(57)【要約】【課題】本発明は、一般式（Ｉ）の新規なピペリジン誘導体および関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）の新規なピペリジン誘導体および関連化合物並びにそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用により達成される。また、それら化合物の製造方法、これらの化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用により達成される。
2006525274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の化合物、
【化１】
2006525274.tif 000017
式中:
Ｐｙは、２位が-ＮＲ１Ｒ２でモノ置換されたピリジン-４-イル;２位が-ＮＲ１Ｒ２で、および６位が低級アルキルまたはアリール-低級アルキルでジ置換されたピリジン-４-イル;未置換キノリン-４-イル;２位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-４-イル;２位が低級アルキルで、および６、７、または８位がハロゲン、低級アルキル、またはアリール-低級アルキルでジ置換されたキノリン-４-イルを表す; 
Ｘは、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ-を表す。
Ｒ１ およびＲ２ は、水素;低級アルキル;またはアリール-低級アルキルを独立して表す; 
Ｒ３およびＲ４ は、水素; 低級アルキル; アリール; アリール-低級アルキル;またはアリールでジ置換された低級アルキルを独立して表し、または環原子としてＲ３ およびＲ４ が結合している窒素原子と共にピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物。
【請求項２】
一般式１において、Ｘはアリール-ＮＲ４ＣＯ-またはアリール-低級アルキル-ＮＲ４ＣＯ-を表し、Ｒ４およびＰｙは一般式１で記載した意味を有する一般式１の化合物。
【請求項３】
一般式１において、Ｐｙは未置換キノリン-４-イルまたは２位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-４-イルを表し、Ｘは一般式１で記載した意味を有する一般式１の化合物。
【請求項４】
一般式１において、Ｐｙは、２位がＲ１Ｒ２Ｎ-で置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、Ｒ１ は、アリール-低級アルキルを表し、Ｒ２ は低級アルキルを表し、Ｘは一般式１で定義された意味を有する一般式１の化合物。
【請求項５】
一般式１において、Ｐｙは、２位がＲ１Ｒ２Ｎ-で置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、Ｒ１ は水素を表し、 Ｒ２ およびＸは一般式１で定義された意味を有する一般式１の化合物。
【請求項６】
一般式１において、Ｘは、アリール-ＮＲ４ＣＯ-またはアリール-低級アルキル-ＮＲ４ＣＯ-を表し、Ｐｙは未置換キノリン-４-イルまたは２位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-４-イルを表し、Ｒ４ は一般式１で定義された意味を有する一般式１の化合物。
【請求項７】
一般式１において、Ｘはアリール-ＮＲ４ＣＯ-またはアリール-低級アルキル-ＮＲ４ＣＯ-を表し、Ｐｙは２位がＲ１Ｒ２Ｎ-で置換されたピリジン-４-イルを表し、ここでＲ１ はアリール-低級アルキルを表し、Ｒ２ は低級アルキルを表し、Ｒ４ は一般式１で定義された意味を有する一般式１の化合物。
【請求項８】
一般式１において、Ｘはアリール-ＮＲ４ＣＯ-またはアリール-低級アルキル-ＮＲ４ＣＯ-を表し、Ｐｙは２位がＲ１Ｒ２Ｎ-で置換されたピリジン-４-イルを表し、 ここで、Ｒ１ は水素を表し、Ｒ２ およびＲ４ は一般式１で定義された意味を有する一般式１の化合物。
【請求項９】
下記のグループから選ばれる請求項１乃至８のいずれか一つに記載の化合物:
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸メチル-フェニル-アミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸ナフタレン-２-イルアミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸ナフタレン-１-イルアミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸ベンジルアミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸フェネチル-アミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸ベンジル-メチル-アミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸(４-フェニル-ブチル)-アミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸ベンジル-フェニル-アミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸(３-クロロ-フェニル)-アミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸(２-クロロ-フェニル)-メチル-アミド
１-{２-[３-(４-ベンジル-ピペリジン-１-カルボニル)-ピペリジン-１-イル]-エチル}-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸ベンジル-フェネチル-アミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸４-ブロモ-ベンジルアミド
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸(３-フェニル-プロピル)-アミド
１-[２-(３-キノリン-４-イル-ウレイド)-エチル]-ピペリジン-３-カルボン酸ジエチルアミド
【請求項１０】
ウロテンシンＩＩまたはウロテンシンＩＩ受容体の調節不全に関連する疾患、または高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症を含む血管または心筋機能不全に関連する疾患の治療のための請求項１乃至９のいずれか一つの化合物および通常のキャリア物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄を含む疾患の治療のため、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、または神経変性疾患の治療および予防のための請求項１乃至９のいずれか一つの化合物および通常のキャリアー物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん性発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋障害または神経変性疾患の治療および予防のために他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至９のいずれか一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項１３】
ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、β−アドレナリン拮抗薬、α−アドレナリン拮抗薬、バソプレシン拮抗薬、ＴＮＦアルファ拮抗薬、またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータを含む他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至９のいずれか一つに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１０および１１のいずれか一つの医薬組成物を投与することにより請求項１０乃至１３のいずれか一つに記載の疾患を患う患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式１の新規な３-(ピペリジニル-アルキル-ウレイド)-キノリン誘導体およびそれらの医薬組成物の調製における活性成分としての使用に関するものである。本発明はまた、それら化合物の製造方法、一般式１の化合物を一種または一種以上含有する医薬組成物および特にそれらの神経ホルモン拮抗剤としての使用を含む関連諸相に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
ウロテンシンＩＩは、既知のもっとも強力で、エンドセリン−１より２８倍までも強力な血管収縮因子であると考えられる、１１個のアミノ酸からなる環状ペプチド神経分泌ホルモンである。ウロテンシンＩＩの作用は、ＧＰＲ１４またはＳＥＮＲとしても知られているＵＴ受容体であるＧ蛋白質共役型受容体の活性によって伝達される（例えば、非特許文献１、２および３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は、進化論的に遠隔の諸種にわたって保存されており、その系の重要な生理学的役割を示唆している（例えば、非特許文献４参照。）。広塩性魚類においては、ウロテンシンＩＩは浸透調節の役割をもち、哺乳動物では、ウロテンシンＩＩは、強力で複雑な血行力学的作用を呈する。ウロテンシンＩＩに対する応答は、研究対象組織の解剖学的起源および種に依存する（例えば、非特許文献５および６参照。）。
【０００３】
【非特許文献１】ＲＳ エイムズ（Ａｍｅｓ）ら、「ヒトウロテンシンＩＩは強力な血管収縮因子であり、オーファン受容体ＧＰＲ１４に対するアゴニストである」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（１９９９年）４０１、２８２−６
【非特許文献２】Ｍ  モリ、Ｔ  スゴー、Ｍ  アベ、Ｙ  シモムラ、Ｍ  クリハラ、Ｃ  キタダ、Ｋ  キクチ、Ｙ  シンタニ、Ｔ  クロカワ、Ｈ  オンダ、Ｏ  ニシムラ、Ｍ  フジノ、「ウロテンシンＩＩは、Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体、ＳＥＮＲ（ＧＰＲ１４）の内因性リガンドである」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）（１９９９年）２６５、１２３−９
【非特許文献３】Ｑ  リウ（Ｌｉｕ）、ＳＳ  ポン（Ｐｏｎｇ）、Ｚ  ゼン（Ｚｅｎｇ）ら、「Ｇ蛋白質共役型オーファン受容体ＧＰＲ１４に対する内因性リガンドとしてのウロテンシンＩＩの同定」バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（１９９９年）２６６、１７４−１７８
【非特許文献４】ＨＡ  バーン（Ｂｅｒｎ）、Ｄ  ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）、ＢＡ  ラーソン（Ｌａｒｓｏｎ）、ＲＳ  ニシオカ、「魚類尾部からの神経分泌ホルモン：尾部神経分泌系。Ｉ.魚類の泌尿器生理学および尾部神経分泌系」リーセント・プログレス・イン・ホルモン・リサーチ（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．）（１９８５年）４１、５３３−５５２
【非特許文献５】ＳＡ  ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＡＣ  スルピツィオ（Ｓｕｌｐｉｚｉｏ）、Ｖ  ピアシー（Ｐｉｅｒｃｙ）、ＨＭ  サラウ（Ｓａｒａｕ）、ＲＳ  エイムズ（Ａｍｅｓ）、ＮＶ  アイヤー（Ａｉｙａｒ）、ＥＨ  オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＲＮ  ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ラット、マウス、イヌ、ブタ、マーモセットおよびカニクイザルから摘出した血管組織におけるヒトウロテンシン−ＩＩの差異のある血管収縮活性」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）１３１、１２６２−１２７４
【非特許文献６】ＳＡ  ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ）、ＤＪ  アッシュトン（Ａｓｈｔｏｎ）、ＣＦ  ザウエルメルヒ（Ｓａｕｅｒｍｅｌｃｈ）、ＲＷ  コートニー（Ｃｏａｔｎｅｙ）、ＤＨ  オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＭＲ  ルッフォロ（Ｒｕｆｆｏｌｏ）、ＥＨ  オールスタイン（Ｏｈｌｓｔｅｉｎ）、ＮＶ  アイヤー（Ａｉｙａｒ）、Ｒ  ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｔｅ）、「ヒトウロテンシン−ＩＩは強力な血管作動性ペプチドである：ラット、マウス、イヌおよび霊長類における薬理学的特性確認」ジャーナル・オブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２０００年）３６、補遺１：Ｓ１６３−６
【０００４】
他の神経分泌ホルモン類と同様、ウロテンシンＩＩは、その血管作動性に加えて、成長刺激作用およびプロフィブロティック（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）作用を有する。ウロテンシンＩＩは、平滑筋細胞増殖を増進し、コラーゲン合成を刺激する（例えば、非特許文献７および８参照。）。ウロテンシンＩＩはホルモン放出を制御する（例えば、非特許文献９参照。）。ウロテンシンＩＩは、心房および心室の筋細胞に直接作用する（例えば、非特許文献１０参照。）。ウロテンシンＩＩは癌細胞株によって産生され、その受容体もこれらの細胞中で発現される（例えば、非特許文献１１、１２および１３参照。）。ウロテンシンＩＩおよびその受容体は脊髄および脳組織中に見出され、ウロテンシンＩＩのマウス脳室内注入は行動変化を惹起する（例えば、非特許文献１４参照。）。
【０００５】
【非特許文献７】Ａ  ツァンディス（Ｔｚａｎｄｉｓ）ら、「ウロテンシンＩＩは、心線維芽細胞によるコラーゲン合成およびＧ（アルファ）ｑおよびＲａｓ依存性経路を介した心筋細胞における肥大シグナル伝達を刺激する」ジャーナル・オブ・アメリカン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）（２００１年）３７、１６４Ａ
【非特許文献８】Ｙ  ゾウ（Ｚｏｕ）、Ｒ  ナガイおよびＴ  ヤマザキ、「ウロテンシンＩＩは、新生仔ラット由来培養心筋細胞における肥大反応を惹起する」ＦＥＢＳ  レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．）（２００１年）５０８、５７−６０
【非特許文献９】ＲＡ  シルヴェスター（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｅ）ら、「ウロテンシンＩＩによるインスリン放出の阻害−灌流ラット膵臓での研究」ホルモン・アンド・メタボリズム・リサーチ（Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．）（２００１年）３３、３７９−８１
【非特許文献１０】ＦＤ  ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）、Ｐ  モレナール（Ｍｏｌｅｎａａｒ）およびＤＭ  オブライエン（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ）「ガラス器内ヒト心におけるウロテンシンＩＩの心刺激作用」ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）（２００１年）１３２、５−９
【非特許文献１１】Ｋ．タカハシら、「種々のヒト腫瘍細胞株におけるウロテンシンＩＩおよびウロテンシンＩＩ受容体ｍＲＮＡの発現およびＳＷ−１３副腎皮質癌細胞によるウロテンシンＩＩ様免疫反応物質の分泌」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００１年）２２、１１７５−９
【非特許文献１２】Ｋ．タカハシら、「副腎腫瘍におけるウロテンシンＩＩおよびその受容体の発現およびウロテンシンＩＩによる培養腫腫細胞の増殖刺激作用」ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）（２００３年）２４、３０１−３０６
【非特許文献１３】Ｓ  シェノーダ（Ｓｈｅｎｏｕｄａ）ら、「正常なヒト腎および腎臓癌におけるウロテンシン−ＩＩ免疫反応性の局在」ジャーナル・オブ・ヒストケミストリー・アンド・サイトケミストリー（Ｊ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ）（２００２年）５０、８８５−８８９
【非特許文献１４】Ｊ  ガートロン（Ｇａｒｔｌｏｎ）ら、「ラットへのＩＣＶ投与に続くウロテンシンＩＩの中枢作用」サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）（ベルリン）（２００１年）１５５、４２６−３３
【０００６】
ウロテンシンＩＩの制御不全は、ヒトの疾患と関連している。高血圧症患者、心不全患者、糖尿病患者および腎移植待機患者において、高い循環血中ウロテンシンＩＩ濃度が検出される（例えば、非特許文献１５、１６および１７参照。）。
【非特許文献１５】Ｋ  トツネら、「透析患者におけるウロテンシンＩＩの役割」ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）（２００１年）３５８、８１０−１
【非特許文献１６】Ｋ  トツネら、「糖尿病患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」クリニカル  サイエンス（Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ）（２００３年）１０４、１−５
【非特許文献１７】Ｊ  ヘラー（Ｈｅｌｌｅｒ）ら、「肝硬変および門脈圧亢進患者における血漿中の増加したウロテンシンＩＩ濃度」ジャーナル・オブ・ヘパトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ）(２００２年）３７、７６７−７７２
【０００７】
ウロテンシンＩＩの作用を阻害する能力をもつ物質は、種々の疾患の治療において有用であることが証明されると期待される。国際公開第２００１／４５６９４号（特許文献１）、国際公開第２００２／７８６４１号（特許文献２）、国際公開第２００２／７８７０７号（特許文献３）、国際公開第２００２／７９１５５号（特許文献４）、国際公開第２００２／７９１８８号（特許文献５）、国際公開第２００２／８９７４０号（特許文献６）、国際公開第２００２−８９７８５号（特許文献７）、国際公開第２００２−８９７９２号（特許文献８）、国際公開第２００２/８９７９３号（特許文献９）、国際公開第２００２/９０３３７号（特許文献１０）、国際公開第２００２/９０３４８号（特許文献１１）、および国際公開第２００２/９０３５３号（特許文献１２）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のスルホンアミド類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００１／４５７００号（特許文献１３）および国際公開第２００１／４５７１１号（特許文献１４）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のピロリジン類またはピペリジン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は４-ピリジニル様部分をもつ尿素誘導体を含まない点で本発明の化合物と異なる。国際公開第２００２／０４７４５６号（特許文献１５）および国際公開第２００２／４７６８７号（特許文献１６）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノロン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。国際公開第２００２／０５８７０２号（特許文献１７）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種の２-アミノキノリン類およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。これらの誘導体は、キノリン環の４位に置換尿素官能基をもっていない点で本発明の化合物と異なる。国際公開第２００１／６６１４３号（特許文献１８）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］キノリン-４-イルアミン誘導体を開示しており、国際公開第２００２／００６０６号（特許文献１９）は、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種のビフェニル化合物類を開示しており、国際公開第２００２／０２５３０号（特許文献２０）も、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なある種の化合物を開示している。国際公開第０２／０７６９７９号（特許文献２１）および国際公開第０３／０４８１５４号（特許文献２２）はウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質としてのある種のキノリン誘導体およびウロテンシンＩＩ不均衡関連疾患処置のためのそれらの使用を開示している。
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００１／４５６９４号
【特許文献２】国際公開第２００２／７８６４１号
【特許文献３】国際公開第２００２／７８７０７号
【特許文献４】国際公開第２００２／７９１５５号
【特許文献５】国際公開第２００２／７９１８８号
【特許文献６】国際公開第２００２／８９７４０号
【特許文献７】国際公開第２００２／８９７８５号
【特許文献８】国際公開第２００２／８９７９２号
【特許文献９】国際公開第２００２／８９７９３号
【特許文献１０】国際公開第２００２／９０３３７号
【特許文献１１】国際公開第２００２／９０３４８号
【特許文献１２】国際公開第２００２／９０３５３号
【特許文献１３】国際公開第２００１／４５７００号
【特許文献１４】国際公開第２００１／４５７１１号
【特許文献１５】国際公開第２００２／０４７４５６号
【特許文献１６】国際公開第２００２／４７６８７号
【特許文献１７】国際公開第２００２／０５８７０２号
【特許文献１８】国際公開第２００１／６６１４３号
【特許文献１９】国際公開第２００２／００６０６号
【特許文献２０】国際公開第２００２／０２５３０号
【特許文献２１】国際公開第０２／０７６９７９号
【特許文献２２】国際公開第０３／０４８１５４号
【０００９】
欧州特許出願公開第４２８４３４号（特許文献２３）は、ニューロキニンおよびサブスタンスＰに対する拮抗物質としてのある種のアルキルウレイドピリジン類を開示している。国際公開第９９／２１８３５号（特許文献２４）は、Ｈ＋−ＡＴＰアーゼおよび骨吸収の阻害物質としてのある種のウレイドキノリン類を開示している。国際公開第０１／００９０８８号（特許文献２５）は、ＣＣＲ−３受容体阻害物質としてのある種の置換ヘテロアリール尿素類を開示している。これらのウレイドピリジン誘導体は、いずれも、それらの組成上、本発明の化合物類とは異なる。本発明は、新規物質の組成物であって、ウロテンシンＩＩ受容体拮抗物質として有用なＮ-(２-(３-置換ピペリジン-１-イル-エチル)-Ｎ’-ピリジン-４-イル尿素誘導体を包含する。
【００１０】
【特許文献２３】欧州特許出願公開第４２８４３４号
【特許文献２４】国際公開第９９／２１８３５号
【特許文献２５】国際公開第０１／００９０８８号
【発明の開示】
【００１１】
本発明は一般式１の化合物に関する。
【化２】
2006525274.tif 000003
式中：
Ｐｙは、２位が-ＮＲ１Ｒ２でモノ置換されたピリジン-４-イル; ２位が-ＮＲ１Ｒ２で、６位が低級アルキルまたはアリール-低級アルキルでジ置換されたピリジン-４-イル; 未置換 キノリン-４-イル; ２位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-４-イル;  ２位が低級アルキルで、６、７、または８位がハロゲン、低級アルキル、またはアリール-低級アルキルでジ置換されたキノリン-４-イルを表す; 
ＸはＲ３ Ｒ４ＮＣＯ-を表す。
Ｒ１ およびＲ２ は水素;低級アルキル;またはアリール-低級アルキルを独立して表す; 
Ｒ３ およびＲ４ は水素; 低級アルキル; アリール; アリール-低級アルキル;アリールでジ置換された低級アルキルを独立して表し;または環原子としてＲ３ および Ｒ４ が結合している窒素原子と共にピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックス、および形態学的な形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物。
【００１２】
一般式１の定義において、用語の「アリール」は、置換または未置換の芳香族炭素環系または複素環系を意味し、これらは、５-員または６-員芳香族環、または縮合５-６または６-６芳香族環系を含む。好ましいアリール基は、例えば、２-フリル; ２-チエニル; フェニル; ２-メチルフェニル; ２-ビフェニル; ２-メトキシフェニル; ２-フェノキシフェニル; ２-クロロフェニル; ２-ブロモフェニル; ２-ｉｓｏ-プロピルフェニル; ２-フルオロフェニル; ２-メチルスルフォニルフェニル; ２-シアノフェニル; ２-トリフルオロメチルフェニル; ３-メチルフェニル; ３-ビフェニル; ３-フェノキシフェニル; ３-メトキシフェニル; ３-クロロフェニル; ３-ブロモフェニル; ３-フルオロフェニル; ３-シアノフェニル; ３-トリフルオロメチルフェニル; ３-カルボキシフェニル; ４-メチルフェニル; ４-エチルフェニル; ４-ｉｓｏ-プロピルフェニル; ４-フェニルオキシフェニル; ４-トリフルオロメチルフェニル; ４-トリフルオロメトキシフェニル; ４-フェノキシフェニル; ４-メトキシフェニル；４-シアノフェニル; ４-ヒドロキシフェニル; ４-アセチルアミノフェニル; ４-メタンスルホニルフェニル; ４-ｎ-プロピルフェニル; ４-ｉｓｏ-プロピルフェニル; ４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニル; ４-ｎ-ペンチルフェニル; ４-ビフェニル; ４-クロロフェニル; ４-ブロモフェニル; ４-ブロモ-２-エチルフェニル; ４-フルオロフェニル; ２,４-ジフルオロフェニル; ４-ｎ-ブトキシフェニル; ２,６-ジメトキシフェニル; ３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル; ２-ピリジル; ３-ピリジル; ４-ピリジル; １-ナフチル; ２-ナフチル; ４-(ピロール-１-イル)フェニル; ４-ベンゾイルフェニル; ５-ジメチルアミノナフチ-１-イル; ５-クロロ-３-メチルチオフェン-２-イル; ５-クロロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル; ３-(フェニルスルホニル)-チオフェン-２-イル; ２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)-１-２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-７-イル; ４-(３-クロロ-２-シアノフェニルオキシ)フェニル; ２-(５-ベンズアミドメチル)チオフェニル; ４,５-ジクロロチエニ-２-イル; ５-キノリル-; ６-キノリル; ７-キノリル; ８-キノリル; (２-アセチルアミノ-４-メチル)チアゾール-５-イル; または１-メチルイミダゾール-４-イルである。      
【００１３】
一般式１の定義において、用語の「低級アルキル」は、炭素が１乃至８個からなる飽和の直鎖、分岐鎖または環式置換基を意味し、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ−ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル等である。好ましい低級アルキル基はメチル、エチルおよびｎ-プロピルである。
【００１４】
用語の「アリールでジ置換された低級アルキル」は、上記で定義したものと同じ低級アルキルであって、２個の水素原子が上記で定義したものと同じアリール基で置き換えられたものを意味する。「アリールでジ置換された低級アルキル」の好ましい例はジフェニルメチル、２,２-ジフェニルエチルおよび１-ベンジル-２-フェニル-エチルである。
【００１５】
用語の「アリール-低級アルキル」は、上記で定義したものと同じ低級アルキル基であって、水素原子の１つが上記で定義したと同じアリール基で置き換えられているものを意味する。アリール-低級アルキル基の好ましい例はベンジル、フェネチルおよび３-フェニルプロピルである。
【００１６】
用語の「ハロゲン」は、フッ素、 塩素、 臭素または沃素を包含する。
【００１７】
本発明は一般式１の化合物の医薬品として許容可能な塩を包含する。このことはハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸等の無機酸または有機酸との塩を包含し、または一般式１の化合物の場合には、アルカリまたは土類アルカリ塩基のような無機塩基との酸、例えばナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等、として存在する。一般式１の化合物はまた双性イオン化合物の形態でも存在できる。
【００１８】
本発明は一般式１の化合物の様々な溶媒和コンプレックスを包含する。溶媒和は製造工程の段階で生じることができ、または、例えば、一般式１の最初は無水化合物の吸湿性の結果として別に生じることができる。
【００１９】
本発明はさらに様々な形態学上の形状、例えば、一般式１の化合物の結晶形、それらの塩、および溶媒和コンプレックスを包含する。特定の異形体はそれぞれ異なった溶解性、安定度プロフィール等を示し、これらはすべて本発明の範囲内に包含される。
【００２０】
一般式１の化合物は１個または１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、およびジアステレオマーラセミ体混合物の形でつくることが可能である。本発明はこれらの形のすべてを包含する。これらは立体選択的合成により、またはそれ自体既知の方法、すなわちカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化等による混合物の分離により調製される。
【００２１】
一般式１の好ましい化合物のグループは、Ｘがアリール-ＮＲ４ＣＯ-またはアリール-低級アルキル-ＮＲ４ＣＯ-を表し、Ｒ４およびＰｙが一般式１で記載した意味を有する化合物である。
【００２２】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙが未置換キノリン-４-イルまたは２位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-４-イルを表し、Ｘが一般式１で記載した意味を有する化合物である。
【００２３】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙは２位がＲ１Ｒ２Ｎ-で置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、Ｒ１ は、アリール-低級アルキルを表し、Ｒ２ は低級アルキルを表し、Ｘは一般式１で定義された意味を有する化合物である。
【００２４】
一般式１の好ましい化合物の別のグループは、Ｐｙが、２位がＲ１Ｒ２Ｎ-で置換されたピリジン-４-イルを表し、ここで、Ｒ１ は水素を表し、Ｒ２ およびＸ は一般式１で定義された意味を有する化合物である。
【００２５】
一般式１の特に好ましい化合物のグループは、Ｘが、アリール-ＮＲ４ＣＯ-またはアリール-低級アルキル-ＮＲ４ＣＯ-を表し、Ｐｙが未置換キノリン-４-イルまたは２位が低級アルキルでモノ置換されたキノリン-４-イルを表し、 Ｒ４ が一般式１で定義された意味を有する化合物である。
【００２６】
一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘがアリール-ＮＲ４ＣＯ-またはアリール-低級アルキル-ＮＲ４ＣＯ-を表し、Ｐｙは、２位がＲ１Ｒ２Ｎ-で置換されたピリジン-４-イルを表す化合物である。ここで、Ｒ１ はアリール-低級アルキルを表し、Ｒ２ は低級アルキルを表し、Ｒ４ は一般式１で定義された意味を有する。
【００２７】
一般式１の特に好ましい化合物の別のグループは、Ｘがアリール-ＮＲ４ＣＯ-またはアリール-低級アルキル-ＮＲ４ＣＯ-を表し、Ｐｙは２位がＲ１Ｒ２Ｎ-で置換されたピリジン-４-イルを表す化合物である。ここで、Ｒ１ は水素を表し、Ｒ２ およびＲ４ は一般式１で定義された意味を有する。
【００２８】
一般式１の好ましい化合物の例は下記のリストから選ばれる；
【表１】
2006525274.tif 000004
【表２】
2006525274.tif 000005
【００２９】
ここに記載した化合物は、ウロテンシンＩＩの作用を阻害できるゆえに、ウロテンシンＩＩの作用に関連した血管収縮、増殖の増大に関連する諸疾患、その他の疾患状態を治療するために使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、アテローム性動脈硬化、アンギナまたは心筋虚血、うっ血性心不全、心不全、心不整脈、腎虚血、慢性腎疾患、腎不全、卒中、脳血管痙攣、脳虚血、痴呆、偏頭痛、くも膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈症、糖尿病性腎症、結合組織疾患、肝硬変、喘息、慢性閉塞性肺疾患、高地肺水腫、レイノー症候群、門脈圧亢進、甲状腺機能不全、肺水腫、肺高血圧、または肺線維症である。それらは、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、癌、前立腺肥大、勃起障害、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球急性胸部症候群、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術の合併症、または臓器移植後の合併症、シクロスポリン処置の合併症、疼痛、嗜癖、精神分裂病、アルツハイマー病、不安、強迫行動、てんかん発作、ストレス、うつ病、痴呆、神経筋異常、神経変性疾患ならびにその他のウロテンシンＩＩまたはウロテインシＩＩ受容体の調節不全に関連した諸疾患の療法・治療および予防にも使用できる。
【００３０】
これらの組成物は、経腸または経口形態で、たとえば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、乳剤、液剤または懸濁剤として、噴霧剤などの経鼻形態で、あるいは坐剤などの経直腸形態で投与できる。これらの化合物は、筋肉内、非経口的または静脈内投与形態で、たとえば注射液の形で投与してもよい。
【００３１】
これらの医薬組成物は、式１の化合物ならびにそれらの医薬として許容しうる塩を、医薬
品産業において通常用いられている無機および／または有機賦形剤、たとえばラクトース、トウモロコシ（でんぷん）またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはこれらの物質の塩類との組合せで含有することができる。
【００３２】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪、液状または半液状のポリオール類などを使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば、水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどが用いられる。注射剤は、たとえば、水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、リポソームなどを用いて調製される。坐剤は、天然油類または水素添加油類、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状のポリオール類などを用いて調製される。
【００３３】
それらの組成物は、さらに、保存剤、安定化向上物質、粘度向上または調節物質、溶解性向上物質、甘味料、色素、味覚改善化合物、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００３４】
一般式１の化合物は、一種または一種以上の他の治療上有用な物質、たとえば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロール、カルベジロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、フロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リジノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ピナシジル、クロマカリムなどのカリウムチャンネル活性化薬；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、タソサルタンなどのアンギオテンシン受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトールアミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾン、クロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンなどの交感神経遮断薬；ボセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、アトラセンタン、エンラセンタン、シタキシセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどの抗高脂血症薬；および高血圧、血管疾患または上に列挙したその他の諸疾患の治療に役立つその他の治療薬と併用してもよい。
【００３５】
用量は、広い範囲内で変動しうるが、特定の状況に適合したものであるべきである。一般に、経口形態での１日用量は、体重約７０ｋｇの成人１人当り約１ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約３ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量を、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与するのが好ましい。通例通り、小児は、体重および年齢に適合したより低い用量を摂取すべきである。
【００３６】
本発明の化合物の一般的な製造
一般式１の化合物は、当業者に一般的に知られている諸方法を用い、下記に概略を示した一般的反応順序に従って調製できる。簡単明瞭にするために、ときには、一般式１の化合物に導く可能な合成ルートのうちの若干のみを記載する。
【００３７】
一般式１の化合物の合成は、スキームＡ〜Ｅに図示した一般合成経路を採用できる。スキームＡ〜Ｅで用いた一般的な基Ｘ、Ｐｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記一般式１で示された定義を有する。用いられているその他の略語は実験項で定義されている。一般的な基Ｘは、ある例では、スキームＡ〜Ｅに図示された集団（アセンブリー）と相入れないかもしれない、従って、保護基の使用を必要とするであろう。保護基の使用は当業界において周知である（たとえば、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, １999  参照）。この論述のため、このような保護基が代わりに使用できるものと想定されたい。
【００３８】
一般式１の化合物 
これらの化合物はスキームＡに図示した方法に従って製造される。
スキーム Ａ
【化３】
2006525274.tif 000006
【００３９】
スキームＡにおける一般構造式Ｉの３-置換-ピペリジンは、ラセミ体または光学活性体の形で市場から入手できるか、当業者によく知られた方法によりラセミ体または光学活性体の形で調製される。スキームＡの一般構造式ＩＩのハロアルキル尿素は、以下に示すスキームＥに従って調製される。一般構造式ＩＩのハロアルキル尿素による一般構造式ＩのピペリジンのＮ-アルキル化を、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にＮａＩなどの沃化塩を化学量論量よりやや少ない量、さらにＮａＨＣＯ３などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰の量で存在させて行なうことにより、一般式１のターゲット化合物が得られる。
【００４０】
一般式Ｉの化合物は、スキームＢに従って択一的に製造される。
スキームＢ
【化４】
2006525274.tif 000007
一般構造式ＩＩＩのアミンを一般構造式Ｖのイソシアネートと反応させると一般式１の最終化合物が得られる。あるいは一般構造式ＩＩＩのアミンを一般構造式ＩＶの尿素と反応させると一般式１の最終化合物が得られる。一般構造式Ｖのイソシアネートおよび一般構造式ＶＩの尿素の製造は、以下のスキームＤに記載される。一般構造式ＩＩＩのアミンの製造は以下のスキームＥに記載される。
【００４１】
一般式１の化合物はスキームＣに図示される方法に従って択一的に製造される。 
【化５】
2006525274.tif 000008
一般構造式ＶＩのラセミ体または光学活性体のピペリジン-３-カルボン酸アルキルは、市場で入手できるか、あるいは当業者によく知られている方法で容易に製造される。一般構造式ＩＩのハロアルキル尿素は、以下のスキームＥに従って製造される。一般構造式ＶＩのピペリジン-３-カルボン酸アルキルは、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中にＮａＩなどの沃化塩を化学量論量よりやや少ない量、さらにＮａＨＣＯ３などの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰の量存在させて、一般構造式ＩＩのハロアルキル尿素と反応させ、ついで酸性条件下でエステルを加水分解する、例えば、ＨＣｌ水溶液で反応させる。その結果得られる一般構造式ＶＩＩの化合物を、例えばＤＭＦなどの極性溶媒にカルボジイミドなどのカップリング剤を化学量論量よりやや過剰の量存在させて、市場で入手できる、あるいはよく知られたアミンＶＩＩＩと反応させると一般式１の最終化合物に変換される。
【００４２】
スキームＡ、Ｂ、Ｃで用いられる合成中間体. 上記一般式１で定義されたと同じ基Ｐｙを含む合成中間体は、スキームＤで図示された方法で得られる。
【化６】
2006525274.tif 000009
【００４３】
一般構造式ＩＸのカルボン酸は市場で入手できるか、よく知られた方法でつくられる。ジフェニルホスホリルアジドとの反応はアシルアジドを与え、このものはクルチウス転位を経て一般構造式Ｖのイソシアネート（このものはその場で用いられる）を与える。一般式Ｖのイソシアネートを一般式Ｘのアミンと反応させると一般式ＩＶの尿素が得られる。一般構造式ＶのイソシアネートをＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーの存在下でハロエチルアミン塩酸塩と反応させると一般構造式ＩＩの尿素が得られる。一般構造式Ｖのイソシアネートをｔｅｒｔ-ブタノールと反応させると対応するカルバモイルエステルが得られ、このものはＨＣｌなどの酸水溶液で加水分解されて一般構造式Ｘのアミンを与える。一般構造式Ｘのアミンをテトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中で市場で入手できるクロロエチルイソシアネートと反応させると一般構造式ＩＩの尿素が得られる。 
【００４４】
一般構造式ＩＩＩの合成中間体は、 スキームＥに図示された方法で得られる。
【化７】
2006525274.tif 000010
スキームＡの一般構造式Ｉの３-置換-ピペリジン類は、ラセミ体または光学活性体の形で市場で入手できるか、あるいは、当業者によく知られた方法でラセミ体または光学活性の形でつくられる。スキームＥの一般構造式ＸＩのハロアルキルカルバメートは、市場で入手できるか、当業者によく知られた方法でつくられる。一般構造式ＸＩのハロアルキルカルバメートによる一般構造式ＩのピペリジンのＮ-アルキル化は、ＴＨＦなどの極性溶媒中にＤＩＰＥＡなどの酸スカベンジャーを化学量論量よりやや過剰に存在させることにより達成され、一般構造式ＸＩＩの化合物が得られる。得られたカルバメートを当業者によく知られた方法、例えばＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中にＴＦＡを用いて開裂させると一般構造式ＩＩＩの中間体、第１アミン誘導体が得られる。
【００４５】
本発明の上述した一般記載をさらに多数の実施例により述べるが本発明はこれらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
実施例
略号リスト：
ＢＳＡ          牛血清アルブミン
ＣＤＩ          Ｎ,Ｎ-カルボニルジイミダゾール
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ        ジフェニルホスホリルアジド            
ＥＤＣ          Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ        エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｈｅｘ          ヘキサン
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＡｃＯＨ        酢酸
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ          リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＭＨｚ          メガヘルツ
ＭＳ            質量分析法
ＮＭＲ          核磁気共鳴      
ｐｐｍ          １００万分の１
ＰＢＳ          リン酸緩衝化食塩水
ｓａｔ．        飽和
Ｔ３Ｐ          １-プロピルホスホン酸環無水物
ＴＢＴＵ        ２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３−テトラメチルウ                ロニウム ブロマイド
ＴＥＡ          トリエチルアミン          
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸            
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ｔＲ            保持時間
【００４７】
諸反応は、通例どおり、風乾した容器中、窒素ガスなどの不活性雰囲気下で実施する。溶媒は販売者から受け取ったままで使用する。蒸発は、減圧下、温浴５０℃でロータリーエバポレーターを用いて実施する。ＬＣ−ＭＳキャラクタリゼーションは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰ１１００プラットフォームを用い、ＥＳＩイオン化モードで、Ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ＡＱＫ検出器による陽イオンを検出するようにして、実施する。分析のための液体クロマトグラフィー分離は、方法Ａまたはここに示した方法Ｂで実施する。方法Ａは寸法３０×４．６ｍｍのＣ１８カラムで、（０．０４％のＴＦＡを含有する）水中で１分間に２〜９５％の勾配を示すＣＨ３ＣＮ（０．０１３ＴＦＡを含有する）からなる移動相を用い、流速０．４５ｍＬ／分で実施する。方法Ｂは寸法３０×４．６ｍｍのＣ１８カラムで、１％のギ酸を含有するＣＨ３ＣＮ-水（１：９）からなるアイソクラティック移動相を用いる。保持時間（ｔＲ）は分で表わす。ＴＬＣは、予め塗布したシリカゲル６０Ｆ２５４ガラス支持プレート（メルク）を用いて実施する。分取ＨＰＬＣは、バリアン/ギルソン（Ｖａｒｉａｎ／Ｇｉｌｓｏｎ）プラットホーム上で、寸法６０×２１ｍｍのＣ１８カラムを用い、０．０５％のギ酸を含有する水中で２〜９５％のＣＨ３ＣＮ勾配からなる移動相を用いて実施する。
【００４８】
実施例１
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸メチル-フェニル-アミド
１Ａ.  １-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素
【化８】
2006525274.tif 000011
４-アミノ-２-メチルキノリン (１２.６ ｇ, ８０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(４８０ ｍＬ)中に溶解した溶液に２-クロロエチルイソシアネート(１０.２ ｍＬ, １２０ ｍｍｏｌ)を室温で添加する。反応混合物を４０時間室温で撹拌する。ＭｅＯＨ(１００ ｍＬ)を加え、撹拌をさらに１時間続ける。この反応混合物を蒸発させ残留物をＣＨ２Ｃｌ２に入れる。有機層を１Ｎ ＨＣｌ(２５０ ｍＬ)と一緒に振り、得られた沈殿物を濾過して集める。固形物をＣＨ２Ｃｌ２ (１００ ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３ (２×１００ ｍＬ)、水(４×１００ ｍＬ)で洗浄する。得られた固形物を高真空下室温で１４時間乾燥して表題化合物を得る。
１Ｂ.  １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸エチル エステル
【化９】
2006525274.tif 000012
ニペコチン酸エチル(１０ ｍｍｏｌ)、１-(２-クロロ-エチル)-３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-尿素 (１０ ｍｍｏｌ)、ＮａＨＣＯ３ (２０ ｍｍｏｌ)、ＮａＩ(０.５ ｍｍｏｌ)、およびＴＨＦ(７０ ｍＬ)の混合物を密封容器内で７０℃にて６日間撹拌する。この反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得る。
１Ｃ.  １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸
【化１０】
2006525274.tif 000013
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸エチル エステル(５.５ ｍｍｏｌ)を６Ｎ-ＨＣｌ水(２０ ｍＬ)中に溶解した溶液を５０℃で１５時間撹拌する。この混合物を蒸発し、残留物を乾燥し、表題化合物を二塩酸塩として得る。
１Ｄ.  １-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸メチル-フェニル-アミド
【化１１】
2006525274.tif 000014
１-{２-[３-(２-メチル-キノリン-４-イル)-ウレイド]-エチル}-ピペリジン-３-カルボン酸二塩酸塩 (６４.２５ ｍｇ, ０.１５ ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ(０.０７ ｍＬ,０.５ ｍｍｏｌ)およびＮ-メチルアニリン(１１ ｍｇ, ０.１ ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(０.６ ｍＬ)中に縣濁した縣濁物に、Ｔ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中に５０％,０.０７ ｍＬ,０.１２ ｍｍｏｌ)を室温で添加する。この混合物を１５時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３ (５ ｍＬ)で反応を停止させＣＨ２Ｃｌ２ (３×１０ ｍＬ)で抽出する。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、 蒸発し残留物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。 
【００４９】
次の化合物を類似の方法で製造する。カッコ内の値は上記実験項で記載したと同じ分析方法Ｂにより得られる。
【表３】
2006525274.tif 000015
【表４】
2006525274.tif 000016
【００５０】
実施例１７  試験管内生物学的特性決定
ウロテンシンＩＩの作用に対する一般式Ｉの化合物の阻害活性は下記の試験法を用いて証明できる。
【００５１】
１)ヒト[１２５Ｉ]-ウロテンシンＩＩの横紋筋肉腫細胞株への結合の阻害
ヒト由来ＴＥ-６７１横紋筋肉腫細胞（ドイツ微生物・細胞培養コレクション、細胞株＃ＡＣＣ-２６３）を用い、全細胞エンドセリン結合アッセイ（Ｖ  Ｂｒｅｕら、ＲＯ-４６-２００５の試験管内特性決定、新規合成非ペプチドＥＴＡおよびＥＴＢ受容体の拮抗剤、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３３４．２１０−２１４）を改変する方法により、ヒト[１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩの全細胞結合を行なう。
【００５２】
アッセイはポリプロピレン製マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号４４２５８７）上、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）、１．０％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号４１６４４）および０．５％（ｗ/ｖ）のフラクションＶ  ＢＳＡ（Ｆｌｕｋａ、カタログ番号０５４７３）を含有するダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の改良イーグル培地、ｐＨ７．４（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ、カタログ番号３１８８５-０２３）、２５０μＬ中で実施する。縣濁させた３０万個の細胞を、２０ｐＭヒト[１２５Ｉ]ウロテンシンＩＩ（Ａｎａｗａ  Ｔｒａｄｉｎｇ  ＳＡ、ヴァンゲン、スイス、２１３０Ｃｉ/ｍｍｏｌ）および種々濃度の無標識拮抗物質とともに、２０℃で４時間ゆるやかに振りながらインキュベートする。それぞれ１００ｎＭの無標識Ｕ-ＩＩを含むおよび含まない試料から、極小および極大結合を導く。４時間のインキュベーションの後、細胞をＧＦ/Ｃフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６００５１７４）で濾過する。フィルタープレートを乾燥し、次にシンチレーションカクテル（Ｐａｃｋａｒｄ、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０  カタログ番号６０１３６２１）５０μＬを各ウエルに加える。マイクロプレートカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ）でフィルタープレートの計数を行なう。
【００５３】
試験化合物はすべて１００％のＤＭＳＯに溶解させ、希釈する。アッセイへの添加に先立ち、アッセイ緩衝液への１０倍希釈を行なう。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１．０％であり、この濃度は当該結合を妨害しないことが見出されている。[１２５Ｉ]ヒトＵ-ＩＩの特異的結合を５０％阻害する拮抗物質の濃度をＩＣ５０値と定義する。特異的結合は、上記極大結合と極小結合との差である。無標識ヒトＵ-ＩＩについて、０．２０６ｎＭというＩＣ５０値が見出される。本発明の化合物は、このアッセイで１０〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値をもつことが見出される。
【００５４】
２)摘出ラット大動脈弓のヒトウロテンシンＩＩ誘発収縮の阻害：
成獣ウィスターラットを麻酔し、放血する。大動脈弓を摘出し、切開し、３〜５ｍｍのリングを切り取る。内膜表面を穏やかに擦って内皮を除去する。リングを３７℃に保ったクレブス-ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ-Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（ｍＭ単位で；ＮａＣｌ  １１５、ＫＣｌ  ４．７、ＭｇＳＯ４  １.２、ＫＨ２ＰＯ４  １．５、ＮａＨＣＯ３  ２５、ＣａＣｌ２  ２．５、グルコース  １０）を満たした１０ｍＬの摘出臓器浴中に縣濁させ、９５％のＯ２と５％のＣＯ２を通気する。クレブス-ヘンゼライト液にインドメタシン（１０-５Ｍ）を加えて、エイコサノイドの産生を防止する。リングを静止張力１ｇまで牽引する。力トランスデューサ（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳＡ、パリ、フランス）を用いて、等尺性張力の変化を記録する。平衡状態後に、リングを
ＫＣｌ（６０ｍＭ）で短時間収縮させる。試験化合物またはそのベヒクルとともに１０分間インキュベートしたのち、累積量のヒトウロテンシンＩＩ（１０-１２Ｍ〜１０-６Ｍ）を加える。機能拮抗作用をウロテンシンＩＩに対する極大収縮の阻害として記録する。
【国際調査報告】
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