(57)【要約】【解決手段】本発明は、NK-2拮抗剤として有用な、線状構造で塩基性を有する式（Ｉ）の化合物を示し；また、該化合物を含む薬学的組成物、及びその製造方法を示す。【化１】2006524216.tif 000024
2006524216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006524216.tif 000018
式中、
−  X1は、-NR6-CO-、-CO-、-NR6-CS-基であり；
−  R1は、R7基で置換されたピリジン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、ジフェニル、フェニルチオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、N-インドールから選択されるアリール基であり、該アリール基は、ハロゲン、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6アルキル（即ち、トリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6アルキルオキシ（即ち、トリフルオロメチルオキシ基）、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、-ニトロから選択される一つ以上の独立した基でさらに置換されていてもよく、ここでR7は水素または直鎖または分枝鎖状のC1-C6アルキルであり、R8は直鎖または分枝鎖状のC1-C6アルキレン基であり；
−  R6は、水素原子または直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルよりなる群から選択され；
−  破線は、二重結合であってもよいことを示し、ｎ及びｍは独立して０、１、２であってもよく；
−  R9及びR10は、水素、C1-C6 アルキル基から独立して選択されるか、または結合してフェニル基から選択される芳香族基を形成してもよく；
−  X2は、-(CH2)p-、-(CH2)q-CO-、-(CH2)s-O-(CH2)q-、-CH=CH-、-CH=CH-CO-、CH=CH-O-(CH2)q-より形成される群から選択され、ここでｐは２、３、４であってもよく；ｑは２、３、４であってもよく；ｓは１、２であってもよく；
−  R2は、アリール-アルキルまたはアリールラジカルよりなる群から選択され、ここで、該アリール部分は、ベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、ジフェニルよりなる群から選択され、かつ、ハロゲン、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6 アルキル（即ち、トリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6アルキルオキシ（即ち、トリフルオロメチルオキシ基）、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、-ニトロより独立して選択される一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、ここでR7は水素または直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルであり、R8は直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキレン基であり；
−  R3は、少なくとも一つの塩基性アミノ基を含み、かつ、一般式：
【化２】
2006524216.tif 000019
の基から選択され；
ここで、R4は、
−  -NR6-アミノ基；
−  N、S 及びOから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、１つまたは２つのC1-C6 アルキル基で任意に置換される、脂肪族ヘテロ環
よりなる群から選択され；
X3は、単結合であることができ、または(CH2)t-、-CO- 、-O-(CH2)t-、-O- 、-NH-CO-CH2-、-NH-CO-よりなる群から選択され、ここでｔは１、２ 、３であることができ；
R5は、
−  ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン、ジオキサンよりなる群から選択され、１つ以上のC1-C6アルキル、ヒドロキシメチル、-OH、シアノメチル及びC1-C6アルキルオキシ基で任意に置換される、脂肪族ヘテロ環；
−  -NR11R12、-OR11より選択される基であって、ここでR11、R12 は水素、C1-C6アルキルから独立して選択され；
−  チオフェン、ピリジン、フランまたはフェニルより選択され、１つ以上のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ及びOH基で任意に置換されるアリール
であり；
式（Ｉ）の化合物の、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸及びクエン酸の群から選択される有機及び無機酸との、薬学的に許容される塩；エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態の可能な光学異性体であって、純粋な該異性体であるか、または該異性体のラセミまたは非ラセミ混合物の形態の光学異性体；"レトロ・インバーティッド"化合物、即ち、一般式（Ｉ）の構造を有するが、１つまたは２つのアミド結合が反転している化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、一般式ＩＩ：
【化３】
2006524216.tif 000020
のアミノ酸残基が、1-アミノシクロヘキサン-l-カルボン酸、1-アミノシクロペンタン-l-カルボン酸、1-アミノシクロペンタ-3-エン-1-カルボン酸、1-アミノインダン-l-カルボン酸、2-アミノインダン-2-カルボン酸、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸のアミノ酸残基からなる群より選択され、他の基は上記で定義された通りである化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、式中、
−  X1はCO基であり
−  R1は、R7基で置換されたナフタレン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、N-インドールより選択されるアリール基であって、該アリール基は、ハロゲン、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6 アルキル（即ち、トリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6アルキルオキシ（即ち、トリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、-ニトロより独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、ここでR7は水素または線状または分枝状のC1-C6 アルキル鎖であり、R8は線状または分枝状のC1-C6 アルキレン基であり；
−  R6は、水素または直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルからなる群より選択され；
−  一般式ＩＩ：
【化４】
2006524216.tif 000021
のアミノ酸残基は、1-アミノシクロヘキサン-l-カルボン酸、1-アミノシクロペンタン-l-カルボン酸のアミノ酸残基よりなる群から選択され；、
−  R2は、ハロゲン、C1-C6アルキル、Cl-6アルキルオキシ、及びOHから独立して選択される１つまたは２つの基でフェニル部分が任意に置換されるフェニルメチル基であり、
−  X2は前記で定義した通りであり
−  R3は少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み、基：
【化５】
2006524216.tif 000022
を表すが、ここでR4は、
−  -NR6-アミノ基、
−  １つまたは２つのC1-C6 アルキル基で任意に置換される、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンより選択される脂肪族へテロ環、
の群より選択され；
X3は、単結合であってもよく、または-(CH2)t-、-CO-よりなる群から選択され、ここでｔは１、２、３であってもよく；
R5は、
−  １つ以上の基：C1-C6アルキル、ヒドロキシメチル、-OH、シアノメチル、及びC1-C6アルキルオキシで任意に置換されるテトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジンよりなる群から選択される、脂肪族へテロ環；
−  -NR11R12、-OR11より選択される基であって、ここでR11、R12は、水素、C1-C6アルキルの群より独立して選択され；
−  １つ以上のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシまたはOH基で任意に置換されるチオフェン、フランまたはフェニルより選択されるアリールである；
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、式中、
XIは-CO-基であり；
RIはベンゾチオフェン基であって、この基は、ハロゲン、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるCl-C6アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよく；
一般式(III)のアミノ酸残基は1-アミノシクロペンタン-l-カルボン酸であり；
R6は水素であり；
R2は、C1-C6アルキルで任意に置換されるフェニル基を有するフェニル-メチルであり；
X2は、-(CH2)p-、-(CH2)q-CO-、-(CH2)s-O-(CH2)q-、-CH=CH-、-CH=CH-CO-からなる群より選択され、ここでｐは３であり、ｑは２であり、ｓは１であり；
R3は、少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み、基：
【化６】
2006524216.tif 000023
を表すが、ここで
R4は、
−  -NR6-アミノ基；
−  ピペリジン及びピペラジンから選択される脂肪族へテロ環
よりなる群から選択され；
X3は、単結合であってもよく、または-(CH2)t-、-CO-よりなる群から選択され、ここでｔは１、２、３であってもよく；
R5は、
−  テトラヒドロピラン、
−  -NR11R12、-OR11より選択される基であって、ここでR11、R12は、水素、メチルの群より独立して選択され；
−  フェニル
であり；
R6は水素である；
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、以下の化合物：
−  (R)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-アリルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
−  (R)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-アリルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
−  (S)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
−  (S)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
−  (S)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
−  (S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
−  (S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
−  (S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
−  (S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
−  (S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
−  (S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
−  (R)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-(1-ベンジル-2-[ 2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-エトキシ]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド。
【請求項６】
NK-2受容体の刺激に関連する疾病の治療に有用な薬学的組成物を製造するための、請求項１〜５に記載の化合物の使用。
【請求項７】
喘息、アレルギー性鼻炎等の呼吸器系疾患、結膜炎等の眼科系疾患、アレルギー性及び接触性皮膚炎及び乾癬等の皮膚疾患、過敏腸症候群、潰瘍性大腸炎及びクローン病等の腸障害、膀胱炎及び失禁、勃起不全等の泌尿器系疾患、不安、抑うつまたは精神分裂病等の中枢神経系疾患、または腫瘍疾患、自己免疫系疾患またはAIDS関連疾患の治療用の薬学的組成物を製造するための、請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１〜５に記載の一般式（I）の化合物、またはその混合物を有効成分として含む、薬学的組成物。
【請求項９】
さらに薬学的に許容される賦形剤及び希釈剤を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
NK-2受容体の刺激に関連する疾病の治療用、及び、特に、喘息、アレルギー性鼻炎等の呼吸器系疾患、結膜炎等の眼科系疾患、アレルギー性及び接触性皮膚炎及び乾癬等の皮膚疾患、過敏腸、潰瘍性大腸炎及びクローン病等の腸障害、膀胱炎及び失禁、勃起不全等の泌尿器系疾患、不安、抑うつまたは精神分裂病等の中枢神経系疾患、または腫瘍疾患、自己免疫系疾患またはAIDS関連疾患の治療用の、請求項８及び９に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はタキキニン類、特にニューロキニンＡの拮抗剤に関し、また、薬学的製剤におけるそれらの使用に関する。
特に、本発明は、下記一般式：
【０００２】
【化１】
2006524216.tif 000003
を有する化合物に関する。
【０００３】
式中、
X1は、-NR6-CO-、-CO-、-NR6-CS-基であり；
R1は、R7基で置換されたピリジン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、ジフェニル、フェニルチオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、N-インドールから選択されるアリール基であり、該アリール基は、ハロゲン、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6アルキル（即ち、トリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6アルキルオキシ（即ち、トリフルオロメチルオキシ基）、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、-ニトロから選択される一つ以上の独立した基でさらに置換されていてもよく、ここでR7は水素または直鎖または分枝鎖状のC1-C6アルキルであり、R8は直鎖または分枝鎖状のC1-C6アルキレン基であり；
R6は、水素原子または直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルよりなる群から選択され；
破線は、二重結合であってもよいことを示し、ｎ及びｍは独立して０、１、２であってもよく；
R9及びR10は、水素、C1-C6 アルキル基から独立して選択されるか、または結合してフェニル基から選択される芳香族基を形成してもよく；
X2は、-(CH2)p-、-(CH2)q-CO-、-(CH2)s-O-(CH2)q-、-CH=CH-、-CH=CH-CO-、CH=CH-O-(CH2)q-より形成される群から選択され、ここでｐは２、３、４であってもよく；ｑは２、３、４であってもよく；ｓは１、２であってもよく；
R2は、アリール-アルキルまたはアリールラジカルよりなる群から選択され、ここで、該アリール部分は、ベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、ジフェニルよりなる群から選択され、かつ、ハロゲン、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6 アルキル（即ち、トリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6アルキルオキシ（即ち、トリフルオロメチルオキシ基）、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、-ニトロより独立して選択される一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、ここでR7は水素または直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキルであり、R8は直鎖または分枝鎖状のC1-C6 アルキレン基であり；
R3は、少なくとも一つの塩基性アミノ基を含み、かつ、一般式：
【０００４】
【化２】
2006524216.tif 000004
の基から選択され；
ここで、R4は、
−  -NR6-アミノ基；
−  N、S 及びOから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、１つまたは２つのC1-C6 アルキル基で任意に置換される、脂肪族ヘテロ環
よりなる群から選択され；
X3は、単結合であることができ、または(CH2)t-、-CO- 、-O-(CH2)t-、-O- 、-NH-CO-CH2-、-NH-CO-よりなる群から選択され、ここでｔは１、２ 、３であることができ；
R5は、
−  ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン、ジオキサンよりなる群から選択され、１つ以上のC1-C6アルキル、ヒドロキシメチル、-OH、シアノメチル及びC1-C6アルキルオキシ基で任意に置換される、脂肪族ヘテロ環；
-NR11R12、-OR11より選択される基であって、ここでR11、R12 は水素、C1-C6アルキルから独立して選択され；
−  チオフェン、ピリジン、フランまたはフェニルより選択され、１つ以上のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ及びOH基で任意に置換されるアリール
である。
【０００５】
また、本発明は、"レトロ・インバーティッド(retro-inverted)"化合物、即ち、一般式(I)の構造を有するが、式中、１つ以上のアミド結合が反転している化合物も含む。
R3において少なくとも１つのアミノ基が存在することにより、化合物が塩基性となり、このアミノ基の存在が重要な構造上の特徴と考えられ得る。
【０００６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸及びクエン酸の群から選択される有機及び無機酸との、薬学的に許容される塩を含む。さらに、全ての可能なジアステレオマーまたはそれらの混合物は、キラル中心を有する残基または基を一般式(I)の配列に導入することによって得られるが、これらも本発明の不可欠な部分である。
式(I)の化合物は、タキキニン類の受容体拮抗活性を有し、ニューロキニンＡが病原性の役割を演ずる疾病の治療に有用であることを示す。
【背景技術】
【０００７】
タキキニン類は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ(NKA)及びニューロキニンＢ(NKB)として知られる、少なくとも３種のペプチドの一群である。
タキキニン拮抗剤の分野の研究は、主として、サブスタンスＰ及び他のタキキニン類のペプチド作動薬の配列のアミノ酸を１つまたは多数置換することに基づいており、１つ以上のD-トリプトファンユニットを含むノナペプチドが発見されている(Regoliら、Pharmacol 28,301 (1984))。しかしながら、分子量が大きいペプチドを薬理学的に使用することには問題があることから（酵素による加水分解攻撃を受ける部位が多いこと、低バイオアベイラビリティー、肝臓及び腎臓によって迅速に排出されること）、さらに拮抗活性を奏することができる最小のペプチドフラグメントの研究が行われた。これらの研究により、充分に誘導体化された二環性または単環性ペプチドが発見された（特許出願WO9834949及びWO200129066）。
【０００８】
サブスタンスPの選択的拮抗剤として、例えば、WO9519966及びWO99845262において、種々の化合物が特許請求されているが、NK1受容体には選択的であるが、これらの化合物は本発明の化合物と構造的特徴が異なっており、主な特徴は塩基性アミノ基がないことである。
【０００９】
我々は、NK1拮抗剤の中で、WO200014109に記載されたものにも言及することができるが；これらにおいては、α,α-ジ置換アミノ酸及び塩基性基がなく、存在しても本発明の目的を形成する化合物の位置とは非常に異なる位置にある。
【００１０】
また、EP394989に記載された、 NK1活性を有する化合物 は、一般に塩基性基を有しておらず、α,α-ジ置換アミノ酸も有していない。
Biorganic & Med. Chem. (1994), 2 (2), 101-113 (S. Boileら)において、α,α-ジ置換フェニルアラニンを含み、NK2拮抗活性を有する化合物が記載されているが、これらの化合物は塩基性特性を有しておらず、一般式Iで示される構造とは関連し得ない。
【００１１】
WO9404494には、α,α-ジ置換アミノ酸を有するNK1拮抗剤が記載されているが、構造が一般式(I)に対応しておらず、特に、他の基の中でも、XIの代わりに-O-CO-基が存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
驚くべきことに、上記で定義されたような一般式(I)の化合物は非ペプチド性であって、タキキニン類のNK2受容体に対する結合を阻害するという特徴、及び上記で引用した先行技術の特許に開示された生成物に関して、インビボの拮抗活性における特徴が向上していることが判り、このことは本発明の特徴である。
【００１３】
本発明の化合物の好ましい群には、一般式(I)で示され得る化合物であって、式中、一般式ＩＩ：
【００１４】
【化３】
2006524216.tif 000005
のアミノ酸残基が、1-アミノシクロヘキサン-l-カルボン酸(Ac6c)、1-アミノシクロペンタン-l-カルボン酸(Ac5c)、1-アミノシクロペンタ-3-エン-1-カルボン酸(Ac5c)、1-アミノインダン-l-カルボン酸(1-Aic)、2-アミノインダン-2-カルボン酸(2-Aic)、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸(2-Atc)のアミノ酸残基からなる群より選択され、他の基は上記で定義された通りである化合物が含まれる。
【００１５】
本発明による好ましい化合物群は、一般式(I)を有する化合物であって、式中：
−  X1はCO基であり
R1は、R7基で置換されたナフタレン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、N-インドールより選択されるアリール基であって、該アリール基は、ハロゲン、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6 アルキル（即ち、トリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるC1-C6アルキルオキシ（即ち、トリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR7、-N(R7)2、-SR7、-CONHR7、-COR7、-COOR7、-R8COOR7、-OR8COOR7、-R8COR7、-CONHR7、-R8CONHR7、-NHCOR7、-ニトロより独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、ここでR7は水素または線状または分枝状のC1-C6 アルキル鎖であり、R8は線状または分枝状のC1-C6 アルキレン基であり；
−  R6は、水素または線状または分枝状のC1-C6 アルキル鎖からなる群より選択され；
−  一般式ＩＩ：
【００１６】
【化４】
2006524216.tif 000006
のアミノ酸残基は、1-アミノシクロヘキサン-l-カルボン酸(Ac6c)、1-アミノシクロペンタン-l-カルボン酸(Ac5c)のアミノ酸残基よりなる群から選択され；、
R2は、ハロゲン、C1-C6アルキル、Cl-6アルキルオキシ、及びOHから独立して選択される１つまたは２つの基でフェニル部分が任意に置換されるフェニルメチル基であり、
−  X2は前記で定義した通りであり
−  R3は少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み、基：
【００１７】
【化５】
2006524216.tif 000007
を表すが、ここでR4は、
−  -NR6-アミノ基、
−  １つまたは２つのC1-C6 アルキル基で任意に置換される、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンより選択される脂肪族へテロ環、
の群より選択され；
X3は、単結合であってもよく、または-(CH2)t-、-CO-よりなる群から選択され、ここでｔは１、２、３であってもよく；
R5は、
−  １つ以上の基：C1-C6アルキル、ヒドロキシメチル、-OH、シアノメチル、及びC1-C6アルキルオキシで任意に置換されるテトラヒドロピラン、モルホリン、ピペリジンよりなる群から選択される、脂肪族へテロ環；
−  -NR11R12、-OR11より選択される基であって、ここでR11、R12は、水素、C1-C6アルキルの群より独立して選択され；
−  １つ以上のハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシまたはOH基で任意に置換されるチオフェン、フランまたはフェニルより選択されるアリールである：
化合物よりなる。
【００１８】
これらの中で特に好ましいものは、式中：
XIは-CO-基であり；
RIはベンゾチオフェン基であって、この基は、ハロゲン、３個以下のフッ素原子で任意に置換されるCl-C6アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよく、
一般式(III)のアミノ酸残基は1-アミノシクロペンタン-l-カルボン酸(Ac5c)であり、
R6は水素であり；
R2は、C1-C6アルキルで任意に置換されるフェニル基を有するフェニル-メチルであり；
X2は、-(CH2)p-、-(CH2)q-CO-、-(CH2)s-O-(CH2)q-、-CH=CH-、-CH=CH-CO-からなる群より選択され、ここでｐは３であり、ｑは２であり、ｓは１であり；
R3は、少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み、基
【００１９】
【化６】
2006524216.tif 000008
を表すが、ここで
R4は、
−  -NR6-アミノ基；
−  ピペリジン及びピペラジンから選択される脂肪族へテロ環
よりなる群から選択され；
X3は、単結合であってもよく、または-(CH2)t-、-CO-よりなる群から選択され、ここでｔは１、２、３であってもよく；
R5は、
−  テトラヒドロピラン、
−  -NR11R12、-OR11より選択される基であって、ここでR11、R12は、水素、メチルの群より独立して選択され；
−  フェニル
であり；
R6は水素である；
化合物である。
【００２０】
本明細書で用いられる用語の中で、以下のものが好ましい：ハロゲン類としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素よりなる群；C1-C6アルキルとしては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチルよりなる群、または、フッ素で任意に置換される場合はトリフルオロメチル；C1-C6アルキルオキシとしては、アルキル部分がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチルから選択される基、または、フッ素で任意に置換される場合はトリフルオロメチル；C1-C6アルキレンとしては、メチレン、エチレン、トリメチレン、及びテトラメチレンから選択される基。
【００２１】
本発明の化合物は、ニューロキニンＡの作用に特に選択的に拮抗することが判っていたが、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、及びニューロキニンＢの作用に対し、拮抗活性を示した。
従って、該化合物は、一般的にはタキキニン類、特にニューロキニンＡが神経修飾物質として関係する疾病の治療及び予防のための薬剤として使用され得る。
【００２２】
純粋に例として、喘息、アレルギー性鼻炎、及び慢性閉塞性気管支炎等の呼吸器系疾患、結膜炎等の眼科系疾患、アレルギー性及び接触性皮膚炎及び乾癬等の皮膚疾患、過敏腸症候群、潰瘍性大腸炎及びクローン病等の腸障害、胃疾患、膀胱炎及び失禁、勃起不全等の泌尿器系疾患、不安、抑うつまたは精神分裂病等の中枢神経系疾患、または腫瘍疾患、自己免疫系疾患またはAIDS関連疾患、心血管系疾患、神経炎、神経痛及び疼痛処置、特に内臓痛、骨関節炎またはリューマチ性関節炎等の炎症の進行を列挙することができる。
【００２３】
上記で定義したように、一般式(I)の化合物は、アミド縮合、置換、付加または還元的アミノ化反応等の、文献記載の方法及び当業者に周知の方法に従って製造することができる。
【００２４】
例えば、これらの化合物は、周知の方法に従って、塩基性を有する分子の部分であって、式III：
【００２５】
【化７】
2006524216.tif 000009
の構造を有する部分を、一般式IVの酸として、または式Vのオキサゾリジノンとしての分子の他の部分と縮合することによって合成することができる。
【００２６】
【化８】
2006524216.tif 000010
さらに具体的な実施例の部分では、種々の図によって、示される種々の化合物の合成経路を詳細に説明するが、これらの合成経路及び関連の図は、純粋に例として挙げられるものであり、限定的に考えてはならない。
【００２７】
本発明の化合物は、種々の異性体の形体で存在し得る。事実、置換基R5に結合する炭素の配置は、合成中はアミノ酸誘導体の特定の異性体を用いることによって一義的に予め決まるが、しばしば、他の初期の生成物は、分離が難しい立体異性体の混合物からなる。従って、本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物として得ることができる。これらの混合物は、クロマトグラフィーで分割することができる。しかしながら、式(1)の化合物は、単一のエナンチオマーとしても、異性体混合物の形体でも、どちらでも用いることができる。本発明の代表的な例、及びその合成方法の代表的な例を以下に挙げる。
【００２８】
【化９】
2006524216.tif 000011
【００２９】
実施例 1
1R-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (1)
D-フェニルアラニノール(1.5g, 9.9mmol, 1等量)の無水THF (10mL)溶液に、マグネチックスターラーで撹拌下、ジ-t-ブチルジカーボネート(2.7mL, 11.9mmol, 1.2等量)を加え、得られる混合物を撹拌下、室温で12時間放置する。その後、溶媒を減圧留去する。単離される残渣は、AcOEt/ヘキサンから再結晶し、2.1g (8.35mmol, 収率84%)の(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1)を得る。HPLC (A法): Rt = 8.89分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.31 (s, 9H, C(CH3)3); 2.54 (m, 1H, PhCHH); 2.81 (dd, 1H, PhCHH, J = 5.4, 13.5 Hz); 3.15-3.40 (m, 2H, CH2OH); 3.44-3.70 (m, 1H, OH); 4.63-4.77 (m, 1H, NHCH); 6.59 (d, 1H, NH, J = 8.4 Hz), 7.07-7.14 (m, 5H, Ph).
【００３０】
実施例 2
1R-(1-ホルミル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2)
蒸留した塩化オキザリル(1.5mL, 11.94mmol, 1.5等量)のDCM (20mL)溶液をマグネチックスターラーで撹拌下、-60℃(ドライアイス/アセトン浴)に保持し、窒素雰囲気下、無水DMSO (1.70mL, 23.87mmol, 3.0等量)を加え、得られる混合物を-60℃で10分間撹拌する。その後、(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1)(2.0g, 7.96mmol, 1.0等量)のDCM(40mL)溶液を-60℃で加え、得られる混合物を撹拌下、15分間保持する。 最後に、DIPEA(8.15mL, 47.75mmol, 6.0等量)を加え、得られる溶液を-60℃でさらに5分間保持する。
室温に温まるまで放置した反応液に、60mLの水を加え、得られる二相性の混合物を撹拌下10分間放置する。反応混合物を分液漏斗に移し、DCM(60mL)を加え、その混合物を振盪し、相分離する。その後、有機相を1N塩酸(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して乾燥する。(1-ホルミル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2)を淡黄色固体として得(1.98g, 7.96mmol, 定量的収率)、さらなる精製をせずに、H1-NMRで浄化する。
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.34 (s, 9H, C(CH3)3); 2.71 (dd, 1H, PhCHH, J = 10.2, 13.8 Hz); 3.09 (dd, 1H, PhCHH, J = 10.2, 13.8 Hz); 3.98-4.18 (m, 1H, NHCH); 7.12-7.44 ((m, 5H, Ph); 9.52 (s, 1H, COH).
【００３１】
実施例 3
4R-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸エチルエステル (3)
(1-ホルミル-2-フェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2)(1.98g, 7.96mmol, 1等量)と(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(2.93g, 8.42mmol, 1.06等量)との混合物をDCM(70mL)中、マグネチックスターラーで撹拌下、室温で3時間保持する。溶液を減圧下濃縮し、得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、最初の副生物(Rf = 0.65、石油エーテル: AcOet＝90:10中)が得られるまで、石油エーテル/酢酸エチル＝90:100の混合物で溶出し、その後、石油エーテル: AcOEt＝80:20の混合物で溶出する。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧留去する。4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸エチルエステル(3)を結晶性白色固体として得る(2.15g, 6.73mmol, 収率84.6%)。
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.20 (t, 3H, CH2CH3, J = 7.0 Hz); 1.31 (s, 9H, C(CH3)3); 2.71 (dd, 1H, PhCHH, J = 9.3, 13.5 Hz); 2.85 (dd, 1H, PhCHH, J = 5.4, 13.5 Hz); 4.11 (q, 2H, CH2CH3, J = 7.0 Hz) 4.26-4.47 (m, 1H, NHCH); 5.82 (d, 1H, COCH, J = 15.7 Hz); 6.85 (dd, 1H, COCHCH, J = 5.4, 15.7 Hz); 7.09-7.42 (m, 5H, Ph).
【００３２】
実施例 4
4R-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸(4)
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸エチルエステル(3)(2.15g, 6.73mmol)をメタノール/水中、1N水酸化ナトリウムで加水分解する。反応は即時である。その後、生成物が全て沈殿するまで2N塩酸を滴下し、ブフナー(Buckner)漏斗で濾過して回収し、水洗する。4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸(4)を白色固体として得る(1.75g, 6.06mmol, 収率90%)。HPLC (A法): Rt = 10.05分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.30 (s, 9H, C(CH3)3); 2.71 (m,1H, PhCHH); 2.83 (dd, 1H, PhCHH, J = 6.0, 13.5 Hz); 3.97-4.43 (m, 1H, NHCH); 5.73 (d, 1H, COCH, J = 15.7 Hz); 6.77 (dd, 1H, COCHCH, J = 5.4, 15.7 Hz); 7.08-7.42 (m, 5H, Ph).
【００３３】
実施例 5
4R-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(5)
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸(4)(1.50g, 5.14mmol, 1.0等量)のTHF(25mL)溶液を氷浴で0℃に保持し、そこにN-ヒドロキシスクシンイミド(0.59g, 5.14mmol, 1.0等量)を添加し、続いてN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.06g, 5.14mmol, 1.0等量)を３回に分けて10分間で添加する。得られる混合物をマグネチックスターラーで撹拌下、室温で12時間放置する。形成する固体のジシクロヘキシルウレアを濾過して除去し、THFで洗浄する。その後、溶媒を減圧留去し、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(5)をスポンジ状の白色固体として得る(1.94g, 5.00mmol, 収率97%). HPLC (A法): Rt = 10.56分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.32 (s, 9H, C(CH3)3); 2.70-2.77 (m,1H, PhCHH); 2.83 (s, 4H, CH2CH2); 2.94 (dd,1H, PhCHH, J = 5.3, 13.6 Hz); 4.32-4.71 (m, 1H, NHCH); 6.14 (d, 1H, COCH=CH, J = 15.6 Hz); 7.06-7.49 (m, 5H, Ph + 1H, COCH=CH).
【００３４】
実施例 6
1R-[1-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6)
3-ジメチルアミノプロピルアミン(0.071mL, 0.566mmol, 1.1等量)を、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(5) (0.200g, 0.515mmol, 1.0等量)の無水THF(6.0mL)溶液に加え、得られる混合物をマグネチックスターラーで撹拌下、室温で3時間放置する。 AcOEt(5mL)及び10%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加え、相分離する。次に、有機相を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、濾過した水で洗浄し、溶媒を減圧留去する。得られる生成物[1-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6)は、さらなる精製をせずに、次の反応に用いる。
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.31 (s, 9H, C(CH3)3); 1.52 (t, 2H, NCH2CH2, J = 7.0 Hz); 2.10 (s, 6H, N(CH3)2); 2.18 (t, 2H, NCH2, J = 7.2 Hz); 2.68-2.85 (m, 2H, CONCH2); 2.95-3.19 (m, 2H, PhCH2); 4.16-4.43 (m, 1H, NHCH); 5.88 (d, 1H, COCH, J = 15.4 Hz); 6.56 (dd, 1H, COCHCH, J = 5.7, 15.4 Hz); 7.07 (d, 1H, OCONH, J = 8.7 Hz); 7.13-7.40 (m, 5H, Ph); 7.93-8.11 (m, 1H, NH).
【００３５】
以下、同様に製造した。
実施例 7
1R-[1-ベンジル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (7)
生成物は、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
HPLC (A法): Rt = 7.09分
【００３６】
実施例 8
4R-4-アミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド(8)
[1-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6)を、ジオキサン中、4N塩酸溶液で15分間室温で処理して脱保護する。その後、溶媒を減圧留去する。得られる固体をEt2Oを加えて粉砕し、濾過して単離し、Et2Oで洗浄する。4-アミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド(8)を澄んだ黄色固体として得る。HPLC (A法): Rt = 3.89分
【００３７】
実施例 9
誘導体(7)より、4R-4-アミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド(9)を同様に得る。HPLC (A法): Rt = 3.55分
【００３８】
【化１０】
2006524216.tif 000012
【００３９】
実施例 10
4S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタン酸エチルエステル(10)
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸エチルエステル(3)を、当業者に公知の方法に従って、水素化(静大気圧(static atmospheric pressure)の水素, 10%-Pd/C)して二重結合を還元し、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタン酸エチルエステル(10) (2.10g, 6.53mmol)を白色固体として得、これをさらなる精製をせずに次の反応に用いる。HPLC (A法): Rt = 11.66分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.15 (t, 3H, CH2CH3, J = 7.1 Hz); 1.32 (s, 9H, C(CH3)3); 1.44-1.60 (m, 1H, COCH2CHH); 1.60-1.80 (m, 1H, COCH2CHH); 2.18-2.40 (m, 2H, COCH2); 2.60-2.74 (m, 2H, PhCH2); 3.52-3.72 (m, 1H, NHCH); 4.00 (q, 2H, CH2CH3, J = 7.1 Hz); 6.71 (d, 1H, NH, J = 10.0 Hz); 7.11-7.40 (m, 5H, Ph).
【００４０】
実施例 11
4S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタン酸(11)
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタン酸エチルエステル(10)(2.00g, 6.22mmol)をMeOH/水中、1N水酸化ナトリウムで加水分解する。反応は即時である。その後、生成物が全て沈殿するまで2N塩酸を滴下し、ブフナー(Buckner)漏斗で濾過して回収し、水洗する。4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタン酸(11)を白色固体として得る(1.66g, 5.66mmol, 収率91%)。HPLC (A法): Rt = 9.28分.
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.32 (s, 9H, C(CH3)3); 1.46-1.54 (m, 1H, COCH2CHH); 1.62-1.70 (m, 1H, COCH2CHH); 2.20 (m, 2H, COCH2); 2.65 (m, 2H, PhCH2); 3.60 (m, 1H, NHCH); 6.72 (d, 1H, NH, J = 6.7 Hz); 7.16-7.29 (m, 5H, Ph); 11.99 (bs, 1H, OH);
【００４１】
実施例 12
実施例５に示した方法に従って、(11)(1.40g, 4.77mmol, 1.0等量)とDCC(1.08g, 5.24mmol, 1.1等量)とNHS (0.55g, 4.77mmol, 1.0等量)との反応により、4S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-フェニル-ペンタン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(12)を得る。生成物を白色固体として得る(1.53g, 0.419mmol, 収率88%)。HPLC (A法): Rt = 10.39分
【００４２】
実施例６で述べた方法と同様の方法を用い、(12)と好適なアミンとの反応により化合物13〜15を得る。
実施例 13
1S-[1-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(13)を極淡黄色油状物質として得る。HPLC (A法): Rt = 6.77分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.32 (s, 9H, C(CH3)3); 1.45-1.75 (pseudo t + m, 2H + 2H, NCH2CH2 + COCH2CH2); 2.00-2.17 (m, 2H, COCH2); 2.25 (s, 6H, N(CH3)2); 2.32-2.46 (m, 2H, (CH3)2NCH2); 2.65 (d, 2H, CONCH2, J = 6.8 Hz); 3.03 (q, 2H, PhCH2, J = 6.2 Hz); 3.45-3.65 (m, 1H, NHCH); 6.70 (d, 1H, OCONH, J = 8.8 Hz); 7.11-7.33 (m, 5H, Ph); 7.74-7.90 (m, 1H, NH).
【００４３】
実施例 14
1S-[1-ベンジル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(14)を極淡黄色油状物質として得る。HPLC (A法): Rt = 6.45分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.32 (s, 9H, C(CH3)3); 1.41-1.71 (m, 2H, COCH2CH2); 1.94-2.11 (m, 2H, COCH2); 2.11 (s, 6H, N(CH3)2); 2.23 (t, 2H, J = 6.8 Hz, (CH3)2NCH2); 2.65 (d, 2H, CONCH2, J = 6.8 Hz); 3.09 (pseudo q, 2H, PhCH2, J = 6.4 Hz); 3.44-3.66 (m, 1H, NHCH); 6.68 (d, 1H, OCONH, J = 8.7 Hz); 7.10-7.37 (m, 5H, ArH); 7.61-7.78 (m, 1H, NH).
【００４４】
実施例 15
溶出液としてクロロホルムを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1S-[1-ベンジル-4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-4-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15)を白色固体として得る。
HPLC (A法): Rt = 12.98分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 0.90-1.12 (m, 2H, Hc);  1.32 (s, 9H, C(CH3)3); 1.38-1.65 (m, 2H, COCH2CH2); 1.56-1.85 (m, 2H + 2H, COCH2 + Hd); 2.26 (m, 1H, Ha); 2.38(m, 1H, He); 2.48 (d, 2H, PhCH2CHe, J =  5.4 Hz); 2.66 (m, 2H, PhCH2); 2.87 (t, 1H, Hb', J =12.3 Hz); 3.59 (m, 1H, NHCH); 3.71-3.76 (m, 1H, Ha); 4.30-4.35 (m, 1H, Ha'); 6.72 (d, 1H, CONH, J = 8.7 Hz); 7.16-7.20 (m, 5H, ArH); 7.22-7.40 (m, 5H, ArH).
【００４５】
実施例８で述べた方法と同様の方法を用い、化合物13及び14の脱保護反応によって、化合物16及び17を得る。
実施例 16
4S-4-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド塩酸塩(16)は、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。HPLC (A法): Rt = 3.69分
【００４６】
実施例 17
4S-4-アミノ-5-フェニル-ペンタン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド二塩酸塩(17)は、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。HPLC (A法): Rt = 3.45分
【００４７】
実施例 18
4S-4-アミノ-1-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-5-フェニル-ペンタン-1-オン塩酸塩(18)は、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
MS (m/z): 351.5 (MH+). HPLC (A法): Rt = 8.45分
【００４８】
実施例 19
1S-ベンジル-4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン(19)
実施例18に記した生成物(0.30g, 0.77mmol, 1.0等量)を、無水THF(10mL)中、LiAlH4(0.147g, 3.88mmol, 5.0等量)で一晩還流してアミド結合を還元する。フラスコを氷浴で冷やし、最初に氷を慎重に加えた後、水を加えて、反応を終了させる。次に、Et2O(20mL)及び固体の水酸化ナトリウムを加えて水溶液を飽和させ、得られる二相性の混合物を室温で30分間撹拌する。形成される種々のアルミニウム塩をセライト濾過して除去し、水及びエーテルで洗浄する。その後、得られる溶液を分液漏斗に移し、相分離する。有機相を水(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。得られる油性の生成物を1,4-ジオキサン中、4N塩酸で処理して、1-ベンジル-4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン(19)を淡黄色固体として得(0.23g, 0.56mmol, 収率73%)、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
MS (m/z): 337.8 (MH+). HPLC (A法): Rt = 5.78分
【００４９】
【化１１】
2006524216.tif 000013
【００５０】
実施例 20
4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(20)
ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1.03g, 4.68mmol, 1.0等量)及び4-テトラヒドロピラニルアルデヒド(tetraidropiranil aldeide)(0.8 mg, 7.0mmol, 1.5等量)を20mlの無水DCMに溶解する。この乳白光を発する溶液に、Na(OAc)3BH(1.48g, 7.0mmol, 1.5等量)を加える。反応は、マグネチックスターラーで撹拌下かつ窒素雰囲気下、室温で2時間放置する。反応終了時、溶媒を減圧留去する。AcOEt(20mL)及び1N水酸化ナトリウム溶液(20mL)を加え、二相性の系を分液漏斗に移す。相分離し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。
4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(20)を無色油状物質として得る。(1.3g, 4.08mmol, 収率87%)
HPLC (A法): Rt = 5.89分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.10 (qd, 2H, Hc, J = 6.3, 13.5 Hz); 1.59 (d, 2H, Hd, J = 12.6 Hz); 1.72 (m, 1H, He); 2.30 (m, 4H, Hh); 2.63 (m, 2H, Hf); 3.23-3.37 (m, 4H +2H, Hg + Hb), 3.80-3.84 (m, 2H, Ha), 5.07 (s, 2H, PhCH2); 7.31-7.40 (m, 5H, ArH).
【００５１】
実施例20で述べた方法と同様に化合物20を製造し、収率85%で無色油状物質として得る。
実施例 21
4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(21)
HPLC (A法): Rt = 5.68分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.19 (qd, 2H, Hc, J = 6.3, 13.5 Hz); 1.69 (d, 2H, Hd, J = 12.6 Hz); 2.36-2.58 (m, 4H + 1H, Hf + He); 3.15-3.53 (m, 4H + 2H, Hg + Hb); 3.93 (m, 2H, Ha); 5.07 (s, 2H, PhCH2); 7.27-7.45 (m, 5H, ArH).
【００５２】
実施例 22
1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン二塩酸塩
実施例20の生成物を、当業者に公知の方法に従って、水素化(H2, 10%-Pd/C)して脱保護し、1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジンを得、これを1,4-ジオキサン中、4N塩酸で処理した後、溶媒を減圧留去して、対応するジクロロ水和物(22)を白色固体として得る(1.03g, 4.00mmol, 収率98%)。
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.12-1.32 (m, 2H, Hc); 1.70-1.80 (m, 2H, Hd); 2.03 (m, 1H, He); 3.06 (m, 2H, Hf); 3.29 (t, 2H, Hb, J = 11.4 Hz); 3.40-3.80 (m, 4H + 4H, Hg + Hh); 3.81-3.87 (m, 2H, Ha); 9.6 (bs, 2H, +NH2); 11.2 (bs, 1H, +NH)
【００５３】
実施例 23
実施例22で述べた方法と同様の方法を用い、化合物21より化合物23を製造する。
1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン二塩酸塩(23)を白色固体として得る (0.4g, 1.64mmol, 収率95%)。
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.62-1.83 (m, 2H, Hc); 1.93-2.08 (m, 2H, Hd); 3.30 (t, 2H, Hb, J = 11.4 Hz); 3.38-3.60 (m, 4H + 4H, Hg + Hh); 3.61-3.81 (m, 1H, He); 3.95-4.03 (m, 2H, Ha); 9.6 (bs, 2H, +NH2); 12.0 (bs, 1H, +NH).
【００５４】
実施例 24
実施例6で述べた方法と同様の方法を用い、化合物11及び/または22または23または4-ピペリジンエタノールから、化合物24〜26を製造する。
1S-[1-ベンジル-4-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(24)を黄色油状物質として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
HPLC (A法): Rt = 7.21分. MS (m/z): 460.3 (MH+).
【００５５】
実施例 25
1S-[1-ベンジル-4-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(25)を黄色油状物質として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
HPLC (A法): Rt = 7.10分. MS (m/z): 446.8 (MH+).
【００５６】
実施例 26
1S-[1-ベンジル-4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(26)を黄色油状物質として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
HPLC (A法): Rt = 8.75分
【００５７】
実施例8で述べた方法と同様の方法を用い、化合物24〜26より化合物27〜29を製造する。
実施例 27
4S-4-アミノ-5-フェニル-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-ペンタン-1-オン二塩酸塩(27)を淡黄色固体として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
HPLC (A法): Rt = 4.14分. MS (m/z): 360.1 (MH+).
【００５８】
実施例 28
4S-4-アミノ-5-フェニル-1-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ペンタン-1-オン二塩酸塩(28)を淡黄色固体として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
HPLC (A法): Rt = 4.06分. MS (m/z): 346.9 (MH+).
【００５９】
実施例 29
4S-4-アミノ-1-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-5-フェニル-ペンタン-1-オン塩酸塩(29)を白色固体として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
HPLC (A法): Rt = 5.06分. MS (m/z): 304.9 (MH+).
【００６０】
実施例19で述べた方法と同様の方法を用い、化合物27及び29より化合物30及び31を製造する。
【００６１】
【化１２】
2006524216.tif 000014
【００６２】
実施例 30
1S-1-ベンジル-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルアミン三塩酸塩(30)を黄色油状物質として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。MS (m/z): 346.2 (MH+).
【００６３】
実施例 31
2-[1-(4S-4-アミノ-5-フェニル-ペンチル)-ピペリジン-4-イル]-エタノール二塩酸塩(31)を黄色油状物質として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。MS (m/z): 291.1 (MH+).
【００６４】
実施例 32
4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(32)
テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(0.477g, 2.27mmol, 1.0等量)、 EDCA(0.480g, 2.50mmol, 1.1等量)及びHOBt(0.340g, 2.50mmol, 1.1等量)の混合物をTHF/DMF(8mL/2mL)中、マグネチックスターラーで撹拌下、室温で約1時間保持する。その後、ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.438mL, 2.27mmol, 1.0等量)を加え、得られる反応混合物を14時間放置して反応させる。AcOEt(10mL)及び10%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加え、相分離する。その後、有機相を水(2×10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(32)を、さらなる精製を要しない象牙色に着色した固体として得る (0.613g, 1.85mmol, 収率81%)。HPLC (A法): Rt = 7.71分
【００６５】
実施例22で述べた方法と同様の方法を用い、化合物32より化合物33を製造する。
実施例 33
ピペラジン-1-イル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン(33)を、さらなる精製を要しない無色油状物質として得る。MS (m/z): 199.7 (MH+).
【００６６】
実施例 34
1S-[1-ベンジル-3-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(34)
O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン 塩酸塩(0.075g, 0.77mmol, 1.0等量)及びDIPEA(0.131mL, 0.77mmol, 1.0等量)のDMF(2mL)溶液を、12(0.300g, 0.77mmol, 1.0等量)のDMF(8mL)溶液に加え、得られる混合物をマグネチックスターラーで撹拌下、100℃で一晩保持する。AcOEt(10mL)及び10%炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加え、相分離する。その後、有機相を水(2×10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。[1-ベンジル-3-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(34)をさらなる精製をせずに次の反応に用いる。
MS (m/z): 337.1 (MH+).
【００６７】
実施例 35
1S-(1-ベンジル-4-オキソ-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(35)
先の反応で得られる生成物(34, Weinrebアミド)(0.150g, 0.446mmol, 1.0等量)をTHF(10mL)中、LiAlH4(0.084g, 2.230mmol, 5.0等量)を用い、4℃で15分間処理して、アルデヒドに還元する。その後、Et2O(5mL)及び5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、相分離する。水相をEt2O(2×5mL)で洗浄する。次に、合わせた有機相を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、約半分の溶媒を減圧留去する。(1-ベンジル-4-オキソ-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(35)は単離せず、エーテル溶液として使用する。
【００６８】
実施例 36
1S-[1-ベンジル-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(36)
先の反応が定量的収率と仮定して、エーテル溶液のアルデヒド35(0.446mmol)とアミン33(0.044g, 0.223mmol, 0.5等量)との還元的アミノ化反応を、Na(OAc)3BH(0.122g, 0.580mmol, 1.3等量)の存在下、DCM(3mL)を加えて実施する。得られる混合物をマグネチックスターラーで撹拌下、室温で14時間放置する。その後、1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、相分離する。次に、有機相を水(10mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。[1-ベンジル-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(36)を、さらなる精製を要しない無色油状物質として得る。
MS (m/z): 460.3 (MH+).
【００６９】
実施例 37
実施例8で述べた方法と同様の方法を用い、化合物36より化合物37を製造する。
4S-[4-(4-アミノ-5-フェニル-ペンチル)-ピペラジン-1-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン二塩酸塩(37)を黄色固体として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。MS (m/z): 360.1 (MH+).
【００７０】
【化１３】
2006524216.tif 000015
【００７１】
実施例 38
4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(37)
4-ピペリジンエタノール(2.0g, 15mmol, 1.0等量)とt-ブチルジカーボネート(3.87mL, 18.5mmol, 1.2等量)との混合物を、無水THF(80mL)中、撹拌下室温で一晩保持する。その後、溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物を、溶出混合物としてAcOEt:石油エーテル＝60:40を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(37)を無色油状物質として得る(3.1g, 13.4mmol, 収率87%)。
HPLC (A法): Rt = 7.92分
H1 NMR (δ, CDCl3-d3, 300 MHz): 1.14 (dq, 2H, Hf, J = 6.3, 13.5 Hz); 1.47 (s, 9H, C(CH3)3); 1.55 (pt, 2H, Hc, J = 6.3 Hz); 1.50-1.65 (m, 1H, He); 1.69 (d, 2H, Hd, J = 13.2 Hz); 1.89 (s, 1H, OH); 2.71 (td, 2H, Hb, J = 2.1, 12.9 Hz); 3.73 (t, 2H, Hg, J = 6.3 Hz); 4.10 (m, 2H, Ha). 
【００７２】
実施例 39
4-(2-ヨード-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(39)
PPh3(1.20g, 4.60mmol, 1.3等量)及びイミダゾール(0.32g, 4.60mmol, 1.3等量)のDCM(30mL)溶液を、室温で30分間、ヨウ素(1.17g, 4.60mmol, 1.3等量)で処理する。38(0.81g, 3.54mmol, 1.0等量)のDCM(5mL)溶液を加え、得られる反応混合物を撹拌下室温で一晩保持する。Et2O(100mL)及び水(50mL)を加え、二相性の混合物を分液漏斗に移し、相分離する。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)、5%硫酸ナトリウム水溶液(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物を、溶出混合物として石油エーテル:AcOEt＝90:10を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。4-(2-ヨード-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル39を無色油状物質として得る(1.08g, 3.19mmol, 収率90%)。
HPLC (A法): Rt = 13.38分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.04 (dq, 2H, Hf, J = 4.3, 11.5 Hz); 1.39 (s, 9H, C(CH3)3); 1.46-1.56 (m, 1H, He); 1.62 (pd, 2H, Hc, J = 14.1 Hz); 1.72 (q, 2H, Hd, J = 6.9 Hz); 2.68 (m, 2H, Hg); 3.30 (m, 2H, Hb); 3.91 (m, 2H, Ha).
【００７３】
実施例 40
ヨウ化[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-トリフェニル-ホスホニウム(40)
39(0.696 mg, 2.05mmol, 1.0等量)及びPPh3(0.592g, 2.259mmol, 1.1等量)のCH3CN(5mL)溶液を、撹拌下、溶媒の還流温度で2日間保持する。その後、反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去する。得られる粗白色固体は、所望の生成物と過剰のPPh3からなり、これを、Et2O(10mL)中、撹拌下で10分間放置する。過剰のPPh3 は全て可溶化し、一方、白色の残渣を濾過して回収し、Et2Oで洗浄する。ヨウ化[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-トリフェニル-ホスホニウム(40)を白色固体として得る(0.914g, 1.52mmol, 収率74%)。
HPLC (A法): Rt = 9.19分
H1 NMR (δ,DMSO-d6, 300 MHz): 0.96-1.10 (m, 2H, Hf); 1.38 (s, 9H, C(CH3)3); 1.45-1.60 (m, 2H + 1H, Hc + He); 1.73 (d, 2H, Hd, J = 12.0 Hz); 2.66 (m, 2H, Hg); 3.50-3.65 (m, 2H, Hb); 3.94 (m, 2H, Ha); 7.78-7.83 (m, 12H, ArH); 7.84-7.91 (m, 3H, ArH).
【００７４】
実施例 42
2R-3-フェニル-2-(トリチル-アミノ)-プロピオンアルデヒド(42)
実施例2で述べた方法と同様の方法を用い、3-フェニル-2-(トリチル-アミノ)-プロパン-1-オール(41)より化合物42を製造する。
3-フェニル-2-(トリチル-アミノ)-プロピオンアルデヒド(42)を極淡黄色固体として得る(0.650g, 1.66mmol, 収率97%)。
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 2.66 (m, 2H, PhCH2); 3.18-3.25 (m, 1H, NHCHCO); 3.63 (d, 1H, NH, J = 9.6 Hz); 7.15-7.34 (20 H, m, ArH); 8.72 (s, 1H, COH).
【００７５】
実施例 43
4-[4R-5-フェニル-4-(トリチル-アミノ)-ペンタ-2-エニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(43)
40(0.614g, 1.02mmol, 1.0等量)の無水THF(3mL)中の懸濁液を撹拌下及び窒素雰囲気下に室温で保持し、1MのNaHMDSのTHF(1mL, 1.02mmol, 1.0等量)溶液を加える。約10分間後、塩が完全に溶解し、溶液は明るいオレンジ色を呈する。混合物を-40℃に冷却し、42(0.600g, 1.53mmol, 1.5等量)の無水THF (3mL)溶液を-40℃に保持して加え、得られる反応混合物を、撹拌下、窒素雰囲気下で保持し、温度をゆっくりと室温まで上げる。Et2O(10mL)及び食塩水(10mL)を加え、相分離する。さらに、有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物を、溶出混合物として石油エーテル:AcOEt＝99:1〜95:5を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。4-[5-フェニル-4-(トリチル-アミノ)-ペンタ-2-エニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(43)を無色油状物質として得る(0.200g, 0.34mmol, 収率34%)。HPLC (A法): Rt = 11.65分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 0.36-1.3 (m, 2H + 5H, CH2(Pip) + CH(CH2)2); 1.38 (s, 9H, C(CH3)3); 2.04-2.18 (m, 2H, PhCH2); 2.41 (m, 2H, N(CHH)2); 3.3 (m, 1H, NHCH); 3.72 (m, 2H, N(CHH)2); 4.97 (m, 1H, NHCHCHCH); 5.29 (t, 1H, NHCHCH, J = 10.4 Hz); 6.78 (d, 2H, ArH, J = 7.2 Hz); 7.03-7.22 (m, 6H, ArH); 7.22-7.31 (m, 6H, ArH); 7.42-7.53 (m, 6H, ArH). 
【００７６】
実施例10で述べた方法と同様の方法を用い、化合物43より化合物44を製造する。
実施例 44
4-[4R-5-フェニル-4-(トリチル-アミノ)-ペンチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(44)を黄色油状物質として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
MS (m/z): 590.1 (MH+). HPLC (A法): Rt = 11.68分
【００７７】
実施例 45
4-(4R-4-アミノ-5-フェニル-ペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(45)
粗反応生成物44(0.140g)を1%TFAのDCM (5mL)溶液で15分間処理する。その後、水を２滴加え、溶液を撹拌下、さらに10分間放置する。2M水酸化ナトリウム(5mL)を加え、相分離する。水相をDCM(2×10mL)で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧留去する。4-(4-アミノ-5-フェニル-ペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(45)を未精製の黄色油状物質として得、さらなる精製をせずに次の反応に用いる。
MS (m/z): 347.2 (MH+), 291 (-tBu), 247.2 (-BOC). HPLC (method B): Rt =  3.96分
【００７８】
オキサゾロンと種々のアミン類との一般的カップリング方法
2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-シクロペンチル-1,3-オキサゾリン-5-オン(1.0等量)(実施例46〜50)または2-(6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-シクロペンチル-1,3-オキサゾリン-5-オン(1.0等量)(実施例51〜57)のDMF(10mL)溶液に、アミン(1.0等量)及びDIPEA(2.2等量)のDMF(3mL)溶液を加え、得られる反応混合物を、マグネチックスターラーで撹拌下、室温で10時間放置する。AcOEt(10mL)及び10%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、相分離する。その後、有機相を食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を 減圧留去する。このようにして得られる粗生成物を、溶出系としてCHCl3:MeOH＝98:2を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製する。この方法によって、以下の生成物を得た。
【００７９】
実施例 46
(R)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-アリルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド(46)
MS (m/z): 547.9 (MH+). HPLC (A法): Rt = 7.78分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.50-1.75 (m, 4H, cyclopen.); 1.87-2.07 (m, 2H + 4H, CH2CH2CH2 + cyclopen.); 2.12 (s, 6H, N(CH3)2); 2.20 (m, 2H, NCH2); 2.79 (m, 2H, PhCH2); 3.10 (m, 2H, CONCH2); 4.64 (m, 1H, NHCH); 5.86 (d, 1H, NHCOCH, J = 15.4 Hz); 6.56 (dd, 1H, NHCHCH, J = 5.8, 15.4 Hz); 7.06-7.20 (m, 5H, ArH); 7.46 (m, 1H + 1H, C(6)H + C(5)H); 7.70 (m, 1H, CONHCH2); 7.79 (m, 1H, NHCH); 7.91-8.07 (m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.26 (s, 1H, C(3)H); 8.49 (s, 1H, NH-1Ac6c)
【００８０】
実施例 47
(R)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-アリルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド(47)
MS (m/z): 533.85 (MH+). HPLC (A法): Rt = 7.79分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.50-1.75 (m, 4H, cyclopen.); 1.89-2.10 (m, 4H, cyclopen.); 2.13 (s, 6H, N(CH3)2); 2.27 (t, 2H, NCH2, J = 6.6 Hz); 2.80 (d, 2H, PhCH2, J = 7.2 Hz); 3.18 (m, 2H, CONCH2); 4.57-4.75 (m, 1H, NHCH); 5.90 (d, 1H, NHCOCH, J = 15.4 Hz); 6.57 (dd, 1H, NHCHCH, J = 5.6, 15.4 Hz); 7.08-7.18 (m, 5H, ArH); 7.46 (m, 1H + 1H, C(6)H + C(5)H); 7.62 (m, 1H, CONHCH2); 7.70 (m, 1H, NHCH); 7.90-8.08 (m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.26 (s, 1H, C(3)H); 8.49 (s, 1H, NH-1Ac6c).
【００８１】
実施例 48
(S)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド(48)
MS (m/z): 549.2 (MH+). HPLC (A法): Rt = 7.67分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.51-1.75 (m, 2H + 2H + 4H, NCH2CH2 + CH2CH2CO + cyclopen.); 1.85-2.05 (m, 2H + 4H, COCH2 + cyclopen.); 2.07 (s, 6H, N(CH3)2); 2.14 (m, 2H, NCH2CH2); 2.63-2.72 (m, 2H, PhCH2); 2.92-3.03 (m, 2H, CONCH2); 3.91 (m, 1H, NHCH); 7.08-7.23 (m, 5H, ArH); 7.40 (m, 1H, NHCH); 7.46 (m, 1H + 1H, C(6)H + C(5)H); 7.54 (m, 1H, CONHCH2); 7.90-8.05 (m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.26 (s, 1H, C(3)H); 8.52 (s, 1H, NH-1Ac6c) 
【００８２】
実施例 49
TFAのDCM溶液を加えた後、溶媒を減圧留去して、(S)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-3-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド(49)をトリフルオロ酢酸塩として得る。
MS (m/z): 535.3 (MH+). HPLC (A法): Rt = 7.95分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.40-1.75 (m, 2H + 4H, CH2CH2CO + cyclopen.); 1.83-2.07 (m, 2H + 4H, COCH2 + cyclopen.); 2.11 (s, 6H, N(CH3)2); 2.18-2.31 (m, 2H, (CH3)2NCH2); 2.59-2.76 (m, 2H, PhCH2); 2.98-3.12 (m, 2H, CONHCH2); 3.83-3.91 (m, 1H, NHCH); 7.08-7.20 (m, 5H, ArH); 7.38 (m, 1H, NHCH); 7.40-7.50 (m, 1H + 1H + 1H, CONHCH2 + C(6)H + C(5)H); 7.90-8.07 (m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.25 (s, 1H, C(3)H); 8.51 (s, 1H, NH-1Ac6c). 
【００８３】
実施例 50
(S)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド(50)  MS (m/z): 608.3 (MH+).HPLC (A法): Rt = 9.99分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.20-2.10 (m, 9H + 8H + 2H + 2H, pip. + cyclopen. + NHCHCH2CH2); 2.71-3.09 (m, 2H + 2H + 2H, PhCH2 + PhCH2 + CH2N); 3.83-4.17 (m, 1H, NHCH); 6.99-7.64 (m, 5H + 5H + 1H + 1H + 1H, ArH + ArH + NHCH + C(6)H + C(5)H); 7.95 (m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.26 (s, 1H, C(3)H); 8.31 (s, 1H, NH-1Ac6c). 
【００８４】
実施例 51
TFAのDCM溶液を加えた後、溶媒を減圧留去して、(S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド(51)をトリフルオロ酢酸塩として得る。
MS (m/z): 645.3 (MH+).HPLC (A法): Rt = 8.22分
【００８５】
実施例 52
(S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-オキソ-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド(52)
MS (m/z): 631.2 (MH+). HPLC (A法): Rt = 8.14分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.18-1.34 (m, 2H, O(CH2CHH)2); 1.39-1.89 (m, 2H + 8H, COCH2CH2 + cyclopen.); 1.89-2.02 (m, 1H, COCHH); 2.02-2.13 (m, 1H, COCHH);  2.13-2.39 (m, 2H + 4H + 1H, O(CH2CHH)2 + N(CH2)2 + NCH2CH); 2.44 (s, 3H, CH3); 2.60-2.82 (m, 2H, PhCH2); 3.16-3.40 (m, 2H + 4H, O(CHH)2 + CON(CH2)2); 3.83 (dd, 2H, O(CHH)2, J = 3.0, 11.0 Hz); 3.88-4.00 (m, 1H, NHCH); 7.11-7.23 (m, 5H, ArH); 7.27 (d, 1H, C(5)H, J = 7.4 Hz); 7.37 (d, 1H, NHCH, J = 8.8 Hz); 7.74-7.86 (m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.18 (s, 1H, C(3)H); 8.44 (s, 1H, NH-1Ac6c). 
【００８６】
実施例 53
(S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド(53)
MS (m/z): 576.2 (MH+). HPLC (A法): Rt = 8.34分
【００８７】
実施例 54
(S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド(54)
MS (m/z): 631.2 (MH+). HPLC (A法): Rt = 7.48分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.00-1.21 (m, 2H, O(CH2CHH)2); 1.22-1.46 (m, 5H); 1.51-1.67 (m, 6H); 1.83-2.08 (m, 6H); 2.08-2.25 (m, 8H + 2H, Hpip + O(CH2CHH)2); 2.45 (s, 3H, CH3); 2.61-2.73 (m, 2H, PhCH2); 3.16-3.29 (m, 3H); 3.79-3.83 (m, 2H, O(CHH)2; 3.94-4.00 (m, 1H, NHCH); 7.12-7.23 (m, 5H + 1H, ArH + C(5)H); 7.28 (d, 1H, NHCH, J = 8.4 Hz); 7.80-7.83 (m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.15 (s, 1H, C(3)H); 8.34 (s, 1H, NH-1Ac6c). 
【００８８】
実施例 55
TFAのDCM溶液を加えた後、溶媒を減圧留去して、(S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド(55)をトリフルオロ酢酸塩として得る。
MS (m/z): 645.2 (MH+). HPLC (A法): Rt = 7.48分
H1 NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz): 1.39-1.85 (m, 15H); 1.93 (m, 1H); 2.13 (m, 1H); 2.45 (s, 3H, CH3); 2.45 (s, 3H, CH3); 2.72 (d, 2H, PhCH2, J = 6.8 Hz); 3.00-3.14 (m, 6H); 3.38-3.43 (m, 5H); 3.83-4.43 (m, 2H + H, O(CHH)2 + NHCH); 7.12-7.23 (m, 5H, ArH); 7.29 (d, 1H, C(5)H), J = 8.0 Hz); 7.44 (d, 1H, NHCH, J = 8.8 Hz); 7.78-7.85 (m, 1H + 1H, C(4)H + C(7)H); 8.23 (s, 1H, C(3)H); 8.54 (s, 1H, NH-1Ac6c); 9.61 (bs, 1H, HN+).
【００８９】
実施例 56
(S)4-[4-([1-[(6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタン カルボニル]-アミノ)-5-フェニル-ペンチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(56)
MS (m/z): 632.9 (MH+). HPLC (A法): Rt = 8.89分
【００９０】
実施例 57
実施例8で述べた方法と同様の方法を用い、化合物56より化合物57を製造する。
(S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-(1-ベンジル-4-ピペリジン-4-イル-ブチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド(57)  MS (m/z): 532.8 (MH+).
【００９１】
実施例 58
実施例20で述べた方法と同様の方法を用い、化合物57と4-テトラヒドロピラニルアルデヒドより化合物58を製造する。
TFAのDCM溶液を加えた後、溶媒を減圧留去して、(S)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(1-[1-ベンジル-4-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-ブチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド(58)をトリフルオロ酢酸塩として得る。
MS (m/z): 630.3 (MH+). HPLC (A法): Rt = 9.06分
【００９２】
【化１４】
2006524216.tif 000016
【００９３】
実施例 59
(R)4-[2-(2-アミノ-3-フェニル-プロポキシ)-エチル]-ピペリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(59)
D-フェニルアラニノール(2.00gr, PM= 151, 13.24mmol)の、LiAlH4で蒸留した無水THF (100mL)の溶液に、水素化カリウム(530 mg, PM = 40, 13.2mmol)を加える。溶液を窒素下、撹拌下に室温で２時間放置する。その後、4-(2-ヨード-エチル)-ピペリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル39(4.5gr, PM = 339, 13.24mmol)を50mLの無水THFに溶解して滴下漏斗で加える。反応は、撹拌下室温で12時間放置する。
溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで分液漏斗に移し、有機相を2N水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。粗反応生成物をフラッシュカラム(CHCl3 95/MeOH 5)で精製し、650mgの4-[2-(2-アミノ-3-フェニル-プロポキシ)-エチル]-ピペリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル59を得る(1.79mmol, PM =362, 収率14 %)。
MS (m/z): 263.1 (MH+)  HPLC (A法): rt = 8.14分
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 0.9-1.1 (dq ,2H,CH2); 1.4 (s,9H, (CH3)3); 1.45-1.7 (m, 5H, -CH-CH2CH2-O-, 2CH2); 2.45(m, 1H, CH-D-phe-アラニノール); 2.6-2.8 (m, 3H, -CH-N-CH-. CH-D-phe); 3.0 (m, 1H, CH-NH2); 3.1-3.5 (m, 4H, -CH2-O-CH2-); 3.8-3.9 ( m, 2H, -CH-N-CH-); 7.1-7.3 (m,5H, Ar-D-phe-アラニノール),.
【００９４】
実施例 60
(R)4-[2-[2-([1-[(6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ)-3-フェニル-プロポキシ]-エチル]-ピペリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(60)
2-(6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-シクロペンチル-1,3-オキサゾリン-5-オン(0.197g,  PM 285, 0.69mmol)の10mLのDMF中の溶液に、4-[2-(2-アミノ-3-フェニル-プロポキシ)-エチル]-ピペリジン-1-カルバミン酸tert-ブチル(0.25g, 0.69mmol, PM=362)を5mLのDMFに溶解して加える。反応は、撹拌下、室温で12時間放置する。
その後、酢酸エチルで分液漏斗に移し、有機相を、10%炭酸水素ナトリウム、その後食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去した後、粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに掛ける(溶出液：クロロホルム:メタノール＝98/2)。
0.40gの4[2[2([1[(6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ)-3-フェニル-プロポキシ]-エチル]-ピペリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル60を得る(収率 90%, PM= 647, 0.62mmol)。
MS (m/z): 648.2 (MH+) HPLC(A法): rt = 14.77
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 0.9 (m,2H,CH2);1.2-2.0 (m, 21H, 3CH3, 6CH2,); 2.15 (m,1H, CH-CH2-CH2-O); 2.45 (s,3H,CH3); 2.6-2.8 (m, 4H, CH2-D-フェニルアラニノール, CH-N-CH-); 3.2-3.4 (m, 4H, -CH2-O-CH2-);  3.85 (m, 2H, -CH-N-CH-); 4.05 ( m, 1H, -CH-CH2-Phe); 7.1-7.2 (m,5H, Ar-D-フェニルアラニノール), 7.25 (dd,1H, NH-CH D-フェニルアラニノール), 7.3 (d,1H,C(5)-H), 7.8 (s,1H,C(6)-H), 7.85 (d,1H,C(4)-H), 8.2 (s, 1H, C(3)-H), 8.45 (s, 1H, CONH).
【００９５】
実施例 61
(R)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-2-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド*塩酸塩(61)
0.4gの4[2[2([1[(6メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ)-3-フェニル-プロポキシ]-エチル]-ピペリジン-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(60, PM= 647, 0.62mmol)を5mLのジオキサンに溶解し、撹拌下室温で20mLの4N塩酸ジオキサン溶液を加え、30分後、溶液を濃縮し、ゴム状の残渣をエチルエーテルで２回乾燥する。形成した固体をエチルエーテルを加えて粉砕し、濾紙で濾過して、0.33gの6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-2-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド*塩酸塩61( PM=583.5, 収率91％, 0.56mmol)を得る。
MS (m/z): 548.1 (MH+)  HPLC(A法): rt= 8.49分
【００９６】
実施例 62
(R)6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-(1-ベンジル-2-[ 2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-エトキシ]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド(62)
100mgの6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-[1-ベンジル-2-(2-ピペリジン-4-イルエトキシ)エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド*塩酸塩(61, PM= 583.5, 0.17mmol)及び58mgの4-テトラヒドロピラニルアルデヒド(PM=114, 0.51mmol)を20mLの無水DCMに溶解する。この乳白光を発する溶液に、110mgの水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)(PM=212, 0.51mmol)を加える。混合物を窒素下、撹拌下に室温で2時間放置する。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出し、混合物を分液漏斗に移し、有機相を炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、静置して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去した後、粗反応生成物をフラッシュカラムで精製して(溶出液：クロロホルム:MeOH＝95/5)、70mgの6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-(1-ベンジル-2-[2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-エトキシ]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド62を得る(PM= 645, 0.108mmol, 収率64%)。
MS (m/z): 646.1 (MH+)  HPLC(A法): rt= 9.01分
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1.0-1.7 (m,18H,CH2);1.85-2.0 (m,5H, CH-N-CH, CH-O-CH-テトラヒドロピラン, CH-CH2-CH2-N); 2.15 (m,1H, CH-CH2-N); 2.45 (s,3H,CH3); 2.65-2.8 ( m, 4H, CH2-D-フェニル-アラニノール, CH-N-CH); 3.2-3.4 ( m, 6H, -CH2-O-CH2-, -CH-O-CH-テトラヒドロピラン); 3.85 (m, 2H, -CH-O-CH- テトラヒドロピラン); 4.05 ( m, 1H, -CH-CH2-Phe); 7.1-7.2 (m,5H, Ar-D-phe-アラニノール), 7.25 (dd,1H, NH-CH D-phe-アラニノール), 7.3 (d,1H,C(5)-H), 7.8 (s,1H,C(6)-H), 7.85 (d,1H,C(4)-H), 8.2 (s, 1H, C(3)-H), 8.45 (s, 1H, CONH).
【００９７】
HPLC法 :
移動相: A = H2O + 0.1%TFA; B = MeCN +0.1% TFA
A法
カラム: シンメトリー C18, 3.5ミクロン( 4.6 x 100 mm)
グラジエント: 1分イソクラティク10%B, 10分10%B〜80%B
流速: 1mL/分
λ = 220, 254 nm.
【００９８】
NK-2拮抗物質についての先行文献の記載に従って、NK-2受容体に対する拮抗活性の評価を、結合試験及び機能試験によって行った。
特に、ヒトNK-2受容体に対する化合物の親和性を、成体チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞の膜を用い、ヒト回腸のNK-2受容体及び競合的研究における100pMの濃度の放射性リガンド['251]NKA（アマシャム製、特異的活性2000Ci/mmol）でトランスフェクションさせる結合試験で評価した。試験下の物質は、濃度0.01nM〜10mMの範囲で試験した。インキュベーションの終了時に（30分, 20℃）サンプルを濾過し、放射活性をガンマカウンターで測定した。
一般式(I)のいくつかの化合物について、表Iのデータが得られ、これはヒトNK-2受容体への親和性の値に関係するものである。
【００９９】
【表１】
2006524216.tif 000017
【０１００】
式(I)の化合物は、このタイプの生成物についての文献公知のデータによって、経口、鼻腔内、非経口的、舌下、吸入、経皮、局所または直腸使用に好適な製剤を製造するため、通常の調剤技術に従って取り扱うことができるが；これらの投与形態は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒製剤、及び経口液剤または懸濁剤等の経口製剤、舌下投与製剤、鼻腔投与製剤、エアゾール及び皮下植え込み用製剤、皮下、筋肉内、静脈内、眼内及び直腸投与用製剤を含む。有効量は、体重1kg当り0.1〜50mgである。ヒトに対する投与量は、患者の年齢及び治療のタイプにより、好ましくは0.5〜4000mg/日、特に好ましくは2.5〜1000mgの範囲が可能である。治療は、必要量を患者に一日１〜４回、2週間まで投与するか、またはあらゆるケースにおいて症状が寛解するまでの期間投与することによって実施されるが；慢性疾患では、投与は医師の判断によってかなりの長期間延長することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、タキキニン類のNK-2受容体に対する拮抗活性が高いことから、ニューロキニンAが病原的役割を果たしている疾患、即ち下記の疾患の治療に有用である：
−  喘息及びアレルギー性鼻炎、咳及び気管支炎等の慢性閉塞性呼吸器系疾患；
−  結膜炎または硝子網膜症等の眼科系疾患；
−  アレルギー性及び接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、痒み、乾癬、火傷、特に日焼け等の皮膚障害；
−  過敏腸、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢等の腸障害；
−  吐き気または嘔吐等の胃疾患；
−  前立腺炎、膀胱神経症、失禁、膀胱炎、尿道炎、腎炎、勃起不全；
−  腫瘍疾患、自己免疫系疾患またはAIDS関連疾患；
−  不安、抑うつ、精神分裂病、痴呆、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病、薬物及びアルコール依存症、アルコール中毒症、ハンチントン舞踏病、神経変性疾患等の中枢神経系疾患、及びストレス等の胃障害；
−  疼痛処置、特に内臓痛、神経炎、神経痛の処置；
−  高血圧、浮腫、血栓症、狭心症、血管痙縮等の心血管系疾患；
−  関節炎、リューマチ性関節炎等の炎症性疾患。
【国際調査報告】
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2006524216.tif 000026
2006524216.tif 000027