(57)【要約】本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規ジアザビシクロビアリール誘導体に関する。前記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 I
【化１】
2006508109.tif 000043
｛式中、
n は1, 2 又は 3であり、そして
′A′′ は式 
2006508109.tif 000044
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は
′A′′ は 
【化２】
2006508109.tif 000045
（式中、XはO, S又はSeを示し、そしてR’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
′A′′ は、
【化３】
2006508109.tif 000046
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B は芳香族単環状又は二環状炭素環状基を示すか、又は
B は5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は 
B は芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして 
これらの単環状又は二環状の炭素環状-又はヘテロ環状基は場合により
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’  （式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’ （式中、R’’及びR’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか, 又は式中、R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされるジアザビシクロビアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩
[但し、
Aがイソオキサゾール-3,5-ジイル基,チアゾール-2,5-ジイル基,  1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル基, 1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル基, 1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル基, ピリジン-2,5-ジイル基又はピリダジン-3,6-ジイル基を示す場合 ,
B はフェニル基又は置換されたフェニルでないか、又は
Aが1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル基を示す場合, 
Bは置換された又は置換されていないチエニル-, フラニル-, ピリジル-, 又は ベンゾチエニル基でない。]。
【請求項２】
式II
【化４】
2006508109.tif 000047
｛式中、 ′A′′ が請求項1に定義された通りであり、そして
B が5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか又は
B が芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして 
これらの単環状又は二環状ヘテロ環状基は場合により
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’及びR’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素 , アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、R’’ 及び R’’’ は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされる、請求項1記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項３】
式 II
【化５】
2006508109.tif 000048
（式中、XはO, S又はSeを示し、そしてR’ は水素又はアルキルを示す。） 
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして
B が芳香族単環状又は二環状炭素環状基を示し、そしてこの単環状又は二環状炭素環状基は場合により
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’ 及び R’’’ は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされる、請求項1記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項４】
′A′′ が
【化６】
2006508109.tif 000049
（式中、 R’ が水素又はメチルを示す。） 
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして 
Bがフェニル基又はナフチル基を示し、そしてこの芳香族基は場合により  
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってピペリジン- 、ピペラジン-、モルホリン-又はチオモリホリン環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよい、請求項3記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項５】
′A′′ が 
【化７】
2006508109.tif 000050
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして
Bがフェニル基又はナフチル基を示し、この芳香族基は場合により 
アルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN 及び ニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して  水素, アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’ は、これらが結合するN-原子と一緒になってピペリジン- 、ピペラジン-、モルホリン-又はチオモリホリン環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されていてよい、
請求項4記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項６】
′A′′ が式 
【化８】
2006508109.tif 000051
で表わされる二価のフェニル基を示すか又は
′A′′ が
【化９】
2006508109.tif 000052
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B が芳香族単環状又は二環状炭素環状基を示すか、又は
B が5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は 
Bが芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして
これらの単環状又は二環状の炭素環状-又はヘテロ環状基は場合により
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’ 及び R’’’ は相互に独立して  水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニル示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基、
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、 
請求項1又は2記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項７】
′A′′ が式
【化１０】
2006508109.tif 000053
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は
′A′′ が
【化１１】
2006508109.tif 000054
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
Bがフェニル基又はナフチル基を示すか、又は
B が
【化１２】
2006508109.tif 000055
（式中、XはO, S又はSeを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B が
【化１３】
2006508109.tif 000056
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B がインドリル基を示し、そして
これらのフェニル基、ナフチル基, 5-6-員の単環状ヘテロ環状基又はインドリル基は場合により
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニル示す）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項6記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項８】
′A′′ が式 
【化１４】
2006508109.tif 000057
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は
′A′′ が
【化１５】
2006508109.tif 000058
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B がフェニル基を示すか、又は 
B が
【化１６】
2006508109.tif 000059
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B が
【化１７】
2006508109.tif 000060
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bがインドール-2-イル-, インドール-3-イル-, インドール-5-イル- 又はインドール-6-イル基を示し、そして
このフェニル基, 5-6-員の単環状ヘテロ環状基又はインドリル基は場合により
アルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN 及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’及びR’’’ は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示すか又は式中、R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってピペリジン- 、ピペラジン-、モルホリン-又はチオモリホリン環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項7記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項９】
′A′′ が式 
【化１８】
2006508109.tif 000061
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は 
′A′′ が
【化１９】
2006508109.tif 000062
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、
B がフェニル基を示すか、又は 
B が 
【化２０】
2006508109.tif 000063
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B が
【化２１】
2006508109.tif 000064
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bがインドール-2-イル-, インドール-3-イル-, インドール-5-イル- 又はインドール-6-イル基を示し、そして
このフェニル基, 5-6-員の単環状ヘテロ環状基又はインドリル基は場合により
アルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN 及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’ （式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示すか又は式中、R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になって  ピペリジン-, ピペラジン-又はモルホリン環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項8記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１０】
′A′′ が式
【化２２】
2006508109.tif 000065
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は 
′A′′ が
【化２３】
2006508109.tif 000066
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B がフェニル基を示すか、又は 
B が
【化２４】
2006508109.tif 000067
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bが
【化２５】
2006508109.tif 000068
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bがインドール-2-イル-, インドール-3-イル-, インドール-5-イル- 又はインドール-6-イル基を示す、
請求項9記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１１】
4-(6-チエン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-ピリジン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-セレノフェン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-ビフェニル-4-イル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-フラン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-チエン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-フラン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-チアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 
4-(6-セレノフェン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-インドール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-インドール-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-インドール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-インドール-6-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-オキサゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-オキサゾール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-チアゾール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[6-(1,3,4)-チアジアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン又は
4-[6-(1,3,4)-オキサジアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、又は
その対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項10記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１２】
′A′′ が 
【化２６】
2006508109.tif 000069
（式中、XはO, S又はSeを示し、そしてR’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、 そして
B が5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は 
Bが芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして
これらの単環状又は二環状ヘテロ環状基は場合により
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニル示す）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’  は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項1又は2記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１３】
′A′′ が 
【化２７】
2006508109.tif 000070
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして 
B が 
【化２８】
2006508109.tif 000071
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B が
【化２９】
2006508109.tif 000072
より成る群から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして
この5- 又は 6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は場合により  
アルキル, アルコキシ ハロ, CF3, OCF3, CN 及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び  
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’ は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’, は、これらが結合するN-原子と一緒になってピペリジン- 、ピペラジン-、モルホリン-又はチオモリホリン環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されている、
請求項12記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１４】
′A′′ が 
【化３０】
2006508109.tif 000073
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして
B が 
【化３１】
2006508109.tif 000074
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B が
【化３２】
2006508109.tif 000075
より成る群から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示す、請求項13記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１５】
4-(5-チエン-2-イル-ピロール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-N-メチル-ピロール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-チアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(2-チエン-2-イル-チアゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-フラン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-チエン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-N-メチル-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(2-チエン-2-イル-イミダゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(2-チエン-2-イル-N-メチル-イミダゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-オキサゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(2-チエン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-イソチアゾール-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(3-チエン-2-イル-イソオキサゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 又は
4-(3-チエン-2-イル-イソチアゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項14記載のジアザビシクロビアリール誘導体。
【請求項１６】
請求項1-15のいずれか１つに記載のジアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する医薬調合物。
【請求項１７】
ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用医薬調合物/薬剤の製造に請求項1-5のいずれか１つに記載のジアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項１８】
疾患、障害又は病態が中枢神経系に関連する、請求項17記載の使用する方法。
【請求項１９】
疾患、障害又は病態が不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである、請求項18記載の使用する方法。
【請求項２０】
疾患、障害又は病態が痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する、請求項17記載の使用する方法。
【請求項２１】
疾患、障害又は病態が内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈に関連する、請求項17記載の使用する方法。
【請求項２２】
疾患、障害又は病態が一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患である、請求項17記載の使用する方法。
【請求項２３】
疾患、障害又は病態が炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎及び下痢を含む炎症障害である、請求項17記載の使用する方法。
【請求項２４】
疾患、障害又は病態が急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい苦痛及び偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛及び幻想肢痛である、請求項17記載の使用する方法。  
【請求項２５】
疾患、障害又は病態がニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様薬物、又はアルコールを含む依存性物質の使用中止に起因する禁断症状に関連する、請求項17記載の使用する方法。
【請求項２６】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項1-15のいずれか１つに記載のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている新規ジアザビシクロビアリール誘導体に関する。その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【背景技術】
【０００２】
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レセプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)及びニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリンレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性アセチルコリンセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの合成に集まっている。
【０００４】
しかしながら、最近ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドパミン作動性欠陥アドレナリン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。
特許文献1〜8に、ニコチンレセプターに親和性のある1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体が記載されている。
【特許文献１】国際特許出願（WO）第00/34279号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献２】国際特許出願（WO）第01/92259号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献３】国際特許出願（WO）第01/92260号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献４】国際特許出願（WO）第01/92261号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献５】国際特許出願（WO）第03/044019号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献６】国際特許出願（WO）第03/044020号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献７】国際特許出願（WO）第03/044021号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献８】欧州特許第10162442号明細書(Bayer AG)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR), セロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER)、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及び ノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性及び（又は）モノアミンレセプターの新規モジュレーターを提供することに関する。
【０００６】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系(CNS)、末梢神経系(PNS)のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【０００７】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
その第一の局面で、本発明は、式I
【０００９】
【化１】
2006508109.tif 000002
【００１０】
｛式中、
n は1, 2 又は 3であり、そして
′A′′ は式 
2006508109.tif 000003
【００１１】
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は
′A′′ は 
【００１２】
【化２】
2006508109.tif 000004
【００１３】
（式中、XはO, S又はSeを示し、そしてR’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
′A′′ は、
【００１４】
【化３】
2006508109.tif 000005
【００１５】
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B は芳香族単環状又は二環状炭素環状基を示すか、又は
B は5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は 
B は芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして 
これらの単環状又は二環状の炭素環状-又はヘテロ環状基は場合により
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’  （式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’ （式中、R’’及びR’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか, 又は式中、R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされるジアザビシクロビアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩
[但し、
Aがイソオキサゾール-3,5-ジイル基,チアゾール-2,5-ジイル基,  1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル基, 1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル基, 1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル基, ピリジン-2,5-ジイル基又はピリダジン-3,6-ジイル基を示す場合 ,
B はフェニル基又は置換されたフェニルでないか、又は
Aが1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル基を示す場合, 
Bは置換された又は置換されていないチエニル-, フラニル-, ピリジル-, 又は ベンゾチエニル基でない。]
を提供する。
【００１６】
その第二の局面で、本発明は、本発明のジザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する医薬調合物を提供する。
【００１７】
別の局面で、本発明は、ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態-----この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する------の治療、予防又は緩和用医薬調合物/薬剤の製造に本発明のアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法を提供する。
【００１８】
最後の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【００１９】
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
【００２０】
発明の詳細な説明  
ジアザビシクロビアリール誘導体
第一の局面 で、新規ジアザビシクロビアリール誘導体を提供する。本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、一般式 I 
【００２１】
【化４】
2006508109.tif 000006
【００２２】
｛式中、
n は1, 2 又は 3であり、そして
′A′′ は式 
2006508109.tif 000007
【００２３】
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は
′A′′ は 
【００２４】
【化５】
2006508109.tif 000008
【００２５】
（式中、XはO, S又はSeを示し、そしてR’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
′A′′ は、
【００２６】
【化６】
2006508109.tif 000009
【００２７】
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B は芳香族単環状又は二環状炭素環状基を示すか、又は
B は5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は 
B は芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして 
これらの単環状又は二環状の炭素環状-又はヘテロ環状基は場合により
アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 
式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’  （式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び 
式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’ （式中、R’’及びR’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか, 又は式中、R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされるジアザビシクロビアリール誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩
[但し、
Aがイソオキサゾール-3,5-ジイル基,チアゾール-2,5-ジイル基,  1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル基, 1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル基, 1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル基, ピリジン-2,5-ジイル基又はピリダジン-3,6-ジイル基を示す場合 ,
B はフェニル基又は置換されたフェニルでないか、又は
Aが1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル基を示す場合, 
Bは置換された又は置換されていないチエニル-, フラニル-, ピリジル-, 又は ベンゾチエニル基でない。]
によって表わすことができる。
【００２８】
好ましい実施態様において、 本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、式 II
【００２９】
【化７】
2006508109.tif 000010
【００３０】
（式中、′A′′ 及び B は上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物である。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、式 I 又は 式 II
｛式中、 ′A′′ は上記に定義された通りであり、そして
B は芳香族単環状又は二環状炭素環状基を示し, この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよいか、又は
B は5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この芳香族基は場合により アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよいか、又は 
Bは芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、この二環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされる化合物である。
【００３２】
より好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、式 II｛式中、 ′A′′ は上記に定義された通りであり、そして
B は5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか又は
B は芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして 
これらの単環状又は二環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び式 -NR’’COR’’’及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’及びR’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素 , アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、R’’ 及び R’’’ は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝で表わされる化合物である。
【００３３】
より好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は式 II  ｛式中、B はフェニル-又は ナフチル基であり、これは場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロゲン, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝で表わされる化合物である。
【００３４】
第三の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、式 II
｛式中、 ′A′′ は 
【００３５】
【化８】
2006508109.tif 000011
【００３６】
（式中、 XはO, S又はSeを示し、そしてR’ は水素又はアルキルを示す。）
より成る群から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして
B は芳香族単環状又は二環状炭素環状基を示し、そしてこの単環状又は二環状炭素環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び式 -NR’’COR’’’ 及び -NR’’SO2R’’’, 式中、 R’’ 及び R’’’, は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニル示す）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’ （式中、 R’’ 及び R’’’, は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされる化合物である。
【００３７】
より好ましい実施態様において、′A′′ は、
【００３８】
【化９】
2006508109.tif 000012
【００３９】
（式中、 R’は水素又はメチルを示す。） 
より成る群から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして 
Bがフェニル基又はナフチル基を示し、そしてこの芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び 式 -NR’’COR’’’ 及び -NR’’SO2R’’’ （式中、 R’’ 及び R’’’ は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニル示す）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’ （式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’, は、これらが結合するN-原子と一緒になってピペリジン- 、ピペラジン-、モルホリン-又はチオモリホリン環を形成する。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されている。  
【００４０】
更により好ましい実施態様において、′A′′ は 
【００４１】
【化１０】
2006508109.tif 000013
【００４２】
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして 
Bがフェニル基又はナフチル基を示し、そしてこの芳香族基は場合によりアルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN 及びニトロ; 及び 式 -NR’’COR’’’及び -NR’’SO2R’’’ （式中、 R’’ 及び R’’’ は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってピペリジン- 、ピペラジン-、モルホリン-又はチオモリホリン環を形成する。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されている。
【００４３】
第四の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、式I又は式 II ｛式中、′A′′ は 
【００４４】
【化１１】
2006508109.tif 000014
【００４５】
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は
′A′′ は
【００４６】
【化１２】
2006508109.tif 000015
【００４７】
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B は芳香族単環状又は二環状炭素環状基を示すか、又は
B は5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は 
Bは芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして
これらの単環状又は二環状の炭素環状-又はヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’ 及び R’’’ は相互に独立して  水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニル示す。）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝で表わされる化合物である。
【００４８】
より好ましい実施態様において、 ′A′′は
【００４９】
【化１３】
2006508109.tif 000016
【００５０】
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は
′A′′ は
【００５１】
【化１４】
2006508109.tif 000017
【００５２】
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
Bはフェニル基又はナフチル基を示すか、又は
Bは
【００５３】
【化１５】
2006508109.tif 000018
【００５４】
（式中、XはO, S又はSeを示し、R’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B は
【００５５】
【化１６】
2006508109.tif 000019
【００５６】
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B はインドリル基を示し、そして
これらのフェニル基、ナフチル基, 5-6-員の単環状ヘテロ環状基又はインドリル基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して 水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニル示す）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。
【００５７】
より好ましい実施態様において、′A′′ は式 
【００５８】
【化１７】
2006508109.tif 000020
【００５９】
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は
′A′′ は
【００６０】
【化１８】
2006508109.tif 000021
【００６１】
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B はフェニル基を示すか、又は 
B は
【００６２】
【化１９】
2006508109.tif 000022
【００６３】
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B は
【００６４】
【化２０】
2006508109.tif 000023
【００６５】
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bはインドール-2-イル-, インドール-3-イル-, インドール-5-イル- 又はインドール-6-イル基を示し、そして
このフェニル基, 5-6-員の単環状ヘテロ環状基又はインドリル基は場合によりアルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN 及びニトロ; 及び式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’及びR’’’ は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示すか又は式中、R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってピペリジン- 、ピペラジン-、モルホリン-又はチオモリホリン環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。
【００６６】
またより好ましい実施態様において、′A′′ は式
【００６７】
【化２１】
2006508109.tif 000024
【００６８】
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は 
′A′′ は
【００６９】
【化２２】
2006508109.tif 000025
【００７０】
及び
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、
B はフェニル基を示すか、又は 
B は 
【００７１】
【化２３】
2006508109.tif 000026
【００７２】
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B は
【００７３】
【化２４】
2006508109.tif 000027
【００７４】
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bはインドール-2-イル-, インドール-3-イル-, インドール-5-イル- 又はインドール-6-イル基を示し、そして
このフェニル基, 5-6-員の単環状ヘテロ環状基又はインドリル基は場合によりアルキル, アルコキシ, ハロ, CF3, OCF3, CN 及びニトロ; 及び式 -NR’’COR’’’及び -NR’’SO2R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’ （式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示すか又は式中、R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になって  ピペリジン-, ピペラジン-又はモルホリン環を形成する。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。
また好ましい実施態様において、′A′′ は式
【００７５】
【化２５】
2006508109.tif 000028
【００７６】
で表わされる二価のフェニル基を示すか、又は 
′A′′ は
【００７７】
【化２６】
2006508109.tif 000029
【００７８】
から選ばれた二価の6-員の芳香族単環状炭素環状-又はヘテロ環状基を示し、そして
B はフェニル基を示すか、又は 
B は
【００７９】
【化２７】
2006508109.tif 000030
【００８０】
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bは
【００８１】
【化２８】
2006508109.tif 000031
【００８２】
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bはインドール-2-イル-, インドール-3-イル-, インドール-5-イル- 又はインドール-6-イル基を示す。
【００８３】
また好ましい実施態様において、′A′′ は式 
【００８４】
【化２７】
2006508109.tif 000032
【００８５】
で表わされる二価のフェニル基を示し、そして
B は
【００８６】
【化２８】
2006508109.tif 000033
【００８７】
（式中、 XはO, S又はSeを示し、そしてR’ は水素又はアルキルを示。）
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、この5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, アルコキシ, ハロゲン, CF3, CN 及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換される。
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、 
4-(6-チエン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-ピリジン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-セレノフェン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-ビフェニル-4-イル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-フラン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-チエン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-フラン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-チアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 
4-(6-セレノフェン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-インドール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-インドール-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-インドール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-インドール-6-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-オキサゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-オキサゾール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(6-チアゾール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[6-(1,3,4)-チアジアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 又は
4-[6-(1,3,4)-オキサジアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、又は  
その対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００８８】
第五の好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は式 I 又は 式 II 
｛式中、
′A′′は 
【００８９】
【化２７】
2006508109.tif 000034
【００９０】
（式中、XはO, S又はSeを示し、そしてR’ は水素又はアルキルを示す。）
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、 そして
B が5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は 
Bが芳香族二環状ヘテロ環状基を示し、そして
これらの単環状又は二環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シアノアルキル, ハロ, CF3, OCF3, CN, アミノ及びニトロ; 及び式 -NR’’COR’’’及び -NR’’SO2R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニル示す）で表わされる基及び 式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’  は、これらが結合するN-原子と一緒になってヘテロ環状環を形成する。）で表わされる基
より成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい。｝
で表わされる化合物である。
【００９１】
より好ましい実施態様において、′A′′ は 
【００９２】
【化２８】
2006508109.tif 000035
【００９３】
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして 
B は 
【００９４】
【化２９】
2006508109.tif 000036
【００９５】
から選ばれる5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
Bは
【００９６】
【化３０】
2006508109.tif 000037
【００９７】
から選ばれた-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そしてこの5- 又は 6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, アルコキシ ハロ, CF3, OCF3, CN 及びニトロ; 及び式 -NR’’COR’’’, 及び -NR’’SO2R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示す。）で表わされる基及び式 -CONR’’R’’’ 及び -SO2NR’’R’’’（式中、 R’’ 及び R’’’は相互に独立して水素, アルキル又はフェニルを示すか又は式中、 R’’ 及び R’’’は、これらが結合するN-原子と一緒になってピペリジン- 、ピペラジン-、モルホリン-又はチオモリホリン環を形成する。）で表わされる基より成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されている。 
【００９８】
更により好ましい実施態様において、′A′′ は
【００９９】
【化３１】
2006508109.tif 000038
【０１００】
から選ばれた二価の5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示し、そして
Bは 
【０１０１】
【化３２】
2006508109.tif 000039
【０１０２】
から選ばれた5-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示すか、又は
B は
【０１０３】
【化３３】
2006508109.tif 000040
【０１０４】
から選ばれた6-員の芳香族単環状ヘテロ環状基を示す。
【０１０５】
最も好ましい実施態様において、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、    4-(5-チエン-2-イル-ピロール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-N-メチル-ピロール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-チアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(2-チエン-2-イル-チアゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-フラン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-チエン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-N-メチル-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(2-チエン-2-イル-イミダゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(2-チエン-2-イル-N-メチル-イミダゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-オキサゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(2-チエン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(5-チエン-2-イル-イソチアゾール-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-(3-チエン-2-イル-イソオキサゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン又は
4-(3-チエン-2-イル-イソチアゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、又は
その対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０６】
ここに記載された実施態様２種以上のあらゆる組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１０７】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。したがってトリハロメチル基はたとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び同様なトリハロ置換されたメチル基を示す。
【０１０８】
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（C1-18-アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（C1-6-アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい具体例において、アルキルはC1-4-アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはC1-3-アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【０１０９】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（C3-7-シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【０１１０】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。  
【０１１１】
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りである。好ましいアルコキシ基の例はメトキシ及びエトキシを含む。
【０１１２】
本発明の範囲において、シアノアルキル基は “-アルキル-CN“ 基を示し, この際アルキルは上記に定義した通りである。
【０１１３】
本発明の範囲において、芳香族単環状 又は 二環状炭素環状基は、単環状又は多環状芳香族炭化水素基を意味する。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル, インデニル, ナフチル, アズレニル, フルオレニル及び アントラセニルを含む。
【０１１４】
本発明の範囲において、5-6員の芳香族単環状ヘテロ環状は その環構造に１種以上のヘテロ原子を有する5-6員のヘテロアリールを意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素 (N), 酸素 (O)及びイオウ (S)を含む。 
【０１１５】
本発明の好ましい5-6員のヘテロアリール基は、フラニル, 特に 2- 又は 3-フラニル; チエニル, 特に 2 又は 3-チエニル; セレノフェニル, 特に 2- 又は 3-セレノフェニル; ピロリル (アゾリル), 特に 2 又は 3-ピロリル; オキサゾリル, 特に オキサゾール-2,4 又は5-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2,4 又は5-イル; イミダゾリル, 特に2又は4-イミダゾリル; ピラゾリル, 特に3 又は 4-ピラゾリル; イソオキサゾリル, 特にイソオキサゾール3,4 又は  5-イル; イソチアゾリル, 特に イソチアゾール3,4 又は5-イル; オキサジアゾリル, 特に1,2,3-オキサジアゾール-4 又は5-イル, 又は 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; トリアゾリル, 特に 1,2,3-トリアゾール-4-yl 又は 1,2,4-トリアゾール-3-イル ; チアジアゾリル, 特に 1,2,3-チアジアゾール-4又は 5-イル, 又は 1,3,4-チアジアゾール-2-イル; ピリジニル, 特に2,3 又は 4-ピリジニル; ピリダジニル, 特に 3 又は 4-ピリダジニル; ピリミジニル, 特に2,4 又は 5-ピリミジニル; ピラジニル, 特に 2 又は 3-ピラジニル; 及びトリアジニル, 特に1,2,4- 又は 1,3,5-トリアジニルを含む。
【０１１６】
本発明の範囲において、芳香族二環状ヘテロ環状基は二環状ヘテロ環状基を示し、これはその環構造中に１種以上のヘテロ原子を有する。本発明の範囲において、用語“二環状ヘテロ環状基” は、１種以上のヘテロ原子を有するベンゾ縮合された５- 及び６-員のヘテロ環状環を含む。好ましいヘテロ原子は窒素(N), 酸素(O)及び硫黄(S)を含む。 
【０１１７】
本発明の好ましい二環状ヘテロアリール基は、インドリジニル, 特に 2,5 又は6-インドリジニル; インドリル, 特に2,5 又は6-インドリル; イソインドリル, 特に 2,5 又は6-イソインドリル; ベンゾ[b]フラニル, 特に2,5又は6-ベンゾフラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2,5 又は6-ベンゾチエニル; ベンズイミダゾリル, 特に 2,5 又は6-ベンズイミダゾリル; ベンゾチアゾリル, 特に5 又は6-ベンゾチアゾリル; プリニル, 特に 2 又は8-プリニル; キノリニル, 特に 2,3,6 又は7-キノリニル; イソキノリニル, 特に 3,6 又は7-イソキノリニル; シンノリニル, 特に 6 又は7-シンノリニル; フタラジニル, 特に 6 又は7-フタラジニル; キナゾリニル, 特に 2,6 又は7-キナゾリニル; キノキサリニル, 特に 2 又は6-キノキサリニル; 1,8-ナフチリジニル, 特に1,8-ナフチリジン-2,3,6 又は7-イル; 及び プテリジニル, 特に 2,6 又は7-プテリジニルを含む。
【０１１８】
薬学的に許容し得る塩
本発明のジアザビシクロビアリール誘導体を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【０１１９】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニチン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は当該技術分野で公知であり、そして開示された方法で製造することができる。
【０１２０】
本発明に使用される本発明の有効化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明に使用される有効化合物のナトリウム塩を含む。
【０１２１】
本発明の範囲において、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル-オニウム塩,シクロアルキル-オニウム塩及びシクロアルキルアルキル-オニウム塩を含む。 
【０１２２】
特に好ましい本発明のオニウム塩は、次式 I’
2006508109.tif 000041
【０１２３】
にしたがってN’ 位に生じるものを含む。
【０１２４】
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【０１２５】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩)の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。    
【０１２７】
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及びWilen S, “対掌体, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及びSons,ニューヨーク(1981)中に記載されている方法を含む。
【０１２８】
光学活性な化合物も、光学活性出発化合物から製造することができる。
【０１２９】
ジアザビシクロビアリール誘導体の製造方法
本発明のジアザビシクロビアリール誘導体を、化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【０１３１】
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【０１３２】
生物学的活性
本発明は新規ジアザビシクロビアリール誘導体に関し、これはニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)に於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプターのモジュレーター、特にセロトニンレセプター (5-HTR), ドパミンレセプター(DAR) 及びノルエピネフリンレセプター(NER)、及びにセロトニン(5-HT), ドパミン(DA) 及び ノルエピネフリン (NE)に対する生体アミン輸送体にであることがわかっている。また本発明の好ましいジアザビシクロビアリール誘導体は選択的α7 活性を示す。
【０１３３】
本発明の範囲において、 用語“モジュレーター” はレセプターのアゴニスト, 半アゴニスト, アンタゴニスト及びアロステリックモジュレーターを含む。
【０１３４】
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物はCNS関連疾患、PNS関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌性疾患、神経変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は病態の治療に有効であるといえる。
【０１３５】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー,自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
【０１３６】
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は症状の病態に有効である。
【０１３７】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌性障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
【０１３８】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
【０１３９】
また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は症状の治療に有効である。
【０１４０】
その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、又は幻想肢痛の治療に有効である。
【０１４１】
最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるトラウマ的体験である。
【０１４２】
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の処置、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
【０１４３】
別の局面で、本発明の化合物は診断剤として、たとえば種々の組織でニコチンレセプターの同定及び局在化用診断剤として使用される。
【０１４４】
医薬調合物
本発明の別の局面で、本発明は、本発明のジアザビシクロビアリール誘導体の治療上有効な量を含む新規医薬調合物を提供する。
【０１４５】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に医薬調合物の形で提供するが好ましい。
【０１４６】
好ましい実施態様において、本発明は、更に本発明のジアザビシクロビアリール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する医薬調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【０１４７】
本発明の医薬調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。医薬調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【０１４８】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【０１４９】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【０１５０】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【０１５１】
治療法
本発明のジアザビシクロビアリール誘導体は、重要なニコチン及びモノアミンレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びnAChRモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。
【０１５２】
別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態−−−この疾患、障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する−−−を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のジアザビシクロアリール誘導体の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【０１５３】
本発明の範囲において、用語“治療”は処置、阻止、予防又は緩和を含み、そして用語“疾患”は当該疾患に関連する病気、疾患、障害及び病態を含む。
【０１５４】
本発明により意図される好ましい適応疾患（indications）は、上記のものである。
【０１５５】
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、関係する対象者(subject involved)及びその対象者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、１日あたり１０〜５００ｍｇ、特に１日あたり３０〜１００ｍｇであると現在考えられている。
【０１５６】
満足のいく結果は、ある場合に０．００５ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び０．０１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【実施例】
【０１５７】
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【０１５８】
例１
製造例
通則: 空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
【０１５９】
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (中間体化合物)
J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 及び次の少し変更された方法にしたがって製造する。
【０１６０】
無水ジオキサン (130 ml)中に1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン (15.8 g, 113 mmol)を有する溶液に, LiAlH4 (4.9 g, 130 mmol)をアルゴン下に添加する。混合物を6時間還流し、ついで室温に達しさせる。 この反応混合物に, 水 (10 ml の ジオキサン中に5 ml ) を滴加し, 混合物を0.5 時間攪拌し、ついでガラスファイバーを介してろ過する。溶剤を蒸発させ、ついで残留物をKugelrohr装置を用いて90°C (0.1 mbar) で蒸留して、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン(11.1 g, 78%)を無色吸湿性化合物として生じさせる。
【０１６１】
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン (中間体化合物)
90 ml の水中に3-キヌクリジノン塩酸塩 (45g, 278 mmol)を有する溶液に, 塩酸ヒドロキシルアミン (21 g, 302 mmol) 及び 酢酸ナトリウム (CH3COOH x 3H2O, 83 g, 610 mmol) を添加し、混合物を70°Cで1 時間攪拌し、ついで0°Cに冷却する。分離された結晶性化合物をろ過し（洗浄しない）、減圧で乾燥させ、40.0 g のオキシムを生じさせる。
【０１６２】
3-キヌクリジノンオキシム (40.0 g)を、120°C に予め加熱されたポリリン酸* (190 g)に2時間少量づつ添加する。反応の間、溶液の温度を130°Cで保つ。全てのオキシムの添加後, 溶液を20分間同温度で保ち, ついでエナメル容器に移し、室温に達しさせる。酸性混合物を炭酸カリウムの溶液(300 mlの水中に500 g)で中和させ、2000 ml のフラスコに移し, 300 mlの水で希釈し、クロロホルム(3 x 600 ml)で抽出する。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムで希釈し, 溶剤を蒸発させて、固体残留物を減圧乾燥させて30.0 g (77%) のラクタム混合物を生じさせる。
【０１６３】
1,4-ジオキサン (220 ml) から得られた混合物を結晶化して、15.8 g (40.5%) の 1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オンを無色の大きい結晶（融点（mp） 211-212°C）として生じさせる。 
【０１６４】
ろ液を蒸発させ、残留物を溶離剤としてアセトンを用いてシリカゲル (Merck, 9385, 230-400メッシュ) カラム上でクロマトグラフィー分離する。溶剤を蒸発させ、残留物をエチルエタノエートから再結晶し、1,3-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-オン (10.2 g, 26%) を無色の微細結晶(Mp 125-126°C)として生じさせる。 
【０１６５】
ポリリン酸*
85% オルトリン酸(500 g, 294 ml, 4.337 モル)を2000 ml のフラスコ中に入れ、 ついで五酸化リン(750 g, 5.284 モル)を室温で添加する (酸-ペントオキシドの比率, 2:3)。      
【０１６６】
混合物を200-220°Cで2 時間攪拌し、1250 g のポリリン酸（80%のP2O5を含有）を生じさせる。
【０１６７】
3-ブロモ-6-チエン-3-イル-ピリダジン (中間体化合物)
3,6-ジブロモ-ピリダジン (8.45 g, 35.5 mmol), パラダサイクル（palladacycle） (0.66 g, 0.71 mmol), 酢酸パラジウム (0.16 g, 0.71 mmol), トリ-tert-ブチルホスフィン (0.35 ml, 1.42 mmol), 炭酸カリウム水溶液 (2 M, 107 mmol), 1,3-プロパンジオール (7.7 ml, 107 mmol) 及び 1,4-ジオキサン (100 ml) の混合物を1 時間還流攪拌する。3-チエニル ボロン酸 (5.0 g, 39.0 mmol) を添加し、混合物を7日間還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml, 1M)を添加し、混合物を酢酸エチル(2 x 100 ml)で抽出する。シリカゲル上で溶剤として酢酸エチル: 石油エーテル(1 : 3)を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を生じさせる。収量 1.5 g (18%)。
【０１６８】
3-クロロ -6-チエン-3-イル-ピリダジン 塩酸塩  (中間体化合物)
3-ブロモ-6-チエン-3-イル-ピリダジン (1.39 g, 5.8 mmol) 及び 濃塩酸(25 ml)の混合物を、4.5 時間還流攪拌する。 反応混合物を蒸発させて、生成物を定量的収量 (1.35 g, 5.8 mmol)で単離する。
【０１６９】
4-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (中間体化合物)
3,6-ジブロモ-ピリダジン (3.77 g, 15.85 mmol) 1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (2.00 g, 15.85 mmol) 及び 水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml, 4M) の混合物を100°Cで30 分間攪拌する。混合物をジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン, 10% メタノール及び1% アンモニア水を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を油状物として生じさせる。収量 0.88 g, 20%。 
【０１７０】
4-[6-チエン-3-イル-ピリダジン-3-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩  (化合物 1)
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (0.54 g, 4.29 mmol), 3-クロロ -6-チエン-3-イル-ピリダジン塩酸塩 (1.00 g, 4.29 mmol), トリエチルアミン (3.00 ml, 21.4 mmol) 及びジオキサン (15 ml)の混合物を、40 時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (1 M, 25 ml) を添加し、混合物を２回酢酸エチル(2 x 20 ml)で抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン, 10% メタノール及び1% アンモニア水を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を油状物として生じさせる。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。 収量 0.11 g, 9%。 Mp 153.7°C。
【０１７１】
方法 A
4-(6-ピリジン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩  
(化合物 2)
4-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (0.49 g, 1.7 mmol), ジエチル-3-ピリジルボラン (0.38 g, 2.6 mmol), 炭酸カリウム水溶液 (2.6 ml, 2M), パラジウム0)テトラキストリフェニルホスフィン (59 mg, 0.051 mmol), 1,3-プロパンジオール(0.37 ml, 5.1 mmol) 及び ジオキサン(5 ml)の混合物を 15時間還流攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml, 4M)を添加する。混合物をジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン, 10% メタノール及び1% アンモニア水を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を油状物として生じさせる。収量 0.10 g, 21%。
【０１７２】
対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。Mp 170.2-171.6°C。
【０１７３】
方法 B
4-(6-セレノフェン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 3)
4-(6-ブロモ-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (1.1 g, 3.9 mmol), 3-トリメチルスタンニルセレノフェン (2.3 g, 7.8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (82 mg, 0.11 mmol) 及び DMF (1 ml) の混合物を100°Cで15時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml, 4M) を添加する。混合物をジクロロメタン (3 x 20 ml)で抽出する。 シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン, 10% メタノール及び1% アンモニア水を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を油状物として生じさせる。収量 0.14 g, 11%。
【０１７４】
対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。Mp 181.2-182.2°C。
【０１７５】
4-(6-チエン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩  (化合物 4)
2-トリメチルスタンニルチオフェンから方法Bにしたがって製造。Mp 185.5-187.4°C。
【０１７６】
4-(6-セレノフェン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 5)
2-トリメチルスタンニルセレノフェンから方法Bにしたがって製造。Mp 194.7-195.9°C。
【０１７７】
4-(6-フラン-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 6)
2-トリメチルスタンニルフランから方法Bにしたがって製造。Mp 155.7-156.1°C。
【０１７８】
4-(6-フラン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 7)
3-トリメチルスタンニルフランから方法Bにしたがって製造。Mp 116.9-119.0°C。
【０１７９】
4-(6-チアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 8)
2-チアゾリル塩化亜鉛から方法Bにしたがって製造。Mp 175.2-179.2°C。
【０１８０】
これより同様にして、以下の化合物を製造する:
4-(5-チエン-2-イル-ピロール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩  
(化合物 9);
4-(5-チエン-2-イル-N-メチル-ピロール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 10);
4-(5-チエン-2-イル-チアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩  
(化合物 11);
4-(2-チエン-2-イル-チアゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩  
(化合物 12);
4-(5-チエン-2-イル-フラン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 13);
4-(5-チエン-2-イル-チエン-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 14);
4-(5-チエン-2-イル-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 15);
4-(5-チエン-2-イル-N-メチル-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 16);
4-(2-チエン-2-イル-イミダゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 17);
4-(2-チエン-2-イル-N-メチル-イミダゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 18);
4-(5-チエン-2-イル-オキサゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 19);
4-(2-チエン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 20);
4-(5-チエン-2-イル-イソオキサゾール-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 21);
4-(5-チエン-2-イル-イソチアゾール-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 22);
4-(3-チエン-2-イル-イソオキサゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 23);
4-(3-チエン-2-イル-イソチアゾール-5-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 24);
4-(6-インドール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 25);
4-(6-インドール-3-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 26);
4-(6-インドール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 27);
4-(6-インドール-6-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 28);
4-(6-オキサゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 29);
4-(6-オキサゾール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 30);
4-(6-チアゾール-5-イル-ピリダジン-3-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩(化合物 31);
4-[6-(1,3,4)-チアジアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 32); 及び
4-[6-(1,3,4)-オキサジアゾール-2-イル-ピリダジン-3-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 33)。
【０１８１】
4-ビフェニル-4-イル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩  (化合物 34)
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (1.0 g, 7.9 mmol), 4-ブロモビフェニル(1.85 g, 7.9 mmol), カリウムtert-ブトキサイド (1.85 g, 15.8 mmol), Pd(0)(PPh3)4(0.27 g, 0.24 mmol) 及び ジオキサン (10 ml)の混合物を、100°C で15時間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml, 4M)を添加する。混合物をジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン, 10% メタノール及び1% アンモニア水を用いてクロマトグラフィー分離して、目的化合物を油状物として生じさせる。収量65 mg, 3%。
【０１８２】
対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。Mp 196.3-196.9°C。
【０１８３】
例２
ラット脳での3H-α- ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
この例で、ニコチンレセプターのα7-サブタイプに結合する本発明の化合物の親和性を測定する。
【０１８４】
α- ブンガロトキシンは、Elapidae snake Bungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドである。 これは神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を有し、そこで強力なアンタゴニストとして作用する。
【０１８５】
3H-α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7- サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1イソホルムによって産生されるニコチン性アセチルコリンレセプターを標識する
組織調製物
0-4°Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g） から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4及び 2.5 mM CaCl2 (pH 7.5) を有する20 mM ヘペス緩衝液15ml中で10秒間ホモジナイズする。組織浮遊液を10分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液20ｍｌ中で、10分間27.000×g で遠心分離して2回洗滌し、最終ペレットを0．01％BSAを含有する新鮮な緩衝液（原組織1gあたり35ml）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
【０１８６】
アッセイ
ホモジナート500 μlを有するアリコートを、テスト溶液25 μl及び 3H-α- ブンガロトキシン（最終濃度2 nM）25 μlに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（1 mM、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを0.05% PEIを含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも6時間0.1% PEI中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液2 x 5 ml洗滌する。
【０１８７】
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。    
【０１８８】
テスト値をIC50として表わす（3H-α- ブンガロトキシンの特異結合を50%阻害するテスト物質の濃度）。
その結果を下記表1に示す。
【０１８９】
表 1
3H-α-ブンガロトキシン結合の阻害
2006508109.tif 000042
【国際調査報告】
2006508109.tif 000076
2006508109.tif 000077
2006508109.tif 000078
2006508109.tif 000079
2006508109.tif 000080