(57)【要約】  (R)-SLB.D-DBTA塩及び塩酸レバルブテロールの製造方法が提供される。また、塩酸レバルブテロール分解生成物、及びこれらの製造方法も提供される。本発明の1種以上の塩酸レバルブテロールと、1種以上の医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(R)-SLB.D-DBTAの製造方法であって、
(a)第1のC1-C4アルコール中にラセミ型サルブタモールの混合物を調製し；
(b)該混合物にD-ジベンゾイル酒石酸を添加し；
(c)粗製(R)-SLB.D-DBTAを結晶化して分離し；そして
(d)該粗製(R)-SLB.D-DBTAを第2のC1-C4アルコール中で再結晶化することにより、(R)-SLB.D-DBTAを得る
ことを含み、
該第1又は第2のアルコールが、該サルブタモール 1 g当たり約2 ml〜約7.5 mlの量で存在する、(R)-SLB.D-DBTAの製造方法。
【請求項２】
該第1又は第2のアルコールがメタノールである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
該D-ジベンゾイル酒石酸がサルブタモールの約0.5モル〜約1.3モル当量で存在する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
第1のC1-C4アルコール中のラセミ型サルブタモールの混合物を、約50℃以上の温度まで加熱する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
該結晶化工程を、(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加することにより行う、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加した後、溶液を約-20℃〜約10℃の温度まで冷却する、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
該第2のC1-C4アルコールを、およそ還流温度まで加熱する、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
さらに、冷却することを含む、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
約99.8%以上の鏡像体過剰率を有する、鏡像異性的に純粋な(R)-SLB.D-DBTA塩。
【請求項１０】
塩酸レバルブテロールの製造方法であって、
(a)第1の溶剤中に(R)-SLB.D-DBTAの第1スラリーを調製し；
(b)該第1スラリーに塩酸を添加することにより、粗製塩酸レバルブテロールを形成し；
(c)該粗製塩酸レバルブテロールを分離し；
(d)該粗製塩酸レバルブテロールの第2スラリーを第2の溶剤中に調製し；そして、
(e)該塩酸レバルブテロールを分離する
工程を含む、塩酸レバルブテロールの製造方法。
【請求項１１】
該第1又は第2の溶剤は、C3-C10エステル、C3-C10ケトン、C3-C10エーテル、C1-C4アルコール、C6-C12芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのうちの1種以上である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
該第1の溶剤は、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドのうちの1種以上である、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
該第2の溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、DMF、アセトン、トルエン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのうちの1種以上である、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
該第2の溶剤がさらに水を含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
該第1又は第2の溶剤は、1種以上のC3-C6エステルであるか、又は1種以上のC1-C4アルコールとC3-C6エステルとの混合物である、請求項10に記載の方法。
【請求項１６】
該アルコールがメタノールであり、そして該エステルが酢酸エチルである、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
該第1又は第2の溶剤の、アルコールとエステルとの容積比が約15:85である、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
工程(b)の前に、該スラリーを、約-20℃〜約10℃の温度まで冷却する、請求項10に記載の方法。
【請求項１９】
該塩酸を溶液として添加する、請求項10に記載の方法。
【請求項２０】
該塩酸を気体として添加する、請求項10に記載の方法。
【請求項２１】
該塩酸が該(R)-SLB.D-DBTAの約1モル〜約1.3モル当量で存在する、請求項10に記載の方法。
【請求項２２】
工程(e)の前に、該スラリーを、約-10℃の温度〜およそ該第2の溶剤の還流温度で冷却する、請求項10に記載の方法。
【請求項２３】
塩酸レバルブテロールであって、鏡像体過剰率が約99.8%以上であること；残留C1-C4アルコールが約1700 ppm未満であること；又は室温における1%水溶液中のpHが約4.3以上であること、のうちの1つ以上を特徴とする、塩酸レバルブテロール。
【請求項２４】
該残留アルコールがメタノールである、請求項23に記載の塩酸レバルブテロール。
【請求項２５】
該pHが約4.5〜約7である、請求項23に記載の塩酸レバルブテロール。
【請求項２６】
塩酸レバルブテロールであって、40℃及び相対湿度75 %で3ヶ月にわたって貯蔵されたあと、化合物A、化合物B及び化合物Cのうちの少なくとも１つの化合物のHPLC面積が約0.15%未満であること；総未知不純物のHPLC面積率が約0.10%未満であること；又は、化合物A、化合物B及び化合物Cを含むそれぞれの不純物のHPLC面積率が約0.25%未満であること、のうちの少なくとも１つを特徴とする、塩酸レバルブテロール。
【請求項２７】
下記構造：
【化１】
2006528201.tif 000013
を有するN-(tert-ブチル)-2-メトキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェン-1-イル-エタンアミン（化合物B）。
【請求項２８】
下記構造：
【化２】
2006528201.tif 000014
を有するN-(tert-ブチル)-2-メトキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)フェン-1-イル)-エタンアミン、又は化合物C。
【請求項２９】
請求項27に記載の治療上有効量の塩酸レバルブテロールと、1種以上の医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、米国仮特許出願第60/573,025号明細書(2004年5月20日付け出願)、同第60/577,979号明細書(2004年6月7日付け出願)、同第60/646,803号明細書(2005年1月25日付け出願)、同第60/577,819号明細書(2004年6月7日付け出願)、同第60/583,777号明細書(2004年6月28日付け出願)、同第60/583,642号明細書(2004年6月28日付け出願)、同第60/587,673号明細書(2004年7月13日付け出願)、及び同第60/632,625号明細書(2004年12月2日付け出願)の優先権を主張する。これらの全ての内容を引用により本明細書中に組み入れる。
【０００２】
発明の分野
本発明は(R)-SLB.D-DBTA塩、及び塩酸レバルブテロールの製造方法を含む。本発明はまた、塩酸レバルブテロール分解生成物、及びこれらの製造方法を含む。また、本発明の1種以上の塩酸レバルブテロールと、1種以上の医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
気道平滑筋上のβ2-アドレナリン受容体の活性化は、アデニルシクラーゼの活性化を引き起こし、サイクリック-3',5'-アデノシンモノホスフェート(サイクリックAMP)の細胞内濃度を増大させる。サイクリックAMPのこのような増大は、タンパク質キナーゼAを活性化させ、タンパク質キナーゼAは、ミオシンのリン酸化反応を阻害し、そして細胞内イオン性カルシウム濃度を低下させ、弛緩をもたらす。レバルブテロールは、気管から終末細気管支までの気道の平滑筋を弛緩させる。レバルブテロールは、機能性アンタゴニストとして作用することにより、関与するスパスモーゲンとは無関係に気道を弛緩させ、ひいては全ての気管支収縮因子の攻撃からの防御を行う。サイクリックAMP濃度の増大はまた、気道内の肥満細胞からのメディエーターの放出を阻害することとも関連する。レバルブテロールHClの化学名は、(R)-α1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゼンジメタノールヒドロクリロドである。
【０００４】
レバルブテロールHClは種々の合成スキームを用いて合成されている。例えば英国特許第1298494号明細書には、先ずジトリル酒石酸を使用して4-カルボキシレート誘導体(式1)のアルキルアセテートを結晶化し、そして選択された結晶画分を分離することにより、レバルブテロールを合成することが開示されている。その後、結晶は脱ベンジル化により脱保護され、続いてエステル還元されることによりレバルブテロールを産出する。
【化１】
2006528201.tif 000002
【０００５】
いくつかの特許により、鏡像体分離を用いた合成ルートが報告されているが、これらの合成ルートによる、鏡像異性的に純粋な生成物の収率は低い。米国特許第5,399,765号明細書に記載されているように、鏡像異性的に純粋な前駆体(式2)をボラン-メチルスルフィド還元することによって、光学的に純粋なレバルブテロールが合成された。この反応は、メチル5-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシベンゾエートの鏡像体と、(-)-ジ-トルオイル-L-酒石酸及び(+)-ジ-トルオイル-D-酒石酸から選択されたキラル酸との混合物をメタノール中に溶解し、冷却時に1つの立体異性体を結晶化し、これを分離し、そしてジアステレオマーとしてメタノールから再結晶化し、ジアステレオマーを分離し、塩基で処理し、そして還元時に、光学的に活性のレバルブテロールを形成した。
【化２】
2006528201.tif 000003
【０００６】
米国特許第5,442,118号では、α-イミノケトン前駆体の不斉還元による、光学的に純粋な(R)又は(S)レバルブテロールの合成が開示されている。具体的には、触媒としてのキラル型オキサザボロリジンの存在下での、ボラン-メチルスルフィド錯体で還元することにより、レバルブテロールが合成される。
【０００７】
レバルブテロールの合成中に、鏡像体分離のために、D-ジベンゾイル酒石酸(D-DBTA)又はD-ジトルオイル酒石酸(D-DTTA)が使用されている。典型的には、鏡像体分離中には、レバルブテロール上のアルコール、エステル、又はアミン官能基のうちの1種以上が保護される。保護基は典型的にはベンジル基であり、ベンジル基を分離後に除去することにより、レバブテロールを産出する。米国特許第5,545,745号明細書及び国際公開第95/32178号パンフレットを参照されたい。
【０００８】
従来技術では、4-ベンジルレバルブテロールを使用して、レバルブテロール鏡像体が分離された。国際公開第02/48090号パンフレットを参照されたい。合成は、鏡像体分離のために酒石酸を使用し、そして(L)酒石酸塩が形成されて1鏡像体が分離されると、次いで、塩を脱ベンジル化することにより、サルブタモールの(R)又は(S)異性体を硫酸塩として産出する。
【０００９】
他の刊行物、例えば国際公開第99/42460号パンフレットの場合、ジ-O-ベンゾイル酒石酸又はジ-O-(p-トルオイル)酒石酸の鏡像体で鏡像体分離を行う前に、レバルブテロールのケタル誘導体を形成することにより、レバルブテロール誘導体を分離した。こうして、ケタールの鏡像体分離後に、誘導体を加水分解することにより、所望のレバルブテロール鏡像体を産出する。この方法は、不所望な鏡像体を誘導体化サイクル、分割サイクル、及び加水分解サイクルにおいて連続的に再循環させることにより、所望の鏡像体の全収率をさらに高める。
【００１０】
中国特許第1,273,966号では、酒石酸、D-DBTA、D-DTTA、又はこれらの混合物を分割剤として使用して、ラセミ型サルブタモールの鏡像体が分離される。提供された例において、サルブタモールに対する反応溶剤の比は、約14 ml/g以上であった。酸-塩基作用により、又はアセトン中の固-固転移により、塩酸レバルブテロールが分離される。一例において、(R)-レバルブテロールD-ジベンゾイル酒石酸の塩が、水及び有機溶剤、例えば酢酸エチル中の炭酸カルシウムで処理される。相分離及び水層の抽出後、有機層が乾燥させられ、そしてレバルブテロール遊離塩基が一晩にわたって沈殿される。アセトン中に懸濁された(R)-レバルブテロールD-ジベンゾイル酒石酸塩から酸置換し、そしてHClのエーテル溶液を添加することにより、レバルブテロールHClが合成される。
【００１１】
純粋なレバルブテロールを鏡像異性的に合成しようという多くの試みが従来技術においてなされたにもかかわらず、化合物純度を犠牲にすることなしに合成収率を最大化するとともに、合成に必要な工程数を低減するためには、新規のレバルブテロール合成法が今なお必要である。
【００１２】
発明の概要
本発明は、(R)-SLB.D-DBTAの製造方法であって、ラセミ型サルブタモール／第1のC1-C4アルコールの混合物を調製し；該混合物にD-ジベンゾイル酒石酸を添加し；粗製(R)-SLB.D-DBTAを結晶化して分離し；そして該粗製(R)-SLB.D-DBTAを第2のC1-C4アルコール中で再結晶化することにより、(R)-SLB.D-DBTAを得ることを含み、該第1又は第2のアルコールが、サルブタモール 1 g当たり約2 ml〜約7.5 mlの量で存在する、(R)-SLB.D-DBTAの製造方法を含む。1実施態様の場合、第1又は第2のアルコールはメタノールである。結晶化工程は、(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加することにより行われる。この方法において、D-ジベンゾイル酒石酸は、サルブタモールの約0.5モル〜約1.3モル当量で存在する。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、約99.8%以上の鏡像体過剰率を有する、鏡像異性的に純粋な(R)-SLB.D-DBTA塩を含む。
【００１４】
本発明のさらに別の実施態様は、塩酸レバルブテロールの製造方法であって、第1の溶剤中に(R)-SLB.D-DBTAの第1スラリーを調製し；該第1スラリーに塩酸を添加することにより、粗製塩酸レバルブテロールを形成し；該粗製塩酸レバルブテロールを分離し；該粗製塩酸レバルブテロールの第2スラリーを第2の溶剤中に調製し；そして、該塩酸レバルブテロールを分離することを含む、塩酸レバルブテロールの製造方法を含む。この方法において、第1又は第2の溶剤は、C3-C10エステル、C3-C10ケトン、C3-C10エーテル、C1-C4アルコール、C6-C12芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのうちの1種以上である。具体的には、第1の溶剤は、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドのうちの1種以上である。第2の溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、DMF、アセトン、トルエン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのうちの1種以上である。任意には、第2の溶剤はさらに水を含み、例えばアセトン及び水を含む。1実施態様の場合、塩酸は、(R)-SLB.D-DBTAの約1モル〜約1.3モル当量で存在する。スラリーは、約-20℃〜約10℃の温度で冷却することができる。この方法において、HClは溶液又は気体として添加することができる。
【００１５】
この方法の別の実施態様は、第1又は第2の溶剤が、1種以上のC3-C6エステルであるか、又は1種以上のC1-C4アルコールとC3-C6エステルとの混合物であることを含む。好ましくは、アルコールはメタノールであり、そしてエステルは酢酸エチルである。また、第1又は第2の溶剤の、アルコールとエステルとの容積比は約15:85である。
【００１６】
本発明のさらに別の実施態様は、塩酸レバルブテロールであって、鏡像体過剰率が約99.8%以上であること；残留C1-C4アルコールが約1700 ppm未満であること；又は室温における1%水溶液中のpHが約4.3以上であること、のうちの1つ以上を特徴とする、塩酸レバルブテロールを含む。好ましくは、残留アルコールはメタノールである。1実施態様の場合、pHは約4.5〜約7である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、塩酸レバルブテロールであって、40℃及び相対湿度75 %で3ヶ月にわたって貯蔵されたあと、化合物A、化合物B又は化合物Cのうちの少なくとも１つの化合物全体のHPLC面積率が約0.15%未満であること；総未知不純物のHPLC面積率が約0.10%未満であること；又は、化合物A、化合物B及び化合物Cを含むそれぞれの不純物全体のHPLC面積率が約0.25%未満であること、のうちの1つ以上を特徴とする、塩酸レバルブテロールを含む。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、下記構造：
【化３】
2006528201.tif 000004
を有するN-(tert-ブチル)-2-メトキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェン-1-イル-エタンアミン、化合物Bを含む。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、下記構造：
【化４】
2006528201.tif 000005
を有するN-(tert-ブチル)-2-メトキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)フェン-1-イル)-エタンアミン、又は化合物Cを含む。
【００２０】
本発明のさらに別の実施態様は、本発明の治療上有効量の塩酸レバルブテロールと、1種以上の医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を含む。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、鏡像異性的に純粋な(R)-サルブタモール.D-ジベンゾイルタルトラート(「(R)-SLB.D-DBTA」)塩、鏡像異性的に純粋な形態の塩酸レバルブテロール、及びこれらの製造方法を含む。典型的には、これらの方法に必要とされる工程数は常用の方法よりも少なくなり、そしてこれらの方法の結果、収率及び/又は光学純度は常用の方法よりも高くなる。本発明はまた、レバルブテロールの多形体、及びレバルブテロールの調製中に合成された化合物を含む。
【００２２】
具体的には、本発明は、D-ジベンゾイルタルトラート(「D-DBTA」)を分割剤として使用して、ラセミ型サルブタモール鏡像体を分割する方法を含む。これらの方法は、アルコール又はアミン官能基の保護を必要とせず、純粋な(R)-SLB.D-DBTAを鏡像異性的に調製するために、常用の方法よりも著しく少ない溶剤しか必要としない。溶剤使用量を少なくすることは、コスト、効率及び汚染を考慮することになるため、工業規模の生産において特に有利である。さらに、これらの方法は、2つの結晶化工程の後、収率が40〜43%であり鏡像体過剰率が約99.8%以上である(R)-SLB.D-DBTA塩を産出する。鏡像異性的に純粋な(R)-SLB.D-DBTA塩は、高光学純度の塩酸レバルブテロールを調製するのに有用である。理論に限定されるわけではないが、(R)-SLB.D-DBTA塩は、固-固転移で塩酸レバルブテロールに変換すると考えられる。
【００２３】
(R)-SLB.D-DBTA塩の製造方法は、第1のC1-C4アルコール中にラセミ型サルブタモールの混合物を調製し；該混合物にD-ジベンゾイル酒石酸を添加し；粗製(R)-SLB.D-DBTAを結晶化して分離し；そして該粗製(R)-SLB.D-DBTAを第2のC1-C4アルコール中で再結晶化することにより、(R)-SLB.D-DBTAを得ることを含む。
【００２４】
第1のアルコールは、灌流温度でラセミ型サルブタモール及びD-ジベンゾイル酒石酸を溶解するのに十分な任意の量で存在する。好ましくはこのアルコールは、ラセミ型サルブタモール 1 g当たり約2 ml〜約7.5 ml、より好ましくは約2 ml〜約5 ml、そして最も好ましくは約4 ml〜約5 mlの量で存在する。C1-C4アルコールには、限定しないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール又はtert-ブタノールのうちの少なくとも１つが含まれる。好ましいアルコールはメタノールである。
【００２５】
D-ジベンゾイル酒石酸は、(R)-SLB.D-DBTA塩を形成するのに十分な任意の量で存在してよい。好ましくは、D-ジベンゾイル酒石酸は、サルブタモールの約0.5モル〜約1.3モル当量、そしてより好ましくは約1モル当量で存在する。
【００２６】
ラセミ型サルブタモールと第1のアルコールとの混合物を、好ましくは約50℃以上の温度で加熱することにより、溶液を形成することができる。より好ましくは、混合物はおよそ還流温度で加熱される。使用される溶剤に応じて、ラセミ型サルブタモール及びD-ジベンゾイル酒石酸が十分に溶解される限り、溶液を他の好適な温度で加熱することもできる。例えば、反応溶剤がメタノールである場合、混合物は好ましくは約60℃〜約65℃で加熱される。
【００２７】
種晶添加のような方法によって、粗製(R)-SLB.D-DBTAを結晶化することができる。種晶添加は、溶液が種晶添加用材料を溶解しないほど十分に冷たくなったらすぐに行うことができる。好ましくは、溶液は種晶添加前に還流温度未満の温度、そしてより好ましくは約50℃の温度で冷却される。
【００２８】
好ましくは、溶液には、約99%以上の鏡像体過剰率を有する(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加する。種晶添加後、溶液を凍結させることなしに結晶形成を可能にする温度で、溶液を冷却する。溶液は、(R)-SLB.D-DBTA塩の形成を容易にする任意の速度で冷却することができる。好ましくは、溶液は約-20℃〜約10℃、より好ましくは約-10℃〜約10℃、そして最も好ましくは約-5℃の温度で冷却される。溶液は種晶添加直後に好ましい温度まで冷却するか、又は約15時間内に冷却することができる。粗製(R)-SLB.D-DBTA塩は濾過によって分離し、そして再結晶化前に付加的な溶剤で洗浄することができる。
【００２９】
再結晶化のために使用される第2のC1-C4アルコールは、サルブタモールとD-ジベンゾイル酒石酸との反応中に使用されたアルコールと同じであってよく、或いは異なっていてもよい。再結晶化に好ましいアルコールはメタノールである。第2のアルコールは、(R)-SLB.D-DBTA塩を結晶化するのに十分な任意の量で存在する。好ましくは、このアルコールは、ラセミ型サルブタモール 1 g当たり約2 ml〜約5 ml、より好ましくは約3 ml〜約4 mlの量で存在する。
【００３０】
第2のアルコールを好ましくは還流温度で加熱することにより、粗製(R)-SLB.D-DBTA塩を溶解して溶液を形成する。溶液は活性炭で処理して濾過することができ、その後、溶液をさらに加熱し、続いて冷却して鏡像異性的に純粋な(R)-SLB.D-DBTA塩を沈殿させる。沈殿した(R)-SLB.D-DBTA塩を好ましくは濾過により分離し、そして付加的な溶剤で洗浄する。
【００３１】
本発明は、鏡像異性的に純粋な(R)-SLB.D-DBTAを含む。本明細書に使用される「鏡像異性的に純粋な」とは、鏡像体過剰率が約99.8%以上であることを意味する。鏡像体過剰率並びに化学純度は、HPLCの面積（％）によって測定される。
【００３２】
本発明はまた、塩酸レバルブテロールの製造方法を含む。この方法は、第1の溶剤中に(R)-SLB.D-DBTAの第1スラリーを調製し；第1スラリーに塩酸を添加することにより、粗製塩酸レバルブテロールを形成し；そして、粗製塩酸レバルブテロールを分離すること、を含む。任意にはこの方法はさらに、粗製塩酸レバルブテロールの第2スラリーを第2の溶剤中に調製し；そして、塩酸レバルブテロールを分離する、ことを含む。
【００３３】
好適な第1の溶剤は、その中で塩酸レバルブテロールが不溶性であり、DBTAが可溶性である溶剤である。第1の溶剤の一例としては、1種以上の直鎖状又は分枝状のC3-C6エステル、C3-C10ケトン、C3-C10エーテル、C1-C4アルコール、C6-C12芳香族炭化水素、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましくは第1の溶剤の一例としては、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドのうちの1種以上である。さらに好ましくは、第1の溶剤は、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル、又はジメチルホルムアミドのうちの1種以上である。2種の溶剤が使用される場合、溶剤の容積比は好ましくは約90：約10、又は好ましくは約95：約5である。
【００３４】
塩酸の添加前には、第1のスラリーは、好ましくは約10℃〜約-20℃、及びより好ましくは約0℃〜約2℃の温度で冷却することができる。反応は約-10℃〜約-40℃の温度で行うことができる。
【００３５】
HClは溶液又は気体として添加することができる。例えば、HClを添加する方法の一例としては、水性HCl(37%)、HClガス、1種以上のC1-C4アルコール中のHCl、又はHCl／ジメチルホルムアミドを添加することが挙げられる。典型的には、HClは、アルコール溶液として存在する場合には、5 %濃度で存在する。典型的には、HClは、(R)-SLB.D-DBTAの約1モル〜約1.3モル当量、好ましくは約1.2モル当量で添加される。
【００３６】
粗製塩酸レバルブテロールは、濾過によって分離され、そして好ましくは、第2のスラリーの調製前に第1の溶剤の付加的な部分で洗浄される。
【００３７】
第2のスラリーを調製するための第2の溶剤が存在する場合、この第2の溶剤の一例としては、1種以上の直鎖状又は分枝状のC3-C6エステル、C3-C10ケトン、C3-C10エーテル、C1-C4アルコール、C6-C12芳香族炭化水素、炭酸ジメチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、又はアセトニトリルが挙げられる。好ましくは、第2の溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、DMF、アセトン、トルエン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのうちの1種以上である。第2の溶剤に、水を、好ましくはアセトンと一緒に添加することができる。
【００３８】
スラリーは、約-10℃の温度〜およそ該第2の溶剤の還流温度で達成することができる。第2スラリーは、室温で、又は約20℃〜約25℃で達成することができる。塩酸レバルブテロールは好ましくは、濾過によって分離され、そして、第2の溶剤の付加的な部分で洗浄される。任意には、塩酸レバルブテロールは、例えば減圧下において室温で乾燥させられる。
【００３９】
好ましい実施態様の場合、第1及び第2の溶剤はエステル、アルコール、又はこれらの組合わせであってよい。例えば、第1又は第2の溶剤は、C3-C6エステル、又はC1-C4アルコールとC3-C6エステルとの混合物である。C3-C6エステルの一例としては、メチルアセテート、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、酢酸ブチル、又はイソ酢酸ブチルのうちの1種以上が挙げられる。好ましいエステルは酢酸エチルである。C1-C4アルコールの一例としては、メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールのうちの1種以上が挙げられる。メタノールが好ましいアルコールである。第1の溶剤が混合物である場合、アルコールとエステルとの容積比は、好ましくは約15：85であり、そしてより好ましくは約5：95である。第2の溶剤が混合物である場合、アルコールとエステルとの容積比は、好ましくは約15：85であり、そしてより好ましくは約1：9である。
【００４０】
上述の方法は、鏡像異性的に純粋な(R)-SLB.D-DBTAを出発材料として使用することにより、鏡像異性的に純粋な塩酸レバルブテロールを調製することができる。例えば、塩酸レバルブテロールは、第1の溶剤中に、鏡像異性的に純粋な(R)-SLB.D-DBTAの第1スラリーを形成することにより調製される。
【００４１】
本発明はまた、塩酸レバルブテロール試料内部の不純物を同定するのに有用な塩酸レバルブテロール分解生成物を含む。分離された塩酸レバルブテロール分解生成物を使用して、塩酸レバルブテロール試料の不純物含有量を定量化することができる。塩酸レバルブテロール試料を既知量の分解生成物でスパイクし、HPLCによって分析することにより、不純物を同定することができる。既知の不純物のHPLCによる面積パーセントと、線形範囲内の既知量で注入された対応標準不純物の面積パーセントとを比較することにより、不純物レベルを測定することができる。レバルブテロールがメタノールで調製される場合、ベンジル官能基及び第二級アルコール官能基はエーテル化されることにより、下記不純物を生成する：
【化５】
2006528201.tif 000006
【００４２】
1分解生成物は、N-(tert-ブチル)-2-メトキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェン-1-イル-エタンアミン、又は化合物B：
【化６】
2006528201.tif 000007
である。
【００４３】
別の分解生成物は、N-(tert-ブチル)-2-メトキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)フェン-1-イル)-エタンアミン、又は化合物C：
【化７】
2006528201.tif 000008
である。
【００４４】
本発明は更に、残留アルコール含有率が低く、且つ/又は、水溶液中のpHが安定している塩酸レバルブテロールを含む。残留アルコール含有率及び/又はpHは、時間と共にレバルブテロールの安定性に影響を与えることが判っている。
【００４５】
上記方法によって形成された塩酸レバルブテロールの残留C1-C4アルコールは、典型的には、約1700 ppm未満である。好ましくは、塩酸レバルブテロールの残留C1-C4アルコールは、1600 ppm以下である。好ましくは残留アルコールはメタノールである。表1は、塩酸塩に(R)-SLB.D-DBTAが変換する間に使用される第1の溶剤が、最終生成物の残留アルコール含有率に与える影響を例示する。表1の例の場合、第2の溶剤は容積比1：9のメタノール：酢酸エチルの混合物である。
【００４６】
【表１】
2006528201.tif 000009
【００４７】
表1は、第1の溶剤中に存在するアルコールが、生成物中の残留アルコールに影響を与えることを示す。例えばエステルとアルコールとの比が95：5以上である場合、残留アルコール含量を有する塩酸レバルブテロールの残留アルコールは、約1700 ppm未満である。
【００４８】
別の実施態様の場合、塩酸レバルブテロールの、室温における1%水溶液中のpHは約4.3以上である。好ましくはpHは約4.5〜約7である。70℃で貯蔵されたときの塩酸レバルブテロールの安定性に対する残留アルコール含有率及びpHの影響を、表2に例示する。好ましくは、本発明の塩酸レバルブテロールの残留C1-C4アルコールは約1600 ppm未満であり、そして室温における1%水溶液中のpHは約4.3以上である。
【００４９】
【表２】
2006528201.tif 000010
【００５０】
表2は、pH及び/又は残留アルコール含有率が、塩酸レバルブテロールの分解、及び分解生成物である化合物A、B、C、又はその他の不純物の存在に影響を与えることを実証する。同様のpH値において、残留アルコール含有率が高い試料ほど、より多くの塩酸レバルブテロール分解をもたらした。pH値が低くなると、より多くの塩酸レバルブテロール分解が発生した。加えて、70℃で1週間にわたって貯蔵した後で残留アルコール含有率が高いか又はpH値が低い試料は、黄色になるのに対して、残留アルコール含有率が低くpHが約4.3以上である試料は白色固形のままであることが観察された。塩酸レバルブテロールの安定性に対する貯蔵温度の影響を表3に示す。
【００５１】
【表３】
2006528201.tif 000011
【００５２】
表3は、貯蔵温度が高いほど、より多くの塩酸レバルブテロール分解が発生したことを示している。本発明は、40℃及び相対湿度75 %で3ヶ月にわたって貯蔵されたあと、化合物A、化合物B及び化合物Cのそれぞれの量のHPLC面積率が約0.15%未満である塩酸レバルブテロールを含む。LVB、化合物B又は化合物Aのパーセンテージは時点=Tにおける試料総量を基準とする。
【００５３】
別の実施態様の場合、塩酸レバルブテロールは、40℃及び相対湿度75 %で3ヶ月にわたって貯蔵されたあとのその未知不純物総量のHPLC面積率が、約0.10%未満である。「未知不純物」は、化合物A、化合物B及び化合物C以外の試料中の任意の不純物を意味する。
【００５４】
本発明はまた、40℃及び相対湿度75 %で3ヶ月にわたって貯蔵されたあと、化合物A、化合物B及び化合物Cを含む不純物総量のHPLC面積率が約1%未満である塩酸レバルブテロールを含む。
【００５５】
上記不純物プロフィールのうちの1つ以上を有する塩酸レバルブテロールの残留C1-C4アルコールは約1700 ppm未満であり、そして／あるいは、室温における1%水溶液中のpHは約4.3以上であり、そして／あるいは不純物は１％未満である。好ましくは、塩酸レバルブテロールの不純物は、0.5%未満である。
【００５６】
本発明は、本発明の1種以上の塩酸レバルブテロールと1種以上の医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を含む。医薬組成物は単一の塩酸レバルブテロール多形、種々の結晶形の混合物、及び/又は非晶質形を含有することができる。
【００５７】
当業者に共通して知られており幅広く使用されている任意の賦形剤を、医薬組成物中で使用することができる。組成物中に含まれた賦形剤は、主として組成物が投与されようとする様式によって決定される。例えば吸入剤形態で投与されようとする組成物は、液体キャリヤ及び/又は噴霧剤(propellant)を含むことができる。錠剤形態で投与されようとする組成物は、充填剤(例えばラクトース)、バインダー(例えばカルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン)、アジュバント、矯味剤、着色剤、又はコーティング材料(例えばワックス又は可塑剤)を含むことができる。液状形態で投与されようとする組成物は、例えば乳化剤、矯味剤及び/又は着色剤を含むことができる。
【００５８】
塩酸レバルブテロールを含む医薬組成物は、吸入、皮下又はその他の注射、経口、静脈内、局所、非経口、経皮、直腸で投与するか、又は薬物を含有する埋込み型リザーバーを介して投与することができる。薬物が投与される形態(吸入剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、溶液、エマルジョン)は、これが投与されるルートに依存する。
【００５９】
化合物の用語と化学構造との間に不一致が存在する場合には、化学構造が化合物を定義する。本発明の具体例及び好ましい実施態様に関して説明するが、言うまでもなく、本発明はこれらの例及び実施態様には限定されない。従って、特許請求の範囲に記載された本発明は、当業者に明らかになるように、本明細書中に記載された具体例及び好ましい実施態様の改変形を含む。
【実施例】
【００６０】
収率は質量で決定した。化学純度はHPLCで決定した。HPLC分析は、カラムPOLARIS C18-A 250 mm X 4.6 mm X 5.0 mm(カタログ番号2002-250 x 046)及び移動相を使用して行った。移動相は、pH 3.00のリン酸緩衝液とアセトニトリルとのグラジエントを含んだ。溶離液の流速は1.0 ml/分であった。検出器は、HPLC Hewlett Packard VWD検出器HP 1100を検出器として使用して、波長230 nmに設定した。
【００６１】
キラル・カラムを使用して、HPLCによって鏡像体過剰率を測定した。カラム及びパッキングは、CHIREX S-インドリン-カルボン酸-R-α-ナフチルエチルアミン250 mm x 4.60 mm(Phenomenex カタログ番号N^ 00G-3022-EO)であり、希釈剤は移動層であった。移動層は、n-ヘキサン：CH2Cl2：MeOH：CF3COOH(それぞれ容積当たり500：440：60：0.4)の混合物であった。それぞれのクロマトグラムは、20分間まで走行させた。カラム温度は25℃であり、流速は1.5 ml/分であった。検出器は280 nmのUVに設定した。
【００６２】
Peltier検出器、丸形ゼロ・バックグラウンドを有する丸形標準アルミニウム試料ホルダー、及び水晶プレートを備えたARL X線粉末回折計(モデルX`TRA-030)を使用して、X線回折(XRD)分析を行った。走査パラメーターは、約2〜40度2θ(±0.2度)の範囲、及び約3度/分の速度での連続走査から得られた。当業者には明らかなように、機器、試料調製物又はその他のファクターの相違により、試験の差異が生じることがある。
【００６３】
4000〜400 cm-1の範囲で約16の走査を伴う約4 cm-1分解能のPerkin-Elmer Spectrum 1000分光計を使用して、フーリエ変換赤外(FT-IR)分光を実施した。試料をKBrペレット内で分析し、空のセルをバックグラウンドとして使用して、機器を較正した。
【００６４】
流速40 ml/分のN2流下で3穴坩堝を使用して、試料重量約3〜5 mg、加熱速度約10℃/分でMettler Toledo DSC 822e/700を使用して、示差走査熱量測定(DSC)を行った。試料を約30℃〜約250℃の範囲で、加熱速度約10℃/分で走査した。
【００６５】
N2流速50 ml/分のN2流下で、試料重量約7〜15 mg、加熱速度約10℃/分でMettler Toledo TGA/SDTA 851eを使用して、熱重量分析(TGA)を行った。試料を約30℃〜約250℃の範囲で走査した。
【００６６】
実施例1  粗製(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の2L反応器内に、サルブタモール・ベース(200g)、D-DBTA(150g)、及びメタノール(900 mL)を充填した。温度を20℃から32℃に上げることにより、溶液を形成した。溶液を25℃まで冷却し、そしてD-DBTAの第2の部分(150g)を充填した。容器を60〜63℃まで加熱した。溶液を50℃まで冷却し、そしてこれに純粋(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加した(鏡像体過剰率>99%、0.350g)。沈殿を形成し、そしてこの混合物を50℃で30分間にわたって維持し、2時間で-5℃±2℃まで冷却し、そしてその温度で2時間にわたって維持し、2時間後に固形物が現れた。固形物を濾過により捕集し、冷たいメタノール(2 x 100 mL)で洗浄した。
【００６７】
粗製(R)-SLB.D-DBTAを湿った固形物として得た(319.14g)。この湿った生成物を、実施例2に記載された手順に従って結晶化した。
【００６８】
実施例2  純粋(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の1L反応器内に、メタノール(660 mL)中の湿った(R)-SLB.D-DBTA(乾燥減量21.7%、319.14 g)の懸濁液を形成した。溶液が形成されるまで、懸濁液を僅かに還流する温度(62〜63℃)まで加熱した。溶液を60℃まで冷却し、活性炭(2.5 g)で処理した。60〜62℃で15分後、結晶化を回避するために溶液を60〜62℃で維持しながら、活性炭を濾過して除去した。
【００６９】
濾液である透明溶液を50℃で冷却することにより、結晶を得た。溶液を30分間にわたって50℃で維持し、2時間で-5℃まで冷却し、そしてその温度で3時間にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たいメタノール(160 mL)及び酢酸エチル(3 x 160 mL)で洗浄することにより、湿った固形物(253.6 g)を得た。湿った固形物を真空下において20〜25℃で24時間にわたって乾燥させることにより、純粋(R)-SLB.D-DBTA(乾燥213.5 g)を得た。
【００７０】
結晶化収率は87.6%であった。ラセミ・サルブタノールからの収率全体は42.7%であった。純粋(R)-SLB.D-DBTAの鏡像体過剰率は99.8%であった。
【００７１】
実施例3  粗製塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の2L反応器内に、純粋(R)-SLB.D-DBTA(150 g、0.25 mol)、酢酸エチル(1710 mL)、及びメタノール(90 mL)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を0℃±2℃まで冷却し、そして約15分でHCl(37%、29.44 g、0.30 mol)を添加した。温度を0℃±2℃で維持した。懸濁液を1時間にわたって0℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(95：5、80mL)で洗浄し、続いて酢酸エチル(2 x 80 mL)で洗浄した。
【００７２】
湿った生成物(97.6 g)を、実施例4に記載された手順に従ってスラリー化した。
【００７３】
実施例4  純粋塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の2L反応器内に、湿った塩酸レバルブテロール(97.6 g)、酢酸エチル(440 mL)、及びメタノール(49 mL)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を4時間にわたって22℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(90：10、97 mL)で洗浄し、そして酢酸エチル(2 x 97 mL)で洗浄した。生成物を真空下において(残留圧力40〜45 mm Hg)、22℃±2℃で24時間にわたって乾燥させることにより、純粋(R)-SLB.D-DBTAから92.5%収率で64.0 g(乾燥重量)を得た。ラセミ・サルブタノールから純粋塩酸レバルブテロールへの全収率:39.5 %。
【００７４】
実施例5  粗製(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の10 L反応器内に、サルブタモール・ベース(800g)、D-DBTA(400g)、及びメタノール(3600 mL)を充填した。温度を20℃から26℃に上げた。D-DBTAの第2のアリコート(400g)を充填し、温度を31℃まで上げた。D-DBTAの第3のアリコート(400g)を充填し、温度を32℃まで上げ、溶液を得た。溶液を60〜63℃まで加熱した。溶液を50℃まで冷却し、そしてこれに純粋(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加した(鏡像体過剰率>99%、1.404g)。混合物を50℃で30分間にわたって維持し、次いで、2時間で溶液を-7℃±2℃まで冷却し、そしてその温度で2時間にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たい(-5℃)メタノール(2 x 400 mL)で洗浄した。粗製(R)-SLB.D-DBTAを湿った固形物として得た(1255 g、LOD = 23.7%（950gに相当）、収率=47.5 %)。HPLC純度 = 99.5 %。光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 95.8：4.2。湿った生成物を、実施例6に記載された手順に従って結晶化した。
【００７５】
実施例6  純粋(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の4L反応器内に、メタノール(2477 mL)中の湿った(R)-SLB.D-DBTA(1245g; LOD = 23.7%、950 g)の懸濁液を形成した。溶液が形成されるまで、懸濁液を穏やかに還流する温度(62〜63℃)まで加熱した。溶液を60℃まで冷却し、活性炭(9.5 g)で処理した。60〜62℃で15分後、結晶化を回避するために溶液を60〜62℃で維持しながら、活性炭を濾過して除去した。
【００７６】
濾液である透明溶液を50℃で冷却することにより、結晶を得た。溶液を30分間にわたって50℃で維持し、2時間で-8℃まで冷却し、そしてその温度で3時間にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たいメタノール(607 mL)及び酢酸エチル(3 x 588 mL)で洗浄することにより、湿った固形物(1061.8 g、アッセイ = 78.4%（乾燥重量832g相当）)を得た。結晶化収率は87.6%であった。ラセミ・サルブタノールからの収率全体は41.6%であった。HPLC純度 = 99.5 %。光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 99.88：0.12。
【００７７】
実施例7  粗製塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の10 L反応器内に、純粋(R)-SLB.D-DBTA(823 g、1.378 mol)、酢酸エチル(9180 mL)、及びメタノール(490 mL)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を0℃±2℃まで冷却し、そして約30分でHCl(37%、161 g、1.634 mol)を添加した。温度を0℃±2℃で維持した。懸濁液を1時間にわたって0℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(95：5、435mL)で洗浄し、続いて酢酸エチル(2 x 438 mL)で洗浄した。湿った粗製塩酸レバルブテロール419.3 gを得た。HPLC純度 = 99.6 %。湿った生成物(419.3 g)を、実施例8に記載された手順に従ってスラリー化した。
【００７８】
実施例8  純粋塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の4L反応器内に、湿った粗製塩酸レバルブテロール(414.3 g)、酢酸エチル(2398 mL)、及びメタノール(267 mL)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を4時間にわたって22℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(90：10、533 mL)で洗浄し、そして酢酸エチル(2 x 533 mL)で洗浄した。生成物を真空下において(残留圧力40〜45 mm Hg)、25℃で24時間にわたって乾燥させることにより、純粋(R)-SLB.D-DBTAから93%収率で357.3 g(乾燥重量)を得た。HPLC純度 = 99.87 %；化合物A = 0.01%；化合物B = 0.03%；化合物C = 検出されず。総未知不純物 = 0.09 %；HPLCアッセイ：100.3%；光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 99.9：0.1(HPLCで)；e.e = 99.8；pH = 4.41；残留溶剤：EtOAc 880 ppm、MeOH 300 ppm、EtOH 65 ppm、及びCH3COOH 160 ppm。
【００７９】
実施例9  粗製(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の3 L反応器内に、サルブタモール・ベース(265 g)、D-DBTA(199 g)、及びメタノール(1190 mL)を充填した。温度を20℃から35℃に上げた。混合物を28℃まで冷却した。D-DBTAの第2のアリコート(199 g)を充填し、懸濁液を60〜63℃まで加熱した。溶液を50℃まで冷却し、そしてこれに純粋(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加した(鏡像体過剰率>99%、0.46g)。混合物を50℃で30分間にわたって維持し、2時間で-5℃まで冷却し、そしてその温度で1.6時間にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たいメタノール(2 x 139 mL)で洗浄した。
【００８０】
粗製(R)-SLB.D-DBTAを湿った固形物として得た(395 g；LOD = 22%（乾燥生成物308g相当）；収率=46.5 %)。HPLC純度 = 99.0 %。光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 97.3：2.7。湿った生成物を、実施例10に記載された手順に従って結晶化した。
【００８１】
実施例10  純粋(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の2L反応器内に、メタノール(815 mL)中の湿った(R)-SLB.D-DBTA(395g; LOD = 22%、乾燥重量308 g)の懸濁液を形成した。溶液が形成されるまで、懸濁液を穏やかに還流する温度(62〜63℃)まで加熱した。溶液を60℃まで冷却し、活性炭(3 g)で処理した。60〜62℃で15分後、結晶化を回避するために溶液を60〜62℃で維持しながら、活性炭を濾過して除去した。
【００８２】
濾液である透明溶液を50℃で冷却することにより、結晶を得た。溶液を30分間にわたって50℃で維持し、2時間で-8℃まで冷却し、そしてその温度で2時間にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たいメタノール(197 mL)及び酢酸エチル(3 x 191 mL)で洗浄することにより、湿った固形物(336.4 g；アッセイ = 82.3%（乾燥生成物277g相当）)を得た。結晶化収率は89.9%であった。ラセミ・サルブタノールからの収率全体は41.8%であった。HPLC純度 = 99.0 %；光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 99.9：0.1。
【００８３】
実施例11  粗製塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の4 L反応器内に、純粋(R)-SLB.D-DBTA(湿潤重量 = 331 g；アッセイ = 82.3%；0.4559 mol)、酢酸エチル(3060 mL)、及びメタノール(163 mL)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を0℃±2℃まで冷却し、そして約30分でHCl(37%、53.7 g、0.545 mol)を添加した。温度を0℃±2℃で維持した。懸濁液を1時間にわたって0℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(95：5、146 mL)で洗浄し、続いて酢酸エチル(2 x 146 mL)で洗浄した。湿った生成物(137.5 g；乾燥重量122 g)を、実施例12に記載された手順に従ってスラリー化した。HPLC純度 = 99.6 %。光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 99.92：0.08。
【００８４】
実施例12  純粋塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の4L反応器内に、湿った粗製塩酸レバルブテロール(133 g)、酢酸エチル(799 mL)、及びメタノール(89 mL)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を4時間にわたって22℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(90：10、178 mL)で洗浄し、そして酢酸エチル(2 x 178 mL)で洗浄した。生成物を真空下において(残留圧力40〜45 mm Hg)、25℃で24時間にわたって乾燥させることにより、純粋(R)-SLB.D-DBTAから92.3%収率で116 g(乾燥重量)を得た。
【００８５】
HPLC純度 = 99.91 %；化合物A = 0.02%；化合物B = 0.01%；化合物C = 検出されず。総未知不純物 = 0.06 %；HPLCアッセイ：100.3%；光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 99.93：0.07(HPLCで)；e.e = 99.86；pH = 4.86；残留溶剤：EtOAc 830 ppm；MeOH 430 ppm；EtOH 56 ppm、及びCH3COOH 152 ppm。
【００８６】
実施例13  粗製(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の反応器内に、サルブタモール・ベース(44 Kg)、D-DBTA(66 g、3回に小分けして添加)、及びメタノール(200 L)を充填した。温度を32℃未満に維持した。混合物を30分間にわたって60〜63℃まで加熱した。溶液を50℃まで冷却し、そしてこれに純粋(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加した(鏡像体過剰率>99%、0.08 Kg)。混合物を50℃で30分間にわたって維持し、2時間15分で-7℃±2℃まで冷却し、そしてその温度で2時間にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たい(-5℃)メタノール(2 x 44 L)で洗浄した。粗製(R)-SLB.D-DBTAを湿った固形物として得た(67.9 Kg；LOD = 20.5%（53.98 Kg相当）)。湿った生成物を、実施例14に記載された手順に従って結晶化した。
【００８７】
実施例14  純粋(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の反応器内に、メタノール(140 L)中の湿った(R)-SLB.D-DBTA(湿潤重量67.9 Kg；乾燥重量53.98 Kg)の懸濁液を形成した。溶液が形成されるまで、懸濁液を僅かに還流する温度(62〜63℃)まで加熱した。溶液を60℃まで冷却し、活性炭(2 Kg)及びダイカライト(3 Kg)で処理した。60〜62℃で15分後、結晶化を回避するために溶液を60〜62℃で維持しながら、活性炭を濾過して除去し、フィルターを高温メタノール(10 L)で洗浄した。
【００８８】
濾液である透明溶液を50℃で冷却することにより、結晶を得た。溶液を30分間にわたって50℃で維持し、2.5時間で-5℃まで冷却し、そしてその温度で2時間15分にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たいメタノール(32 L)及び酢酸エチル(3 x 100 mL)で洗浄することにより、湿った固形物(54 Kg；アッセイ = 85.5%（乾燥生成物46.2 Kg相当）)を得た。
【００８９】
実施例15  粗製塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の反応器内に、純粋(R)-SLB.D-DBTA(45.3 Kg)；酢酸エチル(517 L)、及びメタノール(22 L)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を0℃±2℃まで冷却し、そして約30分でHCl(37%、9.2 Kg)を添加した。温度を0℃±2℃で維持した。懸濁液を1.5時間にわたって0℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(95：5、23 L)で洗浄し、続いて酢酸エチル(2 x 25 L)で洗浄した。湿った生成物(24.2 Kg)を、実施例16に記載された手順に従ってスラリー化した。HPLC純度 = 99.8 %。
【００９０】
実施例16  純粋塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の反応器内に、湿った粗製塩酸レバルブテロール(24.2 Kg)、酢酸エチル(156 L)、及びメタノール(15 L)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を4.5時間にわたって22℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(90：10、30 L)で洗浄し、そして酢酸エチル(2 x 30 L)で洗浄した。生成物を真空下において、22℃で18時間にわたって乾燥させることにより、純粋塩酸レバルブテロール17.9 Kg(乾燥重量)を得た。HPLC純度 = 99.86 %；化合物A = 0.01%；化合物B = 0.02%；化合物C = 検出されず。総未知不純物 = 0.11 %；HPLCアッセイ：100.3%；光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 99.9：0.1(HPLCで)；e.e = 99.8；pH = 5.30；残留溶剤：EtOAc 480 ppm、MeOH 1600 ppm；EtOH 180 ppm、及びCH3COOH 170 ppm。
【００９１】
実施例17  40℃及び75% RHにおける試料の安定性の比較
前記例の生成物を使用して、40℃及び75% RHにおける安定性を研究した。表4に結果を要約する。
【００９２】
【表４】
2006528201.tif 000012
【００９３】
実施例18  粗製(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の10 L反応器内に、サルブタモール・ベース(1257 g)、D-DBTA(1887 g、3回に小分け)、及びメタノール(5657 mL)を充填した。温度を32℃未満に維持した。混合物を60〜63℃まで加熱し、溶液を得た。溶液を50℃まで冷却し、そしてこれに純粋(R)-SLB.D-DBTAで種晶添加した(鏡像体過剰率>99%、2.2 g)。混合物を50℃で30分間にわたって維持し、2時間で-7℃±2℃まで冷却し、そしてその温度で2時間にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たい(-5℃)メタノール(2 x 627 mL)で洗浄した。粗製(R)-SLB.D-DBTAを湿った固形物として得た(1879 g； LOD = 19%（乾燥重量1522 g相当）)。湿った生成物を、実施例19に記載された手順に従って結晶化した。光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 96.9：3.1。
【００９４】
実施例19  純粋(R)-SLB.D-DBTA、又は(R)(-)α1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタルトラートの調製
実施例18に得られる固形物を2部分に分け、それぞれを下記のように処理した。
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の5 L反応器内に、メタノール(2019 mL)中の湿った(R)-SLB.D-DBTA(747 g)の懸濁液を形成した。溶液が形成されるまで、懸濁液を穏やかに還流する温度(62〜63℃)まで加熱した。溶液を60℃まで冷却し、活性炭(7.4 g)で処理した。60〜62℃で15分後、結晶化を回避するために溶液を60〜62℃で維持しながら、活性炭を濾過して除去した。ケーキを高温メタノール(77 ml)で2回洗浄した。
【００９５】
濾液を50℃で冷却することにより、結晶を得た。溶液を30分間にわたって50℃で維持し、2時間で-8℃まで冷却し、そしてその温度で3時間にわたって維持した。固形物を濾過により捕集し、冷たいメタノール(478 mL)及び酢酸エチル(3 x 462 mL)で洗浄することにより、湿った固形物(810 g；アッセイ = 79.8%（乾燥重量646 g相当）)を得た。液晶収率は86.5%であった。光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 99.8：0.2。
【００９６】
実施例20  粗製塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた室温で窒素下の10 L反応器内に、純粋湿潤(R)-SLB.D-DBTA(810 g)；酢酸エチル(7174 mL)、及びメタノール(388 mL)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を0℃±2℃まで冷却し、そして約15分でHCl(36%、130g)を添加した。温度を0℃±2℃で維持した。懸濁液を1時間にわたって0℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(95：5、344 mL)で洗浄し、続いて酢酸エチル(2 x 334 mL)で洗浄した。湿った生成物(406 g)を、実施例21に記載された手順に従ってスラリー化した。HPLC純度 = 99.9 %。光学純度：R-レバルブテロール対S-レバルブテロール = 99.8：0.2。
【００９７】
実施例21  純粋塩酸レバルブテロールの調製
濃縮器、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた20℃で窒素下の10 L反応器内に、湿った粗製塩酸レバルブテロール(846.7 g)、酢酸エチル(3810 mL)、及びメタノール(423 mL)から成る懸濁液を形成した。懸濁液を4時間にわたって22℃±2℃で撹拌した。固形物を濾過により捕集し、酢酸エチル：メタノール混合物(90：10、821 mL)で洗浄し、そして酢酸エチル(2 x 821 mL)で洗浄した。生成物を真空下において(残留圧力40〜45 mm Hg)、22℃で18時間にわたって乾燥させることにより、ラセミ・サルブタノールから40%収率で580 g(乾燥重量)を得た。HPLC純度 = 99.82 %；化合物A = 0.07%；化合物B = 0.04%；化合物C = 検出されず；総未知不純物 = 0.06 %；HPLCアッセイ：99%；光学純度：R-レバルブテロール：S-レバルブテロール = 99.8：0.2(HPLCで)；e.e = 99.6%；pH = 3.97；残留溶剤：EtOAc 870 ppm、MeOH 3420 ppm；及びEtOH 490 ppm。
【国際調査報告】
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