(57)【要約】局所用組成物、および特に疎水性組成物は、脂肪性の残留物を残さずに、組成物の皮膚への実質的に完全な吸収を達成するのに有効な量で精油を含む。特に好ましい局所用組成物は、薬学的に活性のある物質（例えば、ポリフェノール）、さらなる精油、安定剤なども含むことができる。さらに好ましい態様では、企図される組成物は、皮膚上のウィルス性発疹の発症を遅らせるか、または予防することもでき、リップスティックとして適用する場合には、唇の赤みを増強し、また、ひび割れを軽減させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精油および薬学的に活性のある物質を含み、脂肪性の残留物を残さずに、実質的に完全な皮膚内への製剤の吸収を達成するのに有効な濃度で精油が存在する、局所用の疎水性製剤。
【請求項２】
精油が、鎮痛性を有する請求項１に記載の局所用製剤。
【請求項３】
精油が、ペラルゴニウム  グラベオレンスから調製される請求項２に記載の局所用製剤。
【請求項４】
薬学的に活性のある物質が、ポリフェノールを含む請求項３に記載の局所用製剤。
【請求項５】
ポリフェノールが、少なくとも２ＷＴ％の濃度で存在する請求項４に記載の局所用製剤。
【請求項６】
アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を、ポリフェノールの等モル量の少なくとも２０％の量でさらに含む請求項５に記載の局所用製剤。
【請求項７】
第２の精油をさらに含み、この第２の精油が製剤の鎮痛効果を増強し、この第２の精油には鎮痛効果がない請求項２に記載の局所用製剤。
【請求項８】
鎮痛効果の増強が、製剤の、速い鎮痛効果、より強力な疼痛の軽減、広範囲にわたる疼痛の軽減、および改善された嗜好性からなる群から選択される請求項７に記載の局所用製剤。
【請求項９】
第２の精油が、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、およびメラルーカオイルからなる群から選択される請求項７に記載の局所用製剤。
【請求項１０】
薬学的に活性のある物質が、ポリフェノールを少なくとも２ＷＴ％の量で含み、精油が、ペラルゴニウム  グラベオレンスから調製され、および製剤が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体をさらに含む請求項１に記載の局所用製剤。
【請求項１１】
ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、およびメラルーカオイルからなる群から選択される第２の精油をさらに含む請求項１０に記載の局所用製剤。
【請求項１２】
唇のウィルス性皮膚発疹を軽減または予防する請求項１または請求項１０のいずれか一項に記載の局所用製剤。
【請求項１３】
ウィルス性皮膚発疹が、ヘルペスウィルスまたはポックスウィルスにより突然引き起こされる請求項１２に記載の局所用製剤。
【請求項１４】
ポリフェノールおよび少なくとも１つの精油を含み、ポリフェノールおよび精油が、唇のひび割れを軽減させるのに有効な量で存在する、リップスティック製剤。
【請求項１５】
少なくとも１つの精油が、ゼラニウムオイル、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、およびメラルーカオイルからなる群から選択される請求項１４に記載のリップスティック製剤。
【請求項１６】
ポリフェノールが、２ＷＴ％から２０ＷＴ％の間の量で存在し、および精油が、０．５ＷＴ％から１５ＷＴ％の間の量で存在する請求項１５に記載のリップスティック製剤。
【請求項１７】
ポリフェノールと精油との組合せを含み、ポリフェノールおよび精油が唇を持続的に赤くするのを増強するのに有効な量で存在する、リップスティック製剤。
【請求項１８】
精油が、ゼラニウムオイル、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、およびメラルーカオイルからなる群から選択される請求項１７に記載のリップスティック製剤。
【請求項１９】
ポリフェノールが、ポリフェノンＥを含む請求項１８に記載のリップスティック製剤。
【請求項２０】
ポリフェノールが、２ＷＴ％から２０ＷＴ％の間の量で存在し、精油が、０．５ＷＴ％から１５ＷＴ％の間の量で存在する請求項１９に記載のリップスティック製剤。
【請求項２１】
緑茶抽出物および精油の少なくとも一方を含み、緑茶抽出物および精油の少なくとも一方が皮膚のウィルス性発疹の発症を遅らせるかまたは予防するのに有効な濃度で組成物中に存在する、局所用組成物。
【請求項２２】
精油が、少なくとも０．５ＷＴ％の濃度で存在する請求項２１に記載の局所用組成物。
【請求項２３】
精油が、ペラルゴニウム  グラベオレンスから調製される請求項２２に記載の局所用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年３月１２日に出願され、本明細書に参照として組み入れられる、出願番号第６０／４５４２８７号の、米国仮特許出願の利権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、化粧品および医薬品の局所用組成物、特に親油性の局所用組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬学的に活性のある成分の多くは、水の存在下では不安定である。したがって、そのような成分を皮膚に局所的に適用する場合には、通常、送達に疎水性媒体を使用する必要がある。残念なことに疎水性媒体は、概して皮膚への吸収が悪く、望ましい外観および感触に欠けることが多い。
【０００４】
例えば、日焼け止め製剤には、皮膚表面にほぼ完全に残存して紫外線照射に対する保護をするものもあるが、使用者に脂っぽい外観または感触を与えることが多い。別の例では、様々なリップスティックまたはリップクリーム製剤は部分的に吸収され、唇に柔らかな感触を与えるとともに、唇表面に望ましい着色を与える。しかし、これらの製剤の多くは、唇へほんの少し付着するだけで、通常は、唇上に残留性の親油性の皮膜を提供するように処方されている。薬学的に活性のある物質を疎水性媒体から皮膚の中に送達しようとする際には、そのような製剤は、送達を向上させるための皮膚浸透増強剤を含むことができる。
【０００５】
典型的な浸透増強剤、それを含む組成物、および使用方法は、ＷＯ９３／２３０１９、ＷＯ９３／２３０２５、ＥＰ５６９３３８、ＥＰ５８１５８７、ＷＯ９６／０３１３１、またはＷＯ９７／０６７８８に記載されている。知られている浸透増強剤の多くは、特定の薬学的に活性のある分子の皮膚からの送達を、大幅に向上させている。しかし、疎水性調製物では、そのような増強剤が調製物全体の吸収に及ぼす影響は、多くの場合、決して満足のいくものではない。したがって、浸透増強剤により、薬学的に活性のある分子の皮膚からの流入が増加しても、媒体が比較的多量に、皮膚上に残存するのが普通である。
【０００６】
媒体が皮膚上に残存することに関連した問題の、少なくともいくつかを回避するために、様々な取り組みがなされている。例えば、媒体が継続して皮膚に顕れるような局所的閉鎖密封投与（例えば、皮膜形成ポリマー、または前もって形成されたバリア材のもと）を用いると、疎水性媒体を強制的に取り込ませることができる。一般的に、閉鎖密封により疎水性組成物の皮膚中への取込みが増加する傾向があるが、閉鎖密封には欠点がいくつかある。特に、閉鎖密封製剤は、多くの場合、長時間にわたり皮膚に付着し続けている必要があり、そのような組成物に対する耐容性の低さに関連した問題が現れる傾向がある。さらに、閉鎖密封製剤は、一般的に顔面以外の皮膚への使用に限られ、唇に用いられることは（あるとしても）ほとんどない。
【０００７】
別の取り組みでは、ＨＲＡＢＡＬＥＫらが米国特許第６１８７９３８号に記載したように、製剤（すなわち、媒体および薬学的に活性のある物質）の取込みを増加させる添加剤を、局所用製剤に加えることができる。この中では、あるオメガアミノ酸誘導体を用いることで、疎水性媒体の皮膚からの浸透を向上させている。同様に、ＤＡＭＡＮＩの米国特許第４８９２８９０号に記載されているように、プロピレングリコールを用いることで、疎水性の鎮痛薬製剤の取込みを増加させている。このような製剤では、一般的に媒体の取込みが増加するが、様々な問題点が残されている。特に、少なくともいくつかのオメガアミノ酸誘導体の安定性が、決して望ましいものではないことがある。さらに、特に投与が長期間にわたると、全てのオメガアミノ酸の耐容性が良いとは限らないことがある。同様に、媒体がかなりの量のワックスを含む場合には、プロピレングリコールにより媒体の吸収が増加するが、プロピレングリコール（および他のポリヒドロキシ化合物）は、他の知られた疎水性の媒体の吸収を同じくらい良好には増加させない。
【０００８】
このように、当技術分野では、皮膚に対する疎水性組成物を提供するための、様々な組成物および方法が知られているが、その全て、またはほとんどに、１つまたは複数の短所がある。したがって、皮膚に対する疎水性組成物の送達を向上させる組成物、および方法を提供することが依然として必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、脂肪性の残留物を残さずに、実質的に完全な皮膚内への局所用製剤の吸収を達成するのに有効な量で精油が存在する、医薬品および化粧品の製剤（好ましくは、薬学的に活性のある物質を含む）の方法、および組成物を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の主題の特に好ましい態様においては、精油は鎮痛性を有し、かつ／またはペラルゴニウム  グラベオレンス（ＰＥＬＡＲＧＯＮＩＵＭ  ＧＲＡＶＥＯＬＥＮＳ）から調製され、一方、特に好ましい薬学的に活性のある物質は、少なくとも２ＷＴ％の濃度でポリフェノール（例えば、ポリフェノンＥ）を含む。さらに、企図される局所用製剤はまた、安定剤（例えば、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体を、ポリフェノールの等モル量の少なくとも２０％の量で）、および／または第２の精油を含むことができ、第２の精油は製剤の鎮痛効果を増強するが、それ自身には鎮痛効果はない。そのような第２の精油は、特に、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、および／またはメラルーカオイルを含む。企図される局所用製剤は、ウィルス（例えば、ヘルペスウィルスまたはポックスウィルス）に感染したヒトの、皮膚上のウィルスの発生を遅らせるか、または予防するのに、特に有用であることができる。
【００１１】
本発明の主題の別の態様においては、リップスティック製剤は、ポリフェノール、および少なくとも１つの精油を含み、ここでポリフェノールおよび精油は、唇のひび割れを軽減するのに有効な量で存在する。そのような製剤において好ましい精油は、ゼラニウムオイル、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、およびメラルーカオイルを含む。さらに、ポリフェノールが２ＷＴ％から２０ＷＴ％の間の量で、および精油が０．５ＷＴ％から１５ＷＴ％の間の量で存在するのが、特に好ましい。
【００１２】
本発明の主題のさらに別の態様においては、リップスティック製剤は、ポリフェノールと精油との組合せを含み、ここでポリフェノールおよび精油は、唇を持続的に赤くするのを増強する（すなわち適用後少なくとも３時間の間にわたり赤い着色が増強する）のに有効な量で存在する。精油およびポリフェノールに関しては、上記に提供したものと同様の考察が適用される。
【００１３】
以下の本発明の好ましい実施形態についての詳細な説明から、本発明の様々な目的、特徴、態様、および利点が、より明確になるであろう。
詳細な説明
本発明者らは、驚くべきことに、十分な量の精油が疎水性の製剤中に存在すると、製剤を皮膚に適用する使用者の皮膚中への、製剤の迅速かつ完全な吸収が促進されることを見出した。
【００１４】
一般には、当技術分野では、多くの精油は香料成分として、またはアロマテラピー用物質として使用され、市販で入手できるほとんどの製剤では、精油の濃度は（例えば、典型的なリップクリーム製剤において）、概ね０．０５ＷＴ％未満である。精油およびそれらの構成成分であるテルペンは、大変苦味が強いことが知られているため、化粧品製剤、特にリップバームにおいて、感覚的に耐えられる製品を達成するには、精油の濃度は０．０５ＷＴ％より低く保たれることが多い。
【００１５】
本発明者は、意外にも、リップバームおよびその他の疎水性製剤に０．５ＷＴ％を超える量の精油が含まれると、そのような製剤が最も効果的に吸収される（例えば、完全に吸収される）ことを見出した。注目すべきことには、そのようなリップバームおよびその他の疎水性の局所用製剤は、不快で、苦く、渋い味を呈するが、バームは全て迅速に吸収されるため、味は長続きしない。
【００１６】
本明細書で用いられる「局所用の疎水性製剤」という用語は、体の表面（例えば、皮膚、唇、粘膜）上に適用される、任意の化粧品および医薬品の製剤を言い、ここで製剤は１０ＷＴ％未満の水、より典型的には５ＷＴ％未満の水、最も典型的には１ＷＴ％未満の水を含む。したがって、特に好ましい局所用の疎水性製剤は、油、および／またはワックスを主成分とした製剤を含む。留意すべきことは、「疎水性」および「親油性」という用語は、本明細書では交換可能に用いられることである。
【００１７】
本明細書でさらに用いられる「精油」という用語は、植物から単離され、複数の疎水性構成成分（例えば、様々なテルペン、アルコールエステル、アルデヒド、ケトン、フェノールなど、典型的には水に１０ＷＴ％未満溶ける）を含む化合物の混合物を言う。ほとんどの場合、精油は植物性材料の水蒸気蒸留、温浸、圧搾、および／または溶媒抽出により調製される。これに対して、個々の合成化合物、または精製して均質にした天然化合物（例えば、合成の、または単離されたシトラール、ピネン、カンファーなど）は、この定義範囲に基づくと、精油とはみなされない。
【００１８】
本明細書でまた、用いられる「製剤の実質的に完全な吸収」という用語は、製剤を通常の量（例えば、約５〜２５ＭＧ／ＣＭ２）で皮膚上に適用し、製剤を皮膚に１分間マッサージした後で、１０ＷＴ％を超えない製剤、より典型的には５ＷＴ％を超えない製剤が、皮膚の表面上に残存することを意味する。
【００１９】
いくつかの参考文献では、精油が、薬学的に活性のある物質が、ＩＮ  ＶＩＴＲＯで水から細胞膜を通過して透過するのを増強するものと報告していることに、注意すべきである。例えば、ＡＢＤＵＬＬＡＨらの教示では、ユーカリプタスオイルは、５−フルオロウラシルの水性増殖培地から細胞内への送達を６０倍高め、一方、ペパーミントオイルおよびテレビン油は同化合物の送達を、それぞれ４６倍および２８倍高める。しかし、精油の水への溶解度は、約１ＭＧ／ＭＬ、または０．１％（Ｗ／ＶＯＬ）以下の濃度に限られることを理解すべきである。さらに、５−ＦＵのみ流入は上昇するが、（媒体と関連する）増殖培地の流入は上昇しない。最後に、このような参考文献では、媒体として親水性基剤（すなわち、増殖培地）を使用しているが、疎水性の局所用製剤を使用していない。
【００２０】
本発明の主題の１つの好ましい態様においては、好適な疎水性の局所用組成物は、ロウおよび鉱油（好ましくは、半固体で、飽和炭化水素で、主にパラフィン系の性質をもち、皮膚科学的に許容される）基剤から調製されることができ、種々の羊毛脂、トリグリセリド、脂肪酸、シリコンオイルなどをさらに含むことができる。特定の目的に応じて、企図される疎水性の局所用製剤の正確な組成は、大幅に変えることができ、全ての知られた疎水性製剤が、本明細書で用いるのに適すると考えられる。例えば、皮膚および唇への適用に適した製剤は、ＡＮＴＨＯＮＹ  Ｌ．ＨＵＮＴＩＮＧによる、「化粧品製剤の処方集：クリーム、ローション、および乳液（Ａ  ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ  ＯＦ  ＣＯＳＭＥＴＩＣ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ：ＣＲＥＡＭＳ，  ＬＯＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＩＬＫＳ）」（ＩＳＢＮ：１８７０２２８０９Ｘ）に記載されている。または、本発明の主題の少々好ましい態様においては、局所用製剤は、親水性組成物（すなわち、少なくとも２ＷＴ％、より典型的には少なくとも５ＷＴ％、最も典型的には少なくとも１０ＷＴ％の水を含む）とすることもできる。したがって、適する製剤は、クリーム、ローション、ムースなどとすることもできる。
【００２１】
精油に関しては、全ての知られた精油が本明細書で用いるのに適すると、理解されるべきである。しかし、本発明の主題の好ましい態様においては、好適な精油は、１種または複数の植物種の植物性材料から、当業者にはよく知られた分離方法を用いて調製される。例えば、企図される精油は、ゼラニウムオイル、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、および／またはメラルーカオイルを含む。好適な精油は、様々なプロトコールにより調製され、企図されるプロトコールは、植物の部分、特に葉、および花びらの、水蒸気蒸留、温浸、および溶媒抽出を含む。それゆえ、調製した精油をさらに精製して、特定の構成成分の含有量を増加させるか、または１つまたは複数の望ましくない構成成分の濃度を減少させることができる。
【００２２】
企図される精油は、それらの吸収増強効果の他に、１つまたは複数のさらなる効果を有することがある。例えば、ペラルゴニウム  グラベオレンスから調製された精油には、著しい鎮痛特性があるが、その他の精油にはそのような特徴はない。他方、本発明者は、鎮痛性のない精油は、ペラルゴニウム  グラベオレンスの精油の鎮痛効果を向上させる（例えば、速い鎮痛効果、より強力な疼痛の軽減、広範囲にわたる疼痛の軽減、および／または改善された嗜好性）ことができることも見出した。このような増強する精油には、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、およびメラルーカオイルが含まれる。
【００２３】
同様に、少々好ましい態様では、精油には、１つまたは複数の構成成分を補充でき、特に好ましい構成成分には、植物に通常見られる揮発性化合物（例えば、テルペンおよびテルペノイドで、合成でも合成でなくてもよい）が含まれる。あるいはまた、複数の化合物をブレンドして、植物から調製された精油と（例えば、構成成分が少なくとも３０％一致することにより）同じ組成を有する合成精油を調製することができることも、理解すべきである。当然、好適な精油は、単一の供給源から調製できるか、または別の供給源（例えば、第一の植物と第二の植物とから、または植物からと合成からと）を有する少なくとも２つの精油の混合物であることができることを、理解すべきである。さらに、多くの精油は市販品として入手でき、市販品として入手できる精油は全て、本明細書で使用するのに適すると考えられることを、理解すべきである。あるいはまた、少なくともいくつかの局所用の疎水性製剤では、精油を単離されたテルペンまたはテルペノイドで置き換えることができる。
【００２４】
企図される精油の特定の性質とは関係なく、局所用製剤における精油は、脂肪性の残留物を残さずに、実質的に完全な皮膚内への製剤の吸収を達成するのに有効な濃度で存在するのが好ましい。多くの企図される製剤では、このような濃度は、約０．５ＷＴ％から約５．０ＷＴ％の間、および、さらに高い（例えば、約５．０ＷＴ％から約１０ＷＴ％の間、または約１０ＷＴ％から約１５ＷＴ％あるいはそれを超えるものの間）。例えば、比較的迅速な吸収が望まれる場合（例えば、ひび割れ対策用リップスティック製剤）には、精油は５ＷＴ％を超える量で存在することができる。他方、製剤が迅速に吸収される必要がない場合には、より少量（例えば、約１．０ＷＴ％から約４．０ＷＴ％の間、または約０．１ＷＴ％から約０．５ＷＴ％もしくはそれより低いものの間）の精油が好ましいこともある。
【００２５】
企図される薬学的に活性のある物質に関して、理解すべきことは、そのような物質の特定の性質は、本発明の主題を限定するものではないことであり、多くの薬学的に活性のある物質が本明細書で使用するのに適していると考えられる。例えば、適する物質は、各種鎮痛剤（例えば、ベンゾカイン、リドカイン、アヘン薬など）、抗細菌剤（例えば、ベータラクタム抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質など）、抗炎症剤（例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ）、抗真菌剤（例えば、各種アゾール、ナフチフィンなど）、抗ウィルス剤（例えば、ＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ヌクレオシド類似体など）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリンなど）、抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン、５−ＦＵなど）、細胞増殖抑制剤（例えば、各種ルビシン、ベンダムスチン（ＢＥＮＤＡＭＵＳＴＩＮＥ）など）、酵素調節物質および阻害物質（例えば、競合的阻害薬、遷移状態類似体など）、免疫調整剤（例えば、インターフェロン、リバビリンなど）、核酸（例えば、ＳＩＲＮＡ、ウィルス性ＤＮＡまたはＲＮＡ）、ポリペプチド（例えば、組換え因子、酵素など）、ビタミン（Ｅ、Ｋ、またはＤ）、およびこれらの全ての妥当な組合せのような、合成および単離された薬物を含む。
【００２６】
同様に、企図される薬学的に活性のある物質もまた、天然起源であることができるが、植物または植物抽出物から調製されるのが最も好ましい。特に企図される活性のある物質は、局所的または全身的に投与したときに、１つまたは複数の知られた有益な特性を有するものを含み、特に好ましい植物抽出物および調製物は、緑茶からのポリフェノール抽出物（例えば、ポリフェノンＥ）、様々なベリー類からの抗酸化抽出物（例えば、ブルーベリー抽出物など）、大豆からの植物エストロゲン抽出物、抗アンドロゲン抽出物（例えば、ノコギリパルメット抽出物）などを含む。さらに、企図される薬学的に活性のある物質は、保護効果または化粧効果を提供することもあり、最も好ましくは、紫外線吸収物質、色素、皮膚漂白剤（例えば、ハイドロキノン、コウジ酸など）、などを含むことができる。
【００２７】
したがって、いくつかの典型的な局所用製剤では、薬学的に活性のある物質は、（例えば、カテコールアミンおよび／または関連化合物の添加により）カテコールアミン活性を示すか、または発揮し、顔面筋肉の緊張を改善し、それゆえ、顔を引き締めてみせるために適用されることがあると考えられる。典型的なカテコールアミンには、アドレナリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびそれらの前駆物質、最も好ましくは、チロシン、およびフェニルアラニンが含まれる。同様に、企図される製剤は、神経伝達物質合成増強剤（例えば、ジメチルアミノエタノール、およびビタミンＢ６、パントテン酸、またはパントテン酸カルシウムのようなその他の補助因子）、またはダンパー（例えば、ボツリヌス毒素）をさらに含むことができる。
【００２８】
局所用に企図される薬学的に活性のある物質の量は、大幅に変えることができ、薬学的に活性のある物質の個々の量は、目的とする物質および治療目的に大きく依存することを理解すべきである。一方、薬学的に活性のある物質は、約０．００１ＷＴ％（およびさらに少なく）から５０ＷＴ％（または、適宜より多く）までの間の量で存在すると、一般的に考えられている。例えば、製剤が、高活性の薬学的に活性のある物質（例えば、ボツリヌス毒素）を含む場合には、物質の濃度は０．００１ＷＴ％から０．１ＷＴ％の間とすることができる。別の例では、薬学的に活性のある物質が、紫外線フィルターまたは抗腫瘍薬を含む場合には、物質の濃度は０．１ＷＴ％から５ＷＴ％の間であってよい。他方では、薬学的に活性のある物質が植物抽出物（例えば、ポリフェノール）を含む場合には、薬学的に活性のある物質は、少なくとも２ＷＴ％の量で、最も典型的には２ＷＴ％から２０ＷＴ％の間の量で存在することができる。
【００２９】
様々な薬学的に活性のある物質を、企図される局所用の疎水性製剤に添加することが、一般的に好ましいが、企図される濃度の精油には、それ自身治療効果があることがあることも理解すべきである。したがって、少なくともいくつかの企図される製剤では、薬学的に活性のある物質を添加することは任意である。
【００３０】
企図される製剤を皮膚に適用することに関して、一般的に考えられていることは、全ての知られた適用方法が本明細書で使用するのに適しているということであり、したがって、製剤を手によって皮膚中にすり込む／マッサージすることのほか、全ての知られる閉鎖密封適用法などが含まれる。個々の組成物および使用に応じて、局所用組成物の量が実質的に変化することがあることを、さらに理解すべきである。例えば、局所用組成物を唇に適用する場合には、０．０５ＭＧ／ＣＭ２から１．０ＭＧ／ＣＭ２の量が、ほとんどの適用に適している。他方、局所用組成物を、比較的吸収性の高い皮膚の部分に適用する場合には、０．５ＭＧ／ＣＭ２から１０ＭＧ／ＣＭ２の量、（および、それより多い量）が適すると考えられる。
【００３１】
さらに、水を含む製剤中で不安定な化合物（例えば、アスコルビン酸、植物ポリフェノール、または神経伝達物質の前駆物質）の場合には、企図される疎水性製剤により、そのような不安定な化合物を維持する別の方法が提供されるだけでなく、軟膏が迅速に吸収できるようになり、活性物質が皮膚中に完全に送達できるようになると理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
このように、本発明者らは、精油および薬学的に活性のある物質を含む、局所用の疎水性製剤を企図し、ここで精油は、脂肪性の残留物を残さずに、実質的に完全な皮膚内への製剤の吸収を達成するのに有効な量で存在する。精油に関しては、精油は鎮痛性を有するのが典型的に好ましい（および、ペラルゴニウム  グラベオレンスから調製されるのが好ましい）。さらに特に好ましい薬学的に活性のある物質は、ポリフェノール、特に緑茶ポリフェノール（例えば、ポリフェノンＥ）を、少なくとも２ＷＴ％の濃度で含む。
【００３３】
薬学的に活性のある物質が酸化しやすい場合には、抗酸化物質を添加することができ、特に好ましい抗酸化物質は、アスコルビン酸およびその誘導体を含むことを理解すべきである。抗酸化物質は、抗酸化物質の等モルより少ない量から等モル量で存在するのが好ましく、抗酸化物質の等モル量の少なくとも２０％の量で存在するのが最も好ましい。安定化量の抗酸化物質、特にアスコルビン酸およびその誘導体はまた、ＩＮ  ＶＩＶＯで緑茶ポリフェノールを安定化できることは、さらに理解すべきである。したがって、好ましい製剤は、薬学的に活性のある物質がポリフェノールを少なくとも２ＷＴ％の量で含み、精油がペラルゴニウム  グラベオレンスから調製され、製剤がアスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体をさらに含む製剤を含む。場合によっては、そのような製剤は、第２の精油（例えば、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、および／またはメラルーカオイル）をさらに含むことができる。
【００３４】
本発明の主題の特に好ましい１つの態様においては、本発明の主題による疎水性の局所用組成物が、緑茶抽出物および精油のうちの少なくとも１つを、皮膚上のウィルス性発疹（例えば、ヘルペスウィルスまたはポックスウィルスにより突然引き起こされるもの）の発症を遅らせるか、または予防するのに有効な濃度で含むと、このような製剤が皮膚のウィルス性発疹の発症を遅らせるか、または予防するのに使用できることを、本発明者は見出した。通常、このような組成物では、精油は少なくとも０．５ＷＴ％の濃度で存在し、精油はペラルゴニウム  グラベオレンスから調製されるのが好ましい。緑茶抽出物（好ましくはポリフェノール抽出物、最も好ましくはポリフェノンＥ）は、２ＷＴ％から２０ＷＴ％の間の濃度で存在するのが典型的である。
【００３５】
さらに好ましい態様においては、企図される疎水性の局所用製剤は、リップスティックまたはリップバームとして調合されることもでき、そのような製剤は様々な望ましい特性を示す。特に、製剤が特にポリフェノールおよび精油を含む場合には、このような製剤は、唇のひび割れを軽減することを、本発明者は見出した。企図されるリップバームおよびリップスティック製剤に特に好ましい精油は、ゼラニウムオイル、ベルガモットオイル、ユーカリプタスオイル、ラベンダーオイル、カモミールオイル、およびメラルーカオイルを含み、これらは通常、０．５ＷＴ％から１５ＷＴ％の量で存在し、一方、ポリフェノールは、好ましくは２ＷＴ％から２０ＷＴ％の量で存在する。「リップスティック製剤」および「リップバーム製剤」という用語は、本明細書において区別なく用いられ、唇に適用する製剤のことを言う。
【００３６】
このようなリップスティックおよびリップバーム製剤に、さらにみられる有益な結果には、このような製剤を唇に適用した場合に、唇を持続的に赤くするのを増強することが含まれる。したがって本発明者は、ポリフェノールおよび精油の組合せを含むリップスティックまたはリップバーム製剤を企図し、この場合、ポリフェノールおよび精油は唇を持続的に赤くするのを増強するのに有効な量で存在する。本明細書で用いられる「唇を持続的に赤くするのを増強する」という用語は、製剤を適用した後、少なくとも２時間まで、より典型的には少なくとも３時間まで、最も典型的には少なくとも４時間まで、唇の赤みが観察できることを意味する。理解すべきことは、このように赤くなるのは、色素が唇の中に移るのが増加したことにより引き起こされるのではないことである。それどころか、持続的に赤くするのが増強されるのは、唇の血流が増加したことによると、本発明者らは（特定の理論または仮説に束縛されることは望まないが）考える。持続的に赤くするのを増強するのに十分なポリフェノールの量は、２ＷＴ％から２０ＷＴ％の間であり、一方、精油は０．５ＷＴ％から１５ＷＴ％の間の量で存在するのが望ましい。
【００３７】
実験
親油性組成物の迅速な送達および使用に関する以下の代表的なプロトコールは、当業者に対する手引きとして提供される。しかし、本明細書に示される発明の概念から逸脱することなく、多くの変更ができることを、理解すべきである。
代表的製剤の迅速な吸収
実験条件：ワセリン５０ＷＴ％、ミツロウ２０ＷＴ％、ラノリン１８ＷＴ％、および緑茶抽出物１２ＷＴ％を含む軟膏を混合し、６０℃に保つ。様々な量の精油、すなわちゼラニウムオイル（１部）、ベルガモットオイル（１部）、ティーツリーオイル（１部）、ラベンダーオイル（２部）、およびユーカリプタスオイル（１部）のブレンドを加え、混合物を広口ビンに注ぎ入れる。
【００３８】
吸収実験用に、各軟膏を２５０ＭＧ秤量し、指先で前腕の内側にすり込んだ。皮膚が乾燥して感じられるまでのすり込み時間を測定し、軟膏が広がった面積を測った。興味深いことに、広がった面積は、単位面積あたりに吸収される軟膏の量に逆比例する様子であったことが判った。同様の実験を唇で行い、一定の面積に完全に吸収される時間を測定したところ、結果はほぼ同じであった。特に注意すべきことは、測定された吸収性は、親油性組成物全体と関連し、その一部（例えば、活性成分）だけに関連するものではない。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
したがって、理解すべきことは、企図される組成物において、組成物が皮膚中に吸収される速さを決めるのは、親油性組成物中に存在するテルペン（例えば、精油または精油混合物）の量であることである。
【００４１】
代表的製剤を用いた口辺ヘルペスの治療
１セットの治療において、発現中および／または発現した口辺ヘルペスに悩む志願者（患者は全て、単純疱疹ウィルスに感染していると、前もって診断された）に、ワセリン５０ＷＴ％、黄色ミツロウ１５ＷＴ％、およびラノリン１０ＷＴ％の基剤に、茶ポリフェノール１０．５ＷＴ％（またはポリフェノンＥ１２％）および精油混合物２ＷＴ％（レユニオン島のゼラニウムオイル、ラベンダーオイル、ティーツリーオイル、ベルガモットオイル、カモミールオイル、およびユーカリプタスオイル）を含む局所用リップバームを局所的に適用した。個々の投薬計画は、下記に記載したとおりであり、唇に適用したバームの量は、化粧品の目的で適用する量（例えば、一般的にリップスティックに使用される量）と、概ね等量であった。
【００４２】
患者Ａは、数年間、紫外線に誘導される重度の口辺ヘルペス発症の病歴を有し、発現中の口辺ヘルペスに冒された部位に、前駆的にヒリヒリした疼痛、発赤、およびひきつりが典型的に顕れる。口辺ヘルペスは、前駆症状の２４時間以内に大きな潰瘍となって噴き出し、完全に治癒するまで３週間まで、より典型的には２週間かかる。リップバームを１日２回局所的に適用した後では、スキー旅行中に紫外線に高度に曝露した後の、唇の発疹、ひび割れ、および日焼けが完全に予防された。この経験は、スキー旅行を３回続けた際も繰り返され、この際、口辺ヘルペスの発現はなかった（以前に５回、リップバームなしでスキー旅行をしたときは、以前の５回の旅行で毎回、口辺ヘルペスになる結果となった）。注目すべきことには、別に紫外線に曝露された間に不定期にリップバームを適用した後で、前駆症状の後すぐにリップバームを適用した後では、口辺ヘルペスが予防された。
【００４３】
患者Ｂは、４０歳で、成人してほとんどの期間、１年に５回、唇の４分の１に広がる口辺ヘルペスの病歴がある。リップバームを使用したところ、発病は１年に２回より少なく抑えられた。患者Ｂは、最初の前駆症状に際し、およびその後、前駆症状が消失するまで１日２回リップバームを適用した。口辺ヘルペスに冒された部分を治療するために、発疹の後もリップバームを適用した。患者Ｂの報告では、噴き出している口辺ヘルペスは小さくなり、唇の縁部では、より顔面皮膚上に位置している。さらに、口辺ヘルペスの治癒は、かなり速くなった様子であった。
【００４４】
患者Ｃは、９歳で、約１０〜１２日続く、頻発する口辺ヘルペスの病歴がある。発病の最初の徴候があったときにリップバームを適用したところ、病変の継続期間が約４日に短縮された。口辺ヘルペスは、大きさがかなり小さくなり赤みが消えた。
【００４５】
このように、迅速吸収性の親油性の皮膚用組成物の、明確な実施形態および適用を開示した。しかし、当業者には、本明細書の発明の概念から逸脱することなく、すでに記載されたものの他に、さらに多くの変更形態が可能であることは明らかであるはずである。したがって、本発明の主題は、添付する特許請求の範囲の精神以外で、制限されるものではない。さらに、明細書および特許請求の範囲の両者を解釈する上では、全ての用語は、文脈で一貫する最も広範な可能性のあるように解釈されるべきである。特に、「含む」および「含んでいる」という用語は、要素、構成成分、またはステップを非排他的な方法で言及するものとして解釈されるべきであり、参照される要素、構成成分、またはステップが、存在するか、または利用されるか、または明白に参照とされていない他の要素、構成成分、もしくはステップと組み合わされることができることを示すものである。
【国際調査報告】
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