(57)【要約】本発明は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩を含む組合せを提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３及びシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に対して反応可能な疾病の治療方法であって、前記疾病に罹病している患者に本発明の組合せを投与することを含む、前記治療方法も提供する。また、本発明は、本発明の組合せ及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。また、本発明の組合せは、更に、治療される疾病に応じて、別の薬剤も含むことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む、組合せ。
【請求項２】
バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
（ａ）前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され：
（ｉ）第一水素結合アクセプター，０．００，０．００，０．００；
（ii）第二水素結合アクセプター，５．０８，２．２３，０．０；
（iii）第一疎水性基，−１．５２，−３．０６，−０．２３；及び
（ｂ）前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±１．０Å及び±１．５Åである、前記組合せ。
【請求項３】
バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、第一疎水性基及び第二疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
（ａ）前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され：
（ｉ）第一水素結合アクセプター，０．００，０．００，０．００；
（ii）第二水素結合アクセプター，５．０８，２．２３，０．０；
（iii）第一疎水性基，−１．５２，−３．０６，−０．２３；
（iv）第二疎水性基，９．０７，０．００，０．００；及び
（ｂ）前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ±１．０Å及び±１．５Åである、前記組合せ。
【請求項４】
バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において軟骨損傷を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【請求項６】
炎症の治療が必要な哺乳動物において炎症を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【請求項７】
慢性関節リウマチの治療が必要な哺乳動物において慢性関節リウマチを治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【請求項８】
変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において変形性関節炎を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【請求項９】
乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において乾癬性関節炎を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【請求項１０】
痛みの治療が必要な哺乳動物において痛みを治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリック阻害剤とセレコキシブ［ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ］又はバルデコキシブ［ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ］との組合せ、前記組合せを含む医薬組成物、及び結合組織崩壊［ｂｒｅａｋｄｏｗｎ］により特徴付けられる疾病、例えば、軟骨損傷及び炎症、又は痛みの治療への前記組合せの使用方法を提供する。前記疾病としては、関節炎、心不全、多発性硬化症、アテローム性硬化症、及び骨粗しょう症を挙げることができる。
【０００２】
《発明の背景》
二千三百万人を超えるアメリカ人が、何らかの形態の関節炎を有する。種々の形態の関節炎のうち、変形性関節炎（ＯＡ）が最も流行しており、二千百万人ものアメリカ人が罹病している。変形性関節炎は、痛み及び凝りを生じることのある慢性障害であり、関節軟骨及び隣接する骨の変性によって特徴付けられる。慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、関節ライニング（lining）、軟骨、及び骨に影響する自己免疫疾患であり、二百十万人を超えるアメリカ人が罹病している。
【０００３】
アスピリン及び通常の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、及びナプロキセンは、ＯＡやＲＡに関連する痛みの治療に用いられる主要な医薬である。これらの医薬は、シクロオキシゲナーゼが媒介する細胞膜脂質の変換をアラキドン酸からブロックすることによって、プロスタグランジン放出を阻害する。
【０００４】
現在、ＣＯＸの２つの形態、すなわち、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）と通常称される構成アイソフォーム及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）と通常称される誘導性アイソフォームが知られており、後者は、炎症部位において発現がアップレギュレートされる。ＣＯＸ−１は、生理学的役割を果たし、及び胃腸及び腎臓の保護に対して責任があるものと思われる。一方、ＣＯＸ−２は、病理学的役割を果たすものと思われ、及び炎症状態において存在する主なアイソフォームであると考えられている。従来のＣＯＸ阻害剤（これらは、典型的には、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の非選択的な阻害剤である）の治療的な使用は、医薬に関連する副作用（例えば、生命を脅かす潰瘍形成及び腎毒性）のために制限されている。ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物は、ＣＯＸ−１阻害に関連する有害な副作用なしで抗炎症効果を発揮するであろう。
【０００５】
バルデコキシブは、変形性関節炎（ＯＡ）及び成人の慢性関節リウマチ（ＲＡ）の徴候及び症状の治療及び生理痛に関連する痛みの治療に対して、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって２００１年に承認されたＣＯＸ−２特異的阻害剤である。バルデコキシブの錠剤は、商品名ＢＥＸＴＲＡ（商標）として市販されている。バルデコキシブによる種々の臨床実験の組合せ分析において、バルデコキシブは、研究されている通常の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナク、及びナプロキセンよりも有意に良好な全体的に高い胃腸安全性プロフィール（潰瘍、穿孔、閉塞、及びＧＩ出血）で、充分に耐容性を示した。
【０００６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、殆どの動物において発見される自然に発生する酵素である。ストロメライシン−１及びゼラチナーゼＡは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーのメンバーである。別のメンバーとしては、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、及びその他の新たに発見される膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼを挙げることができる。
【０００７】
ＭＭＰの過剰な発現又は活性、又はＭＭＰとその内因性インヒビター、すなわち、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ）との間の不均衡は、細胞外マトリックス又は結合組織の崩壊により特徴付けられる疾病の病原における要因として指摘されてきた。これらの疾病としては、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗しょう症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮潰瘍形成及び胃潰瘍形成、アテローム性硬化症、新内膜増殖（これは、再狭窄及び虚血性心不全をもたらす）、並びに腫瘍転移を挙げることができる。
【０００８】
現在知られているＭＭＰ阻害剤の使用における主な制限は、それらが、任意の特定のＭＭＰ酵素に対する特異性を欠くことである。最近のデータにより、特定のＭＭＰ酵素がいくつかの疾病に関連し、別の疾病において影響しないことが確立された。前記ＭＭＰは、一般的に、それらの基質特異性に基づいて分類され、そして実際、コラゲナーゼのサブファミリーであるＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、及びＭＭＰ−１３は、天然の間質性コラーゲンを選択的に切断し、従って、前記間質性コラーゲン組織に関連する疾病にだけ関連する。乳ガンにおいてはＭＭＰ−１３のみが過剰発現し、一方で、乳頭状ガンにおいてはＭＭＰ−１のみが過剰発現することが、最近の発見により立証されている（参照：Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００；１２２：９６４８−９６５４）。
【０００９】
現在知られているＭＭＰ阻害剤が任意の特定のＭＭＰ酵素に対する特異性を欠くことに関係するそれらの主要な別の制限は、複数のＭＭＰ酵素及び／又は腫瘍壊死因子−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害に関係する望ましくない副作用を、それらが生じることである。前記副作用の例の１つは、筋骨格症候群（ＭＳＳ）である。
【００１０】
ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は少数しか報告されていないように思われる。「Ｃｈｅｎら．，前出，２０００」にはＷＡＹ−１７０５２３と称する化合物が、及びＰＣＴ国際公開公報ＷＯ０１／６３２４４Ａ１にはその他の化合物少数が、それらによればＭＭＰ−１３の選択的阻害剤として、報告されている。更に、ＵＳＰ６，００８，２４３にも、ＭＭＰ−１３の阻害剤が開示されている。これらの阻害剤は、ＭＭＰ−１３上の触媒性亜鉛カチオンと連結［ｌｉｇａｔｅ］、配位、又は結合する官能基を含有する。しかしながら、これらのケースにおける選択性は、別のＭＭＰ酵素に対する阻害と比べてたった５倍又は１０倍程度大きいＭＭＰ−１３の阻害しか意味することができない。更に、選択性のない又はＭＭＰ−１３の非アロステリック阻害剤が、任意の哺乳動物における任意の疾病の治療用に市販されている。
【００１１】
本件出願人は、これまでに、イン・ビボにおいて有望な薬理学的活性及び薬物動態学的活性を示し、選択性の高いＭＭＰ−１３阻害剤を発見している。これらの阻害剤は、これまでに出願されている特許出願の対象になっている。
出願人の阻害剤は、相対的効力の点及びその他のＭＭＰ酵素の数量の点の両方において、別のＭＭＰ酵素よりもＭＭＰ−１３に対して、従来の阻害剤よりも選択性が高い。例えば、出願人の阻害剤のいくつかは、別のＭＭＰ酵素５種以上よりも１００倍以上高いＭＭＰ−１３との選択性を示し、そして更に、変形性関節炎の動物モデルにおいて効力を示した。
【００１２】
出願人の阻害剤の観察された前記選択性は、おそらく、前記阻害剤がアロステリック部位においてＭＭＰ−１３に対して結合すること、及び更に、結合態様が酵素の触媒性亜鉛との結合を伴わないことに起因するであろう。出願人のアロステリックＭＭＰ−１３阻害剤の前までは、全ての従来のＭＭＰ−１３阻害剤が、ＭＭＰ酵素の触媒性亜鉛に結合し、そしてＭＭＰ酵素の基質結合部位を占めていたと考えられている。この後者の結合態様は、ＭＭＰ−１３阻害剤の効力に必要であると、間違って他者に信じられていた。
【００１３】
出願人の発見、すなわち、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せは、結合組織に対する損傷、例えば軟骨損傷により特徴付けられる疾病の治療に特に有用である。本発明に従って、哺乳動物における結合組織に対する損傷、例えば軟骨損傷、例えば、変形性関節炎、心不全、多発性硬化症、アテローム性硬化症、又は骨粗しょう症により特徴付けられる疾病を治療するのに必要なものは、治療の必要な哺乳動物に治療有効量の組合せ（ここで、前記組合せは、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩を含む）を投与することで全てである。後述するように、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩との本発明による組合せは、従来技術のＭＭＰ−１３の選択的阻害剤とＣＯＸ−２阻害剤との任意の組合せを上回る多くの有利さを有する。
【００１４】
［発明の要約］
本発明は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せを提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、セレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む、組合せである。
【００１６】
本発明の更に別の態様は、以下のとおりである：
〔１〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せ。
【００１７】
本発明の更に別の態様には、以下のものが含まれる：
〔２〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
（ａ）前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され：
（ｉ）第一水素結合アクセプター，０．００，０．００，０．００；
（ii）第二水素結合アクセプター，５．０８，２．２３，０．０；
（iii）第一疎水性基，−１．５２，−３．０６，−０．２３；及び
（ｂ）前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±１．０Å及び±１．５Åである、前記組合せ。
【００１８】
〔３〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、第一疎水性基及び第二疎水性基並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
（ａ）前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され：
（ｉ）第一水素結合アクセプター，０．００，０．００，０．００；
（ii）第二水素結合アクセプター，５．０８，２．２３，０．０；
（iii）第一疎水性基，−１．５２，−３．０６，−０．２３；
（iv）第二疎水性基，９．０７，０．００，０．００；及び
（ｂ）前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±１．０Å及び±１．５Åである、前記組合せ。
【００１９】
〔４〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、疎水性基並びに第一、第二、及び第三水素結合アクセプターを含むＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤とを含む組合せであって、
（ａ）前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され：
（ｉ）第一水素結合アクセプター，０．００，０．００，０．００；
（ii）第二水素結合アクセプター，５．０８，２．２３，０．０；
（iii）第三水素結合アクセプター，７．１５，０．８０，０．００；
（iv）第一疎水性基，−１．５２，−３．０６，−０．２３；及び
（ｂ）前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±１．０Å及び±１．５Åである、前記組合せ。
【００２０】
〔５〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、第一及び第二疎水性基並びに第一、第二、及び第三水素結合アクセプターを含むＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤との組合せであって、
（ａ）前記特徴のセントロイドの相対位置が、Åで以下のカーテシアン座標によって規定され：
（ｉ）第一水素結合アクセプター，０．００，０．００，０．００；
（ii）第二水素結合アクセプター，５．０８，２．２３，０．０；
（iii）第三水素結合アクセプター，７．１５，０．８０，０．００；
（iv）第一疎水性基，−１．５２，−３．０６，−０．２３；
（ｖ）第二疎水性基，９．０７，０．００，０．００；及び
（ｂ）前記疎水性基及び前記水素結合アクセプターの位置の誤差が、それぞれ、±１．０Å及び±１．５Åである、前記組合せ。
【００２１】
〔６〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤とを含む、組合せであって、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤が、
単環式、二環式、又は三環式の骨格（ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む）；
第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプター；並びに
結合鎖［ｌｉｎｋｅｒ  ｃｈａｉｎ］によって前記骨格に結合する第一及び第二疎水性基（前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がＭＭＰ−１３と結合するときに：
前記第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターが、それぞれ、Ｔｈｒ２４５及びＴｈｒ２４７のバックボーンＮＨと結合し；
前記第一疎水性基が、Ｓ１’チャンネル内に位置し；及び
前記第二疎水性基が、溶媒に対して開いている
ように配置されている）
を含む、前記組合せ。
【００２２】
〔７〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤とを含む、組合せであって、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤が、
単環式、二環式、又は三環式の骨格（ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む）；
第一、第二、及び第三水素結合アクセプター；並びに
結合鎖によって前記骨格に結合する疎水性基（前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がＭＭＰ−１３と結合するときに：
前記第一水素結合アクセプター、第二水素結合アクセプター、及び第三水素結合アクセプターが、それぞれ、Ｔｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７、及びＭｅｔ２５３のバックボーンＮＨと結合し；及び
前記第一疎水性基が、Ｓ１’チャンネル内に位置する
ように配置されている）
を含む、前記組合せ。
【００２３】
〔８〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤とを含む、組合せであって、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤が、
単環式、二環式、又は三環式の骨格（ここで、前記二環式骨格は、第二の環に縮合した第一の環を含み、及び前記三環式骨格は、第三の環に縮合した第二の環に縮合した第一の環を含む）；
第一、第二、及び第三水素結合アクセプター、並びに
結合鎖によって前記骨格に結合する第一及び第二疎水性基（前記骨格の環状構造形成部分は、第一水素結合アクセプターと第二水素結合アクセプターの間に位置し、及び前記水素結合アクセプター及び疎水性基は、前記阻害剤がＭＭＰ−１３と結合するときに：
前記第一水素結合アクセプター、第二水素結合アクセプター、及び第三水素結合アクセプターが、それぞれ、Ｔｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７、及びＭｅｔ２５３のバックボーンＮＨと結合し；
前記第一疎水性基が、Ｓ１’チャンネル内に位置し；及び
前記第二疎水性基が、溶媒に対して開いている
ように配置されている）
を含む、前記組合せ。
【００２４】
〔９〕第三水素結合アクセプターが、更に、橋架けする水分子を介してＨｉｓ２５１のバックボーンカルボニルと水素結合を形成することがある、態様８の組合せ。
【００２５】
〔１０〕前記骨格が、フェニレン、又は炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５員若しくは６員の単環式複素環式芳香族環ジラジカルであり；前記骨格が、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１又は２つで置換されている、態様６、７、８、及び９のいずれか１つの組合せ。
【００２６】
〔１１〕前記骨格が、縮合した二環式環ジラジカルであり、ここで、第一の環が第二の環に縮合しており、ナフタレン並びに炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む８員〜１０員の縮合した複素環式芳香族二環式環から選択され、ここで、前記縮合した二環式環の環少なくとも１つが、フェニレン又は炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格が、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１〜３つで置換されている、態様６、７、８、及び９のいずれか１つの組合せ。
【００２７】
〔１２〕環の少なくとも１つがフェニレンである、態様１１の組合せ。
【００２８】
〔１３〕前記骨格が、二縮合した（ｂｉｓ−ｆｕｓｅｄ）三環式環ジラジカル（ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、第二の環は第三の環に縮合している）であり、
分子式Ｃ１４Ｈ８で表される二縮合した１４員の芳香族三環式環ジラジカル；及び
炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜６つを含む二縮合した１０員〜１４員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環の少なくとも１つは、フェニレン、又は炭素原子及びＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員若しくは６員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１〜５つで置換されている、態様６、７、８、及び９のいずれか１つの組合せ。
【００２９】
〔１４〕前記疎水性基又は（疎水性基２つが存在する場合には）第一疎水性基が、
Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキル基；
Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルケニル基；
Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキニル基（ここで、前記Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキル基、Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルケニル基、及びＣ４−Ｃ１０ｎ−アルキニル基は、場合により、炭素原子の代わりにＯ又はＳを含むことがある），
炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む８員〜１０員の縮合した二環式環基；
５員又は６員のシクロアルキル基；
炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員のヘテロシクロアルキル基；
フェニル基；又は
炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員のヘテロアリール基であり、
ここで、前記６員のシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は６員のヘテロアリール基は、置換されていないか又は４位において一置換されているか又は３位及び４位において二置換されており、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ＯＨ基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ＳＨ基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、及びＮＲａＲｂ基〔ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される〕から選択され、そして置換された６員のシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は６員のヘテロアリールの幅は、４．０Å未満である、
態様２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３のいずれか１つの組合せ。
【００３０】
〔１５〕前記疎水性基が、フェニル基又は６員のヘテロアリール基である、態様１４の組合せ。
【００３１】
〔１６〕前記疎水性基が、６員のヘテロアリール基である、態様１４の組合せ。
【００３２】
〔１７〕前記疎水性基又は（疎水性基２つが存在する場合には）第一疎水性基が、炭素原子及び場合によりヘテロ原子１又は２つ〔ここで、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択される〕から選択される原子１〜３つを含む第一結合鎖によって前記骨格に結合する、態様１０、１１、１２、及び１３のいずれか１つの組合せ。
【００３３】
〔１８〕前記鎖が炭素原子３つを含む、態様１７の組合せ。
【００３４】
〔１９〕前記疎水性基又は（疎水性基２つが存在する場合には）第一疎水性基に結合する鎖の炭素原子が、ＣＨ２である、態様１８の組合せ。
【００３５】
〔２０〕第二疎水性基が、
炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む８員〜１０員の縮合した二環式環基；
５員又は６員のシクロアルキル基；
炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員のヘテロシクロアルキル基；
フェニル基；又は
炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員のヘテロアリール基
［ここで、前記６員のシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は６員のヘテロアリール基は、置換されていないか又は４位において一置換されているか又は３位及び４位において二置換されており、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ＯＨ基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ＳＨ基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、及びＮＲａＲｂ基から選択され、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択され、そして置換された前記６員のシクロアルキル基、６員のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、又は６員のヘテロアリール基の幅は、４．０Å未満である］である、態様３、５、６、８、及び９のいずれか１つの組合せ。
【００３６】
〔２１〕第二疎水性基が、フェニル基、５員のヘテロアリール基、又は６員のヘテロアリール基である、態様２０の組合せ。
【００３７】
〔２２〕第二疎水性基が、炭素原子及び場合によりヘテロ原子１又は２つ〔ここで、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択される〕から選択される原子１〜３つを含む第二結合鎖によって前記骨格に結合する、態様６、８、及び９のいずれか１つの組合せ。
【００３８】
〔２３〕前記骨格が、フェニレン、又は炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５員又は６員の単環式複素環式芳香族環ジラジカルであり、ここで、前記骨格は、置換されていないか又はハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１又は２つで置換されており、そして第二結合鎖が、原子３つを含む、態様２２の組合せ。
【００３９】
〔２４〕骨格に結合する第二結合鎖原子が、第二水素結合アクセプターを含む、態様２３の組合せ。
【００４０】
〔２５〕前記骨格が、
縮合した二環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、ナフタレン、並びに炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む８員〜１０員の縮合した複素環式芳香族二環式環から選択され、ここで、前記縮合した二環式環の環少なくとも１つは、フェニレン、又は炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１〜３つで置換されている〕であるか；あるいは
二縮合した三環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、第二の環は第三の環に縮合しており、分子式Ｃ１４Ｈ８で表される二縮合した１４員の芳香族三環式環ジラジカル、並びに炭素原子及びＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜６つを含む二縮合した１０員〜１４員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環少なくとも１つは、フェニレン、あるいは炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１〜５つで置換されており；そして
第二疎水性基が、ＣＨ２である第二結合鎖によって前記骨格に結合する〕である、態様２２の組合せ。
【００４１】
〔２６〕第二疎水性基が、炭素原子及び場合によりヘテロ原子１又は２つ〔ここで、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択される〕から選択される原子１〜３つを含む第二結合鎖によって、前記骨格に結合する、態様６、８、及び９のいずれか１つの組合せ。
【００４２】
〔２７〕第一疎水性基が、第一結合鎖を介して前記骨格に結合し、そして前記骨格が、第二結合鎖を介して第二疎水性基に結合し、ここで、第一結合鎖及び第二結合鎖からの結合は、単環式骨格の異なる原子に対して、又は二環式骨格の第一の環の異なる原子に対して、又は三環式骨格の第一の環の異なる原子に対しての結合であり、そして更にここで、前記結合鎖に結合する骨格原子が、原子１〜３つによってそれぞれ隔てられている、態様６、８、及び９のいずれか１つの組合せ。
【００４３】
〔２８〕前記結合鎖に結合する骨格原子が、原子１つによってそれぞれ隔てられている、態様２７の組合せ。
【００４４】
〔２９〕第一結合鎖及び第二結合鎖が、骨格鎖中のそれぞれ第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含む原子において、骨格に結合する、態様２７の組合せ。
【００４５】
〔３０〕前記骨格が、その環に対する第一結合鎖の連結部［ｊｕｎｃｔｉｏｎ］に対してパラ位に位置する置換基で置換されており、ここで、前記置換基が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ＯＨ基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ＳＨ基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、及びＮＲａＲｂ基（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）から選択される、態様２７の組合せ。
【００４６】
〔３１〕前記置換基が、メチル基又はメトキシ基である、態様３０の組合せ。
【００４７】
〔３２〕前記骨格が、二環式骨格であり、ここで、第二の環は、第一原子連結部（ａｔｏｍ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）及び第二原子連結部において第一の環に縮合しており、そして前記第一原子連結部及び第二原子連結部は、それぞれ、第二の環の第一非連結部原子（ｎｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ  ａｔｏｍ）及び第二非連結部原子に結合し、ここで、
第一原子連結部は、第一の環の第一結合鎖に結合する原子から２原子間隔（ｔｗｏ  ａｔｏｍｓ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）であり、ここで前記原子２つは、置換されていないか又はフルオロ基で置換されており；そして
第二の環の第二非連結部原子は、置換されていないか、あるいはハロ又はメチル基で置換されている、態様２７の組合せ。
【００４８】
〔３３〕前記原子２つが、置換されていない、態様３２の組合せ。
【００４９】
〔３４〕第二の環の第一非連結部原子が、第二水素結合アクセプターを含む、態様３２又は３３の組合せ。
【００５０】
〔３５〕第二の環の第二の非連結部原子が、ハロ又はメチル基で置換されている、態様３２、３３、及び３４のいずれか１つの組合せ。
【００５１】
〔３６〕第二の環が６員環である、態様３２、３３、３４、及び３５のいずれか１つの組合せ。
【００５２】
〔３７〕第二の環の第一の非連結部原子と環原子１つによって隔てられている第二の環の別の非連結部原子が、第三水素結合アクセプターを含む、態様３６の組合せ。
【００５３】
〔３８〕前記骨格が、三環式骨格であり、ここで、第二の環は、第一原子連結部及び第二原子連結部において第一の環と縮合し、そして第三の環は、第三原子連結部及び第四原子連結部において第二の環と縮合し、ここで、前記第三原子連結部は、第二の環の第一非連結部原子から第二の２原子間隔である、態様２７の組合せ。
【００５４】
〔３９〕第二の環が６員環である、態様３８の組合せ。
【００５５】
〔４０〕第三の環の非連結部原子が、第三水素結合アクセプターを含む、態様３８又は３９の組合せ。
【００５６】
〔４１〕ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の分子量が１００１未満である、態様２〜４０のいずれか１つに記載の組合せ。
【００５７】
〔４２〕ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の分子量が７５１未満である、態様２〜４１のいずれか１つに記載の組合せ。
【００５８】
〔４３〕ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の分子量が６０１未満である、態様２〜４２のいずれか１つに記載の組合せ。
【００５９】
〔４４〕ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の分子量が５５１未満である、態様２〜４３のいずれか１つに記載の組合せ。
【００６０】
〔４５〕ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の分子量が５０１未満である、態様２〜４４のいずれか１つに記載の組合せ。
【００６１】
〔４６〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【００６２】
〔４７〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様４６に記載の医薬組成物。
【００６３】
〔４８〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様４６又は４７に記載の医薬組成物。
【００６４】
〔４９〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様４８に記載の医薬組成物。
【００６５】
〔５０〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様４９に記載の医薬組成物。
【００６６】
〔５１〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様５０に記載の医薬組成物。
【００６７】
〔５２〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様５１に記載の医薬組成物。
【００６８】
〔５３〕軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において軟骨損傷を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【００６９】
〔５４〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様５３に記載の方法。
【００７０】
〔５５〕軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において軟骨損傷を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【００７１】
〔５６〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様５５に記載の方法。
【００７２】
〔５７〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様５５又は５６に記載の方法。
【００７３】
〔５８〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様５７に記載の方法。
【００７４】
〔５９〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様５８に記載の方法。
【００７５】
〔６０〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様５９に記載の方法。
【００７６】
〔６１〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様６０に記載の方法。
【００７７】
〔６１〕炎症の治療が必要な哺乳動物において炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【００７８】
〔６２〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様６１に記載の方法。
【００７９】
〔６３〕炎症の治療が必要な哺乳動物において炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【００８０】
〔６４〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様６３に記載の方法。
【００８１】
〔６５〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様６３又は６４に記載の方法。
【００８２】
〔６６〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様６５に記載の方法。
【００８３】
〔６７〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様６６に記載の方法。
【００８４】
〔６８〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様６７に記載の方法。
【００８５】
〔６９〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様６８に記載の方法。
【００８６】
〔７０〕変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において変形性関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【００８７】
〔７１〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様７０に記載の方法。
【００８８】
〔７２〕変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において変形性関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【００８９】
〔７３〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様７２に記載の方法。
【００９０】
〔７４〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様７２又は７３に記載の方法。
【００９１】
〔７５〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様７４に記載の方法。
【００９２】
〔７６〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様７５に記載の方法。
【００９３】
〔７７〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様７６に記載の方法。
【００９４】
〔７８〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様７７に記載の方法。
【００９５】
〔７９〕慢性関節リウマチの治療が必要な哺乳動物において慢性関節リウマチを治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【００９６】
〔８０〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様７９に記載の方法。
【００９７】
〔８１〕慢性関節リウマチの治療が必要な哺乳動物において慢性関節リウマチを治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【００９８】
〔８２〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様８３に記載の方法。
【００９９】
〔８３〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様８１又は８２に記載の方法。
【０１００】
〔８４〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様８３に記載の方法。
【０１０１】
〔８５〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様８４に記載の方法。
【０１０２】
〔８６〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様８５に記載の方法。
【０１０３】
〔８７〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様８６に記載の方法。
【０１０４】
〔８８〕乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において乾癬性関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１０５】
〔８９〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様８８に記載の方法。
【０１０６】
〔９０〕乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において乾癬性関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１０７】
〔９１〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様９０に記載の方法。
【０１０８】
〔９２〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様９０又は９１に記載の方法。
【０１０９】
〔９３〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様９２に記載の方法。
【０１１０】
〔９４〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様９３に記載の方法。
【０１１１】
〔９５〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様９４に記載の方法。
【０１１２】
〔９６〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様９５に記載の方法。
【０１１３】
〔９７〕痛みの治療が必要な哺乳動物において痛みを治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１１４】
〔９８〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様９７に記載の方法。
【０１１５】
〔９９〕痛みの治療が必要な哺乳動物において痛みを治療する方法であって、前記哺乳動物に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【０１１６】
〔１００〕前記組合せが、態様２〜４５のいずれか１つに記載の組合せである、態様９９に記載の方法。
【０１１７】
〔１０１〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様９９又は１００に記載の方法。
【０１１８】
〔１０２〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様１０１に記載の方法。
【０１１９】
〔１０３〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様１０２に記載の方法。
【０１２０】
〔１０４〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様１０３に記載の方法。
【０１２１】
〔１０５〕バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態であり、そしてＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位投与形態である、態様１０４に記載の方法。
【０１２２】
本発明の別の態様は、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩をセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩に置き換えること以外は、態様２〜４５のいずれか１つに記載されている組合せ、態様４６〜５２のいずれか１つに記載されている医薬組成物、又は態様５３〜１０４のいずれか１つに記載されている方法である。
【０１２３】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩［ここで、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、後出の「ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である］と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの任意の前記態様である。
【０１２４】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩［ここで、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、後出の「ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である］と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せ、並びに薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の任意の前記態様である。
【０１２５】
本発明の別の態様は、疾病に罹病している哺乳動物において疾病を治療する方法であって、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩［ここで、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、後出の「ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である］と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を、前記哺乳動物に投与することを含む、任意の前記方法である。
【０１２６】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩［ここで、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、後出の「ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である］と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せである。
【０１２７】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩［ここで、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、後出の「ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である］と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せ、並びに薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１２８】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ−１３の阻害及びＣＯＸ−２の選択的阻害に対して反応する疾病に罹病している哺乳動物において前記疾病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、態様１〜４５のいずれか１つに記載の組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０１２９】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ−１３の阻害及びＣＯＸ−２の選択的阻害に対して反応する疾病に罹病している哺乳動物において前記疾病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩［ここで、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、後出の「ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である］と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０１３０】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ−１３の阻害に対して反応する第一の疾病及びＣＯＸ−２の選択的阻害に対して反応する第二の疾病に罹病している哺乳動物において前記疾病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、態様１〜４５のいずれか１つに記載の組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０１３１】
本発明の別の態様は、ＭＭＰ−１３の阻害に対して反応する第一の疾病及びＣＯＸ−２の選択的阻害に対して反応する第二の疾病に罹病している哺乳動物において前記疾病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩［ここで、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、後出の「ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の例」に挙げる任意の単独の化合物である］と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの治療有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０１３２】
本発明の別の態様は、哺乳動物における炎症状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記炎症状態を効果的に治療するのに充分な量の本発明の前記組合せのいずれか１つ又は本発明の前記医薬組成物のいずれか１つを投与することを含む、前記方法である。
【０１３３】
軟骨損傷の治療が必要な哺乳動物において軟骨損傷を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【０１３４】
炎症の治療が必要な哺乳動物において炎症を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【０１３５】
慢性関節リウマチの治療が必要な哺乳動物において慢性関節リウマチを治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【０１３６】
変形性関節炎の治療が必要な哺乳動物において変形性関節炎を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【０１３７】
乾癬性関節炎の治療が必要な哺乳動物において乾癬性関節炎を治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【０１３８】
痛みの治療が必要な哺乳動物において痛みを治療するための医薬の調製における、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せの使用。
【０１３９】
《発明の詳細な説明》
前記のとおり、本発明は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩と、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む組合せを提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３及びシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に対して反応する疾病に罹病している患者に、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む本発明の組合せを投与することを含む、ＭＭＰ−１３及びシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に対して反応する疾病の治療方法も提供する。また、本発明は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩とセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩とを含む本発明の組合せ、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【０１４０】
また、本発明の組合せは、治療される疾病に応じて、更に、別の医薬製剤と組み合わせることもできる。
用語は、以下に規定されているとおりであるか、あるいは本明細書中に見出されるとおりである。
【０１４１】
用語「ファルマコフォア」は、活性を示すのに必要な化合物の最小限の機能性を意味し、そして通常、中心と酵素又はレセプター標的との間の親和特性に関して規定される。ファルマコフォアを規定する方法の１つは、その必要な中心、並びに前記中心のレセプター親和特性又は酵素親和特性に関連する、空間における前記中心の相対位置を記載することによる。
【０１４２】
前記のとおり、本ファルマコフォアの主な特徴は、広範には、第一疎水性基、及び場合により第二疎水性基、並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプター、及び場合により第三水素結合アクセプター（結合鎖によって骨格に結合している）を含むことができる。骨格は、必ずしもそうである必要はないが、環式基であることが好ましい。いずれにしろ、骨格は、第一疎水性基及び場合により第二疎水性基、並びに第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプター、及び場合により第三水素結合アクセプター、並びに結合鎖を方向付けて、そのファルマコフォアを含む化合物と酵素又はレセプター結合標的との間の親和性相互作用を可能とする任意の基である。これらの主要な特徴は、前記に詳細に説明しており、及び後でも説明する。
【０１４３】
本発明の目的用のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、発明の態様２〜４５のいずれか１つに対する前記結合基準［ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｒｉｔｅｒｉａ］を満たす分子量２００１原子単位未満の任意の化合物である。
【０１４４】
より特定には、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛と連結することなく、酵素のＳ１’部位（例えば、Ｓ１’チャンネル）及び新たに発見されたＳ１”部位にアロステリックに結合する任意の化合物である。
【０１４５】
ＭＭＰ−１３のＳ１’部位が、結合している間に基質からのアミノ酸側鎖を入れておくことができる開口部を最上部に含有するほぼ直線のチャンネルであり、そして底部において閉じられていたことが認められよう。本件出願人は、前記Ｓ１’部位が、実際に、Ｓ１”部位と出願人が称する新たに発見されたポケットに有角度的に結合するＳ１’チャンネルからなることを発見した。前記Ｓ１”部位は、その底部において溶媒に対して開いており、本件出願人のアロステリック阻害剤の官能基を溶媒に露出することができる。ここで、説明の目的で言うと、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位は、踵に穴の開いた靴下と考えることができ、前記靴下において、Ｓ１’チャンネルは、足首に対する開口部に近位の領域であり、そしてＳ１”部位は、足首から下の足（ｆｏｏｔ）の領域である。
【０１４６】
より特定には、前記Ｓ１’チャンネルは、前記Ｓ１’部位の特定の部位であり、そして主にＬｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２から、及び残基Ｌｅｕ２３９〜Ｔｙｒ２４４から形成される。新たに発見されたＳ１”結合部位は、残基Ｔｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５により規定される。前記Ｓ１”部位は、水素結合ドナー少なくとも２つ、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤である化合物と相互作用する芳香族基を含む。
【０１４７】
特定の理論と結び付くことを望むものではないが、本発明者は、Ｓ１”部位は、ＭＭＰ−１３に対する天然基質である三重らせんコラーゲンの認識部位であろうかと考えている。Ｓ１”部位のコンホメーションは、適切な化合物がＭＭＰ−１３に結合したときにだけ変化することができ、それにより、コラーゲン認識工程に干渉することができる。この新たに発見された結合のパターンは、公知のＭＭＰ−１３選択的阻害剤の結合パターンが達成可能な選択性よりも高い選択性を示す（公知の結合パターンは、活性部位における触媒性亜鉛原子の連結、及びＳ１”部位以外のＳ１’チャンネルの占領が必要である）。
【０１４８】
本発明は、ＭＭＰ−１３に対してアロステリックに結合してＭＭＰ−１３を阻害し、並びに少なくとも第一疎水性基、及び少なくとも第一水素結合アクセプター及び第二水素結合アクセプターを含むファルマコフォアを有する化合物を提供する。前記化合物は、通常、第二疎水性基、第三水素結合アクセプター、又は第二疎水性基及び第三水素結合アクセプターの両方を有するであろう。
【０１４９】
第二疎水性基は、ＭＭＰ酵素のＳ１”部位を安定させ及び相互作用することが分かっているので、第二疎水性基が存在するならば、その第二疎水性基は、選択性に対して有意に寄与することができる。
【０１５０】
ファルマコフォアを規定する別の方法は、存在する中心、並びにそれらが相互作用するレセプター上の部位に関する方法である。
【０１５１】
前記ファルマコフォアの存在及び特徴は、以下の事柄によりサポートされている：
（ｉ）本発明による阻害剤が結合しているマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン〔「ＭＭＰ−１３触媒ドメイン」又は「ＭＭＰ−１３ＣＤ」〕の結晶構造決定（この構造決定は、阻害剤とＭＭＰ−１３ＣＤとの間のアロステリック結合にとって重要な部位に関する詳細な情報を提供した）；及び
（ii）多くのシリーズ内で予め決定されたアロステリックＭＭＰ−１３阻害剤化合物を有する構造−活性相関［ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ］。これらの化合物のいくかは、米国仮出願番号６０／２６８，７８０；６０／２６８，７３６；６０／２６８，７５６；６０／２６８，８２１；６０／２６８，８６１；６０／２６８，７５７；６０／２６８，７８２；６０／２６８，７７９；及び６０／２６８，７８１〔これらは全て２００１年２月１４日に出願されている〕からの優先権を主張している同時継続中のＰＣＴ国際出願中に記載されている。また、前記で参照したＰＣＴ国際出願に関連して、それぞれ、米国仮出願番号６０／２６８，７８０；６０／２６８，７３６；６０／２６８，７５６；６０／２６８，８２１；６０／２６８，６６１；６０／２６８，７５７；６０／２６８，７８２；６０／２６８，７７９；及び６０／２６８，７８１の優先権を主張して、米国非仮出願番号１０／０７１，０３２；１０／０７５，９１８；１０／０７５，０７３；１０／０７５，０６９；１０／０７５，９５４；１０／０７５，６５４；１０／０７４，６４６；１０／０７５，９０９；及び１０／０７１，０７３も出願されている。別の化合物が、同時継続中のＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４に関連する米国仮出願番号６０／３２９，２１６；及び米国仮出願番号６０／３２９，１８１〔これらは全て２００１年１０月１２日に出願されている〕に記載されている。これらの米国仮出願、米国非仮出願、及びＰＣＴ国際出願の全ては、参照により本明細書に含まれる。便宜上、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の特許出願の出願情報を、以下の表Ａにまとめる。
【０１５２】
【表１】
2006502992.tif 000002
【０１５３】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤である化合物は、後出の生物学的方法１又は２における記載のとおりにＭＭＰ−１３の阻害について試験化合物をアッセイすることによって、製薬又は医学における当業者によって容易に同定することができ、及びＭＭＰ−１３のアロステリック阻害については、後出の生物学的方法３又は４における記載のとおりにＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤の存在下におけるＭＭＰ−１３の阻害について試験化合物をアッセイすることによって、容易に同定することができる。
【０１５４】
更に、軟骨損傷、関節炎、炎症、又は痛み上のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の効果の測定し決定するための任意の数の周知の方法において、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤をアッセイすることによって、抗炎症効果、鎮痛効果、抗関節炎効果、又は軟骨損傷阻害効果、あるいはこれらの効果の任意の組合せを有するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を、製薬又は医学における当業者が容易に同定することができる。これらのアッセイとしては、軟骨サンプルを用いるイン・ビトロアッセイ、並びに軟骨分解、炎症の阻害、又は痛み緩和を測定する完全動物中におけるイン・ビボアッセイを挙げることができる。
【０１５５】
例えば、イン・ビトロにおける軟骨損傷のアッセイに関して、或る量のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は対照ベヒクルを、軟骨損傷化剤と一緒に軟骨に投与し、そして両方の試験における軟骨損傷阻害効果を、軟骨の総量試験［ｇｒｏｓｓ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ］又は組織病理学的試験によるか、あるいは軟骨損傷の生物学的マーカー、例えば、プロテオグリカン含有量又はヒドロキシプロリン含有量の測定によって、研究することができる。更に、軟骨損傷をアッセイするためのイン・ビボアッセイを以下のとおりに実施することができる：或る量のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は対照ベヒクルを、軟骨損傷化剤と一緒に動物に投与し、そしてアッセイするＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の前記動物中の軟骨における効果を、前記軟骨のグロス実験又は組織病理学的実験によるか、軟骨損傷の結果として生じる患部関節の機能的制限上の急性モデルにおける効果の観察によるか、又は軟骨損傷の生物学的マーカー、例えば、プロテオグリカン含有量又はヒドロキシプロリン含有量の測定によって評価することができる。
【０１５６】
軟骨損傷阻害特性を有するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を同定するいくつかの方法を、以下に記載する。ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を同定するためのアッセイにおいて投与すべき量は、使用する特定のアッセイに応じて変化するが、いずれにせよ、前記特定のアッセイを有効に適用することができる化合物の周知の最大量よりも多くなることはない。
【０１５７】
同様に、痛み緩和特性を有するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を、数多くの痛みのイン・ビボ動物モデルのいずれか１つを用いて、同定することができる。
【０１５８】
また同様に、抗炎症特性を有するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を、数多くの炎症のイン・ビボ動物モデルのいずれか１つを用いて、同定することができる。例えば、炎症モデルの例については、ＵＳＰ６，３２９，４２９（これは、参照することにより、本明細書に含まれる）を参照されたい。
【０１５９】
また同様に、抗関節炎特性を有するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を、数多くの関節炎のイン・ビボ動物モデルのいずれか１つを用いて、同定することができる。例えば、関節炎モデルの例については、これもまたＵＳＰ６，３２９，４２９を参照されたい。
【０１６０】
どのＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤も、市販されているか又は有機化学の当業者に周知の合成方法によって、容易に入手可能である。具体的な合成については、後出の実施例、及び前記で参照した特許出願中に記載されているＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の調製を参照されたい。
【０１６１】
用語「セレコキシブ」は、４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと称する化合物を意味する。セレコキシブは、現在、ＦＤＡによって、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、及びポリポーシス−家族性腺腫の治療に対して認可されている。セレコキシブは、商品名「セレブレックス」（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）として市販されている。セレコキシブは、現在、膀胱ガン［ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ］、化学予防性［ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ］肺ガン、及び術後痛の治療に対して臨床試験が行なわれており、及び月経困難症の治療に対して登録されている。セレコキシブは、以下の構造式を有する。
【化１】
2006502992.tif 000003
【０１６２】
本発明の組合せにセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が含まれることがあることを認められたい。本発明の組合せは、セレコキシブを含むことが好ましい。
【０１６３】
用語「バルデコキシブ」は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと称する化合物を意味する。バルデコキシブは、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、月経困難症、及び一般的な痛みの治療に対してＦＤＡによって認可されており、及び商品名「ベクストラ」（Ｂｅｘｔｒａ）として市販されている。バルデコキシブは、片頭痛の治療に対して臨床試験が行われている。バルデコキシブは、以下の構造式を有する。
【化２】
2006502992.tif 000004
【０１６４】
本発明の組合せにバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が含まれることがあることを認められたい。本発明の組合せは、バルデコキシブを含むことが好ましい。
【０１６５】
更に、セレコキシブ及びバルデコキシブが、いずれも、ＣＯＸ−２（これは、プロスタグランジンシンターゼ−２及びプロスタグランジンＰＧＨ２シンターゼとしても知られている）の選択的阻害剤であることも認められたい。
【０１６６】
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤とは、「或る化合物のＣＯＸ−１とのＩＣ５０の割合／その化合物のＣＯＸ−２とのＩＣ５０の割合」が５以上（ここで、前記割合は、後出のイン・ビトロ、イン・ビボ、又はエクス・ビボアッセイの１つ以上において決定する）となるように、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物を意味する。化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるか否かを決定するのに必要なことは、後出の生物学的方法５〜８に記載のアッセイのペアの１つで化合物をアッセイすることが全てである。好ましい選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、後出の生物学的方法５に記載されているアッセイにおいて、ＣＯＸ−１よりも５倍を超える選択性を有する。
【０１６７】
用語「ＮＳＡＩＤ」は、用語「非ステロイド系抗炎症剤」に対する略語であり、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する任意の化合物を意味する。ＮＳＡＩＤの殆どは、以下の５つの構造上のクラスの１つに分類される：（１）プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、及びケトプロフェン；（２）酢酸誘導体、例えば、トルメチン及びスリンダク；（３）フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸及びメクロフェナム酸；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル；及び（５）オキシカム、例えば、ピロキシム、ペロキシカム、スドキシカム、及びイソキシカム。他の有用なＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、及びフェニルブタゾンを挙げることができる。前記のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤も、ＮＳＡＩＤとみなすことができる。
【０１６８】
本発明の目的に対して、用語「関節炎」（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）〔これは、用語「関節炎状態」（ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と同義である〕には、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、及び乾癬性関節炎が含まれる。抗関節炎効果を有するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、前記炎症性疾患及び障害の任意の１つの症状いずれか１つ以上の一部又は全部において、進行を阻害するか、更なる進行を予防するか、又は進行を逆転させる、前記で定義付けされた化合物である。
【０１６９】
単独の本発明の組合せ又は後出のように医薬組成物中に含まれている本発明の組合せを投与することによって治療することができる別の哺乳動物疾病及び障害としては：熱（例えば、リウマチ熱、並びにインフルエンザ及び他のウイルス感染に関連する熱）、普通の風邪、月経困難症、月経性けいれん、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、ガン（例えば、固形腫瘍ガン、例えば、大腸ガン、乳ガン、肺ガン、及び前立腺ガン；造血悪性疾患、例えば、白血病及びリンパ腫；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚ガン、及び家族性腺腫性ポリポーシス）、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸管病変、胃腸管出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗しょう症、人工的関節インプラントのゆるみ、アテローム性硬化症（例えば、じゅく状斑裂傷）、大動脈瘤（例えば、腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性障害（急性及び慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み（例えば、背下部及び首部の痛み、頭痛、及び歯痛）、歯肉炎、脳アミロイドアンジオパシー、向知性又は認識向上、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の脈管形成、角膜外傷、黄斑変性、結膜炎、創傷治癒の異常、筋肉又は関節のねんざ又は挫傷、腱炎、皮膚障害（例えば、乾癬、湿疹、強皮症、及び皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液胞炎、やけど、糖尿病（例えば、タイプＩ及びタイプII糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害、及び腎症）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全疾患（例えば、ヒトにおけるＡＩＤＳ及びネコにおけるＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早期分娩、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染（例えば、ライム病、エールリヒア症）、原生動物疾患（例えば、マラリア、ジアルジア、球虫類）、生殖障害（好ましくは、家畜における生殖障害）、てんかん、けいれん、及び敗血症性ショックを挙げることができる。
【０１７０】
マトリックスメタロプロテイナーゼには、以下に限定されるものでないが、以下の酵素が含まれることを認められたい：
ＭＭＰ−１〔間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、又は繊維芽細胞−タイプコラゲナーゼとしても知られている〕；
ＭＭＰ−２〔ゼラチナーゼＡ又は７２ｋＤａタイプIVコラゲナーゼとしても知られている〕；
ＭＭＰ−３〔ストロメライシン又はストロメライシン−１としても知られている〕；
ＭＭＰ−７〔マトリライシン又はＰＵＭＰ−１としても知られている〕；
ＭＭＰ−８〔コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼ、又は多型核タイプ（ＰＭＮタイプ）コラゲナーゼとしても知られている〕；
ＭＭＰ−９〔ゼラチナーゼＢ又は９２ｋＤａタイプIVコラゲナーゼとしても知られている〕；
ＭＭＰ−１０〔ストロメライシン−２としても知られている〕；
ＭＭＰ−１１〔ストロメライシン−３としても知られている〕；
ＭＭＰ−１２〔メタロエラスターゼとしても知られている〕；
ＭＭＰ−１３〔コラゲナーゼ−３としても知られている〕；
ＭＭＰ−１４〔メンブランタイプ（ＭＴ）１−ＭＭＰ又はＭＴ１−ＭＭＰとしても知られている〕；
ＭＭＰ−１５〔ＭＴ２−ＭＭＰとしても知られている〕；
ＭＭＰ−１６〔ＭＴ３−ＭＭＰとしても知られている〕；
ＭＭＰ−１７〔ＭＴ４−ＭＭＰとしても知られている〕；
ＭＭＰ−１８；及び
ＭＭＰ−１９。
公知の別のＭＭＰとしては、ＭＭＰ−２６（マトリライシン−２）を挙げることができる。
【０１７１】
用語「ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤」は、ＭＭＰ−１３酵素の触媒的活性部位（ここで、前記触媒的活性部位は、前記ＭＭＰ−１３酵素の触媒性亜鉛カチオンが、天然の基質に結合、連結、又は配位する部位である）以外の位置にあるＭＭＰ−１３酵素中の部位に、結合、配位、又は連結する阻害剤を意味する。従って、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンに対して、直接的に又は橋かけする水分子を介して間接的に、結合、配位、又は連結することのない任意のＭＭＰ−１３阻害剤である。
【０１７２】
更に、本発明で使用するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオン又はそのトランケーテッド形態に対して連結、配位、又は結合することのない化合物であり、及びイン・ビトロにおいて、ＭＭＰ−１３又はそのトランケーテッド形態に対して、その他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素〔例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２１、及びＭＭＰ−２６、並びに腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）〕少なくとも２種に対するよりも、５倍以上効力がある。本発明の好ましい観点は、ＭＭＰ−１上でＭＭＰ−１３の選択阻害剤である、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を含む組合せである。
【０１７３】
別の本発明の観点は、任意の別のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥの少なくとも２つに対するよりも、ＭＭＰ−１３に対して１０倍以上、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上、又は１０００倍以上効力があるＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩である。
【０１７４】
本発明の更に別の観点は、別のＭＭＰ酵素２、３、４、５、６、又は７種に対するか、又はＴＡＣＥ及び別のＭＭＰ酵素１、２、３、４、５、６、又は７種に対して、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩である。
【０１７５】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の選択性が、多次元的特徴〔例えば、別のＭＭＰ酵素及びＴＡＣＥ（これらの上でＭＭＰ−１３に対する阻害が存在する）の数、及び、例えば「阻害剤の別のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥの阻害に対するＩＣ５０〔マイクロモル濃度〕／阻害剤のＭＭＰ−１３の阻害に対するＩＣ５０〔マイクロモル濃度〕」によって測定されるような、別の特定のＭＭＰ又はＴＡＣＥ上におけるＭＭＰ−１３の阻害の選択性の程度〕であることを認められたい。
【０１７６】
用語「疎水性基」は、水に対する親和性を欠いている、ＭＭＰ−１３酵素のアロステリック阻害剤中の官能基を意味する。疎水性基の典型例としては、Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキル基；Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルケニル基；Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキニル基〔ここで、前記Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキル基、Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルケニル基、及びＣ４−Ｃ１０ｎ−アルキニル基は、場合により、炭素原子の代わりにＯ又はＳを含むことができる〕；炭素原子を含む８員〜１０員の縮合した二環式環基；５員又は６員のシクロアルキル基；フェニル基；並びに、炭素原子及びＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）から独立して選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員のヘテロアリール基〔ここで、前記６員のシクロアルキル基及びフェニル基は、置換されていないか、４位において一置換されているか、又は３位及び４位において二置換されており、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、及びＮＲａＲｂ基（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）から選択される〕を挙げることができる。
【０１７７】
用語「水素結合アクセプター」は、ＭＭＰ−１３酵素中のＨＯ−、ＨＮ＜、又はＨＳ−官能基と静電相互作用を形成することができる電気的に陰性の原子を含む、ＭＭＰ−１３酵素のアロステリック阻害剤中の官能基を意味する。水素結合アクセプター基の典型例としては、ＯＨ基、Ｏ−Ｒ基、ＳＨ基、Ｓ−Ｒ基、ＮＲａＲｂ基、フルオロ基、ＣＮ基、オキソ基、チオキソ基、＝Ｎ−Ｒｃ基、ＮＯ２基、ＣＯ２Ｒ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ基、Ｓ（Ｏ）Ｒ基、Ｓ（Ｏ）２Ｒ基、５員又は６員の複素環式芳香族基（後出で規定）、及び３員〜６員のヘテロシクロアルキル基（後出で規定）〔ここで、Ｒ基、Ｒａ基、及びＲｂ基は、それぞれ独立して、Ｈ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ（Ｏ）−Ｈ基、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、及びＣ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基から選択され、そしてＲｃは、Ｈ基、ＯＨ基、又はＣＮ基である〕を挙げることができる。
【０１７８】
用語「セントロイド」は、質量の中心を意味する。
用語「Å」は、オングストロームを意味する。
用語「トレランス」は、官能基の相対位置において許容され、オングストロームによって表される偏差（ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）の範囲を意味する。
【０１７９】
用語「相対位置」（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）は、第二、第三、第四（以下同様）などの官能基の、セントロイド位置にある第一の官能基に対して相対的な、三次元における位置を意味する。
【０１８０】
用語「カーテシアン座標」は、空間中に点を位置決めし、そして交差する座標面３つからのその距離（別の２平面の交線である直線軸３つのうちの１つに対して平行に測定される）を測定する、任意の３座標を意味する。
【０１８１】
用語「単環式骨格」は、フェニレン、又は炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５員又は６員の単環式複素環式芳香族環ジラジカル〔ここで、前記単環式骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１又は２つで置換されている〕を意味する。単環式骨格の典型例としては、フェニレン、イソオキサゾールジイル、ピロールジイル、ピリジンジイル、フルオロピリジンジイルなどを挙げることができる。
【０１８２】
用語「二環式骨格」は、縮合した二環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は、第二の環に縮合しており、ナフタレン並びに炭素原子及び場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む８員〜１０員の縮合した複素環式芳香族二環式環から選択され、ここで、縮合した二環式環の少なくとも１つの環は、フェニレン、又は炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５員又は６員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１〜３つで置換されている〕を意味する。二環式骨格の典型例としては、ナフタレンジイル、インドールジイル、２，３−ジヒドロインドールジイル、ベンゾトリアゾールジイル、ファリミド［ｐｈａｌｉｍｉｄ］−ジイル、１，３−メチレンジオキソベンゼンジイル、及び式（ａ）：
【化３】
2006502992.tif 000005
で表される化合物を挙げることができる。
【０１８３】
用語「三環式骨格」は、二縮合した三環式環ジラジカル〔ここで、第一の環は第二の環に縮合しており、前記第二の環は第三の環に縮合しており、
分子式Ｃ１４Ｈ８で表される二縮合した１４員の芳香族三環式環ジラジカル；及び
炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜６つを含有する二縮合した１０員〜１４員の複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、ここで、前記二縮合した複素環式芳香族三環式環ジラジカルの環少なくとも１つは、フェニレン、又は炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜３つを含有する５員又は６員の複素環式芳香族環であり、ここで、前記骨格は、置換されていないか、あるいはハロ、メチル基、及びメトキシ基から選択される基１〜５つで置換されている〕を意味する。二環式骨格の典型例としては、アントラセンジイル、ジベンゾフランジイル、１，８−ナファリミド［ｎａｐｈａｌｉｍｉｄ］−ジイル、２，３−ナファリミド−ジイル、及び式（ｂ）：
【化４】
2006502992.tif 000006
で表される化合物を挙げることができる。
【０１８４】
用語「フェニレン」は、式：Ｃ６Ｈ４で表されるか又は式：Ｃ６Ｈ３で表される芳香族単環式ジラジカルを意味し、縮合したフェニレンの場合は、置換されていないか又は前記のとおり置換されていることができる。
【０１８５】
用語「複素環式芳香族」は、炭素原子並びに前記のとおりのヘテロ原子を含む芳香族環を意味する。
【０１８６】
用語「５員又は６員のヘテロアリール」は、炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む単環式ラジカル〔これは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ４アルキル基、オキソ基、チオキソ基、ＯＨ基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ＳＨ基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、及びＮＲａＲｂ基（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）から独立して選択される置換基１〜３つで置換されていることができる〕を意味する。５員又は６員のヘテロアリールの典型例としては、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、３−フルオロイソオキサゾリルなどを挙げることができる。
【０１８７】
用語「結合鎖」は、炭素原子数１〜５の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレンジラジカル基、又は炭素原子並びにＯ、Ｓ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１又は２つを含有する直鎖状又は分枝鎖状の１メンバー〜５メンバーのヘテロアルキレンジラジカル基〔ここで、前記アルキレン基及びヘテロアルキレン基は、置換されていないか、又はオキソ「＝Ｏ」、チオキソ「＝Ｓ」、＝Ｎ−ＣＮ、フルオロ、メトキシ、及びＣＮから選択される置換基１〜３つで置換されている〕を意味する。結合鎖の典型例としては、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３などを挙げることができる。
【０１８８】
用語「炭素原子数１〜５のアルキレン」は、炭素鎖ジラジカル〔これは、直鎖状又は分枝鎖状であり、置換されていないか、又はオキソ「＝Ｏ」、チオキソ「＝Ｓ」、＝Ｎ−ＣＮ、フルオロ、メトキシ、及びＣＮから選択される置換基１〜３つで置換されている〕を意味する。炭素原子数１〜５のアルキレンの典型例としては、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ＝Ｏ、（ＣＨ２）３などを挙げることができる。
【０１８９】
用語「１メンバー〜５メンバーのヘテロアルキレン」は、炭素原子０〜４つ並びにＯ、Ｓ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である）から選択されるヘテロ原子１又は２つを含有する鎖ジラジカル〔これは、直鎖状又は分枝鎖状であり、置換されていないか、又はオキソ「＝Ｏ」、チオキソ「＝Ｓ」、＝Ｎ−ＣＮ、フルオロ、メトキシ、及びＣＮから選択される置換基１〜３つで置換されている〕を意味する。１メンバー〜５メンバーのヘテロアルキレンの典型例としては、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｏ（ＣＨ２）２などを挙げることができる。
【０１９０】
用語「５員又は６員のシクロアルキル」は、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ４アルキル基、オキソ基、チオキソ基、＝Ｎ−ＣＮ基、ＯＨ基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ＳＨ基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、及びＮＲａＲｂ基、（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）から独立して選択される置換基１又は２つで置換されている〕を意味する。
【０１９１】
用語「５員又は６員のヘテロシクロアルキル」は、炭素原子１〜３つが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）から選択されるヘテロ原子で置換されているシクロペンチル基又はシクロヘキシル基〔これは、置換されていないか、又はＣ１−Ｃ４アルキル基、オキソ基、チオキソ基、ＯＨ基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、ＳＨ基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基、及びＮＲａＲｂ基（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキル基から選択される）から独立して選択される置換基１又は２つで置換されている〕を意味する。
【０１９２】
用語「Ｔｈｒ２４５」は、ＭＭＰ−１３酵素のトレオニン２４５を意味する。
用語「Ｔｈｒ２４７」は、ＭＭＰ−１３酵素のトレオニン２４７を意味する。
用語「Ｍｅｔ２５３」は、ＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
用語「Ｈｉｓ２５１」は、ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。
【０１９３】
用語「Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキル」は、炭素原子数４〜１０の普通のアルキル基を意味する。Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキルの典型例としては、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルを挙げることができる。基Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキルは、場合により炭素原子の代わりにＯ又はＳを含むことができる。場合により炭素原子の代わりにＯ又はＳを含むことがあるＣ４−Ｃ１０ｎ−アルキルの典型例としては、ｎ−ブトキシ、ｎ−プロピルオキシメチル、及び１０−ヒドロキシ−ｎ−デシルを挙げることができる。
【０１９４】
用語「Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルケニル」は、炭素原子数４〜１０の普通のアルケニル基を意味する。Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルケニルの典型例としては、ｎ−２−ブテン−１−イル、ｎ−２−ペンテン−３−イル、ｎ−５−ヘキセン−１−イル、ｎ−１−ヘプテン−２−イル、ｎ−１−オクテン−１−イル、ｎ−８−ノネン−２−イル、及びｎ−４−デセン−４−イルを挙げることができる。基Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルケニルは、場合により炭素原子の代わりにＯ又はＳを含むことができる。場合により炭素原子の代わりにＯ又はＳを含むことがあるＣ４−Ｃ１０ｎ−アルケニルの典型例としては、ｎ−２−ブテンオキシ、ｎ−２−プロペニルオキシメチル、及び１０−ヒドロキシ−ｎ−１−デセニルを挙げることができる。
【０１９５】
用語「Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキニル」は、炭素原子数４〜１０の普通のアルキニル基を意味する。Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキニルの例としては、ｎ−２−ブチン−１−イル、ｎ−２−ペンチン−４−イル、ｎ−５−ヘキシン−１−イル、ｎ−１−ヘプチン−３−イル、ｎ−１−オクチン−１−イル、ｎ−８−ノニン−２−イル、及びｎ−４−デシン−１−イルを挙げることができる。基Ｃ４−Ｃ１０ｎ−アルキニルは、場合により炭素原子の代わりにＯ又はＳを含むことができる。場合により炭素原子の代わりにＯ又はＳを含むことがあるＣ４−Ｃ１０ｎ−アルキニルの典型例としては、ｎ−２−ブチノキシ、ｎ−２−プロピニルオキシメチル、及び１０−ヒドロキシ−ｎ−１−デシニルを挙げることができる。
【０１９６】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、炭素原子数１〜４の炭化水素ラジカル〔これは、直鎖状又は分枝鎖状であり、置換されていないか、又はフルオロ及びＣＮから独立して選択される基１〜３つで置換されている〕を意味する。
【０１９７】
用語「Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」は、酸素原子ラジカルに結合した前記定義のとおりのＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。
【０１９８】
用語「Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」は、イオウ原子ラジカルに結合した前記定義のとおりのＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。
【０１９９】
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
用語「結合鎖原子」（ｌｉｎｋｅｒ  ｃｈａｉｎ  ａｔｏｍ）は、前記定義のとおりの結合鎖の原子を意味する。
【０２００】
用語「原子２つによって隔てられている」及び「２原子間隔」（ｔｗｏ  ａｔｏｍｓ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）は、同義であり、２つの基の間の間隔を表し、そして隔てられている基２つのうちの一方が、前記２原子の第一の原子に結合し、次いで前記第一の原子が前記２原子の第二の原子に結合し、次いで前記第二の原子が隔てられている基２つのうちの第二の基に結合することを意味する。
【０２０１】
骨格中の原子又は骨格に直接結合する結合鎖中の原子が、前記で定義したとおりの水素結合アクセプター基を含むことがあることを認められたい。水素結合アクセプター基を含む骨格中の原子の典型例としては、オキソ「＝Ｏ」又はフルオロで置換された炭素原子を含む骨格を挙げることができる。水素結合アクセプター基を含み、骨格に直接結合する結合鎖中の原子の典型例としては、骨格に直接結合する原子がＯ又はＳである結合鎖、又は骨格に直接結合する原子がカルボニルジラジカル（＞Ｃ＝Ｏ）あるいはジラジカルＣＨＦ又はＣＦ２を含む結合鎖を挙げることができる。
【０２０２】
二環式骨格又は三環式骨格の第一の環が、特に断らない限り、前記疎水性基に結合する環であるか、又は疎水性基が２つ或る場合には、第一疎水性基に結合する環であることを認められたい。
【０２０３】
骨格と骨格上の置換基との連結部が、骨格上の前記置換基を有する原子を意味することが認められよう。
【０２０４】
用語「縮合した二環式環」は、第一の環と第二の環が原子２つ（２つだけ）〔この原子２つは、本明細書において、第一原子連結部及び第二原子連結部と称することがある〕を共有する、第一の環及び第二の環を意味する。更に、第一原子連結部に各々結合する第一の環及び第二の環の原子を、本明細書において、第一非連結部原子と称することがあり、及び第二原子連結部に各々結合する第一の環及び第二の環の原子を、本明細書において、第二非連結部原子と称することがあることを認められたい。
【０２０５】
二縮合した三環式環が、第一の環と第二の環が原子２つ（原子２つだけ）〔この原子２つは、本明細書において、第一原子連結部及び第二原子連結部と称することがある〕を共有し、及び第二の環と第三の環が原子２つ（原子２つだけ）〔この原子２つは、本明細書において、第三原子連結部及び第四原子連結部と称することがある〕を共有する３つの環、すなわち、第一の環、第二の環、及び第三の環を意味することを認められたい。更に、第一原子連結部に各々結合する第一の環及び第二の環の原子が、本明細書において、それぞれ、第一の環及び第二の環の第一非連結部原子と称することがあり、及び第二原子連結部に各々結合する第一の環及び第二の環の原子が、本明細書において、それぞれ、第一の環及び第二の環の第二非連結部原子と称することがあることを認められたい。更に、第三原子連結部に各々結合する第二の環及び第三の環の原子が、本明細書において、それぞれ、第一の環及び第二の環の第三非連結部原子と称することがあり、及び第四原子連結部に各々結合する第二の環及び第三の環の原子が、本明細書において、それぞれ、第一の環及び第二の環の第四非連結部原子と称することがあることを認められたい。
【０２０６】
特に置換基が規定されていなければ、本発明の化合物は、場合により、任意の炭素原子１〜３つにおいて、それぞれ１〜３回置換されていることができ、ここで、各炭素原子は、以下から独立して選択される基で水素原子が置き換わることにより置換可能である：
Ｃ１−Ｃ４アルキル；
Ｃ２−Ｃ４アルケニル；
Ｃ２−Ｃ４アルキニル；
ＣＦ３；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣＨ２Ｆ；
ＯＣＨＦ２；
ＯＣＦ３；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
ＳＨ；
Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ２；
ＮＯ２；
ＣＯ２Ｈ；
ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
Ｃ（ＮＯＣＨ３）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ２ＯＨ；
ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；
ＣＨ２ＮＨ２；
ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；及び
ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２；
〔ここで、
「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数１〜４の非置換アルキル鎖を意味し；
「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数２〜４の非置換アルケニル鎖を意味し；そして
「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」は、直鎖状又は分枝鎖状で、炭素原子数２〜４の非置換アルキニル鎖を意味する〕。
【０２０７】
用語「ＩＣ５０」は、酵素の触媒活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度を意味し、通常、マイクロモル又はナノモルで表される。
【０２０８】
用語「ＥＤ４０」は、患者群の約４０％において疾病を治療するのに必要な化合物の濃度を意味し、通常、マイクロモル又はナノモルで表される。
【０２０９】
用語「ＥＤ３０」は、患者群の３０％において疾病を治療するのに必要な化合物の濃度を意味し、通常、マイクロモル又はナノモルで表される。
【０２１０】
用語「医薬組成物」は、医学的又は獣医学的用途において投与するのに適した組成物を意味する。
【０２１１】
用語「混合された」（ａｄｍｉｘｅｄ）及び用語「混合された状態」（ｉｎ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）は、同義であり、そして均質の又は不均質の混合物の状態であることを意味する。均質混合物が好ましい。
【０２１２】
本明細書において、用語「軟骨損傷」は、関連する関節内又は周囲の組織の肥大（これは、硝子軟骨表面の変質を伴うことがあるか又は伴わないことがある）により特徴付けられる硝子軟骨及び肋軟骨下骨の障害を意味する。
【０２１３】
用語「治療」〔これは、その派生語、例えば、「治療する」又は「治療された」にも関する〕は、前記で挙げた疾病及び障害いずれか１つの症状いずれか１つ以上を、部分的に又は全体的に、進行を阻害するか、更なる進行を予防するか、又は進行を逆転させる、前記で定義したとおりの本発明の組合せの投与を意味する。
【０２１４】
用語「含む」〔これは、用語「含有する」、「包含する」、又は「特徴付けられる」と同義である〕は、包括的であるか又は無制限であり、そしてその用語に続いて記載される本発明の範囲から、記載されていない追加の要素又は方法工程を除外しない。
【０２１５】
用語「からなる」は、閉鎖的であり、そしてその用語に続く本発明の記載において特定されていない全ての要素、工程、又は成分を除外する。
【０２１６】
用語「から本質的になる」は、特定される要素、工程、又は成分、並びに基本的で新規な本発明の特徴に実質的に影響しない別の要素、工程、又は成分に、本発明の範囲を限定する。
【０２１７】
また、本発明の組合せは、前記化合物と同じであるが、実際は、原子１つ以上が、天然に通常発見される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換されている、同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物中に包含されていることのできる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを挙げることができる。前記同位体及び／又は別の原子の別の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された或る本発明の化合物、例えば、それらの中に放射性同位体、例えば、３Ｈ及び１４Ｃが含まれている化合物は、医薬及び／又は基質組織分散アッセイにおいて有用である。トリチウム化された（すなわち、３Ｈ）同位体及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製しやすく及び検出が可能なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくなるという治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明における前記の同位体で標識された化合物は、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に置き換えることによって、後出の反応工程式及び／又は実施例及び調製例に記載の方法を実施することにより調製することができる。
【０２１８】
当業者であれば、本発明の組合せが多種多様な疾病の治療に有用であることが認められよう。また、当業者であれば、特定の疾病の治療において本発明の組合せを使用する際に、本発明の組合せを、前記疾病に使用される多様な既存の治療剤と組み合わせることができることが認められよう。
【０２１９】
慢性関節リウマチの治療に対して、本発明の組合せを、剤、例えば、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体及びＴＮＦレセプターイムノグロブリン分子（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ［商標］）、低投与量メトトレキセート、レフニミド［ｌｅｆｕｎｉｍｉｄｅ］、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、又は非経口若しくは経口金と組み合わせることができる。
【０２２０】
また、本発明の組合せを、変形性関節炎の治療のための既存の治療剤と組み合わせることもできる。組み合わせて使用するのに適している剤としては、標準的な非ステロイド系抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェン、フェナメート類、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート類、例えば、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ、鎮痛剤及び関節内テラピー、例えば、コルチコステロイド類、及びヒアルロン酸、例えば、ヒアルガン［ｈｙａｌｇａｎ］及びシンビスク［ｓｙｎｖｉｓｃ］を挙げることができる。
【０２２１】
また、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト、ネコ、家畜、又はイヌ）に本発明の組合せを投与することを含む、炎症性の病的状態及び疾病を治療するための方法及び医薬組成物であって、
前記炎症性の病的状態及び疾病が、前記で規定したとおりであり、そして前記阻害性組合せが、治療活性剤１種以上と組み合わせて、以下の状態（Ａ）〜（Ｃ）において使用される、前記方法及び医薬組成物にも関する：
（Ａ）関節が重篤に炎症を起こしており、及びそれと同時に細菌、真菌、原生動物、及び／又はウイルスが感染している場合、抗細菌治療剤、抗真菌治療剤、抗原生動物治療剤、及び／又は抗ウイルス治療剤１つ以上と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する；
（Ｂ）痛み及び炎症の多種多様な治療が望まれる場合、
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ１−レセプターアンタゴニスト；
（３）キニン−Ｂ１−及びＢ２−レセプターアンタゴニスト；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ２−、及びＰＧＥ−レセプターアンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；
（５）トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害剤；
（６）５−、１２−、及び１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ４−、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−、及びＬＴＢ４−阻害剤；
（８）ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；
（９）親水性基１つ以上と一緒のアウロチオ基の形態の金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキセートからなる群から選択される免疫抑制剤；
（１１）抗炎症性グルココルチコイド；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）抗痛風剤、例えば、コルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害剤例えば、アロプリノール；並びにプロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロンから選択される尿酸排泄剤；
から本質的になる群から独立して選択されるメンバー１つ以上を含む炎症の別のメディエーターの阻害剤と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する；
（Ｃ）老年性哺乳動物において見られる疾病状態、症候群、及び症状に対して、高齢の哺乳動物を治療する場合、
（１）記憶損失及び記憶障害に対向するための認識療法［ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ］；
（２）
ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張剤；
ｃ．β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト；
ｄ．アンギオテンシン−II変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）〔単独又は場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と共同〕；
ｅ．アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャンネルブロッカー；
ｈ．交感神経遮断剤；
ｉ．α２−アドレナリンアゴニスト；
ｊ．α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト；及び
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症剤）；
からなる群から選択される、アテローム性硬化症、高血圧症、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全、及び心筋梗塞の結果を相殺することを意図する抗高血圧症剤及びその他の心臓血管系医薬：
（３）以下から選択される抗新生物剤；
ａ．以下から選択される抗有糸分裂剤：
ｉ．以下から選択されるビンカアルカロイド：
［１］ビンブラスチン、及び
［２］ビンクリスチン；
（４）成長ホルモン分泌促進剤；
（５）強力な鎮痛剤；
（６）局所麻酔及び全身麻酔；並びに
（７）Ｈ２−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、及びその他の胃保護剤
から本質的になる群から独立して選択されるメンバー１つ以上と組み合わせて、前記阻害性組合せを投与する。
【０２２２】
本発明の活性成分は、炎症の別のメディエーターの阻害剤〔前記阻害剤のクラス及びその例、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、ＩＬ−１プロセシング阻害剤及び放出阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト；キニン−Ｂ１−及びＢ２−レセプターアンタゴニスト；プロスタグランジン阻害剤、例えば、ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ２−、及びＰＧＥ−レセプターアンタゴニスト；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害剤；５−及び１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ４−、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−、及びＬＴＢ４−阻害剤；ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；多様な親水性基と一緒のアウロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキセート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えば、コルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール、及び尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロンから本質的になる群から選択されるメンバー１つ以上を含む〕と組み合わせて投与することができる。
【０２２３】
また、本発明の組合せは、抗ガン剤、例えば、エンドスタチン及びアンギオスタチン、又は細胞毒性剤、例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナム、エトポシド、タキソール、タキソテール、及びアルカロイド、例えばビンクリスチン、並びに抗代謝剤、例えば、メトトレキセートと組み合わせて使用することもできる。
【０２２４】
また、本発明の組合せは、抗高血圧症剤及びその他の心臓血管剤〔アテローム性硬化症（高血圧症を含む）、心筋虚血（狭心症を含む）、うっ血性心不全、及び心筋梗塞の結果を相殺することを意図し、血管拡張剤、例えば、ヒドララジン、β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、例えば、プロプラノロール、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ニフェジピン、α２−アドレナリンアゴニスト、例えば、クロニジン、α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、例えば、プラゾシン、及びＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症剤）、例えば、ロバスタチン、又はアトルバスタチンから選択される〕と組み合わせて使用することもできる。
【０２２５】
また、本発明の組合せは、抗細菌剤、抗真菌剤、抗原生動物剤、抗ウイルス剤、又は同様の治療剤１種以上と組み合わせて投与することもできる。
【０２２６】
また、本発明の組合せは、ＣＮＳ剤、例えば、抗うつ病剤（例えば、セルトラリン）、抗パーキンソン病剤（例えば、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレジン及びラサジリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマー、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロン酸化窒素シンターゼの阻害剤）、及び抗アルツハイマー病剤、例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、又はメトリフォネートと組み合わせて使用することもできる。
【０２２７】
また、本発明の組合せは、骨粗しょう症剤、例えば、ロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、又はフォソマックス、並びに免疫抑制剤、例えば、ＦＫ−５０６及びラパマイシンと組み合わせて使用することもできる。
【０２２８】
また、本発明は、本発明の組合せ単独の製剤又は意図する組合せを形成するための別の治療剤１種以上と一緒の製剤、例えば、比較的均一な投与を達成する異なる放出時間を有する前記医薬の制御−放出形態を創ることにより前記異なる医薬が多様な半減期を有する製剤；あるいは；ヒト以外の患者の場合には、組合せにおいて用いられる前記医薬が飼料組成物中に一緒に混合された状態で存在する薬剤添加された飼料投与形態にも関する。更に、本発明は、組合せ中に得られる医薬の同時の投与によって前記医薬の組合せを達成する同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）；例えば、異なる投与形態及び投与経路による同時投与；別々であるが、規則的で且つ継続的な投与スケジュール（これにより、関連する前記医薬の所望の血しょうレベルが、治療される患者内で維持されるが、前記組合せを構成する個々の医薬は、同時に前記患者に投与されない）に従っての組合せの使用も提供する。
【０２２９】
用語「医薬」〔これは、用語「活性コンポーネント」、「活性化合物」、及び「活性成分」と同義である〕には、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、セレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤が含まれ、更に、前記のその他の治療剤１又は２種を含むこともできる。
【０２３０】
本発明の方法は、前記疾病及び障害１つ以上に罹病している哺乳動物を治療するためのヒト医薬及び獣医医薬において有用である。
【０２３１】
用語「哺乳動物」には、ヒト、コンパニオンアニマル、例えば、ネコ及びイヌ、霊長類、例えば、サル［ｍｏｎｋｅｙ］及びチンパンジー、並びに家畜、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれる。
【０２３２】
本明細書において、用語「家畜」は、飼い慣らされた四足動物を表し、例えば、肉及び種々の副産物のための飼い慣らされた四足動物、例えば、ウシ属動物、例えば、畜牛及び他のＢｏｓ属のメンバー、ブタ属動物、例えば、飼い慣らされたブタ及び他のＳｕｓ属のメンバー、ヒツジ属の動物、例えば、ヒツジ及び他のＯｖｉｓ属のメンバー、飼い慣らされたヤギ及び他のＣａｐｒａ属のメンバー；特定の仕事のために飼われている飼い慣らされた四足動物、例えば、荷物運び動物として使用するための四足動物、例えば、ウマ属動物、例えば、飼い慣らされたウマ及び他のＥｑｕｕｓ属Ｅｑｕｉｄａｅ科のメンバー、又は捜索及び見張りの任務に使用するために飼われている四足動物、例えば、イヌ属動物、例えば、飼い慣らされたイヌ及び他のＣａｎｉｓ属のメンバー；並びに主にレクリェーションの目的のための四足動物、例えば、Ｅｑｕｕｓ及びＣａｎｉｓのメンバー、並びにネコ科動物、例えば、飼い慣らされたネコ及びＦｅｌｉｄａｅ科Ｆｅｌｉｓ属の他のメンバーを挙げることができる。
【０２３３】
本発明の方法を実施するのに必要なことは、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩とＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せを、治療される状態の予防、阻害、又は逆転に対する治療有効量で投与することだけである。本発明の組合せは、後出のように医薬組成物中で間接的に又は直接的に、投与することができる。
【０２３４】
本発明の組合せの治療有効量（又は、単に「有効量」）は、一般的に、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、対象の体重１ｋｇ当たり約１〜約３００ｍｇであり、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、対象の体重１ｋｇ当たり約１〜約３００ｍｇであろう。典型的な投与量は、組合せの各成分に関して、普通の体重の成人対象に対して、約１０〜約５０００ｍｇ／日であろう。臨床的な設定を調整する政府機関、例えば、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）では、特定の治療有効量が要求されることがある。
【０２３５】
本発明の方法によって治療される前記疾病及び障害のいずれか１つの症状１つ以上を治療、予防、又は逆転するための本発明の組合せの有効量又は治療有効量の構成の決定においては、多くの要因、例えば、食品医薬品局ガイドライン又は同等の政府機関からのガイドライン、報告された臨床的研究、対象の（例えば、哺乳動物の）年齢、性別、体重、及び全体的な状態、並びに治療する疾病、障害、又は状態のタイプ及び程度、及びもしあるならば、患者による別の医薬の使用が、一般的に、医師又は獣医に、その医師又は獣医の経験を考慮したうえで鑑みられるであろう。こうして、投与される投与量は、前記の範囲又は濃度内に収まるか、あるいは、個々の対象の要求、治療される状態の重篤度、及び使用する特定の治療製剤に応じて、それらの外（すなわち、前記範囲の下又は上）で変化することがある。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、医学又は獣医学分野の技術の範囲内である。治療は、一般的に、特定の対象に対して最適な投与量よりも少ない投与量の本発明の組合せを用いて開始することができる。その後、その状況下において最適な効果に達するまで少しずつ投与量を増やしていくことができる。所望であれば、一日の全投与量を分割し、そして一日の間で少しずつ投与することができ、便利である。
【０２３６】
本発明の組合せの医薬組成物〔本欄では簡潔に説明し、後出においてより完全に説明する〕は、製剤学的担体を用いて、投与量単位形態に本発明の組合せを製剤化することによって、製造することができる。投与量単位形態のいくつかの例は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、水性及び非水性の経口溶液及び懸濁液、並びに非経口溶液〔投与量単位１又は数個を含み、及び個々の投与量に分割することのできる容器中にパッケージングされたもの〕である。あるいは、本発明の組合せの活性成分を別々に製剤化することもできる。
【０２３７】
適切な製剤学的担体（製剤学的希釈剤を含む）のいくつかの例は、ゼラチンカプセル；糖、例えば、ラクトース及びスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、及びセルロースアセテートフタレート；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植物油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びカカオの油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張の塩類溶液及びリン酸塩緩衝溶液；並びに医薬製剤中に通常使用される他の相容性の物質である。
【０２３８】
また、本発明で使用される医薬組成物は、別の成分、例えば、着色剤、香料、及び／又は保存料を含むことができる。これらの材料が存在するならば、これらの材料は、通常、比較的少ない量で使用される。所望であれば、前記組成物は、任意の前記疾病及び障害に対して通常使用される別の治療剤も含むことができる。
【０２３９】
前記組成物中の組合せ〔バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩〕の活性成分の％は、広い限度で変化することができるが、実際的な目的に対しては、固形組成物中において少なくとも１０％の合計濃度、及びプライマリー液体組成物中において少なくとも２％の合計濃度で存在することが好ましい。最も満足すべき組成物は、その中に、例えば約９５％に至るかなり高い割合の活性成分が存在する組成物である。
【０２４０】
本発明の組合せの好ましい投与経路は、経口経路又は非経口経路である。しかしながら、治療される状態によっては、別の投与経路が好ましいこともある。例えば、皮膚又は関節に局在する状態に対しては、局所投与又は注入による投与が好ましいことがある。例えば、持続性の投与を実施することが望ましい場合には、経皮パッチによる投与が好ましいことがある。
【０２４１】
異なる投与には異なる投与経路が必要になることがあることを認められたい。例えば、それぞれバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の両方に対して、有用な静脈内（ＩＶ）投与量は５〜５０ｍｇの間であり、及び有用な経口投与量は２０〜８００ｍｇの間である。前記投与量は、前記疾病の治療において使用される投与量の範囲内であるか、又は医師によって記載されるように患者の需要によって決定されるであろう。
【０２４２】
本発明の組合せは、任意の形態で投与することができる。好ましい投与は、単位投与形態での投与である。また、本発明において使用される本発明の組合せの単位投与形態は、前記疾病の治療に有用な別の化合物も含むことができる。本発明の組合せを投与するのに有用な医薬製剤の更なる説明は、後述する。
【０２４３】
バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びもしあるならば、前記の別の化合物を含む本発明の組合せの活性成分は、一緒に又は別々に製剤化することができ、及び一緒に又は別々に投与することができる。使用される特定の製剤及び投与レジメンは、医学又は製薬学における当業者にによって、特定の患者及び治療される状態に適合させることができる。
【０２４４】
本発明の方法において、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む本発明の組合せを使用する有利な点としては、治療有効投与量において及び治療有効投与量を実質的に上回って前記組合せを含むコンパウンドの無毒性、それらの調整の容易さ、前記コンパウンドが良好に許容されること、及びその薬剤を局所投与、静脈内投与、又は経口投与しやすいことを挙げることができる。
【０２４５】
別の重要な有利さは、本発明の組合せが、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤でないＭＭＰ−１３阻害剤を含む同様の組合せよりも少ない望ましくない副作用で、より効果的にＭＭＰ−１３の阻害に反応可能な特定の疾病を標的とすることである。これは、本件のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、直接的に又は橋架けする水分子を介して間接的にＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位、又は結合せずに、天然の基質がＭＭＰ−１３に結合する位置とは別の位置において結合するからである。アロステリックＭＭＰ−１３結合部位の結合要件は、ＭＭＰ−１３に独特であること、及び他の任意のＭＭＰ酵素上におけるＭＭＰ−１３の阻害に対する本件のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の特異性に対して責任があることである。この結合態様は、当業界で報告されていない。実際に、ＭＭＰ−１３の従来の阻害剤は、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンと結合するのと同じくらいに別のＭＭＰ酵素の触媒性亜鉛カチオンとも結合し、及びＭＭＰ−１３の従来の阻害剤は、結果的に、選択性が有意に低いＭＭＰ−１３酵素の阻害剤である。
【０２４６】
従って、本件のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、別のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥの阻害による望ましくない副作用が少ないので、別のＭＭＰ−１３又は更に腫瘍壊死因子−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害に対して、治療的に優れている。例えば、これまでに臨床試験が行われてきた従来技術のＭＭＰ阻害剤の殆ど全てが、筋骨格症候群（ＭＳＳ）として知られている望ましくない副作用を示してきた。ＭＳＳは、複数のＭＭＰ酵素に対する阻害剤又は特定のＭＭＰ酵素（例えば、ＭＭＰ−１）に対する阻害剤の投与に関連する。従来技術のＭＭＰ−１３阻害剤とセレコキシブ又はバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩との任意の組合せに代えて本発明の組合せを投与することにより、ＭＳＳにおいて、タイプ及び重篤度が有意に減少するであろう。本発明の組合せは、仮に前記阻害剤がＭＭＰ−１３に対していくらかの選択性を有していたとしても、前記のとおりＭＭＰ−１３酵素の触媒性亜鉛カチオンと相互作用するＭＭＰ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む同様の組合せよりも優れている。
【０２４７】
また、本発明の組合せのこの利点は、前記組合せ２つが臨床試験において同様に挙動するというありそうもない場合であっても、新薬の認可を規制する政府機関、例えば、米国食品医薬品局が、競合する前記のような同様の組合せよりも本発明の組合せの方を認可する可能性を、有意に増加させたりするであろう。これらの規制機関は、限られた人数のグループにおいて医薬を試験する臨床試験が医薬に伴う安全性問題を常に明らかにするわけでなく、従って、他の全てが同等であることに徐々に気付いており、前記政府機関は、望ましくない副作用を生じる可能性が最も低い医薬を好むであろう。
【０２４８】
重要な別の利点は、バルデコキシブ及びセレコキシブに対する前記の独立した抗炎症特性及び痛み軽減特性、並びにＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の疾病変調特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは変形性関節炎、炎症、及び／又は痛みに罹病している患者に、症状の除去並びに根底にある疾病病理（例えば、軟骨分解）の予防又は阻害の両方を提供することである。
【０２４９】
本発明の組合せの別の利点は、哺乳動物における疾病又は障害を治療するための本発明の組合せの投与が、使用される組合せのバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び／又はＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の投与量を、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤をそれぞれ単独で投与する場合において使用されるよりもより低くすることができることである。予期される別の利点は、本発明の組合せの単独の活性成分によれば、２つの治療的に有利な効果、例えば、軟骨損傷の阻害及び痛みの緩和の１つだけを得ることが可能であるのに、本発明の組合せによれば、２つの前記効果を得ることができることである。
【０２５０】
本発明の組合せにおいて使用される化合物のいくつかは、薬剤学的に許容することのできる塩、例えば、以下に限定されるものでないが、酸付加塩及び／又は塩基塩の更なる形成をすることができる。前記酸付加塩は、塩基性化合物から形成され、前記塩基付加塩は、酸性化合物から形成される。これらの形態の全ては、本発明の組合せにおいて有用な化合物の範囲内である。
【０２５１】
本発明の組合せにおいて有用な塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩としては、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘導される無毒の塩、並びに有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸などから誘導される無毒の塩を挙げることができる。従って、前記塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライド、ブロマイド、ヨージド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを挙げることができる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩など、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えば「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１」を参照されたい）も考慮する。
【０２５２】
本発明の組合せにおいて有用な塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物と、無毒の塩を製造するための所望の酸の充分な量とを、通常の方法で接触させることによって調製される。形成される酸付加塩を、塩基と接触させ、そして通常の方法で遊離塩基形態の前記化合物を単離することによって、前記化合物の遊離塩基形態を再生することができる。本発明の方法に従って調製される化合物の遊離塩基形態は、それらの各々の酸付加塩形態とは、いくつかの物理的特性、例えば、可溶性、結晶構造、吸湿性などにおいていくらか異なるが、その他の点では、本発明の目的に対して、前記化合物の遊離塩基形態及びそれらの各々の酸付加塩形態は同等である。
【０２５３】
本発明の組合せにおいて有用な酸性化合物の薬剤学的に許容することのできる塩基付加塩は、前記化合物の遊離酸形態と無毒の金属カチオン、例えば、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン、又はアミン、特に、有機アミンとを接触させることによって調製することができる。適当な金属カチオンの例としては、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などを挙げることができる。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカイン（例えば、「Ｂｅｒｇｅ，前出，１９７７」参照）である。
【０２５４】
本発明の組合せにおいて有用な酸性化合物の塩基付加塩は、前記化合物の遊離酸形態と所望の塩（通常の方法でその塩を調製するのに充分な量）とを接触させることによって調製することができる。前記化合物の遊離酸形態は、形成される塩形態と酸とを接触させ、そして前記化合物の遊離酸を通常の方法で単離することによって、再生することができる。本発明の組合せにおいて有用な化合物の遊離酸形態は、いくつかの物理的特性、例えば、可溶性、結晶構造、吸湿性などにおいていくらか異なるが、その他の点では、前記塩は、本発明の目的に対してそれらの各々の遊離酸と同等である。
【０２５５】
本発明の組合せにおいて有用な或る化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態、例えば、水和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態、例えば水和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含される。
【０２５６】
本発明の組合せにおいて有用な或る化合物は、キラル中心１つ以上を有し、そして各中心は、それぞれ、Ｒ配置又はＳ配置で存在することができる。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物の任意のジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、又はエピマー形態、並びにそれらの混合物を用いることができる。
【０２５７】
更に、本発明の組合せにおいて有用な或る化合物は、幾何異性体、例えば、１，２−二置換されたアルケニル基のエントゲーゲン［ｅｎｔｇｅｇｅｎ］（Ｅ）異性体及びツザンメン［ｚｕｓａｍｍｅｎ］（Ｚ）異性体、又は二置換された環式基のシス異性体及びトランス異性体として存在することができる。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物の任意のシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、又はツザンメン（Ｚ）異性体、並びにそれらの混合物を用いることができる。
【０２５８】
本発明の組合せにおいて有用な或る化合物は、２種以上の互変異性体で存在することができる。前記化合物の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化、１，２−ハイドライドシフト、１，３−ハイドライドシフト、又は１，４−ハイドライドシフトなどを介して入れ替わることができる。本発明の組合せは、本発明の組合せにおいて有用な化合物の任意の互変異性形態、並びにそれらの混合物を用いることができる。
【０２５９】
バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩の合成は、当業者に周知であり、また、市販規模の量の化合物の生産が行われている。ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の合成は、参照することにより本明細書に包含された前記特許出願中に教わる。
【０２６０】
本発明の組合せにおいて有用な、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、セレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の合成用の中間体は、前記で参照することにより本明細書に包含された種々の合成手順又は有機化学業界で周知の種々の合成手順を適用することにより、有機化学の当業者によって調製することができる。これらの合成手順は、文献、例えば、ほんの少しだけ挙げれば、「Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００」；「Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９」；シリーズ「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８９，ｂｙ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」；テキスト「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２」；又は「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５」中で見ることができる。あるいは、当業者であれば、一般が利用可能なデータベース、例えば、ケミカルアブストラクトサービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ）又はＭＤＬインフォメーションシステムズＧｍｂＨ（以前はバイエルスタインインフォメーションシステムズＧｍｂＨ；Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から提供されているデータベースをサーチすることによって、化学文献中に、前記中間体の調製に有用な方法を見出すことができる。
【０２６１】
本発明の組合せにおいて有用な化合物の調製は、販売元から購入することができる出発材料、試薬、溶媒、及び触媒を使用することができ、あるいは前記で引用した参考文献又はリソース中の手順を適用することによって容易に調製することができる。発明化合物の調製に有用な出発材料、試薬、溶媒、及び触媒の販売元としては、例えば、アルドリッチケミカルカンパニー及びシグマ−アルドリッチコーポレーション（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）のその他の系列会社、バッケム［ＢＡＣＨＥＭ］，バッケムＡ．Ｇ．（スイス）、又はランチェスターシンセシスＬｔｄ（英国）を挙げることができる。
【０２６２】
本発明の組合せに有用な或る化合物の合成は、反応性官能基を含んでいる出発材料、中間体、又は反応生成物を用いることができる。化学反応の間に、使用される反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にさせる保護基によって、反応性官能基を反応から保護することができる。保護基は、保護基が必要な反応工程を実施する前に出発材料上に導入する。保護基が必要でなくなったら、保護基は、除去することができる。バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、又はＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の合成の間に保護基を導入すること、及び後でそれらを除去することは、充分に当業者の通常技術の範囲内である。保護基を導入及び除去するための方法は公知であり、及び、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ニューヨーク州，１９９１」（これは、参照することにより本明細書に含まれる）を参照されたい。
【０２６３】
従って、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、及びその他の基の保護に、保護基、例えば、下記の保護基：カルボン酸のアシル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、及びトリフルオロアセチル基；アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）基、及びβ−ヨードエトキシカルボニル基；アラルキルオキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基、ｐａｒａ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基；トリアルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基；及びその他の基、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボニル基、ｏｒｔｈｏ−ニトロフェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィニル基、ｐａｒａ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基、及びベンジル基を用いることができる。保護基を除去する方法の例としては、ＣＢＺ基の加水分解、例えば、水素化触媒（例えば、炭素上１０％パラジウム）の存在下で水素ガスを５０ｐｓｉで使用するＣＢＺ基の加水分解；ＢＯＣ基の酸分解、例えば、ジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いるＢＯＣ基の酸分解；シリル基のフッ化物イオンとの反応；及び亜鉛金属によるＴＣＥＣ基の還元的切断を挙げることができる。
【０２６４】
以下において、説明の目的でＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の例を記載する。ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、種々のＭＭＰ酵素を阻害するそれらの能力に対する標準的なアッセイにおいて評価する。本発明の化合物のＭＭＰ生物学的活性を評価するために用いられるアッセイは、周知であり、及びＭＭＰ阻害剤の研究及び臨床状態の治療へのＭＭＰ阻害剤の使用において、当業者により定型作業的に使用されている。例えば、後出のとおり生物学的方法１又は２に従って、ＭＭＰ−１３の阻害について試験化合物をアッセイし、そして更に、生物学的方法３又は４に従って、ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害について試験化合物をアッセイすることによって、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を容易に同定することができる。
【０２６５】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の実施例を以下に示す。これらの化合物は、完全長ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−３触媒ドメインよりもＭＭＰ−１３触媒ドメインに対して選択的で且つ強力な阻害剤であることが示されている。ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤に対するＭＭＰ−１３触媒ドメインの効力は、典型的に、約０．００１μＭ〜約１μＭの範囲内である。いくつかの化合物を、完全長ＭＭＰ−２、完全長ＭＭＰ−７、完全長ＭＭＰ−９、及びＭＭＰ−１４触媒ドメインを用いて更にスクリーニングし、そしてこれらの別のＭＭＰ酵素と比較してもＭＭＰ−１３の選択的阻害剤であることを発見した。その他のＭＭＰ酵素（完全長又は触媒ドメイン）と比較したＭＭＰ−１３触媒ドメインに対するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の選択性〔コンパレーターＭＭＰ酵素を用いる前記阻害剤に対するＩＣ５０を、ＭＭＰ−１３触媒ドメインを用いる前記阻害剤に対するＩＣ５０で割り算することによって決定される〕は、典型的に、５〜５０，０００倍の範囲内にある。
（ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の実施例）
【実施例】
【０２６６】
（１）ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤チアゾロピリミジンジオンの実施例：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤として有用なチアゾロピリミジンジオンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号１０／０７１，０３２、それに相当するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／００３１３、及びその基礎出願である米国仮出願番号６０／２６８，７８０（２００１年２月１４日出願）中に記載されている。
【０２６７】
（実施例１）
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
【化５】
2006502992.tif 000007
【０２６８】
（実施例２）
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド
【化６】
2006502992.tif 000008
【０２６９】
（実施例３）
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
【化７】
2006502992.tif 000009
【０２７０】
（実施例４）
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステルヒドロクロライド
【化８】
2006502992.tif 000010
【０２７１】
（実施例５）
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸
【化９】
2006502992.tif 000011
【０２７２】
（実施例６）
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸トリフルオロ−アセテート
【化１０】
2006502992.tif 000012
【０２７３】
（実施例７）
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド
【化１１】
2006502992.tif 000013
【０２７４】
（実施例８）
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化１２】
2006502992.tif 000014
【０２７５】
チアゾロピリミジンジオンの別の実施例を以下に挙げる：
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンゾイル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−（４−クロロベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド；
６−（４−ピリジルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミドヒドロクロライド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジクロロベンジルアミド；
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステルヒドロクロライド；
【０２７６】
６−ベンジル−５，７−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−１，５，７−トリオキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−１λ４−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボン酸ベンジルエステル；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メチル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−ホルミル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
【０２７７】
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩；
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸ナトリウム塩；
【０２７８】
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド；
４−｛８−メチル−５，７−ジオキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル｝−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルジヒドロクロライド；
８−メチル−６−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−チアゾール−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドヒドロクロライド；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
６−（４−ブロモ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
６−（４−クロロ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【０２７９】
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−６−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−５−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル；
６−ブト−２−イニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（３−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（４−スルファモイル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドヒドロクロライド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェニルメタンスルホニル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（Ｅ）−ブト−２−エニル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
【０２８０】
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（Ｅ）−ペント−２−エニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ｓｅｃ−ブチル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−ペント−２−イニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−６−（３−メチル−ブト−２−エニル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−［２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
８−メチル−５，７−ジオキソ−６−（２−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
４−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
６−（４−シアノ−ベンジル）−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
６−ベンジル−８−メチル−５，７−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド。
【０２８１】
前記実施例１の化合物は、第一及び第二疎水性基、及び第一、第二、及び第三水素結合アクセプターを有する。前記第一疎水性基は、その酵素のＳ１’ポケット中に位置し、そしてその疎水性アリール環は、Ｈｉｓ２２２及びＴｙｒ２４４のアリール環と相互作用する。前記第二疎水性基は、溶媒に対してオープンであり、そして例えばＰｈｅ２５２及びＴｙｒ２４６のアリール環と、疎水性相互作用を形成する。３つの水素結合アクセプターは、それぞれ、Ｔｈｒ２４５、Ｔｈｒ２４７、及びＭｅｔ２５３と相互作用する。
【０２８２】
（２）ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤イソフタル酸の実施例：
イソフタル酸誘導体の合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号１０／０７５，９１８、それに相当するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／００３４４、及びその基礎出願である米国仮出願番号６０／２６８，７３６（２００１年２月１４日出願）中に記載されている。
【０２８３】
（実施例９）
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシベンジル）−イソフタルアミド
【化１３】
2006502992.tif 000015
【０２８４】
（実施例１０）
４−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−４−イルメチルエステル
【化１４】
2006502992.tif 000016
【０２８５】
（実施例１１）
Ｎ，Ｎ−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド
【化１５】
2006502992.tif 000017
【０２８６】
組合せ合成によって実施例１２−１６を調製した。
【０２８７】
（実施例１２）
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
【化１６】
2006502992.tif 000018
【０２８８】
（実施例１３）
Ｎ，Ｎ’−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド
【化１７】
2006502992.tif 000019
【０２８９】
（実施例１４）
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（４−クロロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソフタルアミド
【化１８】
2006502992.tif 000020
【０２９０】
（実施例１５）
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
【化１９】
2006502992.tif 000021
【０２９１】
（実施例１６）
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
【化２０】
2006502992.tif 000022
【０２９２】
イソフタル酸誘導体の別の実施例の名称を以下に挙げる：
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−４−メトキシ−イソフタルアミド；
４−メトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル；
４−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−４−イルメチルエステル；
５−ニトロ−イソフタル酸ジベンジルエステル；
５−アミノ−イソフタル酸ジベンジルエステル；
【０２９３】
；
イソフタル酸ビス−（４−フルオロ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ジベンジルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−クロロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
イソフタル酸ビス−（３−フルオロ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（４−メトキシ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（３−メトキシ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−フルオロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−フルオロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−クロロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド；
４−アセチル−イソフタル酸ジベンジルエステル；
４−メトキシカルボニルメトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（４−クロロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ’−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−ベンジル−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
【０２９４】
；
Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−フラン−２−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−イソフタルアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メチル−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
イソフタル酸ジ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）メチルエステル；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−アミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ３−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
（｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ベンゾイル｝−ベンジル−アミノ）−酢酸；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−イソフタラミック（４−ヒドロキシメチル−安息香酸）エステル；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
【０２９５】
；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−３−メトキシベンジル−イソフタラミック（４−ヒドロキシメチル−安息香酸）エステル；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸；
Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−エトキシ−Ｎ’１，Ｎ”３−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−エトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−プロポキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−イソプロポキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド；
４−メトキシ−イソフタル酸ジ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチルエステル。
【０２９６】
イソフタル酸誘導体の１つの典型例の結合は、実施例１に対する前記のとおりである。このシリーズの化合物が疎水性基２つ及び水素結合アクセプター２つを有することが、観察されるであろう。
【０２９７】
（３）ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の縮合した二環式ピリミドンの実施例：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤縮合した二環式ピリミドンの合成が、同時継続中の米国非仮出願番号１０／０７５，０７３、それに相当するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／００２０４、及びその基礎出願である米国仮出願番号６０／２６８，７５６（２００１年２月１４日出願）中に記載されている。
【０２９８】
（実施例１７）
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル
【化２１】
2006502992.tif 000023
【０２９９】
（実施例１８）
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル
【化２２】
2006502992.tif 000024
【０３００】
（実施例１９）
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル
【化２３】
2006502992.tif 000025
【０３０１】
（実施例２０）
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエステル
【化２４】
2006502992.tif 000026
【０３０２】
（実施例２１）
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルアミド
【化２５】
2006502992.tif 000027
【０３０３】
縮合した二環式ピリミドンの別の実施例の名称又はその構造式を、以下に記載する：
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル；
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルアミド；
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸フルフリル−（５−カルボキシアルデヒド）エステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル；
３−（４−ブロモ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル；
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；
４−｛１−メチル−２，４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；トリフルオロ酢酸を有する化合物；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
【０３０４】
４−［６−（３，４−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［６−（４−ブロモ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［６−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（４−スルファモイル−ベンジルカルバモイル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
５−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−フラン−２−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−シアノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルエステル；
２，４−ジオキソ−３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルエステル；
【０３０５】
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
３−シクロヘキシルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸−３メトキシ−ベンジルアミド；
３−シクロヘキシルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸−４メトキシ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
４−［６−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［６−（３−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［６−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（２−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
【０３０６】
３−ベンジル−２−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
１−｛４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル；
１−｛４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
２−｛４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ビフェニル−４−イルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
【０３０７】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−３−（４−メチル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（４−アミノ−６−フェニルアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（６−シアノ−ヘキシル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（３−ヨード−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（２−カルボキシ−アリル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−３−オキシラニルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
【０３０８】
１−メチル−３−（２−メチル−ブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−フェノキシ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（２−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３−フェノキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ヘキセ−５−エニル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−シクロブチルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−アリル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロプ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ブト−２−イニル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェノキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−イソブチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
【０３０９】
３−（２−ベンゼンスルホニルメチル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（４−メトキシカルボニル−ブチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−エチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（２−アセトキシ−エチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２−ジエチルアミノ−１−メチル−エチルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ピリジン−３−イルメチルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；
【０３１０】
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−ニトロ−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−フェノキシ−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−クロロ−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１−エチル−ピペリジン−３−イルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−クロロ−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メチルスルファニル−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸フラン−３−イルメチルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ブト−３−エニルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２−エトキシ−エチルエステル；
【０３１１】
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シアノ−フェニル−メチルエステル；
；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メチル−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−スルファモイル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンジル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−シアノメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
（Ｅ）−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］−ブト−２−エン酸メチルエステル；
２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
３−（２−メトキシメチル−１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−オクト−２−イニル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３１２】
３−［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
２−メトキシ−４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−２−メチル−安息香酸メチルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［２−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［６−（３−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−２−メチル−安息香酸；
４−（６−カルバモイル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−２−ヒドロキシ−安息香酸；
【０３１３】
【化２６】
2006502992.tif 000028
【０３１４】
【化２７】
2006502992.tif 000029
【０３１５】
【化２８】
2006502992.tif 000030
【０３１６】
【化２９】
2006502992.tif 000031
【０３１７】
【化３０】
2006502992.tif 000032
【０３１８】
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルエステル；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
【０３１９】
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
１−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンゾフラン−５−イルメチルエステル；
３−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル；
３−（４−カルボキシ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２−エトキシ−ベンジルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸［２−（３−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３２０】
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−ブロモ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
３−シアノメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−シクロプロピルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（６−ニトロ−ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
【０３２１】
３−シクロヘキシルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロプ−２−イニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド。
【０３２２】
ＭＭＰ−１３の縮合した二環式ピリミドンアロステリック阻害剤の典型的な化合物の結合は、疎水性基２つ及び水素結合アクセプター３つ、Ｍｅｔ２５３に対して及び橋架けする水分子を介してＨｉｓ２５１のバックボーンカルボニルに対して結合する第三水素結合アクセプターを経る。
【０３２３】
（４）ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤置換されたキナゾリンの実施例：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤キナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号１０／０７５，９５４、それに関連するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０２／０１９７９、及び相当する基礎出願である米国仮出願番号６０／２６８，６６１（２００１年２月１４日出願）中に記載されている。
【０３２４】
（実施例２２）
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸ベンジルアミド
【化３１】
2006502992.tif 000033
【０３２５】
（実施例２３）
３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化３２】
2006502992.tif 000034
【０３２６】
（実施例２４）
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化３３】
2006502992.tif 000035
【０３２７】
（実施例２５）
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド
【化３４】
2006502992.tif 000036
【０３２８】
（実施例２６）
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
【化３５】
2006502992.tif 000037
【０３２９】
（実施例２７）
３−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化３６】
2006502992.tif 000038
【０３３０】
（実施例２８）
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化３７】
2006502992.tif 000039
【０３３１】
（実施例２９）
３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
【化３８】
2006502992.tif 000040
【０３３２】
（実施例３０）
２，４−ジオキソ−３−（チエン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化３９】
2006502992.tif 000041
【０３３３】
（実施例３１）
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（チエン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化４０】
2006502992.tif 000042
【０３３４】
（実施例３２）
３−（４−クロロベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化４１】
2006502992.tif 000043
【０３３５】
（実施例３３）
３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化４２】
2006502992.tif 000044
【０３３６】
（実施例３４）
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化４３】
2006502992.tif 000045
【０３３７】
（実施例３５）
３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化４４】
2006502992.tif 000046
【０３３８】
（実施例３６）
３−ベンジル−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化４５】
2006502992.tif 000047
【０３３９】
（実施例３７）
１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化４６】
2006502992.tif 000048
【０３４０】
（実施例３８）
３８ａ：１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド：
【化４７】
2006502992.tif 000049
【０３４１】
３８ｂ：４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化４８】
2006502992.tif 000050
【０３４２】
（実施例３９）
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ］−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
【化４９】
2006502992.tif 000051
【０３４３】
（実施例４０）
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（（Ｅ）−３−フェニルアリル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド
【化５０】
2006502992.tif 000052
【０３４４】
（実施例４１）
ベンジル・３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
【化５１】
2006502992.tif 000053
【０３４５】
（実施例４２）
ベンジル・３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
【化５２】
2006502992.tif 000054
【０３４６】
（実施例４３）
４−ピリジルメチル・３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
【化５３】
2006502992.tif 000055
【０３４７】
（実施例４４）
４−ピリジルメチル・３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
【化５４】
2006502992.tif 000056
【０３４８】
（実施例４５）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル・３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボキシレート
【化５５】
2006502992.tif 000057
【０３４９】
（実施例４６）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル・３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
【化５６】
2006502992.tif 000058
【０３５０】
（実施例４７）
４−ピリジルメチル・２，４−ジオキソ−３−チエン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
【化５７】
2006502992.tif 000059
【０３５１】
（実施例４８）
４−ピリジルメチル・３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキシレート
【化５８】
2006502992.tif 000060
【０３５２】
ＭＭＰ−１３のキナゾリンアロステリック阻害剤の別の実施例の名称を以下に挙げる：
３−ベンジル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド；
４−［６−（４−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（４−メチルカルバモイル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−アリル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−ピロール−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３５３】
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロプ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（３−メチル−ブト−２−エニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−カルバモイルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド，
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−ピリジン−３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（３−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（２−メトキシ−エチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（３−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−シクロプロピルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−シクロヘキシルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３−フェニル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３５４】
３−［２−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
エチル［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−アセテート；
３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
メチル・３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオネート；
３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオン酸；
エチル・４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブチレート；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酪酸；
メチル・｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−アセテート；
｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−酢酸；
３−（４−ジメチルカルバモイルメチル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−［（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）−アリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−［（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−アリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−スルファモイル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３５５】
３−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−ベンジル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
メチル・３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
３−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
（Ｅ）メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブト−２−エノエート；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−ブト−２−エン酸；
メチル・５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フラン−２−カルボキシレート；
５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フラン−２−カルボン酸；
メチル・５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシレート；
５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−チオフェン−２−カルボン酸；
１−メチル−３−（４−ニトロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−アミノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３５６】
３−［４−（Ｎ，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−ベンゾフラザン−５−イルメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［２−（４−フルオロフェノキシ）−エチル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミン；
；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−[４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル]−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
メチル・２−クロロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
２−クロロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
１−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−３−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド，
メチル・２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
メチル・２−ヒドロキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
【０３５７】
２−ヒドロキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
メチル・２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
２−メチル−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド；
メチル・４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
メチル・４−［１−メチル−６−（４−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート，
４−［１−メチル−６−（４−メチルスルファニル−ベンジルカルバモイル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
メチル・４−［１−エチル−２，４−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
メチル・４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
４−［６−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
メチル・４−｛６−［（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート；
【０３５８】
４−｛６−［（ベンゾフラザン−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
メチル・４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
メチル・４−［１−エチル−６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
４−［１−エチル−６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３−ピリジン−４−イル−アリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
メチル・４−｛１−メチル−２，４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート；
４−｛１−メチル−２，４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
メチル・（４−｛１−メチル−２，４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−フェニル）−アセテート；
（４−｛１−メチル−２，４−ジオキソ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；
メチル・４−｛１−メチル−２，４−ジオキソ−６−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート；
【０３５９】
メチル｛６−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−３−ベンジル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−アセテート；
｛６−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−３−ベンジル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−１−イル｝−酢酸，
メチル・４−｛６−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート；
４−｛６−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸；
［３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−プロピル］−アミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミン；
エチル・（４−｛［（３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセテート；
（４−｛［（３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボニル）アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸；
４−シアノ−ベンジルアミド；
３−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−［４−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）−ベンジル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル・｛５−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバメート；
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３６０】
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
メチル・４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［６−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−ベンジル−１−メチル−６−（３−フェニル−プロピオニル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（Ｅ）−３−ピリジン−４−イル−アリルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（Ｅ）−３−ピリジン−３−イル−アリルエステル；
３−ベンジル−１−メチル−６−［２−（ピリジン−４−イルスルファニル）−アセチル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
【０３６１】
３−（４−アミノメチル−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
メチル・４’−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート；
４’−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボン酸；
エチル・２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート；
２−フルオロ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
２−メトキシ−４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−２−メチル−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
１−メチル−２，４−ジオキソ−３−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル｝−酢酸；
１−メチル−３−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
【０３６２】
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−エチル−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
１−エチル−３−（３−フルオロ−ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−ブロモ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド，
３−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−ベンゾエート（２−ヒドロキシ−エチル）−トリメチル−アンモニウム；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ヘミカルシウム；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ヘミマグネシウム；
【０３６３】
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−（４−クロロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
ｔｅｒｔ−ブチル・１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボキシレート；
１−｛４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸；
３−ベンジル−６−ベンジルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルエステル；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ジメチルアミノ−ジメチル−プロピルエステル；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸ジメチルアミノ−メチル−プロピルエステル；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル；
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸２−（２−アミノ−３−メチル−ブタノイルアミノ）−３−メチル−ブタノイルオキシメチルエステル。
【０３６４】
実施例３５の化合物の結合は、疎水性基２つ及び水素結合アクセプター３つに基づく。チアゾロピリミジンジオンにおけるように、第三水素結合アクセプターは、Ｍｅｔ２５３と、橋架けする水分子を介してＨｉｓ２５１のバックボーンカルボニル酸素との両方に結合する。また、前記一覧表において、このシリーズ中のいくつかの化合物は、第二疎水性基を持たないがＭＭＰ−１３に結合して、有用な阻害活性を示すことも注意されたい。
【０３６５】
（５）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの実施例：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成も、我々の同時継続中の米国非仮出願番号１０／０７５，９５４、それに関連するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０２／０１９７９、及び相当する基礎出願である米国仮出願番号６０／２６８，６６１（２００１年２月１４日出願）中に記載されている。
【０３６６】
（実施例４９）
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【化５９】
2006502992.tif 000061
【０３６７】
（実施例５０）
４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
【化６０】
2006502992.tif 000062
【０３６８】
（実施例５１）
３−（４−シアノ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化６１】
2006502992.tif 000063
【０３６９】
（実施例５２）
３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化６２】
2006502992.tif 000064
【０３７０】
（実施例５３）
３−ベンジル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【化６３】
2006502992.tif 000065
【０３７１】
（実施例５４）
メチル・４−［６−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾエート
【化６４】
2006502992.tif 000066
【０３７２】
（６）ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤縮合したトリアゾロ−キナゾリンの実施例：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤縮合したトリアゾロ−キナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号１０／０７５，６５４、それに関連するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＦＲ０２／００５０４、及びその基礎出願である米国仮出願番号６０／２６８，７５７（２００１年２月１４日出願）中に記載されている。
【０３７３】
（実施例５５）
ベンジル・４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキシレート
【化６５】
2006502992.tif 000067
【０３７４】
（実施例５６）
４−ピリジルメチル・４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−７−イル−カルボキシレート
【化６６】
2006502992.tif 000068
【０３７５】
（実施例５７）
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−キナゾール−７−イルカルボキサミド
【化６７】
2006502992.tif 000069
【０３７６】
（実施例５８）
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド
【化６８】
2006502992.tif 000070
【０３７７】
（実施例５９）
メチル・４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝ベンゾエート
【化６９】
2006502992.tif 000071
【０３７８】
（実施例６０）
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
【化７０】
2006502992.tif 000072
【０３７９】
（実施例６１）
４−｛７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸
【化７１】
2006502992.tif 000073
【０３８０】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤縮合したトリアゾロ−キナゾリンの別の実施例を、以下に挙げる：
４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸ベンジルエステル；
４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルメチルエステル；
４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド；
４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−ピリジルスルファニル）プロピル］−４−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド；
メチル・４−｛７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝ベンゾエート；
メチル・４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝ベンゾエート；
メチル・４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝ベンゾエート；
（２−ジメチルアミノ−エチル）４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル］ベンゾエート；
４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
Ｎ−（ピリジン−４イルメチル）−４−（４−シアノベンジル）−５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド；
メチル・（４−｛７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−アセテート；
メチル・（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−アセテート；
【０３８１】
メチル・（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−アセテート；
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）４−［３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル］−５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−７−イルカルボキサミド；
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−｛７−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸；
４−｛７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸；
４−｛７−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸；
４−｛７−［（４−フルオロ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾール−４−イルメチル｝安息香酸；
（４−｛７−［（４−メトキシ）−ベンジルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；
（４−｛７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸；及び
（４−｛７−［（ピリジン−４−イル）−メチルカルバモイル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−フェニル）−酢酸。
【０３８２】
前記縮合したトリアゾロ−キナゾリンにおける典型的な化合物（実施例５７）の結合は、第一及び第二疎水性基、並びに第一、第二、及び第三水素結合アクセプターを含む。
【０３８３】
（７）ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤１，１−ジオキシ−ベンゾ−（１，２，４）−チアジアジンの実施例：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤１，１−ジオキシ−ベンゾ−（１，２，４）−チアジアジンの合成が、我々の同時継続中の米国非仮出願番号１０／０７４，６４６、それに関連するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０２／０００８３、及びその基礎出願である米国仮出願番号６０／２６８，７８２（２００１年２月１４日出願）に記載されている。
【０３８４】
（実施例６２）
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
【化７２】
2006502992.tif 000074
【０３８５】
（実施例６３）
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド
【化７３】
2006502992.tif 000075
【０３８６】
（実施例６４）
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【化７４】
2006502992.tif 000076
【０３８７】
（実施例６５）
４−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【化７５】
2006502992.tif 000077
【０３８８】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤１，１−ジオキシ−ベンゾ−（１，２，４）−チアジアジンの別の実施例の名称を、以下に挙げる：
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−（７−ベンジルカルバモイル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル）−安息香酸；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
２−（４−カルバモイル−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸メチルエステル；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
４−メチル−２−ナフタレン−２−イルメチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３８９】
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−［７−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルヒドロクロライド；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−ベンゾイルアミノ｝−３−メチル−酪酸；
｛４−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−フェニル｝−酢酸；
２−（４−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−［７−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンジル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−ペント−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
【０３９０】
２−（５−シアノ−ペンチル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（Ｅ）−ブト−２−エニル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
；
４−メチル−１，１，３−トリオキソ−２−（Ｅ）−ペント−２−エニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（２−メチル−アリル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４−メチル−２−（３−メチル−ブト−２−エニル）−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
｛５−［７−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メチル−１，１，３−トリオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル。
【０３９１】
（８）ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤アルキニル化されたキナゾリンの実施例：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤アルキニル化されたキナゾリンの合成が、我々の同時継続中の米国仮出願番号６０／３２９，１８１及び相当するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４（両方とも２００１年１０月１２日出願）中に記載されている。
【０３９２】
（実施例６６）
メチル・４−｛６−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート
【化７６】
2006502992.tif 000078
【０３９３】
（実施例６７）
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸
【化７７】
2006502992.tif 000079
【０３９４】
（実施例６８）
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸
【化７８】
2006502992.tif 000080
【０３９５】
（実施例６９）
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸
【化７９】
2006502992.tif 000081
【０３９６】
（実施例７０）
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸
【化８０】
2006502992.tif 000082
【０３９７】
（実施例７１）
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン
【化８１】
2006502992.tif 000083
【０３９８】
（実施例７２）
４−ベンジル−７−［（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン
【化８２】
2006502992.tif 000084
【０３９９】
（実施例７３）
メチル・４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−ベンゾエート
【化８３】
2006502992.tif 000085
【０４００】
（実施例７４）
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸
【化８４】
2006502992.tif 000086
【０４０１】
（実施例７５）
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸
【化８５】
2006502992.tif 000087
【０４０２】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤アルキニル化されたキナゾリンの別の典型的な実施例を以下に挙げる：
メチル・４−｛６−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−ベンゾエート，
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸，
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸，
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−安息香酸，
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸，
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン，
４−ベンジル−７−［（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン，
メチル・４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−ベンゾエート，
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル］−安息香酸，及び
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸。
【０４０３】
第一骨格環と第一疎水性基との間のアルキン基が第一水素結合アクセプターの一部を形成することが認められよう。
【０４０４】
（９）その他のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例：
その他のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の合成が、我々の同時継続中の米国仮出願番号６０／３２９，２１６（２００１年１０月１２日出願）に記載されている。
【０４０５】
（実施例７６）
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン
【化８６】
2006502992.tif 000088
【０４０６】
（実施例７７）
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸
【化８７】
2006502992.tif 000089
【０４０７】
（実施例７８）
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン
【０４０８】
（実施例７９）
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（３−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド
【化８８】
2006502992.tif 000090
【０４０９】
（実施例８０）
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（３−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド
【化８９】
2006502992.tif 000091
【０４１０】
（実施例８１）
４−｛［３−（３−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸
【化９０】
2006502992.tif 000092
【０４１１】
（実施例８２）
４−（｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸
【化９１】
2006502992.tif 000093
【０４１２】
（実施例８３）
４−（｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸
【化９２】
2006502992.tif 000094
【０４１３】
（実施例８４）
３−フェニルエチニル−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド
【化９３】
2006502992.tif 000095
【０４１４】
（実施例８５）
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−フェニルエチニル−ベンズアミド
【化９４】
2006502992.tif 000096
【０４１５】
（実施例８６）
３−フェネチルエチニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−メチル−ベンズアミド
【化９５】
2006502992.tif 000097
【０４１６】
（実施例８７）
３−［｛３−（３−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ）−メチル｝−安息香酸
【化９６】
2006502992.tif 000098
【０４１７】
（実施例８８）
４−（｛［５−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
【化９７】
2006502992.tif 000099
【０４１８】
（実施例８９）
４−｛［（フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
【化９８】
2006502992.tif 000100
【０４１９】
（実施例９０）
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ４−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］安息香酸
【０４２０】
（実施例９１）
４−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，６］−チアジアジン−３−イルメチル］安息香酸
【０４２１】
（実施例９２）
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸
【０４２２】
（実施例９３）
２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ，１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン
【０４２３】
（実施例９４）
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブト−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸
【０４２４】
その他のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の典型例を以下に挙げる：
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
【０４２５】
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；及び
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−ベンズアミド。
【０４２６】
その他のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
【０４２７】
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；及び
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−イソニコチンアミド
を挙げることができる。
【０４２８】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；及び
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロプ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸
を挙げることができる。
【０４２９】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【０４３０】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【０４３１】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【０４３２】
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【０４３３】
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；及び
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン
を挙げることができる。
【０４３４】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
２−（フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−ベンジル−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
【０４３５】
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
【０４３６】
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；及び
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン
を挙げることができる。
【０４３７】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
２−（フェニル−プロプ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０４３８】
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０４３９】
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０４４０】
２−（フェニル−プロプ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０４４１】
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０４４２】
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；及び
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロプ−１−イニル］−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
を挙げることができる。
【０４４３】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４４４】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ４−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［１，３，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ６−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４４５】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４４６】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ４−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ６−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４４７】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４４８】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−−３−イルメチル］−安息香酸；
３−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ４−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−−３−イルメチル］−安息香酸；及び
３−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ６−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−−３−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４４９】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５０】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５１】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５２】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５３】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［１−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［１，１−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５４】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ４−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５５】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５６】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５７】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ４−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［４，４−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ６−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５８】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ４−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ６−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４５９】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル−安息香酸
を挙げることができる。
【０４６０】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［７−メチル−４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−ｈＨ−１，４ｌ４−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−ｈＨ−１，４ｌ４−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；
４−［７−メチル−４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−ｈＨ−１，４ｌ６−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；及び
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−ｈＨ−１，４ｌ６−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４６１】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４６２】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（３−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−（３−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンズアミド；
４−（｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
４−（｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
３−フェニルエチニル−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−３−フェニルエチニル−ベンズアミド；
３−フェネチルエチニル−Ｎ−ピリジン−４−イル−メチル−ベンズアミド；及び
３−［［３−（３−フェネチルエチニル−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸
を挙げることができる。
【０４６３】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−（｛［５−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸；及び
４−｛［（フェニルエチニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸
を挙げることができる。
【０４６４】
更に別のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤としては：
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ４−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］安息香酸；
４−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニルプロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２λ６−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］安息香酸；
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
２−（４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；及び
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（４−フェニル−ブト−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸
を挙げることができる。
【０４６５】
前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を、前記のとおり、種々のＭＭＰ酵素との阻害剤活性を決定するための標準的なアッセイで評価した。このアッセイは、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトライド［ｔｈｉｏｐｅｐｔｏｌｉｄｅ］基質の加水分解を減少させる試験化合物の量を測定する。前記アッセイは、「Ｙｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５」（これは、参照することにより本明細書に含まれる）中に詳細に記載されている。前記アッセイの１つを、後出の生物学的方法１に記載する。
【０４６６】
後出の特定の方法のいくつかは、相当する完全長酵素ＭＭＰ−１３ではなく、むしろＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、すなわち、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）を使用する。ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤活性が、各々の完全長ＭＭＰ酵素に対する阻害剤活性の予測であることが、これまでに、Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、Ｈｕｐｅ  Ｄ．、及びＪｏｈｎｓｏｎ  Ｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６；３：４０７−４１８）によって示されている。
【０４６７】
チオペプトライド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在下では、天然のｐＨ以下において分解又は加水分解を殆ど示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトライド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。アッセイ混合物１００μＬは、５０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．０）、１０ｍＭＣａＣｌ２、１００μＭチオペプトライド基質、及び１ｍＭ５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含むであろう。チオペプトライド基質濃度を、例えば１０〜８００μＭで、変化させて、Ｋｍ値及びＫｃａｔ値を得ることができる。４０５ｎｍにおける吸光度の変化を、室温（２２℃）で、サーモマックス［Ｔｈｅｒｍｏ  Ｍａｘ］マイクロプレートリーダー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）上で観察する。チオペプトライド基質の加水分解量の計算は、Ｅ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１（ＤＴＮＢ誘導生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドに対する）に基づく。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して及び使用せずにアッセイを実施し、そして加水分解の量を比較して、試験化合物の阻害活性を決定する。
【０４６８】
種々の濃度で試験化合物を評価して、それら各々のＩＣ５０値（各々の酵素の触媒活性の５０％阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度）を決定した。
【０４６９】
ＭＭＰ−３ＣＤと共に使用したアッセイ緩衝液が、前記のｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなく、むしろｐＨ６．０の５０ｍＭＮ−モルホリノエタンスルホネート（ＭＥＳ）であったことを認められたい。
【０４７０】
後出のように、生物学的方法１又は２に従って試験化合物をＭＭＰ−１３の阻害についてアッセイし、更に、生物学的方法３又は４に従って試験化合物をＭＭＰ−１３のアロステリック阻害についてアッセイすることによって、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を容易に同定することができることを認められたい。
【０４７１】
（生物学的方法１）
チオペプトライド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在下では、天然のｐＨ以下において分解又は加水分解を殆ど示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトライド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。アッセイ混合物１００μＬは、５０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．０）、１０ｍＭＣａＣｌ２、１００μＭチオペプトライド基質、及び１ｍＭ５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含むであろう。チオペプトライド基質濃度を、例えば１０〜８００μＭで、変化させて、Ｋｍ値及びＫｃａｔ値を得ることができる。４０５ｎｍにおける吸光度の変化を、室温（２２℃）で、サーモマックスマイクロプレートリーダー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）上で観察する。チオペプトライド基質の加水分解量の計算は、Ｅ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１（ＤＴＮＢ誘導生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドに対する）に基づく。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して及び使用せずにアッセイを実施し、そして加水分解の量を比較して、試験化合物の阻害活性を決定する。
【０４７２】
種々の濃度で試験化合物を評価して、それら各々のＩＣ５０値（各々の酵素の触媒活性の５０％阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度）を決定した。
【０４７３】
ＭＭＰ−３ＣＤと共に使用したアッセイ緩衝液が、前記のｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなく、むしろｐＨ６．０の５０ｍＭＮ−モルホリノエタンスルホネート（ＭＥＳ）であったことを認められたい。
【０４７４】
ＭＭＰ−１３の阻害に対して記載された前記試験を、マトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１４を阻害する式（Ａ）で表される化合物の能力の決定にも適用し、使用した。得られた結果は、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤が、一般的に、ＭＭＰ−１３の同じアロステリック阻害剤に対するＩＣ５０値よりも、試験された別のマトリックスメタロプロテアーゼに関して、約１００倍低いＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値を有することを示す。
【０４７５】
（生物学的方法２）
ＭＭＰ−１３を阻害する能力に関して、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を評価した。ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の別のＭＭＰに対する阻害剤活性を、例えば、ＭＭＰ−１ＦＬ（これは、完全長の間質性コラゲナーゼを表す）；ＭＭＰ−２ＦＬ（これは、完全長ゼラチナーゼＡを表す）；ＭＭＰ−３ＣＤ（これは、ストロメライシンの触媒ドメインを表す）；ＭＭＰ−７ＦＬ（これは、完全長マトリライシンを表す）；ＭＭＰ−９ＦＬ（これは、完全長ゼラチナーゼＢを表す）；ＭＭＰ−１３ＣＤ（これは、コラゲナーゼ３の触媒ドメインを表す）；及びＭＭＰ−１４ＣＤ（これは、ＭＭＰ−１４の触媒ドメインを表す）を用いて、決定することができる。試験化合物を種々の濃度で評価して、それら各々のＩＣ５０値（各々の酵素の加水分解活性の５０％阻害を起こすのに必要な化合物のマイクロモル濃度）を決定することができる。
【０４７６】
別のＭＭＰによる前記アッセイの結果は、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤が、強力で選択的なＭＭＰ−１３酵素の阻害剤であることを確立した。この強力で選択的な阻害活性のため、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、セレコキシブ又はバルデコキシブとの組合せにおいて特に有用である。
【０４７７】
ＭＭＰ−１３の阻害に対して試験化合物を以下の生物学的方法３又は４に記載されている方法に従ってアッセイすることにより、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を容易に同定することができる。
【０４７８】
（生物学的方法３）
ＭＭＰ−１３ＣＤのアロステリック阻害剤を同定するための、蛍光発生ペプチド−１基質に基づくアッセイ：
最終的アッセイ条件：
５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）
１０ｍＭ−ＣａＣｌ２
１０μＭ蛍光発生ペプチド−１（Ｆｌｕｏｒｉｇｅｎｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ−１：ＦＰ１）基質
０又は１５ｍＭアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋｄ
２％ＤＭＳＯ（阻害剤試験化合物を含むか又は含まない）
０．５ｎＭ−ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素。
【０４７９】
ストック溶液：
（１）１０Ｘアッセイ緩衝液：５００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）＋１００ｍＭ−ＣａＣｌ２
（２）１０ｍＭ−ＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（バッケム，Ｍ−１８９５；「Ｋｎｉｇｈｔ  Ｃ．Ｇ．，Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ  Ｆ．，及びＭｕｒｐｈｙ，Ｇ．，Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｓｓａｙｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９２；２９６：２６３−２６６」）。ＤＭＳＯ（０．４５７ｍＬ）中にＦＰ１（５ｍｇ）を溶解することにより調製された１０ｍＭストック。
（３）３Ｍ−ＡｃＮＨＯＨ：ＡｃＮＨＯＨ２．２５ｇ（Ａｌｄｒｉｃｈ  １５，９０３−４）に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及び１０Ｘアッセイ緩衝液（１ｍＬ）を加えることによって調製。ＮａＯＨを用いてｐＨを７．０に調整されている。Ｈ２Ｏを用いて体積を１０ｍＬに希釈。最終溶液は、３Ｍ−ＡｃＮＨＯＨ、５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、及び１０ｍＭ−ＣａＣｌ２を含んでいた。
（４）ＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液：５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）＋１０ｍＭ−ＣａＣｌ２
（５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：ストック濃度＝２５０ｎＭ。
（６）酵素希釈緩衝液：５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ−ＣａＣｌ２、及び０．００５％ＢＲＩＪ３５洗浄剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ２０３７２８；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇｒａｄｅ，１０％）
【０４８０】
手順（９６ウェルマイクロプレート１つの場合）：
Ａ．調製されたアッセイ混合物：
１０Ｘアッセイ緩衝液：１１００μＬ
１０ｍＭ−ＦＰ１：１１μＬ
３Ｍ−ＡｃＮＨＯＨ：５５μＬ又はＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液：５５μＬ
Ｈ２Ｏ：８５００μＬ
【０４８１】
Ｂ．５ｎＭワーキングストックへ希釈されたＭＭＰ−１３ＣＤ：
ＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）：２２μＬ
酵素希釈緩衝液：１０７８μＬ
【０４８２】
Ｃ．動態学的アッセイの実施：
（１）阻害剤試験サンプル（１００％ＤＭＳＯ中）２μＬをウェル中に分配した。
（２）アッセイ混合物８８μＬを加え、そして気泡を回避しながら充分に混合した。
（３）５ｎＭ−ＭＭＰ−１３ＣＤ１０μＬによって反応を開始した；気泡を回避しながら充分に混合した。
（４）直ちに、その反応の動態を室温で測定した。
蛍光計：Ｆｍａｘ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  ＆  ＳＯＦＴＭＡＸ  ＰＲＯバージョン１．１ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ９４０８９）。
〔プロトコルメニュー：
励起：３２０ｎｍ；          発光：４０５ｎｍ
実施時間：１５分間；        間隔：２９秒間
ＲＦＵ  ｍｉｎ：−１０；    ＲＦＵ  ｍａｘ：２００
Ｖｍａｘポイント：３２／３２〕
【０４８３】
Ｄ．阻害剤試験化合物±ＡｃＮＨＯＨによるＩＣ５０及び／又はコントロール活性の％を比較した。
【０４８４】
蛍光発生ペプチド−１基質［（Ｍｃａ）Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２；バッケム，カタログ番号Ｍ−１８９５］〔ここで、「Ｍｃａ」は（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチル基であり、そして「Ｄｐａ」は（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）基である〕の加水分解を用いて、ＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害剤についてスクリーニングした（Ｄｐａは、「Ｄｎｐ」と略すこともある）。反応物（１００μＬ）は、０．０５Ｍ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７）、０．０１Ｍ塩化カルシウム、０．００５％ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０又は１５ｍＭアセトヒドロキサム酸、１０μＭ−ＦＰ１、及びＤＭＳＯ中の０．１ｍＭ〜０．５ｎＭ阻害剤（２％最終）を含む。
【０４８５】
組換えヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（０．５ｎＭ最終）を加えて反応を開始させた後に、マイクロプレートリーダーにおいて室温で４０５ｎｍにおける蛍光（３２０ｎｍにおいて励起）の増加を３０分まで継続的に観察することにより、ＦＰ１加水分解の最初の速度を決定した。あるいは、終点読み取りを用いて、反応速度を決定する〔前記反応速度は、溶液の最初の蛍光（酵素の添加前に記録されたもの）を、反応混合物の最終的蛍光から引き算することにより得られる〕こともできる。前記阻害剤を種々の濃度値、例えば、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、及び１ｎＭにおいてアッセイした。次に、Ｙ軸上の「阻害された実験に対して観察されるコントロール活性対阻害されていない実験に対して観察されるコントロール活性の百分率」〔すなわち、（阻害剤を用いた速度）÷（阻害剤を用いない速度）×１００〕に対して、「阻害剤濃度」をＸ軸上にプロットして、ＩＣ５０値を決定した。アセトヒドロキサム酸の存在下で実施した実験及びアセトヒドロキサム酸の不在下で実施した実験について、この決定を実施した。データを、非直線最小二乗曲線−フィッティング等式回帰［ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｌｅａｓｔ−ｓｑｕａｒｅｓ  ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ］を用いて、式：
％コントロール活性＝１００／［１＋（（［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓｌｏｐｅ）］
（前記式において、［Ｉ］は、阻害剤濃度であり、ＩＣ５０は、対照に比して反応速度が５０％阻害されているときの阻害剤の濃度であり、そしてｓｌｏｐｅは、ＩＣ５０曲線の変曲点におけるその曲線の勾配である）に当てはめた。
【０４８６】
結果は、「ＭＭＰ−１３及びＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤を用いる前記阻害剤のＩＣ５０」÷「ＭＭＰ−１３を用いＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する前記阻害剤を用いない前記阻害剤のＩＣ５０」の比を意味する、ＩＣ５０比（＋／−）比［ＩＣ５０Ｒａｔｉｏ（＋／−）ｒａｔｉｏ］として表すことができる。ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤は、ＩＣ５０比（＋／−）比が１未満であり、及びＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤（例えば、ＡｃＮＨＯＨ）と共働作用する。ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤でない化合物は、特に断らない限り、前記アッセイにおいて不活性であるか、又は１より大きいＩＣ５０比（＋／−）を有するであろう。結果を、生化学技術分野において周知の動態学的実験によって確認することができる。
【０４８７】
（生物学的方法４）
蛍光発生ペプチド−１に基づく、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）のアロステリック阻害剤を同定するためのアッセイ：
アセトヒドロキサム酸が１，１０−フェナントロリンに置き換わっている生物学的方法３と同様の方法でアッセイを実施して、ＭＭＰ−１３ＣＤのアロステリック阻害剤を同定する。
【０４８８】
動物モデルを使用して、ＭＭＰ−１３の本件のアロステリック阻害剤、又は薬剤学的に許容することのできるその塩、又はそれらのＮ−オキシドが、軟骨損傷の予防、治療、及び阻害に有用であり、従って例えば変形性関節炎の治療に有用であることを確立することができる。
【０４８９】
軟骨損傷を阻害し、痛みを緩和し、及び変形性関節炎を治療するＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の新たに発見された能力を、動物モデルにおいて、下記のように確立することができる。
【０４９０】
（生物学的方法５）
以下のアッセイにおいて試験化合物をスクリーニングすることによって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤同定することができる。
【０４９１】
（ヒトイン・ビトロアッセイ）
ヒト細胞に基づくＣＯＸ−１アッセイ：
健康なボランティアから得られたヒト末梢血を、３．８％クエン酸ナトリウム溶液で１／１０体積まで希釈することができる。直に得られた前記豊血小板血しょうを、１２ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び１．２ｍＭ−ＥＤＴＡを含む０．１４Ｍ塩化ナトリウムを用いて洗浄することができる。次いで、血小板緩衝液〔０．２％ＢＳＡ及び２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓを含むハンクス緩衝液（Ｃａ不含）〕を用いて血小板を洗浄することができる。最後に、前記洗浄されたヒト血小板（ＨＷＰ）を、血小板緩衝液中に濃度２．８５ｘ１０８細胞／ｍＬで懸濁し、そして使用するまで、室温で貯蔵することができる。前記ＨＷＰ懸濁液（７０μＬアリコート，最終２．０×１０７細胞／ｍＬ）を、９６ウェルＵ底プレート中に入れ、そして１２．６ｍＭ塩化カルシウムの１０μＬアリコートを加えることができる。血小板は、ＤＭＳＯ中に溶解された試験化合物（０．１〜１００μＭ）（最終濃度；０．０１％未満）用い、Ａ２３１８７（最終１０μＭ，Ｓｉｇｍａ）を用いて、３７℃で１５分間インキュベーションすることができる。ＥＤＴＡ（最終７．７ｍＭ）の添加により前記反応を停止させ、そしてラジオイムノアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を製造者の手順に従って用いることによって、その上清中のＴｘＢ２を定量することができる。
【０４９２】
ヒト細胞に基づくＣＯＸ−２アッセイ：
今までに報告されているとおりに（Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４５，５４，１９９６）、ヒト細胞に基づくＣＯＸ−２アッセイを実施することができる。９６ウェル平底プレート中の集密的なヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ，Ｍｏｒｉｎａｇａ）を、２％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（８０ｍＬ）で洗浄し、そしてｈＩＬ−１β（最終濃度３００Ｕ／ｍＬ，Ｒ＆Ｄシステムズ）を用いて３７℃で２４時間インキュベーションすることができる。洗浄後に、活性化した前記ＨＵＶＥＣを、ＤＭＳＯ（最終濃度；０．０１％未満）中に溶解した試験化合物（最終濃度；０．１ｎＭ〜１μＭ）を用いて、３７℃で２０分間インキュベーションし、そして０．２％ＢＳＡ及び２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓを含むハンクス緩衝液中のＡ２３１８７（最終濃度３０ｍＭ）を用いて、３７℃で１５分間刺激することができる。ラジオイムノアッセイ法（抗体；Ｐｒｅｓｅｐｔｉｖｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＳＰＡ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いることにより、上清中の６−ケト−ＰＧＦ１α（ＰＧＩ２の安定な代謝生成物）を定量することができる。
【０４９３】
イヌのイン・ビトロアッセイ：
「Ｒｉｃｋｅｔｔｓら，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  １  ａｎｄ  ２  ｂｙ  Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９（１１），１４４１−１４４６」中に、後出のイヌ細胞に基づくＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２アッセイが報告されている。
【０４９４】
イヌＣＯＸ−１活性の評価のためのプロトコル：
アッセイを実施する前日に、ＤＭＳＯ０．１ｍＬ／ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）９．９ｍＬを用いて試験化合物を可溶化及び希釈し、そして４℃で一晩貯蔵することができる。アッセイを実施することができる日に、クエン酸を添加した血液をドナー犬から抜き、室温で１９０×ｇで２５分間遠心分離し、次いで得られた富血小板血しょうを、更なる手順のために、新たな管に移すことができる。前記血小板を、室温で１０分間１５００×ｇで遠心分離することにより、洗浄することができる。前記血小板を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハンクス緩衝液（Ｃａ含まず）及び２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳを含有する血小板緩衝液で、洗浄することができる。次に、前記血小板サンプルを１．５×１０７／ｍＬに調節することができ、その後で、プレート中の試験化合物希釈物５０μＬに、塩化カルシウム溶液と一緒のカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）５０μＬを加えて、最終濃度を１．７μＭ−Ａ２３１８７及び１．２６ｍＭ−Ｃａとすることができる。次に、洗浄したイヌ血小板１００μＬを加え、そしてそのサンプルを３７℃で１５分間インキュベーションすることができ、その後、７７ｍＭ−ＥＤＴＡ２０μＬの添加により反応を停止させることができる。次に、そのプレートを、４℃で１０分間２０００×ｇで遠心分離することができ、その後、上清５０μＬを、酵素−イムノアッセイ（ＥＩＡ）によってトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）についてアッセイすることができる。ＴＸＢ２のｐｇ／ｍＬは、各プレートに含まれる標準ラインから計算することができ、これから、ＣＯＸ−１の％阻害及び試験化合物に対するＩＣ５０値を計算することができる。
【０４９５】
イヌＣＯＸ−２活性の評価のためのプロトコル：
アメリカンタイプカルチャーコレクションから得られるイヌ組織球腫（マクロファージ様）細胞系（ＤＨ８２として指定されている）を用いて、種々の試験化合物のＣＯＸ−２阻害活性を評価するためのプロトコルを設定することができる。前記の細胞のフラスコに、ＬＰＳ１０μｇ／ｍＬを加えることができ、その後、そのフラスコ培養物を一晩インキュベーションすることができる。ＣＯＸ−１プロトコルに対する前記の試験化合物希釈物と同じ試験化合物希釈物を、このＣＯＸ−２アッセイに使用することができ、及びこのアッセイを実施することができる日の前日に調製することができる。削り取ることにより前記培養フラスコから細胞を収穫することができ、次いで、１％ウシ胎児血清と組み合わせた最少イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、１５００ｒｐｍで２分間遠心分離し、そして濃度３．２×１０５細胞／ｍＬに調節することができる。試験化合物希釈物５０μＬに、ＭＥＭ中のアラキドン酸５０μＬを加えて最終濃度を１０μＭとすることができ、及び細胞懸濁液１００μＬを更に加えて最終濃度を１．６×１０５細胞／ｍＬとすることができる。この試験サンプル懸濁液を、１時間インキュベーションし、次いで４℃で１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離することができ、その後、各試験化合物サンプルの５０μＬアリコートを、ＥＩＡプレートに送ることができる。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に対してＥＩＡを実施することができ、そして各プレートに含まれる標準ラインから、ＰＧＥ２のｐｇ／ｍＬ濃度を計算することができる。このデータから、ＣＯＸ−２の％阻害及び試験化合物に対するＩＣ５０値を計算することができる。ＣＯＸ−１阻害及びＣＯＸ−２阻害の繰り返される調査を、数ヶ月の課程にわたって実施することができる。その結果を平均化し、そして単独ＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比を計算する。
【０４９６】
ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対する全血アッセイは、当業者に公知であり、例えば「Ｃ．Ｂｒｉｄｅａｕら，Ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．６８−７４（１９９６）」に記載の方法を挙げることができる。これらの方法は、必要であれば、ネコ、イヌ、又はヒトの血液に適用することができる。
【０４９７】
（生物学的方法６）
ラットにおけるカラゲナン誘発足水腫：
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）を一晩絶食させることができる。右後足の足首上にマーカーを用いて線を引き、そしてプレシスモメーター（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ）を用いて、水置換によってその足の体積（Ｖ０）を測定することができる。動物には、経口的に、ベヒクル（０．１％メチルセルロース又は５％Ｔｗｅｅｎ８０）又は試験化合物（体重１００ｇ当たり２．５ｍＬ）を与ることができる。１時間後に、前記動物にλ−カラゲナン（塩水中１％ｗ／ｖ懸濁液０．１ｍＬ，Ｚｕｓｈｉｋａｇａｋｕ）を右後足中に皮内注射し（Ｗｉｎｔｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４，１９６２；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏら，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，２５，１６２９，１９７５）、そして３時間後に、その足の体積（Ｖ３）を測定し、そして体積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を計算することができる。従来のＮＳＡＩＤによって到達可能な最大阻害率が６０〜７０％であるので、ＥＤ30値を計算することができる。
【０４９８】
（生物学的方法７）
ラットにおける胃の潰瘍化：
従来法（Ｅｚｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８，６５５，１９７６；Ｃａｓｈｉｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３３０−３３６，１９７７）の変法によって、試験化合物による胃の潰瘍化を評価することができる。一晩絶食させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）に、ベヒクル（０．１％メチルセルロース又は５％Ｔｗｅｅｎ８０）又は試験化合物（体重１００ｇ当たり１ｍＬ）を経口的に与えることができる。６時間後に、頸部を脱臼させることにより前記動物を殺すことができる。胃を取り出し、そして１％ホルマリン溶液（１０ｍＬ）を用いて膨張させることができる。大弯に沿って切開することにより胃を開くことができる。胃潰瘍又は出血びらん（斑状出血を含む）が少なくとも１つ観察されたラットの数から、潰瘍化の発生率を計算することができる。実験期間内は、動物が食料及び水を摂取できないようにした。
【０４９９】
（生物学的方法８）
イヌ全血のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性阻害のエクス・ビボ決定：
ＣＯＸ−１活性及びＣＯＸ−２活性に対する試験化合物のイン・ビボ阻害能は、イヌ全血におけるエクス・ビボ手順を用いて評価することができる。イヌ３匹に、０．５％メチルセルロースベヒクル中での経口強制栄養法によって投与される試験化合物５ｍｇ／ｋｇを投与することができ、そしてイヌ３匹は処理しないことができる。投与前の調査において全てのイヌから０時間の血液サンプルを集め、その後、投与後２時間及び投与後８時間に血液サンプルを集めることができる。（Ａ）ＣＯＸ−１活性測定用のトロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）の生成を刺激する最終濃度５０μＭのカルシウムイオノフォアＡ２３１８７；又は（Ｂ）ＣＯＸ−２活性測定用のプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の生成を刺激する最終濃度１０μｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）のいずれか２μＬを含有する試験管を調製することができる。刺激されていないベヒクルを有する試験管を対照として用いることができる。血液のサンプル５００μＬを前記の各試験管に添加することができ、その後、それらを、カルシウムイオノフォア含有試験管の場合には１時間、及びＬＰＳ含有試験管の場合には一晩、３７℃でインキュベーションすることができる。インキュベーション後に、凍結血しょうサンプルを解凍した後にしばしば起こる血しょうの凝固を防止するためにＥＤＴＡ１０μＬを添加して、最終濃度０．３％とすることができる。インキュベーションしたサンプルを４℃で遠心分離し、そして得られた血しょうサンプル（〜２００μＬ）を収集し、そしてポリプロピレン製９６ウェルプレート中で−２０℃で貯蔵することができる。この調査の終点を決定するため、Ｃａｙｍａｎから得ることができる酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）キットを用い、抗体に対するトレーサーの競合結合の原理及び比色分析法による終点決定を利用して、ＴＸＢ2及びＰＧＥ2の生成を測定することができる。血しょうサンプルは、診断又は調査ツールキットに供給されるであろう標準量の範囲に近づけるように、すなわち、ＴＸＢ2については１／５００及びＰＧＥ2については１／７５０まで、希釈することができる。
【０５００】
ＣＯＸ阻害は、測定された％阻害が、無処理の対照について測定された％阻害よりも大きかった場合に観察される。前記表における％阻害は、以下の式：
【数１】
2006502992.tif 000101
に従う簡潔な方法で計算される。
【０５０１】
データ分析：
マッキントッシュ用の統計プログラムパッケージＳＹＳＴＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ，ＩＮＣ．）及びＳｔａｔＶｉｅｗ（Ａｂａｃｕｓ  Ｃｅｎｃｅｐｔｓ，Ｉｎｃ．）を用いることができる。試験化合物処理群と対照群との差を、ＡＮＯＶＡを用いて試験することができる。ＩＣ５０（ＥＤ３０）値を、濃度（投与量）対％阻害の対数−直線回帰線（ｌｏｇ−ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｌｉｎｅ）に関する式から計算することができる。
【０５０２】
前記選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、前記方法の少なくとも１つで同定されているか又は同定されていることができ、そして前記イヌ又はヒトアッセイのいずれかにおいて、ＣＯＸ−２の阻害に関して０．００１μＭ〜３μＭのＩＣ５０値を示したか又は示したであろう。
【０５０３】
前記のとおり、ＣＯＸ−２選択性は、ＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ−１阻害のＩＣ５０値に関する比によって決定することができる。一般的に、５を超えるＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害比［ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒａｔｉｏ］を示す化合物は充分なＣＯＸ−２選択性を有すると言うことができる。
【０５０４】
軟骨損傷及び痛み及び／又は炎症の治療に関する本発明の組合せの活性を、以下の生物学的方法９又は１０の手順に従って決定することができる。
【０５０５】
（生物学的方法９）
軟骨損傷のラットモデル（ＭＩＡラット）におけるヨード酢酸モノナトリウム誘発変形性関節炎：
このモデルにおける変形性関節炎の誘発の組織学的分析により決定された結果の１つは、トルイジンブルー染色の欠損及び骨棘の形成により特徴付けられる、患部関節における変形性関節炎状態の発達である。患部関節を含む肢の後足重量分布における影響、生化学的分析における前記関節内での増加した量のプロテオグリカン又はヒドロキシプロリンの存在、又は変形性関節症領域の組織病理学的分析によって明らかなように、前記組織学的変化には、関節軟骨の濃度依存生分解が関連する。
【０５０６】
一般的に、第０日におけるＭＩＡラットモデルにおいて、不能性試験装置［ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ］モデル２ＫＧ（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて、雄性Ｗｉｓｔａｒ  ｒａｔｓ（１５０ｇ）の関節炎の右の関節と健常な左の関節との間の後足重量の差異を決定する。前記不能性試験装置は、ラットの前肢を支持する外側に向かって傾斜している前壁を有する部屋を上部に有し、及び重量を感知するパッド２つ〔各後足に対して１つ；この測定が容易になる〕を有する。次いで、イソフルオリン［ｉｓｏｆｌｕｏｒｉｎｅ］を用いて前記ラットを麻酔し、そして右後足の膝関節に、膝蓋下靱帯を介してモノ−ヨードアセテート（ＭＩＡ）１．０ｍｇを注射する。前記関節中へのＭＩＡの注射により、解糖の阻害、及び結果として起こる周囲の軟骨細胞の死が起こる。前記ラットには、更に、本発明の組合せ（例えば、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩を含む組合せ）又はベヒクル（今回は、水）を、１４日間又は２８日間毎日投与する。前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び前記セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩は、両方ともそれぞれ独立して、１日当たりラットのキログラム当たり３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量で典型的に投与されるが、前記組合せの各々の成分は、それぞれ独立して、実験される組合せの要求に応じて、別の投与量、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ／日、６０ｍｇ／ｋｇ／日、９０−ｍｇ／ｋｇ／日、又は１００ｍｇ／ｋｇ／日で投与することができる。このモデルにおけるＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩の適切な投与量の決定は、充分、製薬分野における通常技術の範囲内である。このモデルにおける前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩の投与は、選択的であり、経口投与によるか又は浸透圧ポンプを介して静脈内投与による。更に、前記ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩の投与は、両方の医薬の同時製剤化として同時式であるか、最適な医薬デリバリープロファイルに従う本発明の組合せの各医薬単独の独立製剤化によって同時式であるか、又は非同時式（例えば、一方の医薬の独立した製剤に続き、規定の時間をおいた後に、本発明の組合せのもう一方の医薬の独立した製剤を投与する、連続的投与）であること���できる。２週間実験に対しては７日後及び１４日後に、あるいは４週間実験に対しては７、１４、及び２８日後に、後足重量分布を、再度決定する。典型的には、ベヒクルのみを投与された動物は、右後足よりも罹病していない左後足の方に体重をかけており、一方、本発明の組合せを投与された動物は、より正常な（すなわち、より健常動物に近い）後足の間の重量分布を示す。重量分布におけるこの変化は、関節軟骨損傷の程度に比例していた。後足関節機能における変化の％阻害は、治療された動物対対照動物に対する後足重量分布の％変化として計算される。例えば、２週間実験に対しては、以下のとおりである：
【数２】
2006502992.tif 000102
［前記式において、ΔＷＣは、ベヒクルのみを投与した対照動物の第１４日に測定された健常な左肢と関節炎の肢との間の後足重量の差であり；そして
ΔＷＧは、本発明の組合せを投与した動物の第１４日に測定された健常な左肢と関節炎の肢との間の後足重量の差である］。
【０５０７】
前記ＭＩＡラットモデルにおける生化学的又は組織病理学的終点を測定するために、前記実験の動物数匹を殺すことができ、そして生化学的分析によって変形性関節炎の右膝関節及び対側の左膝関節の両方における遊離プロテオグリカンの量を決定することができる。対側の左膝関節における遊離プロテオグリカンの量は、健常な関節における遊離プロテオグリカンの量に関する基準値を提供する。本発明の組合せを投与した動物の変形性関節症の右膝関節におけるプロテオグリカンの量及びベヒクルのみを投与された動物の変形性関節症の右膝関節におけるプロテオグリカンの量を、それぞれ独立して、対側の左膝関節におけるプロテオグリカンの量と比較する。変形性関節症の右膝関節において欠損したプロテオグリカンの量は、対側の左膝関節対照と比較したプロテオグリカンの％欠損として表される。プロテオグリカン欠損の％阻害は、以下のとおりに計算される：
｛［（ベヒクルを用いる関節からのプロテオグリカン欠損（％））−（本発明の組合せを用いる関節からのプロテオグリカン欠損）］÷（ベヒクルを用いる関節からのプロテオグリカン欠損（％））｝×１００。
【０５０８】
プロテオグリカン欠損の分析から推測されるＭＩＡラットデータは、哺乳動物患者（ヒトを含む）における軟骨損傷及び炎症の阻害、及び／又は痛みの緩和に対して本発明の組合せが効果的であることを確立するであろう。
【０５０９】
これらの経口投与による実験の結果は、欄が「ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）」〔ここで、ＩＪＦＬは、関節機能制限の阻害［Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｉｎｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ］を意味する〕、「ＳＤＣＥＳ」〔ここで、ＳＤＣＥＳは、軟骨浸食重篤度における有為減少［Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｅｃｒｅａｓｅ  Ｉｎ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ］を意味する〕、及び「ＳＩＪＷＨＬＥ」〔ここで、ＳＩＪＷＨＬＥは、後肢浸食を伴わない関節における有意増加［Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  Ｊｏｉｎｔｓ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｈｉｎｄ  Ｌｉｍｂ  Ｅｒｏｓｉｏｎ］を意味する〕と標識されている表の形式で表すことができる。
【０５１０】
後肢浸食を伴わない対照の割合は、正確連続的コクラン−アーミテージトレンド試験［Ｅｘａｃｔ  Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｔｒｅｎｄ  ｔｅｓｔ］（ＳＡＳ［商標］Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９９９）によって分析することができる。前記コクラン−アーミテージトレンド試験は、治療レベルが減少するに伴って陽性又は「イエス」応答者の割合が増加するか又は減少するかを決定したいときに用いられる。前記の特定の実験に対しては、増加した投与量によって増加した関節浸食がない動物の数が予測される。
【０５１１】
リジット分析を用いて、全体的な浸食重篤度における差を決定することができる。このパラメーターは、浸食グレード（０＝無浸食、Ｉ＝表層又は中層に至る浸食、又はII＝深層浸食）及び面積（小、中、及び大；各スコアにおける最も大きい浸食の面積を３分割することにより定量する）を、同時に考慮する。前記分析は、重篤度の各単位が異なるが、しかし単位間の数学的関係を帯びないことを認識する。
【０５１２】
軟骨損傷及び炎症、及び／又は痛みにおける本発明の組合せの効果を測定するための別の動物モデルを、以下の生物学的方法１０に記載する。
【０５１３】
（生物学的方法１０）
ウサギにおける実験的な変形性関節炎の誘発（ウサギにおけるＥＯＡ）：
正常なウサギを麻酔し、そして右膝の前内側切開を実施する。前十字靱帯を見えるようにし、そして切開する。前記傷を閉じ、そしてその動物を個々のカゴに入れ、自由に運動及び食事をさせる。ウサギには、ベヒクル（水）又は本発明の組合せ〔ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びセレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩に対してそれぞれ独立して決定される〕を、３０〜ｍｇ／ｋｇ／投与又は１０〜ｍｇ／ｋｇ／投与で１日３回与えるが、しかし、前記組合せの各々の医薬は、実験される組合せの必要条件に従って、それぞれ独立して、別の投与量、例えば、３回で２０ｍｇ／ｋｇ／日又は３回で６０ｍｇ／ｋｇ／日で投与することができる。手術から８週間後に前記ウサギを安楽死させ、そして脛骨の近位末端及び大腿骨の遠位末端を、各動物から取り出す。
【０５１４】
概観的グレード分け：
解剖顕微鏡（Ｓｔｅｒｅｏｚｏｏｍ，Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）の下で、大腿骨顆上及び脛骨プラトー上における軟骨変化を、別々にグレード分けする。以下の０〜４のスケールで浸食の深さをグレード分けする：グレード０＝正常な表面；グレード１＝最少の繊維形成又は表面のわずかに黄色がかった変色；グレード２＝表層又は中層まで至る浸食；グレード３＝深層まで至る浸食；グレード４＝肋軟骨下の骨まで至る浸食。表面積の変化を測定し、そしてｍｍ２で表す。典型的な標本は、組織学的グレード分け（下記参照）に用いることもできる。
【０５１５】
組織学的グレード分け：
大腿骨顆及び脛骨プラトーの損傷領域からの軟骨の矢状切片上で、組織学的評価を実施する。連続切片（５ｕｍ）を調製し、そしてサフラニン−Ｏで染色する。Ｍａｎｋｉｎらの組織学−組織化学的スケールを用い、独立した２つの観測装置によって、０〜１４のスケールでＯＡ損傷の重篤度をグレード分けする。このスケールは、サフラニン−Ｏ染色の欠損（スケール０〜４）、細胞変化（スケール０〜３）、血管による基準点の浸潤（スケール０〜１）、及び構造変化（スケール０〜６）に基づいて、ＯＡ損傷の重篤度を評価する。この後出のスケールにおいて、０は正常な軟骨構造を表し、そして６は、肋軟骨下の骨まで下がる軟骨の浸食を表す。このスコアリングシステムは、複数の断片において最も重篤な組織学的変化に基づく。
【０５１６】
中間の及び側方の膝区画からの滑膜の典型的な標本は、基底をなす組織から切り出される。前記標本を、固定し、包埋し、そして前記のとおり断片化（５ｕｍ）し、そしてヘマトキシリン−エオシンで染色する。スコアリングの目的用に、各区画につき滑膜標本２つを試験し、そして各区画からの最も高いスコアを残す。平均スコアを計算し、そして全膝に対する単位とみなす。滑膜炎の重篤度は、３つの組織学的基準、すなわち、滑膜の生存細胞の肥厚（スケール０〜２）；絨毛の過形成（スケール０〜３）；及び単核細胞及び多形核細胞による細胞浸潤の程度（スケール０〜５）〔０は、正常構造を表す〕のスコアを加えて、独立した観察装置２つによって、０〜１０のスケールでグレード分けする。
【０５１７】
統計的分析：
平均値及びＳＥＭを計算する。そしてマン・ホイットニーＵ検定を用いて統計的分析を実施した。
これらの実験の結果は、本発明の組合せが、脛骨プラトー上における損傷の大きさ及びおそらく脛骨中の又は大腿骨顆上の損傷を減少させ、更に測定されるのであれば、痛み緩和効果を示すであろうことを示すことが予測されたであろう。結論として、これらの結果は、本発明の組合せが軟骨に対する損傷及び痛みにおいて有意な阻害効果を有することを示すであろう。
【０５１８】
前記実験は、本発明の組合せが、軟骨損傷及び炎症の阻害、及び／又は痛みの緩和に効果的であり、従ってヒトにおける変形性関節炎又は慢性関節リウマチ、及び他の哺乳動物の障害の治療に対して有用であることを確立したであろう。前記治療は、痛み若しくは炎症又は及び他の二次的症状を変調するだけの既存の治療よりも上の顕著な有利さを提供する。このモデルにおける本発明の組合せの有効性は、本発明の組合せが、軟骨損傷、痛み、及び／又は炎症の予防及び／又は治療において臨床的に有用な効果を有することを示すであろう。
【０５１９】
前記疾病を治療するための、哺乳動物に対する、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の、本発明の方法による投与は、必ずしもそうである必要はないが、前記化合物又はその塩の薬学的投与形態での投与であることが好ましい。
【０５２０】
セレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、多様な種々の経口及び非経口の薬剤学的投与形態で、本発明の方法に従って、調製及び投与することができる。従って、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、注射により、すなわち、静脈内的に、筋肉内的に、皮膚内的に、皮下的に、十二指腸内的に、又は腹腔内的に投与することができる。また、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、吸入により、例えば、鼻腔内的に投与することもできる。更に、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、経皮的に投与することもできる。後出の投与形態が、活性成分として、セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含むことができることが、当業者に明らかになろう。前記活性化合物は、一般的に、その製剤の約５重量％〜約９５重量％の濃度で存在する。
【０５２１】
セレコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩又はバルデコキシブ若しくは薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩（すなわち、活性成分）から医薬組成物を調製するには、薬剤学的に許容することのできる担体が、固体又は液体であることができる。固体形態の調製物が好ましい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒を挙げることができる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる物質１つ以上であることができる。
【０５２２】
粉末中では、担体は、微細に分割された活性成分と一緒の混合物中の微細に分割された固形物である。静脈内投与又は注入による投与に適している粉末を、凍結乾燥することができる。
【０５２３】
錠剤中では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、そして所望の形状及び大きさに圧縮する。
【０５２４】
前記粉末及び錠剤は、合計で約５％〜約７０％の活性成分を含むことが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低温溶融ロウ、カカオ脂などである。用語「調製」は、その中に活性成分が（他の担体とともに又は他の担体を含まずに）担体によって周囲を囲まれている（従って活性成分はカプセルと関連している）カプセルを提供する担体としてのカプセル化物質による活性成分の製剤化が含まれるものとする。同様にカシェ剤及びロゼンジも包まれる。錠剤、粉剤、カプセル、ピル、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に適した固形投与形態として用いることができる。
【０５２５】
座薬の調製には、低温溶融ロウ（例えば、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物）を初めに溶融し、そして攪拌により前記活性成分をその中に均質に分散させる。続いて、溶融させた均質な混合物を都合のよいサイズの鋳型に注入し、放置して冷却することよって固化させる。
【０５２６】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液、及び乳液、例えば水溶液又は水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射用に、液体調製物をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
【０５２７】
経口的使用に適した水溶液は、前記活性成分を水に溶解し、そして所望により適切な着色料、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。
【０５２８】
経口的使用に適した水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を、粘着性の材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤を用いて水に分散させることによって調製することができる。
【０５２９】
また、使用の少し前に経口投与用の液体形態調製物に変換することを意図した固形調製物も包含される。前記液体形態としては、溶液、懸濁液、及び乳液を挙げることができる。これらの調製物は、活性成分の他に、着色料、香料、安定化剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０５３０】
前記医薬調製物は、単位投与形態であることが好ましい。前記形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に更に分割されている。前記単位投与形態は、個別量の調製物を含有する包装された調製物、例えば、パケット封入された錠剤、カプセル、及び瓶又はアンプル入り粉末であることができる。また、前記単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジそのものであることができ、あるいは前記単位投与形態は、前記のいずれかが適切な数で包装された形態であることもできる。
【０５３１】
単位投与量調製物中の活性成分の量は、個々の適用及びその活性成分の効能に応じて０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇで変動又は調節することができる。また、前記組成物は、所望により他の共用可能な治療剤を含有することもできる。
【０５３２】
前記疾病を治療するための医薬としての治療的用途においては、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、あるいはＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩のバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組み合わせを、治療する疾病又は障害の症状少なくとも１つを治療するのに有効な投与量で投与する。活性成分の開始投与量は、1日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇが有効であろう。活性成分の1日当たりの投与量の範囲は、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇが好ましい。しかしながら、前記の投与量は、患者の必要条件、治療される状態の重篤度、並びに本発明の組合せ中で使用される特定のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩及びバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩に応じて変動させることができる。個々の状況に適した投与量の決定は、前記のとおり、当業者の技術の範囲内である。典型的な投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、理想的には約２５〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、前記の量が、治療される個々の疾病又は障害の治療に有効な量であろう。
【０５３３】
イヌに対する好ましい組成物は、溶液、懸濁液、乳液、逆乳液、エリキシル、抽出物、チンキ剤、及び場合により治療されるイヌの飲み水に添加されることのある濃縮物からなる群から選択される経口摂取可能な液体経口投与形態を含む。当業者に周知の方法で製剤化された場合には、任意のこれらの液体投与形態を、治療されるイヌに直接投与するか、又は治療されるイヌの飲み水に添加することができる。一方、濃縮された液体形態は、最初に既定量の水に添加し、その水からアリコート量を回収して、イヌに直接的に投与するか又はイヌの飲み水に添加することができる。
【０５３４】
或る好ましい組成物は、バルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩の、遅延した放出、持続した放出、及び／又は制御された放出を提供する。前記好ましい組成物には、軟骨分解の阻害を４０％以上生じ、及び活性成分の血しょう濃度が２時間以上；好ましくは４時間以上；好ましくは８時間以上；より好ましくは１２時間以上；更に好ましくは１６時間以上；更により好ましくは２０時間以上；及び最も好ましくは２４時間以上、その活性成分のＥＤ４０の少なくとも３倍となる全ての前記投与形態が含まれる。好ましくは、前記投与形態には、軟骨分解の阻害を４０％以上生じ、及び活性成分の血しょう濃度が２時間以上；好ましくは２時間以上；好ましくは８時間以上；より好ましくは１２時間以上；更に好ましくは２０時間以上；及び最も好ましくは２４時間以上、その活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍となる前記投与形態が含まれる。より好ましくは、前記投与形態には、軟骨分解の阻害を５０％以上生じ、及び活性成分の血しょう濃度が２時間以上；好ましくは４時間以上；好ましくは８時間以上；より好ましくは１２時間以上；更に好ましくは２０時間以上；及び最も好ましくは２４時間以上、その活性成分のＥＤ４０の少なくとも５倍となる前記投与形態が含まれる。
【０５３５】
以下の製剤実施例１〜８は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及びバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩を記載されているようにそれぞれ独立して別々に製剤化する本発明の医薬組成物を説明する。製剤がＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含むときには、軟骨損傷治療有効量又は抗変形性関節症有効量のＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む。製剤がバルデコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩又はセレコキシブ又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含むときには、痛み緩和有効量又は抗炎症有効量のバルデコキシブ又はセレコキシブを含む。この実施例は、単なる典型例であり、どのような観点においても本発明を制限しない。
【０５３６】
（製剤実施例１）
錠剤製剤：
【表２】
2006502992.tif 000103
【０５３７】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ、ラクトース、及びコーンスターチ（混合用）を、均等にブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を、水２００ｍＬ中に懸濁し、そして攪拌しながら加熱して、ペーストを形成する。前記ペーストを用いて、混合された粉末を顆粒化する。湿った顆粒を、Ｎｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、そして８０℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、そして錠剤へと圧縮する。前記錠剤は、軟骨損傷の阻害又は変形性関節炎の治療に対して、あるいは痛みの緩和又は炎症の阻害に対して、１日当たり１回〜４回、ヒトに投与することができる。
【０５３８】
（製剤実施例２）
コートされた錠剤：
製剤実施例１の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
【０５３９】
（製剤実施例３）
注射ビン：
二回蒸留水３Ｌ中で、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ５００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いて、ｐＨ６．５に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０５４０】
（製剤実施例４）
坐剤：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、及びカカオ脂１４００ｇの混合物を溶融し、鋳型に注入し、そして放置して冷却する。各坐剤は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０５４１】
（製剤実施例５）
溶液：
二回蒸留水９４０ｍＬ中で、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、溶液を調製する。その溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いて、ｐＨ６．８に調整する。その溶液を、二回蒸留水で１．０Ｌまで希釈し、そして放射線照射により滅菌する。体積２５ｍＬの前記溶液は、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０５４２】
（製剤実施例６）
軟膏：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ５００ｍｇを、無菌条件下で、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。前記軟膏の５ｇポーションは、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０５４３】
（製剤実施例７）
カプセル：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２ｋｇを、慣習的方法で、各カプセルがＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２５ｍｇを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０５４４】
（製剤実施例８）
アンプル：
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２．５ｋｇの溶液を、二回蒸留水６０Ｌ中に溶解する。その溶液を無菌濾過し、そしてそのろ液をアンプル中に充填する。前記アンプルを、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各アンプルは、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、セレコキシブ、又はバルデコキシブ２５ｍｇを含む。
【０５４５】
以下の製剤実施例９〜１６は、薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に本発明の組合せを単独の製剤中に含有する本発明の医薬組成物を説明する。この実施例は、単なる典型例であり、どのような観点においても本発明を制限しない。
【０５４６】
（製剤実施例９）
錠剤製剤：
【表３】
2006502992.tif 000104
【０５４７】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、バルデコキシブ又はセレコキシブ、ラクトース、及びコーンスターチ（混合用）を、均等にブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を、水２００ｍＬ中に懸濁し、そして攪拌しながら加熱して、ペーストを形成する。前記ペーストを用いて、混合された粉末を顆粒化する。湿った顆粒を、Ｎｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、そして８０℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、そして錠剤へと圧縮する。前記錠剤は、前記疾病の１つの治療に対して、１日当たり１回〜４回、ヒトに投与することができる。
【０５４８】
（製剤実施例１０）
コートされた錠剤：
製剤実施例９の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
【０５４９】
（製剤実施例１１）
注射ビン：
二回蒸留水３Ｌ中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ２５０ｇ、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤５００ｇ、及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、バルデコキシブ又はセレコキシブ１２．５ｍｇ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤２５ｍｇを含む。
【０５５０】
（製剤実施例１２）
坐剤：
バルデコキシブ又はセレコキシブ５０ｇ、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤２５ｇ、大豆レシチン１００ｇ、及びカカオ脂１４００ｇの混合物を溶融し、鋳型に注入し、そして放置して冷却する。各坐剤は、バルデコキシブ又はセレコキシブ５０ｍｇ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤２５ｍｇを含む。
【０５５１】
（製剤実施例１３）
溶液：
二回蒸留水９４０ｍＬ中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ０．５ｇ、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。その溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いて、ｐＨ６．８に調整する。その溶液を、二回蒸留水で１．０Ｌまで希釈し、そして放射線照射により滅菌する。体積２５ｍＬの前記溶液は、バルデコキシブ又はセレコキシブ１２．５ｍｇ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤２５ｍｇを含む。
【０５５２】
（製剤実施例１４）
軟膏：
バルデコキシブ又はセレコキシブ１００ｍｇ、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤（ナトリウム塩）５００ｍｇを、無菌条件下で、石油ゼリー９９．４ｇと混合する。前記軟膏の５ｇポーションは、バルデコキシブ又はセレコキシブ５ｍｇ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤ナトリウム塩２５ｍｇを含む。
【０５５３】
（製剤実施例１５）
カプセル：
バルデコキシブ又はセレコキシブ２ｋｇ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤（塩酸塩）２０ｋｇを、慣習的方法で、各カプセルがバルデコキシブ又はセレコキシブ２５ｍｇ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤（塩酸塩）２５０ｍｇを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０５５４】
（製剤実施例１６）
アンプル：
バルデコキシブ又はセレコキシブ２．５ｋｇ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤２．５ｋｇの溶液を、二回蒸留水６０Ｌ中に溶解する。その溶液を無菌濾過し、そしてそのろ液をアンプル中に充填する。前記アンプルを、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各アンプルは、バルデコキシブ又はセレコキシブ、及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の各々２５ｍｇを含む。
【０５５５】
前記のように、同時投与に対しては、一つのカプセル、錠剤、アンプル、溶液などの中にバルデコキシブ又はセレコキシブ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を一緒に製剤化することが望ましいであろうが、本発明を実施する上で必要でない。あるいは、本発明の組合せのバルデコキシブ又はセレコキシブ及びＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、又は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩を、任意の形態、例えば、製剤実施例１〜１６のいずれかに記載の形態でそれぞれ独立して製剤化し、そして同時に又は異なる時間に投与することができる。
【０５５６】
以下の製剤実施例１７及び１８は、本発明の組合せの活性成分の個別の製剤及び薬剤学的に許容することのできる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、本発明の医薬組成物を説明する。この実施例は、単なる典型例であり、どのような観点においても本発明を制限しない。
【０５５７】
（製剤実施例１７）
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤の錠剤製剤：
【表４】
2006502992.tif 000105
【０５５８】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤、ラクトース、及びコーンスターチ（混合用）を、均等にブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を、水２００ｍＬ中に懸濁し、そして攪拌しながら加熱して、ペーストを形成する。前記ペーストを用いて、混合された粉末を顆粒化する。湿った顆粒を、Ｎｏ．８ハンドスクリーンを通過させ、そして８０℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、そして錠剤へと圧縮する。
【０５５９】
バルデコキシブ又はセレコキシブの注射ビン製剤：
二回蒸留水３Ｌ中で、バルデコキシブ又はセレコキシブ５００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｍ塩酸を用いて、ｐＨ６．５に調整する。その溶液を無菌濾過し、そしてろ液を注射ビン中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射ビンは、バルデコキシブ又はセレコキシブ２５ｍｇを含む。
【０５６０】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を含む前記錠剤は、前記疾病の治療のために、１日当たり１回〜４回、ヒトに投与することができ、及びバルデコキシブ又はセレコキシブを含む前記注射溶液は、１日当たり１回〜２回、ヒトに投与することができ、ここで、注射による前記投与は、場合により、前記疾病の治療のために、前記錠剤の投与と同時であるか、又は異なる時間であることができる。
【０５６１】
（製剤実施例１８）
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を含むコートされた錠剤：
製剤実施例１７の錠剤を、慣習的方法により、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカントゴム、及び着色剤のコーティングでコートする。
【０５６２】
バルデコキシブ又はセレコキシブを含むカプセル：
バルデコキシブ又はセレコキシブ２ｋｇを、慣習的方法で、各カプセルがバルデコキシブ又はセレコキシブ２５ｍｇを含むように、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０５６３】
ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤を含む前記コートされた錠剤は、前記疾病の治療のために、１日当たり１回〜４回、ヒトに投与することができ、及びバルデコキシブ又はセレコキシブを含むカプセルは、１日当たり１回〜２回、ヒトに投与することができ、ここで、前記カプセルの投与は、場合により、前記疾病の治療のために、前記錠剤の投与と同時であるか、又は異なる時間であることができる。
【０５６４】
また更に、本発明の組合せを哺乳動物に投与して前記疾病又は障害を治療することを含む本発明の方法が、同時に、異なる疾病の治療に用いることができることを認められたい。例えば、本発明の組合せによるバルデコキシブ又はセレコキシブの投与を、炎症、関節炎の痛み、月経痙攣に関連する痛み、及び片頭痛の治療に対して前記のとおりに実施し、それと同時に、ＭＭＰ−１３アロステリック阻害剤又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ＯＡの治療又は軟骨損傷の阻害のために投与することができる。
【０５６５】
前記のように、疾病、例えば、ＯＡ（軟骨損傷を含む）に対して、既存の治療は、痛み又は二次的症状を変調するものの疾病変調効果を示さないが、本発明の方法は、既存の治療よりも明らかな有利さを提供する。
【０５６６】
本発明のいくつかの特定の態様を参照して本発明を記載及び説明してきたが、当業者であれば本発明の精神及び範囲から逸脱することなく前記手順及びプロトコルに対して種々の適応、変化、修飾、置換、削除、又は追加を行うことができることが認められよう。従って、本発明は、特許請求の範囲の各請求項の範囲により規定され、また、前記請求項は、合理的な限り広く解釈されるものとする。
【０５６７】
以上、本発明の方法を説明してきたが、本発明の種々の態様を特許請求の範囲に記載する。
【国際調査報告】
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