(57)【要約】本発明は一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート類及びそれらの医薬的に許容できる塩の薬剤の生成のためへの使用に関する。前記化合物類は、抗−腫瘍作用を有する。    【化１】2006517945.tif 000014
2006517945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2006517945.tif 000012
［式中、R1は、水素、C1-C5−アルキル又はC1-C5−アシルを意味し、
R2は、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル、又は基-O-CnFmHoを意味し、ここでn=1, 2, 3, 4, 5又は6であり、m＞1及びm＋o=2n+1であり、 R2がアルキルである場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、
R6は、水素を意味し、
R7は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノを意味し、又はR6及びR7が水素でない場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、あるいは
R6及びR7は一緒になって、酸素、オキシム又はO(C1-C5−アルキル)−オキシムを意味し、
R14及びR15は個々の場合、水素を意味し、又は一緒になってメチレン基又は追加の結合を意味し、
R16は、水素、C1-C5−アルキル、又は弗素を意味し、
R17は、水素、弗素を意味し、R16が水素である場合、R17は基CHXYであり、ここでXは水素原子、弗素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そしてYは水素原子又は弗素を表し、ここでXが弗素である場合、Yは水素又は弗素であり、そしてXがヒドロキシである場合、Yは水素のみであるか、又はX及びYは一緒になって酸素であり、又はR16が弗素である場合、R17は水素又は弗素であり、あるいは
R16及びR17は一緒になって、基＝CABを意味し、ここでA及びBはお互い独立して、水素、弗素又はC1-C5−アルキル基を意味し、
R18は、水素原子又はメチル基であり、R18がメチル基である場合、R17はスルファメートSO3NHR1であり得、
前記ステロイド骨格のB−及びD−環においては、点線はまた、２つまでの二重結合であり得る］
で表される２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート、及びそれらの医薬的に許容できる塩の薬剤の生成のためへの使用。
【請求項２】
R1が、水素又はC1-C5−アシルである、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項３】
R2がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシである、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項４】
R2がアルキルである場合、R17がC1-C5−アルコキシを表す、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項５】
R6及びR7が個々の場合、水素であるか、又は一緒になってオキシムである、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項６】
R14及びR15が個々の場合、Hであるか、又は一緒になってメチレン基である、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項６】
R16が、水素又は弗素である、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項７】
R17が、水素、弗素、メチル、ジフルオロメチル、カルバルデヒド、ビニルメチレン、オキシミノ、ヒドロキシメチルを表し、又はR16及びR17が一緒になって、メチレン、ジフルオロメチレン又はモノフルオロメチレンを表す、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項８】
R18が、水素又はメチルである、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項９】
1) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
2) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート；
3) 2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
4) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10), 16-テトラエン-3-イルスルファメート；
5) 2-メトキシ-17-(E-ビニル) メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
6) 2-エチル-17β-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
7) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
8) 2-メトキシ-17β-メチル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
9) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキソ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
10) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
11) 17 (20)-ジフルオロメチレン-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
12) 17β-ジフルオロメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
13) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5, (10) -14-テトラエン-3-イルスルファメート；
14) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-14-テトラエン-3-イルスルファメート；
15) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10), 14-テトラエン-3-イルスルファメート；
16) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
17) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
18) 17β-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
19) 2, 17β-ジメトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
20) 17β-エトキシ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
21) 2-メトキシ-6-オキソ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
22) 2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
23) 2-メトキシ-6-(O-メチルオキシミノ)-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
24) 6α-アセチルアミノ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
25) 6α-ヒドロキシ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
26) 17α-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
27) 17β-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
28) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
29) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
30) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
31) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
32) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート；
33) 2-メトキシ- (E)-17- (オキシミノ)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
34) 17α-アリル-17β-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (2a)；
である、請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項１０】
チューブリン重合の阻害により肯定的に影響され得る腫瘍疾病を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項１１】
男性及び女性生殖腺、男性及び女性生殖器、例えば乳腺の腫瘍疾病を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜10のいずれか１項記載の一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項１２】
乳癌を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜１１のいずれか１項記載の一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項１３】
前立腺癌を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜11のいずれか１項記載の一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項１４】
少なくとも１つの追加の活性成分が、医薬剤の生成のために使用される請求項13記載の一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートの使用。
【請求項１５】
下記一般式I：
【化２】
2006517945.tif 000013
［式中、R1は、水素、C1-C5−アルキル又はC1-C5−アシルを表し、
R2は、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル、又は基-O-CnFmHoを表し、ここでn=1, 2, 3, 4, 5又は6であり、m＞1及びm＋o=2n+1であり、 R2がアルキルである場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、
R6は、水素を表し、
R7は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノを表し、又はR6及びR7が水素でない場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、あるいは
R6及びR7は一緒になって、酸素、オキシム又はO(C1-C5−アルキル)−オキシムを表し、
R14及びR15は個々の場合、水素を表し、又は一緒になってメチレン基を表し、
R16は、水素、C1-C5−アルキル、又は弗素を表し、
R17は、水素、弗素を表し、R16が水素である場合、R17は基CHXYであり、ここでXは水素原子、弗素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そしてYは水素原子又は弗素を表し、ここでXが弗素である場合、Yは水素又は弗素であり、そしてXがヒドロキシである場合、Yは水素のみであるか、又はX及びYは一緒になって酸素であり、又はR16が弗素である場合、R17は水素又は弗素であり、あるいは
R16及びR17は一緒になって、基＝CABを意味し、ここでA及びBはお互い独立して、水素、弗素又はC1-C5−アルキル基を意味し、
R18は、水素原子又はメチル基であり、
前記ステロイド骨格のB−及びD−環においては、点線はまた、２つまでの二重結合であり得る］
で表される２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート、及び医薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項１６】
R1が、水素又はC1-C5−アシルである、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項１７】
R2がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシである、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項１８】
R2がアルキルである場合、R17がC1-C5−アルコキシを表す、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項１９】
R6及びR7が個々の場合、水素であるか、又は一緒になってオキシムである、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項２０】
R14及びR15が個々の場合、Hであるか、又は一緒になってメチレン基である、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項２１】
R16が、水素又は弗素である、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項２２】
R17が、水素、弗素、メチル、ジフルオロメチル、カルバルデヒド、ビニルメチレン、オキシミノ、ヒドロキシメチルを表し、又はR16及びR17が一緒になって、メチレン、ジフルオロメチレン又はモノフルオロメチレンを表す、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項２３】
R18が、水素又はメチルである、一般式Iの２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項２４】
1) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
2) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート；
3) 2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
4) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10), 16-テトラエン-3-イルスルファメート；
5) 2-メトキシ-17- (E-ビニル) メチレン-エストラ-1, 3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
6) 2-エチル-17β-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
7) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
8) 2-メトキシ-17β-メチル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
9) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキソ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
10) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
11) 17 (20)-ジフルオロメチレン-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
12) 17β-ジフルオロメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
13) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-エストラ-1, 3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
14) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
15) 17β-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
16) 2,17β-ジメトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
17) 17β-エトキシ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
18) 2-メトキシ-6-オキソ-18a-ホモエストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
19) 2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
20) 2-メトキシ-6-(O-メチルオキシミノ)-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
21) 6α-アセチルアミノ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
22) 6α-ヒドロキシ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
23) 17α-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
24) 17β-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
25) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
26) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
27) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
28) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
29) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート；
30) 2-メトキシ-(E)-17-(オキシミノ)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
31) 17α-アリル-17β-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (2a)；
である、２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート。
【請求項２５】
請求項15〜24のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物、及び医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークル、並びに任意には、少なくとも１つの追加の活性成分を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート類、及び抗腫瘍活性を有する医薬剤の生成のためへのそれらの使用に関する。
【０００２】
微小管は、ほとんどの真核細胞において存在し、そして多くの機能、例えば有糸分裂、細胞内運動、細胞移動及び細胞形状の発現を引き継ぐオルガネラである。微小管は、α−単位及びβ−単位から成るダイマーを提供するチューブリンから成るポリマーである。それらのヘテロダイマーは、２つのグアノシン三リン酸（GTP）分子を結合し、それによりGTPの１つは確実に結合され、そして他は置換可能である。頭−尾配置においては、ヘテロダイマーは糸−形状化された高分子、いわゆる管状オルガネラ、すなわち微小管中に積層するプロトフィラメントに重合する。微小管は、一定の蓄積及び分解を受ける。成長と分解との間の平衡は、新規GTP−チューブリンサブユニットの利用能及び第２の結合されたGTPの加水分解速度に依存する。
【０００３】
陽性末端上で、新規サブユニットが培養され；他方では、陰性末端上で、サブユニットは外部の方に拡散する。細胞毒性物質、例えばコルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タキソール、エポチロン、ポドフィロトキシン、ステガニシン、コンブレタスタチン及び２−メトキシエストラジオールが、微小管の構築又は分解（チューブリン重合及びチューブリン解重合）に影響を及ぼし、そして従って、細胞分裂に相−特異的態様で影響を及ぼすことができることは知られている。これは主にすばやく増殖する新生細胞に関し、それらの細胞の増殖は主として細胞内調節機構により影響されない。このタイプの活性成分は主に、悪性腫瘍の処理のために適切である。
【０００４】
さらに、Fotsis など. Nature 1994 368,237-239は、２−メトキシエストラジオールが腫瘍増殖及び脈管形成を阻害することを報告する。
【０００５】
Cushman など. J. Med. Chem. 1995 38, 2041-2049は、２−メトキシエストラジオールの細胞毒性作用及びチューブリン−重合−阻害作用を試験し、そしてさらに、J. Med. Chem. 1997, 40, 2323-2334において、２−アルコキシ−６−オキシミノエストラジオール誘導体がチューブリン重合を阻害し、そしてチューブリンへの［3H］−コルヒチンの結合を阻害することを報告する。言及される２−アルコキシ−６−オキシミノエストラジオール、例えば２−メトキシエストラジオールよりも高い活性を有する２−エトキシエストラジオールは、チューブリン重合の阻害に関して、相当できる活性を示す。
対照的に、ステロイド−３−スルファメートが、ステロイドスルファターゼのインヒビターとして文献に記載されている。
【０００６】
WO93/05064号は、下記式：
【化１】
2006517945.tif 000003
【０００７】
［式中、R1及びR2は個々の場合、お互い独立して、水素又はメチル基を意味し、但し基R1及びR2の少なくとも１つはH原子であり、そして基−O−多環式化合物は３−ステロールであり、そのスルフェートエステルはステロイド−スルファターゼ活性を有する酵素により加水分解され得る］
で表される化合物に関する。ステロイド骨格の２−位で特異的に置換されている化合物は、明確に開示されていない。
【０００８】
アメリカ特許第6,011,024号は、WO93/05064号に基づかれ、そして例えば第一スルファメート官能基が６員環に結合されるすべての化合物を包含する。ステロイド骨格の２−位において特異的に置換される化合物は明確には開示されていない。
WO96/05216は、C2−非置換のエストラ−１，３，５（10）−トリエン−スルファメート誘導体に関する。
【０００９】
WO96/05217号は、下記一般式：
【化２】
2006517945.tif 000004
【００１０】
［式中、R=NH2；R3＝C1-5−アルコキシ基、OH；R8, R9及びR10はお互い独立して＝H, OH；R9及びR10は共にOを意味する］
で表される活性成分を含む医薬組成物に関する。ここに開示される医薬組成物は、女性の産児調節；閉経HRT及び婦人学的及び男性学的疾病、例えば乳癌又は前立腺癌の処理のために使用され得る。
【００１１】
WO97/14712号は、下記一般式；
【化３】
2006517945.tif 000005
【００１２】
［式中、R1はアシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、スルホニル又はスルホンアミジル基を表し；R2は水素原子又は金属原子を表し；R7及びR8はお互い独立して、H, OH及びC1-5−アルコキシを表し；R13, R12及びR11はお互い独立して、H又はOHを表す］で表されるステロイドスルファメート誘導体を言及する。
WO98/42729号は、C2でアルコキシ−置換され得る、16−ハロゲン置換された１，３，５（10）−トリエン−３−モノスルファメート及び３，17β−ビススルファメートを言及する。16−ハロゲン置換は、スルファターゼ−阻害作用及びその対応するスルファメート誘導体のエストロゲン性の両者を高める。
【００１３】
３−スルファメート機能の他に17−スルファメート機能の導入は、エストロゲン性を劇的に低める。
EO98/24802号は、エストロンスルファターゼを阻害するスルファメートを言及する。２−メトキシエストロンスルファメートは、明確に言及されている。実質的な治療適用として、乳癌（但し、前立腺癌ではない）がその記載に言及されている。
【００１４】
また、WO99/33858号は、下記式：
【化４】
2006517945.tif 000006
【００１５】
［式中、R1及びR2はお互い独立して、H、アルキル、又は一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンを表し；R3はH, CN, NO2, CO2R4を表し；R8はH, NO2, NR6R7を表す］を表されるエストロンスルファターゼインヒビターを記載する。その記載においては、乳癌が可能性ある治療用途して言及されている。
【００１６】
WO99/64013号は、細胞シグナルエストロンスルファメートがこの組合せにおいて好ましいスルファメートとして明確に請求されているが、しかし多くの他のステロイド−３−スルファメートはその一般式の範囲下に存在する。本発明の医薬組成物又はそこに含まれるステロイド−３−スルファメート（好ましくは、少なくとも１つの２−アルコキシ置換基を有する）についての作用の機構として、１）腫瘍細胞におけるグルコース吸収の阻害、２）腫瘍脈管形成の阻害、３）微小管の分解、４）アポプトシスの誘発が記載されている。WO00/76487号は、TNFα−誘発されたアロマターゼ活性を阻害する物質を言及する。２−アルコキシエストロン−３−スルファメート、好ましくは２−メトキシエストロンスルファメートが請求されている。
【００１７】
WO01/18028号は、非エストロゲン性エストロンスルファターゼ−阻害性N−アシル−18a−置換されたステロイド−３−スルファメート、例えば16α−フルオロ−２−メトキシ−18a−ホモエストラジオール（N−アセチルスルファメート）又は16α−フルオロ−２−メトキシ−18a−ホモエストロン−（N−アセチルスルファメート）を記載する。
Cancer 2000, 85, 983-994においては、肝癌細胞における２−メトキシエストラジオール、ドセタキセル及びパクリタキセル−誘発されたアポプトシス、及び反応性酸素種とのそれらの細胞の相互作用が比較されている。
【００１８】
Potter など. Int J. Cancer 2000,85, 584-589は、乳癌及び誘発された乳腫瘍の増殖に対して２−メトキシエストロンに比較しての２−メトキシエストロンスルファメートの作用を試験し、そして２−メトキシエストロンスルファメートが乳癌の処理のための有意な治療可能性を有することを見出した。
Potter など. Molecular and Cellular Endocrinology 2000, 160, 61-66は、10μmでグルコース吸収を25〜49％阻害する、２−メトキシエストロン及び２−メトキシエストロン−３−スルファメート（または、２−メトキシエストラジオール及び２−メトキシエストロン）によるMCF-7乳癌細胞におけるジオキシグルコース吸収の阻害を試験し、そして従って、前記化合物は、グルコース吸収を阻害するそれらの能力により乳癌を阻害するための治療可能性を有する。
【００１９】
Potter など. Cancer Research 2000,60, 5441-5450は、乳癌細胞においてインビトロ抗癌活性を有し、そして従って、任意には、インビボで活性的である新規抗微小管活性化合物として２−メトキシエストロン−スルファメート、及び２−エトキシエストロンスルファメートを記載する。J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. 1999,69, 227-238においては、ステロイドスルファターゼ活性の阻害が、ホルモン−依存性乳癌の処理において重要な出発点であることが報告されている。２−メトキシエストロンスルファメート、17−デオキシエストロンスルファメート及びエストロンスルファメートが明確に引用されている。単環式又は二環式のステロイドスルファメートは、ステロイドスルファターゼを阻害するが、しかし対応するステロイド誘導体ほど効果的でない。
【００２０】
本発明の目的は、チューブリン重合を効果的に阻害する入手できる追加の化合物の製造から成る。
【００２１】
従って、本発明の目的は、下記一般式I：
【化５】
2006517945.tif 000007
【００２２】
［式中、R1は、水素、C1-C5−アルキル又はC1-C5−アシルを意味し、
R2は、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル、又は基-O-CnFmHoを意味し、ここでn=1, 2, 3, 4, 5又は6であり、m＞1及びm＋o=2n+1であり、 R2がアルキルである場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、
R6は、水素を意味し、
R7は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノを意味し、又はR6及びR7が水素でない場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、あるいは
【００２３】
R6及びR7は一緒になって、酸素、オキシム又はO(C1-C5−アルキル)−オキシムを意味し、
R14及びR15は個々の場合、水素を意味し、又は一緒になってメチレン基又は追加の結合を意味し、
R16は、水素、C1-C5−アルキル、又は弗素を意味し、
R17は、水素、弗素を意味し、R16が水素である場合、R17は基CHXYであり、ここでXは水素原子、弗素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そしてYは水素原子又は弗素を表し、ここでXが弗素である場合、Yは水素又は弗素であり、そしてXがヒドロキシである場合、Yは水素のみであるか、又はX及びYは一緒になって酸素であり、又はR16が弗素である場合、R17は水素又は弗素であり、あるいは
【００２４】
R16及びR17は一緒になって、基＝CABを意味し、ここでA及びBはお互い独立して、水素、弗素又はC1-C5−アルキル基を意味し、
R18は、水素原子又はメチル基であり、R18がメチル基である場合、R17はスルファメートSO3NHR1であり得、
前記ステロイド骨格のB−及びD−環においては、点線はまた、２つまでの二重結合であり得る］
で表される２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート、及びそれらの医薬的に許容できる塩の薬剤の生成のためへの使用により、本発明に従って達成される。
【００２５】
さらに、本発明は、医薬活性成分としての新規物質、それらの成分、それらの治療適用、及び新規物質を含む医薬分散形を含んで成る。
本発明の一般式（I）の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、チューブリン重合の阻害により肯定的に影響される腫瘍疾患の処理のための医薬剤の生成のために使用され得る。
【００２６】
本発明の２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメートが、驚くべきことには、２−メトキシエストラジオール自体よりも、チューブリン重合をインビトロで強く阻害することが決定された。本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖を阻害し、そしてまた、インビボ抗腫瘍作用を示す。さらに、本発明の化合物は、良好な経口生物利用能を有する。
【００２７】
アルキル基は、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和アルキル基として定義される。１〜５個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の代表として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピルが言及され得る。
例えばアリル、ビニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル又はブチニルが、不飽和アルキル基として列挙される。
【００２８】
アシル基は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル又はバレリルを意味する。
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−、イソ−、又はtert−ブトキシ、又はペントキシ基は、C1-C5−アルコキシ基を表すことができる。
R1が、水素又はC1-C5−アシルを表し、
R2がメトキシ、エトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
【００２９】
R6及びR7が個々の場合、水素であるか、又は一緒になってオキシムであり、
R14及びR15が個々の場合、Hであるか、又は一緒になってメチレン基であり、
R16が、水素又は弗素を表し、
R17が、水素、弗素、メチル、ジフルオロメチル、カルバルデヒド、ビニルメチレン、オキシミノ、ヒドロキシメチルを表し、あるいは
R16及びR17が一緒になって、メチレン、ジフルオロメチレン又はモノフルオロメチレンを表し、
R18が、水素又はメチルを表し、
ここでステロイド骨格のB−及びD−環において、点線はまた、８，９−二重結合又は16、17−二重結合である、一般式Iのそれらの化合物の使用が、本発明において好ましい。
【００３０】
本発明によれば、下記言及される化合物が特に好ましい：
1) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (1)；
2) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート；
3) 2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
4) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10), 16-テトラエン-3-イルスルファメート；
5) 2-メトキシ-17-(E-ビニル) メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (2b)；
6) 2-エチル-17β-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (3)；
7) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (4)；
8) 2-メトキシ-17β-メチル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (5)；
【００３１】
9) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキソ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (6)；
10) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (7)；
11) 17 (20)-ジフルオロメチレン-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (8)；
12) 17β-ジフルオロメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (9)；
13) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5, (10) -14, テトラエン-3-イルスルファメート；
14) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-14-テトラエン-3-イルスルファメート；
15) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10), 14-テトラエン-3-イルスルファメート；
【００３２】
16) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (10)；
17) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
18) 17β-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (11)；
19) 2, 17β-ジメトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
20) 17β-エトキシ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
21) 2-メトキシ-6-オキソ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (12)；
22) 2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (13)；
【００３３】
23) 2-メトキシ-6-(O-メチルオキシミノ)-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (14)；
24) 6α-アセチルアミノ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
25) 6α-ヒドロキシ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (15)；
26) 17α-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (16)；
27) 17β-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
28) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
29) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
【００３４】
30) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
31) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
32) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート；
33) 2-メトキシ- (E)-17- (オキシミノ)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (17)；
34) 17α-アリル-17β-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (2a)。
【００３５】
さらに、本発明の対象は、下記一般式I：
【化６】
2006517945.tif 000008
【００３６】
［式中、R1は、水素、C1-C5−アルキル又はC1-C5−アシルを表し、
R2は、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル、又は基-O-CnFmHoを表し、ここでn=1, 2, 3, 4, 5又は6であり、m＞1及びm＋o=2n+1であり、 R2がアルキルである場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、
R6は、水素を表し、
R7は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノを表し、又はR6及びR7が水素でない場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、あるいは
R6及びR7は一緒になって、酸素、オキシム又はO(C1-C5−アルキル)−オキシムを表し、
R14及びR15は個々の場合、水素を表し、又は一緒になってメチレン基を表し、
R16は、水素、C1-C5−アルキル、又は弗素を表し、
【００３７】
R17は、水素、弗素を表し、R16が水素である場合、R17は基CHXYであり、ここでXは水素原子、弗素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そしてYは水素原子又は弗素を表し、ここでXが弗素である場合、Yは水素又は弗素であり、そしてXがヒドロキシである場合、Yは水素のみであるか、又はX及びYは一緒に酸素であり、又はR16が弗素である場合、R17は水素又は弗素であり、あるいは
R16及びR17は一緒になって、基＝CABを意味し、ここでA及びBはお互い独立して、水素、弗素又はC1-C5−アルキル基を意味し、
【００３８】
R18は、水素原子又はメチル基であり、
前記ステロイド骨格のB−及びD−環においては、点線はまた、２つまでの二重結合であり得る］で表される２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート、及び医薬的に許容できるそれらの塩である。
異なったアルキル、不飽和アルキル、アシル及びアルコキシル基は、本発明に従っての使用のために列挙されるそれらに対応する。
本発明においてまた好ましい置換基は、本発明に従っての使用において言及されるそれらに対応する。
【００３９】
下記に言及される化合物が、本発明において特に好ましい：
1) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
2) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート；
3) 2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
4) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10), 16-テトラエン-3-イルスルファメート；
5) 2-メトキシ-17- (E-ビニル) メチレン-エストラ-1, 3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
6) 2-エチル-17β-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
7) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
【００４０】
8) 2-メトキシ-17β-メチル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
9) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキソ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
10) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
11) 17 (20)-ジフルオロメチレン-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
12) 17β-ジフルオロメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
13) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-エストラ-1, 3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
14) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
【００４１】
15) 17β-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
16) 2,17β-ジメトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
17) 17β-エトキシ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
18) 2-メトキシ-6-オキソ-18a-ホモエストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
19) 2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
20) 2-メトキシ-6-(O-メチルオキシミノ)-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
21) 6α-アセチルアミノ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
【００４２】
22) 6α-ヒドロキシ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
23) 17α-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
24) 17β-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
25) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
26) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
【００４３】
27) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
28) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
29) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート；
30) 2-メトキシ-(E)-17-(オキシミノ)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート；
31) 17α-アリル-17β-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (2a)。
【００４４】
薬理学的データ：
１．チューブリン重合の阻害：
本発明の化合物が種々のモデルで試験された。
本発明の一般式Iの化合物は、それらが２−メトキシエストラジオールよりもチューブリン重合をより強く阻害することにおいて、区別される。チューブリン重合影響のインビトロ試験が次の通りで行われた：
Shelanski など. (Shelanski など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973,70, 765-8)によれば、微小管タンパク質が循環アセンブリー/分解を通してブタ脳から精製された。使用される緩衝液システムは次の組成を有した：20mモルのPIPES（１，４−ピペラジン−ジエタン−スルホン酸、pKa6.8）、80mモルのNaCl、0.5mモルのMgC12, 1mモルのEGTA（エチレングリコール−ビス−（２−アミノエチレン）−四酢酸）。
【００４５】
活性成分試験に関しては、1mg/mlのタンパク質濃度（約10-5mモルのチューブリン）が使用された。タンパク質の決定が、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、Lowry方法 (Lowry など. J. Biol. Chem. 1951,193, 265-75)に従って行われた。微小管のアセンブリが、0.25mモルのGTPの存在下で及びサンプルの37℃への加熱により行われた。微小管のアセンブリが、340nmの波長で濁り滴定により試験された。微小管タンパク質がアセンブル濃度（微小管濃度に対応する）の上昇を示さず、そして濁り度値がもはや上昇を示さない平衡状態が典型的には、20分後に達成される。
【００４６】
活性成分の試験が、アセンブリの開始で又は平衡状態下で、それらの添加により行われた。対照からの濁り度曲線の偏差が、その活性を特徴づける。作用をモニターし、そして測定される濁り度値を評価するために、アセンブルの透過電子顕微鏡研究（CEM 902 A, Zeiss/ Oberkochen）が、１％水性ウラニルアセテートによる負の染色の後、常に行われた。
【００４７】
【表１】
2006517945.tif 000009
【００４８】
２．細胞増殖の阻害：
本発明の化合物は細胞増殖の有能な阻害により区別される。
次の細胞系の細胞培養物を、96−ウェルマイクロタイタープレートにおいて調製した：
１．MaTu/ADR多薬剤−耐性ヒト乳癌細胞（Epo GmbH Berllin）、5000個の細胞/ウェル。
２．HCT116ヒト結腸腫瘍細胞（ATCC CCL-247）、3000個の細胞/ウェル。
３．NCI-H460ヒト非小細胞肺癌細胞（ATCC HTB−177）、3000個の細胞/ウェル。
４．DU145ヒト前立腺腫瘍細胞（ATCC HTB-81）、5000個の細胞/ウェル。
５．HMVECヒト一次皮膚微小血管内皮細胞、7500個の細胞/ウェル。
【００４９】
37℃での細胞培養インキュベーターにおける24時間のインキュベーションの後、マイクロタイタープレートの細胞をクリスタルレッドにより染色し（参照プレート）、そして試験プレートにおける細胞を、0.1〜10μmの濃度での試験物質と共に、及びDMSO溶媒単独（溶媒対照）で4日間、インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットによる細胞の染色により決定した。クリスタルバイオレットの吸光度を、595nmでの分光計により決定した。試験プレートにおける細胞数の変化率を、吸光度値が参照プレート（０％）及び溶媒対照（100％）に対して標準化された後に決定した。細胞増殖の半−最大阻害性（IC50）を、物質濃度として決定し、ここで溶媒対照の細胞数の50％が存在した。
【００５０】
【表２】
2006517945.tif 000010
【００５１】
用量：
一般的に、満足する結果が、毎日の用量がkg体重当たり5μg〜50mgの本発明の化合物を含む場合に予測され得る。大きな哺乳類、例えばヒトにおいては、推薦される毎日の用量は、10μg〜30mg/日/kg体重である。
本発明の化合物の適切な用量は、患者の年齢及び体質に依存して、0.005〜50mg/日/kg体重であり、これにより、必要な毎日の用量は、１又は複数回、投与され得る。
エストロゲン−スルファメートの特別な貯蔵作用に基づいて、本発明の化合物はまた、１日当たり１度以上の間隔で投与され得る。
【００５２】
新規化合物に基づいての医薬製剤の配合は、通常、生薬に使用され、そして投与の所望する形に転換される、ビークル、充填剤、分解に影響を及ぼす物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、風味矯味薬、着色剤、等と共に加工される活性成分により、当業者において知られている手段で行われる。この場合、参照は、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)に従って製造される。
【００５３】
経口投与に関して、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
非経口投与に関しては、注射及び注入用製剤が可能である。
関節内注射に関しては、相応して調製される結晶懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性注射溶液又は懸濁液、及び対応するデポット製剤が使用され得る。
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部治療のために、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形）及び軟膏の形で使用され得る。
【００５４】
新規化合物の肺投与に関しては、新規化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
局部適用に関しては、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ミルク及びチンキ剤での配合が可能である。一般式Iの化合物の用量は、適切な薬理学的作用を達成するために、それらの製剤において0.01〜20％であるべきである。
本発明は、医薬剤の生成、特にチューブリン重合の阻害により肯定的に影響され得る腫瘍患者を処理するためへの本発明の一般式Iの化合物の使用を包含する。
【００５５】
本発明の一般式Iの化合物は好ましくは、男性及び女性生殖腺、男性及び女性器官、例えば乳腺の腫瘍疾患、特に前立腺癌又は乳癌の処理のための医薬剤の生成のために使用される。
本発明はまた、少なくとも１つの特に好ましい本発明の化合物を、任意には、医薬的に/薬理学的に適合できる塩の形で、医薬に適合できるアジュバント及び/又はビークルを伴わないで、又はそれらと共に含む医薬組成物にも関する。
それらの医薬組成物及び医薬剤は、経口、直腸、膣、皮下、経皮、静脈内又は筋肉内投与のために提供され得る。通常使用されるビークル及び/又は希釈剤の他に、それらは、少なくとも１つの特に好ましい本発明の化合物を含む。
【００５６】
本発明の医薬剤は、通常使用される固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び所望する型の投与に対応する、通常使用される医薬−技術的アジュバントにより、既知の手段により、適切な用量で生成される。好ましい製剤は、経口投与のために適切である分散形から成る。適切な分散形は、例えば錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又は他のデポット形である。
少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物は好ましくは、経口投与される。
非経口製剤、例えば注射用溶液がまた考慮される。さらに、例えば坐剤、及び膣適用のための剤がまた、製剤として言及され得る。
【００５７】
相応する錠剤は、例えば活性成分を、既知のアジュバント、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、起爆剤、例えば澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば澱粉又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は貯蔵効果を達成するための剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートと共に混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることができる。
【００５８】
従って、被覆された錠剤は、錠剤に類似して生成されるコアーを、錠剤被膜に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖により被覆することにより生成され得る。この場合、被覆される錠剤のシェルはまた、いくつかの層から成り、ここで錠剤において上記に言及されるアジュバントが使用され得る。
本発明の一般式Iの化合物を含む溶液又は懸濁液は、追加の味覚−改質剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味物質、例えばバニラ又はオレンジ抽出物を含むことができる。さらに、それらは、沈殿防止アジュバント、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
【００５９】
一般式Iの化合物を含むカプセルは、例えば一般式Iの化合物を、不活性ビークル、例えばラクトース又はソルビトールと共に混合し、そしてゼラチンカプセルにより封入することにより生成され得る。
適切な坐剤は例えば、この目的のために提供されるビークル、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と共に混合することにより生成され得る。
【００６０】
前立腺癌の治療に関しては、本発明の化合物は、１又は複数の次の活性成分と組合して投与され得る：
１）抗アンドロゲン、例えばCPA、フルタミド、カソデック、等、
２）ゴナドトロピンホルモン（GnRH）アゴニスト、
３）５α−レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド
４）細胞増強抑制剤、
５）VEGF−キナーゼインヒビター、
６）抗ゲスタゲン、
７）抗エストロゲン、
８）アンチセンスオリゴヌクレオチド、
９）EGF抗体、
10）エストロゲン。
【００６１】
さらに、本発明の一般式Iの化合物は、上記に言及されない他の病理学的状態の治療及び予防のために使用され得る。
本発明の一般式Iの化合物は、下記のようにして生成され得る。
一般的合成部分：
エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン誘導体のC−原子２の官能化は好ましくは、文献(T. Nambara et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 18, 474-480)に記載されるFriedel-Craftsアシル化により行われる。
【００６２】
３−位での保護基を変えた後、２−カルボキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンを、Baeyer-Villiger酸化(M. B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. Edition, Wiley Sons 2001,及びそこに引用される文献)により生成する。エステルを鹸化し、そして塩基性条件下でその対応するアルキルハロゲン化物により２−アルキルエーテルに転換する。他方では、既知の17−ケトンを還元し、そしてエーテル化する。３−位での保護基の分解を、文献に記載のようにして行う（T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1999,249-275）。この方法及び文献から知られている他の方法（P. N. Rao, J. W. Cessac, Steroids 2002,67, 1065-1070 und dort zit. Lit.）が、18a−ホモ誘導体に従って使用され得る。
【００６３】
好ましくは、フリーデル・クラフツアシル化により得られる２−アシル誘導体を、硼水素化ナトリウムによる還元及び続く水素化により、その対応する２−アルキル誘導体に転換することができる。
【００６４】
下記一般式II（R2＝H）:
【化７】
2006517945.tif 000011
【００６５】
［式中、R14及びR15は一緒に、メチレン橋を形成するか、またはステロイド骨格に追加の二重結合を有する］で表される化合物から出発して、２−ヒドロキシル化が、オルト−金属化により行われ、ここで好ましくは、エーテル保護基（例えば、H. E. Paaren, S. R. Duff, アメリカ特許第6448419号及びそこに引用される文献）又はカルバメート保護基（V. Snieckus, Chem. Rev. 1990,90, 879-933）がオルト−指図の保護基としてR3のために使用される。求電子性置換を、トリアルキルボレートによる２−リチウム化及び次に、過酸化水素による基本的酸化の後に行う。
【００６６】
次に、選択的に得られた２−ヒドロキシ基を、既知手段（Z. Wang, M. Cushman, Synth. Commun. 1998,28, 4431）で２−アルコキシ化合物に転換し、そして保護を解除する。続くOppenauer酸化（C. Djerassi, Org. React. 1951,6, 207, S. Schwarzなど. Pharmazie 2001,56, 843-849）は、17−ケト化合物を生成し、これはさらに、スルファメートを形成するために、官能化され、そして既知のように反応せしめられ得る。
【００６７】
２−官能化学された17−ケト誘導体から出発して、17−オキシラン（M. Hubner, I. Noack, J. prakt. Chem. 1972, 314, 667）及びそれからのその対応する17−ホルミル誘導体（M. Hubner, K. Ponsold, Z. Chem. 1982,22, 186）又は17−モノ弗素化されたメチル誘導体（B. Menzenbach など. DE10043846号）が生成され得る。
【００６８】
対応する17−オキシム、17−アルキレン（いわゆる、Wittiｇ反応、S. Schwarz など. Pharmazie 2001,56, 843-849を参照のこと）、17−ジフルオロメチレン（Wadsworth-Emmons-Reaktion, S. R. Piettre, L. Cabanas, Tetrahedron Lett. 1996,37, 5881-4884）、17−デオキソ、17β−アルキル、及び17β−ヒドロキシメチル誘導体がまた、２−官能化された誘導体から生成され（R. H. Peters など., J. Med. Chem. 1989,32, 1642 ; G. E. Agoston et al. W002/42319号）、そして次に、３−位でスルファモイル化され得る。
【００６９】
Cushman など. (J. Med. Chem. 1997,40, 2323)によれば、６−官能化されたエストロゲン誘導体の合成は、三酸化クロムによるアセチル−保護されたエストロゲン誘導体の酸化により行われる。
17−弗素化された誘導体は、ジエチルアミノ−三弗化硫黄により、その対応する17−オキソ又は17−ヒドロキシ誘導体から生成され（M. Hudlicky, Org. Reactions 1988,35, 513 ; J. T. Welch, Fluorine in Bioorganic Chemistry 1991, John Wiley, New York ; S. Rozen など. Tetrahedron Lett. 1979,20, 1823-1826）、そして次にスルファモイル化され得る。
【００７０】
この方法は、下記例に基づいて、より詳細に説明されるが、それらは本発明を制限するものではない。
生成方法：
スルファメートの生成のための一般的合成説明１：
塩化メチレン中、１等量のエストラ−１，３，５（10）−トリエン誘導体を、攪拌しながら溶解するか又は懸濁し、そして５等量の２，６−ジ−tert−ブチルピリジンと共に混合する。次に、10等量の塩化スルファモイルをアルゴン下で添加し、そして室温で攪拌する。その溶液を、転換が完結されるまで（TLCモニター、１〜５時間）、攪拌し、そして次に、水と共に混合する。酸−感受性化合物においては、緩衝を、まず、約10等量のトリエチルアミンにより行う。水性相を、ジクロロメタン又は酸化エチルにより数度、抽出する。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００７１】
スルファメートのアシル化のための一般的合成説明２：
１等量当たりのエストラ−１，３，５（10）−トリエン−スルファメート又はビススルファメートを、ピリジンに溶解し、そして５等量の無水物と共に、氷により冷却しながら（０〜５℃）、混合する。攪拌を室温で１時間、続け、そして次に、水と共に混合する。水性相を、ジクロロメタン又は酢酸エチルにより数度、抽出する。組合された有機相を６Nの塩酸及び次に水及び塩化ナトリウム溶液により洗浄する。次に、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【実施例】
【００７２】
例１：２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（１）：
1.48gの３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、一般的合成説明１に従って反応せしめ、生成物を形成し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝19：１→10：１）により精製した。1.69g（89％）の２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（１）を、非晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.75 (s, 3H ; 18-CH3), 2.76-2. 84 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2- OCH3), 4.96 (s, 2H ; NH2), 6.94, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００７３】
例２：17α−アリル−17β−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（2a）及び２−メトキシ−17−（E−ビニル）メチレン−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（2b）：
622mgの３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンを、35mlの無水テトラヒドロフランにアルゴン下で溶解し、そして−70℃で、20mlのアリルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中、１M）と共に混合した。次に、それを室温にし、そして３時間後、塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチル（２×）により抽出した。
【００７４】
組合された有機相を、飽和食塩溶液により洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器による蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル＝５：１→３：１）処理は、663mg（94％）の17α−アリル−３,17β−ジヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、無職の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.94 (s, 3H ; 18-CH3), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.16-5. 23 (m, 1H ; C=CHz), 5.44 (s, 1H ; OH), 5.96-6. 06 (m, 1H; -CH=C), 6.63, 6.79 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００７５】
104mgの17α−アリル−３,17β−ジヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、一般的合成説明1に従って、反応せしめ、生成物を形成し、そして次にフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル＝15：１→10：１→5：1）により精製した。出発材料及び脱水された出発材料の他に、28mg（22％）の17α−アリル−17β−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３イルスルファメート（2a）及び36mg（29％）の２−メトキシ−17−（E−ビニル）メチレン−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（2b）を、非晶性粉末として得た。
【００７６】
2a : 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0.94 (s, 3H ; 18-CH3), 2.78-2. 82 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2-OCH3), 5. 01 (s, 2H ; NH2), 5.16-5. 24 (m, 1H ; C=CH2), 5.95-6. 07 (m, 1H ; -CH=C), 6.92, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。 
2b :1H-NMR (CDCI3) :δ = 0.83 (s, 3H ; 18-CH3), 2.77-2. 84 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.98-5. 13 (m, 4H, 22-CH2, NH2), 5.76 (d, 3J= 10. 8 Hz, 1H ; 20-CH=), 6.40- 6.50 (m, 1H ; 21-CH=), 6.94, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００７７】
例３：２−エチル−17β−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（３）：
362mgの２−アセチル−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンを、150mlのテトラヒドロフラン/メタノール（10/1）に溶解し、硼水素化ナトリウムと共に混合し、そして室温で３時間、攪拌し、酢酸と共に混合し、そして回転蒸発器による蒸発により濃縮した。残渣を、水と共に混合し、そしてジクロロメタン（２×）により抽出した。組合された有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器による蒸発により濃縮した。
【００７８】
残渣を、5mlの無水ジメチルホルムアミドにアルゴン下で溶解し、0.32gの水素化ナトリウム（約50％）及び次に、1.5mlのヨウ化メチルと共に混合し、そして室温で一晩、攪拌した。水の添加の後、それを酢酸エチル（２×）により抽出した。組合された有機相を、水及び次に飽和食塩溶液により洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器による蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝60：１）処理は、301mg（77％）の２−（１−メトキシエチル）−３−ベンジルオキシ−17β−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、無色の結晶として得た。
【００７９】
290mgの２−（１−メトキシエチル）−３−ベンジルオキシ−17β−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、それぞれ20mlの酢酸エチル及びジクロロメタンに溶解し、そして次に、３滴の酢酸及び110mgの活性炭上パラジウム（10％）と共に混合した。水素化を、通常の圧力下で8時間にわたって行った。触媒を濾過し、そしてその溶液を回転蒸発器による蒸発により濃縮し、そしてトルエンと共に数回、同時蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/アセトン＝80：１）は、220mg（98％）の２−エチル−３−ヒドロキシ−17β−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0. 79 (s, 3H ; 18-CH3), 1.22 (t, 3J = 7. 6 Hz, 3H ; CH3), 2.59 (q, 3J = 7.6 Hz, 2H ; 2-CH2Me), 2.76-2. 79 (m, 2H ; 6-CH2), 3.13 (t, 3J＝8.4 Hz, 1H ; 17α-H), 3.38 (s, 3H ; 17β-OCH3), 4.57 (s, 1H ; OH), 6.48, 7.04 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００８０】
93mgの２−エチル−３−ヒドロキシ−17β−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、一般的合成説明１に従って反応せしめ、生成物を形成し、そし次に、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝20：１→10：１）により精製した。110mg（94％）の２−エチル−17β−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（３）を、無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.78 (s, 3H ; 18-CH3), 1.22 (t, 3J = 7.6 Hz, 3H ; CH3), 2.69 (q, 3J = 7.6 Hz, 2H ; 2-CH2Me), 2.81-2. 84 (m, 2H ; 6-CH2), 3.31 (t, 3J＝ 8.2 Hz, 1H ; 17α-H), 3.37 (s, 3H ; 17β-OCH3), 4.97 (s, 2H ; NH2), 7.07, 7.18 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００８１】
例４：２−メトキシ−17（20）−メチレン−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（４）：
1.6gの水素化ナトリウム（55％）を、50mlの無水ジメチルスルホキシド中、11.8gのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドから成る溶液に室温で添加した。30分後、50mlの無水ジメチルスルホキシド中、1.00gの３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンから成る溶液をそれに添加し、そして次に70℃に加熱した。
【００８２】
１時間後、それを室温に冷却し、水と共に混合し、そしてジエチルエーテル（３×）により抽出した。組合された有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/酢酸エチル＝40：１）は、979mg（98％）の３−ヒドロキシ−２−メトキシ−17（20）−メチレン−エストラ−１，３，５（10）トリエンを、無色の結晶として生成した。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.83 (s, 3H ; 18-CH3), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.67 (t, 1H ; =CH2), 5.41 (s, 1 H ; 3-OH), 6.64, 6.80 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００８３】
100mgの３−ヒドロキシ−２−メトキシ−17（20）−メチレン−エストラ−１，３，５（10）トリエンを、一般的合成説明１（塩基、但し塩化スルファモイルに対して過剰）に従って反応せしめ、生成物を形成し、そして次に、フラシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝15：１→10：１）により精製した。90mg（72％）の２−メトキシ−17（20）−メチレン−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（４）を無色の粉末として得た。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.83 (s, 3H ; 18-CH3), 2.79-2. 81 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2- OCH3), 4.68 (t, 2J = 1. 2 Hz, 2H ; 20-CH2), 5.01 (s, 2H ; NH2), 6.94, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００８４】
例５：２−メトキシ−17β−メチル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（５）：
108mgの３−ヒドロキシ−２−メトキシ−17β−メチル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−17（20）−メチレン−エストラ−１，３，５（10）−トリエンの水素化により得られた）を、一般的合成説明１に従って反応せしめ、生成物を形成し、そして次にフラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル−30：１→15：１）により精製した。124mg（91％）の２−メトキシ−17βメチル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（５）を、無職の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.59 (s, 3H ; 18-CH3), 0.88 (d, 3J = 7.0 Hz, 3H ; 17-CH3), 2.77- 2.80 (m, 2H ; 6-CH2), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.01 (s, 2H ; NH2), 6.93, 7.02 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００８５】
例６：２−メトキシ−17（20）−メチレン−６−オキソ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（６）：
３−アセトキシ−２−メトキシ−１７（20）−メチレン−６−オキソ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、酢酸中、三酸化クロムにより10℃で48％の収率で６−位において酸化し、そして次に、アセチル基を、メタノール中、ナトリウムメタノレートにより定量的に分解した。72mgのこの中間体生成物の一般的合成説明１に従ってのスルファモイル化、及び続くフラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝５：１）処理は、２−メトキシ−17（20）−メチレン−６−オキソ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（６）を、75％の収率で、無色の結晶として生成した。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.83 (s, 3H ; 18-CH3), 3.98 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.71 (s, 2H ; =CH2), 5.23 (s, 2H ; NH2), 7.00, 7.98 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００８６】
例７：２−メトキシ−17（20）−メチレン−６−オキシミノ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（７）：
55mgの２−メトキシ−17（20）−メチレン−６−オキソ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（６）を、3mlのメタノール中、70mgのヒドロキシアミン塩酸塩及び100mgの炭酸水素ナトリウムと共に３時間、60℃に加熱した。次に、それを室温に冷却し、水と共に混合し、そして酢酸エチル（３×）により抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。
【００８７】
フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/アセトン＝8：1→５：１）は、26mg（46％）の２−メトキシ−17（20）−メチレン−６−オキシミノ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（７）を、白色結晶固形物として、及び３−ヒドロキシ−２−メトキシ−17（20）−メチレン−６−オキシミノ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、副生成物として生成した。
1H-NMR (アセトン-d6) : δ= 0.71 (s, 3H ; 18-CH3), 3.78 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.55 (d, 2H ; =CH2), 6.94, 7.75 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００８８】
例８：17（20）−ジフルオロメチレン−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（８）：
6.4mlのtert−ブチルリチウム溶液（ペンタン中、1.5M）を、攪拌しながら−70℃で、10mlの無水１，２−ジメトキシエタン中、1.53mlのジエチル（ジフルオロメチル）ホスホネートから成る溶液に滴下した。20分後、20mlの１，２−ジメトキシエタン中、733mgの３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンから成る溶液を、それに滴下し、そして次に、冷却浴を除き、そして反応溶液をさらに30分間、攪拌した。
【００８９】
次に、それを２時間、還流し、室温に冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液と共に混合し、そして酢酸エチル（３×）により抽出した。組合された有機相を、飽和食塩溶液により洗浄し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル＝20：１→15：１→10：１）は、514mg（63％）の17（20）−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、非晶性固形物として生成した。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 0.92 (s, 3H ; 18-CH3), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.43 (s, 1H ; 3-OH) ; 6.64, 6.78 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)− 19F-NMR (CDCI3) :δ=-91. 1, -96. 4 (2d, 2J = 68.9 Hz)。
【００９０】
113mgの17（20）−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、一般的合成説明１（塩基、但し塩化スルファモイルに対して過剰）に従って反応せしめ、生成物を形成し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル＝３：１→２：１）により精製した。101mgの（72％）の17（20）−ジフルオロメチル−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（８）を、非晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.93 (s, 3H ; 18-CH3), 3.88 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.96 (s, 2H ; NHz), 6.92, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F-NMR (CDCI3) :δ=-91. 9, -96. 2 (2d, 2J ; 68.9 Hz)。
【００９１】
例９：17β−ジフルオロメチル−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（９）：
200mgの17（20）−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、10mlの酢酸エチルに溶解し、そして次に、３滴の酢酸及び70mgの活性炭上パラジウム（10％）と共に混合した。触媒を濾過し、そしてその溶液を回転蒸発器による蒸発により濃縮し、そしてトルエンと共に数回、同時蒸発した。
【００９２】
フラッシュクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル＝10：１→5：1）は、150mg（７４％）の17β−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 0.81 (s, 3H ; 18-CH3), 3.85 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.42 (s, 1H ; OH), 5.73 (td, 1 H ; CHF2), 6.63, 6.77 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F-NMR (CDC13) :δ= - 113. 5 (ddd, 2JFF = 285.6 Hz, 2JF,H = 57.6 Hz, 3JF,H = 10. 2 Hz), -117. 9 (ddd, 2JF,F = 293.0 Hz, 2JFH = 56.5 Hz, 3JFH = 12.8 Hz)。
【００９３】
80mgの17β−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、一般的合成説明１に従って反応せしめ、生成物を形成し、そし次に、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル＝４：１）により精製した。82mg（83％）の17β−ジフルオロメチル−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（９）を、無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.81 (s, 3H ; 18-CH3), 2.79-2. 82 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2OCH3), 4.95 (s, 2H ; NH2), 5.73 (td, 1 H ; CHF2), 6.91, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F- NMR (CDCI3) :,δ=-113.6 (ddd, 2JF,F = 285.6 Hz, 2JF,H = 59-1, HZ, 3 JFH = 11.7 Hz), - 117.9 (ddd, 2JF,F = 285.6 Hz, 2JF,H = 56.1 Hz, 3JF,H = 12.8 Hz)。
【００９４】
例10：17β−カルバルデヒド−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（10）：
3.02gの３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−７−オンを、30mlの無水ジメチルホルムアミド中、4.1gのトリメチルスルホニウムヨージドにより懸濁した。10℃で、3.5gのカリウム−tert−ブチレートを少しづつ添加し、そして次にゆっくりと、室温に加熱した。30分後、それを氷水中に注ぎ、そして飽和塩化アンモニウム溶液による中和の後、酢酸エチルにより抽出した（３×）。組合された有機相を、水及び次に、飽和食塩溶液により洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。３−ヒドロキシ−２−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17β−スピロ−1’, 2’−オキシランを、定量的収量（3.19g）で無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.93 (s, 3H ; 18-CH3), 2.65, 2.96 (2 d, 2J = 4.9 Hz, 2H ; オキシラン- CH2), 3.85 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.43 (s, 1H ; 3-OH), 6.64, 6.77 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００９５】
3.19gの３−ヒドロキシ−２−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17β−スピロ−1’, 2’−オキシラン及び2gのアジ化ナトリウムを、30mlのエチレングリコールに懸濁し、そしてアルゴン下で100℃に加熱した。1.5時間後、溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液と共に混合し、そしてジクロロメタン（３×、全体で0.25L）により抽出した。組合された有機相を水により洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。酢酸エチルからの結晶化の後、17α−アジドメチル−３，17β−ジヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、定量的収量（3.61g）で白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) :δ= 0.82 (s, 3H ; 18-CH3), 3.09, 3.43 (2 d, 2J = 12. 5 Hz, 2H ; CH2N3), 6.45, 6.74 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【００９６】
3.67gの17α−アジドメチル−３，17β−ジヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、80mlのジクロロメタンに懸濁し、そして3.7gのトリフェニルホスフィンと共にアルゴン下で室温で混合した。16時間後、１L の水を添加し、そしてそれを、回転蒸発器上での蒸発により濃縮し、そしてトルエンと共に数回、同時蒸発した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/酢酸エチル＝１：0→20：１）は、1.95g（62％）のα/β−エピマー混合物を生成し、これからの1.0gの17β−カルバルデヒド−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オールを、アセトンから無色の結晶として沈殿せしめた。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.80 (s, 3H ; 18-CH3), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.07 (s, 2H ; NH2), 5.43 (s, 1H ; OH), 6.64, 6.77 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H), 9.80 (s, 1H ; CHO)。
【００９７】
125mgの17β−カルバルデヒド−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オールを、一般的合成説明１に従って反応せしめ、生成物を形成し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝10：１→４：１）により精製した。127mg（81％）の17β−カルバルデヒド−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（10）を無色の発泡体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.71 (s, 3H ; 18-CH3), 3.76 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.07 (s, 2H ; NH2), 6.97, 6.99 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H), 7.82 (s, 2H ; NH2), 9.75 (d, 3J = 1. 6 Hz, 1 H ; CHO)。
【００９８】
例11：17β−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（11）：
89mgの17β−ホルミル−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−オールを、2mlのメタノール及び6mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして83mgの硼水素化ナトリウムと共に室温で混合した。１時間後、それを少量の酢酸及びシリカゲルと共に混合し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/酢酸エチル＝３：２）は、75mg（84％）の17β−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（11）を、無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.63 (s, 3H ; 18-CH3), 3.47-3. 52 (m, 1H ; CHHOH), 3.76 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.26 (d, 2J = 4. 7 Hz, 1 H ; OH), 5.07 (s, 2H ; NH2), 6.97 (s, 2H ; 1-H, 4-H), 7.81 (s, 2H ; NH2)。
【００９９】
例12：２−メトキシ−６−オキソ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（12）：
３−アセトキシ−２−メトキシ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエンを、10℃で酢酸中、三酸化クロムにより６−位で71％の収率で酸化し、そして次に、アセチル基を、メタノール中、ナトリウムメタノレートにより定量的に分解した。得られる残渣の一般的合成説明１に従ってのスルファモイル化、及び続くフラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝５：１）処理は、２−メトキシ−６−オキソ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（12）を、90％の収率で、無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0. 81 (t, 3J = 7.4 Hz, 3H ; 18-CH3), 2.44-2. 74 (m, 2H ; 7-CH2), 3.97 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.37 (s, 2H ; NHz), 6.97, 7.95 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【０１００】
例13：２−メトキシ−６−オキシミノ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（13）：
61mgの２−メトキシ−６−オキソ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（12）を、3mlのメタノール中、65mgのヒドロキシアミン塩酸塩及び78mgの炭酸水素ナトリウムと共に４時間、60℃に加熱した。次に、それを室温に冷却し、水と共に混合し、そして酢酸エチル（３×）により抽出した。組合された有機相を、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/アセトン＝９：1→５：１）は、38mg（６０％）の２−メトキシ−６−オキシミノ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（13）を、非晶性固形物として得た。
1H-NMR (アセトン) :δ= 0. 82 (t, 3J = 7. 4 Hz, 3H ; 18-CH3), 3.18 (dd, 2J = 18.0, 3J = 4. 3 Hz, 1 H ; 7-CH), 3.90 (s, 3H ; 2-OCH3), 6.96 (br s, 2H ; NH2), 7.04, 7.89 (2 s, 2H ; 1-H, 4- H), 10.07 (s, 1H ; OH)。
【０１０１】
例14：２−メトキシ−６−（O−メチルオキシミノ）−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（14）：
74mgの２−メトキシ−６−オキソ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（12）を、3mlのメタノール中、158mgのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び157mgの炭酸水素ナトリウムと共に３時間、70℃に加熱した。次に、それを室温に冷却し、水と共に混合し、そしてジクロロメタン（３×）により抽出した。組合された有機相を、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/アセトン＝１４：1→９：１）は、59mg（74％）の２−メトキシ−６−（O−メチルオキシミノ）−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（14）を、灰色の発泡体として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.79 (t, 3J = 7.4 Hz, 3H ; 18-CH3), 3.18 (dd, 2J = 18.2, 3J = 4.5 Hz, 1H ; 7-CH), 3.91 (s, 3H ; NOCH3), 3.95 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.21 (s, 2H ; NHz), 6.90, 7.89 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【０１０２】
例15：６α−ヒドロキシ−２−メトキシ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（15）：
２−メトキシ−６−オキソ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（12）を、メタノールに溶解し、そして氷浴において、過剰の硼水素化ナトリウムと共に混合した。氷浴を除き、そして２時間後、それを、回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。残渣を、塩化アンモニウム水溶液と共に混合し、そしてジクロロメタン（３×）により抽出した。組合された有機相を、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理（トルエン/アセトン＝５：1→３：１）は、50％の６α−ヒドロキシ−２−メトキシ−18a−ホモエストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（15）を、無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.78 (t, 3J = 7.4 Hz, 3H ; 18-CH3), 3.87 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.77 (dd, 1H ; 6β-H), 5.32 (s, 2H ; NH2), 6.88, 7.44 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
【０１０３】
例16：17α−フルオロ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（16）：
215mgの２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオールを、20mlの無水ジクロロメタンに溶解し、そして−35℃に冷却した。次に、280μlのジエチルアミノ三弗化硫黄を添加し、そして冷却浴を除いた。１時間後、それを炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×）により抽出した。組み合わされた有機相を乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。
【０１０４】
フラッシュクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン/酢酸エチル＝10：１）は、49％の粗生成物を生成し、これを、HPLC（Chiracel OD-H250×4.6mm；ｎ−ヘプタン/２−プロパノール＝95/5）により精製した。46mg（21％）の17α−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ = 0.70 (d, 3H ; 18-CH3), 3.85 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.57 (dd, JHF = 55. 3, JHH = 5.3 Hz, 1H ; 17β-H), 5.46 (s, 1 H ; OH), 6.64, 6.80 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F-NMR (CDCI3) :δ=-177. 25 (ddd, 2J = 70. 4, 3J = 34.6 及び21.5 Hz)。
【０１０５】
34mgの17α−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、一般的合成説明１に従って反応せしめ、生成物を形成し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル＝12：１→５：１）により精製した。42mg（98％）の17α−フルオロ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（16）を非晶性固形物として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.71 (d, J = 1.6 Hz, 3H ; 18-CH3), 2.79-2. 82 (m, 2H ; 6-CH2), 3.88 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.58 (dd, JHF = 55. 5, JHN = 5.1 Hz, 1H ; 17β-H), 5.29 (s, 2H ; NH2), 6.94, 7.04 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F-NMR (CDCI3) :δ=-177. 38 (ddd, 2J = 70. 4, 3J = 34.6 及び 19.9 Hz)。
【０１０６】
例17：２−メトキシ−（E）−17（オキシミノ）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（17）：
8mlのメタノール中、570mgの２−メトキシ−17−オキソ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート、365mgのヒドロキシルアミン塩酸塩及び441mgの炭酸水素ナトリウムの懸濁液を、還流下で１時間、攪拌した。次に、それを、それぞれ30mlの水及び酢酸エチルと共に混合した。相分離の後、水性相を、それぞれ15mlの酢酸エチルにより２度以上抽出した。組合された有機相をまず、15mlの0.5NのHCl及び次に、飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン/酢酸エチル３：１）により精製した。444mg（73％）の２−メトキシ−（E）−17（オキシミノ）−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イルスルファメート（17）を、無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.87 (s, 3H ; 13-CH3), 3.76 (s, 3H ; 2-OCH3), 6.98, 6.99 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H), 7.82 (s, 2H ; NH2), 10.09 (s, 1H ; N-OH)。
【国際調査報告】
2006517945.tif 000015
2006517945.tif 000016
2006517945.tif 000017
2006517945.tif 000018
2006517945.tif 000019
2006517945.tif 000020