(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）のエストロゲン受容体（ＥＲ）リガンド、その医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該プロドラッグの医薬として許容し得る塩を提供し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＸおよびＱは本明細書中に定義されるとおりである。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供し、またＥＲが介在する疾患、障害、症状または症候の治療または予防方法であって、治療が必要な哺乳動物対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、もしくは該プロドラッグの医薬として許容し得る塩、または、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、もしくは該プロドラッグの医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することからなる方法を提供する。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストおよび副甲状腺ホルモンの１またはそれ以上との組合せからなる医薬組成物を提供し、またＥＲが介在する疾患、障害、症状または症候の治療または予防方法であって、治療が必要な哺乳動物対象に、有効量の該組合せを投与することからなる方法を提供する。  【化１】2006508061.tif 000043
2006508061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）
【化１】
2006508061.tif 000040
［式中：
Ｑは
【化２】
2006508061.tif 000041
であるか、または１個もしくは２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロアリール環は場合によりＲ9および／またはＺで置換されており；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；および場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は水素または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は場合により１〜６個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−Ｍ；または、−（ＣＨ2）n−Ｍ（式中ｎは０〜５）であり；そしてここで、Ｍは：
（ｉ）場合により、独立して酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、完全飽和３〜８員環、または部分飽和もしくは完全飽和５〜８員環；または、
（ｉｉ）場合により、独立して酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５−または６−員環が２個縮合した二環式環；
であって、ここで、
Ｍは場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ホルミル；アミノ；カルバモイル；チオール；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたはフェニル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ0−Ｃ4）スルホンアミド；モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−ＳＯ2；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；−（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ；または、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｚは−Ｏ（ＣＨ2）n−ＮＲaＲb；−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲb；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲaＲb；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；および−（ＣＨ2）n−ＯＨ；であり、ここで、各ｎは０〜５であるが、但しＺが−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲbである場合、ｎは２〜５であり；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（ＣＨ2）2-5−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−フェニル；−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール；−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル；および
【化３】
2006508061.tif 000042
であって；ここで、ｎはそれぞれ０〜５であり、そしてここで、上記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルバモイル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）ＯＨ；カルボキシレート；
−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；スルホンアミド；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド；モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−ＳＯ2；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；−（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ；または、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されているか、または、
ＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクロアルキル環；または、フェニル環に縮合している５〜７員環を形成し、ここで、該３〜７員のヘテロシクロアルキル環、または該フェニル環に縮合している５〜７員環は、場合により独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルバモイル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ0−Ｃ4）スルホンアミド；−（Ｃ1−Ｃ4）シクロアルキルスルホンアミド；モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−ＳＯ2；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；−（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ；または、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている］
の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該立体
異性体およびプロドラッグの医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１において：
Ｑは、それぞれ場合によりＲ9および／またはＺで置換されているフェニル；ピリジル；ピリミジル；またはピラジニルであり；
Ｒ5は場合により１〜６個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−Ｍ；または、−（ＣＨ2）n−Ｍ（ここでｎは１〜３である）であり；そしてＭは、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；キノリニル；イソキノリニル；ナフタレニル；イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；フラニル；イソチアゾリル；チエニル；イミダゾリル；ピラゾリル；ピリジル；ピリミジル；およびピラジニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ホルミル；アミノ；カルバモイル；チオール；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたはフェニル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ0−Ｃ4）スルホンアミド；モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−ＳＯ2；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；−（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ；または、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＲaおよびＲbは、独立して水素；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−フェニル；−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール；および−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキルであり；ここで、ｎはそれぞれ１〜５であり、そして該ヘテロアリールは、イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チエニル；フラニル；イミダゾリル；ピラゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピラジニル；トリアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；ピリダジニル；およびトリアジニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルバモイル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；および−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；または、
ＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；ピペラジン；テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン；アザシクロヘプタン；テトラヒドロイソキノリン；テトラヒドロキノリン；アゼチジン；ベンズアゼピン；１，３−ジヒドロイソインドール；およびインドリン；からなる群より選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルバモイル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１において：
Ｑはフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は、独立して水素；ヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；および、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は−（エテニル）−Ｍまたは−Ｍであり、ここでＭは、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはイソオキサゾリル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；または、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｚは−Ｏ（ＣＨ2）n−ＮＲaＲb；−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲb；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲaＲb；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；および−（ＣＨ2）n−ＯＨであり；ここで、各ｎは１〜５であるが、但しＺが−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲbである場合、ｎは２〜４であり；そして、
ＲaおよびＲbは、独立して水素；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−フェニル；−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール；および−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｎは１〜３であり、そして該ヘテロアリールはピリジルまたはイミダゾリルであり、ここで該ピリジルまたはイミダゾリルはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；および場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；または、
ＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；ピペラジン；テトラヒドロイソキノリン；テトラヒドロキノリン；およびテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン；からなる群より選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；および場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｑはフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は、独立して水素；ヒドロキシ；ハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または−ＣＦ3であり；
Ｒ5はエテニルフェニル；シクロヘキシル；またはフェニル；であり、これらはそれぞれ場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＦ3；および−ＯＣＨ3；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｚは−Ｏ（ＣＨ2）2−ＮＲaＲb；または、−（ＣＨ2）3−ＮＲaＲbであり；そして、
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、または場合により独立してヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1
−Ｃ2）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ2）ＯＨ；カルボキシレート；および−ＣＨ2−フェニル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されてい
る−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルであるか、または、
ＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；およびテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジンからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−（Ｃ1−Ｃ2）ＯＨ；カルボキシレート；および−ＣＨ2−フェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
次の化合物：
シクロヘキサンカルボン酸 （４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
シクロヘキサ−３−エンカルボン酸 （４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
２−フェニル−エタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フェニル−エタンスルホン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェノール；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−６−メチル−Ｎ−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物およびその医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該立体異性体およびプロドラッグの医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
哺乳動物において、エストロゲン受容体が介在するかまたは低下したエストロゲンレベルにより引き起こされる疾患、障害、症状または症候を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１記載の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または、該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩を投与することからなる方法。
【請求項７】
疾患、障害、症状または症候が、女性の性機能不全、閉経期または閉経後症候群、骨粗鬆症、皮膚または膣の萎縮、高血清コレステロールレベル、心血管疾患、アルツハイマー病、認知機能減退の軽減または予防、エストロゲン依存性がん、乳がんまたは子宮がん、前立腺疾患、良性前立腺過形成、前立腺がん、肥満、子宮内膜症、骨量減少、子宮線維症、大動脈平滑筋細胞増殖、受胎調節の欠如、ざ瘡、多毛、不正子宮出血、月経困難症、男性不妊、インポテンス、月経中の精神的症状および行動的症状、潰瘍性粘膜炎、子宮筋腫疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、筋腱膜性線維腫症、脱毛症、自己免疫疾患、軟骨変性、思春期遅発症、脱髄疾患、髄鞘形成障害性疾患、低血糖症、紅斑性狼瘡、心筋梗塞、虚血、血栓塞栓性障害、強迫異常症、卵巣発育不全、閉経後ＣＮＳ障害、肺高血圧、再灌流傷害、治療抵抗性腫瘍、慢性関節リューマチ、脂漏症、性的早熟、甲状腺炎、ターナー症候群および高脂血症、からなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患、障害、症状または症候が、女性の性機能不全、閉経後症候群、骨粗鬆症、高血清コレステロールレベル、および乳がんまたは子宮がん、からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物における、カルシウムチャネルの遮断、環境エストロゲンの阻害、タモキシフェンおよびその類似体の子宮刺激作用の最小化、プラスミノゲン活性化因子を阻害することによるフィブリンの除去、脳およびＣＮＳのエストロゲン陽性原発腫瘍の阻害、括約筋能の増加、性欲増加、受胎能の阻害、低密度リポタンパク質の酸化、マクロファージ機能の増加、トロンボモジュリンの発現、並びに内在性成長ホルモンレベルの増加のための方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩を投与することからなる方法。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩と、医薬として許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩；フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩の１またはそれ以上；および医薬として許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物において、エストロゲン受容体が介在するかまたは低下したエストロゲンレベルにより引き起こされる疾患、障害、症状または症候を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１１記載の組成物を投与することからなる方法。
【請求項１３】
疾患、障害、症状または症候が、女性の性機能不全、閉経期または閉経後症候群、骨粗鬆症、皮膚または膣の萎縮、高血清コレステロールレベル、心血管疾患、アルツハイマー病、認知機能減退の軽減または予防、エストロゲン依存性がん、乳がんまたは子宮がん、前立腺疾患、良性前立腺過形成、前立腺がん、肥満、子宮内膜症、骨量減少、子宮線維症
、大動脈平滑筋細胞増殖、受胎調節の欠如、ざ瘡、多毛、不正子宮出血、月経困難症、男性不妊、インポテンス、月経中の精神的症状および行動的症状、潰瘍性粘膜炎、子宮筋腫疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、筋腱膜性線維腫症、脱毛症、自己免疫疾患、軟骨変性、思春期遅発症、脱髄疾患、髄鞘形成障害性疾患、低血糖症、紅斑性狼瘡、心筋梗塞、虚血、血栓塞栓性障害、強迫異常症、卵巣発育不全、閉経後ＣＮＳ障害、肺高血圧、再灌流傷害、治療抵抗性腫瘍、慢性関節リューマチ、脂漏症、性的早熟、甲状腺炎、ターナー症候群および高脂血症、からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
疾患、障害、症状または症候が、女性の性機能不全、閉経後症候群、骨粗鬆症、高血清コレステロールレベル、および乳がんまたは子宮がん、からなる群より選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物における、カルシウムチャネルの遮断、環境エストロゲンの阻害、タモキシフェンおよびその類似体の子宮刺激作用の最小化、プラスミノゲン活性化因子を阻害することによるフィブリンの除去、脳およびＣＮＳのエストロゲン陽性原発腫瘍の阻害、括約筋能の増加、性欲増加、受胎能の阻害、低密度リポタンパク質の酸化、マクロファージ機能の増加、トロンボモジュリンの発現、並びに内在性成長ホルモンレベルの増加のための方法であって、該哺乳動物に有効量の請求項８記載の組成物を投与することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記する構造式（Ｉ）のエストロゲン受容体リガンド、その医薬として許容しうる塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該立体異性体およびプロドラッグの医薬として許容しうる塩を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、生殖器官の発達および機能に関与する多くの標準的生理過程の調節において、並びにその他の多くの健康状態の態様、例えば骨密度および心血管の健康状態等において、卵胞ホルモンの作用の媒体として中心的な役割を果たしている。
【０００３】
ＥＲに結合する化合物は、幅広い疾患状態の治療に有用であり得ることが知られている。このような化合物としては、エストロゲン欠乏に関連づけられる疾患、例えば骨粗鬆症、閉経後の女性における心血管疾患および神経変性疾患の治療のためのエストロゲンアゴニスト、並びに乳がんおよび子宮がんの治療のためのエストロゲンアンタゴニストが挙げられる。更に、ある種のリガンド、例えばタモキシフェンはアゴニスト／アンタゴニスト混合作用を示すことが知られており、即ち、これらは異なる組織のＥＲに結合して、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニストまたは部分的エストロゲンアンタゴニストとなる。
【０００４】
エストロゲンおよびビスホスホネートは、骨粗鬆症または女性の閉経後の骨量減少の予防において選択される現行の薬剤である。しかしながら、エストロゲンは子宮を刺激し、子宮内膜がんの危険性の増加と関係している。子宮内膜がんの危険性はプロゲステロンの同時使用によって減少すると考えられているが、エストロゲンの使用により乳がんの危険性が増加する可能性についての懸念は残る。
【０００５】
最近まで、エストロゲンは細胞の単一のＥＲに結合して受容体の構造変化を引き起こし、これにより該受容体が熱ショックタンパク質から解離されて、二量体として、様々な遺伝子のプロモーター領域のいわゆる「エストロゲン応答要素」に結合すると考えられていた。更に、薬理学者らは一般に、非ステロイド性の小分子リガンドがエストロゲンのＥＲへの結合について競合しており、従ってこれらは、ＥＲが発現する各組織において、アンタゴニストまたはアゴニストのいずれかとして作用すると考えていた。従って、このようなリガンドは従来、純粋なアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかに分類されていた。しかしながら、この解釈は正しいとはもはや考えられていない。
【０００６】
過去２、３年にわたる進展によって、ＥＲが、組織特異的およびリガンド特異的な様式でＥＲの転写活性を調節する補活性化因子（例えばＳＲＣ−１、ＣＢＰおよびＳＲＡ）およびコリプレッサー（例えばＳＭＲＴおよびＮ−ＣｏＲ）と関与し合っていることが示された。更に、現在、エストロゲンにより制御される大多数の遺伝子が古典的エストロゲン応答要素を有しないことを示唆する証拠がある。このような場合、ＥＲはこれらの遺伝子の制御に重要な転写因子と相互作用している。
【０００７】
現在は、ＥＲ情報伝達の複雑性、並びにＥＲおよびその補因子を発現する種々の組織を考慮すると、ＥＲリガンドを純粋なアゴニストまたはアンタゴニストとして単純に分類することはもはや不可能であると考えられている。従って、頭字語ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレータ（selective estrogen receptor modulator））という用語が作られた。ＳＥＲＭはＥＲに結合するが、異なる組織および異なる遺伝子においてエスト
ロゲンのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る。例えば、ＳＥＲＭとして作用する最もよく知られた２種の薬剤は、タモキシフェン（Astra-Zeneca）およびラロキシフェン（Eli Lilly & Co.）である。これらの２種の化合物および開発中の他のＳＥＲＭに関する今日の研究により、ＳＥＲＭのその受容体に対する親和性は、多くの場合、それがもたらす薬理学的作用と相関しないことが証明された。従って、新規なＥＲモジュレータをスクリーニングするのに従来より用いられるリガンド結合アッセイは、組織選択性とアゴニスト／アンタゴニスト作用とを識別しない。
【０００８】
近年、第２のＥＲ（ＥＲβと称される）が同定され、クローニングされた。Katzenellenbogenら、Endocrinology、138、861-862（1997）を参照のこと。ＥＲβと古典的ＥＲ（新たにＥＲαと命名し直した）は、リガンド結合ドメインおよびカルボキシ末端トランスアクチベーションドメインにおいてアミノ酸配列が有意に異なり（アミノ酸同一性〜５６％）、そのアミノ末端ドメインにおける相同性はたった２０％である。このことは、いくつかのリガンドが、１種のＥＲに対して、その他のものに対するよりも高い親和性を有していることを示唆している。更に、２種の受容体のリガンド依存性構造変化、および補因子との相互作用は、単一のリガンドの全く異なる生物学的作用をもたらし得る。すなわち、ＥＲα上でアゴニストとして作用するリガンドは、ＥＲβ上ではアンタゴニストとして良好に作用する可能性がある。このような作用の例は、Paechら、Science、277、1508-1510（1997）に開示されている。ＥＲαとＥＲβとは、ＡＰ１部位から天然ホルモンエストラジオールと結合した場合、正反対の様式で情報伝達する、即ち、ＥＲαでは１７β−エストラジオールにより転写が活性化されるのに対してＥＲβでは１７β−エストラジオールにより転写が阻害されることが明らかになった。
【０００９】
ＥＲαおよびＥＲβは、重複する組織分布および異なる組織分布の両方を有する。高レベルのＥＲβを発現する組織としては、前立腺、精巣、卵巣および脳の特定の領域が挙げられる。
【００１０】
ＥＲβが同定され、またＥＲαとＥＲβが異なる生物学的役割を果たすということが分かり、このことから、ＥＲ選択的モジュレータは、ＥＲが介在する疾患、障害、症状または症候の治療または予防において有意な臨床的有用性を有すると考えられる。更に、ＥＲαおよびＥＲβサブタイプに選択的に結合するかまたはこれらを活性化できるＥＲ選択的モジュレータは、２種の受容体の生物学を解明するのに有用であり、また改良された組織選択性を有するエストロゲン医薬の開発に役立つであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2006508061.tif 000003
のエストロゲン受容体（ＥＲ）リガンド、その医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該プロドラッグの医薬として許容し得る塩を提供し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＸおよびＱは以下に定義するとおりである。
【００１２】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供し、またＥＲが介在する疾患、障害、症状または症候を治療または予防するための方法であって、その治療が必要な哺乳動物の対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグまたは該プロドラッグの医薬として許容し得る塩、または、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグまたは該プロドラッグの医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を投与することからなる、前記方法を提供する。
【００１３】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物と、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、および副甲状腺ホルモンの１またはそれ以上との組合わせからなる医薬組成物を提供し、またＥＲが介在する疾患、障害、症状または症候を治療または予防する方法であって、その治療が必要な哺乳動物の対象に、有効量の前記組合わせを投与することからなる方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、構造式（Ｉ）：
【化２】
2006508061.tif 000004
のエストロゲン受容体（ＥＲ）リガンド、その医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該立体異性体およびプロドラッグの医薬として許容し得る塩を提供し、
【００１５】
式中：
Ｑは
【化３】
2006508061.tif 000005
であるか、または１個もしくは２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は場合によりＲ9および／またはＺで置換されており；
【００１６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；および場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は水素または−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は場合により１〜６個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−Ｍ；または、−（ＣＨ2）n−Ｍ
（式中ｎは０〜５）であり；そしてここで、Ｍは：
（ｉ）場合により、独立して酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、完全飽和３〜８員環、または部分飽和もしくは完全飽和５〜８員環；または、
（ｉｉ）場合により、独立して酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５−または６−員環が２個縮合した二環式環；
であって、ここで、
【００１７】
Ｍは場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ホルミル；アミノ；カルバモイル；チオール；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたはフェニル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ0−Ｃ4）スルホンアミド；モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−ＳＯ2；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；−（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ；または、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｚは−Ｏ（ＣＨ2）n−ＮＲaＲb；−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲb；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲaＲb；−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；および−（ＣＨ2）n−ＯＨ；であり、ここで、各ｎは０〜５であるが、但しＺが−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲbである場合、ｎは２〜５であり；
【００１８】
ＲaおよびＲbは、独立して、水素；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（ＣＨ2）2-5−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−フェニル；−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール；−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキル；および
【化４】
2006508061.tif 000006
であって；ここで、ｎはそれぞれ０〜５であり、そしてここで、前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルバモイル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；スルホンアミド；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホンアミド；モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−ＳＯ2
；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；−（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイ
ル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ；または、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されているか、または、
【００１９】
ＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクロアルキル環；または、フェニル環に縮合している５〜７員環を形成し、ここで、前記３〜７員のヘテロシクロアルキル環、または前記フェニル環に縮合している５〜７員環は、場合により独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルバモイル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ0−Ｃ4）スルホンアミド；−（Ｃ1−Ｃ4）シクロアルキルスルホンアミド；モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−ＳＯ2；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；−（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ；または、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００２０】
一般に好ましい式（Ｉ）の化合物のサブグループは、式中の基が以下のとおりである化合物群からなる：
Ｑは、それぞれ場合によりＲ9および／またはＺで置換されているフェニル；ピリジル；ピリミジル；またはピラジニルであり；
Ｒ5は場合により１〜６個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−Ｍ；または、−（ＣＨ2）n−Ｍ（ここでｎは１〜３である）であり；そしてＭは、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；キノリニル；イソキノリニル；ナフタレニル；イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；フラニル；イソチアゾリル；チエニル；イミダゾリル；ピラゾリル；ピリジル；ピリミジル；およびピラジニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ホルミル；アミノ；カルバモイル；チオール；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルまたはフェニル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（Ｃ0−Ｃ4）スルホンアミド；モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−ＳＯ2；モノ−Ｎまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；−（Ｃ1−Ｃ8）アルカノイル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイルアミノ；または、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；
【００２１】
ＲaおよびＲbは、独立して水素；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−フェニル；−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール；および−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキルであり；ここで、ｎはそれぞれ１〜５であり、そして前記ヘテロアリールは、イソオキサゾリル；オキサゾリル；チアゾ
リル；イソチアゾリル；チエニル；フラニル；イミダゾリル；ピラゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピラジニル；トリアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；ピリダジニル；およびトリアジニルからなる群より選択され、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルバモイル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；および−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；または、
ＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；ピペラジン；テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン；アザシクロヘプタン；テトラヒドロイソキノリン；テトラヒドロキノリン；アゼチジン；ベンズアゼピン；１，３−ジヒドロイソインドール；およびインドリン；からなる群より選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルバモイル；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ4）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル；および−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の、一般に好ましいもう１つのサブグループは、式中の基が以下のとおりである化合物群からなる：
Ｑはフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は、独立して水素；ヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；および、場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は−（エテニル）−Ｍまたは−Ｍであり、ここでＭは、場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはイソオキサゾリル；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；または、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｚは−Ｏ（ＣＨ2）n−ＮＲaＲb；−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲb；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲaＲb；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；および−（ＣＨ2）n−ＯＨであり；ここで、各ｎは１〜５であるが、但しＺが−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲbである場合、ｎは２〜４であり；そして、
【００２３】
ＲaおよびＲbは、独立して水素；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）n−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；−（ＣＨ2）n−ＯＨ；−（ＣＨ2）n−フェニル；−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール；および−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｎは１〜３であり、そして前記ヘテロアリールはピリジルまたはイミダゾリルであり、ここで前記ピリジルまたはイミダゾリルはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；および場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；または、
ＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；ピペラジン；テトラヒドロイソキノリン；テトラヒドロキノリン；およびテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン；からなる群より選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜５個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ3）ＯＨ；カルボキシレート；−（Ｃ1−Ｃ3）フェニル；−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル；および場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されているフェニル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の、一般に好ましいもう１つのサブグループは、式中の基が以下のとおりである化合物群からなる：
Ｑはフェニルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は、独立して水素；ヒドロキシ；ハロゲン；−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または−ＣＦ3であり；
Ｒ5はエテニルフェニル；シクロヘキシル；またはフェニル；であり、これらはそれぞれ場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＦ3；および−ＯＣＨ3；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ＸはＣＯまたはＳＯ2であり；
Ｚは−Ｏ（ＣＨ2）2−ＮＲaＲb；または、−（ＣＨ2）3−ＮＲaＲbであり；そして、
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、または場合により独立してヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ2）ＯＨ；カルボキシレート；および−ＣＨ2−フェニル；からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルであるか、または、
ＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；およびテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジンからなる群より選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらはそれぞれ場合により、独立してヒドロキシ；ハロゲン；場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ；−（Ｃ1−Ｃ2）ＯＨ；カルボキシレート；および−ＣＨ2−フェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００２５】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物のサブグループは、次のものからなる群より選択される化合物群からなる：
シクロヘキサンカルボン酸 （４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
シクロヘキサ−３−エンカルボン酸 （４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
２−フェニル−エタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フェニル−エタンスルホン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；
Ｎ−｛４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェノール；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
【００２６】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−６−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
【００２７】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２
−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
【００２８】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；および
その医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該立体異性体およびプロドラッグの医薬として許容し得る塩。
【００２９】
本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）またはＣＡＳ（ケミカルアブストラクトサービス, Columbus, OH）命名方式のいずれかに従って命名することができる。
【００３０】
種々の炭化水素含有基の炭素原子成分は、基中の炭素原子の最小数および最大数を表す接頭辞により示すことができ、即ち、接頭辞（Ｃa−Ｃb）アルキルとは、整数「ａ」〜「ｂ」個の炭素原子を含むアルキル基を指す。従って、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等、並びにその全ての位置異性形態、並びに直鎖および分枝鎖形態を意味する。
【００３１】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の、炭素原子の１価飽和脂肪族鎖を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００３２】
用語「アルケニル」は、直鎖状または分枝鎖状の、１またはそれ以上の炭素−炭素２重結合を有する炭化水素を意味する。
【００３３】
用語「アリール」は、環式の、芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００３４】
用語「シクロアルキル」は、環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３５】
用語「シクロアルケニル」は、１またはそれ以上の２重または３重結合、または２重結合と３重結合との組合わせを有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル等が挙げられる。
【００３６】
語句「エストロゲンアゴニスト」は、哺乳動物組織のＥＲ部位に結合することができ、従って１またはそれ以上の該組織においてエストロゲンの作用を模倣することができる化合物を示すことが意図される。
【００３７】
語句「エストロゲンアンタゴニスト」は、哺乳動物組織のＥＲ部位に結合することができ、従って１またはそれ以上の該組織においてエストロゲンの作用を阻害することができる化合物を示すことが意図される。
【００３８】
用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素を意味し、ここで１またはそれ以上の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置換されている。該ヘテロアリール基が１より多くのヘテロ原子を含む場合、該へテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。好ましいヘテロアリール基は、５−および６−員環であって、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。好ましい５−および６−員のヘテロアリール基の例としては、ベンゾ［ｂ］チエニル、クロメニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびキサンテニル、が挙げられる。
【００４０】
上述のＲaとＲbが一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成している場合に用いられる、用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子の１個が、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル基を意味する。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、アザビシクロヘプタニル、アゼチジニル、ベンズアゼピニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、インドリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニルが挙げられる。また、該ヘテロシクロアルキル基は、１またはそれ以上の２重結合または３重結合、または２重結合と３重結合との組合せを有していてよいが、芳香族ではない。
【００４１】
環式基は、１より多くの様式で他の基に結合していてよい。特に結合配置が特定されていないならば、全ての可能な配置が意図される。例えば、用語「ピリジル」は２−、３−または４−ピリジルを包含し、用語「チエニル」は２−または３−チエニルを包含する。
【００４２】
用語「哺乳動物」は、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマおよびヒトを含む動物を意味する。好ましい哺乳動物は例えばヒトである。
【００４３】
語句「医薬として許容し得る」とは、指定された担体、ビヒクル、希釈剤、添加剤および／または塩が、製剤を含む他の成分と化学的におよび／または物理的に適合性を持たなければならず、またその受容者と生理学的に適合性を持たなければならないことを指す。
【００４４】
用語「プロドラッグ」は、投与後に、化学的または生理学的過程を介して（例えば、生理的ｐＨに付される際に、または酵素活性により）生体内で薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物を指す。プロドラッグの使用についての論議は、T. Higuchi and W. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」,ACS Symposiumシリーズ第１４巻、およびBioreverible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により提供される。
【００４５】
用語「基」は、化学反応において単一の原子として振る舞う原子群を意味し、例えば有機基は、それを有する化合物に特徴的な特性を付与する原子群、または一連の反応もしくは変化に際して未反応のままである原子群である。
【００４６】
用語「塩」は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体またはプロドラッグの有機塩および無機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製に際してその位置で製造できるか、または、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体またはプロドラッグを、適当な有機または無機の酸または塩基と、別々に反応させて、生成した塩を単離することによって製造できる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩等が挙げられる。またこれらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのカチオン、並びに、非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンのカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等も含むが、これらに限定されない。更なる例としては、例えばBerge,ら, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)を参照のこと。
【００４７】
用語「置換されている」とは、分子上の水素原子が異なる原子または分子で置き換えられていることを意味する。水素原子と置き換えられる原子または分子は、「置換基」と称される。
【００４８】
記号「−」は共有結合を表す。
【００４９】
語句「反応−不活性溶媒」または「不活性溶媒」は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、その所望の特性に悪影響を与える形で相互作用することがない溶媒、または溶媒混合物を指す。
【００５０】
本願明細書において使用される用語「治療する」、「治療される」または「治療」とは、防止的（例えば予防）、緩和的、または治癒的な使用または効果を包含する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は非対称すなわちキラル中心を有してよく、従って種々の立体異性形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態およびその混合物、例えばラセミ混合物が本発明の部分を構成することが意図される。更に、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が２重結合を組み込む場合、シス−およびトランス−形態の両方、並びにその混合物が本発明の範囲に包含される。
【００５２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、その物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適当な光学活性化合物（例えばアル
コール）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の幾つかは、アトロプ異性体（例えば置換されているビアリール）であり、これらもまた本発明の一部とみなされる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、非溶解形態、および医薬として許容し得る溶媒、例えば水、エタノール等に溶解した形態で存在することができ、本発明は溶解および非溶解の両形態を包含することが意図される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物はまた、種々の互変異性形態で存在することができ、このような形態の全ては本発明の範囲に包含される。
【００５５】
本発明はまた、１またはそれ以上の原子が通常天然に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている以外は、本明細書に挙げられた化合物と同一である、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Clが挙げられる。式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびプロドラッグ、並びに該化合物、立体異性体またはプロドラッグの医薬として許容し得る塩、（これらは上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む）は、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００５６】
或る種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた式（Ｉ）の化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された（即ち3Ｈ）、およびカーボン−１４（即ち14Ｃ）同位体は、その製造が比較的簡単でありまた検出が容易であるため、特に好ましい。更に、重水素（即ち2Ｈ）のような重同位体による置換は、より良好な代謝安定性、例えば生体内半減期の増加または必要な投薬量の減少に起因する或る種の治療的利点を得ることができ、従って、幾つかの状況において好ましいであろう。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、以下に記載されるスキームおよび／または実施例において開示される手順と同様にして、製造することができる。
【００５７】
もう１つの態様において、本発明は、哺乳動物において、エストロゲン受容体が介在するかまたは低下したエストロゲンレベルにより引き起こされる疾患、障害、症状または症候を治療または予防するための方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩；または、該化合物、医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物；または、該化合物、医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグと、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモン（ＧＨ）もしくは成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ）、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、もしくはそのプロドラッグ、もしくはその医薬として許容し得る塩、の１またはそれ以上との組合わせ；を投与することからなる方法を提供する。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該立体異性体およびプロドラッグの医薬として許容し得る塩、の治療有効量は、一般に、当業者に既知の他の活性分析により、またはＥＲ介在性疾患、障害、症状または症候に罹った対象において症候の予防または緩和を検出することにより、以下に開示される分析において測定する際に検出可能な程度でＥＲ活性を調節するのに十分な任意の量を包含
する。
【００５９】
哺乳動物において、ＥＲが介在するかまたは低下したエストロゲンレベルにより引き起こされる疾患、障害、症状または症候としては、女性の性機能不全、閉経期または閉経後症候群（特にほてり）、骨粗鬆症、皮膚または膣の萎縮、高血清コレステロールレベル、心血管疾患、アルツハイマー病、認知機能減退の軽減または予防、エストロゲン依存性がん、乳がんまたは子宮がん、前立腺疾患、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺がん、肥満、子宮内膜症、骨量減少、子宮線維症、大動脈平滑筋細胞増殖、受胎調節の欠如（lack
of birth control）、ざ瘡、多毛、不正子宮出血、月経困難症、男性不妊、インポテンス、月経中の精神的症状および行動的症状、潰瘍性粘膜炎、子宮筋腫疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、筋腱膜性線維腫症、脱毛症、自己免疫疾患、軟骨変性、思春期遅発症、脱髄疾患、髄鞘形成障害性疾患、低血糖症、紅斑性狼瘡、心筋梗塞、虚血、血栓塞栓性障害、強迫異常症（ＯＣＤ）、卵巣発育不全、閉経後ＣＮＳ障害、肺高血圧、再灌流傷害、治療抵抗性腫瘍、慢性関節リューマチ（ＲＡ）、脂漏症、性的早熟、甲状腺炎、ターナー症候群、および高脂血症が挙げられる。
【００６０】
本発明の方法は、また、カルシウムチャネルの遮断、環境エストロゲンの阻害、タモキシフェンおよびその類似体の子宮刺激作用の最小化、プラスミノゲン活性化因子を阻害することによるフィブリンの除去、脳およびＣＮＳのエストロゲン陽性原発腫瘍の阻害、括約筋能の増加、性欲増加、受胎能の阻害、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化、マクロファージ機能の増加、トロンボモジュリンの発現、並びに内在性成長ホルモンレベルの増加、に有用である。
【００６１】
本発明の方法は、更に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩を、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモン（ＧＨ）または成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ）、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、または医薬として許容し得るその塩、の１またはそれ以上と組合わせてを投与することを含む。
【００６２】
用語「フッ化ナトリウム」は、本発明の組合わせの態様と関連して使用される場合、全ての形態のフッ化ナトリウム塩（例えば徐放性のフッ化ナトリウム、持続放出性のフッ化ナトリウム等）を意味する。持続放出性のフッ化ナトリウムは、例えば米国特許第4,902,478号において開示され、この開示は参照により本明細書中に加入される。フッ化ナトリウムの活性は、既知のプロトコルに従って、当業者により容易に測定される。例えば、E.F. Ericksen,ら, 「Bone Histomorphometry」, 1-74頁, Raven Press, New York (1994); S. J. Grier,ら, 「The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals」, Inv. Radiol., 31(1), 50-62頁 (1996);および H. W. Wahner,ら, 「The Evaluation of Osteoporosis: Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice」, 1-296頁, Martin Dunitz Ltd., London (1994)を参照のこと。
【００６３】
いずれのエストロゲンも、本発明の式（Ｉ）の化合物と組合わせて用いることができる。用語「エストロゲン」は、本発明の組合わせの態様と関連して使用される場合、好ましくは例えば、エストロン、エキリン、エストラジエン、エキレニン、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン（米国特許第2,834,712号）、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、メンストラノール、抱合卵胞ホルモン、例えばＰｒｅｍａｒｉｎ(R)製品（Wyeth-Ayerst Laboratories）等のようなエストロゲンを指す。フィトエストロゲン、例えばエクオール（equol）またはエンテロラクトン、およびエステル化されたエストロゲン、例えば商品名Estratab(R)（Solvay Pharmaceuticals）で販売されているもの、もまた本組合わせに利用できる。エストロゲン塩もまた、本組合わせにおいて有用である。このようなエストロゲン塩の例としては、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、δ８，９−デヒドロエストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム、エストロン３−ナトリウム硫酸塩、エキリン−３−ナトリウム硫酸塩、１７α−ジヒドロエキリン−３−ナトリウム硫酸塩、３β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０）、７−ジエン−１７−オン−３−ナトリウム硫酸塩、５α−プレグナン−３β−２０Ｒ−ジオール−２０−ナトリウム硫酸塩、５α−プレグナン−３β，１６α−ジオール−２０−オン−３−ナトリウム硫酸塩、δ(８，９)−デヒドロエストロン−３−ナトリウム硫酸塩、エストラ−３β，１７α−ジオール−３−ナトリウム硫酸塩、３β−ヒドロキシ−エステル−５(１０)−エン−１７−オン−３−ナトリウム硫酸塩、および５α−プレグナン−３β，１６α，２０Ｒ−トリオール−３−ナトリウム硫酸塩等が挙げられる。更なるエストロゲンも当業者に知られることになるであろう。
【００６４】
いずれの骨アナボリック剤（骨質量増加剤）も、本発明の式（Ｉ）の化合物との組合わせに用いることができる。骨質量増加剤とは、骨折閾値（「Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994)。WHO研究会報告。World Health Organization Technical Series 843」という世界保健機構の調査において詳述される。）を超えるレベルまで骨質量を増加させる化合物である。
【００６５】
いずれの成長ホルモン（ＧＨ）または成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ）も、本発明の式（Ｉ）の化合物との組合せに用いることができる。用語「成長ホルモン分泌促進物質」とは、成長ホルモンの放出を促進するか、または成長ホルモンの作用（例えば、骨質量の増加をもたらす骨形成を増加させる）を模倣する化合物を指す。このような作用は、標準的な分析に従って当業者によって容易に測定できる。これらの様々な化合物が、米国特許第５，４９２，９１６号、５，４９２，９２０号、５，４９４，９１９号、５，５３６，７１６号、５，６２２，９７３号、５，６５２，２３５号、５，７７７，１１２号および６，１０７，３０６号（これらの開示は参照により本明細書に加入される）；並びにＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９４／１９３６７およびＷＯ９５／１４６６６において開示されている。しかしながら、更なるＧＨまたはＧＨＳが当業者に知られることになるであろう。特に好適なＧＨＳは、化合物ＭＫ−６７７、即ちＮ−［１−（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’ピペリジン］−１’−イル］カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドである。他に特に好適なＧＨＳとしては、（ｉ）２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド、またはそのＬ−酒石酸塩；（ｉｉ）２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド；（ｉｉｉ）２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］イソブチルアミド；および（ｉｖ）２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドが含まれる。更なる成長ホルモンおよび成長ホルモン分泌促進物質が、当業者に知られることになるであろう。
【００６６】
いずれのプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の式（Ｉ）の化合物との組合せに用いることができる。用語「プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト」とは、プロスタグランジン受容体に結合する化合物、および生体内でプロスタグランジンの作用（例えば、骨形成を促進し、骨質量を増加させる）を模倣する化合物を指す。例えば、S. An,ら, 「Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E2」, Biochem. Biophys. Res. Comm., 197(1), 263-270頁 (1993)を参照のこと。このような作用は、標準的な分析に従って当業者により容易に測定される。例えば、E.F. Ericksen,ら, 「Bone Histomorphometry」, 1-74頁, Raven Press, New York (1994); S. J. Grier,ら, 「The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals」, Inv. Radiol., 31(1), 50-62頁 (1996); およびH. W. Wahner,ら, 「The Evaluation of Osteoporosis: Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice」, 1-296頁, Martin Dunitz Ltd., London (1994)を参照のこと。様々なプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストが、当業者に知られることになるであろう。典型的なプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストは、次の米国特許において開示されており、これらの開示は参照により本明細書中に加入される：
（ｉ）同一出願人による米国特許第３，９３２，３８９号は、骨形成活動に有用な２−デカルボキシ（descarboxy）−２−（テトラゾール−５−イル）−１１−デオキシ−１５−置換−オメガ−ペンタノールプロスタグランジンを開示する；
（ｉｉ）同一出願人による米国特許第３，９８２，０１６号、４，０００，３０９号および４，０１８，８９２号は、骨形成活動に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ2 ｐ−ビフェニルエステルを開示する；
（ｉｉｉ）同一出願人による米国特許第４，１３２，８４７号および４，２１９，４８３号は、骨形成活動に有用な２，３，６−置換−４−ピロンを開示する；
（ｉｖ）米国特許第４，６２１，１００号は、骨形成活動に有用な置換シクロペンタノンを開示する；
（ｖ）米国特許第４，２１６，１８３号は、骨形成活動に有用なシクロペンタノンを開示する；
（ｖｉ）同一出願人による米国特許第６，２８８，１２０号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９９／１９３００は、骨量減少を予防する、および／または骨質量を回復させるかもしくは増加させるのに有用なプロスタグランジンＥＰ２アゴニストを開示する；および、
（ｖｉｉ）同一出願人によるＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００１／４６１４０およびＷＯ２００２／０４２２６８は、低い骨質量に伴い見られる症状の治療に有用なプロスタグランジンＥＰ４選択的アゴニストを開示する。
【００６７】
いずれの副甲状腺ホルモンも、本発明の式（Ｉ）の化合物との組合せに用いることができる。用語「副甲状腺ホルモン」とは、骨形成を促進することができる、および／または骨質量を増加させることができる副甲状腺ホルモン、その断片または代謝産物、およびその構造類似体を指す。また、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、副甲状腺ホルモン関連ペプチドの活性断片および類似体も包含される。例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９４／０１４６０を参照のこと。このような機能活性は、標準的な分析に従って当業者により容易に測定される。例えば、E.F. Ericksen,ら, 「Bone Histomorphometry」, 1-74頁, Raven Press, New York (1994); S. J. Grier,ら, 「The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals」, Inv. Radiol., 31(1), 50-62頁 (1996); およびH. W. Wahner,ら, 「The Evaluation of Osteoporosis: Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice」, 1-296頁, Martin Dunitz Ltd., London (1994)を参照のこと。例示的な副甲状腺ホルモンは、例えば「Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis」, Osteoporosis Int., 3 (Supp. 1), 199-203頁; および「PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses」, Osteoporosis Int., 1, 162-170頁に開示されている。様々な副甲状腺ホルモンが、当業者に知られることになるであろう。
【００６８】
更にもう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩、および、医薬として許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。また、本発明の医薬組成物は更に、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、または医薬として許容し得るその塩の１またはそれ以上を含んでいてもよい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該立体異性体およびプロドラッグの医薬として許容し得る塩は、１日約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１日約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量レベルで、対象に投与することができる。しかしながら、治療される対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の化合物等に応じて、一般的な投薬量範囲において幾らかの可変性が必要とされ得る。特定の対象に対する投薬量範囲および至適投薬量の決定は、本開示の恩恵を受ける当業者の能力の範囲内である。
【００７０】
本発明の組合せの態様において、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、そのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩の投薬量もまた一般に、多数の因子、例えば治療される対象の健康状態、所望の治療程度、もしあるならば、同時に行われる療法の性質および種類、並びに治療頻度および所望の効果の性質に依存する。
【００７１】
一般に、エストロゲンの有効な投薬量範囲は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【００７２】
一般に、骨アナボリック剤の有効な投薬量範囲は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。
【００７３】
一般に、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質の有効な投薬量範囲は、１日あたり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【００７４】
一般に、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストの有効な投薬量範囲は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。
【００７５】
一般に、副甲状腺ホルモンの有効な投薬量範囲は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。
【００７６】
しかしながら、治療される対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、そのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩等に応じて、上記の一般的な投薬量範囲において幾らかの可変性が必要とされ得る。特定の対象に対する投薬量範囲および至適投薬量の決定もまた十分に、本開示の恩恵を受ける当業者の能力の範囲内である。
【００７７】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩を；または、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩と、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩、の１またはそれ以上とを、これらによる治療が必要な対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合わせの態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩と、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩、の１またはそれ以上とを、別々に、または両方を含む好適な医薬組成物において、投与することができる。一般に、このような投与は経口であるのが好ましい。しかしながら、治療される対象が嚥下することができないならば、または経口投与が十分に機能しないかまたは望ましくないならば、非経口または経皮投与を行うこともできる。
【００７８】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩；または、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩と、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩の１またはそれ以上とが一緒に投与される場合、このような投与は、一般に好適な同時的方法によって、時を違えず逐次的にまたは同時に行うことができる。逐次的投与について、該投与は任意の順序で行うことができる。一般に、投与は経口で行われるのが好ましい。投与は経口で同時に行われるのが特に好ましい。投与が逐次的である場合、各投与は同じ方法で行っても、または異なる方法で行ってもよい。
【００７９】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩；または、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩と、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩、の１またはそれ以上とを、好ましくは、医薬として許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与する。従って、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩と、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩、の１またはそれ以上とを、経口的、直腸的、経皮的、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、脳槽内、膣内、腹膜内、嚢内、局所的（例えば粉末剤、軟膏剤または滴剤）、または舌下、または鼻腔内のいずれかの慣用の投薬形態で、別々にまたは一緒に、対象に投与することができる。
【００８０】
非経口注射に適当な医薬組成物は、医薬として許容し得る滅菌された水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液と、滅菌された注射可能溶液または分散液中に即時再構成するための滅菌された粉末とを含み得る。適当な水溶性および非水溶性の担体、ビヒクルおよび希釈剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【００８１】
本発明の医薬組成物は更に、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような助剤を含んでよい。本組成物の微生物汚染は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって防止することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むこともまた望ましいであろう。注射用医薬組成物の遅延性吸収は、吸収を遅延させることができる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって達成することができる。
【００８２】
経口投与用固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、粉末剤および粒剤が挙げられる。このような固形投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な慣用の医薬添加剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）賦形剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびケイ酸；（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシア；（ｃ）保水剤、例えばグリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合シリケート、および炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、 例えば第四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；および／または（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、投薬形態は更に緩衝化剤を含んでよい。
【００８３】
同様の固形組成物はまた、このような添加剤、例えばラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟質または硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、賦形剤として用いることができる。
【００８４】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、および粒剤のような固体投薬形態は、腸溶コーティングおよび当業者に周知の他のコーティングのような、コーティングおよびシェルを用いて製造できる。これらはまた、不透明剤を含んでもよく、また遅延的、持続的または制御的様式で活性化合物を放出する、このような組成物であってもよい。用いることができる包埋剤組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物はまた、適当ならば１またはそれ以上の上述の添加剤を含む、マイクロカプセル形態であってもよい。
【００８５】
経口投与用液体投薬形態としては、医薬として許容し得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体投薬形態は、活性化合物に加えて、当業界で慣用の不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可用化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールお
よびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含んでよい。
【００８６】
医薬組成物はまた、このような不活性希釈剤の他に、助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、フレーバー、および香料を含むことができる。
【００８７】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、更に懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含んでよい。
【００８８】
直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐薬から成り、これは活性化合物を、常温で固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔内で融解し、これによって活性成分を放出するような、適当な非刺激性添加剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスと混合することにより製造できる。
【００８９】
局所投与用の投薬形態は、軟膏剤、粉末剤、噴霧剤および吸入剤から成なってよい。活性物質は、無菌条件下で、医薬として許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤、および任意の保存剤、緩衝剤、または必要とされ得る噴射剤と混合される。
【００９０】
本発明は、別々に投与することができる活性成分組合わせを用いる、ＥＲが介在するかまたは低下したエストロゲンレベルにより引き起こされる疾患、障害、症状または症候の治療または予防に関し、本発明は更に、個々の医薬組成物をキット形態に組合わせることに関する。本発明によれば、キットは次のものを含む：（ｉ）式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩、の量を含む第１の単位剤形；（ｉｉ）１またはそれ以上の、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩、の量を含む第２の単位剤形；および、（ｉｉｉ）該第１および第２の単位剤形を入れるための容器。好ましくは、第１および第２の単位剤形はそれぞれ更に、医薬として許容し得る単体、ビヒクルまたは希釈剤を含む。本発明のキットの態様において、該容器は、内容物を個々の単位剤形に分離するために用いられ、また例えば分割ボトルまたは分割ホイールパケットからなってよいが、個々の単位剤形はまた単一の分割されていない容器内に入れることもできる。通常は、該キットはまた、個々の成分を投与するための指示書を含み得る。キット形態は、個々の成分が異なる投薬形態（例えば経口および非経口）で好ましく投与される場合に、異なる投薬レベルで投与される場合に、または組合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、特に有利である。
【００９１】
このようなキットの特殊な一例として、いわゆるブリスターパックが挙げられる。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形（例えば錠剤、カプセル剤等）を包装するために広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われている比較的硬い材料のシートからなる。包装工程中、プラスチックホイル中に凹部が形成される。この凹部は一般に、そこに入れる錠剤またはカプセル剤の形状および大きさに適合する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部に置き、凹部を形成した方向と反対側にあるプラスチックホイルの面において、比較的硬い材料のシートでホイルを密閉する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に密閉される。好ましくは、シートの強度は、凹部に指圧をかけることより凹部の場所でシート中に開口部が形成されることによって、錠剤またはカプセル剤がブリスターパックから取り出せるような強度である。これにより錠剤またはカプセル剤を形成された開口部から取り出すことができる。
【００９２】
パック上に記憶補助（memory aid）を、例えば錠剤またはカプセル剤に直に、数または類似の印の形態で設けることが更に好ましく、ここで該印は指定の投薬形態が摂取されるべき投薬計画の日に対応する。このような記憶補助の更なる例は、パック上に印刷されたカレンダー、例えば「第１週、月曜、火曜、…等、第２週、月曜、火曜、…」等である。他の変形は、容易に明らかになるであろう。「日用量」は、所定の日に摂取される単一の錠剤またはカプセル剤であっても、または複数個の錠剤またはカプセル剤であってもよい。また、式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体もしくはプロドラッグ、または該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩の量を含む日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなることができ、一方、１またはそれ以上の、フッ化ナトリウム、エストロゲン、骨アナボリック剤、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、またはそのプロドラッグ、またはその医薬として許容し得る塩、の量を含む日用量は、複数個の錠剤またはカプセル剤からなることができ、その逆もまた可能である。記憶補助はこれを反映すべきである。
【００９３】
本発明のもう１つの特定の実施形態において、その意図する用途の順に、同時に日用量を分配するよう設計されたパックが提供される。好ましくは、パックは記憶補助を備えており、これにより投薬計画のコンプライアンスを更に容易にする。このような記憶補助の例は、分配されるべき日用量の数を指示する、機械式計数機である。このような記憶補助のもう１つの例は、例えば最後に日用量を摂取した日付を読み出す、および／または次に用量を摂取すべき日を患者に思い出させる、液晶読み出しと組合わせた電池式マイクロチップメモリ、または可聴式リマインダー信号である。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容し得る塩、立体異性体およびプロドラッグ、並びに該立体異性体もしくはプロドラッグの医薬として許容し得る塩は、以下の実施例において開示される例示的手順および技術に従って、同様に既知の有機製造方法によって、製造することができる。特に明記しない限り、全ての反応物質および試薬は商業的に入手された。
【００９５】
合成スキーム
【化５】
2006508061.tif 000007
【００９６】
上述の式（Ｉ）の化合物の一般的範囲に入る式（Ｉａ）の化合物は、スキーム１で概説されるようにして製造できる。
【００９７】
スキーム１において、ヒドロキシ置換されたベンズアルデヒド誘導体（ＩＩ）を保護して、保護されたアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得る。説明の便宜上の問題のために、本発明のスキームにおいて特に明記しない限り、化学的に適当な場合、Ｌは、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物における３種の可変基（variable）、Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3のいずれかまたは全ての一般表示であることが意図される。スキーム１に関して、Ｌは好ましくは４−ＯＨ；２−Ｃｌ、４−ＯＨ；２−ＯＭｅ、４−ＯＨ；３−Ｍｅ、４−ＯＨ；３−ＯＨ；または２−ＯＨを表し、そしてｎ＝２である。ヒドロキシ置換されたアルデヒド誘導体（ＩＩ）を保護して、保護されたアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得ることは、周知の方法に従って達成できる。例えば、T. W. Greene, ら, 「Protecting Groups in Organic Synthesis,」、第２版, John Wiley and Sos, Inc, 1981を参照のこと。Ｌの−ＯＨ成分は、好ましくは、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）またはＴｓ（トシレート）誘導体として保護される。アルコールに対する保護基としてのＴＨＰの使用は、当業者に周知であろう。典型的には、−ＯＨ基は、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中で、弱酸、例えばピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの存在下で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応する。
【００９８】
次いで、保護されたアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を、好ましくはｐ−ニトロフェノール（ＩＶ）のナトリウム塩のＯ−アルキル化によって製造されるアミン（ＶＩ）を用いて、好ましくは式Ｘ−（ＣＨ2）n−ＮＲaＲbのハロアルキルアミン（ここで、Ｘは好ましくはクロロ、ブロモ、またはヨードである）を用いて、還元的アミノ化して、ニトロ誘導体（Ｖ）を得る。その後、（Ｖ）の還元によりアミン（ＶＩ）を得る。Ｏ−アルキル化工程は好ましくは、（ＩＶ）、および１−（２−クロロエチル）ピロリジンのようなハロアルキルアミンを、キシレンまたはジメチルホルムアルデヒドのような高沸点の非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウムのような無機塩基と共に混合し、反応が完了するまで混合物を加熱することにより、達成される。別法として、ニトロ誘導体（Ｖ）を、いわゆるMitsunobu反応で、ｐ−ニトロフェノールを、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなカップリング剤の存在下で、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約０℃〜８０℃でアルキル化することにより、製造することができる。例えば、O. Mitsunobu, Synthesis, 1, (1981)を参照のこと。既知の方法に従って、例えばＺｎ／ＨＣｌ；Ｓｎ／ＨＣｌ；ラネー・ニッケル、パラジウムまたは白金の存在下での触媒的水素化；等のような試薬を用いることにより、ニトロ誘導体（Ｖ）をアミン（ＶＩ）に還元することができる。例えばP. N. Rylander, 「Hydrogenation Methods」, Academic Press, New York, N. Y., 1985を参照のこと。
【００９９】
アミン（ＶＩ）を用いたアルデヒド（ＩＩＩ）の還元的アミノ化によって（ＶＩＩ）を得ることは、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウム
トリアセトキシボロヒドリドのようなヒドリド還元剤を用いて達成することができる。この反応は典型的には、メタノールまたはエタノールのような極性のプロトン性溶媒中で、約−７８℃〜約４０℃の温度で行われる。例えば、A.  Abdel-Ｍagidら, Tetrahedron Lett., 39, 5595-5598 (1990)を参照のこと。他の還元的アミノ化条件としては、チタンイソプロポキシドおよびナトリウムシアノボロヒドリドの使用（R. J. Ｍatteson, J. Org. Chem., 55, 2552-2554 (1990)）、または脱水条件下でイミン中間体を予め形成し、次いで還元することによるものが挙げられる。スキーム１に関して、還元的アミノ化工程は、好ましくは、まず塩化メチレンのような溶媒の存在下で、硫酸マグネシウムのような脱水剤の存在下で、（ＩＩＩ）と（ＶＩ）とを縮合し、イミン中間体を前もって形成することにより達成される。次いで、形成されたイミンを好ましくは原位置で、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて、還元する。
【０１００】
次いで、化合物（ＶＩＩ）を適切にＲ5−置換された酸クロリドまたはスルホニルクロリドと反応させて、Ｏ−脱保護の後に、式（Ｉａ）の化合物［式中ＸはそれぞれＣＯまたはＳＯ2である］が得られる。（ＶＩＩ）と、適切にＲ5−置換された酸クロリドまたはスルホニルクロリドとの反応は通常、ジクロロメタンまたはエーテルのような非プロトン性の非極性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンのような弱い有機塩基の存在下で、約−２０℃〜約５０℃の温度で達成される。別法として、式（Ｉａ）の化合物は、アミン（ＶＩＩ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１−プロパンホスフィン酸環状無水物（ＰＰＡＡ）のようなカップリング剤、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ−メチルモルホリンのような好適な塩基の存在下で、塩化メチレン、クロロホルムまたはジメチルホルムアルデヒドのような溶媒中で、約０℃〜１００℃の温度で、適切に置換されたカルボン酸またはスルホン酸とカップリングさせることによって製造できる。適当ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような添加剤もまた用いることができる。
【０１０１】
Ｏ−脱保護工程は、ＰがＴＨＰである場合、好ましくはエタノール中の塩酸を用いて、トリフルオロ酢酸を用いて、場合によりトリエチルシランのような試薬を用いて達成されるか、または、ＰがＴｓである場合は、メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液を用いて達成される。例えばT. W. Greeneら, 上述、を参照のこと。
【０１０２】
式（Ｉａ）の範囲に入る化合物（番号１〜１４９）をスキーム１において開示される方法論に従い製造した。これらを以下の表１〜５に表形式で示す。
【０１０３】
【化６】
2006508061.tif 000008
【０１０４】
上述の式（Ｉ）の化合物の一般的範囲に入る式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム２で概説されるようにして製造できる。
【０１０５】
スキーム２において、Ｏ−ＴＨＰ保護されたアルデヒド誘導体（ＩＩａ）を、アミン（ＶＩ）と縮合して、イミン（ＶＩＩＩ）を得る。このような縮合は、典型的には、エタノールのような極性のプロトン性溶媒中で、高温で、好ましくは用いられる特定の溶媒の還流温度で行われる。別法として、該縮合は、ジクロロメタンのような非極性溶媒中で、硫酸マグネシウムのような脱水剤の存在下で、達成される。
【０１０６】
次いで、形成されたイミン（ＶＩＩＩ）を、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、好ましくはアルキルリチウム誘導体でアルキル化して、ヒドロキシ−保護されたアミン（ＩＸ）を得る。スキーム１において上述されるＮ−アルキル化またはＮ−スルホニル化を行い、続けてスキーム１において上述されるＯ−脱保護を行うことにより、式（Ｉｂ）のヒドロキシル化化合物［式中ＸはＣＯまたはＳＯ2である］が得られる。
【０１０７】
式（Ｉｂ）の範囲に入る化合物（化合物１５０〜１５２）をスキーム２において開示される方法論に従い製造した。これらを以下の表６に表形式で示す。
【０１０８】
【化７】
2006508061.tif 000009
【０１０９】
上述の式（Ｉ）の化合物の一般的範囲に入る式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム３で概説されるようにして製造できる。
【０１１０】
スキーム３において、保護されたアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を、ｐ−ヨードアニリンを用いて還元的アミノ化して、ヨードアミン（Ｘ）を形成する。スキーム３３に関して、Ｌは好ましくは４−ＯＨ；２−Ｃｌ、４−ＯＨ；または３−ＯＨであり、そしてＰは好ましくはスキーム１において上述されるＴＨＰ保護基である。
【０１１１】
ヨードアミン（Ｘ）を、スキーム１において上述されるような適切にＲ5−置換されている酸クロリドまたはスルホニルクロリドで処理することにより、ヨード化合物（ＸＩ）が得られる。同様にスキーム１において上述される（ＸＩ）の脱保護により脱保護された化合物（ＸＩＩ）が得られ、これをホルミル化してアルデヒド（ＸＩＩＩ）が得られる。このホルミル化工程は、好ましくは、（ＸＩＩ）およびアリルアルコールのパラジウム触媒によるＨｅｃｋ反応を行い、続けて原位置異性化を行うことによって達成され、アルデヒド（ＸＩＩＩ）が得られる。スキーム１において上述される方法に従った、適切に置換されたアミンを用いたアルデヒド（ＸＩＩＩ）の還元的アミノ化により、式（Ｉｃ）のアミン化合物が得られる。
【０１１２】
式（Ｉｃ）の範囲に入る化合物（化合物１５３〜１９０）をスキーム３において開示される方法論に従い製造した。これらを以下の表７〜９に表形式で示す。
【０１１３】
【化８】
2006508061.tif 000010
【０１１４】
上述の式（Ｉ）の化合物の一般的範囲に入る式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム４で概説されるようにして製造できる。
【０１１５】
スキーム４において、化合物（ＸＩ）［式中ＹはＢｒ、Ｉまたは−ＯＴｆ（トリフレート）のような適当な脱離基である］を、いわゆるＨｅｃｋカップリングにより、アクリル酸メチルエステルを用いて官能化して、カルボキシメチルエステル（ＸＩＶ）を得る。このような官能化は、好ましくは、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアルデヒドまたはアセトニトリルのような非極性の非プロトン性溶媒中で、約０℃〜約１５０℃で、触媒量のパラジウム金属触媒、例えばパラジウムアセテートまたはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを用いて達成される。スキーム４に関して、Ｌは好ましくは４−ＯＨまたは３−ＯＨであり、ＰはＴＨＰ保護基である。
【０１１６】
カルボキシメチルエステル（ＸＩＶ）を塩基を用いてけん化することによりカルボン酸（ＸＶ）が得られ、次いでこれを適切に置換されたアミンと縮合して式（Ｉｄ）のアミド化合物が得られる。（ＸＶ）のアミンとの縮合は、好ましくは、１−プロパンホスフィン酸環状無水物のようなカップリング剤、トリエチルアミンのような塩基、および触媒的ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で達成される。Ｏ−脱保護工程は、スキーム１において上述されるようにして達成することができ、これにより式（Ｉｄ）のヒドロキシル化化合物が得られる。当業者は、α、β不飽和アミド中間体（ＸＩＶ）および／または化合物（Ｉｄ）が、所望により、または適当な場合に、対応する飽和類似体に還元できることを理解するであろう。このような還元は、典型的には、パラジウムのような金属触媒、およびギ酸アンモニウムのような水素転移剤の存在下で行われる。この還元反応は通常、メタノールのような反応不活性溶媒中で、高温で、通常は用いる溶媒の還流温度で達成される。別法として、この還元反応は、パラジウムのような金属触媒、およびメタノールのような反応不活性溶媒中の水素ガスの存在下で、周囲温度で行うことができる。このような還元の例を実施例２０９において以下に示す。
【０１１７】
式（Ｉｄ）の範囲に入る化合物（化合物１９１〜２００）をスキーム４において開示される方法論に従い製造した。これらを以下の表１０に表形式で示す。
【０１１８】
【化９】
2006508061.tif 000011
【０１１９】
上述の式（Ｉ）の化合物の一般的範囲に入る式（Ｉｅ）の化合物は、スキーム５で概説されるようにして製造できる。
【０１２０】
上述のスキーム５において、保護されたアルデヒド（ＩＩａ）をｐ−アニシジンを用いて還元的アミノ化して、保護されたアミン（ＸＶＩ）を得、これを適切にＲ5−置換された酸クロリドまたはスルホニルクロリドで処理して、Ｏ−脱保護の後に、式（Ｉｅ）のヒドロキシル化化合物［式中ＸはそれぞれＣＯまたはＳＯ2である］が得られる。保護されたアルデヒド（ＩＩａ）をｐ−アニシジンを用いて還元的アミノ化することは、スキーム１において上述した方法に従って達成することができる。アミン（ＸＶＩ）を適切にＲ5−置換された酸クロリドまたはスルホニルクロリドで処理する工程、およびこれにより形成されたアシル化またはスルホニル化生成物を脱保護する工程は、同様にスキーム１において上述したようにして達成することができる。
【０１２１】
式（Ｉｅ）の範囲に入る化合物（化合物２０１〜２０６）をスキーム５において開示される方法論に従い製造した。これらを以下の表１１に表形式で示す。
【実施例】
【０１２２】
製造実施例
特に明記しない限り、以下の実験中の略語は次に示した意味を有する：
ｂｓ−幅広いシングレット
ｄ−ダブレット
ｄｄ−２重のダブレット
ｄｑ−２重のカルテット
ｄｔ−２重のトリプレット
ＨＣｌ−塩化水素／塩酸
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ−時間
Ｈｚ−ヘルツ
Ｊ−カップリング定数
ｍ−マルチプレット
ｍＬ−ミリリットル
ＭＳ−質量分析
ｍｍｏｌ−ミリモル
ＮＭＲ−核磁気共鳴
ｐ．ｓ．ｉ．−ポンド／平方インチ
ｑ−カルテット
ｓ−シングレット
ＴＨＰ−テトラヒドロピラン（イル）
ｔ−トリプレット
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー
ｖ／ｖ−容積対容積
μＬ−マイクロリットル
μｍｏｌ−マイクロモル
ＨＰＬＣ逆相精製の手順は、個々の実施例に記載される溶媒混合物を用いて、２１×５０ｍｍＯＤＳカラム上で行った。
【０１２３】
製造例１〜８
上述のスキーム１において記載され、以下の表１〜５に示される最終化合物の製造に有用な中間体を、製造例１〜８に開示されるようにして製造した。
【０１２４】
製造例１
４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
工程Ａ：１−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン
次のようにして、２つの同一の反応を隣り合わせて設けた。ｐ−ニトロフェノキシドナトリウム塩（２０．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ） およびＮ−（２−クロロエチル）ピロリジンヒドロクロリド（２１．０ｇ、１２３．５ｍｍｏｌ） の混合物に、キシレン３００ｍＬ、続けて炭酸カリウム（２３．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この不均質混合物を１３℃で一晩、窒素下で加熱した。反応混合物を水および酢酸エチル２００ｍＬで希釈した。層を分離して、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を、塩化メチレン１部で逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。両方の反応から合わせた残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチル〜５０％メタノール／酢酸エチル）により、工程Ａの表題化合物３５．２２ｇ（６０％）を得た。ＭＳ ２３７．４ （Ｍ＋１）+
【０１２５】
工程Ｂ：４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン
次のようにして、２つの同一の反応を平行して行った。１−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（１７．６１ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）および炭素上の５％パラジウム（２．０ｇ）の混合物に、酢酸エチル１２５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３時間、４５ｐｓｉで水素化した。混合物を、窒素下で珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。両方の反応から合わせた濾液を濃縮して、表題化合物３０．４６ｇ（９９％）を得た。ＭＳ ２０７．２（Ｍ＋１）+
【０１２６】
製造例２
トルエン−４−スルホン酸４−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル
工程Ａ：トルエン−４−スルホン酸４−ホルミル−フェニルエステル
ジクロロメタン５０ｍＬ中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．９３ｇ、４８．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の溶液に、トシルクロリド（１１．８ｇ、６１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、塩化メチレン中に抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：酢酸エチル〜５：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、工程Ａの表題化合物９．５０ｇ（７１％）を得た。
1HNMR (CDCl3): ( 9.81 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), および2.28 (s, 3H).
【０１２７】
工程Ｂ：トルエン−４−スルホン酸４−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル
メタノール４０ｍＬ中のトルエン−４−スルホン酸４−ホルミル−フェニルエステル（３．２８ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）および４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２．４５ｇ、１１．８８ｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。粗製残留物の一部（１．３６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール３５ｍＬ中に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８７ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を３時間かけて数回に分けて加えて処理した。反応を、室温で一晩撹拌し、この時点でその元の容積の１／２に濃縮した。この混合物に、水２５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム２５ｍＬを加えた。この混合物を、塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２％ メタノール／塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物１．０６ｇ（８０％）を得た。ＭＳ ４６７．１（Ｍ＋１）+
【０１２８】
製造例３
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
工程Ａ：４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８１．８９ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン１７５ｍＬ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．７ｍＬ、２０４．９７ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（２．０６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。層を分離して、水層を塩化メチレンの第２部で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでこれを、塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ エーテル／ヘキサン〜２０％ エーテル／ヘキサン）により、工程Ａの表題化合物１７．３２ｇを得た。ＭＳ ２０７．４（Ｍ＋１）+
【０１２９】
工程Ｂ：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
塩化メチレン１１０ｍＬ中の４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（６．９２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（７．２５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（１４．２ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩、窒素下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた固体を、エタノール８０ｍＬおよびメタノール４０ｍＬ中に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム（７．９９ｇ、２１１．１ｍｍｏｌ）を１時間にわたって数回に分けて加えて処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時点でその元の容積の１／２に濃縮した。この混合物に、水７５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液７５ｍＬを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物８．８０ｇ（６６％）を得た。ＭＳ ３９７．２（Ｍ＋１）+
【０１３０】
製造例４
［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン
工程Ａ：２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
塩化メチレン１７５ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬ中の２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．０ｇ、７６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７．５ｍＬ、１９１．６ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ−トル
エンスルホネート（１．９３ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で４日間撹拌した。追加の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７．０ｍＬ、１８６．３ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（１．８５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、続けて５Åモレキュラーシーブを加え、反応混合物を室温で３日間撹拌し続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水を加えた。層を分離して、水層を塩化メチレンの第二の部分量で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ａの表題化合物１３．３７ｇ（７２％）を得た。ＭＳ ２４１．０（Ｍ＋１）+
【０１３１】
工程Ｂ：［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン
塩化メチレン２５ｍＬ中の２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．６８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（１．３７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（２．８１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、窒素下で撹拌し、次いで濾過して、そして濃縮した。残留物を、２：１（ｖ／ｖ）エタノール：メタノール２５ｍＬ中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）を１時間かけて数回に分けて加えて処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で、その元の容積の１／２に濃縮した。この混合物に、水２５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５ｍＬを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物２．０４ｇ（７１％）を得た。ＭＳ ４３１．１（Ｍ＋１）+
【０１３２】
製造例５
［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン
工程Ａ：２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
塩化メチレン５０ｍＬ中の２−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．４０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．６ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（０．３９７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時点で、反応混合物をその元の容積の１／２に濃縮した。層を分離して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ａの表題化合物２．１３ｇ（５８％）を得た。ＭＳ １５２．９（Ｍ＋１−ＴＨＰ）+
【０１３３】
工程Ｂ：［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン
塩化メチレン２５ｍＬ中の２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．６２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）および４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（１．３４５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（２．７４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を、２：１（ｖ／ｖ）エタノール：メタノール２５ｍＬ中に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて数回に分けて加えて処理した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、この時点で、その元の容積の１／２に濃縮した。この混合物に、水２５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５ｍＬを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物１．２２５ｇ（４７％）を得た。ＭＳ ４２７．２（Ｍ＋１）+
【０１３４】
製造例６
［３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン
工程Ａ：３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
塩化メチレン４５ｍＬ中の４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（０．５５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。層を分離して、水層を３部分量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ エーテル／ヘキサン〜２０％ エーテル／ヘキサン）により、工程Ａの表題化合物４．３５ｇを得た。ＭＳ ２２１．１（Ｍ＋１）+
【０１３５】
工程Ｂ：［３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン
塩化メチレン２０ｍＬ中の３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（０．７００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．６２４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（１．８２ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を塩化メチレン２０ｍＬに再溶解し、硫酸マグネシウム（１．８２ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を再び、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を再び塩化メチレン２０ｍＬに再溶解し、硫酸マグネシウム（１．８２ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応をもう一度、室温で一晩撹拌した。反応を濾過し、濃縮した。得られた油状物を、エタノール１２ｍＬおよびメタノール６ｍＬ中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５６０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を、１時間かけて２回に分けて加えて処理した。反応を、室温で４日間撹拌し、この時点で、溶媒を真空化で除去した。残留物に水を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮し、表題化合物１．４６ｇを得た。ＭＳ ４１１．４（Ｍ＋１）
【０１３６】
製造例７
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
工程Ａ：３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
塩化メチレン１５０ｍＬ中の３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（６．５１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．３ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（１．３４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。層を分離して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ヘキサン〜１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ａの表題化合物１０．３４ｇ（９４％）を得た。
【０１３７】
工程Ｂ：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
塩化メチレン３５ｍＬ中の４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（１．９２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）および３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（２．０１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（３．９１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で一晩、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を２：１ エタノール：メタノール４０ｍＬに再懸濁して、水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて数回に分けて室温で加えて、処理した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物２．３４ｇ（６４％）を得た。ＭＳ ３９７．２（Ｍ＋１）+
【０１３８】
製造例８
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
工程Ａ：２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
サリチルアルデヒド（２．３５ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン４５ｍＬ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（０．５５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（０．５５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。層を分離して、水層を２部分量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮して、サリチルアルデヒドと工程Ａの表題化合物の分離不可能な６０：４０混合物、２．９６ｇを得た。
【０１３９】
工程Ｂ：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
塩化メチレン４０ｍＬ中の、粗製２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．３２５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ最大）および４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（１．２５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６．７６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．７５ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ メタノール／塩化メチレン〜２０％ メタノール／塩化メチレン）により精製して、２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェノールと表題化合物との分離不可能な混合物、１．０９ｇを得た。ＭＳ ３９７．５（Ｍ＋１）+
【０１４０】
実施例１〜６１
一般構造：
【化１０】
2006508061.tif 000012
の化合物を、上述のスキーム１に記載される方法に従って製造し、以下の表１に示した。これらは次の実施例１〜６１において開示されるようにして製造した。
【０１４１】
実施例１
シクロヘキサンカルボン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
工程Ａ：トルエン−４−スルホン酸４−（｛シクロヘキサンカルボニル−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−フェニルエステル
塩化メチレン２ｍＬ中のトルエン−４−スルホン酸４−｛［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル（０．１２０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．１３８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を更に２ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュ濾過クロマトグラフィーにより、工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ５７７．１（Ｍ＋１）+
【０１４２】
工程Ｂ：シクロヘキサンカルボン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
５ｍＬメタノール中のトルエン−４−スルホン酸４−（｛シクロヘキサンカルボニル−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−フェニルエステルの溶液に、５Ｎ ＮaＯＨ（０．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣおよびＭＳにより反応の完了が判断されるまで、還流加熱した。反応混合物を塩化メチレンで洗浄した。有機層を濃縮して、表題化合物０．０４５ｇ（４１％）を得た。ＭＳ ４２３．２（Ｍ＋１）+
【０１４３】
実施例２
シクロヘキサンカルボン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩
工程Ａ：シクロヘキサンカルボン酸 ［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミド
塩化メチレン（８〜１０ｍＬ）中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（１．７０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メチレン（３０ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．７２ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水／飽和重炭酸ナトリウム（１／１、４０〜５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離して、水溶液を塩化メチレン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。溶媒の勾配（塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）を用いた中圧クロマトグラフィーにより、工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ５０７（Ｍ＋１）+
【０１４４】
工程Ｂ：シクロヘキサンカルボン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
シクロヘキサンカルボン酸［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミド（１．６４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を３〜４時間撹拌した。反応混合物を１／３の容積に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水溶液を塩化メチレンで洗浄し、有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。溶媒の勾配（塩化メチレン中３％メタノール〜塩化メチレン中１５％メタノール）を用いた中圧クロマトグラフィーにより、白色固体として表題化合物（１．１６ｇ）を得た。この固体をメタノール（１５ｍＬ）中に懸濁し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、１．４ｍＬを滴下して加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮して、塩酸塩として表題化合物を得た。ＭＳ ４２３．２（Ｍ＋１）+
【０１４５】
実施例３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド
実施例１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４１１．２（Ｍ＋１）+
【０１４６】
実施例４
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−プロピオンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（０．１２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロシンナモイルクロリド（０．１５２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を追加の塩化メチレン２ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ５２９．２（Ｍ＋１）+
【０１４７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａで製造した粗製３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−プロピオンアミドをエタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１（ｖ／ｖ）混合物２ｍＬ中に懸濁し、室温で２４時間撹拌した。
更に１Ｎ ＨＣｌ１ｍＬを加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、２部の塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（９８：２ 水：０．１％ トリフルオロ酢酸〜９８：２ アセトニトリル：水）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ４４５．２（Ｍ＋１）+
【０１４８】
実施例５
シクロプロパンカルボン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ３８１．２（Ｍ＋１）+
実施例６
２−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４１１．３（Ｍ＋１）+
実施例７
シクロペンタンカルボン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４０９．２（Ｍ＋１）+
実施例８
シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４２１．２（Ｍ＋１）+
【０１４９】
実施例９
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（１１７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１１３ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を追加の塩化メチレン１〜２ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して工程Ａの表題化合物を得た。
【０１５０】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａで製造した粗製Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミドを、エタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１（ｖ／ｖ）混合物２ｍＬ中に懸濁し、室温で２４時間撹拌した。
反応混合物飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、２部分量の塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（９８：２ Ｈ2O：０．１％トリフルオロ酢酸〜９８：２ アセトニトリル：水）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ４５３．１（Ｍ＋１）+
【０１５１】
実施例１０
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）４−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６７．１（Ｍ＋１）+
実施例１１
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｃ−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６７．１（Ｍ＋１）+
実施例１２
プロパン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４１９．１（Ｍ＋１）+
実施例１３
２−フェニル−エタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７９．１（Ｍ＋１）+
実施例１４
ナフタレン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０３．１（Ｍ＋１）+
実施例１５
２−ナフタレン−１−イル−エタンスルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３１．１（Ｍ＋１）+
実施例１６
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８３．１（Ｍ＋１）+
実施例１７
キノリン−８−スルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０４．１（Ｍ＋１）+
【０１５２】
実施例１８
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
工程Ａ：４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン（３５ｍＬ）中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（１．４０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．４６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を３回に分けて１５分かけて加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。溶媒の勾配（４％〜１０％ メタノール／塩化メチレン）を用いた中圧クロマトグラフィーにより、工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ４８３．１（Ｍ＋１）+
【０１５３】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（１．５８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を３：１ エタノール：１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に懸濁して、この溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮して、白色固体を得た。粗製物質を、溶離剤として１０％ メタノール／塩化メチレンを用いて、Biotage(R)（A Dynax Corp., Charlottesville, Va.）クロマトグラフィーにより精製した。精製した物質をメタノール（１５ｍＬ）中に懸濁し、ジオキサン（１．５当量）中の４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で撹拌し、濃縮乾固し、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た。ＭＳ ４８３．１（Ｍ＋１）+
【０１５４】
実施例１９
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８７．１（Ｍ＋１）+
実施例２０
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．１（Ｍ＋１）+
実施例２１
２−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７８．１（Ｍ＋１）+
実施例２２
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．１（Ｍ＋１）+
実施例２３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６７．１（Ｍ＋１）+
【０１５５】
実施例２４
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．０（Ｍ＋１）+
実施例２５
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８１．１（Ｍ＋１）+
実施例２６
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９７．２（Ｍ＋１）+
実施例２７
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９５．２（Ｍ＋１）+
【０１５６】
実施例２８
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
工程Ａ：２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（４２１ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水を加え、水溶液を塩化メチレン（３×）で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶媒の勾配（塩化メチレン〜５％ メタノール／塩化メチレン）を用いたラジアル・クロマトグラフィーにより精製して、工程Ａの表題生成物を得た。
【０１５７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加
えた。反応混合物を、３０分間室温で撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレンで、次いでエーテルで摩砕し、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た。ＭＳ ４９５．４（Ｍ＋１）+
【０１５８】
実施例２９
ナフタレン−１−スルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０３．１（Ｍ＋１）+
実施例３０
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８７．１（Ｍ＋１）+
実施例３１
４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７１．１（Ｍ＋１）+
実施例３２
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３７．１（Ｍ＋１）+
実施例３３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９５．２（Ｍ＋１）+
実施例３４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０９．１（Ｍ＋１）+
【０１５９】
実施例３５
４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７８．１（Ｍ＋１）+
実施例３６
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６７．２（Ｍ＋１）+
実施例３７
３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８７．１（Ｍ＋１）+
実施例３８
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７１．１（Ｍ＋１）+
実施例３９
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．１（Ｍ＋１）+
【０１６０】
実施例４０
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（２６４ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸４−クロロスルホニル−フェニルエステルエチルエステル（２７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）で処理した。反応混合物を６０時間撹拌し、水を加えた。水溶液を塩化メチレン（２×）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶媒の勾配（塩化メチレン〜５％ メタノール／塩化メチレン）を用いたラジアル・クロマトグラフィーにより精製して、工程Ａの表題化合物を得た。
【０１６１】
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
メタノール（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後に、水を加え、水溶液を塩化メチレン（３×）で洗浄した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物を、溶媒の勾配（塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）を用いたラジアル・クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) ( 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.85-6.74 (m, 4H), 6.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.58 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.55 (s, 2H), 4.02 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.67 (bs, 4H), 1.81 (bs, 4H).
【０１６２】
実施例４１
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：２−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン０．４ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０８４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で６日間撹拌した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（Argonaut Technologies, Foster City, カリフォルニア州；０．０５０ｇ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（Argonaut Technologies；０．０５０ｇ）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮して、工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ６３９．４（Ｍ＋１）+
【０１６３】
工程Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
エタノール４ｍＬ中の粗製２−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エト
キシ）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．０９６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２Ｎ ＨＣｌ１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで希釈した。水溶液を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１．０ｍｍシリカゲル層、１０％ メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製して、表題化合物０．０３９ｇ（８４％）を得た。ＭＳ ５５５．３（Ｍ＋１）+
【０１６４】
実施例４２
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９７．４（Ｍ＋１）+
実施例４３
２，５−ジブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ６１１．２（Ｍ＋１）+
実施例４４
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５５．３（Ｍ＋１）+
実施例４５
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１３．４（Ｍ＋１）+
実施例４６
５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８５．３（Ｍ＋１）+
実施例４７
５−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５６３．３（Ｍ＋１）+
実施例４８
５−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１７．３（Ｍ＋１）+
【０１６５】
実施例４９
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロxV−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．３（Ｍ＋１）+
実施例５０
５−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０１．３（Ｍ＋１）+
実施例５１
４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ６１７．２（Ｍ＋１）+
実施例５２
４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５６１．２（Ｍ＋１）+
実施例５３
４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５４７．２（Ｍ＋１）+
実施例５４
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０５．３（Ｍ＋１）+
【０１６６】
実施例５５
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０７．３（Ｍ＋１）+
実施例５６
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８９．３（Ｍ＋１）+
実施例５７
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−６−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３５．３（Ｍ＋１）+
実施例５８
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．２（Ｍ＋１）+
実施例５９  
２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５８９．３（Ｍ＋１）+
実施例６０
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８６．７（Ｍ＋１）+
【０１６７】
実施例６１
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
メタノール（１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］ベンゼンスルホンアミド（０．０１６ｇ、３２．９μｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の１Ｍ溶液（０．０４５ｍＬ）としてＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空濃縮して表題化合物を得た（０．０１７ｇ、３２．５μｍｏｌ）。
【０１６８】
【表１】
2006508061.tif 000013
【０１６９】
【表２】
2006508061.tif 000014
【０１７０】
実施例６２〜８３
一般構造：
【化１１】
2006508061.tif 000015
の化合物を、上述のスキーム１に記載される方法に従って製造し、以下の表２に示した。これらは次の実施例６２〜８３において開示されるようにして製造した。
【０１７１】
実施例６２
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：Ｎ−［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−３，３−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−アミン（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を追加の塩化メチレン２ｍＬで抽出した。合わせた有機層を濃縮して工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ５２９．２（Ｍ＋１）+
【０１７２】
工程Ｂ：Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３．３−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａで製造した粗製Ｎ−［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−３，３−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミドを、エタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１（ｖ／ｖ）混合物２ｍＬ中に懸濁し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水溶液を２部分量の塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（９８：２ 水：０．１％ トリフルオロ酢酸〜９８：２ アセトニトリル：水）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ４４５．２（Ｍ＋１）+
【０１７３】
実施例６３
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例６２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８７．０（Ｍ＋１）+
実施例６４
シクロヘキサンカルボン酸（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
実施例６２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４５７．１（Ｍ＋１）+
実施例６５
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例６２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７９．１（Ｍ＋１）+
実施例６６
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例６２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４５１．１（Ｍ＋１）+
【０１７４】
実施例６７
シクロヘキサンカルボン酸（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド 塩酸塩
工程Ａ：シクロヘキサンカルボン酸 ［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
塩化メチレン（３０ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボニルクロリド（９９０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１５ｍＬ）中の（２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（１．９４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、５％ メタノール／塩化メチレンを用いてBiotage(R)クロマトグラフィーにより精製して、油状物質として工程Ａの表題化合物（２．１２ｇ）を得た。ＭＳ ５４１．３（Ｍ＋１）+
【０１７５】
工程Ｂ：シクロヘキサンカルボン酸（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド 塩酸塩
３：１ エタノール：１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸 ［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（２．０ｇ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、Biotage(R)クロマトグラフィー（塩化メチレン〜４％ メタノール／塩化メチレン）により精製した。得られた白色固体（１．５３ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、黄褐色固体として表題化合物（１．６０ｇ）を得た。ＭＳ ３１７．２（ＭＨ+−１４０）
【０１７６】
実施例６８
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：Ｎ−［クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−３−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド
塩化メチレン中の［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ−トルエンカルボニルクロリド（７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を塩化メチレン２ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ５４９．１（Ｍ＋１）+
【０１７７】
工程Ｂ：Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド
工程Ａで製造した粗製Ｎ−［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−３−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミドを、エタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１（ｖ／ｖ）混合物、３
ｍＬ中に懸濁し、室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機溶液を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（９８：２ 水：０．１％ トリフルオロ酢酸〜９８：２ アセトニトリル：水）で精製して、トリフルオロ酢酸塩としてＮ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミドを得た。ＭＳ ４６５．３（Ｍ＋１）+
【０１７８】
実施例６９
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロアセテート
実施例６８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１７．２（Ｍ＋１）+
実施例７０
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロアセテート
実施例６２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０１．１（Ｍ＋１）+
実施例７１
２−フェニル−エタンスルホン酸（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロアセテート
実施例６２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１３．２（Ｍ＋１）+
【０１７９】
実施例７２
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン０．４ｍＬ中の［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０７４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた、反応混合物を、室温で６日間撹拌した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（０．０５０ｇ）およびＰＳトリスアミン樹脂（０．０５０ｇ）を加えて、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。樹脂を塩化メチレンを用いて濾過した。濾液を濃縮して、工程Ａの表題化合物（０．０９６ｇ）を得た。ＭＳ ６３９．３（Ｍ＋１）+
【０１８０】
工程Ｂ：２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
無水エタノール４ｍＬ中の粗製２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０９６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２Ｎ ＨＣｌ１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで希釈した。水溶液を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１．０ｍｍシリカゲル層、１０％ メタノール／酢酸エチルで溶離）で精製して、表題化合物０．０２９ｇを得た。ＭＳ ５５７．３（Ｍ＋１）+
【０１８１】
実施例７３
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５８９．２（Ｍ＋１）+
実施例７４
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ６５１．１（Ｍ＋１）+
実施例７５
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−エチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５９５．１（Ｍ＋１）+
実施例７６
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５８１．１（Ｍ＋１）+
実施例７７
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３９．２（Ｍ＋１）+
【０１８２】
実施例７８
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５４１．２（Ｍ＋１）+
実施例７９
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２３．３（Ｍ＋１）+
実施例８０
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−６−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５６９．３（Ｍ＋１）+
実施例８１
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ６２３．２（Ｍ＋１）+
実施例８２
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１６．６（Ｍ＋１）+
【０１８３】
実施例８３
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
実施例７２に記載した方法と同様にして製造した。ＨＣｌ塩を次の手順により製造した：
メタノール（１ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスル
ホンアミド（０．０１６ｇ、３０．９μｍｏｌ）の溶液に、エーテル中の１．０Ｍ溶液としてＨＣｌ（０．０４ｍＬ、４０．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して表題の塩酸塩を得た。
1H NMR (CD3OD) ( 7.56 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J=9.2 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J=2.4 Hz),
6.53 (dd, 1H, J=2.0 Hz, J=8.4 Hz), 4.72 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.58 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H).
【０１８４】
【表３】
2006508061.tif 000016
【０１８５】
実施例８４〜８９
一般構造：
【化１２】
2006508061.tif 000017
の化合物を、上述のスキーム１に記載される方法に従って製造し、以下の表３に示した。これらは次の実施例８４〜８９において開示されるようにして製造した。
【０１８６】
実施例８４
シクロヘキサンカルボン酸（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：シクロヘキサンカルボン酸 ［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
塩化メチレン２ｍＬ中の［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．０７８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を追加の塩化メチレン２ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を真空濃縮して工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ５３７．２（Ｍ＋１）+
【０１８７】
工程Ｂ：シクロヘキサンカルボン酸（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａで製造した粗製シクロヘキサンカルボン酸 ［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミドを、エタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１（ｖ／ｖ）混合物２ｍＬ中に懸濁し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水溶液を２部の塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（９８：２ 水：０．１％ トリフルオロ酢酸〜９８：２
アセトニトリル：水）で精製して、トリフルオロ酢酸塩として、シクロヘキサンカルボン酸（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−アミドを得た。ＭＳ ４５３．２（Ｍ＋１）+
【０１８８】
実施例８５
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン０．４ｍＬ中の［３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および２−メシチレンスルホニルクロリド（０．０６６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（
０．０５０ｇ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を塩化メチレンを用いて濾過した。濾液を濃縮して工程Ａの表題化合物（０．０８９ｇ）を得た。ＭＳ ５９３．３（Ｍ＋１）+
【０１８９】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
エタノール４ｍＬ中の、工程Ａで製造された粗製２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０８９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２Ｎ ＨＣｌ、０．８ｍＬを加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで希釈した。水溶液を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（１．０ｍｍシリカゲル層、１０％ メタノール／酢酸エチルで溶離）で精製して、表題化合物０．０４０ｇを得た。ＭＳ ５０９．１（Ｍ＋１）+
【０１９０】
実施例８６
２−クロロ−Ｎ −（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例８５に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０１．２（Ｍ＋１）+
実施例８７
３−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例８５に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０１．４（Ｍ＋１）+
実施例８８
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例８５に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６７．１（Ｍ＋１）+
実施例８９
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−４−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例８５に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８１．２（Ｍ＋１）+
【０１９１】
【表４】
2006508061.tif 000018
【０１９２】
実施例９０〜１４７
一般構造：
【化１３】
2006508061.tif 000019
の化合物を、上述のスキーム１に記載される方法に従って製造し、以下の表４に示した。これらは次の実施例９０〜１４７において開示されるようにして製造した。
【０１９３】
実施例９０
シクロヘキサンカルボン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
工程Ａ：シクロヘキサンカルボン酸 ［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミド
塩化メチレン中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（１１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロヘキサンカルボニルクロリド（８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を満たしたバイアルに加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を溶液が塩基性になるまで加え、層を分離させた。水層を塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせて、窒素流下で濃縮して工程Ａの表題化合物を得た。
【０１９４】
工程Ｂ：シクロヘキサンカルボン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
シクロヘキサンカルボン酸 ［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミドを、エタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１溶液中で、室温で２４時間撹拌することにより脱保護した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を塩基性になるまで加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層をシリカゲルプラグ上に注ぎ、生成物を溶媒の勾配（塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）を用いて溶離させて表題化合物を得た。ＭＳ ４２３．２（Ｍ＋１）+
【０１９５】
実施例９１
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド
工程Ａ：２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド
塩化メチレン０．５ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（０．０６１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して工程Ａの表題化合物を得、これを更に精製することなく工程Ｂに用いた。ＭＳ ６０５．４（Ｍ＋１）+
【０１９６】
工程Ｂ：２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド
メタノール０．５ｍＬ中の、工程Ａで製造された粗製２，４，６−トリクロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンズアミド（０．０７６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、０．７８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．２０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１．０ｍｍシリカゲル層、１０％ メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製して、２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド０．０２２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3) ( 7.13 (s, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 6.79-6.67 (m, 3H), 6.58 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 4.94 (s, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.15 (bs, 2H), 2.99 (bs, 4H), 1.94 (bs, 4H).
【０１９７】
実施例９２
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3) ( 7.30-7.23 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.77-6.68 (m, 4H), 6.53 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.97 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.68 (bs, 4H), 1.83 (bs, 4H)
【０１９８】
実施例９３
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程Ａにおいて、室温で一晩撹拌した後に、ＰＰＭ（１−プロパンホスホン酸環式無水物、酢酸エチル中の５０％溶液０．０５ｍＬ、８３．５μｍｏｌ）および追加のＤＭＡＰを加え、撹拌を更に１２時間続けた以外は、実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3) ( 7.39 (bs, 4H), 7.06 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.75-6.66 (m, 4H), 6.54 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.69 (bs, 4H), 1.84 (bs, 4H) 
【０１９９】
実施例９４
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９０に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４５３．１（Ｍ＋１）+
実施例９５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９０に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８３．１（Ｍ＋１）+
実施例９６
２−フェニル−エタンスルホン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
実施例９０に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７９．１（Ｍ＋１）+
【０２００】
実施例９７
２−シアノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：２−シアノ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド  
塩化メチレン２ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（０．０９１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．０９３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を追加の塩化メチレン２ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して工程Ａの表題化合物を得た。
【０２０１】
工程Ｂ：２−シアノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａで製造した粗製２−シアノ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミドを、エタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１（ｖ／ｖ）混合物３ｍＬ中に懸濁し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水溶液を２部分量の塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（９８：２ 水：０．１％ トリフルオロ酢酸〜９８：２ アセトニトリル：水）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ４７８．２（Ｍ＋１）+
【０２０２】
実施例９８
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６７．２（Ｍ＋１）+
実施例９９
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３７．１（Ｍ＋１）+
実施例１００
２−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７１．１（Ｍ＋１）+
実施例１０１
３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７１．１（Ｍ＋１）+
実施例１０２
３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８７．１（Ｍ＋１）+
実施例１０３
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６７．２（Ｍ＋１）+
【０２０３】
実施例１０４
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．１（Ｍ＋１）+
実施例１０５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．１（Ｍ＋１）+
実施例１０６
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド． トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３７．１（Ｍ＋１）+
実施例１０７
４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７１．１（Ｍ＋１）+
実施例１０８
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８７．１（Ｍ＋１）+
実施例１０９
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９５．２（Ｍ＋１）+
【０２０４】
実施例１０９Ａ
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
工程Ａ：２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ］−ベンジル］−アミン（６．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メシチレン スルホニルクロリド（７．１７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタン〜１０％ メタノール／ジクロロメタン）で精製して、工程Ａの表題化合物（７．８４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
【０２０５】
工程Ｂ：Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
１Ｎ 塩酸（６０ｍＬ）およびエタノール（３９ｍＬ）中の２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（７．８０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７に中性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題の遊離塩基（５．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（２．３８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液として塩酸（５．５３ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、この際に真空中で濃縮して表題の塩酸塩を得た。
【０２０６】
実施例１１０
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．０（Ｍ＋１）+
実施例１１１
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８１．２（Ｍ＋１）+
実施例１１２
ナフタレン−１−スルホン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０３．１（Ｍ＋１）+
実施例１１３
ナフタレン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例９７に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０３．１（Ｍ＋１）+
実施例１１４
２，４，５−トリクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５６．８（Ｍ＋１）+
実施例１１５
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８９．３（Ｍ＋１）+
実施例１１６
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３７．３（Ｍ＋１）+
【０２０７】
実施例１１７
４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１５．３（Ｍ＋１）+
実施例１１８
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０５．３（Ｍ＋１）+
実施例１１９
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５７．４（Ｍ＋１）+
実施例１２０
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５５．２（Ｍ＋１）+
実施例１２１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．２（Ｍ＋１）+
実施例１２２
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５７９．５（Ｍ＋１）+
実施例１２３
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５４３．３（Ｍ＋１）+
【０２０８】
実施例１２４
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン０．４ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（０．０５０ｇ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ）を加えて、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。樹脂を塩化メチレンを用いて濾過した。濾液を濃縮して工程Ａの表題化合物（０．１０６ｇ）を得た。ＭＳ ７００．８（Ｍ＋１）+
【０２０９】
工程Ｂ：４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
エタノール４ｍＬ中の４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．１０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２Ｎ ＨＣｌ、０．８ｍＬを加えた。反応混合物を室温で６日間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで希釈した。水溶液を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１．０ｍｍシリカゲル層、１０％ メタノール／酢酸エチルで溶離）で精製して、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、０．０３０ｇ（２９％）を得た。ＭＳ ６１７．３（Ｍ＋１）+
【０２１０】
実施例１２５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，３，４，５，６−ペンタメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２３．５（Ｍ＋１）+
実施例１２６
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５６９．１（Ｍ＋１）+
実施例１２７
２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０７．３（Ｍ＋１）+
実施例１２８
４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５６１．３（Ｍ＋１）+
実施例１２９
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−６−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３５．２（Ｍ＋１）+
【０２１１】
実施例１３０
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５４７．２（Ｍ＋１）+
実施例１３１
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５８９．２（Ｍ＋１）+
実施例１３２
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９３．３（Ｍ＋１）+
実施例１３３
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７２．３（Ｍ＋１）+
実施例１３４
２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１２．３（Ｍ＋１）+
【０２１２】
実施例１３５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８１．４（Ｍ＋１）+
実施例１３６
２，３，４−トリクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５７．４（Ｍ＋１）+
実施例１３７
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０７．５（Ｍ＋１）+
実施例１３８
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３３．２（Ｍ＋１）+
実施例１３９
Ｎ−（４−（｛（３−ヒドロキシ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−スルファモイル｝−フェニル）−アセタミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１０．４（Ｍ＋１）+
【０２１３】
実施例１４０
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０９．４（Ｍ＋１）+
実施例１４１
４−シアノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７８．３（Ｍ＋１）+
実施例１４２
４−エチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８１．３（Ｍ＋１）+
実施例１４３  
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−プロピル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９５．４（Ｍ＋１）+
実施例１４４
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９５．４（Ｍ＋１）+
実施例１４５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６７．３（Ｍ＋１）+
【０２１４】
実施例１４６
シクロヘキサンカルボン酸（３−フルオロ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
工程Ａ：シクロヘキサンカルボン酸 ［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
塩化メチレン１００ｍＬ中の４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２．１５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１．４６ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を塩化メチレン５０ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して、工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ３１７．２（Ｍ＋１）+
【０２１５】
工程Ｂ：シクロヘキサンカルボン酸（３−フルオロ−ベンジル）−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中のシクロヘキサンカルボン酸（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニル）−アミド（０．２５０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液０．０４１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、３−フルオロベンジルブロミド（０．１１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水を加えた。水溶液を酢酸エチル（２×）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン〜５％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物を得た。ＭＳ ４２５．２（Ｍ＋１）+
【０２１６】
実施例１４７
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−アミン
塩化メチレン２００ｍＬ中の３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１１．３ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ベンジルオキシアニリン（１０．９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（７０ｇ、５８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。硫酸マグネシウムを、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）を用いて濾去した。濾液を濃縮して、工程Ａの表題化合物２１．０ｇを得た。
【０２１７】
工程Ｂ：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
メタノール３５０ｍＬおよび塩化メチレン１５０ｍＬ中の（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−アミン（２１．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を、２０分かけて数回に分けて加えた。反応混合物を０℃で１時間、および室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、水溶液を塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して、工程Ｂの表題化合物２０．６を得た。
【０２１８】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン２５ｍＬ中の（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（１２．７ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１４．０ｍＬ、９７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および２−メシチレンスルホニルクロリド（１４．３ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで容積８００ｍＬに希釈し、水（３×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ｃの表題化合物８．８２ｇを得た。
【０２１９】
工程Ｄ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
メタノール３００ｍＬ中のＮ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４，６−トリ
メチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（７．３９ｇ、１２．９ｍｏｌ）の溶液に、パラジウム・ブラック（０．８００ｇ）およびギ酸アンモニウム（８．１５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流加熱し、冷却した。反応混合物を、珪藻土を通して、メタノール（２×５０ｍＬ）を用いて濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル６００ｍＬおよび水２５０ｍＬの間に分配した。層を分離して、有機層を水（２×３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×３００ｍＬ）で洗浄した。 有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ｄの表題化合物５．００ｇを得た。ＭＳ ４８２．２（Ｍ＋１）+
【０２２０】
工程Ｅ：Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
水１ｍＬ中のＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（０．２３８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．４３ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、水０．１ｍＬ中に溶解）を加えた。反応混合物を３時間還流加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、水溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ｅの表題化合物０．０７５ｇを得た。
【０２２１】
工程Ｆ：Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−１４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン２ｍＬ中Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．１２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで容積３０ｍＬに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（５％ メタノール／塩化メチレン）により、油状物質０．０１０ｇを得た。この油状物質を更に、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍシリカゲル層、１０％ メタノール／塩化メチレンで溶離）により精製して、表題化合物０．００３ｇを得た。ＭＳ ５０９．２（Ｍ＋１）+
【０２２２】
【表５】
2006508061.tif 000020
【０２２３】
【表６】
2006508061.tif 000021
【０２２４】
【表７】
2006508061.tif 000022
【０２２５】
実施例１４８および１４９
一般構造：
【化１４】
2006508061.tif 000023
の化合物を、上述のスキーム１に記載される方法に従って製造し、以下の表５に示した。これらは次の実施例１４８および１４９において開示されるようにして製造した。
【０２２６】
実施例１４８
Ｎ−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン０．４ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−メシチレンスルホニルクロリド（０．０６６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（０．０５０ｇ）、ＰＳ−トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ）、および塩化メチレン１．５ｍＬを加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を塩化メチレンを用いて濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１．０ｍｍシリカゲル層、１０％ メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製して、工程Ａの表題化合物（０．０３９ｇ）を得た。ＭＳ ５７９．３（Ｍ＋１）+
【０２２７】
工程Ｂ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
無水エタノール４ｍＬ中の２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０３９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２Ｎ ＨＣｌ、１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。水溶液を２部の酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１．０ｍｍシリカゲル層、１０％ メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製して、表題化合物０．００４ｇを得た。ＭＳ ４９４．８（Ｍ＋１）+
【０２２８】
実施例１４９
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例に記載した方法と同様にして製造した。１４８． ＭＳ ４８８．４（Ｍ＋１）+
【０２２９】
【表８】
2006508061.tif 000024
【０２３０】
製造例９および１０
上述のスキーム２に記載し、以下の表６に示す最終化合物の製造に有用な中間体を、製造例９および１０に開示するようにして製造した。
【０２３１】
製造例９
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−｛１−（１−［４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ］−フェニル）−ペンチル｝−アミン
工程Ａ：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−アミン
塩化メチレン１１０ｍＬ中の４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（６．９２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（７．２５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（１４．２ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、工程Ａの粗製表題化合物１３．３ｇを得、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ ３９５．２（Ｍ＋１）+
【０２３２】
工程Ｂ：［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル−｛１−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル｝−エチル］−アミン
テトラヒドロフラン１２ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−アミン（１．０１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２．１５ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１％ メタノール／塩化メチレン〜１０％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物０．９３７ｇ（８１％）を得た。ＭＳ ４５３．２（Ｍ＋１）+
【０２３３】
製造例１０
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−｛１−［４−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ］−フェニル｝−エチル｝−アミン
テトラヒドロフラン５．５ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジリデン］−アミン（０．２７５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（上述の製造例１０の工程Ａで製造された）の溶液に、０℃で、メチルリチウム（エーテル中の１．６Ｍ溶液、０．９４ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮して、粗製表題化合物０．３０６ｇを得、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ ４１１．３（Ｍ＋１）+
【０２３４】
実施例１５０〜１５２
一般構造
【化１５】
2006508061.tif 000025
の化合物を、上述のスキーム２に記載した方法に従って製造し、以下の表６に示す。これは次の実施例１５０〜１５２において開示されるようにして製造した。
【０２３５】
実施例１５０
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン０．４ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−メシチレンスルホニルクロリド（０．０６６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（０．０５０ｇ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ）を加えて、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。樹脂を塩化メチレンを用いて濾過した。 濾液を濃縮して工程Ａの粗製表題化合物０．０７１ｇを得、これを、更に精製することなく用いた。ＭＳ ５９３．２（Ｍ＋１）+
【０２３６】
工程Ｂ：Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
無水エタノール４ｍＬ中の粗製２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド（０．０７１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２Ｎ ＨＣｌ０．８ｍＬを加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで希釈し、水溶液を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（１．０ｍｍシリカゲル層、１５％ メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製して、Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、０．０１０ｇを得た。ＭＳ ５０９．０（Ｍ＋１）+
【０２３７】
実施例１５１
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ペンチル］−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−［１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−ペンチル］−プロピオンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−ペンチル｝−アミン（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロシンナモイルクロリド（０．０８２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を追加の塩化メチレン２ｍＬで抽出した。合わせた有機層を濃縮して工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ５８５．１（Ｍ＋１）+
【０２３８】
工程Ｂ：Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ペンチル］−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩
粗製３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−ペンチル｝−プロピオンアミドをエタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１（ｖ／ｖ）混合物２ｍＬ中に懸濁し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、２部分量の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（９８：２Ｈ2Ｏ：０．１％ トリフルオロ酢酸〜９８：２ アセトニトリル：水）で精製して、Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ペンチル］−３−フェニル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−プロピオンアミド トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ ５０１．２（Ｍ＋１）+
【０２３９】
実施例１５２
２−クロロ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：
塩化メチレン（０．４ｍＬ）中の［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミン（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０６３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ポリマー−支持イソシアネート樹脂（Argonaut Technologies、０．０５０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびポリマー−支持トリスアミン（Argonaut Technologies、０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で更に２時間撹拌し、次いで濾過した。工程Ａの粗製表題化合物を直接工程Ｂに用いた。
【０２４０】
工程Ｂ：２−クロロ−Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
無水エタノール（４．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド（０．０８８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．２Ｎ、０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約１０ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、１０％ メタノール／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（０．００７ｇ、１４．６μｍｏｌ）を得た。ＭＳ ５０１．４（Ｍ＋１）+
【０２４１】
【表９】
2006508061.tif 000026
【０２４２】
製造例１１〜１３
上述のスキーム３に記載し、以下の表７に示す最終化合物の製造に有用な中間体を、製造例１１〜１３に開示するようにして製造した。
【０２４３】
製造例１１
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホネート
工程Ａ：（４−ヨード−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
塩化メチレン２００ｍＬ中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（９．０７ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ）および４−ヨードアニリン（８．８７ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（２６．７ｇ、２２１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、エタノール１５０ｍＬおよびメタノール７５ｍＬ中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ、１５８．６０ｍｍｏｌ）を２時間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水溶液を塩化メチレンで３回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ヘキサン／酢酸エチル）、続けて塩化メチレン／メタノールからの結晶化により、工程Ａの表題化合物を得た。
【０２４４】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン１０ｍＬ中の（４−ヨード−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（３．４３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、水溶液を塩化メチレンで３回洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物をメタノール中に溶解して、この溶液を触媒量の１Ｎ ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、水溶液を塩化メチレンで２回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ｂの表題化合物３．２１ｇ（８２％）を得た。
【０２４５】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド１６ｍＬ中のＮ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（３．２０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルアルコール（１．２０ｍＬ、１７．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０９４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．４２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムクロリド（１．９５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル／ヘキサン〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド２．１２ｇ（７８％）を得た。
【０２４６】
製造例１２
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホネート
工程Ａ：［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン
塩化メチレン１００ｍＬ中の４−ヨードアニリン（４．６１８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（５．３３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（２５．３８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液に更に硫酸マグネシウム（２６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液に更に硫酸マグネシウム（４０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をトルエン５０ｍＬ中に溶解し、３時間加熱還流し、次いで室温で一晩撹拌した。トルエンを真空中で除去し、残留物をメタノール／エタノール／塩化メチレンから結晶化した。結晶生成物（９．０７ｇ）を、塩化メチレン１５０ｍＬおよびメタノール３０ｍＬ中に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム（３．９０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えて処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ 塩化メチレン：ヘキサン）により、工程Ａの表題化合物５．９７ｇ（６４％）を得た。
【０２４７】
工程Ｂ：Ｎ−［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン４ｍＬ中の［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（４−ヨードフェニル）−アミン（３．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．８４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）および２−メシチレンスルホニルクロリド（２．９６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。更にトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＡＰを加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。更に塩化メチレン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）および２−メシチレンスルホニルクロリド（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０℃で一晩撹拌した。更にトリエチルアミン（２．８４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰを加えて、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。更に２−メシチレンスルホニルクロリド（０．５４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィーにより、工程Ｂの表題化合物２．３０ｇ（５４％）を得た。
【０２４８】
工程Ｃ：Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン１ｍＬおよびメタノール２ｍＬ中のＮ−［２−クロロ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．１３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、４．５ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．８８ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。更にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０ Ｍ溶液、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン）により、工程Ｃの表題化合物０．７０ｇ（７２％）を得た。
【０２４９】
工程Ｄ：Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド６ｍＬ中のＮ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．６５２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルアルコール（０．２０４ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、重炭酸ナトリウム（０．２５３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムクロリド（０．３３３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で６時間、および室温で一晩撹拌した。更にアリルアルコール（０．１００ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を冷まし、水および酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液水で数回洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）により、表題化合物０．５２ｇ（９２％）を得た。
【０２５０】
製造例１３
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］ベンゼンスルホネート  
工程Ａ：（４−ヨード−フェニル）−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
塩化メチレン１００ｍＬ中の４−ヨードアニリン（１１．８０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）および３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１１．６８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（６４．９ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を暗所で窒素下、室温で一晩撹拌した。硫酸マグネシウムを濾去し、３日間毎日交換した。４日目に、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留
物（１６．４５ｇ）を、エタノール１００ｍＬおよびメタノール５０ｍＬ中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７．６８ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えて処理した。反応混合物を、室温で４．５時間撹拌し、この時に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ メタノール／塩化メチレン）により、工程Ａの表題化合物６．８１ｇ（４１％）を得た。
【０２５１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の（４−ヨード−フェニル）−［（３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル）−アミン（１．３５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）および２−メシチレンスルホニルクロリド（１．４４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン：塩化メチレン〜１：１ ヘキサン：塩化メチレン〜１：２ ヘキサン：塩化メチレン〜酢酸エチル）により、工程Ｂの表題化合物１．
０７ｇ（５５％）を得た。
【０２５２】
工程Ｃ：Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン５ｍＬ中のＮ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（０．５０６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、５．３５ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．３７ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン）により、工程Ｃの表題化合物０．３６ｇ（８３％）を得た。
【０２５３】
工程Ｄ：Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド３ｍＬ中のＮ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルアルコール（０．１２１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、重炭酸ナトリウム（０．１４９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムクロリド（０．１９７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。更にアリルアルコール（０．１２１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、重炭酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムクロリド（０．０９８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５０℃で更に２４時間撹拌した。反応混合物を冷まして、水および酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液を水で洗浄し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）により、表題化合物０．２０ｇ（６４％）を得た。ＭＳ ４３６．２（Ｍ−１）-
【０２５４】
実施例１５３〜１６８
一般構造
【化１６】
2006508061.tif 000027
の化合物を、上述のスキーム３に記載した方法に従って製造し、以下の表７に示す。これは次の実施例１５３〜１６８において開示されるようにして製造した。
【０２５５】
実施例１５３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン１．５ｍＬ中のＮ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０９３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．０３４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．０９２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧クロマトグラフィー（１０％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物０．０５３ｇ（５０％）を得た。ＭＳ ４５１．１（Ｍ＋１）+
【０２５６】
実施例１５４
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛（４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８１．３（Ｍ＋１）+
実施例１５５
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５４２．１（Ｍ＋１）+
実施例１５６
Ｎ−｛（４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−フェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１３．３（Ｍ＋１）+
実施例１５７
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛（４−［３−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８１．３（Ｍ＋１）+
実施例１５８
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４８１．２（Ｍ＋１）+
【０２５７】
実施例１５９
Ｎ−｛４−［３−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９３．２（Ｍ＋１）+
実施例１６０
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４５５．２（Ｍ＋１）+
実施例１６１
Ｎ−｛４−［３−（ベンジル−ブチル−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５４３．２（Ｍ＋１）+
実施例１６２
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４７９．２（Ｍ＋１）+
実施例１６３
Ｎ−｛４−［３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９３．２（Ｍ＋１）+
【０２５８】
実施例１６４
Ｎ−｛４−［３−（シクロヘキシル−フェニル−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド  
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５５．２（Ｍ＋１）+
実施例１６５
Ｎ−｛４−［３−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４９３．２（Ｍ＋１）+
実施例１６６
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（メチル−フェネチル−アミノ）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５１５．１（Ｍ＋１）+
実施例１６７
Ｎ−［４−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ４６５．３（Ｍ＋１）+
実施例１６８
Ｎ−｛４−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１５３に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５５．２（Ｍ＋１）+
【０２５９】
【表１０】
2006508061.tif 000028
【０２６０】
【表１１】
2006508061.tif 000029
【０２６１】
実施例１６９〜１７７
一般構造
【化１７】
2006508061.tif 000030
の化合物を、上述のスキーム３に記載した方法に従って製造し、以下の表８に示す。これは次の実施例１６９〜１７７において開示されるようにして製造した。
【０２６２】
実施例１６９
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン０．５ｍＬ中のＮ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．００９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物０．０５２ｇを得た。ＭＳ ５４１．１（Ｍ＋１）+
【０２６３】
実施例１７０
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５９．０（Ｍ＋１）+
実施例１７１
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５４．７（Ｍ＋１）+
実施例１７２
Ｎ−（２−クロロ４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（２，６−ジメチル−
モルホリン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５７１．１（Ｍ＋１）+
実施例１７３
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５８３．５（Ｍ＋１）+
【０２６４】
実施例１７４
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（４−｛３−メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノl−プロピル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５９２．０（Ｍ＋１）+
実施例１７５
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５５．１（Ｍ＋１）+
実施例１７６
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１６９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５７１．０（Ｍ＋１）+
実施例１７７
（Ｓ）−１−（３−｛４［（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸
実施例１６９に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５７０．７（Ｍ＋１）+
【０２６５】
【表１２】
2006508061.tif 000031
【０２６６】
実施例１７８〜１９０
一般構造
【化１８】
2006508061.tif 000032
の化合物を、上述のスキーム３に記載される方法に従って製造し、以下の表９に示した。これらは次の実施例１７８〜１９０において開示されるようにして製造した。
【０２６７】
実施例１７８
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  
塩化メチレン２ｍＬ中のＮ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．０１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．０４５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１５％ メタノール／塩化メチレン）により、表題化合物０．０３４ｇを得た。ＭＳ ４９３．３（Ｍ＋１）+
【０２６８】
実施例１７９
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０９．２（Ｍ＋１）+
実施例１８０
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］フェニル｝−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド  
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２３．２（Ｍ＋１）+
実施例１８１
Ｎ−［４−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０７．１（Ｍ＋１）+
実施例１８２
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２５．０（Ｍ＋１）+
実施例１８３
Ｎ−｛４−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３７．１（Ｍ＋１）+
実施例１８４
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−（４−｛３−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−プロピル｝−フェニル）−ベンゼ
ンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５８．２（Ｍ＋１）+
【０２６９】
実施例１８５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．３（Ｍ＋１）+
実施例１８６
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−プロピル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５４９．２（Ｍ＋１）+
実施例１８７
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５２１．１（Ｍ＋１）+
実施例１８８
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０７．１（Ｍ＋１）+
実施例１８９
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５０７．１（Ｍ＋１）+
実施例１９０
Ｎ−｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１７８に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５３５．１（Ｍ＋１）+
【０２７０】
【表１３】
2006508061.tif 000033
【０２７１】
上述のスキーム４に記載し、以下の表１０に示す最終化合物の製造に有用な中間体を、製造例１４に開示したようにして製造した。
【０２７２】
製造例１４
３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸
工程Ａ：３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド中のＮ−（４−ヨード−フェニル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（１．０６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチルエステル（０．８１ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まして、水中に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：塩化メチレン〜塩化メチレン〜２０％ 酢酸エチル／塩化メチレン）により、工程Ａの表題化合物０．９３ｇ（９４％）を得た。
【０２７３】
工程Ｂ：３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸
テトラヒドロフラン４ｍＬ中の３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（１．８３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水３ｍＬ中の水酸化ナトリウム（０．３９９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、酢酸エチルおよび水を加えた。層を分離して、有機層を、２部分量の水で、および次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、表題化合物１．７５６ｇ（９８％）を得た。ＭＳ ５３４．３（Ｍ−１）-
【０２７４】
実施例１９１〜２００
一般構造
【化１９】
2006508061.tif 000034
の化合物を、上述のスキーム４に記載される方法に従って製造し、以下の表１０に示した。これらは次の実施例１９１〜２００に開示されるようにして製造した。
【０２７５】
実施例１９１
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アクリルアミド
工程Ａ：Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリルアミド
塩化メチレン０．３ｍＬ中の４−（２−アミノエチル）ピリジン（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸（０．０５０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に加えた。トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０重量％溶液、０．０６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、および触媒のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を分離し、ＰＳ−トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を濃縮して、工程Ａの表題化合物０．０５９ｇを得た。ＭＳ ６４０．４（Ｍ＋１）+
【０２７６】
工程Ｂ：３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アクリルアミド  
メタノール０．４ｍＬおよびテトラヒドロフラン０．１ｍＬ中にＮ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリルアミド（０．０５９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０ Ｍ溶液、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％ メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製して、３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アクリルアミド０．０１８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3) ( 8.32 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.03-6.98 (m, 4H), 6.90-6.86 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 6.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.67 (s, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.41 (s, 6H), 2.24 (s, 3H).
【０２７７】
実施例１９２
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１９１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3) ( 7.48 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.86 (s, 2H), 6.72-6.64 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.67 (bs, 8H), 2.44 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
【０２７８】
実施例１９３
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  
工程Ａ：２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド  
塩化メチレン０．３ｍＬ中のピロリジン（１１．７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸（０．０５０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に加えた。トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０重量％溶液、０．０５６ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）、および触媒のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ＰＳ−トリスアミン樹脂（０．０５０ｇ）およびＰＳ−イソシアネート（０．０５０ｇ）樹脂を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、工程Ａの表題化合物０．０２１ｇを得た。
【０２７９】
工程Ｂ
メタノール０．５ｍＬ中の２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０２１ｇ、３４．９μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０ Ｍ溶液、０．１９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3ＳｉＨ（０．０４７ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％ メタノール／塩化メチレンで溶離）で精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．０１２ｇを得た。
1H NMR (アセトン-d6) ( 6.16 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.02-5.98 (m, 2H), 5.71-5.67 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 5.35-5.26 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.29-2.19 (m, 4H), 1.13 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.72-0.56 (m, 4H).
【０２８０】
実施例１９４
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−Ｎ（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アクリルアミド
実施例１９１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3) ( 7.24 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.72-6.64 (m, 3H), 6.53 (bs, 1H), 6.12 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.75 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 3H), 1.60-1.53 (m, 1H).
【０２８１】
実施例１９５
（Ｒ）−３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アクリルアミド
実施例１９１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3) ( 7.32-7.20 (m, 5H), 7.15 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 5H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.55 (bs, 2H), 6.06 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). 1.50 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
【０２８２】
実施例１９６
Ｎ−ビフェニル−３−イルメチル−３−［４−｛（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ｝−フェニル］−アクリルアミド
実施例１９１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3) ( 7.51-7.44 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 5H), 6.66-6.61 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.41 (s, 6H), 2.23 (s, 3H).
【０２８３】
実施例１９７
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アクリルアミド
実施例１９１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3) ( 7.36 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.67-6.57 (m, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.78 (s, 2H), 3.86 (bs, 4H), 3.64-3.60 (m, 3H), 2.85-2.81 (m, 5H), 2.43 (s, 6H), 2.26 (s, 3H).
【０２８４】
実施例１９８
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アクリルアミド
実施例１９１に記載した方法と同様にして製造した。ＭＳ ５５９．５（Ｍ＋１）+
【０２８５】
実施例１９９
Ｎ−ベンズヒドリル−３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリルアミド
実施例１９１に記載した方法と同様にして製造したが、但し工程Ｂの生成物を更にBiotage(R)クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％ 酢酸エチル／塩化メチレン）により精製した。
1H NMR (CDCl3) ( 7.28-7.18 (m, 10 H), 6.98-6.82 (m, 7H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.54
(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.48 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.11 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.24 (s, 3H).
【０２８６】
実施例２００
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：１−モルホリン−４−イル−３−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−フェニル｝−プロパ−２−エン−１−オン
ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の（４−ヨード−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（０．２６５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アクリロイルモルホリン（０．１１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で２時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．１０１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および追加のＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０３２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を９０〜１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水を加え、水溶液を酢酸エチル（３×）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（３３％ 酢酸エチル／ヘキサン〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ａの表題化合物を得た。ＭＳ ４２３．０（Ｍ＋１）+
【０２８７】
工程Ｂ：４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン３ｍＬ中の１−モルホリン−４−イル−３−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］−フェニル｝−プロパ−２−エン−１−オン（０．１１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。水を加え、水溶液を塩化メチレン（３×）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、工程Ｂの表題化合物を得た。
【０２８８】
工程Ｃ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
メタノール１５ｍＬ中の４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０２８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ、５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで２回洗浄した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。ラジアル・クロマトグラフィー（塩化メチレン〜５％ メタノール／塩化メチレン）により、Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［４−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。
1H NMR (CDCl3) ( 7.54 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 8H).
【０２８９】
【表１４】
2006508061.tif 000035
【０２９０】
【表１５】
2006508061.tif 000036
【０２９１】
上述のスキーム５に記載され、以下の表１１に示す最終化合物の製造に有用な中間体を、製造例１５に開示されるようにして製造した。
【０２９２】
製造例１５
（４−メトキシ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（ＸＶＩ）
塩化メチレン４０ｍＬ中の４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（２．４３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシジン（１．３８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（４．７２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、褐色固体３．５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を得た。得られた固体（２．５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を、２：１ エタノール：メタノール中に溶解して、水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を２０分かけて３回に分けて加えて処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮した。残留物の中圧シリカゲルクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ヘキサン〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、（４−メトキシ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン、１．３７ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ３１４
．２（Ｍ＋１）+
【０２９３】
一般構造
【化２０】
2006508061.tif 000037
の化合物を、上述のスキーム５に記載される方法に従って製造し、以下の表１１に示す。これらは次の実施例２０１〜２０６に開示されるようにして製造した。
【０２９４】
実施例２０１〜２０６
実施例２０１
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド  
工程Ａ：Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミド  
塩化メチレン２ｍＬ中の（４−メトキシ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン（０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メシチレンスルホニルクロリド（０．１３９ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、層を分離させた。水層を塩化メチレン２ｍＬで抽出し、合わせた有機層を濃縮して工程Ａの表題化合物を得、これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２９５】
工程Ｂ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド  
工程Ａで製造した粗製Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンスルホンアミドを、エタノール：１Ｎ ＨＣｌの３：１（ｖ／ｖ）混合物、２ｍＬ中に懸濁し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（９８：２ 水：０．１％ トリフルオロ酢酸〜９８：２ アセトニトリル：水）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ ４１１（Ｍ＋１）+
【０２９６】
実施例２０２
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例２０１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CD3OD) ( 7.71-7.66 (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.00 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 6.83-6.72 (m, 4H), 6.63 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
実施例２０３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例２０１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CD3OD) ( 7.59 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
実施例２０４
シクロヘキサンカルボン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−（４−メトキシ−フェニル）
−アミド
実施例２０１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CD3OD) ( 6.96 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.90 (s, 4H), 6.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.70-0.90 (m, 10H).
【０２９７】
実施例２０５
ナフタレン−１−スルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミド
実施例２０１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CD3OD) ( 8.52 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.62 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
実施例２０６
ナフタレン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシ−ベンジル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミド
実施例２０１に記載した方法と同様にして製造した。
1H NMR (CD3OD) ( 8.24 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.02 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 4.70 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
【０２９８】
【表１６】
2006508061.tif 000038
【０２９９】
実施例２０７〜２１２
実施例２０７〜２１２に開示されたように製造され、以下の表１２に示された次の種々の化合物は、上述のスキーム１〜５に説明した方法と同様にして製造され、該方法は当業者にとって容易に明白となるこれらの組合わせおよび／または変形を包含する。
【０３００】
実施例２０７
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル
ＭｅＯＨ０．５ｍＬおよび塩化メチレン０．２ｍＬ中の、３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルの溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、０．７８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．２０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン〜５％ 酢酸エチル／塩化メチレン）により、３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル、０．０５０ｇを得た。ＭＳ ４６６．４（Ｍ＋１）+
【０３０１】
実施例２０８
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸
テトラヒドロフラン０．５ｍＬ中の３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（０．０４０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水０．５ｍＬ中の水酸化ナトリウム（０．０１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、水を加えた。水溶液を塩化メチレンで洗浄し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。分取ＴＬＣにより、３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸を得た。
1H NMR (CDCl3) ( 7.58 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.04 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.70-6.60 (m, 3H), 6.28 (d, 1H, J
= 16 Hz), 4.77 (s, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
【０３０２】
実施例２０９
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
メタノール中の３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（０．２５２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム・ブラック（触媒量）およびギ酸アンモニウム（０．２８９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。更にパラジウム・ブラック（触媒量）およびギ酸アンモニウム（０．２８９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を濃縮して工程Ａの表題化合物０．１７２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3) ( 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 4H), 6.89-6.80 (m, 4H), 6.75-6.70 (m, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.82 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.53 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.43 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H) 1.65-1.50 (m, 3H).
【０３０３】
工程Ｂ：３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
メタノール０．５ｍＬおよびテトラヒドロフラン０．３ｍＬ中の、３−｛４−［［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルの溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、０．５２ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１３４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーにより、３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル、０．０５９ｇを得た。
1H NMR (CDCl3) ( 7.03 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.95-6.80 (m, 6H), 6.68-6.62 (m, 2H),
6.48 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.81 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.51 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.41 (s, 6H), 2.24 (s, 3H).
【０３０４】
実施例２１０
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸
テトラヒドロフラン０．５ｍＬ中の３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．０１７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水０．１ｍＬ中の水酸化ナトリウム（０．００４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、水を加えた。水溶液を塩化メチレンで洗浄し、有機層を濃縮して、３−｛４−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸、０．０１５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3) ( 7.05 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 4H),
6.70-6.62 (m, 2H), 6.43 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.42 (s, 6H), 2.24 (s, 3H).
【０３０５】
実施例２１１
Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド  
メタノール０．２ｍＬおよび塩化メチレン０．２ｍＬ中の、Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０３６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、０．０１８ｇを得た。ＭＳ ４７４．０（Ｍ＋１）+
【０３０６】
実施例２１２
Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド  
塩化メチレン２ｍＬ中のＮ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−オキソ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルピペリジン（０．０１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．０４７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、水溶液を塩化メチレンで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ メタノール／塩化メチレン）、続けて更に中圧クロマトグラフィー（４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−２，４，６−トリメチル−Ｎ−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、０．００８ｇ、およびＮ−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）フェニル］−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド、０．０１７ｇ、を含む混合物を得た。ＭＳ ４４０．２（Ｍ＋１）+
【０３０７】
【表１７】
2006508061.tif 000039
【０３０８】
生物学的方法論
全ての試薬は、特に明記しない限りSigma Chemical社（St. Louis, MO）から入手した。
【０３０９】
ＥＲ結合分析方法
ヒトＥＲαおよびＥＲβのｃＤＮＡクローニング：ヒトＥＲαのコード領域を、製品使用説明書に従ってExpandTM High Fidelity PCRシステム（Boehringer - Mannheim; India
napolis, IN）を使用して、ヒト乳がん細胞ｍＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。ヒトＥＲβのコード領域を、製品使用説明書に従って同様にExpandTM High Fidelity PCRシステムを使用して、ヒト精巣および下垂体ｍＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。ＰＣＲ生成物をｐＣＲ２．１ＴＡクローニングキット（Invitrogen; Carlsbad, CA）にクローニングし、配列決定した。各受容体コード領域を、哺乳動物の発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Invitrogen; Carlsbad, CA）にサブクローニングした。
【０３１０】
哺乳動物細胞発現
受容体タンパク質を２９３Ｔ細胞において過剰発現させた。ＨＥＫ２９３細胞（ATCC; Manassas, VA）に由来するこれらの細胞は、ラージＴ抗原を安定に発現するよう設計されており、従って高いコピー数でＳＶ４０複製起点を含むプラスミドを複製することができる。２９３Ｔ細胞を、製造業者（Gibco/BRL; Bethesda, MD）により説明されたようにしてリポフェクタミンを用いて、ｈＥＲα−ｐｃＤＮＡ３またはｈＥＲβ−ｐｃＤＮＡ３でトランスフェクトした。細胞を、トランスフェクト後４８時間で、０．５ｍＭＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に回収した。細胞ペレットをＰＢＳ／ＥＤＴＡで１回洗浄した。ホモジナイザーを用いて、ＴＥＧバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．４、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭ ＤＴＴ、５μｇ／ｍＬアプロチニン、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、０．１ｍｇ／ｍＬ Pefabloc）中で均質化することによって、全細胞溶解物を調製した。抽出物を、100,000 x gで２時間、４℃で遠心分離して、上清を回収した。BioRad試薬(BioRad; Hercules, CA)を用いて総タンパク質濃度を測定した。
【０３１１】
競合結合分析
［3Ｈ］−エストラジオール結合を阻害する種々の化合物の能力を、既に説明されているデキストラン−被覆チャコールを用いる競合結合分析により測定した。例えばR. E. Leake, ら,「Steroid Hormones, A Practical Approach」, IRL Press Ltd., Oxford, 67-92 頁(1987)を参照のこと。ｈＥＲαまたはｈＥＲβのいずれかを発現する細胞抽出物を、５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．４、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、５ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬ（Ｒ）−ラクトグロブリン中で、終容積０．２ｍＬにおいて、競合物の増加濃度下、および［3Ｈ］−エストラジオール(１４１Ｃｉ／ｍｍｏｌ, New England Nuclear; Boston, MA)の固定濃度下で、インキュベートした。全競合物をジメチルスルホキシド中に溶解した。受容体の終濃度は、０．５ｎＭ［3Ｈ］−エストラジオールを含み、５０ｐＭであった。４℃で１６時間後、デキストラン−被覆チャコール（２０μＬ）を加えた。室温で１５分後、チャコールを遠心分離により除去し、上清中の放射活性リガンドをシンチレーション計数により測定した。
【国際調査報告】
2006508061.tif 000044
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2006508061.tif 000046
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