(57)【要約】この発明は、肥満症の治療、従って肥満関連疾患及び症状、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、特に２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病））、糖尿病性微小血管疾患、耐糖能異常、異常脂質血症、冠状動脈性心臓病、胆嚢疾患、変形性関節症及び子宮内膜、乳房、前立腺及び大腸癌等の様々な癌及び若年死亡のリスク、並びに症状がミトコンドリアの呼吸の増大によって改善される疾病や疾患等の他の症状の治療に使用することを更に興味あるものにする広い安全な範囲を有する化学的脱共役剤に関する。
2006514101.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
かつ
Ｙ１はＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは２であるか、
あるいは
Ｙ１はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは３であり、
かつ
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンを用いて上式から計算した傾きの値より少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための使用。
【請求項２】
式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
かつ
Ｙ１はＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは２であるか、
あるいは
Ｙ１はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは３であり、
かつ
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンを用いて上式から計算した傾きの値より少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者においてミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための使用。
【請求項３】
式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)＝Ｘｎ
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
かつ
Ｙ１はＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは２であるか、
あるいは
Ｙ１はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは３であり、
かつ
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンを用いて上式から計算した傾きの値より少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者においてミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製のための使用。
【請求項４】
治療されるべき症状が、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、異常脂質血症、冠状動脈性心臓病、胆嚢疾患、変形性関節症、及び子宮内膜、乳房、前立腺及び大腸癌等の癌、又は体重減少維持から選択される症状である、請求項２又は３に記載の使用。
【請求項５】
症状が肥満症である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
疾患が２型糖尿病である、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
治療を必要とする患者が肥満である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
疾患が異常脂質血症である、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
治療を必要とする患者が肥満である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)＝Ｘｎ
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
かつ
Ｙ１はＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは２であるか、
あるいは
Ｙ１はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは３であり、
かつ
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンを用いて上式から計算した傾きの値より少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、反応性酸化種を減少させるための使用。
【請求項１１】
式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
かつ
Ｙ１はＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは２であるか、
あるいは
Ｙ１はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは３であり、
かつ
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンを用いて上式から計算した傾きの値より少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者において反応性酸化種の減少から利益を受ける症状を治療するための使用。
【請求項１２】
式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
かつ
Ｙ１はＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは２であるか、
あるいは
Ｙ１はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
Ｘは３であり、
かつ
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンを用いて上式から計算した傾きの値より少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者において反応性酸化種の減少から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製のための使用。  
【請求項１３】
治療されるべき症状が、加齢過程、心臓組織の損傷、内皮細胞の損傷、神経細胞組織の損傷、アルツハイマー病、癌、白内障、網膜の糖尿病性微小血管疾患、腎糸球体及び末梢神経細胞アポトーシスである、請求項１１又は１２に記載の使用。
【請求項１４】
化合物が明細書に記載のアッセイ（ＩＩ）に定義された化学的脱共役剤である、請求項１ないし１３の何れか一項に記載の使用。
【請求項１５】
化合物がカチオンである、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１６】
化合物が一般式（Ｉ）
2006514101.tif 000150
（上式中、
2006514101.tif 000151
はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ３２、-ＣＯＲ３２、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ３３、-Ｃ(Ｒ３３)(Ｒ３４)、-ＳＯＲ３２、-ＳＯ２Ｒ３２、又はハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ３２、-ＣＯＲ３２、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ３３、-ＣＨ(Ｒ３３)(Ｒ３４)、-ＳＯＲ３２、-ＳＯ２Ｒ３２から選択される１ないし５の置換基で置換されたアリールであり、ここで、
Ｒ３２は水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３３及びＲ３４は互いに独立してハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ３５、-ＣＯＲ３５、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＲ３５、-ＳＯ２Ｒ３５であり、ここで
Ｒ３５は水素又はアルキルであり；
ヒドロキシル基が結合している炭素原子に隣接した炭素原子に結合しており；
Ｒ２は、Ｃ(Ｘ)３、-ＮＯ２、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、又はアリールであり、ここで
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、又はアリールであり；
又は
Ｒ２及びＲ３は、共同してジラジカル
2006514101.tif 000152
の一つを形成し、ここで、
Ｒ３６及びＲ３７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ(Ｘ)３、ニトロ、シアノ、アルキル、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアリールであり、ここで
Ｘはハロゲンであり；
ここで、２つの連結原子は隣接する炭素原子に結合しており；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ(Ｘ)３、ニトロ、シアノ、アルキル、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアリールである）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１７】
化合物が、
４-メトキシ-２-ニトロフェノール、
４-ヒドロキシ-３-ニトロアセトフェノン、又は
７-ヒドロキシ-４-メチル-８-ニトロ-クロメン-２-オン
である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
化合物が、一般式（ＩＩ）
2006514101.tif 000153
（上式中、Ａ１は
2006514101.tif 000154
であり、ここで
2006514101.tif 000155
はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３８は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４２、-ＣＯＲ４２、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＲ４２、又は-ＳＯ２Ｒ４２であり、ここで、
Ｒ４２は水素又はアルキルであり；
ヒドロキシル基が結合している炭素原子に隣接した炭素原子に結合しており；
Ｒ３９、Ｒ４０及びＲ４１は互いに独立して水素、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、又はアリールであり；
Ｒ５は水素又はアルキルであり；
ｎは０から１０の整数である）
のもの又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項１９】
化合物は、４,４-ビス-(４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニル)-吉草酸である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
化合物が、一般式（ＩＩＩ）
2006514101.tif 000156
（上式中、
Ｒ６は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４３、-ＣＯＲ４３、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ４４、-Ｃ(Ｒ４４)(Ｒ４５)、-ＳＯＲ４３、-ＳＯ２Ｒ４３、又はハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４３、-ＣＯＲ４３、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ４４、-ＣＨ(Ｒ４４)(Ｒ４５)、-ＳＯＲ４３、-ＳＯ２Ｒ４３から選択される１ないし５の置換基で置換されたアリールであり、ここで、
Ｒ４３は水素又はアルキルであり；
Ｒ４４及びＲ４５は互いに独立してハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４６、-ＣＯＲ４６、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＲ４６、-ＳＯ２Ｒ４６であり、ここで
Ｒ４６は水素、アルキル又はアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-であり；
Ｒ８及びＲ９は互いに独立して、水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、又はアリールであり；
又は
Ｒ７及びＲ８は、共同してジラジカル
2006514101.tif 000157
を形成し、ここで、Ｒ４７及びＲ４８は互いに独立して水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-であり、
ここで２価の原子は隣接する炭素原子に結合しており；
Ｒ９は水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、又はアルキル-Ｃ(Ｏ)-である）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項２１】
化合物が、一般式（ＩＶ）
2006514101.tif 000158
（上式中、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アルキル-Ｓ-、Ｒ４９ＳＯy-、Ｒ４９-Ｏ-、Ｎ(Ｒ５０)(Ｒ５１)-、アルキル、ハロゲン、又はアリール-Ｓ-であり、ここで、
ｙは１又は２の整数であり；
Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は互いに独立して水素又はアルキルであり；
ここでＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも一つは水素とは異なり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はアルキル、アリール、アリール-Ｓ-、又はヘテロアリールで、ハロゲンで置換されていてもよいものであり；
又は
Ｒ１３及びＲ１４は共同して、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル-Ｏ-、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい縮合芳香環系をベンゼン環と共に形成する共役アルケニレンを形成し；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
又は
Ｒ１４及びＲ１５は共同して、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル-Ｏ-、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい縮合芳香環系をベンゼン環と共に形成する共役アルケニレンを形成し；
Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１８は水素である）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項２２】
化合物は、
tert-ブチル-５-クロロ-Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロフェニル)-２-ヒドロキシ-６-メチルベンズアミド、
Ｎ-１-[４-シアノ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-３,５-ジ(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-シアノフェニル)ベンズアミド、
２'-クロロ-１-ヒドロキシ-４'-ニトロ-２-ナフタニリド、
Ｎ-(２-クロロ-４-ブロモフェニル)-５-ブロモサリチルアニリド、
Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロフェニル)-３-tert-ブチル-６-メチルサリチルアニリド、
３,６-ジニトロカルバゾール、又は
Ｎ-(３-シアノ-４-フェニルスルファニル-フェニル)-３-トリフルオロメチル-ベンズアミド
である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
化合物が、一般式（Ｖ）
2006514101.tif 000159
（上式中、Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立してアルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項２４】
化合物が、
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリフェニルホスホニウム、
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリシクロヘキシルホスホニウム
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリブチルホスホニウム、又は
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリオクチルホスホニウム
である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
化合物が、一般式（ＶＩ）
2006514101.tif 000160
（上式中、
Ｒ２４及びＲ２５は互いに独立してアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｘは、=Ｃ(Ｒ５２)-であり、ここで、
Ｒ５２は水素、シアノ、ニトロ、アルキル-Ｓ(Ｏ)２-、テトラゾール、アルキル-Ｓ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、ハロゲン、ハロアルキル、(Ｒ５３)２-Ｎ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-Ｒ５３)２、アリール、ヘテロアリールであり、ここで上記アリール及びヘテロアリールはニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ５３、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｒ５３、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ-(Ｒ５３)２、-Ｓ(Ｏ)２-Ｏ-Ｒ５３、-Ｓ(Ｏ)-Ｒ５３、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ５３、-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ-(Ｒ５３)２、又は-Ｏ-Ｒ５３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ５３は水素、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はフェニルであり；
Ｒ２６はシアノ、ニトロ、Ｒ５４-Ｓ(Ｏ)２-、テトラゾール、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、ハロアルキル、-Ｓ(Ｏ)-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２Ｏ-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ-(Ｒ５４)２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ５４)２であり、ここで
Ｒ５４は水素、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はフェニルであり；
又は
Ｘは=Ｎ-であり、
Ｒ２６はシアノ、ニトロ、Ｒ５４-Ｓ(Ｏ)２-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、又は
2006514101.tif 000161
であり、ここで、
Ｒ５４は、水素、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はフェニルであり；
Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立してシアノ、ニトロ、Ｒ５７-Ｓ(Ｏ)２-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、
Ｒ５７は水素、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はフェニルである）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項２６】
化合物は、
２-シアノ-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-アクリル酸エチルエステル、
２-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロン酸ジエチルエステル、
２-アミノ-Ｓ-[(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジリドン)-アミノ]-ブタ-２-エンジニトリル、又は
２-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジリデン)-インダン-１,３-ジオン
である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
化合物が、一般式（ＶＩＩ）
2006514101.tif 000162
（上式中、
Ｒ２７は水素又はアルキル-Ｏ-ＣＨ２-であり；
Ｒ２８及びＲ２９は互いに独立して、水素、ハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、ジニトロビニル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり、
又は
Ｒ２８及びＲ２９は共同して、ハロゲン、Ｃ１−６-アルキル、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
かつ
Ｒ３０は、ハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、ジニトロビニル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ３１は、水素、ハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、ジニトロビニル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
又は
Ｒ３０及びＲ３１は共同して、ハロゲン、Ｃ１−６-アルキル、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成する）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである、請求項１ないし１４の何れか一項に記載の使用。
【請求項２８】
化合物が、
２-[[２-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-インドール-３-イル]メチレン]マロノニトリル、
２-(４-クロロフェニル)-インドール、
２,３-ジメチル-５-シアノ-７-エチルインドール、又は
４-ブロモ-２-(４-クロロフェニル)-１-エトキシメチル-５-トリフルオロメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
である、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、肥満症の治療、従って肥満関連疾患及び症状、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、特に２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病））、糖尿病性微小血管疾患、耐糖能異常、異常脂質血症、冠状動脈性心臓病、胆嚢疾患、変形性関節症及び子宮内膜、乳房、前立腺及び大腸癌等の様々な癌及び若年死亡のリスク、並びに症状がミトコンドリアの呼吸の増大によって改善される疾病や疾患等の他の症状の治療に使用することを更に興味あるものにする広い安全な範囲を有する化学的脱共役剤に関する。
【０００２】
発明の背景
肥満は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、異常脂質血症、冠状動脈性心臓病、及び変形性関節症及び様々な悪性腫瘍などの非常に一般的で多い疾患の発症に対する良く知られている危険因子である。肥満は運動性減少と生活の質の低下を通してかなりの問題を引き起こす。肥満の人々、したがってこれらの疾患の発生率は、工業世界全体で上昇している。
肥満という用語は脂肪組織の過剰を意味している。この文脈では、肥満は第一には、健康にリスクをもたらすあらゆる度合いの過剰な脂肪症と見るのが最も適している。正常な個体と肥満している個体との区分は、概算されているに過ぎないが、肥満によりもたらされる健康への危険はおそらく脂肪の増大に連続している。本発明の意味において、２５を越える肥満指数（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）÷身長（ｍ）の二乗）の個体が肥満とみなされることになる。
【０００３】
若干の肥満でさえも、若年死亡及び糖尿病、異常脂質血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患及びある種の癌に対する危険性を増加させる。工業化した西側世界では、肥満の一般化が、最近数十年の間に著しく拡大している。肥満の広い一般化及びその健康結果により、その予防と治療は、公衆衛生において高い優先順位であるべきである。
非常に多くの患者では実行できない運動、ダイエット及び食事制限を除くと、体重を効果的かつ許容可能に減少させる納得のいく治療法は現在は存在していない。しかしながら、上述の肥満に直接関連しているかなりの問題に鑑みてだけではなく、深刻で命にさえ関わる一般的な疾患における危険因子としての肥満の重要な作用のために、肥満症の予防及び／又は治療に有用な医薬化合物を見出すことは重要である。
【０００４】
エネルギー摂取量が消費量を上回ると、過剰なカロリーが主として脂肪組織に貯蔵され、この正味のプラス収支が持続すると、肥満が生じる。すなわち、体重バランスには２つの要素が存在し、何れかの側（摂取量又は消費量）の異常が肥満をもたらしうる。このプロセスはエネルギーを増加させるか（例えば運動によって）又はエネルギー摂取を減少させる（例えばダイエットによって）ことによって是正することができる。現在までに利用できる薬理学的治療法は、シブトラミン（セロトニン作動機序により作用、Abbott）及びオーリスタット（消化管からの脂肪摂取を低減、Roche Pharm）だけからなり、何れも体重を効果的に減少させるものでも許容可能に減少させるものでもない。従って、例えばエネルギー消費を増大させるかエネルギー摂取を減少させることによって、肥満症の予防及び／又は治療に有用である可能性のある医薬化合物が必要とされている。
【０００５】
エネルギー消費を増加させる一方法は代謝速度を増加させることによる。ミトコンドリアの酸化的リン酸化、グルコース代謝からのエネルギー及び遊離脂肪酸酸化がＡＤＰのＡＴＰへのリン酸化を推進するのに利用される。ＴＣＡサイクルで生成されるＮＡＤＨ及びＦＡＤＨ２が酸化されてそれぞれＮＡＤ＋及びＦＡＤに戻ると、プロトンがミトコンドリア基質から放出される。その結果生じるミトコンドリア内膜にわたるｐＨ勾配（基質ｐＨ〜８及び外側ｐＨ〜７）と電位（〜−１７０ｍＶ、内側負）が電気化学プロトン勾配を構成する。一単位のｐＨ差の作用は６１．５ｍＶの電位に相当するので、電気化学プロトン勾配がおよそ−２３０ｍＶのプロトン推進力を作用させ、これがミトコンドリアのＡＴＰ合成の推進力となる。
【０００６】
ＡＴＰ消費がこのようにして増加すると、ＡＴＰ合成を増大させ、従ってＡＴＰ合成に関与する酵素であるＡＴＰシンターゼを通してのプロトンの内向きへの流束を増加させることによって細胞が応答し、代謝速度が増加する。化学的脱共役剤は、膜を通してプロトンを輸送することができる化合物であり、プロトンがミトコンドリア内膜を通って輸送されると、ＡＴＰ合成が迂回される。（アルカリ性の）基質側でプロトンが放出され、脱プロトン化された脱共役剤が膜間空間に戻り、そこで別のプロトンを獲得する。脱共役剤（又はＡＴＰ合成）とその結果のプロトン輸送のサイクルが呼吸連鎖によるＮＡＤＨ及びＦＡＤＨ２の酸化の増大を通じてのプロトン放出を増大させる。従って、基質中のＮＡＤＨ濃度が低下する。ＮＡＤＨのフィードバックはＴＣＡサイクルの３つの工程を阻害するので（ＮＡＤＨがＴＣＡサイクルの主要な調節因子である）、ＴＣＡサイクルを通しての流束が増加する。よって、代謝速度が増加する。
【０００７】
従って、代謝速度を増加させることにより作用する化学的脱共役剤のような化合物は、肥満症の治療だけでなく、他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、特に２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病））、異常脂質血症、冠状動脈性心臓病、胆嚢疾患、変形性関節症及び子宮内膜、乳房、前立腺及び大腸癌等の様々な癌及び若年死亡のリスク、並びに症状がミトコンドリアの電位の減少によって改善される疾病や疾患を治療するのに有用であろう。
更に、化学的脱共役剤は加齢過程、心臓組織並びに神経細胞組織の損傷に関与していると思われる（De Grey等, Eur J. Biochem 269, 1995 ff(2002)）反応性酸化種（ＲＯＳ）を減少させうる。従って、ＲＯＳによって影響を受ける症状を、化学的脱共役剤による介入によって逆転させ又は停止させることがまた可能である。そのような症状の例には、網膜、腎糸球体及び末梢神経細胞における糖尿病性微小血管疾患が含まれる。
【０００８】
最良の既知の脱共役剤は２,４-ジニトロフェノール（ＤＮＰ）であり、これはヒト並びに動物においてエネルギー消費を増大させることが示されている。高用量での副作用には、呼吸増加、血管拡張、皮膚発疹、白内障、神経炎、それに死亡が含まれる。ＤＮＰで治療した最初の１０００００人のうち２人の死亡者が出たことと、致死量でありうる最低の用量は他の因子と併用して非常に狭い安全な範囲を与える基礎代謝率の５０％の所望される増加をもたらす平均用量の二倍にすぎなかったという事実は市場からＤＮＰを排除した。それ以来、肥満症の治療用の脱共役剤を開発し又は市販する試みは誰も行っていない。
ＤＮＰは最良の既知の脱共役剤であるが、多くの他の化合物が脱共役を誘導することが知られている。ＤＮＡ誘導体、例えば４,６-ジニトロ-ｏ-クレゾール（ビクトリア・イエロー）及び２,４-ジニトロ-１-ナフトール（マルチウス・イエロー）並びに構造的に関連のない化合物、例えば２,６-ジ-t-ブチル-４-(２',２'-ジシアノビニル)フェノール）（ＳＦ６８４７）（２-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジリデン)-マロノニトリルとしても知られている）、カルボニルシアニドｍ-クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）及びカルボニルシアニドｐトリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）（Miyoshi H等 Quantitative releationship between protenophoric and uncoupling activities of analogs of SF6847 (2,6-di-t-butyl-4-(2',2'-dicyanovinyl)phenol), Biochimica et Biophysica Acta 891, 293-299 (1987)）は脱共役剤である。
【０００９】
化学的脱共役剤の他のクラスはサリチルアニリド類であり、そのＳ-１３がこれまでに発見された中で最も強力な化合物である（Terada H等 Structural Requirements of Salicylanilides for Uncoupling Activity in Mitochondria Quantitative Analysis of Structure-Uncoupling Relationships, Biochimica et Biophysica Acta 936, 504-512 (1988)）。
Goto等, Chem. Pharm. Bull. 44(3), 547-551 (1996)はＬＰＬ活性化因子として使用される４-[(４-ブロモ-２-シアノフェニル)カルバモイル]-ベンジルホスホン酸ジエチルを記載している。
T. Shimokawa等, Drug Development Research 51(1), 43-48 (2000)はグルコース取り込み刺激剤として使用される５-クロロ-Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロフェニル)-２-ヒドロキシ-３-メチルベンズアミドを記載している。
Texas Pharmaceuticals Inc.の国際公開第００／０６１４３号は２,４-ジニトロフェノールのようなミトコンドリア脱共役剤を投与する工程を含む細胞内高熱症を誘発する方法に関する。
Bachynskyの米国特許第４６７３６９１号は肥満症を治療するための２,４-ジニトロフェノールの使用に関する。
【００１０】
発明の概要
本発明は、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための化学的脱共役剤の使用であって、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、糖尿病、特に２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存性糖尿病））、異常脂質血症、冠状動脈性心臓病、胆嚢疾患、変形性関節症及び子宮内膜、乳房、前立腺及び大腸癌等の様々な癌及び若年死亡のリスク、並びに症状が脱共役の飽和とそれによる代謝の増大のためにミトコンドリアの電位の低減によって改善される疾病や疾患等の他の症状の治療に有用なものとする許容可能な広い安全な範囲を有する化学的脱共役剤を提供する。
【００１１】
定義
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アルキル」なる用語は、例えば１から１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味し、Ｃ１−１２-アルキルとも標記される。典型的なアルキル基は１から８又は１から６の炭素原子を有するアルキル基で、それぞれＣ１−８-アルキル及びＣ１−６-アルキルとも標記される。典型的なＣ１−６-アルキル基には、これらに限られないが、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、４-メチルペンチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、１,１-ジメチルプロピル、１,２-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル（ネオペンチル）、１,２,２-トリメチルプロピルなどが含まれる一方、典型的なＣ１−８-アルキル基には、同じ基並びに７又は８の炭素原子を有するアルキル基、例えばヘプチル、オクチル、２,２-ジメチルヘキシル等々が含まれる。またここで使用される場合の「Ｃ１−６-アルキル」なる用語には、２級Ｃ３−６-アルキル及び３級Ｃ４−６-アルキルが含まれる。またここで使用される場合の「Ｃ１−８-アルキル」なる用語には、２級Ｃ３−８-アルキル及び３級Ｃ４−８-アルキルが含まれる。またここで使用される場合の「Ｃ１−１２-アルキル」なる用語には、２級Ｃ３−１２-アルキル及び３級Ｃ４−１２-アルキルが含まれる。
【００１２】
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アルケニレン」なる用語は、２から６の炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基、例えば、Ｃ(３−５)アルケニレンを意味する。典型的なＣ(３−５)アルケニレン基には、これらに限られないが、プロペン-１,３-ジイル、１,３ブタジエン-１,４-ジイルなどが含まれる。単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「共役アルケニレン」なる用語は連続する二重結合を有するアルケニレン、例えば１,３ブタジエン-１,４-ジイルを意味する。
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「シクロアルキル」なる用語は、３から１２の炭素原子を有する非芳香族炭素環の一価炭化水素基、例えば、Ｃ３−８-シクロアルキルを意味する。かかる環は場合によっては一又は複数の他のシクロアルキル環に縮合していてもよい。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００１３】
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アリール」なる用語は、炭素環芳香族環基又は少なくとも一の芳香族環を含む縮合芳香族環系基を意味する。典型的なアリール基には、限定されるものではないが、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれる。
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素又はイオウへテロ原子から選択される一又は複数のヘテロ原子を含む例えば７から１８員の原子を有する少なくとも一の複素芳香環を含む縮合芳香族環系基、又は例えば５から７員の原子を有する芳香環基を意味し、ここで、Ｎ-オキシド及びイオウモノオキシド及びイオウジオキシドが許容できる複素芳香族置換基であり、例えば、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル及びインダゾリルなどである。
【００１４】
「アリール」及び「ヘテロアリール」の例には、これらに限られないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、フルオレン、ナフチル(１-ナフチル、２-ナフチル)、アントラセニル(１-アントラセニル、２-アントラセニル、３-アントラセニル)、チエニル(２-チエニル、３-チエニル)、フラニル(２-フラニル、３-フラニル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル(１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル)、ピラゾリル(１-ピラゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル)、イミダゾリル(１-イミダゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、５-イミダゾリル)、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,３-トリアゾール-４-イル、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル)、オキサゾリル(２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(イソオキサゾ-３-イル、イソオキサゾ-４-イル、イソオキサゾ-５-イル)、イソチアゾリル(イソチアゾ-３-イル、イソチアゾ-４-イル、イソチアジ-５-イル)チアゾリル(２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル)、ピリジニル(２-ピリジニル、３-ピリジニル、４-ピリジニル)、ピリミジニル(２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５-ピリミジニル、６-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル)、キノリニル(２-キノリニル、３-キノリニル、４-キノリニル、５-キノリニル、６-キノリニル、７-キノリニル、８-キノリニル)、イソキノリニル(１-イソキノリニル、３-イソキノリニル、４-イソキノリニル、５-イソキノリニル、６-イソキノリニル、７-イソキノリニル、８-イソキノリニル)、ベンゾ[ｂ]フラニル(２-ベンゾ[ｂ]フラニル、３-ベンゾ[ｂ]フラニル、４-ベンゾ[ｂ]フラニル、５-ベンゾ[ｂ]フラニル、６-ベンゾ[ｂ]フラニル、７-ベンゾ[ｂ]フラニル)、２，３-ジヒドロベンゾ[ｂ]フラニル(２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、３-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、４-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、５-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、６-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、７-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル))、ベンゾ[ｂ]チオフェニル(ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル)、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェニル(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル)、インドリル(１-インドリル、２-インドリル、３-インドリル、４-インドリル、５-インドリル、６-インドリル、７-インドリル)、インダゾリル(１-インダゾリル、３-インダゾリル、４-インダゾリル、５-インダゾリル、６-インダゾリル、７-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル(���-ベンズイミダゾリル、２-ベンズイミダゾリル、４-ベンズイミダゾリル、５-ベンズイミダゾリル、６-ベンズイミダゾリル、７-ベンズイミダゾリル、８-ベンズイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(２-ベンゾオキサゾリル、３-ベンゾオキサゾリル、４-ベンゾオキサゾリル、５-ベンゾオキサゾリル、６-ベンゾオキサゾリル、７-ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(２-ベンゾチアゾリル、４-ベンゾチアゾリル、５-ベンゾチアゾリル、６-ベンゾチアゾリル、７-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(１-カルバゾリル、２-カルバゾリル、３-カルバゾリル、４-カルバゾリル)、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピニル(５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-１-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-２-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-３-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-４-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピニル(１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-１-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-２-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-３-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-４-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル)、ベンゾ[１,３]ジオキソール(２-ベンゾ[１,３]ジオキソール、４-ベンゾ[１,３]ジオキソール、５-ベンゾ[１,３]ジオキソール、６-ベンゾ[１,３]ジオキソール、７-ベンゾ[１,３]ジオキソール)、及びテトラゾリル(５-テトラゾリル、Ｎ-テトラゾリル)並びに上述の環系の部分的又は完全な飽和類似体が含まれる。
【００１５】
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「縮合芳香族環系」なる用語は、他の炭素環基に縮合した炭素環芳香族環基で、二つの基が共通の２の原子を有するものを意味する。典型的な縮合芳香族環系には、限定されるものではないが、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、インドール、及びイソインドールが含まれる。
Ｃｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃａ−ｂ-アルキル-のような基は、基の結合点が最後に記載した基の一部にあることを標記する。
ここで使用される場合、「場合によって」なる用語は、その後に記載される事象が、起こっても起こらなくてもよく、起こる事象と起こらない事象との両方を含むことを意味する。
ここで使用される場合、「置換されている」なる用語は、挙げられている一又は複数の置換基での置換を意味し、特に記載のない限り、複数回の置換が可能である。
上に定義した用語のあるものは与えられた構造式において一回を越えて生じる場合があり、そのような場合には各用語は互いに独立して定義されるものである。
【００１６】
「ニトロ」なる用語は-ＮＯ２基を意味する。
「シアノ」なる用語は-ＣＮ基を意味する。
「ハロゲン」なる用語は、-Ｃｌ、-Ｆ、-Ｂｒ又は-Ｉを意味する。
ここで使用される場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質(この場合は、本発明に係る化合物）と溶媒により生じる様々な化学量論比の複合体である。本発明の目的ではこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を邪魔してはならない。溶媒は、例示すると、水、エタノール又は酢酸であってよい。
ここで使用される場合、「プロドラッグ」なる用語には、生加水分解性アミド及び生加水分解性エステルが含まれ、またａ）このようなプロドラッグ中の生加水分解性官能基が本発明に係る化合物に包含されている化合物及びｂ）所定の官能基において生物学的に酸化又は還元されて、本発明に係る薬剤物質を生じうる化合物が包含される。これらの官能基の例には、これらに限られないが、１,４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１,４-ジヒドロピリジン、１,４-シクロヘキサジエン、tert-ブチルなどが含まれる。
【００１７】
ここで使用されるところの化合物の「治療的有効量」は、与えられた疾患とその合併症の臨床症状を治癒し、軽減し又は部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量は「治療的有効量」として定義される。各目的のための有効量は疾患又は傷害の重症度並びに患者の体重と一般的状態に依存する。適した用量の決定は常套的な実験を使用し、値のマトリックスを構築しマトリックス中の異なった点を試験することによりなすことができることが理解される。
ここで使用される「治療」及び「治療すること」なる用語は、疾病又は疾患のような症状と闘う目的ための患者の管理及びケアを意味する。該用語には、疾患、障害又は症状の進行の遅延化、症状及び合併症の緩和又は軽減、及び／又は疾患、障害又は症状の治癒又は除去並びに症状の予防のための、症状及び合併症を緩和又は軽減する活性化合物の投与など、患者が患っている所定の症状のためのあらゆる範囲の治療が含まれることが意図され、ここで予防とは、疾病、症状又は疾患と闘う目的で患者の管理と手当てをすることと理解され、徴候又は合併症の発症を防ぐための活性化合物の投与を含む。治療される患者は好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
ここで使用される「部分的化合物」なる用語はＦＣＣＰのそれの７５％未満、例えば７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満のアッセイＩで定義したＥｍａｘを持つ化合物を示すことを意図している。
【００１８】
発明の説明
本発明はミトコンドリアの呼吸を高める化学的脱共役剤の使用を提供し、その化学的脱共役剤は許容可能な広い安全な範囲を有している。
より詳細には、本発明は、アッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明は、アッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための使用を提供する。
【００１９】
本発明はまたアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノール（ＤＮＰ）のＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための使用を提供する。
【００２０】
化合物、ＦＣＣＰ及びＤＮＰのＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
本発明はまた式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
Ｙ１はＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
ＸはＹ１及びＹ２のどの濃度が使用されるかに応じて２又は３であり、
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて上式から計算した傾きの値に等しいか少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有している。
【００２１】
式は、Ｙ１がＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが２であり、またＹ１がＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが３であるようなものであると理解されなければならない。
式に使用される値は「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
更なる実施態様では、傾きはコンピュータソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）の使用によって計算される。
更なる実施態様では、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
から計算した傾きの値はアッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて計算した傾きの値よりも有意に少ない。
【００２２】
本発明はまたＦＣＣＰに対して計算したヒルの傾き以下であるここに記載のアッセイＩＶに記載のようにして計算したヒルの傾きｎを持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記ヒルの傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記ヒルの傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）においてＣＥｍａｘからＣＥｍａｘの１０倍の濃度で化合物によって引き起こされるグルコース利用の値がアッセイ（Ｉ）における化合物のＥｍａｘの値以下に有意にはならない化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、ミトコンドリアの呼吸を増大させるための使用を提供する。ＣＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
上述のようなミトコンドリアの呼吸の増大は、例えばアッセイ又は患者において、インビトロ又はインビボで起こりうる。
【００２３】
本発明はまたアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。
【００２４】
化合物、ＦＣＣＰ及びＤＮＰのＥｍａｘは上述のようにして計算される。
本発明はまた式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
Ｙ１はＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
ＸはＹ１及びＹ２のどの濃度が使用されるかに応じて２又は３であり、
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて上式から計算した傾きの値に等しいか少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有している。
【００２５】
式は、Ｙ１がＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが２であり、またＹ１がＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが３であるようなものであると理解されなければならない。
式に使用される値は「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
更なる実施態様では、傾きはコンピュータソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）の使用によって計算される。
更なる実施態様では、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
から計算した傾きの値はアッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて計算した傾きの値よりも有意に少ない。
【００２６】
本発明はまたＦＣＣＰに対して計算したヒルの傾き以下であるここに記載のアッセイＩＶに記載のようにして計算したヒルの傾きｎを持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記ヒルの傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記ヒルの傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）においてＣＥｍａｘからＣＥｍａｘの１０倍の濃度で化合物によって引き起こされるグルコース利用の値がアッセイ（Ｉ）における化合物のＥｍａｘの値以下に有意にはならない化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。ＣＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
【００２７】
本発明はまたアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。
【００２８】
化合物、ＦＣＣＰ及びＤＮＰのＥｍａｘは上述のようにして計算される。
本発明はまた式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
Ｙ１はＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
ＸはＹ１及びＹ２のどの濃度が使用されるかに応じて２又は３であり、
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて上式から計算した傾きの値に等しいか少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有している。
【００２９】
式は、Ｙ１がＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが２であり、またＹ１がＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが３であるようなものであると理解されなければならない。
式に使用される値は「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
更なる実施態様では、傾きはコンピュータソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）の使用によって計算される。
更なる実施態様では、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
から計算した傾きの値はアッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて計算した傾きの値よりも有意に少ない。
本発明はまたＦＣＣＰに対して計算したヒルの傾き以下であるここに記載のアッセイＩＶに記載のようにして計算したヒルの傾きｎを持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記ヒルの傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記ヒルの傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）においてＣＥｍａｘからＣＥｍａｘの１０倍の濃度で化合物によって引き起こされるグルコース利用の値がアッセイ（Ｉ）における化合物のＥｍａｘの値以下に有意にはならない化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者におけるミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。ＣＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
【００３０】
本発明はまたアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。
一実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。
一実施態様では、本発明はまたアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノール（ＤＮＰ）のＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。
一実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノール（ＤＮＰ）のＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。
【００３１】
化合物、ＦＣＣＰ及びＤＮＰのＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載されるようにして計算される。
一実施態様では、本発明は式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
Ｙ１はＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
ＸはＹ１及びＹ２のどの濃度が使用されるかに応じて２又は３であり、
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて上式から計算した傾きの値に等しいか少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有している。
【００３２】
式は、Ｙ１がＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが２であり、またＹ１がＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが３であるようなものであると理解されなければならない。
式に使用される値は「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
更なる実施態様では、傾きはコンピュータソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）の使用によって計算される。
更なる実施態様では、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
から計算した傾きの値はアッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて計算した傾きの値よりも有意に少ない。
本発明はまたＦＣＣＰに対して計算したヒルの傾き以下であるここに記載のアッセイＩＶに記載のようにして計算したヒルの傾きｎを持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記ヒルの傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記ヒルの傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有する。
一実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）においてＣＥｍａｘからＣＥｍａｘの１０倍の濃度で化合物によって引き起こされるグルコース利用の値がアッセイ（Ｉ）における化合物のＥｍａｘの値以下に有意にはならない化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。ＣＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
【００３３】
ミトコンドリアの呼吸の増大から利益を受ける症状であるとして上で言及される症状とは、代謝症候群、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧、肥満症、２型糖尿病、１型糖尿病、循環器病を含む糖尿病後期合併症、循環器疾患、脂質代謝の疾患、神経変性及び精神疾患、緑内障を含む眼圧の異常調節、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠状動脈性心臓病、胆嚢疾患、変形性関節症及び癌のような症状でありうる。
より詳細には、かかる症状には、代謝症候群、２型糖尿病（特に肥満の患者）、肥満の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、食事の高血糖、高インスリン血、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時糖異常（ＩＦＧ）、肝臓でのグルコース産生の増加、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、小児糖尿病、異常脂質血症（特に肥満患者）、糖尿病性異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、微量／マクロアルブミン尿、腎症、網膜症、ニューロパシー、糖尿病性潰瘍、循環器疾患、動脈硬化、冠動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、鬱血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、血行低下、勃起障害（男性又は女性）、筋障害、筋組織の消失、筋肉消耗、筋肉異化代謝、骨粗鬆症、線形成長低下、神経変性及び精神疾患、アルツハイマー病、神経細胞の死、認知機能障害、鬱病、不安症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、癲癇、化学物質中毒、眼圧疾患、細菌感染、マイコバクテリア感染が含まれる。本発明の内容では、癌は、血液の癌、例えば白血病、骨髄性白血病、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病のような形態、又は充実性腫瘍、例えば線維肉腫、小細胞又は非小細胞肺癌、胃、腸又は結腸直腸癌、前立腺、子宮内膜、卵巣又は乳癌、脳、頭部又は頚部癌、尿路の癌、例えば腎臓又は膀胱癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮及び膵臓癌を含むことが意図される。
【００３４】
他の実施態様では、本発明は本発明に係る化学的脱共役剤の体重減少を維持するための
使用に関する。
脱共役剤はまたβ細胞からのインスリン放出を減少させ、よってβ細胞に休止をもたらすのに有用である。β細胞の休止の誘導はβ細胞移植に関連して有用であり、β細胞の休止の誘導は糖尿病を防止するのに有用であることがまた記載されている。
患者は、ミトコンドリアの呼吸の増大から恩恵を受ける症状に罹っている任意の哺乳動物でありうる。そのような哺乳動物には、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、最も好ましくはヒトが含まれる。
肥満症の治療における本発明に係る化合物の使用は、ＤＮＰや狭い安全な範囲の他の化学的脱共役剤を用いての肥満の治療の場合に知られている皮膚の痒み、緑内障等の副作用を低減し又は除去する可能性が非常に高い。
【００３５】
本発明はまたアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、反応性酸素種の低減のための使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、反応性酸素種の低減のための使用を提供する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノール（ＤＮＰ）のＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、反応性酸素種の低減のための使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、反応性酸素種の低減のための使用を提供する。
【００３６】
化合物、ＦＣＣＰ及びＤＮＰのＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載されるようにして計算される。
本発明は、また、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
Ｙ１はＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
ＸはＹ１及びＹ２のどの濃度が使用されるかに応じて２又は３であり、
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて上式から計算した傾きの値に等しいか少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、反応性酸素種の低減のための使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有している。
【００３７】
式は、Ｙ１がＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが２であり、またＹ１がＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが３であるようなものであると理解されなければならない。
式に使用される値は「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
更なる実施態様では、傾きはコンピュータソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）の使用によって計算される。
更なる実施態様では、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
から計算した傾きの値はアッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて計算した傾きの値よりも有意に少ない。
本発明はまたＦＣＣＰに対して計算したヒルの傾き以下であるここに記載のアッセイＩＶに記載のようにして計算したヒルの傾きｎを持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、反応性酸素種の低減のための使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記ヒルの傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記ヒルの傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）においてＣＥｍａｘからＣＥｍａｘの１０倍の濃度で化合物によって引き起こされるグルコース利用の値がアッセイ（Ｉ）における化合物のＥｍａｘの値以下に有意にはならない化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、反応性酸素種の低減のための使用を提供する。ＣＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
上述のような反応性酸素種の低減は、例えばアッセイ又は患者において、インビトロ又はインビボで起こりうる。
【００３８】
本発明はまたアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。
【００３９】
化合物、ＦＣＣＰ及びＤＮＰのＥｍａｘは上述のようにして計算される。
本発明はまた式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
Ｙ１はＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
ＸはＹ１及びＹ２のどの濃度が使用されるかに応じて２又は３であり、
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて上式から計算した傾きの値に等しいか少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有している。
【００４０】
式は、Ｙ１がＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが２であり、またＹ１がＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが３であるようなものであると理解されなければならない。
式に使用される値は「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
更なる実施態様では、傾きはコンピュータソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）の使用によって計算される。
更なる実施態様では、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
から計算した傾きの値はアッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて計算した傾きの値よりも有意に少ない。
【００４１】
本発明はまたＦＣＣＰに対して計算したヒルの傾き以下であるここに記載のアッセイＩＶに記載のようにして計算したヒルの傾きｎを持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記ヒルの傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記ヒルの傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）においてＣＥｍａｘからＣＥｍａｘの１０倍の濃度で化合物によって引き起こされるグルコース利用の値がアッセイ（Ｉ）における化合物のＥｍａｘの値以下に有意にはならない化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための使用を提供する。ＣＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
【００４２】
本発明はまたアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。
更なる実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノールのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。
【００４３】
化合物、ＦＣＣＰ及びＤＮＰのＥｍａｘは上述のようにして計算される。
本発明はまた式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
Ｙ１はＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
ＸはＹ１及びＹ２のどの濃度が使用されるかに応じて２又は３であり、
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて上式から計算した傾きの値に等しいか少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有している。
【００４４】
式は、Ｙ１がＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが２であり、またＹ１がＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが３であるようなものであると理解されなければならない。
式に使用される値は「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
更なる実施態様では、傾きはコンピュータソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）の使用によって計算される。
更なる実施態様では、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
から計算した傾きの値はアッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて計算した傾きの値よりも有意に少ない。
本発明はまたＦＣＣＰに対して計算したヒルの傾き以下であるここに記載のアッセイＩＶに記載のようにして計算したヒルの傾きｎを持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記ヒルの傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記ヒルの傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有する。
本発明はまたアッセイ（Ｉ）においてＣＥｍａｘからＣＥｍａｘの１０倍の濃度で化合物によって引き起こされるグルコース利用の値がアッセイ（Ｉ）における化合物のＥｍａｘの値以下に有意にはならない化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの、治療を必要とする患者における反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療するための医薬組成物の調製における使用を提供する。ＣＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
【００４５】
本発明はまたアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。
一実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）でカルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾンのＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。
一実施態様では、本発明はまたアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノール（ＤＮＰ）のＥｍａｘの７５％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。
一実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）で２,４-ジニトロフェノール（ＤＮＰ）のＥｍａｘの７０％未満、例えば６５％未満、例えば６０％未満、例えば５５％未満、例えば５０％未満、例えば４５％未満、例えば４０％未満、例えば３５％未満、例えば３０％未満、例えば２５％未満、例えば２０％未満、例えば１５％未満、例えば１０％未満の明細書記載のアッセイ（Ｉ）のＥｍａｘを持つ化学的化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。
【００４６】
化合物、ＦＣＣＰ及びＤＮＰのＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載されるようにして計算される。
一実施態様では、本発明は式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
（ここで、
Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料を用いてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定された刺激度であり、
Ｙ１はＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度で、
Ｙ２は２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定された刺激度であり、
ＸはＹ１及びＹ２のどの濃度が使用されるかに応じて２又は３であり、
ｎは傾きである）
から計算した傾きが、アッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて上式から計算した傾きの値に等しいか少ない値である化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有している。
【００４７】
式は、Ｙ１がＥＣ５０／２の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は２ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが２であり、またＹ１がＥＣ５０／３の濃度で試験化合物を添加した刺激度である場合、Ｙ２は３ｘＥＣ５０の濃度で試験化合物を添加した刺激度で、かつＸが３であるようなものであると理解されなければならない。
式に使用される値は「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
更なる実施態様では、傾きはコンピュータソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）の使用によって計算される。
更なる実施態様では、式
Ｘｎ＝(Ｙ２−Ｙ０)／(Ｙ１−Ｙ０)
から計算した傾きの値はアッセイ（Ｉ）で試験化合物としてＦＣＣＰを用いて計算した傾きの値よりも有意に少ない。
本発明はまたＦＣＣＰに対して計算したヒルの傾き以下であるここに記載のアッセイＩＶに記載のようにして計算したヒルの傾きｎを持つ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。更なる実施態様では、上記化合物に対する上記ヒルの傾きは、ＦＣＣＰに対して計算した上記ヒルの傾きの値の９５％未満、例えば９０％未満、例えば８０％未満、例えば７０％未満、例えば５０％未満、例えば４０％未満、例えば２０％未満の値を有する。
一実施態様では、本発明はアッセイ（Ｉ）においてＣＥｍａｘからＣＥｍａｘの１０倍の濃度で化合物によって引き起こされるグルコース利用の値がアッセイ（Ｉ）における化合物のＥｍａｘの値以下に有意にはならない化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、反応性酸素種の低減から利益を受ける症状を治療する方法を提供する。ＣＥｍａｘは「アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）におけるグルコース利用」との見出しで以下に記載するようにして計算される。
【００４８】
反応性酸素種の低減から利益を得る症状として上で言及した症状は、加齢過程、心臓組織、内皮細胞の損傷、並びに神経細胞組織の損傷のような症状でありうる。
患者は、反応性酸素種の低減から恩恵を受ける症状に罹っている任意の哺乳動物でありうる。そのような哺乳動物には、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、最も好ましくはヒトが含まれる。
昆虫及び寄生虫と闘うために使用される多くの化合物、つまり殺虫剤、殺寄生虫薬は化学的脱共役剤であることはよく知られている。そのような化合物で治療された動物又はヒト又はそのような化合物にさらされた患者にしばしば観察される副作用の幾つかは、これらの化合物が安全な化学的脱共役剤ではないという事実によって引き起こされている場合があると推測される。よって、本発明に係る脱共役剤は化合物で治療され又は化合物にさらされた患者に対して危険性の少ない殺虫剤又は殺寄生虫薬として使用することができると思われる。
【００４９】
一実施態様では、使用される本発明の化合物は一般式（Ｉ）
2006514101.tif 000003
（上式中、
2006514101.tif 000004
はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ３２、-ＣＯＲ３２、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ３３、-Ｃ(Ｒ３３)(Ｒ３４)、-ＳＯＲ３２、-ＳＯ２Ｒ３２、又はハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ３２、-ＣＯＲ３２、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ３３、-ＣＨ(Ｒ３３)(Ｒ３４)、-ＳＯＲ３２、-ＳＯ２Ｒ３２から選択される１ないし５の置換基で置換されたアリールであり、ここで、
Ｒ３２は水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３３及びＲ３４は互いに独立してハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ３５、-ＣＯＲ３５、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＲ３５、-ＳＯ２Ｒ３５であり、ここで
Ｒ３５は水素又はアルキルであり；
ヒドロキシル基が結合している炭素原子に隣接した炭素原子に結合しており；
Ｒ２は、Ｃ(Ｘ)３、-ＮＯ２、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、又はアリールであり、ここで
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、又はアリールであり；
又は
Ｒ２及びＲ３は、共同してジラジカル
2006514101.tif 000005
の一つを形成し、ここで、
Ｒ３６及びＲ３７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ(Ｘ)３、ニトロ、シアノ、アルキル、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアリールであり、ここで
Ｘはハロゲンであり；
ここで、２つの連結原子は隣接する炭素原子に結合しており；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ(Ｘ)３、ニトロ、シアノ、アルキル、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアリールである）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００５０】
一実施態様では、
2006514101.tif 000006
はアリールであり、特に
2006514101.tif 000007
から選択されるアリールである。
特に挙げることができる実施態様は、
2006514101.tif 000008
が
2006514101.tif 000009
であるものである。
他の実施態様では、
2006514101.tif 000010
はヘテロアリールであり、特に
2006514101.tif 000011
から選択されるヘテロアリールである。
式Ｉの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ１は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ３２、-ＣＯＲ３２、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ３３、-ＣＨ(Ｒ３３)(Ｒ３４)、-ＳＯＲ３２、-ＳＯ２Ｒ３２であり、ここでＲ３２、Ｒ３３及びＲ３４は上述の通りである。特にＲ１はニトロを表しうる。特に、Ｒ３２は水素を表しうる。
【００５１】
式Ｉの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ３３及びＲ３４は互いに独立してハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＨ、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈを表す。
式Ｉの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ２は、Ｃ(Ｘ)３、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、又はアルキル-Ｃ(Ｏ)-を表し、ここでＸはハロゲンである。特に、Ｒ２は、アルキル、例えばＣ１−６-アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシル、特にメチルを表しうる。Ｒ２は、またアルキル-Ｏ-、例えばＣ１−６-アルキル-Ｏ-、例えばアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシル、特にメチルから選択されるものを表しうる。Ｒ２は、またアルキル-Ｃ(Ｏ)-、例えばＣ１−６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-、例えばアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシル、特にメチルから選択されるものを表しうる。Ｒ２は、またアルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、例えばＣ１−６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、例えばアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシル、特にメチルから選択されるものを表しうる。Ｒ２はまたＣ(Ｘ)３を表し、ここでＸはハロゲン、例えばクロロ又はフルオロである。Ｒ２及びＲ３は、共同してジラジカル
2006514101.tif 000012
を形成し、ここで、Ｒ３６及びＲ３７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ(Ｘ)３、ニトロ、シアノ、アルキル、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアリールであり、ここでＸはハロゲンである。特に、Ｒ３６及び／又はＲ３７は水素を表しうる。
【００５２】
式Ｉの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ２及びＲ３が共同してジラジカルを形成する実施態様を除いて、Ｒ３は水素を表しうる。
式Ｉの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ４は水素を表しうる。
特に、式Ｉの化合物は
４-メトキシ-２-ニトロフェノール、
４-ヒドロキシ-３-ニトロアセトフェノン、又は
７-ヒドロキシ-４-メチル-８-ニトロ-クロメン-２-オン
を含んでなるリストから選択することができる。
【００５３】
本発明の一実施態様では、化合物は、一般式（ＩＩ）
2006514101.tif 000013
（上式中、Ａ１は
2006514101.tif 000014
であり、ここで
2006514101.tif 000015
はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３８は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４２、-ＣＯＲ４２、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＲ４２、又は-ＳＯ２Ｒ４２であり、ここで、Ｒ４２は水素又はアルキルであり；Ｒ３８はヒドロキシル基が結合している炭素原子に隣接した炭素原子に結合しており；
Ｒ３９、Ｒ４０及びＲ４１は互いに独立して水素、アルキル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、又はアリールであり；
Ｒ５は水素又はアルキルであり；
ｎは０から１０の整数である）
のもの又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００５４】
式Ｉに関する発明の一実施態様では、
2006514101.tif 000016
はアリール、例えば
2006514101.tif 000017
であり、特に
2006514101.tif 000018
である。
式ＩＩの化合物に関する発明の他の実施態様では、
2006514101.tif 000019
はヘテロアリール、例えば
2006514101.tif 000020
を表す。
【００５５】
式ＩＩの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ３８は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＨ、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＨ、又は-ＳＯ２Ｈ、特にニトロを表しうる。
式ＩＩの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ３９、Ｒ４０及びＲ４１の少なくとも一つ、又は少なくとも二つ、又は全てが水素を表す。
式ＩＩの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、ｎは０から６の整数、例えば０から２の整数、例えば１又は２、特に１を表しうる。
特に、式ＩＩの化合物は、４,４-ビス-(４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニル)-吉草酸からなるリストから選択されうる。
【００５６】
本発明の一実施態様では、使用される化合物は、一般式（ＩＩＩ）
2006514101.tif 000021
（上式中、
Ｒ６は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４３、-ＣＯＲ４３、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ４４、-Ｃ(Ｒ４４)(Ｒ４５)、-ＳＯＲ４３、-ＳＯ２Ｒ４３、又はハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４３、-ＣＯＲ４３、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ４４、-ＣＨ(Ｒ４４)(Ｒ４５)、-ＳＯＲ４３、-ＳＯ２Ｒ４３から選択される１ないし５の置換基で置換されたアリールであり、ここで、Ｒ４３は水素又はアルキルであり；Ｒ４４及びＲ４５は互いに独立してハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４６、-ＣＯＲ４６、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＲ４６、-ＳＯ２Ｒ４６であり、ここでＲ４６は水素、アルキル又はアリールであり；
Ｒ７は、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-であり；Ｒ８及びＲ９は互いに独立して、水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、又はアリールであり；
又は
Ｒ７及びＲ８は、共同してジラジカル
2006514101.tif 000022
を形成し、ここで、Ｒ４７及びＲ４８は互いに独立して水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-であり、
ここで２価の原子は隣接する炭素原子に結合しており；
Ｒ９は水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、又はアルキル-Ｃ(Ｏ)-である）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００５７】
式ＩＩＩの化合物に関する本発明の一実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｒ４３、-ＣＯＲ４３、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＣＨ=ＣＨ-Ｒ４４、-ＣＨ(Ｒ４４)(Ｒ４５)、-ＳＯＲ４３、-ＳＯ２Ｒ４３を表す。特に、Ｒ４３は水素を表し得、又はＲ４４及びＲ４５は互いに独立してハロゲン、-ＣＨＯ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＨ、-ＳＯ３Ｈ、-ＣＣｌ３、-ＣＦ３、-ＮＯ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈを表しうる。
式ＩＩＩの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ６はシアノ又はニトロを表し得、特にニトロである。
式ＩＩＩの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ７は、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、又はアルキル-Ｃ(Ｏ)-を表しうる。特に、Ｒ７は、アルキル、例えばＣ１−６-アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、又は１,１-ジメチルプロピル、特にメチルを表しうる。特に、Ｒ７は、またアルキル-Ｏ-、例えばＣ１−６-アルキル-Ｏ-、例えばアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシル、特にメチルから選択されるものを表しうる。特に、Ｒ７は、またアルキル-Ｃ(Ｏ)-、例えばＣ１−６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-、例えばアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシル、特にメチルから選択されるものを表しうる。特に、Ｒ７は、またアルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、例えばＣ１−６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、例えばアルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシル、特にメチルから選択されるものを表しうる。Ｒ７及びＲ８は、共同してジラジカル
2006514101.tif 000023
を形成し得、ここで、Ｒ４７及びＲ４８は互いに独立して水素、アルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル-Ｏ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-である。特に、Ｒ４７及び／又はＲ４８は水素を表しうる。
式ＩＩＩの化合物に関する一実施態様では、Ｒ８は水素を表しうる。
式ＩＩＩの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ９は水素を表しうる。
【００５８】
本発明の一実施態様では、使用される化合物は、式（ＩＶ）
2006514101.tif 000024
（上式中、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アルキル-Ｓ-、ＳＯy-、Ｒ４９-Ｏ-、Ｎ(Ｒ５０)(Ｒ５１)-、アルキル、ハロゲン、又はアリール-Ｓ-であり、ここで、
ｙは１又は２の整数であり；
Ｒ４９、Ｒ５０及びＲ５１は互いに独立して水素又はアルキルであり；
ここでＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも一つは水素とは異なり；
かつ
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はアルキル、アリール、アリール-Ｓ-、又はヘテロアリールで、ハロゲンで置換されていてもよいものであり；
又は
Ｒ１３及びＲ１４は共同して、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル-Ｏ-、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい縮合芳香環系をベンゼン環と共に形成する共役アルケニレンを形成し；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
又は
Ｒ１４及びＲ１５は共同して、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル-Ｏ-、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい縮合芳香環系をベンゼン環と共に形成する共役アルケニレンを形成し；
Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１８は水素である）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである。特にＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも２つが水素とは異なる。特に、Ｒ１０はニトロを表す。
【００５９】
式ＩＶの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ１０はニトロを表しうる。特に化合物は式ＩＶａ
2006514101.tif 000025
（上式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は上述の通りである）のものでありうる。Ｒ１０はまたシアノを表すことができ、特に化合物は式ＩＶｂ
2006514101.tif 000026
（上式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は上述の通りである）のものでありうる。
式ＩＶの化合物に関連する上述の請求項の任意のものにおいて、Ｒ１１はハロゲン、例えばクロロを表すことができ、特に化合物は式ＩＶｃ
2006514101.tif 000027
（上式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は上述の通りである）のものでありうる。
【００６０】
他の実施態様では、式ＩＶの化合物は式ＩＶｄ
2006514101.tif 000028
（上式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は上述の通りであるが、但しＲ１０とＲ１１は水素とは異なる）のものでありうる。特に、Ｒ１０はニトロ又はシアノを表すことができる。特に、Ｒ１１はハロゲン、例えばクロロを表しうる。特に、Ｒ１２は水素を表しうる。
式ＩＶの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つ、例えば少なくとも二つは水素とは異なりうる。特に、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはヒドロキシである。特に、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはアルキル、例えば、Ｃ１−６-アルキル、例えばネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、１-メチルシクロペンチル、シクロプロイル、シクロブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、特にメチルを表しうる。特に、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはハロゲンで置換されたアルキル、例えばＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つ、例えば少なくとも二つはトリフルオロメチルである。特に、Ｒ１７は、アルキル、例えば、Ｃ１−６-アルキル、例えばネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、特にイソプロピル、tert-ブチル又はメチルである。特に、Ｒ１３はヒドロキシである。特に、Ｒ１４はアルキル、例えば、Ｃ１−６-アルキル、例えばネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、特にイソプロピル、tert-ブチル又はメチルである。特に、Ｒ１４はアリール-Ｓ-、例えばフェニル-Ｓ-である。特に、Ｒ１４はトリフルオロメチルである。特に、Ｒ１４及びＲ１６はトリフルオロメチルである。
【００６１】
式ＩＶの化合物に関連する他の実施態様において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも二つは水素とは異なりうる。特に、Ｒ１３及びＲ１４は共同して、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル-Ｏ-、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい縮合芳香環系をベンゼン環と共に形成する共役Ｃ３−５-アルケニレンを形成する。特に、Ｒ１３とＲ１４は共同して、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル-Ｏ-、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい
2006514101.tif 000029
を形成する。特に、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は全て水素である。特に、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つ、例えば少なくとも二つは水素と異なり、例えばＲ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはヒドロキシである。特に、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはアルキル、例えば、Ｃ１−６-アルキル、例えばネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、アリール又はヘテロアリールでハロゲンで置換されていてもよいものである。特に、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つ、例えば少なくとも二つは、ハロゲンで置換されたＣ１−６-アルキル、例えばトリフルオロメチルである。特に、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはメチルである。特に、Ｒ１７はアルキル、例えば、Ｃ１−６-アルキル、例えばネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、特にイソプロピル、tert-ブチル又はメチルである。特に、Ｒ１４及びＲ１５は、共同して、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル-Ｏ-、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい縮合芳香環系をベンゼン環と共に形成する共役Ｃ３−５-アルケニレンを形成し、その例には、Ｒ１４及びＲ１５は、ヒドロキシ、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル-Ｏ-、ニトロ、及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい
2006514101.tif 000030
を形成する化合物が含まれる。特に、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７は全て水素である。特に、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つ、例えば少なくとも二つは水素とは異なる。特に、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはヒドロキシルであるか、又はＲ１３、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはアルキル、例えばＣ１−６-アルキル、アリール又はヘテロアリールで、ハロゲンで置換されていてもよいものである。上記アルキルに含まれる特定の例は、ネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、又はハロゲンで置換されたＣ１−６-アルキル、例えばトリフルオロメチルである。特に、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも二つはトリフルオロメチルである。特に、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一つはメチルである。特に、Ｒ１７はアルキル、例えばＣ１−６-アルキル、例えばネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、特にイソプロピル、tert-ブチル又はメチルである。特に、Ｒ１３はヒドロキシである。
【００６２】
式ＩＶの化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は全て水素でありうる。
式ＩＶ２１の化合物に関連する上述の実施態様の任意のものにおいて、Ｒ１８は水素を表しうるか、又はＲ１８はアルキル、例えばＣ１−６-アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びヘキシル、特にメチルを表しうる。
式ＩＶに係る化合物の特定の例には、
tert-ブチル-５-クロロ-Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロフェニル)-２-ヒドロキシ-６-メチルベンズアミド、
Ｎ-１-[４-シアノ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-３,５-ジ(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
Ｎ-(４-シアノフェニル)ベンズアミド、
２'-クロロ-１-ヒドロキシ-４'-ニトロ-２-ナフタニリド、
Ｎ-(２-クロロ-４-ブロモフェニル)-５-ブロモサリチルアニリド、
Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロフェニル)-３-tert-ブチル-６-メチルサリチルアニリド、
３,６-ジニトロカルバゾール、又は
Ｎ-(３-シアノ-４-フェニルスルファニル-フェニル)-３-トリフルオロメチル-ベンズアミド
が含まれる。
【００６３】
本発明の一実施態様では、使用される化合物は、式（Ｖ）
2006514101.tif 000031
（上式中、Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立してアルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は互いに独立して、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
式Ｖの化合物に関連する一実施態様では、Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立してＣ１−６-アルキル、例えばネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、特にイソプロピル又はtert-ブチルである。
式Ｖの化合物に関連する本発明の上記実施態様の任意のものにおいて、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は互いに独立して、Ｃ１−１２-アルキル、Ｃ３−８-シクロアルキル、又はアリール、特にアリールを表しうる。特に、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の少なくとも一つ、例えば全てがフェニルである。Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はまた互いに独立してシクロアルキル、例えばＣ３−８-シクロアルキルを表しうる。特に、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の少なくとも一つ、例えば全てはシクロヘキシルを表す。Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はまた互いに独立してアルキル、例えばＣ１−１２-アルキル、例えばＣ１−８-アルキル、例えばＣ１−６-アルキルを表しうる。特に、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の少なくとも一つ、例えば全てはヘプチル又はオクチルを表す。
式Ｖに係る化合物の特定の例には、
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリフェニルホスホニウム、
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリシクロヘキシルホスホニウム
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリブチルホスホニウム、又は
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリオクチルホスホニウム
が含まれる。
【００６４】
本発明の一実施態様では、使用される化合物は、式（ＶＩ）
2006514101.tif 000032
（上式中、
Ｒ２４及びＲ２５は互いに独立してアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｘは、=Ｃ(Ｒ５２)-であり、ここで、
Ｒ５２は水素、シアノ、ニトロ、アルキル-Ｓ(Ｏ)２-、テトラゾール、アルキル-Ｓ-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、ハロゲン、ハロアルキル、(Ｒ５３)２-Ｎ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-Ｒ５３)２、アリール、ヘテロアリールであり、ここで上記アリール及びヘテロアリールはニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ５３、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｒ５３、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ-(Ｒ５３)２、-Ｓ(Ｏ)２-Ｏ-Ｒ５３、-Ｓ(Ｏ)-Ｒ５３、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ５３、-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ-(Ｒ５３)２、又は-Ｏ-Ｒ５３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで
Ｒ５３は水素、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はフェニルであり；
Ｒ２６はシアノ、ニトロ、Ｒ５４-Ｓ(Ｏ)２-、テトラゾール、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、ハロアルキル、-Ｓ(Ｏ)-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２Ｏ-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ-(Ｒ５４)２、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ５４)２であり、ここで
Ｒ５４は水素、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はフェニルであり；
又は
Ｘは=Ｎ-であり、
Ｒ２６はシアノ、ニトロ、Ｒ５４-Ｓ(Ｏ)２-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、又は
2006514101.tif 000033
であり、ここで、
Ｒ５４は、水素、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はフェニルであり；
Ｒ５５及びＲ５６は、互いに独立してシアノ、ニトロ、Ｒ５７-Ｓ(Ｏ)２-、アルキル-Ｃ(Ｏ)-、又はアルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-であり、
Ｒ５７は水素、又はハロゲンで置換されていてもよいアルキル又はフェニルである）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００６５】
式ＶＩの化合物に関する一実施態様では、Ｒ２４及びＲ２５は互いに独立してアルキル、例えばＣ１−６-アルキル、例えばネオペンチル、アダマンチル、tert-ブチル、イソプロピル、又は１,１-ジメチルプロピル、特にtert-ブチル、イソプロピル又はシクロアルキルを表す。Ｒ２４及びＲ２５はまた互いに独立してＣ３−８-シクロアルキルを表しうる。
式ＶＩの化合物の特定の例には、
２-シアノ-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-アクリル酸エチルエステル、
２-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロン酸ジエチルエステル、
２-アミノ-Ｓ-[(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジリドン)-アミノ]-ブタ-２-エンジニトリル、又は
２-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジリデン)-インダン-１,３-ジオン
が含まれる。
【００６６】
本発明の他の実施態様では、使用される化合物は、一般式（ＶＩＩ）
2006514101.tif 000034
（上式中、
Ｒ２７は水素又はアルキル-Ｏ-ＣＨ２-であり；
Ｒ２８及びＲ２９は互いに独立して、水素、ハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、ジニトロビニル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり、
又は
Ｒ２８及びＲ２９は共同して、ハロゲン、Ｃ１−６-アルキル、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
かつ
Ｒ３０は、ハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、ジニトロビニル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ３１は、水素、ハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、ジニトロビニル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり；
又は
Ｒ３０及びＲ３１は共同して、ハロゲン、Ｃ１−６-アルキル、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成する）
のものであるか、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグである。
【００６７】
式ＶＩＩの化合物に関する一実施態様では、Ｒ２７は水素又はＣ１−６-アルキル-Ｏ-ＣＨ２-、例えばＨ３Ｃ-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-である。特に、Ｒ２７は水素を表しうる。特に、Ｒ２７はＣ１−６-アルキル-Ｏ-ＣＨ２-を表しうる。
式ＶＩＩの化合物に関連する上記実施態様の任意のものにおいて、Ｒ２８及びＲ２９は互いに独立して水素、ハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、ジニトロビニル、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールを表しうる。特に、Ｒ２８及びＲ２９は互いに独立してハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６-アルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールを表しうる。特に、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一つはハロゲンで置換されたＣ１−６-アルキル、例えばトリフルオロメチルである。特に、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一つはＣ１−６-アルキル、例えばエチル又はメチルである。特に、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一つはハロゲン又はシアノである。特に、Ｒ２８及びＲ２９の少なくとも一つはアリール、例えばハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ２８及びＲ２９はまた共同して、ハロゲン、Ｃ１−６-アルキル、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成し、特に該ベンゼン環は未置換か置換されている。Ｒ３０及びＲ３１はまた共同して、ハロゲン、Ｃ１−６-アルキル、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を形成し、特に該ベンゼン環は置換か未置換である。Ｒ３０は、また、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールを表し得、特に置換基はハロゲンである。特に、Ｒ３０はアルキル、例えばハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６-アルキル、例えばメチル又はトリフルオロメチルである。Ｒ３０はまたアリール、例えば、ハロゲン、ジシアノビニル、シアノ、ニトロ、及びジニトロビニルからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルを表しうる。特に、Ｒ３１は水素、ジシアノビニル、シアノ、ジニトロビニル、又はアリール、例えばハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６-アルキルである。Ｒ３１の特定の例には水素、ジシアノビニル、シアノ、ジニトロビニル又はメチルが含まれる。
【００６８】
式ＶＩＩに係る化合物の特定の例には、
２-[[２-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-インドール-３-イル]メチレン]マロノニトリル、
２-(４-クロロフェニル)-インドール、
２,３-ジメチル-５-シアノ-７-エチルインドール、又は
４-ブロモ-２-(４-クロロフェニル)-１-エトキシメチル-５-トリフルオロメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル
が含まれる。
一実施態様では、本発明は式Ｉ−ＶＩＩの任意のものに係る化合物を提供する。
本発明に係る使用又は方法では、化合物はまた任意の好適な比率で一又は複数の更なる活性物質と組み合わせて投与することができる。そのような更なる活性剤は、抗糖尿病薬、抗脂質血症薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、及び糖尿病により生じるか、それに伴う合併症を治療するための薬剤から選択することができる。
【００６９】
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、出典明示によりここに取り込まれる国際公開第９８／０８８７１号（ノボ・ノルディスク・エー／エス）に開示されているものなどのＧＬＰ-１（グルカゴン様ペプチド-１）誘導体、並びに経口活性な低血糖薬が含まれる。
適切な経口活性な低血糖薬には、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン増感剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β細胞のＡＴＰ依存カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば出典明示によりここに取り込まれる国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（ノボ・ノルディスク・エー／エス）に開示されているものなどのカリウムチャンネルオープナー、オルミチグリニドなどのカリウムチャンネルオープナー、ナテグリニド又はＢＴＳ-６７５８２などのカリウムチャンネルブロッカー、全てが出典明示によりここに取り込まれる国際公開第９９／０１４２３号及び国際公開第００／３９０８８号（ノボ・ノルディスク・エー／エス及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）に開示されているものなどのグルカゴンアンタゴニスト、出典明示によりここに取り込まれる国際公開第００／４２０２６号（ノボ・ノルディスク・エー／エス及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）に開示されているものなどのＧＬＰ-１アゴニスト、ＤＰＰ-ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子、例えばホフマン・ラ・ロシュの国際公開第０２／０８２０９号に記載されたもの、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＧＳＫ-３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３）阻害剤、抗高脂質血症薬及び抗脂質血薬などの脂質代謝を調節する化合物、食物摂取を低下させる化合物及びＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）及びＡＬＲＴ-２６８、ＬＧ-１２６８又はＬＧ-１０６９などのＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニストが含まれる。
【００７０】
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、インスリン又はインスリン類似体と組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド又はグリブリドと組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニド／ナテグリニドと組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、チアゾリジンジオンインスリン増感剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ-０１１／ＣＩ-１０３７もしくはＴ１７４又は出典明示によりここに取り込まれる国際公開第９７／４１０９７号（ＤＲＦ-２３４４）、国際公開第９７／４１１１９号、国際公開第９７／４１１２０号、国際公開第００／４１１２１号及び国際公開第９８／４５２９２号（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示されている化合物と組み合わせて投与されうる。
【００７１】
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、インスリン増感剤、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ-４４０、ＭＣＣ-５５５、ＪＴＴ-５０１、ＡＲ-Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ-２９７、ＧＷ-４０９５４４、ＣＲＥ-１６３３６、ＡＲ-Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ-１０２、ＣＬＸ-０９４０、ＧＷ-５０１５１６、又は出典明示によりここに取り込まれる国際公開第９９／１９３１３号（ＮＮ６２２／ＤＲＦ-２７２５）、国際公開第００／５０４１４号、国際公開第００／６３１９１号、国際公開第００／６３１９２号、国際公開第００／６３１９３号（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）及び国際公開第００／２３４２５号、国際公開第００／２３４１５号、国際公開第００／２３４５１号、国際公開第００／２３４４５号、国際公開第００／２３４１７号、国際公開第００／２３４１６号、国際公開第００／６３１５３号、国際公開第００／６３１９６号、国際公開第００／６３２０９号、国際公開第００／６３１９０号及び国際公開第００／６３１８９号（ノボ・ノルディスク・エー／エス）に開示されている化合物と組み合わせて投与されうる。
【００７２】
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばヴォグリボーズ（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えば国際公開第９７／０９０４０号（ノボ・ノルディスク・エー／エス）に記載されている化合物と組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、グルコキナーゼ活性化因子と組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、膵臓β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ-６７５８２又はレパグリニドと組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与されうる。
【００７３】
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、抗高脂質血症薬又は抗脂質血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコール又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与されうる。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、一を越える上述の化合物と組み合わせて投与されうる。例えばメトホルミンとグリブリドなどのスルホニル尿素；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン等々である。
本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、一又は複数の抗肥満薬又は食欲調節剤と組み合わせて投与されうる。
【００７４】
このような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ＣＬ-３１６２４３、ＡＪ-９６７７、ＧＷ-０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７又はＡＺ-４０１４０などのβ３アドレナリン作動性アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチン、セロキサート又はシタロプラム）、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチン又は胎盤性ラクトゲンなどの成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（サイレオトロピン(thyreotropin)放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）調節剤、レプチンアゴニスト、ＤＡ（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤、ＴＲβアゴニスト、アドレナリン作動性ＣＮＳ刺激剤、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、出典明示によりここに取り込まれる国際公開第００／４２０２３号、国際公開第００／６３２０８号及び第００／６４８８４号に開示されているものなどのＨ３ヒスタミンアンタゴニスト、エキセンジン(exendin)-４、ＧＬＰ-１アゴニスト及び毛様体神経栄養因子からなる群から選択することができる。更なる抗肥満薬は、ブプロピオン（抗うつ薬）、トピラメート（向精神薬）、エコピパム（ドーパミンＤ１／Ｄ５アンタゴニスト）、ナルトレキソン（オピオイドアンタゴニスト）、及びペプチドＹＹ３−３６（Batterham等 Nature 418, 650-654 (2002)）である。
【００７５】
一実施態様では、抗肥満薬はレプチンである。
一実施態様では、抗肥満薬はペプチドＹＹ３−３６である。
一実施態様では、抗肥満薬は、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミンである。
一実施態様では、抗肥満薬は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットである。
一実施態様では、抗肥満薬は、アドレナリン作動性ＣＮＳ刺激薬、例えばデキサムフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンテルミン、マチンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン又はデキスフェンフルラミンである。
更に、本発明の使用と方法の一実施態様では、当該化合物は、一又は複数の抗高血圧薬と組み合わせて投与されうる。抗高血圧薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロノールなどのβブロッカー、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル、キナプリル及びラミプリルなどのＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン(isradipine)、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルなどのカルシウムチャンネルブロッカー、及びドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンなどのαブロッカーである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA,1995を更に参照することができる。
【００７６】
ダイエット及び／又は運動と共に本発明に係る化合物と、上述の化合物の一又は複数と、場合によっては一又は複数の活性物質の任意の適切な組合せも本発明の範囲内と考えられると、理解されるべきである。
本発明はまた一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、本発明に係る使用の任意のものに適した少なくとも一の化合物を活性成分として、好ましくは薬理学的に有効な量、より好ましくは治療的に有効な量で含有する医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、好ましくは、上述の使用の何れかに適した化合物を、約０．００５ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、特に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇ含有する単位投薬形態である。
【００７７】
医薬組成物
本発明に使用される化合物は、単独で又は薬学的に許容できる担体又は賦形剤と組み合わせて、一回用量又は複数回用量で投与することができる。本発明による医薬組成物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20版 Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されているものなどの常套的技術に従って、薬学的に許容できる担体又は希釈剤並びに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤を用いて処方することができる。
医薬組成物は、特に、経口、直腸、鼻、肺、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、くも膜下、静脈内及び皮内）経路などの任意の適切な経路による投与用に製剤化することができ、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される患者の全般の状態及び年齢、治療される症状の性質及び選択された活性成分に依存することは理解されるであろう。
【００７８】
経口投与のための医薬組成物には、硬質又は軟質カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸薬、ロゼンジ、粉末及び顆粒などの固形剤形が含まれる。適切ならば、これらは、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて調製することもできるし、当該分野でよく知られている方法に従って徐放又は持続放出などの活性成分の制御放出をもたらすように製剤化することもできる。
経口投与のための液体剤形には、溶液、エマルション、水性又は油性懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。
非経口投与のための医薬組成物には、無菌水性及び非水性の注射可能な溶液、分散液、懸濁液又はエマルション並びに使用前に無菌の注射可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末が含まれる。デポー注入可能な製剤もまた本発明の範囲内であると考えられる。
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入薬、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【００７９】
典型的な経口用量は、１日当り約０．００１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、１日当り約０．０１から約５０ｍｇ／体重ｋｇ、更に好ましくは、１日当り約０．０５から約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であり、１から３回用量などの一又は複数回の用量で投与される。正確な用量は、投与の頻度及び方法、治療される患者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質及び重症度並びに治療される随伴疾患及び当業者には明らかな他の因子に依存している。
製剤は、簡便には、当業者によく知られている単位剤形で提供することができる。１日に１から３回などの１日に一又は複数回経口投与するための通常の単位剤形は、０．０５から約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１から約５００ｍｇ、更に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇを含有しうる。
静脈内、くも膜下、筋肉内及び同様の投与などの非経口経路では、通常、用量は、経口投与で使用される用量の約半分程度である。
【００８０】
本発明はまた例えば本発明に係る使用に適した化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。そのような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等が含まれる。更に、薬学的に許容可能な無機又は有機酸の付加塩の例には、出典明示によりここに取り込まれるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの塩等が含まれる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムの塩等が含まれる。
薬学的に許容可能な酸付加塩としてまた意図されているものは本化合物が形成可能な水和物である。
【００８１】
本発明に使用される化合物は一般に遊離物質として又は薬学的に許容できるその塩として利用される。例は、遊離塩基を利用する化合物の酸付加塩及び遊離酸を利用する化合物の塩基付加塩である。「薬学的に許容できる塩」という用語は、遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させるか、又は酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることにより一般に調製される本発明に使用される化合物の非毒性塩を意味する。本発明に使用される化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を化学当量の薬学的に許容できる酸で処理することによる常套的な方法で調製される。本発明に使用される化合物が、遊離酸を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を化学当量の薬学的に許容できる塩基で処理することによる常套的な方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容できる塩には、ナトリウム又はアンモニウムイオンなどの適切なカチオンと組合された上記化合物のアニオンが含まれる。薬学的に許容できない他の塩を、本発明の化合物を調製する際に使用することもでき、これらは、本発明の他の態様を構成する。
非経口投与では、無菌水性溶液、水性プロピレングリコール又はゴマ又はピーナッツ油中の本発明に使用される化合物の溶液を使用することができる。そのような水溶液は、必要ならば適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、十分な生理食塩水又はグルコースで最初に等張にされるべきである。水性溶液が、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。使用される無菌水性媒体は全て当業者に知られている標準的な技術により容易に入手することができる。
【００８２】
適切な薬剤担体には、不活性な固体希釈剤又は充填剤、無菌水性溶液及び様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水である。同様に、担体又は希釈剤には、単独か、ロウと混合されて、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの当該分野で知られている任意の徐放性物質が含まれうる。本発明に使用される化合物と薬学的に許容できる担体とを組み合わせることにより生成した医薬組成物はついで開示された投与経路に適した様々な剤形で容易に投与することができる。製剤は簡便には薬学分野で知られている方法により単位剤形の形態で提供されうる。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル又は錠剤などの散剤単位として提供することができ、これらはそれぞれ、予め定まった量の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含有してもよい。更に、経口利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液又は水中油型又は油中水型液体エマルションの形態であってもよい。
【００８３】
経口使用が意図されている組成物は、任意の既知の方法により調製することができ、このような組成物は、薬学的に優れていて、快い製剤をもたらすための甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される一又は複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合された形態で活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；ならびに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいが、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるために知られている技術によりコーティングされていて、超期間にわたる除法性作用をもたらしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。これらはさらに、出典明示によりここに取り込まれる米国特許第４３５６１０８号；同第４１６６４５２号及び同第４２６５８７４号明細書に記載されている技術によりコーティングされて、制御放出のための浸透治療錠剤を形成してもよい。
【００８４】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するために適した賦形剤と混合されて、本発明に使用される化合物を含有してもよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンなどの天然に生じるリン脂質又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチル-エネオキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はさらに、一又は複数の着色剤、一又は複数の着香剤及びスクロース又はサッカリンなどの一又は複数の甘味剤を含有してもよい。
【００８５】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。前記のような甘味剤及び着香剤を加えて、快い経口製剤を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより保存することもできる。
水に加えることにより水性分散液を調製するために適している分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一又は複数の防腐剤と混合されている活性化合物をもたらす。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記したもので例示される。他の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に生じるリン脂質、例えば、大豆、レシチンならびに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン及び前記の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルションはさらに、甘味剤及び着香剤を含有してもよい。
【００８６】
シロップ及びエリキシルを、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び着香剤及び着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。懸濁液は、前記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する知られている方法に従って処方することができる。無菌の注入可能な製剤は、非毒性の非経口許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁液、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液としてであってよい。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒は特に、水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用されている。このためには、合成モノ又はジグリセリドを使用する無刺激性の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注入可能な製剤を調製する際に使用することができる。
組成物は、本発明の化合物を直腸投与するために座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。このような物質には例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００８７】
局所使用では、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液が考えられる。この外用薬では、局所外用薬に、口内洗剤及びうがい薬も含まれる。
本発明の化合物は、小さいユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクル及びマルチラメラベシクルなどのリポソーム輸送系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生じさせることができる。
加えて、本発明の化合物のうちの幾つかは、水又は一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。
従って、更なる実施態様では、本発明に使用される化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ及び一又は複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬組成物が提供される。
固体担体を経口投与のために使用する場合には、製剤を造粒し、粉末又はペレット形体で硬質ゼラチンカプセル中に入れることができるか、トローチ又はロゼンジの形態であってよい。固体担体の量は、幅広く変動するが、通常は、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合には、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル又は水性又は非水性液体分散液又は溶液などの無菌の注入可能な液体の形態であってよい。
【００８８】
常套的な造粒技術により調製することができる典型的な錠剤は、次のものを含みうる：
コア：
実施例１９                                              ５．０ｍｇ
Lactosum Ph.Eur                                       ６７．８ｍｇ
微結晶性セルロース(Avicel)                            ３１．４ｍｇ
Amberlite(登録商標)IRP88*                               １．０ｍｇ
Magnesii stearas Ph.Eur.                                    適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    約９ｍｇ
Mywacett 9-40 T**                                     約０．９ｍｇ
*Polacrillin potassium NF, 錠剤崩壊剤, Rohm and Haas
**フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド
【００８９】
所望される場合には、本発明に使用される化合物を含有する医薬組成物は、前述したもののような更なる活性物質と組み合わせて本発明に使用される化合物を含有しうる。
本発明はまた本発明に使用される化合物の調製方法を提供する。該化合物は、直ぐに入手できる出発物質、試薬及び一般的な合成手順を使用して、次の一般手順（特に特定しない場合は全ての変数は前に定義した通りである）に従って直ぐに調製することができる。これらの反応では、それ自身当業者に知られているが詳しくは説明しない変形例を利用することも可能である。
【００９０】
一般手順
一般手順（Ａ）：一般式Ｉの化合物の調製
2006514101.tif 000035
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上述の通りである）は、式（Ｉ）の化合物を対応する未置換のフェノール性アリール又はヘテロアリールよりも酸性にする電子求引基を持つアリール又はヘテロアリール誘導体である。
式（Ｉ）の化合物は、例えば対応するフェノールのニトロ化によって、対応するフェノール性アリール又はヘテロアリールから調製することができる。得られたニトロフェノールはアニリンへの転換、ジアゾ化又は当業者に知られている他の方法によって多くのハロゲン化誘導体に転換することができる。フェノール性アリール及びヘテロアリールをＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のような置換基で置換する他の方法は当業者に知られている。
【００９１】
2006514101.tif 000036
一般式（Ｉ）の化合物の下位グループの一般式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上述の通りである）は、式（Ｉａ）の化合物をフェノールよりも酸性にする電子求引基を持つフェノール誘導体である。
式（Ｉａ）の化合物は、当業者に知られ、Vogels Textbook of practical organic chemistry (5版 Longman Scientific and Technical, 1989）に記載された方法によって、硫酸と硝酸の混合物で処理することによって対応するフェノールから調製することができる。
【００９２】
一般手順（Ｂ）
2006514101.tif 000037
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ５及びｎは上述の通りである）は、ニトロ化によってビスフェノール性アリール又はヘテロアリールから調製することができる。ビスフェノール性アリール又はヘテロアリールは、ケトン、アルデヒド又はエステルで処理したグリニャール試薬での保護形態で又は適切な触媒の存在下でのフェノールでのアルデヒド、ケトン又はアルケンの処理を含む多くの経路によって入手できる。
【００９３】
一般手順（Ｃ）
2006514101.tif 000038
一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は上述の通りである）は、式（Ｉａ）の化合物をフェノールよりも酸性にする電子求引基を持つフェノール誘導体である。
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られ、Vogels Textbook of practical organic chemistry に記載された方法によって、硫酸と硝酸の混合物で処理することによって対応するフェノールから調製することができる。
【００９４】
一般手順（Ｄ）
2006514101.tif 000039
一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は上述の通りである）は、置換された安息香酸（Ｘ＝ＯＨ）又は塩化ベンゾイル（Ｘ＝Ｃｌ）から調製することができる。前者の場合、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン又は塩化オキサリルのような試薬が用いられ、コリジン、クロロベンゼン又はトルエンのような溶媒が用いられる。方法は例えばBrown等（J. Med. Chem. 1985, 143-146）に記載されている。
2006514101.tif 000040
【００９５】
一般手順（Ｅ）
2006514101.tif 000041
一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は上述の通りである）は、市販の４-メチルフェノールを、四塩化炭素のような溶媒中で１から２４時間還流しながら過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤とＮ-ブロモスクシンイミドで処理することによって調製されうる。このようにして製造された４-ブロモメチルフェノールは、テトラヒドロフラン又はアセトンのような溶媒中においてトリプロピルホスフィンのようなトリアルキルホスフィン、又はトリフェニルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンで処理される。最終的に、塩を、ジエチルエーテル又はヘキサンのような溶媒を用いて沈殿させることができる。
2006514101.tif 000042
【００９６】
一般手順（Ｆ）
2006514101.tif 000043
一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は上述の通りであり、Ｘは=Ｃ(Ｒ５２)-であり、Ｒ５２は上述の通りである）は、商業的に入手できる（例えば３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒド）又はVogels「Textbook of organic chemistry」に例証されたように当業者に既知の反応によって作製することができる対応するアルデヒドから調製することができ、そのアルデヒドはマロノジニトリルのような適切な基質とのKnoevenagel反応によって反応させ、トルエン又はベンゼンのような溶媒中で触媒としての酢酸アンモニウムと共に加熱して一般式（ＶＩ）の化合物を生成し、当業者に既知の方法によって分離することができる。
2006514101.tif 000044
一般式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は上述の通りであり、Ｘは=Ｎ-である）は、対応するアルデヒドと商業的に入手できる第１級アミンからVogels「Textbook of organic chemistry」に例証されたようにして、調製することができる。
【００９７】
一般手順（Ｇ）
2006514101.tif 000045
一般式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、及びＲ３１は上述の通りである）は、商業的に入手できる（例えばインドール-３-カルボキシアルデヒド）又はVogels「Textbook of practical organic chemistry」に例証されたように当業者に既知の反応によって作製することができる対応するアルデヒドから調製することができ、そのアルデヒドはマロノジニトリルのような適切な基質とのKnoevenagel反応によって反応させ、トルエン又はベンゼンのような溶媒中で触媒としての酢酸アンモニウムと共に加熱して式（ＶＩＩ）の化合物を生成し、当業者に既知の方法によって分離することができる。あるいは、電子求引基Ｒ３１はEicher等,「The chemistry of heterocycles」(Thieme, 1995, 1版)及びその文献に記載された方法を使用して環形成工程に存在しうる。
【００９８】
2006514101.tif 000046
そのような化合物はまたHantzsch及びKnorr法（「The chemistry of Heterocycles」 Eicher等, Thieme）のような古典的なピロール合成法又はKuhn等, Phytochemicals for Pest Control, ACS Symposium Series 658, 194-205 (1997)及びKuhn等, Pesticide Science 41, 279-286 (1994)に記載された方法によっても調製することができる。
次の実施例はここに記載した化学的脱共役剤として使用される化合物を示し、また比較例は比較化合物を示す。
【００９９】
ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）
次の機器を使用する：
・ヒューレットパッカードシリーズ１１００Ｇ１３１２Ａビンポンプ
・ヒューレットパッカードシリーズ１１００カラム室
・ヒューレットパッカードシリーズ１１００Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤダイオードアレイ検出器
・ヒューレットパッカードシリーズ１１００ＭＳＤ
・Sedere 75 Evaporative Light Scattering ディテクター
機器はＨＰ Chemstation ソフトウェアによって制御する。
ＨＰＬＣポンプは、
Ａ：水中０．０１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０１％ＴＦＡ
を含む２つの溶離液槽に連結されている。
分析は、アセトニトリルの勾配で溶離されるカラム上に適切な容積の試料（好ましくは１μｌ）を注入することによって４０℃で実施される。
使用されるＨＰＬＣ条件、検出器設定及び質量分析計設定は次表にまとめる。
カラム：水Xterra MS C-18 x 3 mm 内径５□m
勾配：１．５ｍｌ／分で７．５分の間、５％−１００％アセトニトリル線形
検出：２１０ｎｍ（ＤＡＤ(ダイオードアレイ検出器)からのアナログ出力）
ＥＬＳ（ＥＬＳからのアナログ出力）
ＭＳイオン化モードＡＰＩ-ＥＳ
スキャン１００−１０００ａｍｕステップ０．１ａｍｕ
ＤＡＤ後、流れは分岐され、ＥＬＳにおよそ１ｍｌ／分を、ＭＳに０．５ｍｌ／分を生じる。
【実施例】
【０１００】
実施例１（一般手順（Ｂ））
４,４-ビス-（４-ヒドロキシ-３-ニトロフェニル）-吉草酸  
2006514101.tif 000047
表題化合物は一般手順Ｂに従って調製するか、又はアルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インクから購入することができる（カタログ番号Ｆ２０９２１６）。
【０１０１】
実施例２（一般手順（Ａ））
４-メトキシ-２-ニトロフェノ-ル
2006514101.tif 000048
表題化合物は一般手順Ａに従って調製するか、又はアルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インクから購入することができる（カタログ番号１５６８-７０-３）。
【０１０２】
実施例３（一般手順（Ａ））
４-ヒドロキシ-３-ニトロアセトフェノン  
2006514101.tif 000049
表題化合物は一般手順Ａに従って調製するか、又はアルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インクから購入することができる（カタログ番号６６２２-５６-１）。
【０１０３】
実施例４（一般手順（Ａ））
７-ヒドロキシ-４-メチル-８-ニトロ-クロメン-２-オン
2006514101.tif 000050
表題化合物は一般手順Ａに従って調製するか、又はＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．から購入することができる（カタログ番号Ｆ７８９６）。
【０１０４】
実施例５（一般手順（Ｄ））
３-tert-ブチル-５-クロロ-Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロフェニル)-２-ヒドロキシ-６-メチル-ベンズアミド  
2006514101.tif 000051
表題化合物は一般手順Ｄに従って調製するか、又はシグマ-アルドリッチ・ケミー・ゲーエムベーハーから購入することができる（カタログ番号Ｒ５４８７５８）。
【０１０５】
実施例６（一般手順（Ｄ））
Ｎ-１-[４-シアノ-３-(トリフルオロメチル)フェニル]-３,５-ジ(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2006514101.tif 000052
表題化合物は一般手順Ｄに従って調製するか、メイブリッジ株式会社から購入することができる（カタログ番号ＲＤＲ０３７０８）。
【０１０６】
実施例７（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(４-シアノフェニル)ベンズアミド   
2006514101.tif 000053
表題化合物は一般手順Ｄに従って調製するか、又はメイブリッジ株式会社から購入することができる（カタログ番号ＨＴＳ０５１２７）。
【０１０７】
実施例８（一般手順（Ｄ））
２’-クロロ-１-ヒドロキシ-４’-ニトロ-２-ナフタニリド  
2006514101.tif 000054
表題化合物は一般手順Ｄに従って調製するか、又はアルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インクから購入することができる（カタログ番号Ｓ６２９３８-３）。
【０１０８】
実施例９（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(２-クロロ-４-ブロモフェニル)-５-ブロモサリチルアニリド  
2006514101.tif 000055
表題化合物は一般手順Ｄに従って調製するか、又はメイブリッジ株式会社から購入することができる（カタログ番号ＢＴＢ１２８２１）。
【０１０９】
実施例１０（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロフェニル)-３-tert-ブチル-６-メチルサリチルアニリド
2006514101.tif 000056
３-tert-ブチル-６-メチルサリチル酸（５．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）と２-クロロ-４-ニトロアニリン（４．１ｇ；２４ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１４０ｍｌ）に溶解させた。オキシ塩化リン（０．６３ｍｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で４．５時間、還流させた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸から結晶化させ、６．３ｇの表題化合物を得た。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４３（ｓ,９Ｈ）；２．６５（ｓ,３Ｈ）；６．７６（ｄ,１Ｈ）；７．３４（ｄ,１Ｈ）；８．２２（ｄｄ，１Ｈ）；８．４２（ｄ,１Ｈ）；８．４７（ｓ（ｂｒ）；１Ｈ）；８．８６（ｄ，１Ｈ）；１０．３（ｓ（ｂｒ）；１Ｈ）。
【０１１０】
実施例１１（一般手順（Ｅ））
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリフェニルホスホニウム
2006514101.tif 000057
表題化合物は一般手順Ｅに従って調製するか、又はシグマ-アルドリッチ・ケミー・ゲーエムベーハーから購入することができる（カタログ番号Ｓ５４５８１３）。
【０１１１】
実施例１２（一般手順（Ｅ））
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリシクロヘキシルホスホニウム
2006514101.tif 000058
表題化合物は一般手順Ｅに従って調製することができる。２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノールを、０．１当量の過酸化ベンゾイルの存在下で１時間、還流させて、テトラクロロメタン中１当量のＮ-ブロモ-スクシンイミドで処理する。溶媒の蒸発後、溶出剤としてヘプタン／塩化メチレンを用いたシリカゲルでの勾配溶出法を使用して２,６-ジ-tert-ブチル-４-ブロモメチルフェノールを分離する。粗２,６-ジ-tert-ブチル-４-ブロモメチルフェノール（１当量）をドライジエチルエーテル（１０％溶液）に溶解させ、トリアルキル又はトリアリールホスフィンの１０％ジエチルエーテル溶液で処理する。１時間の攪拌後、結晶物質が濾過される。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例１３（一般手順（Ｅ））
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリブチルホスホニウム
2006514101.tif 000059
表題化合物は一般手順Ｅに従って調製することができる。２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノールを、０．１当量の過酸化ベンゾイルの存在下で１時間、還流させて、テトラクロロメタン中１当量のＮ-ブロモ-スクシンイミドで処理する。溶媒の蒸発後、溶出剤としてヘプタン／塩化メチレンを用いたシリカゲルでの勾配溶出法を使用して２,６-ジ-tert-ブチル-４-ブロモメチルフェノールを分離する。粗２,６-ジ-tert-ブチル-４-ブロモメチルフェノール（１当量）をドライジエチルエーテル（１０％溶液）に溶解させ、トリブチルホスフィンの１０％ジエチルエーテル溶液で処理する。１時間の攪拌後、結晶物質が濾過される。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例１４（一般手順（Ｅ））
臭化(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジル)トリオクチルホスホニウム
2006514101.tif 000060
表題化合物は一般手順Ｅに従って調製することができる。２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノールを、０．１当量の過酸化ベンゾイルの存在下で１時間、還流させて、テトラクロロメタン中１当量のＮ-ブロモ-スクシンイミドで処理する。溶媒の蒸発後、溶出剤としてヘプタン／塩化メチレンを用いたシリカゲルでの勾配溶出法を使用して２,６-ジ-tert-ブチル-４-ブロモメチルフェノールを分離する。粗２,６-ジ-tert-ブチル-４-ブロモメチルフェノール（１当量）をドライジエチルエーテル（１０％溶液）に溶解させ、トリオクチルホスフィンの１０％ジエチルエーテル溶液で処理する。１時間の攪拌後、エーテルをデカント除去し、油をエーテルで粉末化して、残留した油を真空乾燥させる。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例１５（一般手順（Ｆ））
２-シアノ-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)-アクリル酸エチルエステル
2006514101.tif 000061
表題化合物は一般手順Ｆに従って調製するか、又はシグマ-アルドリッチ・ケミー・ゲーエムベーハーから購入することができる（カタログ番号Ｓ４８２１０２）。
【０１１５】
実施例１６（一般手順（Ｆ））
２-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロン酸ジエチルエステル
2006514101.tif 000062
表題化合物は一般手順Ｆに従って調製するか、又はシグマ-アルドリッチ・ケミー・ゲーエムベーハーから購入することができる（カタログ番号Ｓ４８２１９６）。
【０１１６】
実施例１７（一般手順（Ｆ）） 
２-アミノ-Ｓ-[(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジリドン)-アミノ]-ブタ-２-エンジニトリル
2006514101.tif 000063
表題化合物はメナイ(Menai)から購入することができる（カタログ番号ＤＷ１５０）。
【０１１７】
実施例１８（一般手順（Ｆ））
２-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-ベンジリデン)-インダン-１,３-ジオン
2006514101.tif 000064
表題化合物は一般手順Ｆに従って調製するか、又はメイブリッジ株式会社から購入することができる（カタログ番号ＬＪ９０２）。
【０１１８】
実施例１９（一般手順（Ｇ））
２-[[２-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-インドール-３-イル]メチレン]マロノニトリル
2006514101.tif 000065
表題化合物は一般手順Ｇに従って調製するか、又はメイブリッジ株式会社から購入することができる（カタログ番号ＳＥＷ０３０４１）。
【０１１９】
実施例２０（一般手順（Ｇ））
２-(４-クロロフェニル)-インドール
2006514101.tif 000066
表題化合物は一般手順Ｇに従って調製するか、又はメイブリッジ株式会社から購入することができる（カタログ番号ＲＤＲ０１１５４）。
【０１２０】
実施例２１
Ｎ-(２,４,５-トリクロロフェニル)サリチルアニリド
2006514101.tif 000067
表題化合物は、メイブリッジ株式会社から購入することができる（カタログ番号ＲＤＲ０１３９８）。
【０１２１】
実施例２２（一般手順（Ｇ））
２,３-ジメチル-５-シアノ-７-エチルインドール
2006514101.tif 000068
表題化合物は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インクから購入することができる（カタログ番号３０２０５-８）。
【０１２２】
実施例２３（一般手順（Ｇ））
４-ブロモ-２-(４-クロロフェニル)-５-トリフルオロメチル-１Ｈ-ピロール-３-カルボニトリル  
2006514101.tif 000069
この化合物は、Kameshwaran, Synthesis 5,530 (1997)に記載されているようにして調製した。
【０１２３】
実施例２４
Ｎ-(３-シアノ-４-フェニルスルファニル-フェニル)-３-トリフルオロメチル-ベンズアミド
2006514101.tif 000070
この化合物はバイオネットから商業的に入手できる（カタログ番号１１Ｋ-６２７Ｓ）。
【０１２４】
実施例２５
２,６-ジ-ｔ-ブチル-４-(２’,２’-ジシアノビニル)フェノール
2006514101.tif 000071
表題化合物は一般手順Ｆに従って調製するか、又はバイオモール・リサーチ。ラボラトリーズ・インクから購入することができる（カタログ番号ＥＩ-２１５）。
【０１２５】
比較実施例２６
２,４-ジニトロフェノール  
2006514101.tif 000072
シグマ-アルドリッチ・ケミー・ゲーエムベーハーから入手可能、カタログ番号Ｄ-７００４。
【０１２６】
比較実施例２７
カルボニルシアニドｐ-トリフルオロメトキシ-フェニルヒドラゾン
2006514101.tif 000073
シグマ-アルドリッチ・ケミー・ゲーエムベーハーから入手可能、カタログ番号Ｆ-８６１８４-７。
特許６４３３．００００の新しい実施例。
【０１２７】
実施例２８。（一般手順（Ｇ））
２-(５,７-ジメチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチレン)-マロノニトリル
2006514101.tif 000074
この化合物はセイラー(Salor)から入手可能である（Ｒ４３７６３-８）。
【０１２８】
実施例２９。（一般手順（Ｇ））
２-(５-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-イルメチレン)-マロノニトリル
2006514101.tif 000075
この化合物はセイラーから入手可能である（Ｒ５５００４-３）。
【０１２９】
実施例３０。（一般手順（Ｇ））
２-((５-クロロ-１Ｈ-インドール-３-イル)メチレン)マロノニトリル
2006514101.tif 000076
この化合物はセイラーから入手可能である（Ｒ９４７９３-８）。
【０１３０】
実施例３１。（一般手順（Ｇ））
２-((５-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)メチレン)マロノニトリル
2006514101.tif 000077
この化合物はセイラーから入手可能である（Ｒ９４８１６-０）。
【０１３１】
実施例３２。（一般手順（Ｇ））
２-((５-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)メチレン)マロノニトリル
2006514101.tif 000078
この化合物は、メイブリッジから入手可能である（カタログ番号：ＲＤＲ０１１７８）。
【０１３２】
実施例３３（一般手順（Ｇ））
２-(２-フェニル-３-インドリルメチレン)-マロノニトリル
2006514101.tif 000079
この表題化合物は触媒量のピペリジンを使用して、エタノール中、２-フェニル-３-ホルミルインドール及びマロニトリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,クロロホルム-Ｄ）：δｐｐｍ７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，３Ｈ）７．６０（ｍ，３Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｍ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．７２分。
【０１３３】
実施例３４（一般手順（Ｇ））
２-(２-クロロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチレン)-マロノニトリル
2006514101.tif 000080
表題化合物は触媒量のピペリジンを使用して、エタノール中、２-クロロ-３-ホルミルインドール及びマロニトリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ７．３３（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）８．０７（ｄ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１３．７５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２２８,２３０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．４１分。
【０１３４】
実施例３５（一般手順（Ｇ））
２-(５-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチレン)-マロノニトリル
2006514101.tif 000081
表題化合物は、触媒量のピペリジンを使用して、エタノール中、５-ニトロ-３-ホルミルインドール及びマロニトリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｓ,１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）１３．０２（ｍ,１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．５１分。
【０１３５】
実施例３６（一般手順（Ｇ））
２-(２-メチル-５-ニトロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチレン)-マロノニトリル
2006514101.tif 000082
表題化合物は、触媒量のピペリジンを使用して、エタノール中、２-メチル-５-ニトロ-３-ホルミルインドール及びマロニトリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０４，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）１３．１７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．５１分。  
【０１３６】
実施例３７（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロ-フェニル)-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000083
表題化合物は、５-ブロモ-３-tert-ブチル-６-メチルサリチル酸及び２-クロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｍ，９Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）９．４７（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．５７分。
【０１３７】
実施例３８（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-３-イソプロピル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000084
表題化合物は、３-イソプロピルサリチル酸と２-クロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．２６（ｄ，６Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ,Ｊ＝１８．４Ｈｚ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ,１Ｈ）８．８２（ｓ,１Ｈ）１１．７７（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝  ３３５,３３７（Ｍ＋１）；Ｒ５＝  ５．１８分。
【０１３８】
実施例３９（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-３-イソプロピル-６-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000085
表題化合物は、３-イソプロピル-６-メチルサリチル酸と２-クロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．２４（ｄ，６Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ１Ｈ）１０．２５（ｓ，１Ｈ））；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３４９,３５１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．８７分。
【０１３９】
実施例４０（一般手順（Ｄ））
３,５-ジ-tert-ブチル-Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-ベンズアミド。
2006514101.tif 000086
表題化合物は、３,５-ジ-tertブチルサリチル酸と２-クロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．３６（ｓ，９Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｍ,Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｍ，１Ｈ）８．７６（ｍ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）１１．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
実施例４１（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロ-フェニル)-６-ヒドロキシ-５-イソプロピル-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000087
表題化合物は、５-ブロモ-３-イソプロピル-６-メチルサリチル酸と２-クロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．２５（ｄ，６Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｍ，１Ｈ）８．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例４２（一般手順（Ｄ））
３-tert-ブチル-５-クロロ-Ｎ-(４-クロロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-２-ヒドロキシ-６-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000088
表題化合物は、５-クロロ-３-tert-ブチル-６-メチルサリチル酸と３-トリフルオロメチル-４-クロロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｍ,１Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４２０，４２２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．６３分。
【０１４２】
実施例４３（一般手順（Ｄ））
３-tert-ブチル-５-クロロ-Ｎ-(４-シアノ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-２-ヒドロキシ-６-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000089
表題化合物は、５-クロロ-３-tert-ブチル-６-メチルサリチル酸と４-シアノ-３-トリフルオロメチルアニリンから調製した。  
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）７．３９（ｓ,１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８,３Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｄ，Ｊ＝８,３Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ,１Ｈ）。
【０１４３】
実施例４４（一般手順（Ｄ））
２-ヒドロキシ-ビフェニル-３-カルボン酸(２-クロロ-４-ニトロ-フェニル)-アミド。
2006514101.tif 000090
表題化合物は、３-フェニルサリチル酸と２-クロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．０７（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｓ,１Ｈ）８．７９（ｍ,１Ｈ）９．１３（ｍ,１Ｈ）１１．２０（ｓ,１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３６９,３７１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．０５分。  
【０１４４】
実施例４５（一般手順（Ｄ））
３-tert-ブチル-Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-５-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000091
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-メチルサリチル酸と２-クロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｍ，１Ｈ）８．３７（ｍ，１Ｈ）８．７４（ｍ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例４６（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(２-クロロ-４-ニトロ-フェニル)-２-ヒドロキシ-６-イソプロピル-３-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000092
表題化合物は、３-メチル-６-イソプロピルサリチル酸と２-クロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．３３（ｄ，６Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ,１Ｈ）８．２２（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｓ,１Ｈ）８．８５（ｍ,１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３４９,３５１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．８５分。
【０１４６】
実施例４７（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-３-tert-ブチル-５-クロロ-２-ヒドロキシ-６-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000093
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-クロロ-６-メチルサリチル酸と３,５-ビス-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．７５分。
【０１４７】
実施例４８（一般手順（Ｄ））
３-tert-ブチル-５-クロロ-Ｎ-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-２-ヒドロキシ-６-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000094
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-クロロ-６-メチルサリチル酸と２-フルオロ-５-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）８．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例４９（一般手順（Ｄ））
３-tert-ブチル-５-クロロ-２-ヒドロキシ-６-メチル-Ｎ-(４-ニトロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド。
2006514101.tif 000095
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-クロロ-６-メチルサリチル酸と４-ニトロ-３-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）７．３９（ｓ,１Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｍ，２Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４３１,４３３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．４分。
【０１４９】
実施例５０（一般手順（Ｄ））
３-tert-ブチル-５-クロロ-２-ヒドロキシ-６-メチル-Ｎ-(４-ニトロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド。
2006514101.tif 000096
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-クロロ-６-メチルサリチル酸と４-ニトロ-２-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｍ,１Ｈ）８．８９（ｍ，１Ｈ）９．３０（ｓ,１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４３１，４３３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．４分。
【０１５０】
実施例５１（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-Ｎ-（２-クロロ-４-シアノ-フェニル）-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000097
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と２-クロロ-４-シアノアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｓ,１Ｈ）８．７８（ｍ，１Ｈ）９．４８（ｓ,１Ｈ）．）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４３０,４３２，４３４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．９分。
【０１５１】
実施例５２（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-Ｎ-(２-クロロ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000098
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と２-クロロ-５-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）７．４（ｍ,１Ｈ）７．５４（ｍ,２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
実施例５３（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-Ｎ-(２,４-ジクロロ-フェニル)-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000099
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と２,４-ジクロロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４（ｓ，９Ｈ）２．６１（ｓ,３Ｈ）７．３３（ｍ,１Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ,１Ｈ）８．５０（ｍ，１Ｈ）９．６０（ｓ,１Ｈ）．）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４３０，４３２,４３４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．９分。
【０１５３】
実施例５４（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-Ｎ-(２,４-ジクロロ-６-ニトロ-フェニル)-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000100
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と２,４-ジクロロ-６-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）７．５６（ｓ,１Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｍ，２Ｈ）９．４０（ｓ,１Ｈ）．）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４９７,４９９，５０１（Ｍ＋１）；Ｒｔ  ＝５．９分。
【０１５４】
実施例５５（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-Ｎ-(２,６-ジクロロ-４-ニトロ-フェニル)-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000101
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と２,６-ジクロロ-４-ニトロアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｍ，２Ｈ）９．４０（ｓ,１Ｈ）．）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４７５,４７７，４７９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．６分。  
【０１５５】
実施例５６（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-Ｎ-{５-クロロ-４-[(４-クロロ-フェニル)-シアノ-メチル]-２-メチル-フェニル}-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。  
2006514101.tif 000102
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と５-クロロ-４-[(４-クロロ-フェニル)-シアノ-メチル]-２-メチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）７．３３（ｍ，６Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝５５９,５６１，５６３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．９２分。  
【０１５６】
実施例５７（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-６-ヒドロキシ-５-イソプロピル-２-メチル-Ｎ-(４-ニトロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド。
2006514101.tif 000103
表題化合物は、３-イソプロピル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と４-ニトロ-２-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．２５（ｄ，６Ｈ）２．５６（ｓ,３Ｈ，）７．５２（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｍ,１Ｈ）８．５９（ｍ，１Ｈ）８．８６（ｍ,１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４６１,４６３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．９分。
【０１５７】
実施例５８（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-６-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(４-ニトロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド。
2006514101.tif 000104
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と４-ニトロ-２-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｍ，１Ｈ）８．８９（ｍ，１Ｈ）９．２０（ｓ,１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４７５,４７７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．５分。
【０１５８】
実施例５９（一般手順（Ｄ））
３-tert-ブチル-２-ヒドロキシ-６-メチル-Ｎ-(４-ニトロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンズアミド。
2006514101.tif 000105
表題化合物は、３-tert-ブチル-６-メチルサリチル酸と４-ニトロ-２-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．５１（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｍ，１Ｈ）８．８３（ｍ，１Ｈ）１０．２４（ｓ,１Ｈ）。
【０１５９】
実施例６０（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-Ｎ-(２-ブロモ-３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-５-tert-ブチル-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000106
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と２-ブロモ-３,５-ビス-トリフルオロメチルアニリンから調製した。  
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｓ，９Ｈ）２．６５（ｓ，３Ｈ）７．５６（ｓ,１Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ,１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝５７６,５７８，５８０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．１分。
【０１６０】
実施例６１（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(２,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-３-ブロモ-５-tert-ブチル-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000107
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と２,５-ビス-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｍ，２Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４３０,４３２，４３４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．９分）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４９８,５００（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．８分。
【０１６１】
実施例６２（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-Ｎ-(２，４-ジクロロ-６-トリフルオロメチル-フェニル)-６-ヒドロキシ-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000108
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と２,４-ジクロロ-６-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）．）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４９８,５００，５０２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．９分。
【０１６２】
実施例６３（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-６-ヒドロキシ-Ｎ-(４-イソプロピル-２-トリフルオロメチル-フェニル)-２-メチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000109
表題化合物は、３-tert-ブチル-５-ブロモ-６-メチルサリチル酸と４-イソプロピル-６-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．２７（ｄ，６Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）７．５０（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｍ，１Ｈ）９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例６４（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000110
表題化合物を、３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-安息香酸と３,５-ビス-トリフルオロメチルアニリンから調製した。  
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ７．８８（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｄ，１Ｈ）８．１５（ｄ，１Ｈ）８．２２（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｍ，２Ｈ）１１．０４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．５分。
【０１６４】
実施例６５（一般手順（Ｄ））
３-フルオロ-Ｎ-(４-ニトロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-５-トリフルオロメチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000111
表題化合物は、３-フルオロ-５-トリフルオロメチル-安息香酸と４-ニトロ-３-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ８．０５（ｄ，１Ｈ）８．１６（ｄ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）１１．１８（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝  ３９７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．０分。
【０１６５】
実施例６６（一般手順（Ｄ））
Ｎ-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-３-フルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000112
表題化合物は、３-フルオロ-４-トリフルオロメチル安息香酸と３,５-ビス-トリフルオロメチルアニリンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ７．７７（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｍ，２Ｈ）１１．０２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．４分。  
【０１６６】
実施例６７（一般手順（Ｄ））
４-フルオロ-Ｎ-(４-ニトロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-３-トリフルオロメチル-ベンズアミド。
2006514101.tif 000113
表題化合物は、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル安息香酸と４-ニトロ-３-トリフルオロメチルアニリンから調製した。  
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ７．７７（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｍ，３Ｈ）１１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．９分。  
【０１６７】
実施例６８（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(２,２-ジメチル-プロピオニル)-アクリロニトリル
2006514101.tif 000114
表題化合物は、触媒量のピペリジンを使用してエタノール中で２-フェニル-３-ホルミルインドールとマロニトリルから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）１．４７（ｓ，１８Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．０分。
【０１６８】
実施例６９（一般手順（Ｆ））
２-アセチル-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル。
2006514101.tif 000115
この化合物はシグマから入手可能である（カタログ番号；Ｓ４８２１０２）。
【０１６９】
実施例７０（一般手順（Ｆ））
２-(３,５-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロノニトリル。
2006514101.tif 000116
表題化合物は、触媒量のピペリジンを使用してエタノール中で３,５-ジメチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドとシアノアセトニトリルから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ２．３０（ｓ，６Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．５１分。  
【０１７０】
実施例７１（一般手順（Ａ））
２-(３,５-ジメチル-４-ヒドロキシ-ベンジリデン)-マロノニトリル
2006514101.tif 000117
この化合物はセイラーから入手可能である（カタログ番号Ｓ１３５８６-０）。
【０１７１】
実施例７２（一般手順（Ａ））
２,６-ジ-tert-ブチル-４-ニトロ-フェノール。
2006514101.tif 000118
この化合物はバイオネットから入手可能である（カタログ番号：７Ｌ-８５０）。
【０１７２】
実施例７３（一般手順（Ａ））
２-tert-ブチル-４,６-ジニトロ-フェノール。
2006514101.tif 000119
この化合物は、リーデル-ドゥ-ヘーン(Riedel-de-Haen)から入手できる（カタログ番号３６７７５）。
【０１７３】
実施例７４（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-ピリジン-２-イル-アクリロニトリル。
2006514101.tif 000120
表題化合物を３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと２-ピリジルアセトニトリルから３５％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．４３（ｓ，１８Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，４．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｍ，Ｊ＝８．６７，８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｓ，２Ｈ）８．３９（ｓ,１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．４８分。
【０１７４】
実施例７５（一般手順（Ｆ））
２-[１-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-エチリデン]-マロノニトリル。
2006514101.tif 000121
表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシアセトフェノンとマロノニトリルから１０％の収率で調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４５（ｓ，１８Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）５．７９（ｓ,１Ｈ）７．５０（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．１２分。
【０１７５】
実施例７６（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンジリデン)-２-(ジエチルホスホネート)-プロペンニトリル。
2006514101.tif 000122
表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドとジエチルシアノメチルホスホネートから７％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ）１．４７（ｓ，１８Ｈ）４．２０（ｍ，４Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，２Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．８分。
【０１７６】
実施例７７（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(４-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル。
2006514101.tif 000123
表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと４-ニトロフェニルアセトニトリルから６２％の収率で調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．４３（ｓ，１８Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．７分。
【０１７７】
実施例７８（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-ピリジン-４-イル-アクリロニトリル。
2006514101.tif 000124
表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと２-ピリジルアセトニトリルから７５％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．４３（ｓ，１８Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．７分。
【０１７８】
実施例７９（一般手順（Ｆ））
２-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル。
2006514101.tif 000125
表題化合物は、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアセトニトリルから２０％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．５１（ｍ，１８Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ,１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ,２Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例８０（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル。
2006514101.tif 000126
表題化合物は、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと４-トリフルオロメトキシ-フェニルアセトニトリルから１０％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．４９（ｓ，１８Ｈ）５．６８（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．８１（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝  ４１８（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．２分。
【０１８０】
実施例８１（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリル。
2006514101.tif 000127
表題化合物は、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと４-トリフルオロメチル-フェニルアセトニトリルから３１％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．４３（ｓ，１８Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｓ，２Ｈ）７．９４（ｄ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例８２（一般手順（Ｆ））
２-シアノ-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-ブタ-２-エン酸エチルエステル。
2006514101.tif 000128
表題化合物は、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシアセトフェノンとシアノ酢酸エチルから１９％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．２７（ｔ，３Ｈ）１．３９（ｓ，１８Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）４．２４（ｑ,２Ｈ）７．３７（ｓ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．４分。
【０１８２】
実施例８３（一般手順（Ｆ））
Ｎ-(４-クロロ-フェニル)-２-シアノ-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド。
2006514101.tif 000129
表題化合物は、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと４’-クロロ-２-シアノアセトアニリドから５３％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．４２（ｓ，１８Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｓ，２Ｈ）８．０９（ｓ,１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．１分。
【０１８３】
実施例８４（一般手順（Ｆ））
(Ｅ)-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-メタンスルホニル-アクリロニトリル
2006514101.tif 000130
工程Ａ：  表題化合物を３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドとメタンスルホニルアセトニトリルから３５％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ，１８Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｎａ）；Ｒｔ＝４．７９分。
【０１８４】
実施例８５（一般手順（Ｆ））
(Ｅ)-２-(４-クロロ-ベンゼンスルホニル)-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル  
2006514101.tif 000131
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと４-クロロフェニルスルホニルアセトニトリルから７２％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，１８Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｓ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．８８分。
【０１８５】
実施例８６（一般手順（Ｆ））
(Ｅ)-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
2006514101.tif 000132
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと４-フルオロニトロフェニルスルホニルアセトニトリルから３７％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．３９（ｍ，１８Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｓ，２Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，５．０５Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例８７（一般手順（Ｆ））
(Ｅ)-２-ベンゼンスルホニル-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
2006514101.tif 000133
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドとフェニルスルホニルアセトニトリルから６１％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．３９（ｓ，１８Ｈ）７．７６（ｍ，３Ｈ）７．９５（ｓ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法＃）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．５分。
【０１８７】
実施例８８（一般手順（Ｆ））
(Ｅ)-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(プロパン-２-スルホニル)-アクリロニトリル
2006514101.tif 000134
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドとプロパン-２-スルホニルアセトニトリルから３４％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）１．４１（ｓ，１８Ｈ）３．５６（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｓ，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．０分。
【０１８８】
実施例８９（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(２,５-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル
2006514101.tif 000135
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと２,５-ジクロロフェニルスルホニルアセトニトリルから６８％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．３９（ｓ，１８Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，１Ｈ）８．００（ｓ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）８．５８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４６５，４６７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．０分。  
【０１８９】
実施例９０（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(２,４-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-アクリロニトリル  
2006514101.tif 000136
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと３,５-ジクロロフェニルスルホニルアセトニトリルから６８％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．３９（ｓ，１８Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｍ，３Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．１分。
【０１９０】
実施例９１（一般手順（Ｆ））
３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-２-(ヘキサン-１-スルホニル)-アクリロニトリル。  
2006514101.tif 000137
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドとヘキサン-１-スルホニルアセトニトリルから６８％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-Ｄ６）δｐｐｍ０．８５（ｍ,３Ｈ）１．２６（ｍ，４Ｈ）１．４０（ｍ，２Ｈ）１．４０（ｓ，１８Ｈ）１．６９（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｓ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．４０（ｓ,１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝６．４分。  
【０１９１】
実施例９２（一般手順（Ｆ））
２-(４-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル  
2006514101.tif 000138
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと４-ブロモフェニルスルホニルアセトニトリルから５３％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．３８（ｓ，１８Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，６Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４７５,４７７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．７分。
【０１９２】
実施例９３（一般手順（Ｆ））
２-(３-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-３-(３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシ-フェニル)-アクリロニトリル
2006514101.tif 000139
工程Ａ：  表題化合物を、３,５-ジ-tert-ブチル-４-ヒドロキシベンズアルデヒドと３-ブロモフェニルスルホニルアセトニトリルから５３％の収率で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ１．３９（ｓ，１８Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，２Ｈ）８．０２（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝４７５,４７７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．７分。
【０１９３】
実施例９４（一般手順（Ｄ））
５-ブロモ-３-tert-ブチル-Ｎ-(２-クロロ-４-シアノフェニル)-２-ヒドロキシベンズアミド。
2006514101.tif 000140
表題化合物を、５-ブロモ-３-tert-ブチル-２-ヒドロキシ安息香酸と２-クロロ-４-シアノアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４８（ｓ，９Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．７８（ｄ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，１Ｈ）８．１９（ｄ，１Ｈ）８．２２（ｄ，１Ｈ）１０．８８（ｓ，１Ｈ）１２．９５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝  ４０８（Ｍ＋）；Ｒｔ＝５．８分。
【０１９４】
実施例９５（一般手順（Ｄ））
５-ブロモ-３-tert-ブチル-Ｎ-(４-シアノフェニル)-２-ヒドロキシベンズアミド。
2006514101.tif 000141
表題化合物を、５-ブロモ-３-tert-ブチル-２-ヒドロキシ安息香酸と４-シアノアニリンから調製した。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．３９（ｓ，９Ｈ）７．４９（ｄ，１Ｈ）７．８９（ｍ，４Ｈ）８．１９（ｄ，１Ｈ）１０．８０（ｓ,１Ｈ）１２．８３（ｓ,１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．７分。
【０１９５】
実施例９６（一般手順（Ｄ））
３-ブロモ-５-tert-ブチル-６-ヒドロキシ-２-メチル-Ｎ-(２-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド。
2006514101.tif 000142
表題化合物を、５-ブロモ-３-tert-ブチル-６-メチルサリチル酸と２-トリフルオロメチルアニリンから調製した。  
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）７．３３（ｄｄ，１Ｈ）７．５５（ｓ,１Ｈ）７．６５（ｄｄ，１Ｈ）７．６９（ｄ,１Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）９．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
実施例９７（一般手順（Ｇ））
２-(２-ブロモ-１Ｈ-インドール-３-イルメチレン)マロノニトリル
2006514101.tif 000143
表題化合物は、触媒量のピペリジンを使用してエタノール中で２-ブロモ-３-ホルミルインドールとマロニトリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ７．３２（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，１Ｈ）８．０７（ｍ，２Ｈ）１３．７５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ-ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．６０分。
【０１９７】
実施例９８（一般手順（Ｇ））
２-(７-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチレン)マロノニトリル  
2006514101.tif 000144
表題化合物を、触媒量のピペリジンを使用してエタノール中で７-ブロモ-２-メチル-３-ホルミルインドールとマロニトリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ２．６６（ｓ,３Ｈ）７．１８（ｄｄ,１Ｈ）７．４８（ｄ，１Ｈ）８．０２（ｄ,１Ｈ）８．３７（ｓ,１Ｈ）１２．７３（ｂｒ．ｓ,１Ｈ）
【０１９８】
実施例９９（一般手順（Ｇ））
２-(５-ブロモ-２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチレン)マロノニトリル
2006514101.tif 000145
表題化合物を、触媒量のピペリジンを使用してエタノール中で５-ブロモ-２-メチル-３-ホルミルインドールとマロニトリルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）：δｐｐｍ２．６２（ｓ，３Ｈ）７．６０（ｍ，２Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）１２．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１９９】
薬理学的方法
アッセイ（Ｉ）：ヒト肝細胞細胞株（ＨＥＰ-Ｇ２細胞）中でのグルコースの利用
アッセイの説明：
該アッセイはＤ-(３-３Ｈ(Ｎ))-グルコースを使用することによってＨＥＰ-Ｇ２細胞中の呼吸連鎖の活性を間接的に測定する。３Ｈ-プロトンはグルコースの代謝中に最初に放出され、そこで水中に取り込まれる。その後、水は蒸発によってＤ-(３-３Ｈ(Ｎ))-グルコースから分離される。最後に、水中の放射能がトップカウンター(Topcounter)を使用して決定される。
【０２００】
方法：
ＡＴＣＣ（Maryland, USA）から取得したＨＥＰ-Ｇ２細胞を、１ｘ非必須アミノ酸（Ｍ７１４５，２ｍＭグルタミン）、１００単位／ｍｌペニシリン及びストレプトマイシン、０．００７５％重炭酸ナトリウム、１ｍＭピロビン酸ナトリウム及び０．５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン, Sigma Missouri, USA）を添加したアッセイ培地（ＭＥＭ培地）中で３７℃、５％ＣＯ２中で培養する。特に記載しない限り、培地は全てギブコ（Life Technologies, Maryland, USA）から取得したものである。
ゼロ日目に、トリプシン-ＥＤＴＡを使用して細胞を収集し、遠心分離を使用してアッセイ培地で洗浄する。細胞を、２４ウェルプレート（Corning B.V. Life Sciences, The Netherlands）中に配した単一のStripPlate（Corning B.V. Life Sciences, The Netherlands）中に、２ｘ１０４細胞／１００μｌ／ウェルの濃度で播く。ついで、細胞を一晩かけて３７℃、５％ＣＯ２中でインキュベートする。
【０２０１】
次の日に、試験される化合物をＤＭＳＯ（Sigma, Missouri, USA）で１００倍の最終濃度まで希釈する。それをついで１０μＣｉ／ｍｌのＤ-(３-３Ｈ(Ｎ))-グルコースを含むアッセイ培地（PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA）で最終濃度まで希釈する。培地を細胞から取り除き、２００μｌの化合物希釈物を２組加える。ついで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で更に３時間インキュベートする。最後に、５０μｌの１０％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）を添加することによって細胞を溶解する。ついで、３００μｌの滅菌水を、StripPlateウェルを囲む２４ウェルに添加する。プレートをトップシールテープ（Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA）でシールし、プレートを、５０℃で加熱棚でインキュベートし、呼吸連鎖中に形成される放射性水を２４ウェルプレートの水中に蒸発により平衡化させる。プレートを８時間インキュベートしたところで、加熱棚をオフにする。試料が室温に達したところでトップシールを除去する。１ｍｌのシンチレーション液（Packard Microscient, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA）を全ての試料に添加し、トップカウンター(Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA)を使用して放射能を決定する。非特異的活性を、Ｄ-(３-３Ｈ(Ｎ))-グルコースを含む２００μｌの希釈培地を３００μｌの滅菌水中に蒸発させることによって決定し、１０μＣｉ／ｍｌのＤ-(３-３Ｈ(Ｎ))-グルコースを含む５μｌアッセイ培地をカウントすることによって全放射能を決定する。
【０２０２】
計算：
Ｄ-(３-３Ｈ(Ｎ))-グルコース中の非特異的放射能を表すｃｐｍ（カウント毎分）を全てのインキュベート値から減じる。ついで、平均基底値（化合物を何も添加しない試料）を全ての刺激された試料（異なった濃度の異なった試験化合物を添加した試料）の値から減じる。全てのこれらの計算はＧｒａｐｈＰａｄ・Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）を使用して行う。試験化合物によって引き起こされる最大刺激はＤＮＰかＦＣＣＰの何れかによって引き起こされる最大刺激パーセントとして計算される。試験化合物が、最大ＤＮＰ／ＦＣＣＰ刺激の７５％より少ない飽和最大刺激を表す場合、つまり、アッセイ（Ｉ）において試験化合物のＥｍａｘがＤＮＰ又はＦＣＣＰのＥｍａｘの７５％より少ない場合、それは部分的な刺激剤と考えられ（図１参照）、ＳＦ６８４７の曲線が本発明に係る部分的刺激剤の曲線と比較される。ＤＮＰ又はＦＣＣＰのＥｍａｘの７５％より少ないＥｍａｘは、脱共役過程の飽和が起こっていることを表している可能性が高い。
【０２０３】
濃度-応答曲線を計算する場合、ＦＣＣＰ又はＤＮＰによって刺激される最大グルコース利用（減じられた非特異的基底値）が１００％まで転換され、全ての他の値がこの値のパーセントとして表される。これらのパーセント値と化合物濃度を使用して、濃度-応答曲線を、シグモイド用量-応答（可変傾き）式を使用して計算する（全ての計算はＧｒａｐｈＰａｄ・Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）を使用してなされる）。
式１：
Ｙ＝ボトム＋(トップ−ボトム)／(１＋１０(（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ)＊傾き))
Ｘは試験化合物のモル濃度の対数である。
ＹはＦＣＣＰ又はＤＮＰによって達成される最大刺激パーセントとして測定された化合物によって引き起こされる刺激度である。
Ｙは試験化合物の最も低い濃度によって引き起こされる刺激の値であるボトムでスタートし、試験化合物の最も高い濃度によって引き起こされる刺激の値であるトップまで行き、Ｘの関数としてのＹの曲線はシグモイド形を有している。５０％でグルコース利用を刺激する試験化合物の濃度はＥＣ５０と定義される。計算されたＥＣ５０値から、３ｘＥＣ５０、２ｘＥＣ５０、ＥＣ５０／２、ＥＣ５０／３及びコントロールに対応する化合物の新しい濃度がアッセイ（Ｉ）において試験される。これらの濃度で達成される結果は次の式を使用してこの領域の傾きを決定するために使用される：
式２：
(Ｙ２−Ｙ０)(Ｙ１−Ｙ０)=Ｘｎ
ここで、Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料においてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定される刺激度であり、Ｙ１は試験化合物をＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の何れかの濃度で添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定される刺激度であり、Ｙ２は試験化合物を２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の何れかの濃度で添加し、Ｘが２又は３、ｎが傾きであるアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定される刺激度である。
【０２０４】
上記の式は、Ｙ１が試験化合物をＥＣ５０／２の濃度で添加した刺激度であるとき、Ｙ２が試験化合物を２ｘＥＣ５０の濃度で添加し、Ｘが２である場合の刺激度であり、Ｙ１が試験化合物をＥＣ５０／３の濃度で添加した刺激度であるとき、Ｙ２が試験化合物を３ｘＥＣ５０の濃度で添加し、Ｘが３である場合の刺激度である。
この式によって計算される傾きは化合物のＥＣ５０値の回りの試験化合物濃度の変化で割った応答の変化として定義される。この式が高い場合、ＤＮＰ又はＦＣＣＰを使用する場合と同様に、試験化合物濃度の小さな変化により応答の大きな変化が生じる。傾きが一に近い場合、試験化合物濃度の小さな変化により応答の小さな変化が生じるが、これは試験化合物がＤＮＰ又はＦＣＣＰよりも広い安全な範囲を有していることを決定するために使用できる関係である。よって、この傾きは本発明に係る使用のための安全な化学的脱共役剤を記述するために使用することができる（図２参照）。
【０２０５】
安全な化学的脱共役剤を記述する他の方法は、（アッセイ（Ｉ）におけるグルコース利用の有意な低下として定義される）毒性の無徴候がＥｍａｘを達成するのに必要とされる化合物濃度の１０倍の増加内で生じることである。本願の目的においてこの特性は「Ｌｏｎｇ Ｅｍａｘ」と称し、Ｌｏｎｇ Ｅｍａｘの化合物では、Ｅｍａｘを達成するのに必要とされる化合物濃度から該濃度の１０倍までの範囲の濃度に対してグルコース利用が減少しないことを意味する。Ｌｏｎｇ Ｅｍａｘの化合物は安全な化学的脱共役剤と見なされうる。次の表１は実施例の化合物に対するアッセイ（Ｉ）のデータを示している。
【０２０６】
式１：
Ｙ＝ボトム＋(トップ−ボトム)／(１＋１０(（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ)＊傾き))
Ｘは試験化合物のモル濃度の対数である。
ＹはＦＣＣＰ又はＤＮＰによって達成される最大刺激パーセントとして測定された化合物によって引き起こされる刺激度である。
Ｙは試験化合物の最も低い濃度によって引き起こされる刺激の値であるボトムでスタートし、試験化合物の最も高い濃度によって引き起こされる刺激の値であるトップまで行き、Ｘの関数としてのＹの曲線はシグモイド形を有している。５０％でグルコース利用を刺激する試験化合物の濃度はＥＣ５０と定義される。計算されたＥＣ５０値から、３ｘＥＣ５０、２ｘＥＣ５０、ＥＣ５０／２、ＥＣ５０／３及びコントロールに対応する化合物の新しい濃度がアッセイ（Ｉ）において試験される。これらの濃度で達成される結果は次の式を使用してこの領域の傾きを決定するために使用される：
式２：
(Ｙ２−Ｙ０)(Ｙ１−Ｙ０)=Ｘｎ
ここで、Ｙ０は試験化合物を添加しないコントロール試料においてアッセイ（Ｉ）でカウント毎分（ｃｐｍ）として測定される刺激度であり、Ｙ１は試験化合物をＥＣ５０／２又はＥＣ５０／３の何れかの濃度で添加したアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定される刺激度であり、Ｙ２は試験化合物を２ｘＥＣ５０又は３ｘＥＣ５０の何れかの濃度で添加し、Ｘが２又は３、ｎが傾きであるアッセイ（Ｉ）でｃｐｍとして測定される刺激度である。
【０２０７】
上記の式は、Ｙ１が試験化合物をＥＣ５０／２の濃度で添加した刺激度であるとき、Ｙ２が試験化合物を２ｘＥＣ５０の濃度で添加し、Ｘが２である場合の刺激度であり、Ｙ１が試験化合物をＥＣ５０／３の濃度で添加した刺激度であるとき、Ｙ２が試験化合物を３ｘＥＣ５０の濃度で添加し、Ｘが３である場合の刺激度である。
この式によって計算される傾きは化合物のＥＣ５０値の回りの試験化合物濃度の変化で割った応答の変化として定義される。この式が高い場合、ＤＮＰ又はＦＣＣＰを使用する場合と同様に、試験化合物濃度の小さな変化により応答の大きな変化が生じる。傾きが一に近い場合、試験化合物濃度の小さな変化により応答の小さな変化が生じるが、これは試験化合物がＤＮＰ又はＦＣＣＰよりも広い安全な範囲を有していることを決定するために使用できる関係である。よって、この傾きは本発明に係る使用のための安全な化学的脱共役剤を記述するために使用することができる（図２参照）。
【０２０８】
安全な化学的脱共役剤を記述する他の方法は、（アッセイ（Ｉ）におけるグルコース利用の有意な低下として定義される）毒性の無徴候がＥｍａｘを達成するのに必要とされる化合物濃度の１０倍の増加内で生じることである。本願の目的においてこの特性は「Ｌｏｎｇ Ｅｍａｘ」と称し、Ｌｏｎｇ Ｅｍａｘの化合物では、Ｅｍａｘを達成するのに必要とされる化合物濃度から該濃度の１０倍までの範囲の濃度に対してグルコース利用が減少しないことを意味する。Ｌｏｎｇ Ｅｍａｘの化合物は安全な化学的脱共役剤と見なされうる。次の表１は実施例の化合物に対するアッセイ（Ｉ）のデータを示している。
【０２０９】
2006514101.tif 000146
2006514101.tif 000147
2006514101.tif 000148
【０２１０】
アッセイ（ＩＩ）−単離されたミトコンドリアを使用してのミトコンドリアの呼吸に対する化学的脱共役剤の効果
アッセイの説明：
このアッセイは、グルコース利用アッセイで観察された試験化合物によって引き起こされるグルコース利用の増大がミトコンドリアの呼吸の増加によるものであるかどうかを調べるために使用される。これは、単離されたミトコンドリアにおける酸素消費を測定することによってなされる。
クラーク酸素電極を用いて酸素消費を決定する。単離されたミトコンドリアを酸素と栄養分（例えばスクシネート）を含む培地に添加し、酸素消費速度を測定し、安定したところで、少量のＡＤＰを添加して呼吸を増大させ、酸素消費速度の増加を測定する。酸素消費速度が再び安定したところで、試験化合物を加えると、酸素消費の更なる増加が見られる。この実験はＡＴＰシンターゼの阻害剤であるオリゴマイシンを添加した場合と添加しない場合で行う。最後に、ＡＤＰを添加しないで試験化合物を調べる。試験化合物があらゆる設定条件で酸素消費速度を刺激する場合、それは化学的脱共役剤とみなされる。
【０２１１】
アッセイ（ＩＩＩ）：エネルギー消費をインビボで増加させる化学的脱共役剤（完全又は部分的化学的脱共役剤）の同定
インビボでのエネルギー消費（酸素消費）に対する化学的脱共役剤（完全又は部分的アゴニスト）の効果を間接的熱量測定法によって決定する。簡単に述べると、動物を気密チャンバー内に配する。空気はチャンバーに対して連続的に流出入させる。チャンバーに流出入させる空気中の酸素（Ｏ２）と二酸化炭素（ＣＯ２）のガス濃度を記録し、Ｏ２の消費とＣＯ２の生成を計算する。消費されたＯ２と生成されたＣＯ２の量に基づいて、エネルギー消費を計算する。与えられた用量で明らかな悪影響を及ぼさないで全身のエネルギー消費を増大させる化合物は、エネルギー消費を増大させる化学的脱共役剤であると考えられる。
【０２１２】
インビトロの傾きとインビボの安全性の間の相関
我々は更に、アッセイ（Ｉ）の式２でインビトロで好適な傾きを示す化合物が、また、ＤＮＰと比較してインビボＥＥアッセイ（アッセイＩＩＩ）において用量応答曲線の線形部分に対応する低い傾きを有していることを実証した。
更に、化合物に対して最大耐用量（ＭＴＤ）を決定したとき、次の関係が存在する；低いインビトロでの傾きを持つ化合物は高い安全な範囲（インビボでのＥＥの２０％増加を活性化するＭＴＤ／用量として定義される）を持つ。
【０２１３】
アッセイ（ＩＶ）：ＦＳＫ-４細胞中でのグルコース利用
アッセイの説明：
該アッセイはＤ-(６-３Ｈ(Ｎ))-グルコースを使用することによってＦＳＫ-４細胞中の呼吸連鎖の活性を間接的に測定する。３Ｈ-プロトンはＴＣＡサイクルにおいて最初に放出され、呼吸連鎖まで輸送されて、そこで水中に取り込まれる。その後、水は蒸発によってＤ-(６-３Ｈ(Ｎ))-グルコースから分離される。最後に、水中の放射能がトップカウンターを使用して決定される。
【０２１４】
方法：
ＡＴＣＣ（Maryland, USA）から取得したＦＳＫ-４細胞を、成長培地（１００単位／ｍｌペニシリン及びストレプトマイシン及び１０％ＦＣＳ（仔ウシ血清）を添加したマッコイ培地）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。特に記載しない限り、培地は全てギブコ（Life Technologies, Maryland, USA）から取得したものである。
ゼロ日目に、トリプシン-ＥＤＴＡを使用して細胞を収集し、遠心分離を使用してアッセイ培地（１ｘ非必須アミノ酸（Ｍ７１４５，２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン及びストレプトマイシン、０．００７５％重炭酸ナトリウム、１ｍＭピロビン酸ナトリウム及び２％ウマ血清）を添加したＭＥＭ培地）で洗浄する。細胞を、２４ウェルプレート（Corning B.V. Life Sciences, The Netherlands）中に配した単一のStripPlate（Corning B.V. Life Sciences, The Netherlands）中に、１．５ｘ１０４細胞／１００μｌアッセイ培地／ウェルの濃度で播く。ついで、細胞を一晩かけて３７℃、５％ＣＯ２中でインキュベートする。
【０２１５】
次の日に、試験される化合物をＤＭＳＯ（Sigma, Missouri, USA）で１００倍の最終濃度まで希釈する。それをついで１０μＣｉ／ｍｌのＤ-(６-３Ｈ(Ｎ))-グルコースを含むアッセイ培地（PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA）で最終濃度まで希釈する。培地を細胞から取り除き、２００μｌの化合物希釈物を２組加える。ついで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で更に２４時間インキュベートする。最後に、５０μｌの１０％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）を添加することによって細胞を溶解する。ついで、３００μｌの滅菌水を、StripPlateウェルを囲む２４ウェルに添加する。プレートをトップシールテープ（Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA）でシールし、プレートを、５０℃で加熱棚でインキュベートし、呼吸連鎖中に形成される放射性水を２４ウェルプレートの水中に蒸発により平衡化させる。プレートを８時間インキュベートしたところで、加熱棚をオフにする。試料が室温に達したところでトップシールを除去する。１ｍｌのシンチレーション液（Packard Microscient, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA）を全ての試料に添加し、トップカウンター(Packard, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, USA)を使用して放射能を決定する。非特異的活性を、Ｄ-(６-３Ｈ(Ｎ))-グルコースを含む２００μｌの希釈培地を３００μｌの滅菌水中に蒸発させることによって決定し、１０μＣｉ／ｍｌのＤ-(６-３Ｈ(Ｎ))-グルコースを含む５μｌアッセイ培地をカウントすることによって全放射能を決定する。
【０２１６】
計算：
全ての計算はＧｒａｐｈＰａｄ・Ｐｒｉｓｍ３．０（GraphPad software, Inc.）を使用して行う。濃度-応答曲線から、最大半減濃度（ＥＣ５０）及び最大効果（Ｅｍａｘ）を、式１を使用して計算する。
式１：
Ｙ＝ボトム＋(トップ−ボトム)／(１＋１０(（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ)＊傾き))
Ｘは試験化合物のモル濃度の対数である。
Ｙは基底刺激パーセントとして測定された化合物によって引き起こされる刺激度である。
Ｙは試験化合物の最も低い濃度によって引き起こされる刺激の値であるボトムでスタートし、試験化合物の最も高い濃度によって引き起こされる刺激の値であるトップまで行き、Ｘの関数としてのＹの曲線はシグモイド形を有している。
ついで、計算されたＥＣ５０値を用いて、実験で使用される濃度を決定し、そこでヒルの傾きが計算される。ヒルの傾きの実験では、ＥＣ５０の０．０５から１０倍の間の濃度が使用される。
グルコース利用増加と化合物濃度の二重の対数プロットからヒルの傾きを式２に従って計算する。
2006514101.tif 000149
Ｘは試験化合物のモル濃度である。
Ｖはグルコース利用の増加である。
Ｖｍａｘはグルコース利用の理論的に最大の非限定的増加である。
ＫＨはヒルの式の定数である。
ｎはヒルの傾きである。
【０２１７】
（ＦＳＫ-４グルコース利用アッセイで測定した）グルコース利用の最大増加は代謝能力によって制限されると思われる。更に、代謝が限定要因ではなかったならば、グルコース利用はより高い刺激度に達していたであろう（代謝が限定要因ではなかった場合にはＦＳＫ-４グルコース利用の理論的最大刺激は上記の式でＶｍａｘと示される）。従って、Ｖｍａｘ−Ｖ≒Ｖｍａｘであり、ここで、ＶはＦＳＫ-４グルコース利用の測定した増加である。最後に、ＬｏｇＶｍａｘ−ＬｏｇＫＨは定数であると仮定される。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】図は、アッセイ（Ｉ）によるＤＮＰによって引き起こされるグルコース利用の刺激パーセントとして計算されたＳＦ６８４７によって引き起こされたグルコース利用の刺激に対する曲線と、曲線が本発明に係る部分的化合物を如何にして探すかを示す。ＥｍａｘはＤＮＰによって達成される最も高い刺激レベルパーセントで測定された試験化合物の使用によって達成することができる最も高い刺激レベルである。Ｍは試験化合物のモル濃度である。
【図２】図は、アッセイ（Ｉ）におけるＥＣ５０の計算が如何にして実施されるかを、ＤＮＰ及び本発明に係る試験化合物によって例証して示す。Ｅｍａｘは試験化合物によって達成されるグルコース利用の最も高い刺激度であり、ＥＣ５０は５０％の刺激を与える試験化合物の濃度である。
【図３】図は、１）Ｅｍａｘが達成される濃度（ＣＥｍａｘ）を僅かに越える濃度で効能の低下がある化合物に対して、及び２）Ｅｍａｘが達成される濃度（ＣＥｍａｘ）の範囲の濃度でグルコース利用に低下がない化合物に対してグルコース利用が化合物の濃度に如何にして依存するかを示す。表１参照。
【図１】
2006514101.tif 000163
【図２】
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【図３】
2006514101.tif 000165
【国際調査報告】
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2006514101.tif 000167
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2006514101.tif 000169
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