(57)【要約】  本発明は、抗血栓性化合物（化合物Ａ）の固体の口腔分散性医薬組成物であって、化合物Ａ、または薬学的に許容され得るその塩の一つと、一緒に乾燥された乳糖および澱粉からなる顆粒とを含むことを特徴とする医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006528160.tif 000005
で示される化合物Ａの、場合によりその光学異性体または薬学的に許容され得る塩の形での、固体の口腔分散性医薬組成物であって、
・化合物Ａまたは薬学的に許容され得るその塩と、
・同時乾燥した乳糖および澱粉からなる顆粒と
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
化合物Ａが立体配置（Ｒ）の光学異性体の形であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物の総重量に対して、
・２．５〜２０重量％の化合物Ａまたは薬学的に許容され得るその塩と、
・７５〜９５重量％の同時乾燥した乳糖および澱粉からなる顆粒と
を含むことを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
５〜１０重量％の化合物Ａまたは薬学的に許容され得るその塩を含むことを特徴とする、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物Ａがナトリウム塩の形であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一つ以上の香味料および甘味料も含むことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
一つ以上の潤滑剤および流動剤も含むことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
錠剤の形であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
直接打錠法によって得られることを特徴とする、請求項８記載の錠剤。
【請求項１０】
その硬度が１５〜３０ニュートンであることを特徴とする、請求項９記載の錠剤。
【請求項１１】
口内で３分未満、好ましくは１分未満で崩壊する、経口または口腔投与のための化合物Ａの固体の口腔分散性組成物の製造における、同時乾燥した乳糖および澱粉からなる顆粒の使用。
【請求項１２】
抗血栓性医薬を得るための、請求項１記載の化合物Ａまたは薬学的に許容され得るその塩の固体の口腔分散性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血栓性化合物または薬学的に許容され得るその塩の経口または口腔投与による投与のための、固体の口腔分散性薬剤剤形に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
EP 648 741なる特許明細書に記載された、抗血栓性化合物（以下、化合物Ａと称する）は、式（Ｉ）で示される化合物である：
【０００３】
【化２】
2006528160.tif 000002
【０００４】
化合物Ａは、コップ半分の水で嚥下できる錠剤の形で、経口経路によって投与することができる。
【０００５】
経口または非経口経路によって用いられる化合物Ａの、治療効果を達成するための用量は、一般的には、１日あたり１回以上の、速放出性錠剤の形での１投与あたり１０〜３０mgの範囲にわたる。
【０００６】
多くの人は、その大きさが無視し得ないことの多い、慣用の錠剤を嚥下するのに困難がある。医薬の摂取に付随する問題（息詰まり：喉の閉塞の結果としての窒息）は、しばしば、投与様式の不充分な順守、または実際には、処置の中絶の原因となる。
【０００７】
本発明の医薬組成物は、嚥下しなければならない錠剤形の公知の問題を解決することばかりでなく、優れた医療業務を提供して、特に患者の生活の質を改善することも可能にする。
【０００８】
化合物Ａの口腔分散性医薬組成物は、活性成分の血漿レベルの上昇を迅速に達成し、その上、その急速な崩壊のために、様々な要因によって引き起こされ得る、吸収における変動を限定することを可能にするという利点を有する。
【０００９】
本発明による口腔分散性医薬組成物は、その投与の際に、水も、噛むことも必要としないという独特の特徴を有する。それは、口内で非常に急速に、好ましくは３分未満、はるかに好ましくは１分未満で崩壊する。
【００１０】
多くの速溶性剤形が、先行技術に記載されている。概して、以前に記載された技術に共通するのは、Kollidon（登録商標）CL（架橋結合したポリビニルピロリドン）、EXPLOTAB（登録商標）（カルボキシメチル澱粉）およびAC DISOL（登録商標）（架橋結合したナトリウムカルボキシメチルセルロース）のような崩壊剤を用いることである。
【００１１】
この崩壊剤は、口腔分散性錠剤の処方には不可欠であり、直接打錠法の賦形剤と結び付けて用いなければならない。そのような錠剤の製造で遭遇する困難は、以下の事実、すなわち、恒常的であり、再現可能であり、慣用の錠剤の取扱いの要件と両立する、物理的特性を有する錠剤を得るのが、非常に困難であるということにある。
【００１２】
しかしながら、慣用される混合物は、口腔内での急速な崩壊に完全に不適切な、非常に顕著な硬度を有する錠剤を生じる。
【００１３】
他の口腔分散性剤形は、凍結乾燥を用いることによって製造することができて、「経口凍結乾燥体」と呼ばれる、非常に多孔質の固体剤形を生じる。これらの剤形は、実施するのに時間がかかる、非常に特殊かつ複雑な工業的過程の使用を必要とするため、高額の原価を有する医薬となってしまう。
【００１４】
本発明は、これらの問題が解決されるのを可能にする。それは、化合物Ａの、場合によりその光学異性体または薬学的に許容され得る塩の形での、固体の口腔分散性剤形であって、急速な崩壊を許し、中立的な風味、および快い質感を有する、天然起源の単一の賦形剤を含む剤形に関するものである。該賦形剤は、結合剤および崩壊剤の双方として作用する。それは、直接打錠法に対して優れた適合性を有する、化合物Ａの単純な配合物を得るのを可能として、低い脆弱性、および慣用の取扱い方法に融和できる硬度を有する錠剤を生じる。
【００１５】
より具体的には、本発明は、化合物Ａの、場合によりその光学異性体または薬学的に許容され得る塩の形での、固体の口腔分散性医薬組成物であって、
・化合物Ａまたは薬学的に許容され得るその塩と、
・同時乾燥した乳糖および澱粉からなる顆粒と
を含むことを特徴とする医薬組成物に関するものである。
【００１６】
化合物Ａは、好ましくは、絶対的立体配置（Ｒ）を有する。
【００１７】
好ましいのは、ナトリウム塩の形である化合物Ａである。
【００１８】
本発明による組成物は、製造上の理由で、一つ以上の潤滑剤および流動剤を、また味覚および苦味を遮蔽するという理由で、慣用されるような香味料および甘味料を含んでもよい。
【００１９】
化合物Ａの苦味の遮蔽を改善するには、化合物Ａを、場合により、シクロデキストリンのような賦形剤と会合させるか、または当業者に公知の、たとえば流動空気床での被覆、微粒化、コアセルベーション、小球化および吹付け凝固のような技術を用いて、賦形剤で被覆してもよい。
【００２０】
本発明は、化合物Ａの固体の口腔分散性医薬組成物の製造における、同時乾燥した乳糖および澱粉からなる顆粒の使用にも関するものである。
【００２１】
用語「口腔分散性」は、口腔内で３分未満、好ましくは１分未満で崩壊する、固体の医薬組成物を意味すると解される。
【００２２】
本発明による固体の医薬組成物中に存在する該顆粒は、EP 00/402159.8なる特許出願に記載された組成物に相当する。これらの顆粒は、球形の構造、および好都合な圧縮性を特徴とし、STARLAC（登録商標）なる名称で市販されている。
【００２３】
該顆粒の崩壊特性は、撹拌された大量の液体中に置かれた錠剤について公知である。口腔分散性剤形の製造に用いたとき、該顆粒が、二つの理由から口内での崩壊に関して特に満足すべき結果を与えるはずであることは、特に驚異的である。
【００２４】
第一の理由は、最低の水溶性を有する賦形剤が、口腔分散性錠剤の配合に最適である（溶解は、水の粘性の上昇をもたらし、錠剤へのその浸透を減速する）が、該顆粒は、高い水溶性の乳糖を大量に含有するという知見に基づく。その上、該顆粒に含まれる澱粉は、先行技術の口腔分散性剤形に使用かつ記載されるような「超崩壊」剤ではない。
【００２５】
第二の理由は、（錠剤に用いられる）賦形剤の崩壊特性は、慣用の方法を用いて水中で測定すると、同じ錠剤のin vivoでの、すなわち唾液中での挙動に外挿することができないという知見に基づく。水中での崩壊速度は、（ヨーロッパ薬局方によれば）溶解に関して飽和レベルに達しないよう充分に大量の水中で測定されるのに対して、in vivoでは、少量の唾液のために、賦形剤は、飽和レベルにある。更に、錠剤が慣用の試験でそれに付される撹拌は、口内での崩壊を反映しない。上記により、本出願人らは、比較試験の際に、優れた崩壊剤として公知の一定の賦形剤が、口腔分散性剤形の調製には適さないことを見出した。逆に、水中で平均的な崩壊を示すある種の賦形剤が、in vivoでは好都合な特性を示すことがある。
【００２６】
そうして、本出願人らは、驚異的にも、該顆粒が、錠剤を口内での崩壊に非常に適するようにさせて、それは、特に顕著なことに、広範囲にわたる錠剤硬度に、低水準の脆弱性を保ちつつ該当することを見出した。先行技術の、口内で急速に崩壊する最も口腔分散性である剤形は、非常に脆弱であって、そのことは、特殊な包装を用いる必要があること、および錠剤を手にし、包装から取り出すと直ちに崩壊するという危険性に反映されている。
【００２７】
特に顕著なことに、口腔分散性および低脆弱性の上記の基準は、広範囲にわたる錠剤硬度に、すなわち１５〜３０ニュートンの硬度を有する錠剤について、維持される。
【００２８】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、錠剤の総重量に対して、
・２．５〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％の化合物Ａまたは薬学的に許容され得るその塩と、
・７５〜９５重量％のSTARLACと
を含むことを特徴とする。
【００２９】
それは、場合により、０．１〜３重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％の、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および０．１〜３重量％、好ましくは０．５〜１．５重量％の、コロイド状シリカのような流動剤を含んでもよい。
【００３０】
下記の実施例は、本発明を、いかなる方途でも限定することなく、例示する。
【００３１】
口腔分散性錠剤は、化合物Ａの（Ｒ）異性体を用いて、ナトリウム塩の形で製造された。
【実施例１】
【００３２】
配合物：１００mgの完成錠剤
【００３３】
【表１】
2006528160.tif 000003
【実施例２】
【００３４】
配合物：３００mgの完成錠剤
【００３５】
【表２】
2006528160.tif 000004
【００３６】
成分を混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造した。実施例１および２の錠剤の硬度は、それぞれ、約１５および３０ニュートンであった。
【００３７】
口内での崩壊時間を決定するために、実施例１および２に記載された化合物Ａの口腔分散性錠剤を、口内に置いた。これらの試験で、試験された製剤のそれぞれについて、口内での崩壊時間は、１分未満であった。
【国際調査報告】
2006528160.tif 000006
2006528160.tif 000007
2006528160.tif 000008
2006528160.tif 000009
2006528160.tif 000010
2006528160.tif 000011