(57)【要約】【課題】ムスカリン様受容体が介在する種々の呼吸器系、泌尿器系及び胃腸器系の疾病の治療のために有用な式（Ｉ）のムスカリン様受容体アンタゴニストを提供する。【手段】６位置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含むアザビシクロ化合物の誘導体、並びにかかる化合物を含有する医薬品組成物、及びムスカリン様受容体が介在する疾病の治療方法。2006522787.tif 000019式（I)
2006522787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006522787.tif 000007
式Ｉ
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は随意に置換されたフェニルから選択され、その際、随意の（１以上の）置換基は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ又はハロゲンから選択され；
Ｚは酸素又はＮＲ3を表し、その際、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す］の構造を有する化合物、それらの製剤学的に許容される塩、製剤学的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形又は代謝産物。
【請求項２】
以下の化合物
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１）；
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号２）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号４）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号６）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号７）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１０）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１１）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１３）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｍ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１７）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１８）；
から選択される化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物の治療学的有効量と一緒に製剤学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬品組成物。
【請求項４】
ムスカリン様受容体が介在する呼吸器系、泌尿器系及び胃腸器系の疾病又は疾患を患う動物又はヒトの治療又は予防のための方法において、前記動物又はヒトに、式Ｉ
【化２】
2006522787.tif 000008
式Ｉ
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は随意に置換されたフェニルから選択され、その際、随意の（１以上の）置換基は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ又はハロゲンから選択され；
Ｚは酸素又はＮＲ3を表し、その際、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す］の構造を有する化合物、それらの製剤学的に許容されるの塩、製剤学的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形、代謝産物の治療学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項５】
疾病又は疾患が尿失禁、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、過敏性腸症候群、肥満、糖尿病又は胃腸運動亢進症である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ムスカリン様受容体が介在する呼吸器系、泌尿器系及び胃腸器系の疾病又は疾患を患う動物又はヒトの治療又は予防のための方法であって、前記動物又はヒトに、請求項３記載の医薬品組成物の製剤学的有効量を投与することを含む方法。
【請求項７】
疾病又は疾患が尿失禁、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、過敏性腸症候群、肥満、糖尿病又は胃腸運動亢進症である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式Ｖ：
【化３】
2006522787.tif 000009
式Ｖ（式Ｉ，Ｚ＝ＮＲ３）
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は随意に置換されたフェニルから選択され、その際、随意の（１以上の）置換基は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ又はハロゲンから選択され；
Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す］の化合物、それらの製剤学的に許容される塩、製剤学的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形又は代謝産物の製造方法において、
（ａ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物
【化４】
2006522787.tif 000010
式ＩＩ                                
【化５】
2006522787.tif 000011
式ＩＩＩ
とを反応させて、式ＩＶ
【化６】
2006522787.tif 000012
式ＩＶ
［前記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の定義と同様であり、Ｐはアミノ基のための保護基である］の保護された化合物を得ること、
（ｂ）式ＩＶの化合物を脱保護剤の存在下に脱保護して、式Ｖ
【化７】
2006522787.tif 000013
式Ｖ（式Ｉ、Ｚ＝ＮＲ3）
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の定義と同様である］の化合物を得ること
を含む方法。
【請求項９】
Ｐがアミノ基のための任意の保護基であり、そしてベンジル及びｔ−ブチルオキシカルボニル基からなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させて式ＩＶの化合物を得ることを、Ｎ−メチルモルホリン及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール並びに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される縮合剤の存在下で実施する、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン及びクロロホルムから選択される好適な極性の非プロトン性溶剤中で実施する、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を０〜１４０℃で実施する、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＶの化合物の脱保護を、炭素上パラジウム及び水素、ギ酸アンモニウム及び炭素上パラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸から選択される脱保護剤を用いて実施する、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＶの化合物を脱保護して式Ｖの化合物を得ることを、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルから選択される好適な有機溶剤中で実施する、請求項８記載の方法。
【請求項１５】
【化８】
2006522787.tif 000014
式ＶＩＩＩ（式Ｉ、Ｚ＝Ｏ）
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は随意に置換されたフェニルから選択され、その際、随意の（１以上の）置換基は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ又はハロゲンから選択される］の化合物、及びそれらの製剤学的に許容される塩、製剤学的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形又は代謝産物製造方法において、
（ａ）式ＩＩの化合物と式ＶＩの化合物
【化９】
2006522787.tif 000015
式ＩＩ                                
【化１０】
2006522787.tif 000016
式ＶＩ
［式中、Ｒ′はｐ−トルエンスルホニル又はメタンスルホニルから選択されるヒドロキシ保護基である］とを反応させて、式ＶＩＩ
【化１１】
2006522787.tif 000017
式ＶＩＩ
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記の定義と同様であり、かつＰはアミノ基のための保護基である］の保護された化合物を得ること、
（ｂ）式ＶＩＩの化合物を脱保護剤の存在下に脱保護して、式ＶＩＩＩ
【化１２】
2006522787.tif 000018
式ＶＩＩＩ（式Ｉ、Ｚ＝Ｏ）
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記の定義と同様である］の化合物を得ること、
を含む方法。
【請求項１６】
Ｐがアミノ基のための任意の保護基であり、そしてベンジル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式ＶＩの化合物と式ＩＩの化合物とを反応させて式ＶＩＩの化合物を得ることを、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される縮合剤の存在下で実施する、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
式ＶＩの化合物と式ＩＩの化合物との反応をベンゼン、トルエン又はキシレンから選択される溶剤中で実施する、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
式ＶＩの化合物と式ＩＩの化合物との反応を０〜１４０℃で実施する、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩＩの化合物を脱保護して式ＶＩＩＩの化合物を得ることを、炭素上パラジウム及び水素ガス又はギ酸アンモニウム及び炭素上パラジウムから選択される脱保護剤を用いて実施する、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
式ＶＩＩの化合物を脱保護して式ＶＩＩＩの化合物を得ることを、メタノール又はエタノールから選択される好適な有機溶剤中で実施する、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、数ある用途のなかでも、ムスカリン様受容体が介在する種々の呼吸器系、泌尿器系及び胃腸器系の疾病の治療のために有用なムスカリン様受容体アンタゴニストに関する。特に、本発明は、例えば６位置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを含むアザビシクロ化合物の誘導体、並びにかかる化合物を含有する医薬品組成物、及びムスカリン様受容体が介在する疾病の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）の一員としてのムスカリン様受容体は、５種の受容体サブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4及びＭ5）のファミリーから構成されており、神経伝達物質のアセチルコリンによって活性化される。これらの受容体は、多様な器官及び組織に広く分布しており、中枢又は末梢のコリン作動性神経伝達の維持に重要である。これらの受容体サブタイプが脳及び他の器官に局所分布していることは文献に報告されている。例えば、Ｍ1サブタイプは主に大脳皮質及び自律神経節のようなニューロン組織に局在し、Ｍ2サブタイプは主に心臓に存在し、それがコリン作動的に誘発される徐脈を媒介し、そしてＭ3サブタイプは大部分が平滑筋及び唾液腺に局在する（Nature, 323, p.411 (1986); Science, 237, p.527 (1987)）。
【０００３】
Current Opinions in Chemical Biology, 3, p.426 (1999)並びにTrends in Pharmacological Sciences, 22, p.409 (2001)におけるEglen他による評論は、アルツハイマー病、疼痛、尿路病状、慢性閉塞性肺疾患などのような種々の疾病におけるリガンドによるムスカリン様受容体サブタイプの調節の生物学的可能性を説明している。
【０００４】
J, Med. Chem., 43, p.4333 (2000)におけるFelder他による評論は、中枢神経系中のムスカリン様受容体についての治療学的可能性を説明し、そしてムスカリン様受容体の構造及び機能、薬理学及びそれらの治療学的用途を補足説明している。
【０００５】
ムスカリン様クラスのアセチルコリンアゴニストとアセチルコリンアンタゴニストの薬理学的側面及び医学的側面はMolecules, 6, p.142 (2001)での評論に掲げられている。
【０００６】
また、Birdsall他は、Trends in Pharmacological Sciences, 22, p.215 (2001)において、ノックアウトマウスの種々のムスカリン様受容体を用いた種々のムスカリン様受容体サブタイプの役割についての最新の動向をまとめている。
【０００７】
ムスカリン及びピロカルピンのようなムスカリン様アゴニスト及びアトロピンのようなムスカリン様アンタゴニストは一世紀以上にわたって知られているが、受容体サブタイプに選択的な化合物の発見においては殆ど進展がないので、個々の受容体に特定の機能を割り当てることは困難となっている。アトロピンのような古典的なムスカリンアンタゴニストは強力な気管支拡張薬であるが、頻脈、視朦、口腔乾燥、便秘、痴呆などのような末梢性と中枢性の両方の副作用の発生率が高いので臨床的利用は制限されている。その後の、臭化イプラトロピウムのようなアトロピンの四級化（quarterly）誘導体の開発は非経口投与の選択肢よりは許容されるが、これらの殆どが、ムスカリン様受容体サブタイプについての選択性に乏しく、渇感、嘔吐、散瞳のような副作用及びＭ2受容体によって媒介される頻脈のような心臓関連の副作用をもたらすため、理想的な抗コリン作動性の気管支拡張薬ではない。
【０００８】
Annual Review of Pharmacological Toxicol., 41, p.691 (2001)は下部尿路感染の薬理学を記載している。ムスカリン受容体に非選択的に作用するオキシブチニン及びトルテロジンのような抗ムスカリン薬は膀胱機能亢進の治療に長年使用されてきているが、これらの薬剤の臨床的効果は、口渇、散瞳及び便秘のような副作用のため制限されている。トルテロジンは、一般にオキシブチニンより許容されると考えられている。（Steers et. al., in Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 268; Chapple et. al., in Urology, 55, 33; Steers et al., Adult and Pediatric Urology, ed. Gillenwatter et al., pp 1220-1325, St. Louis, MO; Mosby. 3rd edition (1996)）。
【０００９】
別個のサブタイプと相互作用可能であり、こうして副作用の発生率を抑えた新規の高度に選択的なムスカリン様アンタゴニストの開発が所望され続けている。
【００１０】
ムスカリン様受容体に対して拮抗活性を有する化合物は、日本国特許出願公開番号第９２９２１／１９９４号及び同第１３５９５８／１９９４号；ＷＯ９３／１６０４８号；米国特許第３，１７６，０１９号；ＧＢ９４０，５４０号；ＥＰ０３２５５７１号；ＷＯ９８／２９４０２号；ＥＰ０８０１０６７号；ＥＰ０３８８０５４号；ＷＯ９１０９０１３号；米国特許第５，２８１，６０１号に記載されている。また、米国特許第６，１７４，９００号、同第６，１３０，２３２号及び同第５，９４８，７９２号；ＷＯ９７／４５４１４号は１，４位で二置換されたピペリジン誘導体に関し、ＷＯ９８／０５６４１号はフッ素化され、１，４位で二置換されたピペリジン誘導体を記載しており、ＷＯ９３／１６０１８号及びＷＯ９６／３３９７３号は関連する他の引用文献である。米国特許第５，３９７，８００号は１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを開示している。米国特許第５，００１，１６０号は、１−アリール−１−ヒドロキシ−１−置換−３−（４−置換−１−ピペラジニル）−２−プロパノンを記載している。ＷＯ０１／４２２１３号は２−ビフェニル−４−ピペリジニル尿素を記載している。ＷＯ０１／４２２１２号はカルバメート誘導体を記載している。ＷＯ０１／９００８１号はアミノアルキルラクタムを記載している。ＷＯ０２／５３５６４号は新規のキヌクリジン誘導体を記載している。ＷＯ０２／００６５２号はアリールアルキルアミンから誘導されたカルバメートを記載している。ＷＯ０２／０６２４１号は１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ（ｃ）アゼピン−４−オン誘導体を記載している。
【００１１】
J. Med. Chem., 44, p.984 (2002)における報告は、他の受容体サブタイプを識別する選択的なＭ3アンタゴニストとしてのシクロヘキシルメチルピペリジニルトリフェニルプロピオアミド誘導体を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
一態様では、例えば６位置換されたジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，６位で二置換された誘導体及び４，６位で二置換された誘導体及び２，４，６位で三置換された誘導体を含むアザビシクロ誘導体を、呼吸器系、泌尿器系及び胃腸器系の種々の疾病の治療用の安全かつ効果的な治療剤又は予防剤として有用なムスカリン様受容体アンタゴニストとして提供する。また、かかる化合物の合成方法も提供する。
【００１３】
もう一つの態様では、かかる化合物と一緒に呼吸器系、泌尿器系及び胃腸器系の種々の疾病の治療に有用であり得る許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬品組成物を提供する。
【００１４】
これらの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形、製剤学的に許容される塩及び製剤学的に許容される溶媒和物並びに同じ活性型を有する代謝産物、並びに該化合物、それらの代謝産物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形、溶媒和物又は製剤学的に許容される塩と製剤学的に許容される担体とを組み合わせて含有し、場合により賦形剤を含む医薬品組成物も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
その他の態様は以下の詳細な説明に示されており、そして部分的には詳細な説明から明らかであるか、又は本発明の実施から知りうるものである。
【００１６】
一態様によれば、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2006522787.tif 000003
式Ｉ
［式中、
Ｒ1及びＲ2は独立に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は随意に置換されたフェニルから選択され、その際、随意の（１以上の）置換基は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ又はハロゲンから選択でき、
Ｚは酸素又はＮＲ3を表し、その際、Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表す］の構造を有する化合物、及びそれらの製剤学的に許容される塩、製剤学的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形、代謝産物が提供される。
【００１８】
第二の態様によれば、ムスカリン様受容体が介在する呼吸器系、泌尿器系及び胃腸器系の疾病又は疾患を患う動物又はヒトの治療法又は予防法が提供される。その方法は、式Ｉの構造を有する少なくとも１種の化合物の投与を含む。
【００１９】
第三の態様によれば、ムスカリン様受容体に関連する疾病又は疾患を患う動物又はヒトの治療法又は予防法であって、その必要がある患者に前記のムスカリン様受容体アンタゴニスト化合物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００２０】
第四の態様によれば、ムスカリン様受容体に関連した、呼吸器系の疾病又は疾患、例えば気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症など；泌尿器系の疾病又は疾患、例えば尿失禁、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）などのような泌尿器疾病；及び胃腸器系の疾病又は疾患、例えば過敏性腸症候群、肥満、糖尿病及び胃腸運動亢進症を患う動物又はヒトを前記の化合物で治療又は予防する方法が提供される。
【００２１】
第五の態様によれば、前記の化合物の製造方法が提供される。
【００２２】
本願に記載される化合物は、インビトロ受容体結合アッセイ及び機能的アッセイと麻酔されたウサギを用いたインビボ試験によって測定されるように、それらの活性の点で有意な力価を示す。インビトロで活性であると判明した化合物をインビボで試験した。幾つかの化合物はＭ3受容体に高い親和性を有する強力なムスカリン様受容体アンタゴニストである。従って、ムスカリン様受容体に関連する疾病又は疾患の治療を可能にする医薬品組成物が提供される。更に、これらの化合物は経口的に又は非経口的に投与できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本願に示される化合物は、以下にスキーム（反応式）Ｉ及びＩＩ：
【００２４】
【化２】
2006522787.tif 000004
に示される反応順序によって表現される方法によって製造できる。
【００２５】
式Ｖの化合物は、例えばスキーム（反応式）Ｉに示される反応順序によって製造できる。その製造は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることを含み、それらの式中、
Ｒ1及びＲ2は独立に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は随意に置換されたフェニルから選択され、その際、随意の（１以上の）置換基はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ3−アルキルを表し、かつ
Ｐはアミノ基のための任意の保護基、例えばベンジル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基である。
【００２６】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の反応を、Ｎ−メチルモルホリン及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール並びに縮合剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））の存在下で、溶剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン又はクロロホルム、約０℃〜約１４０℃の範囲の温度で）中で実施して、式ＩＶの保護された化合物を得て、これを脱保護剤（例えば炭素上パラジウム及び水素、ギ酸アンモニウム及び炭素上パラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸）の存在下で、有機溶剤（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル、約１０℃〜約５０℃の範囲の温度で）中で脱保護をして、式Ｖの非保護の化合物が得られる。
【００２７】
【化３】
2006522787.tif 000005
【００２８】
式ＶＩＩＩの化合物は、例えばスキーム（反応式）ＩＩに示される反応順序によって製造できる。その製造は、式ＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させることを含み、それらの式中、
Ｒ1及びＲ2は独立に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル又は随意に置換されたフェニルから選択され、その際、随意の（１以上の）置換基はＣ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ′はヒドロキシル基のための任意の保護基、例えばｐ−トルエンスルホニル又はメタンスルホニルであり、かつ
Ｐはアミノ基のための任意の保護基、例えばベンジル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基である。
【００２９】
式ＩＩの化合物と式ＶＩの化合物との間の反応を、縮合剤（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ））の存在下で、溶剤（例えばベンゼン、トルエン又はキシレン、約０℃〜約１４０℃の範囲の温度で）中で実施して、式ＶＩＩの保護された化合物を得て、これを脱保護剤（例えば炭素上パラジウム及び水素又はギ酸アンモニウム及び炭素上パラジウム）の存在下で、有機溶剤（例えばメタノール又はエタノール、約１０℃〜約５０℃の範囲の温度で）中で脱保護をして、式ＶＩＩＩの非保護の化合物が得られる。
【００３０】
前記のスキーム（反応式）において、特定の塩基、縮合剤、保護基、脱保護剤、溶剤、触媒、温度などが挙げられているが、当業者に既知の他の塩基、縮合剤、保護基、脱保護剤、溶剤、触媒、温度などを使用してよいと理解されるべきである。同様に、反応温度及び反応時間は所望により調節してよい。
【００３１】
式Ｉによって表される化合物の好適な塩は、該化合物を生物学的評価用の水性媒体中に溶解させるため、そして種々の投与剤形と適合性にするため、また該化合物の生物学的利用能に役立たせるために製造される。かかる塩の例には、製剤学的に許容される塩、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩）、有機酸塩（例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びメタンスルホン酸塩）が含まれる。カルボキシル基が置換基として式Ｉ中に含まれる場合に、これらの塩はアルカリ性塩又はアルカリ金属塩（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）の形で存在してよい。これらの塩は、種々の手法で、例えば該化合物を好適な溶剤中で当量の無機酸もしくは無機塩基又は有機酸もしくは有機塩基で処理することによって製造できる。
【００３２】
ここに特定の化合物を示す：
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１）；
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号２）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号４）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号６）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号７）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１０）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１１）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１３）；
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｍ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）；
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１７）；
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１８）。
【００３３】
【表１】
2006522787.tif 000006
【００３４】
それらの有用な薬理学的特性のため、本願に記載される化合物を治療のために経口で又は非経口経路で動物に投与することができる。本願に記載される医薬品組成物は、一定量の本願に記載される少なくとも１種の化合物及び／又はそれらの少なくとも１種の薬理学的に許容される付加塩を含有する単位用量で製造及び投与することができる。これらの化合物は低い用量水準で効果的であり、かつ比較的毒性が低いので、用量は極めて広い限界にわたり変更できる。これらの化合物は、治療学的に有効な低いマイクロモル濃度で投与でき、かつ用量は患者に許容される最大用量まで所望のように高めることができる。
【００３５】
本願に記載される化合物は、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形、溶媒和物及び製剤学的に許容される塩並びに同じ活性型を有する代謝産物として製造かつ配合できる。式Ｉの分子又はそれらの代謝産物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶多形、溶媒和物又は製剤学的に許容される塩と、製剤学的に許容される担体と場合により包含する賦形剤との組合せを含む医薬品組成物を製造することもできる。
【００３６】
以下に挙げる実施例は一般的な合成手順並びに特定の化合物の特定の製造を実証している。これらの実施例は本発明の詳細を説明すべく提供され、本発明の範囲の制限を強いるべきではない。
【００３７】
実施例
種々の溶剤、例えばアセトン、メタノール、ピリジン、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン及びジクロロメタンは、文献に記載される手法に従って種々の乾燥試薬を用いて乾燥させた。ＩＲスペクトルは、ヌジョール糊状物又はニート薄膜としてパーキンエルマー社装置Ｐａｒａｇｏｎで記録し、各磁気共鳴（ＮＭＲ）は装置Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−３００ＭＨｚで内部標準としてテトラメチルシランを用いて記録した。
【実施例１】
【００３８】
実施例１：Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１）の製造
工程ａ：メタンスルホン酸３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチルエステルの合成
（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メタノール（Synlett, 1996; 1097に従って製造した）（５．２ｇ、２５．６ミリモル）をジクロロメタン中に溶かした溶液に０℃で、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．８ミリモル）及びメタンスルホニル塩化物（４ｍＬ、５１．２ミリモル）を添加した。周囲温度へと徐々に加温し、そして一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加して反応を停止させ、そして有機層を分離して、粗生成物の溶液を得た。これを水、塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。その粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって溶出剤としてヘキサン−トリエチルアミン（９９：１）を用いて精製して、所望の生成物が淡黄色の澄明な液体として得られた（２．２ｇ、３０％）。
【００３９】
工程ｂ：（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）メチルアミンの合成
メタンスルホン酸３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチルエステル（２．４ｇ、８．５ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に鋼製容器の中で、４０％メチルアミン水溶液（２５ｍｌ）を添加した。その鋼製容器をきつく締め、そして８５〜９０℃に約１５時間にわたり加温した。周囲温度にまで冷却させ、次いで−７８℃にまで冷却し、容器を開放した。該混合物を丸底フラスコに移し、そして溶剤を蒸発させ、水、希塩酸で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、そして廃棄した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２〜１３にまで塩基性化させた。それをジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過したジクロロメタン層を蒸発させて、所望の混合物が黄色の液体として得られた（１．８ｇ、９８％）。
【００４０】
工程ｃ：Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミドの合成
ベンジル酸（１．９ｇ、８．３３ミリモル、市販）及び（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）メチルアミン（１．８ｇ、８．３３ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶かした０℃の冷溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．８ｍｌ、１６．６ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１２ｇ、８．３３ミリモル）を添加し、そして該混合物を約４５分間撹拌した。そこに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ、８．３３ミリモル）を添加し、そして該混合物を周囲温度にまで徐々に加温し、一晩撹拌した。水を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで化合物を抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（４：１〜２：１）を用いて精製して、所望の生成物が無色の粘着性の固体として得られた（１．３ｇ、３６％）。
【００４１】
工程ｄ：Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミドの合成
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（１．３ｇ、３．０５ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶かした溶液に、炭素上パラジウム触媒（１０％湿潤）を添加し、そして充填された水素バルーンが固定された３方向水素化栓をその上に固定した。空気を抜き、そして水素でパージした。それを約５時間周囲温度で撹拌した。触媒をセライトを介して濾過分離し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、所望の生成物が無色の粘着性の液体として得られた（０．９５ｇ、９３％）。
【００４２】
該化合物は融点７２．４〜７３．７℃を示した。示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１６２７．９ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．４２−８．２９（ｍ，１０Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９４−４．００（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３３７（Ｍ＋１）でピークを示した。
【実施例２】
【００４３】
実施例２：Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物番号２）の製造
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−フェニル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（０．９３３、２．７７ミリモル、実施例１の工程ｄで製造した）をエタノール（２５ｍＬ）中に溶かした溶液に、Ｌ（＋）酒石酸（４１６ｍｇ、２．７７ミリモル）を添加し、そして該溶液を室温で１時間撹拌した。白色の沈殿物が生じた。それを５０〜５５℃に３０分間加熱し、そして溶剤を半量になるまで蒸発させた。無水エーテルをそこに添加し、白色沈殿物を濾過分離し、そして十分なエーテルで洗浄した。乾燥した白色粉末が得られた（１．３ｇ、９６％）。
【００４４】
該化合物は融点１０１〜１０３℃を示した。
【００４５】
同様にして、以下の化合物を実施例１に記載される手順に従って製造した。
【００４６】
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１３）
示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１６１９．７ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（Ｄ2Ｏ）：δ  ７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．９６（ブロード，３Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．９８（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ）でピークを示した。
【００４７】
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１７）
示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３６−７．０４（ｍ，９Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．６０（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．９８（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３０３（Ｍ＋Ｈ）でピークを示した。
【００４８】
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号１８）
示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＤＭＳＯ）：δ  ７．４６−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１０Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【００４９】
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド（化合物番号７）
【実施例３】
【００５０】
実施例３：（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号８）
（２Ｒ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチル）フェニルアセトアミドをジクロロメタン（１４．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、エタノール性塩酸（３．５Ｎ、２．１ｍＬ）を０〜５℃で添加し、そして２０〜２５℃で約３０分間撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、そして残留物をｎ−ヘキサンで練和して、固体を得た。こうして得られた固体を濾過し、そしてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることで、乾燥された生成物が９０．１の収率で得られた。
【００５１】
示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１６１７．６ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（Ｄ2Ｏ）：δ  ７．４５−７．５２（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３２９（Ｍ＋Ｈ）でピークを示した。
【実施例４】
【００５２】
実施例４：（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）の製造
工程ａ：（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）アミンの合成
この化合物はＥＰ０４１３４５５号に記載される手順に従って合成した。
【００５３】
工程ｂ：Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの合成
２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（J. Amer. Chem. Soc., 1953; 75: 2654及びJ. Org. Chem., 2000; 65:6283に従って製造した）（１．９ｇ、８．３３ミリモル）及び（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル）アミン（ＥＰ０４１３４５５号に記載される手順に従って製造した）（１．８ｇ、８．３３ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶かした冷溶液に０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（１．８ｍｌ、１６．６ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１２ｇ、８．３３ミリモル）を添加し、そして該混合物を約４５分間撹拌した。そこに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ、８．３３ミリモル）を添加し、そして該混合物を周囲温度へと徐々に加温し、そして一晩撹拌した。それを水の添加によって急冷し、そして酢酸エチルで化合物を抽出した。有機層を分離し、そして水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、蒸発させることで、粗生成物が得られた。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（４：１〜２．１）を用いて精製した。
【００５４】
工程ｃ：（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの合成
Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（１．３ｇ、３０．５ミリモル）を無水メタノール（２５．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、５％炭素上パラジウム（０．２ｇ）（５０％湿潤）を窒素下で添加した。次いで、無水ギ酸アンモニウム（０．８ｇ、１２．３８ミリモル）を撹拌しながら添加し、そして該反応混合物を窒素雰囲気下で１時間の半分だけ還流させた。室温に冷却し、そして該反応混合物をハイフロ床を通じて濾過した。ハイフロ床をメタノール（７５．０ｍＬ）で、酢酸エチル（２５．０ｍＬ）で、そして水（２５．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、そして得られた溶液のｐＨを１ＮのＮａＯＨで（ｐＨ〜１４）に調整した。酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）し、そして酢酸エチル層を水と塩水の溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【００５５】
示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１６５４ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９４（ｍ，５Ｈ），１．２６−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．７２−０．７７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：２８９（Ｍ＋１）でピークを示した。
【実施例５】
【００５６】
実施例５：（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号４）の製造
（２Ｒ又は２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（１．４ｇ、４．９ミリモル）をジクロロメタン（１４．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、エタノール性塩酸（３．５Ｎ、２．１ｍＬ、７．３ミリモル）を０〜５℃で添加し、そして２０〜２５℃で約３０分間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、そして残留物をｎ−ヘキサンで練和して、固体を得た。こうして得られた固体を濾過し、そしてヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることで、乾燥された生成物が９５．１（１．５ｇ）の収率で得られた。
【００５７】
該化合物は融点７０℃（軟化開始）を示した。示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１６４１．１ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．２１−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．００−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．８３（ｍ，３Ｈ）。
【００５８】
同様にして、以下の化合物を実施例４に記載される手順に従って製造した。
【００５９】
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５）
示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１６５１．７ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），２．８３−３．１６（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），０．７８−１．４７（ｍ，１４Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３１７（Ｍ＋１）でピークを示した。
【００６０】
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１２）
示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１６５５．５ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ブロード，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８０（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：２６１（Ｍ＋１）でピークを示した。
【００６１】
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１５）
示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４５−７．０３（ｍ，９Ｈ），６．７０（ブロード，１Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３４１．３９（Ｍ＋１）でピークを示した。
【００６２】
（２Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｐ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１６）
示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４４−７．１４（ｍ，９Ｈ），６．７０（ブロード，１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２８（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３３７．４０（Ｍ＋１）でピークを示した。
【実施例６】
【００６３】
実施例６：（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号６）の製造
工程ａ：［（１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステルの合成
２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１．９ｇ、８．３３ミリモル）（J. Amer. Chem. Soc., 1953; 75: 2654及びJ. Org. Chem., 2000; 65:6283に従って製造した）及びメタンスルホン酸３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチルエステル（実施例１の工程ａで製造した）（２．４ｇ、８．５ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶かした冷溶液に０℃で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．６ｇ、８．３３ミリモル）を添加し、そして該混合物を周囲温度へと徐々に加温し、そして一晩撹拌した。水を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで化合物を抽出した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００６４】
工程ｂ：［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステルの合成
［（１α，５α，６α）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステルを無水メタノール（２５．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、５％炭素上パラジウム（０．２ｇ）（５０％湿潤）を窒素下で添加した。次いで、無水ギ酸アンモニウム（０．８ｇ、１２．３８ミリモル）を撹拌しながら添加し、そして該反応混合物を窒素雰囲気下で１時間の半分だけ還流させた。室温に冷却し、そして該反応混合物をハイフロ床を通じて濾過した。ハイフロ床をメタノール（７５．０ｍＬ）で、酢酸エチル（２５．０ｍＬ）で、そして水（２５．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、そして得られた溶液のｐＨを１ＮのＮａＯＨで（ｐＨ〜１４）に調整した。酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）し、そして酢酸エチル層を水と塩水の溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、表題化合物が得られた。
【００６５】
示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．２９−１．５０（ｍ，１２Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３１６．３１（Ｍ＋１）でピークを示した。
【００６６】
同様にして、以下の化合物を実施例６に記載される手順に従って製造した。
【００６７】
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号９）
示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１７２９．７ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ），０．９３−０．９７（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：２６２（Ｍ＋１）でピークを示した。
【００６８】
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１０）
示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１７２３．８ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，３Ｈ），０．９４−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋１）でピークを示した。
【００６９】
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（３−ペンチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１１）
示された赤外スペクトルデータ（ＤＣＭ）：１７２１．４ｃｍ-1。示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．０９−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．７１−０．７６（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３１８（Ｍ＋１）でピークを示した。
【００７０】
（２Ｒ，２Ｓ）−［（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル−メチル］−２−（ｍ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物番号１４）
示された1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４３−７．１２（ｍ，１４Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２８（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトルはｍ／ｅ：３３８．３４（Ｍ＋１）でピークを示した。
【００７１】
生物学的活性
放射性リガンド結合アッセイ：Ｍ2及びＭ3のムスカリン様受容体サブタイプについての試験化合物の親和性を、ラットの心臓及び顎下腺のそれぞれを用いた［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン結合調査によって、以下のような多少の変更を加えてMoriya et al., (Life Sci., 1999; 64 (25): 2351-2358）に記載されるように測定した。膜の調製を以下の変更を加えて実施した：４℃において５００ｇで１０分という低速の遠心工程を用いた：バッファーは２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４であった；高速の遠心を４００００ｇで行い、そして均質物は全ての遠心前にフィルタガーゼを通過させた。アッセイ条件は以下のように変更した：アッセイ容量は２５０μＬであった；インキュベート時間は３時間であった；ＰＥ濃度は０．１％であった；使用したフィルタマットはＧＦ／Ｂ（Ｗａｌｌａｃ社）であった；使用したシンチラントはＳｕｐｅｒｍｉｘ（Ｗａｌｌａｃ社）であった；シンチラントの量は５００μＬ／ウェルであった；そして使用した計数器は１４５０ｍｉｃｒｏｂｅｔａＰＬＵＳ（Ｗａｌｌａｃ社）であった。
【００７２】
膜の調製：顎下腺と心臓とを単離し、そして屠殺直後に氷冷均質化バッファー（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に入れた。それらの組織を１０容量の均質化バッファー中で均質化し、そして均質化物を２層の湿潤ガーゼを通して濾過し、濾液を５００ｇで１０分間遠心分離した。引き続き上清を４００００ｇで２０分間遠心分離した。こうして得られたペレットを同容量のアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、そしてアッセイ開始まで−７０℃で貯蔵した。
【００７３】
リガンド結合アッセイ：化合物はＤＭＳＯ中に溶解させ、かつ希釈した。膜均質物（１５０〜２５０μｇタンパク質）を２５０μｌのアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で２４〜２５℃において３時間インキュベートした。非特異的な結合を１μＭのアトロピンの存在下で測定した。インキュベートはＧＦ／Ｂ繊維フィルタ（Ｗａｌｌａｃ社）を介した真空濾過によって止めた。次いでそのフィルタを氷冷の５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）で洗浄した。そのフィルタマットを乾燥させ、フィルタ上に留まる結合された放射活性を計数した。ＩＣ50及びＫdを、Ｇ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて非線形カーブフィッティングプログラムを用いることによって推定した。阻害定数Ｋiの値は、競合結合の調査から、ChengとPrusoffの式Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）［式中、Ｌは特定の試験で使用された［3Ｈ］ＮＭＳの濃度であり、ｐＫi＝−［ｌｏｇＫi］である］（Biochem Pharmacol, 1973; 22: 3099-3108）を用いることによって計算した。
【００７４】
観察された化合物のＫi結果はＭ3受容体については０．０５ｎＭ〜１３６ｎＭの範囲であり、かつＭ2受容体については０．０６ｎＭ〜３４．６ｎＭの範囲であった。
【００７５】
摘出したラット膀胱を用いた機能的試験
方法論：過量のウレタンによって動物を麻酔し、そして膀胱全体を摘出し、迅速に取り出して、以下の組成（ミリモル／Ｌ）ＮａＣｌ  １３７；ＫＣｌ  ２．７；ＣａＣｌ2  １．８；ＭｇＣｌ2  ０．１；ＮａＨＣＯ3  １１．９；ＮａＨ2ＰＯ4  ０．４；グルコース  ５．５５を有する氷冷タイロードバッファー中に入れ、そして９５％のＯ2と５％のＣＯ2で連続的にガス補充する。
【００７６】
膀胱を長軸方向切片（３ｍｍ幅と５〜６ｍｍ長）に切り、３０℃の１０ｍｌ器官槽中に取り付け、一端は組織保持具の口金に接続し、そして他端は応力変位変換器を通じてポリグラフに接続する。各組織を２ｇの一定の基底張力で保持し、１時間平衡化させ、その間にＰＳＳは１５分ごとに交換する。平衡化時間が完了したら、組織収縮応答の安定化を１マイクロモル／Ｌのカルバコールを用いて連続的に２〜３回評価する。引き続き、カルバコールに対する累積濃度応答曲線（１０-9モル／Ｌ〜３×１０-5モル／Ｌ）を得る。数回の洗浄後に、基底線に至ったら、ＮＣＥ（第二のＣＲＣの２０分前にＮＣＥを添加した）の存在下で累積濃度応答曲線を得る。
【００７７】
収縮結果は対照Ｅｍａｘの％として表現する。ＥＤ50値は非線形回帰曲線（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を当てはめることによって計算する。ｐＫＢ値は式ｐＫＢ＝−ｌｏｇ［（アンタゴニストのモル濃度／（用量比−１）］によって計算するが、その際、用量比＝アンタゴニストの存在でのＥＤ50／アンタゴニストの不在でのＥＤ50である。
【００７８】
麻酔されたウサギを用いたインビボ試験：試験物質の効果を、カルバコールに誘発される膀胱圧、心拍数及び唾液分泌の変化で調査した。
【００７９】
重量１．２〜３ｋｇの雄のウサギをウレタン（１．５ｇ／ｋｇ）で麻酔し、辺縁耳静脈を通じて低速静注として投与した。気管にカニューレ挿入して、気道通気性を確保した。血圧を大腿動脈から、Ｇｒａｓｓ７Ｄ型ポリグラフに接続されたＳｔａｔｈａｍＰ１０ＥＺ圧力変換器を用いて記録した。心拍数は血圧のパルス波により作動するタコグラフによって監視した。他の大腿動脈にカルバコールの投与のためにカニューレ挿入した。試験化合物及び生理食塩水を大腿静脈を介して静注した。
【００８０】
膀胱を正中線切開術で露出させ、そして両方の尿管を割り出し、慎重に分離し、結紮した。それらの尿管を、腎臓から外部に自由流が可能となるように近位に切開した。膀胱頚を軽く把持し、尿道を辿り、隣接組織から分離した。ＰＥカニューレを膀胱中に導入し、結紮した。膀胱の排出を行い、引き続き１５ｍｌの温生理食塩水（３７℃）で満たした。静脈内カテーテルのもう一方の端部を、ＳｔａｔｈａｍＰ１０ＥＺ圧力変換器を介してＧｒａｓｓ７Ｄ型ポリグラフに接続して、膀胱圧を監視した。露出した領域を湿潤かつ温暖に保つことに気をつけた。術後３０〜６０分間の期間、パラメータを安定化させた。唾液分泌応答を、前もって秤量された吸収材であるコットンガーゼを口腔中にカルバコール投与後に２分間配置することによって評価した。
【００８１】
カルバコール（１．５μｇ／ｋｇ、静脈内）に誘発される血圧、心拍数及び膀胱圧の変化に対する化合物の効果を観察した。少なくとも２つの安定な応答が得られた。これらの応答を１００％として考慮した。引き続き、試験化合物又はビヒクル（静脈内、カルバコール誘発の１２〜１５分前）の用量増大による効果を調査した。
【００８２】
膀胱圧、唾液分泌における変化及びアゴニストに誘発される徐脈を前処理された対照からの％変化として表現した。ＩＤ50値（５０％の応答を阻害するのに必要な用量）を、シグモイド型用量応答曲線のための非線形曲線フィッティングから、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算し、そして値はμｇ／ｋｇとして表現した。試験した化合物についての膀胱圧に関するＩＤ50値は約１．８９〜約４．２μｇ／ｋｇの範囲であった。試験した化合物についての唾液分泌に関するＩＤ50値は約３．７〜約３０．４μｇ／ｋｇの範囲であった。
【００８３】
本発明はその特定の実施態様について記載されているが、一定の変更及び等価物は当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【国際調査報告】
2006522787.tif 000020
2006522787.tif 000021
2006522787.tif 000022
2006522787.tif 000023