(57)【要約】本発明は、ガン治療に関し、高度に特異的な作用メカニズムを示す新規の抗ガン剤に関する。本発明はまた、新規の化合物、および、それらのヒトにおける治療用途に関する。本発明は、高度に特異的なＧ四重鎖ＤＮＡリガンドとしての一般式（ＩＢ）のヘテロ環式ジアミドの製造、および、ヒトにおけるテロメラーゼ阻害剤としてのそれらの使用を説明する。（ＩＢ）は、四級形態の、窒素原子を含む窒素芳香環（ＮＲ3）ｐＣＯ分配剤（ＣＯ）ｍＮＲ’3）ｑｕＸ−芳香環または非芳香環である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（ＩＢ）：
四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ−分配剤−（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−Ｘ−芳香環または非芳香環          （ＩＢ）
［式中、ｍ、ｐおよびｑは、同一または異なり、整数０または１を示し、
●四級原子を有する窒素含有芳香環は、以下を示す：
◆場合により以下で置換されたキノリン；
−少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す］、または、
−少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基、
であり、または、
◆ここにおいて、該窒素原子は、場合により、各アルキル基に関して、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル鎖で四級化されており、
●芳香環または非芳香環は、以下を示す：
◆場合により以下で置換されたキノリン、
−少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す］、または、
−少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基、または、
◆四級窒素原子を有するキノリン、または、
◆ベンズアミジン、または、
◆ピリジン、または、
◆フェニル核、ここにおいて、該フェニル核は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、カルボニルアミノ基（場合により、各アルキル基に関して、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されている）、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、または、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されており、または、
◆一環または二環または三環式の、芳香族または非芳香族の複素環式の核、ここにおいて、環１つあたり０〜２個のヘテロ原子を含み（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が、少なくとも１個の環に存在する）、該複素環式の核は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で置換されており、該ヘテロ原子は、窒素原子を示す場合、場合により四級形態であってもよく、
●Ｒ3およびＲ’3は、同一または異なり、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアラルキル基を示し、ここにおいて該アルキル部分はＣ１〜Ｃ４であり、●Ｘは、単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基またはフェニル基を示し、
●分配剤は、以下を示す：
◆硫黄、酸素または窒素原子を含む５または６員の複素環式基、
◆フェニル基、または、
◆ジアジンまたはトリアジン基、
該複素環式、フェニル、ジアジンまたはトリアジンの基は、場合により、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、および、チオ、オキシまたはアミノ基（これらは、それ自体、場合により、１またはそれ以上の１〜４個の炭素原子
を含む短鎖のアルキル鎖で置換されている）から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
Ｘが単結合を示す式（ＩＢ）の化合物に関して、該分配剤が、場合によりＮＨ2で置換
されたフェニルを示し、ｍ、ｐおよびｑは、１を示し、Ｒ3およびＲ’3は、水素を示す場合、該窒素含有芳香環および芳香環が両方とも、窒素原子において非置換であるか、または、窒素原子上で１〜６個の炭素原子を含むアルキル基で置換されたキノリンまたはその塩のいずれか一種を示さず、そして、該分配剤がトリアジンを示し、ｐおよびｑはいずれも、整数１を示す場合、ｍは整数０を示さないものとする］
に対応することを特徴とする、ＤＮＡまたはＲＮＡのＧ四重鎖構造に結合する化合物、その全ての可能性のある異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）、並びに式（ＩＢ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２】
請求項１で定義された一般式に対応することを特徴とする、テロマーのＧ四重鎖構造に結合する化合物。
【請求項３】
請求項１で定義された一般式に対応することを特徴とする、Ｇ四重鎖ＤＮＡに高度に特異的なリガンドとしての化合物。
【請求項４】
分配剤として選択することができる複素環式基は、チエニルおよびピリジル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
分配剤は、請求項１で定義されたピリジルまたはチエニル、フェニル基、ジアジンもしくはトリアジンのような複素環式基から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ジアジン基はピラジンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
分配剤は、請求項１で定義された、基「四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」でメタ位で二置換されており、該分配剤はさらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
四級複素環は、キノリンであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
分配剤は、基「四級形態の四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とで、２，６位で二置換されたピリジン、または、２，６位で二置換されたピリダジンを示し、ここにおいて、四級化された複素環はＮ−メチルキノリニウムであり、該分配剤はさらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍ、ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉａ）：
【化１】
2006518726.tif 000022
［式中、ｍ、ｐおよびｑは、同一または異なり、整数０または１を示し、
●Ａは、以下を示す：
◆硫黄、酸素または窒素原子を含む５−または６員の複素環式基、
◆フェニル基、または、
◆ジアジンまたはトリアジン基、
該複素環式、フェニル、ジアジンまたはトリアジンの基は、場合により、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、および、チオ、オキシまたはアミノ基（これらは、それ自体、場合により、１またはそれ以上の１〜４個の炭素原子を含む短鎖のアルキル鎖で置換されている）から選択される１またはそれ以上の基で置換されており、
−Ａｒ1およびＡｒ2は、同一でも異なってもよく、
Ａｒ1およびＡｒ2が同一の場合、Ａｒ1およびＡｒ2は、キノリンで代表される四級原子を有する窒素含有芳香環を示し、該キノリンは、場合により、以下で置換されている；
−少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を示す］、または、
−少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基、または、
◆ここにおいて、該窒素原子は、場合により、各アルキル基に関して、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル鎖で四級化されており、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合、Ａｒ1は、上記の可能な選択肢のいずれか１つを示し、Ａｒ2は、以下を示す：
＊フェニル核、ここにおいて、該フェニル核は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、カルボニルアミノ基（場合により、各アルキル基に関して、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されている）、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、または、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されており、または、
＊ベンズアミジン、
＊ピリジル核、
＊一環または二環または三環式の、芳香族または非芳香族の複素環式の核、ここにおいて、環１つあたり０〜２個のヘテロ原子を含み（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が、少なくとも１個の環に存在する）、該複素環式の核は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で置換されており、
●Ｒ3およびＲ’3は、同一または異なり、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはアラルキル基を示し、ここにおいて、該アルキル基はＣ１〜Ｃ４であり、
●Ｘは、単結合、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくはアルキニル基またはフェニル基を示す］
で示されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）、並びに、式（Ｉａ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項１３】
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を示し、式（Ｉａ）の化合物のその他の置換基は、請求項１２で示されたものから選択される請求項１２で定義された式（Ｉａ）の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）、並びに、式（Ｉａ）の生成物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項１４】
Ａは、例えば、請求項１で定義されたピリジルまたはチエニル、フェニル基、ジアジンもしくはトリアジンのような複素環式基から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが示すことができるジアジン基はピラジンであることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａは、請求項１で定義された基「四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」でメタ位で二置換されており、Ａは、さらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
四級複素環は、キノリンであることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、基「四級形態の四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とで、２，６位で二置換されたピリジン、または、２，６位で二置換されたピリダジンを示し、ここにおいて、四級化された複素環は、Ｎ−メチルキノリニウムであり、そして、Ａは、さらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍ、ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ2は、以下の基：４−アミノ−もしくは４−メチルアミノ−、４−ジメチルアミノ−または４−アルコキシ−キノリルもしくは−キノリニウム、ここにおいて、キノリニウム核は、場合により、１または２個のメチル基で置換されている；から選択される基を示すことを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3およびＲ’3は、水素を示すことを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノ−１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
-２-[（１-メチルキノリニオ-６-イル）アミド]-６-[（４-アミノキナルジニオ-６-イル）アミド]-２，６-ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、イミノ互変異性型で単離された以下の化合物：
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［２（−１−メチルピペリジニオ−１−イル）エチルアミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）キノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、または、
上記化合物の塩もしくはその他の塩、
から選択される式（Ｉ）の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）、並びに、式（Ｉ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２４】
以下：
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノ−１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−アミノキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、イミノ互変異性型で単離された以下の化合物：
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、または、これらの化合物の塩もしくはその他の塩
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）キノリニオ−３−イル］アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）、並びに、式（１）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２５】
２−[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−６−[２（−１−メチルピペリジニオ−１−イル）エチルアミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物である、式（Ｉ）の化合物、その全ての可能性のある異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）、並びに、無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２６】
テロメラーゼ阻害活性を有することを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
抗ガン活性を有することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
医薬品としての、請求項１２〜２７で定義された式（ＩＢ）の化合物、そのプロドラッグ、および、その全ての可能性のある異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）、並びに、製薬上許容できる式（Ｉ）の化合物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項２９】
医薬品としての、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、そのプロドラッグ、および、その全ての可能性のある異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）、並びに、式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容できる無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項３０】
医薬品としての、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物、およびそのプロドラッグ、並びに、これらの化合物の製薬上許容できる無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。
【請求項３１】
活性成分として、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の医薬品の少なくとも１つを含む医薬組成物。
【請求項３２】
活性成分として、請求項３０で定義された医薬品の少なくとも１つを含む医薬組成物。
【請求項３３】
ガンに対するその他の化学療法用医薬品の活性成分をさらに含む、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬品として、特にガンの化学療法に用いられることを特徴とする、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ヒトに用いるための医薬化合物としての、請求項１２〜２７に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物と、その他の抗ガン化合物とからなる治療の組合せ。
【請求項３７】
抗ガン化合物は、アルキル化剤、白金誘導体、抗生物質、抗微小管剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ型およびＩＩ型、フルオロピリミジン、シチジン類似体、アデノシン類似体、様々な酵素および化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、イリノテカン、トポテカン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ハーセプチン、エストロゲン、アンドロゲンホルモン、および、抗血管作用のある物質から選択されることを特徴とする、請求項３６に記載の組合せ。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物と、放射線とからなる治療の組合せ。
【請求項３９】
化合物または治療はそれぞれ、同時に、別々に、または、連続して投与されることを特徴とする、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項４０】
ガン、遺伝病または多毛症を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４１】
ガンを治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４２】
遺伝病（例えば、ブルーム症候群、ウェルナー症候群、ロートムンド−トムソン症候群、または、運動失調末梢血管拡張症候群）を治療することを目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４３】
多毛症を治療することを目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４４】
乳ガン、胃ガン、結腸ガン、肺ガン、卵巣ガン、子宮ガン、脳ガン、腎臓ガン、喉頭ガン、リンパ系のガン、甲状腺ガン、尿生殖路のガン、管系のガン（例えば膀胱および前立腺）、骨および膵臓ガン、黒色腫ガンなどのガンを治療することを目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４５】
治療する病気は、乳ガン、結腸ガンまたは肺ガンである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の使用。
【請求項４６】
ガンの化学療法を目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４７】
単独で、または、組合せて用いられる、ガンの化学療法を目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４８】
単独で、または、化学療法もしくは放射線治療と組合せて、または、その他の治療剤と組合せて用いることを目的とした医薬品を製造するための、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の、または、式（ＩＢ）の化合物の製薬上許容できる塩の使用。
【請求項４９】
治療剤は、一般的に用いられる抗ガン剤である、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガン治療、および、特異的な作用メカニズムを有する新規の抗ガン剤に関する。また、本発明は、化合物の選択および、ヒトにおけるそれらの治療用途に関する。本発明は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）の特異的な構造と相互作用する新規の非ヌクレオチド化合物の使用に関する。これらの新規の化合物は、２つの窒素含有ヘテロ芳香族基（そのうち、少なくとも１つの窒素原子が四級形態である）に結合した分配剤からなる。これらは特に、Ｇ四重鎖が、１本、２本または４本のＤＮＡストランドのいずれかの構成要素である場合、Ｇ四重鎖構造（グアニン四つ組）にフォールドされたＤＮＡを極めて選択的に安定化するのに有用である。これらの新規の化合物はガン治療に有用であり、特に、テロメラーゼ阻害剤として作用する。
【背景技術】
【０００２】
上記のＧ四重鎖を安定化することによってテロメラーゼを阻害する治療用途は、テロメアのＤＮＡの脱保護メカニズムによる、１〜数週間内の細胞の有糸分裂の停止と迅速に分裂する細胞の死、または、ガン細胞の老化の誘導、それに続くテロメアのＤＮＡの段階的な短縮化のいずれかであり得る（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００２年，２１，５５３〜６３；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００２年，２１，５９２〜９７）。
【０００３】
ガン治療における、Ｇ四重鎖ＤＮＡ構造の安定化のその他の治療用途は、腫瘍遺伝子（例えばｃ−ｍｙｃ）（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１年，２７６，４６４０〜４６；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００２年，９９，１１５９３〜９８）、Ｈ−ｒａｓ、または、ｈ−ＴＥＲＴのグアニンリピートに豊富にあるプロモーター領域を不活性化することによって行われてもよい。
【０００４】
ガン治療における、Ｇ四重鎖ＤＮＡ構造の安定化のその他の治療用途としては、Ｇ四重鎖ＤＮＡ構造に特異的であり、有糸分裂に関与するヘリカーゼの阻害が挙げられる。これらのヘリカーゼはまた、様々な遺伝病、例えばブルーム症候群（Ｃｅｌｌ  １９９５年，８３，６５５〜６６）、ウェルナー症候群（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６年，２７２，２５８〜６２）、ロートムンド−トムソン症候群（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９９９年，２２，８２〜４）、または、運動失調末梢血管拡張症候群にも直接関与する。
【０００５】
本発明の化合物は、特に、治療的な観点で、テロメラーゼをブロックするという利点を有する。生物学的な観点では、テロメラーゼは、細胞分裂の際に、テロメアの末端にＴＴＡＧＧＧ型の反復ＤＮＡ配列（テロメア配列という）を付加することができる、。この作用によって、テロメラーゼは、細胞を不死化する。実際、この酵素活性がない場合、細胞は、分裂ごとに１００〜１５０塩基を失い、それによって細胞は迅速に老化する。迅速に分裂するガン細胞の出現する間、これらの細胞は、細胞分裂の際に、安定な長さに維持されたテロマーを有するように見える。これらのガン細胞において、テロメラーゼが強く活性化され、それによりテロメアの末端にテロメア配列の反復単位が付加され、テロメアの長さが保存されると考えられている。かねてから、ガン細胞の８５％超がテロメラーゼの存在を証明する試験結果を示したが、その一方で、体細胞はこの特徴を示さないようである。
【０００６】
従って、テロメラーゼは、ガン細胞を治療するための、極めて望ましい標的である。テロメラーゼをブロックする第一の明確なアプローチは、ヌクレオチド構造の使用であった（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９６年，９３，２６３５〜３９）。これまでに、テロメラーゼを阻害するための様々なアプローチが開発されてきた（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００２年，８，２４９１〜５０４）。これらのアプローチの中でも、Ｇ四重鎖ＤＮＡのリガンドの開発に対する関心はますます高まっている（Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年，３，１１〜２１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特筆すべきは、テロメスタチン、すなわち二本鎖ＤＮＡと比べて極めて特異的な方式でＧ四重鎖ＤＮＡ構造に結合することができる分子の同定である（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年，１２３，１２６２〜６３）。Ｇ四重鎖ＤＮＡに対して高度に選択的な分子は、ゲノムへの非選択的結合に関連する望ましくない毒性メカニズムを回避しながら、Ｇ四重鎖ＤＮＡ構造を標的化するという二重の利点を有すると予想される。
【０００８】
特許ＷＯ０２９６９０３は、Ｇ四重鎖ＤＮＡのリガンドとして、以下の一般式（Ｉ）の複素環式のジアミドの製造、およびそれらのテロメラーゼ阻害剤としての使用を説明している：
窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−（ＣＯ）ｎ−分配剤−（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環                （Ｉ）
（ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、同一または異なり、整数０または１を示す）、
式中、
●前記窒素含有芳香環は、以下を示す：
◆場合により以下で置換されたキノリン、
-少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを示す］、または、
-少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ基、または、
◆四級窒素原子を有するキノリン、または、
◆ベンズアミジン、または、
◆ピリジン、
【０００９】
●芳香環または非芳香環は、以下を示す：
◆場合により以下で置換されたキノリン、
-少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを示す］、または、
-少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ基、または、
◆四級窒素原子を有するキノリン、または、
◆ベンズアミジン、または、
◆ピリジン、または、
◆フェニル核、ここにおいて、前記フェニル核は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、カルボニルアミノ基（場合により、各アルキル基に関して、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されている）、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、または、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されており、または、
◆一環または二環または三環式の、芳香族または非芳香族の複素環式の核、ここにおいて、前記環１つあたり０〜２個のヘテロ原子を含み（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が、少なくとも１個の環に存在する）、前記複素環式の核は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で置換されており、
●Ｒ3およびＲ’3は、同一または異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを示し、
【００１０】
●前記分配剤は、以下を示す：
◆トリアジン基、ここにおいて、前記トリアジン基は、場合により、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカル、および、チオ、オキシまたはアミノラジカル（これらは、それ自体、場合により、１またはそれ以上の１〜４個の炭素原子を含む短鎖のアルキル鎖で置換されている）から選択される１またはそれ以上のラジカルで置換されており、または、
◆硫黄、酸素または窒素原子を含む５または６員の複素環式ラジカル、
◆フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−、または、−ＣＨ＝ＣＨ−ラジカル、または、
◆ジアジン基、
前記複素環式の、フェニル、−ＮＨ−フェニル−ＮＨ−、−ＮＨ−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル−ＮＨ−、−ＣＨ２−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−フェニル、−フェニル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−チエニル−、−チエニル−ＣＨ２−、または、−ＣＨ＝ＣＨ−ラジカル、および、ジアジンラジカルは、場合により、前記トリアジンと同じ基で置換されており、
前記分配剤が、場合によりＮＨ２で置換されたフェニルを示し、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、１を示し、Ｒ3およびＲ’3は、水素を示す場合、前記窒素含有芳香環および芳香環が両方とも、窒素原子において非置換であるか、または、窒素原子上で１〜６個の炭素原子を含むアルキルラジカルで置換されたキノリンまたはその塩のいずれか一種を示さず、前記分配剤がトリアジンを示し、ｐおよびｑはいずれも整数１を示す場合、ｎおよびｍはいずれも、整数０を示さない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明では、リガンドとしての、Ｇ四重鎖ＤＮＡに高度に特異的な以下の一般式（ＩＢ）の複素環式のジアミドの製造、およびそれらのテロメラーゼ阻害剤としての使用を説明する：
四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ−分配剤−（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−Ｘ−芳香環または非芳香環        （ＩＢ）
式中、ｍ、ｐおよびｑは、同一または異なり、整数０または１を示し、
式中、
●四級原子を有する窒素含有芳香環は、以下を示す：
◆場合により以下で置換されたキノリン、
-少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを示す］、または、
-少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ基、または、
◆ここにおいて、前記窒素原子は、場合により、各アルキル基に関して、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノラジカルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル鎖で四級化されており、
【００１２】
●芳香環または非芳香環は、以下を示す：
◆場合により以下で置換されたキノリン、
-少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを示す］、または、
-少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアルコキシ基、または、
◆四級窒素原子を有するキノリン、または、
◆ベンズアミジン、または、
◆ピリジン、または、
◆フェニル核、ここにおいて、前記フェニル核は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、カルボニルアミノ基（場合により、各アルキル基に関して、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されている）、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、または、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されており、または、
◆一環または二環または三環式の、芳香族または非芳香族の複素環式の核、ここにおいて、前記環１つあたり０〜２個のヘテロ原子を含み（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が、少なくとも１個の環に存在する）、前記複素環式の核は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で置換されており、前記ヘテロ原子は、窒素原子を示す場合、場合により四級形態であってもよく、
【００１３】
●Ｒ3およびＲ’3は、同一または異なり、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはアラルキルラジカルを示し、ここにおいて前記アルキル部分はＣ１〜Ｃ４であり、
●Ｘは、単結合、または、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルラジカル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルラジカルもしくはフェニルラジカルを示す、
●前記分配剤は、以下を示す：
◆硫黄、酸素または窒素原子を含む５または６員の複素環式ラジカル
◆フェニルラジカル、または、
◆ジアジンまたはトリアジン基、
前記複素環式のフェニル、ジアジンまたはトリアジンラジカルは、場合により、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカル、および、チオ、オキシまたはアミノラジカル（これらは、それ自体、場合により、１またはそれ以上の１〜４個の炭素原子を含む短鎖のアルキル鎖で置換されている）から選択される１またはそれ以上のラジカルで置換されている。
【００１４】
前記式（ＩＢ）の生成物は、可能性のある全ての異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）でもよいし、前記式（ＩＢ）の生成物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩でもよい。
【００１５】
本発明に記載の化合物において：
−用語「アルキルまたはアルクラジカル」は、最大１２個の炭素原子を含む直線状または分岐したラジカルを意味し、以下から選択される：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、および、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、および、ドデシルラジカル、ならびにそれらの直線状または分岐した位置異性体。
【００１６】
より特定には、最大６個の炭素原子を有するアルキルラジカルが挙げられ、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直線状または分岐したペンチル、および、直線状または分岐したヘキシルラジカルが挙げられる。
【００１７】
用語「アルケニルラジカル」は、最大１２個の炭素原子を含む直線状または分岐したラジカル、好ましくは４個の炭素原子を意味し、例えば、以下のものから選択される：エテニル、または、ビニル、プロペニル、または、アリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル、および、デセニル、およびそれらの直線状または分岐した位置異性体。
【００１８】
アルケニルのなかでも、より特定には、アリル、または、ブテニルが挙げられる。
【００１９】
用語「アルキニルラジカル」は、最大１２個の炭素原子を含む直線状または分岐したラジカル、好ましくは４個の炭素原子を意味し、例えば、以下のものから選択される：エチニル、プロピニル、または、プロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、３−メチルブタ−２−イニル、ペンチニル、または、ヘキシニル、およびそれらの直線状または分岐した位置異性体。
【００２０】
アルキニルのなかでも、より特定には、プロパルギルが挙げられる。
【００２１】
用語「アリールラジカル」は、不飽和の単環式であるラジカル、または、縮合環と炭素環からなるラジカルを意味する。このようなアリールラジカルの例としては、フェニルまたはナフチルラジカルが挙げられる。より特定には、フェニルラジカルが挙げられる。
【００２２】
用語「アリールアルキル」は、上述のアルキルラジカル（場合により置換された）と、上述のアリールラジカル（場合により置換された）の組合せによって得られるラジカルを意味するものとし、例えばベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチルまたはナフタレン（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｅ）メチルラジカルが挙げられる。
【００２３】
用語「複素環式ラジカル」は、飽和（ヘテロシクロアルキル）または不飽和（ヘテロアリール）であり、１またはそれ以上のヘテロ原子を環に含む最大６員で構成される炭素環ラジカルを意味し、ここにおいて、上記ヘテロ原子は、同一または異なり、酸素、窒素または硫黄原子から選択される。
【００２４】
ヘテロシクロアルキルラジカルとしては、特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、または、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピペリジニル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル（ｐｙｒｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、または、チオアゾリジニルラジカルが挙げられ、これらのラジカルは全て、場合により、置換されている。
【００２５】
ヘテロシクロアルキルラジカルのなかでも、特に、場合により置換されたピペラジニルラジカル、場合により置換されたピペリジニルラジカル、場合により置換されたピロリジニルラジカル、イミダゾリジニルラジカル、ピラゾリジニルラジカル、モルホリニルラジカル、または、チオアゾリジニルラジカルが挙げられる。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキルラジカル」は、ヘテロシクロアルキル残基とアルキル残基が、上記の意味を有するラジカルを意味するものとする。
【００２７】
５員環のヘテロアリールラジカルのなかでも、フリルラジカル、例えば２−フリルラジカル、チエニルラジカル、例えば２−チエニルおよび３−チエニルラジカル、ピロリルラジカル、ジアゾリルラジカル、チアゾリルラジカル、チアジアゾリルラジカル、チアトリアゾリルラジカル、イソチアゾリルラジカル、オキサゾリルラジカル、オキサジアゾリルラジカル、３−または４−イソキサゾリルラジカル、イミダゾリルラジカル、ピラゾリルラジカル、イソキサゾリルラジカルが挙げられる。
【００２８】
６員環のヘテロアリールラジカルのなかでも、特に、ピリジルラジカルが挙げられ、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、および、４−ピリジルラジカル、ピリミジルラジカル、ピリミジニルラジカル、ピリダジニルラジカル、ピラジニルラジカル、および、テトラゾリルラジカルである。
【００２９】
硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む縮合ヘテロアリールラジカルとしては、例えば、ベンゾチエニルが挙げられ、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、および、ナフチリジニルである。
【００３０】
縮合ヘテロアリールラジカルのなかでも、より特定には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、または、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、および、トリアゾリルラジカルが挙げられ、これらのラジカルは、場合により、ヘテロアリールラジカルに関して示したように置換されている。
【００３１】
上記で定義された式（ＩＢ）の生成物において、より特定には、Ｒ3およびＲ’3は、同一または異なり、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアラルキルラジカル（ここにおいて、上記アルキルラジカルはＣ１〜Ｃ４である）を示し、Ｘは、単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくはアルキニルラジカル、または、フェニルラジカルを示し、その他の置換基は、上記で示したものから選択される式（ＩＢ）の生成物が挙げられる。
【００３２】
「窒素含有芳香環」という表現は、上記式の記述において、少なくとも１つの窒素原子を含む複素環、または、環にヘテロ原子を含まないが、環に連結された炭化水素鎖（例えばグアニジノまたはグアニル鎖）に少なくとも１つの窒素原子を含む芳香族基を意味するものとする。
【００３３】
キノリン単位は、目的とする用途に関与しないその他のいかなる基で置換されていてもよいことは明らかである；従って、アクリジン、または、イソキノリン、または、キナゾリン、または、キノキサリン、または、フタラジン、または、ベンゾチアジン、または、ベンズオキサジン、または、フェノキサジン、または、フェノチアジン基は、キノリン基の定義に含まれる。
【００３４】
全ての上記化合物のなかでも、好ましい化合物は、例えば、ピリジルまたはチエニル、フェニルラジカル、ジアジンまたはトリアジンのような複素環式基から選択される分配剤を含む。ジアジン基のなかでも、ピリダジンの使用が好ましい。
【００３５】
全ての上記化合物のなかでも、特に好ましい化合物は、上記で定義された基「四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」でメタ位で二置換された分配剤を含み、ここにおいて、前記分配剤は、さらに、場合により、ハロゲン原子で置換されている。
【００３６】
全ての上記化合物のなかでも、好ましい化合物は、上記で定義された基「四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とでメタ位で二置換されている分配剤を含む。
【００３７】
本発明の化合物のなかでも、四級複素環がキノリンである化合物が、好ましい。
【００３８】
本発明の化合物のなかでも、ｍ、ｐおよびｑが整数１を示すことを特徴とする、上記で定義された化合物が特に好ましい。
【００３９】
本発明の化合物のなかでも、最も特に好ましい化合物は、前記分配剤が、基「四級形態の四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とで、２，６位で二置換されたピリジン、または、２，６で二置換されたピリダジンを示し、ここにおいて、前記四級化された複素環はＮ−メチルキノリニウムであり、前記分配剤は、場合により、ハロゲン原子でさらに置換されている化合物である。
【００４０】
本発明の化合物のなかでも、最も特に好ましい化合物は、前記分配剤が、基「四級形態の四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とで、２，６位で二置換されたピリジン、または、２，６位で二置換されたピリダジンを示し、ここにおいて、前記四級化された複素環は、Ｎ−メチルキノリニウムである化合物である。
【００４１】
本発明の目的は、特に、上記で定義された式（ＩＢ）の特定の生成物であり、下記の式（Ｉａ）に対応することを特徴とするものである：
【化１】
2006518726.tif 000002
式中、ｍ、ｐおよびｑは、同一または異なり、整数０または１を示し、
●Ａは、以下を示す：
◆硫黄、酸素または窒素原子を含む５または６員の複素環式ラジカル
◆フェニルラジカル、または、
◆ジアジンまたはトリアジン基、
前記複素環式のフェニル、ジアジンまたはトリアジンラジカルは、場合により、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカル、および、チオ、オキシまたはアミノラジカル（これらは、それ自体、場合により、１またはそれ以上の１〜４個の炭素原子を含む短鎖のアルキル鎖で置換されている）から選択される１またはそれ以上のラジカルで置換されており、
【００４２】
−Ａｒ1およびＡｒ2は、同一または異なってもよく、以下を示す
Ａｒ1およびＡｒ2が同一の場合、Ａｒ1およびＡｒ2は、キノリンで代表される四級原子を有する窒素含有芳香環を示し、前記キノリンは、場合により、以下で置換されている；
−少なくとも１つの基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）［ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカルを示す］、または、
−少なくとも１つの短鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ基、または、
◆ここにおいて、前記窒素原子は、場合により、各アルキル基に関して、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルアミノ、または、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノラジカルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル鎖で四級化されており、
Ａｒ1およびＡｒ2が異なる場合、Ａｒ1は、上記の可能な選択肢のいずれか１つを示し、Ａｒ2は、以下を示す；
＊フェニル核、ここにおいて、前記フェニル核は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、カルボニルアミノ基（場合により、各アルキル基に関して、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、グアニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されている）、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンアミノ基、または、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンアミノ基で置換されており、または、
＊ベンズアミジン、
＊ピリジル核、
＊一環または二環または三環式の、芳香族または非芳香族の複素環式の核、ここにおいて、前記環１つあたり０〜２個のヘテロ原子を含み（ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が、少なくとも１個の環に存在する）、前記複素環式の核は、場合により、１またはそれ以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンもしくはＣ２〜Ｃ４アルケニレン基で置換されており、
【００４３】
●Ｒ3およびＲ’3は、同一または異なり、互いに独立して、水素、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカルもしくはアラルキルラジカルを示し、ここにおいて、前記アルキルラジカルはＣ１〜Ｃ４であり、
●Ｘは、単結合、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくはアルキニルラジカルまたはフェニルラジカルを示し、前記式（Ｉａ）の生成物は、可能性のある全ての異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）でもよく、および、前記式（Ｉａ）の生成物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩でもよい。
【００４４】
従って、本発明の目的は、上記で定義された、式（Ｉａ）の生成物（ＸがＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを示す）であり、式（Ｉａ）の生成物のその他の置換基は、上記で示したものから選択され、前記式（Ｉａ）の生成物は、可能性のある全ての異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）でもよく、および、前記式（Ｉａ）の生成物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩でもよい。
【００４５】
従って、本発明の目的は、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、Ａは、複素環式基、例えばピリジルまたはチエニル、上記で定義されたフェニルラジカル、ジアジンもしくはトリアジンから選択されることを特徴とする。
【００４６】
従って、本発明の目的は、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、Ａが示し得るジアジン基は、ピラジンであることを特徴とする。
【００４７】
従って、本発明の目的は、特に、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、Ａは、上記で定義された基「四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」でメタ位で二置換されており、ここにおいて、Ａは、さらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする。
【００４８】
本発明の目的は、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、Ａは、上記で定義された基「四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」でメタ位で二置換されていることを特徴とす
る。
【００４９】
従って、本発明の目的は、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、前記四級複素環は、キノリンであることを特徴とする。
【００５０】
従って、本発明の目的は、特に、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、Ａは、基「四級形態の四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とで、２，６位で二置換されたピリジン、または、２，６位で二置換されたピリダジンを示し、ここにおいて、前記四級化された複素環は、Ｎ−メチルキノリニウムであり、ここにおいて、Ａは、さらに、場合により、ハロゲン原子で置換されていることを特徴とする。
【００５１】
従って、本発明の目的は、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、Ａは、基「四級形態の四級窒素原子を有する窒素含有芳香環−（ＮＲ3）ｐ−ＣＯ」と、基「（ＣＯ）ｍ−（ＮＲ’3）ｑ−芳香環または非芳香環」とで、２，６位で二置換されたピリジン、または、２，６位で二置換されたピリダジンを示し、ここにおいて、前記四級化された複素環は、Ｎ−メチルキノリニウムであることを特徴とする。
【００５２】
従って、本発明の目的は、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする。
【００５３】
従って、本発明の目的は、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、ｍ、ｐおよびｑは、整数１を示すことを特徴とする。
【００５４】
本発明の目的は、特に、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、Ａｒ２は、以下の基から選択される基を示すことを特徴とする：４−アミノ−または４−メチルアミノ−、 ４−ジメチルアミノ−または４−アルコキシ−キノリル 、または、−キノリニウム、ここにおいて、キノリニウム核は、場合により、１または２個のメチル基で置換されている。
【００５５】
本発明の目的は、特に、上記で定義された式（Ｉａ）の生成物であり、Ｒ3およびＲ’3は、水素を示すことを特徴とする。
【００５６】
本発明の目的は、特に、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物であり、以下の名称のものが挙げられる：
−ビス[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−６−[（４−ジメチルアミノ−１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−２，６−ピラジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−１，３−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス[（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−６−[（４−アミノキナルジニオ−６−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、イミノ互変異性型で単離された以下の化合物：
−ビス[（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド]−２，６−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス[（１−メチルキノリン−６−イル）アミド]−２，４−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−６−[（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−６−[（１−メチルキノリニオ−５−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−ビス[（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−６−[２（−１−メチルピペリジニオ−１−イル）エチルアミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−[（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド]−６−[キノリン−３−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−[（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド]−６−[１−（２−ヒドロキシエチル）キノリニオ−３−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス[（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド]−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
前記式（Ｉ）の生成物は、可能性のある全ての異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）でもよいし、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩でもよい。
【００５７】
従って、本発明の目的は、特に、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物であり、以下の名称のものが挙げられる：
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノ−１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−アミノキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、イミノ互変異性型で単離された以下の化合物：
−ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物、
−２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［１−（２−ヒドロキシ
エチル）キノリニオ−３−イル］アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
−ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、または、これらの化合物の塩もしくはその他の塩
前記式（Ｉ）の生成物は、可能性のある全ての異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）でもよいし、前記式（Ｉ）の生成物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩でもよい。
【００５８】
従って、本発明の目的は、以下の式（ＩＢ）の生成物：
−２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［２（−１−メチルピペリジニオ−１−イル）エチルアミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物、
であり、この式（Ｉ）の生成物は、可能性のある全ての異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）でもよく、および、無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩でもよい。本発明の目的はまた、本発明に係る式（ＩＢ）の生成物を製造する方法である：従って、一般的な合成方法は、以下のように説明され、Ｎ−メチルキノリニウムである。
【００５９】
本発明の目的はまた、本発明に係る式（ＩＢ）の生成物を製造する方法である：従って、一般的な合成方法は、以下のように説明される。
【００６０】
一般的な合成方法
本発明に関して特に利点な方法は、合成の最後に、以下の一般的なスキームに従って、アルキルハロゲン化物を用いて、または場合により、アルキル硫酸塩を用いて、一般式（ＩＡ）の生成物から一般式（ＩＢ）の生成物にアルキル化することで構成される：
【化２】
2006518726.tif 000003
【００６１】
一般式（ＩＡ）の生成物（Ｘは、単結合を示す）は、特許ＷＯ０２９６９０３で説明されている一般的な合成方法ののいずれかに従って製造してもよい。
【００６２】
一般式（ＩＡ）の生成物（Ｘは単結合ではない）は、以下の一般的なスキームに従って有利に製造することもできる：
【化３】
2006518726.tif 000004
【００６３】
従って、本発明の目的は、テロメラーゼ阻害活性を有することを特徴とする、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物である。
【００６４】
従って、本発明の目的は、抗ガン活性を有することを特徴とする、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物である。
【００６５】
本発明の目的はまた、医薬品としての、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物およびそれらのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物は、可能性のある全ての異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）でもよく、および、製薬上許容できる前記式（Ｉ）の生成物の無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩でもよい。
【００６６】
従って、本発明の目的は、医薬品としての、上記請求項に記載の式（Ｉａ）の生成物およびそれらのプロドラッグであり、前記式（Ｉａ）の生成物は、可能性のある全ての異性体の形態（例えば、ラセミ体、鏡像異性体、および、ジアステレオ異性体の形態）でもよいし、前記式（Ｉａ）の生成物の製薬上許容できる無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩でもよい。
【００６７】
本発明の目的は、特に、医薬品としての、下記の実験の章で説明された生成物およびそれらのプロドラッグ、ならびに、これらの生成物の製薬上許容できる無機酸もしくは有機酸、または、無機塩基もしくは有機塩基との付加塩である。
【００６８】
用語「患者」は、ヒトを意味し、さらにその他の哺乳動物も意味する。
【００６９】
用語「プロドラッグ」は、インビボで、代謝メカニズム（例えば加水分解）によって式（Ｉ）の生成物に変換され得る生成物を意味する。  例えば、式（Ｉ）の水酸基を含むエステル生成物は、インビボで、加水分解によってその親分子に変換され得る。あるいは、式（Ｉ）のカルボキシル基を含むエステル生成物は、インビボで、加水分解によってその親分子に変換され得る。
【００７０】
本生成物は、非経口投与、経口投与、経舌投与、直腸投与または局所投与することができる。
【００７１】
本発明の目的はまた、活性成分として、１またはそれ以上の上記で定義された一般式（ＩＢ）の医薬品、および、特に下記の実験の章で説明された生成物を含むことを特徴とする、医薬組成物である。
【００７２】
これらの化合物は、注射用の溶液または懸濁液、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、クリーム、軟膏およびローションの形態で提供することができる。これらの投薬形態は、慣例的な方法に従って製造される。活性成分は、これらの組成物に一般的に用いられる添加剤に包含させてもよく、このような添加剤としては、例えば、水性または非水性の基剤、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、動物または植物由来の脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤または乳化剤、および保存剤が挙げられる。
【００７３】
一般的な用量は、治療される被検体や問題となっている状態に従って変化させてもよく、例えば、ヒトでは、経口経路の場合、１０ｍｇ〜５００ｍｇ／日であり得る。
【００７４】
本発明の目的はまた、ガンに対するその他の化学療法のための医薬品の活性成分をさらに含む、上記で定義された医薬組成物である。
【００７５】
本発明の目的はまた、医薬品として、特にガンの化学療法のために用いられることを特徴とする、上記で定義された医薬組成物である。
【００７６】
従って、本発明の目的は、ヒトに用いるための医薬生成物としての、上記で定義された化合物の使用である。
【００７７】
本発明はまた、上記で定義された式（ＩＢ）の化合物と、その他の抗ガン化合物とからなる治療の組合せに関する。
【００７８】
従って、本発明は、前記抗ガン化合物は、アルキル化剤、白金誘導体、抗生物質、抗微小管剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩ型およびＩＩ型、フルオロピリミジン、シチジン類似対、アデノシン類似対、様々な酵素および化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、イリノテカン、トポテカン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ハーセプチン、ならびに、エストロゲンおよびアンドロゲンホルモン、ならびに、抗血管作用のある物質から選択されることを特徴とする、上記で定義された治療の組合せに関する。
【００７９】
本発明はまた、上記で定義された式（ＩＢ）の化合物と、放射線とからなる治療の組合せに関する。
【００８０】
従って、本発明は、それぞれの化合物または治療は、同時に、別々に、または、連続して投与されることを特徴とする、上記で定義された組合せに関する。
【００８１】
従って、本発明は、ガン、遺伝病または多毛に関する異常を治療するための医薬品を製造するための、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物、または、前記式（ＩＢ）の生成物の製薬上許容できる塩の使用に関する。
【００８２】
従って、本発明は、ガンを治療するための医薬品を製造するための、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物、または、前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容できる塩の使用に関する。
【００８３】
従って、本発明は、遺伝病（例えば、ブルーム症候群、ウェルナー症候群、ロートムンド−トムソン症候群、または、運動失調末梢血管拡張症候群）を治療することを目的とした医薬品を製造するための、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物、または、前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容できる塩の使用に関する。
【００８４】
従って、本発明は、多毛に関する異常（例えば多毛症）を治療することを目的とした医薬品を製造するための、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物、または、前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容できる塩の使用に関する。
【００８５】
本発明は、特に、乳ガン、胃ガン、結腸ガン、肺ガン、卵巣ガン、子宮ガン、脳ガン、腎臓ガン、喉頭ガン、リンパ系のガン、甲状腺ガン、尿生殖路のガン、管系のガン（例えば膀胱および前立腺）、骨および膵臓ガン、黒色腫ガン、より特定には乳ガン、結腸ガンまたは肺ガンを治療することを目的とした医薬品を製造するための、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物、または、前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容できる塩の使用に関する。
【００８６】
本発明は、特に、ガンの化学療法、特に、単独で、または、組合せて用いられるガンの化学療法を目的としたを目的とした医薬品を製造するための、上記で定義された式（ＩＢ）の生成物、または、前記式（Ｉ）の生成物の製薬上許容できる塩の使用に関する。
【００８７】
従って、本発明は、単独で、または、化学療法または放射線治療と組合せて、またあるいは、その他の治療剤と組合せて用いることを目的とした医薬品を製造するための、前述の請求項のいずれか一項に記載の式（ＩＢ）の生成物、または、前記式（ＩＢ）の生成物の製薬上許容できる塩の使用に関し、特に、前記治療剤が、一般的に用いられる抗ガン剤である前記使用に関する。
【００８８】
従って、本発明に係る式（Ｉ）の生成物は、増殖抑制剤と組合せても有利に用いることができる：一例として、増殖抑制剤としては、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤、微小管に対して活性な物質、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍性の代謝拮抗物質、白金化合物、タンパク質キナーゼの活性を減少させる化合物が挙げられ、さらに、抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビホスホネートおよびトラスツズマブも挙げられる。
【００８９】
従って、一例として、抗微小管剤、例えばタキソイド、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、ＤＮＡ挿入剤、例えばシス白金、トポイソメラーゼと相互作用する物質、例えばカンプトテシンおよび誘導体、アントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、ならびに、誘導体および類似対が挙げられる。
【００９０】
本発明に係る一般式（ＩＢ）の生成物のＧ四重鎖ＤＮＡ構造に関する親和性および選択性は、１またはそれ以上の以下の方法によって決定してもよい：
親和性試験Ｎｏ．１：実験プロトコールに従った発光方法による、５０％阻害濃度ＩＣ５０の形態（μＭで示される）で測定された、Ｇ四重鎖構造を形成することができるオリゴヌクレオチドとその相補ストランドとの対形成の阻害の測定を、以下で説明する。
【００９１】
この試験の原理は、「アクセプター」と「ドナー」ビーズが近接している場合に、レーザーで励起された「ドナー」ビーズによって放出された一重項酸素による「アクセプター」ビーズの活性化を用いている。この試験は、増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッ
セイ法、または、ＡＬＰＨＡスクリーンという名称で、パッカード・バイオサイエンス（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）によって開発された。
【００９２】
「ドナー」ビーズは、ストレプトアビジンと共役しており、アクセプタービーズは、抗ジゴキシゲニン抗体（カタログ参照番号６７６０６０４）と共役している。このテロメアのストランドのケースにおいて、ＤＮＡストランドは、「ドナー」ビーズと結合できるように、その５’末端でビオチンにカップリングされ、一方で、相補ストランドは、「アクセプター」ビーズと結合できるように、ジゴキシゲニンにカップリングされる。テロメアのストランドと、その相補ストランドとの対形成の際に、ビーズは、近接して配置され、続いて、波長５２０〜６２０ｎｍの発光シグナルが放出される。
【００９３】
実験に用いられるオリゴヌクレオチドは、パーキン・エルマー・ライフサイエンス（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，フィンランド）によって合成された。ヒトのテロメアのＤＮＡの反復単位に対応するＧリッチなストランドは、配列Ｇ−ＧＴＴ−ＴＡＡ−ＡＡＴ−ＡＡＴ−ＴＧＡ−ＧＧＧ−ＴＴＡ−ＧＧＧ−ＴＴＡ−ＧＧＧ−ＴＴＡ−ＧＧＧを有する。その相補ストランドは、配列  ＧＧＴ−ＴＴＡ−ＡＡＡ−ＡＡＴ−ＴＴＧ−ＣＣＣ−ＴＡＡ−ＣＣＣ−ＴＡＡ−ＣＣＣ−ＴＡＡ−ＣＣＣ−Ｔを有する。このオリゴヌクレオチドの５’末端に、ビオチンまたはジゴキシゲニンが付加される。
【００９４】
実験は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４,１００ｍＭのＫＣｌ、および、０．１％ＢＳＡを含む）中で行われる。
【００９５】
測定は、パッカード・バイオサイエンス（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）製のアルファクエスト（Ａｌｐｈａｑｕｅｓｔ）マイクロプレートアナライザー（フュージョンα（Ｆｕｓｉｏｎ  α））を用いて行われる。
【００９６】
実験は、９６−ウェルプレート（１／２ウェル）で行われる。上述の緩衝液中、濃度２５ｎＭのオリゴヌクレオチドストック溶液を製造する。この溶液（１０μｌ）をウェルに分配する。次に、同じ緩衝液（０．６％ＤＭＳＯを含む）で製造された様々な濃度の試験生成物（１０μｌ）を添加する。緩衝液＋０．６％ＤＭＳＯ（１０μｌ）を、コントロールウェルに分配する。これらサンプルを、室温で１５分間インキュベートさせる。このインキュベーション時間後に、ウェルに、濃度２５ｎＭの相補ストランド（１０μｌ）と、予め５０ｍｇ／ｍｌに希釈した２タイプのビーズを含む溶液（２０μｌ）を加える。読取りの前に、プレートを室温で２時間インキュベートする。これらの条件下で、テロメアのストランドは、Ｇ四重鎖型の二次構造を取る可能性があり、それにより、本生成物は、この構造への親和性に応じて、相補ストランドとの対形成を防ぐことによって安定化される。従って、放出されたシグナルは最小である。コントロールウェル中に本生成物が存在しないと、テロメアのストランドが相補ストランドと対を形成し、最大のシグナルが生じる。
【００９７】
選択性試験Ｎｏ．１：実験プロトコールに従った発光方法による、５０％阻害濃度ＩＣ５０の形態（μＭで示される）で測定された、あらゆるオリゴヌクレオチドとその相補ストランドとの対形成の阻害の測定を、以下で説明する。
【００９８】
用いられる試験は、上述の試験と同じである。オリゴヌクレオチドだけが異なり、テロメアのストランドは、以下の配列：Ｇ−ＧＴＴ−ＴＡＡ−ＡＡＴ−ＡＡＴ−ＴＧＡ−ＧＧＣ−ＴＴＡ−ＣＣＧ−ＴＴＡ−ＣＣＧ−ＴＴＡ−ＣＧＧ（５’末端でビオチン化された）を有するオリゴヌクレオチドによって置き換えられている。相補ストランドは、配列：５’−ＧＧＴ−ＴＴＡ−ＡＡＡ−ＡＡＴ−ＴＴＧ−ＣＧＧ−ＴＡＡ−ＣＧＧ−ＴＡＡ−ＣＧＧ−ＴＡＡ−ＧＣＣ−Ｔ（５’末端でジゴキシゲニンで標識された）を有する。試験生成物がビオチン化ＤＮＡ配列に対する親和性を有する場合、相補ストランドの対形成が妨害され、得られたシグナルは最小になると予想される。生成物が存在しない場合、または、生成物がこのＤＮＡに対して親和性がない場合、対形成が起こり、シグナルは最大となると予想される。
【００９９】
親和性試験Ｎｏ．２：実験プロトコールに従った蛍光方法による、本発明の生成物と、モノマーＧ四重鎖構造を形成することができるオリゴヌクレオチドとの複合体の解離定数（μＭで示される）の測定を、以下で説明する。
【０１００】
滴定は、スペックスフルオロログ３蛍光分光計（Ｊｏｂｉｎ−Ｙｖｏｎ）の温度調節された区画に置かれた石英キュベット（有効量３ｍｌ，断面１０×１０ｍｍ）中で、２０℃で行われる。全ての実験に用いられる緩衝液は、１００ｍＭ塩化カリウムを含むｐＨ７．２のカコジル酸ナトリウム（１０ｍＭ）である。０．１μＭの化合物溶液に、濃度が高められた核酸が加えられる。３分間平衡化した後、５ｎｍのスリット、励起波長３４０ｎｍを用いて、各ポイントで蛍光放出スペクトルを記録する。各アリコートは、追加の３μｌを示す。実験の最後に、放出シグナルを統合した後に、希釈の作用を修正する。次に、核酸濃度の関数として放出強度を示す曲線を解析し、マッキントッシュ用のカレイダグラフ（ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ）３．５２ソフトウェアを用いて適合させた。
【０１０１】
選択性試験Ｎｏ．２：実験プロトコールに従った蛍光方法による、本発明の生成物と、あらゆる二本鎖オリゴヌクレオチドとの複合体の解離定数（μＭで示される）の測定を、以下で説明する。
【０１０２】
滴定は、前述の試験の滴定で用いられたプロトコールと同一のプロトコールに従って行われる。
【０１０３】
親和性試験Ｎｏ．３：フルオレセインとの複合体の形成を用いた方法による、Ｇ四重鎖Ｔｍ（℃で示される）の安定化の測定であって、その実験プロトコールを、以下で説明する。
【０１０４】
オリゴヌクレオチド
全てのオリゴヌクレオチド（変成されたもの等を含む）は、Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ  ＳＡ（Ｓｅｒａｉｎｇ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）によって修飾または合成されたものである。オリゴヌクレオチドＦＡＭ＋ＤＡＢＣＹＬのカタログ参照番号は、ＯＬ−０３７１−０８０２である。これは、ヒトのテロメアユニットの３．５リピートに対応する配列：ＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧ（Ｇリッチストランド）を有する。フルオレセインは、５’末端にに付着しており、ＤＡＢＣＹＬは、Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃによって説明されている化学アームによって３’末端に付着している。オリゴヌクレオチドＦＡＭ＋ＴＡＭＲＡを用いてもよい。サンプル濃度は、分光光度法で、製造元が提供したモル吸光係数を用いて２２０〜７００ｎｍにおける吸光スペクトルを記録することによってチェックされる。
【０１０５】
緩衝液
全ての実験は、０．１Ｍ塩化リチウム（または塩化ナトリウム）を含む１０ｍＭカコジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中で行われた。緩衝液中に蛍光の汚染がないことを予めチェックした。蛍光性のオリゴヌクレオチドを、最終濃度０．２μＭで加える。
【０１０６】
蛍光の研究
全ての蛍光測定は、スペックスフルオロログ（Ｓｐｅｘ  Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇ）ＤＭ１Ｂ、または、フルオロマックス（Ｆｌｕｏｒｏｍａｘ）３装置で、励起線幅１．８ｎｍ、および、放出線幅４．５または５ｎｍを用いて行われた。サンプルは、マイクロ石英キュベット（０．２×１ｃｍ）に置いた。サンプルの温度は、外部の水槽によってコントロールされる。オリゴヌクレオチド単独は、２０、３０、４０、５０、６０、７０および８０℃で解析された。放出スペクトルを励起波長４７０ｎｍで記録する。励起スペクトルを放出波長として５１５または５８８ｎｍのいずれかを用いて記録する。スペクトルは、機器のレスポンスに応じて参照曲線によって修正される。室温において、フルオレセインの蛍光の高い吸光度（８０〜９０％）が観察され、これは、２０℃でのＧ四重鎖型におけるオリゴヌクレオチドの分子内のフォールディングに一致しており、それにより、その５’と３’末端（それぞれフルオレセインおよびＤＡＢＣＹＬに連結されている）の近位が誘発される。この近位は、すでに上述した蛍光の吸光度の現象を引き起こし、これは、「分子ビーコン」に用いられる。
【０１０７】
蛍光Ｔｍ
０．１ＭのＬｉＣｌ，１０ｍＭカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．６）中の、ストランド濃度０．２μＭのオリゴヌクレオチドストック溶液を予め製造し、９０℃で短時間加熱し、２０℃にゆっくり冷却し、次に、６００μｌのアリコートに蛍光キュベットへ分配した。次に、水３μｌ（コントロールとして）、または、試験生成物３μｌ（２００μＭでストックし，最終濃度は１μＭとする）を加え、混合する。次に、各測定の前に、サンプルを２０℃で少なくとも１時間インキュベートする。より長い時間インキュベーションしても（〜２４時間）は、得られる結果に影響はない。各実験により、１〜４個のサンプルの測定が可能である。これらはまず、初期温度２０℃でインキュベートされ、３８分間かけて８０℃に加熱される。この時間の間、同時に、１つの放出波長（５１５ｎｍ）で、または、２つの放出波長（５１５ｎｍ、および、５８８ｎｍ）で、励起波長として４７０ｎｍを用いて蛍光を測定する。測定は、３０秒間ごとに、または、１℃ごとに行われる。平行して、水槽の温度を記録し、これらの値から、蛍光プロファイルを温度の関数として再構成する。次に、蛍光プロファイルを２０℃〜８０℃の範囲で標準化し、５１５ｎｍにおいて、放出強度が、高温または低温での放出強度の平均である温度をＴｍという。これらの条件下で、参照サンプル（追加の生成物を含まない）のＴｍは、塩化リチウム緩衝液中で、４４℃である。この温度は、塩化ナトリウム緩衝液中で、５５℃超に上昇する。Ｇ四重鎖を安定化する化合物を添加すると、Ｔｍの上昇が誘発される。この上昇は、３℃より大きくなると、有意であると判断される。
【０１０８】
選択性試験Ｎｏ．３：実験プロトコールに従った透析方法による、様々なオリゴヌクレオチドとＤＮＡ構造との間の、本発明の生成物の平衡分配の評価を、以下で説明する。
【０１０９】
全てのポリヌクレオチドは、アマシャム・ファルマシア（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）から入手する。オリゴヌクレオチドは、ユーロジェンテック（Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ，ベルギー）によって１μｍｏｌのスケールで合成されており、さらに精製することなく用いた。平行して１９種の構造が試験される（サンプルは、１〜１９と番号付けされる，以下の表を参照）。三重鎖ＴＣ、ＧＡおよびＧＴは、異なる長さ（１３および３０塩基）の２種のストランドの組合せによって得られる：
５’ＧＡＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＧ、および、５’ＣＣＴＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣＣＣＴＴＣＴＴＴＣＴＣＴＣＣＴＣＣ（ＴＣ三重鎖，サンプル＃１）；
５’ＣＣＴＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣ、および、５’ＧＡＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＧＣＣＴＴＧＧＡＧＧＡＧＡＧＡＡＡＧ（ＧＡ三重鎖，サンプル＃２）；
５’ＣＣＴＣＣＴＣＴＣＴＴＴＣ、および、５’ＧＡＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＧＣＣＴＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＴＴＴＧ（ＧＴ三重鎖，サンプル＃３）。
【０１１０】
「二重鎖」ＧＡ（サンプル＃５）は、オリゴヌクレオチド（５’ＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡ）の自己対形成から得られる。パラレル二重鎖（サンプル＃６）は、５’ＡＡＡＡＡＡＡＡＡＡＴＡＡＴＴＴＴＡＡＡＴＡＴＴと、５’ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＡＴＴＡＡＡＡＴＴＴＡＴＡＡとの組合せから得られる。２４ＣＴＧ（サンプル＃７）は、トリヌクレオチドの８回反復を模擬している：５’ＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧ。ｄｓ２６（サンプル＃１１）は、２６塩基（５’ＣＡＡＴＣＧＧＡＴＣＧＡＡＴＴＣＧＡＴＣＣＧＡＴＴＧ）の自己相補二重鎖である。２２ＣＴ（サンプル＃１３）は、ヒトのテロメアのＣリッチなストランド：５’ＣＣＣＴＡＡＣＣＣＴＡＡＣＣＣＴＡＡＣＣＣＴを模擬したオリゴヌクレオチドであり、２２ＡＧ（サンプル＃１４）は、ヒトのテロメアのＧリッチなストランド：５’ＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧを模擬したオリゴヌクレオチドである。２４Ｇ２０（Ｔ2Ｇ20Ｔ2，サンプル＃１５）は、分子間の四重鎖５’（ＴＴＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＴＴ）4を形成することができる。
【０１１１】
【表１】
2006518726.tif 000005
【０１１２】
５０％阻害濃度ＩＣ５０（μＭで示される）によって測定された、Ｇ四重鎖構造の安定化に特異的に依存する本発明の生成物の抗テロメラーゼ活性は、以下のプロトコールに従って評価することができる：
ヒトのテロメラーゼ活性を高めた抽出物の製造
肺ガン系のＡ５４９は、ＡＴＣＣ（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ），ロックビル，米国）から入手する。この細胞を、培養フラスコで、２ｍＭグルタマックス（ｇｌｕｔａｍａｘ）、２００Ｕ／ｍｌペニシリン、２００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および、１０％の熱で不活性化されたウシ胎仔血清が添加されたＤＭＥＭ培地中で単層培養する。
【０１１３】
指数増殖期の細胞をトリプシン処理し、１×ＰＢＳ中で洗浄し、１０6個の細胞のアリコートを３０００×ｇで遠心分離し、上清を除去する。細胞ペレットを、０．５％ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、および、１０％グリセロールを含む溶解緩衝液２００μｌ中で数回連続してピペッティングすることによって再懸濁し、氷上で３０分間保存する。溶解産物を１６００００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離し、上清１６０μｌを回収する。ブラッドフォード方法によって抽出物のタンパク質を分析する。抽出物を−８０℃で保存する。
【０１１４】
ＴＲＡＰ−Ｇ４分析によるテロメラーゼ活性の分析
テロメラーゼ活性の阻害は、改変ＴＲＡＰプロトコールによって決定され、この改変ＴＲＡＰプロトコールは、テロメラーゼ活性を高めた細胞抽出物と、様々な濃度（３０、１０、１、０．１および０．０１μＭ）で加えられた化合物の存在下で、分子内のＧ四重鎖構造を形成することができるオリゴヌクレオチドＴＳＧ４（５’ＧＧＧＡＴＴＧＧＧＡＴＴＧＧＧＡＴＴＧＧＧＴＴ３’）を用いてテロメラーゼの伸長を測定することができる。伸長反応の後、オリゴヌクレオチドＣＸｅｘｔ（５’ＧＴＧＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＡＡ３’）を用いて伸長産物をＰＣＲで増幅させる。阻害の選択性は、オリゴヌクレオチドＴＳ（５’ＡＡＴＣＧＴＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ３’）と、オリゴヌクレオチドＮＴ（５’ＡＴＣＧＣＴＴＣＴＣＧＧＣＣＴＴＴＴ３’）とによる、コントロールオリゴヌクレオチドＴＳＮＴ（５’ＡＴＴＣＣＧＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴＡＡＡＡＧＧＣＣＧＡＧＡＡＧＣＧＡＴ３’）の増幅によって測定される。
【０１１５】
反応培地は、以下の組成に基づき、最終容量５０μｌで製造される：
トリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）        ２０ｍＭ
ＭｇＣｌ2                         １．５ｍＭ
ＫＣｌ                            ６３ｍＭ
トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０      ０．００５％（Ｗ／Ｖ）
ＥＧＴＡ                          １ｍＭ
ｄＡＴＰ                          ５０μＭ
ｄＧＴＰ                          ５０μＭ
ｄＣＴＰ                          ５０μＭ
ｄＴＴＰ                          ５０μＭ
オリゴヌクレオチドＴＳＧ４        ３．５ピコモル
オリゴヌクレオチドＣＸｅｘｔ      ２２．５ピコモル
オリゴヌクレオチドＴＳＮＴ        ０．０１アトモル
オリゴヌクレオチドＮＴ            ７．５ピコモル
オリゴヌクレオチドＴＳ            １８ピコモル
ウシ血清アルブミン                ２０μｇ／ｍｌ
Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ        ５０Ｕ／ｍｌ
テロメラーゼ抽出物                １００ｎｇ（容量１μｌ中）
試験生成物または溶媒              （容量５μｌ中）
再蒸留水                          ５０μｌ（適量）。
【０１１６】
上記オリゴヌクレオチドは、ユーロジェンテック（ベルギー）から入手し、滅菌蒸留水（リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼ非含有）中で、ストック濃度１００μＭで、−２０℃で保存される。
【０１１７】
反応サンプルは、氷上で、０．２ｍｌのＰＣＲチューブ中で合わせる。
【０１１８】
次に、反応サンプルを、エッペンドルフ・マスターサイクラー（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｍａｓｔｅｒｃｙｃｌｅｒ）ＰＣＲ装置で、以下の温度条件に基づきインキュベートする：
３０℃で１５分間、
９０℃で１分間、
その後、以下を３０サイクル；
９２℃で３０秒間、
５２℃で３０秒間、
７２℃で３０秒間
その後、最終サイクルとして７２℃で２分間。
【０１１９】
増幅後、以下の組成のローディング緩衝液８μｌをサンプルに加える：
ＴＢＥ                    ５×
スクロース                ２０％（Ｗ／Ｖ）
ブロモフェノールブルー    ０．２％
キシレンシアノール        ０．２％。
【０１２０】
次に、ノヴェックス（Ｎｏｖｅｘ）電気泳動システムを用いて、ＴＢＥ１×緩衝液中で、１２％アクリルアミド／ビスアクリルアミド（１９：１）ゲルで、４５分間、電圧２００ボルトで電気泳動することによってサンプルを解析する。
【０１２１】
ゲルを、１×溶液のＳＹＢＲグリーン（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ））中で１５分間染色し、ＰＣＲ産物の蛍光をデジタルカメラ（バイオプリント・システム（Ｂｉｏｐｒｉｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ））によってデジタル化する。
【０１２２】
オリゴヌクレオチドＴＳＧ４とＣＸｅｘｔとの二量体化によって形成されたバンドの消滅は、オリゴヌクレオチドＴＳＧ４のＧ四重鎖型の安定化に相当し、オリゴヌクレオチドＴＳＧ４からのテロメアの反復の伸長の阻害に相当する。
【０１２３】
コントロールオリゴヌクレオチドＴＳＮＴの増幅によって形成されたバンドの消滅は、Ｔａｑポリメラーゼ活性の非特異的な阻害に相当する。
【０１２４】
各化合物に関する結果は、化合物非含有の酵素サンプルの値と比較して、ＴＳＧ４−ＣＸｅｘｔバンドの形成を５０％阻害する濃度（μＭ）（ＩＣ５０  ＴＲＡＰ−Ｇ４）を計算することによって、および、ＴＳＮＴコントロールバンドの形成を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０Ｔａｑ）を計算することによって示される。
【０１２５】
ＩＣ５０Ｔａｑ／ＩＣ５０ＴＲＡＰ−Ｇ４の比率は、Ｔａｑポリメラーゼ阻害と比較した、Ｇ四重鎖の安定化によるテロメラーゼの伸長の阻害の選択性の係数を示す。
【０１２６】
ＩＣ５０ＴＲＡＰ−Ｇ４が特に５μＭ未満の場合、化合物は、Ｇ四重鎖ＤＮＡの安定化に対する抗テロメラーゼ剤として活性であるとみなす。
【０１２７】
ＩＣ５０ＴＲＡＰ−Ｇ４／ＩＣ５０Ｔａｑの比率が３超の場合、化合物は、Ｇ四重鎖の安定化に対する抗テロメラーゼ剤として選択的であるとみなす。
【０１２８】
〔実施例〕
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明するために記載されたものである。
【０１２９】
実施例１：ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化４】
2006518726.tif 000006
【０１３０】
工程１：２，６−ピリジンジカルボン酸１ｇと、６−アミノキノリン１．８１ｇを、５０ｍｌの三つ口丸底フラスコ中で、磁気撹拌しながら、ジクロロメタン３０ｍｌとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌ中で溶解させ、次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）２．４ｇと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１６２ｍｇを加えた。一時的に黄色の沈殿が形成され、これをゆっくり再溶解させた。室温で１〜２時間撹拌した後、大量の白色沈殿が出現した。室温で一晩撹拌した後、反応を完了させた（マススペクトロスコピーＬＣ／ＭＳに連結させた液体クロマトグラフィーでチェックした）。形成された沈殿の水分を切り、ジクロロメタンと水で連続的に洗浄した、次に、無水リン酸の存在下で、減圧下で乾燥させた。従って、ビス［（キノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸２．４１ｇが白色粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１３１】
工程２；前述の工程で得られたビス［（キノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸２００ｍｇ、を、２５ｍｌ丸底フラスコで、メタノール２ｍｌ、ＤＭＦ４ｍｌ、および、ヨードメタン１０ｍｌ中で溶解させ、次に、媒体を５０℃で７２時間加熱したところ、その間に、オレンジ色の沈殿が徐々に形成された。冷却した後、この沈殿の水分を切り、メタノールで洗浄した。エタノールとＤＭＦ（体積比で５０／５０）の混合物から再結晶させた後、ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物２８８ｍｇが、オレンジ色〜黄色の結晶の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー（Ｋｏｆｌｅｒ））＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):4.70(broad s:6H);8.15-8.30(mt:2H);8.40-8.80(mt:7H);9.25(d, J=2 Hz:2H);9.37(broad d, J=8.5 Hz:2H);9.45(broad d, J=5.5 Hz:2H);11.64(broad s:2H)。
【０１３２】
実施例２：２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノ−１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化５】
2006518726.tif 000007
【０１３３】
工程１：２，６−ピリジンジカルボン酸のｎ−ブチル  モノエステル１．３ｇ（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ  １９７６年（２），２３３〜７に従って得ることができる）、および、６−アミノ−４−ジメチルアミノキナルジン１．７１ｇ（ＷＯ０１／４０２１８に従って得ることができる）を、５０ｍｌの三つ口丸底フラスコで、ジクロロメタン３５ｍｌ中で溶解させ、次に、ＥＤＣＩ１．３５ｇと、ＨＯＢＴ９０ｍｇを加えた。２〜３時間後、黄色の沈殿が出現した；反応が完了するまで（ＬＣ／ＭＳ）、撹拌を室温で３６時間維持した。反応媒体を水で希釈し、放置した後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥するまで減圧下で濃縮した。得られたペースト状の残留物をジイソプロピルエーテル２０ｍｌ中で撹拌しながら採取したところ、薄いベージュ色の固体が形成され、その水分を切り、風乾させた。従って、６−［（４−ジメチルアミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸のｎ−ブチルエステル８２０ｍｇが得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１３４】
工程２：５０ｍｌ丸底フラスコで、上記で得られた６−［（４−ジメチルアミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸のｎ−ブチルエステル８２０ｍｇの、ｎ−ブタノール（３０ｍｌ）の溶液を、１Ｍ水酸化カリウム水溶液２ｍｌと共に１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、水１０ｍｌ中で残留物を採取し、０．１Ｍ塩酸水溶液を加えることによってｐＨ＝６に中和した。形成された沈殿の水分を切り、水で洗浄し、減圧下で、無水リン酸の存在下で６０℃で乾燥させた。従って、６−［（４−ジメチルアミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸７６０ｍｇが、白色固体の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１３５】
工程３；上記で得られた６−［（４−ジメチルアミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸７６０ｍｇ、および、６−アミノキノリン３６０ｍｇを、５０ｍｌ丸底フラスコで、ＤＭＦ１５ｍｌ中で溶解させ、次に、ＥＤＣＩ４５８ｍｇとＨＯＢＴ３０ｍｇを加えた。室温で７２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。水中で残留物を採取した、このようにして形成された沈殿を、水で、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。減圧下で、無水リン酸の存在下で乾燥させた後、２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸８５２ｍｇが、ベージュ色の粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１３６】
工程４：この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、メタノール６ｍｌと、ヨードメタン１５ｍｌ中の、上記で得られた２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸４００ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−ジメチルアミノ−１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物３８２ｍｇが薄い緑色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):2.85(broad s:3H);3.56(s:6H);4.11(broad s:3H);4.71(broad s:3H);7.12(broad s:1H);8.20(broad dd, J=8.5 and 5.5 Hz:1H);8.30-8.80(mt:7H);9.03 and 9.05(2 broad s:2H in total);9.36(broad d, J=8.5 Hz:1H);9.45(broad d, J=5.5 Hz:1H);11.50(broad s:1H);11.64(broad s:1H)。
【０１３７】
実施例３：ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化６】
2006518726.tif 000008
【０１３８】
工程１：この手順は、実施例１の工程１と同様に行われるが、ジクロロメタン１５ｍｌと、ＤＭＦ１０ｍｌ中の、２，６−ピラジンジカルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９６年），２９，１４５２〜５７に従って製造してもよい）４５０ｍｇ、６−アミノキノリン４５０ｍｇ、ＥＤＣＩ６００ｍｇ、および、ＨＯＢＴ４０ｍｇで、室温で一晩撹拌しながら開始したことを除く。分離用ＬＣ／ＭＳによって精製した後、ビス−［（キノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸１７０ｍｇが白色粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１３９】
工程２；この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ１ｍｌと、ヨードメタン５ｍｌ中の、上記で得られたビス−［（キノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸５０ｍｇで開始したことを除く。次に、エタノールから再結晶させた後、ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピラジンジカルボン酸二ヨウ化物５１ｍｇが薄い黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):4.70(s:6H);8.22(dd, J=8.5 and 6 Hz:2H);8.70(s:4H);9.21(broad s:2H);9.39(d, J=8.5 Hz:2H);9.46(d, J=6 Hz:2H);9.71(s:2H);11.62(broad s:2H)。
【０１４０】
実施例４：ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化７】
2006518726.tif 000009
【０１４１】
工程１：この手順は、実施例１の工程１と同様に行われるが、ＤＭＦ１０ｍｌ中の、イソフタル酸３００ｍｇ、６−アミノキノリン５２１ｍｇ、ＥＤＣＩ  ７２７ｍｇ、および、ＨＯＢＴ５０ｍｇで室温で一晩撹拌しながら開始したことを除く。ビス［（キノリン−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸５９３ｍｇが白色粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１４２】
工程２；この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ１ｍｌと、ヨードメタン６ｍｌ中の、上記で得られたビス［（キノリン−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸１００ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、ビス［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−１，３−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物７２ｍｇが薄い黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):4.63(s:6H);7.77(t, J=7.5
Hz:1H);8.07(dd, J=8.5 and 6 Hz:2H);8.29(broad d, J=7.5 Hz :2H);8.49(mt:4H);8.84(broad s:1H);8.99(broad s:2H);9.16(d, J=8.5 Hz:2H);9.28(d, J=6 Hz:2H)。
【０１４３】
実施例５：ビス[（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化８】
2006518726.tif 000010
【０１４４】
工程１：この手順は、実施例１の工程１と同様に行われるが、ジクロロメタン１５ｍｌと、ＤＭＦ３ｍｌ中の、２，６−ピリジンジカルボン酸５００ｍｇ、６−アミノキナルジン（ＥＰ２８６２７７に従って製造してもよい）９４５ｍｇ、ＥＤＣＩ１．２ｇ、および、ＨＯＢＴ１００ｍｇで、室温で２４時間撹拌しながら開始したことを除く。ビス［（キナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１．４７ｇが白色粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１４５】
工程２；この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ１．５ｍｌと、ヨードメタン６ｍｌ中の、上記で得られたビス［（キナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１５０ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物１６１ｍｇが黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃。
【０１４６】
実施例６：以下で示す、イミノ互変異性型で単離された２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−アミノキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物の製造：
【化９】
2006518726.tif 000011
【０１４７】
工程１：この手順は、実施例２の工程１と同様に行われるが、ジクロロメタン１０ｍｌと、ＤＭＦ５ｍｌ中の、２，６−ピリジンジカルボン酸のｎ−ブチル  モノエステル５００ｍｇ、４，６−ジアミノキナルジン（ＷＯ０１／４０２１８に従って得てもよい）３８８ｍｇ、ＥＤＣＩ４７２ｍｇ、および、ＨＯＢＴ３０ｍｇで、室温で２０時間で開始したことを除く。アルミナでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（体積比で９５／５）で溶出させた後、６−［（４−アミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸のｎ−ブチルエステル４５０ｍｇが得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１４８】
工程２；この手順は、実施例２の工程２と同様に行われるが、２０ｍｌと、１Ｍ水酸化カリウム水溶液１．１９ｍｌ中の、上記で得られた６−［（４−アミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸のｎ−ブチルエステル４５０ｍｇで開始したことを除く。従って、６−［（４−アミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸２４３ｍｇが、ベージュ色の固体の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１４９】
工程３；この手順は、実施例２の工程３と同様に行われるが、ジクロロメタン５ｍｌと、ＤＭＦの５ｍｌ中の、上記で得られた６−［（４−アミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸９３ｍｇ、６−アミノキノリン４１．６ｍｇ、ＥＤＣＩ  ６１ｍｇ、および、ＨＯＢＴ１４ｍｇで室温で４８時間で開始したことを除く。従って、２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［（４−アミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１０１ｍｇが、ベージュ色の粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１５０】
工程４：この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ１ｍｌと、ヨードメタン５ｍｌ中の、上記で得られた２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［（４−アミノキナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸６５ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、イミノ互変異性型で単離された２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（４−アミノキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物５８ｍｇが黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(400MHz, (CD3)2SO d6, at a temperature of 373K, δ(ppm)):2.64(s:3H);4.70(s:3H);6.71(s:1H);7.95(d, J=9 Hz:1H);8.16(broad dd, J=8.5 and 5.5 Hz:1H);8.20-8.40(broad unresolved complex:1H);8.29(d, J=8.5 Hz :1H);8.43(t, J=7.5 Hz:1H);8.53(mt:2H);8.63(d, J=9.5 Hz:1H);8.76(broad d, J=9.5 Hz:1H);8.86(broad s:1H);9.11(broad s:1H);9.30(d, J=8.5 Hz:1H);9.41(d, J=5.5 Hz:1H);11.18(broad s:1H);11.44(broad s:1H);13.00-13.50(broad unresolved complex:1H)。
【０１５１】
実施例７：ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化１０】
2006518726.tif 000012
【０１５２】
工程１：この手順は、実施例１の工程１と同様に行われるが、ＤＭＦ５ｍｌ中の、イソフタル酸１００ｍｇ、６−アミノキナルジン１９０．５ｍｇ、ＥＤＣＩ２４２ｍｇ、および、ＨＯＢＴ２０ｍｇで室温で２０時間撹拌しながら開始したことを除く。ビス［（キナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸２６５ｍｇが、ベージュ色の粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１５３】
工程２；この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ１ｍｌと、ヨードメタン５ｍｌ中の、上記で得られたビス［（キナルジン−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸９５ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、ビス［（１−メチルキナルジニオ−６−イル）アミド］−２，６−ベンゼンジカルボン酸二ヨウ化物８３ｍｇが黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):3.08(s:6H);4.47(s:6H);7.86(t, J=8 Hz:1H);8.10(d, J=8.5 Hz:2H);8.33 and 8.34(2d, J=8 Hz :2H in total);8.48(dd, J=9.5 and 2.5 Hz:2H);8.66(d, J=9.5 Hz:2H);8.70(broad s:1H);8.96(d, J=2.5 Hz:2H);9.13(d, J=8.5 Hz:2H);11.13(broad s:2H)。
【０１５４】
実施例８：ビス［（１−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化１１】
2006518726.tif 000013
【０１５５】
工程１：この手順は、実施例１の工程１と同様に行われるが、ＤＭＦ５ｍｌ中の、２，４−ピリジンジカルボン酸１００ｍｇ、６−アミノキナルジン１８１ｍｇ、ＥＤＣＩ２４１ｍｇ、および、ＨＯＢＴ１６ｍｇで室温で２０時間撹拌しながら開始したことを除く。ビス［（キノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸３２５ｍｇが、ベージュ色の粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１５６】
工程２；この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ３ｍｌと、ヨードメタン１０ｍｌ中の、上記で得られたビス［（キノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸３００ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、ビス［（１−メチルキノリン−６−イル）アミド］−２，４−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物３７２ｍｇが黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(400MHz, (CD3)2SO d6, at a temperature of 373K, δ(ppm)):4.61(s:3H);4.68(s:3H);7.93(dd, J=8.5 and 5.5 Hz:1H);8.11(dd, J=8.5 and 5.5 Hz:1H);8.33(mt:2H);8.43(broad d, J=9.5 Hz:1H);8.56(broad d, J=9.5 Hz:1H);8.75(broad dd, J=9.5 and 1.5 Hz:1H);8.79(d, J=1.5 Hz:1H);8.89(s:1H);8.90(mt:1H);8.99(broad d, J=8.5 Hz:1H);9.10(mt:1H);9.10(s:1H);9.23(d, J=8.5 Hz:1H);9.35(d, J=5.5 Hz:1H)。
【０１５７】
実施例９：２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物の製造
【化１２】
2006518726.tif 000014
【０１５８】
工程１：２，６−ピリジンジカルボン酸１．７４ｇ、４−アミノキノリン５００ｍｇ、Ｎ−（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン塩酸塩（ＤＩＣ）５４３μＬ、および、ＨＯＢＴ４６９ｍｇを、２５ｍｌの三つ口丸底フラスコで、ＤＭＦ１５ｍｌ中で溶解させた。ＴＬＣ（６０Ｆ254，シリカプレート，溶出液は９０／１０のジクロロメタン／メタノール）で消滅が観察されたらすぐに、反応媒体をスルホン酸樹脂５ｇのカートリッジ（４０μＭ  Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸ  ｍｏｄｅｌ）に沈殿させた。０．１Ｍアンモニア性メタノール溶液で溶出させたフラクションを減圧下で濃縮した。ジクロロメタン５ｍｌ中で残留物を採取し、形成された沈殿の水分を切り、次に、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。従って、２−［（キノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸５１０ｍｇが得られ、この酸を次の工程でそのまま用いた。
【０１５９】
工程２：この手順は、実施例２の工程３と同様に行われるが、ジクロロメタン５ｍｌと、ＤＭＦ５ｍｌ中の、上記で得られた２−［（キノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１５０ｍｇ、３−アミノキノリン７４ｍｇ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．２００１年，４２，３２５１〜５４に従って製造してもよい）、ＥＤＣＩ１０９ｍｇ、および、ＨＯＢＴ７ｍｇで室温で４８時間で開始したことを除く。従って、２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［（キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１８０ｍｇが、ピンクベージュ色の粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１６０】
工程３：この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ１ｍｌと、ヨードメタン５ｍｌ中の、上記で得られた２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［（キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１５０ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物１６２ｍｇが黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):4.68(broad s:3H);4.78(broad s:3H);8.07(broad t, J=7.5 Hz:1H);8.15-8.30(mt:1H);8.20(dd, J=8.5 and 5.5 Hz:1H);from 8.40 to 8.65(mt:5H);8.65(broad d, J=9.5 Hz:1H);8.75(broad dd, J=9.5 and 2 Hz:1H);9.22(broad d, J=2 Hz:1H);9.35(broad d, J=8.5 Hz:1H);9.43(broad d, J=5.5 Hz:1H);9.64(broad s:1H);10.10(unresolved complex:1H);11.10-12.50(broad unresolved complex:2H)。
【０１６１】
実施例１０：２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物の製造
【化１３】
2006518726.tif 000015
【０１６２】
工程１：この手順は、実施例２の工程３と同様に行われるが、ジクロロメタン５ｍｌと、ＤＭＦ５ｍｌ中の、実施例９の工程１で得られた２−［（キノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１５０ｍｇ、５−アミノキノリン７４ｍｇ、ＥＤＣＩ１０９ｍｇ、および、ＨＯＢＴ７ｍｇで、室温で４８時間で開始したことを除く。従って、２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［（キノリン−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸２０１ｍｇが、ベージュ色の粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１６３】
工程２；この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ１．５ｍｌ、および、ヨードメタン５ｍｌ中の、上記で得られた２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［（キノリン−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１８０ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、２−［（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［（１−メチルキノリニオ−５−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物２０３ｍｇが黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(400MHz, (CD3)2SO d6, at a temperature of 373K, δ(ppm)）:4.69(broad s:6H);8.08(very broad dd, J=8.5 and 5 Hz:1H);8.14(dd, J=8.5 and 5 Hz:1H);8.23(unresolved complex:1H);8.30-8.45(mt:2H);8.49(mt:2H);8.54(dd, J=8 and 0.5 Hz:1H);8.61(d, J=9.5 Hz:1H);8.70(dd, J=9.5 and 2.5 Hz:1H);9.07(d, J=2.5 Hz:1H);9.26(d, J=8.5 Hz:1H);9.38(d, J=5 Hz:1H);9.45(broad d, J=5 Hz:1H);9.60(broad d, J=8.5 Hz:1H)。
【０１６４】
実施例１１：ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化１４】
2006518726.tif 000016
【０１６５】
工程１：この手順は、実施例１の工程１と同様に行われるが、ＤＭＦ１０ｍｌ中の、２，６−ピリジンジカルボン酸１５０ｍｇ、３−アミノキノリン９４５ｍｇ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．２００１年，４２，３２５１〜５４に従って製造してもよい）、ＥＤＣＩ３６１ｍｇ、および、ＨＯＢＴ２４ｍｇで、室温で１８時間撹拌しながら開始したことを除く。ビス［（キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸４９５ｍｇが白色粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１６６】
工程２；この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ３ｍｌと、ヨードメタン１０ｍｌ中の、上記で得られたビス［（キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸２００ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物２３１ｍｇが黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル(300MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)):4.82(broad s:6H);8.12(broad t, J=8 Hz:2H);8.27(broad t, J=8 Hz:2H);8.45-8.65(mt:7H);9.68(broad s:2H);10.14(broad s:2H);11.93(unresolved complex:2H)。
【０１６７】
実施例１２：２−ｌ（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド］−６−［２（−１−メチルピペリジニオ−１−イル）エチルアミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化１５】
2006518726.tif 000017
【０１６８】
工程１；この手順は、実施例２の工程３と同様に行われるが、ジクロロメタン５ｍｌと、ＤＭＦ５ｍｌ中の、実施例９の工程１で得られた２−［（キノリン−６−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１４０ｍｇ、１−（２−アミノエチル）ピペリジン７３μｌ、ＥＤＣＩ１００ｍｇ、および、ＨＯＢＴ７ｍｇで室温で４８時間で開始したことを除く。従って、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（体積比で８０／２０）で溶出させた後、２−［（キノリン−６−イル）アミド］−６−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸２００ｍｇが黄色の油の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１６９】
工程２：この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ２ｍｌとヨードメタン６ｍｌ中の、上記で得られた２−[（キノリン−６−イル）アミド]−６−[２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸２００ｍｇで開始したことを除く。従って、エタノールから再結晶させた後、２−[（１−メチルキノリニオ−６−イル）アミド]−６−[２（−１−メチルピペリジニオ−１−イル）エチルアミド]−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物７３ｍｇが黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃。
【０１７０】
実施例１３：２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［キノリン−３−イル］アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物の製造
【化１６】
2006518726.tif 000018
実施例１１の工程１で得られたビス［（キノリン−３−イル）アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸１０６ｍｇを、ＤＭＦ３ｍｌ中で溶解させ、次に、ヨウ化メチル３６．６ｍｇを加え、次に、この混合物を、１０ｍｌの密封したチューブ中で８０℃で５時間加熱した。冷却した後、ジエチルエーテル１０ｍｌを加えた。得られた沈殿の水分を切り、ジエチルエーテルで洗浄し、次に、ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーで、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ３．５μＭのＣ１８シリカカラム（直径３ｍｍ，長さ５０ｍｍ）を用いて、直線状の溶出濃度勾配（初期時間（ｔ０＝０分）においては、０．０５％ＴＦＡを含む水、および、最終時間（ｔｆ＝４分）においては、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリルで構成される）によって溶出させることによって精製した。２．６３分で溶出したフラクションを回収することによって、２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［キノリン−３−イル］アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物９８ｍｇが、黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃。
【０１７１】
実施例１４：２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）キノリニオ−３−イル］アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化１７】
2006518726.tif 000019
２５ｍｌの三つ口フラスコ中で、アセトニトリル５ｍｌ中で、実施例１３と同様にして得られた２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［キノリン−３−イル］アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸ヨウ化物１１２．３ｍｇを懸濁し、２−ヨードエタノール１ｍｌを加え、次に、この混合物を７２時間加熱還流した。得られた赤色の不溶性物質の水分を切り、アセトニトリル、次に、アセトニトリルとエタノール（体積比で５０：５０）の混合物で洗浄し、次に、３．５μＭのＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８シリカカラム（直径３ｍｍ，長さ５０ｍｍ）を用いて、直線状の溶出濃度勾配（初期時間（ｔ０＝０分）においては、０．０５％ＴＦＡを含む水、および、最終時間（ｔｆ＝４分）においては、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリルで構成される）によって溶出させることによって、ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィーによって精製した。２．２０分で溶出したフラクションを回収することによって、２−［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）キノリニオ−３−イル］アミド］−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物３０ｍｇが、ベージュ色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃
【０１７２】
実施例１５：ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物の製造
【化１８】
2006518726.tif 000020
【０１７３】
工程１：この手順は、実施例１の工程１と同様に行われるが、ＤＭＦ２３ｍｌ中の、４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸５０２ｍｇ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１年，４２，４８４９〜５１に従って製造してもよい）、および、３−アミノキノリン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１年，４２，３２５１〜５４に従って製造してもよい）５８８ｍｇ、ＥＤＣＩ８２１ｍｇ、および、ＨＯＢＴ５５ｍｇで、室温で２０時間撹拌しながら開始したことを除く。ビス［（キノリン−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸９３５ｍｇが、緑〜灰色の粉末の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
【０１７４】
工程２：この手順は、実施例１の工程２と同様に行われるが、ＤＭＦ８ｍｌ、および、ヨードメタン１２．６３ｍｌ中の、上記で得られたビス［（キノリン−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸３００ｍｇで開始したことを除く。エタノールから再結晶させた後、ビス［（１−メチルキノリニオ−３−イル）アミド］−４−ブロモ−２，６−ピリジンジカルボン酸二ヨウ化物２９６ｍｇが、黄色の固体の形態で得られ、その特徴は以下の通りである：
−融点（コフラー）＞２６０℃。
【０１７５】
実施例１６：医薬組成物：
以下の配合に相当する錠剤を製造した：
実施例１の生成物            ０．２ｇ
完成した錠剤が含む添加剤    １ｇ
（添加剤の詳細：ラクトース、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム）。
【０１７６】
実施例１７：医薬組成物：
以下の配合に相当する錠剤を製造した：
実施例１２の生成物          ０．２ｇ
完成した錠剤が含む添加剤    １ｇ
（添加剤の詳細：ラクトース、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム）。
【０１７７】
【表２】
2006518726.tif 000021
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】試験１についてのもので、本発明の化合物の、親和性（曲線Ｇ４/Com）、および、選択性（曲線 C＋/C-）の測定結果を示す。
【図２】試験２についてのもので、本発明の生成物と、オリゴヌクレオチドＧ４（親和性）またはＤＮＡ二本鎖（選択性）との複合体の解離定数の測定結果を示す。
【図３Ａ】選択性３の試験についてのもので、本発明の生成物と、上述の条件に基づく平衡透析法による様々なオリゴヌクレオチドまたはＤＮＡ構造とが平衡している状態における分布の評価を示す。
【図３Ｂ】図３Ａの続きである。
【図４】上述の条件下での、Ｇ四重鎖構造の安定化に特に依存する本発明の生成物の抗テロメラーゼ活性の測定結果を示す。
【図１】
2006518726.tif 000023
【図２】
2006518726.tif 000024
【図３Ａ】
2006518726.tif 000025
【図３Ｂ】
2006518726.tif 000026
【図４】
2006518726.tif 000027
【国際調査報告】
2006518726.tif 000028
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