(57)【要約】駆虫化合物（例えば、アベルメクチン）を、フッ素化クロラムフェニコール誘導体抗生物質またはチアンフェニコール誘導体抗生物質（例えば、フロルフェニコール）と組み合わせる新規の処方物が開示される。ウシおよびブタの感染性疾患（ウシ呼吸器性疾患および寄生虫感染を含む）の処置および予防にそのような処方物を使用する方法もまた開示される。好ましい実施形態において、動物における微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物は、以下：ａ）フロルフェニコール；ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；およびｃ）キャリア、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物であって、該組成物は、以下：
ａ）式Ｉ：
【化１】
2006522147.tif 000007
の化合物からなる群より選択される化合物；
ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；ならびに
ｃ）少なくとも1種のキャリア、
を含み、
ここで、Ｒは、メチルまたはエチルあるいはそのハロゲン化誘導体、ジハロゲノジューテリオメチル、１−ハロゲノ−１−ジュウーテリオエチル、１，２−ジハロゲノ−１−ジューテリオエチル、アジドメチルおよびメチルスルホニルメチルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＸおよびＸ’の各々は、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＮＨＲ１、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＲ１、ＯＲ１、Ｒ１、ＣＮ、ハロゲン、水素、フェニルならびにハロゲン、ＮＯ２、Ｒ１、ＰＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＯＣＯＲ１またはＯＲ１によって置換されたフェニルからなる群より独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびフェニルからなる群より独立して選択されるメンバーであり；
そしてＺは、水素または１６個までの炭素原子を有する炭化水素カルボン酸のアシル基あるいは１２個までの炭素原子を有するアミノ炭化水素カルボン酸のアシル基；および該アシル基の薬学的に受容可能な塩である、組成物。
【請求項２】
Ｒがメチルまたはエチルのハロゲン化誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＲがＣＨＣｌ２またはＣＨＦ２である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｚが水素であり、ＸがＳＯ２Ｒ１またはフェニルであり、そしてＸ’が水素である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、フロルフェニコールであり、該フロルフェニコールが、約１０％ｗ／ｖ〜約５０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記エンドエクトシディック化合物が、アベルメクチンであり、該アベルメクチンが、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、およびミルベマイシンからなる群より選択される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記アベルメクチン化合物が、約０．０３％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記アベルメクチン化合物が、イベルメクチンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のキャリアが、溶媒である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記溶媒が、約１５％ｗ／ｖ〜約８０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶媒が、ピロリドン溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、アセトン、グリセロールホルマールおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドンおよびそれらの組合わせからなる群より選択されるピロリドン溶媒である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
第２の溶媒をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記第２の溶媒が、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ジメチル−イソソルビド、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、１，２−プロパンジオール、グリコールエーテル、ベンジルアルコールおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
動物の微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物であって、該組成物は、以下：
ａ）チルミコシンおよびツラスロマイシンからなる群より選択されるマクロライド系抗生物質；
ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；ならびに
ｃ）少なくとも1種のキャリア
を含む、組成物。
【請求項１７】
前記エンドエクトシディック化合物が、アベルメクチンであり、該アベルメクチンが、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、およびミルベマイシンからなる群より選択される化合物である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記アベルメクチン化合物が、約０．０３％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１種のキャリアが、溶媒である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記溶媒が、約１５％ｗ／ｖ〜約８０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記溶媒が、ピロリドン溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、アセトン、グリセロールホルマール、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ジメチル−イソソルビド、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、１，２−プロパンジオール、グリコールエーテル、モノチオグリセロール、ベンジルアルコールおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
動物の微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物であって、該組成物は、以下：
ａ）セフチオフルまたはセフキノムからなる群より選択されるセファロスポリン；
ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；および
ｃ）少なくとも1種のキャリア
を含む、組成物。
【請求項２３】
前記エンドエクトシディック化合物が、アベルメクチンであり、該アベルメクチンが、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、およびミルベマイシンからなる群より選択される化合物であ、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記アベルメクチン化合物が、約０．０３％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種のキャリアが、溶媒であり、該溶媒が、ピロリドン溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、アセトン、グリセロールホルマール、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ジメチル−イソソルビド、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、１，２−プロパンジオール、グリコールエーテル、モノチオグリセロール、ベンジルアルコールおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記溶媒が、約１５％ｗ／ｖ〜約８０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
動物の微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物であって、該組成物は、以下：
ａ）エンロフロキサシン、ダノフロキサシンおよびマルボフロキサシンからなる群より選択されるフルオロキノロン系抗生物質；
ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；ならびに
ｃ）少なくとも1種のキャリア
を含む、組成物。
【請求項２８】
前記エンドエクトシディック化合物が、アベルメクチンであり、該アベルメクチンが、イベルメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、およびミルベマイシンからなる群より選択される化合物である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記アベルメクチン化合物が、約０．０３％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１種のキャリアが、溶媒であり、該溶媒が、ピロリドン溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、アセトン、グリセロールホルマール、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、ジメチル−イソソルビド、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、１，２−プロパンジオール、グリコールエーテル、モノチオグリセロール、ベンジルアルコールおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記溶媒が、約１５％ｗ／ｖ〜約８０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
殺吸虫剤をさらに含む、請求項１、１６、２２または２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
ウシ呼吸器性疾患および動物の寄生虫感染を処置する方法であって、該方法は、
そのような処置を必要とする動物に、治療有効量の請求項１、１６、２２、２７または３２のいずれかに記載の組成物を皮下投与する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、動物における細菌感染、寄生虫感染および寄生虫外寄生を処置するための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、ウシ、ヒツジおよびブタのような動物における細菌感染、寄生虫感染および寄生虫外寄生の処置における使用のための、抗生物質および駆虫剤の両方を含む組成物に関する。
【０００２】
本明細書中に引用される全ての参考文献は、本明細書によってそれらの全体が参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
米国、カナダおよび世界の他の地域において、肥育場は、肉牛に対して一般に使用されている。ウシが肥育場に到着すると、ウシは、通常、駆虫剤を投与され、その肥育場への運搬前にその仔ウシが放牧されていた、蠕虫の幼虫で汚染された牧場からウシが獲得した内部寄生虫および外部寄生虫を根絶させられる。このときの内部寄生虫および外部寄生虫の除去が、寄生虫感染のサイクルを断ち切り、その肥育場の他の動物寄生虫の広がりを防止する。なぜなら、仔ウシおよび他の動物は、寝だなまたは飼い葉桶から寄生虫を含まない供給物を食べるので、その肥育場では仔牛および他の動物が寄生虫を獲得する可能性はより低いからである。
【０００４】
駆虫剤の使用がない場合、内部寄生虫および外部寄生虫は、家畜を飼育することにおける経済的に重要な拘束の１つであった。虫がもたらす損失は、その動物の低下した生産性からそれらの死までの範囲にわたる。
【０００５】
寄生虫の処置のための第一線の治療は、しばしば、駆虫性化合物の投与を介して実施される。これらの化合物の１つのクラスは、アベルメクチンである。このアベルメクチンのファミリーの化合物は、一連の非常に強力な駆虫剤であり、哺乳動物の広い範囲の内部寄生虫および外部寄生虫に対して有用であることが公知である。
【０００６】
肥育場におけるウシまたは他の動物の寄生虫外寄生および幅広い感染の危険に加えて、異なる供給源からのウシおよび他の家畜の混ぜ合わせは、その仔ウシおよび他の動物を、病原菌に対する免疫が発達していないその病原菌に曝露させる。運搬のストレスおよび飼料の変化は、その仔ウシの免疫防御および他の動物の免疫防御を低下させる。さらには、仔ウシおよび他の家畜が、通常、牧場から肥育場へ移される秋の劣悪な天候は、病気の危険をさらに高める。同時に、これらの状況は、仔ウシが初めてその肥育場に到着したときまたはその後まもなく、ウシおよび他の動物の呼吸器性疾患の高い発生を生じる。肥育場ウシおよび他の家畜における呼吸器性の病気の発生およびその重篤度を低減するために、仔ウシおよび他の肥育場動物に、肥育場への到着のときに抗菌剤を投与することが一般的になった。
【０００７】
抗菌剤の使用がない場合は、ウシ呼吸器性疾患（ｂｏｖｉｎｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＢＲＤ）は、全世界にわたってウシ産業にとって経済的損失の主要な原因の１つである。過度の致死率、体重増加の低減ならびに処置コストおよび予防コストが、その産業に重い負担を負わせている。
【０００８】
ウシ呼吸器性疾患（ｂｏｖｉｎｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＢＲＤ）は、乳牛および肉牛の両方において生じ、そして世界中にわたってウシ産業への経済的損失の主要原因の１つである。これらの経済的損失は、過度の致死率、体重増加の低減ならびに処置コストおよび予防コストに起因する。ＢＲＤはしばしば、多因子性の病因に起因して、「ウシ呼吸器性疾患複合症」といわれる。
【０００９】
呼吸性疾患に起因した死亡損失のコストは、世界中で変動する。米国における死亡損失は、年間１０億ドルに達すると見積もられる。欧州諸国における損失は、７５００万ドルから１億２０００万ドルの範囲にわたる。臨床的ＢＲＤまたは潜在性ＢＲＤを患うウシは、健康なウシほどには体重を増加させないかまたはミルクを生産しない。ＢＲＤを患う肉牛は、体重が少なく、飼料効率を低減させており、そしてしばしば、屠殺時により低品質の生肉（ｃａｒｃａｓｓ）を生じる。Ｐｅｒｉｎｏ  Ｌ．Ｊ．，Ａｐｌｅｙ  Ｍ．，Ｂｏｖｉｎｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＵＲＲＥＮＴ  ＶＥＴＥＲＩＮＡＲＹ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ４（ＦＯＯＤ  ＡＮＩＭＡＬ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ），第４版，４４６−４５５（Ｈｏｗａｒｄ  Ｊ．Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．Ａ．編，１９９９）。屠殺時に観察される肺の病変と体重増加の低減との間の直接的な相関作用は、潜在的感染症を患うウシにおいて確認されている。Ｗｈｉｔｔｅｍ  Ｔ．Ｅ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，２０９：８１４−８１８（１９９６）。
【００１０】
致死率および羅患率に関係した生産損失に加え、種々の治療的薬剤のコスト、およびこれらの動物を隔離および観察するための余分な労力に加えて、これらの薬剤を投与するのに必要な労力に起因して、甚大なコストがＢＲＤの処置に関係する。
【００１１】
ＢＲＤの病因は、感染性因子と結びついた、環境的ストレスおよび生理学的ストレスの相互作用に起因すると考えられている。Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａおよびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｕｓは、ウシ上部気道の通常の微生物叢の一部とみなされる。環境的ストレス因子および生理学的ストレス因子が本来の抵抗性を低減しそして肺の防御機構を阻害する場合、これらの生物は増殖し、そして下部気道にコロニーを形成する。さらに、種々のウシウイルス（例えば、ウシ伝染性鼻気管炎ウイルス（ＩＢＲＶ）、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ウシ呼吸性シンシチウムウイルス（ＢＲＳＶ）、およびパラインフルエンザ３ウイルス（ＰＩ−３））は、肺における免疫抑制性作用を有することが公知である。
【００１２】
同様に、ブタ呼吸器性疾患（ｓｗｉｎｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＳＲＤ）もまた、多因性の病因を有する。Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈ．  ｐａｒａｓｕｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓおよびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐ．により引き起こされる細菌性感染は、ブタにおける呼吸性疾患の原因となり、重大な経済的損失を生じる。ブタの密集、混合および移動のようなストレス、ならびに一過性ウイルス感染は、疾患の重篤度の一因となり得る。
【００１３】
数年間にわたって、抗微生物治療法は、ＢＲＤ治療法の中核であった。ＢＲＤの処置に対して現在利用可能な、多くの有効な抗微生物薬剤が存在する。ＮＵＦＬＯＲ（登録商標）（広域スペクトルの抗生物質フロルフェニコールの注射可能処方物）は、全世界ベースの主要な抗生物質の１つとして現れた。これは、Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａおよびＨ．ｓｏｍｎｕｓに関係したＢＲＤの処置および制御、ならびにこれらの細菌に関係したＢＲＤの発症の高いリスクにあるウシにおける呼吸性疾患の予防のために必要とされる。ＮＵＦＬＯＲ（登録商標）はまた、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓに関係したウシ趾間フレグモーネ（腐蹄症、急性趾間壊死杆菌症、感染性足皮膚炎）の処置のために必要とされる。ＮＵＦＬＯＲ（登録商標）は、皮下投与され得、そして筋肉内投与され得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記製品は、代表的には、単一活性成分処方物として−代表的には、何らかの注入形態、注ぎ込み処方物（ｐｏｕｒ  ｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）または経口投与により、投与される。その処方物が注射可能な場合には、考慮される必要がある特定の要件が存在する。同じ部位または異なる部位での多数の注射は、局所的な炎症および刺激を導き得る。さらには、処置されるべき被験体は、しばしば、取り押さえられそして扱われなければならないので、その薬物を投与することに関連する労働の増加が存在する。従って、上記の問題を改善するために抗生物質を駆虫剤と組合せて両方含有する処方物を使用することは、有利である。従って、ウシ呼吸器性疾患および他の感染性疾患に関連する感染症を制御および予防し得、そして寄生虫感染を制御および予防し得る、便利に投与される安定な組成物の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、ウシならびに他の動物の呼吸性疾患、寄生虫感染、寄生虫外感染、細菌感染および他の感染の処置のための、改善した組成物および方法を提供する。
【００１６】
従って、動物における微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物が開示され、この組成物は、以下：
ａ）式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2006522147.tif 000002
の化合物からなる群より選択される化合物；
ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック（ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｉｃ）化合物；ならびに
ｃ）キャリア、
を含み、
ここで、Ｒは、メチルまたはエチルあるいはそのハロゲン化誘導体、ジハロゲノジューテリオメチル、１−ハロゲノ−１−ジュウーテリオエチル、１，２−ジハロゲノ−１−ジューテリオエチル、アジドメチルおよびメチルスルホニルメチルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＸおよびＸ’の各々は、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＮＨＲ１、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＲ１、ＯＲ１、Ｒ１、ＣＮ、ハロゲン、水素、フェニルならびにハロゲン、ＮＯ２、Ｒ１、ＰＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＯＣＯＲ１またはＯＲ１によって置換されたフェニルからなる群より独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびフェニルからなる群より独立して選択されるメンバーであり；
そしてＺは、水素または１６個までの炭素原子を有する炭化水素カルボン酸のアシル基あるいは１２個までの炭素原子を有するアミノ炭化水素カルボン酸のアシル基；およびこのアシル基の薬学的に受容可能な塩である。
【００１８】
動物における微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物がまた開示され、その組成物は、以下：ａ）チルミコシンおよびツラスロマイシン（Ｔｕｌａｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）からなる群より選択されるマクロライド系抗生物質；ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；およびｃ）キャリア、を含む。
【００１９】
動物における微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物がまた開示され、その組成物は、以下：ａ）セフチオフールおよびセフキノームからなる群より選択されるセファロスポリン；ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；ならびにｃ）キャリア、を含む。
【００２０】
動物における微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物がまた開示され、その組成物は、以下：ａ）エンロフロキサシン、ダノフロキサシンおよびマルボフロキサシン（Ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ）からなる群より選択されるフルオロキノロン系抗生物質；ｂ）駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；ならびにｃ）キャリア、を含む。
【００２１】
本発明の処方物を使用して、微生物ベースの感染および寄生虫ベースの感染を処置する方法がまた、開示される。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、家畜におけるウシ呼吸器性疾患のような感染性疾患ならびに寄生虫感染および寄生虫外寄生の処置のための新規な組成物を提供する。これらの組成物は、駆虫性化合物、好ましくはアベルメクチンを、特定の抗菌剤（例えば、フロルフェニコール、チルミコシン、ツラスロマイシン、セフチオフール、セフキノーム，エンロフロキサシン、マルボフロキサシンまたはダノフロキサシン）と組合せて含む処方物である。
【００２３】
以下の用語は、当業者に公知なように定義される。「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これら種々の基は、上記に記載されるとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００２４】
「アルキル」は脂肪族炭化水素基を意味し、これは直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖内に１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、その鎖内に１〜１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖内に１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状は、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖内に１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは直鎖状または分枝状であり得る。用語「置換アルキル」は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上のその置換基によってアルキル基が置換され得ることを、意味する。
【００２５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよくそして本明細書中で定義されるとおりである、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。
【００２６】
「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は上記に定義されるとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００２７】
「アジド」とは、−Ｎ３基をいう。
【００２８】
「ハロ」および「ハロゲノ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロおよびクロロがより好ましい。
【００２９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素および塩素がより好ましい。
【００３０】
「ハロアルキル」および「ハロゲノアルキル」は、アルキル上の１つ以上の水素原子が上記のハロ基で置き換えられた、上記のようなアルキル基を意味する。
【００３１】
「環系置換基」は、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、この置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００３２】
用語「必要に応じて置換された」は、特定された基、ラジカルまたは部分での必要に応じた置換を意味する。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定された成分を特定された量で含有する生成物、ならびに特定された量の特定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の産物を含むように、意図される。
【００３４】
「有効量」は、感染、外寄生、もしくは疾患の特定の症状を緩和するためか、または感染、外寄生もしくは疾患に対して動物を防御するために必要とされる用量である。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「ウシ」とは、牛属の動物（例えば、ウシ）をいう。用語「ウシ科の動物」とは、ウシ科における動物をいい、これは、有蹄の中空有角の反芻動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、水牛、雄牛など）を含む。本明細書中で使用される場合、用語「ブタ」とは、イノシシ科の動物をいい、これは、ブタ、イノシシ、イボイノシシを含む。
【００３６】
抗生物質であるクロラムフェニコールおよびチアンフェニコールのフッ素含有アナログは、クロラムフェニコールおよびチアンフェニコールに感受性の生物ならびにクロラムフェニコールおよびチアンフェニコールに耐性の生物の両方に対して、抗生物質活性を有することが示されている。Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｔ．Ｗ．ら，「Ｎｏｖｅｌ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  Ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ  ａｎｄ  Ｔｈｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ：Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」ＣＵＲＲＥＮＴ  ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ  ＡＮＤ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ  ＤＩＳＥＡＳＥ  ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  １１ＴＨ  ＩＣＣ  ＡＮＤ  ＴＨＥ  １９ＴＨ  ＩＣＡＡＣ  ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＳＯＣＩＥＴＹ  ＯＦ  ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ  １９８０，４４４−４４６を参照のこと。このような化合物の例およびそれらの製造方法は、米国特許第４，２３５，８９２号に記載され、そして特許請求される。医者仲間は、ヒトを処置するのに有用である抗生物質が家畜に投与される場合に、細菌耐性のヒトへの移動について、ますます関心を持つようになった。クロラムフェニコール群の抗生物質は、現在ではヒトを処置するのには稀に使用されるので、その誘導体は獣医学的使用のために特に適切である。３−フルオロ、３−デオキシ誘導体は、特に関心が持たれる。
【００３７】
本発明の組成物は、駆虫化合物、好ましくはアベルメクチン、および少なくとも１つの式Ｉ：
【００３８】
【化３】
2006522147.tif 000003
の抗生物質を含み、ここで、Ｒは、メチルまたはエチルあるいはそのハロゲン化誘導体、ジハロゲノジューテリオメチル、１−ハロゲノ−１−ジューテリオエチル、１，２−ジハロゲノ−１−ジューテリオエチル、アジドメチルおよびメチルスルホニルメチルからなる群より選択されるメンバーであり；
ＸおよびＸ’の各々は、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＳＲ１、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＮＨＲ１、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＣＯＲ１、ＯＲ１、Ｒ１、ＣＮ、ハロゲン、水素、フェニルならびにハロゲン、ＮＯ２、Ｒ１、ＯＲ１、ＰＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、またはＯＣＯＲ１によって置換されたフェニルからなる群より独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびフェニルからなる群より独立して選択されるメンバーであり；
そしてＺは、水素または１６個までの炭素原子を有する炭化水素カルボン酸のアシル基（好ましくは、炭化水素カルボン酸）あるいは１２個までの炭素原子を有するアミノ−炭化水素カルボン酸のアシル基；およびこのアシル基の薬学的に受容可能な塩である。
【００３９】
式Ｉにおける部分Ｒに対して企図されるハロゲン化基としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基およびトリクロロメチル基、モノブロモメチル基およびジブロモメチル基ならびにヨードメチル基、ならびにモノフルオロエチル基およびジフルオロエチル基、モノクロロエチル基およびジクロロエチル基、モノブロモエチル基およびジブロモエチル基ならびにヨードエチル基が挙げられ、ここで、これらハロゲン置換基は、好ましくは、カルボニル官能基に対してα位の炭素上にある。また、混成のジハロゲノアルキル基（例えば、フルオロクロロメチル基、フルオロブロモメチル基およびクロロブロモメチル基、フルオロクロロエチル基、フルオロブロモエチル基およびクロロブロモエチル基）（両方のハロゲンは、好ましくは、カルボニル基に対してα位の炭素に結合される）ならびにトリハロゲンメチル基（例えば、ジクロロフルオロメチル基およびジフルオロクロロメチル基）もまた挙げられる。
【００４０】
また、式Ｉの化合物の中に、エステル誘導体も含まれ、それは、例えば、式Ｉの１−炭化水素カルボン酸エステルであり、ここで、Ｚは、１６個までの炭素原子を有する炭化水素カルボン酸のアシル基であり、この炭化水素カルボン酸は、飽和であっても不飽和であってもよく、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、脂肪族、環式、環式脂肪族、芳香族、アリール脂肪族またはアルキル芳香族であり得、そしてヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を含むアルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、ＳＲ１、ＳＯＲ１またはハロゲン（Ｒ１およびＲ２は上記の通りである）によって置換され得る。
【００４１】
式Ｉの他の抗細菌活性エステル誘導体は、Ｚが１２個までの炭素原子を含むアミノ酸のアシル基であるエステル誘導体であり、ここで、Ｚは、飽和であっても不飽和であっても直鎖であっても分枝鎖であっても環式であってもよく、芳香族基を含んでいてもよく、そしてヒドロキシル基で置換され得る。
【００４２】
好ましいエステル誘導体としては、二塩基性炭化水素カルボキシレートから導かれるエステル誘導体（例えば、１−コハク酸エステルおよび１−パルミチン酸エステル）が挙げられ、それらは、水溶性の薬学的に受容可能なカチオン塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩ならびにアミン（例えば、トリメチルアミン）との塩）を提供する。また、鉱酸または有機酸との水溶性の薬学的に受容可能な酸付加塩（例えば、塩酸付加塩または硫酸付加塩またはコハク酸付加塩）を提供する、アミノ酸のエステル誘導体もまた、好ましい。
【００４３】
従って、本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」としては、本発明の二塩基性炭化水素カルボン酸エステルの酸性水素がカチオンで置き換えられる塩（例えば、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフェニル−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロピルヘミコハク酸ナトリウム）、ならびに酸性水素がアミンと酸付加塩を形成する塩（例えば、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフェニル−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロピルヘミコハク酸Ｎ−トリメチルアミン塩）が挙げられる。式Ｉの化合物のアミノ酸エステルにおいて、鉱酸または有機酸とアミンとの間で形成される酸付加塩（例えば、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−ニトロフェニル−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロピルグリシン酸塩酸塩）もまた含まれる。
【００４４】
式Ｉに含まれる二塩基性炭化水素カルボン酸エステルの薬学的に受容可能なカチオン塩の中には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム）の塩、ならびにアミン（例えば、トリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−（低級）アルキルピペリジン（例えば、Ｎ−エチルピペリジン）およびＮ−メチルグルカミン）が、存在する。
【００４５】
好ましくは、Ｒはメチルのハロゲン化誘導体またはエチルのハロゲン化誘導体であり、Ｚは水素であり、Ｘはフェニル、ＣＯＲ１またはＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ’は水素である。最も好ましくは、ＲはＣＨＣｌ２またはＣＨＦ２である。
【００４６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、被験体への投与によって、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学的変換を受け、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくはその溶媒和物を与える薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、Ａ．Ｃ．Ｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に提供され、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
【００４７】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物の一つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を伴なう。特定の事例においては、上記溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子がその結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合には、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、上記溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４８】
好ましい抗生物質作用化合物は、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフェニル−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールとしても公知のフロルフェニコールである。別の好ましい抗生物質作用化合物は、Ｄ−（スレオ）−１−ｐ−メチルスルホニルフェニル−２−ジフルオロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパノールである。別の好ましい抗生物質作用化合物は、チアンフェニコールである。これらの好ましい抗生物質作用化合物の製造プロセス、およびこのようなプロセスで有用な中間体は、米国特許第４，３１１，８５７号、同第４，５８２，９１８号、同第４，９７３，７５０号、同第４，８７６，３５２号、同第５，２２７，４９４号、同第４，７４３，７００号、同第５，５６７，８４４号、同第５，１０５，００９号、同第５，３８２，６７３号、同第５，３５２，８３２号、および同第５，６６３，３６１号に記載されている。上記抗生物質作用化合物がフロルフェニコールである場合、フロルフェニコールの濃度は、代表的には、約１０％ｗ／ｖ〜約５０％ｗ／ｖであり、好ましいレベルは約２０％ｗ／ｖ〜約４０％ｗ／ｖであり、一層好ましいのは、少なくとも約３０％ｗ／ｖである。
【００４９】
別の好ましい抗生物質作用化合物は、チルミコシンである。チルミコシンは、化学的には２０−ジヒドロ−２０−デオキシ−２０−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−デスミコシンと定義されるマクロライド系抗生物質であり、伝えられるところによれば、米国特許第４，８２０，６９５号に開示されている。また、米国特許第４，８２０，６９５号には、５０％（体積による）のプロピレングリコール、４％（体積による）のベンジルアルコール、および５０〜５００ｍｇ／ｍｌの活性成分を含む注射可能な、水性処方物が開示されている。チルミコシンは、塩基としてまたはリン酸塩として存在し得る。チルミコシンは、４日間の処置期間にわたって注射により投与される場合に、ウシにおける呼吸器性感染症、特にＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ感染の処置に有用であることが見出されている。従って、チルミコシンは、例えば、新生期の仔ウシの肺炎およびウシの呼吸器性疾患の処置において使用され得る。チルミコシンが存在する場合には、それは、約１％〜約５０％、好ましくは１０％〜約５０％、好ましくは３０％の量で存在する。
４日間の処置期間にわたって注射により投与される場合に、ウシにおける呼吸器性感染症、特にＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ感染の処置に有用であることが見出されている。従って、チルミコシンは、例えば、新生期の仔ウシの肺炎およびウシの呼吸器性疾患の処置において使用され得る。チルミコシンが存在する場合には、それは、約１％〜約５０％、好ましくは１０％〜約５０％、好ましくは３０％の量で存在する。
【００５０】
本発明における使用のために適した別の抗生物質は、ツラスロマイシン（Ｔｕｌａｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）である。ツラスロマイシンは、以下の化学構造：
【００５１】
【化４】
2006522147.tif 000004
を有する。
【００５２】
ツラスロマイシンは、１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オン、１３−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｃ−［（プロピルアミノ）メチル］−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）と同定され得る。ツラスロマイシンは、米国特許公報第２００３／００６４９３９Ａ１号に示される手順に従って調製され得、米国出願第２００３／００６４９３９Ａ１号は、その全体が参考として援用される。ツラスロマイシンは、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲にわたる濃度レベルでの注射可能投薬形態で存在し得る。ツラスロマイシンは、最も望ましくは、範囲の投薬量で投与される。ツラスロマイシンは、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲にわたる濃度レベルでの注射可能投薬形態で存在し得る。
【００５３】
また、本発明における使用のために好ましい抗生物質としては、例えばセフチオフール、セフキノームなどのようなセファロスポリン類が挙げられる。本発明の処方物におけるこのセファロスポリンの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌと５００ｍｇ／ｍｌとの間で変動し得る。
【００５４】
また、好ましい抗生物質としては、例えばエンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン（Ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、オルビフロキサシン（Ｏｒｂｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、およびマルボフロキサシン（Ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ）などのようなフルオロキノロンが挙げられる。エンロフロキサシンの場合には、それは、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で投与され得る。ダノフロキサシンは、約１８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。
【００５５】
他の好ましいマクロライド系抗生物質としては、ケトライド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）、またはより具体的には、アザライド（ａｚａｌｉｄｅ）のクラスからの化合物が挙げられる。そのような化合物は、例えば、Ｐｆｉｚｅｒに譲渡された米国特許第６，５１４，９４５号、同第６，４７２，３７１号、同第６，２７０，７６８号、同第６，４３７，１５１号およびＭｅｒｉａｌに譲渡された米国特許第６，２３９，１１２号、同第５，９５８，８８８号、ならびにＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．に譲渡された米国特許第６，３３９，０６３号、同第６，０５４，４３４号に記載され、これらの米国特許はそれらの全体が参考として援用される。
【００５６】
他の抗生物質としては、テトラサイクリン、特にクロルテトラサイクリンおよびオキシテトラサイクリンが挙げられ得る。他の抗生物質としては、ペニシリンのようなβ−ラクタム（例えば、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン）またはアモキシシリンとクラブラン酸との組合わもしくはアモキシシリンと他のβ−ラクタマーゼインヒビターとの組合わせが挙げられ得る。
【００５７】
さらには、本発明は、動物における微生物感染および寄生虫感染の処置のための組成物を含み得、その組成物は、以下：ａ）オキシテトラサイクリン；ｂ）イベルメクチン、ドラメクチン（Ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ）、アバメクチン、セラメクチン（Ｓｅｌａｍｅｃｔｉｎ）、エマメクチン（Ｅｍａｍｅｃｔｉｎ）、エピリノメクチン（Ｅｐｉｒｉｎｏｍｅｃｔｉｎ）、モキシデクチンおよびミルベマイシン（Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）のような、駆虫活性を有するエンドエクトシディック化合物；およびｃ）少なくとも１種のキャリア、を含む。
【００５８】
本発明の範囲内で有用な駆虫化合物は、好ましくはアベルメクチン化合物のクラスから構成される。上述のように、アベルメクチンファミリーの化合物は、一連の非常に強力な駆虫剤であり、哺乳動物の広域スペクトルの内部寄生虫および外部寄生虫に対して有用であることが公知である。本発明の組成物は、内部の寄生虫感染および外部の寄生虫外寄生の両方に対して有用である。
【００５９】
本発明の範囲内での使用のための好ましい化合物は、イベルメクチンである。イベルメクチンは、アベルメクチンの半合成誘導体であり、一般に、少なくとも８０％の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａおよび２０％未満の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂの混合物として製造される。イベルメクチンは、米国特許第４，１９９，５６９号（本明細書により参考として援用される）に開示される。イベルメクチンは、種々の動物の寄生虫および寄生虫疾患を処置するための駆虫剤として、１９８０年代半ばから使用されている。
【００６０】
アバメクチンは、米国特許第４，３１０，５１９号（その全体が、本明細書中に参考として援用される）に、アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂとして開示される、アベルメクチンである。アバメクチンは、少なくとも８０％のアベルメクチンＢ１ａおよび２０％以下のアベルメクチンＢ１ｂを含有する。
【００６１】
別の好ましいアベルメクチンは、２５−シクロヘキシル−アベルメクチンＢ１としても公知のドラメクチンである。ドラメクチンの構造と調製は、米国特許第５，０８９，４８０号に開示され、この米国特許第５，０８９，４８０号は、本明細書中に参考として援用される。
【００６２】
別の好ましいアベルメクチンは、モキシデクチンである。ＬＬ−Ｆ２８２４９αとしても公知のモキシデクチンは、米国特許第４，９１６，１５４号から公知であり、この米国特許第４，９１６，１５４号は、本明細書中に参考として援用される。
【００６３】
別の好ましいアベルメクチンは、セラメクチンである。セラメクチンは、２５−シクロヘキシル−２５−デ（１−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（ヒドロキシイミノ）アベルメクチンＢ１単糖である。
【００６４】
ミルベマイシン（Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）またはＢ−４１は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓの株を産生するＭｉｌｂｅｍｙｃｉｎの発酵ブロスから単離される物質である。この微生物、その発酵条件および単離手順は、米国特許第３，９５０，３６０号および同第３，９８４，５６４号により十分に記載される。
【００６５】
エマメクチン（４’’−デオキシ−４’’エピメチルアミノアベルメクチンＢ１）は、米国特許第５，２８８，７１０号または同第５，３９９，７１７号に記載されるように調製され得、それは、４’’−デオキシ−４’’−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ａおよび４’’−デオキシ−４’’−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢ１ｂという２つのホモログの混合物である。好ましくは、エマメクチンの塩が使用される。本発明において使用され得るエマメクチンの塩の非限定的な例としては、米国特許第５，２８８，７１０号に記載される塩、例えば、安息香酸、置換安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、マレイン酸などから誘導される塩が挙げられる。最も好ましくは、本発明において使用されるエマメクチン塩は、安息香酸エマメクチンである。
【００６６】
エプリノメクチンは、化学的には４’’−エピ−アセチルアミノ−４’’−デオキシ−アベルメクチンＢ１として公知である。エプリノメクチンは、すべてのウシのクラスおよび年齢のグループにおいて使用されるよう特異的に開発された。それは、肉や牛乳の中に最小の残渣を残しつつも、内部寄生虫および外部寄生虫の両方に対して広域スペクトルの活性を示す、最初のアベルメクチンであった。それは、局所送達与された場合に、非常に強力であるというさらなる利点を有する。
【００６７】
本発明の組成物はまた、殺吸虫剤（ｆｌｕｋｉｃｉｄｅ）をさらに含み得る。適切な殺吸虫剤としては、例えば、トリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、クロルサロン（Ｃｌｏｒｓｕｌｏｎ）およびオキシベンダゾールが挙げられる。上記の組合わせは、抗生物質、駆虫剤および抗吸虫活性化合物をさらに含み得ることが理解される。
【００６８】
本発明の処方物は、注射により投与され得る。組合わせ生成物処方物の使用のより大きい便宜および容易さに加えて、本発明に従う組合わせ生成物の毎日１回の皮下投与は、動物を処置するために必要とされる注射の数を減らすことにより、思いやりのある動物医療を促す。注射の数を減らすことにより、人的資源コストも、相当に低減され得る。あるいは、本発明の処方物は、注ぎ込み溶液（ｐｏｕｒ  ｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）として投与され得る。別の実施形態では、本発明の処方物は、例えば、経口投与され得（例えば、食品添加物またはペースト）、非経口投与され得る（例えば、静脈内投与により）。
【００６９】
本発明の処方物の残りの部分は、薬学的に受容可能なキャリアであり、このキャリアは少なくとも１種の溶媒を含む。この薬学的に受容可能なキャリアは、上記処方物の約１５％〜約８０％を構成する。
【００７０】
フロルフェニコールは、一般的に、非プロトン性極性溶媒（例えば、ピロリドン溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、アセトンあるいはグリセロールホルマール）に可溶である。好ましいピロリドン溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、および２−ピロリドンである。従って、フロルフェニコールまたは類似の抗生物質を含む本発明の処方物における使用のために、このような非プロトン性極性溶媒（またはこれらの溶媒の組み合わせ）が好ましい。好ましくは、このような溶媒は、処方物の約５重量％〜約８０重量％で存在する。より好ましくは、このような溶媒は、処方物の約１０％〜約３５％で存在する。
【００７１】
他の薬学的に受容可能な溶媒が、本発明の処方物に存在し得る。適切な溶媒としては、水、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、ベンジルアルコール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、ジメチルイソソルビド、トリアセチン、グリコールエーテル、モノチオグルセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。特に好ましい溶媒としては、約２００〜約４００の間の平均分子量を有するＰＥＧ、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、エタノール、および水、ならびにこれらを組み合わせが挙げられる。これらの溶媒は、処方物の０％〜約７５％を構成し得る。好ましくは、これらの溶媒は、約１５％〜約６０％を構成する。より好ましくは、これらの溶媒は、処方物の約４０％〜約５５％を構成する。
【００７２】
１種以上のこのようなさらなる溶媒の添加は、実行可能な注射可能性を生成物に与えるために、処方物の粘性を減少させるのに望ましくあり得る。本発明の処方物の粘性を調節するために特に有用な溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、およびトリアセチン、ならびにそれらを組み合わせが挙げられる。
【００７３】
所望である場合、他の不活性成分が本組成物に添加され得る。そのような成分としては、防腐剤、キレート剤、酸化防止剤、および安定剤が挙げられる。例示的な防腐剤としては、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート（メチルパラベン）、およびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート（プロピルパラベン）が挙げられる。例示的なキレート剤としては、エデト酸ナトリウムが挙げられる。例示的な酸化防止剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびモノチオグリセロールナトリウムが挙げられる。
【００７４】
本発明の組成物を調製するために、ビヒクルまたはビヒクルの一部を、配合容器に添加し、その後、残りの賦形剤と活性剤を添加する。混合物を、すべての固体が溶解するまで混ぜる。必要な場合には、組成物を最終容積まで合わせるために付加溶媒を添加し得る。添加物（例えば、上記で列挙したような添加物）もまた、その容器中に含まれ得、処方物中に混合し得る（添加の順序は重要ではない）。
【００７５】
上記抗生物質がフロルフェニコールである場合、本発明に従う組成物は、一般的にウシ（ｃａｔｔｌｅ）に対して、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの抗菌剤が投与される。好ましくは、本発明の組成物はウシ（ｂｏｖｉｎｅ）に対して、体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ〜約５０ｍｇの抗菌剤が投与される。より好ましくは、その用量は、約４０ｍｇ／ｋｇの抗菌剤である。本発明に従う組成物は、一般的にブタに対して、体重１ｋｇ当たり１５ｍｇ〜約１００ｍｇの抗菌剤の用量として投与される。好ましくは、本発明の組成物は、ブタに対して、体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ〜約５０ｍｇの抗菌剤が投与される。
【００７６】
好ましくは、上記抗生物質がチルミコシンである場合、チルミコシンの用量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。ツラスロマイシンは、最も好ましくは、単一用量または分割用量（すなわち、１日あたり１〜４用量）で、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投薬で、より好ましくは、単一用量として１．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇで投与されるが、変動は、処置されようとする被験体の種、体重および状態に依存して、必然的に生じる。
【００７７】
好ましくは、塩酸セフチオフールに対しては、その濃度は約５０ｍｇ／ｍｌである。それは、体重１ｋｇあたり１〜２．２ｍｇとして、連続３〜５日の間、２４時間間隔で、筋内注射または皮下注射により、投与され得る。
【００７８】
単一用量治療に対しては、エンロフロキサシンは、体重１キログラムあたり７．５〜１２．５ミリグラムのエンロフロキサシンを投与される。多数日治療に対しては、それは、３〜５日間、１日１回、皮下注射により、投与される体重１キログラムあたり２．５〜５．０ミリグラムを投与され得る。ダノフロキサシンの場合には、それは、約１８０ｍｇ／ｋｇの濃度で、体重１ｋｇあたり６ｍｇの用量で、単一用量または複数用量で投与され得る。
【００７９】
ウシに対しては、エンデクトシド（ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ）５０キログラムあたり１０ミリグラムを投与する。それは、ウシにおいて、胃腸の線虫（成虫および第４段階の幼虫）（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｐｌａｃｅｉ、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｏｓｔｅｒｔａｇｉ（阻害された幼虫を含む）Ｏ．Ｉｙｒａｔａ、Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ａｘｅｉ、Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ、Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｏｎｃｏｐｈｏｒａ、Ｃ．ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｃ．ｐｅｃｔｉｎａｔａ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｒａｄｉａｔｕｍ、Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉａｎｕｓ（成虫のみ）、Ｎ．ｓｐａｔｈｉｇｅｒ（成虫のみ）、Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ  ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｍ）；肺虫（成虫および第４段階の幼虫）（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｕｓ）；地虫（第１虫齢、第２虫齢、および第３虫齢）（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ、Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ）；シラミ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｖｉｔｕｌｉ、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ、Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ  ｃａｐｉｌｌａｔｕｓ）；ダニ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ（ｓｙｎ．Ｐ．ｃｏｍｍｕｎｉｓ  ｖａｒ．ｂｏｖｉｓ）、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ  ｖａｒ．ｂｏｖｉｓ、の処置および制御のために、使用される。それはまた、処置後２８日間のＤ．ｖｉｐａｒｕｓの感染および処置後２１日間のＯ．ｏｓｔｅｒｔａｇｉの感染、ならびに処置後１４日間のＨ．ｐｌａｃｅｉ、Ｔ．ａｘｅｉ、Ｃ．ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｃ．ｏｎｃｏｐｈｏｒａ、およびＯｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｒａｄｉａｔｕｍの感染を制御するために使用される。
【００８０】
ドラメクチンが、ウシにおける使用のために存在する場合には、単一の皮下注射または単一の筋内注射として、１キログラムあたり２００ミリグラム（１１０ポンドあたり１０ミリグラム）を投与する。ドラメクチンは、胃腸の回虫、肺虫、目虫（ｅｙｅｗｏｒｍ）、地虫、吸血シラミ、および疥癬ダニ（ｍａｎｇｅ  ｍｉｔｅ）の処置および制御のために必要とされる。処置後１４日間、Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｏｎｃｏｐｈｏｒａおよびＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｐｌａｃｅｉによる感染を制御し、そして処置後１４日間、Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｏｎｃｏｐｈｏｒａおよびＨａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｐｌａｃｅｉによる再感染を防止するために、処置後２１日間、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｏｓｔｅｒｔａｇｉによる感染を制御し、そして処置後２１日間、Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｏｓｔｅｒｔａｇｉによる再感染を防止するために、ならびに処置後２８日間、Ｃ．ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｒａｄｉａｔｕｍ、およびＤｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｕｓによる感染を制御し、そして処置後２８日間、Ｃ．ｐｕｎｃｔａｔａ、Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｒａｄｉａｔｕｍ、およびＤｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｕｓによる再感染を防止するために。ブタに対しては、単一の筋内注射として、１キログラムあたり３００マイクログラム（７５ポンドあたり１０ミリグラム）を投与する。それは、胃腸の回虫、肺虫、腎虫（ｋｉｄｎｅｙ  ｗｏｒｍ）、吸血シラミ、および疥癬ダニの処置および制御のために必要とされる。
【００８１】
他の駆虫性化合物のための他の用量は、当業者により把握され得る。
【００８２】
上記組成物は、１日１回用量または多数の用量に分割して投与され得る。しばしば、ただ１回の用量が、上記感染を処置するに十分である。ある状況では、１回の用量および４８時間後の引き続く第２の用量が、上記動物を処置するために必要とされる。その正確な用量は、当業者に理解されるとおり、感染の段階および重篤度、感染する生物の上記組成物に対する感受性、および処置されようとする動物種の個体特性に依存する。
【００８３】
本発明に従う組成物は、ウシおよび他のウシ科の動物、ブタ、および他の大きい哺乳動物のために、特に有用である。ウシ呼吸性疾患の処置に加えて、本発明の組成物はまた、ブタ呼吸性疾患、腐蹄症、急性乳房炎、急性カタル性結膜炎（伝染性角結膜炎）、急性肺炎、子宮炎および腸炎のような感染症の処置に適している。このような疾患の処置のための投薬レジメンは、上記されたとおりである。
【００８４】
急性カタル性結膜炎は、ウシ、ヒツジおよび他の動物における急性感染性疾患であり、目の組織の炎症によって特徴付けられ、鼻の分泌物、流涙、および大量の眼漏を伴って起こる。発症した動物は、極度の不快感を示し得、乳の生産の低下を生じ得；極端な事例では、永久的な失明が生じる。ウシにおけるＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓによって引き起こされるこの疾患は、特に放牧されているウシおよび肥育場のウシの間で流行しており、ウシ産業にとって大きな経済的重要性を有している。
【００８５】
腐蹄症（指趾間部蜂巣炎）は、指趾間部腔の急性感染症であり、世界中で肉用ウシおよび乳牛の両方に起こる感染症である。Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍが、腐蹄症の主要な原因であるが、他の生物体（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｕｓを含む）も関与し得る。主な症状としては、疼痛、重度の歩行困難、発熱、摂食障害、および乳の生産の減少が挙げられる。
【００８６】
現在のところ、腐蹄症は抗生物質治療により処置され；推奨される治療は、５日間までの処置を含み得る。腐蹄症の処置のための本発明の処方物の使用は、現在の既知の処置を超える改善である。なぜなら、それは、フロルフェニコールの証明された効力（より少ない投与を用いて）を提供するからである。本発明の組成物はまた、これらの疾患が発症する危険性の高い動物におけるこれらの疾患の予防に対しても有用である。例えば、本発明の特許請求の範囲の組成物は、ウシ呼吸器性疾患の処置として推奨される量と同じ投薬量を、ウシ呼吸器性疾患が発症する危険性の高いウシに投与し得る。
【００８７】
本発明は、以下の非限定的な実施例においてより詳しく記載される。
【実施例】
【００８８】
（実施例１）
本発明の範囲の処方物を、当該分野で慣用的な手順に従って調製した。その処方物は、以下の表に示される、以下の成分濃度を含有した。
【００８９】
【化５】
2006522147.tif 000005
上記処方物は、以下の表に示されるように、温度サイクルに供され、そして高性能液体クロマトグラフィーによりアッセイされた場合に、受容可能な安定性プロフィールを実証した。
【００９０】
【化６】
2006522147.tif 000006
（実施例２）
実施例１に従って調製された処方物を、動物に投与した。以下の研究を、実施例１に従って調製された処方物を用いて実施した。１０頭の仔ウシに、４０ｍｇ／ｋｇのフロルフェニコール用量および０．２ｍｇ／ｋｇのイベルメクチン用量の単一の皮下注射として投与される実施例１の処方物を投与したか、またはその仔ウシに、０．２ｍｇ／ｋｇの単一のイベルメクチン用量を投与したかのいずれかであった。平均の血清濃度を決定した。実施例１の処方物を、また、単一の活性薬剤としてのフロルフェニコールの市販されている処方物の投与によって以前に得られたデータに対して比較した。実施例１の処方物は、単一の活性薬剤としてフロルフェニコールまたはイベルメクチンのいずれかを含む市販されている処方物の投与によって得られた平均血清レベルのような、投与後に得られた受容可能な平均血清レベルを達成した。
【００９１】
本発明の特定の現時点での好ましい実施形態が本明細書中に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、記載される実施形態のバリエーションおよび改変がなされ得ることことは、本発明が関係する当業者にとって明白である。従って、本発明は添付の特許請求の範囲および法の適用可能な規則によって要求される程度にのみ限定されることが意図される。
【国際調査報告】
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