(57)【要約】本発明は、医薬活性を有する新規フェニルスルホン化合物、その製造方法、それを含有する組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
2006519812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006519812.tif 000007
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１はＲ２に結合して、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＮＲ４ＣＯＲ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｍは１〜５の整数であり、ｍが１より大きい整数である場合、該Ｒ２基は、結合して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３基を形成してもよく；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｐは、１または２であり；
Ａは、−Ａｒ１または−Ａｒ２Ａｒ３基であり；
Ａｒ１は、フェニル、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいナフチルまたは炭素原子を介してＳＯ２基に結合しており、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、フェニルまたは炭素原子を介してＳＯ２基に結合した単環式ヘテロアリール基であり、これらは各々、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ３は、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３上の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルＮＨＣＯ−、Ｃ１−６アルキルＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＮＨＣＯＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＣＯＮＨＣ１−６アルキル−、アリールスルホンアミド、アリールＣＯＮＨ−、アリールＮＨＣＯ−、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールＣＯＮＨＣ１−６アルキル、アリールＮＨＣＯＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたはＣＯＮＲ６Ｒ７またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基からなる群から選択され、ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは、一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子が割り込んでいてもよい５〜７員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成していてもよい］
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
１−（３−フェニルスルホニル−フェニル）ピペラジン；
１−（３−フェニルスルホニル−２−クロロフェニル）ピペラジン；
１−（５−フェニルスルホニル−２−クロロフェニル）ピペラジン；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１または請求項２記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
治療に用いるための請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項５】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認知能力の減少、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症および卒中における認知障害の治療に用いるための、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項６】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認知能力の減少、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症および卒中における認知障害の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認知能力の減少、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症および卒中における認知障害の治療に用いるための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認知能力の減少、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症および卒中における認知障害の治療方法であって、安全かつ治療的に有効な量の請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する新規フェニルスルホン化合物、その製造方法、それを含有する組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９９／３７６２３（SmithKline Beecham plc）およびＥＰ９３０３０２（F. Hoffman La Roche）は、両方とも、一連のピペラジニルベンゼンスルホン誘導体を記載し、これは、５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティーを有することが特許請求されている。ＤＥ４２３８９９４（ＢＡＳＦ）は、一連のベンゼンスルホン誘導体を記載し、これらは、石油および石油生成物を判別するためのマーカーとして有用であることが特許請求されている。ＥＰ６０２５２３（Hoechst）は、一連のベンゾイルグアニジン誘導体を記載し、これらは、種々の心臓血管障害に有用であることが特許請求されている。ＷＯ９５／１４００４（Pierre Fabre Medicament）は、一連のインドリル誘導体を記載し、これらは、５−ＨＴ１受容体に対してアフィニティーを有することが特許請求されている。
【０００３】
構造的に新規な群の化合物が、この度、５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティーを有することが見出された。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2006519812.tif 000003
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１はＲ２に結合して、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３または（ＣＨ２）４基を形成し；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＮＲ４ＣＯＲ５であり、ここに、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｍは１〜５の整数であり、ｍが１より大きい整数である場合、該Ｒ２基は結合して、ＣＨ２、（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３基を形成し；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｐは１または２であり；
Ａは、−Ａｒ１または−Ａｒ２Ａｒ３基であり；
Ａｒ１は、非置換フェニル、１、２または３個の置換基により置換されていてもよいナフチルまたは炭素原子を介してＳＯ２基に結合し、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、フェニルまたは炭素原子を介してＳＯ２基に結合した単環式ヘテロアリール基であり、これらは各々、１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ａｒ３は、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３上の置換基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルＮＨＣＯ−、Ｃ１−６アルキルＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＮＨＣＯＣ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルＣＯＮＨＣ１−６アルキル−、アリールスルホンアミド、アリールＣＯＮＨ−、アリールＮＨＣＯ−、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールＣＯＮＨＣ１−６アルキル、アリールＮＨＣＯＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイルまたはＣＯＮＲ６Ｒ７またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７基からなる群から選択され、ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になって縮合して、ＯまたはＳ原子が割り込んでいてもよい５〜７員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する］
で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【０００４】
本発明の一の特別な態様において、ｐが１である、上記した式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
上記した式（Ｉ）で示される特定の化合物は、ＡがＡｒ１であり、Ａｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ３がハロゲンまたはＣＦ３である化合物である。
【０００５】
アルキル基は、単独または他の基の一部として、直鎖または分枝鎖であってもよく、アルコキシおよびアルカノイル基も同様に解釈される。アルキル基は、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。「ハロゲン」なる用語は、本明細書において、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載するのに用いられる。
【０００６】
「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルである。
「単環式ヘテロアリール」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５−７員の単環式芳香族環を意味する。かかる芳香環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。上記したヘテロアリール基は、炭素原子または存在する場合、適当な窒素を介して残りの分子に結合していてもよい。
【０００７】
上記したアリールまたはヘテロアリール基が２以上の置換基を有する場合、該置換基は結合して環を形成しうる、例えば、カルボキシルおよびアミンは、結合して、アミド基を形成しうることは明らかだろう。
【０００８】
好ましくは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、最も好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルであり、最も好ましくは、水素である。
好ましくは、Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、最も好ましくは、水素または塩素原子である。
好ましくは、ｍおよびｎは、両方とも１である。
好ましくは、ｐは１である。
【０００９】
好ましくは、Ａは−Ａｒ１基である。
Ａが−Ａｒ１基である場合、Ａｒ１は、好ましくは、非置換フェニルである。
本発明の好ましい化合物は、下記する実施例Ｅ１〜Ｅ３をまたはその医薬上許容される塩を含む。
【００１０】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬での使用に関して、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のもの、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸との酸付加塩を含む。本発明は、可能性ある化学量論的および非化学量論的形態を範囲内に含む。
【００１１】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶形態である場合、例えば水和物として溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物も範囲内に含む。
【００１２】
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができ、本発明は、それら各々の立体異性形態およびラセミ体を含むその混合物も範囲に含む。異なる立体異性体形態は、一般的な方法により他から１種を分離することができ、あるいは、所定の異性体を、立体特異的または不斉合成により得ることができる。また、本発明は、互変異性体形態およびその混合物も範囲内に含む。
【００１３】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2006519812.tif 000004
［式中、Ｒ３、ｎおよびＡは上記と同意義であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006519812.tif 000005
［式中、Ｒ２、ｍおよびｐは上記と同意義であり、Ｒ１ａはＲ１の記載と同意義であるか、または適当なＮ−保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルまたはベンジルオキシカルボニル）である］
で示される化合物を反応させ、ついで、要すればＲ１ａＮ−保護基を除去すること；または
【００１４】
（ｂ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；ついで、任意に
【００１５】
（ｃ）他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法を提供する。
【００１６】
工程（ａ）は、典型的には、不活性溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、適当な塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムとの、パラジウム、ニッケルまたは銅触媒、例えば、パラジウム供給源の混合物、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３および適当なリガンド、例えば２２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−ジメチルアミンの使用を含む。
【００１７】
工程（ｂ）において、保護基の例および粗除去方法は、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」（J. Wiley and Sons, 199１）に記載されている。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、要すれば、加水分解（例えば、酸、例えば塩酸を用いて）または還元（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）により除去することができる。他の適当なアミン保護基は、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（これは塩基触媒加水分解により除去することができる）または固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリーフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（eLLMANリンカー）（これは、例えば、トリフルオロ酢酸での酸触媒加水分解により除去することができる）を含む。さらなるアミン保護基は、メチルを含み、これは、n-脱アルキル化に関する標準的な方法（例えば、塩基性条件下で１−クロロエチルクロロホルメート、ついで、メタノールでの処理）により除去することができる。
【００１８】
工程（Ｃ）は、慣用的な相互変換法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換，エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて行うことができる。例えば、ｒ１がアルキル基である式（ｉ）で示される化合物のｎ−脱アルキル化により、ｒ１が水素である式（ｉ）で示される化合物を得ることができる。かかる相互変換法は、連続して、脱保護、ついで、相互変換することができる、式（ｉ）で示される保護誘導体の相互変換法であってもよいことは明らかだろう。
【００１９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2006519812.tif 000006
［式中、Ｒ３、ｎおよびＬ１は上記と同意義であり、Ｌ２は、適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素原子）である］
で示される化合物を、式Ａ−Ｍ（式中、Ａは上記と同意義であり、Ｍは金属残渣、例えばハロゲン化マグネシウムまたはリチウムである）と、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で反応させることにより調製することができる。
【００２０】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、文献に公知であるか、または公知の方法により調製することができる。
医薬上許容される塩は、慣用的に、適当な酸または酸誘導体との反応により調製することができる。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ６受容体に対してアフィニティーを有し、ある種のＣＮＳ障害、例えば不安、鬱病、癲癇、強迫障害、片頭痛、認知記憶障害（例えば、アルツハイマー病、加齢による認知能力の減少および軽度認識障害）、パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意力欠如障害／多動性症候群）、睡眠障害（日周期リズムの障害を含む）、摂食障害、例えば拒食症および過食症、パニック発作、薬物乱用、例えばコカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンの乱用の禁断症状、統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、卒中および脊椎損傷および／または頭部損傷に関連する障害、例えば、水頭の治療において用いることができると考えられる。また、本発明の化合物は、ある種のＧＩ（胃腸管）障害、例えばＩＢＳ（過敏性腸症候群）の治療における使用も期待される。また、本発明は、肥満症の治療における使用も期待される。
【００２２】
かくして、本発明は、特に上記障害の治療における、治療物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病、不安、アルツハイマー病、加齢による認知能力の減少、ＡＤＨＤ、肥満症、軽度認識障害、統合失調症、統合失調症および卒中における認知障害の治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類における上記した障害の治療または予防方法であって、受容者に治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
５−ＨＴ６アンタゴニストは、ＷＯ０３／０６６０５６に記載のように、脳領域内、例えばラットの側頭葉内側部および関連する海馬の基礎および学習により誘発されるポリシアル酸化ニューロン細胞頻度を増加させることができる能力を有する。かくして、本発明のさらなる態様により、本発明者らは、哺乳類の中枢神経系内のニューロン増殖の促進方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療または予防に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物を治療に用いるために、これらは、通常、標準的な医務に従って、医薬組成物に処方されるだろう。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００２７】
適当には常温常圧で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適用することができ、これらは錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射もしくは注入溶液もしくは懸濁液、坐剤の形態であってもよい。経口投与組成物が、一般的には好ましい。
【００２８】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【００２９】
経口投与用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末の形態であってもよい。適当な液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、保存剤、所望により、フレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００３０】
非経口投与に関して、液体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利には、添加剤、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤は、ビヒクル中に溶解する。安定性を増強するために、組成物は、バイアルに充填した後冷凍し、減圧下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除いて実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルの懸濁させる前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００３１】
組成物は、投与方法に応じて０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。
上記した障害の治療に用いられる化合物の投与量は、障害の重症度、受容者の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的に推奨される適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇであるだろう。かかる投与量は、１日２回以上の投与が必要とされてもよいが、好ましくは、１日１回投与されるだろう。かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００３２】
限定するものではないが、特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００３３】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の調製を説明する。
記載１
３−ブロモフェニルスルホニルフルオライド（Ｄ１）
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−ブロモフェニルスルホニルクロライド（５ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化カリウム（２．２７ｇ、０．０３９１ｍｏｌ）、ついで、１８−クラウン−６エーテル（０．０８ｇ）を加え、反応物を室温にて１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を、水（６０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油を得た（３．７９ｇ、８１％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（１Ｈ，ｔ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
記載２
３−フェニルスルホニルブロモベンゼン（Ｄ２）
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモフェニルスルホニルフルオライド（Ｄ１）（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃で、臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ、１．４ｍｌ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温に加温し、ついで、塩化アンモニウム（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させて、無色固体（１．０９ｇ、８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（１Ｈ，ｔ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
【００３５】
記載３
１−（３−フェニルスルホニルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（Ｄ３）
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中の２２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびカルボン酸セシウム（３２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、４５分間、アルゴン雰囲気下で超音波処理した。この溶液に、３−フェニルスルホニルブロモベンゼン（Ｄ２）（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（３１４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）間で分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）、１０％のクエン酸（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、無色の油として生成物を得た（１９２ｍｇ、７１％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．２０（４Ｈ，ｔ），３．５５−３．６０（４Ｈ，ｔ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ）
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２ＳＯ４計算値４０２；実測値：４０３（ＭＨ＋）
【００３６】
記載４
４−（３−フェニルスルホニル−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４Ａ）および４−（５−フェニルスルホニル−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４Ｂ）
１−（３−フェニルスルホニルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（Ｄ３）（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）中に溶解し、６０℃に加熱した。ついで、Ｎ−クロロスクシニミド（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌混合物を６０℃で２４時間加熱し、ついで、常温に冷却した。反応混合物を、ジクロロメタン中に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより中和した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、２種の主生成物を得、これをジクロロメタン／酢酸エチル（０−３０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより分離する。
【００３７】
生成物Ｄ４Ａ：１８ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９２（４Ｈ，ｔ），３．５３（４Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．５０（２Ｈ，tt), ７．５９（１Ｈ，ｔｔ），７．９４（２Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ）
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２５３５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ計算値４３６；実測値４３７（ＭＨ＋）
生成物Ｄ４Ｂ：４０ｍｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），３．０１（４Ｈ，ｔ），３．５９（４Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｔｔ），７．９２（２Ｈ，ｍ）
質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２５３５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ計算値４３６；実測値４３７（ＭＨ＋）
【００３８】
実施例１
１−（３−フェニルスルホニル−フェニル）ピペラジン（Ｅ１）
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中の１−（３−フェニルスルホニルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（Ｄ３）（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間還流した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を減圧下で乾燥して、黄色固体を得た（６９ｍｇ、９６％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２１（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．４７（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９８（２Ｈ，ｄ），９．１５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）
質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２ＳＯ２計算値３０２；実測値：３０３（ＭＨ＋）
【００３９】
実施例２
１−（３−フェニルスルホニル−２−クロロフェニル）ピペラジン（Ｅ２）
４−（３−フェニルスルホニル−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４Ａ）を、８ｍｌの１，４−ジオキサン／４ＭのＨＣｌ  １：１の溶液に溶解した。混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題生成物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．２１−３．３５（８Ｈ，ｍ），７．５３−７．６９（５Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）
質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ計算値３３６；実測値３３７（ＭＨ＋）
【００４０】
実施例３
１−（５−フェニルスルホニル−２−クロロフェニル）ピペラジン（Ｅ３）
４−（５−フェニルスルホニル−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４Ｂ）を、８ｍｌの１，４−ジオキサン／４ＭのＨＣｌ  １：１中に溶解した。混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．２９−３．５９（８Ｈ，ｍ），７．５７−７．７０（６Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ）
質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ計算値３３６；実測値３３７（ＭＨ＋）
【００４１】
生理学的データ
ＷＯ９８／２７０８１に記載の方法に従って化合物を試験することができる。
実施例Ｅ１〜Ｅ３の化合物を試験し、これらは５−ＨＴ６受容体に対して良好なアフィニティーを示し、ヒトクローン５−ＨＴ６受容体でｐＫｉ値＞７．５を有し、特に、実施例Ｅ１〜Ｅ２の化合物は、ｐＫｉ値＞８．０を有していた。
【国際調査報告】
2006519812.tif 000008
2006519812.tif 000009
2006519812.tif 000010