(57)【要約】本発明は、ここに記載された式Iおよび式IIの、抗菌剤である一定の[3.1.0]ビシクロオキサゾリジノン誘導体、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、これらを含有する薬学的組成物、それらを使用する方法、およびこれら化合物を調製するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2006508934.tif 000169
ここで、
Aは、次式の構造i、ii、iii、またはivであり
【化２】
2006508934.tif 000170
上記式iiiにおける破線は、任意の二重結合を表す：
nは、0または1であり；
Xは、NまたはCHであり；
Yは、N、O、またはSであり；
Zは、NHC(=O)R1、NHC(=S)R1、CONHR1、NHC(=NCN)R1、NH-het1、O-het1、S-het1またはhet2であり；
R1は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、CH=CH-アリール、CH=CH-het1、CH2C(=O)-アリール、またはCH2C(=O)-het1であり；
R2およびR3は、独立にHまたはFであり；
R4およびR5は、独立にH、Cl、F、CH3、NH2、またはOHであり；
R6およびR7は、独立にH、F、OH、C1-4アルキル、またはC1-4ヘテロアルキルであり；
R8は、H、F、OH、CN、NR10R11、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、アリール、het1、OC1-4アルキル、C1-4アルキルOR10、C1-4アルキルNR10R11、O(C=O)C1-4アルキル、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OH、C(=O)NR10OR11、C(=NOC1-4アルキル)H、C(=NOC1-4アルキル)C1-4アルキル、C(=O) het1、C(=NOC1-4アルキル)het1、(CH2)mC(=O)NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=O)C1-4アルキル、NR10C(=O)C3-6シクロアルキル、NR10C(=O)OH、NR10C(=O)H、またはOC1-4アルキルCONR10R11であり；
但し、YがOまたはSであるときは、R8は存在せず；
更に、
各R10およびR11は、独立に、H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、het1、C(=O)アリール、C(=O)het1、SO2C1-4アルキル、またはSO2NH2であり；
het1は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、C-で結合された5員または6員の複素環であり；
het2は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、N-で結合またはC-で結合された5員または6員の複素環であり；
各mは、独立に0、1、または2であり；
但し、更なる条件として、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがNであるときは、R8はC(=O)het1ではなく；
また、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがNであり；R8がNR10R11またはC1-4アルキルNR10R11であるときは、R10およびR11はhet1、アリール、C(=O)アリール、またはC(=O)het1ではない。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Aが下記構造（i）、（ii）または（iii）の光学的立体配置である化合物。
【化３】
2006508934.tif 000171
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Aが下記構造（i）の光学的立体配置である化合物。
【化４】
2006508934.tif 000172
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、R1がC1-4アルキルである化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、R1がメチル、ジフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチル、または2,2-ジフルオロエチルである化合物。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物であって、R4およびR5が独立にHまたはFである化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、R6およびR7がHである化合物。
【請求項８】
請求項３に記載の化合物であって、R8がHである化合物。
【請求項９】
請求項３に記載の化合物であって、nが0である化合物。
【請求項１０】
下記からなる群から選択される請求項３に記載の化合物：
N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンアミド；
N-({(5S)-3-[4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[4-(6-メトキシアセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
2-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}2-フルオロフェニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-2-オキソエチルアセテート；および
N-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記請求項１の化合物が薬学的組成物の形態で、経口的に、非経腸的に、経皮的に、または局所的に、前記哺乳動物に投与される方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記化合物は、約0.1〜約100 mg／kg体重／日の量で投与される方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記化合物は、約1〜約50 mg／kg体重／日の量で投与される方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の細菌感染の治療方法であって、前記感染が皮膚感染である方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の細菌感染の治療方法であって、前記感染が眼感染である方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含有してなる薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な[3.1.0]二環式オキサゾリジノン誘導体、その薬学的組成物、その使用、および該二環式誘導体を調製する方法に関する。これらの化合物は、グラム陽性菌およびグラム院生菌に対する強力な作用を示す。
【背景技術】
【０００２】
常に増大し続ける抗生物質耐性に起因して、細菌感染の治療においては、新しい作用モードをもった構造的に新規な抗菌剤が益々重要になってきている。有効な抗菌剤は、多剤耐性のブドウ球菌および連鎖球菌のようなグラム陽性好気性菌、バクテロイデスおよびクロストリジウム種のような嫌気性微生物、並びに結核菌（Mycobacterium tuberculosis）および鳥型結核菌（Mycobacterium avium）のような抗酸菌（acid-fast organisms）を含む多くのヒト病原体、または獣医学的病原体に対して強力な活性を示す必要がある。本発明は、好気性グラム陰性菌に対する活性を含む広範な抗菌活性スペクトルをもった、構造的に新規な薬学的化合物を提供する。
【０００３】
新規な抗菌剤のなかでも、オキサゾリジノン化合物は、多くの病原性微生物に対して活性な最も新しい合成抗菌剤である。しかし、オキサゾリジノン類は、一般に、好気性グラム陰性菌に対する有用な活性を示さない。従って、これらオキサゾリジノン抗菌剤の使用は、グラム陽性菌によって惹き起こされる感染状態に限定される。我々は今回、本発明の[3.1.0]二環式オキサゾリジノン誘導体が、高い抗グラム陽性活性および／またはインフルエンザ菌（Haemophilus influenza）およびモナクセラ菌（Moraxella catarrhalis）のようなグラム陰性菌を含む広い抗菌活性スペクトルを提供することを発見した。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、次式Iの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化５】
2006508934.tif 000002
【０００５】
ここで、
Aは、次式の構造i、ii、iii、またはivであり
【化６】
2006508934.tif 000003
【０００６】
上記式iiiにおける破線は、任意の二重結合を表す：
nは、0または1であり；
Xは、NまたはCHであり；
Yは、N、O、またはSであり；
Zは、NHC(=O)R1、NHC(=S)R1、CONHR1、NHC(=NCN)R1、NH-het1、O-het1、S-het1またはhet2であり；
R1は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、CH=CH-アリール、CH=CH-het1、CH2C(=O)-アリール、またはCH2C(=O)-het1であり；
R2およびR3は、独立にHまたはFであり；
R4およびR5は、独立にH、Cl、F、CH3、NH2、またはOHであり；
R6およびR7は、独立にH、F、OH、C1-4アルキル、またはC1-4ヘテロアルキルであり；
R8は、H、F、OH、CN、NR10R11、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、アリール、het1、OC1-4アルキル、C1-4アルキルOR10、C1-4アルキルNR10R11、O(C=O)C1-4アルキル、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OH、C(=O)NR10OR11、C(=NOC1-4アルキル)H、C(=NOC1-4アルキル)C1-4アルキル、C(=O) het1、C(=NOC1-4アルキル)het1、(CH2)mC(=O)NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=O)C1-4アルキル、NR10C(=O)C3-6シクロアルキル、NR10C(=O)OH、NR10C(=O)H、またはOC1-4アルキルCONR10R11であり；
但し、YがOまたはSであるときは、R8は存在せず；
更に、
各R10およびR11は、独立に、H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、het1、C(=O)アリール、C(=O)het1、SO2C1-4アルキル、またはSO2NH2であり；
het1は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、C-で結合された5員または6員の複素環であり；
het2は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、N-で結合またはC-で結合された5員または6員の複素環であり；
各mは、独立に0、1、または2であり；
但し、更なる条件として、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがNであるときは、R8はC(=O)het1ではなく；
また、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがNであり；R8がNR10R11またはC1-4アルキルNR10R11であるときは、R10およびR11はhet1、アリール、C(=O)アリール、またはC(=O)het1ではない。
【０００７】
もう一つの側面において、本発明は次式IIの化合物を特徴とする：
【化７】
2006508934.tif 000004
【０００８】
ここで、
Aは、次式の構造i、ii、iii、またはivであり
【化８】
2006508934.tif 000005
【０００９】
上記式iiiにおける破線は、任意の二重結合を表す：
nは、0または1であり；
Xは、NまたはCHであり；
Yは、Cであり；
Zは、NHC(=O)R1、NHC(=S)R1、CONHR1、NHC(=NCN)R1、NH-het1、O-het1、S-het1またはhet2であり；
R1は、H、NH2、NHC1-4アルキル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、-(CH2)mC(=O)C1-4アルキル、OC1-4アルキル、SC1-4アルキル、(CH2)mC3-6シクロアルキル、CH=CH-アリール、CH=CH-het1、CH2C(=O)-アリール、またはCH2C(=O)-het1であり；
R2およびR3は、独立にHまたはFであり；
R4およびR5は、独立にH、Cl、F、CH3、NH2、またはOHであり；
R6およびR7は、独立にH、F、OH、C1-4アルキル、またはC1-4ヘテロアルキルであり；
R8およびR9は、独立にH、F、OH、CN、NR10R11、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、アリール、het1、OC1-4アルキル、C1-4アルキルOR10、C1-4アルキルNR10R11、O(C=O)C1-4アルキル、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OH、C(=O)NR10OR11、C(=NOC1-4アルキル)H、C(=NOC1-4アルキル)C1-4アルキル、C(=O) het1、C(=NOC1-4アルキル)het1、(CH2)mC(=O)NR10R11、NR10CONR10R11、NR10C(=O)C1-4アルキル、NR10C(=O)C3-6シクロアルキル、NR10C(=O)OH、NR10C(=O)H、またはOC1-4アルキルCONR10R11であり；
但し、R8またはR9の両方が存在するとき、それらはOHまたはNR10R11ではなく；
R8またはR9の両方が存在し、且つR8がCNであるとき、R9はOHまたはNR10R11ではなく；
更に、
各R10およびR11は、独立に、H、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、het1、C(=O)アリール、C(=O)het1、SO2C1-4アルキル、またはSO2NH2であり；
het1は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、C-で結合された5員または6員の複素環であり；
het2は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を有する、N-で結合またはC-で結合された5員または6員の複素環であり；
各mは、独立に0、1、または2であり；
但し、更なる条件として、
ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがCであり；R9がHであるときは、R8はC(=O)het1ではなく；
また、ZがNHC(=O)R1またはNHC(=S)R1であり；nが1であり；Aが構造（i）であり；R2、R3、R6およびR7がHであり；XがNであり；YがCであり；R9がHであり；R8がNR10R11またはC1-4アルキルNR10R11であるときは、R10およびR11はhet1、アリール、C(=O)アリール、またはC(=O)het1ではない。
【００１０】
もう一つの側面において、本発明は、式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
【００１１】
更にもう一つの側面において、本発明は、哺乳動物における細菌感染の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１２】
更にもう一つの側面において、本発明は、ヒトまたは他の温血動物におけるグラム陰性菌感染を治療する方法であって、それを必要とする対象に対して、有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによる方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、式Iまたは式IIの化合物を調製するために有用な、新規中間体および方法を提供する。
【００１４】
本発明の実施形態には、下記の1以上が含まれる：
Aは、次式の構造i、ii、iii、またはivの光学的立体配置である。
【化９】
2006508934.tif 000006
【００１５】
Aは、次式の構造iの光学的立体配置である；
【化１０】
2006508934.tif 000007
【００１６】
R1は、C1-4アルキルである；
R1は、メチル、ジフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチル、または2,2-ジフルオロエチルである；
R4およびR5は、独立にHまたはFである；
R6およびR7は、Hである；
R8およびR9は、Hである；
nは、0である。
【００１７】
本発明の特別な実施形態には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンアミド；
N-({(5S)-3-[4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
N-({(5S)-3-[4-(6-メトキシアセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド；
2-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}2-フルオロフェニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-2-オキソエチルアセテート；および
N-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
別に述べない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、下記で与えら得た意味を有する。
【００１９】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子数は、当該部分における炭素原子の最小数および最大数を指定する添え字によって指示される。即ち、添え字Ci-jは、炭素原子数が整数「i」〜整数「j」（両端を含む）の部分を示す。従って、C1-7アルキルは、炭素原子数1〜7（両端を含む）のアルキルを意味する。
【００２０】
アルキル、アルケニル等の用語は、直鎖状および分岐鎖状の基の両方を意味する。しかし、「プロピル」のような個々の基への言及は直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」のような分岐鎖異性体は、特にそのように言及される。アルキル、アルケニル等は、一つ、二つまたは三つの置換基、好ましくはハロ、アリール、het1、またはhet2で任意に置換されてもよい。代表的な例には、ジフルオロロメチル、2-フルオロエチル、CH=CH-アリール、CH=CH-hetl、およびCH2-フェニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「シクロアルキル」の用語は、3〜7個の炭素原子を有する一価の環状飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、およびシクロヘキシル等を意味する。このシクロアルキル基は、一つ、二つ、または三つの置換基、好ましくはハロ、アリール、het1、またはhet2で任意に置換されてもよい。
【００２２】
「ヘテロアルキル」の用語は、N、O、またはS(O)q（qは0、1または2）から選択されたヘテロ原子を含む置換基、例えばヒドロキシ（OH）、アルコキシ、アミノ、およびチオ等を有する上記で定義したアルキル基またはシクロアルキル基を意味する。代表的な置換基には、-NRaRb、-ORa、または-S(O)qRcが含まれ、ここでのRaは水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、または-COR（ここでのRはアルキル)であり；Rbは水素、アルキル、-SO2R（Rはアルキル、またはヒドロキシアルキルである)、-SO2NRR'（RおよびR'は相互に独立に、水素またはアルキルである)、-CONR'R''（R'およびR''は相互に独立に、水素またはアルキルである）であり；nは、0〜2の整数であり；またRcは、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環、アミノ、モノ置換アミノ、またはジ置換アミノである。代表的な例には、2-メトキシエチル（-CH2CH2OCH3）、2-ヒドロキシエチル（-CH2CH20H）、ヒドロキシメチル（-CH20H）、2-アミノエチル（-CH2CH2NH2）、2-ジメチルアミノエチル（-CH2CH2NHCH3）、2-モルホリノエチル、およびベンジルオキシメチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロ」の用語は、フルオロ（F）、クロロ（Cl）、ブロモ（Br）、またはヨード（I）を意味する。
【００２４】
「アリール」は、任意にハロ、C1-4アルキル、OH、OC1-4アルキル、S(O)qC1-4アルキル（qは0、1、または2である）、H2NC1-4アルキル、-C(=O)H、または-C=N-ORd（Rdは水素またはアルキルである）で置換されたフェニル、ビフェニル、またはナフチルを意味する。
【００２５】
「複素環基」の用語は、環の中に3〜10の炭素元素および1〜4の酸素、窒素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を有する芳香族環、または飽和または不飽和の環を意味する。この複素環は、ハロ、C1-4アルキル、OH、OC1-4アルキル、S(O)qC1-4アルキル（qは0、1、または2である）、H2NC1-4アルキル、-C(=O)H、または-C=N-ORd（Rdは水素またはアルキルである）で任意に置換されてもよい。加えて、この複素環の炭素原子の一つは、任意にC=OまたはC=Nで置き換えられてもよい。複素環の例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン（チアモルホリンとも言う）、ピペリジン、ピロリジン、およびテトラヒドロフラン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
特に、「het1」は、C-で結合された5員または6員の複素環を意味する。「het1」の代表的な例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3-ピラジニル、4-オキソ-2-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、4-オキソ-2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1,2,3-オキサチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾール、4-イソチアゾール、5-イソチアゾール、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-イソピロリル、4-イソピロリル、5-イソピロリル、1,2,3,-オキサチアゾール-1-オキシド、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-オキソ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、5-オキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリルおよび5-イソチアゾリル、1,3,4-オキサジアゾール、4-オキソ-2-チアゾリニル、もしくは5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、チアゾールジオン、1,2,3,4-チアトリアゾール、または1,2,4-ジチアゾロンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
特に、「het2」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される1〜4の窒素原子を有し、任意に一つの酸素または硫黄原子を有する、C-で結合またはN-で結合された5員または6員の複素環を意味する。「het2」の代表的な例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3,4-テトラゾリル、およびイソオキサゾリジノニル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
C-で結合された複素環は、上記で定義された複素環基であって、その基が該複素環内の炭素原子を介して結合されるものである。
【００２９】
N-で結合された複素環は、上記で定義された複素環基であって、その基が該複素環内の窒素原子を介して結合されるものである。
【００３０】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または事情が生じてもよいが、生じる必要もないことを意味し、また当該記載が、前記事象または事情が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で任意にモノ置換またはジ置換されるアリール」基は、アルキルが存在しても存在しなくてもよいことを意味し、当該記載は、アリール基がアルキル基でモノ置換またはジ置換される状況およびアリール基がアルキル基で置換されない状況の両方を含むものである。
【００３１】
同じ分子式を有するが、それらの原子の性質もしくは配列、または空間におけるそれら原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００３２】
相互に鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ならない鏡像関係にある立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、四つの異なる基が結合されるときは、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、CahnおよびPrelogのR-およびS-配列規則によって記載され、または分子が偏光面を回転させる方法によって、右旋性または左旋性（即ち、それぞれ(+)もしくは(-)-異性体）として指定される。キラル化合物は個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。等しい比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３３】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有する可能性があり、従って、かかる化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、またはそれらの混合物として製造される可能性がある。他に指示しない限り、明細書および請求範囲における特定の化合物の記述または名称は、個々のエナンチオマーおよびその混合物（ラセミ混合物または他の混合物）の両方を含むものである。立体化学の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術において周知である（例えば、Chapter 4 of"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992における考察を参照されたい）。
【００３４】
「薬学的に許容可能なキャリア」は、一般に安全で、非毒性で、且つ生物学的その他の意味で有害でない、薬学的組成物において有用なキャリアを意味し、ヒトの薬学的用途と同様に、獣医学的用途について許容可能なキャリアを含むものである。明細書および特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容可能なキャリア」は、１以上のこのようなキャリアを含むものである。
【００３５】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能で、且つ親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、下記のものが含まれる：
・塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸を用いて形成された酸付加塩；
・酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプタン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-l-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸を用いて形成された塩；
・親化合物中にプロトンが存在するときに、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属、またはアルミニウムイオンで置換されて形成された塩；または
・エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基との配位化合物。
【００３６】
疾患「を治療する」または「の治療」には、疾患を予防すること、即ち、当該疾患に露出または罹り易いが、未だ当該疾患に罹患もしくは症状を示さない哺乳動物において、当該疾患の臨床的症状を発症させないようにすること、当該疾患を阻止すること、即ち、当該疾患もしくはその臨床症状の発症を停止もしくは低減すること、または当該疾患を緩和すること、即ち、当該疾患もしくはその臨床症状の寛解を生じさせることが含まれる。
【００３７】
「治療的に有効な量」とは、疾患を治療するために哺乳類に投与されるときに、当該疾患のこのような治療を行うために十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患およびその重得度、並びに治療すべき哺乳類の年齢、体重等に応じて変化するであろう。
【００３８】
「脱離基」は、合成有機化学における通常の意味を有する。即ち、求核試薬によって置換されることができる原子または基を意味し、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、またはアミノ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノなどが含まれる。
【００３９】
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されたときに、インビボで、本発明の化合物に従う活性な親薬物を放出する何等かの化合物を意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、好ましくは、修飾部がインビボで開裂されて親化合物が放出されるような方法で、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、本発明の化合物におけるヒドロキシ基、スルフヒドリル基またはアミノ基が、インビボで開裂して遊離のヒドロキシル基、アミノ基、またはスルフヒドリル基をそれぞれ発生し得る何れかの基に結合された当該化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明の化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル類（例えばアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えばN、N-ジメチルアミノカルボニル）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
哺乳類は、ヒト、または家畜もしくはペット動物を含む温血動物を意味する。
【００４１】
本発明の化合物は、一般に、IUPACまたはCAS命名システムに従って命名される。当業者に周知の略号を使用してもよい（例えば、フェニルについて「Ph」、メチルについて「Me」、エチルについて「Et」、時間について「h」、および室温について「rt」）。
【００４２】
＜具体的実施形態＞
本発明の最も広い定義内において、式（I）の化合物のうちの一定の化合物が好ましい可能性がある。基、置換基、および範囲について下記に列記した特定の好ましい具体例は例示のためだけのものであり、定義された以外の値、或いは基および置換基について定義された範囲内の他の具体例を排除するものではない。
【００４３】
特に、C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびそれらの異性体であることができる。
【００４４】
特に、C2-4アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、およびそれらの異性体であることができる。
【００４５】
特に、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびそれらの異性体であることができる。
【００４６】
特に、R1は、１、2、または３のフルオロ（F）またクロロ（Cl）で任意に置換されたC1-4アルキルである。
【００４７】
特に、R1は、ジフルオロロメチル、ジクロロメチル、フルオロエチル、またはジフルオロロメチルである。
【００４８】
特に、R1は、CH3、CHF2、CF3、またはCHCl2、CH2CF3、CH2CH3、CH2CHF2、CH2CH2Fである。
【００４９】
特に、R1は、CH=CH-アリールである。
【００５０】
特に、R1は、CH=CH-het1である。
【００５１】
特に、R1は、CH2C(=O)C1-4アルキルである。
【００５２】
特に、R4およびR5は、独立にHまたはFである。
【００５３】
特に、Yは、NまたはOである。
【００５４】
特に、Yは、Cである。
【００５５】
特に、Zは、C(=O)NH2である。
【００５６】
特に、mは1である。
【００５７】
特に、R6、R7およびR8は、Hである。
【００５８】
特に、R4およびR5は独立にHまたはFであり、またR6、R7およびR8はHである。
【００５９】
特に、het1はオキサゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、またはピリジルである。
【００６０】
特に、het2は、1,2,3-トリアゾリルである。
【００６１】
本発明の特定の化合物は、構造i、ii、またはiiiが、下記の光学的立体配置を有するものである：
【化１１】
2006508934.tif 000008
【００６２】
ここで、破線は、当該位置における任意の二重結合を示している。当業者は、本発明の化合物が追加のキラル中心を有する可能性があり、光学活性形またはラセミ形で単離される可能性があることを理解するであろう。本発明は、本発明の化合物の如何なるラセミ形、光学活性形、互変異性形、もしくは立体異性形、またはそれらの混合物をも包含するものである。
【００６３】
本発明の他の特定の化合物は、式IIaの化合物である：
【化１２】
2006508934.tif 000009
【００６４】
本発明の他の特定の化合物は、式IIIの化合物である：
【化１３】
2006508934.tif 000010
【００６５】
本発明の他の特定の化合物は、式IVの化合物である：
【化１４】
2006508934.tif 000011
【００６６】
本発明の他の特定の化合物は、式Vの化合物である：
【化１５】
2006508934.tif 000012
【００６７】
本発明の他の特定の化合物は、式VIの化合物である：
【化１６】
2006508934.tif 000013
【００６８】
本発明の他の特定の化合物は、式VIIの化合物である：
【化１７】
2006508934.tif 000014
【００６９】
本発明の他の特定の化合物は、式VIIIの化合物である：
【化１８】
2006508934.tif 000015
【００７０】
本発明の他の特定の化合物は、式IXの化合物である：
【化１９】
2006508934.tif 000016
【００７１】
特に好ましい一群の化合物には下記のものが含まれる：
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(lR,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-l,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロロ-4-{(5S)-2-オキソ-5-[(プロピオニルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(アミノカルボニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロロフェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロロ-4-({5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(lR,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(lR,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・エキソ-(lR,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(lR,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(lR,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エンド-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロロアセタミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロロアセタミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(lR,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジクロロアセタミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロロエタンチオアミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジクロロアセタミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(lR,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]シクロプロパンカルボキシアミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]プロパンアミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロロエタンチオアミド;
・メチル  エキソ-(lR,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-ザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
・メチル  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
・2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
・2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
・(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロ-アセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
・(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
・エキソ-(1R,5 S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N-(2-フリルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(lR,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6- ジフルオロロフェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(エキソ-(lR,5S)-6-{[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド;
・エキソ-(lR,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-l,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(lR,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(lR,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・N-[エキソ-(lR,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-2-ヒドロキシアセタミド;
・N-[((5S)-3-{3-フルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(ホルミルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド;
・N-[((5S)-3-{3,5-ジフルオロロ-4-[エキソ-(lR,5S)-6-(ホルミルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド;
・メチル  エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバメート;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(アセチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド;
・N-{[(5S)-3-(3,5-ジフルオロロ-4-{エキソ-(lR,5S)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセタミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(lH-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-[4- (5S)-5-{[(2,2-ジフルオロロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(アミノカルボニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロロフェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・N-(1(5S)-3-[4-(エキソ-(IR,5S)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド;
・N-{[(5S)-3-(3,5-ジフルオロロ-4-{エキソ-(1R,5S)-6-[N-メトキシエタンイミドイル]-3アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセタミド;
・N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(エキソ-(1R,5S)-6-{[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル}-3アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド;
・tert-ブチル  3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6ジフルオロロフェニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6ジフルオロロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・N-[((5S)-3-{3,5-ジフルオロロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド;
・N-({(5S)-3-[4-(エキソ-(1R,5S)-6-{[(2S)-3-(アセチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド;
・N-({(5S)-3-[4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド;
・N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド;
・N-{[(5S)-3-(3-フルオロ-4-{エキソ-(1R,5S)-6-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセタミド;
・N-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド;
・N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド;
・N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンアミド;
・N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)-2,2-ジフルオロロエタンチオアミド;
・(5S)-3-[3-フルオロ-4-(6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-フェニル]-5-[1,2,3]トリアゾール-1-イルメチル-オキサゾリジン-2-オン;
・(5S)-3-[3-フルオロ-4-(6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-カルボキシアミド;
・(5S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロロフェニル)-N-(ベンジルオキシ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6ジフルオロロフェニル)-N-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド;
・N-{[(5S)-3-(4-{エキソ-(1R,5S)-6-[(アニリノカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3,5-ジフルオロロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセタミド;および
・N-({(5S)-3-[4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド。
【００７２】
ここで述べた化合物は、慣例に従って環位置に番号付けされた下記に記載する構造の一つに従って命名される。
【化２０】
2006508934.tif 000017
【００７３】
3-{4-[(Z2)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-置換-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-(R8および／またはR9)；または
【化２１】
2006508934.tif 000018
【００７４】
N-{3-[4-[6-(Y-(R8および／またはR9))-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-置換-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イル(CH2)n))}-(Z)。
【００７５】
＜一般的合成スキーム＞
本発明の化合物は、以下で述べる１以上のスキームに従って調製することができる。[3.1.0]ビシクロ化合物の合成は先行技術に開示されているが、このクラスのオキサゾリジノン誘導体は報告されていない。
【００７６】
本発明で記載する出発材料、中間体、および最終化合物は、有機化学の当業者に周知の通常の方法および技術を使用して調製された。これらの化合物は、以下で述べるスキームの１以上に従って調製された。
【００７７】
ここで説明する方法の幾つかは、一定の置換基の望ましくない反応を防止するために保護基の使用を必要とすることが理解されるであろう。有機化学における当業者は、このような保護基が如何なるときに必要であるか、および如何にしてこのような基を設け、且つその後に除去するかを理解するであろう。保護基、並びにその導入および除去の例については、Philip J Kocienskiによる「Protecting Groups」（publisher: Georg Thieme Verlag : Stuttgart, 1994）のような、当該主題に関する一般的なテキストの１つを参照されたい。
【００７８】
純粋なエナンチオマーのキラルな中間体は、種々の不斉反応を使用して調製すればよく、或いは、ラセミ混合物の分割によって調製してもよい。熟練した化学者は、ここに記載したアザビシクロ[3.1.0]ヘキシル環系がシクロプロパン環の末端炭素原子において置換されるときに、エンドジアステレオマーまたはエキソジアステレオマーとして存在し得ることを理解するであろう。混合物として形成される場合、これらのジアステレオマーは、有機化学の標準技術、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００７９】
スキームIは、付加されたアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環上にカルボン酸置換基を有するアリールオキサゾリジノン化合物の一般的合成を示している。ここに示された出発材料は、Brighty et al.（in Synlett 1996, p. 1097）に記載されたようにして調製されたが、シクロプロパン化反応においては、ジアゾ酢酸エチルではなく、ジアゾ酢酸tert-ブチルを使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、望ましいエンド異性体（スキームI）が得られた。この合成のステップ１においては、炭素上のパラジウムまたは炭素上の水酸化パラジウムのような触媒を使用した水素化分解によって、ベンジルオキシカルボニル基が出発材料から除去される。これらの反応は、一般には周囲温度および周囲水素圧で、またメタノール、エタノール、または酢酸エチル（単独または混合物）のような溶媒中で行われる。必要に応じて、水素化分解は、上昇した水素圧および温度で行ってもよい。
【化２２】
2006508934.tif 000019
【００８０】
スキームIのステップ２は、3,4-ジフルオロロニトロベンゼンまたは3,4,5-トリフルオロニトロベンゼンのような置換フルオロニトロ芳香族化合物での、第一の中間体の求核芳香族置換反応を含んでいる。求核芳香族置換反応は、当該技術における当業者に周知であり、これらの反応を記載した概説が入手可能である（Zoltewicz in Top. Curr. Chem. 1975, vol. 59, pp. 33-64参照）。これらの化学変換は、一般的には、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒を使用し、またエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような酸スカベンジャー塩基の存在下において、40℃から90℃で行われる。
【００８１】
スキームIのステップ３は、ニトロ置換基のアミノ置換基への還元を含んでいる。この還元は、一般に、ニトロ中間体を金属鉄と反応させることによって達成される。この反応は、溶媒としての水およびアルコール（メタノール、エタノール等）の混合物中において、反応混合物を緩衝する塩化アンモニウムの存在下に、60℃〜90℃の温度で行われる。必要に応じて、この種の還元は、スズもしくは亜鉛のような他の金属との反応、またはパラジウムもしくは白金触媒の下での水素添加によって行われる（Rylander Hydrogenation Methods ; Academic Press: New York, 1985, pp. 104-116参照）。
【００８２】
スキームIのステップ４は、ステップ３で形成されたアニリン上での、ベンジルオキシカルボニル保護基の導入を含んでいる。これは標準的な化学変換であり、典型的には、クロロ蟻酸ベンジルまたはこれと等価な試薬と、アミンとの反応によって行われる（Kocienski Protecting Groups ; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994, pp. 195-199参照）。この反応は、典型的には、ジクロロメタンのような有機溶媒中において、トリエチルアミンまたはピリジンのようなアミンの存在下に、0℃〜25℃の温度で行われる。必要に応じて、該反応は、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下に、水溶液中で行ってもよい。
【００８３】
スキームIのステップ５は、ステップ４で調製されたアリールカルバメートからの、オキサゾリジノン基の構築を示している。この種の化学変換は当業者に既知である（例えば、1995年3月16日発行のInternational Publication WO 95/07271参照）。ステップ５においては、アセチルアミノメチル-置換されたオキサゾリジノンを与えるように、S-酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル（米国特許出願第09/982157号に記載された方法に従って調製)を用いて、オキサゾリジノン合成が行われる。この反応は、リチウムtert-ブトキシドのような有機塩基の存在下に、ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中において、約0℃〜25℃の温度で行われる。次いで、この合成は、ステップ６における該tert-ブチルエステルの加水分解によって完了する。この化学変換は、約0℃〜24℃の温度において、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて便利に達成される。しかし、他の脱保護条件を用いることもできる。
【００８４】
スキームIIは、C-5において単純なアセチルアミノメチル以外の置換基で置換された、アリールオキサゾリジノン化合物の一般的合成を記載している。この合成は、スキームIで説明したカルボニルベンジルオキシ保護されたアニリンで始まる。スキームIIのステップ１は、C-5位にヒドロキシメチル基を有するオキサゾリジノン環の構築を含んでいる。この反応は、R-(-)-グリシジルブチレートまたは類似のグリシジルエステルを用いて達成される。この反応は、リチウムヘキサメチルジシリルアミドのような有機塩基の存在下に、テトラヒドロフランのような有機溶媒中において約-78℃〜25℃の温度で行われる。
【化２３】
2006508934.tif 000020
【００８５】
スキームIIのステップ２〜４は、ヒドロキシメチル置換基のアミノメチル置換基への変換を記載している。この変換は、アルキルもしくはアリールスルホネート、ハロゲン化物、ヒドロキシ基のような活性化形態への最初の変換（ステップ２、スキームII）によって、または任意に光延型活性化（Fabiano et. al. Synthesis, 1987, p.190）による活性化によって行われる。これらの反応は当業者に周知であり、好ましくは、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニルのような試薬を用いて行われ、またはジアルキルアゾジカルボキシレートを用いて行われる（光延反応について）。この反応は、好ましくは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中において、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような酸スカベンジャーアミンの存在下に、約0℃〜40℃の温度で行われる。
【００８６】
スキームIIのステップ３は、ステップ２の活性化されたアルコールと求核性窒素源との反応を含んでいる。アルキルもしくはアリールスルホネートの反応については、これは通常、アセトンもしくはジメチルスルホキシドのような極性溶媒中（任意に水を添加）において、約50℃〜120℃の温度で、アジド塩（例えばナトリウムアジド）との反応によって達成される。光延式の活性化については、求核性窒素源としてアジ化水素酸が通常用いられる。ステップ３で製造されたアジドは、次いで、ステップ４においてアミドに還元される。この化学変換は、種々の無機還元剤を用いて、または接触水素化によって達成することができる。アジドの別の選択的還元は、ホスフィン類との反応によって達成される（Staudinger反応）。例えば、テトラヒドロフランのような有機溶媒中での、アジドメチルオキサゾリジノンとトリフェニルホスフィンとの反応はイミノホスフォランを生じ、これは次いで、反応混合物に水を位添加することによりアミンに加水分解される。このStaudinger反応は、好ましくは約20℃〜60℃の温度で行われる。
【００８７】
スキームIIのステップ５は、既知の技術を使用した、アミン中間体のアシル化またはチオアシル化を含んでいる。従って、アシル化は、アミンとカルボン酸無水物、エステル、または酸塩化物との反応によって行うことができる。これらの化学変換は、通常、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、またはそれらの混合物のような溶媒中において、0℃〜50℃の温度で行われる。これらの反応は、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムのような酸スカベンジャーアミンの存在下で行われる。チオアシル化は、トリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下において、ステップ４からのアミンとジチオエステルもしくはチオのエステルとの反応によって達成される。これらの反応のための好ましい溶媒には、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、または好ましくはメタノールが含まれ、また当該反応は20℃〜50℃の温度で行われる。スキームIIの他のチオカルボニル化合物は、PCT国際公開公報WO 98/54161に開示された方法に従って調製することができる。最後に、このtert-ブチルエステルは、スキームIのステップ６に記載したのと同様の条件下で加水分解される。
【００８８】
スキームIIIは、付加されたアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環上にカルボキシアミド置換基を有する、アリールオキサゾリジノン化合物の調製を示している。このスキームについての出発材料は、スキームIに記載されたカルボン酸化合物である。スキームIIIのステップ１において、この酸は、ペンタフルオロフェニルエステルまたは類似の活性化されたエステルとして活性化される。このエステルは、ピリジンのようなアミン塩基の存在下に、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン溶媒中において、約0℃〜40℃の温度で、ペンタフルオロフェニル-トリフルオロアセテートとの反応によって形成される。スキームIIIのステップ２においては、この活性化されたエステルが、アミンまたは他の同様の求核試薬と反応される。この化学変換は、好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、または酢酸エチルのような溶媒中において、トリエチルアミン、ピリジン、または炭酸カリウムのような塩基の存在下で行われる。
【化２４】
2006508934.tif 000021
【００８９】
スキームIVは、付加されたアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環上にアミン置換基を有するアリールオキサゾリジノン化合物の一般的合成を示している。示された出発材料は当該技術において知られており、Brighty et al.（in Synlett 1996. pp. 1097-1099）が記載したたようにして調製される。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、望ましいエンド異性体（スキームI）が得られる。合成ステップ１において、ベンジルオキシカルボニル基は、スキームIのステップ１で用いたのと同様の条件下で除去される。
【化２５】
2006508934.tif 000022
【００９０】
スキームIVのステップ２は、3,4- ジフルオロロニトロベンゼンまたは3,4,5-トリフルオロニトロベンゼンのような置換フルオロニトロ芳香族化合物での、第一の中間体の求核芳香族置換反応を含んでいる。この反応は、スキームIで述べたのと同様の条件下で行われる。
【００９１】
スキームIVのステップ３は、ニトロ置換基のアミノ置換基への還元を含んでいる。この還元は、スキームIで説明したのと同様の条件下で達成される。
【００９２】
スキームIVのステップ４は、ステップ３で形成されたアニリン上でのベンジルオキシカルボニル保護基の導入を含んでいる。この化学変換は、スキームIにおいて説明したのと同様の条件下で達成される。
【００９３】
スキームIVのステップ５は、ステップ４において調整されたアリールカルバメートからのオキサゾリジノン基の構築を示している。この変換は，スキームIで説明したのと同様の条件下で達成される。次いで、この合成は、ステップ６において、Boc保護されたアミンの開裂により完成される。この変換は、約0℃〜24℃の範囲の温度において，ジオキサン中の塩酸を用いて便宜に達成される。しかし、他の脱保護条件を用いることもできる。
【００９４】
スキームVは、C-5において単純なアセチルアミノメチル以外の置換基で置換された、オキサゾリジノン化合物の一般的合成を記載している。この合成は、スキームIVに記載したカルボニルベンジルオキシで保護されたアニリンで開始される。スキームVのステップ１は、C-5位にヒドロキシメチル基を有するオキサゾリジノン環の構築を含んでいる。この反応は、スキームIIで述べたのと同様の条件を使用して達成される。
【化２６】
2006508934.tif 000023
【００９５】
スキームVのステップ２〜４は、ヒドロキシメチル置換基のアミノメチル置換基への変換を記載している。この化学変換は、スキームIIで説明したのと同様の条件を使用した、ヒドロキシ基の活性化形態への最初の変換（ステップ２）によって行われる。
【００９６】
スキームVのステップ３は、オキサゾリジノン環のC-5にアジドメチル置換基を生じるための、ステップ２の活性化アルコールと求核性窒素源との反応を含んでいる。この変換は、スキームIIで説明したのと同様の手順を使用して達成することができる。次いで、該アジド生成物は、ステップ４においてアミンに還元される。この変換は、スキームIIで述べたのと同様の条件を使用して達成することができる。
【００９７】
スキームVのステップ５は、既知の技術を使用した、アミン中間体のアシル化またはチオアシル化を含んでいる。この化学変換は、スキームIIで述べたのと同様の条件を使用して達成することができる。最後に、スキームIVのステップ６で述べたのと同様の条件下で、Boc基が除去される。
【００９８】
スキームVIは、非置換のアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環に付加されたアリールオキサゾリジノン化合物の合成を記載している。出発材料、即ち、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは知られており、既知の方法（Kollmeyer, US patent 4,183,857)に従って調製された。
【化２７】
2006508934.tif 000024
【００９９】
スキームVIのステップ１は、3,4-ジフルオロロニトロベンゼンまたは3,4,5-トリフルオロニトロベンゼンとの、上記出発物質の求核芳香族置換反応を含んでいる。この反応は、スキームIに記載したのと同様の条件下で行われる。
【０１００】
スキームVIのステップ２は、ニトロ置換基のアミノ置換基への還元を含んでいる。この還元は、スキームIに記載したのと同様の条件下で達成される。
【０１０１】
スキームVIのステップ３は、ステップ２で形成されたアニリン上での、ベンジルオキシカルボニル保護基の導入を含んでいる。この化学変換は、スキームIに記載したのと同様の条件下で達成される。
【０１０２】
スキームVIのステップ４は、ステップ３で調製されたアリールカルバメートからの、オキサゾリジノン基の構築を示している。この変換は、スキームIで述べたのと同様の条件下で達成される。
【０１０３】
スキームVIIは、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環上にヒドロキシル基を有する、アリールオキサゾリジノン化合物の合成を記載している。出発材料は商業的に入手可能であり、スキームVIIのステップ１は、該出発物質のオレフィン官能基へのジブロモカルベンの上面付加（suprafacial addition）を含んでいる。これは当該技術において既知であり、ジブロモカルベンは、相間移動条件のもとでブロモホルムから発生させることができる（Markosza et. al. Rocz. Chem. 1976, vol. 50, p. 2223）。この反応は、好ましくは、アンモニウム塩のような相間移動触媒の存在下において、水性塩基およびジクロロメタンのような溶媒の混合物中で行われる。該変換は、0℃〜40℃の温度で行われる。
【化２８】
2006508934.tif 000025
【０１０４】
スキームVIIのステップ２は、ジブロモシクロプロパン環のエンドシクロプロパノール環への変換を含んでいる。この化学変換は当該技術において既知であり、文献に記載の方法に従って行われた（Danheiser et.al. J. Org. Chem. 1985、vol.）
スキームVIIのステップ３は、3,4-ジフルオロロニトロベンゼンまたは3,4,5-トリフルオロニトロベンゼンでの、出発材料の求核芳香族置換反応を含んでいる。この反応は、スキームIで述べたのと同様の条件下で行われる。
【０１０５】
スキームVIIのステップ４は、シクロプロパン環のヒドロキシル基を、トリアルキルシリルエーテルとして保護することを含んでいる。この標準的な有機化学変換は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中において、トリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下に、約-20℃〜40℃の温度で、塩化トリアルキルシリルまたはトリフレートを用いて行われる。
【０１０６】
スキームVIIのステップ５は、ニトロ置換基のアミノ置換基への還元を含んでいる。この還元は、スキームIで述べたのと同様の条件下で達成される。
【０１０７】
スキームIVVのステップ６は、ステップ５で形成されたアニリン上での、ベンジルオキシカルボニル保護基の導入を含んでいる。この化学変換は、スキームIで述べたのと同様の条件下で達成される。
【０１０８】
スキームVIIのステップ７は、ステップ６で調製されたアリールカルバメートから、オキサゾリジノン基を構築することを示している。この変換は、スキームIで述べたのと同様の条件下で達成される。最後に、スキームVIIのステップ８において、好ましくは、酢酸、水、およびテトラヒドロフランの混合溶媒中でのフッ化水素酸との反応により、シリルエーテルが除去される。しかし、他の脱保護条件を用いることもできる。
【０１０９】
スキームVIIIは、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル環を有するアリールオキサゾリジノン化合物の一般的合成を示している。スキームVIIIのステップ１は、商業的に入手可能な出発材料である3-ピロリンと、3,4-ジフルオロロニトロベンゼンまたは3,4,5-トリフルオロロニトロベンゼンのような置換フルオロニトロ芳香族化合物との求核芳香族置換反応を含んでいる。この反応は、スキームIに記載したのと同様の条件下で行われる。
【化２９】
2006508934.tif 000026
【０１１０】
スキームVIIIのステップ２は、ステップ１で調製されたN-アリールピロリンのエポキシ化を含んでいる。この反応は、重炭酸カリウムのような塩基の存在下で、過酸化水素のような酸化剤を用いて達成することができる（Chaudhuri、N.K. ; Ball、T. J. in J. Org. Chem 1982、vol. 47、pp. 5196-5198参照）。この反応は、アセトニトリルの存在下に、メタノールのようなアルコール溶媒中において、5℃〜40℃の温度で行われる。この中間体の別の３段階合成は、（１）ジクロロメタンのような溶媒中において、3-クロロ過酸化安息香酸のような酸化剤を用いた商業的3-ピロリン-1-カルボン酸ベンジルの酸化、これに続く（２）Cbz基の除去（スキームIにおけるステップ１の条件を用いる）、および（３）その生成物である6-オキサ-3アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンと、スキームIのステップ２に記載した置換フルオロニトロ芳香族化合物との反応を含んでいる。
【０１１１】
スキームVIIIのステップ３は、ニトロ置換基のアミノ置換基への還元を含んでいる。この還元は、スキームIで述べたのと同様の条件下で行われる。
【０１１２】
スキームVIIIのステップ４は、ステップ３で形成されたアニリン上でのベンジルオキシカルボニル保護基の導入を含んでいる。この変換は、スキームIで述べたのと同様の条件下で達成される。
【０１１３】
スキームVIIIのステップ５は、ステップ４で調製されたアリールカルバメートからの、オキサゾリジノン基の構築を示している。この変換は、スキームIで述べたのと同様の条件下で行われる。
【０１１４】
スキームIXは、3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキシル環を有するアリールオキサゾリジノン化合物の調製を示している。この合成は、スキームVIIIで説明した6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルで置換されたアリールオキサゾリジノンで開始される。スキームIXのステップ１は、出発材料のエポキシド環へのアジド陰イオンの求核付加を含んでいる。これは、当業者によく知られた標準的な有機反応である。該反応は、アセトンまたはジメチルスルホキシドのような極性溶媒中（任意に水を添加）において、約50℃〜120℃の温度で行われる。
【０１１５】
スキームIXのステップ２では、ステップ１で調製されたアジドアルコールが、例えばメシレートもしくはトシレートのようなスルホネートエステルとして活性化される。これらの反応は当業者に周知であり、好ましくは、塩化メタンスルホニルまたは塩化p-トルエンスルホニルのような試薬を用いて行われる。これらの反応は、好ましくはジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中において、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような酸スカベンジャーアミンの存在下に、約0℃〜40℃の温度で行われる。
【化３０】
2006508934.tif 000027
【０１１６】
スキームIXのステップ３において、アジド基はアミノ官能基に還元される。これは、スタウジンガー反応（Staudinger reaction）またはスキームIIのステップ４で述べた代替反応の1つを使用して達成することができる。スキームIXのステップ４では、反応混合物を水性水酸化カリウムまたは同様の塩基で処理することにより、ステップ３のアミンがアジリジンに環化される。このアジリジンを調製する方法は当業者に周知であり、3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキシル環系を調製するために以前から使用されている（例えば、1996年1月18日に発行された国際公開公報WO 96/01262参照）。
【０１１７】
スキームIXのステップ５は、既知の技術を使用した、ステップ４で述べたアジリジンのアシル化を含んでいる。従って、アシル化は、当該アミンとカルボンの酸無水物、エステル、または酸塩化物との反応によって行うことができる。これらの化学変換は、通常、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、またはこれらの混合物のような溶媒中において、0℃〜50℃の温度で行われる。これらの反応は、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、または炭酸カリウムのような酸スカベンジャーアミンの存在下で行われる。或いは、DCC、HATU、またはPyBopのようなカップリング剤を使用して、アジリジン（ステップ４から）とカルボン酸との間でカップリング反応を行ってもよい。これらのカップリング反応は既知の技術であり、典型的には、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中において、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような酸スカベンジャーアミンの存在下で行われる。
【０１１８】
スキームX〜XIIは、スキームI〜IXに記載した種類の二環系を有する、アリールイソオキサゾリノンおよびアリールイソオキサゾリン化合物の合成を記載している。以下のスキームは、スキームI〜IXに記載したビシクロへテロ環類を使用して、先のスキームに示したオキサゾリジノン環の代わりに、イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリン環を有する特許請求の範囲に記載の構造を調製するために用い得る一般的方法を記載していることが、当業者には明らかであろう。また、当業者は、一定の官能基が記載された方法と適合しないときには、該合成プロトコールの幾つかの改変が必要とされ得ることを理解するであろう。このような場合には、これら官能基が望ましくない反応に関与することから保護するために、適切な保護基を用いればよい。Philip J. Kocienskiによる「保護基」（発行者：Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1994）を参照されたい。
【０１１９】
スキームXに示すように、スキームI〜IXに記載した種類の二環系アミンは、図示のアリールアルデヒド中間体を調製するために、4-フルオロベンズアルデヒドまたは3,4-ジフルオロロベンズアルデヒドのようなフルオロベンズアルデヒドと反応させることができる（ステップ１）。スキームXのステップ２は、図示のエステルアルデヒド中間体を与えるための、フルオロベンズアルデヒド中間体とジアゾ酢酸エチルとの反応を含んでいる（Mahmood etal., 1998 J. Org.Chem., 63, pgs. 3333-3336に記載されている通り）。ヒドロキシルアミンを添加した後、水性メタノール中で還流まで加温することにより、アリールイソオキサゾリノンを生じる（ステップ３）。次いで、DMFのような極性非プロトン溶媒中でのN-（ヒドロキシメチル）アセタミドアセテート（米国特許第5,284,863号においてBarnes et alが記載した通りに調製した）との反応により、この中間体は対応するメチルアセタミドに変換される。任意のステップ５において、アミノ、アルコール、または酸官能基上の保護基の除去が必要とされるかも知れない。この脱保護は、スキームI、IVおよびVIIに記載した方法に従って達成される。
【化３１】
2006508934.tif 000028
【０１２０】
スキームXIは、スキームXにおけるエステルアルデヒド中間体の別の合成法を記載している。この出発アリール酢酸エステルは、既知の技術（Snyder and Zhengの国際公開公報WO 00/10566号に概説されたもの）を使用して、商業的出発材料およびビシクロへテロ環（スキームI〜IXに記載したもの）から調製される。次いで、アリール酢酸エステルと水素化ナトリウムおよび蟻酸エチルとの反応によって、エステルアルデヒド（ステップ１）が与えられ、これは、スキームXのステップ３〜５に記載した方法を使用してアリールイソオキサゾリノン類を調製するために用いることができる。
【化３２】
2006508934.tif 000029
【０１２１】
スキームXIIは、スキームI〜IXに記載した種類のビシクロへテロ環を有するアリールイソオキサゾリン化合物を調製するための、一般的方法を記載している。このスキームのための出発材料は置換ベンズアルデヒド類であり、これはスキームXのステップ１に記載したようにして調製することができる。スキームXIIのステップ１では、メタノールのような極性プロトン溶媒中において、ピリジンのような塩基の存在下に、置換ベンズアルデヒドがヒロロキシルアミン塩酸塩と反応されて、オキシムを与える。
【化３３】
2006508934.tif 000030
【０１２２】
スキームXIIのステップ２において、オキシムは、ジクロロメタンのような適切な溶媒中において、N-クロロサクシンイミド（NCS）で酸化されて、塩化オキシミルを生じる。ステップ３において、塩化オキシミルは、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン（DCM）のような溶媒中において、アリルアルコールまたはN-アセチルアリルアミンのようなアリル化合物と反応されて、ヒドロキシメチルまたはアセタミドメチル置換されたイソオキサゾリン類を与える。或いは、塩化オキシミルはインサイチューで形成することができ、またアリル化合物で直接処理することができる。次いで、示されたヒドロキシメチル類自体は、スキームIIの一般的方法を使用して、置換アミドまたはチオアミド類似体に変換することができる（ステップ４〜７）。任意のステップ８では、ビシクロ環のアミノ、アルコール、または酸官能基における保護基の除去が必要とされるかもしれない。この脱保護は、スキームI、IV、およびVIIに記載の方法に従って達成される。
【０１２３】
下記のスキームXIII〜XVは、Z＝NHhetl、Ohetl、Shetl、またはhet2である化合物Iを調製するための一般的方法を記載している。示された構造は、A＝オキサゾリジノンのものである。当業者は、A＝イソオキサゾリノンまたはイソオキサゾリンのときにも類似の方法を用い得ることを理解するであろう。Z＝NHhetl、Ohetl、Shetlである類似の合成は、スキームXIIIに示すようにして達成することができる。この方法のための出発材料は，ヒドロキシメチル化合物（先のスキームで説明したもの）であり、これら中間体の最終化合物への変換は既知の技術であ（Gravestock, M.B.の国際公開公報WO 99/64417およびWO 00/21960参照）。
【化３４】
2006508934.tif 000031
【０１２４】
スキームXIIIのステップ１において、ヒドロキシ基は、アルキルもしくはアリールスルホネート、臭素、またはヨウ素のような置換可能な基（Lg）に変換される。この活性化は、当業者に既知の方法、およびスキームIIのステップ２について説明した方法に従って達成されればよい。スキームXIIIのステップ２では、この活性化されたヒドロキシ化合物が、式HN(Pg)hetl、HOhetl、HShetlの化合物、または対応する金属アルコキシド塩M-N(Pg)hetl、M-Ohetl、M-Shetlと反応される。ここで、Mはアルカリ金属またはO-アルキル化を促進する他の金属（例えば銀）であり、「Pg」は適切な保護基である。或いは、ヒドロキシメチル出発材料は、スキームIIで説明した光延型の活性化の下で、HN(Pg)hetl、HOhetl、HShetlの化合物と直接反応されてもよい。任意の最終工程として、種々の保護基の脱保護が必要とされる可能性があり、また薬学的に許容可能な塩またはインビボで加水分解可能なエステルの形成が望ましいかもしれない。
【０１２５】
Z＝hetlである類似体の合成は、スキームXIVに示したようにして達成すればよい。ヒドロキシメチル オキサゾリジノンからのこれら類似体の調製は、既知の技術である（Gravestock, M. B., Betts, M. J., and Griffin, D. A., 国際公開公報WO 01/81350参照）。ステップ１において、ヒドロキシ基は、既知の技術を使用して、アルキルもしくはアリールスルホネート、臭素、またはヨウ素のような置換可能な基（Lg）に変換される。ステップ２において、この中間体は、遊離塩基の形態のhet2-Hと反応され、または該遊離塩基から形成された陰イオンhet2-と反応される。1,2,3-トリアゾールについての別の方法は、ステップAにおいてヒドロキシキのアジドへの変換（スキームIIについて説明した通り）に続いて、ノルボルナジエンの環状付加（ステップB）を含んでいる。任意の最終ステップとして、種々の保護基の脱保護が必要になるかもしれず、また薬学的に許容可能な塩またはインビボで加水分解可能なエステルの形成が望ましいかもしれない。
【化３５】
2006508934.tif 000032
【０１２６】
スキームXVは、スキームXIIIおよびXIVに記載した類似体を調製するための別の方法を記載している。この方法は公知の技術である（Gravestock, M. B., 国際公開公報WO 99/64417およびWO 00/21960；Gravestock, M. B., Betts, M. J., and Griffin, D. A., 国際公開公報WO 01/81350参照）。カルバメート類（先のスキームに記載したようにして調製したもの）と、式CH2(O)CHCH2-het2、CH2(O)CHCH2-NHhet1、CH2(0)CHCH2-Ohet1、またはCH2(O)CHCH2-Shet1のエポキシドとの反応は、望ましい化合物を与える。任意の最終ステップとして、種々の保護基の脱保護が必要になるかもしれず、また薬学的に許容可能な塩またはインビボで加水分解可能なエステルの形成が望ましいかもしれない。
【化３６】
2006508934.tif 000033
【０１２７】
スキームXVIは、X＝CHである式Iの化合物を調製する方法を記載している。出発物質のシクロペンタノン類は、既知の技術を使用して調製すればよい（例えば、Pedregal, C. et al. Tet. Lett. 1997, 38, pp. 2133-2136参照）。次いで、既知のPd（0）化学（例えば、Buchwald、S. L. et. al. J. Am Chem. Soc. 2000、122、pp. 1360-1370参照）を使用した、シクロペンタノンと置換アリール塩化物もしくは臭化物との反応により、アリールケトン中間体が得られる（ステップ１）。ステップ２では、既知の方法の１つ（概説として、Reusch in Reduction、Augustine Ed. ; Marcel Dekker: New York, 1968, pp. 171-211参照）を使用して、ケトン基が除去される。残りのステップは、ニトロ官能基のカルバメートへの変換、およびその後のオキサゾリジノン環、イソオキサゾリノン環またはイソオキサゾリン環の形成が含まれる。これらの最終ステップは、先のスキームで説明した方法に従って達成される。任意の最終ステップとして、種々の保護基の脱保護が必要になるかもしれず、また薬学的に許容可能な塩またはインビボで加水分解可能なエステルの形成が望ましいかもしれない。
【化３７】
2006508934.tif 000034
【０１２８】
＜有用性および試験＞
本発明の化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む種々の微生物に対して強力な活性を示す。従って、本発明の化合物は、広範な抗菌活性を有する。こうして、本発明の化合物は抗菌剤として有用であり、また多剤耐性のスタフィロコッカスおよびストレプトコッカスを含むグラム陽性好気性菌、H. influenzaeおよびM. catarrahlisのようなグラム陰性微生物、並びにバクテロイド種およびクロストリジウム種のような嫌気性微生物、Mycobacterium tuberculosisおよびMycobacterium aviumのような抗酸菌を含む、多くのヒトおよび家畜の病原体に対して有効であり得る。加えて、本発明の化合物は、身体の如何なる領域における感染に対しても有効であり、その中には眼および皮膚が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１２９】
本発明のインビトロ活性は、アメリカ合衆国ペンシルベニア州ビラノバ所在の国立臨床実験室基準委員会（National Committee for Clinical Laboratory standauds）によって1993年に発行された「承認された基準、好気的に増殖された細菌についての希釈抗菌感受性試験方法（Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically）」第３版に記載されているような、寒天希釈による最小阻害濃度（MIC）等の標準試験方法によって評価することができる。
【０１３０】
試験化合物のインビトロMICは、標準寒天希釈法によって決定してよい。核アナログの保存薬物は、好ましい溶媒、通常はDMSO：H2O（1：3）中で調製される。各サンプルの一連の２倍希釈が、滅菌蒸留水の1.0 mLアリコートを使用して行われる。薬物の各1.0 mLアリコートに対して、9 mLのMueller Hinton溶融寒天培地を加える。この薬物を補充した寒天を混合し、15×100 mmのぺトリ皿に投入して固化させ、接種の前に乾燥させる。
【０１３１】
各試験微生物のバイアルを、液体窒素冷凍機の蒸気相中において凍結状態に維持する。試験培養物を、微生物に適した培地上において35℃で一晩増殖させる。滅菌された綿棒でコロニーを回収し、Trypticase Soy broth（TSB）中の細胞懸濁液を、McFarland基準で0.5に等しい濁度で調製する。各懸濁液の1：20希釈物をTSB中で作製する。薬物を補充した寒天を含むプレートに、スティアーズ（Steers）レプリケータを使用して0.001 mLの液滴の細胞懸濁液を接種し、スポット当たり略104〜105の細胞を生じさせる。このプレートを、35℃で一晩インキュベートする。
【０１３２】
インキュベーションの後に、最小阻害濃度（MICμg/mL）、即ち、微生物の視認可能な増殖を阻害する最低薬物濃度を読み取って記録する。比較のために挙げると、リネゾリド（Linezolid）は、S. aureus (UC9213)に対して4μg／mL、S. pneumoniae (UC 9912)に対して1μg／mL、およびH. influenza (30063)に対して16μg／mLのMICを有する。後述の実施例における例１〜例48で合成された化合物は、H. influenza (30063)に対してMIC＞64μg／mLを有する例3、13、16、17、28および44〜48の化合物を除き、S. aureus (UC9213)に対して32μg／mL以下、S. pneumoniae (UC 9912)に対して16μg／mL以下、およびH. influenza (30063)に対して64μg／mL以下のMICを有する。
【０１３３】
＜投与および薬学的処方＞
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性をもたらす薬剤のための許容される投与モードによって、治療的に有効な量で投与されるであろう。本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、多くの因子、例えば、疾病（即ち、治療すべき感染）の重篤度、患者の年齢および健康の度合い、使用する化合物の能力、投与の経路および形態、並びにその他の因子に依存するであろう。
【０１３４】
このような化合物の毒性および治療効果は、培養細胞または実験動物における標準の薬学的手法、例えば、LD50（集団の50％に対する致死量）およびED50（集団の50％において治療的に有効な量）によって決定することができる。この毒性量および有効量の比率が治療指標であり、LD50／ED50で表すことができる。大きな治療指標を指標を示す化合物が好ましい。
【０１３５】
培養細胞アッセイ動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与範囲を定める際に使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、ED50を含み且つ毒性がないかまたは毒性が少ない循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与量形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内において変化してもよい。本発明の方法において使用される如何なる化合物についても、治療的有効投与量は、最初は培養細胞アッセイから評価することができる。投与量は、培養細胞中で決定されたLD50（即ち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血症濃度範囲を達成するような、動物モデルにおいて定めればよい。このような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定すればよい。
【０１３６】
医薬として用いるとき、本発明の化合物は、通常は薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口経路、非経腸的経路、直腸経路，経皮経路、局所経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、および鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与することができる。これらの化合物は、注射可能な組成物および経口組成物の両方として有効である。このような組成物は、製薬技術において周知の方法で調製することができるものであり、少なくとも1つの活性化合物を含有する。
【０１３７】
本発明はまた、薬学的に許容可能なキャリアと共に、活性成分として上記で述べた１以上の本発明の化合物を含有する薬学的組成物を含むものである。本発明の組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤と共に混合され、賦形剤により希釈され，またはカプセル、サシェー、上または他の形態の容器の中に封入される。賦形剤が希釈剤として働くとき、該希釈剤は活性成分のための担体キャリアもしくは媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であることができる。従って、当該組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェー、カシェー、エリキシール、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中のものとして）、例えば10重量％以下の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質のゼラチンカプセル、座薬、滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末の形態であることができる。
【０１３８】
処方剤の調製においては、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕して適切な粒子系を与えることが必要とされるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、通常は200メッシュ未満の粒子サイズに粉砕する。活性化合物が実質的に水溶性であれば、粒子サイズは、通常は処方中において例えば40メッシュの実質的に均一な分布を与えるように、粉砕によって調節される。
【０１３９】
適切な賦形剤の幾つかの例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカンス、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。この処方剤は、追加的に、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油等の潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチル-およびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート等の保存剤；甘味剤；および香料を含むことができる。本発明の組成物は、当該技術において既知の手法を用いることにより、患者に投与した後に活性成分の迅速で且つ持続性もしくは遅延製の放出を与えるように処方することができる。
【０１４０】
薬学的組成物およびその単位投与形態における活性成分、即ち、本発明による化合物の量は、特定の用途、特定の化合物の能力、および望ましい濃度に応じて広範に変化または調節してよい。
【０１４１】
当該組成物は、好ましくは、各々が約5〜約100 mg、より普通には約10〜約30 mgの活性成分を含有する単位投与量形態で処方される。「単位投与量形態」の用語は、ヒト患者のための一単位の投与量として適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は適切な薬学的賦形剤と共に、望ましい治療効果を生じるように計算された予め定められた量の活性物質を含んでいる。好ましくは、上記本発明の化合物は、薬学的組成物の約20重量％以下、より好ましくは約15重量％以下で用いられ、残余は薬学的に不活性なキャリアである。
【０１４２】
当該活性化合物は広い投与量範囲に亘って有効であり、一般には薬学的または治療的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療すべき症状、治療される細菌感染の重篤度、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、および患者の症状の重得度等を含む関連の事情を考慮して、臨床医によって決定されることが理解されるであろう。
【０１４３】
温血動物における細菌感染を処置し、またはこれと闘うための治療的用途において、当該化合物またはその薬学的組成物は、治療を受ける動物において抗菌的に有効な活性成分の量または血中レベルで、経口的に、局所的に、経皮的に、および／または非経腸的に投与されるであろう。一般的に、このような活性成分の抗菌的または治療的に有効な投与量（即ち、有効投与量）は、約0.1〜約100、より好ましくは約1.0〜約50 mg／kg体重／日の範囲であろう。
【０１４４】
錠剤のような固体組物を調製するためには、主要活性成分を、薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予処方剤組成物を形成する。これらの予処方剤組成物を均一なと称するとき、それは、活性成分が組成物全体に亘って均一に分散されていて、該組成物が、錠剤、丸薬およびカプセルのような等しく有効な単位投与量形態に容易に副分割され得ることを意味する。次いで、この固体の予処方剤は、例えば、0.1〜約500 mgの本発明の活性成分を含有する上記で説明した種類の単位投与量系形態に副分割される。
【０１４５】
本発明の錠剤または丸薬は、遅延作用の利点を与える投与形態を提供するように、コーティングまたは複合化されてよい。例えば、錠剤または丸薬は、内側投与量成分および外側投与量成分からなることができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態であることができる。これら二つの成分は腸溶性層で分離することができ、該腸溶性層は胃での分解に抵抗して、内側成分が無傷で十二指腸に通過しまたは放出が遅延されるように働く。このような腸溶性の層またはコーティングとして種々の材料を用いることができ、このような材料には、多くのポリマー酸、並びにポリマー酸とセラックニス、セチルアルコールおよび酢酸セルロースとの混合物が含まれる。
【０１４６】
経口または注射での投与のために本発明の新規組成物が組み込まれる液体の形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性の懸濁液、コーン油、胡麻油、ココナツ油またはピーナッツ油のような食物油で風味付けされたエマルジョン、並びにエリキシールなどの薬学的担体が含まれる。
【０１４７】
吸入または吹送（insufflation）のための組成物には、薬学的に許容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記で述べた薬学的に許容可能な適切な賦形剤含有してよい。好ましくは、該組成物は、局部的または全身的効果のために、経口または鼻腔呼吸経路によって投与される。好ましい薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスによって噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧器から直接吸入されてもよく、或いは、顔面マスクテントまたは間歇的陽圧呼吸機に噴霧器を取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、好ましくは、適切な方法で処方剤を供給する装置から経口的または鼻腔的に投与され得る。
【０１４８】
以下の処方剤の例は、本発明の代表的な組成物を例示するものである。
【０１４９】
処方例１：
下記の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルが調製される：
＜成分＞                                ＜量（mg／カプセル）＞
活性成分                                   30.0
澱粉                                      305.0
ステアリン酸マグネシウム                    5.0
上記の成分を混合して、硬質ゼラチンカプセルの中に340 mgを充填する。
【０１５０】
処方例２：
下記の成分を使用して錠剤が調製される：
＜成分＞                                ＜量（mg／錠剤）＞
活性成分                                   25.0
微結晶セルロース                          200.0
コロイド状二酸化珪素                       10.0
ステアリン酸                                5.0
この組成物をブレンドし、圧縮して、それぞれが240 mgの錠剤を形成する
処方例３：
下記の成分を含有する乾燥粉末吸入処方剤が調製される。
【０１５１】
＜成分＞                                ＜量（mg／錠剤）＞
活性成分                                    5
乳糖                                       95
活性成分を乳糖と混合し、該混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０１５２】
処方例４：
それぞれが30 mgの活性成分を含有する錠剤は、次のようにして調製される。
【０１５３】
＜成分＞                                ＜量（mg／錠剤）＞
活性成分                                    30.0
澱粉                                        45.0
微結晶セルロース                            35.0
ポリビニルピロリドン                         4.0
（滅菌水中の10％溶液として）
カルボキシメチル澱粉ナトリウム               4.5
ステアリン酸マグネシウム                     0.5
タルク                                       1.0      
合計                                    120 mg
活性成分、澱粉およびセルロースを、No.20メッシュのU.S.篩に通し、十分に混合する。得られた混合物にポリビニルピロリドン溶液を混合し、次いで、これを16メッシュのU.S.篩に通す。こうして得られた顆粒を、50℃〜60℃で乾燥し、16メッシュのU.S.篩に通す。次いで、この顆粒に、先にNo.30メッシュのU.S.篩に通したカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを添加し、打錠機械で圧縮して、それぞれの重さが120 mgの錠剤を得る。
【０１５４】
処方例５：
それぞれが40 mgの医薬を含有するカプセルは.次のようにして製造される：
＜成分＞                                ＜量（mg／カプセル）＞
活性成分                                    40.0
澱粉                                       109.0
ステアリン酸マグネシウム                     1.0      
合計                                    150.0
活性成分、澱粉およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュのU.S.篩に通し、150 mgの量で硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【０１５５】
処方例６：
それぞれが25 mgの活性成分を含有する座薬は、次のようにして製造される：
＜成分＞                                ＜量（mg）＞
活性成分                                    25.0
飽和脂肪酸グリセリド                     2,000.0 になるまで
活性成分を、No.60メッシュのU.S.篩に通し、これを必要な最小限の熱を用いて予め溶融させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を、名目容量2.0ｇの座薬モールド中に投入して冷却させる。
【０１５６】
処方例７：
それぞれが5.0 mL投与量当たり50 mgの医薬を含有する懸濁液は、次のようにして製造される：
＜成分＞                                ＜量（mg）＞
活性成分                                    50.0
キサンタンガム                               4.0
カルボキシメチルセルロース（11％）          50.0
微結晶セルロース（89％）
蔗糖                                         1.75
安息香酸ナトリウム                          10.0
香料および着色剤                              q.v
精製水                                      5.0 mLになるまで
活性成分、蔗糖およびキサンタンガムをブレンドしてNo.10メッシュのU.S.篩に通し、次いで、予め作製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、および着色剤を幾らかの水で希釈し、これを撹拌しながら添加する。次いで、必要な容積にするために十分な量の水を加える。
【０１５７】
処方例８
＜成分＞                                ＜量（mg／カプセル）＞
活性成分                                    15.0
澱粉                                       407.0
ステアリン酸マグネシウム                     3.0      
合計                                    425.0
活性成分、澱粉およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュのU.S.篩に通し、425.0 mgの量で硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【０１５８】
処方例９：
皮下処方剤は次の通りに調製すればよい：
＜成分＞                                ＜量＞
活性成分                                 5.0 mg
コーン油                                 1.0 mL。
【０１５９】
処方例１０：
局部処方は次の通りに調製すればよい：
＜成分＞                                ＜量（mg）＞
活性成分                                   1〜10
乳化剤ワックス                                30
液体パラフィン                                20
白色軟質パラフィン                          100ｇになるまで
白色軟質パラフィンを溶融するまで過熱する。液体パラフィンおよび乳化剤ワックスを合体し、溶解するまで撹拌する。活性成分を添加し、分散するまで撹拌を続ける。次いで、この混合物を固化するまで冷却する。
【０１６０】
本発明の方法に用いられるもう1つの好ましい処方は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、本発明の化合物を、制御された方法で連続的または不連続的に提供するために使用することができる。薬剤の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当業者に周知である。例えば、本明細書の一部として援用する、1991年6月11日に発行された米国特許第5,023,252号を参照されたい。このようなパッチは、薬剤の連続的、間歇的、または要求に応じた送達のために構築することができる。
【０１６１】
しばしば、薬学的組成物を直接的または間接的に脳に導入することが望まれ、または必要とされるであろう。直接的な技術は、脳-血管障壁をバイパスするために、通常はホストの脳室系の中に薬物送達カテーテルを配置することを含んでいる。生物学的因子を身体の特定の解剖学的領域へ輸送するために使用されるこのような移植可能な送達システムは、米国特許第5,011,472号に記載されており、その全体を本明細書の一部として援用する。
【０１６２】
一般的に好ましいものである間接的な技術においては、通常、組成物を処方して、親水性薬物の脂溶性薬物への変換により薬物の潜在化を提供することを含んでいる。潜在化は一般に、該薬物をより脂溶性にし、脳-血液障壁を横切って輸送され易くするために、薬物に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基、および一級アミン基をブロックすることを通して達成される。或いは、脳-血管障壁を一時的に開放することができる高浸透圧溶液の動脈内注入によって、親水性薬物の送達を向上させてもよい。
【０１６３】
本発明において使用するための他の適切な処方は、文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)）に見ることができる。
【０１６４】
上記で述べたように、ここに記載した化合物は、上記で説明した種々の薬物相送達システムで使用するために適している。加えて、投与された化合物のインビボでの血清半減期を高めるために、当該化合物を封入し、リポソーム内腔に導入し、またはコロイドとして調製してもよく、または化合物の血清半減期を延長するための他の慣用技術を用いてもよい。リポソームを調製するためには、例えば、Szoka等の米国特許第4,235,871号、第4,501,728号および第4,837,028号に記載されたような種々の方法が利用可能であり、これらの各特許は本明細書の一部として本願に援用される。
【０１６５】
以上述べたように、患者に投与される化合物は、上記で述べた薬学的組成物の形態にある。これらの組成物は慣用の滅菌技術で滅菌されてよく、または滅菌濾過されてもよい。得られた水溶液はそのまま、または凍結乾燥して包装してよく、この凍結乾燥された製剤は、投与前に滅菌水性キャリアと組合される。当該化合物製剤のpHは、典型的には3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。上記の賦形剤、キャリア、または安定剤の一定の使用は、薬学的塩の形成のもたらすことが理解されるであろう。
【０１６６】
以下の合成例および生物学的例は、本発明を例示するために提供されるものであり、如何なる意味でも、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１６７】
上述の論議及び後述の例において、以下の略語は次の意味を有する。略語が定義されていない場合は一般的に受け入れられている意味を有する：
bm＝幅広のマルチプレット
BOC＝tert-ブトキシカルボニル
bd＝幅広のダブレット
bs＝幅広のシングレット
CDI＝1,1 Ｏ-カルボジイミダゾール
d＝ダブレット
dd＝二重ダブレット
dq＝二重カルテット
dt＝二重トリプレット
DMF＝ジメチルホルムアミド
DMAP＝ジメチルアミノピリジン
DMSO＝ジメチルスルホキシド
eq.＝当量
g＝グラム
h＝時間
HPLC＝高圧液体クロマトグラフィ
HATU＝N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール-[4,5-b]ピリジン-1-イル-メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート N-オキシド
LG＝脱離基
m＝マルチプレット
M＝モル
M％＝モルパーセント
max＝最大
meq＝ミリ当量
mg＝ミリグラム
mL＝ミリリットル
mm＝ミリメートル
mmol＝ミリモル
q＝カルテット
s＝シングレット
tまたはtr＝トリプレット
TBS＝トリブチルシリル
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLC＝薄膜クロマトグラフィ
p-TLC＝分取用薄膜クロマトグラフィ
μL＝マイクロリットル
N＝規定
MeOH＝メタノール
DCM＝ジクロロメタン
HCl＝塩酸
ACN＝アセトニトリル
MS＝質量スペクトル
rt＝室温
EtOAc＝酢酸エチル
EtO＝エトキシ
Ac＝酢酸塩
NMP＝1-メチル-2-ピロリジンオン
μL＝マイクロリットル
J＝カップリング定数
NMR＝核磁気共鳴
Hz＝ヘルツ
m/z＝電荷に対する質量比
min＝分
Boc＝tert-ブトキシカルボニル
CBZ＝ベンジルオキシカルボニル
DCC＝1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
PyBop＝ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-trisピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩。
【０１６８】
さらに、用語「Aldrich」は、後述する手順に用いられる化合物または試薬がAldrich Chemical Company, Inc.（1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA）から商業的に入手可能であることを表し；用語「Fluka」は、化合物または試薬がFluka Chemical Corp.（980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA）から商業的に入手可能であることを表し；用語「Lancaster」は、化合物または試薬がLancaster Synthesis, Inc.（P. O. Box 100 Windham, NH 03087 USA）から商業的に入手可能であることを表し；用語「Sigma」は、化合物または試薬がSigma（P. O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA）から商業的に入手可能であることを表し；用語「Chemservice」は、化合物または試薬がChemservice Inc.（Westchester, PA, USA）から商業的に入手可能であることを表し；用語「Bachem」は、化合物または試薬がBachem Bioscience Inc.（3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA）から商業的に入手可能であることを表し；用語「Maybridge」は、化合物または試薬がMaybridge Chemical Co.（Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdom）から商業的に入手可能であることを表し；用語「TCI」は、化合物または試薬がTCI America, 9211 North Harborgate St.（Portland, Oregon, 97203, OR, USA）から商業的に入手可能であることを表し；用語「Alfa」は、化合物または試薬がJohnson Matthey Catalog Company, Inc.（30 Bond Street, Ward Hill, MA01835-0747）から商業的に入手可能であることを表し；用語「NovaBiochem」は、化合物または試薬がNovaBiochem USA（10933 North Torrey Pines Road, P. O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087）から商業的に入手可能であることを表す。
【０１６９】
下記の例において、全ての温度は摂氏度で表され(特に明記されない限り)、下記の一般手順は、表示される化合物を調製するために用いられる。
【０１７０】
例１．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化３８】
2006508934.tif 000035
【０１７１】
トリフルオロ酢酸(0.75mL)を3mLのジクロロメタン中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.129g，0.29mmol)の溶液に添加した。この溶液を３h撹拌し、次いで濃縮して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を黄褐色の固体で得た。収量0.148g(99％)。
【０１７２】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.65(tr，J＝3Hz，1H)，1.82(s，3H)，2.03(m，2H)，3.37-3.69(m，7H)，4.05(tr，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，7.23(d，J＝12Hz，2H)，8.23(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝396。
【０１７３】
例１の調製のための中間体は、次のように合成された。
【０１７４】
エキソ-(1R,5S)-3-ベンジルカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸t-ブチルエステル
【化３９】
2006508934.tif 000036
【０１７５】
10mLのジクロロメタン中のジアゾ酢酸tert-ブチル(2.9mL，21mmol；Aldrich)の溶液を、3日間にわたり、シリンジポンプを介してジクロロメタン(70mL)中の3-ピロリン-1-カルボン酸ベンジル(3.57g，17.6mmol；Aldrich)の溶液に滴下添加した。次いで、セライトを通して緑色の溶液を濾過し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(0-20％ 酢酸エチルヘキサン)に供した。未反応の3-ピロリン-1-カルボン酸ベンジルが初めに溶出し、続いて標題化合物、次いでエンドジアステレオマーが溶出する。収量1.39g(25％)。
【０１７６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.42(m，1H)，1.44(s，9H)，2.03(m，2H)，3.49(m，2H)，3.73(tr，J＝12Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.30-7.40(m，5H)。
【０１７７】
II．エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tertブチルエステル
【化４０】
2006508934.tif 000037
【０１７８】
水酸化パラジウム(炭素上に10％，0.25g)を、15mLのメタノール中のエキソ-(1R,5S)-3-ベンジルカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸t-ブチルエステル(0.800g，2.52mmol)の溶液中に添加した。この混合物を水素雰囲気下で1.5h撹拌した。次いで、セライトのパッドを通して濾過することによりパラジウムを除去し、濾液を濃縮して、0.423gのエキソ-(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL，3.15mmol)及び3,4,5-トリフルオロ-ニトロベンゼン(0.372g，2.1mmol)を、5mLのDMF中のエキソ-(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸t-ブチルエステル(0.423g，2.31mmol)の溶液に添加した。この混合物を20h 50℃で加熱し、次いで室温にまで冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮して、エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.791g(92％)。
【０１７９】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.60(m，1H)，2.13(m，2H)，3.77(d，J＝11Hz，2H)，3.99(d，J＝11Hz，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)。
【０１８０】
III．エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェン-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４１】
2006508934.tif 000038
【０１８１】
金属鉄(0.39g，7.0mmol)を、50mLの2：1 エタノール-H2O中のエキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.79g，2.32mmol)及び塩化アンモニウム(1.25g，23.2mmol)の還流溶液に、1hにわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。50mLのH2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、酢酸エチルを25mLずつ用いて３回抽出し、合体した有機相をH2O、塩水用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(0.59g，1.9mmol)を得、これを30mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(0.31mL，3.8mmol)をアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.32mL，2.2mmol)を添加した。混合物を1h 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により黄色の油状物を得、これをヘキサンと共に粉砕し、エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.71g(69％)。
【０１８２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.84(m，1H)，2.01(m，2H)，3.48(s，4H)，5.18(s，2H)，6.55(s，1H)，6.91(d，J＝11Hz，2H)，7.35-7.40(m，5H)。MS(m/z)：[M+H]+＝445。
【０１８３】
IV．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４２】
2006508934.tif 000039
【０１８４】
リチウムブトキシド溶液(3.6mmolの1.0M THF溶液，3.6mmol)を、DMF(0.8mL)及びMeOH(0.097mL，2.4mmol)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシバルボニル-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.53g，1.19mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。次いで、固体(酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.457g，2.4mmol)を添加し、溶液を室温にし、20h撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(3mL)を、15mLのH2O及び15mLの塩水とともに添加した。この溶液を、ジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)により精製し、純粋なエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.4g(72 ％)。
【０１８５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.47(s，9H)，1.81(m，1H)，2.01(m，2H)，2.02(s,3H)，3.49-3.72(m，7H)，3.97(tr，J＝9Hz，1H)，4.75(m，1H)，6.10(tr，J＝6Hz，1H)，7.03(d，J＝11Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝452。
【０１８６】
例２．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化４３】
2006508934.tif 000040
【０１８７】
ジイソプロピルエチルアミン(19μL，0.11mmol)及びHATU(21mg，0.055mmol)を、0.7mLのDMF中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(14mgのTFA塩，0.028mmol；例１について記載の通りに調製)の溶液に添加した。次いで、塩化アンモニウム(3.0mg，0.055mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、該反応混合物を濃縮し、粗成物を分取用HPLCにより精製して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミドを得た。収量0.005g(47％)。
【０１８８】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.76(tr，J＝3Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.87(m，2H)，3.37-3.70(m，7H)，4.06(tr，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，6.81(s，1H)，7.23(d，J＝12Hz，2H)，7.57(s，1H)，8.24(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝395。
【０１８９】
例３．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化４４】
2006508934.tif 000041
【０１９０】
ジイソプロピルエチルアミン(23μL，0.13mmol)及びHATU(24mg，0.064mmol)を、0.8mLのDMF中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(17mgのTFA塩，0.033mmol)の溶液に添加した。次いで、ジメチルアミン(6.3μLの40％水溶液，0.049mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで該反応混合物を濃縮し、粗成物を分取用HPLCにより精製して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミドを得た。収量0.005g(37％)。
【０１９１】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.82(s，3H)，1.94(m，2H)，1.97(tr，J＝3Hz，1H)，2.83(s，3H)，3.09(s，3H)，3.37-4.05(m，8H)，4.71(m，1H)，7.23(d，J＝13Hz，2H)，8.23(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝423。
【０１９２】
例４．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(ベンジルオキシ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化４５】
2006508934.tif 000042
【０１９３】
ピリジン(0.014mL，0.17mmol)、次いでペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸塩(0.015mL，0.086mmol)を、0.2mLのDMF中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.022g，0.055mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、希釈HCl、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.031g，0.055mmol)を得、これを0.3mLのDMF中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(0.014mL，0.083mmol)及びO-ベンジルヒドロキシルアミン(7μL，0.066mmol)を溶液に添加した。2時間後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈HCl、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。分取用TLC(5％ MeOH-DCM)で精製することにより、純粋なエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(ベンジルオキシ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミドを得た。収量0.017g(63％)。
【０１９４】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.64(m，1H)，1.82(s，3H)，1.95(m，2H)，3.33-3.45(m，6H)，3.67(m，1H)，4.05(tr，J＝10Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.79(s，2H)，7.23(d，J＝12Hz，2H)，7.36-7.38(m，5H)，8.24(tr，J＝5Hz，1H)，11.1(s，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝502。
【０１９５】
例５．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化４６】
2006508934.tif 000043
【０１９６】
2mLのエタノール中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(ベンジルオキシ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド(0.013g，0.026mmol)の溶液を、炭素上の10％パラジウム(5mg)に添加した。該混合物を水素雰囲気下にて2時間撹拌し、次いでセライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、得られたガラス状の固体を凍結乾燥させて純粋なエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミドを白色の固体で得た。収量9mg(84％)。
【０１９７】
1H NMR(300MHz，CD3OD)：1.74(tr，J＝3Hz，1H)，1.95(s，3H)，2.03(m，2H)，3.50-3.76(m，7H)，4.07(tr，J＝9Hz，1H)，4.76(m，1H)，7.16(d，J＝12Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝411。
【０１９８】
例６．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化４７】
2006508934.tif 000044
【０１９９】
リチウムブトキシド溶液(1.16mmolの1.0M THF溶液，1.16mmol)を、DMF(0.20mL)及びMeOH(0.023mL，0.58mmol)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸メチルアミド(0.116g，0.29mmol)の冷却溶液(0℃)に添加した。次いで、固体の(S)-酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.112g，58mmol)を添加し、この溶液を室温にし、20h撹拌した。このとき、HPLCによれば該反応は＞80％完了し、生成物が溶液から析出した。該混合物を0.5mLの飽和NH4Cを用いて処理し、次いで濾過した。該固体を多量の水、次いで酢酸エチルで洗浄し、最後に真空下で乾燥させて、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミドを黄褐色の固体で得た。収量0.063g(全体で46％)。
【０２００】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.74(m，1H)，1.82(s，3H)，1.88(m，2H)，2.57(d，J＝5Hz，3H)，3.16-3.41(m，4H)，3.66(tr，J＝8Hz，1H)，4.06(tr，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，7.23(d，J＝12Hz，2H)，8.02(q，J＝5Hz，1H)，8.23(m，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝409。
【０２０１】
例６の調製のための中間体は、以下のように合成された。
【０２０２】
エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2006508934.tif 000045
【０２０３】
水酸化パラジウム(炭素上に10％，0.12g)を、2.5mLのメタノール中のエキソ-(1R,5S)-3-ベンジルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステル(0.25g，0.7mmol；[Brighty, K. E., Castaldi., M. J. Synlett, 1996, pp. 1097-1099]に記載の通りに調製)の溶液に添加した。該混合物を水素雰囲気下にて1.5h撹拌した。次いで、パラジウムをセライトのパッドを介する濾過により除去し、濾液を濃縮して、0.135gのエキソ-(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステルを得た。ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL，1.2mmol)及びトリフルオロニトロベンゼン(0.139g，0.79mmol)を、1.7mLのDMF中のエキソ-(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステル(0.135g，0.87mmol)の溶液に添加した。該混合物を3日間50℃で加熱し、次いで室温にまで冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.233g(86％)。
【０２０４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.27(tr，J＝7Hz，3H)，1.69(tr，J＝3Hz，1H)，2.20(m，2H)，3.77(d，J＝11Hz，2H)，3.99(d tr，J＝11、2Hz，2H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，7.72(d，J＝10Hz，2H)。
【０２０５】
II．エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステル
【化４９】
2006508934.tif 000046
【０２０６】
金属鉄(0.125g，2.21mmol)を、6mLの2：1 エタノール-H2O中のエキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステル(0.230g，0.74mmol)及び塩化アンモニウム(0.395g，7.4mmol)の還流する溶液に、1h にわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min 還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。10mLのH2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、酢酸エチルを15mLずつ用いて３回抽出し、合体させた有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(0.186g，0.66mmol)を得、これを4mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(0.107mL，1.32mmol)をアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.108mL，0.76mmol)を添加した。該混合物を30min 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により黄色の油状物を得、これをヘキサンと共に粉砕し、エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.215g(70％)。
【０２０７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.27(tr，J＝7Hz，3H)，1.94(tr，J＝3Hz，1H)，2.08(m，2H)，3.48(m，4H)，4.13(q，J＝7Hz，2H)，5.18(s，2H)，5.57(s，1H)，6.91(d，J＝11Hz，2H)，7.33-7.39(m，5H)。
【０２０８】
III．エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル
【化５０】
2006508934.tif 000047
【０２０９】
水酸化ナトリウム(2.7mLの1.0M 水溶液，2.7mmol)を、5mLのTHF中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステル(0.140g，0.336mmol)の溶液に添加した。次いで、触媒量のベンジルトリエチル塩化アンモニウムを添加し、混合物を3日間室温で撹拌した。次いで該反応混合物を飽和NaHCO3で処理し、濃縮してTHFを除去した。得られた水溶液を1M HClを用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて３回抽出した。次いで合体ささた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、0.113gのエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。
【０２１０】
ピリジン(0.094mL，1.16mmol)、次いでトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(0.10mL，0.6mmol)を、1.2mLのDMF中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.113g，0.29mmol)の溶液に添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、希釈HCl、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルを得、これをさらに精製せずに用いた。収量0.161g(86％)。
【０２１１】
IV．エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸メチルアミド
【化５１】
2006508934.tif 000048
【０２１２】
メチルアミン(THF中の2mLの2.0M 溶液，4.0mmol)を、1mLのTHF中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル(0.161g，0.29mmol)の溶液に添加した。この溶液を室温で2h撹拌し、濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル中に取り出し、10％NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗製のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸メチルアミドを得、これを直接次の工程で用いた。
【０２１３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.66(tr，J＝3Hz，1H)，2.05(m，2H)，2.81(d，J＝5Hz，3H)，3.39-3.48(m，4H)，5.17(s，2H)，5.75(br s，1H)，6.93(d，J＝11Hz，2H)，6.94(br s, 1H)，7.33-7.40(m，5H)。MS(m/z)：[M+H]+＝402。
【０２１４】
例７．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化５２】
2006508934.tif 000049
【０２１５】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.22g，0.40mmol)を、トリフルオロ酢酸-ジクロロ-メタン(5mL，1：4)中に溶解させ、３時間室温で撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、該油状物をACN-H2Oから凍結乾燥させて、エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。収量0.185g(89％)。
【０２１６】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.64(tr，J＝3Hz，1H)，2.02(m，2H)，3.43(m，4H)，3.50(m，2H)，3.67(dd，J＝9,6Hz，1H)，4.09(tr，J＝9Hz，1H)，4.78(m，1H)，6.47(s，1H)，7.21(d，J＝12Hz，2H)，8.96(tr，J＝5Hz，1H)；MS(m/z)：[M+H]+＝521。
【０２１７】
例７の調製のための中間体は次のようにして合成された。
【０２１８】
エキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化５３】
2006508934.tif 000050
【０２１９】
リチウムヘキサメチルジシリルアミド(9.0mLの1.0M THF溶液，9.0mmol)を、THF(10mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.0g，4.5mmol)の冷却した溶液(−78℃)に添加した。1.5h撹拌した後、(R)-(-)-グリシジルブチレート(0.70mL，4.95mmol)を添加し、該反応混合物を室温にし、16時間撹拌した。飽和NH4Cl(50mL)を用いて反応物をクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-5％ MeOH-DCM)で精製することにより、純粋なエキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量1.6g(87％)。
【０２２０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.45(s，9H)，1.82(tr，J＝3Hz，1H)，2.02(m，2H)，3.48-3.56(m，4H)，3.72-4.02(m，4H)，4.73(m，1H)，7.07(d，J＝12Hz，2H)MS(m/z):[M+H]+＝411。
【０２２１】
II．エキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化５４】
2006508934.tif 000051
【０２２２】
トリエチルアミン(0.5mL，5.5mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.28mL，3.65mmol)を、DCM(15mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5g，3.65mmol)の冷却した溶液(0℃)に添加した。30分後、該反応混合物を室温にまで加温し、DCM(30mL)で希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量1.7g(99％)。
【０２２３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.81(tr，J＝3Hz，1H)，2.03(m，2H)，3.11(s，3H)，3.50-3.58(m，4H)，3.86(dd，J＝9,6Hz，1H)，4.07(tr，J＝9Hz，1H)，4.45(dq，J＝12.4Hz，2H)，4.91(m，1H)，7.05(d，J＝11Hz，2H)。
【０２２４】
III．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化５５】
2006508934.tif 000052
【０２２５】
アジ化ナトリウム(1.20g，18.3mmol)を、DMF(5mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.7g，3.5mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を70℃で15時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してアジド(1.5g，3.44mmol)を得た。
【０２２６】
トリフェニルホスフィン(1.5g，3.8mmol)を、THF(11mL)中の粗製アジドの溶液に添加した。3時間後、室温でH2O(0.36mL)を添加し、該反応混合物を40℃で16時間加熱した。次いで該反応混合物を濃縮し、粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-7％ MeOH-DCM)により精製して、純粋なエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量1.20g(86％)。
【０２２７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.83(tr，J＝3Hz，1H)，2.03(m，2H)，2.95(dd，J＝14,6Hz，1H)，3.12(dd，J＝14,4Hz，1H)，3.42-3.52(m，4H)，3.78(dd，J＝9、7Hz，1H)，3.95(tr，J＝9Hz，1H)，4.66(m，1H)，7.08(d，J＝10Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝410。
【０２２８】
IV．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化５６】
2006508934.tif 000053
【０２２９】
ピリジン(0.20mL，2.4mmol)及び無水ジクロロ酢酸(0.20mL，1.3mmol)を、DMF(0.75mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.25g，0.61mmol)に室温で添加した。この混合物を16h撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物を分取用TLC(7％MeOH-10％ ACN-DCM)により精製して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.22g(62％)。
【０２３０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.80(tr，J＝3Hz，1H)，2.03(m，2H)，3.57(m，4H)，3.71-3.77(m，3H)，4.03(tr，J＝9Hz，1H)，4.83(m，1H)，5.94(s，1H)，7.02(d，J＝12Hz，2H)，7.06(br s, 1H)。MS(m/z):[M+H]+＝521。
【０２３１】
例８．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化５７】
2006508934.tif 000054
【０２３２】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.21g，0.4mmol)をトリフルオロ酢酸-ジクロロ-メタン(5mL，1：4)中に溶解させ、３時間室温で撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、油状物をACN-H2Oから凍結乾燥させて、エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。収量0.18g(99％)。
【０２３３】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.64(tr，J＝3Hz，1H)，2.03(m，2H)，3.39-3.52(m，2H)，3.43(m，4H)，3.71(dd，J＝9.6Hz，1H)，4.08(tr，J＝9Hz，1H)，4.78(m，1H)，6.24(tr，J＝54Hz，1H)，7.21(d，J＝12Hz，2H)，9.15(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝432。
【０２３４】
例８の調製のための中間体は次のように合成された。
【０２３５】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化５８】
2006508934.tif 000055
【０２３６】
ピリジン(0.12mL，1.46mmol)及びジフルオロ酢酸(0.05mL，0.8mmol)を、DMF(3.0mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.30g，0.73mmol)の溶液に添加した。次いで、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.125mL，0.8mmol)を添加し、混合物を16時間室温で撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)により精製してエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.22g(60％)。
【０２３７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.80(tr，J＝3Hz，1H)，2.03(m，2H)，3.44-3.57(m，4H)，3.61-3.70(m，2H)，3.82-3.89(m，1H)，4.03(tr，J＝9Hz，1H)，4. 80(m，1H)，5.93(tr，J＝54Hz，1H)，6.9(br s, 1H)，7.02(d，J＝12Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝488。
【０２３８】
例９．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化５９】
2006508934.tif 000056
【０２３９】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.12g，0.24mmol)を、トリフルオロ酢酸-ジクロロ-メタン(5mL，1：4)中に溶解させ、２時間室温で撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、油状物をACN-H2Oてから凍結乾燥させて、エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸をトリフルオロ酢酸塩で得た。収量0.135g(99％)。
【０２４０】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.64(tr，J＝3Hz，1H)，2.03(m，2H)，3.44(m，4H)，3.76-3.81(m，1H)，3.94(m，2H)，4.12(tr，J＝9Hz，1H)，5.00(m，1H)，6.48(tr，J＝55Hz，1H)，7.22(d，J＝12Hz，2H)，11.11(tr，J＝5Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝448。
【０２４１】
例９の調製のための中間体は以下のように合成された。
【０２４２】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６０】
2006508934.tif 000057
【０２４３】
Lawesson試薬(0.14g，0.35mmol)を、ジオキサン(3.0mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.17g，0.35mmol)の溶液に添加し、該混合物を2時間還流で加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)により精製して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.16g(91％)。
【０２４４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.80(tr，J＝3Hz，1H)，2.03(m，2H)，3.50-3.58(m，4H)，3.69(m，1H)，3.98-4.07(m，2H)，4.29(m，1H)，4.99(m，1H)，6.21(tr，J＝56Hz，1H)，7.02(d，J＝12Hz，2H)，8.63(br s, 1H)。MS(m/z):[M+H]+＝505。
【０２４５】
例10．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化６１】
2006508934.tif 000058
【０２４６】
トリフルオロ酢酸(0.75mL)を、3mLのジクロロメタン中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.11g，0.25mmol)の溶液に添加した。この溶液を３時間撹拌し、濃縮し、HO-ACONから凍結乾燥させてエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。収量0.090g(95％)。
【０２４７】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.58(tr，J＝3Hz，1H)，1.81(s，3H)，2.09(m，2H)，3.23(d，J＝9Hz，2H)，3.38(tr，J＝5Hz，2H)，3.60-3.68(m，3H)，4.03(tr，J＝9Hz，1H)，4.67(m，1H)，6.76(tr，J＝10Hz，1H)，7.08(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.38(dd，J＝16,2Hz，1H)，8.23(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝378。
【０２４８】
例10の調製のための中間体は次のように合成された。
【０２４９】
エキソ-(1R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６２】
2006508934.tif 000059
【０２５０】
ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL，13.2mmol)及び3,4-ジフルオロニトロベンゼン(1.2g，10.8mmol)を、アセトニトリル(20mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸t-ブチルエステル(2.2g，12.0mmol)の溶液に添加した。該混合物を還流温度で4時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。溶液を濃縮し、酢酸エチル(75mL)で希釈し、0.1M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量2.4g(63％)。1H NMR。
【０２５１】
II．エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６３】
2006508934.tif 000060
【０２５２】
金属鉄(1.25g，22.3mmol)を、60mLの2：1 エタノール-H2O中のエキソ-(1R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.4g，7.44mmol)及び塩化アンモニウム(4.0g，74.4mmol)の還流する溶液に、1hにわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。50mLのH2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、酢酸エチルを35mLずつ用いて３回抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(2.2g，7.44mmol)を得、これを10mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(1.2mL，14.9mmol)をアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(1.2mL，8.2mmol)を添加した。該混合物を1h 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(0-20％ EtOAc-ヘキサン)により精製してエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量2.2g(69％)。1H NMR。
【０２５３】
III．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６４】
2006508934.tif 000061
【０２５４】
リチウムブトキシド溶液(2.1mmolの1.0M THF溶液，2.1mmol)を、DMF(0.5mL)及びMeOH(0.057mL，1.4mmol)中の、エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.30g，0.7mmol)の冷却した溶液(0℃)に添加した。次いで固体の(S)-酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.27g，1.4mmol)を添加し、溶液を室温にまで上げ、20h撹拌した。飽和水塩化アンモニウムを添加し、溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物を分取用TLC(5％ MeOH-DCM)により精製して、純粋なエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-(アセチルアミノ-メチル)-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0. 11g(36％)。
【０２５５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.74(tr，J＝3Hz，1H)，2.11(m，2H)，2.02(s，3H)，3.29(d，J＝9Hz，2H)，3.54-3.78(m，5H)，3.99(tr，J＝9Hz，1H)，4.74(m，1H)，5.93(br s, 1H)，6.61(tr，J＝9Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，7.30(dd，J＝18.2Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝434。
【０２５６】
例11．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化６５】
2006508934.tif 000062
【０２５７】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.12g，0.24mmol)を、トリフルオロ酢酸-ジクロロ-メタン(4mL，1：4)中に溶解させ、３時間室温で撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、該油状物をACN-H2Oから凍結乾燥させ、エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。収量0.10g(93％)。
【０２５８】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.58(tr，J＝3Hz，1H)，2.09(m，2H)，3.23(d，J＝9Hz，2H)，3.39-3.52(m，3H)，3.64(d，J＝9Hz，2H)，4.07(tr，J＝9Hz，1H)，4.75(m，1H)，6.48(s，1H)，6.76(tr，J＝9Hz，1H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，7.37(dd，J＝14,2Hz，1H)，8.95(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝447。
【０２５９】
例11の調製のための中間体は次のように合成された。
【０２６０】
エキソ-(1R,5S)-3-[2-フルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６６】
2006508934.tif 000063
【０２６１】
リチウムヘキサメチルジシリルアミド(7.0mLの1.0M THF溶液，7.0mmol)を、THF(7mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5g，3.5mmol)の冷却した(−78℃)溶液に添加した。1.5h撹拌後、(R)-(-)-グリシジルブチレート(0.55mL，3.9mmol)を添加し、該反応混合物を室温にまで上げ、15時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(50mL)を用いてクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-5％ MeOH-DCM)による精製により純粋なエキソ-(1R,5S)-3-{2-フルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量1.2g(87％)。1H NMR。
【０２６２】
II．エキソ-(1R,5S)-3-[2-フルオロ-4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６７】
2006508934.tif 000064
【０２６３】
トリエチルアミン(0.64mL，4.6mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.24mL，3.06mmol)を、DCM(10mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{2-フルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.52g，3.06mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。30 min後、該反応混合物を室温にまで加温し、DCM(30mL)で希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-{2-フルオロ-4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量1.4g(99％)。1H NMR。
【０２６４】
III．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６８】
2006508934.tif 000065
【０２６５】
アジ化ナトリウム(1.0g，15.3mmol)を、DMF(4mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-[2-フルオロ-4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.40g，3.05mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を70℃で15時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g，2.4mmol)を得た。トリフェニルホスフィン(1.0g，2.4mmol)を、THF(8mL)中の粗製アジドの溶液に添加した。3時間後室温で、H2O(0.24mL)を添加し、該反応混合物を40℃で16時間加熱した。次いで該反応混合物を濃縮し、粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-7％ MeOH-DCM)により精製して、純粋なエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.75g(80％)。1H NMR。
【０２６６】
IV．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６９】
2006508934.tif 000066
【０２６７】
ピリジン(0.12mL，1.52mmol)及び無水ジクロロ酢酸(0.116mL，0.77mmol)を、DMF(1.0mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.15g，0.38mmol)の溶液に室温で添加した。該混合物を16h撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物を分取用TLC(5％MeOH-10％ ACN-DCM)により精製して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.12g(63％)。
【０２６８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.74(tr，J＝3Hz，1H)，2.11(m，2H)，2.29(d，J＝9Hz，2H)，3.67-3.81(m，SH)，4.04(tr，J＝9Hz，1H)，4.81(m，1H)，5.95(s，1H)，6.60(tr，J＝9Hz，1H)，6.98(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.16(tr，J＝6Hz，1H)，7.27(dd，J＝15,2Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝503。
【０２６９】
例12．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸メチル
【化７０】
2006508934.tif 000067
【０２７０】
トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2mLの2M 溶液)を、MeOH(2mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.10g，0.17mmol)の溶液にゆっくりと添加した。rtで3h撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、CH2Cl2中に溶解させた。有機層を水及び塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH/DCM)により精製して、標題化合物を得た。収量65mg(79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.92(tr，J＝3Hz，1H)，2.11(m，2H)，3.51-3.57(m，4H)，3.62-3.82(m，3H)，3.69(s，3H)，4.02(tr，J＝9Hz，1H)，4.81-4.84(m，1H)，5.94(s，1H)，6.99(m，1H)，7.03(d，J＝11Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝478。
【０２７１】
例13  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル
【化７１】
2006508934.tif 000068
【０２７２】
2-クロロ,N,N-ジエチルアセタミド(0.03mL，0.22mmol)を、DMF(0.75mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.10g，0.22mmol)の溶液に添加した。トリエチルアミン(0.03mL，0.22mmol)及びヨウ化ナトリウム(4mg，0.02mmol)を添加し、該混合物をrtで18h撹拌した。該反応混合物を水中に溶解させ、EtOAcを用いて抽出した。有機層を1％亜硫酸ナトリウム及び飽和NaHCO3を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をPTLC(5％MeOH/DCM)により精製して、標題化合物を得た。収量70mg(55％)。
【０２７３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.17(tr，J＝7Hz，3H)，1.24(tr，J＝7Hz，3H)，2.08(tr，J＝3Hz，1H)，2.20(m，2H)，3.25(q，J＝7Hz，2H)，3.40(q，J＝7Hz，2H)，3.51-3.59(m，4H)，3.67-3.79(m，3H)，4.02(tr，J＝9Hz，1H)，4.73(s，2H)，4. 80-4.84(m，1H)，5.96(s，1H)，7.02(d，J＝11Hz，2H)，7.14(br tr，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝577。
【０２７４】
例14  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
【化７２】
2006508934.tif 000069
【０２７５】
4-ブロモメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン(62mg，0.32mmol)及びKHCO3(32mg，0.32mmol)を、0℃で冷却したDMF(1.5mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジクロロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.15g，0.32mmol)の溶液に添加した。該混合物を0℃で16h撹拌した。該混合物をEtOAc中に溶解させ、0.1N HCl、水及び飽和NaHCO3を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をPTLC(5％ MeOH/DCM)により精製して、標題化合物を得た。収量50mg(33％)。
【０２７６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.97(m，1H)，2.15(m，2H)，2.18(s，3H)，3.55-3.78(m，7H)，4.03(tr，J＝9Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.85(s，2H)，5.94(s，1H)，6.98(m，1H)，7.04(d，J＝12Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝576。
【０２７７】
例15．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化７３】
2006508934.tif 000070
【０２７８】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.15g，0.32mmol)をトリフルオロ酢酸-ジクロロメタン(4mL，1：4)中に溶解させ、３時間室温で撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、油状物をACN-H2Oから凍結乾燥させて、エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。収量0.13g(99％)。
【０２７９】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.58(tr，J＝3Hz，1H)，2.10(m，2H)，3.23(d，J＝9Hz，2H)，3.50(tr，J＝6Hz，2H)，3.64-3.73(m，3H)，4.07(tr，J＝9Hz，1H)，4.74(m，1H)，6.24(tr，J＝54Hz，1H)，6.77(tr，J＝9Hz，1H)，7.08(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.37(dd，J＝16,2Hz，1H)，9.15(br s, 1H)。MS(rn/z)：[M+H]+＝414。
【０２８０】
例15の調製のための中間体は次のように合成された。
【０２８１】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７４】
2006508934.tif 000071
【０２８２】
ピリジン(0.083mL，1.02mmol)及びジフルオロ酢酸(0.035mL，0. 56mmol)を、DMF(2.0mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.29g，0.51mmol)の溶液に添加した。次いで1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.088 mL,0. 56mmol)を添加し、混合物を16時間室温で撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-2％MeOH-10％ ACN-DCM)により精製して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.15g(63％)。
【０２８３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.74(tr，J＝3Hz，1H)，2.11(m，2H)，3.29(d，J＝9Hz，2H)，3.56-3.90(m，SH)，4.06(tr，J＝9Hz，1H)，4.78(m，1H)，5.93(tr，J＝54Hz，1H)，6.61(tr，J＝10Hz，1H)，6.82(br s, 1H)，6.99(dd，J＝9、2Hz，1H)，7.28(dd，J＝16,2Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝470。
【０２８４】
例16．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸メチル
【化７５】
2006508934.tif 000072
【０２８５】
トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の3mLの2M 溶液)を、MeOH(3mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.13g，0.23mmol)の溶液にゆっくりと添加した。rtで3h撹拌後、該反応混合物を濃縮し、CH2Cl2中に溶解させた。次いで有機層を水及び塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH/DCM)により精製して、標題化合物を得た。収量80mg(75％)。
【０２８６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.92(tr，J＝3Hz，1H)，2.11(m，2H)，3.55-3.67(m，6H)，3.69(s，3H)，3.81-3.89(m，1H)，4.04(tr，J＝9Hz，1H)，4.80-4.83(m，1H)，5.93(tr，J＝54Hz，1H)，6.82(br tr，1H)，7.03(d，J＝11Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝446。
【０２８７】
例17  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル
【化７６】
2006508934.tif 000073
【０２８８】
2-クロロ,N,N-ジエチルアセトアミド(0.05mL，0.35mmol)を、DMF(0.7mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.15g，0.27mmol)の溶液に添加した。トリエチルアミン(0.05mL，0.35mmol)及びヨウ化ナトリウム(5mg，0.03mmol)を添加し、該混合物をrtで20h撹拌した。該反応混合物を水中に溶解させ、EtOAcを用いて抽出した。有機層を1％亜硫酸ナトリウム及び飽和NaHCO3を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をpTLC(10％ MeOH/DCM)により精製して、標題化合物を得た。収量80mg(54％)。
【０２８９】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.14(tr，J＝7Hz，3H)，1.28(tr，J＝7Hz，3H)，2.09(tr，J＝3Hz，1H)，2.21(m，2H)，3.26(q，J＝7Hz，2H)，3.40(q，J＝7Hz，2H)，3.51-3.87(m，7H)，4.04(tr，J＝9Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.79-4.83(m，1H)，5.93(tr，J＝54Hz，1H)，6. 85(br tr，1H)，7.03(d，J＝11Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝545。
【０２９０】
例18  エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
【化７７】
2006508934.tif 000074
【０２９１】
4-ブロモメチル-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン(67mg，0.32mmol)及びKHCO3(35mg，0.32mmol)を、0℃で冷却したDMF(1.5mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.15g，0.35mmol)の溶液に添加した。該混合物を0℃で18h撹拌した。該混合物をEtOAc中に溶解させ、0.1N HCl、水及び飽和NaHCO3を用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をpTLC(5％ MeOH/DCM)及びカラムクロマトグラフィー(0-2.5％ MeOH/DCM)により精製して、標題化合物を得た。収量98mg(52％)。
【０２９２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.97(tr，J＝3Hz，1H)，2.14(m，2H)，2.18(s，3H)，3.44-3.89(m，7H)，4.04(tr，J＝9Hz，1H)，4.78-4.83(m，1H)，4.85(s，2H)，5.93(tr，J＝54Hz，1H)，6.81(br tr，1H)，7.04(d，J＝12Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝544。
【０２９３】
例19．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化７８】
2006508934.tif 000075
【０２９４】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.06g，0.13mmol)をトリフルオロ酢酸-ジクロロメタン(1.6mL，1：4)中に溶解させ、２時間室温で撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、該油状物をACN-H2Oから凍結乾燥させ、エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(2,2-ジフルオロエタンチオイル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。収量0.055g(99％)。
【０２９５】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.58(tr，J＝3Hz，1H)，2.10(m，2H)，3.24(d，J＝9Hz，2H)，3.65(d，J＝9Hz，2H)，3.75-3.96(m，3H)，4.11(tr，J＝9Hz，1H)，4.97(m，1H)，6.49(tr，J＝55Hz，1H)，6.77(tr，J＝10Hz，1H)，7.09(dd，J＝8、2Hz，1H)，7.39(dd，J＝14、2Hz，1H)，11.12(br s, 1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝430。
【０２９６】
例19の調製のための中間体は次のように合成された。
【０２９７】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化７９】
2006508934.tif 000076
【０２９８】
Lawesson試薬(0.085g，0.21mmol)を、ジオキサン(2.5mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.10g，0.21mmol)の溶液に添加し、該混合物を還流で3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、粗製物質を分取用TLC(2％ MeOH-10％ ACN-DCM)により精製してエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.06g(59％)。
【０２９９】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.74(tr，J＝3Hz，1H)，2.12(m，2H)，3.30(d，J＝9Hz，2H)，3.70-3.93(m，3H)，3.95-4.02(m，1H)，4.09(tr，J＝9Hz，1H)，4.28-4.36(m，1H)，4.96(m，1H)，6.21(tr，J＝56、1H)，6.61(tr，J＝9Hz，1H)，6.99(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.27(dd，J＝15、3Hz，1H)，8.59(br s, 1H)。
【０３００】
例20．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化８０】
2006508934.tif 000077
【０３０１】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.060g，0.14mmol)をトリフルオロ酢酸-ジクロロメタン(2mL，1：4)中に溶解させ、３時間室温で撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、該油状物をACN-H2Oから凍結乾燥させ、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。収量0.050g(99％)。
【０３０２】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.45(tr，J＝3Hz，1H)，1.82(s，3H)，2.15(m，2H)，3.17(d，J＝9Hz，2H)，3.37(m，2H)，3.60(m，3H)，4.01(tr，J＝9Hz，1H)，4.64(m，1H)，6.56(d，J＝9Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，8.24(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝360。
【０３０３】
例20の調製のための中間体は次のように合成された。
【０３０４】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化８１】
2006508934.tif 000078
【０３０５】
ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL，7.8mmol)及び4-フルオロニトロベンゼン(0.75mL，7.09mmol)を、アセトニトリル(15mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸t-ブチルエステル(1.3g，7.09mmol；例１についての記載の通りに調製)の溶液に添加した。該混合物を還流で20時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。この溶液を濃縮し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、0.1M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-(4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量2.1g(99％)。1H NMR。
【０３０６】
II．エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化８２】
2006508934.tif 000079
【０３０７】
金属鉄(1.02g，18.2mmol)を、45mLの2：1 エタノール-H2O中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.85g，6.08mmol)及び塩化アンモニウム(3.3g，60.8mmol)の還流する溶液に、５回に分けて1hにわたり添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。50mLのH2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、酢酸エチルを35mLずつ３回用いて抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(1.8g，6.08mmol)を得、これを7mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(1.0mL，12.2mmol)をアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.95mL，6.7mmol)を添加した。該混合物を1h 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(0-20％ EtOAc-ヘキサン)により精製してエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量1.27g(51 ％)。1H NMR。
【０３０８】
III．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化８３】
2006508934.tif 000080
【０３０９】
リチウムヘキサメチルジシリルアミド(4.9mLの1.0M THF溶液，4.9mmol)を、冷却した(−78℃)THF(5mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g，2.44mmol)の溶液に添加した。1.5h撹拌後、(R)-(-)-グリシジルブチレート(0.38mL，2.69mmol)を添加し、該反応混合物を室温にまで上げ、16時間撹拌した。飽和NH4Cl(50mL)を用いて反応物をクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。精製カラムクロマトグラフィー(0-5％ MeOH-DCM)によるにより純粋なエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.8g(88％)。1H NMR。
【０３１０】
IV．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化８４】
2006508934.tif 000081
【０３１１】
トリエチルアミン(0.45mL，3.2mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.17mL，2.14mmol)を、DCM(7mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.80g，2.14mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。45min後、該反応混合物を室温にまで加温し、DCM(40mL)で希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量1.0g(99％)。1H NMR。
【０３１２】
Ｖ．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化８５】
2006508934.tif 000082
【０３１３】
アジ化ナトリウム(0.7g，10.7mmol)を、DMF(3mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-メタンスルホニルオキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g，2.1mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を70℃で16時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アジドメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.66g，1.65mmol)を得た。トリフェニルホスフィン(0.66g，1.65mmol)を、THF(5mL)中の粗製アジドの溶液に添加した。3時間後、室温でH2O(0.17mL)を添加し、該反応混合物を40℃で16時間加熱した。次いで該反応混合物を濃縮し、粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-6％ MeOH-DCM)により精製して、純粋なエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.45g(73％)。1H NMR。
【０３１４】
VI．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化８６】
2006508934.tif 000083
【０３１５】
ピリジン(0.021mL，0.26mmol)及び無水酢酸(0.014mL，0.15mmol)を、DMF(1.0mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.050g，0.13mmol)の溶液に室温で添加した。該混合物を16h撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物を分取用TLC(5％ MeOH-10％ ACN-DCM)により精製し、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.040g(74％)。
【０３１６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.58(tr，J＝3Hz，1H)，2.02(s，3H)，2.18(m，2H)，3.28(d，J＝9Hz，2H)，3.52-3.74(m，5H)，3.99(tr，J＝9Hz，1H)，4.73(m，1H)，6.06(br s，1H)，6.50(d，J＝9Hz，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝416。
【０３１７】
例21．エキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化８７】
2006508934.tif 000084
【０３１８】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.040g，0.09mmol)をトリフルオロ酢酸-ジクロロメタン(1.2mL，1：4)中に溶解させ、２時間室温で撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、該油状物をACN-H2Oから凍結乾燥させてエキソ-(1R,5S)-3-[4-((5S)-5-{[(ジフルオロアセチル)アミノ]メチル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸を得た。収量0.030g(86％)。
【０３１９】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.45(tr，J＝3Hz，1H)，2.15(m，2H)，3.17(d，J＝9Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.59(d，J＝9Hz，2H)，3.68(m，1H)，4.05(tr，J＝9Hz，1H)，4.72(m，1H)，6.24(tr，J＝54Hz，1H)，6.56(d，J＝9Hz，2H)，7.27(d，J＝9Hz，2H)，9.15(tr，J＝5Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝396。
【０３２０】
例21の調製のための中間体は次のように合成された。
【０３２１】
エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化８８】
2006508934.tif 000085
【０３２２】
ピリジン(0.095mL，1.18mmol)及びジフルオロ酢酸(0.041mL，0.65mmol)を、DMF(3.0mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.22g，0.59mmol)の溶液に添加した。次いで1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(0.10mL，0.65mmol)を添加し、混合物16時間室温で撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-10％ ACN-DCM)により精製して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.15g(56％)。
【０３２３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.45(s，9H)，1.54(tr，J＝3Hz，1H)，2.18(m，2H)，3.29(d，J＝8Hz，2H)，3.59-3.88(m，5H)，4.07(tr，J＝9Hz，1H)，4.78(m，1H)，5.93(tr，J＝54Hz，1H)，6.52(d，J＝9Hz，2H)，6.89(br s, 1H)，7.27(d，J＝9Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝452。
【０３２４】
例22．N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド
【化８９】
2006508934.tif 000086
【０３２５】
ジオキサン(1.5mL)中のHClの4.0M溶液を、1.5mLのジオキサン中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.066g，0.142)に添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた固体をアセトニトリル-水から凍結乾燥させて、N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミドを塩酸塩の塩で得た。収量0.054g(95％)。
【０３２６】
H NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：1.85(s，3H)，1.89(br s, 2H)，2.60(br s, 1H)，3.21-3.42(m，6H)，3.58(tr，J＝6Hz，1H)，3.87(tr，J＝3Hz，1H)，4.62(m，1H)，6.93(d、＝11Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝367。
【０３２７】
例22の調製のための中間体は以下のように合成された。
【０３２８】
Ｉ．[エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９０】
2006508934.tif 000087
【０３２９】
ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL，0.96mmol)及び3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(0.113g，0.64mmol)を、アセトニトリル(3mL)中のエキソ-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミン-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.14g，0.7mmol；[Brighty, K.E., Castaldi., M. J. Synlett, 1996, 1097-1099]に記載の通りに調製)溶液に添加した。該混合物を3h還流で加熱し、次いで室温にまで冷却した。この溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、0.5M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。該混合物を濾過し、濃縮して[エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.210g(93％)。1H NMR。
【０３３０】
II．[エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化９１】
2006508934.tif 000088
【０３３１】
金属鉄(0.047g，0.84mmol)を、2.5mLの2：1  エタノール-H2O中の[エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.10g，0.28mmol)及び塩化アンモニウム(0.148g，2.8mmol)の還流する溶液に、1hにわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。H2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、酢酸エチルを15mLずつ３回用いて抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(0.091g，0.28mmol)を得、これを1.5mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(0.046mL，0.57mmol)をこのアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.046mL，0.32mmol)を添加した。該混合物を30min 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により黄色の油状物を得、これをヘキサンと共に粉砕し、[エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.100g(77％)。1H NMR。
【０３３２】
III．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチル
【化９２】
2006508934.tif 000089
【０３３３】
リチウムブトキシド溶液(0.61mLの1.0M THF溶液，0.61mmol)を、DMF(0.14mL)及びMeOH(0.016mL，0.406mmol)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.093g，0.203mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。次いで固体(S)-酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.078g，0.406mmol)を添加し、溶液を室温にまで上げ、20h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(0.5mL)を4mLのH2O及び3mLの塩水とともに添加した。この溶液をジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)により精製し、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。収量0.066g(70％)。1H NMR。MS(m/z):[M+H]+＝467。
【０３３４】
例23  N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(アセチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド
【化９３】
2006508934.tif 000090
【０３３５】
トリエチルアミン(0.012mL，0.086)及び無水酢酸(2.8μL，0.029mmol)を、DMF(0.2mL)中のN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド 塩酸塩(0.010g，0.025mmol)の溶液に添加し、該反応混合物を3時間室温で撹拌し、次いで酢酸エチル(10mL)で希釈した。この溶液を2.5％ NaHCO3水溶液、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。該混合物を濾過し、濃縮し、粗成物を分取用TLC(5％ MeOH-DCM)により精製し、N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(アセチルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミドを得た。収量6mg(60％)。
【０３３６】
1H NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：1.59(m，2H)，1.87(s，3H)，1.93(s，3H)，2.76(m，1H)，3.19-3.67(m，7H)，3.92(tr，J＝9Hz，1H)，4.68(m，1H)，6.94(dq，J＝10.2Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝409。
【０３３７】
例24  N-[((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(ホルミルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド
【化９４】
2006508934.tif 000091
【０３３８】
蟻酸(0.5mL)及び無水酢酸(0.25mL)中のN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド 塩酸塩(0.010g，0.025mmol)の溶液を室温で３日間、密閉したガラス瓶内で撹拌した。この溶液を濃縮し、分取用HPLCにより精製し、N-[((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(ホルミルアミノ)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミドを得た。収量6mg(61％)。
【０３３９】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.67(m，2H)，1.82(s，3H)，2.76(m，1H)，3.35-4.02(m，7H)，4.06(tr，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.17(d，J＝3Hz，1H)，8.24(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝395。
【０３４０】
例25  N-[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-2-ヒドロキシアセタミド
【化９５】
2006508934.tif 000092
【０３４１】
DMF(0.1mL)中のアセトキシ酢酸(0.033g，0.28mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.131mL，0.75mmol)、及びHATU(0.105g，0.28mmol)の混合物を15分撹拌し、次いで、DMF(0.1mL)中のN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド 塩酸塩(0.10g，0.25mmol)の溶液に添加した。1時間撹拌した後、溶液を15mLの酢酸エチルで希釈し、10％ クエン酸、H2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して油状物(0.08g，0.17mmol)を得た。粗製酢酸塩をメタノール(1mL)中に溶解させ、メタノール(1mL)中の0.1M LiOHを用いて処理した。30分撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を分取用TLC(6％ MeOH-DCM)により精製してN-[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-2-ヒドロキシアセタミドを得た。収量0.010g(9％)。
【０３４２】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.76(m，2H)，1.82(s，3H)，2.79(m，1H)，3.33-3.42(m，6H)，3.68(m，1H)，3.78(d，J＝6Hz，2H)，4.06(tr，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，5.40(tr，J＝6Hz，1H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)，7.83(d，J＝5Hz，1H)，8.23(br tr，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝425。
【０３４３】
例26．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸メチル
【化９６】
2006508934.tif 000093
【０３４４】
トリエチルアミン(9μL，0.064)及びクロロ蟻酸メチル(1.7μL，0.022mmol)を、DMF(0.2mL)中のN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド 塩酸塩(6.3mg，0.016mmol)の溶液に添加した。2時間室温で撹拌後、溶液を酢酸エチル(10mL)、及び2.5％NaHCO3(5mL)で希釈した。層を分離し、水溶液を、酢酸エチルを用いて２回抽出した。合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮し、粗成物を分取用TLC(5％ MeOH-DCM)により精製してエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸メチルを得た。収量3.3mg(50％)。
【０３４５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.69(br s, 2H)，2.02(s，3H)，2.75(br s, 1H)，3.49(s，3H)，3.56-3.71(m，7H)，3.96(tr，J＝9Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.78(br s，1H)，6.07(tr，J＝6Hz，1H)，7.02(d，J＝12Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝425。
【０３４６】
例27．N-{[(5S)-3-(3,5-ジフルオロ-4-{エキソ-(1R,5S)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセタミド
【化９７】
2006508934.tif 000094
【０３４７】
トリエチルアミン(8μL，0.057)及び塩化メタンスルホニル(2.2μL，0.029mmol)を、DMF(0.2mL)中のN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド 塩酸塩(7.6mg，0.019mmol)の溶液に添加した。2時間室温で撹拌後、溶液を酢酸エチル(10mL)及び2.5％NaHCO3(5mL)で希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合体した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮し、粗成物を分取用TLC(5％ MeOH-DCM)により精製してN-{[(5S)-3-(3,5-ジフルオロ-4-{エキソ-(1R,5S)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}フェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセタミドを得た。収量5.8mg(70％)。
【０３４８】
1H NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：1.84(br s, 2H)，1.95(s，3H)，2.64(br s, 1H)，2.98(s，3H)，3.42-3.55(m，6H)，3.64(m，1H)，3.93(tr，J＝9Hz，1H)，4.70(m，1H)，6.98(d，J＝11Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝445。
【０３４９】
例28  N-{[(5S)-3-(4-{エキソ-(1R,5S)-6-[(アニリノカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセタミド
【化９８】
2006508934.tif 000095
【０３５０】
トリエチルアミン(6.0μL，0.042)及びイソシアン酸フェニル(3.3μL，0.029mmol)を、ジクロロメタン(0.1mL)及びNMP(0.1mL)中のN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド 塩酸塩(8.6mg，0.021mmol)の溶液に添加した。2時間室温で撹拌後、溶液を酢酸エチル(10mL)及び2.5％NaHCO3(5mL)で希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルを用いて２回抽出した。合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮し、粗成物を分取用TLC(5％ MeOH-DCM)により精製して、N-{[(5S)-3-(4-{エキソ-(1R,5S)-6-[(アニリノカルボニル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}アセタミドを得た。収量8.0mg(80％)。
【０３５１】
1H NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：1.72(br s, 2H)，1.96(s，3H)，2.73(br s, 1H)，3.51-3.67(m，7H)，3.93(tr，J＝9Hz，1H)，4.70(m，1H)，7.00(d，J＝12Hz，2H)，7.21-7.32(m，5H)；MS(m/z):[M+H]+＝486。
【０３５２】
例29  N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジクロロアセタミド
【化９９】
2006508934.tif 000096
【０３５３】
ジオキサン(4mL)中のHClの4M 溶液を、ジオキサン(4mL)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.27g，0.50mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をH2O(5mL)中に溶解させ、ジクロロメタンを用いて２回洗浄した。層を分離し、水層を凍結させ、凍結乾燥させて純粋なN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジクロロアセタミドを塩酸塩の塩で得た。収量0.22g(94％)。
【０３５４】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.95(m，2H)，2.58(m，1H)，3.36(m，4H)，3.51(tr，J＝6Hz，2H)，3.65-3.70(m，1H)，4.09(tr，J＝9Hz，1H)，4.79(m，1H)，6.49(s，1H)，7.22(d，J＝12Hz，2H)，8.18(m，2H)，9.01(br tr,1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝435。
【０３５５】
例29の調製のための中間体は以下のように合成された。
【０３５６】
{エキソ-(1R,5S)-3-[2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１００】
2006508934.tif 000097
【０３５７】
リチウムヘキサメチルジシリルアミド(2.5mLの1.0M THF溶液，2.5mmol)を、THF(2.5mL)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.57g，1.24mmol)の冷却した(−78℃)溶液に添加した。1.5h撹拌後、(R)-(-)-グリシジルブチレート(0.193mL，1.36mmol)を添加し、該反応混合物を室温にまで上げ、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(50mL)を用いてクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-5％ MeOH-DCM)による精製により純粋な{エキソ-(1R,5S)-3-[2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.43g(81％)。1H NMR。
【０３５８】
II．メタンスルホン酸(5R)-3-[4-(エキソ-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
【化１０１】
2006508934.tif 000098
【０３５９】
トリエチルアミン(0.28mL，2.02mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.078mL，1.01mmol)を、DCM(5mL)中の{エキソ-(1R,5S)-3-[2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.43g，1.01mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。30min後、該反応混合物を室温にまで加温し、DCM(20mL)で希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗製のメタンスルホン酸(5R)-3-[4-(エキソ-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステルを得た。収量0.50g(99％)。
【０３６０】
III．{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１０２】
2006508934.tif 000099
【０３６１】
アジ化ナトリウム(0.328g，5.05mmol)を、DMF(5mL)中のメタンスルホン酸(5R)-3-[4-エキソ-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル(0.50g，1.01mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を70℃で15時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してアジドを得た。トリフェニルホスフィン(0.618g，2.36mmol)を、THE(5mL)中の粗製アジドの溶液に添加した。3時間後、室温でH2O(0.3mL)を添加し、該反応混合物を40℃で16時間加熱した。次いで該反応混合物を濃縮し、粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-5％ MeOH-DCM)により精製して{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.24g(3工程にわたり56％)。1H  NMR。
【０３６２】
IV．[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチル
【化１０３】
2006508934.tif 000100
【０３６３】
無水ジクロロ酢酸(0.20mL，1.36mmol)及びピリジン(0.22mL，2.72mmol)を、DMF(5mL)中の{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.29g，0.68mmol)の溶液に添加した。該混合物を15時間室温で撹拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、5％ クエン酸、H2O及び塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(0-3％ MeOH-DCM)による精製により[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.27g(74％)。1H NMR。
【０３６４】
例30  N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロアセタミド
【化１０４】
2006508934.tif 000101
【０３６５】
ジオキサン(4mL)中のHClの4M 溶液に、ジオキサン(4mL)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.34g，0.68mmol)の溶液を添加した。該反応混合物を3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、H2O及びACNから凍結乾燥させてN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロアセタミド 塩酸塩を得た。収量0.27g(91％)。
【０３６６】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.91(m，2H)，2.48(m，1H)，3.28(m，4H)，3.43(m，2H)，3.65(m，1H)，4.02(tr，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，6.18(tr，J＝54Hz，1H)，7.15(d，J＝12Hz，2H)，8.31(d，J＝4Hz，2H)，9.14(tr，J＝5Hz，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝403。
【０３６７】
例30の調製のための中間体は以下のように合成された。
【０３６８】
[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１０５】
2006508934.tif 000102
【０３６９】
ジフルオロ酢酸エチル(0.50mL，5.0mmol)及びトリエチルアミン(0.278mL，2.1mmol)を、MeOH(3mL)中の{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.30g，0.70mmol)の溶液に添加した。この溶液を15時間室温で撹拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)による精製により[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.35g(99％)。1H NMR。
【０３７０】
例31．N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロエタンチオアミド
【化１０６】
2006508934.tif 000103
【０３７１】
ジオキサン(3.8mL)中のHClの4M 溶液を、ジオキサン(3.8mL)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.200g，0.386mmol)の溶液に添加した。該反応物を3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をH2O-ACNから凍結乾燥させてN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロエタンチオアミド 塩酸塩を得た。収量0.150g(93％)。
【０３７２】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.97(m，2H)，2.58(m，1H)，3.65(m，4H)，3.82(m，lH)，3.95(m，2H)，4.14(tr，J＝9Hz，lH)，5.02(m，lH)，6.51(tr，J＝56Hz，1H)，7.24(d，J＝12Hz，2H)，8.26(br s, 2H)，11.18(br tr，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝419。
【０３７３】
例31の調製のための中間体は以下のように合成された。
【０３７４】
[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１０７】
2006508934.tif 000104
【０３７５】
ジフルオロ-チオ酢酸0-(3,3-ジフェニル-プロピル)エステル(0.172g，0.56mmol)を、DMF(0.5mL)及びACN(2mL)中の{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.24g，0.56mmol)の溶液に添加した。この溶液を24時間室温で撹拌し、次いで精製カラムクロマトグラフィー(0-5％ MeOH-DCM)により濃縮した。続いて1：1  H2O-ACN を用いた粉砕により[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.20g(69％)。1H NMR。
【０３７６】
例32．N-[((5S)-3-{4-[エンド-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド
【化１０８】
2006508934.tif 000105
【０３７７】
ジオキサン(2.0mL)中のHClの4.0M 溶液を、2.0mLのジオキサン中のエンド-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.100g，0.215)に添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮してN-[((5S)-3-{4-[エンド-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミドを塩酸塩の塩で得た。収量0.086g(99％)。
【０３７８】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.82(s，3H)，1.90(d，J＝8Hz，2H)，2.73(tr，J＝8Hz，1H)，3.28-3.61(m，7H)，4.08(tr，J＝9Hz，1H)，4.74(m，1H)，7.29(d，J＝12Hz，2H)，7.96(br s, 2H)，8.26(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝367。
【０３７９】
例32の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０３８０】
[エンド-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１０９】
2006508934.tif 000106
【０３８１】
ジイソプロピルエチルアミン(0.125mL，0.72rnmol)及び3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(0.084g，0.48mmol)を、DMF(1.5mL)中のエンド-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミン-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.105g，0.53mmol；[Brighty, K. E., Castaldi., M. J. Synlett, 1996, 1097-1099]に記載の通りに調製)の溶液に添加した。該混合物を16h 50℃で加熱し、次いで室温にまで冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、該混合物を濾過し、濃縮して[エンド-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.159g(85％)。1H NMR。
【０３８２】
II．[エンド-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１０】
2006508934.tif 000107
【０３８３】
金属鉄(0.074g，1.32mmol)を、3.5mLの2：1 エタノール-H2O中の[エンド-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.159g，0.44mmol)及び塩化アンモニウム(0.238g，4.4mmol)の還流する溶液に、1hにわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。H2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルを20mLずつ用いて３回抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(0.130g，0.40mmol)を得、これを2.5mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(0.065mL，0.80mmol)をこのアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.066mL，0.46mmol)を添加した。該混合物を30min 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により黄色の油状物を得、これをヘキサンと共に粉砕し、[エンド-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.175g(87％)。1H NMR。
【０３８４】
III．エンド-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチル
【化１１１】
2006508934.tif 000108
【０３８５】
リチウム t-ブトキシド溶液(1.53mLの1.0M THF溶液，1.53mmol)を、DMF(0.25mL)及びMeOH(0.031mL，0.76mmol)中の[エンド-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.175g，0.38mmol)の冷却した(ca.0℃)溶液に添加した。次いで固体酢酸(S)2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.147g，0.76mmol)を添加し、溶液を室温にまで上げ、20h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(0.5mL)を4mLのH2O及び3mLの塩水とともに添加した。この溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-3％ MeOH-DCM)により精製し、エンド-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。収量0.102g(58％)。1H NMR。MS(m/z):[M+H]+＝467。
【０３８６】
例33  N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド
【化１１２】
2006508934.tif 000109
【０３８７】
ジオキサン(1.0mL)中のHClの4.0M 溶液を、1.0mLのジオキサン中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.046g，0.103)に添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮してN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミドを塩酸塩の塩で得た。収量0.039g(99％)。
【０３８８】
1H NMR(300MHz，DMSO)：1.82(s，3H)，2.02(br s, 2H)，2.58(br s, 1H)，3.20(d，J＝9Hz，2H)，3.34-3.69(m，5H)，4.05(tr，J＝9Hz，1H)，4.68(m，1H)，6.79(tr，J＝9Hz，1H)，7.10(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.40(dd，J＝16,2Hz，1H)，8.20(br s, 2H)，8.25(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝349。
【０３８９】
例33の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０３９０】
[エキソ-(1R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１３】
2006508934.tif 000110
【０３９１】
ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL，1.095mmol)及び3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.105g，0.66mmol)を、DMF(2mL)中のエキソ-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミン-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.144g，073mmol；)の溶液に添加した。該混合物を18h 50℃で加熱し、次いで室温にまで冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5M HCl、飽和NaHCO3飽和、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮して[エキソ-(1R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.208g(84％)。1H NMR。
【０３９２】
II．[エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１４】
2006508934.tif 000111
【０３９３】
鉄金属(0.102g，1.82mmol)を、4.5mLの2：1  エタノール-H2O中の[エキソ-(1R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.205g，0.608mmol)及び塩化アンモニウム(0.367g，6.8mmol)の還流する溶液に、1hにわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。H2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、酢酸エチルを20mLずつ３回用いて抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(0.171g，0.55mmol)を得、これを3.0mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(0.089mL，1.1mmol)をこのアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.090mL，0.63mmol)を添加した。該混合物を30min 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により黄色の油状物を得、これをヘキサンと共に粉砕し、[エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固体で得た。収量0.230g(86％)。1H NMR。
【０３９４】
III．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチル
【化１１５】
2006508934.tif 000112
【０３９５】
リチウムブトキシド溶液(1.15mLの1.0M THF溶液，1.15mmol)を、DMF(0.35mL)及びMeOH(0.031mL，0.771mmol)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.170g，0.385mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。次いで固体(S)-酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.149g，0.771mmol)を添加し、溶液を室温にまで上げ、20h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(0.8mL)を7mLのH2O及び6mLの塩水とともに添加した。この溶液をジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-3％ MeOH-DCM)により精製して、エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。収量0.115g(66％)。1H NMR。MS(m/z):[M+H]+＝449。
【０３９６】
例34．N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジクロロアセタミド
【化１１６】
2006508934.tif 000113
【０３９７】
ジオキサン(3mL)中のHClの4M 溶液を、ジオキサン(4mL)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.08g，0.15mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をH2O(5mL)中に溶解させ、２回に分けてジクロロメタンを用いて洗浄した。層を分離し、水層を凍結乾燥させて純粋なN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジクロロアセタミドを塩酸塩の塩で得た。収量0.042g(62％)。
【０３９８】
1H NMR(300MHz，CD3OD)：2.04(m，2H)，2.70(s，1H)，3.24(d，J＝9Hz，2H)，3.59-3.81(m，SH)，4.11(tr，J＝9Hz，1H)，4.81(m，1H)，6.26(s，1H)，6.79(tr，J＝9Hz，1H)，7.08(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.39(dd，J＝16,3Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝418。
【０３９９】
例34の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０４００】
{エキソ-(1R,5S)-3-[2-フルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１７】
2006508934.tif 000114
【０４０１】
リチウムヘキサメチルジシリルアミド(6.0mLの1.0M THF溶液，6.0mmol)を、THF(20mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.33g，3.0mmol)の冷却した(−78℃)溶液に添加した。1.5h撹拌後、(R)-(-)-グリシジルブチレート(0.467mL，3.3mmol)を添加し、該反応混合物を室温にまで上げ、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(50mL)を用いてクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-5％ MeOH-DCM)による精製により純粋な{エキソ-(1R,5S)-3-[2-フルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.70g(57％)。1H NMR。
【０４０２】
II．メタンスルホン酸(5R)-3-[4-(エキソ-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロ-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
【化１１８】
2006508934.tif 000115
【０４０３】
トリエチルアミン(0.354mL，2.55mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.197mL，2.55mmol)を、DCM(10mL)中の{エキソ-(1R,5S)-3-[2-フルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.70g，1.7mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。30min後、該反応混合物を室温にまで加温し、DCM(20mL)で希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗製のメタンスルホン酸(5R)-3-[4-(エキソ-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロ-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステルを得た。収量0.82g(99％)。
【０４０４】
III．{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１１９】
2006508934.tif 000116
【０４０５】
アジ化ナトリウム(0.552g，8.5mmol)を、DMF(10mL)中のメタンスルホン酸(5R)-3-[4-(エキソ-(1R,5S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロ-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-(5R)-イルメチルエステル(0.82g，1.7mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を70℃で15時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してアジドを得た。トリフェニルホスフィン(0.89g，3.4mmol)を、THF(5mL)中の粗製アジドの溶液に添加した。3時間後、室温でH2O(1.0mL)を添加し、該反応混合物を40℃で16時間加熱した。次いで該反応混合物を濃縮し、粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-5％ MeOH-DCM)により精製して{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.40g(３工程にわたり58％)。1H NMR。
【０４０６】
IV．[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１２０】
2006508934.tif 000117
【０４０７】
ジクロロ酢酸エチル(0.052mL，0.48mmol)及びトリエチルアミン(0.063mL，0.48mmol)を、DMF(2mL)中の{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.10g，0.24mmol)の溶液に添加した。該混合物を15時間室温で撹拌し、次いでさらなるジクロロ酢酸エチル(0.52mL，4.8mmol)を添加した。該反応混合物を24時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0-3％ MeOH-DCM)及び分取用TLC(7％ MeOH-DCM)により精製して[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジクロロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.08g(31％)。1H NMR。
【０４０８】
例35．N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロアセタミド
【化１２１】
2006508934.tif 000118
【０４０９】
ジオキサン(1mL)中のHCl の4M 溶液を、ジオキサン(1mL)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.03g，0.06mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をH2O中に溶解させ、ジクロロメタンを用いて２回洗浄した。次いで水相を凍結乾燥させてN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロアセタミドを塩酸塩の塩で得た。収量0.016g(63％)。
【０４１０】
1H NMR(300MHz，CD3OD)：2.04(m，2H)，2.69(m，1H)，3.25(d，J＝9Hz，2H)，3.62-3.81(m，5H)，4.11(tr，J＝9Hz，1H)，4.84(m，1H)，6.05(tr，J＝54Hz，1H)，6.79(tr，J＝9Hz，1H)，7.09(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.38(dd，J＝16,2Hz，1H)。MS(m/z)：[M+H]+＝385。
【０４１１】
例35の調製のための中間体は以下のように合成された。
【０４１２】
[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１２２】
2006508934.tif 000119
【０４１３】
ジフルオロ酢酸エチル(0.50mL，5.0mmol)及びトリエチルアミン(0.066mL，0.5mmol)を、MeOH(3mL)中の{エキソ-(1R,5S)-3-[4-[(5S)-アミノメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロ-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.14g，0.34mmol)の溶液に添加した。この溶液を15時間室温で撹拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)による精製により[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.120g(70％)。1H NMR。
【０４１４】
例36．N-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロエタンチオアミド
【化１２３】
2006508934.tif 000120
【０４１５】
ジオキサン(1.0mL)中のHClの4M 溶液を、ジオキサン(1.0mL)中の[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.099g，0.198mmol)溶液に添加した。該反応物を3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をH2O-ACNから凍結乾燥させてN-[((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]-2,2-ジフルオロエタンチオアミドを塩酸塩の塩で得た。収量0.078g(90％)。
【０４１６】
1H NMR(300MHz，DMSO)：2.05(m，2H)，2.56(m，1H)，3.21(d，J＝9Hz，2H)，3.78-3.98(m，5H)，4.11(tr，J＝9Hz，1H)，5.00(m，1H)，6.51(tr，J＝55Hz，1H)，6.80(tr，J＝9Hz，1H)，7.11(dd，J＝9、2Hz，1H)，7.40(dd，J＝16、2Hz，1H)，8.38(d，J＝4Hz，2H)，11.2(br tr，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝401。
【０４１７】
例36の調製のための中間体は以下のように合成された。
【０４１８】
[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１２４】
2006508934.tif 000121
【０４１９】
Lawesson試薬(0.075g，0.18mmol)をジオキサン(1.8mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-アセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.10g，0.20mmol)の溶液に添加し、3時間95℃で撹拌した。この溶液を室温にまで冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)による精製により[エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-[(2,2-ジフルオロ-チオアセチルアミノ)-メチル]-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。収量0.099g(96％)。1H NMR。
【０４２０】
例37．N-[((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミド
【化１２５】
2006508934.tif 000122
【０４２１】
フッ化水素(2.0μLの48％溶液)を、4mLの酢酸-THF-H2O(2：1：1)中のN-(3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-(5S)-イルメチル)-アセタミド(0.027g，0.056mmol)の溶液に添加した。該反応混合物を4時間室温で撹拌し、次いでTHFを真空下で除去した。水溶液を2.5％NaHCO3で希釈し、３回に分けた酢酸エチルを用いて抽出した。合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。生成物をヘキサンと共に粉砕し、純粋なN-[((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセタミドを白色の固体で得た。収量0.017g(85％)。
【０４２２】
1H NMR(300MHz，CD3OD)：1.62(s，2H)，1.95(s，3H)，3.43-3.54(m，7H)，3.72(m，1H)，4.06(tr，J＝9Hz，1H)，4.76(m，1H)，7.13(d，J＝12Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝368。
【０４２３】
例37の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０４２４】
6,6-ジブロモ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル
【化１２６】
2006508934.tif 000123
【０４２５】
5mLのジクロロメタン中のブロモホルム(0.94mL，10.8mmol)の溶液を、1：1  ジクロロメタン-50％NaOH水溶液(60mL)中のベンジル3-ピロリン-1-カルボン酸塩(1.77mL，9.8mmol)及びベンジルトリエチル塩化アンモニウム(0.055g，0.025mmol)の撹拌溶液に、1.5時間にわたり添加した。黒色の溶液を18時間室温で撹拌し、次いでジクロロメタン及びH2Oで希釈した。
【０４２６】
層を分離し、有機相を飽和NH4Cl、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-20％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製し、6,6-ジブロモ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステルを得た。収量1.83g(50％)。1H NMR。
【０４２７】
II．エキソ-(1R,5S)-6-ヒドロキシ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル
【化１２７】
2006508934.tif 000124
【０４２８】
n-BuLi(1.64mLの1.6M溶液，2.62mmol)を、冷却した(−95℃)THF(20mL)中の6,6-ジブロモ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル(0.85g，2.28mmol)の溶液に1時間にわたり滴下添加した。10分後、カテコールボランの溶液(4.56mLの1.0M 溶液，4.56mmol)を30分にわたり滴下添加した。該反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、次いで50℃で16h加熱した。0℃にまで冷却後、該反応混合物を50％H2O2(0.53mL，9.12mmol)及び2.5M NaOH(2.7mL，6.84mmol)を用いて処理し、18時間撹拌した。飽和Na2S2O3及び2.5％NaHCO3の添加により、反応物をクエンチングした。水溶液を濃縮してTHFを除去し、次いで酢酸エチルを用いて３回抽出した。合体した有機相を飽和Na2S2O3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(20-50％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製してエキソ-(1R,5S)-6-ヒドロキシ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステルを得た。収量0.076g(15％)。1H NMR。
【０４２９】
III．エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール
【化１２８】
2006508934.tif 000125
【０４３０】
水酸化パラジウム(0.030g，炭素上に10％)を、メタノール(2mL)中のエキソ-(1R,5S)-6-ヒドロキシ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル(0.071g，0.3mmol)の溶液に添加した。該混合物を水素雰囲気下にて3時間撹拌し、次いでセライトのパッドを介して濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オールを膜状の固体で得た。アミンをDMF(0.75mL)中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.078mL，0.45mmol)及び3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(0.048g，0.27mmol)を用いて処理した。該混合物を12h 50℃加熱し、酢酸エチルで希釈し、0.5M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オールを得た。収量0.070g(91％)。1H NMR。
【０４３１】
IV．エキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化１２９】
2006508934.tif 000126
【０４３２】
イミダゾール(0.033g，0.49mmol)及び塩化tert-ブチルジメチルシリル(0.065g，0.43mmol)を、ジクロロメタン(3.0mL)中の(エキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール(0.070g，0.27mmol)の溶液に添加した。3時間後、飽和NaHCO3を添加し、層を分離した。水相をさらなるジクロロメタンを用いて抽出し、合体した有機相を0.3M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮してエキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを得た。収量0.088g(88％)。1H NMR。
【０４３３】
Ｖ．{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル
【化１３０】
2006508934.tif 000127
【０４３４】
鉄金属(0.039g，0.713mmol)を、2.5mLの2：1  エタノール-H2O中のエキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.088g，0.24mmol)及び塩化アンモニウム(0.129g，2.38mmol)の還流する溶液に1hにわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。H2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルを15mずつ用いて３回抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。
【０４３５】
濾過及び濃縮により粗製アミン(0.078g，0.23mmol)を得、これを1.5mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(0.037mL，0.46mmol)をアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.037mL，0.26mmol)を添加した。該混合物を30min 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により油状物を得、これをヘキサンと共に粉砕し、カラムクロマトグラフィー(0-10％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。収量0.078g(70％)。1H NMR。
【０４３６】
VI．N-((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド。
【化１３１】
2006508934.tif 000128
【０４３７】
リチウムブトキシド 溶液(0.53mLの1.0M THE 溶液，0.53mmol)を、DMF(0.1mL)及びMeOH(0.013mL，0.32mmol)中の{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル(0.077g，0.16mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。次いで固体(S)酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.062g，0.32mmol)を添加し、溶液を室温にまで上げ、20h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水(0.5mL)を4mLのH2O及び3mLの塩水とともに添加した。この溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)により精製して、N-((5S)-3-{4-[エキソ-(1R,5S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミドを得た。収量0.056g(73％)。1H NMR。
【０４３８】
例38．N-({(5S)-3-[4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド
【化１３２】
2006508934.tif 000129
【０４３９】
リチウムブトキシド 溶液(1.6mLの1.0M THF溶液，1.6mmol)を、DMF(0.35mL)及びMeOH(0.042mL，1.05mmol)中の[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.180g，0.52mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。次いで固体(S)酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.203g，1.05mmol)を添加し、溶液を室温にまで上げ、20h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水(0.8mL)を7mLのH2O及び6mLの塩水とともに添加した。この溶液をジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-2％ MeOH-DCM)により精製して、N-({(5S)-3-[4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミドを得た。収量0.127g(70％)。
【０４４０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.53(m，2H)，1.47(m，2H)，2.02(s，3H)，3.48(m，4H)，3.50-3.74(m，3H)，3.96(tr，J＝9Hz，1H)，4.74(m，1H)，5.98(tr，J＝5Hz，1H)，7.00(d，J＝12Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝352。
【０４４１】
例38の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０４４２】
3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化１３３】
2006508934.tif 000130
【０４４３】
ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL，2.25mmol)及び3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(0.143g，0.81mmol)を、DMF(2mL)中の3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Brighty, K. E., Castaldi., M. J. Synlett, 1996, 1097-1099の一般手順により調製；0.106gのHCl塩、0.9mmol)の溶液に添加した。該混合物を３日間45℃で加熱し、次いで室温にまで冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮して3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを黄色の固体で得た。収量0.177g(82％)。1H NMR。
【０４４４】
II．[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル
【化１３４】
2006508934.tif 000131
【０４４５】
鉄金属(0.120g，2.15mmol)を、6.0mLの2：1 エタノール-H2O中の3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.172g，0.72mmol)及び塩化アンモニウム(0.385g，7.2mmol)の還流する溶液に1hにわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。H2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を、酢酸エチルを20mLずつ用いて３回抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(0.145g，0.69mmol)を得、これを5.0mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(0.111mL，1.38mmol)をアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.113mL，0.79mmol)を添加した。該混合物を30min 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により黄色の油状物を得、これをヘキサンと共に粉砕して、[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステルを黄色の固体で得た。収量0.195g(79％)。1H NMR。
【０４４６】
例39．N-({(5S)-3-[4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド
【化１３５】
2006508934.tif 000132
【０４４７】
リチウムブトキシド 溶液(2.5mLの1.0M THF溶液，2.5mmol)を、DMF(0.6mL)及びMeOH(0.060mL，1.64mmol)中の[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.267g，0.82mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。次いで固体(S)酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.316g，1.64mmol)を添加し、溶液を室温にまで上げ、20h撹拌した。塩化アンモニウム飽和水(1.0mL)を9mLのH2O及び8mLの塩水とともに添加した。この溶液をジクロロメタンを用いて３回抽出し、合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィー(0-3％ MeOH-DCM)により精製して、N-({(5S)-3-[4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミドを得た。収量0.169g(62％)。
【０４４８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.49(m，1H)，0.61(m，1H)，1.56(m，2H)，2.01(s，3H)，3.22(d，J＝9Hz，2H)，3.56-3.68(m，5H)，3.97(tr，J＝9Hz，1H)，4.75(m，1H)，6.46(tr，J＝6Hz，1H)，6.59(tr，J＝9Hz，1H)，6.96(dd，J＝9、3Hz，1H)，7.27(dd，J＝15、2Hz，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝334。
【０４４９】
例39の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０４５０】
3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化１３６】
2006508934.tif 000133
【０４５１】
ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL，3.2mmol)及び3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.184g，1.16mmol)を、DMF(3.2mL)中の3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.152gの HCl塩、1.28mmol；米国特許第4,183,857号に記載の通りに調製)の溶液に添加した。該混合物を３日間45℃で加熱し、次いで室温にまで冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、0.5M HCl、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、濃縮して3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを黄色の固体で得た。収量0.233g(82％)。1H NMR。
【０４５２】
II．[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル
【化１３７】
2006508934.tif 000134
【０４５３】
鉄金属(0.168g，3.15mmol)を、7.5mLの2：1 エタノール-H2O中の3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.233g，1.05mmol)及び塩化アンモニウム(0.566g，10.5mmol)の還流する溶液に1hにわたり５回に分けて添加した。赤褐色に色づいた混合物をさらに30min還流させ、次いで冷却し、濾過して酸化鉄を除去した。H2Oを濾液に添加し、混合物を濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルを20mLずつ用いて３回に抽出し、合体した有機相をH2O、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過及び濃縮により粗製アミン(0.194g，0.99mmol)を得、これを8.0mLのジクロロメタン中に溶解させた。ピリジン(0.160mL，2.0mmol)をアミン溶液に添加し、0℃にまで冷却後、クロロ蟻酸ベンジル(0.162mL，1.14mmol)を添加した。該混合物を30min 0℃で、及び30min室温で撹拌した。次いで該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、塩水を用いて洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。濃縮により黄色の油状物を得、これをヘキサンと共に粉砕し、[4-(3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステルを黄色の固体で得た。収量0.299g(87％)。1H NMR。
【０４５４】
例40．N-{(5S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド
【化１３８】
2006508934.tif 000135
【０４５５】
リチウムブトキシド溶液(1.9mLの1.0M THF溶液，1.9mmol)を、DMF(0.43mL)及びMeOH(0.05mL，1.2mmol)中の[3,5-ジフルオロ-4-(6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.22g，0.64mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。次いで固体(S)-酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.25g，1.27mmol)を添加し、溶液を室温にまで上げ、16h撹拌した。該反応混合物を飽和NH4Clを用いてクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(0-3％  MeOH/ジクロロメタン)により分離した。収量140mg(62％)。
【０４５６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.02(s，3H)，3.48-3.52(d，J＝11Hz，2H)，3.62-3.67(m，2H)，3.69-3.74(m，3H)，3.80-3.84(d，J＝11Hz，2H)，3.93-3.99(t，J＝9Hz，1H)，4.72-4.79(m，1H)，6.49-6.51(s，1H)，7.00-7.04(d，J＝11Hz，2H)。MS(m/z)：[M+H]+＝354.2。
【０４５７】
例40の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０４５８】
6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル
【化１３９】
2006508934.tif 000136
【０４５９】
ベンジル-3-ピロリン-1-カルボン酸塩(5g，24.6mmol)及び3-クロロペロキシ安息香酸(8.5g，49.2mmol)をジクロロメタン(250mL)中に溶解させ、16h室温で撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(0-35％ EtOAc-ヘキサン)により分離した。収量3.6g(68％)。
【０４６０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.34-3.40(d，J＝11Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.80-3.89(t，J＝12Hz，2H)，5. 10(s，2H)，7.27-7.38(m，5H)。
【０４６１】
II．6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化１４０】
2006508934.tif 000137
【０４６２】
炭素(1.3g)上の20％水酸化パラジウムを、メタノール(45mL)中に溶解させた6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル(3.5g，16.0mmol)の溶液に添加した。フラスコに水素ガスを充填し、該混合物を室温で4h撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去して、標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０４６３】
III．3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化１４１】
2006508934.tif 000138
【０４６４】
トリフルオロニトロベンゼン(1.04g，5.88mmol)を、DMF(10.0mL)及びDIEA(1.5mL，8.82mmol)中に溶解させた6-オキサ-3アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.5g，5. 88mmol)中の溶液に添加し、60℃にまで16h加熱した。該反応混合物を室温にまで冷却し、EtOAc中に溶解させ、0.1 NHCl、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(0-1.5％ MeOH-DCM)により、黄色の固体で分離した。収量0.4g(28％)。
【０４６５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.75-3.82(m，4H)，4.16-21(d，J＝14Hz，2H)，7.71-7.75(d，J＝14Hz，2H)。
【０４６６】
IV．3,5-ジフルオロ-4-(6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-フェニルアミン
【化１４２】
2006508934.tif 000139
【０４６７】
炭素(0.02g)上の10％ パラジウムを、酢酸エチル(8.0mL)中に溶解させた3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.2g，0.83mmol)に添加した。フラスコに水素を充填し、該混合物を室温で3h撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去して標題化合物を得、これを次の反応に直接用いた。
【０４６８】
Ｖ．[3,5-ジフルオロ-4-(6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル
【化１４３】
2006508934.tif 000140
【０４６９】
3,5-ジフルオロ-4-(6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-フェニルアミン(0.14g，0.66mmol)をジクロロメタン(1.0mL)及びピリジン(0.11mL，1.32mmol)中に溶解させ、0℃で撹拌した。クロロ蟻酸ベンジル(0.1mL，0.72mmol)を添加し、該混合物を0℃で１時間撹拌した。該反応混合物を室温にまで上げ、水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ(0-1％ MeOH-DCM)により薄い黄色の固体で分離した。収量0.22g(96％)。
【０４７０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.42-3.46(d，J＝11Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.73-3.77(d，J＝11Hz，2H)，5.15(s，2H)，6.52(s，1H)，6.87-6.91(d，J＝11Hz，2H)，7.33-7.37(m，5H)。MS(m/z):[M+H]+＝347.2。
【０４７１】
例41．N-({(5S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)プロパンアミド
【化１４４】
2006508934.tif 000141
【０４７２】
アセトニトリル(2mL)及びMeOH(1mL)中のN-{3-[3,5-ジフルオロ-4-(2,3-ジヒドロピロル-3-イル)-フェニル]-2-オキソ-オキサゾリジン-(5S)-イルメチル}-プロピオンアミド(0.043g，0.12mmol)の溶液をKHCO3(0.043g，0.36mmol)及び30％ H2O2(0.081mL，0.72mmol)を用いて処理した。該混合物を一晩撹拌し、Na2S2O3飽和水溶液を添加することによりクエンチングした。ほとんどの有機溶媒を真空下で除去し、得られた水溶液をEtOAcで抽出した。合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗成物をpTLC(5％ MeOH-DCM)により精製し、標題化合物を得た。収量0.015g(34％)。1H NMR。MS(m/z):[M+H]+＝368。
【０４７３】
例42．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(アミノカルボニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化１４５】
2006508934.tif 000142
【０４７４】
TFA/ジクロロメタン(2.5mL，1：4)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(アミノカルボニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル(60mg，0.14mmol)の溶液をrtで1.5h撹拌した。該反応混合物を濃縮し、水-アセトニトリルから凍結乾燥させて、標題化合物をTFA塩で得た。収量0.050g(99％)。MS(m/z)：[M+H]+＝468.4。
【０４７５】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.63(br s, 1H)，2.02(br s, 2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.92-3.98(m，1H)，4.20(tr，J＝9Hz，1H，4.98-5.03(m，1H)，7.27(d，J＝11Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.85(s，1H)。
【０４７６】
例42の調製のための中間体は次のように合成された。
【０４７７】
エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(2R)-2-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル
【化１４６】
2006508934.tif 000143
【０４７８】
EtOH/水(120mL，2：1)中のエキソ-(1R,5S)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル(5g，14.7mmol，例１について前記したとおりに調製)の溶液をNH4Cl(5.85g，147mmol)で処理し、95℃で還流させた。鉄粉(2.5g，44.1mmol)を１時間にわたり数回に分けて添加し、混合物をさらに１時間還流させた。該反応混合物を冷却し、水(50mL)中に溶解させ、濾過し、濾液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させてアニリン中間体を得、これをさらに精製せずに用いた。粗製アニリン(0.5g，1.61mmol)、エチル-(2R)-エポキシプロピオン酸塩(0.28g，2.41mmol)及びリチウムトリフレート(0.37g，2.41mmol)の混合物をアセトニトリル(5.4mL)中に溶解させ、50-60℃にまで20h加熱した。該反応混合物を冷却し、濃縮した。標題化合物をカラムクロマトグラフィー(0-25％ EtOAc/ヘキサン)により分離した。収量0.29g(42％)。1H NMR。
【０４７９】
II．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(エトキシカルボニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル
【化１４７】
2006508934.tif 000144
【０４８０】
アセトニトリル(7mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{4-[(2R)-2-エトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2,6-ジフルオロ-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.29g  0.68mmol)の溶液を、カルボニルジイミダゾール(0.22g，1.36mmol)を用いて処理し、rtで60h撹拌した。該反応混合物を濃縮し、EtOAc中に溶解させ、3％ クエン酸、水及び塩水を用いて洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。標題化合物をカラムクロマトグラフィー(0-25％  EtOAc/ヘキサン)により分離した。収量0.078g(25％)。1H NMR。MS(m/z)：[M+H]+＝453.5
III．エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(アミノカルボニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル
【化１４８】
2006508934.tif 000145
【０４８１】
エキソ-(1R,5S)-3-{4-[(5R)-5-(エトキシカルボニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2,6-ジフルオロフェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル(70mg，0.15mmol)をMeOH(1.5mL)中の2.0M アンモニア中に取り出し、60℃にまで1.5h加熱した。該反応混合物を濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。収量0.060g(94％)。1H NMR。MS(m/z):[M+H]+＝424.4。
【０４８２】
例43．エキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸
【化１４９】
2006508934.tif 000146
【０４８３】
TFA/ジクロロメタン(1.25mL，1：4)中のエキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル(20mg，0.04mmol)の溶液をrtで1.5h撹拌した。次いで該反応混合物を濃縮し、残渣を凍結乾燥させて、標題化合物をTFA塩で得た。収量20mg(＞95％)。MS(m/z)：[M+H]+＝406.4。
【０４８４】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.63(tr，J＝3Hz，1H)，2.02(br s, 2H)，3.3-3.6(m，4H)，3.80-3.85(m，1H)，4.16(tr，J＝9Hz，1H)，4.81(m，2H)，5.09-5.14(m，1H)，7.16(d，J＝12Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.15(s，1H)。
【０４８５】
例43の調製のための中間体は次のように合成された。
【０４８６】
エキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル
【化１５０】
2006508934.tif 000147
【０４８７】
ジクロロメタン(2mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-ヒドロキシメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル]-フェニル}-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル(0.2g，0.49mmol，例7に記載の通りに調製)の溶液を、トリエチルアミン(0.1mL，0.74mmol)を用いて処理し、0℃にまで冷却した。この溶液に、塩化メタンスルホニル(0.04mL，0.49mmol)を添加し、該混合物を0℃で45min撹拌した。該反応物をrtにまで加温し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水及び塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮してメシレート中間体を得た。粗製メシレートをDMF(2mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(0.16g，2.45mmol)を添加し、混合物を70℃にまで16h加熱した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。収量0.20g。1H NMR。MS(m/z):[M+Na]+＝458.4。
【０４８８】
II．エキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-2-オキソ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル
【化１５１】
2006508934.tif 000148
【０４８９】
ジオキサン(0.9mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-{2,6-ジフルオロ-4-[(5R)-5-(アジドメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]フェニル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸tert-ブチル(60mg，0.14mmol)の溶液を、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ2,5-ジエン(0.074mL，0.69mmol)を用いて処理し、24h還流させた。該反応混合物を濃縮し、残渣をpTLC(5％MeOH/DCM)により精製して、標題化合物を得た。収量20mg(31％)。1H NMR。MS(m/z):[M+Na]+＝484.5。
【０４９０】
例44．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(2-フリルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化１５２】
2006508934.tif 000149
【０４９１】
DMF(6mL)及びピリジン(0.51mL，6.28mmol)中のエキソ-(5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(0.8g，1.57mmol，例１に記載の通りに調製)の溶液をトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル(0.54mL，3.14mmol)を用いて処理し、該混合物をrtで2h撹拌した。該反応混合物をEtOAc中に溶解させ、0.1 NHCl、水、塩水を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。得られたペンタフルオロフェニルエステル中間体(0.075g，0.13mmol)をDMF(2mL)中に溶解させ、この溶液に、フルフリルアミン(0.035mL，0.4mmol)を添加し、混合物をrtで16h撹拌した。該反応混合物をEtOAc中に溶解させ、水及び塩水を用いて洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、濃縮した。標題化合物をpTLC(5％ MeOH/DCM)により分離した。収量0.043g(70％)。MS(m/z):[M+H]+＝475.4。
【０４９２】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.81-1.84(m，4H)1.90(s，2H)，3.35-3.41(m，6H)，3.62-3.68(m，1H)，4.01-4.07(t，J＝9Hz，1H)，4.23-4.25(d，J＝9Hz，3H)，4.67-4.72(m，1H)，6.21-6.23(d，J＝4Hz，1H)，6.36-6.38(d，J＝4Hz，1H)，7.19-7.23(d，J＝9Hz，2H)，7.56(s，1H)，8.20-8.24(t，J＝4Hz，1H)，8.53-8.57(t，J＝4Hz，1H)。
【０４９３】
例45．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化１５３】
2006508934.tif 000150
【０４９４】
例44について記載された手順を用い、ただしペンタフルオロフェニルエステル中間体との反応では2-(アミノメチル)ピリジンを用いて、標題化合物を67％収率で調製した。MS(m/z)：[M+H]+＝486.5。
【０４９５】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.82(br s, 2H)，1.90(br s, 1H)，1.92(s，3H)，3.26-3.44(m，6H)，3.63-3.69(m，1H)，4.05(tr，J＝9Hz，1H)，4.36(m，2H)，4.67-4.73(m，1H)，7.19-7.28(m，4H)，7.76(dt，J＝8,2Hz，1H)，8.22(tr，J＝6Hz，1H)，8.48(d，J＝3Hz，1H)，8.71(tr，J＝3Hz，1H)。
【０４９６】
例46．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化１５４】
2006508934.tif 000151
【０４９７】
例44について記載された手順を用い、ただしペンタフルオロフェニルエステル中間体との反応では2-アミノチアゾールを用いて、標題化合物を66％収率で調製した。MS(m/z)：[M+H]+＝478.5。
【０４９８】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.83(s，3H)，2.14(br s, 2H)，2.25(tr，J＝2Hz，1H)，3.40(tr，J＝4Hz，2H)，3.50(br s, 4H)，3.68(dd，J＝7,5Hz，1H)，4.07(tr，J＝7Hz，1H)，4.72(m，1H)，7.18(d，J＝3Hz，1H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，8.24(tr，J＝6Hz，1H)，12.3(s，1H)。
【０４９９】
例47．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化１５５】
2006508934.tif 000152
【０５００】
例44について記載され手順を用いて、ただしペンタフルオロフェニルエステル中間体との反応では3,4-(メチレンジオキシ)アニリンを用いて、標題化合物を46％収率で調製した。MS(m/z):[M+H]+＝515.5。
【０５０１】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.82(s，3H)，1.98(m，1H)，2.00(br s, 2H)，3.29-3.47(m，6H)，3.67(m，1H)，4.06(tr，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，5.95(s，2H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.24(d，J＝12Hz，2H)，7.29(d，J＝2Hz，1H)，8.23(tr，J＝6Hz，1H)，10.1(s，1H)。
【０５０２】
例48．エキソ-(1R,5S)-3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(2-メルカプト-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシアミド
【化１５６】
2006508934.tif 000153
【０５０３】
例44について記載された手順を用いて、ただしペンタフルオロフェニルエステル中間体との反応では6-アミノ-2-メルカプトベンゾチアゾールを用いて、標題化合物を45％収率で調製した。MS(m/z)：[M+H]+＝560.5。
【０５０４】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.82(s，3H)，2.04(br s, 3H)，3.29-3.48(m，6H)，3.66(m，1H)，4.06(tr，J＝9Hz，1H)，4.70(m，1H)，7.22(d，J＝9Hz，1H)，7.24(d，J＝12Hz，2H)，7.47(dd，J＝9、2Hz，1H)，8.01(d，J＝2Hz，1H)，8.23(tr，J＝6Hz，1H)，10.4(s，1H)。
【０５０５】
例49．N-({(5S)-3-[4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド
【化１５７】
2006508934.tif 000154
【０５０６】
トリフェニルホスフィン(18mg，0.07mmol)を、THF(0.5mL)中のN-({(5S)-3-[4-(3-アジド-4-メタンスルホニルオキシピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド(29mg，0.06mmol)の溶液に添加し、溶液を一晩撹拌した。次いで水(100μL)を添加し、混合物を40℃にまで2h加熱した。この溶液をさらなる水で希釈し、pH14に達するまでKOH水溶液を用いて処理した。30min後、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗成物は後続の反応において用いることが可能であり、またはpTLC(5％MeOH-CH2Cl2)により精製して、標題化合物を得た。
【０５０７】
1H NMR(300MHz，CD3OD)：1.95(s，3H)，2.82(br s, 2H)，3.29(m，2H)，3.53(d，J＝5Hz，2H)，3.72-3.80(m，3H)，4.07(tr，J＝9Hz，1H)，4.70-4.79(m，1H)，6.75(tr，J＝9Hz，1H)，7.07(d，J＝7Hz，1H)，7.36(dd，J＝15、2Hz，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝335.2。
【０５０８】
例49の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０５０９】
N-({(5S)-3-[4-(3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド
【化１５８】
2006508934.tif 000155
【０５１０】
アジ化ナトリウム(42mg，0.64mmol)を、2：1  アセトン-H2O(1.0mL)中のN-({(5S)-3-[3-フルオロ-4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド(36mg，0.107mmol，例40について記載された一般手順を用いて調製)の溶液に添加し、溶液を55℃にまで16時間加熱した。この溶液を冷却し、濃縮してアセトンを除去し、水で希釈し、クロロホルムを用いて抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。この物質を次の反応に直接用いた。MS(m/z)：[M+H]+＝379。
【０５１１】
II．N-({(5S)-3-[4-(3-アジド-4-メタンスルホニルオキシピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド
【化１５９】
2006508934.tif 000156
【０５１２】
塩化メタンスルホニル(8μL，0.10mmol)を、ジクロロメタン(0.5mL)中のN-({(5S)-3-[4-(3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド(30mg，0.08mmol)及びトリエチルアミン(16μL，0.12mmol)の溶液に0℃で添加した。1h後、溶液をさらなるジクロロメタンで希釈し、希釈NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を油状物で得た。この物質を次の反応に直接用いた。
【０５１３】
例50．N-({(5S)-3-[4-(6-アセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド
【化１６０】
2006508934.tif 000157
【０５１４】
無水酢酸(3.5μL，0.05mmol)を、トリエチルアミン(10μL，0.072mmol)及びジクロロメタン(0.7mL)中のN-({(5S)-3-[4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド(12mg，0.036mmol)の冷却した(0℃)の溶液に添加した。1時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、希釈NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。pTLC(4％ MeOH-CH2Cl2)による精製により標題化合物を得た。
【０５１５】
1H NMR(300MHz，CD3OD)：1.95(s，3H)，2.07(s，3H)，3.09(app d，J＝11Hz，2H)，3.34(s，2H)，3.53(d，J＝5Hz，2H)，3.75(dd，J＝9、6Hz，1H)，3.96(app d，J＝11Hz，2H)，4.07(tr，J＝9Hz，1H)，4.73-4.80(m，1H)，6.84(tr，J＝9Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.40(dd，J＝15,2Hz，1H)。MS(m/z):[M+H]＝377.2。
【０５１６】
例51．N-({(5S)-3-(4-(6-メトキシアセチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド
【化１６１】
2006508934.tif 000158
【０５１７】
塩化メトキシアセチル(6μL，0.067mmol)を、トリエチルアミン(14μL，0.10mmol)及びジクロロメタン(1.0mL)中のN-({(5S)-3-[4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド(15mg，0.05mmol)の冷却した(0℃)溶液に添加した。1時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、希釈NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。pTLC(5％ MeOH-CH2Cl2)による精製により標題化合物を得た。
【０５１８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.02(s，3H)，3.12(d，J＝11Hz，2H)，3.36(s，2H)，3.45(s，3H)，3.60-3.73(m，3H)，3.99(tr，J＝9Hz，1H)，4.03(s，2H)，4.04(d，J＝11Hz，2H)，4.75(m，1H)，6.00(br tr，1H)，6.69(tr，J＝9Hz，1H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，7.36(dd，J＝15.2Hz，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝407.5
例52．2-[3-(4-{(5S)-5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}2-フルオロフェニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-2-オキソ酢酸エチル
【化１６２】
2006508934.tif 000159
【０５１９】
過剰の(2-4当量)塩化アセトキシアセチルを、水-K2CO3水溶液(3mL)中のN-({(5S)-3-[4-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル)アセタミド(10mg，0.030mmol)の勢いよく撹拌した溶液中に添加した。１時間後、溶液を水で希釈し、層を分離し、水相をさらなる酢酸エチルを用いて抽出した。合体した有機層を塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。pTLC(5％ MeOH-ジクロロメタン)による精製により標題化合物を得た。
【０５２０】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.83(s，3H)，2.09(s，3H)，3.14(d，J＝11Hz，2H)，3.39(m，2H)，3.48(s，2H)，3.68(dd，J＝9,6Hz，1H)，3.82(d，J＝10Hz，2H)，4.05(tr，J＝9Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.68(m，1H)，6.84(tr，J＝9Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.39(dd，J＝15.2Hz，1H)，8.23(tr，J＝6Hz，1H)。MS(m/z):[M+H]+＝435.3。
【０５２１】
例53．N-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド
【化１６３】
2006508934.tif 000160
【０５２２】
DMF(1mL)及びMeOH(0.17mL，4.1mmol)中の(4-{6-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3,5-ジフルオロ-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.0g，2.1mmol)の溶液を10℃にまで冷却した。この混合物に、LiOtBu(8.2mLの1M 溶液，8.2mmol)をゆっくりと0℃で添加し、次いで(S)-酢酸2-アセチルアミノ-1-クロロメチル-エチルエステル(0.44g，2.3mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をNH4Cl飽和溶液を用いてクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0-3％ MeOH/EtOAc)により精製し、N-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-{tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ}-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミドを得た。
【０５２３】
THF(3mL)中のN-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-{tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ}-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド(0.2g，0.39mmol)の溶液に、3HF・Et3N複合物(0.19g，1.2mmol)を室温で添加した。１時間後、さらなる3HF・Et3N(0.19g)を添加し、該混合物をさらに１時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、NaHCO3飽和溶液を用いて洗浄し(ジクロロメタンを用いて逆抽出を３回)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3-5％ MeOH/ジクロロメタン)により精製して、標題化合物を得た。
【０５２４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.96-1.01(m，1H)，1.31(s，2H)，1.51-1.57(m，2H)，2.02(s，3H)，3.42-3.51(m，3H)，3.62-3.75(m，6H)，3.93-3.99(t，J＝8.7Hz，1H)，4.73-4.77(m，1H)，6.05-6.09(t，1H)，6.99-7.03(d，J＝11.1Hz，2H)。MS(m/z):[M+H]+＝396.1。
【０５２５】
例53の調製のための中間体は以下の通りに合成された。
【０５２６】
エキソ-(1R,5S)-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル
【化１６４】
2006508934.tif 000161
【０５２７】
20：2：1  THF-MeOH-H2O(23mL)中のエキソ-(1R,5S)-3-ベンジルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸エチルエステル(2.0g，6.9mmol)の溶液に、LiOH(0.83gの水和物，34.6mmol)を室温で添加し、該混合物を4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水及びジエチルエーテルの間で分配した。エーテル抽出物を除去し、水層を1M HCl溶液を用いて処理してpH＜4にし、次いで酢酸エチルを用いて３回抽出した。次いで有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してカルボン酸を得、これをさらに精製せずに用いた。THF(100mL)中の前記酸(1.8g，6.8mmol)の溶液を、N-メチルモルホリン(1g，10.2mmol)を用いて処理し、該混合物を−15℃にまで冷却した。
【０５２８】
クロロ蟻酸イソブチル(1.39g，10.2mmol)を滴下添加し、該混合物を3時間撹拌した。形成された固体を濾過除去し、濾液を、NaBH4(0.5g  13.6mmol)及びH2O(10mL)の懸濁物に20minにわたり0℃で滴下添加した。得られた混合物を室温にまで上げ、一晩撹拌した。次いで該反応物を1M HCl溶液を用いてpH＝2にまで酸性にし、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合体した有機層を飽和Na2CO3を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。標題化合物を91％の全体収率で得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０５２９】
II．エキソ-(1R,5S)-6-ビニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル
【化１６５】
2006508934.tif 000162
【０５３０】
Dess-Martinペリオジナン(periodinane)(3.2g，7.6mmol)及びNaHCO3(5.1g，60.7mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中のエキソ-(1R,5S)-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル(1.5g，6.1mmol)の溶液に添加した。該混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をNa2S2O3水溶液を用いてクエンチングし、ジクロロメタンを用いて３回抽出し、塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してアルデヒドを得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０５３１】
THF(5mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.2g，11.4mmol)の懸濁物に0℃でN2雰囲気下にて、KHMDS(トルエン中に0.5M，22.8mL，11.4mmol)を滴下添加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、次いで−78℃にまで冷却した。乾燥THF(20mL)中の粗製のアルデヒド(1.4g，5.7mmol)の溶液をゆっくりと添加し、該混合物を−10℃にまで加温し、1時間撹拌した。反応物をNH4Cl飽和溶液を用いてクエンチングし、酢酸エチルを用いて３回抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10-20％  EtOAc/ヘキサン)により精製し標題化合物を得た。
【０５３２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.55-1.59(m，3H)，3.44-3.48(m，2H)，3.66-3.74(m，2H)，4.88-5-06(m，2H)，5.11(s，2H)，5.36-5.48(m，1H)，7.28-7.38(m，5H)。
【０５３３】
III．エキソ-(1R,5S)-6-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル
【化１６６】
2006508934.tif 000163
【０５３４】
BH3・SMe2 複合物(THF中に2M，2.1mL，4.2mmol)の溶液を、0℃で冷却したTHF(10mL)中のエキソ-(1R,5S)-6-ビニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル(0.95g，4.2mmol)の溶液に添加し、該混合物を30分撹拌した。該反応物を室温にまで上げ、１時間後再び0℃にまで冷却した。該混合物を、3N NaOH 溶液(3mL)を用い(注：気体が発生した)、続いてH2O2(30％ 溶液，4mL)を用いて慎重に処理した。得られた混合物を65℃にまで2時間加温した。該反応物を室温にまで冷まし、溶媒を真空下で除去した。塩水及び酢酸エチルを添加し、層を分離し、水層を1M HCl溶液を用いてpH＝5にまで酸性にし、酢酸エチルを用いて３回抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗製アルコールを得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０５３５】
乾燥DMF(10mL)中のアルコール(0.95g，3.8mmol)の冷却した(0℃)溶液に、イミダゾール(0.65g，9.5mmol)及び塩化tert-ブチルジメチルシリル(0.72g，4.8mmol)を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を塩水、1M HCl溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10-20％ 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し標題化合物を得た。
【０５３６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.04(s，6H)，0.89(s，9H)，1.26-1.30(m，3H)，1.43-1.49(m，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.58-3.66(m，4H)，5.10(s，2H)，7.31-7.35(m，5H)。
【０５３７】
IV．エキソ-(1R,5S)-6-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【化１６７】
2006508934.tif 000164
【０５３８】
炭素上のパラジウム(10％，0.2g)を、酢酸エチル(15mL)及びMeOH(1mL)中に溶解させたエキソ-(1R,5S)-6-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル(1.2g，3.3mmol)の溶液に添加した。フラスコに水素ガスを充填し、該混合物を室温で一晩撹拌した。次いで該反応混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去してアミンを得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０５３９】
トリフルオロニトロベンゼン(0.55g，3.1mmol)を、アセトニトリル(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(3.2g，24.8mmol)中の粗製アミン(0.75g，3.1mmol)の溶液に添加し、該混合物を加熱して２時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加した。酢酸エチル層を0.1N HCl溶液及び塩水、飽和NaHCO3、及び塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、主要な生成物と、いくらかの痕跡量の(some trace amount of)デシリル化された副産物を得た。該混合物を、上述した前記塩化tert-ブチルジメチルシリル(0.65g)及びイミダゾール(0.59g)を用いたシリル化に再び供し、標題化合物を、粗製の全体の収率81％で得た。この物質をさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０５４０】
Ｖ．(4-{エキソ-(1R,5S)-6-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-3,5-ジフルオロ-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル
【化１６８】
2006508934.tif 000165
【０５４１】
固体NH4Cl(1.3g，25mmol)を、2：1  EtOH/H2O(60mL)中のエキソ-(1R,5S)-6-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.0g，2.5mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を95℃にまで加熱し、金属鉄(0.42g，7.5mmol)を１時間にわたり数回に分けて添加した。該混合物を室温にまで冷却し、次いでジクロロメタンを用いて３回抽出した。合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗製アニリンを得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０５４２】
ピリジン(0.39g，4.9mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の粗製アミン(0.90g，2.4mmol)の溶液に0℃で添加した。クロロ蟻酸ベンジル(0.46g，2.7mmol)を滴下添加し、該反応物を4℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(10-20％ EtOAc/ヘキサン)により精製し、標題化合物を得た。MS(m/z):[M+H]+＝502.7。
【０５４３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.04(s，6H)，0.89(s，9H)，1.23-1.28(m，3H)，1.44-1.51(m，2H)，3.41(s，4H)，3.65-3.70(t，J＝6.9Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.53(s，1H)，6.86-6.90(d，J＝10.8Hz，2H)，7.33-7.39(m，5H)。
【０５４４】
例54．N-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-オキソ-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド
【化１６９】
2006508934.tif 000166
【０５４５】
1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン 1-オキシド(0.06g，0.23mmol)を、DMSO(1mL)中のN-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド(0.05g，0.13mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をH2Oを用いてクエンチングし、酢酸エチルを用いて３回抽出し、塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5％ MeOH/EtOAc)により精製し、標題化合物を得た。MS(m/z):[M+H]+＝393.8。
【０５４６】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.10-1.12(m，1H)，1.42(s，2H)，1.81(s，3H)，2.38-2.41(m，2H)，3.63-3.69(m，1H)，4.01-4.07(t，J＝9Hz，1H)，4.50-4.75(m，7H)，7.19-7.23(d，J＝12.3Hz，2H)，8.24(t，1H)，9.67(d，J＝1.5Hz，1H)。
【０５４７】
例55．N-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド
【化１７０】
2006508934.tif 000167
【０５４８】
酢酸ナトリウム(0.04g，0.47mmol)及びNH2OH・HCl(0.016g，0.23mmol)を、MeOH(2mL)中に溶解したN-((5S)-3-{3,5-ジフルオロ-4-[エキソ-(1R,5S)-6-(2-オキソ-エチル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-フェニル}-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル)-アセタミド(0.023g，0.06mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5％ MeOH/EtOAc)により精製し、標題化合物を２つのオキシム異性体で得た。MS(m/z)：[M+H]+＝409.2。
【０５４９】
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：0.96-1.01(m，1H)，1.41(s，2H)，1.81(s，3H)，2.05-2.10(m，2H、主要な異性体)，2.18-2.23(m，2H，主要でない異性体)，3.36-3.50(m，6H)，3.63-3.68(m，1H)，4.01-4.04(t，J＝8.7Hz，1H)，4.65-4.72(m，1H)，6.71-6.75(t，J＝5.4Hz，1H，主要でない異性体)，7.17-7.21(d，J＝12Hz，2H)，7.31-7.35(t，J＝6Hz，1H，主要な異性体)，8.18-8.22(t，1H)，10.41(s，1H，主要でない異性体)，10.76(s，1H，主要な異性体)。
【０５５０】
＜ＭＩＣ試験方法＞
試験化合物のインビトロMICを、標準の寒天希釈法によって測定した。各アナログの貯蔵薬物溶液は好ましい溶媒、通常はDMSO：H2O（1：3）の中で調製した。滅菌蒸留水の1.0 mLアリコートを使用して、一連の2倍希釈を行う。薬物の各1.0 mLアリコートに、9 mLの溶融Mueller Hinton寒天培地を加えた。この薬物添加寒天を混合し、15×100 mmのぺトリ皿の中に投入して固化させ、接種前に乾燥した。
【０５５１】
各試験微生物のバイアルを、液体窒素フリーザの蒸気相中で凍結状態に維持する。試験培養体を、当該微生物に適した培地上において35℃で一晩増殖させる。コロニーを滅菌した綿棒で回収し、Trypticase Soy broth(TSB)中において、0.5 McFarland基準の濁度に等しい細胞懸濁液を調製する。各懸濁液の1：20希釈をTSB中で行った。この薬物添加寒天を含むプレートに、Steersレプリケータを使用して、0.001 ml液滴の細胞懸濁液を接種し、スポット当たり約104〜105個の細胞を得る。このプレートを、35℃で一晩インキュベートする。インキュベーションの後、最小阻害濃度（MICμg／mL）、即ち、微生物の視認可能な増殖を阻害する薬物の最小濃度を読み取り、記録した。そのデータを表Iに示す。
【０５５２】
表１：選択された化合物の抗菌活性
【表１】
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【０５５３】
ここでは種々の特定の材料、方法および実施例を参照して本発明を説明し、例示してきたが、本発明はそのような目的のために選択された特定の材料、材料の組合せおよび方法には限定されないことが理解される。当業者が承認するように、このような詳細に関する多くの変形例が包含され得るものである。
【国際調査報告】
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