(57)【要約】本発明は、アルファウイルス感染を治療する方法;C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法;西ナイルウイルス感染を治療する方法;デングウイルス感染を治療する方法;黄熱病ウイルス感染を治療する方法;肝線維症を減少させる方法;肝線維症に罹患している個体における肝機能を増大させる方法;HCVおよび肝硬変に関連する合併症の発生を減少させる方法;ならびにウイルス感染に罹患している患者において、ウイルス負荷減少させる方法、ウイルスクリアランスのための時間を減少させる方法、または臨床的結果における罹患率もしくは死亡率を減少させる方法を提供する。本発明は、一般的に、ウイルス感染または肝線維症の治療のために、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量を投与する段階を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝線維症を減少させるためにIFN-αおよびIFN-γを有効な量で投与する段階を含む、個体における肝線維症を減少させる方法。
【請求項２】
持続性ウイルス応答を達成するためにIFN-αおよびIFN-γを有効な量で投与する段階を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス感染を治療する方法。
【請求項３】
肝線維症の程度が段階付けによって決定される方法であって、標準化された採点系によって測定されるような肝線維症の段階が少なくとも1単位減少する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
IFN-γが用量当たり約25μgから約300μgまでの量で皮下投与され、IFN-αが約3μgから約27μgまでの量で皮下投与され、かつIFN-αおよびIFN-γが同時投与される、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項５】
IFN-γが用量当たり約25μgから約300μgまでの量で皮下投与され、IFN-αが約3μgから約27μgまでの量で皮下投与され、かつIFN-αおよびIFN-γが互いに約24時間以内に投与される、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項６】
IFN-γが用量当たり約25μgから約300μgまでの量で皮下投与され、IFN-αが約3μgから約27μgまでの量で皮下投与され、かつIFN-αおよびIFN-γが複数回用量で投与される、請求項1または請求項2に記載の方法。
【請求項７】
肝機能を増大させるために有効な量でIFN-αおよびIFM-γを投与する段階を含む、肝線維症に罹患している個体における肝機能を増大させる方法。
【請求項８】
肝機能が血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、血清ビリルビンレベル、血小板数、ウイルス負荷、および血清アルブミンレベルからなる群より選択されるパラメーターを測定することによって示される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
IFN-γが用量当たり約25μgから約300μgまでの量で皮下投与され、IFN-αが約3μgから約27μgまでの量で皮下投与され、かつIFN-αおよびIFN-γが連続的用量で投与される、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
肝硬変の合併症の発生を減少させるための有効な量で、IFN-αおよびIFN-γの組み合わせを肝線維症に罹患している個体に投与する段階を含む、肝硬変の合併症の発生を減少させる方法。
【請求項１１】
IFN-γが用量当たり約25μgから約300μgまでの量で皮下投与され、IFN-αが約3μgから約27μgまでの量で皮下投与され、かつIFN-αおよびIFN-γが複数回用量で投与される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを投与する段階を含む、個体におけるC型肝炎ウイルス(HCV)を治療する方法。
【請求項１３】
アラニンアミノトランスフェラーゼのレベルが血清1ミリリットル当たり約45国際単位未満まで減少する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
個体のウイルス負荷が血清1ミリリットル当たり約500HCVゲノムコピー未満まで減少する、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
IFN-γが用量当たり約25μgから約300μgまでの量で皮下投与され、IFN-αが約3μgから約27μgまでの量で皮下投与され、かつIFN-αおよびIFN-γが同時に投与される、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
IFN-γが用量当たり約25μgから約300μgまでの量で皮下投与され、IFN-αが約3μgから約27μgまでの量で皮下投与され、かつIFN-αおよびIFN-γが別々に投与される、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
IFN-γが用量当たり約25μgから約300μgまでの量で皮下投与され、IFN-αが約3μgから約27μgまでの量で皮下投与され、かつIFN-αおよびIFN-γが連続的用量で投与される、請求項12に記載の方法。
【請求項１８】
ウイルス負荷を減少させるために有効な量のIFN-αおよびIFN-γを投与する段階を含む、C型肝炎ウイルスに罹患している個体におけるウイルス負荷を減少させる方法。
【請求項１９】
(a)遺伝子型1のC型肝炎ウイルス(HCV)感染に罹患し、かつ血清1ミリリットル当たり200万コピーを上回るHCVゲノムコピーの初期ウイルス力価を有する個体を同定する段階、および(b)約48週間の期間の間に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを個体に投与する段階を含む、個体におけるC型肝炎ウイルスを治療する方法。
【請求項２０】
段階(a)における個体の同定が、個体が0、1、または2のKnodellスコアによって測定した際に肝線維症を有さないか、または初期段階の肝線維症を有することをさらに必要とする、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
(a)遺伝子型1のC型肝炎ウイルス(HCV)感染に罹患し、かつ血清1ミリリットル当たり200万コピー以下のHCVゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有する個体を同定する段階、および(b)約24から48週間の期間の間に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを個体に投与する段階を含む、個体におけるC型肝炎ウイルスを治療する方法。
【請求項２２】
(a)遺伝子型2または3のC型肝炎ウイルス(HCV)感染に罹患している個体を同定する段階、および(b)約24から48週間の期間の間に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを個体に投与する段階を含む、個体におけるC型肝炎ウイルスを治療する方法。
【請求項２３】
IFN-αがコンセンサスインターフェロンである、請求項12〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
IFN-αおよびIFN-γ治療の期間の間に有効な量のリバビリンを個体に同時投与する段階をさらに含む、請求項12〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
個体がIFN-αおよびIFN-γの相乗作用的な量を受容する、請求項12〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
IFN-αがPEG化されたIFN-αである、請求項12〜25のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
IFN-αがポンプ制御された連続注入によって皮下投与される、請求項12〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
有効な量のIFN-αおよびIFN-γを個体に投与する段階を含む、個体におけるアルファウイルス感染を治療する方法。
【請求項２９】
個体がIFN-αおよびIFN-γの相乗作用的な量を受容する、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
IFN-αおよびIFN-γ治療の期間の間に有効な量のリバビリンを個体に同時投与することをさらに含む、請求項28または29に記載の方法。
【請求項３１】
IFN-αがコンセンサスインターフェロンである、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
IFN-αがPEG化されたIFN-αである、請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
有効な量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)を個体に投与する段階を含む、個体における西ナイルウイルス感染を治療する方法。
【請求項３４】
有効な量のIFN-γを個体に投与する段階を含む、個体における西ナイルウイルス感染を治療する方法。
【請求項３５】
有効な量のIFN-αおよびIFN-γを個体に投与する段階を含む、個体における西ナイルウイルス感染を治療する方法。
【請求項３６】
個体がIFN-αおよびIFN-γの相乗作用的な量を受容する、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
IFN-αがコンセンサスインターフェロンである、請求項35または36に記載の方法。
【請求項３８】
IFN-αがPEG化されたIFN-αである、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
IFN-αおよびIFN-γの治療の期間の間、有効な量のリバビリンを個体にさらに同時投与する段階を含む、請求項33〜38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
個体がIFN-αおよびIFN-γの相乗作用的な量を受容する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
IFN-αがコンセンサスインターフェロンである、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
IFN-αがPEG化されたIFN-αである、請求項40または41に記載の方法。
【請求項４３】
IFN-αおよびIFN-γの治療の期間の間、有効な量のピルフェニドン(pirfenidone)または特異的ピルフェニドンアナログを個体に同時投与する段階をさらに含む、請求項1および請求項40〜42のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、フラビウイルス感染、特に西ナイル熱ウイルス感染およびC型肝炎ウイルス感染の分野、ならびに肝線維症の分野にある。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
米国は、現在、西ナイルウイルス感染の数の増加を経験している。西ナイルウイルスは、C型肝炎ウイルスと同様にアルファ様フラビウイルスのメンバーである。C型肝炎ウイルスおよびポリオウイルスを含むアルファウイルスの大部分は、I型インターフェロン治療に対して高度に感受性である。西ナイルウイルスは米国において風土性になるようである。なぜなら、これは鳥保有宿主を有し、蚊によって伝染されるからである。西ナイルウイルスは、厳しい自己制限性の熱、体の痛み、脳腫脹、昏睡、麻痺、および死亡をもたらし得る。西ナイルウイルス性疾患が、40,000の症例から1件のみの死亡を生じることが一般的には受け入れられているが、米国における死亡率はより高いようである。特に、ルイジアナ州においては最近5例の死亡が報告された。米国株はより病原性であること、または米国集団がより重篤な臨床的経過に対して遺伝的に素因があることの可能性がある。中東の諸国においては、西ナイルウイルスは数世紀もの間、風土性であり、これはウイルスに対する耐性を有する集団を作製するための自然選択を可能にし得た。この疾患のための有効な治療は存在しない。
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)感染は、米国において最も一般的である慢性的な血液によって生じる感染症である。新たな感染の数は減少してきたが、慢性感染の負担はかなりの量であり、Centers for Disease Controlの見積もりは米国において390万人(1.8%)の感染者である。慢性肝疾患は米国の成人の間で10番目に多い死因であり、年間約25,000例の死亡を計上し、すべての死亡の約1%を占める。研究によって、慢性肝疾患の40%がHCV関連であり、毎年8,000から10,000例と見積もられる死亡を生じることが示されている。HCV関連の末期段階の肝疾患は、成人の間での肝移植のための最も頻繁な徴候である。
【０００４】
慢性C型肝炎の抗ウイルス治療は、最近10年間にわたって急速に進歩し、治療の効率において見られる顕著な改善を伴っている。それにも関わらず、peg化IFN-αおよびリバビリンを使用する組み合わせ治療を用いてさえ、40%から50%の患者が治療に失敗し、すなわち、無応答者または再発者である。これらの患者は、現在、有効な代替的治療を有さない。特に、肝生検において進行した線維症または硬変を有する患者は、進行した肝疾患の合併症(腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳障害、および進行性肝不全を含む)を発症する顕著なリスクがあり、ならびに肝細胞癌の顕著なリスクの増加がある。
【０００５】
慢性HCV感染の高い有病率は、米国における慢性肝疾患の未来の負荷のために重要な公的な健康の推測される結果を有する。米国国民健康および栄養試験調査(National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III))に由来するデータは、1960年代の後期から1980年代の初期までに、特に20歳代から40歳代の年齢の世代のヒトの間で発生した新たなHCV感染の割合の大きな増加を示す。20年以上の長期にわたるHCV感染を有する個体の数は、1990年から2015年までに750,000から300万を超えるまで、4倍を上回る可能性があると見積もられている。30年間または40年間の間感染している個体における比例的な増加はさらにより多い。HCV関連慢性肝疾患のリスクは感染の期間と関連し、20年間よりも長い間感染しているヒトについては漸次的に増加する硬変のリスクを有するので、これは、1965年から1985年の間に感染した患者の間で、硬変に関連した罹患率および死亡率のかなりの増加を生じる。
【０００６】
線維症は、慢性C型肝炎ウイルス(HCV)感染、自己免疫傷害、および毒素(アルコールなど)への慢性的な曝露などの肝臓に対する慢性毒性損傷の結果として起こる。慢性毒性損傷は、慢性的な炎症に付随する肝細胞の損傷および修復の反復するサイクルをもたらす。変動する期間にわたって、異常な細胞外マトリックスは、宿主の損傷応答の結果として漸次的に蓄積する。確認することなく放置すると、これは、肝臓構造が変形され、かつ肝臓の再生能力が損なわれるようになるまで、線維性物質の沈着の増加をもたらす。肝臓内での瘢痕組織の漸次的蓄積は、最終的に硬変の組織病理学的臨床像を生じ、これは肝臓全体を通しての微小塊の形成を伴う線維性隔壁の形成と定義される。
【０００７】
フラビウイルス感染(例えば、西ナイルウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染、デングウイルス感染、黄熱病ウイルス感染)を治療するため、および肝線維症を治療するための改善された方法についての必要性が当技術分野において存在する。本発明はこの必要性に取り組むものである。
【０００８】
参考文献
2006522008.tif 000002
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、アルファウイルス感染を治療する方法;C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法;西ナイルウイルス感染を治療する方法;デングウイルス感染を治療する方法;黄熱病ウイルス感染を治療する方法;肝線維症を減少させる方法;肝線維症に罹患している個体における肝機能を増加させる方法;HCVおよび肝硬変に関連する合併症の発生を減少させる方法;およびウイルス負荷を減少させるか、またはウイルスクリアランスまでの時間を減少させるか、またはウイルス感染に罹患している患者における臨床的結果における罹患率もしくは死亡率を減少させる方法を提供する。この方法は、一般的に、ウイルス感染または肝線維症の治療のために、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量を投与する段階を含む。
【００１０】
発明の特徴
本発明は、疾患の臨床的経過を緩和するために有効な量で、同時に、IFN-γおよびI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを個体に投与する段階を一般的に含む、アルファウイルス感染を治療する方法を特徴とする。本発明はまた、疾患の臨床的経過を緩和するために相乗作用的に有効な量で、IFN-γおよびI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを個体に投与することによってアルファウイルス感染を治療する方法を特徴とする。
【００１１】
本発明は、ウイルスクリアランスまでの時間を減少させるか、または臨床的結果における罹患率もしくは死亡率を減少させるために有効な量で、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを、IFN-γを、またはIFN-γおよびI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを同時に、個体に投与する段階を一般的に含む、西ナイルウイルス感染を治療する方法を特徴とする。本発明はまた、ウイルスクリアランスまでの時間を減少させるか、または臨床的結果における罹患率もしくは死亡率を減少させるために相乗作用的に有効な量で、IFN-γおよびI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを個体に投与することによって西ナイルウイルス感染を治療する方法を特徴とする。
【００１２】
本発明は、ウイルスクリアランスまでの時間を減少させるか、または臨床的結果における罹患率もしくは死亡率を減少させるために有効な量で、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを、IFN-γを、またはIFN-γおよびI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを同時に、個体に投与する段階を一般的に含む、デングウイルス感染を治療する方法を特徴とする。本発明はまた、ウイルスクリアランスまでの時間を減少させるか、または臨床的結果における罹患率もしくは死亡率を減少させるために相乗作用的に有効な量で、IFN-γおよびI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを個体に投与することによってデングウイルス感染を治療する方法を特徴とする。
【００１３】
本発明は、ウイルスクリアランスまでの時間を減少させるか、または臨床的結果における罹患率もしくは死亡率を減少させるために有効な量で、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを、IFN-γを、またはIFN-γおよびI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを同時に、個体に投与する段階を一般的に含む、黄熱病ウイルス(YFV)感染を治療する方法を特徴とする。本発明はまた、ウイルスクリアランスまでの時間を減少させるか、または臨床的結果における罹患率もしくは死亡率を減少させるために相乗作用的に有効な量で、IFN-γおよびI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを個体に投与することによってYFV感染を治療する方法を特徴とする。
【００１４】
本発明は、持続性ウイルス応答を達成するために有効な量で、IFN-γおよびI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを同時に、個体に投与する段階を一般的に含む、C型肝炎ウイルスウイルス(HCV)感染を治療する方法を特徴とする。本発明はまた、持続性ウイルス応答を達成するために相乗作用的に有効な量で、IFN-γおよびI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを個体に投与することによってHCV感染を治療する方法を特徴とする。
【００１５】
本発明は、肝線維症を減少させるために有効な量で、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを同時に投与する段階を一般的に含む、個体における肝線維症を減少させる方法を特徴とする。任意に、本発明の方法は、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療によって達成される抗線維症効果または肝線維症の減少を増強するために有効な量のピルフェニドン(pirfenidone)またはピルフェニドンアナログとともに、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせを患者に投与する段階を提供する。本発明はまた、肝線維症を減少させるために相乗作用的に有効な量で、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを投与することによって、個体における肝線維症を減少させる方法を特徴とし、この方法は、任意に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療によって達成される抗線維症効果または肝線維症の減少を増強するために有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログを患者に同時投与する段階を含む。ある態様において、肝線維症の程度は、肝生検の治療前および治療後の段階付けによって決定され、ここで、標準化された点数付けシステムによって測定されるような肝線維症の段階は、治療前と治療後の肝生検を比較する場合に少なくとも1単位減少する。
【００１６】
本発明は、肝機能を増大させるために有効な量で、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを同時に投与する段階を一般的に含む、肝線維症に罹患している個体における肝機能を増大する方法を特徴とする。任意に、本発明の方法は、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療によって達成される抗線維症効果または肝機能の増大を増強するために有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログとともに、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせを患者に投与する段階を提供する。本発明はまた、肝機能を増大するために相乗作用的に有効な量で、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを投与することによって、肝線維症に罹患している個体における肝機能を増大する方法を特徴とし、この方法は、任意に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γ治療によって達成される抗線維症効果または肝機能の増大を増強するために有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログを患者に同時投与する段階を含む。肝機能は、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、血清ビリルビンレベル、血小板数、血清アルブミンレベル、門脈楔入圧の改善、腹水の減少の程度、脳障害のレベルの減少、および内部静脈瘤の減少の程度からなる群より選択されるパラメーターを測定することによって示され得る。
【００１７】
本発明は、肝硬変の合併症の発生を減少させる方法を特徴とする。この方法は、肝硬変の合併症の発生を減少させるために有効な量で、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを同時に投与する段階を一般的に含む。任意に、本発明の方法は、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療によって達成される抗線維症効果または肝硬変の合併症の発生の減少を増強するために有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログとともに、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせを患者に投与する段階を提供する。本発明はまた、肝硬変の合併症の発生の減少させるために相乗作用的に有効な量で、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを投与することによって、肝硬変の合併症の発生を減少させる方法を特徴とし、この方法は、任意に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療によって達成される抗線維症効果または肝硬変の合併症の発生の減少を増強するために有効な量のピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログを患者に同時投与する段階を含む。肝硬変の合併症の例は、門脈圧亢進症、進行性肝不全症、および肝細胞癌である。
【００１８】
上記のように、個体におけるアルファウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染、西ナイルウイルス感染、デングウイルス感染、YFV感染、および/または肝硬変についての組み合わせ治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γが個体に投与される。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは同じ製剤中で投与される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々の製剤中で投与される。別々の製剤中で投与される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、実質的に同時に投与され得るか、または互いに約24時間以内に投与され得る。多くの態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは複数回用量で皮下投与される。任意に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γは、制御薬物送達デバイスによって個体に投与される。任意に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γは、制御薬物送達デバイスによって実質的に連続的に、または連続的に個体に投与される。任意に、制御薬物送達デバイスは移植可能な注入ポンプであり、この注入ポンプは皮下注入によってI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを個体に送達する。
【００１９】
組み合わせ治療を利用するある態様において、IFN-γは、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療の全体の過程の間に投与される。他の態様において、IFN-γは、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療の期間と重複する治療の期間の間に投与され、例えば、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始する前にIFN-γ治療が開始し得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が終了する前にIFN-γ治療が終了し得; I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始した後でIFN-γ治療が開始し得、かつIFN-γ治療が終了した後でIFN-γ治療が終了し得;I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始した後でIFN-γ治療が開始し得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が終了する前にIFN-γ治療が終了し得;またはIFN-α治療が開始する前にIFN-γ治療が開始し得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が終了した後でIFN-γ治療が終了し得る。ピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログの同時投与を利用する実施形態において、ピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログを用いる治療の期間は、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを用いる治療の期間と同時であり得る。他の態様において、ピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログを用いる治療の過程は、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを用いる治療の過程と重複し得、例えば、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを用いる治療が開始する前に、ピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログの治療が開始し得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを用いる治療が終了する前にピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログの治療が終了し得;ピルフェニドン治療は、IFN-αおよび/またはIFN-γを用いる治療が開始した後であり得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを用いる治療が終了する前に、ピルフェニドン治療が終了し得;あるいはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを用いる治療が開始する前にピルフェニドン治療が開始し得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを用いる治療が終了した後でピルフェニドン治療が終了し得る。
【００２０】
他の態様において、リバビリンは、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γとともに同時投与される。なお他の態様において、リバビリンは、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト、IFN-γ、およびピルフェニドン(または特異的ピルフェニドンアナログ)とともに同時投与される。
【００２１】
多くの態様において、上記の方法のいずれかは、IFN-αおよびIFN-γを投与する段階を含む。これらの態様のいくつかにおいて、本発明の方法は、リバビリン、IFN-α、およびIFN-γを同時投与する段階を含む。他の態様において、本発明の方法は、IFN-α、IFN-γ、およびピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログを同時投与する段階を含む。
【００２２】
多くの態様において、上記の方法のいずれかは、PEG化されたIFN-α結合体を投与する段階を含む。ある態様において、PEG化されたIFN-α結合体は、モノPEG化されたIFN-αである。他の態様において、モノPEG化されたIFN-α結合体は、IFN-αポリペプチドのリジン残基またはN末端アミノ酸残基を介して単一のPEG部分に共有結合されたIFN-αポリペプチドである。他の態様において、モノPEG化されたIFN-α結合体は、IFN-αポリペプチドのリジン残基のεアミノ基またはαアミノ基のいずれかと、PEG部分の活性化カルボキシル基の間のアミド結合を介する、単一のPEG部分に共有結合されたIFN-αポリペプチドである。他の態様において、モノPEG化されたIFN-α結合体は、単一の、直鎖状PEG部分に共有結合されたIFN-αポリペプチドである。他の態様において、モノPEG化されたINF-α結合体は、単一の、直鎖状30kD PEG部分に共有結合されたIFN-αポリペプチド(「モノPEG(30kD、直鎖状)化INF-α」)である。他の態様において、モノPEG化されたIFN-α結合体は、IFN-αポリペプチドのリジン残基のεアミノ基またはαアミノ基と、PEG部分の活性化カルボキシル基の間のアミド結合を介する、単一の、直鎖状30kD PEG部分に共有結合されたIFN-αポリペプチドである。他の態様において、モノPEG化されたIFN-α結合体は、IFN-αポリペプチドのリジン残基のεアミノ基またはαアミノ基と、PEG部分の活性化プロピオニル基の間のアミド結合を介する、単一の、直鎖状30kD PEG部分に共有結合されたIFN-αポリペプチドである。他の態様において、モノPEG化されたIFN-α結合体は、単一の、モノメトキシPEG(mPEG)に共有結合されたIFN-αポリペプチドである。他の態様において、モノPEG化IFN-α結合体は、IFN-αポリペプチドと、直鎖状スクシミジルプロピオン酸エステル活性化30kD mPEGとの間の縮合反応産物である。PEG化IFN-α結合体を使用する前述の方法のいずれかにおいて、INF-αポリペプチドはコンセンサスインターフェロン(CIFN)ポリペプチドであり得る。PEG化IFN-α結合体を使用する前述の方法のいずれかにおいて、IFN-αポリペプチドはインターフェロンalfacon-1であるCIFNポリペプチドであり得る。
【００２３】
定義
本明細書中で使用される場合、「肝線維症」という用語は、本明細書中で「肝臓線維症」と交換可能に使用され、慢性肝炎感染の文脈において起こり得る肝臓における瘢痕組織の増殖をいう。
【００２４】
「個体」、「宿主」、「被験体」、および「患者」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、類人猿およびヒトを含む、霊長類を含むがこれらに限定されない哺乳動物をいう。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「アルファウイルス」という用語およびその文法的な異形は、(i)RNAゲノム(ii)宿主細胞の細胞質におけるウイルス複製および(iii)ウイルス複製サイクルにおいてDNA相が存在しないことによって特徴付けられるウイルスの群をいう。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「肝機能」という用語は、肝臓の正常な機能をいい、これには、合成機能(血清タンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼなど)のようなタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含むがこれらに限定されない);肝臓代謝機能(炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含むがこれらに限定されない);外来性薬物の解毒;血行力学的機能(内臓および門脈の血行力学を含む)などが含まれるがこれらに限定されない。
【００２７】
「持続性ウイルス応答」(SVR;「持続性応答」または「永続性応答」ともいう)という用語は、本明細書中で使用される場合、血清HCV力価の点において、HCV感染についての治療レジメンに対する個体の応答をいう。一般的に、「持続性ウイルス応答」とは、治療の中止後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、または少なくとも約6ヶ月の期間の間、患者の血清中において見い出される検出可能でないHCV RNA(例えば、血清1ミリリットル当たり、約500未満、約200未満、または約100未満のゲノムコピー)をいう。
【００２８】
「治療失敗患者」とは、本明細書中で使用される場合、一般的に、HCVのための以前の治療に応答することに失敗したHCV感染患者(「非応答者」という)または以前の治療に対して最初は応答したが、治療的応答がその患者において維持されなかったHCV感染患者(「再発者」という)をいう。以前の治療は、一般的には、IFN-α単独療法またはIFN-α組み合わせ療法を用いる治療を含み得、ここで組み合わせ療法は、IFN-αおよびリバビリンなどの抗ウイルス剤の投与を含み得る。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「治療」、「治療する」等の用語は、望ましい薬理学的および/または生理学的な効果を得ることをいう。この効果は、疾患またはその徴候を完全にまたは部分的に予防することによって予防的であり得、ならびに/または疾患および/または疾患に起因し得る有害な効果のための完全なまたは部分的な治癒によって治療的であり得る。「治療」とは、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を網羅し、かつ(a)疾患にかかりやすくあり得るがなおそれを有するとは診断されていない被験体において疾患が起こることを予防すること;(b)疾患を阻害すること、すなわち、その発生を静止すること;および(c)疾患を軽減すること、すなわち、疾患の後退を引き起こすことを含む。
【００３０】
「個体」、「宿主」、「被験体」、および「患者」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され、マウス、類人猿、ヒト、哺乳動物の家畜動物、哺乳動物の競技用動物、および哺乳動物のペットを含むがこれらに限定されない哺乳動物をいう。
【００３１】
「特異的ピルフェニドンアナログ」およびそのすべての文法的異形は、表1に示される各々およびすべてのピルフェニドンアナログをいい、これらに限定される。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「I型インターフェロンレセプターアゴニスト」という用語は、レセプターに結合し、かつレセプターを介するシグナル伝達を引き起こす、ヒトI型インターフェロンレセプターの任意の天然に存在するか、または天然に存在しないリガンドをいう。I型インターフェロンレセプターアゴニストには、天然に存在するインターフェロン、修飾されたインターフェロン、合成インターフェロン、peg化インターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャッフル化インターフェロンを含むインターフェロン;インターフェロンレセプターに特異的な抗体;非ペプチド化学アゴニストなどが含まれる。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「III型インターフェロンレセプターアゴニスト」という用語は、ヒトIL-28レセプターα(「IL-28R」)の天然に存在するか、または天然に存在しない任意のリガンドをいい、そのアミノ酸配列は、Sheppardら、下記によって記載され、これは、レセプターに結合し、かつこれを介してシグナル伝達を引き起こす。
【００３４】
「投薬イベント」という用語は、本明細書中で使用される場合、その必要がある患者への抗ウイルス剤の投与をいい、このイベントは、薬物投薬デバイスからの抗ウイルス剤の1回またはそれ以上の放出を含み得る。従って、「投薬イベント」という用語は、本明細書中で使用される場合、連続的送達デバイス(例えば、ポンプまたは他の制御放出注射可能システム)の導入;および単回の皮下注射、その後の連続的送達システムの導入を含むがこれに限定されない。
【００３５】
「連続的送達」とは、本明細書中で使用される場合(例えば、組織への物質の連続的送達の文脈において)、選択された期間にわたって所望の量の物質の組織への送達を提供する様式での、送達部位(例えば、組織)への薬物の移動をいうことを意味し、ここでほぼ同じ量の薬物が、選択された時間の間、患者によってずっと受容される。
【００３６】
「制御放出」は、本明細書中で使用される場合(例えば、「制御薬物放出」の文脈において)、使用環境によって実質的には影響されない選択されたまたはさもなくば制御可能な速度、間隔、および/または量で、物質(例えば、I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニスト(例えば、IFN-α))の放出を含むことを意味する。従って、「制御放出」は、実質的に連続した送達、およびパターン化された送達(例えば、規則的または不規則な時間間隔によって中断される期間にわたる、断続的な送達)を含むが、必ずしもこれに限定されない。
【００３７】
「パターン化された」または「時間的な」とは、薬物送達の文脈において使用される場合、一定のパターンにおける、一般的には実質的に規則的なパターンにおける、あらかじめ選択された時間の間(例えば、例えばボーラス注射に付随する期間以外)にわたる薬物の送達を意味する。「パターン化された」または「時間的な」薬物送達は、増加する、減少する、実質的に一定である、またはパルス性の、速度または速度の範囲(例えば、単位時間当たりの薬物の量、または単位時間についての薬物製剤の体積)での薬物の送達を含むことを意味し、連続的もしくは実質的に連続的、または長期的である送達をさらに含む。
【００３８】
「制御薬物送達デバイス」という用語は、そこに含まれる薬物または他の所望の物質の放出(例えば、速度、放出のタイミング)が、デバイスそれ自体によって制御されるか、またはそれによって決定され、かつ使用の環境によって実質的に影響されない、または使用の環境中で再現可能である速度で放出される、任意のデバイスを含むことを意味する。
【００３９】
「実質的に連続的な」は、例えば、「実質的に連続的な注入」または「実質的に連続的な送達」の文脈において使用される場合、薬物送達のあらかじめ選択された薬物送達の期間の間に実質的に中断されない様式での薬物の送達をいうことを意味し、ここで、あらかじめ選択された期間における任意の8時間間隔の間に患者によって受容される薬物の量は決して0には下がらない。さらに、「実質的に連続的な」薬物送達はまた、あらかじめ選択された薬物送達の期間の間に実質的に中断されない、実質的に一定の、あらかじめ選択された速度、または速度の範囲(例えば、単位時間当たりの薬物の量、または単位時間の間の薬物製剤の体積)での薬物の送達を含み得る。
【００４０】
「実質的な定常状態」は、時間の関数として変化し得る生物学的パラメーターの文脈において使用される場合、生物学的パラメーターが、時間経過にわたって実質的に一定の値を示し、その結果、時間経過の間の任意の8時間の間の、時間の関数として生物学的パラメーターの値によって定義される曲線の下の面積(AUC8時間)が、時間経過の間の8時間にわたる、生物学的パラメーターの曲線の下の平均面積(AUC8時間平均)の、約20%を上回らないかまたは約20%を下回らない、および好ましくは約15%を上回らないかまたは約15%を下回らない、およびより好ましくは約10%を上回らないかまたは約10%を下回らないことを意味する。AUC8時間平均は、全体の時間経過にわたる生物学的パラメーターの曲線の下の面積(AUC全体)を、時間経過における8時間間隔の数(t全体1/3日間)で割った商(q)、すなわち、q=(AUC全体)/(t全体1/3日間)である。例えば、薬物の血清濃度の文脈において、薬物の血清濃度は、時間経過の間の任意の8時間にわたる、薬物の血清濃度の曲線の下の面積(AUC8時間)が、時間経過中の8時間にわたる、薬物の血清濃度の曲線の下の平均面積(AUC8時間平均)の、約20%を上回らないかまたは約20%を下回らない、すなわち、時間経過にわたる薬物の血清濃度について、AUC8時間が、AUC8時間平均の20%を上回らないかまたは20%を下回らないときの時間経過の間に、実質的に定常状態に維持される。
【００４１】
本発明がさらに記載される前に、本発明は記載される特定の態様に限定されず、当然、それ自体が変化し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書中で使用される用語法は、特定の態様を記載する目的のみのためであって、限定を意図しないこともまた理解されるべきである。
【００４２】
一定の範囲が提供される場合、文脈が明確に他を指示していない限り下限の単位の10分の1まで、その範囲の上限と下限の間の各々の中間の値、ならびにその言及した範囲内の任意の他の言及したかまたは中間の値が、本発明中に含まれると理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、より小さな範囲に独立して含まれ得、本発明中にもまた含まれ、言及された範囲内で特に除外された任意の限界に制約される。言及された範囲が限界の一方または両方を含む場合、限界を含んだこれらの両方のいずれかを除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００４３】
他に定義されない場合、本明細書中で使用されるすべての技術的用語および化学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと同様のまたは等価な任意の方法および材料もまた、本明細書の実施および試験において使用され得るが、ここで、好ましい方法および材料が記載される。本明細書中において言及されるすべての刊行物は、それらの刊行物が関連して引用される方法および/または材料を開示および記載するために参照として本明細書に組み入れられる。
【００４４】
本明細書中におよび添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」「an」、および「the」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数形の指示対象をも含むことに注意されなければならない。従って、例えば、「方法」との言及は、このような方法の複数形を含み、「用量」との言及は、当業者に公知の1回またはそれ以上の用量またはその等価物に対する言及を含む、などである。
【００４５】
本明細書中において議論される刊行物は、本願の出願日前の単なるそれらの開示のために提供される。本明細書中の何も、本発明が以前の発明によるこのような刊行物に先行する権利を与えられないことの認可として解釈されない。さらに、提供される刊行物の日付は、独立して確認されることが必要とされ得る実際の公開日とは異なり得る。
【００４６】
発明の詳細な説明
本発明は、アルファウイルス感染を治療する方法(西ナイルウイルス感染を治療する方法、デングウイルス感染を治療する方法、YFVウイルス感染を治療する方法、およびHCV感染を治療する方法を含む);ならびに肝線維症を治療する方法(臨床的肝線維症を減少させること、肝線維症が起こる可能性を減少させること、および肝線維症と関連するパラメーターを減少させることを含む)を提供する。この方法は、一般的に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量をその必要がある個体に投与する段階を含む。多くの態様の中で特に関心対象のものはヒトの治療である。
【００４７】
肝線維症は、肝硬変と関連する合併症(例えば、門脈高血圧、進行性肝不全、および肝細胞癌)への前兆である。従って、肝線維症の減少は、このような将来の合併症の発生を減少させる。従って、本発明は、個体が肝硬変と関連する合併症を発症する可能性を減少させる方法をさらに提供する。
【００４８】
本発明のこのような方法のいくつかは、一般的に、西ナイルウイルス感染の治療のために、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量を投与する段階を含む。本明細書中で使用される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの「治療的に有効な量」は、西ナイルウイルス感染を治療する際に有効である、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの量である。
【００４９】
本発明の他の方法は、一般的に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量を投与する段階を含む。本明細書中で使用される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの「治療的に有効な量」は、アルファウイルス感染を治療する際に、または西ナイルウイルス感染を治療する際に、またはHCVウイルス感染を治療する際に、またはHCV感染における持続性ウイルス応答を達成する際に、または肝線維症を減少させる際に、または個体が肝線維症を発症する可能性を減少させる際に、または肝線維症と関連するパラメーターを減少させる際に、または肝硬変と関連する障害を減少させる際に有効である、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの量およびIFN-γの量である。
【００５０】
特定の態様において、本発明の方法は、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの相乗作用的に有効な量を投与する段階を含む。本明細書中で使用される場合、特定の疾患のための組み合わせ治療において使用されるI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの「相乗作用的に有効な量」、およびその任意の文法的に等価物は、疾患のための単独治療において使用されるI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの同一の量、および疾患のための単独治療において使用されるIFN-γの同一の量の単なる相加的効果について予測されるよりも疾患に対してより高い効果を組み合わせにおいて有する、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの量およびIFN-γの量である。
【００５１】
例えば、特定の態様において、本発明の方法は、IFN-αおよびIFN-γの相乗作用的に有効な量を投与する段階を含む。本明細書中で使用される場合、特定の疾患のための組み合わせ治療において使用されるIFN-αおよびIFN-γの「相乗作用的に有効な量」およびその任意の文法的な等価物は、疾患のための単独治療において使用されるIFN-αの同一の量、および疾患のための単独治療において使用されるIFN-γの同一の量の単なる相加的効果について予測されるよりも疾患に対してより高い効果を組み合わせにおいて有する、IFN-αの量およびIFN-γの量である。
【００５２】
本発明のある態様において、選択された量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび選択された量のIFN-γは、疾患のための組み合わせ治療において使用される場合に有効であるが、選択された量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/または選択された量のIFN-γは、疾患のための単独治療において使用される場合には有効ではない。従って、本発明は、(1)疾患のための組み合わせ治療において使用されるときに、選択された量のIFN-γが、選択された量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの治療的利点を増強し、ここで選択された量のIFN-γは、疾患のための単独治療において使用されるときに治療的利点を提供しない、レジメン、(2)疾患のための組み合わせ治療において使用されるときに、選択された量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストが、選択された量のIFN-γの治療的利点を増強し、ここで選択された量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、疾患のための単独治療において使用されるときに治療的利点を提供しない、レジメンおよび(3)疾患のための組み合わせ治療において使用されるときに、選択された量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび選択された量のIFN-γが治療的利点を増強し、ここで選択された量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの各々が、それぞれ、疾患のための単独治療において使用されるときに治療的利点を提供しない、レジメンを含む。本明細書中で使用される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの「相乗作用的に有効な量」、ならびにその文法的な等価物は、上記の(1)〜(3)のいずれかによって含まれる任意のレジメンを含むと理解されるべきである。
【００５３】
アルファウイルス
本発明は、アルファウイルス感染を治療するための方法を提供する。この方法は、一般的に、疾患の臨床的経過を緩和するために有効な量でI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを個体に投与する段階を含む。
【００５４】
対象の方法がアルファウイルス感染を治療する際に有効であるか否かは、入院の数もしくは長さの減少、ウイルスクリアランスまでの時間の減少、臨床的結果における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定され得る。
【００５５】
一般的に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの有効な量は、(i)ウイルスクリアランスのための時間の減少、(ii)疾患の臨床的経過における罹患率もしくは死亡率の減少、または(iii)患者におけるウイルス負荷の減少のために有効な量である。
【００５６】
西ナイルウイルス
本発明は、西ナイルウイルス感染を治療するための方法を提供する。この方法は、一般的に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト、またはIFN-γ、またはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを、個体におけるウイルスクリアランスのための時間を減少させるため、および/または疾患の臨床的経過を緩和するために有効である量で個体に投与する段階を含む。
【００５７】
対象の方法が西ナイルウイルス感染を治療する際に有効であるか否かは、入院の数もしくは長さの減少、ウイルスクリアランスまでの時間の減少、臨床的結果における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定され得る。
【００５８】
一般的に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの有効な量、IFN-γの有効な量、またはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの有効な量は、ウイルスクリアランスのための時間を減少させるために有効な量、または疾患の臨床的経過における罹患率もしくは死亡率を減少させるために有効な量である。
【００５９】
デングウイルス
本発明は、デングウイルス感染を治療するための方法を提供する。この方法は、一般的に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト、またはIFN-γ、またはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを、個体におけるウイルスクリアランスのための時間を減少させるため、および/または疾患の臨床的経過を緩和するために有効である量で個体に投与する段階を含む。
【００６０】
対象の方法がデングウイルス感染を治療する際に有効であるか否かは、入院の数もしくは長さの減少、ウイルスクリアランスまでの時間の減少、臨床的結果における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定され得る。
【００６１】
一般的に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの有効な量、IFN-γの有効な量、またはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの有効な量は、ウイルスクリアランスまでの時間を減少させるために有効な量、または疾患の臨床的経過における罹患率もしくは死亡率を減少させるために有効な量である。
【００６２】
黄熱病ウイルス
本発明は、黄熱病ウイルス(YFV)感染を治療するための方法を提供する。この方法は、一般的に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト、またはIFN-γ、またはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを、個体におけるウイルスクリアランスまでの時間を減少させるため、および/または疾患の臨床的経過を緩和するために有効である量で個体に投与する段階を含む。
【００６３】
対象の方法がYFV感染を治療する際に有効であるか否かは、入院の数もしくは長さの減少、ウイルスクリアランスまでの時間の減少、臨床的結果における罹患率もしくは死亡率の減少、または疾患応答の他の指標によって決定され得る。
【００６４】
一般的に、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの有効な量、IFN-γの有効な量、またはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの有効な量は、ウイルスクリアランスまでの時間を減少させるために有効な量、または疾患の臨床的経過における罹患率もしくは死亡率を減少させるために有効な量である。
【００６５】
C型肝炎ウイルス
本発明は、HCVを治療するための方法を提供する。この方法は、一般的に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを、個体におけるウイルス負荷を減少させるため、および持続性のウイルス応答を達成するために有効である量で個体に投与する段階を含む。
【００６６】
対象の方法がHCV感染を治療する際に有効であるか否かは、ウイルス負荷を測定することによって、またはHCV感染に関連するパラメーター(肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓における壊死炎症性活性を含むがこれらに限定されない)を測定することによって決定され得る。肝線維症の指標は以下に詳細に議論される。
【００６７】
ウイルス負荷は、血清中のウイルスの力価またはレベルを測定することによって測定され得る。これらの方法には、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)および分岐DNA(bDNA)試験が含まれるがこれらに限定されない。HCV RNAのウイルス負荷(力価)を測定するための定量的アッセイが開発されてきた。多くのこのようなアッセイが商業的に利用可能であり、これには、定量的逆転写PCR(RT-PCR)(Amplicor HCV Monitor(商標)、Roche Molecular Systems, New Jersey);および分岐DNA(デオキシリボ核酸)シグナル増幅アッセイ(Quantiplex(商標)HCV RNAアッセイ(bDNA)、Chiron Corp., Emeryville, California)が含まれる。例えば、Gretch et al. (1995) Ann. Intern. Med. 123:321-329を参照されたい。
【００６８】
一般的に、IFNαおよびIFNγの有効な量は、ウイルス負荷を検出不可能なレベルまで、例えば、約5000未満、約1000未満、約500未満、または約200未満のゲノムコピー/mL血清まで減少させるために有効な量である。ある態様において、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの有効な量は、100ゲノムコピー/mL血清未満まで、ウイルス負荷を減少させるために有効な量である。多くの態様において、本発明の方法は、持続性ウイルス応答を達成し、例えば、ウイルス負荷は、治療の中断後、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、または少なくとも約6ヶ月の期間の間、検出可能なレベルまで減少する。
【００６９】
上記に記述されるように、対象の方法がHCV感染を治療する際に有効であるか否かは、肝線維症などのHCV感染と関連するパラメーターを測定することによって決定され得る。肝線維症の程度を決定する方法は以下に詳細に議論される。ある態様において、肝線維症の血清マーカーのレベルは、肝線維症の程度を示す。
【００７０】
1つの非限定的な例として、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)のレベルは、標準的なアッセイを使用して測定される。一般的に、約45国際単位未満のALTレベルが正常と見なされる。ある態様において、IFNαおよびIFNγの有効な量は、約45U/ml血清未満までALTレベルを減少させるために有効な量である。
【００７１】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量は、治療していない個体におけるマーカーのレベル、またはプラセボ治療個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%、またはそれ以上、肝線維症のマーカーの血清レベルを減少させるために有効な量である。血清マーカーを測定する方法には、免疫学に基づく方法、例えば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を使用する、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【００７２】
線維症
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを用いる治療が肝線維症を減少させる際に有効であるか否かは、肝線維症および肝機能を測定するための十分に確立されている多数の技術のいずれかによって決定される。肝線維症の減少は、肝生検試料を分析することによって決定される。肝生検の分析は、2つの主要な成分:重篤度および進行している疾患の活性の尺度としての「等級」によって評価される壊死炎症、ならびに長期的な疾患の進行を反映するものとしての「段階」によって評価されるような、線維症の病変および実質または血管の再構築の評価を含む。例えば、Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; およびMETAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20を参照されたい。肝生検の分析に基づいて、スコアが割り当てられる。線維症の程度および重篤度の定量的評価を提供する多数の標準化されたスコア付けシステムが存在する。これらには、スコア付けシステムMETAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakが含まれる。
【００７３】
METAVIRスコア付けシステムは、肝生検の種々の特徴(線維症(門脈線維症、小葉中心線維症、および硬変);壊死(断片的および小葉状壊死、好酸性退縮、および気球状変性);炎症(門脈路炎症、門脈リンパ集合体、および門脈炎症の分布);胆管変化;およびKnodell指標(門脈周囲性壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体の疾患活性のスコア)を含む)の分析に基づく。METAVIRシステムにおける各段階の定義は以下の通りである:スコア0:、線維症なし;スコア:1、門脈路の星状拡大であるが中隔形成なし;スコア:2、門脈路の星状拡大でありまれな中隔形成を伴う;スコア3、多数の中隔で硬変なし;およびスコア;4、硬変。
【００７４】
Knodellスコア付けシステムは、肝炎活性指標とも呼ばれ、組織学的特徴の4つのカテゴリー:I.門脈周囲および/または架橋状壊死; II. 小葉変性および巣状壊死; III. 門脈炎症; およびIV. 線維症のスコアに基づいて試料を分類する。Knodell段階付けシステムにおいて、スコアは以下の通りである: スコア:0、線維症なし; スコア:1、軽度の線維症(線維性門脈拡大); スコア:2、中程度の線維症; スコア:3、重篤な線維症(架橋状線維症);およびスコア4、硬変。スコアが高いほど、肝臓組織損傷の重篤度がより高い。Knodell (1981) Hepatol. 1:431。
【００７５】
Scheuerスコア付けシステムにおいて、スコアは以下の通りである: スコア:0、線維症なし; スコア:1、拡大した線維性門脈路; スコア:2、門脈周囲または門脈-門脈中隔であるが、インタクトな構造; スコア:3、構造的な歪みを有する線維症であるが明白な硬変ではない;およびスコア4、可能性があるかまたは決定的な硬変。Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372。
【００７６】
Ishakスコア付けシステムは、Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699において記載されている。段階0、線維症なし;段階1、いくつかの門脈領域の線維性の拡大、短い線維性中隔を有するかまたは有さない; 段階2、大部分の門脈領域の線維性の拡大、短い線維性中隔を有するかまたは有さない; 段階3、まばらに存在する門脈-門脈(P-P)架橋を有する大部分の門脈領域の線維性拡大;段階4、顕著な架橋(P-P)ならびに門脈-中心(P-C)を有する門脈領域の線維性拡大;段階5、まばらに存在する小結節を有する顕著な架橋(P-Pおよび/またはP-C)(不完全な硬変);段階6、硬変、可能性があるかまたは決定的。抗線維性治療の利点はまた、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間、腹水の存在および重篤度、ならびに脳障害の存在および重篤度の異常に基づく多成分点システムを含む、Child-Pughスコア付けシステムを使用することによって測定および評価され得る。これらのパラメーターの異常の存在および重篤度に基づいて、患者は、臨床的疾患の増加する重篤度:A、B、またはCの3つのカテゴリーの1つにおいて配置され得る。
【００７７】
ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量は、治療前の肝生検および治療後の肝生検に基づく線維症段階において1単位またはそれ以上の変化をもたらす、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの量である。特定の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量は、スコア付けシステムMETAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、およびIshakにおいて少なくとも1単位、肝線維症を減少する。
【００７８】
第2の、または間接的に、肝機能の指標はまた、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療の効力を評価するために使用され得る。コラーゲンの特異的染色および/または肝線維症の血清マーカーに基づく肝線維症の定量的な程度の形態計測コンピュータ化された半自動化評価もまた、対象の治療方法の効力の指標として測定され得る。肝機能の第2の指標には、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈楔入圧、アルブミンレベル、およびChild-Pughスコアが含まれるがこれらに限定されない。IFN-αおよびIFN-γの有効な量は、治療していない個体における肝機能の指標、またはプラセボ治療した個体と比較して、肝機能の指標を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%以上、増加させるために有効な量である。当業者は、標準的なアッセイ方法を使用して、このような肝機能の指標を容易に測定し得、その多くが市販されており、臨床的な設定で慣用的に使用される。
【００７９】
肝線維症の血清マーカーはまた、対象の治療方法の効力の指標として測定され得る。肝線維症の血清マーカーには、ヒアルロン酸、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、およびラミニンが含まれるがこれらに限定されない。肝線維症のさらなる生化学的マーカーには、α-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、ガンマグロブリン、アポリポタンパク質A、およびガンマグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
【００８０】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量は、肝線維症のマーカーの血清レベルを、治療していない個体におけるマーカーのレベル、またはプラセボ治療した個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%以上、減少させるために有効である量である。当業者は、標準的なアッセイ方法を使用して、このような肝機能の指標を容易に測定し得、その多くが市販されており、臨床的な設定で慣用的に使用される。血清マーカーを測定する方法には、免疫学に基づく方法、例えば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を使用する、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【００８１】
機能的肝蓄積の定量的試験はまた、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを有する治療の効力を評価するために使用され得る。これらには、インドシアニングリーンクリアランス(ICG)、ガラクトース除去能力(GEC)、アミノプリン呼気試験(ABT)、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン-キシリジド(MEG-X)クリアランス、およびカフェインクリアランスが含まれる。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、「肝硬変に関連する合併症」とは、非代償性肝疾患の続発症であり、すなわち、非代償性肝疾患の発生に続いて起こるか、またはその結果として起こる障害をいい、これには、腹水の活性、静脈瘤出血、門脈圧亢進症、黄疸、進行性肝不全、脳障害、肝細胞癌、肝移植を必要とする肝不全、および肝臓関連の死亡が含まれるがこれらに限定されない。
【００８３】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量は、治療していない個体、またはプラセボ治療した個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%以上、肝硬変と関連する障害の発生(例えば、個体が発生する可能性)を減少させる際に有効である量である。
【００８４】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを用いる治療が肝硬変と関連する障害の発生を減少させる際に有効であるか否かは、当業者によって容易に決定され得る。
【００８５】
肝線維症の減少は肝機能を増加させる。従って、本発明は、肝機能を増加させるための方法を提供し、この方法は、一般的に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量を投与する段階を含む。肝機能には、例えば、血清タンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ(例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼなど)のようなタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成;肝臓代謝機能(アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含むがこれらに限定されない);外来性薬物の解毒;血行力学的機能(内臓および門脈の血行力学)などが含まれるがこれらに限定されない。
【００８６】
肝機能が増加されるか否かは、肝機能の十分に確立された試験を使用して当業者によって容易に確認可能である。従って、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギントランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能のマーカーの合成は、標準的な免疫学的アッセイおよび酵素アッセイを使用して、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価され得る。内臓循環および門脈の血行力学は、標準的な方法を使用して、門脈楔入圧および/または抵抗によって測定され得る。代謝的機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定され得る。
【００８７】
肝臓によって通常分泌される血清タンパク質が正常範囲にあるか否かは、標準的な免疫学的アッセイおよび酵素的アッセイを使用してこのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定され得る。当業者は、このような血清タンパク質についての正常範囲を知っている。アラニントランスアミナーゼの正常レベルは、約45U/ミリリットル血清である。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常範囲は約5から約40ユニット/ミリリットル血清である。ビリルビンは標準的なアッセイを使用して測定される。正常ビリルビンレベルは、通常、約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンレベルは標準的なアッセイを使用して測定される。血清アルブミンの正常レベルは、約35から約55g/Lの範囲にある。プロトロンビン時間の延長は標準的なアッセイを使用して測定される。正常プロトロンビン時間は、対照よりも約4秒間未満長い。
【００８８】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量の治療的に有効な量は、肝機能を、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%以上増加させるために有効であるものである。例えば、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量は、肝機能の血清マーカーの上昇したレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%以上減少させるため、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常範囲内に減少させるために有効な量である。I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療的に有効な量はまた、肝機能の血清マーカーの減少したレベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%以上増加させるため、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常範囲内に増加させるために有効な量である。
【００８９】
I型インターフェロンレセプターアゴニスト
上記に記載した方法のいずれかにおいて、ある態様において、I型インターフェロンレセプターアゴニストが投与される。I型インターフェロンレセプターアゴニストには、IFN-α;IFN-β;IFN-τ;IFN-ω;I型インターフェロンレセプターに特異的な抗体アゴニスト;およびI型インターフェロンレセプターの任意の他のアゴニスト(非ペプチド性アゴニストを含む)が含まれる。
【００９０】
インターフェロン-α
任意の公知のIFN-αが本発明において使用され得る。「インターフェロン-α」という用語は、本明細書中で使用される場合、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、かつ免疫応答を調節する関連するポリペプチドのファミリーをいう。「インターフェロン-α」という用語には、天然に存在するIFN-α;合成IFN-α;誘導体化IFN-α(例えば、PEG化IFN-α、グリコシル化IFN-αなど);天然に存在するかまたは合成のIFN-αのアナログ;天然に存在するIFN-αについて記載されるような、抗ウイルス特性を有する本質的に任意のIFN-αが含まれる。
【００９１】
適切なαインターフェロンには、以下が含まれるがこれらに限定されない:天然に存在するIFN-α(天然に存在するIFN-α2a、IFN-α2bを含むがこれらに限定されない);Schering Corporation, Kenilworth, N.J.から入手可能なIntron-Aインターフェロンなどの組換えインターフェロンα-2b;Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J.から入手可能なRoferonインターフェロンなどの組換えインターフェロンα-2a;Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn.から入手可能なBerofor α2インターフェロンなどの組換えインターフェロンα-2C;Sumitomo, Japanより入手可能なSumiferonまたはGlaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britainから入手可能なWellferonインターフェロンα-n1(INS)などの、天然のαインターフェロンの生成混合物であるインターフェロンα-n1;およびInterferon Sciencesによって作製され、かつAlferonの商品名で、Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn.から入手可能な天然のαインターフェロンの混合物であるインターフェロンα-n3。
【００９２】
「IFN-α」という用語はまた、コンセンサスIFN-αを含む。コンセンサスIFN-α(「CIFN」および「IFN-con」および「コンセンサスインターフェロン」ともいわれる)は、米国特許第4,695,623号および4,897,471号において開示されているIFN-con1、IFN-con2、およびIFN-con3と呼ばれるアミノ酸配列を含むがこれらに限定されず;およびコンセンサスインターフェロンは、天然に存在するインターフェロンα(例えば、Infergen(登録商標), InterMune, Inc., Brisbane, Calif.)のコンセンサス配列の決定によって定義される。IFN-con1は、Infargen(登録商標)alfacon 1生成物中のコンセンサスインターフェロン剤である。Infargen(登録商標)コンセンサスインターフェロン生成物は、本明細書中では、その商品名(Infargen(登録商標))で呼ばれるか、またはその一般名(インターフェロンalfacon 1)で呼ばれる。IFN-conをコードするDNA配列は、上述の特許または他の標準的な方法において記載されるように合成され得る、CIFNの使用は特に関心対象のものである。
【００９３】
IFN-αおよび異種ポリペプチドを含む融合タンパク質もまた、本発明における使用のために適切である。適切なIFN-α融合ポリペプチドには、Albuferon-alfa(商標)(ヒトアルブミンおよびIFN-αの融合産物;Human Genome Sciences;例えば、Osborn et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 303:540-548を参照されたい)が含まれるがこれに限定されない。遺伝子シャッフリングされた型のIFN-αもまた、本発明における使用のために適切である。例えば、Masci et al. (2003) Curr. Oncol. Rep. 5: 108-113を参照されたい。
【００９４】
PEG化インターフェロン-α
「IFN-α」という用語はまた、血清半減期などの特定の特性を変化させるために誘導体化された(例えば、化学修飾された)IFN-αの誘導体を含む。このようなものとして、「IFN-α」という用語は、グリコシル化IFN-α;ポリエチレングリコールで誘導体化されたIFN-α(「PEG化されたIFN-α」)などを含む。PEG化されたIFN-α、およびそれを作製するための方法は、米国特許第5,382,657号;5,981,709号;および5,951,974号において議論されている。PEG化されたIFN-αには、PEGの結合体および上記のIFN-α分子のいずれかが含まれ、これには、インターフェロンα-2a(Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N.J.)に結合体化されたPEG、インターフェロンα2b(Intron, Schering-Plough, Madison, N.J.)に結合体化されたPEG、インターフェロンα-2c(Berofor Alfa, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)に結合体化されたPEG;および天然に存在するインターフェロンα(Infergen(登録商標), InterMune, Inc., Brisbane, Calif.)のコンセンサス配列の決定によって定義されるようなコンセンサスインターフェロンに結合体化されたPEGが含まれるがこれらに限定されない。
【００９５】
上述のIFN-αポリペプチドのいずれかが、1つまたはそれ以上のポリエチレングリコール部分で修飾、すなわち、PEG化され得る。PEG化されたIFN-αポリペプチドのPEG分子は、IFN-αポリペプチドの1つまたはそれ以上のアミノ酸側鎖に結合体化される。ある態様において、PEG化されたIFN-αは、たった1つのアミノ酸上でPEG部分を含む。他の態様において、PEG化されたIFN-αは、2つまたはそれ以上のアミノ酸上でPEG部分を含み、例えば、IFN-αは、2、3、4、5、6、7、8、9、または10の異なるアミノ酸残基に結合したPEG部分を含む。
【００９６】
IFN-αは、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基を通して、PEGに直接的に(すなわち、リンカー基なしで)カップリングされ得る。
【００９７】
ある態様において、PEG化IFN-αは、IFN-αポリペプチドのアミノ末端(N末端)でまたはその近傍でPEG化され、例えば、PEG部分は、アミノ酸1からアミノ酸4まで、またはアミノ酸5からアミノ酸約10までの1つまたはそれ以上のアミノ酸残基で、IFN-αポリペプチドに結合体化される。
【００９８】
他の態様において、PEG化IFN-αは、約10から約28までの1つまたはそれ以上のアミノ酸残基でPEG化される。
【００９９】
他の態様において、PEG化IFN-αは、IFN-αポリペプチドのカルボキシル末端(C末端)でまたはその近傍で、例えば、アミノ酸156〜166、またはアミノ酸150〜155の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基でPEG化される。
【０１００】
他の態様において、PEG化IFN-αは、アミノ酸100-114の1つまたはそれ以上のアミノ酸残基でPEG化される。
【０１０１】
IFN-αタンパク質のレセプター結合および/または活性部位ドメインまたはその近傍でのアミノ酸残基のポリエチレングリコール誘導体化は、これらのドメインの機能性を破壊し得る。本発明の特定の態様において、PEG化が回避されるべきアミノ酸は、アミノ酸30からアミノ酸40までのアミノ酸残基;およびアミノ酸113からアミノ酸149までのアミノ酸残基を含む。
【０１０２】
ある態様において、PEGは結合基を介してIFN-αに結合する。結合基は任意の生物適合性の結合基であり、ここで「生物適合性」とは化合物および基が非毒性であり、かつ損傷、病気、疾患、または死亡を引き起こすことなくインビトロまたはインビボで利用され得る。PEGは結合基、例えば、エーテル結合、エステル結合、チオール結合、またはアミド結合を介して結合基に結合され得る。適切な生物適合性結合基には、以下の基が含まれるがこれらに限定されない:エステル基、アミド基、イミド基、カルバメート基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、炭水化物、スクシニミド基(例えば、スクシンイミジルスクシネート(SS)、スクシンイミジルプロピオネート(SPA)、スクシンイミジルブタノエート(SBA)、スクシンイミジルカルボキシメチレート(SCM)、スクシンイミジルスクシンアミド(SSA)、またはN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を含む)、エポキシド基、オキシカルボニルイミダゾール基(例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)を含む)、ニトロフェニル基(例えば、ニトロフェニルカルボネート(NPC)またはトリクロロフェニルカルボネート(TPC)を含む)、トリシレート基、アルデヒド基、イソシアネート基、ビニルスルホン基、チロシン基、システイン基、ヒスチジン基、または一級アミン。
【０１０３】
スクシミジルプロピオネート(SPA)およびスクシンイミジルブタノエート(SBA)のエステル活性化されたPEGを作製するための方法は、米国特許第5,672,662号(Harris, et al.)およびWO 97/03106において記載されている。
【０１０４】
PEGをIFN-αポリペプチドに結合するための方法は当技術分野において公知であり、かつ任意の公知の方法が使用され得る。例えば、Park et al., Anticancer Res., 1:373-376 (1981); Zaplipsky and Lee, Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J.M. Harris編, Plenum Press, NY, 第21章 (1992); U.S. 特許番号5,985,265;米国特許第5,672,662号(Harris, et al.)およびWO97/03106を参照されたい。
【０１０５】
PEG化されたIFN-αおよびそれを作製するための方法は、例えば、米国特許第5,382,657号;5,981,709号;5,985,265号;および5,951,974号において議論されている。PEG化されたIFN-αは、PEGの結合体および上記のIFN-α分子のいずれかを含み、これには、以下が含まれるがこれらに限定されない:インターフェロンα-2a(Roferon, Hoffman LaRoche, Nutley, N.J.)に結合体化されたPEG、ここでPEG化RoferonはPegasys(Hoffman LaRoche)として知られている;インターフェロンα2b(Intron, Schering-Plough, Madison, N.J.)に結合体化されたPEG、ここでPEG化IntronはPEG-Intron(Schering-Plough)として知られている;インターフェロンα-2c(Berofor Alfa, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)に結合体化されたPEG;および天然に存在するインターフェロンα(Infergen(登録商標), InterMune, Inc., Brisbane, Calif.)のコンセンサス配列の決定によって定義されるようなコンセンサスインターフェロン(CIFN)に結合体化されたPEG、ここでPEG化InfergenはPEG-Infergenと呼ばれる。
【０１０６】
多くの態様において、PEGはIFN-αポリペプチド上の一級アミン基と反応するモノメトキシPEG分子である。還元的アルキル化を介するモノメトキシPEGでポリペプチドを修飾する方法は当技術分野において公知である。例えば、Chamow et al. (1994) Bioconj. Chem. 5:133-140を参照されたい。
【０１０７】
1つの非限定的な例において、PEGはSPA結合基を介してIFN-αに結合される。PEGのSPAエステル、およびそれを作製するための方法は、米国特許第5,672,662号において記載されている。SPA結合は、IFN-αポリペプチド上の遊離のアミン基への結合を提供する。
【０１０８】
例えば、PEG分子は、PEG部分のプロピオニル基とIFN-αポリペプチド中の表面に露出したリジン残基のεアミノ基との間のアミド結合を含む結合を介して共有結合される。このような結合は、例えば、PEGのα-メトキシ、ωプロパン酸活性化エステル(mPEGspa)の縮合によって形成され得る。
【０１０９】
1つの非限定的な例として、本明細書中での使用のために好ましい1つのモノPEG化CIFN結合体は、CIFNポリペプチドへの共有結合を介して結合した約30kDの直鎖状PEG部分を有し、ここで、共有結合が、PEG部分のプロピオニル基と、CIFNにおける表面に露出したリジン残基のεアミノ基との間のアミド結合でり、ここで、表面に露出したリジン残基は、lys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135、およびlys165から選択され、アミド結合は、PEGのα-メトキシ、ωプロピオン酸活性化エステルによって形成される。
【０１１０】
ポリエチレングリコール
IFN-αポリペプチドへの結合体化のために適切なポリエチレングリコールは、室温で水に可溶性であり、かつ一般式R(O-CH2-CH2)nO-Rを有し、ここでRは水素または保護基(例えばアルキル基またはアルカノール基)であり、ここでnは1から1000までの整数である。Rが保護基である場合、これは一般的に1から8炭素原子を有する。
【０１１１】
多くの態様において、PEGは少なくとも1つのヒドロキシル基(例えば、末端ヒドロキシル基)を有し、このヒドロキシル基は、アミノ基(例えば、リジン残基のεアミノ基、ポリペプチドのN末端の遊離のアミノ基、またはアスパラギン、グルタミン、アルギニン、もしくはヒスチジンのアミノ基などの任意の他のアミノ基)と反応性である官能基を生成するように修飾される。
【０１１２】
他の態様において、PEGはIFN-αポリペプチドにおける遊離のカルボキシル基(例えば、IFN-αポリペプチドのカルボキシル末端の遊離のカルボキシル基)と反応性であるように誘導体化される。IFN-αのカルボキシル末端の遊離のカルボキシル基と反応性であるPEGの適切な誘導体には、PEG-アミン、およびPEGのヒドラジン誘導体(例えば、PEG-NH-NH2)が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１３】
他の態様において、PEGは、これが、アミノ基と選択的に反応してアミド誘導体を生成する、末端チオカルボン酸基、-COSHを含むように誘導体化される。チオ酸の反応性の性質のために、他の基を超える特定のアミノ基の選択性が達成される。例えば、-SHは、適切なpH条件においてN末端アミノ基との反応において十分な遊離基の性質を示し、その結果、リジン残基中のεアミノ基がプロトン化され、求核性でないままである。他方、適切なpH条件下での反応は、選択性を伴って反応するための接近可能ないくつかのリジン残基を作製し得る。
【０１１４】
他の態様において、PEGは、PEG鎖の末端のN-ヒドロキシスクシニミデートなどの反応性エステルを含む。このようなN-ヒドロキシスクシニミデート含有PEG分子は、特定のpH条件で(例えば、中性の6.5〜7.5で)、選択されたアミノ基と反応する。例えば、N末端アミノ基は、中性pH条件下で選択的に修飾され得る。しかし、試薬の反応性が極度である場合、リジンの接近可能なNH2基もまた反応し得る。
【０１１５】
PEGは、直接的に、またはリンカーを介してIFN-αポリペプチドに結合体化され得る。ある態様において、リンカーは、IFN-αポリペプチドに付加され、リンカー修飾されたIFN-αポリペプチドを形成する。このようなリンカーは種々の機能性(例えば、リンカー修飾されたIFN-αポリペプチドにPEG試薬をカップリングするための反応基(スルフヒドリル基、アミノ基、またはカルボキシル基など))を提供する。
【０１１６】
ある態様において、IFN-αポリペプチドに結合体化されるPEGは直鎖状である。他の態様において、IFN-αポリペプチドに結合体化されるPEGは分枝状である。分枝状PEG誘導体は、米国特許第5,643,575号に記載されているもの、「star-PEG」、およびShearwater Polymers, Inc.カタログ「Polyethylene Glycol Derivatives 1997-1998」に記載されているものなどのマルチアームPEGである。star PEGは、当技術分野において、例えば、米国特許第6,046,305号において記載されている。
【０１１７】
約2kDaから約100kDaの範囲の分子量を有するPEGが一般的に使用され、ここで、「約」という用語は、PEGの文脈においては、ポリエチレングリコールの調製物中で、ある分子が、言及された分子量よりもいくぶん多いか、いくぶん少ない分子量でることを示す。例えば、IFN-αへの結合体化のために適切なPEGは、約2kDaから約5kDa、約5kDaから約10kDa、約10kDaから約15kDa、約15kDaから約20kDa、約20kDaから約25kDa、約25kDaから約30kDa、約30kDaから約40kDa、約40kDaから約50kDa、約50kDaから約60kDa、約60kDaから約70kDa、約70kDaから約80kDa、約80kDaから約90kDa、または約90kDaから約100kDaの分子量を有する。
【０１１８】
PEG-IFN-α結合体の調製
上記に議論したように、PEG部分は、直接的にまたはリンカーを介して、IFN-αポリペプチドのN末端もしくはその近傍、内部、またはC末端もしくはその近傍のアミノ酸残基に結合され得る。結合体化は、液体中または固相において実行され得る。
【０１１９】
N末端結合
IFN-αポリペプチドのN末端またはその近傍のアミノ酸残基にPEG部分を結合するための方法は当技術分野において公知である。例えば、米国特許第5,985,265号を参照されたい。
【０１２０】
ある態様において、N末端化学修飾されたIFN-αを選択的に得るための公知の方法が使用される。例えば、特定のタンパク質における誘導体化のために利用可能である異なる型の一級アミノ基のディファレンシャルな反応性を利用する(例えば、リジン対N末端)、還元的アルキル化によるタンパク質修飾の方法が使用され得る。適切な反応条件の下で、カルボニル基含有ポリマーとのN末端でのタンパク質の実質的に選択的な誘導体化が達成される。この反応は、リジン残基のεアミノ基と、タンパク質のN末端残基のαアミノ基との間のpKaの違いを利用することを可能にするpHで実行される。このような選択的誘導体化によって、IFN-αへのPEG部分の結合が制御される:ポリマーとの結合体化は、IFN-αのN末端で優勢的に起こり、他の反応基(例えば、リジン側鎖アミノ基)の有意な修飾は起こらない。
【０１２１】
C末端結合
米国特許第5,985,265号に記載されるようなN末端特異的カップリング手順は、モノPEG化生成物を優勢的に提供する。しかし、精製手順は過剰の試薬を除去することを目的とし、わずかな多重化PEG化生成物は、N末端ブロックされたポリペプチドを除去する。治療の点からすると、このようなプロセスは、顕著な製造コストの増加をもたらす。例えば、十分に特徴付けされたInfergen(登録商標)Alfacon-1 CIFNポリペプチドアミノ酸配列は、短縮がカルボキシル末端において約5%であり、従って1つのみの主要なC末端配列が存在する。従って、1つの態様において、N末端PEG化IFN-αは使用されず、代わりに、IFN-αポリペプチドはC末端PEG化される。
【０１２２】
それゆえに、モノPEG化Infergen産物を得るための有効な合成的ならびに治療的なアプローチは以下のように想定される。
【０１２３】
C末端について選択的であるPEG試薬は、スペーサーありまたはなしで調製され得る。例えば、一方の末端でメチルエーテルなどで修飾され、かつ一方の末端でアミノ官能基を有するポリエチレングリコールが出発物質として使用され得る。
【０１２４】
縮合剤として水溶性カルボジイミドを調製または入手することが実行され得る。IFN-α(例えば、Infergen(登録商標)Alfacon-1 CIFNまたはコンセンサスインターフェロン)を、縮合剤としての水溶性カルボジイドとカップリングすることは、一般的に、適切な緩衝液系を用いる水性媒体中で、アミド結合をもたらすための最適pHで実行される。高分子量PEGは、分子量を増加させるためにタンパク質に共有結合的に付加され得る。
【０１２５】
選択される試薬はプロセス最適化研究に依存する。適切な試薬の非限定的な例は、EDACすなわち1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである。EDACの水溶性は、事前の有機溶媒溶解の必要性なしで反応への直接的付加を可能にする。過剰の試薬および架橋反応の副生成物として形成されるイソウレアの両方は水溶性であり、透析またはゲル濾過によって容易に除去され得る。水中のEDACの濃縮溶液は、反応への低モル濃度量の付加を容易にするために調製される。ストック溶液は、試薬の不安定な性質の観点から、調製されかつすぐに使用される。文献中の合成プロトコールの多くは、最適反応媒体が4.7と6.0の間のpH範囲であることを示唆する。しかし、縮合反応は、pH7.5までは収率の有意な損失なしで進行する。水は溶媒として使用され得る。Infargenの意図された使用の観点から、好ましくは、媒体は、4.7と6.0の間のpHにあらかじめ滴定された2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸緩衝液である。しかし、pH7〜7.5の0.1Mリン酸もまた、生成物が同じ緩衝液中にあるという事実の観点から使用され得る。PEGアミン対IFN-α分子の比率は、C末端カルボキシル残基が選択的にPEG化されてモノPEG化誘導体を生じるように最適化される。
【０１２６】
PEGアミンの使用が名称または構造によって上記に言及されたとしても、このような誘導体は例示のみを意味し、IFN-αタンパク質のカルボキシル基とまた縮合するPEG-NH-NH2におけるようなヒドラジン誘導体などの他の基もまた使用され得る。水相に加えて、反応はまた固相上で実行され得る。ポリエチレングリコールは、300〜40000の範囲の分子量の化合物のリストから選択され得る。種々のポリエチレングリコールの選択はまた、カップリング効率および精製された誘導体のインビトロおよびインビボにおける生物学的性能、すなわち、循環時間、およびウイルス活性などによって決定される。
【０１２７】
さらに、適切なスペーサーがタンパク質のC末端に付加され得る。このスペーサーは、適切なPEG試薬とカップリングして高分子量IFN-α誘導体を提供するためのSH、NH2、またはCOOHなどの反応基を有し得る。組み合わせ固相/水相方法論は、C末端PEG化インターフェロンの調製のために工夫され得る。例えば、IFN-αのC末端は、Gly-Gly-Cys-NH2スペーサーを使用して固相上で伸長され、次いで、適切な分子量のジチオピリジル-PEG試薬を使用して溶液中でモノPEG化される。C末端におけるカップリングはN末端のブロッキングとは無関係なので、想定されるプロセスおよび生成物はコストに関して有益であり(N末端PEG化法における場合の3分の1のタンパク質が消費されない)、慢性C型肝炎感染、肝硬変などを治療するための治療の経済性に寄与する。
【０１２８】
PEG試薬と反応するための分子中の他の箇所にアミノ酸残基のより反応性のカルボキシル基が存在し得、その部位でのモノPEG化をもたらすか、またはIFN-αのC末端の-COOH基に加えて複数のPEG化をもたらす。これらの反応は、分子のC末端における立体的な自由度、ならびにカルボジイミドおよびPEG試薬(例えば、分枝鎖分子において)によって課せられる立体障害に起因して、最良で最小であることが想定される。それゆえに、これは、ネイティブであるかまたは宿主系において発現される、Infergenおよび同様のこのようなタンパク質についてのPEG修飾の好ましい様式であり、これは、効率を改善しかつより高いインビボの生物学的活性を維持するために様々な程度までN末端をブロックしたかもしれない。
【０１２９】
C末端PEG化を達成するための別の方法は以下の通りである。C末端PEG化の選択性は、IFN-α中のヘリックスまたは内部のいずれかに埋もれたカルボキシ残基での反応を除外する立体障害試薬を用いて達成される。例えば、1つのこのような試薬は、〜40kdの分子量の分枝鎖PEGであり得、この薬剤は以下のようにして合成され得る。
【０１３０】
OH3C-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2+グルタミン酸すなわち、HOCO-CH2CH2CH(NH2)-COOHが、適切な薬剤例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性EDCと縮合して、分枝鎖PEG薬剤OH3C-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH(NH2)CH2OCH3-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH2を提供する。
2006522008.tif 000003
【０１３１】
この反応は、アミノ基を、IFN-αの遊離のかつ可撓性のカルボキシル基とカップリングしてペプチド結合を形成するために過剰に使用され得る。
【０１３２】
所望される場合、PEG化IFN-αは、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、および上記の組み合わせを含むがこれらに限定されない任意の公知の方法を使用してPEG化されていないIFN-αから分離される。例えば、PEG-IFN-α結合体がモノPEG化IFN-αである場合、生成物はイオン交換クロマトグラフィーによって最初に分離されて、モノPEG化物質の電荷特徴を有する物質(同じ見かけの電荷を有する他のマルチPEG化物質もまた存在し得る)を入手し、次いで、モノPEG化物質をサイズ排除クロマトグラフィーを使用して分離する。
【０１３３】
IFN-β
インターフェロン-β(「IFN-β」)という用語は、天然に存在するIFN-βポリペプチド;天然に存在しないIFN-βポリペプチド;および親の天然に存在するIFN-βまたは天然に存在しないIFN-βの抗ウイルス活性を保持している、天然に存在しているIFN-βまたは天然に存在しないIFN-βのアナログを含む。
【０１３４】
任意の種々のβインターフェロンが本発明の連続的送達方法によって送達され得る。適切なβインターフェロンには、天然に存在するIFN-β;IFN-β1a、例えば、Avonex(登録商標)(Biogen, Inc.)およびRebif(登録商標)(Serono, SA);IFN-β1b(Betaseron(登録商標); Berlex)などが含まれるがこれらに限定されない。
【０１３５】
IFN-β製剤はNブロック種を含み得、ここでN末端アミノ酸は、ホルミル基、アセチル基、マロニル基などのようなアシル基でアシル化される。コンセンサスIFN-βもまた、使用のために適切である。
【０１３６】
IFN-βポリペプチドは、任意の公知の方法によって産生され得る。IFN-βをコードするDNA配列は、標準的な方法を使用して合成され得る。多くの態様において、IFN-βポリペプチドは、細菌宿主(例えば、E. coli)または真核生物宿主細胞(例えば、酵母;CHO細胞などの哺乳動物細胞など)に形質転換またはトランスフェクトされた、製造したDNA配列の発現産物である。これらの態様において、IFN-βは「組換えIFN-β」である。宿主細胞が細菌宿主細胞である場合、IFN-βはN末端メチオニンを含むように改変される。
【０１３７】
本明細書中に記載されるようなIFN-βは、例えば、グリコシル化、化学修飾などの1つまたはそれ以上の修飾アミノ酸残基を含み得ることが理解されるべきである。
【０１３８】
IFN-τ
IFN-τという用語は、天然に存在するIFN-τポリペプチド;天然に存在しないIFN-τポリペプチド;および親の天然に存在するIFN-τまたは天然に存在しないIFN-τの抗ウイルス活性を保持している、天然に存在しているIFN-τまたは天然に存在しないIFN-τのアナログを含む。
【０１３９】
適切なτインターフェロンには、天然に存在するIFN-τ;Tauferon(登録商標)(Pepgen Corp.)などが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４０】
IFN-τは、GenBankアクセッション番号P15696;P56828;P56832;P56829;P56831;Q29429;Q28595;Q28594;S08072;Q08071;Q08070;Q08053;P56830;P28169;P28172;およびP28171のいずれか1つに示されるようなアミノ酸配列を含み得る。任意の公知のIFN-τポリペプチドの配列は、配列中で標的化された変化を生成するために当技術分野で公知の種々の方法において変化され得る。改変体ポリペプチドは、通常、本明細書中に提供される配列と実質的に類似であり、すなわち、少なくとも1アミノ酸が異なり、少なくとも2アミノ酸が異なり得るが、約10アミノ酸より多くは異ならない。配列変化は置換、挿入、または欠失であり得る。保存性アミノ酸置換には、代表的には、以下の群中の置換が含まれる:(グリシン、アラニン);(バリン、イソロイシン、ロイシン);(アスパラギン酸、グルタミン酸);(アスパラギン、グルタミン);(セリン、スレオニン);(リジン、アルギニン);または(フェニルアラニン、チロシン)。
【０１４１】
一次アミノ酸配列を変化してもよく、または変化しなくてもよい関心対象の修飾には、ポリペプチドの化学誘導体化(例えば、アセチル化またはカルボキシル化;グリコシル化部位を導入するかまたは除去するアミノ酸配列の変化;タンパク質をPEG化に対して感受性にするアミノ酸配列の変化など)が含まれる。グリコシル化の修飾、例えば、その合成およびプロセシングの間、またはさらなるプロセシング段階におけるポリペプチドのグリコシル化パターンを修飾することによって作製されるもの;例えば、哺乳動物のグルコシル化酵素または脱グリコシル化酵素などのグリコシル化に影響を与える酵素にポリペプチドを曝露することによって作製されるものもまた含まれる。リン酸化されたアミノ酸残基、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、またはホスホスレオニンを有する配列もまた含まれる。
【０１４２】
IFN-τ製剤はNブロック種を含み得、ここでN末端アミノ酸は、ホルミル基、アセチル基、マロニル基などのようなアシル基でアシル化される。コンセンサスIFN-τもまた、使用のために適切である。
【０１４３】
IFN-τポリペプチドは、任意の公知の方法によって産生され得る。IFN-τをコードするDNA配列は、標準的な方法を使用して合成され得る。多くの態様において、IFN-τポリペプチドは、細菌宿主(例えば、E. coli)または真核生物宿主細胞(例えば、酵母;CHO細胞などの哺乳動物細胞など)に形質転換またはトランスフェクトされた、製造したDNA配列の発現産物である。これらの態様において、IFN-τは「組換えIFN-τ」である。宿主細胞が細菌宿主細胞である場合、IFN-τはN末端メチオニンを含むように改変される。
【０１４４】
本明細書中に記載されるようなIFN-τは、例えば、グリコシル化、化学修飾などの1つまたはそれ以上の修飾アミノ酸残基を含み得ることが理解されるべきである。
【０１４５】
IFN-ω
インターフェロン-ω(「IFN-ω」)という用語は、天然に存在するIFN-ωポリペプチド;天然に存在しないIFN-ωポリペプチド;および親の天然に存在するIFN-ωまたは天然に存在しないIFN-ωの抗ウイルス活性を保持している、天然に存在しているIFN-ωまたは天然に存在しないIFN-ωのアナログを含む。
【０１４６】
任意の公知のωインターフェロンが本発明の連続的送達方法によって送達され得る。適切なωインターフェロンには、天然に存在するIFN-ω;組換えIFN-ω、例えば、Biomed 510(登録商標)(BioMedicines.)などが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４７】
IFN-ωは、GenBankアクセッション番号NP_002168;またはAAA70091に示されるようなアミノ酸配列を含み得る。任意の公知のIFN-ωポリペプチドの配列は、配列中で標的化された変化を生成するために当技術分野で公知の種々の方法において変化され得る。改変体ポリペプチドは、通常、本明細書中に提供される配列と実質的に類似であり、すなわち、少なくとも1アミノ酸が異なり、少なくとも2アミノ酸が異なり得るが、約10アミノ酸より多くは異ならない。配列変化は置換、挿入、または欠失であり得る。保存性アミノ酸置換には、代表的には、以下の群中の置換が含まれる:(グリシン、アラニン);(バリン、イソロイシン、ロイシン);(アスパラギン酸、グルタミン酸);(アスパラギン、グルタミン);(セリン、スレオニン);(リジン、アルギニン);または(フェニルアラニン、チロシン)。
【０１４８】
一次アミノ酸配列を変化してもよく、または変化しなくてもよい関心対象の修飾には、ポリペプチドの化学誘導体化(例えば、アセチル化またはカルボキシル化;グリコシル化部位を導入するかまたは除去するアミノ酸配列の変化;タンパク質をPEG化に対して感受性にするアミノ酸配列の変化など)が含まれる。グリコシル化の修飾、例えば、その合成およびプロセシングの間、またはさらなるプロセシング段階におけるポリペプチドのグリコシル化パターンを修飾することによって作製されるもの;例えば、哺乳動物のグルコシル化酵素または脱グリコシル化酵素などのグリコシル化に影響を与える酵素にポリペプチドを曝露することによって作製されるものもまた含まれる。リン酸化されたアミノ酸残基、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、またはホスホスレオニンを有する配列もまた含まれる。
【０１４９】
IFN-ω製剤はNブロック種を含み得、ここでN末端アミノ酸は、ホルミル基、アセチル基、マロニル基などのようなアシル基でアシル化される。コンセンサスIFN-ωもまた、使用のために適切である。
【０１５０】
IFN-ωポリペプチドは、任意の公知の方法によって産生され得る。IFN-ωをコードするDNA配列は、標準的な方法を使用して合成され得る。多くの態様において、IFN-ωポリペプチドは、細菌宿主(例えば、E. coli)または真核生物宿主細胞(例えば、酵母;CHO細胞などの哺乳動物細胞など)に形質転換またはトランスフェクトされた、製造したDNA配列の発現産物である。これらの態様において、IFN-ωは「組換えIFN-ω」である。宿主細胞が細菌宿主細胞である場合、IFN-ωはN末端メチオニンを含むように改変される。
【０１５１】
本明細書中に記載されるようなIFN-ωは、例えば、グリコシル化、化学修飾などの1つまたはそれ以上の修飾アミノ酸残基を含み得ることが理解されるべきである。
【０１５２】
III型インターフェロンレセプターアゴニスト
上記の方法および装置のいずれかにおいて、インターフェロンレセプターアゴニストは、ある態様においてIII型インターフェロンレセプターのアゴニスト(例えば、「III型インターフェロンアゴニスト」)である。III型インターフェロンアゴニストには、IL-28bポリペプチド;IL-28aポリペプチド;およびIL-29ポリペプチド;III型インターフェロンレセプターに特異的な抗体;およびIII型インターフェロンレセプターの任意の他のアゴニスト(非ペプチド性アゴニストを含む)が含まれる。
【０１５３】
IL-28A、IL-28B、およびIL-29(本明細書中では集合的に「III型インターフェロン」または「III型IFN」と呼ばれる)は、Sheppard et al. (2003) Nature 4:63-68において記載される。各々のポリペプチドは、IL-10レセプターβ鎖およびIL-28レセプターαからなるヘテロダイマー性レセプターを結合する。Sheppard et al. (2003)、前出。IL-28A、IL-28B、およびIL-29のアミノ酸配列は、GenBankアクセッション番号NP_742150、NP_742151、およびNP_742152の下でそれぞれ見い出される。
【０１５４】
III型IFNポリペプチドのアミノ酸配列は、配列中で標的化された変化を生成するために当技術分野で公知の種々の方法において変化され得る。改変体ポリペプチドは、通常、本明細書中に提供される配列と実質的に類似であり、すなわち、少なくとも1アミノ酸が異なり、少なくとも2アミノ酸が異なり得るが、約10アミノ酸より多くは異ならない。配列変化は置換、挿入、または欠失であり得る。体系的にアラニンまたは他の残基を導入するスキャニング変異は、鍵となるアミノ酸を決定するために使用され得る。関心対象の特異的アミノ酸置換は保存性変化および非保存性変化を含む。保存性アミノ酸置換には、代表的には、以下の群中の置換が含まれる:(グリシン、アラニン);(バリン、イソロイシン、ロイシン);(アスパラギン酸、グルタミン酸);(アスパラギン、グルタミン);(セリン、スレオニン);(リジン、アルギニン);または(フェニルアラニン、チロシン)。
【０１５５】
一次アミノ酸配列を変化してもよく、または変化しなくてもよい関心対象の修飾には、ポリペプチドの化学誘導体化(例えば、アセチル化またはカルボキシル化;グリコシル化部位を導入するかまたは除去するアミノ酸配列の変化;タンパク質をPEG化に対して感受性にするアミノ酸配列の変化など)が含まれる。グリコシル化の修飾、例えば、その合成およびプロセシングの間、またはさらなるプロセシング段階におけるポリペプチドのグリコシル化パターンを修飾することによって作製されるもの;例えば、哺乳動物のグルコシル化酵素または脱グリコシル化酵素などのグリコシル化に影響を与える酵素にポリペプチドを曝露することによって作製されるものもまた含まれる。リン酸化されたアミノ酸残基、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、またはホスホスレオニンを有する配列もまた含まれる。
【０１５６】
タンパク質分解に対するポリペプチドの耐性を改善するため、溶解性特性を最適化するため、または治療剤としてポリペプチドをより適切にするための、通常の化学的技術を使用して修飾されたポリペプチドが本発明に含まれる。例えば、ペプチドのバックボーンは、安定性を増強するために環状化され得る(例えば、Friedler et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:23783-23789)。天然に存在するL-アミノ酸以外の残基、例えば、D-アミノ酸または天然に存在しない合成アミノ酸を含むアナログが使用され得る。タンパク質は安定性を増強するためにPEG化され得る。ポリペプチドはアルブミンと融合され得る。
【０１５７】
ポリペプチドは、インビトロ合成によって、当技術分野において公知であるような従来的な方法を使用して、組換え方法によって、調製され得、または誘導されたかもしくは天然にタンパク質を産生する細胞から単離され得る。特定の配列または調製の様式は、便利さ、経済性、必要とされる純度などによって決定される。所望される場合、種々の基が、合成の間または発現の間にポリペプチドに導入され得、これは、他の分子または表面への連結を可能にする。従って、システインがチオエステルを作製するために、ヒスチジンが金属イオン複合体への連結のために、カルボキシル基がアミドまたはエステルを形成するために、アミノ基がアミドを形成するために、などが使用され得る。
【０１５８】
インターフェロンγ
IFN-γポリペプチドをコードする核酸配列は、公的なデータベース(例えば、Genbank、学術論文刊行物など)からアクセスされ得る。種々の哺乳動物IFN-γポリペプチドが関心対象のものであるが、ヒト疾患の治療のためには、一般的にヒトタンパク質が使用される。ヒトIFN-γコード配列は、Genbankアクセッション番号X13274;V00543;およびNM_000619において見い出され得る。対応するゲノム配列は、Genbankアクセッション番号J00219;M37265;およびV00536において見い出され得る。例えば、Gray et al. (1982) Nature 295:501 (Genbank X13274); およびRinderknecht et al. (1984) J. Biol. Chem. 259:6790を参照されたい。
【０１５９】
IFN-γ1b(Actimmune(登録商標);ヒトインターフェロン)は、140アミノ酸の単鎖ポリペプチドである。これは、E. coli中で組換え的に作製され、グリコシル化されない。Rinderknecht et al. (1984) J. B. C. 259:6790-6797。
【０１６０】
本発明の方法において使用されるIFN-γは、これらがIFN-γ活性、特にヒトIFN-γ活性を有する限り、天然のIFN-γ、組換えIFN-γ、およびそれらの誘導体のいずれかであり得る。ヒトIFN-γは、インターフェロンの抗ウイルス特性および抗増殖性特性、ならびに当技術分野において公知であるような多数の他の免疫調節性活性を示す。IFN-γは上記に提供されるような配列に基づくが、タンパク質の産生およびタンパク質分解性プロセシングは、その改変体をプロセシングすることを生じ得る。Gray et al.、前出によって提供されたプロセシングされていない配列は、166アミノ酸(aa)からなる。E. coli中で産生される組換えIFN-γはもともと146アミノ酸であると考えられていたが、(アミノ酸20から開始して)ネイティブヒトIFN-γは残基23の後で切断され、143aaタンパク質、または細菌における発現のために必要とされるように、末端メチオニンが存在する場合には、144aaを産生することが次に見い出された。精製の間、成熟タンパク質は残基162の後のC末端でさらに切断され得(Gray et al. 配列を参照されたい)、139アミノ酸、または例えば、細菌発現のために必要とされる場合、最初のメチオニンが存在する場合には140アミノ酸を生じる。N末端メチオニンは、mRNA翻訳「開始」シグナルAUGによってコードされるアーティファクトであり、これは、E. coli発現の特定の場合においてプロセシングされて除かれない。他の微生物系または真核生物発現系においては、メチオニンは除去され得ない。
【０１６１】
対象の方法における使用のために、ネイティブなIFN-γペプチド、改変、およびその改変体、1つまたはそれ以上のペプチドの組み合わせのいずれかが使用され得る。関心対象のIFN-γペプチドにはフラグメントが含まれ、全体の配列に対してカルボキシル末端でさまざまに短縮され得る。このようなフラグメントは、アミノ酸24から約149(プロセシングされていないポリペプチドの残基からの番号付け)が存在する限り、ヒトインターフェロンの特徴的特性を引き続き示す。余分な配列が、活性の損失を伴うことなく、アミノ酸155の後の配列の代わりに置換され得る。例えば、米国特許第5,690,925号を参照されたい。ネイティブIFN-γ部分は、アミノ酸残基24〜150;24〜151;24〜152;24〜153;24〜155;および24〜157からさまざまに伸長する部分を含む。これらの改変体、および当技術分野において公知でかつIFN-γ活性を有する他の改変体のいずれかが本発明の方法において使用され得る。
【０１６２】
IFN-γポリペプチドの配列は、標的化された配列の変化を生成するために、当技術分野において公知の種々の方法において変化され得る。改変体ポリペプチドは、通常、本明細書中に提供される配列と実質的に類似であり、すなわち、少なくとも1アミノ酸が異なり、少なくとも2アミノ酸が異なり得るが、約10アミノ酸より多くは異ならない。配列変化は置換、挿入、または欠失であり得る。体系的にアラニンまたは他の残基を導入するスキャニング変異は、鍵となるアミノ酸を決定するために使用され得る。関心対象の特異的アミノ酸置換は保存性変化および非保存性変化を含む。保存性アミノ酸置換には、代表的には、以下の群中での置換が含まれる:(グリシン、アラニン);(バリン、イソロイシン、ロイシン);(アスパラギン酸、グルタミン酸);(アスパラギン、グルタミン);(セリン、スレオニン);(リジン、アルギニン);または(フェニルアラニン、チロシン)。
【０１６３】
一次アミノ酸配列を変化してもよく、または変化しなくてもよい関心対象の修飾には、ポリペプチドの化学誘導体化(例えば、アセチル化またはカルボキシル化;グリコシル化部位を導入するかまたは除去するアミノ酸配列の変化;タンパク質をPEG化に対して感受性にするアミノ酸配列の変化など)が含まれる。1つの態様において、本発明は、血清クリアランスの減少を伴う、グリコシルまたはPEG誘導体化ポリペプチド(例えば、国際特許公開番号WO 01/36001において記載されるIFN-γポリペプチド改変体など)を提供するように操作されている、1つまたはそれ以上の天然に存在しないグリコシル化および/またはPEG化の部位を有するIFN-γの使用を意図する。グリコシル化の修飾、例えば、その合成およびプロセシングの間、またはさらなるプロセシング段階におけるポリペプチドのグリコシル化パターンを修飾することによって作製されるもの;例えば、哺乳動物のグルコシル化酵素または脱グリコシル化酵素などのグリコシル化に影響を与える酵素にポリペプチドを曝露することによって作製されるものもまた含まれる。リン酸化されたアミノ酸残基、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、またはホスホスレオニンを有する配列もまた含まれる。
【０１６４】
タンパク質分解に対するポリペプチドの耐性を改善するため、溶解性特性を最適化するため、または治療剤としてポリペプチドをより適切にするための、通常の化学的技術を使用して修飾されたポリペプチドが本発明に含まれる。例えば、ペプチドのバックボーンは、安定性を増強するために環状化され得る(例えば、Friedler et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:23783-23789)。天然に存在するL-アミノ酸以外の残基、例えば、D-アミノ酸または天然に存在しない合成アミノ酸を含むアナログが使用され得る。タンパク質は安定性を増強するためにPEG化され得る。
【０１６５】
ポリペプチドは、インビトロ合成によって、当技術分野において公知であるような従来的な方法を使用して、組換え方法によって、調製され得、または誘導されたかもしくは天然にタンパク質を産生する細胞から単離され得る。特定の配列または調製の様式は、便利さ、経済性、必要とされる純度などによって決定される。所望される場合、種々の基が、合成の間または発現の間にポリペプチドに導入され得、これは、他の分子または表面への連結を可能にする。従って、システインがチオエステルを作製するために、ヒスチジンが金属イオン複合体への連結のために、カルボキシル基がアミドまたはエステルを形成するために、アミノ基がアミドを形成するために、などが使用され得る。
【０１６６】
本発明のポリペプチドはまた、従来的な方法の組換え合成に従って単離および合成され得る。発現宿主の溶解物が調製され得、この溶解物は、HPLC、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィー、または他の精製技術を使用して精製される。大部分については、使用される組成物は、生成物の調製およびその精製の方法に関して、夾雑物に対して、所望の生成物の重量の少なくとも20%、より通常には少なくとも約75%重量、好ましくは少なくとも約95%重量、および治療目的については、通常少なくとも約99.5%重量を含む。通常、パーセンテージは全タンパク質に基づく。
【０１６７】
ピルフェニドンおよびそのアナログ
ピルフェニドン(5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドン)およびピルフェニドンアナログは、線維性状態の治療のために開示されている。「線維性状態」は、抗線維性活性を有する化合物の投与による治療に感受性であるものである。
ピルフェニドン
2006522008.tif 000004
ピルフェニドンアナログ
2006522008.tif 000005
【０１６８】
置換基R1、R2、Xについての記述
R1:炭素環式(飽和および不飽和)、複素環式(飽和および不飽和)、アルキル(飽和および不飽和)。例には、フェニル、ベンジル、ピリミジル、ナフチル、インドリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、ピペリジル、ピロリジル、モルホリニル、シクロヘキセニル、ブタジエニルなどが含まれる。
【０１６９】
R1はさらに、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、チオ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびこれらの組み合わせなどの置換基、例えば、4-ニトロフェニル、3-クロロフェニル、2,5-ジニトロフェニル、4-メトキシフェニル、5-メチル-ピロリル、2,5-ジクロロシクロヘキシル、グアニジニル-シクロヘキセニルなどを有する炭素環式部分または複素環式部分を含む。
【０１７０】
R2:アルキル、炭素環式、アリール、複素環式。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、4-ニトロフェニル、チエニルなどが含まれる。
【０１７１】
X:は、炭素環または複素環上の任意の数(1から3まで)の置換基であり得る。置換基は同じかまたは異なり得る。置換基は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、チオ、アルキルアミノ、ハロアリールなどを含み得る。
【０１７２】
置換基は、任意に、アルキル基、ニトロ基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、およびハロ基からなる群からの1〜3置換基で置換されてもよい。例には、メチル、2,3-ジメチル、フェニル、p-トリル、4-クロロフェニル、4-ニトロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、フリル、チエニルなどが含まれる。
【０１７３】
特定の例には以下が含まれる。
【０１７４】
（表１）
2006522008.tif 000006
【０１７５】
米国特許第3,974,281号;3,839,346号;4,042,699号;4,052,509号;5,310,562号;5,518,729号;5,716,632号;および6,090,822号は、本発明の方法における使用のために適切な薬学的組成物におけるピルフェニドンおよびピルフェニドンアナログの合成および製剤のための方法を記載する。
【０１７６】
用量、製剤、および投与の経路
I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、薬学的に許容される賦形剤を有する製剤中で個体に投与される。広範な種々の薬学的に許容される賦形剤が当技術分野において公知であり、本明細書中で詳細に議論される必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、種々の刊行物中に記載されており、これには例えば、A. Gennaro (2000)「Remington:The Science and Practicce of Pharmacy」第20版, Lippincottt, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al.編, 第7版, Lippincottt, Williams, & Wilkins; およびHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al.編, 第3版、Amer. Pharmaceutical. Assoc.が含まれる。
【０１７７】
ビヒクル、アジュバント、キャリア、または希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤は、公的に容易に利用可能である。さらに、pH調整剤および緩衝剤、等張性調製剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、公的に容易に利用可能である。
【０１７８】
対象の方法において、活性薬剤は、所望の治療的効果を生じることが可能な任意の便利な手段を使用して宿主に投与され得る。従って、この薬剤は、治療的投与のために種々の製剤に組み込まれ得る。より特定には、本発明の薬剤は、適切な薬学的に許容されるキャリアまたは希釈物との組み合わせによって薬学的組成物に製剤化され得、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射液、吸入剤、およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体、または気体の形態で調製物に製剤化され得る。
【０１７９】
このようなものとして、薬剤の投与は、種々の方法で達成され得、これには、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、気管内などの投与が含まれる。ある態様において、2つの異なる投与の経路が使用される。例えば、ある態様において、IFN-αは皮下投与され、ピルフェニドンまたはピルフェニドンアナログは経口投与される。
【０１８０】
I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニストの皮下投与は、標準的な方法およびデバイス(例えば、針およびシリンジ、皮下注射ポート送達系など)を使用して達成される。例えば、米国特許第3,547,119号;4,755,173号;4,531,937号;4,311,137号;および6,017,328号を参照されたい。ポートを通しての患者へのIFN-αの投与のための皮下注射ポートおよびデバイスの組み合わせは、本明細書中では「皮下注射ポート送達系」といわれる。ある態様において、皮下投与は、デバイスの組み合わせ(例えば、針およびシリンジ)によって、続いて連続的送達系を使用する送達によって達成される。
【０１８１】
ある態様において、I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニストは、連続的送達系によって送達される。「連続的送達系」という用語は、本明細書中では「制御送達デバイス」と交換可能に使用され、カテーテル、注射デバイスなどと組み合わせた連続的(例えば、制御された)送達デバイス(例えば、ポンプ)を含み、広範な種々のこれらが当技術分野において公知である。
【０１８２】
機械的または電気機械的な注入ポンプもまた、本発明を用いる使用のために適切であり得る。このようなデバイスの例には、例えば、米国特許第4,692,147号;4,360,019号;4,487,603号;4,360,019号;4,725,852号;5,820,589号;5,643,207号;6,198,966号などに記載されているものが含まれる。一般的に、薬物送達の方法は、種々の再充填可能なポンプ系のいずれかを使用して達成され得る。ポンプは、時間にわたって一貫した制御放出を提供する。代表的には、薬剤(例えば、I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニスト、例えば、IFN-α)は、薬物不透性のリザーバー中の液体製剤中にあり、連続的な様式で個体に送達される。
【０１８３】
1つの態様において、薬物送達系は、少なくとも部分的に移植可能なデバイスである。移植可能なデバイスは、当技術分野で周知の方法およびデバイスを使用して任意の適切な移植部位に移植され得る。移植部位は、被験体の身体中の部位であり、そこで薬物送達デバイスが導入および配置される。移植部位には、皮下(subdermal)、皮下(subcutaneous)、筋肉内、または被験体の身体中の他の適切な部位が含まれるが、これらに必ずしも限定されない。薬物送達デバイスの移植および除去の便利さのために、皮下移植部位が一般的には好ましい。
【０１８４】
本発明における使用のために適切な薬物送達デバイスは、種々の操作の様式のいずれかに基づき得る。例えば、薬物放出デバイスは、拡散系、対流系、または侵食系(例えば、侵食に基づく系)に基づき得る。例えば、薬物送達デバイスは、電気化学的ポンプ、浸透圧性ポンプ、電気浸透ポンプ、蒸気圧ポンプ、または浸透圧バーストマトリックスであり得、ここで薬物がポリマーに組み込まれ、ポリマーは、薬物を満たしたポリマー物質(例えば、生物分解性の、薬物を満たしたポリマー性物質)に付随する薬物製剤の放出を提供する。他の態様において、薬物放出デバイスは、電気拡散系、電解ポンプ、発泡性ポンプ、圧電ポンプ、加水分解系などに基づく。
【０１８５】
機械的または電気機械的注入ポンプに基づく薬物放出デバイスはまた、本発明を用いる使用のために適切であり得る。このようなデバイスの例には、例えば、米国特許第4,692,147号;4,360,019号;4,487,603号;4,360,019号;4,725,852号などに記載されるものが含まれる。一般的に、薬物送達の本発明の方法は、種々の充填可能な交換可能でないポンプ系のいずれかを使用して達成され得る。ポンプおよび他の対流系が、それらの一般的に時間にわたって一貫している制御放出のために一般的に好ましい。浸透圧ポンプは、より一貫した制御放出および比較的小さなサイズのそれらの組み合わせた利点のために、特に好ましい(例えば、PCT出願公開番号WO 97/27840ならびに米国特許第5,985,305号および5,728,396号を参照されたい)。本発明における使用のための適切な例示的な浸透圧駆動デバイスには、
2006522008.tif 000007
などに記載されるものが含まれるがこれらに必ずしも限定されない。
【０１８６】
ある態様において、薬物送達デバイスは移植可能デバイスである。薬物送達デバイスは、当技術分野に公知の方法およびデバイスを使用して、任意の適切な移植部位に移植され得る。以下に記述されるように、移植部位は、薬物送達デバイスが導入および位置付けされる被験体の身体内の部位である。移植部位には、皮下(subdermal)、皮下(subcutaneous)、筋肉内、または被験体の身体内の他の適切な部位が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０１８７】
ある態様において、I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニストは、移植可能な薬物送達系(例えば、I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニストの投与を提供するようにプログラム可能な系)を使用して送達される。例示的な、プログラム可能な移植可能な系には、移植可能な注入ポンプが含まれる。例示的な移植可能な注入ポンプ、またはこのようなポンプと接続して有用なデバイスは、例えば、米国特許第4,350,155号;5,443,450号;5,814,019号;5,976,109号;6,017,328号;6,171,276号;6,241,704号;6,464,687号;6,475,180号;および6,512,954号に記載されている。本発明に適合され得るさらなる例示的なデバイスは、Synchromed注入ポンプ(Medtronic)である。
【０１８８】
薬学的投薬形態において、薬剤は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与され得、または薬剤はまた、単独でまたは適切な連関で、ならびに他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで使用され得る。以下の方法および賦形剤は単に例示であり、決して限定ではない。
【０１８９】
経口調製物については、薬剤は、単独でまたは錠剤、散剤、顆粒剤、またはカプセルを作製するための適切な付加物(例えば、ラクトース、マンニトール、根ースターチ、またはポテトスターチなどの従来的な付加物;結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤;コーンスターチ、ポテトスターチ、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤;タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;および所望の場合、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、および香料)と組み合わせて使用され得る。
【０１９０】
薬剤は、それらを、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性溶媒または非水性溶媒に溶解、懸濁、または乳化することによって;および所望される場合、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および保存剤を用いて、注射のための調製物に製剤化され得る。
【０１９１】
さらに、薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの種々の基剤と混合することによって、坐剤に作製され得る。本発明の化合物は、坐剤を介して直腸に投与され得る。坐剤は、ココアバター、カーボワックス、およびポリエチレングリコールなどのビヒクルを含み得、これらは、体温で溶解するが、室温では凝固する。
【０１９２】
シロップ、エリキシル、および懸濁物などの経口または直腸投与のための単位投薬量形態が提供され得、ここで各投薬量単位(例えば、茶さじ1杯、テーブルスプーン1杯、錠剤、または坐剤)は、1種またはそれ以上のインヒビターを含む所定の量の組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与のための単位投薬量形態は、滅菌水、通常の生理食塩水、または別の薬学的に許容されるキャリア中の溶液として組成物中にインヒビターを含み得る。
【０１９３】
「単位投薬量形態」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトおよび動物の被験体の単位投薬量として適切な物理的に別々の単位をいい、各単位が、薬学的に許容される希釈剤、キャリア、またはビヒクルと一緒に、所望の効果を生じるために十分な量で計算された所定量の本発明の化合物を含む。本発明の新たな単位投薬量形態の詳細は、利用される特定の化合物および達成される効果、ならびに宿主において各化合物と関連する薬力学に依存する。
【０１９４】
ある態様において、少なくとも1用量のIFN-γが、少なくとも1用量のI型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニストと同時に投与される。本明細書中で使用される場合、「同時に」という用語は、IFN-αおよびI型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニストが別々に投与され、かつ互いに約5秒〜約15秒以内、約15秒〜約30秒以内、約30秒〜約60秒以内、約1分〜約5分以内、約5分〜約15分以内、約15分〜約30分以内、約30分〜約60分以内、約1時間〜約2時間以内、約2時間〜約6時間以内、約6時間〜約12時間以内、約12時間〜約24時間以内、または約24時間〜約48時間以内に投与される。
【０１９５】
ある態様において、IFN-γは、I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニスト治療の全体の過程の間に投与される。他の態様において、IFN-γは、I型またはIII型インターフェロンレセプターアゴニスト治療のそれと重複している期間の間投与され、例えば、IFN-γ治療は、例えば、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始する前にIFN-γ治療が開始し得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が終了する前にIFN-γ治療が終了し得;I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始した後でIFN-γ治療が開始し得、かつIFN-γ治療が終了した後でIFN-γ治療が終了し得;I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始した後でIFN-γ治療が開始し得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が終了する前にIFN-γ治療が終了し得;またはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始する前にIFN-γ治療が開始し得、かつI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が終了した後でIFN-γ治療が終了し得る。
【０１９６】
本明細書中に記載される方法の各々と関連して、本発明は、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γが制御送達デバイスによって患者に投与される態様を提供する。ある態様において、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γは、実質的に連続して、または連続して制御送達デバイスによって患者に投与される態様を提供する。任意に、移植可能な注入ポンプが、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを、実質的に連続して、または連続して皮下注入によって患者に送達するために使用される。
【０１９７】
他の態様において、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γは、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の期間の間に実質的に定常状態であるI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの所望の毎日の平均血清濃度を達成および維持するために患者に投与される。任意に、移植可能な注入ポンプが、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の期間の間に実質的に定常状態であるI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの所望の毎日の平均血清濃度を達成および維持するために、皮下注入によって患者にI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを送達するために使用される。
【０１９８】
IFN-γの有効な投薬量は、患者のサイズに依存して、約0.5μg/m2〜約500μg/m2、通常約1.5μg/m2〜約200μg/m2の範囲であり得る。この活性は、50μgのタンパク質当たり106国際単位(U)に基づく。IFN-γは、毎日、隔日、週に3回、または実質的に連続して、もしくは連続して投与され得る。
【０１９９】
関心対象の特定の態様において、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、または約100μg〜約300μgの単位投薬量形態で個体に投与される。特に関心対象の態様において、用量は約200μg IFN-γである。多くの関心対象の態様において、IFN-γ1bが投与される。
【０２００】
投薬量が用量当たり200μg IFN-γである場合、体重当たりのIFN-γの量(体重の範囲を約45kg〜約135kgと仮定する)は、4.4μg IFN-γ/kg体重〜1.48μg IFN-γ/kg体重である。
【０２０１】
被験体個体の体表面積は、一般的に約1.33m2〜約2.50m2の範囲である。従って、多くの態様において、IFN-γ投薬量は、約150μg/m2〜約20μg/m2の範囲である。例えば、IFN-γ投薬量は、約20μg/m2〜約30μg/m2、約30μg/m2〜約40μg/m2、約40μg/m2〜約50μg/m2、約50μg/m2〜約60μg/m2、約60μg/m2〜約70μg/m2、約70μg/m2〜約80μg/m2、約80μg/m2〜約90μg/m2、約90μg/m2〜約100μg/m2、約100μg/m2〜約110μg/m2、約110μg/m2〜約120μg/m2、約120μg/m2〜約130μg/m2、約130μg/m2〜約140μg/m2、または約140μg/m2〜約150μg/m2の範囲である。ある態様において、投薬群は、約25μg/m2〜約100μg/m2の範囲である。他の態様において、投薬群は約25μg/m2〜約50μg/m2の範囲である。
【０２０２】
I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、毎日、隔日、1週間に1回、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０２０３】
ある態様において、I型インターフェロンレセプターアゴニストはIFN-αである。IFN-αの有効な投薬量は、約1μg〜約30μg、約3μg〜約27μg、約1MU〜約20MU、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲であり得る。
【０２０４】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの薬物が含まれる。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり300万単位(MU)〜10MUの範囲であり得る。PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの薬物を含み得る。PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たりのkg体重当たり、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸を含み得る。IFN-αは、毎日、隔日、1週間に1回、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０２０５】
ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、第1の投薬レジメン、続いて第2の投薬レジメンにおいて投与される。I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの第1の投薬レジメン(「導入レジメン」ともまたいわれる)は、一般的に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストのより高い投薬量の投与を含む。例えば、Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-α(CIFN)の場合、第1の投薬レジメンは、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgでCIFNを投与する段階を含む。第1の投薬レジメンは、単回の投薬イベント、または少なくとも2回以上の投薬イベントを含み得る。I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの第1の投薬レジメンは、毎日、隔日、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０２０６】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの第1の投薬レジメンは、第1の期間の間投与され、この期間は少なくとも約4週間、少なくとも約8週間、または少なくとも約12週間であり得る。
【０２０７】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの第2の投薬レジメン(「維持レジメン」ともまたいわれる)は、一般的に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストのより低い投薬量の投与を含む。例えば、CIFNの場合、第2の投薬レジメンは、少なくとも約9μg、少なくとも約15μg、または少なくとも約18μgでCIFNを投与する段階を含む。第2の投薬レジメンは、単回の投薬イベント、または少なくとも2回以上の投薬イベントを含み得る。
【０２０８】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの第2の投薬レジメンは、毎日、隔日、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０２０９】
ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの「導入」/「維持」投薬レジメンが投与され、IFN-γの「プライミング」用量が含まれる。これらの態様において、IFN-γは、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを用いる治療の開始の前に、約1日〜約14日、約2日〜約10日、または約3日〜約7日の期間の間、投与され得る。この期間は「プライミング」フェーズと呼ばれる。これらのある態様において、IFN-γ治療は、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを用いる治療の全体の期間を通して継続する。他の態様において、IFN-γ治療は、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを用いる治療の最後の前に中断される。これらの態様において、IFN-γを用いる治療の全体の時間(「プライミング」フェーズを含む)は、約2日〜約30日、約4日〜約25日、約8日〜約20日、約10日〜約18日、または約12日〜約16日である。なお他の態様において、IFN-γ治療は、一旦I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始すると中断される。
【０２１０】
他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、単回投薬レジメンで投与される。例えば、CIFNの場合において、CIFNの用量は、一般的に、約3μg〜約15μg、または約9μg〜約15μgの範囲である。I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、一般的に、毎日、隔日、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または実質的に連続して投与される。I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは一定の期間投与され、その期間は、例えば、少なくとも約24週間〜少なくとも約48週間、またはより長期であり得る。
【０２１１】
ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストの単回投薬レジメンが投与される場合、IFN-γの「プライミング」用量が含まれる。これらの態様において、IFN-γは、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを用いる治療の開始前に、約1日〜約14日、約2日〜約10日、または約3日〜約7日の期間、投与される。この期間は「プライミング」フェーズと呼ばれる。これらのある態様において、IFN-γ治療は、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを用いる治療の全体の期間を通して継続する。他の態様において、IFN-γ治療は、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストを用いる治療の最後の前に中断される。これらの態様において、IFN-γを用いる治療の全体の時間(「プライミング」フェーズを含む)は、約2日〜約30日、約4日〜約25日、約8日〜約20日、約10日〜約18日、または約12日〜約16日である。なお他の態様において、IFN-γ治療は、一旦I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニスト治療が開始すると中断される。
【０２１２】
当業者は、用量レベルが特定の化合物、徴候の重篤度、および副作用に対する被験体の感受性の関数として変化し得ることを容易に認識する。所定の化合物についての好ましい投薬量は、種々の手段によって当業者によって容易に決定可能である。
【０２１３】
当業者は、用量レベルが特定の化合物、徴候の重篤度、および副作用に対する被験体の感受性の関数として変化し得ることを容易に認識する。所定の化合物についての好ましい投薬量は、種々の手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所定の化合物の生理学的な効力を測定することである。
【０２１４】
ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γが同じ製剤中で投与され、かつ同時に投与される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々に、例えば、別々の製剤中で投与される。これらのある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々に投与され、かつ同時に投与される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々に投与され、かつ約5秒〜約15秒以内に、約15秒〜約30秒以内に、約30秒〜約60秒以内に、約1分〜約5分以内に、約5分〜約15分以内に、約15分〜約30分以内に、約30分〜約60分以内に、約1時間〜約2時間以内に、約2時間〜約6時間以内に、約6時間〜約12時間以内に、約12時間〜約24時間以内に、または約24時間〜約48時間以内に投与される。
【０２１５】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの複数回用量が投与され、例えば、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月〜約1年、約1年〜約2年、または約2年〜約4年、またはそれ以上の範囲の期間にわたって、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回、1週間に5回、1週間に6回、または毎日投与され得る。特定の関心対象の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、約48週間の期間にわたって1週間に3回投与される。
【０２１６】
IFN-αおよびIFN-γが組み合わせ治療において投与されるある態様において、IFN-αおよびIFN-γは、薬物送達デバイス中での使用のために、単一のリザーバー中に含まれる単一の液体製剤中に同時製剤化される。従って、本発明は、単回用量のIFN-αおよび単回用量のIFN-γを含む液体製剤を含む薬学的製剤を提供する。従って、本発明は、液体中で同時製剤化されるIFN-αおよびIFN-γを含む薬物リザーバーまたは他の容器を提供し、ここで、IFN-αとIFN-γの両方が、各1回の用量のために適切な量で製剤中に存在する。投薬量は本明細書中に記載される。リザーバーは、種々の形態のいずれかで提供され得、カートリッジ、シリンジ、連続送達デバイスのリザーバーなどが含まれるがこれらに限定されない。本発明はさらに、単回用量のIFN-αおよび単回用量のIFN-γを含む液体製剤を含むリザーバーを備える(例えば、リザーバーを用いてプレロードされる)薬物送達デバイスをさらに提供する。例示的な、非限定的な薬物送達デバイスには、ペンインジェクターなどの注射デバイス、針/シリンジデバイス、連続送達デバイスなどが含まれる。本明細書中に開示される、相乗作用的に有効な量を含む投薬量のいずれかが、リザーバー中で、または薬物送達デバイス中で、薬学的製剤中で、使用され得る。
【０２１７】
IFN-αおよびIFN-γが組み合わせ治療において投与される他の態様において、IFN-αおよびIFN-γは、同じ薬物送達デバイス中の別々のリザーバー中に含まれる薬学的製剤中にある。本発明はさらに、別々のリザーバーを用いてプレロードされる薬物送達デバイスを提供し、1つのリザーバーは単回用量のIFN-αを含む液体製剤を含み、そして第2のリザーバーは単回用量のIFN-γを含む液体製剤を含む。本明細書中に記載される、相乗作用的に有効な量を含む任意の投薬量が、薬学的製剤、リザーバー、または薬物送達デバイス中で使用され得る。
【０２１８】
ある態様において、本明細書中に記載される治療方法において、インターフェロンレセプターアゴニストはIFN-αであり、対象の方法は、IFN-α治療の期間の間にIFN-γの有効な量を患者に同時投与する段階を含む。1つの態様において、IFN-αおよびIFN-γは薬物送達デバイスによって患者に投与される。任意に、このデバイスは、実質的に連続的なまたは連続的な投与によって患者にIFN-αを送達するために使用され、およびボーラス投与tiw、biw、qod、またはqdによって患者にIFN-γを送達するために使用される。任意に、このデバイスは、IFN-αおよびIFN-γを同じ投与の様式およびパターンで(例えば、実質的に連続的なまたは連続的な投与で)、患者に送達するために使用される。任意に、IFN-αおよびIFN-γは、薬物送達デバイス中の別々のリザーバー中に含まれる。任意に、IFN-αおよびIFN-γは、薬物送達デバイス中の単一のリザーバー中に含まれる単一の液体製剤中で同時製剤化される。
【０２１９】
薬剤がポリペプチド、ポリヌクレオチド(例えば、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストまたはIFN-γ)である場合、これは、ウイルス感染、マイクロインジェクション、またはベシクルの融合を含む任意の数の経路によって、組織または宿主細胞中に導入され得る。Furth et al. (1992) Anal. Biochem. 205:365-368によって記載されるようなジェット注射もまた、筋肉内投与のために使用され得る。DNAは、文献に記載されるように(例えば、Tang et al. (1992) Nature 356:152-154を参照されたい)(ここでは、金微粒子の弾丸が治療用DNAでコートされ、次いで皮膚細胞に射撃される)、金微粒子にコートされ得、粒子ボンバードメントデバイス、すなわち「遺伝子銃」によって皮内送達され得る。これらの態様において、特に関心対象のものは、作動可能に連結されたIFN-αおよびIFN-γのコード配列の転写を肝細胞において優先的に駆動するための肝特異的プロモーターの使用である。
【０２２０】
さらなる治療剤
ある態様において、本発明の方法は、ピルフェニドンおよびピルフェニドンアナログの投与をさらに含む。ピルフェニドンおよびピルフェニドンアナログは、約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月〜約1年、約1年〜約2年、または約2年〜約4年、またはそれ以上の範囲の期間にわたって、1ヶ月に1回、1ヶ月に2回、1ヶ月に3回、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回、1週間に5回、1週間に6回、毎日、または毎日1回から毎日5回までの範囲の分割された毎日の用量で投与され得る。
【０２２１】
ピルフェニドンおよび特異的ピルフェニドンアナログの有効な投薬量は、約5mg/kg/日〜約125mg/kg/日の範囲の体重に基づく投薬量、または1日当たり約400mg〜約3600mg、もしくは1日当たり約800mg〜約2400mg、もしくは1日当たり約1000mg〜約1800mg、もしくは1日当たり約1200mg〜約1600mgの固定された投薬量を含み、経口的に投与される。線維性疾患の治療における使用のために適切なピルフェニドンおよび特異的ピルフェニドンアナログの他の用量および製剤は、米国特許第5,310,562号;5,518,729号;5,716,632号;および6,090,822号において記載される。
【０２２２】
ある態様において、ピルフェニドンおよびピルフェニドンアナログは、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γ治療の全体の過程を通して投与される。他の態様において、ピルフェニドンおよびピルフェニドンアナログは、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の全体に満たない過程で、例えば、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の第1のフェーズの間のみ、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の第2のフェーズの間のみ、あるいはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療レジメンのある他の部分で投与される。
【０２２３】
ある態様において、本発明の方法はさらに、リバビリンの投与を含む。ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.から入手可能であるリバビリン、1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドは、Merck Index, 第11版, Compound No. 8199に記載されている。その製造および製剤は米国特許第4,211,771号に記載されている。本発明はまた、リバビリンの誘導体の使用を意図する(例えば、米国特許第6,277,830号を参照されたい)。リバビリンは、カプセルもしくは錠剤型、または同じかもしくは異なる投与形態、およびI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストと同じかまたは異なる経路で経口投与され得る。当然、両方の医薬を利用可能にするような、鼻スプレー、経皮的、静脈内、坐剤、持続放出投薬形態などによる両方の医薬の他の型の投与が意図される。適切な投薬量が活性成分を破壊することなく送達される限り、任意の投与の経路が使用される。
【０２２４】
リバビリンは、1日当たり約30mg〜約60mg、約60mg〜約125mg、約125mg〜約200mg、約200mg〜約300mg、約300mg〜約400mg、約400mg〜約1200mg、約600mg〜約1000mg、もしくは約700mg〜約900mgの範囲の量で、または1日当たり約10mg/kg体重で一般的に投与される。
【０２２５】
ある態様において、リバビリンは、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の全体の過程を通して投与される。他の態様において、リバビリンは、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の全体に満たない過程で、例えば、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の第1のフェーズの間のみ、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療の第2のフェーズの間のみ、あるいはI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γの治療レジメンのある他の部分で投与される。
【０２２６】
治療の方法
1. アルファウイルス感染の治療
本発明は、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを、その必要がある個体に投与することによってアルファウイルス感染を治療する方法を提供する。本発明の方法に従って治療される個体には、アルファウイルス感染を有すると臨床的に診断された個体、ならびに臨床的感染の1つ以上の徴候および症候を有するが、アルファウイルス感染とまだ診断されていない個体が含まれる。
【０２２７】
上記のように個体におけるアルファウイルス感染のための組み合わせ治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γが個体に投与される。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは同じ製剤中で投与される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々の製剤中で投与される。別々の製剤中で投与される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは実質的に同時に投与され得、または互いに約24時間以内に投与され得る。多くの態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、複数回用量中で皮下投与される。
【０２２８】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０２２９】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、毎日、隔日、1週間に1回、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０２３０】
ある態様において、I型インターフェロンレセプターアゴニストはIFN-αである。IFN-αの有効な投薬量は、約1μg〜約30μg、約3μg〜約27μg、約1MU〜約20MU、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲であり得る。
【０２３１】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物が含まれ得る。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり約300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含み得る。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は、用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含み得る。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含み得る。
【０２３２】
多くの態様において、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、かつより長期間にわたって投与され得る。投薬量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月の投与が含まれ得る。
【０２３３】
ある態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを使用する方法を提供する。ある態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。1つの態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のコンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。
【０２３４】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μg CIFN:10μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでCIFNとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０２３５】
1つの態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２３６】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２３７】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２３８】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約90μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２３９】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約200μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４０】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約4μg〜約60μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４１】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約18μg〜約24μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４２】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位(MU)IFN-α 2aまたは2bまたは2c:30μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでIFN-α 2aまたは2bまたは2cとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０２４３】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2aまたは2bまたは2cの用量当たり、約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約30μg〜約600μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４４】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2aまたは2bまたは2cの用量当たり、約3MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４５】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2aまたは2bまたは2cの用量当たり、約10MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４６】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４７】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４８】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約0.75μg〜約3.0μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２４９】
別の態様において、本発明は、患者におけるアルファウイルス感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約1.5μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２５０】
本発明はまた、アルファウイルス感染の治療のための方法を提供し、ここでリバビリン治療が、上記のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療のいずれかに加えられる。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、800mg〜1200mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、1000mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。さらなる態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、約10mgリバビリン/kg体重の経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。1日のリバビリン投薬量は、1日当たり1用量、または分割用量(1日当たり1回、2回、3回、または4回の用量を含む)で投与され得る。
【０２５１】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２５２】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２５３】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２５４】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２５５】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２５６】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２５７】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２５８】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２５９】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２６０】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdまたはtiwで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２６１】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２６２】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２６３】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２６４】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２６５】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２６６】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２６７】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２６８】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２６９】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α；およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２７０】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２７１】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２７２】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、ウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０２７３】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２７４】
1つの態様において、本発明は、アルファウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、アルファウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０２７５】
2. 西ナイルウイルス感染の治療
本発明は、治療的に有効な量のI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを、その必要がある個体に投与することによって西ナイルウイルス感染を治療する方法を提供する。本発明の方法に従って治療される個体には、西ナイルウイルス感染を有すると臨床的に診断された個体、ならびに臨床的感染の1つ以上の徴候および症候を有するが、西ナイルウイルス感染とまだ診断されていない個体が含まれる。
【０２７６】
上記のように西ナイルウイルス感染のための単独治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストまたはIFN-γがそのような治療の必要がある個体に投与される。
【０２７７】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０２７８】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、毎日、隔日、1週間に1回、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０２７９】
ある態様において、I型インターフェロンレセプターアゴニストはIFN-αである。IFN-αの有効な投薬量は、約1μg〜約30μg、約3μg〜約27μg、約1MU〜約20MU、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲であり得る。
【０２８０】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物が含まれる。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり約300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含み得る。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は、用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含み得る。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含み得る。多くの態様において、IFN-αまたはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、およびより長期間にわたって投与され得る。投薬量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月の投与が含まれ得る。ある態様において、投薬は皮下投与される。
【０２８１】
上記のように個体における西ナイルウイルス感染のための組み合わせ治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γが個体に投与される。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは同じ製剤中で投与される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々の製剤中で投与される。別々の製剤中で投与される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは実質的に同時に投与され得、または互いに約24時間以内に投与され得る。多くの態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、複数回用量中で皮下投与される。
【０２８２】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０２８３】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物が含まれ得る。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり約300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含み得る。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は、用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含み得る。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含み得る。多くの態様において、IFN-αおよび/またはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、およびより長期間にわたって投与され得る。投薬量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月の投与が含まれ得る。
【０２８４】
ある態様において、本発明は、患者における西ナイルウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを使用する方法を提供する。ある態様において、本発明は、患者における西ナイルウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。1つの態様において、本発明は、患者における西ナイルウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のコンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。
【０２８５】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μg CIFN:10μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでCIFNとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０２８６】
1つの態様において、本発明は、患者における西ナイルウイルス(WNV)感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２８７】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２８８】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２８９】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約90μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９０】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約200μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９１】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約4μg〜約60μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９２】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約18μg〜約24μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９３】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位(MU)IFN-α 2aまたは2bまたは2c:30μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでIFN-α 2aまたは2bまたは2cとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０２９４】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2aまたは2bまたは2cの用量当たり、約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約30μg〜約600μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９５】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2a、2bまたは2cの用量当たり、約3MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９６】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2a、2bまたは2cの用量当たり、約10MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９７】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９８】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０２９９】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約0.75μg〜約3.0μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３００】
別の態様において、本発明は、患者におけるWNV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約1.5μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３０１】
本発明はまた、西ナイルウイルス感染の治療のための方法を提供し、ここでリバビリン治療が、上記のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療のいずれかに加えられる。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、800mg〜1200mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、1000mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。さらなる態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、約10mgリバビリン/kg体重の経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。1日のリバビリン投薬量は、1日当たり1用量、または分割用量(1日当たり1回、2回、3回、または4回の用量を含む)で投与され得る。
【０３０２】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３０３】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３０４】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３０５】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３０６】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３０７】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３０８】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３０９】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３１０】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３１１】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３１２】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３１３】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３１４】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３１５】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３１６】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３１７】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３１８】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３１９】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３２０】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３２１】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３２２】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３２３】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３２４】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３２５】
1つの態様において、本発明は、WNV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、WNV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３２６】
3. デングウイルス感染の治療
本発明は、治療的に有効な量のI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを、その必要がある個体に投与することによってデングウイルス感染を治療する方法を提供する。本発明の方法に従って治療される個体には、デングウイルス感染を有すると臨床的に診断された個体、ならびに臨床的感染の1つ以上の徴候および症候を有するが、デングウイルス感染とまだ診断されていない個体が含まれる。
【０３２７】
上記のようにデングウイルス感染のための単独治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストまたはIFN-γがそのような治療の必要がある個体に投与される。
【０３２８】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０３２９】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、毎日、隔日、1週間に1回、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０３３０】
ある態様において、I型インターフェロンレセプターアゴニストはIFN-αである。IFN-αの有効な投薬量は、約1μg〜約30μg、約3μg〜約27μg、約1MU〜約20MU、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲であり得る。
【０３３１】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物が含まれる。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり約300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含み得る。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は、用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含み得る。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含み得る。多くの態様において、IFN-αまたはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、およびより長期間にわたって投与され得る。投薬量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月の投与が含まれ得る。ある態様において、投薬は皮下投与される。
【０３３２】
上記のように個体におけるデングウイルス感染のための組み合わせ治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γが個体に投与される。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは同じ製剤中で投与される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々の製剤中で投与される。別々の製剤中で投与される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは実質的に同時に投与され得、または互いに約24時間以内に投与され得る。多くの態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、複数回用量中で皮下投与される。
【０３３３】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０３３４】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物が含まれ得る。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり約300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含み得る。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は、用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含み得る。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含み得る。多くの態様において、IFN-αおよび/またはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、およびより長期間にわたって投与され得る。投薬量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月の投与が含まれ得る。
【０３３５】
ある態様において、本発明は、患者におけるデングウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを使用する方法を提供する。ある態様において、本発明は、患者におけるデングウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。1つの態様において、本発明は、患者におけるデングウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のコンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。
【０３３６】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μg CIFN:10μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでCIFNとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０３３７】
1つの態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３３８】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３３９】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４０】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約90μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４１】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約200μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４２】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約4μg〜約60μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４３】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約18μg〜約24μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４４】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位(MU)IFN-α 2aまたは2bまたは2c:30μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでIFN-α 2aまたは2bまたは2cとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０３４５】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2aまたは2bまたは2cの用量当たり、約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約30μg〜約600μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４６】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2a、2bまたは2cの用量当たり、約3MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４７】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2a、2bまたは2cの用量当たり、約10MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４８】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３４９】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３５０】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約0.75μg〜約3.0μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３５１】
別の態様において、本発明は、患者におけるデング感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約1.5μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３５２】
本発明はまた、デングウイルス感染の治療のための方法を提供し、ここでリバビリン治療が、上記のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療のいずれかに加えられる。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、800mg〜1200mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、1000mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。さらなる態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、約10mgリバビリン/kg体重の経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。1日のリバビリン投薬量は、1日当たり1用量、または分割用量(1日当たり1回、2回、3回、または4回の用量を含む)で投与され得る。
【０３５３】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３５４】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３５５】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３５６】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３５７】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３５８】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３５９】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３６０】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３６１】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３６２】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３６３】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３６４】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３６５】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３６６】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３６７】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３６８】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３６９】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３７０】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３７１】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３７２】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３７３】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３７４】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０３７５】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３７６】
1つの態様において、本発明は、デングウイルス感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、デングウイルス感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０３７７】
4. 黄熱病ウイルス感染の治療
本発明は、治療的に有効な量のI型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γを、その必要がある個体に投与することによって黄熱病ウイルス(YFV)感染を治療する方法を提供する。本発明の方法に従って治療される個体には、YFV感染を有すると臨床的に診断された個体、ならびに臨床的感染の1つ以上の徴候および症候を有するが、YFV感染とまだ診断されていない個体が含まれる。
【０３７８】
上記のようにYFV感染のための単独治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストまたはIFN-γがそのような治療の必要がある個体に投与される。
【０３７９】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０３８０】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、毎日、隔日、1週間に1回、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０３８１】
ある態様において、I型インターフェロンレセプターアゴニストはIFN-αである。IFN-αの有効な投薬量は、約1μg〜約30μg、約3μg〜約27μg、約1MU〜約20MU、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲であり得る。
【０３８２】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物が含まれる。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり約300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含み得る。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は、用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含み得る。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含み得る。多くの態様において、IFN-αまたはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、およびより長期間にわたって投与され得る。投薬量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月の投与が含まれ得る。ある態様において、投薬は皮下投与される。
【０３８３】
上記のように個体におけるYFV感染のための組み合わせ治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γが個体に投与される。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは同じ製剤中で投与される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々の製剤中で投与される。別々の製剤中で投与される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは実質的に同時に投与され得、または互いに約24時間以内に投与され得る。多くの態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、複数回用量中で皮下投与される。
【０３８４】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０３８５】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物が含まれ得る。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり約300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含み得る。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は、用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含み得る。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含み得る。多くの態様において、IFN-αおよび/またはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、およびより長期間にわたって投与され得る。投薬量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月の投与が含まれ得る。
【０３８６】
ある態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において、相乗作用的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを使用する方法を提供する。ある態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において、相乗作用的に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。1つの態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において、相乗作用的に有効な量のコンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。
【０３８７】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μg CIFN:10μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでCIFNとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０３８８】
1つの態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３８９】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９０】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９１】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約90μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９２】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約200μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９３】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約4μg〜約60μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９４】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約18μg〜約24μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９５】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位(MU)IFN-α 2aまたは2bまたは2c:30μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでIFN-α 2aまたは2bまたは2cとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０３９６】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2a、2bまたは2cの用量当たり、約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約30μg〜約600μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９７】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2a、2bまたは2cの用量当たり、約3MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９８】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2a、2bまたは2cの用量当たり、約10MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０３９９】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４００】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４０１】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約0.75μg〜約3.0μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４０２】
別の態様において、本発明は、患者におけるYFV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約1.5μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４０３】
本発明はまた、YFV感染の治療のための方法を提供し、ここでリバビリン治療が、上記のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療のいずれかに加えられる。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、800mg〜1200mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、1000mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。さらなる態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、約10mgリバビリン/kg体重の経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。1日のリバビリン投薬量は、1日当たり1用量、または分割用量(1日当たり1回、2回、3回、または4回の用量を含む)で投与され得る。
【０４０４】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４０５】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４０６】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４０７】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４０８】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４０９】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４１０】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４１１】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４１２】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４１３】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４１４】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４１５】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４１６】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４１７】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４１８】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４１９】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４２０】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４２１】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４２２】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４２３】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４２４】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４２５】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４２６】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４２７】
1つの態様において、本発明は、YFV感染の治療を提供し、この方法は、所望の治療の期間の間、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、YFV感染を有する個体に投与する段階を含む。
【０４２８】
5. C型肝炎ウイルス感染の治療
本発明は、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを、その必要がある個体に投与することによってHCV感染を治療する方法を提供する。本発明の方法に従って治療される個体には、HCV感染を有すると臨床的に診断された個体が含まれる。HCVが感染している個体は、その個体におけるHCV RNAを有し、および/またはその個体中に抗HCV抗体を有すると同定される。
【０４２９】
HCVで感染していると臨床的に診断される個体には、未処置の個体(例えば、HCVについて以前に治療されていない個体)、およびHCVについて以前の治療に失敗した個体(「治療失敗患者」)が含まれる。「治療失敗患者」には、非応答者(例えば、HCV力価がHCVについて以前の治療によって有意にまたは十分に減少されなかった個体)および再発者(例えば、HCVについて以前に治療され、その個体のHCV力価が減少し、かつ引き続いて増加した個体)が含まれる。
【０４３０】
特に関心対象の態様において、個体は、血清1ミリリットル当たり、少なくとも約105、少なくとも約5×105、または少なくとも約106、または少なくとも約2×106のHCVゲノムコピーのHCV力価を有する。患者は、任意のHCV遺伝子型(遺伝子型1(1aおよび1b、2、3、4、6などを含む)ならびにサブタイプ(例えば、2a、2b、3aなど))に感染しうり、遺伝子型(例えば、HCV遺伝子型1および特定のHCVサブタイプおよび類似種)を治療することは特に困難である。
【０４３１】
慢性HCV感染に起因する重篤な線維症もしくは初期の硬変(非代償性、Child's-PughクラスAまたはより軽度)、またはより進行した硬変(代償性、Child's-PughクラスBまたはC)を示すHCV陽性個体(上記のような)、およびIFN-αに基づく療法を用いる抗ウイルス治療の前にも関わらずウイルス血症であるかもしくはIFN-αに基づく療法に耐性になることができない個体、またはこのような治療に対して禁忌を有する個体もまた、特に関心対象のものである。特に関心対象の態様において、METAVIRスコア付けシステムに従う段階3または4の肝線維症を有するHCV陽性個体は、本発明の方法を用いる治療のために適切である。他の態様において、本発明の方法を用いる治療のために適切な個体は、臨床的徴候を伴う非代償性硬変を有する患者であり、はるかに進行した肝硬変を有する患者を含み、肝移植を待っている患者を含む。なお他の態様において、本発明の方法を用いる治療のために適切な個体には、初期の線維症を含む患者を含む、より穏やかな程度の線維症を有する患者(スコア付けシステムMETAVIR、Ludwig、およびScheuerにおいて段階1および2;またはIshakスコア付けシステムにおいて段階1、2、または3)が含まれる。
【０４３２】
上記のように個体におけるC型肝炎ウイルス感染のための組み合わせ治療の方法を実行する際に、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γが個体に投与される。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは同じ製剤中で投与される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは別々の製剤中で投与される。別々の製剤中で投与される場合、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは実質的に同時に投与され得、または互いに約24時間以内に投与され得る。多くの態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γは、複数回用量中で皮下投与される。
【０４３３】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０４３４】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、毎日、隔日、1週間に1回、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０４３５】
ある態様において、I型インターフェロンレセプターアゴニストはIFN-αである。IFN-αの有効な投薬量は、約1μg〜約30μg、約3μg〜約27μg、約1MU〜約20MU、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲であり得る。
【０４３６】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０４３７】
Infergen(登録商標)コンセンサスIFN-αの有効な投薬量には、用量当たり約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物が含まれ得る。IFN-α2aおよびIFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たり約300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含み得る。PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの有効な投薬量は、用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含み得る。PEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの有効な投薬量は、用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含み得る。PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の有効な投薬量は、PEG-CIFNの用量当たり、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含み得る。多くの態様において、IFN-αおよび/またはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、または約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、およびより長期間にわたって投与され得る。投薬量レジメンには、tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月の投与が含まれ得る。
【０４３８】
特定の態様において、HCV患者の治療において使用される薬物療法の特異的レジメンは、患者によって示される特定の疾患パラメーター(初期のウイルス負荷、患者におけるHCV感染の遺伝子型、肝臓の組織学、および/または患者における肝線維症の段階)に従って選択される。1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療のための方法を提供し、この方法は、以下の段階を含む:(1)3または4のKnodellスコアによって測定される進行したまたは重篤な段階の肝線維症を有する患者を同定する段階、次いで(2)約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間の間、治療的に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４３９】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)3または4のKnodellスコアによって測定される進行したまたは重篤な段階の肝線維症を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約40週間、約50週間、または約48週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４０】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型1の感染および患者血清ml当たり200万ウイルスゲノムコピーよりも多くの初期のウイルス負荷を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４１】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型1の感染および患者血清ml当たり200万ウイルスゲノムコピーよりも多くの初期のウイルス負荷を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約40週間、約50週間、または約48週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４２】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型1の感染、および患者血清ml当たり200万ウイルスゲノムコピーよりも多くの初期のウイルス負荷、および0、1、または2のKnodellスコアによって測定される肝線維症の非存在または初期段階の肝線維症を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４３】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型1の感染、および患者血清ml当たり200万ウイルスゲノムコピーよりも多くの初期のウイルス負荷、および0、1、または2のKnodellスコアによって測定される肝線維症の非存在または初期段階の肝線維症を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約40週間、約50週間、または約48週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４４】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型1の感染、および患者血清ml当たり200万ウイルスゲノムコピー以下の初期のウイルス負荷を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または30週間まで、または36週間まで、または約48週間までの期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４５】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型1の感染、および患者血清ml当たり200万ウイルスゲノムコピー以下の初期のウイルス負荷を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約20週間〜約24週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４６】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型1の感染、および患者血清ml当たり200万ウイルスゲノムコピー以下の初期のウイルス負荷を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約24週間〜約48週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４７】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型2または3の感染を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４８】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型2または3の感染を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約20週間〜約50週間、または約24週間〜約48週間、または約30週間〜約40週間、または約20週間まで、または約24週間まで、または30週間まで、または36週間まで、または約48週間までの期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４４９】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型2または3の感染を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約20週間〜約24週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４５０】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型2または3の感染を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)少なくとも約24週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４５１】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型4の感染を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約24週間〜約60週間、または約30週間〜約1年間、または約36週間〜約50週間、または約40週間〜約48週間、または少なくとも約24週間、または少なくとも約30週間、または少なくとも約36週間、または少なくとも約40週間、または少なくとも約48週間、または少なくとも約60週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４５２】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型5、6、7、8または9のいずれかによって特徴付けられるHCV感染を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)約20週間〜約50週間の期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４５３】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV感染の治療のための方法を提供する:(1)HCV遺伝子型5、6、7、8または9のいずれかによって特徴付けられるHCV感染を有する患者を同定する段階、ならびに次いで(2)少なくとも約24週間〜約48週間までの期間の間、治療的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階。
【０４５４】
上記のような患者のHCV遺伝子型および/またはウイルス負荷に特異的な本発明の方法を実施する際に、臨床医は、治療の経過に対して持続性のウイルス応答を達成するのに十分な投薬量で、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する。1つの態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgのInfergen(登録商標)コンセンサスIFN-αのIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される25μg〜300μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４５５】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgのInfergen(登録商標)コンセンサスIFN-αのIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される100μg〜200μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４５６】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される約300万単位(MU)〜約10MU IFN-α2aまたはIFN-α2bのIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される25μg〜300μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４５７】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される約300万単位(MU)〜約10MU IFN-α2aまたはIFN-α2bのIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される100μg〜200μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４５８】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される、PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を供給するPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aのIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される25μg〜300μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４５９】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される、PEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を供給するPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aのIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される100μg〜200μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４６０】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される、kg体重当たり約0.5μgのPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2b〜約1.5μgのPEG-INTRON(登録商標)であるIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される25μg〜300μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４６１】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される、kg体重当たり約0.5μgのPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2b〜約1.5μgのPEG-INTRON(登録商標)であるIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される100μg〜200μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４６２】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される、PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を供給するPEG-CIFNのIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される25μg〜300μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４６３】
別の態様において、このような方法は、特定の治療期間の間、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される、PEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の用量当たり約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を供給するPEG-CIFNのIFN-αレジメン、およびqd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月皮下投与される100μg〜200μgのIFN-γのIFN-γレジメンを用いて患者を治療することを提供する。
【０４６４】
ある態様において、本発明は、患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを使用する方法を提供する。ある態様において、本発明は、患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。1つの態様において、本発明は、患者におけるC型肝炎ウイルス感染の治療において、相乗作用的に有効な量のコンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供する。
【０４６５】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のコンセンサスインターフェロン(CIFN)およびIFN-γは、1μg CIFN:10μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでCIFNとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０４６６】
1つの態様において、本発明は、患者におけるC型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４６７】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μg〜約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４６８】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約1μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約10μg〜約50μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４６９】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約9μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約90μg〜約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７０】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のINFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、INFERGEN(登録商標)の用量当たり、約30μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量を、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、IFN-γの用量当たり約200μg〜約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７１】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約4μg〜約60μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７２】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG化コンセンサスIFN-αおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG化コンセンサスIFN-α(PEG-CIFN)の用量当たり、約18μg〜約24μg重量の量のCIFN-アミノ酸を含むPEG-CIFNの投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの全体の1週間の投薬量(qd、qod、tiw、biw、または実質的に連続してもしくは連続して分割用量で皮下投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７３】
一般的に、本発明の方法における使用のために適切な、相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γは、100万単位(MU)IFN-α 2aまたは2bまたは2c:30μg IFN-γの投薬量比率で提供され、ここでIFN-α 2aまたは2bまたは2cとIFN-γの両方がPEG化されておらずかつグリコシル化されていない種である。
【０４７４】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2aまたは2bまたは2cの用量当たり、約1MU〜約20MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約30μg〜約600μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７５】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2aまたは2bまたは2cの用量当たり、約3MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約100μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７６】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のIFN-α 2aまたは2bまたは2cおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、IFN-α 2aまたは2bまたは2cの用量当たり、約10MUの量の薬物を含むIFN-α2aの投薬量を、IFN-γの用量当たり約300μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)と組み合わせて、qd、qod、tiw、biw、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７７】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約90μg〜約360μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７８】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEGASYS(登録商標)の用量当たり、約180μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４７９】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約0.75μg〜約3.0μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約30μg〜約1,000μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４８０】
別の態様において、本発明は、患者におけるHCV感染の治療において相乗作用的に有効な量のPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bおよびIFN-γを使用する方法を提供し、この方法は、所望される治療期間の間、PEG-INTRON(登録商標)の用量当たり、約1.5μg/kg体重の量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)の投薬量を、約100μg〜約300μg/週の量の薬物を含むIFN-γの1週間の全体の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、もしくはbiwで分割用量で投与されるか、または実質的に連続してもしくは連続して投与される)と組み合わせて、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月、患者に皮下投与する段階を含む。
【０４８１】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４８２】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４８３】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４８４】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０４８５】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０４８６】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４８７】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４８８】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される25μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０４８９】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、qdまたはtiwで皮下投与される9μg INFERGEN(登録商標)コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される200μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０４９０】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４９１】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４９２】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４９３】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０４９４】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される100μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０４９５】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４９６】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４９７】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０４９８】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０４９９】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される150μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０５００】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α、およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０５０１】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０５０２】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;tiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1b;およびqdで経口投与されるリバビリンのレジメンを、ウイルス感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。この態様において、リバビリンは、75kg未満の体重の個体については1000mg、および75kg以上の体重の個体については1200mgの量で投与される。
【０５０３】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される50μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０５０４】
1つの態様において、本発明は、HCV感染の治療を提供し、この方法は、10日毎またはqwで皮下投与される200μg モノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-α;およびtiwで皮下投与される100μg Actimmune(登録商標)ヒトIFN-γ1bのレジメンを、HCV感染を有する個体に投与する段階を含み、ここで治療の期間は48週間である。
【０５０５】
上記の治療レジメンのいずれかは、HCVについて以前の治療に失敗した個体(非応答者および再発者を含む「治療失敗患者」)に投与され得る。従って、ある態様において、本発明は治療失敗患者におけるHCV感染を治療する方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-αおよび有効な量のIFN-γを投与する段階を含む。他の態様において、本発明は治療失敗患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-α、および有効な量のIFN-γ、および有効な量のリバビリンを投与する段階を含む。他の態様において、本発明は非応答者患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-αおよび有効な量のIFN-γを投与する段階を含む。他の態様において、本発明は非応答者患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-α、および有効な量のIFN-γ、および有効な量のリバビリンを投与する段階を含む。他の態様において、本発明は再発者患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-αおよび有効な量のIFN-γを投与する段階を含む。他の態様において、本発明は再発者患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-α、および有効な量のIFN-γ、および有効な量のリバビリンを投与する段階を含む。
【０５０６】
上記の治療レジメンのいずれかは、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者に投与され得る。従って、ある態様において、本発明はHCV遺伝子型1への感染を有する未処置の患者におけるHCV感染を治療する方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-αおよび有効な量のIFN-γを投与する段階を含む。他の態様において、本発明はHCV遺伝子型1への感染を有する未処置の患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-α、および有効な量のIFN-γ、および有効な量のリバビリンを投与する段階を含む。
【０５０７】
上記の治療レジメンのいずれかは、HCV遺伝子型4に感染した未処置の患者に投与され得る。従って、ある態様において、本発明はHCV遺伝子型4への感染を有する未処置の患者におけるHCV感染を治療する方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-αおよび有効な量のIFN-γを投与する段階を含む。他の態様において、本発明はHCV遺伝子型4への感染を有する未処置の患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-α、および有効な量のIFN-γ、および有効な量のリバビリンを投与する段階を含む。
【０５０８】
上記の治療レジメンのいずれかは、HCV遺伝子型1に感染した未処置の患者に投与され得、この患者は高ウイルス負荷(HVL)を有し、ここで「HVL」は、血清1mL当たり2×106HCVゲノムコピーよりも高いHCVウイルス負荷をいう。従って、ある態様において、本発明はHCV遺伝子型1への感染を有しかつ高ウイルス負荷を有する未処置の患者におけるHCV感染を治療する方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-αおよび有効な量のIFN-γを投与する段階を含む。他の態様において、本発明はHCV遺伝子型1への感染を有しかつ高ウイルス負荷を有する未処置の患者におけるHCV感染を治療するための方法を提供し、この方法は、48時間の間、有効な量のIFN-α、および有効な量のIFN-γ、および有効な量のリバビリンを投与する段階を含む。
【０５０９】
本発明はまた、HCV感染の治療のための方法を提供し、ここで、リバビリン治療が、上記のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせのいずれかに加えられる。ある態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、800mg〜1200mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。他の態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、1000mgリバビリン経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。さらなる態様において、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせ治療は、特定の治療の期間の間、約10mgリバビリン/kg体重の経口qdのリバビリンレジメンを含むように改変される。1日のリバビリン投薬量は、1日当たり1用量、または分割用量(1日当たり1回、2回、3回、または4回の用量を含む)で投与され得る。
【０５１０】
7. 肝線維症の治療
本発明の発明に従う治療のために適切である肝線維症を有する個体には、肝線維症を有すると臨床的に診断された個体、ならびに臨床的な肝線維症をまだ発症していないが肝線維症を発症するリスクがあると見なされている個体が含まれる。このような個体には以下が含まれるがこれらに限定されない:HCVに感染している個体;HBVに感染している個体;マンソン住血吸虫に感染している個体;肝線維症を生じることが知られている化学薬剤に曝露された個体;ウィルソン病と診断された個体;ヘモクロマトーシスと診断された個体;アルコール性肝疾患を有する個体;非アルコール性脂肪性肝炎を有する個体;自己免疫性肝炎を有する個体;原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、またはα-1-アンチトリプシン欠損を有する個体。
【０５１１】
1つの局面において、本発明は、肝線維症を減少させるために有効な量で、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを投与する段階を含む、患者における肝線維症を治療する方法を特徴とする。任意に、この方法は、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γ治療によって達成される抗線維症効果または肝線維症の減少を増強するために有効な量のピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログとともに、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせを患者に投与する段階を提供する。
【０５１２】
別の局面において、本発明は、肝線維症に罹患している患者における肝機能を増加させる方法を提供し、この方法は、肝機能を増加させるために有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階を含む。任意に、本発明の方法は、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療によって達成される抗線維症効果を減少させるためまたは肝機能を増加させるために有効な量のピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログとともに、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせを患者に投与する段階を提供する。
【０５１３】
別の態様において、本発明は、肝硬変に罹患している患者における肝硬変の合併症の発生を減少させる方法を提供し、この方法は、肝硬変の合併症の発生を減少させるために有効な量のI型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γを患者に投与する段階を含む。任意に、本発明の方法は、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療によって達成される抗線維性効果または肝硬変の合併症の発生の減少を増強するために有効な量のピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログとともに、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの組み合わせを患者に投与する段階を提供する。
【０５１４】
IFN-γの有効な投薬量は、約25μg/用量〜約300μg/用量、約10μg/用量〜約100μg/用量、または約100μg/用量〜約1000μg/用量の範囲であり得る。
【０５１５】
I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストは、毎日、隔日、1週間に1回、1週間に3回、隔週、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、実質的に連続して、または連続して投与され得る。
【０５１６】
ある態様において、I型インターフェロンレセプターアゴニストはIFN-αである。IFN-αの有効な投薬量は、約1μg〜約30μg、約3μg〜約27μg、約1MU〜約20MU、約3MU〜約10MU、約90μg〜約180μg、または約18μg〜約90μgの範囲であり得る。
【０５１７】
1つの態様において、上記の肝線維症の治療のための本発明の方法は、IFN-γの用量当たり約25μg〜約300μg、または約100μg〜約200μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)、およびINFERGEN(登録商標)の用量当たり、約3μg、約9μg、約15μg、約18μg、または約27μgの量の薬物を含むINFERGEN(登録商標)の投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)を患者に投与することによって実行され得る。このようなレジメンの抗線維症効果または他の治療的利点は、約5mg/kg体重〜約125mg/kg体重の範囲、または約400mg〜約3600mg、もしくは約800mg〜約2400mg、もしくは約1000mg〜約1800mg、もしくは約1200mg〜約1600mの固定投薬量のピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログの重量に基づく投薬量を、IFN-αおよびIFN-γの治療の所望の期間の間の経口qdで患者に同時投与することによって増強され得る。
【０５１８】
別の態様において、上記の肝線維症の治療のための本発明の方法は、IFN-γの用量当たり約25μg〜約300μg、または約100μg〜約200μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)、およびIFN-α2aまたはIFN-α2bの用量当たり300万単位(MU)〜約10MUの量の薬物を含むIFN-α2aまたはIFN-α2bの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)を患者に投与することによって実行され得る。このようなレジメンの抗線維症効果または他の治療的利点は、約5mg/kg体重〜約125mg/kg体重の範囲、または約400mg〜約3600mg、もしくは約800mg〜約2400mg、もしくは約1000mg〜約1800mg、もしくは約1200mg〜約1600mの固定投薬量のピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログの重量に基づく投薬量を、IFN-αおよびIFN-γの治療の所望の期間の間の経口qdで患者に同時投与することによって増強され得る。
【０５１９】
別の態様において、上記の肝線維症の治療のための本発明の方法は、IFN-γの用量当たり約25μg〜約300μg、または約100μg〜約200μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)、およびIFN-α2aまたはPEGASYS(登録商標)の用量当たり約90μg〜約180μg、または約135μgの量の薬物を含むPEGASYS(登録商標)PEG化IFN-α2aの投薬量(皮下的に、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月)を患者に投与することによって実行され得る。このようなレジメンの抗線維症効果または他の治療的利点は、約5mg/kg体重〜約125mg/kg体重の範囲、または約400mg〜約3600mg、もしくは約800mg〜約2400mg、もしくは約1000mg〜約1800mg、もしくは約1200mg〜約1600mの固定投薬量のピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログの重量に基づく投薬量を、IFN-αおよびIFN-γの治療の所望の期間の間の経口qdで患者に同時投与することによって増強され得る。
【０５２０】
別の態様において、上記の肝線維症の治療のための本発明の方法は、IFN-γの用量当たり約25μg〜約300μg、または約100μg〜約200μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)、およびPEG-INTRON(登録商標)の用量当たりのkg体重当たり約0.5μg〜約1.5μgの量の薬物を含むPEG-INTRON(登録商標)PEG化IFN-α2bの投薬量(皮下的に、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月)を患者に投与することによって実行され得る。このようなレジメンの抗線維症効果または他の治療的利点は、約5mg/kg体重〜約125mg/kg体重の範囲、または約400mg〜約3600mg、もしくは約800mg〜約2400mg、もしくは約1000mg〜約1800mg、もしくは約1200mg〜約1600mの固定投薬量のピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログの重量に基づく投薬量を、IFN-αおよびIFN-γの治療の所望の期間の間の経口qdで患者に同時投与することによって増強され得る。
【０５２１】
別の態様において、上記の肝線維症の治療のための本発明の方法は、IFN-γの用量当たり約25μg〜約300μg、または約100μg〜約200μgの量の薬物を含むIFN-γの投薬量(皮下的に、qd、qod、tiw、biw、qw、qow、1ヶ月に3回、1ヶ月に1回、または1日当たり、実質的に連続してもしくは連続して)、およびPEG化コンセンサスインターフェロン(PEG-CIFN)の用量当たり、約18μg〜約90μg、または約27μg〜約60μg、または45μgの量のCIFNアミノ酸重量を含むPEG-CIFNの投薬量(皮下的に、qw、qow、1ヶ月に3回、または毎月)を患者に投与することによって実行され得る。
【０５２２】
このようなレジメンの抗線維症効果または他の治療的利点は、約5mg/kg体重〜約125mg/kg体重の範囲、または約400mg〜約3600mg、もしくは約800mg〜約2400mg、もしくは約1000mg〜約1800mg、もしくは約1200mg〜約1600mの固定投薬量のピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログの重量に基づく投薬量を、I型またはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよびIFN-γの治療の所望の期間の間の経口qdで患者に同時投与することによって増強され得る。
【０５２３】
多くの態様において、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび/またはIFN-γは、約1日〜約7日、または約1週間〜約2週間、または約2週間〜約3週間、または約3週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、または約3ヶ月〜約4ヶ月、または約4ヶ月〜約6ヶ月、または約6ヶ月〜約8ヶ月、または約8ヶ月〜約12ヶ月、または少なくとも1年間の期間の間投与され、およびより長期間にわたって投与され得る。ピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログの同時投与を利用する態様において、ピルフェニドンまたは特異的ピルフェニドンアナログを用いる治療の期間は、I型もしくはIII型のインターフェロンレセプターアゴニストおよび／またはIFN-γを用いる治療の期間と同時であり得る。
【０５２４】
実施例
以下の実施例は、本発明をいかにして作製および使用するかの完全な開示および記載を当業者に提供するために提示され、本発明者らが本発明者らの発明と見なしているものの範囲を限定することを意図しておらず、かつ以下の実験が実行されたすべての実験であるか、または実験がそれのみであることを表すことを意図しない。使用される数値(例えば、量、温度など)に関して正確さを保証するための努力がなされてきたが、ある程度の実験的な誤差および偏差が考慮されるべきである。他に示されない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、かつ圧力は大気圧または大気圧付近の圧力である。
【０５２５】
実施例1:CIFNおよびIFN-γの抗ウイルス活性特性
材料および方法
Hela細胞を、10%熱不活化血清(必要に応じてウシまたは胎児)(Hyclone Laboratories, Inc., Logan, UT)、L-グルタミン(2mM)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、およびペニシリン(100u/ml)を補充したDMEMまたはRPMI-1640培地中で増殖させた。細胞を、5% CO2加湿インキュベーター中、37℃で増殖させた。HeLa細胞(96ウェルマイクロタイタープレート中の各ウェル当たり2×104細胞)を、ウイルス付加の24時間前にIFNで処理した。0.1のMOIのウイルスを加え、プレートをさらに48時間インキュベートした、この時点で、細胞単層を、20%(容量/容量)メタノール中の0.5%クリスタルバイオレットで染色した。すべての細胞変性効果(CPE)阻害アッセイを2連で行った。1単位のIFNを、CPEを50%阻害するIFNの量と定義した。すべてのIFNの活性を、NIH標準ヒトIFN-α(Namalwa/Sendai)(Ga23-901-532)に対して測定した。
【０５２６】
結果
アッセイにおいて生じたデータを以下の表2に示す。
【０５２７】
（表２）西ナイルウイルスに対するInfergen、Intron A、およびActimmuneの活性
2006522008.tif 000008
*ここで使用した値は別々の毒性研究からである。なぜなら、毒性効果を実証するために十分に高い希釈はこのプレート上では実行されなかったからである。
EC50=有効な濃度。抗ウイルス効果の測定。
IC50=阻害濃度。薬物のみ、ウイルスなし。薬物の毒性の測定。
SI=選択性指数。IC50/EC50。高SIはさらに試験する価値のある薬物の標準的指数である。
【０５２８】
HeLa/VSVアッセイの結果は、InfergenおよびIFN-γが西ナイルウイルスに対して高度に相乗作用的な抗ウイルス増殖阻害活性を示すことを示す。自然界で起こる免疫系におけるインターフェロンの役割が与えられると、インターフェロンの抗ウイルス特性は特定のウイルスに特異的でないかまたはそれに限定されない可能性がある。Infergen(および他のインターフェロン-α)およびIFN-γがC型肝炎ウイルスおよび他のアルファウイルスに対する相乗作用的な抗ウイルス活性を示すことが考えられている。
【０５２９】
実施例2: 細胞培養ならびにマウスモデルおよびハムスターモデルにおける、西ナイルウイルスに対するIFN-αおよびインターフェロンインデューサーの効果
材料および方法
ウイルスおよび動物
WNVのニューヨークカラス脳抽出物(NY, CDC 996625, V1 D3 11/10/1999)を使用した。デングウイルス、黄熱病ウイルス、および西ナイルウイルスを、アフリカミドリザル腎臓(Vero 76, ATCC CCL1587)細胞中で、5%ウシ胎仔血清(FBS)、0.1% NaHCO3を有する培地199を使用して増殖させた。1%FBS、0.1% NaHCO3、および50μg/mLゲンタマイシン(Sigma, St. Lois, MO)を有するMEMを使用して、抗ウイルス実験の間に細胞を維持した。ウイルスを、96ウェルマイクロタイタープレート中、サブコンフルエントベロ細胞中で力価決定した。雌性4〜5週齢BALB/cマウス(Simonsen Laboratories, Gilroy, CAまたはHarlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN)および雄性4〜5または>7週齢シリアンゴールデンハムスターを使用した。動物に、MEM中で希釈した104 50%細胞培養感染性用量(CCID50)で皮下的にチャレンジした。動物をランダムにケージに割り当てた。
【０５３０】
化合物
ヒトハイブリッドインターフェロン-α B/D(IFN-αB/D)を、David Gangemi博士(Clemson University)またはJohnson Lau博士(Ribapharm, Inc Costa Mesa, California)のいずれかから入手した。IFN-αB/Dはマウスにおいて活性を有することが知られている。Wintergerst et al. (1999) Antiviral Res 44(1): 75-8頁; Gangemi et al. (1989) 9(3): 275-83頁; Brooks et al. (1999) Antiviral Res 41(1): 57-64; およびGangemi et al. (1989) 9(2): 227-37。Infergen(商標)(ロット番号P002586、インターフェロンalfacon-1、Intermune, Inc., Brisbane, CA)は、非対立遺伝子性インターフェロンαサブタイプの間で最も頻繁に存在するアミノ酸を含むように操作された第2世代のサイトカインである。細胞培養モデルにおいて、Infergenは、天然に存在するI型インターフェロンと比較した場合に増加した強度を実証し、かつ天然に存在するI型インターフェロンを用いる比較的な臨床試験においてC型肝炎ウイルス複製のより強力なインヒビターである。Infergenはハムスターにおいて活性であるが、マウスにおいては活性ではない。Fish et al. (1986) Antimicrob Agents Chemother 30(1): 52-6。インターフェロン-α2b(IFN-α2b)およびインターフェロン-γ(IFN-γ)もまた、Intermune, Inc.から入手した。適切な用量を有するInfergenおよびリバビリンを、同じ注射ボトル中での組み合わせ研究のために互いに混合し、実験の過程の間4℃で保存した。薬物を皮下的に同時注射した。水性Ampligen(商標)(30μg/mL)を、William M. Mitchell(School of Medical Pathology, Vanderbilt University)から入手した。Ampligen(商標)は、二本鎖ポリI:ポリC12Uから構成されるRNA様分子であり、ここで、ポリC鎖におけるウリジル酸置換は、非水素結合の領域を作製する。Ampligen(商標)は、2-5Aシンテターゼの産生を誘導しかつそれを活性化し、この酵素は次には、ウイルスRNAを破壊するRNAseLを活性化する。Ampligen(商標)はRNA様分子であるので、RNaseを含まない材料およびDEPC処理水を使用することによりRNaseの夾雑を予防するための注意を払った。Ampligenをアリコート化し、使用するまで凍結した。Aldara(商標)(イミキモッド(imiquimod))を、250mgのクリームのパッケージ当たり12.5mgイミキモッドの濃度の局所的クリームで、薬局から入手した。1パッケージのクリームを、2.2cm2の表面積にわたって9匹のマウスまたは10匹のハムスターの剪毛した背に散布した。これは、マウスおよびハムスターについて、それぞれ、1.4および1.3mg/2.2cm2の投薬量を生じた。
【０５３１】
細胞培養アッセイ
WNVについての細胞変性効果(CPE)アッセイは以前に記載された。Morrey et al. (2002) 55: 107-116頁; Smee et al. (1988) 10: 253-262頁。手短に述べると、試験化合物の段階希釈を、96ウェルマイクロプレート中のサブコンフルエントのベロ76細胞に加え、その後5〜50%細胞培養感染用量(CCID50)のWNVならびに50 CCID50の黄熱病ウイルスおよびデングウイルスを加えた。各96ウェルプレート上の対照は非感染細胞、薬物を有さない感染細胞、および非感染薬物処理細胞であった。各薬物濃度における2連の毒性対照、および3連の試験試料を実行した。細胞をCPEについて視覚的に点数付けした。50%有効濃度(EC50)および50%阻害性細胞毒性濃度(IC50)を、化合物の各濃度における平均CPE力価を使用する回帰分析によって決定した。選択性指数(SI)をIC50÷EC50として計算した。ニュートラルレッド(NR)ウイルス染色を使用して、視覚的CPEアッセイを確認し、かつより定量的な結果を提供した。Morrey et al. (2002)前出;およびSmee et al. (1988)前出。CPEの視覚的な読み取り後、細胞をニュートラルレッド色素とともに37℃で2〜3時間インキュベートした。遊離の色素をウェルから洗浄し、色素の取り込みをマクロプレートリーダー(Bio-Tek EL 1309, BioTek, Burlington, VT)を使用して540および405nmの吸収を定量した。吸収の値を対照のパーセンテージとして表現し、EC50値およびIC50値を回帰分析によって計算した。
【０５３２】
組織または血漿におけるウイルス力価を、ウイルス収率細胞培養アッセイ(Morrey et al. (2000)、前出)を使用してアッセイし、ここで特定の体積の組織ホモジネートまたは血漿のいずれかを一連の希釈チューブの第1のチューブに加えた。段階希釈を作製し、ベロ細胞に加えた。6日後、CPEを使用して感染の終点を同定した。Sidwell et al. (1971) 22:797-801頁。4つの複製実験を使用して、血清mLまたは組織グラム当たりの感染用量を計算した。
【０５３３】
駆け上がりアッセイ（Climbing assay）
ハムスターを、42度の傾斜の傾斜台(4インチ内部幅、6インチ内部高)の下端に配置した。指定された15秒間の時間でハムスターが移動した距離を記録した。非感染ハムスターの測定を、ハムスターを興奮させるためにケージをゆすった後で夜および日中に行って、両方の測定が同様であることを決定した。病気のハムスターを含むすべてのハムスターが、傾斜面を駆け上がる動きを有したようであった。このアッセイは、筋肉の弱体化、回転行動、バランスを取る行動、および後肢の麻痺などの疾患の徴候を反映する。Xiao et al. (2001) Emerg Infect Dis, 7(4): 714-21; およびChowers et al. (2001) Emerg Infect Dis. 7(4): 675-8。
【０５３４】
ウイルス注射後-1日または-4から-6時間のマウスの治療
雌性BALB/cマウス(4〜5週齢)を、9dpiまで隔日(eod)の腹腔内(ip)Ampligen(13mg/kg)で、qd×7日間の局所的イミキモッド(1.4mg/2.2cm2)で、またはqd×7日間のip IFN-αB/D(6.5×107U/kg)(Johnson Lau, Ribapharm, Inc.)で、-1ウイルス注射後日数(dpi)に治療した。生理食塩水を、AmpligenおよびIFN-α B/Dについてのビヒクル治療として使用した。動物10匹を、各WNV感染群および非感染-非治療群において使用し、動物6匹を毒性対照群において使用した。生存の割合(%)を、11dpiでなお生存している動物の数に基づいて計算した。
【０５３５】
雌性BALB/cマウス(4〜5週齢)をまた、6dpiまで隔日(eod)のip Ampligen(15または4.8mg/kg)で、またはqd×5日間のip IFN-α B/D(1.5×107, または1.5×106U/kg)(David Gangemi, Clemson University)で、-4〜-6ウイルス注射後時間(hpi)に治療した。生理食塩水をビヒクルとして使用した。生存の割合(%)を、13dpiでなお生存している動物の数に基づいて計算した。
【０５３６】
ウイルス注射後-4から-6時間のハムスターの治療
雌性ハムスター(4〜5週齢)を、6dpiまで隔日(eod)のip Ampligen(10または3.2mg/kg)で、またはqd×7日間のsc Infergen(10または1μg/kg)で、-4〜-6hpiに治療した。生理食塩水をビヒクル対照群のために使用した。生存の割合(%)および重量変化を、それぞれ、13dpiでなお生存している動物の数、および-2dipと7dpiとの間の違いに基づいて計算した。9匹のハムスターを、試験された治療剤の最高の投薬量群、および生理食塩水感染群において使用した。7匹のハムスターを、より低い投薬量群および毒性対照群において使用した。
【０５３７】
Infergenおよびリバビリンの組み合わせ研究
ハムスターの皮下治療を、ウイルスチャレンジの2日後(2 dpi)に開始した。重量増加の割合(%)の平均を、3dpiと7dpiの間の違いに基づいて計算し、生存を12dpiまでで決定した。Infergen(5、0.5、0.05、および0μg/kg)およびリバビリン(75、7.5、および0mg/kg)のすべての組み合わせを、群当たり10匹の7〜8週齢のハムスターを使用して同時に皮下注射した。試験1におけるプラセボ感染対照群は動物17匹を使用した。群当たりハムスター3匹を使用する非感染対照は、5、0.5、および0μg/kgのInfergenおよびリバビリン(75および0mg/kg)のすべての組み合わせを含んだ。複製の試験プロトコール(試験2)を、5μg/kg Infergenおよび75mg/kgリバビリンを使用して実行した。
【０５３８】
結果
インターフェロンは、ウイルスチャレンジの1日前に投与された場合に**(表3)、視覚的CPEアッセイとNRアッセイの両方を使用して、培養中のWNVに対してすべて活性であった(表3)。
【０５３９】
（表３）ベロ76細胞を使用する、フラビウイルス、西ナイルウイルス、デングウイルス、および黄熱病ウイルスに対するインターフェロンの活性
2006522008.tif 000009
aWNV-西ナイルウイルス、DV-デングウイルス、YFV-黄熱病ウイルスワクチン。
b50%有効濃度。
c50%細胞毒性濃度。
ｄ選択性指数(IC50÷EC50)。
【０５４０】
Infergenは、平均EC50=0.026ng/mLで最も活性であった。IFN-α B/DおよびIFN-α 2bは、Infergenよりも3〜5倍活性が低かった。IFN-γはインターフェロンの間で最も活性が低く、EC50=2.8ng/μLであった。ヌクレオシドアナログ、6-アザウリジン(表3)は、IFN-γとほぼ同じオーダーの強度活性を有した。リバビリンは最も活性が低かった。同じ活性のパターンは、ベロ細胞中での他のフラビウイルス、デングウイルス、および黄熱病ウイルスでも同様であり(表3)、すなわち、Infergenはこれらのウイルスに対してIFN-α B/Dよりも活性であった。これらのインターフェロンが細胞培養中で活性であることがわかったので、動物研究を、InfergenおよびIFN-α B/Dを用いて実行した。動物における用量および治療のスケジュールは、ハムスターにおけるInfergenについて(Fish et al. (1986) Antimicrob Agents Chemother. 30(1): 52-6頁);マウスにおけるIFN-α B/Dについて(Gangemi et al. (1989) J Interferon Res. 9(3): 275-83; およびGangemi et al. (1989) J Interferon Res. 9(2): 227-37);マウスにおけるAmpligenについて(Leyssen et al. (2003) Antimicrob Agents Chemother. 47(2): 777-82; およびSidwell et al. (1994) Antiviral Res. 25(2):105-22);およびイミキモッドのパッケージインサートについて、以前に公開された研究に基づいた。
【０５４１】
皮下ウイルスチャレンジの1日前に開始してip投与されるIFN-α B/D(6.5×107U/kg)およびAmpligen(13mg/kg)は、マウスの死亡を100%予防した(P≦0.01)のに対して、生理食塩水感染対照で治療したマウスの死亡率は、それぞれ20%および10%であった。局所投与されたときにIFN-α、IFN-β、および他のサイトカインを誘導することが示されている生物反応修飾物質イミキモッドは、感染マウスの70%において死亡を予防する際に有効であった(表4)。
【０５４２】
（表４）4〜5週齢の雌性BALB/cマウスの生存に対する、西ナイルウイルスの皮下注射の1日前に投与されたインターフェロン-α B/Dおよびインターフェロンインデューサーの効果
2006522008.tif 000010
aウイルス注射後11日まで。
b治療は-1dpi(ウイルス注射後日数)、qd(毎日1回)、eod(隔日)で開始した。
c生理食塩水ip、-1dpi、eodで治療した感染生理食塩水対照動物と統計学的に比較。
**それぞれの感染対照と比較してP≦0.01。
【０５４３】
IFN-α B/DまたはAmpligenのいずれかで治療し、ウイルス注射の3日後に収集されたマウスからの血漿ウイルス力価は、検出限界未満までウイルス力価を減少させることによって薬物の効力と相関した(P≦0.001)のに対して、生理食塩水プラセボ試料はWNV力価の5 logを有した。
【０５４４】
BALB/cマウスをまた使用する別の実験において、-4〜-6ウイルス感染後時間(hpi)ip投与されたIFN-α B/DまたはAmpligenは生存を統計学的に改善しなかったが(表5)、両方のAmpligenの用量(15および4.8mg/kg)およびIFN-α B/Dの2用量の低い方(1.5×106U/kg)で治療したマウスは、わずかに増加した生存率を有した。-1dpiから-4〜-6hpiまでの治療の遅れは、IFN-α B/DおよびAmpligenの効力を非常に減少した。
【０５４５】
（表５）4〜5週齢雌性BALB/cマウスの生存に対する西ナイルウイルスの皮下注射前4〜6時間に投与されたインターフェロン-α B/DおよびAmpligenの効果
2006522008.tif 000011
aウイルス注射後13日まで。
b治療はhpi(ウイルス注射後時間)、qd(毎日1回)、eod(隔日)で開始した。
感染対照動物と感染治療動物の統計学的な違いはなかった。
【０５４６】
-4〜-6hpiで投与されたInfergen、Ampligen、およびイミキモッドは、生理食塩水プラセボ対照と比較して4〜5週齢ハムスターの生存を改善したように見えたが、しかし、イミキモッドの66%の生存率のみが、生理食塩水対照の11%の生存率と統計学的に異なっていた(P≦0.05)(表6)。
【０５４７】
（表６）4〜5週齢雌性ハムスターの生存および体重変化に対する西ナイルウイルスの皮下注射前4〜6時間に投与されたInfergen、Ampligen、およびイミキモッドの効果
2006522008.tif 000012
a治療はhpi(ウイルス注射後時間)、qd(毎日1回)、sc(皮下)、ip(腹腔内)、eod(隔日)で開始した。
bウイルス注射後13日まで。
c統計学的分析は、-2と7dpiの個々のハムスターの重量を比較することによって行った。各個体の同一性は追跡せず、従って、各個体の平均重量変化は決定できなかった。
*カイ二乗分析を使用して、生理食塩水感染対照と比較してP≦0.05。
【０５４８】
ハムスターは、ウイルスによって感染されたときに顕著な重量減少を有し、これは効力をモニターするための有用なパラメーターであった。すべての治療は、生理食塩水対照群と比較して体重変化を改善した(表6)。Ampligenおよびイミキモッドを用いて治療された動物の体重変化は、対照と比較した場合に統計学的に異なっていた。ハムスターの重量変化は、生存の他にこれらの治療剤の抗WNV効果を実証する別のパラメーターであった。
【０５４９】
ウイルスチャレンジ後に投与されたIFN-αが罹患率または死亡率を変化させたか否かを決定するために、7〜8週齢ハムスターに、WMN注射の2日後にInfergenを投与した。より加齢したハムスターはより若いマウスまたはハムスターよりもより顕著な疾患の徴候を有するので、これらのより加齢したハムスターを使用した。Xiao et al. (2001) Emerg Infect Dis. 7(4): 714-21頁。リバビリンの組み合わせを本研究において評価した。2ウイルスチャレンジ後に開始して同時皮下感染したInfergenおよびリバビリンの組み合わせ治療は、生存、傾斜台を駆け上がる能力、または重量変化を改善するように相乗作用的に作用しなかった(表7)。
【０５５０】
（表７）>7週齢雌性シリアンゴールデンハムスターの生存および疾患徴候に対する西ナイルウイルスの皮下注射後+2日に皮下投与されたInfergenおよびリバビリンの組み合わせ研究a
2006522008.tif 000013
aInfergenおよびリバビリンは、ウイルス注射+2日後に開始する単回sc注射、qd×7日のために一緒に混合した。
b12dpiまで。
cウイルス注射の7日後と3日後の間の重量(g)の変化。
d15秒間で42度傾斜を上がって移動したインチ。
不活性プラセボ対照値と比較して*p≦0.05、**p≦0.01、***p≦0.001。
【０５５１】
しかし、リバビリンなしで5μg/kgまで用量を増加したInfergen治療は、すべての測定されたパラメーターを改善することについて用量応答性の傾向を有した。最も高い投薬量(5μg/kg)のInfergenで治療されたハムスターは90%生存を有したのに対して、プラセボで治療したハムスターは59%のみの生存を示したが、その違いは統計学的に有意ではなかった。治療が2dpiで開始されたときのInfergenの見かけの活性を確認するため、および感染動物におけるリバビリンの見かけの有害効果を確認するために、第2の試験を実行した。試験2において、Infergen治療動物において90%およびプラセボ動物において50%である、試験1と比較してほぼ同一の生存率が観察され、これは、Infergen治療の効力を確認した。
【０５５２】
低投薬量のリバビリン(7.5mg/kg)に加えて、5μg/kgのInfergenで治療した動物は、対照動物よりもより少ない重量減少を示した(P≦0.001)(表7)。5または0.5μg/kg Infergenで、リバビリンなしで治療した動物は、対照動物よりもより顕著に良好に42度の傾斜台を駆け上がった(P≦0.01)。全体的に、Infergen治療は、疾患率および死亡率を改善した。しかし、最も高い投薬量(75mg/kg)のリバビリンで治療したすべての群は、すべての他の群よりも有意に高い死亡率を有した。生存は、WNV感染動物が最も高い投薬量のリバビリンで治療されたときにはるかにより低かった。この結果は試験2において確認された(表7)。この増加した死亡率は、非感染動物におけるリバビリンの毒性によるものではなかった。なぜなら、非感染治療対照動物は、非感染未治療対照と同じ生存、重量増加、および駆け上がり能力を有したからである。
【０５５３】
試験2において、これらのパラメーターがInfergenの効力と相関するか否かを決定するために、血漿、脳、腎臓、および脾臓におけるWNV力価をアッセイした。Infergen治療ハムスターから3dpiで得られた血漿中のWNV力価(<3.9 log10細胞培養感染単位/mL)は、生理食塩水で治療した動物の力価よりも低かった(<6.2 log10細胞培養感染単位/mL)(表8)。
【０５５４】
（表８）>7週齢雌性シリアンゴールデンハムスターのウイルス力価に対する西ナイルウイルスの皮下注射後+2日に皮下投与されたInfergenおよびリバビリンの効果
2006522008.tif 000014
aInfergenおよびリバビリンは、ウイルス注射+2日後に開始する単回注射、qd×7日のために一緒に混合した。
b血漿は3dpiおよび最初の治療の1日後に収集した。
c組織は7dpiに収集した。
d斜字体は検出限界未満の力価を示す。細胞培養力価は、血漿または細胞単層に加えられたホモジナイズされた組織の毒性から制限された。
【０５５５】
より低い力価のわずかな傾向および7dpiで得られたより少ない数のWNV陽性組織が、Infergen治療動物において観察されたが、その違いは統計学的に異なっていなかった。血漿および組織WNVの力価は、Infergen治療と相関するようであった。
【０５５６】
実施例3: IFN alfacon 1(IFN-alfacon 1)およびIFN γ 1b(IFN-γ1b)の組み合わせの活性
材料および方法
インターフェロン：
インターフェロン alfacon-1またはIFN alfacon 1、IFN alfacon 1(Intermune, Brisbane, CA)を、滅菌された、清浄な、無色の、保存剤を含まない液体として、30μg/mL(0.5mL総充填量)の薬物濃度で得た。インターフェロンγ-1bまたはIFN-γ1b(Intermune, Brisbane, CA)を、滅菌された、清浄な、無色の溶液として、200μg/mL(0.5mL総充填量)の薬物濃度で得た。
【０５５７】
細胞毒性および安定性の研究：
用量希釈シリーズを設定するために、本発明者らは、それぞれ100μgおよび15μgの用量に基づいて、IFN-γ1bおよびIFN-alfacon 1のCmax濃度を利用した。これらのCmax濃度を、ヒトフェーズ1臨床研究において決定した。100倍Cmax濃度の用量の細胞毒性研究のために2種のIFNの組み合わせを試験するように設計された実験においてこれらのデータを利用することが、IFN alfacon 1とIFN-γ1bの両方のために用いられた。Celltiter 96 Aqueous 1溶液細胞増殖アッセイを使用して、細胞毒性アッセイにおける生存可能細胞の数を決定した(Promega, Madison, Wisconsin)。製造業者のプロトコールに従って、種々の濃度のIFN alfacon 1およびIFN-γ1bの単独および組み合わせの後で、MTSを96プレート中のA549細胞に加えた。細胞を24時間処理した。
【０５５８】
細胞培養の方法論：
約4×104 A549細胞を96ウェルプレートに播種し、10%ウシ胎仔血清(Gibco BRL)、ペニシリンG(100U/ml)、およびストレプトマイシン(100μg/ml)を補充した培養培地中で、5%CO2で37℃に維持した。
【０５５９】
ウイルスストック調製:
本研究において使用した水疱性口内炎インディアナウイルスは、Indiana Universityの微生物学教授、Milton Taylor博士から恵与された。ウイルスストックは、1mlのDMEM/10%FBS中で1:500に希釈されたウイルスを用いて、75cm2組織培養フラスコ中でベロ細胞の単層を接種することによって得られた。次いで、細胞変性効果(CPE)を生じた後、細胞および上清を穏やかにピペッティングすることによって収集した。細胞細片を遠心分離によって除去し、ウイルス上清をアリコートとして、そして-80℃で保存した。
【０５６０】
ウイルス力価測定：
ウイルス産生を、宿主としてベロ細胞を使用するプラークアッセイによって力価測定した。ベロ細胞を、10%FBSを有するDMEM中、6ウェル(6×105細胞/ウェル)プレート中に、37℃で24時間播種した。培地を除去し、ウイルス上清の段階希釈を、5%FBSを有するDMEMに加え、そして37℃で1時間インキュベートした。吸着段階が完了したとき、5%FBSを含むDMEMおよび1%低融点アガロース(6ウェルプレートについて3ml/ウェル)を加え、そのプレートを37℃で30〜48時間インキュベートした。ウイルスが目に見えるプラークを形成したとき、アガロースプラグの除去を完了し、プレートを、20%エタノール中の1%クリスタルバイオレット溶液で手短に染色した。ウイルス濃度を、ミリリットル当たりのPFUとして決定した。
【０５６１】
ウイルス細胞感染および阻害アッセイ:
播種の1日後、細胞をPBSで1回洗浄し、単回用量研究のために、培地を種々の用量濃度のIFN alfacon 1(40pg/mlから0.3125pg/mlまで1:2で段階希釈)およびIFN-γ1b(4800pg/mlから18.75pg/mlまで1:2で段階希釈)を有する培地で置換した。組み合わせ研究のために、IFN alfacon 1およびIFN-γ1bを1:120および1:60の比率で加えた。24時間のインキュベーション後、細胞をPBSで3回洗浄し、VSVを各プレートにM.O.I.=0.1で加えた。各治療レジメを4連で実行した。
【０５６２】
RT-PCRのためのオリゴヌクレオチドプライマー設計およびプローブ設計:
Primer Expressオリゴ設計ソフトウェア(Applied Biosystems, Foster City, California)を使用して、VSV配列に対応するプライマー/プローブ対を同定した。これらのプライマーおよびプローブを使用して、VSV Indiana血清型(J02428)アンプリコンをヌクレオチド1764と1810の間に位置決めし、以下のプライマー/プローブセットを用いた:
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(MGBNFQ:分子溝結合非蛍光クエンチャー)
【０５６３】
RNA抽出および標準ウイルスRNA:
VSVウイルスRNAを、異なる濃度の感染細胞から収集し、製造業者のプロトコールに従ってQIAamp Viral RNA Kit(Qiagen Corp, Valencia, California)を使用して全RNAを抽出した。ウイルス力価を、ml当たりのコピー数に等しい、ml当たりのプラーク形成単位(PFU)として表現した。感染HeLa細胞からのVSV RNA試料の段階希釈を標準として使用した。これらの試料のウイルス力価は、プラークアッセイによって事前に6〜6×106pfu/ml(10)と評価された。
【０５６４】
リアルタイム定量用RT-PCR:
VSVウイルスRNAの5μLのアリコートを、リアルタイムPCRを使用する定量のために使用した。単一チューブ反応を、TaqMan Gold RT-PCRキット(Applied Biosystems, Foster City, California)を使用して実行した。RNA標準および試料についての3連の反応を実行し、5μlウイルスRNAを有する50μl容量を各反応のために設定した。RT段階を48℃で30分間、続いて95℃で10分間実行し、次いで95℃で15秒間および60℃で1分間の40サイクルを続けた。
【０５６５】
相乗作用の分析:
薬物が相互に排他性でないこと、すなわち、2種の薬物が異なるかまたは独立した作用のメカニズムを有することを仮定してデータを分析した。各組み合わせおよび単独治療の組み合わせについてのウイルス複製の阻害の割合(%)を、それらのそれぞれの対照と比較してウイルスコピー数を測定することによって計算した。実験を少なくとも3回反復し、結果を確証した。抗ウイルス薬剤の相乗作用効果、相加的効果、またはアンタゴニスト効果の分析を、CalcuSyn(Biosoft, Cambridge, United Kingdom)ソフトウェアを使用して実行し、Chau-Talalay(11)の方法論(CI値<0.1は非常に強い相乗作用を表し、0.1〜0.3のCI値は強い相乗作用を表し、0.3〜0.7のCI値は相乗作用活性を表す)を使用して組み合わせ指数(CI)を決定した。CI=1を返す薬物の組み合わせは相加的効果を有するのに対して、CI値>1は拮抗効果を表す。CI値のサイズは、組み合わせにおける相互作用の量に直接的に比例している。全体の効果表面のより完全な分析を提供するために、データをまた、保存性イソボログラム方法論を使用して分析し、相乗作用または拮抗作用の程度を定量した。特異的に、特定の効果レベルが選択され、これは、最大の50%、75%、および90%を含み、この効果を与えるIFN alfacon 1およびIFN-γ1b(各々単独)の用量はCartesianプロットの軸点としてプロットされる。IFN alfacon 1およびIFN-γ1bを結ぶ上に凸の曲線(保存性)は、単に相加的な組み合わせにおいてこの効果を生じる点の場所である。組み合わせデータの点が曲線上にある場合、相加的効果が示され;点がより低い左側にある場合、相乗作用が示され;そして点がより上の右側にある場合、拮抗作用が示される。
【０５６６】
結果
VSVの研究
VSV/A549系におけるIFN-alfacon 1およびIFN-γ1bを用いる単独治療についての用量応答を図2に示す。
【０５６７】
図2において見られるように、IFN-alfacon 1とIFN-γの両方はVSV感染したA549細胞に対する用量応答を生じ、IFN alfacon 1についての50%有効濃度(EC-50)は約5pg/mLであり、およびIFN-γ1bについてのEC-50は約300pg/mLであった。IFN-alfacon 1およびIFN-γ1bの見かけの抗ウイルス効果がこれらのサイトカインの直接的な抗増殖性効果に起因するものではないことを実証するために、抗ウイルスアッセイにおいて使用されたのと同じ濃度で細胞増殖アッセイを実行した。約90%の最大阻害(1 log10減少)が各々のIFN単独治療のための最大用量で達成されたこと、および>90%の減少が24時間の時点で単独治療の任意の用量で達成することができなかったことに注目することは重要である。
【０５６８】
図3は、抗ウイルスアッセイにおいて使用された各々のIFNの用量において、抗増殖性効果が見られないことを実証し、このことは、VSVに対する抗ウイルス応答が、各IFNによる直接的な抗ウイルス状態の導入に起因することを示す。
【０５６９】
IFN-alfacon 1およびIFN-γ1bの組み合わせが相乗作用的、相加的、または拮抗作用的な抗ウイルス効果を生じるか否かを決定するために、これらの2種のIFNを、1:120および1:60の比率で組み合わせ、VSV/A549抗ウイルスアッセイ系において評価した(図4aおよび4b)。
【０５７０】
図4aおよび4bにおいて見られるように、A549細胞中のVSVに対するIFN-alfacon 1およびIFN-γの組み合わせ治療は、インビトロで劇的な用量応答効果を生じた。より詳細には、単独療法治療とは異なり、>1 log10の減少を達成することができた。例えば、1:120の比率で、2、3、および5 log10の減少を得ることができた(図4aを参照されたい)。
【０５７１】
Chau-Talalay方法論を使用してVSV/A549系におけるIFN-alfacon 1およびIFN-γ1bの組み合わせについての相乗作用の分析は、広範な用量で非常に強い相乗作用を実証した(すべての観察についてCI<0.1)。この方法論において、Chau-Talalay分析が組み合わせ指数値(CI)を計算する。CI値<1は相乗作用的組み合わせを示すのに対し、CI値>1は拮抗作用的相互作用を示す。さらに、CI値<0.01は非常に強い相乗作用を示すのに対して、CI値<0.1は強い相乗作用を示す。VSV/A549アッセイ(図4aおよび図4b)において使用されたIFN-alfacon 1およびIFN-γ1bの用量範囲において計算されたCI値を以下の表9に示す。
【０５７２】
（表９）
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【０５７３】
表9において見られるように、VSV/A549系における1:120(IFN-alfacon 1:IFN-γ1b)および1:60(IFN-alfacon 1:IFN-γ1b)の比率のIFN-alfacon 1およびIFN-γ1bの組み合わせは、すべて<1であったCI値を生じた。これらの用量の範囲にわたって、すべての値が非常に強力な相乗作用または強力な相乗作用のいずれかとして返された(表9)。
【０５７４】
Chau-Talalay分析に加えて、イソボログラムプロットもまた、治療剤の組み合わせが相加的、相乗作用、または拮抗作用であるか否かを決定するための相乗作用評価において使用する。図5aおよび図5bは、抗ウイルス活性のVSV/A549モデルにおけるIFN-alfacon 1およびIFN-γ1bの組み合わせについてのEC-50、EC-75、およびEC 90の濃度のIFN-γのイソボログラムプロットである。各個々のIFNについて用量濃度線の下にある(左側にある)EC値は相乗作用的濃度と見なされ、線上にあるものは相加的であり、線よりも上側にあるものは拮抗作用的である。図5aおよび5bにおいて見られるように、1:120(IFN-alfacon 1:IFN-γ1b)または1:60(IFN-alfacon 1:IFN-γ1b)の比率のすべてのEC値は、単独治療用量応答曲線の下側にあり、このことは、イソボログラム分析によってこれらの2種の薬物の強力な相乗作用を示す。
【０５７５】
本発明は、その特定の態様を参照して記載されてきたが、本発明の本来の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、かつ等価物が置換され得ることが当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変が、本発明の特定の状況、材料、組成、プロセス、プロセスの段階、目的、精神、および範囲に適合させるためになされ得る。すべてのこのような改変は、本明細書と添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０５７６】
【図１】4〜5週齢雌性BALB/cマウスにおける血漿WNV力価に対する、西ナイルウイルスを皮下注射する1日前に投与されたインターフェロン-α B/DおよびAmpligen(商標)の効果を示すグラフである。血漿を3piで収集した。
【図２】A549細胞におけるVSVに対するIFN-alfacon 1およびIFN-γ1bの用量の効果を示すグラフである。
【図３】A549細胞におけるインターフェロンについての細胞傷害性アッセイの結果を示すグラフである。
【図４】図4aおよび4bは、IFN-alfacon 1/IFN-γ1bの組み合わせ(図4a: 1:120の比率;図4b: 1:60の比率)がA549細胞中のVSVに対する抗ウイルス効果を指向することを示すグラフである。
【図５】図5aおよび5bは、抗ウイルス活性のVSV/A549モデルにおけるIFN-alfacon 1およびIFN-γ1bの組み合わせ(図5a: 1:120の比率;図5b: 1:60の比率)についてのEC-50、EC-75、およびEC 90の濃度についてのイソボログラム分析を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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