(57)【要約】結晶性パントプラゾールナトリウムフォームII, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX及びXX；水、アセトン、ブタノール、メチルエチルケトン、炭酸ジメチル、プロパノール及び2-メチルプロパノールを含んで成るパントプラゾールナトリウム溶媒和物；及びアモルファスのパントプラゾールナトリウムを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
16.6, 16.9, 17.5, 21.3, 21.7及び22.2±0.2度２θでピークを有す粉体X線結晶回析パターンにより特徴づけられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項２】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に11.6, 12.2, 13.1, 14.2, 14.8, 20.6, 22.9 及び23.3 ±0.2度２θでピークを有す、請求項１に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項３】
実質的に図１において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項１に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項４】
水和物である、請求項１に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項５】
以下
ａ）アセトン中のパントプラゾール、ナトリウムイオン及び水の溶液を提供し、
ｂ）当該溶液から、請求項１のパントプラゾールナトリウムの結晶を沈殿させ、そして
ｃ）アセトンから当該結晶を分離する、
を含んで成る、請求項１に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項６】
前記溶液が、遊離パントプラゾールをアセトンと接触させ、そして別途水酸化ナトリウム及び水の混合物をアセトンと接触させることより形成される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が0℃に冷却される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
結晶性固体パントプラゾールナトリウムアセトン溶媒和物。
【請求項９】
１：１：１のモル比でパントプラゾール、ナトリウム陽イオン、及びアセトンを含んで成る、請求項８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムアセトン溶媒和物。
【請求項１０】
5.5, 13.8, 16.5, 17.0, 26.2 及び26.6±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴づけられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項１１】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に10.1, 10.5, 11.3, 12.0, 13.4, 15.4, 17.6, 18.4, 19.6, 19.9, 23.0, 23.5, 27.9 ± 0.2度２θでピークを有する、請求項１０に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項１２】
実質的に図２において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項１０に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項１３】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウムフォームII及びアモルファスのパントプラゾールナトリウムから成る群から選定された濃縮したパントプラゾールナトリウム並びにアセトンの不均質性混合物を形成し、そして
ｂ）当該不均質性混合物から請求項１０のパントプラゾールナトリウムを回収する、
を含んで成る、請求項１０に記載のパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項１４】
前記アセトンが液体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アセトンが蒸気である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム1-ブタノール溶媒和物。
【請求項１７】
２：１のモル比にあるパントプラゾールナトリウム及び1-ブタノールを含んで成る、請求項１６の結晶性固体パントプラゾールナトリウム1-ブタノール溶媒和物。
【請求項１８】
5.8, 12.3, 19.2, 19.7, 20.3 及び20.7±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項１９】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に13.3, 14.0, 16.0, 17.1, 18.6, 22.8, 24.3, 25.3, 25.8±0.2 度２θでピークを有する、請求項１８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項２０】
実質的に図３において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項１８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項２１】
以下
ａ）1-ブタノール中のパントプラゾール及びナトリウムイオンの溶液を提供し、
ｂ）当該溶液から、請求項１８のパントプラゾールナトリウムを結晶化させ、そして
ｃ）1-ブタノールから結晶を分離する、
を含んで成る、請求項１８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項２２】
前記溶液が、遊離パントプラゾール及び1-ブタノールを接触させ、且つ別途固体水酸化ナトリウム及び1-ブタノールと接触させることにより形成される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウム水和物、及び1-ブタノール蒸気の不均質性混合物を形成し、
ｂ）パントプラゾールナトリウム水和物の全てを、請求項１８のパントプラゾールナトリウムへ実質的に変換させるに十分な時間、前記混合物を維持し、
ｃ）1-ブタノール蒸気から請求項１８のパントプラゾールナトリウムを分離する、
を含んで成る、請求項１８に記載のパントプラゾールナトリウム1-ブタノール溶媒和物の調製方法。
【請求項２４】
17.9, 19.5, 20.4, 21.4, 24.6±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項２５】
前記粉体X線結晶回析パターン中に6.3, 10.1, 15.5, 20.7, 23.0, 26.3, 29.4 及び29.9±0.2度２θでのピークを有する、請求項２４に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項２６】
実質的に図４において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項２４に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項２７】
約１０から約３０重量％の水含有率を有す結晶性固体パントプラゾールナトリウム水和物。
【請求項２８】
以下
ａ）メタノール及び水の混合物中に、パントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、
ｂ）当該溶液から請求項２４のパントプラゾールナトリウムを結晶化し、そして
ｃ）メタノールと水の混合物から当該結晶を分離する、
を含んで成る、請求項２４に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項２９】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウムフォームII、及び水蒸気の不均質性混合物を形成し、そして
ｂ）フォームIIを請求項２４の結晶性固体パントプラゾールナトリウムへの変換に有効である十分な時間、前記不均質性混合物を維持する、
を含んで成る請求項２４に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項３０】
結晶性固体パントプラゾールナトリウムメチルエチルケトン溶媒和物。
【請求項３１】
5.6, 12.1, 13.0, 13.7±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項３２】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に15.8, 16.1, 16.8, 17.1, 19.4, 20.0, 20.5, 22.6, 24.1, 24.5, 25.2, 25.5, 27.2±0.2度２θでピークを有する、請求項３１に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項３３】
実質的に図５において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項３１に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項３４】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウム及びメチルエチルケトンの不均質性混合物を形成し、
ｂ）請求項３１のパントプラゾールナトリウムへパントプラゾールナトリウムの実質的に全てを変換するに十分な時間、当該不均質性混合物を維持し、そして
ｃ）メチルエチルケトンから請求項３１のパントプラゾールナトリウムを分離する、
を含んで成る、請求項３１に記載のパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項３５】
前記ステップ（ａ）におけるパントプラゾールナトリウムは、パントプラゾールナトリウムフォームIIである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム炭酸ジメチル溶媒和物。
【請求項３７】
5.3, 13.6, 16.9, 17.3±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項３８】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に10.6, 11.2, 18.5, 19.3, 19.9, 21.2, 22.8, 26.1, 26.7±0.2 度２θでピークを有する、請求項３７に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項３９】
実質的に図６において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項３８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項４０】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウム及び炭酸ジメチルの不均質性混合物を形成し、
ｂ）請求項３７のパントプラゾールナトリウムへパントプラゾールナトリウムの実質的に全てを変換するに十分な時間、当該不均質性混合物を維持し、そして
ｃ）炭酸ジメチルから請求項３７のパントプラゾールナトリウムを分離する、
を含んで成る、請求項３７に記載のパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項４１】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム1-プロパノール溶媒和物。
【請求項４２】
１：１のモル比で、パントプラゾールナトリウム及び1-プロパノールを含んで成る、請求項４１の結晶性固体パントプラゾールナトリウム1-プロパノール溶媒和物。
【請求項４３】
16.4, 18.3, 19.0, 19.7, 21.9±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項４４】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に10.9, 11.3, 13.6, 14.2, 15.5, 23.2, 24.7, 25.6, 25.8, 28.2±0.2度２θでピークを有する、請求項４３に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項４５】
実質的に図７において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項４３に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項４６】
以下
ａ）1-プロパノール中でパントプラゾール及びナトリウムイオンの溶液を形成し、
ｂ）当該溶液から請求項４３のパントプラゾールナトリウムを結晶化し、そして
ｃ）1-プロパノールから当該結晶を分離する、
を含んで成る、請求項４３に記載のパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項４７】
前記溶液は、遊離パントプラゾール及び1-プロパノールを接触させ、且つ別途固体水酸化ナトリウム及び1-プロパノールを接触されることにより形成される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム無水和物。
【請求項４９】
6.0, 16.0, 24.4, 25.1, 25.8±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項５０】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に14.9, 16.7, 17.0, 18.2, 20.5, 21.6, 23.2±0.2度２θでピークを有する、請求項４９に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項５１】
実質的に図８において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項５０に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項５２】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウム水和物とメタノールを接触させることにより溶液を形成し、
ｂ）当該溶液を乾燥し、
ｃ）非-結晶性残留物を残す当該乾燥させた溶液からメタノールを蒸発し、
ｄ）当該残留物とアセトンの不均質性混合物を形成し、
ｅ）結晶へ当該残留物の実質的に全てを変換するに十分な時間、当該不均質性混合物を維持し、
ｆ）当該アセトンから当該結晶を分離する、
を含んで成る、請求項４９に記載のパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項５３】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム2-メチルプロパノール溶媒和物。
【請求項５４】
5.6, 15.7, 19.4, 24.7, 28.3±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項５５】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に11.1, 13.6, 16.0, 18.4, 19.4, 20.9, 22.2, 23.0, 25.3, 25.8±0.2度２θでピークを有する、請求項５４に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項５６】
実質的に図９において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項５５に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項５７】
以下
ａ）2-メチルプロパノール中でパントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、
ｂ）当該溶液から請求項５４のパントプラゾールナトリウムを結晶化し、
ｃ）当該結晶から2-メチルプロパノールを分離する、
を含んで成る、請求項５４に記載のパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項５８】
前記溶液が還流温度で加熱される請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
6.7, 15.9, 23.6, 27.7, 29.3, 30.6 ±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項６０】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に13.4, 13.9, 17.1, 19.2, 20.4, 21.0, 25.9±0.2度２θでピークを有する、請求項５９に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項６１】
実質的に図１０において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項６０に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項６２】
約７から約１０重量パーセントの水含有量を有するパントプラゾールナトリウム水和物。
【請求項６３】
以下
ａ）低級ケトン及び2-プロパノールから成る群から選定される希釈剤中でパントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、
ｂ）当該溶液からパントプラゾールナトリウムを結晶化し、
ｃ）当該希釈剤から当該結晶を分離する、
を含んで成る、請求項５９に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項６４】
前記低級ケトンがメチルエチルケトン及びアセトンである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記溶液が還流温度で加熱される請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
パントプラゾールナトリウム1-ブタノール溶媒和物及びパントプラゾールナトリウム2-メチルプロパノール溶媒和物から成る群から選定されたパントプラゾールナトリウムの溶媒和物を加熱することを含んで成る、請求項５９の結晶性固体パントプラゾールナトリウムを調製するための固体状態の熱変換方法。
【請求項６７】
前記溶媒和物が約50℃から約80℃で加熱される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
5.7, 17.0, 18.1, 22.7 及び25.8±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項６９】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に10.2, 10.9, 13.3, 14.1 及び27.6 ±0.2度２θでピークを有する、請求項６８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項７０】
実質的に図１１において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項６９に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項７１】
以下
ａ）結晶性パントプラゾールナトリウム及び1-プロパノール蒸気の不均質性混合物を形成し、
ｂ）実質的に結晶性パントプラゾールナトリウムをフォームＸＩＶへ変換するに十分な時間、当該混合物を維持し、
ｃ）1-プロパノール蒸気をフォームＸＩＶから分離する、
を含んで成る、請求項６８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項７２】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウム及び液体1-プロパノールの不均質性混合物を形成し、
ｂ）少なくとも１つのパントプラゾールナトリウム水和物フォームＸＩＶを不均質性混合物へ付加し、
ｃ）不均質性混合物からフォームＸＩＶとしてのパントプラゾールナトリウムを沈殿させ、そして
ｄ）フォームＸＩＶから1-プロパノールを分離する、
を含んで成る、請求項６８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項７３】
20.7, 21.4, 21.8 及び23.3±0.2度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項７４】
実質的に図１２において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項７３に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項７５】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に5.3, 11.6, 14.1, 14.8, 16.0及びl9.0±0.2度２θでピークを有する、請求項７３に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項７６】
実質的に図１２において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項７５に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項７７】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウムフォームＸＩＶの結晶を提供し、及び
ｂ）実質的に当該結晶の全てを請求項７３の結晶性固体パントプラゾールナトリウムへ変換するに十分な時間、当該フォームＸＩＶ結晶を加熱する、
を含んで成る、請求項７３に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項７８】
10.8, 11.4, 12.1 及び22.4±0.2 度２θでピークを有する粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム水和物。
【請求項７９】
更に前記粉体X線結晶回析パターン中に5.5, 17.4, 24.3, 24.8±0.2 度２θでピークを有する、請求項７８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項８０】
実質的に図１３において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項７９に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項８１】
以下
ａ）ナトリウムパントプラゾール及びトルエンの不均質性混合物を形成し、
ｂ）当該混合物から請求項７８のパントプラゾールナトリウムを沈殿させ、
ｃ）トルエンを請求項７８のパントプラゾールナトリウムから分離する、
を含んで成る、請求項７８に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項８２】
前記不均質性混合物が、遊離パントプラゾールとトルエンを接触させ、そして別途もとのナトリウムイオンとトルエンを接触させることにより形成される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム水和物-メチルエチルケトン溶媒和物。
【請求項８４】
15.2, 15.7, 25.8, 及び26.5±0.2度２θでのピークにより、ＣｕＫα放射線を用いて作製した前記粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項８５】
実質的に図１４において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項８４に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項８６】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウムを請求項８４のパントプラゾールナトリウムへ変換するために有効である条件下で、メチルエチルケトンと添加水、又は偶発性の水(adventitious water)とメチルエチルケトンとの混合物から成る群から選定された希釈剤中でパントプラゾールナトリウムの不均質性混合物を撹拌し、
ｂ）請求項８４のパントプラゾールナトリウムから当該希釈剤を分離する、
を含んで成る、請求項８４に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項８７】
前記不均質性混合物が、毎分700回転率以上での撹拌回転による撹拌によりかき混ぜられる、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム水和物-アセトン溶媒和物。
【請求項８９】
11.2, 13.2, 13.5, 13.8, 14.1±0.2度２θでのピークを有す、ＣｕＫα放射線を用いて作製した粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項９０】
実質的に図１５において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項８９に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項９１】
以下
ａ）アセトン、並びにアセトン及び添加水又は偶発性の水の混合物から成る群から選定された希釈剤と共にパントプラゾールナトリウムの不均質性混合物を形成し、
ｂ）請求項８９のパントプラゾールナトリウムへの有効な変換の条件下で当該混合物を維持し、
ｃ）請求項８９のパントプラゾールナトリウムから当該希釈剤を分離する、
を含んで成る、請求項８９に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項９２】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム水和物。
【請求項９３】
11.3, 13.4, 13.8, 26.2 及び26.6±0.2度２θでのピークを有す、ＣｕＫα放射線を用いて作製した粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項９４】
実質的に図１６において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項９３に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項９５】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウム及び水の不均質性混合物を形成し、
ｂ）水を蒸発させ、そして
ｃ）任意に、蒸発後に残った残留物を乾燥する、
を含んで成る、請求項９２に記載のパントプラゾールナトリウム２水和物の調製方法。
【請求項９６】
結晶性固体パントプラゾールナトリウム３水和物。
【請求項９７】
15.4, 17.9, 24.6, 25.9, 26.2, 及び26.5±0.2度２θでのピークを有す、ＣｕＫα放射線を用いて作製した粉体X線結晶回析パターンにより特徴付けられた請求項９６の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項９８】
実質的に図１７において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項９７に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項９９】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウム、並びに１から１０重量％の水及び９９から９０重量％の液体炭化水素の液相、の不均質性混合物を形成し、
ｂ）前記パントプラゾールナトリウムを請求項９７のパントプラゾールナトリウムへ変換するために有効である条件下で当該不均質性混合物を維持し、
ｃ）請求項９７のプラゾールナトリウムから当該液相を分離し、そして
ｄ）任意に、請求項９７のパントプラゾールナトリウムを乾燥する、
を含んで成る、請求項９７に記載のパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項１００】
前記液体の炭化水素が、芳香族性、又は脂肪族性炭化水素である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記液体の炭化水素が、全部で１から６個の炭素原子を含む１以上の置換基を有するベンゼンである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記液体の炭化水素が、５から１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記液相が、約１から約５重量％の水を含んで成る、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
アモルファスのパントプラゾールナトリウム。
【請求項１０５】
実質的に図１８において描かれる粉体X線結晶回析パターンを有す、請求項１０４に記載の結晶性固体パントプラゾールナトリウム。
【請求項１０６】
請求項１、２４、４９、５９、９３、９７、及び１０４のいずれか１項に記載のパントプラゾールナトリウムを含んで成る、医薬組成物。
【請求項１０７】
胃食道の逆流性疾患(gastroesophageal reflux disease)を治療するための方法であって、請求項１、２４、４９、５９、９３、９７、及び１０４のいずれか１項に記載のパントプラゾールナトリウムを前記疾患で苦しむ患者に投与することを含んで成る治療方法。
【請求項１０８】
水、1-ブタノール、及び2-メチルプロパノールから成る群から選定された溶媒と共に、実質的に全ての結晶の結晶格子を崩壊するに十分な時間、パントプラゾールナトリウム溶媒和物の結晶を加熱することを含んで成る、請求項１０４に記載のアモルファスのパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項１０９】
以下
ａ）C1-C4アルコール中にパントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、
ｂ）半-固体又は液体残留物を残すために当該アルコールを蒸発させ、
ｃ）当該残留物、及びパントプラゾールナトリウムが感知されるほど溶解しない液体との不均質性混合物を形成し、
ｄ）アモルファスのパントプラゾールナトリウム中で当該残留物が凝固するまで、当該混合物を維持し、
ｅ）当該溶液からアモルファスのパントプラゾールナトリウムを分離する、
を含んで成る、請求項１０４に記載のアモルファスのパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項１１０】
以下
ａ）アセトニトリル中でパントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、
ｂ）当該溶液からのアモルファスのパントプラゾールナトリウムを沈殿させ、そして
ｃ）当該アモルファスのパントプラゾールを、当該アセトニトリルから分離する、
を含んで成る、請求項１０４に記載のアモルファスのパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項１１１】
前記沈殿が、パントプラゾールナトリウムが感知されるほど溶解しない溶液にある液体を付加することにより誘導される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
以下
ａ）パントプラゾールの結晶を提供し、
ｂ）前記結晶性パントプラゾールナトリウムを上昇した温度へ加熱し、そして
ｃ）実質的に全ての結晶の結晶格子を崩壊させるに十分な時間、当該上昇した温度を維持する、
を含んで成る、請求項１０４に記載のアモルファスのパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項１１３】
ステップ中における前記パントプラゾールナトリウムが、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
以下
ａ）トルエン中にパントプラゾールの溶液を形成し、
ｂ）当該溶液からアモルファスのパントプラゾールナトリウムを沈殿させ、そして
ｃ）当該トルエンから当該アモルファスのパントプラゾールナトリウムを分離する、
を含んで成る、請求項１０４に記載のアモルファスのパントプラゾールナトリウムの調製方法。
【請求項１１５】
前記溶液が、遊離パントプラゾールと前記トルエンを接触させ、そして別途ナトリウムイオン起源とトルエンを接触させることにより形成される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記上昇した温度が少なくとも100℃である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
以下
ａ）テトラヒドロフラン、メタノール、2-プロパノール、ブタノール、炭酸ジメチル、アセトン、アセトニトリル、及び1-プロパノールから成る群から選定された希釈剤中にパントプラゾール並びに水酸化ナトリウムの溶液を形成し、
ｂ）当該溶液からパントプラゾールナトリウム１水和物の結晶を沈殿させ、そして
ｃ）当該希釈剤から当該結晶を分離する、
を含んで成る、パントプラゾールナトリウム１水和物の調製方法。
【請求項１１８】
前記希釈剤が、2-プロパノールであり、そして前記溶液が遊離パントプラゾールと前記希釈剤を接触させ、そして別途水酸化ナトリウムと前記希釈剤を接触させることにより形成させる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記溶液が、パントプラゾールナトリウム１水和物と前記希釈剤を接触させることにより形成される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
以下
ａ）パントプラゾールナトリウム、及び炭酸ジメチル及びアセトンから成る群から選定された希釈剤を接触させることにより不均質性混合物を形成し、そして
ｂ）不均質性混合物からパトプラゾールナトリウム１水和物フォームＩを回収する、
を含んで成る、パントプラゾールナトリウム１水和物の調製方法。
【請求項１２１】
前記パントプラゾールナトリウムは、パントプラゾールナトリウムフォームII、アモルファスのパントプラゾールナトリウム及びパントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)から成るパントプラゾールナトリウムの固体状態の形態の群から選定された希釈剤と接触させる、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
以下のステップ
ａ）2-プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、sec-ブタノール及びジクロロメタンの混合物、並びに酢酸エチルから成る群から選定された希釈剤中で、パントプラゾール及び水酸化ナトリウムの溶液を形成し、
ｂ）当該溶液からパントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)の結晶を沈殿させ、そして
ｃ）当該希釈剤から当該結晶を分離する、
を含んで成る、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)の調製方法。
【請求項１２３】
前記希釈剤がメタノール及びエタノールから成る群から選定され、そして前記溶液が遊離パントプラゾールと前記希釈剤を接触させ、及び別途ナトリウムイオン起源と前記希釈剤を接触させることにより形成される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記もとのナトリウムイオンが、水酸化ナトリウムと水の混合物である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記パントプラゾールナトリウム１水和物が、パントプラゾールナトリウム１水和物フォームIIである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
以下のステップ
ａ）パントプラゾールナトリウム及び酢酸エチル、ジクロロメタン、水、炭酸ジメチル、及び2-プロパノールから成る群から選定された希釈剤を接触させることにより、不均質性混合物を形成し、そして
ｂ）当該不均質性混合物からパントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)を回収する、
を含んで成る、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)の調製方法。
【請求項１２７】
前記希釈剤が、水及び水と2-プロパノールの混合物から成る群から選定され、そして前記希釈剤が、重量に基づきパントプラゾールナトリウムと比べて少量を付加される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記希釈剤が、酢酸エチル、ジクロロメタン、水及び炭酸ジメチルから成る群から選定され、当該希釈剤が、重量に基づきパントプラゾールナトリウムの量と同等以上量を付加される、請求項１２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固体状態にある胃酸分泌阻害剤パントプラゾールに関し、より詳細には独特な物理学的特性を有するパントプラゾールナトリウムの結晶及びアモルファスのフォームに関し、及びそれらの調製方法、それらを含む医薬組成物、及びそれらを用いる胃食道の逆流性疾患(gastroesophageal reflux disease)を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パントプラゾールは胃酸分泌阻害剤である。パントプラゾール系統的な化学名は5-(ジフルオロメトキシ)-2-[[(3,4-ジメトキシ-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾール及びその分子構造は式(I)で表される。
【化１】
2006514108.tif 000002
【０００３】
米国特許No.4,758,579は、パントプラゾール及び多くの他のフルオロアルコキシを置換したベンゾイミダゾールが、胃酸分泌阻害剤であることを開示する。'579特許は、パントプラゾールが、’579特許の実施例２に発表された手順に従って、meta-クロロ過安息香酸によるスルフィドアナログの酸化により調製され得ることを述べている。実施例２によれば、当該酸化は、ジクロロメタン中で行われる。この反応混合物は、チオ硫酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムでクエンチされる。生成物は水性相からジクロロメタンにより抽出され、チオ硫酸ナトリウムで洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、そして濃縮される。残留物はその後ジイソプロピルエーテルにより結晶化され、そしてジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルの混合物により再結晶化される。パントプラゾールナトリウムは、'579特許の特許請求の範囲の対象であるが、そのナトリウム塩へパントプラゾールを変換するための詳細な手順は、'579特許において明らかにされていない。
【０００４】
Kohl,B.等. J. Med. Chem.1992,35,1049-57は、パントプラゾールを含むジメトキシピリジル置換された一連のメチルスルフィニルベンゾイミダゾールの阻害活性、及びｐＨ依存安定性の試験を報告する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)は、6：1のエタノール：ジクロロメタン混合物中のパントプラゾール溶液へ、20℃で6N NaOHを付加することにより調製された。10分後、ジイソプロピルエーテルを当該混合物が濁り始めるまで付加した。更に２時間撹拌した後、沈殿物をろ過収集し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空下、40℃で乾燥させた。C、H、N及びS分析の結果は、セスキ水和物(sesquihydrate)(1.5mol./mol.)の水和レベルに相当する6.5%の水を含む産物を示すペントプラゾールの予想された構造及び分子式と対になる。
【０００５】
国際公開No.WO 91/19710は、ペントプラゾールナトリウムの１水和物を開示する。 '710公開の教示により得られた１水和物形態は、小さな立方体結晶として結晶化し、150-153℃の融点を有し、且つアセトンに難溶性である。'710公開によれば、セスキ水和物(sesquihydrate)は6.0-6.5%の水を含み、且つ137-140℃の融点を有す。’710公開のパントプラゾールナトリウム１水和物は、アセトン又は他の低級ケトンにパントプラゾールを溶解させることにより、そして当該混合物に水酸化ナトリウム溶液を付加することにより作製することができる。１水和物は水酸化ナトリウム溶液を付加後、純粋な形態で即座に得られる。或いは、当該'710公開の１水和物は、アセトン又は他の低級ケトンにパントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)を溶解することによって調製された溶液から結晶化によって得ることができる。
【０００６】
パントプラゾールは医薬製品の活性成分であり、Wyeth-Ayerst Inc.により、Protonix（登録商標）という商品名で米国で上市されている。Protonix（登録商標）は、米国食品・医薬品局から、胃食道逆流疾患("GERD")に関連したびらん性食道炎の短期間での治療、びらん性食道炎及びZollinger-Ellison症候群を含む病理学的過分泌症状の治癒の維持で認可された。Protonix（登録商標）の添付文書によれば、当該製品は、水和物のセスキ水和物(sesquihydrate)状態にあるパントプラゾールの１ナトリウム塩(以下“パントプラゾールナトリウム”という) を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、パントプラゾールナトリウムの固体状態の物理学的特性に関する。固体状態の物理学的特性は、例えば、粉砕した固体の流動能を含む。流動能は、医薬製品への加工で取り扱われる材料に影響しやすい。粉体化合物の粒子が互いに容易に流動しない場合、製剤の当業者は、潤滑剤(glidants)、例えばコロイド状の二酸化ケイ素、タルク、スターチ又はリン酸カルシウム（三塩基）等の使用を余儀なくされるであろう錠剤又はカプセル製剤を開発するという事実を考慮に入れる必要がある。
【０００８】
医薬化合物の他の重要な固体状態の特性は、水性流体中のその溶解率である。患者の胃の流動物中での活性成分の溶解率は、治療を結論づけることができる。なぜなら、当該溶解率は、経口投与される活性成分を患者の血流に到達させ得る比率に上限を課すからである。溶解率は、シロップ、エリキシル及び他の液体医薬の製剤化においても考慮事項となる。化合物の固体状態での形態は、圧縮及びその保存安定性におけるその挙動にも影響を与えてよい。
【０００９】
これらの実用的な物理学的特徴は、単位格子中の分子のコンホメーション及び配向によって影響され、特に物質の多形体を定める。当該多形体は、アモルファス材料又は他の多形体とは異なる熱挙動を生じ得る。熱挙動は、毛細融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術によって研究室で測定され、そしてある多形体を他から区別するために用いることができる。特定の多形体は、粉体Ｘ線結晶回析(“PXRD”)、固体状態の13Ｃ ＮＭＲ分光光度法及びＩＲ分光光度法によって検出され得る異なった分光特性も引き起こすであろう。
【００１０】
これらの分光特性及び実用特性は、固体状態で得られた化合物の条件を制御することによって影響され得る。化合物の異なる結晶形態を生産する能力を有する多種多様な技術が存在する。例示すると、 結晶化、結晶同化(crystal digestion)、昇華、及び熱処理を含む。しかしながら、これらの技術はいずれも化合物の新規の固体状態を生産するために優先的に期待され得るものではない。 
【００１１】
本発明はパントプラゾールナトリウムの溶媒和物にも関する。溶液から物質を結晶化する場合、結晶格子中の規則的な間隔で溶媒分子をトラップしてよい。また溶媒和は流動能及び溶解率のような固体状態の実用的な物理学的特性に影響を与える。
【００１２】
医薬的に有用である化合物の新規多形体及び溶媒和物の発見は、医薬製品の性能特徴を改良するための新しい機会を提供する。それは、製剤学者がデザインのために利用できる材料のレパートリー、例えば放出プロファイル、又は他の所望される特徴をターゲットにした薬剤の医薬投与形態を拡大する。パントプラゾールの新規の多形体及び溶媒和物を、本発明において発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
従って、本発明は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶形態及びアモルファスのパントプラゾールナトリウム、それらの溶媒和物及びそれらの水和物を提供する。
【００１４】
１つの観点では、本発明は、約7%から約30%の水を含むパントプラゾールナトリウム水和物を提供する(LODにより示される)。
【００１５】
他の観点では、本発明は16.6, 16.9, 17.5, 21.3, 21.7及び22.2±0.2度２θでピークを有すPXRDパターンにより特徴づけられたパントプラゾールナトリウムフォームIIを提供する。 
【００１６】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウムアセトン溶媒和物を提供する。
【００１７】
他の観点では、本発明は5.5, 13.8, 16.5, 17.0, 26.2 及び26.6±0.2度２θでピークを有すPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームIVを提供する。
【００１８】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウムブタノール溶媒和物を提供する。
【００１９】
他の観点では、本発明は5.8, 12.3, 19.2, 19.7, 20.3 及び20.7±0.2度２θでピークを有すPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームVを提供する。
【００２０】
他の観点では、本発明は17.9, 19.5, 20.4, 21.4, 24.6±0.2度２θでピークを有すPXRDパターンにより特徴づけられたパントプラゾールナトリウムフォームVIを提供する。
【００２１】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウムメチルエチルケトン溶媒和物を提供する。
【００２２】
他の観点では、本発明は5.6, 12.1, 13.0, 13.7±0.2度２θでピークを有すPXRD パターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームVIII を提供する。
【００２３】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウム炭酸ジメチル溶媒和物を提供する。
【００２４】
他の観点では、本発明は5.3, 13.6, 16.9, 17.3±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームIXを提供する。
【００２５】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウムプロパノール溶媒和物を提供する。
【００２６】
他の観点では、本発明は16.4, 18.3, 19.0, 19.7, 21.9±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームXを提供する。
【００２７】
他の観点では、本発明は無水パントプラゾールナトリウムを提供する。
【００２８】
他の観点では、本発明は6.0, 16.0, 24.4, 25.1, 25.8±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられたパントプラゾールナトリウムフォームXIを提供する。
【００２９】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウム2-メチルプロパノール溶媒和物を提供する。
【００３０】
他の観点では、本発明は5.6, 15.7, 19.4, 24.7, 28.3±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームXIIを提供する。
【００３１】
他の観点では、本発明は6.7, 15.9, 23.6, 27.7, 29.3, 30.6±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられたパントプラゾールナトリウムフォームXIII を提供する。
【００３２】
他の観点では、本発明は5.7, 17.0, 18.1, 22.7 及び25.8±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられたパントプラゾールナトリウムフォームXIVを提供する。
【００３３】
他の観点では、本発明は20.7, 21.4, 21.8 及び 23.3±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられたパントプラゾールナトリウムフォームXVを提供する。
【００３４】
他の観点では、本発明は20.7, 21.4, 21.8 及び 23.3 ±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンにより特徴づけられたパントプラゾールナトリウムフォームXVI を提供する。
【００３５】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウム水和物-メチルエチルケトン溶媒和物を提供する。
【００３６】
他の観点では、本発明は15.2, 15.7, 25.8, 及び26.5±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームXVII を提供する。
【００３７】
他の観点では、当該発明はパントプラゾールナトリウム水和物-アセトン溶媒和物を提供する。
【００３８】
他の観点では、本発明は11.2, 13.2, 13.5, 13.8, 14.1±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームXVIII を提供する。
【００３９】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウム２水和物を提供する。
【００４０】
他の観点では、本発明は11.3, 13.4, 13.8, 26.2 及び26.6±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームXIX を提供する。
【００４１】
他の観点では、本発明はパントプラゾールナトリウム３水和物を提供する。
【００４２】
他の観点では、本発明は15.4, 17.9, 24.6, 25.9, 26.2, 及び26.5±0.2度２θでピークを有するPXRDパターンを産したパントプラゾールナトリウムフォームXX を提供する。
【００４３】
他の観点では、本発明はアモルファスのパントプラゾールナトリウムを提供する。
【００４４】
パントプラゾールナトリウム1水和物は、選定された希釈剤の中の溶液からパントプラゾールナトリウムの沈殿により調製することができ、ここでの当該溶液は希釈剤へパントプラゾール及び水酸化ナトリウムを付加することにより調製される。他の方法では、パントプラゾールナトリウム及び炭酸ジメチル又はアセトンの不均質性混合物は、パントプラゾールナトリウムが当該不均質性混合物から分離され、そしてパントプラゾールフォームＩとして回収される。
【００４５】
パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)は、選定された希釈剤中にパントプラゾール及び水酸化ナトリウムの溶液を形成し、そして当該溶液からのセスキ水和物(sesquihydrate)の結晶を沈殿させることにより調製することができる。更に、当該セスキ水和物(sesquihydrate)は選定された溶媒中にパントプラゾールの不均質性混合物を形成し、そして当該混合物からセスキ水和物(sesquihydrate)を回収することにより調製することができる。
【００４６】
本発明は更に公知のパントプラゾールナトリウム１水和物及びセスキ水和物(sesquihydrate)を調製するための方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
好適な態様の詳細な説明
本発明は、パントプラゾールナトリウムの１７個の新規結晶性固体を提供する。それはフォームII, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX 及びアモルファスのパントプラゾールナトリウムと命名した。パントプラゾールナトリウムの新規の形態は、特有のPXRDパターンを産し、それは個々の新規形態を互いから、並びに公知のパントプラゾールナトリウムフォームＩ（１水和物）及び公知のパントプラゾールセスキ水和物(sesquihydrate)から同定及び識別するために使用することができる。
【００４８】
添付の図に描写されたPXRDパターンは、銅管固体状態検出器(copper tube solid state detector)を有するScintag Ｘ粉粉体回析計モデルX'TRA上で得た。丸いゼロバックグラウンド石英盤を有する丸い標準アルミニウムサンプルホルダーを用いた。スキャンニグパラメーター：範囲:2-40 °2θ : 継続スキャン、速度:3 度/分。
【００４９】
本発明は、パントプラゾールナトリウムのアセトン、ブタノール、メチルエチルケトン、炭酸ジメチル、プロパノール及び2-メチルプロパノール溶媒和物も提供する。
【００５０】
本発明は、約7%及び約30%の水を含むパントプラゾールナトリウムの水和物も提供する(LODにより示された)。
【００５１】
本発明はパントプラゾールナトリウムの水和物-メチルエチルケトン溶媒和物、及び水和物-アセトン溶媒和物も提供する。
【００５２】
本発明は無水パントプラゾールナトリウムも提供する。
【００５３】
それらが溶媒和された程度を熱重量分析(“TGA”)により評価した。溶媒和された形態のそれぞれの 乾燥減量(“LOD”)をA Mettler TG50を用いたTGAにより計測した:サンプル重量：7-15mg、加熱率:10℃/分。標準のアルミナるつぼを使用した。水分含量はカールフィッシャー滴定法により測定した。
【００５４】
本明細書において使用される用語“処理”とは、溶解、粒状化、スラリー化、又は蒸気に曝すことを言う。
【００５５】
パントプラゾールナトリウムフォームII
本発明の第一の観点では、フォームIIと命名されたパントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体フォームを提供する。このフォームは水和物としても存在できる。水和レベルは、25℃から170℃への加熱及びカールフィッシャー分析における5-7%のLODにより示される。
【００５６】
パントプラゾールナトリウムフォームIIはそのPXRDパターンにより他の水和化された形態から区別することができ、その代表例を図1の回折グラム中に提供する。特にPXRDパターンの特徴的なピークは、16.6, 16.9, 17.5, 21.3, 21.7 及び22.2±0.2度２θで発生する。追加のピークは11.6, 12.2, 13.1, 14.2, 14.8, 20.6, 22.9 及び23.3 ±0.2度２θで発生する。
【００５７】
パントプラゾールナトリウムフォームIIは、アセトン中にパントプラゾール及び過剰な水酸化ナトリウムの溶液を形成し、且つ当該溶液からフォームIIを結晶化することにより調製することができる。ナトリウム塩を使用することができるが、好適にはパントプラゾールは遊離塩基として付加される。過剰な水酸化ナトリウムは、濃縮された水性NaOH溶液として都合よく付加される。パントプラゾールに対して水酸化ナトリウムは、約1から約2モル当量付加されるべきである。特に好適な手順では、パントプラゾールを、約3-6容量 のアセトンに溶解させる。当該溶液を約0℃に冷却する。その後、当該濃縮したNaOH溶液を付加する。パントプラゾールナトリウムの新規形態の結晶化は、約1-5時間で実質的に完了する。当該結晶は、その後慣習的な手段、例えば、ろ過又はデカンティング等によりアセトンから分離することができ、そして好適にはアセトンで洗浄してよい。
【００５８】
本明細書における開示では、水酸化ナトリウムは、一般的にナトリウムイオンの起源として使用される。しかしながら、他のナトリウムイオン起源、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムイソブトキシド及びナトリウムt-ブトキシド等を、水酸化ナトリウムの代わりに用いることができることは、当業者により理解されるであろう。
【００５９】
パントプラゾールナトリウムフォームIV
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、それは一定の制御下でアセトンと接触させることにより得ることができる。この結晶性固体はフォームIVと命名された。
【００６０】
パントプラゾールナトリウムフォームIVは、そのPXRD パターンにより同定され得る。その代表例を図２の回析グラム中に提供する。当該アセトン溶媒和物は、5.5, 13.8, 16.5, 17.0, 26.2 及び26.6±0.2度２θでのPXRDピークにより特徴付けられる。更なるピークは10.1, 10.5, 11.3, 12.0, 13.4, 15.4, 17.6, 18.4, 19.6, 19.9, 23.0, 23.5, 27.9 ± 0.2度２θで起こる。
【００６１】
パントプラゾールナトリウムフォームIVの異なるサンプルは、加熱で異なる程度の重量ロスをもたらした。サンプルを115℃に加熱した時、LODsは10-30%異なったが、大部分は頻繁に約11-12重量%のロスを観察した。フォームIVは水も含有する。
【００６２】
パントプラゾールナトリウムフォームIVは、アセトン中でパントプラゾールナトリウムフォームIIを処理し、引き続き乾燥なしの結晶化により、又はアセトンとパントプラゾールナトリウムフォームIIを接触させる他の手段により調整することができ、それはフォームIIからフォームIVの固体状態の変換を引き起こすのに有効である。一般的にかかる条件は、フォームII結晶及びアセトンの不均質性混合物を形成することに関する技術を含む。かかる技術は、制限なしで、スラリー化、懸濁化、粒状化、粉末化及び消化のような当業者に公知な技術を含む。以後、固体及び液体の不均質性混合物の形成は、それらの技術の全てを含み、そして任意の方法において使用される固体と液体の比率を制限しない。更にフォームIVは、フォームIIとアセトン蒸気を接触されることにより調製され得る。従って、本開示において用いられる不均質性混合物の形成は、固体：ガス混合物も含む。固体：ガス混合物の存在は、それらの当業者によって容易に確認される。なぜなら当該ガスは閉じ込められ、そして結晶と流体連絡するからである。封入及び流体連絡は、一つの容器中で発生させてよいが、しかし一つの容器は厳格に必要とされるものではない。なぜなら当該結晶及びガスを保持する複数の容器は、パイプによって連結させてよいからである。
【００６３】
フォームIVを調製するために特に好適な方法におけるパントプラゾールナトリウムフォームIIとアセトンの不均質性混合物は、好適には1:10 (w/w)以上の比率にあり、室温で8-12時間(例えば一晩中)撹拌され、実質的に全てのフォームII結晶のフォームIVへの変換に有効である。より大きな比率でアセトンを使用してもよいが、結晶の収率は、例えば、冷却した又はアンチ溶媒(antisolvent)を付加した溶液中からパントプラゾールを溶解させるために採られるステップがなければ、困難なものであるらしく、ここでのパントプラゾールナトリウムは、溶解しないか、又はほんの少し溶解する。
【００６４】
パントプラゾールナトリウムフォームIVは、一般的にフォームIIをフォームIVへ変換するために使用される同一の技術を用いるアモルファスのパントプラゾールナトリウム(以下に記載)から出発して入手できる。特に、フォームIVは、アセトン中で不均質なアモルファスのパントプラゾールナトリウム混合物を形成することにより調製してよく、そして好適には30分以上の接触を維持し、そしてその後、固体を、例えばろ過又はデカンティングによりアセトンから分離してよい。フォームIVにあるアモルファス形態の変換は、容易に追跡できる。なぜならアモルファスパウダーの細結晶への変換が裸眼で観察できるからである。当該工程のための好適なアセトン：固体比率は、2:1以下である(混合物中の結果物は一般的にスラリーとして公知である)。より大きな溶媒：固体比率は(例えば、4:1)、例えば加速した変換等の相殺の利点なしで、より低収率の結果となる傾向がある。得られた結晶は、任意に60℃までの温度、より好適には40℃までの温度、で約0から1時間、より好適には30分まで、穏やかに乾燥させてよい。しかしながら、顕著に高い温度での乾燥、又はかなり長時間の乾燥は、１水和物結晶へのフォームIV結晶の脱溶媒和を引き起こし得る。
【００６５】
パントプラゾールナトリウムアセトン溶媒和物
本発明の他の観点は、結晶性パントプラゾールナトリウムアセトン溶媒和物である。 
【００６６】
パントプラゾールナトリウムアセトン溶媒和物は、パントプラゾールナトリウムフォームIIをアセトンにより処理し、引き続き乾燥なしで結晶化し、又はアセトンとパントプラゾールナトリウムフォームIIを接触させる他の手段により調製することができ、フォームIIのアセトン溶媒和物への固体状態の変換を誘導するために有効である。
【００６７】
更に、アセトン溶媒和物は、アセトン蒸気とフォームIIの接触により調製できる。
【００６８】
アセトン溶媒和物を調製するための特に好適な方法は、パントプラゾールナトリウムフォームII及びアセトンの不均質性混合物が、好適にはフォームII：アセトン比率が1: 10(w/w)以上にあり、室温で8-12時間撹拌することである。これらの条件は、実質的に全てのフォームII結晶のアセトン溶媒和物への変換において一般的に有効である。
【００６９】
パントプラゾールナトリウムアセトン溶媒和物は、また一般的にフォームIIをアセトン溶媒和物へ変換するために使用される同一の技術を用いるアモルファスのパントプラゾールナトリウム(以下に記載)から出発して入手し得る。
【００７０】
パントプラゾールナトリウムフォームＶ
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、一定の制御された条件下で１−ブタノールと接触されることにより得ることができる。この結晶性固体はフォームＶと命名された。
【００７１】
パントプラゾールナトリウムフォームＶは、そのPXRDパターンにより同定され得る。代表例を図３の回析グラム中に提供する。当該1-ブタノール溶媒和物は、5.8, 12.3, 19.2, 19.7, 20.3 及び20.7±0.2度２θでのPXRDピークによって特徴化される。更なるピークは、13.3, 14.0, 16.0, 17.1, 18.6, 22.8, 24.3, 25.3, 25.8±0.2 度２θで発生する。
【００７２】
パントプラゾールナトリウムフォームＶのサンプルは、160℃まで加熱した時、それらの重量の約8-30%を失う。典型的にそれらは160℃へ加熱した時、約10から12 %の重量を失う。カールフィッシャー分析では、この1-ブタノール溶媒和物は約15％の水を含むことができることを示す。
【００７３】
パントプラゾールナトリウムは、1-ブタノール中でかなり溶解され得る。 従って、最初の調査では、均質化技術よりもむしろ、どのように本溶媒和物を溶液から結晶化により産することができるかに焦点があてられた。我々は、1-ブタノール中での遊離パントプラゾール及び固体水酸化ナトリウムの組み合わせを発見し、そして得られたパントプラゾールナトリウム塩の結晶化はフォームＶを産した。結晶化のために使用される装置上に吸着した非-無水1-ブタノール、水和化した出発原料、又は水の使用に由来するもとの少量の水の存在は、得られた結晶形態に影響を及ぼさない。
【００７４】
更に、我々はフォームVがパントプラゾールナトリウムフォームIIの結晶を１-ブタノール蒸気に室温で曝すことにより調製され得ることを発見した。当該変換は数週間で達成されるが、より上昇した温度は当該変換を加速できる。
【００７５】
得られたフォームＶ結晶は、任意に60℃まで、より好適には40℃までの温度で、約0-1時間、より好適には30分まで、穏やかに乾燥してよい。更に、より高温又は長時間での有効な乾燥は、フォームＶのフォームXIII 結晶への変形を引き起こす傾向にある。
【００７６】
パントプラゾールナトリウムブタノール溶媒和物
本発明の他の観点は、結晶性パントプラゾールナトリウムブタノール溶媒和物である。パントプラゾールナトリウムブタノール溶媒和物は、1-ブタノール中で遊離パントプラゾール及び固体水酸化ナトリウムを組み合わせ、そして得られたパントプラゾールナトリウム塩を結晶化することにより得られる。更に、我々は、ブタノール溶媒和物は、パントプラゾールの結晶を1-ブタノール蒸気に室温で曝すことにより、調製することができることを発見した。
【００７７】
パントプラゾールナトリウムフォームVI
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、それは一定の制御条件下で水と接触されることにより得ることができる。この結晶性固体は、フォームVIと命名された。この形態は、水和物としても存在できる。
【００７８】
パントプラゾールナトリウムフォームVIは、そのPXRD パターンにより同定され得る。その代表例を図４に描写する。フォームIVは、17.9, 19.5, 20.4, 21.4, 24.6±  0.2度２θでのPXRDピークにより特徴づけられる。更なるピークは、6.3, 10.1, 15.5, 20.7, 23.0, 26.3, 29.4 及び29.9±0.2度２θで発生する。
【００７９】
パントプラゾールナトリウムフォームVIは、150℃へ加熱することにより約10-30%の重量を失う。10-12%の重量のロスは、パントプラゾールナトリウムの本形態を予測する最小限の重量ロスとみなされる。
【００８０】
パントプラゾルナトリウムフォームVIはメタノールと水の混合物からパントプラゾールナトリウムを結晶化することにより調製することができる。以下は好適な手順である。パントプラゾールナトリウムは、メタノールと水の最少量の混合物中、好適には約1：1混合物中に溶解される。当該溶液は、溶媒の蒸発を許容する環境に曝したままにし、その間パントプラゾールナトリウムのゆっくりとした結晶化を導く。好都合には当該混合物を開放フラスコ中に一晩中置く。フォームVIの結晶を形成するために必要とされる時間は、MeOHと水の比率に依存する。メタノールの比率を上昇させる場合、より多くの溶媒を蒸発させるべきであり、更なる時間をかけるべきである。1:1 のメタノール:水混合物の比率は好適である。なぜなら結晶は通常一晩おかれて形成されるからである。
【００８１】
パントプラゾールナトリウムフォームVIは、パントプラゾールナトリウムフォームIIを好適には室温で、有効な変換に十分な時間、水蒸気に曝すことによっても調製することができる。フォームIIのフォームVIへの変換では、典型的に1-3週間、室温が要求される。
【００８２】
フォームVI結晶は、任意に50℃までの温度で、好適には40℃以下、約0-l時間、より好適には30分まで、穏やかに乾燥させてよい。より高温での、そして長期間でのフォームIVサンプルのより効力のある乾燥は、アモルファス材料を得る結晶化度のロスに帰着する傾向にある。フォームVI結晶の乾燥の間中、フォームI及びアモルファス形態の混合物を得ても良い。
【００８３】
パントプラゾールナトリウムフォームVIII
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規の結晶性固体である。それは一定の制御条件下でメチルエチルケトン(“MEK”)と接触させることにより得ることができる。この多形又は偽多形(pseudopolymorph)はフォームVIIIと命名された。
【００８４】
フォームVIIIはそのPXRDパターンにより同定することができる。その代表例を図５の回析グラム中に提供する。フォームVIIIは、5.6, 12.1, 13.0, 13.7±0.2度２θでのPXRDピークにより特徴付けられる。更なるピークは、15.8, 16.1, 16.8, 17.1, 19.4, 20.0, 20.5, 22.6, 24.1, 24.5, 25.2, 25.5, 27.2±0.2度２θで発現する。
【００８５】
フォームVIIIのサンプルは、典型的に125℃での加熱で重量の16-18%を失う。カールフィッシャー分析では、5-6重量％の水を含むフォームVIIIを示す。
【００８６】
パントプラゾールナトリウムフォームVIIIは、MEK中でパントプラゾールナトリウムフォームIIを溶解することにより、引き続き乾燥なしでの結晶化により、又はパントプラゾールナトリウム(任意の溶媒和状態にある、又は多形体にある)及びMEKの不均質性混合物を形成することにより、並びにフォームVIIIへと結晶を変換するために十分な時間当該混合物を維持することにより調製することができる。
【００８７】
得られた結晶は、任意に50℃までの温度、より好適には40℃までの温度で 約0-l時間、より好適には30分まで、穏やかに乾燥させてよい。更に、より高温又は長時間でのフォームVIIIのより有効な乾燥は、フォームＩ１水和物への変形の原因に成り得る。
【００８８】
パントプラゾールナトリウムメチルエチルケトン溶媒和物
本発明の他の観点は、結晶性パントプラゾールナトリウムメチルエチルケトン溶媒和物である。
【００８９】
パントプラゾールナトリウムフォームVIIIは、MEK中でパントプラゾールナトリウムフォームIIを溶解することにより、引き続き乾燥なしでの結晶化により、又はパントプラゾールナトリウム(任意の溶媒和状態にある、又は多形体にある)及びMEKの不均質性混合物を形成することにより、並びに フォームVIIIへと結晶を変換するために十分な時間当該混合を維持することにより調製することができる。
【００９０】
パントプラゾールナトリウムフォームIX
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、一定の制御条件下で炭酸ジメチルと接触させることにより得ることができる。この結晶性固体はフォームIXと命名された。
【００９１】
パントプラゾールナトリウムフォームIXは、そのPXRDパターンにより同定され得る。代表例を図６の回析グラム中に提供する。フォームIXは、5.3, 13.6, 16.9, 17.3±0.2度２θでのPXRDピークにより特徴付けられる。更なるピークは、10.6, 11.2, 18.5, 19.3, 19.9, 21.2, 22.8, 26.1, 26.7±0.2 度２θで発現する。
【００９２】
フォームIXの典型的なサンプルは、160℃への加熱で、重量の14-20%を失う。フォームIXのカールフィッシャー分析では、約9重量%の水を含むことを示す。
【００９３】
フォームIXは、パントプラゾールナトリウム(任意の固体状態の形状にある)と炭酸ジメチルの不均質性混合物を形成することにより、そして炭酸ジメチルからの結晶を変換及び分離するために有効である十分な時間、当該不均質性混合物を維持することにより調製することができる。室温での完全な変換は、典型的に8から12時間かかる。
【００９４】
得られた結晶は、任意に50℃まで、より好適には40℃までの温度で、約0-1時間、より好適には30分まで、穏やかに乾燥してよい。更に、より高温又は長時間でのフォームIXサンプルのより有効な乾燥は、フォームＩ１水和物への変形の原因に成り得る。
【００９５】
パントプラゾールナトリウム炭酸ジメチル溶媒和物
本発明の他の観点は、結晶性パントプラゾールナトリウム炭酸ジメチル溶媒和物である。
【００９６】
炭酸ジメチル溶媒和物は、パントプラゾールナトリウム(任意の固体状態の形状にある)と炭酸ジメチルの不均質性混合物を形成することにより、そして炭酸ジメチルからの結晶を変換及び分離するために有効である十分な時間、当該不均質性混合物を維持することにより調製することができる。
【００９７】
パントプラゾールナトリウムフォームX
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体である。それは一定の制御条件下で1-プロパノールと接触されることにより得ることができる。
【００９８】
パントプラゾールナトリウムフォームXは、そのPXRD パターンにより同定され得る。 代表例を図７の回析グラムに提供する。フォームXは、16.4, 18.3, 19.0, 19.7, 21.9±0.2度２θでのPXRD ピークにより特徴づけられる。追加のピークは、10.9, 11.3, 13.6, 14.2, 15.5, 23.2, 24.7, 25.6, 25.8, 28.2±0.2度２θで発現する。
【００９９】
フォームXのサンプルは、典型的に125℃への加熱で重量の11-13%を失い、それは1:1の1-プロパノール及びパントプラゾールナトリウムの溶媒和のために予測された11.3重量%のロスと一致する。カールフィッシャー分析は、フォームXは5から7重量%の水を含むことを示す。
【０１００】
1-プロパノール中へのパントプラゾールナトリウムの高い溶解性のため、この形態を生産するにおける最初の試みは、結晶化過程に焦点が置かれた。再度水を涸渇させ、依然として厳密に無水ではない条件で研究した。我々はフォームXが1-プロパノール中の水酸化ナトリウムと遊離パントプラゾールを組合せることにより形成された溶液からの結晶化により得ることができることを発見した。
【０１０１】
得られた結晶は、任意に60℃までの温度、より好適には40℃までの温度、約0から1時間、より好適には30分まで、穏やかに乾燥させてよい。フォームＸサンプルのより有効な乾燥は、フォームＩ１水和物への変形の原因に成り得る。
【０１０２】
パントプラゾールナトリウムプロパノール溶媒和物
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムプロパノール溶媒和物である。我々はプロパノール溶媒和物が、1-プロパノール中の水酸化ナトリウムと遊離パントプラゾールを組み合わせることにより形成された溶液からの結晶化によって得ることができることを発見した。
【０１０３】
パントプラゾールナトリウムフォームX1
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、フォームXIと命名された。
【０１０４】
フォームXIは、そのPXRDパターンにより同定され、代表例を図８の回析グラムに提供する。フォームXIは、6.0, 16.0, 24.4, 25.1, 25.8±0.2度２θでのPXRDピークにより特徴化される。更なるピークは14.9, 16.7, 17.0, 18.2, 20.5, 21.6, 23.2±0.2度２θで発現する。フォームXIは120℃までの加熱でその重量の1%未満を失い、それが無水物であることを示す。
【０１０５】
パントプラゾールナトリウムフォームXIは、パントプラゾールナトリウムの水和物とメタノールを接触させることによる溶液を形成し、乾燥剤により溶液を乾燥させ、乾燥剤を分離し、そしてメタノールを蒸発させることによって調製され得る。我々の実験では、当該残留物は結晶性でなく、そして我々がメタノールからパントプラゾールナトリウムを結晶化させるには困難を有し、成功した場合は我々はメタノール溶媒和物を得ることができる。
【０１０６】
一般的な粘性オイル残留物は、残留物とアセトン(アセトンは0.01%未満の水を含むべきである)の不均質性混合物を形成することによりパントプラゾールナトリウムの無水結晶性形態へ変換させることができる。好適には約1:5 から約2:5のアセトン:残留物(v/w)が使用されるべきである。当該不均質性混合物は実質的に全ての油性残留物を結晶性固体にするために一定期間撹拌する。当該変換は、典型的に室温で約2-6時間かかる。
【０１０７】
無水パントプラゾールナトリウム
本発明の他の観点は、結晶性無水パントプラゾールナトリウムである。
【０１０８】
無水パントプラゾールナトリウムは、パントプラゾールナトリウムの水和物とメタノールを接触させることによる溶液を形成し、乾燥剤により当該溶液を乾燥させ、当該乾燥剤を分離し、そしてメタノールを蒸発させることによって調製され得る。我々の実験では、当該残留物は結晶性でなく、そして我々がメタノールからパントプラゾールナトリウムを結晶化させるには困難を有し、成功した場合、我々はメタノール溶媒和物を得ることができる。一般的な粘性オイル残留物は、残留物とアセトン(アセトンは0.01%未満の水を含むべきである)の不均質性混合物を形成することによりパントプラゾールナトリウムの無水結晶性形態へ変換させることができる。好適には約1:5 から約2:5のアセトン:残留物(v/w)が使用されるべきである。当該不均質性混合物は実質的に全ての油性残留物を結晶性固体にするために一定期間撹拌する。当該変換は、典型的に室温で約2-6時間かかる。
【０１０９】
パントプラゾールナトリウムフォームXII
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、一定に制御された条件下で2-メチルプロパノールと接触されることにより得ることができる。この結晶性固体はフォームXIIと命名された。
【０１１０】
フォームXIIは、そのPXRDパターンにより同定され得る。代表例を図9に描写する。フォームXIIは、5.6, 15.7, 19.4, 24.7, 28.3±0.2度２θでのPXRDピークにより特徴化される。更なるピークは11.1, 13.6, 16.0, 18.4, 19.4, 20.9, 22.2, 23.0, 25.3, 25.8±0.2度２θで発現する。
【０１１１】
フォームXIIのサンプルは、70から150℃までの加熱で、それらの重量の約15-20%を失う。カールフィッシャー分析では、フォームXIIは3-4重量％の水を含むことを示す。
【０１１２】
パントプラゾールナトリウムフォームXIIは、2-メチルプロパノール中でパントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、その後溶液からのパントプラゾールナトリウムの結晶を沈殿させることにより調製され得る。好適にはパントプラゾールナトリウムは、還流温度で最小量の2-メチルプロパノール中に溶解させる。一度透明溶液が得られれば、加熱を中止してよく、そして室温で十分な時間、典型的に10-20時間おけば、パントプラゾールナトリウム2-メチルプロパノール溶媒和物の結晶が溶液から沈殿するであろう。
【０１１３】
得られた結晶を、任意に60℃までの温度、より好適には40℃までの温度、約0から1時間、より好適には30分以下、穏やかに乾燥させてよい。
【０１１４】
より高温での、又はより長期間でのより効力のある乾燥は、フォームXII結晶のフォームXIII結晶への変形を引き起こすであろう。いくつかのケースでは、より効力のある乾燥は、アモルファス材料又はアモルファス及び結晶性材料の混合物へ導く結晶化度のロスをもたらすであろう。
【０１１５】
パントプラゾールナトリウム2-メチルプロパノール溶媒和物
本発明の他の観点は、結晶性パントプラゾールナトリウム2-メチルプロパノール溶媒和物である。パントプラゾールナトリウム2-メチルプロパノール溶媒和物は2-メチルプロパノール中で、パントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、その後当該溶液からパントプラゾールナトリウムの結晶を沈殿させることにより調製することができる。
【０１１６】
パントプラゾールナトリウムフォームXIII
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの結晶性固体であり、フォームXIIIと命名された。これは水和物としても存在し得る。
【０１１７】
パントプラゾールナトリウムフォームXIIIは、そのPXRD パターンにより同定される。代表例を図10として提供する。フォームXIIIは、6.7, 15.9, 23.6, 27.7, 29.3, 30.6 ±0.2度２θでのPXRDピークにより特徴化される。更なるピークは13.4, 13.9, 17.1, 19.2, 20.4, 21.0, 25.9±0.2度２θで発現する。
【０１１８】
フォームXIIIのサンプルは、150℃への加熱で7-10%を失う。
【０１１９】
パントプラゾールナトリウムフォームXIIIは、室温で液体である低級ケトン溶媒、例えばアセトン及びメチルエチルケトン("MEK")、並びに2-プロパノールから成る群から選定された希釈在中でパントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、そして当該溶液からのパントプラゾールナトリウムフォームXIII を結晶化し、そして当該希釈剤からの結晶を分離することによって調製され得る。パントプラゾールナトリウムは、好適には還流温度で、最小希釈量において溶解される。加熱を停止し、約１時間以内、典型的に約１５分以内に結晶をアセトン中の溶液から沈殿させ始めるべきである。MEKを使用する場合、当該混合物を10-20時間おくべきである。なぜなら結晶化はよりゆっくりであるからである。
【０１２０】
パントプラゾールナトリウムフォームXIIIは、固体状態の熱変換によっても入手できる。我々は、パントプラゾールナトリウムフォームVをその溶媒和のために上記推奨される乾燥温度へ加熱する時、当該結晶構造はフォームXIII結晶構造へと変換されるであろうことを発見した。本変換を導くために好適な条件は、50-80℃、より好適には60-70℃、1-5時間、より好適には2-3時間加熱する。
【０１２１】
パントプラゾールナトリウムフォームXIIIは、固体状態のフォームXIIの熱変換により入手することもできる。当該フォームXIIからフォームXIIIへの変換のための条件は、一般的にフォームVから出発する場合に使用される条件と類似している。特に、フォームXIIIは、フォームXIIを50-80℃、好適には60-70℃で1-5時間、好適には2-3時間加熱することにより得られる。得られた結晶は、任意に60℃までの温度、より好適には40℃までの温度、約0から1時間、より好適には30分以下、穏やかに乾燥させてよい。より効力のある乾燥は、アモルファス材料をもたらす結晶化度のロスの原因と成り得る。
【０１２２】
パントプラゾールナトリウムフォームXIV
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、一定の制御条件下で1-プロパノールと接触されることにより得ることができる。この結晶性固体は、フォームXIVと命名された。この形態は水和物としても存在することができる。
【０１２３】
パントプラゾールナトリウムフォームXIVは、そのPXRDパターンにより同定される。代表例を図１１として提供する。フォームXIVは、5.7, 17.0, 18.1, 22.7 及び25.8±0.2度２θでのPXRDピークにより特徴化される。更なるピークは10.2, 10.9, 13.3, 14.1 及び27.6 ±0.2度２θで発現する。
【０１２４】
フォームXIVのサンプルは 、170℃への加熱で、それらの重量の10-25%を失う。カールフィッシャー分析では、このフォームXIVは約2から6重量％の水を含むことを示す。従って、フォームXIVは、8-20重量％のプロパノールを含むと考えられる。
【０１２５】
フォームXIVは、パントプラゾールナトリウムを1-プロパノールの蒸気へ曝すことにより調製することができる。それらは出発結晶をフォームXIVへ変換するために十分な時間、パントプラゾールナトリウムを1-プロパノール蒸気の下で維持することにより接触させてよい。フォームXIVへの固体：蒸気相変換は、ゆっくりであり、そして完了まで一ヶ月もかけることができる。或いはフォームXIVは、1-プロパノール中でパントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、フォームXIVと共に溶液に結晶種を入れ、そしてフォームXIVとしての当該溶液からの溶解したパントプラゾールを沈殿させることにより産することができる。結晶化は、典型的に2-5時間かかる。
【０１２６】
パントプラゾールナトリウムフォームXV
本発明の他の観点はパントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、パントプラゾールナトリウムフォームXIVの熱変換によって得ることができる。この結晶性固体は、フォームXVと命名された。この形態は水和物としても存在することができる。
【０１２７】
パントプラゾールナトリウムフォームXVはそのPXRDパターンにより同定される。代表例を図１２として提供する。フォームXVは、20.7, 21.4, 21.8 及び23.3±0.2度２θでのPXRDピークによって特徴化される。更なるピークは5.3, 11.6, 14.1, 14.8, 16.0及びl9.0±0.2度２θで発現する。カールフィッシャー分析では、フォームXIVは約2から6重量％の水を含むことを示す。
【０１２８】
パントプラゾールナトリウムフォームXVは、フォームXIVから作製され得る。この手順によれば、フォームXIVは、当該変換に効果がある十分な時間、30から100℃へ加熱される。一般的にフォームXIVは、約40-60℃で一晩おいた時、フォームXV へ実質的に完全に変換される。当該変換は周辺圧でそれらの温度で導くことができる。変換は低温、減圧下で、達成され得る。当該変換の進捗は、フォームXIVのPXRDパターンにおける5.7, 7.0, 18.2, 22.7 及び25.8±0.2度２θでのフォームXIVの特徴的なピーク強度の減少、及びフォームXVのPXRDパターンにおける20.7, 21.4, 21.8 及び23.3±0.2度２θでのピーク強度の出現及び増加をモニタリングすることにより続けてよい。
【０１２９】
パントプラゾールナトリウムフォームXVI
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの結晶性固体であり、一定の制御条件下でトルエンと接触されることにより得ることができる。この結晶性固体はフォームXVIと命名された。このフォームは水和物としても存在することができる。
【０１３０】
パントプラゾールナトリウムフォームXVIは、そのPXRD パターンにより同定される。代表例を図１３として提供する。フォームXVIは10.8, 11.4, 12.1 及び22.4±0.2 度２θでのPXRDピークにより特徴化される。更なるピークは、5.5, 17.4, 24.3, 24.8±0.2 度２θで発現する。フォームXVIのサンプルは、170℃への加熱で、それらの重量の約5-20%を失う。
【０１３１】
パントプラゾールナトリウム水和物フォームXVIは、トルエン希釈剤中のパントプラゾールナトリウムの溶液を形成し、溶液からのパントプラゾールナトリウムの結晶を沈殿させ、そして当該希釈剤を分離することによって作製することができる。当該手順は更に実施例26で説明する。
【０１３２】
パントプラゾールナトリウムフォームXVII
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規の結晶性固体であり、フォームXVIIと命名された。カールフィッシャー分析によれば、フォームXVIIは約5-6重量%の水を含み、そして25℃から160℃の加熱により、その質量の18-22重量%を失い、約12重量%から約17重量%のメチルエチルケトンを含むことができることを示す。
【０１３３】
フォームXVIIはそのPXRDパターンにより同定され、代表例は図14に描かれる。フォームXVIIは、15.2, 15.7, 25.8, 及び26.5±0.2度２θでピークを有すPXRDパターンにより特徴づけられる。
【０１３４】
パントプラゾールナトリウムフォームXVIIは、フォームXVIIへ変換されるに十分な時間、メチルエチルケトン中にパントプラゾールナトリウムの不均質性混合物（任意に固体状態の形態にある）を形成し、その後十分に撹拌することにより調製することができる。24時間後のフォームXVIIの生産は、この結晶性フォームを生産するために不均質性の混合物が十分に撹拌されたことを示す。しかしながら、フォームVIIIの生産は不均質性混合物が十分に撹拌されなかったことを示し、そして当該撹拌を増加させる段階、例えば撹拌速度の増加が新しい出発原料から出発する時に考慮すべきである。当該操作条件下でのかかる常規的な調節は、通常の当業者に十分に考慮される。一般的に言えば、数グラムといった典型的な研究室でグラムスケールを処理する時、700rpm以上での不均質性混合物の機械的又は磁気的撹拌は、フォームXVIIを産するであろう。撹拌しながら不均質混合物を維持する温度は、本発明の首尾よい実施のために重要ではないが、20-35℃の範囲、より好適には25℃から30℃の範囲の温度で作業を行うのが好都合である。フォームXVIIを生産するための特定の方法を、以下の実施例27で説明する。
【０１３５】
パントプラゾールナトリウム水和物-メチルエチルケトン溶媒和物
本発明の他の観点は結晶性パントプラゾールナトリウム水和物-メチルエチルケトン溶媒和物である。パントプラゾールナトリウム水和物-メチルエチルケトン溶媒和物は、フォームXVIIへの変換を及ぼすのに十分な時間、メチルエチルケトン中でパントプラゾールナトリウムの不均質性混合物（任意に固体状態の形状にある）を形成し、その後 十分に撹拌することにより調製することができる。
【０１３６】
パントプラゾールナトリウムフォームXVIII
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、フォームXVIIIと命名された。それはカールフィッシャー分析によれば、約4-5重量%の水を含み、そして25℃から160℃の加熱でその質量の10-11重量%が失われ、約5重量%から約7重量%のアセトンを含むことができることを示す。
【０１３７】
フォームXVIIIは、そのPXRDパターンにより同定される。代表例は図15で描写される。フォームXVIIIは、11.2, 13.2, 13.5, 13.8, 14.1±0.2度２θでのピークを有すPXRDパターンにより特徴付けられる。 
【０１３８】
パントプラゾールナトリウムフォームXVIIIは、アセトン中でパントプラゾールナトリウムの不均質性混合物（任意に固体状態の形態にある）を形成し、その後結晶からアセトンを分離することにより調製することができる。当該変換は室温で約15 分から約2時間かかる。フォームXVIIIを調製するための実例となる手順を、以下の実施例28に提供する。
【０１３９】
パントプラゾールナトリウム水和物-アセトン溶媒和物
本発明の他の観点は、結晶性パントプラゾールナトリウム水和物-アセトン溶媒和物である。パントプラゾールナトリウム水和物-アセトン溶媒和物は、アセトン中でパントプラゾールナトリウムの不均質性混合物（任意に固体状態の形態にある）を形成し、その後結晶からアセトンを分離することにより、調製され得る。
【０１４０】
パントプラゾールナトリウムフォームXIX
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、フォームXIXと命名された。カールフィッシャー分析によると、それは約6-9重量%の水を含み、そして25℃から170℃での加熱でその質量と同量を失い、その結晶構造中に任意の他の溶媒を殆ど含まないことを示す。
【０１４１】
フォームXIXは、PXRDパターンにより同定され、代表例は図16に描写される。フォームXIXは、11.3, 13.4, 13.8, 26.2 及び26.6±0.2度２θでピークを有すPXRDパターンにより特徴化される。
【０１４２】
パントプラゾールナトリウムフォームXIXは、周辺圧、加圧又は減圧条件下にある水中で、パントプラゾールナトリウムの不均質性混合物（任意に固体状態の形態にある）を形成し、そして当該残留物を乾燥することにより調製され得る。好適な乾燥条件は50℃、周辺圧である。
【０１４３】
パントプラゾールナトリウム２水和物
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウム２水和物である。パントプラゾールナトリウム２水和物は、周辺圧、加圧又は減圧条件下にある水中で、パントプラゾールナトリウムの不均質性混合物（任意に固体状態の形態にある）を形成し、そして当該残留物を乾燥することにより調製され得る。
【０１４４】
パントプラゾールナトリウムフォームXX
本発明の他の観点は、パントプラゾールナトリウムの新規結晶性固体であり、フォームXXと命名された。カールフィッシャー分析によると、それは約11-12重量%の水を含む。
【０１４５】
フォームXXはそのPXRDパターンにより同定される。代表例を図17に描写する。フォームXXは、15.4, 17.9, 24.6, 25.9, 26.2, 及び26.5±0.2度２θでピークを有すPXRDパターンにより特徴化される。 
【０１４６】
パントプラゾールナトリウムフォームXXは、湿式炭化水素中で、パントプラゾールナトリウムの不均質性混合物（任意の固体状態の形態にある）を形成することにより調製することができる。当該混合物の液相の炭化水素成分は、任意の液体芳香族性炭化水素又は任意の液体脂肪族性炭化水素から選定され、その中で水は、少なくとも１％の範囲で溶解する。ここでは、適した芳香族性炭化水素の中から、特にトルエン、o-及びp-キシレン及びそれらの混合物、並びに1-6脂肪族性炭素原子の置換基を有する他のアルキル置換されたベンゼンを言及してよい。好適な脂肪族性炭化水素は、５から１２個の炭素原子を含み、ヘキサン、n-ヘキサン及びn-ヘプタンの試薬級混合物が最適である。
【０１４７】
パントプラゾールナトリウムフォームXXを調製するための方法によれば、液相の炭化水素成分は、約1重量％から約10重量％、より好適には約1重量％から約5重量％を含む少なくとも液相が生成するに十分な水と接触させる。炭化水素に依存して、過剰な水を使用してよいので、炭化水素の飽和は1-10重量％混合物の形態をもたらす。過剰な水は、その後、液相から慣習的な手段、例えば分離漏斗により分離できる。
【０１４８】
出発パントプラゾールナトリウムは不均質性混合物を形成させるため液相と接触させ、フォームXXへ変換するために効果的な条件下でそれを維持する。室温で約５日間行う当該混合物の撹拌は、一般的に変換を完了させるに十分なものである。
【０１４９】
結晶から液相を分離した後、フォームXXを有意な脱水を引き起こさない穏やかな条件下、例えば50℃、10mmHg減圧で乾燥させることができる。
【０１５０】
パントプラゾールナトリウムフォームXXを調製するための説明的な手順は、以下の実施例30-33において提供される。
【０１５１】
パントプラゾールナトリウム３水和物
本発明の他の観点は、結晶性パントプラゾールナトリウム３水和物である。
【０１５２】
パントプラゾールナトリウム３水和物は、湿式炭化水素中で、パントプラゾールナトリウムの不均質性混合物（任意の固体状態の形態にある）を形成することにより 調製することができる。当該混合物の液相の炭化水素成分は、任意の液体芳香族性炭化水素又は任意の液体脂肪族性炭化水素から選定され、その中で水は、少なくとも１％の範囲で溶解する。ここでは、適した芳香族性炭化水素の中から、特にトルエン、o-、C及びp-キシレン及びそれらの混合物、並びに1-6脂肪族性炭素原子の置換基を有する他のアルキル置換されたベンゼンを言及してよい。
【０１５３】
好都合のため本発明の新規結晶性多形及び溶媒和物の特徴的なPXRDピークは、表１で説明する。
【０１５４】
【表１】
2006514108.tif 000003
【０１５５】
アモルファスのパントプラゾールナトリウム
本発明の他の観点は、新規のアモルファスのパントプラゾールナトリウムであり、図18で示すような特徴のないPXRDパターンを産する。
【０１５６】
アモルファスのパントプラゾールナトリウムを調製するために使用することができる多種の方法は、既に本明細書の開示において述べた。それはパントプラゾールナトリウムフォームV及びXIIの過剰な加熱により調製してよく、中間多形フォームXIIIを経由してアモルファス材料を導く。フォームXIIIから出発する場合、好適な加熱条件は、50から80℃であり、より好適には60から70℃である。結晶性の完全な破壊は、通常それらの条件下において2-5時間で完了する。それらの条件下で加熱するパントプラゾールナトリウムフォームVIは、アモルファス材料も産する。
【０１５７】
アモルファスのパントプラゾールナトリウムは、C1-C4の低級アルコール中に結晶性パントプラゾールナトリウム、又はそれらの任意の溶媒和物を溶解することによっても入手でき、その後、半-固体、又は液体残留物を残すためにアルコールを蒸発させ、残留物と任意の溶媒の不均質性混合物を形成し（ここでのパントプラゾールナトリウムは感知されるほどの溶解性を持たない）、並びに残留物が凝固するまで（典型的に室温で１から３時間かかる）当該不均質性混合物を維持する。
【０１５８】
アモルファスのパントプラゾールナトリウムは、アセトニトリル中でパントプラゾールナトリウムの溶液からパントプラゾールナトリウムの沈殿によっても入手され得る。好適には、パントプラゾールナトリウムは最小量のアセトニトリル中に溶解し、そして沈殿は、任意の液体の付加によって誘導される（ここでのパントプラゾールナトリウムは感知されるほどの溶解性を持たない）。沈殿は通常約24時間以内で完了する。
【０１５９】
アモルファスのパントプラゾールナトリウムは、トルエン中の溶液からの沈殿によって入手することもできる。当該溶液は、パントプラゾール遊離塩基及び水酸化ナトリウムをトルエン中へ溶解することによって調製される。水酸化ナトリウムは、好適には濃縮された水性溶液として、最適には約47%水性溶液として、トルエンへ付加される。沈殿後、当該アモルファスのパントプラゾール沈殿物は、トルエンから分離された後、都合よく乾燥される。適した乾燥条件は10mmHg減圧下で45℃を含む。
【０１６０】
アモルファスのパントプラゾールナトリウムは、パントプラゾールセスキ水和物(sesquihydrate)の任意の形態を100℃以上の温度で加熱することによっても調製できる。
【０１６１】
我々は公知のパントプラゾールナトリウム水和物を調製するための新規の方法も発見した。
【０１６２】
パントプラゾールナトリウム１水和物の調製方法
パントプラゾールナトリウム１水和物は、テトラヒドロフラン、メタノール、2-プロパノール、ブタノール、炭酸ジメチル、アセトン、アセトニトリル、及び1-プロパノールから成る群から選定された希釈剤中でパントプラゾール及び水酸化ナトリウムの溶液を形成し、当該溶液からパントプラゾールナトリウム１水和物の結晶を沈殿させ、及び希釈剤から結晶を分離することによって調製され得る。出発材料は、パントプラゾールナトリウム又は任意にその溶媒和物であってよい。或いは、当該溶液は遊離パントプラゾール及び水酸化ナトリウムを別途付加することにより形成してもよい。水酸化ナトリウムは、固体又は水性水酸化ナトリウムとして好都合には別途付加できる。当該方法にかかわらず、パントプラゾール及び水酸化ナトリウムを希釈剤と接触させ、使用される出発原料及び希釈剤の量は、好適には、例えば希釈剤のミリリットル当り、約0.2から1gのパントプラゾールナトリウムに相当する濃度を産するような量である。
【０１６３】
濃度及び希釈剤の選定に依存して、透明溶液を得るために当該混合物を還流温度へ加熱することを要することがある。当該溶液を還流した時、結晶化は加熱を停止し、そして当該混合物を室温へ戻すことによって誘導することができる。結晶化は、アンチ溶媒を当該混合物へ付加することによっても導くことができる。好適なアンチ溶媒は、MTBE、トルエン及びシクロヘキサンである。特に好適な希釈剤／アンチ溶媒の組合せは実施例で更に説明する。
【０１６４】
パントプラゾールナトリウム１水和物は、パントプラゾールナトリウム及び炭酸ジメチル及びアセトンから成る群から選定された希釈剤を接触させることにより不均質性混合物を形成し、そして当該不均質性混合物からパントプラゾールナトリウム１水和物フォームＩを回収することによって調製され得る。不均質系の工程ための好適な出発原料は、パントプラゾールナトリウム１水和物フォームII、アモルファスのパントプラゾールナトリウム及びパントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)である。
【０１６５】
公知のパントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)の調製方法
パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)は、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、sec-ブタノールとジクロロメタンの混合物、及び酢酸エチルから成る群から選定された希釈剤中で、パントプラゾールと水酸化ナトリウムの溶液を形成し、当該溶液からのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)の結晶を沈殿させ、及び当該希釈剤から結晶を分離することにより調製され得る。出発原料はパントプラゾールナトリウム又は任意にその溶媒和物であってよい。或いは、当該溶液は、遊離パントプラゾール及び水酸化ナトリウムを別途付加することにより形成されてよい。水酸化ナトリウムは固体として、又は水性水酸化ナトリウムとして都合よく別個に付加してよい。当該方法にかかわらず、パントプラゾール及び水酸化ナトリウムは、希釈剤と接触し、使用される出発原料及び希釈剤の量は、好適には、例えば希釈剤のミリリットル当り、約0.5から1gのパントプラゾールナトリウムに相当する濃度を産する量である。
【０１６６】
濃度及び希釈剤の選定に依存して、透明溶液を得るために当該混合物を還流温度へ加熱することを要することがある。当該溶液を還流した時、結晶化は加熱を停止し、そして当該混合物を室温へ戻すことによって誘導することができる。結晶化は、アンチ溶媒を当該混合物へ付加することによっても導くことができる。好適なアンチ溶媒は、MTBE及びヘプタンである。
【０１６７】
希釈剤がメタノール又はエタノールである場合、出発原料は好適には、遊離パントプラゾール及び固体水酸化ナトリウムである。
【０１６８】
パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)は、パントプラゾールナトリウムと酢酸エチル、ジクロロメタン、水、 炭酸ジメチル及び2-プロパノールから成る群から選定された希釈剤を接触させることにより不均質性混合物を形成し、そして当該不均質性混合物からのパントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)を回収することによって調製することもできる。使用されるパントプラゾールの量は、希釈剤ミリリットル当り好適には約0.1gから1gである。好適には、当該希釈剤、水、及び水と2-プロパノールの混合物は、重量に基づきパントプラゾールナトリウムと比較して少量が使用される。当該希釈剤が酢酸エチル、ジクロロメタン、又は炭酸ジメチルである場合、好適には、重量に基づき、パントプラゾールナトリウムの量と同等以上の量を付加する。
【０１６９】
結晶性及びアモルファスのパントプラゾールナトリウムの組成物及び投与形態
パントプラゾールナトリウムフォームII, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX及びアモルファスのパントプラゾールナトリウムは、胃酸分泌阻害剤パントプラゾールの医薬組成物中での活性成分として、そして意図された投薬のための投与フォームとして有用である。従って、これらの新規固体フォームはGERDに関連したびらん性食道炎を治療するために有用である。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は、パントプラゾールナトリウムフォームII, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 又はXX, アモルファスのパントプラゾールナトリウム又はそれらの混合物を互いに、或いはパントプラゾールナトリウムの他の形態と共に含む。当該活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は1以上の賦形剤を含有することができる。賦形剤は多様な目的のために組成物へ付加される。
【０１７１】
希釈剤は、固形の医薬組成物のバルクを増量させ、患者及び医療従事者が当該組成物を含む医薬投与形態を取り扱い易いものとすることができる。固形組成物を含む希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えばAvicel（登録商標））、ミクロファインセルロース、ラクトース、スターチ、α化スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート（dextrates）、デキストリン、デキストロース、リン酸カルシウム（二塩基）２水和物、リン酸カルシウム（三塩基）、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、麦芽デキストリン、マンニトール、ポリメタクリル酸エステル（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉体化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを含む。
【０１７２】
錠剤のような剤型へと圧搾される固形医薬組成物は、圧搾後に活性成分と他の賦型剤とを結合させるための補助を含む機能の賦型剤を含んでよい。固形医薬組成物の結合物は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えばcarbopol）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素添加されたベジタブルオイル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、麦芽デキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸エステル、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、α化スターチ、アルギン酸ナトリウム塩及びスターチを含む。
【０１７３】
患者の胃中での圧縮された固形医薬組成物の溶解率は、組成物に崩壊剤が加えられることによって増加され得る。崩壊剤はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、クロスポビドン（crospovidone）（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアーガム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、粉体化セルロース、α化スターチ、アルギン酸ナトリウム塩、スターチグリコーレートナトリウム（例えばExplotab（登録商標））及びスターチを含む。
【０１７４】
流動促進剤は、圧縮されていない固形組成物の流動能を改善するため、及び投薬の精度を改善するために付加される。賦型剤は、コロイド状の二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉体化セルロース、スターチ、タルク、及びリン酸カルシウム（三塩基）を含む流動促進剤として機能し得る。
【０１７５】
投薬フォーム（錠剤のような）を粉体化組成物の圧縮により作製する場合、当該組成物は、打抜き型及びダイの加圧にかけられる。いくつかの賦型剤及び活性成分は、打抜き型及びダイの表面に付着する傾向があり、これは生成物に孔をあける。及び他の表面の不揃いの原因になる。潤滑剤は付着を減少させるため、及びダイからの生成物の放出を容易にさせるために当該組成物に付加できる。潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、水素添加されたヒマシ油、水素添加されたベジタブルオイル、ミネラルオイル、ポリエチルグリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛を含む。
【０１７６】
香味試薬及び香味増強剤は、患者にとってより口に合う投与フォームを作製する。本発明の組成物中に含ませることができる医薬品の共通の香味試薬及び香味増強剤は、例えばマルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸を含む。
【０１７７】
固形及び液体の組成物は、それらの外見を良くするため、並びに／もしくは製品及び投与レベル単位の患者の確認を容易にするため、任意の薬学的に許容され得る着色剤を使用して染色することもできる。
【０１７８】
本発明の液体医薬組成物では、パントプラゾールナトリウムフォームII, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX又はXX, アモルファスのパントプラゾールナトリウム又はそれらの混合物を水、ベジタブルオイル、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はグリセリン等の液体担体中で懸濁化させる。
【０１７９】
液体医薬組成物は、液体担体の中で溶解しない活性成分もしくは他の賦型剤を一様に組成物に分散させるために乳化剤を含ませることができる。本発明の液体組成物中において有益に成り得る乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、軟骨（chondrus）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを含む。
【０１８０】
本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりを良くし、及び／もしくは消化管の内壁を覆うための粘性増強剤をも含ませることができる。そのような試薬はアカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムもしくはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、麦芽デキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレン炭酸塩、プロピレングリコールアルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム塩、スターチグリコレートナトリウム、スターチトラガカント、及びキサンチンガムを含む。
【０１８１】
ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖のような甘味剤を味を良くするために付加することができる。
【０１８２】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸といった保存剤及びキレート化剤は、保存安定性を改良するために摂取するのに安全であるレベルで付加することができる。
【０１８３】
本発明に伴う液体組成物は、グコン（guconic）酸、乳酸、クエン酸、もしくは酢酸、グコン酸ナトリウム塩、乳酸ナトリウム塩、クエン酸ナトリウム塩、もしくは酢酸ナトリウム塩といった緩衝剤をも含ませることができる。
【０１８４】
賦型剤及びその使用量の選定は、製剤の当業者により、経験に基づき、並びに標準化された手順及び当業界の参考書の考察に基づき容易に決定され得る。
【０１８５】
本発明の固形組成物は、粉体化、粒状化、凝集化、及び圧縮化された組成物を含む。投薬は経口、バッカル（経頬）、経腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、吸入及び点眼に適した投薬を含む。与えられる状況での最適なルートは、性質及び処理される条件の厳格さに依存するだろうが、本発明の最も好適なルートは、経口である。投薬は、製薬業界で周知の任意の方法によって都合よく単位投与フォームにされ、調製され得る。
【０１８６】
投与フォームは、錠剤、粉体、カプセル、坐剤、小袋、トローチ及びロゼンジのような固形投与フォーム並びに液体シロップ、懸濁液、エリキシルを含む。
【０１８７】
本発明の投与フォームは、組成物を含むカプセルであり、好ましくはハードもしくはソフトのいずれかの外皮に入った粉体もしくは粒状の本発明の固形組成物である。外皮はゼラチンから作製してよく、任意にグリセリン及びソルビトールといった可塑剤並びに混濁化剤もしくは着色剤を含んでよい。
【０１８８】
活性成分及び賦型剤は、当業界で公知の方法によって組成物及び投薬フォームの中で製剤化することができる。
【０１８９】
錠剤化もしくはカプセルへ充填のための組成物は、湿式粒状化によって調製され得る。湿式粒状化においては、粉体フォームで活性成分及び賦型剤の一部もしくは全部は、混ぜ合わされ、その後更に粒状物へと粉体を凝集させる液体（典型的には水）の存在下において混合される。粒状物はふるいわけられ、及び／もしくは粉砕され、乾燥され、その後ふるいわけられ、及び／もしくは所望される粒子サイズに粉砕される。粒状物はその後錠剤化することができ、又は流動促進剤及び／もしくは潤滑剤といった他の賦型剤は錠剤化する前に付加することができる。
【０１９０】
錠剤組成物は、乾燥混合により都合よく調製され得る。例えば、混合された活性物質及び賦型剤の組成物は、スラグもしくはシートへと圧縮され、その後圧縮された粒状物へと細かく砕くことができる。圧縮された粒状物は、その後に錠剤へと圧縮され得る。
【０１９１】
乾燥粒状化の代替法として、混合された組成物は、直接圧縮技術を使用して圧縮投薬フォームへ直接的に圧縮することができる。直接圧縮は、粒状物のないより均一の錠剤を製造する。直接圧縮の錠剤化に特によく適する賦型剤には、微晶性セルロース、スプレーで乾燥させたラクトース、リン酸２カルシウム２水和物、及びコロイド状シリカが含まれる。直接圧縮錠剤化におけるそれら及び他の賦型剤の適切な使用は、当業者の経験及び技量（特に直接圧縮錠剤化の製剤化への挑戦）において公知である。
【０１９２】
カプセル、錠剤及びロゼンジ、並びに他の単位投与フォームは、好適にはパントプラゾールナトリウムフォームI II, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX 又はXX, アモルファスのパントプラゾールナトリウム又はそれらの混合物を約10から約100ｍｇレベル、より好適には約45ｍｇレベルの投与量を含む。他の投与量は、必要に応じて投与してもよい。
【０１９３】
このように所定の好適な態様に関して記載された本発明は、更に以下の実施例によって説明されるであろう。これらの実施例は、説明を提供することのみを目的とし、任意の方法において当該方法の範囲を制限する意図ではない。
【０１９４】
実施例
パントプラゾール及びパントプラゾールナトリウムを商業的に入手した。全ての有機溶媒及び試薬は商業的に得られたものとして使用した。
【０１９５】
パントプラゾールナトリウムフォームIIの調製
【実施例１】
【０１９６】
磁気撹拌棒を備えた100 mlの丸底フラスコにアセトン(50 ml)を添加した。パントプラゾール(10 g, 25.7 mmol)をその後フラスコへ付加した。パントプラゾールを完全に溶解した後、当該溶液を約2℃に冷却した。2.4gの固体の水酸化ナトリウム（60.0mmol）と同等の47％の水酸化ナトリウム(aq.)を冷却した溶液へゆっくり付加した。沈殿がすぐに形成し始めた。当該混合物を更に２時間撹拌し、その間フラスコを室温に暖まるのを許容した。当該沈殿をろ過し、アセトン(20 ml)で洗浄し、そして真空下、40℃で乾燥し、パントプラゾールナトリウムフォームII(6.9 g, 65%)を産した。
【０１９７】
アモルファスのパントプラゾールナトリウムの調製
【実施例２】
【０１９８】
パントプラゾールナトリウムフォームII(5.0 g)を、室温で、30gの4Å分子ふるいを含むSoxlet extractor、及び頂上にSoxlet extractorを据付けたコンデンサーを備えたフラスコ中の無水エタノール(120 ml)に溶解した。当該溶液を、濃縮した溶媒を分子ふるい層に通しながら24時間還流し、そしてフラスコへ戻した。エタノールを減圧下の蒸発により除去し、残留物を得た。当該残留物をMTBE (50.0 ml)により２時間粉砕した。アモルファスのパントプラゾールナトリウムを産するために当該固体をろ過し、50℃、10mmHg減圧で乾燥させた。
【実施例３】
【０１９９】
パントプラゾールナトリウムフォームII(5.0g)をアセトニトリル(25 ml)中、室温で溶解した。MTBE (250 ml)をその後、ゆっくり付加した。当該溶液を室温で２日間置き、結晶化産物を得た。パントプラゾールナトリウム１水和物及びアモルファスのパントプラゾールナトリウムの混合物を産するため当該沈殿物をろ過し65℃で２時間、周辺圧で乾燥した。
【実施例４】
【０２００】
パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)を100℃で、10mm減圧下で一晩乾燥し、アモルファスのパントプラゾールナトリウムをもたらした。
【実施例５】
【０２０１】
100mlフラスコにトルエン (50.0 ml) を添加した。パントプラゾール(5.0 g, 12.8 mmol)及び47%水性NaOH (1.2g)を室温で撹拌した溶媒に付加した。当該混合物を溶解するまで撹拌し、その後、沈殿するまで一晩おいた。固体をろ過し、パントプラゾールナトリウムをもたらした。当該サンプルを45℃で10 mmHg減圧下で一晩乾燥させ、4.21gのアモルファスのパントプラゾールナトリウムをもたらした。
【０２０２】
パントプラゾールナトリウムアセトン溶媒和物フォームIVの調製
【実施例６】
【０２０３】
アセトン(50 ml)中のパントプラゾールナトリウムフォームII(5.0g)を、パントプラゾールナトリウム溶媒和物をもたらすため、室温で24時間撹拌し、パントプラゾールナトリウムフォームIVと命名した。
【実施例７】
【０２０４】
パントプラゾールナトリウムフォームII(2.0g)及びアセトン(0.4 ml)を、パントプラゾールナトリウムフォームIVを産するため、室温で２時間減圧せずにロータリーエバポレーター中での回転混合にかけた。
【実施例８】
【０２０５】
閉鎖容器中で、室温で、２週間パントプラゾールナトリウムフォームII (1.0g)をアセトン蒸気に曝し、パントプラゾールナトリウムフォームIVを産した。
【実施例９】
【０２０６】
パントプラゾールナトリウムフォームII(5.0 g)を還流で加熱することによって、アセトン(50 ml)中に溶解した。室温への冷却後、当該混合物を一晩撹拌した。当該結晶をろ過しPXRD及びTGAにより分析したところ、パントプラゾールナトリウムフォームIVであることを示した。50℃、10 mmHg減圧下での、一晩のフォームIVの乾燥は、パントプラゾールナトリウムフォームIを産した。
【実施例１０】
【０２０７】
過剰のアセトン(3.2 ml)中で、室温で、２時間アモルファスのパントプラゾールナトリウム(1.6g)を撹拌すること及び過剰なアセトンを除去するためにろ過することは、パントプラゾールナトリウムフォームIVを産する。
【０２０８】
パントプラゾールナトリウム1-ブタノール溶媒和物フォームVの調製
【実施例１１】
【０２０９】
パントプラゾール(5.0 g, 12.8 mmol)及び98.5% NaOH (0.52 g, 12.8 mmol)を、室温で1-ブタノール(10.0 ml)中に溶解し、そして当該溶液を室温で一晩撹拌した。当該溶液を冷却装置で冷却し、その後室温で結晶化が起こるまで撹拌した。当該結晶をろ過し、PXRDによって決定されたようなパントプラゾールナトリウムフォームＶを産するため、50℃で10 mmHg減圧下で乾燥した。
【実施例１２】
【０２１０】
また閉鎖容器中に、室温で、２週間、1-ブタノール蒸気へパントプラゾールナトリウムフォームII（1.0ｇ）を暴露し、パントプラゾールナトリウムフォームＶを産する。
【０２１１】
当該手順は実施例34に記載され、またパントプラゾールナトリウムフォームVを産する。
【０２１２】
パントプラゾールナトリウムフォームVIの調製
【実施例１３】
【０２１３】
閉鎖容器中、室温で、2週間、パントプラゾールナトリウムフォームII(1.0 g) を水蒸気へ曝すことは、新規のフォームVI中のパントプラゾールナトリウムを産する。
【０２１４】
実施例35に説明する手順は、パントプラゾールナトリウムフォームVIも産する。
【０２１５】
パントプラゾールナトリウムメチルエチルケトン溶媒和物フォームVIIIの調製
【実施例１４】
【０２１６】
パントプラゾールナトリウム１水和物フォームII (5.0 g)を室温で24時間、MEK(50 ml)中でスラリー化した。当該結晶をろ過し、そしてPXRD及びTGAにより分析したところ、フォームVIIIと命名されたメチルエチルケトン溶媒和物であることを示した。
【実施例１５】
【０２１７】
パントプラゾールナトリウムフォームII (1.0 g)及び MEK (0.4 ml)を室温で、2時間、減圧せずにロータリーエバポレーター中で回転混合にかけ、パントプラゾールナトリウムフォームVIIIを産した。
【実施例１６】
【０２１８】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流で加熱することによりMEK(50 ml)中に溶解した。室温への冷却後、当該混合物を一晩撹拌した。当該結晶をろ過し、そしてPXRD及びTGAにより分析したところ、MEK溶媒和物であることを示した。50℃、10mmHg減圧下での結晶の乾燥は、パントプラゾールナトリウムフォームIを産した。
【０２１９】
パントプラゾールナトリウム炭酸ジメチル溶媒和物フォームIXの調製
【実施例１７】
【０２２０】
パントプラゾールナトリウムフォームII(5.0g) を室温で24時間、炭酸ジメチル(50 ml)でスラリー化した。当該結晶をろ過し、そしてPXRD及びTGAにより分析したところ、炭酸ジメチルを有すパントプラゾールナトリウム溶媒和物であることを示し、フォームIXと命名された。
【０２２１】
1-プロパノールフォームXを有すパントプラゾールナトリウム溶媒和物の調製
【実施例１８】
【０２２２】
パントプラゾール(5.0 g, 12.8 mmol)及び98.5%固形NaOH (0.52 g, 12.8 mmol) を室温で1-プロパノール中に溶解した。MTBE (20.0 m)をその後付加し、そして当該混合物を冷凍器中に一晩置いた。当該沈殿した結晶をろ過し、そしてPXRD 及びTGAにより分析したことろ、パントプラゾールナトリウム及び l-プロパノールの溶媒和物であることを示し、フォームXと命名した。
【０２２３】
無水パントプラゾールナトリウムフォームXIの調製
【実施例１９】
【０２２４】
パントプラゾールナトリウムフォームII(15.0g)を無水メタノール(75 ml)中に溶解させた。当該溶液を4Å分子ふるいに一晩かけ乾燥させた。当該溶液を分子ふるいから分離し、メタノールを減圧下で蒸発させた。油性残留物を室温で4時間、アセトン(50 ml)によりtriturated し、その後、冷蔵庫に置いた。当該固体をろ過しPXDR及びTGAにより分析したところ、パントプラゾールナトリウムの無水形態であることを示し、フォームXIと命名した。
【０２２５】
2-メチルプロパノールを有するパントプラゾールナトリウム溶媒和物フォームXIIの調製 
【実施例２０】
【０２２６】
パントプラゾールナトリウムフォームII(5.0 g)を還流での加熱により、2-メチルプロパノール(10 ml)中に溶解させた。当該溶液を室温で一晩置いた。当該結晶をろ過し、そしてPXRD及びTGAにより分析したところ、2-メチルプロパノールを有する溶媒和したパントプラゾールナトリウムであることを示し、フォームXIIと命名された。65℃、周辺圧での２時間のフォームXIIの乾燥は、パントプラゾールナトリウムフォームXIIIを産する。
【実施例２１】
【０２２７】
パントプラゾールナトリウムフォームII(5.0 g)を還流での加熱により2-メチルプロパノール(5 ml)中に溶解させた。当該溶液を室温で一晩置いた。当該結晶をろ過し、そしてPXRD及びTGAにより分析したところ、パントプラゾールナトリウムフォームXIIであることを示した。
【０２２８】
パントプラゾールナトリウムフォームXIIIの調製
65℃、周辺圧、２時間での、実施例34に記載されたように調製されたパントプラゾールナトリウム1-ブタノール溶媒和物、又は実施例20で記載されたように調製されたパントプラゾールナトリウム2-メチルプロパノール溶媒和物の乾燥は、パントプラゾールナトリウムフォームXIIIを産する。
【実施例２２】
【０２２９】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流で加熱することによりアセトン(10.0 ml)に溶解させた。数分後、当該産物を一度結晶化した。当該混合物を室温で一晩置いた。当該結晶をろ過し、PXRDにより分析したところ、新規のパントプラゾールナトリウムフォームXIIIであることを示した。
【実施例２３】
【０２３０】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流で加熱することにより、MEK (10ml)中に溶解させた。当該溶液を室温で一晩置いたところ、結晶をもたらした。当該結晶をろ過し、そして PXRDによりパントプラゾールナトリウムフォームXIIIであることを決定した。
【０２３１】
パントプラゾールナトリウム水和物フォームXIVの調製
【実施例２４】
【０２３２】
パントプラゾールナトリウムフォームII (1.0 g)をガラスビーカーに入れ、それを20mlのn-プロパノールを含むより大きな閉鎖容器(容量125ml)に導入し、室温で貯蔵した。1ヶ月後、結晶を得た。 当該固体をろ過し、パントプラゾール ナトリウムフォームXIVをたらした。サンプルを50℃で、10mmHgの減圧下で、一晩乾燥させたところ、パントプラゾールナトリウムフォームXVを得た。
【０２３３】
パントプラゾールナトリウム水和物フォームXVの調製
【実施例２５】
【０２３４】
パントプラゾールナトリウム(5.0 g)を還流で加熱することによりn-プロパノール(5 ml)に溶解させた。その後、当該溶液を室温に冷却し、そして実施例24に記載されたように調製したパントプラゾールナトリウムフォームXIVの結晶を撹拌せずに結晶種のために付加した。3時間後、得られた結晶をろ過し、湿式パントプラゾールナトリウムフォームXIVを得た。当該サンプルを50℃、10mmHg減圧下で乾燥させ、パントプラゾールナトリウムフォームXVをもたらした。
【０２３５】
パントプラゾールナトリウム水和物フォームXVIの調製
【実施例２６】
【０２３６】
100 mlフラスコにトルエン(50.0 ml)を添加した。パントプラゾール(5.0 g, 12.8 mmol)及び98.5% 固体NaOH (0.575 g, 14.6 mmol)を室温で撹拌された溶媒へ付加し、引き続きメタノール(2 ml)を付加した。当該混合物を溶解するまで撹拌し、その後、沈殿するまで、一晩おいた。当該固体をろ過し、パントプラゾールナトリウムフォームXVI (4.65 g)を得た。
【０２３７】
パントプラゾールナトリウムフォームXVIIの調製
【実施例２７】
【０２３８】
アモルファスのパントプラゾールナトリウム(1 g)をMEK (5ml)中で、25℃、1時間スラリー化した。懸濁液を750から1200rpmで、24時間撹拌した。当該結晶をろ過し、PXRDにより分析したところ、パントプラゾールナトリウムフォームXVIIの新規形態を示した。
【０２３９】
パントプラゾールナトリウムフォームXVIIIの調製
【実施例２８】
【０２４０】
アモルファスのパントプラゾールナトリウム(4 g)をアセトン(4ml)中で、室温で、１時間スラリー化した。当該結晶をろ過し、湿式サンプルとしてPXRDにより分析し、そして50℃で乾燥後、パントプラゾールナトリウムフォームXVIIIの新規形態を示した。
【０２４１】
パントプラゾールナトリウムフォームXIXの調製
【実施例２９】
【０２４２】
パントプラゾールナトリウムアモルファス(4 g)を8 mlの水に溶解させ、6時間室温で撹拌した。水を減圧蒸発により除去し、固体をもたらした。当該固体をその後、50℃で乾燥させた。
【０２４３】
パントプラゾールナトリウムフォームXXの調製
【実施例３０】
【０２４４】
アモルファスのパントプラゾールナトリウム(1.0g)を、周辺圧で、５日間、20:1 のトルエン:水混合物とともに撹拌した。得られた固体をろ過し、10mmHg 減圧下で50℃で、一晩かけて乾燥させた。
【実施例３１】
【０２４５】
アモルファスのパントプラゾールナトリウム(l.Og)を、周辺圧で、５日間、100:1の ヘキサン:水混合物とともに撹拌した。得られた固体を湿式産物としてろ過し、そしてPXRDにより分析し、そして乾燥後、10 mmHg減圧中、50℃で一晩おいた。
【実施例３２】
【０２４６】
アモルファスのパントプラゾールナトリウム(1. 0 g)を10:1 のヘキサン:水混合物とともに、周辺温度で５日間撹拌した。当該固体を湿式産物としてろ過し、PXRDにより分析し、そして乾燥後、10 mmHg減圧中、50℃で一晩おいた。
【実施例３３】
【０２４７】
パントプラゾールナトリウムフォームII(1.0g)を20:1のトルエン:水混合物とともに、周辺温度で５日間撹拌した。当該固体を湿式産物としてろ過し、PXRD により分析し、そして乾燥後、10 mmHg減圧中、50℃で一晩おいた。
【０２４８】
パントプラゾールナトリウム溶媒和物、及び多形体の内部熱変換
【実施例３４】
【０２４９】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を、還流へ加熱することにより1-ブタノール(10.0 ml)中に溶解した。当該混合物を一晩周辺温度で撹拌し、結晶をもたらした。当該結晶をろ紙上でろ過した。PXRD分析は、乾燥していない結晶がパントプラゾールナトリウムフォームVであることを示した。
【０２５０】
パントプラゾールナトリウムフォームVを65℃で、周辺圧下で、２時間乾燥させた。 当該乾燥結晶のPXRD分析は、それらがパントプラゾールナトリウムフォームXIIIであることを示した。
【０２５１】
パントプラゾールナトリウムフォームXIIIを65℃で、更に２時間、周辺圧で乾燥させた時、当該産物は特にアモルファスであった。
【実施例３５】
【０２５２】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を1:1 のメタノール:水混合物(10ml)中に室温で溶解させた。当該溶液を沈殿させず、一晩撹拌した。当該溶液を当該産物の沈殿物を有する開放フラスコ中に一晩おいた。当該結晶をろ過し、そして室温で短時間空気開放したが、別の方法で乾燥はしなかった。当該結晶のPXRD分析は、それらがパントプラゾールナトリウムフォームVIであることを示した。
【０２５３】
当該パントプラゾールナトリウムフォームVIを、その後、50℃で、10 mm Hg減圧下で一晩乾燥させた。得られた粉体をPXRDにより分析し、そしてアモルファスであることを見出した。
【実施例３６】
【０２５４】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流での加熱により、アセトン(10.0 ml)中で溶解させた。当該混合物を一晩冷却し、そして当該結晶を翌日ろ過し、そしてPXRDにより分析したことろ、パントプラゾールナトリウム１水和物フォームXIIIであることを示した。結晶を65℃で2時間、周辺圧下で乾燥させた時、それらはアモルファスのパントプラゾールナトリウムへ変換した。
【０２５５】
パントプラゾールナトリウム１水和物の調製
【実施例３７】
【０２５６】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)をTHF (5.0ml)へ付加し、そして 完全に溶解するまで還流へ加熱した。一晩、周辺温度でカバーなしで放置された当該液体は、結晶をもたらした。当該結晶をろ紙上に集め、そして65℃で２時間、周辺圧下で乾燥した。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例３８】
【０２５７】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)をメタノール(25.0ml)中で、室温で溶解した。MTBE (500ml)をその後ゆっくり当該溶液に付加した。翌朝、当該結晶をろ過し、そして65℃で２時間、周辺圧下で乾燥させた。当該結晶はカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例３９】
【０２５８】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を2-プロパノール(50.0ml)中に、室温で溶解させた。シクロヘキサン(20ml)をその後ゆっくり当該溶液へ付加した。パントプラゾールナトリウムを最初にオイルとして分離したが、当該混合物を室温で、開放フラスコ中で、１週間置いた後、当該オイルは結晶へ変形した。当該結晶をろ過し、そして65℃で、２時間、周辺圧下で乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例４０】
【０２５９】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)をアセトニトリル(25.0ml)中で、室温で溶解させた。トルエン(250ml)をその後ゆっくり当該溶液に付加した。パントプラゾールナトリウムは、最初にオイルとして分離したが、当該混合物を室温で、開放フラスコ中で、１週間置いた後、当該オイルは結晶へ変形した。当該結晶をろ過し、そして65℃で、２時間、周辺圧下で乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例４１】
【０２６０】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)をアセトニトリル(25.0ml)中で、室温で溶解させた。その後MTBE (250ml)を当該溶液へゆっくり付加した。当該混合物を２日間置き、結晶をもたらした。当該結晶をろ過し、そして65℃で２時間、周辺圧下で乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例４２】
【０２６１】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流での加熱により1-プロパノール(5.0 ml)中に溶解させた。当該混合物を周辺温度で一晩置き、そして朝、当該結晶をろ過し、そして50℃で10 mmHg減圧下で一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例４３】
【０２６２】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を炭酸ジメチル (5.0ml)へ室温で付加した。当該懸濁物を室温で24時間撹拌した。当該結晶をろ過により炭酸ジメチルから分離し、50℃で、10 mmHg真空下で、一晩乾燥した。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例４４】
【０２６３】
パントプラゾール (5.0 g, 12.8 mmol) 及び 98.5%固体NaOH (0.52 g, 12.8 mmol)を 1-プロパノール(10 ml)へ付加し、そして室温でNaOHが完全に溶解するまで撹拌した。MTBE (20.0ml)をその後、ゆっくり付加した。付加完了後、当該溶液を冷凍器に一晩置き、結晶をもたらした。当該結晶をろ過し、そして50℃で、10 mmHg減圧下で、一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例４５】
【０２６４】
アモルファスのパントプラゾールナトリウム(1.6 g)をアセトン(3.2ml)へ室温で付加した。当該懸濁物を室温で2時間撹拌した。当該固体をろ過し、そして50℃で、10 mmHg真空下で一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【実施例４６】
【０２６５】
パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)(5.0 g)を炭酸ジメチル(50 ml)へ付加した。当該懸濁物を3日間、室温で撹拌した。当該結晶をろ過し、そして 50℃で、10 mm Hg減圧下で、一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、１水和物であることを決定した。
【０２６６】
パントプラゾールナトリウムセスキ水和物(sesquihydrate)の調製
【実施例４７】
【０２６７】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流で加熱することにより2-プロパノール(5.0 ml)中に溶解させた。室温で一晩置いた後、当該混合物は透明溶液のままであった。当該溶媒を蒸発させ、当該混合物を室温でカバーをしないまま、更に一晩おいた。当該結晶をろ過し、そして65℃、周辺圧下で、２時間乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例４８】
【０２６８】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流での加熱によりTHF (10.0ml)中に溶解させた。当該溶液を閉鎖フラスコ中で、周辺温度で一晩撹拌した。翌日まで結晶は形成されなかったので、当該溶液をもう一晩開放フラスコ中においた。この時間に、フラスコ中に結晶が形成した。当該結晶をろ紙上でろ過し、そして65℃で、周辺圧の下で、2時間乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例４９】
【０２６９】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流での加熱により、アセトニトリル(5.0 ml)中で溶解させた。当該溶液を閉鎖フラスコ中で、周辺温度で一晩撹拌し、結晶をもたらした。当該結晶をろ過し、そして65℃で、周辺圧下で、２時間乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５０】
【０２７０】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流での加熱によりエタノール(5.0 ml)中に溶解させた。当該溶液を、閉鎖フラスコ中で、周辺温度で、一晩撹拌した。結晶は形成されなかった。ヘプタン(5.0 ml)を当該溶液に付加し、そして当該混合物を再び一晩撹拌した。再び、結晶は形成されなかった。最終的に、当該フラスコを開放し、そして当該溶液をもう一晩、当該環境に曝したままにした。当該沈殿した結晶をろ過し、そして65℃で、周辺圧下で、２時間乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５１】
【０２７１】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流で加熱することによって、水(5.0ml)に溶解させた。当該溶液を閉鎖フラスコ中で、周辺温度で、一晩撹拌した。結晶は形成されなかった。当該フラスコを開放し、そして当該溶液をもう一晩、当該環境に曝したままにした。沈殿した結晶をろ過して、50℃で、10 mmHg減圧下で、一晩乾燥した。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５２】
【０２７２】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を5:4のsec-ブタノール:ジクロロメタン(90 ml)の混合物中に室温で溶解させた。当該溶液を条件を変えず閉鎖フラスコ中で一晩撹拌した。当該フラスコを開放し、そして当該溶液をもう一晩当該環境に曝したままにした。当該結晶をろ過し、そして50℃、10 mmHg減圧下で、一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５３】
【０２７３】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を還流で加熱することにより酢酸エチル(50.0ml)に溶解した。当該溶液を閉鎖フラスコ中で、周辺温度で一晩撹拌した。結晶は形成されなかった。当該溶液をその後、約5 mlに濃縮した。当該濃縮した溶液を更に一晩カバーされていないフラスコ中におき、結晶をもたらした。当該結晶をろ過し、そして65℃で、周辺圧の下で乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５４】
【０２７４】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を酢酸エチル(50.0ml)へ室温で付加した。懸濁物を室温で24時間撹拌した。当該結晶をろ過し、そして50℃で10 mm Hg減圧下で、一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５５】
【０２７５】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)をジクロロメタン(50.0ml)へ室温で付加した。当該不均質性混合物を室温で、24時間撹拌した。当該結晶をろ過し、そして50℃で、10 mm Hg減圧下で、一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５６】
【０２７６】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)を室温で水(5.0ml)に付加した。当該懸濁物を室温で24時間撹拌した。当該結晶をろ過し、そして50℃で、10 mm Hg減圧下、一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５７】
【０２７７】
パントプラゾールナトリウムフォームI (5.0 g)を室温で炭酸ジメチル(50.0ml)へ付加した。当該懸濁液を室温で24時間撹拌した。当該結晶をろ過し、そして50℃で、10 mm Hg減圧下で、一晩乾燥させた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５８】
【０２７８】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)及び水(0.4ml)を減圧せず、室温で、2時間、ロータリーエバポレーターで回転混合にかけた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例５９】
【０２７９】
パントプラゾールナトリウムフォームII (5.0 g)及び 1: 1の 2-プロパノール:水(0.4 ml)の混合物を、減圧せず、室温で、2時間、ロータリーエバポレーターで回転混合にかけた。当該結晶をカールフィッシャー分析及びPXDRにより、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例６０】
【０２８０】
パントプラゾールナトリウムフォーム II (1.0 g)を20mlの酢酸エチルを含む125 mlの閉鎖容器中に入れたグラス中に設置した。当該パントプラゾールナトリウムを２週間、周辺温度で、酢酸エチル蒸気に曝し、結晶をもたらした。当該結晶をカールフィッシャー分析技術及びPXDRにより分析したところ、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを見出した。
【実施例６１】
【０２８１】
パントプラゾール(5.0 g, 12.8 mmol)及び98.5%の固体NaOH (0.52 g, 12.8 mmol)を メタノール(10ml)に付加し、そして室温でNaOHが完全に溶解するまで撹拌した。当該混合物を閉鎖フラスコ中で一晩撹拌した。結晶は形成されなかった。当該フラスコを開放し、そして当該溶液を一晩撹拌した。翌日まで結晶は形成されなかった。MTBE (50 ml) を当該混合物に付加した。当該混合物を２時間撹拌し結晶をもたらした。当該結晶をろ過により単離し、50℃で、10 mmHg減圧下で、一晩乾燥させた。当該乾燥させた結晶をカールフィッシャー分析により、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例６２】
【０２８２】
パントプラゾール (5.0 g, 12.8 mmol)及び98.5%固体NaOH (0.52 g, 12.8 mmol) を エタノール(10ml)に付加し、そして NaOHが完全に溶解するまで室温で撹拌した。当該混合物を閉鎖フラスコ中で一晩撹拌した。結晶は形成されなかった。当該フラスコを空気中に開放し、そして当該溶液を一晩撹拌した。翌日まで結晶は形成されなかった。MTBE (50ml)を当該混合物に付加した。当該混合物を２時間撹拌し結晶を得た。当該結晶をろ過により単離し、そして50℃、10 mmHg 減圧で、一晩乾燥させた。当該乾燥させた結晶をカールフィッシャー分析により、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例６３】
【０２８３】
パントプラゾール(5.0 g, 12.8 mmol)及び98.5%固体NaOH (0.52 g, 12.8 mmol) を2-プロパノール(10ml)へ付加し、そして室温でNaOHが完全に溶解するまで撹拌した。当該混合物を閉鎖フラスコ中で一晩撹拌した。結晶は形成されなかった。MTBE (20ml)を当該混合物へ付加した。当該混合物を一晩撹拌したが、結晶は形成されなかった。当該混合物を、その後、開放フラスコ中で一晩撹拌し結晶をもたらした。当該結晶をろ過により単離し、そして50℃で、10 mmHg減圧下で、一晩乾燥させた。当該乾燥させた結晶をカールフィッシャー分析により、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【実施例６４】
【０２８４】
パントプラゾール(5.0 g, 12.8 mmol)及び98.5%固体NaOH (0.52 g, 12.8 mmol)を sec-ブタノール(10ml)へ付加し、そして室温でNaOHが完全に溶解するまで撹拌した。当該混合物を一晩、閉鎖フラスコ中で撹拌した。結晶は形成されなかった。MTBE (20ml) を当該混合物に付加した。当該混合物を、その後開放フラスコ中で一晩撹拌し、結晶をもたらした。当該結晶をろ過により単離し、そして50℃、10 mmHg 減圧下で、一晩乾燥させた。当該乾燥させた結晶をカールフィッシャー分析により、セスキ水和物(sesquihydrate)であることを決定した。
【０２８５】
所定の好適な態様及び実施例の更なる説明に関して、このよう記載された本発明は、本発明によってはっきりと教示及び示唆された記載でなくても、当業者は代用及び同等物を理解するに至るであろう。従って、かかる代用及び同等物は、本発明の精神から離れず、特許請求の範囲により定められた範囲の中にある。
【図面の簡単な説明】
【０２８６】
【図１】図1はパントプラゾールナトリウムフォームIIのPXRDパターンを表す。
【０２８７】
【図２】図２はパントプラゾールナトリウムフォームIVのPXRDパターンを表す。
【０２８８】
【図３】図３はパントプラゾールナトリウムフォームVのPXRDパターンを表す。
【０２８９】
【図４】図４はパントプラゾールナトリウムフォームVIのPXRDパターンを表す。
【０２９０】
【図５】図５はパントプラゾールナトリウムフォームVIIIのPXRDパターンを表す。
【０２９１】
【図６】図６はパントプラゾールナトリウムフォームIXのPXRDパターンを表す。
【０２９２】
【図７】図７はパントプラゾールナトリウムフォームXのPXRDパターンを表す。
【０２９３】
【図８】図８はパントプラゾールナトリウムフォームXIのPXRDパターンを表す。
【０２９４】
【図９】図９はパントプラゾールナトリウムフォームXIIのPXRDパターンを表す。
【０２９５】
【図１０】図１０はパントプラゾールナトリウムフォームXIIIのPXRDパターンを表す。
【０２９６】
【図１１】図１１はパントプラゾールナトリウムフォームXIV のPXRDパターンを表す。
【０２９７】
【図１２】図１２はパントプラゾールナトリウムフォームXV のPXRDパターンを表す。
【０２９８】
【図１３】図１３はパントプラゾールナトリウムフォームXVI のPXRDパターンを表す。
【０２９９】
【図１４】図１４はパントプラゾールナトリウムフォームXVIIのPXRDパターンを表す。
【０３００】
【図１５】図１５はパントプラゾールナトリウムフォームXVIIIのPXRDパターンを表す。
【０３０１】
【図１６】図１６はパントプラゾールナトリウムフォームXIXのPXRDパターンを表す。
【０３０２】
【図１７】図１７はパントプラゾールナトリウムフォームXXのPXRDパターンを表す。
【０３０３】
【図１８】図１８はアモルファスのパントプラゾールナトリウムのPXRDパターンを表す。
【図１】
2006514108.tif 000004
【図２】
2006514108.tif 000005
【図３】
2006514108.tif 000006
【図４】
2006514108.tif 000007
【図５】
2006514108.tif 000008
【図６】
2006514108.tif 000009
【図７】
2006514108.tif 000010
【図８】
2006514108.tif 000011
【図９】
2006514108.tif 000012
【図１０】
2006514108.tif 000013
【図１１】
2006514108.tif 000014
【図１２】
2006514108.tif 000015
【図１３】
2006514108.tif 000016
【図１４】
2006514108.tif 000017
【図１５】
2006514108.tif 000018
【図１６】
2006514108.tif 000019
【図１７】
2006514108.tif 000020
【図１８】
2006514108.tif 000021
【国際調査報告】
2006514108.tif 000022
2006514108.tif 000023
2006514108.tif 000024