(57)【要約】本発明は、活性剤と親水性ポリマー（好ましくはポリウレタン）及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む混和性ポリマーブレンドとを含む親水性混和性ポリマーブレンドと、活性剤とを含む、医療用デバイスで使用するための活性剤送達システムを提供する。
2006502136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤と、親水性ポリマー及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムであって、該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、前記システム。
【請求項２】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項１記載のシステム。
【請求項３】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、ヘパリン、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１記載のシステム。
【請求項４】
該混和性ポリマーブレンドが、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテートコポリマー及びポリ（エーテルウレタン）を含む請求項３記載のシステム。
【請求項５】
該第二のポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項１記載のシステム。
【請求項６】
該第二のポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項５記載のシステム。
【請求項７】
該親水性ポリウレタンが、ポリエチレンオキシド単位を含むソフトセグメントを含む請求項６記載のシステム。
【請求項８】
該活性剤が、該混和性ポリマーブレンド中に取り込まれる請求項１記載のシステム。
【請求項９】
該活性剤が、該混和性ポリマーブレンドと該活性剤との総重量を基準として、約０．１重量％〜約８０重量％の量で、該混和性ポリマーブレンド中に存在する請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
該混和性ポリマーブレンドが、初期に、活性剤に関するバリヤーを提供する請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
該活性剤が、内部マトリックス中に取り込まれる請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
該活性剤が、該活性剤を含む内部マトリックスの総重量を基準として、約０．１重量％〜約１００重量％の量で、該内部マトリックス中に存在する請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
該活性剤が溶解性パラメーターを有し、該親水性ポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有し、そして該第二のポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有していて；且つ
以下の関係：すなわち、
該活性剤の溶解性パラメーターと、該親水性ポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；
該活性剤の溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である
という関係の少なくとも１つが成り立つ請求項１記載のシステム。
【請求項１４】
該親水性ポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である請求項１記載のシステム。
【請求項１５】
該親水性ポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有し、また、該第二のポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有していて；且つ、該親水性ポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である請求項１記載のシステム。
【請求項１６】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項１記載のシステム。
【請求項１７】
該活性剤が、ポリペプチド又はポリヌクレオチドのうちの少なくとも１つである請求項１記載のシステム。
【請求項１８】
該親水性ポリマーが、該混和性ポリマーブレンドの総重量を基準として、約０．１重量％〜約９９．９重量％の量で、該ブレンド中に存在する請求項１記載のシステム。
【請求項１９】
該第二のポリマーが、該混和性ポリマーブレンドの総重量を基準として、約０．１重量％〜約９９．９重量％の量で、該ブレンド中に存在する請求項１記載のシステム。
【請求項２０】
ミクロスフェア、ビーズ、ロッド、繊維、又は他の造形物の形態である請求項１記載のシステム。
【請求項２１】
該造形物の限界寸法が、約１０，０００ミクロン以下である請求項２０記載のシステム。
【請求項２２】
フィルムの形態である請求項１記載のシステム。
【請求項２３】
該フィルムの厚さが、約１０００ミクロン以下である請求項２２記載のシステム。
【請求項２４】
該フィルムが、表面上においてパッチ又はコーティングを形成する請求項２３記載のシステム。
【請求項２５】
活性剤と、第一のポリマー及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムであって、
該活性剤が、親水性であり且つ約１２００ｇ／モルを超える分子量を有し；
該活性剤が溶解性パラメーターを有し、該第一のポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有し、また該第二のポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有し；
該活性剤の溶解性パラメーターと、該第一のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり、また該活性剤の溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり；
該第一のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり；そして、
該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、前記システム。
【請求項２６】
活性剤と、親水性ポリマー及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムであって、該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御すること、及び更に、該活性剤の送達が主に透過制御下で起こる、前記システム。
【請求項２７】
請求項１記載の活性剤送達システムを含む医療用デバイス。  
【請求項２８】
請求項２５記載の活性剤送達システムを含む医療用デバイス。  
【請求項２９】
請求項２６記載の活性剤送達システムを含む医療用デバイス。  
【請求項３０】
支持体表面；
該支持体表面に接着されたポリマーアンダーコート層；及び
該ポリマーアンダーコート層に接着されたポリマートップコート層
を含む医療用デバイスであって、該ポリマートップコート層が、親水性ポリマーと、３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを含む親水性混和性ポリマーブレンド中に取り込まれた活性剤を含むこと、且つ更に、該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、前記デバイス。
【請求項３１】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項３２】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、多糖類、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項３３】
該第二のポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項３４】
該第二のポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項３３記載の医療用デバイス。  
【請求項３５】
該親水性ポリウレタンが、ポリエチレンオキシド単位を含むソフトセグメントを含む請求項３４記載の医療用デバイス。  
【請求項３６】
移植可能なデバイスである請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項３７】
体外デバイスである請求項３０記載の医療用デバイス。
【請求項３８】
ステント、ステント移植皮弁、吻合コネクタ、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、手術器具、血管形成術用バルーン、創傷ドレーン、シャント、チューブ、尿道挿入器、ペレット、インプラント、血液酸素付加装置、ポンプ、人工血管、弁、ペースメーカー、矯正装置、髄核用置換デバイス、及び眼内レンズから成る群より選択される請求項３０記載の医療用デバイス。
【請求項３９】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項４０】
該活性剤の送達が、主に透過制御下で起こる医療用デバイス。
【請求項４１】
支持体表面；
該支持体表面に接着されたポリマーアンダーコート層；及び
該アンダーコート層に接着されたポリマートップコート層を含むステントであって、該ポリマートップコート層が、親水性ポリウレタンと、３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを含む親水性混和性ポリマーブレンド中に取り込まれた活性剤を含むこと、且つ更に、該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、前記ステント。
【請求項４２】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項４１記載のステント。  
【請求項４３】
該活性剤の送達が、主に透過制御下で起こるステント。  
【請求項４４】
活性剤と、親水性ポリマー及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムを提供する工程；及び
該活性剤送達システムを、対象の体液、器官、又は組織と接触させる工程
を含み；且つ
該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、対象に活性剤を送達する方法。
【請求項４５】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、ヘパリン、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項４４記載のシステム。
【請求項４７】
該第二のポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項４４記載の方法。  
【請求項４８】
該第二のポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該活性剤が、該混和性ポリマーブレンド中に取り込まれる請求項４４記載の方法。    
【請求項５０】
該活性剤が内部マトリックス中に取り込まれ、そして該混和性ポリマーブレンドが、該活性剤の透過に対してバリヤーを初期に提供する請求項４４記載の方法。  
【請求項５１】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項４４記載の方法。  
【請求項５２】
該活性剤の送達が、主に透過制御下で起こる請求項４４記載の方法。
【請求項５３】
親水性ポリマーと３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを組み合わせて親水性混和性ポリマーブレンドを形成する工程；及び
少なくとも１種の活性剤を該混和性ポリマーブレンドと組み合わせる工程を含み、且つ
該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、活性剤送達システムを形成する方法。
【請求項５４】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、ヘパリン、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項５３記載のシステム。
【請求項５６】
該第二のポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
該第二のポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
該活性剤が、該混和性ポリマーブレンド中に取り込まれる請求項５３記載の方法。
【請求項５９】
該活性剤が内部マトリックス中に取り込まれ、そして該混和性ポリマーブレンドが、該活性剤の透過に対してバリヤーを初期に提供する請求項５３記載の方法。
【請求項６０】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項５３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は、その内容を本明細書に完全に引用したものとする２００２年８月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／４０３，３９２号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
医療用デバイス上のポリマーコーティングは、対象へ活性剤（例えば、治療薬）を送達するための容器として役立つ。多くの前記用途のために、ポリマーコーティングは可能な限り薄くなければならない。活性剤を送達するときに使用するためのポリマー材料も、様々な三次元形状であることができる。
【０００３】
従来の活性剤送達システムは、デバイス表面からのクラッキング及び離層に起因する構造的欠陥を含む限界に悩まされている。更に、従来の活性剤送達システムは、用い得る活性剤の範囲、送達システム内に含有できる活性剤の量の範囲、及び含有される活性剤が前記システムから送達される速度の範囲によって制限を受ける傾向がある。しばしば、それは、多くの従来のシステムが唯１種のポリマーを含むことに起因している。
【０００４】
而して、より大きな多様性及び可変性を有する活性剤送達システムに関する継続的なニーズが存在する。
発明の概要
本発明は、活性剤の送達を制御するときに一般的に良好な多様性及び可変性を有する活性剤送達システムを提供する。典型的には、前記利点は、２種以上の混和性ポリマーのブレンドを使用することから得られる。これらの送達システムは、所望ならば、医療用デバイス、例えば、ステント、ステント移植皮弁（ｓｔｅｎｔ  ｇｒａｆｔ）、吻合コネクタ（ａｎａｓｔｏｍｏｔｉｃ  ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ）の中に組み込むことができる。
【０００５】
本発明の活性剤送達システムは、典型的には、少なくとも２種の混和性ポリマーから成るブレンドを含んでいて、そしてその場合、活性剤の送達が好ましくは主に透過制御下で起こるように、少なくとも１種のポリマー（好ましくは混和性ポリマーのうちの１種）は、活性剤の溶解性に適合される。この文脈において、透過性の制御に関連して「主に」とは、活性剤総充填量の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、更に好ましくは少なくとも９０％が、透過制御によって送達される。
【０００６】
ミクロンスケールレベル（すなわち、正味の拡散経路は、約１０００マイクロメートル以下であるが、造形物に関しては、それは約１０，０００マイクロメートル以下であり得る）で「限界」寸法を有する混和性ポリマーブレンド中を活性剤が通過するシステムから前記活性剤を送達する場合には、透過制御は、典型的に重要である。更に、活性剤の不均一な取り込みによる悪影響を受けることなく望ましい機械的性質を提供する特有な活性剤のためのポリマーを選択することは一般的に望ましい。
【０００７】
一つの好ましい態様では、本発明は、活性剤と、親水性ポリマー（好ましくはポリウレタン）及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムを提供する。好ましくは、混和性ポリマーブレンドの膨潤性は、活性剤の送達を調節する。
【０００８】
別の好ましい態様では、本発明は、活性剤と、親水性ポリウレタン及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムを提供する。その場合、前記活性剤は、親水性であり、１モルあたり約１２００ｇ（１２００ｇ／モル）を超える分子量を有していて；溶解性パラメーターを有する。また、前記親水性ポリウレタンは、ハードセグメント溶解性パラメーター及びソフトセグメント溶解性パラメーターを有し、前記第二のポリマーは少なくとも１つの溶解性パラメーターを有する；活性剤の溶解性パラメーターと親水性ポリウレタンハードセグメントの溶解性パラメーターとの差は約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（すなわち、未満か又は等しい）（好ましくは約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であり、及び／又は活性剤の溶解性パラメーターと親水性ポリウレタンソフトセグメントの溶解性パラメーターとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であり、また、活性剤の溶解性パラメーターと第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーター（第二のポリマーがセグメント化ポリマーである場合は、例えばハード及び／又はソフトセグメントの溶解性パラメーターである）との差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であり；親水性ポリウレタンハードセグメントの溶解性パラメーターと第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーター（第二のポリマーがセグメント化ポリマーである場合は、例えばハードセグメント及び／又はソフトセグメントの溶解性パラメーターである）との差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）、及び／又は親水性ポリウレタンソフトセグメントの溶解性パラメーターと第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーター（第二のポリマーがセグメント化ポリマーである場合は、例えばハード及び／又はソフトセグメントの溶解性パラメーターである）との差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）である。好ましくは、混和性ポリマーブレンドの膨潤性は、活性剤の送達を調節する。  
【０００９】
本明細書中で使用される場合、「セグメント化ポリマー」は、複数のブロックから構成されていて、そのそれぞれが、主としてそれ自体から構成されている相に分離できる。本明細書中で使用される場合、ポリマーの「ハード」セグメント又は「ハード」相は、使用温度で結晶質であるか又は使用温度を超えるガラス転移温度を有する非晶質（すなわち、ガラス状）のポリマーであり、また、ポリマーの「ソフト」セグメント又は「ソフト」相は、使用温度を下回るガラス転移温度を有する非晶質（すなわち、ゴム状）のポリマーである。本明細書では、「セグメント」とは化学的配合（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を指しており、また「相」とは形態を指していて、対応するセグメントを主に含んでいる（例えば、ハードセグメントはハード相を形成する）が、他のセグメント（例えば、ハード相中にあるソフトセグメント）のうちのいくつかも含むことができる。
【００１０】
セグメント化ポリマーの溶解性パラメーターについて言及するときは「セグメント」が用いられ、セグメント化ポリマーのＴｇについて言及するときは「相」が用いられる。而して、典型的にはセグメント化ポリマーに関する計算値である溶解性パラメーターは、個々のポリマー分子のハードセグメント及び／又はソフトセグメントについて言及しているのに対して、典型的には測定値であるＴｇは、バルクポリマーのハード相及び／又はソフト相について言及している。
【００１１】
本発明は、上記した活性剤送達システムを含む医療用デバイスも提供する。
一つの好ましい態様では：支持体表面；支持体表面に接着されたポリマーアンダーコート層；及びポリマーアンダーコート層に接着されたポリマートップコート層を含んでいて、且つポリマートップコート層が、親水性ポリマー（好ましくは、ポリウレタン）と、３７℃の水中で異なる膨潤性（すなわち、第一のポリマーの膨潤性とは異なる膨潤性）を有する第二のポリマーとを含む親水性混和性ポリマーブレンド中に取り込まれた活性剤を含むことを特徴とする医療用デバイスが提供される。好ましくは、混和性ポリマーブレンドの膨潤性は、活性剤の送達を調節する。  
【００１２】
別の好ましい態様では：支持体表面；支持体表面に接着されたポリマーアンダーコート層；及びポリマーアンダーコート層に接着されたポリマートップコート層を含んでいて、且つポリマートップコート層が、親水性ポリウレタンと、３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを含む親水性混和性ポリマーブレンド中に取り込まれた活性剤を含むことを特徴とするステントが提供される。好ましくは、混和性ポリマーブレンドの膨潤性は、活性剤の送達を調節する。
【００１３】
本発明は、活性剤送達システムを作る方法及び対象に活性剤を送達する方法も提供する。
一つの好ましい態様では、送達法は：活性剤と、親水性ポリマー（好ましくはポリウレタン）及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムを提供する工程；そして、活性剤送達システムを、対象の体液、器官、又は組織と接触させる工程を含む。好ましくは、混和性ポリマーブレンドの膨潤性は、活性剤の送達を調節する。  
【００１４】
別の態様では、活性剤送達システムを形成する方法は：親水性ポリマー（好ましくはポリウレタン）と３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを組み合わせて親水性混和性ポリマーブレンドを形成する工程；及び少なくとも１種の活性剤を前記混和性ポリマーブレンドと組み合わせる工程を含む。好ましくは、混和性ポリマーブレンドの膨潤性は、活性剤の送達を調節する。
【００１５】
本発明の上記概要は、本発明の開示される各態様又はすべての実施を説明することを意図していない。更に特に、以下に記す説明は、例示的態様を例証している。用途全体のいくつかの場面において、実施例のリストによってガイダンスが提供され、その実施例は、様々な組み合わせで用いることができる。各場合において、詳述されるリストは、代表的な群としてのみ役立つのであって、排他的なリストと解釈すべきではない。
【００１６】
例示態様の詳細な説明
本発明は、対象に送達するための活性剤と、混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムを提供する。前記送達システムは、少なくとも２種のものが本明細書で規定されているように、混和性である限りにおいては、様々なポリマーを含むことができる。活性剤がブレンドから溶解されるように、又は環境へと活性剤がそこを通って通過するバリヤーとしてブレンドが初期に機能できるように、活性剤は、混和性ポリマーブレンド中に取り込むことができる。
【００１７】
混和性ポリマーブレンドは、不混和性の混合物又は例えば唯１種のポリマーを含む従来のシステムに比べて、より大きな多様性及び可変性を、より広範な活性剤に提供できるので、有利である。すなわち、それらのうちの少なくとも２種が混和性である２種以上のポリマーを用いると、前記ポリマーのうちの１種だけを用いる送達システムに比べて、より可変性である活性剤送達システムを一般的に提供できる。より広範なタイプの活性剤が典型的に用いられる。より広範な量の活性剤を、本発明の送達システム中に典型的に取り込み、そこから（好ましくは、主に透過制御下において）送達できる。本発明の送達システムによってより広範な活性剤送達速度を典型的に提供できる。それは、少なくとも部分的に、少なくとも２種の混和性ポリマーを含む混和性ポリマーブレンドの使用に起因している。本明細書の説明は２種のポリマーについて言及しているが、本発明は、少なくとも２種の混和性ポリマーを含む混和性ポリマーブレンドが形成される限りにおいて、２種を越えるポリマーを含むシステムを包含することを理解すべきである。
【００１８】
本発明の混和性ポリマーブレンドは、連続部分を形成するのに充分な量の少なくとも２種の混和性ポリマーを有しており、活性剤の放出速度を調整するのに役立つ。前記の連続部分（すなわち、連続相）は、顕微鏡によって又は選択的な溶媒エッチングによって確認できる。好ましくは、少なくとも２種の混和性ポリマーは、混和性ポリマーブレンドの少なくとも５０体積％を形成する。
【００１９】
混和性ポリマーブレンドは、分散された（すなわち、不連続の）不混和性の部分を任意に含むこともできる。連続部分及び分散部分の両方が存在する場合、活性剤は、どちらの部分にも取り込むことができる。好ましくは、活性剤を連続部分中に充填して、主に透過制御下で活性剤の送達を提供する。活性剤を充填するために、活性剤の溶解性パラメーターと、活性剤の大部分がその中に充填される混和性ポリマーブレンド部分の溶解性パラメーターとを適合させる（典型的には約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下内に、好ましくは約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下内に、そして更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下内に適合させる）。連続相は、活性剤がどこに充填されるかにかかわらず、活性剤の放出を調節する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、混和性ポリマーブレンドは、２種以上のポリマーから成る多くの完全混和性ブレンド、ならびに２種以上のポリマーから成る部分混和性ブレンドを包含する。完全混和性ポリマーブレンドは、全濃度範囲にわたって分子レベルで混合するので、理想的には単一のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、好ましくはセグメント化ポリマーの各相（典型的には、ハード相及びソフト相）においてガラス転移温度を有する。部分混和性ポリマーブレンドは、分子レベルでの混合が全濃度範囲の一部分にのみ限定されるので、複数のＴｇを有していてもよく、セグメント化ポリマーのハード相及びソフト相のうちの一つ又は両方におけるＴｇであることができる。これらの部分混和性ブレンドは、前記ブレンド中に存在する少なくとも２種のポリマーのそれぞれに関する少なくとも１つのＴｇ（Ｔｇポリマー１−Ｔｇポリマー２）における差の絶対値が配合の作用によって低下する限りにおいて、用語「混和性ポリマーブレンド」の範囲内に含まれる。Ｔｇは、ポリマー及びブレンドが乾燥状態のとき（すなわち、水中で膨潤していないとき）に測定する。Ｔｇは、機械的性質、熱的性質、電気的性質などを、温度の関数として測定することによって決定できる。
【００２１】
また、混和性ポリマーブレンドは、その光学的性質に基づいて測定することもできる。完全混和性ポリマーブレンドは、透明で安定な均質領域を形成し、一方、不混和性ブレンドは、成分が同じ屈折率を有していない場合、光を散乱し且つ視覚的に濁っているように見える不均質な領域を形成する。更に、顕微鏡によって不混和性ブレンドの相分離構造が直接観察できる。混和性を調べるために本発明で用いられる簡便な方法は、ポリマーを混合し、そして厚さ約１０マイクロメートル〜約５０マイクロメートルの薄いフィルムを形成する工程を含む。前記フィルムは、一般的に、配合する前の個々のポリマーの同じ厚さの最小の明澄性と透明性を有するフィルムと同じ明澄性と透明性を有する場合、ポリマーは完全に混和性である。
【００２２】
ポリマー間の混和性は、それらの間の相互作用及びそれらの分子構造と分子量に左右される。ポリマー間の混和性は、いわゆるＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓのパラメーター（χ）によって特性化できる。χがゼロ（０）に近いか又はマイナスであるとき、ポリマーは混和性である可能性が非常に高い。理論的には、χは、ポリマーの溶解性パラメーターから推定可能であり、すなわち、χは溶解性パラメーター間の二乗差に比例する。而して、ポリマーの混和性は大体予測できる。例えば、２種のポリマーの溶解性パラメーターが近づくと、その２種のポリマーが混和性である可能性がより高まる。ポリマー間の混和性は、それらの分子量が増加するにつれて低下する傾向がある。
【００２３】
而して、実験による測定に加えて、ポリマー間の混和性は、簡便にはＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ相互作用パラメーターに基づいて、又は、更に簡便には、成分の溶解性パラメーターに基づいて予測できる。しかしながら、分子量効果の故に、精密な溶解性パラメーターは必ずしも混和性を保証しない。
【００２４】
ポリマーの混合物は、混和性であるとする本明細書で提供される定義のうちの一つを満たすことのみが必要であることを理解するべきである。更に、ポリマーの混合物は、活性剤を取り込むと、混和性ブレンドとなることができる。本明細書で使用される場合、ブレンドの「ハード」相は、セグメント化ポリマーのハードセグメントを主に含み、また、その中に配合された第二のポリマーの少なくとも一部を任意に含む。同様に、ブレンドの「ソフト」相は、セグメント化ポリマーのソフトセグメントを主に含み、また、その中に配合された第二のポリマーの少なくとも一部を任意に含む。好ましくは、本発明のポリマーから成る混和性ブレンドは、セグメント化ポリマーのソフトセグメントを含む。
【００２５】
ポリマー及び活性剤のタイプと量は、混和性ポリマーブレンドの予選択された限界寸法によって、予選択された溶解時間（又は溶解速度）を有するシステムを形成するように典型的に選択される。ポリマーの膨潤性及び溶解性パラメーターは、活性剤を混和性ポリマーブレンド中に取り込むか否かにかかわらず、当業者を案内して、活性剤送達システムにおいて成分の適当な組み合わせを選択させる場合に用いることができる。溶解性パラメーターは、ポリマーの混和性を決定し、混和性ポリマーブレンドの溶解性に活性剤の溶解性を適合させるのに一般的に有用である。膨潤性は、活性剤の溶解時間（又は速度）を調整するのに一般的に有用である。これらの概念を以下でより詳細に検討する。
【００２６】
混和性ポリマーブレンドは、混和性ポリマーブレンドが活性剤の送達を制御している限りにおいては、様々な形式で本発明の送達システムにおいて活性剤と組み合わせて用いることができる。好ましくは、（活性剤とは対照的に）混和性ポリマーブレンドの膨潤性は、活性剤の送達を調節する。
【００２７】
一つの態様では、混和性ポリマーブレンドは、その中に取り込まれる活性剤を有する。好ましくは、前記活性剤は、主に透過制御下で溶解され、そのためには、活性剤の大部分が連続部分中に充填されるか否かにかかわらず、ポリマーブレンドの連続部分（すなわち、混和性部分）における活性剤の少なくともいくらかの溶解性を必要とする。活性剤の溶解中に多孔チャネリング（ｐｏｒｏｓｉｔｙ  ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ）が殆ど又は全く起こらず、また、分散領域の大きさがブレンドの限界寸法に比べてはるかに小さく、更にまた、物理的性質が、所望の機械的性能のために、組成物全体にわたって一般的に均質である限りは、分散は許容可能である。この態様は、しばしば、「マトリックス」システムと呼ばれる。
【００２８】
別の態様では、混和性ポリマーブレンドは、初期には、活性剤の透過に対してバリヤーを提供する。この態様は、しばしば、「リザーバ」システムと呼ばれる。リザーバシステムは、２つ以上の層を有する多様な形式であることができる。例えば、混和性ポリマーブレンドは、別の材料の内層（本明細書では内部マトリックス材料と呼ぶ）上に外層を形成できる。別の実施例では、リザーバシステムは、混和性ポリマーブレンドが、コアマトリックス（すなわち、内部マトリックス材料）の周囲にシェルを形成しているコア・シェルの形態であることができる。形成時の少なくとも初期には、シェル又は外層における混和性ポリマーブレンドは、実質的に活性剤を含有していないと考えられる。次に、活性剤は、対象へと送達するために、内部マトリックスから混和性ポリマーブレンド中へと透過する。内部マトリックス材料は、活性剤の送達で用いられる広範で様々な従来の材料を含むことができる。内部マトリックス材料は、例えば、混和性ポリマーブレンドにおいて使用するための本明細書で説明されるような有機ポリマー、又はワックス、又は異なる混和性ポリマーブレンドを含む。別法として、内部マトリックス材料は活性剤それ自体であることができる。
【００２９】
リザーバシステムのために、活性剤の放出速度は、外層の材料を選択することによって調整できる。内部マトリックスは、ポリマーの不混和性混合物を含むことができ、又は外層がポリマーの混和性ブレンドである場合は、内部マトリックスはホモポリマーであることができる。
【００３０】
マトリックスシステムでは、リザーバシステム中の活性剤は、好ましくは、バリヤー層（すなわち、バリヤーポリマーブレンド）の混和性ポリマーブレンドを通過して、主に透過制御下で溶解される。そのためには、バリヤーポリマーブレンドにおいて活性剤が少なくともいくらか溶解性であることが必要である。また、活性剤の溶解中にバリヤーポリマーブレンドにおいて多孔チャネリング（ｐｏｒｏｓｉｔｙ  ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ）が殆ど又は全く起こらず、また、分散領域の大きさがブレンドの限界寸法に比べてはるかに小さく、更にまた、物理的性質が、所望の機械的性能のために、バリヤーポリマーブレンド全体にわたって一般的に均質である限りは、分散は許容可能である。これらの考慮事項も内部マトリックスには望ましいかもしれないが、それらは必ずしも必要な要求条件ではない。
【００３１】
典型的には、本発明の活性剤送達システム内の活性剤量は、送達しようとする量及び送達しようとする時間によって決定される。例えば支持体上に均質なフィルムを形成する組成物の能力を含む他のファクターも存在する活性剤レベルと関係がある。
【００３２】
好ましくは、マトリックスシステムのために、活性剤は、混和性ポリマーブレンドと活性剤との総重量量を基準として、少なくとも約０．１重量％（ｗｔ−％）、更に好ましくは少なくとも約１重量％、より更に好ましくは少なくとも約５重量％の量で、混和性ポリマーブレンド中に存在する（すなわち、混和性ポリマーブレンド中に取り込まれる）。好ましくは、マトリックスシステムのために、活性剤は、混和性ポリマーブレンドと活性剤との総重量を基準として、約８０重量％以下、更に好ましくは約５０重量％以下、最も好ましくは約３０重量％以下の量で、混和性ポリマーブレンド中に存在する。典型的には且つ好ましくは、活性剤の量は、混和性ポリマーブレンドにおける活性剤の溶解限界以下である。
【００３３】
好ましくは、リザーバシステムのために、活性剤は、内部マトリックス（活性剤を含む）の総重量を基準として、少なくとも約０．１重量％、更に好ましくは少なくとも約１０重量％、より更に好ましくは少なくとも約２５重量％の量で、内部マトリックス中に存在する。好ましくは、リザーバシステムのために、活性剤は、内部マトリックス（活性剤を含む）の総重量を基準として、１００重量％以下、更に好ましくは約８０重量％以下の量で、内部マトリックス中に存在する。
【００３４】
本発明の活性剤送達システムでは、活性剤は、混和性ポリマーブレンドを通過して溶解可能である。好ましくは、溶解は、主に、混和性ポリマーブレンドを通過する活性剤の透過によって制御される。すなわち、活性剤は、はじめは混和性ポリマーブレンド中に溶解し、次いで、主に透過制御下で、混和性ポリマーブレンドを通過して拡散する。而して、上記したように、ある種の好ましい態様のためには、活性剤は、混和性ポリマーブレンドの溶解限界以下である。理論によって束縛されたくないが、このメカニズムの故に、本発明の活性剤送達システムは有意レベルの可変性を有すると考えられる
活性剤が混和性ポリマーブレンドの溶解度を超え、また不溶性活性剤の量が浸透極限を超える場合、活性剤は、主に多孔性メカニズム（ｐｏｒｏｓｉｔｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）によって溶解できると考えられる。更に、薬剤不溶性相（例えば、粒子又は粒子の凝集）の最大寸法が混和性ポリマーブレンドの限界寸法と同じオーダーである場合、活性剤は、主に多孔性メカニズムによって溶解できると考えられる。多孔性制御による溶解は、有効な予測性及び可制御性を提供しないので、典型的には望ましくない。
【００３５】
本発明の活性剤送達システムは、好ましくは、ミクロンスケールレベルの限界寸法を有しているので、活性剤の充分量を含むことが困難であることがあり、また、多孔性メカニズムによる送達を回避することが難しいことがある。而して、活性剤の溶解性パラメーターと、混和性ポリマーブレンドの少なくとも１種のポリマーの溶解性パラメーターとを適合させて、充填レベルを最大にすると同時に、多孔性メカニズムによって送達される傾向を低下させる。
【００３６】
時間（ｔ）に対して放出された活性剤量の溶解分布を調べることによって、透過制御された放出機構が存在しているか否かを確認できる。マトリックスシステムからの透過制御された放出のために、前記分布はｔ１／２に直接比例させる。リザーバシステムからの透過制御された放出のために、前記分布はｔに直接比例させる。別法として、シンク条件（すなわち、ポリマーブレンドと、活性剤が溶解される媒体との間に律速バリヤーが存在していない条件）下では、多孔性が制御された溶解は、バースト効果（すなわち、活性剤の非常に迅速な初期放出）を生むことができると考えられる。
【００３７】
本発明の活性剤送達システムは、例えば、マトリックスシステムの形態であれ、リザーバシステムの形態であれ、支持体上コーティングの形態（例えば、連続気泡フォーム又は独立気泡フォーム、織材料又は不織材料）、フィルム（例えば、パッチのように自立していることができる）、造形物（例えば、ミクロスフェア、ビーズ、ロッド、繊維、又は他の造形物）、創傷充填材料（ｗｏｕｎｄ  ｐａｃｋｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）などの形態であることができ、またそれらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「活性剤」とは、対象（例えば、動物）において局所作用又は全身作用を生成するものである。典型的には、薬理学的に活性な物質である。前記の用語は、病気を診断、治療、緩和、処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、若しくは予防する場合に、又は対象における望ましい肉体的若しくは精神的な発達及び状態を向上させる場合に使用が意図される任意の物質を包含するために使用される。本明細書中で使用される「対象」という用語は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、トリ、爬虫類、魚類、昆虫類、クモ形類、原生生物（例えば、プロトゾア）、及び原核細菌を含む。好ましくは、対象はヒト又は他の哺乳動物である。
【００３９】
活性剤は、合成又は天然であることができ、例えば、有機及び無機の化学剤、ポリペプチド（本明細書ではペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、酵素、ホルモンを含む任意の長さのＬ−又はＤ−アミノ酸から成るポリマーを含む）、ポリヌクレオチド（本明細書では、オリゴヌクレオチド、一本鎖及び二本鎖のＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖のＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡキメラなどを含む任意の長さの核酸から成るポリマーを含む）、糖類（例えば、単糖類、ニ糖類、多糖類、及びムコ多糖類）、ビタミン、抗ウイルス剤（ｖｉｒａｌａｇｅｎｔ）、及び他の生体物質、及び放射性核種などが挙げられるが、それらに限定されない。例としては、抗血栓剤及び抗凝血剤、例えばヘパリン、クマジン、クマリン、プロタミン、及びヒルジン；抗菌剤、例えば抗生物質；抗悪性腫瘍剤及び増殖抑制剤、例えばエトポシド、ポドフィロトキシン；アスピリン及びジピリダモールを含む抗血小板剤；抗有糸分裂剤（細胞障害剤）及び代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、コルヒチン、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、及びムタマイシン核酸（ｍｕｔａｍｙｃｉｎｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）；及び抗糖尿病剤、例えばマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）；及び抗炎症剤が挙げられる。本発明で用いる抗炎症剤としては、グルココルチコイド、それらの塩、及びそれらの誘導体、例えばコルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、アクロメタゾン、アムシノニド、クレベタゾール（ｃｌｅｂｅｔｈａｓｏｌ）及びクロコルトロンが挙げられる。好ましくは、活性剤はヘパリンではない。
【００４０】
本発明の好ましい活性剤送達システムのために、活性剤は、典型的には、ポリマーブレンドの混和性部分の溶解性に適合させる。本発明のために、ポリマーブレンドの少なくとも１種のポリマーは親水性である。而して、本発明にとって好ましい活性剤は親水性である。好ましくは、活性剤が疎水性である場合、混和性ポリマーのうちの少なくとも１種は疎水性であり、また、活性剤が親水性である場合、混和性ポリマーのうちの少なくとも１種は親水性であるが、必ずしも必須ではない。
【００４１】
本明細書で使用しているように、この文脈では（ブレンドのポリマーの文脈では）、「親水性」という用語は、体温（すなわち、約３７℃）において、水によって膨潤させたときに、体積で１０％超又は重量で１０％超だけ（どちらでもよい）増大する材料を指している。対照的に、「疎水性」という用語は、体温（すなわち、約３７℃）において、水によって膨潤させたときに、体積で１０％超又は重量で１０％超だけ（どちらでもよい）増大しない材料を指している。
【００４２】
本明細書で使用しているように、この文脈では（活性剤の文脈では）、「親水性」という用語は、室温（すなわち、約２５℃）の水中で、１ミリリットルあたり２００マイクログラムを超える溶解度を有する活性剤を指している。対照的に、「疎水性」という用語は、室温（すなわち、約２５℃）の水中で、１ミリリットルあたり２００マイクログラム以下（すなわち、未満かまたは等しい）の溶解度を有する活性剤を指している
活性剤が疎水性である送達システムのためには、分子量にかかわらず、ポリマーは、混和性ポリマーブレンドのモル平均溶解性パラメーターが２８Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であるように、典型的に選択される。活性剤が親水性である送達システムのためには、分子量にかかわらず、ポリマーは、混和性ポリマーブレンドのモル平均溶解性パラメーターが２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える（好ましくは２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える）ように、典型的に選択される。本明細書で使用される「モル平均溶解性パラメーター」とは、互いに混和性であって且つ混和性ポリマーブレンドの連続部分を形成する配合成分の溶解性パラメーターの平均を意味している。それらは、ポリマーブレンド中に取り込まれた活性剤を有していないブレンドにおけるそれらのモル％によって計量される。
【００４３】
活性剤の大きさが充分に大きくなると、ポリマーを通過する拡散が影響を受ける。而して、活性剤は、分子量に基づいて分類でき、また、ポリマーは、活性剤の分子量範囲にしたがって選択できる。
【００４４】
本発明の好ましい活性剤送達システムのために、活性剤は、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する。
上で列記した活性剤のなかで、親水性で且つ約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する活性剤が特に好ましい。
【００４５】
上記したように、ポリマー及び活性剤のタイプと量を典型的に選択して、混和性ポリマーブレンドの予選択限界寸法（ｘ）を通過する予選択溶解時間（ｔ）を有するシステムを形成する。その場合、限界寸法の二乗を時間で割った値（ｘ２／ｔ）に直接比例する所定の活性剤に関する目標拡散係数を提供するために少なくとも２種のポリマーを選択することを含む。
【００４６】
拡散係数は、以下の方程式（例えば、Ｋｉｎａｍ  Ｐａｒｋ  ｅｄｉｔｅｄ，  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９７を参照されたい）：
【式１】
【００４７】
2006502136.tif 000003
【００４８】
［式中、Ｄ＝  拡散係数；Ｍｔ＝  累積放出；Ｍ∞＝  活性剤の総充填量；ｘ＝  限界寸法（例えば、フィルムの厚さ）；及びｔ＝  溶解時間］を用いる溶解分析によって容易に測定できる。この方程式は、活性剤の初期充填量の６０重量％以下の溶解まで有効である。また、ブレンドサンプルは、フィルムの形態であるべきである。
【００４９】
所望の活性剤、所望の送達時間（速度）、及び所望の限界寸法のためのポリマーの選択を正確にする場合、所望の活性剤のためのポリマーを選択するときに考慮できるパラメーターとしては、ポリマーの膨潤性、ポリマーの溶解性パラメーター、及び活性剤の溶解性パラメーターが挙げられる。これらのパラメーターは、当業者を案内して、活性剤が混和性ポリマーブレンド中に取り込まれているか否かにかかわらず、活性剤送達システムにおける成分の適当な組み合わせを選択させる場合に用いることができる。
【００５０】
透過制御された送達システムの可変性を向上させるために、例えば、好ましくは、ブレンドのポリマーの少なくとも２種のポリマーの３７℃の水中における膨潤性の差が目標拡散係数を提供するのに充分であるように、ポリマーを選択する。目標拡散係数は、送達のための予選択溶解時間（ｔ）及びポリマー組成物の予選択限界寸法によって決定され、また、ｘ２／ｔに直接比例する。
【００５１】
透過制御された送達システムの多様性を向上させるために、例えば、好ましくは、ポリマーは、次の関係：すなわち、（１）活性剤の溶解性パラメーターと、少なくとも１種のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）  である；（２）各少なくとも２種のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーター間の差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であるという関係の少なくとも１つが成り立つように、選択する。更に好ましくは、両方の関係が成り立つ。最も好ましくは、ブレンドのすべてのポリマーに関して両方の関係が成り立つ。
【００５２】
典型的には、化合物は、ただ一つの溶解性パラメーターを有するが、例えばセグメント化ポリマー及びプロックコポリマーのようなある種のポリマーは、例えば、２つ以上の溶解性パラメーターを有することができる。溶解性パラメーターは、測定できるか、又はＤ．Ｗ．ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，３Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍで開示されているＨｏｙ  Ｍｅｔｈｏｄ及びＨｏｆｔｙｚｅｒ−ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  Ｍｅｔｈｏｄ（化学基寄与法）を使用して計算された値の平均を用いて算出する。これらの値を計算するために、各化学物質の体積が必要であり、そしてそれは、上記した同じ文献で開示されているＦｅｄｏｒｓ  Ｍｅｔｈｏｄを使用して計算できる。
【００５３】
溶解性パラメーターは、コンピュータシミュレーション、例えば分子動力学シミュレーション及びモンテカルロシミュレーションで計算することもできる。詳しくは、分子動力学シミュレーションは、Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｔｕｄｉｏ，ＡｃｃｅｌｒｙｓＩｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡで行うことができる。Ｆｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓパラメーターは、コンピュータシミュレーションを用いて直接に計算できる。
【００５４】
本発明の親水性混和性ポリマーブレンドは、ホモポリマー又はコポリマーであることができる親水性ポリマーを含む。本明細書において、「コポリマー」は、２種以上の異なる繰り返し単位を含み、ターポリマー、テトラポリマーなどを含む。
【００５５】
混和性ポリマーブレンドのポリマーのうちの少なくとも１種は親水性であり、好ましくは、前記ブレンドのすべてのポリマーは親水性である。ブレンド中のポリマーのうちの１種以上が親水性でない場合、ブレンド全体では好ましくは親水性である。
【００５６】
この文脈において（各ポリマー又はそれらのブレンドの文脈において）本明細書で用いる場合、「親水性」という用語は、体温（すなわち、約３７℃）において、水によって膨潤させたときに、体積で少なくとも１０％だけ又は重量で１０％だけ（どちらでもよい）増大する材料（各ポリマー又はブレン）を指している。対照的に、「疎水性」という用語は、体温（すなわち、約３７℃）において、水によって膨潤させたときに、体積で１０％超又は重量で１０％超だけ（どちらでもよい）増大しない材料を指している。好ましくは、特に混和性ポリマーブレンドに関して、「親水性」という用語は、体温（すなわち、約３７℃）において、水によって膨潤させたときに、体積で３００％を超えて増大しない材料を指している。而して、本発明のブレンドは、典型的には、ヒドロゲルとは考えられない。  
【００５７】
好ましくは、本発明の混和性ポリマーブレンドのすべてのポリマーは、一般的に、使用温度（例えば、体温、すなわち約３７℃）で水中に不溶性である。しかしながら、活性剤が送達された後、組成物の機械的結着性が著しく犠牲にされない限りにおいて、ポリマーの１種以上が溶解できる。この文脈では、意図される施用時間に少なくとも一般的に同等な時間、使用温度で水中に浸漬されながらも、ポリマーの機械的性質が一般的に維持される場合、ポリマーは不溶性である。  
【００５８】
本発明の混和性ポリマーブレンドは、親水性である少なくとも１種のポリマーと、前記親水性ポリマー（第一のポリマー）の水中における膨潤性に比べて、水中において異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを含む。第二のポリマーは、疎水性、親水性、又は両親媒性であることができる。一般的に、活性剤が疎水性である場合、混和性ポリマーのうちの少なくとも１種は疎水性であり、また、活性剤が親水性である場合、混和性ポリマーのうちの少なくとも１種は親水性である。
【００５９】
好ましくは、第二のポリマーは親水性又は疎水性であり、更に好ましくは、第二のポリマーは親水性である。この第二のポリマーはホモポリマー又はコポリマーであることもできる。ポリマーが両親媒性である場合、ポリマーは、コポリマーであるか、又は部分的に親水的に（又は疎水的に）変性されたホモポリマーである。
【００６０】
好ましくは、第二のポリマーは、第一の親水性ポリマー（例えば、親水性ポリウレタン）の水中における膨潤性に比べて低い３７℃の水中における膨潤性を有する親水性ポリマーである。而して、第二のポリマーは、好ましくは、ブレンドの膨潤体積比を低下させるように選択し、それによりシステムの拡散係数を調整する。膨潤体積比とは、水で膨潤したポリマーの体積を、乾燥ポリマーの体積で割ったものである。
【００６１】
例えば、好ましい組み合わせは、１００％を超える膨潤性を有する（すなわち、水溶性である）ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテートと、６０％の膨潤性を有するポリ（エーテルウレタン）とを含む。
【００６２】
水中におけるポリマーの膨潤性は容易に決定できる。しかしながら、膨潤性は、水の取り込みに起因し、温度の上昇に起因するものではないことを理解すべきである。
典型的には、混和性である比較的低い及び高い膨潤性ポリマーを選択することによって、システムの溶解動力学を調整できる。そうすることは、その範囲の混和性ブレンドを用いることで同様な溶解性の活性剤に関して極めて様々な溶解速度を包含できるので、有利である。
【００６３】
好ましくは、より高分子量のポリマーがより良好な機械的性質にとっては望ましいが；ポリマーが、好ましい溶媒コーティング法のための加工溶媒中において不溶性であるような又はブレンド中の他のポリマー（一種又は複数種）と不混和性であるような非常に高い分子量のポリマーであるべきではない。
【００６４】
好ましい親水性ポリマーは、少なくとも約２０，０００グラム／モル（ｇ／ｍｏｌ）、更に好ましくは少なくとも約５０，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。好ましい親水性ポリマーは、約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、更に好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下の数平均分子量を有する。
【００６５】
親水性であれ、疎水性であれ、好ましい第二のポリマーは、少なくとも約１０，０００ｇ／ｍｏｌ、更に好ましくは少なくとも約８０，０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。好ましい親水性ポリマーは、親水性であれ、疎水性であれ、約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、更に好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より更に好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ以下の数平均分子量を有する。
【００６６】
任意の１種のポリマーは、混和性ポリマーブレンド中において、前記ブレンドの総重量を基準として、好ましくは少なくとも約０．１重量％、更に好ましくは約９９．９重量％以下の量で存在し、活性剤及びポリマーの特定の選択に左右される。
【００６７】
適当な親水性ポリマーは、天然又は合成であることができる。前記親水性ポリマーとしては、ポリペプチド（例えば、タンパク質、オリゴペプチド）及びポリヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及び類似体）が挙げられる。適当な親水性ポリマーとしては、例えば、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ（アルキレンエーテル）、例えばポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、及びポリテトラメチルオキシド、ポリビニルピリジン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリロニトリル、（少なくとも部分的に加水分解された）、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン／ポリビニルアセテートコポリマー、スルホン化ポリスチレン、ポリビニルピロリドン／ポリスチレンコポリマー、多糖類、例えばデキストラン及びムコ多糖類、キサンタン、親水性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロース、ヒアルロン酸、親水性ポリアクリレート及びメタクリレート、例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、及びポリヒドロキシエチルメタクリレート、ＤＮＡ及びＲＮＡ又はそれらの類似体、ヘパリン、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、ならびに他の窒素含有ポリマー（例えば、アミン含有ポリマー）、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。この文脈において、「組み合わせ」とは、混合物及びそれらのコポリマーを意味している。混合物及びコポリマーは、前記の群及び／又は他のモノマー／ポリマーのうちの１種以上のメンバーを含むことができる。
【００６８】
ある種の態様のためには、親水性ポリマーは、好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、ヘパリン、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。コポリマーとしては、例えば、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテートコポリマー及びポリビニルピロリドン−スチレンコポリマーが挙げられる。  
【００６９】
ある種の他の態様のためには、親水性ポリマーは、好ましくは親水性ポリウレタンである。好ましい親水性ポリウレタンは、その中にポリエチレンオキシド単位を有するソフトセグメントを含む。適当な親水性ポリウレタンは、例えば、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣという商品名で、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ウォーバーン）から市販されているポリ（エーテルウレタン）である。
【００７０】
適当な親水性ポリマーとしては、例えば、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリフェニレンオキシド、ポリイミド、ポリアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリケトン、ポリエポキシド、スチレン−アクリロニトリルコポリマー、ポリビニルアルキレート、ポリビニルアルキルエーテル、ポリビニルアセタール、疎水性セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースニトレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルエチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースプロピオネートブチレート、セルロースアセテートプロピオネートブチレート、及びそれらの組み合わせが挙げられる。この文脈で、「組み合わせ」とは、それらの混合物及びコポリマーを指している。コポリマーは、前記の群及び／又は他のモノマー／ポリマーのうちの１種以上のメンバーを含むことができる。  
【００７１】
ある種の態様のためには、好ましい疎水性ポリマーはポリウレタンである。適当な疎水性ポリウレタンは、例えばマサチューセッツ州ウォーバーンにあるＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．のような様々な供給源から市販されており、例えば、ＴＥＣＯＰＬＡＳＴ，ＴＥＣＯＴＨＡＮＥ，ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ、及びＴＥＣＯＦＬＥＸという商品名で市販されているポリマーが挙げられる。他の好ましいポリマーとしては、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミシガン州ミッドランド）から市販されているＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ及びＩＳＯＰＬＡＳＴのシリーズ、特にＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ；Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州バークレー）から市販されているＥＬＡＳＴＨＡＮＥ，ＰＵＲＳＩＬ，ＣＡＲＢＯＳＩＬ，ＢＩＯＮＡＴＥ，及びＢＩＯＳＰＡＮ；Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．（オハイオ州クリーブランド）から市販されているＥＳＴＡＮＥ；ＡｏｒＴｅｃｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（豪州国シドニー）から市販されているＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ；及びＢａｙｅｒ（ペンシルベニア州ピッツバーグ）から市販されているＴＥＸＩＮが挙げられる。
【００７２】
上記ポリウレタンとしては、例えば、米国特許第４，８７３，３０８号で例示されているようなポリ（カーボネートウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（シロキサンウレタン）、ポリ（炭化水素ウレタン）、米国特許第６，１４９，６７８号、第６，１１１，０５２号、第５，９８６，０３４号で例示されているような硫黄含有ポリウレタン、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．からＳＭＥという商品名で市販されている末端基変性ポリウレタン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。更に、ポリウレタンは、芳香族及び／又は脂肪族の基を含むイソシアネートから誘導できる。特に好ましいポリウレタンは、ポリ（カーボネートウレタン）又はポリ（エーテルウレタン）である。
【００７３】
好ましくは、本発明の混和性ブレンドは、疎水性であれ、親水性であれ、ポリウレタンを含む。
好ましくは、活性剤の溶解性パラメーターと、混和性ポリマーブレンドの少なくとも１種のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）である。更に好ましくは、ポリウレタンを含む好ましい態様のために、次の関係：すなわち、活性剤の溶解性パラメーターと、親水性ポリウレタンハードセグメントの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であり；活性剤の溶解性パラメーターと、親水性ポリウレタンソフトセグメントの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であり；また、活性剤の溶解性パラメーターと、第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーター（例えば、第二のポリマーがセグメント化ポリマーである場合、ハードセグメント及び／又はソフトセグメントの溶解性パラメーターである）との差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であるという関係のうちの少なくとも１つが成り立つ。最も好ましくは、活性剤の溶解性パラメーターは、ブレンドの各ポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターの約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以内（好ましくは約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以内、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以内）である。
【００７４】
好ましくは、混和性ポリマーブレンドの少なくとも２種のポリマーのそれぞれの少なくとも１つの溶解性パラメーター間の差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）である。更に好ましくは、次の関係：すなわち、親水性ポリウレタンハードセグメントの溶解性パラメーターと、第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーター（例えば、第二のポリマーがセグメント化ポリマーである場合、ハードセグメント及び／又はソフトセグメントの溶解性パラメーターである）との差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であり；また、親水性ポリウレタンソフトセグメントの溶解性パラメーターと、第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーター（例えば、第二のポリマーがセグメント化ポリマーである場合、ハードセグメント及び／又はソフトセグメントの溶解性パラメーターである）との差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であるという関係のうちの少なくとも１つが成り立つ。最も好ましくは、２種のセグメント化ポリマーを用いる場合、それらのハードセグメントの溶解性パラメーターの間の差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であり、また、それらのソフトセグメントの溶解性パラメーターの間の差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）である。
【００７５】
混和性ポリマーブレンド中のポリマーは、架橋されるか又は架橋されない。同様に、配合されたポリマーは、架橋されるか又は架橋されない。前記架橋は、標準的な技術を用いて、配合後に、当業者によって行われる。
【００７６】
本発明の活性剤システムでは、活性剤は、「限界寸法」を有する混和性ポリマーブレンドを通過する。この限界寸法は、活性剤の正味の拡散経路に沿って存在し、好ましくは、約１０００マイクロメートル（すなわち、ミクロン）以下であるが、造形物に関しては、それは約１０，０００マイクロメートル以下であり得る。
【００７７】
混和性ポリマーブレンドがコーティング又は自立フィルム（両方とも一般的に本明細書では「フィルム」と呼ぶ）を形成する態様のためには、限界寸法は、フィルムの厚さであり、また、好ましくは約１０００ミクロン以下、更に好ましくは約５００ミクロン以下、最も好ましくは約１００ミクロン以下である。フィルムは、所望の薄さ（例えば、１ナノメートル）であることができるが、好ましくは約１０ナノメートル以下、更に好ましくは約１００ナノメートル以下である。一般的に、最も薄いフィルムの厚さは、要求される活性剤の投与量を保持するのに必要とされる体積によって決定され、また、典型的には、材料を形成するために用いられる方法によってのみ制限を受ける。すべての態様のために、フィルムの厚さは一定又は均一である必要はない。更に、フィルムの厚さによって活性剤が放出される時間を調整できる。
【００７８】
混和性ポリマーブレンドが造形物（例えば、ミクロスフェア、ビーズ、ロッド、繊維、又は他の造形物）を形成する態様のためには、造形物の限界寸法（例えば、ミクロスフェア又はロッドの直径）は、好ましくは約１０，０００ミクロン以下、更に好ましくは約１０００ミクロン以下、より更に好ましくは約５００ミクロン以下、及び最も好ましくは約１００ミクロン以下である。造形物は、所望の小ささ（例えば、限界寸法１０ナノメートル）であることができる。好ましくは、限界寸法は、約１００ミクロンほどのもの、更に好ましくは約５００ナノメートルほどのものである。
【００７９】
一つの態様では、本発明は、好ましくはポリマーアンダーコート（下塗り）層と一緒に混和性ポリマーブレンドを含むポリマートップコート層で上塗りされた支持体表面によって特徴付けられる医療用デバイスを提供する。デバイスが使用中のときは、混和性ポリマーブレンドは、対象の体組織、器官、又は体液と接触している。
【００８０】
本発明は、医療用デバイスの性質によって限定されない；むしろ、いずれの医療用デバイスも、混和性ポリマーブレンドを含むポリマーコーティング層を含むことができる。而して、本明細書で使用される「医療用デバイス」という用語は、それらの使用及び運転の通常の過程において、体液、器官、又は例えば血液のような流体と接触できる表面を有する任意のデバイスを一般的に指している。医療用デバイスとしては、例えば、ステント、ステント移植皮弁、吻合コネクタ、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、手術器具、血管形成術用バルーン、創傷ドレーン、シャント、チューブ（ｔｕｂｉｎｇ）、尿道挿入器（ｕｒｅｔｈｒａ  ｉｎｓｅｒｔ）、ペレット、インプラント、ポンプ、人工血管、弁、及びペースメーカーなどが挙げられるが、それらに限定されない。医療用デバイスは、体外デバイス、例えば、対象へと戻される血液と接触する血液酸素付加装置、血液ポンプ、血液センサー、又は血液を運ぶためのチューブなどを含む手術中に使用されるデバイスであることができる。同様に、医療用デバイスは、例えば人工血管、ステント、ステント移植皮弁、吻合コネクタ、電気刺激用リード、心臓弁、矯正装置、カテーテル、シャント、髄核用置換デバイス、内耳又は中耳のインプラント、眼内レンズなどのような移植可能なデバイスであることができる。移植可能なデバイスは、例えば薬物注入口などのような経皮デバイスを含む。
【００８１】
一般的に、本発明のデバイスを作製するために用いられる好ましい材料は医用生体材料である。「医用生体材料」は、ヒトの身体の中に移植すること及び／又は体液、組織、及び器官などと接触させることが意図され、また、その意図される目的のための機能に必要とされる例えば強度、弾性、透過性及び柔軟性のような物理的性質を有する材料である。特に、移植可能なデバイスのために、用いられる材料は、好ましくは、医用生体材料、すなわち、細胞及び組織に対してさほど毒性がなく、且つ身体に無用な害を及ぼさない材料である。
【００８２】
本発明は、混和性ポリマーブレンドがポリマーコーティングを形成する態様のための支持体表面の性質によって限定されない。例えば、支持体表面は、セラミック、ガラス、金属、ポリマー、又はそれらの任意の組み合わせから構成できる。金属支持体表面を有する態様では、金属は、典型的には、鉄、ニッケル、金、コバルト、銅、クロム、モリブデン、チタン、タンタル、アルミニウム、銀、白金、炭素、及びそれらの合金である。好ましい金属は、ステンレス鋼、ニッケルチタン合金、例えばＮＩＴＩＮＯＬ、又はコバルトクロム合金、例えばＮＰ３５Ｎである。
【００８３】
混和性ポリマーブレンドを含むポリマーコーティングは、共有結合性又は非共有結合性の相互作用によって、支持体表面に接着する。非共有結合性の相互作用としては、例えば、イオン相互作用、水素結合、双極子相互作用、疎水性相互作用、及びファンデルワールス相互作用が挙げられる。
【００８４】
好ましくは、支持体表面は、混和性ポリマーブレンドコーティングの施用前に活性化又は官能化されないが、いくつかの態様では、支持体表面を前処理することは、接着を促進するために望ましい場合がある。例えば、ポリマーアンダーコート層（すなわち、下塗り）を使用して、支持体表面のポリマーコーティングの接着を向上させることができる。適当なポリマーアンダーコート層は、双方ともにＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥという同じ名称で、２００２年８月１３日に出願された本出願人の係属中の米国仮出願第６０／４０３，４７９号、及びそれと一緒に同日に出願された米国特許出願第  号において開示されている。そこで開示されている特に好ましいアンダーコート層は実質的にポリウレタンから成る。前記の好ましいアンダーコート層は、排他的にポリウレタンであるアンダーコート層に比べて、アンダーコート層のデュロメーター、耐久性、接着性、構造健全性及び弾性に測定可能な影響を及ぼさないほど少量の量でのみポリウレタン以外の他のポリマーを含むポリマーブレンドを含む。
【００８５】
ステント又は他の人工血管を対象に移植すると、損傷直後から始まって約４〜６ヶ月後までの間に、再狭窄がしばしば観察される。而して、ステントを含む本発明の態様のために、企図される一般化溶解速度は、プロテーゼを固定して細胞増殖を低減させた直後に、活性剤が理想的に放出され始められるべき速度である。次に、活性剤は、最長でトータル約４〜約６ヶ月まで溶解し続けるべきである。
【００８６】
本発明は、ポリマーブレンドを支持体表面に施用してコーティングを形成するために用いられる方法によって限定されない。適当なコーティング法としては、溶液法、粉末コーティング法、溶融押出法、又は蒸着法が挙げられる。
【００８７】
好ましい方法は溶液コーティング法である。溶液コーティング法のために、溶液法としては、例えば、スプレーコーティング、ディップコーティング、及びスピンコーティングが挙げられる。溶液法で使用するための典型的な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホルム、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、蟻酸、酢酸、及び／又はジクロルメタンが挙げられる。単層コーティング又は複層薄膜コーティングを施用できる。
【００８８】
同様に、本発明は、造形物中に混和性ポリマーブレンドを形成するために用いられる方法によって限定されない。前記方法は、造形物のタイプに左右される。適当な方法としては、例えば、押出、成形、ミクロ機械加工、乳化重合法、及びエレクトロスプレー法などが挙げられる。
【００８９】
活性剤送達システムが、支持体表面に施用された１つ以上のコーティング層を含む好ましい態様のために、好ましい態様は、ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥという双方ともに同じ名称で、２００２年８月１３日に出願された本出願人の係属中の米国仮出願第６０／４０３，４７９号及びそれと一緒に同日に出願された米国特許出願第  号において開示されている、「リフロー法」を用いて好ましく施用される下塗りの使用を含む。
【００９０】
好ましくは、この「リフロー法」では、デバイス作製法は、まず最初に、支持体表面にアンダーコートポリマーを施用して、ポリマーアンダーコート層を形成する工程、次にそのポリマーアンダーコート層を処理して、アンダーコートポリマーをリフローする工程、更に次に混和性ポリマーブレンドを、好ましくはその中に取り込まれた活性剤と一緒に、リフローされたアンダーコート層に施用して、ポリマートップコート層を形成する工程を含む。アンダーコートポリマーのリフローは、任意の従来の方法で、例えば熱処理、赤外線処理、紫外線処理、マイクロ波処理、高周波処理、機械的圧縮、又は溶媒処理で行うことができる。アンダーコートポリマーをリフローするために、アンダーコートポリマーの少なくとも「メルトフロー温度」と同じ温度まで、且つアンダーコートポリマーをリフローさせるのに充分な時間、アンダーコート層を加熱する。ポリマーが液体の流動状態に入る温度（すなわち、「メルトフロー温度」）は、本発明にしたがってポリマーをリフローするために用いられる好ましい最低温度である。典型的には、本発明にしたがって熱処理を用いてポリマーをリフローするために用いられる時間は、１〜１０分である。ポリマーのためのメルトフロー温度は、典型的には、ポリマーのＴｇ（ガラスの溶融温度）及びＴｍ（結晶の溶融温度）を超える温度である。  
【００９１】
（実施例）
以下、実施例を掲げて本発明を説明する。特定の実施例、材料、量、及び手順は、本明細書で既に記載した本発明の範囲及び精神にしたがって広範に解釈できることを理解すべきである。
【００９２】
本実施例で用いたマトリックスポリマーは、マサチューセッツ州ウォーバーンにあるＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．から市販されているＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−６０ポリウレタン及びウィスコンシン州ミルウォーキーにあるＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルピロリドン）であった。本実施例で用いた活性剤は、オレゴン州コーヴァリスにあるＡＶＩ  Ｂｉｏｐｏｈａｒｍａから市販されているＲＥＳＴＥＮ  ＮＧ、分子量７０００の水溶性アンチセンスオリゴヌクレオチドであった。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンのソフトセグメントは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）との混合物を含む。このソフトセグメントの溶解性パラメーターは、Ｈｏｆｔｙｚｅｒａｎｄ  ｖａｎＫｅｖｅｌｅｎ（Ｈ−ｖＫ）法（化学薬品の体積はＦｅｄｏｒｓ法に基づいて計算された）（Ｃｈａｐｔｅｒ  ７，Ｄ．Ｗ．ｖａｎＫｒｅｖｅｌｅｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９０、前掲書中の表７．８はＨｏｆｔｙｚｅｒ  ａｎｄ  ｖａｎＫｅｖｅｌｅｎ法に関するものであり、表７．３はＦｅｄｏｒｓ法に関するものである）に基づいて、１９Ｊ１／３／ｃｍ３／２（ＰＴＭＯ）〜２３Ｊ１／３／ｃｍ３／２（ＰＥＯ）と評価された。ＰＶＰ−ＶＡの溶解性パラメーターは、同じ方法によって、２３Ｊ１／３／ｃｍ３／２（ポリマー中におけるＰＶＰ及びＶＡの質量比に基づくＰＶＰ及びＶＡのモノマーに関するモル平均）と評価された。
【００９３】
ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンを、ウィスコンシン州ミルウォーキーにあるＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている無水クロロホルム中に、１重量％ポリウレタンの濃度で溶かした。そのポリウレタンと溶媒をガラス製バイアル中に入れ、そのバイアルを封止し、ポリウレタンが完全に溶解するまで（視覚で確認）振盪した。メタノール中において超音波で予め清浄にして風乾したＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  Ｓ−６７０冠状動脈ステント（３．０  ｍｍ  ｘ  １８  ｍｍ）を、上記のように調製したポリウレタンコーティング５０〜１００マイクログラムでスプレーコーティングした。本実施例では有標スプレーユニットを用いてステントを被覆したが、ポリマー溶液を微細にステントに噴霧できる任意のスプレーユニットでも充分であるべきである。ポリウレタン溶液５０〜１００μｇによるスプレーコーティングの後、ステントを、２５℃及び相対湿度（ＲＨ）１５％の実験室周囲条件下で４時間乾燥させた。ステントを乾燥させた後、それらを、２２０℃のオーブン中に２０分間置いて、下塗りをリフローさせた。リフローさせた後、オーブンからステントを取り出し、室温まで冷却した。
【００９４】
ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンを、ウィスコンシン州ミルウォーキーにあるＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている無水クロロホルムを８０重量％と、同じＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている無水メタノールを２０重量％含む溶媒ブレンド中に溶かした。その混合物を、ポリマーが完全に溶解するまで（視覚で確認）振盪した。溶液中ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣの濃度は１重量％であった。この溶液をＡと呼ぶ。
【００９５】
ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧ  オリゴヌクレオチドを、ウィスコンシン州ミルウォーキーにあるＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている無水クロロホルムを８０重量％と、同じＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている無水メタノールを２０重量％含む溶媒ブレンド中に溶かした。その混合物を、ポリマーが完全に溶解するまで（視覚で確認）振盪した。溶液中ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの濃度は１重量％であった。この溶液をＢと呼ぶ。
【００９６】
ＰＶＰ−ＶＡを、ウィスコンシン州ミルウォーキーにあるＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている無水クロロホルムを８０重量％と、同じＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている無水メタノールを２０重量％含む溶媒ブレンド中に溶かした。その混合物を、ポリマーが完全に溶解するまで（視覚で確認）振盪した。溶液中ＰＶＰ−ＶＡの濃度は１重量％であった。この溶液をＣと呼ぶ。
【００９７】
溶液Ａ、Ｂ、及びＣを、以下の表１に示してあるように組み合わせて、総「固体」濃度１％の溶液を作った。各溶液中の「固体」は、表１に記載してあるように、１０重量％がＲＥＳＴＥＮ  ＮＧであり、残りは、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンとＰＶＰ−ＶＡとのブレンドから成っていた。
【００９８】
【表１】
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溶液１〜３を、０．４５ミクロン（マイクログラム）フィルターで濾過し、次に、上記のようにして調製された下塗りされたステント上にスプレーした。ステントを下塗りするために用いたのと同じ有標スプレーユニット及び方法を用いてトップコートを施用したが、ポリマーと薬剤の溶液から成る微細噴霧ミストをステントに施用できる任意のスプレーユニットを用いることもできたと考えられる。被覆されたステントを、真空オーブン中において４５℃で１２時間乾燥させた。各ステントにコーティングを約２０００マイクログラム（μｇ）施用し、そして、実コーティング重量を使用して、コーティング溶液配合物に基づいて各ステントに関して活性剤の理論量を計算した。
【００９９】
上のように被覆されたステントに関して溶解試験を行った。各ステントを、３７℃に予熱されたリン酸緩衝食塩水［ＰＢＳ、リン酸二水素カリウム（ＮＦ試験された）０．１４４グラム／リットル（ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（ＵＳＰ試験された）９ｇ／Ｌ、及び第二リン酸ナトリウム（ＵＳＰ試験された）０．７９５  ｇ／Ｌ、３７℃でｐＨ  ＝  ７．０〜７．２、ユタ州ローガンにあるＨｙＣｌｏｎｅから購入した］３．０ミリリットル（ｍＬ）を有するバイアル中に入れた。そのバイアルを３７℃でインキュベーター・シェーカー中に貯蔵し、約５０回転／分で撹拌した。決めた時間（研究開始から１分、１時間、３時間、１日、２日、３日及び４日）に、サンプルバイアルからＰＢＳの全体積を取り出し（サンプルバイアルは、３７℃に予熱された新鮮なＰＢＳ３．０ｍＬで迅速に再充填した）、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（ＨＰ  ４１５２Ａ）によって２６０ナノメートル（ｎｍ）で分析した。各サンプルにおけるＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの濃度は、標準曲線と比較することによって決めた。各ステントに関して、ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧ理論充填量で、放出されたＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの累積量を割り、得られたその値を、時間の平方根に対してプロットした。その結果は図１に掲げてある。
【０１００】
最初は、放出されるＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの初期バーストがあったが、放出曲線の他の部分は、時間の平方根に比例しており、そしてそれは、透過制御下でＲＥＳＴＥＮ  ＮＧが放出されたことを示している。送達速度は、マトリックスポリマーブレンド中におけるＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ対ＰＶＰ−ＶＡの比と相関がある。ＰＶＰ−ＶＡをより多く含むコーティングを用いると、より迅速にＲＥＳＴＥＮ  ＮＧを送達した。
【０１０１】
マサチューセッツ州ウェルズリーにあるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているＰＹＲＩＳ  １  示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンとＰＶＰ−ＶＡとの間の混和性を試験した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタン及びＰＶＰ−ＶＡを、同じ溶媒中に且つ同じ方法で溶かして、約５重量％溶液を作った。その２つの溶液を、様々な割合で混合して、ＰＶＰ−ＶＡが０  〜  １００重量％のサンプルを作った。そのブレンドサンプルを、窒素ガスの保護下で乾燥させた。試験前に、サンプルを、減圧下、室温で、更に乾燥させた。ＤＳＣによる走査は、４０℃／分で−１００℃〜２３０℃でプログラムした。サンプルは二度走査した。ノイズが少ない二度目の走査を使用した。サンプル量は約１０ミリグラム（ｍｇ）であった。本実施例では、すべてのＴｇ決定に同じ手順を用いた。
【０１０２】
図２に示してあるように、純粋なＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンは、約−５３℃（ＰＹＲＩＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０  ｓｏｆｔｗａｒｅで決定された開始温度）にガラス転移を有していた。このＴｇはソフト領域と関連があると考えられる。この樹脂は室温で極めて硬質（デュロメーターで４１Ｄ）であったので、ハード領域のＴｇは、室温に比べて高かった。純粋なＰＶＰ−ＶＡは、より高い温度（７６℃）でＴｇ転移を有していた。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンを２０重量％のＰＶＰ−ＶＡと混合すると、そのＤＳＣは、実質的に変化しないが、ＰＶＰ−ＶＡのＴｇは消失した。２種のポリマーを、重量基準で５０／５０の割合で混合すると、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンのＴｇ転移が消失した。ＰＶＰ−ＶＡのＴｇ辺りの温度では極めて弱い転移が認められた。Ｔｇ転移の消失は、２種のポリマーが少なくとも部分的に混和性であることを示した。
【０１０３】
膨潤試験は、ＤＳＣ試験と同じサンプルを用いて行った。完全乾燥させたサンプル（重量１＝５０〜１００ｍｇ）を、リン酸緩衝食塩水［ＰＢＳ、リン酸二水素カリウム（ＮＦ試験された）０．１４４ｇ／Ｌ、塩化ナトリウム（ＵＳＰ試験された）９ｇ／Ｌ、及び第二リン酸ナトリウム（ＵＳＰ試験された）０．７９５ｇ／Ｌ、３７℃でｐＨ  ＝  ７．０〜７．２、ユタ州ローガンにあるＨｙＣｌｏｎｅから購入した］５ｍＬを含むガラスバイアル中に入れた。そのバイアルを３７℃でインキュベーター・シェーカー中に貯蔵し、約５０回転／分で約１日撹拌した。そのサンプルをＰＢＳから取り出した。一片の組織を用いて、サンプル表面から遊離ＰＢＳを浸透させた。そのサンプルを再び計量した（重量２）。次に、そのサンプルを、減圧下、室温で、一晩乾燥させた。そのサンプルを三度目として計量した（重量３）。膨潤率は、重量２から重量３を引き、それを重量３で割って算出した。純粋なＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンは約５６％膨潤した。純粋なＰＶＰ−ＶＡはＰＢＳ中に完全に溶解した。ＰＶＰ−ＶＡを２０重量％以下含むサンプルに関して、図３において、ＰＶＰ−ＶＡ含量の関数として膨潤率をプロットした。このグラフは、ＰＶＰ−ＶＡ含量が０から２０重量％まで増加すると、ブレンドの膨潤率が５６から１０１重量％まで増加することを明確に示している。ＰＢＳ中へのＰＶＰ−ＶＡの浸出による重量損失（重量１−重量３）は、ＰＶＰ−ＶＡを１０重量％以下含むサンプルに関しては１重量％未満であった。
【０１０４】
本明細書に記載されているすべての特許、仮特許出願を含む特許出願、及び出版物、及び電子的に利用可能な資料の完全な開示を本明細書に引用したものとする。上記詳細な説明及び実施例は理解を助けるためにのみ提供した。そこから不要な限定を了解すべきではない。本発明は、既に上で示し説明した厳密な詳細によって限定されず；多くの変更は、当業者には明らかであり、また、請求の範囲によって規定される本発明内に包含されることを意図している。  
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】親水性ポリウレタンとポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルピロリドン）とのブレンドからのＲｅｓｔｅｎ  ＮＧの送達に関するグラフである。
【図２】ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−６０／ＰＶＰ−ＶＡブレンドのＤＳＣ曲線のグラフである。
【図３】ＰＶＰ−ＶＡ含量の関数としてのＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−６０／ＰＶＰ−ＶＡブレンドの膨潤率のグラフである。
【図１】
2006502136.tif 000005
【図２】
2006502136.tif 000006
【図３】
2006502136.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月3日(2004.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤と、親水性ポリマー及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムであって、該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御すること、及び更に、該親水性ポリマーが少なくとも約２０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有し、該第二のポリマーが少なくとも約１０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有する、前記システム。
【請求項２】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項１記載のシステム。  
【請求項３】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、ヘパリン、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１記載のシステム。
【請求項４】
該混和性ポリマーブレンドが、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテートコポリマー及びポリ（エーテルウレタン）を含む請求項３記載のシステム。
【請求項５】
該第二のポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項１記載のシステム。
【請求項６】
該第二のポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項５記載のシステム。
【請求項７】
該親水性ポリウレタンが、ポリエチレンオキシド単位を含むソフトセグメントを含む請求項６記載のシステム。
【請求項８】
該活性剤が、該混和性ポリマーブレンド中に取り込まれる請求項１記載のシステム。
【請求項９】
該活性剤が、該混和性ポリマーブレンドと該活性剤との総重量を基準として、約０．１重量％〜約８０重量％の量で、該混和性ポリマーブレンド中に存在する請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
該混和性ポリマーブレンドが、初期に、活性剤に関するバリヤーを提供する請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
該活性剤が、内部マトリックス中に取り込まれる請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
該活性剤が、該活性剤を含む内部マトリックスの総重量を基準として、約０．１重量％〜約１００重量％の量で、該内部マトリックス中に存在する請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
該活性剤が溶解性パラメーターを有し、該親水性ポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有し、そして該第二のポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有していて；且つ
以下の関係：すなわち、
該活性剤の溶解性パラメーターと、該親水性ポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；
該活性剤の溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である
という関係の少なくとも１つが成り立つ請求項１記載のシステム。
【請求項１４】
該親水性ポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である請求項１記載のシステム。
【請求項１５】
該親水性ポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有し、また、該第二のポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有していて；且つ、該親水性ポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である請求項１記載のシステム。
【請求項１６】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項１記載のシステム。
【請求項１７】
該活性剤が、ポリペプチド又はポリヌクレオチドのうちの少なくとも１つである請求項１記載のシステム。
【請求項１８】
該親水性ポリマーが、該混和性ポリマーブレンドの総重量を基準として、約０．１重量％〜約９９．９重量％の量で、該ブレンド中に存在する請求項１記載のシステム。
【請求項１９】
該第二のポリマーが、該混和性ポリマーブレンドの総重量を基準として、約０．１重量％〜約９９．９重量％の量で、該ブレンド中に存在する請求項１記載のシステム。
【請求項２０】
ミクロスフェア、ビーズ、ロッド、繊維、又は他の造形物の形態である請求項１記載のシステム。
【請求項２１】
該造形物の限界寸法が、約１０，０００ミクロン以下である請求項２０記載のシステム。
【請求項２２】
フィルムの形態である請求項１記載のシステム。
【請求項２３】
該フィルムの厚さが、約１０００ミクロン以下である請求項２２記載のシステム。
【請求項２４】
該フィルムが、表面上においてパッチ又はコーティングを形成する請求項２３記載のシステム。
【請求項２５】
活性剤と、第一のポリマー及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムであって、
該活性剤が、親水性であり且つ約１２００ｇ／モルを超える分子量を有し；
該活性剤が溶解性パラメーターを有し、該第一のポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有し、また該第二のポリマーが少なくとも１つの溶解性パラメーターを有し；
該活性剤の溶解性パラメーターと、該第一のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり、また該活性剤の溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり；
該第一のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターと、該第二のポリマーの少なくとも１つの溶解性パラメーターとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり；また、
該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、前記システム。
【請求項２６】
活性剤と、親水性ポリマー及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムであって、該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御すること、更に、該活性剤の送達が主に透過制御下で起こること、及び更に該親水性ポリマーが少なくとも約２０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有し、該第二のポリマーが少なくとも約１０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有する、前記システム。
【請求項２７】
請求項１記載の活性剤送達システムを含む医療用デバイス。
【請求項２８】
請求項２５記載の活性剤送達システムを含む医療用デバイス。
【請求項２９】
請求項２６記載の活性剤送達システムを含む医療用デバイス。
【請求項３０】
支持体表面；
該支持体表面に接着されたポリマーアンダーコート層；及び
該ポリマーアンダーコート層に接着されたポリマートップコート層
を含む医療用デバイスであって、該ポリマートップコート層が、親水性ポリマーと、３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを含む親水性混和性ポリマーブレンド中に取り込まれた活性剤を含むこと、且つ更に、該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、前記デバイス。
【請求項３１】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項３２】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、多糖類、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項３３】
該第二のポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項３４】
該第二のポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項３３記載の医療用デバイス。  
【請求項３５】
該親水性ポリウレタンが、ポリエチレンオキシド単位を含むソフトセグメントを含む請求項３４記載の医療用デバイス。  
【請求項３６】
移植可能なデバイスである請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項３７】
体外デバイスである請求項３０記載の医療用デバイス。
【請求項３８】
ステント、ステント移植皮弁、吻合コネクタ、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、手術器具、血管形成術用バルーン、創傷ドレーン、シャント、チューブ、尿道挿入器、ペレット、インプラント、血液酸素付加装置、ポンプ、人工血管、弁、ペースメーカー、矯正装置、髄核用置換デバイス、及び眼内レンズから成る群より選択される請求項３０記載の医療用デバイス。
【請求項３９】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項３０記載の医療用デバイス。  
【請求項４０】
該活性剤の送達が、主に透過制御下で起こる医療用デバイス。
【請求項４１】
支持体表面；
該支持体表面に接着されたポリマーアンダーコート層；及び
該アンダーコート層に接着されたポリマートップコート層を含むステントであって、該ポリマートップコート層が、親水性ポリウレタンと、３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを含む親水性混和性ポリマーブレンド中に取り込まれた活性剤を含むこと、且つ更に、該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、前記ステント。
【請求項４２】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項４１記載のステント。  
【請求項４３】
該活性剤の送達が、主に透過制御下で起こるステント。  
【請求項４４】
活性剤と、親水性ポリマー及び３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーを含む親水性混和性ポリマーブレンドとを含む活性剤送達システムを提供する工程；及び
該活性剤送達システムを、対象の体液、器官、又は組織と接触させる工程
を含み；且つ
該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御する、対象に活性剤を送達する方法。
【請求項４５】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、ヘパリン、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項４４記載のシステム。
【請求項４７】
該第二のポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項４４記載の方法。  
【請求項４８】
該第二のポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該活性剤が、該混和性ポリマーブレンド中に取り込まれる請求項４４記載の方法。    
【請求項５０】
該活性剤が内部マトリックス中に取り込まれ、そして該混和性ポリマーブレンドが、該活性剤の透過に対してバリヤーを初期に提供する請求項４４記載の方法。  
【請求項５１】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項４４記載の方法。  
【請求項５２】
該活性剤の送達が、主に透過制御下で起こる請求項４４記載の方法。
【請求項５３】
親水性ポリマーと３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを組み合わせて親水性混和性ポリマーブレンドを形成する工程；及び
少なくとも１種の活性剤を該混和性ポリマーブレンドと組み合わせる工程を含み、且つ
該混和性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性剤の送達を制御すること、更に、該親水性ポリマーが少なくとも約２０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有し、該第二のポリマーが少なくとも約１０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有することを特徴とする活性剤送達システムを形成する方法。
【請求項５４】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項５３記載の方法。  
【請求項５５】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、ヘパリン、キトサン、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
該第二のポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
該第二のポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
該活性剤が、該混和性ポリマーブレンド中に取り込まれる請求項５３記載の方法。  
【請求項５９】
該活性剤が内部マトリックス中に取り込まれ、そして該混和性ポリマーブレンドが、該活性剤の透過に対してバリヤーを初期に提供する請求項５３記載の方法。
【請求項６０】
該活性剤が、親水性であって、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する請求項５３記載の方法。  
【請求項６１】
該親水性ポリマーが少なくとも約２０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有し、該第二のポリマーが少なくとも約１０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有する請求項２５記載のシステム。
【請求項６２】
該親水性ポリマーが少なくとも約２０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有し、該第二のポリマーが少なくとも約１０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有する請求項３０記載のシステム。
【請求項６３】
該親水性ポリマーが少なくとも約２０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有し、該第二のポリマーが少なくとも約１０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有する請求項４１記載のステント。
【請求項６４】
該親水性ポリマーが少なくとも約２０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有し、該第二のポリマーが少なくとも約１０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有する請求項４４記載の方法。
【請求項６５】
該第二のポリマーが、該親水性ポリマーに比べて化学的に異なる請求項１記載のシステム。
【請求項６６】
該第二のポリマーが、該親水性ポリマーに比べて化学的に異なる請求項２５記載のシステム。
【請求項６７】
該第二のポリマーが、該親水性ポリマーに比べて化学的に異なる請求項２６記載のシステム。
【請求項６８】
該第二のポリマーが、該親水性ポリマーに比べて化学的に異なる請求項３０記載の医療用デバイス。
【請求項６９】
該第二のポリマーが、該親水性ポリマーに比べて化学的に異なる請求項４１記載のステント。
【請求項７０】
該第二のポリマーが、該親水性ポリマーに比べて化学的に異なる請求項４４記載の方法。
【請求項７１】
該第二のポリマーが、該親水性ポリマーに比べて化学的に異なる請求項５３記載の方法。
【国際調査報告】
2006502136.tif 000008
2006502136.tif 000009
2006502136.tif 000010
2006502136.tif 000011