(57)【要約】次式Ｉ2006512306.tif 000191（ここで、環Ａ、環Ｂ、2006512306.tif 000192Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ及びｂは明細書に定義する通りである。）に従う抗増殖性薬剤、放射線防護性薬剤及び細胞保護性薬剤（例えば、抗癌剤を含む。）として有用な化合物が提供される。
2006512306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ：
【化１】
2006512306.tif 000098
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、ただし環Ａはピリジル、キナゾリル又はナフチリジル以外のものであり、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ2は−ＯＲ4、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化２】
2006512306.tif 000099
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化３】
2006512306.tif 000100
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−（ＣＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれ、
記号：
【化４】
2006512306.tif 000101
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであり得る。
ただし、
Ａがフェニルであるときは、Ｒ3は３，４，５−トリ−ＯＲ4以外のものであり、
Ｒ2が４−メトキシであるときは、Ｒ3は４−メトキシ以外のものであり、
Ｂがフェニルであるときは、Ｒ2は２，３−ジ−ＯＲ4及び３，４−ジ−ＯＲ4以外のものであり、
Ｒ3がハロゲンであるときは、Ｒ2は塩素、臭素又は沃素ではない。｝
の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項２】
−Ｚ−が次式：
【化５】
2006512306.tif 000102
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学がＳ又はＲのいずれかであり、
各Ｒαが−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ3）2及び−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれる（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物も含む。）
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２，３，４，５、６−ペンタフルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−メトキシ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−カルボキシ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（３−フルオル−４−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（２，４−ジフルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（３−フルオル−４−アミノフェニル）−２−プロペンアミド、及び
これらの塩類
よりなる群から選ばれる請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれる請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂが１、２又は３であり、
各Ｒ7が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アシルよりなる群から独立して選ばれる
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオルアセトアミドフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド又はその塩である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ5が−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる
請求項５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項８】
１個のＲ3置換基（Ｒ3pと呼ぶ。）が、次式：
【化６】
2006512306.tif 000103
の部分に関して、６員芳香族環においてｐ−置換基により形成される平面角に最も近い置換配向で位置し、且つ、次式：
【化７】
2006512306.tif 000104
の部分と約１３５°〜約１８０°の平面角を形成し、
Ｒ3pがハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から選ばれ、
環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ、Ｒα及び任意の残りのＲ3置換基が請求項１に記載の通りである
請求項７に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項９】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、及び
これらの化合物の塩類
よりなる群から選ばれる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１個のＲ3置換基（Ｒ3mと呼ぶ。）が、次式：
【化８】
2006512306.tif 000105
の部分に関して、６員芳香族環においてｍ−置換基により形成される平面角に最も近い置換配向で位置し、且つ、次式：
【化９】
2006512306.tif 000106
の部分と約９０°〜約１４５°の平面角を形成し、
各Ｒ3mはニトロ並びに下記の式（ｉ）及び（ii）：
【化１０】
2006512306.tif 000107
の基よりなる群から選ばれ、
環Ａ、環Ｂ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3p、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ、Ｒα及び任意の残りのＲ3置換基が請求項７に記載の通りである
請求項８に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項１１】
環Ａがフェニルであり、
環Ｂ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3m、Ｒ3p、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ及びＲαが請求項９に記載の通りである
請求項１０に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項１２】
環Ｂがフェニルであり、
環Ａ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3m、Ｒ3p、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ及びＲαが請求項９に記載の通りである
請求項１０に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項１３】
環Ａがフェニルであり、
Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3m、Ｒ3p、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ及びＲαが請求項１１に記載の通りである
請求項１２に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項１４】
少なくとも１個のＲ2置換基（Ｒ2oと呼ぶ。）が、次式：
【化１１】
2006512306.tif 000108
の部分に関して、環Ｂ上でｏ−又は１，２−置換配向で位置しており、
Ｘ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3m、Ｒ3p、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ及びＲαが請求項１２に記載の通りである
請求項１３に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項１５】
次式Ｉａ：
【化１２】
2006512306.tif 000109
｛ここで、
ｑは０又は１であり、
各ｎは０及び１から独立して選ばれ、ｎの和は１、２及び３から選ばれ、
記号：
【化１３】
2006512306.tif 000110
、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m及びＲ3pは請求項１４に記載の通りである。｝
の請求項１４に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項１６】
次式Ｉｅ：
【化１４】
2006512306.tif 000111
｛ここで、ｑ、ｎ、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m及びＲ3pは請求項１５に記載の通りである。｝
の請求項１５に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項１７】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド及びこの化合物の塩よりなる群から選ばれる請求項１６に記載の式Ｉｅの化合物。
【請求項１８】
各Ｒ3mが下記の式（ｉ）及び（ii）：
【化１５】
2006512306.tif 000112
の基から独立して選ばれ、
Ｒ3pがハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から選ばれ、
各Ｒ2oは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ42、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2よりなる群から独立して選ばれ、  Ｒ2がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ42、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から選ばれ、
ｎは０又は１であり、
Ｘ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｎ、ｙ及びＲαが請求項１６に記載の通りである
請求項１６に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項１９】
次式Ｉｂ：
【化１６】
2006512306.tif 000113
｛ここで、
Ｒ1は−Ｈであり、
ＸはＯであり、
オレフィン二重結合の立体配座はＥであり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ及びｎは請求項１８に記載の通りである。｝
の請求項１８に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項２０】
Ｒ2oが−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり、
Ｒ2がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及び−ＮＲ42よりなる群から選ばれ、
ｎが０又は１であり、
ｑは０又は１である
請求項１９に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項２１】
次式Ｉｃ：
【化１７】
2006512306.tif 000114
｛ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は請求項２０に記載の通りである。｝
の請求項２０に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項２２】
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−［（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）スルホニル］酢酸、
２−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）酢酸、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（アミジノアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）酢酸、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジアミノフェニル）カルボニルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−クロルアセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メチルピペラジニル）アセチルアミノ］フェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（４−ニトロフェニル）カルボニルアミノ］フェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［（４−アミノフェニル）カルボニルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［（１Ｚ）−１−アザ−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（（２Ｒ）−２，６−ジアミノヘキサノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（アミノカルボニルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（メチルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛［（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）プロパン酸、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルアセチルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
酢酸（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）メチル、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［２−（トリエチルアンモニウム）アセチルアミノ］フェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−｛２−［トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム］アセチルアミノ｝フェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
酢酸１−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）イソプロピル、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオルアセチルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［（トリフルオルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
３−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）プロパン酸、
塩化３−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）プロパノイル、
３−｛［Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）メチル］オキシカルボニル｝プロパン酸、
４−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）ブタン酸、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［２−（ホスホノオキシ）アセチルアミノ］フェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、二ナトリウム塩、
４−（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ブタン酸、
３−（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）プロパン酸、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
酢酸（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）エチル、
３−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）プロパン酸メチル、
２−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）酢酸エチル、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオルプロパノイルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）−２，２−ジフルオル酢酸メチル、
３−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）−２，２，３，３−テトラフルオルプロパン酸、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−アミノアセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）−２，２−ジフルオル酢酸、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフルオルアセチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、及び
これらの化合物の塩類
よりなる群から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
次式Ｉｄ：
【化１８】
2006512306.tif 000115
｛ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｎ及びｑは請求項２１に記載の通りである。｝
の請求項２１に記載の化合物又はこのような化合物の塩。
【請求項２４】
請求項７に記載の化合物であって、次式Ｉ：
【化１９】
2006512306.tif 000116
｛ここで、
オレフィン二重結合はＥ立体配座にあり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、Ｘ、Ａ及びＢは請求項７に記載の通りである。｝
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式II：
【化２０】
2006512306.tif 000117
｛ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3及びａは請求項７に記載の通りである。｝
の化合物を次式：
【化２１】
2006512306.tif 000118
のマロン酸クロリドのアルキルエステルとカップリングさせて次式III：
【化２２】
2006512306.tif 000119
のカルボン酸エステル化合物を生成させ、
（２）式IIIのカルボン酸エステル化合物を加水分解して次式IV：
【化２３】
2006512306.tif 000120
のカルボン酸化合物を形成させ、
（３）式IVのカルボン酸化合物を氷酢酸中で高められた温度で次式Ｖ：
【化２４】
2006512306.tif 000121
（ここで、Ｒ2、Ｂ及びｂは請求項７に記載の通りである。）
の芳香族アルデヒドとカップリングさせて式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項２５】
請求項７に記載の化合物であって、次式Ｉ：
【化２５】
2006512306.tif 000122
｛ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、Ｘ、Ａ及びＢは請求項７に記載の通りである。｝
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式VI：
【化２６】
2006512306.tif 000123
のカルボン酸をハロゲン化剤によりハロゲン化して次式VII：
【化２７】
2006512306.tif 000124
の酸ハロゲン化物を形成させ、
（２）式VIIの酸ハロゲン化物を次式II：
【化２８】
2006512306.tif 000125
の芳香族アミノ化合物とカップリングさせて式Ｉのアミド化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項２６】
請求項７に記載の化合物であって、次式Ｉ：
【化２９】
2006512306.tif 000126
｛ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ、ｂ、Ｘ、Ａ及びＢは請求項７に記載の通りである。｝
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
次式II：
【化３０】
2006512306.tif 000127
の芳香族アミノ化合物を次式VI：
【化３１】
2006512306.tif 000128
のカルボン酸化合物及びアミドカップリング剤と反応させて式Ｉの化合物を形成させることからなる、式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項２７】
請求項２１に記載の化合物であって、次式Ｉｃ：
【化３２】
2006512306.tif 000129
（ここで、
ｑは０又は１であり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ6は請求項２１に記載の通りである。）
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
次式Ｉｄ：
【化３３】
2006512306.tif 000130
の芳香族アミノ化合物を次式VIII：
【化３４】
2006512306.tif 000131
（ここで、Ｌは、
（ａ）離脱基を有するアルキル部分、
（ｂ）ハロゲン化アリール若しくはヘテロアリール又はプソイドハロゲン化アリール若しくはヘテロアリール、
（ｃ）離脱基で活性化されたカルボン酸、
（ｄ）離脱基で活性化されたスルホン酸、
（ｅ）離脱基で活性化されたカルバミン酸部分、
（ｆ）シアネート部分、
（ｇ）アルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物、又はそのケタール若しくはアセタール、
（ｈ）カルボン酸部分及びアミドカップリング剤、又は
（ｉ）チオ尿素部分と沃化２−クロル−１−メチルピリジニウムとの中間体生成物
よりなる群から選ばれる親電子性反応中心よりなる。）
の親電子性化合物と反応させて式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項２８】
請求項２３に記載の化合物であって、次式Ｉｄ：
【化３５】
2006512306.tif 000132
（ここで、
ｑは０又は１であり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p及びｎは請求項２６に記載の通りである。）
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
次式Ｉｅ：
【化３６】
2006512306.tif 000133
の化合物を化学還元させて式Ｉｄの化合物を形成させることからなる、式Ｉｄの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項２９】
請求項１６に記載の化合物であって、次式Ｉｅ：
【化３７】
2006512306.tif 000134
（ここで、
ｑは０又は１であり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p及びｎは請求項２７に記載の通りであり、
オレフィン二重結合はＥ立体配座にある。）
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式IIｂ：
【化３８】
2006512306.tif 000135
の化合物を次式：
【化３９】
2006512306.tif 000136
のマロン酸クロリドのアルキルエステルとカップリングさせて次式IIIｂ：
【化４０】
2006512306.tif 000137
のカルボン酸エステル化合物を生成させ、
（２）式IIIｂのカルボン酸エステル化合物を加水分解して次式IVｂ：
【化４１】
2006512306.tif 000138
のカルボン酸化合物を形成させ、
（３）式IVｂのカルボン酸化合物を氷酢酸中で高められた温度で次式Ｖ：
【化４２】
2006512306.tif 000139
の芳香族アルデヒドとカップリングさせて式Ｉｅの化合物を形成させることからなる、式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項３０】
請求項１６に記載の化合物であって、次式Ｉｅ：
【化４３】
2006512306.tif 000140
（ここで、
ｑは０又は１であり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p及びｎは請求項２７に記載の通りである。）
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式VIｂ：
【化４４】
2006512306.tif 000141
のカルボン酸をハロゲン化剤によりハロゲン化して次式VIIｂ：
【化４５】
2006512306.tif 000142
の酸ハロゲン化物を形成させ、
（２）式VIIｂの酸ハロゲン化物を次式IIｂ：
【化４６】
2006512306.tif 000143
の芳香族アミノ化合物とカップリングさせて式Ｉｅのアミド化合物を形成させることからなる、式Ｉｅの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項３１】
請求項１６に記載の化合物であって、次式Ｉｅ：
【化４７】
2006512306.tif 000144
（ここで、
ｑは０又は１であり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p及びｎは請求項２７に記載の通りである。）
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式IIｂ：
【化４８】
2006512306.tif 000145
の芳香族アミノ化合物を次式VIｂ：
【化４９】
2006512306.tif 000146
のカルボン酸化合物及びアミドカップリング剤と反応させて式Ｉｅの化合物を形成させることからなる、式Ｉｅの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項３２】
請求項２１に記載の化合物であって、次式Ｉｃ：
【化５０】
2006512306.tif 000147
（ここで、
ｑは０又は１であり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は請求項２１に記載の通りである。）
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式IX：
【化５１】
2006512306.tif 000148
の芳香族アミンを次式VIII：
【化５２】
2006512306.tif 000149
（ここで、Ｌは、
（ａ）離脱基を有するアルキル部分、
（ｂ）ハロゲン化アリール若しくはヘテロアリール又はプソイドハロゲン化アリール若しくはヘテロアリール、
（ｃ）離脱基で活性化されたカルボン酸、
（ｄ）離脱基で活性化されたスルホン酸、
（ｅ）離脱基で活性化されたカルバミン酸部分、
（ｆ）シアネート部分、
（ｇ）アルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物又はそのケタール若しくはアセタール、
（ｈ）カルボン酸部分及びアミドカップリング剤、又は
（ｉ）チオ尿素部分と沃化２−クロル−１−メチルピリジニウムとの中間体生成物
よりなる群から選ばれる親電子性反応中心よりなる。）
の親電子性化合物と反応させて次式IXａ：
【化５３】
2006512306.tif 000150
の化合物を形成させ、
（２）要すれば、式IXａにおける−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分を保護し、
（３）式IXａの化合物を化学還元させて次式IXｂ：
【化５４】
2006512306.tif 000151
の芳香族アミンを形成させ、
（４）式IXｂの芳香族アミンを次式VIｂ：
【化５５】
2006512306.tif 000152
のカルボン酸化合物及びアミドカップリング剤と反応させ、
（５）要すれば、該保護基を除去して式Ｉｃの化合物を形成させることからなる、式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項３３】
請求項２１に記載の化合物であって、次式Ｉｃ：
【化５６】
2006512306.tif 000153
（ここで、
ｑは０又は１であり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は請求項２１に記載の通りであり、
オレフィン二重結合はＥ立体配座にある。）
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式IXｂ：
【化５７】
2006512306.tif 000154
（ここで、−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物を次式：
【化５８】
2006512306.tif 000155
のマロン酸クロリドのアルキルエステルとカップリングさせて次式IXｃ：
【化５９】
2006512306.tif 000156
のカルボン酸エステル化合物を生成させ、
（２）式IXｃのカルボン酸エステル化合物を加水分解して次式IXｄ：
【化６０】
2006512306.tif 000157
のカルボン酸化合物を形成させ、
（３）式IXｄのカルボン酸化合物を氷酢酸中で高められた温度で次式Ｖｂ：
【化６１】
2006512306.tif 000158
の芳香族アルデヒドとカップリングさせ、
（４）要すれば、該保護基を除去して式Ｉｃの化合物を形成させることからなる、式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項３４】
請求項２１に記載の化合物であって、次式Ｉｃ：
【化６２】
2006512306.tif 000159
（ここで、
ｑは０又は１であり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は請求項２１に記載の通りである。）
を有するもの又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式VIｂ：
【化６３】
2006512306.tif 000160
のカルボン酸をハロゲン化剤によりハロゲン化して次式VIIｂ：
【化６４】
2006512306.tif 000161
の酸ハロゲン化物を形成させ、
（２）式VIIｂの酸ハロゲン化物を次式IXｂ：
【化６５】
2006512306.tif 000162
（ここで、−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分は保護基により保護されていてもよい。）
の芳香族アミノ化合物とカップリングさせ、
（３）要すれば、該保護基を除去して式Ｉｃのアミド化合物を形成させることからなる、式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法。
【請求項３５】
製薬上許容できるキャリアーと請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含む製薬組成物。
【請求項３６】
製薬上許容できるキャリアーと請求項７に記載の少なくとも１種の化合物を含む製薬組成物。
【請求項３７】
次式：
Ｉ−Ｌ−Ａｂ
（ここで、Ｉは請求項１に記載の化合物であり、
Ａｂは抗体であり、
−Ｌ−は共有単結合又は該化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。）
の複合体。
【請求項３８】
次式：
Ｉ−Ｌ−Ａｂ
（ここで、Ｉは請求項７に記載の化合物であり、
Ａｂは抗体であり、
−Ｌ−は共有単結合又は該化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。）
の複合体。
【請求項３９】
次式：
Ｉｃ−Ｌ−Ａｂ
（ここで、Ｉｃは請求項２１に記載の化合物であり、
Ａｂは抗体であり、
−Ｌ−は共有単結合又は該化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。）
の複合体。
【請求項４０】
該抗体Ａｂがモノクロナール抗体又は単一特異性ポリクロナール抗体である請求項３７、３８又は３９のいずれかに記載の複合体。
【請求項４１】
該抗体Ａｂが腫瘍特異性抗体である請求項４０に記載の複合体。
【請求項４２】
製薬上許容できるキャリアーと請求項３７、３８又は３９のいずれかに記載の少なくとも１種の複合体を含む製薬組成物。
【請求項４３】
個体を増殖性疾患のために治療するにあたり、該個体に有効量の次式Ｉi：
【化６６】
2006512306.tif 000163
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
記号：
【化６７】
2006512306.tif 000164
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化６８】
2006512306.tif 000165
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化６９】
2006512306.tif 000166
であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
の化合物又はこのような化合物の塩の少なくとも１種を投与することからなる、増殖性疾患の治療方法。
【請求項４４】
−Ｚ−が次式：
【化７０】
2006512306.tif 000167
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学がＳ又はＲのいずれかであり、
各Ｒαが−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ3）2及び−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物も含む。）、
ｂが１、２又は３であり、
各Ｒ7が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5が−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる
化合物又はこのような化合物の塩を使用する請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
増殖性疾患が新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、線維嚢胞性の疾病、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、硬変、アテローム性硬化症及び血管の再狭窄よりなる群から選ばれる請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
増殖性疾患が癌である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
癌が卵巣癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、直腸結腸癌、脳の癌及び白血病よりなる群から選ばれる請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
個体に有効量の電離放射線を投与することを更に含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
増殖性疾患が癌である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
癌で苦しむ個体に有効量の次式Ｉii：
【化７１】
2006512306.tif 000168
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
記号：
【化７２】
2006512306.tif 000169
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化７３】
2006512306.tif 000170
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化７４】
2006512306.tif 000171
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−（ＣＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
の化合物又はこのような化合物の塩の少なくとも１種を投与することからなる、該個体に腫瘍細胞のアポプトシスを選択的に誘発させる方法。
【請求項５１】
−Ｚ−が次式：
【化７５】
2006512306.tif 000172
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学がＳ又はＲのいずれかであり、
各Ｒαが−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ3）2及び−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物も含む。）、
ｂが１、２又は３であり、
各Ｒ7が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5が−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる
化合物又はこのような化合物の塩を使用する請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
腫瘍細胞が卵巣、乳房、前立腺、肺、直腸、結腸、腎臓及び脳の腫瘍の腫瘍細胞よりなる群から選ばれる請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
癌で苦しむ個体に有効量の少なくとも１種の請求項３７、３８又は３９のいずれかに記載の複合体を投与することからなる、該個体を治療する方法。
【請求項５４】
電離放射線を被曝し又は被爆する危険性のある患者の正常細胞に対する電離放射線の影響を削減し又は除去するに当たり、電離放射線を被曝する前に又は被爆した後に、該患者に有効量の次式Ｉii：
【化７６】
2006512306.tif 000173
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
記号：
【化７７】
2006512306.tif 000174
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化７８】
2006512306.tif 000175
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化７９】
2006512306.tif 000176
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−（ＣＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
に従う放射線防護性化合物又はこのような化合物の塩の少なくとも１種を投与することからなる、正常細胞に対する電離放射線の影響を削減し又は除去する方法。
【請求項５５】
−Ｚ−が次式：
【化８０】
2006512306.tif 000177
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学がＳ又はＲのいずれかであり、
各Ｒαが−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ3）2及び−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ｂが１、２又は３であり、
各Ｒ7が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5が−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる
化合物又はこのような化合物の塩を使用する請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
患者が電離放射線に曝露される前に放射線防護性化合物を投与する請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
患者が電離放射線に曝露される少なくとも約６時間前に放射線防護性化合物を投与する請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
患者が電離放射線に曝露されるせいぜい約２４時間前に放射線防護性化合物を投与する請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
患者が電離放射線に曝露される約１８〜約６時間前に放射線防護性化合物を投与する請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
患者が電離放射線に曝露された後に放射線防護性化合物を投与する請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
患者が電離放射線に曝露された後０〜６時間の間に放射線防護性化合物を投与する請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
患者の骨髄における悪性細胞の数を減少させるに当たり、
（１）患者の骨髄の一部分を取出し、
（２）該骨髄に有効量の次式Ｉii：
【化８１】
2006512306.tif 000178
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
記号：
【化８２】
2006512306.tif 000179
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化８３】
2006512306.tif 000180
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化８４】
2006512306.tif 000181
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−（ＣＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
の放射線防護性アリール若しくはヘテロアリールプロペンアミド又はこのような化合物の塩の少なくとも１種を投与し、
（３）該骨髄に有効量の電離放射線を照射する
ことを含む、骨髄の悪性細胞の数を減少させる方法。
【請求項６３】
骨髄を患者に再移植することを更に含む請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
患者が骨髄の再移植の前に治療用電離放射線を受け、しかもその治療用電離放射線を受ける前に式Ｉiiの放射線防護性アリール又はヘテロアリールプロペンアミドの少なくとも１種が投与される請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
骨髄を電離放射線に曝露する少なくとも６時間前に放射線防護性化合物を投与する請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
電離放射線に曝露する約２０時間前に放射線防護性化合物を投与する請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
電離放射線に曝露する約２４時間前に放射線防護性化合物を投与する請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与による細胞毒性副作用から動物を保護するに当たり、該阻害剤の投与よりも前に、動物に有効量の次式Ｉii：
【化８５】
2006512306.tif 000182
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
記号：
【化８６】
2006512306.tif 000183
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化８７】
2006512306.tif 000184
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化８８】
2006512306.tif 000185
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
の細胞保護性アリール若しくはヘテロアリールプロペンアミド又はこのような化合物の塩の少なくとも１種を投与することを含む、該阻害剤の投与による細胞毒性副作用から動物を保護するための方法（ただし、有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤は式Ｉiiの化合物ではない。）。
【請求項６９】
−Ｚ−が次式：
【化８９】
2006512306.tif 000186
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学がＳ又はＲのいずれかであり、
各Ｒαが−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ3）2及び−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物も含む。）、
ｂが１、２又は３であり、
各Ｒ7が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5が−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる
化合物又はこのような化合物の塩を使用する請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤がビンカアルカロイド、タキサン類、天然産マクロライド並びにコルヒチン及びその誘導体よりなる群から選ばれる請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤がパクリタキセル及びビンクリスチンよりなる群から選ばれる請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
トポイソメラーゼ阻害剤がカンプトテシン、エトポシド及びミトキサントロンよりなる群から選ばれる請求項６８に記載の不法。
【請求項７３】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与の少なくとも約４時間前に細胞保護性化合物を投与する請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与の少なくとも約１２時間前に細胞保護性化合物を投与する請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与の少なくとも約２４時間前に細胞保護性化合物を投与する請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
癌又はその他の増殖性疾患を治療するにあたり、動物に有効量の次式Ｉii：
【化９０】
2006512306.tif 000187
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
記号：
【化９１】
2006512306.tif 000188
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化９２】
2006512306.tif 000189
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化９３】
2006512306.tif 000190
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
の細胞保護性化合物又はこのような化合物の塩の少なくとも１種を投与し、
次いで、細胞保護性化合物を投与した後に、有効量の有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の少なくとも１種を投与する
ことを含む、癌又はその他の増殖性疾患の治療方法。
【請求項７７】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤がビンカアルカロイド、タキサン類、天然産マクロライド並びにコルヒチン及びその誘導体よりなる群から選ばれる請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤がパクリタキセル及びビンクリスチンよりなる群から選ばれる請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
トポイソメラーゼ阻害剤がカンプトテシン、エトポシド及びミトキサントロンよりなる群から選ばれる請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与の少なくとも約４時間前に細胞保護性化合物を投与する請求項７６に記載の方法。
【請求項８１】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与の少なくとも約１２時間前に細胞保護性化合物を投与する請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
有糸分裂期の細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与の少なくとも約２４時間前に細胞保護性化合物を投与する請求項８１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌に限らずに、増殖性疾患を治療するための組成物及び方法に関する。更に、本発明は、電離放射線及び細胞毒性化学療法剤の細胞毒性作用からの保護を提供する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリール及びヘテロアリールプロペンアミド
癌は、米国や世界において死亡率の第一の原因となっている。新規な化学療法剤は、有用であるためには、広範な活性範囲と有意義な治療指数を有するべきである。
アリール及びヘテロアリールプロペンアミドが、ハロゲン化置換芳香族アクリロイル（例えば、塩化シンナモイル）をアミノ置換芳香族化合物と反応させることによって製造された（キム他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２、１９９５、ｐ２２５７は、塩化シンナモイルとアニリン類との反応を記載している。アルベルギーナ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４３、Ｎｏ．６、１９７８、ｐ１１２２は、塩化フリルアクリロイル及びチエニルアクリロイルとアニリン類との反応を記載している。）。アリール及びヘテロアリールプロペンアミドへの別の経路は、パラジウム触媒を使用する芳香族ハロゲン化ビニル（好ましくは、臭化又は沃化）と芳香族アミンとの反応を伴う（米国特許第３，９８８，３５８号）。
【０００３】
ある種のプロペンアミドがアテローム硬化症の治療で活性を示した（特許公開２００１−１３９５５０）。また、ある種のプロペンアミドが数種の草食性昆虫種の産卵阻害剤としての生物学的活性を示した（ブラークメーアー他、Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｖｏｌ．５７、Ｎｏ．１、ｐ９０、１９９４及びＶｏｌ．５７、Ｎｏ．８、ｐ１１４５）。いくつかの置換シンナムアニリドが静菌性を証明した（米国特許第３，９７５，４３５号）。ある種のｏ−アシル置換シンナムアニリドが血管狭窄を起こす血管内膜細胞の増殖を阻害させることが示された（ＥＰ０８５５３８７Ａ１）。その他のｏ−アシルシンナムアニリドが抗アレルギー剤としての生物学的活性を証明した（米国特許第４，３３７，２７０号）。ｏ−アシル置換基を有するＮ−イミダゾリル桂皮酸アミドが新生血管形成阻害剤として研究された（特開平０９−３６３３５９及び特開平１０−３０７７６０）。その他の関連化合物である、ｏ−アシル置換基を有するＮ−インドリル桂皮酸アミドがＣＯＸ−２阻害剤としての活性を具備することが示された（米国特許第６，３００，３６３Ｂ１号）。少なくとも１種の桂皮酸アニリドが血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体において拮抗剤であることが示された（ラモット−ブラゼール他、Ｌｉｐｉｄｓ、Ｖｏｌ．２６、Ｎｏ．１２、１９９１、ｐ１１６７）。また、Ｎ−ピリジル桂皮酸アミドが酵素ＣＡＤＨの拮抗活性を証明した（ヂュラン他、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１９８７、Ｎｏ．４、１９８７、ｐ６７２）。
【０００４】
癌細胞の増殖を阻害し及び（又は）殺すのに有用である抗細胞増殖剤、特に抗癌治療剤が必要とされている。特に、正常細胞ではなくて、腫瘍細胞のような増殖性細胞を殺すのに選択的であるこのような薬剤が必要とされている。また、広範囲の腫瘍タイプに対して有効である抗新生物形成剤が必要とされている。
【０００５】
電離放射線の健康危険性
電離放射線は、主として細胞毒性作用によって細胞及び組織に悪影響を及ぼす。ヒトでは、電離放射線の被曝は、主として治療技術（抗癌放射線療法のような）又は職業被曝及び自然環境被曝によって起こる。
【０００６】
電離放射線の主要な曝露源は、癌又はその他の増殖性疾患を治療する際の治療用放射線の照射である。治療する医師が指定する治療方針によっては、数週間から数ヶ月の単位にわたって複数回の照射を主体が受け得る。
【０００７】
治療用放射線は、一般に、異常組織が吸収する線量を最大にし、しかもその付近の正常組織が吸収する線量を最小にするために、異常増殖性組織を含む主体の身体の規定された領域に適用される。しかしながら、治療用の電離放射線を異常組織に選択的に照射するのは困難である（不可能ではないにしても）。従って、異常組織に最も近い正常細胞も治療過程全体にわたって電離放射線の損傷性線量に曝される可能性がある。
【０００８】
また、「全身照射」又は「ＴＢＩ」と呼ばれる手順で主体の全身に放射線を照射することを必要とするいくつかの治療法も存在する。しかして、異常増殖性細胞を破壊させる際の放射線治療技術の効能は、付近の正常細胞に及ぼす関連する細胞毒性作用によって均衡が保たれている。このため、放射線治療技術は、大抵の腫瘍の治療を不十分にさせる本来的に狭い治療指数を有している。最高の放射線治療技術でさえも不完全な腫瘍の減少、腫瘍の再発、腫瘍負荷の増大及び耐放射線腫瘍の誘発を生じさせる。
【０００９】
正常組織の損傷を減少させると同時に、電離放射線の有効な治療線量を更に送達させるために、多数の方法が考案されてきた。これらの技術には、近接放射線照射療法、分割放射線照射法及び多分割放射線照射法、複雑な線量スケジューリング・送達システム並びに直線加速器による高圧療法が含まれる。しかしながら、このような技術は、放射線の治療効果と望ましくない効果との間の均衡をとることのみを試みており、最大限の効果は達成されていない。
【００１０】
例えば、転位性腫瘍を有する主体のための一つの治療法は、その造血幹細胞を採取し、次いで主体を電離放射線の高い線量で処理することを包含する。この治療法は、主体の腫瘍細胞を破壊させることを意図するものであるが、その正常な造血細胞も破壊するという副作用を有する。しかして、主体の骨髄（造血幹細胞を含有する）の一部分が放射線治療の前に取り出される。いったん主体が治療されたならば、自己の造血幹細胞がその身体に戻される。
【００１１】
しかしながら、腫瘍細胞が腫瘍の原発部位から離れたところに転移していたならば、いくらかの腫瘍細胞がその採取された造血細胞集団を汚染させる可能性が高い。また、採取された造血細胞集団は、主体が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の様々なフランス人・アメリカ人・イギリス人（ＦＡＢ）亜型のような骨髄の癌を患っている場合には神経性の細胞も含有し得る。しかして、転移腫瘍細胞又は常在悪性細胞を、この幹細胞を主体に再導入する前に除去又は死滅させなければならない。生きた腫瘍化細胞又は悪性細胞が主体に再導入されると、これらは再発に至らせる。
【００１２】
採取された骨髄から腫瘍化又は悪性細胞を除去する先行技術の方法は、腫瘍細胞の全集団を分離又は殺す戦略に基づいており、これは、典型的には、汚染性の悪性細胞の全てを死滅又は除去しない。このような方法には、移動末梢血細胞の白血球交換、腫瘍細胞の免疫親和性に基づく選択又は死滅、或いは細胞毒物又は光感作剤を使用して腫瘍細胞を選択的に殺すことが含まれる。最高の場合には、悪性細胞負荷量は、それでも初期採集物中に存在する１００，０００個の細胞につき１〜１０個の腫瘍細胞であり得る（ラザラス他，Ｊ．ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ，２（４）：４５７−６６，１９９３）。
【００１３】
従って、骨髄中に存在する悪性細胞を選択的に破壊すると同時に、移植主体内で造血細胞を再構成するのに必要な正常の造血幹細胞を防護することを企図した除去方法が必要とされている。
【００１４】
また、電離放射線の被曝は、職業環境でも起こり得る。電離放射線の職業被曝は、仕事が放射線の照射（又は見込まれる照射）を伴う、例えば原子力発電所及び核兵器産業に関わる人が受け得る。原子力船に配属された軍人又は放射能降下物によって汚染された区域で作業するよう命じられた兵士も同様に電離放射線を被曝する危険がある。また、職業被曝は、原子炉又は放射性物質に関わる突発事故を処理するために呼ばれる救助及び救急要員にも起こる。その他の職業被曝源は、機械部品、プラスチック、放射性医療品の製造により取り残された溶媒、煙探知器、緊急表示板及びその他の消費物資からのものであり得る。また、職業被曝は、原子力船に従事する人、特に原子炉を整備する人、核兵器の放射能降下物によって汚染された区域で作業する軍人及び原発事故を処理する緊急要員にも起こり得る。また、電離放射線の自然環境被曝は、核兵器爆発（実験又は戦時中のいずれか）、放射性廃棄物貯蔵庫からのアクチニドの流出及び核燃料の処理と再処理並びにラドンガス又はウランのように天然に生じる放射性物質でも生じる。また、劣化ウランを含有する兵器の使用は、戦場の低レベル放射線汚染を生じさせる懸念も増大させる。
【００１５】
任意の源からの放射線被曝は、急性（１回の大量被曝）又は慢性（時間経過と共に広がる一連の低レベル被曝又は連続的な低レベル被曝）に分類できる。放射線障害は、一般に、十分な線量の急性被曝によって生じ且つ脱毛、衰弱、嘔吐、下痢、皮膚火傷及び消化管と粘膜からの出血を含めて、秩序立った様式で出現する特徴的な一組の症状を示す。遺伝学的欠陥、不妊及び癌（特に骨髄の癌）は、多くの場合時間経過とともに発症する。慢性被曝は、通常、癌及び早期老化のような遅滞した医学上の問題に関わる。１２５，０００ミリレムの急性の全身被曝は、放射線障害を引き起こし得る。放射線治療に使用されるような局部的な線量は放射線障害を引き起こし得ないが、被爆した正常細胞の損傷及び死滅を生じさせ得る。
【００１６】
例えば、１週間以内に受けた１００,０００〜１２５,０００ミリレム（１Ｇｙに相当する）の急性全身放射線量は、皮膚火傷若しくは皮疹、粘膜及びＧＩ出血、悪心、下痢及び（又は）過度の疲労のような観察できる生理学的効果を生じさせよう。また、造血及び免疫担当細胞の破壊、脱毛、胃腸及び口腔粘膜潰瘍、肝静脈閉塞症及び大脳血管の慢性血管過形成、白内障、肺炎、皮膚の変化並びに癌発生率の増加のような長期的な細胞毒性の及び遺伝学的な効果も時間経過とともに現れ得る。１０，０００ミリレム（０．１Ｇｙに相当する）以下の急性線量は、典型的には直ちに観察できる生物学的又は生理学的効果を生じさせないが、長期的な細胞毒性的及び遺伝学的効果が現れ得る。
【００１７】
例えば５００，０００〜１，０００，０００ミリレム（５〜１０Ｇｙに相当する）以上の非常に大量の急性電離放射線線量は、主体を直ちに死亡させる。数十万ミリレムの線量は、「急性放射線中毒」と呼ばれる状態から７〜２１日以内に死亡させる。報告によれば、チェルノブイリの消防士のうち数人は、２００，０００〜６００，０００ミリレム（２〜６Ｇｙに相当する）の範囲の急性線量を受けて、急性放射線中毒のため死亡した。ほぼ２００，０００ミリレム以下の急性線量では死亡することはないが、被曝した主体は、前記のような長期的な細胞毒性の又は遺伝学的影響を受けると思われる。
【００１８】
急性の職業被曝は、通常、偶発的な放射線漏れに曝された原子力発電所の職員又は原子炉若しくはその他の放射性物質源に関わる突発事故に対応する消防士及び救急要員に起こる。緊急事態の際の推奨された急性職業被曝限度がブルックヘブン国立研究所によって作製された。これを表１に示す。
【００１９】
【表１】
2006512306.tif 000003
【００２０】
慢性線量とは、ある期間にわたって受けた低レベル（即ち、１００〜５０００ミリレム）の増加性又は連続性放射線量である。慢性線量の例として、１年当たり〜５０００ミリレムの全身線量が挙げられ、これは、原子力発電所で成人の労働者が典型的に受ける線量である。これに対して、原子力委員会は、一般人が１年当たり１００ミリレム以上を受けないよう勧告している。慢性線量は、長期的な細胞毒性の及び遺伝学的な影響を引き起こし、例えば、放射線で誘発された癌が存命中に後になって発症するという大きな危険性として現れ得る。慢性電離放射線被曝についての推奨された限度量を表２に示す。
【００２１】
【表２】
2006512306.tif 000004
【００２２】
比較のために、表３に一般的な放射源からの放射線量を示す。
【００２３】
【表３】
2006512306.tif 000005
【００２４】
１年当たり５０００ミリレム（１年当たり０．０５Ｇｙ）以上の慢性線量は、人が急性線量を受けることについて記載されたのと類似する長期的な細胞毒性的及び遺伝学的影響を生じさせ得る。また、いくらかの細胞毒性的及び遺伝学的悪影響は、１年当たり５０００ミリレムよりも有意に少ない慢性線量でも生じ得る。放射線防護の目的のために、０以上の任意の線量は、放射線誘発癌の危険性を増大させ得ること（即ち、閾値が存在しないこと）が推定される。疫学的研究により、癌で死ぬという推定される寿命危険率は、全身の放射線量について１レム当たり約０．０４％ずつ大きくなることが分かった。
【００２５】
放射線防護服又はその他の防護用具は、放射線被曝を低減させるのに有効であるかもしれないが、このような用具は、高価で、扱いにくく、しかも一般的に大衆には入手できない。さらに、放射線防護用具は、放射線治療中の迷放射線照射から腫瘍近傍の正常組織を防護しないであろう。しかして、必要とされるのは、電離放射線の照射を受ける予定があるか又はこれを受ける恐れのある主体を防護する実用的な方法である。治療上の放射線に関しは、腫瘍細胞を放射線の有害な効果に対して無防備な状態にさせながら正常細胞の防護を向上させることが望ましい。さらに、職業若しくは自然環境被曝又はある種の治療技術によって起こり得るような予想される又は不慮の全身照射からの全身防護を提供することが望ましい。
【００２６】
放射線防護薬剤は、放射線防護用具に取って代わる費用効率の高い、効果的な、しかも容易に入手できる選択肢である。しかしながら、正常細胞を医薬組成物で放射線防護するこれまでの試みは、完全に成功したわけではない。例えば、末梢血幹細胞の動員を誘発するサイトカインは、照射以前に与えられるときに骨髄防護効果を与える（ニータ他，Ｓｅｍｉｎ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．６：３０６−３２０，１９９６）が、全身的防護を与えない。単独で又は生物学的応答調節剤と共に投与されるその他の化学放射線防護剤は、マウスで僅かな防護効果を示したが、これらの化合物を大型ほ乳類に適用することは殆ど成功しておらず、しかも化学放射線防護がどれだけの価値があったかどうか疑問視された（マイジンＪ．Ｒ．、バック及びアレキサンダーの受賞講演、「化学放射線防護：過去、現在及び今後の見通し」、Ｉｎｔ  Ｊ．Ｒａｄｉａｔ  Ｂｉｏｌ．７３：４４３−５０，１９９８）。癌組織における放射線の効果を優先的に向上させることが知られている放射線感作剤は、正常組織の電離放射線被曝からの一般的な全身防護には明らかに適さない。
【００２７】
必要とされるのは、電離放射線を被曝し又は被爆する恐れがある主体を防護するための治療剤である。治療上の放射線被曝に関しては、腫瘍細胞を放射線の有害な効果に対して無防備な状態にさせながら正常細胞の防護を向上させることが望ましい。さらに、職業若しくは自然環境被曝又はある種の治療技術によって起こり得るような予想される又は不慮の全身照射からの全身的防護を提供することが望ましい。
【００２８】
実験的化学療法の毒性副作用からの保護
実験的化学療法は、外科的に切除できない進行癌又は標準化学療法や放射線療法で難治の癌と診断された主体に与えられる治療を支えるものであった。より有効な部類の薬剤について、その治癒性は依然限られている。これは、それらの治療指数が比較的狭いこと、投薬量が限られていること、治療が遅延されること及び部分的な腫瘍削減だけが比較的多いことのためである。通常は、この状態に続いて、再発、腫瘍負荷量の増大、薬剤耐性の腫瘍の生成が起こる。
【００２９】
抗癌剤の治療指数を高めるためにいくつかの細胞保護剤が提案された。メトトレキサートの毒性に対して、このような薬剤として、アスパギナーゼ、ロイコボリュームファクター、チミジン及びカルビペプチターゼがある。アントラサイクリンが広範囲に使用されるために、いろいろな程度の効力を有する特異的及び非特異的な細胞保護剤が提案された。コルチコステロイド、デウラゾキサン及びスタウロスポリンが包含される。後者は、それが正常細胞においてＧ１／Ｓ制限遮断を含むという点で興味がある（チェン他、Ｐｒｏｃ．ＡＡＣＲ、３９：４４３６Ａ、１９９８）。
【００３０】
シスプラチンが広く使用されており、細胞保護剤の研究及び調査に拍車をかけた小さい治療指数を有する。臨床上の可能性があるシスプラチンのための細胞保護剤の中には、メスナ、グルタチオン、チオ硫酸ナトリウム及びアミホスチンがある（グリッグス、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２２、Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２７−３３、１９９８；リスト他、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３（４、Ｓｕｐｐｌ  ８）：５８−６３、１９９６；テイラー他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３３（１０）：１６９３−８、１９９７）。これらの細胞保護剤又は他の提案された細胞保護剤のどれも、例えば、フルオロピリミジン毒性に対するオキソン酸又はパクリタキセルＰＣ１２細胞毒性に対するプロサプタイドは、正常な複製細胞を静止状態にさせる機序によって機能するように思われる。
【００３１】
必要とされるのは、人間を含めて動物を化学療法剤の細胞毒性副作用から保護するのに効果的である有効的な細胞保護剤である。
本発明のアリール及びヘテロアリールプロペンアミド化合物は、治療的に有用な濃度で正常細胞を殺すことなく、腫瘍細胞の死を誘発させることによって腫瘍細胞の増殖を阻害させる。本発明の化合物は、広範囲の腫瘍タイプに対して有効である。如何なる理論とも結び付けようと欲しないが、本発明の化合物がマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル変換経路に影響を及ぼし、これによって腫瘍細胞の成長及び生育力に影響を及ぼすものと思われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
本発明の目的は、化合物、製薬組成物及び治療方法を提供することである。この生物活性化合物は、アリール及びヘテロアリールプロペンアミド並びにこれらの塩の形である。
本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾患を治療し及び（又は）予防するための化合物、組成物及び方法を提供することである。
本発明の目的は、治療上有用な濃度で正常細胞ではなくて腫瘍細胞を殺すのに選択的である化合物を提供することである。
本発明の目的は、新形成細胞がアポプトシスを選択的に受けるようにさせるための化合物。組成物及び方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、増殖性疾患の予防的治療を可能ならしめる化合物、組成物及び方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、電離放射線を被曝した、又は将来被爆するであろう、又は放射線を被曝する危険性のある主体において、放射線被曝の細胞毒性的及び遺伝学的影響から正常な細胞及び組織を防護するための化合物、組成物及び方法を提供することである。
電離放射線被曝は、癌及びその他の増殖性疾患の治療中の制御された線量で起こり得るか、又は高リスクの活動若しくは環境被爆中に勝手に、集団に受入れられた基準を超えた制御されない線量で起こり得るものである。
本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾患の治療に使用される化学療法剤、特に有糸分裂期細胞周期阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤の細胞毒性副作用から個体を保護するための組成物及び方法を提供することである。
本発明の目的は、正常細胞に対する細胞毒性作用を削減させ又は除去させる、癌又はその他の増殖性疾患の治療方法を提供することである。
本発明の目的は、癌又はその他の増殖性疾患の治療に使用される化学療法剤、特に有糸分裂期細胞周期阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤の作用を高めることである。
本発明の目的は、化学療法剤の投与の前に、細胞保護性化合物の投与を含み、この細胞保護性化合物が可逆的サイクルの静止状態を非腫瘍組織内に誘発させる、癌又はその他の増殖性疾患の治療のための治療プログラムを提供することである。
本発明の目的は、癌又はその他の増殖性疾患の治療に使用される化学療法剤、特に有糸分裂期細胞周期阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤の投薬量を安全に増大させるための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
一観点によれば、本発明は、次式Ｉ：
【化１】
2006512306.tif 000006
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、ただし環Ａはピリジル、キナゾリル又はナフチリジル以外のものであり、
ＸはＯ又はＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）アリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ2は−ＯＲ4、ハロゲン、好ましくは弗素、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
ただし、Ｂがフェニルであるときは、Ｒ2は２，３−ジ−ＯＲ4及び３，４−ジ−ＯＲ4以外のものであり、またＲ3がハロゲンであるときは、Ｒ2は塩素、臭素又は沃素ではなく、
記号：
【化２】
2006512306.tif 000007
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
各Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化３】
2006512306.tif 000008
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３、好ましくは１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化４】
2006512306.tif 000009
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
ただし、Ａがフェニルであるときは、Ｒ3は３，４，５−トリ−ＯＲ4以外のものであり、またＲ2が４−メトキシであるときは、Ｒ3は４−メトキシ以外のものであり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量、好ましくは８００以下の分子量、更に好ましくは６００以下の分子量、最も好ましくは４００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
の新規な化合物又はこのような化合物の塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
Ｒ5が１価のペプチジル部分であるときは、ペプチジル部分上の結合点は、カルボキシル基を介して又はアミノ基によってもよい。更に、カルボキシル又はアミノ基は、末端カルボキシル／アミノ基であてよく、或いは側鎖基、例えば、リジンの側鎖アミノ基又はアスパラギン酸の側鎖カルボキシル基であってよい。ペプチジル部分上の結合点は、Ｍ繋ぎ鎖の特別の選択と相関している。従って、１０００以下の分子量のペプチジル部分としてのＲ5については、次のように規定される。
（１）Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−ＳＯ2−であり且つｅが０であるときは、ペプチジル部分は、ペプチドのアミノ末端により又は側鎖アミノ基によりＭにカップリングしてそれぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成する。
（２）Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−ＳＯ2ＮＲ4−又は−ＮＲ4−であり且つｅが０であるときは、ペプチジル部分は、ペプチドのカルボキシル基により又は側鎖カルボキシル基によりＭにカップリングしてそれぞれイミド、スルホイミド又はカルボキサミドを形成する。
（３）Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であり且つｇが０であるときは、ペプチジル部分はペプチジル部分のカルボキシ末端により又は側鎖カルボキシル基によりＭにカップリングしてそれぞれカルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。
【００３５】
本発明の化合物の下位の一具体例によれば、−Ｚ−が次式：
【化５】
2006512306.tif 000010
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学がＳ又はＲのいずれかであり、
各Ｒαが−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ3）2及び−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれる（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物も含む。）
の化合物が提供される。
【００３６】
このような化合物には、例えば、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２，３，４，５、６−ペンタフルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−メトキシ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−カルボキシ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（３−フルオル−４−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（２，４−ジフルオルフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（３−フルオル−４−アミノフェニル）−２−プロペンアミド、及び
これらの塩類
がある。
【００３７】
好ましい下位の具体例によれば、各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれる式Ｉの化合物が提供される。
【００３８】
更に好ましい具体例によれば、
Ｒ2が−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ただし、Ｂがフェニルであるときは、Ｒ2は２，３−ジ−ＯＲ4、３，４−ジ−ＯＲ4、３，４，５−トリ−ＯＲ4以外のものであり、
ｂが１、２又は３であり、
各Ｒ7が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アシルよりなる群から独立して選ばれる
化合物が提供される。
【００３９】
このような化合物には、例えば、（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオルアセトアミドフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド及びその塩がある。
【００４０】
更に好ましい具体例によれば、
各Ｒ5が−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42及び１０００以下の分子量、好ましくは８００以下の分子量、更に好ましくは６００以下の分子量、最も好ましくは４００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる
式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００４１】
本発明の化合物の他の下位の具体例によれば、
１個のＲ3置換基（Ｒ3pと呼ぶ。）が、次式：
【化６】
2006512306.tif 000011
の部分に関して、６員芳香族環においてｐ−置換基により形成される平面角に最も近い置換配向で位置し、且つ、次式：
【化７】
2006512306.tif 000012
の部分と約１３５°〜約１８０°の平面角を形成する化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００４２】
このような具体例において、
Ｒ3pはハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から選ばれ、
環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ、Ｒα及び任意の残りのＲ3置換基は式Ｉについて上で定義した通りである。
【００４３】
このような化合物には、例えば、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、及び
これらの化合物の塩類
がある。
【００４４】
他の下位の具体例によれば、
少なくとも１個のＲ3置換基（Ｒ3mと呼ぶ。）が、次式：
【化８】
2006512306.tif 000013
の部分に関して、６員芳香族環においてｍ−置換基により形成される二平角に最も近い置換配向で位置し、且つ、次式：
【化９】
2006512306.tif 000014
の部分と約９０°〜約１４５°の平面角を形成し、
各Ｒ3mはニトロ並びに下記の式（ｉ）及び（ii）：
【化１０】
2006512306.tif 000015
の基よりなる群から選ばれ、
環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ、Ｒα及び任意の残りのＲ3置換基が式Ｉについて上で定義した通りである
式Ｉの化合物が提供される。
【００４５】
本発明の化合物の下位の具体例では、環Ａがフェニルであり、環Ｂ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3m、Ｒ3p、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ及びＲαが式Ｉについて上で定義した通りである式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００４６】
本発明の化合物の他の下位の具体例では、環Ｂがフェニルであり、環Ａ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3m、Ｒ3p、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ及びＲαが式Ｉについて上で定義した通りである式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００４７】
更に下位の具体例では、環Ａ及びＢがフェニルである式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００４８】
本発明の他の具体例では、少なくとも１個のＲ2置換基（Ｒ2oと呼ぶ。）が、次式：
【化１１】
2006512306.tif 000016
の部分に関して、環Ｂ上でｏ−位で位置しており、
Ｘ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3m、Ｒ3p、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ａ、ｂ、ｙ及びＲαが式Ｉについて上で定義した通りである式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００４９】
本発明の他の具体例では、次式Ｉａ：
【化１２】
2006512306.tif 000017
｛ここで、
ｑは０又は１であり、
各ｎは０及び１から独立して選ばれ、ｎの和は１、２及び３から選ばれ、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m及びＲ3pは式Ｉについて上で定義した通りである。｝
に従う化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００５０】
前記の下位の具体例では、
各Ｒ3mが下記の式（ｉ）及び（ii）：
【化１３】
2006512306.tif 000018
の基から独立して選ばれ、
Ｒ3pがハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から選ばれ、
各Ｒ2oが−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ42、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2よりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ42、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオル（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から選ばれ、
Ｘ、Ｍ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ａ、ｂ、ｙ、ｎ、ｑ及びＲαが式Ｉについて上で定義した通りである
化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００５１】
このような化合物には、例えば、（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド及びその塩がある。
【００５２】
本発明の化合物の更に下位の具体例では、次式Ｉｅ：
【化１４】
2006512306.tif 000019
｛ここで、記号：
【化１５】
2006512306.tif 000020
、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ及びｎは式Ｉについて上で定義した通りである。｝
の化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００５３】
このような化合物には、（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド及びその塩がある。
【００５４】
本発明の化合物の他の具体例では、次式Ｉ：
【化１６】
2006512306.tif 000021
｛ここで、ＸはＳであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ａ及びｂ置換基は式Ｉについて上で定義した通りである。｝
の化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００５５】
前記の下位の具体例では、次式Ｉｓ：
【化１７】
2006512306.tif 000022
｛ここで、Ｒ2、Ｒ2o、ｎ、Ｒ3p、Ｒ3m、Ｍ、ｙ及びＲ5は式Ｉｃについて上で定義した通りである。｝
の化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【００５６】
本発明の他の具体例によれば、式Ｉの化合物の製造方法が提供される。
【００５７】
このような具体例の一つでは、
（１）次式II：
【化１８】
2006512306.tif 000023
｛ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ3及びａは式Ｉについて上で定義した通りである。｝
の化合物を次式：
【化１９】
2006512306.tif 000024
のマロン酸ハロゲン化物のアルキルエステルとカップリングさせて次式III：
【化２０】
2006512306.tif 000025
のカルボン酸エステル化合物を生成させ、
（２）式IIIのカルボン酸エステル化合物を加水分解して次式IV：
【化２１】
2006512306.tif 000026
のカルボン酸化合物を形成させ、
（３）式IVのカルボン酸化合物を酸性溶媒又は酸性溶媒混合物中で、特に氷酢酸中で高められた温度で次式Ｖ：
【化２２】
2006512306.tif 000027
（ここで、Ｒ2、Ｂ及びｂは式Ｉについて上で定義した通りである。）
の芳香族アルデヒドとカップリングさせて式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、オレフィン二重結合がＥ立体配座にある式Ｉの化合物又はその塩の製造方法が提供される。
【００５８】
前記の製造方法において、最初のアシル化工程で使用されるある種のマロン酸ハロゲン化物、特にマロン酸クロリドは、商業的に入手でき、また当業者に周知の方法により容易に製造される。これらの方法は、先駆物質のマロン酸モノエステルを塩素化剤、例えば塩化チオニル、五塩化燐又は三塩化燐との反応を含む。その他の酸ハロゲン化物、例えばヘキサフルオルアセトンとの反応による酸弗化物、例えば臭化チオニルとの反応による酸臭化物も合成的に入手できる。アルキルマロン酸ハロゲン化物のアルキルエステル部分は、好ましくは、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルエステル、更に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエステル、最も好ましくは商業的に入手できる、例えばメチル又はエチルエステルのような反応剤である。
【００５９】
マロン酸ハロゲン化物反応剤を化学式で書けば、脱離基として塩素残部が示される。示したような酸クロリドに加えて、その他の脱離基も可能であり、本法では、例えば、弗化物、臭化物及び混成無水物も含めて有用である。酸クロリドが好ましい。
【００６０】
工程２の加水分解は、水性の塩基中で、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液中で達成される。溶媒媒質は、水性であってよく又は水と水混和性溶媒、例えばエタノール又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物であってよい。
【００６１】
本発明の更なる具体例によれば、
（１）次式VI：
【化２３】
2006512306.tif 000028
のカルボン酸をハロゲン化剤によりハロゲン化して次式VII：
【化２４】
2006512306.tif 000029
の酸ハロゲン化物を形成させ、
（２）式VIIの酸ハロゲン化物を次式II：
【化２５】
2006512306.tif 000030
の芳香族アミノ化合物とカップリングさせて式Ｉのアミド化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉの化合物又はその塩の製造方法が提供される。
【００６２】
式VIIの酸ハロゲン化物は、酸弗化物、酸塩化物又は酸臭化物であってよい。更に、その他の活性化されたカルボン酸も前記の方法に有用であり、例えば、混成無水物及び（又は）４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような接触反応剤の使用が含まれる。
【００６３】
カルボン酸（及び式VIIの中間体酸ハロゲン化物）は、式VIにおいてＥ又はＺ立体配座のいずれかにあるとして示され、従って、本法はオレフィン二重結合がＥ又はＺ立体配座のいずれかにある式Ｉの化合物を生成させることができる。
【００６４】
式VIIの酸ハロゲン化物と式IIの芳香族アミンとの工程２のカップリング反応において、一般に、酸スキャベンジャー、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が、反応で形成される副生酸、即ち酸クロリドとの反応の場合には塩酸（ＨＣｌ）と反応させるために使用される。
【００６５】
式VIIのような酸ハロゲン化物を合成するのに好適なハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化燐、オキシ塩化燐及びヘキサフルオルアセトンがある。
【００６６】
本発明の他の具体例によれば、次式II：
【化２６】
2006512306.tif 000031
の芳香族アミノ化合物を次式VI：
【化２７】
2006512306.tif 000032
のカルボン酸化合物及びアミドカップリング剤と反応させて式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【００６７】
前記の式IIの化合物を式VIの化合物とカップリングさせる過程において、“アミドカップリング反応剤”は、活性化されていないカルボン酸部分をアミノ基、例えば、−Ｒ3mがＮＨ2である（即ち、−Ｒ3mが式（ｉ）であり、ｙが０であり、Ｒ4が−Ｈであり、Ｒ5がＲ4＝−Ｈである）式Ｉの化合物の芳香族アミノ部分にカップリングさせるのに使用される化合物である。このようなアミドカップリング反応剤には、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）のような化合物が含まれる。
【００６８】
また、式VIにおいて、芳香族プロピオン酸は、Ｅ−又はＺ−立体配座のいずれかにあると示される。従って、本方法は、オレフィン二重結合がＥ−又はＺ−立体配座のいずれかにある式Ｉの化合物を製造することができる。
【００６９】
更に、前記の式IIの化合物を式VIの化合物とカップリングさせる前記の過程において、反応条件に敏感であろうある種の官能基は、保護基により保護することができる。用語“保護基”とは、所望する反応の条件とは適合しないであろう化学的官能基を誘導させるのに使用される化学的官能基の誘導体をいう。保護基は、このような官能基を所望の反応条件に対して安定にさせるもので、後に除去して脱保護された官能基を再生させることができる。保護基の使用例の一つは、第一のアミノ酸のアミノ基を第二のアミノ酸のカルボキシル基と普通に反応させてアミド結合を形成させることである。しかし、それぞれの反応剤がアミノ基とカルボキレート官能基の双方を含有するので、それらの間の反応は（１）どのアミノ基がどのカルボキシル基と反応するかについて非特異的であり、（２）反応生成物は依然として両反応性部分を含有するので重合を受ける。第一のアミノ酸のカルボキレートに対する保護基並びに第二のアミノ酸のアミノ基に対する保護基は、反応剤を第一のアミノ酸のアミノ基と第二のアミノ酸のカルボン酸との所望の反応に限るように働き、残りの反応性部分の両方がその後に選択的に除去され得る保護基によってブロックされているために更には反応しないであろう生成物を生じさせる。本反応は、Ａ環又はＢ環上の置換が、例えば、目標のプロペンアミド主鎖を形成させるカップリングを行なうように望むものに加えてアミノ基又はカルボキシル基を含むならば、保護基に対するこのようなニーズを反映しよう。
【００７０】
本発明の化合物を合成するのに使用される反応剤のいずれかの構造的成分であるどの化学的官能基も、そのような保護基が本発明の化合物の合成に有用であるならば、化学的保護基によって随意に保護することができる。アミン官能基に適切な保護基には、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）のような部分がある。カルボキシル基に適切な保護基には、例えばｔ−ブチルエステルがある。化学的保護基を選定し、導入し、それを除去するために技術は、テオドラ・グリーンによる“有機合成における保護基”（この全ての開示を参照することによってここに含めるものとする。）に見出される。
【００７１】
保護基を使用することに加えて、最終生成物に望まれる官能基に合成先駆体として感受性の官能基を導入することができる。この一例は、芳香族ニトロ（−ＮＯ2）基である。芳香族ニトロ基は、芳香族アミノ基の求核性反応のどれも受けない。しかし、ニトロ基は、本質的には、保護されたアミノ基である。何故ならば、それらは、大抵の他の官能基以上にニトロ基にとって選択的である温和な条件下でアミノ基に容易に還元されるからである。
【００７２】
本発明の他の具体例によれば、製薬上許容できるキャリアーと
次式Ｉ：
【化２８】
2006512306.tif 000033
｛ここで、環Ａ、環Ｂ、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ａ及びｂは式Ｉについて上で定義した通りである。｝
の化合物又はこのような化合物の塩の少なくとも１種を含む製薬組成物が提供される。
【００７３】
本発明の化合物の他の具体例では、次式：
Ｉ−Ｌ−Ａｂ  又は  Ｉｃ−Ｌ−Ａｂ
（ここで、
Ｉ及びＩｃは本明細書で定義する式Ｉ及び式Ｉｃの化合物であり、
Ａｂは抗体であり、
−Ｌ−は共有単結合又は該化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。）
の複合体が提供される。
【００７４】
本発明の更に他の具体例では、式Ｉ−Ｌ−Ａｂ（ここで、Ｉは式Ｉの化合物であり、Ａｂは抗体であり、−Ｌ−は単結合又は式Ｉの化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。）の複合体が提供される。
【００７５】
前記の好ましい具体例では、式Ｉｃ−Ｌ−Ａｂ（ここで、Ｉｃは式Ｉｃの化合物であり、Ａｂは抗体であり、−Ｌ−は単結合又は式Ｉｃの化合物を該抗体に共有結合させるリンカー基である。）の複合体が提供される。
【００７６】
前記の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の好ましい具体例において、該抗体（Ａｂ）はモノクロナール抗体又は単一特異性ポリクロナール抗体である。
【００７７】
前記の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の更に下位の具体例において、該抗体（Ａｂ）は腫瘍特異性抗体である。
【００７８】
本発明の更なる具体例では、β−ラクタマーゼ酵素のための基質として誘導体化された式Ｉの化合物が提供される。
【００７９】
更に、製薬上許容できるキャリアーと式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を含む前記のような製薬組成物が提供される。
【００８０】
本発明の他の具体例によれば、個体を増殖性疾患、特に癌のために治療するにあたり、該個体に有効量の次式Ｉi：
【化２９】
2006512306.tif 000034
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、
ＸはＯ又はＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
記号：
【化３０】
2006512306.tif 000035
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化３１】
2006512306.tif 000036
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３、好ましくは１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化３２】
2006512306.tif 000037
であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−（ＣＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量、好ましくは８００以下の分子量、更に好ましくは６００以下の分子量、最も好ましくは４００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
の化合物又はこのような化合物の塩の少なくとも１種を投与することからなる、増殖性疾患、特に癌の治療方法が提供される。
【００８１】
個体を増殖性疾患、特に癌のために処理する前記の方法の好ましい具体例によれば、
−Ｚ−が次式：
【化３３】
2006512306.tif 000038
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学がＳ又はＲのいずれかであり、
各Ｒαが−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ3）2及び−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物も含む。）、
ｂが１、２又は３であり、
各Ｒ7が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5が−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる
化合物又はこのような化合物の塩が使用される。
【００８２】
他の具体例によれば、個体に有効量の前記したような式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することを含む、該個体を増殖性疾患、特に癌のために処理する方法が提供される。
【００８３】
本発明の更なる具体例によれば、癌で苦しんでいる個体に有効量の後記のような式Ｉiiの化合物の少なくとも１種を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することを含む、該個体に腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法が提供される。
【００８４】
他の具体例によれば、癌で苦しんでいる個体に有効量の前記したような式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することを含む、該個体に癌細胞、好ましくは腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させる方法が提供される。
【００８５】
本発明の他の具体例によれば、癌で苦しんでいる個体に有効量の後記のような式Ｉiiの化合物の少なくとも１種を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することを含む、該個体において腫瘍細胞の増殖を阻害させる方法が提供される。
【００８６】
本発明の他の具体例によれば、癌で苦しんでいる個体に有効量の前記したような式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することを含む、該個体において腫瘍細胞の増殖を阻害させる方法が提供される。
【００８７】
本発明の他の具体例によれば、電離放射線を被曝し又は被爆する危険性のある主体において正常細胞に対する電離放射線の影響を削減し又は除去する方法が提供される。この方法は、電離放射線を被曝する前か又は被爆した後のいずれかにおいて個体に後記のような式Ｉiiのアリール又はヘテロアリールプロペンアミドの少なくとも１種を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することを含む。
【００８８】
前記の下位の具体例によれば、有効量の後記のような式Ｉiiの放射線防護性化合物の少なくとも１種を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することを含む、癌又はその他の増殖性疾患の治療に使用される治療用電離放射線の線量を安全に増加させる方法が提供される。この放射線防護性化合物が個体の正常組織に一時的な耐放射線フェノタイプを誘発させる。
【００８９】
前記の他の下位の具体例によれば、電離放射線の被曝からの治療可能な放射線損傷を受け又は受ける危険性のある主体を治療する方法が提供される。この方法は、個体が電離放射線の被曝からの治療可能な放射線損傷を受ける前に又は受けた後のいずれかにおいて、有効量の後記のような式Ｉiiの放射線防護性化合物の少なくとも１種を投与することを含む。
【００９０】
本発明の他の具体例によれば、電離放射線を被曝し又は被爆する危険性のある個体において正常細胞に対する電離放射線の影響を削減し又は除去する方法が提供される。この方法は、電離放射線を被曝する前か又は被爆した後のいずれかにおいて該個体に、有効量の前記したような式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を投与することを含む。
【００９１】
前記の下位の具体例によれば、有効量の前記したような式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を単独で又は製薬上許容できるキャリアーと共に投与することを含む、癌又はその他の増殖性疾患の治療に使用される治療用電離放射線の線量を安全に増加させる方法が提供される。この放射線防護性化合物が個体の正常組織に一時的な耐放射線フェノタイプを誘発させる。
【００９２】
前記の他の下位の具体例によれば、電離放射線の被曝からの治療可能な放射線損傷を受け又は受ける危険性のある主体を治療する方法が提供される。この方法は、該個体が電離放射線の被曝からの治療可能な放射線損傷を受ける前に又は受けた後のいずれかにおいて、有効量の前記したような式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を投与することを含む。
【００９３】
本発明の他の具体例によれば、
（１）個体に有効量の後記のような式Ｉiiの放射線防護性化合物の少なくとも１種を投与し、
（２）有効量の治療用電離放射線を照射する
ことを含む、増殖性疾患、特に癌のために該個体を治療する方法が提供される。
【００９４】
本発明の他の具体例によれば、
（１）個体に有効量の前記したような式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を投与し、
（２）有効量の治療用電離放射線を照射する
ことを含む、増殖性疾患、特に癌のために該個体を治療する方法が提供される。
【００９５】
本発明の他の具体例によれば、
（１）個体の骨髄の一部分を取出し、
（２）取出された骨髄に有効量の後記のような式Ｉiiの放射線防護性化合物の少なくとも１種を投与し、
（３）取出された骨髄に有効量の電離放射線を照射し、
（４）取出された骨髄を処理された骨髄と取替える
ことを含む、該個体の骨髄における悪性細胞の数を減少させる方法が提供される。
【００９６】
本発明の他の具体例によれば、
（１）個体の骨髄の一部分を取出し、
（２）取出された骨髄に有効量の前記の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を投与し、
（３）取出された骨髄に有効量の電離放射線を照射し、
（４）取出された骨髄を処理された骨髄と取替える
ことを含む、該個体の骨髄における悪性細胞の数を減少させる方法が提供される。
【００９７】
本発明の他の具体例によれば、個体を細胞毒性薬剤、特に有糸分裂期細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与による細胞毒性副作用から保護するに当たり、該細胞毒性薬剤の投与よりも前に、該個体に有効量の後記のような式Ｉiiの細胞保護性化合物の少なくとも１種を投与することを含み、しかも該細胞毒性薬剤が式Ｉiiの化合物ではない、個体を細胞毒性副作用から保護する方法が提供される。
【００９８】
前記の下位の具体例によれば、細胞毒性薬剤が、特にビンカアルカロイド、タキサン類、天然産マクロライド並びにコルヒチン及びコルヒチン誘導体から選ばれる有糸分裂期細胞周期阻害剤である、前記の方法が提供される。
【００９９】
更に詳しくは、有糸分裂期細胞周期阻害剤はパクリタキセル及びビンクリスチンから選ばれる。パクリタキセルは、卵巣癌、乳癌及び肺癌に対する初期治療として、適度の成功でもって、現在使用されている抗有糸分裂薬である。ビンクリスチンは、乳癌、ホッジキンリンパ腫及び幼児の癌の治療に広く使用されている確立された抗有糸分裂薬である。
【０１００】
前記の他の下位の具体例によれば、細胞毒性薬剤が、特にカンプトテシン、エトポシド及びミトキサントロンから選ばれるトポイソメラーゼである前記の方法が提供される。
【０１０１】
本発明の他の具体例によれば、
（１）個体に有効量の後記のような式Ｉiiの細胞保護性化合物の少なくとも１種を投与し、
（２）式Ｉiiの細胞保護性化合物の投与後に、有効量の有糸分裂期細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼを投与する
ことを含む、該個体を増殖性疾患、特に癌のために治療する方法が提供される。
【０１０２】
本発明の他の具体例によれば、
（１）個体に有効量の前記のような式Ｉ−Ｌ−Ａｂ又はＩｃ−Ｌ−Ａｂの複合体の少なくとも１種を投与し、
（２）式Ｉiiの細胞保護性化合物の投与後に、有効量の有糸分裂期細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼを投与する
ことを含む、該個体を増殖性疾患、特に癌のために治療する方法が提供される。
【０１０３】
本発明の放射線防護性又は細胞保護性化合物を使用する前記の治療方法において、投与される化合物は、次式Ｉii：
【化３４】
2006512306.tif 000039
｛ここで、
環Ａ及びＢはアリール及びヘテロアリールよりなる群から独立して選ばれ、
ＸはＯ又はＳ、好ましくはＯであり、
Ｒ1は−Ｒ4、−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンアリール、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ3〜Ｃ6）ヘテロアルケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン−ＯＲ4、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、非置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル及び非置換ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
Ｒ2は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立して選ばれ、
ｂは１、２、３、４又は５であり、
記号：
【化３５】
2006512306.tif 000040
は単結合を示し、これにより式Ｉの化合物はＥ又はＺ立体配座のいずれかであることができ、
Ｒ3はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−ＯＲ4、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ42、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＣＯ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）−ＯＲ4、ニトロ、ホスホナト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2、−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル及び下記の式（ｉ）又は（ii）：
【化３６】
2006512306.tif 000041
の基から独立して選ばれ、
ここに、各Ｍは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−、−（ＣＨ2）d−Ｖ−（ＣＨ2）e−、−（ＣＨ2）f−Ｗ−（ＣＨ2）g−及び−Ｚ−よりなる群から独立して選ばれる２価の接続基であり、
各ｙは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖはアリーレン、ヘテロアリーレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｗは−ＮＲ4−、−Ｏ−及び−Ｓ−よりなる群から独立して選ばれ、
各ｄは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各ｅは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
各ｆは１、２及び３、好ましくは１及び２よりなる群から独立して選ばれ、
各ｇは０、１及び２、好ましくは０及び１よりなる群から独立して選ばれ、
−Ｚ−は次式：
【化３７】
2006512306.tif 000042
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学はＳ又はＲ、又はＳとＲとの混合物であり、
各Ｒαは−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）及び−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式又は炭素環式環を形成する化合物も含む。）、
ａは１、２又は３であり、
Ｒ4は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、置換−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、置換−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル及びヘテロアルキルよりなる群から独立して選ばれ、また２個のＲ4基は一緒になって複素環を形成することができ、
各Ｒ5は−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42、−（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、−ＣＦ2Ｃｌ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ4）2、−ＣＲ4Ｒ7Ｒ8及び１０００以下の分子量、好ましくは８００以下の分子量、更に好ましくは６００以下の分子量、最も好ましくは４００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
各Ｒ6は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及びアリール（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ7は−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ6、グアニジノ、−ＮＲ42、−ＮＲ43+、−Ｎ+（ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ5）3、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ8はＲα、ハロゲン、−ＮＲ42及び２個の窒素原子を含有する複素環よりなる群から独立して選ばれ、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基はハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、好ましくは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、好ましくは−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（ＣＨ3）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる。｝
に従う化合物又はこのような化合物の塩である。
【０１０４】
本発明の好ましい具体例の一つによれば、前記の放射線防護性又は細胞保護性化合物を使用する治療方法のために投与される化合物は、
−Ｚ−が次式：
【化３８】
2006512306.tif 000043
の基であり、
ここに、−Ｚ−の絶対立体化学がＳ又はＲのいずれかであり、
各Ｒαが−Ｈ、−ＣＨ3、−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）（＝ＮＨ）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−（ＣＨ2）2Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−（２−イミダゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）4−ＮＨ2、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ3、フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ3）2及び−ＣＨ2ＣＨ3よりなる群から独立して選ばれ（ＲαとＲ4が一緒になって５、６又は７員の複素環式環を形成する化合物も含む。）、
ｂが１、２又は３であり、
各Ｒ7が−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アシルよりなる群から独立して選ばれ、
各Ｖが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−及び−ＳＯ2ＮＲ4−よりなる群から独立して選ばれ、
各Ｒ5が−Ｒ4、非置換アリール、置換アリール、置換複素環、非置換複素環、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ42、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ42及び１０００以下の分子量を持つ１価のペプチジル部分よりなる群から独立して選ばれ、ただし、ｙが０であり且つＲ5が−ＣＯ2Ｒ4であるときは、Ｒ4は−Ｈではなく、
ここに、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ5及びＲαを構成し又はこれらに含まれる置換アリール及び置換複素環式基の置換基がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−ＯＲ4、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ＯＲ4、ホスホナト、−ＮＲ42、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2及び−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキルよりなる群から独立して選ばれる
式Ｉiiに従う化合物又はこのような化合物の塩である。
【０１０５】
本発明のプロペンアミドは、オレフィン二重結合の存在から生じる異性により特徴づけられる。この異性は、普通はｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性といわれるが、より包括的な命名の慣例はＥ及びＺ表示を使用する。本発明の化合物は、カーン・インゴルド・プレログ方式［ＩＵＰＡＣ  １９７４年推奨、セクションＥ、立体化学、有機化学の命名法、ジョン  ウイリー＆ソンズ社、ニューヨーク、第４版、１９９２、ｐ１２７−１３８。この全ての内容を引用によってここに含めるものとする。］に従って命名される。この命名方式を使用して、二重結合の周囲の４個の基が一連の規則に従って優先順位が付けられる。そして、二重結合の同じ側にある２個の高い順位の基を有する異性体がＺ（ドイツ語の“ｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒）”を意味する。）で表示される。２個の高い順位の基が二重結合の反対側にある他の異性体はＥ（ドイツ語の“ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対）”を意味する。）で表示される。Ｅ及びＺの両立体配座が本発明の化合物の範囲に包含される。Ｅ立体配座が好ましい。
【化３９】
2006512306.tif 000044
【０１０６】
本発明の化合物は、化合物の種類によって証明される構造と活性との関係と関連する、芳香族環上で置換基の特別な空間配置を有する。しばしば、そのような置換配置は番号付け方式によって表わされるが、番号付け方式は異なった環系の間ではしばしば一致しない。６員の芳香族系においては、“空間配置”は、以下に示すように、１，４−置換については普通の命名“ｐ−（パラ）”、１，３−置換については“ｍ−（メタ）”、１，２−置換については“ｏ−（オルト）”によって特定される。
【化４０】
2006512306.tif 000045
【０１０７】
芳香族環は本質的に平面であるから、これらの表記は、幾何学的に伝えることができる６員の環上の幾何学的位置を本質的に規定する。即ち、ｏ−置換基は参照しようとする置換基と６０°の平面角を形成する。同様に、ｍ−置換基は１２０°の平面角を、またｐ−置換基は１８０°の角度を規定する。
【０１０８】
任意の平面環系について一般的な方法で置換基のパターンを表示するためには、ｏ−ｍ−ｐ−命名法は６員の単環を説明するだけである。即ち、５員の芳香族環又は二環式環上には“ｐ−”置換基は存在しない。しかし、２個の置換基の間の平面角又は平面角の範囲を規定することが、含まれる特別の環と独立している特別の置換パターンを容易に伝えるしきたりである。しかして、６員の芳香族環におけるｐ−置換基は、参照置換基と約１４４°〜約１８０°の平面角を形成する任意の置換基によって他の平面単環式又は二環式の環において密に近似される。同様に、６員の芳香族環におけるｍ−置換基は、参照置換基と約９０°〜約１４４°の平面角を形成する任意の置換基によって他の平面単環式又は二環式の環において近似される。この方法で伝えられる置換パターンのいくつかの例を以下に示す。
【化４１】
2006512306.tif 000046
【０１０９】
ある場合には、例えば、前記の（ｅ）構造で示されるように、１−及び５−位置で置換されたナフタリン系においては、真の角度は形成されない。何故ならば、１−位置及び５−位置の結合により規定される線の間には幾何学的な交点がないからである。しかし、これらの“平行な”結合を１８０°を規定するものと見なすことは合理的であり、しかして、６員の平面環のｐ−置換と近似される。
【０１１０】
用語“アシル”とは、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここに、−Ｒは水素、ヒドロカルビル、アミノ又はアルコキシである。）の基を意味する。これらの例には、例えば、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3）、プロピオニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3）、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5）、フェニルアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、カルボエトキシ（−ＣＯ2Ｅｔ）、ジメチルカルバモイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2）がある。
【０１１１】
用語“アルキル”（それ自体で又は他の置換基の一部として）とは、別に述べてなければ、指示した炭素原子数を有する直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基（ジ又はマルチの基を含めて）を意味し（即ち、Ｃ1〜Ｃ6は１〜６個の炭素を意味する。）、直鎖状、分岐鎖状又は環状の基を包含する。これらの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルがある。最も好ましいのは、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、特にメチル、エチル及びイソプロピルである。
【０１１２】
用語“アルケニル”とは、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、安定な一不飽和又は二不飽和の炭化水素基で、指定した数の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基を意味する。これらの例には、ビニル、プロペニル（アリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、並びにこれらの高級同族体及び異性体がある。アルケンから誘導される２価の基は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2により例示される。
【０１１３】
置換されたアルキル又はアルケニルとは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＮ及び−ＮＯ2よりなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、トリフルオルメチル及び−ＣＯ2Ｈから選ばれ、更に好ましくはハロゲン及び−ＯＨから選ばれる１又は２個の置換基を含有する前記のアルキル又はアルケニルを意味する。置換アルキル基の例としては、２，２−ジフルオルプロピル、２−カルボキシシクロペンチル及び３−クロルプロピルがあるが、これらに限定されない。
【０１１４】
用語“アルキレン”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として使用され、別に述べてなければ、２価の直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭化水素基を意味する。
【０１１５】
用語“アルコキシ”とは、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、酸素原子を介して分子の残りの部分に接続した、前記のような指定した数の炭素原子を有するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、並びに高級同族体及び異性体を意味する。好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
【０１１６】
用語“アミン”又は“アミノ”とは、一般式：−ＮＲＲ'（ここに、Ｒ及びＲ'は水素又はヒドロカルビル基から独立して選ばれ、又はＲとＲ'は一緒になって複素環を形成する。）の基をいう。アミノ基の例には、−ＮＨ2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル及びインドリニルがある。
【０１１７】
用語“カルバミル”とは、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'（ここに、Ｒ及びＲ'は水素又はヒドロカルビル基から独立して選ばれ、又はＲとＲ'は一緒になって複素環を形成する。）の基をいう。カルバミル基の例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2がある。
【０１１８】
用語“カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ”とは、カルボキシ基−ＣＯＯＨが１〜３個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基の炭素に結合している基を意味する。しかして、この基は、４個までの炭素原子を含む。その例として、−Ｏ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ及び−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈがある。
【０１１９】
用語“シクロアルキル”とは、環を含有するアルキル基をいう。これらの例には、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル及びノルボルニルがある。
【０１２０】
用語“ヘテロアルキル”とは、それ自体で又は他の用語と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、指定した数の炭素原子とＯ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される１又は２個の複素原子とからなる安定な直鎖状又は分岐鎖状の基を意味し、その窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、また窒素複素原子は４級化されていてもよい。これらの複素原子は、ヘテロアルキル基の残部とそれが結合している断片との間並びにヘテロアルキル基における最も離れた炭素原子との間を含めて、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置できる。これらの例には、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ3がある。２個までの複素原子が連続してよく、例えば−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3又は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ3である。
【０１２１】
用語“ヘテロアルケニル”とは、それ自体で又は他の用語と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、指定した数の炭素原子とＯ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される１又は２個の複素原子とからなる安定な直鎖状又は分岐鎖状の一不飽和又は二不飽和炭化水素基を意味し、その窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、また窒素複素原子は４級化されていてもよい。２個までの複素原子が連続して配置してもよい。これらの例には、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3及び−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＳＨがある。
【０１２２】
用語“ヒドロキシアルキル”とは、アルキル基であって、その炭素原子の１個又はそれ以上がヒドロキシで置換されているものを意味する。それらの例には−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨがある。
【０１２３】
用語“ハロ”又は“ハロゲン”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として使用され、別に述べてなければ、弗素、塩素、臭素又は沃素原子を、好ましくは弗素、塩素又は臭素、更に好ましくは弗素又は塩素を意味する。
【０１２４】
用語“ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ”又は“−Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2”とは、（アルキル）2Ｎ（ＣＨ2）zＯ−（ここに、窒素原子に結合した２個のアルキル鎖は独立して１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含有し、ｚは２〜６の整数である。）を意味する。好ましくは、ｚは２又は３である。最も好ましくは、ｚは２であり、アルキル基はメチルである。即ち、この基はジメチルアミノエトキシ基：（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｏ−である。
【０１２５】
用語“（Ｃx〜Ｃy）ペルフルオルアルキル”（ここで、ｘ＜ｙである。）とは、最小ｘ個の炭素原子及び最大ｙ個の炭素原子を有するアルキル基であって、全ての水素原子が弗素原子により置き換えられているものを意味する。好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ6）ペルフルオルアルキル、更に好ましいのは−（Ｃ1〜Ｃ3）ペルフルオルアルキル、最も好ましいのは−ＣＦ3である。
【０１２６】
用語“ホスホナト”とは−ＰＯ（ＯＨ）2を意味する。
【０１２７】
用語“スルファミル”とは、式：−ＳＯ2ＮＲＲ'（ここに、Ｒ及びＲ'は水素又はヒドロカルビル基から独立して選ばれ、又はＲとＲ'は一緒になって複素環を形成する。）の基をいう。スルファミル基の例には、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2及び−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ6Ｈ5）がある。好ましいのは−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2及び−ＳＯ2ＮＨＣＨ3である。
【０１２８】
用語“芳香族”とは、芳香族特性（４ｎ＋２個の非局在化π電子を有する。）を有する１個又はそれ以上のポリ不飽和の環を有する炭素環又は複素環をいう。
【０１２９】
用語“アリール”とは、それ自体で又は他の用語と組み合わせて使用され、別に述べてなければ、１個以上の環（典型的には、１、２又は３個の環）を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環はビフェニルのように繋がった形で一緒に結合していてもよく、又はナフタリンのように縮合していてもよい。これらの例には、フェニル、アントラシル、ナフチルがある。好ましいのはフェニル及びナフチルであり、最も好ましいのはフェニルである。
【０１３０】
用語“アリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル”とは、１〜３個の炭素のアルキレン鎖がアリール基に結合している基、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−フェニルを意味する。好ましいのはアリール（ＣＨ2）−及びアリール（ＣＨ（ＣＨ3））−である。用語“置換アリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル”は、アリール基が置換されているアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を意味する。好ましいのは置換アリール（ＣＨ2）−である。同様に、用語“ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル”は、１〜３個の炭素のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している基、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−ピリジルを意味する。好ましいのはヘテロアリール（ＣＨ2）−である。用語“置換へテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル”は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基を意味する。好ましいのは置換ヘテロアリール（ＣＨ2）−である。
【０１３１】
用語“アリーレン”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として使用され、別に述べてなければ、２価のアリール基を意味する。好ましいのは、２価のフェニル基、特に２価の１，４−フェニル基である。
【０１３２】
用語“複素環”又は“ヘテロシクリル”又は“複素環式”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として使用され、別に述べてなければ、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個の複素原子とからなる非置換又は置換された安定な単環又は多環複素環式環系を意味し、その窒素及び硫黄複素原子は酸化されていてもよく、また窒素原子は４級化されていてもよい。複素環式系は、別に述べてなければ、安定な構造を与える任意の複素原子又は炭素原子で結合できる。
【０１３３】
用語“ヘテロアリール”又は“複素芳香族”とは、芳香族特性を有する複素環をいう。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和された１個以上の環を含むことができる。それらの例にはテトラヒドロキノリン及び２，３−ジヒドロベンゾフラニルがある。式Ｉの化合物について、環Ａ又は環Ｂ上の結合点は、芳香族単環式の環の一部又はそれ自体芳香族環である多環式芳香族の環成分の一部である原子上であると理解される。
【０１３４】
非芳香族複素環の例には、単環式基、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドがある。
【０１３５】
ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−及び４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−及び５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルがある。
【０１３６】
多環式複素環の例には、インドリル、特に３−、４−、５−、６−及び７−インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に１−及び５−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に２−及び５−キノキサリニル、キナゾリル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾフリル、１，５−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に２−ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルがある。
【０１３７】
前記のヘテロシクリル及びヘテロアリール部分のリストは代表的なものであって、何ら制限的なものではない。
【０１３８】
用語“ヘテロアリーレン”とは、それ自体で又は他の置換基の一部として使用され、別に述べてなければ、２価のヘテロアリール基を意味する。好ましいのは、５または６員の単環式ヘテロアリーレンである。最も好ましいのは、ピリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール及びオキサゾールから選ばれる２価のヘテロアリール環からなるヘテロアリーレン部分である。
【０１３９】
本発明の化合物について、芳香族又は複素芳香族環がある位置に結合し且つ該環が部分的に飽和された多環式環よりなるときは、該芳香族又は複素芳香族環上の結合点は該多環式環の芳香族環成分の環原子上である。例えば、部分的に飽和された複素芳香族環、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン上では、結合点は５−、６−、７−及び８−位置での環原子であろう。
【０１４０】
前記のヘテロシクリル及びヘテロアリールのリストは代表的なものであって、何ら制限的なものではない。
【０１４１】
用語“ヒドロカルビル”とは、水素原子と炭素原子のみからなる任意の部分をいう。好ましいヒドロカルビルは（Ｃ1〜Ｃ12）ヒドロカルビルであり、更に好ましいのは（Ｃ1〜Ｃ7）ヒドロカルビルであり、最も好ましいのはベンジル及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【０１４２】
用語“置換”又は“置換された”とは、ある原子又は原子群が他の基に水素に代って置換基として結合したことを意味する。アリール及びヘテロアリール基については、用語“置換された”は、任意の置換レベル、即ち、一、二、三、四又は五置換をいう（このような置換が許容される場合）。置換基は独立して選ばれ、また置換は任意の化学的に接近できる位置であってよい。
【０１４３】
置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合には、炭素原子は分岐状、直鎖状又は環状であってよいが、直鎖状が好ましい。
【０１４４】
用語“抗体”とは、何も手を加えてない抗原結合免疫グロブリン分子を包含するのみならず、それの抗原結合断片、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）2断片、或いは何も手を加えてない抗体の抗原結合能力を保持する任意の他の断片をも包含するものとする。
【０１４５】
用語“ヒト化抗体”とは、非ヒト種免疫グロブリン由来のその相補性決定領域（ＣＤＲ）と残部のヒト免疫グロブリン由来の抗体分子とを有する抗体をいう。
【０１４６】
用語“キメラ抗体”とは、異なった種に由来する可変領域と定常領域を含む抗体を意味する。
【０１４７】
用語“ヒト化キメラ抗体”とは、少なくとも定常領域がヒトに由来するキメラ抗体を意味する。
【０１４８】
用語“単一特異性ポリクロナール抗体”とは、単一の抗原に対して特異性を有する複数の抗体種を含む抗体製剤を意味する。
【０１４９】
用語“１価のペプチジル部分”とは、式Ｉの分子上の置換基としてのペプチド基をいう。このような基は、相当するペプチドの構造成分、即ち、α−アミノ基、側鎖アミノ基、α−カルボキシル基又は側鎖カルボキシル基が置換基であるべきその分子に結合するときに異なった官能基を形成するという点で、該ペプチドの構造と異なる化学構造を有する。例えば、式Ｉの化合物上の置換基である下記のペプチド：
【化４２】
2006512306.tif 000047
については、このペプチドは式Ｉの化合物に、そのカルボキシル部分が式Ｉの化合物上の遊離のアミン部分にカップリングするようにカップリングする。Ｈ2Ｏが除去されてアミノ結合が形成される。その結果として、相当する１価のペプチジル置換基が、次式：
【化４３】
2006512306.tif 000048
で示した、式Ｉの化合物に結合した前記のペプチドの点線の左側に示される。
【０１５０】
１価のペプチド部分は、α−若しくは側鎖アミノ基か又はα−若しくは側鎖カルボキシル基のいずれかを介して結合することができる。ペプチド部分上の結合点は、当業者に知られた態様で２価の繋ぎ基Ｍの終端での官能性に依存する。
【０１５１】
詳しくは、ペプチジル部分は、Ｍ繋ぎ基が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−又はＳＯ2で終わるとき、即ち、可変因子ｅが０であるときには、α−アミノ基又は側鎖アミノ基を介して２価のＭ繋ぎ基にカップリングすることができる。
同様に、ペプチジル部分は、Ｍ繋ぎ基が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5−、−ＳＯ2ＮＲ5−、−ＮＲ5−、−Ｓ−又は−Ｏ−で終わるとき、即ち、可変因子ｅ（又はｇ）が０であるときには、α−カルボキシ基又は側鎖カルボキシ基を介して２価のＭ繋ぎ基にカップリングすることができる。
【０１５２】
用語“有効量”とは、増殖性疾患を患っている患者に対する治療を説明するのに使用するときは、腫瘍細胞の成長を阻害し或いは癌細胞、好ましくは腫瘍細胞のアポプトシスを誘発させて、癌又は異常な細胞増殖を示す他の障害を患っている患者に投与したときに増殖細胞に対して治療的に有用であり且つ選択的に細胞毒性効果を生じさせるような式Ｉの化合物の量である。
【０１５３】
“電離放射線”とは、ここで使用するときは、細胞又は組織に吸収されたときに、反応性酸素種の生成及びＤＮＡの損傷を誘発させるのに十分なエネルギーの放射線である。このタイプの放射線には、Ｘ線、γ線及び粒子衝撃（例えば、中性子ビーム、電子ビーム、陽子、中間子、その他）があり、医学的試験及び治療、科学目的、工業試験、生産及び殺菌、兵器及び兵器開発、多くのその他の用途に使用される。放射線は、典型的には、ラド若しくはグレイ（Ｇｙ）のような吸収線量の単位で、又はレム若しくはシーベルト（Ｓｖ）のような線量等価の単位で測定される。これらの単位の間の関係を以下に示す。
2006512306.tif 000049
Ｓｖは、受けた組織の損傷を含む係数を乗じたＧｙ線量である。例えば、透過性電離放射線（例えば、γ線及びβ線）は約１の係数を有するので、１Ｓｖ＝〜１Ｇｙである。α線は２０の係数を有し、従ってα線の１Ｇｙ＝２０Ｓｖである。
【０１５４】
“有効量の電離放射線”とは、主体における異常に増殖する細胞を殺し又は増殖を削減させるのに有効である電離放射線の量を意味する。骨髄のパージングに関して使用するときは、“有効量の電離放射線”とは、主体から取出した骨髄試料における悪性細胞を殺し又は増殖を削減させるのに有効である電離放射線の量を意味する。
【０１５５】
“急性電離放射線被爆”又は“急性電離放射線線量”とは、２４時間以内に主体により吸収される電離放射線の線量を意味する。急性線量は、放射線療法技術におけるように局在化され、又は主体の全身によって吸収され得る。急性線量は、典型的には１０，０００ミリレム（０.１Ｇｙ）以上であるが、これよりも低いかもしれない。
【０１５６】
“慢性電離放射線被曝”又は“慢性電離放射線線量”とは、２４時間を超える期間にわたって主体により吸収される電離放射線の線量を意味する。この線量は、断続的又は連続的であり、また局在化され又は主体の全身によって吸収され得る。慢性線量は、典型的には１０，０００ミリレム（０．１Ｇｙ）未満であるが、これよりも高いかもしれない。
【０１５７】
“有効量の放射線防護性化合物”とは、主体の正常な細胞において放射線と関連した毒性を減少又は除去するのに有効な且つ主体において異常に増殖する細胞に直接的な細胞毒性効果を付与するのに有効な量の化合物を意味する。骨髄のパージングに関して使用するときは、“有効量の放射線防護性Ｎ−アリール（又はＮ−ヘテロアリール）プロペンアミド化合物”とは、主体から取出した骨髄において放射線と関連した毒性を減少又は除去するのに有効な且つ主体から取出した骨髄中の悪性細胞に直接的な細胞毒性効果を付与するのに有効な量の化合物を意味する。
【０１５８】
“電離放射線を被曝する危険性がある”とは、将来電離放射線を注意して（例えば、計画された放射線療法の期間に）又は不注意に被爆し得ることを意味する。不注意な被爆には、偶発的な又は計画されていない環境被爆又は職業被爆がある。
【０１５９】
“有効量”の有糸分裂期細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤とは、宿主動物において癌細胞を殺し又は癌細胞の増殖を減少させるのに有効な量の該阻害剤を意味する。
【０１６０】
“有効量”の細胞保護性化合物とは、動物の正常細胞に対する有糸分裂期細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の毒性を減少させるのに有効な量の該化合物をいう。
【０１６１】
用語“細胞周期”とは、一連の間期−中間期及びＭ（有糸分裂）期−並びに中間期のＤＮＡ合成が進行している期間（Ｓ期（合成期のための）として知られる。）への細分及びＳ期を有糸分裂から分離するギャップからなる周期についての細胞生育の通常の説明をいう。Ｇ１は有糸分裂後であるがＤＮＡ合成が開始する前のギャップであり、またＧ２はＤＮＡ合成が完了した後であって有糸分裂及び細胞分裂の前であるギャップである。しかして、中間期は、連続したＧ１、Ｓ及びＧ２期からなり、通常は全細胞周期の期間の９０％以上を占める。Ｍ期は、核分裂（有糸分裂）及び細胞質分裂からなる。Ｍ期の早期には、複製された染色体がそれらの延長された中間期状態から凝縮する。核の外被が破れ、それぞれの染色体が運動して、核の内容物が分裂するときに対の姉妹染色分体が分離する。次いで、２個の新しい核外被が生成し、細胞質が分裂して２個の、それぞれが単一核の娘細胞を発生させる。この細胞質分裂の過程はＭ期を終了し、次の細胞周期の中間期の開始させる。Ｍ期の終了から生じる娘細胞は新たな周期の中間期を開始する。
【０１６２】
“有糸分裂期細胞周期阻害剤”とは、その作用機序が細胞周期の有糸分裂（Ｍ）期のどの部分も細胞が経過するのを阻害させることを含む化学薬品を意味する。このような薬剤には、例えば、パクリタキセル及びその類似体のようなタキサン、ビンクリスチン及びビンブラスチンのようなビンカアルカロイド、コルヒチン及びその誘導体、リゾキシン、メイタンシン、アンサミトシンＰ−３、フォモプシンＡ、ドラスタチン１０及びハリクロンジンＢのような天然産マクロライドがあるが、これらに限定されない。
【０１６３】
“トポイソメラーゼ阻害剤”とは、その作用機序がトポイソメラーゼの機能を妨害することを含む化学薬品を意味する。
【０１６４】
トポイソメラーゼは、ＤＮＡ二重鎖の一方又は両方の鎖に一時的な切断を導入することによってＤＮＡのある種のトポロジカル形態から他の形態への転換を接触させる一群の酵素を構成している。トポロジカルな異性体は、それらの超らせん状態においてのみ相違する分子である。タイプＩのトポイソメラーゼは、ＤＮＡの１本の鎖を切断し及び負の超らせんＤＮＡを元に戻すが、正の超らせんＤＮＡには作用しない。タイプIIのトポイソメラーゼは、ＤＮＡの両方の鎖を切断し、ＤＮＡにおける負の超らせん度を増大させる。
【０１６５】
しかして、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩの阻害剤及びトポイソメラーゼIIの阻害剤に細分される。トポイソメラーゼＩの阻害剤には、例えば、アドリアマイシン及びエトポシドが包含される。トポイソメラーゼIIの阻害剤には、例えばカンプトテシン、イリノテカン及びトポテンカンがある。
【０１６６】
用語“個体”又は“主体”とは、人間及び人間でない動物を包含する。ここに開示した放射線防護性及び細胞保護性化合物に関して、これらの用語は、別に示してなければ、電離放射線の被曝又は１種以上の細胞毒性化学療法剤の投与を受ける予定があり、受ける危険性があり又は受けてしまった生物体をいう。
【０１６７】
発明の具体的な説明
本発明によれば、アリール及びヘテロアリールプロペンアミド並びにそれらの塩は、正常な細胞を殺すことなく（又は正常な細胞を殺すのを少なくして）癌細胞の増殖を選択的に阻害させ且つ種々の腫瘍細胞型を殺すものと信じられる。これらの細胞は、正常な細胞が一時的に成長が停止されるが殺されないような濃度で殺される。
本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖を阻害し、またある種の化合物については細胞死を誘発させるものと信じられる。細胞死はアポプトシスの誘発から生じる。本発明の化合物は、広範囲の腫瘍型、例えば、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、直腸結腸癌、脳の癌及び白血病を含めて種々の癌（これらに限定されない。）に対して有効であると信じられる。
【０１６８】
また、本発明の化合物は、癌性でない増殖性疾患、例えば、新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、乳房の線維嚢胞性疾患、子宮フィブロイド、サルコイドーシス、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、アテローム性硬化症、血管再狭窄及び硬変を含めて種々の疾患（これらに限定されない。）の治療に有用であると信じられる。
【０１６９】
また、本発明の化合物は、正常な細胞及び組織を急性及び慢性の電離放射線被曝の影響から防護するものと信じられる。
【０１７０】
主体は、前記の増殖性疾患の治療のために治療用放射線を受けているときに電離放射線を被曝し得る。本発明の化合物は、異常組織の治療用放射線照射中に正常な細胞を防護するのに有効であると信じられる。また、本発明の化合物は、白血病の放射線治療中に、特に、電離放射線により自己由来の骨髄移植片から悪性細胞をパージする間に、正常な細胞を防護するのに有用であると信じられる。
【０１７１】
本発明によれば、治療用電離放射線は、本発明の放射線防護性化合物が照射前に投与される限りでは、任意のスケジュールで及び指定された治療コースと一致した任意の薬量で主体に投与することができる。治療コースは主体毎に相違し、当業者ならば与えられた臨床状況において適切な薬量と治療用放射線照射のスケジュールを容易に決定することができよう。
【０１７２】
更に、本発明の化合物は、細胞毒性薬剤、例えば、有糸分裂期細胞周期阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤に曝されたときの影響から正常な細胞及び組織を保護するものと信じられる。
【０１７３】
本発明の化合物は、これらが正常な細胞を保護するのみならず、腫瘍細胞において戦略的に細胞毒性でもあるという点で他の既知の細胞保護性薬剤と相違する。正常な細胞において、本発明の細胞保護性化合物は、可逆的な静止状態を誘発させて、正常細胞を有糸分裂期細胞周期阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤の細胞毒性効果に対して比較的耐えるようにさせる。
【０１７４】
インビトロで本発明の化合物に曝された正常なヒト線維芽細胞は、一時的に減少した複製速度を示すものと思われる。次いで、この細胞がパクリタキセルのような有糸分裂期細胞周期阻害剤に曝されたときには、該細胞は該阻害剤の毒性効果から保護されるものと信じられる。正常組織に対するアリール及びヘテロアリールプロペンアミドの作用の正確な細胞保護機序は不明である。しかし、実験モデルに基づけば、勿論、如何なる理論とも結び付けようと欲しないが、これらの化合物は、正常細胞内のいくつかの要素に影響を及ぼし、有糸分裂を通過する可逆的な静止した細胞周期状態を誘発させることができ、このような通過に必要な変化の多くが下方に調節され、不活性にされ又は存在しない。腫瘍細胞は、この化合物の効果に不応であると思われ、事実、容易に活性化されプログラムされた細胞死経路で周期を継続するものと思われる。他の可能な保護機序によれば、単核細胞又はマクロファージからの抗癌剤誘発前炎症性サイトカインの放出、ＪＮＫ−１死経路の誘発の活性化並びにＰ３４Ｃｄｃ２キナーゼが本発明の化合物に予め曝されることによって無効にされる可能性がある。
【０１７５】
本発明の一具体例では、次式Ｉｂ：
【化４４】
2006512306.tif 000050
｛ここで、
Ｒ1は−Ｈであり、
ＸはＯであり、
ｑは０であり、
ｎは０又は１であり、
オレフィン二重結合の立体配座はＥであり、
Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m及びＲ3pは前記の式Ｉについて記載した通りである。｝
に従う化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【０１７６】
前記の化合物の更に下位の具体例では、
Ｒ2oが−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり、
Ｒ2がハロゲン、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及び−ＮＲ42よりなる群から選ばれ、
ｎが０又は１である
化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【０１７７】
本発明の他の具体例では、次式Ｉｃ：
【化４５】
2006512306.tif 000051
｛ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は前記の式Ｉについて記載した通りである。｝
の化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【０１７８】
本発明の化合物の下位の具体例では、
ｑが０であり、
ｎが１であり、
Ｒ3pがハロゲン又は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり、
Ｒ2oが−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシであり、
Ｒ2が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシである
式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
【０１７９】
本発明の化合物の更に下位の具体例では、
ｑが０であり、
ｎが１であり、
Ｒ3pがハロゲン又はメトキシであり、
Ｒ2oがメトキシであり、
Ｒ2がメトキシである
式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩が提供される。
このような化合物には、例えば、（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド又はこのような化合物の塩類が含まれる。
【０１８０】
アミノ置換アリール及びヘテロアリールプロペンアミド、例えば（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミドのアミノ基は、いくつかの方法で本発明の更なる化合物を形成するように誘導体化することができる。
【０１８１】
このような本発明の化合物には、例えば下記のものが包含される。
２−［（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）スルホニル］酢酸、
２−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）酢酸、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（アミジノアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）酢酸、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジニトロフェニル）カルボニルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［（３，５−ジアミノフェニル）カルボニルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−クロルアセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メチルピペラジニル）アセチルアミノ］フェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（４−ニトロフェニル）カルボニルアミノ］フェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［（４−アミノフェニル）カルボニルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［（１Ｚ）−１−アザ−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（（２Ｒ）−２，６−ジアミノヘキサノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（アミノカルボニルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（メチルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（アセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（３−｛［（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）プロパン酸、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［４−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルボニルアミノ｝フェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−ピリジルアセチルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
酢酸（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）メチル、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［２−（トリエチルアンモニウム）アセチルアミノ］フェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−｛２−［トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム］アセチルアミノ｝フェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
酢酸１−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）イソプロピル、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオルアセチルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［（トリフルオルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
３−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）プロパン酸、
塩化３−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）プロパノイル、
３−｛［Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）メチル］オキシカルボニル｝プロパン酸、
４−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）ブタン酸、
（２Ｅ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［２−（ホスホノオキシ）アセチルアミノ］フェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、二ナトリウム塩、
４−（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）ブタン酸、
３−（｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）プロパン酸、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
酢酸（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）エチル、
３−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）プロパン酸メチル、
２−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）酢酸エチル、
（２Ｅ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオルプロパノイルアミノ）フェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）−２，２−ジフルオル酢酸メチル、
３−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）−２，２，３，３−テトラフルオルプロパン酸、
（２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−アミノアセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、
２−（Ｎ−｛５−［（２Ｅ）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ］−２−メトキシフェニル｝カルバモイル）−２，２−ジフルオル酢酸、
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−２，２−ジフルオルアセチルアミノ］−４−メトキシフェニル｝−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド、及び
これらの化合物の塩類。
【０１８２】
一般的合成スキームを二つの異なった合成法で使用して芳香族アミノ基において誘導体化された化合物を製造することができる。
本発明の化合物は、いくつかの方法の一つによって製造することができる。以下の合成法において、“Ａｒ”又は用語“アリール”というときは、置換及び非置換アリールは勿論、置換及び非置換ヘテロアリールも包含するものとする。
【０１８３】
一般的手順１によれば、アリールプロペンアミドは反応式１で示される新規な合成法により製造される。この合成経路によれば、アリールプロペンアミドＩは、中間体の芳香族マロンアミド酸IVと芳香族アルデヒドＶとの縮合により組立てられる。
【０１８４】
中間体芳香族マロンアミド酸IVは、相当する芳香族マロンアミドエステルIIIの加水分解によって製造される。この加水分解は、典型的には、少なくとも１当量の強塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを使用して高められた温度で達成される。後者の反応は、水性溶媒と有機溶媒との混合物中で実施され、この有機溶媒は水混和性溶媒、例えばメタノール、エタノール又はＴＨＦから選ばれる。中間体芳香族マロンアミドエステルIIIは、芳香族アミンIIをハロゲン化アルキルマロニルとカップリングさせることによって製造される。これらのハロゲン化アルキルマロニル反応剤のいくつかが商業的に入手でき、例えば、３−クロル−３−オキソプロピオン酸エチル（一般に塩化エチルマロニルと呼ばれる。）［３６２３９−０９−５］及び３−クロル−３−オキソプロピオン酸メチル（一般に塩化メチルマロニルと呼ばれる。）［３７５１７−８１−０］（共にアルドリッチ・ケミカル社製）がある。更に、これらの塩化マロニルは既知の方法を使用して合成することができる。
【０１８５】
一般的手順１
工程Ａ：２−（Ｎ−アリールアミノカルボニル）酢酸アルキルの合成
反応式１に従い、芳香族アミンII（１０ミリモル）とＴＥＡ（１０ミリモル）をジクロルメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶解してなる溶液に、塩化アルキルマロニル（１０ミリモル）をジクロルメタンに溶解してなる溶液を周囲温度でゆっくりと添加する。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に除去して油状物質を生じさせる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２−（Ｎ−アリールアミノカルボニル）酢酸アルキルIIIを生じさせる。
【０１８６】
工程Ｂ：３−アリールアミノ−３−オキソプロピオン酸の合成
２−（Ｎ−アリールアミノカルボニル）酢酸アルキルIIIを、水酸化ナトリウム（９．０ｇ）を水（９０ｍＬ）及びエタノール（９０ｍＬ）に溶解してなる溶液中で２．５時間還流させる。次いで、反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化させて粗生成物の酸を沈殿させる。粗製の３−アリールアミノ−３−オキソプロピオン酸IVをろ別し、温水から再結晶する。
【０１８７】
工程Ｃ：３−アリールアミノ−３−オキソプロピオン酸（IV）と芳香族アルデヒド（Ｖ）との縮合
３−アリールアミノ−３−オキソプロピオン酸IV（１０ミリモル）と芳香族アルデヒドＶ（１０ミリモル）とベンジルアミン（０．４ｍＬ）の溶液を氷酢酸（１０ｍＬ）中で３時間還流させる。次いで、この溶液を冷却する。冷エーテル（５０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）、重亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及び希塩酸（３０ｍＬ）で洗浄する。次いで、エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて相当するＮ−アリール−３−アリール−２−プロペンアミド（Ｅ−異性体）を得る。
【０１８８】
【化４６】
2006512306.tif 000052
【０１８９】
反応式２に示す一般的手順２によれば、ノジア他の方法（米国特許第４，３３７，２７０号）に従う縮合が使用される。これは、中間体Ｅ−又はＺ−ハロゲン化芳香族アクリロイルVII、例えば塩化シンナモイルと適当な芳香族アミンII、例えばアニリンとの縮合に頼っている。後者の反応は非プロトン溶媒中で塩基の存在下に実施される。同じ化合物が非プロトン溶媒として及び塩基として共に働いてもよい。このような二機能性溶媒には、例えば、ピリジン、置換ピリジン、トリメチルアミン、ＴＥＡ及びＤＩＰＥＡがある。米国特許第４，３３７，２７０号の開示の全てを参照することによってここに含めるものとする。
【０１９０】
中間体Ｅ−又はＺ−ハロゲン化芳香族アクリロイルVIIは、相当する芳香族アクリル酸VIから製造される。芳香族アクリル酸は、例えば塩化チオニル又は五塩化燐のようなハロゲン化剤と反応せしめられて中間体カルボン酸クロリドVIIを形成さる。
【０１９１】
一般的手順２
（Ｅ）又は（Ｚ）−塩化芳香族アクリロイルと芳香族アミンとの縮合
反応手順２により、芳香族アミンII（１０ミリモル）をピリジン（７５ｍＬ）に溶解してなる溶液を（Ｅ）又は（Ｚ）−ハロゲン化芳香族アクリロイルVII（１０ミリモル）と８０℃で４〜６時間反応させる。反応混合物を冷却し、氷冷水（１Ｌ）に注入し、濃塩酸（１００ｍＬ）を添加する。沈殿生成物をろ別し、結晶化させて純Ｎ−アリール−３−アリール−２−プロペンアミドＩを得る。この合成を反応式２に示す。
【０１９２】
【化４７】
2006512306.tif 000053
【０１９３】
芳香族アクリルアミドＩは、一般的手順３に従って、ＨＡＴＵ、ＤＩＣ又はＤＣＣのようなアミドカップリング剤を使用して、相当する芳香族アクリル酸VIを芳香族アミンIIとカップリングさせることによりを製造される。
【０１９４】
一般式VIの芳香族アクリル酸は合成により得ることができる。ｔｒａｎｓ−又はＥ−芳香族アクリル酸は、ヘック反応（米国特許第３，９８８，３５８号）により容易に製造される。この反応では、パラジウム触媒がアクリル酸アルキルエステルとヨード又はブロム置換芳香族環との反応を可能にさせる。類似のカップリング反応が、ｃｉｓ−又はＺ−芳香族プロペンアミドの合成に使用でき、この場合には、単離可能なアクリル酸スタンナンがＺ−立体配座の２−ブロムアクリル酸エステルから製造される（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｖｏｌ．５０、“Ｔｈｅ  ｓｔｉｌｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”、１９９７）。スタンナン試薬は、Ｚ−立体配座を保持させ、Ｚ−立体化学を保持しながら、アクリレート部分をブロム、ヨード又はプソイドハロゲン置換芳香族環にカップリングさせる。
【０１９５】
一般的手順３
（Ｅ）又は（Ｚ）−芳香族アクリル酸と芳香族アミンとの縮合
反応手順３に従い、芳香族アクリル酸VI（１０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解してなる溶液に、芳香族アミンII（１０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（５ミリモル）を添加する。この混合物を室温で２４時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣによりモニターする。反応が完了した後、反応混合物にＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）、希（ＨＣｌ）（１５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して粗製のＮ−アリール−３−アリール−２−プロペンアミドＩを得、これは次いで再結晶により精製する。
【０１９６】
【化４８】
2006512306.tif 000054
【０１９７】
芳香族環上のいくつかの官能基、特に芳香族アミンの窒素は更に誘導体化できる。本発明において有用である芳香族アミノ基の誘導体化には、例えば、カルボキサミド、カルバメート及び尿素誘導体を形成するためのアシル化、スルホンアミド、スルホニル尿素及びスルファモイルエステルを形成するためのスルホニル化、イミン類の形成並びに還元的アミノ化によるアルキル化又はアリール化（又はヘテロアリール化）のためのイミン形成、、モノ−又はジ−アルキルアミノ誘導体を形成するためのアルキル化、芳香族ハロゲン化物又は芳香族プソイドハロゲン化物、例えば芳香族トリフレートとのカップリングによるＮ−アリール（又はＮ−ヘテロアリール）誘導体を形成させるためのパラジウム接触交差カップリングが含まれる。また、誘導体には、生物学的分子、例えば抗体との複合体であって、所望の作用部位に導かれて、本発明の化合物から作った薬剤と異常に増殖しない組織及び細胞との相互作用と関連する副作用を減少させ又は排除することができるマクロ分子を生じさせるものも包含される。
【０１９８】
上に示した合成反応式は、本発明のアリールプロペンアミドを合成するための三つの合成法を画いている。上記の手順１〜３で製造されたアミドに加えて、本発明の化合物は、ＸがＳであるチオアミドも包含する。本発明のチオアミドは、Ｆｉｅｓｅｒ  １３、３８；１５、３７及び１６、３７に示された手順に従って、以下の反応式４に従い、式Ｉのアミド化合物を２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ロウエッソン試薬）と反応させることによって製造することができる。
【０１９９】
【化４９】
2006512306.tif 000055
【０２００】
上で示した合成手順１〜３は、同一目標の合成戦略を反映している。Ａ環及びＢ環成分は、目標のアリールプロペンアミドを形成させるためのカップリングの前に別個に合成し仕上げることができる。上で示した同一目標の合成反応式は、アリールプロペンアミド主鎖の組み立て及び芳香族アミン置換基（又は他の誘導体化可能の官能基）の誘導体化の工程を配置して官能基の感受性を調節し及び（又は）反応式１〜３のカップリング反応によるアリールプロペンアミド主鎖の組立の前後のいずれかで芳香族アミンの誘導体化から生じる種々の元素を導入することを可能にさせる。
【０２０１】
式Ｉの化合物上のＡ環アミン置換基を合成するためには、出発物質の芳香族アミン成分IIは、ほぼ等しい反応性の２個のアミン置換基を有しよう。従って、それらのアミン置換基の一つは、プロペンアミド主鎖を作るためのアミドカップリング化か又はアミン置換基の誘導体化のいずれかのために保護基により保護するか又はさもなければ非反応性にしなければならない。この２個のアミン基の差別化を行なうための一つの方法は、アミン基の一つをニトロ基で置き換えることである。ニトロ基は、この合成においては保護基と同じ機能を達成する。何故ならば、それは、最初の反応中は反応性アミノ基を“遮蔽し”、アミン基に還元されると、第二の反応で関与できるからである。更に詳しくは、ニトロ基は、アミドカップリングに非反応性であり、一般的に、本発明の化合物の合成に望まれるアミン誘導体化の全てに対して非反応性である。同様に、重要なことは、ニトロ基は、必要なときに芳香族アミンを発生させるように容易に還元することができることである。芳香族ニトロ基の還元は、例えば、接触水素化によって実施することができる。接触水素化は、中間体におけるオレフィン又は他の官能基を還元することなく芳香族ニトロ基を選択的に還元する能力を提供する。
【０２０２】
式Ｉの化合物のＡ環上の芳香族アミノ置換基の組立て及び誘導体化の融通性の簡単な例を反応式５に示す。ここでは、３−アセトアミド−４−メトキシ誘導体が二つの戦略により製造される。反応式５において、第一の出発物質のＡ環中間体は３−ニトロ−４−メトキシアニリン［５７７−７２−０］である。この出発物質は、プロペンアミドを形成させるためのカップリング（工程１ａ）、３−ニトロ基の還元（工程２ａ）及び３−アミノ基のアセチル化（工程３ａ）を可能にさせる。
【０２０３】
第二の出発物質は、２−メトキシ−５−ニトロアニリン［９９−５９−２］である。この出発物質は、アミノ基のアセチル化（工程１ｂ）、ニトロ基のアミノ基への還元（工程２ｂ）及びプロペンアミドを形成するためのカップリング（工程３ｂ）を可能にさせる。この二重の戦略は、仕上げられたＡ環のアニリンを一定に保持しながらＢ環のアリールプロペンを形成させるか又はＢ環のアリールプロペンを一定に保持しながら最終工程としてＡ環のアミン置換基の種々の誘導体を形成させる容易で且つ有効な多様化を行なうのに有用である。反応式５で画かれた二重の合成経路は、例示の目的でアセチル化反応を示す。しかし、二つの合成経路のそれぞれは、式Ｉの化合物の環Ａのアミノ置換基の広範な誘導体化を可能にするものである。更に、反応式は特に２−メトキシ−５−ニトロアニリン［９９−５９−２］及び３−ニトロ−４−メトキシアニリン［５７７−７２−０］について示すが、下記の式ＳＭ−１及びＳＭ−２の出発物質を使用しながら、上記の芳香族アミンの誘導体化及び合成の経路を使用することができる。
【０２０４】
【化５０】
2006512306.tif 000056
（ここで、中間体ＳＭ−１においてＲ3mは−ＮＯ2であり、ＳＭ−２においてＲ3mは−ＮＨ2である。即ち、Ｒ3mは式（ｉ）であり、Ｒ4は−Ｈであり、Ｒ5は−Ｒ4＝−Ｈである。）
【０２０５】
【化５１】
2006512306.tif 000057
【０２０６】
従って、本発明の一具体例によれば、次式Ｉｃ：
【化５２】
2006512306.tif 000058
の化合物又はその塩を製造するにあたり、
次式Ｉｄ：
【化５３】
2006512306.tif 000059
の芳香族アミノ化合物を次式VIII：
【化５４】
2006512306.tif 000060
（ここで、Ｌは、
（ａ）脱離基を有するアルキル部分、
（ｂ）ハロゲン化アリール若しくはヘテロアリール又はプソイドハロゲン化アリール若しくはヘテロアリール、
（ｃ）脱離基で活性化されたカルボン酸、
（ｄ）脱離基で活性化されたスルホン酸、
（ｅ）脱離基で活性化されたカルバミン酸部分、
（ｆ）シアネート部分、
（ｇ）アルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物、又はそのケタール若しくはアセタール、
（ｈ）カルボン酸部分及びアミドカップリング剤、又は
（ｉ）チオ尿素部分と沃化２−クロル−１−メチルピリジニウムとの中間体生成物
よりなる群から選ばれる求電子性反応中心よりなる。）
の求電子性化合物と反応させて式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２０７】
下記の表４は、Ａ環上にアミノ置換基を有する本発明の化合物を形成できる誘導体化の例を示す。
【０２０８】
【表４】
2006512306.tif 000061
【０２０９】
上記の表４に示した生成物の例の式について、式Ｉｄで示された分子のＢ環部分は、反応条件下で不変のままである。また、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｎ及びｑにより示される官能基も、前記した式Ｉｄについて定義した通りである。前記の表４に画いた化学情報は、例示のためのものであって、式Ｉｄの芳香族アミンの更なる誘導体化又は式Ｉの他の芳香族アミンの誘導体化を排除するものではない。更に、上記の誘導体化は式ＳＭ−１の中間体について行なうことができる。
【０２１０】
式Ｉ又はＩｄの化合物を式Ａの活性化されていないカルボン酸と反応させてカルボキサミドを形成させる反応は、例えば、ＤＩＣのようなカップリング剤を使用して周囲温度で実施することができる。好適な溶媒には、例えば、極性の非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）がある。また、この反応には、反応中に形成される酸を消費するために例えば第三アミンのような酸スキャベンジャーが加えられる。また、この反応は、固体状支持体上の反応剤、例えばポリスチレンビーズに結合させたカルボジイミドを使用して達成される。同様に、第三アミンのような酸スキャベンジャーもポリスチレンビーズに結合させた反応剤であってよい。
【０２１１】
上記の反応に使用されるカルボン酸は、アミノ酸：天然アミノ酸、合成アミノ酸又はペプチド断片であってよい。上記の反応におけるアミノ酸反応剤は、カップリング反応条件に対して安定ではないであろうα−アミノ、側鎖アミノ、側鎖カルボキシ又は任意の他の官能基において保護される。好適なアミン保護基には、ベンジル、ＣＢＺ及びＦＭＯＣがある。
【０２１２】
式Ｉ又はＩｄの化合物を式Ａの活性化されたカルボン酸又はカルバミン酸官能基と反応させてそれぞれ式Ａ１のアミド又は式Ｂ１の尿素を形成させる反応は、例えば、周囲温度で実施することができる。カルバミン酸又はカルボン酸の活性化は、カルボキシの−ＯＨ基をハロゲン化物のような脱離基で置換することによる。この製造は、例えばカルボン酸又はカルバミン酸をハロゲン化することにより実施することができる。この反応を達成するため普通の反応剤は、酸塩化物又は塩化カルバモイルを合成するための塩化チオニルである。また、臭化チオニル又はヘキサフルオルアセトンのような反応剤をそれぞれ使用して、臭化物及び弗化物を製造することもできる。他の脱離基として、斯界で知られた化学法により製造できる混成無水物がある。
【０２１３】
同様に、式Ｃ１のスルホンアミドは、式Ｃの活性化されたスルホン酸、特に塩化スルホニルを式Ｉ、Ｉｄ又はＳＭ−１の化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、前記したような酸スキャベンジャーを使用して周囲温度で実施することができる。
【０２１４】
式Ｉ、Ｉｄ又はＳＭ−１の化合物を式Ｅのハロゲン化アリール又はヘテロアリールと反応させて式Ｅ１の相当するジアリールアミンを製造することは、遷移金属触媒、特にパラジウム触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムを使用して実施することができる。芳香族ハロゲン化合物は、好ましくは芳香族臭化物であるが、しかし沃化物又は塩化物も有用である。この反応は、例えば、トルエン、ＴＨＦ及びＤＭＦのような溶媒を含めて、乾燥溶媒中で実施することができる。更に、反応は、塩基、例えば炭酸セシウム又はカリウムｔ−ブトキシドの存在下で実施される。
【０２１５】
式Ｉ、Ｉｄ又はＳＭ−１の化合物を式Ｇのアルデヒド又はケトンと反応させて式Ｇ１のイミンを形成させる反応は、酸触媒を使用し且つ反応中に形成されるときの水を除去する方法を使用して実施することができる。好適な酸触媒はトルエンスルホン酸である。反応中に形成される水を除去するのに好適な条件としては、モレキュラーシーブの使用並びに水と低沸点共沸物を形成する溶媒中での反応の実行による共沸除去が含まれる。このような溶媒にはトルエン及びクロロホルムがある。
【０２１６】
イミン形成の変法においては、還元アミノ化を式Ｇ２の式Ｉ及びＩｄの芳香族アミンのアルキル誘導体を製造するための別法として実施することができる。この方法では、還元剤が式Ｉ又はＩｄの芳香族アミンとアルデヒド又はケトンとの反応混合物に添加される。好適な還元条件は、出発物質のアルデヒド又はケトンよりも選択的に生成物イミンの還元を行なうものである。好適な条件には、例えば酸性条件下でのシアノ硼水素化ナトリウムによる還元が含まれる。
【０２１７】
式Ｈ１のグアニジン誘導体を形成させるための式Ｉ、Ｉｄ又はＳＭ−１の芳香族アミンの反応は、チオ尿素、例えばＮ，Ｎ'−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）チオ尿素を１−メチル又は１−フェニル−２−ハロピリジニウム塩、特に沃化２−クロル−１−メチルピリジニウムと反応させることにより形成された反応剤Ｈとの反応を経て実施することができる。
【０２１８】
しかして、本発明の他の具体例において、式Ａ１、式Ｂ１、式Ｃ１、式Ｄ１、式Ｅ１、式Ｆ１、式Ｇ１、式Ｇ２及び式Ｈ１（ここに、Ｒ2、Ｒ2o、ｎ、Ｒ3p、Ｒ3m及びｑは前記の式Ｉｄについて定義した通りである。）の化合物又はこのような化合物の塩類が提供される。
【０２１９】
３−アミノ基の誘導体化のための中間体としての式Ｉｄの化合物の製造
本発明の更なる具体例では、次式Ｉｄ：
【化５５】
2006512306.tif 000062
（ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p及びｎは前記の式Ｉのために定義した通りである。）
の化合物又はその塩を製造するにあたり、
次式Ｉｅ（Ｅ立体配座）：
【化５６】
2006512306.tif 000063
の化合物を化学還元させて式Ｉｄの化合物又はその塩を形成させることからなる、式Ｉｄの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２２０】
三つの異なった経路による３−ニトロ中間体Ｉｅの製造
Ａ．芳香族アルデヒドとマロニルアニリドとのカップリングよる式Ｉｅの化合物の製造
本発明の更なる具体例では、次式Ｉｅ：
【化５７】
2006512306.tif 000064
（ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ及びｎは上記の式Ｉについて定義した通りであり、
オレフィン二重結合はＥ立体配座にある。）
の化合物又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式IIｂ：
【化５８】
2006512306.tif 000065
の化合物を次式：
【化５９】
2006512306.tif 000066
のマロン酸ハロゲン化物のアルキルエステルとカップリングさせて次式IIIｂ：
【化６０】
2006512306.tif 000067
のカルボン酸エステル化合物を生成させ、
（２）式IIIｂのカルボン酸エステル化合物を加水分解して次式IVｂ：
【化６１】
2006512306.tif 000068
のカルボン酸化合物を形成させ、
（３）式IVｂのカルボン酸化合物を酸性溶媒又は溶媒混合物中で、特に氷酢酸中で高められた温度で次式Ｖ：
【化６２】
2006512306.tif 000069
の芳香族アルデヒドとカップリングさせて式Ｉｅの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２２１】
上記の式Ｉｃの化合物の製造の工程１において反応剤として使用されるマロン酸ハロゲン化物のアルキルエステルは、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルエステル、更に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルエステル、最も好ましくは商業的に入手できる反応剤、例えばマロン酸クロリドのメチル又はエチルエステルからなる。
【０２２２】
Ｂ．芳香族アミンとアリールプロペン酸ハロゲン化物とのカップリングによる式Ｉｅの化合物の製造
本発明の更なる具体例では、次式Ｉｅ：
【化６３】
2006512306.tif 000070
（ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ及びｎは前記の式Ｉについて定義した通りである。）
の化合物又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式VIｂ：
【化６４】
2006512306.tif 000071
のカルボン酸をハロゲン化剤によりハロゲン化して次式VIIｂ：
【化６５】
2006512306.tif 000072
の酸ハロゲン化物を形成させ、
（２）式VIIｂの酸ハロゲン化物を次式IIｂ：
【化６６】
2006512306.tif 000073
の芳香族アミノ化合物とカップリングさせて式Ｉｅのアミド化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉｅの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２２３】
Ｃ．芳香族アミンとアリールプロペン酸とのカップリングによる式Ｉｅの化合物の製造
本発明の更なる具体例では、次式Ｉｅ：
【化６７】
2006512306.tif 000074
（ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ及びｎは上記の式Ｉについて定義した通りである。）
の化合物又はその塩を製造するにあたり、
次式IIｂ：
【化６８】
2006512306.tif 000075
の芳香族アミノ化合物を次式VIｂ：
【化６９】
2006512306.tif 000076
のカルボン酸化合物及びアミドカップリング剤と反応させて式Ｉｅの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉｅの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２２４】
ニトロアニリンの誘導、次いでニトロ基のアミノ基への還元及びアリールプロペン酸へのカップリングによる式Ｉｃの化合物の製造
本発明の更なる具体例では、次式Ｉｃ：
【化７０】
2006512306.tif 000077
（ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は式Ｉについて定義した通りである。）
の化合物又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式IX：
【化７１】
2006512306.tif 000078
の芳香族アミンを次式VIII：
【化７２】
2006512306.tif 000079
（ここで、Ｌは、
（ａ）脱離基を有するアルキル部分、
（ｂ）ハロゲン化アリール若しくはヘテロアリール又はプソイドハロゲン化アリール若しくはヘテロアリール、
（ｃ）脱離基で活性化されたカルボン酸、
（ｄ）脱離基で活性化されたスルホン酸、
（ｅ）脱離基で活性化されたカルバミン酸部分、
（ｆ）シアネート部分、
（ｇ）アルデヒド若しくはケトン部分、又はその水和物又はそのケタール若しくはアセタール、
（ｈ）カルボン酸部分及びアミドカップリング剤、又は
（ｉ）チオ尿素部分と沃化２−クロル−１−メチルピリジニウムとの中間体生成物
よりなる群から選ばれる求電子性反応中心よりなる。）
の求電子性化合物と反応させて次式IXａ：
【化７３】
2006512306.tif 000080
の化合物を形成させ、
（２）要すれば、式IXａにおける−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分を保護し、
（３）式IXａのニトロ化合物を化学還元させて次式IXｂ：
【化７４】
2006512306.tif 000081
の芳香族アミンを形成させ、
（４）式IXｂの芳香族アミンを次式VIｂ：
【化７５】
2006512306.tif 000082
のカルボン酸化合物及びアミドカップリング剤と反応させ、
（５）要すれば、該保護基を除去して式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２２５】
−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分は、その−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分の窒素原子に結合する好適な保護基により随意に保護される。好適な保護基は、−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分の窒素が連続する工程３及び４の反応条件下で反応しないようにさせるものである。好適な保護基には、例えばベンジル及び置換ベンジル、ＣＢＺ、ＢＯＣ及びＦＭＯＣ基がある。
【０２２６】
３−アミノマロニルアニリド（３−アミノで誘導体化された）芳香族アルデヒドとのカップリングによる式Ｉｃの化合物の製造
本発明の更なる具体例では、次式Ｉｃ：
【化７６】
2006512306.tif 000083
（ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は式Ｉについて定義した通りであり、オレフィン二重結合はＥ立体配座にある。）
の化合物又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式IXｂ：
【化７７】
2006512306.tif 000084
（ここで、−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物を次式：
【化７８】
2006512306.tif 000085
のマロン酸ハロゲン化物のアルキルエステルとカップリングさせて次式IXｃ：
【化７９】
2006512306.tif 000086
のカルボン酸エステル化合物を生成させ、
（２）式IXｃのカルボン酸エステル化合物を加水分解して次式IXｄ：
【化８０】
2006512306.tif 000087
のカルボン酸化合物を形成させ、
（３）式IXｄのカルボン酸化合物を酸性溶媒又は酸性溶媒混合物中で、特に氷酢酸中で高められた温度で次式Ｖｂ：
【化８１】
2006512306.tif 000088
の芳香族アルデヒドとカップリングさせ、
（４）要すれば、該保護基を除去して式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２２７】
−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分は、前記したニトロアニリンの誘導、次いでニトロ基のアミノ基への還元及びアリールプロペン酸へのカップリングによる式Ｉｃの化合物の製造において説明したように随意に保護される。
【０２２８】
上記の式Ｉｃの化合物の製造の工程１において反応剤として使用されるマロン酸ハロゲン化物のアルキルエステルは、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルエステル、更に好ましくは（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルエステル、最も好ましくは商業的に入手できる反応剤、例えばマロン酸クロリドのメチル又はエチルエステルからなる。
【０２２９】
３−アミノアニリン（随意に保護された）とアリールプロペン酸ハロゲン化物とのカップリングによる式Ｉｃの化合物の製造
本発明の更なる具体例では、次式Ｉｃ：
【化８２】
2006512306.tif 000089
（ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は前記の式Ｉについて定義した通りである。）
の化合物又はその塩を製造するにあたり、
（１）次式VIｂ：
【化８３】
2006512306.tif 000090
のカルボン酸をハロゲン化剤によりハロゲン化して次式VIIｂ：
【化８４】
2006512306.tif 000091
の酸ハロゲン化物を形成させ、
（２）式VIIｂの酸ハロゲン化物を次式IXｂ：
【化８５】
2006512306.tif 000092
（ここで、−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物とカップリングさせ、
（３）要すれば、該保護基を除去して式Ｉｃのアミド化合物又はこのような化合物の塩を形成させることからなる、式Ｉｃの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２３０】
−ＮＨ−（Ｍ）y−Ｒ5部分は、前記した式Ｉｃの化合物の二つの製造方法において説明したように随意に保護される。
【０２３１】
式Ｉｓのチオアミド化合物の製造
本発明の更なる具体例では、次式Ｉｃ：
【化８６】
2006512306.tif 000093
（ここで、Ｒ2、Ｒ2o、Ｒ3m、Ｒ3p、ｑ、ｎ、Ｍ、ｙ及びＲ5は前記の式Ｉについて定義した通りである。）
の化合物を２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドと反応させて式Ｉｓの化合物を形成させることを含む、式Ｉｓの化合物又はこのような化合物の塩の製造方法が提供される。
【０２３２】
求電子性官能基Ｒ5−Ｌの脱離基成分を構成し得るハロゲン化物は、好ましくはクロル、ブロム又はヨードである。また、好適な脱離基には、スルホン酸エステル、例えばトシレート、ノシレート、メシレート及びトリフレートがある。用語“プソイドハロゲン化物”とは、パラジウム又はニッケル接触アミノ化反応においてハロゲン化物のように挙動する部分、例えばトリフレート又はメシレートをいう。
【０２３３】
求電子性官能基Ｒ5−Ｌを構成し得るカルボン酸部分には、例えば、アミノ酸残基であって、任意のα−アミノ官能基、側鎖アミノ官能基、α−カルボン酸官能基、側鎖カルボン酸官能基又は保護基を要求する他の側鎖官能基上に随意の保護基を有するものが含まれる。このようなアミノ酸は、Ｒ−又はＳ−絶対配置のアミノ酸を含めて、天然産アミノ酸又は合成アミノ酸であってよい。
【０２３４】
前記した式IXｂの化合物から式VIｂ又はVIIｂの化合物へのカップリング、式IXｄの化合物から式Ｖｂの化合物へのカップリング、又は式Ｉｄの化合物から式VIIIの化合物へのカップリングの方法に続いて、式Ｉの化合物の合成に使用された保護基は随意に除去される。
【０２３５】
本発明の化合物は塩の形をとることができる。用語“塩”とは、アルカリ金属塩を形成するに並びに遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するのに通常使用される塩類を包含する。用語“製薬上許容できる塩”とは、製薬用途に有効性を有するようにある範囲内に毒性プロフィルを持った塩類をいう。製薬上許容できない塩類は、それでも、本発明の実施に有効性を有し、例えば合成方法に有用性を有する高い結晶性のような性質を有し得る。好適な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及び燐酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式のカルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸から選ぶことができる。その例は、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリサイクル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸である。製薬上許容されない酸付加塩の例には、過塩素酸塩やテトラフルオロ硼酸塩がある。
【０２３６】
本発明の化合物の好適な製薬上許容できる塩基付加塩には、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩が包含される。製薬上許容されない塩類には、リチウム塩及びシアン酸塩がある。これらの塩類の全ては、相当するアリール又はヘテロアリールプロペンアミドから慣用の手段により、例えば、適当な酸又は塩基を式Ｉの化合物と反応させることによって製造することができる。
【０２３７】
本発明の化合物が１個以上のキラルな中心を含有するときは、該化合物は純粋なエナンチオマー若しくはジアステレオマーの形態で又はラセミ混合物として存在できるし、またこのような形態で単離し得ることを理解されたい。従って、本発明は、癌又はその他の増殖性疾患状態の治療に生物学的に活性である式Ｉの化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物も包含するものである。
【０２３８】
アミド結合の周囲の制限された回転の化学的性質（即ち、若干の二重結合特性をＣ−Ｎ結合にしがちな共鳴）（以下に例示する。）のために、別の回転異性体種を観察すること、そして更にはある状況ではこのような種を単離することが可能であることを理解されたい。更に、立体的な大きさ又はアミド窒素上の置換基を含めてある種の構造的要素が回転異性体の安定性を、化合物が単一の安定な回転異性体として単離でき且つそのように不明確に存在できる程度に、高め得ることを理解されたい。従って、本発明は、癌又は他の増殖性疾患状態に生物学的に活性である式Ｉの任意の可能な安定な回転異性体を包含する。
【化８７】
2006512306.tif 000094
【０２３９】
本発明の化合物は、癌を患っている個体（動物及び人間を含めて哺乳動物）に投与することができる。
【０２４０】
また、本発明の化合物は、非癌性の増殖性疾患、即ち、良性の徴候によって特徴づけられる増殖性疾患の治療に有用であると信じられる。また、このような障害は、細胞が身体によって不規則に高められた速度で作られるという点で、“細胞増殖性（ｃｙｔｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）”又は“高増殖性（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）”として知られる。これらの疾患には、下記のもの：新生児の血管腫症、二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性病、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、乳房の線維嚢胞性疾病、ペロニーズ・ジュパットレン線維症、再狭窄及び硬変が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４１】
更に、本発明の化合物は、電離放射線を被曝した、又は将来被爆するであろう、又は放射線を被曝する危険性のある主体において、放射線被曝の細胞毒性的及び遺伝学的影響から正常な細胞を防護するのに有用であると信じられる。
【０２４２】
更に、本発明の化合物は、癌及び他の増殖性疾患の治療に使用される化学療法薬剤、特に有糸分裂期細胞周期阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤の細胞毒性副作用から個体を保護するのに有用であると信じられる。
【０２４３】
増殖性障害の治療のため、電離放射線の細胞毒性及び遺伝的影響から細胞の保護を図るため並びに化学療法薬剤の細胞毒性効果から細胞の保護を図るに当たり、治療上の利益を得るための本発明に従う化合物の特定の薬量は、勿論、患者の身長、体重、年齢及び性別を含めて個々の患者の特別な環境によって決定される。また、決定的なことは、疾病（又は細胞の損傷）の性状及び段階、疾病の重さ（又は電離放射線の線量若しくは化学療法薬剤の薬量）並びに投与経路であろう。例えば、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の１日当たりの薬量を使用することができる。これよりも多く又は少ない薬量も意図される。
【０２４４】
放射線防護用の投与のためには、本発明の化合物は、この化合物が主体の正常な細胞に放射線防護効果を果たすのに十分な濃度で該正常な細胞に到達できるほどに、治療用放射線よりもずっと十分に先んじて投与されるべきである。特定の化合物の薬物動態は斯界で知られた手段によって決定することができ、また特定の個体における化合物の組織レベルも慣用の分析により決定することができる。
【０２４５】
該化合物は、放射線照射の約２４時間ほど前に、好ましくはせいぜい１８時間前に投与することができる。一具体例では、該化合物は、治療用放射線の照射の少なくとも約６〜１２時間前に投与される。最も好ましくは、該化合物は、放射線の照射の約１８時間前に一度に、そして再び約６時間前に投与される。１種以上のアリール又はヘテロアリールプロペンアミドを同時に投与でき、或いは異なったアリール又はヘテロアリールプロペンアミドを治療中に異なった時間で投与することができる。
【０２４６】
治療用放射線が連続した方法で照射される場合には、放射線治療のスクジュール内で１種以上の放射線防護性化合物の投与を間に入れることが好ましい。前記のように、本発明の異なった放射線防護性化合物を同時に又は治療中の異なった時間で投与することができる。好ましくは、約２４時間でもって放射線防護性化合物の投与と治療用放射線の照射を引き離す。更に好ましくは、放射線防護性化合物の投与と治療用放射線の照射を約６〜１８時間だけ離される。この作戦は、治療用放射線の抗癌活性に影響せずに、放射線により誘発された副作用の大きな低減をもたらす。
【０２４７】
例えば、０．１Ｇｙの線量で治療用放射線を、５日続けて毎日、そして２日間休んで、合計６〜８週間にわたり照射できる。１種以上のアリール又はヘテロアリールプロペンアミドをそれぞれの回の照射の１８時間前に主体に投与することができる。しかし、これよりも攻撃的な治療スクジュール、即ち、もっと高い線量の送出が、本発明によれば、放射線防護性化合物により提供される正常な細胞の防護のために、意図されることが指摘される。従って、該化合物の放射線防護効果が治療用放射線の治療指数を増大させ、医師をして現在推奨されているレベルよりも高い治療用放射線の線量を、周囲の正常な細胞及び組織への損傷を増大させる恐れなく、安全に増大させることを可能にさせる。
【０２４８】
本発明の放射線防護性化合物は、骨髄に転移した血液の新形成細胞又は腫瘍細胞を死滅させるように意図された放射線治療から正常な骨髄細胞を防護するのに更に有用である。このような細胞には、例えば、骨髄様白血病細胞がある。骨髄や身体のその他の部位にこれらの細胞が出現することは、種々の疾病状態、例えば、仏−米−英（ＦＡＢ）亜類型の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄様白血病（ＣＭＬ）及び急性リンパ球白血病（ＡＬＬ）と関連している。
【０２４９】
特に、ＣＭＬは、血液、骨髄、脾臓、肝臓及びその他の組織での未成熟の顆粒球（例えば、好中球、好酸球及び好塩基球）の異常な増殖並びにこれらの組織内での顆粒球先駆物質の蓄積により特徴づけられる。このような症状を示す主体は、典型的に、血液μＬ当たり２０，０００個以上の白血球を有し、その数は４００，０００個を超えるかもしれない。ＣＭＬ患者の実質的に全部が“急性転化”を発現し、この疾病の終末段階は、その間に未成熟の芽細胞が迅速に増殖し、死に至る。
【０２５０】
別の主体が転移性腫瘍を患っており、全身照射（ＴＢＩ）による治療を要求している。ＴＢＩも主体の造血細胞を死滅させるために、主体の骨髄の一部分がその後の再移植のために照射前に取出される。しかし、その骨髄中に転移性腫瘍細胞が同様に存在し、再移植がしばしば短期間内に癌の再発をもたらす。
【０２５１】
骨髄の新形成疾患又は転移性腫瘍を呈する患者は、骨髄の一部分を取出し（いわゆる“採取し”）、採取した骨髄から悪性幹細胞をパージし、パージされた骨髄を再移植することによって治療することができる。好ましくは、患者は、自己のパージされた骨髄を再移植する前に、放射線又はいくつかの他の抗癌療法により治療される。
【０２５２】
従って、本発明は、患者の骨髄の一部分を取出し、有効量の少なくとも１種の本発明に従う放射線防護性化合物を投与し、処理された骨髄に、骨髄中の悪性細胞が死滅するほどに十分な線量の電離放射線を照射する工程を含む、骨髄中の悪性細胞の数を低減させる方法を提供する。用語“悪性細胞”とは、ここで使用するときは、腫瘍細胞又は新形成細胞のような制御できないほどに増殖する細胞のどれをも意味する。放射線防護性化合物は、骨髄中に存在する正常な造血細胞を電離放射線の有害な効果から防護する。また、放射線防護性化合物は、悪性細胞に対して直接的な死滅効果を示す。しかして、骨髄中の悪性細胞の数は、再移植の前に有意義に低減され、再発は最小限となる。
【０２５３】
好ましくは、それぞれのアリール又はヘテロアリールプロペンアミドが約０．２５〜約１００μモル、更に好ましくは約１．０〜約５０μモル、特に約２．０〜約２５μモルの濃度で投与される。特に好ましい濃度は、０．５、１．０及び２．５μモル〜５、１０及び２０μモルである。これよりも多く又は低い濃度も使用することができる。
【０２５４】
放射線防護性化合物は、採取した骨髄に直接添加できるが、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような有機溶媒に溶解される。以下に詳細に説明するようなアリール及びヘテロアリールプロペンアミドの製薬処方物も使用することができる。
【０２５５】
好ましくは、放射線防護性化合物は、放射線被曝の約２０時間前に、好ましくは放射線被曝のせいぜい２４時間前に、採取した骨髄に添加される。一具体例では、放射線防護性化合物は、放射線被曝の少なくとも約６時間前に採取した骨髄に投与される。１種以上の化合物を同時に投与でき、又は異なった化合物を異なった時間で投与することができる。その他の投薬療法も意図される。
【０２５６】
主体がパージされた骨髄の再移植の前に電離放射線で治療されるならば、主体は、前記のように、電離放射線の線量を受ける前に、１種以上の放射線防護性化合物により治療することができる。
【０２５７】
また、主体は、背景技術において検討したように、業務上の線源又は自然環境上の線源から電離放射線被曝を受ける可能性がある。本発明のためには、放射線源は、タイプ（即ち、急性又は慢性）及び主体により吸収される線量レベルほどには重要ではない。以下の検討は業務上の放射線源と自然環境源の双方からの電離放射線被曝を包含することを理解されたい。
【０２５８】
直ちに致命的ではない電離放射線の急性又は慢性被曝の効果を受けている主体は、治療可能な放射線損傷を有するといわれる。このような治療可能な放射線損傷は、本発明の化合物及び方法によって低減させ又は除去することができる。
【０２５９】
治療可能な放射線損傷を生じさせ得る電離放射線の急性線量には、例えば、２４時間以内に約１０，０００ミリレム（０．１Ｇｙ）〜約１，０００，０００ミリレム（１０Ｇｙ）、好ましくは２４時間以内に約２５，０００ミリレム（０．２５Ｇｙ）〜約２００，０００ミリレム（２Ｇｙ）、更に好ましくは２４時間以内に約１００，０００ミリレム（１Ｇｙ）〜約１５０，０００ミリレム（１．５Ｇｙ）の局部又は全身の線量がある。
【０２６０】
治療可能な放射線損傷を生じさせ得る電離放射線の慢性線量は、２４時間以上の期間にわたり約１００ミリレム（０．００１Ｇｙ）〜約１０，０００ミリレム（０．１Ｇｙ）の全身の線量、好ましくは約１，０００ミリレム（０．０１Ｇｙ）〜約５，０００ミリレム（０．５Ｇｙ）の線量、又は２４時間以上の期間にわたり１５，０００ミリレム（０．１５Ｇｙ）〜約５０，０００ミリレム（０．５Ｇｙ）の局部の線量がある。
【０２６１】
従って、本発明は、有効量の少なくとも１種の放射線防護性化合物を投与することによって正常な細胞及び組織に対する放射線被曝の細胞毒性効果を低減させ又は除去することからなる、電離放射線の急性又は慢性被曝から治療可能な放射線損傷を受けた個体を治療するための方法を提供する。該化合物は、好ましくは、放射線被曝の後にできるだけ短い時間内に、例えば被曝してから０〜６時間内に投与される。
【０２６２】
治療可能な放射線損傷は、主体において細胞毒性効果及び遺伝子（即ち、悪性遺伝子）的効果の形をとるであろう。他の具体例では、従って、有効量の少なくとも１種の放射線防護性化合物を急性又は慢性の放射線被曝の前に投与することからなる、正常な細胞及び組織に対する放射線被曝の細胞毒性効果及び遺伝子的効果を低減させ又は除去するための方法が提供される。該化合物は、例えば、放射線被曝の約２４時間前に、好ましくは放射線被曝のせいぜい約１８時間前に投与することができる。一具体例では、該化合物は、放射線被曝の少なくとも約６時間前に投与される。最も好ましくは、該化合物は、放射線被曝の約１８時間前〜約６時間前に投与される。１種以上の放射線防護性化合物を同時に投与でき、又は異なった放射線防護性化合物を異なった時間で投与することができる。
【０２６３】
多数回の急性被曝が予期されるときは、本発明の放射線防護性化合物は多数回で投与することができる。例えば、消防士又は救命士が汚染された領域に多数回入らねばならい場合には、本発明の放射線防護性化合物はそれぞれの被曝の前に投与することができる。好ましくは、該化合物の投与と放射線被曝とは約２４時間離される。更に好ましくは、放射線防護性化合物の投与と放射線被曝とは、約６〜１８時間離される。また、原子力発電所での作業者には、それぞれの移動を始める前に、有効量の本発明の放射線防護性化合物を投与して電離放射線被曝の効果を低減させ又は減少させ得ることも意図される。
【０２６４】
主体が電離放射線の慢性被曝を見越している場合には、放射線防護性化合物は予想される被曝の期間を通じて周期的に投与することができる。例えば、原子力発電所の作業員又は放射能降下物で汚染された前線領域で働く兵士には、放射線損傷の効果を軽減させるために、２４時間毎に、好ましくは６〜１８時間毎に放射線防護性化合物を与えることができる。同じように、放射線防護性化合物は、放射能降下物で汚染された領域に生活する市民に対し、その領域が汚染除去され又は市民が安全な環境に移動するまで、周期的に投与することができる。
【０２６５】
化学療法薬剤の細胞毒性から細胞保護を図るためには、細胞毒性薬剤、即ち有糸分裂期細胞周期阻害剤又はトポイソメラーゼ阻害剤の投与のスケジュールは、アリール又はヘテロアリールプロペンアミドが細胞毒性薬剤よりも前に投与されることが条件である任意のスケジュールであってよい。細胞保護性化合物は、この化合物が患者の正常な細胞に細胞保護効果を果たすのに十分な濃度で正常な細胞に到達できるほどに、細胞毒性薬剤よりもずっと十分に先んじて投与されるべきである。勿論、特定の患者における個々の薬剤の薬物動態及び血中レベルは斯界で知られた方法によって決定できる因子である。
【０２６６】
一具体例では、細胞保護性化合物は、細胞毒性薬剤の投与の少なくとも約４時間前に投与される。該化合物は、細胞毒性薬剤の投与の約４８時間も前に、好ましくはせいぜい約３６時間前に投与することができる。最も好ましくは、該化合物は、細胞毒性薬剤の投与の約２４時間前に投与される。該化合物は、細胞毒性効果の２４時間以内に又はそれ以上で投与できるが、該化合物の保護効果は、細胞毒性薬剤の投与の約２４時間前に投与されるときに最大となる。１種以上の細胞毒性薬剤を投与することができる。同様に、１種以上のアリール又はヘテロアリールプロペンアミドを併用することができる。
【０２６７】
細胞毒性薬剤が連続態様で投与される場合には、２種の薬剤の投与を４〜４８時間、好ましくは１２〜３６時間、最も好ましくは２４時間引き離すような条件のスケジュール内で本発明の細胞保護性化合物を間をあけて投与することが実用的であろう。この戦略は、抗癌活性に影響することなく、細胞毒性薬剤の副作用を部分的ないし完全に一掃しよう。
【０２６８】
例えば、有糸分裂阻害剤は、毎日、又は４日毎に、又は２１日毎に投与することができる。アリール又はヘテロアリールプロペンアミドは、細胞保護性薬剤として及び抗腫瘍剤として、それぞれの阻害剤投与のラウンドの２４時間前に投与することができる。
【０２６９】
本発明の化合物は、治療効果を得るために任意の経路で、例えば腸内（例えば、経口、直腸、鼻内など）及び非経口的に投与することができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、鼻内、直腸、膣内、嚢内（例えば、膀胱への）、皮内、局所、舌下又は皮下の投与が包含される。また、本発明の範囲内で意図されるものは、患者の体内に薬物を制御された処方物として注入して、薬物の全身又は局部への放出を後の時点で起こらせるようにすることである。例えば、薬物は、循環系に遅延放出させるため又は腫瘍増殖の局部に放出させるためのデポットに置くことができる。
【０２７０】
本発明の化合物は、製薬上許容できるキャリアーと共に製薬組成物の形で投与することができる。このような処方物中の活性成分は、０．１〜９９．９９重量％を占める。“製薬上許容できるキャリアー”とは、該処方物の他の成分と適合でき且つ受容者に有害でない任意のキャリアー、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【０２７１】
活性剤は、好ましくは、選定された投与経路及び標準的な製薬学的実施に基づいて選定された製薬上許容できるキャリアーと共に投与される。活性剤は、製薬用製剤の分野における標準的な実施に従って投薬形態で処方することができる。アルホンソ・ジェンナロ編「レミントンの製薬科学」第１８版（１９９０）（マックパブリシング社、イーストン、ＰＡ）を参照されたい。好適な投薬形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非経口用溶液、トローチ、座薬又は懸濁液であろう。
【０２７２】
非経口投与のためには、活性剤は、好適なキャリアー又は希釈剤、例えば、水、油（特に、植物油）、エタノール、食塩溶液、デキストロース（グルコース）及び関連糖類の水溶液、グリセリン又はプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールのようなグリコールと混合することができる。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、酸化防止剤や保存剤も添加することができる。好適な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸、くえん酸及びその塩類、ナトリウムＥＤＴＡがある。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルブタノールがある。非経口投与用の組成物は、水溶液、非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンの形をとることができる。
【０２７３】
経口投与のためには、活性剤は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒又はその他の好適な経口用投薬形態の製造のために１種以上の固体不活性成分と混合することができる。例えば、活性剤は、少なくとも１種の賦形剤、例えば、充填剤、結合材、吸湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤吸収剤又は滑剤と混合することができる。錠剤の一具体例によれば、活性剤はカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニット及びでんぷんと混合し、次いで慣用の錠剤形成方法により錠剤に賦形することができる。
【０２７４】
本発明の実施を以下の実施例によって例示するが、これらは本発明を制限するものではない。代表的な化合物を表５にリストする。
【実施例】
【０２７５】
例１：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド
４−メトキシフェニルアミノ−３−オキソプロパン酸と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒドの溶液を一般的手順１に従って反応させた。これにより、融点が１９８〜２００℃の標記化合物を７８％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８６（ｓ、６Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；６．１３（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｄ、１Ｈビニル）；６．８８−７．５６（ｍ、芳香族）；８．１２（ｄ、１Ｈビニル、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）
【０２７６】
例２：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−プロペンアミド
４−メトキシフェニルアミノ−３−オキソプロパン酸と２，６−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液を一般的手順１に従って反応させた。これにより、融点が２０３〜２０４℃の標記化合物を６３％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．９０（ｓ、６Ｈ）；７．０（ｄ、１Ｈビニル、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；６．５７−７．５７（ｍ、芳香族）；８．１７（ｄ、１Ｈビニル、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）
【０２７７】
例３：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド
４−メトキシ−３−ニトロアニリンと３，４，５−トリメトキシ桂皮酸の溶液を一般的手順３に従って反応させた。これにより、融点が１８６〜１８９℃の標記化合物を３５％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．９０（ｓ、９Ｈ）；７．２（ｄ、１Ｈビニル、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）；７．３７−８．２０（ｍ、芳香族）
【０２７８】
例４：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド（例３）（１．３ミリモル）をアセトン／水（１０：５）に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分後に、亜硫酸水素ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ4）（２６．３ミリモル）をゆっくりと添加した。生じた混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。冷却された反応混合物に水を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液により洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。このようにして得られた粗生成物を２−プロパノールから再結晶して、融点が２０２〜２０４℃の標記化合物を３２％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、６Ｈ）；６．４５（ｄ、１Ｈビニル、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；６．７０−７．４５（ｍ、芳香族）；７．６０（ｄ、１Ｈビニル、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）
【０２７９】
例５：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド
４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ−３−オキソプロパン酸と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒドの溶液を一般的手順１に従って反応させた。これにより、融点が１３８〜１４０℃の標記化合物を５８％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．８６（ｓ、６Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；６．１８（ｓ、２Ｈ）；７．１２（ｄ、１Ｈビニル）；６．９４−８．１７（ｍ、芳香族）
【０２８０】
例６：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド（例５）（１．３ミリモル）をアセトン／水（１０：５）に溶解してなる溶液を５０℃に加熱した。３０分後に、亜硫酸水素ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ4）（２６．３ミリモル）をゆっくりと添加した。生じた混合物を１時間加熱還流（５０℃）した。次いで、混合物を室温に冷却し、水を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出して単離した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液により洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に除去した。このようにして得られた粗生成物を２−プロパノールから再結晶して、融点が９２〜９４℃の標記化合物を４８％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、６Ｈ）；６．１３（ｓ、２Ｈ）；６．４５（ｄ、１Ｈビニル、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；６．７０−７．４５（ｍ、芳香族）；７．６０（ｄ、１Ｈビニル、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）
【０２８１】
例７：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−２−プロペンアミド
４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ−３−オキソプロパン酸と２，３，４，５，６−ペンタフルオルベンズアルデヒドの溶液を一般的手順１に従って反応させた。これにより、融点が２６５〜２６６℃の標記化合物を４８％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８０（ｓ、３Ｈ）；７．２５（ｄ、１Ｈビニル）；７．６０（ｄ、１Ｈ）；７．２０−７．７３（ｍ、芳香族）
【０２８２】
例８：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（３−フルオル−４−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド
４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ−３−オキソプロパン酸と３−フルオル−４−ニトロベンズアルデヒドの溶液を一般的手順１に従って反応させた。これにより、融点が２６３〜２６５℃の標記化合物を５７％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７８（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ｓ、６Ｈ）；７．１０（ｄ、１Ｈビニル）；７．６２（ｄ、１Ｈビニル）；７．２０−７．８５（ｍ、芳香族）
【０２８３】
例９：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（３−フルオル−４−アミノフェニル）−２−プロペンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−３−（３−フルオル−４−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド（例８）（１．３ミリモル）をアセトン／水（１０：５）に溶解してなる溶液を例６に記載の手順に従って反応させた。これにより、融点が１７０〜１７２℃の標記化合物を４７％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８４（ｓ、３Ｈ）；５．１０（ｓ、２Ｈ）；５．３５（ｓ、２Ｈ）；６．９０（ｄ、１Ｈビニル）；７．６０（ｄ、１Ｈビニル）；６．７０−７．４５（ｍ、芳香族）
【０２８４】
例１０：（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオルアセトアミドフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド
トリフルオル酢酸無水物（２０ミリモル）と（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド（１０ミリモル）（例６）もＤＣＭ（２５ｍＬに溶解してなる溶液を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して所望の化合物を４３％の収率で得た。
【０２８５】
例１１：（Ｅ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ−３−オキソプロパン酸と２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒドの溶液を一般的手順１に従って反応させた。これにより、融点が１８８〜１８９℃の標記化合物を５２％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、６Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；６．１２（ｓ、２Ｈ）；７．１８（ｄ、１Ｈビニル）；７．６４（ｄ、１Ｈビニル）；７．１０−７．８７（ｍ、芳香族）
【０２８６】
例１２：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−メトキシ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド
４−ブロムフェニルアミノ−３−オキソプロパン酸と３−メトキシ−４−フルオルベンズアルデヒドの溶液を一般的手順１に従って反応させた。これにより、融点が１６３〜１６５℃の標記化合物を５２％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８０（ｓ、３Ｈ）；７．０（ｄ、１Ｈビニル）；７．６８（ｄ、１Ｈビニル）；７．２５−７．８８（ｍ、芳香族）
【０２８７】
例１３：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド
４−ブロムフェニルアミノ−３−オキソプロパン酸と３−シアノ−４−フルオルベンズアルデヒドの溶液を一般的手順１に従って反応させた。これにより、融点が２０５〜２１０℃の標記化合物を５７％の収率で得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１５（ｄ、１Ｈビニル）；７．７２（ｄ、１Ｈビニル）；７．２５−８．１０（ｍ、芳香族）
【０２８８】
例１４：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−カルボキシ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロムフェニル）−３−（３−シアノ−４−フルオルフェニル）−２−プロペンアミド（例１３）（１ｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、硫酸水溶液（５０％、１０ｍＬ）を酢酸溶液にゆっくりと添加した。生じた溶液を３時間還流させ、次いで冷却し、冷水に注入した。生じた固体状沈殿をろ過により集め、カラムクロマトグラフィーにより精製して３２％の所望の化合物を得た。
【０２８９】
例１５：腫瘍細胞系統に対するアリール及びヘテロアリールプロペンアミドの効果
正常な線維芽細胞及び腫瘍細胞に対する芳香族アクリルアミドの効果を、ラサム他により、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １２：８２７−８３７（１９９６）に記載された検定法によって決定した。正常な二倍体のヒト肺線維芽細胞（ＨＦＬ−１）又は腫瘍細胞（ＢＴ２０、乳癌）、ＤＬＤ１（結腸直腸癌）、ＤＵ１４５（前立腺癌）及びＫ５６２（非小細胞肺癌）を６個のウエルを持つ皿においてウエル３５ｍｍ2当たり１．０×１０5個の細胞密度で平板培養した。２４時間後に、平板培養された細胞をＤＭＳＯに１００ｎＭ〜１０μＭの多くの濃度で溶解した本発明の化合物により処理した。９６時間後に、ウエルをトリプシン化し、次いで血球計を使用してトリパンブルー排除法により決定して生存可能細胞を計数することによって生存可能細胞の総数を決定した。正常なＨＦＬ細胞を同じ化合物により同じ濃度及び時間の条件で処理した。正常な細胞は増殖阻害を示したが、感知できるほどの細胞死はなかった。
【０２９０】
細胞系統：ＢＴ２０（乳癌）、ＤＬＤ１（結腸直腸癌）、ＤＵ１４５（前立腺癌）及びＫ５６２（非小細胞肺癌）における本発明の化合物の活性の代表的な例を表５にリストする。
【０２９１】
【表５】
2006512306.tif 000095
【０２９２】
【表６】
2006512306.tif 000096
【０２９３】
例１６：腫瘍細胞におけるアポプトシスの誘発
以下の検定法は、腫瘍細胞に対する本発明の化合物のアポプトシス活性を証明する。
カスパーゼ及びＩＣＥファミリーのプロテアーゼは、アポプトシス中に活性化されるシステインプロテアーゼである（パテル他、ＦＡＳＥＢ、１０：５８７−５９７、１９９６）。カスパーゼ３であるアポペイン及びいくつかのその他の活性化されたプロテアーゼの標的であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の分解は、アポプトシスのための広く使用され且つ認められたマーカーである（ニコルソン他、Ｎａｔｕｒｅ  ３７６（６５３３）：３７−４３、１９９５；リプケ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７１：１８２５、１９９６）。
この検定法のために、エストロゲン受容体陰性乳癌であるＢＴ２０細胞及び正常な肺線維芽細胞であるＨＦＬ−１細胞をＤＭＳＯ中の２０μＭの最終濃度の本発明による化合物により９６時間処理した。次いで、細胞をＲＩＰＡ緩衝液中で溶解させ、それぞれの試料からの総細胞蛋白の１００μｇを１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分割した。次いで、蛋白をＰＲＯＴＲＡＮろ紙（Ｓ／Ｓ）上にウエスターンブロットし、次いでろ紙をＰＡＲＰに特異的な抗体（べーリンガー・マンハイム社）により精査した。この抗体は、１１６ｋＤａの全長ＰＡＲＰと８３ｋＤａの分解産物の双方を認識する。この検定は、被検化合物が、正常な細胞系統ではなくて、処理された乳癌細胞系統においてカスパーゼを特異的に活性化させたかどうかを示す。ウエスターンブロットは、被検化合物で処理されたＢＴ２０細胞のみが８３ｋＤａのＰＡＲＰ分解産物の存在を示すことを明示する。類似の態様で処理したＨＦＬ−１細胞は、全長ＰＡＲＰの分解を示さない。同じ量の時間の対照例としてＤＭＳＯにより処理されたＢＴ２０細胞も、アポプトシス経路の活性化を示さない。これらの結果は、本発明の化合物が、アポプトシスのための分子マーカーであるシステインカスパーゼの活性化により示されるように、アポプトシス経路を活性化させることによって癌細胞を選択的に死滅させることを示している。腫瘍形成性でない細胞はアポプトシスを受けないが、腫瘍細胞の死滅に必要な濃度よりも有意に高い濃度で増殖が停止するようになり得る。
【０２９４】
例１７：培養された正常な細胞に対するアリール及びヘテロアリールプロペンアミドの放射線防護効果
本発明の化合物の放射線防護効果を培養した正常細胞について以下のように評価した。
正常な二倍体の肺線維芽細胞であるＨＦＬ−１細胞を２４個のウエルの皿において、１０％胎生ウシ血清及び抗生物質を入れたＤＭＥＭ中で、１０ｍｍ2当たり３０００個の細胞密度で平板培養した。２４時間後に、細胞に被検化合物を、溶媒としてＤＭＳＯを使用して、２．５μＭ及び１０．０μＭの選択された濃度で添加した。対照例細胞をＤＭＳＯ単独で処理した。細胞を被検化合物又はＤＭＳＯに２４時間露出させた。
次いで、線源として137セシウムを備えたＪ．Ｌ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  Ｍａｒｋ  Ｉ、モデル３０−１照射器を使用して、細胞に１０Ｇｙ（グレイ）の電離放射線（ＩＲ）を照射した。照射後に、被検細胞及び対照例細胞上の培地を取り除き、被検化合物又はＤＭＳＯを含まない新しい増殖培地で置き替えた。照射された細胞を９６時間インキュベーションし、次いで二つのウエルをトリプシンで処理し、１００ｍｍ2の組織培養皿で再び平板培養した。再平板培養した細胞を普通の条件下に、新しい培地を１回交換して、２週間成長させた。それぞれの１００ｍｍ2の培地皿からコロニーの数（これは、生存している細胞の数を表わす。）を後記のように皿を染色することによって決定した。
個々の防護された細胞のクローン性成長から得られたコロニーを可視化し且つ計数するために、培地を取出し、プレートを室温の燐酸塩緩衝塩水により１回洗浄した。細胞を１：１０の希釈変性Ｇｅｉｍａｓａ染色用溶液（シグマ社）で２０分間染色させた。染色を取除き、プレートを水道水で洗浄した。プレートを風乾し、それぞれのプレートからのコロニーの数を計数し、二つのプレートからの平均を決定した。それぞれの化合物は、試験した濃度で４倍から６倍の放射線防護活性を与えた。試験プレートからのコロニーの平均数を対照例プレート上で計数されたコロニーの平均数で割ることによって、ｘ倍の保護の放射線防護活性が決定される。
【０２９５】
例１８：アリール及びヘテロアリールプロペンアミドを使用する予備処理による、放射線毒性からのマウスの防護
生後１０〜１２週間のＣ５７ブラックマウス（タコニック社）をそれぞれ１０匹の処理グループに分け、ＤＭＳＯに溶解した２００μｇのアリール又はヘテロアリールプロペンアミドの腹腔内注射を受ける（２０ｇのマウスを基準にして１０ｍｇ／Ｋｇの薬量）。注射は、８Ｇｙのγ線による照射の１８時間及び６時間前に与える。動物１０匹の対照例グループは８Ｇｙのγ線のみを受ける。対照例グループ及び実験グループの死亡率を照射して４０日後に評価する。
【０２９６】
例１９：マウスに放射線被曝後に与えたときのアリール及びヘテロアリールプロペンアミドの放射線防護効果
生後１０〜１２週間のＣ５７Ｂ６／Ｊマウス（タコニック社）をそれぞれ１０匹の処理グループ及び一対照例グループに分ける。それぞれの処理グループは、８Ｇｙのγ線による照射の１５分後に、ＤＭＳＯに溶解した２００μｇの本発明の放射線防護性化合物の腹腔内注射を受ける（２０ｇのマウスを基準にして１０ｍｇ／Ｋｇの薬量）。対照例グループは８Ｇｙのγ線のみを受ける。対照例グループ及び処理グループの死亡率を照射して４０日後に評価する。
【０２９７】
例２０：アリール及びヘテロアリールプロペンアミドで予備処理した後の、正常な及び悪性の造血性先祖細胞の増殖に対する電離放射線被曝の効果
アリール及びヘテロアリールプロペンアミドにより予備処理された正常な造血性先祖細胞及び悪性の造血性先祖細胞に対する電離放射線の効果を、照射後の予備処理された細胞のクロニング効率及び発育を評価することによって研究する。
造血性先祖細胞を得るために、ヒト骨髄細胞（ＢＭＣ）又は末梢血液細胞（ＰＢ）を正常な健康人から、或いは急性又は慢性の骨髄性白血病（ＡＭＬ、ＣＭＬ）のボランティアから、フィコル・ハイパック密度勾配遠心分離によって取得し、免疫磁性ビーズ（ダイナル社、オスロ、ノールウエー）によりＣＤ３４+細胞を陽性として選択することによって造血性先祖細胞について部分的に富化させる。ＣＤ３４+細胞を補給されたアルファ培地に懸濁させ、マウス抗ＨＰＣＡ−１抗体と共に、１：２０の希釈度で、チューブを穏やかに逆転させながら、４℃で４５分間インキュベーションする。補給されたアルファ培地中で細胞を３回洗浄し、次いでヤギ抗マウスＩｇＧｌのＦｃフラグメントを塗布したビーズと共にインキュベーションする（７５μｌの免疫ビーズ／１０7個のＣＤ３４+細胞）。４５分間インキュベーション（４℃）した後、ビーズに付着した細胞を、製造者の指示通りにして、磁性粒子濃縮器を使用して陽性として選択する。
２×１０4個のＣＤ３４+細胞を、５ｍｌのポリプロピレンチューブ（フィッシャーサイエンティフィック社、ピッツバーグ、ＰＡ）において、２％のヒトＡＢ血清及び１０ｍＭのヘペス緩衝液を含有する総容積が０．４ｍｌのアイスコブの変性ジュルベッコの培地（ＩＭＤＭ）中でインキュベーションする。本発明の化合物、例えば、（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド又は（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミドを三つの濃度（２．５μＭ、５．０μＭ及び１０．０μＭ）でＤＭＳＯに溶解したものを別個に細胞に添加する。対照例細胞はＤＭＳＯのみを受けた。細胞を２０〜２４時間インキュベーションし、５Ｇｙ又は１０Ｇｙの電離放射線で照射する。照射直後に、培地を取出し、被検化合物又はＤＭＳＯを含まない新しい培地で取り替える。照射して２４時間後に、血漿クロット又はメチルセルロース培地で平板培養するために処理用細胞及び対照例細胞を調製する。細胞（皿当たり１×１０4個のＣＤ３４+細胞）は平板培養前に洗浄しなかった。
処理された造血性先祖細胞のクローニング効率及び発育の評価を、ゲビルツ他によりＳｃｉｅｎｃｅ、２４２、１３０３−１３０６（１９８８）に報告されたようにして実質的に行なった（その開示は参照することによってここに含める。）。
【０２９８】
例２１：アリール又はヘテロアリールプロペンアミドで予備処理した後の電離放射線による骨髄のパージ
手術室において一般的な麻酔の下で主体の腸骨から、標準的な技術を使用して、骨髄を採取する。ヘパリン処理した注射器中に多数回吸引する。主体が体重ｋｇ当たり約４×１０8〜８×１０8個の処理骨髄細胞を受けることができるほどに十分な骨髄を引き出す。しかして、約７５０〜１０００ｍｌの骨髄が取り出された。吸引された骨髄を直ちに輸送用媒質（媒質１００ｍｌ当たり１０，０００単位の保存剤不含ヘパリンを含有する。ＴＣ−１９９、ギブコ社、グランドアイスランド、ＮＹ、）中に移す。吸引された骨髄を三つの順次に細かくなるメッシュに通してろ過して、細胞凝集物、破片及び骨粒子を含まない細胞懸濁液を得る。次いで、ろ過した骨髄を更に自動細胞分離器（例えば、Ｃｏｂｅ２９９１細胞プロセッサー）中で処理する。これは、“バフィーコート”生成物（即ち、赤血球や血小板を含まない白血球）を調製させる。次いで、バフィーコート調製物を、更に処理及び貯蔵のために、輸送用パックに入れる。これは、標準的操作手順を使用して、パージを実施するまで液体窒素中に貯蔵することができる。別法として、パージを直ちに実施し、次いでパージされた骨髄をこれが移植の準備ができるまで液体窒素中に冷凍貯蔵することができる。
パージ操作は、以下のように実施される。バフィーコート調製物中の細胞を、約２０％の自己血漿を含有するＴＣ−１９９中で約２×１０7個／ｍｌの細胞濃度に調節する。本発明の化合物、例えば、２．５〜１０μモルの（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミド又は（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノフェニル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−２−プロペンアミドのいずれかをＤＭＳＯに溶解したものを、細胞懸濁液を含有する輸送用パックに添加し、穏やかに振盪しながら３７℃の水浴で２０〜２４時間インキュベーションする。次いで、輸送用パックを５〜１０Ｇｙの電離放射線に曝す。組換えヒト造血性先祖細胞成長因子、例えばｒＨＩＬ−３又はｒＨＧＭ−ＣＳＦを懸濁液に添加して造血性新生物の増殖を刺激させ、これによってそれらの電離放射線に対する感受性を増大させることができる。
次いで、細胞を液体窒素中で冷凍するか又は約２０％の自己血漿を含有するＴＣ−１９９中４℃で一度洗浄することができる。次いで、洗浄された細胞を主体に注入する。この場合に、どこでもできるだけ無菌状態で作業し且つ全ての時間に細心の無菌技術を維持するように注意せねばならない。
【０２９９】
例２２：アリール及びヘテロアリールプロペンアミドによるパクリタキセルの細胞毒性からの正常なヒト線維芽細胞の保護
薬剤の添加の前にＨＦＬ−１細胞をウエル当たり１．０×１０5個の細胞密度で２４時間平板培養する。細胞を式Ｉの細胞保護性化合物（２．０μＭ）で予備処理し、次いでパクリタキセル（２５０μＭ）に露出させる。他の細胞をパクリタキセルのみ、又は両薬剤で同時に処理する。パクリタキセルに露出させてから９６時間後に血球計を使用してトリパンブルー排除法により細胞を計数する。細胞保護活性は、本発明の細胞保護性化合物とパクリタキセルで処理した後の生存可能細胞の数を、パクリタキセルのみで処理した後に残っている生存可能細胞の数により除することによって比較することができる。
【０３００】
例２３：抗癌剤の細胞毒性からの正常なヒト線維芽細胞の保護
ＨＦＬ−１細胞を培地１ｍＬ中に１．０×１０5個の細胞密度で平板培養する。平板培養の２４時間後に、培地に２．０μＭの本発明の細胞保護性化合物を添加する。細胞保護性化合物と共に２４時間予備インキュベーションした後、種々の細胞毒性薬剤（下記の表にリストした。）を細胞に添加する。
毒性薬剤に露出させてから９６時間後に、生存可能細胞の数を血球計を使用してトリパンブルー排除法により決定する。“保護比”は、本発明の細胞保護性化合物と細胞毒性薬剤で処理した後の生存可能細胞の数を、細胞毒性薬剤のみで処理した後に残っている生存可能細胞の数により除下ものである。２以上の保護比は非常に有意であるとみなされるが、１．５〜２の保護比はそれほど有意ではないとみなされる。
【０３０１】
【表７】
2006512306.tif 000097
【０３０２】
例２４：アリールプロペンアミドによるビンクリスチンの細胞毒性からの正常なヒト線維芽細胞の保護
ＨＦＬ−１細胞を０〜２５０μＭのビンクリスチンにより、また、随意にビンクリスチンによる処理の２４時間前か又は２４時間後に、又はビンクリスチンによる処理と同時に２．０μＭの本発明の化合物により処理する。ビンクリスチンを添加してから９６時間後に細胞の生存可能性を評価する。
【０３０３】
例２５：アリール及びヘテロアリールプロペンアミドを使用するパクリタキセルの毒性からのマウスの保護
生後１０〜１２週のＩＣＲ雌マウス（タコニック社）を次の処理群に分け、ＤＭＳＯに溶解した５０ｍｇ／Ｋｇの本発明の化合物及び（又は）ＤＭＳＯに溶解した１５０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（タキソール、シグマケミカル社）の腹腔内注射を受ける。式Ｉの化合物は、パクリタキセルの２４時間前に、パクリタキセルの４時間前に、又はパクリタキセルと同時に与える。対照例動物はパクリタキセルのみ又は本発明の化合物のみを受ける。死亡率をパクリタキセルの注射から４８時間及び１４４時間後に評価する。
【０３０４】
例２６：アリール及びヘテロアリールプロペンアミドの抗腫瘍及び細胞保護の試験
Ａ．抗腫瘍試験
アリール及びヘテロアリールプロペンアミドを以下のようにして抗腫瘍活性を試験することができる。
次のヒト癌細胞系統：前立腺腫瘍細胞系統ＤＵ−１４５、乳房腫瘍細胞系統ＢＴ２０、非小細胞肺癌細胞系統Ｋ５６２及び結腸直腸癌細胞系統ＤＬＤ−１のパネルを６個の培養プレートにおいてウエル当たり１．０×１０5個の細胞密度で平板培養する。培養物に化合物を２．５μＭの最終濃度で添加し、９６時間後に、生存可能細胞の総数を、血球計を使用してトリパンブルー排除法により、生存可能細胞を計数することにより決定する。それぞれの化合物の活性は、処理した例と未処理の対照例の生存可能細胞の数を比較することによって決定される。
Ｂ．細胞保護試験
本発明の化合物の細胞保護活性を以下のように決定することができる。
正常なヒトＨＦＬ−１細胞を培養プレートにおいてウエル当たり１．０×１０5個の細胞密度で平板培養する。２４時間後に本発明の細胞保護性化合物を２．０〜１０μＭの最終濃度で添加する。細胞保護性化合物の添加の時点を０時とする。パクリタキセル（２５０ｎＭ）を０時か又は０時から２４時間後に添加する。パクリタキセルによる処理から９６時間後に、上記のようにして、生存可能な細胞の総数を決定する。併用による処理の後の生存可能細胞の数がパクリタキセルのみによる処理の後の細胞の数よりも高いならば、細胞保護性化合物は活性であると認められる。
【０３０５】
上で引用した全ての参照文献は参照するによりここに含めるものとする。本発明は、その精神又は本質的な属性から離れることなく、その他の特別の形態で具体化でき、従って本発明の範囲の表示としては、前記の明細書の記載よりも請求の範囲を参照されるべきである。
【国際調査報告】
2006512306.tif 000193