(57)【要約】【課題】個人のゲノムを導出するためのコンピュータ・ベースの方法を提供すること。【解決手段】方法は個人に関するセレクタおよびグループ・ゲノムに関する参照テンプレートにアクセスするステップであって、セレクタが遺伝子座値および塩基値を含むステップと、個人のゲノムを代表する配列を導出するために前記セレクタおよび前記参照テンプレートを処理するステップとを含む。参照テンプレートは、好ましくは、塩基値の生起確率を表すデータ・コンポーネントを含む。生起確率は、グループ・ゲノムの中の対応する遺伝子座値にある塩基値の生起に基づく。本発明の方法は、セレクタ内にない塩基値については、参照テンプレート内のデータ・コンポーネントから塩基値を計算することをさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個人のゲノムを導出するための方法であって、
個人に関するセレクタおよびグループ・ゲノムに関する参照テンプレートにアクセスするステップであって、前記セレクタが遺伝子座値および塩基値を含む前記アクセスするステップと、
個人のゲノムを代表する配列を導出するために前記セレクタおよび前記参照テンプレートを処理するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記遺伝子座値が、ヌクレオチド配列中の位置を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基値が、ヌクレオチドの塩基を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記セレクタが、複数の遺伝子座値および複数の塩基値を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記参照テンプレートが、塩基値を表すデータ・コンポーネントを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記データ・コンポーネントが、前記塩基値に関する生起確率を表す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記生起確率が、前記グループ・ゲノムの中の対応する遺伝子座値にある塩基値の生起に基づく、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記セレクタ内にない塩基値については、前記参照テンプレート内の前記データ・コンポーネントから塩基値を計算するステップ
をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
最大値データ・コンポーネントを見出すステップ
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記計算済み塩基値が、複数の塩基値を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記最大値データ・コンポーネントが、最大の生起確率を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記最大値データ・コンポーネントを見出すステップが、混合物テーブルの使用を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
コンピュータ可読コードを格納するメモリと、
前記メモリに動作上結合されるプロセッサであって、前記プロセッサが前記コンピュータ可読コードを実装するように構成され、前記コンピュータ可読コードが、
グループ・ゲノムに関する参照テンプレート、および遺伝子座値および塩基値を含む個人に関するセレクタにアクセスし、
前記参照テンプレートおよび前記セレクタを、前記個人の前記ゲノムを代表する配列を導出するために処理する
ように構成されるプロセッサと
を含むシステム。
【請求項１４】
前記参照テンプレートが、塩基値の生起確率を表すデータ・コンポーネントを含む、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記生起確率が、前記グループ・ゲノムの中の対応する遺伝子座値にある塩基値の生起に基づく、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記コンピュータ可読コードが、
前記セレクタ内にない塩基値については、前記参照テンプレート内の前記データ・コンポーネントから塩基値を計算すること
を行うようにさらに構成される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１７】
コンピュータ可読コードが実施されたコンピュータ可読媒体であって、前記コンピュータ可読コードが、
グループ・ゲノムに関する参照テンプレートおよび個人に関するセレクタにアクセスするステップであって、前記セレクタは遺伝子座値および塩基値を含む前記アクセスするステップと、
前記個人の前記ゲノムを代表する配列を導出するために、前記参照テンプレートおよび前記セレクタを処理するステップと
を実行する命令を含むコンピュータ可読媒体を含む製造物。
【請求項１８】
前記参照テンプレートが、塩基値の生起確率を表すデータ・コンポーネントを含む、請求項１７に記載の製造物。
【請求項１９】
前記生起確率が前記グループ・ゲノムの中の対応する遺伝子座値にある塩基値の生起に基づく、請求項１８に記載の製造物。
【請求項２０】
前記コンピュータ可読コードが、
前記セレクタにない塩基値については、前記参照テンプレート内の前記データ・コンポーネントから塩基値を計算するステップ
を実行する命令をさらに含む、請求項１８に記載の製造物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、データの電子的伝送に関し、より詳細には、個人のゲノムを表現するためのコンピュータ・ベースの方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト・ゲノムの配列決定およびバイオインフォマティクスの分野における他の最近の進歩により、将来の医学はゲノム・データを利用することになることが示唆されている。たとえば、研究者および医療関係者（health care providers）は、医薬を設計する能力を先取りし、または、様々な医薬を、ある患者の遺伝子配列でコードされるタンパク質にその医薬が結合する能力に基づいてスクリーニングを行っている。さらに、インターネットは、すでに医療情報を得るのに広く使用されている。医療データは、インターネット上で最も多く取り出されている情報のうちの１つである。２００５年までにはインターネット上に１０億人が参加するとの予測をもとに、そのような量のゲノム・データを効率よく運ぶという新たな困難が提示されることになる。また、コンピュータおよびインターネットは、ゲノム配列のデータ・マイニングのためにますます頻繁に利用されている。ゲノム・データを含むこの増加した量の伝送により、ゲノム情報およびこれに関連する他の情報を転送するより効率のよいやり方が求められることになる。
【０００３】
個人のゲノム・データの伝送は、存在するデータの量が大きいために困難である。ゲノム・データを電子的に伝送する従来の方法は、不必要に低速であり、誤りおよび認可されないアクセスがより生じやすい。個人のゲノム・データの伝送中に生じる誤りは、特に医療に使用された場合、悲惨な結果を招きかねない。したがって、ゲノム伝送の効率よく正確な方法が必要とされている。
【特許文献１】米国特許出願第１０／１８５６５７号
【特許文献２】米国特許出願（整理番号ＹＯＲ９２００１０６４９ＵＳ１）
【非特許文献１】ジョージ・ジェイ・アナス（George J. Annas）、「国家による患者の権利章典（ANational Bill of Patients' Rights）」所収、「国家の健康（The Nation's Health）」、第６版、ピー・アール・リー（P.R. Lee）およびシー・エル・エステス（C. L. Estes）編、ジョーンズ・アンド・バートレット出版社（Jones & BartlettPublishers, Inc.）、2001年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、個人のゲノムの改良された表現を提供することにより、上で略述した、および他の必要性に対する解決策を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、個人のゲノムを導出するための方法が開示される。方法は、個人に関するセレクタおよびグループ・ゲノムに関する参照テンプレートにアクセスするステップであって、前記セレクタが遺伝子座値（locus value）および塩基値（basic value）を含むステップと、前記個人のゲノムを代表する（representativeof）配列を導出するために前記セレクタおよび前記参照テンプレートを処理するステップとを含む。
【０００６】
前記参照テンプレートは、好ましくは、塩基値の生起確率（probability ofoccurrence）を表すデータ・コンポーネントを含む。前記生起確率は、前記グループ・ゲノム内の対応する遺伝子座値での塩基値の生起に基づく。本発明の方法は、前記セレクタ内にない塩基値に関しては、前記参照テンプレート内の前記データ・コンポーネントから塩基値を計算するステップをさらに含む。
【０００７】
本発明および本発明のさらなる特徴および利点のより完全な理解は、以下の詳細な説明および図面への参照によって得られよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下で本発明の説明を、例示的なゲノム・メッセージング・システム（ＧＭＳ、genomicmessaging system）の状況において行う。この例示的な実施形態では、本発明は、ＤＮＡ配列データの表現に関する。しかし、本発明は、そのような特定の適用に限定されるものではなく、ゲノムに関する他のデータ、たとえば、ＲＮＡ配列にも適用可能であることを理解されたい。
【０００９】
ＧＭＳは、患者の特定の遺伝的体質、およびその健康および疾病の状態との関係を専門とする臨床バイオインフォマティクス、すなわち、臨床ゲノム解析情報技術（ＩＴ、information technology）という新興の分野におけるソフトウェアに関する。臨床バイオインフォマティクスは、個人患者のゲノム解析および臨床記録、ならびに総体的な患者集団のそれに関係する点で、従来のバイオインフォマティクスとは異なる。したがって、本発明から利益を受ける可能性がある医学研究の応用があるばかりでなく、ｅ−ヘルス（e-health）のカテゴリにあるものなどのヘルスケアＩＴの応用も存在する。
【００１０】
ゲノム解析およびバイオインフォマティクスの臨床的応用には、患者のプライバシ（たとえば、ジョージ・ジェイ・アナス（George J. Annas）、「国家による患者の権利章典（A National Bill of Patients' Rights）」所収、「国家の健康（TheNation' s Health）」、第６版、ピー・アール・リー（P. R. Lee）およびシー・エル・エステス（C. L. Estes）編、ジョーンズ・アンド・バートレット出版社（Jones& Bartlett Publishers, Inc.）、2001年を参照されたい）、および患者の安全に関して、および患者と内科医によるインフォームド・ディシジョン（informeddecision）の作成に関して特別の配慮が必要である。連邦のＨＩＰＡＡ（Health Insurance Portability andAccountability Act、医療保険の相互運用性および説明責任に関する法律）が、先ごろオンライン医療情報のプライバシを守らせる（enforce）ために導入された。ＨＩＰＡＡでは患者ゲノム・データの伝送、保管、または操作が扱われている。
【００１１】
本発明のシステムは、緊急医療を含めて様々な医療の想定場面（scenarios）に関わる可能性があるため、他のシステムに最小限にしか依存しないように設計されてきている。メッセージ用ネットワークは、ラップトップ・コンピュータまたは他のポータブルな装置の間の、サーバなしの直接通信を含み、データ輸送の手段としてフロッピー（Ｒ）ディスクの交換をも含むことができる。伝送内容（transmission）の質素なテキスト表現を読み取るための基本ツールを組み込むことができ、万一他のインターフェースが作動しない場合はこれを使用することができる。
【００１２】
本発明の別の利点は、ＨＬ７（Health Level Seven）協会の推奨する医療情報技術標準に適合することができる点である。ＨＬ７は、臨床患者医療およびヘルスケア・サービスをサポートするデータの交換、管理および統合のための標準を提供する非営利のＡＮＳＩ認定の（ANSI-Accredited）標準開発組織（StandardsDeveloping Organization）である。たとえば、ＨＬ７は、医療応用に特化したＸＭＬの実装である、ＣＤＡ（Clinical DocumentArchitecture）を提案している。ＨＬ７は著名な標準団体であるが、こうした標準の諸状況はなお流動的である。たとえば、ゲノム情報に関するＨＬ７からの推奨は、あるとしても、わずかである。
【００１３】
例示的なＧＭＳ１００の構成図を図１に示している。例示的なシステム１００は、ゲノム・メッセージング・モジュール１１０、受信モジュール１２０、ゲノム配列データベース１３０、および、自由選択で臨床情報データベース１４０を含む。ゲノム・メッセージング・モジュール１１０は、ゲノム配列データベース１３０から入力配列を、また自由選択で、臨床情報データベース１４０から臨床データを受け取る。ゲノム・メッセージング・モジュール１１０は、入力データを一括して出力データ・ストリーム１５０を作成し、これが受信モジュール１２０へと送信される。
【００１４】
図２は、本発明のある実施形態による、個人のゲノムを導出するためのシステム２００の構成図である。システム２００は、メディア２５０とやり取りを行うコンピュータ・システム２１０を含む。コンピュータ・システム２１０は、プロセッサ２２０、ネットワーク・インターフェース２２５、メモリ２３０、メディア・インターフェース２３５および自由選択のディスプレイ２４０を含む。ネットワーク・インターフェース２２５により、コンピュータ・システム２１０はネットワークに接続できるようになり、他方、メディア・インターフェース２３５により、コンピュータ・システム２１０は、ＤＶＤ（Digital Versatile Disk、デジタル多用途ディスク）やハードディスク・ドライブ（hard drive）などのメディア２５０とやり取りできるようになる。
【００１５】
当技術分野で知られているように、本明細書で論じる方法および装置は、コンピュータ可読コード手段がその上に実施されたコンピュータ可読媒体をそれ自体が含む製造物として配布することができる。コンピュータ可読プログラム・コード手段は、コンピュータ・システム２１０などのコンピュータ・システムと協力して、本明細書に論じる方法を実行しまたは装置を作成する諸ステップのすべてまたは一部を遂行するように動作可能である。コンピュータ可読コードは、個人に関するセレクタおよびグループ・ゲノムに関する参照テンプレートにアクセスし（セレクタは遺伝子座値および塩基値を含む）、個人のゲノムを代表する配列を導出するためにセレクタおよび参照テンプレートを処理するように構成される。コンピュータ可読媒体は、記録可能媒体（たとえば、フロッピー（Ｒ）ディスク、ハードディスク・ドライブ、ＤＶＤなどの光ドライブ、またはメモリ・カード）でもよく、伝送媒体（たとえば、光ファイバ、ＷＷＷ（world-wide web）、ケーブルを含むネットワーク、あるいはＴＤＭＡ（time-division multiple access、時分割多元接続）、ＣＤＭＡ（code-divisionmultiple access、符号分割多元接続）、または他の無線周波数チャネルを用いた無線チャネル）でもよい。コンピュータ・システムとともに使用するのに適する情報を格納できる、知られているまたは開発したどのような媒体も使用することができる。コンピュータ可読コード手段は、磁気媒体上の磁気変位（variations）やコンパクト・ディスクの表面上の高さ変位など、コンピュータが命令およびデータを読めるようにするための任意の機構である。
【００１６】
メモリ２３０により、プロセッサ２２０は本明細書に開示する方法、ステップおよび機能を実装するように構成される。メモリ２３０を分散化させまたはローカルとすることもでき、プロセッサ２２０を分散化させまたはローカルとすることもできる。メモリ２３０は、電気的、磁気的、または光学的メモリ、あるいは、これらのまたは他のタイプのストレージ装置のどのような組合せとすることもできる。さらに、「メモリ」という用語を、プロセッサ２２０のアクセスするアドレス可能空間内のあるアドレスで読み取りまたは書き込みのできるどのような情報も十分包摂できるよう広く解釈されたい。この定義を用いると、ネットワーク・インターフェース２２５を通してアクセス可能なネットワーク上の情報は、プロセッサ２２０がこのネットワークからその情報を取り出すことができるため、なおメモリ２３０の範囲内（within）にある。プロセッサ２２０をなす分散化したプロセッサのそれぞれは、通常、それ自体のアドレス可能なメモリ空間を含むことに注意されたい。また、コンピュータ・システム２１０の一部またはすべてを、特定用途向けまたは汎用の集積回路へと組み込むことができることに注意されたい。
【００１７】
自由選択のビデオ・ディスプレイ２４０は、システム２００の人間のユーザとやり取りするのに適する任意のタイプのビデオ・ディスプレイである。一般に、ビデオ・ディスプレイ２４０はコンピュータ・モニタまたは他の類似のビデオ・ディスプレイである。
【００１８】
代替実施形態で、本発明を、たとえばインターネットなどのネットワーク・ベースの実装形態で実装するのでもよいことを理解されたい。ネットワークは、代替方法として、プライベート・ネットワークまたはローカル・ネットワークあるいはその両方とすることもできる。サーバが２以上のコンピュータ・システムを含んでもよいことを了解されたい。すなわち、図１の１つまたは複数の要素はそれぞれ、独自のコンピュータ・システムの上にあり、そのコンピュータ・システムが、たとえば独自のプロセッサおよびメモリで実行するのでもよい。代替構成で、本発明の方法（methodologies）をパーソナル・コンピュータ上で実行し、出力データを、別のパーソナル・コンピュータなどの受信モジュールへと、サーバのなんら介入しないネットワークを介して直接に送信するのでもよい。また、出力データは、ネットワークなしで転送することができる。たとえば、出力データの転送は、単純に、データをたとえばフロッピー（Ｒ）ディスク上へとダウンロードし、そのデータを受信モジュールへとアップロードすることによって行うことができる。
【００１９】
ＧＭＳ言語（ＧＭＳＬ）は、ＧＭＳを用いた安全でコンパクトな伝送を目的とする、可能性として広い範囲の臨床およびゲノムのデータの取り合わせを表すための新規な「混成共通語」（lingua franca）である。データは、様々な情報源（sources）から、種々のフォーマットでもたらされ、広い範囲の下流アプリケーションでの使用が予定されている。ＧＭＳＬは、ゲノム・データの注釈向けに最適化されている。
【００２０】
ＧＭＳＬの主要な機能は、次のものを含む。すなわち、
−  原本（source）の臨床ドキュメントの要求されるだけの内容を保持し、患者のＤＮＡの配列または断片（fragments）を組み合わせること
−  保管または送信前に、熟練者がＤＮＡデータおよび臨床データに注釈を付加することができるようにすること
−  パスワードの付加およびファイル保護ができるようにすること
−  患者ＩＤなどの、数段階の可逆および不可逆の「抹消（scrubbing）」（匿名化）のためのツールを提供すること
−  違う患者記録に誤ったＤＮＡおよび他の実験データ（lab data）が付け加わるのを防ぐこと
−  最終ファイルに適用される標準的方法によって補足可能な、様々な形の圧縮および暗号化を様々なレベルで可能にすること
−  何が見られるかを決めることを含めて、最終情報の記述（portrayal）を受け取る側が選択すること
−  有効なＸＭＬタグとは異なってオーバーラップ可能な、ＤＮＡおよびタンパク質の特徴をエンコードするための、ＸＭＬに適合する特殊形式の「入れ子でない」（staggered）カッコ付けができるようにすること
【００２１】
ＧＭＳＬは、多くのコンピュータ言語と同様に、２つの基本的な種類の要素、すなわち命令（コマンド）およびデータを認識する。ＧＭＳは、可能性として非常に大規模なＤＮＡまたはＲＮＡの配列を扱うように最適化されている以上、こうした要素の構造はコンパクトになるように設計されている。
【００２２】
バイト対応付け方式（byte mapping principle）に関する一群のコマンドにより、４つの塩基を詰め込んで単一のバイトにして、最も圧縮されたストリームを得ることができるようになる。この機能は、注釈によって中断されない長いＤＮＡ配列を扱うのに有用である。こうしてびっしりと詰め込むのを、非ＤＮＡキャラクタの特別な終了シーケンスに出会うまで続ける。この圧縮済みデータは、主ストリーム（mainstream）で伝送し、またはデコード・プロセス中に別個のファイルから読み込むことができる。別のタイプのコマンドは、データを一緒にしてまとめるのに、小カッコ（parentheses）のような、「カッコ」（bracket）を開きまたは閉じるのに使用することができる。これらのコマンドを使用して、処理のためにゲノム配列の特定の部分を画定することができる。たとえば｛ａ［ｂ（ｃ）ｄ］ｅ｝のように「入れ子」（nested）にしかできない小カッコ、またはマークアップ・タグとは異なり、ＧＭＳのカッコは、たとえば｛ａ［ｂ（ｃ｝ｄ）ｅ］のように入れ子にしない（crossed）ようにすることができる。この機能はゲノムの注釈にとっては、しばしば関心の対象がオーバーラップするため、重要である。また、これにより、ある配列の同じ部分、または配列の重なり合う部分の、複数のやり方による同時の処理、たとえば注釈の付加や検査が可能になる。
【００２３】
こうした「両用の」（mixed）コマンドのほかに、ゲノム配列のどのような特定の部分とも関連しないコマンド、ならびにゲノム・データのバイト数と関連するコマンドがある。コマンド・コードを主として情報提供的なものとすることができる。たとえば、ある特別なコマンドにより、ゲノムの塩基、またはそのような塩基の一連のものの削除または挿入がその時点で生じることを示すことができる。
【００２４】
配列が、ゲノム配列のある場所で実験上不確かである、またはある特定のヌクレオチドの塩基（nucleotide base）がたとえばＡかＧかが実験上不明であるときには、その配列を、ある確かな断片が終わったこと、および続く断片にはあるレベルの不確定性があることを示すコマンドによって中断することができる。したがって、複数の断片を把握しておく機能が、コメントを導入する機能を含めて、ＧＭＳ内部に含められていることになる。ＧＭＳには、セグメントの数を把握し、自由選択で、たとえばＸＭＬ出力において、そのセグメントを分離し注釈を付加する機能がある。
【００２５】
コマンド句（command phrase）、すなわちいくつかのコマンドからなる群の例を、次のものとしよう。すなわち
password;[&7aDfx/b{by shaman protectdata}];
xml;[<gms:{patient}_dna>＼];index;andprotein; 
filename;[template.gms{by shaman unlockdata}];read in dna 
xml;[</gms:{patient}_dna>＼];index;andprotein;
ここで、コマンド句「password;[&7aDfx/b{by shamanprotect data}]」中のコマンド「password」により、着信するストリームを読み込み、その時点からアクティブにすることを、（ａ）受信者が、暗号化すると&7aDfx/bになる患者ＩＤをすでに入力している場合、かつ（ｂ）受信者が別のパスワード、ここでは「shaman」を入力する場合に限り行うことができるようになる。データ項目「filename;[template.gms{byshaman unlock data}]」により、指定したファイルのデータをストリームに組み込むことが、そのパスワード、ここではshamanをその直前に入力した場合に限りできるようになり、正しいファイルがロードされたことを保証し、フィールドを敵意のある行為者（hostileagent）が傍受し不正に継続していないことを保証することの助けとなる。別のパスワード・コマンドを、異なるパスワードを要求するようにして、第１のパスワード要求の後におくこともできる。
【００２６】
有益なＤＮＡ注釈コマンドは、例として次の形をしている。すなわち
<open feature="whatever"type ="43"  level=8/>
これにより、たとえばカッコのレベルに従って、最終のＸＭＬ出力ファイル上にタグが強制される。このコマンドは、ＸＭＬには容認可能でない（ＸＭＬには<A> <B> </B> </A>はＸＭＬ容認可能だが、<A><B> </A> </B>はそうではない）オーバーラップする特徴、たとえばＤＮＡおよびタンパク質の特徴の注釈を付加するのに使用される。
【００２７】
総称的なＤＡＴＡ文により、たとえば次のものを含む特定のまたは一般的なクラスのデータがエンコードされる。すなわち
data ;[........................./];
password ;[........................./];
filename;[........................./];
number ;[........................./];
xml;[........................../];                  (ＸＭＬ)
perl;[..........................{end ofdata}]     (受け取り時に実行されるPerlアプレット)
hl7;[.............................{end ofdata}]    (ＨＬ７メッセージ)
dicom;[.........................{end ofdata}]      (画像)
protein ;[........................./];
squeeze dna;*............................/）        (ＤＮＡを１バイトあたり４キャラクタで圧縮する。)
「data;/............/」のような代替形式が可能である。終端のブラケット「］」は自由選択であり、実際には、受け取り時にdata文の内容のパリティ・チェックを行うコマンドである。複数のフィールドのうちで「[...............................」は、「型」により許容される、挿入したテキストとすることができる。型制限は現在のところ弱いが、バックスラッシュは、内容の中で許されている記号であるという事実を避けるために特定の型のデータでは禁止されるはずである。
【００２８】
中カッコ（curly bracket）に入った多様なコマンドが、{xmlsymbols}、{define data}、{recall data}、{on password unlock data}のように、こうしたＤＡＴＡフィールドに現れることができ、または{locus}など、受け取り時にだけ評価されマクロ置換される変数名を中に入れることができる。
【００２９】
基礎的な言語を使用して、組合せから無数の句を作ることができるが、作られる複雑なコマンドは相対的にわずかしかない。たとえば、コマンド
filedata;[{by shaman unlock data}]
number;[15 base pairs＼]
squeeze dna
*
AGCTTCAGAGCTGCT＼
は、アクセスのためのパスワードを要求して、後続のデータに保護ロックをかけている。また、このコマンドは、可能な範囲で、１５塩基対のＤＮＡを１バイトあたり４塩基対に圧縮している。別の例は
name;[mary＼];xml;[elizabeth {definedata}]
xml;[<test> patient {identifier}has informal code name {mary}</test>＼];index
であり、これは具体的言及のある（specifically stated）ＸＭＬ（<test>タグおよびそのコメント）を書く際のユーザ定義の変数「mary」とシステム変数「identifier」（カレントの患者ＩＤ）の両方の使用を例示している。
【００３０】
ゲノム・データ入力ファイル（.gmd）は、ＤＮＡ配列および自由選択の手入力の注釈を含む。ＤＮＡ配列は塩基の文字列である。ホワイト・スペースは無視される。注釈は、「gms」プリフィクスのあるＸＭＬスタイルのタグを用いて挿入されるが、ファイルはＸＭＬドキュメントではない。
【００３１】
本明細書で使用する「カートリッジ」は、入力および出力を様々なやり方で取り替え可能なプログラム・モジュールである。カートリッジは、専門知識（expertise）、カスタム化、および選好をスクリプトにするという意味で、ミニ「エキスパート・システム」と考えることができる。入力カートリッジは、すべて最終的に.gmsファイルを最終および主要な入力ステップとして生成する。このファイルは、バイナリの.gmbファイルへと変換され、保存または送信される。入力カートリッジは、たとえば、レガシ変換カートリッジ（LegacyConversion Cartridges）を、レガシの臨床およびゲノム・データをＧＭＳ言語に変換するために含む。
【００３２】
最新の臨床リポジトリからデータを取り出すときに期待されるように、.gmiファイルがＣＤＡドキュメントである場合、ＧＭＳは、ＣＤＡタグでマークアップされた内容をどのように変換して要求される正規の.gms形式にするかの情報を得る必要がある。これはＧＭＳ「カートリッジ」を用いて達成される。自動化をサポートする第１のＧＭＳカートリッジ・アプリケーションを代表するこのシナリオでは、エキスパートは自由選択で、追加の注釈および構造を含めるためにＣＤＡフォーマットで得られるファイルを変更する。ここでも、修正したドキュメント全体がやはりＣＤＡに適合するように、上述のテンプレート・モードを、このプロセスを手引きする助けとして利用できる。ゲノム特徴の付加された、結果のＣＤＡドキュメントは「ＣＤＡゲノム解析ドキュメント」に相当する。そのようなＣＤＡドキュメントは、今度はＧＭＳＬに自動的に変換することができる。上述のレガシ・レコード変換カートリッジのほかに、本発明はまた、ゲノム・データの自動付加を企図しており、それにより、ＣＤＡゲノム解析ドキュメント自体が自動的に、最初のゲノム解析に無関係な（genomics-free）ＣＤＡファイルから生成されるようになる。
【００３３】
たとえば、ゲノム・データは、ＣＤＡ構造を用いて以下に示すように、ＣＤＡ<body>の終わりにある、それ自体のＣＤＡ<section>内のgms:namespaceプリフィクスを用いてマージすることができる。
<cda:clinical_document_header>
.
.<!--header structures perCDA-->
.
</cda:clinical_document_header>
<cda:body>
.
.<!--clinical sections perCDA-->
.
<cda:section>
<cda:caption>
IBM Genomic Messaging System Data
</cda:caption>
<cda:paragraph>
<cda:content>
<cda:local_markup ignore="markup">
<!--gms: tags go here-->
</cda:local_markup>
</cda:content>
</cda:paragraph>
</cda:section>
</cda:body>
より正確には、カートリッジは最初、ドキュメント中にタグがすでに存在するかどうかを見て（looksto see if）、存在する場合にはタグを保持する。タグが見当たらない場合、カートリッジは<gms:bodyまたは<bodyタグを（大文字小文字を区別せずに）探す。しかし、bodyタグがない場合は、カートリッジは<gms:bodyまたは<bodyタグを（大文字小文字を区別せずに）ドキュメント中の最後のタグの前に挿入する。ＧＭＳおよびゲノム配列を含むデータの処理についての情報がさらに、本明細書に参照により組み込む、「ゲノム・メッセージング・システム（GenomicMessaging System）」という名称の、２００２年６月２８日に出願した米国特許出願第１０／１８５６５７号で論じられている。
【００３４】
図３は、個人のゲノムを導出する例示的な方法３００を記述する流れ図である。図３に示すように、方法３００は、セレクタを処理するためのステップ３２０および参照テンプレートを処理するためのステップ３３０を含む。各ステップについて以下で詳細に、それぞれ図４および５に関して説明する。
【００３５】
図４はセレクタを処理するステップ３２０（図３）をさらに詳細に記述する流れ図である。図４に示すように、セレクタを処理することは、セレクタを得るためのステップ４０４を含む。セレクタが得られると、ステップ４０６は遺伝子座値を決定することを含み、ステップ４１０は塩基値を決定することを含む。遺伝子座値は、ヌクレオチド配列内の位置を表す。塩基値は、ヌクレオチドの塩基を表す。好ましいヌクレオチドの塩基は、プリンであるアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジンであるシトシン（Ｃ）およびチミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）（すなわち、ＲＮＡにおけるウラシル）を含むが、これに限定されるものではない。例を挙げると、たとえば（Ａ，６）の塩基値および遺伝子座値を含むセレクタは、ヌクレオチド配列の６番目の位置に、ヌクレオチドの塩基であるアデニンが存在することを示す。
【００３６】
塩基値および遺伝子座値から、適切な塩基値が、ステップ４１６に示すように個人のゲノムを代表する配列に入れられる。個人のゲノムを代表する配列は、（図５に関して以下でより詳細に述べるように）セレクタおよび参照テンプレートを処理することによって導出されるヌクレオチド配列である。セレクタが塩基値および遺伝子座値（Ａ，６）を含む、上に述べた例では、アデニンが個人のゲノムを代表する配列の６番目の位置に入れられるはずである。
【００３７】
ステップ４１４で示すように、セレクタの処理は、ステップ４０８中で検出されるように、セレクタがそれ以上なくなるまで続けられる。
【００３８】
好ましい実施形態では、セレクタに含まれる塩基値および遺伝子座値、または複数の塩基値および複数の遺伝子座値が、遺伝子多型（polymorphisms）を表す。遺伝子多型は、集団（population）内で安定な（すなわち、個人化されたランダムな突然変異と対照的に、通常集団内の少なくとも１％の個人に生じる）、ゲノムの可変領域と定義することができる。さらに、塩基値および遺伝子座値が、特に興味の対象となるゲノムの領域を表すことができる。例示的な興味対象の領域は、特定のタンパク質またはタンパク質の群をエンコードするゲノムの領域を含む。
【００３９】
塩基値および遺伝子値の表現、すなわち遺伝子多型、興味対象の領域、またはその両方を表すことを含む、セレクタによる個人のゲノムの表現では、個人の送信すべき本質的なゲノム・データだけが考慮されている。次いで、送信されたデータは、たとえばＧＭＳの受信側上の参照テンプレートと調整（reconcile）することができる。したがって、より効率的で正確なゲノム・データの転送が達成可能である。
【００４０】
次いで、参照テンプレートが処理される。参照テンプレートはグループ・ゲノム（groupgenome）を表すヌクレオチド配列である。「グループ」という用語は、どのような集団（population）、下位集団（sub-population）、または個人のグループ化（grouping）を記述するのにも使用する。好ましくは、グループは、１つの下位集団である。本発明での使用に適する下位集団は、人種（race）、民族集団（ethnicgroup）、部族（tribe）、氏族（clan）、家族、および兄弟グループ（sibling group）を含むが、それに限定されない、いくつかのパラメータで定義することができる。本発明の方法を使用して、グループと考えられる下位集団ごとに代表的なヌクレオチド配列を決定することができる。個人を下位集団へとグループ化することによって、ペプチドのパイロット領域（pilotregion）や遺伝子のイントロン部位（intron region）など普遍的なゲノム特徴、ならびにグリコシル化などのより多型的なタンパク質特徴（morepolymorphic protein characteristics）が認識される。
【００４１】
図５は、参照テンプレートを処理するステップ３３０（図３）を記述する流れ図である。図５に示すように、参照テンプレートの処理はデータ・コンポーネントを得るためのステップ５０４を含む。データ・コンポーネントは、以下により詳細に述べるように遺伝子座値および塩基値、または複数の塩基値を含む。データ・コンポーネントが得られると、ステップ５０８は、遺伝子座値を決定することを含む。遺伝子座値は、セレクタ内に含まれない個人のゲノムを代表する配列中の位置に関して決定される。したがって、セレクタが塩基値および遺伝子座値（Ａ，６）を含む、上で強調した例では、アデニンは、個人のゲノムを代表する配列の６番目の位置に入れられており、したがって、遺伝子座値を６番目のヌクレオチドの位置に関する参照テンプレートから決定する必要はないはずである。
【００４２】
ステップ５０８で、遺伝子座値が参照テンプレートから決定されると、次いで、ステップ５２０に示すように、塩基値が計算される。このステップは、図６に関して以下でより詳細に論じる。決定した遺伝子座値および計算した塩基値から、適切な塩基値が、ステップ５１８に示すように、個人のゲノムを代表する配列に入れられる。ステップ５１６に示すように、参照テンプレートの処理が続く。参照テンプレートは、セレクタがそれ以上なくなるまで、すなわちステップ５０６中でそれが検出されるまで、続けられる。
【００４３】
図６は、塩基値を計算するステップ５２０（図５）を記述する流れ図である。参照テンプレートに含まれるデータ・コンポーネントは、グループ・ゲノムの中の遺伝子値および塩基値を表す。データ・コンポーネントは、ステップ６０４に示すように単一の塩基値を、またはステップ６１８に示すように複数の塩基値を表すことができる。ステップ６０８に示すように、データ・コンポーネントが単一の塩基値を表すときは、ステップ６１０に置けるように、計算済みの塩基値が提示され、個人のゲノムを代表する配列の中で、決定済みの遺伝子座値のところに入れられる。ステップ６１８に示すように、データ・コンポーネントが複数の塩基値を表すときは、ステップ６１９に示すように、最大値データ・コンポーネントがあるかどうかを決定する必要がある。最大値データ・コンポーネントは、最大の値をもつデータ・コンポーネントと定義することができる。最大値データ・コンポーネントが存在しない場合は、ステップ６２０に示す、複数の塩基値がステップ６１０におけるように提示され、個人のゲノムを代表する配列の中で、決定済みの遺伝子座値のところに入れられる。最大値データ・コンポーネントが存在しない状況は、以下でより詳細に論じる。最大値データ・コンポーネントが存在する場合、ステップ６２２に示すように、それを決定する必要がある。ステップ６１６におけるように、データ・コンポーネントが単一の塩基値にも、複数の塩基値にも相当しない場合は、そのデータ・コンポーネントはｎｕｌｌであり、プロセスはその位置に関して繰り返される。
【００４４】
複数の塩基値を表すデータ・コンポーネントが、たとえば、グループ・ゲノムの中のその特定の遺伝子座値で表される複数の塩基値があるときに生じる。この場合、データ・コンポーネントが表すのは、その遺伝子座値で特定の塩基値が生起する確率、すなわち、アデニン、シトシン、グアニン、またはチミンのうちの１つが生起する確率であり、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンのグループ・ゲノム中の対応する位置での生起に基づく。このグループ・ゲノム中の対応する位置とは、そのグループ・ゲノムを含む複数の配列中に存在するある単一の位置を表す。たとえば、次の参照テンプレート、すなわち
........(40, 30, 10, 20) (20, 20, 60) (50,10, 40) (33, 33, 34) (90, 5, 5)........
において、表示したカッコで囲まれた値の各組は、グループ・ゲノムの中のその特定の位置にある特定の塩基値の生起確率を表している。すぐ上の例では、生起の確率は、対応する位置に特定の塩基値をもつグループ・ゲノムのパーセンテージとして表されている。したがって、たとえば、第１のカッコで囲まれた値の組は、アデニン、シトシン、グアニン、およびチミンの生起の確率をそれぞれ表しており、グループの４０％ではその位置にアデニンがあり、３０％ではシトシンが、１０％ではグアニンが、２０％ではチミンがある。さらに、示している残り４つのカッコで囲まれた値は、４つのＤＮＡ塩基値の１つがその位置にないことを示す（すなわち、３つの生起確率は合計すると１００％になる）。生起確率の値を含む参照テンプレートの詳細な記載が、本明細書に参照として組み込む、「グループ・ゲノムの表現のための代表ヌクレオチド配列を導出するための方法および装置（Method and Apparatus for Deriving a Representative NucleotideSequence for Expressing a Group Genome）」という名称の、本明細書と同時に出願した米国特許出願第    ／            号（整理番号ＹＯＲ９２００１０６４９ＵＳ１）にある。
【００４５】
ステップ６２２におけるように、最大値データ・コンポーネントを決定するには、ステップ６２４に示すように、そのデータ・コンポーネントの表す最大の生起確率を決定する。次いで、その最大の生起確率に対応する塩基値が、個人のゲノムを代表する配列の中で決定済みの遺伝子座値のところに入れられる。
【００４６】
ルックアップ・テーブルを使用して、ステップ６２８および６２６に示すように、最大の生起確率に対応する塩基値決定することができる。ルックアップ・テーブルは、どの塩基値がどの生起確率に対応するかを、たとえばカッコで囲んだ値の組の中の、生起確率の値の位置を示すことによって示す。例示的なルックアップ・テーブルには次のように書かれているかもしれない。
【００４７】
【表１】
2006502499.tif 000002
このように、上のテーブルでは、第１の生起確率の値はアデニンを表し、第２の生起確率の値はシトシンを表し、第３の生起確率の値はグアニンを表し、第４の生起確率の値はチミンを表す。そうすると、上で表示した第１のカッコで囲んだ組の値、........(40, 30, 10, 20) ........では、ルックアップ・テーブルの使用は次のようになる。
【００４８】
【表２】
2006502499.tif 000003
【００４９】
さらに、生起確率の値を、参照テンプレートの全体にわたって一貫して提示することができる。たとえば、提示される第１の値はアデニンの生起確率に常に対応し、第２の値はシトシンの生起確率に常に対応し、第３の値はグアニンの生起確率に常に対応し、第４の値はチミンの生起確率に常に対応する。
【００５０】
好ましくは、可能な４つの塩基値のうちの３つに対する生起確率の値が提示され、第４の塩基に対する生起確率の値は、生起確率１００％から他の３つの塩基値の生起確率の和を除いたものとして導出される。
【００５１】
セレクタに含まれない個人のゲノムを代表する配列中の位置があると、最大値データ・コンポーネントが存在しない状況が生じ、また、参照テンプレートが、複数の塩基値に対する生起確率を表すデータ・コンポーネントを含むのに、最大値コンポーネントが存在しない（たとえば、２つ以上の塩基値が同じ生起確率をもつ）という状況が生じる。たとえば、参照テンプレートがデータ・コンポーネント(40, 40, 10, 10)を含む場合がそれにあたる。この場合は、複数のデータ値を代表するデータ・コンポーネントを配列に入れることが好ましい。したがって、配列のその位置では複数の塩基値が提示されることになる。
【実施例】
【００５２】
以下は例示的なセレクタおよび例示的な参照テンプレートである。参照テンプレートは、遺伝子値座およびデータ・コンポーネントを含む。一部のデータ・コンポーネントは単一の塩基値を表し、一部のデータ・コンポーネントは複数の塩基値を表す。セレクタは、塩基値および遺伝子座値を含む。
【００５３】
【表３】
2006502499.tif 000004
個々のセレクタは（Ｃ，６）（Ａ，８）のように表示される。
個人のゲノムを代表する配列は、次のアルゴリズムを用いて計算することができる。
テンプレート中の遺伝子座のそれぞれについて：
この遺伝子座にある値が単一塩基の場合、その値を同じ遺伝子座にある結果配列にコピーする。
この遺伝子座にある値が複数の値である場合、そのセレクタの中でこの遺伝子座にマッチする（遺伝子座値／塩基値）ペアを探す：
見つかった場合、その塩基をセレクタから同じ遺伝子座にコピーする。
そうでない場合、混合物（mixture）の中で最大値データ・コンポーネントを見つけ、確立した慣習（すなわち、ルックアップ・テーブル）に従って、複数の値のうちのその値の位置に対応する塩基値をコピーする。この例では、ルックアップ・テーブルは次のようになる。
【００５４】
【表４】
2006502499.tif 000005
【００５５】
個人のゲノムを代表する配列は次のように書かれているはずである。
【００５６】
【表５】
2006502499.tif 000006
【００５７】
本発明の例示的な諸実施形態を本明細書において述べてきたが、本発明はそうした実施形態そのままに限定されるものではなく、様々な他の変更および修正の本発明における適用を当業者は本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく行うことができる。上記の例は、本発明の範囲および趣旨を例示するために提供される。これらの例は例示の目的のためだけに挙げてあり、その中で実施される発明はそれに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】例示的なゲノム・メッセージング・システム（ＧＭＳ）を示す図である。
【図２】ＧＭＳの例示的なハードウェア実装の構成図である。
【図３】個人のゲノムを導出するための方法全体を示す流れ図である。
【図４】セレクタの処理を示す流れ図である。
【図５】参照テンプレートの処理を示す流れ図である。
【図６】参照テンプレートからの塩基値の計算を示す流れ図である。
【図１】
2006502499.tif 000007
【図２】
2006502499.tif 000008
【図３】
2006502499.tif 000009
【図４】
2006502499.tif 000010
【図５】
2006502499.tif 000011
【図６】
2006502499.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月30日(2004.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
複数の塩基値を表すデータ・コンポーネントが、たとえば、グループ・ゲノムの中のその特定の遺伝子座値で表される複数の塩基値があるときに生じる。この場合、データ・コンポーネントが表すのは、その遺伝子座値で特定の塩基値が生起する確率、すなわち、アデニン、シトシン、グアニン、またはチミンのうちの１つが生起する確率であり、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンのグループ・ゲノム中の対応する位置での生起に基づく。このグループ・ゲノム中の対応する位置とは、そのグループ・ゲノムを含む複数の配列中に存在するある単一の位置を表す。たとえば、次の参照テンプレート、すなわち
........(40, 30, 10, 20) (20, 20, 60) (50,
10, 40) (33, 33, 34) (90, 5, 5)........
において、表示したカッコで囲まれた値の各組は、グループ・ゲノムの中のその特定の位置にある特定の塩基値の生起確率を表している。すぐ上の例では、生起の確率は、対応する位置に特定の塩基値をもつグループ・ゲノムのパーセンテージとして表されている。したがって、たとえば、第１のカッコで囲まれた値の組は、アデニン、シトシン、グアニン、およびチミンの生起の確率をそれぞれ表しており、グループの４０％ではその位置にアデニンがあり、３０％ではシトシンが、１０％ではグアニンが、２０％ではチミンがある。さらに、示している残り４つのカッコで囲まれた値は、４つのＤＮＡ塩基値の１つがその位置にないことを示す（すなわち、３つの生起確率は合計すると１００％になる）。生起確率の値を含む参照テンプレートの詳細な記載が、本明細書に参照として組み込む、「グループ・ゲノムの表現のための代表ヌクレオチド配列を導出するための方法および装置（Method and Apparatus for Deriving a Representative Nucleotide
Sequence for Expressing a Group Genome）」という名称の、本明細書と同時に出願した米国特許出願第１０／２６９，１９２号（整理番号ＹＯＲ９２００１０６４９ＵＳ１）にある。
【国際調査報告】
2006502499.tif 000013