(57)【要約】本発明は液体活性製剤を経時的に上昇する速度で放出する剤形を含む。本発明の剤形は液体活性製剤を含有することができるカプセルまたは他のリザーバー、液体活性製剤を長期間にわたりカプセルから放出するための押し出し手段、および押し出し手段がカプセルから液体活性製剤を放出する速度を上げる速度改変手段を含む。また本発明は、上昇する速度で液体活性製剤の放出を提供する制御放出剤形の製造法を含む。本発明の方法は、液体活性製剤を含有するために適するカプセルまたはリザーバーを準備し、カプセルを液体活性製剤で充填し、カプセルに液体活性製剤をカプセルから使用環境に放出するための押し出し手段を提供し、そして押し出し手段が液体活性製剤を放出する速度を上げる速度改変手段を提供することを含んでなる。
2006507305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リザーバー；
リザーバー内に含まれる液体活性製剤；
浸透性組成物；
半透膜；
半透膜に隣接する上昇型放出材料、該上昇型放出材料は水性流体に暴露すると上昇する透過性を示し；および
出口開口部
を含んでなる剤形。
【請求項２】
上昇型材料がポリマーを含んでなる請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
上昇型放出材料が疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含んでなる、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
上昇型放出材料が疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含んでなり、親水性ポリマーが水膨潤性である請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
疎水性ポリマーが約５０重量％〜約８０重量％の上昇型放出材料を含んでなり、そして親水性ポリマーが約２０重量％〜約５０重量％の上昇型放出材料を含んでなる、請求項３に記載の剤形。
【請求項６】
疎水性ポリマーが約６０重量％〜約７０重量％の上昇型放出材料を含んでなり、そして親水性ポリマーが約３０重量％〜約４０重量％の上昇型放出材料を含んでなる、請求項３に記載の剤形。
【請求項７】
上昇型放出材料が、水性流体への暴露前に第１の透過性を示し、そして水性流体への暴露後に第２の透過性を示すように配合され、第２の透過性は上昇型放出材料が水性流体に暴露される時間にわたり上昇する請求項１に記載の剤形。
【請求項８】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を少なくとも２時間の間にわたり提供するように、リザーバー、浸透性組成物、半透膜および半透膜に隣接する上昇型放出材料が選択され且つ設計されている、請求項１に記載の剤形。
【請求項９】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を約２〜約２４時間の間にわたり提供するように、リザーバー、浸透性組成物、半透膜および半透膜に隣接する上昇型放出材料が選択され且つ設計されている、請求項１に記載の剤形。
【請求項１０】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を約４〜約１２時間の間にわたり提供するように、リザーバー、浸透性組成物、半透膜および半透膜に隣接する上昇型放出材料が選択され且つ設計されている、請求項１に記載の剤形。
【請求項１１】
上昇型放出材料が疎水性アクリルポリマーおよび親水性ビニルポリマーを含んでなる、請求項１に記載の剤形。
【請求項１２】
疎水性アクリルポリマーが８５／１５重量／重量ブレンドのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳを含んでなり、そして親水性ビニルポリマーが架橋化ポリビニルピロリドンを含んでなる、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
上昇型放出材料が疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含んでなり、そして疎水性ポリマーがポリスチレン、ポリアミド、ポリビニルアセテート、ポリ−メチルメタクリレート、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ブチルメタクリレート（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）、およびメタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される１以上の材料を含んでなる、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
上昇型放出材料が疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含んでなり、そして親水性ポリマーが低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリビニルピロリドンコポリマー、ゼラチン、澱粉、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールコポリマー、カラゲーナン、アルギン、寒天、アラビアガム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカントガム、ガッティガムグアガム、カゼイン塩、２０重量％未満のアセチル含量の酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１以上の材料を含んでなる、請求項１に記載の剤形。
【請求項１５】
カプセル；
カプセル内に含まれる液体活性製剤；
浸透性組成物；
半透膜；
半透膜に隣接する上昇型放出材料、該上昇型放出材料は水性流体に暴露すると上昇する透過性を示す；および
出口開口部
を含んでなる剤形。
【請求項１６】
カプセル；
カプセル内に含まれる液体活性製剤；
カプセルの回りに形成される浸透性組成物；
浸透性組成物上に形成される、水性流体に暴露すると上昇する透過性を示す上昇型放出材料；
上昇型放出材料に隣接して形成される半透膜；および
出口開口部
を含んでなる剤形。
【請求項１７】
バリア層がカプセルの回りに形成され、そして浸透性組成物がバリア層の回りに形成される、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
カプセル；
カプセル内に含まれる液体活性製剤；
カプセルの回りに形成される浸透性組成物；
浸透性組成物上に形成される半透膜；
半透膜上に形成される、水性流体に暴露すると上昇する透過性を示す上昇型放出材料；および
出口開口部
を含んでなる剤形。
【請求項１９】
バリア層がカプセル回りに形成され、そして浸透性組成物がバリア層の回りに形成される、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
カプセルがゼラチン材料を含んでなる、請求項１５に記載の剤形。
【請求項２１】
浸透性組成物が錠剤化組成物から形成され、そして少なくとも一部がカプセル内に配置され、上昇型放出材料がカプセル上に形成され、そして半透膜が上昇型放出材料上に形成される、請求項１５に記載の剤形。  
【請求項２２】
浸透性組成物が浸透性組成物およびバリア層を有する二層錠剤化組成物を含んでなる、請求項２１に記載の剤形。
【請求項２３】
カプセル；
カプセル内に含まれる液体活性製剤；
カプセルの回りに形成される浸透性組成物；
水性流体に暴露すると上昇する透過性を示す上昇型放出材料、該上昇型放出材料は浸透性組成物上に形成され、そして疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含むポリマーのブレンドを含んでなり；
上昇型放出材料に隣接して形成される半透膜；および
出口開口部
を含んでなる剤形。
【請求項２４】
上昇型放出材料が水膨潤性の親水性ポリマーを含んでなる、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２５】
疎水性ポリマーが約５０重量％〜約８０重量％の上昇型放出材料を含んでなり、そして親水性ポリマーが約２０重量％〜約５０重量％の上昇型放出材料を含んでなる、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２６】
疎水性ポリマーが約６０重量％〜約７０重量％の上昇型放出材料を含んでなり、そして親水性ポリマーが約３０重量％〜約４０重量％の上昇型放出材料を含んでなる、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２７】
上昇型放出材料が、水性流体への暴露前に第１の透過性を示し、そして水性流体への暴露後に第２の透過性を示すように配合され、第２の透過性は上昇型放出材料が水性流体に暴露される時間にわたり上昇する請求項２３に記載の剤形。
【請求項２８】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を少なくとも２時間の間にわたり提供するように、カプセル、浸透性組成物、半透膜およ上昇型放出材料が選択され且つ設計されている、請求項２３に記載の剤形。
【請求項２９】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を約２〜２４時間の間にわたり提供するように、カプセル、浸透性組成物、半透膜およ上昇型放出材料が選択され且つ設計されている、請求項２３に記載の剤形。
【請求項３０】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を約４〜約１２時間の間にわたり提供するように、カプセル、浸透性組成物、半透膜および上昇型放出材料が選択され且つ設計された請求項２３に記載の剤形。
【請求項３１】
上昇型放出材料が疎水性アクリルポリマーおよび親水性ビニルポリマーを含んでなる、請求項２３に記載の剤形。
【請求項３２】
疎水性アクリルポリマーが８５／１５重量／重量ブレンドのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳを含んでなり、そして親水性ビニルポリマーが架橋化ポリビニルピロリドンを含んでなる、請求項３１に記載の剤形。
【請求項３３】
疎水性ポリマーがポリスチレン、ポリアミド、ポリビニルアセテート、ポリ−メチルメタクリレート、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ブチルメタクリレート（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）、およびメタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される１以上の材料を含んでなる、請求項２３に記載の剤形。
【請求項３４】
親水性ポリマーが低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリビニルピロリドンコポリマー、ゼラチン、澱粉、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールコポリマー、カラゲーナン、アルギン、寒天、アラビアガム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカントガム、ガッティガムグアガム、カゼイン塩、２０重量％未満のアセチル含量の酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１以上の材料を含んでなる、請求項２３に記載の剤形。
【請求項３５】
カプセル本体；
カプセル本体内に含まれる液体活性製剤；
カプセル内に少なくとも一部が配置された錠剤化浸透性組成物；
水性流体に暴露すると上昇する透過性を示す上昇型放出材料、該上昇型放出材料は浸透性組成物上に形成され、そして疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーを含むポリマーのブレンドを含んでなり；
上昇型放出材料に隣接して形成される半透膜；および
出口開口部
を含んでなる剤形。
【請求項３６】
浸透性組成物が浸透性組成物およびバリア層を有する二層錠剤化組成物を含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３７】
さらにカプセル本体の外面上に形成される水非透過性サブコートを含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３８】
水非透過性サブコートがラテックス材料を含んでなる、請求項３７に記載の剤形。
【請求項３９】
上昇型放出材料が水膨潤性親水性ポリマーを含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項４０】
疎水性ポリマーが約５０重量％〜約８０重量％の上昇型放出材料を含んでなり、そして親水性ポリマーが約２０重量％〜約５０重量％の上昇型放出材料を含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項４１】
疎水性ポリマーが約６０重量％〜約７０重量％の上昇型放出材料を含んでなり、そして親水性ポリマーが約３０重量％〜約４０重量％の上昇型放出材料を含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項４２】
上昇型放出材料が、水性流体への暴露前に第１の透過性を示し、そして水性流体への暴露後に第２の透過性を示すように配合され、第２の透過性は上昇型放出材料が水性流体に暴露される時間にわたり上昇する請求項３５に記載の剤形。
【請求項４３】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を少なくとも２時間の間にわたり提供するように、カプセル本体、浸透性組成物、半透膜および上昇型放出材料が選択され且つ設計されている、請求項３５に記載の剤形。
【請求項４４】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を約２時間〜約２４時間の間にわたり提供するように、カプセル本体、浸透性組成物、半透膜および上昇型放出材料が選択され且つ設計されている、請求項３５に記載の剤形。  
【請求項４５】
液体活性製剤の制御された上昇型放出を約４時間〜約１２時間の間にわたり提供するように、カプセル本体、浸透性組成物、半透膜および上昇型放出材料が選択され且つ設計されている、請求項３５に記載の剤形。
【請求項４６】
上昇型放出材料が疎水性アクリルポリマーおよび親水性ビニルポリマーを含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項４７】
疎水性アクリルポリマーが８５／１５重量／重量ブレンドのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳを含んでなり、そして親水性ビニルポリマーが架橋化ポリビニルピロリドンを含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項４８】
疎水性ポリマーがポリスチレン、ポリアミド、ポリビニルアセテート、ポリ−メチルメタクリレート、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ブチルメタクリレート（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）、およびメタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される１以上の材料を含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項４９】
親水性ポリマーが低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリビニルピロリドンコポリマー、ゼラチン、澱粉、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールコポリマー、カラゲーナン、アルギン、寒天、アラビアガム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカントガム、ガッティガムグアガム、カゼイン塩、２０重量％未満のアセチル含量の酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１以上の材料を含んでなる、請求項３５に記載の剤形。
【請求項５０】
液体活性製剤の上昇型放出を提供する剤形の製造法であって：
リザーバーを準備し；
液体活性製剤をリザーバー内に負荷し；
浸透性組成物をリザーバーと操作可能に結合させ；
剤形の少なくとも一部の上に上昇型放出材料を形成し；そして
該上昇型放出材料に隣接する半透膜を形成する、
ことを含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は液体製剤の上昇型放出（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｒｅｌｅａｓｅ）を提供する剤形を含む。特に本発明は経時的に上昇する透過性を表す膜を含む液体剤形を送達するための剤形を含み、これは上昇する速度で液体製剤の送達を促進する。
【背景技術】
【０００２】
技術の状態：液体製剤の放出制御を提供する剤形は当該技術分野において知られている。例えばアルザコーポレーション（ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に割り当てられ、そして引用により本明細書に編入する特許文献１、２、３、４、５、６、７および８は、液体剤形の放出制御を提供する種々の剤形を教示する。これらの特許明細書に記載されている剤形は、一般に液体製剤を含むための硬質もしくは軟質カプセル、浸透性組成物（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、半透性外膜（ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｏｕｔｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）および出口開口部を含む。使用環境からの水性流体がこれらの剤形に含まれる浸透性組成物に吸収される時、浸透性組成物は膨張し、そして出口開口部を通って剤形から液体製剤を押し流す。一般に液体製剤の送達のための放出制御型の浸透性剤形（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）に含まれる半透膜の物質構造（ｍａｋｅ−ｕｐ）および厚さは、水性流体が剤形に入り、そして浸透性組成物を水和する速度を制御する。したがって液体製剤の送達のための放出制御型浸透性剤形の半透膜は、所望する放出速度を提供するために修飾されることができる。
【０００３】
しかし種々の活性剤または活性製剤は、上昇する速度で個体の胃腸（“ＧＩ”）管内で放出制御から利益を受けることができる。例えば種々の活性剤は個体のＧＩ管内で経時的に上昇する速度で送達される時、上昇する治療的価値および減少する副作用を提供することができる。さらに活性製剤は放出制御型剤形から上昇する速度で放出される時、中に含まれる活性剤の生物学的利用性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の上昇を促進することができる。例えば上部ＧＩ管と比較した時、比較的高いｐＨ、特定酵素の存在もしくは不存在、または比較的少量の水性媒質のような個体のＧＩ管の下部における環境的条件は、特定の活性製剤から活性剤のＧＩ吸収に対して、より伝導性となる得る。活性剤が下部ＧＩ管で上昇した生物学的利用性を表す場合、または特定の活性製剤が下部ＧＩ管に送達された時に活性剤の吸収の上昇を可能にする場合、経時的に上昇する速度で活性製剤を送達する剤形は、相対的により多くの活性製剤が、活性剤がより容易に吸収されるＧＩ管の下部に送達されることをより確実にすることができる。したがって液体活性製剤を所望の期間にわたり上昇する速度で送達することができる剤形を提供することが望ましい。特にそのような剤形が種々の液体製剤中の種々の活性剤を、個体のＧＩ管の所望する領域に上昇する濃度で送達することができればが望ましい。
【参考文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６，４１９，９５２号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３４２，２４９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１８３，４６６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６１４，５７８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，４１３，５７２号明細書
【特許文献７】米国特許第５，３２４，２８０号明細書
【特許文献８】米国特許第４，６２７，８５０号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
本発明は、ある期間にわたり上昇する速度で液体活性製剤を放出する剤形を含む。本発明の剤形は、液体活性剤を含有することができるカプセルまたは他のリザーバー、長期にわたりカプセルから液体活性製剤を放出するための押し出し手段（ｄｒｉｖｉｎｇ  ｍｅａｎ）、および押し出し手段がカプセルから液体活性製剤を放出する速度を上昇させる速度改変手段を含む。１つの観点では、本発明の剤形は硬質または軟質カプセルを使用して形成される浸透性剤形を含む。本発明による浸透性剤形は、水和によりカプセルから液体活性製剤を放出するように作用する膨張可能な浸透性組成物、浸透性組成物の水和を可能とするが、活性剤物質に対しては非透過性（ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ）である半透膜、および半透膜と浸透性組成物との間に配置された上昇型放出材料を含む。本発明の浸透性剤形に含まれる上昇型放出材料は、浸透性組成物の水和の速度を経時的に上昇させ、これは次いで上昇した速度で浸透層（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｌａｙｅｒ）の膨張を引き起こし、そして剤形から液体活性製剤の上昇する放出速度をもたらす。本発明の剤形は、広い範囲の液体活性製剤を使用環境に送達するために適する。
【０００６】
また本発明は上昇する速度で液体活性製剤の放出を提供する放出制御剤形の製造法を含む。本発明の方法は、液体活性製剤を含有するために適するカプセルまたはリザーバーを準備し、カプセルを液体活性製剤で充填し、カプセルにカプセルから使用環境へ液体活性製剤を放出するための押し出し手段を提供し、そして押し出し手段が液体活性製剤を放出する速度を上昇させる速度改変手段を提供することを含む。１つの態様では、本発明の方法はカプセルを準備し、カプセルに液体活性製剤を負荷し、カプセルに膨張可能な浸透性組成物を提供し、そして浸透性組成物の水和速度が、剤形が使用環境に送達された時に経時的に上昇するように、カプセルに上昇型放出材料を提供することを含む。もちろん本発明の方法は、所望する上昇速度で目的とする期間にわたり液体活性製剤を送達する剤形を達成するために望むように改変することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の剤形は、長期間にわたり上昇する速度で操作環境に液体活性製剤の放出を提供する剤形を含む。本明細書で使用する用語「上昇する速度」および「上昇する放出速度」は、ある時間にわたり上昇する剤形からの液体活性製剤の放出速度を示す。特に用語「上昇する速度」および「上昇する放出速度」は約２時間以上の間にわたり上昇する液体活性製剤の放出速度を指し、約２時間〜約２４時間の間が好適であり、そして約４時間〜約１２時間の間が特に好適である。本明細書で使用する用語「操作環境」は、動物のＧＩ管に存在する水性流体のような動物に見いだされるインビボ媒質を含め、水を含有する環境または水を含む流体を指す。
【０００８】
本発明の剤形は液体活性製剤を含有するために適するカプセルまたは他のリザーバーを含む。剤形にはさらに、剤形が操作環境に送達された後にカプセルから液体活性製剤を放出するために役立つ押し出し手段を提供する。重要であるのは本発明の剤形が、押し出し手段がカプセルから液体活性製剤を放出する速度を上昇させるために役立つ速度改変手段も含む点である。本発明の剤形は、所望の液体活性製剤を送達するために使用できる任意のカプセルまたはリザーバー、および剤形が使用環境に送達された後に所望する期間にわたり上昇する速度で、カプセルから液体活性製剤の放出を可能にする任意の材料またはメカニズムを構成することができる押し出し手段を含むことができる。また速度改変手段は、液体活性製剤が上昇する速度で使用環境に放出されるように、押し出し手段がカプセルから液体活性製剤を放出する速度を上昇させることができる任意の材料またはメカニズムを含むことができる。
【０００９】
１つの態様では、本発明の剤形は浸透性剤形である。本発明の浸透性剤形は一般に、液体活性製剤が充填されたカプセル、および膨張可能な浸透性組成物で形成された押し出し手段、剤形に構造的な支持を提供し、そして浸透性組成物の制御された水和を可能とする半透膜、および浸透性組成物の水和速度が上昇し、そして浸透性組成物が上昇する速度で剤形から液体経過製剤を放出するように配置された上昇型放出材料により提供される速度改変手段を含む。本発明の浸透性剤形に含まれる上昇型放出材料は、剤形が操作環境に置かれた後に時間と共に上昇する透過性を表す。上昇型放出材料の透過性が上昇すると、水性流体が浸透性組成物中に流入する速度が上昇し、時間と共に上昇する速度で浸透性組成物の水和を引き起こす。浸透性組成物が上昇した速度で水和すると、浸透性組成物は上昇した速度で膨張し、そして本発明の剤形から液体活性製剤の上昇する放出速度を提供する。
【００１０】
本発明の浸透性剤形に含まれる上昇型放出材料は、一般に半透膜に隣接して配置される。本明細書で使用する用語「隣接する」とは、上昇型放出材料が半透膜の上または下に配置されるが、半透膜と直接的に接触する必要は無いことを示す。例えば上昇型放出材料は半透膜のすぐ上またはすぐ下に配置することができる。あるいは上昇型放出材料は１以上のさらなる材料層により半透膜から離れてもよい。しかし液体活性製剤の上昇型放出を提供するために、上昇型放出材料は使用環境からの水性流体が本発明の浸透性剤形に含まれる浸透性組成物に到達する前に上昇型放出材料を通って流動するように配置されなければならない。
【００１１】
本発明による浸透性剤形に含まれる上昇放出型材料は、剤形の中または上に提供することができ、そして操作環境で経時的に上昇する透過性を表す任意の材料であることができる。１つの態様では、上昇型放出材料は使用環境で時間と共に上昇する透過性を表すポリマー膜を使用して形成される。１つの態様では、本発明による上昇型放出のポリマー膜は、疎水性ポリマー材料および膨潤性の親水性材料から形成される。膨潤性の親水性材料はポリマー膜にブレンドすることができ、そして操作環境で水和すると膨潤する任意の材料を含むことができる。１つの好適な態様では、膨潤性の親水性材料は膨潤性の親水性ポリマーである。本明細書で使用する用語「上昇型放出膜」は用語「上昇型放出材料」と互換的に使用する。
【００１２】
本発明の上昇型放出膜が疎水性ポリマーおよび膨潤性の親水性材料で形成される場合、上昇型放出膜は比較的低い初期透過性を表すように配合される。上昇型放出膜の低い初期透過性は、剤形に含まれる浸透性組成物の比較的低い初期水和速度を生じる。しかし水性流体が疎水性ポリマー材料および膨潤性の親水性材料で形成される上昇型放出膜を通って進むと、膨潤性の親水性材料が水を吸収し、そして膨張する。時間が経つにつれて、親水性材料の膨潤は水が上昇型放出膜を通ってさらに容易に流れることを可能とする水路を生成し、そしてこれにより時間の関数として上昇型放出膜の水透過性を上げると考えられる。特に経時的に膨潤性の親水性材料の粒子は膨張し、そして他の膨潤性の親水性粒子と接するようになり、そして接触している粒子は水が上昇型放出膜を通って流れる水路を形成すると考えられる。本発明によるポリマー性の上昇型放出膜に含まれる疎水性ポリマーと膨潤性の親水性材料の相対的量は、透過性に目的とする変化を、または所望する上昇型放出速度を表す上昇型放出膜を提供するように変動させることができる。
【００１３】
本発明の浸透性剤形に含まれる上昇型放出膜を形成するために適するポリマー材料は、所望の操作環境で経時的に上昇する透過性を表す製薬学的に許容され得る上昇型放出膜を提供する任意のポリマー材料またはポリマー材料の組み合わせを含む。しかし疎水性ポリマー材料は好ましくは、膜を損なうことなく膨潤性の親水性物質の膨潤を可能とする柔軟性膜のコーティングを可能とし、そして膨潤性の親水性物質は好ましくは膜内で膨潤するが、少なくとも所望の放出プロファイルが達成されるまで、膜を溶出または溶解しないように選択される。膜が柔軟性の疎水性ポリマーで形成され、そして膨潤性の親水性材料が溶解し、または膜から溶出する場合、疎水性ポリマーは親水性材料により残された空所を閉じ、そしてこれにより膜の透過性を下げる。本発明により形成される上昇型放出ポリマー膜は、約８０重量％〜約５０重量％の疎水性ポリマー材料および約２０重量％〜約５０重量％の膨潤性の親水性材料を含み、約６０重量％〜約７０重量％の疎水性ポリマー材料および３０重量％〜約４０重量％の膨潤性の親水性材料を含むポリマー膜が好適である。
【００１４】
疎水性ポリマー材料および膨潤性の親水性材料の種々の組み合わせを使用して本発明の上昇型放出膜を形成することができるが、アクリルおよびビニルポリマーのブレンドを使用して形成された膜が、所望する放出速度特性を提供する柔軟性の上昇型放出膜を生成することが分かった。本発明の上昇型放出膜の疎水性部分として役立つことができるアクリルポリマー材料には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳを含む。特に架橋化ポリビニルピロリドンと組み合わされた８５／１５重量／重量ブレンドのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳが所望する柔軟性および放出速度特性を表す上昇型放出膜を提供することが分かった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳの８５／１５ブレンドは、グライダント材料をほとんど必要としないか、または必要としない標準的なコーティング技術を使用して均一な上昇型放出膜のコーティングを可能とする。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥは単独で適当な疎水性コーティングを提供するが、コーティングは粘着性で、しかもコーティング工程の最中および後に剤形の凝集を防止するために比較的大量のグライダントの使用を要する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳをＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥとブレンドすることにより、適当に柔軟性があるがＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ単独での粘性を表さず、しかもグライダント材料をほとんど必要としないか、または必要としない標準的な噴霧コーティング技術を使用して剤形上にコーティングすることができる疎水性コーティングを提供する。
【００１５】
本発明の浸透性剤形に含まれる上昇型放出膜は、架橋化ポリビニルピロリドンと組み合わされたＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳのブレンドにより形成される膜に限定されない。本発明の上昇型放出膜の形成に適当となり得るさらなる例示的な疎水性ポリマーには、ポリスチレン、ポリアミド、ポリビニルアセテート、ポリ−メチルメタクリレート、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ブチルメタクリレート（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）、およびメタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー等を含む。本発明による上昇型放出膜の形成に適当となり得るさらなる膨潤性の疎水性材料には、例えば低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリビニルピロリドンコポリマー、ゼラチン、澱粉、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールコポリマー、カラゲーナン、アルギン、寒天、アラビアガム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカントガム、ガッティガムグアガム、カゼイン塩、２０重量％未満のアセチル含量の酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または所望するそれぞれの任意のブレンド、分子量または組み合わせを含む。また本発明の上昇型放出膜は、１より多くの異なる疎水性ポリマーまたは１より多くの異なる膨潤性の親水性物質を使用して配合することもできる。
【００１６】
本発明による剤形に含まれる上昇型放出材料または膜は、適当な方法を使用して剤形上に提供することができる。例えば上昇型放出材料がコーティングすることができる材料で形成される場合、本発明の剤形には任意の適切な噴霧コーティングまたは浸漬コーティング技術を使用して上昇型放出材料の所望するコーティングを提供することができる。あるいは上昇型放出材料は中間剤形アッセンブリーの回りに所望する形状に圧縮することができ、または上昇型放出材料は所望する形状に形成され、そして水透過性および生物学的に適合性の接着剤を使用して中間剤形アッセンブリーに結合することもできる。本明細書で使用する用語「中間剤形アッセンブリー」は、本発明の剤形の１以上の成分を含むが、本発明の剤形のすべての成分は未だ含まないアッセンブリーを示す。
【００１７】
本発明の上昇型放出剤形には、任意の所望する液体活性製剤を提供することができる。本明細書で使用する「活性剤」という表現は、意図する個体に利益を提供するために送達され得る任意の薬剤、治療用化合物または組成物を包含する。「液体活性製剤」という表現は、活性剤を含み、そして本発明の剤形から使用環境に流動することができる製剤を示すために本明細書で使用する。本発明の上昇型放出剤形での使用に適する液体活性製剤は、正味の液体活性剤または溶液、懸濁液、スラリー、エマルジョン、自己乳化型組成物、リポソーム溶液、または活性剤が存在する他の流動可能な製剤であることができる。液体活性製剤は、意図する動物またはヒト個体の体温のような操作環境の温度のより低い温度で固体または非流動性であり得るが、そのような製剤は少なくとも剤形が操作環境に導入された後は流動性となるべきである。結合剤、酸化防止剤、製薬学的に許容され得る担体、透過強化剤等は液体活性製剤中の活性剤に付随することができ、そして液体活性製剤は表面活性剤または表面活性剤の混合物を含むことができる。引用により本明細書に編入する米国特許第６，１７４，５４７号および同第６，２４５，３５７号明細書および米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第０９／７３３，８４７号、同第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号明細書は、本発明の剤形での使用に適する液体活性製剤を形成するために使用できる例示的な薬剤、担体および他の成分を詳述する。
【００１８】
本発明による剤形の３種の例示態様を、図１から図３で具体的に説明する。図１で具体的に説明する態様では、本発明の剤形１０は軟質カプセル３２または「軟質キャップ」を使用して形成される。図１から分かるように、バリア層３４は軟質キャップ３２の回りに形成され、そして膨張性の浸透性組成物３６または「浸透層」がバリア層３４の回りに形成される。上昇型放出膜３５が浸透性組成物３６の回りに提供され、そして半透膜２２が上昇型放出膜３５の回りに形成される。出口開口部２４は好ましくは半透膜２２、上昇型放出膜３５、浸透層３６およびバリア層３４を通って形成されて、軟質キャップの上昇型放出剤形１０から液体活性製剤１４の送達を促進する。
【００１９】
本発明の上昇型放出剤形１０を作成するために使用する軟質キャップ３２は従来のゼラチンカプセルでよく、そしてその最終製造で２つの区画に、または単一ユニットのカプセルとして形成することができる。好ましくはバリア層３４の存在により、軟質キャップ３２の壁３３は、壁３３が出口開口部２４の露出する領域で溶解する場所を除き、その完全性およびゲル様特性を維持する。一般に軟質キャップ３２の壁３３の完全性を維持することは、製剤１４の十分に制御された送達を促進する。しかし製剤１４の送達中に出口開口部２４から伸びる軟質キャップ３２の幾らかの溶解部分は、液体活性製剤１４の放出速度または放出速度プロファイルに有意な影響を及ぼすことなく収容することができる。
【００２０】
任意の適切な軟質キャップを、本発明の上昇型放出剤形を形成するために使用することができる。軟質キャップ３２は、標準的なカプセル形状を含んでなる単一の本体ユニットとして、常法に従い製造することができる。そのような単一本体の軟質キャップは典型的には３〜２２ｍｉｎｉｍｓ（１ｍｉｎｉｍは０．０６１６ｍｌに等しい）のサイズで、卵形、長円およびその他の形状で提供され得る。軟質キャップ３２は、例えば軟質ゼラチン材料または操作中に軟化する硬質ゼラチン材料を使用して常法に従い製造することができる。軟質キャップ３２は、通常、（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）（最大の数が最小のカプセルサイズに対応する）と命名される標準形および種々の標準サイズに製造することができる。しかし軟質キャップ３２が軟質ゼラチンカプセルまたは操作中に軟化する硬質ゼラチンカプセルを使用して製造されてもされなくても、特定の応用に必要または望まれるならば、軟質キャップ３２は通常ではない形状およびサイズに形成することができる。
【００２１】
少なくとも操作中に、軟質キャップ３２の壁３３は柔らかくし、そして変形して、所望の上昇型放出速度を達成すべきである。本発明の上昇型放出剤形１０を作成するために使用する軟質キャップ３２の壁３３は、典型的には本発明に従い硬質カプセルの上昇型放出制御剤形を作成するために使用する硬質カプセル１２０の壁の厚さよりも大きな厚さを有する。例えば軟質キャップは１０〜４０ｍｉｌｓの次元の壁厚を有することができ、約２０ｍｉｌｓが最も多いが、硬質キャップは２〜６ｍｉｌｓの次元の壁厚を有することができ、約４ｍｉｌｓが最も多い。米国特許第５，３２４，２８０号および同第６，４１９，９５２号明細書および米国特許出願第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５明細書（これらの内容はすでに引用により本明細書に編入する）は、本発明の上昇型放出剤形を形成するために有用な種々の軟質キャップの製造を記載する。
【００２２】
軟質キャップ３２の回りに形成されるバリア層３４は、浸透層３６により発揮される圧力下で変形可能であり、そして好ましくは浸透層３６中および液体活性製剤１４の送達中に使用する環境中に存在し得る流体または物質に対して非透過性（ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ）（または透過性が低い）である。またバリア層３４も好ましくは本発明の液体活性製剤１４に対して非透過性（または透過性が低い）である。しかしバリア層３４のある程度の透過性は、液体活性製剤１４の放出速度または放出速度プロファイルが悪影響を受けなければ許容され得る。バリア層３４は浸透層３６によりかかる力の下で変形可能なので、バリア層３４は浸透層３６が膨張すると軟質キャップ３２の圧縮を可能とする。次いでこの圧縮は出口開口部２４から液体活性製剤１４を押し出す。好ましくはバリア層３４は、バリア層３４が出口開口部２４が形成される領域で浸透層３６と半透層２２との間にシールを形成するような程度まで変形可能である。その様式では、バリア層３４は出口開口部２４が形成される時に浸透層３６および半透膜２２が最初に露出した領域を密閉するために限定された程度まで変形または流動する。本発明の軟質キャップの放出制御剤形１０に含まれるバリア層３４を形成するために適する材料および方法は、米国特許第６，４１９，９５２号明細書および米国特許出願第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号明細書に教示されており、その内容は引用により本明細書に編入する。
【００２３】
本発明の軟質キャップの放出制御剤形１０に含まれる浸透層３６には、水または胃液中に存在するような水性流体の存在下で膨張するヒドロ活性化組成物を含む。浸透層３６は米国特許第５，３２４，２８０号および同第６，４１９，９５２号明細書、および米国特許出願第６０／３９２，７７５号明細書に記載されている材料および方法を使用して調製することができ、これらの内容は引用により本明細書に編入する。浸透層３６が外部の流体を吸収（ｉｍｂｉｂｅ）かつ／または吸収（ａｂｓｏｒｂｅ）すると、浸透層３６は膨張し、そしてゲル−キャップ３２のバリア層３４および壁３３に対して圧力をかけ、これにより液体活性製剤１４が出口開口部２４を通って出るようにする。本発明の軟質キャップの上昇型放出剤形１０に含まれる浸透層３６は、所望する放出速度または送達効率を達成するように望ましく設計でき、そして本発明の上昇型放出剤形に包含され得る種々の浸透層の形状の形状は、米国特許第５，３２４，２８０号および同第６，４１９，９５２号明細書に詳述され、それらの内容は引用により本明細書に編入する。
【００２４】
上昇型放出層３５の回りに形成される半透膜２２は非毒性であり、そして軟質キャップの放出制御剤形１０の操作中にその物理的および化学的完全性を維持する。半透膜２２は水の通過に対して透過性であるが、液体活性製剤１４に含まれる活性剤の通過に対しては実質的に非透過性である。さらに半透膜２２の厚さまたは物質的構造（ｍａｋｅ−ｕｐ）を調整することにより、剤形１０に含まれる浸透層３６が水和し、そして膨張する最大速度を制御することができる。したがって、本発明の剤形１０をコーティングする半透膜２２は、剤形１０により達成される放出速度を制御するために使用することができる。
【００２５】
本発明の上昇型放出剤形１０に含まれる半透膜２２は、水に対して透過性の任意の材料を使用して形成することができ、活性剤に対して実質的に非透過性であり、製薬学的に許容され、そして剤形の他の成分と適合性がある。一般に半透膜２２は半透性ポリマー、半透性ホモポリマー、半透性コポリマーおよび半透性ターポリマーを含む材料を使用して形成することができる。半透性ポリマーは当該技術分野では知られており、そして米国特許第４，０７７，４０７号明細書（これは引用により本明細書に編入する）に例示され、そしてそれらはニューヨークのインターサイエンス出版社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）から出版されたポリマー科学および技術辞典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第３巻、３２５〜３５４頁、１９６４に記載された手順により作成することができる。本発明の剤形１０に含まれる半透膜２２は、半透膜２２の柔軟性および伸長特性（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を与える可塑剤、または半透膜２２を通る流体透過性または流動の調節を補助するために、流動強化または流動低下剤のような流動調節剤も含むことができる。本発明の剤形１０に含まれる半透膜２２を形成するために適する材料および方法を記載するさらなる技術文献には、米国特許第６，１７４，５４７号、同第６，２４５，３５７号および同第６，４１９，９５２号明細書、および米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第０９／７３３，８４７号、同第６０／３４３，００１号、同第６０／３４３，００５号および同第６０／３９２，７７４号明細書（これらの内容は引用により本明細書に編入する）含む。
【００２６】
本発明の軟質キャップの上昇型放出剤形１０は、出口開口部２４で露出する浸透層３６の任意の部分を密閉するメカニズムを含むことが現在、好ましい。そのような密閉メカニズムは液体活性製剤１４の送達中に浸透層３６が系から溶脱することを防ぐ。１つの態様では、出口開口部２４を孔あけし、そして浸透層３６の露出した部分をバリア層３４により密閉し、これはそのゴムのような弾性様の特性から、出口開口部２４の形成中および／または後に、そして特に軟質キャップの上昇型放出剤形が作動すると出口開口部２４の内面のまわりから外側に伸長する。この様式で、バリア層３４は浸透層３４、上昇型放出膜と半透性層２２との間の領域を効果的に密閉する。伸長し、そして密閉するために、バリア層３４は弾性のゴム様の粘稠度を系の操作が起こる温度で持つべきである。アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマーのような材料、特にドイツ、ダルムシュタットのロームファルマ（ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ）により供給されるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄが好適である。そのような密閉メカニズムを有する軟質キャップの上昇型放出剤形１０は、軟質キャップ３２をバリア層３４、浸透層３６、上昇型放出膜および半透層２２で順次コーティングすることにより調製し、次いで出口開口部２４を孔あけして剤形１０を完成することができる。出口開口部２４は軟質キャップ３２の一部を露出するために、半透層２２、上昇型放出膜３５、浸透層３６およびバリア層３５を通して作成される。
【００２７】
あるいはプラグ（示さず）を使用して、浸透層３６の露出部のために望ましい密閉メカニズムを形成することができる。プラグは最初に半透膜２２、上昇型放出膜３５およびバリア層３４に穴を提供し、次いで穴を例えば熱、照射等により硬化され得る液体ポリマーで充填することにより形成することができる。適当なポリマーには例えばコネチカット州、ハートホードのロックタイト社（Ｌｏｃｔｉｔｅ  Ｃｏｒｐｒａｔｉｏｎ）により販売されているＬｏｃｔｉｔｅ（商標）３２０１、Ｌｏｃｔｉｔｅ（商標）３２１１、Ｌｏｃｔｉｔｅ（商標）３３２１およびＬｏｃｔｉｔｅ（商標）３３０１のようなポリカーボネートボンド接着剤等を含む。出口開口部の内面上に形成されるシールを有する軟質キャップの上昇型放出剤形を調製するために適するさらに他の方法は、米国特許第６，１７４，５４７号、同第６，２４５，３５７号および同第６，４１９，９５２号明細書、および米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第０９／７３３，８４７号、６０／３４３，００１号、同第６０／３４３，００５号明細に記載されている。
【００２８】
硬質カプセル本体１２０または「硬質キャップ」を使用して製造される本発明の例示的な上昇型放出剤形を図２および図３で具体的に説明する。図面から分かるように、本発明の硬質キャップの上昇型放出剤形１００は、液体活性製剤１４０が充填されたカプセル本体１２０、カプセル本体１２０の第１末端２００に配置された浸透性組成物３６、本発明による上昇型放出膜３５、および上昇型放出膜３５上に形成される半透膜２２を含む。図２および図３で具体的に説明するように、浸透性組成物３６は膨張性浸透層１８０と液体活性製剤１４０との間に配置されたバリア層２２０を有する二層錠剤化組成物として形成され得る。バリア層２２０を含める場合、これは液体活性製剤１４０が膨張可能な浸透性組成物１８０と混ざることを防ぐように作用し、そして剤形１００から液体活性製剤１４０のより完全な送達を確実とするために役立つ。液体活性製剤１４０の放出を促進するために、本発明の硬質キャップの上昇型放出剤形１００は出口開口部２６０を含み、これは好ましくはカプセル本体１２０の第２末端２８０付近の領域に形成され、第２末端は一般に浸透性組成物３６の反対側に位置する。
【００２９】
本発明の硬質キャップ剤形１００に含まれるカプセル本体１２０は、所望する量の液体活性製剤１４０を含むように形成され、そして第１末端２００および第２末端２８０を含む。図２および図３を参照にして分かるように、本発明の硬質キャップの剤形１００に含まれるカプセル本体１２０はキャップ２１０を含むことができ、またはカプセル本体１２０の第１末端２００は開放されており、単に浸透性組成物３６を収容するためにサイズを合わせ、そして成形されている。必ずしも必要ではないが、開放された第１末端２００を有するようにカプセル本体１２０を設計することは、剤形１００の操作前に浸透性組成物３６とカプセル本体との間の接触を減らし、そしてこれにより膨張性の浸透性組成物１８０とカプセル本体１２０との間の相互作用が、剤形１００の操作前または最中のいずれかにカプセル本体１２０の構造的安定性に影響を及ぼす可能性を減らす。図２および図３に具体的に説明するカプセル本体１２０は一般に長円形であるが、本発明の上昇型放出型の硬質キャップ剤形１００のカプセル本体はそのように限定されず、そして所望の量の液体活性製剤を含むために、または特定の薬剤送達の応用に適するように、所望するようなサイズおよび形状にすることができる。
【００３０】
本発明の硬質キャップ剤形に含まれるカプセル本体１２０は、任意の適当な材料から形成することができる。例えばカプセ本体は引用により本明細書に編入する米国特許第６，１７４，５４７号、同第５，４１３，５７２号および同第５，６１４，５７８号明細書、および米国特許出願第６０／３９２，７７４号明細書に記載されているゼラチンまたはポリマー材料を使用して形成することができる。好適な態様では、本発明の硬質キャップ剤形のカプセル本体は、水溶性ポリマー材料を使用して形成される。カプセル製造に典型的に使用されるゼラチン材料に比べて、水溶性ポリマー材料は水分損失に対して感度が低く、そして水分含量における変化に対する感度が顕著に低い。カプセル本体１２０を形成するために使用することができるポリマー材料には、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレングリコール）のような多糖材料、およびカプセル本体を作成するための浸漬−コーティングまたは押出し法に適する他の水溶性ポリマーを含む。本発明の硬質キャップ剤形１００に含まれるカプセル本体１２０は単一のポリマー材料を使用して製造することができるが、カプセル本体１２０は１より多くのポリマー材料の混合物を使用して製造することもできる。現在、ＨＰＭＣカプセルは市販されており、そして所望する製造、安定性および送達特性を提供するので、それらが本発明の硬質キャップ剤形１００のカプセル本体１２０を形成するために好ましく使用される。本発明による硬質キャップ放出制御剤１００のカプセル本体１２０は、米国特許第６，１７４，５４７号、同第５，４１３，５７２号および同第５，６１４，５７８明細書、および米国特許出願第６０／３９２，７７４号明細書に記載されているような既知の製造技術を使用して形成することができる。
【００３１】
また図３から分かるように、本発明の硬質キャップ放出制御剤１００はカプセル本体１２０上に形成される水非透過性のサブコート１６０を含むことができる。水非透過性のサブコート１６０は、外部環境からカプセル本体１２０を通り、そして液体活性剤１４０への水の移動を最少にするか、または防ぐように作用する。効果的となるために、水非透過性サブコート１６０は水の通過に対して完全に非透過性となる必要はない。本明細書で使用するように、「水非透過性」という表現は、約１０−４（ｍｉｌ・ｃｍ／ａｔｍ・ｈｒ）より低い水の流動を表すサブコートを指す。十分な水非透過性のサブコートを提供し、製薬学的に許容され、そして剤形１００の他の成分と適合する任意の材料は、水非透過性のサブコート１６０を形成するために使用することができる。しかしカラルコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｉｎｃ．）から入手可能なＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ラテックス材料、ＢＡＳＦから入手可能なＫｏｌｌｉｃｏａｔ（商標）ＳＲラテックス材料、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＳＲ、および他のポリメチルアクリレートラテックス材料のようなラテックス材料が、水非透過性サブコート１６０を形成するために現在好適である。
【００３２】
水非透過性サブコート１６０は、適切なコーティング技術を使用してカプセル本体１２０上に提供することができる。例えばカプセル本体１２０には、既知の浸漬コーティング法を使用して水非透過性サブコート１６０が提供され得る。水非透過性サブコート１６０は、既知の噴霧コーティング法を使用してカプセル本体１２０上に形成することもできる。
【００３３】
しかし噴霧コーティング法を使用し、そして完成した剤形中にカプセル本体１２０がキャップを含まないことを望む場合、好ましくはカプセル本体１２０は噴霧コーティング法を行う前に取り外し可能なキャップが提供される。噴霧コーティング法の前に取り外し可能なキャップをカプセル本体１２０に提供することは、カプセル本体１２０の内面が水非透過性サブコート１６０を形成する材料で望ましくなくコーティングされることを防止する。さらにカプセル本体１２０がキャップ２１０を含まない場合、噴霧コーティング法は十分な水非透過性サブコート１６０のコーティングを可能とすると同時に、コーティングされたカプセル本体１２０のさらなる処理を行うことができるように、水非透過性サブコート１６０の形成後に取り外し可能なキャップ１２０の除去を可能とするようにあつらえられなければならない。そのような噴霧コーティング法は、米国特許出願第６０／３９２，７７４号明細書に記載され、この内容は引用により本明細書に編入する。
【００３４】
本発明の軟質キャップ剤形１０に含まれる浸透性組成物３６でそうであるように、本発明の硬質キャップ剤形１００に含まれる浸透性組成物３６は、浸透性組成物３６が使用環境から水を吸収する時に膨張するように配合される。浸透性組成物３６が膨張する時、浸透性組成物３６は液体活性製剤１４０に対する力を発揮し、そして出口開口部２６を通る液体活性製剤１４０の放出を引き起こす。そのような特性を現し、製薬学的に許容され、そして本発明の剤形の他の成分と適合性がある任意の組成物を、本発明の硬質キャップ剤形１００に含まれる浸透性組成物３６を形成するために使用することができる。本発明の硬質キャップ剤形１００に使用するための膨張可能な浸透性組成物１８０を形成する例示的材料および方法は、米国特許第６，１７４，５４７号、同第６，２４５，３５７号および同第６，４１９，９５２号明細書、および米国特許出願第０９／７３３，８４７号、同第６０／３４３，００１号および同第６０／３４３，００５号および同第６０／３９２，７７４号明細書に詳述されている。
【００３５】
また図２および図３を参照にして認識されるように、好適な放出制御型硬質キャップ１００の浸透性組成物３６は、好ましくは膨張性の浸透層１８０およびバリア層２２０を含む二層錠剤に錠剤化される。バリア層２２０は、剤形１００の操作前および最中に液体活性製剤１４０が膨張可能な浸透層１８０と混ざることを最少にするか、または防ぐように作用する。液体活性製剤１４０が膨張可能な浸透層１８０と混ざることを最少にするか、または防ぐことにより、バリア層２２０は浸透性組成物３６が膨張を止めた後、または剤形１００の内部が充填された後に、剤形１００内に残る残存活性剤の量を減らすために役立つ。またバリア層２２０は、浸透性組成物３６の押し出し力が剤形１００に含まれる液体活性製剤１４０に伝わる均一性を上げるためにも役立つ。好適な硬質キャップの放出制御剤形１００に含まれるバリア層２２０は、米国特許出願第０８／０７５，０８４号、同第６０／３４３，００１号、同第６０／３４３，００５号および同第６０／３９２，７７４号明細書に記載されている材料および方法を使用して形成することができる。
【００３６】
本発明の硬質キャップ剤形１００に含まれる半透膜２２は、水の通過に対して透過性であるが、液体活性製剤１４０に含まれる活性剤の通過に対しては実質的に非透過性である。半透膜２２は意図する個体に対して非毒性であり、そして剤形１００の操作中にその物理的および化学的完全性を維持する。さらに半透膜２４０の厚さまたは物質的構造を調整することにより、本発明の剤形１００に含まれる浸透性組成物３６が膨張する最大速度を制御することができる。したがって本発明の硬質キャップ剤形１００をコーティングする半透膜２２は、一部は硬質キャップ剤形１００により達成される放出速度または放出速度プロファイルを制御することができる。本発明の硬質キャップの放出制御剤形に提供される半透膜２２は、図１で具体的に説明した軟質キャップの放出制御剤形に関連してすでに記載した材料および方法を使用して提供することができる。
【００３７】
本発明の硬質キャップ剤形１００に含まれる出口開口部２６は、液体活性製剤１４０の放出を可能とするために適する種々の構造の１つにより具体化され得る。図２および図３で具体的に説明するように、出口開口部２６は一般にカプセル本体１２０の第２末端２８０またはその付近に形成され、そして半透膜２２、上昇型放出膜３５、および提供される場合は水非透過性サブコート１６０を通って形成される開口２７を含むことができる。出口開口部２６の開口２７はカプセル本体１２０の一部を露出するが、好ましくはカプセル本体１２０を貫通しない。剤形１００を操作環境に投与すると、操作環境に存在する水が開口２７により露出したカプセル本体１２０の一部を弱め、または溶解し、カプセル本体１２０に含まれる液体活性製剤１４０を排出できるようにする。図２および図３で示す出口開口部２６を形成するために使用する開口２７は、既知の機械的またはレーザードリル技術を使用して単純に形成することができる。それにもかかわらず、本発明の硬質キャップ剤形１００は図２および図３で具体的に説明する出口開口部２６に限定されない。本発明の硬質キャップ剤形１００に使用できる出口開口部のさらなる記載は、例えば本明細書にすでに引用した特許および特許出願、ならびに米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，２００，０９８号明細書（これらの内容は引用により本明細書に編入する）に記載されている。
【００３８】
１つの態様では、本発明の放出制御剤形は、剤形が個体の下部ＧＩ管に入った後にのみ液体活性剤形を放出し始めるように設計される。本明細書で使用する用語「下部ＧＩ管」とは個体の遠位小腸および結腸を示す。１つのそのような態様では本発明の放出制御剤形には、剤形が個体の下部ＧＩ管に入るまで剤形の作動を防止するように作用する腸溶性オーバーコートが提供される。腸溶性のコーティングは当該技術分野では既知であり、そして予め定めたｐＨを有する水性環境に暴露されるまで、完全なままであるように設計される。したがって本発明に従い得る放出制御剤形には、個体の上部ＧＩ管内では完全なままであるが、剤形がＧＩ管の上部からＧＩ管の下部へ移動する時に起こるｐＨの変化により下部ＧＩ管で溶解する腸溶性コーティングが提供され得る。腸溶性コーティングの例は例えば、レミングトンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、（１９６５）、第１３版、第６０４〜６０５頁、マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、イーストン、ペンシルバニア州；制御薬剤送達用のポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、第３章、ＣＲＣ出版、１９９１；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）コーティング、ローム  ファルマ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）、（１９８５）；および米国特許第４，６２７，８５１号明細書で検討されている。所望により本発明の剤形上に形成される腸溶性コーティングの厚さおよび化学成分は、下部ＧＩ管の特異的領域内で本発明の製剤の放出を標的とするように選択することができる。
【００３９】
もちろん上部ＧＩを通過した後に液体活性製剤を放出し始めるように設計された本発明の制御放出剤形は、腸溶性コーティングを有する制御放出剤形に限定されない。例えば半透膜、浸透性組成物または上昇型放出膜は、一般に剤形の個体の下部ＧＩ管への通過を確実にするために十分な時間、制御放出剤形が液体活性製剤を送達し始めないように配合し、そして設計することができる。あるいは本発明の放出制御剤形は、投与後に所望する期間にわたり侵食する外側コーティングを剤形に提供することにより、個体の下部ＧＩ管に液体活性製剤が送達され始めるように設計することができ、このコーティングの侵食は環境的ｐＨからは実質的に独立している。
【００４０】
本発明の上昇型放出剤形が半透膜を含む浸透性剤形である場合、半透膜に隣接して含まれる上昇型放出膜は、一般に半透膜により現されるよりも有意に大きい値まで、経時的に上昇する水性流体に対する透過性を現すように設計される。そのような設計により半透膜および上昇型放出膜の最大総透過性が半透膜の最大透過性により確かに決定できるようになり、そして浸透性剤形に含まれる浸透性組成物の最大水和速度の容易な制御が可能となる。
【実施例１】
【００４１】
本発明による例示的な硬質キャップの上昇型放出剤形を製造し、そして剤形の放出速度を評価した。例示的な硬質キャップ剤形は、市販されているサイズ＃０硬質カプセルを使用して製造した。例示的な硬質キャップ剤形に負荷した製剤は、４重量％のサリチル酸ナトリウムをＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよびＭｙｖａｃｅｔ９−４５の混合物に含んだ。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよびＭｙｖａｃｅｔ９−４５の混合物は、７５重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよび２５重量％のＭｙｖａｃｅｔ９−４５を含んだ。剤形は標準的技術を使用して混合され、そして負荷された。
【００４２】
例示的な硬質キャップ剤形には錠剤化された二層浸透性組成物が提供された。錠剤化組成物に含まれる浸透層は、２５０ｍｇの膨張性Ｐｏｌｙｏｘ組成物を使用して形成し、そしてバリア層は５０ｍｇの標準ワックスバリア材料を使用して形成された。Ｐｏｌｙｏｘ組成物およびワックスバリア材料は標準的方法を使用して形成され、そして錠剤化された。
【００４３】
例示的な硬質キャップ剤形には、架橋化ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ＸＬ−１０）と組み合わされたＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳのブレンドを使用して形成された上昇型放出膜がコーティングされた。上昇型放出膜は、標準的な噴霧コーティング法を使用してコーティングした。上昇型放出膜は、４０重量％のＰＶＰ  ＸＬ−１０および６０重量％の８５／１５ブレンドのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳを使用して配合された。例示的な硬質キャップ剤形は、約１７３ｍｇの上昇型放出膜が達成されるまで上昇型放出膜組成物を用いてコーティングされた。
【００４４】
上昇型放出膜がコーティングされた後、例示的な硬質キャップ剤形は上昇型放出膜の上に半透膜をコーティングし、そして各剤形に出口開口部を提供することにより完成された。半透膜は標準的なコーティング技術を使用して形成され、そして７５重量％の酢酸セルロース３９８−１０および２５重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８を含んだ。しかし例示的な硬質キャップ剤形の第１バッチには比較的軽い半透膜（５０ｍｇ）が提供され、一方、例示的な硬質キャップ剤形の第２バッチには比較的重い半透膜（１０９ｍｇ）が提供された。半透膜が形成された後、例示的な硬質キャップ剤形の両バッチは、各剤形に１０ｍｉｌの出口開口部を提供することにより完成された。出口開口部は機械的ドリルを使用して形成された。
【００４５】
次いで例示的な硬質キャップ剤形をＡＩＦに置き、そして例示的な硬質キャップ剤形により提供される放出速度を評価した。そのような評価の結果を図４に示す。図４を参照にして分かるように、例示的な硬質キャップ剤形は上昇するサリチル酸ナトリウムの放出速度を提供し、比較的重い半透膜を含む剤形はより遅い上昇型の放出速度を提供し、そして比較的軽い半透膜を含む剤形は比較的迅速に上昇する放出速度を提供した。
【実施例２】
【００４６】
本発明による例示的な軟質キャップの上昇型放出剤形を製造し、そして剤形の放出速度を評価した。例示的な軟質キャップ剤形は、液体グアイフェニセン（Ｇｕａｉｆｅｎｉｓｅｎ）製剤が前以て充填された市販の軟質カプセルを使用して製造した。例示的な軟質キャップ剤形に、５０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳおよび５０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥを含有する３７ｍｇのバリア層を標準的なバリア層コーティング法を使用してコーティングした。バリア層の形成後、例示的な軟質キャップ剤形は２６０ｍｇの標準的な浸透性組成物がコーティングされ、そして本発明の上昇型放出膜が浸透性組成物上に提供された。
【００４７】
例示的な軟質キャップ剤形に含まれる上昇型放出膜は、３０重量％のＰＶＰ  ＸＬ−１０および７０重量％の８５／１５ブレンドのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳを含んだ。上昇型放出膜は、約２０２ｍｇ重量の上昇型放出膜が達成されるまで標準的な噴霧コーティング法を用いて浸透性組成物上にコーティングされた。
【００４８】
上昇型放出膜がコーティングされた後、例示的な軟質キャップ剤形は上昇型放出膜の上に半透膜をコーティングし、そして各剤形に出口開口部を提供することにより完成された。半透膜は標準的なコーティング技術を使用して形成され、そして６０重量％の酢酸セルロース３９８−１０および４０重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８を含んだ。例示的な軟質キャップ剤形は剤形が１０８ｍｇ重量の半透膜でコーティングされるまで半透膜材料でコーティングされた。半透膜の形成後、例示的な軟質キャップ剤形は各剤形に３８ｍｉｌの出口開口部を提供することにより完成された。出口開口部はここでも機械的ドリルを使用して提供された。
【００４９】
次いで例示的な軟質キャップ剤形をＡＩＦに置き、そして例示的な軟質キャップ剤形により提供される放出速度を評価した。そのような評価の結果を図５に示す。図５を参照にして分かるように、例示的な軟質キャップ剤形はＡＩＦに導入した後、最初の約２時間にわたり上昇するグアイフェニセンの放出速度を提供した。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明による軟質キャップの上昇型放出剤形の概略的断面表示を提供する。
【図２−３】本発明による２つの異なる硬質キャップの上昇型放出剤形の概略的断面表示を提供する。
【図４】本発明に従い調製される硬質キャップの上昇型放出剤形により提供される上昇型放出速度プロファイルを具体的に説明するグラフを提供する。
【図５】本発明に従い調製される軟質キャップの上昇型放出剤形の放出速度プロファイルを具体的に説明するグラフを提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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