(57)【要約】本発明は、ある種の手術、疾患又はウイルス感染、胎児ストレス、早産又は低出生体重、ある種の薬物治療、照射又は電気ショック療法などの医療処置によって生じる認知障害を予防、緩和、又は軽減するため、又は軽度の認知障害を示す集団及び慢性的神経変性疾患の危険性があるその他の集団において予防的に使用するための、活性成分として向精神性のないカンナビノイドを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2006502159.tif 000010
式中、Ｒ１は、
ａ）Ｒ’は、Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分、（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換された１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族又は複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、及び
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａは、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’は既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択された化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む、認知障害を予防、緩和又は軽減する方法。
【請求項２】
前記認知障害は、術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性又は新生児由来である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１は２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１はイミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１はピラゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物を経口的、非経口的、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的、クモ膜下、経直腸又は経鼻的に投与する請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物を心臓手術、弁手術、動脈内膜切除、血管内治療、動脈瘤修復、整形手術又は補綴手術を受けた患者に投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物を麻酔、電気ショック療法、照射療法、免疫療法又は化学療法を受けた患者又は抗コリン作用薬、麻酔薬、オピオイド、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、心臓治療薬、ジゴキシン、ベータ遮断薬、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬、抗ウイルス薬、シクロビル、ＡＺＴ、抗寄生虫薬又は抗生物質で治療した患者に投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を胎児ストレス、早産又は低出生体重の胎児又は新生児に投与することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
活性成分として、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化２】
2006502159.tif 000011
式中、Ｒ１は、
ａ）Ｒ’は、Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換された１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族又は複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、及び
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａは、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’は既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択された化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を、それらを必要とする個人に投与することを含む、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる方法。
【請求項１２】
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１はイミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１はピラゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物を経口的、非経口的、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的、クモ膜下、経直腸又は経鼻的に投与する請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
認知障害を予防、緩和又は軽減する薬剤を調製するための、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化３】
2006502159.tif 000012
式中、Ｒ１は、
ａ）Ｒ’は、Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換された１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族或いは複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、及び
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａは、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’は既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択された化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物の使用。
【請求項１８】
前記認知障害は、術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性又は新生児由来である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ１は２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ１はイミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ１はピラゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
前記薬剤を経口的、非経口的、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的、クモ膜下、経直腸又は経鼻的に投与する請求項１７に記載の使用。
【請求項２４】
心臓手術、弁手術、動脈内膜切除、血管内治療、動脈瘤修復、整形手術又は補綴手術に関連する認知障害を予防、緩和又は軽減するための請求項１７に記載の使用。
【請求項２５】
麻酔、電気ショック療法、照射療法、免疫療法又は化学療法或いは抗コリン作用薬、麻酔薬、オピオイド、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、心臓治療薬、ジゴキシン、ベータ遮断薬、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬、抗ウイルス薬、シクロビル、ＡＺＴ、抗寄生虫薬又は抗生物質による薬物療法に関連する認知障害を予防、緩和又は軽減するための請求項１７に記載の使用。
【請求項２６】
胎児ストレス、早産又は低出生体重に関連する認知障害を予防、緩和又は軽減するための請求項１７に記載の使用。
【請求項２７】
軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる薬剤を調製するための、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化４】
2006502159.tif 000013
式中、Ｒ１は、
ａ）Ｒ’は、Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素原子を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換された１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族又は複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、及び
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａは、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’が既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択された化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物の使用。
【請求項２８】
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ１は２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ１はイミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒ１はピラゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
前記薬剤を経口的、非経口的、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的、クモ膜下、経直腸又は経鼻的に投与する請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の手術、疾患又はウイルス感染、異常な分娩前後状態、ある種の薬物治療などの医療行為によって生じる認知障害を予防、緩和又は減少させるため、軽度認知障害を示す集団及び慢性神経変性疾患の危険性がある他の集団において予防的に使用するために、活性成分として向精神性のないカンナビノイドを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
軽度認知障害（ＭＣＩ）はよく知られた疾患で、最近研究の的となっており、臨床的な関心が持たれている。最近の神経学用語によれば、ＭＣＩは以下の基準、年齢及び教養からの予測を逸脱した記憶障害があるが、一般的な認知活性及び機能活性は正常で、まだ認知症ではない患者として定義される。（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｒ．Ｃ．他、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３、１９９９）。
【０００３】
軽度の障害は、認知症ではより損なわれる記憶及び一般的なその他の認知領域に関係する。さらに、通常の日常生活動作能力（ＡＤＬ）は問題がないが、非常に複雑なＡＤＬでは微細な障害がある可能性がある。ＭＣＩはさらに、記憶喪失要素の有無に応じて、２つの亜種、ＭＣＩ−記憶喪失型及びＭＣＩ−その他型に分類される。多くの研究によって、ＭＣＩ、特に記憶喪失型の存在は、認知症の発症の危険状態である可能性が示されてきた。ＭＣＩ患者の１５％までは、対応する健康な集団の１％とは対照的に、一般的に障害が強く、アルツハイマー病（ＡＤ）を発症するという事実から、臨床医たちはＭＣＩを治療することによって疾患に関連した脳の変質を予防し、遅延させるか、又は後退させることができると信じこんだ。
【０００４】
レーヴィ体認知症（ＬＷＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び血管性認知症（ＶａＤ）などその他の神経変性疾患では、検出できないほどの認知障害が潜伏性の認知及び行動衰弱に進行し、ついには重度の認知症の発症に至る。認知障害及びその認知症への進行を防ぐためには、早期処置として移行状態にある前駆期の集団を標的とすべきであると考えられる。現在想定されている症状への治療的取り組みには、コリンエステラーゼ阻害剤、グルタミン酸作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＡＭＰＡ修飾物質、ホルモン置換、向知性薬、抗炎症薬、抗酸化剤及びベータアミロイドカスケード阻害剤が含まれる。研究は進行中で、臨床試験の結果には議論の余地が残されている。
【０００５】
ＭＣＩはまた、心臓血管疾患、血行動態性ショック、アテローム性動脈硬化、虚血現象、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脱髄性疾患、ハンチントン病（ＨＤ）、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌、自己免疫疾患、多発硬化症（ＭＳ）、気分障害、てんかん及び慢性感染症を含めたいくつかの認知症に関係のない状態に関与する。
【０００６】
ウイルス感染は、例えば認知障害（ＣＩ）に関連することが多く、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）は認知障害に関与する感染因子として最も頻繁に報告されている。新たにＣＭＶと診断された患者の少なくとも２０％はＣＩに罹患しており、この数字は疾患の進行するにつれて上昇するのみである。ＨＩＶと診断された患者の推定３０％は認知変化を発症し、さらに１５〜２０％は深在性で重度の認知症を発症する。これらのウイルス感染の世界的流行は著しく、ＨＣＶ患者は約１億７千万人で、ＨＩＶに感染している人は５千万人を超え、ＨＳＶでは１５〜５０％、ＣＭＶでは５０％を上回る。控えめに見積もってもＣＩを発症するであろうウイルス感染者は２０％で、ウイルス誘導性ＣＩは医学界における重要な課題である。
【０００７】
他の健康状態もＣＩの危険性増大に関係する。例えば、早産児又は低体重児又は胎児仮死を経験した子供では、ＣＩを発症する危険性がある集団はさらに増大する。これらの異常な分娩前後状態のいずれかが起こる可能性は、３５歳以上の女性の出産の場合又は多胎の場合に増加し、その罹患率は介助生殖技術の普及に伴って上昇している。合衆国だけとっても、早産、即ち妊娠３７週以前の胎児の出産、及び低体重、即ち２５００グラム未満の体重の発生率は生産の約１２％で、このような高い割合は、公衆衛生学上無関心ではいられない。
【０００８】
最後に、時々、疾患ではなく治療が原因となって認知障害が引き起こされる。治療によって引き起こされるＣＩは、２つの部類、処置誘導又は薬剤誘導に分けられる。薬物治療が原因となるのはＣＩ全症例の４０％に及ぶと見られている。薬物治療によって引き起こされる認知障害は、高齢者において主に認められるが、この集団に限定はされない。高齢の入院患者のうち薬物誘導性ＣＩを発症するのは５０％を上回るだろう。薬物誘導性認知障害関連で最もよく引き合いに出される薬剤は、麻酔薬、免疫治療で用いられるサイトカイン、化学療法で使用される薬剤、抗コリン作用薬、麻酔薬、オピオイド、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、心臓治療薬、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬及び抗生物質である。薬物誘導性ＣＩは一般的に可逆性であるが、常に可逆性であるとは考えられず、精神状態の変化は薬物使用期間と同時に起こり、治療を停止時、又は停止後まもなくして改善が認められる。この症状を回避するために使用される方策には、投与量の減少及び薬物治療の変更が含まれるが、これらの取り組みは、特に慢性的処置が必要な場合に適用可能又は有効であるとは限らない。
【０００９】
処置誘導性ＣＩは、例えば、外科処置、電気ショック療法（ＥＣＴ）及び照射治療の施術中に認められる。米国だけでも、６０歳を超えた成人では１千万件を超える外科手術が実施されている。危険性のあるこの集団では、ＣＩの発生率はほとんどの種類の手術の３０％から５０％の間で、年齢増加と明らかな相関が認められる。ＥＣＴは、制御された条件下で短い電気刺激を使用して脳性発作を誘導する医療処置である。米国では、毎年２０００００件を上回るこのような処置が実施されている。認知障害の程度は、電極の位置及び使用する電流の種類によって左右される。しかし、これらの変数を最適化しても、ＥＣＴを受けた患者の多く、５０〜８０％はＣＩを発症し、これは少なくとも治療期間中数週間に渡って継続する。希に、ＣＩは数カ月から数年のかなり長い期間継続する可能性がある。癌の有病率は、罹患した集団の推定約２０％に上昇しており、そのうちの約半分が照射治療を受け、そのうちの３０〜５０％が照射誘導性ＣＩを発症する。これら３種類の例によって、認知障害の誘導因子として治療方法の重大性が強調される。
【００１０】
よく知られた処置誘導性ＣＩの例は、術後認知障害を罹患することが非常に多い心臓手術の最中である。心臓手術（ＣＳ）後の死亡率は、近年着実に減少しているが、脳のこのような手術の影響についての懸念はぬぐえないままである。神経学的副作用は本来、施術中の心肺バイパス（ＣＰＢ）の使用が原因であったが、手術中のアテローム破片の放出、小血栓、脂質粒子、微粒子又は気体による微小塞栓によっても生じる可能性があった。脳障害の発症において役割を担う他の因子には、潅流障害、代謝の混乱及び炎症応答が含まれる。微小塞栓の数は、術後の神経心理衰退の可能性と関連していた。ＣＳ後の脳変化の危険因子には、年齢、性別、神経疾患、糖尿病、及び大動脈の石灰化が含まれる。これらの危険因子は、ＣＳを受けた患者が現在高齢で、数多くのその他の病的状態を有する傾向があるために重要である。動脈ラインフィルター及び膜オキシジェネレーターの導入などの外科的技術の変化によって、微小塞栓及び神経心理障害両方の減少がもたらされた。それにもかかわらず、近年の研究によって、心肺バイパスを行わなくても（オフポンプ法）手術を受けた患者では認知障害を発症する危険性が有意に減少しないことが示唆された（Ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  Ｄ．他、ＪＡＭＡ  ２８７：１４０５、２００２）。したがって、術後の認知障害の問題は、オンポンプ法とオフポンプ法の両方に根強く存在し、さらなる外科的技術及び神経予防方法の研究が促されている。
【００１１】
明らかな神経障害は、患者のほんの約６％にのみ生じる。患者が複合的な外科手術を受けるとこの有病率はさらに増大する。しかし、術後の認知機能の衰弱はよりさらに一般的で、９０％もの心肺バイパス患者が少なくとも一時的な減退に陥る。
【００１２】
さらに、ＣＩは心臓血管系だけでなく様々な外科処置の望ましくない結果となり得る。このことは、大手術の後で認識機能障害をより起こしやすい高齢の集団では特に問題となっている。ここ数年、手術中に生じる脳虚血によってＣＩ発症の危険性が増大する弁手術を含む心臓手術、頸動脈手術、動脈内膜切除、血管内治療、動脈瘤修復、整形手術又は補綴手術などの処置を受けた患者には、予防的な神経予防薬が必要であることがしっかりと認識されるようになってきた。
【００１３】
このような複雑な事態が頻繁で、重大であることを強く認識することによって、塞栓症による傷害を最小限に抑えるように現在の外科的手術の改善が促進されてきた。しかし、これらの予防法にもかかわらず、術後認知障害の発症率は依然高く、非常に危険性が高い集団における脳傷害を防ぐ新たな処置の研究が要請されている。
【００１４】
認知欠如の重症度は、微小塞栓によって引き起こされる一次的な虚血及び低酸素症だけでなく、２次的な脳細胞死に左右される。微小塞栓症は、興奮性アミノ酸伝達物質、特にグルタミン酸を放出することによって引き起こされる神経炎症カスケードを誘導することが示された。グルタミン酸誘導性細胞死カスケードは、グルタミン酸受容体の活性化に関与し、そのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）亜種は、極めて重要な役割を担う。大量のカルシウムイオンの細胞内への流入、及び遊離ラジカル、酸化窒素（ＮＯ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）を含めたサイトカイン及びプロスタグランジンの生成である。このような２次的傷害によって、１次的な脳傷害に加えて生じる脳傷害の全量が決定される。１次的な脳障害の範囲は、薬理学的には制御することはできず、したがって２次的な脳障害の範囲を緩和し、したがって最終的な障害の範囲を最小限に抑えることに注意が払われてきた。周辺の脳組織の炎症反応の結果として生じる２次的障害は、最初の傷害から数日後に進行する可能性がある。この炎症は潜在的には生きているが、傷つけられた脳細胞に関係し、脳細胞は最後には死滅し、認知障害の重症度を増大させ得る。
【００１５】
神経疾患を引き起こす１次的な神経障害は互いに異なる状態であり得るが、２次的障害は術後ＣＩの原因と基本的に類似している可能性がある。無症状患者の遺伝学、疫学及び早期診断の進展によって、ＡＤなどの神経変性疾患が発症する危険性が高い集団の同定が可能となる。西洋では、このような集団の１０％ほどがこのような疾患を発症する可能性があるので、この集団は予防的治療の重要な標的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
現在、術後の認知障害を防ぐ薬剤は存在しない。このような化合物は、術後の認知障害の予防、減少又は治療のためだけでなく、慢性的神経変性疾患の危険性が高い軽度認知障害を示す集団の予防的治療のためにも、治療上の関心が寄せられるだろう。したがって、本発明は、長い間医学上求められ続けてきた、認知障害及びその後遺症を処置するか、又は予防する治療手段の必要性を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、活性成分として、神経保護活性と抗炎症活性の両方を備えることを特徴とする向精神性のないカンナビノイド又はその誘導体を含む認知障害を防ぐ医薬組成物に関する。本発明は、かなりの程度の精神作用活性を本質的に持っておらず、神経保護薬として、及び抗炎症薬として作用する合成又は天然のカンナビノイドの新たな用途に関する。好ましい化合物は、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有するΔ６−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）型のカンナビノイド類縁体である。現在のところ好ましいのは、ＨＵ−２１１としても知られているデキサナビノールの向精神性のない合成誘導体及びデキサナビノール自体である。
【００１８】
３Ｓ，４Ｓ配置を有するテトラヒドロカンナビノイドの一般構造を有する化合物は、国際出願ＷＯ０１／９８２８９に開示されている。この化合物群は、米国特許第４８７６２７６号で開示され、そこではＨＵ−２１１と呼ばれた１，１−ジメチル−（３Ｓ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−Δ６−テトラヒドロカンナビノールの誘導体に基づいている。ＨＵ−２１１は、その後、慣用名、デキサナビノールと命名された。これらの化合物は、望ましくないカンナビ様向精神性副作用がない、Δ６−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）型化合物の（３Ｓ，４Ｓ）配置を有する本質的に純粋な立体特異的（＋）エナンチオマーの誘導体及び類縁体である。これら公知の化合物は、米国特許第５２８４８６７号、第５５２１２１５号、第５５３８９９３号、第５６３５５３０号、第５９３２６１０号、第６０９６７４０号、第６３３１５６０号、第６５４５０４１号及び第６６１０７３７号で開示されたようなその他の有益な活性の中でも神経保護特性及び／又は抗炎症特性を備えていることが報告された。
【００１９】
本発明者等はここで、前記公知化合物がまた、術後の認知障害、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害の状態及び神経変性疾患の発症を予防又は改善する予防投与においても効果的であることを発見した。
【００２０】
本発明の組成物で活性成分として役立つ化合物は、種々の機構によって働いて、神経保護と抗炎症を併せ持つ特性をもたらすことができる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害の予防に有用であろう。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、軽度認知障害に罹患した患者を含む神経変性疾患の危険性がある集団の予防的処置に有用であろう。
【００２３】
したがって、本発明は、活性成分として、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってはＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2006502159.tif 000002
式中、Ｒ１は、
ａ）Ｒ’は、Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、前記ヘテロ原子はそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから成る群から選択され、各環は場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換された１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族又は複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、及び
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａは、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’は既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択された化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物を含む術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減するための医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、活性成分として既に定義したような一般式Ｉの化合物を含む、軽度認知障害を示す危険性がある集団における神経変性疾患の発症を予防、軽減又は遅延させる医薬組成物を提供する。
【００２５】
該医薬組成物は、活性成分に加えて、生理学的に許容され、安定な製剤を製造するために必要な従来の薬剤として許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含有してよい。
【００２６】
該医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的、クモ膜下、直腸内又は経鼻的を含めた従来の任意の適切な経路によって投与することができる。
【００２７】
それらを必要とする個人を予防、緩和又は治療するための薬剤として使用する前に、該医薬組成物を単位投与形態に製剤することができる。選択した活性成分量は、所望する治療効果、投与経路及び所望する治療期間に左右される。
【００２８】
本発明の他の態様は、活性成分として、既に定義したような一般式Ｉの化合物を含有する予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を、それらを必要とする患者に投与することによって、術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減する方法を提供する。
【００２９】
本発明の他の態様は、活性成分として、既に定義したような一般式Ｉの化合物を含有する予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を、それらを必要とする患者に投与することによって、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる方法を提供する。
【００３０】
本発明の他の態様は、術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減する薬剤を製造するための薬剤を製造するための既に定義したような一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３１】
本発明の他の態様は、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる薬剤を製造するための、既に定義したような一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明、特に実施例で挙げたデータの理解の一助とするために、以下の図面をここに挙げる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は、外科手術、ある種の疾患又はウイルス感染、ある種の治療処置又は薬剤投与、異常な分娩前後状態を含むがそれだけに限定されない認知障害を引き超す可能性がある健康状態になった患者及び神経変性疾患を発症する危険性がある患者の予防的治療に有効な医薬組成物を提供する。有利な作用機構とは、該治療薬が併せ持つ神経予防活性及び抗炎症活性であることをここで開示する。
【００３４】
研究及び臨床試験によって、虚血又は低酸素脳傷害の病態生理学についての知識がますます増え、虚血発作前の前処置により神経保護薬の有効性が高まることが示された。数多くの研究によって、発作と神経保護薬投与との間の期間が長くなると処置の有益性が減少することが示された。これらの発見によって、神経保護薬から最大限の利点を引き出す理想的なヒトのタイプとは、予測されたとおりの時間で脳虚血又は低酸素傷害が生じる危険性があるヒト患者であると仮定することができる。ある種の手術、特に心肺バイパス（ＣＰＢ）を伴う、又は伴わない心臓手術（ＣＳ）の最中に、患者は限定された、予め決定された時間の間に多数の脳塞栓を起こす危険性があり、しばしば虚血に関連した測定可能な認知障害を発症する。
【００３５】
手術の他に、他の健康状態が認知障害の危険性増大に関連することが示された。この場合、ある種類の疾患、障害又はウイルス感染、或いは医療処置又は投与した薬剤によるある種の治療によってＣＩが引き起こされる。認知障害を引き起こす２次的神経傷害は、おそらく脳虚血とは異なる機構によるものであろう。
【００３６】
本発明は、天然型の（３Ｒ，４Ｒ）配置とは対照的な分子の３位及び４位の絶対配置（３Ｓ，４Ｓ）を特徴とするＴＨＣ型化合物の使用に関する。（３Ｒ，４Ｒ）配置の天然化合物は、その他の治療上興味深い効果の利用を妨げる望ましくない向精神性「大麻」型の作用を生じる。（３Ｓ，４Ｓ）配置を備えた本発明の化合物は、実質的にこの望ましくない向精神性効果がなく、したがって様々な疾患及び障害の治療に使用することができる。したがって、本明細書及び以下の特許請求の範囲において、「本質的に含まない」という用語は、品質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーに存在する望ましくない向精神性の効果を実質的に除去した光学的に高純度の（３Ｓ，４Ｓ）化合物のことである。企図する治療上役立つエナンチオマーの最小限許容される光学純度の量的基準程度は、もう一方のエナンチオマーの薬理効果によって決定される。もう一方のエナンチオマーの向精神性活性が高ければ高いほど、より高い光学純度が必要とされる。ＨＵ−２１０及びＨＵ−２１１はそれぞれ（３Ｒ、４Ｒ）配置及び（３Ｓ、４Ｓ）配置のエナンチオマー対で、このような状況の極端な例であり、ＨＵ−２１０はマリファナの主要な活性成分である天然Δ９−ＴＨＣよりも少なくとも１００倍以上の向精神性活性のある合成カンナビノイドである（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  Ｒ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １（５）：３１５〜８、１９９０）。
【００３７】
軽度認知障害を軽減又は予防し、既に軽度認知障害に罹患している患者がさらに悪化するのを防ぐ本発明の組成物の予期せぬ有用性については、これまで認められていなかった。
【００３８】
原型となる化合物、デキサナビノールを重度の外傷性脳傷害に罹患した個人で試験した。（Ｋｎｏｌｌｅｒ  Ｎ．他、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３０（３）：５４８〜５４、２００２）。これらの研究の結果、デキサナビノールで治療した患者では、ガルベストンオリエンテーション記憶喪失試験（Ｇａｌｖｅｓｔｏｎ  Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｎｅｓｉａ  Ｔｅｓｔ）によって評価すると、より良い神経学的効果が実現する傾向があることが認められたが、これは統計的に有意ではなかった。
【００３９】
したがって、本発明者等は、これらの神経保護特性及び抗炎症特性を併せ持つ向精神性のないカンナビノイド類縁体は明白な脳傷害よりも２次的な、又は間接的な脳傷害によって生じる認知障害を予防するために役立ち得るものと考えた。本発明では、これらの向精神性のないカンナビノイドで予備治療することによって、中枢神経系（ＣＮＳ）以外の医療処置によって生じる軽度認知障害の罹患率を減少させることができるかどうかを確かめることにした。該化合物はＣＮＳへの直接的な傷害よりも脳への二次的な傷害によって生じる認知障害を予防する優れた有益な効果を有することを、ここで初めて開示する。
【００４０】
さらに、軽度認知障害が明白な認知障害及び慢性神経変性に悪化するのを予防する方法に本発明の組成物を使用できることを開示する。
【００４１】
本発明の化合物並びに神経保護特性及び／又は抗炎症特性を含めた、既に確認されたそれらの治療活性は、米国特許第４８７６２７６号、第５２８４８６７号、第５５２１２１５号、第５５３８９９３号、第５６３５５３０号、第５９３２６１０号、第６０９６７４０号、第６３３１５６０号、第６５４５０４１号及び第６６１０７３７号に開示されている。現在好ましい化合物は、米国特許第４８７６２７６号及び第６６１０７３７号に開示されている。
【００４２】
本明細書では、「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば血液中で加水分解されることによって、迅速に式（Ｉ）の親化合物に変換される化合物を示す。式（Ｉ）の化合物のいくつかは、さらに薬剤として許容される塩及びエステルを形成することができる。「薬剤として許容される塩及びエステル」とは、薬剤として許容され、所望する薬理特性を備えた塩及びエステルを意味する。このような塩には、毒性を有するか、又は望ましくないということがまったくなく、アミノ酸を含む、無機酸若しくは有機酸、又は無機塩基若しくは有機塩基から得ることができる塩が含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の溶媒和化合物、例えば水和物を範囲内に含む。これらの医薬品形態はすべて、本発明の範囲内に含めるものとする。
【００４３】
本明細書では、「予防的に有効な」とは、有害な副作用を回避しながら、疾患発生の危険性を予防、減少又は除去するという目的を実現する化合物の量を限定することを意味する。「治療的に有効な」という用語は、疾患をこれ以上遅延できず、患者がもはや無症状でないならば、有害な影響がなく、疾患の緩和、進行の減速又は治療を実現する化合物の量を限定することを意味する。本発明の組成物は、予防にも治療にも用いられる。
【００４４】
治療を目的とする「個人」又は「患者」には、該治療が有益な治療効果を発揮する疾患のいずれかに罹患したヒト又は哺乳類対象物が含まれる。
【００４５】
所与の疾患を発症する最も一般的な危険因子には、遺伝的素因、関連疾患の家族歴、外科処置などの罹患しやすくする環境因子及び年齢が含まれる。疫学的研究を実施して、各種の疾患の危険因子を精密に特徴付け、予防的処置が明らかに有益である危険性の高い集団及び個人を限定する。本発明の方法は、一般集団と比べて認知障害又は神経変性疾患を発症する危険性がはっきりしているか、又は高い個人に関して使用することが好ましい。
【００４６】
本発明の組成物で活性成分として役立つ化合物が種々の機構によって作用して、神経保護特性及び抗炎症特性をもたらすことができる。
【００４７】
神経保護特性及び抗炎症特性を併せ持つために、本発明の医薬組成物は、心臓手術、弁手術、動脈内膜切除、血管内治療、動脈瘤修復、整形手術及び補綴手術を含めるがそれだけに限定しない方法で生じる可能性がある術後の認知障害の予防に有用であることをここで開示する。
【００４８】
前述の治療特性のために、本発明の医薬組成物は心臓血管疾患、血行動態性ショック、アテローム性動脈硬化、虚血現象、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脱髄性疾患、ハンチントン病（ＨＤ）、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癌、自己免疫疾患、多発硬化症（ＭＳ）、気分障害、てんかん、慢性感染及びＨＣＶ、ＨＩＶ、ＨＳＶ又はＣＭＶによるウイルス感染を含めるがそれだけに限定しない疾患で生じる可能性がある疾患誘導性認知障害の予防に有用であることをここで開示する。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、電気ショック療法及び照射を含めるがそれだけに限定しない方法で、及び麻酔薬、免疫治療で使用したサイトカイン、化学療法で使用した薬剤、抗コリン作用薬、薬物療法、麻薬、オピオイド、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、カルバマゼピン、バルプロエート、フェニトイン、フェノバルビタール及びガバペンチンなどの抗てんかん薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、ジゴキシン及びベータ遮断剤などの心臓治療薬、コルチコステロイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロビル及びＡＺＴなどの抗ウイルス薬、抗寄生虫薬及び抗生物質を含めるがそれだけに限定しないある種の薬物の投与中又は投与後に生じる可能性がある治療誘導性認知障害の予防に有用であることをここで開示する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、早産児又は低体重児又は胎児仮死を経験した子供に生じる可能性がある新生児認知障害の予防に有用であることをここで開示する。
【００５１】
認知障害を罹患している患者は、一般集団よりもアルツハイマー病又は認知症などの神経疾患を発症する危険性が高いので、本発明の医薬組成物は神経変性疾患の危険性がある集団の予防的治療に有用である。この危険性は、ＭＣＩ発症だけでなく、その他の素因の存在によっても評価することができる。
【００５２】
この明細書全体を通じて、アルキル置換基は飽和又は不飽和の直鎖分枝鎖又は環状であることができ、環状のものはアルキル鎖の炭素原子の数が３個以上のときのみである。
【００５３】
術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減するための本発明の医薬組成物は、活性成分として、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化２】
2006502159.tif 000003
式中、Ｒ１は、
ａ）Ｒ’は、Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換された１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族又は複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａが、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’が既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択される化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物を含む。
【００５４】
現在好ましい実施形態では、活性成分として、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減するための医薬組成物をここで開示する。前記医薬組成物の化合物は以後ＨＵ−２１１と称し、デキサナビノールとしても公知である。
【００５５】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１は２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減するための医薬組成物をここで開示する。前記医薬組成物の化合物は以後、ＰＲＳ−２１１、０９２と称する。
【００５６】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はイミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減するための医薬組成物をここで開示する。前記医薬組成物の化合物は以後、ＰＲＳ−２１１、０９５と称する。
【００５７】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はピラゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減するための医薬組成物をここで開示する。前記医薬組成物の化合物は以後、ＰＲＳ−２１１、２２０と称する。
【００５８】
軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させるための本発明の医薬組成物は、活性成分として、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化３】
2006502159.tif 000004
式中、Ｒ１は、
ａ）Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換されている１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族又は複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａが、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’が既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択される化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物を含む。
【００５９】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させるための医薬組成物をここで開示する。前記医薬組成物の化合物は以後ＨＵ−２１１と称し、デキサナビノールとしても公知である。
【００６０】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１は２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させるための医薬組成物をここで開示する。前記医薬組成物の化合物は以後、ＰＲＳ−２１１、０９２と称する。
【００６１】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はイミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させるための医薬組成物をここで開示する。前記医薬組成物の化合物は以後、ＰＲＳ−２１１、０９５と称する。
【００６２】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はピラゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させるための医薬組成物をここで開示する。前記医薬組成物の化合物は以後、ＰＲＳ−２１１、２２０と称する。
【００６３】
特に関心のある特定の医薬組成物は、活性成分として、米国特許第４８７６２７６号ではデキサナビノールとしても知られているＨＵ−２１１、米国特許第６６１０７３７号では、ＰＲＳ−２１１０９２、ＰＲＳ−２１１０９５、ＰＲＳ−２１１２２０として既に開示された式Ｉの化合物を含む。
【００６４】
該医薬組成物は、活性成分に加えて、生理学的に許容され、安定な製剤を製造するために必要な従来の薬剤として許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含有する。本発明のいくつかの化合物は、性質が疎水性で、ｌｏｇＰ値で表されるオクタノール／水分配係数の高さによって示されるように、高い親油性のために水には実際上不溶性で、許容される剤形を調製するための製剤方法を使用する。本発明の化合物の治療上有効で、便利な投与を可能にすることが、本発明の必要不可欠な部分である。
【００６５】
水溶性化合物の場合は、標準的な製剤法を使用する。錠剤、丸剤、カプセル、ソフトカプセルなどの経口投与用固形組成物は、活性成分と、薬剤として許容される希釈剤としてコーンスターチ、乳糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、グリセロール、ポリグリコシル化グリセリド、トコフェリルコハク酸ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化ヒマシ油、非イオン界面活性剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム及びゴムを混合することによって調製することができる。錠剤又は丸剤は、コーティングするか、そうでなければ微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体などの当業界で公知の薬剤として許容される材料と混合して、作用を延長させたり、持続放出させたりする剤形を製造することができる。その他の固形組成物は、直腸投与用に座剤として製剤することができる。液体剤形は、経口投与用又は注射用に調製することができ、この用語には、皮下、経皮、静脈内、クモ膜下及びその他の非経口投与経路が含まれるが、それだけに限定されない。液体組成物には、懸濁剤としてのシクロデキストリン、食用油を含む風味付けエマルジョン、トリグリセリド及びリン脂質、並びにエリキシル剤及び類似の医薬用賦形剤が含まれるがそれだけに限定されない、有機補助溶媒、水性又は油性懸濁液を含む、又は含まない水性溶液が含まれる。さらに、本発明の化合物は、経鼻投与などのためのエアロゾルとして調製することができる。本発明の局所用医薬組成物は、プロピレングリコール、リン脂質、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、ポリソルベート、界面活性剤、ハイドロゲル、ワセリン又は当業界で公知のその他の賦形剤を含めるがそれだけに限定されない薬剤として許容される賦形剤と共に水性液剤、ローション、ジェル、クリーム、軟膏、エマルジョン又は接着フィルムとして製剤することができる。
【００６６】
薬剤として使用する前に、該医薬組成物は一般的に単回投与形態にする。ヒトに対する活性用量は、一般的に１日に１〜４回の投与計画で体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇから約５０ｍｇの範囲である。好ましい用量範囲は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから約２０ｍｇである。しかし、当業者であれば、投与量は治療する疾患、その重症度、投与方法及び頻度、患者の年齢、体重、性別及び健康状態、禁忌などにしたがって、主治医によって決定されるであろうことは明らかである。化合物を全身的にではなく局所的に投与する場合、緊急治療よりも予防又は慢性治療の場合、投与量は一般的に少なくなる。
【００６７】
本発明の他の態様は、活性成分として、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化４】
2006502159.tif 000005
式中、Ｒ１は、
ａ）Ｒ’は、Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、各環が場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換された１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族又は複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−Ｃ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａが、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’が既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択される化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物を含有する予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減する方法を提供する。
【００６８】
現在好ましい実施形態では、活性成分として、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、患者における術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減する方法をここで開示する。
【００６９】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１は２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、患者における術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減する方法をここで開示する。
【００７０】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はイミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、患者における術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減する方法をここで開示する。
【００７１】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はピラゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、患者における術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減する方法をここで開示する。
【００７２】
本発明の他の態様は、活性成分として、（３Ｓ，４Ｓ）配置を有し、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーを含まず、点線は場合によってＣ１〜Ｃ２又はＣ６〜Ｃ１の二重結合を示す一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化５】
2006502159.tif 000006
式中、Ｒ１は、
ａ）Ｒ’は、Ａ）場合によっては１〜３個のヘテロ原子をはさむ１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和炭素側鎖及び
Ｂ）飽和又は不飽和環部分、芳香族部分或いは複素環部分（但し、前記環部分が３〜２０個の原子を有し、１個又は２個の環構造を含み、各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさんだ３〜８個の炭素を含み、場合によってはさらに
ｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ｉｉｉ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、
ｉｖ）ハロゲン、
ｖ）カルボキシル、
ｖｉ）アルキルが直鎖、分枝鎖又は環状で、飽和又は不飽和であることができる−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｖｉｉ）ケト、
ｖｉｉｉ）ニトロ、
ｉｘ）各環が場合によっては１〜４個のヘテロ原子をはさむ３〜８個の炭素を含み、各環が場合によってはさらに１個又は複数の前記で定義したようなｉ）〜ｖｉｉｉ）から選択された基で置換された１個又は２個の環構造を含む飽和又は不飽和環部分、或いは芳香族又は複素環部分から選択される１個又は複数の基で置換されている）から成る群から選択されたＲ’、
ｂ）前記のＲ’で定義したような少なくとも１個の置換基で置換されたアミン又はアミド、
ｃ）場合によっては前記のＲ’で定義したような１個の置換基で置換されたチオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、チオエステル又はチオアミド、及び
ｄ）ヒドロキシル又はＲ’が前記で定義したとおりであるエーテル−ＯＲ’から成る群から選択され、
Ｒ２は、ａ）ハロゲン、
ｂ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
ｃ）Ｒは、Ａ）Ｒ”は水素或いは場合によっては末端−ＯＲ”’又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’部分を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｒ”’は水素或いは直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキルである−Ｒ”、
Ｂ）Ｒ”’は既に定義したとおりである−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”’から成る群から選択される−ＯＲから成る群から選択され、
Ｒ３は、ａ）直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、
ｂ）Ｒａが、末端炭素原子がフェニル基によって置換されてよい直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ２〜Ｃ９アルキルである−ＯＲａ、及び
ｃ）Ｒ”’が既に定義したとおりである直鎖、分枝鎖又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ７アルキル−ＯＲ”’から成る群から選択される化合物、及びその薬剤として許容される塩、エステル又は溶媒和化合物を含有する、予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、患者の軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる方法を提供する。
【００７３】
現在好ましい実施形態では、活性成分として、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる方法をここで開示する。
【００７４】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１は２−スルファニル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる方法をここで開示する。
【００７５】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はイミダゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる方法をここで開示する。
【００７６】
現在好ましい他の実施形態では、活性成分として、Ｒ１はピラゾールであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は１，１−ジメチルヘプチルであり、Ｃ６とＣ１との間に二重結合がある一般式Ｉの化合物を含む予防有効量及び／又は治療有効量の医薬組成物を投与することによって、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる方法をここで開示する。
【００７７】
本発明の他の態様は、術後、疾患誘導性、ウイルス誘導性、治療誘導性、新生児認知障害を予防、緩和又は軽減する薬剤を製造するための、既に定義したような一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明の他の態様は、軽度認知障害が慢性神経変性疾患に悪化するのを予防、減少又は遅延させる薬剤を製造するための、既に定義したような一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７９】
本発明の本質は、非限定的なものとする以下の実施例においてより完全に理解されるだろう。
実施例
【実施例１】
【００８０】
ラットにおける高用量ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノールの単回注射後のデキサナビノールによる神経予防
この研究の目的は、スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットに高用量ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノールを１回静脈内投与した後に、デキサナビノールが脳の脳梁膨大部後方及び帯状回新皮質領域におけるニューロンの空胞化及び細胞死を予防する能力を特徴付けることであった。齧歯類では、ニューロンの空洞化及び細胞死はＮＭＤＡ拮抗薬の通常検出される副作用であることが既に報告されている（Ｏｌｎｅｙ  Ｊ．Ｗ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１３６０〜２、１９８９）。投与に使用した有機補助溶媒はまた、ＮＭＤＡ拮抗薬がなくても同様の障害を誘導する可能性があることをここで開示する。
【００８１】
本明細書で示したように、デキサナビノールはＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノールによって誘導された神経壊死から動物を予防する能力によってさらに、神経保護薬としての潜在力が高まる。このモデルにおいて肯定的な結果が得られたことは、ヒト臨床上において該試験化合物には神経保護活性があることが示唆される。神経壊死障害のこのモデルは、例えば、患者が手術中において神経への血液供給を損なわせる可能性がある微小塞栓の危険に面している場合、病巣となる脳傷害及びその後の認知障害のモデルとして役立ち得ることをここで初めて開示する。この研究は、良好な非臨床試験の実施の基準に準拠して実施した。
【００８２】
実験準備
スプラーグドーリーラット（体重１４０〜２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＭＩ、ＵＳＡ）を１２時間：１２時間の明暗サイクルの制御した環境条件下で維持して、餌及び水は自由に与えた。動物は、試験１日目の前に少なくとも７日間順化させた。以下の処理群、生理食塩水（陰性対照）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノール（７０：３０ｗ／ｗ、それぞれ０．５％ｗ／ｖｄｌ−α−トコフェロール及び０．０１％ｗ／ｖエデト酸、媒体を追加）及びデキサナビノール５０ｍｇ／ｋｇに動物を無作為に割り当てた。いずれの群も、投与量は１０ｍｌ／ｋｇで、動物の外側尾静脈に静脈内大量注射によって投与処置した。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノール及びデキサナビノール５０ｍｇ／ｍｌを注射前に生理食塩水で１：１０に希釈した。５ｍｇ／ｋｇの用量で投与量５ｍｌ／ｋｇのＭＫ−８０１を陽性対照として使用し、媒体は生理食塩水であった。このＭＫ−８０１の用量及び投与経路は、ラットでニューロンの空胞化を引き起こすことが既に示されている。
【００８３】
各処理群は雄６匹及び雌６匹から構成され、最初に性別の影響を評価するために別々に分析した。死亡又は瀕死の所見を含めた臨床所見を試験前、１日１回、変化が認められたときは１日２回記録した。体重は、試験前及び試験１日目の投与前に記録した。各群の性別毎に、それぞれの時点、投与後４時間及び１２時間並びに投与後１日目、３日目及び７日目について動物６匹ずつ死体解剖を行った。予め決定した時点に動物の腹腔内にペントバルビタールナトリウム１００ｍｇ／ｋｇを注射し深麻酔を行って人道的に安楽死させた。
【００８４】
死体解剖
すべての動物について、体全体を、ヘパリン化生理食塩水で約１分間、続いて１０％中性緩衝ホルマリンを使用して約８分から１０分間潅流した。頭蓋冠をはずし、頭蓋腔内に脳を入れたままにした。（頭蓋腔に脳が入った）頭部又は（１０％中性緩衝ホルマリンでその場に２４時間放置しただけで取り出した）脳を、さらに病理分析用に処理するまで１０％中性緩衝ホルマリン中に保存した。
【００８５】
組織病理学
すべての動物の脳を各時点で以下のように処理して評価した。４時間目及び１２時間目に動物の脳を取り出し、ラット脳トリミングマトリックスを使用して薄片を作り、後部帯状回（脳の脳梁膨大部後方領域）を含めた２種類の冠状切片を作製した。切片すべてをグリコールメタクリレートに包埋し、約２ミクロンに切断し、ヘマトキシリン及びエオジンで染色した。投与後１日目、３日目及び７日目に動物の脳を取り出し、切断して後部帯状回及び伸長した脳梁吻から基底神経節までの脳を包含する３種類の冠状切片を作製した。これらの部分をパラフィンに包埋して、約５〜８ミクロンの厚さで２枚薄片を切断し、１枚はヘマトキシリン及びエオジンで染色し、もう１枚は選択的に死滅した神経細胞を染色するＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂで染色した。このスライドを盲検法により顕微鏡で観察した。統計学的分析は実施しなかった。
【００８６】
デキサナビノールは神経の巣状壊死を予防する
まず、高用量デキサナビノールの単回投与、即ちラットにおいてまず得られた一応の結果である最大耐量を表す５０ｍｇ／ｋｇを使用した本研究は、薬物動態から換算してヒトにおける最大用量を何倍も超えているという事実を示すことは重要である。同様に、媒体の量はヒトにおける臨床用量を著しく超えている。
【００８７】
生理食塩水対照群では、動物に何ら有害な臨床的所見は示されなかった。予測どおり、ＭＫ−８０１で処理した動物では、投与後１日目に、運動失調、振戦及び虚脱を含めた臨床徴候が現れた。媒体又はデキサナビノールで処理した動物では、投与後１日目に認識不可能な範囲の虚脱及び活性低下が現れた。この効果は一時的で、おそらく高用量のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノールと関係している。動物はすべて、屠殺するまで生存した。
【００８８】
試験物質、陽性対照又は媒体対照に関連することがはっきりとした肉眼的病変はなかった。顕微鏡検査では、生理食塩水で処理した動物では帯状回のニューロン空胞及びその他のいかなる顕微鏡的病変の証拠は得られなかった。帯状回の皮質層３及び４における錐体ニューロンへのＭＫ−８０１の周知の効果を確かめ（投与後４時間から１２時間では空胞化が生じ、その後投与後１日目から７日目で神経壊死が生じる）、それによって研究計画及び実施を有効とした。この研究で使用した高用量のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノールは、脳皮質の様々な部分に巣状の壊死を引き起こすことが発見された。これらの巣状の壊死領域には、空胞化した神経網によって様々に取り囲まれた壊死ニューロンが含まれていた。これら巣状壊死領域の病理の基礎となる機構は分かっていないが、盲検によってスライドを分析した組織病理学者は、媒体処理群の結果から塞栓症の病理が示唆されることに気づいた。したがって、本来公知のＮＭＤＡ拮抗薬ＭＫ−８０１と比較してデキサナビノールの安全性を確認することを目的とした本発明によって、予期しないことにラット脳の微小塞栓モデルがもたらされた。既に記載したように、微小塞栓はある種の手術を受けた患者における認知障害の原因となることが疑われる。
【００８９】
驚いたことに、デキサナビノール処理群では壊死病巣はあまり広がっていなかったが、特徴は媒体対照群で示されたのと類似していた。雌雄両方の全切片の組織病理学的結果を表１に示す。
【００９０】
【表１】
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【００９１】
表１に示したように、デキサナビノールはＮＭＤＡ拮抗薬ＭＫ−８０１よりもずっと安全で、ＭＫ−８０１よりも１０倍高い絶対用量でも投与後最初の１２時間は空胞が形成されなかった。これらの結果から、デキサナビノールは神経保護効果を生じるように企図した前記用量を遙かに上回る用量でも有害な副作用を回避するだけでなく、媒体対照によって誘導された障害を取り除くのに予想外に有効であることが示された。
【００９２】
本研究を高用量（６５０ｍｇ／ｋｇ）のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）によって引き起こされた微小塞栓のモデルとして考えると、デキサナビノール５０ｍｇ／ｋｇでは、壊死病巣の数の有意な減少によって測定されるように、特に少なくとも投与後最初の３日間では劇的で今まで知られていなかった種類の神経保護効果があることが示された。したがって、デキサナビノール処理群で認められた残存する壊死は、媒体によるもので、デキサナビノールによるものではなかった。
【００９３】
媒体又はデキサナビノール処理動物で認められた病巣は、ＭＫ−８０１又は生理食塩水処理対照で認められた病巣と異なっていた。帯状回に神経病巣を示す動物の数で表した結果を表２に示した。この表を作成するために、動物で得られた結果は雌雄一緒にした。
【００９４】
【表２】
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【００９５】
表２に示したように、非常に多くのＭＫ−８０１処理動物で示された帯状回ニューロンの壊死は、デキサナビノール処理動物のいずれにおいても示されなかった。デキサナビノールは、認知機能に関与し得る脳領域の１つ、帯状回における壊死病巣の発生を完全に予防した。文献における同様の研究報告によると、化合物で処理したラットでは、ＭＫ−８０１で処理した動物とは反対に、認知評価のためのモリス型水迷路モデルにおいて、正常動物のような帯状回皮質におけるニューロンの空胞化の副作用がないことが示された。
【００９６】
多重梗塞性認知症の患者では、ＣＴスキャンによって調べた帯状回皮質における脳血流の減少とＪａｃｏｂｓミニメンタルスケール認知検査で得られた評点の低さとの間には相関があった。同様に、アルツハイマー病の患者において、記憶障害と関係がある一時的及び空間見当識障害をミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）で評価したところ、帯状回におけるグルコース代謝低下と有意な相関があることを見いだした。したがって、帯状回における様々な種類の障害又は異常な生理学的変数は認知障害と関係があり、この脳領域における壊死病巣を予防するデキサナビノールの能力は認知障害に対して予防効果を有するものと期待される。
【実施例２】
【００９７】
ラットにおける４血管閉塞（４ＶＯ）
このモデルを使用して、手術前に投与したデキサナビノール又は関連化合物の神経保護剤として作用する能力を調べた。ラット脳への血液供給は２本の椎骨動脈及び２本の総頸動脈を介して行われる。４本の動脈すべてを一時的に閉塞すると、ヒトにおける心停止中に生じるような全体的な虚血が引き起こされる。全体的虚血は、ＭＣＩで認められる状態と類似した短期の記憶欠落、海馬のＣＡ１領域における錐体細胞を含めた選択的なニューロンの欠失を含めた神経欠損を引き起こす。化合物がこのモデルの神経欠損を減少させ、ニューロン存続を増加させる能力によって、心停止に関連した脳障害を予防する可能性が示唆され、手術、例えば心肺バイパスを行った、又はバイパスを行わない心臓手術によって引き起こされる虚血障害及びＭＣＩが予測されるものと考えられる。４血管閉塞（４ＶＯ）ラットモデルは、比較的生成が容易で、再現性が良好であることが示されている。一次的な虚血は、いくつかの特定の高易損性ニューロン集団に不可逆的な損傷の原因となる。
【００９８】
実験準備
雄のスプラーグドーリーラット（体重１８０〜４００ｇ、Ａｎｉｌａｂ、イスラエル）をＮ２Ｏ７０％及びＯ２３０％に混合した４％ハロタンで麻酔を誘導し、１％ハロタンで維持した。Ｐｕｒｓｉｎｅｌｌｉ他の方法（Ｐｕｌｓｉｎｅｌｌｉ  Ｗ．Ａ．他、Ｓｔｒｏｋｅ  １０：２６７、１９７９）にしたがって、２段階処置で動物に４血管閉塞を行った。第１日目に、椎骨動脈を閉塞した。頭蓋後頭骨後部の脊髄上部において、皮膚を正中線切開した。Ｃ１椎骨が単離されるまで筋を離開した。翼状孔の位置を確認し、翼状孔を介して椎骨動脈を閉塞した。筋及び皮膚を２層にて閉鎖した。同日、中央頸部正中線切開術により総頸動脈（ＣＣＡ）を単離した。緩い縫合糸材料をその周囲に巻き付け、皮膚を閉鎖した。
【００９９】
第２日目に、動物に軽度のエーテル麻酔を施した。皮膚を開放し、動脈クリップを用いてＣＣＡを２０分間閉塞した。この研究における２つの段階の間、動物は一晩中絶食させたが、水は自由に与えた。立ち直り反射の損失は、ラットの４ＶＯモデルにおいて、重度の前脳虚血を確認するための主たる基準である。したがって、この徴候を示さない動物は、この試験から除外した。
【０１００】
試験化合物デキサナビノールを最小量の無水エタノールに溶解し、この溶液をヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）粉末に滴加した。エタノールは留去して（４５℃で１時間）、水を添加して、４５％ＨＰＣＤ（溶液体積当たりの重量）に溶かしたデキサナビノール２ｍｇ／ｍｌの溶液を作製し、撹拌、超音波及び濾過によって混合した。試験化合物又は媒体対照（４５％ＨＰＣＤ）をＣＣＡ閉塞開始前１５分に４ｍｌ／ｋｇの投与量で静脈内投与した。各処理群を無作為に割り当てた少なくとも１０匹の動物から構成された。
【０１０１】
この研究には以下の対照群、両椎骨動脈の閉塞を行ったが総頸動脈の閉塞は行わなかった「擬似処置」動物、椎骨動脈及び総頸動脈両方の閉塞を行ったがまったく処理を行わなかった「未処理」動物、椎骨動脈及び総頸動脈両方の閉塞を行い、ＣＣＡ閉塞前に媒体のみで１５分間処理した「媒体」動物を含めた。体温（直腸温度）は、操作中３７℃〜３８℃に維持した。
【０１０２】
行動学的／神経学的結果の評価
予め決定した時点、椎骨閉塞前、ＣＣＡ閉塞後５時間、次いでＣＣＡ閉塞後１日目、２日目及び３日目に動物の一般的臨床徴候をモニターした。体重は基準点及び各追跡点において記録した。表３に挙げた基準にしたがって神経学的評点を採点した。
【０１０３】
【表３】
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【０１０４】
総合的な神経学的評点は各動物の全試験結果を合計することによって算出し、正常動物から得られる最大評点は１６点であった。次に、平均総評点並びに標準誤差を各処理群について算出した。様々な処理群の間の差は、ＡＮＯＶＡ、その後ポストホッククラスカル−ウォリス検定を使用して統計学的に分析した。ｐ＜０．０５の値は統計学的に有意ではないと見なした。
【０１０５】
操作した非処理動物及び媒体のみで処理した動物は同様に、閉塞後５時間で神経学的評点が約５点と急激な下降を示し、翌日部分的に回復して、神経学的評点の平均は約１３点で安定し、さらに改善する有意な傾向は見られなかった。閉塞後７２時間では、媒体処理群では擬似処置動物と比較して神経学的評点の３５％の下降を示した。偽処置動物はこの研究中安定して総合的な神経学的評点の最大値１６点に近くを示した。デキサナビノール（ＨＵ−２１１）８ｍｇ／ｋｇで処理した動物は、閉塞後５時間して神経学的評点が約４点と少し減少したが、７２時間以内に擬似処置動物のレベルまで完全に回復した。閉塞後４８時間では、デキサナビノール処理群は既に偽処置操作群と統計学的な違いはなかった。閉塞開始後２４時間から、デキサナビノール処理動物は媒体処理動物又は操作未処理動物よりも神経学的評点は有意に良好であった。
【０１０６】
組織病理学的結果
ＣＣＡ閉塞後２週間して、動物にペントバルビタールナトリウム１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射して安楽死させた。動物は、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶かしたヘパリン化４％ホルムアルデヒド溶液で経心臓潅流した。次に脳を取り出し、同溶液で保存してから組織学的評価を行うために準備した。海馬回領域の冠状断面を調製し、厚さ７μｍのパラフィン切片を切断し、ヘマトキシリン及びエオジンで染色した。海馬のＣＡ１領域の亜領域、内側、中心及び外側を調べた。正常で健康な錐体細胞を各側０．４ｍｍに沿って計数し、各領域について両側を合計した。したがって、各動物の各亜領域について、０．８ｍｍ当たりの総生細胞を記録した。
【０１０７】
統計学的分析
データはまず平均±標準誤差で表し、関連のあるときは必ず正規化した。様々な処理群の間の差は、ＡＮＯＶＡ、その後ポストホックフィッシャー検定を使用して統計学的に分析した。ｐ＜０．０５の値は統計学的に有意であると見なした。
【実施例３】
【０１０８】
４ＶＯ後の認知障害の評価
ＣＣＡ閉塞後１週間して、モリス型水迷路法を使用して認知障害を測定した。この試験を遂行する動物の能力によってその学習能力及び記憶能力を予測することができる。直径１５０ｃｍ、高さ７４ｃｍの金属製の円形プールに２５℃の水を高さ５４ｃｍまで満たした。水面下２ｃｍのところに直径２ｃｍの台を置いた。このプールを（実質的に）表面積の等しい４区分に分け、任意に北、南、東及び西座標と名付けた。台は、南西の４分円の中心のプールの縁から２５ｃｍに配置した。泳ぐ経路は、コンピュータに連結したビデオカメラ（Ｖｉｅｗ  Ｐｏｉｎｔ、フランス）によってモニターした。もし、ラットが６０秒以内に隠れた台を見つけることができなかったら、３０秒間台の上に置いた。隠れた台を見つけた動物は、３０秒間台上に放置した。
【０１０９】
４ＶＯ後１週間して９回連続試験で動物を試験し、学習能力は隠れた台を発見するまでに動物が泳ぐのに要した時間量として測定した。各試験は１分間実施し、試験の間隔は５分間とした。１日後、つまり閉塞後８日目に、記憶を評価するために再度動物の試験を行った。
【０１１０】
この研究では、それぞれ少なくとも８匹の動物を用いた３群で試験を行った。１）擬似処置動物、２）ＣＣＡ閉塞前に１５分間ＨＰＣＤ媒体で処理した動物、３）ＣＣＡ閉塞前に１５分間デキサナビノール８ｍｇ／ｋｇで処理した動物で、実施例２で既に説明したように準備し、静脈内注射を行った。
【０１１１】
各処理群の台の位置確認までに費やした平均待ち時間（秒）は、連続試験３回分の平均として計算した。この結果は動物の学習能力を表しており、図１Ａに示す。最初に、一般的なパターンは古典的な学習曲線を示し、一連の各試験を行った後で動物はより速く課題をこなすことができたので、この研究は認められた。最初の６回の試験では、デキサナビノール処理動物は媒体処理動物と同様に学習した。しかし、最後の３回の試験では、デキサナビノール処理動物は媒体対照群よりも台の位置確認までの平均時間が４２％少なく、強い学習優位性を示した。
【０１１２】
様々な動物群の記憶を評価した閉塞後８日目実施の試験結果を図１Ｂに示す。この図から、デキサナビノール処理動物は学習能力が改善されただけでなく、台の位置確認までの平均時間が２２％近く少なく、媒体処理動物よりも記憶がよくなっていることが明らかである。４ＶＯモデルで引き起こされた虚血の重症度にもかかわらず、デキサナビノール８ｍｇ／ｋｇで処理した動物の行動は擬似処置動物と同様であるか、わずかに良好であったが、この違いは統計学的には有意ではなかった。学習及び記憶を測定した１０回の試験を平均すると、擬似処置動物では隠れた台の位置確認に３４．８秒を要し、一方デキサナビノール処理動物が同様の課題をこなす平均は３０．８秒で４秒少なかった。これらの結果によって、デキサナビノールを手術前に投与したときの認知障害の予防効果が強く支持された。
【実施例４】
【０１１３】
ラットにおける微小塞栓注射
この研究の目的は、手術後ＣＩを発症する患者で観察される生理学的状態を再現することである。ＣＩを引き起こす方法の基礎となる最初の段階は、脳循環に微小塞栓を入れることであると考えられる。このモデルでは、小さな血液凝塊の懸濁液を注射することによって動物に塞栓を起こし、定量的に測定することができる行動欠損を誘導することである。或いは、微小虚血巣は、直径約１００μｍのプラスティックビーズを注射することによって得ることができる。
【０１１４】
実験の準備
雄のスプラーグドーリーラット（体重２００〜３００ｇ、Ｈａｒｌａｎ、イスラエル）をＮ２Ｏ７０％及びＯ２３０％に混合した４％ハロタンで麻酔し、１％ハロタンで維持した。塞栓誘発方法はＬａｐｃｈａｋ他（Ｌａｐｃｈａｋ  Ｐ．Ａ．他、Ｓｔｒｏｋｅ  ３３：１４１１、２００２）に従う。動物を麻酔し、１本の頸動脈の分岐を曝露し、外頸動脈を分岐の遠位で結紮する。次に、カテーテルを総頸動脈に逆行的に挿入し、しっかりと結紮する。遠位端が動物の首の外側に接近するようにカテーテル周囲の切開部を閉鎖する。このカテーテルにヘパリン化生理食塩水を満たし、注射キャップで栓をする。動物は、覚醒して正常に行動するように、麻酔から最小限３時間で回復させる。
【０１１５】
小さな凝血塊を調製するために、ドナーラットから採血して、３７℃で凝固させた。０．１％牛血清アルブミンを含有するＰＢＳ溶液にこの凝血塊を再懸濁し、ポリトロン（設定６、３秒）で断片化した。この断片を連続濾過によって１００μｍ２までの大きさにして、脳の海馬領域障害を引き起こす予め決定したｍｌ当たり粒子重量でＰＢＳに再懸濁する。動脈内注射時には、凝結塊粒子を迅速にカテーテルから注射し、シリンジ及びカテーテル系には生理食塩水５ｍｌを流した。
【０１１６】
陽性対照を含めた試験化合物はまずＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノール（それぞれ７０：３０ｗ／ｗ）に溶解し、滅菌生理食塩水でさらに１：２０に希釈して適切な用量にした。試験化合物又は媒体対照は、塞栓形成１５分前に５ｍｌ／ｋｇの投与量で静脈内投与する。各処理群は、無作為に割り当てた少なくとも８匹の動物から構成される。
【０１１７】
この研究には以下の対照群、カテーテル挿入の外科的処置を行ったが生理食塩水のみを投与した「擬似処置」動物、微小塞栓を注射したがまったく処理を行わなかった「未処理」動物、微小塞栓を注射し、塞栓形成１５分前に媒体のみで処理した「媒体」動物を含めた。体温（直腸温度）は、操作中３７℃〜３８℃に維持した。
【０１１８】
行動学的／神経学的結果の評価
動物の空間学習能力及び記憶能力は実施例３で既に説明したようにモリス型水迷路系で評価する。
【０１１９】
組織病理学的結果
海馬領域の生錐体細胞の数は既に説明したように決定する。
【０１２０】
統計学的分析
データはまず平均±標準誤差で表し、関連があれば必ず正規化した。様々な処理群の間の差は、ＡＮＯＶＡ、その後ポストホックフィッシャー検定を使用して統計学的に分析した。ｐ＜０．０５の値は統計学的に有意と見なした。
【実施例５】
【０１２１】
臨床試験プロトコール
この研究の目的は、術後認知障害の発症率及び重症度に対する好ましい化合物の１つの効果を調べることである。選択的冠状動脈バイパス手術（ＣＡＢＳ）を受け、術後ＣＩを発症する危険性が著しい患者に臨床試験を実施する。ＣＡＢＳを受けた患者２００人について、この前向きプラセボ対照無作為化二重盲検比較第ＩＩａ相試験で、デキサナビノールを迅速に１回静脈内注入した場合の有効性及び安全性を評価する。最初の１００人の患者を登録した後、暫定的に分析を実施する。
【０１２２】
緊急性のないＣＡＢＳと語学熟練を受け、言語に習熟した年齢６０歳以上の採用基準に合致した患者がこの研究には適格である。採用時に患者は神経障害、精神疾患、薬物乱用、認知症に罹患していたり、他の試験を受けていたりしていてはならない。
【０１２３】
インフォームドコンセントに署名し、採用基準を満たした患者に無作為に１：１の比でデキサナビノール（１５０ｍｇ）又はプラセボ（媒体のみ）を投与する。デキサナビノールは、ｄｌ−α−トコフェロール０．５％ｗ／ｖ及びエデト酸０．０１％ｗ／ｖを補給したＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）エタノール（７０：３０ｗ／ｗ）を含む媒体に入れて与える。デキサナビノール及びプラセボは生理食塩水で希釈して、投与剤形を形成する。薬剤は最初の胸郭切開開始の間、速い滴下速度の静脈内注入又はペリスタポンプを用いて１５分間かけて投与した。被験薬剤を投与する１５分前に、患者にＨ１及びＨ２遮断薬の混合物を静脈内投与して、媒体のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）成分に対して起こり得る過敏反応を予防した。
【０１２４】
この試験の主要な効果指標は、術前の基準線と比較した、手術後６週間及び３カ月の術後ＣＩ発症率の減少である。患者を一連のコンピュータによる神経生理学試験で試験して、以下の変数、注意力、作動記憶の速度及び質、二次エピソード記憶及び注意持続の質を調べる。主要効果は、基準線から６週間及び３カ月までの注意力要素試験評点の平均変化評点を多重回帰分析することによって分析する。
【０１２５】
さらに、ＮＩＨ指針に従って患者に神経学的評価評点（ＮＡＳ）を導く臨床神経試験を行う。病院不安及び鬱病尺度（ＨＡＤＳ、Ｚｉｇｍｏｎｄ  Ａ．Ｓ．他、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．６７：３６１、１９８３の改変法）、生活の質の評価（ＱＯＬ、Ｆｌａｎａｇａｎ変法（Ｆｌａｎａｇａｎ  Ｊ．Ｃ．、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ６３：５６〜９、１９８２）及びＢｕｃｋｈａｒｄｔの改変法（Ｂｕｒｃｋｈａｒｄｔ  Ｃ．Ｓ．他、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  １２、３４７〜５４、１９８９）及びミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ、Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  Ｍ．Ｆ．他、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ．１２：１９６〜８、１９７５の改変法）を含めた一連の質問表を試行し、第２の指標として考察する。これらの変数を外科処置前後の様々な回診時に使用して、２種類の治療群の二次効果を比較した。二次効果は、測定した変数それぞれについて多重回帰分析で分析する。
【０１２６】
有害事象の発生率を比較することによって安全性を評価し、２群間の身体系、重症度、もしあるならば必然的な脱落及び処置との関係に応じて分類する。２群間の有害事象発生率の比較は、フィッシャーの正確確立検定を使用して実施する。臨床検査（血液化学、血液学、尿検査）並びに心臓血管機能（心拍数、平均動脈血圧及び心電図）を考慮する。２群間の平均変化評点は、適切であればｔ検定又はウィルコクソン−マン−ホイットニー検定を使用して比較する。
【０１２７】
この試験は、イスラエルの３カ所の医療施設で２００３年８月から実施し、４７人の患者を採用した。
【０１２８】
本発明は、例示のみのために提示した様々な特定の実施形態について説明したが、このように特定に開示した実施形態を限定的に考えてはならない。当業者であれば、本明細書の出願者等の開示に基づいて、その他多くのこのような実施形態を考えつくであろうが、出願人等は添付の特許請求の範囲で定義した本発明の精神及び範囲によってのみ制約すべきであることを提案する。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１Ａ】４血管閉塞法を行った動物で、術前投与したデキサナビノールの学習能力に対する効果をモリス型水迷路モデルで測定して示した図である。
【図１Ｂ】４血管閉塞法を行った動物で、術前投与したデキサナビノールの記憶に対する効果をモリス型水迷路モデルで測定して示した図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【国際調査報告】
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2006502159.tif 000017