(57)【要約】本発明は、生物学的等価体のカルボン酸基を含むシクロアルキル誘導体並びにその生理的に許容される塩及び生理的機能性誘導体に関する。式(Ｉ)  【化１】2006519198.tif 000107（式中の基は本明細書に記載した意味を有する）の化合物、その生理的に許容される塩、及びその製造方法が開示されている。該化合物は脂肪酸代謝障害、グルコース利用障害、及びインスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防に適している。
2006519198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006519198.tif 000106
〔式中、
環Ａは、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルカンジイル又は(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルケンジイルであり、ここで、シクロアルカンジイル又はシクロアルケンジイル環中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ２-ＣＨＦ２、Ｏ-フェニル、ＯＨ又はＮＯ２であり；又は
Ｒ１及びＲ２は、並立してフェニル環と一緒になって、縮合した不飽和又は完全若しくは部分飽和の二環式の(Ｃ９-Ｃ12)-アリール又は(Ｃ９-Ｃ11)-ヘテロアリール環系であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイルであり、ここで、アルカンジイル基中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｙは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイル又は(Ｃ１-Ｃ６)-アルケンジイルであり、ここで、アルカンジイル又はアルケンジイル基中の１個又はそれ以上のＣＨ２基はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよく、そしてアルカンジイル又はアルケンジイルは非置換であるか又はＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂは、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニル；又は
環中に窒素又は硫黄原子をさらに含み、そしてオキソ又はチオキソで置換されており、そして窒素原子上でＲ４で置換されていてもよいピロリジン-2-オンであり；
Ｒ４は、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル、ベンジルである〕
の化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルカンジイル又は(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルケンジイルであり、ここで、シクロアルカンジイル又はシクロアルケンジイル環中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ２-ＣＨＦ２、Ｏ-フェニル、ＯＨ又はＮＯ２であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、並立してフェニル環と一緒になって、縮合した不飽和又は完全若しくは部分飽和の二環式の(Ｃ９-Ｃ１２)-アリール又は(Ｃ９-Ｃ11)-ヘテロアリール環系であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘが、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイルであり、ここで、アルカンジイル基中の１個の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｙが、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイル又は(Ｃ１-Ｃ６)-アルケンジイルであり、ここで、
アルカンジイル及びアルケンジイル基中の１個又は２個のＣＨ２はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよく、そしてアルカンジイル及びアルケンジイルは非置換であるか又はＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂが、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニル；又は
４位に窒素又は硫黄原子をさらに含み、そして５位でオキソ又はチオキソで置換されており、そしてＮ１原子上でＲ４で置換されていてもよいピロリジン-2-オンであり；
Ｒ４が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル、ベンジルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルカンジイルであり、ここで、１個の炭素原子が酸素原子で置き換えられており；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ２-ＣＨＦ２、Ｏ-フェニル、ＯＨ又はＮＯ２であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、並立してフェニル環と一緒になって、縮合した不飽和又は完全若しくは部分飽和の二環式の(Ｃ９-Ｃ12)-アリール又は(Ｃ９-Ｃ11)-ヘテロアリール環系であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘが、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく；
Ｙが、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイル又は(Ｃ１-Ｃ６)-アルケンジイルであり、ここで、アルカンジイル又はアルケンジイル基中の１個又は２個のＣＨ２基はＯ、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、そしてアルカンジイル又はアルケンジイルはＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂが、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニル；又は
４位に窒素又は硫黄原子をさらに含み、そして５位でオキソ又はチオキソで置換されており、そしてＮ１原子上でＲ４で置換されていてもよいピロリジン-2-オンであり；
Ｒ４が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル、ベンジルである、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルであり；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ２-ＣＨＦ２、Ｏ-フェニル、ＯＨ又はＮＯ２であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、並立してフェニル環と一緒になって、縮合した不飽和の二環式の(Ｃ９-Ｃ１０)-アリール又は(Ｃ９-Ｃ１０)-ヘテロアリール環系であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ３-Ｃ６)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘが、ＣＨ２-Ｏであり；
Ｙが、(Ｃ１-Ｃ４)-アルカンジイル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４)-アルカンジイル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルケンジイル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４)-アルケンジイル、Ｏ-ＳＯ２又はＯ-ＣＯであり、ここで、アルカンジイルはＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂが、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニル；又は
Ｎ３原子上でＲ４で置換されていてもよいチアゾリジン-1,4-ジオンであり；
Ｒ４が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル、ベンジルである、
請求項１〜３の何れかに記載の式Ｉの化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルであり；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルであり；又は
Ｒ１及びＲ２が、フェニル環と一緒になって、ナフチルであり；
Ｒ３が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ５-Ｃ６)-シクロアルキル、フェニルであり；
Ｘが、ＣＨ２-Ｏであり；
Ｙが、(Ｃ１-Ｃ４)-アルカンジイル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４)-アルカンジイル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルケンジイル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４)-アルケンジイル、Ｏ-ＳＯ２又はＯ-ＣＯであり、ここで、アルカンジイルはＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂが、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニルであり；又は
環Ｂが、Ｎ３原子上でＲ４で置換されていてもよいチアゾリジン-2,4-ジオンであり；
Ｒ４が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル、ベンジルである、
請求項１〜４の何れかに記載の式Ｉの化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、水素であり、そして
Ｒ１が、メタ位又はパラ位で結合している、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｙが、-ＣＨ２-ＣＨ２-である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び代謝障害又はそれらに関連する疾患に有利に作用する１種又はそれ以上の活性化合物を含む医薬。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１種又はそれ以上の抗糖尿病剤を含む医薬。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１種又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬。
【請求項１２】
脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
糖尿病及びそれらに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
異常脂質血症及びそれらに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
代謝症候群に関連する症状を治療及び／又は予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するための、少なくとも１種の他の活性化合物と組み合わせた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、少なくとも１種の他の活性化合物と組み合わせた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
活性化合物を製薬に適する担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態にすることを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の１種又はそれ以上を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的等価体のカルボン酸基を有するシクロアルキル誘導体、並びにそれらの生理的に許容される塩及び生理的機能性誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似構造の化合物は、高脂血症及び糖尿病の治療に関する先行技術に既に記載されている（WO 2000/64876）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、脂質及び／又は炭水化物代謝の治療上利用可能な調節を可能にし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症のような疾患並びにその種々の続発症の予防及び／又は治療に適する化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、PPAR 受容体の活性を調節する一連の化合物を見いだした。特に、本化合物は PPAR アルファ及び PPAR ガンマの活性化に適しており、そして相対的な活性化の程度は化合物に応じて異なることがある。
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2006519198.tif 000003
式中：
環Ａは、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルカンジイル又は(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルケンジイルであり、ここで、シクロアルカンジイル又はシクロアルケンジイル環中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ２-ＣＨＦ２、Ｏ-フェニル、ＯＨ又はＮＯ２であり；又は
Ｒ１及びＲ２は、並立してフェニル環と一緒になって、縮合した不飽和又は完全若しくは部分飽和の二環式の(Ｃ９-Ｃ12)-アリール又は(Ｃ９-Ｃ11)-ヘテロアリール環系であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイルであり、ここで、アルカンジイル基中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく；
Ｙは、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイル又は(Ｃ１-Ｃ６)-アルケンジイルであり、ここで、アルカンジイル及びアルケンジイル基中の１個又はそれ以上のＣＨ２はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、そしてアルカンジイル及びアルケンジイルは非置
換であるか又はＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂは、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニル；又は
環中に窒素又は硫黄原子をさらに含み、そしてオキソ又はチオキソで置換されており、そして窒素原子上でＲ４で置換されていてもよいピロリジン-2-オンであり；
Ｒ４は、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル、ベンジルである；
及びその生理的に許容される塩に関する。
【０００６】
好ましいものは、
環Ａが、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルカンジイル又は(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルケンジイルであり、ここで、シクロアルカンジイル又はシクロアルケンジイル環中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ２-ＣＨＦ２、Ｏ-フェニル、ＯＨ又はＮＯ２であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、並立してフェニル環と一緒になって、縮合した不飽和又は完全若しくは部分飽和の二環式の(Ｃ９-Ｃ12)-アリール又は(Ｃ９-Ｃ11)-ヘテロアリール環系であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘが、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイルであり、ここで、アルカンジイル基中の１個の炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく；
Ｙが、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイル又は(Ｃ１-Ｃ６)-アルケンジイルであり、ここで、アルカンジイル及びアルケンジイル基中の１個又は２個のＣＨ２はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、そしてアルカンジイル及びアルケンジイルは非置換であるか又はＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂが、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニル；又は
４位に窒素又は硫黄原子をさらに含み、そして５位でオキソ又はチオキソで置換されており、そしてＮ１原子上でＲ４で置換されていてもよいピロリジン-2-オンであり；
Ｒ４が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル、ベンジルである
式Ｉの化合物；
及びその生理的に許容される塩である。
【０００７】
特別に好ましいものは、
環Ａが、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルカンジイルであり、ここで、１個の炭素原子が酸素原子で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ２-ＣＨＦ２、Ｏ-フェニル、ＯＨ又はＮＯ２であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、並立してフェニル環と一緒になって、縮合した不飽和又は完全若しくは部分飽和の二環式の(Ｃ９-Ｃ12)-アリール又は(Ｃ９-Ｃ11)-ヘテロアリール環系であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ３-Ｃ８)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘが、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイルであり、ここで、Ｃ１炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく；
Ｙが、(Ｃ１-Ｃ６)-アルカンジイル又は(Ｃ１-Ｃ６)-アルケンジイルであり、ここで、アルカンジイル及びアルケンジイル基中の１個又はそれ以上のＣＨ２はＯ、ＣＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく、そしてアルカンジイル及びアルケンジイルはＯＨで置換さ
れていてもよく；
環Ｂが、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニル；又は
４位に窒素又は硫黄原子をさらに含み、そして５位でオキソ又はチオキソで置換されており、そしてＮ１原子上でＲ４で置換されていてもよいピロリジン-2-オンであり；
Ｒ４が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル、ベンジルである
式Ｉの化合物；
及びその生理的に許容される塩である。
【０００８】
実に特別に好ましいものは、 
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルであり；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ２-ＣＨＦ２、Ｏ-フェニル、ＯＨ又はＮＯ２であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、並立してフェニル環と一緒になって、縮合した不飽和の二環式の(Ｃ９-Ｃ１０)-アリール又は(Ｃ９-Ｃ１０)-ヘテロアリール環系であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ３-Ｃ６)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘが、ＣＨ２-Ｏであり；
Ｙが、(Ｃ１-Ｃ４)-アルカンジイル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４)-アルカンジイル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルケンジイル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４)-アルケンジイル、Ｏ-ＳＯ２又はＯ-ＣＯであり、ここで、アルカンジイルはＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂが、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニル；又は
Ｎ３原子上でＲ４で置換されていてもよいチアゾリジン-1,4-ジオンであり；
Ｒ４が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル又はベンジルである
式Ｉの化合物；
及びその生理的に許容される塩、又は
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルであり；
Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル又はＯ-(Ｃ１-Ｃ６)-アルキルであり；又は
Ｒ１及びＲ２が、フェニル環と一緒になって、ナフチルであり；
Ｒ３が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ５-Ｃ６)-シクロアルキル又はフェニルであり；
Ｘが、ＣＨ２-Ｏであり；
Ｙが、(Ｃ１-Ｃ４)-アルカンジイル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４)-アルカンジイル、(Ｃ１-Ｃ４)-アルケンジイル、Ｏ-(Ｃ１-Ｃ４)-アルケンジイル、Ｏ-ＳＯ２又はＯ-ＣＯであり、ここで、アルカンジイルはＯＨで置換されていてもよく；
環Ｂが、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＮ、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコキシ又はテトラゾールで一置換又は二置換されていてもよいフェニルであり；又は
環Ｂが、Ｎ３原子上でＲ４で置換されていてもよいチアゾリジン-1,4-ジオンであり；
Ｒ４が、(Ｃ１-Ｃ６)-アルキル、フェニル又はベンジルである
式Ｉの化合物；
及びその生理的に許容される塩である。
【０００９】
また、実に特別に重要視されるものは、１個又はそれ以上の基が下記の意味：
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルである；又は
Ｒ２が、水素である；又は
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ１が、メタ位又はパラ位で結合している；又は
Ｘが、ＣＨ２-Ｏである；又は
Ｙが、-ＣＨ２-ＣＨ２-である
を有する式Ｉの化合物；又は
環Ｂが、チアゾリジン-2,4-ジオンである
化合物である。
【００１０】
本発明はまた、本明細書に記載する本発明の「好ましい実施形態」の全ての組み合わせを包含する。
【００１１】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい。
【００１２】
アリールは、芳香族の炭素環式の単環式又は二環式の環系であって、一個の環又は複数の環中に６〜１０個の原子を含むものを意味すると理解すべきである。
【００１３】
ヘテロアリールは、４〜１１個の環員を有する単環式又は二環式の芳香族環系であって、環系中の少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子であるものである。
【００１４】
式Ｉの化合物は少なくとも２個の不斉中心を含み、そしてより多数を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、それらのラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこれら全ての異性体形態を包含する。これらの異性体形態は、それらの幾つかが明確な言葉で記載されていない場合であっても、公知の方法により得ることができる。
【００１５】
製薬上許容される塩は、それらの水溶性が出発又は基礎化合物と比較して大きいので、医学的応用に特に適している。これらの塩は製薬上許容されるアニオン又はカチオンを有する必要がある。本発明の化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。好適な製薬上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩)、並びにトロメタモール（2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノール−アミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００１６】
製薬上許容されないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩などもまた、製薬上許容される塩を製造又は精製するための、そして／又は非治療的な、例えばインビトロでの応用に使用するための有用な中間体として、本発明の範囲内に属する。
【００１７】
本明細書で用いられる「生理的機能性誘導体」という用語は、本発明の式Ｉの化合物の全ての生理的に許容される誘導体、例えば哺乳類に、例えばヒトに投与したときに、式Ｉの化合物又はその活性代謝物を（直接的又は間接的に）形成することができるエステルなどを指す。
【００１８】
生理的機能性誘導体はまた、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグは、それら自体が活性を有しても有しなくてもよい。
【００１９】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態で、例えば非晶質又は結晶多形の形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に属し、そして本発明のもう一つの態様である。
【００２０】
以下、「式Ｉの化合物」への全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載するとおりの、その塩、溶媒和物及び生理的機能性誘導体を指す。
【００２１】
使用
本発明はさらに、PPAR受容体リガンドとしての、式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明の PPAR受容体リガンドは、PPAR受容体の活性のモジュレーターとして適している。
【００２２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、リガンドで活性化することのできる転写因子であり、そして核内ホルモン受容体のクラスに属する。PPARには三つのアイソフォーム、すなわち PPARアルファ、PPARガンマ及び PPARデルタがあり、これらは異なる遺伝子によりコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct., 1993 Oct; 18(5), 267-77)。
【００２３】
PPARガンマには二つの変異体、すなわち PPARガンマ１及びガンマ２があり、これらはプロモーター及びディファレンシャルmRNAスプライシングの選択的使用の結果である (Vidal-Puig et al., J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996)。種々の PPAR受容体は異なる組織分布を有し、そして異なる生理的機能を調節する。PPAR受容体は、その遺伝子産物が脂質及び炭水化物代謝に直接的又は間接的に決定的に関与する多数の遺伝子の制御の異なる局面で中心的な役割を果たす。従って、例えば、PPARアルファ受容体は、肝臓における脂肪酸異化又はリポタンパク質代謝の制御において重要な役割を果たす一方で、PPARガンマは、例えば脂肪細胞分化の制御に決定的に関与する。
【００２４】
加えて、PPAR受容体は、他の多くの生理的過程（炭水化物又は脂質代謝とは直接に関係がないものを包含する）の制御にも関連する。異なる PPAR受容体の活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体、及び合成化合物によって様々な程度で調節することができる。
【００２５】
機能、生理学的効果及び病態生理学に関する適切な概説につては、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63 を参照されたい。
【００２６】
本発明は、PPAR受容体の活性、特に PPARアルファ及び PPARガンマ受容体の活性の調節に適する式Ｉの化合物に関する。調節のプロフィールに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載する適応症の治療、抑制及び予防に、そして一連の他の関連する薬物応用に適している (例えば、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL. 405, 25 MAY 2000, 421-424; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12:2001, 245-254 参照)。
【００２７】
この種類の化合物は、下記の治療及び／又は予防に特に適している：
１．-  脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害
-  インスリン抵抗性が関与する障害
２．糖尿病、特に２型糖尿病、関連する続発症の予防を包含する。
これに関して特別な態様は、次のものである。
-  高血糖、
-  インスリン抵抗性の改善、
-  耐糖能の改善、
-  膵臓のβ-細胞の保護
-  大血管及び微小血管障害の予防
３．異常脂質血症及びそれらの続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など、特に下記の要因の１つ又はそれ以上を特徴とするもの（しかし、これらに限定されない）：
-  高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度、
-  低い HDLコレステロール濃度
-  低い AopAリポタンパク質濃度
-  高い LDLコレステロール濃度
-  スモールデンス（small dense）LDLコレステロール粒子
-  高い AopBリポタンパク質濃度
４．代謝症候群に関連することのある種々の他の状態は、例えば下記のものである：
-  肥満（過剰体重）、中心性肥満を包含する
-  血栓症、凝固性亢進及びプロ血栓症の段階（動脈及び静脈）
-  高血圧
-  心不全、例えば心筋梗塞、高血圧性心臓病又は心筋症の後の状態のものなど（しかし、これらに限定されない）
【００２８】
５．他の障害又は状態であって、例えば炎症過程又は細胞分化が関与する下記のもの：
-  アテローム性動脈硬化症、例えば、狭心症又は心筋梗塞を包含する冠状動脈硬化症、卒中など（しかし、これらに限定されない）
-  血管再狭窄又は再閉塞
-  慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎など
-  膵臓炎
-  他の炎症性状態
-  網膜症
-  脂肪細胞腫瘍
-  脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫など
-  充実性腫瘍及び新生物、例えば消化管の、肝臓の、胆管の及び膵臓の癌、内分泌腫瘍、肺の、腎臓の及び尿路の、生殖管の癌、前立腺癌など（しかし、これらに限定されない）
-  急性及び慢性の骨髄増殖性疾患及びリンパ腫
-  血管新生
-  神経変性疾患
-  アルツハイマー病
-  多発性硬化症
-  パーキンソン病
-  紅班落屑性皮膚疾患、例えば乾癬
-  尋常性座瘡
-  PPARにより調節される他の皮膚疾患及び皮膚科学的状態
-  湿疹及び神経皮膚炎
-  皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
-  角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症又は毛包性角化症など
-  ケロイド及びケロイド予防
-  いぼ、コンジローム又は尖圭コンジロームを包含する
-  ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）感染、例えば性病乳頭種、ウイルス性いぼ、例えば伝染性軟属腫、白板症など
-  丘疹性皮膚疾患、例えば扁平苔癬など
-  皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚悪性リンパ腫など
-  限局性良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑など
-  凍瘡
-  高血圧
-  Ｘ症候群
-  多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）
-  喘息
-  骨関節炎
-  紅斑性狼瘡（LE）又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチなど
-  血管炎
-  消耗（悪液質）
-  通風
-  虚血／再還流症候群
-  急性呼吸窮迫症候群（ARDS）（「ショック肺」）
【００２９】
製剤
所望の生物学的効果の達成に必要な式Ｉの化合物の量は、多数の要因、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与方式及び患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般的に１日当たり及び体重１kg 当たり 0.001 mg〜100 mg（典型的には 0.01 mg〜50 mg）の範囲、例えば 0.1〜10 mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば 0.001 mg〜1.0 mg/kg の範囲であってよく、これは１kg 当たり及び毎分 10 ng〜100 ng の注入として好適に投与することができる。これらの目的のための好適な注入溶液は、例えば１ミリリットル当たり 0.1 ng〜10 mg、典型的には １ng〜10 mg を含有することができる。単回用量は、例えば １mg〜10ｇの活性化合物を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば １mg〜100 mg を含有することができ、そして経口的投与できる単回投与製剤、例えばカプセル又は錠剤は、例えば 0.05〜1000 mg、典型的には 0.5〜600 mg を含有することができる。上記の状態を治療するために、式Ｉの化合物は化合物それ自体として使用できるが、それらは許容される担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。担体は、当然ながら、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという意味で許容されねばならない。担体は、固体若しくは液体又は両者であってよく、そして好ましくは本化合物を用いて単回投与形態として、例えば錠剤として製剤化され、これは 0.05％〜95 重量％の活性化合物を含有することができる。他の製薬的に活性な物質（他の式Ｉの化合物を包含する）が同様に存在していてもよい。本発明の医薬組成物は、成分を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法の一つにより製造することができる。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適するものであるが、最も適する投与方式は、それぞれの各場合に、治療すべき状態の性質及び重症度、並びにそれぞれの場合に用いられる式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆した製剤及び被覆した徐放性製剤もまた、本発明の範囲内に属する。好ましいものは、耐酸及び耐胃液性製剤である。好適な耐胃液性コーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオンポリマーを含む。
【００３１】
経口投与に適する医薬組成物は、個別単位の形態、例えばカプセル剤、ウェハー剤、サッカブル錠剤（Suckable tablets）若しくは錠剤であって、それぞれが一定量の式Ｉの化合物を含有するもの；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤；又は水中油滴型若しくは油中水滴型エマルジョン剤などであってよい。これらの組成物は、上記のように、活性化合物及び担体（これは１種又はそれ以上の追加の成分からなっていてよい）を接触させる段階を含む全ての好適な製薬方法により製造することができる。組成物は、活性化合物を液体及び／又は微粉砕固体担体と一様かつ均質に混合し、その後に生成物を必要に応じて成形することによって一般的に製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、適切ならば１種又はそれ以上の追加成分と共に圧縮又は成型することにより製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態の化合物、例えば粉末又は顆粒を、適切ならば結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤と混合して、好適な機械で打錠することにより製造することができる。湿製錠は、粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を好適な機械で成型することにより製造することができる。
【００３２】
口腔（舌下）投与に適する医薬組成物は、式Ｉの化合物を矯味矯臭剤、普通はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントと共に含むサッカブル錠剤、並びに化合物を不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に含むトローチを包含する。
【００３３】
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これらは好ましくは意図するレシピエントの血液と等張性である。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に 0.1〜５重量％の活性化合物を含有する。
【００３４】
直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することにより製造することができる。
【００３５】
皮膚上の局所使用に適する医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種又はそれ以上の組み合わせである。活性化合物は、一般的に組成物の 0.1〜15 重量％、好ましくは 0.5〜２重量％の濃度で存在する。
【００３６】
経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は、患者の上皮との長期の密接な接触に適する単回プラスター剤の形態であってよい。このようなプラスター剤は、好適には、接着剤中に溶解及び／又は分散されたか又はポリマー中に分散された、適切ならば緩衝された水溶液中に活性化合物を含有する。好適な活性化合物濃度は、約１％〜35 ％、好ましくは約３％〜15 ％である。特別な可能性は、活性化合物を例えば Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォーレシスにより放出させることである。
【００３７】
式Ｉの化合物は代謝障害に有利に作用する。それらは脂質及び糖代謝に対してポジティブ効果を有し、特にトリグリセリドの濃度を低下させ、そして II型糖尿病及び動脈硬化
症並びにそれらの種々の続発症の予防及び治療に適している。
【００３８】
他の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は１種又はそれ以上の他の薬理的活性物質と組み合わせて投与することができ、後者は、例えば、代謝障害又はしばしばそれらに関連する疾患に有利に作用するものである。このような組み合わせは、例えば下記のとおりである：
１．血糖値を低下させる医薬、抗糖尿病剤、
２．異常脂質血症を治療するための活性成分、
３．抗アテローム性動脈硬化症剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症活性化合物、
６．悪性腫瘍を治療するための活性化合物、
７．抗血栓活性化合物、
８．高血圧を治療するための活性化合物、
９．心不全を治療するための活性化合物、及び
１０．糖尿病によるか又は糖尿病に関連して生じる合併症を治療及び／又は予防するための活性化合物。
【００３９】
それらは、本発明によれば、特に効果を相乗的に向上させるために式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせの投与は、患者に活性化合物を個別に投与するか、又は複数の活性化合物が一つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で投与するかの何れかによって行うことができる。
【００４０】
一例として以下のものを挙げることができる：
抗糖尿病剤
好適な抗糖尿病剤は、例えば、the Rote Liste 2001 の第１２章、又は USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003 に開示されている。抗糖尿病剤は、全てのインスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus(登録商標) (www.lantus.com 参照) 又は Apidra(登録商標)及び他の速効性インスリン（US 6,221,633 参照）、WO 01/04146 記載されたような GLP-1 受容体モジュレーター、又はそのほかに例えば Novo Nordisk A/S の WO 98/08871 に開示されたものを包含する。経口活性血糖値低下活性化合物は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、経口 GLP-1 作用剤、DPP-IV 阻害剤、カリウムチャンネル開口剤、例えば WO 97/26265 及び WO 99/03861 に開示されたものなど、インスリン増感剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、脂質代謝を変更して血液中の脂質組成の変化に導く化合物、食物摂取又は食物吸収を減少させる化合物、PPAR 及び PXR モジュレーター、並びにベータ細胞の ATP 依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物を包含する。
【００４１】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、肝臓グルコース産生に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188 参照）などと組み合わせて投与される。一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどと組み合わせて投与される。
【００４３】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞の ATP 依存性カリウムチャン
ネルに作用する化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどと組み合わせて投与される。一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンなどと組み合わせて投与される。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドなどと組み合わせて投与される。
【００４５】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又は Dr. Reddy's Research Foundationの WO 97/41097 に開示された化合物、特に 5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-４-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ)フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンなどと組み合わせて投与される。
【００４６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174 に記載された DPPIV 阻害剤、特に P 93/01（1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ペンタンアンモニウムクロリド）、P-31/98、LAF237（1-[2-[3-ヒドロキシアダマント-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-(S)-カルボニトリル）、TS021（(2S, 4S)-4-フルオロ-1-[[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリルモノベンゼンスルホネート）などと組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、PPARガンマ作用剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどと組み合わせて投与される。
【００４８】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454 及び PCT/EP03/13455 に直接的又は間接的に開示された、SGLT-1 及び／又は 2 阻害効果を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００４９】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースなどと組み合わせて投与される。
【００５０】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、上記の化合物の２種以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミンとの、スルホニル尿素及びアカルボースとの、レパグリニド及びメトホルミンとの、インスリン及びスルホニル尿素との、インスリン及びメトホルミンとの、インスリン及びトログリタゾンとの、インスリン及びロバスタチンとの組み合わせなどとして投与される。
【００５１】
脂質モジュレーター
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、HMGCoA レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イナスタチン、イタバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤と組み合わせて投与される（例えば、US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0,683,773、EP 0,683,774 参照）。
【００５３】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムなどと組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO 02/50027 に開示されたコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、LDL 受容体インデューサー（例えば、US 6,342,512 参照）と組み合わせて投与される。
【００５６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ダイエタリーファイバー物質、好ましくは不溶性ダイエタリーファイバー物質と組み合わせて投与される（例えば、カロブ/Caromax(登録商標)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6) 参照。Caromax は Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main からのカロブ含有製品である）。Caromax(登録商標) との組み合わせは、一つの製剤中で、又は式Ｉの化合物及び Caromax(登録商標) の別個の投与により組み合わせることができる。さらに、Caromax (登録商標) は、食品の形態で、例えばベーカリー製品又はムースリバーなどの形態で投与することができる。
【００５７】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、PPARアルファ作用剤と組み合わせて投与される。  
【００５８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、混合 PPAR アルファ／ガンマ作用剤、例えば AZ 242（テサグリタザル、(S)-3-(4-[2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)-2-エトキシプロピオン酸）、BMS 298585（N-[(4-メトキシフェノキシ)カルボニル]-N-[[4-[2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)、又は WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888 若しくは WO 00/64876 に記載されたものなどと組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートなどと組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸及び／又はナイアシンと組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、CETP 阻害剤、例えばCP-529,414（トルセトラピブ）などと組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ACAT 阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、MTP 阻害剤、例えばインプリタピドなどと組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される
【００６６】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ATP クエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スクワレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（a）拮抗剤と組み合わせて投与される。
【００６９】
抗肥満剤
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットなどと組み合わせて投与される。
【００７０】
一つの実施形態において、他方の活性化合物は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【００７１】
もう一つの実施形態において、他方の活性化合物は、シブトラミンである。
【００７２】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、CART モジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558 参照）、NPY 拮抗剤、例えば N-｛4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝ナフタレン-1-スルホンアミド；塩酸塩（CGP 71683A））、MC4 作用剤（例えば N-[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアミド；（WO 01/91752） 参照）、オレキシン拮抗剤（例えば 1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素；塩酸塩（SB-334867-A））、H3 作用剤（3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）プロパン-1-オンのシュウ酸塩（WO 00/63208））；TNF 作用剤、CRF 拮抗剤（例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン（WO 00/66585））、CRF BP 拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作用剤、３β作用剤(例えば 1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール；塩酸塩（WO 01/83451））、MSH（メラノサイト刺激ホルモン）作用剤、CCK-A 作用剤（例えば ｛2-[4-(4-クロロ -2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸のトリフルオロ酢酸塩（WO 99/15525））；セロトニン再吸収阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばWO 00/71549）、5HT 作用剤（例えば 1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル）ピペラジンのシュウ酸塩（WO 01/09111）、ボンベシン作用剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出性化合物（6-ベンジルオキシ-1-（2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル(WO 01/85695））、TRH 作用剤（例えば、EP 0 462 884参照）、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作用剤（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 参照）、DA 作用剤 (ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばWO 00/40569）、PPARモジュレーター（例えばWO 00/78312）、RXR モジュレーター又はTR-β作用剤と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の一つの実施形態において、他方の活性化合物は、レプチンである。
【００７４】
一つの実施形態において、他方の活性化合物は、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００７５】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、冠循環及び血管系に対して効果を有する医薬、例えば、ACE 阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン-レニン系に作用する医薬、カルシウム拮抗剤、ベータ遮断剤などと組み合わせて投与される。
【００７６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与される。
【００７７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、癌療法及び癌予防のために採用される医薬と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の化合物と、１種又はそれ以上の上記の化合物及び場合により１種又はそれ以上の他の薬学的活性物質との全ての好適な組み合わせは、本発明により与えられる保護範囲内に属すると考えられることは、自明である。
【００７９】
化合物の活性は下記のようにして試験した：
PPARアルファ細胞試験における PPAR 作用剤の EC50 値の決定
原理
ヒト PPARアルファに結合し、ヒトPPARアルファを作動的な手段で活性化する物質の有効性を分析するために、「PPARアルファリポーター細胞系」と本明細書で表す安定的にトランスフェクトした HEK 細胞系 (HEK = human embryo kidney、ヒト胚性腎臓) が用いられる。それは二つの遺伝要素、すなわちルシフェラーゼリポーター要素 (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)、及び PPAR アルファリガンドに応じてルシフェラーゼリポーター要素の発現を仲介する PPAR アルファ融合タンパク質 (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) とを含有する。安定的かつ構成的に発現された融合タンパク質 GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD は、PPARアルファリポーター細胞系の細胞核中で GAL4タンパク質部分を介して、細胞系のゲノムに組み込まれるルシフェラーゼリポーター要素の GAL4 DNA結合モチーフ５’-上流に結合する。脂肪酸を除去したウシ胎児血清（cs-FCS）を試験に用いる場合に PPARアルファリガンドを加えないと、ルシフェラーゼリポーター遺伝子はほとんど発現されない。PPAR リガンドは PPAR融合タンパク質を結合して活性化し、これによってルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現をもたらす。形成されるルシフェラーゼは、適切な基質を介した化学発光により検出することができる。
【００８０】
細胞系の構築
PPARアルファリポーター細胞を２段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼリポーター要素を構築して HEK 細胞に安定的にトランスフェクトした。この目的で、酵母転写因子 GAL4 の五つの結合部位(それぞれの場合に5’-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)を、68 bp長の最小 MMTV プロモーター (Accession # V01175) の５’-上流にクローン化した。最小 MMTV プロモーター部分は、RNAポリメラーII による効率的な転写を可能にするために、CCAAT ボックス及び TATA 要素を含有する。GAL4-MMTV 構築物のクローン化及び配列決定を、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) の記載と同様に行った。次いで、完全なフォチヌス・ピラリス (Photinus pyralis) ルシフェラーゼ遺伝子 (Accession # M15077) を GAL4-MMTV 要素の３’-下流にクローン化した。配列決定した後、プラスミドpdeltaM-GAL4-Luc-Zeo を得るために、五つのGAL4結合部位、MMTV プロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼリポーター要素を、ゼオジン (zeozin) 耐性を与えるプラスミドに再クローン化した。このベクターを、Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995) の記載に従ってHEK細胞にトランスフェクトした。次いで、ゼオジン含有培地 (0.5 mg/ml) を用いて、ルシフェラーゼ遺伝子の極めて低い基本的発現を示した好適な安定な細胞クローンを選択した。
【００８１】
第二段階において、PPARアルファ融合タンパク質(GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) を上記の安定な細胞クローンに導入した。この目的で、最初に、グルココルチコイド受容体のＮ末端 76 アミノ酸をコードする cDNA (Accession # P04150) を、酵母転写因子 GAL4のアミノ酸１〜147 をコードする cDNA部分 (Accession # P04386) に連結した。ヒト PPARアルファ受容体のリガンド結合ドメインの cDNA（アミノ酸Ｓ167〜Ｙ468; Accession # S74349）を、このGR- GAL4 構築物の 3'-末端にクローン化した。こうして作製した融合構築物 (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) を、その中でのサイトメガロウイルスプロモーターによる構成的発現を可能にするために、プラスミド pcDNA3 (Invitrogen から) に再クローン化した。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状化し、そしてルシフェラーゼリポーター要素を含有する上記の細胞クローンに安定的にトランスフェクトした。ルシフェラーゼリポーター要素を含有し、かつ PPARアルファ融合タンパク質 (GR-GAL4-human PPARalpha-LBD) を構成的に発現する完成した PPARアルファリポーター細胞系を、ゼオジン (0.5mg/ml) 及びG418 (0.5mg/ml) で選択することにより単離した。
【００８２】
試験手順
PPARアルファ作用剤の活性は、以下に記載する３日間の試験で決定される：
１日目
PPARアルファリポーター細胞系を、DMEM 培地 (# 41965-039, Invitrogen) 中で次の添加物： 10％のcs-FCS (ウシ胎児血清, #SH-30068.03, Hyclone)、0.5 mg/ml のゼオジン (#R250-01, Invitrogen)、0.5 mg/ml の G418 (#10131-027, Invitrogen)、１％のペニシリン-ストレプトマイシン溶液 (#15140-122, Invitrogen) 及び２mM のL-グルタミン (#25030-024, Invitrogen) と共に 80％密集度まで培養する。培養は、細胞培養インキュベーターに入れた標準的細胞培養ボトル (# 353112, Becton Dickinson) 中で、５％の CO2 の存在下に 37℃で行われる。80％の密集細胞を、15 mlのPBS (#14190-094, Invitrogen) で１回洗浄し、３ml のトリプシン溶液 (#25300-054, Invitrogen) を用いて37℃で２分間処理し、５ml の上記 DMEM 培地に吸収させ、細胞カウンターでカウントする。500 000 細胞/ml に希釈した後、それぞれの場合に35 000 細胞を、透明プラスチック底を有する 96 ウェルマイクロタイタープレート (#3610, Corning Costar) の各ウェルに播種する。プレートを細胞培養インキュベーターで、37℃及び５％の CO2 で 24 時間インキュベートする。
【００８３】
２日目
試験すべき PPARアルファ作用剤を、DMSO に10mM の濃度に溶解する。このストック溶液を、５％のcs-FCS (#SH-30068.03, Hyclone)、２mM の L-グルタミン (#25030-024, Invitrogen) 及び上記抗生物質（ゼオジン、G418、ペニシリン及びストレプトマイシン）を加えた DMEM 培地 (#41965-039, Invitrogen) で希釈する。
【００８４】
試験物質を、10μM〜100pMの範囲の 11 種の異なる濃度で試験する。より強力な化合物を、１μM〜10pM又は100nM〜１pM の濃度範囲で試験する。１日目に播種した PPARアルファリポーター細胞系の培地を吸引により完全に除去し、培地で希釈した試験物質を直ちに細胞に加える。物質の希釈及び添加はロボット (Beckman FX) を用いて行われる。培地で希釈した試験物質の最終体積は、96 ウェルマイクロタイタープレートのウェル当たり 100μl である。試験における DMSO 濃度は、この溶媒の細胞毒効果を防止するために0.1％v/v 未満である。
【００８５】
この試験が個々の各プレートで機能することを実証するために、同様に 11 種の異なる濃度に希釈した標準 PPARアルファ作用剤を各プレートに加えた。試験プレートをインキュベーターで、37℃及び５％の CO2 で 24 時間インキュベートする。
【００８６】
３日目
試験物質で処理した PPARアルファリポーター細胞をインキュベーターから取り出し、培地を吸引除去する。細胞を、96 ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに50μl の Bright Glo 試薬 (Promega から) をピペット処理することにより溶解する。室温で 10 分間暗所でインキュベートした後、マイクロタイタープレートを照度計（Wallac からの Trilux）で測定する。マイクロタイタープレートの各ウェル当たりの測定時間は１秒間である。
【００８７】
評価
ルミネッセンス測定用装置の生データを Microsoft Excel ファイルにエクスポートする。PPAR 作用剤の用量-活性曲線及び EC50 値を、プログラム XL.Fit を用いて製造業者
(IDBS) の指示に従って計算する。
【００８８】
このアッセイにおいて、実施例１〜６８の化合物の PPARアルファ EC50値は、３nM〜＞10μM の範囲である。
【００８９】
本発明に係る式Ｉの化合物の幾つかの活性に関する結果を下記表Ｉに示す：
【表１】
2006519198.tif 000004
【００９０】
表Ｉから、本発明に係る式Ｉの化合物が PPARアルファ受容体を活性化し、従って、例えば、臨床的に使用されるフィブレートと同様に、生体におけるトリグリセリド濃度を低下させることが明らかである（例えば、J.-Ch. Fruchard et al,: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, MAY 25 2000, 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254 参照）。
【００９１】
細胞性 PPARガンマ試験における PPAR 作用剤の EC50 値の決定
原理
一時的なトランスフェクション系を採用して、PPAR 作用剤の細胞性PPARガンマ活性を決定する。これは、ルシフェラーゼリポータープラスミド (pGL3basic-5xGAL4-TK) 及び PPARガンマ発現プラスミド (pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD) の使用に基づく。両方のプラスミドをヒト胚性腎臓細胞（HEK細胞）に一時的にトランスフェクトする。そうすると、これらの細胞において、リポータープラスミドの GAL4結合部位に結合する融合タンパク質 GAL4-humanPPARgammaLBD が発現される。PPARガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質 GAL4-humanPPARgammaLBD はルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現を誘発し、これはルシフェラーゼ基質の添加後に化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定的にトランスフェクトした PPARアルファリポーター細胞系との相違として、細胞性 PPARガンマ試験では二つの成分（ルシフェラーゼリポータープラスミド及び PPARガンマ発現プラスミド）を HEK 細胞に一時的にトランスフェクトする。なぜならば、PPARガンマ融合タンパク質の安定的かつ永続的な発現は細胞毒性だからである。
【００９２】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼリポータープラスミド pGL3basic-5xGAL4-TK は、Promega からのベクター pGL3basic を基礎とする。リポータープラスミドは、酵母転写因子 GAL4 の五つの結合部位 (それぞれ 5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’を有する結合部位) を、160 bp 長のチミジンキナーゼプロモーター切片 (Genbank Accession # AF027128) と一緒に 5’-上流で pGL3basic にクローン化することにより作製される。チミジンキナーゼプロモーターの 3’-下流は、フォチヌス・ピラリスからの完全なルシフェラーゼ遺伝子 (Genbank Accession # M15077) であり、これは既に使用したプラスミドpGL3basic の構成要素である。リポータープラスミドpGL3basic-5xGAL4-TK のクローン化及び配列決定は、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) の記載と同様に行われた。
【００９３】
PPARガンマ発現プラスミド pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD は、最初に、酵母転写因子 GAL4のアミノ酸１〜147 をコードする cDNA (Genbank Accession # P04386) をプラスミド pcDNA3 (Invitrogen から) にサイトメガロウイルスプロモーターの 3’-下流でクローン化することにより作製した。次いで、ヒト PPARガンマ受容体のリガンド結合ドメイン (LBD) の cDNAを、 GAL4 DNA結合ドメインの3’-下流にクローン化した（アミノ酸Ｉ152〜Ｙ475； Accession # g1480099）。PPARガンマ発現プラスミド pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD のクローン化及び配列決定を、再び Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) の記載と同様に行った。ルシフェラーゼリポータープラスミド pGL3basic-5xGAL4-TK及び PPARガンマ発現プラスミド pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD のほかに、細胞性 PPARガンマ試験のために対照プラスミド pRL-CMV (Promega から) 及び Stratagene からのプラスミド pBluescript SK(+) も用いた。四つの全てのプラスミドは、Qiagen からのプラスミド作製用キットを用いて作製し、これらは HEK 細胞にトランスフェクトする前に最小エンドトキシン含有量によりプラスミド品質を確認した。
【００９４】
試験手順
PPARガンマ作用剤の活性は、以下に記載する４日間の試験で決定される。トランスフェクションの前に、HEK 細胞を、次の添加物：10％の FCS (#16000-044, Invitrogen)、１％のペニシリン-ストレプトマイシン溶液 (#15140-122, Invitrogen) 及び２mM の L-グルタミン (#25030-024, Invitrogen) と混合した DMEM (# 41965-039, Invitrogen) 中で培養した。
【００９５】
１日目
最初に、溶液Ａ、すなわち DMEM に加えて上記の四つのプラスミド全てを含むトランスフェクション混合物を作製する。一つの試験につき各 96 ウェルマイクロタイタープレート当たり３ml の溶液Ａを作るために、次の量：2622μl の抗生物質及び血清を含まない DMEM (# 41965-039, Invitrogen)、100μl の対照プラスミドpRL-CMV (1 ng/μl)、100μlのルシフェラーゼリポータープラスミド pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/μl)、100μlの PPARガンマ発現プラスミドpcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD (100 ng/μl) 及び 78μlのプラスミドpBluescript SK(+) (500 ng/μl) を用いる。次いで、各 96 ウェルマイクロタイタープレート当たり、1.9  ml の DMEM (# 41965-039, Invitrogen) を100μlの PolyFect トランスフェクション試薬 (Qiagen から) を混合することにより、２mlの溶液Ｂを調製する。続いて、３ml の溶液Ａを２ml の溶液Ｂと混合して溶液Ｃを与え、これを数回のピペット処理でよく混合し、室温で 10 分間インキュベートする。
【００９６】
175 cm3 の容積を有する細胞培養ボトルからの 80％の密集 HEK 細胞を15 ml の PBS (#14190-094, Invitrogen) で１回洗浄し、３ml のトリプシン溶液  (#25300-054, Invitrogen) で 37℃で２分間処理する。次いで細胞を、10％の FCS (# 16000-044, Invitrogen)、１％のペニシリン-ストレプトマイシン (#15140-122, Invitrogen) 及び２mM のL-グルタミン (#25030-024, Invitrogen) と混合した15 ml の DMEM (# 41965-039, Invitrogen) に吸収させる。細胞懸濁液を細胞カウンターでカウントした後、この懸濁液を 250,000 細胞/ml に希釈する。一つのマイクロタイタープレート当たり、15 ml のこの細胞懸濁液を５ml の溶液Ｃと混合する。透明プラスチック底を有する 96 ウェルマイクロタイタープレート (#3610, Corning Costar) の各ウェルに 200μl の懸濁液を播種する。プレートを細胞培養インキュベーターで、37℃及び５％ CO2 で24時間インキュベートする。
【００９７】
２日目
試験すべき PPAR 作用剤を、DMSO に10mM の濃度に溶解する。このストック溶液を、２％の Ultroser (#12039-012, Biosepra)、１％のペニシリン-ストレプトマイシン溶液 (#15140-122, Invitrogen)  及び２mM の L-グルタミン (#25030-024, Invitrogen) と混合した DMEM (#41965-039, Invitrogen) で希釈する。試験物質を、10μM〜100pM の範囲の11 種の異なる濃度で試験する。より強力な化合物を、１μM〜10pM の濃度範囲で試験する。
【００９８】
１日目にトランスフェクトして播種したHEK細胞の培地を吸引により完全に除去し、培地で希釈した試験物質を直ちに細胞に加える。物質の希釈及び添加はロボット (Beckman FX) により行われる。培地で希釈した試験物質の最終体積は、96 ウェルマイクロタイタープレートのウェル当たり 100μl である。この試験が個々の各プレートで機能することを実証するために、同様に11 種の異なる濃度に希釈した標準 PPARガンマ作用剤を各プレートに加える。試験プレートをインキュベーターで、37℃及び５％ CO2 で 48 時間インキュベートする。
【００９９】
４日目
培地を吸引除去した後、細胞を溶解し、そして細胞中で形成された蛍ルシフェラーゼ（フォチヌス・ピラリス）に対する基質を供給するために、50μl の Dual-GloTM  試薬 (Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega) を各ウェルに製造業者の指示に従って加える。室温で 10 分間暗所でインキュベートした後、蛍ルシフェラーゼで仲介された化学発光を、測定装置で測定する（測定時間/ウェル１秒； Wallac からの Trilux）。次いで、蛍ルシフェラーゼの活性を停止し、そして対照プラスミド pRL-CMV により発現されたレニラ (Renilla) ルシフェラーゼに対する基質を供給するために、50μl の Dual-GloTM Stop & Glo 試薬 (Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega) を各ウェルに加える。室温でさらに 10 分間暗所でインキュベートした後、レニラルシフェラーゼで仲介された化学発光を、測定装置で１秒／ウェルで再び測定する。
【０１００】
評価
ルミネッセンス測定装置からの生データを Microsoft Excel ファイルにエクスポートする。蛍／レニラルシフェラーゼ活性比を、マイクロタイタープレートの一つのウェルから誘導された各測定値について決定する。PPAR 作用剤の用量-活性曲線及び ＥC50 値を、これらの比から XL.Fit プログラムを用いて製造業者 (IDBS) の指示に従って計算する。
【０１０１】
本明細書に記載した PPAR 作用剤について、１nM〜＞10μM の範囲の PPARガンマ EC50 値が測定された。
【０１０２】
以下の実施例は本発明の説明に役立つものであって、本発明を限定するものではない。
【０１０３】
【表２】
2006519198.tif 000005
【表３】
2006519198.tif 000006
【表４】
2006519198.tif 000007
【表５】
2006519198.tif 000008
【表６】
2006519198.tif 000009
【表７】
2006519198.tif 000010
【０１０４】
また、反応スキームＡ〜Ｈによる式Ｉの化合物の製造方法を以下に記載する：
合成スキームＡ：エナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物Ａ９の製造
【化２】
2006519198.tif 000011
【０１０５】
最初に、シクロヘキサンジオールをジブチル錫オキシドと共に水分離器上で数時間加熱し、次いで、ジメチルホルムアミド、フッ化セシウム、及びＲ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ａ１のオキサゾールを加えて、室温で数時間攪拌することにより、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ａ２の化合物に変換する。
【０１０６】
式Ａ２の化合物を、Chirazyme L2 及び酢酸ビニルを用いて反応させる。これは結果として化合物Ａ３及びＡ４を生成し、そのうちＡ４を、分離後にアルカリ金属水酸化物と反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ａ５の化合物を与える。
【０１０７】
式Ａ５又はＡ２の化合物を、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ａ６のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物に変換する。エーテル結合を形成するために、Ａ５又はＡ２を、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、そして不飽和臭化物、例えば臭化アリルと反応させる。
【０１０８】
式Ａ６のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物を、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ａ７のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物に変換する。
【０１０９】
式Ａ７のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物を、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ａ８のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物に変換する。この場合、チアゾリジンジオンを最初に不活性溶媒中で強塩基、例えば n-ブチルリチウムを用いて脱プロトン化し、次いで -70℃で化合物Ａ７と反応させて、例えば 6N 塩酸で酸性仕上げ処理した後、化合物Ａ８を与える。
【０１１０】
エナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物Ａ８を、例えば炭素上のパラジウムを触媒として用いて、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中で水素化することにより、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ａ９のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物に変換する。
【０１１１】
合成スキームＢ：化合物Ｂ８の製造
【化３】
2006519198.tif 000012
【０１１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ｂ４の化合物は、ラクトンＢ１から、水素化リチウムアルミニウムで還元してジオールＢ２となし、第一級アルコール官能基において選択的にシリル化して化合物Ｂ３を与え、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ａ１のヨウ化フェニルオキサゾリルでアルキル化することにより得られる。
【０１１３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ｂ４の化合物を、例えばシリル保護基をフッ化物、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで除去することにより、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ｂ５の化合物に変換する。
【０１１４】
四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、式Ｂ５の化合物をＲ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ｂ６の化合物に変換する。
【０１１５】
式Ｂ６の化合物を、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ｂ７の化合物に変換する。この場合、チアゾリジンジオンを最初に不活性溶媒中で強塩基、例えば n-ブチルリチウムを用いて脱プロトン化し、次いで -70℃で化合物Ｂ６と反応させて、例えば 6N 塩酸で酸性仕上げ処理した後、化合物Ｂ７を与える。
【０１１６】
化合物Ｂ７を、例えば３バールの水素圧で炭素上のパラジウムを触媒として用いて、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中で水素化することにより、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ｂ８の化合物に変換する。
【０１１７】
合成スキームＣ：化合物Ｃ６の製造
【化４】
2006519198.tif 000013
【０１１８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ａ１の化合物を、cis-3-アリルシクロヘキサノールＣ１と共に（又は場合により(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノールＣ７と共に）ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒に溶解し、そして強塩基、例えば水素化ナトリウムなどと反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ｃ２の化合物を与える。
【０１１９】
式Ｃ２化合物を、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ｃ３の化合物に変換する。
【０１２０】
式Ｃ３の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記定義とおりである構造Ｃ４の化合物に変換する。この場合、チアゾリジンジオンを最初に不活性溶媒中で強塩基、例えばn-ブチルリチウムなどを用いて脱プロトン化し、次いで -70℃で化合物Ｃ３と反応させて、例えば 6N 塩酸で酸性仕上げ処理した後、式Ｃ４の化合物を与える。
【０１２１】
化合物Ｃ４を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記定義とおりである式Ｃ５の化合物に変換する。アルコールＣ４を、例えばジクロロメタンのような極性溶媒中で塩化メシル及びトリエチルアミンと混合し、そして粗生成物を -70℃で n-ブチルリチウムを用いてＣ５に変換する。
【０１２２】
式Ｃ５の化合物を、例えば５バールの水素圧で炭素上のパラジウムを触媒として用いて酢酸エチル中で水素化することにより、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記定義とおりである式Ｃ６の化合物に変換する。
【０１２３】
エナンチオマー的に純粋な (1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノールＣ７は、ラセミ体Ｃ１から酢酸ビニル中でリパーゼを用いて処理することにより得ることができる。共生成物である酢酸 (1R,3R)-3-アリルシクロヘキサニルＣ８は、クロマトグラフィーにより除去することができる。
【０１２４】
合成スキームＤ：化合物Ｄ２の製造
【化５】
2006519198.tif 000014
式Ａ５又はＡ２の化合物を、水及びアセトニトリルの混合物中の塩基、例えば水酸化セシウムを用い、相間移動触媒、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムを用いて、式Ｄ１の臭化ニトロベンジルにより、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ｄ２のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物に変換する。
【０１２５】
合成スキームＥ：エナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物Ｅ３の製造
【化６】
2006519198.tif 000015
式Ａ５又はＡ２の化合物を、強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて、非プロトン溶媒中で脱プロトン化し、そして式Ｅ１の臭化シアノベンジルと反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ｅ２のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物を与える。
【０１２６】
式Ｅ２の化合物を、金属アジド、例えばトリブチル錫アジドを用いて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである構造Ｅ３のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物を与える。
【０１２７】
合成スキームＦ：エナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物Ｆ２の製造
【化７】
2006519198.tif 000016
式Ａ５又はＡ２の化合物を、塩基、例えばピリジンを用いて、式Ｆ１のニトロ安息香酸クロリドと約 50℃で反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ｆ２のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物を与える。
【０１２８】
合成スキームＧ：エナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物Ｇ３の製造
【化８】
2006519198.tif 000017
式Ａ５又はＡ２の化合物を、塩基、例えばピリジンを用いて、式Ｇ１のシアノ安息香酸クロリドと約 50℃で反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ｇ２のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物を与える。
【０１２９】
式Ｇ２の化合物を、約 160℃で金属アジド、例えばトリブチル錫アジドを用いて、構造Ｇ３のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物に変換する。
【０１３０】
合成スキームＨ：エナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物Ｈ２の製造
【化９】
2006519198.tif 000018
式Ａ５又はＡ２の化合物を、室温で塩基、例えばピリジンを用いて、式Ｇ１のニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである式Ｇ２のエナンチオマー的に純粋な又はラセミ体の化合物を与える。
【０１３１】
用いた略語は下記の意味を有する：
Ac        アセチル
iBu       イソブチル
tBu       tert-ブチル
BuLi      n-ブチルリチウム
Cy        シクロヘキシル
TLC       薄層クロマトグラフィー
DCI       直接化学イオン化 (MS)
DCM       ジクロロメタン
DMAP      4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF       N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
EA        酢酸エチル
EDC       N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミドx HCl
EI        電子衝撃イオン化法 (MS)
eq        当量
ESI       電子スプレーイオン化法 (MS)
Et        エチル
Sat.      飽和
h         時間
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt      1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールx H2O
HPLC      高圧高性能液体クロマトグラフィー
LC-MS     液体クロマトグラフィー結合質量分析
Me        メチル
MS        質量分析
MsCl      メタンスルホニルクロリド
NMR       核磁気共鳴分光法
Pd/C      炭素上のパラジウム
iPr       イソプロピル
nPr       n-プロピル
Rf        保持時間 (TLC)
RT        室温
TBAF      フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAI      ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBDPSCl   tert-ブチルジフェニルシリルクロリド
THF       テトラヒドロフラン
【０１３２】
公知方法により得られる他の式Ｉの化合物は、上記の反応スキームによるものである。
【０１３３】
実施例Ｉ
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(2-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシル-オキシメチル]オキサゾール
【化１０】
2006519198.tif 000019
【０１３４】
rac-3-(cis-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノール
【化１１】
2006519198.tif 000020
21.7ｇの 1,3-シクロヘキサンジオール及び 30.3ｇのジブチル錫オキシドを、450ml のトルエンに溶解し、水分離器上で還流下に沸騰加熱する。反応中に、反応物の容積は元の容積の半分に減少する。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、300ml のジメチルホルムアミド、29ｇの 2-(4-フルオロフェニル)-4-ヨードメチル-5-メチルオキサゾール１及び 23.5ｇのフッ化セシウムを加える。この混合物を室温で 18 時間攪拌する。酢酸エチル加えて反応混合物を希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 10:1 → 1:4) により精製する。これは 58ｇのrac-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールを帯黄色固体として与え、これをn-ヘプタン/酢酸エチルから再結晶する。C17H20FNO3 (305.35), MS (ESI): 306 (M + H+)。
【０１３５】
(1R,3S)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール
【化１２】
2006519198.tif 000021
25ｇの rac-cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールを 320ml の酢酸ビニルに溶解し、1.3ｇの Chirazyme L-2 Lyo (Boehringer Mannheim) を加える。この混合物を室温で３時間攪拌し (LC-MS により 40〜45％ の変化率についてチェックする)、次いで酵素を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 3:1) により精製する。これは ８ｇの酢酸 (1R,3S)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを無色油状物として与える。C19H22FNO4 (347.39), MS (ESI): 348 (M + H+)。この酢酸エステルを 170 ml メタノールに吸収させ、27ml の 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、室温で１時間攪拌する。溶媒の大部分を減圧下で除去する。それぞれの場合に150ml の水及び酢酸エチルを加えた後、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これは 6.7ｇの (1R,3S)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールを帯黄色固体として与える。C17H20FNO3 (305.35), MS (ESI): 306 (M + H+)。
【０１３６】
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル -4-[cis-3-(2-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシル-オキシメチル]オキサゾール
【化１３】
2006519198.tif 000022
加熱により乾燥した 25ml の２頚フラスコ中で、0.15ｇの上記アルコールである 3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールを５mlのジメチルホルムアミド（乾燥）に溶解し、0.05ｇの水素化ナトリウムを加える。この混合物を 15 分間攪拌し、次いで 0.19ｇの 2-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを加え、この混合物を室温で 24 時間攪拌する。２ml の 1N 塩酸を加えて反応を終了させ、この混合物を酢酸エチル (2 x 10 ml) で抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。分取用 HPLC による精製は 0.07ｇの目的生成物 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(2-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾールを無色油状物として与える。
C25H25FN2O3 (420.48), MS (ESI): 421 (M + H+)。
【０１３７】
実施例 II
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(3-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾール
実施例Ｉと同様にして、上記アルコールである 3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルは、化合物 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(3-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾールを与える：
【化１４】
2006519198.tif 000023
C25H25FN2O3 (420.48), MS (ESI): 421 (M + H+)。
【０１３８】
実施例 III
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(4-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾール
実施例Ｉと同様にして、上記アルコールである 3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルは、化合物 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(4-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾールを与える：
【化１５】
2006519198.tif 000024
C25H25FN2O3 (420.48), MS (ESI): 421 (M + H+)。
【０１３９】
この方法（実施例Ｉ〜III）で合成した化合物は、相当するテトラゾールに変換することができる：
【０１４０】
実施例 IV
5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝フェニル)-1H-テトラゾール
【化１６】
2006519198.tif 000025
0.03ｇの上記ニトリルである2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル -4-[cis-3-(2-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシル-オキシメチル]オキサゾールを ５ml のキシレンに溶解し、50μl のトリブチル錫アジドを加え、この混合物を 160℃で 24 時間還流加熱する。１ml のトリフルオロ酢酸 (１ml のメタノール中) を加えて反応を終了させ、３ml の水を加え、この混合物を酢酸エチル (2 x 10 ml) で抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。分取用 HPLC による精製は、0.02ｇの目的の 5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝フェニル)-1H-テトラゾール を無定形固体として与える。
C25H26FN5O3 (463.51), MS (ESI): 464 (M + H+)。
【０１４１】
実施例 Ｖ
5-(3-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝フェニル)-1H-テトラゾール
実施例 IV と同様にして、実施例 II からの 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(3-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾールは、水素化トリブチル錫との反応により、5-(3-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝フェニル)-1H-テトラゾールを与えた：
【化１７】
2006519198.tif 000026
C25H26FN5O3 (463.51), MS (ESI): 464 (M + H+)。
【０１４２】
実施例 VI
5-(4-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝フェニル)-1H-テトラゾール
実施例 IV と同様にして、実施例 III からの 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(4-シアノベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾールは、水素化トリブチル錫との反応により、5-(4-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝フェニル)-1H-テトラゾールを与えた：
【化１８】
2006519198.tif 000027
C25H26FN5O3 (463.51), MS (ESI): 464 (M + H+)。
【０１４３】
実施例 VII
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(2-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾール
【化１９】
2006519198.tif 000028
0.1ｇの 3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールを 3ml のアセトニトリルに溶解し、0.21ｇの 2-ニトロベンジルブロミド及び 0.36ｇのヨウ化テトラブチルアンモニウムを加える。0.57ml の水酸化セシウム溶液 (水中 50％ 濃度の溶液) を滴下して加え、この２相混合物を室温で 12 時間激しく攪拌する。反応混合物をチェック (LCMS) すると、未反応アルコール 3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールに加えて、目的生成物の形成を示す。さらに 0.2ｇの 2-ニトロベンジルブロミド (２eq) を室温で加え、室温でさらに 12 時間攪拌し、２ml の 1N 塩酸を加えて反応を終了させ、この混合物を酢酸エチル (2 x 10 ml) で抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。HPLC による精製は 0.05ｇの化合物 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(2-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾールを無色透明油状物として与える。
C24H25FN2O5 (440.47), MS (ESI): 441 (M + H+)。
【０１４４】
実施例 VIII
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(3-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾール
実施例 VII と同様にして、3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 3-ニトロベンジルブロミドは、下記の化合物 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(3-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾールを与えた：
【化２０】
2006519198.tif 000029
C24H25FN2O5 (440.47), MS (ESI): 441
【０１４５】
実施例 IX
2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(4-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾール
実施例 VII と同様にして、3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 4-ニトロベンジルブロミドは、下記の化合物 2-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4-[cis-3-(4-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]オキサゾールを与えた：
【化２１】
2006519198.tif 000030
C24H25FN2O5 (440.47), MS (ESI): 441
【０１４６】
実施例 Ｘ
2-(4-フルオロフェニル)-4-[cis-3-(2-メトキシ-5-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシ-メチル] -5-メチル-オキサゾール
実施例 VII と同様にして、cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 2-メトキシ-5-ニトロベンジルブロミドは、下記の化合物 2-(4-フルオロフェニル)-4-[cis-3-(2-メトキシ-5-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル]-5-メチル-オキサゾールを与えた：
【化２２】
2006519198.tif 000031
C25H27FN2O6 (470.50), MS (ESI): 471
【０１４７】
実施例 XI
3,5-ジニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
【化２３】
2006519198.tif 000032
0.5ｇの3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールを 3ml のピリジンに溶解し、０℃で0.6ｇの3,5-ジニトロ安息香酸クロリドを加える。次いで反応混合物を50℃で 10 分間加熱する。反応混合物をチェック (LCMS) すると、未反応アルコール cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールに加えて、目的生成物の形成を示す。室温でさらに 10 分間攪拌した後、５ml の濃塩酸を加えて反応を終了させ、粗生成物を吸引濾別し、酢酸エチルに吸収させ、飽和重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。HPLC による精製は 0.15ｇの化合物 3,5-ジニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを黄色固体として与える。
C24H22FN3O8 (499.46), MS (ESI): 500 (M + H+)。
【０１４８】
実施例 XII
3-メチル-5-ニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
実施例 XI と同様にして、cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 3-メチル-5-ニトロ安息香酸クロリドは、下記の化合物 3-メチル-5-ニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを与えた：
【化２４】
2006519198.tif 000033
C25H25FN2O6 (468.48), MS (ESI): 469 (M + H+)。
【０１４９】
実施例 XIII
3-ニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
実施例 XI と同様にして、cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 3-ニトロ安息香酸クロリドは、下記の化合物 3-ニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを与えた：
【化２５】
2006519198.tif 000034
C24H23FN2O6 (454.46), MS (ESI): 455 (M + H+)。
【０１５０】
実施例 XIV
2-ニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
実施例 XI と同様にして、cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 2-ニトロ安息香酸クロリドは、下記の化合物 2-ニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを与えた：
【化２６】
2006519198.tif 000035
C24H23FN2O6 (454.46), MS (ESI): 455 (M + H+)。
【０１５１】
実施例 XV
3-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
実施例 XI と同様にして、cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 3-シアノ安息香酸クロリドは、下記の化合物 3-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを与えた：
【化２７】
2006519198.tif 000036
0.1ｇの 3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールを ３ml のピリジンに溶解し、０℃で 0.1ｇの 3-シアノ安息香酸クロリドを加える。次いで反応混合物を 50℃で 10分間加熱する。反応混合物をチェック (LCMS) すると、未反応アルコール cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールに加えて、目的生成物の形成を示す。さらに 0.9ｇの 3-シアノ安息香酸クロリドを加え、室温でさらに 30分間攪拌した後、５ml の濃塩酸を加えて反応を終了させ、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム及びナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。HPLC による精製は 0.1ｇの化合物 3-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを褐色固体として与える。
C25H23FN2O4 (434.47), MS (ESI): 435 (M + H+)。
【０１５２】
実施例 XVI
4-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
実施例 XI と同様にして、cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 4-シアノ安息香酸クロリドは、下記の化合物 4-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを与えた：
【化２８】
2006519198.tif 000037
C25H23FN2O4 (434.47), MS (ESI): 435 (M + H+)。
【０１５３】
この方法（実施例 XV〜XVI）で合成した化合物は、トリブチル錫アジドとの反応により相当するテトラゾールに変換することができる：
【０１５４】
実施例 XVII
3-(1H-テトラゾール-5-イル)安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
【化２９】
2006519198.tif 000038
0.06ｇの 3-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを ５ml のキシレンに溶解し、150μm  のトリブチル錫アジドを加え、この混合物を 160℃で 24 時間還流加熱する。１ml のトリフルオロ酢酸 (１ml のメタノール中) を加えて反応を終了させ、３ml の水を加え、この混合物を酢酸エチル (2 x 10 ml) で抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。分取用 HPLC による精製は、0.04ｇの目的の 3-(1H-テトラゾール-5-イル)安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを無定形固体として与える。C25H24FN5O4 (477.49), MS (ESI): 478 (M + H+)。
【０１５５】
実施例 XVIII
4-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
実施例 XVII と同様にして、4-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル及び水素化トリブチル錫は、4-シアノ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを与えた：
【化３０】
2006519198.tif 000039
C25H24FN5O4 (477.49), MS (ESI): 478 (M + H+)。
【０１５６】
実施例 XIX
4-メチル-3-ニトロベンゼンスルホン酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
【化３１】
2006519198.tif 000040
0.1ｇの cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル及び 0.15 の 4-メチル-3-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを 10ml の乾燥クロロホルムに溶解し、０℃で 2ml のピリジンを加える。次いで反応混合物を室温で 12 時間攪拌する。反応物をチェック (LCMS) すると、未反応アルコール cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールに加えて、目的生成物の形成を示す。室温でさらに 10 分間攪拌した後、２ml の濃塩酸を加えて反応を終了させ、この混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム及びナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。HPLC による精製は 0.14ｇの化合物 4-メチル-3-ニトロベンゼンスルホン酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを粘稠油状物として与える。
C24H25FN2O7S (504.53), MS (ESI): 505 (M + H+).
【０１５７】
実施例 XX
2-クロロ-5-ニトロ安息香酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
実施例 XIX と同様にして、cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル及び 2-クロロ-5-ニトロベンゼンスルホン酸は、化合物 2-クロロ-5-ニトロベンゼンスルホン酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを与えた：
【化３２】
2006519198.tif 000041
C23H22FClN2O7S (524.95), MS (ESI): 525 (M + H+).
【０１５８】
実施例 XXI
4-メトキシ-2-ニトロベンゼンスルホン酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル
実施例 XIX と同様にして、cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノール及び 4-メトキシ-2-ニトロベンゼンスルホン酸は、4-メトキシ-2-ニトロベンゼンスルホン酸 cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルを与えた：
【化３３】
2006519198.tif 000042
C24H25FN2O8S (520.53), MS (ESI): 521 (M + H+) 
【０１５９】
実施例 XXII
5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
4-(cis-3-アリルオキシシクロヘキシルメチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール
【化３４】
2006519198.tif 000043
２g の cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキサノールを 15ml のジメチルホルムアミドに溶解し、0.3ｇの水素化ナトリウムを加える。30 分後、2.4ｇの臭化アリルを滴下して加える。この混合物を室温で５時間攪拌する。次いで 15ml の 1N 塩酸を反応混合物に加え、この混合物を 15ml の酢酸エチルで３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物を RP-HPLC により精製する。これは 2.4 gの 4-(cis-3-アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾールを帯黄色油状物として与える。C20H24FNO3 (345.42), MS (ESI): 346 (M + H+)
【０１６０】
[cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒド
【化３５】
2006519198.tif 000044
2.0ｇの 4-(cis-3-アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾールを 50ml のジエチルエーテルに溶解し、50ml の水に溶解した 3.8ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを加える。０℃で、１ml の四酸化オスミウム溶液 (tert-ブタノール中 2.5 重量％) を加え、この混合物を室温で激しく攪拌する。８時間後、100ml のメチルtert-ブチルエーテルを加え、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上で精製する (n-ヘプタン:酢酸エチル = 1:1 → 1:5)。これは 1.4ｇの [cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒドを無色油状物として与える。C20H25NO4 (343.42), MS (ESI): 344 (M + H+), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 1:1) = 0.25。
【０１６１】
5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化３６】
2006519198.tif 000045
66 mg のチアゾリジンジオンを 10ml のテトラヒドロフランに溶解し、-78℃で、n-ヘキサン中の n-ブチルリチウムの 2.7M 溶液の0.11 ml を加える。この混合物を -78℃で 30 分間攪拌し、次いで ５ml のテトラヒドロフランに溶解した 150 mg の [cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒドを加える。-78℃で 30 分間攪拌した後、この混合物を室温に温まらせる。５ml の 1N 塩酸を加え、この混合物をそれぞれの場合に 20ml の酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物を RP-HPLC により精製する。これは 184 mgの 5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチリデン)チアゾリジン-2,4-ジオンを白色固体として与える。
C22H23FN2O5S (446.01), MS (ESI): 447 (M + H+)。
【０１６２】
実施例 XXIII
5-[2-[3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXII と同様にして、[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒド及びチアゾリジンジオンは、化合物 5-[2-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた:
【化３７】
2006519198.tif 000046
C23H26N2O5S (442.53), MS (ESI): 443 (M + H+)。
【０１６３】
実施例 XXIV
5-[2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチリデン]イミダゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXII と同様にして、[3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒド及びヒダントインは、化合物 5-[2-｛cis-[3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ]エチリデン]イミダゾリジン-2,4-ジオンを与えた:
【化３８】
2006519198.tif 000047
C22H24FN3O5 (429.45), MS (ESI): 430 (M + H+)
【０１６４】
実施例 XXV
5-[2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチリデン]-2-チオキソイミダゾリジン-4-ジオン
実施例 XXII と同様にして、[cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒド及び 2-チオキソイミダゾリジン-4-オンは、化合物 5-[2-｛cis-[3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ]エチリデン]-2-チオキソイミダゾリジン-4-オンを与えた:
【化３９】
2006519198.tif 000048
C22H24FN3O4S (445.51), MS (ESI): 446 (M + H+)
【０１６５】
実施例 XXVI
5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXII に記載した化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチリデン)チアゾリジン-2,4-ジオンの水素による水素化は、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与える:
【化４０】
2006519198.tif 000049
180 mg の不飽和 5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチリデン)チアゾリジン-2,4-ジオンを 10ml の酢酸エチルに溶解し、20 mg の炭素上のパラジウムを加える。次いでこの混合物を室温で２バールの水素圧で２時間攪拌する。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を RP-HPLC により精製する。これは 140 mg の化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(4-フルオロフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与える。
C22H25FN2O5S (448.01), MS (ESI): 449 (M + H+)
【０１６６】
実施例 XXVII
5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVI と同様にして、実施例 XXIII に記載した 5-[2-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオンの水素による水素化は、化合物 5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオンを与える:
【化４１】
2006519198.tif 000050
C23H28N2O5S (444.55), MS (ESI): 445 (M + H+)
【０１６７】
実施例 XXVIII
5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオン
4-(cis-3-アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)-2-(3-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール
【化４２】
2006519198.tif 000051
２g の cis-3-アリルシクロヘキサノールを 30ml のジメチルホルムアミドに溶解し、750 mg の水素化ナトリウム（パラフィン油中 60％ 濃度の懸濁液）を加える。30 分後、20ml のジメチルホルムアミドに溶解した 6.7ｇの 4-ヨードメチル-5-メチル-2-(3-メチルフェニル)オキサゾールを滴下して加える。この混合物を室温で１時間攪拌する。次いで 200ml のメチルtert-ブチルエーテルを反応混合物に加え、この混合物を水で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物を RP-HPLC により精製する。これは 1.56 gの 4-(cis-3-アリルシクロヘキシルオキシメチル)-2-(3-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾールを油状物として与える。C21H27NO2 (325.45), MS (ESI): 326 (M + H+), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 2:1) = 0.28。
【０１６８】
｛cis-3-[2-(3-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝アセトアルデヒド
【化４３】
2006519198.tif 000052
940 mg の 4-(cis-3-アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)-2-(3-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾールを 50ml のジエチルエーテルに溶解し、50ml の水に溶解した 1.86ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを加える。０℃で、３ml の四酸化オスミウム溶液 (tert-ブタノール中 2.5 重量％) を加え、この混合物を室温で激しく攪拌する。８時間後、100ml のメチルtert-ブチルエーテルを加え、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上で、移動相として n-ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いて精製する。これは 270 mg の ｛cis-3-[2-(3-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝アセトアルデヒドを黄褐色油状物として与える。C20H25NO3 (327.43), MS (ESI): 328 (M + H+), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 2:1) = 0.07。
【０１６９】
5-｛1-ヒドロキシ-2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオン
【化４４】
2006519198.tif 000053
214 mg のチアゾリジンジオンを 20ml のテトラヒドロフランに溶解し、-78℃で、n-ヘキサン中の n-ブチルリチウムの 2.7M 溶液の1.4 ml を加える。この混合物を -78℃で 30 分間攪拌し、次いで 10ml のテトラヒドロフランに溶解した 500 mg の ｛cis-3-[2-(3-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝アセトアルデヒドを加える。-78℃で 30 分間攪拌した後、この混合物を室温に温まらせる。20ml の 1N 塩酸を加え、この混合物をそれぞれの場合に 50ml の酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物を RP-HPLC により精製する。これは 420 mgの 5-｛1-ヒドロキシ-2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオンを白色固体として与える。C23H28N2O5S (444.45), MS (ESI): 445 (M + H+)
【０１７０】
実施例 XXIX
5-(1-ヒドロキシ-2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII と同様にして、｛cis-3-[2-(3-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝アセトアルデヒド及びチアゾリジンジオンは、化合物5-(1-ヒドロキシ-2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与える。
【化４５】
2006519198.tif 000054
C23H28N2O6S (460.55), MS (ESI): 461 (M + H+)。
【０１７１】
実施例 XXX
5-｛1-ヒドロキシ-2-｛cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例XXVIII と同様にして、cis-[3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]アセトアルデヒド及びチアゾリジンジオンは、化合物 5-｛1-ヒドロキシ-2-｛cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化４６】
2006519198.tif 000055
C23H28N2O5S (444.55), MS (ESI): 445 (M + H+)。
【０１７２】
実施例 XXXI
5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化４７】
2006519198.tif 000056
【０１７３】
5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチリデン｝-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化４８】
2006519198.tif 000057
344 mg の 5-｛1-ヒドロキシ-2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオンを 20ml のジクロロメタンに溶解し、0.13ml のトリエチルアミン及び 0.12ml のメシルクロリドを加える。この混合物を室温で２時間攪拌し、さらに 0.13ml のトリエチルアミン及び 0.12ml のメシルクロリドを加える。この混合物を室温で 12 時間攪拌する。100ml のジクロロメタンを加え、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。得られた残留物を 100ml のテトラヒドロフランに溶解し、-78℃で、n-ヘキサン中の n-ブチルリチウムの 0.27M 溶液の 0.22 ml を加える。この混合物を０℃で 30 分間攪拌し、次いで 20ml の１N 塩酸を加え、この混合物をそれぞれの場合に 50ml の酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物を RP-HPLC により精製する。これは 81 mg の 5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチリデン｝チアゾリジン-2,4-ジオンを白色固体として与える。
C23H26N2O4S (426.54), MS (ESI): 427 (M + H+)。
【０１７４】
5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化４９】
2006519198.tif 000058
81 mg の5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチリデン｝チアゾリジン-2,4-ジオンを 10ml の酢酸エチルに溶解し、10 mg のパラジウム（活性炭上 10％）を加える。この混合物を水素雰囲気中（５バール）で９時間攪拌する。次いで触媒をセライトに通して濾去し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を RP-HPLC により精製する。これは 60 mg の 5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオンを凍結乾燥物として与える。
C23H28N2O4S (428.55), MS (ESI): 429 (M + H+)。
【０１７５】
実施例 XXXII
5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXXI と同様にして、5-(1-ヒドロキシ-2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンは、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化５０】
2006519198.tif 000059
C23H28N2O5S (444.55), MS (ESI): 445 (M + H+)。
【０１７６】
実施例 XXXIII
5-｛2-cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXXI と同様にして、5-｛1-ヒドロキシ-2-[cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオンは、化合物 5-(2-｛cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化５１】
2006519198.tif 000060
C23H28N2O4S (428.55), MS (ESI): 429 (M + H+)。
【０１７７】
実施例 XXXIV
5-[1-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化５２】
2006519198.tif 000061
【０１７８】
cis-3-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール
【化５３】
2006519198.tif 000062
10ｇの 6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オンを 300ml のテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの １M 溶液の 160 ml を氷冷して加える。室温で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、５％ 濃度のクエン酸溶液を加えてpH を中性に調整する。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残留物をそれぞれの場合に 150ml の酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。これは 10.5ｇの cis-3-ヒドロキシメチルシクロヘキサノールを無色油状物として与える。C7H14O2 (130.13), Rf (酢酸エチル) = 0.14。
【０１７９】
cis-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)シクロヘキサノール
【化５４】
2006519198.tif 000063
10.5ｇの cis-3-ヒドロキシメチルシクロヘキサノールを 300ml のジメチルホルムアミドの溶解し、23ml のtert-ブチル-ジフェニル-シラニルクロリド、8.0ｇのイミダゾール及び 200 mgのジメチルアミノピリジンを加える。この混合物を室温で 12 時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残留物を 300ml の酢酸エチルに溶解し、それぞれの場合に 100ml の水で５回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。これは 27.0ｇの cis-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)シクロヘキサノールを油状物として与える。C23H32O2Si (368.6), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 1:1) = 0.42。
【０１８０】
cis-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)シクロヘキシルオキシメチル]-5-メチル-2-p-トリルオキサゾール
【化５５】
2006519198.tif 000064
6.4ｇのcis-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)シクロヘキサノール及び 6.5ｇの 4-ヨードメチル-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールを 200ml のジメチルホルムアミドに溶解し、１ｇの水素化ナトリウム（鉱油中 60％ 濃度の懸濁液）を加える。室温で１時間攪拌した後、さらに２ｇの水素化ナトリウム及び５ｇの 4-ヨードメチル-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールを加える。室温で４時間攪拌した後、400ml の酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、それぞれの場合に 200ml の水で５回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上で、移動相として n-ヘプタン：酢酸エチル= 10:1 を用いて精製する。これは 6.8ｇの 4-cis-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)シクロヘキシルオキシメチル]-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールを油状物として与える。C35H43NO3Si (553.28), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 2:1) = 0.50。
【０１８１】
[cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノール
【化５６】
2006519198.tif 000065
6.8ｇの4-cis-3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)シクロヘキシルオキシメチル]-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールを 40ml のテトラヒドロフランに溶解し、40ml の １M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加える。この混合物を 50℃で１時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上で、移動相として n-ヘプタン：酢酸エチル＝5:1 → 1:1 を用いて精製する。これは 1.0ｇの [cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノールを油状物として与える。C19H25NO3 (315.42), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 1:1) = 0.13。
【０１８２】
cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサンカルボアルデヒド
【化５７】
2006519198.tif 000066
-78℃で、１ml のジクロロメタン中の 0.89ml の DMSO を、15ml の ジクロロメタン中の0.48ml の塩化オキサリルに、温度が -70℃を超えないように滴下して加える。添加が終了した後、この溶液をこの温度で 30 分間加熱する。次いで２ml のジクロロメタン中の 1.5ｇの cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノールを、温度が -78℃未満に留まるように滴下して加える。この溶液をこの温度で 30 分間加熱する。次いで 3.2ml のトリエチルアミンを滴下して加え、冷却浴を除去し、この溶液を０℃に温める。この温度で 10ml の水を加え、この混合物を室温で激しく攪拌する。水相を除去し、ジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、これは 1.50ｇの cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサンカルボアルデヒドを与える。C19H23NO3 (313.40), LCMS (ESI): 314 (MH+)。
【０１８３】
5-[1-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化５８】
2006519198.tif 000067
加熱により乾燥した３頚フラスコに、15ml のテトラヒドロフランに溶解し、かつ -78℃に冷却した 0.25gのチアゾリジンジオンを最初に入れ、2.4ml の n-ブチルリチウム（n-ヘキサン中の 1.6M 溶液）を、温度が -65℃未満に留まるように徐々に滴下して加える。次いでこの溶液を室温に温めると、その結果とし溶液の色が黄色に変わる。次いでこの混合物を再び -70℃に冷却し、５ml のテトラヒドロフランに溶解した 0.4ｇの cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサンカルボアルデヒドを滴下して加え、反応混合物を室温に温める。第三級アルコールが付加物として生成する（反応の制御(TLC 及び LCMS) M = 430ｇ/mol）。酸性仕上げ処理  (５ml 1N HCl) 及び 2 x 10ml の酢酸エチルでの抽出は、溶媒の減圧下での除去の後に、目的の脱離生成物を与える。粗生成物をアセトニトリルに吸収させ、母液を濾別すると、0.5ｇの 5-[1-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオンを白色固体として与える。
C22H24N2O4S (412.54), MS (ESI): 413 (M + H+).
【０１８４】
実施例 XXXV
5-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXXIV に記載した化合物 5-[1-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオンは、化合物 5-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオンの水素化により得られる。
【化５９】
2006519198.tif 000068
0.35ｇの 5-[1-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオンを、酢酸エチル及びメタノール (3:1) の溶媒混合物の 12 ml に溶解し、20 mg の炭素上のパラジウムを加える。次いでこの混合物を室温で３バールの水素圧で２時間水素化する。触媒を濾別し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに吸収させる。生成物を濾別することができ、0.3ｇの 5-[cis-3-(5-メチル-2-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオンを白色固体として与える。C22H26N2O4S (414.52), MS (ESI): 415 (M + H+)。
【０１８５】
実施例 XXXVI
5-(2-｛cis-3-[5-シクロヘキシル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-シクロヘキシル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-シクロヘキシル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６０】
2006519198.tif 000069
C28H36N2O5S (512.67), MS(ESI): 513 (M+H+)
【０１８６】
実施例 XXXVII
5-(2-｛cis-3-[5-シクロヘキシル-2-(4-メチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-シクロヘキシル-2-(4-メチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-シクロヘキシル-2-(4-メチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６１】
2006519198.tif 000070
C28H36N2O4S (496.67), MS(ESI): 497 (M+H+)。
【０１８７】
実施例 XXXVIII
5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６２】
2006519198.tif 000071
C25H26F6N2O4S (564.55), MS(ESI): 565 (M+H+)
【０１８８】
実施例 XXXIX
5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(2,6-ジメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(2,6-ジメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(2,6-ジメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６３】
2006519198.tif 000072
C25H32N2O4S (456.64), MS(ESI): 457 (M+H+)。
【０１８９】
実施例 XL
5-(2-｛cis-3-[5-メチル-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-メチル-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-メチル-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６４】
2006519198.tif 000073
C23H25F3N2O4S (482.53), MS(ESI): 483 (M+H+)。
【０１９０】
実施例 XLI
5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６５】
2006519198.tif 000074
C24H30N2O5S (458.58), MS(ESI): 459 (M+H+)。
【０１９１】
実施例 XLII
5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(2-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６６】
2006519198.tif 000075
C24H27F3N2O4S (496.55), MS(ESI): 497 (M+H+)。
【０１９２】
実施例 XLIII
5-｛2-[3-(5-エチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(4-メチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-｛2-[cis-3-(5-エチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６７】
2006519198.tif 000076
C24H30N2O4S (442.58), MS(ESI): 443 (M+H+)。
【０１９３】
実施例 XLIV
5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６８】
2006519198.tif 000077
C26H34N2O4S (470.64), MS(ESI): 471 (M+H+).
【０１９４】
実施例 XLV
5-(2-｛cis-3-[5-イソプロピル-2-(4-メチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-イソプロピル-2-(4-メチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化６９】
2006519198.tif 000078
C25H32N2O4S (456.61), MS(ESI): 457 (M+H+).
【０１９５】
実施例 XLVI
5-(2-｛cis-3-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-メチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[5-メチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化７０】
2006519198.tif 000079
C23H25F3N2O4S (482.53), MS(ESI): 483 (M+H+).
【０１９６】
実施例 XLVII
実施例 XXXI からの化合物 5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオンを、キラル相上でのクロマトグラフィーにより、化合物 5-｛2-[(1S,3S)-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン及び 5-｛2-[(1R,3R)-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオンに分離した。
【０１９７】
5-｛2-[(1R,3R)-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化７１】
2006519198.tif 000080
C23H28N2O4S (428.55), MS(ESI): 429 (M+H+)。
【０１９８】
5-｛2-[(1S,3S)-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
【化７２】
2006519198.tif 000081
C23H28N2O4S (428.55), MS(ESI): 429 (M+H+).
【０１９９】
実施例 XLVIII
実施例 XLIVからの化合物 5-(2-｛cis-3-[5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、キラル相上でのクロマトグラフィーにより、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン及び化合物 5-(2-｛(1R,3R)-3-[5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンに分離した。
【０２００】
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化７３】
2006519198.tif 000082
C26H34N2O4S (470.64), MS(ESI): 471 (M+H+).
【０２０１】
5-(2-｛(1R,3R)-3-[5-エチル-2-(4-イソプロピルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
【化７４】
2006519198.tif 000083
C26H34N2O4S (470.64), MS(ESI): 471 (M+H+).
【０２０２】
実施例 XLIX
実施例 XXXIIIからの化合物 5-｛2-[cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝-チアゾリジン-2,4-ジオンを、キラル相上でのクロマトグラフィーにより、化合物 5-｛2-[(1S,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝-チアゾリジン-2,4-ジオン及び化合物 5-｛2-[(1R,3R)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝-チアゾリジン-2,4-ジオンに分離した。
【０２０３】
5-｛2-[(1S,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化７５】
2006519198.tif 000084
C23H28N2O4S (428.55), MS(ESI): 429 (M+H+).
【０２０４】
5-｛2-[(1R,3R)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝-チアゾリジン-2,4-ジオン
【化７６】
2006519198.tif 000085
C23H28N2O4S (428.55), MS(ESI): 429 (M+H+).
【０２０５】
実施例 Ｌ
5-(2-｛(1S,3S)-3-[2-(3,4-ジメチルフェニル)-5-エチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール
【化７７】
2006519198.tif 000086
50ｇの cis-3-アリルシクロヘキサノールを 200ml の酢酸ビニルに溶解し、３ｇ のリパーゼ (Novozym) を加える。この混合物を RT で58％の変化率に達するまで攪拌する（変化率を GC で監視する）。酵素を濾別し、酢酸ビニルを減圧下で除去する。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。これは 17ｇの (1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノールを無色油状物として与える。
C8H14O (126.20), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 1:1) = 0.46。
【０２０６】
5-(2-｛(1S,3S)-3-[2-(3,4-ジメチルフェニル)-5-エチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(3,4-ジメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[2-(3,4-ジメチルフェニル)-5-エチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化７８】
2006519198.tif 000087
C25H32N2O4S (456.61), MS(ESI): 457 (M+H+)。
【０２０７】
実施例 LI
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化７９】
2006519198.tif 000088
C24H27F3N2O4S (496.55), MS(ESI): 497 (M+H+).
【０２０８】
実施例 LII
5-｛2-[(1S,3S)-3-(5-エチル-2-ナフタレン-2-イル-オキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 5-エチル-4-ヨードメチル-2-ナフタレン-2-イルオキサゾールは、化合物 5-｛2-[(1S,3S)-3-(5-エチル-2-ナフタレン-2-イル-オキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８０】
2006519198.tif 000089
C27H30N2O4S (478.62), MS(ESI): 479 (M+H+).
【０２０９】
実施例 LIII
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８１】
2006519198.tif 000090
C24H27F3N2O4S (496.55), MS(ESI): 497 (M+H+)。
【０２１０】
実施例 LIV
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(4-tert-ブチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(4-tert-ブチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(4-tert-ブチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８２】
2006519198.tif 000091
C27H36N2O4S (484.66), MS(ESI): 485 (M+H+).
【０２１１】
実施例 LV
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(3,4-ジメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-イソプロピル-2-(3,4-ジメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(3,4-ジメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８３】
2006519198.tif 000092
C26H34N2O4S (470.64), MS(ESI): 471 (M+H+).
【０２１２】
実施例 LVI
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(4-イソブチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-エチル-2-(4-イソブチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-エチル-2-(4-イソブチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８４】
2006519198.tif 000093
C27H36N2O4S (484.66), MS(ESI): 485 (M+H+)。
【０２１３】
実施例 LVII
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-イソプロピル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８５】
2006519198.tif 000094
C25H29F3N2O4S (510.58), MS(ESI): 511 (M+H+)。
【０２１４】
実施例 LVIII
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(4-tert-ブチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-イソプロピル-2-(4-tert-ブチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(4-tert-ブチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８６】
2006519198.tif 000095
C28H38N2O4S (498.69), MS(ESI): 499 (M+H+)。
【０２１５】
実施例 LIX
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(4-イソブチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-イソプロピル-2-(4-イソブチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(4-イソブチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８７】
2006519198.tif 000096
C28H38N2O4S (498.69), MS(ESI): 499 (M+H+)。
【０２１６】
実施例 LX
5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-イソプロピル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８８】
2006519198.tif 000097
C25H29F3N2O4S (510.58), MS(ESI): 511 (M+H+)。
【０２１７】
実施例 LXI
5-｛2-[(1S,3S)-3-(5-イソプロピル-2-ナフタレン-2-イルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、(1S,3S)-3-アリルシクロヘキサノール、チアゾリジンジオン及び 5-イソプロピル-4-ヨードメチル-2-ナフタレン-2-イルオキサゾールは、化合物 5-(2-｛(1S,3S)-3-[5-イソプロピル-2-ナフタレン-2-イルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化８９】
2006519198.tif 000098
C28H32N2O4S (492.64), MS(ESI): 493 (M+H+)。
【０２１８】
実施例 LXII
5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、3-メチルチアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-メチル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化９０】
2006519198.tif 000099
C24H30N2O5S (458.58), MS(ESI): 459 (M+H+)。
【０２１９】
実施例 LXIII
5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-フェニルチアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、3-フェニルチアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-メチル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル) -5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-フェニルチアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化９１】
2006519198.tif 000100
C29H32N2O5S (520.65), MS(ESI): 521 (M+H+)。
【０２２０】
実施例 LXIV
5-(2-｛cis-3-[2-(4-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、3-メチルチアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(4-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化９２】
2006519198.tif 000101
C24H30N2O4S (442.58), MS(ESI): 443 (M+H+)。
【０２２１】
実施例 LXV
5-(2-｛cis-3-[2-(4-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-ベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、3-ベンジルチアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(4-メチルフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-ベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化９３】
2006519198.tif 000102
C30H34N2O4S (518.58), MS(ESI): 519 (M+H+)。
【０２２２】
実施例 LXVI
5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-イソプロピルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、3-メチルチアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-イソプロピル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-イソプロピルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化９４】
2006519198.tif 000103
C26H34N2O5S (486.64), MS(ESI): 487 (M+H+)。
【０２２３】
実施例 LXVII
5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-フェニルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、3-メチルチアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-フェニル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-フェニルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化９５】
2006519198.tif 000104
C29H32N2O5S (520.65), MS(ESI): 521 (M+H+).
【０２２４】
実施例 LXVIII
5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-フェニルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-フェニルチアゾリジン-2,4-ジオン
実施例 XXVIII 及び実施例 XXXI と同様にして、cis-3-アリルシクロヘキサノール、3-フェニルチアゾリジンジオン及び 4-ヨードメチル-5-フェニル-2-(3-メトキシフェニル)オキサゾールは、化合物 5-(2-｛cis-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-フェニルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)-3-フェニルチアゾリジン-2,4-ジオンを与えた。
【化９６】
2006519198.tif 000105
C34H34N2O5S (582.72), MS(ESI): 583 (M+H+)。
【国際調査報告】
2006519198.tif 000108
2006519198.tif 000109
2006519198.tif 000110
2006519198.tif 000111
2006519198.tif 000112
2006519198.tif 000113