(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）2006524668.tif 000025（式中：R1はピラゾリルまたはインダゾリルを表し；R2およびR3は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2を表し；R4は例えばアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルを表し；R5は、例えばH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し；Y1およびY2は、例えばH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールカルボキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これらは任意に置換されていてもよく、あるいはY1およびY2は、Nと一緒になってアミン環を形成し；nは0〜2を表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい）を有する物質に関する。本発明は、全てのアイソマーの形態にある上記の物質およびその塩の医薬、特にKDR阻害剤としての使用に関する。
2006524668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006524668.tif 000021
（式中：
R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらのピラゾリルまたはインダゾリル基はハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、OR4、SR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、遊離もしくは塩になった−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−OS(O)nR4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−OC(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2およびチエニル基から選択される、一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
R2およびR3は次のとおりである：
R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2基から選択されるか、
またはR2およびR3は、インドール基のフェニル残部と一緒になって、O、NおよびSから選択される、一つ以上の同一または異なるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい、炭素ベースの4〜6員環を形成し、この環は任意に置換されていてもよく、
R4はアルキル、alk−NY1Y2、alk−CO−NY1Y2、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよく、
R5は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
Y1およびY2は次のとおりである：
Y1およびY2は同一または異なって、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい環状アミノ基を形成し、
すべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシ基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ基、遊離または塩になっているかもしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−Nalk−Coalk、−NH−Coalk、S(O)n−alk、−NH−S(O)n−アルキル、−NHCO−NY3Y4、−C(=O)−NY3Y4およびS(O)n−NY3Y4、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基から選択され、任意に置換されていてもよい一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Y3およびY4は、同一または異なって、水素、アルキルまたはアリールを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
これら後者のアルキル (alk)、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびアルキル、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCO アルキル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
alkは1〜6の炭素原子のアルキルを表す、
（但し、以下のi）、ii）およびiii）に定義されている物質は除く：
i)  式（Ｉ）（ここで、R2およびR3は両方ともニトロ基を表し、式（Ｉ）の該物質のその他の置換基は上記の意味を有する）の物質、
ii) 式（F）：
【化２】
2006524668.tif 000022
（式中、R2およびR3は上記の意味を表し、W3およびW4は両方とも水素原子を表し、そして：
W1は水素を表し、W2はアリール、ヘテロアリールもしくはY−X（YはO、S、C=CH2、C=O、S=O、SO2、アルキリデン、NHおよびN(C1−C8)アルキルから選択され、Xはアリール、ヘテロアリール、NH(アルキル)、NHシクロアルキル、NH(ヘテロシクロアルキル)、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NH(アルコキシ)およびNH(ジアルキルアミド)から選択される）を表さないか、
あるいはW2は水素を表し、W1はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクルもしくはヘテロサイクルを表さない）
に属する式（Ｉ）の物質、
iii) 式（FF）：
【化３】
2006524668.tif 000023
（式中、R2およびR3は、同一または異なって、次のものから選択される：水素、COOアルキル、COOアリール、COOアルケニル、COOアルキニル、CO2H、ハロゲン、OH、O−パーフルオロアルキル、CONR7R8、CN、COOシクロアルキル、COOヘテロサイクリル、SO2NR7R8、SO2アルキルから選択され、これらは任意に置換されていてもよく、
R2およびR3のうちの一方は、水素を表さないものと理解され、
a1およびa2は、水素、COOアルキル、COOアリール、COOアルケニル、COOアルキニル、CO2H、ハロゲン、OH、O−パーフルオロアルキル、CONR7R8、CN、COOシクロアルキル、COOヘテロサイクリル、SO2NR7R8およびSO2アルキルから選択され、これらは任意に置換されていてもよい）
に属する式（Ｉ）の物質）
で表される物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩。
【請求項２】
R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらのピラゾリルまたはインダゾリル基はハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、OR4、SR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、遊離もしくは塩になった−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−OS(O)nR4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−OC(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2およびチエニル基から選択される、一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
R2およびR3は次のとおりである：
R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2基から選択されるか、
またはR2およびR3は、インドール基のフェニル残部と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるへテロ原子を任意に含んでいてもよい炭素ベースの4〜6員環を形成し、この環は任意に置換されていてもよく、
R4はアルキル、alk−NY1Y2、alk−CO−NY1Y2、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよく、
R5は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
Y1およびY2は次のようなものである：
Y1およびY2が同一または異なって、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい環状アミノ基を形成し、
全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシ基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ基、遊離であるか、塩になっているかもしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−Nalk−COalk、−NH−COalk、S(O)n−alk、NH−S(O)n−アルキル、−NHCO−NY3Y4、−C(=O)−NY3Y4およびS(O)n−NY3Y4、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基から選択され、任意に置換されていてもよい一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Y3およびY4は同一または異なって、水素、アルキルまたはアリールを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
これら後者のアルキル (alk)、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子、およびアルキル、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフェニルアミノ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
alkは1〜6の炭素原子のアルキルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩。
【請求項３】
R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらの基は請求項１に記載のものから選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ基、NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル、−OR4、−CO−R4、−O−COR4、−OS(O)NR4、−O(CH2)n−CO−R4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシ基、遊離であるか、塩になっているか、もしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化さているか、あるいは基NY1Y2（ここで、Y1およびY2は同一または異なって、H、ならびに任意に置換されていてもよいアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェノキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールカルボキシおよびヘテロアリールカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5−もしくは6員環式基を形成する）でアミド化されたカルボキシ基から選択され、
連続するR2およびR3は、それらが結合しているインドール基と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるヘテロ原子を含む、炭素ベースの5〜6員環を形成していてもよいと理解され、
R4は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
上記の基に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、チエニル、フェノキシ、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシ、−NH2、−NH(alk)、−N(alk)2、−NH−SO2−アルキル、−NH(フェニル)および−NH(フェニルアルキル)基、遊離であるか、塩になっているか、または任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(alk)、C(=O)−N(alk)2、−NH−COalk、−C(=O)alk、−N(H)C(=O)alk、S(O)n−alk、S(O)n−NH2、S(O)n−NH(alk)およびS(O)n−N(alk)2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基もジオキソール基および一つ以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表す、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項４】
R1はハロゲン原子、ならびにOH、R4、OR4、SR4、−COR4、−O−COR4、−OS(O)NR4、NO2、CN、CF3、OCF3、NY1Y2、遊離であるか、塩になっているか、もしくはエステル化されたカルボキシ、−C(=O)−NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−NH−CO−R4、S(O)n−alk、S(O)n−NY1Y2、−NR5−C(=O)R4、−NR5−S(O)nR4、−NR5−C(=O)OH、−NR5−C(=O)OR4、−OC(=O)NY1Y2およびチエニル基（これら全ての基は任意に置換されていてもよい）から選択される、一つまたは二つの基で任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、
R2およびR3は同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルコキシ；ニトロ；シアノ；フリル；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；チアンスレニル；フェニル；フェノキシ、および遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されているか、または基NY1Y2でアミド化されたカルボキシから選択され、
R2およびR3はそれらが結合しているインドール基と一緒になって、任意に置換されていてもよい4,5−エチレンジオキシベンズイミダゾール基または4,5−メチレンジオキシベンズイミダゾール基を形成していてもよいと理解され、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、アルキル；アルコキシアルキル；フェノキシアルキル；フェニル；フェニルアルキル；フェニルカルボキシ；ナフチル；ナフチルアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキル；フリルアルキル；ナフチルアルキル；チエニルアルキル；ピペリジルアルキル；ピリジルアルキル；ベンゾチエニルアルキル；ピラゾリルアルキル；ピリジルカルボキシ；ジヒドロベンゾフランアルキル；ヘキサヒドロピランアルキル；エチレンジオキシフェニルアルキル；ベンズイミダゾリルアルキル基から選択され、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ヘキサヒドロフラン、モルホリニルまたはピペラジニル基を形成するようなものであり、
R4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5は水素、アルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
上記の基に含まれる全てのアルキル、アルケニル、フェニル、フェノキシ、フリル、チエニル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾリルおよびベンズイミダゾリル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、CF3、OCF3、NH2、Nhalk、N(alk)2、NH(フェニル)、NH(フェニルアルキル)、遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(alk)、C(=O)−N(alk)2、NH−COalk、−C(=O)alk、S(O)n−alk、S(O)n−NH2、S(O)n−NH(alk)、S(O)n−N(alk)2、チエニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、モルホリノ、ピペリジルおよびフェニル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これら全ての基におけるフェニル基はそれ自体がハロゲン原子、ならびにシアノ、CF3、OCF3、アルキル、フェニル−S(O)n−alk−フェニル、アルコキシ、NH2、Nhalk、N(alk)2、SO2NH2、SO2NalkおよびSO2N(alk)2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基も、ジオキソール基で任意に置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項５】
R1はハロゲン原子、ならびにR4、OR4、SR4、チエニル、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェニルおよびフェノキシ基、遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されているか、または基NY1Y2（ここで、Y1およびY2は同一または異なって、水素原子、ならびにアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成する）でアミド化されたカルボキシ基から選択され、
R4は、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5は水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
上記の全てのアルキル、アルコキシ、フェニルおよびフェノキシ基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、NH2、NHAlk、N(Alk)2、NHSO2Alk、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、フェニル、モルホリノ、フリルおよびピリジル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含む、
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項６】
R1、R2およびR3は、請求項１〜５のいずれか一つに記載の意味を有し、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびにアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、
または、Y1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体がNH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するようなものである、
請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項７】
R1は、請求項１〜６のいずれか一つに記載の基から選択される、一つまたは二つの置換基で任意に置換されていてもよいピラゾリル基を表し、
その他の置換基R2、R3、R4およびR5は、請求項１〜６のいずれか一つで定義された基から選択される、
請求項１〜６のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項８】
R1は、式（P）：
【化４】
2006524668.tif 000024
（式中、R2およびR3は、請求項１〜７のいずれか一つに記載の意味を表し、W1およびW2は次のようなものである：
W1およびW2は同一または異なって、水素、OR4、SR4、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2および−C(=O)NY1Y2から選択されるか、
または、W1およびW2の一方が水素、OR4もしくはSR4を表し、W1およびW2の他方が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2(NH2)、−N(R5)C(=O)NY1Y2もしくは−C(=O)NY1Y2を表すか、
またはW1が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2(NH2)、−N(R5)C(=O)NY1Y2もしくは−C(=O)NY1Y2を表し、W2が水素、OR4もしくはSR4を表し、
W1およびW2の両方がともに水素を表すことはないと理解され、
R4、R5、Y1およびY2は、上で定義されたとおりである）
に相当するピラゾリル基を表す、
請求項１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項９】
R1は、二つの置換基W1およびW2（ここで、W1およびW2の一方は水素、OR4またはSR4を表し、他方は水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2を表し、W1およびW2の両方がともに水素を表すことはない）で置換されたピラゾリル基を表し、
R4はアルキル、シクロアルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5は水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびに任意に置換されていてもよいアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するようなものであり、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていていてもよい、
またはフェニル基は、それ自体がハロゲン原子、ならびにアルキル、遊離であるか塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCOalk基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、請求項１〜８のいずれか一つで定義された意味から選択される、
請求項１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項１０】
R1は、二つの置換基W1およびW2（ここで、W1およびW2の一方は水素、OR4またはSR4を表し、他方が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2を表し、W1およびW2の両方がともに水素を表すことはない）で置換されたピラゾリル基を表し、
R4は、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5は、水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびに任意に置換されていてもよいアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するようなものであり、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、請求項１〜９のいずれか一つで定義された意味から選択される、
請求項１〜９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項１１】
R1は、二つの置換基W1およびW2（ここで、W1およびW2は上で定義されたように一方が水素原子を表し、他方が基OR4を表す）で置換されたピラゾリル基を表し、
R4はNH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、モルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはフェニル基、あるいはそれ自体がハロゲン原子、ならびにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCOalk基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
R2およびR3は、上で定義された意味から選択される、
請求項９に記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項１２】
R1は請求項１〜１１のいずれか一つに記載の意味から選択される一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいインダゾリル基を表し、
その他の置換基R2、R3、R4およびR5は、請求項１〜１１のいずれか一つで定義された意味から選択される、
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーの形態、ならびにその式（Ｉ）の該物質の無機および有機酸、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項１３】
R1はインダゾリル基を表し、
R2およびR3は、一方が水素原子を表し、他方が次の基：水素原子、ハロゲン原子、基NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ、シアノ、および遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されているか、あるいは基CONY1Y2のようにアミド化されたカルボキシから選択され、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびにアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それ自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルもしくはモルホリノ基またはピペラジニル基を形成するようなものであり、
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよく、
Alkはアルキルを意味し、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、4より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項１４】
R1はインダゾリル基を表し、
R2およびR3は、一方が水素原子を表し、他方が次の基：水素原子、ハロゲン原子、基NY1NY2で任意に置換されていてもよいアルキル基、モルホリノ基で任意に置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、および遊離であるか、塩になっているか、もしくはアルキル基でエステル化されているか、あるいは基CONY1Y2のようにアミド化されたカルボキシ基から選択されるようなものであり、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子ならびにアルキル、フリルアルキル、ピリジルカルボキシおよびピリジルアルキル基（ここで、ピリジル基はそれ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてよい）から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それ自体が NHSO2CH3、NH2、NHAlkもしくはN(Alk)2 基で任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピペラジニル基を形成し、
上記の全てのアルキルまたはAlkおよびアルコキシ基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり、4より多くない炭素原子を含む、
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項１５】
医薬物質としての、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、ならびに式（Ｉ）の該物質の医薬的に許容される無機酸および有機酸との付加塩、または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との付加塩。
【請求項１６】
医薬物質としての、以下の名称：
− 3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−クロロインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリジン−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール、
− 3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノール、
− N−｛3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル｝アセトアミド、
− 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール
である、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、ならびに式（Ｉ）の該物質の医薬的に許容される無機酸および有機酸との付加塩、または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との付加塩。
【請求項１７】
活性成分としての、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの物質、またはこの物質の医薬的に許容される塩、もしくはこの物質のプロドラッグ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
プロテインキナーゼの活性を阻害する医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
プロテインキナーゼ作用の不調により特徴づけられる疾患の治療または予防用医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質の使用。
【請求項２０】
プロテインキナーゼがチロシンキナーゼプロテインである、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
プロテインキナーゼが次のグループ：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2およびVEGFRから選択される、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２２】
プロテインキナーゼがKDRである、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２３】
プロテインキナーゼがtie2である、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２４】
プロテインキナーゼが細胞培養物中にある、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２５】
プロテインキナーゼが哺乳動物中にある、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２６】
次のグループ：血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、代謝異常、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病、筋肉衰退および癌から選択される疾患の治療または予防用医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質の使用。
【請求項２７】
次のグループ：血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病、筋肉衰退および癌から選択される疾患の治療または予防用医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質の使用。
【請求項２８】
コントロールされていない脈管形成に伴う疾患の予防または治療用医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質の使用。
【請求項２９】
腫瘍疾患の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質の使用。
【請求項３０】
癌の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の物質の使用。
【請求項３１】
固形腫瘍を治療するための、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
細胞毒性物質に耐性である癌を治療するための、請求項３０または３１に記載の使用。
【請求項３３】
乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む尿生殖路癌、骨癌および膵臓癌を治療するための、請求項３０または３１に記載の使用。
【請求項３４】
乳癌、結腸癌または肺癌を治療するための、請求項３０または３１に記載の使用。
【請求項３５】
癌化学療法用医薬を製造するための、請求項１〜１４に記載の式（Ｉ）の物質の使用。
【請求項３６】
癌化学療法に単独または組合わせて用いられる医薬を製造するための、請求項１〜１４に記載の式（Ｉ）の物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドール誘導体、それらの製造方法、得られる新規な中間体、医薬物質としてのそれらの用途、それらを含む医薬組成物、およびかかるインドール誘導体の新規な用途に関する。
かくして、本発明の一つの課題は、プロテインキナーゼに対して阻害効果を有する新規なインドール誘導体である。
したがって、本発明の物質は、特に、プロテインキナーゼの活性を阻害することによって修飾され得る疾患を予防または治療するために用いられ得る。
したがって、プロテインキナーゼ阻害剤としての本特許出願の物質は、次のグループ：癌、アテローム性動脈硬化、筋肉衰退病、肥満病、パーキンソン病、鬱病、分裂言語症、頭蓋外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、神経性疼痛病、筋萎縮性側索硬化症、悪液質、骨粗鬆症および種々の線維性障害から選択される疾患を治療または予防するために用いられ得る。
【０００２】
プロテインキナーゼ阻害剤としての本特許出願の物質は、特に乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌を治療または予防するために用いられ得る。
癌は、既存の治療法では未だ不十分である疾患である。特定のプロテインキナーゼは、多くの癌において重要な役割を果たす。そのようなプロテインキナーゼの阻害剤は、癌化学療法において、特に腫瘍の成長または生存を停止させるために潜在的に重要である。
【０００３】
したがって本発明は、そのようなプロテインキナーゼを阻害する新規な物質の確認に関する。
プロテインキナーゼの阻害および調整は、特に、多数の固形腫瘍を治療する作用の強力な新しいメカニズムである。
したがって、本出願の物質により治療され得るそのような疾患は、最も具体的には固形腫瘍である。
そのようなプロテインキナーゼは、特に次のグループ：EGFR、Fak、FLK−1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt−1、IGF−1R、KDR、PLK、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT、RafおよびAurora 1または2に属する。
【０００４】
プロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、チロシン、セリンまたはスレオニン残基のような、プロテインの特定の残基のヒドロキシ基のリン酸化に触媒作用を及ぼす酵素群である。そのようなリン酸化は、プロテインの機能を大いに修飾し得る；したがって、プロテインキナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞分化または細胞生存を含む多様な細胞プロセスを調整するのに重要な役割を果たす。
【０００５】
プロテインキナーゼの作用を含む種々の細胞機能のうち、特定のプロセスは、特定の疾患を治療するための魅力的な目的を示す。例えば特に、脈管形成およびプロテインキナーゼが不可欠な役割を果たし得る細胞周期のコントロールが挙げられ得る。これらのプロセスは、固形腫瘍の成長、およびその他の疾患にも不可欠である。
【０００６】
プロテインキナーゼは、細胞外メディエーター、または環境の変化に対する細胞の活性化、成長および分化をコントロールするという顕著なイベントに関与する。
【０００７】
一般に、これらのキナーゼは二つのグループ：セリンおよび／またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するもの、ならびにチロシン残基を優先的にリン酸化するものに属する [S.K.HanksおよびT.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, 576-596頁]。セリン／スレオニンキナーゼは、例えば、プロテインキナーゼCのアイソマー [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, 28495−28498頁]、およびサイクリン依存キナーゼのグループ、例えばcdc2である[J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, 195−l97頁]。
【０００８】
チロシンキナーゼは、成長因子受容体、例えば上皮成長因子(EGF)受容体 [S.IwashitaおよびM.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, 123−132頁]、ならびにサイトソリックキナーゼ、例えばp56tck、p59fYnおよびZAP−70、ならびにcskキナーゼである [C. Chanら、Ann. Rev. Immunol., 1994, l2, 555−592頁]。
【０００９】
異常に高いレベルのプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能によって引き起こされる多くの疾患に関与している。これは、例えば酵素の突然変異、過剰発現もしくは不適切な活性化、またはサイトキナーゼもしくは成長因子の生産過剰もしくは生産不足に伴う、キナーゼ活性をコントロールするためのメカニズムにおける機能障害から直接的または間接的に起こり得る。これらはキナーゼの信号変換の上流部もしくは下流部にも関与する。これら全ての場合において、キナーゼの作用を部分的に阻害することは、潜在的に有益な効果を示唆している。
【００１０】
これらのプロテインキナーゼのうち、より詳しくは、プロテインキナーゼKDR、Fak、tie2、Aurora、AKTおよびIGF−1Rが挙げられる。
より詳しくは、プロテインキナーゼKDRが挙げられる。
プロテインキナーゼFakも挙げられる。
プロテインキナーゼTie2も挙げられる。
プロテインキナーゼAuroraも挙げられる。
プロテインキナーゼAKTも挙げられる。
プロテインキナーゼIGF−1Rも挙げられる。
【００１１】
KDR
脈管形成は、既存の血管から新たな血管が形成される過程である。必要になれば、脈管系は、組織および器官が正確に機能するのを維持するために、新しい脈管のネットワークを再生させる可能性を有する。
脈管形成は、内皮細胞の活性化、移動、増殖および生存を含む複雑な複数の工程からなる過程である。
【００１２】
成人において、主に怪我から回復する過程または子宮内膜の脈管化の過程においてだけ発現する脈管形成は、適正に制限される(Merenmiesら、Cell Growth & Differentiation, 8, 3−10, 1997)。しかしながら、コントロールされていない脈管形成は、網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、肥満病、筋肉衰退または癌（固形腫瘍）のような特定の疾患において見られる(Folkman, Nature Med., 1, 27−31, 1995)。
【００１３】
脈管形成過程において、その関与が立証され得たキナーゼプロテインは、成長因子受容体チロシンキナーゼ群：VEGF−R2（KDR、キナーゼ挿入ドメイン受容体またはFLK−1としても知られる脈管内皮成長因子受容体2）、FGF−R（繊維芽細胞成長因子受容体）およびTEK（Tie−2としても知られている）の三つのメンバーを含む。
【００１４】
その他のシステムとの結合において、血管内皮成長因子受容体(VEGFRs)伝達信号は、内皮細胞の移動、増殖および生存に関わる。VEGFR群は、VEGFR−1 (Flt−1)、VEGFR−2 (KDR)およびVEGFR3 (Flt4)を含む。
【００１５】
内皮細胞中にだけ発現する受容体VEGFR−2 (KDR)は、脈管形成成長因子VEGFに結合し、このように、細胞内のキナーゼドメインの活性化によって信号変換媒体として働く。したがって、VEGF−R2のキナーゼ活性を直接阻害することは、外因性VEGFの存在下に、脈管形成現象を低減させることができ(Strawnら、Cancer Research, 56, 3540−3545, 1996)、このプロセスは、特にVEGF−R2突然変異体によって立証されている(Millauerら、Cancer Research, 56, 1615−1620, 1996)。
【００１６】
VEGF−R2受容体は、VEGFの血管由来作用に伴うもの以外、成人における機能を有さないとされている。したがって、VEGF−R2のキナーゼ活性の選択的な阻害剤は、ごく低い毒性を示さなければならない。
【００１７】
劇的な脈管形成過程におけるこの中心的役割に加え、最近の結果は、KDR阻害剤の、その他の製剤との潜在的な相互作用に内在する、VEGFの発現が、化学療法および放射線治療後の腫瘍細胞の生存に貢献する(Lee C.G., Heijn M.ら、(2000), Cancer Research, 60 (19), 5565−70)。
【００１８】
したがって、KDR阻害剤は、特に抗脈管形成剤を構成する。
したがって、脈管形成阻害剤は、悪性腫瘍の発生または再生に対する第一線の治療として用いられ得る。
したがって、VEGFR−2 (KDR)の阻害または調整は、多数の固形腫瘍を治療する作用の強力な新しいメカニズムを提供する。
【００１９】
FAK
活性の調節が望まれるキナーゼのうち、FAK(Focal Adhesion Kinase)も好ましいキナーゼである。
FAKは、インテグリンによって伝えられた信号を変換するのに重要な役割を果たす細胞チロシンキナーゼであり、ヘテロ二量細胞接着受容体群である。FAKおよびインテグリンは、接着プラークとして知られている周辺細胞膜構造中に、同じ場所に配置される。多くの細胞のタイプにおいて、FAKの活性化、およびチロシン残基に対するそのリン酸化、そして特にチロシン397のその自己リン酸化は、インテグリンのそれらの細胞外リガンドとの結合に依存しており、したがって細胞接着の間に誘発されると示されている[Kornberg L, ら、J. Biol. Chem. 267(33): 23439−442 (1992)]。
【００２０】
FAKのチロシン397の自己リン酸化は、そのSH2ドメインによって、もう一つのチロシンキナーゼ、Srcのための結合サイトを表す[Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14: 1680−1688 1994; Xingら、Mol. Cell. Biol. 5: 413−421 1994]。次いで、このようにしてアダプタープロテインGrb2を採り入れ、特定の細胞において、細胞増殖のコントロールに関わるrasおよびMAPキナーゼ経路の活性化を誘発しながら、Srcはチロシン925でFAKをリン酸化させる [Schlaepferら、Nature; 372: 786−791 1994; Schlaepferら、Prog. Biophy. Mol. Biol. 71: 435−478 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189−13195 1997]。
【００２１】
FAKの活性化は、ジュンNH2−ターミナルキナーゼ（JNK）シグナリング経路を誘発し、結果的に細胞を細胞周期のG1相へ進行させる[Oktayら、J. Cell. Biol. 145: 1461−1469 1999]。
【００２２】
ホスファチジルイノシトール−3−OHキナーゼ(PI3−キナーゼ)もチロシン397上でFAKに結合し、この相互作用はPI3−キナーゼの活性化に必要であり得る [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148−10152 1994; Lingら、J. Cell. Biochem. 73: 533−544 1999]。FAK/Src錯体は、種々の基質、例えばパキシリンおよび繊維芽細胞中のp130CASをリン酸化反応させる[Vuoriら、Mol. Cell. Biol. 16: 2606−2613 1996]。
【００２３】
多数の研究結果は、FAK阻害剤が癌治療において有用であり得るという仮説を支持する。それらの研究は、FAKはインビトロでの細胞増殖および／または生存において重要な役割を果たすことを示唆している。例えば、何人かの著者は、ｐ125FAKは細胞増殖を促進させることを示唆しながら、CHO細胞における125FAKの過剰発現は、G1のSへの転移を加速させることを立証している[Zhao J.−Hら、J. Cell Biol. 143: 1997−2008 1998]。
【００２４】
他の著者は、FAKアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞は、それらの接着性を失い、アポトーシスに入ることを示している(Xuら、Cell Growth Differ. 4: 413−418 1996)。
【００２５】
FAKは、インビトロでの細胞の移動を促進させることも立証されている。したがって、FAK発現（FAK「ノックアウト」マウス）が不十分である繊維芽細胞は、化学走化性信号に対する細胞移動において円形形態および欠陥を示し、これらの欠陥がFAKの再発現によって解決される[DJ. Siegら、J. Cell Science. 112: 2677−91 1999]。FAK（FRNK）のC−ターミナルドメインの過剰発現は、接着細胞の伸張を阻害し、インビトロでの細胞移動を低減させる[Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380: 538−540 1996]。
【００２６】
CHOもしくはCOS細胞、またはヒト星状細胞腫細胞中のFAKの過剰発現は、細胞の移動を促進する。FAKが多くの細胞タイプにおける、インビトロでの細胞の増殖および移動の促進に関与することは、新生細胞プロセスにおけるFAKの潜在的役割を示唆する。
【００２７】
最近の研究は、ヒト星状細胞腫細胞中のFAKの発現を誘発した後、インビボでの腫瘍細胞の増殖を高めることを効果的に立証している[Cアリール.A.ら、J. Cell Sci. 109: 1787−94 1996; Wang Dら、J. Cell Sci. 113: 4221−4230 2000]。
【００２８】
さらに、ヒトバイオプシーの免疫組織化学研究は、FAKは前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、結腸癌、黒色腫、脳癌および肺癌において過剰発現し、FAKの発現レベルは、最も悪性な表現型を示す腫瘍に直接関連していることを立証している[Weiner TM,ら。Lancet. 342 (8878): 1024−1025 1993; Owensら、Cancer Research. 55: 2752−2755 1995; Maung K. ら、Oncogene 18: 6824−6828 1999; Wang Dら、J. Cell Sci. 113: 4221−4230 2000]。
【００２９】
Tie−2
Tie−2 (TEK) は、チロシンキナーゼ受容体群の一員であり、内皮細胞に特有である。Tie2は、チロシンキナーゼ活性を有する第1受容体であり、受容体の自己リン酸化および細胞シグラリングを刺激するアゴニスト（アンジオポイエチン1またはAng1）[S. Davisら、(1996) Cell 87, 1161−1169]、ならびにアンタゴニスト（アンジオポイエチン2またはAng2）[P.C. Maisonpierreら(1997) Science 277, 55−60]の両方が知られている。
【００３０】
アンジオポイエチン1は、新脈管形成の最終工程において、VEGFとの相乗作用を与え得る[AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233−240]。ノックアウト試験およびTie2またはAng1発現の遺伝子移植操作は、脈管化不良を示す動物をもたらす[D.J. Dumontら(1994) Genes Dev. 8, 1897−1909およびC. Suri (1996) Cell 87, 1171−1180]。
【００３１】
Ang1のその受容体との結合は、新血管形成、および血管の採り入れ、ならびに周皮細胞および平骨筋細胞との相互作用にも不可欠であるTie2のキナーゼドメインの自己リン酸化をもたらし；これらの現象は、新たに形成された血管の成長および安定に貢献する[P.C. Maisonpierreら(1997) Science 277, 55−60]。Linら(1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072−2078およびLin P. (1998) PNAS 95, 8829−8834は、腫瘍成長および脈管形成の阻害、ならびにアデノウイルス感染、またはTie−2 (Tek)の細胞外ドメインをメラノーマおよび乳癌腫瘍の異種移植片中へ射出する間の肺転移の低減を示している。
【００３２】
Tie2阻害剤は、新血管形成が不適当に起こる場合（つまり、糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新血管形成、リウマチ関節炎、小児血管腫および癌）に用いられ得る。
【００３３】
Aurora 2
染色体分離およびスピンドル集合に関与する多くのプロテインは、イースト菌およびショウジョウバエにおいて確認されている。これらのプロテインの分裂は、染色体の未分離、および単極または分裂したスピンドルをもたらす。これらのプロテインのうち、S．cerevisiaeおよびショウジョウバエからそれぞれ由来するAuroraおよびIp11を含む特定のキナーゼは、染色体の分離および中心体の分離に必要である。
【００３４】
イースト菌Ip11のヒト類似体は、最近クローン化され、異なる試験によって特徴づけられる。
aurora 2、STK15またはBTAKとして知られているこのキナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼ群に属する。Bischoffらは、Aurora 2は発癌性であり、ヒト結腸直腸癌において拡大されることを示している(EMBO J, 1998, 17, 3052−3065)。
このことは、乳癌のような上皮性腫瘍を含む癌においても例証されている。
【００３５】
AKT
プロテインキナーゼAKT（PKBとしても知られている）およびホスホイノシチド 3−キナーゼ（PI3K）は、メンブラン受容体活性化成長因子からの信号を伝達する細胞シグナリング経路に関与する。
【００３６】
この変換経路は、多くの細胞機能：アポトーシスの調整、転写および転換のコントロール、グルコース代謝、脈管形成ならびにミトコンドリアインテグリティーに関与する。代謝反応を調整するインシュリン依存シグナリング経路において、最初に重要な作用物であると確認されたセリン／スレオニンキナーゼAKTは、その後成長因子によって誘発される生存において重要な役割を果たす媒体であると確認された。
【００３７】
AKTは、特定の数の細胞タイプおよび腫瘍細胞において、種々の刺激物によって誘発されるアポトーシスによる死亡を示し得ると示されている。これらの試験結果によれば、AKTは得られたセリン残基のリン酸化によって、BAD、GSK3β、caspase−9およびForkhead転写因子を不活性化し、IKKアルファおよびe−NOSを活性化し得ることを示している。
【００３８】
プロテインBADが、試験された41のうち、11のヒト腫瘍細胞株において超リン酸化させられたと見られると記載されていることは興味深い。さらに、低酸素症は、PI3K/AKT経路を活性化し、HRE（hypoxia−responsive−element（低酸素症反応要素））として知られている転写因子HIF−1（hypoxia inducible factor−1（低酸素症誘発因子−1））の結合シークエンスを伴うことによって、形質転換細胞におけるVEGFの誘発を調節することが示されている。
【００３９】
AKTは、癌疾患において非常に重要な役割を果たす。
AKTの拡大および／または過剰発現は、多くのヒト腫瘍、例えば胃癌（AKT1の拡大）、卵巣癌、乳癌または膵癌（AKT2の拡大および過剰発現）およびエストロゲン受容体が不足している乳癌、ならびにアンドロゲン依存前立腺癌（AKT3の過剰発現）においても報告されている。
【００４０】
さらにAKTは、全てのPTEN(−/−)腫瘍において構成的に活性化され、ホスファターゼPTENは、多種の腫瘍、例えば卵巣、前立腺および子宮内膜癌、グリア芽腫ならびに黒色腫における突然変異によって、消去または不活性化されている。AKTは、bcr−ablの腫瘍形成の活性化にも関与する（参照： Khawaja A., Nature 1999, 401, 33−34; Cardoneら、Nature 1998, 282, 1318−1321; Kitada S.ら、Am J Pathol 1998 Jan; 152(1): 51−61; Mazure NMら。Blood 1997, 90, 3322−3331; Zhong H.ら、Cancer Res. 2000, 60, 1541−1545）。
【００４１】
IGF−I−R (Insulin Growth Factor−1 Receptor（インシュリン成長因子）−1受容体)
インシュリン様の成長因子(IGF−I−R)に対する、タイプ−1受容体は、最初にIGFIに結合するが、IGFIIおよびより低い親和性を有するインシュリンにも結合する、チロシンキナーゼ活性を有する膜貫通型の受容体である。IGF1のその受容体との結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、ならびに細胞基質（主要基質IRS1およびShc）の分子間自己リン酸化およびリン酸化をもたらす。
【００４２】
リガンドによって活性化された受容体は、正常の細胞中のマイトジェン作用を誘発する。しかしながら、IGF−I−Rは、「異常」な成長において重要な役割を果たす。
いくつかの臨床報告は、ヒトの癌の発達におけるIGF−I経路の重要な役割を強調している：
【００４３】
IGF−I−Rは、しばしば多くの腫瘍タイプ（乳、結腸、肺、肉腫など）において過剰発現しているのが見られ、その存在は、しばしばより悪性の表現型を伴う。
循環IGF1の高い濃度は、前立腺、肺および乳癌のリスクに強く相互に関連する。
【００４４】
さらに、IGF−I−Rは、インビトロおよびインビボの両方において、形質転換表現型を確立および維持するために必要であると、広く文献に記されている[Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 1−6頁]。IGF−I−Rのキナーゼ作用は、いくつかの癌遺伝子：EGFR、PDGFR、SV40ウィルスの主要T抗原、活性Ras、Rafおよびv−Srの形質変換作用に不可欠である。
【００４５】
正常の繊維芽細胞におけるd'IGF−I−Rの発現は、新生物表現型を誘発し、その後これがインビボでの腫瘍形成をもたらし得る。IGF−I−Rの発現は、基質依存成長において重要な役割を果たす。IGF−I−Rは、化学療法および放射線治療によって誘発されるアポトーシス、ならびにサイトカインによって誘発されたアポトーシスにおけるプロテクターであることも示されている。さらに、ネガティブドミナントを有する内生IGF−I−Rの阻害、三重螺旋の形成、またはアンチセンス核酸の発現は、インビトロでの形質変換作用の抑制、および動物モデルにおける腫瘍成長の低減をもたらす。
【００４６】
したがって本特許出願は、特に、腫瘍学において抗血管由来治療に用いられ得る、新規なVEGFR−2 (KDR)受容体阻害剤に関する。
本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なFAK受容体阻害剤にも関する。
本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なTie−2受容体阻害剤にも関する。
本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なAurora受容体阻害剤にも関する。
本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なAKT受容体阻害剤にも関する。
したがって、本発明は、腫瘍学における治療に用いられ得る新規なIGF−1R受容体阻害剤にも関する。
【００４７】
したがって、本発明の一つの課題は、式（Ｉ）：
【化１】
2006524668.tif 000003
【００４８】
（式中：
R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらのピラゾリルまたはインダゾリル基はハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、OR4、SR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、遊離もしくは塩になった−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−OS(O)nR4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−OC(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2およびチエニル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
【００４９】
R2およびR3は次のとおりである：
R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2基から選択されるか、
またはR2およびR3は、インドール基のフェニル残部と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい、炭素ベースの4〜6員環を形成し、この環は任意に置換されていてもよく、
【００５０】
R4はアルキル、alk−NY1Y2、alk−CO−NY1Y2、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよく、
R5は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
【００５１】
Y1およびY2は次のとおりである：
Y1およびY2は同一または異なって、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい環状アミノ基を形成し、
【００５２】
すべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシ基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ基、遊離または塩になっているかもしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−Nalk−COalk、−NH−COalk、S(O)n−alk、−NH−S(O)n−アルキル、−NHCO−NY3Y4、−C(=O)−NY3Y4およびS(O)n−NY3Y4、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
【００５３】
Y3およびY4は、同一または異なって、水素、アルキルまたはアリールを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
これら後者のアルキル (alk)、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子およびアルキル、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCO アルキル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
alkは1〜6の炭素原子のアルキルを表す）
の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩である
【００５４】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の物質は以下に属する式（Ｉ）の物質を表さない：
i)  式（Ｉ）（ここで、R2およびR3は両方ともニトロ基を表し、式（Ｉ）の該物質のその他の置換基は上記の意味を有する）の物質、
【００５５】
ii) 式（F）：
【化２】
2006524668.tif 000004
【００５６】
（式中、R2およびR3は上記の意味を表し、W3およびW4は両方とも水素原子を表し、そして：
W1は水素を表し、W2はアリール、ヘテロアリールもしくはY−X（YはO、S、C=CH2、C=O、S=O、SO2、アルキリデン、NHおよびN(C1−C8)アルキルから選択され、Xはアリール、ヘテロアリール、NH(アルキル)、NHシクロアルキル、NH(ヘテロシクロアルキル)、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NH(アルコキシ)およびNH(ジアルキルアミド)から選択される）を表さないか、
あるいはW2は水素を表し、W1はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクルもしくはヘテロサイクルを表さない）
に属する式（Ｉ）の物質、
【００５７】
iii) 式（FF）：
【化３】
2006524668.tif 000005
【００５８】
（式中、R2およびR3は、同一または異なって、次のものから選択される：水素、COOアルキル、COOアリール、COOアルケニル、COOアルキニル、CO2H、ハロゲン、OH、O−パーフルオロアルキル、CONR7R8、CN、COOシクロアルキル、COOヘテロサイクリル、SO2NR7R8、SO2アルキルから選択され、これらは任意に置換されていてもよい、
R2およびR3のうちの一方は、水素を表さないものと理解され、
a1およびa2は、水素、COOアルキル、COOアリール、COOアルケニル、COOアルキニル、CO2H、ハロゲン、OH、O−パーフルオロアルキル、CONR7R8、CN、COOシクロアルキル、COOヘテロサイクリル、SO2NR7R8およびSO2アルキルから選択され、これらは任意に置換されていてもよい）。
【００５９】
したがって、本発明の課題は、上で定義されたとおりである式（Ｉ）（ここで、R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらのピラゾリルまたはインダゾリル基はハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、OR4、SR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、遊離もしくは塩になった−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−OS(O)nR4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−OC(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2およびチエニル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
【００６０】
R2およびR3は次のとおりである：
R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、ニトロ、シアノ、R4、−OR4、−COR4、−OC(=O)R4、−C(=O)OR4、−C(=O)OH、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)OR4、−S(O)nR4、−S(O)nOR4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−S(O)nNY1Y2および−OC(=O)NY1Y2基から選択されるか、
またはR2およびR3は、インドール基のフェニル残部と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるへテロ原子を任意に含んでいてもよい炭素ベースの4〜6員環を形成し、この環は任意に置換されていてもよく、
【００６１】
R4はアルキル、alk−NY1Y2、alk−CO−NY1Y2、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよく、
【００６２】
R5は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
【００６３】
Y1およびY2は次のとおりである：
Y1およびY2は同一または異なって、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシを表し、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい環状アミノ基を形成し、
【００６４】
全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールカルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールカルボキシ基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ基、遊離であるか、塩になっているかもしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−Nalk−COalk、−NH−COalk、S(O)n−alk、NH−S(O)n−アルキル、−NHCO−NY3Y4、−C(=O)−NY3Y4およびS(O)n−NY3Y4、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これらの置換基は任意に置換されていてもよい、
【００６５】
Y3およびY4は同一または異なって、水素、アルキルまたはアリールを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
後者のアルキル (alk)、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体がハロゲン原子、およびアルキル、遊離であるか塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフェニルアミノ基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表し、
alkは1〜6の炭素原子のアルキルを表す）
の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩である。
【００６６】
したがって、本発明の課題は、R1はピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、これらの基は請求項１に記載のものから選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ基、NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル基、アルケニル、−OR4、−CO−R4、−O−COR4、−OS(O)NR4、−O(CH2)n−CO−R4、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシ基、遊離であるか塩になっているかもしくは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化さているか、あるいは基NY1Y2（ここで、Y1およびY2は同一または異なって、H、ならびに任意に置換されていてもよいアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、フェノキシアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールカルボキシおよびヘテロアリールカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5−もしくは6員環式基を形成する）でアミド化されたカルボキシ基から選択され、
【００６７】
連続するR2およびR3は、それらが結合しているインドール基と一緒になって、O、NおよびSから選択される一つ以上の同一または異なるヘテロ原子を含む、炭素ベースの5〜6員環を形成していてもよいと理解され、
【００６８】
R4は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
上記の基に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、チエニル、フェノキシ、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシ、−NH2、−NH(alk)、−N(alk)2、−NH−SO2−アルキル、−NH(フェニル)および−NH(フェニルアルキル)基、遊離であるか塩になっているかまたは任意に置換されていてもよいアルキル基でエステル化されたカルボキシ基、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(alk)、C(=O)−N(alk)2、−NH−COalk、−C(=O)alk、−N(H)C(=O)alk、S(O)n−alk、S(O)n−NH2、S(O)n−NH(alk)およびS(O)n−N(alk)2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００６９】
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基もジオキソール基および一つ以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
nは0〜2の整数を表す物質であり、
【００７０】
R1が次の式（F）：
【化４】
2006524668.tif 000006
【００７１】
（式中、R2およびR3は上記の意味を表し、W3およびW4は両方とも水素原子を表す）
の物質を与えるインダゾリル基を表すとき、
W1は水素を表し、W2はアリール、ヘテロアリールもしくはY−X（YはO、S、C=CH2、C=O、S=O、SO2、アルキリデン、NHおよびN(C1−C8)アルキルから選択され、Xはアリール、ヘテロアリール、NH(アルキル)、NHシクロアルキル、NH(ヘテロシクロアルキル)、NH(アリール)、NH(ヘテロアリール)、NH(アルコキシ)およびNH(ジアルキルアミド)から選択される）を表さないか、
【００７２】
あるいは、W2は水素を表し、W1はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクルもしくはヘテロサイクルを表さない）と理解され、
式（Ｉ）の該物質は、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
R1によって表される環および環を構成する原子の数によって、R1が1〜4の置換基を含み得ることは明らかである。
【００７３】
式（Ｉ）の物質、および以下の内容において：
−「アルキル基」という用語は、直鎖状、および要すれば分枝鎖状の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル、ならびにヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基、ならびにそれらの直鎖状または分枝鎖状の位置アイソマーも意味する。
−「ヒドロキシアルキル基」という用語は、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基を意味する。
【００７４】
−「アルケニル」という用語は、10より多くない炭素原子および一つ以上の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の基を意味し：特にビニル、1−プロペニル、アリル、ブテニルおよび3−メチル−2−ブテニル基が挙げられ得るが、例えばヘプタ−、オクタ−、ノナ−またはデカ−ジエニル、例えばオクタ−2,6−ジエニル基も挙げられ得る。
−「アルキニル」という用語は、10より多くない炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の基を意味し：特に2〜10の炭素原子および一つまたは二つの三重結合を含む上記のアルキル基が挙げられ得る。
【００７５】
−「アルキルチオ」という用語は、特にメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオまたはイソヘキシルチオ基のような、6より多くない炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の基、およびそれらの直鎖状または分枝鎖状の位置アイソマーも意味する。これらのアルキルチオ基のうち、上記のもののうち、好ましく選択されるのは4より多くない炭素原子を含むものである。全てのアルキルチオ基は、その硫黄原子が一つまたは二つの酸素原子で酸化されてスルホンまたはスルホキシドになっていてもよいことが指摘される。
【００７６】
−「アルコキシ基」という用語は、10より多くない炭素原子を含む、直鎖状、要すれば分枝鎖状の、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖状、sec−もしくはtert−ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基、およびそれらの直鎖状または分枝鎖状の位置アイソマーも意味する。
−「アルケニルオキシ基」という用語は、上で定義されたとおりのアルケニルを有する、直鎖状および分枝鎖状の−O−アルケニル基を意味する。
【００７７】
−「NH(alk)」および「N(alk)(alk)」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の、上で定義されたとおりのアルキル基から選択され、好ましくは4より多くない炭素原子を含む、一つまたは二つのアルキル基で置換されたアミノ基をそれぞれ意味する。
【００７８】
−「アシル」という用語は、基R−C(O)−（ここで、Rは水素原子、6より多くない炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、上で定義されたとおりの任意に置換されていてもよいアミノ、およびアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、例えばフェニルまたはピロリジニル基を表す）を意味する。したがって、「アシル」という用語は、特に、例えばホルミル基、ならびにアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ベンゾイルおよびピロリジニルカルボニル基を意味する。
【００７９】
−「アシルアミノ」という用語は、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(alk)および−C(O)−N(alk)(alk)基を意味し：これらの基において、NH(alk)およびN(alk)(alk)は上記の意味を有する。
−「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、沃素またはフッ素原子、好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を意味する。
【００８０】
−「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、単環性または二環性の、12員より多くない不飽和の炭素環式基および、一つ以上のヘテロ原子を含む複素環式基をそれぞれ意味する。
−「同一または異なって、O、N、NHおよびSから選択され、−C(O)メンバーを含み得る、一つ以上のヘテロ原子を含む、12員より多くない、飽和または不飽和の、炭素環式または複素環式の、単環性または二環性基」という用語は、次の定義を含む。
【００８１】
−「飽和炭素環式基」という用語は、特にシクロアルキル基を意味する。
−「シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、特にシクロペンチルおよびシクロヘキシル基を意味する。
【００８２】
−「単環性複素環式基」という用語は、一つ以上のメンバーが、酸素、硫黄または窒素原子を表す、飽和または不飽和の、5または6員基を意味し：したがって、そのような複素環式またはヘテロシクロアルキル基は、酸素、窒素および硫黄原子から選択される一つ以上のヘテロ原子で遮断される炭素環式基を意味する。複素環式基は、酸素、窒素および硫黄原子から選択される一つ以上のヘテロ原子を含み、これらの複素環式基が一つ以上のヘテロ原子を含むとき、これらの複素環式基のヘテロ原子は同一または異なっていてもよいと理解される。
【００８３】
特にジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、モルホリニル、ピペラジニル、4より多くない炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル基で置換されたピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、2−チエニルおよび3−チエニルのようなチエニル、2−フリルおよび3−フリルのようなフリル、ピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジルおよび4−ピリジルのようなピリジル、ピリミジル、ピラゾリニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、遊離であるか塩になったテトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、または3−もしくは4−イソキサゾリル基が挙げられ得る。
【００８４】
特に、モルホリニル、2−チエニルおよび3−チエニルのようなチエニル、2−フリルのようなフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ヘキサヒドロピラン、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニルおよびオキソジヒドロピリダジニル基が挙げられ得る。
【００８５】
−「二環性複素環式基」という用語は、一つ以上のメンバーが酸素、硫黄または窒素原子を表す、不飽和（ヘテロアリール）または飽和の8〜12員の基を意味し、特に硫黄、窒素および酸素原子から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、縮合した複素環式基、例えば3−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラロン、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアンスレニル、ベンゾピロリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、インダゾリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリルを意味する。
【００８６】
−「不飽和炭素環式基」（アリール）という用語は、特にフェニルおよびナフチル基、特にフェニル基を意味する。−C(O)メンバーを含む炭素環式基としては、例えばテトラロン基が挙げられる。
−「アルキルフェニル」という用語は、好ましくは4より多くない炭素原子を含む、上で定義されたとおりの一つ以上の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基で置換されたフェニル基を意味する。
【００８７】
式（Ｉ）の物質におけるカルボキシ基は、塩になっているか、または当業者に公知の種々の基でエステル化され得る。これらの基のうち、例えば：
−塩になった化合物のうち、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムのような無機塩基、または例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびN−メチルグルカミンのような有機塩基の塩、
【００８８】
−エステル化された化合物のうち、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのような、アルコキシカルボニル基を形成するアルキル基が挙げられ、これらのアルキル基は、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基におけるように、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換され得る。
【００８９】
式（Ｉ）の物質の無機または有機酸との付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸およびα,β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、ならびにアリールジスルホン酸と形成される塩であり得る。
【００９０】
立体異性は、同じ構造式を有する化合物の異性であると広い意味で定義され得るが、その種々の基は空間的に異なって配置され、特に、置換基がアキシャルまたはエクアトリアル位にあり得るモノ置換されたシクロヘキサンの場合、およびエタン誘導体の種々の可能な回転コンフォーメーションが思い出され得る。しかしながら、結合した置換基の異なった空間的配置によって、二重結合または環における立体異性のもう一つの種類がある。これは、しばしば幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれている。「立体異性」という用語は、本特許出願において広い意味で用いられ、したがって全ての上記の化合物に関わる。
【００９１】
したがって、本発明の課題は、式（Ｉ）の物質の置換基が上記の基から選択される、上で定義された式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機塩基との付加塩である。
【００９２】
特に、アリール基は、フェニルおよびナフチル基を表し；
ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアンスレニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、キノリル、キノロン、アダマンチル、イソキサゾリルおよびジヒドロキノリル基を表し；
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を表し；
ヘテロシクロアルキル基は、ヘキサヒドロピラン、ピペリジルおよびモルホリノ基を表し；
【００９３】
ヘテロシクロアルキルアルキル基は、ヘキサヒドロピランアルキル、ピペリジルアルキルおよびモルホリノアルキル基を表し；
アリールアルキル基は、フェニルアルキル、エチレンジオキシフェニルアルキルおよびナフチルアルキル基を表し；
ヘテロアリールアルキル基は、チエニルアルキル、ピリジルアルキル、フリルアルキル、ピラゾリルアルキル、ベンゾチエニルアルキル、ジヒドロベンゾフランアルキルおよびベンズイミダゾールアルキル基を表し；
【００９４】
アリールオキシ基は、フェノキシおよびナフチルオキシ基を表し；
アリールアルコキシ基は、フェニルアルコキシおよびナフチルアルコキシ基を表し；
アリールオキシアルキル基は、フェノキシアルキル基を表し；
これらの全ての基は、上記のように任意に置換されていてもよい。
【００９５】
したがって、本発明の課題は、R1がハロゲン原子、ならびにOH、R4、OR4、SR4、−COR4、−O−COR4、−OS(O)NR4、NO2、CN、CF3、OCF3、NY1Y2、遊離であるか塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、−C(=O)−NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2、−NH−CO−R4、S(O)n−alk、S(O)n−NY1Y2、−NR5−C(=O)R4、−NR5−S(O)nR4、−NR5−C(=O)OH、−NR5−C(=O)OR4、−OC(=O)NY1Y2およびチエニル基（これら全ての基は任意に置換されていてもよい）から選択される、一つまたは二つの基で任意に置換されていてもよい、ピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、
【００９６】
R2およびR3が同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル；アルケニル；アルコキシ；ニトロ；シアノ；フリル；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；チアンスレニル；フェニル；フェノキシ、および遊離であるか塩になっているかもしくはアルキル基でエステル化されているかまたは基NY1Y2でアミド化されたカルボキシから選択され、
R2およびR3はそれらが結合しているインドール基と一緒になって、任意に置換されていてもよい4,5−エチレンジオキシベンズイミダゾール基または4,5−メチレンジオキシベンズイミダゾール基を形成していてもよいと理解され、
【００９７】
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、アルキル；アルコキシアルキル；フェノキシアルキル；フェニル；フェニルアルキル；フェニルカルボキシ；ナフチル；ナフチルアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキル；フリルアルキル；ナフチルアルキル；チエニルアルキル；ピペリジルアルキル；ピリジルアルキル；ベンゾチエニルアルキル；ピラゾリルアルキル；ピリジルカルボキシ；ジヒドロベンゾフランアルキル；ヘキサヒドロピランアルキル；エチレンジオキシフェニルアルキル；ベンズイミダゾリルアルキル基から選択され、これら全ての基は任意に置換されていてもよい、
【００９８】
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ヘキサヒドロフラン、モルホリニルまたはピペラジニル基を形成し、
R4がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
【００９９】
R5が水素、アルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
上記の基に含まれる全てのアルキル、アルケニル、フェニル、フェノキシ、フリル、チエニル、ピペリジル、ピリジル、ピラゾリルおよびベンズイミダゾリル基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、CF3、OCF3、NH2、Nhalk、N(alk)2、NH(フェニル)、NH(フェニルアルキル)、遊離であるか塩になっているかもしくはアルキル基でエステル化されたカルボキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(alk)、C(=O)−N(alk)2、NH−COalk、−C(=O)alk、S(O)n−alk、S(O)n−NH2、S(O)n−NH(alk)、S(O)n−N(alk)2、チエニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、モルホリノ、ピペリジルおよびフェニル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、これら全ての基におけるフェニル基はそれ自体がハロゲン原子、ならびにシアノ、CF3、OCF3、アルキル、フェニル−S(O)n−alk−フェニル、アルコキシ、NH2、Nhalk、N(alk)2、SO2NH2、SO2NalkおよびSO2N(alk)2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
nが0〜2の整数を表し、
【０１００】
上記の全てのアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
上記の基の全てのフェニル基もジオキソール基で任意に置換されていてもよい、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１０１】
したがって、本発明の一つの課題は、R1がハロゲン原子、ならびにR4、OR4、SR4、チエニル、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよいピラゾリルまたはインダゾリル基を表し、
【０１０２】
R2およびR3が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェニルおよびフェノキシ基、遊離であるか塩になっているかもしくはアルキル基でエステル化されているかまたは基NY1Y2（ここで、Y1およびY2は同一または異なって、水素原子、ならびにアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、
【０１０３】
またはY1およびY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成する）でアミド化されたカルボキシ基から選択され、
【０１０４】
R4が、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびシクロアルキルアルキルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
R5が水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
【０１０５】
上記の全てのアルキル、アルコキシ、フェニルおよびフェノキシ基は、ハロゲン原子、ならびにヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、遊離であるか、塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、NH2、NHAlk、N(Alk)2、NHSO2Alk、フェニルアミノ、フェニルアルキルアミノ、フェニル、モルホリノ、フリルおよびピリジル基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含む、上で定義されたとおりである式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１０６】
したがって、本発明の課題は、特に、R1、R2およびR3は、上記の意味であり、NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびにアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、フリルアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、
【０１０７】
または、Y1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体がNH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよい、アルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するものである、
式（Ｉ）に相当する、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１０８】
したがって、本発明の課題は、R1が、上記の基から選択される一つまたは二つの置換基で任意に置換されていてもよいピラゾリル基を表し、
その他の置換基R2、R3、R4およびR5が、上で定義された基から選択される、
上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１０９】
上記の式（Ｉ）の物質のうち、特筆されるものは、R1が、そのNH窒素原子が置換されておらず、上記の基から選択される一つまたは二つの置換基で任意に置換されていてもよいピラゾリル基を表すものであり、
その他の置換基R2、R3、R4およびR5が、上で定義された基から選択されるもの、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１１０】
本発明の課題は、特にR1が、式（P）：
【化５】
2006524668.tif 000007
【０１１１】
（式中、R2およびR3は、先行する請求項のいずれか一つに記載の意味を表し、W1およびW2は次のようなものである：
【０１１２】
W1およびW2は同一または異なって、水素、OR4、SR4、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−N(R5)C(=O)NY1Y2および−C(=O)NY1Y2から選択されるか、
または、W1およびW2の一方が水素、OR4もしくはSR4を表し、W1およびW2の他方が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2(NH2)、−N(R5)C(=O)NY1Y2もしくは−C(=O)NY1Y2を表すか、
【０１１３】
またはW1が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2(NH2)、−N(R5)C(=O)NY1Y2もしくは−C(=O)NY1Y2を表し、W2が水素、OR4もしくはSR4を表し、
W1およびW2の両方がともに水素を表すことはないと理解され、
R4、R5、Y1およびY2は、上で定義されたとおりである）
に相当するピラゾリル基を表す、
【０１１４】
上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１１５】
本発明の課題は、特に、R1が、二つの置換基W1およびW2（ここで、W1およびW2の一方は水素、OR4またはSR4を表し、他方は水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2を表し、W1およびW2の両方がともに水素を表すことはない）で置換されたピラゾリル基を表し、
R4がアルキル、シクロアルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
【０１１６】
R5が水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
NY1Y2は、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびに任意に置換されていてもよいアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するようなものであり、
【０１１７】
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていていてもよい、
またはフェニル基は、それ自体がハロゲン原子、ならびにアルキル、遊離であるか塩になっているかもしくはエステル化されたカルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCOalk基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、請求項のいずれか一つで定義された意味から選択される、
上で定義されたとおりである式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１１８】
本発明の課題は、より詳しくは、R1が、二つの置換基W1およびW2（ここで、W1およびW2の一方は水素、OR4またはSR4を表し、他方が水素、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)SO2R4、−NY1Y2、−C(=O)NY1Y2または−NH−C(=O)NY1Y2を表し、W1およびW2がともに水素を表すことはない）で置換されたピラゾリル基を表し、
R4が、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルを表し、これらは任意に置換されていてもよく、
【０１１９】
R5が、水素原子または任意に置換されていてもよいアルキルを表し、
NY1Y2が、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびに任意に置換されていてもよいアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、2番目の窒素原子が、それら自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、モルホリノもしくはピペラジニル基を形成するものであり、
【０１２０】
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよく、
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
【０１２１】
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2およびR3は、請求項のいずれか一つで定義された意味から選択される、
上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１２２】
本発明の課題は、最も詳しくは、R1が、二つの置換基W1およびW2（ここで、W1およびW2は上で定義されたように一方が水素原子を表し、他方が基OR4を表す）で置換されたピラゾリル基を表し、
R4がNH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、モルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルまたはフェニル基、あるいはそれ自体がハロゲン原子、ならびにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシおよびNHCOalk基から選択される一つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、
【０１２３】
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、6より多くない炭素原子を含み、
R2およびR3は、上で定義された意味から選択される、
上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１２４】
したがって、本発明の課題は、R1が上記の意味から選択される一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいインダゾリル基を表し、
その他の置換基R2、R3、R4およびR5が、請求項のいずれか一つで定義された意味から選択される、
上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーの形態、ならびにその無機および有機酸、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１２５】
したがって、本発明の課題は、特に、R1がインダゾリル基を表し、
R2およびR3が、一方が水素原子を表し、他方が次の基：水素原子、ハロゲン原子、基NY1Y2で任意に置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ、シアノ、および遊離であるか塩になっているかもしくはアルキル基でエステル化されているかあるいは基CONY1Y2のようにアミド化されたカルボキシから選択され、
【０１２６】
NY1Y2が、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子、ならびにアルキルおよびピリジルカルボキシ基から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それ自体が任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルもしくはモルホリノ基またはピペラジニル基を形成するものであり、
【０１２７】
上記の全てのアルキル、アルコキシおよびフェニル基も、NH2、NHAlk、N(Alk)2もしくはNHSO2Alk基、またはモルホリノ、フリルもしくはピリジル基で任意に置換されていてもよく、
Alkはアルキルを意味し、
【０１２８】
上記の全てのアルキル、Alkおよびアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であり、4より多くない炭素原子を含み、
全てのピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１２９】
したがって、本発明の課題は、特に、R1がインダゾリル基を表し、
R2およびR3が、一方が水素原子を表し、他方が次の基：水素原子、ハロゲン原子、基NY1NY2で任意に置換されていてもよいアルキル基、モルホリノ基で任意に置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ基、および遊離であるか塩になっているかもしくはアルキル基でエステル化されているかあるいは基CONY1Y2のようにアミド化されたカルボキシ基から選択されるものであり、
【０１３０】
NY1Y2が、Y1およびY2が同一または異なって、水素原子ならびにアルキル、フリルアルキル、ピリジルカルボキシおよびピリジルアルキル基（ここで、ピリジル基は、それ自体がハロゲン原子で任意に置換されていてよい）から選択されるか、またはY1およびY2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それ自体が NHSO2CH3、NH2、NHAlkもしくはN(Alk)2 基で任意に置換されていてもよいアルキルもしくはフェニル基で任意に置換されていてもよいピペラジニル基を形成し、
【０１３１】
上記の全てのアルキルまたはAlkおよびアルコキシ基は、直鎖状もしくは分枝鎖状であり、4より多くない炭素原子を含む、
上で定義されたとおりである式（Ｉ）の物質、その全ての可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー、ならびにその無機および有機酸との付加塩、または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１３２】
本発明の課題は、特に以下の式：
− 3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−クロロインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリジン−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
【０１３３】
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
【０１３４】
− 3−(6−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール
に相当する、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質である。
【０１３５】
本発明の課題は、特に、以下の式：
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−クロロインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
【０１３６】
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
【０１３７】
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール、
【０１３８】
− 3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノール、
− N−｛3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル｝アセトアミド、
− 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール
に相当する、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質である。
本発明の課題は、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質の製造方法でもある。
特に、以下のスキーム（1）は、R1がこのようにピラゾリルまたはインダゾリル基を表す、上で定義されたとおりである式（Ｉ）の物質の一般的な合成方法を与える。
【０１３９】
スキーム1
【化６】
2006524668.tif 000008
【０１４０】
保護基Ｚ１およびＺ２は、この段階で除去されてもよいし、後で除去されてもよい。
このスキーム（1）において：
R2'およびR3'は、可能な反応性官能基が任意に保護されていてもよい、式（Ｉ）の物質について上で定義されたとおりのR2およびR3の意味を表す。
W1'、W2'、W3'およびW4'は、可能な反応性官能基が任意に保護されていてもよい、上で定義されたとおりのW1、W2、W3およびW4の意味を表し、このようにW1、W2、W3およびW4は、式（Ｉ）の物質について、上で定義されたとおりのR1の可能な置換基、つまり、R1がピラゾリル基を表すときはW1およびW2、R1がインダゾリル基を表すときはW1、W2、W3およびW4を表す。
【０１４１】
以下のスキーム（2）も、このようにR1がピラゾリル基を表す、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質の一般的な合成方法を示す。
【０１４２】
スキーム２
【化７】
2006524668.tif 000009
【０１４３】
このスキーム（2）において：
R2'およびR3'は、可能な反応性官能基が任意に保護されていてもよい、式（Ｉ）の物質について上で定義されたとおりのR2およびR3の意味を表す。
R4'は、可能な反応性官能基が任意に保護されていてもよい、式（Ｉ）の物質について上で定義されたとおりのR4の意味を表す。
【０１４４】
上記の方法を、本発明の実施例20〜22の製造において説明する。
上記のスキームによって得られる物質は、式（Ｉ）の物質もしくは式（Ｉ）の物質を取得するための中間体、または、所望かつ必要であれば、いずれかの順番で、一つ以上の以下の変換反応：
ａ）酸官能基のエステル化またはアミド化反応、
ｂ）エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
ｃ）アルキルチオ基の対応するスルホキシドまたはスルホンへの酸化反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への変換反応、
ｅ）遊離であるかまたはエステル化されたカルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
【０１４５】
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシ官能基への変換反応、またはヒドロキシ官能基のアルコキシ官能基への変換反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸またはケトン官能基への酸化反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有する保護基の除去反応、
ｊ）対応する塩を得るための無機もしくは有機酸、または塩基との塩化反応、
ｋ）ラセミ体の分離された物質への分離反応
に付され得る、式（Ｉ）のその他の物質に変換される物質、このようにして得られる式（Ｉ）の可能なラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーである。
【０１４６】
置換基の他の置換基へのそのような変換反応は、上記の方法において示された反応によって合成を継続する前に、出発材料、および上で定義されたような中間体でも実行され得る。
上記の方法は、当業者に公知の通常の条件、特に本特許出願の実施例の製造法について以下に記載された反応条件下に行われ得る。
【０１４７】
特に、上記のスキームの工程Aにおいて、次の方法で処理を行うのが好ましい：
窒素保護工程：Boc基のような当業者に公知の保護基を用いて、例えば無機塩基（例えばNaHCO3）または有機塩基（例えばDMAP）の存在下に、不活性有機溶媒中、約20℃の温度で操作する。
ボロネートの脱保護および形成工程：テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中、約0℃の温度で、LDA（lithium diisopropylamide）のような塩基、および[lacuna]を用いる。
【０１４８】
特に上記スキームの工程Bにおいて、重炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下に、トリフェニルホスフィンで錯体化されたパラジウムのような触媒の存在下に、トルエンまたはDMFのような不活性有機溶媒中、室温と反応媒体の還流温度の間の温度で処理を行うのが好ましい。
【０１４９】
本発明による式（Ｉ）の物質を製造するために用いられる出発材料のうち、いくつかは公知であり、市販されているか、または当業者に公知の通常の方法に従って製造され得る。
ある出発材料は、特に、例えばそれらを上記の条件下に行われる、上記のａ）〜ｋ）の一つ以上の反応に付すことによって、市販の製品からも製造され得る。
【０１５０】
以下の試験セクションは、そのような出発材料の例を挙げる。
本発明の内容に関連して、ベンズイミダゾール、ピラゾールまたはインダゾールを製造するために用いられ得る次の文献も引用される。
−G. R. Newkome, W.W. Paudler, Contemporary Heterocyclic Chemistry, Syntheses, Reactions and Applications, J. Wiley, 1982
−Behr, Fusco, Jarboe, Heterocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazplines, Pyrazolidines, indazoles and condensed rings, J. Wiley, 1967。
【０１５１】
本発明による式（Ｉ）の物質を製造するために、上で定義された反応におけるいくつかの化合物が有する種々の反応性官能基は、必要であれば保護され得る：これらは例えば、ヒドロキシ、アシル、遊離のカルボキシまたはアミノ、およびモノアルキルアミノ基であり、これらは適当な保護基で保護され得る。
【０１５２】
以下の、反応性官能基の保護の例のリスト（完全ではない）が引用され得る：
−ヒドロキシ基は、例えばtert−ブチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルのようなアルキル基で保護され得る。
−アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、BOC、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基、またはペプチド化学反応において知られているその他の基で保護され得る。
【０１５３】
−ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルまたはジエチルケタールもしくはエチレンジオキシケタール、またはジエチルチオケタールもしくはエチレンジチオケタールのような、環式または非環式のケタールまたはチオケタールの形態で保護され得る。
−上記の物質における酸官能基は、所望により、例えば塩化メチレン中、例えば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下に、室温で1級もしくは2級アミンでアミド化され得る。
−酸官能基は、例えば、ベンジルもしくはtert−ブチルエステルのような開裂しやすいエステル、またはペプチド化学反応において知られているエステルで形成されるエステルの形態で保護され得る。
【０１５４】
反応a）〜k）は、例えば以下のようにして行われ得る。
a) 上記の物質は、所望により、可能なカルボキシ官能基上で、当業者に公知の通常の方法に従って行われ得るエステル化またはアミド化反応に付される。アミド化反応は、特にカルボジイミド誘導体のようなカップリング剤の存在下に行われ得る。例えば、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド(EDCI), N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)およびN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられ得る。
【０１５５】
b)  上記の物質におけるエステル官能基の酸官能基への可能な変換は、所望により、当業者に公知の通常の条件下に、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒体中、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いるか、または塩酸もしくはリン酸を用いて、特に、酸もしくはアルカリ加水分解することによって行われ得る。
鹸化反応は、例えば、メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンのような溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下に行うような、当業者に公知の通常の方法に従って行われ得る。
【０１５６】
c)  上記の物質における可能なアルキルチオ基は、所望により、例えば、過酢酸もしくはメタ−クロロパー安息香酸のような過酸で、または過沃素酸オゾン、オキソンもしくはナトリウムを用いて、例えば塩化メチレンもしくはジオキサンのような溶媒中、室温で行うような、当業者に公知の通常の条件下に、対応するスルホキシドまたはスルホン官能基に変換され得る。
スルホキシド官能基の製造は、アルキルチオ基を含む物質と、特に過酸のような試薬との等モル混合物によって促進され得る。
スルホン官能基の製造は、アルキルチオ基を含む物質と、特に過酸のような試薬の過剰量との混合物によって促進され得る。
【０１５７】
d)  ケトン官能基のオキシムへの変換反応は、特に、任意にO−置換されていてもよいヒドロキシアミンの存在下に、例えばエタノールのようなアルコール中、室温で、または加熱して作用させるような、当業者に公知の通常の条件下に行われ得る。
【０１５８】
e)  上記の物質における、可能な遊離であるかまたはエステル化されたカルボキシ官能基は、所望により、当業者に公知の方法：可能なエステル化されたカルボキシ官能基は、所望により、当業者に公知の方法によって、特に水素化アルミニウムリチウムを用いて、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはエチルエーテルのような溶媒中、アルコール官能基に還元され得る；によってアルコール官能基に還元され得る。
上記の物質における、可能な遊離カルボキシ官能基は、所望により、特に水素化ホウ素でアルコール官能基に還元され得る。
【０１５９】
f) 特に、上記の物質におけるメトキシのような可能なアルコキシ官能基は、所望により、当業者に公知の通常の条件下に、例えば塩化メチレンのような溶媒中、例えば三臭化ホウ素を用いるか、臭化水素酸ピリジンもしくは塩酸塩を用いるか、または水中で臭化水素酸もしくは塩酸を用いるか、あるいは還流でトリフルオロ酢酸を用いて、ヒドロキシ官能基に変換され得る。
【０１６０】
g)  上記の物質における、可能なアルコール官能基は、所望により、例えば酸化マンガンを作用させてアルデヒドを得るか、またはJones試薬を作用させて酸を得るような、当業者に公知の通常の条件下に酸化させることによって、アルデヒドまたは酸官能基に変換され得る。
【０１６１】
h)上記の物質における、可能なニトリル官能基は、所望により、例えばアジ化ナトリウムまたはアジ化トリアルキルチンのような金属アジドを、次の参考文献に記載の方法に示されているとおりに、ニトリル官能基と付加環化反応させるような当業者に公知の通常の条件下に、テトラゾリルに変換され得る：
J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S.ら
カルバメートの尿素への変換反応、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への変換反応は、例えばトルエンのような還流溶媒中、適当なアミンの存在下に行われ得る。
上記の反応は、記載のとおりに行われ得るか、または適当である場合は、当業者に公知のその他の通常の方法に従って行われ得ると理解される。
【０１６２】
i)例えば上記のような保護基の除去は、当業者に公知の通常の条件下に、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸のような酸で酸加水分解するか、または接触水素化することによって行われ得る。
フタルイミド基は、ヒドラジンで除去され得る。
用いられる種々の保護基のリストは、例えば特許BF 2 499 995に見られる。
【０１６３】
j)上記の物質は、所望により、当業者に公知の通常の方法に従って、例えば無機も
しくは有機酸、または無機もしくは有機塩基との塩化反応に付され得る：そのような塩化反応は、例えばエタノールもしくはメタノールのようなアルコール中、例えば塩酸、または例えば酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸の存在下に行われ得る。
【０１６４】
k)上記の物質の可能な光学活性型は、当業者に公知の通常の方法に従って、ラセミ混
合物を分離することによって製造され得る。
上で定義されたそのような反応を、下記の実施例の製造例において説明する。
【０１６５】
上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、およびその酸との付加塩も有利な薬理学的性質、特に上記のようなキナーゼ阻害活性を有する。
あるプロテインキナーゼは、細胞周期のイベントの開始、発展および完了において中心的役割を有するので、そのようなキナーゼを阻害する分子は、癌において見られるもののような望まれない細胞増殖を制限することができ、アルツハイマー病またはニューロンアポトーシスのような神経変性疾患の予防、抑制または治療に介入し得る。
【０１６６】
本発明の物質は、特に、抗脈管形成作用を必要とする疾患の予防、抑制または治療に有用である。
本発明の物質は、特に腫瘍の治療に有用である。
したがって、本発明の物質は、一般に使用される抗腫瘍剤の治療効果を高めこともできる。
したがって、本発明の物質は、特に抗脈管形成性を有する。
【０１６７】
これらの性質は、治療用途を正当化し、本発明の課題は特に、医薬としての上で定義されたとおりである式（Ｉ）の物質、そのいずれかの可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、ならびにその医薬的に許容される無機および有機酸との付加塩、または医薬的に許容される無機および有機塩基との付加塩である。
【０１６８】
したがって、本発明の一つの課題は、より詳しくは、医薬として可能なラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー、ならびにその医薬的に許容される無機および有機酸との付加塩、または医薬的に許容される無機および有機塩基との付加塩である。
【０１６９】
本発明の課題の一つは、特に、薬物としての、実施例における下記の物質、および特に以下の式に相当する物質である：
− 3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
【０１７０】
− 3−(5−クロロインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
【０１７１】
− 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
【０１７２】
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール、
− 3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノール、
【０１７３】
− N−｛3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル｝アセトアミド、
− 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール。
本発明の課題は、特に、医薬としての、以下の式に相当する、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質である：
− 3−(5−エトキシカルボニルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
【０１７４】
− 3−(5−クロロインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−メチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(モルホリノエチルオキシ)インドール−2−イル)インダゾール、
【０１７５】
− 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(5−((2−クロロピリド−5−イル)カルボキサミド)メチレン)インドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール、
− 3−(6−(N−((2−フリル)メチル))カルボキサミドインドール−2−イル)−インダゾール、
【０１７６】
− 3−(5−(N−(4−メチルスルホンアミドフェニル)ピペラジノカルボキサミド)インドール−2−イル)インダゾール、
− 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール、
− 3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノール、
− N−｛3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル｝アセトアミド、
− 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール。
【０１７７】
本発明は、活性成分として、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の少なくとも一つの物質、またはこの物質の医薬的に許容される塩、もしくはこの物質のプロドラッグ、および適当である場合、医薬的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
したがって、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの上で定義されたとおりの医薬を含む医薬組成物に及ぶ。
【０１７８】
そのような本発明の医薬組成物は、適当である場合、特にタキソール、シス−プラチン、DNA挿入剤などをベースとするような、その他の細胞分裂抑制薬物の活性成分も含み得る。
これらの医薬組成物は、経口、非経口、または皮膚および粘膜への局所適用によるか、あるいは静脈内もしくは筋肉内注射によって局所投与され得る。
【０１７９】
これらの組成物は、固体または液体であり、ヒトの医薬に一般に用いられるいずれかの形態、例えば素錠もしくは糖衣錠、ピル、トローチ剤、ゲルカプセル剤、ドロップ、顆粒、注射可能製剤、軟膏、クリームまたはゲルであり得る；これらは通常の方法に従って製造される。活性成分は、タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性もしくは非水性の媒体、動物もしくは植物由来の脂肪質物質、パラフィン誘導体、グリコール、および種々の湿潤剤、分散剤、乳化剤もしくは保存剤などのような、医薬組成物において一般に用いられる賦形剤とともに取り込まれ得る。
【０１８０】
用いられる医薬、治療される対象および考えられる疾患によって変化し得る通常の用量は、大人で、例えば0.05〜5 g／日、または好ましくは0.1〜2 g／日であり得る。
本発明の課題は、プロテインキナーゼの活性を阻害することを目的とした医薬を製造するための、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質、またはこれらの物質の医薬的に許容される塩の使用でもある。
【０１８１】
本発明の課題は、プロテインキナーゼの作用の不調により特徴付けられる疾患の治療または予防用医薬を製造するための、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質の使用でもある。
そのような医薬は、特に哺乳動物における疾患の治療または予防を目的とし得る。
本発明の課題は、プロテインキナーゼがチロシンキナーゼプロテインである、上で定義されたとおりの使用でもある。
【０１８２】
本発明の課題は、プロテインキナーゼが次のグループ：EGFR、Fak、FLK−1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt−1、IGF−1R,、KDR、PLK、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT、RafおよびAurora 1または2から選択される、上で定義されたとおりの使用でもある。
本発明の課題は、より詳しくは、プロテインキナーゼがKDR、Fak、tie2、Aurora、AKTおよびIGF−1Rから選択される、上で定義されたとおりの使用である。
【０１８３】
本発明の課題は、特に、キナーゼプロテインがKDRである、上で定義されたとおりの使用である。
本発明の課題は、プロテインキナーゼが細胞培養物中にある、上で定義されたとおりの使用でもある。
本発明の課題は、プロテインキナーゼが哺乳動物中にある、上で定義されたとおりの使用でもある。
【０１８４】
本発明の課題は、特に、次のグループ：血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、代謝異常、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病、筋肉衰退および癌から選択される疾患の治療または予防用医薬を製造するための、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質の使用である。
本発明の課題は、より詳しくは、次のグループ：血管増殖障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖障害、網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病、筋肉衰退および癌から選択される疾患の治療または予防用医薬を製造するための、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質の使用である。
【０１８５】
本発明の課題は、特に、コントロールされていない脈管形成に伴う疾患の予防または治療用医薬を製造し、腫瘍疾患の治療用医薬を製造し、そして特に癌の治療を目的とした医薬を製造するための、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質の使用である。
これらの癌のうち、固形腫瘍の治療、および細胞毒性物質に耐性である癌の治療が興味深い。
これらの癌のうち、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、膀胱および前立腺を含む尿生殖路癌、骨癌および膵臓癌の治療、特に乳癌、結腸癌または肺癌の治療が興味深い。
【０１８６】
本発明の課題は、癌化学療法用医薬を製造するための、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質の使用でもある。
癌化学療法を目的としたそのような医薬は、単独でまたは組合せて用いられ得る。
本特許出願の物質は、特に単独で、または化学療法もしくは放射線治療と組み合わせるか、あるいはその他の治療剤と組み合わせて投与され得る。
そのような治療剤は、一般に用いられる抗腫瘍剤であり得る。
キナーゼ阻害剤として、ブチロラクトン、フラボピリドールおよびオロムシンとしても知られている2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−6−ベンジルアミノ−9−メチルプリンが挙げられ得る。
【０１８７】
本発明の課題は、FDR、Fak、tie2、Aurora、AKTおよびIGF−1Rから選択される一つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤としての、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質でもある。
本発明の課題は、特に、KDR阻害剤としての、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質である。
本発明の課題は、tie2阻害剤としての、上で定義されたとおりの式（Ｉ）の物質でもある。
【０１８８】
実験の部
以下の方法A〜Dを用いて、下記の実施例に記載の式（Ｉ）の物質を得た。
【０１８９】
方法A：LC/MSによる分析
LC/MS分析を、HP 1100機に接続されたLCT Micromass機で行った。物質の発生量をHP G1315Aダイオードアレー検出器（波長200〜600 nmの範囲）、およびSedex 65発光検出器を用いて測定した。質量スペクトルを180〜800の範囲で得た。データをMicromass MassLynxソフトウェアを用いて分析した。トリフルオロ酢酸（TFA）を0.05%(v/v)含む水中にTFAを0.05%(v/v)含むアセトニトリル（直線グラジエント5%〜90%）で溶出するHypersil BDS C18 3 μm (50 × 4.6 mm)カラムで、流速1 ml／分で3.5分間分離を行った。カラム再平衡時間を含む総分析時間は7分である。
【０１９０】
方法 B: LC/MSによる精製：
Waters 600グラジエントポンプ、Waters 515再生ポンプ、Waters Reagent Manager希釈ポンプ、Waters 2700自動射出器、二つのRheodyne LabProバルブ、Water 996ダイオードアレー検出器、Waters ZMD質量分析計およびGilson 204フラクション回収器からなるWaters FractionsLynxシステムを用いて、物質をLC/MSにより精製した。システムをWaters FractionLynxソフトウェアによって管理した。
【０１９１】
一方のカラムがトリフルオロ酢酸0.07% (v/v)を含む水／アセトニトリル混液（95/5）(v/v)で再生を行う間に、他方のカラムは分離を行って、二つのWaters Symmetryカラム(C18, 5 μm, 19×50mm, 参照カタログ 186000210)で交互に分離を行った。これらのカラムを、トリフルオロ酢酸を0.07% (v/v)含む水中にトリフルオロ酢酸を0.07% (v/v)含むアセトニトリル（直線グラジエント5%〜95%）を用いて、流速10 ml／分で溶出した。
【０１９２】
分離カラムの排出口において、1000番目の溶離液がLC Packing Accurate機によって分離され、流速0.5ml／分でメタノールで希釈し、75%をダイオードアレー検出器へ、そして残りの25％を質量分析計へ送出する。溶離液(999/1000)の残りを、所期の生成物の質量がFractionLynxソフトウェアによって検出されない場合フローが処分されるフラクション回収器へ送出する。所期の生成物の分子式を、検出された質量信号が[M+H]+ イオンおよび／または[M+Na]+ イオンに相当するときに生成物の回収を開始するFractionLynxソフトウェアに供給する。
【０１９３】
特定の場合、LC/MS分析結果によって、[M+2H]++ に相当する強イオンが検出されたとき、計算された分子質量(MW/2)の半分に相当する値もFractionLynxソフトウェアに供給する。これらの条件下に、[M+2H]++ および／または[M+Na+H]++ イオンの質量信号が検出されるとき、回収も開始する。
【０１９４】
方法 C: EI分析
質量スペクトルを、Finnigan SSQ 7000分光計での電子衝撃(70eV)によって得た。
【０１９５】
方法 D: NMR分析
NMRスペクトルを、Bruker Avance 300およびBruker Avance DRX 400分光計で得た。
【０１９６】
本発明は、特に、以下の表Ｉに示される式（Ｉ）の物質に関する。これらが本発明の実施例1〜22を構成する。
本発明による式（Ｉ）の22の物質を、下記のようにして得た。それらの式を表Ｉに示す。
これらの22の物質は、本発明を制限することなく、詳しく説明する。
特に、インダゾール基がピラゾール基によって置換された、下記の実施例1〜18の物質は、本発明の実施例19〜22に記載のとおりに製造することができ、本発明の一部を構成する。
【０１９７】
実施例 1: 3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾールの製造
【化８】
2006524668.tif 000010
【０１９８】
工程 1: N−Boc−5−シアノインドール
【化９】
2006524668.tif 000011
【０１９９】
5−シアノインドール                              1.0079 g = 7.09 mmol
BOC2O                              1.2 eq        8.51 mmol = 1.86 g
MW = 218.25 
トリエチルアミン(TEA)                            2 ml
MW = 101.19 
d = 0.73
4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)    10%           0.709 mmol − 87 mg
MW = 122.17 
CH2Cl2                                           20 ml
【０２００】
5−シアノインドール、Boc2O、ジクロロメタンおよびDMAPを、100 mlの丸底フラスコ中に導入して、反応媒体を窒素下に0℃で2時間撹拌する。出発シアノインドールが消失した後、反応媒体を水中に注ぎ、EtOAcで抽出する。溶媒を乾燥し、蒸発させて、N−Boc−5−シアノインドール（1.7191 g）を黄色系粉末の形態で得る。
Rf (シリカ) = 0.61; 7/3シクロヘキサン／EtOAc
LC/MS m/z = 242
【０２０１】
工程 2: N−Boc−5−シアノインドール−2−ボロン酸
【化１０】
2006524668.tif 000012
【０２０２】
N−Boc−5−シアノインドール                 1.0025 g = 4.14 mmol
トリイソプロピルボレート         3 eq       0.012 mol = 2.26 g
C9H21BO3 = 188.07                            2.79 ml
d = 0.81
リチウムジイソプロピルアミド     2.5 eq     0.010 mol − 6.9 ml
1.5 Mテトラヒドロフラン／
シクロヘキサン錯体
（アルドリッチ）
THF                                         10 ml
2N HCl
【０２０３】
THF中のインドール誘導体を、50 mlの丸底フラスコ中に導入する。ボレートを窒素下に室温で加え、次いで、LDAを窒素下に0℃で20分間滴下する。この混合物を0℃で2時間撹拌する。反応媒体をHCl（2N）で中性にし、EtOAcで抽出する。溶媒を乾燥し、蒸発させて、所期の生成物であるN−Boc−5−シアノインドール−2−ボロン酸を60％、およびそのBocフリーの類似体を40％含む、褐色泡状物（829.3 mg）を得る。
この生成物をさらに精製することなく、工程3におけるカップリングに用いる。
【０２０４】
工程 3: 3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール
【化１１】
2006524668.tif 000013
【０２０５】
N−Boc−3−ヨードイン                              503 mg − 1.46 mmol
ダゾール
N−Boc−5−シアノイン                1.5 eq        2.19 mmol − 627 mg
ドール−2−ボロン酸
C14H15BN2O3 = 286.10 
パラジウムテトラキスト               0.025 eq      0.037 mmol − 42 mg
リフェニルホスフィン
C72H60P4Pd = 1155.58
NaHCO3飽和水溶液                                   1 ml
DMF                                               10 ml
CH2Cl2                                            10 ml
【０２０６】
DMF中に溶解したN−Boc−3−ヨードインダゾールを、50 mlの丸底フラスコに入れる。次いで、N−Boc−5−シアノインドール−2−ボロン酸、NaHCO3溶液およびPd(PPh3)4触媒を加え、この反応混合物を1時間30分還流し、水中に注いだ後、生成した沈殿物をろ過する。このようにして混合物（792 mg）を得、この生成物を、シクロヘキサン／EtOAc（容積 95/5, 90/10, 80/20, 70/30）で溶出するSi60シリカ(100パーツ)カラムクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール（224.9 mg）を黄色系粉末の形態で得る。
Rf (シリカ) = 0.44; 95/5 CH2Cl2/MeOH
LC/MS m/z = 258
【０２０７】
実施例 8: 3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾール
【化１２】
2006524668.tif 000014
【０２０８】
3−(5−シアノインドール−2−イル)          170 mg − 0.66 mmol
インダゾール
10％ NaOH                                  10 ml
【０２０９】
3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾールおよび10％水酸化ナトリウム水溶液を、30 mlの丸底フラスコ中に導入し、次いでこの反応混合物を2時間還流する。反応混合物を酢酸で酸性にし、次いで生成した沈殿物をろ過する。乾燥して、純粋な酸、3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾールに相当する黄色粉末（131.8 mg）を得る。
Rf (シリカ) = 0.44; 90/10 CH2Cl2/MeOH
LC/MS 保持時間 = 3.90分; m/z = 278
【０２１０】
実施例 9: 3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール
【化１３】
2006524668.tif 000015
【０２１１】
3−(5−カルボキシイン                           131.8 mg − 0.47 mmol
ドール−2−イル)インダ
ゾール
5−(アミノメチル)−2−                1.2 eq    0.57 mmol − 81 mg
クロロピリジン
C6H7ClN2 = 142.59 
N−(3−ジメチルアミノ                 1.5 eq    0.71 mmol − 135 mg
プロピル)−N'−エチル
カルボジイミド  HCl (EDCl)
MW = 191.71 
1−ヒドロキシベンゾト                 1.5 eq    0.71 mmol − 95 mg
リアゾール水和物 (HOBT) 
C6H5N3.xH2O = 135.12                             10 ml
CH2Cl2
【０２１２】
CH2Cl2（5 ml）中に溶解した、酸、3−(5−カルボキシインドール−2−イル)インダゾールおよび5−(アミノメチル)−2−クロロピリジンを、30 mlの丸底フラスコ中に導入する。次いで、CH2Cl2（5 ml）中に溶解したEDCおよびHOBtを、窒素下に室温で加える。この反応混合物を窒素下に室温で24時間撹拌する。反応媒体を完全に溶解するのに十分な量のDMFを加える。次いで、試薬EDCIおよびHOBt（0.355 mmol）をさらに加える。反応媒体を室温で5時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、EtOAcで抽出する。乾燥し、濃縮して、黄色油状物（268.5 mg）を得、この生成物を、CH2Cl2/MeOH混液（容積 99.5/0.5, 98/2, 95/5, 91/10）で溶出するシリカ(Biotage)クロマトグラフィーにより精製する。このようにして、3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾール（23.9 mg）をベージュ色の粉末の形態で得る。混合物（118.6 mg）も得、この混合物を、CH2Cl2/MeOH（容積 99/1, 98/2）で溶出する60Hシリカ(12 g)カラムクロマトグラフィーにより再び精製する。このようにして3−(5−(N−(2−クロロピリド−5−イル)メチル)カルボキサミドインドール−2−イル)インダゾールの、匹敵する純度の二つのフラクション(それぞれ41.8 mgおよび49.6 mg)を白色系粉末の形態で得る。
【０２１３】
実施例 11: 3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール
【化１４】
2006524668.tif 000016
【０２１４】
試剤：
3−(5−シアノインドール−2−イル)          83 mg−0.32 mmol
インダゾール
パラジウム炭                      20％     72 mg−0.064 mmol
(9.5％)
1N HCl                            2 eq     0.64 ml
EtOH                                       5 ml
H2
【０２１５】
手順：
3−(5−シアノインドール−2−イル)インダゾール、パラジウム炭、エタノールおよび塩酸（1N）を、磁性撹拌機を備えた30 mlの丸底フラスコに入れ、この混合物をH2雰囲気（ゴム風船）下に、20℃で24時間撹拌する。さらにパラジウム炭（70 mg）およびHCl（1N）（0.3 ml）を加え、次いで混合物をH2雰囲気下に3時間撹拌する：反応を完了する。反応混合物をクラーセル(clarcel)でろ過し、溶媒を減圧下に濃縮して、黄色粉末を得る。粗生成物を、CH2Cl2/B（溶出グラジエント95/5〜80/20）でシリカ(Biotage)クロマトグラフィーにより精製する。溶媒Bは、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH（38/17/2）の三種混液である。
このようにして、3−(5−アミノメチルインドール−2−イル)インダゾール（44.3 mg）を黄色系粉末の形態で単離する。収率53％。
Rf = 0.37 (CH2Cl2/B 50/50)
EI−MS: 262(+) = M(+)
【０２１６】
実施例2〜7、10および13の生成物は、実施例1の工程１における5−シアノインドールを以下の出発材料にそれぞれ置き換えて、実施例１について記載されたようにして製造され得る：
−インドール、
− 5−エトキシカルボニルインドール、
− 5−(N,N−ジイソプロピル)カルボキサミドインドール、
− 5−メチルインドール、
− 5−クロロインドール、
− 6−メチルインドール、
− 5−(モルホリノエチルオキシ)インドール、
− 6−メトキシカルボニルインドール。
次いで、工程１で得られた生成物から出発して、実施例1の工程2および3と同じ操作をそれぞれ行って、実施例2〜7、10および13の所期の生成物を得る。
【０２１７】
実施例1の物質の代わりに実施例13の物質から出発し、実施例8について記載されたように同じ手順で操作して、実施例15の物質を製造する。
実施例8の物質の代わりに実施例11の物質から出発し、実施例9について記載されたように同じ手順で操作して、実施例14の物質を製造する。
実施例8の物質から出発し、実施例9について記載されたように同じ手順で操作して、実施例12の物質を製造する。
実施例8の物質の代わりに実施例15の物質から出発し、実施例9について記載されたように同じ手順で操作して、実施例16、17および18の物質を製造する。
【０２１８】
実施例 19: 4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール
【化１５】
2006524668.tif 000017
【０２１９】
4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾールは、次の方法で製造され得る：
N−Boc−インドリル−2−ボロン酸（761.9 mg）、重炭酸ナトリウム水溶液（122.6 mg）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（421.6 mg）を、無水ジメチルホルムアミド（10 ml）中の3−ブロモ−4−ニトロピラゾール（280.1 mg）の溶液に順次加える。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下に、約135℃の温度で約20時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させて、得られた灰色系の固体をメタノール中に採取し、セライトでろ過する。ろ液を、SPE（SCX相、メタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中のアンモニア性溶液（2N）で抽出）のカートリッジを通すことによって精製する。溶媒を蒸発させて、得られた褐色油状物(98.6 mg)を、シリカクロマトグラフィーにより精製する（ジクロロメタン／メタノール溶出グラジエント：t=0 0％メタノール〜t=30（分）10％メタノール）。所期の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮する。このようにして生成物（25.3 mg）を得、この生成物を、プレパラティブ LC/MSにより精製する（方法B）。SPE (SCX相)を通過させて、4−アミノ−3−(インドール−2−イル)ピラゾール（3.9 mg）を固体の形態で得る。その特徴は次のとおりである：
LC/MS保持時間 = 2.16分; m/z = 199.2
3−ブロモ−4−ニトロピラゾールは、特許US 3 869 274号における、3−クロロピラゾールについて記載された条件に従ってニトロ化することによって、3−ブロモピラゾールから製造され得る。
【０２２０】
実施例 20: 3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノール
3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールは、次の方法に従って製造することができる：
メタノール性水酸化カリウム（メタノール中のKOH 2N溶液）中の3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールの溶液を、出発材料が消失するまで還流で維持する。約20℃の温度まで冷却した後、濃塩酸をゆっくり加えることによって反応媒体を中性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、焼結漏斗でろ過し、減圧下に濃縮し、プレパラティブLC/MSにより精製する（方法B）。所期の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮乾固する。SPE (SCX相)により処理して、3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールを得る。
【０２２１】
3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールは、次の方法で製造することができる：
炭酸セシウム(1.2当量)を、ジメチルホルムアミド中の5−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)ピラゾール−3−オール(1当量)の溶液に、約20℃の温度で加え、次いでジメチルホルムアミド中の1−ブロモメチル−(3−ベンゾイルオキシ)フェニル(1当量)の溶液をゆっくり滴下する。反応媒体をセライトでろ過し、減圧下に濃縮し、プレパラティブLC/MSにより精製する（方法B）。所期の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮乾固する。SPE (SCX相)により処理して、3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールを得る。
【０２２２】
5−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)ピラゾール−3−オールは、次の方法で製造することができる：
ヒドラジン水和物（5.43 ml）を、エタノール（200 ml）中のメチル 3−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)−3−オキソプロピオネート(20 g)の懸濁液に、約20℃の温度で加える。約20℃の温度で4時間後、ヒドラジン水和物（1.63 ml）を加え、この溶液を1時間還流し、次いで約20℃の温度で16時間放置する。得られた黒色溶液を、減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固し、次いで固体の残渣をCH2Cl2／メタノール／NH3−H2O 混液 (容積12/3/0.5)で2回洗浄する。固体の残渣をろ去し、ろ液を減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固する。このようにして固体の赤色沈積物（19 g）を得、CH2Cl2/メタノール/NH3−H2O 混液 (容積12/3/0.5)（50 ml）中に採取し、焼結漏斗でろ過し、CH2Cl2/メタノール/NH3−H2O 混液(容積12/3/0.5)で漱ぐ。この赤色ろ液を減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固し、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製する(直径10 cm; 70−200 μmnシリカ(1000 g);フラクション(1000 ml);溶離液: CH2Cl2/メタノール/NH3-H2O (容積12/3/0.5))。このようにして5−(1−フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)ピラゾール−3−オール（1.47 g）をベージュ色の粉末の形態で得る(Rf = 0.25; SiO2;溶離液: CH2Cl2/メタノール/NH3-H2O (容積12/3/0.5))。
【０２２３】
メチル 3−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)−3−オキソプロピオネートは、次の方法で製造することができる：
メルドラム（Meldrum's）酸（22.8 g）およびN,N−ジメチルアミノ−4−ピリジン（38.7 g）を、クロロホルム（500 ml）に約20℃の温度で順次加える。このようにして得られた無色の溶液に、クロロホルム（150 ml）中に溶解した1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸クロライド（50.6 g）を、30分間で加え、約0℃で維持する。得られた褐色溶液を約0℃の温度で1時間撹拌し、次いで温度を約20℃に上げる。この溶液を塩酸水溶液（2 N）(約80 ml)を加えることによってpH約2とし、次いで水（250 ml）で希釈する。静置によって相を分離し、有機相を水（250 ml）で2回洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（250 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙でろ過し、減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固する。得られた粘性の褐色油状物をメタノール（830 ml）中に採取し、このようにして得られた溶液を2時間還流する。約20℃の温度に冷却して、反応混合物を減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固し、次いでシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する(直径：10 cm;シリカの高さ：33 cm; フラクション：100 ml;溶離液:ジクロロメタン)。このようにして3−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)−3−オキソプロピオネート（21 g）を、クリーム色の固体の形態で得る(Rf = 0.39; SiO2; CH2Cl2 = 100)。
【０２２４】
1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸クロライドは、次の方法で製造することができる：
チオニルクロライド（310 ml）を、1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸（47.7 g）に約20℃の温度でゆっくり加える。得られた褐色懸濁液を、還流温度にゆっくり上げる。この加熱を3時間維持する。約20℃の温度に冷却後、反応混合物を減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固する。得られた褐色の残渣を無水シクロヘキサン（300 ml）で3回採り出し、減圧下に約40℃の温度で濃縮乾固する。減圧下に乾燥して、1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸（50 g）を褐色固体の形態で得る。これをさらに精製することなく用いる。
【０２２５】
1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸は、次の方法で製造することができる：
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液（1.6 M）（160 ml）を、テトラヒドロフラン（300 ml）中のジイソプロピルアミン（36 ml）の溶液に、アルゴン不活性雰囲気下に滴下し、アセトン／カルディス（cardice）浴で約−70℃の温度で維持する。このアセトン／カルディス浴を外し、水／氷浴に置き換える。次いで、テトラヒドロフラン（400 ml）中の 1−(フェニルスルホニル)インドール（57.7 g）の溶液を、約0℃の温度で滴下する。約0℃の温度で30分後、溶液を約−0℃の温度に冷却する。カルディス（約100 g）を、明橙色の溶液が得られるまでゆっくり加え、次いで溶液の温度を約12℃の温度まで戻す。反応媒体を約40℃の温度で、減圧下に3/4に濃縮する。得られた暗橙色のシロップを、水（50 ml）中に採取し、エチルエーテル（250 ml）で2回抽出する。水相に塩酸（2 N）を加えてpH約2の酸性にし 、次いでエチルエーテルで4回抽出する。有機相を合わせ、水（200 ml）で2回洗浄し、ブラック3Sを含む硫酸マグネシウムで乾燥し、濾紙でろ過し、次いで約40℃の温度で減圧下に濃縮乾固する。このようにして1−(フェニルスルホニル)インドール−2−カルボン酸（45.6 g）を、淡ベージュ色の固体の形態で得る(Rf = 0.39; SiO2; CH2Cl2/メタノール/NH3−H2O = 容積12/3/0.5)。
【０２２６】
実施例 21 : N−｛3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル｝アセトアミド
N−｛3−[5−(インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル｝アセトアミドは、3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシエチル]フェノールの製造についての実施例20で採用されたのと同様の方法によって、N−｛3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル｝アセトアミドから製造することができる。
【０２２７】
N−｛3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェニル｝アセトアミドは、3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールの製造についての実施例20で採用されたのと同様の方法によって、5−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)ピラゾール−3−オール (1当量)および1−ブロモメチル−(3−アセチルアミノ)フェニル (1当量)から製造することができる。
【０２２８】
実施例 22 : 2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドール
2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドールは、3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールの製造についての実施例20で採用されたのと同様の方法によって、1−フェニルスルホニル−2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドールから製造することができる。
【０２２９】
1−フェニルスルホニル−2−[5−(3−フルオロベンジルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1H−インドールは、3−[5−(1−フェニルスルホニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルオキシメチル]フェノールの製造についての実施例20で採用されたのと同様の方法によって、5−(1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル)ピラゾール−3−オール(1当量)および1−ブロモメチル−3−フルオロフェニル (1当量)から製造することができる。
【０２３０】
実施例 23: 医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を製造した：
実施例9の物質・・・・・・・・・・・・・0.2 g
最終錠剤中に含まれる賦形剤・・・・・・・・1 g
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０２３１】
実施例 24: 医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を製造した：
実施例16の物質・・・・・・・・・・・・・0.2 g
最終錠剤中に含まれる賦形剤・・・・・・・・1 g
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０２３２】
実施例9および16は、医薬製剤の例として記載されており、この医薬製剤は、所望により、本特許出願における例として記載されているその他の物質を用いても製造され得る。
【０２３３】
【表１−１】
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【０２３４】
【表１−２】
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【０２３５】
【表１−３】
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【国際調査報告】
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