(57)【要約】本発明は炎症性疾患、心臓血管疾患および癌を含む疾患および状態の治療における薬剤として有用なＷ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｌ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ、Ｋ、Ｒ9、Ｒ10、Ｇ、ＤとＥとの間の破線の結合および「＊」を付した二重結合が明細書における所定の定義を有する式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容されるその塩を提供する。更にまた式（Ｉ）の化合物１つまたは１つより多くを含む医薬組成物も提供される。  【化１】2006512357.tif 000033
2006512357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2006512357.tif 000032
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
式中、ＷはＯ、ＳまたはＮＲ21であり；
ここでＲ21は−Ｈ、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｑは（ＣＲ2Ｒ3）pであり；
ここでＲ2およびＲ3は独立してＨまたは−ＣＨ3から選択され；
ここでｐは０または１であり；
ＥはＣＲ4Ｒ5であり；
ここでＲ4およびＲ5は独立してＨまたは−ＣＨ3から選択され；
ＤはＣＲ28Ｒ30であり；
ここでＲ28およびＲ30は独立してＨまたは−ＣＨ3から選択され；
ＤとＥとの間の破線の結合は非存在または存在することができ；
Ａは非存在、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり；
Ｌは非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＣＯ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ22−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ24−、または−Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＮＲ22であり；
ここでＲ22およびＲ24は独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、ピペリジニル、６〜１１員の２環のヘテロシクロアルキル、６〜９員の架橋２環ヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリール、５−イソキサゾール、３−イソキサゾール、イソキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、チエニル、６員のヘテロアリール、ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、８〜１２員の２環のヘテロアリール、２−キノキサリニル、キノキサリニル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニル、２−ナフタレニル、９〜１２員の２環のアリール、９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−２−イル、ベンゾフラザニルおよび４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリルよりなる群から選択され；
Ｒ7はＨ、Ｆ、ＣＦ3またはＣＨ3であり；
Ｒ8はＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、フェニル、−ＣＨ3、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニ
ルであり；
ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり；
ＫはＮＨ、Ｏ、ＣＨ2またはＳであり；
Ｒ9はＨ、Ｆ、ＣＦ3またはＣＨ3であり；
ＧはＣまたはＮであり；
Ｒ10はＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＯ2−、−ＮＲ16Ｒ18、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、ＦまたはＣｌであり；
ここでＧがＮである場合はＲ10は非存在であり；
Ｒ16およびＲ18は独立してＨおよびＣ1-3アルキルよりなる群から選択され；そして、
ここで「＊」を付した二重結合の立体化学はＥ配置またはＺ配置である。
【請求項２】
ＫがＳであり、ＹがＣ（Ｓ）であり、そしてＲ8がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＯであり、ＧがＣであり、ｐが０であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ28およびＲ30がＨであり；ここでＤとＥの間の破線の結合は非存在である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ6がＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニルまたは２−ナフタレニルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−または−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6がＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニルまたはＣ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物が下記：
５−（４−イソブチリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−（４−ヘプタノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
８−オキソ−８−［６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］−オクタン酸メチルエステル；および、
５−（４−ペンタノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、
よりなる群から選択される請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6がフェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニルまたは２−ナフタレニルである請求項５記載の化合物。
【請求項９】
化合物が下記：
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸フェニルエステル；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸ｐ−トリルエステル；
５−［４−（３−フェニル−アクリロイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−（２−フェニルスルファニル−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸フェネチル−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；および、
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
よりなる群から選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6がＣ3−Ｃ8シクロアルキルである請求項５記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が下記：
５−［４−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；および、
５−［４−（３−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、よりなる群から選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、慢性関節リューマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、炎症性疾患および自己免疫疾患よりなる群から選択されるＰＩ３Ｋ媒介の状態または障害に罹患した対象に投与することを含むＰＩ３Ｋ媒介障害または状態に罹患した対象の治療方法。
【請求項１３】
化合物が請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのベンゾキサジンおよびその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）はホスホイノシトールを３’−ＯＨにおいてホスホリル化することによりＰＩ３Ｐ（ホスファチジルイノシトール３−ホスフェート）、ＰＩ−３，４−Ｐ２およびＰＩ３，４，５−Ｐ３を生成する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋの１つのクラスは成長因子により刺激され（Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００１；１４：６１５−６７５）、そしてＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδを包含する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９７；９４；４３３０−４３３５；  Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＰＩ３Ｋの別のクラスはＧ蛋白結合受容体により活性化され、ＰＩ３Ｋγを包含する。成長因子刺激ＰＩ３Ｋ（例えばＰＩ３Ｋα）は細胞増殖および癌と関係があることが示唆されている（Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；  Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２；２：４８９−５０１）。ＰＩ３Ｋγはシグナリングカスケードに関与することも明らかにされている。例えばＰＩ３ＫγはＣ５ａ、ｆＭＬＰ、ＡＤＰおよびＩＬ−８のようなリガンドに応答して活性化される。更にまた、ＰＩ３Ｋγは免疫疾患と関係があることが示唆されている（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００；２８７：１０４９−１０５３）。ＰＩ３Ｋγヌルマクロファージは化学遊走応答の低下および炎症に対抗する能力の低下を示す（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。更にまた、ＰＩ３Ｋγは血栓溶解性疾患（例えば血栓塞栓、虚血性疾患、心臓発作および卒中）に関係することが示唆されている（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２０００；１５（１１）：２０１９−２０２１；  Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，Ｊｕｌｙ  ９  ２００１；１０．１０９６／ｆｊ．００−０８１０ｆｊｅ（本明細書においてはＨｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１として引用））。
【０００３】
ＰＩ３Ｋのメンバーの阻害剤はヒトの疾患の治療のために開発中である（例えば国際特許出願ＷＯ０１／８１３４６；ＷＯ０１／５３２６６；およびＷＯ０１／８３４５６参照）。従って、薬剤として使用するためのＰＩ３Ｋを阻害できる化合物が当該分野で必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
１つの特徴において、本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2006512357.tif 000003
［式中、ＷはＯ、ＳまたはＮＲ21であり；
ここでＲ21は−Ｈ、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｑは（ＣＲ2Ｒ3）pであり；
ここでＲ2およびＲ3は独立してＨまたは−ＣＨ3から選択され；
ここでｐは０または１であり；
ＥはＣＲ4Ｒ5であり；
ここでＲ4およびＲ5は独立してＨまたは−ＣＨ3から選択され；
ＤはＣＲ28Ｒ30であり；
ここでＲ28およびＲ30は独立してＨまたは−ＣＨ3から選択され；
ＤとＥとの間の破線の結合は非存在または存在することができ；
Ａは非存在、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり；
【０００５】
Ｌは非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＣＯ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ22−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＮＲ22−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ24−、または−Ｃ1−Ｃ3アルキル−ＮＲ22であり；
ここでＲ22およびＲ24は独立してＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；
Ｒ6はＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、ピペリジニル、６〜１１員の２環のヘテロシクロアルキル、６〜９員の架橋２環ヘテロシクロアルキル、５員のヘテロアリール、５−イソキサゾール、３−イソキサゾール、イソキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、チエニル、６員のヘテロアリール、ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、８〜１２員の２環のヘテロアリール、２−キノキサリニル、キノキサリニル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニル、２−ナフタレニル、９〜１２員の２環のアリール、９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−２−イル、ベンゾフラザニルおよび４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリルよりなる群から選択され；
Ｒ7はＨ、Ｆ、ＣＦ3またはＣＨ3であり；
Ｒ8はＨ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、フェニル、−ＣＨ3、Ｃ1-6アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり；
ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり；
ＫはＮＨ、Ｏ、ＣＨ2またはＳであり；
Ｒ9はＨ、Ｆ、ＣＦ3またはＣＨ3であり；
ＧはＣまたはＮであり；
Ｒ10はＨ、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、−ＮＯ2−、−ＮＲ16Ｒ18、−Ｓ−Ｃ1-3アルキル、ＦまたはＣｌであり；
ここでＧがＮである場合はＲ10は非存在であり；
Ｒ16およびＲ18は独立してＨおよびＣ1-3アルキルよりなる群から選択され；そして、
ここで「＊」を付した二重結合の立体化学はＥ配置またはＺ配置である］の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
特定の実施形態においては、ＷはＯであり、ＧはＣであり、ｐは０であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ28およびＲ30はＨであり；ここでＤとＥの間の破線の結合は非存在であり、即ち、下記式Ｘ：
【化２】
2006512357.tif 000004
である。
【０００７】
特定の実施形態においては、Ｒ6はＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニルまたは２−ナフタレニルである。別の実施形態においては、Ｌは非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−または−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−である。
【０００８】
更に別の実施形態においては、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。式Ｘの化合物の例は、限定されるものではないが、下記：
４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸フェニルエステル；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸ｐ−トリルエステル；
５−（４−イソブチリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−（４−ヘプタノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−（３−フェニル−アクリロイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−（２−フェニルスルファニル−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
８−オキソ−８−［６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］−オクタン酸メチルエステル、
【０００９】
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸フェネチル−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
５−［４−（３−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；および、
５−（４−ペンタノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
等である。
【００１０】
特定の実施形態においては、ＷはＳであり、ＧはＣであり、ｐは０であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ28およびＲ30はＨであり；ここでＤとＥの間の破線の結合は非存在であり、即ち、下記式ＸＩ：
【化３】
2006512357.tif 000005
である。
【００１１】
特定の実施形態においては、Ｒ6はＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニルまたは２−ナフタレニルである。別の実施形態においては、Ｌは非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−または−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−である。更に別の実施形態においては、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００１２】
特定の実施形態においては、ＷはＮであり、Ｒ21はメチルであり、ＧはＣであり、ｐは０であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ28およびＲ30はＨであり；ここでＤとＥの間の破線の結合は非存在であり、即ち、下記式ＸＩＩ：
【化４】
2006512357.tif 000006
である。
【００１３】
特定の実施形態においては、Ｒ6はＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニルまたは２−ナフタレニルである。別の実施形態においては、Ｌは非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−または−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−である。更に別の実施形態においては、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００１４】
特定の実施形態においては、ＷはＯであり、ＧはＣであり、ｐは０であり、Ｒ28はメチルであり、そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ28およびＲ30はＨであり；ここでＤとＥの間の破線の結合は非存在であり、即ち、下記式ＸＩＩＩ：
【化５】
2006512357.tif 000007
である。
【００１５】
特定の実施形態においては、Ｒ6はＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニルまたは２−ナフタレニルである。別の実施形態においては、Ｌは非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−または−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−である。更に別の実施形態においては、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。式ＸＩＩＩの化合物の例は、限定されるものではないが、下記：
５−［３−メチル−４−（フェニル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；および、
５−［４−（３，５−ジメチル−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
等である。
【００１６】
特定の実施形態においては、ＷはＯであり、ＧはＣであり、ｐは０であり、そしてＲ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ28はＨであり；ここでＤとＥの間の破線の結合は存在し、即ち、下記式ＸＩＶ：
【化６】
2006512357.tif 000008
である。
【００１７】
特定の実施形態においては、Ｒ6はＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニルまたは２−ナフタレニルである。別の実施形態においては、Ｌは非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−または−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−である。更に別の実施形態においては、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００１８】
特定の実施形態においては、ＷはＯであり、ＧはＣであり、ｐは１であり、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ28およびＲ30はＨであり；ここでＤとＥの間の破線の結合は非存在であり、即ち、下記式ＸＶ：
【化７】
2006512357.tif 000009
である。
【００１９】
特定の実施形態においては、Ｒ6はＨ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）（Ｃ1−Ｃ5アルキル）、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１−ナフタレニルまたは２−ナフタレニルである。別の実施形態においては、Ｌは非存在、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ2−Ｃ3−アルケニレン、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル、−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−または−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3−アルキル−である。更に別の実施形態においては、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。式ＸＶの化合物の例は、限定されるものではないが、下記：
５−［９−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプタン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；および、
５−［９−（３，５−ジメチル−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプタン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
等である。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態においては、これ等の組成物はＰＩ３Ｋ媒介の障害または症状の治療において有用である。本発明の化合物は癌、血栓溶解性疾患、心疾患、卒中、炎症性疾患、例えば慢性関節リューマチまたは他のＰＩ３Ｋ媒介疾患の治療に有用な化合物も更に含む医薬組成物と組み合わせることができる。
【００２１】
別の特徴において、本発明は式Ｉの化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を、ＰＩ３Ｋ媒介の状態または障害に罹患した対象に投与することを含むＰＩ３Ｋ媒介の障害または常対に罹患した対象の治療方法を提供する。特定の実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介の状態または障害は慢性関節リューマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、炎症性疾患および自己免疫疾患よりなる群から選択される。別の実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介の状態または疾患は心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓、血栓溶解性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞および冠動脈疾患よりなる群から選択される。更に別の実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介の状態または疾患が癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌および白血病よりなる群から選択される。更に別の実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介の状態または疾患はＩＩ型糖尿病よりなる群から選択される。更に別の実施形態においては、ＰＩ３Ｋ媒介の状態または疾患は、呼吸疾患、気管支炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患よりなる群から選択される。特定の実施形態においては、対象はヒトである。
【００２２】
定義
本明細書においては、特段の記載が無い限り、以下の用語は以下に説明する意味を有するものとする。
【００２３】
「ＰＩ３Ｋ媒介の障害または状態」とは障害または状態の発症、症状または疾患のマーカー１つまたは１つより多くの顕在化、重症度または進行にＰＩ３ＫまたはＰＩ３Ｐホスファターゼ（例えばＰＴＥＮ等）１つまたはそれ以上の関与を特徴としている。ＰＩ３Ｋ媒介の障害および状態は、例えば慢性関節リューマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、炎症性疾患、肺線維症、自己免疫疾患、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深静脈血栓、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓、血栓溶解性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞、冠動脈疾患、癌、乳癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌
、結腸癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、細胞リンパ腫、リンパ増殖性障害、ＩＩ型糖尿病、呼吸疾患、気管支炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患等を包含する。
【００２４】
ＰＩ３Ｋはホスホイノシトールの３’−ＯＨをホスホリル化してＰＩ３Ｋを発生させることができる酵素である。ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδを包含する。ＰＩ３Ｋは典型的には少なくとも１つの触媒サブユニット（例えばｐ１１０γ）を含み、そして更に調節サブユニット（例えばｐ１０１等）を含んでよい。
【００２５】
「アルキル基」または「アルキル」という用語は直鎖および分枝鎖の炭素鎖基を包含する。「アルキレン」という用語は未置換または置換されたアルカンのジラジカルを指す。例えば「Ｃ１−６アルキル」は炭素原子１〜６個を有するアルキル基である。直鎖のアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を包含する。分枝鎖アルキル基の例は、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル等である。
【００２６】
更にまた、アルキルという用語は「未置換のアルキル」および「置換されたアルキル」という用語の両方を含み、後者は炭化水素骨格の炭素原子１つまたはそれ以上の上にある水素原子を置き換える（例えば１、２、３、４、５または６炭素上の水素を置き換える）置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基はＣ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、スルフィドリル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｓ−、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＲ７０Ｒ７２ただしＲ７０およびＲ７２は各々独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルおよびＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ6−アルキルから選択されるもの、等を包含する。
【００２７】
アルキル置換基はまた、複素環アルキル、ヘテロアリールおよびアリール置換基、例えば（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、３〜８員の複素環アルキル、フェニル、ナフタレニル、ベンジル、フェノキシ、ナフタレニル−Ｏ−、９〜１２員の２環のアリール、５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、および、８〜１２員の２環のヘテロアリールを包含しても良い。
【００２８】
即ち典型的な置換アルキルはアミノメチル、２−ニトロエチル、４−シアノブチル、２，３−ジクロロペンチルおよび３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチルおよびペンタフルオロエチルである。
【００２９】
「アルコキシ」とは酸素を介して結合した上記アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等を包含する。更にまた、アルコキシはＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3等のようなポリエーテルも指す。「アルコキシ」という用語は置換および未置換のアルコキシ基の両方を包含するものとする。アルコキシ基はアルキルに関して上記したもののような基で炭素原子上において置換されていることができる。典型的な置換アルコキシ基はアミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ等を包含する。
【００３０】
「アルカノイル」基はカルボニルを介して連結したアルキル、例えばＣ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。このような基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルを包含する。「アルカノイル」という用語はは置換および未置換のアルカノイル基の両方を包含するものとする。アルカノイル基はアルキルに関して上記したもののような基で置換されていることができる。
【００３１】
「アシル」とはカルボニル基を介して結合したアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはアリール（Ａｒ）基等、即ちＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。例えばアシルには置換アルカノイルを含むＣ1−Ｃ6アルカノイルが包含される。「アシル」という用語は置換および未置換のアシルの両方を包含するものとする。アシル基はアルキルに関して上記したもののような基で置換されていることができる。
【００３２】
「ハロ」にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含される。
【００３３】
「アルケニル」は炭素原子２つまたは２つより多くを有し、そして、二重結合少なくとも１つを含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル等を包含する。「アルケニル」という用語は置換および未置換のアルケニル基の両方を包含するものとする。「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」という用語は炭素原子２〜６個を有するアルケニル基である。アルケニル基はアルキルに関して上記したもののような基で置換されていることができる。「アルケニレン」という用語は置換または未置換のアルケンのジラジカルを指す。
【００３４】
「アルキニル」は炭素原子２つまたは２つより多くを有し、そして、三重結合少なくとも１つを含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル等を包含する。「アルキニル」という用語は置換および未置換のアルキニル基の両方を包含するものとする。アルキニル基はアルキルに関して上記したもののような基で置換されていることができる。特定の実施形態においては、直鎖または分枝鎖のアルキニル基はその骨格内に炭素原子６個以下を有する（例えば、直鎖の場合はＣ2−Ｃ6、分枝鎖の場合はＣ3−Ｃ6）。Ｃ2−Ｃ6という用語は炭素原子２〜６個を含むアルキニル基を包含する。「アルキニレン」という用語は置換または未置換のアルキンのジラジカルを指す。
【００３５】
「炭素環」または「シクロアルキル」とは単環または２環の炭素環官能基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニルを包含し；ここでシクロアルキル基は場合により二重結合１つまたは２つを含んでよく（即ちシクロアルケニル）、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが包含される。「シクロアルキル」という用語は置換および未置換のシクロアルキル基の両方を包含するものとする。シクロアルキル基およびシクロヘキシル基はアルキルに関して上記したもののような基で置換されていることができる。特段の記載が無い限り、「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜８個を含むシクロアルキル基を指す。即ち、「（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜８個を含む単環のシクロアルキル基および炭素原子６〜８個を含む２環のシクロアルキル基を包含する。置換シクロアルキル基の例は、２−メチル−シクロヘキシル、３−メチル−シクロヘキシルおよび４−メチルシクロヘキシル等である。
【００３６】
「３〜８員の複素環アルキル」という用語は、炭素原子およびＳ、ＮまたはＯから独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を有する安定な環状の基を意味し、ここでＯ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個が存在する場合は、Ｏ原子２個またはＯ原子１個およびＳ原子１個は相互に結合していない。場合により３〜８員の複素環アルキルは炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合１つまたは２つを含んでよい。３〜８員のヘテロシクロアルキルの例は、アジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキサ−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−２−イルを包含する。
【００３７】
「複素環アルキル」という用語は置換および未置換の複素環アルキル基の両方を包含するものとする。複素環アルキル基はアルキルに関して上記したもののような基１〜４つで置換されていることができる。置換３〜８員複素環アルキルの例は、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イルおよび１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルを包含する。
【００３８】
特段の記載が無い限り、上記した複素環アルキルはＣ結合またはＮ結合が可能であり、安定な構造が形成されれば、そのようにあることができる。例えばピペリジニルはピペリジン−１−イル（Ｎ結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃ結合）であることができる。
【００３９】
「複素環アルキル」という用語に包含されるものは、環内に炭素−炭素二重結合１つまたは炭素−窒素二重結合１つを有する５員環（例えば２−ピロリニル、３−ピロリニル等）および環内に炭素−炭素二重結合１つまたは炭素−窒素二重結合１つを有する６員環（例えばジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン等）である。
【００４０】
「３員の複素環アルキル」とは炭素原子２個および１Ｏ；１Ｓ；および１Ｎよりなる群から選択されるヘテロ原子１個を有する安定な３員の単環のシクロアルキル環である。安定な３員の複素環アルキルの例はオキシラニル、アジリジニルおよびチイラニルを包含する。
【００４１】
「４員の複素環アルキル」とは炭素原子３個および１Ｏ；１Ｓ；および１Ｎよりなる群から選択されるヘテロ原子１個を有する安定な４員の単環のシクロアルキル環である。安定な４員複素環アルキルの例はオキセタニル、アゼチジニルおよびチエタニルを包含する。
【００４２】
「５員の複素環アルキル」とは炭素原子１〜４個および１Ｏ；１Ｓ；１Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ：１Ｓおよび２Ｎ；１Ｏおよび１Ｎ；および１Ｏおよび２Ｎよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する安定な５員の単環のシクロアルキル環である。安定な５員複素環アルキルの例はテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニルおよび３−ピロリニルを包含する。
【００４３】
「６員の複素環アルキル」とは炭素原子３〜５個および１Ｏ；２Ｏ；３Ｏ；１Ｓ；２Ｓ；３Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；３Ｎ；１Ｓ、１Ｏおよび１Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｓおよび１Ｏ；１Ｓおよび２Ｏ；１Ｏおよび１Ｎ；および１Ｏおよび２Ｎよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する安定な６員の単環のシクロアルキル環である。安定な６員複素環アルキルの例はテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルを包含する。
【００４４】
「７員の複素環アルキル」とは炭素原子５または６個および１Ｏ；２Ｏ；１Ｓ；２Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；１Ｓ、１Ｏおよび１Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｓおよび１Ｏ；１Ｓおよび２Ｏ；１Ｏおよび１Ｎ；および１Ｏおよび２Ｎよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する安定な７員の単環のシクロアルキル環である。安定な７員複素環アルキルの例はアゼパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、オキセパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピニル、チエパニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−チエピニルを包含する。
【００４５】
「８員の複素環アルキル」とは炭素原子５〜７個および１Ｏ；２Ｏ；３Ｏ；１Ｓ；２Ｓ；３Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；３Ｎ；１Ｓ、１Ｏおよび１Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｓおよび１Ｏ；１Ｓおよび２Ｏ；１Ｏおよび１Ｎ；および１Ｏおよび２Ｎよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する安定な８員の単環のシクロアルキル環である。安定な８員複素環アルキルの例はアゾカニル、チオカニル、オキソカニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−オキシニル等を包含する。
【００４６】
「３〜８員の複素環アルキル」という用語は飽和および不飽和の「３〜８員の複素環アルキル」を包含する。「３〜８員の複素環アルキル」はアルキルに関して上記した通り置換されていることができる。
【００４７】
「６〜１１員の２環の複素環アルキル」という用語は飽和または不飽和のいずれかであり、そして５、６または７員の複素環アルキルの３、４、５、６または７員の複素環アルキルへの；または５、６または７員の複素環アルキルのＣ3-7シクロアルキルへの縮合の結果として生じ、そしてその縮合の接合部が隣接する環原子である安定な環構造を指す。「６〜１１員の２環の複素環アルキル」という用語は飽和および不飽和の「６〜１１員の２環の複素環アルキル」を包含する。「６〜１１員の２環の複素環アルキル」はアルキルに関して上記した通り置換されていることができる。「６〜１１員の２環の複素環アルキル」の例は３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルを包含する。
【００４８】
「６〜９員の架橋した２環の複素環アルキル」という用語は飽和または不飽和のいずれかであり、そして５、６または７員の複素環アルキルの３、４または５員の複素環アルキルへの；または５、６または７員の複素環アルキルのＣ5-7シクロアルキルへの縮合の結果として生じ、そしてその縮合の接合部が隣接する環原子である安定な環構造を指す。「６〜９員の架橋した２環の複素環アルキル」という用語は飽和および不飽和の「６〜９員の架橋した２環の複素環アルキル」を包含する。「６〜９員の架橋した２環の複素環アルキル」はアルキルに関して上記した通り置換されていることができる。「６〜９員の架橋した２環の複素環アルキル」の例は３−アザビシクロ［４．２．１］ノナニルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを包含する。
【００４９】
アリール基は芳香族炭化水素基である。更にまた、「アリール」という用語は多環のアリール基、２環、例えばナフチルを包含する。典型的なアリール基はフェニルおよびナフチルである。フェニルは位置の１つまたは１つより多くにおいて、置換基、例えばアルキルに関して上記したものにより置換されていることができる。典型的な置換フェニル基は３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノ−４−ニトロフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、４−ヘキシル−フェニル、４−シアノ−フェニル、３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル等を包含する。ナフタレニルは位置の１つまたは１つより多くにおいて、置換基、例えばアルキルに関して上記したものにより置換されていることができる。「アリール」という用語は置換および未置換のフェニル基の両方を包含するものとする。
【００５０】
「９〜１２員の２環のアリール」はベンゼン環の下記：
（１）Ｃ5-8単環シクロアルキル（例えば、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル等）；
（２）５〜７員の複素環アルキル（例えばベンゾキサジン、ベンズチアジン、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル等）；または、
（３）別のベンゼン環（例えばナフタレニル）；
への縮合により形成される安定な環構造であり、ここで縮合の接合部はベンゼン環上の隣接する炭素である。
【００５１】
「５員のヘテロアリール」は炭素原子１〜４個および１Ｏ；１Ｓ；１Ｎ；２Ｎ；３Ｎ；４Ｎ；１Ｓおよび１Ｎ；１Ｓおよび２Ｎ；１Ｏおよび１Ｎ；および１Ｏおよび２Ｎよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜４個を有する安定な５員の単環の芳香族環基である。安定な５員のヘテロアリールの例はフラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリル等を包含する。
【００５２】
「６員のヘテロアリール」は炭素原子３〜５個および１Ｎ；２Ｎ；および３Ｎよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する安定な６員の単環の芳香族環である。安定な６員のヘテロアリールの例はピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イルおよびピラジン−２−イル等を包含する。
【００５３】
「８〜１２員の２環のヘテロアリール」は５または６員のヘテロアリールの下記：
（１）独立して選択される５員のヘテロアリール；
（２）独立して選択される６員のヘテロアリール（例えばナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル等）；
（３）Ｃ5-8単環シクロアルキル；
（４）５〜７員の複素環アルキル；または、
（５）ベンゼン環（例えばベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリルおよびイソキノリニル）への縮合により形成される安定な環構造であり、ここで縮合の接合部は隣接する環原子にある。縮合の接合部は窒素にある（例えばインドリジン）か、または、５−または６員のヘテロアリールの炭素原子にあってよい。
【００５４】
ヘテロアリールはまた−ＯＨ官能基１つまたは１つより多くで環炭素上で置換（これは更に互変異性体化して環Ｃ＝Ｏ基を形成してよい）および／または酸素原子１個または２個で環イオウ原子上で置換されることによりそれぞれＳ＝ＯまたはＳＯ2を生じる環系も包含できる。
【００５５】
「医薬組成物」という用語は、医療用または獣医科用における投与に適する組成物を指す。
【００５６】
「治療有効量」という用語は特定の対象または対象集団において治療すべき障害または状態の抑制、終止または改善の誘発をもたらすのに十分な化合物または薬学的に許容されるその塩の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳類において、治療有効量は実験室または臨床の環境において実験的に決定できるか、または、治療すべき特定の疾患および対象に関する合衆国の食品医薬品局または同等の外国の当局のガイドラインにより必要とされる量であってよい。
【００５７】
適切な剤型、用量および投与経路の決定は薬品および医療分野の当業者の知る範囲内であり、そして、以下に記載する通りである。
【００５８】
本発明の化合物の一部はエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含む立体異性体として存在する場合がある。幾何異性体はアルケニル基を有する本発明の化合物を包含し、これはＥ配置またはＺ配置として存在してよく、この場合全てのその幾何異性体、Ｅ配置およびＺ配置、シスおよびトランスおよびこれ等の混合物は本発明の範囲内に包含される。本発明の一部の化合物はシクロアルキル基を有し、これは炭素原子１つより多くにおいて置換されていてよく、この場合、全てのその幾何異性体、シスおよびトランス、およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異体およびこれ等の混合物を含むこれ等の形態の全ては、本発明の化合物において意図されるものである。
【００５９】
本発明において使用するべき化合物は非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態において存在できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００６０】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）は例えば酸付加塩および／または塩基塩を含む薬学的に許容される塩の両方を更に形成することができる。本発明はまた式Ｉの化合物を、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。これ等の形態の全ては本発明の方法において使用できる。
【００６１】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン等から誘導される塩、並びに、有機酸、例えば脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等から誘導される塩を包含する。即ちこのような塩は、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、、酒石酸塩、メタンスルホン酸酸等を包含する。更にまた意図されるものはアミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等であり；例えばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１−１９を参照できる。
【００６２】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法において、遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより製造する。遊離の塩基の形態はまた、従来の方法において、塩の形態を塩基と接触させ、そして遊離の塩基を単離することにより再生してよい。遊離の塩基の形態は極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的特性において幾分その対応する塩の形態とは異なるが、その他の点においては、本発明の目的のためには、塩はその対応する遊離の塩基と等価である。
【００６３】
薬学的に許容される塩基付加塩は金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、または有機アミンから形成する。適当なアミンの例はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインであり；上出のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，１９７７を参照できる。
【００６４】
酸性化合物の塩基付加塩は従来の方法において遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて塩を形成させることにより製造する。遊離の酸の形態は従来の方法で塩の形態を酸と接触させ、そして遊離の酸を単離することにより再生してよい。遊離の酸の形態は極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的特性において幾分その対応する塩の形態とは異なるが、その他の点においては、本発明の目的のためには、塩はその対応する遊離の酸と等価である。
【００６５】
「癌細胞」、「形質転換」細胞、または組織培養における「形質転換」は、新しい遺伝的物質の取り込みが必ずしも関与しない自発的または誘導された表現型の変化を指す。形質転換は形質転換ウィルスによる感染および新しいゲノムＤＮＡの組み込みまたは外因性ＤＮＡの取り込みから生じる場合があるが、これは自発的または発癌性物質への曝露により内因性遺伝子が突然変異した後に生じる場合もある。形質転換は細胞の不死化、異常な成長制御、および／または悪性疾患のような表現型の変化に関わる（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：  Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，４０ｔｈ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，２０００参照）。
【００６６】
「対象」という用語は哺乳類のメンバーを意味する。哺乳類の例はヒト、霊長類、チンパンジー、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜類、イヌ、ネコ、ヒツジおよびウシが包含される。
【００６７】
「治療」という用語は治療すべき障害に関連するか、それにより誘発される症状または特徴の少なくとも１つの、急性期の、または予防的な消失または軽減を包含する。例えば、治療は障害の数種の症状の消失または障害の完全な根絶を包含できる。
【００６８】
「投与」という用語は対象に化合物を接触させる方法を指す。「投与」の様式は例えば、静脈内、腹腔内、鼻内、経皮、局所、移植、皮下、非経腸、筋肉内、経口、全身および吸入により化合物を接触させることを包む方法を包含する。
【００６９】
１．序論
本発明は下記式Ｉ：
【化８】
2006512357.tif 000010
［式中、Ｗ、Ｑ、Ｅ、Ｄ、Ａ、Ｌ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ、Ｋ、Ｒ9、Ｒ10、Ｇ、ＤとＥとの間の破線の結合、および、「＊」を付した二重結合は明細書に記載した該当する定義を有する］の化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物およびその医薬組成物は炎症性疾患、心臓血管疾患および癌を含む疾患および状態の治療における薬剤として有用である。更にまた式Ｉの化合物１つまたは１つより多くを含む医薬組成物、式Ｉの化合物の製造方法および式Ｉの化合物の製造のために有用な中間体も開示する。特に、本発明の化合物はＰＩ３Ｋ媒介の障害または常対の治療のために有用である。
【００７０】
ＩＩ．化合物の製造
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）は当該分野で知られた合成方法および以下に記載するスキームにおいて概説する合成方法を適用することにより製造できる。
【００７１】
【化９】
2006512357.tif 000011
【００７２】
スキーム１において、適切に置換されたＢＯＣ保護ブロモアミノフェノール（例えば４−ブロモ−２−アミノフェノール）またはＢＯＣ−保護ブロモ−アミノ−ピリジン−オール（例えば５−ブロモ−３−アミノ−ピリジン−２−オール）２（例えば４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノフェノール）をジハロゲン化された直鎖または分枝鎖のアルカン３（Ｘa−Ｑ−Ｅ−Ｄ−Ｘb）と反応させて４とする（例えばＢｕｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６：６０５−６１４参照）。ＸaおよびＸbは独立してＣｌ、Ｉ、ＦおよびＢｒから選択される。７の例には１，３−ジブロモエタンおよび１，３−ジブロモプロパンが包含される。反応は非求核の有機塩基（例えばトリエチルアミン）または無機塩基（例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＣｓＣＯ3等）の存在下、場合により相転移触媒（例えばベンジルトリエチルンモニウムクロリド）の存在下、３−ペンタノンのような溶媒中で行う。式２の化合物はＢｕｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６：６０５−６１４に記載のものような操作法を用いて適切に置換されたブロモアミノフェノールまたはブロモ−アミノ−ピリジン−オールから製造できる。当業者の知るとおり、ＢＯＣ（ｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）以外の種々のアミン保護基をスキーム１において使用できる（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１）参照）。
【００７３】
次に化合物４を更に、非プロトン性溶媒（例えばヘキサン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、エーテル等）中、約−１００℃〜約０℃（例えば−７８℃）の温度でアルキルリチウム試薬（例えばｔ−ブチル−Ｌｉ、ｓ−ブチル−Ｌｉ等）と反応させ、臭素−リチウム交換を起こし、インサイチュで６を得る。次に化合物６をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）のようなジアルキルホルムアミドと反応させて８とする。
【００７４】
【化１０】
2006512357.tif 000012
【００７５】
或は、２をジクロロメタンのような溶媒中、光延条件下（例えばＰＰｈ3（トリフェニルホスフィン）およびＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）にスキーム２に示す通りモノハロゲン化アルキルアルコール２１（例えば２−ブロモ−プロパン−１−オール）と反応させて２２とする。２１の例は直鎖アルキルアルコール（例えばＨＯ−Ｑ−Ｅ−Ｄ−Ｘa、２−ブロモ−エタノール等）および分枝鎖アルキルアルコール（例えばＨＯ−Ｑ−Ｅ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｘn、２−ブロモプロパン−１−オール等）を包含する。ＸnはＣｌ、Ｉ、ＦおよびＢｒから選択される。次に化合物２２を２と３の縮合および環化に関してスキーム１において上記したもののような条件を用いて環化し、４とする。
【００７６】
【化１１】
2006512357.tif 000013
【００７７】
スキーム３において、適切に置換されたジブロモ−ニトロ−ベンゼン（例えば１，４−ジブロモ−２−ニトロ−ベンゼン）またはジブロモ−ニトロ−ピリジン（例えば２，５−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン）３０をアセトン中において２−クロロ−エタンチオールのようなモノハロゲン化アルキルチオール３１（ＨＳ−Ｑ−Ｅ−Ｄ−Ｘg）および炭酸カリウムと反応させて３２（例えば４−ブロモ−１−（２−クロロ−エチルスルファニル）−２−ニトロ−ベンゼン）を形成する。ＸgはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである。
【００７８】
次に３２のニトロ基を、ボラン、酸中の金属亜鉛、ジチオネート、酸中の金属スズまたは適当な圧力の水素ガス（例えば６９ｐｓｉ）および触媒（例えばラネーニッケル）のような還元剤によりアミンにまで還元する。次にアミンをジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートのような試薬でＢＯＣ（ｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）誘導体として保護し、３４（例えば４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノフェノール）とする。次に化合物３４をアセトンのような溶媒中の無機の塩基（例えば炭酸カリウム）と反応させて３６を得る。化合物３６は更に、スキーム１に示すとおり、アルキルリチウム試薬、次いでジアルキルホルムアミドと反応させて、３８を得る。
【００７９】
【化１２】
2006512357.tif 000014
【００８０】
スキーム４において、４０、適切に置換された４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミンまたは５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンをアセトン中の炭酸カリウムの存在下、１，３−ジブロモエタンのようなジハロゲン化された直鎖または分枝鎖のアルカン４１（Ｘh−Ｑ−Ｅ−Ｄ−Ｘj）と反応させて４２（例えば４−ブロモ−１−（２−クロロ−エチルスルファニル）−２−ニトロ−ベンゼン）を形成する。反応はまた、２から４への変換に関するスキーム１の反応条件を用いて実施することができる。ＸgはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである。
【００８１】
次に４２のニトロ基を還元してアミンとし、そしてスキーム３と同様にしてＢＯＣ基で保護し、４４とする。次に４４をスキーム３と同様にして無機の塩基と反応させ、４６を得る。次に４６をアルキルリチウム試薬、次いでジアルキルホルムアミドで処理することにより、スキーム１と同様に４８とする。
【００８２】
【化１３】
2006512357.tif 000015
【００８３】
スキーム５において、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン５４の合成のための経路を示す。乾燥四塩化炭素中の化合物５０をまず、Ｂｕｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６：６０５−６１４に記載のものような方法を用いてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のような臭素化剤および触媒量の過酸化ベンゾイル（Ｂｚ2Ｏ2）で処理する。次に得られた反応生成物をＢｕｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６：６０５−６１４に記載の通りアセトン中のヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）で処理して５２を得る。次に５２をスキーム１に記載の通りアルキルリチウム試薬、次いでジアルキルホルムアミドで処理して５４を得る。
【００８４】
【化１４】
2006512357.tif 000016
【００８５】
スキーム６において示すとおり、５８（例えば８、３８、４６、５４等）のＢＯＣ基を酸（例えばＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＨＣｌ、ＨＢｒ等）を用いて除去し、アミン６０を得る。次に６０のような化合物をハロゲン化アシル（例えばＲ6−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｘc、ここでＸcはＢｒ、Ｉ、ＦまたはＣｌ）と反応させて６２（例えば５−［４−（１−フェニル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン）を形成する。ハロゲン化アシルの例は、塩化ベンゾイル、フラン−２−カルボニルクロリド、シクロヘキサンカルボニルクロリド、４−メタンスルホニルベンゾイルクロリド、塩化イソニコチノイルおよび塩化ニコチノイル等である。また、ハロゲン化スルホニル（例えば塩化ベンゼンスルホニル）を６０と反応させて相当するスルホニルベンゾキサジン誘導体６８：
【化１５】
2006512357.tif 000017
を形成することもできる。
【００８６】
或は、６０をイソシアネート（例えばＲ6−Ｌ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）またはイソチオシアネート（例えばＲ6−Ｌ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）と反応させて６６（例えば６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド）を形成する。この反応において使用できるイソシアネートの例はフェニルイソシアネート（イソシアナト−ベンゼン）、４−イソシアナト−１，２−ジメトキシ−ベンゼン、１，３−ジクロロ−５−イソシアナト−ベンゼン、１−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼン、１，２−ジクロロ−４−イソシアナト−ベンゼン、１，３−ジメチル−５−イソシアナト−ベンゼンおよび１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼン等である。
【００８７】
更にまた、カーバメート６４（例えば６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸フェニルエステル）はハロホルメート（例えばＲ6−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘd、ここでＸd
はＢｒ、Ｉ、ＦまたはＣｌ）を６０と反応させることにより得ることもできる。特定の実施形態においては、クロロホルメートが好ましい。クロロホルメートの例は、フェニルクロロホルメート、４−メトキシカルボニル−フェニルクロロホルメート、ナフタレニルクロロホルメートおよびｐ−トリルクロロホルメート等である。
【００８８】
６２、５４、６６または６８を形成するための６０の反応は、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンおよび非求核性の有機塩基、例えばトリエチルアミンまたは無機の塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、室温において行う。
【００８９】
【化１６】
2006512357.tif 000018
【００９０】
化合物７０（例えば４−（３，５−ジメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン）はスキーム７に記載の通り、６０をＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような有機溶媒中のポリスチレン上の非求核性の塩基、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルパーヒドロ−１，３，２−ジアゾ−ホスホリンの存在下、アルキルハライド、アリールハライド、ヘテロアリールハライド、シクロアルキルハライド等（例えばＲ6−Ｌ−Ｘf、ここでＸfはＢｒ、Ｉ、ＦまたはＣｌ）と反応させることにより得ることができる。Ｒ6−Ｌ−Ｘfの化合物の例は３，５−ジメチルベンジルブロミド、３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルブロミド、および、（２−ブロモメチル）−ベンゼン等である。
【００９１】
【化１７】
2006512357.tif 000019
【００９２】
スキーム８において、６２、６４、６６、６８または７０を、有機塩基、例えばエチレンジアミンジアセテート（ＥＤＤＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸ナトリウムまたはピリジンの存在下、酢酸およびメタノールの存在下、活性化メチレン基を含有する式ＩＩＩの化合物、例えばローダニン（例えばローダニン、ローダニン−３−酢酸、３−フェニルローダニン等）またはチアゾリジンジオン（例えばチアゾリジンジオン等）と反応させることにより８０の化合物を形成する。或は、Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｓｕｎ（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４１：５７２９−５７３２に記載のもののような操作法に従ってトルエン中の酢酸アンモニウムを用いながら高温まで（例えば１１０℃）加熱することにより、ＩＩＩの活性メチレンと６２、６４、６６、６８または７０とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を行うことにより８０とすることができる。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物は本明細書においては下記構造：
【化１８】
2006512357.tif 000020
［式中、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ＫはＳである］を有する化合物として定義される。式ＩＩＩの化合物の例はローダニンおよびローダニン誘導体：
【化１９】
2006512357.tif 000021
およびチアゾリジンジオンおよびチアゾリジンジオン誘導体：
【化２０】
2006512357.tif 000022
を包含する。
【００９４】
【化２１】
2006512357.tif 000023
【００９５】
スキーム９において、６２、６４、６６、６８または７０を、ＴＨＦ中の４塩化チタン（ＴｉＣｌ4）およびピリジンの存在下、式ＩＶの化合物、例えばイミダゾリジン−２，４−ジオンまたは２−チオキソ−オキサゾリジン−４−オンと反応させることにより式９０の化合物を形成する。式ＩＶの化合物は本明細書においては下記構造：
【化２２】
2006512357.tif 000024
［式中、ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ＫはＯまたはＮＨである］を有する化合物として定義される。式ＩＶの化合物の例は意イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体：
【化２３】
2006512357.tif 000025
および２−チオキソ−オキサゾリジン−４−オンおよび２−チオキソ−オキサゾリジン−４−オン誘導体：
【化２４】
2006512357.tif 000026
を包含する。
【００９６】
【化２５】
2006512357.tif 000027
【００９７】
１００のようなスキーム９を用いて得られた２−チオキソ−オキサゾリジン−４−オン誘導体は、スキーム１０に示すとおり、エタノール中のヨードメタンおよびＨｕｎｉｇ塩基を用い、次に例えば濃塩酸を用いて加水分解することによりオキサゾリジン−２，４−ジオン１０２に変換することができる。
【００９８】
【化２６】
2006512357.tif 000028
【００９９】
スキーム１１において、６２、６４、６６、６８または７０を、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）および酢酸の存在下、式Ｖの化合物、例えばピロリジン−２，５−ジオン
と反応させることにより式９０の化合物を形成する。式Ｖの化合物は本明細書においては下記構造：
【化２７】
2006512357.tif 000029
を有する化合物として定義される。
【０１００】
ＩＩＩ．化合物の評価
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩）はそのＰＩ３Ｋを阻害する能力について試験することができる。これ等の試験の例は以下に示すとおりであり、そしてＰＩ３Ｋ活性のインビトロおよびインビボの試験を包含する。
【０１０１】
本発明の特定の実施形態においては、化合物は、限定するものではないが、環状ヌクレオチド依存性蛋白キナーゼ、ＰＤＧＦ、チロシンキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、サイクリン依存性蛋白キナーゼを含む酵素１つまたはそれ以上と比較した場合にＰＩ３Ｋ１つまたはそれ以上を選択的に阻害する。本発明の別の実施形態においては、化合物は別のＰＩ３Ｋと比較して１つのＰＩ３Ｋを選択的に阻害する。例えば、特定の実施形態においては、本発明の化合物はＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβに比較してＰＩ３Ｋγを選択的に阻害する。化合物は、第１の酵素に対する化合物のＩＣ50が第２の化合物に対する化合物のＩＣ50より低値である場合に、第２の酵素と比較して第１の酵素を選択的に阻害する。ＩＣ50は例えばインビトロのＰＩ３Ｋ試験により測定できる。
【０１０２】
現時点における好ましい実施形態においては、本発明の化合物はインビトロまたはインビボの試験（下記参照）においてＰＩ３Ｋ活性を阻害するその能力について試験することができる。
【０１０３】
ＰＩ３Ｋ試験はＰＩ３Ｋ阻害性化合物の存在下または非存在下において行い、そして酵素活性の量を比較することによりＰＩ３Ｋ阻害性の化合物の阻害活性を決定する。
【０１０４】
ＰＩ３Ｋ阻害性の化合物を含有しない試料には相対的ＰＩ３Ｋ活性値１００を割り当てる。ＰＩ３Ｋ阻害性化合物の存在下におけるＰＩ３Ｋ活性が対照試料（即ち阻害性化合物非含有）よりも低値である場合に、ＰＩ３Ｋ活性の阻害が達成されている。化合物のＩＣ50とは対照試料活性の５０％を示す化合物の濃度である。特定の実施形態においては、本発明の化合物は約１００μＭ未満のＩＣ50を有する。別の実施形態においては、本発明の化合物は約１μＭ以下のＩＣ50を有する。更に別の実施形態においては、本発明の化合物は約２００ｎＭ以下のＩＣ50を有する。
【０１０５】
ＰＩ３Ｋ試験は当該分野で記載されている（例えばＬｅｏｐｏｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８；２７３：７０２４−７０２９参照）。典型的には、ｐ１０１およびｐ１１０γ蛋白の複合体を含有する試料をＧβおよびＧγ蛋白（例えばＧ蛋白β1／γ2サブユニット）と組み合わせる。次に放射標識されたＡＴＰ（例えばγ−32Ｐ−ＡＴＰ）をこの混合物に添加する。脂質基質はＰＩＰ2含有脂質ミセルを生じさせることにより形成する。次に脂質および酵素の混合物を添加することにより反応を開始し、そしてＨ3ＰＯ4を添加することにより停止する。次に脂質産物をガラス繊維フィルタープレートに移し、そして数回Ｈ3ＰＯ4で洗浄する。放射性脂質産物（ＰＩＰ3）の存在は当該分野でよく知られた放射線測定法により測定できる。
【０１０６】
成長因子調節ＰＩ３Ｋの活性はまた脂質キナーゼ試験を用いて測定することもできる。例えばＰＩ３Ｋαは調節性および触媒性のサブユニットを含む試料を用いて測定できる。活性化ペプチド（例えばｐＹペプチド、ＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐ．）を放射標識ＡＴＰと共に試料に添加する。次にＰＩＰ2含有脂質ミセルを試料に添加し、反応を開始する。反応を後処理し、そして前記ＰＩ３Ｋγ試験に記載したとおり分析する。試験はまた細胞抽出物を用いて行うこともできる（Ｓｕｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２；２６７：２２９５１−２２９５６）。
【０１０７】
ＩＶ．医薬組成物
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩）を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物はシロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ジェル、乳液等の形態の医薬組成物として製剤できる。好ましくは本発明の化合物は定量的または定性的に測定した場合にＰＩ３Ｋ媒介障害に関連する症状または疾患の徴候の低減をもたらす。
【０１０８】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには薬学的に許容される担体は固体または液体であることができる。固体形態の調製物は粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体単体は希釈剤、矯味矯臭剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤としても機能してよい物質１つまたはそれ以上であることができる。
【０１０９】
粉末においては、担体は微細分割された活性化合物との混合物中にある微細分割固体である。錠剤においては、活性化合物を適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮成型する。
【０１１０】
粉末および錠剤は活性化合物１％〜９５％（ｗ／ｗ）を含有する。特定の実施形態においては、活性化合物は５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲である。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「調製物」という用語は、別の担体を伴うか伴うことなく活性成分を担体が包囲することによりこれと組み合わせられるカプセルを与える担体としてのカプセル化材料との活性化合物の製剤を包含するものとする。同様にカシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジは経口投与に適する固体剤型として使用できる。
【０１１１】
坐剤の製造のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物をまず溶融し、そしてそこに活性成分を例えば攪拌により均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に好都合な大きさの金型に流し込み、放冷し、そしてこれにより固化させる。
【０１１２】
液体形態の調製物は溶液、懸濁液および乳液、例えば水または水／プロピレングリコールの溶液を包含する。非経腸注射用には、液体調製物はポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤する。
【０１１３】
経口使用に適する水溶液は活性成分を水に溶解し適当な着色料、矯味矯臭剤、安定化剤および濃厚化剤を所望により添加することにより製造できる。経口使用に適する水性懸濁液は微細分割活性成分を天然または合成のガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁剤と共に水中に分散させることにより製造できる。
【０１１４】
更にまた使用直前に経口投与に適する液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物も包含される。このような液体形態は溶液、懸濁液および乳液を包含する。これ等の調製物は活性成分のほかに、着色料、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１１５】
医薬品調製物は好ましくは単位剤型である。このような形態においては、調製物を活性成分の適切な量を含有する単位用量に再分割する。単位剤型はパッケージされた調製物であることができ、パッケージはパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプルに入った粉末のような調製物の異なる量を含有するものである。更にまた単位剤型はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそのものであることもでき、または、パッケージされた形態におけるこのようなものの何れかの適切な数量であることができる。
【０１１６】
単位用量調製物中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に従って０.１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１.０ｍｇ〜１００ｍｇ、または単位用量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）に変化または調節してよい。所望により組成物は他の適合する治療薬も含有できる。
【０１１７】
薬学的に許容される担体は部分的には投与する特定の組成物により、そして、組成物の投与に用いられる特定の方法により決定される。従って、本発明の医薬組成物には種々多様な適当な製剤が存在する（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００参照）。
【０１１８】
単独または他の適当な成分と組み合わせられた本発明の化合物は吸入により投与されるエアロゾル製剤とすることができる（即ち「霧状化される」ことができる）。エアロゾル製剤はジクロロジフルオロメタン、プロパン窒素等のような加圧された許容される噴射剤中に入れることができる。
【０１１９】
非経口投与、例えば静脈内、筋肉内、皮内および皮下の経路に適する製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張とするための溶質を含有できる水性および非水性の、等張性の滅菌された注射溶液、および、懸濁剤、可溶化剤、濃厚化剤、安定化剤および保存料を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁液を包含する。本発明の実施のためには、組成物は例えば静脈内注入、経口、局所、腹腔内、嚢胞内または包膜内に投与できる。化合物の製剤は単位用量または多用量の密封された容器、例えばアンプルおよびバイアル中に提供できる。注射用溶液および懸濁液は前述したような滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造できる。
【０１２０】
本発明の範囲内において対象に投与される用量は持続的に対象において有利な治療応答をもたらすために十分なもので無ければならない。用量は使用する特定の化合物の薬効および対象の状態並びに投与する対象の体重または表面積により決定される。用量のサイズはまた特定の対象における特定の化合物の投与に付随する何れかの有害な副作用の範囲、性質および程度により決定される。治療すべき障害の治療または予防において投与される化合物の有効量を決定する際には、医師は化合物の循環血漿中濃度、化合物の毒性および／または疾患の進行度のような要因を評価する。一般的に、化合物の用量当量は典型的な対象に対しては約１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。多くの異なる投与方法が当該分野で知られている。
【０１２１】
投与のためには、本発明の化合物は、限定されるものではないが、対象の嵩および全身状態に対して適用される場合の種々の濃度における化合物のＬＤ50、化合物の薬物動態特性、禁忌の薬剤および化合物の副作用のような要因により決定される比率において投与できる。投与は単回または分割用量により行うことができる。
【０１２２】
Ｖ．ＰＩ３Ｋ媒介障害および状態を治療または予防するための方法
本発明の化合物および本発明の化合物を含む医薬組成物はＰＩ３Ｋ媒介の障害または状態に罹患した対象に投与できる。ＰＩ３Ｋ媒介の障害または状態は障害または状態の性質に応じて本発明の化合物を用いて予防的、急性期または長期的に治療できる。他の動物も本発明の化合物の投与により利益を被ることができるが、典型的には、本方法の各々における宿主または対象はヒトである。
【０１２３】
治療適用においては、本発明の化合物は広範な種類の経口および非経口の剤型において調製し、投与できる。即ち、本発明の化合物は注射により、即ち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与できる。更にまた、本明細書に記載した化合物は吸入により例えば鼻内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮投与できる。特定の実施形態においては、本発明の化合物は経口デリバリーされる。化合物は直腸内、舌下または通気によりデリバリーできる。
【０１２４】
本発明の薬学的方法において利用される化合物は一日当たり約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与できる。特定の実施形態においては、一日当たり用量は約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。しかしながら、投与は対象の要求度、治療すべき状態の重症度および使用する化合物に応じて変動してよい。特定の状況のための適切な用量の決定は医師の知るとおりである。一般的に投与は化合物の至適用量よりも少ない少用量で開始する。その後状況下の至適作用が達成されるまで用量を漸増させる。簡便のためには、一日当たりの全用量は所望により１日に渡り細分して投与してよい。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、癌の治療に有用な化合物（例えば細胞毒性薬剤、例えばＴＡＸＯＲ(R)、タキソテール、ＧＬＥＥＶＥＣ(R)（イマチニブメシレート）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メトトレキセートまたはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナム、エトポシドおよびアルカロイド、例えばビンクリスチン、ハルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン、ＶＥＧＦ阻害剤および抗代謝剤、例えばメトトレキセート）と、医薬組成物中で組み合わせることができる。本発明の化合物はまたタキサン誘導体、白金配位錯体、ヌクレオシド類縁体、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用しても良い。
【０１２６】
本発明の化合物はまた血栓性疾患、心臓病、卒中等の治療に有用な化合物（例えばアスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、抗凝固剤、抗血小板剤（例えばＰＬＡＶＩＸ(R)；クロピドグレルビスルフェート）、スタチン（例えばＬＩＰＩＴＯＲ(R)（アトロバスタチンカルシウム）、ＺＯＣＯＲ(R)（シンバスタチン）、ＣＲＥＳＴＯＲ(R)（ロスバスタチン）等）、βブロッカー（例えばアテノロール）、ＮＯＲＢＡＳＣ(R)（アミロジピンベシレート）およびＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル））と、医薬組成物中で組み合わせることができる。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、抗高血圧剤の治療に有用な化合物、例えばＡＣＥ阻害剤、脂質低下剤、例えばスタチン、ＬＩＰＩＴＯＲ(R)（アトロバスタチンカルシウム）、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばＮＯＲＶＡＳＣ(R)（アミロジピンベシレート）と、医薬組成物中で組み合わせることができる。本発明の化合物はまたフィブレート類、βブロッカー、ＮＥＰＩ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体拮抗剤および血小板凝集抑制剤と組み合わせて使用しても良い。
【０１２８】
炎症性疾患、例えば慢性関節リューマチの治療のためには、本発明の化合物はＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦαモノクローナル抗体（例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ(R)、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７）およびＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子（例えばＥＮＢＲＥＬ(R)）、ＩＬ−１抑制剤、受容体拮抗剤または可溶性ＩＬ−１Ｒα（例えばＫＩＮＥＲＥＴTMまたはＩＣＥ抑制剤）、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンイブプロフェン、フェナメート、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２抑制剤（例えばＣＥＬＥＢＲＥＸ(R)（セレコキシブ）、ＶＩＯＸＸ(R)（ロフェコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ(R)（バルデコキシブおよびエトリコキシブ）、メタロプロテアーゼ阻害剤（好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害剤）、ｐ２Ｘ７阻害剤、α２δ阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ(R)、プレガバリン、低用量メトトレキセート、レフロノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オウラノフィンまたは非経口または経口用の金剤のような薬剤と組み合わせてよい。
【０１２９】
本発明の化合物はまた骨関節炎の治療のための既存の治療薬と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用するために適する薬剤は標準的な非ステロイドの抗炎症剤（以降ＮＳＡＩＤと記載する）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリシレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤類、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛剤および関節内薬剤、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクを包含する。
【０１３０】
本発明の化合物は抗ウィルス剤、例えばビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、および防腐化合物、例えばバラントと組み合わせて使用してよい。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、ＣＮＳ剤、例えば抗欝剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン剤（例えばデプレニル、Ｌ−ドパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチン拮抗剤、ドーパミンアゴニストおよびニューロン酸化窒素シンターゼの抑制剤）および抗アルツハイマー剤、例えばドネペシル、タクリン、α２δ抑制剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ(R)、プレガバリン、ＣＯＸ−２抑制剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて使用しても良い。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症剤、例えばＥＶＩＳＴＡ(R)（塩酸ラロキシフェン）、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて使用しても良い。
【０１３３】
本明細書に記載する実施例および実施形態は説明を目的とするのみであり、その種々の改変または変更は当業者により示唆される通りであり、そして本出願の精神および領域および添付する請求項の範囲内に包含されるものとする。
【実施例】
【０１３４】
中間体１：４−ブロモ−２−アミノフェノール。テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２５.０ｇ、１１４.６８ミリモル）およびラネーニッケル触媒（９ｇ）の混合物を１時間初期Ｈ2６９ｐｓｉで攪拌した。ラネーニッケル
を濾去し、反応混合物を濃縮して暗茶色の固体を得た。ＭＳ：Ｍ+＋１＝１９８Ｄａ。
【０１３５】
中間体２：４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノフェノール。テトラヒドロフラン（２８６ｍｌ）中の４−ブロモ−２−アミノフェノール（２０.０ｇ、１０６.４ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ）2Ｏ（４６.４ｇ、２１２.７ミリモル）の混合物を２４時間室温で攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去した後、反応混合物をメタノール（５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。反応混合物を３０分間攪拌し、メタノールを真空下に除去し、そして塩基性の反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて約ｐＨ７まで中和した。生成物は通常は溶液から油状物として沈殿し、そしてＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水層から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して暗茶色の固体となる。ＭＳ：Ｍ+＋１＝１８７.９Ｄａ。
【０１３６】
中間体３：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。３−ペンタノン（７００ｍｌ）中の中間体２（２０.０、６９.４１ミリモル）、１，２ジブロモエタン（４７.８０ｍｌ、５５５.３０ミリモル）、炭酸カリウム（１４３.９０ｇ、１０４１.１５ミリモル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７.９０ｇ、３４.７１ミリモル）の混合物をメカニカルスターラー用いて攪拌し、１８時間還流下に加熱した。室温に冷却後、溶液混合物から炭酸カリウムを濾過し、３−ペンタノンを真空下に除去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム、０.１ＮＨＣｌ、次に塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＭＳ：Ｍ+＋１＝３１５.２Ｄａ。
【０１３７】
中間体４：６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。エーテル（５００ｍｌ）および中間体３（５.００ｇ、１５.９１ミリモル）の−７８℃溶液に、シクロヘキサン中のｓｅｃ−ＢｕＬｉ１．３Ｍ溶液（３６.７２ｍｌ、４７.７４ミリモル）を滴加した。反応混合物を１０分間攪拌し、ＤＭＦ（１２.３２ｍｌ、１５９.１０ミリモル）でクエンチングした。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次に酢酸でクエンチングし、室温に加温した。エーテルを真空下に除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＭＳ：Ｍ+−１＝２６２.１Ｄａ。
【０１３８】
中間体５：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド。ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（８０ｍｌ）および中間体４（４.８７ｇ、１８.５０ミリモル）の０℃溶液に添加漏斗を介してトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を４日間攪拌し、室温に加温した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空下に除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題生成物を得た。ＭＳ：Ｍ+＋１＝１６３.９Ｄａ。
【０１３９】
中間体６：４−（１−フェニル−メタノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド。ジクロロメタン（６ｍｌ）および中間体５（０.１００ｇ、０.６１３ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.１２８ｍｌ、０.９１９ミリモル）、次いで塩化ベンゾイル（０.０７１２ｍｌ、０.６１３ミリモル）を添加した。次に反応混合物を２４時間室温で攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空下に除去し、標題生成物を得た。ＭＳ：Ｍ+＋１＝２６８.１Ｄａ。
【０１４０】
実施例１：５−［４−（１−フェニル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。メタノール（４ｍｌ）および中間体６（０.１０３ｇ、０.３８５ミリモル）の溶液にエチレンジアミン二酢酸（０.０６９ｇ、０.３８５ミリモル）およびローダニン（０.０
５１ｇ、０.３８５ミリモル）を添加した。反応混合物を１夜室温で攪拌した。溶液から生成物が沈殿した。生成物を濾去し、メタノールおよびＥｔＯ2で洗浄し、黄色固体を得た。ＭＳ：Ｍ+＋１＝３８３.０Ｄａ。
【０１４１】
別段の記載がない限り、以下の実施例は実施例１と同様の方法で合成した。
【０１４２】
実施例２：５−［４−（１−シクロヘキシル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+＋１＝３８９.０Ｄａ。
【０１４３】
実施例３：５−［（４−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１７.０Ｄａ。
【０１４４】
中間体７：４−（３，５−ジメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および中間体５（０.１５０ｇ、０.９１９ミリモル）の溶液にポリスチレン（ＢＥＭＰ樹脂）上の２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ１，３，２−ジアザホスホリン（０.８７７ｇ、１.９３ミリモル）および臭化３，５−ジメチルベンジル（０.２２０ｇ、１.１０ミリモル）を添加した。反応混合物を１夜攪拌した。ＢＥＭＰ樹脂を濾去し、テトラヒドロフランを真空下に除去した。ＭＳ：Ｍ+−１＝２８０.１Ｄａ。
【０１４５】
実施例４：４−（３，５−ジメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。中間体７（０.０９７ｇ、０.３４５ミリモル）およびローダニン（０.０４６ｇ、０.３４５ミリモル）を用いて実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。ＭＳ：Ｍ+−１＝２６４.２Ｄａ。
【０１４６】
中間体８：４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド。ＤＭＦ（１４ｍｌ）および中間体５（０.２２０ｇ、１.３５ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０.０６８ｇ、２.８４ミリモル）および臭化３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジル（０.４５８ｇ、１.６２ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間室温で攪拌した。ＤＭＦを真空下に除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、次に塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＭＳ：Ｍ+−１＝３６４.２Ｄａ。
【０１４７】
実施例５：５［４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。ＭＳ：Ｍ+−１＝４７９.１Ｄａ。
【０１４８】
中間体９：２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプタン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。３−ペンタノン（７００ｍｌ）中の中間体２（７.９８ｇ、２７.６９ミリモル）、１，３−ジブロモプロパン（２２.４８ｍｌ、２２１.５６ミリモル）および炭酸カリウム（７６.５４ｇ、５５３.８ミリモル）の混合物をメカニカルスターラーを用いて攪拌し、１８時間還流下に加熱した。室温に冷却後、溶液混合物から炭酸カリウムを濾過し、３−ペンタノンを真空下に除去した。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム、０.１ＮＨＣｌ、次に塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで洗浄し、濃縮した。残存物にヘキサンおよびエチルエーテルを添加し、沈殿した固体を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。ＭＳ：Ｍ+−１＝２２８.０Ｄａ。
【０１４９】
中間体１０：２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプタン−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。中間体３の代わりに中間体９を用い、中間体４と同様の方法で標題化合物を合成した。ＭＳ：Ｍ+−１＝２７６.１Ｄａ。
【０１５０】
中間体１１：６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボアルデヒド。中間体４の代わりに中間体１０を用い、中間体５と同様の方法で標題化合物を合成した。
【０１５１】
中間体１２：９−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボアルデヒド。ジクロロメタン（５.６５ｍｌ）および中間体１１（０.１００ｇ、０.５６５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.０９５ｍｌ、０.６７８ミリモル）および塩化３，５−ジメトキシベンジル（０.１４７ｇ、０.７３４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２４時間、次に３０℃でさらに２４時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下に除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＭＳ：Ｍ+＋１＝３２８.２Ｄａ。
【０１５２】
実施例６：５−［９−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。中間体６の代わりに中間体１２を用い、実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４１.１Ｄａ。
【０１５３】
中間体１３：９−（３，５−ジメチル−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボアルデヒド。中間体１１（０.１００ｇ、０.５６５ミリモル）、ＢＥＭＰ樹脂（０.５４ｇ、１.１８７ミリモル）および臭化３，５−ジメチルベンジル（０.１３５ｇ、０.６７８ミリモル）を用い中間体７と同様に標題化合物を合成した。ＭＳ：Ｍ+＝２９６Ｄａ。
【０１５４】
実施例７：５−［９−（３，５−ジメチル−ベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。中間体１３（０.０１３ｇ、０.０４４ミリモル）およびローダニン（０.００５９、０.０４４ミリモル）を用いて実施例１のように標題化合物を合成した。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０９.１Ｄａ。
【０１５５】
中間体１４：［５−ブロモ−２−（２−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（５０ｍｌ）および２−ブロモ−プロパン−１−オール（０.４８２ｇ、３.４７ミリモル）の溶液にＰＰｈ3（トリフェニルホスフィン）樹脂（２.１６ｇ、３.４７ミリモル）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）（０.５９４ｇ、３.４７ミリモル）および中間体２（０.５００ｇ、１.７４ミリモル）を添加した、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。トリフェニルホスフィン樹脂を反応混合物から濾過し、ジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄した。溶媒を真空下に除去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０.５Ｍ水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＭＳ：Ｍ+＋１＝４１０.０Ｄａ。
【０１５６】
中間体１５：６−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸。３−ペンタノンおよび中間体１４（９.０ｇ、２２.０５ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（４５.７１ｇ、３３０.８０ミリモル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２.５１ｇ、１１.０３ミリモル）を添加した。反応混合物をメカニカルスターラーを用いて攪拌し、１８時間還流下に加熱した。室温に冷却後、溶液混合物から炭酸カリウムを濾過し、３−ペンタノンを真空下に除去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０.５Ｎ水酸化ナトリウム、０.１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ＭＳ：Ｍ+−１＝３２６.１Ｄａ。
【０１５７】
実施例８：５−［３−メチル−４−（−フェニル−メタノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。中間体１５を用い、実施例１と同様の方法で標題生成物を合成した。ＭＳ：Ｍ+＋１＝３９５.０Ｄａ。
【０１５８】
実施例９：５−［４−（３，５−ジメチル−ベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。実施例８と同様の方法で標題化合物を合成した。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０９.１Ｄａ。
【０１５９】
実施例１０：５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５１.７８；Ｈ＝３.６２；Ｎ＝１０.０６；分析値：Ｃ＝５１.３８；Ｈ＝３.５９；Ｎ＝９.８５。ＭＳ：Ｍ+−１＝３７７.０Ｄａ。
【０１６０】
中間体１６：４−（２−ナフタレン−２−イル−２オキソ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド。１，２ジクロロエタン（３ｍｌ）および中間体５（０.０４９ｇ、０.３００ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.０５４ｍｌ、０.３９０ミリモル）次いで塩化２−ナフチルアセチル（０.０６８ｇ、０.３３３ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間室温で攪拌した。過剰の中間体５を除去するためにイソシアネート樹脂を添加した。反応混合物をさらに５時間攪拌した。ジクロロメタン（２ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（１ｍｌ）を反応混合物に添加し、１０分間攪拌した。反応混合物をケイソウ土を含有するフィルターを通して濾過した。溶媒を減圧下に除去し、標題生成物を得た。ＭＳ：Ｍ+＋１＝３３２.１Ｄａ。
【０１６１】
実施例１１：５−［４−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。中間体１６から実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。微量分析（Ｃ24Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝６４.５５％；Ｈ＝４.０６％；Ｎ＝６.２７％；分析値：Ｃ＝６４.３１％；Ｈ＝３.４２％；Ｎ＝６.１３％。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４５.０Ｄａ。
【０１６２】
実施例１２：５−［４−（ピリジン−４−カルボニル）］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。塩化２−ナフチルアセチルの代わりに塩化イソニコチノイルを用い、実施例１１と同様の方法で標題生成物を合成した。加えて、イソシアネート樹脂を反応混合物から濾過し、混合物を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、有機層を減圧下に除去し、得られた５−［４−（ピリジン−４−カルボニル）］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒドを実施例１に記載と同様の方法で反応し、標題生成物を得た。
微量分析（Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５６.３８％；Ｈ＝３.４２％；Ｎ＝１０.９６％；Ｏ＝１２.５２％；分析値：Ｃ＝５６.２２％；Ｈ＝３.０６％；Ｎ＝１０
.７０％。ＭＳ：Ｍ+−１＝３８２.９Ｄａ。
【０１６３】
実施例１３：５−［４−（ピリジン−３−カルボニル）］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。塩化イソニコチノイルの代わりに塩化ニコチノイルを用い、実施例１２と同様の方法で標題生成物を合成した。微量分析（Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５６.３８％；Ｈ＝３.４２％；Ｎ＝１０.９６％；分析値：Ｃ＝５６.０１％；Ｈ＝３.２７％；Ｎ＝１１.０２％。ＭＳ：Ｍ+−１＝３８２.９Ｄａ。
【０１６４】
実施例１４：５−［４−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。塩化２−ナフチルアセチルの代わりに塩化ジメトキシベンゾイルを用い、実施例１２と同様の方法で標題生成物を合成した。微量分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５７.００％；Ｈ＝４.１０％；Ｎ＝６.３３％；分析値：Ｃ＝５６.５６％；Ｈ＝４.６５％；Ｎ＝６.４９％。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４１.０Ｄａ。
【０１６５】
中間体１７：４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド。１，２ジヒドロエタン（１０ｍｌ）および中間体５（０.３００ｇ、１.８４ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０.３３３ｍｌ、２.３９ミリモル）次いで塩化３，４−ジクロロフェニルアセチル（０.４５２ｇ、２.３９ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間室温で攪拌した。１，２−ジクロロエタンを減圧下に除去した。粗製の物質を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、有機層を減圧下に除去し、標題生成物を得た。
【０１６６】
実施例１５：４−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。濾過生成物を熱ＤＭＦに溶解し、最小限のメタノールで再結晶化することを除き、中間体１７から実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。微量分析（Ｃ20Ｈ14Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５１.６２％；Ｈ＝３.０３％；Ｎ＝６.０２％；分析値：Ｃ＝５１.４８％；Ｈ＝２.６７％；Ｎ＝５.８２％。ＭＳ：Ｍ+＋１＝４６４.９Ｄａ。
【０１６７】
中間体１８：９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボアルデヒド。水素化ナトリウム（０.０４５ｇ、１.８６ミリモル）を含有するバイアルにＤＭＦ（１０ｍｌ）次いで中間体１１を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次に２−（ブロモ−エチル）ベンゼン（０.３７５ｇ、１.３６ミリモル）を反応混合物に添加した。次に別の等量の水素化ナトリウム（０.０４５ｇ、１.８６ミリモル）、次いで等量のヨウ化カリウムを添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。温度を最高１３０℃に達するまで、２時間毎に２０℃ずつ上昇させた。ＤＭＦを減圧下に除去した。残存する粗製の物質を酢酸エチルに希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、有機層を減圧下に除去し、標題生成物を得た。
【０１６８】
実施例１６：５−（９−フェネチルー６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプタン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。中間体１８を用い、実施例１と同様の方法で標題化合物を合成した。微量分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ2）：計算値：Ｃ＝６３.６１％；Ｈ＝５.０８％；Ｎ＝７.０６％；分析値：Ｃ＝６３.７５％；Ｈ＝４.５１％；Ｎ＝７.０１％。ＭＳ：Ｍ+−１＝３９５.０Ｄａ。
【０１６９】
実施例１７〜７２および１０４〜１２７を中間体５または中間体１１を用い、以下の方法で合成した。
【０１７０】
所望の酸の塩化物（例えば、Ｒ6−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）、イソシアネート（例えば、Ｒ6−Ｌ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）またはクロロホルメート（例えば、Ｒ6−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）（それぞれ０.３３ミリモル）および１，２ジクロロエタン（１.５ｍｌ）を適当な反応容器中に添加した。１，２ジクロロメタン溶液中の中間体５または１１  ０.１９４Ｍおよびトリエチルアミン０.２５８Ｍである保存溶液（１.５ｍｌ）をそれぞれの反応容器毎に供給した。閉鎖容器を２４時間振とうし、過剰のＡｒｇｏｎａｕｔ  ＰＳ  イソシアネート樹脂で処理し、振とうをさらに２４時間続行した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（１.０ｍｌ、飽和水溶液）および１，２ジクロロエタン（２ｍｌ）で処理し、風袋を量った容器中にケイソウ土のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下に除去した。反応混合物をメタノールで希釈し、約０.２Ｍの最終モル濃度を得た。適当な容量の保存溶液（エチレンジアミン中の０.２Ｍローダニンおよび０.２Ｍ）を反応容器毎に供給した。反応混合物を２４時間振とうし、生成物を濾過により回収した。濾過生成物を熱ＤＭＦに溶解し、メタノールで再結晶し、所望の標題化合物を得た。
【０１７１】
実施例１７：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸フェニルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝３９７.９Ｄａ。
実施例１８：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸ｐ−トリルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１１Ｄａ。
実施例１９：５−（４−フェニルアセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３９６Ｄａ。
実施例２０：５−｛４−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン｝−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４５５Ｄａ。
実施例２１：５−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１１Ｄａ。
実施例２２：２−チオキソ−５−［４−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４７１Ｄａ。
実施例２３：５−［４−（３−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３９５Ｄａ。
実施例２４：５−［４−（ビフェニル−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４５７.１Ｄａ。
【０１７２】
実施例２５：５−［４−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４３７.２Ｄａ。
実施例２６：５−［４−（４−エチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０９.２Ｄａ。
実施例２７：５−［４−（４−ヘキシル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４６５.２Ｄａ。
実施例２８：４−［６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０６.１Ｄａ。
実施例２９：５−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４３１.１Ｄａ。
実施例３０：５−［４−（２−フェニル−ブチリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２３Ｄａ。
実施例３１：５−（４−イソブチリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３４７Ｄａ。
実施例３２：５−（４−シクロプロパンカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３４５Ｄａ。
【０１７３】
実施例３３：５−（４−シクロペンタンカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３７３Ｄａ。
実施例３４：５−（４−ヘプタノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３８９Ｄａ。
実施例３５：５−［４−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０１.９Ｄａ。
実施例３６：５−［４−（３−シクロペンチル−プロピオニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０１.１Ｄａ。
実施例３７：５−［４−（３−フェニル−アクリロイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０６.９Ｄａ。
実施例３８：５−［４−（２−フェノキシ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１１Ｄａ。
実施例３９：５−［４−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２５Ｄａ。
実施例４０：５−［４−（２−フェニルスルファニル−アセチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２７Ｄａ。
【０１７４】
実施例４１：５−［４−（フラン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４７１.９Ｄａ。
実施例４２：５−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３８７.９Ｄａ。
実施例４３：５−［４−（キノキサリン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４３３Ｄａ。
実施例４４：８−オキソ−８−［６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］−オクタン酸メチルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４７.１Ｄａ。
実施例４５：５−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝５１７.９Ｄａ。
実施例４６：５−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１７.９Ｄａ。
実施例４７：５−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン｝−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４５Ｄａ。
実施例４８：５−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４６１.９Ｄａ。
【０１７５】
実施例４９：５−［４−（イソキサゾール−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３７２.９Ｄａ。
実施例５０：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４５５Ｄａ。
実施例５１：５−［４−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４５６.９Ｄａ。
実施例５２：５−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３８６.９Ｄａ。
実施例５３：５−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２１.９Ｄａ。
実施例５４：５−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３８２.９Ｄａ。
実施例５５：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４６４.１Ｄａ。
実施例５６：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４８０.１Ｄａ。
【０１７６】
実施例５７：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸ｐ−トリルアミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１０.１Ｄａ。
実施例５８：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸フェニルアミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝３９６.１Ｄａ。
実施例５９：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２６.１Ｄａ。
実施例６０：５−［４−（７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメタンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１９.２Ｄａ。
実施例６１：５−［４−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２３.９Ｄａ。
実施例６２：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸オクチルアミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４３２Ｄａ。
実施例６３：５−［４−（３，５−ジクロロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４９.９Ｄａ。
実施例６４：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２９.９Ｄａ。
【０１７７】
実施例６５：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸フェネチル−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２４Ｄａ。
実施例６６：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４８８Ｄａ。
実施例６７：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４５６Ｄａ。
実施例６８：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸シクロペンチルアミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝３８８Ｄａ。
実施例６９：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４７Ｄａ。
実施例７０：５−［４−（３−フェニル−プロピオニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０９Ｄａ。
実施例７１：５−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２５Ｄａ。
実施例７２：５−［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝４５９.０Ｄａ。
【０１７８】
実施例７３：４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５７.８８％；Ｈ＝４.４２％；Ｎ＝６.１４％；Ｏ＝１７.５２％；Ｓ＝１４.０５％；測定値：Ｃ＝５７.２４％；Ｈ＝４.５２％；Ｎ＝６.３０％。ＭＳ：Ｍ-＝４５５.０Ｄａ。
実施例７４：４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ１，４］オキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝６０.７１％；Ｈ＝４.３０％；Ｎ＝１１.３３％；Ｏ＝９.７０％；Ｓ＝１２.９６％；測定値：Ｃ＝５９.２０％；Ｈ＝５.１２％；Ｎ＝１０.５８％。ＭＳ：Ｍ-＝４９３.３Ｄａ。
実施例７５：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１４］オキサジン−４−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド。４−イソシアナト−１，２−ジメトキシ−ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法で標題生成物を合成した。微量分析（Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ5Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５５.１３％；Ｈ＝４.１９％；Ｎ＝９.１８％；Ｏ＝１７.４８％；Ｓ＝１４.０２％；測定値：Ｃ＝５２.３５％；Ｈ＝３.３２％；Ｎ＝８.６５％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４５８.１／４５６.１Ｄａ。
【０１７９】
実施例７６：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１４］オキサジン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド。１，３−ジクロロ−５−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法で標題生成物を合成した。微量分析（Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝４８.９３％；Ｈ＝２.８１％；Ｎ＝９.０１％；Ｏ＝１０.２９％；Ｓ＝１３.７５％；測定値：Ｃ＝４６.５８％；Ｈ＝１.９８％；Ｎ＝８.２２％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４６５.９／４６４.９Ｄａ。
実施例７７：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド。１−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法で標題生成物を合成した。微量分析（Ｃ19Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５２.８４％；Ｈ＝３.２７％；Ｎ＝９.７３％；Ｏ＝１１.１１％；Ｓ＝１４.８５％；測定値：Ｃ＝５２.６５％；Ｈ＝２.７７％；Ｎ＝５.９３％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４３３.０／４３１.０Ｄａ。
実施例７８：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド。１，２−ジクロロ−４−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法で標題生成物を合成した。微量分析（Ｃ19Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝４８.９３％；Ｈ＝２.８１％；Ｎ＝９.０１％；Ｏ＝１０.２９％；Ｓ＝１３.７５％；測定値：Ｃ＝４６.９７％；Ｈ＝２.８９％；Ｎ＝８.３１％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ―＝４６７.９／４６４.９Ｄａ。
【０１８０】
実施例７９：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１４］オキサジン−４−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド。１，３−ジメチル−５−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法で標題生成物を合成した。微量分析（Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５９.２８％；Ｈ＝４.５０％；Ｎ＝９.８７％；Ｏ＝１１.２８％；Ｓ＝１５.０７％；測定値：Ｃ＝５８.４８％；Ｈ＝４.３２％；Ｎ＝９.６５％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４２６.１／４２４.１Ｄａ。
実施例８０：６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド。１−クロロ−３−イソシアナト−ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法で標題生成物を合成した。微量分析（Ｃ19Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５２.８４％；Ｈ＝３.２７％；Ｎ＝９.７３％；Ｏ＝１１.１１％；Ｓ＝１４.８５％；測定値：Ｃ＝５２.８２％；Ｈ＝２.９６％；Ｎ＝９.７２％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４３２.０／４３０.０Ｄａ。
実施例８１：５−［４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝６５.５６％；Ｈ＝６.１１％；Ｎ＝５.６６％；Ｏ＝９.７０％；Ｓ＝１２.９６％；測定値：Ｃ＝６２.７８％；Ｈ＝５.９７％；Ｎ＝５.２２％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４９５.１／４９３.１Ｄａ。
【０１８１】
実施例８２：５−［４−（４−フェニル−ブチリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝６２.２４％；Ｈ＝４.７５％；Ｎ＝６.６０％；Ｏ＝１１.３１％；Ｓ＝１５.１１％；測定値：Ｃ＝６２.００％；Ｈ＝４.２７％；Ｎ＝６.４９％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４２５.１／４２３.１Ｄａ。
実施例８３：５−［４−シクロヘプタンカルボニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５９.６８％；Ｈ＝５.５１％；Ｎ＝６.９６％；Ｏ＝１１.９２％；Ｓ＝１５.９３％；測定値：Ｃ＝５９.７２％；Ｈ＝５.１６％；Ｎ＝６.８６％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４０３.１／４０１.１Ｄａ。
実施例８４：５−［４−（２−フェニル−プロピオニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝６１.４４％；Ｈ＝４.４２％；Ｎ＝６.８２％；Ｏ＝１１.６９％；Ｓ＝１５.６２％；測定値：Ｃ＝６１.０９％；Ｈ＝４.１８％；Ｎ＝６.７５％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４１１.１／４１０.１Ｄａ。
実施例８５：５−［４−（３−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５９.６８％；Ｈ＝５.５１％；Ｎ＝６.９６％；Ｏ＝１１.９２％；Ｓ＝１５.９３％；測定値：Ｃ＝５９.５３％；Ｈ＝４.９６％；Ｎ＝６.２５％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４０３.１／４０１.１Ｄａ。
【０１８２】
実施例８６：５−［４−（２，３−ジメチル−ブチリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５７.４２％；Ｈ＝５.３５％；Ｎ＝７.４４％；Ｏ＝１２.７５％；Ｓ＝１７.０３％；測定値：Ｃ＝５７.１４％；Ｈ＝５.０７％；Ｎ＝７.２０％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝３７７.０／３７５.０Ｄａ。
実施例８７：５−［４−（２−メチル−シクロヘキシル）−プロピオニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝６１.３７％；Ｈ＝６.０９％；Ｎ＝６.５１％；Ｏ＝１１.１５％；Ｓ＝１４.８９％；測定値：Ｃ＝６０.７８％；Ｈ＝６.１３％；Ｎ＝６.４１％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４３１.１／４２９.１Ｄａ。
実施例８８：５−［４−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５９.１４％；Ｈ＝４.２５％；Ｎ＝６.５７％；Ｏ＝１５.００％；Ｓ＝１５.０４％；測定値：Ｃ＝５９.０４％；Ｈ＝３.９９％；Ｎ＝６.３４％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４２７.１／４２５.１Ｄａ。
実施例８９：５−［４−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ20Ｈ15ＦＮ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５７.９６％；Ｈ＝３.６５％；Ｎ＝６.７６％；Ｏ＝１１.５８％；Ｓ＝１５.４７％；測定値：Ｃ＝５８.１０％；Ｈ＝３.０８％；Ｎ＝５.８０％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４１５.０／４１３.０Ｄａ。
【０１８３】
実施例９０：２−チオキソ−５−［４−（２，３，３−トリメチル−ブチリル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５８.４４％；Ｈ＝５.６８％；Ｎ＝７.１７％；Ｏ＝１２.２９％；Ｓ＝１６.４２％；測定値：Ｃ＝５８.３６％；Ｈ＝５.２７％；Ｎ＝７.０１％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝３９１.１／３８９.１Ｄａ。
実施例９１：５−［４−（２−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−エチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。微量分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５９.６８％；Ｈ＝５.５１％
；Ｎ＝６.９６％；Ｏ＝１１.９２％；Ｓ＝１５.９３％；測定値：Ｃ＝５９.３１％；Ｈ＝５.２９％；Ｎ＝６.８１％。ＭＳ：Ｍ+／Ｍ-＝４０３.０／４０１.０Ｄａ。
実施例９２：５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝３２０Ｄａ。微量分析（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５２.５２％；Ｈ＝３.７７％；Ｎ＝８.７４％；測定値：Ｃ＝５２.４９％；Ｈ＝３.５５％；Ｎ＝８.５９％。
実施例９３：４−（４−プロピオニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝３３４Ｄａ。微量分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓ2・０.９０Ｈ2Ｏ）：計算値：Ｃ＝５１.４２％；Ｈ＝４.５４％；Ｎ＝７.９９％；測定値：Ｃ＝５１.３９％；Ｈ＝４.５７％；Ｎ＝７.９９％。
【０１８４】
実施例９４：５−（４−ブチリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝３４８Ｄａ。微量分析（Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ2・０.２０Ｈ2Ｏ）：計算値：Ｃ＝５４.６０％；Ｈ＝４.７５％；Ｎ＝７.９５％；測定値：Ｃ＝５４.６６％；Ｈ＝４.６８％；Ｎ＝７.９３％。
実施例９５：５−（４−ヘキサノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝３７５Ｄａ。微量分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５７.４６％；Ｈ＝５.３５％；Ｎ＝７.４４％；測定値：Ｃ＝５７.０７％；Ｈ＝５.２６％；Ｎ＝７.３２％。
実施例９６：５−（４−ペンタノイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝３６２Ｄａ。微量分析（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５６.３７％；Ｈ＝５.００％；Ｎ＝７.７３％；測定値：Ｃ＝５６.００％；Ｈ＝４.６９％；Ｎ＝７.７３％。
実施例９７：５−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝３６１Ｄａ。微量分析（Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５６.３３％；Ｈ＝５.０１％；Ｎ＝７.７３％；測定値：Ｃ＝５６.０５％；Ｈ＝４.７１％；Ｎ＝７.５５％。
実施例９８：５−［４−（４−ノナノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝４１７Ｄａ。微量分析（Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝６０.４０％；Ｈ＝６.０３％；Ｎ＝６.７１％；測定値：Ｃ＝６０.２３％；Ｈ＝６.２９％；Ｎ＝６.６６％。
【０１８５】
実施例９９：５−［４−（２−エチル−ヘキサノイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝４０４Ｄａ。微量分析（Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５９.３８％；Ｈ＝５.９８％；Ｎ＝６.９２％；測定値：Ｃ＝５９.３６％；Ｈ＝５.８６％；Ｎ＝６.８８％。
実施例１００：酢酸１−メチル−２−オキソ−２−［６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］−エチルエステル。ＭＳ：Ｍ-＝３９１Ｄａ。微量分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ5Ｓ2）：計算値：Ｃ＝５２.１９％；Ｈ＝３.８３％；Ｎ＝７.１５％；測定値：Ｃ＝５２.２４％；Ｈ＝３.９０％；Ｎ＝６.８２％。
実施例１０１：４−オキソ−４−［６−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル］−酪酸メチルエステル。ＭＳ：Ｍ-＝３９１Ｄａ。微量分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ5Ｓ2・０.２モルＨ2Ｏ）：計算値：Ｃ＝５１.７３％；Ｈ＝３.９０％；Ｎ＝７.０９％；測定値：Ｃ＝５１.５６％；Ｈ＝３.８７％；Ｎ＝６.８１％。
実施例１０２：５−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ-＝４３１Ｄａ。微量分析（Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０.２モルＨ2Ｏ）：計算値：Ｃ＝５５.２５％；Ｈ＝４.９２％；Ｎ＝９.６６％；測定値：Ｃ＝５５.１７％；Ｈ＝４.６４％；Ｎ＝９.８０％。
【０１８６】
実施例１０３：５−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。中間体１１を用い、実施例６と同様の方法で標題生成物を合成した。ＭＳ：Ｍ-＝２９２Ｄａ。
実施例１０４：５−（９−シクロプロパンカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３４６Ｄａ。
実施例１０５：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸フェニルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝３９８Ｄａ。
実施例１０６：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４６２Ｄａ。
実施例１０７：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸ｐ−トリルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１２Ｄａ。
実施例１０８：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸４−メトキシカルボニル−フェニルエステル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４７０Ｄａ。
実施例１０９：５−｛９−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン｝−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４６１Ｄａ。
【０１８７】
実施例１１０：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸ｐ−トリルアミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４１２Ｄａ。
実施例１１１：５−（９−シクロペンタンカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３７５Ｄａ。
実施例１１２：５−［９−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０３Ｄａ。
実施例１１３：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝３６０Ｄａ。
実施例１１４：５−［９−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４５１Ｄａ。
実施例１１５：５−［９−（３−フェニル−アクリロイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０９Ｄａ。
実施例１１６：５−［９−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４３８Ｄａ。
【０１８８】
実施例１１７：５−［９−（ピリジン−３−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３９７Ｄａ。
実施例１１８：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝５０４Ｄａ。
実施例１１９：５−［９−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４２７Ｄａ。
実施例１２０：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝５１４Ｄａ。
実施例１２１：４−［２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル］−ベンゾニトリル。ＭＳ：Ｍ+−１＝４０７Ｄａ。
実施例１２２：２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４２Ｄａ。
実施例１２３：５−［９−（フラン−２−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝３８６Ｄａ。
【０１８９】
実施例１２４：２−チオキソ−５−｛９−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン｝−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４７７Ｄａ。
実施例１２５：５−［９−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４４３Ｄａ。
実施例１２６：５−［９−（４−ヘキシル−ベンゾイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン。ＭＳ：Ｍ+−１＝４６７Ｄａ。
実施例１２７：２−［２−（４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルイデンメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−カルボニル］−アントラキノリン。ＭＳ：Ｍ+−１＝５１３Ｄａ。
【０１９０】
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋγ蛋白発現および精製プロトコル
ＥＳＦ９２１倍地中で生育させたＳｐｏｄｔｅｒａ  ｆｕｇｉｐｅｒｄａをｇｌｕタグｐ１０１を発現するバキュロウィルスおよびＨａタグｐ１１０γを発現するバキュロウィルスを、ｐ１０１バキュロウィルスのｐ１１０γバキュロウィルスに対する比３：１で同時感染させた。Ｓｆ９細胞を１０Ｌバイオリアクター中１ｘ１０7総細胞／ｍｌとなるまで生育させ、感染後４８〜７２時間に採取した。次に感染細胞の試料を、免疫沈降法およびウエスタンブロット分析法（下記参照）によりｐ１０１／ｐ１１０γＰＩ３キナーゼの発現について試験した。
【０１９１】
ＰＩ３Ｋγを精製するために、細胞ペーストグラム当り４容量の室温低張細胞溶解緩衝液（１ｍＭＭｇＣｌ2、１ｍＭＤＴＴ、５ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭＰｅｆａｂｌｏｃ、０.５μＭアプロチニン、５μＭロイペプチン、２μＭペプスタチン、５μＭＥ６４、ｐＨ８）を攪拌しながら凍結細胞ペレット上に注ぎ込み、次に４００ｐｓｉで窒素「ボンベ」中で細胞溶解した（５９９ＨＣ  Ｔ３１６，Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ.，Ｍｏｌｉｎｅ，ＩＬ）。ＮａＣｌを１５０ｍＭとなるまで添加し、コール酸ナトリウムを１％となるまで添加し、更に４５分間混合した。溶解物を１４０００ｒｐｍで２５分間遠心分離することにより清澄化した。次に溶解物を抗ｇｌｕ連結蛋白Ｇセファロースビーズ（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ）上に２０ｍｌ樹脂／５０ｇ細胞ペーストの比率でロードした。カラムを洗浄緩衝液（１ｍＭＤＴＴ、０.２ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭＰｅｆａｂｌｏｃ、０.５μＭアプロチニン、５μＭロイペプチン、２μＭペプスタチン、５μＭＥ６４、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％コール酸ナトリウム、ｐＨ８）１５容量で洗浄した。ｇｌｕタグの結合に関して競合するペプチド１００μｇ／ｍｌを含有する洗浄緩衝液６カラム容量でＰＩ３Ｋγを溶離した。溶離した蛋白を含有するカラム画分（ＯＤ280測定値より）を収集し、０.２ｍＭＥＧＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、１ｍＭＰｅｆａｂｌｏｃ、５μＭロイペプチン、０.５％コール酸ナトリウム、１５０ｍＭＮａＣｌおよび５０％グリセロール、ｐＨ８中で透析した。画分はその後の使用時まで−８０℃で保存した、
【０１９２】
生物学的実施例２
Ｇ蛋白サブユニット発現
Ｓｐｏｄｔｅｒａ  ｆｕｇｉｐｅｒｄａ細胞をｇｌｕタグＧ蛋白β1を発現するバキュロウィルスおよびＧ蛋白β2を発現するバキュロウィルスを、Ｇ蛋白β1バキュロウィルスのＧ蛋白β2バキュロウィルスに対する比１：１で同時感染させた。Ｓｆ９細胞を１０Ｌバイオリアクター中生育させ、感染後４８〜７２時間に採取した。感染細胞の試料のＧ蛋白β1／β2発現をウエスタンブロット分析により後述するとおり試験した。細胞溶解物をホモゲナイズし、生物学的実施例１に記載する通りｇｌｕタグビーズのカラムにロードし、生物学的塩化アンモニウム１に記載の通りｇｌｕペプチドを用いてカラムから競合的に排除した。
【０１９３】
生物学的実施例３
ウエスタンブロット分析
蛋白試料を８％トリスグリシンゲル上で泳動し、４５μＭのニトロセルロースメンブレンに移行させた。次にブロットを室温で１時間ＴＢＳＴ（５０ｍＭトリス、２００ｍＭＮａＣｌ、０.１％ツイーン２０、ｐＨ７.４）中の５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および５％オブアルブミンでブロッキングし、そして０.５％ＢＳＡ添加ＴＢＳＴ中１：１０００に希釈した一次抗体と共に４℃で一夜インキュベートした。ｐ１１０γ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ８５α、Ｇ蛋白β1およびＧ蛋白γ2サブユニットに対する一次抗体は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡより購入した。ｐ１０１サブユニット抗体は、ｐ１０１ペプチド抗原に基づいてＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬで開発した。
一次抗体と共にインキュベートした後、ブロットをＴＢＳＴで洗浄し、０.５％ＢＳＡ含有ＴＢＳＴ中１：１００００に希釈したヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，製品番号１７０−６５１５）と共に室温で２時間インキュベートした。抗体はＥＣＬTM検出試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）で検出し、ＫｏｄａｋＩＳＯ４００Ｆスキャナー上で定量した。
【０１９４】
生物学的実施例４
免疫沈降
生物学的実施例１または２で得られた細胞ペースト１００μＬを解凍し、低張性細胞溶解緩衝液（２５ｍＭトリス、２ｍＭＤＴＴ、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭＰｅｆａｂｌｏｃ、５μＭロイペプチン、５μＭＥ−６４（Ｒｏｃｈｅ）、１％ノニデットＰ４０、ｐＨ７.
５〜８）４００μＬを用いて氷上で溶解した。溶解物をｇｌｕタグビーズ（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ，製品番号ＡＦＣ−１１５Ｐ）と共に室温で２時間インキュベートした。ビーズを洗浄緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７.８〜８、１５０ｍＭＮａＣｌ、０.５％ＮＰ４０）で３回洗浄し、２倍量の試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，製品番号ＬＣ１６７６）中で加熱することにより蛋白をビーズから溶出させた。
【０１９５】
生物学的実施例５
ＰＩ３Ｋγインビトロキナーゼ試験
表１の化合物の阻害特性をインビトロＰＩ３Ｋ試験において試験した。９６穴のポリプロピレンプレートにおいて、各ウェルをＤＭＳＯ中の化合物の所望の終濃度の５０倍濃度で２μＬをスポットした。精製された組み換えｐ１０１／ｐ１１０γ蛋白（０.０３μｇ；〜２.７ｎＭ）およびＧ蛋白β1／γ2サブユニット（０.０９μｇ；〜５７.７ｎＭ）を各反応につき試験緩衝液（３０ｍＭＨＥＰＥＳ，１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＧＴＡおよび１ｍＭＤＴＴ）中で混合した。この混合物に、反応混合物中の最終ＡＴＰ濃度が２０μＭとなるようにＡＴＰおよび［γ−32Ｐ−ＡＴＰ］（０.０９μＣｉ）を添加した。１０分間試験緩衝液中ホスファチジルイノシトール−４，５−ジホスフェート（ＰＩＰ2）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびコール酸ナトリウムを超音波処理し、ＭｇＣｌ2を添加し、そして２０分間氷上でインキュベートし、反応混合物中２５μＭＰＩＰ2、３００μＭＰＥ、０.０２％コール酸ナトリウムおよび１０ｍＭＭｇＣｌ2の終濃度とすることにより脂質ミセルを形成した。反応は総容量５０μＬの等容量の脂質および酵素の混合物を添加することにより開始し、室温で２０分間進行させ、そして１００μＬの７５ｍＭＨ3ＰＯ4で停止させた。脂質産物をガラス繊維フィルタープレートに移し、数回７５ｍＭＨ3ＰＯ4で洗浄した。放射性脂質産物（ＰＩＰ3）の存在は、ＷａｌｌａｃＯｐｔｉｐｈａｓｅミックスを各ウェルに添加し、そしてＷａｌｌａｃ１４５０Ｔｒｉｌｕｘレトリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ０２１１８）中で計数することにより測定した。試験した各化合物のＩＣ５０は表１においてμＭで表示した。
【０１９６】
【表１】
2006512357.tif 000030
【０１９７】
【表２】
2006512357.tif 000031
【０１９８】
製剤実施例１
錠剤処方
成  分                               量     
式Ｉの化合物                            ５０ｍｇ
乳糖                                    ８０ｍｇ
コーンスターチ（ミックス用）            １０ｍｇ
コーンスターチ（ペースト用）              ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（１％）          ２ｍｇ   
１５０ｍｇ
【０１９９】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩）を乳糖およびコーンスターチ（ミックス用）と混合し、ブレンドして均質にすることにより粉末とする。コーンスターチ（ペースト用）を水６ｍｌに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを混合粉末に添加し、混合物を顆粒化する。湿性の顆粒をＮｏ．８ハードスクリーンに通し、５０℃で乾燥する。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮成型して錠剤とする。錠剤はＰＩ３Ｋ媒介の障害または状態の治療のためには、各日１〜４個の比率で患者に投与する。
【０２００】
製剤実施例２
非経腸溶液
プロピレングリコール７００ｍｌおよび注射用水２００ｍｌの溶液中に本発明の化合物２０.０ｇを添加する。混合物を攪拌し、塩酸でｐＨを５.５とする。注射用水で容量を１０００ｍＬとする。溶液を滅菌し、５.０ｍｌ容のアンプルに各２.０ｍｌづつ充填し（本発明の化合物４０ｍｇ）、そして窒素下に密封する。溶液はＰＩ３Ｋ媒介の障害または状態に罹患し、治療の必要な対象に対し、注射により投与する。
【０２０１】
製剤実施例３
パッチ製剤
本発明の化合物１０ミリグラムをプロピレングリコール１ｍｌおよび樹脂性架橋剤を含有するアクリル系重合体接着剤２ｍｇと混合する。混合物を非浸透性の基材（３０ｃｍ2）に適用し、ＰＩ３Ｋ媒介の障害または状態の除放性治療のために患者の上背部に適用する。
【０２０２】
本明細書に記載した実施例および実施形態は説明を目的とするのみであり、その種々の改変または変更は当業者により示唆される通りであり、そして本出願の精神および領域および添付する請求項の範囲内に包含されるものとする。本明細書において引用した全ての出版物、特許および特許出願は全ての目的のため参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2006512357.tif 000034
2006512357.tif 000035
2006512357.tif 000036
2006512357.tif 000037
2006512357.tif 000038