(57)【要約】  式Ｉ：【化１】2006528161.tif 000036(式中、R1、m、X、n、p、q、Y、ZおよびArは明細書中に定義される) で表されるピペリジン化合物、当該化合物の製造に用いられる方法および中間体、当該化合物を含有する医薬組成物、ならびに治療および医薬の製造におけるそれらの使用。本発明化合物はヒスタミンH3およびH4により仲介される疾患の治療に有用である。
2006528161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスタミンH3およびH4により仲介される疾患の治療用医薬の製造での使用のための、式(Ｉ)：
【化１】
2006528161.tif 000033
［式中：
Arはアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式芳香族複素環であり、この各々は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、CF3、OCF3、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、トシル、チエニル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニルから選択される１〜３個の基で置換されることができ、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
XはO、NR2、CH2またはSOxであり;
R2はC1-6アルキルであり;
xは0、1または2であり;
YはCH2、C=O、SO2または(C=O)NHであり;
Zは(CR3R4)rであるか、またはYおよびZが一緒になってCH=CH基を形成し;
mおよびnは独立して0、1、2または3であり;
pおよびqは独立して0、1または2であり; 
rは0、1、2、3または4であり、そして
R3およびR4は独立して水素またはC1-6アルキルである]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Arが上記で定義されるとおり場合により置換されるフェニルであって、好ましい置換基はハロゲン、例えばヨード、クロロおよびフルオロ、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、t-ブチル、エチニル、プロペニルオキシ、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、トシル、トリフルオロメチル、チエニル、ベンジル、シアノ、フェニルエチニル、ニトロフェニル、メチルチオ、プロポキシ、ブトキシ、2-プロペニル、またはトリフルオロメトキシを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素またはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
XがOである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
YがCH2またはC=Oであり、そしてZがCH2、CHMe、CH2CHMeであるか、またはYおよびZがCH=CH基を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
mが1であり、そしてnが0である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
pおよびqが両方1である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(1-オキソ-3-フェニルブチル)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]-ピペリジン;
1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]-4-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-ピペリジン;
1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2-クロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(フェニルアセチル)-ピペリジン;
1-(4-シクロヘキシルベンゾイル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-メチルフェニル)アセチル]-ピペリジン;
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-ピペリジン;
1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソプロピル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,4-ジクロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2-ブロモフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-エチニルフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(2-プロペニルオキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
4-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-メトキシフェニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[3-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
1-[(2,3-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピ
ペリジン;
1-(2-ジベンゾフラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[2-(メチルチオ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(チエノ[2,3-b][1]ベンゾチエン-2-イルメチル)-ピペリジン;
1-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1H-ピロール, 2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-;
2-エトキシ-6-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール;
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
1-[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(2-チエニルメチル)-ピペリジン;
1-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(2-ナフタレニルメチル)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(1-ナフタレニルメチル)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-ニトロフェニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(3-チエニルメチル)-ピペリジン;
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン;
1-(2-フラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-(3-フラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-エチルフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン;
1-[(3-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]-ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-([2,2'-ビチオフェン]-5-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
3,5-ジクロロ-2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール;
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-チアゾリル]フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-ピペリジン;
1H-インドール, 3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1-(フェニルメチル)-;
1-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
2-チオフェンカルボニトリル, 3-[[4-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]フェノキシ]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(フェニルエチニル)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(4-ニトロフェニル)-2-フラニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(3-ニトロフェニル)-2-フラニル]メチル]-ピペリジン;
1-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-ベンゾニトリル;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-ヨードフェニル)メチル]-ピペリジン;
1-[(5-エチル-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(メチルチオ)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン;
1-[[1-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-
イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(フェニルエチニル)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-フェノキシ-2-チエニル)メチル]-ピペリジン;
1-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-プロポキシフェニル)メチル]-ピペリジン;
2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール;
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-2-チオフェンカルボニトリル;
1-(ベンゾ[b]チエン-3-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
2-クロロ-3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-ピリジン;
3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-2-(2-プロペニル)-フェノール;
1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
1-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブトキシフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2,3,5-トリクロロフェニル)メチル]-ピペリジン;
1-[(2,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ピペリジン、または
1-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
から選択される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式(ＩＡ)：
【化２】
2006528161.tif 000034
［式中、
Arはアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式芳香族複素環であり、この各々は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、CF3、OCF3、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、トシル、チエニル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニルから選択される１〜３個の基で置換されることができ、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
XはO、NR2、CH2またはSOxであり;
R2はC1-6アルキルであり;
xは0、1または2であり;
YはC=O、SO2または(C=O)NHであり;
Zは(CR3R4)rであるか、またはYおよびZが一緒になってCH=CH基を形成し;
mおよびnは独立して0、1、2または3であり;
pおよびqは独立して0、1または2であり; 
rは0、1、2、3または4であり、そして
R3およびR4は独立して水素またはC1-6アルキルである］の化合物。
【請求項１０】
YがC=Oである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされる請求項９または１０記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
治療における使用のための、請求項１０または１１記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
治療における使用のための医薬の製造における、請求項１０または１１記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
ヒスタミンH4アンタゴニストとして使用するための医薬の製造における、請求項１０または１１記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
ヒスタミンH4活性の調節が有益である疾患の治療における使用のための式(ＩＡ)の化合物。
【請求項１６】
ヒスタミンH3およびH4により調節される疾患の治療を必要とする患者に、治療的有効量の式(Ｉ)：
【化３】
2006528161.tif 000035
［式中、
Arはアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式芳香族複素環であり、この各々は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、CF3、OCF3、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、トシル、チエニル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニルから選択される１〜３個の基で置換されることができ、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
XはO、NR2、CH2またはSOxであり;
R2はC1-6アルキルであり;
xは0、1または2であり;
YはCH2、C=O、SO2または(C=O)NHであり;
Zは(CR3R4)rであるか、またはYおよびZが一緒になってCH=CH基を形成し;
mおよびnは独立して0、1、2または3であり;
pおよびqは独立して0、1または2であり; 
rは0、1、2、3または4であり、そして
R3およびR4は独立して水素またはC1-6アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、上記疾患の治療方法。
【請求項１７】
化合物において、Arが上記で定義されるとおり場合により置換されるフェニルであり、好ましい置換基がハロゲン、例えばヨード、クロロおよびフルオロ、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、t-ブチル、エチニル、プロペニルオキシ、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、トシル、トリフルオロメチル、チエニル、ベンジル、シアノ、フェニルエチニル、ニトロフェニル、メチルチオ、プロポキシ、ブトキシ、2-プロペニルまたはトリフルオロメトキシを含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
化合物において、R1が水素またはメチルである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
化合物において、XがOである、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
化合物において、YがCH2またはC=Oであり、そしてZがCH2、CHMe、CH2CHMeであるか、またはYおよびZがCH=CH基を形成する、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
化合物において、mが1であり、そしてnが0である、請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
化合物において、pおよびqが両方1である、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
化合物が以下：
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(1-オキソ-3-フェニルブチル)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]-ピペリジン;
1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]-4-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-
イル)メトキシ]-ピペリジン;
1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2-クロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(フェニルアセチル)-ピペリジン;
1-(4-シクロヘキシルベンゾイル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-メチルフェニル)アセチル]-ピペリジン;
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-ピペリジン;
1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソプロピル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,4-ジクロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2-ブロモフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-ピペリジン;
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-エチニルフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(2-プロペニルオキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
4-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-メトキシフェニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[3-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
1-[(2,3-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-(2-ジベンゾフラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[2-(メチルチオ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(チエノ[2,3-b][1]ベンゾチエン-2-イルメチル)-ピペリジン;
1-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1H-ピロール, 2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-;
2-エトキシ-6-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール;
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
1-[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(2-チエニルメチル)-ピペリジン;
1-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(2-ナフタレニルメチル)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(1-ナフタレニルメチル)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-ニトロフェニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(3-チエニルメチル)-ピペリジン;
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン;
1-(2-フラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-(3-フラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-エチルフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン;
1-[(3-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]-ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-([2,2'-ビチオフェン]-5-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
3,5-ジクロロ-2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール;
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-チアゾリル]フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-ピペリジン;
1H-インドール, 3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1-(フェニルメチル)-;
1-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
2-チオフェンカルボニトリル, 3-[[4-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]フェノキシ]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(フェニルエチニル)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(4-ニトロフェニル)-2-フラニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(3-ニトロフェニル)-2-フラニル]メチル]-ピペリジン;
1-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-ベンゾニトリル;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-ヨードフェニル)メチル]-ピペリジン;
1-[(5-エチル-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(メチルチオ)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン;
1-[[1-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(フェニルエチニル)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-フェノキシ-2-チエニル)メチル]-ピペリジン;
1-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-プロポキシフェニル)メチル]-ピペリジン;
2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール;
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-2-チオフェンカルボニトリル;
1-(ベンゾ[b]チエン-3-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
2-クロロ-3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-ピリジン;
3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-2-(2-プロペニル)-フェノール;
1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン;
1-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
1-[(4-ブトキシフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2,3,5-トリクロロフェニル)メチル]-ピペリジン;
1-[(2,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン;
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ピペリジン、または
1-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン、
およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン化合物、それらの製造に用いられる方法および中間体、それらを含有する医薬組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは炎症、胃酸分泌および神経伝達を含む種々の生理学的および病理学的過程を調節する生体アミンである。ヒスタミンはＧタンパク質共役受容体のファミリーを介して作用し、そしてこのファミリーの４つのメンバー: ヒスタミンH1 (Yamashita他, 1991)、ヒスタミンH2 (Gantz他, 1991)、ヒスタミンH3 (Lovenberg他, 1991)およびヒスタミンH4受容体(Oda他, 1999)が同定およびクローニングされている。H1およびH2はこれらの受容体のうちもっとも特徴化され、そして両方のアンタゴニストが臨床的に用いられている。一般に、炎症およびアレルギー反応はH1受容体により修飾され (Ash and Schild, 1966)、一方、胃酸分泌はH2受容体との相互作用により調節される(Black他, 1972)。したがって、H1アンタゴニストは種々のアレルギー状態を治療するために用いられ、そしてH2アンタゴニストは胃潰瘍を治療するために用いられる。ヒスタミンはH3受容体を介して神経伝達物質放出を調節するように見えるが(Arrang他, 1983)、最近同定されたヒスタミンH4受容体の役割は今のところわかっていない。このヒスタミンH4受容体はH3受容体と配列および薬理学的に類似性を有するが、両受容体の組織分布プロフィールは異なる。H3受容体は脳および神経組織で富む一方、H4受容体は末梢組織に制限されているようである。H4受容体は末梢血白血球、特に好酸球および好中球で高い分布を有し、そしてH4 mRNA発現もまた他の免疫細胞および炎症細胞、例えばT-細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、肥満細胞および上皮細胞で証明されている。さらに、受容体発現がサイトカイン活性により修飾されるいくつかの証拠がある(Morse他, 2001)。したがって、H4受容体は免疫および／または炎症調節における役割を有し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ヒスタミンH1受容体アンタゴニストはアレルギー性鼻炎の治療に首尾よく用いられるが、全ての症状の防御には不完全であり、鼻詰まりを治療するための他の薬剤、通常、交感神経様作用アミン充血除去剤を共に投与する必要を生じる。H1およびH2アンタゴニストの組み合わせもまた、これらの効果の完全な防御を与えることができない。同様に、ヒスタミンは喘息を生じる多くの生理学的過程に寄与するが、ヒスタミンH1アンタゴニストは整合しない有効性から、喘息には用いられない。いくつかのさらに別の抗炎症活性が、多くの病態生理学的過程におけるヒスタミンの効果をブロックすることに必要とされ、さらなる前炎症ヒスタミン受容体の役割を含むようである。H4受容体はそのような役割を果たすことができ、そして単独または他のヒスタミン受容体または抗炎症剤との組み合わせのいずれかでH4受容体と相互作用する薬剤は、疾患における増強された効果を提供し得る。
【０００４】
したがって、ヒスタミンH4受容体のアンタゴニストは種々の疾患または障害に有用性を有し得る。WO 02/072548はヒスタミンH4受容体のメディエイターとして活性であると言われる一連の化合物を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一形態において、医薬の製造における使用のためおよびヒスタミンH3およびH4により仲介される疾患の治療のための、式(Ｉ)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が提供される。
【０００６】
本発明の化合物は式(Ｉ)
【化１】
2006528161.tif 000003
［式中、
Arはアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式芳香族複素環であり、この各々は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、CF3、OCF3、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、トシル、チエニル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニルから選択される１〜３個の基で置換され得、
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
XはO、NR2、CH2またはSOxであり;
R2はC1-6アルキルであり;
xは0、1または2であり;
YはCH2、C=O、SO2または(C=O)NHであり;
Zは(CR3R4)r であるか、またはYおよびZが一緒になってCH=CH基を形成し;
mおよびnは独立して0、1、2または3であり;
pおよびqは独立して0、1または2であり; 
rは0、1、2、3または4であり、そして
R3およびR4は独立して水素またはC1-6アルキルである］
で表される化合物である。
【０００７】
式(Ｉ)の特定の化合物は立体異性体形態で存在することができる。
本発明は当然に、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物を包含する。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の形態を形成する。
【０００８】
用語アリールとしてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。用語アルキルは、単独でまたは別の基の部分としてであろうと、直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。１〜４個のヘテロ原子を含む５-〜７-員の芳香族複素環の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。好適な二環式環の例としては、インドール、ベンゾチオフェン、キノリン、ベンゾジオキサンおよびナフチルが挙げられる。好適な三環式環の例としては、ジベンゾフランおよびチエン[2,3-b]ベンゾチオフェンが挙げられる。これらのモノ−二環式または三環式環のいずれかについて、置換基は窒素原子上の好適な置換基を含む任意の好適な環位置で存在し得る。
【０００９】
医薬の製造における使用のためまたはヒスタミンH3およびH4により仲介される疾患の治療に対する使用のための本発明の化合物において：
好ましくは、Arは上記で定義されるとおり場合により置換されるフェニル、フリルまたはチエニルである。より好ましくは、Arは上記で定義されるとおり場合により置換されるフェニルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、例えばヨード、クロロおよびフルオロ、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、t-ブチル、エチニル、プロペニルオキシ、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、トシル、トリフルオロメチル、チエニル、ベンジル、シアノ、フェニルエチニル、ニトロフェニル、メチルチオ、プロポキシ、ブトキシ、2-プロペニルまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。
もっとも好ましくは、Arはブロモ、ヒドロキシルまたは2,4-ジフルオロにより置換されるフェニルである。
好ましくは、R1は水素またはメチルである。
好ましくは、XはOである。
好ましくは、YはCH2またはC=Oであり、そしてZはCH2、CHMe、CH2CHMeであるか、またはYおよびZはCH=CH基を形成する。
より好ましくは、YはCH2またはC=Oであり、そしてZはCH2である。
好ましくは、mは1であり、そしてnは0である。
好ましくは、pおよびqは両方1である。
【００１０】
医薬の製造における使用のためまたはヒスタミンH3およびH4により仲介される疾患の治療のための本発明の好ましい化合物が以下に挙げられる：
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(1-オキソ-3-フェニルブチル)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]-ピペリジン
1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]-4-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-ピペリジン
1-[(4-フルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2-クロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-クロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(フェニルアセチル)-ピペリジン
1-(4-シクロヘキシルベンゾイル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(3,4-ジクロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-メチルフェニル)アセチル]-ピペリジン
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4'-プロピル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)カルボニル]-ピペリジン
1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソプロピル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2,4-ジクロロフェニル)アセチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2-ブロモフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-ピペリジン
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-エチニルフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(2-プロペニルオキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン
4-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-メトキシフェニル)メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[3-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン
1-[(2,3-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-(2-ジベンゾフラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[2-(メチルチオ)フェニル]メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(チエノ[2,3-b][1]ベンゾチエン-2-イルメチル)-ピペリジン
1-[(2-クロロ-5-ニトロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1H-ピロール, 2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-
2-エトキシ-6-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン
1-[[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(2-チエニルメチル)-ピペリジン
1-[(4-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(2-ナフタレニルメチル)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(1-ナフタレニルメチル)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-ニトロフェニル)メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(3-チエニルメチル)-ピペリジン
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン
1-(2-フラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-(3-フラニルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-エチルフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2-メチルフェニル)メチル]-ピペリジン
1-[(3-クロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(5-メチル-2-チエニル)メチル]-ピペリジン
1-[(4-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-([2,2'-ビチオフェン]-5-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
3,5-ジクロロ-2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール
1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[[4-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-チアゾリル]フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)メチル]-ピペリジン
1H-インドール, 3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-1-(フェニルメチル)-
1-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
2-チオフェンカルボニトリル, 3-[[4-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]フェノキシ]メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(フェニルエチニル)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(4-ニトロフェニル)-2-フラニル]メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(3-ニトロフェニル)-2-フラニル]メチル]-ピペリジン
1-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-ベンゾニトリル
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-ヨードフェニル)メチル]-ピペリジン
1-[(5-エチル-2-チエニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[5-(メチルチオ)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン
1-[[1-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(フェニルエチニル)-2-チエニル]メチル]-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(3-フェノキシ-2-チエニル)メチル]-ピペリジン
1-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(4-プロポキシフェニル)メチル]-ピペリジン
2-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-フェノール
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-2-チオフェンカルボニトリル
1-(ベンゾ[b]チエン-3-イルメチル)-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
2-クロロ-3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-ピリジン
3-[[4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-ピペリジニル]メチル]-2-(2-プロペニル)-フェノール
1-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-ピペリジン
1-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
1-[(4-ブトキシフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[(2,3,5-トリクロロフェニル)メチル]-ピペリジン
1-[(2,5-ジクロロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ピペリジン
1-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【００１１】
本発明はまた、式(ＩＡ)にしたがう化合物を含む。したがって、本形態において、本発明は式(ＩＡ):
【化２】
2006528161.tif 000004
［式中、
Arはアリール基、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む二環式もしくは三環式芳香族複素環であり、この各々は場合によりC1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、CF3、OCF3、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、トシル、チエニル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニルから選択される１〜３個の基で置換され得、
【００１２】
R1は水素またはC1-6アルキルであり;
XはO、NR2、CH2またはSOxであり;
R2はC1-6アルキルであり;
xは0、1または2であり;
YはC=O、SO2または(C=O)NHであり;
Zは(CR3R4)rであるか、またはYおよびZが一緒になってCH=CH基を形成し;
mおよびnは独立して0、1、2または3であり;
pおよびqは独立して0、1または2であり; 
rは0、1、2、3または4であり、そして
R3およびR4は独立して水素またはC1-6アルキルである］
の化合物を提供する。
【００１３】
化合物(ＩＡ)について、好ましくは、YはC=Oである。式(ＩＡ)の化合物についての他の好ましい置換基は上記で定義される置換基である。
【００１４】
本発明の別の形態にしたがって、化合物(Ｉ)／(ＩＡ)の製造方法もまた提供され、これは以下を含む：
(a) YがC=Oである式(Ｉ)の化合物について、式(II)：
【化３】
2006528161.tif 000005
（式中、R1、X、m、n、pおよびqは式(Ｉ)で定義されるとおりであるか、またはその保護された誘導体である）の化合物の、式(III)：
Ar-(CR3R4)r-CO2H        (III)
（式中、Ar、R3、R4およびrは式(Ｉ)で定義されるとおりであるか、またはその保護された誘導体である）の化合物との反応、または
(b) YはSO2である式(Ｉ)の化合物について、式(II)の化合物の、式(IV)：
Ar-(CR3R4)r-SO2             (IV)
（式中、Ar、R3、R4およびrは式(Ｉ)で定義されるとおりであるか、またはその保護された誘導体である）の化合物との反応、または
(c) YがCONHである式(Ｉ)の化合物について、式(II)の化合物の、ホスゲンもしくはトリホスゲンのようなカルボニルソースおよびアミンAr-(CR3R4)r-NH2との、またはイソシアネートAr-(CR3R4)r-NCOを用いた処理による反応、または
(d) rが0であり、そしてYがCH2である式(Ｉ)の化合物について、式(II)の化合物の、還元的アミノ化による化合物ArCHOとの反応、
および、場合によりその後、
・任意の保護基を除去する工程、
・薬学的に許容される塩を形成する工程。
【００１５】
化合物(II)と(III)との間の反応は、標準的カップリング条件を用い、例えばHOBt、DCC PyBropのようなペプチドカップリング試薬を用い、または不活性溶媒中の塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で酸塩化物を介して、実施され得る。
【００１６】
化合物(II)および(IV)の反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中の塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施され得る。
【００１７】
方法(d)は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタンまたはNMP中、触媒の酢酸、試薬、例えば固体支持されたシアノボロヒドリド樹脂を用いる還元的アミノ化か、または別法として触媒の酢酸を含むジクロロメタン中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化により実施され得る。
【００１８】
XがNH2またはSHである式(II)の化合物が、式(Ｖ)：
【化４】
2006528161.tif 000006
（式中、R1およびmは上記で定義されるとおりであり、そしてLは脱離基である）の化合物から、式(VI)：
【化５】
2006528161.tif 000007
（式中、XはNH2またはSHであり、PGは保護基であり、Lは脱離基であり、そしてn、pおよびqは式(Ｉ)で定義されるとおりであり、そしてここでXは式(II)の生じた化合物を場合により酸化するSHである）の化合物との反応により製造され得る。この反応は、適宜の溶媒、例えばジクロロメタン中の非プロトン性塩基、例えばチエチルアミンまたはHunigの塩基を用いて実施され得る。好適な保護基PGとしては、tBocのような酸に不安定な基が挙げられる。XがSである式(II)の化合物を制御された条件下、オキソンまたはmCPBAを用いて酸化させ、XがSOまたはSO2である対応する化合物を得ることができる。
【００１９】
XがOである式(II) の化合物は、上記で定義される式(Ｖ)の化合物を、式(VII)：
【化６】
2006528161.tif 000008
（式中、PGは保護基であり、Lは脱離基であり、そしてn、pおよびqは式(Ｉ)で定義されるとおりである）の化合物と反応させることにより製造することができる。好ましくは、化合物(Ｖ)中のLはハロゲン化物またはトリフレートであり、反応は塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドの存在下で実施される。基PGはt-Bocのような酸に不安定な基である。
【００２０】
本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基が保護基により保護される必要があり得ることが、当業者により理解されるだろう。したがって、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階で、1またはそれ以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973)および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2編, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に十分に記載される。
【００２１】
上記式(Ｉ)の化合物が、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンもしくはプロカイン、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはp-トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００２２】
式(Ｉ)の化合物は医薬として、特にヒスタミンH4のモジュレータとして活性を有し、そしてヒトおよび非ヒト動物における状態／疾患：
(1) (気道)閉塞性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)；喘息、例えば気管支、アレルギー、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または常習性喘息(例えば遅発型喘息
および気道過敏反応性)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えばクループ性、線維素性および偽膜性鼻炎ならびに腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis)；季節性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；
(2) (骨および関節)痛風、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
【００２３】
(3) (皮膚)掻痒、強皮症、耳炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎(eczmatous dermitides)、脂漏性皮膚炎(seborrhoetic dermatitis)、扁平苔癬、
天疱瘡、水疱性天疱瘡(bullous Pemphigus)、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutaneous eosinophilias)、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎、狼瘡；
(4) (胃腸管)小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、腸とかけ離れて影響を示す食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹；
【００２４】
(5) (中枢および末梢神経系)神経変性疾患および痴呆障害、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病および他のプリオン病、HIV脳症(エイズ痴呆症候群)、ハンチントン舞踏病、前頭側頭型認知症、
レビー小体型痴呆症および血管性痴呆；多発性神経炎、例えばギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、多病巣性運動神経障害、神経叢病；CNS脱髄、例えば多発性硬化症、急性散在性／出血性脳脊髄炎および亜急性硬化性汎脳炎；神経筋障害、例えば重症筋無力症およびLambert-Eaton症候群；脊椎脊髄障害、例えば熱帯性痙性対麻痺および全身強直性症候群：腫瘍随伴症候群、例えば小脳変性症および脳脊髄炎；CNS外傷；偏頭痛；発作および髄膜炎のようなコレクタム(correctum)疾患
【００２５】
(6) (他の組織および全身性疾患)肝炎、脈管炎、脊椎関節症、腟炎、糸球体腎炎、筋炎、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本病、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らいおよび特発性血小板減少性紫斑病；術後癒着および敗血症；
(7) (同種移植片および異種移植片拒絶)急性および慢性の以下、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植；ならびに慢性移植片対宿主疾患；
【００２６】
(8)(癌、癌腫および腫瘍転移)膀胱, 胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺および皮膚のそれを含む、特に非小細胞肺癌(NSCLC)、悪性黒色腫、前立腺癌および落屑性肉腫(squamous sarcoma)。リンパ系統の造血器腫瘍、これは急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫、ホジキンスリンパ腫、急性リンパ性白血病を含む。脊髄系統の造血器腫瘍、これは急性および慢性骨髄性白血病ならびに前骨髄球性白血病を含む。間葉起源の腫瘍、これは線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、ならびに他の腫瘍、これは黒色腫、精上皮腫、テトラトカルシノーマ(tetratocarcinoma)、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む；
【００２７】
(9) 免疫系の一般的インバランスから生じる、およびアトピー炎症性反応の増大を生じる全ての疾患；
(10) 嚢胞性傷線維症、心臓、脳、末梢四肢および他の器官の再かん流損傷；
(11) 熱傷損及び慢性皮膚潰瘍；
(12) 生殖疾患(例えば排卵、月経および着床の障害、早期陣痛、子宮内膜症)；
(13) 血栓症；
(14) 伝染病、例えばHIV感染および他のウィルス感染、細菌感染；
の治療(治療的または予防的)において用いられ得る。
【００２８】
したがって、本発明は、治療における使用のために上記で定義される、式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は呼吸器疾患を治療するために使用される。本発明の化合物は喘息および鼻炎、特に喘息を治療するために用いられることが好ましい。
【００２９】
さらに別の形態において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における上記で定義される、式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
なおさらに別の形態において、本発明は、ヒスタミンH4受容体活性の修飾が有益であるヒト疾患または状態の治療のための医薬の製造において上記で定義される、式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３０】
本明細書において、用語「治療」はまた、反対の具体的指示がない限り、「予防」を含む。用語「治療的」および「治療の」は前記に従って解釈されるべきである。
本発明は、なおさらに、ヒスタミンH4仲介疾患を治療する方法を提供し、これは治療的有効量の上記で定義される、式(Ｉ)もしくは(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
【００３１】
本発明はまた、呼吸器疾患、例えば喘息および鼻炎、特に喘息を患うかまたはその危険を有する患者における該疾患を治療する方法を提供し、これは治療的有効量の上記で定義される、式(Ｉ)もしくは(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む。
上述の治療的使用について、投与される投与量は、もちろん、使用される化合物、投与様式、所望される治療および示される疾患により変わる。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自体で用いられ得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物/溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされる医薬組成物の形態で投与される。投与様式によって、医薬組成物は、好ましくは0.05〜99 %w(重量％)、より好ましくは0.05〜80 %w、なおより好ましくは0.10〜70 %w、およびさらにより好ましくは0.10〜50 %wの活性成分を含み、全ての質量%は組成物全体に基づく。
【００３３】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて、上記で定義される式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造のための方法を提供し、これは薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて、上記で定義される式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を混合することを含む。
【００３５】
本発明の化合物は長期間作用型のβ−アゴニストのような他の薬剤と組み合わせて投与され得る。
【００３６】
医薬組成物は、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカンエアゾール剤および乾燥粉末製剤の形態で局所的に（例えば、肺および／もしくは気道にまたは皮膚に）投与され得るか；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与によるか、または液剤または懸濁剤の形態で非経口投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態で直腸投与によりまたは経皮的に投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は経口的に投与される。
以下の例が本発明を例示する。
【００３７】
中間体の製造
1-ピペリジンカルボン酸, 4-[[1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-, 1,1-ジメチルエチルエステル
【化７】
2006528161.tif 000009
乾燥N-メチルピロリジン(NMP)(50ml)中の4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸, 1,1-ジメチルエチルエステル (9.5g, 0.047mol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%)(1.88g, 0.047mol)を少しずつ添加した。この混合物を30分間撹拌し、次いで4-(クロロメチル)-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール(ref : WO0244141)(16.8g, 0.047mol)を添加し、そしてこの混合物を50℃に30分間加熱し、冷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、そして1% メタノール性アンモニア/ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体(5.5g)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3) 7.41 (1H, d), 7.32-7.13 (15H, m), 6.81 (1H, bs), 4.49 (2H, s), 3.82-3.77 (2H, m), 3.62-3.54 (1H, m), 3.05-2.96 (2H, m), 1.85-1.76 (2H, m), 1.57-1.48 (2H, m), 1.45 (9H, s)
【００３８】
1-ピペリジンカルボン酸, 4-[[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-, 1,1-ジメチルエチルエステル
【化８】
2006528161.tif 000010
上記化合物を4-(クロロメチル)-5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾールから実施例1の方法により製造した。(ref: European Journal of Medicinal Chemistry  (1990),  25(7),  557)。300 MHz 1H NMR (CDCl3) 7.34-7.29 (15H, m), 7.26 (1H, d), 4.47 (2H, s), 3.82-3.77 (2H, m), 3.62-3.54 (1H, m), 3.05-2.96 (2H, m), 2.25 (3H, s), 1.85-1.76 (2H, m), 1.57-1.48 (2H, m), 1.45 (9H, s)
【００３９】
4-[[1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-ピペリジン
【化９】
2006528161.tif 000011
トリメチルシリルヨージド(3.3ml, 1 eq.) を、0〜5℃で1-ピペリジンカルボン酸, 4-[[1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-, 1,1-ジメチルエチルエステル (12g, 0.023mol)の溶液に添加し、この温度で30分間撹拌し、氷冷重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を5%メタノール性アンモニア/ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、固体を得た (6.9g)。300 MHz 1H NMR (CDCl3) 7.41
(1H, d), 7.11-7.39 (15H, m), 6.81 (1H, d), 4.48 (2H, s), 3.53 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.08 (2H, m), 2.67 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.51 (2H, m)
【００４０】
4-[[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-ピペリジン
【化１０】
2006528161.tif 000012
上記化合物を実施例2の方法により製造した。MS (+APCI) m/z 438 (M+H+)
【００４１】
最終生成物の製造
実施例１
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-(1-オキソ-3-フェニルブチル)-ピペリジン
【化１１】
2006528161.tif 000013
ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBropTM)(0.55g, 1.18mmol)を、乾燥NMP中の4-[[1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-ピペリジン (0.5g, 1.18mmol)および3-フェニルブタン酸(0.24g, 1.18mmol)、Hunigの塩基(1 ml)の溶液に添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発させ、そして残留物をメタノール中に溶解させ、メタノール、引き続きメタノール性アンモニアで溶出するスルホン酸イオン交換樹脂に通して濾過し、そして蒸発させた。残留物をアセトニトリル/水性水酸化アンモニウムで溶出するXterraTMカラムの逆相HPLCにより精製し、白色固体として生成物を得た(0.052g)。MS (+APCI) m/z 328 (M+H+).  400 MHz 1H NMR (d6-DMSO)(125℃で‐室温でのスペクトルは回転異性体により複雑となった) 7.54 (1H, s), 7.29-7.24 (3H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 6.91 (1H, s), 4.42 (2H, s), 3.75-3.58 (2H, m), 3.30-3.08 (2H, m), 2.8 (1H, br.s), 2.61 (2H, dd), 2.53 (4H dd), 1.80-1.70 (2H, m), 1.47-1.33 (H, m), 1.25 (2H, d)
【００４２】
実施例２
4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-1-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]-ピペリジン
【化１２】
2006528161.tif 000014
表題化合物を[4-(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸による実施例1の方法を用いて製造した: MS (+APCI) m/z 368 (M+H+)。400 MHz 1H NMR (d6-DMSO)(125℃で‐室温でのスペクトルは回転異性体により複雑となった) 7.63 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.02 (1H, br.s), 4.44 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.80-3.73 (1H, m), 3.70-3.62 (2H, m), 3.31-3.22 (2H, m), 2.88 (2H, br.s), 1.83-1.73 (2H, br.m), 1.50-1.41 (2H, br.m)
【００４３】
実施例３
1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロピル]-4-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-ピペリジン
【化１３】
2006528161.tif 000015
これを2-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸および4-[[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-ピペリジンを用いて実施例1の方法により製造した。MS (+APCI) m/z 344 (M+H+).  400 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 11.45 (1H, s), 8.96 (1H, s), 7.32 (1H, s), 6.96 (2H, m), 6.68 (2H, m), 4.30 (2H, s), 3.93 (1H, s), 3.71 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.25 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.63 (2H, m), 1.23 (5H, m)
【００４４】
表１における化合物を、適宜の酸を用いた実施例１の方法を用いて製造した：
【表１】
2006528161.tif 000016
【００４５】
【表２】
2006528161.tif 000017
【００４６】
実施例18
1-[(2-ブロモフェニル)メチル]-4-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-ピペリジン
【化１４】
2006528161.tif 000018
10% 酢酸/N-メチルピロリジン(10ml) 中の4-[[1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-ピペリジン (0.5g, 1.18mmol)および2-ブロモベンズアルデヒド(0.218g, 1.18mmol)の溶液に、(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド樹脂(4.2mmol/g当量, 300mg) を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、樹脂を濾過により除去し、そして溶液を蒸発させた。残留物を溶出液として水性酢酸アンモニウム/アセトニトリルを用いるXterraTMカラムの逆相HPLCにより精製し、表題化合物を得た(0.058g)。MS (+APCI) m/z 350 (M+H+).  400 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 7.59-7.56 (2H, m), 7.46 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.05-6.8 (2H, br.m), 4.37 (2H, br.s), 3.50 (2H, s), 3.40 (1H, br.s), 2.71-2.66 (2H, m), 2.18-2.12 (2H, m), 1.84-1.81 (2H, m), 1.50-1.41 (2H, m)
【００４７】
実施例19
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]-4-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-ピペリジン
【化１５】
2006528161.tif 000019
上記化合物を、3-ブロモチオフェン-2-カルボキシアルデヒドおよび4-[[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メトキシ]-ピペリジンを用いて実施例18の方法により製造した。MS (+APCI) m/z 372 (M+H+).  400 MHz 1H NMR (d6-DMSO) 7.57 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.02 (1H, d, J 5.4 Hz), 4.32 (2H, s), 3.61 (2H,
s), 3.29 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.82 (2H, m), 1.42 (2H, m)
【００４８】
表２における化合物を適切な酸による実施例18の方法を用いて製造した：
【表３】
2006528161.tif 000020
【００４９】
【表４】
2006528161.tif 000021
【００５０】
【表５】
2006528161.tif 000022
【００５１】
【表６】
2006528161.tif 000023
【００５２】
【表７】
2006528161.tif 000024
【００５３】
【表８】
2006528161.tif 000025
【００５４】
【表９】
2006528161.tif 000026
【００５５】
【表１０】
2006528161.tif 000027
【００５６】
【表１１】
2006528161.tif 000028
【００５７】
【表１２】
2006528161.tif 000029
【００５８】
【表１３】
2006528161.tif 000030
【００５９】
【表１４】
2006528161.tif 000031
【００６０】
【表１５】
2006528161.tif 000032
【００６１】
薬理学データ
H4-CHO蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)アッセイ
FLIPRを用いてヒスタミンによるH4受容体活性化に対する細胞内カルシウム動態を測定した。G(16によってヒト組み換えH4受容体を発現するCHO-K1細胞を、Euroscreenから購入し、そしてH4アンタゴニストを同定する実験に用いた。同じプロトコールを、H4アンタゴニストの選択性を決定するためにヒトH3-CHO細胞系(Euroscreen)と共に用いた。
簡単には、FLIPRプロトコールはFluo-3AM負荷細胞(Schroeder & Neagle. FLIPR: A new
instrument for accurate, high throughput optical screening.  J. Biomol. Screening: 1(2), 75-80, 1996.)を用いて[Ca2+]iの変化を検出する。このH4-CHO細胞をルーチン的に10% (v/v)熱不活性化ウシ胎仔血清を補充したNUT Hams (1% (v/v)グルタミンを含む)中、単層としてT225 cm2組織培養フラスコで培養し、そしてGeneticin (1mg/ml)抗生物質選択および1mg/ml Zeocin選択下で増殖させた。培養を37℃、5% CO2の湿気のある環境において維持し、そして3日ごとに継代した。
【００６２】
H4-CHO細胞を実験の18-24時間前に10,000細胞/ウェル(384 FLIPRプレート)で播種した。細胞を洗浄し、培地を除去し、そして1.5時間ローディングバッファーと交換した。ローディングバッファーはハンクス液(Sigma)、HEPES (20 mM)、プロベネシド(2.5 mM)およびFluo 3-AM (4 uM)/ブリリアントブラックをpH7.4で含む。ヒスタミンのEC50を実験の日に測定し、そして2X EC50を試験化合物アゲインストに対する用量として選択した。ATP刺激は任意の非選択的アンタゴニストを排除するためFLIPRに含まれる。
【００６３】
FLIPRアッセイに対する段階的ガイド
１．細胞を1×解離溶液を用いて回収し、そして実験の18-24時間前にポリ-D-リシンコートされたFLIPR 384プレート上、1.0×104個の細胞/ウェルで播種した。
２．プレートを傾けることにより、培地を細胞から除去し、そして穏やかに組織にブロットして過剰な培地を除去した。
３．30μlローディングバッファーを全てのウェルに添加し、そしてプレートを37℃で90分間インキュベートした。
４．96ウェルヒスタミンEC50プレートを作り、次いで40μlに384ウェルプレートにおける4分区画のインデックスを付けた。
５．96ウェル化合物ビヒクル(1% DMSO)プレートを作り、そして384ウェルプレートの4
分区画のインデックスを付けた。
６．プレートをFLIPRに移し、そして以下の384ウェルプロトコールを用いて実行した。
７．ヒスタミンについてのEC50を算出した。
８．96ウェルヒスタミンプレート(×10 EC50)を作り、次いで60μlに384ウェルプレートにおける4分区画のインデックスを付けた。
９．各96ウェル化合物プレートを作り、そして384ウェルプレートの4分区画のインデックスを付けた。
【００６４】
10．ATPプレートを96ウェルプレートにおいて作り、次いで60μlを384ウェルプレートにおいて4分区画のインデックスを付けた。
11．プレートをFLIPRに移し、そして以下の384ウェルプロトコールを用いて実行した。
細胞培地(細胞ではなく)をFLIPR 384 プレートから除去した
ローディングバッファー30μlをFLIPR 384プレートに添加した
化合物10μlを細胞プレートに添加した
化合物効果を測定するため5分間リーディングを行った
ヒスタミン10μlを細胞プレートに添加した
ヒスタミン応答を測定するためリーディングを行った
ATP(10μl)を細胞プレートに添加した
ATP応答を測定するため5分間リーディングを行った
12．最終アッセイ濃度
化合物濃度範囲＝30μM〜0.01μM
ヒスタミン＝2×算出されたEC50
ATP＝11μM
384ウェルFLIPRプロトコール
【００６５】
一般
暴露                  0.4
フィルター            1
プレソーク            なし
第2系列               あり
第3系列               あり
記録の自動促進        なし
自動プリント          あり
自動出力時間系列      あり
自動出力統計データ    あり
【００６６】
第１系列(化合物)
初期間隔(Initial interval)    2秒毎20リーディング
第2間隔(Second interval)      10秒毎27リーディング
流体付加(Fluid Addition)
付加活性(Addition Active)      あり
容量(Volume)                   10.0
サンプル後(After Sample)       5
高さ(Height)                   25
速度(Speed)                    15.0
ミックス(Mix)                  なし
【００６７】
第２系列(ヒスタミン)
初期間隔                     2秒毎20リーディング
第2間隔                      10秒毎12リーディング
流体付加
付加活性                      あり
容量                          10.0
サンプル後                    3
高さ                          35
速度                          15.0
ミックス                      なし
【００６８】
第３系列(ATP)
初期間隔                    2秒毎20リーディング
第2間隔                     10秒毎12リーディング
流体付加
付加活性                      あり
容量                          10.0
サンプル後                    3
高さ                          35
速度                          40.0
ミックス                      なし
【００６９】
ピペッティング
ミックス容量                0.0
ミックスサイクル            0
ウェル中にチップを残す      なし
付加後の流体を除去              なし
ステージを35℃まで加熱
実施例の化合物は10マイクロモル未満のH4に対するIC50値を有する。
【国際調査報告】
2006528161.tif 000037
2006528161.tif 000038