(57)【要約】その誘導体を含む新規ピラジン化合物、それらの製造のための中間体、それらを含む医薬組成物、及びそれらの医薬用途を記載する。本発明に係る化合物は、トランスフォーミング成長因子（“ＴＧＦ”）−βシグナリング経路の強力な阻害剤である。それらは、さまざまなＴＧＦ関連疾患状態の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006519833.tif 000045
｛式中：
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2は、置換又は非置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）ヘテロアリール、アミド、アミノ、（Ｃ1−Ｃ8）アルコール、（Ｃ3−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミドであり；Ｒ1とＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、スルホニル、シアノ、及びケトから成る群から独立に選ばれ；
ｎは、０〜５の整数である。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物。但し、上記化合物は、３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸ブチルアミド又は３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドではない。
【請求項２】
Ｒ3が、Ｈ、ブロモ、クロロ、シアノ、メトキシ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式（II）：
【化２】
2006519833.tif 000046
｛式中：
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2は、置換又は非置換（Ｃ1−Ｃ8）アルコール、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミドであり；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し；
Ｈｅｔは、Ｎ，Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む、置換又は非置換ヘテロシクリル又はヘテロアリール基である。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｈｅｔは、Ｎ，Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む置換又は非置換（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル又はヘテロアリール基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式（III）：
【化３】
2006519833.tif 000047
｛式中：
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2は、置換又は非置換（Ｃ1−Ｃ8）アルコールであり；
Ａｒは、置換又は非置換（Ｃ3−Ｃ9）アリール基である。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物。但し、上記化合物は、３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸ブチルアミド又は３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドではない。
【請求項７】
Ｒ2が、置換又は非置換（Ｃ1−Ｃ5）アルコールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、置換又は非置換ナフチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１，４又は６のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物（動物又はヒト）におけるＴＧＦ関連疾患状態の予防又は治療方法であって、治療有効量の請求項１，４又は６のいずれか１項に記載の化合物を、当該ＴＧＦ関連疾患状態を患う動物又はヒトに投与するステップを含む前記方法。
【請求項１１】
前記ＴＧＦ関連疾患状態が、癌、糸球体胃炎、糖尿病性腎障害、肝繊維症、肺繊維症、脈管内膜過形成及び再狭窄、硬皮症、及び皮膚瘢痕から成る群から選ばれる、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、その誘導体を含む新規ピラジン化合物、それらの製造のための中間体、それらを含む医薬組成物、及びそれらの医薬用途に関する。本発明の化合物は、トランスフォーミング成長因子（“ＴＧＦ”）−βシグナリング経路の強力な阻害剤である。それらは、例えば、癌及び繊維性疾患を含むＴＧＦ−β関連疾患状態の治療に有用である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の要約
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006519833.tif 000002
｛式中：
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2は、置換又は非置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）アリール、（Ｃ3−Ｃ9）ヘテロアリール、アミド、アミノ、（Ｃ1−Ｃ8）アルコール、（Ｃ3−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミドであり；Ｒ1とＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、スルホニル、シアノ、及びケト；好ましくは、Ｈ、ブロモ、クロロ、シアノ、メトキシ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれ；
ｎは、０〜５；好ましくは０〜４；より好ましくは０〜１の整数である。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物。但し、上記化合物は、３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸ブチルアミド又は３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドではない。
【０００３】
以下の式（II）：
【化２】
2006519833.tif 000003
｛式中：
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2は、置換又は非置換（Ｃ1−Ｃ8）アルコール、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ9）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミドであり；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する窒素と一緒に、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基を形成し；
Ｈｅｔは、Ｎ，Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む、置換又は非置換ヘテロシクリル又はヘテロアリール基；好ましくはＮ，Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む置換又は非置換（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル又はヘテロアリール基；より好ましくは、置換又は非置換フラニル、チエニル、ピリジル、又はベンゾフラニル基である。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物。
【０００４】
以下の式（III）：
【化３】
2006519833.tif 000004
｛式中：
Ｒ1はＨであり；
Ｒ2は、置換又は非置換（Ｃ1−Ｃ8）アルコール；好ましくは置換又は非置換（Ｃ1−Ｃ5）アルコール；より好ましくは置換又は非置換（Ｃ3−Ｃ5）アルコールであり；
Ａｒは、置換又は非置換（Ｃ3−Ｃ9）アリール基；好ましくは置換又は非置換ナフチル基である。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物。但し、上記化合物は、３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸ブチルアミド又は３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドではない。
【０００５】
上述の式（Ｉ），（II）又は（III）の化合物の好適な置換基は、以下に定義し、そしてまた、以下の実施例に記載するものを含む。好ましくは、置換基は、以下の実施例に記載するものである。さらに、隣接炭素上の２つの置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、炭素環式、非芳香族又は芳香族成分であってＮ，Ｏ、及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１の複素原子を場合により含むものを形成しうる。さらに、置換基は、さらに置換されることができる（例えば、ベンジル−ピペラジン）。本発明の化合物は、２以上の置換基を含みうる。
【０００６】
本発明は、本明細書に記載する、本発明の化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を、さらに提供する。
本発明は、本発明の製造方法もさらに提供する。
【０００７】
本発明は、哺乳動物（動物又はヒト）におけるＴＧＦ関連疾患状態の予防又は治療方法であって、治療有効量の本発明に係る化合物を、本明細書に記載する当該ＴＧＦ関連疾患状態を患う動物又はヒトに投与するステップを含む前記方法を提供する。好ましい態様においては、前記ＴＧＦ関連疾患状態は、癌、糸球体胃炎、糖尿病性腎障害、肝繊維症、肺繊維症、脈管内膜過形成及び再狭窄、硬皮症、及び皮膚瘢痕から成る群から選ばれる。
【０００８】
本発明に係る化合物は、哺乳動物（動物又はヒト）におけるＴＧＦ関連疾患状態の予防又は治療用医薬の製造において使用されうる。
【０００９】
定義
本明細書中に使用するとき、冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、別段の定めなき限り、それが指す目的語の単数及び複数の両者の形態を指す。
本明細書中に使用するとき、用語「アルキル」、及び本明細書中に記載される他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル成分は、直鎖又は分枝の飽和炭化水素（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル）をいう。
【００１０】
本明細書中に使用するとき、用語「シクロアルキル」とは、単環又は２環式炭素環〔例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタニル、ビシクロ〔３．２．１〕オクタニル、及びビシクロ〔５．２．０〕ノナニル）をいう。
【００１１】
本明細書中に使用するとき、用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、あるいはフルオリド、クロリド、ブロミド又はヨージドをいう。
本明細書中に使用するとき、用語「ハロ置換アルキル」又は「ハロアルキル」とは、上述の１以上のハロゲンにより置換された、上述のアルキル基をいい、非制限的に、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び２，２，２−トリクロロエチルを含む。
【００１２】
本明細書中に使用するとき、用語「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１個の２重結合を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖基をいう。例は、非制限的に、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニルを含む。
【００１３】
本明細書中に使用するとき、用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の３重結合をもつ直鎖又は分枝の炭化水素鎖基をいい、非制限的に、エチニル、プロピニル、及びブチニルを含む。
【００１４】
本明細書中に使用するとき、用語「カルボニル」とは、＞Ｃ＝Ｏ成分をいう。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）とは、アルキル・カーバメート基をいう。当該カルボニル基は、本明細書中、（Ｃ＝Ｏ）とも同様に定義される。
【００１５】
本明細書中に使用するとき、用語「フェニル−〔（アルキル）−Ｎ〕−（Ｃ＝Ｏ）−」とは、以下の式：
【化４】
2006519833.tif 000005
のＮ，Ｎ′−ジ置換アミド基をいう。
【００１６】
本明細書中に使用するとき、用語「アリール」とは、芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルをいう。
【００１７】
本明細書中に使用するとき、用語「ヘテロアリール」とは、Ｏ，Ｓ、及びＮから選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む芳香族基をいう。例えば、ヘテロアリール基は、非制限的に、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリール、イミダゾールイル、ピロールイル、オキサゾールイル（例えば、１，３−オキサゾールイル、１，２−オキサゾールイル）、チアゾールイル（例えば、１，２−チアゾールイル、１，３−チアゾールイル）、ピラゾールイル、テトラゾールイル、トリアゾールイル（例えば、１，２，３−トリアゾールイル、１，２，４−トリアゾールイル）、オキサジアゾールイル（例えば、１，２，３−オキサジアゾールイル）、チアジアゾールイル（例えば、１，３，４−チアジアゾールイル）、キノールイル、イソキノールイル、ベンゾチエニル、ベンゾフリール、及びインドールイルを含む。
【００１８】
本明細書中に使用するとき、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロサイクリック」とは、Ｎ，Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む飽和、不飽和又は芳香族Ｃ3−Ｃ20モノ−、ビ−又はポリサイクリック基をいう。ヘテロサイクリック基の例は、非制限的に、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルフォリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキセチアジニル、インドーリニル、イソインドーリニル、キノクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾカジニル、その他を含む。
【００１９】
単環飽和又は不飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルフォリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアゾン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルフォリン−イル、１，２−テトラヒドロダイアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロダイアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、及び１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
【００２０】
用語「オキソ」は、２重結合酸素成分、すなわち、＝Ｏをいう。
本明細書中に使用するとき、用語「医薬として許容される酸付加塩」とは、非毒性の酸付加塩、すなわち、医薬として許容されるアニオンから得られる塩、例えば、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート、すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフタノエート）塩をいう。
【００２１】
本明細書中に使用するとき、用語「医薬として許容される塩基付加塩」とは、非毒性の塩基付加塩、すなわち、医薬として許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）、及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）から得られる塩、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、並びに低級アルカノールアンモニウムその他の医薬として許容される有機アミンの塩基塩をいう。
【００２２】
本明細書中に使用するとき、用語「好適な置換基」、「置換基」又は「置換された」とは、化学的に及び医薬として許容される官能基、すなわち、本発明に係る化合物の阻害及び／又は治療活性を無効にしない成分をいう。このような好適な置換基は、当業者により、日常的に選択されうる。好適な置換基の例は、非制限的に、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコール、ベンジル、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリール又はヘテロアリール、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、アラルキル又はヘテロアラルキル、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキル−及びジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、その他を含む。当業者は、多くの置換基がさらなる置換基により置換されうることを理解するであろう。
【００２３】
本明細書中に使用するとき、用語「ＴＧＦ関連疾患状態」とは、ＴＧＦ−βの生産により仲介される疾患状態をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の詳細な説明
本発明の化合物を、以下に説明するスキーム及び実施例にしたがって製造することができる。別段の定めなき限り、以下の反応スキーム及び討議中の変数は、本明細書中に定義したものである。
【化５】
2006519833.tif 000006
【００２５】
スキーム１の反応（ｉ）においては、化合物を、以下の式：
【化６】
2006519833.tif 000007
のボロン酸と、
触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、又はビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン／酢酸パラジウムの存在下、非プロトン溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、約３０℃〜約１３０℃の間の温度、好ましくは約９０℃で、かつ、約２時間〜約２４時間の間の時間期間、好ましくは約１２時間にわたり、反応させて、化合物Ｂを得る。スキーム１の反応（ii）においては、化合物Ｂは、次に、加水分解条件に供されて、化合物Ｃの対応酸が形成される。スキーム１の反応（iii）においては、化合物Ｃを、アミンＲ2ＮＨ2と反応させて、アミド化合物Ｄを得る。
【化７】
2006519833.tif 000008
【００２６】
スキーム２の反応（ｉ）においては、化合物Ｅを、式Ｈｅｔ−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸と、触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｂ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4又はビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン／酢酸パラジウムの存在下、非プロトン溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、約３０℃〜約１３０℃の間の温度で、好ましくは約９０℃で、かつ、約２時間〜約２４時間の間の時間期間、好ましくは約１２時間にわたり、反応させて、化合物Ｆを得る。スキーム２の反応（ii）においては、化合物Ｆを、次いで、加水分解条件に供して、化合物Ｇの対応酸を得る。スキーム２の反応（iii）においては、化合物Ｇを、アミンＲ2ＮＨ2と反応させて、アミド化合物Ｈを形成させる。
【００２７】
式（Ｉ），（II）、又は（III）の化合物の医薬として許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物の全てが、本発明に包含される。
【００２８】
天然において塩基性である本発明に係る化合物は、さまざまな無機酸及び有機酸と多種多様な異なる塩を形成しうる。このような塩は、動物及びヒトへの投与に関して医薬として許容されるものでなければならないが、医薬として許容されない塩として上記反応混合物から本発明に係る化合物をまず単離し、そしてその後に、アルカリ性試薬による処理により後者を遊離塩基性化合物に単に変換し、そしてその後に、当該遊離塩基を医薬として許容される酸付加塩に変換することも、実際にはしばしば望ましい。本発明に係る塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸で、水性溶媒中又は好適な有機溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中で処理することにより容易に調製される。当該溶媒を注意して蒸発させる間に、所望の固体塩が得られる。
【００２９】
本発明に係る塩基化合物の医薬として許容される酸付加塩を調製するために使用されうる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモエート、すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフタノエート）塩を形成するものである。
【００３０】
天然で酸性でもある、例えば、ＣＯＯＨ又はテトラゾール成分を含む本発明に係る化合物は、さまざまな薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような医薬として許容される塩基付加塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、そして特にナトリウム塩及びカリウム塩を含む。これらの塩は、慣用技術により調製されうる。本発明に係る医薬として許容される塩基付加塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、本明細書中に記載する本発明に係る酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。これらの非毒性塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等の如き薬理学的に許容されるカチオンから得られる塩を含む。これらの塩は、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含む水性溶液で対応の酸性化合物を処理し、そして次に、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固させることにより、容易に調製されうる。あるいは、それらは、上記酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、そして次に、先と同じやり方で、得られた溶液を蒸発乾固させることによっても調製されうる。いずれの場合においても、試薬の化学量論量は、反応の完了及び生成物の最大収率を保証するために、好ましくは使用される。
【００３１】
放射性同位体で標識された化合物も、本発明に包含される。本明細書中に使用するとき、「放射性同位体で標識された化合物」は、１以上の原子が、天然に通常存在する原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号をもつ原子により置換されているところの、本明細書中に記載する、その医薬塩、プロドラッグを含む本発明に係る化合物をいう。本発明に係る化合物内に取り込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ，3Ｈ，13Ｃ，14Ｃ，15Ｎ，18Ｏ，17Ｏ，31Ｐ，32Ｐ，35Ｓ，18Ｆ、及び36Ｃｌを含む。
【００３２】
本発明に係る化合物を同位体で標識することにより、当該化合物は、医薬及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用となりうる。トリチル（3Ｈ）及び炭素−１４（14Ｃ）で標識された化合物は、調製が容易で検出性がよいので、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、デューテリウム（2Ｈ）による置換は、より高められた代謝安定性、例えば、より延長されたインビボ半減期又は低減された投与量要求から生じる特定の治療的利点を与えることができ、そしてそれゆえ、ある状況においては好ましい。その医薬塩、プロドラッグを含む同位体標識された本発明に係る化合物は、本分野において知られたいずれかの手段により調製されうる。
【００３３】
本発明に係る化合物の立体異性体（例えば、シスとトランス異性体）及び全ての光学異性体（例えば、ＲとＳエナンチオマー）、並びにこれらの異性体のラセミ、ジアステレオマーその他の混合物も、本発明に包含される。
【００３４】
本発明に係る化合物、塩、プロドラッグ、水和物、及び溶媒和物は、エノールとイミン型、及びケトとエナミン形並びにその幾何異性体及び混合物を含むいくつかの互変形態で存在しうる。このような互変異性体は全て、本発明の範囲内にある。互変異性体は、溶液中、互変異性体のセットの混合物として存在する。固体形態においては、通常、１つの互変異性体が優勢となる。１つの互変異性体について記載したとしても、本発明は、本発明に係る互変異性体の全てを含む。
【００３５】
本発明は、本発明に係るアトルプアイソマー（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）をも包含する。アトロプアイソマーとは、回転が制限された異性体に分割されうる本発明に係る化合物をいう。
【００３６】
上述のように、本発明に係る化合物は、哺乳動物（動物又はヒト）におけるＴＧＦ関連疾患状態の予防又は治療的処置のための医薬の製造において使用されうる。
【００３７】
本発明に係る化合物は、トランスフォーミング成長因子（“ＴＧＦ”）−βシグナリング経路の強力な阻害剤であり、そしてそれゆえ治療に利用される。したがって、本発明は、哺乳動物（動物又はヒト）におけるＴＧＦ関連疾患の予防又は治療方法であって、治療的有効量の少なくとも１の本発明に係る化合物を、ＴＧＦ疾患状態を患う動物又はヒトに投与するステップを含む前記方法を提供する。
【００３８】
本明細書中に使用するとき、用語「治療有効量」とは、ＴＧＦ−βシグナリング経路を阻害するために要求される本発明に係る化合物の量をいう。当業者により理解されるであろうが、「治療有効量」は、患者間で変動し、そしてケース毎に決定されるであろう。考慮すべき要因は非制限的に、処置される患者、体重、健康状態、投与される化合物、等を含む。
【００３９】
ＴＧＦ−βシグナリング経路の阻害により治療されうる多くの疾患状態が在る。これらの疾患状態は、非制限的に、全てのタイプの癌（例えば、乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、メラノーマ、全ての血液学的悪性腫、等）並びに全てのタイプの繊維性疾患（例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、肝繊維症、肺繊維症、動脈過形成及び再狭窄、硬皮症、及び皮膚瘢痕）を含む。
【００４０】
本発明は、少なくとも１の本発明に係る化合物と少なくとも１の医薬として許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。医薬として許容される担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）中に記載されるものを含む本分野において知られるいずれかの担体でありうる。本発明に係る医薬組成物は、少なくとも１の本発明に係る化合物を、医薬として許容される担体と混合することを含む、本分野において知られた慣用手段により調製されうる。
【００４１】
本発明に係る医薬組成物は、哺乳動物（動物又はヒト）における、上述のＴＧＦ関連疾患状態の予防又は治療において使用されうる。したがって、本発明に係る化合物は、経口、バッカル、鼻内、非経口（例えば、静脈内、筋中又は皮下）、表在局所又は直腸投与のための医薬組成物として、又は吸入による投与に好適な形態に、配合されうる。
【００４２】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、医薬として許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシ・デンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑択剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテト・デンプン又はナトリウム・デンプン・グリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、慣用手段により調製される錠剤又はカプセルの形態を呈することができる。錠剤は、本分野において周知の方法によりコートされうる。経口投与のための液体調製品は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を呈することができ、又はそれらは、使用前に水又は他の好適な媒体を用いて構成成分のための乾燥製品として提供されうる。このような液体調製品は、医薬として許容される添加物、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール・シロップ、メチル・セルロース又は水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油状エステル又はエチル・アルコール）；及び保存料（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）を用いて、慣用手段により調製されうる。
【００４３】
バッカル（口内）投与のためには、当該組成物は、慣用のやり方で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態を呈することができる。
【００４４】
本発明に係る化合物は、当業者に周知の方法にしたがって持続性デリバリーのために配合されることもできる。このような配合の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、同第４，０６０，５９８号、同第４，１７３，６２６号、同第３，１１９，７４２号、及び同第３，４９２，３９７号（これらを全体として本明細書中に援用する）中に見られる。
【００４５】
本発明に係る化合物は、慣用のカテーテル挿入技術又は輸注を使用することを含む、注射による非経口投与のために配合されうる。注射用配合品は、保存料を添加された、単位投与形態、例えば、アンプル又は多投与容器内で提供されうる。当該組成物は、油状又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンの如き形態を呈することができ、そして懸濁、安定、及び／又は分散剤の如き配合剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に、好適な媒体、例えば、滅菌病原体不含水による再構成のための粉末形態にあることができる。
【００４６】
本発明に係る化合物は、例えば、慣用の坐剤ベース、例えば、ココア・バター又は他のグリセリドを含む、直腸製剤、例えば坐剤又は保持浣腸にも配合されうる。
【００４７】
鼻内投与又は吸入による投与のためには、本発明に係る化合物は、患者により押しつぶされ又はポンプ供給されるポンプ・スプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、又は好適な駆出剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、２酸化炭素又は他の好適なガスを用いた、加圧容器又は噴霧器からのエアロゾル・スプレー提供物として、慣用にデリバリーされうる。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、計量された量をデリバリーするために弁を提供することにより、測定されうる。加圧容器又は噴霧器は、本発明に係る化合物の溶液又は懸濁液を含有しうる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ又はｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用される（例えば、ゼラチンから作られた）カプセル及びカートリッジは、本発明に係る化合物と好適な粉末ベース、例えば、ラクトース又はデンプンとの粉末ミックスを含んで配合されうる。
【００４８】
ＴＧＦ関連疾患状態の治療のための平均的な成人への経口、非経口又は口内投与のための本発明に係る化合物の提案される投与量は、例えば、１日当り１〜４回投与されることができるであろう単位投与当り、約０．１mg〜約２０００mg、好ましくは約０．１mg〜約２００mgの活性成分である。
【００４９】
平均的な成人における上記症状の治療のためのエアロゾル配合品は、エアロゾルの各計量された投与量又は「パフ」が約２０μｇ〜約１０，０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜約１０００μｇの本発明に係る化合物を含有するように、好ましくは調製される。エアロゾルについての一般的日用量は、約１００μｇ〜約１００mg、好ましくは約１００μｇ〜約１０mgの範囲内にあるであろう。投与は、１日当り数回、例えば、２，３，４又は８回であることができ、例えば、１回当り１，２又は３投与を与える。
【００５０】
平均的な成人における上記症状の治療のためのエアロゾル組合せ製剤は、エアロゾルの各計量された投与量又は「パフ」が、約０．０１μｇ〜約１００mg、好ましくは約０．０１mg〜約１００mg、より好ましくは約１mg〜約１０mgの本発明に係る化合物を含むように、好ましくは調製される。投与は、１日当り数回、例えば２，３，４又は８回であることができ、例えば、１回当り１，２又は３投与を与える。
【００５１】
平均的な成人における上記症状の治療のためのエアロゾル配合品は、エアロゾルの各計量された投与量又は「パフ」が約０．０１mg〜約２０，０００mg、好ましくは約０．０１mg〜約２０００mg、より好ましくは約１mg〜約２００mgの本発明に係る化合物を含有するように、好ましくは調製される。投与は、１日当り数回、例えば２，３，４又は５回であることができ、例えば、１回当り１，２又は３投与を与える。
【００５２】
表在局所的投与のためには、本発明に係る化合物は軟膏又はクリームとして配合されうる。
【００５３】
本発明は、少なくとも１の本発明に係る化合物のプロドラッグを含む医薬組成物及びこれを投与することを含む治療又は予防方法をも包含する。本明細書中に使用するとき、用語「プロドラッグ」とは、生物内で、自然に又は酵素的に、活性成分を放出する生体変換を要求する親医薬分子の薬理学的に不活性な誘導体をいう。プロドラッグは、代謝条件下で解裂可能な基をもつ本発明に係る化合物の変種又は誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解を経験し又は酵素分解を経験するとき、インビボにおいて医薬として活性である本発明に係る化合物になる。本発明に係るプロドラッグ化合物は、生物内で活性医薬を放出するために要求される生体変換ステップの数に依存して、１回、２回、３回等と言われることができ、そして前駆体形態における存在する官能性の数を示す。プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳動物において溶解度、組織適合性又は遅延放出の利点を与える（Bundgard, Design of Prodings, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985、及びSilverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992を参照のこと）。
【００５４】
本分野において一般に知られるプロドラッグは、本分野の実務家に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されたエステル、又はアシル化された塩基性誘導体を形成するように反応する塩基性基を含む。そのうえ、本発明に係るプロドラッグ誘導体は、生物学的利用能を高めると教示される本明細書中の他の特徴と組み合されることができる。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基をもつ本発明に係る化合物は、プロドラッグに変換されることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又はペプチドを通じて共有結合された２以上の（例えば、２，３又は４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明に係る化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に結合する。アミノ酸残基は、３文字記号により一般に表される２０個の天然アミノ酸を含み、そしてまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン・ホモシステン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニン・スルホンを含む。プロドラッグは、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通じて、カーボネート、カーバメート、アミド、及びアルキル・エステルが、本発明に係る化合物の上記置換基に共有結合している化合物をも含む。
【００５５】
本発明によれば、ＴＧＦ関連疾患状態の治療においては、単独であるか又は医薬組成物の一部であるかに拘らず、本明細書中に記載する、本発明に係る化合物は、本発明に係る他の化合物及び／又は他の治療薬と、併合されうる。好適な治療薬の例は、非制限的に、標準的な非ステロイド抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナック）、プロピオン酸（例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェン）、フェナメート（例えば、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン）、ピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）、アリチルレート（例えば、アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、及びエトリコキシブ）、鎮痛薬及び動脈内治療薬（例えば、コルチコステロイド）及びヒアルロン酸（例えば、ヒアルガン及びシンビスク）、抗癌剤（例えば、エンドスタチン及びアンジオスタチン）、細胞毒性薬（例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−白金、エトポシド、タキソール、タキソテレ）、アルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、及び抗代謝産物（例えば、メトトレキセート）、心臓血管薬（例えば、カルシウム・チャンネル・ブロッカー）、脂質低下剤（例えば、スタチン）、フィブレート、ベータ・ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤、ＣＮＳ剤（例えば、抗うつ剤（例えば、セルトラリン））、抗−パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ）、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、セレジン及びラサギリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（例えば、Ｔａｓｍａｒ）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン・アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト、及び神経一酸化窒素シンターゼの阻害剤、抗−アルツハイマー薬（例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネート）、骨粗しょう症薬（例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、又はフォソマックス）、及び免疫抑制剤（例えば、ＦＫ−５０６及びラパマイシン）を含む。
【００５６】
以下の実施例は、本発明に係る化合物の製造を説明する。融点は校正されていない。ＮＭＲデータはｐｐｍ（ｄ）で報告され、そしてサンプル溶媒（別段の定めなき限りデューテリオクロロホルム）からの重水素ロック・シグナルに参照される。質量スペクトル・データは、Ｇｉｌｓｏｎグラジエント高性能液体クロマトグラフィーを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ  ＡＰＣＩ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて得られた。以下の溶媒とグラジエントを分析のために使用した。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％ギ酸、及び溶媒Ｂ；０．００５％ギ酸を含むアセトニトリル。典型的には、グラジエントは、９５％溶媒Ａに始まり１００％溶媒Ｂに終わる約４分間の期間にわたり実行された。次いで、主要溶出成分の質量スペクトルを、１６５ＡＭＵから１１００ＡＭＵまでの分子量レンジを走査する正又は陰イオン・モードにおいて得た。比施光度を、ナトリウムＤ線（５８９nm）を用いて室温で計測した。商業的な試薬を、さらに精製せずに使用した。ＴＨＦはテトロヒドロフランを指す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。クロマトグラフィーは、３２〜６３mmシリカ・ゲルを用いて、そして窒素圧（フラッシュ・クロマトグラフィー）条件下で実行されるカラム・クロマトグラフィーをいう。室温又は周囲温度とは２０〜２５℃をいう。非水性反応は全て、便宜及び最大収率のために窒素雰囲気下で実施した。減圧下の濃縮は、ロータリー・エバポレーターが使用されたことを意味する。
【００５７】
当業者は、ある場合に、調製の間に保護基が必要とされることを理解するであろう。標的分子が製造された後、例えば、Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”(2nd Ed, John Wiley & Sons 1991）中に記載されるような当業者に周知の方法により、保護基は除去されうる。
【００５８】
生物学的活性
本明細書中に記載するさまざまなＴＧＦ関連疾患状態についての本発明に係る化合物の活性は、以上のアッセイの内の１以上にしたがって測定されうる。本発明によれば、本発明に係る化合物は、約０．０００１μＭ〜１０μＭのインビトロＩＣ50値を示す。例えば、以下に記載する実施例３５の化合物は、１．１９μＭのＩＣ50を示す。
【００５９】
本発明に係る化合物は、ＴβＲＩ及びＴβＲIIIよりもＴβＲIIについて示差的な活性（すなわち、より選択的である活性）をも有する。選択性は、各アッセイにおいて阻害のＩＣ50比として標準的なアッセイにおいて計測される。
【００６０】
ＴＧＦ−βII型受容体（ＴβＲII）キナーゼ・アッセイ・プロトコール
ＴβＲIIキナーゼによるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化を以下のように計測した：３マイクロモルのＭＢＰ最終濃度を与える、５０mM  ＭＯＰＳ、５mM  ＭｇＣｌ2、pH７．２を含むキナーゼ反応バッファー（ＫＲＢ）中に希釈されたＭＢＰ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃１３−１０４）８０マイクロリッターを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ９６−ｗｅｌｌマルチスクリーン−ＤＰ  ０．６５ミクロン濾過プレート（＃ＭＡＤＰＮＯＢ  ５０）の各ウェルに添加した。ＫＲＢ中に希釈された阻害剤２０マイクロリッターを適当なウェルに添加して、所望の最終濃度（１０〜０．０３ミリモル）を得た。ＫＲＢ中に希釈されたＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ−５３９４）と33Ｐ−ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＮＥＧ／６０２Ｈ）の混合物１０マイクロリッターを添加して、ウェル当り０．２５マイクロモルのＡＴＰ及び０．０２マイクロキューリーの33Ｐ−ＡＴＰの最終濃度を得た。ＫＲＢ中で希釈されたＧＳＴ−ＴβＲII融合タンパク質１０マイクロリッター（ＴβＲIIの細胞質ドメインのＮ末端におけるグルタチンＳ−トランスフェラーゼ、アミノ酸１９３〜５６７、４３８位におけるＡからＶへの変更あり）を、各ウェルに添加して、２７ナノモルのＧＳＴ−ＴβＲIIの最終濃度を得た。プレートを混合し、そして室温で９０分間インキュベートした。反応インキュベーション後、冷２０％トリクロロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２５，１３９−９）１００マイクロリッターを各ウェル当りに添加して、そしてプレートを混合し、そして４℃で６０分間インキュベートした。次いで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ真空マニホールドを用いて上記ウェルから液体を除去した。プレートを、ウェル当り２００マイクロリッターの冷１０％トリクロロ酢酸で１回、その後、ウェル当り１００マイクロリッターの冷１０％トリクロロ酢酸で２回洗浄した。プレートを室温で一夜乾燥させた。Ｗａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーション・カクテル２０マイクロリッターを各ウェルに添加した。プレートを密封し、そしてＷａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーション・カウンターを用いて、カウントした。阻害剤の効力を、ＭＢＰ基質のＴβＲII仲介リン酸化を減少させるそれらの能力により、測定した。
【００６１】
ＡＬＫ−５（ＴβＲＩ）キナーゼ・アッセイ・プロトコール
キナーゼ・アッセイを、５０mM  ＨＥＰＥＳ、５mM  ＭｇＣｌ2、１mM  ＣａＣｌ2、１mMジチオトレイトール、及び３ ＭＡＴＰ中、６５nM  ＧＳＴ−ＡＬＫ５、及び８５nM  ＧＳＴ−Ｓｍａｄ３を用いて、実施した。反応物を、３０℃で３時間、０．５ Ｃｉの〔33Ｐ〕 ＡＴＰとともにインキュベートした。リン酸化タンパク質を、Ｐ−８１ペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）上に捕獲し、０．５％リン酸で洗浄し、そして液体シンチレーションによりカウントした。
【００６２】
あるいは、Ｓｍａｄ３又はＳｍａｄ１タンパク質は、Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｔｅｒｉｌｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）上にもコートされた。次いで、キナーゼ・アッセイを、基質としてＳｍａｄ３を用いてＡＬＫ５のキナーゼ・ドメインを使用して、又は基質としてＳｍａｄ１を用いてＡＬＫ６のキナーゼ・ドメイン（ＢＭＰ受容体）を使用して、同一アッセイ条件を用いてＦｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅｓ内で実施した。プレートを、リン酸塩バッファーで３回洗浄し、そしてＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏ−ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）によりカウントした。（Ｌａｐｉｎｇ，Ｎ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６２：５８−６４（２００２））。
【実施例】
【００６３】
実施例
実施例１
ステップＡ．ボロン酸カップリング
【化８】
2006519833.tif 000009
０．１５当量の酢酸パラジウム（II）と０．２当量の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンを、窒素下ジメチルホルムアミド中で混合し、２０分間５０℃に加熱する。Ｒ3とｎは、各々、本明細書中に定義されたものである。反応物を室温まで放置して冷却し、そして１．０当量のピラジン、１．５当量のボロン酸、及び１．１５当量のトリエチルアミンを添加した。反応物を、１２時間９０℃に加熱し、そして放置して室温まで冷却した。ＤＭＦをローターリ・エバポレータを用いて除去した。粗反応混合物をクロロホルムに溶解し、そして１Ｎ水性ＨＣｌで２回、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回、洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。材料を、溶離液として１００％クロロホルムを用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【００６４】
ステップＢ．酸への加水分解
【化９】
2006519833.tif 000010
ステップＡのピラジン・エステル（１．０当量）を、エタノールと（水性）３Ｍ水酸化ナトリウム（２．０１当量）中に懸濁させた。得られた溶液を９０分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、そして２．０１当量の水性３Ｍ塩酸を添加した。６０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させた。酸を、以下のステップＣにおいてさらに精製せずに使用した。
【００６５】
ステップＣ．アミド形成
【化１０】
2006519833.tif 000011
３．７５％トリエチルアミンを含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中ステップＢの酸の０．２Ｍ溶液１．０当量を、３．７５％Ｎ−メチルモルフォリンを含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のアミンＲ2ＮＨ2の０．２Ｍ溶液１．０当量、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートの０．３Ｍ溶液１．５当量と、混合した。Ｒ2，Ｒ3、及びｎは、各々、本明細書中に定義したものと同じである。得られた溶液を、６時間６０℃で、そして次に、室温で一夜振とうした。反応混合物を水性１０％水酸化ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗反応混合物を、調製的ＨＰＬＣにより精製した。
【００６６】
実施例２
ステップＡ．ボロン酸カップリング
【化１１】
2006519833.tif 000012
０．１５当量の酢酸パラジウム（II）と０．２当量の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンを、窒素下ジメチルホルムアミド中で混合し、２０分間５０℃に加熱する。Ｈｅｔは、本明細書中に定義されたものである。反応物を室温まで放置して冷却し、そして１．０当量のピラジン、１．５当量のボロン酸、及び１．１５当量のトリエチルアミンを添加した。反応物を、１２時間９０℃に加熱し、そして放置して室温まで冷却した。ＤＭＦをローターリ・エバポレータを用いて除去した。粗反応混合物をクロロホルムに溶解し、そして１Ｎ水性ＨＣｌで２回、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液で２回、洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。材料を、溶離液として１００％クロロホルムを用いたシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
【００６７】
ステップＢ．酸への加水分解
【化１２】
2006519833.tif 000013
ステップＡのピラジン・エステル（１．０当量）を、エタノールと（水性）３Ｍ水酸化ナトリウム（２．０１当量）中に懸濁させた。Ｈｅｔは、本明細書中に定義したものと同じである。得られた溶液を９０分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、そして２．０１当量の水性３Ｍ塩酸を添加した。６０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させた。酸を、以下のステップＣにおいてさらに精製せずに使用した。
【００６８】
ステップＣ．アミド形成
【化１３】
2006519833.tif 000014
３．７５％トリエチルアミンを含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中ステップＢの酸の０．２Ｍ溶液１．０当量を、３．７５％Ｎ−メチルモルフォリンを含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のアミンＲ2ＮＨ2の０．２Ｍ溶液１．０当量、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートの０．３Ｍ溶液１．５当量と、混合した。Ｒ2とＨｅｔは、各々、本明細書中に定義したものと同じである。得られた溶液を、６時間６０℃で、そして次に、室温で一夜振とうした。反応混合物を水性１０％水酸化ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗反応混合物を、調製的ＨＰＬＣにより精製した。
【００６９】
実施例３〜１７６
上述の式（Ｉ）の化合物の例を、以下の表中に示す。各化合物は、実施例１に記載した手順にしたがって調製しうる。
【００７０】
【表１】
2006519833.tif 000015
【００７１】
【表２】
2006519833.tif 000016
【００７２】
【表３】
2006519833.tif 000017
【００７３】
【表４】
2006519833.tif 000018
【００７４】
【表５】
2006519833.tif 000019
【００７５】
【表６】
2006519833.tif 000020
【００７６】
【表７】
2006519833.tif 000021
【００７７】
【表８】
2006519833.tif 000022
【００７８】
【表９】
2006519833.tif 000023
【００７９】
【表１０】
2006519833.tif 000024
【００８０】
【表１１】
2006519833.tif 000025
【００８１】
【表１２】
2006519833.tif 000026
【００８２】
【表１３】
2006519833.tif 000027
【００８３】
【表１４】
2006519833.tif 000028
【００８４】
【表１５】
2006519833.tif 000029
【００８５】
【表１６】
2006519833.tif 000030
【００８６】
【表１７】
2006519833.tif 000031
【００８７】
【表１８】
2006519833.tif 000032
【００８８】
【表１９】
2006519833.tif 000033
【００８９】
【表２０】
2006519833.tif 000034
【００９０】
【表２１】
2006519833.tif 000035
【００９１】
【表２２】
2006519833.tif 000036
【００９２】
【表２３】
2006519833.tif 000037
【００９３】
【表２４】
2006519833.tif 000038
【００９４】
【表２５】
2006519833.tif 000039
【００９５】
【表２６】
2006519833.tif 000040
【００９６】
【表２７】
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【００９７】
【表２８】
2006519833.tif 000042
【００９８】
【表２９】
2006519833.tif 000043
【００９９】
【表３０】
2006519833.tif 000044
【０１００】
本明細書中に引用する、特許、特許出願、及び文献を非制限的に含む刊行物の全てを、全体として個々に本明細書中に援用する。
【０１０１】
これまで開示された態様を見ながら本発明を記載してきたが、詳細な特定の態様が本発明の単なる例示に過ぎないということを当業者は理解するであろう。本発明の本質から逸脱せずにさまざまな変更をしうることを理解すべきである。したがって、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2006519833.tif 000048
2006519833.tif 000049
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