(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、その製造方法、式（Ｉ）の化合物を皮膚明色化剤として使用する化粧用組成物及び皮膚明色化方法：式（Ｉ）中のＡ１及び／またはＡ２の各々は独立にＨ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、後者の３つは以下の式（Ａ）を有しており、式（Ａ）のＲはＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素であり；Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素またはＯＺであり、ここにＺはＨ、または、式（Ｂ）のＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１であり、式（Ｂ）のＲ１はＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素であり；Ｘは炭素、窒素、イオウまたは酸素であり；Ｎは０−２の整数である。    【化２５】2006512333.tif 000037
2006512333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．約０．０００００１％−約５０％の一般式Ｉ
【化１】
2006512333.tif 000028
［式中、
Ａ１及び／またはＡ２の各々は独立にＨ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、ここにＲはＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素またはＯＺであり、ここにＺはＨ、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｘは炭素、窒素、イオウまたは酸素であり；
Ｎは０−２の整数である］
の化合物と、
ｂ．化粧品に許容される担体と、
を含む組成物を皮膚に塗布することを含む化粧的皮膚明色化方法。
【請求項２】
前記化合物が一般式ＩＩ：
【化２】
2006512333.tif 000029
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が更に日光遮断剤を含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が式ＩＩＩ：
【化３】
2006512333.tif 000030
の化合物である請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物のヒドロキシ基が、フェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アザレイン酸、安息香酸、カフェイン酸、クマル酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸、グリコール酸及びそれらの混合物から選択される酸でエステル化されている請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が更に、芳香料を含む請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が更に、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、ジオイック酸、レチノイド、レゾルシノール誘導体及びそれらの混合物から選択される皮膚有益物質を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ａ．約０．０００００１％−約５０％の一般式Ｉ：
【化４】
2006512333.tif 000031
［式中、
Ａ１及び／またはＡ２の各々は独立にＨ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、ここにＲはＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素またはＯＺであり、ここにＺはＨ、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｘは炭素、窒素、イオウまたは酸素であり；
Ｎは０−２の整数である］
の化合物と、
ｂ．化粧品に許容される担体と、
を含む化粧用組成物。
【請求項９】
前記化合物が一般式ＩＩ：
【化５】
2006512333.tif 000032
の化合物である請求項８に記載の化粧用組成物。
【請求項１０】
前記化合物が式ＩＩＩ：
【化６】
2006512333.tif 000033
の化合物である請求項８または９に記載の化粧用組成物。
【請求項１１】
前記化合物が前記組成物の約０．００００１％−約１０％を構成する請求項８から１０のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
【請求項１２】
更に、日光遮断剤を含む請求項８から１１のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
【請求項１３】
前記化合物のヒドロキシ基が、フェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アザレイン酸、安息香酸、カフェイン酸、クマル酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸、グリコール酸及びそれらの混合物から選択される酸でエステル化されている請求項８から１２のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
【請求項１４】
一般式Ｉ：
【化７】
2006512333.tif 000034
［式中、
Ａ１及び／またはＡ２の各々は独立にＨ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、ここにＲはＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素またはＯＺであり、ここにＺはＨ、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｘは炭素、窒素、イオウまたは酸素であり；
Ｎは０−２の整数である］
の化合物。
【請求項１５】
一般式ＩＩ：
【化８】
2006512333.tif 000035
を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ：
【化９】
2006512333.tif 000036
を有する請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物のヒドロキシ基が、フェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アザレイン酸、安息香酸、カフェイン酸、クマル酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸、グリコール酸及びそれらの混合物から選択される酸でエステル化されている請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、酸性樹脂及びそれらの混合物から選択される酸触媒の存在下で、
（ａ）２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、
（ｂ）１，２−ジメルカプトエタン、１，３−ジメルカプトプロパン、１，４−ジメルカプトブタンまたはそれらの混合物とそれぞれ反応させることを含む、
４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロペンチ）］−１，３−ジヒドロキシベンゼン、４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロヘキシ）］−１，３−ジヒドロキシベンゼン、４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロヘプチ）］−１，３−ジヒドロキシベンゼンまたはそれらの混合物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−置換レゾルシノール誘導体化合物及び該化合物を含有する化粧用組成物、より具体的には１，３−ジチアンレゾルシノール誘導体を皮膚明色化剤（Ｓｋｉｎ  ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として使用する化粧方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの人々が皮膚の色素沈着の程度を気に懸けている。例えば、加齢斑や雀斑のある人々は、このような色素沈着斑が目立たないようになることを望んでいる。別の人々は、日光被曝によって生じた皮膚の黒ずみを少なくしたり、または、生来の皮膚の色を明るくしたりすることを望んでいる。この要望を満たすために、メラノサイト中の色素産生を抑制する製品の開発を目指して幾多の努力が続けられてきた。しかしながら、これまでに同定された物質は、効力が低いかまたは例えば毒性もしくは皮膚の炎症のような望ましくない副作用を生じたりする傾向が見られた。従って、総合的な効果が改善された新規な皮膚明色化剤に対する要望が絶えることなく存在している。
【０００３】
レゾルシノール誘導体は皮膚及び毛髪に有益な美容効果を有している。ある種のレゾルシノール誘導体、特に、４−置換レゾルシノール誘導体は、皮膚明色化効果を与えるために化粧用組成物中に使用し得る。レゾルシノール誘導体は多くの刊行物、例えば、Ｈｕらの米国特許第６，１３２，７４０号；Ｃｏｌｌｉｎｇｔｏｎらの国際特許出願ＷＯ００／５６７０２；Ｂｒａｄｌｅｙらの欧州特許出願ＥＰ  １  １３４  ２０７；Ｓｈｉｎｏｍｉｙａらの米国特許第５，８８０，３１４号；ＬａＧｒａｎｇｅらの米国特許第５，４６８，４７２号；Ｈｉｒｏａｋｉらの日本国特許出願ＪＰ１１−２５５６３８  Ａ２；Ｔｏｒｉｈａｒａらの米国特許第４，９５９，３９３号；及び、日本国特許出願公開ＪＰ２００１−０１０９２５及びＪＰ２０００−３２７５５７に記載されている。レゾルシノール誘導体は公知の化合物であり、種々の手段、例えば、飽和カルボン酸とレゾルシノールとを塩化亜鉛の存在下で縮合させ、得られた縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法（Ｌｉｌｌｅら，Ｔｒ．Ｎａｕｃｈ−Ｉｓｓｌｅｄ，Ｉｎｓｔ．Ｓｌａｎｔｓｅｖ  １９６９，Ｎｏ．１８：１２７−１３４）、または、レゾルシノールと対応するアルキルアルコールとをアルミナ触媒の存在下、２００−４００℃の高温で反応させる方法（英国特許第１，５８１，４２８号）によって容易に得られる。しかしながらこれらの化合物のいくつかは皮膚に炎症性である。
【発明の開示】
【０００４】
出願人らはここに、皮膚明色化効果を有している新規な１，３−ジチアンレゾルシノール化合物を発見した。これらの化合物の一般的な化学式及び構造については本文中でより詳細に後述する。１，３−ジチアンレゾルシノールは、皮膚に対して有効でありしかも炎症性はより少ないと考えられ、皮膚明色化のために使用されたことのない新規な化合物である。
【０００５】
別の目的によれば、本発明は本発明の新規な化合物の新規な製造方法に関する。
【０００６】
一般式Ｉの化合物、及び、該化合物を含む組成物は、潜在的に低減した炎症性と皮膚明色化効果を与える。本発明は、化粧品に許容されるビヒクルに加えて、約０．０００００１−約５０％の一般式Ｉ：
【０００７】
【化１０】
2006512333.tif 000003
の化合物を使用する化粧用組成物及び皮膚明色化方法を提供する。式中の、Ａ１及び／またはＡ２の各々は独立に、Ｈまたは以下の式Ａ：
【０００８】
【化１１】
2006512333.tif 000004
を有しているＣＯＲ（アシル基）、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、ここにＲはＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素であり、
Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素、または、ＯＺであり、ここにＺはＨまたは式Ｂ：
【０００９】
【化１２】
2006512333.tif 000005
のＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素であり、
Ｘは炭素、窒素、イオウまたは酸素、好ましくは炭素であり、
Ｎは０−２の整数である。
【００１０】
Ｎが０（ゼロ）のときＸは無視することができ、従って、ジチアン構造は５員環であり、化合物は一般式ＩＩ：
【００１１】
【化１３】
2006512333.tif 000006
を有する。
【００１２】
好ましい実施態様では、Ａ１及び／またはＡ２の各々または双方がＨを表し、Ｙ１及び／またはＹ２の各々がＨを表す。より好ましい実施態様では、Ｎがゼロである。Ａ１及びＡ２の双方がＨを表し、Ｙ１及びＹ２の双方がＨを表すとき、化合物は以下の式ＩＩＩ：
【００１３】
【化１４】
2006512333.tif 000007
を有する。
【００１４】
別の目的によれば、本発明は、本発明の新規な化合物の新規な製造方法に関する。式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドとそれぞれ１，２−ジメルカプトエタン、１，３−ジメルカプトプロパンまたは１，４−ジメルカプトブタンとを、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、酸性樹脂及びそれらの混合物のような酸触媒の存在下で反応させることによって製造される。場合によっては、複数のヒドロキシ基を、当業界で公知の方法によって更に置換してもよい。例えば、一方または双方のヒドロキシ基を以下の酸のいずれかまたはそれらの組合せによってエステル化し得る：フェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アザレイン酸（ａｚａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、安息香酸、カフェイン酸、クマル酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸及びグリコール酸。
【００１５】
本発明方法に使用し得る組成物に別の皮膚有益物質を含有させてもよい。有機及び無機の日光遮断剤も含有させ得る。
【００１６】
本発明の組成物及び方法は有効な皮膚明色化特性を有しており、皮膚に対する炎症性が少なく、商品化に適した費用効果性を有している。
【００１７】
本文中に使用した“化粧用組成物”という用語は、ヒトの皮膚に外用塗布するための組成物を意味する。
【００１８】
本文中に使用した“皮膚”という用語は、顔、首、胸、背、腕、腋の下、手、脚及び頭皮の皮膚を包含する。
【００１９】
実施例を除いて、または、明白な別段の断りがある場合を除いて、材料の量、反応の条件、材料の物理的特性及び／または使用を指示する本明細書中のすべての数値は“約”という用語で修飾されているとして理解されるべきである。別段の断りがない限り、すべての量は、組成物の重量基準の値である。
【００２０】
濃度範囲は、特定の高濃度と特定の低濃度との組合せによって特定できることが理解されよう。
【００２１】
疑念が生じないように、“含む”という用語が、必ずしもではないが、から成る、または、から構成されるという意味を包含することを明記しておく。言い換えると、すべての段階または選択肢は、余すところなく網羅的である必要はない。
【００２２】
本発明は以下に示した一般式Ｉの化合物、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、及び、皮膚明色化剤としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物、組成物及び方法の特別な利点は、一般式Ｉの化合物が他の公知の皮膚明色化化合物よりも皮膚炎症性が小さいことである。本発明は、化粧品に許容されるビヒクルに加えて、約０．０００００１％−約５０％の式Ｉ：
【００２３】
【化１５】
2006512333.tif 000008
の化合物を使用する化粧用組成物及び皮膚明色化方法を提供する。式中の、Ａ１及び／またはＡ２の各々は独立に、ＨまたはＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、後者の３つは以下の式Ａ：
【００２４】
【化１６】
2006512333.tif 000009
を有しており、式中のＲは、Ｃ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素であり、
Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素、または、ＯＺであり、ここにＺはＨまたは式Ｂ：
【００２５】
【化１７】
2006512333.tif 000010
のＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＨＮＲ１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素であり、
Ｘは炭素、窒素、イオウまたは酸素、好ましくは炭素であり、
Ｎは０−２の整数である。
【００２６】
Ｎが０（ゼロ）のときＸは無視することができ、従って、ジチアン構造は５員環であり、化合物は一般式ＩＩ：
【００２７】
【化１８】
2006512333.tif 000011
を有する。
【００２８】
好ましい実施態様では、Ａ１及び／またはＡ２の各々または双方がＨを表し、Ｙ１及び／またはＹ２の各々がＨを表す。より好ましい実施態様では、Ａ１及びＡ２の双方がＨを表し、Ｙ１及びＹ２の双方がＨを表し、その結果として化合物は以下の式ＩＩＩ：
【００２９】
【化１９】
2006512333.tif 000012
を有する。
【００３０】
場合によっては一般式ＩＩＩの化合物中のヒドロキシ基（一方または双方のＯＨ基の水素）を更に、当業界で公知の方法によって置換し得る。例えば、一方または双方のヒドロキシ基を以下の酸のいずれかまたはそれらの組合せによってエステル化し得る：フェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アザレイン酸、安息香酸、カフェイン酸、クマル酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸及びグリコール酸。
【実施例】
【００３１】
合成プロセス
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドのチオアセタール化
窒素雰囲気下、室温のテトラヒドロフラン（０．４−０．５Ｍ溶液）中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０当量）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１当量）との溶液にアルキルジチオール（１．２当量）を添加する。硫酸マグネシウム（１．０重量当量）を加えて、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドが完全に消費されるまで反応をＴＬＣによってモニターする。混合物を酢酸エチル：飽和炭酸水素ナトリウムに分配し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で溶媒を除去する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると純粋な生成物が得られる。
【００３２】
４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロヘキシ）］−１，３−ジヒドロキシベンゼンの合成
【００３３】
【化２０】
2006512333.tif 000013
窒素雰囲気下、室温（約２０℃−約２５℃の室温）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ；７．２４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）との溶液に１，３−プロパンジチオール（８７２μＬ；８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、硫酸マグネシウム（１．０ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。この時点のＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）は、生成物の明らかな形成（Ｒｆ＝０．３７）及び出発アルデビトの消滅（Ｒｆ＝０．５２）を示した。混合物を酢酸エチル：飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ：２５ｍｌ）に注ぎ、有機層を飽和塩化ナトリウム（２×２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去すると白色固体が得られた。粗生成物をトルエン（３×３０ｍｌ）で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると、純粋生成物が白色固体として得られた（１．３５ｇ；収率９５％）。
【００３４】
４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロペンチ）］−１，３−ジヒドロキシベンゼンの合成
【００３５】
【化２１】
2006512333.tif 000014
窒素雰囲気下、室温のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ；７．２４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）との溶液に１，２−エタンジチオール（８１８μＬ；９．７２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、硫酸マグネシウム（１．０ｇ）を加え、混合物を４時間撹拌した。この時点のＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）は、生成物の明らかな形成（Ｒｆ＝０．４２）及び出発アルデビトの消滅（Ｒｆ＝０．５１）を示した。混合物を酢酸エチル：飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ：２５ｍｌ）に注ぎ、有機層を飽和塩化ナトリウム（２×２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去すると黄色油が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると、純粋生成物が微淡黄色油として得られた（１．４０ｇ；９０％）。
【００３６】
４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロヘプチ）］−１，３−ジヒドロキシベンゼンの合成
【００３７】
【化２２】
2006512333.tif 000015
窒素雰囲気下、室温のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ；７．２４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）との溶液に１，４−ブタンジチオール（１．０２ｍＬ；８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、硫酸マグネシウム（１ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。この時点のＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）は、生成物の明らかな形成及び出発アルデビトの消滅を示した。混合物を酢酸エチル：飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ：２５ｍｌ）に注ぎ、有機層を飽和塩化ナトリウム（２×２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると、純粋生成物が得られた（１．５７ｇ；９０％）。
【００３８】
組成物
一般式Ｉの化合物を化粧用組成物に配合し得る。本発明の組成物及び方法は有効な皮膚明色化特性を有しており、他の皮膚明色化有効物質よりも皮膚炎症性が小さく、比較的製造が容易で費用効果的である。
【００３９】
組成物は一般に、約０．０００００１％−約５０％の一般式Ｉ及び／またはＩＩの化合物を含有している。式ＩＩの化合物が好ましい。本発明の化合物の量は化粧用組成物の全量の好ましくは約０．００００１％−約１０％、より好ましくは約０．００１−約７％、最も好ましくは０．０１％−約５％の範囲である。
【００４０】
好ましい化粧用組成物は、本発明の方法に従ってヒトの皮膚に塗布するために適当な組成物であり、組成物は場合によっては一般式Ｉの化合物に追加して皮膚有益物質を含んでおり、また含んでいるのが好ましい。
【００４１】
適当な追加の皮膚有益物質は、老化防止剤、しわ抑制剤、皮膚美白剤、ニキビ防止剤、及び、皮脂抑制剤、などである。これらの例としては、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、ジオイック酸（例えば、マロン酸、セバシン酸）、レチノイド、及び、本発明の式Ｉの化合物以外のレゾルシノール誘導体が挙げられる。
【００４２】
化粧品に許容されるビヒクルは、組成物中の皮膚有益成分の希釈剤、分散剤または担体として作用し、組成物が皮膚に塗布されたときに該皮膚有益成分の分配を促進する。
【００４３】
ビヒクルは水性でも無水性でもよくまたはエマルジョンでもよい。好ましくは組成物が水性またはエマルジョン、特に油中水型または水中油型のエマルジョン、好ましくは水中油型のエマルジョンである。水が存在するとき、その量は典型的には５−９９重量％、好ましくは２０−７０重量％、最適には４０−７０重量％の範囲であろう。
【００４４】
水以外に、比較的揮発性の溶媒も本発明の組成物中の担体として使用し得る。一価のＣ１−Ｃ３アルカノールが最も好ましい。これらの例はエチルアルコール、メチルアルコール及びイソプロピルアルコールである。一価アルカノールの量は、１−７０重量％、好ましくは１０−５０重量％、最適には１５−４０重量％の範囲でよい。
【００４５】
皮膚緩和性物質（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ）も化粧品に許容される担体として使用し得る。これらはシリコーン油及び合成エステルの形態であろう。皮膚緩和剤の量は、０．１−５０重量％、好ましくは１−２０重量％の範囲内の任意の値でよい。
【００４６】
シリコーン油は揮発性品種及び不揮発性品種に分類し得る。本文中に使用した“揮発性”という用語は、周囲温度で測定可能な蒸気圧を有している物質を意味する。揮発性シリコーン油は好ましくは、３−９個、好ましくは４−５個のケイ素原子を有している環状または線状のポリジメチルシロキサンから選択される。線状の揮発性シリコーン材料は一般に２５℃で約５センチストークス未満の粘度を有しており、環状材料は典型的には約１０センチストークス未満の粘度を有している。皮膚緩和性物質として有用な不揮発性シリコーン油としては、ポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン及びポリエーテルシロキサンコポリマーがある。本発明に有用な本質的に不揮発性のポリアルキルシロキサンは例えば、２５℃で約５−約２５，０００，０００センチストークスの粘度を有しているポリジメチルシロキサンである。２５℃で約１０−約４００センチストークスの粘度を有しているポリジメチルシロキサンも本発明の組成物に有用な好ましい不揮発性皮膚緩和剤に包含される。
【００４７】
適当なエステル皮膚緩和剤を以下に挙げる：
（１）１０−２０個の炭素原子を有している脂肪酸のアルケニルまたはアルキルエステル。具体例は、イソアラキジルネオペンタノエート、イソノニルイソナノノエート、オレイルミリステート、オレイルステアレート及びオレイルオレエート。
（２）エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステルのようなエーテル−エステル。
（３）多価アルコールエステル。エチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００−６０００）モノ−及びジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ−及びジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ−脂肪エステル、エトキシル化グリセリルモノ−ステアレート、１，３−ブチレングリコールモノステアレート、１，３−ブチレングリコールジステアレート、ポリ−オキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、及び、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが満足な多価アルコールエステルである。
（４）蜜蝋、鯨蝋、ミリスチルミリステート、ステアリルステアレート及びアラキジルベヘネートのようなワックスエステル。
（５）コレステロール脂肪酸エステルを具体例とするステロールエステル。
【００４８】
１０−３０個の炭素原子を有している脂肪酸も化粧品に許容される担体として本発明の組成物に含有させ得る。この種類の代表は、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸及びエルカ酸である。
【００４９】
多価アルコール型の保湿剤も化粧品に許容される担体として本発明の組成物に使用し得る。保湿剤は、皮膚緩和剤の効果を強化促進し、鱗屑の形成を抑制し、蓄積した鱗屑の除去を刺激し、皮膚の感触を改善する。典型的な多価アルコールとしては、グリセロール、ポリアルキレングリコール、より好ましくはアルキレンポリオール及びそれらの誘導体、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びそれらの誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール及びそれらの混合物がある。最良結果を得るために好ましい保湿剤はプロピレングリコールまたはヒアルロン酸ナトリウムである。保湿剤の量は、組成物の０．５−３０重量％、好ましくは１−１５重量％の範囲内の任意の値でよい。
【００５０】
また、増粘剤も化粧品に許容される担体の一部として本発明の組成物に使用し得る。典型的な増粘剤は、架橋アクリレート（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８２）、疎水的に改質されたアクリレート（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  １３８２）、セルロース系誘導体及び天然ガムである。有用なセルロース系誘導体としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースがある。本発明に適した天然ガムは、グアーガム、キサンタンガム、スクレロチウム（ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ）、カラゲナン、ペクチン及びこれらのガムの組合せである。増粘剤の量は、０．０００１−５重量％、通常は０．００１−１重量％、最適には０．０１−０．５重量％の範囲でよい。
【００５１】
水、溶媒、シリコーン、エステル、脂肪酸、保湿剤及び／または増粘剤が集まって１−９９．９重量％、好ましくは８０−９９重量％の量で化粧品に許容される担体を構成する。
【００５２】
使用される乳化剤の平均親水−親油バランス（ＨＬＢ）に大きく依存する油中水型エマルジョンまたは水中油型エマルジョンを形成するために油または油性物質が乳化剤と共に存在してもよい。
【００５３】
本発明の化粧用組成物にはまた界面活性剤が存在し得る。界面活性剤の全濃度は典型的には組成物の０．１−４０重量％、好ましくは１−２０重量％、最適には１−５重量％の範囲であろう。界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、カチオン性及び両性の界面活性剤から成るグループから選択され得る。
【００５４】
特に好ましい非イオン性界面活性剤は、疎水性部分１モルあたり２−１００モルのエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドと縮合したＣ１０−Ｃ２０の脂肪アルコールまたは酸疎水性部分をもつ界面活性剤；２−２０モルのアルキレンオキシドと縮合したＣ２−Ｃ１０のアルキルフェノール；エチレングリコールのモノ−及びジ−脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセリド；ソルビタン、モノ−及びジ−Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸；ブロックコポリマー（エチレンオキシド／プロピレンオキシド）；及び、ポリオキシエチレンソルビタン、並びに、それらの組合せである。アルキルポリグリコシド及び糖脂肪アミド（例えば、メチルグルコンアミド）も適当な非イオン性界面活性剤である。
【００５５】
好ましいアニオン性界面活性剤としては、セッケン、アルキルエーテルスルフェート及びスルホネート、アルキルスルフェート及びスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキル及びジアルキルスルホスクシネート、Ｃ８−Ｃ２０アシルイセチオネート、アシルグルタメート、Ｃ８−Ｃ２０アルキルエーテルホスフェート及びそれらの組合せがある。
【００５６】
増粘剤、カラミン、顔料、酸化防止剤及びキレート化剤、並びに、日光遮断剤例えば有機及び／または無機の日光遮断剤のような種々の別の任意成分を本発明の化粧用組成物に添加し得る。
【００５７】
その他の補助微量成分も化粧用組成物に含有させ得る。これらの成分としては着色剤、乳白剤及び香料がある。これらの他の補助微量成分の量は組成物の０．００１重量％から２０重量％までの範囲内の任意の値でよい。
【００５８】
日光遮断剤としては、金属酸化物を単独で使用してもよくまたは有機日光遮断剤と混用及び／または併用してもよい。有機日光遮断剤の非限定例を以下の表に示す。
【００５９】
【表１】
2006512333.tif 000016
【００６０】
化粧用組成物中の有機日光遮断剤の量は好ましくは約０．１−約１０重量％、より好ましくは約１−約５重量％の範囲である。
【００６１】
有効性があり市場で入手容易であるという理由で好ましい有機日光遮断剤はパルソールＭＣＸ及びパルソール１７８９である。
【００６２】
香料は、通常は嗅覚に快感を与える成分の混合物から成る芳香組成物である。テルペン及びテルペン誘導体はしばしば重要な芳香成分である。芳香性テルペン及び誘導体はＢａｕｅｒ，Ｋ．，ら，Ｃｏｍｍｏｎ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｆｌａｖｏｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９０）に記載されている。
【００６３】
本発明の化粧用組成物に含有させるのが好ましいテルペン及び誘導体は、アクリル系テルペノイド、環状テルペノイド及びテルペノイドに構造的に類縁の脂環式化合物の３クラスに分類される。
【００６４】
３つのクラスの各々に包含されるテルペン誘導体としては、アルコール、エーテル、アルデヒド、アセタール、酸、ケトン、エステル、及び、窒素またはイオウのようなヘテロ原子を含有しているテルペン化合物がある。
【００６５】
本発明の化粧用組成物に含有させ得るテルペン及び誘導体の例を以下の表に示す：
【００６６】
【表２】
2006512333.tif 000017
2006512333.tif 000018
【００６７】
【表３】
2006512333.tif 000019
2006512333.tif 000020
【００６８】
【表４】
2006512333.tif 000021
【００６９】
本発明の化粧用組成物中のテルペン及び誘導体の量は好ましくは約０．０００００１−約１０重量％、より好ましくは約０．００００１−約５重量％、最も好ましくは約０．０００１−約２重量％の範囲である。
【００７０】
本発明の方法は主として、ヒトの皮膚に局所適用するための身体手入れ製品として使用することを目的としている。
【００７１】
使用の際には、少量、例えば１−５ｍｌの組成物を適当な容器またはアプリケータから皮膚の露出領域に適用し、必要ならば次いで手または指または適当なデバイスを使用して皮膚に塗り拡げたり及び／または擦り込んだりする。
【００７２】
本発明の方法に有用な化粧用組成物は、２５℃で測定して４，０００−１０，０００ｍＰａｓの粘度を有しているローション、１０，０００−２０，０００ｍＰａｓの粘度を有している流動性クリーム、または、２０，０００−１００，０００ｍＰａｓまたはそれ以上の粘度を有しているクリームとして処方できる。組成物はその粘度及び所期の消費者用途に適合する適当な容器に包装できる。例えば、ローションまたは流動性クリームは、ビンまたはロールボールアプリケータまたは噴射剤推進エアロゾルデバイスまたは適当な指操作ポンプを備えた容器に包装できる。組成物がクリームである場合、非変形性びんまたはチューブのような搾り出し容器または蓋付きのつぼに簡便に収容できる。組成物が固体または半固体のスティックであるときは、手または機械で組成物を押し出すかまたは突き出す適当な容器に包装することができる。
【００７３】
従って本発明はまた、本文中に定義した化粧品として許容される組成物を収容した閉鎖容器を提供する。
【００７４】
以下の実施例は、本発明の最良実施態様を説明する本発明の原理の非限定実施例である。
【００７５】
（実施例１）
１，３−ジチアンレゾルシノールの製造手順
式ＩＩＩの化合物を下記の方法で製造し、以下の実施例に亘り使用した：
【００７６】
【化２３】
2006512333.tif 000022
式ＩＩＩの化合物によって示される最も好ましい実施態様では、Ｎがゼロであり、Ａ１及びＡ２の双方がＯＨを表し、Ｙ１及びＹ２の双方がＨを表す。なぜならばこの化合物が最も費用効果的に製造できるからである。本文中で１，３−ジチアンレゾルシノールと呼ばれているこの最も好ましい実施態様は、以下に式ＩＩＩで表すように、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドと１，３−ジメルカプトエタンとの反応（双方の出発材料はＹｉｃｋ−Ｖｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＨＫ）  Ｌｔｄ／  Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇから入手可能）によって製造でき、酸触媒を触媒として用いる。適当な触媒の非限定例は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４（硫酸）、ＨＣｌ（塩酸）及び酸性樹脂である。
【００７７】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置、追加の漏斗及び凝縮器を備えた三つ口フラスコに２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）を充填する。これにトルエン（５００ｍｌ）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とを加えた。混合物を１２０℃に加熱した。トルエン（１００ｍｌ）中の１当量の１，３−ジチオエタンを混合物に滴下した。混合物を還流下で１２時間撹拌した。Ｒｏｔａｖａｐで溶媒を除去し、期待した生成物を単離した。ジチアンの構造を質量分光法、ＮＭＲ及びＩＲを使用して確認した。
【００７８】
【化２４】
2006512333.tif 000023
【００７９】
（実施例２）
本発明の範囲内の化粧用組成物を調製した。
【００８０】
相Ａの成分を撹拌しながら７０−８５℃に加熱することによって以下の表３に示す基剤配合物を調製した。別の容器で相Ｂの成分を撹拌しながら７０−８５℃に加熱した。次いで、双方の相を７０−８５℃に維持しながら相Ａを相Ｂに加えた。混合物を７０−８５℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いで冷却した。
【００８１】
基剤配合物を以下の表に示す。
【００８２】
【表５】
2006512333.tif 000024
【００８３】
（実施例３）
本発明の範囲内の別の化粧用組成物を調製した。
【００８４】
【表６】
2006512333.tif 000025
【００８５】
実施例３の組成物を以下の手順で調製した：
１．相Ａを８０℃に加熱する
２．別の容器で相Ｂを７５℃に加熱する
３．ＡにＢを加えて加熱をやめて３０分間混合する
４．５０℃で相Ｃを加えて１０分間撹拌する。
【００８６】
（実施例４−１１）
本発明の方法に有用な別の一連の本発明の範囲内の組成物を調製し、以下の表に示す。
【００８７】
【表７】
2006512333.tif 000026
【００８８】
（実施例１２）
マッシュルームチロシナーゼアッセイ
マッシュルームチロシナーゼの阻害はメラミンの合成低下を表す指標であり、従って、皮膚明色化効果を示す。この実験は、本発明のレゾルシノール誘導体の効力を示す。
【００８９】
９６−ウェルプレートの各ウェルに、１５０マイクロリットルのリン酸塩バッファ（１００ｍＭ，ｐＨ７．０）、１０マイクロリットルのＬ−ＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、１０ｍＭ）及び２０マイクロリットルの皮膚明色化剤（対照となるエタノールに溶解）を加えた。最初に４７５ｎｍでバックグラウンド吸光度を測定した後、２０マイクロリットルのマッシュルームチロシナーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｔ−７７５５；  ６０５０単位／ｍｌ）を添加し、室温でインキュベートした。
【００９０】
次の時点、即ち、０、２、４及び６．５分後に４７５ｎｍの吸光度を読み取る。データを４７５ｎｍ吸光度対時間（分）としてプロットし、直線の勾配を計算する（Δ４７５ｎｍ吸光度／分）。以下の表では、データをＩＣ５０として表す。ＩＣ５０は、非処理のエタノール対照反応に比べてチロシナーゼ合成を５０％阻害するために必要な有効成分の濃度である。
【００９１】
【表８】
2006512333.tif 000027
【００９２】
データは、本発明の化合物が４−エチルレゾルシノールと実質的に等しいかまたはそれよりもやや小さい有効性を有することを示す。双方の化合物が良好な皮膚明色化効果を有している。本発明の化合物の利点は製造が比較的容易でありまた費用効果的なことである。
【００９３】
本文に例示し記載した本発明の特定形態は単なる代表例であることを理解されたい。開示した明らかな教示を逸脱しなければ、例示した実施態様に対して、本明細書に非限定的に示唆したものを含み、変化を加えることが可能である。従って、本発明の完全範囲は特許請求の範囲に基づいて決定されなければならない。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月14日(2005.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．約０．０００００１％−約５０％の一般式Ｉ
【化１】
2006512333.tif 000038
［式中、
Ａ１及び／またはＡ２の各々は独立にＨ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、ここにＲはＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素またはＯＺであり、ここにＺはＨ、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｘは炭素、窒素、イオウまたは酸素であり；
Ｎは０−２の整数である］
の化合物と、
ｂ．化粧品に許容される担体と、
を含む組成物を皮膚に塗布することを含む化粧的皮膚明色化方法。
【請求項２】
前記化合物が一般式ＩＩ：
【化２】
2006512333.tif 000039
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が更に日光遮断剤を含む請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が式ＩＩＩ：
【化３】
2006512333.tif 000040
の化合物である請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物のヒドロキシ基が、フェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アザレイン酸、安息香酸、カフェイン酸、クマル酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸、グリコール酸及びそれらの混合物から選択される酸でエステル化されている請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が更に、芳香料を含む請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が更に、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酸、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＣ誘導体、ジオイック酸、レチノイド、レゾルシノール誘導体及びそれらの混合物から選択される皮膚有益物質を含む請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ａ．約０．０００００１％−約５０％の一般式Ｉ：
【化４】
2006512333.tif 000041
［式中、
Ａ１及び／またはＡ２の各々は独立にＨ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、ここにＲはＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素またはＯＺであり、ここにＺはＨ、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｘは炭素、窒素、イオウまたは酸素であり；
Ｎは０−２の整数である］
の化合物と、
ｂ．化粧品に許容される担体と、
を含む化粧用組成物。
【請求項９】
前記化合物が一般式ＩＩ：
【化５】
2006512333.tif 000042
の化合物である請求項８に記載の化粧用組成物。
【請求項１０】
前記化合物が式ＩＩＩ：
【化６】
2006512333.tif 000043
の化合物である請求項８または９に記載の化粧用組成物。
【請求項１１】
前記化合物が前記組成物の約０．００００１％−約１０％を構成する請求項８から１０のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
【請求項１２】
更に、日光遮断剤を含む請求項８から１１のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
【請求項１３】
前記化合物のヒドロキシ基が、フェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アザレイン酸、安息香酸、カフェイン酸、クマル酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸、グリコール酸及びそれらの混合物から選択される酸でエステル化されている請求項８から１２のいずれか一項に記載の化粧用組成物。
【請求項１４】
一般式ＩＩ：
【化７】
2006512333.tif 000044
［式中、
Ａ１及び／またはＡ２の各々は独立にＨ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨＲであり、ここにＲはＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素であり；
Ｙ１及び／またはＹ２の各々は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ１８の飽和もしくは不飽和の炭化水素またはＯＺであり、ここにＺはＨ、ＣＯＲ１、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＨＲ１であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ１８の飽和または不飽和の炭化水素である］
の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ：
【化８】
2006512333.tif 000045
を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物のヒドロキシ基が、フェルラ酸、バニリン酸、セバシン酸、アザレイン酸、安息香酸、カフェイン酸、クマル酸、サリチル酸、システイン、シスチン、乳酸、グリコール酸及びそれらの混合物から選択される酸でエステル化されている請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、酸性樹脂及びそれらの混合物から選択される酸触媒の存在下で、
（ａ）２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、
（ｂ）１，２−ジメルカプトエタン、１，３−ジメルカプトプロパン、１，４−ジメルカプトブタンまたはそれらの混合物とそれぞれ反応させることを含む、
４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロペンチル）］−１，３−ジヒドロキシベンゼン、４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロヘキシル）］−１，３−ジヒドロキシベンゼン、４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロヘプチル）］−１，３−ジヒドロキシベンゼンまたはそれらの混合物の合成方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロヘキシル）］−１，３−ジヒドロキシベンゼンの合成
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロペンチル）］−１，３−ジヒドロキシベンゼンの合成
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
４−［２′−（１′，３′−ジチアシクロヘプチル）］−１，３−ジヒドロキシベンゼンの合成
【国際調査報告】
2006512333.tif 000046
2006512333.tif 000047
2006512333.tif 000048