲の軟骨細胞の最終的な死をもたらす。ラットには、さらにＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、もしくは薬学的に許容できるそれらの塩を含む、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せなどの本発明の組合せか、ビヒクル（この場合は水）を毎日、１４日間または２８日間投与する。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩も、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩も、それぞれ独立して、通常１日につきラット１ｋｇ当たり３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量で投与するが、組合せのそれぞれの構成成分は独立して、試験される組合せの要件に従い、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、または１００ｍｇ／ｋｇ／日などの他の投与量で投与してもよい。このモデルにおけるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、およびセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩の適切な用量を決定することは、医薬品分野における通常の技術のレベルに十分含まれる。このモデルにおけるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、およびセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩の投与は、経口投与または浸透圧ポンプを介する静脈内投与によって行ってもよい。さらに、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、およびセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩の投与は、両薬物の同時処方として同時に、最適な薬物送達プロフィールによる本発明の組合せのそれぞれの薬物の独立した処方により同時に、または１つの薬物の独立した処方の投与に続いて、所定の時間後の本発明の組合せの他の薬物の独立した処方の投与などの非同時であってもよい。２週間試験の場合は７および１４日後、４週間試験の場合は７、１４、および２８日後、後肢重量配分を再決定する。通常、ビヒクルだけを投与された動物は、右後肢よりも罹患していない左後肢に多くの重量をかけるが、本発明の組合せを投与された動物は、後肢間により正常な（すなわち、むしろ健康な動物に近い）重量配分を示す。この重量配分の変化は、関節軟骨損傷の度合いと比例していた。後肢関節機能の変化の抑制率は、処置動物と対照動物を対比した後肢重量配分の変化率として計算する。例えば、２週間試験の場合、
後肢関節機能の変化の抑制率は以下の数式で表され、
【０４２１】
【数１】
2006502114.tif 000050
式中、ΔＷＣは、１４日目に測定したビヒクルだけを投与された対照動物の健康な左足と関節炎になった足の間の後肢重量差であり、
ΔＷＧは、１４日目に測定した本発明の組合せを投与された動物の健康な左足と関節炎になった足の間の後肢重量差である。
【０４２２】
ＭＩＡラットモデルにおける生化学的または組織病理学的エンドポイントを測定するため、上記試験における動物の一部を致死させ、変形性関節症になった右膝関節と対側の左膝関節の双方における遊離プロテオグリカンの量を生化学分析により決定することができる。対側の左膝関節における遊離プロテオグリカンの量は、健康な関節における遊離プロテオグリカンの量に見合うベースライン値を提供する。本発明の組合せを投与された動物の変形性関節症になった右膝関節におけるプロテオグリカンの量、およびビヒクルだけを投与された動物の変形性関節症になった右膝関節におけるプロテオグリカンの量を、対側の左膝関節におけるプロテオグリカンの量と独立に比較する。変形性関節症になった右膝関節において失われたプロテオグリカンの量を、対側の左膝関節対照に比べたプロテオグリカンの喪失率として表す。プロテオグリカン喪失の抑制率は、｛［（ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン喪失（％））−（本発明の組合せによる関節からのプロテオグリカン喪失）］÷（（ビヒクルによる関節からのプロテオグリカン喪失（％））｝×１００として算出することができる。
【０４２３】
プロテオグリカン喪失の分析から予想されるＭＩＡラットデータは、本発明の組合せが、ヒトを含む哺乳動物の患者において軟骨損傷および炎症を抑制し、かつ／または疼痛を軽減するのに有効であることを立証するであろう。
【０４２４】
経口投与によるこれらの試験の結果は、「ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）」（ＩＪＦＬは、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｉｎｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎを意味する）、「ＳＤＣＥＳ」（ＳＤＣＥＳは、Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｅｃｒｅａｓｅ  Ｉｎ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙを意味する）、および「ＳＩＪＷＨＬＥ」（ＳＩＪＷＨＬＥは、Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  Ｊｏｉｎｔｓ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｈｉｎｄ  Ｌｉｍｂ  Ｅｒｏｓｉｏｎを意味する）と名付けた欄内に表の様式で示すことができる。
【０４２５】
後肢の侵食がない対象の比率は、Ｅｘａｃｔ  Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌコクラン−アーミテッジ傾向検定（ＳＡＳ（登録商標）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１９９９）により分析した。コクラン−アーミテッジ傾向検定は、陽性または「あり」のレスポンダーの比率が、治療のレベルの増加に伴って増加するか減少するかを判定したいと思う場合に用いられる。この試験の場合、関節侵食のない動物の数は、投与量の増加に伴って増加することが予想される。
【０４２６】
リジット分析を使用し、全体の侵食重症度の差を判定した。このパラメータは、侵食グレード（０＝侵食なし、Ｉ＝表層または中層に広がる侵食、またはＩＩ＝深層侵食）と領域（小、中および大、各スコアにおける最大の侵食の領域を３分の１に分割して数量化する）の両者を同時に考慮に入れている。この分析は、重症度の各単位は異なることを認めるが、単位間の数学的関係を想定していない。
【０４２７】
軟骨損傷ならびに炎症および／または疼痛に対する本発明の組合せの効果を測定するための別の動物モデルは、生物学的方法１０において以下に述べる。
【０４２８】
生物学的方法１０
ウサギにおける実験的変形性関節症の誘発（「ウサギにおけるＥＯＡ」）：
正常なウサギに麻酔をかけ、右膝の前中央部の切開を行う。前十字靱帯を露出させ切除する。傷を閉じ、個別のケージに動物を収容し、運動させて自由に餌を与える。ウサギには、ビヒクル（水）か、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、およびセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩についてそれぞれ独立して決定された３０ｍｇ／ｋｇ／投与または１０ｍｇ／ｋｇ／投与で１日３回本発明の組合せを投与するが、組合せのそれぞれの薬物は、試験される組合せの要件に従い、例えば、３回の２０ｍｇ／ｋｇ／日または３回の６０ｍｇ／ｋｇ／日などの他の投与量で投与してもよい。手術から８週間後にウサギを安楽死させ、各動物から脛骨の近位端および大腿骨の遠位端を摘出する。
【０４２９】
肉眼視的グレーディング
大腿骨顆部および脛骨高平部上の軟骨変化を、解剖顕微鏡（Ｓｔｅｒｅｏｚｏｏｍ、Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）の下で個別に類別する。侵食の深さは、以下のように０〜４のスケールに類別する。グレード０＝正常表面；グレード１＝最小限の原線維化または表面のわずかに黄色がかった変色；グレード２＝表層または中層のみに広がる侵食；グレード３＝深層に広がる侵食；グレード４＝軟骨下骨まで広がる侵食。表面積変化を測定し、ｍｍ２で表す。代表的な標本は組織学的グレーディングにも使用することができる（下記参照）。
【０４３０】
組織学的グレーディング
大腿骨顆部および脛骨高平部の病変領域からの軟骨の矢状切片について組織学的評価を行う。連続的に切片（５ｕｍ）を調製し、サフラニン−Ｏで染色する。ＯＡ病変の重症度は、Ｍａｎｋｉｎ他の組織学的−組織化学的スケールを用い２名の独立した観察者が０〜１４のスケールで類別する。このスケールは、サフラニン−Ｏ染色の消失（スケール０〜４）、細胞変化（スケール０〜３）、血管によるタイドマーク（ｔｉｄｅｍａｒｋ）の侵襲（スケール０〜１）および構造的変化（スケール０〜６）に基づいてＯＡ病変の重症度を評価する。最後のスケールでは、０は、正常な軟骨構造を表し、６は、軟骨下骨に至るまでの軟骨の侵食を表す。採点システムは、複数の切片における最も激しい組織学的変化に基づいている。
【０４３１】
内側および外側の膝区画からの滑膜の代表的標本を、基底組織から切除する。標本を固定し、包埋し、上記のように切片（５ｕｍ）を作成し、ヘマトキシリン−エオシンで染色する。各区画について、２個の滑膜標本を採点の目的で検査し、各区画からの最高スコアを残しておく。平均スコアを計算し、膝全体の単位として見なす。滑膜炎の重症度は、３種の組織学的基準：滑膜表層細胞（ｌｉｎｉｎｇ  ｃｅｌｌ）過形成（スケール０〜２）；絨毛過形成（スケール０〜３）、および単核細胞および多形核細胞による細胞浸潤の度合い（スケール０〜５）を加え、２名の独立した観察者が０〜１０のスケールで類別し、０は正常な構造を表す。
【０４３２】
統計的分析
平均値およびＳＥＭを計算し、統計的分析は、マン−ホイットニーＵ検定を用いて行った。
【０４３３】
これらの試験の結果は、本発明の組合せが、脛骨高平部上の病変、およびおそらく脛骨内または大腿骨顆部上の損傷の大きさを減少させるばかりでなく、測定すれば疼痛軽減効果を示すと予想されるであろう。結論として、これらの結果は、本発明の組合せが、軟骨への損傷および疼痛に対する有意な抑制効果を有することを示すであろう。
【０４３４】
上記の試験は、本発明の組合せが、軟骨損傷および炎症の抑制および／または疼痛の軽減に有効であり、したがってヒトにおける変形性関節症または関節リウマチ、および他の哺乳動物の障害の治療に有用であることを立証するであろう。このような治療は、疼痛もしくは炎症および他の二次的症状を緩和するに過ぎない既存の治療を上回る明確な利点を提供する。このモデルにおける本発明の組合せの有効性は、本発明の組合せが、軟骨損傷、疼痛および／または炎症を予防および／または治療する際に臨床的に有用な効果を有することを示すであろう。
【０４３５】
上記に列挙した疾患を治療するための、本発明の方法によるセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の哺乳動物への投与は、必ずではないが、医薬品剤形で化合物、またはその塩を投与することによって行うことが好ましい。
【０４３６】
セレコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、バルデコキシブ、または薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、本発明の方法に従い、多種多様な経口用または非経口用医薬品剤形で調製し、かつ投与することができる。すなわち、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、注入により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内投与することができる。また、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、吸入により、例えば鼻腔内投与することができる。さらに、セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、経皮投与することができる。当業者には明らかであるが、以下の剤形は、活性成分としてセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含むことができる。活性化合物は一般に、製剤の約５重量％から約９５重量％の濃度で存在する。
【０４３７】
セレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩（すなわち、活性成分）から医薬組成物を調製する場合、薬学的に許容できる坦体は、固体または液体のどちらであってもよい。固形製剤が好ましい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体坦体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封止材料としての機能を果たす１種類または複数の物質であってよい。
【０４３８】
散剤では、坦体は、細かく粉砕した活性成分との混合物中にある細かく粉砕した固体である。静脈内投与すなわち注入による投与に適した散剤は、凍結乾燥してもよい。
【０４３９】
錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する坦体と適当な比率で混ぜ、望ましい形および大きさに圧縮する。
【０４４０】
散剤および錠剤は、活性成分を全体で約５％から約７０％まで含有することが好ましい。適当な坦体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点のワックス、カカオ脂などである。用語「製剤」には、他の坦体の有無にかかわらず、ある坦体によって活性成分が取り囲まれているため、坦体と関連しているカプセルを提供する坦体としての封止材料を含む活性成分の処方が含まれることを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０４４１】
坐剤を調製する場合、脂肪酸グリセリドやカカオ脂の混合物などの低融点のワックスをまず融解し、その中に活性成分を撹拌しながら均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を手頃なサイズの金型に注ぎ込み、冷却させることによって固化させる。
【０４４２】
液体製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注入の場合、液体製剤を、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。
【０４４３】
経口使用に適した水性液剤は、水に活性成分を溶かし、望みに応じて適当な着色剤、香料、安定化剤、および粘稠剤を加えることによって調製することができる。
【０４４４】
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、他のよく知られた懸濁化剤などの粘性材料と共に細かく粉砕した活性成分を水に分散させることによって調製することができる。
【０４４５】
使用直前に経口投与用の液体製剤に変換することを意図した固形製剤も含まれる。このような液体には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分の他に、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散媒、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０４４６】
医薬品製剤は、単位剤形であることが好ましい。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位剤形は、包装した製剤、小さく包んだ錠剤、カプセル剤、バイアルまたはアンプル中の散剤などの個々の量の製剤が入った包装であってもよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体であってもよく、または包装されたそれらの適当数のいずれかであってもよい。
【０４４７】
単位投与量製剤中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途および効力に従い、０．０１から１０００ｍｇまで、好ましくは１から５００ｍｇまで変える、または調整することができる。望ましい場合、組成物は、他の適合性の治療薬を含有することもできる。
【０４４８】
上記に列挙した疾患を治療するための薬剤としての治療的使用法では、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、あるいはそれらとバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩との組合せは、治療されている疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療するのに有効な投与量で投与される。活性成分を毎日約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が有効である。活性成分約２５ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの１日量範囲が好ましい。しかしながら、用量は、患者の要件、治療されている状態の重症度、および本発明の組合せにおいて用いられている特定のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、およびバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩に応じて変えてもよい。特定の状況に対する適切な用量の決定は、前述のように当業者の範囲内にある。典型的な用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇまで、理想的には約２５ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇまでであり、治療されている特定の疾患または障害を治療するのに有効な量である。
【０４４９】
イヌ用の好ましい組成物は、場合により治療されるイヌの飲料水に加えられる溶液、懸濁液、エマルジョン、逆エマルジョン、エリキシル、エキス、チンキおよび濃縮物からなる群から選択される摂取可能な液体経口剤形を含む。これらの液体剤形のいずれかは、当技術分野でよく知られている方法に従って処方された場合、治療されているイヌに直接投与してもよく、または治療されているイヌの飲料水に加えてもよい。一方、濃厚液体は、まず所与の量の水に加えるように処方され、イヌに直接投与するため、またはイヌの飲料水に加えるため、そこから一定量を抜き取ることができる。
【０４５０】
好ましい組成物は、バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩の遅延放出、持続放出および／または制御放出を提供する。そのような好ましい組成物には、軟骨破壊の４０％以上の抑制を生み出し、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１６時間、より好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも３倍の活性成分の血漿中濃度をもたらすような剤形がすべて含まれる。軟骨破壊の４０％以上の抑制を生み出し、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の活性成分の血漿中濃度をもたらす剤形が前述の剤形に含まれることが好ましい。軟骨破壊の５０％以上の抑制を生み出し、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の活性成分の血漿中濃度をもたらす剤形が含まれることがより好ましい。
【０４５１】
以下の処方例１〜８は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、およびバルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩が別々に、前述のようにそれぞれ独立して処方されている本発明の医薬組成物を例示している。処方が、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤を含む場合、それらの処方は、軟骨損傷治療に有効な量または抗変形性関節症に有効な量のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を含有する。処方が、バルデコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩、またはセレコキシブ、もしくは薬学的に許容できるその塩を含む場合、それらの処方は、疼痛軽減に有効な量または抗炎症に有効な量のバルデコキシブまたはセレコキシブを含有する。実施例は、代表例に過ぎず、いかなる点においても本発明を限定していると解釈すべきではない。
【０４５２】
処方例１
【０４５３】
【表１】
2006502114.tif 000051
【０４５４】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ、乳糖、およびコーンスターチ（ミックス用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを作る。このペーストを使用して混合粉末を顆粒化する。湿った顆粒をＮｏ．８のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧力をかけて錠剤にする。このような錠剤は、軟骨損傷を抑制し、または変形性関節症を治療するため１日に１から４回、ヒトに投与することができる。
【０４５５】
処方例２
コーティングされた錠剤：
処方例１の錠剤を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティングにより通常のようにコーティングする。
【０４５６】
処方例３
注射バイアル：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二回蒸留水３Ｌ溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０４５７】
処方例４
坐剤：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、およびカカオ脂１４００ｇの混合物を融解し、金型に注ぎ込み、冷却させる。各坐剤は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２５ｍｇを含有する。
【０４５８】
処方例５
溶液：
溶液は、二回蒸留水９４０ｍＬに溶かしたＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。溶液のｐＨは、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整する。溶液を二回蒸留水で１．０Ｌに希釈し、照射法によって滅菌する。容積２５ｍＬの溶液は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２５ｍｇを含有する。
【０４５９】
処方例６
軟膏：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ５００ｍｇを、無菌条件下で石油ゼリー９９．５ｇと混ぜる。軟膏５ｇは、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２５ｍｇを含有する。
【０４６０】
処方例７
カプセル剤：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２ｋｇを、各カプセルがＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２５ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４６１】
処方例８
アンプル：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２．５ｋｇの溶液を二回蒸留水６０Ｌに溶かす。溶液を無菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、セレコキシブ、またはバルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０４６２】
以下の処方例９〜１６は、薬学的に許容できる坦体、希釈剤、または賦形剤と一緒に単一処方で本発明の組合せを含有する本発明の医薬組成物を例示している。実施例は、代表例に過ぎず、いかなる点においても本発明を限定していると解釈すべきではない。
【０４６３】
処方例９
【０４６４】
【表２】
2006502114.tif 000052
【０４６５】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、バルデコキシブまたはセレコキシブ、乳糖、およびコーンスターチ（ミックス用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを作る。このペーストを使用して混合粉末を顆粒化する。湿った顆粒をＮｏ．８のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧力をかけて錠剤にする。このような錠剤は、上記で列挙した疾患のうち１つを治療するため、１日に１から４回、ヒトに投与することができる。
【０４６６】
処方例１０
コーティングされた錠剤：
処方例９の錠剤を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティングにより通常のようにコーティングする。
【０４６７】
処方例１１
注射バイアル：
バルデコキシブまたはセレコキシブ２５０ｇ、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬５００ｇ、およびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二回蒸留水３Ｌ溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは、バルデコキシブまたはセレコキシブ１２．５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２５ｍｇを含む。
【０４６８】
処方例１２
坐剤：
バルデコキシブまたはセレコキシブ５０ｇ、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、およびカカオ脂１４００ｇを融解し、金型に注ぎ込み、冷却させる。各坐剤は、バルデコキシブまたはセレコキシブ５０ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２５ｍｇを含有する。
【０４６９】
処方例１３
溶液：
溶液は、二回蒸留水９４０ｍＬに溶かしたバルデコキシブまたはセレコキシブ０．５ｇ、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製する。溶液のｐＨは、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整する。溶液を二回蒸留水で１．０Ｌに希釈し、照射法によって滅菌する。容積２５ｍＬの溶液は、バルデコキシブまたはセレコキシブ１２．５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２５ｍｇを含有する。
【０４７０】
処方例１４
軟膏：
バルデコキシブまたはセレコキシブ１００ｍｇ、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬５００ｍｇを、無菌条件下で石油ゼリー９９．４ｇと混ぜる。軟膏５ｇは、バルデコキシブまたはセレコキシブ５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２５ｍｇを含有する。
【０４７１】
処方例１５
カプセル剤：
バルデコキシブまたはセレコキシブ２ｋｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２０ｋｇを、各カプセルがバルデコキシブまたはセレコキシブ２５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２５０ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４７２】
処方例１６
アンプル：
バルデコキシブまたはセレコキシブ２．５ｋｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２．５ｋｇの溶液を二回蒸留水６０Ｌに溶かす。溶液を無菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルは、バルデコキシブまたはセレコキシブ２５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬２５ｍｇを含む。
【０４７３】
バルデコキシブまたはセレコキシブ、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を同時投与のために１つのカプセル、錠剤、アンプル、溶液などに一緒に処方することが望ましいが、本発明の方法を実施する目的では必要とされない。その代わりに、本発明の組合せのうちバルデコキシブまたはセレコキシブ、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩を、例えばいずれか１つの処方例１〜１６などのいかなる形態であれそれぞれ独立に処方し、同時あるいは異なる時間に患者に投与することができる。
【０４７４】
以下の実施例は、本発明の組合せの活性成分および薬学的に許容できる坦体、希釈剤、または賦形剤について別々の処方を含む本発明の医薬組成物を例示している。実施例は、代表例に過ぎず、いかなる点においても本発明を限定していると解釈すべきではない。
【０４７５】
処方例１７
【０４７６】
【表３】
2006502114.tif 000053
【０４７７】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、乳糖、およびコーンスターチ（ミックス用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬに懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを作る。このペーストを使用して混合粉末を顆粒化する。湿った顆粒をＮｏ．８のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧力をかけて錠剤にする。
【０４７８】
バルデコキシブまたはセレコキシブの注射バイアル処方：
バルデコキシブまたはセレコキシブ５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二回蒸留水３Ｌ溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌状態で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは、バルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０４７９】
このようなＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を含有する錠剤は、上記で列挙した疾患の治療のため、１日に１から４回、ヒトに投与することができ、バルデコキシブまたはセレコキシブを含有する注射液は、上記で列挙した疾患のうち１つを治療するため、１日に１または２回、ヒトに投与することができ、注射による投与は、錠剤の投与と同時または異なる時間であってもよい。
【０４８０】
処方例１８
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を含有するコーティングされた錠剤：
処方例１７の錠剤を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および着色剤のコーティングにより通常のようにコーティングする。
【０４８１】
バルデコキシブまたはセレコキシブを含有するカプセル剤：
バルデコキシブまたはセレコキシブ２ｋｇを、各カプセルがバルデコキシブまたはセレコキシブ２５ｍｇを含有するように、通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４８２】
このようなＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬を含有するコーティングされた錠剤は、上記で列挙した疾患の治療のため、１日に１から４回、ヒトに投与することができ、バルデコキシブまたはセレコキシブを含有するカプセル剤は、上記で列挙した疾患のうち１つを治療するため、１日に１または２回、ヒトに投与することができ、カプセル剤の投与は、錠剤の投与と同時または異なる時間であってもよい。
【０４８３】
さらにまた、当然のことながら、上記に列挙した疾患または障害を治療するため、哺乳動物に本発明の組合せを投与することを含む本発明の方法を使用し、様々な疾患を同時に治療することができる。例えば、本発明の組合せによるバルデコキシブまたはセレコキシブの投与は、炎症、関節痛、生理不順に伴う疼痛、および片頭痛を治療するため前述のように行うことができるが、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害薬、または薬学的に許容できるその塩は、ＯＡを治療するため、または軟骨損傷を抑制するために投与することができる。
【０４８４】
上記に示したように、本発明の方法は、軟骨損傷を含むＯＡなどの疾患のための既存の治療を上回る明確な利点を提供する（既存の治療は、疼痛または二次的症状を緩和するが、疾患修飾効果は示さない）。
【０４８５】
本発明を、ある特定の実施形態を参照しながら記載および例示してきたが、当業者には当然のことながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコルについて様々な適応、変更、修正、置換、削除、または追加を行うことができる。したがって、本発明が特許請求の範囲によって規定され、そのような特許請求の範囲が広く妥当であると解釈されることを意図している。
【０４８６】
本発明の方法を説明してきたので、本発明の様々な実施形態を特許請求の範囲に記載する。
【国際調査報告】
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