(57)【要約】一般式Ｒ１−Ｏ−ＣＯ−Ａで、式中Ｒ１はＣ１２〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環状または環状アミノ基および／または三級または四級窒素原子を含有する少なくとも１つの複素芳香環を含む残基である脂肪族アルコールの塩基性エステル類または製剤上許容されているそれらの塩は抗炎症性および免疫調整薬で、免疫介在炎症の治療および細胞性と体液性応答に関与する抗原のアジュバントとして有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ、
【化１】
2006502213.tif 000029
または製剤上許容されているその塩で、式中Ｒ１はＣ１２〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環式または環式アミノ基および／または三級か四級の窒素原子を含む少なくとも１個の複素芳香環を含有する残基である化合物の、炎症治療用の医薬組成物を調製するための使用。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１２〜Ｃ２０のアルキルまたはアルケニルである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１６〜Ｃ１８のアルキルまたはアルケニルである、請求項２記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−９−オクタデセニル、トランス−９−オクタデセニル、シス−９，１２−オクタデカジエニル、シス−６，９，１２−オクタデカトリエニルまたはシス−９，１２，１５−オクタデカトリエニルである、請求項３記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルである、請求項４記載の使用。
【請求項６】
一般式Ｉの前記化合物において、当該残基Ａは：
（ｉ）
【化２】
2006502213.tif 000030
式中Ｒ２がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入っている５〜７員の飽和環を形成し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉ）ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７により置換され、その中のＲ６，Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるフェニルである；そして
（ｉｉｉ）
【化３】
2006502213.tif 000031
式中Ｒ９はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸは不在、などからなる群より選ばれる、請求項１から５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７】
当該残基Ａが以下の式で：
【化４】
2006502213.tif 000032
式中Ｒ２はＨ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルとヘキシルからなる群より選んだ直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで；Ｒ３はＨ，電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入っている５〜７員の飽和環を形成し、前記の環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび４−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項６記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨ，メチルまたは電子対、Ｒ４およびＲ５は各々ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と共に、場合により４位の窒素原子にメチルが置換したモルホリン環またはピペラジン環を形成する、請求項７記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステル；
塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム；
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩；および
重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
当該残基ＡがＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、式中のＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれが別々にＨまたは１Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６記載の使用。
【請求項１１】
ＡがＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、その中のＲ８はＨでＲ６とＨ７は各々メチルである、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が４−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩または４−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステル塩酸塩である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
Ａが下記の基で：
【化５】
2006502213.tif 000033
式中Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸ−は不在である、請求項６記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ９が電子対でＸ−が不在であるか、或いはＲ９がメチルまたはインドリルエチルでＸ−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選ぶ対イオンである、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物は、
ニコチン酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル））−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ばれる、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬組成物が免疫介在の炎症の治療用である、請求項１から１５の請求項のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬組成物が免疫介在の慢性または急性炎症性疾患、障害または状態の治療用である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬組成物が自己免疫疾患、重度なアレルギー、喘息、または移植片拒絶、アルツハイマー病のような慢性変性疾患、神経保護作用、器官再生、皮膚の慢性潰瘍または統合失調症から選ばれる疾患、障害または状態に関係する炎症の治療用である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症またはヒト関節炎状態である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記ヒト関節炎状態が関節リュウマチ、ライター症候群を伴う反応性関節炎、強直性脊椎炎または他の免疫系を介した関節の炎症である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記免疫介在炎症疾患、障害または状態が、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群または他の神経系の炎症性疾患；乾癬、尋常性天疱瘡または他の皮膚病；全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎または他の腎臓を冒す疾患；アテローム性動脈硬化症または他の血管の炎症；自己免疫性肝炎、炎症性大腸炎、膵炎または他の消化器官系の障害；Ｉ型真性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎または他の内分泌系の疾患である、請求項１７記載の使用。
【請求項２２】
前記免疫介在する炎症性疾患または障害が乾癬である、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬組成物が経口、局所、皮内または非経口投与用である、請求項１から２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬組成物が皮下、静脈内または筋肉内投与用である、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
製剤上許容されている担体および一般式Ｉの化合物：
【化６】
2006502213.tif 000034
または製剤上で許容されているその塩、式中Ｒ１はＣ１２〜Ｒ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｒ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１種の非環式または環式アミノ基および／または三級または四級窒素原子を含有する少なくとも１個の複素芳香環を含有する残基であるものを含む、炎症治療用の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ１がＣ１２〜Ｒ２０のアルキルまたはアルケニルである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｒ１がＣ１６〜Ｒ１８のアルキルまたはアルケニルである、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ１がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−９−オクタデセニル、トランス−９−オクタデセニル、シス−９，１２−オクタデカジエニル、シス−６，９，１２−オクタデカトリエニルまたはシス−９，１２、１５−オクタデカトリエニルである、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルまたはトランス−９−オクタデセニルである、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
一般式Ｉの前記化合物において、当該残基Ａは：  
（ｉ）
【化７】
2006502213.tif 000035
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４とＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルが置換している窒素原子が間に入っている５〜７員飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉ）ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、式中Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；および
（ｉｉｉ）
【化８】
2006502213.tif 000036
式中Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで、Ｘ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸが非存在、などから構成される群から選ばれる、請求項２５から２９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
式中当該残基Ａは下式を有し：
【化９】
2006502213.tif 000037
式中Ｒ２はＨかメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群より選んだ直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで；Ｒ３は水素、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルが置換している窒素原子が間に入っている５〜７員飽和環を形成し、前記環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび４−メチルピペラジンからなる群より選択される、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
式中Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨまたは電子対、そしてＲ４とＲ５はそれぞれＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル或いはＲ４とＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により１位または４位窒素原子がメチルで置換されているモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物は：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステル；
塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム；
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩；および
重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
当該残基ＡがＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＡがＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ８はＨでＲ６とＲ７はそれぞれメチルである、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記化合物が４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩または４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステル塩酸塩である、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ａは以下の基で；
【化１０】
2006502213.tif 000038
式中でＲ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸ−は不在である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３８】
Ｒ９が電子対でＸ−が不在、或いはＲ９がメチルまたはインドリルエチルでＸ−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選ばれる対イオンである、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記化合物は：
ニコチン酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ばれる、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
免疫が介在する炎症治療用の、請求項２５から３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
免疫が介在する慢性または急性炎症性の疾患、障害または状態の治療用の、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
自己免疫疾患、重度のアレルギー、喘息、または移植片拒絶、アルツハイマー病のような慢性変性疾患、神経保護作用、器官再生、皮膚の慢性潰瘍または統合失調症から選ばれる疾患、障害または状態に関係する炎症治療用の、請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症またはヒト関節炎状態である、請求項４２記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記ヒト関節炎状態が関節リュウマチ、ライター症候群を伴う反応性関節炎、強直性脊椎炎または他の免疫系が介在する関節の炎症である、請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記免疫介在の炎症疾患、障害または状態が、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群または他の神経系の炎症性疾患；乾癬、尋常性天疱瘡または他の皮膚病；全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎または他の腎臓を冒す疾患；アテローム性動脈硬化症または他の血管の炎症；自己免疫性肝炎、炎症性大腸炎、膵炎または他の消化器官系の障害；Ｉ型真性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎または他の内分泌系の疾患である、請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記免疫介在の炎症性疾患または障害が乾癬である、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
経口、局所、皮内または非経口投与用である、請求項２５から４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項４８】
皮下、静脈内または筋肉内投与用である、請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項４９】
それを必要としている個体へ一般式Ｉの化合物：
【化１１】
2006502213.tif 000039
または製剤上許容されているその塩、式中Ｒ１はＣ１２〜Ｒ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｒ２４アルケニル、およびＡは少なくとも１種の非環式または環式アミノ基および／または三級または四級窒素原子を含有する少なくとも１個の複素芳香環を含有する残基であるものを効果量投与することを含む、炎症治療用の方法。
【請求項５０】
Ｒ１がＣ１２〜Ｒ２０アルキルまたはアルケニルである、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１がＣ１６〜Ｒ１８アルキルまたはアルケニルである、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−９−オクタデセニル、トランス−９−オクタデセニル、シス−９，１２−オクタデカジエニル、シス−６，９，１２−オクタデカトリエニルまたはシス−９，１２、１５−オクタデカトリエニルである、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルまたはトランス−９−オクタデセニルである、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
式Ｉの前記化合物において、当該残基Ａは：
（ｉ）
【化１２】
2006502213.tif 000040
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換であるか、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４とＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルが置換している窒素原子が間に入っている５〜７員飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉ）ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、式中Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；および
（ｉｉｉ）
【化１３】
2006502213.tif 000041
式中Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−は対イオン、或いはＲ９は電子対でＸが非存在などから構成される群から選ばれる、請求項４９から５３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５５】
当該残基Ａは下式で：
【化１４】
2006502213.tif 000042
式中Ｒ２はＨ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選んだ直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルが置換している窒素原子が間に入っている５〜７員飽和環を形成し、前記環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび４−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ２はＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨまたは電子対で、Ｒ４とＲ５はそれぞれＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により１位か４位の窒素原子がメチルで置換されたモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物は：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステル；
塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム；
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩；および
重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステルからなる群より選ぶ、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
当該残基ＡがＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５４記載の方法。
【請求項５９】
ＡがＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ８はＨでＲ６とＲ７はそれぞれメチルである、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記化合物は、塩酸４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステルまたは塩酸４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステルである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ａは以下の官能基で；
【化１５】
2006502213.tif 000043
式中でＲ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−は対イオン、またはＲ９が電子対でＸ−は不在である、請求項５４記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ９が電子対でＸ−が不在、またはＲ９がメチルまたはインドリルエチルでＸ−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選択する対イオンである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物は：
ニコチン酸オクダデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ばれる、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
免疫が介在する炎症の治療のための、請求項４９から６３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６５】
免疫が介在する慢性または急性炎症性の疾患、障害または状態の治療用の、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
自己免疫疾患、重度のアレルギー、喘息、または移植片拒絶、アルツハイマー病のような慢性変性疾患、神経保護作用、器官再生、皮膚の慢性潰瘍または統合失調症から選ばれる疾患、障害または状態に関係する炎症の治療用の、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症またはヒト関節炎状態である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記ヒト関節炎状態が関節リュウマチ、ライター症候群を伴う反応性関節炎、強直性脊椎炎または他の免疫系が介在する関節の炎症である、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記免疫介在の炎症疾患、障害または状態が、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群または他の神経系の炎症性疾患；乾癬、尋常性天疱瘡または他の皮膚病；全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎または他の腎臓を冒す疾患；アテローム性動脈硬化症または他の血管の炎症；自己免疫性肝炎、炎症性大腸炎、膵炎または他の消化器官系の障害；Ｉ型真性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎または他の内分泌系の疾患である、請求項６５記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫介在の炎症性疾患または障害が乾癬である、請求項６９記載の方法。    
【請求項７１】
前記化合物が経口、局所、皮内または非経口で投与される、請求項４９から７０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物が皮下、静脈内または筋肉内で投与される、請求項７１記載の方法。    
【請求項７３】
一般式Ｉａ、
【化１６】
2006502213.tif 000044
または製剤上許容されているその塩で、式中Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環式または環式アミノ基および／または三級か四級窒素原子を含む少なくとも１個の複素芳香族の環を含有する残基であるが、Ｒ１がＣ１８アルキルおよびＡが少なくとも１つの非環状アミノ基または−ＣＯ−Ａがプロリンの残基である化合物は除かれるアジュバントの、更に抗原を含んでいる治療製剤調製のための使用。
【請求項７４】
Ｒ１がＣ１２〜Ｃ２０アルキルまたはアルケニルである、請求項７３記載の使用。
【請求項７５】
Ｒ１がＣ１２〜Ｃ１８アルキルまたはアルケニルである、請求項７４記載の使用。
【請求項７６】
式中Ｒ１がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−９−オクタデセニル、トランス−９−オクタデセニル、シス−９，１２−オクタデカジエニル、シス−６，９，１２−オクタデカトリエニルまたはシス−９，１２，１５−オクタデカトリエニルである、請求項７５記載の使用。
【請求項７７】
式中Ｒ１がシス−９−オクタデセニルまたはトランス−９−オクタデセニルである、請求項７６記載の使用。
【請求項７８】
一般式Ｉの前記化合物において、当該残基Ａが：
（ｉ）
【化１７】
2006502213.tif 000045
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対かＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ１がオクタデシルのときにＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルでなければ、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に５〜７員の飽和環を形成し、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入っている５〜７員飽和環を形成し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉ）ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７により置換されているフェニルで、Ｒ６，Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
（ｉｉｉ）
【化１８】
2006502213.tif 000046
式中Ｒ９はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで、Ｘ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸは不在などの群から選ばれる、請求項７３から７７のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７９】
当該残基Ａが以下の式で：
【化１９】
2006502213.tif 000047
式中Ｒ２はＨかメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルとヘキシルからなる群より選ばれる直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで；Ｒ３はＨ，電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルが置換している窒素原子が間に入っている５〜７員の飽和環を形成するが、前記の環はＲ１がオクタデシルでＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルでなければピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび４−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項７８記載の使用。
【請求項８０】
式中Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨまたは電子対で、Ｒ４およびＲ５は各々ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ１がオクタデシルのときＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルでなければ、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と共に、場合により１位か４位の窒素原子にメチルが置換したモルホリン環またはピペラジン環を形成する、請求項７９記載の使用。
【請求項８１】
前記化合物が、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステル；
塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム；
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩；および
重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項８０記載の使用。
【請求項８２】
Ｒ１がＣ１８アルキルおよびＡが少なくとも１つの環状アミノ基および／または少なくとも三級か四級窒素原子を含む１つの複素芳香環を含有する残基であるが、−ＣＯ−Ａがプロリンの残基である化合物を除く、請求項７３記載の使用。
【請求項８３】
当該残基Ａは以下の式を有し：
（ｉ）
【化２０】
2006502213.tif 000048
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルが置換している窒素原子が間に入った５〜７員飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項８２記載の使用。
【請求項８４】
Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨまたは電子対そしてＲ４とＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により１位または４位の窒素原子がメチルで置換されているモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項８３記載の使用。
【請求項８５】
前記化合物が酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステルである、請求項８４記載の使用。
【請求項８６】
ＡはＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されているフェニルで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたは１Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７８記載の使用。
【請求項８７】
ＡはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されているフェニルで、Ｒ８はＨそしてＲ６およびＲ７はそれぞれメチルである、請求項８６記載の使用。
【請求項８８】
前記化合物が４−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩または４−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステル塩酸塩である、請求項８７記載の使用。
【請求項８９】
Ａは下記の基で：
【化２１】
2006502213.tif 000049
Ｒ９がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−が対イオン、或いはＲ９が電子対でＸ−が不在である、請求項７８記載の使用。
【請求項９０】
Ｒ９が電子対でＸ−が不在、或いはＲ９がメチルかインドリルエチルでＸ−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選択される対イオンである、請求項８９記載の使用。
【請求項９１】
前記化合物は：
ニコチン酸オクダデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ぶ、請求項９０記載の使用。
【請求項９２】
前記アジュバントは体液性応答を惹起する抗原と共に投与する、請求項７３から９１のいずれか１つに記載のアジュバントの使用。
【請求項９３】
前記アジュバントは細胞性応答を惹起する抗原と共に投与する、請求項７３から９１のいずれか１つに記載のアジュバントの使用。
【請求項９４】
前記抗原は、前記Ｔ細胞が介在する疾患、障害または状態の病因に関わりをもつ炎症性Ｔ細胞に認識される抗原である、Ｔ細胞が介在する疾患、障害または状態の治療のための請求項９３記載の使用。
【請求項９５】
前記治療製剤は個体のＴ細胞サイトカイン応答をＴＨ１からＴＨ２へ移行させる、請求項９３記載の使用。
【請求項９６】
前記治療製剤はＩＬ−２またはＩＦＮ−γＴ細胞サイトカイン応答を減少させ、ＩＬ−４またはＩＬ−１０Ｔ細胞サイトカイン応答を増加させる、請求項９５記載の使用。
【請求項９７】
前記Ｔ細胞が介在する疾患、障害または状態は自己免疫疾患で、前記抗原はペプチドである、請求項９４から９６のいずれか１つに記載の使用。
【請求項９８】
前記自己免疫疾患が器官特異的自己免疫疾患である、請求項９７記載の使用。
【請求項９９】
前記器官特異的自己免疫疾患がＩ型真性糖尿病、多発性硬化症、関節リュウマチまたは自己免疫性甲状腺炎である、請求項９８記載の使用。
【請求項１００】
前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するＴ細胞で認識されるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の配列から由来するペプチドまたはその類似体である、多発性硬化症の治療のための請求項９９記載の使用。
【請求項１０１】
前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するＴ細胞で認識されるコポリマーである、多発性硬化症の治療のための請求項９９記載の使用。
【請求項１０２】
前記抗原が酢酸グラチラマーである、請求項１０１記載の使用。
【請求項１０３】
前記治療製剤は、自己免疫疾患、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性疾患、メラノーマのような癌または細菌かウイルス感染のような感染病の治療に有用な前記アジュバントおよび抗原を含む、請求項７３から９１のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１０４】
抗原および一般式Ｉａ、
【化２２】
2006502213.tif 000050
または製剤上で許容されているその塩で、式中Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環式または環式アミノ基および／または少なくとも三級か四級窒素原子を含む１個の複素芳香族の環を含有する残基であるが、Ｒ１がＣ１８アルキルおよびＡが少なくとも１つの非環状アミノ基または−ＣＯ−Ａがプロリンの残基である化合物を除いたアジュバントを含む、治療製剤。
【請求項１０５】
Ｒ１がＣ１２〜Ｃ２０アルキルまたはアルケニルである、請求項１０４記載の治療製剤。
【請求項１０６】
Ｒ１がＣ１６〜Ｃ１８アルキルまたはアルケニルである、請求項１０５記載の治療製剤。
【請求項１０７】
Ｒ１がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−９−オクタデセニル、トランス−９−オクタデセニル、シス−９，１２−オクタデカジエニル、シス−６，９，１２−オクタデカトリエニルまたはシス−９，１２，１５−オクタデカトリエニルである、請求項１０６記載の治療製剤。
【請求項１０８】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルまたはトランス−９−オクタデセニルである、請求項１０７記載の治療製剤。
【請求項１０９】
一般式Ｉａの前記アジュバントにおいて、当該残基Ａは：
（ｉ）
【化２３】
2006502213.tif 000051
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ１がオクタデシルのときＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルではない場合、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入る５〜７員の飽和環を形成し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉ）ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７により置換されたフェニルで、Ｒ６，Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
（ｉｉｉ）
【化２４】
2006502213.tif 000052
式中Ｒ９はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸは不在という群から選ばれる、請求項１０４から１０８のいずれか１つに記載の治療製剤。
【請求項１１０】
当該残基Ａが以下の式で：
【化２５】
2006502213.tif 000053
式中Ｒ２はＨか、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルとヘキシルからなる群より選んだ直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで；Ｒ３はＨ，電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入っている５〜７員の飽和環を形成するが、前記の環はＲ１がオクタデシルでＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルでない場合はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび４−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項１０９記載の治療製剤。
【請求項１１１】
Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨまたは電子対で、Ｒ４とＲ５はそれぞれＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ１がオクタデシルでＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルではなければ、Ｒ４とＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により１位または４位の窒素原子にメチルが置換しているモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項１１０記載の治療製剤。
【請求項１１２】
前記アジュバントは：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム；
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩；および
重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項１１１記載の治療製剤。
【請求項１１３】
Ｒ１がＣ１８アルキルおよびＡが少なくとも１つの環状アミノ基および／または三級か四級窒素原子を含有する少なくとも１つの複素芳香環を含む残基であるが、−ＣＯ−Ａがプロリンの残基である化合物を除く、請求項１０４記載の治療製剤。
【請求項１１４】
当該残基Ａは下式を有し：
（ｉ）
【化２６】
2006502213.tif 000054
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれの部分も非置換でも、或いはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換された窒素原子が間に入っている５〜７員飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１１３記載の治療製剤。
【請求項１１５】
Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３がＨまたは電子対およびＲ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により４位の窒素原子にメチルが置換したモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項１１４記載の治療製剤。
【請求項１１６】
前記アジュバントが酒石酸（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステルである、請求項１１５記載の治療製剤。
【請求項１１７】
ＡがＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々でＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０９記載の治療製剤。
【請求項１１８】
ＡがＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ８がＨでＲ６とＲ７はそれぞれメチルである、請求項１１７記載の治療製剤。
【請求項１１９】
前記アジュバントが４−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩または４−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステル塩酸塩である、請求項１１８記載の治療製剤。
【請求項１２０】
Ａが下の基で：
【化２７】
2006502213.tif 000055
式中Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで、Ｘ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸ−が不在である、請求項１０９記載の治療製剤。
【請求項１２１】
Ｒ９が電子対でＸ−が不在、またはＲ９がメチルかインドリルエチルでＸ−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選択される対イオンである、請求項１２０記載の治療製剤。
【請求項１２２】
前記アジュバントは：
ニコチン酸オクダデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ぶ、請求項１２１記載の治療製剤。
【請求項１２３】
前記アジュバントおよび体液性応答を惹起する抗原を含む、請求項１０４から１２２のいずれか１つに記載の治療製剤。
【請求項１２４】
前記アジュバントおよび細胞性応答を惹起する抗原を含む、請求項１０４から１２２のいずれか１つに記載の治療製剤。
【請求項１２５】
前記抗原は、前記Ｔ細胞が介在する疾患、障害または状態の病因に関わりをもつ炎症性Ｔ細胞により認識される抗原である、Ｔ細胞が介在する疾患、障害または状態の治療のための請求項１２４記載の治療製剤。
【請求項１２６】
前記治療製剤は個体のＴ細胞サイトカイン応答をＴＨ１からＴＨ２へ移行させる、請求項１２５記載の治療製剤。
【請求項１２７】
前記治療製剤はＩＬ−２またはＩＦＮ−γＴ細胞サイトカイン応答を減少させ、ＩＬ−４またはＩＬ−１０Ｔ細胞サイトカイン応答を増加させる、請求項１２６記載の治療製剤。    
【請求項１２８】
前記Ｔ細胞が介在する疾患、障害または状態は自己免疫疾患で、前記抗原はペプチドである、請求項１２５から１２７のいずれか１つに記載の治療製剤。
【請求項１２９】
前記自己免疫疾患が器官特異的自己免疫疾患である、請求項１２８記載の治療製剤。    
【請求項１３０】
前記器官特異的自己免疫疾患がＩ型真性糖尿病、多発性硬化症、関節リュウマチまたは自己免疫性甲状腺炎である、請求項１２９記載の治療製剤。
【請求項１３１】
前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するＴ細胞で認識されるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の配列から由来するペプチドまたはその類似体である、多発性硬化症の治療のための請求項１３０記載の治療製剤。
【請求項１３２】
前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するＴ細胞で認識されるコポリマーである、多発性硬化症の治療のための請求項１３０記載の治療製剤。
【請求項１３３】
前記抗原が酢酸グラチラマーである、請求項１３２記載の治療製剤。
【請求項１３４】
前記抗原が、自己免疫疾患、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性病、メラノーマのような癌または細菌またはウイルス感染のような感染疾患の治療に有用である、請求項１０４から１２２のいずれか１つに記載の治療製剤。
【請求項１３５】
必要とする個体に、前記Ｔ細胞介在疾患、障害または状態の病因に関係する炎症性Ｔ細胞により認識される抗原、および一般式Ｉａ：
【化２８】
2006502213.tif 000056
または製剤上で許容されているその塩で、式中Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環状または環状アミノ基および／または少なくとも１つの三級か四級窒素原子を含有する複素芳香環を含有する残基であるが、Ｒ１がＣ１８アルキルでＡが少なくとも１つの非環状アミノ基または−ＣＯ−Ａがプロリンの残基を含有する残基である化合物を除いたアジュバントを含む治療製剤の効果量を投与することを含んだ、Ｔ細胞介在の疾患、障害または状態の治療の方法。
【請求項１３６】
必要とする個体に前記Ｔ細胞介在疾病、障害または状態の病因に関係する炎症性Ｔ細胞により認識される抗原、および一般式Ｉａ：
【化２９】
2006502213.tif 000057
または製剤上で許容されているその塩で、式中Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環状または環状アミノ基および／または三級か四級窒素原子を含有する少なくとも１つの複素芳香環を含有する残基であるが、Ｒ１がＣ１８アルキルでＡが少なくとも１つの非環状アミノ基または−ＣＯ−Ａがプロリンの残基を含有する残基である化合物を除いたアジュバントを含む治療製剤の効果量を、必要とする個体に投与することを含んだ、Ｔ細胞介在の疾患、障害または状態を患う個体におけるＴＨ１からＴＨ２へのＴ細胞サイトカイン応答の変更を生じさせる方法。
【請求項１３７】
前記治療製剤はＩＬ−２またはＩＦＮ−γＴ細胞サイトカイン応答を減少させ、ＩＬ−４またはＩＬ−１０Ｔ細胞サイトカイン応答を増加させる、請求項１３６記載の方法。
【請求項１３８】
Ｒ１がＣ１２〜Ｃ２０アルキルまたはアルケニルである、請求項１３５または１３６記載の方法。
【請求項１３９】
Ｒ１がＣ１６〜Ｃ１８アルキルまたはアルケニルである、請求項１３８記載の方法。
【請求項１４０】
Ｒ１がヘキサデシル、オクタデシル、ヘキサデセニル、オクタデセニル、シス−９−オクタデセニル、トランス−９−オクタデセニル、シス−９，１２−オクタデカジエニル、シス−６，９，１２−オクタデカトリエニルまたはシス−９，１２、１５−オクタデカトリエニルである、請求項１３９記載の方法。
【請求項１４１】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルまたはトランス−９−オクタデセニルである、請求項１４０記載の方法。
【請求項１４２】
一般式Ｉａの前記化合物において、当該残基Ａは：
（ｉ）
【化３０】
2006502213.tif 000058
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ１がオクタデシルでＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルではない場合、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入る５〜７員の飽和環を形成し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉ）ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７により置換されているフェニルで、Ｒ６，Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
【化３１】
2006502213.tif 000059
式中Ｒ９はＨ，Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで、Ｘ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸは不在という群から選ばれる、請求項１３５から１４１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４３】
当該残基Ａが以下の式で：
【化３２】
2006502213.tif 000060
式中Ｒ２はＨか、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルとヘキシルからなる群より選んだ直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルまたはパラ−ヒドロキシベンジルで；Ｒ３はＨ，電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入っている５〜７員の飽和環を形成するが、前記の環はＲ１がオクタデシルでＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルでない場合はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび４−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、請求項１４２記載の方法。
【請求項１４４】
Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨまたは電子対で、Ｒ４とＲ５はそれぞれＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ１がオクタデシルのときＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルではない場合、Ｒ４とＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により１位または４位の窒素原子がメチルで置換されたモルホリノ環またはピペリジン環を形成する、請求項１４３記載の方法。
【請求項１４５】
前記アジュバントは：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム；
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩；および
重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項１４４記載の方法。
【請求項１４６】
Ｒ１がＣ１８アルキルおよびＡが少なくとも１つの環状アミノ基および／または三級か四級窒素原子を含有する少なくとも１つの複素芳香環を含む残基で、−ＣＯ−Ａがプロリンの残基である化合物を除く、請求項１３５または１３６記載の方法。
【請求項１４７】
当該残基Ａは下式を有し：
（ｉ）
【化３３】
2006502213.tif 000061
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれの部分も非置換でも、或いはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換された窒素原子が間に入っている５〜７員飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１４６記載の方法。
【請求項１４８】
Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３がＨまたは電子対、およびＲ４およびＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により４位の窒素原子にメチルが置換しているモルホリン環またはピペリジン環を形成する、請求項１４７記載の方法。    
【請求項１４９】
前記アジュバントが酒石酸（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステルである、請求項１４８記載の方法。
【請求項１５０】
ＡがＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々でＨまたは１Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１４２記載の方法。
【請求項１５１】
ＡがＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ８がＨでＲ６とＲ７はそれぞれメチルである、請求項１５０記載の方法。
【請求項１５２】
前記アジュバントが４−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩または４−ジメチルアミノメチル安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステル塩酸塩である、請求項１５１記載の方法。
【請求項１５３】
Ａが下記の基で：
【化３４】
2006502213.tif 000062
式中Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで、Ｘ−は対イオン、或いはＲ９が電子対でＸ−が不在である、請求項１４２記載の方法。
【請求項１５４】
Ｒ９が電子対でＸ−が不在、或いはＲ９がメチルかインドリルエチルでＸ−が塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選択される対イオンである、請求項１５３記載の方法。
【請求項１５５】
前記アジュバントは：
ニコチン酸オクダデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ぶ、請求項１５４記載の方法。
【請求項１５６】
前記抗原は前記個体に体液性応答を惹起させる、請求項１３５から１５５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５７】
前記抗原は前記個体に細胞性応答を惹起させる、請求項１３５から１５５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５８】
前記Ｔ細胞が介在する疾患は自己免疫疾患で、前記抗原はペプチドである、請求項１３５から１５５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５９】
前記自己免疫疾患が器官特異的自己免疫疾患である、請求項１５８記載の方法。      
【請求項１６０】
前記器官特異的自己免疫疾患がＩ型真性糖尿病、多発性硬化症、関節リュウマチまたは自己免疫性甲状腺炎である、請求項１５９記載の方法。
【請求項１６１】
前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するＴ細胞で認識されるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の配列から由来するペプチドまたはその類似体である、多発性硬化症の治療のための請求項１６０記載の方法。
【請求項１６２】
前記抗原が、多発性硬化症の病因に関与するＴ細胞で認識されるコポリマーである、多発性硬化症の治療のための請求項１６０記載の方法。
【請求項１６３】
前記抗原が酢酸グラチラマーである、請求項１６２記載の方法。
【請求項１６４】
前記治療製剤は、自己免疫疾患、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性病、メラノーマのような癌または細菌またはウイルス感染のような感染病の治療に有用な前記アジュバントおよび前記抗原を含む、請求項１３５から１３６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６５】
一般式がＲ１−Ｏ−ＣＯ−Ａ、
式中（ｉ）Ｒ１はＣ２０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは下式の残基：
【化３５】
2006502213.tif 000063
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入った５〜７員の飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
（ｉｉ）Ｒ１はＣ１８アルキルおよびＡは下式の残基で：
【化３６】
2006502213.tif 000064
式中Ｒ２がＨで；Ｒ３は電子対で；Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている窒素原子が間に入った５〜７員飽和環を形成する；または
（ｉｉｉ）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルで、Ａが下式の残基で；
【化３７】
2006502213.tif 000065
式中Ｒ２は非置換アリールまたは、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分もニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換され；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入っている５〜７員の飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
（ｉｖ）Ｒ１がＣ１０アルキルおよびＡが下式の残基で：
【化３８】
2006502213.tif 000066
式中Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入った５〜７員の飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
（ｖ）Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、ＡはＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換され、Ｒ６、Ｃ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２４アルキルでＡが−ＣＨ２−ＮＨ２で置換されたフェニルである化合物は除かれる；或いは
（ｖｉ）Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは下式の基で：
【化３９】
2006502213.tif 000067
式中Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＸ−が対イオンである化合物、および製剤上許容されているそれらの塩。
【請求項１６６】
Ｒ１がＣ１２〜Ｃ１８アルケニルである、請求項１６５（ｉ）、（ｖ）または（ｖｉ）記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ１がＣ１６〜Ｃ１８アルケニルである、請求項１６６記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルまたはトランス−９−オクタデセニルである、請求項１６７記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ２がＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨまたは電子対で、Ｒ４とＲ５はそれぞれメチル、またはＲ４とＲ５はメチルまたはそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により４位の窒素原子がメチルで置換されたモルホリノ環またはピペリジン環を形成する、請求項１６８記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム；
重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステルからなる群より選ばれる、請求項１６９記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ１がオクタデシル、およびＲ４とＲ５はそれらが結合しているＮ原子と共に、場合により４位の窒素原子がメチルで置換されているモルホリノまたはピペラジン環を形成する、請求項１６５（ｉｉ）記載の化合物。
【請求項１７２】
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステルである、請求項１７１記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ１がＣ１２〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１２〜Ｃ２０アルケニルで、ＡがＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ８はＨおよびＲ６とＲ７はそれぞれＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１６５（ｖｉ）記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ１がＣ１６〜Ｃ１８アルケニルである、請求項１７３記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルまたはトランス−９−オクタデセニルである、請求項１７４記載の化合物。
【請求項１７６】
４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩または４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩である、請求項１７５記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ１がＣ１２〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１２〜Ｃ２０アルケニルである、請求項１６５（ｖｉ）記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ１がＣ１６〜Ｃ１８アルキルまたはアルケニルである、請求項１７７記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルまたはトランス−９−オクタデセニルである、請求項１７８記載の化合物。
【請求項１８０】
よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムからなる群より選ぶ、請求項１７９記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｒ１がシス−９−オクタデセニルで、Ｒ２がフェニル、Ｒ３が電子対およびＲ４とＲ５がそれぞれＨである、請求項１６５（ｉ）記載の化合物。
【請求項１８２】
α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩である、請求項１８１記載の化合物。
【請求項１８３】
請求項１６５から１８２のいずれか１つに記載された化合物または製剤上で許容されているその塩および製剤上で許容されている担体を含む医薬組成物。
【請求項１８４】
炎症の治療用の請求項１８３記載の医薬組成物。
【請求項１８５】
抗原および請求項１６５から１８２のいずれか１つに記載のアジュバントを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は脂肪族アルコールの塩基性エステル類および、それらの特に免疫介在の炎症の治療に有用な抗炎症薬または免疫調整薬として、および細胞性並びに体液性反応の両方が関与する抗原用のアジュバントとしての利用に関する。
略語：アジュバント関節炎：ＣＦＡ；完全フロインドアジュバント；ＤＴＨ：遅延型過敏症；ＥＡＥ：実験的な自己免疫性脳脊髄炎；ＧＡ：酢酸グラチラマー；ＩＦＡ：不完全フロインドアジュバント；ＩＶ：静脈内；ＭＢＰ：ミエリン塩基性タンパク質；ＭＳ：多発性硬化症；ＭＳＣＨ：マウス脊髄ホモジネート；ＯＡ：オレイルアルコール；ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水；ＳＣ：皮下に
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
１．炎症
炎症は通常３相に分けられる：急性炎症、免疫応答および慢性炎症である。急性炎症は組織損傷に対する初期の応答であり、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニン、プロスタグランジン群およびロイコトリエン群が介在する。当該免疫応答は通常は急性炎症相が先行し、免疫担当細胞が急性または慢性炎症反応の間に外部有機体または抗原性物質に応じて活性化するときに起こる。宿主への免疫応答の結果は、侵入生物が食細胞に食べられるか中和されるので役に立つ。しかしながら、当該結果は、関節リュウマチで起こるような内在性損傷プロセスの解消がないまま慢性的炎症へと導くと有害なものとなろう。
【０００３】
炎症を生じた患者の治療は、患者の呈する症状および主な継続的苦情である組織損傷プロセスの低下または抑制と共に疼痛の軽減に導く。
【０００４】
抗炎症薬は通常ステロイド系またはグルココルチコイド系および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）に分類される。当該グルココルチコイド系は有力な抗炎症剤であるが、長期のコルチコステロイド療法に関する高い毒性はある種の急性炎症状態を除いてはそれらの使用を抑制している。そこで、非ステロイド系抗炎症剤が関節リュウマチのような慢性状態の治療には主な役割を担ってきた。
【０００５】
非ステロイド系抗炎症剤の中には、アミノアリールカルボン酸類、アリール酢酸類、アリール酪酸類、アリールカルボン酸類、アリールプロピオン酸類、ピラゾール、ピラゾロン、サリチル酸、および特定の抗関節炎／抗リュウマチ薬を含む幾つかの他の異なる構造の誘導体が含まれる。
【０００６】
現行の抗炎症剤の代替物として役目をはたすことができる新規な非ステロイド形抗炎症剤を提供するようになれば、これは極めて望ましいことである。
【０００７】
２．ワクチン類およびアジュバント類
リンパ球は免疫系の主なる細胞で、獲得免疫および免疫的特質の多様性、特異性、記憶と自己／非自己認識の責を担っている。成熟Ｂ細胞は抗原類に対する受容体群として働く膜結合免疫グロブリン（抗体）分子の合成および表示により他のリンパ球と区別される。抗原と当該膜結合抗体の成熟ナイーブＢ細胞上での相互作用は、類似の特異性を持つＢ細胞クローン類の活性化と分化、および膜結合抗体は持たないが、同じ抗原結合特異性を持つ抗体分子を分泌するＢ細胞クローン類の結果としての産生をもたらす。
【０００８】
Ｔリンパ球もＢリンパ球のように抗体に対する膜受容体を有している。しかしながら、Ｂ細胞上の膜結合抗体とは異なりＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は遊離抗体を認知しない。その代わり、当該ＴＣＲは主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）内の遺伝子にコード化された自己分子に結合する抗原のみを認識する。大部分のＴ細胞で認識されるためには、当該抗原は抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面またはウイルス感染細胞、癌細胞および移植片の上でＭＨＶ分子と共に表示されねばならない。
【０００９】
Ｂ細胞のように、Ｔ細胞も識別できる膜分子を発現する。全てのＴ細胞の亜集団は当該ＴＣＲ、ＣＤ３を含むポリペプチドの複合体を発現し、多くは２種の膜分子、ＣＤ４およびＣＤ８の１種または他方の存在で区別ができる。当該膜糖タンパク質分子のＣＤ４を発現するＴ細胞は、クラスＩＩＭＨＣ分子に結合した抗体の認識するだけに限られ、二量体膜糖タンパク質であるＣＤ８発現するＴ細胞はクラスＩＭＨＣ分子に結合した抗原の認識に限られる。
【００１０】
一般的に、ＣＤ４およびＣＤ８の発現もＴリンパ球の主な亜集団を規定する。ＣＤ４＋Ｔ細胞は一般的にＴヘルパー（ＴＨ）細胞として機能し、クラスＩＩに制限される；ＣＤ８＋Ｔ細胞は一般的にＴ細胞傷害（ＴＣ）細胞として機能し、クラスＩに制限される。
【００１１】
ＴＨ細胞は抗原提示細胞上にある抗原−クラスＩＩＭＨＣ複合体を認識することにより活性化される。活性化後、当該ＴＨ細胞は分裂を開始し、各々同じ抗原−ＩＩクラスＭＨＣ複合体に特異的なエフェクター細胞のクローンを生じる。これらのＴＨ細胞は、免疫応答に参加するＢ細胞、Ｔ細胞および他の細胞の活性化に中心的役割を果たす種々なサイトカイン類を分泌する。
【００１２】
ＴＨ細胞が産生したサイトカイン類のパターンにおける変化は他の白血球間で展開する免疫応答のタイプを変化させうる。そこで、ＴＨ細胞は、活性化したときそれらが分泌する特徴的サイトカイン類により２種の群に分類された：当該ＴＨ１応答は、炎症を支援するサイトカインプロフィールを産生し、ある種のＴ細胞およびマクロファージを活性化するのに対して、当該ＴＨ２細胞反応は主にＢ細胞および抗体に依存する免疫応答を活性化する。こうして、ＴＨ１細胞はＴ細胞増殖を誘導するＩＬ−２および組織炎症を仲介するＩＦＮ−γのようなサイトカインを誘導する。ＴＨ２細胞はこれに対してＢ細胞を活性化してある種のＩｇＧイソ型を分泌するＢ細胞を活性化し、ＴＨ１炎症サイトカイン類の産生を抑制するＩＬ−４、そしてマクロファージによる炎症性サイトカイン産生を抑制するＩＬ−１０を分泌することにより、間接的にＴＨ１細胞によるサイトカイン産生を低下させて、クラスＩＩＭＨＣ発現を下方制御による抗原提示細胞に影響を与える。
【００１３】
自己免疫は免疫系の自己成分に対する不適切な反応から生じ、ＴまたはＢ細胞の自己反応性クローンの活性化および内因性抗体に対する体液性または細胞性介在の応答発生を導き、細胞、組織および器官への結果としてもたらされる傷害が伴う。ときには当該損傷は自己免疫傷害のアジソン病、例えば自己免疫性溶血性貧血および悪性貧血などの自己免疫貧血、橋本甲状腺炎および強皮症におけるように抗体で引き起こされる。
【００１４】
多くの自己免疫障害、例えばインスリン依存真性糖尿病（ＩＤＤＭまたはＩ型糖尿病）、多発性硬化症、関節リュウマチおよび自己免疫性甲状腺炎は内因性抗原で活性化したＴ細胞が介在している組織破壊を特徴としている。自己抗原に対するこれらの免疫応答は、自己反応性Ｔリンパ球の持続的活性により維持される。
【００１５】
自己免疫疾患は、免疫応答が単一の器官または腺に独特な目標抗原に向けられていて症状が大体その器官に限られている器官特異の疾患、および当該応答が目広い範囲の標抗原に向けられ、数多くの器官や組織を巻き込む全身性自己免疫疾患に分類される。器官特異的な自己免疫疾患の例にはインスリン依存型真性糖尿病、多発性硬化症、関節リュウマチ、甲状腺炎および重症筋無力症が含まれ、全身性自己免疫疾患には全身性エリトマトーデスおよび強皮症が含まれる。
【００１６】
器官特異的な自己免疫疾患の病因に寄与しているのはＴＨ１細胞である。例えば、マウスでの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、例えばミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）またはプロテオリピッドタンパク質（ＰＬＰ）のような免疫抗原に特異なＣＤ４＋ＴＨ１細胞により引き起こされるという有力な証拠がある。当該疾患は１匹の動物から他の動物に、ＭＢＰまたはＰＬＰのどちらかで免疫性を与えた動物からのＴ細胞、または当該動物からクローン化したＴ細胞株により転移させることができる。ＴＨ１タイプ応答は同じように他のＴ細胞介在の疾患または接触性皮膚炎のような状態にも関与しているようである。
【００１７】
器官特異な自己免疫疾患の多くの事例では、自己反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞の結果として発症する。これらのＴ細胞の分析はＴＨ１／ＴＨ２のバランスが自己免疫病発症を起こさせるかどうかに影響できることを示した。ＴＨ１細胞は自己免疫病の発症に関与している一方、幾つかの症例ではＴＨ２細胞が当該疾患の誘導に対してだけではなく既存の疾患の進行も防ぎ、同種移植耐性の誘導や維持に関与する。
【００１８】
自己免疫疾患の治療のためには幾つかの治療上の取り組み方が開発されてきた。種々の自己抗原の同定および配列決定が、自己免疫Ｔ細胞活性を調節する新しい取り組み方の進歩を導いてきた。自己免疫疾患の病因に関与する抗原全体、またはそれらの配列から生じるペプチドが自己免疫疾患の治療のために提案されてきた。
【００１９】
自己免疫疾患の免疫的に特有な治療用に適した合成ペプチドは、自己免疫疾患の病因に関与するＴ細胞により認識されるペプチド類である。これらのペプチド類は当該疾患に関与する抗原の配列内にある病因配列からなる配列或いはその類似体であってよく、その中の配列は本来のアミノ酸残基の１種以上が異なるアミノ酸残基で置換されており、特に“改変ペプチド”と呼ばれ、病因の本来対応物（即ち、ＴＣＲと接触する領域）のエピトープ中に単一のアミノ酸置換を含むが、アグレトープ（即ち、ＭＨＣと接触する領域）にはなにも改変がない。
【００２０】
各自己免疫疾患は、当該疾患に関係する抗原の配列から直接由来するか改変ペプチド或いは他のその類似体であるような治療において利用するのにその理想的なペプチドがあるであろう。そこで、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、ミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）およびプロテオリピッド（ＰＬＰ）のような自己抗原に敏感なＴ細胞が関与する多発性強化症（ＭＳ）のような疾患では、それの治療にはＭＢＰ、ＭＯＧまたはＰＬＰ或いはその類似体が必要とされるであろう；筋無力症はアセチルコリン受容体からのペプチドで治療でき；甲状腺炎はサイログロブリンで；１型糖尿病はグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）またはインスリン配列からのペプチドで；全身性エリテマトーデスはＰ５３タンパク質由来のペプチドで；そしてギラン・バレー症候群はミエリン抗原Ｐ２からのペプチドにより治療できる。
【００２１】
最近、自己免疫疾患に関係する病因自己抗原由来のペプチドまたはその類似体が当該疾患の治療用に提案されている。例えば、ヒトＭＢＰ配列（米国特許第５，８１７，６２９号、米国特許第６，２５２，０４０号）およびその類似体（米国特許第５，９４８，７６４号；米国特許第６，３２９，４９９号）は多発性硬化症の治療用に記述されていた；ヒトＧＡＤおよびインスリンの６５ｋＤイソ型のペプチド類似体は糖尿病の治療用に提案され（それぞれ米国特許第５，９４５，４０１号、米国特許第６，１９７，９２６号）；そして自己抗原またはその断片はぶどう膜網膜炎（米国特許第５，９６１，９７７号）の治療用として記載されていた。上で挙げた特許の各々および全部は参照により本明細書中に完全に開示されるように援用されている。
【００２２】
種々の自己免疫疾患のそれぞれについては、抗炎症ＴＨ２表現型のＴ細胞を活性化するであろう関連ペプチドをアジュバント中に入れて投与するのが望ましい。これが自己免疫プロセスを阻止するだろうと期待される。自己免疫疾患の治療に関与しない状況でもＴＨ２表現型の特異的なＴ細胞を活性化するのに有効なこともあるかもしれない。しかしながら、自己抗原がからむ治療は、治療を受ける被験者において危険なＴＨ１自己免疫を活性化するかもしれないＴＨ１型免疫を誘導しないアジュバントで行わねばならない。そこで、非炎症性ＴＨ２型Ｔ細胞を誘導するであろう特異な抗原と組合せることができるアジュバントを同定することが必要である。
【００２３】
アジュバントはその性質上非特異的な免疫調節剤である。上で概括した目的に適したアジュバントは、望ましい抗炎症表現型の特異的Ｔ細胞の活性を誘導するように、治療的ワクチン接種にて抗原または他の分子と組み込むことができる非特異的な免疫調節剤である。
【００２４】
自己免疫疾患のようなＴ細胞が介在する疾患、障害または状態の治療用に適した数種のペプチドは、不完全フロインドアジュバント（ＩＦＡ）として知られる鉱物油の乳化物のような油性賦形剤中でマウスに皮下に投与すると効果的であることが示されている。しかしながら、ＩＦＡは完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ：Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの殺菌した菌体の種々な量を含む鉱物油の調剤）と共にヒトへの使用は、体内で鉱物油は分解できないので許されていない。
【００２５】
ペプチド療法のために、分解することができ、そして担体、デポーまたは免疫増強剤／促進剤として役に立つアジュバントとして作用する効果ある媒体を発見することは大いに期待されるであろう。
【００２６】
３．当技術に関連する参考文献
幾つかの脂肪アルコールおよび脂肪酸のエステル類が医薬組成物で利用する溶媒または乳化剤として記述されてきた。例えば、セチルアルコールは医薬組成物にて乳化剤および硬化剤として用いられ（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，２００１，１３ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．３４７−８，＃２０３７）、オレイルアルコールは薬剤用の担体として使用され（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，２００１，１３ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．１２２２，＃６９００）、およびオレイン酸のアルキルエステル類は薬剤の溶媒として使用できる（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，２００１，１３ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．６８９９，＃６８９８）。
【００２７】
主に蜜蝋から分離されるより高級な脂肪族一級アルコールの混合物は穏やかな抗炎症活性を有することが記載されていた。そのような混合物の組成は開示されていない（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ等、１９９８）。
【００２８】
例えばオクタデシルおよびニコチン酸（Ｚ）−９−オクタデセン−１−イルのような長鎖アルコール類のニコチナート酸エステルの質量分析は長鎖アルコール類の構造を明らかにするために研究された（Ｖｅｔｔｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｉｓｔｅｒ，１９８１）。当該化合物類は生物的活性が認められなかった。
【００２９】
Ｃ６〜Ｃ１６飽和アルコール類、例えばデシル、ウンデシル、テトラデシルおよびヘキサデシルアルコールなどと４−アミノメチル安息香酸（ＰＡＭＢＡ）とのエステル類は、それらの抗線溶作用活性につき検討されたが、活性がないことが判明した（Ｍａｒｋｗａｒｄｔ等、１９６６）。短鎖アルコールのＰＡＭＢＡエステル類は生体外の培養内皮細胞の増殖を低下できることが見出され、当該ヘキシルエステルはより効果的であった（Ｂｅｙｅｒ  ａｎｄ  Ｐｉｌｇｒｉｍ，１９９１）。
【００３０】
アルキルＮ，Ｎ−二置換アミノ酸、例えばアルキルＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸で、当該アルキルがオクチル、デシル、ドデシルまたはテトラデシルおよびデシル（４−メチル−１−ピペラジニル）酢酸はインドメタシンおよび他の薬物についての可能性ある経皮吸収促進剤として記載されている（Ｗｏｎｇ等、１９８９；米国特許番号第４，９８０，３７８号）。
【００３１】
治療活性物質と、１位と４位の両方をメチルおよびオレイルオキシカルボニルメチル遊離基で置換された４級ピペラジニウム化合物のようなカチオン脂質を含む遺伝子治療で利用する複合体は米国特許第６，２９１，４２３号に記載されている。
【００３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸と、例えばテトラデシル、セチルおよびステアリルアルコール並びにアルケノール類とのエステル類はヘアー化粧品での使用としてＪＰ２０００−３０２６５０に記載されている。当該オレイルエステルについては具体的には開示されていない。
【００３３】
長鎖アルコール類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルアルコールとベタイン［（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウムハイドロオキサイド分子内塩］のエステルは調製され、それらの薬力学的性質が研究され（Ｍｙｔａｙｅｒ  および  Ｊａｃｏｂ．，１９５２），或いは冷却水処理における殺生物剤としての活性が試験された（Ｒｕｃｋａ等、１９８３）。
【００３４】
Ｎ−カルボキシメチル−ピペリジン、−ピペラジンおよび−モルホリン化合物のラウリル、ミリスチルおよびセチルエステルの４級アンモニウム塩は殺菌剤として記述されていた（Ｓｍｉｔｈ等、１９５１）。
【００３５】
アミノ酸、例えばグリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、リシン、プロリン、フェニルアラニンおよびチロシンのステアリルエステル類およびペプチド類のステアリルエステル類は細菌用のアジュバントおよびウイルス性ヒトワクチンとして提案されている（Ｐｅｎｎｅｙ等、１９８５，１９９３；Ｎｉｘｏｎ−Ｇｅｏｒｇｅ等、１９９０）。
【００３６】
ＤＬ−２−フェニルグリシンオクチルまたはデシルエステル、或いはＤＬ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）グリシンオクチルエステルのような、ＤＬ−ω−フェニルアミノ酸とＣ４〜Ｃ１０アルカノール類のエステル類は消炎性、抗ヒスタミン性、鎮痙性、抗酸化性および抗炎症性として記載されている（Ｓｈｕｌｚ等、１９８２；Ｓｃｈｅｗｅ等、１９９１；Ｋｏｎｔｏｇｉｏｒｇｉｓ等、２００１）。
【００３７】
アミノ酸のより高級なエステル、例えばグリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、リシンおよびフェニルアラニンのラウリル、ミリスチル、セチルおよびステアリルエステル類およびそれらのＮ−より低級アルキル誘導体は米国特許第３，８２１，４０３号（Ｍｉｓａｔｏ等、１９７４）に植物病の制御に有用として記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
（本発明の要約）
本発明によれば、長鎖アルコールと少なくとも１個の塩基性基を含むカルボン酸とのある種のエステル類は抗炎症性免疫調節剤として働くので炎症、特に免疫介在炎症の治療と同時に、細胞性および体液性応答の両方に関与する特異な抗原との組合せのアジュバントにも使用することができ、前記アジュバントは担体またはデポー或いは免疫増強剤／促進剤として役に立つ。
【００３９】
１つの態様では、本発明は一般式Ｉの化合物：
【化１】
2006502213.tif 000002
または製剤上で許容されているその塩、式中Ｒ１はＣ１２〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環式または環式アミノ基および／または三級か四級窒素原子を含む少なくとも１個の複素芳香環を含有する残基である化合物を、炎症治療用の医薬組成物を調製するために利用する方法に関する。
【００４０】
他の態様では、本発明は一般式Ｉａ：
【化２】
2006502213.tif 000003
または製剤上で許容されているその塩のアジュバント、式中Ｒ１はＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環式または環式アミノ基および／または三級か四級窒素原子を含むが少なくとも１個の複素芳香環を含有する残基であるが、Ｒ１がＣ１８アルキルでＡが少なくとも１つの非環式アミノ基または−ＣＯ−Ａがプロリン残基である化合物を除いたアジュバントを、更に抗原を含んでいる医薬組成物の調製に使用する方法に関する。
【００４１】
一般式Ｉａのアジュバントと共に使用する抗原は、自己免疫疾患、メラノーマなどの異なるタイプの癌および細菌やウイルス感染のような感染病に関与する抗原であり得る。そのような抗原および本発明のアジュバントを含む治療製剤は、自己免疫疾患の治療、およびＴＨ２型免疫応答を好んで必要とするＴ細胞介在免疫効果のためのＴ細胞を活性化するのに特に有用でありうる。
【００４２】
これまでに定義したような上記式の化合物の幾種類かは新規であり、本発明の更なる態様を構成するものである。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
（本発明の詳細な説明）
１つの態様によれば、本発明は一般式Ｉの化合物：
【化３】
2006502213.tif 000004
またはその製剤上で許容されている塩、式中Ｒ１はＣ１２〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは少なくとも１つの非環式または環式アミノ基および／または三級か四級窒素原子を含む少なくとも１個の複素芳香環を含有する残基である化合物を、炎症治療用の医薬組成物を調製するために使用する方法を提供する。
【００４４】
本発明の本態様の１つの実施形態において、式Ｉの前記の抗炎症性化合物における当該残基Ａは：
（ｉ）
【化４】
2006502213.tif 000005
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対かＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入る５〜７員の飽和環を形成し；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉ）ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７により置換されたフェニルで、Ｒ６，Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
（ｉｉｉ）
【化５】
2006502213.tif 000006
式中Ｒ９がＨ、低級アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−が対イオン、或いはＲ９が電子対でＸは不在、などからなる群より選ばれる。
【００４５】
他の態様では、本発明は一般式Ｉａ：
【化６】
2006502213.tif 000007
または製剤上で許容されているその塩、式中Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルでＡは少なくとも１つの非環状または環状アミノ基、および／または三級か四級窒素原子を含む少なくとも１つの複素芳香環を含む残基であるが、Ｒ１がＣ１８アルキルでＡが少なくとも１つの非環状アミノ基を含む残基または−ＣＯ−Ａがプロリンの残基である化合物を除いたアジュバントを、抗原を更に含む治療製剤の調製のための使用に提供する。
【００４６】
本発明の本態様の１つの実施形態において、式Ｉａの前記アジュバントにおける残基Ａは：
（ｉ）
【化７】
2006502213.tif 000008
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対かＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ１がオクダデシルのときＲ４とＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルでなければ、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入る５〜７員の飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
（ｉｉ）ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７により置換されたフェニルで、Ｒ６，Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；そして
（ｉｉｉ）
【化８】
2006502213.tif 000009
式中Ｒ９がＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでＸ−が対イオン、或いはＲ９が電子対でＸは不在、などからなる群より選ばれる。
【００４７】
更なる態様では、本発明は一般式：Ｒ１−Ｏ−ＣＯ−Ａで：
式中（ｉ）Ｒ１はＣ２０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、Ａは下式の残基：
【化９】
2006502213.tif 000010
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入った５〜７員の飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
（ｉｉ）Ｒ１はＣ１８アルキルおよびＡは下式の残基で：
【化１０】
2006502213.tif 000011
式中Ｒ２がＨで；Ｒ３は電子対で；Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている窒素原子が間に入った５〜７員飽和環を形成するもの；または
（ｉｉｉ）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルで、Ａが下式の残基で；
【化１１】
2006502213.tif 000012
式中Ｒ２は非置換アリールまたは、アリールまたはアラルキルで、アリール部分もニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換され；Ｒ３はＨ、電子対かＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入った５〜７員の飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
（ｉｖ）Ｒ１がＣ１０アルキルおよびＡが下式の残基で：
【化１２】
2006502213.tif 000013
式中Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ３はＨ、電子対かＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入った５〜７員の飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；または
（ｖ）Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、ＡはＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで；式中Ｒ６、Ｃ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２４アルキルおよびＡが−ＣＨ２−ＮＨ２で置換されたフェニルである化合物は除かれる；或いは
（ｖｉ）Ｒ１がＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルで、ＡはＮ下式の基で：
【化１３】
2006502213.tif 000014
式中Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはインドリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでＸ−が対イオンなどの新規化合物；および製剤上で許容されているその塩に関する。
【００４８】
明確にするために、本明細書および請求項中の全ての式における＊印はＲ１−Ｏ−ＣＯ−基の−ＣＯ−に結合する位置を示す。
【００４９】
本発明によれば、式ＩａのアジュバントについてＲ１はＣ１０〜Ｃ２４アルキルまたはアルケニルであるか、炎症治療用の式Ｉａの化合物についてＲ１はＣ１２〜Ｃ２４アルキルまたはＣ１０〜Ｃ２４アルケニルである。両方の場合において、Ｒ１は好ましくはＣ１２〜Ｃ２０、より好ましくはＣ１６〜Ｃ１８、最も好ましくはＣ１８アルキルまたはアルケニルである。当該アルキル基は直鎖または側鎖でもよく、好ましくはドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシルからなる群より選ぶので、当該遊離基Ｒ１−Ｏ−はそれぞれ飽和脂肪アルコールであるラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール（パルミチルアルコールとしても知られている）およびステアリルアルコールから由来する。当該アルケニル基は１つ以上の二重結合を有することができ、好ましくはヘキサデセニル、オクタデセニル、オクタデカジエニルおよびオクタデカトリエニルからなる群より選ばれるので当該遊離基Ｒ１−Ｏ−は不飽和アルコールであるパルミトレイルアルコールまたは、好ましくは１つ以上の二重結合を有するＣ１８不飽和脂肪アルコールでトランス型、または好ましくは、これだけに限らないがオレイルアルコール（シス−９−オクタデセノール）、リノレイルアルコール（シス−９，１２−オクタデカジエノール）、γ−リノレニルアルコール（シス−６，９，１２−オクタデカトリエノール）およびγ−リノレニルアルコール（シス−９，１２，１５−オクタデカトリエノール）のようなシス型から由来する。多くの好ましい実施形態では、Ｒ１はシス−９−オクタデセニル遊離基で、オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルまたはオレイルとも称する。
【００５０】
当該残基Ａは非環状または環状でありうる一級、二級または三級アミノ基あるいは四級アンモニウム基を含む。当該アミノ基が非環状である場合、生じる化合物はアミノ酸のエステルである。
【００５１】
そこで、１つの実施形態では本発明の医薬組成物または治療用組成物において、或いは本発明の新規化合物の幾つかを含む化合物において、Ａは下式の遊離基：
【化１４】
2006502213.tif 000015
式中Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルで、いずれのアリール部分も非置換でも、またはニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよく；Ｒ３はＨ、電子対またはＣ１〜Ｃ６アルキルで；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ別々にＣ１〜Ｃ６アルキル、或いＲ４とＲ５はそれらが結合している窒素原子と共に、場合により酸素原子または場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された窒素原子が間に入る５〜７員の飽和環を形成し；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、前述および請求項で規定した制限がある。例えば式Ｉａのアジュバントおよび新規化合物については、Ｒ１がオクタデシル（ステアリル）のときはＲ４およびＲ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルではありえず；新規化合物については、Ｒ１がＣ１２〜Ｃ１６アルキルであると、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換アラルキルではありえず、或いはＲ１がＣ１０アルキルであると、Ｒ２はＨ、アリールまたはアラルキルではありえない。
【００５２】
好ましい実施形態では、Ｒ２はＨである。本明細書で使うとき、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは直鎖または分岐のアルキル遊離基で、これだけには限らないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチルおよびヘキシルのような１から６個の炭素原子を有する。本明細書でそのもの、または“アラルキル”遊離基の部分として使用する用語“アリール”はフェニルおよびナフチルのようなＣ６〜Ｃ１０芳香族炭素環式遊離基を称する。用語“アラルキル”では、当該アルキルは同じようにＣ１〜Ｃ６アルキル遊離基を称する。好ましい実施形態では、当該アラルキル基はベンジルである。好ましい実施形態では、当該フェニルおよびベンジル基は非置換またはヒドロキシで置換された、例えばｐ−ヒドロキシベンジルである。
【００５３】
式中Ｒ３が電子対でＲ４およびＲ５がＨである上記式の幾つかの化合物は、アミノ酸のエステルであり、例えばグリシン（Ｒ２はＨ）、アラニン（Ｒ２はメチル）、バリン（Ｒ２はイソプロピル）、ロイシン（Ｒ２はイソブチル）、イソロイシン（Ｒ２は二級ブチル）、フェニルグリシン（Ｒ２はフェニル）、フェニルアラニン（Ｒ２はベンジル）、チロシン（Ｒ２はパラ−ヒドロキシベンジル）のエステルである。
【００５４】
本発明の幾つかの実施形態によれば、Ｒ４およびＲ５はそれが結合している窒素原子と共に、ピロリジン、アゼピンおよび好ましくは６員環、より好ましくはピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンのような、場合により酸素原子または窒素原子が間に入った５〜７員飽和環を形成することができる。当該ピペラジン環は４位がＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよい。
【００５５】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ２はＨまたはフェニルで、Ｒ３はＨ、電子対またはメチルで、Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨまたはメチル、或いはＲ４およびＲ５はそれが結合しているＮ原子と共に、場合により窒素原子の１位または４位にメチルが置換しているモルホリン環またはピペラジン環を形成する。抗炎症性化合物およびアジュバントとして使用する本実施形態による化合物の例は、化合物１、３、４、７、９、１１として本明細書で同定した新規エステル類である：
１．Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル
３．酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル
４．酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステル
７．塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム
９．ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩
１１．α−アミノ−α−フェニル酢酸オクタデカ−（９）−エニルエステル塩酸塩。
【００５６】
本発明の他の実施形態は、ＡはＮＲ６Ｒ７またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換されたフェニルで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ別々にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましい実施形態では、ＡはＣＲ８Ｒ８ＮＲ６Ｒ７で置換され、そのＲはＨであり、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで、好ましくはメチルである。本実施形態による化合物の例は、両者とも抗炎症剤およびアジュバントとして使用するための４−ジメチルアミノメチル安息香酸の新規エステルで、本明細書では化合物５および１０として同定されている。
５．４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩
１０．４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステル塩酸塩。
【００５７】
その上更なる本発明の実施態様では、Ａは下式のピリジル基で：
【化１５】
2006502213.tif 000016
式中Ｒ９が電子対でＸ−は不在、或いはＲ９がメチルまたはインドリルエチルでＸ−は塩素、臭素、ヨウ素およびトシラートからなる群より選んだ対イオンである。これらの化合物はニコチン酸のエステル類である。本実施形態による化合物の例は、本明細書で化合物２、６ａ、６ｂ、６ｃおよび８と同定した化合物で、抗炎症薬およびアジュバント両方に使用され、その中で化合物６ａ、６ｂ、６ｃおよび８は新規化合物である：
２．ニコチン酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
６ａ．よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
６ｂ．塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
６ｃ．１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
８．臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
【００５８】
本発明のエステル類は一般的に結晶性で、非吸湿性および水溶性で、より簡単に精製できて、原料の飽和またはシス−不飽和アルコール類より経口および非経口製剤用に処方しやすい。
【００５９】
本発明で同様に意図しているのは式ＩおよびＩａの化合物の製剤上許容されている塩、両方の酸付加塩および非環状または環状アンモニウム基の四級塩または対イオンを伴うピリジニウム塩である。当該化合物の製剤上で許容されている酸付加塩には、当該塩基と塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、よう化水素酸、亜リン酸などのような無機酸と共に脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族と芳香族スルホン酸などのような有機酸からの塩が含まれる。それ故そのような塩類には硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、よう化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、フェニル酢酸、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。
【００６０】
前記塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基型を望ましい酸の充分な量を従来の方法で接触させて塩を調製する。当該遊離塩基型は当該塩型と塩基を接触させて再生でき、従来法にて当該遊離塩基を単離する。当該遊離型は個々のそれらの塩型とは、極性溶媒における溶解度のようなある種の物理的性質で幾分異なるが、そうでなければ当該塩は本発明の目的に関して個々のそれらの遊離塩基と同等である。
【００６１】
本発明の１つの実施形態では、一般式Ｉの化合物はオレイルアルコールのような長鎖脂肪族アルコールと適したアミノ酸とを反応させて調製できる。そこで、オレイルアルコールをＮ，Ｎ−ジメチルグリシンと反応させると本明細書で化合物１とした化合物を与える。他の実施形態では、当該長鎖脂肪族アルコールをニコチン酸のハロゲン化物、例えばオレイルアルコールをニコチン酸クロリドと反応させると本明細書で化合物２とした化合物を与える。
【００６２】
更なる実施形態では、当該長鎖脂肪族アルコールをハロメチル酢酸クロリドと反応させ、得られたエステルをその後、適したアミンと反応させる。例えば、オレイルアルコールを塩化クロロアセチルと反応させ、得られたクロロ酢酸オレイルエステルをピペラジンまたはＮ−メチルモルホリンと反応させて遊離塩基を生じさせ、その後塩に変換するが、例えばそれぞれ化合物３または化合物７である。同様に、ステアリルアルコールを塩化クロロ酢酸と反応させ、得られたクロロ酢酸ステアリルエステルを４−メチル−ピペラジンと反応させて遊離塩基を与え、その後塩、例えば化合物４に変換する。
【００６３】
本発明による他の方法を以下の実施例で説明するが、これは本明細書の式Ｉの類似化合物を調製するのに使用することができる。オレイルアルコールと活性化アミノ酸の間の反応は広い範囲の有機溶媒、例えばアセトニトリル、クロロホルムのような極性溶媒および例えばヘキサンのような非極性溶媒の両方で、室温から還流までの広い温度範囲、および１〜２時間から１〜２日間の範囲の期間で実施できる。
【００６４】
４級ピリジニウム塩類は上記のようにか、或いはハロゲン化アルキル類、スルホン化アルキル類およびハロアルキルインドール類のような当技術分野の当事者であればよく知っているアルキル化剤を用いるのどちらかで、ニコチン酸オレイルをアルキル化して調製する。ハロ酢酸オレイルは広い範囲の有機溶媒、例えばアセトニトリルのような極性および例えばヘキサンのような非極性溶媒の中で、室温から還流の広い温度範囲および１〜２時間から１〜２日間の範囲の期間にてアミン類と反応できる。適した後処理および精製後に得た油状または低融点の遊離塩基は製剤上で許容されている塩に変換させる。後者は通常高融点で水溶性の固体である。
【００６５】
当然なことながら、Ｒ１がシス−アルケニル基である本発明のエステル類の調製に関しては、オレイルアルコールのような出発物質のシス−不飽和アルコールは実質的に純粋なシス−不飽和型、少なくともシス型を約８０％含有することを意味する試薬を使用することができる。例えば、市販のオレイルアルコールは純度約８５％で、不純物の多くはトランス類似体（エライジルアルコール）から構成されている。
【００６６】
免疫系は、生得および適応の力の両面で全てのタイプの炎症を制御するのに関与し、炎症は創傷治癒、結合組織の再構築、血管形成、器官再生、神経保護のようなプロセスと共に自己免疫、アレルギー、移植片拒絶および感染で見られる適応免疫応答における原動力である。そこで、ここで説明したもののような炎症応答を調整する抗炎症剤は種々な状態において有用となるであろう。
【００６７】
本発明の免疫調整薬で治療できる炎症性疾患、障害または状態は、これに限らないが自己免疫疾患、重度のアレルギー、喘息から選ばれる免疫介在の慢性または急性炎症性疾患、障害または状態、或いは移植片拒絶、アルツハイマー病のような慢性変性疾患、神経保護、器官再生、皮膚の慢性潰瘍または統合失調症から選ばれる疾患、障害または状態に関連する炎症が含まれる。
【００６８】
本発明により治療できる自己免疫疾患の例は多発性硬化症または、例えば関節リュウマチ、ライター症候群を伴う反応性関節炎、強直性脊椎炎または他の免疫系を介した関節の炎症のようなヒト関節炎状態である。
【００６９】
そこで本発明は、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群または他の神経系の炎症症；乾癬、尋常性天疱瘡または他の皮膚病；全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎または他の腎臓を冒す疾患；アテローム性動脈硬化症または他の血管の炎症；自己免疫性肝炎、例えばクローン病、膵炎または消化器系の他の障害のような炎症性大腸炎、膵炎または他の消化器官系の障害；Ｉ型真性糖尿病（インスリン依存真性糖尿病またはＩＤＤＭ）、自己免疫性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）、または他の内分泌系の疾患から選択される免疫介在炎症性疾患の治療に関する。１つの好ましい実施形態での、当該免疫介在炎症性疾患、障害または状態は乾癬である。
【００７０】
本発明による薬剤の抗炎症活性を試験するのに使用するモデルの１つはアジュバント関節炎で、ラットのある種の系統に完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）中のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにて免疫性を与えて誘導しうる実験的関節の疾患である。これらの動物は関節炎を発症し、その特徴はヒトにおける関節リュウマチの特徴と同じなので、関節リュウマチ、ライター症候群における反応性関節炎、強直性脊椎炎または他の免疫系を介した関節の炎症のようなヒト関節状態の動物モデルとして役に立つ。アジュバント関節炎は細胞介在自己免疫反応、移植片拒絶およびアレルギー性反応を含む一般的な免疫介在炎症のモデルとしても役に立つ。例えば、関節炎リュウマチを抑制できる治療にはコルチコステロイド類、サイクロスポリンＡ、アザチオプリンのような免疫抑制剤および自己免疫疾患の治療で広く使用される他の免疫抑制剤が含まれる。そこで、治療製剤によるアジュバント関節炎の抑制は、当該薬剤が広く抗炎症剤として有用である可能性があるということを示す。
【００７１】
本発明は更に、製剤上で許容されている担体および今までに説明した一般式Ｉの化合物を含んだ炎症の治療用の医薬組成物に関する。
【００７２】
本発明で提供される医薬組成物は固体、半固体または液体の形でよく、更に製剤上で許容されている増量剤、担体または賦形剤および他の不活性な成分と添加剤が含まれる。当該組成物は、これだけには限らないが経口、局所または、例えば皮下、静脈内、筋肉内またはいずれか他の適した経路の注射による非経口のような、いずれか適した経路で投与できる。化合物の多くは油状であるので、これらは好ましくは非経口的に、より好ましくは皮下的に投与される。連続して与えるならば、本発明の化合物はおのおの典型的には１日に１〜４回の注射、または例えばミニポンプを使用して連続的皮下注入で投与される。当該投薬量は患者の状態および疾患の重症度によるが、施術者による適切な判断に従って決定されるであろう。
【００７３】
非経口投与に関しては、望ましい程度の純度の当該化合物を製剤上で許容されている担体、即ち使用する投薬量や濃度では服用者には無毒で製剤中の他の成分と適合するものと混合し、注射できる形状の単位投薬量に処方できる。一般的に当該製剤は当該化合物を液状担体または細かくした固体担体または両方と均一で密に接触させて調製される。そして、必要であれば当該生成物は望ましい製剤に成形する。好ましくは、当該担体は非経口担体、より好ましくは服用者の血液と等張である溶液である。そのような担体媒体には水、生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液が含まれる。不揮発性油のような非水系媒体もリポソームと共に使用できる。これらの製剤は当分野の当事者であれば知っている、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ中に記載されているような従来法で作成できる。
【００７４】
他の態様では、本発明は炎症、特に免疫介在炎症の治療用の、これまでに定義したような式Ｉの化合物の効果量を必要としている患者に投与することを含む方法に関する。
【００７５】
更なる態様では、本発明はこれまでの式Ｉａのアジュバントおよび抗原を含む治療用組成物に関する。当該抗原は毒素、細菌性またはウイルス性抗原のような体液性応答を惹起するものでもよいが、好ましくはペプチドのような細胞性応答を惹起する抗原である。
【００７６】
当該治療製剤は自己免疫疾患、アルツハイマー病またはパーキンソン病のような神経変性疾患、メラノーマのような癌、または細菌およびウイルス感染の両方を含む感染症の治療に有用な抗原を含むことができる。
【００７７】
好ましい実施形態では、当該治療用組成物はＴ細胞介在疾患、障害または状態の治療用であり、前記Ｔ細胞介在疾患、障害または状態の病因に関係する炎症Ｔ細胞で認識される抗原を含む。
【００７８】
更に好ましい実施形態では、当該治療用組成物はＴ細胞介在疾患、障害または状態の病因に関係する炎症Ｔ細胞で認識される抗原を含み、前記製剤は個体のＴ細胞サイトカイン応答をＴＨ１からＴＨ２へ移行させる。
【００７９】
本発明の抗炎症性免疫調整薬は脂質エマルションを形成し、治療を行う疾患、障害または状態に関与するＴ細胞が活性をもつ抗原性物質と共にワクチンアジュバントとして使用する場合、処置前のＴＨ１Ｔ細胞応答から処置後にＴＨ２Ｔ細胞応答への移行を介するのに役に立つ。この発見は、当該脂質エマルションがいずれのＴＨ１介在疾患または状態の治療用のワクチン中に使用できる寛容原性の生物活性担体であることを証明する。当該ワクチンでは、当該抗原は治療的効果に対して免疫的特異性を提供する一方、本発明の生物活性担体は生物的効果、即ちＴＨ１→ＴＨ２移行を提供する。本発明の前記生物活性担体が介在した移行により自己反応のスペクトルを有する疾患、障害および状態を、望ましいＴ細胞サイトカイン移行を誘導できる単一抗原／担体の組合せにより止めることができる。
【００８０】
本発明に従った好ましい実施形態では、当該治療製剤はＴＨ１細胞が介する器官特異的自己免疫疾患の治療用の抗原および式Ｉａの免疫調整薬のアジュバントを含む。当該疾患の例には、これだけに限らないが多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病、関節リュウマチおよび自己免疫性甲状腺炎のような自己免疫疾患が含まれる。
【００８１】
当該製剤に使用される抗原は前記自己免疫疾患の病因に関係する炎症Ｔ細胞により認識される抗原で、当該疾患プロセスに関与するタンパク質全体、そのようなタンパク質の配列由来のペプチド、病原自己抗原ペプチドのエピトープの中に単一アミノ酸置換体を有する改変ペプチドまたは当該疾患に関係する炎症Ｔ細胞により認識されるいずれかの他のペプチドであってよい。
【００８２】
そこで、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のためには、当該抗原はＭＢＰ、ＭＯＧまたはＰＬＰ或いは米国特許番号５，８１７，６２９号に記載されているペプチド類ＭＢＰ（７５−９５）、ＭＢＰ（８６−９５）およびＭＢＰ（８２−９８）のようなヒトＭＢＰ配列から由来するペプチドまたは米国特許番号５，９４８，７６４号と第６，２３９，４９９号に記載されているそれらの類似体、或いはＭＯＧペプチドまたはＰＬＰペプチドとそれらの類似体でありえて、全てのこれらの特許は全体が開示されるように参照により本明細書中に援用されている。当該抗原は、コポリマー１またはＣｏｐ１の酢酸塩の一般名であり、４個のアミノ酸からなるランダムコポリマーである酢酸グラチラマー：ＭＢＰと機能的に交差反応し、抗原提示ではＭＨＣクラスＩＩにおいてＭＢＰと競争できるチロシン−グルタミン酸塩−アラニン−リシンである。酢酸グラチラマーはＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，Ｐｅｔａｈ  Ｔｉｋｖａ，Ｉｓｒａｅｌの商標）の商品名でＭＳの治療用に数カ国で既に承認されている。
【００８３】
真性糖尿病Ｉ型（ＩＤＤＭ）の治療用に、当該ペプチドはグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）または米国特許第５，９４５，４０１号に記載されているＧＡＤペプチド類似体、或いは生来のインスリンＢ鎖配列の９から２３の残基で、１２、１３、１５および／または１６の位置で改変され、更に米国特許第６，１９７，９２６号に記載されているように改変されていてもよい残基を含んだペプチドのようなインスリンペプチド類似体から由来することができ、これら全ての特許は全体が本明細書で公開されるように参照により本明細書に援用されている。
【００８４】
他の自己免疫疾患の治療用に、当該ペプチドは当該疾患に関係する抗原の配列またはそのペプチド類似体から由来するであろう。そこで、自己免疫性甲状腺炎の治療のためには、当該ペプチドはチログロブリンの配列から；関節リュウマチのためには、当該自己抗原はＩＩ型コラーゲンまたはマイコバクテリウム生命体、例えばＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、例えばアジュバント関節炎においてＴリンパ球で認識されるマイコバクテリアのエピトープ、または対応するヒトＨＳＰ６０或いはそのペプチドを構成しているｈｓｐ６０で知られている６０ｋＤａの熱ショックタンパク質から由来することができ；重症筋無力症の治療には、当該ペプチドはアセチルコリン受容体または全体が本明細書で開示されるように参照により本明細書中に援用されている米国特許第６，０６６，６２１号に記載されているようなその類似体の配列から由来し；全身性エリテマトーデスの治療用には、当該ペプチドはタンパク質Ｐ５３の配列から由来するペプチドで；そしてギラン・バレー症候群の治療のためには、当該ペプチドはミエリン抗原Ｐ２の配列から由来することができる。
【００８５】
当該抗原は非ペプチド抗原であってもよい。本発明に従って使用できる非ペプチド性抗原の例には、これに限らないがリン脂質症候群の治療用のリン脂質、アテローム性動脈硬化症に対してはコレステロールおよび全身性エリテマトーデスの治療用にはＤＮＡ分子が含まれる。
【００８６】
当該抗原がペプチドであることが、決定的な意味があるわけではない。そこで、例えば皮膚過敏症および接触皮膚炎のような炎症を生じるＴＨ１介在アレルギー応答は、サイトカイン応答におけるＴＨ１型からＴＨ２型への移行を起こす本発明に従った刺激抗原および生物活性担体／アジュバントを含有するワクチンで治療することができる。そこで、当患者は当該抗原に対する抗体レベルを上昇し続ける一方で、皮膚刺激を起こす炎症Ｔ細胞応答は抑制されるであろう。
【００８７】
従って、寛容原性の生物活性担体／本発明のアジュバントは、Ｔ細胞が攻撃する抗原につき免疫寛容を作り出すことが望まれる時、即ちワクチンがＴ細胞介在状態、特にＴＨ１細胞介在状態を抑制するのに使われる場合はいつも使用できる。移植片拒絶または移植片対宿主疾患における応答をいかなる抗原が活性化しているかが確認できれば、そのような抗原を本発明に従った担体と共に投与すれば、Ｔ細胞がそのような条件下で活性である抗原の数の複雑性全体を考慮することなく望ましくない炎症ＴＨ１応答をより望ましいＴＨ２応答への移行を、容易にすることが期待される。
【００８８】
本発明の好ましい１つの実施形態では、当該治療製剤はＩＬ−２またはＩＦＮ−γＴ細胞サイトカイン応答の低下を起こし、ＩＬ−４またはＩＬ−１０Ｔ細胞サイトカイン応答を増加させる。
【００８９】
ペプチドで活性化した後にＴ細胞のサイトカイン分泌を測定するには、患者末梢血液からのリンパ球を生体外活性化検定法で試験をする。ヘパリン添加血液から標準手順で抹消血液リンパ球を単離し、５〜５０μｇ／ｍｌの試験ペプチドと培養する。異なる時間点で当該培養Ｔ細胞からの上澄液を集め、ＥＬＩＳＡまたはバイオアッセイで種々なサイトカインの活性を試験する。
【００９０】
本発明による、長鎖アルコールと塩基性官能基を含有するカルボン酸との幾つかのエステル類がＴ細胞活性用のアジュバントとして効果的に使用できるという発見は全く予期されていない。同様に、これらの製剤が寛容原性の生物活性抗炎症免疫調整薬であるという発見も全く予想されていない。
【００９１】
これまでに説明したように、抗原と式Ｉａの免疫調整薬を含んでいる本発明の治療製剤の利点は、誘導されるとそれ自身が活性的に当該疾病を抑制する防御的ＴＨ２免疫応答−特異的ＴＨ２免疫を誘導するのに必要な当該治療が比較的短期間の暴露で止めることができるという事実にある。抗原がなければ、免疫調整薬の投与は炎症を引き続いて抑制するのに長期に行わねばならず、一旦治療を停止すると当該疾病が再発するであろう。幾つかの疾病では、抗炎症剤のみの連続投与の長期効果は望ましくないであろう。そこで、本発明の免疫調整薬と特異な抗原の組合せにより炎症プロセスの活性で特異な制御を誘導するのは好都合である。
【００９２】
本発明は更にＴ細胞介在の疾病、障害または状態を治療する方法に関し、それは必要とする個体に前記Ｔ細胞介在疾病、障害または状態の病因と関係がある炎症Ｔ細胞で認識される抗原および上記一般式Ｉａのアジュバントを含む治療製剤の効果量を投与することを含んでいる。
【００９３】
本発明は以下の非制限的な実施例で具体的に示されるであろう。
【００９４】
（実施例）
本明細書の実施例では、以下の化合物は以下のように太字のそれらの数で確認される：
１．Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
２．ニコチン酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
３．酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
４．酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステル；
５．４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩；
６ａ．よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
６ｂ．塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム；
６ｃ．１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート；および
７．塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム；
８．臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）］−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジウム；
９．重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル；
１０．４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステル塩酸塩；
１１．α−アミノ−α−フェニル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩。
【実施例１】
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物１）の合成  
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．６０ｇ、１５．４ミリモル）を乾燥したアルコールフリーのクロロホルム（２０ｍｌ）の中に懸濁させ、ＰＣｌ５（３．８０ｇ、１７．３ミリモル）を添加した。当該黄色懸濁液を５５〜６０℃で１時間攪拌し、３０℃に冷却してオレイルアルコール（５．７０ｍｌ、４．８５ｇ、１８．０ミリモル）を加えた。当該黄色溶液を６３〜６５℃まで加熱し、この温度で３〜４時間攪拌した。当該溶液を室温まで冷却し、少量の非溶解物を濾別した。水を濾過液に加え、当該混合物のｐＨを８に調整した。当該有機相を分離し、５％のＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄して乾燥し、濃縮した。当該黄色油状残留物（５．０７ｇ）をエーテルで粉末とし、得られた懸濁液を濾過した。当該濾過液を濃縮して乾燥すると、粗組成物が３．１８ｇ生じ、それをカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンの次に酢酸エチル）で精製すると本明細書では化合物１とした標記化合物が黄色液体として得られた（２．６ｇ、７．３６ミリモル、４１％）。
計算値：Ｃ，７４．７３；Ｈ，１２．２６；Ｎ，３．９６。測定値：Ｃ，６７．８８；Ｈ，１１．６９；Ｎ，３．１３。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２７〜１．２９（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．００（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．３７（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、３．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２）、５．３１〜５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）。
ＩＲ：１７５５ｃｍ−１（ＣＯ）。
【実施例２】
【００９６】
ニコチン酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物２）の合成
ニコチン酸クロライド塩酸塩（１７．８ｇ、０．１モル）およびオレイルアルコール（２６．８５ｇ、０．１モル）をヘキサン（２５０ｍｌ）中に加える。ピリジン（１５．８ｇ、０．２モル）を当該攪拌している混合物に１０分間かけて加え、当該反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ピリジン塩酸塩を濾過して除き、ヘキサンで洗浄した。合わせた濾過液を水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮した。残留物をアセトニトリルで二回温浸し、粘着性残留物を乾燥すると透明で水様液体を与え、冷却すると石鹸様になった（２１．１ｇ、５６．５ミリモル、５６．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．３０〜１．５０（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．７５〜１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．００（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、４．３５（ｔ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２）、５．３１〜５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄｔ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄ，１Ｈ）、９．２５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００９７】
Ｌ−酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物３）の合成
３ａ）クロロ酢酸オクタデカ−９−（Ｚ）−エニルエステル
オレイルアルコール（１４７．９ｇ、０．５５モル）をｎ−ヘキサン（３００ｍｌ）中に溶解し、塩化クロロアセチル（５６．５ｇ、０．５０モル）を１０分かけて滴下した。当該透明な反応混合物を室温で２４時間攪拌した。窒素を混合物中にバブリングさせて微量なＨＣｌガスを反応混合物中から除去した。当該粗標記生成物のヘキサン溶液を更なる精製をせずに次の段階に使用した。
３ｂ）４−メチル−ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−９−（Ｚ）−エニルエステル（遊離塩基）
ｎ−ヘキサンを上記実施例３ａにて得られたヘキサン溶液に加え（最終容積を５００ｍｌに）、１−メチル−ピペラジン（１０３．６ｇ、１．０３モル）を加えた。当該反応混合物を室温で３６時間攪拌した。１−メチル−ピペラジン塩酸塩を濾過で除去し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。当該併せた有機濾過液を水および食塩水で抽出し、乾燥して減圧で濃縮させると淡黄色油が得られた。後者は−２０℃に冷やすと白色固体になった。
３ｃ）４−メチル−ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−９−（Ｚ）−エニルエステルＬ−酒石酸塩
上記実施例３ｂの遊離塩基をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、（Ｌ）−（＋）−酒石酸（７５ｇ、０．５モル）のメタノール溶液を加えた。室温で６０分間攪拌し、当該溶液は２０μフィルターを通して濾過し、濃縮して乾固した。粘着性の残留物をアセトニトリルで先ず温浸した後、アセトンで２４時間処理した。当該溶媒をデカントで除き、当該固体をアセトンで２回処理した。当該得られた懸濁液を減圧下で乾燥させた（濾過は湿潤酒石酸塩の吸水性のために避けた）。当該乾燥生成物を均質化し、篩（５００μ）にかけると黄色粉末（３５ミリモル、６４％）で融点６９〜７２℃の標記化合物が１９７．３ｇ得られた。
計算値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，９．７４；Ｎ，５．０１。測定値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，９．７１；Ｎ，４．９１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．１８〜１．２４（ｂｓ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．５４（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９６（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．５６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、２．６９（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．９０（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．２６（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＯＯ）、４．０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＯ）、４．１８（ｓ，１．５Ｈ，ｔａｒｔｒａｔｅＣＨ）、５．２９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）。
ＩＲ（ｃｍ−）：１６１６、１７３９（Ｃ＝Ｏ）。
【実施例４】
【００９８】
Ｌ−酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデシルエステル（化合物４）の合成
ステアリルアルコール（２７．２ｇ、１００ミリモル）をベンゼン（１５０ｍｌ）中に溶解し、塩化クロロアセチル（８．０ｍｌ、１００ミリモル）を１０分間にて滴下で加えた。当該透明反応混合物を４８時間室温で攪拌した。窒素ガスをバブリングして微量のＨＣｌを除去した。１−メチル−ピペラジン（２８．０ｍｌ、２５０ミリモル）を加え、当該反応混合物を室温で３６時間攪拌した。濾過で１−メチルピペラジン塩酸塩を除去し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。当該濾過液と洗浄液を併せ、水と食塩水で連続的に抽出し、乾燥し、乾固するまで濃縮すると遊離塩基（３８．３ｇ）が得られた。後者をエタノールに溶解し、（Ｌ）−（＋）−酒石酸（１４．１８ｇ）エタノール（１５０ｍｌ）溶液と併せ、６０分間攪拌し、３日間室温で放置した。得られた個体を濾過して集め、乾燥すると融点８８〜９℃の化合物４が白色固体として４６．５ｇ（８３ミリモル、８３％）得られた。
計算値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，１０．０７；Ｎ，５．００。測定値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，１０．３９；Ｎ，５．０１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．１８〜１．３０（ｂｓ，３０Ｈ，１５ＣＨ２）、１．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９６（ｂｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．５６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、２．６９（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．９０（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．２６（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＯＯ）、４．０２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＯ）、４．１８（ｓ，１．５Ｈ，ｔａｒｔｒａｔｅ  ＣＨ）。
ＩＲ：１７４２ｃｍ−（Ｃ＝Ｏ）。
【実施例５】
【００９９】
４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩（化合物５）の合成
５ａ）４−ジメチルアミノメチル−安息香酸塩酸塩
９８％ギ酸（１２７ｍｌ、３．３６モル）中に４−アミノメチル−安息香酸（９２．５ｇ、０．６１モル）を入れた懸濁液を加熱攪拌して完全に溶解し、３７％ホルムアルデヒド（１１４ｍｌ、１．５３モル）を加えた。当該溶液を加熱し還流温度で１０時間保持した。冷却後、２０％ＨＣｌ（１３０ｍｌ）を添加し、当該溶液は乾固するまで濃縮した。こうして得た白色粉末（１３１．５ｇ、０．６１モル、約１００％）は更なる精製をせずに次の反応で使用した。
５ｂ）４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩
アセトニトリル（３００ｍｌ）中に４−ジメチルアミノメチル−安息香酸塩酸塩（６５．０ｇ、０．モル）を入れて攪拌している懸濁液に塩化チオニル（２８．６ｍｌ、０．３９モル）を加え、１時間還流させて、乾固まで濃縮した。当該黄色固体残留物をアセトニトリル（３００ｍｌ）中に懸濁し、オレイルアルコール（９９．５ｍｌ、０．３１モル）を加え、当該混合物を２時間還流させた。当該混合物を冷却させ、当該粗塩を濾過して集め、アセトニトリル（５００ｍｌ）、ついでアセトン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、僅かに黄色の固体であり融点１９１〜３℃の標記化合物５が１０５ｇ（０．２２５モル、７５％）得られた。
計算値：Ｃ，７２．１５；Ｈ，１０．３８；Ｎ，３．００。測定値：Ｃ，７１．３２；Ｈ，１０．６８；Ｎ，３．１５。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２５〜１．３３（ｂｓ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．８３（ｓ，６Ｈ，Ｎ−Ｍｅ２）、４．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＯ）、４．３９（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２）、５．３２〜５．３７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０１００】
化合物６ａ、６ｂおよび６ｃの合成
６ａ）よう化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム（化合物６ａ）の合成
実施例２で説明した手順で調製したニコチン酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（３．７４ｇ、１０ミリモル）およびヨードメタン（３．１２ｇ、２２ミリモル）をニトロメタン（５ｍｌ）とメタノール（２．５ｍｌ）の混合物に溶解させた。当該反応混合物は３日間室温で放置し、真空で乾固するまで濃縮した。当該残留物をヘキサン（２０ｍｌ）中に温浸し、ヘキサンをデカンテーションで移し、残留物を乾燥すると標記化合物が黄色−橙色の粘着性固体として得られた（４．９５ｇ、９．６ミリモル、９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２０〜１．５０（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９６（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、４．３６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２）、４．４２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、５．２７〜５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、８．２５（ｄｄ，Ｈ）、８．９５（ｄｔ，１Ｈ）、９．２０（ｄｄ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，１Ｈ）。
６ｂ）塩化１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウム（化合物６ｂ）の合成
１−メチル−ピリジニウム−３−カルボキシラート塩酸塩（１．７４ｇ、１０ミリモル）を塩化チオニル（７ｍｌ）に加えた。当該反応混合物を１．５時間６８〜７０℃で攪拌し、その後真空下で乾固するまで濃縮した。ヘキサン（２５ｍｌ）およびオレイルアルコール（２．６９ｇ、１０ミリモル）を当該残留物に加え、当該混合物は３日間４３℃で攪拌し、減圧下で乾固するまで濃縮すると、粘着性のある固体４．１ｇ（９．６６ミリモル、９６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２０〜１．５０（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９５（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、４．３８（ｔ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２）、４．４２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、５．２７〜５．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、８．２５（ｄｄ，Ｈ）、８．９５（ｄ，１Ｈ）、９．２０（ｄｄ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，１Ｈ）。
６ｃ）１−メチル−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジニウムトシラート（化合物６ｃ）の合成
実施例２で説明した手順で調製したニコチン酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（３．７４ｇ，１０ミリモル）をニトロメタン（５ｍｌ）とメタノール（２．５ｍｌ）の混合物に溶解した。４−メチルベンゼンスルホン酸メチル（１．８６ｇ、１０ミリモル）のニトロメタン（２ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）混合溶液を加え、当該反応混合物を４日間室温で攪拌した。当該透明な溶液を減圧下で乾固するまで濃縮すると、透明で粘着性の固体５．２ｇ（９．３ミリモル、９３％）を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２０〜１．５０（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９６（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．２５（ｓ，３Ｈ，トリルＭｅ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２）、４．４２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、５．２７〜５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ），８．２５（ｄｄ，Ｈ）、８．９５（ｄｔ，１Ｈ）、９．２０（ｄｄ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１０１】
塩化４−メチル−４−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニルメチル−モルホリン−４−イウム（化合物７）の合成
クロロ酢酸オクタデカ−９−（Ｚ）−エニルエステル（１７．２ｇ，５０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（６．６ｍｌ、６０ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中で１８時間還流した。当該反応混合物を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。アセトンを加え、沈殿した粘着性ある残留物を濾過して集め、アセトンで洗浄してから乾燥すると、融点１２９〜１３１℃の標記化合物７が僅かに粘着度がある吸湿性の黄色固体として得られた。
計算値：Ｃ，６７．３１；Ｈ，１０．８４；Ｎ，３．１４。測定値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，１１．３５；Ｎ，３．４８。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．１５〜１．５０（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．６５〜１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、４．０８〜４．３６（ｍ，１０Ｈ，ＣＯＯＣＨ２，４ＣＨ２  ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）、５．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ２Ｎ）、５．２７〜５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）。
【実施例８】
【０１０２】
臭化１−［（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）］−３−オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルオキシカルボニル−ピリジウム（化合物８）の合成
３−（２−ブロモエチル）インドール（１．１２ｇ、５ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）溶液をニコチン酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（１．８７ｇ、５ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液に加えた。当該反応混合物を２４時間室温で攪拌し、減圧下で乾固するまで濃縮すると、標記化合物８を粘着性ある固体として与えた（２．７ｇ，４．５ミリモル，９０．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２０〜１．５０（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９０〜２．０５（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．４（２Ｈ，ＣＨ２）、４．３１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＯ）、４．９５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．３０〜５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．３０〜７．６０（ｍ，５Ｈ，ｉｎｄｏｌｅ  ａｒｙｌ）、８．１０〜９．５０（４Ｈ，ｐｙｒ）、１１．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【実施例９】
【０１０３】
重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物９）の合成
ピペラジン（１０．７７ｇ、１２５ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に粗クロロ酢酸オレイル（２５ミリモルの塩化クロロアセチルから調製）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を添加した。当該混合物を１．５時間還流し、室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。当該残留物に水と酢酸エチルを加え、両相を分離させた。当該有機相を同量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。当該油状残留物を少量のメタノールに溶解し、ＭｅＯＨ中の酒石酸（７．５０ｇ、２当量）を加えた。当該粗塩の溶液を乾固するまで濃縮し、当該固体残留物をアセトニトリルで処理し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、その後アセトンで処理した。当該固体をＭｅＯＨ（４００ｍｌ）に溶解し、濾過し、乾固するまで濃縮した。当該残留物をＥｔＯＡｃで処理し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次にアセトンで洗浄し、そして乾燥すると標記化合物９が白色、非吸湿性粉末として得られ、融点は１３０〜１３２℃であった（１０．４５ｇ、１５ミリモル、６０％）。
計算値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，８．４２；Ｎ，４．０３。測定値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，８．６６；Ｎ，４．１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．１８〜１．３４（ｂｓ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．５４（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９７（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．７３（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．０６（ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２）、３．３０（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＯＯ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＯ）、４．２２（ｓ，１．５Ｈ，ｔａｒｔｒａｔｅ  ＣＨ）、５．３３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）。
【実施例１０】
【０１０４】
４−ジメチルアミノメチル−安息香酸オクタデカ−（Ｅ）−９−エニルエステル塩酸塩（化合物１０）
標記化合物１０（１．０ｇ、２．１ミリモル、４６％）、融点１９４〜６℃を実施例５ｂで説明した手順で４−ジメチルアミノメチル−安息香酸塩酸塩（１．０ｇ、４．６ミリモル）から調製したが、オレイルアルコールの代わりにエライジルアルコールを使用した。
計算値：Ｃ，７２．１４；Ｈ，１０．３７；Ｎ，３．００。測定値：Ｃ，７１．３６；Ｈ，１１．０１；Ｎ，３．１９。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２５〜１．３３（ｂｓ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）、２．８３（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ２）、４．３０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＣＯ）、４．３９（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣｈ２）５．３８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，２Ｈ）。
【実施例１１】
【０１０５】
アミノフェニル酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル塩酸塩（化合物１１）の合成
Ｎ−Ｂｏｃフェニルグリシン（２．５１ｇ、１０ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルイミダゾール（３．２４ｇ，２０ミリモル）を分割して加えた。当該溶液を１時間室温で攪拌し、オレイルアルコール（３．１５ｍｌ、２．６８ｇ、１０ミリモル）を加え、当該反応混合物を更に２時間室温で攪拌した。当該溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３、５％クエン酸および水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して乾固するまで濃縮した。当該残留物を１％ＨＣｌの酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液に溶解し、当該溶液を室温で６時間放置し、乾固するまで濃縮した。こうして得た残留物をエーテル／ｎ−ヘキサンで結晶化すると、１．６ｇのオフホワイトの固体（３．６５ミリモル、３６．５％）が得られ、融点が１０１〜１０３℃であった。
計算値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，１０．１２；Ｎ，３．１０。測定値：Ｃ，７０．８７；Ｈ，１０．３３；Ｎ，３．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２０〜１．５０（ｍ，２２Ｈ，１１ＣＨ２）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９６（ｂｄ，４Ｈ，２ＣＨ２）、４．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ２）、５．２５（ｓ，１Ｈ，ＰｈＣＨＮＨ２）５．２７〜５．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、７．４０〜７．６０（ｍ，５Ｈ、Ｐｈ）、９．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ，Ｎ＋Ｈ３）。
【実施例１２】
【０１０６】
ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物１）のアジュバント関節炎（ＡＡ）に対する効果
８〜９週齢の近交系メスＬｅｗｉｓ系ラット（Ｈａｒｌａｎ−Ｏｌａｃ社から得た１群８匹のラット）に１ｍｇの殺菌したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｄｉｆｃｏ）を含有する不完全フロインドアジュバント（ＩＦＡ、乳化剤を含有する鉱物油；Ｓｉｇｍａ社）の０．１ｍｌを尾の付け根で免疫性を与えてＡＡを誘導した。肢の関節炎は１２〜１４日後に発症が明確になり、記載（Ｈｏｌｏｓｈｉｔｚ等、１９８３）の通り４肢各々の炎症の重症度等級０〜４を合計した０〜１６の等級で評点をつけた。当該関節炎のピークは免役性付与後通常約２６日目に見られる。
ラットの１群につき、免疫性を与える日に食塩水０．５ｍｌ中の４０ｍｇの化合物１を静脈内処置する（三角印）；他の群はＡＡの開始後１４日目に化合物１の同量で処置し（丸印）、そして第三群は食塩水で処置した（四角印）。ＡＡを、各肢につき発赤と腫れの程度を０〜４の等級で、０〜１６の等級の評点をつけた。図１で示した当該結果は平均＋ＳＥである。図１で示したように、化合物１はＡＡで起きた炎症からラットを防御することができた。
【実施例１３】
【０１０７】
ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物１）の抗炎症効果−ＥＡＥに対する防御
ＥＡＥは、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）（Ｌｅｗｉｓ系ラットで）中のミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）または不完全フロインドアジュバント（ＩＦＡ）（ＤＡラットで）中のラット脊髄のエマルションで免疫性を与えることによりラットの数種に誘導できる実験的自己免疫疾患である。当該動物実験疾患はヒト自己免疫疾患の多発性硬化症についてのモデルとして役に立つ。当該疾患は免疫性を与えた後約１２日目に当該動物に発症し、中枢神経系の炎症による種々の程度の麻痺で特徴付けされる。Ｌｅｗｉｓ系ラットのような幾つかの系では麻痺は最大６〜７日間継続でき、当該ラットは急性麻痺のピークで死亡しなければ通常回復する。ＤＡラットのような他の系では、当該麻痺は慢性でありえて緩和ができる。
ＥＡＥの誘導および臨床評価に関しては、ＤＡラットから得られる脊髄は冷凍し、解凍して免疫性を与える前にスパチュラで完全に細かく切る。ラットは、１：１のＩＦＡ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ，ＵＳＡ）と抗原（容量／重量、即ち１００μｌ  ＩＦＡ／１００ｍｇの全脊髄）から調製した２００μｌのエマルションを尾の背底部に一回皮下注射（皮膚の直下）して免疫性を与えた。ＩＦＡは２０ｍｇ／ｍｌのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの３７ＲＡ株（Ｄｉｆｃｏ）（＝完全フロインドアジュバント、ＣＦＡ）で補足した。当該エマルションは気密ガラス注射器および１．２ｍｍ直径の針による摩碎で調製した。ラットは定期的に重量を量り、ＥＡＥの臨床徴候につき検査した。臨床重症度を評価するのに４段階の等級を用いた：０  麻痺無し；１  尾の衰弱（垂れ下がる）；２  後肢麻痺；３  後肢および前肢麻痺；４  重度の全体麻痺（Ｌｏｒｅｎｔｚｅｎ他、１９９５）。
８〜９週齢の５或いは７匹のＤＡ系メスラット群の後足蹠に、足蹠当たり１００ｍｇの全均質化ＤＡ脊髄を含有するＩＦＡ０．１ｍｌをラット当たり全２００ｍｇにて免疫性を与えた。免疫性を与える日に、当該ラットは０．５ｍｌの食塩水中の化合物１を４０ｍｇ、或いは食塩水（対照）を静脈内（ＩＶ）注射で処置した。当該ラットはＥＡＥにつき上記の通りの重症度等級０〜４により評点を付けた。当該結果を図２で平均評点＋ＳＥとして示す。図２における当該結果は化合物１（丸印）は非処置対照（四角印）ラットと比べて有意な程度で麻痺を防御できた。
【実施例１４】
【０１０８】
ジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物１）の皮膚同種移植生着に対する効果
植皮片移植を基本的に記述のように（Ｂｉｒｋ等、１９９９）実施した。そこでは、マウスを毛刈りし、皮膚の１ｃｍ２区画を犠牲にした供与体の背部から切り取り、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄した。同種移植片の調製では麻酔をした受容体（Ｎｅｍｂｕｔａｌ６ｍｇ／ｍｌ，０．２５ｍｌ／マウス）から各１ｃｍ２を背部皮膚の２箇所から切り取った。受容体当たり２つの供与体同種移植片を背部損傷個所に移植した。Ｈｉｓｔｏａｃｒｙｌ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ  ＡＧ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を当該移植片の周りに適用した。Ｎｏｂｅｃｕｔａｎ（ＡＳＴＲ，Ａｓｔｒａ  Ｔｅｃｈ，Ｇｌｏｓ  Ｇ１５，ＵＫ）を当該移植片上に噴霧した。
当該実験では、８週齢の６匹のＢＡＬＢ／ｃメスマウスの群に、８週齢の６匹のＣ５７ＢＬ／６メスマウスから１ｃｍ２の全層皮膚移植片を移植した。移植の日に、受容体マウスの群には食塩水または化合物１の１０ｍｇを含有する１００μｌ食塩水を静脈内に処置した。拒絶の日を評点とした。図３で示されるように、化合物１（丸印）で処理したマウスにおける当該移植した皮膚は非処理対照（四角印）マウスと比較して長く生着した。
【実施例１５】
【０１０９】
ＥＡＥの治療におけるＭＢＰペプチド用のアジュバントとしてのジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物１）の使用
化合物１は可能性のある抗炎症性免疫調整剤であることを示したので、自己免疫疾患のようなＴ細胞介在疾患の病因に関連する炎症Ｔ細胞により認識される抗原と共に、前記Ｔ細胞介在疾患の治療用のアジュバントとしての効果を試験するのは興味あることである。
ＥＡＥは、７〜９週齢のメスＬｅｗｉｓラットの各足蹠にＣＦＡ（Ｓｉｇｍａ社）中のモルモットＭＢＰの２５μｇを注射して誘導した。当該疾患は免疫性を与えて約１２日目に発症し、それは中枢神経系の炎症による麻痺の種々な程度により特徴付けられる。当該ラットは麻痺につき上の実施例１３にて説明したように０〜４の等級で評点化した。
ＥＡＥはＭＢＰ分子の規定された決定基を認識するＴ細胞により引き起こされる。Ｌｅｗｉｓ系ラットにおける主ＭＢＰ決定基はＭＢＰの配列７１〜９０からなるペプチドで構成されている（これ以後はｐ７１〜９０ペプチドという）。
脳炎誘発性ＭＢＰｐ７１〜９０ペプチドとアジュバントとして化合物１の投与でＥＡＥの発症抑制もできるかどうかを試験するために、５〜８匹１群のＬｅｗｉｓラットに、ＭＢＰ免疫性を与えた日（０日目）および５日後（５日目）或いはＭＢＰによる免疫性を与える−１４日目および−７日目に５ｍｇの化合物１または食塩水の中に乳化したｐ７１〜９０ペプチドの皮下注射、或いは食塩水だけの中の化合物１（ペプチドなし）で処置した。ｐ７１〜９０／化合物１による処置のＥＡＥへの効果は当該疾患の発生率および重症度により評価される。対照処置と食塩水中のｐ７１〜９０ペプチドまたは化合物１とペプチド無しの食塩水と比較したときの麻痺の最大程度の低減は、化合物１を伴うエマルション中のｐ７１〜９０ＭＢＰペプチドのような関連ペプチドはラットにおいてＥＡＥを調節することができることを示唆する。
【実施例１６】
【０１１０】
ＡＡの処置における組換えｈｓｐ６０用のアジュバントとしてのジメチルアミノ−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物１）の使用
ＡＡは上記実施例１２で説明したように殺菌したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの１ｍｇを含有するＩＦＡで７〜９週齢メスのＬｅｗｉｓ系ラットの尾の基部に免疫性を与えて誘導した。関節の炎症の程度で０〜１６の等級で格付けした。
ＡＡの処置については、７〜９週齢の５〜８匹のメスＬｅｗｉｓ系ラット群をＡＡ誘導後、アジュバント関節炎におけるＴリンパ球で認識されるマイコバクテリアのエピトープである組換えｈｓｐ６０の１００μｇをＰＢＳ中または化合物１（５ｍｇ）に乳化したもの或いは食塩水のみに入れた化合物１を、ＡＡ誘導の日（０日目）および７日後（７日目）、または−１４日目と−７日目に皮下注射で処置した。関節炎での処置の効果は実施例１２で説明したように評価する。
【実施例１７】
【０１１１】
酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物３）はＤＴＨ皮膚反応を抑制
ある種のＴＨ細胞がある種の型の抗原に出会うとき分泌するサイトカインにより誘導される局所炎症反応である遅延型過敏症（ＤＴＨ）は、皮膚炎症について確立した実験モデルである。
最初の工程として、ＤＴＨ反応は８週齢メスＢＬＡＢ／ｃマウスの皮膚に誘導された。当該マウスはアセトン／オリーブ油（４：１、容量／容量）中の２％オキサゾロン（４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン；Ｓｉｇｍａ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液２００μｌをマウスの剃毛した腹へ局所塗布すると感作される。感作の６日目、各マウスの１つの耳に０．５％オキサゾリン溶液２０μｌの局所塗布で誘発した。誘発後の３０分に各マウス（対照：非処置の耳またはＰＢＳで処置）の誘発した耳に種々の投与量（１，２および４ｍｇ）の化合物３の２０μｌを塗布して処置を行った。２４時間後、炎症の程度をマウス耳の腫張試験を用いて測定し、化合物３による処置で誘導されたパーセント抑制を定量した。当該結果は図４に示す。化合物３の１ｍｇおよび３ｍｇによる処置はＤＴＨ反応（それぞれ１２．５％および８％）を抑制した。
【実施例１８】
【０１１２】
化合物５，９および１１はＤＴＨ皮膚反応を抑制
マウスを実施例１７におけるようにＤＴＨを誘導した。誘発の３０分後に化合物５，９および１１につき０．５、１、２および４ｍｇの投与量の４０μｌを塗布して処置をした。これに加えて、陽性対照のデキサメサゾン（２ｍｇ／４０μｌ）を投与した。ＤＴＨ誘導マウスの群に同様に（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（陰性対照）で処置した。
試験化合物と共にデキサメサゾンの結果はＤＴＨモデルにおいて炎症を低減する陽性結果を示した。陰性対照であるエチルエステルはいずれの陽性結果も示さなかった。当該結果を図５に示す。
【実施例１９】
【０１１３】
化合物３のアジュバント関節炎（ＡＡ）に対する効果
ＡＡを８週齢メスＬｅｗｉｓ系ラットに上記実施例１２で説明したように誘導した。ラットの群に異なる量の化合物３（１０，５０，１００または２００ｍｇ）を当該疾患誘導前の−７日目にＳＣで処置した。図６に示すように化合物３はラットをＡＡから防いだ。
【実施例２０】
【０１１４】
ＳＣおよび経口投与した化合物３のＥＡＥに対する効果
上記実施例１５で説明したようにＣＦＡ中のモルモットＭＢＰにてＥＡＥを８週齢のメスラットに誘導した。
１つの実験では、ラット群（１群７匹の動物）に異なる量の化合物３（１０，５０，１００または２００ｍｇ）につき当該疾患誘導７日前に背部へＳＣで処置した。当該ラットはＥＡＥにつき上で説明したように０〜４の重症度等級で評点をつけた。当該結果は図７に示す。
他の実験では、ラット群（１群７匹の動物）に異なる量の化合物３（０．２、１、２、１０または２０ｍｇ）につき経口でＥＡＥ誘導の日から開始して毎日処置した。当該ラットはＥＡＥにつき上で説明したように０〜４の重症度等級で評点をつけた。当該結果は表１および図７に示す。
更なる実験では、ＥＡＥ誘導の日から化合物３を１日おきに経口で投与し、同様な効果であることが見出された（図示せず）。
上記の実験の結果は、化合物３は皮下または経口で投与するとＥＡＥに対してラットを保護できることを示す。
【０１１５】
【表１】
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【実施例２１】
【０１１６】
ＥＡＥに対する化合物９の経口投与の効果
上記実施例１５にてＣＦＡ中のモルモットＭＢＰにつき説明したように８週齢メスＬｅｗｉｓ系ラットにＥＡＥを誘導した。
ラットには経口で化合物９（１００ｍｇ／ｋｇ）を処置した。当該ラットはＥＡＥにつき上で説明したように０〜４の重症度等級で評点をつけた。表２および図９の結果は、化合物９を経口で投与するとラットをＥＡＥから保護できたことを示す。
【０１１７】
【表２】
2006502213.tif 000018
【実施例２２】
【０１１８】
化合物３は酢酸グラチラマー（ＧＡ）の免疫効果を促進
酢酸グラチラマー（ＧＡ）（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，Ｉｓｒａｅｌの商標）は多発性硬化症の治療用の用いられる免疫調整剤である。ＧＡは生体外および生体内で実証できる幾つかの明確な免疫効果を有している：ＧＡ特異なＴ細胞の生成およびＥＡＥにおける臨床徴候の重症度の軽減。これらの効果はＧＡについて見られるが、ある種の添加物と共にそれを投与するとその効果を増大する。本実施例では、ＧＡおよびアジュバントである化合物３による免疫の効果をＥＡＥの転帰および特定の細胞性免疫応答につき試験をした。
材料：酢酸グラチラマー（ＧＡ）はＴｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．，Ｉｓｒａｅｌから提供された；ＩＣＲマウスからの凍結乾燥マウス脊髄ホモジネート（ＭＳＣＨ）はＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂ，Ｎｅｔａｎｙａ，Ｉｓｒａｅｌが調製した；ＩＦＡのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓはＤｉｆｃｏ社から購入；ＣＦＡ、百日咳毒素（ＲＴＸ）、ＰＢＳ、２−メルカプトエタノール、コンカバリンＡ（Ｃｏｎ  Ａ）はＳｉｇｍａ社から入手；Ｔｒｙｐａｎ  ＢｌｕｅはＢＤＨ社から入手；ＤＣＣＭ１（Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉａ）およびＲＰＭＩ  １６４０培地はＢｅｉｔ−Ｈａｅｍｅｋ社、Ｉｓｒａｌから入手；Ｌ−グルタミン２ｍＭ×１００、ＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉａ）−非必須アミノ酸×１００およびピルビン酸ナトリウム１ｍＭ×１００の全て滅菌物はＢｉｏ−Ｌａｂ社、Ｉｓｒｒａｅｌから入手した。
実験動物：ＥＡＥはＣＳＪＬ／Ｆ１マウスで試験を行い、免疫応答はＣ５７ＢＬ／Ｊ６マウスで試験をした。健常で、特定病原体未感染のメスＣＳＪＬＦ／１およびオスＣ５７ＢＬ／Ｊ６マウスはＨａｒｌａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ，Ｉｓｒａｅｌから入手した。当該マウスは研究の始めにおいて９週齢で、重量は２０ｇ±１５％であった。
Ａ．ＥＡＥ用の試験プロトコール
（ｉ）マウスは下に示すように４試験群に分けた：
【０１１９】
【表３】
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（ｉｉ）免疫付与：マウスはＥＡＥ誘導の１１日前にＩＦＡ中のＧＡのエマルション（第１群）または化合物３の中のＧＡ溶液（第２群）、ＰＢＳ中の化合物３（第３群）またはＰＢＳのみ（第４群）を横腹の皮下に１００μｌ／マウスの容量投薬量を投与してＰＢＳ免疫性を与えた（右および左横腹で、５０μＬ／横腹）。
（ｉｉｉ）ＩＦＡ中のＧＡエマルションの調製：第１群の免疫付与は、ＰＢＳ中のＧＡ溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）をＩＦＡ中に１：２に希釈して、ＧＡ５．０ｍｇ／マウス（０．１ｍｌ）を注射するために最終濃度を５０ｍｇ／ｍＬとした。当該ＧＡ＋ＩＦＡ混合物をＬｕｅｒの固定ロックを通して二番目の注射器に接続した注射器（２．５ｍＬ）中に移し、当該材料を１つの注射器から他の注射器に移しながら１０分間当該材料がよく乳化するまでよく混合した。
（ｉｖ）化合物３を伴うＧＡ溶液の調製：第２群の免疫付与では、ＰＢＳ中のＧＡ（１００ｍｇ／ｍＬ）をＰＢＳ中の化合物３の溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）で希釈して、５．０ｍｇ／マウスの投与量用に最終濃度を５０ｍｇ／ｍＬとした。第３群の免疫付与では、化合物３（１０ｍｇ／ｍＬ）とＰＢＳ（媒体）の同容量を混合した。化合物３＋ＧＡ免疫付与第２群および化合物３免疫付与対照第３群における化合物３の最終濃度は５ｍｇ／ｍＬである（０．５ｍｇ／マウスの投与量レベル、２５ｍｇ／ｋｇ相当量）。
（ｖ）ＥＡＥ誘導：ＥＡＥは、ＭＳＣＨおよび市販のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒａを含有するＣＦＡからなる脳炎誘発薬を当該動物の足蹠に注射し、百日咳毒素を静脈内注射して誘導された。
（ｖｉ）臨床的観察および評点化：免疫性付与後の毎日、当該マウスの異常な臨床徴候および挙動につき観察した。動物は免疫付与前および、その後研究の終了まで１週間に１回計量をした。ＥＡＥ誘導の１０日後、当該マウスにつきＥＡＥの臨床徴候を調べ、評点化した。当該ＥＡＥ臨床徴候は目で観察し、ＥＡＥ誘導後９日目から実験の終了日まで以下の５段階等級に従って評点化して臨床重症度を評価した：０、正常な挙動；１、体重の減少；２、尾の衰弱；３、後肢の緊張低下および衰弱；４、後肢の麻痺；４、重度の全身麻痺；５、呼吸の障害および／または痙攣および／または完全麻痺または死亡。１以上の評点を有する全てのラットは病気とみなされる。
（ｖｉｉ）結果の解釈：
死亡率の計算：各群における罹病および死んだ動物の数を測定し、疾患発生率および死亡率を以下のように計算した：
【数１】
2006502213.tif 000020
パーセント活動の計算：死亡率によるパーセント活動は以下のように計算した：
【数２】
2006502213.tif 000021
疾患および疾患開始の平均期間の計算：日数で表した疾患および疾患開始の平均期間を計算した。
平均最大評点およびパーセント抑制率の計算：試験群１０匹のマウスの各々の最大評点を合計した。
当該群の平均最大評点を以下のように計算した：
各マウスの最大評点の合計／群のマウス数。
パーセント抑制は以下のように計算した：
【数３】
2006502213.tif 000022
平均群評点およびパーセント抑制の計算：試験群中１０匹のマウス各々の評点を合計した。
群の平均群評点（ＧＭＳ）は以下のように計算した：
各マウスの評点の合計／群のマウス数。
パーセント抑制は以下のように計算した：
【数４】
2006502213.tif 000023
Ｂ．免疫的経過観察用のプロトコール
（イ）マウスを以下に示すように６試験群に分割した：
【０１２０】
【表４】
2006502213.tif 000024
（ｉｉ）免疫付与：マウスは脾臓回収の１０日前に免疫性を与えた。ＣＦＡ中のＧＡのエマルションおよびＰＢＳと化合物３を伴うＧＡの溶液を１００μＬ／マウスの容量投与量で横腹に皮下投与した。
（ｉｉｉ）ＣＦＡ中のＧＡエマルションの調製：ＰＢＳ中のＧＡ溶液（７５μｇ／マウス用に、最終ＧＡ濃度は１．５ｍｇ／ｍＬ）をＣＦＡ中で希釈してＧＡが７５μｇ／マウスとなるように最終濃度を０．７５ｍｇ／ｍＬとした。当該混合物（ＧＡ＋ＣＦＡ）をＬｕｅｒ固定ブリッジにより２個目の注射器と接続した注射器（２．５ｍＬ）に移し、１０分間１つの注射器から他の注射器に移動させて材料がよく乳化するように充分に混合した。
（ｉｖ）化合物３を伴うＧＡ溶液の調製：化合物３をＰＢＳに溶解して５００μｇ／マウス用に１０ｍｇ／ｍｌを作り、５０μｇ／マウス用に１：１０で希釈して１ｍｇ／ｍｌとした。ＧＡ（２０ｍｇバイアル）をＰＢＳに溶解して２０ｍｇ／ｍＬ溶液を作り、その後に更にＰＢＳにて希釈して投与量７５μｇ／マウス用に最終ＧＡ濃度１．５ｍｇ／ｍＬを作成した。同量の化合物３とＧＡ，または対照群用にＰＢＳと混合した。
（ｖ）安全性評価：新処方の安全性を試験するために、免疫性を与えた後に毎日異常な臨床徴候および挙動につきマウスを観察する継続観察を実施した。当該マウスは以下のチャートに従って評点化した：０−正常な挙動；１−僅かに毒性徴候（立毛）；２−中等度の毒性徴候（部分的な閉眼、背中を丸めた姿勢、自発運動の低下、無気力）；３−重度の毒性徴候（運動失調、痙攣、喘ぎ呼吸、麻痺、意識不明）；４−死亡。マウスは免疫付与前および実験の終了日に計量した。人道的見地から、全ての群で重度の疾患発生率が１００％であるので５日間の観察後に実験は終了した。脾臓を計量し、脾臓／体重の比を計算した。
（ｖｉ）細胞培養：脾臓を回収し、各群ごとに滅菌ＲＰＭＩ培地に集めた。細胞を抽出し、濃縮したＤＣＣＭ１倍地に懸濁して計数を行った。その後細胞を、ベースラインとして培地、活性剤として２５μｇ／ｍｌおよび５μｇ／ｍｌの２濃度のＧＡ、および陽性対照としてＣｏｎＡとともに３７℃、５％ＣＯ２で培養した。上澄み液を回収し、サイトカイン分泌のレベルを検査した。
（ｖｉｉ）予備培養における脾臓からのサイトカイン分泌の検出はＥＬＩＳＡを後いて実施した。細胞は生体外で活性化し、ＩＬ−２分泌レベルを供給業者の取扱説明書に従って市販キットを用いて検出した。
Ｃ．結果
（ｉ）ＥＡＥの結果
死亡率、平均最大評点、群平均評点、疾患開始の平均および平均疾患期間を表３に示す。ＥＡＥ徴候の抑制はＧＡ（５ｍｇ／マウス）＋化合物３で免疫性を与えた群で目に付いた。死亡率での６０％抑制、ＭＭＳでの１６％減少およびＧＭＳでの２３．７％低減が見出された。ＧＡ＋化合物３で処置した群におけるこのＥＡＥ徴候の抑制は、ＧＡなしの化合物３またはＧＡ＋ＩＦＡ（他の添加剤）で処置した群で見られる抑制のいずれも上回っていた。
（ｉｉ）免疫的経過観察の結果
免疫性を与えたマウスの脾臓細胞からのＩＬ−２分泌を表４および図１０で示す。投与量５０および５００μｇ／マウスの化合物３（ＧＡなし）で免疫性を与えた群では、脾臓細胞からのＩＬ−２分泌はＧＡに応じては上昇しなかった。ＣｏｎＡ（非特異的活性剤）は全ての群でＩＬ−２レベルを上昇させた。非特異的ＣｏｎＡ活性化に対して化合物３は効果がなかった。
ＧＡの７５μｇ／マウス＋化合物３の５０μｇ／マウス投与量よる免疫性付与は脾臓からＧＡに応じたＩＬ−２分泌を生じた。ＩＬ−２レベルはＧＡのみで免疫性を与えたマウスから得た脾臓細胞で見出される量より高かった。
ＧＡの７５μｇ／マウス＋化合物３の５００μｇ／マウス投与量による免疫付与は脾臓からＧＡに応じたＩＬ−２分泌を同様に生じた（ＧＡのみにより免疫性を与えたマウスから得た脾臓細胞で見出したＩＬ−２レベルより低程度であった）。
安全性の経過観察は異常な挙動または異常な臨床徴候を示さなかった。全ての評点は０であった。
化合物３およびＧＡ７５μｇ／マウス＋化合物３は両方の投与量においてマウス体重に副作用を持たなかった。全てのマウスは１０日間で約１．５ｇ／マウスの同じようで正常な重量増加を示した。
マウスの全体重に対する脾臓重量の比率は全ての群で同じ程度であった。
Ｄ．結論
ここに示したデータはＧＡに化合物３を加えるとＥＡＥモデルにおける、その有用な効果を増進し（特に生存において）、その免疫的効果を亢進する（ＧＡに対する脾臓細胞の細胞応答）。
ＧＡの有り無しにおける化合物３による処置は毒性による異常性の徴候は示さなかった。そこで、化合物３のＳＣ注射は検出されるような急性炎症または毒性効果はない。加えて、ＧＡの有り無しにおける化合物３は免疫抑制の徴候は示さなかった。
【０１２１】
【表５】
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【０１２２】
【表６】
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【０１２３】
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【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】図１は、アジュバント関節炎（ＡＡ）に対するＮ，Ｎ−ジメチル−アミノ酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物１）の効果を示す。化合物１は、Ｌｅｗｉｓ系ラットに免疫性を与える日（０日目、三角印）またはＡＡ開始後１４日目（１４日目、丸印）に静脈内（ＩＶ）注射した。
【図２】図２は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対する化合物１の効果を示す。化合物１は免疫性を与える日にＤＡ系ラットにＩＶで投与した（０日目、丸印）。
【図３】図３は、皮膚同種移植片の生着についての化合物１の効果を示す。化合物１は免疫性を与える日（０日目、丸印）にマウスにＩＶで投与した。
【図４】図４は、異なる濃度（１，２または４ｍｇ）の酒石酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物３）で処置した後のＢＡＬＢ／ｃ系マウスにおける遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応の抑制を示す。
【図５】図５は、異なる濃度（０．５、１，２または４ｍｇ）の化合物５、９および１１のマウスにおけるＤＴＨへの効果を示す。デキサメタゾン（２ｍｇ）を陽性対照とし、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（０．５、１，２または４ｍｇ）を陰性対照として用いた。
【図６】図６は、異なる濃度（１０，５０、１００、２００ｍｇ）の化合物３の皮下（ＳＣ）投与がラットにおけるＡＡへ与える効果を示す。オレイルアルコール（ＯＡ、１００ｍｇ）を比較に使用した。
【図７】図７は、異なる濃度（１０、５０，１００，２００ｍｇ）の化合物３のＳＣ投与がラットにおけるＥＡＥへ与える効果を示す。オレイルアルコール（ＯＡ、１００ｍｇ）を比較に使用した。
【図８】図８は、異なる濃度（０．２、１、２、１０、２０ｍｇ）の化合物３の経口投与がラットにおけるＥＡＥへ与える効果を示す。オレイルアルコール（ＯＡ、１０ｍｇ）を比較に使用した。
【図９】図９は、重酒石酸ピペラジン−１−イル−酢酸オクタデカ−（Ｚ）−９−エニルエステル（化合物９、１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与がラットにおけるＥＡＥに与える効果を示す。
【図１０】図１０は、化合物３がＥＡＥ誘導ラットにおける酢酸グラチラマー（ＧＡ）の免疫効果を促進することを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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