(57)【要約】モダフィニル化合物を含んでなる薬剤組成物、および有機溶剤中のモダフィニル化合物を含んでなる薬剤非水性、ならびに疾患の処置における薬剤の製造のためのそれらの使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニル化合物の固体分散物を含んでなる薬剤組成物。
【請求項２】
組成物がモダフィニルを含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項３】
組成物が、少なくとも１種の固体状態キャリヤを含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項４】
固体状態キャリヤが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、デキストラン、およびラクトースから選択される、請求項３の組成物。
【請求項５】
固体状態キャリヤが、約６００〜約３５，０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項４の組成物。
【請求項６】
ポリエチレングリコールが約１，０００〜約２０，０００ドルトンの平均分子量を有する、請求項５の組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコールが約３，０００〜約８，０００ドルトンの平均分子量を有する、請求項６の組成物。
【請求項８】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−３３５０、およびＰＥＧ−８０００から選択される、請求項７の組成物。
【請求項９】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−８０００である、請求項８の組成物。
【請求項１０】
追加の固体状態キャリヤがポリビニルピロリドンである、請求項５の組成物。
【請求項１１】
固体状態キャリヤがＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−８０００およびポリビニルピロリドンである、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
さらに少なくとも１種の界面活性剤を含んでなる、請求項３の組成物。
【請求項１３】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、飽和ポリグリコール化グリセリドエステル、ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびレシチンから選択される、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
組成物がさらに少なくとも１種の界面活性剤を含んでなる、請求項１０の組成物。
【請求項１５】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、飽和ポリグリコール化グリセリドエステル、ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびレシチンから選択される、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムである、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約１％〜約５０％を構成する、請求項１の組成物。
【請求項１８】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約３％〜約４０％を構成する、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約３％〜約４０％を構成する、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約５％〜約２５％を構成する、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約７％〜約１２％を構成する、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
１以上の単位投与量のモダフィニル化合物を含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項２３】
１単位投与量のモダフィニル化合物を含んでなる、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
単位投与量が２００ｍｇである、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
単位投与量が１００ｍｇである、請求項２３の組成物。
【請求項２６】
単位投与が錠剤またはカプセルである、請求項２２の組成物。
【請求項２７】
モダフィニル化合物の固体分散物を含んでなる組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、患者内の疾患または障害を処置する方法。
【請求項２８】
組成物が、眠気、疲れ、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸症、摂食障害、注意欠陥多動障害、認知不全または疲労の処置のため、および覚醒の促進、食欲の刺激、または体重増加の刺激のために投与される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
患者への組成物の投与に伴って、モダフィニル化合物が該患者内で約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌの血清レベルを有する、請求項１の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶液中のモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）化合物を含んでなる薬剤組成物、そして具体的には、少なくとも一種の有機溶剤を含んでなる非水性溶液に関する。本発明は、モダフィニル化合物の固体分散物を含んでなる薬剤組成物にも関する。本発明は、さらに疾患の処置における組成物の使用の方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
モダフィニル（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２  Ｓ）は、２−（ベンズヒドリル−スルフィニル）アセトアミドであり、そして２−〔（ジフェニルメチル）スルフィニル〕アセトアミドとしても知られる。
【０００３】
モダフィニルは活動亢進を伴う興奮および運動過剰の存在、および常同症（高投与量を除く）およびアポモルヒネおよびアンフェタミンの効果の増強性の欠如を特徴とする「神経心理的薬理学」スペクトルを示すとして記載されている（特許文献１、以後’２９０特許と称し、それは引用することにより本明細書にすべて編入される）。モダフィニルの単回投与は、マウスにおける運動活性の上昇およびサルにおける夜間活動性の上昇をもたらす（非特許文献１）。モダフィニルは特発性過剰睡眠および睡眠発作の処置のためにヒトにおいて試験して成功している（非特許文献２）。
【０００４】
モダフィニルの他の使用も提示されている。特許文献２（引用することにより本明細書内にすべて編入される）は、ヒトにおけるニューロン保護作用を提供するため、および特にはパーキンソン病の処置のためのモダフィニルの使用を開示している。モダフィニルの左旋形、すなわち（−）ベンズヒドリルスルフィニル−アセトアミドは、鬱病、睡眠過剰およびアルツハイマー病の処置のために潜在的な利益を有するであろう（特許文献３、引用することにより本明細書内にすべて編入される）。特許文献４は、抗虚血薬剤としてのモダフィニルの使用を開示している。特許文献５は、尿失禁の処置のためのモダフィニルの使用を開示している。
【０００５】
所定の固体粒径を有するモダフィニルの製剤は、特許文献６（引用することにより本明細書内にすべて編入される）中に記載され、そしてモダフィニルの左旋性異性体の製剤は特許文献３中に記載された。モダフィニルの複素環誘導体は、特許文献７（引用することにより本明細書内にすべて編入される）中に開示されている。
【０００６】
モダフィニルは、米国において１００ｍｇおよび２００ｍｇ固体単位投与剤型としてヒトへの使用が承認されている。液体組成物にモダフィニルを調剤することも望ましい。モダフィニルは非常に低い水および脂質溶解度を有することが観察され、従って製薬学的に許容できる組成物内にモダフィニルを可溶化することは困難である。モダフィニルを含む慣用の固体および液体調剤は、特許文献１中に記載されている。モダフィニルの液体懸濁液または乳化液は、特許文献６中に述べられている。モダフィニルの懸濁液は、特許文献２中で報告された。
【特許文献１】米国特許（ＵＳ）第４，１７７，２９０号
【特許文献２】米国特許（ＵＳ）第５，１８０，７４５号
【特許文献３】米国特許（ＵＳ）第４，９２７，８５５号
【特許文献４】欧州特許出願公開第５４７９５２号（１９９３年６月２３日公開）
【特許文献５】欧州特許出願公開第５９４５０７号（１９９４年４月２７日公開）
【特許文献６】米国特許（ＵＳ）第５，６１８，８４５号
【特許文献７】米国特許出願番号６０／２０４、７８９号
【非特許文献１】デュテイルら（Ｄｕｔｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８０：４９（１９９０））
【非特許文献２】バスツジら（Ｂａｓｔｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１２：６９５（１９８８））
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
製薬学的に許容できる溶剤中のモダフィニル化合物の溶解が困難でありそして予測不能なことが発見された。本発明者らは、多数の可溶化剤がＵＳＰ／ＮＦに表示されていないかまたはそれらが数分の１パーセントより高いレベルでのそれらの使用を許容しないほどの毒性プロフィールを有することを発見した。本発明の目的は、それらの問題を克服しそしてモダフィニル化合物の製薬学的に許容できる組成物を調剤しそしてそれらを必要とする患者へのモダフィニル化合物の有効な生物学的利用可能な送達を提供することにある。
【０００８】
従って、本発明の一つの目的は、溶液中にモダフィニル化合物を含んでなる薬剤組成物を提供することにある。具体的には、本発明の組成物は、非水性でありそして場合によりその他の賦形剤を含む。好ましくは、組成物は少なくとも１種の有機溶剤を含んでなる。
【０００９】
本発明の別の目的は、本発明の組成物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、患者内の疾患または障害を処置する方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、固体分散物中のモダフィニル化合物を含んでなる薬剤組成物を提供することにある。具体的には、本発明の組成物は、少なくとも１種の固体状態キャリヤを含んでなる。
【００１１】
モダフィニル化合物の固体分散組成物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、患者内の疾患または障害を処置する方法を提供することが本発明の他の目的である。
【発明を解決するための手段】
【００１２】
以下の詳細な説明の間に明らかになるそれらおよびその他の目的は、その低い溶解度にもかかわらず、モダフィニル化合物がそれを必要とする患者への投与に基づいて生物学的利用可能である薬剤組成物としてモダフィニル化合物が調剤できるという発明者の発見により達成された。
【００１３】
このように、第一の態様では、本発明は溶液内にモダフィニル化合物を含んでなる薬剤組成物を提供する。好ましくは薬剤組成物は非水性である。好ましくは薬剤組成物はモダフィニルを含んでなる。
【００１４】
本明細書中に使用される場合に、「薬剤組成物」は、製薬学的に許容できる組成物を指す。
【００１５】
本明細書中に使用される場合に、用語「製薬学的に許容できる」は、健全な医学判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に相応して過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題ある合併症を発生することなく人間および動物の組織との接触に適するそれらの化合物、物質、組成物、および／または投与剤型を指す。
【００１６】
本明細書中に使用される場合に、用語「一種のモダフィニル化合物」または「モダフィニル化合物」などは、モダフィニル、そのラセミ混合物、個々の異性体、酸付加塩、例えばモダフィニルの代謝酸、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸、およびそのスルホン形、ヒドロキシル化形、多型形、類似体、誘導体、同種物およびそれらのプロドラッグを指す。プロドラッグは、患者の身体内で活性薬剤（モダフィニル化合物）に変換される化合物として当該技術分野では公知である。それらおよびその他のモダフィニル化合物、およびそれらの製剤は、米国特許第４，１７７，２９０号、第４，９２７，８５５号、第５，７１９，１６８号および米国特許出願番号６０／２０４，７８９号中に開示されている。好ましい態様では、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００１７】
本明細書中に使用される場合に、「溶液」は、二種またはそれを越える物質の化学的および物理学的に均一な混合物を指す。溶液は、液体、固体または半固体媒体内に分散された固体を含んでなってもよい。好ましくは、溶液は、液体媒体内に固体を含んでなる。さらに好ましい態様では、可溶化された固体は、分子の大きさの粒子である。本出願の範囲内で、溶液は包接錯体、例えばシクロデキストリンとの薬剤の錯体化は含まない。
【００１８】
本明細書中に使用される場合に、「固体分散物」は、固体状態キャリヤ中への薬剤の分散物を指す。固体分散物は、結晶性または無定形でキャリヤ中に分散した固相として薬剤が分離するような、薬剤の濃度が室温でのその飽和溶解度を越えている分散系も含むことができる。好ましくは、固体分散物は水溶性でありそして製薬学的に許容できる。
【００１９】
本明細書中に使用される場合に、「固体状態キャリヤ」は、室温で固体状態で、または固体マトリックスとして存在するビヒクルを指す。固体状態キャリヤは、有機溶剤、そして特にはポリマー性有機溶剤を含むことができる。典型的には、固体状態キャリヤは、生理学的に不活性であり、そして水溶性また非水溶性であることができる。好ましくは、固体状態キャリヤは、ポリマー性、水溶性、そして製薬学的に許容できる。
【００２０】
本明細書中に使用される場合に、「非水性」組成物は、０〜１０重量％の水を含む組成物を指す。
【００２１】
本明細書中に使用される場合に、「ポリオール」は、１個を越えるヒドロキシ基を有するアルコールを指す。その例は、それらに限定はされないが、グリコール、例えばエチレングリコールおよびプロピレングリコール、およびその他のジオール、グリセロール、およびその他のトリオール誘導体、および糖アルコールを含む。
【００２２】
本明細書中に使用される場合に、「低級アルキルアルコール」は、１個のヒドロキシ基を含む分枝状または直鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノールなどを指し、好ましい低級アルコールはエタノール、プロパノールおよびイソプロパノールを含む。
【００２３】
本明細書中に使用される場合に、用語「アリールアルキルアルコール」は、１個のヒドロキシ基を含みアリール置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、例えばベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ジフェニルメチルアルコール（ベンズヒドロール）などを指し、好ましいアリールアルキルアルコールはベンジルアルコール、α−フェネチルアルコールおよびβ−フェネチルアルコールを含む。
【００２４】
本明細書中に使用される場合に、「治療有効量」は、本明細書中に記載の疾患および病状の症状を軽減、消失、処置、予防または制御するために有効である量を指す。用語「制御」は、本明細書中に記載の疾患および病状の進行を遅延、中断、阻止、または停止できるが、しかしすべての疾患および病状症状の完全消失を必ずしも示すものではないすべての過程を指すことを意図し、そして多元的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置を含むことを意図する。
【００２５】
本明細書中に使用される場合に、「生物学的利用能」は、血流中に吸収されそして当該技術分野で公知の技術により、例えば化合物の血清レベルを測定することにより容易に決定できる投与量の一部分を指す。
【００２６】
本明細書中に使用される場合に、用語「患者」は、本明細書中に記載の１種またはそれ以上の疾患および症状に悩まされるかまたは悩まされる可能性がある温血動物、例えば哺乳類動物、好ましくはヒトまたはヒトの子供を指す。
【００２７】
本明細書中に使用される場合に、「単位投与（量）」は、患者に投与が可能であり、そして容易に取り扱いおよび包装でき、物理的および化学的に安定な単位投与量として存続し、モダフィニル化合物またはモダフィニル化合物を含んでなる製薬学的に許容できる組成物のいずれかを含んでなる単一投与量を意図する。
【００２８】
本明細書中に使用される場合に、「賦形剤」は、薬剤組成物の調剤に使用され、そして、それ自体が一般的に治療的価値をほとんどまたは全く持たない物質を指す。典型的な賦形剤には、抗酸化剤、抗菌剤およびその他の保存剤、キレート剤、緩衝剤、毒性を調節する薬剤、着色、調味および希釈剤、乳化および懸濁剤、および薬剤的用途を有するその他の物質が含まれる。
【００２９】
本明細書中に使用される場合に、用語「約」は、指定の値の±１０％を値の範囲を指す。例えば、「約２００」の用語は、２００の±１０％、すなわち１８０〜２２０を含む。
【００３０】
ある好ましい態様では、組成物はいずれかの製薬学的に許容できる溶剤中のモダフィニル化合物を含んでなる。適当な溶剤の選択は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌの量のモダフィニル化合物を可溶化するものである。「適当な溶剤」または「適当な溶解度」は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌの溶解度を与える組成物を指すと理解される。「不良な溶剤」または「不良な溶解度」は、１ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を与える組成物を指す。
【００３１】
好ましくは、モダフィニルの溶解度は、少なくとも約１ｍｇ／ｍｌである。ある態様では、モダフィニル化合物の溶解度は約１〜約５００ｍｇ／ｍｌである。あるさらに好ましい態様では、モダフィニル化合物は約１〜約２００ｍｇ／ｍｌで存在する。他のさらに好ましい態様ではモダフィニル化合物の溶解度は約５〜約１００ｍｇ／ｍｌであり。そして最も好ましい態様では、約５〜約８０ｍｇ／ｍｌである。
【００３２】
本発明のある態様では、組成物は少なくとも１種の有機溶剤を含んでなる。適当な有機溶剤は、当該技術分野の熟練者には容易に決定でき、そして製薬学的に許容できそしてモダフィニル化合物の適当な溶解度を与えるものでる。ある好ましい態様では、三種の溶剤が存在し、そして他のさらに好ましい態様は一種たは二種の溶剤を含む。ある好ましい態様では、いずれの追加の溶剤の量も組成物の約０．５〜約５０％（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは約１％〜約５０％の量、そして最も好ましくは約５％〜約２０％（ｖ／ｖ）の量を構成する。
【００３３】
ある好ましい態様では、有機溶剤はジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレン炭酸エステル、ジメチルイソソルビド、１−メチル−２−ピロリジノン（”ＮＭＰ”）、中鎖長モノグリセリド、またはポリオールである。高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルはトランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）ＴＭである。中鎖長モノグリセリドは、グリセリルモノカプリラート（イムビトール（Ｉｍｗｉｔｏｒ）（Ｒ））、グリセリルカプリラート／カプラート（例えばカプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（Ｒ））およびポリオキシエチレングリセリルカプロアート（例えばラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（Ｒ））を含む。ポリオールは、グリセリン、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、ヘキシレングリコール、テトラグリコール（グリコフラノールとしても知られる）、またはポリエチレングリコールを含む。好ましいポリオールは、ポリエチレングリコールすなわち”ＰＥＧ”を含み、これは一般式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（ここでｎは少なくとも４である）の液体または固体ポリマーを指す。好ましいＰＥＧは、約２００〜約５０００ドルトン、さらに好ましいＰＥＧは約３００〜約２０００ドルトン、そして最も好ましいＰＥＧは約３００〜約１５００ドルトンの平均分子量を有する。市場で入手できるＰＥＧ物質は、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５４０、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−８００、ＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−１４５０を含む。すべてが市場で入手できる形であり、例えばユニオン  カーバイド社（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からは食品用および医薬用の両者が入手できる。本組成物内に使用するために特に好ましいＰＥＧ溶剤は、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００およびＰＥＧ−１４５０を含み、ここでＰＥＧ−３００およびＰＥＧ−４００がさらに特に好ましい。
【００３４】
他の好ましい態様において、組成物はモダフィニル化合物を適当に可溶化するいずれかの有機溶剤であることができる追加の溶剤を含んでなる。適当な追加の溶剤は、当該技術分野の熟練者には容易に決定できそして製薬学的に許容できそしてモダフィニル化合物の溶解度を改善するものである。好ましくは、追加の溶剤は有機溶剤を含んでなる、追加の溶剤は、上記の有機溶剤から選択されてもよく、ここで好ましい溶剤はポリオールである。ある好ましい態様では、追加、すなわち第二の溶剤は低級アルキルアルコールまたはアルキルアリールアルコール、そしてさらに好ましくはアルキルアリールアルコール、例えばベンジルアルコール、α−フェネチルアルコール、またはβ−フェネチルアルコールを含んでなる。
【００３５】
さらに好ましい態様では、溶剤系は、ポリエチレングリコールとアリールアルキルアルコールとの混合物を含む。さらに好ましい態様は、好ましいポリエチレングリコールとアルキルアリールアルコール、例えばＰＥＧ−４００とベンジルアルコール、ＰＥＧ−４００とα−フェネチルアルコール、ＰＥＧ−４００とβ−フェネチルアルコール、およびＰＥＧ−３００とベンジルアルコールとの混合物などを含む。他のさらに好ましい態様では、組成物は約８０％〜約９９％のＰＥＧ−４００と約１％〜約２０％のベンジルアルコールとを含んでなる（ｖ／ｖ）。別の好ましい態様では、組成物は約９０％〜約９９％のＰＥＧ−４００と約１％〜約１０％のベンジルアルコールとを含んでなる。最も好ましい態様では、組成物は９５：５（ｖ／ｖ）のＰＥＧ−４００：ベンジルアルコールを含んでなる。
【００３６】
ある好ましい態様では、組成物はモダフィニル化合物、または好ましくは、モダフィニルを約１〜約１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜約６０ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは約２０〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で、グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレン炭酸エステル、中鎖長モノグリセリド、ジメチルイソソルビド、およびポリエチレングリコールから選択される第一の有機溶剤、および低級アルキルアルコールおよびアリールアルキルアルコールから選択される第二の有機溶剤を含んでなる。
【００３７】
ある別の好ましい態様では、第一の有機溶剤はポリエチレングリコールであり、そして第二の有機溶剤はアルキルアリールアルコールである。さらに好ましい態様では、第一の有機溶剤はＰＥＧ−３００またはＰＥＧ−４００であり、そしてアルキルアリールアルコールはベンジルアルコールである。
【００３８】
別の態様では、本発明はモダフィニル化合物の固体分散物を含んでなる組成物を提供する。好ましくは組成物は製薬学的に許容できる。好ましくは薬剤組成物は少なくとも１種の固体状態キャリヤを含んでなる。好ましくは薬剤組成物はモダフィニルを含んでなる。
【００３９】
ある態様では、有機溶剤は固体分散物を形成するための固体状態キャリヤとして追加的に機能できる。ポリマー状であるかまたは室温で固体状態で存在する上記の有機溶剤のいずれも、固体状態キャリヤとして機能できる。適当な固体状態キャリヤは、モダフィニル化合物、および場合により他のキャリヤ、界面活性剤、またはその他の賦形剤と混合された場合に、固体分散物となるものである。当該技術分野の熟練者は、適当な固体状態キャリヤもしくは固体状態キャリヤの組み合わせ、およびそれらの相対量、および他の望ましい界面活性剤とそれらの相互作用、またはその他の賦形剤を慣用の技術の利用および得られた組成物の特性を観察して容易に決定できる。
【００４０】
固体状態キャリヤとして追加的に機能する有機溶剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレン炭酸エステル、ジメチルイソソルビド、１−メチル−２−ピロリジノン（”ＮＭＰ”）、中鎖長モノグリセリド、またはポリオールを含む。高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルはトランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）ＴＭである。中鎖長モノグリセリドは、グリセリルモノカプリラート（イムビトール（Ｉｍｗｉｔｏｒ）（Ｒ））、グリセリルカプリラート／カプラート（例えばカプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（Ｒ））およびポリオキシエチレングリセリルカプロアート（例えばラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（Ｒ））を含む。ポリオールは、グリセリン、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、ヘキシレングリコール、テトラグリコール（グリコフラノールとしても知られる）、またはポリエチレングリコールを含む。
【００４１】
固体分散物中に使用するために好ましいＰＥＧは、室温で固体状態で存在するものを含む。それらは典型的には約６００〜約３５，０００ドルトンの平均分子量を有し、さらに好ましいＰＥＧは約１，０００〜約２０，０００ドルトンそして最も好ましいＰＥＧは約３，０００〜約８，０００ドルトンを有するＰＥＧを含む。市場で入手できる固体状態ＰＥＧ材料は、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−９００、ＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ−４５００、およびＰＥＧ−８０００を含む。
【００４２】
他のキャリヤは、これらに限定はされないが、有機酸、例えばクエン酸およびコハク酸、ゼラチン、糖類、例えばキシリトール、Ｄ−マンニトール、デキストロース、ガラクトース、スクロース、ソルビトール、ラクトース、シクロデキストリン、ポリビニル誘導体、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、および（ポリ塩化ビニル）、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレン、ポリオルトエステル、ポリ無水酸、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）ＴＭ、アルブミン（Ａｌｂｕｍｉｎ）ＴＭ、キトサン（Ｃｈｉｔｏｓａｎ）ＴＭ、デキストラン、デキストリン（アミロデキストリン）、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、コ（乳酸／グリコイド）コポリマー、シリコンエラストマー、タルク、脂質、例えばトリステアリン、ベータシトステロール、コレステロール、天然グリセリド、およびポリ（Ｌ−乳酸）を含む。
【００４３】
好ましい固体状態キャリヤは、ポリエチレングリコールのエーテル単独、他のポリエチレングコールとの組み合わせ、またはポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、デキストラン、およびラクトースの１種またはそれ以上との組み合わせである。
【００４４】
他の態様では、本発明の組成物は、少なくとも１種の界面活性剤を含んでなる。ある種の界面活性剤、特にポリマー性界面活性剤は、固体状態キャリヤとして機能してもよい。好ましくは、界面活性剤は製薬学的に許容できる。適当な界面活性剤は、モダフィニル化合物、および場合により溶剤、賦形剤または固体状態キャリヤと混合された場合に、溶液、または固体分散物をもたらすものである。当該技術分野の熟練者は、適当な界面活性剤または界面活性剤の組み合わせ、およびそれらの相対量、およびその他の望ましし溶剤、賦形剤または固体状態キャリヤとのそれらの相互作用を、慣用の技術の利用および得られた組成物の特性を観察して容易に決定できる。
【００４５】
界面活性剤は、それらに限定はされないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖長モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル、ポリエチレン／ポリプロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、ポリオキシルステアラート、ポリオキシエチレンステアラート、エトキシル化ヒマシ油、およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸を含む。その他の界面活性剤は、当該分野の一般的テキストであり、引用することによりそのすべてを本明細書に編入する「薬剤賦形剤のハンドブック」第二版（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４））中に見いだすことができる。
【００４６】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）は、脂肪酸の混合物を含んでなっている非イオン界面活性剤（合成洗剤）である。市場で入手できる例は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート（例えばトウイーン（Ｔｗｅｅｎ）（Ｒ）  ２０）、ポリオキシエチレン（４０）ソルビタンモノパルミタート（例えばトウイーン（Ｔｗｅｅｎ）（Ｒ）  ４０）、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレアート（例えばトウイーン（Ｔｗｅｅｎ）（Ｒ）  ８０）およびソルビタンモノラウラート（例えばスパン（Ｓｐａｎ）（Ｒ）  ２０）である。好ましいポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレアート（特には、トウイーン（Ｔｗｅｅｎ）（Ｒ）８０）およびソルビタンモノラウラート（特には、スパン（Ｓｐａｎ）（Ｒ）２０）である。ポリエチレングリコールエーテルは、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）ｘ−１００、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）ＴＭｘ−１１４、トリトンＴＭｘ−４０５、トリトンＴＭＮ−１０１を含む。飽和ポリグリコール化グリセリドは、例えば、モノ−、ジ−、またはトリグリセリドを含む。ポリエチレングリコールの二脂肪酸エステルは、例えばジェルシア（Ｇｅｌｓｉｒｅ）（Ｒ）  ４４／１４（主としてＰＥＧ−１５００の脂肪酸エステル、ガッテフォッス（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ、フランス、から入手可能）およびジェルシア（Ｒ）  ５０／１３を含む。鎖長が炭素原子６〜１０個である中鎖長モノグリセリドは、例えば、グリセリルモノカプリラート（イムビトール（Ｉｍｗｉｔｏｒ）（Ｒ）３０８）、グリセリルモノカプロアート（カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（Ｒ）ＭＣＭ  Ｃ−８）およびグリセリルカプリラート／カプラート（カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（Ｒ）  ＭＣＭ）およびポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロアートとの混合物（ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（Ｒ）  ）を含む。中鎖長脂肪酸エステルは、中鎖長トリグリセリド、例えばグリセリルトリカプラートとグリセリルトリカプリラートとの混合物（ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（Ｒ）６１２）を含む。エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーは、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）  Ｆ−６８）を含む。ポリオキシルステアラートは、ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（ミリー（Ｍｙｒｊ）（Ｒ）  ５２）を含む。エトキシル化ヒマシ油は、例えばポリエトキシル化（６０）水素化ヒマシ油（クレモファー（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（Ｒ）  ＥＬ）を含む。エトキシル化ヒドロキシステアリン酸は、例えばポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアラート（ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）（Ｒ）  ＨＳ１５）を含む。ある種の界面活性剤は室温で固体まはた半固体、例えばグリセリルモノカプリラート、ジェルシア（Ｇｅｌｓｉｒｅ）（Ｒ）  ４４／１４およびジェルシア（Ｇｅｌｓｉｒｅ）（Ｒ）５０／１３である。
【００４７】
その他の界面活性剤は、レシチン、例えばリン脂質、ジミリストイルＤＬ−アルファ−ホスファチジルコリン、およびヒドロキシル化レシチン（例えばセントロレン（Ｃｅｎｔｒｏｌｅｎｅ）Ａ）、他のイオン性界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、およびドデシルトリメチルアンモニウム（ＤＴＡＢ）、および胆汁酸塩、例えばコール酸、デオキシコール酸、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムおよびデオキシコール酸ナトリウムなどを含む。
【００４８】
好ましい界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー（例えばポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（Ｒ））、飽和ポリグリコール化グリセリドエステル（例えばジェルシア（Ｇｅｌｓｉｒｅ）（Ｒ））、ドデシルトリメチルアンモニウム（ＤＴＡＢ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレアート、特にはトウイーン（Ｔｗｅｅｎ）（Ｒ）８０、ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸、特にはミリー（Ｍｙｒｊ）（Ｒ）５２、ソルビタンモノラウラート、特にはスパン（Ｓｐａｎ）（Ｒ）２０、およびレシチンを含む。
【００４９】
本発明のある態様では、モダフィニル化合物は重量基準で組成物の約１〜５０％を構成する。あるさらに好ましい態様では、モダフィニル化合物は重量基準で組成物の約３〜４０％を構成し、さらに好ましい範囲は重量基準で組成物の約５〜２５％である。他のさらに好ましい態様では、モダフィニル化合物は重量基準で組成物の約７〜１２％を構成する。
【００５０】
ある好ましい態様では、組成物は、モダフィニル化合物の少なくとも１個の単位投与量を含んでなる。あるさらに好ましい態様では、組成物はモダフィニル化合物の一個の単位投与量を含んでなる。好ましくは、モダフィニル化合物はモダフィニルである。モダフィニルの一日投与量は、好ましくは体重ｋｇあたりに約０．０１〜１００ｍｇの範囲である。一般的な目安として、ヒトへの一日投与量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。好ましくは、単位投与量範囲は、一日１〜４回投与されて約１〜約５００ｍｇであり、そしてさらに好ましくは一日１〜２回投与されて約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである。ある好ましい態様では、単位投与量は１００または２００ｍｇである。他の好ましい態様では、単位投与量は、患者内で約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌ、そしてさらに好ましくは約１〜約２０μｇ／ｍｌの血清レベルを達成するために必要な量である。
【００５１】
本発明の別の態様では、モダフィニル化合物、または好ましくはモダフィニル化合物の治療有効量を非水性の薬剤組成物としてそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、患者内の疾患または障害を処置する方法を提供する。好ましい態様では、組成物は溶液である。
【００５２】
本発明の別の態様では、モダフィニル化合物、または好ましくはモダフィニルの固体分散物を含んでなる組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、患者内の疾患または障害を処置する方法を提供する。
【００５３】
ある別の態様では、本明細書中に記載の薬剤組成物は、眠気、例えば睡眠発作と関連する過剰な昼間の眠気、または睡眠時無呼吸と関連する眠気、疲れ、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸症、摂食障害、注意欠陥多動障害、認知不全または疲労、例えば多発性硬化症よりもたらされる疲労（「ＭＳ疲労」）の処置、および覚醒の促進、食欲刺激、または体重増加の刺激のために有用である。
【００５４】
組成物の治療有効量の投与は、当該技術分野の専門家のような臨床診断者により、慣用の技術の利用によりまたは類似した環境下で得られた結果を考察することにより容易に決定できる。治療有効量を決定する際に、患者の種、その大きさ、年齢、および全般的な健康、関係する特定の疾患、疾患の関与の程度およびその重症度、個別患者の反応、投与される特定の化合物、投与の方法、投与される製剤の生物学的利用能特性、選定された投与方式、併用投薬の使用、およびその他の関係する環境を含み、しかしこれらの限定はされない多数の因子が臨床診断者により考慮される。
【００５５】
モダフィニル化合物の治療有効量は、投与される薬剤の投薬量、使用される化合物の化学特性（例えば疎水性）、化合物の効力、疾患の種類、患者の病状、および投与の経路を含む多数の因子に依存して変化するであろう。一般的に、処置は少量の投薬量で開始し、次いでその環境下での最適な望ましい効果が到達されるまで少量の増加量で増加できる。
【００５６】
さらなる態様では、本発明は、患者への組成物の投与により、モダフィニル化合物が該患者内で約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌの血清レベルを有する、モダフィニル化合物を含んでなる製薬学的に許容できる組成物を提供する。好ましい態様では、モダフィニル化合物は該患者内で約１〜約２０μｇ／ｍｌの血清レベルを有する。他の好ましい態様では、所望の血清レベルを達成するために投与される組成物は、モダフィニル化合物を含んでなる非水性の薬剤組成物である。さらに好ましい態様では、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００５７】
さらなる態様では、本発明は患者への経口投与に適する組成物を提供する。経口投与は、シロップ剤、エリキシル剤、または乳剤を含む液状組成物の形、またはカプセル剤としての摂取を含む。
【００５８】
主題の組成物は、カプセル剤型、例えば硬質および軟質カプセルおよびデンプンカプセル中で投与するために適すると期待される。硬質および軟質ゼラチンカプセルは、ラクマンら「工業的薬学の理論と実際」第三版（Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，３ｄ  Ｅｄ．  Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，）３７４〜４０８ページ（Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，１９８６）（これは引用することによりすべて本明細書に編入される）中に詳細に考察されているように、ゼラチンブレンドから作製される。ゼラチンは、可塑化剤、例えばグリセリンＵＳＰおよびソルビトールＵＳＰ、および水と混合できる。ゼラチンカプセルは、例えば保存剤、着色料、調味料などの添加剤を含むこともできる。市場で入手できるゼラチンカプセルは、ウオーナー−ランバート社（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏ．）の事業部であるＣＡＰＳＵＧＥＬにより製作されたものであり、それは約０．１〜約１．４ｍｌの容積を有する＃５〜＃０００のサイズの共通カプセルサイズ範囲で入手できる。さらに、本組成物のカプセルは、胃の酸性環境内でカプセルの崩壊を阻止する腸溶被覆で被覆してもよい。かかる腸溶被覆は、例えば米国特許（ＵＳ）第５，２０６，２１９号（その開示は引用することによりすべて本明細書に編入される）から当該技術分野では周知である。
【００５９】
ある態様では、組成物は場合により他の賦形剤を含んでなる。適当な賦形剤は、当該技術分野の熟練者により容易に決定でき、そして抗菌剤、例えばメチルパラベン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、およびアスコルビン酸の脂肪酸エステル、例えばパルミチン酸アスコルビル、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またリン酸塩、毒性の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース、調味料、甘味料および着色料、希釈剤および結合剤、乳化剤および懸濁剤、および当該技術分野の熟練者により有用と考えられるであろうその他の賦形剤、例えば引用することによりそのすべてを本明細書に編入する「薬剤賦形剤のハンドブック」第二版（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４）中に見いだすことができるものを含んでもよい。
【００６０】
本発明の組成物は、慣用の方法を用いて当該技術分野の熟練者により容易に調製できるモダフィニル化合物を含んでなる。モダフィニルおよび種々の誘導体を調製するための方法は、米国特許（ＵＳ）第４，１７７，２９０号中に記載され、そして他のモダフィニル化合物を調製するための方法は、米国特許（ＵＳ）第４，９２７，８５５号、第５，７１９，１６８号および米国特許出願番号６０／２０４，７８９号中に記載されている。
【００６１】
本発明の組成物の調剤には広い許容範囲がある。本発明の組成物は、室温で液体、半固体、または固体であってもよい。例えば、高めの分子量のＰＥＧ、例えばＰＥＧ−６００は室温で固体であり、そしてＰＥＧを液化しそしてモダフィニルを溶解するために加熱が必要である。それらのＰＥＧ溶液は、投与の所望の方法から要求されるようにして温かいままかまたは室温まで冷却してもよい。例えば、ゼラチンカプセルの剤型の経口調剤は、ＰＥＧ−６００の冷却した溶液を用いてもよい。本発明による組成物が室温で液体、半固体または固体のいずれであるかは、成分、またはその他の関係、例えば市場での可能性、投与等の選択に依存してもよい。
【００６２】
その不活性または非活性成分（例えばモダフィニル以外の成分）が室温ですべて液状である組成物は、加熱することなく成分を単に混合して調製できる。モダフィニル化合物の所望の量を秤量して取り出し、そして加熱することなく不活性成分の混合物中に溶解できる。好ましくは６０℃未満の温和な加熱は、不活性成分の完全な混合を促進するため、モダフィニル化合物の溶解を促進するため、またはそれら両者のために適用できる。
【００６３】
室温で固体である１種またはそれ以上の成分を含んでなる組成物の調剤は、適度な高温、好ましくは６０℃未満で実行される。例えば、室温のＰＥＧ−１４５０は固体でありそして約４０〜約６０℃の穏やかな加熱が溶剤としてのその使用のためのＰＥＧ−１４５０を液化させる。次いで、モダフィニル化合物は、溶解するまで加熱した液状ＰＥＧ溶液中で攪拌できる。室温に冷却すると、溶液は固化し、そして４０〜４５℃への温和な加熱はＰＲＧ−１４５０内のモダフィニル化合物の透明な溶液をもたらす。調剤の１種またはそれ以上の成分の分解に導くおそれがある過剰な加熱を避けるように注意しなければならない。
【００６４】
本発明の固体分散物の調製の方法は、当該技術分野の熟練者には周知の方法を含む。例えばサラジャッヂン（Ｓａｒａｊｕｄｄｉｎ，Ａ．Ｔ．Ｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９９，８８（１０），１０５８〜１０６６）参照。二種の一般的技術は、「融解（ｍｅｌｔ）」または「溶融（ｆｕｓｉｏｎ）」法、および「溶剤」法を含む。いずれの方法でも、モダフィニル化合物を微粉の形まで磨砕すると有利である。
【００６５】
融解法では、モダフィニル化合物およびキャリヤを最高融解固体の融点の僅か上の温度で透明な液体が形成されるまで融解させる。モダフィニル化合物をキャリヤと一緒に混合しそして得られたスラリーを加熱するか、またはキャリヤをまず融解し次いでモダフィニル化合物を液化したキャリヤ中に混入するかのいずれかで混合できる。いずれの方法でも、液化した混合物を迅速に冷却して凝固した物質を作製でき、次いでそれは錠剤またはカプセル内に調剤するための粉末を製造するために磨砕できる。
【００６６】
溶剤法では、共通の有機溶剤中に成分を溶解しそして混合物を完全に混合してキャリヤ内にモダフィニル化合物を分散させる。次いで溶剤を蒸発して除去し、得られた固体組成物は慣用の方法を用いて容易に同様に調剤できる。
【００６７】
本明細書中に提示した物質、方法および実施例は、説明を意図し、本発明の範囲または内容を限定するものと考えてはならない。別途に定義しない限り、すべての技術的および科学的用語は、それらの当該技術分野で認められた意味を有すると考える。
［実施例］
Ａ．物質
下記の実施例中のすべての物質は市場で入手できるかまたは公知または容易に利用できる文献の方法により当該技術分野の熟練者により容易に調製できる。溶剤はＵＳＰ／ＮＦグレードまたはそれ以上である。
Ｂ．方法
１．ＨＰＬＣ
組成物中のモダフィニル化合物含有量を測定するために下記のＨＰＬＣ法を使用してもよい。モダフィニル化合物で飽和した溶液を１．２μｍシリンジフィルターを通して濾過する。透明溶液の１０μＬをジメチルスルホキシド（フィシャー認証ＡＣＳグレード（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  ＡＣＳ  Ｇｒａｄｅ））の９９０μＬを用いて１ｍＬに希釈する。下記の代表的カラム条件を有するＨＰＬＣ分析のために希釈溶液の１０μＬを採取する。
【００６８】
流量：１．２ｍＬ／分
カラム：ＯＤＳ、４．６ｘ２０ｍｍ、カラム温度：３０℃
移動相：８０％（６５％アセトニトリル／３５％１Ｍリン酸塩緩衝液）
２０％水
分析時間：５分間
波長：２２２ナノメートル
濃度は、適当な希釈度をもって、０．４ｍｇ／ｍＬで使用したモダフィニル化合物標準からの面積との比較により算出できる。
２．モダフィニル溶液を与えられたラット中の血液レベルの測定方法
成体雄スプラグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを投与前に一晩絶食させた。経口胃管栄養を介してラットにそれぞれの調剤を与え、ここでモダフィニル化合物の投与量は３．３ｍｌ／ｋｇの投与体積中に１００ｍｇ／ｋｇである。投与の０．２５、０．５、１、２、４および６時間後に尾部側面血管から血液を採取する。湿った氷上の血液を採取しそして１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清（血漿）を採取して乾燥した氷上で凍結させ、そして分析まで−７０℃で保存する。これらの実験におけるモダフィニル化合物の血清レベルは、ＬＣ／ＭＳで測定できる。
【実施例１】
【００６９】
９５：５（ｖ／ｖ）ＰＥＧ−４００：ベンジルアルコールの調製
ＰＥＧ−４００の９５ｍＬとベンジルアルコールの５ｍＬとの混合物を室温で均一となるまで攪拌した。別の容器に、モダフィニルの０．１ｇを秤量しそして混合溶剤の１ｍＬを攪拌しながら加えそして５５〜６０℃に加熱した。溶液を室温まで放冷しそして溶液を濾過してすべての不溶解固体を除いた。室温で粘度が高い溶液または固化する溶液の場合には、自由に流動する溶液が得られるまで加熱し次いで濾過して粒子状物質を含まない溶液を得た。
【００７０】
モダフィニルの溶解度は、ＨＰＬＣで測定して６１ｍｇ／ｍｌであった。
【実施例２】
【００７１】
ラット内のモダフィニルの血清レベル
実施例１の組成物の投与に基づく、ラット内のモダフィニルの血清レベルを下記の表１に示す。オラプラス（Ｏｒａｐｌｕｓ）（Ｒ）組成物は、例えば錠剤として経口法で投与した固体モダフィニルの生物学的利用能を模擬することを意図するが、しかしラットへ錠剤を投与することの困難さはない。オラプラス（Ｒ）  は、市場で入手できる（パドック  ラボラトリーズ（Ｐａｄｄｏｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））経口懸濁ビヒクルであり、そして主として純水、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、クエン酸およびリン酸ナトリウム（緩衝剤として）、シメチコン（ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）（消泡剤）、およびソルビン酸カリウムおよびメチルパラベン（保存剤）から成る。
【００７２】
【表１】
2006507300.tif 000002
【実施例３】
【００７３】
固体分散組成物
【００７４】
【表２】
2006507300.tif 000003
【００７５】
表中、組成物は下記の方法の一つにより調製された。
Ａ．モダフィニルとＰＥＧ−１０００とを混合しそして高周波オーブン中で混合物が液化するまで加熱する（加熱時間は約１３秒間）。
Ｂ．モダフィニルとＰＥＧ−１０００とを混合してスラリーを形成し、次いで溶融ＰＥＧ−８０００を加え、そして高周波オーブン中で混合物が液化するまで加熱する（加熱時間は約１７秒間）。
Ｃ．モダフィニルとＰＥＧ−１０００とを混合してスラリーを形成し、次いでＰＶＰをスラリーに加え、次いで溶融ＰＥＧ−８０００を加え、そして高周波オーブン中で混合物が液化するまで加熱する（加熱時間は約１０秒間）。
Ｄ．ＰＥＧ−１０００を高周波オーブン中で液化するまで加熱し（約２０秒間）、熱水浴上で、モダフィニルをＰＥＧ−１０００中に入れて攪拌してスラリーを形成し、次いで溶融ＰＥＧ−８０００を加える。
Ｅ．当該技術分野の熟練者が認めるように、本発明の多数の変形および変更が上記の教示を利用して可能である。従って、別記の特許請求範囲の範囲内で、本発明は、本明細書中に特定して記載したとは異なる方法で実施できるであろうし、そして本発明の範囲は、すべてのかかる変更を包含すると考える。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月14日(2004.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニル化合物の固体分散物を含んでなる薬剤組成物。
【請求項２】
組成物がモダフィニルを含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項３】
組成物が、少なくとも１種の固体状態キャリヤを含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項４】
固体状態キャリヤが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、デキストラン、およびラクトースから選択される、請求項３の組成物。
【請求項５】
固体状態キャリヤが、約６００〜約３５，０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項４の組成物。
【請求項６】
ポリエチレングリコールが約１，０００〜約２０，０００ドルトンの平均分子量を有する、請求項５の組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコールが約３，０００〜約８，０００ドルトンの平均分子量を有する、請求項６の組成物。
【請求項８】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−３３５０、およびＰＥＧ−８０００から選択される、請求項７の組成物。
【請求項９】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−８０００である、請求項８の組成物。
【請求項１０】
追加の固体状態キャリヤがポリビニルピロリドンである、請求項５の組成物。
【請求項１１】
固体状態キャリヤがＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−８０００およびポリビニルピロリドンである、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
さらに少なくとも１種の界面活性剤を含んでなる、請求項３の組成物。
【請求項１３】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、飽和ポリグリコール化グリセリドエステル、ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびレシチンから選択される、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
組成物がさらに少なくとも１種の界面活性剤を含んでなる、請求項１０の組成物。
【請求項１５】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、飽和ポリグリコール化グリセリドエステル、ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびレシチンから選択される、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムである、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約１％〜約５０％を構成する、請求項１の組成物。
【請求項１８】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約３％〜約４０％を構成する、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約３％〜約４０％を構成する、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約５％〜約２５％を構成する、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約７％〜約１２％を構成する、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
１以上の単位投与量のモダフィニル化合物を含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項２３】
１単位投与量のモダフィニル化合物を含んでなる、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
単位投与量が２００ｍｇである、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
単位投与量が１００ｍｇである、請求項２３の組成物。
【請求項２６】
単位投与が錠剤またはカプセルである、請求項２２の組成物。
【請求項２７】
モダフィニル化合物の固体分散物を含んでなる組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、患者内の疾患または障害を処置する方法。
【請求項２８】
組成物が、眠気、疲れ、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸症、摂食障害、注意欠陥多動障害、認知不全または疲労の処置のため、および覚醒の促進、食欲の刺激、または体重増加の刺激のために投与される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
患者への組成物の投与に伴って、モダフィニル化合物が該患者内で約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌの血清レベルを有する、請求項１の組成物。
【請求項３０】
モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項２７または２８の方法。
【請求項３１】
モダフィニル化合物がモダフィニルの左旋形である、請求項２７または２８の方法。
【請求項３２】
モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項３〜２６または２９のいずれかの組成物。
【請求項３３】
モダフィニル化合物がモダフィニルの左旋形である、請求項１、３〜２６または２９のいずれかの組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月15日(2004.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニル化合物の固体分散物を含んでなる薬剤組成物。
【請求項２】
組成物がモダフィニルを含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項３】
組成物が、少なくとも１種の固体状態キャリヤを含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項４】
固体状態キャリヤが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、デキストラン、およびラクトースから選択される、請求項３の組成物。
【請求項５】
固体状態キャリヤが、約６００〜約３５，０００ドルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項４の組成物。
【請求項６】
ポリエチレングリコールが約１，０００〜約２０，０００ドルトンの平均分子量を有する、請求項５の組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコールが約３，０００〜約８，０００ドルトンの平均分子量を有する、請求項６の組成物。
【請求項８】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−３３５０、およびＰＥＧ−８０００から選択される、請求項７の組成物。
【請求項９】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−８０００である、請求項８の組成物。
【請求項１０】
追加の固体状態キャリヤがポリビニルピロリドンである、請求項５の組成物。
【請求項１１】
固体状態キャリヤがＰＥＧ−１０００、ＰＥＧ−８０００およびポリビニルピロリドンである、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
さらに少なくとも１種の界面活性剤を含んでなる、請求項３の組成物。
【請求項１３】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、飽和ポリグリコール化グリセリドエステル、ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびレシチンから選択される、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
組成物がさらに少なくとも１種の界面活性剤を含んでなる、請求項１０の組成物。
【請求項１５】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、飽和ポリグリコール化グリセリドエステル、ドデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびレシチンから選択される、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムである、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約１％〜約５０％を構成する、請求項１の組成物。
【請求項１８】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約３％〜約４０％を構成する、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約３％〜約４０％を構成する、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約５％〜約２５％を構成する、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
モダフィニル化合物が重量基準で組成物の約７％〜約１２％を構成する、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
１以上の単位投与量のモダフィニル化合物を含んでなる、請求項１の組成物。
【請求項２３】
１単位投与量のモダフィニル化合物を含んでなる、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
単位投与量が２００ｍｇである、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
単位投与量が１００ｍｇである、請求項２３の組成物。
【請求項２６】
単位投与が錠剤またはカプセルである、請求項２２の組成物。
【請求項２７】
モダフィニル化合物の固体分散物を含んでなる組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、患者内の疾患または障害を処置する方法。
【請求項２８】
組成物が、眠気、疲れ、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸症、摂食障害、注意欠陥多動障害、認知不全または疲労の処置のため、および覚醒の促進、食欲の刺激、または体重増加の刺激のために投与される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
患者への組成物の投与に伴って、モダフィニル化合物が該患者内で約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌの血清レベルを有する、請求項１の組成物。
【請求項３０】
モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項２７または２８の方法。
【請求項３１】
モダフィニル化合物がモダフィニルの左旋形である、請求項２７または２８の方法。
【請求項３２】
モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項３〜２６または２９のいずれかの組成物。
【請求項３３】
モダフィニル化合物がモダフィニルの左旋形である、請求項１、３〜２６または２９のいずれかの組成物。
【国際調査報告】
2006507300.tif 000004
2006507300.tif 000005
2006507300.tif 000006
2006507300.tif 000007
2006507300.tif 000008