(57)【要約】カンナビノイドレセプターリガンドとして作用する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、および動物におけるカンナビノイドレセプターの媒介に関連する疾患の処置におけるそれらの使用を、本明細書中に記載する。  【化１】2006524225.tif 000022
2006524225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
2006524225.tif 000020
〔式中、
Ａが窒素でありかつＢが炭素であるか、またはＡが炭素でありかつＢが窒素であり；
Ｒ0が、場合によって１つまたはそれ以上の置換基で置換されたアリール、または場合によって１つまたはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ1が、場合によって１つまたはそれ以上の置換基で置換されたアリール、場合によって１つまたはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1a、または−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ1aであり、ここで、Ｒ1aが、水素であるか、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、３〜８員の部分飽和もしくは完全飽和の炭素環、３〜６員の部分飽和もしくは完全飽和の複素環、アリール、ヘテロアリール、から選択される化学的部分であり、ここで該化学的部分は、場合によって、１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｘが結合または−Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここでＲ2aおよびＲ2bが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3aおよびＲ3bが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ4が、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、３〜８員の部分飽和もしくは完全飽和の炭素環、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、５〜６員のラクトン、５〜６員のラクタム、および３〜８員の部分飽和もしくは完全飽和の複素環、からなる群から選択される化学的部分であり、ここで、該化学的部分は、場合によって１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
ただし、該化合物が式（ＩＩ）の化合物であるとき、Ｘが結合である場合、Ｒ3aおよびＲ3bは、両方が水素ではない〕
の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、該化合物もしくは該塩のプロドラッグ、または該化合物、該塩、もしくは該プロドラッグの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化２】
2006524225.tif 000021
〔式中、
Ａが窒素でありかつＢが炭素であるか、またはＡが炭素でありかつＢが窒素であり；
Ｒ0a、Ｒ0b、Ｒ1a、およびＲ1bが、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはシアノであり；
ｎおよびｍが、それぞれ独立して０、１、または２であり；
Ｘが結合または−Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここでＲ2aおよびＲ2bは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3aおよびＲ3bが、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ4が、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、３〜８員の部分飽和もしくは完全飽和の炭素環、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、５〜６員のラクトン、５〜６員のラクタム、および３〜８員の部分飽和もしくは完全飽和の複素環、からなる群から選択される化学的部分であり、ここで、該化学的部分は、場合によって１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
ただし、該化合物が式（ＩＶ）の化合物であるとき、Ｘが結合である場合、Ｒ3aおよびＲ3bは、両方が水素ではない〕
の請求項１に記載の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、該化合物もしくは該塩の溶媒和物または水和物。
【請求項３】
Ｒ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1aまたは  −ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ1aであり、ここでＲ1aは、水素、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、３〜８員の部分飽和もしくは完全飽和の炭素環、３〜６員の部分飽和もしくは完全飽和の複素環、アリール、ヘテロアリール、から選択される化学的部分であり、ここで該化学的部分は、場合によって、１つまたはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、該化合物もしくは該塩の溶媒和物または水和物。
【請求項４】
Ｒ4が、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ならびに３〜８員の部分飽和もしくは完全飽和の炭素環、および３〜８員の部分飽和もしくは完全飽和の複素環、からなる群から選択される化学的部分であり、ここで、該化学的部分は、場合によって１つまたはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、該化合物もしくは該塩の溶媒和物または水和物。
【請求項５】
Ｒ4が、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはモルホリン−１−イルである、請求項４に記載の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、該化合物もしくは該塩の溶媒和物または水和物。
【請求項６】
Ｘが結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、該化合物もしくは該塩の溶媒和物または水和物。
【請求項７】
Ｘが−Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、該化合物もしくは該塩の溶媒和物または水和物。
【請求項８】
Ｒ2aおよびＲ2bが水素である、請求項７に記載の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、該化合物もしくは該塩の溶媒和物または水和物。
【請求項９】
（１）請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物もしくは塩の溶媒和物もしくは水和物；および（２）薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含有する、薬学的組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種のさらなる薬剤をさらに含有する請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
動物においてカンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、または障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な動物に治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、または該化合物もしくは該塩の溶媒和物もしくは水和物を投与する段階を包含する、上記の方法。
【請求項１２】
化合物が、ニコチンレセプター部分的アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動薬、注意欠陥障害薬、または抗肥満薬と組み合わせて投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
動物においてカンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、または障害を処置するための方法であって、このような処置が必要な哺乳動物に、以下：
（ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、または該化合物もしくは該塩の溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含有する第一の組成物、ならびに
（ii）少なくとも１種のさらなる薬剤および薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含有する第二の組成物
を含有する２種の別々の薬学的組成物を投与する段階を包含する、上記の方法。
【請求項１４】
カンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドレセプターリガンド（特に、ＣＢ１レセプターアンタゴニスト）としての二環式のピラゾリル化合物およびイミダゾリル化合物、ならびにカンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、および／または障害を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、患者数の増大および関連する健康上のリスクのために、公衆衛生上の懸案事項となっている。肥満症および過体重は、一般的に肥満度指数（ＢＭＩ）によって定義され、これは、総体脂肪と関連し、そして疾患の相対危険度を見積もる。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で除算することによって計算される（ｋｇ／ｍ2）。過体重は、代表的に、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩとして定義され、そして肥満症は、代表的に３０ｋｇ／ｍ2のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９８−４０８３（１９９８）を参照のこと。
【０００３】
肥満症の増加は、肥満症に関連する過剰な健康上のリスク（冠状動脈性心臓病、発作、高血圧症、２型糖尿病、異常脂質血症、睡眠時無呼吸、変形性関節症、胆嚢炎、うつ病、および癌の特定の形態（例えば、子宮内膜、胸部、前立腺、および結腸）が挙げられる）のために懸念される。肥満症の健康への悪影響として、肥満症は、米国における避けられる死の第２の要因となっており、そして社会に対して多大な経済的および心理社会的効果を与えている。ＭｃＧｉｎｎｉｓ  Ｍ，Ｆｏｅｇｅ  ＷＨ．，「Ａｃｔｕａｌ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，」ＪＡＭＡ，２７０，２２０７−１２（１９９３）を参照のこと。
【０００４】
現在、肥満症は、その関連する健康上のリスクを軽減するための処置を必要とする慢性疾患として認識されている。体重減少は、重要な処置成果であるが、肥満症管理の主要目的の１つは、肥満症に関連する罹患率および死亡率を減少するために心臓血管および代謝値を改善することである。５〜１０％の体重減少は、血糖、血圧、および脂質濃度のような代謝値を実質的に改善し得ることが示されている。従って、意図的な５〜１０％の体重減少は、罹患率および死亡率を減少し得ると考えられている。
【０００５】
肥満症を管理するための現在利用可能な処方せん調剤薬は、一般的に飽満感を誘導するか、または食事脂肪の吸収を減少することによって体重を減少させる。飽満感は、ノルエピネフリン、セロトニン、または両方のシナプスレベルを増加することによって達成される。例えば、セロトニンレセプターサブタイプの１Ｂ、１Ｄ、および２Ｃ、ならびに１−アドレナリンレセプターおよび２−アドレナリンレセプターの刺激は、飽満感を調節することによって食物摂取を減少させる。Ｂｒａｙ  ＧＡ，「Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｒａ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，」Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．，３（補遺４），４１５ｓ−７ｓ（１９９５）を参照のこと。アドレナリン作用薬（例えば、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、およびフェンテルミン）が、カテコールアミン放出の進路を通って、中枢ノルエピネフリンおよびドーパミンレセプターの調節に作用する。高齢者用のアドレナリン作用性の体重減少薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、およびフェンメトラジン）（これは、ドーパミン経路に強く関与する）は、乱用のリスクがあるのでもはや推奨されない。食欲を調節するために使用されるセロトニン作用薬のフェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンは、もはや利用可能でない。
【０００６】
最近になって、ＣＢ１カンナビノイドレセプターアンタゴニスト／逆アゴニストが、潜在的な食欲抑制剤として示唆されている。例えば、Ａｒｎｏｎｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ＳＲ１４１７１６，ａｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３２，１０４−１０６（１９９７）；Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｐｐｅｔｉｔｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＲ１４１７１６，」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６３，ＰＬ１１３−ＰＬ１１７（１９９８）；Ｓｉｍｉａｎｄ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，「ＳＲ１４１７１６，ａ  ＣＢ１  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｓｗｅｅｔ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  Ｍａｒｍｏｓｅ，「Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９，１７９−１８１（１９９８）；ａｎｄ  Ｃｈａｐｅｒｏｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｃｅ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ，」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３５，３２４−３３２（１９９８）を参照のこと。カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２レセプターモジュレーターの概説について、Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．，「Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕａｓ，９（７），１５５３−１５７１（２０００）を参照のこと。
【０００７】
調査がなされているが、体重増加を減少するか、または予防するための、より効果的でかつ安全な治療上の処置の必要性がなお存在する。
【０００８】
肥満症に加えて、アルコール乱用の処置の必要性も満たされていない。米国において、約１０９０万人の男性および４４０万人の女性にアルコール依存症が発症している。毎年約１０万人の死亡者が、アルコール乱用またはアルコール依存に起因すると考えられる。アルコール依存症の関連する健康上のリスクとしては、運動制御および意志決定の障害、癌、肝疾患、出生異常、心疾患、薬物／薬物相互作用、膵炎、ならびに対人問題が挙げられる。内因性のカンナビノイドの濃淡（ｔｏｎｅ）は、エタノール摂取のコントロールにおいて重大な役割を果たすことを研究が示唆している。内因性ＣＢ１レセプターアンタゴニストＳＲ−１４１７１６Ａは、ラットおよびマウスにおいてエタノール摂取を自発的にブロックすることが示されている。Ａｒｎｏｎｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ＳＲ１４１７１６，ａｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，」ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３２，１０４−１０６（１９９７）を参照のこと。概説について、Ｈｕｎｇｕｎｄ，Ｂ．Ｌ  ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｂａｓａｖａｒａｊａｐｐａ，「Ａｒｅ  Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ？  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  
Ｅｖｉｄｅｎｃｅ，」Ａｌｃｏｈｏｌ  ＆  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ．３５（２）１２６−１３３，２０００を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一般的に、アルコール乱用またはアルコール依存のための現在の処置には、ノンコンプライアンスの問題、または潜在的な肝毒性の問題があり；従って、アルコール乱用／依存のより効果的な処置に対する必要性は、ほとんど満たされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、カンナビノイドレセプターリガンド（特に、ＣＢ１レセプターアンタゴニスト）として作用する以下：
【化１】
2006524225.tif 000003
の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、化合物もしくは塩のプロドラッグ、または化合物、塩、もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物を提供し、
【００１１】
ここで、
Ａは窒素であり、かつＢは炭素であるか、またはＡは炭素であり、かつＢは窒素であり；
Ｒ0は、場合によって、１つまたはそれ以上の置換基で置換されたアリール、場合によって、１つまたはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり（好ましくは、Ｒ0は、置換フェニル、より好ましくは、ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（好ましくは、フルオロ置換アルキル）およびシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、最も好ましくは、Ｒ0は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、または２，４−ジフルオロフェニルである）；
Ｒ1は、場合によって、１つまたはそれ以上の置換基で置換されたアリール、場合によって、１つまたはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1a、または−ＣＨ2ＣＨ2−Ｒ1aであり、ここで、Ｒ1aは、水素、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、３〜８員の部分飽和か、もしくは完全飽和の炭素環、３〜６員の部分飽和か、もしくは完全飽和の複素環、アリール、ヘテロアリール、から選択される化学的部分であり、ここで化学的部分は、場合によって、１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｘは結合または−Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）であり、ここでＲ2aおよびＲ2bは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり（好ましくは、Ｒ2aおよびＲ2bは両方とも水素である）；
Ｒ3aおよびＲ3bは、それぞれ独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、３〜８員の部分飽和か、もしくは完全飽和の炭素環、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、５〜６員のラクトン、５〜６員のラクタム、および３〜８員の部分飽和か、
もしくは完全飽和の複素環、からなる群から選択される化学的部分であり、ここで、前記化学的部分は、場合によって１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
ただし、化合物が式（ＩＩ）の化合物であるとき、Ｘが結合である場合、Ｒ3aおよびＲ3bは、両方が水素でない。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態において、以下：
【化２】
2006524225.tif 000004
の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、化合物もしくは塩のプロドラッグ、または化合物、塩、もしくはプロドラッグの溶媒和物もしくは水和物が提供され、
ここで、
Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3a、Ｒ3b、およびＲ4は、上で定義した通りであり；
Ｒ0a、Ｒ0b、Ｒ1b、およびＲ1cは、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはシアノであり；そしてｎおよびｍは、それぞれ独立して、０、１、または２であり、
ただし、化合物が式（ＩＶ）の化合物であるとき、Ｘが結合である場合、Ｒ3aおよびＲ3bは、両方が水素でない。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、３〜８員の部分飽和か、もしくは完全飽和の炭素環、および３〜８員の部分飽和か、もしくは完全飽和の複素環、からなる群から選択される化学的部分であり、ここで、前記化学的部分は、場合によって、１つまたはそれ以上の置換基で置換されている。
【００１４】
より好ましくは、Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（好ましくは、フルオロ置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはモルホリン−１−イルである。
好ましくは、Ｒ0およびＲ1は、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００１５】
より好ましくは、Ｒ0およびＲ1は、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルである。
最も好ましくは、Ｒ0は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、または２，４−ジフルオロフェニルであり；そしてＲ1は、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、または４−フルオロフェニルである。
【００１６】
Ａが窒素であり、Ｂが炭素であり、かつＸが結合である、式（Ｉ）を有する好ましい化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物としては、以下が挙げられる：２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；３−（４−シアノ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；および３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン。
【００１７】
より好ましい化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物としては、以下が挙げられる：２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン；および３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン。
【００１８】
Ａが窒素であり、Ｂが炭素であり、かつＸが−Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）−である式（Ｉ）を有する好ましい化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物としては、以下が挙げられる：３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−シアノ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−シアノ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン；および３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−２，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オン。
【００１９】
Ａが炭素であり、Ｂが窒素であり、かつＸが結合である式（Ｉ）を有する好ましい化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物としては、以下が挙げられる：２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−［１−（１−クロロ−ビニル）−プロペニル］−５−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；２−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン；および２−（３−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−オン。
【００２０】
Ａが炭素であり、Ｂが窒素であり、かつＸが−Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）−である式（Ｉ）を有する好ましい化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、または前記化合物もしくは前記塩の溶媒和物もしくは水和物としては、以下が挙げられる：３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン；および３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロヘキシル−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン。
【００２１】
本明細書中に記載されるいくつかの化合物は、少なくとも１つのキラル中心を含み得る；従って、本明細書中に例示され、記載される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）が本発明の範囲内であることを、当業者は理解する。さらに、化合物の互変異性形態もまた、本発明の範囲内である。α−アミノエーテルまたはα−クロロアミンのような化学的部分があまりにも不安定であるので単離され得ないことを、当業者は認識する；従って、このような部分は本発明の一部を形成しない。
【００２２】
本発明の化合物は、有用なカンナビノイドレセプターリガンド（特に、ＣＢ１レセプターアゴニスト）であることを示されている。従って、本発明の別の局面は、（１）本発明の化合物、および（２）薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含有する薬学的組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含有する。組成物はまた、少なくとも１種のさらなる薬剤（本明細書中に記載される）を含有し得る。好ましい薬剤としては、以下が挙げられる：ニコチンレセプター部分的アゴニスト、オピオイドアゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナメルフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルヒネ）、注意欠陥障害（注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含むＡＤＤ）薬（例えば、ＲｉｔａｌｉｎTM、ＳｔｒａｔｔｅｒａTM、ＣｏｎｃｅｒｔａTM、およびＡｄｄｅｒａｌｌTM）、および抗肥満薬（本明細書中の以下に記載される）。
【００２３】
本発明のなお別の実施形態は、動物において、カンナビノイドレセプター（好ましくは、ＣＢ１レセプター）アンタゴニストによって調節される疾患、状態、または障害を処置するための方法であり、本方法は、このような処置が必要な動物に、治療有効量の本発明の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩）を投与する工程を包含する。
【００２４】
カンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、および／または障害としては、以下が挙げられる：摂食障害（例えば、無茶食い、拒食症、および過食症）、体重減少または体重管理（例えば、カロリーもしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、肥満症、うつ病、非定型てんかん、躁うつ病、精神病、統合失調症、行動中毒、報酬関連行動（ｒｅｗａｒｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）の抑制（例えば、コカインおよびモルヒネ誘導性条件付け場所嗜癖性の抑制ような条件付け場所の回避）、薬物乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール依存症（例えば、禁酒、アルコール摂取の渇望の減少および再発防止の処置を含むアルコール乱用、アルコール中毒、および／またはアルコール依存）、タバコ乱用（例えば、タバコ喫煙の渇望の減少および再発防止のための処置を含む喫煙常用、中断、および／または喫煙依存症）、痴呆（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、老化による痴呆、血管性痴呆、軽度認識障害、加齢性認知衰退、および軽度神経認知障害を含む）、男性の性的機能障害（例えば、勃起困難）、発作性疾患、てんかん、炎症、胃腸障害（例えば、胃腸の運動性または腸の押し出し（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｒｏｐｕｌｓｉｏｎ）機能不全）、注意欠陥障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、およびＩＩ型糖尿病。好ましい実施形態において、本方法は、体重減少、肥満症、過食症、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、パーキンソン病、痴呆、アルコール依存症、および／またはタバコ乱用の処置において使用される。
【００２５】
本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて投与され得る。好ましい薬剤としては、以下が挙げられる：ニコチンレセプター部分的アゴニスト、オピオイドアゴニスト（例えば、ナルトレキソン（ナルトレキソンデポ剤を含む）、アンタビュース、およびナロルフィン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルヒネ）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬（例えば、塩酸メチルフェニデート（例えば、ＲｉｔａｌｉｎTMおよびＣｏｎｃｅｒｔａTM）、アトモキセチン（例えば、ＳｔｒａｔｔｅｒａTM）、およびアンフェタミン（例えば、ＡｄｄｅｒａｌｌTM））、ならびに抗肥満薬（例えば、ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰインヒビター、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）インヒビター、ペプチドＹＹ3-36もしくはそれらのアナログ、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収インヒビター、交感神経興奮剤、β3アドレナリンレセプターアゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラニン細胞刺激性ホルモンレセプターアナログ、５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンレセプターアンタゴニスト、リパーゼインヒビター、ボンベシンレセプターアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙレセプターアンタゴニスト（例えば、本明細書中の以下に記載されるもののようなＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト）、甲状腺様（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）薬剤、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそれらのアナログ、グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーティ−関連タンパク質アンタゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターアンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、およびニューロメジンＵレセプターアゴニストなど）。
【００２６】
組合せ治療は、（ａ）本発明の化合物、本明細書中に記載される少なくとも１種のさらなる薬剤、および薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含有する単一の薬学的組成物；または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含有する第一の組成物、および（ｉｉ）本明細書中に記載される少なくとも１種のさらなる薬剤および薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含有する第二の組成物を含有する２種の別々の薬学的組成物として投与し得る。薬学的組成物は、同時にまたは任意の順序で連続的に投与され得る。
【００２７】
本発明のなお別の局面において、動物におけるカンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、または障害を処置するために消費者によって使用される薬学的キットが提供される。このキットは、ａ）本発明の化合物を含有する適切な投薬形態；およびｂ）カンナビノイドレセプター（特に、ＣＢ１レセプター）アンタゴニストによって調節される疾患、状態、または障害を処置するための、投薬形態を使用する方法を記載する指示書を備える。
【００２８】
本発明のなお別の実施形態において、薬学的キットは、ａ）（ｉ）本発明の化合物および（ｉｉ）薬学的に受容可能な担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含有する第一の投薬形態；ｂ）（ｉ）本明細書中に記載されるさらなる薬剤および（ｉｉ）薬学的に受容可能な担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含有する第二の投薬形態；および（ｃ）容器を備える。
【００２９】
（定義）
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、一般式ＣnＨ2n+1の炭化水素基をいう。アルカン基は、直鎖または分枝鎖であり得る。例えば、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）をいう。同様に、アルコキシ基、アシル基（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、およびアルキルチオ基のアルキル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）（すなわち、アルキル部分（ｍｏｉｅｔｙ））は、上記と同じ定義を有する。「場合によって置換される」と示される場合、アルカン基またはアルキル部分は、非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基（一般的に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除いて、１〜３個の置換基）で置換されてもよい。「ハロ置換アルキル」とは、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなど）をいう。置換される場合、アルカン基またはアルキル部分は、好ましくは、１〜３個のフルオロ置換基、または以下：（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ、またはケト（オキソ）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、そしてより好ましくは、１〜３個のフルオロ基、または以下：（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6）アリール、６員のヘテロアリール、３〜６員の複素環、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから選択される１個の置換基で置換されている。
【００３０】
用語「部分飽和もしくは完全飽和の炭素環」（「部分飽和もしくは完全飽和のシクロアルキル」ともいう）とは、部分的にまたは完全に水素化され、そして単環、二環またはらせん状の環（ｓｐｉｒａｌ  ｒｉｎｇ）として存在し得る非芳香族環をいう。他に明記されない限り、炭素環は、一般的に３〜８員環である。例えば、部分飽和または完全飽和の炭素環（またはシクロアルキル）としては、以下の基が挙げられる：例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクルなど。「場合によって置換される」と記載される場合、部分飽和または完全飽和のシクロアルキル基は、非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基（代表的に、１〜３個の置換基）で置換されてもよい。置換炭素環としてはまた、炭素環がフェニル環（例えば、インダニル）に縮合される基が挙げられる。炭素環基は、炭素環系内の炭素原子のいずれか１つによって化学実体または化学的部分に結合されてもよい。置換される場合、炭素環基は、好ましくは、以下：（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ、またはケト（オキソ）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、そしてより好ましくは、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、３〜６員の複素環、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。同様に、基（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノなど）の任意のシクロアルキル部分は、上記と同じ定義を有する。
【００３１】
用語「部分的に飽和されたか、もしくは完全に飽和された複素環式環」（「部分的に飽和されたか、もしくは完全に飽和された複素環」ともいう）とは、部分的にまたは完全に水素化され、そして単環、二環、またはらせん状の環として存在し得る非芳香族環をいう。他に明記されない限り、複素環式環は、一般的に、硫黄、酸素、および／または窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは、１個または２個のヘテロ原子）を含む３〜６員環である。部分的に飽和されたか、または完全に飽和された複素環式環としては、以下の基が挙げられる：例えば、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシドなど。「場合によって置換される」と示される場合、部分的に飽和されたか、または完全に飽和された複素環基は、非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基（代表的に、１〜３個の置換基）で置換されてもよい。置換複素環式環としては、複素環式環がアリールまたはヘテロアリール環に縮合する基（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリルなど）が挙げられる。置換される場合、複素環基は、好ましくは、以下：（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、またはケト（オキソ）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、そしてより好ましくは、以下：（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6）アリール、６員のヘテロアリール、３〜６員の複素環、またはフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。複素環基は、複素環式環系内の環原子のいずれか１つによって化学実体または化学的部分に結合されてもよい。同様に、基（例えば、複素環置換アルキル、複素環カルボニルなど）の任意の複素環部分は、上記と同じ定義を有する。
【００３２】
用語「アリール」または「芳香族炭素環」とは、単環（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分をいう。代表的なアリール基は、６〜１０員の芳香族炭素環である。「場合によって置換される」と示される場合、アリール基は、非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されてもよい。置換アリール基としては、芳香族部分の鎖（例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど）が挙げられる。置換される場合、芳香族部分は、好ましくは、以下：（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、またはアミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、そしてより好ましくは、以下：（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。アリール基は、芳香族環系内のいずれか１つの炭素原子によって化学実体または化学的部分に結合されてもよい。同様に、アロイルまたはアロイルオキシ（すなわち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール部分（すなわち、芳香族部分）は、上記と同じ定義を有する。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族環」とは、５〜１０員の芳香族環系内に少なくとも１個のへテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組合せ）を含む芳香族部分をいう（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど）。複素環式芳香族部分は、単環または縮合環系からなり得る。代表的な単環のヘテロアリールは、１〜３個の酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子を含む５〜６員環であり、そして代表的な縮合環系のヘテロアリールは、１〜４個の酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子を含む９〜１０員環系である。「場合によって置換される」と示される場合、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または「置換」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されてもよい。置換される場合、複素環式芳香族部分は、好ましくは、以下：（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、またはアミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から独立して選択される１〜２個の置換基で置換され、そしてより好ましくは、以下：（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。ヘテロアリール基は、芳香族環系内のいずれか１つの原子によって化学実体または化学的部分に結合されてもよい（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、またはピリド−６−イル）。同様に、ヘテロアロイルまたはヘテロアロイルオキシ（すなわち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のヘテロアリール部分（すなわち、複素環式芳香族部分）は、上記と同じ定義を有する。
【００３４】
用語「アシル」とは、水素、アルキル、部分的に飽和されたか、もしくは完全に飽和されたシクロアルキル、部分的に飽和されたか、もしくは完全に飽和された複素環、アリール、およびカルボニル基を置換されているヘテロアリールをいう。例えば、アシルとしては、以下のような基が挙げられる：（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチルなど）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、複素環カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニルなど）。さらに、アシル基のアルキル部分、シクロアルキル部分、複素環部分、アリール部分、およびヘテロアリール部分は、それぞれ上記定義に記載される基のいずれか一つであり得る。「場合によって置換される」と示される場合、アシル基は、非置換であるか、または場合によって、「置換」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基（代表的に、１〜３個の置換基）で置換されてもよく、またはアシル基のアルキル部分、シクロアルキル部分、複素環部分、アリール部分、およびヘテロアリール部分は、それぞれ、置換基の好ましいリストおよびより好ましいリストで上述されているように置換されてもよい。
【００３５】
用語「置換」は、当該分野で一般的な１つまたはそれ以上の置換をはっきりと想定し、考慮している。しかし、置換基が化合物の薬理学的特性に有害な影響をもたらさないか、または医薬品の使用を干渉しないように選択されるべきであることは、当業者によって一般的に理解される。上で定義される基のいずれかについての適切な置換基としては、以下が挙げられる：（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の複素環、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノもしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、四級化アンモニウム塩、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）カルバミル、ケト（オキシ）、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、およびそれらの組合せ。「置換アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」のような置換された組合せの場合、アリール基またはアルキル基のいずれかが置換されていてもよく、またはアリール基およびアルキル基が両方とも、１つまたはそれ以上の置換基（代表的に、ペルハロ（ｐｅｒｈａｌｏ）置換の場合を除いて、１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。アリールもしくはヘテロアリール置換の炭素環基または複素環基は、縮合環であり得る（例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど）。
【００３６】
用語「溶媒和物」とは、式（Ｉ）または（ＩＩ）によって表される化合物（それらのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）と１つまたはそれ以上の溶媒分子との分子複合体をいう。このような溶媒分子は、薬学分野で一般的に使用されるものであり、レシピエントに対して無毒であることが公知である（例えば水、エタノールなど）。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００３７】
用語「保護基」または「Ｐｇ」とは、化合物の他の官能性基を反応する間に、特定の官能性基をブロックするか、または保護するために一般的に利用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能性基をブロックするか、または保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基としては、以下が挙げられる：アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能性基をブロックするか、または保護するヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性基をブロックするか、または保護するカルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ保護基としては、以下が挙げられる：−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなど。保護基の一般的説明およびその使用について、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００３８】
語句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１種またはそれ以上の症状を軽減するか、改善するか、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態または障害の１種またはそれ以上の症状の発症を防止または遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
【００３９】
用語「動物」とは、ヒト（男性および女性）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食物源動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類、および他の類似の動物種をいう。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジ、および家禽のような食物源動物をいう。語句「薬学的に受容可能」は、物質または組成物が、処方物を構成する他の成分と、および／またはそれらで処置される哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
【００４０】
用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防処置（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、すなわち予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置および緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）処置の両方を包含する。
【００４１】
用語「カンナビノイドレセプターによって調節される」または「カンナビノイドレセプターの調節」とは、カンナビノイドレセプターの活性化または不活性化をいう。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、または部分的アンタゴニストとして作用し得る。
【００４２】
用語「アンタゴニスト」としては、完全なアンタゴニストおよび部分的アンタゴニス、ならびにインバースアゴニストの両方を包含する。
【００４３】
用語「ＣＢ−１レセプター」とは、１型カンナビノイドレセプターに結合したＧタンパク質をいう。
【００４４】
用語「本発明の化合物」とは、（特に他に示されない限り）、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物、それらのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および化合物、塩、および／もしくはプロドラッグの水和物もしくは溶媒和物、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）、互変異性体、および同位体標識化化合物をいう。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、環の中に丸を描いた構造は芳香族を表す。例えば、以下の化学的部分は、Ａが窒素であり、かつＢが炭素であるピラゾール環を表し；そして化学的部分は、Ａが炭素であり、かつＢが窒素であるイミダゾールを表す。
【化３】
2006524225.tif 000005
【００４６】
本発明は、カンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、および／または障害の処置に有用である化合物およびそれらの医薬処方物を提供する。
【００４７】
本発明の化合物は、特に、本明細書中に含まれる説明の観点から、化学分野で周知のプロセスと類似のプロセスを包含する合成経路により合成され得る。出発物質は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）のような市場供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を試用して容易に製造される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．），ｏｒ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺）（これはまた、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介してもまた利用可能）に一般的に記載される方法によって製造される）。
【００４８】
説明の目的で、下記の反応スキームは、本発明の化合物、ならびに重要な中間体を合成するための可能な経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明について、以下の実施例の節を参照のこと。他の合成経路は本発明の化合物を合成するために使用され得ることが、当業者に明白である。特定の出発物質および試薬が、スキームに示され、そして以下に議論されているが、他の出発物質および試薬が容易に置換され、種々の誘導体および／または反応条件を提供し得る。さらに、下記方法によって製造される多くの化合物は、当業者に周知の簡便な化学を使用して、この開示の観点から、さらに改変され得る。
【００４９】
本発明の化合物の製造において、中間体の遠隔の官能基（例えば、第一級アミンまたは第二級アミン）の保護が必要であり得る。このような保護の必要性は、離れた官能基の性質および製造方法の条件に依存して変化する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、以下が挙げられる：アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基の一般的な説明およびそれらの使用について、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【００５０】
スキームＩは、一般的な手順の１つを使用して、本発明の化合物（Ａが窒素であり、Ｂが炭素であり、Ｘが結合であり、かつＲ3aおよびＲ3bの両方が水素である）を提供し得ることを概説する。
【化４】
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【００５１】
ピラゾール中間体Ｉ−１ａを、ＰＣＴ出願ＷＯ  ９４／１３６４４に記載される手順を使用して製造し得る。例えば、２−シアノ−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステルを、非反応性塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、極性溶媒（例えば、エタノール）中、所望のヒドラジン（Ｒ0−ＮＨＮＨ2）と反応させ得る。中間体Ｉ−１ａのアミノ官能基を、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，２４，２６７（１９８７）に記載される手順を使用してヨウ素で置換し得る。例えば、中間体Ｉ−１ａを、亜硝酸イソアミルの存在下、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、ヨウ素で処理する。ブロモ基を、当業者に周知の簡便な臭素化手順を使用して、中間体Ｉ−１ｂ上のペンダントメチル基に導入し得る。例えば、中間体Ｉ−１ｂを、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ａｚｏｉｓｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＡＩＢＮ）のようなラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理し得る。次いで、塩基（例えば、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩）の存在下、ブロモ中間体Ｉ−１ｃを所望のアミン（Ｒ4−ＮＨ2）処理することによって、アミン官能基を導入し得る。ラクタム環を、始めにエステルを対応するカルボン酸に加水分解し、次いでアミド結合の形態を形成する。このエステルを、当業者に周知の標準的な手順を使用して加水分解し得る。例えば、アミノ中間体Ｉ−１ｄを、高温下にて強塩基（例えば、水酸化カリウム）で処理し、次いで酸性化し得る。標準的な条件（例えば、１−プロパンホスホン酸環状無水物およびトリエチルアミンでの処理）を使用して、アミド結合を形成し得る。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびフッ化セシウムの存在下、高温（例えば、１００℃）下にて、所望のボロン酸（Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2）またはスズ試薬（Ｒ1ＳｎＲ3）を使用して、ヨウ素基を置き換えることによって、Ｒ1基を導入し得る。
【００５２】
スキームＩＩは、本発明の化合物（Ａが窒素であり、Ｂが炭素であり、かつＸが−Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）−である）の合成経路を説明する。
【化５】
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【００５３】
スキームＩＩは、構造Ｉ−Ｂの化合物の合成経路を詳述する。出発物質の３−ホルミル置換ピラゾールＩ−２ａを、Ｐ．Ｊ．Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，９７９−９８４（１９９９）に記載される条件と類似の条件を使用して製造し得る。
【００５４】
始めに、水酸化ナトリウムの存在下、（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリドと中間体Ｉ−２ａを反応させることによって、余分なメチレンを分子に導入し、シロキシ中間体Ｉ−２ｂを形成させる。次いで、強酸（例えば、濃フッ化水素酸）で中間体Ｉ−２ｂを処理することによって、シロキシ基を除去し得る。次いで、上で議論される手順（例えば、１，２−ジクロロメタン中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）および酢酸での処理）を使用して、適切なアミン（Ｒ4ＮＨ2）で中間体Ｉ−２ｃを処理することによって、所望のアミノ官能基を導入し得る。始めにエステルをカルボン酸に加水分解し、次いで、上で議論される手順と類似の手順（例えば、（１）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、加熱、次いで、酸性化での処理；および（２）ジクロロメタン中、プロパンリン酸環状無水物およびトリエチルアミンでの処理）を使用してラクタムに環化することによって、ラクタムへの環化を達成し得る。
【００５５】
スキームＩＩＩは、本発明の化合物（Ａが窒素であり、Ｂが炭素であり、かつＸが結合である）の製造のための代替的な合成経路を説明する。スキームＩＩＩはまた、どのように化合物（Ｉ−Ａ）を改変し、式Ｉ−Ｃの化合物（Ｒ3aおよび／またはＲ3bが水素以外である）を提供し得るかを説明する。
【化６】
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【００５６】
場合によって置換されたベンゾイルアセテート誘導体を、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５３，２７７５（２０００）に記載の手順を使用してルイス酸の存在下、アセトニトリルで縮合させ得る。例えば、４−クロロベンゾイルアセテートを、トルエンのような非極性溶媒中、０℃〜還流の範囲の温度で、ＣＨ3ＣＮおよびＳｎＣｌ4で処理し、中間体Ｉ−３ａを得ることができる。トルエンのような適切な溶媒中、触媒量の酢酸のような酸の存在下、適切に置換されたヒドラジン誘導体でのＩ−３ａの縮合は、ピラゾリル誘導体Ｉ−３ｂを提供し得る。Ｂａｒｔｈ，ｅｔ  ａｌによるＰＣＴ出願ＷＯ  ９７／１９０６３に記載される手順と類似の手順を使用して、ハロ基（例えば、ブロモ）をペンダントメチルに導入し得る。例えば、出発物質Ｉ−３ｂを、四塩化炭素中、高温下にて、２．２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）で処理し得る。次いで、上で議論した同様の一般的な手順を使用して、Ｉ−３ｃのブロモ基を所望のアミノ官能基で置き換え得る。以前に議論した一般的な手順を使用して、始めにＩ−３ｄのエステル基を加水分解し、次いでアミド結合の形態を形成させることによって、化合物Ｉ−Ａを形成させ得る。化合物Ｉ−Ａをさらに改変し、ラクタム窒素に隣接する炭素の１つまたは２つのペンダント基を付け、ヘキサメチルジシラジドカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）のような塩基の存在下、ＴＨＦのような極性、非プロトン性溶媒中、−７８℃から室温の範囲の温度にて、所望の試薬（Ｒ2a−Ｌおよび／またはＲ2a−Ｌ、ここでＬは、ハロ基（例えば、ブロモ）のような脱離基である）で化合物Ｉ−Ａを処理することによって、化合物Ｉ−Ｃを得ることができる。
【００５７】
スキームＩＶは、本発明の化合物Ｉ−Ｄ（Ａが炭素であり、Ｂが窒素であり、かつＸが結合である）の製造のための合成経路、ならびに水素以外のＲ3aおよび／またはＲ3bを有する化合物（すなわち、化合物Ｉ−Ｅ）を提供するための化合物Ｉ−Ｄの改変を説明する。
【化７】
2006524225.tif 000009
【００５８】
中間体Ｉ−４ａを、不活性大気条件下、所望のＲ1基を有する適切なアミンをトリメチルアルミニウムで処理し、次いで所望のＲ0基を有する適切なシアニドと縮合することによって製造する。適切なアミンとしては、以下が挙げられる：置換フェニルアミン（例えば、４−クロロフェニルアミン、４−フルオロフェニルアミン、４−ブロモフェニルアミン、４−ヨードフェニルアミン、４−シアノフェニルアミンなど）、ピリジン−２−イルアミン、ピリジン−３−イルアミン、ピリジン−４−イルアミン、置換ピリジニルアミン（例えば、２−ジメチルアミノピリジン−５−イルアミン、２−メトキシピリジン−５−イルアミン、５−クロロピリジン−２−イルアミン、５−メチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イルアミン、３−クロロピリジン−４−イル；アミン、２−Ｎ−モルホリニルピリジン−５−イルなど）、および他の市販されるか、または容易に合成される置換または非置換のアリールアミンおよびヘテロアリールアミン。適切なシアノ化合物としては、以下が挙げられる：置換ベンゾニトリル（例えば、２−クロロベンゾニトリル、２−フルオロベンゾニトリル、２−メトキシベンゾニトリル、２−メチルベンゾニトリル、２，４−ジクロロベンゾニトリル、２，４−ジフルオロベンゾニトリル、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル、２−クロロ−４−メチルベンゾニトリル、２，４−ジメトキシベンゾニトリル、２−メチル−４−クロロベンゾニトリルなど）、シアノ−置換ピリジン（例えば、４−シアノ−３−クロロピリジン）および他の市販されるか、または容易に合成される置換または非置換のアリールニトリルおよびヘテロアリールニトリル。
【００５９】
次いで、Ｋｈａｎｎａ，Ｉ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１６３４（１９９７）によって記載される手順と類似の手順を使用して、中間体Ｉ−４ａを、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エステルと縮合し、環化４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールエステルＩ−４ｂを生産し得る。例えば、極性溶媒（例えば、イソプロパノール）中、弱塩基（ｍｉｌｄ  ｂａｓｅ）（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下、  アミジン中間体Ｉ−４ａおよび３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エステルを、還流し得る。イミダゾールエステルＩ−４ｃを、当業者に周知の標準的な脱水手順を使用して、４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ中間体Ｉ−４ｂから製造し得る。例えば、中間体Ｉ−４ｂを、還流トルエン中、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理し得る。あるいは、中間体ｌ−４ｂを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、塩化メタンスルホニルで処理し得る。イミダゾリル環のブロモ基を、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，３４（３），７６５−７７１（１９９７）に記載されるようにブロミンで処理することによって、中間体ｌ−４ｃに導入し得る。アルコール性溶媒中の水酸化カリウムを使用する、中間体Ｉ−４ｄ中のエステル基の加水分解は、酸性誘導体Ｉ−４ｅを提供し得る。Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．，２２（３９），３８１５−１８（１９８１）に記載される手順を使用する、Ｉ−４ｅ中の酸部分のＷｅｉｎｒｅｂアミドへの変換、続く０℃〜室温までの範囲の温度にて、ＴＨＦのような極性、非プロトン性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる還元は、イミダゾリルアルデヒド中間体（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ）Ｉ−４ｇを提供し得る。次いで、所望のアミノ官能基を、上で議論される手順（例えば、１，２−ジクロロメタン中、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムおよび酢酸での処理）を使用して、適切なアミン（Ｒ4ＮＨ2）で中間体Ｉ−４ｇを処理することによって導入し得る。当該分野で周知の方法を使用するＩ−４ｈ中のアミノ基の保護は、中間体Ｉ−４ｉを提供し得る。次いで、Ｉ−４ｉのブロモ基をカルボン酸基に変換し、始めに強塩基（例えば、ブチルリチウム）で中間体Ｉ−４ｉを処理し、次いで、二酸化炭素で処理することによって中間体Ｉ−４ｉを生産する。
【００６０】
あるいは、中間体Ｉ−４ｉを、ｎ−ＢｕＬｉのような強塩基で処理し、そしてＥｔＯＣＯ2Ｅｔと反応させ得る。この反応の生成物を、アルコール性溶媒中のＫＯＨで加水分解し、Ｉ−４ｉを得ることができる。Ｉ−４ｉの保護基を、当業者に周知の方法によって除去し得る。アミノ酸中間体Ｉ−４ｋを、前述の方法によって化合物Ｉ−Ｄに変換する。化合物Ｉ−Ｄを、ラクタム窒素に隣接する炭素上に１つまたは２つのペンダント基を付けることによってさらに改変し得る。Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３９，２３１９−２３２０（１９９８）に記載されるような、ヘキサメチルジシラジドカリウム（ＫＨＭＤＳｉ）のような塩基の存在下、所望の試薬（Ｒ3a−Ｌおよび／またはＲ3a−Ｌ、ここで、Ｌはハロ基（例えば、ブロモ）のような脱離基である）、での化合物Ｉ−Ｄの処理により、化合物Ｉ−Ｄを提供し得る。
【００６１】
スキームＶは、本発明の化合物Ｉ−Ｆ（Ａが炭素であり、Ｂが窒素であり、かつＸが−Ｃ（Ｒ2a）（Ｒ2b）−である）の製造のための合成経路を説明する。
【化８】
2006524225.tif 000010
【００６２】
イミダゾリルアルデヒド中間体Ｉ−４ｇを、（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリドと水酸化ナトリウムから形成したイリド（ｙｌｉｄ）で処理し、シリルオキシ中間体Ｉ−５ａを形成し得る。次いで、中間体Ｉ−５ａのシロキシ基を、強酸（例えば、濃フッ化水素酸）で処理することによって除去し得る。次いで、上で議論される手順（例えば、１，２−ジクロロエタン中、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムおよび酢酸での処理）を使用して、適切なアミン（Ｒ4ＮＨ2）で中間体Ｉ−５ｂを処理することによって、所望のアミノ官能基を導入し得る。アミノ基の適切な保護基の導入を、当該分野で周知の方法によって達成し得る。保護されたアミノ酸誘導体Ｉ−５ｄを、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔｅｒｔ．−ＢｕＬｉのようなリチウム塩基で処理し、そして二酸化炭素と反応させ、Ｉ−５ｅを得ることができる。あるいは、Ｉ−５ｄとｎ−ＢｕＬｉまたはｔｅｒｔ．−ＢｕＬｉから製造されたリチウムアニオンを、炭酸ジエチルで処理すると、カルボン酸エスエル生成物を得ることができ、これを、アルコール性溶媒中、ＫＯＨで加水分解すると、Ｉ−５ｅを得ることができる。当該分野で周知の方法を使用するアミノ基の脱保護は、中間体Ｉ−５ｆを提供し得る。上で議論される手順と類似の手順（例えば、（１）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、加熱、次いで、酸性化での処理；および（２）ジクロロメタン中、１−プロパンリン酸環状無水物およびトリエチルアミンでの処理）を使用して、ラクタムＩ−Ｆへの環化を達成し得る。
【００６３】
式Ｉの化合物Ｉ−Ｈ（ここで、Ｒ4は、場合によって、ピペリジニル基またはピロリジニル基を置換されている）を、スキームＶＩに示されるように製造し得る。
【化９】
2006524225.tif 000011
【００６４】
化合物Ｉ−Ａの保護基の除去を、当該分野で公知の方法によって達成し、Ｉ−Ｇのような二環式アミノ誘導体を得ることができ、続いて、これを、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、ハロゲン化アルキルと反応させるか、またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ＣＨ2Ｃｌ2のような非極性溶媒中、酸塩化物または塩化スルホニルで処理し、Ｉ−Ｈのような化合物を得ることができる。化合物Ｉ−Ａをまた、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3のような還元剤の存在下、適切なアルデヒドまたはケトン誘導体で処理し、中間体Ｉ−Ｈを生産し得る。
【００６５】
式ＩＩの化合物を、スキームＶＩＩに示されるように製造し得る。
【化１０】
2006524225.tif 000012
【００６６】
ピラゾール化合物Ｉ−Ｃを、ＴＨＦのような極性、非プロトン性溶媒中、約０℃〜約１００℃の範囲の温度にて、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン（ＢＨ3）のような適切な還元剤で処理し、ＩＩ−Ａのような化合物を得る。化合物ＩＩ−Ｂを、同様の還元手順を使用して、Ｉ−Ｂから製造し得る。式ＩＩ（Ａが炭素であり、かつＢが窒素である）の対応するイミダゾール誘導体をまた、類似の手順を使用して製造し得る。
【００６７】
当業者に公知の分離および精製についての簡便な方法および／または技術を使用して、本発明の化合物、ならびにそれらに関連する種々の中間体を単離使用し得る。このような技法は当業者に周知であり、そして、これらとしては、例えば全ての種類のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのような一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、ならびに微分抽出（すなわち、液体−液体）技術が挙げられ得る。
【００６８】
本発明の化合物は、それ自体として、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および／もしくは水和物の形態で単離され、そして使用され得る。用語「塩」とは、本発明の化合物の無機塩および有機塩をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで製造され得るか、または適切な有機酸または無機酸と化合物、Ｎ−オキシド、またはプロドラッグとを別々に反応させ、そして形成された塩を単離することによって製造され得る。代表的な塩としては、以下が挙げられる：臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、三フッ化酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩など。これらとしては、以下：ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに無毒性アンモニウム、四級化アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ得、アミンカチオンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど。例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００６９】
用語「プロドラッグ」は、インビボで転換され、式（Ｉ）の化合物または化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を生成する化合物を意味する。この転換は、血中における加水分解を介するような種々のメカニズムによって生じ得る。プロドラッグの用途における議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００７０】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、以下のような基で、酸基の水素原子を置き換えることによって形成されるエステルを包含し得る：（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトンラクトニル（ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル、ピロリジノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル、もしくはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル。
【００７１】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、以下のような基でアルコール基の水素原子を置き換えることによって形成され得る：（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2もしくはグリコシル（炭水和物のヘミアセタール形態のヒドロキシ基の除去から生じるラジカル）から独立して選択される）。
【００７２】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、以下のような基でアミン基の水素原子を置き換えることによって形成され得る：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然のα−アミノアシル、または天然のα−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’（ここで、Ｙ’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ0）Ｙ1（ここで、Ｙ0は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そしてＹ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはモノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキル、またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ2）Ｙ3（ここで、Ｙ2はＨまたはメチルであり、そしてＹ3はモノ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである）。
【００７３】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体形態、ならびにラセミ体混合物を含むそれらの混合物は、本発明に包含されることが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス−およびトランス−の両方の形態、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。複素環式環または複素環式芳香族環を含む、窒素のＮ−酸化から生じる単一の位置異性体および位置異性体混合物もまた、本発明の範囲内である。
【００７４】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的性質に基づきそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物のようなキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋エナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離し得る。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００７５】
本発明の化合物は、未溶媒和物（ｕｎｓｏｌｖａｔｅｄ）、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和物形態で存在し得、そして溶媒和物形態および未溶媒和物形態の両方が本発明に包含されることが意図される。
【００７６】
本発明の中間体および化合物が、異なる互変異性体形態で存在することが可能であり、このような形態の全てが本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性体形態」とは、低エネルギー障壁を介して相互交換可能な異なるエネルギー状態の構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）異性体としても公知）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互交換を包含する。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが２つの環の窒素の間で移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互交換を包含する。
【００７７】
本発明はまた、本明細書中に挙げられる化合物と同一であるが、１つまたはそれ以上の原子が、通常、天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている本発明の同位元素標識化化合物を包含する。本発明の化合物中に取り込まれ得る同位元素の例としては、以下が挙げられる：水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位元素（例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、および36Ｃｌ）。
【００７８】
本発明の特定の同位元素標識化化合物（例えば、3Ｈおよび14Ｃで標識化された化合物
）は、化合物および／または基質組織分布分析（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）に有用である。三重水素化（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）の同位元素は、これらの製造および検出が容易であることから、特に好ましい。さらに、二重水素（すなわち、2Ｈ）のようなさらに重質の同位元素での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、増加したインビボ半減期または減少した投薬要求）から生じる特定の治療の利益をもたらし得、従って、いくつかの状況下で好ましくあり得る。15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ、および18Ｆのような陽電子放出同位元素は、基質のレセプター占有率を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位元素標識化化合物は、一般に、スキームおよび／または本明細書中の以下の実施例に開示されている手順と類似の手順に従って、非同位元素標識化試薬の代わりに同位元素標識化試薬を用いることによって、製造され得る。
【００７９】
本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、および／または障害の処置に有用である；従って、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、もしくはキャリアを含有する薬学的組成物である。
【００８０】
代表的な処方物は、本発明の化合物、および担体、希釈剤、もしくは賦形剤を混合することによって製造される。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者に周知であり、そしてこれらとしては、以下の物質が挙げられる：例えば炭水和物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性材料もしくは疎水性材料、ゼラチン、オイル、溶媒、水など。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）ことが当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、無毒性水性溶媒、例えば水および水に可溶であるか、または混和性である他の無毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。処方物はまた、以下を含有し得る：１種またはそれ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、着香剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはそれらの薬学的組成物）に優雅な様相を付与する公知の他の添加剤、または薬学的生成物（すなわち、医薬品）の製造における助剤。
【００８１】
処方物は、通常の溶解手順および混合手順を使用して製造され得る。例えば、原薬医薬物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の複合体形成剤との複合体））を、１種またはそれ以上の上記の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、代表的に、容易に制御可能な薬物投薬を提供し、そして優雅で、取り扱い易い生成物を患者に与えるために、薬学的投薬形態に処方される。
【００８２】
投与のための薬学的組成物（または処方物）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、種々の方法で包装され得る。一般に、販売物品は、薬学的処方物が適切な形態で容器に配置されている容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、そしてこれらの容器としては、ボトル（プラスチック製およびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチック製袋、金属製シリンダーなどの物質が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止する不正開封防止アセンブルを備える。さらに、容器は、容器内容物を示すラベルを容器に配置されている。このラベルはまた、適切な注意書を含み得る。
【００８３】
本発明は、さらに、動物におけるカンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、および／または障害を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、もしくはキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。本方法は、カンナビノイドレセプター（特に、ＣＢ１レセプター）アンタゴニストによって調節される疾患、状態、および／または障害を処置するために特に有用である。
【００８４】
以下の疾患、状態、および／または障害がカンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節されることが、予備調査によって示されている：摂食障害（例えば、無茶食い、拒食症、および過食症）、体重減少または体重管理（例えば、カロリーもしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、肥満症、うつ病、非定型てんかん、躁うつ病、精神病、統合失調症、行動中毒、報酬関連行動の抑制（例えば、コカインおよびモルヒネ誘導性条件付け場所への嗜癖性の抑制のような条件付け場所の回避）、薬物乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール依存症（例えば、禁酒、アルコール摂取の減少への渇望および再発防止の処置を含むアルコール乱用、アルコール中毒、および／またはアルコール依存）、タバコ乱用（例えば、タバコ喫煙の減少への渇望および再発防止のための処置を含む喫煙常用、中断、および／または喫煙依存症）、痴呆（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、老化による痴呆、血管性痴呆、軽度認識障害、加齢性認知衰退、および軽度神経認知障害を含む）、男性の性的機能障害（例えば、勃起困難）、発作性疾患、てんかん、胃腸障害（例えば、胃腸の運動性または腸推進の機能不全）、注意欠陥障害（注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含むＡＤＤ）、パーキンソン病、およびＩＩ型糖尿病。
【００８５】
従って、本明細書中に記載される本発明の化合物は、カンナビノイドレセプターアンタゴニストによって調節される疾患、状態、または障害を処置するのに有用である。その結果、本発明の化合物（組成物およびそれらに使用されるプロセスを含む）は、本明細書中に記載される治療適用のための医薬品の製造に使用され得る。
【００８６】
カンナビノイドレセプターアンタゴニストが有効であり得る他の疾患、状態、および／または障害としては、以下が挙げられる：月経前症候群もしくは後期黄体相障害、片頭痛、パニック障害、不安、外傷後症候群、対人恐怖、痴呆でない個体の認識機能障害、非健忘性軽度認識障害（ｎｏｎ−ａｍｎｅｓｔｉｃ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、術後認識減退、衝動的挙動に関連する障害（例えば、破壊的挙動障害（例えば、不安／うつ病、実行機能改善（ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、チック障害、行為障害、および／または反抗的行為障害）、成人人格障害（例えば、境界性人格障害および非社会性人格障害）、衝動的挙動に関連する障害（例えば、薬物乱用、性的倒錯、および自傷）、および衝動調節障害（例えば、間歇性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、および抜毛狂））、強迫障害、慢性疲労症候群、男性の性的機能不全（例えば、早漏）、女性の性的機能不全、睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸）、自閉症、無言症、神経変性運動障害（ｎｅｕｒｏｄｅｎｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、脊髄損傷、中枢神経系の損傷（例えば、外傷）、発作、神経変性疾患、または毒性もしくは感染性のＣＮＳ疾患（例えば、脳炎または髄脳膜炎）、心血管障害（例えば、血栓症）、ならびに糖尿病。
【００８７】
本発明の化合物は、一日あたり約０．７ｍｇ〜約７,０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する通常のヒト成人について、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投薬量が、典型的には十分である。しかし、処置される被験体の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の化合物などに依存して、この一般的投薬量範囲におけるいくらかの変化が必要であり得る。特定の患者に対する投薬量範囲および最適投薬量の決定は、この開示の利益を有する当業者の能力の十分な範囲内である。本発明の化合物が、徐放、制御放出、および遅延放出の処方物に使用され得ることが言及される（この形態はまた当業者に周知である）。
【００８８】
本発明の化合物はまた、本明細書中に記載される疾患、状態、および／または障害の処置のために他の薬剤と組み合わせて使用され得る。従って、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する処置方法がまた提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な薬剤としては、以下のような抗肥満薬が挙げられる：アポリポプロテイン−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移プロテイン（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）インヒビター、ペプチドＹＹ3-36もしくはそれらのアナログ、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再吸収インヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経興奮剤、β3アドレナリンレセプターアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激性ホルモンレセプターアナログ、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンレセプターアゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト、米国特許第６,５６６,３６７号；同第６,６４９,６２４号；同第６,６３８,９４２号；同第６,６０５,７２０号；同第６,４９５,５５９号；同第６,４６２,０５３号；同第６,３８８,０７７号；同第６,３３５,３４５号；および同第６,３２６,３７５；米国公開番号第２００２／０１５１４５６号および同第２００３／０３６６５２号；ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ０３／０１０１７５号、ＷＯ０３／０８２１９０号およびＷＯ０２／０４８１５２号に記載されるもののようなスピロ化合物）、甲状腺様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそれらのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃｉｎｃｉｎａｔｉ，ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅTM）、ヒトアグーティ−関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリンレセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターアンタゴニストもしくは逆アゴニスト、ニューロメジンＵレセプターアゴニストなど）。本明細書中の以下に示される好ましい薬剤を含む他の抗肥満薬は、当業者に周知であるか、または本開示の観点から、容易に理解される。
【００８９】
オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびプソイドエフェドリン、ＰＹＹ3-36もしくはそれらのアナログ、ならびに２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドからなる群から選択される抗肥満薬が、特に好ましい。好ましくは、本発明による化合物および組合せ治療剤は、運動および目的にかなった食事と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の組合せ、薬学的組成物および方法に使用するための代表的抗肥満薬は、当業者に公知の方法を使用して製造され得、例えばシブトラミンは、米国特許第４,９２９,６２９号に記載されるとおりに製造され得；ブロモクリプチンは、米国特許第３,７５２,８１４号および同第３,７５２,８８８号に記載されるとおりに製造され得；オルリスタットは米国特許第５,２７４,１４３号；同第５,４２０,３０５号；同第５,５４０,９１７号；および同第５,６４３,８７４号に記載されるとおりに製造され得；ＰＹＹ3-36（アナログを含む）は、米国公開番号第２００２／０１４１９８５号およびＷＯ  ０３／０２７６３７に記載されるとおりに製造され得；そしてＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニスト  ２−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−ピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドは、米国公開番号２００２／０１５１４５６に記載されるとおりに製造され得る。他の有用なＮＰＹ  Ｙ５レセプターアンタゴニストとしては、以下のようなＰＣＴ公開番号０３／０８２１９０に記載されるものが挙げられる：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），［４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾ���ル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエステル。上記に列挙される全ての米国特許および公開は、本明細書中に参照により組み入れられる。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせて投与され得る他の適切な薬剤としては、以下が挙げられる：タバコ乱用を処置するために設計さえた薬剤（例えば、ニコチンレセプター部分的アゴニスト、ブプロピオンハイポクロライド（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ  ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（商品名ＺｙｂａｎTMとしてもまた公知）、およびニコチン置換療法）、勃起障害を処置するための薬剤（例えば、アポモルヒネのようなドーパミン作動薬）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬（例えば、ＲｉｔａｌｉｎTM、ＳｔｒａｔｔｅｒａTM、ＣｏｎｃｅｒｔａTM、およびＡｄｄｅｒａｌｌTM）、およびオピオイドアンタゴニストのようなアルコール依存症を処置するための薬剤（例えば、ナルトレキソン（商品名ＲｅＶｉａTMとしてもまた公知）およびナルメフェン）、ジスルフィラム（商品名ＡｎｔａｂｕｓｅTMとしてもまた公知）、およびアカンプロセート（商品名ＣａｍｐｒａｌTMとしてもまた公知）。さらに、アルコール離脱症状を減少するための薬剤はまた、例えば、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびガバペンチン（ＮｅｕｒｏｎｔｉｎTM）と共投与され得る。アルコール依存症の処置は、動機付け強化療法、認知行動療法、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ（ＡＡ）を含む自立グループへの紹介を含む行動療法と組み合わせて行われることが好ましい。
【００９２】
有用であり得る他の薬剤としては、以下が挙げられる：血圧降下薬；抗炎症薬（例えば、ＣＯＸ−２インヒビター）；抗うつ剤（例えば、塩酸フルオキセチン（ＰｒｏｚａｃTM））；認知改善薬（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）（例えば、塩酸ドネペジル（ＡｉｒｃｅｐｔTM）および他のアセチルコリンエステラーゼインヒビター）；神経保護薬（例えば、メマンチン）；抗精神病薬（例えば、ジプラシドン（ＧｅｏｄｏｎｗTM）、リスペリドン（ＲｉｓｐｅｒｄａｌTM）、およびオラザピン（ＺｙｐｒｅｘａTM））；インスリンおよびインスリンアナログ（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；スルホニルウレアおよびそのアナログ；クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチナイド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニストおよびイミダゾリン；ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エファロキサン（ｅｆａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）；他のインスリン分泌促進薬：リノグリライド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６；グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化インヒビター：クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）、α−グルコシダーゼインヒビター：アカルボース、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ  ３５１３５、ＢＲＬ  ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ  ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼインヒビター：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下薬：ベンフルオレックス（ｂｅｎｆｌｕｏｒｅｘ）：フェンフルアミン（ｆｅｎｆｌｕａｍｉｎｅ）；バナデートおよびバナジウム錯体（例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））およびペロキソバナジウム錯体；アミリン（ａｍｙｌｉｎ）アンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生インヒビター；ソマトスタチンアナログ；抗脂質分解薬：ニコチン酸、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＳｙｍｌｉｎTM）、ＡＣ２９９３、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、アルドースレダクターゼインヒビター（例えば、ゾポルレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ））、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、ナトリウム−水素交換タイプ１（ＮＨＥ−１）インヒビターおよび／またはコ��ステロール生合成インヒビターまたはコレステロール吸収インヒビター、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現インヒビターもしくはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現インヒビター、ＣＥＴＰインヒビター、胆汁酸抑制薬、フィブラート（ｆｉｂｒａｔｅ）、ＡＣＡＴインヒビター、セクアレンシンテターゼインヒビター、酸化防止剤またはナイアシン。本発明の化合物はまた、血漿コレステロールレベルの低下に作用する天然の化合物と組み合わせて投与され得る。このような天然の化合物は、一般的に栄養補助食品と呼ばれ、これらとしては、例えば、ニンニク抽出物、Ｈｏｏｄｉａ植物抽出物、およびナイアシンが挙げられる。
【００９３】
さらなる薬剤の投薬量はまた、一般的に多数の因子に依存し、これらの因子としては、処置される被験体の健康状態、所望される処置の程度、必要な場合、現在の治療の性質および種類、および処置の頻度、ならびに所望される効果の性質が挙げられる。一般に、さらなる薬剤の投薬量範囲は、一日あたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／個体の体重ｋｇ、好ましくは、一日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／個体の体重ｋｇの範囲である。しかし、この一般的な投薬量範囲におけるいくらかの変化がまた、処置される被験体の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の抗肥満薬などに応じて必要であり得る。特定の患者に対する投薬量範囲および最適投薬量の決定はまた、本開示の利益を受ける当業者の十分な能力の範囲内である。
【００９４】
本発明の方法に従って、本発明の化合物、または本発明の化合物および少なくとも１種のさらなる薬剤の組合せを、このような処置が必要な被験体に、好ましくは薬学的組成物の形態で投与する。本発明の組合せ局面において、本発明の化合物および少なくとも１種の他の薬剤（例えば、抗肥満薬、ニコチンレセプター部分的アゴニスト、ドーパミン作動薬、またはオピオイドアンタゴニスト）を、別々に、または両方を含有する薬学的組成物として投与し得る。このような投与は経口的であることが一般に好ましい。しかし、処置される被験体が飲み込み不可能な場合、または経口投与が別段機能を果たさないか、または望ましくない場合、非経口投与または経皮投与が適切であり得る。本発明の方法に従って、本発明の化合物および少なくとも１種の他の薬剤の組合せが一緒に投与される場合、このような投与は、適切な時に順次的に、または同時になされ得、同時方法が一般に好ましい。順次投与について、本発明の化合物およびさらなる薬剤は、任意の順序で投与され得る。このような投与は経口的であることが、一般に好ましい。このような投与が経口的であり、かつ同時であることが、特に好ましい。本発明の化合物およびさらなる薬剤が順次投与される場合、各投与は、同じ方法または違う方法によってなされ得る。
【００９５】
本発明の方法に従って、本発明の化合物、または本発明の化合物および少なくとも１種のさらなる薬剤の組合せ（本明細書中で、「組合せ」と称される）は、好ましくは、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物または組合せは、患者に、別々に、または一緒に、任意の通常の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（例えば、粉末、軟膏またはドロップ）、または口腔内投薬形態、もしくは鼻腔内投薬形態で投与され得る。
【００９６】
非経口注射に適切な組成物としては、一般的に、薬学的に受容可能な滅菌の水性溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに滅菌の注射用溶液または分散液中で再構成されるための滅菌粉末が挙げられる。適切な水性担体または非水性担体、または希釈剤（溶媒およびビヒクルを含む）としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合、必要な粒子サイズの管理によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
【００９７】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような賦形剤を含有し得る。組成物の微生物汚染の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）を用いて達成され得る。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含有することもまた望ましくあり得る。注射可能な薬学的組成物の持続的吸収は、吸収を遅延し得る薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００９８】
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固形投薬形態において、本発明の化合物または組合せは、少なくとも１種の不活性な賦形剤、希釈剤、または担体と混合される。適切な賦形剤、希釈剤、または担体としては、以下のような材料が挙げられる：クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、または（ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、乳糖、スクロース、マンニトール、ケイ酸など）；（ｂ）バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど）；（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロールなど）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のシリケート複合体、炭酸ナトリウムなど）；（ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）（例えば、パラフィンなど）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級化アンモニウム化合物など）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなど）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイトなど）；および／または（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）。カプセルおよび錠剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。同型の固形組成物はまた、乳糖またはミルク糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセルに充填剤として使用され得る。
【００９９】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、および顆粒のような固形投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび当該分野で周知の他のものを用いて製造され得る。これらはまた不透明化剤を含有し得、そして本発明の化合物および／またはさらなる薬剤を遅延様式で放出するこのような組成物であり得る。使用され得る包埋用組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスがある。薬物はまた、適切な場合、１種またはそれ以上の上記賦形剤含むマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１００】
経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。本発明の化合物または組合せに加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般に使用される不活性化希釈剤を含有し得、これらの不活性化希釈剤としては以下が挙げられる：例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（例えば、綿実油、地下に実を結ぶ植物の油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物など。
【０１０１】
このような不活性化希釈剤に加えて、組成物はまた、賦形剤（例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）、甘味剤、香料および香料添加剤を含有し得る。
【０１０２】
本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁液は、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル）、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などのようなキャリアをさらに含有し得る。
【０１０３】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、坐薬を包含し、これは本発明の化合物または組合せを、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックス（これらは、通常の室温では固体であるが、体温で液体であり、従って直腸または膣内で融解し、これにより活性成分を放出する））との組み合わせと混合することによって製造され得る。
【０１０４】
本発明の化合物および本発明の化合物と抗肥満薬との組合せの局所投与用の投薬形態としては、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が挙げられる。薬物を、滅菌条件下、薬学的に受容可能な賦形剤、希釈剤、または担体、および必要な場合に任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合する。眼科用処方物、眼用軟膏、粉末、および溶液はまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０５】
以下の節は、非ヒト動物に有用な例示的な処方物、投薬量などを記載する。本発明の化合物および本発明の化合物と抗肥満薬との組合せの投与は、経口的または非経口的（例えば、注射によって）にもたらされ得る。
【０１０６】
本発明の化合物または本発明の化合物と抗肥満薬との組合せのある量が投与され、有効用量が受容される。一般的に、動物に経口投与される一日の用量は、約０．０１〜約１,０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０７】
便利よく、本発明の化合物（または組合せ）を、飲料水中に入れ、治療用量の化合物が一日の水供給で摂取され得る。化合物は、好ましくは液体、水溶性濃縮液（例えば、水溶性塩の水溶液）の形態で、飲料水中に直接計量され得る。
【０１０８】
便利よく、本発明の化合物（または組合せ）は、直接、または動物飼料サプリメント（プレミックスまたは濃縮物ともまた称される）の形態で飼料に添加され得る。賦形剤、希釈剤、または担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮物は、飼料に薬剤を含有させるために、より一般的に利用される。適切な担体は、所望により、液体または固体であり、例えば以下である：水、種々の食物（例えば、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、あまに油ミール、トウモロコシの穂軸（ｃｏｒｎｃｏｂ）ミール、およびコーンミール、糖蜜、尿素、骨粉ミール、およびミネラルミックス（例えば、家禽飼料に一般的に利用されるもの）。特に効果的な担体は、それぞれの動物飼料自体である；すなわち、このような飼料の小部分である。担体は、プレミックスが混合される、仕上げられた飼料中の化合物の均一分布を促進する。好ましくは、化合物をプレミックス中、次いで飼料中に完全に混合される。この局面において、化合物を、適切な油性ビヒクル（例えば大豆油、トウモロコシ油、綿実油など）に、または揮発性有機溶媒中に分散するか、または溶解し、次いで担体と混合し得る。仕上げられた飼料中の化合物の量は適切な割合のプレミックスを飼料と混合することによって調整され、所望の化合物レベルを得ることができるので、濃縮物中の化合物の割合は、広範に変更し得ることが理解される。
【０１０９】
高力価濃縮物は、飼料製造業者によって、大豆油ミールおよび上記のような他のミールのようなタンパク性担体と混合し、濃縮サプリメントを生成し得、これは動物に直接飼料供給するのに適切である。このような場合、動物が通常の食事を摂取することが可能である。あるいは、このような濃縮サプリメントは、飼料に直接添加し、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養バランスのとれた仕上げられた飼料を生成し得る。混合物は、Ｖ形ブレンダーのような標準的な手順により完全に混合され、均質性を確保する。
【０１１０】
飼料の上掛けとして使用される場合、サプリメントもまた、上掛けされた飼料の表面上の化合物の分布均一性の確保に役立つ。
【０１１１】
赤身の肉の堆積を増加させ、そして脂肪に対する赤身の肉の割合を向上するのに有効な飲料水および飼料は、一般的に、飼料または水中に約１０-3〜約５００ｐｐｍの化合物を提供するのに十分な量の動物飼料を本発明の化合物と混合することによって製造される。
【０１１２】
好ましい薬剤添加したブタ、ウシ、ヒツジ、およびヤギの飼料は、一般的に、飼料１トンあたり約１〜約４００ｇの本発明による化合物（または組合せ）を含有し、これらの動物用の飼料に最適な量は、通常、飼料１トンあたり約５０〜約３００ｇである。好ましい家禽および愛玩動物用の飼料は、通常、飼料１トンあたり約１〜約４００ｇ、好ましくは約１０〜約４００ｇの本発明による化合物（または組合せ）を含有する。
【０１１３】
動物に非経口投与するために、本発明の化合物（または組合せ）は、ペーストまたはペレットの形態に製造され、赤身の肉の分布の増加および脂肪に対する赤身の肉の割合の改良が要求される動物の頭部または耳の皮膚下に、通常、移植片として投与され得る。
【０１１４】
一般的に、非経口投与は、約０．０１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の薬物が動物に提供されるのに十分な量の本発明の化合物（または組合せ）の注射を包含する。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、および愛玩動物に対する好ましい投薬量は、約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の薬物の範囲である。
【０１１５】
ペースト状処方物は、薬学的に受容可能なオイル（例えば、落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油など）に薬物を分散させることによって製造され得る。
【０１１６】
有効量の本発明の化合物、薬学的組成物、または組合せを含有するペレットは、本発明の化合物または組合せを、カーボワックス、カルナウバワックスなどのような希釈剤、と混合することによって製造され得、そしてステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのような滑沢剤を添加して、ペレットプロセスを改良し得る。
【０１１７】
１個またはそれ以上のペレットを動物に投与し、所望される赤身の肉の分布の増加および脂肪に対する赤身の肉の割合の改良が得られる望ましい用量レベルを達成し得ることが認識されることはもちろんのことである。さらに、移植はまた、動物の処置期間中に定期的になされ、動物の身体に適切な薬物レベルを維持し得る。
【０１１８】
本発明は、いくつかの有利な獣医学の特性を有する。細身の増加および／または愛玩動物からの望ましくない脂肪の削減を望む愛玩動物の飼い主または獣医師に、本発明は、これを達成し得る手段を提供する。家禽、ウシおよびブタの飼育者の場合、本発明の方法の利用により、食肉業界からのより高い販売価格が見込まれるより身の締まった動物が得られる。
【０１１９】
本発明の実施形態を、以下の実施例によって説明する。しかし、本発明の実施形態は、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきであり、それらの他のバリエーションは、公知であるか、本開示に照らせば当業者に明らかである。
【０１２０】
〔実施例〕
他に特定されない限り、出発物質は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）のような製造業者から入手可能である。
【０１２１】
以下に列挙される頭字語は、以下の対応する意味を有する：
ＬｉＮ（ＴＭＳ）2−リチウムヘキサメチルジシルアジド
ＰＳ−ＤＩＥＡ−ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン
【０１２２】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙTM  ４００または５００（ＶａｒｉａｎＩｎｃ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡから入手可能）で、室温にて、それぞれ４００および５００ＭＨｚ1Ｈで記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分の一（δ）で表す。ピークの形状を、以下のように表示する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロードな一重項；ｖ  ｂｒ  ｓ、非常にブロードな一重項；ｂｒ  ｍ、ブロードな多重項；２ｓ、２個の一重項。いくつかの場合において、代表的に、1Ｈ  ＮＭＲピークのみが得られる。
【０１２３】
質量スペクトルを、ポジティブおよびネガティブの大気圧化学イオン化（ＡＰｃｌ）スキャンモードを使用して、直接的なフロー分析によって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体操作システム（ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を備えるＷａｔｅｒｓ  ＡＰｃｌ／ＭＳモデル  ＺＭＤ質量スペクトロメーターを使用して、実験を行った。
【０１２４】
質量スペクトル分析をまた、クロマトグラフィー分離についてＲＰ−ＨＰＬＣ勾配方法によって行った。分子量同定を、ポジティブおよびネガティブのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）スキャンモードによって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体操作システムおよびＨＰ１１００  ＤＡＤ  を備えるＷａｔｅｒｓ／ＭｉｃｒｏｍａｓｓＥＳＩ／ＭＳ  モデル  ＺＭＤ  またはＬＣＺ質量スペクトロメーターを使用して、実験を行った。
【０１２５】
塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予測される強度比が観察され（35Ｃｌ／37Ｃｌ−含有イオンについて約３：１および79Ｂｒ／81Ｂｒ−含有イオンについて１：１）、低い質量イオンの強度のみを示す。すべての実施例についてＭＳピークを記載する。
【０１２６】
旋光度をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒTM  ２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，  ＭＡから入手可能）で、ナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用して、表示温度にて測定し、次の通りに、［α］Dtemp、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）および溶媒を記載する。
【０１２７】
カラムクロマトグラフィーを、低窒素圧下、ガラスカラムまたはＢｉｏｔａｇｅTMカラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）中のＢａｋｅｒTMシリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ  Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ５０（ＥＭ  ＳｃｉｅｎｃｅｓTM，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）のいずれかを使用して行なった。ラジカルクロマトグラフィーを、ＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎTM（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を使用して行った。
【０１２８】
重要な中間体の製造
中間体２−（２−クロロフェニル）−３−ヨード−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン（Ｉ−１ａ）の製造
【化１１】
2006524225.tif 000013
四塩化炭素（７３ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．７ｇ）、Ｎ−ブロモスクシミド（３．９ｇ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１．０ｇ）のスラリーを、１８時間還流した。この反応を冷却し、そして濾過し、回収した固体を四塩化炭素で洗浄し、そしてこの合わせた濾液を真空中で濃縮した。得られた有機油状物を、さらに精製することなく取り上げた。
【０１２９】
冷却し（氷／水）、撹拌した上記油状物のジメチルホルムアミド溶液（４４ｍｌ）に、イソプロピルアミン（７．４ｍｌ）および続いて炭酸カリウムを添加した。１８時間撹拌した後、この混合物を、酢酸エチル／水との間で分配し、有機相をブラインで乾燥し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、赤色油状物を得、これを次の工程に利用した。
【０１３０】
上記で得られた生成物および１Ｎ水酸化カリウム（４６ｍｌ）のエタノール（９０ｍｌ）溶液を、５０℃にて２時間加熱した。この反応を冷却し、ｐＨ２に濃塩酸で酸性化し、そして乾燥状態まで真空中で濃縮した。この得られた固体を、エタノール（１００ｍｌ）でスラリーにし、そして濾過した。この固体をエタノールで洗浄し、そしてこの得られた濾液を真空中で濃縮し、オレンジ色の発泡体を得、これをさらに精製することなく次の工程に利用した。
【０１３１】
上記の工程で得られた生成物およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）の撹拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％溶液、３．４ｍｌ）を、５分かけて添加した。３時間後、この反応混合物を、ジエチルエーテルと１Ｎ塩酸溶液との間で分配した。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体を得た（約１．９５ｇ）。これらの固体をシクロヘキサン（３０ｍｌ）／酢酸エチル（３ｍｌ）の存在下で加熱し、冷却させた。固体を溶液から沈殿させ、そして濾過によって回収し、そして真空中で乾燥し、表題の化合物（Ｉ−１ａ）を得た（１．３５ｇ）。ＣＤＣｌ3における1Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：δ７．６０−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）；ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例１
２−（２−クロロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン（１Ａ−１）の製造
【化１２】
2006524225.tif 000014
窒素をパージした２−（２−クロロ−フェニル）−３−ヨード−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オンＩ−１ａ（５０ｍｇ）、フッ化セシウム（３８ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（７４ｍｇ）、およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（１ｍｌ）を、密閉したバイアル中で、１００℃にて７時間撹拌した。この反応を冷却し、そして酢酸エチル／水との間で分配した。この有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で濃縮し、油状物を得た。シリカゲルクルマトグラフィー（２５％〜３５％酢酸エチル：ヘキサン）により、オフホワイトの固体として表題の化合物（ＩＡ−１）を得た（２７ｍｇ）。ＣＤＣｌ3（ｐｐｍ）における1Ｈ  ＮＭＲ：δ  ７．５６−７．４０（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）；ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝３８２．３（Ｍ＋１）。
【０１３３】
以下の表１に列挙される化合物を、化合物１Ａ−１の合成について上記の手順に類似する手順を使用して、市販される適切な出発物質を使用して製造したか、当業者に周知の調製物を使用して製造したか、または他の中間体についての上記の経路に類似する様式で製造した。
【表１】
2006524225.tif 000015
【０１３４】
以下の表１Ａに列挙される化合物を、化合物１Ａ−１またはスキームＩおよびＩＩＩの合成について上記の手順に類似する手順を使用して、市販される適切な出発物質を使用して製造し得るか、当業者に周知の調製物を使用して製造し得るか、または他の中間体についての上記の経路に類似する様式で製造し得る。
【表２】
2006524225.tif 000016
【０１３５】
実施例２
以下の表２Ａに列挙される化合物を、化合物１Ａ−１および上記のスキームＩＩに説明される合成について上記の手順に類似する手順を使用して、市販される適切な出発物質を使用して製造し得るか、または当業者に周知の調製物を使用して製造し得る。
【表３】
2006524225.tif 000017
【０１３６】
実施例３
以下の表３Ａに列挙される化合物を、化合物１Ａ−１および上記のスキームＩＶに説明される合成について上記の手順に類似する手順を使用して、市販される適切な出発物質を使用して製造し得るか、または当業者に周知の調製物を使用して製造し得る。
【表４】
2006524225.tif 000018
【０１３７】
実施例４
以下の表４Ａに列挙される化合物を、化合物１Ａ−１および上記のスキームＶに説明される合成について上記の手順に類似する手順を使用して、市販される適切な出発物質を使用して製造し得るか、または当業者に周知の調製物を使用して製造し得る。
【表５】
2006524225.tif 000019
【０１３８】
薬理試験
本発明の実施における本発明の化合物の有用性は、本明細書の以下に記載される少なくとも１種のプロトコルにおける活性によって証明し得る。以下の頭字語を、下記のプロトコルで使用する。
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸
ＧＤＰ−グアノシンジホスフェート
ｓｃ−皮下
ｐｏ−経口
ｉｐ−腹膜内
ｉｃｖ−脳室内
ｉｖ−静脈内
［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ−Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪから入手可能な放射能標識化Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドヒドロクロリド。
［3Ｈ］ＣＰ−５５９４０−ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能な放射能標識化５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール。
ＡＭ２５１−ＴｏｃｒｉｓTM，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯから入手可能なＮ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【０１３９】
２０ｎＭ未満の活性を有する化合物を、一般的に、下記の生物学的結合アッセイの項のＣＢ−１  ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイおよびＣＢ−２結合アッセイにおいて試験する。次いで、選択された化合物を、下記の生物学的機能アッセイの項の１つまたはそれ以上の機能アッセイを使用して、インビボで試験する。４ｎＭおよび２ｎＭのＣＢ−１結合活性を、それぞれ、実施例１Ａ−２および１Ａ−３について観察した。
【０１４０】
インビトロでの生物学的アッセイ
ＣＢ−１およびＣＢ−２結合特性およびカンナビノイドレセプターリガンドの薬理活性を決定するためのバイオアッセイシステムが、Ｒｏｇｅｒ  Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅの「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６，６３５−６６４（１９９９）およびＷＯ  ９２／０２６４０（１９９０年、８月８日に出願された米国出願番号０７／５６４,０７５、本明細書中に参照により組み入れられる）によって記載される。
【０１４１】
［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的放射能標識化ＣＢ−１リガンド）および［3Ｈ］５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール；放射能標識化ＣＢ−１／ＣＢ−２リガンド）のそれらのそれぞれのレセプターへの結合を阻害する化合物を検出するために、以下のアッセイを設計した。
【０１４２】
ラットＣＢ−１レセプター結合プロトコル
ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ脳（Ｐｅｌ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｒｏｇｅｒｓ，Ａｒｋａｎｓａｓから入手可能）を細かく切り、そして組織調製緩衝液（５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣＩ、ｐＨ＝７．４および２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に配置し、高速でポリトロンにかけ（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）、そして１５分間氷上に置いた。次いで、ホモジネートを４℃にて１,０００×５分間回転させた。上清を回収し、そして１００,０００×Ｇで１時間４℃にて遠心分離した。次いで、ペレットを、使用される脳１つあたり２５ｍｌのＴＭＥ（２５ｎＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、そして組織２００μｌ（計２０μｇ）をアッセイに添加した。
【０１４３】
試験化合物を、薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ、１０％  ＤＭＳＯ、およびＴＭＥ）に希釈し、次いで２５μｌを深いウェルのポリプロピレンプレートに添加した。［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）に希釈し、そして２５μｌをプレートに添加した。ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して、適切な組織濃度を決定し、次いで適切な濃度のラット脳組織（２００μｌ）をプレートに添加した。このプレートにカバーをし、そして２０℃のインキュベーター中に６０分間配置した。インキュベート後、停止緩衝液（２５０μｌ）（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートに添加した。次いで、このプレートを、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥに予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上に、Ｓｋａｔｒｏｎによって回収した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。午前中に、フィルターをＷａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅTMカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓTM，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能）で計数した。
【０１４４】
ヒトＣＢ−１レセプター結合プロトコル
ＣＢ−１レセプターｃＤＮＡでトランスフェクトしたヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ  ２９３）細胞（Ｄｒ．Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手した）を、均質緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  重炭酸Ｎａ、プロテアーゼインヒビター；ｐＨ＝７．４）に収集し、そしてＤｏｕｎｃｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒで均質化した。ホモジネートを４℃にて１,０００×ｇで５分間回転させた。上清を回収し、そして２５,０００×Ｇで２０分間４℃にて遠心分離した。次いで、ペレットを均質緩衝液（１０ｍｌ）に再懸濁し、そして２５，０００×Ｇで２０分間４℃にて再回転させた。最終のペレットを、ＴＭＥ（１ｍｌ）（５ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））に再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、そして組織２００μｌ（計２０μｇ）をアッセイに添加した。
【０１４５】
試験化合物を、薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ、１０％  ＤＭＳＯ、およびＴＭＥ）に希釈し、次いで２５μｌを深いウェルのポリエチレンプレートに添加した。［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）に希釈し、そして２５μｌをプレートに添加した。このプレートにカバーし、そして３０℃のインキュベーター中に６０分間配置した。インキュベート後、停止緩衝液（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）（２５０μｌ）を反応プレートに添加した。次いで、このプレートを、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥに予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上に、Ｓｋａｔｒｏｎによって回収した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。午前中に、フィルターをＷａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅTMカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓTM，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能）で計数した。
【０１４６】
ＣＢ−２レセプター結合プロトコル
ＣＢ−２  ｃＤＮＡでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞（Ｄｒ．Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから入手した）を、組織調製緩衝液（２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４））に収集し、高速でポリトロンにかけ、１５分間氷上に置いた。次いで、ホモジネートを１,０００×ｇで５分間４℃にて回転させた。上清を回収し、そして１００,０００×Ｇで１時間４℃にて遠心分離した。次いで、ペレットを、使用される脳１つあたりＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））（２５ｍｌ）に再懸濁した。タンパク質アッセイを行い、そして組織２００μｌ（計１０μｇ）をアッセイに添加した。
【０１４７】
試験化合物を、薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ、１０％  ＤＭＳＯ、および８０．５％ＴＭＥ）に希釈し、次いで２５μｌを深いウェルのポリプロピレンプレートに添加した。［3Ｈ］５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡおよび９９．５％  ＴＭＥ）に希釈し、次いで２５μｌを１ｎＭの濃度で各ウェルに添加した。ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して、適切な組織濃度を決定し、そして適切な濃度の組織（２００μｌ）をプレートに添加した。このプレートにカバーし、そして３０℃のインキュベーター中に６０分間配置した。インキュベート後、停止緩衝液（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）（２５０μｌ）を反応プレートに添加した。次いで、このプレートを、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥに予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上に、Ｓｋａｔｒｏｎ形式によって回収した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。次いで、フィルターをＷａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅTMカウンターで計数した。
【０１４８】
ＣＢ−１  ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ
膜を、ヒトＣＢ−１レセプターｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した。膜を、Ｂａｓｓ  ｅｔ  ａｌの「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５０，７０９−７１５（１９９６）によって記載されるように細胞から調製した。ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイを、二連様式で９６ウェルのＦｌａｓｈＰｌａｔｅTM中で、１ウェルあたり１００ｐＭ  ＧＴＰγ［35Ｓ］および１０μｇ膜を使用して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣＩ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μＭ  ＧＤＰ、０．１％ウシ血清アルブミンおよび以下のプロテアーゼインヒビターからなるアッセイ緩衝液中で行った：１００μｇ／ｍｌ  バクトラシン、１００μｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン。次いで、アッセイ混合物を、漸増濃度のアンタゴニスト（１０-10Ｍ〜１０-5Ｍ）と共に１０分間インキュベートし、そしてカンナビノイドアゴニスト５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（１０μＭ）を用いて試みた。アッセイを、３０℃にて１時間行った。次いで、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓTMを、２０００×Ｇで１０分間遠心分離した。次いで、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  を使用して、ＧＴＰγ［35Ｓ］結合の刺激を定量した。ＧｒａｐｈｐａｄによるＰｒｉｓｍTMを使用して、ＥＣ50を計算した。
インバースアゴニズムを、アゴニストの不存在下で測定した。
【０１４９】
ＣＢ−１ＦＬＩＰＲベースの機能アッセイプロトコル
ヒトＣＢ−１レセプターｃＤＮＡで共トラスンフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｄｒ．Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから得られた）および乱交雑Ｇタンパク質Ｇ１６を、このアッセイに使用した。細胞を、１ウェルあたり１２５００細胞で、コラーゲンでコートされた３８４ウェルブラッククリアアッセイプレート（ｂｌａｃｋ  ｃｌｅａｒ  ａｓｓａｙ  ｐｌａｔｅ）上に予め４８時間配置した。細胞を、２．５ｍＭプロベニシド（ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ）およびプルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（．０４％）を含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中、４μＭ  Ｆｒｕｏ−４  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に１時間インキュベートした。次いで、このプレートを、ＨＥＰＥＳ−緩衝化生理食塩水（プロベニシド；２．５ｍＭを含む）で３回洗浄し、過剰な染料を除去した。２０分後、このプレートを個々にＦＬＩＰＲに添加し、そして蛍光レベルを８０秒間にわたって連続的にモニターした。化合物添加を、ベースラインの２０秒後３８４ウェル全てに同時に行った。アッセイを三連で行い、そして６ポイント濃度対応曲線（６  ｐｏｉｎｔ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｕｒｖｅｓ）を作成した。アンタゴニスト化合物を、続いて、３μＭ  ＷＩＮ５５，２１２−２（アゴニスト）を用いて試みた。データをＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して分析した。
【０１５０】
インバースアゴニストの検出
不活性細胞を使用して、以下の環状ＡＭＰアッセイプロトコル使用して、インバースアゴニスト活性を決定した。
細胞を、１ウェルあたり１０,０００〜１４,０００細胞のプレーティング密度で、１ウェル１００μｌの濃度で、９６ウェルプレートにプレーティングした。このプレートを２４時間３７℃のインキュベーター中で、インキュベートした。培地を除去し、そして血清を含まない培地（１００μｌ）を添加した。次いで、このプレートを１８時間３７℃でインキュベートした。
【０１５１】
血清を含まない培地（１ｍＭ  ＩＢＭＸを含む）を各ウェルに添加し、次いで試験化合物（１０μｌ）（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳに１：１０貯蔵溶液（ＤＭＳＯ中２５ｍＭ化合物））を、０．１％  ＢＳＡを含むＰＢＳに１０倍希釈した。２０分間３７℃にてインキュベートした後、２ｍＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎを添加し、次いでさらに２０分間３７℃にてインキュベートした。培地を除去し、０．０１Ｎ  ＨＣｌ（１００μｌ）を添加し、次いで、２０分間室温にてインキュベートした。Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ中に細胞溶解物（７５μｌ）と共にアッセイ緩衝液（２５μｌ）（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能なＦｌａｓｈＰｌａｔｅTMｃＡＭＰアッセイキット中で供給される）を加えた。ｃＡＭＰ標準およびｃＡＭＰトレーサーをキットのプロトコルに従って添加した。次いで、フラッシュプレートを、１８時間４℃にてインキュベートした。ウェルの内容物を吸引し、そしてシンチレーションカウンターで計数した。
【０１５２】
インビボでの生物学的アッセイ
Δ9−テトラヒドロカンナビノイド（Δ9−ＴＨＣ）および５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールのようなカンナビノイドアゴニストが、マウスにおける４つの特徴的な挙動（集合的にＴｅｔｒａｄとして公知である）に影響することが示されている。これらの挙動の説明について以下を参照のこと：Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．の「Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｎａｎｄａｍｉｄｅ，ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ，ｉｎ  ｍｉｃｅ」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７０（１），２１９−２２７（１９９４）およびＷｉｌｅｙ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．の「Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７６（１−２），４９−５４（１９９５）。運動活性、強硬症、低体温症、および以下に記載されるホットプレートアッセイにおけるこれらの活性の反転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）は、ＣＢ−１アンタゴニストのインビボでの活性についてのスクリーニングを提供する。
全てのデータは、以下の式を使用して、アゴニスト単独の％反転として示される：（５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール／アゴニスト−ビヒクル／アゴニスト）／（ビヒクル／ビヒクル−ビヒクル／アゴニスト）。負の数は、アゴニスト活性または非アンタゴニスト活性の可能性を示す。正の数は、その特定の試験についての活性反転を示す。
【０１５３】
運動活性
雄のＩＣＲマウス（ｎ＝６）（１７−１９ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を、試験化合物で予め処理した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、またはｉｃｖ）。１５分後、マウスを５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールを用いてチャレンジした（ｓｃ）。アゴニスト注射の２５分後、清潔なかんなくずを入れた透明なアクリル製の檻（４３１．８ｃｍ×２０．９ｃｍ×２０．３ｃｍ）にマウスを入れた。被験体を全体で約５分間環境に曝し、そして活動を赤外線運動検出器（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓTM，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡから入手可能）（これは、檻の上部に配置した）によって記録した。データを、コンピューターに回収し、そして「運動単位」として表した。
【０１５４】
強硬症
雄のＩＣＲマウス（ｎ＝６）（到着時、１７〜１９ｇ）を、試験化合物で予め処理した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、またはｉｃｖ）。１５分後、マウスを５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールを用いてチャレンジした（ｓｃ）。注射の９０分後、マウスを約１２インチの高さで、リングスタンドに取り付けた６．５ｃｍのスチールリング上に配置した。リングを水平方向に上げ、そして前後足をリングの周囲につかませて、マウスをリングの隙間にぶら下げた。マウスが完全に静止した状態の時間（呼吸動作（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ）を除く）を、３分間にわたって記録した。
データを静止比（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｒａｔｉｎｇ）のパーセントとして示した。割合は、マウスが静止した状態の秒数を、全観察時間で割り、結果に１００を掛けることによって計算した。次いでアゴニストからの反転パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｒｅｖｅｒｓａｌ）を計算した。
【０１５５】
低体温症
雄のＩＣＲマウス（ｎ＝５）（到着時、１７〜１９ｇ）を、試験化合物で予め処理した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、またはｉｃｖ）。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニスト５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−  ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールを用いてチャレンジした（ｓｃ）。アゴニスト注射の６５分後、直腸温を計った。直腸に約２〜２．５ｃｍの小さなサーモスタットプローブを挿入することによって行った。温度は、精度コンマ１０℃で記録した。
【０１５６】
ホットプレート
雄のＩＣＲマウス（ｎ＝７）（到着時、１７〜１９ｇ）を、試験化合物で予め処理した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、またはｉｖ）。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニスト５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールを用いてチャレンジした（ｓｃ）。５５分後、各マウスを標準的なホットプレートメーター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、無痛覚の反転について試験した。ホットプレートは、１０''×１０''×０．７５''であり、透明なアクリル製の壁を備えていた。後肢を蹴る、なめる、もしくはぴくぴく動かす、またはプラットホームから飛ぶまでの待ち時間を、精度コンマ１秒で記録した。時計係は、始動した実験者であり、各試験で４０秒のカットオフを行った。データを、無痛覚を誘導するアゴニストの反転パーセントとして示した。
【０１５７】
食物摂取
以下のスクリーニングを使用して、一晩断食した後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取の阻害について、試験化合物の効果を評価した。
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＭＡ）から得た。ラット個々に収容し、そして粉末の食物を与えた。これらのマウスは、１２時間の明／暗サイクルで維持され、そして自由に食物と水を摂取した。試験を行う前に、動物を１週間飼育箱に慣らした。サイクルの明部分の間に試験を完了した。
【０１５８】
食物摂取効果スクリーニングを行うために、ラットを試験前の午後に食物を与えることなく個々の試験檻に移し、そしてラットを一晩断食した。一晩の断食後、翌朝、ラットにビヒクルまたは試験化合物を投薬した。公知のアンタゴニストを、ポジティブコントロールとして投薬し（３ｍｇ／ｋｇ）、そしてコントロールグループはビヒクル単独を受けた（化合物なし）。試験化合物を、化合物に基づいて０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投薬した。標準的なビヒクルは、水中０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースであり、標準の投薬経路は、経口投与である。しかし、異なるビヒクルおよび投薬経路を使用して、必要な場合、種々の化合物を適応させる。投薬の３０分後、ラットに食物を提供し、そしてＯｘｙｍａｘ自動化食物摂取システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ）を開始した。個々のラットの食物摂取を、２時間の間、１０分間隔で連続的に記録した。必要な場合、食物摂取を、電子スケールを使用してマニュアルで記録した；食物を提供した３０分毎〜食物を与えた４時間後まで、食物を計った。化合物効果を、試験化合物ラットの食物摂取パターンとビヒクルおよび標準のポジティブコントロールとを比較することによって決定した。
【０１５９】
アルコール摂取
以下のプロトコルは、過剰飲酒歴（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｈｉｓｔｏｒｙ）を有するアルコール嗜好性（ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ）（Ｐ）雌ラット（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで産まれた）におけるアルコール摂取の効果を評価する。以下の参考文献はＰラットの詳細な説明を提供する：Ｌｉ，Ｔ．−Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｄｉａｎａ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ」ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｏｏｌｓ（ｅｄｓ  ＭｃＣｌｅａｒｎ  Ｃ．Ｅ．，Ｄｅｉｔｒｉｃｈ  Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｅｒｗｉｎ  Ｖ．Ｇ．），Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ６，１７１−１９２（１９８１）ＮＩＡＡＡ，ＡＤＡＭＨＡ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ；Ｌｕｍｅｎｇ，Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｅｗ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｄ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７−５４４（１９７７）；ａｎｄ  Ｌｕｍｅｎｇ，Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｔｏ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ａｎｄ−ｎｏｎｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒａｔｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．，１６，１２５−１３０（１９８２）。
【０１６０】
雌のラットに、暗サイクルの開始時に毎日、アルコール（１０％ｖ／ｖおよび水、２ボトル選択）への２時間のアクセスを与えた。ラットを、実験者の相互作用を促進するために、逆サイクルに維持した。動物を、アルコール摂取について均一化した４つのグループに始めに割り当てた：グループ１−ビヒクル（ｎ＝８）；グループ２−ポジティブコントロール（例えば、５．６ｍｇ／ｋｇ  ＡＭ２５１；ｎ＝８）；グループ３−低用量試験化合物（ｎ＝８）；およびグループ４−高用量試験化合物（ｎ＝８）。試験化合物を、一般的に蒸留水中の３０％（ｗ／ｖ）β−シクロデキストリンのビヒクルに１〜２ｍｌ／ｋｇの容量で混合した。ビヒクル注射を、実験の始めの２日間全てのグループに与えた。この後，２日間の薬物注射（適切なグループに対して）および最終日のビヒクル注射を行った。薬物注射の日に、アルコールアクセスの２時間前に３０分間ｓｃで薬物を与えた。全ての動物に対するアルコール摂取を試験の間測定し、薬物処理動物とビヒクル処理動物とで比較し、飲酒挙動に対する化合物の効果を測定した。
【０１６１】
さらなる飲酒研究を、雌のＣ５７ＢＩ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を使用して行った。この種のマウスが、ほとんど又は全く操作を必要とせずに直ちにアルコールを摂取したことを、いくつかの研究が示している（Ｍｉｄｄａｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃ５７ＢＬ／６  Ｍｉｃｅ：Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ  Ｖａｒｉａｂｌｅｓ」Ａｌｃｏｈｏｌ，１７（３），１７５−１８３，１９９９；Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃ５７ＢＬ／６，ＢＡＬＡ／ｃ，ａｎｄ  ＤＢＡ／２  Ｍｉｃｅ  ｉｎ  ａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｐａｒａｄｉｇｍ」Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｒｔｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，４７，３７５−３７８，１９９４）。
【０１６２】
我々の目的のために、到着時マウス（１７〜１９ｇ）を個々に収容し、そしてラットの粉末食物、水、および１０％（ｗ／ｖ）アルコール溶液への無制限のアクセスを与えた。無制限のアクセスの２〜３週間後、毎日、水を２０時間制限し、そしてアルコールを２時間のみのアクセスに制限した。これを、アクセス時間が明サイクルの暗部分の最後の２時間となる様式で行った。
【０１６３】
飲酒挙動が安定化すると、試験を開始した。３日間のアルコール消費の平均が、全３日間の平均の±２０％であった場合、マウスが安定であるとみなした。試験の１日目は、全てのマウスにビヒクル注射を受けさせた（ｓｃまたはｉｐ）。注射の３０〜１２０分後、アルコールおよび水へのアクセスを与えた。その日のアルコール消費を計算し（ｇ／ｋｇ）、そして全てのグループがあいまいなアルコール摂取を有するようにグループに分けた（ｎ＝７〜１０）。２日目および３日目に、マウスにビヒクルまたは薬物を注射し、そして前日と同じプロトコルを続けた。４日目に洗い流し、そして注射しなかった。反復測定器ＡＮＯＶＡを使用して、データを分析した。水またはアルコール消費の変化を、試験の各日についてビヒクルと比較した。ポジティブな結果は、水に対する効果がない間、アルコール消費を著しく減少し得た化合物として解釈される。
【０１６４】
酸素消費
方法：
全身酸素消費は、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（別のラット種または雌のラットが使用される場合、明記される）において、間接的カロリー測定器（Ｏｘｙｍａｘ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）を使用して測定する。ラット（３００〜３８０体重ｇ）を、カロリー測定器チャンバーに入れ、そしてこのチャンバーを活動モニターに配置した。これらの研究を明サイクルで行う。酸素消費の測定の前に、ラットに自由に標準的な食物を与える。酸素消費の測定の間、食物を与えない。投薬前の基礎的な酸素消費および歩行活動を２．５〜３時間１０分毎に測定する。投薬前の基礎期間の終了時に、チャンバーを開け、そして動物に、経口強制投与（または、特定されるようなほかの投薬経路、すなわち、ｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．）により、単回用量の化合物（通常の用量範囲は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇである）を投与する。薬物を、メチルセルロース、水、または他の特定のビヒクル（例としては、ＰＥＧ４００、３０％β−シクロデキストリン、およびプロピレングリコールが挙げられる）中で製造する。酸素消費および歩行活動を、投薬後さらに１〜６時間１０分毎に測定する。
【０１６５】
チャンバーを通る空気の流速および入口部および出口部での酸素含有量の差に基づいて、Ｏｘｙｍａｘカロリー測定器ソフトウェアは、酸素消費（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を計算する。活動モニターは、各軸で１インチの間隔をあけた１５の赤外線ビームを有し、２つの連続するビームが破壊される場合に歩行活動を記録し、そしてこの結果を計数値として記録する。
【０１６６】
投薬前から投薬後の間の休止中の酸素消費（ｒｅｓｔｉｎｇ  ｏｘｙｇｅｎ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ）を、１０分間のＯ2消費の平均値（高い歩行活動（歩行活動計数値＞１００）の期間を除き、そして投薬前の始めの５つの値および投薬後の始めの値を除く）によって計算する。酸素消費の変化をパーセントとして記録し、そして投薬後の休止酸素消費を投薬前酸素消費で割り、１００を掛けることによって計算する。実験は、代表的にｎ＝４〜６ラットで行い、そして記録される結果は平均＋／−ＳＥＭである。
【０１６７】
解説：
１０％以上の酸素消費の増加を、ポジティブ結果としてみなす。組織学的に、ビヒクル処理ラットは、基礎投薬前からの酸素消費の変化を有さない。
【国際調査報告】
2006524225.tif 000023
2006524225.tif 000024
2006524225.tif 000025