(57)【要約】本発明は、広範囲の各種薬物の生物学的利用能の改良のための、単独またはピペリンもしくはショウガ抽出物との組み合わせでの、生物学的強化物としてのキャラウェーの抽出物の使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的利用能の強化物としてのキャラウェーの抽出物及び／または生物学的活性分画の効果的な量と、任意に添加剤またはキャリヤーと一緒に、治療効果のある薬品とを含むことを特徴とする生物学的強化組成物。
【請求項２】
キャラウェーの水性抽出物または生物学的活性分画の効果的な量と、薬物、栄養補助食品、ビタミン、酸化防止剤、自然の薬草製品及び必須栄養素の生物学的利用能を強化するために有益な少なくとも１つの他の生物学的強化物とを含むことを特徴とする複合生物学的強化物。
【請求項３】
少なくとも１つの他の生物学的強化物は、ピペリン(piperine)と、ショウガ(Zingiber officinale)抽出物とから選択されることを特徴とする請求項２記載の複合生物学的強化物。
【請求項４】
キャラウェー抽出物、分画またはその混合物、ピペリン及び、治療効果に効果的な量の治療効果剤を含み、該治療効果剤は、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗結核剤、抗ライ剤、抗炎症剤または抗関節炎剤、心臓血管剤、抗ヒスタミン剤、中枢神経系の薬物、呼吸障害緩和薬、免疫抑制剤、抗潰瘍剤、栄養補助食品及び薬草公式(herbal formulations)からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項５】
用いられる生物学的強化物は、キャラウェーからの水性抽出物もしくは５０％アルコール抽出物またはその分画またはその混合物であることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。
【請求項６】
用いられる生物学的強化抽出物の効果的な服用量は、５乃至１００ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲であることを特徴とする請求項１または２記載の組成物。
【請求項７】
用いられるキャラウェーの活性分画の服用量は、１乃至５５ｍｇで変動することを特徴とする請求項１，２または４記載の組成物。
【請求項８】
抗生物質は、フルオロキノロン、マクロライド、セファロスポリン、ペニシリン及びアミノグリコサイドからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項９】
フルオロキノロンは、シプロフロキサシン、ｏ−フロキサシン及びノルフロキサシンからなる群から選択されることを特徴とする請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
マクロライドは、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びアジスロマイシンからなる群から選択されることを特徴とする請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
セファロスポリンは、セファドロキシル、セフトリアキソン、セフィキシム及びセフジニルからなる群から選択されることを特徴とする請求項８記載の組成物。
【請求項１２】
ペニシリンは、アモキシシリン及びクロキサシリンから選択されることを特徴とする請求項８記載の組成物。
【請求項１３】
アミノグリコサイドは、アミカシン及びカナマイシンから選択されることを特徴とする請求項８記載の組成物。
【請求項１４】
抗真菌剤は、フルコナゾン、アンホテリシンＢ及びケトコナゾールからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項１５】
抗癌剤は、メトトレキサート及び５−フルオロウラシルから選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項１６】
心臓血管剤は、リシノプリル、アテノロール及びプロプラノロールからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項１７】
抗ウイルス剤は、アシクロビル及びジドブジンから選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項１８】
用いられる中枢神経系の薬物は、ハロペリドールであることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項１９】
抗炎症剤または抗関節炎剤は、ニメスライド及びロフェコシブから選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項２０】
抗結核剤または抗ライ剤は、リファムピシン、ピラジンアミド、ダプソン、エチオナミド及びシクロセリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項２１】
抗ヒスタミン剤または呼吸障害剤は、サルブタモール、テオフィリン、ブロムヘキシン及びロラチジンからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項２２】
副腎皮質ホルモン剤は、プレドニソロン、デキサメタゾン及びベタメタゾンからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項２３】
免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ及びタクロリムスから選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項２４】
抗潰瘍剤は、ラニチジン、シメチジン及びオメプラゾールからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項２５】
薬草抽出物は、ティノスポラ(Tinospora cordifolia)、胡黄連(Picrorrhiza kurroa)、マルメロ(Aegles marmelos)、穿心蓮(Andrographis paniculata)、ミロバラン(Terminalia chebula)、インドのチョウセンニンジン(Withania somnifera)及びベガガ・ツボクサ(Centella asiatica)の抽出物からなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項２６】
栄養補助食品剤は、ビタミン、抗酸化剤、自然の薬草製品及び必須栄養素からなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項２７】
ビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ及び葉酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】
抗酸化剤は、ベータカロテン、シリマリン及びセレンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の組成物。
【請求項２９】
必須栄養素は、メチオニン、ロイシン、リシン、バリン、イソロイシン、亜鉛、カルシウム、グルコース、カリウム、銅及び鉄からなる群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の組成物。
【請求項３０】
組成物は、口、親、鼻、ネブライザーを含む吸入、直腸、膣及び経皮ルートにより投与可能であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３１】
抗生物質の服用量は、１０〜５５ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項３２】
抗真菌剤の服用量は、５０〜８０ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項３３】
用いられる抗癌剤の服用量は、５〜３０ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項３４】
心臓血管薬の服用量は、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項３５】
抗ウイルス剤の服用量は、１０〜５０ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項３６】
中枢神経系の薬物の服用量は０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項３７】
抗炎症剤または抗関節炎剤の服用量は、２〜１０ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項３８】
抗結核剤または抗ライ剤の服用量は、１０〜７５ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項３９】
抗ヒスタミン剤または呼吸障害剤の服用量は、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４０】
副腎皮質ホルモンの服用量は、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４１】
免疫抑制剤の服用量は、５〜１５ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４２】
抗潰瘍剤の服用量は、２〜４５ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４３】
ビタミンの服用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４４】
抗酸化剤の服用量は、５から１５ｍｇ／ｋｇまで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４５】
必須栄養素の服用量は、２０〜５５ｍｇ／ｋｇで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４６】
薬草抽出物の服用量は、１０ｍｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇまで変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４７】
抗生物質の生物学的利用能の強化は、５０〜１１０％であることを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４８】
抗真菌剤の生物学的利用能の強化は、５０〜８０％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項４９】
抗癌剤の生物学的利用能の強化は、７０〜９０％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５０】
心臓血管薬の生物学的利用能の強化は、６０〜１００％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５１】
抗ウイルス剤の生物学的利用能の強化は、７０〜９５％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５２】
中枢神経系の薬物の生物学的利用能の強化は、９０〜９５％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５３】
抗炎症剤の生物学的利用能の強化は、７０〜１００％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５４】
抗結核剤または抗ライ剤の生物学的利用能の強化は、４０乃至１１０％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５５】
抗ヒスタミン剤の生物学的利用能の強化は、７０〜８０％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５６】
副腎皮質ホルモン剤の生物学的利用能の強化は、６０〜８０％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５７】
免疫抑制剤の生物学的利用能の強化は、８０〜１００％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５８】
抗潰瘍剤の生物学的利用能の強化は、６０〜８０％の間で変動することを特徴とする請求項４記載の組成物。
【請求項５９】
キャラウェー抽出物もしくは分画またはその混合物、ショウガの抽出物及び、治療効果に効果的な量の治療効果剤を含み、該治療効果剤は、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗結核剤、抗ライ剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、心臓血管剤、抗ヒスタミン剤、呼吸障害緩和薬、免疫抑制剤、抗潰瘍剤、栄養補助食品、薬草公式及び同様の組成物からなる群から選択されることを特徴とする生物学的強化組成物。
【請求項６０】
一つまたはそれ以上の治療効果剤と、キャラウェー単独または任意に少なくとも１つの他の生物学的強化物と一緒の、水性抽出物または生物学的活性分画の効果的量とからなることを特徴とするキット。
【請求項６１】
生物学的強化剤としてのキャラウェー抽出物または分画の使用方法。
【請求項６２】
キャラウェー抽出物または分画が、ピペリンもしくはショウガ抽出物またはその混合物からなる群から選択される少なくとも一つの他の生物学的強化物と一緒に用いられることを特徴とする請求項６１記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的利用能及び／または生物学的効能の強化物−また、生物学的強化物またはＢＥと称せられるものの使用と、その製造方法とに関し、自然界の供給源からのその分離を含み、その化学的特性または特有のパターンで特徴付けられた形で、最終的生成物を得る。
【０００２】
本発明は、植物のキャラウェー（ヒメウイキョウ）からの活性な抽出物または分画の製造に指向され、その化学的特性、特有のパターンでの特徴付けと、薬物、自然生成物、本質的自然食品の生物学的利用能及び／または生物学的効能を強化するそのような生成物の使用方法とを含む。本発明は、ショウガ及び／またはピペリン（例えば、ブラック・ペッパー及びロング・ペッパー）の一部の極性及び非極性抽出物からなる複合生物学的強化物の製造に指向され、多くの分類の薬物、例えば、限定されるものではないが、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗癌剤、心臓血管、中枢神経系、抗炎症剤または抗関節炎剤、抗結核剤または抗ライ剤、抗ヒスタミン剤または呼吸障害、副腎皮質ホルモン、免疫抑制、抗潰瘍剤の生物学的利用能をかなり（５０〜１８０％）増加する。そのようなキャラウェーの抽出物及び／または分画は、ショウガ及び／またはピペリン（例えば、ブラック・ペッパー及びコショウ）があろうが無かろうが、その生物学的利用能または生物学的効能を強化する作用において、高度に選択的であることが見出された。
【背景技術】
【０００３】
〔発明の背景〕
（ａ）生物学的利用能に乏しく、（ｂ）長い期間で与えられ、（ｃ）毒性で高価である、多くの薬物の生物学的利用能を改良することには、大いなる興味と医学的必要とがある。生物学的利用能の程度は、血漿濃度と、その結果として起こる治療効果の有効性と、結果として経口的な薬物投与後に得られる服用量に関わる毒性の効果とに、直接影響するので、経口的な生物学的利用能を最大限に利用することは治療効果的に重要である。重大な副作用を導くかもしれない非常に大量の服用量が与えられるまで、服用量の大部分が血漿に到達しないか、またはその薬理学的効果を発揮しないので、生物学的利用能に乏しい薬物は、治療効果を得るために必要な容量以下にとどまっている。生物学的利用能における重大な改良は、特定の薬物の服用量または服用頻度を低くすることに帰着する。加うるに、相互主体的変化は、生物学的利用能の程度に相互に関係する。従って、低い経口的な生物学的利用能は、高度の変化と、低い血漿濃度の制御及び薬効学的効果とを導く。相互主体的変化は、特に、安全限界の狭い薬物に対する懸念がある。
【０００４】
不完全な経口的な生物学的利用能は、各種の原因を有する。前記原因は、低い分解性または低い水溶性、低い腸膜透過性、胃液または腸液での薬物の分解と、プレ−浸透性の(pre-systemic)腸の代謝または肝臓の代謝とを含む。この問題のいくらかを補う通常の操作は、初めに述べたように、服用量を増加することであるが、これには言うことをきかない(toxicity)患者の不服従という懸念がある。
【０００５】
多くの治療効果のある治療は、また、治療の経過のうちで、本質的な自然食品の喪失を伴う。本発明は、また、金属及びビタミンを含む各種自然食品の生物学的利用能または生物学的効能を増加することにより、栄養学的状態を改良する。本発明の生物学的強化物は、また、各種の理由のために、その血漿濃度に影響することなく、薬物の生物学的効能を強化する潜在能力を持っており、限定されるものではないが、あとで、本発明の「生物学的利用能または生物学的効能」の章で記述される。
〔関連する技術の記述〕
過去に、経口的な生物学的利用能を最大限に利用するために、（ａ）粒子径の低減（マイクロ化、ナノ化、その他）、（ｂ）多形または結晶の大きさ及び形状の選択、（ｃ）化学的変形、錯体化及び共溶媒または界面活性剤の使用としてのより低い可溶性の薬物の可溶化、（ｄ）作用の位置で目標に設定されたドラッグデリバリー、（ｅ）薬物の放出を持続するためのフィルムコーティングまたは重合体の基質(polymeric matrices)によるドラッグデリバリーの制御、（ｆ）プロドラッグの研究方法及び、（ｇ）リポソームを用いるマイクロカプセル化等の各種の研究方法が採用された。
【０００６】
しかしながら、アーユルベーダの文献からの糸口に基づいて、生物学的利用能に乏しい薬物を含む薬物の生物学的利用能を増加する新しい研究方法が、ジャム(Jammu)の地域研究所(RRL)で、既成概念化された。アーユルベーダ処方の約７０％の本質的部分として非常に頻繁に記録されているハーブ群の１つは「ツリカツ」であり、等しい比率の３種の刺激性物、即ち、ロング・ペッパー、ブラック・ペッパー及び乾燥ショウガからなる。コショウ（ピペリン）からの単一の大きなアルカロイド組成物は、生物学的利用能が効果を強化する原因であることが見出された。ショウガの役割は、吸収を促進するように腸の機能を規制することである。ピペリンの抗結核薬への影響は、広範に研究された。ピペリンと組み合わせることにより、リファムピシン(rifampicin)の服用量は約５０％低減することができる一方、この抗結核剤の治療効果を標準服用量（４５０ｍｇ）並に保持することが確認された。この知見に基づいて、いくつかの他の有名な植物が、活性を強化する生物学的利用能または生物学的効能について評価された。２〜３の植物、即ち、ショウガ、バキンの部分の極性及び非極性抽出物は、多くの分類の薬物、例えば、限定されるものではないが、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス剤、抗癌剤、心臓血管、中枢神経系、抗炎症剤または抗関節炎剤、抗結核剤または抗ライ剤、抗ヒスタミン剤または呼吸障害、副腎皮質ホルモン、免疫抑制、抗潰瘍剤の生物学的利用能をかなり（２５〜３００％）増加した。ピペリンがあろうが無かろうが、そのような抽出物は、作用を強化するその生物学的利用能または生物学的効用において、高度に選択的であることが見出された。
【０００７】
キャラウェーは、珍重される料理用のハーブであり、インドで広範に用いられている。ハーブは、広く多様な病気に対するアーユルベーダ及び他のインド式医薬システムの処方において、頻繁に言及が見出される。単一の植物がこれらの処方が採用されるそのような非常に多様な疾患のために生物学的活性を有することは、科学的な好奇心を残している。
〔キャラウェーの化学〕
キャラウェー・リンシード(Linn seed)は、ジラ(Jira)（ベンガル）、シャアジル(Shahjiru)（グジャラート）、カラジラ(Kala jira)、シアジラ(Shiajira)（ヒンディー）、シャラジラ(Shalajira)（マラータ(Mar.)）として知られている。キャラウェーは、一年生または二年生の無毛のハーブで、３０〜１００ｃｍの高さ、ヨーロッパ及び西アジア原産であり、ヒマチャルプラデシュに野生で成長するのが見られ、その芳香のある種子のために、北インドの丘陵及び平野と、南インドの丘陵で栽培されている。その種子は、料理の目的と、パン、ビスケット、ケーキ、キャンディー、チーズ、カレー、ピクルス、ソーセージ、肉製品、菓子類及びキュンメルタイプのリキュールの味付けとのためのスパイスとして、広く用いられる。それらはまた、コーディアルと、大麻のある種の調味料とにおいて、味付け要素として用いられる。医薬において、それらは、駆風剤、穏やかな胃腸剤、芳香剤及び利尿剤として用いられる。種子と精油（キャラウェー油）との両方は、鼓腸の疝痛及び胃攪乱に処方される。腰痛及びリューマチによる患者の苦痛に影響を及ぼす部分を、種子の蒸気に曝すことは、疾患からの苦痛を軽減する。果実のアルコール抽出物は、服用量に依存して抗痙攣性効果を示す。その水分は、小児科の医薬のためのビヒクルとしての使用を見出す。果実のヘキサン抽出物は、蚊(mosquito Culex pipiens Fatigans Wiedm)に対する優れた殺虫剤活性を持つことが見出された（非特許文献１〜１０参照）。乾燥された粉砕種子は、蒸気蒸留で、淡黄色乃至明褐色の、強い芳香臭を備える精油を与える。種子の油の成分は種子の成熟の程度に従って変化する。貯蔵することは、１年当たり、種子の油の成分の２．８パーセントまで影響を及ぼす。全インドの種子の試料は、５．８〜８．１パーセントのキャラウェー油を含んでいる。カルボン及びリモネンは、油の主成分であり、その匂い及び香味は、主にそれらに帰せられる。油中に存在する他の成分は、α−及びβ−ピネンと、ρ−シメンとである。上記成分に加えて、カンフェン、Δ３−カレン、ジヒドロカルボン、β−フェンチェン、ミルセン、α−及びβ−フェランドレン、サビネン、α−及びγ−テルピネン、α−ツヨン、テルピノレン、トリシクレン、ｄ−及びｌ−ジヒドロピノール、ｌ−ネオジヒドロカルベオール、ｌ−イソジヒドロカルベオール、カルベオール、ｄ−ジヒドロカルベオール、アセトアルデヒド、メチルアルコール、フルフラルがまた、ヨーロッパ・キャラウェー油から単離されている（非特許文献１１〜１７参照）。
【０００８】
キャラウェー油は、主に、いくつかの食品の味付けにキャラウェーの種子のように用いられ、駆風剤として医薬に用いられる。それは、スカンジナビア風「シュナップス」及びドイツ風「キュンメル」における主成分である。それは、うがい薬、練り歯磨きの香味、チューインガム、キャンディーと、味の悪い医薬品及び不快な殺虫剤のマスキング剤として採用される。アルコール及びひまし油との混合物において、疥癬の治療に用いられる。精油は、いくつかのバクテリア及び菌に対する穏やかな抗バクテリア性及び抗菌性を示す。脱カルボン化油(decarvonised oil)は、ジャスミンの基材(base)及びたばこの香料において、安価な石鹸を匂わせるために、市場で売られている（非特許文献１８〜２３参照）。
【０００９】
種子はまた、ケンフェロール、クェルセチン及びイソラムネチンの３−グルコサイド及び３−ガラクトサイドと、ヒドロカルボン（融点６２〜６３°）とを含む。５−メトキシ及び８−メトキシプソラレン、ステロール、ウンベリフェロン、スコポレチン及びヘルニアリンの存在もまた報告されている。油の脂肪酸組成は、パルミチン酸３．６％、オレイン酸６０．７％、リノール酸１９．６％及び、ペトロセリン酸１７．０％である（非特許文献２４〜２９参照）。
【００１０】
組成物に基づくショウガの根の抽出物が開示されているが、生物学的強化剤としてではない（特許文献１参照）。さらに、ピペリンはある種の薬物と一緒でのみ活性であることが示されるが、同一の治療効果の範疇において他の薬物と一緒では皆無または些末な効果を示す。例えば、抗結核剤及び抗ライ剤と共に、ピペリンは、それぞれダプソン及びリファムピンをかなりなレベル（ｐ，０．０１）からかなり高いレベル（＜０．００１）までの強化を示す。しかしながら、それは、イソニアジド、ピラジンアミド及びエタンブトールと一緒では皆無または些末な生物学的強化効果を有する。同様に、ピペリンは、トルブタミド、クロルプロパミドのような経口的な低血糖症薬のレベルを強化しない。
【特許文献１】米国特許５７４４１１６１号明細書
【非特許文献１】Marketing of Minor Spices in India, 1968, 119
【非特許文献２】Krishna & Badhwar, J. Sci. Industr. Res., 1952, 11A, suppl., 259
【非特許文献３】Sharma and Kapil, Loc. cit.
【非特許文献４】Embong et al J Pl Sci., 1977, 57, 543
【非特許文献５】I.P., 1966, 104
【非特許文献６】I PC., 55
【非特許文献７】Gharat, Pharmaceutist, 1958-59, 4(2), 21
【非特許文献８】Cappelletti et al., J. Ethnopharmacol, 1982, 6, 178
【非特許文献９】Forster et al, Planta Med, 1980, 40, 309
【非特許文献１０】Deshmukh et al, Pesticides, 1982, 16(12), 7
【非特許文献１１】Arctander, 124
【非特許文献１２】Dijkstra and Spekmann, loc. cit
【非特許文献１３】Atal & Sood, Indian J Pharm, 1967, 29, 42
【非特許文献１４】I.P., 1966, 105
【非特許文献１５】Padha et al Parfum u Kosmetik, 1969, 50, 296
【非特許文献１６】Chem Abstr. 1980, 93, 191892
【非特許文献１７】Salveson & Svendsen, Planta Med. 1976, 30, 93, Guenther, IV, 582
【非特許文献１８】IPC., 54
【非特許文献１９】Arctander, 125
【非特許文献２０】Chopra et al, 1958, 92
【非特許文献２１】Chem Abstr, 1968, 68, 48218
【非特許文献２２】Narayan et al Indian Drugs, 1979-80, 17, 394
【非特許文献２３】El-keltawi et al, Herba pol, 1980, 26, 245
【非特許文献２４】Food technol Abstr., 1974, No.93, 470
【非特許文献２５】Harborne & Williams, Phytochemistry, 1972, 11, 1741
【非特許文献２６】Ceska et al., ibid, 1987, 26, 165
【非特許文献２７】Chakraborti, Trans Bose Res Inst, 1956-58, 21, 61
【非特許文献２８】Chem abstr., 1969, 71, 57561
【非特許文献２９】Hilditch & Williams, 287
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主目的は、少なくともキャラウェーの抽出物または分画を含む生物学的利用能強化組成物を提供することにある。
【００１２】
ブラック・ペッパー及びショウガのどちらかまたは両方の組成物と共に、キャラウェーの抽出物または分画を役立たせる生物学的利用能強化組成物を提供することが、本発明の他の目的である。
【００１３】
キャラウェー、ブラック・ペッパー及びショウガの抽出物の複合体である生物学的効能強化組成物を提供することが、本発明のさらに他の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明は、生物学的利用能強化物としてのキャラウェーの抽出物及び／または生物学的活性分画の効果的な量と、任意に添加剤またはキャリヤーと一緒に治療効果のある薬品とを含む生物学的強化組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、また、キャラウェーの水性抽出物または生物学的活性分画の効果的な量と、薬物、栄養補助食品、ビタミン、酸化防止剤、自然の薬草製品及び必須栄養素の生物学的利用能を強化するために有益な少なくとも１つの他の生物学的強化物とを含む複合生物学的強化物を提供する。
【００１６】
本発明の一態様において、少なくとも１つの他の生物学的強化物は、ピペリンと、ショウガ抽出物とから選択される。
【００１７】
本発明は、また、キャラウェー抽出物、分画またはその混合物、ピペリン及び、治療効果に効果的な量の治療効果剤を含み、該治療効果剤は、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗結核剤、抗ライ剤、抗炎症剤または抗関節炎剤、心臓血管剤、抗ヒスタミン剤、中枢神経系の薬物、呼吸障害緩和薬、免疫抑制剤、抗潰瘍剤、栄養補助食品及び薬草公式(herbal formulations)からなる群から選択される。
【００１８】
生物学的強化物は、好ましくは、キャラウェーからの水性抽出物もしくは５０％アルコール抽出物またはその分画またはその混合物として用いられる。用いられる生物学的強化抽出物の効果的な服用量は、５乃至１００ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲である。用いられるキャラウェーの活性分画の服用量は、１乃至５５ｍｇで変動する。
【００１９】
抗生物質は、フルオロキノロン、マクロライド、セファロスポリン、ペニシリン及びアミノグリコサイドからなる群から選択される。フルオロキノロンは、シプロフロキサシン、ｏ−フロキサシン及びノルフロキサシンからなる群から選択される。マクロライドは、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン及びアジスロマイシンからなる群から選択される。セファロスポリンは、セファドロキシル、セフトリアキソン、セフィキシム及びセフジニルからなる群から選択される。ペニシリンはアモキシシリン及びクロキサシリンから選択され、アミノグリコサイドはアミカシン及びカナマイシンから選択される。抗真菌剤は、フルコナゾン、アンホテリシンＢ及びケトコナゾールからなる群から選択される。抗癌剤は、メトトレキサート及び５−フルオロウラシルから選択される。心臓血管剤は、リシノプリル、アテノロール及びプロプラノロールからなる群から選択される。抗ウイルス剤は、アシクロビル及びジドブジンから選択される。用いられる中枢神経系の薬物は、ハロペリドールであってもよい。抗炎症剤または抗関節炎剤は、ニメスライド及びロフェコシブから選択される。抗結核剤または抗ライ剤は、リファムピシン、ピラジンアミド、ダプソン、エチオナミド及びシクロセリンからなる群から選択される。
【００２０】
抗ヒスタミン剤または呼吸障害剤は、サルブタモール、テオフィリン、ブロムヘキシン及びロラチジンからなる群から選択される。副腎皮質ホルモン剤は、プレドニソロン、デキサメタゾン及びベタメタゾンからなる群から選択される。免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ及びタクロリムスから選択される。抗潰瘍剤は、ラニチジン、シメチジン及びオメプラゾールからなる群から選択される。薬草抽出物は、ティノスポラ、胡黄連、マルメロ、穿心蓮、ミロバラン、インドのチョウセンニンジン及びベガガ・ツボクサの抽出物からなる群から選択される。栄養補助食品剤は、ビタミン、抗酸化剤、自然の薬草製品及び必須栄養素からなる群から選択される。
【００２１】
ビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ及び葉酸からなる群から選択される。抗酸化剤は、ベータカロテン、シリマリン及びセレンからなる群から選択される。必須栄養素は、メチオニン、ロイシン、リシン、バリン、イソロイシン、亜鉛、カルシウム、グルコース、カリウム、銅及び鉄からなる群から選択される。
【００２２】
組成物は、口、親、鼻、ネブライザーを含む吸入、直腸、膣及び経皮ルートにより投与可能である。抗生物質の服用量は１０〜５５ｍｇ／ｋｇで変動し、抗真菌剤の服用量は５０〜８０ｍｇ／ｋｇで変動し、用いられる抗癌剤の服用量は５〜３０ｍｇ／ｋｇで変動し、心臓血管薬の服用量は０．５〜１０ｍｇ／ｋｇで変動し、抗ウイルス剤の服用量は１０〜５０ｍｇ／ｋｇで変動し、中枢神経系の薬物の服用量は０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇで変動し、抗炎症剤または抗関節炎剤の服用量は２〜１０ｍｇ／ｋｇで変動し、抗結核剤または抗ライ剤の服用量は１０〜７５ｍｇ／ｋｇで変動し、抗ヒスタミン剤または呼吸障害剤の服用量は０．５〜３０ｍｇ／ｋｇで変動し、副腎皮質ホルモンの服用量は０．０５〜５ｍｇ／ｋｇで変動し、免疫抑制剤の服用量は５〜１５ｍｇ／ｋｇで変動する。抗潰瘍剤の服用量は２〜４５ｍｇ／ｋｇで変動する。ビタミンの服用量は０．１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇで変動する。抗酸化剤の服用量は５から１５ｍｇ／ｋｇで変動する。必須栄養素の服用量は２０〜５５ｍｇ／ｋｇで変動する。薬草抽出物の服用量は１０ｍｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇで変動する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
〔活性を強化する生物学的利用能または生物学的効能〕
本発明は、植物のキャラウェーからの抽出物及び／またはその分画の単離物、即ち、限定されるものではないが、人間または家畜(veterinary conditions)の、口または親、局所、吸入（ネブライザーを含む）、直腸、膣に投与される組成物で、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗結核剤、抗ライ剤、抗炎症剤または抗関節剤、心臓血管剤、抗ヒスタミン剤、呼吸障害緩和剤、免疫抑制剤、抗潰瘍剤、栄養補助食品のような治療効果の範疇に属する薬物のために、薬物の生物学的利用能及び／または生物学的効能強化物としてのその意図された用途によるその標準化物に関する。
【００２４】
本発明は、また、植物のキャラウェー及びピペリンからの抽出物及び／またはその分画を含む公式の調合剤、即ち、人間または家畜の、口または親、局所、吸入（ネブライザーを含む）、直腸、膣に投与される組成物で、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗結核剤、抗ライ剤、抗炎症剤または抗関節剤、心臓血管剤、抗ヒスタミン剤、呼吸障害緩和剤、免疫抑制剤、抗潰瘍剤、栄養補助食品のような治療効果の範疇に属する薬物のために、薬物の生物学的利用能及び／または生物学的効能強化物としてのその意図された用途によるその標準化物に関する。
【００２５】
本発明は、植物のキャラウェー及びショウガからの抽出物及び／またはその分画を含む公式の調合剤、即ち、人間または家畜の、口または親、局所、吸入（ネブライザーを含む）、直腸、膣に投与される組成物で、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗結核剤、抗ライ剤、抗炎症剤または抗関節剤、心臓血管剤、抗ヒスタミン剤、呼吸障害緩和剤、免疫抑制剤、抗潰瘍剤、栄養補助食品のような治療効果の範疇に属する薬物のために、薬物の生物学的利用能及び／または生物学的効能強化物としてのその意図された用途によるその標準化物に関する。生物学的利用能または生物学的効能強化物の本質は、植物から単離された何らかの抽出物、その分画または純粋な分子であってもよい。薬物は、上述のような治療効果の範疇から選択されてもよい。
【００２６】
植物からの抽出物または分画の調剤方法は、溶媒として、水、アルコール、水とアルコールとの混合物、ハロゲン化炭化水素、ケトン、その他を含んでもよい。植物はピペリンを含んでもよい。キャラウェー及び／またはショウガからの活性抽出物または分画を含み、ピペリンを含むかまたは含まない本発明の複合生物学的強化物は、透析またはモレキュラー・シーブまたは膜、その完全な特有のパターンの図表により後を辿られる各種クロマトグラフ技術及びまたは液−液もしくは固相抽出（ＨＰＬＣ／ＨＰＴＬＣ／ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）等の物理的技術を利用する。活性抽出物または分画を有する生物学的強化物の複合体は、単なる物理的混合を表現せず、公式の目的のための特殊な方法であり、粒子径の減少、選択的な極性溶媒の使用またはイオン性もしくは非イオン性界面活性剤の使用を含んでもよい。薬物、栄養補助食品、薬草薬物の治療効果の範疇から選択される薬物の公式または、生物学的強化物との組み合わせにおける公式は、投与のためのルート、即ち、口、親、鼻、ネブライザーを含む吸入、直腸、膣、皮膚、その他のために意図されてもよい。単独で、あるいはショウガの抽出物もしくは分画及び／またはピペリンとの組み合わせによるキャラウェーの抽出物または分画の生物学的強化効果は、限定されるものではないが、添付の実施例に示されるように選択的であり、生物学的利用能または生物学的効能及び薬物、栄養補助食品、薬草薬物または公式の全てを強化しない。
【００２７】
植物の抽出物または分画は、個別でも組み合わせでも、それが使用されることを意図される服用量で、それ自体の生物学的効果または毒物学的効果は全く示さない。
【００２８】
植物の一部分の、水、水−アルコール、ケトン、エーテル、ハロゲン化物の溶媒抽出物は、薬物及び栄養補助食品（必須アミノ酸、金属、抗酸化剤、ビタミン）及び薬草薬物の異なる治療効果の範疇で評価された。キャラウェー抽出物の生物学的利用能または生物学的効能強化（ＢＥ）活性は、公式において存在する薬物の絶対量が５ｍｇから１００ｍｇまでで安定であることが見出された。活性抽出物の副分画(sub-fraction)が、また、薬物と同一の範疇で評価された。ＢＥ活性に対応する分画の服用量は、１．０から５５ｍｇまでで変動する。親抽出物は、活性分画と同様に、薬物の異なる範疇でのそれぞれの組み合わせと同様に、個別に活性であることが見出された。
【００２９】
個々の抽出物またはその分画は、ショウガからの改良された生物学的強化製品との組み合わせにおいて、２０〜１１０％以上活性であることが見出された。効果は、ショウガにより変動する。ＢＥは、１０〜１５０ｍｇである。さらに、異なる組み合わせにおいて、キャラウェーからのそれらの分画と同様に両方の親抽出物は、ピペリンの存在下、２５〜９５％で変動する顕著な活性を示した。これらの公式におけるピペリンの量は、３〜１５ｍｇで変動する。抽出物またはその分画は、ショウガからのＢＥ及び／またはピペリンが存在してもしなくても、それらの生物学的利用能及び／または生物学的効能強化活性において、高度に選択的であることが見出された。これは、添付の実施例に例示されるように、それらの抽出物または分画から生じる生物学的利用能及び／または生物学的効能強化の程度から明らかである。
【００３０】
この選択パターンの理由は、次の理由の１つまたはそれ以上に起因すると考えられてもよい。（ａ）ＧＩＴから薬物の吸収を促進すること。（ｂ）肝臓または腸における薬物の生体内変化の速度を抑制または低減すること。（ｃ）全体的な薬物の要求量が実質的に低減されるような、ある意味での免疫システムを部分的に変更すること。（ｄ）マイコバクテリウム・チューバークロシス(mycobacterium tuberculosis)及び同様の他のもののようなマクロファージ内でそれらが持続物(persistors)となるところではどこでも、病原菌内への浸透または潜入(entry)を増加すること。
【００３１】
これは、結局、別の状況では活性薬物を入手できない場所の中で十分に安全である生物の強化された殺害を確実にする。（ｅ）薬物を拒否する、例えば、抗マラリア剤、抗癌剤及び抗微生物薬としばしば遭遇する流出メカニズム(efflux mechanisms)のような、病原菌または異常な組織の能力を抑制すること。（ｆ）ホストと病原菌との間の信号方法を部分的に変更し、病原菌に対する薬物の増加された入手可能性を確実にすること。（ｇ）病原菌の中でＤＮＡ、ＲＮＡ、その他のタンパク質のような受容体に薬物を縛り付けることを強化し、病原菌に対する抗生物質活性を強化することを導くその効果を高め、延長すること。（ｈ）上記もっともらしい作用形態に加えて、生物学的強化剤は、血液脳関門を越える栄養分及び薬物の輸送を促進するためにも有益であり、脳の感染症、癲癇及び他の中枢神経系の問題等の疾患の制御に非常に大きな助けとなることができる。
【００３２】
両立しないことではないが、本来、本発明は薬物のキャリアが仲介する侵入(carrier mediated entry of drugs)と、受動的拡散と、組織内の活性輸送経路とを強化し、栄養補助食品のような生理的物質の、その標的サイトへの輸送に責任を負う。作用のメカニズムに適用できるので、本発明の生成物は相乗作用及び／または付加的挙動に寄与する。そこで、この技術で記述される生成物の存在下、多くの薬物及び栄養補助食品は、一つまたはそれ以上のこれらのメカニズムの結果として、より生物学的に利用でき、あるいはより生物学的効能がある。
【００３３】
薬物及び栄養補助食品の生物学的利用能及び／または生物学的効能は、また、人間に重要であることに加えて、動物の健康にも適切である。従って、本発明は、また、家畜の調剤にも有益である。
【００３４】
各種抽出物の分画の方法は、以下の概要の叙述により与えられる。
【００３５】
【表１】
2006514962.tif 000002
【００３６】
【表２】
2006514962.tif 000003
【００３７】
【表３】
2006514962.tif 000004
【００３８】
以下の実施例は、好適態様のいくつかを例示するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００３９】
【表４】
2006514962.tif 000005
【００４０】
以下の表の全てにおいて、キャラウェーの生物学的強化物は、水もしくは５０％アルコール抽出物または第１の分画である。ショウガの生物学的強化物は、新鮮なショウガの５０％アルコール抽出物を意味する。生理学的強化物が単独で用いられるか組み合わせで用いられるかのどちらかで、服用量は変化しない状態を維持している。
【実施例１】
【００４１】
用いられる生物学的強化物の量は、以下に与えられる。
ｉ．キャラウェーからのもの。抽出物３０ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）。第１の分画１５ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）。
ｉｉ．ピペリン８ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）。
ｉｉｉ．ショウガ３５ｍｇ／ｋｇ体重（ラット）。
【００４２】
用いた薬物は、リファムピシン（４０ｍｇ／ｋｇ）であった。薬物は単独または生物学的強化剤との組み合わせで、以下に与えられるように、ラットに投与された。
【００４３】
第１群：コントロール
第２群：リファムピシン単独
第３群：生物学的強化剤単独
第４群：キャラウェーの生物学的強化剤と共にリファムピシン
所定の期間（０〜２４時間）で、コントロールまたは処理された動物からの採血した（全１４回）。リファムピシンは、ジクロロメタンを用いて血液（血漿）から抽出した。試料中のリファムピシンの濃度は、ＨＰＬＣ（型式：シマヅ１０８０ＢＰ）、ＰＤＡ検出器を用いて決定した。移動相は、４０：６０の比のリン酸緩衝液：アセトニトリルで、１．０ｍｌ／分の流速であった。
【実施例２】
【００４４】
各種薬物について、上記実施例１と同一の方法が取られた。詳細を以下の表に示す。
（ｉ）抗酸化剤
【００４５】
【表５】
2006514962.tif 000006
【００４６】
【表６】
2006514962.tif 000007
【００４７】
【表７】
2006514962.tif 000008
【００４８】
【表８】
2006514962.tif 000009
【００４９】
【表９】
2006514962.tif 000010
【００５０】
（ｉｉ）抗真菌剤
【００５１】
【表１０】
2006514962.tif 000011
【００５２】
（ｉｉｉ）抗癌剤
【００５３】
【表１１】
2006514962.tif 000012
【００５４】
（ｉｖ）心臓血管剤
【００５５】
【表１２】
2006514962.tif 000013
【００５６】
（ｖ）抗ウイルス剤
【００５７】
【表１３】
2006514962.tif 000014
【００５８】
（ｖｉ)中枢神経系の薬物
【００５９】
【表１４】
2006514962.tif 000015
【００６０】
（ｖｉｉ）抗炎症剤または抗関節炎剤
【００６１】
【表１５】
2006514962.tif 000016
【００６２】
（ｖｉｉｉ）抗結核剤または抗ライ剤
【００６３】
【表１６】
2006514962.tif 000017
【００６４】
（ｉｘ）抗ヒスタミン剤または呼吸障害剤
【００６５】
【表１７】
2006514962.tif 000018
【００６６】
（ｘ）副腎皮質ホルモン剤
【００６７】
【表１８】
2006514962.tif 000019
【００６８】
（ｘｉ）免疫抑制剤
【００６９】
【表１９】
2006514962.tif 000020
【００７０】
（ｘｉｉ）抗潰瘍剤
【００７１】
【表２０】
2006514962.tif 000021
【００７２】
Ｄ．薬草公式
【００７３】
【表２１】
2006514962.tif 000022
【００７４】
Ｅ．栄養補助食品
【００７５】
【表２２】
2006514962.tif 000023
【国際調査報告】
2006514962.tif 000024
2006514962.tif 000025