(57)【要約】【課題】  難溶性風邪薬の経口投与用マイクロエマルション濃縮液の製造方法を提供。【解決手段】  （ａ）難溶性風邪薬を共−界面活性剤に溶解させて均質な薬物溶液を得る段階；（ｂ）前記薬物溶液に界面活性剤及びオイルを加えてマイクロエマルション予備濃縮液を得る段階；及び（ｃ）前記予備濃縮液から共−界面活性剤を取り除く段階を含む方法で製造され、ｐＨ変化に対して安定な乳化された薬物粒子を含むことによって、経口投与の際に改善された薬物の生体利用率を提供する、難溶性風邪薬、界面活性剤及びオイルを含むマイクロエマルション濃縮液。
2006508104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）難溶性風邪薬を共−界面活性剤(co-surfactant)に溶解させて均質な薬物溶液を得る段階；（ｂ）前記薬物溶液に界面活性剤及びオイルを加えてマイクロエマルション予備濃縮液を得る段階；及び（ｃ）前記予備濃縮液から共−界面活性剤を取り除く段階を含む、難溶性風邪薬の経口投与用マイクロエマルション濃縮液の製造方法。
【請求項２】
前記難溶性風邪薬がアセトアミノフェン、イブプロフェン、Ｓ−イブプロフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ノスカピン、塩酸トリメトキノール、グアイフェネシン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、ｄ，ｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニルエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記共−界面活性剤が１００℃より低い沸点を有する有機溶媒である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記共−界面活性剤がエタノールである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記界面活性剤がポリオキシエチレン水素化植物性オイル類、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソジウムジオクチルスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質類、天然植物性オイルトリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化反応産物、モノ／ジ−グリセリド類、ソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記オイルが脂肪酸及び一価アルカノールのエステル類、プロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル類、脂肪酸トリグリセリド類、モノ／ジ−グリセリド類、天然植物または動物性オイル類、炭化水素類、トコフェロール類及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記難溶性風邪薬：共−界面活性剤：界面活性剤：オイルが１：０．５〜２０：０．５〜１０：０．０４〜１範囲の重量比である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記段階（ｃ）から予備濃縮液を５０〜１００℃範囲の温度で加熱することによって共−界面活性剤を取り除く請求項１に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法で製造され、難溶性風邪薬、界面活性剤及びオイルを含むマイクロエマルション濃縮液。
【請求項１０】
前記難溶性風邪薬：界面活性剤：オイルが１：０．５〜１０：０．０４〜１範囲の重量比である請求項９に記載のマイクロエマルション濃縮液。
【請求項１１】
水性溶液と接触する際に２７０〜５００ｎｍの平均粒子大きさを有する微細粒子を形成する請求項９に記載のマイクロエマルション濃縮液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された薬物の生体利用率を提供する、難溶性風邪薬の経口投与用マイクロエマルション濃縮液、及びその製造方法に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、難溶性風邪薬、界面活性剤及びオイルを含むマイクロエマルション濃縮液、及び（ａ）難溶性風邪薬を共−界面活性剤(co-surfactant)に溶解させて均質な薬物溶液を得る段階；（ｂ）前記薬物溶液に界面活性剤及びオイルを加えてマイクロエマルション予備濃縮液を得る段階；及び（ｃ）前記予備濃縮液から共−界面活性剤を取り除く段階を含む、その製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発熱、痛み、炎症及びせきのような風邪の症状を軽減させるための風邪薬の活性成分として、アセトアミノフェン、イブプロフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ノスカピン、塩酸トリメトキノール、グアイフェネシン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、ｄ，ｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニルエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、ジフェキサミド、塩酸フェニルアニノプロパノール、オキシメタゾリン、キシロメタゾリンなどを含む多様な化合物が一般的に用いられる。
【０００３】
しかし、これらの化合物は水にほとんど不溶性であり、従って、錠剤またはカプセル剤のような固形剤の形態で経口投与する場合、低い吸収速度及び生体利用率を示す。また、このような化合物を含むシロップ剤は体積が大きくなるため好ましくない。従って、吸収速度及び生体利用率を改善するために、このような化合物の高濃縮液を含む軟質カプセルを製造する多様な方法が報告されている。
【０００４】
例えば、韓国特許公開公報第１９９６−７００３５７６号（公開日：１９９６年８月３１日）は、アセトアミノフェン；溶媒としてポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び水；薬物の溶解度改善のためのアルカリ化剤としてアルカリ金属酢酸塩；及び沈殿防止のための高分子としてポリビニルピロリドンを含む、アセトアミノフェンの軟質カプセル剤を開示している。韓国特許公開公報第２０００−３１７３７号（公開日：２０００年６月５日）は、アセトアミノフェン；溶媒としてＰＥＧ−８−グリセリルカプリレート／カプレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びポリエチレングリコール；及び沈殿防止のための高分子としてポリビニルピロリドンを含むアセトアミノフェンの軟質カプセル剤を開示している。また、韓国特許公開公報第１９９９−１１２１９号（公開日：１９９９年２月１８日）は、薬物、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、安定化剤、グリセリン、水及びポリビニルピロリドンを含む軟質カプセル剤を開示している。
【０００５】
一方、韓国特許公開公報第１９９７−９７９３号（公開日：１９９７年３月２７日）は、イブプロフェンをポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び水の混合物に溶解させ、これにポリビニルピロリドンを加えた後、生成した混合物を約８０℃に加熱することを含む、イブプロフェンの液状製剤の製造方法を開示している。韓国特許公開公報第１９９８−７３６２９号（公開日：１９９８年１１月５日）はイブプロフェン、ポリエチレングリコール、界面活性剤及びポリビニルピロリドンを混合した後、この混合物を加熱することを含む、イブプロフェンの液状製剤の製造方法を開示している。
【０００６】
しかし、風邪薬の単純な可溶化によって製造された高濃縮度の液状製剤は、水性の体液と接触する際に薬物の沈殿可能性があるため、所望の吸収速度及び生体利用率を提供することができない。また、薬物の吸収性は個体によって顕著な差を示す。
従って、本発明者らは難溶性薬物の生体利用率を向上させるための薬物伝達系を開発するために努力してきた。
【０００７】
【特許文献１】韓国特許公開公報第１９９６−７００３５７６号
【特許文献２】韓国特許公開公報第２０００−３１７３７号
【特許文献３】韓国特許公開公報第１９９９−１１２１９号
【特許文献４】韓国特許公開公報第１９９７−９７９３号
【特許文献５】韓国特許公開公報第１９９８−７３６２９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、難溶性風邪薬の経口投与用マイクロエマルション濃縮液の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記方法で製造された難溶性風邪薬の経口投与用マイクロエマルション濃縮液を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一様態によれば、（ａ）難溶性風邪薬を共−界面活性剤(co-surfactant)に溶解させて均質な薬物溶液を得る段階；（ｂ）前記薬物溶液に界面活性剤及びオイルを加えてマイクロエマルション予備濃縮液を得る段階；及び（ｃ）前記予備濃縮液から共−界面活性剤を取り除く段階を含む、難溶性風邪薬の経口投与用マイクロエマルション濃縮液の製造方法を提供する。
本発明の他の様態によれば、難溶性風邪薬、界面活性剤及びオイルを含む、経口投与用マイクロエマルション濃縮液を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のマイクロエマルション濃縮液は共−界面活性剤を含まないことを特徴とする。
本発明によれば、難溶性風邪薬、界面活性剤及びオイルを含むマイクロエマルション濃縮液を（ａ）難溶性風邪薬を共−界面活性剤に溶解させて均質な薬物溶液を得る段階；（ｂ）前記薬物溶液に界面活性剤及びオイルを加えてマイクロエマルション予備濃縮液を得る段階；及び（ｃ）前記マイクロエマルション予備濃縮液を共−界面活性剤の沸点以上の温度、好ましくは５０〜１００℃範囲の温度で共−界面活性剤が充分に揮発するまで、好ましくは４時間以上加熱して、前記予備濃縮液から共−界面活性剤を取り除く段階を含む方法で製造する。
【００１１】
本発明のマイクロエマルション濃縮液の製造に用いる各構成成分は下記で詳しく説明する。
（１）活性成分
活性成分として、任意の公知の水−難溶性の風邪薬が用いられ得る。例えば、これはアセトアミノフェン、イブプロフェン、Ｓ−イブプロフェン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ノスカピン、塩酸トリメトキノール、グアイフェネシン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、塩酸クロペラスチン、フェンジゾ酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、ｄ，ｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニルエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる。
【００１２】
（２）共−界面活性剤(co-surfactant)
本発明において、共−界面活性剤は難溶性風邪薬（活性成分）を溶解させ、反応混合物の粘度を減少させて製造工程を促進させるが、最終的に得られたマイクロエマルション濃縮液には含まれない。この共−界面活性剤は容易に揮発するものであり、好ましくは１００℃より低い沸点を有する。この代表的な例は、アルコール類、酢酸、乳酸、グリセリン、プロピレングリコール、アセトン、塩化メチレンなどを含み、前記アルコール類、酢酸、乳酸、グリセリン及びプロピレングリコールが人体に無害なのでより好ましく、エタノールが最も好ましい。
【００１３】
（３）界面活性剤
本発明で用いる界面活性剤は任意の薬剤学的に許容可能な界面活性剤であって、オイル、及び共−界面活性剤のような親水性成分を水中で安定的に乳化させる。前記界面活性剤の代表的な例は次の通りである：
<1>ポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化ヒマシ油（クレモフォール（登録商標）、バスフ社製；及びエッチシーオ（登録商標）、ニッコール社製）のようなポリオキシエチレングリコール化された天然または水素化植物性オイル類、
<2>脂肪酸がモノ−またはトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルまたはオレイン酸である、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類（ツーイン（登録商標）、アイシーアイ社製）、
<3>ポリオキシエチレンステアリン酸エステルのようなポリオキシエチレン脂肪酸エステル類（ミルズ（登録商標）、アイシーアイ社製）、
<4>ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（ポロキサマー（登録商標）、プルロニック（登録商標）またはルトロール（登録商標）、バスフ社製）、
<5>ソジウムジオクチルスルホサクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウム、
<6>リン脂質類、
<7>天然植物性オイルトリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化反応産物（ラブラフィル（登録商標）エム、ガットフォセ社製）及びラブラソール、
<8>カプリル／カプリン酸モノ−及びジ−グリセリドのようなモノ−、ジ−またはモノ−／ジ−グリセリド類（イミトル（登録商標）、ハルス社製）、及び
<9>ソルビタンモノラウリル、ソルビタンモノパルミチル及びソルビタンモノステアリルエステルのようなソルビタン脂肪酸エステル類（スパン（登録商標）、アイシーアイ社製）。
【００１４】
前述の界面活性剤のうち、ポリオキシエチレングリコール化された水素化植物性オイル類、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体及びポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類が好ましい。
【００１５】
（４）オイル
オイルは界面活性剤と混和性であって、水中で安定に乳化されて安定なマイクロエマルションを形成させ得る任意の薬剤学的に許容可能なオイルである。前記オイルの代表的な例は次の通りである：
<1>脂肪酸トリグリセリド類、好ましくは分別化されたココナツオイルのような中級脂肪酸トリグリセリド（ミグリオール（登録商標）８１２Ｎ、ハルス社製）及びトリアセチン、
<2>モノ−、ジ−またはモノ−／ジ−グリセリド類、好ましくはオレイン酸のモノ−またはジ−グリセリド類、
<3>脂肪酸及び一価アルカノールのエステル類、好ましくはイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート及びエチルオレートのようなＣ８−２０脂肪酸及びＣ２−３一価アルカノールのエステル類、
<4>コーン油、オリブ油、大豆油及び魚油のような天然植物性または動物性オイル類、
<5>スクアレン及びスクアランのような炭化水素類、
<6>トコフェロールまたは、トコフェロールアセテート、トコフェロールサクシネート及びポリエチレングリコール−１０００−トコフェロールサクシネート（ＴＰＧＳ）のようなトコフェロール類、及び
<7>プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールモノラウレート及びプロピレングリコールリシノレートなどのようなプロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル類。
【００１６】
前述のオイルのうち、脂肪酸及び一価アルカノールのエステル類、及びプロピレングリコール脂肪酸エステル類が好ましい。
【００１７】
本発明のマイクロエマルション濃縮液の製造において、活性成分、共−界面活性剤、界面活性剤及びオイルは１：０．５〜２０：０．５〜１０：０．０４〜１、好ましくは、１：２〜１０：１〜５：０．０４〜０．５の範囲の重量比に対応する含量で用いる。共−界面活性剤が除去された、最終的に得られたマイクロエマルション濃縮液における活性成分、界面活性剤及びオイルの重量比は１：０．５〜１０：０．０４〜１、好ましくは、１：１〜５：０．０４〜０．５の範囲である。
【００１８】
本発明のマイクロエマルション濃縮液に乳化されて含まれている薬物微細粒子はｐＨ変化に対して非常に安定であるため、活性成分の沈殿を起こす乳化状態の変化が起こらない。  水性溶液と接触する際、本発明のマイクロエマルション濃縮液は２７０〜５００ｎｍ、好ましくは３００〜４００ｎｍ範囲の平均粒子大きさを有する乳化された薬物微細粒子を含むマイクロエマルションを容易に形成する。従って、本発明のマイクロエマルション濃縮液は経口投与の際に顕著に改善された薬物の生体利用率を提供し、薬物の生体利用率がｐＨ変化によってほとんど影響を受けないため、摂取飲食及び個人の吸収差による影響が顕著に減少するので、薬剤学的に非常に有用である。
【００１９】
本発明のマイクロエマルション濃縮液は通常の方法によって軟質または硬質カプセルに剤型化することができる。また、本発明のマイクロエマルション濃縮液は薬剤学的に許容可能な担体、賦形剤または他の経口投与用添加剤、例えば、安定化剤、溶解補助剤及び抗酸化剤を含むことができる。安定化剤の例は無機または有機酸（塩）類、好ましくはリン酸及び無水酢酸ナトリウムを含む。マイクロエマルション濃縮液はラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、セルロース及びグリシンのような希釈化剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウムまたはカルシウム塩、及びポリエチレングルリコールのような滑沢剤；着色剤；香味剤；及び甘味剤をさらに含み得る。
【００２０】
前記医薬剤型は滅菌されて／されるか防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化促進剤、塩及び／または緩衝剤のような浸透圧剤；及びその他の薬理学的に有用な物質をさらに含み得る。
風邪薬の通常の一日投与量は１回または分割して投与し得る。
【実施例】
【００２１】
下記実施例は本発明をより詳しく説明するためのものであって、本発明の範囲はこれによって限定されない。
【００２２】
実施例１：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
イブプロフェン                                                ２００
（エタノール）                                              （５００）
ポリオキシエチレン−４０−水素化ヒマシ油                      １００
（クレモフォール（登録商標）アルエッチ４０；バスフ社製）
プルロニック（登録商標）エル−４４エヌエフ（バスフ社製）      ２００
ツーイン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                  ２００
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）        ５０
【００２３】
イブプロフェン（活性成分）をエタノールに均質に溶解させ、これに他の成分を加えて溶解させて、マイクロエマルション予備濃縮液を得た。その後、生成した予備濃縮液を６０℃で４時間加熱してエタノールを取り除き、イブプロフェンが完全に溶解している高濃縮のマイクロエマルション濃縮液を得た。大韓薬典製剤総則に記載された通常の方法によって、前記マイクロエマルション濃縮液を軟質カプセルに充填して製剤化した。
【００２４】
実施例２：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
イブプロフェン                                                ２００
（エタノール）                                              （５００）
ポリオキシエチレン−４０−水素化ヒマシ油                      ３５０
（クレモフォール（登録商標）アルエッチ４０；バスフ社製）
プルロニック（登録商標）エル−４４エヌエフ（バスフ社製）      ２００
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）        ５０
【００２５】
実施例３：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
イブプロフェン                                                ２００
（エタノール）                                              （５００）
ラブラソール（ガットフォセ社製）                              １００
ツーイン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                  ２５０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）        ７０
【００２６】
実施例４：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
イブプロフェン                                                ２００
（エタノール）                                              （５００）
ポリオキシエチレン−４０−水素化ヒマシ油                      ３５０
（クレモフォール（登録商標）アルエッチ４０；バスフ社製）
ツーイン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                  ２００
エチルリノレート（ニッコール社製）                            ５０
【００２７】
実施例５：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
イブプロフェン                                                ２００
（エタノール）                                              （５００）
ラブラソール（登録商標）（ガットフォセ社製）                  １００
プルロニック（登録商標）エル−４４エヌエフ（バスフ社製）      ３００
ツーイン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                  １００
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）        ５０
【００２８】
実施例６：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
イブプロフェン                                                ２００
（エタノール）                                              （５００）
ポリオキシエチレン−４０−水素化ヒマシ油                      ２００
（クレモフォール（登録商標）アルエッチ４０；バスフ社製）
プルロニック（登録商標）エル−４４エヌエフ（バスフ社製）      １５０
ツーイン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                  １５０
プロピレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）        ５０
【００２９】
実施例７：マイクロエマルション濃縮液及び硬質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって硬質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
アセトアミノフェン                                            ３２５
（エタノール）                                              （１５００）
ポリエチレングリコール４００                                  ３００
ツーイン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                  ４０
ポリビニルピロリドンＫ−３０                                  １００
無水酢酸ナトリウム                                            ２０
トリアセチン                                                  １５
【００３０】
実施例８：マイクロエマルション濃縮液及び硬質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって硬質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
アセトアミノフェン                                            ３２５
（エタノール）                                              （１５００）
ポリエチレングリコール４００                                  １３０
ラブラソール（登録商標）（ガットフォセ社製）                  ３５
ポリビニルピロリドンＫ−３０                                  ２３０
トリアセチン                                                  ３５
【００３１】
実施例９：マイクロエマルション濃縮液及び硬質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって硬質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
アセトアミノフェン                                            ３２５
（エタノール）                                              （１５００）
ポリエチレングリコール４００                                  １４０
ラブラソール（登録商標）（ガットフォセ社製）                  ３０
ポリビニルピロリドンＫ−３０                                  ２２５
ポリエチレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）      ３０
【００３２】
実施例１０：マイクロエマルション濃縮液及び硬質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって硬質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
アセトアミノフェン                                            ３２５
（エタノール）                                              （１５００）
ポリエチレングリコール４００                                  １５０
プルロニック（登録商標）エル−４４エヌエフ（バスフ社製）      ３０
ポリビニルピロリドンＫ−３０                                  ２４０
トリアセチン                                                  ２０
【００３３】
実施例１１：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                              ２
臭化水素酸デキストロメトルファン                              １５
塩酸トリメトキノール                                          ２
塩酸ノスカピン                                                ２０
グアイフェネシン                                              ７５
（エタノール）                                              （４００）
カプリリック／カプリックモノ及びジ−グリセリド                １８０
（カプムルエムシエム）
クレモフォール（登録商標）アルエッチ４０（バスフ社製）        ２２０
エチルリノレート                                              ２０
ミグリオール（登録商標）８１２（ハルスエイエム.社製）         ３０
【００３４】
実施例１２：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                              ２
臭化水素酸デキストロメトルファン                              １５
塩酸トリメトキノール                                          ２
塩酸ノスカピン                                                ２０
グアイフェネシン                                              ７５
（エタノール）                                              （４００）
クレモフォール（登録商標）アルエッチ４０（バスフ社製）        ２５０
ラブラソール（登録商標）（ガットフォセ社製）                  １５０
ポリエチレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）      ３０
【００３５】
実施例１３：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                              ２
臭化水素酸デキストロメトルファン                              １５
塩酸トリメトキノール                                          ２
塩酸ノスカピン                                                ２０
グアイフェネシン                                              ７５
（エタノール）                                              （４００）
ツーイン（登録商標）２０（アイシーアイ社製）                  ２５０
ラブラソール（登録商標）（ガットフォセ社製）                  １５０
ポリエチレングリコールモノカプリレート（ニッコール社製）      ３０
【００３６】
実施例１４：マイクロエマルション濃縮液及び軟質カプセル剤の製造
下記成分を用いて実施例１と同様な方法によって軟質カプセル剤を製造した：
含量（ｍｇ／カプセル）
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン                              ２
臭化水素酸デキストロメトルファン                              １５
塩酸トリメトキノール                                          ２
塩酸ノスカピン                                                ２０
グアイフェネシン                                              ７５
（エタノール）                                              （４００）
カプリリック／カプリックモノ及びジ−グリセリド                １８０
（カプムル（登録商標）エムシエム；アビテック）
クレモフォール（登録商標）アルエッチ４０（バスフ社製）        ２２０
エチルリノレート                                              ５０
【００３７】
試験例１：溶出試験
実施例１で製造したカプセル剤及び対照製剤として市販のブルフェン（登録商標）錠（サムイル製薬）を大韓薬典に記載された溶出試験法（パドル法）によって溶出試験を行った。各溶出液を一定時間間隔で取って１μｍのメンブランフィルターを用いて濾過した。イブプロフェンの溶出量を下記の方法を用いて決定した：
−試験装置：エルウェカディ−ティー８０
−試験液：人工胃液（ｐＨ１．２）及び水（ｐＨ６．８）各９００ｍｌ
−試験液の温度：３７±０．５℃
−回転速度：５０±２ｒｐｍ
−サンプル採取時間：５、１０、１５、３０、４５及び６０分
−分析法：液体クロマトグラフィー法
−カラム：イネルトシルオ−ディーエス２（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
−移動相：アセトニトリル：１％クロロアセテート（ｐＨ３．０）＝（６５：３５ｖ／ｖ）
−注入量：２０μｌ
−流速：１．０ｍｌ／分
−検出器：ΜＶ２５４ｎｍ
【００３８】
溶出されたイブプロフェンの経時含量変化を図１ａ及び１ｂ（図１ａ：人工胃液、図１ｂ：水）に示す。
図１ａ及び１ｂに示すように、実施例１のマイクロエマルション濃縮液はｐＨ変化による活性成分の沈殿無しに、すべての試験液において対照製剤より高い溶出速度を示した。
【００３９】
試験例２：乳化された薬物微細粒子の分析
実施例１の製剤が水性溶液と接触する際に自然に微細粒子に乳化されるかどうかを確認するために、粒度分布分析を次のように行った。
試験製剤０．１ｇを蒸留水１０ｍｌに希釈した後、粒子分析器（島津、サルド−２００２モデル、日本）で粒度分布を測定した。その結果を図２に示す。
図２に示すように、本発明のマイクロエマルション濃縮液は水性溶液と接触する際約２７０〜５００ｎｍの平均粒子大きさを有する乳化された薬物微細粒子を形成し、容易にマイクロエマルションが生成したことを確認した。
【００４０】
試験例３：沈殿形成試験
実施例１の製剤が水性溶液と接触する際に沈殿を生成するかどうかを確認するため、実施例１の製剤及び対照製剤（ブルフェン（登録商標）錠；サムイル製薬）各０．１ｇを蒸留水、人工胃液、人工腸液各１０ｍｌに希釈した後、直ちに沈殿が生成したかを目視で確認した。
【００４１】
人工胃液は水９００ｍｌにＮａＣｌ ２ｇ及びＨＣｌ ７ｍｌを加えてｐＨ１．２に調整し、これに水を添加して溶液の全体体積を１ｌに調整することによって製造した。人工腸液は０．２ｍｏｌ／ＬＫＨ２ＰＯ４２５０ｍｌ及び０．２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ１１８ｍｌを混合してｐＨ６．８に調整した後、これに水を添加して全体体積が１ｌになるようにして製造した。沈殿形成試験の結果を下記表１に示す。
【００４２】
【表１】
2006508104.tif 000003
【００４３】
表１に示したように、本発明のマイクロエマルション製剤は水性溶液と接触する際に沈殿を形成しないので、所望の吸収速度及び生体利用率の増加を達成できる。
【００４４】
試験例４：吸収試験
本発明の製剤に含有された薬物の生体利用率を調査するため、実施例１の製剤（試験製剤）及び対照製剤として市販の製剤（ブルフェン（登録商標）錠；サムイル製薬）を用いて生体内消化吸収試験を行った。
１４〜１５週齢のスプラーグ−ドーリ雄ラット（体重：２５０ｇ）６匹に飼料及び水を自由に摂取させながら、４日以上飼育した。その後、ラットに水のみを自由に摂取させながら、４８時間以上絶食させた。
【００４５】
ラットを各々３匹から構成される２個の群に分けて、試験または対照製剤をイブプロフェン２０ｍｇ／ｋｇに該当する量で経口投与した。投与の前、及び投与後、１５、３０、４５及び６０分、及び２、３、４及び６時間が経過した時に、各々採血した。内部標準溶液２００μｌ（メタノール中のプロピルパラベン１０μｇ／ｍｌ）及びメタノール２００μｌを血漿２００μｌに加えた後、混合物を振盪した。この混合物を３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してから上澄み液を取った後、０．２２μｍフィルターでろ過してＨＰＬＣを利用して次のように分析した。
−カラム：イネルトシルオ−ディーエス２（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
−移動相：０．１Ｍ酢酸ナトリウムを含む６５％アセトニトリル水溶液
−注入量：２０μｌ
−流速：１．０ｍｌ／分
−検出器：２２２ｎｍ
その結果を表２及び図３に示す。
【００４６】
【表２】
2006508104.tif 000004
【００４７】
前記表２及び図３に示したように、実施例１の本発明の製剤の生体利用率はブルフェン（登録商標）錠に比べて高いことが判明した。
図１ａ及び１ｂで示すように、本発明のマイクロエマルション製剤が対照製剤に比べてｐＨ変化に対してより安定な溶出速度を示すことを考慮すれば、本発明のマイクロエマルション濃縮液は生体液と接触する際、安定な乳化された薬物微細粒子を形成することによって、薬物の沈殿のようなｐＨによる乳化状態の変化なしに生体利用率を一定に維持できることが分かる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１ａ】実施例１の本発明のイブプロフェン製剤及び市販のイブプロフェン製剤（ブルフェン（登録商標）錠）の溶出速度を示す（図１ａ：人工胃液、図１ｂ：水）。
【図１ｂ】実施例１の本発明のイブプロフェン製剤及び市販のイブプロフェン製剤（ブルフェン（登録商標）錠）の溶出速度を示す（図１ａ：人工胃液、図１ｂ：水）。
【図２】実施例１のイブプロフェン製剤が水性溶液と接触する際に形成される乳化された微細粒子の粒度分布を示す。
【図３】実施例１の本発明のイブプロフェン製剤及び市販のイブプロフェン製剤（ブルフェン（登録商標）錠）の生体利用率を示す。
【図１ａ】
2006508104.tif 000005
【図１ｂ】
2006508104.tif 000006
【図２】
2006508104.tif 000007
【図３】
2006508104.tif 000008
【国際調査報告】
2006508104.tif 000009
2006508104.tif 000010