(57)【要約】  式（Ｉ）の新規シクロアルカノインドール誘導体は、プロスタグランジンのアンタゴニストであり、このようなものであるので、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用である。2006528938.tif 000021
2006528938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006528938.tif 000020
（式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１は、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキルである。）
の化合物、および医薬適合性のこの塩。
【請求項２】
［（３Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸および医薬適合性のこの塩、［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸および医薬適合性のこの塩、［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸および医薬適合性のこの塩、および［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸および医薬適合性のこの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性のキャリヤを含む製薬組成物。
【請求項４】
抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、およびロイコトリエン生合成阻害剤から選択された第二活性成分をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療を必要としている患者へ投与することを含む、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、鼻詰まりの治療を必要としている患者へ投与することを含む、鼻詰まりの治療方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、アレルギー性喘息の治療を必要としている患者へ投与することを含む、アレルギー性喘息の治療方法。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、アレルギー性鼻炎の治療を必要としている患者へ投与することを含む、アレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項９】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、または医薬適合性のこの塩の許容しうるアンタゴニスト量を、医薬適合性のキャリヤと組合わせて含む、プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ受容体）アンタゴニスト製薬組成物。
【請求項１０】
プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療用薬剤の製造における、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、または医薬適合性のこの塩の使用。
【請求項１１】
鼻詰まり、アレルギー性喘息、またはアレルギー性鼻炎の治療用薬剤の製造における、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、または医薬適合性のこの塩の使用。
【請求項１２】
医療（ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）への使用のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、または医薬適合性のこの塩。
【請求項１３】
プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療への使用のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、または医薬適合性のこの塩。
【請求項１４】
鼻詰まり、アレルギー性喘息、またはアレルギー性鼻炎の治療への使用のための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、または医薬適合性のこの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン媒介疾患の治療のための化合物および方法、および特定のこれらの製薬組成物に関する。より詳しくは本発明の化合物は、ステロイド、抗ヒスタミン剤、またはアドレナリン作用性アゴニストとは構造的に異なり、Ｄ型プロスタグランジンの鼻詰まりおよび肺のうっ血作用のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
２つの総説記事が、プロスタノイド受容体、ならびに最も普通に用いられている選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特徴決定および治療的関連性について記載している。すなわち、「エイコサノイド：バイオテクノロジーから治療的用途まで（Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｆｏｌｃｏ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｍａｃｌｏｕｆ、およびＶｅｌｏ  ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６、ｃｈａｐ．１４、１３７−１５４、および「脂質媒介物および細胞シグナリングのジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）」，１９９６、１４、８３−８７である。「医薬品化学のジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４０巻、ｐｐ．３５０４−３５０７において１９９７年に公開されたＴ．Ｔｓｕｒｉらからの論文は、「ＰＧＤ２は、様々なアレルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アレルギー性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎における重要な媒介物と考えられる」と記載している。さらに最近になって、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）、２８７：２０１３−７におけるＭａｔｓｕｏｋａらによる論文は、ＰＧＤ２を、アトピー性喘息のキーとなる媒介物であるとして記載している。さらには、米国特許第４，８０８，６０８号などの特許は、アレルギー性疾患および明らかなアレルギー性喘息の治療において有用であるとして、プロスタグランジンアンタゴニストに言及している。ＰＧＤ２アンタゴニストは、例えば欧州特許出願第８３７，０５２号およびＰＣＴ出願第ＷＯ９８／２５９１９号、ならびに第ＷＯ９９／６２５５５号に記載されている。
【０００３】
米国特許第４，８０８，６０８号は、プロスタグランジンアンタゴニストとしての、テトラヒドロカルバゾール−１−アルカン酸誘導体を開示している。
【０００４】
ＰＣＴ出願第ＷＯ０１７９１６９号は、式：
【０００５】
【化２】
2006528938.tif 000003
を有するＰＧＤ２アンタゴニストを開示している。
【０００６】
欧州特許出願第４６８，７８５号は、化合物４−［（４−クロロフェニル）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（２−キノリニルメトキシ）−シクロペント［ｂ］インドール−３−酢酸を開示している。これは、ロイコトリエン生合成阻害剤であると言われている属の１つの種である。
【０００７】
米国特許第３，５３５，３２６号は、式：
【０００８】
【化３】
2006528938.tif 000004
の抗フロギスト（ａｎｔｉｐｈｌｏｇｉｓｔｉｃ）化合物を開示している。
【０００９】
米国特許第６，４１０，５８３号は、式：
【００１０】
【化４】
2006528938.tif 000005
の化合物を開示している。
【００１１】
ＰＣＴ公開出願第ＷＯ２００３０６２２００号は、式：
【００１２】
【化５】
2006528938.tif 000006
の化合物を開示している。
【発明の開示】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、プロスタグランジン受容体アンタゴニストである新規化合物を提供する。より詳しくはこれらは、プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ受容体）アンタゴニストである。本発明の化合物は、様々なプロスタグランジン媒介疾患および障害の治療のために有用である。したがって本発明は、本明細書に記載されている新規化合物を用いた、プロスタグランジン媒介疾患の治療方法、ならびにこれらを含有する製薬組成物を提供する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化６】
2006528938.tif 000007
の化合物、および医薬適合性のこの塩（式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１は、場合により１から５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキルである。）に関する。
【００１６】
式Ｉの１つの実施態様は、化合物［（３Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸および医薬適合性のこの塩である。
【００１７】
式Ｉの別の実施態様は、化合物［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸および医薬適合性のこの塩である。
【００１８】
式Ｉの第三の実施態様は、化合物［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸および医薬適合性のこの塩である。
【００１９】
式Ｉの第四の実施態様は、化合物［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸および医薬適合性のこの塩である。
【００２０】
式Ｉの化合物は、ほかのプロスタノイド受容体（ＴＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ）およびＰＧＤ２受容体ＣＲＴＨ２（同様にＤＰ２としても公知である）に対して、１０倍またはそれ以上のＤＰへの親和性を有するＤＰ受容体の選択的アンタゴニストである。
【００２１】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、および医薬適合性のキャリヤを含んでいる製薬組成物が提供される。
【００２２】
１つの実施態様において、これらの製薬組成物はさらに、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニストまたは生合成阻害剤、コルチコステロイド、サイトカインモジュレーター、抗ＩｇＥ、抗−コリン作用薬、またはＮＳＡＩＤから選択された第二活性成分も含んでいる。さらに１つの実施態様において、第二活性成分は、抗ヒスタミン剤およびロイコトリエンアンタゴニストから選択される。別のさらなる実施態様において、第二活性成分は、モンテルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストから選択される。別のさらなる実施態様において、第二活性成分は、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、エバスチン、およびレボセチリジンから選択される。
【００２３】
本発明の別の側面において、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療または予防方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を、治療が必要な患者へ投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明の１つの実施態様において、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療または予防に効果的な量で、式Ｉの化合物を、治療が必要な哺乳動物患者へ投与することを含む方法であって、このプロスタグランジンＤ２媒介疾患が、鼻詰まり、季節性アレルギー性鼻炎および通年性アレルギー性鼻炎を包含する鼻炎、およびアレルギー性喘息を包含する喘息である、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療または予防方法が提供される。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、鼻詰まり治療を必要としている患者の鼻詰まりの治療方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することを含む方法が提供される。
【００２６】
本発明のさらにもう１つの実施態様において、アレルギー性喘息の治療を必要としている患者における、アレルギー性喘息を包含する喘息の治療方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することを含む方法が提供される。
【００２７】
本発明のさらにもう１つの実施態様において、アレルギー性鼻炎の治療を必要としている患者におけるアレルギー性鼻炎（季節性および通年性）の治療方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を前記患者へ投与することを含む方法が提供される。
【００２８】
塩
「医薬適合性の塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を包含する、医薬適合性の非毒性塩基から調製された塩のことを言う。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二、および第三アミン、自然発生置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００２９】
ほかに特定されていなければ、式Ｉの化合物への言及はまた、医薬適合性の塩も包含するものであると理解されるであろう。
【００３０】
有用性
式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２のアンタゴニストである。式Ｉの化合物がＤＰ受容体と相互作用する能力によって、これらは、哺乳動物、特にヒト被験者においてプロスタグランジンによって引起こされた望ましくない症状を予防または逆転させるために有用にされる。本発明の化合物は、ＴＰ受容体よりもＤＰ受容体に対して選択的である。プロスタグランジンＤ２の作用のアンタゴニズムは、これらの化合物およびこの製薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおいて、呼吸器状態、アレルギー性状態、疼痛、炎症状態、粘膜分泌障害、骨障害、睡眠障害、生殖能力障害、血液凝固障害、視覚異常、ならびに免疫および自己免疫疾患を治療、予防、または改善するのに有用であることを示す。さらにはこのような化合物は、細胞悪性形質転換および転移性腫瘍成長を阻害することがあり、したがって癌の治療に用いることができる。式Ｉの化合物はまた、例えば糖尿病性網膜症および腫瘍脈管形成において発生しうるようなプロスタグランジンＤ２媒介増殖障害の治療および／または予防において有用になりうる。式Ｉの化合物はまた、収縮性プロスタノイドを拮抗させるか、または弛緩性プロスタノイドを模倣することによって、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害することができ、したがって月経困難症、早産、および好酸球関連障害の治療において有用になりうる。
【００３１】
したがって本発明のもう１つの側面は、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療または予防方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物患者へ、前記プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療または予防に効果的な量で、式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。プロスタグランジンＤ２媒介疾患には、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻の炎症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性喘息を包含する喘息、慢性閉塞性肺疾患、および肺の炎症のほかの形態；肺低血圧；睡眠障害および睡眠−覚醒サイクル障害；月経困難症および早産にともなうプロスタノイド誘発平滑筋収縮；好酸球関連障害；血栓症；緑内障および視覚障害；閉塞性血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症；うっ血性心不全；抗凝固の治療、例えば損傷後または手術後治療を必要とする疾患または状態；慢性関節リウマチおよびほかの炎症性疾患；壊疽；レイノー病；細胞保護を包含する粘液分泌障害；疼痛および片頭痛；骨形成および再吸収の制御を必要とする疾患、例えば骨粗鬆症；ショック；発熱を包含する温度調節；器官移植およびバイパス外科手術における拒否反応、および免疫調節が望ましい免疫障害または状態である。より詳しくは、治療されることになる疾患は、プロスタグランジンＤ２によって媒介された疾患、例えば鼻詰まり、アレルギー性鼻炎、肺のうっ血、およびアレルギー性喘息を包含する喘息である。
【００３２】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量の規模は、当然ながら、治療されることになる状態の性質および重症度、および式Ｉの特定の化合物およびこの投与経路とともに様々であろう。これはまた、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性、食餌、投与時間、排泄率、薬品の組合わせおよび応答を包含する、多様な要因にしたがって様々であろう。一般に、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇから約１０ｍｇの一日用量である。他方、いくつかの場合、これらの範囲外の投薬量を用いる必要があることがある。
【００３３】
単一投薬形態を生成するためにキャリヤ材料と組合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に応じて様々であろう。例えばヒトの経口投与のために意図された配合物は、総組成物の約５から約９９．９５パーセントの様々なものであってもよい、キャリヤ材料の適切かつ都合のよい量と混合された、０．０５ｍｇから５ｇの活性剤を含有してもよい。投薬単位形態は一般に、活性成分約０．１ｍｇから約０．４ｇ、典型的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇを含有するであろう。
【００３４】
製薬組成物
本発明の別の側面は、医薬適合性のキャリヤとともに式Ｉの化合物を含んでいる製薬組成物を提供する。製薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分、およびキャリヤを構成する不活性成分（医薬適合性の賦形剤）を含む生成物、ならびにこれらの成分のうちのいずれか２つまたはそれ以上の組合わせ、錯化、または凝集から、またはこれらの成分の１つまたはそれ以上の解離から、またはこれらの成分の１つまたはそれ以上のほかの型の反応または相互作用から、直接または間接的に結果として生じるあらゆる生成物を包含するものとする。したがって本発明の製薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の活性成分、および医薬適合性の賦形剤を混合することによって製造されたあらゆる組成物を包含する。
【００３５】
プロスタノイド媒介疾患のどれかの治療のために、式Ｉの化合物は、経口、吸入スプレーにより、局所、腸管外、または直腸から、従来の医薬適合性の非毒性キャリヤ、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位配合物として投与することができる。本明細書において用いられている腸管外という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術を包含する。温血動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療においても効果的である。
【００３６】
活性成分を含有する製薬組成物は、経口使用に適した形態、例えばタブレット、トローチ、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性または油性懸濁液、分散性粉末またはグラニュール、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態にあってもよい。経口使用のために意図された組成物は、製薬組成物の製造のために当分野において公知であるあらゆる方法にしたがって調製されてもよく、このような組成物は、製薬的に上品で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤、および防腐剤からなる群から選択された１つまたはそれ以上の作用物質を含有してもよい。タブレットは、タブレットの製造に適した、医薬適合性の非毒性賦形剤と混合して、活性成分を含有する。これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；グラニュール化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。これらのタブレットは、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用を与えるために、公知技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレート、またはグリセリルジステアレートが用いられてもよい。これらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングされ、制御放出のために、浸透性治療タブレットが形成されてもよい。
【００３７】
経口使用のための配合物はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が、水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油媒質、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００３８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、自然発生ホスファチド、例えばレシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はまた、１つまたはそれ以上の保存料、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の香味料、および１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、またはアスパルテームを含有してもよい。
【００３９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁することによって配合することができる。これらの油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤、例えば上記のようなもの、および香味料が、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加されてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる。
【００４０】
水の添加による、水性懸濁液の調製に適した分散性粉末およびグラニュールは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたはそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、既に上に記載されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味料、および着色剤が存在してもよい。
【００４１】
本発明の製薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態にあってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、自然発生ホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。これらのエマルジョンはまた、甘味剤および香味料を含有してもよい。
【００４２】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースとともに配合されてもよい。このような配合物はまた、緩和薬、防腐剤、および香味料、および着色剤を含有してもよい。これらの製薬組成物は、注射可能な滅菌水性または油脂性懸濁液の形態にあってもよい。この懸濁液は、これらの適切な分散剤または湿潤剤、および上記の懸濁剤を用いて、公知技術にしたがって配合されてもよい。注射可能な滅菌調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、腸管外的に許容しうる非毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。補助溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールも、用いることができる。さらには、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒質として従来から用いられている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含する、あらゆる無刺激性（ｂｌａｎｄ）固定油が用いられてもよい。さらには、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射可能物質の調製において用途を見出す。
【００４３】
式Ｉの化合物はまた、薬品の直腸投与のために座薬形態で投与されてもよい。これらの組成物は、周囲温度で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸中で融解して薬品を放出する、適切な非刺激性賦形剤とこの薬品とを混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００４４】
局所使用のために、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液が用いられる。（この用途目的のためには、局所用途には、マウスウオッシュおよびうがい薬が含まれるものとする。）局所配合物は一般に、製薬キャリヤ、補助溶媒、乳化剤、浸透向上剤、防腐剤系、およびエモリエントからなっていてもよい。
【００４５】
ほかの薬品との組合わせ
プロスタグランジン媒介疾患の治療および予防のために、式Ｉの化合物は、ほかの治療薬とともに同時投与されてもよい。したがって別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上の治療薬の治療的有効量を含む、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療用製薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との組合わせ治療に適した治療薬には、次のものが含まれる：（１）プロスタグランジン受容体アンタゴニスト；（２）コルチコステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニド；（３）β−アゴニスト、例えばサルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）ロイコトリエンモディファイアー、例えばロイコトリエンアンタゴニストまたはリポオキシゲナーゼ阻害剤、例えばモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、またはジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）；（５）抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ１アンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプリヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、ノルアステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジンなど；（６）フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシエフェドリンを包含するうっ血除去薬；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファンを包含する鎮咳薬；（８）プロスタグランジンＦアゴニストを包含する別のプロスタグランジンリガンド、例えばラタノプロスト；ミソプロストール、エンプロスティル、リオプロスティル、オルノプロストール、またはロサプロストール；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、およびトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニザールおよびフルフェニザール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカ��、およびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ、およびロフェコキシブ、エトリコキシブ、およびヴァルデコキシブ；（１２）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤、例えばアリフロ、ロフルミラスト；（１３）ケモキン受容体のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；（１４）コレステロール低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびほかのスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート）、およびプロブコール；（１５）抗糖尿病薬、例えばインシュリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）；（１６）インターフェロンベータの調製物（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ）；（１７）抗コリン作用薬、例えばムスカリンアンタゴニスト（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）、ならびに選択的ムスカリンＭ３アンタゴニスト；（１８）ステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の治療に通常用いられているトリプタン、例えばスミトリプタンおよびリザトリプタン；（２０）アレンドロネートおよび骨粗鬆症のためのほかの治療薬；（２１）ほかの化合物、例えば５−アミノサリチル酸、およびこれのプロドラッグ、代謝拮抗物質、例えばアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、細胞障害性癌化学治療薬、ブラジキニン（ＢＫ２またはＢＫ１）アンタゴニスト、ＴＰ受容体アンタゴニスト、例えばセラトロダスト、ニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば米国特許第５，５１０，３３２号、第ＷＯ９７／０３０９４号、第ＷＯ９７／０２２８９号、第ＷＯ９６／４０７８１号、第ＷＯ９６／２２９６６号、第ＷＯ９６／２０２１６号、第ＷＯ９６／０１６４４号、第ＷＯ９６／０６１０８号、第ＷＯ９５／１５９７３号および第ＷＯ９６／３１２０６号に記載されているもの。
【００４６】
さらには、本発明は、プロスタグランジンＤ２媒介疾患の治療方法であって、すぐ上に記載されているような成分の１つまたはそれ以上とともに同時投与された、式Ｉの化合物の治療的有効量を、このような治療を必要としている患者に投与することを含む方法を包含する。活性成分の量は、これが単独で投与された時の各活性成分について通常用いられているものであってもよく、またはいくつかの場合、活性成分の組合わせは、これらの活性成分の１つまたはそれ以上について、結果としてより低い投薬量となることがある。
【００４７】
次の省略形が、本明細書において用いられる：ＡｃＯＨ＝酢酸；ＤＣＨＡ＝ジシクロヘキシルアミン；ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ｉＰｒＯＨ＝イソプロピルアルコール；Ｍｅ＝メチル；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ｒｔ＝室温；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシリル。
【００４８】
本発明の式Ｉの化合物は、図式１から６に概略が示されている合成経路によって、および本明細書に記載されている方法にしたがって調製することができる。式ＶＩＩＩの中間体化合物は、図式１に示されている方法によって、４−フルオロフェニルヒドラジンＩＩまたは２−ブロモ−４−フルオロフェニルヒドラジンＸＩから調製することができる。フィッシャーインドールまたは同様な条件下でのＩＩと適切なシクロアルカノン（ＩＩＩ）（式中、Ｒはエステル基、例えばアルキル基である）との反応は、ＩＶを生じる。ＩＶ（式中、ｍ＝１である）の臭素化は、臭素または臭素化剤、例えば三臭化ピリジウムを用いて、極性溶媒中の塩基性条件下、例えばピリジンの存在下、ピリジン中、または溶媒、例えばジクロロメタン中に反応を実施し、ついで酸性および還元金属条件下、ジブロモ中間体のモノ還元によって、対応ブロモインドールＶＩＩＩ（式中、ｍ＝１である）を発生することによって達成することができる。ブロモインドールＶＩＩＩはまた、フィッシャーインドールまたは同様な条件下、ＩＩＩとの反応によってヒドラジンＸＩから得ることもできる。
【００４９】
【化７】
2006528938.tif 000008
【００５０】
式ＩＶの化合物はまた、図式２に示されている方法によって、適切に置換されたアニリンＶから調製することができる。Ｖと適切なシクロアルカノンＩＩＩとの縮合、ついでヘック（Ｈｅｃｋ）または同様な金属触媒作用条件下の環化は、インドールＩＶをもたらす。
【００５１】
【化８】
2006528938.tif 000009
【００５２】
式ＩＩＩの化合物は、図式３に示されている方法によって、適切に置換されたシリルエノールエーテルＶＩまたは適切に置換されたエナミンＶＩＩから調製することができる。シリルエノールエーテルＶＩとともに、塩基、例えばアルキルリチウムまたはルイス酸、例えば銀トリフル酢酸塩の存在下、適切な求電子物質、例えばＹ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ（式中、Ｙは、ハロゲンまたは脱離基を表わす）の添加は、シクロアルカノンＩＩＩを生じる。式ＩＩＩの化合物はまた、ストーク・エナミン（Ｓｔｏｒｋ  Ｅｎａｍｉｎｅ）または同様な条件下、適切に置換されたエナミンＶＩＩ上のＹ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒの添加から調製することができる。
【００５３】
【化９】
2006528938.tif 000010
【００５４】
式Ｉ（式中、Ｒ１はメチルである）の化合物は、図式４に示されている方法によって、ブロモインドールＶＩＩＩから調製することができる。ミツノブ条件下、すなわちトリフェニルホスフィンおよびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下における、ＶＩＩＩと（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノールとの反応は、Ｎ−アルキル化インドールＩＸを生じる。Ｃｕ（Ｉ）塩の存在下、ＩＸとメタンスルフィネート、例えばナトリウムメタンスルフィネートとのカップリングは、エステル加水分解後に式Ｉの化合物をもたらす。ブロモインドール酸（ＩＸ、Ｒ＝Ｈ）はまた、まず適切な金属化（ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）剤、例えばｎ−ＢｕＬｉと反応し、ついで求電子物質、例えばメチルジスルフィドで捕獲し、対応硫化メチルを生じうる。これは、例えば過酸化水素／タングステン酸ナトリウムでの酸化の時に、化合物Ｉを生じる。ブロモインドールＶＩＩＩのアルキル化工程、ついでスルホニル化工程はまた、逆転されてもよい。このようにしてブロモインドールＶＩＩＩのスルホニル化は、化合物Ｘを生じ、これは、以前に記載されているのと同様な条件を用いて、またはミツノブ反応条件を用いてアルキル化され、エステル加水分解後に式Ｉの化合物を生じる。
【００５５】
【化１０】
2006528938.tif 000011
【００５６】
特定の立体異性体の使用が図式４に描かれているが、この反応は、ラセミ混合物を用いて実施されうると理解される。所望の鏡像異性体を生じるために、中間体化合物ＩＶ、ＶＩＩＩ、またはＸのいずれかを用いて、分割（ｒｅｚｏｌｕｔｉｏｎ）を実施することができる。分割は、従来の手段、例えば光学的に活性な塩基の分割剤としての使用によって、またはキラル分離技術、例えばキラルカラムを用いたＨＰＬＣによる分離によって実施することができる。また、酵素分割が、鏡像異性体を分離するために用いられてもよい。例えば、化合物（ＩＶ）（式中、Ｒはエチルであり、ｍは１である）のラセミ混合物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓリパーゼで処理されたとき、対応（Ｓ）−酸へ加水分解され、ついで所望の（Ｒ）−エステルを分離することができ、最終化合物の調製に用いることができる。ラセミＶＩＩＩは、図式４に描かれているようにスルホニル化することができ、この結果生じたラセミＸが分割されうる。
【００５７】
図式５において、ラセミＸａ（式中、ｍは２であり、Ｒはエチルである）は、キラル試薬を用いてアルキル化され、エステル化合物ＸＩのジアステレオマー混合物を生じうる。これは、選択的加水分解のとき、所望の立体化学を有する酸化合物Ｉを生じる。
【００５８】
【化１１】
2006528938.tif 000012
【００５９】
式Ｉ（式中、Ｒ１は、フッ素化メチルである）の化合物は、図式６に示されているように調製することができる。インドールＸを、ミツノブ条件下、適切にモノ保護されたジオール（例えばＰ＝ｔ−ブチルジメチルシリルである）と反応させ、脱保護（例えばＴＢＡＦ）後、Ｎ−アルキレート化インドールアルコールＸＩＩを生じる。インドールアルコールＸＩＩを、塩化メシル、ついでトリエチルアミントリヒドロフルオリドと反応させ、エステル加水分解後に対応モノフルオロ化合物Ｉａを生じる。例えばデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペリオジナンを用いたインドールアルコールＸＩＩの酸化は、対応アルデヒドを生じ、これは、ＤＡＳＴ（ジエチルアミン硫黄三フッ化物）での処理の時に、エステル加水分解後、対応ジフルオロ化合物Ｉｂを生じる。例えばデス−マーチンまたはスワーン（Ｓｗｅｒｎ）プロトコルを用いたＸＩＩの酸化、ついで水性次亜塩素酸塩処理は、対応カルボン酸を生じ、これを、シアヌル酸または２−フルオロピリジニウム試薬または塩化チオニルおよびＫＨＦ２で処理して、フッ化アシルＸＩＩＩを生じうる。ついで式Ｉｃの化合物は、フッ化剤、例えばＳＦ４／ＨＦまたはＦ３Ｓ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２でのＸＩＩＩの処理、ついでエステル加水分解によって得ることができる。
【００６０】
【化１２】
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【００６１】
生物活性の測定のためのアッセイ
式Ｉの化合物は、試験管内または生体内のこれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性およびこれらの選択性を測定するために、次のアッセイを用いてテストすることができる。証明されているプロスタグランジン受容体活性は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰ、およびＣＲＴＨ２である。
【００６２】
ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド受容体の安定発現
全長コーディング配列に対応するプロスタノイド受容体およびＣＲＴＨ２ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターの適切な部位中にサブクローンし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞中にトランスフェクションする。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を、選択下に成長させ、個々のコロニーを、成長の２から３週間後にクローニングリング方法を用いて単離し、この後クローン細胞系中に拡大させる。
【００６３】
プロスタノイド受容体結合アッセイ
ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を、培養に維持し、収集し、膜を、受容体結合アッセイへの使用のために、プロテアーゼ阻害剤の存在下、これらの細胞の溶解後、分画遠心法によって調製する。プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ二価カチオン、および適切なラジオリガンドを含有する、１０ｍＭ  ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰ、およびＴＰ）または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ、ＣＲＴＨ２、およびＩＰ）中で実施する。この反応は、膜タンパク質の添加によって開始させる。リガンドを、すべてのインキュベーション中、１％（ｖ／ｖ）に一定に維持されたジメチルスルホキシド中に添加する。非特異的結合は、対応非放射性プロスタノイドの１μＭの存在下に測定する。インキュベーションは、室温または３０℃で６０分間実施し、急速濾過によって終了する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引くことによって計算する。各リガンド濃度における残留特異的結合を計算し、リガンドアフィニティーの決定のために濃度−応答Ｓ字状曲線を構成するために、リガンド濃度の関数として表示する。
【００６４】
プロスタノイド受容体アゴニストおよびアンタゴニストアッセイ
細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞中のＥＰ２、ＥＰ４、ＤＰ、およびＩＰ）または阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞中のＥＰ３）、または細胞内カルシウムの動態化（アポ−エクオリンで安定的にトランスフェクションされたＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞中のＥＰ１、ＦＰ、およびＴＰ）を測定する全細胞第二メッセンジャーアッセイを、受容体リガンドがアゴニストであるかまたはアンタゴニストであるかを決定するために実施する。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を収集し、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳ中に再懸濁する。インキュベーションは、１００μＭ  ＲＯ−２０１７４（バイオモル（Ｂｉｏｍｏｌ）から入手可能なＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤）を含有し、ＥＰ３阻害アッセイの場合のみ、ｃＡＭＰ生産を刺激するために１５μＭフォルスコリンを含有する。サンプルを３７℃で１０分間インキュベーションし、反応を終了し、ついでｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム動態化アッセイのために、細胞に、補助因子減少グルタチオンおよびコエレンテラジンを充填し、収集し、ハム（Ｈａｍ）のＦ１２培地中に再懸濁する。カルシウム動態化は、細胞内光タンパク質エクオリンへのカルシウム結合によって引起こされたルミネセンスを監視することによって測定する。リガンドを、すべてのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）に一定に保持されているジメチルスルホキシド中に添加する。アゴニストについては、第二メッセンジャー応答は、リガンド濃度の関数として表示され、ＥＣ５０値、およびプロスタノイド標準と比較された最大応答の両方を計算する。アンタゴニストについては、リガンドがアゴニスト応答を阻害する能力は、シルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析によって決定し、ＫＢおよび傾斜値の両方を計算する。
【００６５】
アレルギーのヒツジにおけるＰＧＤ２またはアレルゲン誘発された鼻詰まりの予防
動物の準備：健康な成熟したヒツジ（１８から５０ｋｇ）を用いる。これらの動物は、回虫属ｓｕｕｍ抽出物の皮内注入への自然の陽性皮膚反応に基づいて選択される。
【００６６】
鼻詰まりの測定：実験は、意識のある動物に対して実施する。これらを、カートにおいて、頭を固定してうつ伏せ位置に抑制する。鼻気道抵抗（ＮＡＲ）は、修正マスク鼻測定（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｍａｓｋ  ｒｈｉｎｏｍｅｔｒｙ）技術を用いて測定する。局所麻酔（２％リドカイン）を、経鼻的気管内挿管用チューブの挿入のために鼻腔に適用する。このチューブの最大末端を、呼吸流量計に連結し、流量および圧力信号を、ＮＡＲのオンライン計算のためにコンピュータに連結されたオシロスコープで記録する。鼻への刺激を、エアゾール溶液（１０吹き／鼻孔）の投与によって実施する。ＮＡＲ詰まりの変化を、抗原投与前、および抗原投与後６０から１２０分間記録する。
【００６７】
カニクイザルにおけるＰＧＤ２およびアレルゲン誘発された鼻の閉塞の予防
動物の準備：健康な成熟したオスのカニクイザル（４から１０ｋｇ）を用いる。これらの動物は、回虫属ｓｕｕｍ抽出物の皮内注入への自然の陽性皮膚反応に基づいて選択される。各実験の前に、研究のために選択されたサルを、水を無制限に（ａｔ  ｌｉｂｉｔｕｍ）与えて一晩断食させる。翌朝、このホームケージから取り出す前に、動物をケタミン（１０から１５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．）で鎮静させる。動物を加熱テーブル（３６℃）に載せ、プロポフォールのボーラス用量（５から１２ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）を注射する。動物に、カフス付き気管内チューブ（４から６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）を挿管し、プロポフォール（２５から３０ｍｇ／ｋｇ／ｈ）の連続静脈内注入を介して麻酔を維持する。バイタルサイン（心拍数、血圧、呼吸数、体温）を、実験の間ずっと監視する。
【００６８】
鼻詰まりの測定：呼吸抵抗が正常かどうか確認するために、動物の呼吸抵抗の測定を、気管内チューブに連結された呼吸流量計を介して行なう。鼻詰まりを評価するために、エコビジョン（Ｅｃｏｖｉｓｉｏｎ）音響ライノメーター（ａｃｃｏｕｓｔｉｃ  ｒｈｉｎｏｍｅｔｅｒ）を用いる。この技術は、鼻の内部の非侵襲性２Ｄエコー図を与える。鼻腔の長さに沿った鼻の容積および最小断面積を、カスタムソフトウエア（米国マサチューセッツ州フード・ラボラトリーズ（Ｈｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））を備えたラップトップコンピュータによって１０秒以内に計算する。鼻の抗原投与は、動物の鼻腔へ直接送達する（５０μＬ容積）。鼻詰まりの抗原投与は、抗原投与前、および抗原投与後６０から１２０分間記録する。鼻詰まりが発生するならば、これは、鼻の容積の減少に変換されるであろう。
【００６９】
訓練された、意識のあるリスザルにおける肺力学
テスト手順は、訓練されたリスザルを、エアゾール暴露室内で、椅子に載せることを包含する。対照を目的として、呼吸パラメーターの肺力学測定値を、この日の各サルの正常な対照値を確立するために、約３０分間記録する。経口投与のために、化合物を、１％メトセル溶液（メチルセルロース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）中に溶解または懸濁し、１ｍＬ／ｋｇ体重の容積で与える。化合物のエアゾール投与のために、デビルビス（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）超音波ネブライザーを利用する。予備処理時間は、これらのサルが、ＰＧＤ２または回虫属ｓｕｕｍ抗原；１：２５希釈のどちらかのエアゾール用量で抗原投与される前、５分から４時間の様々なものである。
【００７０】
抗原投与後に、毎分のデータを、気道抵抗（ＲＬ）および動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ）を包含する各呼吸パラメーターについて、対照値からのパーセント変化としてコンピュータによって計算する。各テスト化合物についての結果は、この後、抗原投与後６０分の最小時間で得られ、ついでこれらを、このサルについて予め得られたこれまでの（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ）ベースライン対照値と比較する。さらには、各サルについての抗原投与後６０分間の全体の値（これまでのベースライン値およびテスト値）を、別々に平均し、テスト化合物による媒介物または回虫属抗原応答の全体的なパーセント阻害を計算するために用いる。統計分析のために、対ｔ−テストを用いる。（参考文献：ＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓ．、ら、「プロスタグランジン」、２８、１７３−１８２（１９８４）およびＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．Ｓ．、ら、「作用物質の作用（Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ）」、２２、６３−６８（１９８７）。）
【００７１】
アレルギーのヒツジにおいて誘発された気管支収縮の予防
動物の準備：平均体重３５ｋｇ（範囲、１８から５０ｋｇ）の成熟したヒツジを用いる。用いられたすべての動物は、次の２つの基準に合致する：ａ）これらが、回虫属ｓｕｕｍ抽出物（ノースカロライナ州レノイスのグリア・ダイアグノスティックス（Ｇｒｅｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｌｅｎｏｉｓ））の１：１，０００または１：１０，０００希釈へ、自然の皮膚反応を有すること；およびｂ）これらは、急性気管支収縮および後期気管支閉塞の両方をともなって、回虫属ｓｕｕｍでの吸入抗原投与へ以前に応答したことがあること（Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．，１２８、８３９−４４（１９８３））。
【００７２】
気道力学の測定：未鎮静のヒツジを、カートにおいて、頭を固定してうつ伏せ位置に抑制する。２％リドカイン溶液での鼻通路の局所麻酔後、バルーン・カテーテルを、１つの鼻孔を通して下部食道の中まで進める。ついで動物に、柔軟性ファイバー気管支鏡をガイドとして用いて、もう一方の鼻孔を通してカフス付き気管内チューブを挿管する。胸腔内圧を、食道バルーン・カテーテル（１ｍＬの空気で満たされている）を用いて測定する。これは、吸気が、はっきりと識別しうる心臓発生振動とともに陰圧のふれ（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｄｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）を生じるように配置される。気管中の側圧は、経鼻的気管内挿管チューブを通して進められ、これの先端の遠位に配置されたサイドホール・カテーテル（内径、２．５ｍｍ）を用いて測定する。肺圧差、すなわち気管圧力と胸腔内圧との差は、差圧トランスデューサー（ＤＰ４５；カリフォルニア州ノースブリッジのヴァリダイン社（Ｖａｌｉｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．））を用いて測定する。肺抵抗（ＲＬ）の測定のために、経鼻的気管内挿管チューブの最大末端を、呼吸流量計（ペンシルベニア州ブルーベルのフレッシュ、ダイナ・サイエンシーズ（Ｆｌｅｉｓｃｈ，Ｄｙｎａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｌｕｅ  Ｂｅｌｌ））に連結する。流量および肺圧差のシグナルを、オシロスコープ（モデルＤＲ−１２；ニューヨーク州ホワイトプレインズのエレクトロニクス・フォー・メディシン（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｈｉｔｅ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＹ））で記録する。これは、肺圧差、すなわち積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）および流量（ｆｌｏｗ）によって得られた呼吸容積からのＲＬのオンライン計算のために、ＰＤＰ−１１デジタルコンピュータ（マサチューセッツ州メイナードのデジタル・エキップメント社（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｙｎａｒｄ，ＭＡ））に連結されている。１０から１５呼吸の分析を、ＲＬの決定のために用いる。胸部ガス容積（Ｖｔｇ）を、ボディプレチスモグラフにおいて測定し、比肺抵抗（ＳＲＬ＝ＲＬ・Ｖｔｇ）を得る。
【００７３】
次の実施例は、本発明を例証するために示すが、本発明の範囲を限定するとはまったく考えるべきでない。これらの実施例において、ほかの記載がなければ、
−  式Ｉのすべての最終生成物は、ＮＭＲ、ＴＬＣ、および元素分析もしくは質量分析によって分析した；
−  中間体は、ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した；
−  大部分の化合物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化、および／またはスイッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中の懸濁ついで固体の濾過）によって精製した；
−  反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は、例証のためにのみ示す；
−  鏡像異性体過剰は、キラルカラム：キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤ；２５０×４．６ｍｍを用いた順相ＨＰＬＣで測定した。
【実施例１】
【００７４】
［（３Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸およびナトリウム塩
【００７５】
【化１４】
2006528938.tif 000015
【００７６】
工程１：−４５℃で（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（オルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）またはキャラリー・ケミカル社（Ｃａｌｌｅｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、トルエン中１Ｍ、１当量）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．０６当量）を添加した。上記溶液に、−３０℃で、４’−クロロアセトフェノンの１Ｍジクロロメタン溶液を添加した。反応の完了後、過剰ＭｅＯＨを添加し、ついで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。室温まで加温した後、結果として生じた混合物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いて、セライトパッドおよびシリカゲルを通して濾過した。この溶媒を、減圧下に除去し、この結果生じた油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（ｅｅ約９８％）を得た。
【００７７】
工程２：ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の［（３Ｒ）−５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（参考例４参照）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３当量）ついでＭｅＩ（１．２当量）を添加した。反応混合物を、室温で６時間攪拌し、ついで１：１へキサン／ＥｔＯＡｃで希釈した。不溶性物質を、シリカゲルパッドを通す濾過によって除去し、濾過物を減圧下に濃縮すると、メチル［（３Ｒ）−５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸塩を褐色の固体として生じた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．９０（１Ｈ，ｂｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（５Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，８Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｍ）。
【００７８】
工程３：無水ＤＭＳＯ中の工程２の化合物の溶液に、ナトリウムメタンスルフィネート（２．０当量）およびヨウ化銅（２．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を、機械的攪拌を用いて、窒素下１１０℃で加熱した。１８時間後、追加のナトリウムメタンスルフィネート（２．０当量）およびヨウ化銅（２．０当量）を添加した。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、１８時間攪拌し、ついでセライト上で濾過した。セライトを、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過物を水で３回洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、粗混合物を、ヘキサン中の１０％ＣＨ２Ｃｌ２−２０％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、メチル［（３Ｒ）−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸塩を生じた。
【００７９】
工程４：ＴＨＦ（０．０７５Ｍ）中の工程３の化合物、トリフェニルホスフィン（１．５当量）、および（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量）の溶液に、ジ−第三ブチルアゾジカルボキシレート（１．５当量）のＴＨＦ溶液（４．７Ｍ）を１０分にわたって添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、メチル［（３Ｒ）−４［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸塩を生じるが、これは、いくつかの副生物を含有する。これは、このままで次の工程に用いた。
【００８０】
工程５：１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ混合物（０．１Ｍ）中の工程４の化合物の溶液に、ＮａＯＨ  １Ｍ（４．４当量）を添加した。２時間後、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、ついで３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン中の１％ＡｃＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の蒸発後、化合物を２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン中で攪拌し、濾過した。化合物を、２％ＥｔＯＡｃ−トルエン中の２％ＡｃＯＨを用いて、再びフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、固体を生じ、これをヘキサン中で１８時間攪拌し、濾過した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１０．８０（１Ｈ，ｂｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．０５から２．１５（７Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｄ）。
【００８１】
水中のこの酸の懸濁液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１当量）を添加した。この結果生じた溶液を凍結乾燥すると、ナトリウム塩を白色固体として生じた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ），６．８５（２Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．００から１．９５（７Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｄ）。
【実施例２】
【００８２】
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸およびナトリウム塩
【００８３】
【化１５】
2006528938.tif 000016
【００８４】
工程１：−１０℃で濃ＨＣｌ（１．５Ｍ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリンの懸濁液に、ＮａＮＯ２（１．１当量）の１０．０Ｍ水溶液をゆっくりと添加した。混合物を、０℃で２．５時間攪拌した。ついで濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２（３．８Ｍ）の冷たい（−３０℃）溶液を、内部温度を１０℃以下に維持しつつゆっくりと添加した。結果として生じた混合物を、０℃で２０分間、ついで室温で１時間機械的に攪拌した。濃いスラリーを濾過し、固体を、一晩空気乾燥した。固体を、冷たいＨＣｌ中に再懸濁し、再び濾過した。乾燥された物質を、Ｅｔ２Ｏ中に懸濁し、１０分間攪拌し、濾過し、一晩空気乾燥すると、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジニウム塩化物がベージュ色の固体として生じた。
【００８５】
工程２：ＡｃＯＨ（０．５Ｍ）中の２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジニウム塩化物の懸濁液に、エチル（２−オキソシクロヘキシル）酢酸塩（１当量）を添加した。混合物を、還流下１６時間攪拌し、冷却し、ＡｃＯＨを、減圧下蒸発によって除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ついで残渣をシリカゲルのパッド上で精製し、トルエンで溶離した。濾過物を濃縮し、ヘキサン中で攪拌すると、濾過後に（＋／−）−エチル（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸塩を白色固体として生じた。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
工程３：無水ＤＭＳＯ（０．２８Ｍ）中の工程２の化合物（１当量）の溶液に、ナトリウムメタンスルフィネート（３当量）およびヨウ化銅（３当量）を添加した。Ｎ２を、５分間混合物中に泡立て、ついで反応物をＮ２雰囲気下、１００℃で攪拌した。１２時間後、より多くのナトリウムメタンスルフィネート（２当量）およびヨウ化銅（２当量）を添加した。混合物を、１００℃でさらに１２時間攪拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加して、混合物を酸性化した。懸濁液を３０分間攪拌し、セライトを通して濾過した。濾過物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、まずトルエンで溶離して、非極性不純物を除去し、ついでヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物を用いて、所望の生成物を溶離した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物での溶離からの濾過物を濃縮すると、（＋／−）−エチル［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩を、薄い黄色の固体として生じた。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【００８７】
工程４：工程３からのラセミ混合物を、ヘキサン中の１５％ｉＰｒＯＨの混合物で溶離されたキラルパックＡＤ分取カラム上の分取ＨＰＬＣによって分割した。より多くの極性鏡像異性体（より長い保持時間）を、最終生成物の活性に基づいて、エチル［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩として同定した。
【００８８】
工程５：ＴＨＦ（０．１７５Ｍ）中の工程４の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）、および実施例１の工程１からの（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量）の溶液に、ジ−第三ブチルアゾジカルボキシレート（ＴＨＦ中の２．１Ｍ、１．５当量）の溶液を１０分間にわたって添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トルエン中の７％ＥｔＯＡｃで溶離すると、エチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩（約９０％純粋）を生じ、これは、このまま次の反応のために用いた。
【００８９】
工程６：ＴＨＦとメタノール（０．１Ｍ）との２：１混合物中の工程５の化合物の溶液に、１Ｎ水性ＬｉＯＨ（３当量）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、ＡｃＯＨを添加し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ中でスイッシュし、生成物をジエチルエーテル中に懸濁し、４５分間音波処理し、濾過し、高真空下５０℃で２４時間乾燥すると、掲題の酸を白色固体として生じた。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【００９０】
メタノール中の酸の懸濁液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１当量）を添加した。メタノールを蒸発させ、水を添加した。結果として生じた溶液を凍結乾燥すると、ナトリウム塩を白色固体として生じた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｄ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｄ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．１０（１Ｈ，ｍ）。
【００９１】
代わりに（＋／−）エチル［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩を、工程５におけるアルキル化反応のために用いて、２つのジアステレオマー：エチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩およびエチル［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩の混合物を生じた。
【００９２】
上記ジアステレオマー混合物（１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）の３．５／ｌ混合物中に溶解し、０℃で冷却した。水性ＬｉＯＨ  １Ｎ（１当量）をゆっくりと添加し、０℃で１２時間、またはエチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩のほぼ完全な加水分解まで攪拌した。他方のジアステレオマーは、これらの条件下わずかしか加水分解しなかった。ＡｃＯＨを添加し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。エチル［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩および［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を、１％ＡｃＯＨを含有するヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって分離すると、ｄｅ＞９０％で、所望の［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を生じ、これを、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ中でスイッシュすると、所望の化合物が、ｄｅ＞９５％で、白色固体として生じた。
【実施例３】
【００９３】
［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸
【００９４】
【化１６】
2006528938.tif 000017
【００９５】
工程１：Ｈ２Ｏ／：ｔＢｕＯＨ（０．１Ｍ）の１：１混合物に、ＡＤミックス−α（オルドリッチ−シグマ、１．４ｇ／ミリモルのオレフィン）を添加し、この混合物を、室温で、試薬が溶液状に変わるまで攪拌し、ついで０℃に冷却した。１−クロロ−４−ビニルベンゼン（１当量）を、１ポーションとして添加し、反応混合物を０℃で１６時間攪拌した。固体亜硫酸ナトリウム（１．６ｇ／ミリモルのオレフィン）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで抽出し、組合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオールを生じ、これは、このまま次の工程に用いた。
【００９６】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオール（１当量）の溶液に、イミダゾール（１．５当量）を添加し、ついで第三ブチルジメチルシリル塩化物（１当量）をポーションとして添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、ブラインを添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配で溶離されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、（１Ｓ）−２−｛［第三ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−クロロフェニル）エタノールを生じた。
【００９７】
工程３：ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の実施例２の酸の溶液（ＭｅＯＨ中の［ａ］Ｄ＝−２２６°）に、炭素上の１０％パラジウム（１０％ｗｔ／ｗｔ）を添加した。Ｎ２のストリームを、この混合物を通して５分間泡立てた。反応混合物を、室温でＨ２雰囲気下（バルーン）２４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離されたセライトパッドを通して濾過した。溶媒を、減圧下蒸発によって除去し、残渣をＭｅＯＨ中でスイッシュすると、メチル［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩を生じた。ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のこのメチルエステル（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）、および工程２の化合物（１．５当量）の溶液に、２０分間にわたってジ第三ブチルアゾジカルボキシレート（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．５当量）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を、トルエン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離されたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、メチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−２−｛［第三ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩（約９０％純粋）を生じた。これは、このままで次の反応に用いた。
【００９８】
工程４：ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の工程３の化合物（１当量）の溶液に、１Ｍ／ＴＨＦテトラブチルアンモニウムフッ化物（１．５当量）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、組合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配で溶離されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、メチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩を生じた。
【００９９】
工程５：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（０．０６Ｍ）中の工程４の化合物（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２当量）ついでメタンスルホニル塩化物（１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、組合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。結果として生じたメシレート（１当量）を、トリエチルアミントリハイドロフルオライド（２３当量）中に溶解し、電子レンジにおいて高電力で、２００℃で５分間攪拌した。反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合わされた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配で溶離されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、メチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フルオロエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩を生じた。
【０１００】
工程６：０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）の３．５／ｌ混合物中の工程５の化合物（１当量）の溶液に、水性ＬｉＯＨ  １Ｎ（１当量）をゆっくりと添加し、混合物を、０℃で１６時間、またはエステルのほぼ完全な加水分解まで攪拌した。これらの条件下、少量のジアステレオマーは、はるかに遅い加水分解率を有する。ＡｃＯＨを添加し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。未反応メチルエステルおよびほかの不純物を除去するために、残渣を、まず１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで、ついで１％のＡｃＯＨを含有する６０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶離するシリカゲルのパッドを通して濾過し、所望の酸を溶離する。残渣を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でスイッシュし、高真空下、５０℃で１６時間乾燥すると、ｄｅおよびｅｅ＞９５％で、所望の化合物を白色固体として生じた（キラルＨＰＬＣによってチェックした）。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−２１７°
【実施例４】
【０１０１】
［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸
【０１０２】
【化１７】
2006528938.tif 000018
【０１０３】
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の実施例３の工程４の化合物（１当量）の溶液に、デス−マーチンペリオジナン（１．５当量）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０当量）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離したシリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配で溶離されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、メチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩を生じた。
【０１０４】
工程２：−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（０．０８Ｍ）中の工程１の化合物（１当量）の溶液に、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（１．５当量）を添加した。反応混合物を、０℃にゆっくりと温め、５℃で週末中攪拌した。混合物を、水性飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合わされた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配で溶離されたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、メチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸塩を生じた。
【０１０５】
工程３：工程２の化合物から出発して、掲題化合物を、実施例３の工程６に記載された手順にしたがって合成した。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８０．０（Ｍ−Ｆ）−。ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−２３７°
【０１０６】
参考例１：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸エチルエステル
【０１０７】
【化１８】
2006528938.tif 000019
【０１０８】
エチル（２−オキソシクロペンチル）酢酸塩（１．０当量）、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１．０５当量）、およびトリエチルホスファイト（１．２０当量）の混合物を、８５％リン酸（４モル％、０．０４当量）で処理し、ついで反応混合物を、窒素下６０℃に温めた。７時間後、反応混合物を、室温（２５から２０℃）に冷ましておき、１０／９０容積比のトリエチルアミン／シクロヘキサン（１０Ｌ／ｋｇの酢酸シクロペンチル）に攪拌して入れる。水（５Ｌ／ｋｇの酢酸シクロペンチル）を、混合物に添加し、混合物を１５分間攪拌する。これらの層を分離し、有機相を、水（２×５Ｌ／ｋｇの酢酸シクロペンチル）で２回洗浄し、ついで一定容積で、ハウス真空下、室温で、シクロヘキサンの半分の容積（５Ｌ／ｋｇの酢酸シクロペンチル）とともに蒸留して、残留水を除去する。最後に溶媒を、環化工程のためにジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、１Ｌ／モル酢酸シクロペンチル）に切り替える。
【０１０９】
上記反応混合物に、トリエチルアミン（２当量）を添加する。トリ−ｏ−トリルホスフィン（１２モル％、０．１２当量）および酢酸パラジウム（３モル％、０．０３当量）を充填し、溶液を３回の窒素／真空パージで脱ガスする。この溶液を、９０℃で６時間加熱し、ついで２０℃に冷却し、１０重量％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１０Ｌ／ｋｇの酢酸シクロペンチル）およびＭＴＢＥ（１０Ｌ／ｋｇの酢酸シクロペンチル）からできている攪拌された二相溶液中に逆急冷する。混合物を１５分間攪拌し、層を分離する。有機相を、水（２×５Ｌ／ｋｇの酢酸シクロペンチル）で２回洗浄する。ついで有機層を、ソルカ−フロック（ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃ）のパッドを通して濾過し、室温でハウス真空下に濃縮する。ついで溶液を、ＤＭＦ（２．５Ｌ／ｋｇの酢酸シクロペンチル）に切り替え、これは、このまま次の工程（酵素分割）のために用いる。
【０１１０】
参考例２：エチル（３Ｒ）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸塩の調製。酵素分割
攪拌機、温度調節、およびｐＨ調節（蠕動ポンプを介したＮａＯＨ（３．８Ｎ）添加での）を備えた反応容器に、ラセミ化合物１００ｇを供給するための、参考例１からの混合物１容積、および緩衝液（ｐＨ８．０、脱イオン水中の０．２Ｍの二塩基性リン酸カリウム、１リットルの反応混合物を構成するのに十分な容積）中のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓリパーゼＡＫ−ＡＦ（アマノ（Ａｍａｎｏ）２０、ロット番号ＬＡＫＡＦ１１５２１０２、８４０ｋＵの酵素／１００ｇラセミ化合物）を加える。反応を、次の反応器の設定：ｐＨ８．０、温度＝２８℃、攪拌率４００ＲＰＭを用いて実施する。所望のエステルの９５％ｅｅの典型的な光学純度が、反応物中への約２４時間で４９％転換で得られる。９９％ｅｅ超の所望のエステルが、３８時間の反応時間後に得られる。
【０１１１】
参考例３：（３Ｒ）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸、ジシクロヘキシルアミン塩の調製
ひとたび参考例２に記載された分割が完了したら（ｅ．ｅ≧９８％）、１／２容積のアセトニトリルを混合物に添加し、ついで１／２容積のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、およびソルカ−フロック（１５重量％）を添加した。反応混合物を、室温で約１時間攪拌し、濾過する。ソルカ−フロックのパッドを、１／２容積のＭＴＢＥで濯ぎ洗いする。溶液を、汲み上げて容器に戻し、さらに１／２容積のＭＴＢＥで希釈する。１／２容積の４％水性水酸化ナトリウム（４ｇ／Ｌ；０．１Ｎ）を添加し、二相混合物を約１５分間攪拌し、沈降させておき、これらの層を分離する。ついで有機層を１／２容積の５重量％の水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｇ／Ｌ、２×１／２容積）で２回洗浄する。ＤＭＡｃ（２．５Ｌ／ｋｇのインドールエステル）を、ｎ−ヘプタン（２．５Ｌ／ｋｇのインドールエステル）とともに有機層に添加し、５Ｎ水性ＮａＯＨ（０．７６Ｌ／ｋｇのインドールエステル、１当量）を、室温で５分にわたって添加する。二相混合物を２時間攪拌し、沈降させておく。層を分離し、有機層を水（１．５Ｌ／ｋｇのインドールエステル）で洗浄する。組合わされた塩基性水性ＤＭＡｃ溶液を、ポンプで汲み上げて容器に戻す。ＭＴＢＥ（７．５Ｌ／ｋｇのインドールエステル）を添加し、水層を、攪拌および冷却しつつ、室温で５％水性ＨＣｌ（約０．６Ｎ、８．５Ｌ／ｋｇのインドールエステル）でｐＨ約１から２に中和する。層を分離し、有機層を水で２回洗浄する（２×３．５Ｌ／ｋｇのインドールエステル）。ＭＴＢＥ溶液を濾過し（１０μｍ）、濃縮し、ＫＦ≦５００になるまでアセトニトリルに切り替える。最終総容積を、約６．５Ｌ／ｋｇのインドールエステルに調節する。溶液を＋５０℃に加熱し、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ、０．１６当量）を、１ポーションで添加し、バッチを、＋５０℃で１時間熟成する。残留ＤＣＨＡ（０．３９当量）を、１時間にわたって添加する。混合物を、＋５０℃で約１時間熟成し、室温に冷ましておき、さらに約１０時間熟成する。バッチを濾過し、アセトニトリル（１Ｌ／ｋｇのインドールエステル）で濯ぎ洗いし、オブンにおいて＋４０℃で２４時間乾燥する。
【０１１２】
参考例４：（３Ｒ）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸の調製
ピリジン（２当量）を含有するジクロロメタン（１０Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）中のＤＣＨＡ塩（参考例３、１当量）の溶液を、−１５から−１０℃に冷却されたジクロロメタン（３Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）中の臭素の溶液（２．５当量）に添加する。添加速度は、温度が−１５から−１０℃に保持されるように調節する。添加の完了後、反応混合物を、−１５℃で１時間熟成する。反応混合物（−１５℃に維持されたゆるいスラリー）を、約−１０℃に冷却された酢酸（３当量）を含有するジクロロメタン（３Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）中の亜鉛末（２．５当量）のスラリーに添加する。添加速度を、温度が−１０℃から−５℃に保持されるように調節する。添加の完了後、バッチを室温に温め、１時間熟成し、大気圧で、この当初容積の約１／３まで濃縮する。水（８Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）を添加し、ついでＭＴＢＥ（８Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）を添加して、これらの塩副生物を沈殿させる。蒸留を再開し、１容積のＭＴＢＥ（８Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）を添加することによって一定容積で実施する。蒸留は、溶液の最終容積が約２１．６Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩になった時に停止する。ついで反応混合物を濾過する。ケークを、ＭＴＢＥ（８Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）で濯ぎ洗いし、濾過物（ＭＴＢＥ／水性）を汲み上げて容器に戻す。層を分離し、有機相を水（８Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）で洗浄する。ＭＴＢＥ溶液を濃縮し（インライン濾過し）、２−プロパノール（２．２Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）に切り替え、生成物を結晶化する。水（５．２Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）を２時間にわたって添加する。バッチを２時間ほど熟成し、濾過し、３０／７０  ２−プロパノール／水（１．７Ｌ／ｋｇ  ＤＣＨＡ塩）で濯ぎ洗いする。結晶化されたブロモ酸を、＋４０℃で乾燥する。
【国際調査報告】
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