(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の置換キサンチン【化１】2006508969.tif 000010（R1〜R4は請求項１に記載の通り）、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、それらのプロドラッグ及びそれらの塩に関し、これらは有益な薬理的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）の活性に対する阻害効果を有する。
2006508969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2006508969.tif 000007
R1はA-B-D基を表し、
Aは、フェニル基で置換されたC1-6-アルキル基、上記C1-6-アルキル基は1〜12のフッ素原子で置換されていてもよく、上記フェニル環は基R10〜R14で置換されていてもよい、
R10はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル、ヒドロキシ、又はC1-4-アルキルオキシ基、
ニトロ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、シアノ-C1-3-アルキルアミノ、[N-(シアノ-C1-3-アルキル)-N-C1-3-アルキル-アミノ]、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリール-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、ビス-(C1-3-アルキルスルホニル)-アミノ、アミノスルホニルアミノ、C1-3-アルキルアミノ-スルホニルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニルアミノ、モルホリン-4-イル-スルホニルアミノ、(C1-3-アルキル-アミノ)チオカルボニルアミノ、(C1-3-アルキルオキシ-カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-アリールカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-アリール-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、N-(アミノカルボニル)-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-3-アルキル-アミノカルボニル)-C1-3-アルキルアミノ、N-[ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル]-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-アリールスルホニルアミノ、又はN-(C1-3-アルキル)-アリール-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、2、4-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル、又は2、5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル基、3位の窒素原子は各々の場合、メチル又はエチル基で置換されていてもよい、
シアノ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルホリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、
C1-3-アルキル-カルボニル又はアリールカルボニル基、
カルボキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル、ピロリジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル、モルホリン-4-イル-カルボニル-C1-3-アルキル、ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル、又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
カルボキシ-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル-C1-3-アルキルオキシ、シアノ-C1-3-アルキルオキシ、アミノカルボニル-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキル-アミノカルボニル-C1-3-アルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキルオキシ、ピロリジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル-オキシ、ピペリジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキルオキシ、モルホリン-4-イル-カルボニル-C1-3-アルキル-オキシ、ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキルオキシ、又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキル、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキル、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキル、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルスルファニル-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルスルホニル-C1-3-アルキルオキシ、アミノ-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルオキシ、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ基、
メルカプト、C1-3-アルキルスルファニル、C1-3-アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1-3-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-3-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、又はトリフルオロメチルスルホニル基、
スルホ、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、ピロリジン-1-イル-スルホニル、ピペリジン-1-イル-スルホニル、モルホリン-4-イル-スルホニル、ピペラジン-1-イル-スルホニル、又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-スルホニル基、
1〜3のフッ素原子で置換されたメチル又はメトキシ基、
1〜5のフッ素原子で置換されたエチル又はエトキシ基、
C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニル基、
C3-4-アルケニルオキシ又はC3-4-アルキニルオキシ基、
C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキルオキシ基、
C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、又は
アリール、アリールオキシ、アリール-C1-3-アルキル又はアリール-C1-3-アルキルオキシ 基、
R11及びR12は同一でも相違していてもよく、各々の場合においてフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はC1-3-アルキルオキシ基、又はシアノ基、又は
R11はR12と共に、隣接した炭素原子に結合している場合は、それらはメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、直鎖C3-5-アルキレン、又は-CH=CH-CH=CH-基も意味し、この-CH=CH-CH=CH-基は、フッ素、塩素、又は臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい、
及び
R13及びR14は同一でも相違していてもよく、各々の場合においてフッ素、塩素、又は臭素原子、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル、又はC1-3-アルキルオキシ基、
基R10〜R14で置換されていてもよいフェニル基、R10〜R14は上記に定義した通り、
フェニル-C2-3-アルケニル基、上記フェニル基は上記に定義した通りの基R10〜R14で置換されていてもよく、上記アルケニル基は1〜4のフッ素原子又はメチル基で置換されていてもよく、これらの置換基は同一でも相違していてもよい、
フェニル-C2-3-アルキニル基、上記フェニル基は基R10〜R14で置換されていてもよく、R10〜R14は上記に定義した通り、
ヘテロアリール-C1-6-アルキル基、上記C1-6アルキル基は1〜12のフッ素原子で置換されていてもよい、
ヘテロアリール基、
ヘテロアリール-C2-3-アルケニル基、上記アルケニル基は1〜12のフッ素原子又はメチル基で置換されていてもよく、これらの置換基は同一でも相違していてもよい、又は
ヘテロアリール-C2-3-アルキニル基、及び
BはEが基Aと結合しているE-G基を意味し、
Eは、酸素又は硫黄原子、
-NRa-基、Raは水素原子、C1-6-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキルオキシ基、上記のフェニル環は各々、基R10〜R11で置換されていてもよく、R10〜R11は上記に定義した通り、
NRa-NRa-基、Raは上記に定義した通りであり、上記2つの基Raは同一でも相違していてもよい、
-NH-NH-基、上記2つの水素原子は直鎖C3-5-アルキレンブリッジで置き換えられていてもよい、
-O-NRa-基、Raは上記に定義した通りであり、上記酸素原子は基Aと結合し、上記窒素原子は基Gと結合している、
-O-CRbRc-基、上記酸素原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合しており、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、水素、フッ素原子、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、上記フェニル環は各々、上記に定義した通りの基R10〜R14、又はヘテロアリール、又はヘテロアリールメチル基で置換されていてもよく、又はRbがRcと共に直鎖C2-6-アルキレン基を表し、
-S-CRbRc-基、上記硫黄原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合し、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、上記に定義した通りである、
-SO-CRbRc-基、上記硫黄原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合し、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、上記に定義した通りである、
-SO2-CRbRc-基、上記硫黄原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合し、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、上記に定義した通りである、
又は-NRa-CRbRc-基、上記窒素原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合し、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、上記に定義した通りを意味し、
及びGは、カルボニル又はチオカルボニル基、
イミノ基で置換されたメチレン基、上記窒素原子はC1-6-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、C1-6-アルキル-カルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、C1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ヒドロキシル、C1-6-アルキルオキシ、シアノ、又はニトロ基で置換されていてもよく、上記のフェニル基は上記に定義した通りの基R10〜R14で置換されていてもよく、
1,1-エテニレン基、エキソ位にある炭素原子は、1又は2の塩素又はフッ素原子、又は1又は2のC1-6-アルキル、C1-6-ペルフルオロアルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、C1-6-アルキル-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-カルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-6-アルキルオキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シアノ、又はニトロ基で置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、上記フェニル基は上記に定義した通りの基R10〜R14で置換されていてもよく、
又はスルフィニル又はスルホニル基を表し、
又はAはBと共に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、2,3-ジヒドロインドリルカルボニル、又は2,3-ジヒドロイソインドリルカルボニル基を表し、上記ベンゾ基は各々の場合、上記に定義された通りの基R10〜R13で置換されていてもよく、上記ベンゾ基の1又は2の炭素原子は窒素原子で置換されていてもよく、上記の基のアルキレン基は各々の場合、1又は2のフッ素原子、1又は2のメチル基、又はオキソ基で置換されていてもよく、その置換基は同一でも相違していてもよい、
及びDは、1〜12のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6-アルキレン基、
1〜4のフッ素原子又はメチル基で置換されていてもよいC2-3-アルケニレン基、
又はプロピニレン基を意味し、
R2は水素原子、
C1-6-アルキル基、
C2-4-アルケニル基、
C3-4-アルキニル基、
C3-6-シクロアルキル基、
C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、
テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、又はテトラヒドロピラニルメチル基、
アリール基、
アリール-C1-4-アルキル基、
アリール-C2-3-アルケニル基、
アリールカルボニル-C1-2-アルキル基、
ヘテロアリール-C1-3-アルキル基、
フラニルカルボニルメチル、チエニルカルボニルメチル、チアゾリルカルボニルメチル、又はピリジルカルボニルメチル基、
C1-4-アルキル-カルボニル-C1-2-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル-カルボニル-C1-2-アルキル基、
アリール-G-C1-3-アルキル基、Gは酸素又は硫黄原子、イミノ、C1-3-アルキルイミノ、スルフィニル、又はスルホニル基、
基Rdで置換されたC1-4-アルキル基、
Rdはシアノ、カルボキシ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル、又は4-エチルピペラジン-1-イルカルボニル基、
又は基Reで置換されたC2-4-アルキル基、
Reはヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、又は4-エチル-ピペラジン-1-イル基、且つキサンチン構造の3位にある環状窒素原子から少なくとも2つの炭素原子によって隔離されている、
R3はC3-8-アルキル基、
基Rfで置換されたC1-3-アルキル基、
Rfは1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、又は
1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよいC5-7-シクロアルケニル基、
C3-8-アルケニル基、
フッ素、塩素、又は臭素原子又はトリフルオロメチル基で置換されたC3-6-アルケニル基、
C3-8-アルキニル基、
アリール基、又は
アリール-C2-4-アルケニル基、
及び
R4は、アゼチジン-1-イル又はピロリジン-1-イル基、これらの基は3位がアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されており、さらに1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、これらの基は3又は4位がアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されており、さらに1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基、上記ピペリジン-1-イル基はさらに、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、(2-シアノ-ピロリジン-1-イル)カルボニル、チアゾリジン-3-イル-カルボニル、(4-シアノ-チアゾリジン-3-イル)カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、又はモルホリン-4-イルカルボニル基で置換されている、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基、このピペリジン-1-イル基は4又は5位がさらに、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換されている、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基、その2又は6位のメチレン基は、カルボニル基で置換されている、
3位がアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、各々の場合にピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基の炭素骨格上の2つの水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置き換えられており、このブリッジは、上記2つの水素原子が同じ炭素原子上に位置している場合は2〜5の炭素原子、又は上記2つの水素原子が隣接する炭素原子上に位置している場合は1〜4の炭素原子、又は上記2つの水素原子が1つの原子によって隔離された炭素原子上に位置している場合は1〜4の炭素原子、又は上記2つの水素原子が2つの原子によって隔離された炭素原子上に位置している場合は1〜3の炭素原子を含む、
アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、これらの基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている
ピペラジン-1-イル又は[1,4]ジアゼパン-1-イル基、これらの基は炭素骨格が1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよく、それらの化合物では、
基Eは酸素原子を意味し、且つ基Gはカルボニル基を意味する、
基Eは酸素原子を意味し、且つ基Gはスルホニル基を意味する、
基Eは-NRa-基を意味し、且つ基Gはカルボニル基を意味し、Raは上記に定義した通り、
基Eは-NRa-基を意味し、Raは上記に定義した通り、
及び基Gはスルホニル基を意味し、又は基Aは上記基のうちの1つで任意に置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール基を意味し、基Eは酸素原子を意味し、基Gはエテニレン基を意味する、
R4は、炭素骨格が1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよいピペラジン-1-イル又は[1,4]ジアゼパン-1-イル基を表すことができない、
3-イミノ-ピペラジン-1-イル、3-イミノ-[1,4]ジアゼパン-1-イル、又は5-イミノ-[1,4]ジアゼパン-1-イル基、これらの基は炭素骨格が1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよい、
[1,4]ジアゼパン-1-イル基、この基は6位がアミノ基で置換されている1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよい、
C3-7-シクロアルキル基、この基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル基、この基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
C3-7-シクロアルキルアミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されており、上記シクロアルキル基上の2つの窒素原子は互いに少なくとも2つの炭素原子によって隔離されている、
N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されており、上記シクロアルキル基上の2つの窒素原子は互いに少なくとも2つの炭素原子によって隔離されている、
C3-7-シクロアルキルアミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されている、
N-(C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
N-(C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
R19-C2-4-アルキルアミノ基、R19はC2-4-アルキルアミノ基の窒素原子から少なくとも2つの炭素原子によって隔離されている、及び
R19はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を意味する、
R19-C2-4-アルキルアミノ基、上記C2-4-アルキルアミノ基の窒素原子はC1-3-アルキル基で置換されており、R19はC2-4-アルキルアミノ基の窒素原子から少なくとも2つの炭素原子によって隔離されており、R19は上記で定義した通り、
基R20で置換されたアミノ基、
R20はアゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イルメチル、アゼチジン-3-イルメチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、又はピペリジン-4-イルメチル基を表し、R20として挙げたこれらの基は各々の場合1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
基R20及びC1-3-アルキル基で置換されたアミノ基、R20は上記に定義した通りであり、R20として挙げた基は各々の場合1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
R19-C3-4-アルキル基、上記C3-4-アルキル基は直鎖であり、さらに1又は2のC1-3-アルキルで置換されていてもよく、R19は上記に定義した通り、
3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-5-イル又は3-アミノ-2-オキソ-1-メチル-ピペリジン-5-イル基、
ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ヘキサヒドロアゼピン-3-イル、又はヘキサヒドロアゼピン-4-イル基を表し、これらの基は1位がアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されている、
又はアゼチジン-2-イル-C1-2-アルキル、アゼチジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピロリジン-2-イル-C1-2-アルキル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-2-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-4-イル、又はピペリジン-4-イル-C1-2-アルキル基を表し、上記の基は各々の場合、1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
上記の基の定義において挙げられたアリール基により意味されるのは、互いに独立してRhに1又は2置換されていてもよいフェニル又はナフチル基、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、Rhはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-4-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ基、
上記の基の定義において挙げられたヘテロアリール基により意味されるのは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル基、
又はピロリル、フラニル、チエニル、又はピリジル基、これらの基は1又は2のメチン基が窒素原子に置き換えられている、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル基、これらの基は1〜3のメチン基が窒素原子に置き換えられている、
又は1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンズオキサゾリル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-イソキノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-シンノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-キナゾリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-キノキサリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-フタラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-ジオキソ-フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、又は3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
及び上記のヘテロアリール基はRhで1又は2置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、Rhは上記に定義した通り、
及び、特に明記しない限り、上記のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は直鎖又は分枝されていてもよい、
その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、それらのプロドラッグ及びそれらの塩。
【請求項２】
R1、R2、及びR3が請求項１記載の定義通りであり、
R4が3位をアミノ基で置換されているピロリジン-1-イル基、
3位がアミノ基で置換されているピペリジン-1-イル基、
3又は4位がアミノ基で置換されているヘキサヒドロアゼピン-1-イル-基、
(2-アミノシクロヘキシル)アミノ基、
3位がアミノ基で置換されているシクロヘキシル基、又は
N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ又はN-(2-アミノエチル)-N-エチルアミノ基であり、
特に明記しない限り、上記のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は直鎖でも分枝されていてもよく、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及び塩である、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項３】
R1がA-B-D基を意味し、
Aがフェニル、フェニルメチル、1-フェニルエチル、ピリジニル、ピリジニルメチル、1-ピリジニルエチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメチル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリアジニルメチル、1,2,4-トリアジニル、1,2,4-トリアジニルメチル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、1,3-オキサゾリル基、上記のフェニル及びヘテロアリール基は、フッ素、塩素、又は臭素原子、又はC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、アミノ、又はニトロ基で置換されていてもよく、さらにフッ素、塩素、又は臭素原子、又はC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、又はシアノ基で任意に置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、及び
Bが、Eが基Aと結合しているE-G基を意味し、
Eが酸素原子、-NH-、-N(CH3)-、又は-NH-NH-基、又は-OCH2-基、上記酸素原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合している、及び
Gがカルボニル基、
シアノイミノメチレン又はニトロイミノメチレン基、
又は1,1-エテニレン基、このエキソ位の炭素原子は1又は2のトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、C1-4-アルキル-カルボニル、フェニルカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、C1-3-アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニル基で置換されていてもよく、それらの置換基は同一または相違していてもよく、上記のフェニル基は、1又は2のフッ素、塩素、又は臭素原子、又は1又は2のC1-3-アルキル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、シアノ、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-アルコキシ-カルボニル、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチル-スルホニル、フェニルスルホニル、又はニトロ基で置換されていてもよく、これらの置換基も同一でも相違していてもよく、
又はA及びBが共同して1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル、又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル基を表し、及び
Dがメチレン基を意味し、
R2が水素原子、
又はC1-3-アルキル基、
R3がC4-6-アルケニル基、 
2-ブチン-1-イル基、又は
1-シクロペンテン-1-イル-メチル基を表し、
及び
R4は3位がアミノ基で置換されているピペリジン-1-イル基、
3又は4位がアミノ基で置換されているヘキサヒドロアゼピン-1-イル-基、
(2-アミノシクロヘキシル)アミノ基、
3位がアミノ基で置換されているシクロヘキシル基、又は
N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ又はN-(2-アミノエチル)-N-エチルアミノ基、
特に明記しない限り、上記のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は直鎖でも分枝されていてもよく、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及び塩である、請求項２記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項４】
R1がA-B-D基を意味し、
Aがフェニル、フェニルメチル、1-フェニルエチル、ピリジニル、ピリジニルメチル、1-ピリジニルエチル、ピリミジニル、又はピリミジニルメチル基、上記のフェニル基は、フッ素、塩素、又は臭素原子、又はC1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルコキシ、シアノ、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、アミノ、又はニトロ基で置換されていてもよく、さらにフッ素、塩素、又は臭素原子、又はC1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルコキシ、又はシアノ基で任意に置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、及び
Bが、Eが基Aと結合しているE-G基を意味し、
Eが酸素原子、-NH-基、-N(CH3)-基、又は-OCH2-基を意味し、上記酸素原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合しており、及び
Gがカルボニル基を意味し、
又はA及びBが共同して1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル、又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル基を意味し、及び
Dがメチレン基、
R2がメチレン基、
R3が2-ブテン-1-イル又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基、又は
2-ブチン-1-イル基を表し、
及び
R4が(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)基を表す化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及び塩である、請求項３記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項５】
R1がA-B-D基を意味し、
Aがフェニル、フェニルメチル、ピリジニル、又はピリジニルメチル基、上記のフェニル環は、アミノ、メトキシ、メチル、シアノ、又はニトロ基で置換されていてもよい、及び
Bが、Eが基Aと結合しているE-G基を表し、
Eが酸素原子、NH-基、又は-OCH2-基を表し、上記酸素原子は基Aと結合しており、上記炭素原子は基Gと結合しており、及び
Gがカルボニル基を表し、
又はA及びBが共同して1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル、又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル基を表し、及び
Dがメチレン基を表し、
R2がメチル基を表し、
R3が2-ブテン-1-イル又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基、又は
2-ブチン-1-イル基を表し、
及び
R4が(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)基を表す化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及び塩である、請求項４記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式Ｉの以下の化合物。
（a）1-[(ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（b）1-[(ベンジルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（c）1-[(フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（d）1-｛[(ピリジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（e）1-｛[(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（f）1-｛[(ピリジン-3-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（g）1-｛[(2-メチル-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（h）1-｛[(2-ニトロ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（i）1-｛[(4-シアノ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（j）1-｛[(2-メトキシ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（k）1-(2-オキソ-3-フェノキシ-プロピル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（L）1-[(2-アミノ-ベンジルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（m）1-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（n）1-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（o）1-｛[(3-シアノ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（p）1-[(3-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン及び
（q）1-[(3-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
及びそれらの塩。
【請求項７】
無機又は有機の酸又は塩基による、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物の、生理的に許容される塩。
【請求項８】
一つ以上の不活性なキャリア及び/又は希釈剤を任意に伴う、請求項１〜６の少なくとも１項に記載の化合物、又は請求項７に記載の生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
Ｉ型及びII型の真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植拒絶反応、及びカルシトニン誘発の骨粗鬆症の処置に好適である医薬組成物の調製のための、請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜７の少なくとも１項に記載の化合物が、非化学的方法によって、一つ以上の不活性キャリア及び/又は希釈剤に入れられることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１１】
a）R4が請求項１記載の基の一つであり、窒素原子によってキサンチン構造と結合している一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式（II）の化合物
【化２】
2006508969.tif 000008
（R1〜R3は上記に定義した通りであり、
Z1は脱離基、例えばハロゲン原子、置換されたヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、又はスルホニルオキシ基など）を、一般式R4'-Hのアミン（R4'は窒素原子によってキサンチン構造と結合している上記のR4として挙げられた基の一つを意味する）と反応させる、又は
b）一般式（III）の化合物
【化３】
2006508969.tif 000009
（R1、R2、及びR3は上記に定義した通りであり、
R4'はイミノ、アミノ又はアルキルアミノ基を含有する上記のR4として挙げられた基の一つを意味し、上記のイミノ、アミノ、又はアルキルアミノ基は保護基で置換されている）の保護基を除去し、その後任意に上記のイミノ、アミノ、又はC1-3-アルキルアミノ基のアルキル化を行い、及び/又は
次に上記反応中に用いられる全ての保護基が開裂され、及び/又は
このように得られた一般式Ｉの化合物が鏡像異性体及び/又はジアステレオマーに分割され、及び/又は
得られた式Ｉの化合物がそれらの塩、特に医薬に使用するための、無機又は有機酸によるそれらの生理的に許容される塩に変換されることを特徴とする、請求項１〜７記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規置換キサンチン、
【化１】
2006508969.tif 000003
その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、それらのプロドラッグ及びそれらの塩、特に、有益な薬理的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）の活性に対して阻害効果を有する無機又は有機の酸又は塩基によるそれらの生理的に許容される塩、それらの調製、増加したDPP-IV活性に関連する又はDPP-IV活性を減らすことによって予防又は緩和されることが可能である疾患又は状態、特にＩ型又はII型の真性糖尿病の予防又は処置のためのそれらの使用、一般式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物、及びそれらの調製方法に関する。
【０００２】
上記の式Ｉにおいて、
R1はA-B-D基を表し、
Aは、フェニル基で置換されたC1-6-アルキル基、上記C1-6-アルキル基は1〜12のフッ素原子で置換されていてもよく、上記フェニル環は基R10〜R14で置換されていてもよい、
R10はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、
C1-4-アルキル、ヒドロキシ、又はC1-4-アルキルオキシ基、
ニトロ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ、シアノ-C1-3-アルキルアミノ、[N-(シアノ-C1-3-アルキル)-N-C1-3-アルキル-アミノ]、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル、C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリール-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-3-アルキル-アミノカルボニルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、ビス-(C1-3-アルキルスルホニル)-アミノ、アミノスルホニルアミノ、C1-3-アルキルアミノ-スルホニルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-スルホニルアミノ、モルホリン-4-イル-スルホニルアミノ、(C1-3-アルキル-アミノ)チオカルボニルアミノ、(C1-3-アルキルオキシ-カルボニルアミノ)カルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、又はアリール-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-アリールカルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-アリール-C1-3-アルキル-カルボニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、N-(アミノカルボニル)-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-3-アルキル-アミノカルボニル)-C1-3-アルキルアミノ、N-[ジ-(C1-3-アルキル)アミノカルボニル]-C1-3-アルキルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、N-(C1-3-アルキル)-アリールスルホニルアミノ、又はN-(C1-3-アルキル)-アリール-C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、
2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、2、4-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル、又は2、5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル基、3位の窒素原子は各々の場合、メチル又はエチル基で置換されていてもよい、
シアノ、カルボキシ、C1-4-アルキルオキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルホリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル基、
C1-3-アルキル-カルボニル又はアリールカルボニル基、
カルボキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、シアノ-C1-3-アルキル、アミノカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキル、ピロリジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル、ピペリジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル、モルホリン-4-イル-カルボニル-C1-3-アルキル、ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル、又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル基、
カルボキシ-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル-C1-3-アルキルオキシ、シアノ-C1-3-アルキルオキシ、アミノカルボニル-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキル-アミノカルボニル-C1-3-アルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキルオキシ、ピロリジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキル-オキシ、ピペリジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキルオキシ、モルホリン-4-イル-カルボニル-C1-3-アルキル-オキシ、ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキルオキシ、又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル-C1-3-アルキルオキシ基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキル、アミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキル、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキル、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキル、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキル基、
ヒドロキシ-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルオキシ-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルスルファニル-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルスルフィニル-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルスルホニル-C1-3-アルキルオキシ、アミノ-C1-3-アルキルオキシ、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルオキシ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルオキシ、ピロリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペリジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、モルホリン-4-イル-C1-3-アルキルオキシ、ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-C1-3-アルキルオキシ基、
メルカプト、C1-3-アルキルスルファニル、C1-3-アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1-3-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-3-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、又はトリフルオロメチルスルホニル基、
スルホ、アミノスルホニル、C1-3-アルキル-アミノスルホニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル、ピロリジン-1-イル-スルホニル、ピペリジン-1-イル-スルホニル、モルホリン-4-イル-スルホニル、ピペラジン-1-イル-スルホニル、又は4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-スルホニル基、
1〜3のフッ素原子で置換されたメチル又はメトキシ基、
1〜5のフッ素原子で置換されたエチル又はエトキシ基、
C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニル基、
C3-4-アルケニルオキシ又はC3-4-アルキニルオキシ基、
C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキルオキシ基、
C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルオキシ基、又は
アリール、アリールオキシ、アリール-C1-3-アルキル又はアリール-C1-3-アルキルオキシ 基、
【０００３】
R11及びR12は同一でも相違していてもよく、各々の場合においてフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はC1-3-アルキルオキシ基、又はシアノ基、又は
R11はR12と共に、隣接した炭素原子に結合している場合は、それらはメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、直鎖C3-5-アルキレン、又は-CH=CH-CH=CH-基も意味し、この-CH=CH-CH=CH-基は、フッ素、塩素、又は臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ基で置換されていてもよい、
及び
R13及びR14は同一でも相違していてもよく、各々の場合においてフッ素、塩素、又は臭素原子、トリフルオロメチル、C1-3-アルキル、又はC1-3-アルキルオキシ基、
基R10〜R14で置換されていてもよいフェニル基、R10〜R14は上記に定義した通り、
フェニル-C2-3-アルケニル基、上記フェニル基は上記に定義した通りの基R10〜R14で置換されていてもよく、上記アルケニル基は1〜4のフッ素原子又はメチル基で置換されていてもよく、これらの置換基は同一でも相違していてもよい、
フェニル-C2-3-アルキニル基、上記フェニル基は基R10〜R14で置換されていてもよく、R10〜R14は上記に定義した通り、
ヘテロアリール-C1-6-アルキル基、上記C1-6アルキル基は1〜12のフッ素原子で置換されていてもよい、
ヘテロアリール基、
ヘテロアリール-C2-3-アルケニル基、上記アルケニル基は1〜12のフッ素原子又はメチル基で置換されていてもよく、これらの置換基は同一でも相違していてもよい、又は
ヘテロアリール-C2-3-アルキニル基、及び
【０００４】
BはEが基Aと結合しているE-G基を意味し、
Eは、酸素又は硫黄原子、
-NRa-基、Raは水素原子、C1-6-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキルオキシ基、上記のフェニル環は各々、基R10〜R11で置換されていてもよく、R10〜R11は上記に定義した通り、
NRa-NRa-基、Raは上記に定義した通りであり、上記2つの基Raは同一でも相違していてもよい、
-NH-NH-基、上記2つの水素原子は直鎖C3-5-アルキレンブリッジで置き換えられていてもよい、
-O-NRa-基、Raは上記に定義した通りであり、上記酸素原子は基Aと結合し、上記窒素原子は基Gと結合している、
-O-CRbRc-基、上記酸素原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合しており、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、水素、フッ素原子、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、上記フェニル環は各々、上記に定義した通りの基R10〜R14、又はヘテロアリール、又はヘテロアリールメチル基で置換されていてもよく、又はRbがRcと共に直鎖C2-6-アルキレン基を表し、
-S-CRbRc-基、上記硫黄原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合し、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、上記に定義した通りである、
-SO-CRbRc-基、上記硫黄原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合し、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、上記に定義した通りである、
-SO2-CRbRc-基、上記硫黄原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合し、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、上記に定義した通りである、
又は-NRa-CRbRc-基、上記窒素原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合し、Rb及びRcは同一でも相違していてもよく、上記に定義した通りを意味し、
【０００５】
及びGは、カルボニル又はチオカルボニル基、
イミノ基で置換されたメチレン基、上記窒素原子はC1-6-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、C1-6-アルキル-カルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルオキシ-カルボニルアミノ、C1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ヒドロキシル、C1-6-アルキルオキシ、シアノ、又はニトロ基で置換されていてもよく、上記のフェニル基は上記に定義した通りの基R10〜R14で置換されていてもよく、
1,1-エテニレン基、エキソ位にある炭素原子は、1又は2の塩素又はフッ素原子、又は1又は2のC1-6-アルキル、C1-6-ペルフルオロアルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、C1-6-アルキル-カルボニル、C3-7-シクロアルキル-カルボニル、フェニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、C1-6-アルキルオキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C3-7-シクロアルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、C3-7-シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シアノ、又はニトロ基で置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、上記フェニル基は上記に定義した通りの基R10〜R14で置換されていてもよく、
又はスルフィニル又はスルホニル基を表し、
【０００６】
又はAはBと共に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルカルボニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルカルボニル、2,3-ジヒドロインドリルカルボニル、又は2,3-ジヒドロイソインドリルカルボニル基を表し、上記ベンゾ基は各々の場合、上記に定義された通りの基R10〜R13で置換されていてもよく、上記ベンゾ基の1又は2の炭素原子は窒素原子で置換されていてもよく、上記の基のアルキレン基は各々の場合、1又は2のフッ素原子、1又は2のメチル基、又はオキソ基で置換されていてもよく、その置換基は同一でも相違していてもよい、
及びDは、1〜12のフッ素原子で置換されていてもよいC1-6-アルキレン基、
1〜4のフッ素原子又はメチル基で置換されていてもよいC2-3-アルケニレン基、
又はプロピニレン基を意味し、
【０００７】
R2は水素原子、
C1-6-アルキル基、
C2-4-アルケニル基、
C3-4-アルキニル基、
C3-6-シクロアルキル基、
C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、
テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラニルメチル、又はテトラヒドロピラニルメチル基、
アリール基、
アリール-C1-4-アルキル基、
アリール-C2-3-アルケニル基、
アリールカルボニル-C1-2-アルキル基、
ヘテロアリール-C1-3-アルキル基、
フラニルカルボニルメチル、チエニルカルボニルメチル、チアゾリルカルボニルメチル、又はピリジルカルボニルメチル基、
C1-4-アルキル-カルボニル-C1-2-アルキル基、
C3-6-シクロアルキル-カルボニル-C1-2-アルキル基、
アリール-G-C1-3-アルキル基、Gは酸素又は硫黄原子、イミノ、C1-3-アルキルイミノ、スルフィニル、又はスルホニル基、
基Rdで置換されたC1-4-アルキル基、
Rdはシアノ、カルボキシ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-カルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-4-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル、又は4-エチルピペラジン-1-イルカルボニル基、
又は基Reで置換されたC2-4-アルキル基、
Reはヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、又は4-エチル-ピペラジン-1-イル基、且つキサンチン構造の3位にある環状窒素原子から少なくとも2つの炭素原子によって隔離されている、
【０００８】
R3はC3-8-アルキル基、
基Rfで置換されたC1-3-アルキル基、
Rfは1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよいC3-7-シクロアルキル基、又は
1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよいC5-7-シクロアルケニル基、
C3-8-アルケニル基、
フッ素、塩素、又は臭素原子又はトリフルオロメチル基で置換されたC3-6-アルケニル基、
C3-8-アルキニル基、
アリール基、又は
アリール-C2-4-アルケニル基、
及び
【０００９】
R4は、アゼチジン-1-イル又はピロリジン-1-イル基、これらの基は3位がアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されており、さらに1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
ピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、これらの基は3又は4位がアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されており、さらに1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基、上記ピペリジン-1-イル基はさらに、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、(2-シアノ-ピロリジン-1-イル)カルボニル、チアゾリジン-3-イル-カルボニル、(4-シアノ-チアゾリジン-3-イル)カルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、又はモルホリン-4-イルカルボニル基で置換されている、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基、このピペリジン-1-イル基は4又は5位がさらに、ヒドロキシ又はメトキシ基で置換されている、
3-アミノ-ピペリジン-1-イル基、その2又は6位のメチレン基は、カルボニル基で置換されている、
3位がアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されたピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、各々の場合にピペリジン-1-イル又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基の炭素骨格上の2つの水素原子は直鎖アルキレンブリッジで置き換えられており、このブリッジは、上記2つの水素原子が同じ炭素原子上に位置している場合は2〜5の炭素原子、又は上記2つの水素原子が隣接する炭素原子上に位置している場合は1〜4の炭素原子、又は上記2つの水素原子が1つの原子によって隔離された炭素原子上に位置している場合は1〜4の炭素原子、又は上記2つの水素原子が2つの原子によって隔離された炭素原子上に位置している場合は1〜3の炭素原子を含む、
アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル基、これらの基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている
ピペラジン-1-イル又は[1,4]ジアゼパン-1-イル基、これらの基は炭素骨格が1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよく、それらの化合物では、
基Eは酸素原子を意味し、且つ基Gはカルボニル基を意味する、
基Eは酸素原子を意味し、且つ基Gはスルホニル基を意味する、
基Eは-NRa-基を意味し、且つ基Gはカルボニル基を意味し、Raは上記に定義した通り、
基Eは-NRa-基を意味し、Raは上記に定義した通り、
及び基Gはスルホニル基を意味し、又は基Aは上記基のうちの1つで任意に置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール基を意味し、基Eは酸素原子を意味し、基Gはエテニレン基を意味する、
R4は、炭素骨格が1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよいピペラジン-1-イル又は[1,4]ジアゼパン-1-イル基を表すことができない、
3-イミノ-ピペラジン-1-イル、3-イミノ-[1,4]ジアゼパン-1-イル、又は5-イミノ-[1,4]ジアゼパン-1-イル基、これらの基は炭素骨格が1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよい、
[1,4]ジアゼパン-1-イル基、この基は6位がアミノ基で置換されている1又は2のC1-3-アルキル基で任意に置換されていてもよい、
C3-7-シクロアルキル基、この基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル基、この基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
C3-7-シクロアルキルアミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されており、上記シクロアルキル基上の2つの窒素原子は互いに少なくとも2つの炭素原子によって隔離されている、
N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されており、上記シクロアルキル基上の2つの窒素原子は互いに少なくとも2つの炭素原子によって隔離されている、
C3-7-シクロアルキルアミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
N-(C3-7-シクロアルキル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されている、
N-(C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基で置換されている、
C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
N-(C3-7-シクロアルキル-C1-2-アルキル)-N-(C1-2-アルキル)-アミノ基、上記シクロアルキル基はアミノ-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基で置換されている、
R19-C2-4-アルキルアミノ基、R19はC2-4-アルキルアミノ基の窒素原子から少なくとも2つの炭素原子によって隔離されている、及び
R19はアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基を意味する、
R19-C2-4-アルキルアミノ基、上記C2-4-アルキルアミノ基の窒素原子はC1-3-アルキル基で置換されており、R19はC2-4-アルキルアミノ基の窒素原子から少なくとも2つの炭素原子によって隔離されており、R19は上記で定義した通り、
基R20で置換されたアミノ基、
R20はアゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イルメチル、アゼチジン-3-イルメチル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-2-イルメチル、ピロリジン-3-イルメチル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-2-イルメチル、ピペリジン-3-イルメチル、又はピペリジン-4-イルメチル基を表し、R20として挙げたこれらの基は各々の場合1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
基R20及びC1-3-アルキル基で置換されたアミノ基、R20は上記に定義した通りであり、R20として挙げた基は各々の場合1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
R19-C3-4-アルキル基、上記C3-4-アルキル基は直鎖であり、さらに1又は2のC1-3-アルキルで置換されていてもよく、R19は上記に定義した通り、
3-アミノ-2-オキソ-ピペリジン-5-イル又は3-アミノ-2-オキソ-1-メチル-ピペリジン-5-イル基、
ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ヘキサヒドロアゼピン-3-イル、又はヘキサヒドロアゼピン-4-イル基を表し、これらの基は1位がアミノ、C1-3-アルキルアミノ、又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基で置換されている、
又はアゼチジン-2-イル-C1-2-アルキル、アゼチジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピロリジン-2-イル-C1-2-アルキル、ピロリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-2-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル-C1-2-アルキル、ピペリジン-4-イル、又はピペリジン-4-イル-C1-2-アルキル基を表し、上記の基は各々の場合、1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、
上記の基の定義において挙げられたアリール基により意味されるのは、互いに独立してRhに1又は2置換されていてもよいフェニル又はナフチル基、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、Rhはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、C1-4-アルキル、C1-3-アルキル-カルボニル、シクロプロピル、エテニル、エチニル、ヒドロキシ、C1-4-アルキルオキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシ基、
上記の基の定義において挙げられたヘテロアリール基により意味されるのは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル基、
又はピロリル、フラニル、チエニル、又はピリジル基、これらの基は1又は2のメチン基が窒素原子に置き換えられている、
又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル基、これらの基は1〜3のメチン基が窒素原子に置き換えられている、
又は1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-ベンズオキサゾリル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-イソキノリニル、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-シンノリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-キナゾリニル、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-キナゾリニル、1,2-ジヒドロ-2-オキソキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-キノキサリニル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-フタラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-ジオキソ-フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、又は3,4-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル基、
及び上記のヘテロアリール基はRhで1又は2置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、Rhは上記に定義した通り、
及び、特に明記しない限り、上記のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は直鎖又は分枝されていてもよい。
【００１０】
生体内で開裂できる基を含有する化合物は、生体内で開裂できるこの基が開裂されている化合物のプロドラッグである。
上記の基の定義において挙げられたカルボキシ基は、生体内又は生理的条件下で負に帯電している基によってカルボキシ基に変換されることのできる基で置き換えられていてもよく、
及びさらに、上記の基の定義において挙げられたアミノ及びイミノ基は、生体内で開裂されることのできる基で置換されていてもよい。これらの基は例えば、WO 98/46576及びN.M.NieLsenら、InternationaL JournaL of Pharmaceutics 39, 75-85(1987)に記載されている。
生体内でカルボキシ基に変換されることのできる基により意味されるのは、例えばヒドロキシメチル基、又はアルコールでエステル化されたカルボキシ基であり、このアルコール基は好ましくはC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール、C5-8-シクロアルカノールはさらに1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、メチレン基は3又は4位が酸素原子、又はC1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニル-C1-3-アルキルオキシカルボニル、又はC2-6-アルカノイル基で任意に置換されていてもよいイミノ基に置き換えられており、及びシクロアルカノール基はさらに1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよく、酸素原子のどの結合も2重又は3重結合を有する炭素原子から出ていないという条件のもとでC4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール、又はフェニル-C3-5-アルキノール、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、総炭素原子数が8〜10のバイシクロアルカノール、このバイシクロアルキル基はさらに1又は2のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール、又は下式のアルコール
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH
RpはC1-8-アルキル、C5-7-シクロアルキル、C1-8-アルキルオキシ、C5-7-シクロアルキルオキシ、フェニル、又はフェニル-C1-3-アルキル基、
Rqは水素原子、C1-3-アルキル、C5-7-シクロアルキル、又はフェニル基、及び
Rrは水素原子又はC1-3-アルキル基、
生理的条件下で負に帯電する基により意味されるのは、例えばテトラゾール-5-イル、フェニルカルボニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル、C1-6-アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、ベンジルスルホニルアミノカルボニル、又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基であり、
及び生体内でイミノ又はアミノ基から開裂されることのできる基によって意味されるのは、例えばヒドロキシ基又は、アシル基であり、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキルオキシ基で任意に1又は2置換されていてもよいフェニルカルボニル基などであり、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、ピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、又はヘキサノイル基、3,3,3-トリクロロプロピオニル又はアリルオキシカルボニル基、C1-16-アルキルオキシカルボニル、又はC1-16-アルキルカルボニルオキシ基、これらの基の水素原子は全体的又は部分的にフッ素又は塩素原子で置き換えられていてもよい、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ、又はヘキサデシルカルボニルオキシ基など、フェニル-C1-6-アルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、又はフェニルプロポキシカルボニル基など、3-アミノ-プロピル基、このアミノ基はC1-6-アルキル又はC3-7-シクロアルキル基で1又は2置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルキルオキシカルボニル、C1-3-アルキルオキシ-C2-4-アルキルオキシ-C2-4-アルキルオキシカルボニル、Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO、C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO、又はC1-6-アルキル-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO基、Rp〜Rrは上記に定義した通りであり、
Rs及びRtは同一でも相違していてもよく、水素原子又はC1-3-アルキル基を意味する。
さらに、前述の定義及び以下で挙げられる2よりも多い炭素原子を含有する飽和アルキル及びアルキルオキシ基は、特に明記しない限り、例えばイソプロピル、tert-ブチル、イソブチル基など、それらの分枝された異性体も含む。
【００１１】
好ましい一般式Ｉの化合物は、
R1、R2、及びR3が上記の定義通りであり、
R4が3位をアミノ基で置換されているピロリジン-1-イル基、
3位がアミノ基で置換されているピペリジン-1-イル基、
3又は4位がアミノ基で置換されているヘキサヒドロアゼピン-1-イル-基、
(2-アミノシクロヘキシル)アミノ基、
3位がアミノ基で置換されているシクロヘキシル基、又は
N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ又はN-(2-アミノエチル)-N-エチルアミノ基であり、
特に明記しない限り、上記のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は直鎖でも分枝されていてもよく、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及び塩である。
【００１２】
特に好ましい一般式Ｉの化合物は、
R1がA-B-D基を意味し、
Aがフェニル、フェニルメチル、1-フェニルエチル、ピリジニル、ピリジニルメチル、1-ピリジニルエチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメチル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリアジニルメチル、1,2,4-トリアジニル、1,2,4-トリアジニルメチル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、1,3-オキサゾリル基、上記のフェニル及びヘテロアリール基は、フッ素、塩素、又は臭素原子、又はC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、アミノ、又はニトロ基で置換されていてもよく、さらにフッ素、塩素、又は臭素原子、又はC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、又はシアノ基で任意に置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、及び
Bが、Eが基Aと結合しているE-G基を意味し、
Eが酸素原子、-NH-、-N(CH3)-、又は-NH-NH-基、又は-OCH2-基、上記酸素原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合している、及び
Gがカルボニル基、
シアノイミノメチレン又はニトロイミノメチレン基、
又は1,1-エテニレン基、このエキソ位の炭素原子は1又は2のトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1-3-アルキルオキシ-カルボニル、C1-4-アルキル-カルボニル、フェニルカルボニル、C1-3-アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、C1-3-アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニル基で置換されていてもよく、それらの置換基は同一または相違していてもよく、上記のフェニル基は、1又は2のフッ素、塩素、又は臭素原子、又は1又は2のC1-3-アルキル、トリフルオロメチル、C1-3-アルコキシ、シアノ、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-3-アルコキシ-カルボニル、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチル-スルホニル、フェニルスルホニル、又はニトロ基で置換されていてもよく、これらの置換基も同一でも相違していてもよく、
又はA及びBが共同して1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル、又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル基を表し、及び
Dがメチレン基を意味し、
R2が水素原子、
又はC1-3-アルキル基、
R3がC4-6-アルケニル基、 
2-ブチン-1-イル基、又は
1-シクロペンテン-1-イル-メチル基を表し、
及び
R4は3位がアミノ基で置換されているピペリジン-1-イル基、
3又は4位がアミノ基で置換されているヘキサヒドロアゼピン-1-イル-基、
(2-アミノシクロヘキシル)アミノ基、
3位がアミノ基で置換されているシクロヘキシル基、又は
N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ又はN-(2-アミノエチル)-N-エチルアミノ基、
特に明記しない限り、上記のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は直鎖でも分枝されていてもよく、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及び塩である。
【００１３】
最も特に好ましい一般式Ｉの化合物は、
R1がA-B-D基を意味し、
Aがフェニル、フェニルメチル、1-フェニルエチル、ピリジニル、ピリジニルメチル、1-ピリジニルエチル、ピリミジニル、又はピリミジニルメチル基、上記のフェニル基は、フッ素、塩素、又は臭素原子、又はC1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルコキシ、シアノ、C1-3-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、メチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、アミノ、又はニトロ基で置換されていてもよく、さらにフッ素、塩素、又は臭素原子、又はC1-4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-4-アルコキシ、又はシアノ基で任意に置換されていてもよく、それらの置換基は同一でも相違していてもよく、及び
Bが、Eが基Aと結合しているE-G基を意味し、
Eが酸素原子、-NH-基、-N(CH3)-基、又は-OCH2-基を意味し、上記酸素原子は基Aと結合し、上記炭素原子は基Gと結合しており、及び
Gがカルボニル基を意味し、
又はA及びBが共同して1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル、又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル基を意味し、及び
Dがメチレン基、
R2がメチレン基、
R3が2-ブテン-1-イル又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基、又は
2-ブチン-1-イル基を表し、
及び
R4が(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)基を表す化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及び塩である。
【００１４】
しかし、一般式Ｉの化合物は特に、
R1がA-B-D基を意味し、
Aがフェニル、フェニルメチル、ピリジニル、又はピリジニルメチル基、上記のフェニル環は、アミノ、メトキシ、メチル、シアノ、又はニトロ基で置換されていてもよい、及び
Bが、Eが基Aと結合しているE-G基を表し、
Eが酸素原子、NH-基、又は-OCH2-基を表し、上記酸素原子は基Aと結合しており、上記炭素原子は基Gと結合しており、及び
Gがカルボニル基を表し、
又はA及びBが共同して1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニル、又は1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニル基を表し、及び
Dがメチレン基を表し、
R2がメチル基を表し、
R3が2-ブテン-1-イル又は3-メチル-2-ブテン-1-イル基、又は
2-ブチン-1-イル基を表し、
及び
R4が(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)基を表す化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、及び塩である。
【００１５】
以下の一般式Ｉの化合物は特に好ましい。
（a）1-[(ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（b）1-[(ベンジルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（c）1-[(フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（d）1-｛[(ピリジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（e）1-｛[(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（f）1-｛[(ピリジン-3-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（g）1-｛[(2-メチル-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（h）1-｛[(2-ニトロ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（i）1-｛[(4-シアノ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（j）1-｛[(2-メトキシ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（k）1-(2-オキソ-3-フェノキシ-プロピル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（L）1-[(2-アミノ-ベンジルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（m）1-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（n）1-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
（o）1-｛[(3-シアノ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、
（p）1-[(3-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン及び
（q）1-[(3-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、
及びそれらの塩。
【００１６】
本発明では、一般式Ｉの化合物は、本質的に知られている方法、例えば以下の方法によって得られる。
a）R4が上記の基の一つであり、窒素原子によってキサンチン構造と結合している一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式（II）の化合物を一般式R4'-Hのアミンと反応させる。
【化２】
2006508969.tif 000004
R1〜R3は上記に定義した通りであり、
Z1は脱離基、例えばハロゲン原子、置換されたヒドロキシ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、又はスルホニルオキシ基など、塩素又は臭素原子、メタンスルホニル又はメタンスルホニルオキシ基などを表す。R4'は窒素原子によってキサンチン構造と結合している上記のR4として挙げられた基の一つを意味する。
上記反応は便宜上、溶媒、例えばイソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、又はスルホレーン中で、任意に無機又は第三級有機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は水酸化カリウム、第三級有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン（Huenig塩基）の存在下、これらの有機塩基は溶媒として同時に用いてもよく、及び任意に反応促進剤、例えばアルカリ金属ハロゲン化物又はパラジウム系触媒の存在下で、-20〜180℃、好ましくは-10〜120℃の温度下で行う。しかし、上記反応は溶媒を用いずに、又は一般式R4'-Hのアミンを過剰に用いて行ってもよい。
【００１７】
b）一般式（III）の化合物の保護基を除去し、
【化３】
2006508969.tif 000005
R1、R2、及びR3は上記に定義した通りであり、
R4'はイミノ、アミノ又はアルキルアミノ基を含有する上記のR4として挙げられた基の一つを意味し、上記のイミノ、アミノ、又はアルキルアミノ基は保護基で置換されており、その後任意に上記のイミノ、アミノ、又はC1-3-アルキルアミノ基のアルキル化を行う。
保護された前駆体からのアミノ基の遊離は、合成有機化学において標準の反応である。好適な保護基の例はたくさんある。保護基の化学の概要は、Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts、Protective groups in Organic Synthesis、第二版、1991、John WiLey及びSons出版、及びPhiLip J. Kocienski、Protecting groups、Georg Thieme出版、1994で見出すことができる。
以下は保護基の例である。
tert-ブチルオキシカルボニル基、これは温度0〜80℃において、任意に溶媒、例えばメチレンクロライド、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、又はジエチルエーテルなどを用い、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸などで処理することによって、又はブロモトリメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理することによって開裂することができ、
2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、これは金属、例えば亜鉛又はカドミウムなどにより、溶媒、例えば酢酸又はテトラヒドロフランと弱酸性水溶液の混合物中、0℃〜用いられる溶媒の沸点で処理することによって開裂することができる、及び
カルボベンジルオキシカルボニル基、これは例えば、貴金属触媒、例えばパラジウム/炭素、及び溶媒、例えばアルコール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はこれらの溶媒の混合物などの存在下、0℃〜上記溶媒の沸点における水素化分解によって、メチレンクロライド中ボロントリブロマイドにより、-20℃〜周囲温度において処理することによって、又はアルミニウムクロライド/アニソールにより0℃〜周囲温度で処理することによって開裂することができる。
【００１８】
C1-3-アルキル基が続いて、任意にアルキル化又は還元的アルキル化によって導入されてもよい。
それに続くアルキル化は任意に、溶媒又は溶媒の混合物、例えばメチレンクロライド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン/テトラヒドロフラン、又はジオキサン中、アルキル化剤、例えば対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステルにより、例えばメチルヨーダイド、エチルブロマイド、又はジメチル硫酸により、任意に第三級有機塩基の存在下、又は無機塩基の存在下で、好適には0〜150℃、好ましくは0〜100℃の温度で行われる。
それに続く還元的アルキル化は、対応するカルボニル化合物、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、又はアセトンなどにより、複合金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で好適にはpH6〜7で、及び室温下において、又は水素化触媒の存在下、例えば水素と共にパラジウム/炭素の存在下、水素の圧力1〜5barにおいて行われる。メチル化は、還元剤としての蟻酸の存在下、高温、例えば60〜120℃の温度で行ってもよい。
上記の反応において、存在する反応基であるカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基などのどれも、反応後に再び開裂される通常の保護基によって、反応中保護されてもよい。
例えばヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニル基、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は2,4-ジメトキシベンジル基、及びさらにアミノ基にはフタリル基でもよい。
用いられる保護基のどれもその後、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水、又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸などの存在下、又はアルカリ金属塩基である水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は中性、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃、好ましくは10〜100℃の温度で加水分解することにおり任意に開裂される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解、例えば水素と共にパラジウム/炭素などの触媒の存在下、好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、又は氷酢酸中、任意に塩酸などの酸を加えて、0〜100℃、好ましくは20〜60℃の温度で、水素の圧力を1〜7bar、好ましくは3〜5barで開裂される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で開裂される。
tert-ブチル又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸による処理によって、又はメチレンクロライド、ジオキサン、メタノール、又はヨードトリメチルシランにより、ジエチルエーテルなどの溶媒を任意に用いて処理することによって開裂される。
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、塩酸などの酸により、任意に酢酸などの溶媒の存在下、50〜120℃の温度における処理によって、又は水酸化ナトリウム溶液により、任意にテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下、0〜50℃の温度における処理によって開裂される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン、又は第一級アミンであるメチルアミン、エチルアミン、又はn-ブチルアミンなどの存在下、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水、又はジオキサン中、20〜50℃の温度で開裂される。
さらに、得られた一般式Ｉの化合物は、上述したそれらの鏡像異性体及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えばシス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割することができ、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物がそれらの鏡像異性体に分離できる。
従って、例えば上記シス/トランス混合物はクロマトグラフィーによって、それらのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ体として得られた一般式Ｉの化合物は、本質的に知られた方法によって（ALLinger N. L.及びELieL E. L. "Topics in Stereochemistry"中、6巻、WiLey Interscience、1971、参照）、それらの鏡像異性体に分離することができ、少なくとも2つの不斉炭素原子のある一般式Ｉの化合物は、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶による本来知られた方法を用いるそれらの物理化学的な違いに基づいて、それらのジアステレオマーに分割することができ、これらの化合物がラセミ形状で得られる場合は、その後上記のように鏡像異性体に分割することができる。
上記鏡像異性体は好ましくは、キラル相のカラム分離によって、又は光学的活性溶媒からの再結晶によって、又はラセミ塩又は誘導体、例えば光学的活性物質のエステル又はアミド、特に酸及びそれらの活性誘導体又はアルコールを形成する光学的活性物質と反応させ、得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば溶解性におけるそれらの違いに基づいて分離することによって分離され、遊離の鏡像異性体は好適な試薬の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離させることができる。普通に使用される光学的活性酸は、例えばD-及びL-型の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。光学的活性アルコールは、例えば(+)-又は(-)-メントール及びアミド中の光学的活性アシル基、例えば(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルにしてもよい。
さらに、式Ｉの化合物は、その塩、特に医薬に使用するための、無機又は有機酸による生理的に許容される塩に変換させてもよい。この目的のために用いてよい酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、琥珀酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸を含む。
さらに、このように得られる新しい式Ｉの化合物がカルボキシ基を含む場合は、必要であればその後に無機又は有機塩基によるそれらの塩、特に薬事に用いるためのそれらの生理的に許容される塩に変換されてもよい。この目的のために好適な塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンを含む。
出発物質として用いられる一般式II及びIIIの化合物は、文献から既知のもの、又は文献から既知の方法で得られるもののどちらかである（例Ｉ〜VIII参照）。
すでに上述したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容される塩は、有益な薬理的特性、特に酵素DPP-IVに対する阻害効果を有する。
【００１９】
上記新しい化合物の生物学的特性は以下のように調査した。
DPP-IV活性を阻害する上記物質及びそれらの対応する塩の能力は、人間の結腸癌細胞系Caco-2の抽出物をDPP-IV源として用いるテスト設定において論証することができる。DPP-IV表現を誘発するための上記細胞の分化は、Proc. NatL. Acad. Sci. VoL. 90, 5757-5761頁（1993）にある、Reiherらによる“Increased expression of intestinaL ceLL Line Caco-2”という標題の論文に記載されている様に行われる。細胞抽出物は、緩衝液（10mM トリス HCL、0.15M NaCL、0.04 t.i.u. アプロチニン、0.5% ノニデット-P40、pH8.0）中に可溶化された細胞を、30分間4℃の35000gで遠心分離することによって（細胞残屑を除去して）、得られた。
DPP-IV分析は以下のように行った。
最終濃度が100μMである50μL基質溶液（AFC、AFCはアミド-4-トリフルオロメチルクマリン）を黒いマイクロタイタープレート上に置く。20μLの分析緩衝液（最終濃度50mM トリス HCL pH 7.8、50mM NaCL、1% DMSO）をピペットで入れた。反応は30μLの可溶性Caco-2蛋白質（一つについて最終濃度0.14μgの蛋白質）を加えることによって開始した。被研物質は、典型的には20μLにあらかじめ薄められてから加えられ、従って分析緩衝液の容積はそれに応じて減らされた。反応は周囲温度で行われ、60分間培養した。次に、蛍光性をVictor 1420マルチラベルカウンター、励起波長405nm、放射波長535nmで測定した。ブランクの読み（0%活性に対応）は、Caco-2蛋白質を全く含まない（分析緩衝液で置き換えられた容積）混合物において得られ、対照値（100%活性に対応）は、物質を全く加えない混合物において得られた。IC50値として表される当該テスト物質の効能は、それぞれ11の測定点各々の場合からなる投薬量/活性曲線から計算した。以下の結果が得られた。
2006508969.tif 000006
本発明で調製された化合物は耐性に優れており、例えば例1(3)の化合物10mg/kgを経口経路によりラットに投与しても、動物の挙動の変化を見つけることはできなかった。
DPP-IV活性を阻害するそれらの能力を考慮すると、本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらに対応する医薬的に許容される塩は、DPP-IV活性の阻害によって影響され得る全ての状態及び病気を処置するのに好適である。ゆえに、本発明の化合物は、Ｉ型及びII型の真性糖尿病、糖尿病合併症、代謝性アシドーシス、又はケトーシス、インスリン抵抗性、多様な起源の異常脂質血液、関節炎、アテローム性動脈硬化、及び関連する疾患である肥満、同種移植拒絶反応、及びカルシトニン誘発の骨粗鬆症など疾患又は状態の予防又は処置に好適であることが期待される。さらに、これらの物質はB-細胞変性である例えば膵臓のB-細胞のアポトーシス又は壊死などの予防をすることができる。上記物質は膵細胞の機能を改良又は修復すること、及び膵臓のB-細胞の数及び大きさを増やすことにも好適である。そのうえ、グルカゴン類似ペプチド、例えばGLP-1及びGLP-2の役割、及びそのDPP-IV阻害との関連に基づいて、本発明の化合物は、特に鎮静又は不安除去効果の獲得に好適であり、且つ都合よくは手術又はホルモン性ストレス応答の後の異化状態に作用する、又は心筋梗塞の後の死亡率及び罹患率を減少させる。それらはまた、上記の効果と関係し、GLP-1又はGLP-2によって媒介される全ての状態を処置するのにも適している。本発明の化合物は、利尿薬又は高血圧薬として用いられてもよく、急性腎不全の予防又は処置に好適である。それらはまた、慢性炎症性腸疾患の予防又は処置に好適である。DPP-IV阻害薬及びそのためさらに本発明の化合物は、人間又は動物における不妊症の処置又は受精能力の改善、特に不妊症がインスリン抵抗性又は多嚢胞性卵巣症候群と関係があるときに用いられ得ることも期待できる。上記物質はまた、身長の減少に関連する成長ホルモンの欠乏を処置するのにも好適である。
本発明の化合物は、他の活性物質と共に用いられてもよい。その組み合せに好適な治療剤は、例えば抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリムピライド）、ナテグリナイド、レパグリナイド、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、PPAR-ガンマ作用薬（例えばGI 262570）、アルファ-グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース、ボグリボース）、アルファ2拮抗薬、インスリン、及びインスリン類似物、GLP-1及びGLP-1類似物（例えばイグゼンジン-4）、又はアミリンを含む。さらに、蛋白質チロシンホスファターゼ1の阻害薬、肝臓における規制緩和されたグルコース製造に影響する物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼの阻害薬、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体拮抗薬、及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ、又はピルベートデヒドロキナーゼの阻害薬、脂質低下剤、例えばHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬（例えばシンバスタチン、アトバスタチン）、フィブレイト（例えばベザフィブレイト、フェノフィブレイト）、ニコチン酸及びその誘導体、コレステロール吸収阻害薬、例えばエゼチミブ、胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン、HDL-増大化合物、例えばCEPTの阻害薬、又はABC1の調整薬、又は肥満の処置における活性物質、例えばシブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、又はβ3-作用薬、例えばSB-418790又はAD-9677も含む。高血圧の処置のために、上記化合物を薬剤と組み合せて、例えば全ての拮抗薬又はACE阻害薬、利尿薬、β-遮断薬など、又はそれらの混合物などにすることも可能である。
上記の効果を獲得するのに必要とされる投薬量は便宜上、静脈経路では1〜100mg、好ましくは1〜30mg、及び経口経路では1〜1000mg、好ましくは1〜100mg、各々の場合に一日当たり1〜4回である。この目的のために、他の活性物質と任意に組み合わされていてもよい本発明で調製された式Ｉの化合物は、一つ以上の不活性な通常のキャリア及び/又は希釈剤と共に、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微晶質セルロース、マグネシウムステアラート、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、又は脂肪性の物質、固い脂肪又はそれらの好適な混合物と共に、通常の生薬の調剤である、簡素な又は被覆された錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、又は座薬の中に入れられていてもよい。
【００２０】
以下の例は本発明を説明することを目的とする。
出発化合物の調製
例Ｉ
1-[(ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシ-カルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
91μLのベンジルクロロアセテートを、2mLのN,N-ジメチルホルムアミド中、242mgの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、及び110mgのカリウムカーボネートに加え、上記反応混合物を55℃で約3時間振る。次に、冷却された上記反応混合物を、5mLのメチレンクロライド及び15mLの水と混合し、有機相を分離する。水相をメチレンクロライドで抽出し、その混合有機相を乾燥及び脱水させる。
収量:213mg(理論量の65%)
Rf値:0.82(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:8)
質量スペクトル(ESI+):m/z=565[M+H]+
以下の化合物は例Ｉと同様に得られる。
(1)1-[(ベンジルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシ-カルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=564[M+H]+
(2)1-[(フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシ-カルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.60(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=2:8)
質量スペクトル(ESI+):m/z=550[M+H]+
(3)1-｛[(ピリジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=551[M+H]+
(4)1-｛[(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
(5)1-｛[(ピリジン-3-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=551[M+H]+
(6)1-[(2-メチル-フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=564[M+H]+
(7)1-[(2-ニトロ-フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=595[M+H]+
(8)1-[(4-シアノ-フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=455、457[M+H]+
(9)1-[(2-メトキシ-フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=580[M+H]+
(10)1-メトキシカルボニルメチル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシ-カルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.40(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル=5:6)
質量スペクトル(ESI+):m/z=489[M+H]+
(11)1-メトキシカルボニルメチル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシ-カルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.82(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール/濃縮アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=489[M+H]+
(12)1-[(3-シアノ-フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=455、457[M+H]+
(13)1-[(3-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=595[M+H]+
(14)1-[(3-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=610[M+H]+
【００２１】
例II
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
11.00gの(R)-3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-ピペリジンを、100mLジメチルスルホキシド中、15.00gの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン及び16.00gのカリウムカーボネートに加え、その濃厚で淡いベージュの懸濁液をおよそ114℃で4時間、機械的攪拌器で攪拌する。次に、10mLのジメチルスルホキシドに溶解された別の900mgの(R)-3-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-ピペリジンを、上記反応混合物に加え、続いてこれを114℃でさらに2時間攪拌する。周囲温度まで冷却した後、上記反応混合物を豊富な量の水で希釈する。形成された沈殿物を全ての塊がなくなるまで完全に摩砕し、吸引濾過する。上記淡い色の固体を再び水に懸濁、吸引濾過、水及びジエチルエーテルで洗浄、及び60℃の循環空気乾燥機内で乾燥する。
収量:19.73g(理論量の94%)
Rf値:0.64(シリカゲル、酢酸エチル)
質量スペクトル(ESI+):m/z=417[M+H]+
以下の化合物は例IIと同様に得られる。
(1)1-[(4-シアノ-フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=575[M+H]+
(2)1-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシ-プロピル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=567[M+H]+
(3)3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
融点:235-237℃
質量スペクトル(ESI+):m/z=417[M+H]+
(4)1-[(3-シアノ-フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=575[M+H]+
【００２２】
例III
3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
17.06gの1-ブロモ-2-ブチンを、370mLのN,N-ジメチルホルムアミド中、30.17gの3-メチル-8-ブロモ-キサンチン及び27.00mLのHuenig塩基に加える。上記反応混合物を周囲温度で2時間攪拌し、次に別の1mLの1-ブロモ-2-ブチンを加え、さらに周囲温度で1時間攪拌し続ける。反応終了のために、上記反応混合物をおよそ300mLの水で希釈し、形成された明るい色の沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄する。フィルターの固形物を少量のエタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、60℃の循環空気乾燥機で乾燥する。
収量:30.50g(理論量の84%)
Rf値:0.24(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール=95:5)
質量スペクトル(ESI+):m/z=297、299[M+H]+
【００２３】
例IV
1-(2-オキソ-3-フェノキシ-プロピル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
0.5mLのメチレンクロライド中の107μLのジメチルスルホキシド溶液を、2mLのメチレンクロライド中、64μLのオキサリルクロライドに滴下し、-60℃で攪拌する。5分後、1.5mLのメチレンクロライド中、345mgの1-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシ-プロピル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン溶液を滴下し、さらに15分後、0.42mLのトリエチルアミンを加える。次に、冷却槽を取り外し、上記反応混合物を周囲温度まで温める。反応終了のために、それをメチレンクロライドで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱水させ、溶離剤としてのシクロヘキサン/酢酸エチル（4:1〜1:1）と共にシリカゲルカラムに通してクロマトグラフにかける。
収量:241mg(理論量の70%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=565[M+H]+
【００２４】
例Ｖ
1-(2-ヒドロキシ3-フェノキシプロピル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン
556mgの2-フェノキシメチル-オキシラン及び110mgのヨウ化カリウムを、25mLのN,N-ジメチルホルムアミド中、1.00gの3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-ブロモ-キサンチン及び677mgのカリウムカーボネイトの混合物に加える。上記反応混合物を120℃でおよそ8時間攪拌する。反応終了のために、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。その混合抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱水させ、溶離剤としてのシクロヘキサン/酢酸エチル（4:1〜1:1）と共にシリカゲルカラムに通してクロマトグラフにかける。
収量:446mg(理論量の30%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=447、449[M+H]+
【００２５】
例VI
1-[(2-アミノ-ベンジルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
162mgのO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイトを、3mLのN,N-ジメチルホルムアミド中、250mgの1-カルボキシメチル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン、64mgの2-アミノ-ベンジルアミン、及び265μLのHuenig塩基の混合物に加える。上記反応混合物を周囲温度で約2時間攪拌し、次に脱水させる。その残留物を15mLの1N水酸化ナトリウム水溶液と共に摩砕し、吸引濾過する。フィルターの固形物を少量のエタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収量:228mg(理論量の78%)
Rf値:0.55(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール=9:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=579[M+H]+
以下の化合物は例VIと同様に得られる。
(1)1-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.65(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール/濃縮アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=590[M+H]+
(2)1-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.70(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール/濃縮アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=590[M+H]+
【００２６】
例VII
1-カルボキシメチル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
周囲温度において、テトラヒドロフラン及びメタノール（5:1）の混合物中、1-メトキシカルボニルメチル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを、4N水酸化カリウム溶液で鹸化することによって調製される。
質量スペクトル(ESI+):m/z=475[M+H]+
以下の化合物は例VIIと同様に得られる。
(1)1-カルボキシメチル-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.23(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール/濃縮アンモニア水=80:20:1)
質量スペクトル(ESI-):m/z=473[M-H]-
【００２７】
例VIII
(3-メトキシ-ベンジル) クロロアセテート
1mLのクロロアセチルクロライドを、50mLのジクロロメタン中、1.49mLの3-メトキシベンジルアルコール及び1.05mLのピリジンに滴下し、氷浴で冷却する。滴下が終了した後、上記反応混合物を周囲温度でさらに30分間攪拌する。反応終了のために、それを水と混合し、その水相をメチレンクロライドで数回抽出する。その混合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱水する。
収量:2.35g(理論量の87%)
質量スペクトル(EI):m/z=214、216[M]+
以下の化合物は例VIIIと同様に得られる。
(1)(3-ニトロ-ベンジル)-クロロアセテート 
質量スペクトル(EI):m/z=229、231[M]+
【００２８】
最終化合物の調製
例1
1-[(ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
2mLのメチレンクロライド中、213mgの1-[(ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-キサンチンを、1mLのトリフルオロ酢酸と混合し、上記反応混合物を30℃で20分間振る。反応終了のために、それを15mLの1N水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、有機相を分離する。水相をメチレンクロライドで抽出し、その混合有機相を脱水する。フラスコ残留物を、溶離剤としてのメチレンクロライド/メタノール（100:0〜70:30）と共にシリカゲルカラムに通して精製する。
収量:170mg(理論量の97%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=465[M+H]+
【００２９】
以下の化合物は例1と同様に得られる。
(1)1-[(ベンジルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=464[M+H]+
(2)1-[(フェニルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=450[M+H]+
(3)1-｛[(ピリジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.55(既成の逆相TLCプレート(E. Merck)、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=50:50:0.1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=451[M+H]+
(4)1-｛[(ピリジン-3-イル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.40(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール/トリエチルアミン=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=466[M+H]+
(5)1-｛[(ピリジン-3-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=451[M+H]+
(6)1-｛[(2-メチル-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=464[M+H]+
(7)1-｛[(2-ニトロ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=495[M+H]+
(8)1-｛[(4-シアノ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=475[M+H]+
(9)1-｛[(2-メトキシ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=480[M+H]+
(10)1-(2-オキソ-3-フェノキシプロピル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=465[M+H]+
(11)1-[(2-アミノ-ベンジルアミノカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=479[M+H]+
(12)1-[2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.15(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール/濃縮アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=490[M+H]+
(13)1-[2-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
Rf値:0.09(シリカゲル、メチレンクロライド/メタノール/濃縮アンモニア水=90:10:1)
質量スペクトル(ESI+):m/z=490[M+H]+
(14)1-｛[(3-シアノ-フェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン・トリフルオロ酢酸
質量スペクトル(ESI+):m/z=475[M+H]+
(15)1-[(3-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=495[M+H]+
(16)1-[(3-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-キサンチン
質量スペクトル(ESI+):m/z=510[M+H]+
【００３０】
以下の化合物は、前述の例及び文献から知られた他の方法と同様に調製されてもよい。
(1)1-｛[(ピリミジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(2)1-｛[(ピリミジン-4-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(3)1-｛[(ピリジン-4-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(4)1-｛[N-(ピリジン-2-イル)-N-メチルアミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(5)1-｛[(4-ニトロフェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(6)1-｛[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(1-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(7)1-｛[(4-メチルフェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(8)1-｛[(2-シアノフェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(9)1-｛[(3-シアノ-5-クロロフェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(10)1-｛[(ペンタフルオロフェニル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(11)1-｛[(6-シアノ-2-ピリジンイル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(12)1-｛[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(13)1-｛[(5-メチルピリジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ]-キサンチン
(14)1-｛[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(15)1-｛[(3-メチルピリジン-2-イル)アミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(16)1-｛[1-(ピリジン-3-イル)エチルアミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(17)1-｛[N-(ピリジン-3-イルメチル)-N-メチルアミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(18)1-｛[(ピリジン-2-イル)メチルアミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(19)1-｛[(ピリジン-4-イル)メチルアミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(20)1-｛[(3-シアノフェニル)メチルアミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(21)1-｛[(3-ニトロフェニル)メチルアミノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(22)1-｛[N'-(ピリジン-2-イル)ヒドラジノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(23)1-｛[N'-(ピリジン-3-イル)ヒドラジノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(24)1-｛[N'-(ピリジン-4-イル)ヒドラジノカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(25)1-(フェニルオキシカルボニルメチル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(26)1-｛[(ピリジン-4-イル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(27)1-｛[(ピリジン-2-イル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(28)1-｛[(ピリミジン-5-イル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(29)1-｛[1-(2-メトキシフェニル)エトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(30)1-｛[(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ]-キサンチン
(31)1-｛[(ペンタフルオロフェニル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(32)1-｛[(3-トリフルオロメトキシフェニル｝メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(33)1-｛[(3,5-ジシアノフェニル)メトキシカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(34)1-[(フェニルアミノメチルカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(35)1-｛[(ピリジン-3-イル)アミノメチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(1-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(36)1-｛[(ピリジン-2-イル)アミノメチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(37)1-｛[(ピリジン-4-イル)アミノメチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(38)1-｛[N-(ピリジン-3-イル)-N-メチルアミノメチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(39)1-｛[(ペンタフルオロフェノキシ)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(40)1-｛[(2-ニトロフェノキシ)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(41)1-｛[(3-メチルスルホニルフェノキシ)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(42)1-｛[(1H-ピロール-2-イルオキシ)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-キサンチン
(43)1-｛[(ピリジン-3-イルオキシ)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(44) 1-｛[(ピリジン-2-イルオキシ)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(45) 1-｛[(ピリジン-4-イルオキシ)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-[(1-シクロペンテニル)-メチル]-8-[N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ]-キサンチン
(46)1-｛[(フェニルスルファニル)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(47)1-｛[(フェニルスルフィニル)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(48)1-｛[(フェニルスルホニル)メチルカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(49)1-[(フェニルアミノチオカルボニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(50)1-｛[(ピリジン-2-イル)アミノチオカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ]-キサンチン
(51)1-｛[(ピリジン-4-イル)アミノチオカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ]-キサンチン
(52)1-｛[(N-(ピリジン-3-イル)-N-メチルアミノチオカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ]-キサンチン
(53)1-｛[(3-メチルフェニル)アミノチオカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(54)1-｛[(2-メトキシフェニル)アミノチオカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(55)1-｛[(4-シアノフェニル)アミノチオカルボニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(56)1-[(N-フェニルカルバミミドイル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(57)1-｛[N-(フェニルアミノ)-N'-シアノ-カルバミミドイル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン 
(58)1-[3-シアノ-2-(フェニルアミノ)-2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(59)1-[3-シアノ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-(2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(60)1-｛3-シアノ-2-[N-(ピリジン-2-イル)-N-メチルアミノ]-2-プロペン-1-イル｝-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(61)1-[3-シアノ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)-2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(62)1-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)-3-トリフルオロメチル-2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(63)1-[3-ニトロ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテニル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(64)1-[2-(3-シアノフェニルアミノ)-3-メチルスルフィニル2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-[(1-シクロペンテニル)メチル]-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(65)1-[2-(ピリジン-4-イルアミノ)-3-メチルスルホニル2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(66)1-[2-(フェニルアミノ)-3-(ピリミジン-2-イル)-2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(67)1-[3,3-ジシアノ-2-(フェニルアミノ)-2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(68)1-[3-シアノ-3-フルオロ-2-(フェニルアミノ)-2-プロペン-1-イル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(69)1-[(フェニルアミノスルホニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブテン-1-イル)-8-[N-(2-アミノエチル)-N-メチルアミノ]-キサンチン
(70)1-｛[(ピリジン-2-イル)アミノスルホニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(71)1-(｛(ピリジン-3-イルメチル)アミノスルホニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(72)1-｛[N-(ピリジン-3-イルメチル)-N-メチルアミノスルホニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(73)1-[(フェニルオキシメチルスルフィニル)メチル]-3-メチル-7-(1-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(74)1-｛[(ピリジン-3-イルオキシ)メチルスルフィニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-キサンチン
(75)1-[(フェニルアミノ)メチルスルフィニルメチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(76)1-｛[(ピリジン-3-イルアミノ)メチルスルフィニル]メチル｝-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(77)1-[(フェニルオキシメチルスルホニル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(78)1-｛[(ピリジン-3-イルオキシ)メチルスルホニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(79)1-[(フェニルアミノメチルスルホニル)メチル]-3-メチル-7-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
(80)1-｛[(ピリジン-3-イルアミノ)メチルスルホニル]メチル｝-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン
【００３１】
例2
75mgの活性物質を含有する、被覆された錠剤
一つの錠剤芯は以下を含む。
活性物質                                          75.0mg
リン酸カルシウム                                  93.0mg
コーンスターチ                                    35.5mg
ポリビニルピロリドン                              10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                15.0mg
マグネシウムステアラート                          1.5mg
230.0mg
調製
上記活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び指定量の半分のマグネシウムステアラートと混合する。直径13mmのブランクを錠剤形成機械内に製造し、次に、これらを好適な機械を用いて1.5mmの網目サイズを有するふるいに通して摩擦し、残りのマグネシウムステアラートと混合する。この顆粒を錠剤形成機械で圧縮して、望みの形状の錠剤を形成する。
芯の重量:230mg
型:9mm、凸型
このように製造される上記錠剤芯は、本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムによって被覆されている。完成したフィルム被覆錠剤を蜜蝋でみがく。
被覆錠剤の重量:245mg
【００３２】
例3
100mgの活性物質を含有する錠剤
組成物
一つの錠剤は以下を含む。
活性物質                         100.0mg
ラクトース                        80.0mg
コーンスターチ                    34.0mg
ポリビニルピロリドン               4.0mg
マグネシウムステアラート           2.0mg
220.0 mg
調製方法
上記活性物質、ラクトース、及びスターチを共に混合して、上記ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。上記湿った化合物をふるいにかけて（網目サイズ2.0mm）、50℃で棚型の乾燥機で乾燥させたのち、再びふるいにかけて（網目サイズ1.5mm）、潤滑剤を加える。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量:220mg
直径:10mm、二つの平面を持ち、両面を平らに削り、片面に刻み目をつける
【００３３】
例4
150mgの活性物質を含有する錠剤
組成物:
一つの錠剤は以下を含む。
活性物質                                        150.0mg
粉末ラクトース                                    9.0mg
コーンスターチ                                   40.0mg
コロイダルシリカ                                 10.0 mg
ポリビニルピロリドン                             10.0mg
マグネシウムステアラート                          1.0mg
300.0 mg
調製
ラクトース、コーンスターチ、及びシリカと混合された上記活性物質を、20%水性ポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、網目サイズ1.5mmのふるいに通す。45℃で乾燥された上記顆粒を再び同じふるいに通し、指定量のマグネシウムステアラートと混合する。錠剤は上記混合物から加圧形成される。
錠剤の重量:300mg
型:10mm、平面型
【００３４】
例5
150mgの活性物質を含有する固いゼラチンカプセル
一つのカプセルは以下を含む。
活性物質                                           150.0mg
コーンスターチ(乾燥済)                        およそ80.0mg
ラクトース(粉末状)                            およそ87.0mg
マグネシウムステアラート                             3.0mg
およそ420.0mg
調製
上記活性物質を賦形剤と混合し、網目サイズ0.75mmのふるいに通し、及び好適な装置を用いて均一に混合する。完成した混合物をサイズ1の固いゼラチンカプセル内に入れる。
カプセル充填物:およそ320mg
カプセルシェル:サイズ1の固いゼラチンカプセル
【００３５】
例6
150mgの活性物質を含有する座薬
一つの座薬は以下を含む。
活性物質                                        150.0mg
ポリエチレングリコール1500                      550.0mg
ポリエチレングリコール6000                      460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート    840.0 mg
2,000.0 mg
調製
上記座薬の塊が溶解した後、上記活性物質をそこに均一に分配し、上記溶解物を冷たい型に注ぐ。
【００３６】
例7
50mgの活性物質を含有する懸濁液
100mLの懸濁液は以下を含む。
活性物質                                            1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na-塩                    0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾアート                      0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾアート                    0.01g
グルコース                                         10.00g
グリセロール                                        5.00g
70%ソルビトール溶液                                20.00g
香味料                                              0.30g
蒸留水                                             100mL
調製
上記蒸留水を70℃に加熱する。上記メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾアートと共にグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩を、攪拌しながらそこに溶解させる。上記溶液を周囲温度まで冷却し、上記活性物質を加えて、攪拌しながらそこに均一に分散させる。上記糖、上記ソルビトール溶液、及び上記香味料を加えて溶解させた後、空気を除去するために上記懸濁液を攪拌しながら排気する。
5mLの懸濁液は、50mgの活性物質を含有する。
【００３７】
例8
10mgの活性物質を含有するアンプル
組成物:
活性物質                                     10.0mg
0.01N塩酸  q.s.
2回蒸留した水                                2.0mLまで
調製
上記活性物質を必要量の0.01NのHCLに溶解させ、一般の塩で等張液とし、殺菌濾過し、及び10mlアンプルに移す。
【００３８】
例9
50mgの活性物質を含有するアンプル
組成物:
活性物質                                         50.0mg
0.01N塩酸  q.s.
2回蒸留した水                                    10.0mLまで
調製
上記活性物質を必要量の0.01NのHCLに溶解させ、一般の塩で等張液とし、殺菌濾過し、及び10mlアンプルに移す。
【国際調査報告】
2006508969.tif 000011
2006508969.tif 000012
2006508969.tif 000013
2006508969.tif 000014
2006508969.tif 000015
2006508969.tif 000016