(57)【要約】  本発明は、特に骨転移、高カルシウム血症、腫瘍増殖、腫瘍誘発骨量減少および骨粗鬆症または癌治療誘発骨量減少のような骨量減少性疾患の予防および処置における、ある種のビスホスホネートおよびある種のカテプシンＫ阻害剤を含む、医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006528151.tif 000013
〔式中、
Ｘは水素、ヒドロキシル基、アミノ基、アルカノイル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはアルカノイルで置換されているアミノ基であり；
Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして
Ｒｘは、所望により置換されているアミノ基、または窒素含有ヘテロ環(芳香族性窒素−含有ヘテロ環を含む)を含む側鎖である。〕
のビスホスホネート、またはその生理学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは塩、またはその薬学的に許容される塩もしくはそれらのいずれかの水和物、および
ａ)式Ｖ
【化２】
2006528151.tif 000014
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されている(アリール、アリール−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル)であり；
Ｒ２およびＲ３は、一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６で中断されている低級アルキレンを意味し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し、そしてＲ６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、または所望により置換されている(低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７は所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはヘテロシクリル)であり、そしてＲ８はＨ、または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはヘテロシクリル)であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６で中断されている低級アルキレンを意味し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し、そしてＲ６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるか；または
Ｒ４はＨまたは所望により置換されている低級アルキルであり、そしてＲ５は式−Ｘ２−(Ｙ１)ｎ−(Ａｒ)ｐ−Ｑ−Ｚ
｛式中、
Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２、Ｎ−Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯＮＲ６またはＮＲ６ＣＯであり；
Ｎは０または１であり；
Ｐは０または１であり；
Ｘ２は低級アルキレンであるか：またはｎが０であるとき、Ｘ２はまたＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯＮＲ６もしくはＮＲ６ＣＯで中断されているＣ２−Ｃ７−アルキレンであり、そしてＲ６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ａｒはアリレンであり；
Ｚはヒドロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、アミノスルホニル、(低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)アミノスルホニル、または(低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)スルホニルアミノカルボニルであるか；またはＺはテトラゾリル、トリアゾリルまたはイミダゾリルであり；
Ｑは直接結合、低級アルキレン、Ｙ１−低級アルキレンまたは、Ｙ１で中断されたＣ２−Ｃ７−アルキレンである｝
の置換基であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)−であり、そしてＲ６は上記で定義の通りであり；
Ｙは酸素または硫黄であり；
Ｌは所望により置換されている−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｈｅｔ−であり、そしてＨｅｔはＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；そして
Ｘは０または１であり；そして
上記定義中のアリールは炭素環式またはヘテロ環式アリールである。〕
のカテプシンＫ(ｃａｔＫ)阻害剤、またはその生理学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは塩；または、それとは別に
ｂ)別のクラスの、式VII
【化３】
2006528151.tif 000015
〔式中、
Ｒ１０はＨ、−Ｒ１４、−ＯＲ１４またはＮＲ１３Ｒ１４であり、
ここで、Ｒ１３はＨ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ１４は低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換されたアミノで置換されており；
Ｒ１１は−ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−ＣＯ−Ｒ１５、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ１５、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１５または−ＣＨ２−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
ここで、
Ｒ１５はアリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
Ｒ１６はＨ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、または
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となってＮ−ヘテロシクリル基を形成し、
ここで、該Ｎ−ヘテロシクリルは、所望によりＮ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子をさらに含む、３個から８個の環原子を有する、その窒素原子を介して結合している、飽和、部分的不飽和または芳香族性窒素含有ヘテロ環式部分を意味し、ここで、Ｒ１７はＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、カルボキシ、アシル(低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル、またはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む)、アミド、アリール、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２)であり、そして、該Ｎ−ヘテロシクリルは、所望により、例えばベンゼンまたはピリジン環と二環式構造に縮合しており、そして、該Ｎ−ヘテロシクリルは所望によりスピロ構造で、３から８員シクロアルキルもしくはヘテロ環式環と結合しており、ここで、該ヘテロ環式環は３個から１０個の環員を有し、かつＮ、ＮＲ１６、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２(式中、Ｒ１６は上記で定義の通りであり)から選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、そして
ここで、該ヘテロシクリルは、３個から１０個の環員を有し、かつ、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２(式中、Ｒ１７は上記で定義の通りである)から選択される、１個から３個のヘテロ原子を含み、そして、
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２、または所望により置換されている(所望によりモノ−またはジ−低級アルキルで置換されているアミノ、低級−アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル)から選択される、１個またはそれ以上の基、例えば１−３個の基で置換されており(ここで、所望の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されているアミノから選択される、１個から３個の置換基である)；
Ｒ１２は独立してＨ、または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル)であり、そして
ここで、Ｒ２は所望により、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されているアミノで置換されている。〕
ｃａｔＫ阻害剤、またはその生理学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは塩を含む、同時、連続または別々の使用のための、医薬製剤。
【請求項２】
その使用が、悪性疾患、骨転移、癌細胞増殖、または／および癌治療誘発骨量減少の処置のためである、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
悪性疾患、骨転移、癌細胞増殖または／および癌治療誘発骨量減少を処置するために請求項１記載のビスホスホネートと組み合わせて使用するための、医薬の製造のための、請求項１記載のカテプシンＫ阻害剤の使用；または
患者に有効量の請求項１記載のビスホスホネートおよび有効量の請求項１記載のカテプシンＫ阻害剤を投与することを含む、悪性疾患、骨転移、癌細胞増殖、または／および癌治療誘発骨量減少を処置する方法。
【請求項４】
良性疾患、骨量減少性疾患、骨粗鬆症、骨関節症を処置するために請求項１記載のカテプシンＫ阻害剤と組み合わせて使用するための、医薬の製造のための、請求項１記載のビスホスホネート；または
患者に有効量の請求項１記載のビスホスホネートおよび有効量の請求項１記載のカテプシンＫ阻害剤を投与することを含む、良性疾患、骨量減少性疾患、骨粗鬆症、骨関節症を処置する方法。
【請求項５】
ゾレドロン酸およびカテプシンＫ阻害剤を含む、骨転移、癌細胞増殖の阻害のためのまたは／および癌治療誘発骨量減少の阻害のための、医薬組成物。
【請求項６】
カテプシンＫ阻害剤がＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−[４−(１−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド、およびＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２,２−ジメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２,２−ジメチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−���ルメチル]−４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド、４−(４−｛[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−カルバモイル｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−(３−｛[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−カルバモイル｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−メトキシ−３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−ジメチルアミノメチル−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−メトキシ−３−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または２記載の医薬製剤、請求項３または４記載の使用もしくは方法または請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｃａｔＫ阻害剤がＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−(１−プロピル)−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩であり、そしてビスホスホネートが２−(イミダゾル−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸(ゾレドロン酸)または薬理学的に許容されるその塩である、請求項１または２記載の医薬製剤、請求項３または４記載の使用もしくは方法または請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に、骨転移、高カルシウム血症、腫瘍増殖、腫瘍誘発骨量減少ならびに、骨粗鬆症または癌治療誘発骨量減少{(例えば化学療法レジメン、骨髄移植、両側睾丸摘出／卵巣摘出(外科的去勢)、閉経前乳癌または前立腺癌のためのＬＨＲＨアナログ(化学的去勢)、乳癌の女性における化学療法誘発閉経、閉経前女性の乳癌のＬＨＲＨ治療に追加したもしくは乳癌の閉経後女性の単剤(stand alone)としてのアロマターゼ阻害剤(例えば、レトロゾール)のような性ホルモン低下因子による｝の阻害および処置における、ある種のビスホスホネートおよびある種のカテプシンＫ阻害剤を含む、医薬組成物に関する。これらの場合、既に低い性ホルモンレベルをほとんど検出不可能なレベルまで低下させることを意図する。
【０００２】
ビスホスホネートは、過剰な骨再吸収が関与する様々な良性および悪性疾患両方における破骨細胞活性の阻害に広く使用されている。これらのピロホスフェートアナログは、骨格関連事象(例えば、骨折、放射線療法の必要性、脊髄圧迫、悪性疾患の高カルシウム血症)の発生を減少させるだけでなく、それらはまた患者にさらなる臨床的利点(例えば、疼痛減少)およびおそらく生存率の改善を提供する。ビスホスホネートは、インビボで骨再吸収を防止できる；ビスホスホネートの治療効果は、骨粗鬆症、骨量減少症、骨ページェット病、高カルシウム血症(ＴＩＨ)および、より最近、固形腫瘍からの骨転移(ＢＭ)および多発性骨髄腫(ＭＭ)からの骨病巣の処置において証明されている。ビスホスホネートが骨再吸収を阻害する機構はまだ完全には理解されておらず、試験したビスホスホネートによって変わるようである。ビスホスホネートは、骨のヒドロキシアパタイト結晶と強く結合し、骨ターンオーバーおよび再吸収を減少させ、血中のヒドロキシプロリンまたはアルカリホスファターゼのレベルを減少させ、加えて、破骨細胞の形成、補充、活性化および活性を阻害することが示されている。
【０００３】
カテプシンＫ(ｃａｔＫ；カテプシンＯおよびカテプシンＯ２としても既知)は、クローン化され、破骨細胞において特異的に発現することが判明した(Shi G.-P., et al., 1995, FEBS Lett. 357: 129-134;Inoka T., et al., 1995, Biochem. Biophys.Res. Commun. 206: 89-96;Li Y., et al., 1995, J. Bone Miner.Res. 10: 1197-1202;Bromme D. et al., 1995, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 376: 379-384;Tezuka, K et al., 1994, J Biol Chem 269: 1106-1109)。クローニングと同時に、骨再吸収の減少を伴う大理石骨病の表現型により特徴付けられる常染色体劣性疾患、ピクノディスオストーシスで、ｃａｔＫ遺伝子に変異が存在するとマッピングされた(例えばGelb, B.D. et al., 1996, Science 273: 1236-1238)。骨中の主要なコラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンはカテプシンＫの良好な基質である(例えばKafienah, W. et al., 1998, Biochem J 331: 727-732参照)。ｃａｔＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用したインビトロ実験で、インビトロで骨再吸収を減少することが示され、これは、おそらくｃａｔＫｍＲＮＡの翻訳の減少によるものである(Inui, T. et al., 1997, J Biol Chem 272: 8109-8112参照)。また、ｃａｔＫのある選択的ペプチドを利用した阻害剤が開発されており(例えばＵＳ６,３５３,０１７)、それは骨再吸収を減少できる。故に、炎症、リウマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、腫瘍(とりわけ腫瘍侵襲および腫瘍転移)、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、呼吸器疾患、感染症および免疫介在疾患(移植拒絶反応を含む)を含む、骨再吸収の増加が関与する種々の疾患への使用が、哺乳動物、特にヒトで提案されている(Brubaker, K.D. et al., 2001, J Bone Miner Res 18: 222-230およびStroup, G.B., et al., 2001, J Bone Miner Res 16: 1739-1746参照)。
【０００４】
ある種のビスホスホネートとある種のｃａｔＫ阻害剤の組み合わせは、下記の良性疾患(その例は、炎症、リウマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、腫瘍(とりわけ腫瘍侵襲および腫瘍転移)、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、呼吸器疾患、感染症および免疫介在疾患(移植拒絶反応を含む)、ページェット病、人工装具周囲(periprosthetic)骨量減少を含む増加した骨再吸収に関連する種々の疾患、または軟骨下骨量減少、骨増殖体形成、および最終的に関節劣化および破壊の予防を含む)だけでなく；また、多発性骨髄腫からの骨病巣、ならびに、悪性疾患の高カルシウム血症、骨転移、例えば性ホルモン枯渇因子、コルチコステロイド−含有化学療法レジメンでの処置によるような腫瘍および癌治療誘発骨量減少、骨髄移植後骨量減少を含む、腫瘍転移のための骨溶解のような悪性疾患における根本の骨量減少のより有効な処置を含む多くの利点を有し得る。特に、ある種のビスホスホネートおよびある種のｃａｔＫ阻害剤の組み合わせ血量は、骨転移、腫瘍および腫瘍誘発骨量減少の処置に有用であり得る。
【０００５】
したがって、本発明は、同時、連続または別々の使用のために、下記のある種のビスホスホネートおよび下記のある種のｃａｔＫ阻害剤を組み合わせで含む、上記疾患の処置用医薬組成物を提供する。
【０００６】
さらに本発明は、上記の疾患を処置するために、下記のある種のビスホスホネートと組み合わせて使用するための、医薬の製造のための、下記のある種のｃａｔＫ阻害剤の使用を提供する。
【０００７】
代替的に、本発明は、上記の疾患を処置するために、下記のある種のｃａｔＫ阻害剤と組み合わせて使用するための、医薬の製造のための、下記のある種のビスホスホネートの使用を提供する。
【０００８】
さらなる局面において、本発明は、患者に有効量の下記のある種のビスホスホネートおよび有効量の下記のある種のｃａｔＫ阻害剤を投与することを含む、上記疾患に罹患している患者を処置する方法を提供する。
【０００９】
なおさらに、本発明は、骨転移の阻害、癌細胞増殖の阻害、癌細胞アポトーシスの誘発または／および癌治療誘発骨量減少の阻害のための、ある種のビスホスホネートと組み合わせた、下記のある種のｃａｔＫ阻害剤の使用を提供する。
【００１０】
したがって、本発明はまた、同時、連続または別々の使用のために、ある種のビスホスホネートと、下記のある種のｃａｔＫ阻害剤を組み合わせて含む、骨転移を粗相するための、癌細胞増殖を阻害するための、癌細胞アポトーシスを誘発するためのまたは／および腫瘍誘発骨量減少を阻害するための医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに本発明は、下記のある種のｃａｔＫ阻害剤と組み合わせて使用するための、骨転移を阻害するための、癌細胞増殖を阻害するための、癌細胞アポトーシスを誘発するためのまたは／および腫瘍誘発骨量減少を阻害するための、医薬の製造のための、下記のある種のビスホスホネートの使用を提供する。
【００１２】
さらなる局面において、本発明は、患者に有効量の下記のある種のビスホスホネートおよび有効量の下記のある種のｃａｔＫ阻害剤を投与することを含む、骨転移、癌細胞増殖、限定された癌細胞アポトーシスまたは／および癌治療誘発骨量減少に罹患している患者を処置する方法を提供する。
【００１３】
本明細書の記載において“処置”なる用語は、予防的または防止的処置ならびに治癒的または疾患修飾的処置の両方を含み、該疾患を発症させるリスクを有するまたは該疾患を発症していることが疑われる患者、ならびに病気の患者の処置を含む。
【００１４】
本発明は、ビスホスホネートおよび／またはｃａｔＫ阻害剤処置が指示されるか、有効であることが既知の悪性および良性疾患の処置に一般に適用できる。好ましくは、本発明は、悪性疾患、例えば骨転移を伴う疾患、腫瘍増殖を伴う疾患および腫瘍誘発骨量減少(骨溶解)に適用できる。このような疾患の例は、乳および前立腺癌、多発性骨髄腫(ＭＭ)、腫瘍誘発高血圧(ＴＩＨ)ならびに類似の疾患および状態のような癌を含む。特に本発明は、多発性骨髄腫ならびに、乳癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌または前立腺癌および他の固形腫瘍癌のような癌に附随する骨転移(ＢＭ)を含む。
【００１５】
本発明の組成物、使用および方法は、ビスホスホネートおよび／またはｃａｔＫ阻害剤が使用されている、良性および／または悪性疾患の既存の治療を改善する。下記のある種のビスホスホネートと下記のある種のｃａｔＫ阻害剤の組み合わせは、有利には低下したレベルの抗転移、抗腫瘍形成性および腫瘍誘発抗溶骨性活性をもたらす。
本発明で使用するためのビスホスホネートは、好ましくはＮ−ビスホスホネートである。
【００１６】
本明細書のために、Ｎ−ビスホスホネートは、特徴的ジェミナルビスホスホネート部分に加えて、窒素含有側鎖を有する化合物、例えば式Ｉ
【化１】
2006528151.tif 000002
〔式中、
Ｘは水素、ヒドロキシル基、アミノ基、アルカノイル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはアルカノイルで置換されているアミノ基であり；
Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして
Ｒｘは、所望により置換されているアミノ基、または窒素含有ヘテロ環(芳香族性窒素−含有ヘテロ環を含む)を含む側鎖である。〕
の化合物、および、その薬学的に許容される塩またはそのいずれかの水和物である化合物である。
【００１７】
故に、例えば、本発明で使用するのに適当なＮ−ビスホスホネートは、下記の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、またはそれらのいずれかの水和物を含み得る：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸(パミドロン酸)、例えばパミドロネート(ＡＰＤ)；３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１,１−ジホスホン酸(アレンドロン酸)、例えばアデンドロネート；１−ヒドロキシ−３−(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１,１−ジホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ)−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばメチル−ペンチル−ＡＰＤ(＝ＢＭ２１.０９５５)；１−ヒドロキシ−２−(イミダゾル−１−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジル)エタン−１,１−ジホスホン酸(リセドロン酸)、例えばリセドロネート、そのＮ−メチルピリジニウム塩、例えばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６のような、Ｎ−メチルピリジニウムアイオダイドを含む；３−[Ｎ−(２−フェニルチオエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−(ピロリジン−１−イル)プロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばＥＢ１０５３(Ｌｅｏ)；１−(Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル)メタン−１,１−ジホスホン酸、例えばＦＲ７８８４４(藤沢)；５−ベンゾイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３,３−ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えばＵ−８１５８１(Upjohn)；および１−ヒドロキシ−２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸、例えばＹＭ５２９。
【００１８】
一つの態様において本発明で使用するのに特に好ましいＮ−ビスホスホネートは、式II
【化２】
2006528151.tif 000003
〔式中、
Ｈｅｔは、所望によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ（所望によりアルキルもしくはアルカノイルラジカルで置換されていてもよい）またはベンジル（所望によりアルキル、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいイミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾールまたはベンゾイミダゾールラジカル；
Ａは１個から８個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和炭化水素部分であり；
Ｘ'は所望によりアルカノイルで置換されている水素原子、または所望によりアルキルまたはアルカノイルラジカルで置換されているアミノ基であり、そして
Ｒは水素原子またはアルキルラジカルである。〕
の化合物、およびその薬理学的に許容される塩を含む。
【００１９】
さらなる態様において、本発明で使用するのに特に好ましいビスホスホネートは、式III
【化３】
2006528151.tif 000004
〔式中、
Ｈｅｔ'は、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換または非置換ヘテロ芳香族性５員環であり、ここで、該環は部分的に水素化されていてよく、該置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロゲンおよびアミノおよびからなる群から選択され、ここで、Ｈｅｔの２個の隣接するアルキル置換基は一体となって第２の環を形成してよく；
Ｙは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘ”は水素、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているアミノ基であり、そして
Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物、ならびにその薬理学的に許容される塩および異性体を含む。
【００２０】
なおさらなる態様において、本発明で使用するのに特に好ましいビスホスホネートは、式IV
【化４】
2006528151.tif 000005
〔式中、
Ｈｅｔ'''はイミダゾリル、２Ｈ−１,２,３−、１Ｈ−１,２,４−または４Ｈ−１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルラジカルであり、これは非置換であるかまたは低級アルキルで、低級アルコキシで、フェニル(これは、また低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンでモノ−またはジ置換されていてよい)で、ヒドロキシで、ジ−低級アルキルアミノで、低級アルキルチオでおよび／またはハロゲンで、Ｃ−モノ−またはジ−置換されており、置換可能なＮ−原子を、低級アルキルでまたはフェニル−低級アルキル(これは、またフェニル部分を低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲンでモノ−またはジ−置換されていてよい)でＮ−置換されており、そして
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲンであり、
低級ラジカルは７個を含み、７個までのＣ−原子を有する。〕
の化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む。
【００２１】
本発明で使用するのに特に好ましいＮ−ビスホスホネートの例は：
２−(１−メチルイミダゾル−２−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(１−ベンジルイミダゾル−２−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(１−メチルイミダゾル−４−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−(１−メチルイミダゾル−４−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−(１−ベンジルイミダゾル−４−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(１−メチルイミダゾル−２−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(１−ベンジルイミダゾル−２−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(イミダゾル−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(イミダゾル−１−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(チアゾール−２−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(イミダゾル−２−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(２−メチルイミダゾル−４(５)−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(２−フェニルイミダゾル−４(５)−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸；
２−(４,５−ジメチルイミダゾル−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸、および
２−(２−メチルイミダゾル−４(５)−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸、
およびその薬理学的に許容される塩である。
【００２２】
本発明で使用するのに最も好ましいＮ−ビスホスホネートは、２−(イミダゾル−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸(ゾレドロン酸)または薬理学的に許容されるその塩、特にゾレドロン酸である。
【００２３】
上記のすべてのＮ−ビスホスホン酸誘導体が文献から既知である。これは、それらの製造法を含む(例えばＥＰ−Ａ−５１３７６０、１３−４８頁参照)。例えば、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸を、例えばＵＳ特許３,９６２,４３２に記載のように、ならびに二ナトリウム塩をＵＳ特許４,６３９,３３８および４,７１１,８８０に記載のように製造し、そして１−ヒドロキシ−２−(イミダゾル−１−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸を例えばＵＳ特許４,９３９,１３０に記載のように製造する。ＵＳ特許４,７７７,１６３および４,６８７,７６７もまた参照。
【００２４】
本Ｎ−ビスホスホネートは、適当であるとき、典型的に、エナンチオマーのような光学異性体またはジアステレオ異性体もしくは幾何異性体、典型的にｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体として、一つの異性体または異性体の混合物として使用できる。該光学異性体は、純粋なアンチポードおよび／またはラセミ体の形で得られる。
【００２５】
本Ｎ−ビスホスホネートはまたそれらの水和物の形で使用でき、または、それらの結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００２６】
本発明の医薬組成物および処置法において使用するｃａｔＫ阻害剤は、典型的に式Ｖ、またはその生理学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは塩
【化５】
2006528151.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は所望により置換されている(アリール、アリール−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル)であり；
Ｒ２およびＲ３は、一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６で中断されている低級アルキレンを意味し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し、そしてＲ６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、または所望により置換されている(低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７は所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはヘテロシクリル)であり、そしてＲ８はＨ、または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルまたはヘテロシクリル)であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ６で中断されている低級アルキレンを意味し、それらが結合している炭素原子と共に環を形成し、そしてＲ６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであるか；または
Ｒ４はＨまたは所望により置換されている低級アルキルであり、そしてＲ５は式−Ｘ２−(Ｙ１)ｎ−(Ａｒ)ｐ−Ｑ−Ｚ
｛式中、
Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２、Ｎ−Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯＮＲ６またはＮＲ６ＣＯであり；
Ｎは０または１であり；
Ｐは０または１であり；
Ｘ２は低級アルキレンであるか：またはｎが０であるとき、Ｘ２はまたＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ６、ＳＯ２ＮＲ６、ＣＯＮＲ６もしくはＮＲ６ＣＯで中断されているＣ２−Ｃ７−アルキレンであり、そしてＲ６は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルであり；
Ａｒはアリレンであり；
Ｚはヒドロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、エステル化されたカルボキシル、アミド化されたカルボキシル、アミノスルホニル、(低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)アミノスルホニル、または(低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)スルホニルアミノカルボニルであるか；またはＺはテトラゾリル、トリアゾリルまたはイミダゾリルであり；
Ｑは直接結合、低級アルキレン、Ｙ１−低級アルキレンまたはＹ１で中断されたＣ２−Ｃ７−アルキレンである｝
の置換基であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ６)−、およびＲ６は上記で定義の通りであり；
Ｙは酸素または硫黄であり；
Ｌは所望により置換されている−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｈｅｔ−であり、そしてＨｅｔはＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；そして
Ｘは０または１であり；そして
上記定義中のアリールは炭素環式またはヘテロ環式アリールである。〕
の化合物を含む。
【００２７】
特定の式Ｖの化合物は、Ｒ１が置換フェニルであり、例えば該置換基が所望により置換されている窒素−含有ヘテロ環式置換基(＝ＨｅｔIV)であるものである。この置換基はフェニル環の２−または３−位であり得るが、好ましくは４−位である。ＨｅｔIVは、少なくとも１個の窒素原子と、２個から１０個、好ましくは３個から７個、最も好ましくは４個または５個の炭素原子、ならびに所望により１個またはそれ以上のＯ、Ｓまたは好ましくはＮから選択されるヘテロ原子を含む、ヘテロ環式環系を意味する。
【００２８】
ＨｅｔIVは、不飽和、例えば芳香族性、窒素−含有ヘテロ環を含み得るが；好ましくは飽和窒素−含有ヘテロ環を含む。特に好ましい飽和窒素−含有ヘテロ環は、ピペラジニル、好ましくはピペラジン−１−イル、またはピペリジニル、好ましくはピペリジン−４−イルである。
【００２９】
ＨｅｔIVは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、所望により置換されているＣ１−４アルキル(例えばヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、所望により置換されているアルキルアミノ、所望により置換されているジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロシクリルで置換されているアルキル)、Ｃ１−４アルコキシから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基、例えば５個までの置換基で置換されていてよい。好ましくはＨｅｔIVは窒素原子を置換されており、最も好ましくは窒素原子をモノ−置換されている。ＨｅｔIVの好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ１−Ｃ７低級アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００３０】
本発明の特に好ましい態様は、式VI
【化６】
2006528151.tif 000007
〔式中、
ＸはＣＨまたはＮであり、そして
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ１−Ｃ７低級アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ７低級アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
【００３１】
故にＣ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲ９の具体例はメチル、エチル、ｎ−プロピルであり、またはｉ−プロピルが好ましい。Ｃ１−Ｃ７低級アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲ９の具体例はメトキシエチルである。Ｃ５−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ７低級アルキルとしてのＲ９の具体例はベンジルである。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルとしてのＲ９の具体例はシクロペンチルである。式VIの化合物の具体例は：Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−[４−(１−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(４−−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド；Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド、およびＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドである。
【００３２】
本発明で使用するための最も好ましいｃａｔＫ阻害剤はＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−[４−(１−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミドまたは薬理学的に許容されるその塩、例えばそのマレイン酸水素塩である。
【００３３】
上記のすべてのｃａｔＫ阻害剤は文献から既知である。これは、その製造法を含む(例えばＵＳ６,３５３,０１７Ｂ１、１５−１７頁参照)。
【００３４】
本発明で使用するためのｃａｔＫ阻害剤化合物の別のクラスは、式VII
【化７】
2006528151.tif 000008
〔式中、
Ｒ１０はＨ、−Ｒ１４、−ＯＲ１４またはＮＲ１３Ｒ１４であり、
ここで、Ｒ１３はＨ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ１４は低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキル置換されているアミノで置換されており；
Ｒ１１は−ＣＯ−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１５、−ＣＯ−Ｒ１５、−Ｓ(Ｏ)−Ｒ１５、−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ１５、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１５または−ＣＨ２−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
ここで、
Ｒ１５はアリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであり、
Ｒ１６はＨ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキルであるか、または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となってＮ−ヘテロシクリル基を形成し、
【００３５】
ここで、該Ｎ−ヘテロシクリルは、所望によりさらにＮ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)もしくはＳ(Ｏ)２から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、３個から８個の環原子を有するその窒素原子を介して結合している、飽和、部分的不飽和または芳香族性窒素含有ヘテロ環式部分であり、ここで、Ｒ１７はＨまたは所望により置換されている(低級アルキル、カルボキシ、アシル(低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル、またはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む)、アミド、アリール、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２)であり、そして、該Ｎ−ヘテロシクリルは、所望により、例えばベンゼンまたはピリジン環と二環式構造で縮合しており、そして、該Ｎ−ヘテロシクリルは所望によりスピロ構造で３から８員シクロアルキルまたはヘテロ環式環と結合しており、ここで、該ヘテロ環式環は３個から１０個の環員を有し、かつＮ、ＮＲ１６、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２(式中、Ｒ１６は上記で定義の通りである)から選択される１個から３個のヘテロ原子を含み、そして
ここで、該ヘテロシクリルは、ここで、該ヘテロシクリルは、３個から１０個の環員を有し、かつ、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２(式中、Ｒ１７は上記で定義の通りである)から選択される、１個から３個のヘテロ原子を含み、そして、
ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、所望によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２、または所望により置換されている(所望によりモノ−またはジ−低級アルキルで置換されているアミノ、低級−アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリルもしくはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル)から選択される、１個またはそれ以上の基、例えば１−３個の基で置換されており(ここで、所望の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ−ヘテロシクリルまたはＮ−ヘテロシクリル−低級アルキル、または所望によりモノ−もしくはジ−低級アルキルで置換されているアミノから選択される、１個から３個の置換基である)；
Ｒ１２は独立してＨ、または所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−低級アルキル)であり、そして
ここで、Ｒ２は所望によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または所望によりモノ−またはジ−低級アルキルで置換されているアミノで置換されている。〕
の化合物、またはその生理学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは塩を含む。
【００３６】
ハロまたはハロゲンはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを意味する。
【００３７】
上記および下記の有機ラジカルまたは化合物と関連して言及されている“低級”なる用語は、各々、７個(７個を含む)までの、好ましくは５個(５個を含む)までの、そして有利には１個、２個または３個の炭素原子の分枝または非分枝のものを意味する。
【００３８】
低級アルキル基は分枝または非分枝であり、かつ１個から７個の炭素原子、好ましくは１−５個の炭素原子を含む。低級アルキルは；例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルイソブチル、３級ブチルまたはネオペンチル(２,２−ジメチルプロピル)を意味する。
ハロ−置換低級アルキルは、６個までのハロ原子で置換されているＣ１−Ｃ７低級アルキルである。
【００３９】
低級アルコキシ基は、分枝または非分枝であり、かつ１個から７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を有する。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを意味する。
【００４０】
低級アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシ基は、分枝または非分枝であり、かつ２個から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えばビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシ等価物を意味する。
【００４１】
低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は、分枝または非分枝であり、かつ２個から７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えばエチニル、プロプ−１−イニル、プロパルギル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルおよびそのオキシ等価物を意味する。
【００４２】
本明細書の記載において、酸素含有置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄含有同族体、例えばチオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む。
【００４３】
アリールは炭素環式またはヘテロ環式アリールを意味する。
【００４４】
炭素環式アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、例えばフェニルまたは、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンならびに他の、例えば、実施例に記載の通り置換基から選択される１個、２個または３個のラジカルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されているフェニル；または１−または２−ナフチル；または１−または２−フェナントレニルを意味する。低級アルキレンジオキシは、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合している２価置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンはまた、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合している２価置換基であり、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン−フェニルの例は、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【００４５】
炭素環式アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニルまたは、所望により、例えば、実施例に記載の通りに置換されている、例えば低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルでモノ−またはジ置換されているフェニルである。
【００４６】
ヘテロ環式アリールは、単環式または二環式ヘテロアリール、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換されている、とりわけ上記の通りにモノ−またはジ−置換されている、該ラジカルのいずれかである。
【００４７】
好ましくは、ヘテロ環式アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換されている、とりわけ上記の通りにモノ−またはジ−置換されている、該ラジカルのいずれかである。
【００４８】
シクロアルキは、所望により低級アルキル置換されている飽和環状炭化水素を意味し、それは３個から１０個の環炭素を有し、有利には、所望により低級アルキルで置換されているシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００４９】
Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義の通りである。好ましいＮ−ヘテロ環式置換基は、所望により置換されているピロリジン、ピロール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは２,６−ジオキソ−ピペラジンであり、そして、例えば、実施例に下記の通りである。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、式VIII
【化８】
2006528151.tif 000009
〔式中、Ｒ１２は上記で定義の通りであり、そしてＲ１５'''およびＲ１６'''は、各々上記でＲ１５およびＲ１６に関して定義の通りである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
【００５１】
Ｒ１２は、好ましくは低級アルキル、例えば直鎖またはより好ましくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばとりわけ２−エチルブチル、イソブチル、または２,２−ジメチルプロピル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、Ｒ１２'である。
【００５２】
Ｒ１５'''およびＲ１６'''は、Ｒ１５'''およびＲ１６'''が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ−ヘテロシクリル基を形成するものであり得る。Ｒ１５'''は、好ましくは所望により置換されている(アリール−低級−アルキル、ヘテロシクリル−アリール、Ｎ−ヘテロシクリル−アリールまたはアリール−Ｎ−ヘテロシクリル(ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義の通りである)である。Ｒ１５'''は、好ましくは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級−アルキル、低級−アルコキシまたは低級−アルコキシ−低級−アルキル(akyl)から選択される１−４個の置換基で置換されている。例えば、Ｒ１５'''は、４−メトキシ−ベンジル、３−メトキシ−ベンジル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジル、４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル、２−(４−フルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、２−｛４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−１,１−ジメチル−エチル、２−｛３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−１,１−ジメチル−エチル、２−[３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、２−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１,１−ジメチル−エチル、１,１−ジメチル−２−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−エチル、２−｛３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−１,１−ジメチル−エチル、２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル、２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−｛４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−エチル、２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル、２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−エチル、２−ピロール−１−イル−エチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピル、２−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−プロピル、２−メチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピル、２−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピル、２−｛４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−２−メチル−プロピル、２−｛４−[ピリミジン−１−イル]−フェニル｝−２−メチル−プロピル、４−(３−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メチル、４−(４−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メチル、１−メチル−１−(１−フェニル−シクロプロピル)−エチルである。例えば、Ｒ１５'''およびＲ１６'''が、それらが結合している窒素原子と一体となって形成するＮ−ヘテロシクリル基は、４−(２−ピリジン−４−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル、[４−(２−ピリジン−２−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル、４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル、４−(２−ピペリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル、４−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル、４−(２−ジエチルアミノ−エチル)−ピペラジン−１−イル、４−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−１−イル、４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル、４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イルである。
【００５３】
好ましい態様において、本発明は、式IX
【化９】
2006528151.tif 000010
〔式中、Ｒ１２は上記で定義の通りであり、そしてＲ１５'はＲ１５に関して上記で定義の通りである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する。
【００５４】
Ｒ１２は、好ましくは低級アルキル、例えば直鎖またはより好ましくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばとりわけ２−エチルブチル、イソブチル、または２,２−ジメチルプロピル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるＲ１２'である。
【００５５】
Ｒ１５'は、好ましくは所望により置換されている(アリール−低級−アルキル、ヘテロシクリル−アリール、Ｎ−ヘテロシクリル−アリールまたはアリール−Ｎ−ヘテロシクリル(ここで、Ｎ−ヘテロシクリルは上記で定義の通りである)である。Ｒ１５'は、好ましくは所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−カルボニルまたは低級−アルコキシ−低級−アルキル(akyl)から選択される１−４個の置換基で置換されている。例えば、Ｒ１５'は、４−メトキシ−フェニル、４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−フェニル、４−(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオニル、３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオニル、４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル、４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル、４−ピペラジン−１−イル−フェニル、４−[４−(カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)ピペラジノ−１−イル−]−フェニル、３−[４−(カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)ピペラジノ−１−イル−]−フェニル、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル、３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル、３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル、３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル、３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−フェニル、４−ジメチルアミノメチル−フェニル、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル、４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルメチル]−フェニル、４−メトキシ−３−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル、３−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−[４−(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオニル、３−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−プロピオニル、３−[３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−｛３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−｛３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル｝−２,２−ジメチル−プロピオニル、３−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−プロピオニル、２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−イソブチル、２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチル、２−(３−メトキシ−フェニル)−アセチル、２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセチル、２−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセチル、２−[４−(４−イ���プロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アセチル、２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−アセチル、２−[４−(２−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル]−イソブチル、２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−イソブチルである。
【００５６】
特に好ましい化合物は、ＷＯ０３／０２０２７８Ａ１、１７−５２頁に記載の例、例えばＮ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２,２−ジメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２,２−ジメチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド、４−(４−｛[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−カルバモイル｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−(３−｛[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−カルバモイル｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン��１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−メトキシ−３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−ジメチルアミノメチル−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−メトキシ−３−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００５７】
ｃａｔＫ化合物の別のクラスとして上記のすべてのｃａｔＫ阻害剤は、文献から既知であるこれは、それらの製造法を含む(例えばＷＯ０３／０２０２７８Ａ１、９−１２頁参照)。
【００５８】
ビスホスホネートおよびｃａｔＫ阻害剤の薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩、簡便には、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびとりわけナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩を含む元素周期律表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族由来の金属塩、およびまたアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩である。
【００５９】
カテプシンＫ阻害剤のとりわけ好ましい薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩、例えばＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドマレイン酸水素である。
【００６０】
Ｎ−ビスホスホネートのとりわけ好ましい薬学的に許容される塩は、ビスホスホン酸の酸性水素の１個、２個、３個または４個、特に１個または２個が薬学的に許容されるカチオン、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム、第一にナトリウムで置換されているものである。
【００６１】
本発明の適当な組み合わせは、カテプシンＫ阻害剤とＮ−ビスホスホネートである。特に好ましい組み合わせは、本明細書に記載のＮ−ビスホスホネートと本明細書に記載のカテプシンＫ阻害剤である。より好ましいのは、いずれかのカテプシンＫ阻害剤とゾレドロン酸またはその薬学的に許容されるそれらの塩、特にゾレドロン酸との組み合わせである。よりさらに好ましいのは、本明細書に記載のカテプシンＫ阻害剤、例えばＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドマレイン酸水素との組み合わせである。
【００６２】
両方の治療剤(すなわちカテプシンＫ阻害剤およびＮ−ビスホスホネート)の投与は、Ｎ−ビスホスホネートを単独で投与したものより大きな効果を産生する。これは、治療効果を産生するために、より少ない量のＮ−ビスホスホネートの投与が可能である点で、有利である。さらなる利点は、例えば、Ｎ−ビスホスホネートに、最大用量と考えられるものでの使用で十分に応答しない患者で治療を行うことができる点である。
【００６３】
本発明の一つの局面によって、第一のＮ−ビスホスホネートを含む薬学的に許容される組成物および第二のカテプシンＫ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物を含む、哺乳動物、例えばヒトにおける悪性疾患の処置、例えば骨転移、癌細胞増殖の阻害、癌細胞アポトーシスの誘導および／または腫瘍誘発骨量減少の阻害に、同時に、別々にまたは連続して使用するための組み合わせ製剤として使用するための、製品を提供する。
【００６４】
一つの態様において、第一組成物中のＮ−ビスホスホネートは、本明細書に記載の特異的なＮ−ビスホスホネートである。好ましくは第一組成物中のＮ−ビスホスホネートは、ゾレドロン酸または薬学的に許容されるそれらの塩である。第二組成物中のカテプシンＫ阻害剤は、上記で定義のカテプシンＫ阻害剤であり得る。
【００６５】
好ましくは第二組成物中のカテプシンＫ阻害剤は、ＷＯ０３／０２０２７８Ａ１(１７−５２頁)に記載の実施例から、例えばＮ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２,２−ジメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２,２−ジメチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド、４−(４−｛[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−カルバモイル｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−(３−｛[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−カルバモイル｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(２���エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−メトキシ−３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−ジメチルアミノメチル−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−メトキシ−３−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩から選択されるか；またはＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩、例えばマレイン酸水素塩である。
【００６６】
本発明は、アンタゴニストの各々を別々であるが、同じ処置プログラムまたはレジメンの一部として投与するために提供され、そして、各化合物の別々の、異なる時点および異なる経路での投与が、推奨されるときがあろうことも意図する。故にこれら２個の成分は必ずしも本質的に同時に投与されない。他の態様において、本Ｎ−ビスホスホネート、例えばゾレドロン酸を数日間投与し、その後、カテプシンＫ阻害剤を毎日、毎月、３ヶ月毎もしくは毎年または“要求に応じて”投与する。別々に併用投与するとき、Ｎ−ビスホスホネート成分は注射可能な、そして、カテプシンＫ阻害剤は経口投与形で投与するのが好ましい。
【００６７】
製品はキットを含み得る。本キットは、別々のビンまたは別々のホイルの包みのような別々の組成物を含むための容器を含んでよく、ここで、各々の区画は１−アドレナリン受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストのいずれかを含む、複数の投与形(例えば錠剤)を含む。
【００６８】
あるいは、活性成分含有投与形を分けるよりも、該キットは別々の区画を含んでよく、その各々が別々の組成物を含む全投与量を含む。このタイプのキットの例は、それぞれの個々のブリスターが２剤の投与単位を含むものであるフォイルパック、例えば一つのビンが凍結乾燥Ｎ−ビスホスホネートを含み、一つの錠剤がカテプシンＫ阻害剤を含む。
【００６９】
典型的に、該キットは別々の成分の投与のための指示書を含む。このような指示書は：
ｉ)成分を投与する投与形(例えば経口および非経腸)、
ii)製品の成分を異なる間隔で投与するとき、または
iii)組み合わせの個々の成分の力価測定を担当医が望むとき
のような状況をカバーするであろう。
【００７０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で既知であり、錠剤、カプセル、ビンなどのような医薬単位投与形の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた、相対的に硬い材料のシートから成る。包装工程中に、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は包装すべき錠剤またはカプセルの大きさと形を有する。次に、錠剤またはビンを凹部に入れ、相対的に硬い材料のシートを、プラスチックホイルとシートの間の凹部と逆の面のホイルの面でプラスチックホイルを密封する。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で力を加え、それにより凹部の場所においてシートに開口部を形成することにより、錠剤またはビンをブリスターパックから取ることができるようなものである。錠剤(複数もある)またはビン(複数もある)を、次いでその開口部を介して出すことができる。
【００７１】
キット上に記憶補助を提供しことが望ましいことがあり、例えば、錠剤またはカプセルに隣接した数字の形であり、それにより数字がそのように具体化した錠剤またはカプセルを摂取すべきレジメンの間の日数に対応する。記憶補助の他の例は、例えば下記“第一週、月曜日、火曜日、...など...第２週、月曜日、火曜日..。”の通りにカード(car)上に印刷されたカレンダーなどである。記憶補助の他の変形は容易に明らかであろう。“一日量”は、その日に摂取すべき１錠または１カプセルまたは数剤もしくは数カプセルであり得る。第一化合物の一日量は１錠または１カプセルから成り、他方、第二化合物の一日量は数錠または数カプセルから成ることが可能であり、逆も可能である。記憶補助はこれを反映すべきである。
【００７２】
Ｎ−ビスホスホネート医薬組成物は、例えば、経腸、例えば、経口、経直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与用組成物、非経腸、例えば静脈内または皮下投与用組成物、または経皮投与用組成物(例えば受動的またはイオン泳動的(iontophoretic))であり得る。好ましくは、Ｎ−ビスホスホネート医薬組成物は、非経腸(とりわけ静脈内、動脈内または経皮)投与に適している。静脈内投与は、特に重要であると考えられる。好ましくはＮ−ビスホスホネート活性成分は非経腸形、最も好ましくは静脈内形である。好ましくは、カテプシンＫ阻害剤医薬組成物は経口投与に適している。
【００７３】
通常、投与量は、ビスホスホネート活性成分の０.００２−２０.０mg／kg、とりわけ０.０１−１０.０mg／kgの１回投与量を約７５kgの体重の温血動物に投与するものであり、例えばゾレドロン酸の好ましい投与量は、成人あたり１回４mgまたは５mgである(しかし、疾患の種類および状態に依存して変えることができる)。必要であれば、この豐量を数回、所望により等しい、分割投与量で投与してもよい。
“mg／kg”は、処置すべき哺乳動物−ヒトを含む−の体重kgあたりの薬剤のmgを意味する。
【００７４】
上記の投与量−一回投与量で(これが好ましい)または数回の分割投与量で投与した−を、例えば１日１回、１週間に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または１年に１回繰り返しうる。言い換えると、該医薬組成物を、連続した毎日の治療から断続的な周期的処置の範囲にわたるレジメンで投与できる。
【００７５】
好ましくは、該Ｎ−ビスホスホネートを、伝統的にビスホスホン酸誘導体で処置している腫瘍−誘発高カルシウム血症またはＭＭもしくは乳癌の骨転移のような悪性疾患で使用されているのと同桁の量で投与する。言い換えると、好ましくは該Ｎ−ビスホスホン酸誘導体を、腫瘍−誘発高カルシウム血症または乳癌の骨転移の処置に同様に治療的に有効である投与量で投与し、すなわち好ましくはそれらを骨再吸収ならびに転移巣の侵襲および増殖の阻害に同様に有効である量で投与する。
【００７６】
好ましくは一投与単位形は、好ましくは約１％から約９０％の活性成分を含み、そして一投与単位ではない製剤は好ましくは約０.１％から約２０％の活性成分を含む。カプセル、錠剤または糖衣錠のような経口投与用の一投与単位形は、例えば約１mgから約５００mgの活性成分を含む。
【００７７】
経腸および非経腸投与用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤またはカプセルおよびまたアンプルのような投与単位形のものである。それらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。
【００７８】
例えば、経口投与用医薬製剤は、活性成分と固体担体を合わせ、適当であれば得られた混合物を造粒し、そして、望ましいときまたは必要であれば適当な補助剤の添加後に該混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、およびまた結合剤、例えば、コーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを例えば使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および、望むならば、崩壊剤、例えば、上記のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩である。補助剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当なコーティングと共に提供され、それは胃液に抵抗性であってよく、とりわけ、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のラッカー溶液、胃液に抵抗性のコーティングを酸性するために、酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適当なセルロース製剤を含む溶液を使用する。着色物質または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば同定の目的でまたは活性成分の異なる量を示すために添加してよい。他の経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチンから成る乾燥充填カプセル、およびまたゼラチンとグリセロールもしくはソルビトールのような可塑剤から成る、軟、密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えばラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤および、適当なとき、安定化剤と根号された、顆粒の形の活性成分を含む。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解または懸濁しており、安定化剤を添加することもまた可能である。
【００７９】
非経腸製剤は、とりわけ静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経鼻、皮内、皮下、好ましくは静脈内のような種々の方法で有効である注射可能な流体である。このような流体は、好ましくは等張水溶液または懸濁液であり、これは使用前に、例えば活性成分を単独でまたは薬学的に許容される担体と共に含む凍結乾燥調製物から製造できる。本医薬製剤は滅菌できおよび／または補助剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含み得る。好ましい非経腸形は、好ましくは、単位あたり；例えば約５から約２００mlまでの輸液容量中約１mgから約２０mgまでの活性成分を含む、例えば約１分から約１時間までまたはそれ以上の期間にわたる輸液のための静脈内輸液である。このような好ましい非経腸形は、典型的に約１週間に１回から１年に１回までの間隔で投与する。
【００８０】
本発明のｃａｔＫ医薬組成物は、例えば、経腸、例えば、経口、経直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与用組成物、非経腸、例えば静脈内または皮下投与用組成物、または経皮投与用組成物(例えば受動的またはイオン泳動的(iontophoretic))であり得る。
【００８１】
好ましくは、本発明のｃａｔＫ医薬組成物は、経口または非経腸(とりわけ経口)投与に適する。静脈内および経口、第一に経口投与が、特に重要であると考えられる。
【００８２】
具体的な投与の形態および投与量は、患者の詳細、とりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベル、および疾患状態を必要に応じて考慮して、担当医が選択し得る。好ましくは、しかしながら、ｃａｔＫ医薬組成物を経口で１日２回または１日１回投与レジメンで投与する。
【００８３】
本発明のｃａｔＫ阻害剤の投与量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態に、ならびに投与の形に依存する。約５０から７０kgの哺乳動物への経口投与の単位形は、約０.０５から５０００mg、例えば０.５−５００mgの活性成分を含みうる。好ましくはＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドを１日１回経口投与するための投与量は、５から５０mgの間である。
【００８４】
一投与単位形の本発明のｃａｔＫ阻害剤製剤は、好ましくは約１％から約９０％の活性成分を含み、および一投与単位形ではない製剤は好ましくは約０.１％から約２０％の活性成分を含む。カプセル、錠剤または糖衣錠のような一投与単位形は、例えば約０.０５mgから約５０００mgの活性成分を含む。
【００８５】
経腸および非経腸投与用の本発明のｃａｔＫ阻害剤医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤またはカプセルおよびまたアンプルのような投与単位形のものである。それらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。
【００８６】
例えば、経口投与用医薬製剤は、例えば、経口投与用医薬製剤は、活性成分と固体担体を合わせ、適当であれば得られた混合物を造粒し、そして、望ましいときまたは必要であれば適当な補助剤の添加後に該混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより得ることができる。他の経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチンから成る乾燥充填カプセル、およびまたゼラチンとグリセロールもしくはソルビトールのような可塑剤から成る、軟、密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えばラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤および、適当なとき、安定化剤と根号された、顆粒の形の活性成分を含む。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解または懸濁しており、安定化剤を添加することもまた可能である。
【００８７】
非経腸製剤は、とりわけ静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経鼻、皮内、皮下、好ましくは静脈内のような種々の方法で有効である注射可能な流体である。このような流体は、好ましくは等張水溶液または懸濁液であり、これは使用前に、例えば活性成分を単独でまたは薬学的に許容される担体と共に含む凍結乾燥調製物から製造できる。本医薬製剤は滅菌できおよび／または補助剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含み得る。
【００８８】
下記実施例は本発明の説明を意図するものであり、それに限定するものと解釈してはならない。
【００８９】
実施例
実施例１：製剤
製剤の調製：Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−[４−(１−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミドまたはそのマレイン酸水素塩を、１−メチル−２−ピロリドン(pyrrilidone)(ＮＭＰ)およびポリエチレングリコール３００(ＰＥＧ３００)(１：１０、容量：容量)(両方ともFluka Chemica, Buchs, Switzerlandから)の混合物に溶解する。ゾレドロン酸を滅菌０.９％食塩水溶液に溶解する(B. Braun Medical AG, Emmenbruecke, Switzerland)。
【００９０】
実施例２：特定のｃａｔＫ阻害剤化合物と特定のビスホスホネート化合物の組み合わせの４Ｔ１Ｌｕｃ２０００アッセイにおける溶骨性活性
方法
４Ｔ１  ｌｕｃ２０００マウス乳癌細胞の脛骨内注射：
無胸腺Balb/cヌード、雌マウス(Spezialzuchten, Stein, Switzerland)を１０ml／kgケタロム(１００mg／kg  Ketalar(登録商標) 50(Parker-Davis, Zurich, Switzerland)と１０mg／kgキシラジン(Rompun(登録商標), Bayer, Lyssach, Switzerland)の混合物)のi.p.投与により麻酔する。３０ゲージ針を使用して、２０μｌのＨＢＳＳ(Invitrogen, Basel, Switzerland)中の１.２５×１０５の細胞懸濁液を、関節軟骨および骨端を通って脛骨に注射する。合計で、４８匹の動物６群、各８匹の動物を本試験に使用する。処置化合物および投与量は：ゾレドロン酸１００μｇ／kg、ｓ.ｃ.１週間に２回およびＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドまたはそのマレイン酸水素塩５０mg／kg、ｐ.ｏ.、７日間１日２回である。グループ１はコントロール１：腫瘍細胞／媒体処置。グループ２：ゾレドロン酸。グループ３：Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドまたはそのマレイン酸水素塩。グループ４：ゾレドロン酸とＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドまたはそのマレイン酸水素塩の組み合わせ。グループ５はコントロール３：熱不活性化腫瘍細胞、化合物処置なし。グループ６はコントロール２：腫瘍細胞なしである。
【００９１】
IVIS Xenogen造影、１週間に２回：
ホタルＤ−ルシフェリン(１×１０５細胞)カリウム塩溶液(Xenogen Biosciences, Cranbury, NJ, USA)を動物に注射し(１００mg／kg、ｉ.ｖ.、ＰＢＳ中)、５分後に１０ml／kg  ケタロムのｉ.ｐ.投与により麻酔する。造影を、ケタロム投与５分後に行う。造影パラメーターは：１分、binning 8にフィルター／ストップ／フィルター開放で暴露する。LivingImageソフトウエアを獲得したイメージの分析に使用する。
【００９２】
末梢骨用定量的コンピュータ断層撮影(ｐＱＣＴ)、評価項目決定：
合計、皮質、および海綿骨量および外形を、０.５mmコリメーターを備えたXCT-Research SA+(Stratec-Norland, Pforzheim, Germany)を使用してモニターする。下記の設定を測定のために選択する：ボクセル・サイズ：０.１mm×０.１mm×０.５mm、走査速度：スカウト・ビュー  １０mm／ｓ、最終スキャン  ２mm／ｓ、１ブロック、カウンターモード１、ピールモード２、皮質閾値３５０mg／cm３、内部閾値３５０mg／cm３。脛骨近位骨幹端部の顆間結節から２、３、４、および５mm離れて位置するスライスを分析する。
【００９３】
処置開始５日前、１週間後および２週間後のVivaCT40でのMicroCT測定は：
海綿骨の３Ｄ構造パラメーターを、非侵襲的にmicroCTにより記載のように測定する。マウスをForeneで麻酔し、その後肢を、vivaCT40(SCANCO Medical, Bassersdorf, Switzerland)での測定のためにマウストレイ上に硬く固定する。４Ｔ１ｌｕｃ２０００細胞の注射部位に対応する生長板から１mm下に位置する２００スライスの領域(二次海綿体)を、約１５μmの名目上の解像度で測定する(図３)。測定は、海綿骨容量、数、厚さ、分離のような構造パラメーターにおける腫瘍細胞の溶骨性活性に対する直接の情報、ならびに結合性(結合性密度、構造モデル指数)に対する乗法を提供する。加えて、腫瘍増殖の経時的な進行を示す画像および化合物の治療効果が利用可能である。
【００９４】
二重エネルギーＸ線吸収測定(ＤＥＸＡ)、評価項目決定：
脛骨骨ミネラル含量(ＢＭＣ、mg)および骨ミネラル密度(ＢＭＤ、mg／cm２)を、エクスビボで検死で、小動物の測定に合わせたHologic QDR-1000装置(Hologic, Waltham, MA, USA)を使用して測定する。最高解像度モード(線空間０.０２５４cm、解像度０.０１２７cm)および０.９cm  直径コリメーターを使用する。摘出した長骨を、Hologicが軟組織検定のために提供した樹脂プラットホーム上の７０％アルコール中に入れる。注射した脛骨のすべて(Ｌ１−Ｌ３)および近位から３番目(Ｌ１)を測定する。
【００９５】
統計分析：
骨試験のすべての結果は平均±標準誤差(ＳＥＭ)として示す。データは、一元配置分散分析(ＡＮＯＶＡ)に付す。Levene F検定を使用して変動、およびDunnett検定(有意レベル：＊ｐ＜０.０５)により試験したグループ間の同等性を試験する。すべての統計試験は両側である。化合物処置、腫瘍担持群を、媒体処置、腫瘍担持動物からの差異について試験する。
【００９６】
ゾレドロン酸(１００μg／kg  ｓ.ｃ.１週間に２回)との組み合わて投与したとき、Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドまたはそのマレイン酸水素塩(５０mg／kg  ｐ.ｏ.１日２回)は、ゾレドロン酸単剤処置よりも優れた付加的抗溶骨性活性を示すことが期待される。
【００９７】
実施例３：ＰＣ−３Ｍ２ＡＣ６前立腺実験的骨転移モデルにおける、特定のｃａｔＫ阻害剤化合物および特定のビスホスホネート化合物の組み合わせ
ルシフェラーゼ発現ヒト前立腺癌細胞株、ＰＣ−３Ｍ２ＡＣ６：
転移性ヒト前立腺癌細胞株、Xenogen Corporationの実験室において、ＰＣ−３Ｍ(Prof. J.I. Fidler, M.D.Anderson Cancer Center, Houston, TXから得た)をホタルルシフェラーゼ発現ベクター、ｐＧＬ−３(Promega)でトランスフェクトし、ＰＣ−３Ｍ２ＡＣ６と命名したクローンを産生し、これをルシフェリン存在下の高い発光および細胞毒性剤の抗増殖活性に対するインビトロ感受性の保持に基づいて選択する。ＰＣ−３Ｍ２ＡＣ６細胞株を１０％熱不活化ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ  １６４０培地上で維持し、移植のために拡張する(両方ともLife Technologies, Grand Island, NY)。注射のために、細胞を９０％コンフルエンシーで、０.２５％トリプシン含有１mM  ＥＤＴＡ(Life Technologies, Grand Island, NY)での短いトリプシン処理により回収する。細胞懸濁物を回収後、トリプシンを直ぐに１０％ＦＢＳ含有ＨＢＳＳで不活性化する。細胞を１回ＨＢＳＳで洗浄し、ＨＢＳＳに３０００万細胞／mLで移植のために懸濁する。注射に使用する一細胞懸濁液での細胞生存能は＞９０％である(トリパンブルー排出による)。
【００９８】
動物
雄無胸腺(ｎｕ／ｎｕ)ヌードマウスをCharlesRiver Laboratories, Wilmington, MAから購入する。マウスを耳のマーキングにより同定し、４匹／ケージで、無病原体条件で飼育し、６−８週齢で使用する。各実験の処置群あたり１２匹の動物を使用する。
【００９９】
ＰＣ−３Ｍ２ＡＣ６細胞の心臓内注射
ＰＣ−３Ｍ２ＡＣ６細胞の心臓内注射は、骨の定着(colonization)をもたらす。これらの細胞の左心室への注射は、心臓を横隔膜を通して露出させるために腹部手術を必要とする。手術前に、マウスをケタミン塩酸塩(KetasetＴＭ、１５０mg／kg)およびキシラジン(RompunＴＭ、１２mg／kg)の新たに調製した混合物の１回腹腔内注射により麻酔する。１０mm上部中線縦切開部を作り、肝臓を心臓基部を横隔膜を通して可視化するために待避させる。腫瘍細胞懸濁液(最初の２個の実験は１００μＬ  ＨＢＳＳ中３×１０６細胞、および３番目の実験は１００μＬ  ＨＢＳＳ中２×１０６細胞)を、２７Ｇ1/2または２８Ｇ1/2針を使用して横隔膜を通して左心室に注射する。注射後、腹部の切開を３−５金属創傷クリップで閉じる。各動物に０.１mg／kgブトルフェノール(TorbugesicＴＭ)を１回投与し、加温パッド(３７℃−４２℃)に移して麻酔から回復させる。回復後、すべての動物をケージに移す。実験あたり合計１５０匹のマウスに腫瘍細胞を注射する。少数の動物(＜５％)が手術後合併症のために手術後１週間以内に死ぬ。腫瘍細胞注射１０日後(３番目の実験では７日後)、すべての生存動物を、下記の通り造影し、適当な腫瘍を担持するマウスを投与のために選択し、１２の群に分ける。この分別は腫瘍負荷の平均および範囲についてバランスを取る。
【０１００】
製剤および投与量
化合物(式VIIのｃａｔＫ阻害剤、例えば下記化合物の一つ：Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−プロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２,２−ジメチル−３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−２,２−ジメチル−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−プロピオンアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド、４−(４−｛[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−カルバモイル｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−(３−｛[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−カルバモイル｝−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(２−エトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−メトキシ−３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−メトキシ−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−ジメチルアミノメチル−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−[１−(２−メトキシ−エチル)−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−４−メトキシ−３−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ)−ベンズアミド、Ｎ−[２−シアノ−４−(２,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−５−イルメチル]−３−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド)を、１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液として製剤し、経口で、１日１回、５日／週で、１００mg／kgで投与する。ゾレドロン酸を滅菌０.９％食塩水溶液(B. Braun Medical AG, Emmenbrucke, Switzerland)に溶解してよく、１００μｇ／kg  ｓ.ｃ.で１週間に２回投与してよい。
【０１０１】
骨転移の非侵襲性検出および定量
ルシフェラーゼを発現するＰＣ−３Ｍ２ＡＣ６腫瘍を、非侵襲性IVIS造影システムで可視化する。LivingImageTM v.2.11ソフトウエアを発光の定量に使用する。マウスを４つの内集団で造影する。第一に、動物に５０mg／kgのＤ−ルシフェリン(カリウム塩)を静脈内注射し、次いで新たに調製したケタミン塩酸塩(KetasetＴＭ、１５０mg／kg)とキシラジン(RompunＴＭ、１２mg／kg)の混合物の１回腹腔内注射により麻酔する。麻酔したマウスを造影室で仰向けに置き、最初に動物の標準の写真を撮る。発光の記録は、常にＤ−ルシフェリン注射１５分後に開始する。すべての画像を１分撮る。画像を、その後LivingImageTM v.2.11ソフトウエアを使用して発光について分析する。
【０１０２】
結果の計算
最初の２回の実験において、下顎領域の腫瘍を、各画像について定量する。３回目の実験において、脛骨および大腿骨(複合)の腫瘍を分析のために使用する。抗腫瘍活性(％Ｔ／Ｃを％ΔＴ／ΔＣとして示す(実験の最後に処置群でのΔ腫瘍平均光子計数を、媒体コントロール群と比較する)。
【０１０３】
実施例４：臨床試験における特定のｃａｔＫ阻害剤化合物と特定のビスホスホネート化合物の組み合わせ
本試験の目的：
目的の一つは、骨転移を有する癌患者における、ゾレドロン酸４mgと組み合わせたＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドの、ゾレドロン酸４mg単独およびＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド単独に対する漸増投与量の安全性プロフィールの決定である。
他の目的は、骨転移を有する癌患者における、骨再吸収および骨形成の生化学的パラメーターに対する効果の評価である。効果のパラメーターの中では、尿ＮＴＸ(尿クレアチニン／ＮＴＸ比として測定)が、第一に影響を受ける可変値であり、血清ＮＴＸおよびＣＴＸが第二に影響を受ける可変値であろう。加えて、疼痛(疼痛簡便質問表)、および一般状態(ＥＣＯＧスコア)に対する影響も試験するであろう。
【０１０４】
全体的試験設計
本試験は、証明された骨転移を有する癌患者における、１日１回、経口、Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド錠剤(１０mg、２５mg、５０mg)の３つの漸増用量とゾレドロン酸４mgの組み合わせ対静脈内ゾレドロン酸４mg単独対１日１回２５mgおよび５０mg量のＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドのオープンラベル、無作為、多施設、固定用量漸増試験である。すべての患者に、試験中、経口カルシウムおよびビタミンＤ補助剤を与える。各患者は、１２週間追跡する。本試験期間後の処置は、試験医師に一任する(ゾレドロン酸４mg(＝Zometa(登録商標)４mg)は、全固形腫瘍からの骨転移および多発性骨髄腫からの骨病巣に承認されている)。
【０１０５】
全１０２名の患者を集め、下記の６処置アームについて１７名の患者を無作為化する(すべての患者に、経口カルシウムおよびビタミンＤ補助剤を与える)：
１. ０、２１、４２、および６３日目にZOMETA  ４mg  ｉ.ｖ.および
０日目から８４日目までＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド  １０mg  ｐ.ｏ.、１日１回
２. ０、２１、４２、および６３日目にZOMETA  ４mg  ｉ.ｖ.および
０日目から８４日目までＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド  ２５mg  ｐ.ｏ.、１日１回
３. ０、２１、４２、および６３日目にZOMETA  ４mg  ｉ.ｖ.および
０日目から８４日目までＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド  ５０mg  ｐ.ｏ.、１日１回
４. ０日目から８４日目までＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド  ２５mg  ｐ.ｏ.、１日１回
５. ０日目から８４日目までＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド  ５０mg  ｐ.ｏ.、１日１回
６. ０、２１、４２、および６３日目にZOMETA  ４mg  ｉ.ｖ.(コントロール・アーム)
【０１０６】
１７名の患者を各投与群レベルに参加させ、１群あたり１５名の評価可能な患者と２名のドロップアウトに至る。各群は、少なくとも５名の乳癌患者、５名のホルモン難治性前立腺癌患者および７名の何らかの腫瘍が存在する患者を含む。
【０１０７】
ZOMETA  ４mgを、少なくとも１００mLの最終輸液容量の、少なくとも１５分にわたる静脈内輸液として投与する。ZOMETAは、Ｃａ２＋または他の２価カチオンを含む溶液と一緒に与えてはならない。Ｎ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミドについて、摂取時間が処置期間を通して同じであること以外、制限はない。各患者をその後１２週間追跡し、安全性データならびに骨再吸収および形成マーカーデータを収集する。
【０１０８】
【表１】
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＊  全患者に、経口カルシウムおよびビタミンＤ補助剤を与える(セクション３.４.２、カルシウムおよびビタミン補助剤、参照)。
＊＊ ZOMETA  ４mgを３週毎に(すなわち、来院２、４、５および６)に、少なくとも１５分の１回輸液(１００ml)として投与する。
＊＊＊プラセボおよびＮ−[１−(シアノメチル−カルバモイル)−シクロヘキシル]−４−(１−プロピル−ピペリジン−４−イル)−ベンズアミド含有硬ゼラチンカプセル(mg)を、投与時間の制限なく１日１回投与する。
【０１０９】
【表２】
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(１)５mg遊離塩基に対応
(２)２５mg遊離塩基に対応
(３)５０mg遊離塩基に対応
【国際調査報告】
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