(57)【要約】活性酸素代謝産物により引き起こされる眼内損傷の治療または予防方法が提供される。本方法は、増殖性糖尿病網膜症の症候を示す被験者を同定すること、および個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与することを含む。個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な化合物としては、ヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物が挙げられる。活性酸素代謝産物により引き起こされる眼内損傷により特性化される特定疾患状態としては、増殖性糖尿病網膜症、前増殖性糖尿病網膜症、増殖性網膜症、加齢性黄斑変性、網膜色素変性および黄斑孔が挙げられる。個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な眼用液剤を含む薬学的組成物が同様に提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性糖尿病網膜症の治療方法であって、
増殖性糖尿病網膜症の症候を示す被験者を同定すること、および
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与すること
を含む方法。
【請求項２】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項５】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項１記載の方法。
【請求項８】
前増殖性糖尿病網膜症の治療方法であって、
前増殖性糖尿病網膜症の症候を示す被験者を同定すること、および
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与すること
を含む方法。
【請求項９】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１２】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項９記載の方法。
【請求項１３】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項８記載の方法。
【請求項１５】
増殖性網膜症の治療方法であって、
増殖性網膜症の症候を示す被験者を同定すること、および
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与すること
を含む方法。
【請求項１６】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
加齢性黄斑変性の治療方法であって、
加齢性黄斑変性の症候を示す被験者を同定すること、および
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与すること
を含む方法。
【請求項２３】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタ
ミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
網膜色素変性の治療方法であって、
網膜色素変性の症候を示す被験者を同定すること、および
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与すること
を含む方法。
【請求項３０】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
黄斑孔の治療方法であって、
黄斑孔の症候を示す被験者を同定すること、および
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許
容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与すること
を含む方法。
【請求項３７】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項３６記載の方法。
【請求項４３】
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な眼用液剤を含む薬学的組成物。
【請求項４４】
前記眼用液剤が硝子体内、局所または全身投与のために処方される請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項４３記載の組成物。
【請求項４６】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項４５記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項４５記載の組成物。
【請求項４８】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項４５記載の組成物。
【請求項４９】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸
、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な前記化合物の前記有効濃度が前記眼用液剤の約０．００１〜１０重量％である請求項４４記載の組成物。
【請求項５１】
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な前記化合物の前記有効濃度が前記眼用液剤の約０．０５〜５重量％である請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
眼内の活性酸素代謝産物媒介性損傷を治療するための薬剤の調製のための個体の眼における活性酸素代謝産物のレベルを低減するのに有効な有効濃度の化合物の使用。
【請求項５３】
活性酸素代謝産物媒介性損傷が、増殖性糖尿病網膜症、黄斑孔、網膜色素変性、加齢性黄斑変性、前増殖性糖尿病網膜症または増殖性網膜症に関連する請求項５２記載の使用。
【請求項５４】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項５２記載の使用。
【請求項５５】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項５３記載の使用。
【請求項５６】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項５３記載の使用。
【請求項５７】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項５３記載の使用。
【請求項５８】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項５６記載の使用。
【請求項５９】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項５２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願]
本出願は、米国特許仮出願第６０／３６９０８５号（表題：USE OF ROM PRODUCTION AND RELEASE INHIBITORS TO TREAT AND PREVENT INTRAOCULAR DAMAGE）（２００２年３月２９日出願）に対する優先権を主張する。
【０００２】
[発明の分野]
外傷、自己免疫疾患、変性疾患、ならびに活性酸素種または炎症性サイトカインの細胞放出により引き起こされる眼内損傷を治療するための組成物および方法が、本明細書中に記載される。特に、活性酸素代謝産物および／または炎症性サイトカインの生成または放出を抑制する化合物の送達による黄斑変性の治療が記載される。
【背景技術】
【０００３】
[関連技術の説明]
活性酸素代謝産物はしばしば、酸素の不完全還元により生成される。水への１分子のＯ２の完全還元は、４電子プロセスである。酸化的代謝は、酸素の部分的還元種を継続的に生成するが、これはＯ２自体よりはるかに反応性であり、そしてそれゆえより毒性である。Ｏ２の１電子還元は、スーパーオキシドイオン（Ｏ２−）を生成する。付加的電子による還元は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生じ、そして第三の電子による還元はヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）および水酸化イオンを生じる。亜酸化窒素（ＮＯ）は、別の興味深い活性酸素代謝産物であり、代替的経路により生成される。ヒドロキシルラジカルは特に、非常に反応性であり、電離放射線由来のもっとも活性な突然変異原を表す。これらの種は全て、酸素の還元中に生成され、そして生物体が生き残るためには、低反応性種に転換されなければならない。
【０００４】
免疫系の特定の細胞は、エフェクターメカニズムとしてＲＯＭの毒性作用を利用してきた。プロフェッショナル食細胞（professional phagocytes）、多形核白血球（好中球、
ＰＭＮ）、単球、マクロファージおよび好酸球は、侵入微生物を見つけ出し、破壊することにより、それらが居住する宿主を感染から防御するよう機能する。これらの食作用性細胞は、広範な種々の刺激に応答して毒性酸素ラジカルを生成するために活性化され得る膜結合酵素系を保有する。
【０００５】
「食作用の呼吸増大」（呼吸バースト）が報告されており、食作用の過程のための付加的エネルギーを提供するミトコンドリア活性増大の結果であると考えられる。呼吸バーストは、ミトコンドリア阻害剤、例えばシアン化物およびアンチマイシンＡの存在下でさえ継続するため、非ミトコンドリア酵素系は漸増レベルの酸素代謝産物を生成する、ということが後に示された。１９６８年に、PaulとSbarraは、刺激された食細胞は過酸化水素を生成することを明確に示し、そして１９７３年、Babiorと共同研究者等は、スーパーオキシダーゼがスーパーオキシダーゼの主要産物であることを明らかにした（Paul and Sbarra, Biochim Biophys Acta 156(1): 168-78 (1968); Babior, et al., J Clin Invest 52(3): 741-4 (1973)）。酵素は膜結合し、ＮＡＤＨ（Ｋｍ＝４５０μＭ）を上回るＮＡＤＰＨ（Ｋｍ＝４５μＭ）に対する選択性を示し、酸素をその１電子還元産物であるスーパーオキシドに転換する、ということが目下、一般的に許容されている。
【０００６】
ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋＋２Ｏ２→ＮＡＤＰ＋＋２Ｈ＋＋２Ｏ２−
【０００７】
過酸化水素は、スーパーオキシドのその後の不均化（dismutation）から生じる。
【０００８】
２Ｏ２−＋２Ｈ＋→Ｈ２Ｏ２＋Ｏ２−
【０００９】
酵素活性は、休止（非刺激化）食細胞においてはほとんど検出可能でないが、しかし刺激時には劇的に増大する。珍しい遺伝性障害である慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）を有する患者は、慢性再発性感染に対する重度の疾病素質を有する。これらの患者からの好中球は、普通は食菌するが、しかし呼吸バーストは存在せず、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性（およびラジカル生成）は検出不可能であり、このことは、オキシダーゼおよびその産物である活性酸素代謝産物が重要な細菌機能を有する、ということを示す。
【００１０】
好中球およびマクロファージは、防御被膜を突破するための酸化作用物質、あるいは食菌された細菌を防御するその他の因子を生成する。大量のスーパーオキシド、過酸化水素およびヒドロキシルイオンは全て、極少量で見出される場合でさえ、ほとんどの細菌に致死的である。
【００１１】
これらの酸素代謝産物の有益な作用が存在する一方、酸素代謝産物の不適切な生成は重度の有害作用を生じ得ることは明らかである。多数のこれらの有害作用は、宿主の眼内組織中でそれ自体を明示する。例えば種々の黄斑変性および網膜損傷は、望ましくない濃度の活性酸素代謝産物により悪化され得る。種々の非対応性眼障害に罹患した患者におけるＲＯＭの生成および放出を低減するかまたは最小限にするために有効な組成物および方法は、医療にとって大きな恵みであり、ヒトの苦痛をかなり低減し排除するのに役立つ。
【００１２】
[発明の概要]
外傷、自己免疫疾患、変性疾患、ならびに活性酸素種または炎症性サイトカインの細胞放出により引き起こされる眼内損傷を治療するための方法および組成物が記載される。本発明の一態様では、増殖性糖尿病網膜症の治療方法が提供される。有益には本方法は、増殖性糖尿病網膜症の症候を示す被験者の同定、ならびに個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の眼の少なくとも一方への投与を含む。化合物は好ましくは、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成または放出を抑制するのに有効な化合物を包含する。
【００１３】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物としては、ヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストが挙げられる。あるいは酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物は、スカベンジャー、例えばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣであり得る。任意に、酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵物、例えばＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンの放出を促進する化合物である。有益には、化合物は、眼内健康を促し、ＲＯＭにより引き起こされる眼内損傷を治療し、予防するために、硝子体内、局所的または全身的に投与される。
【００１４】
本発明の別の態様では、前増殖性糖尿病網膜症の治療方法が提供される。本方法は、前増殖性糖尿病網膜症の症候を示す被験者を同定すること、および個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与することを含む。有益には化合物は、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成または放出を抑制するのに有効な化合物を包含し得る。酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効
な前記化合物は、ヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストであり得る。あるいは化合物は、スカベンジャー、例えばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣであり得る。本発明のさらに別の態様では、酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵物、例えばＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンの放出を促進する化合物である。有益には化合物は、硝子体内、局所的または全身的に投与される。
【００１５】
本発明の別の態様では、増殖性網膜症の治療方法が提供される。本方法は、増殖性網膜症の症候を示す被験者を同定すること、および個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与することを含む。有益には化合物は、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成または放出を抑制するのに有効な化合物を包含し得る。酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物は、ヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストであり得る。あるいは化合物は、スカベンジャー、例えばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣであり得る。本発明のさらに別の態様では、酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵物、例えばＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンの放出を促進する化合物である。有益には化合物は、硝子体内、局所的または全身的に投与される。
【００１６】
同様に、加齢性黄斑変性の治療方法が提供される。ここで本方法は、加齢性黄斑変性の症候を示す被験者を同定すること、および個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与することを含む。有益には化合物は、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成または放出を抑制するのに有効な化合物を包含し得る。酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物は、ヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストであり得る。あるいは化合物は、スカベンジャー、例えばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣであり得る。本発明のさらに別の態様では、酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵物、例えばＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンの放出を促進する化合物である。有益には化合物は、硝子体内、局所的または全身的に投与される。
【００１７】
本発明の別の態様では、網膜色素変性の治療方法が提供される。本方法は、網膜色素変性の症候を示す被験者を同定すること、および個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与することを含む。有益には化合物は、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成または放出を抑制するのに有効な化合物を包含し得る。酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物は、ヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストであり得る。あるい
は化合物は、スカベンジャー、例えばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣであり得る。本発明のさらに別の態様では、酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵物、例えばＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンの放出を促進する化合物である。有益には化合物は、硝子体内、局所的または全身的に投与される。
【００１８】
本発明の別の態様では、黄斑孔の治療方法が提供される。本方法は、黄斑孔の症候を示す被験者を同定すること、および個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液を前記被験者の少なくとも一方の眼に投与することを含む。有益には化合物は、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成または放出を抑制するのに有効な化合物を包含し得る。酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物は、ヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストであり得る。あるいは化合物は、スカベンジャー、例えばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣであり得る。本発明のさらに別の態様では、酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵物、例えばＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンの放出を促進する化合物である。有益には化合物は、硝子体内、局所的または全身的に投与される。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な眼用液剤を含む薬学的組成物が提供される。前記眼用液剤が硝子体内、局所または全身投与のために任意に処方される。有益には化合物は、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成または放出を抑制するのに有効な化合物を包含し得る。酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物は、ヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストであり得る。あるいはスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。任意に、酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵物、例えばＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンの放出を促進する化合物である。
【００２０】
有益には、個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な前記化合物の前記有効濃度が前記眼用液剤の約０．００１〜１０重量％である。特に好ましい実施形態では、個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な前記化合物の前記有効濃度が前記眼用液剤の約０．０５〜５重量％である。
【００２１】
[発明の詳細な説明]
以下に記載する本発明は、活性酸素代謝産物（ＲＯＭ）により引き起こされるかまたは悪化される眼内障害の治療におけるＲＯＭ媒介性損傷の低減のための組成物および方法に関する。記載される組成物および方法は、例えば種々の疾患病因により引き起こされるある種の障害、例えば黄斑変性、外傷および網膜損傷を治療するために有用である。
【００２２】
損傷が起こると、細菌により引き起こされようが、外傷、化学物質、熱または任意のそ
の他の現象により引き起こされようが、組織中の劇的な二次変化を引き起こす多数の物質が放出される。これらの二次変化は、炎症と呼ばれる。炎症は、局所血管の血管拡張、過剰局所血流の発生、間質空間中への大量の漏出を伴う毛細管の透過性増大等により特性化される。
【００２３】
炎症開始後すぐに、好中球、マクロファージおよびその他の細胞が炎症領域に侵入する。理想的にはこれらの細胞は、組織から感染性または毒性作用物質を取り除くよう機能する。有害異物から身体を守るためにこれらの細胞を用いる一方法は、ＲＯＭの生成および放出を含む。
【００２４】
種々の活性酸素代謝産物は、酸素還元の一価経路で生成される。これらのＲＯＭは、食細胞、例えば単球および多形核好中球（ＰＭＮ）により酵素的に生成され、そしてしばしば呼吸バーストにおいて放出される。過酸化水素およびその他のＲＯＭは、宿主の免疫防御に重要な役割を果たす。それにもかかわらず、過剰量であるいは不適切な時機または場所で生成されるＲＯＭは宿主細胞および組織を損傷するよう作用し、したがって宿主にとって有害であり得る。
【００２５】
眼内疾患はＲＯＳにより引き起こされるかまたは悪化され得る、ということを、近年の研究は示している。ＲＯＳは、眼領域内の種々の細胞に及ぼす直接作用を有して、アポトーシスをもたらし得る。これらの分子が眼の細胞および組織を損傷し得る別の考え得るメカニズムは、免疫系のアクチュエーター細胞に及ぼすＲＯＳが有する作用に関連し得る。例えば単球およびその他の供給源から進化したＲＯＳは、ＮＫ細胞およびＴ細胞の活性化および活性を有効に抑制することが示されている。
【００２６】
ＲＯＭ生成の作用は多面的である。ＲＯＭは、ＮＫ細胞においてアポトーシスを引き起こすことが知られている。ＲＯＭは、Ｔ細胞においてアネルギーおよびアポトーシスを引き起こすことも既知である。ＲＯＭがこれらの作用を生じるメカニズムは、十分には分かっていない。それにもかかわらず、ＲＯＭは、細胞膜を崩壊することにより、そして細胞生存に重大な細胞経路のｐＨを変えることにより、細胞死を引き起こす、と考えている解説者もいる。
【００２７】
さらに、呼吸バーストを受け、そして大量のＲＯＭを生成し、放出する食細胞も、二次性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）を生成し、放出する。二次性サイトカイン媒介性細胞損傷の一例はシュワルツマン（Shwartzman）反応において見出されるが、この場合、好中球媒介性細胞損傷はＴＮＦおよびＩＬ−１により活性化されると考えられる（Imamura S, et al., “Involvement
of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, interleukin-8, and interleukin-1 receptor antagonist in acute lung injury caused by local Shwartzman reaction” Pathol Int. 47(1): 16-24 (1997)）。ＲＯＭおよびサイトカインの放出は、これらの強力な化学化合物が身体全体に広がると、種々の供給源により加えられた細胞損傷を増大する。免疫系の細胞による防御手段として放出されるが、しかしＲＯＭはＲＯＭ媒介性細胞損傷を生じ、二次性サイトカインは患者の急速な悪化を引き起こして、しばしば死に至らしめる。
【００２８】
被験者内の供給源により生成されるかまたは放出されるＲＯＭおよび二次性サイトカインの量を低減するかまたは抑制する化合物が種々の眼内障害に罹患している個体の治療および回復を促し得る、ということは下記の意外な発見の１つである。記載された方法および組成物を用いて治療可能であると意図された症状のいくつかは、本質的に異なる数の病因に起因する。それにもかかわらず、それらの病理学的状態が不適切なおよび有害な濃度のＲＯＭにより引き起こされる酵素的に生成されるＲＯＭ媒介性酸化的損傷により引き起
こされるかまたは悪化される、という点で共通の特徴をそれらは共有する。例えば眼内疾患を治療するためのＲＯＭ生成および放出阻害剤の効力を説明するための一モデルは、マクロファージおよび単球が新規のまたは接着性血管形成を引き起こすかまたは関連した網膜損傷に関与し得るということを提示する。これらの細胞は、眼内組織を損傷し得るＲＯＭを生成し、放出する。ＲＯＭ生成および放出阻害剤、例えばヒスタミンの投与は、眼内空間中のマクロファージおよび単球の存在により影響を受けるＲＯＭ媒介性損傷を最小限にするのに役立つ。
【００２９】
ＲＯＭにより引き起こされるかまたは悪化される眼内損傷を治療および／または予防方法が提供される。したがって、単独でまたは他の有益な化合物と組合せて、ＲＯＭの生成または放出を抑制するか、あるいはＲＯＭを掃去する化合物の投与は、種々の眼内症状のための有効な治療を提供する。好ましい実施形態では、種々のヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物を用いて、酵素的ＲＯＭ生成および放出またはその正味濃度の有益な低減または抑制を達成する。特に好ましい実施形態では、ＲＯＭ抑制化合物はヒスタミンである。「ヒスタミン」という用語は、本明細書中で用いる場合、種々のヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物を組入れる、ということは重要である。例えばヒスタミン、ヒスタミンの二塩酸塩形態（二塩酸ヒスタミン）、ヒスタミン二リン酸塩、その他のヒスタミン塩、エステルまたはプロドラッグならびにヒスタミン受容体アゴニストが、含まれるべきものである。ヒスタミン結合模倣物およびヒスタミン受容体類似体も「ヒスタミン」という用語の意味内に含まれる。
【００３０】
個体自身の組織貯蔵物からの内因性ヒスタミンの放出を誘導する化合物の投与も、本発明の開示の範囲内に含まれる。このような化合物としては、ＩＬ−３、レチノイドおよびアレルゲンが挙げられる。本明細書中で用いる場合、「ヒスタミン」という用語は、個体自身の組織貯蔵物からの内因性ヒスタミンの放出を誘導する化合物も包含する。同様に、その他のＲＯＭ生成および放出抑制化合物、例えばＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、例えばジフェニレンヨードニウムならびにセロトニン、セロトニン類似体および５ＨＴ−受容体アゴニストは同様に、「ヒスタミン」という用語の意味内に含まれる。
【００３１】
本明細書中に開示された組成物および方法は、種々のＲＯＭスカベンジャーの投与も含む。したがって「ヒスタミン」という用語は、本明細書中で用いる場合、ＲＯＭを掃去する化合物も含む。ＲＯＭの既知のスカベンジャーとしては、酵素であるカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼが挙げられる。さらにビタミンＡ、ＥおよびＣは、スカベンジャー活性を有することが既知である。無機物、例えばセレンおよびマンガンも、ＲＯＭ媒介性損傷と戦うのに有効であり得る。本明細書中に開示された方法の範囲は、列挙された化合物および同様のＲＯＭ阻害剤活性を有する化合物の投与を含む。本明細書中に開示された組成物および方法は、過剰量のまたは不適切な時機または位置での酵素的に生成されるＲＯＭの放出を予防および／または抑制するための有効な手段も提供する。
【００３２】
処方物
有益には、ＲＯＭ生成または放出抑制または掃去化合物の投与は、眼内注射、全身投与または局所投与（例えば点眼薬、ゲル、軟膏剤等）によるものであり得る。しかしながら、投与のその他の有効な方法が本発明により意図される、と当業者は理解する。注射による投与を助長するために、本明細書中に記載された化合物の適用のための種々の処方物が意図される。本明細書中に記載された処方物は、ＲＯＭの生成または放出を抑制するか、あるいは一旦放出されたＲＯＭを掃去する化合物の投与を助長する。処方物は、記載されたものの有効量のＲＯＭ抑制および／または掃去化合物の投与に適した注射用ビヒクルを含む。
【００３３】
ヒスタミンは、眼内損傷を低減するのに有効な量で薬学的処方物中に存在する。本明細書中に記載された処方物中のヒスタミンまたは同様に機能する化合物の濃度は、総組成物の重量に対するヒスタミンのパーセントに換算して表される。例えば一実施形態では、ヒスタミンは約０．００１〜１０重量％の量で存在する。別の実施形態では、ヒスタミンは約０．０５〜５重量％の量で存在する。さらに別の実施形態では、ヒスタミンは約０．１〜１重量％の量で存在する。
【００３４】
本明細書中に記載された処方物は、ヒスタミンおよび薬学的に許容可能な担体を含む。好ましい実施形態では、担体は、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等のような化合物で緩衝される滅菌水溶液である。局所組成物は好ましくは、約１〜５０センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を有する緩衝化水溶液として提供される。別の好ましい実施形態では、組成物は、粘性増強剤、例えばプロピレングリコール、ヒドロキシメチルセルロースまたはグリセリンを用いて、約５０〜数千センチポアズの粘度を有する粘性液として処方される。
【００３５】
その他の眼用ヒスタミン含有薬学的担体、例えばゲルおよび軟膏も提供される。処方物は、最終処方物の浸透圧、ならびに処方物のｐＨを調節する成分も含み得る。
【００３６】
あるいはヒスタミン含有処方物は、眼内注射用に適合される。
【００３７】
例えば眼に用いるためのその結果生じる調製物は有益には低張性であり、約１４０〜２８０ｍＯｓｍ／ｌの浸透圧、ならびに約６．８〜７．６のｐＨを有する。溶液の浸透圧は、既知の浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび単糖により調整され得る。あるいはその結果生じる調製物は等張性であり得るし、あるいは別の実施形態では、その結果生じる調製物は高張性であり得る。本発明の処方物は、眼用調製物中に用いられるその他の慣用的成分、例えばデキストロース、防腐剤（例えばチメロサール（商標）、即ちエチル水銀チオサリチル酸ナトリウム（Sigma; St. Louis, MO）、塩化ベンザルコニウム）、コルチコステロイド（例えばプレドニソン）、鎮痛剤（例えばイブプロフェン）、抗生物質（例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、ＢＨＡ、ＢＨＴ）、粘滑剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール）等も含有し得る。標準眼用処方物に用いられる化合物の説明は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co. Easton, PAに、そして米国
特許第５，９５１，９７１号、第５，８６１，１４８号および第５，８００，８０７号に見出され得る。
【００３８】
本明細書中に記載された処方物のｐＨは、処方物のｐＨが上記の範囲内になるまで、酸、例えば塩酸、または塩基、例えば水酸化ナトリウムを添加することにより、所望の値に調整され得る。このような調整は、好ましくは許容可能レベルを超えるレベルに処方物のイオン強度を増大することなくなされる。
【００３９】
本発明のヒスタミン含有組成物は、慣用的技法に従って、滅菌水中に適量の相対的成分を混合することにより、あるいは製薬技術分野で既知のゲルおよび軟膏調製技法を用いてヒスタミン含有ゲルおよび軟膏を調製することにより、調製される。好ましい実施形態では、処方物は使用前に滅菌される。
【００４０】
本明細書中に記載された眼用処方物は、任意の経路により、そして眼における刺激部位への処方物のヒスタミン含量物の送達が達成され得る任意の手段を介して、被験者、好ましくは動物、例えばイヌ、ネコ、鳥類、爬虫類または両生類、さらに好ましくは哺乳類、もっとも好ましくはヒトの眼に投与される。例えば処方物は、噴霧により、眼用ゲルにより、点眼薬により、眼内注射により、あるいは関連技術分野の熟練者に既知のその他の投与方法により投与される。一実施形態では、本発明の眼用処方物のヒト療法における１日
投薬量は、約１〜２滴／眼で、１日約１〜８回投与される（例えば垂直に保持すると、２５℃で総重量０．９〜１．１グラムの水２０滴を送達する外径３ｍｍの薬局方標準品の薬剤ドロッパーによる）。
【００４１】
種々のヒスタミンまたはヒスタミン関連化合物を用いて、酵素的に生成されるＲＯＭの濃度の有益な低減を達成し得る。記載された本発明は、ＲＯＭ生成および放出の抑制にも向けられる。
【００４２】
典型的には本明細書中に記載された注射用処方物は、ＲＯＭ媒介性損傷を予防するかまたは低減するのに有効な濃度で、ＲＯＭ抑制または掃去化合物を含有する。
【００４３】
本明細書中に記載された組成物および方法はさらに、上記のＲＯＭ生成および放出抑制化合物と一緒に、種々のＲＯＭスカベンジャーを投与することを含む。ＲＯＭの既知のスカベンジャーとしては、酵素カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼが挙げられる。さらにビタミンＡ、ＥおよびＣは、スカベンジャー活性を有することが既知である。無機物、例えばセレンおよびマンガンも、ＲＯＭ媒介性損傷と戦うのに有効であり得る。本明細書中に記載された方法は、列挙された化合物および同様のＲＯＭ阻害剤活性を有する化合物の投与を含む、ということが意図される。
【００４４】
本明細書中に記載されたＲＯＭ抑制または掃去の濃度は、処方物中に用いられるその他の成分により変わり得る。いくつかの実施形態では、鎮痛剤のような物質が、本明細書中に記載された組成物中に含入するために同様に意図される。さらにまた、宿主の免疫系の刺激を生じる化合物、例えばサイトカイン（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ等）が、本明細書中に記載された組成物中に含まれ得る。
【００４５】
好ましい投薬量範囲は、当業者に既知の技法を用いて確定され得る。ＩＬ−１、ＩＬ−２またはＩＬ−１２は、約１，０００〜約３００，０００Ｕ／ｋｇ／日の量で投与され得る。さらに好ましくはその量は、約３，０００〜約１００，０００Ｕ／ｋｇ／日であり、さらにより好ましくはその量は約５，０００〜約２０，０００Ｕ／ｋｇ／日である。
【００４６】
ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータおよびＩＦＮ−ガンマは、約１，０００〜約３００，０００Ｕ／ｋｇ／日の量で投与され得る。さらに好ましくはその量は、約３，０００〜約１００，０００Ｕ／ｋｇ／日であり、さらにより好ましくはその量は約１０，０００〜約５０，０００Ｕ／ｋｇ／日である。
【００４７】
鎮痛剤および免疫刺激組成物は、本明細書中に記載された組成物に単独で、あるいは互いに組合せて、添加され得る。
【００４８】
本明細書中に記載された処方物中に用いるための適切な防腐剤としては、抗菌剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸およびホルムアルデヒド、ならびに物理的安定剤および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸および没食子酸プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。さらにこれらの防腐剤の組合せまたは混合物が、本明細書中に記載された処方物中に用いられ得る。
【００４９】
化合物投与
本明細書中に記載された化合物の投与は、有益には眼内注射により成し遂げられる。遊離酸または薬学的に許容可能な塩の形態の活性化合物の溶液が、ヒドロキシプロピルセル
ロースのような界面活性剤を用いてまたは用いずに、水中で投与され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコールまたはそれらと油との混合物を使用する分散液が、眼内送達系を処方するために同様に用いられ得る。さらに抗菌剤化合物も調製物に添加されて、眼内感染の発生率を低減するか、および／またはヒスタミン関連化合物の活性を増大し得る。
【００５０】
注射用調製物は、滅菌水ベースの溶液または分散液、ならびに使用前に滅菌媒質中に溶解されるかまたは懸濁され得る粉末を含み得る。担体、例えば水、エタノールポリオール、植物油等を含有する溶媒または分散剤も添加され得る。コーティング、例えばレシチンおよび界面活性剤を用いて、調製物の適切な流動性を保持し得る。等張物質、例えば糖または塩化ナトリウムも、活性成分の吸収を遅延するよう意図された物質、例えば一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンと同様、添加され得る。滅菌注射溶液は既知の方法で調製され、貯蔵および／または投与前に濾過される、と当業者は理解する。滅菌粉末は、溶液または懸濁液から真空乾燥されるかまたは凍結乾燥され得る。
【００５１】
調製物に添加される物質は全て、用いられる量で薬学的に許容可能で、且つ本質的に非毒性でなければならない。放出遅延を生じる調製物および処方物も、本発明の一部である。１〜１０００μｌの容量を用いて、被験者の眼に注射し得る。
【００５２】
制御放出調製物は、ヒスタミンと複合体を形成するかまたはヒスタミンを吸収するためのポリマーの使用により達成され得る。制御送達は、適切な高分子物質、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、酢酸エチレンビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび硫酸プロタミンを選択することにより行なわれ、これらの高分子物質の濃度ならびに混入方法は、活性化合物の放出を制御するよう選択される。
【００５３】
長時間に亘って漸次的に放出するようヒスタミン化合物が水性構成分中に溶解されるヒドロゲルは、親水性モノオレフィンモノマー、例えばエチレングリコールメタクリレートのコポリマー化により調製され得る。ヒスタミンが担体物質のマトリックス中に分散されるマトリックスデバイスが用いられ得る。
【００５４】
別の実施形態では、ＲＯＭ抑制化合物は、約０．２〜２．０ｍｇまたは３〜２００μｇ／ｋｇの投薬量で、全身投与のための薬学的に許容可能な形態で処方され得る。ＲＯＭ掃去化合物は、上記のＲＯＭ生成および放出抑制化合物と組合せても投与され得る。ＲＯＭ抑制または掃去化合物が経口投与される場合、組成物は、１０ｍｇ〜２ｇの活性成分を含む錠剤として処方され得る。錠剤は、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１，０００または２，０００ｍｇのＲＯＭ抑制または掃去化合物を含み得る。好ましくは錠剤中のＲＯＭ抑制または掃去化合物の量は、１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒスタミン保護物質、例えばジアミンオキシダーゼ阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤およびｎ−メチルトランスフェラーゼを含む。
【００５５】
治療は、ＲＯＭ生成および放出が抑制されるように、有益濃度でのＲＯＳ抑制または掃去化合物の血中レベルを確立するために、一定間隔で、例えば毎日、隔週または毎週、１〜２週間の期間に亘って１日１回、２回またはそれ以上の回数で注射されるかまたは摂取される開示された化合物０．２〜２．０ｍｇまたは３〜２００μｇ／ｋｇを投与することにより、患者血中ＲＯＭ抑制または掃去化合物レベルを定期的に追加免疫することも含む。治療は、患者の根本的疾患状態の原因が制御されるかまたは排除されるまで、継続される。
【００５６】
各用量のＲＯＭ抑制または掃去化合物の投与は、１日１回〜１日約４回まで行なわれ、
１日２回が好ましい。投与は、静脈内、眼内、硝子体内、経口、経皮、鼻腔内または直腸的であり得るし、また、直接皮下注射またはその他の注射または注入手段を利用することができ、あるいは制御放出メカニズムにより媒介され得る。約１〜約９０分の範囲の時間に亘って治療的有効量の開示された化合物を投与し得る任意の制御放出ビヒクルまたは注入デバイスが用いられ得る。
【００５７】
ＲＯＭを掃去する化合物は、約０．１〜約２０ｍｇ／日の量で投与され得る。さらに好ましくはその量は約０．５〜約８ｍｇ／日であり、さらに好ましくはその量は約０．５〜約８ｍｇ／日であり、さらに好ましくはその量は約１〜約５ｍｇ／日である。それにもかかわらず、各々の場合、用量は投与化合物の活性によって決まる。上記の用量は、上記の酵素、例えばカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼに適している。任意の特定の宿主に関する適切な用量は、当業者に既知の経験的技法により容易に確定され得る。
【００５８】
非酵素ＲＯＭスカベンジャーは、当業者により経験的に確定された量で投与され得る。例えばビタミンＡおよびＥは、約１〜５０００ＩＵ／日の用量で投与され得る。ビタミンＣは、約１μｇ〜１０ｇｍ／日の用量で投与され得る。無機物、例えばセレンおよびマンガンは、約１ピコグラム〜１ミリグラム／日の量で投与され得る。これらの化合物は、ＲＯＳ媒介性疾患状態に関する防御的または予防的処置としても投与され得る。
【００５９】
ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、リン酸ヒスタミン、その他のヒスタミン塩、エステル、コンジナー、プロドラッグおよびＨ２受容体アゴニストのほかに、セロトニン、５ＨＴアゴニストならびに患者自身の組織からのヒスタミンの放出を誘導する化合物の使用も開示された方法内に含まれる。レチノイン酸、その他のレチノイド、例えば９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸、ＩＬ−３および摂取可能アレルゲンは、内因性ヒスタミンの放出を誘導することが既知である化合物である。これらの化合物は、経口的、静脈内、眼内、硝子体内およびその他の承認された経路により、患者に投与され得る。投与速度は、内因性ヒスタミンの放出を生じて、約２０ｎｍｏｌ／ｄｌのヒスタミンの血漿レベルを生じる必要がある。
【００６０】
ヒスタミン放出を誘導する各用量の化合物の投与は、１日１回〜１日約４回まで行なわれ、１日２回が好ましい。投与は、経口的、静脈内、眼内、硝子体内または経皮的であり、そして制御放出メカニズムを組入れ得る。約１〜約３０分の範囲の時間に亘ってヒスタミン放出を誘導する治療的有効量の化合物を投与し得る任意の制御放出ビヒクルが用いられ得る。さらに、本明細書中に記載された化合物、組成物および処方物は、適量で投与され得る。
［実施例］
以下の実施例は、本発明の方法ならびに開示されたＲＯＭ生成および放出抑制化合物の使用を教示する。これらの実施例は例証的であるに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。下記の治療方法は、当業者に既知の経験的技法を用いて最適化され得る。さらに当業者は、本発明の全範囲を実行するために以下の実施例に記載された教示を用い得る。
［実施例１］
【００６１】
増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）のヒスタミン治療
糖尿病網膜症は、労働年齢の米国人における失明の主因である。網膜症の発生率は、７年間疾患を有する糖尿病患者における約５０％の症状出現レベルから、２０年より長い間疾患を有する患者の約９０％まで、疾患状態の時期に伴って増大する。ＰＤＲは概算で７００，０００人の米国人に影響を及ぼすと推定される。
【００６２】
糖尿病の網膜血管の結果は本質的には、一部は、慢性高血糖症に起因する微小血管漏出および毛管非灌流からなる。微小血管漏出は次に、網膜水腫、脂質滲出および網膜内出血を生じ得る。毛管非灌流は、網膜内微小血管異常（ＩＲＭＡ）の形成を生じる。これらの異常は、糖尿病媒介性細動脈変性による血管新生を拒む網膜領域を灌流するために形成される動静脈シャントの発達を生じる。
【００６３】
毛管非灌流の領域における低酸素網膜からの血管内皮増殖因子の発現は、網膜外新血管形成の発達を生じると考えられる。このような新血管形成およびその関連繊維性構成成分は、自発的に消えるか、あるいは硝子体出血または牽引性網膜剥離により悪化される。新血管形成は、それらが網膜血管系のしっかりした内皮細胞接合部を欠くため、これら新規の血管からの染料の夥しい漏出により、フルオレセイン血管造影図で容易に観察され得る。網膜低酸素の領域における軸索流低下は、綿花状スポットを生じる。
【００６４】
増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）は、ＰＤＲが初期段階で依然として非常に無症候性であるため、初期同定および治療のために糖尿病の慎重なスクリーニングを要する。増殖性糖尿病網膜症は、以下の３つの小群に分類されることができる：（１）非増殖性網膜症、（２）前増殖性網膜症、および（３）増殖性網膜症。各分類は、一定の形態学的特性を有する。非増殖性網膜症の特徴としては、毛管微小血管症（微小血管閉塞および透過性変化、毛管の非灌流、網膜毛細血管瘤、基底膜肥厚および内部微小血管異常（ＩＲＭＡ））；網膜内出血；滲出；ならびに黄斑変化が挙げられる。前増殖性網膜症は、非増殖性網膜症に関して記載された変化のいずれかまたは全て、ならびに以下の付加的症候：有意の静脈ビーズ化、生綿滲出、広範ＩＲＭＡおよび広範網膜虚血により示される。増殖性網膜症は、網膜外新血管新生および繊維性組織増殖、硝子体変化および出血、黄斑疾患ならびに網膜剥離の存在により示される。
【００６５】
繊維性血管組織の発生は、それがしばしば硝子体により媒介される網膜損傷をもたらすため、ＰＤＲの特に重要な合併症である。繊維性血管組織は、後硝子体膜との高密度癒着を発生する網膜前膜を形成し得る。これらの癒着は、網膜への硝子体牽引力の伝達に関与し、これが網膜剥離を引き起こし得る。
【００６６】
硝子体基底は通常は隣接網膜に、そしてマルテジャーニの環として既知の視神経頭の外周にしっかり結合される。マルテジャーニ環と硝子体基底との間の全ての他の部位における網膜への硝子体の結合ははるかに低強固性である。網膜からの新血管新生は、神経頭または基底部の他の場所から硝子体に延びる血管紐の形成をもたらす。これらの紐の収縮は、部分または完全網膜剥離を引き起こし得る。
【００６７】
黄斑での網膜剥離は、ＰＤＲの主要合併症である。ＰＤＲに起因するほとんどの網膜剥離は、孔を伴わない牽引性剥離として始まるが、しかしそれらは疾患のやや後期時点での網膜円孔の形成により破裂性になり得る。牽引性剥離は、異常硝子体網膜癒着、あるいは繊維性帯域のその後の収縮および網膜の隆起による硝子体牽引により引き起こされる。
【００６８】
記載された方法は、ヒスタミンあるいはその他の適切なＲＯＭ抑制または掃去化合物の硝子体内注射を用いて、前増殖性および増殖性状態におけるＰＤＲを治療するために用いられ得る。特定のメカニズムに限定することなく、硝子体内ヒスタミン注射の作用はＲＯＭにより引き起こされるかまたは悪化される網膜損傷を抑制することである、と考えられる。本明細書中に記載されたヒスタミンは、単独で、またはＰＤＲの他の治療と組合せて実施され得る、ということがさらに意図される。
【００６９】
予備段階として、患者をＰＤＲに罹患していると同定する。約１００μｌの容積の２％ヒスタミン含有溶液を作用を受ける単数または複数の眼に眼内注射する。その後、患者を
モニタリングする。２週間毎に処置を反復する。ヒスタミンの投与後に、ＰＤＲに関連した症候の低減を観察する。
［実施例２］
【００７０】
前増殖性糖尿病網膜症の治療
前増殖性糖尿病網膜症を発現する糖尿病患者を、ヒスタミン化合物の硝子体内注射により真性糖尿病のこの合併症に関して治療する。この治療の目的は、網膜外新血管新生および繊維性組織増殖、硝子体変化および出血、黄斑疾患ならびに網膜剥離により現される増殖性糖尿病網膜症の発症を低減するかまたは予防することである。
【００７１】
患者が一旦糖尿病と診断されたら、この疾患に罹患している個体が後に増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）を発症するパーセンテージが高いと仮定して、眼のサーベイランス増大が実施される。このサーベイランス増大には、静脈ビーズ化、ＩＲＭＡおよび網膜虚血の程度をモニタリングするために、定期的網膜検査およびフルオレセイン血管造影図が含まれるべきである。
【００７２】
前増殖性糖尿病網膜症が開始して増殖段階に達したら、ＲＯＭ阻害剤またはスカベンジャーによる治療を開始する。この段階は、４分の２またはそれ以上における静脈ビーズ化、４分の１またはそれ以上におけるＩＲＭＡ、および／または４分の４における毛細血管瘤および点状出血の存在として定義される。これらの徴候が一旦存在したなら、ＲＯＭ阻害剤またはスカベンジャーの投与を開始する。
【００７３】
眼の健康の基準を確立するために、完全眼検査を患者に施す。眼検査としては、間接検眼鏡検査、スリットランプ生体顕微鏡検査、網膜周辺検査、眼内圧測定、視力（裸眼および最良矯正）症候学検査、眼底写真撮影、フルオレセイン血管造影、網膜電図検査およびＡ−走査測定が挙げられる。
【００７４】
予備検査後、二リン酸ヒスタミンの硝子体内注射を患者の罹患眼に投与する。両眼が罹患している場合、それらは別々に治療され得る。１％二リン酸ヒスタミンを含有するヒスタミン眼用液剤を治療される眼に硝子体内注射して、ＲＯＭ媒介性眼内損傷を予防するかまたは低減する。
【００７５】
治療後、１、２、７、１５、３０および６０日目に、患者の眼を検査する。各検査日に、患者をモニタリングする。さらに、強膜抑圧を伴う間接的検眼鏡を用いて、後硝子体剥離に関して患者をモニタリングする。最後に、患者が示すＰＤＲの程度を、定期的網膜検査およびフルオレセイン血管造影図により継続的にモニタリングして、静脈ビーズ化、ＩＲＭＡおよび網膜虚血の程度をモニタリングする。
【００７６】
二リン酸ヒスタミンの投与は、非処置個体と比較して、増殖性糖尿病網膜症の発症の低減を生じる。
［実施例３］
【００７７】
増殖性網膜症の治療
眼用ゲルとして処方される二塩酸ヒスタミンの投与により、増殖性糖尿病網膜症を発現する糖尿病患者を治療する。この治療の目的は、増殖性糖尿病網膜症の程度を低減して、任意の網膜外新血管新生組織の除去後の疾患のさらなる発現を予防し、そして網膜剥離の可能性を低減することである。
【００７８】
増殖性糖尿病網膜症を示す患者に、本明細書中に記載されたヒスタミン治療を、新血管新生組織の外科的治療と組合せて施す。増殖は通常は、非常に少ない繊維性組織構成成分
を伴う新規の血管の形成で始まる。新規血管は、血管内皮細胞に分化する始原間充織素子から生じる。新規形成血管溝は次に、繊維性異形成を経る。即ち血管芽細胞芽が繊維組織に転換される。
【００７９】
新規血管はフルオレセインを漏出し、したがって増殖の存在は特に血管造影中に顕著である。新規血管および繊維組織は内部境界膜を突破して、内部境界膜と後硝子体膜との間の界面で枝状になる。繊維血管組織は、後硝子体膜との高密度癒着を生じる網膜前膜を形成し得る。これらの癒着は、硝子体収縮の後期段階中の網膜の硝子体牽引力の伝達に関与するため、非常に重要である。
【００８０】
ＰＤＲの増殖段階は、３つまたはそれ以上の以下の特性の存在として定義される：新規血管、視神経の一円板直径上または一円板直径内の新規血管、重度の新規血管（視神経の３分の１円板面積新血管新生により、あるいは視神経の２分の１円板面積新血管新生または別の箇所の２分の１円板面積新血管新生）、ならびに網膜前または硝子体出血。
【００８１】
一旦増殖段階に入ったと診断されたら、眼の健康の基準を確立するために、完全眼検査を患者に施す。眼検査としては、間接検眼鏡検査、スリットランプ生体顕微鏡検査、網膜周辺検査、眼内圧測定、視力（裸眼および最良矯正視力）症候学検査、眼底写真撮影、フルオレセイン血管造影、網膜電図検査およびＡ−走査測定が挙げられる。
【００８２】
予備検査後、二塩酸ヒスタミンを含む眼用ゲルを患者の罹患眼に投与する。両眼が罹患している場合、それらの眼は別々に治療され得る。二塩酸ヒスタミンを含む眼用ゲルで眼を処置して、ＲＯＭレベルの低減を促す。治療される眼に０．５％二塩酸ヒスタミンを含有する眼用ゲルを投与して、ＲＯＭ媒介性眼内損傷を予防するかまたは低減する。さらに、新血管新生組織も直接的に処置して、汎網膜光凝固を用いて網膜へのその後の損傷を最小限にする。
【００８３】
汎網膜光凝固（ＰＲＰ）をヒスタミン治療と一緒に用いて、ＰＤＲを示す患者を治療し得る。汎網膜光凝固は、レーザー光凝固の一形態である。一般にレーザー、例えばアルゴン緑（６１４ｎｍ）、アルゴン青−緑（４８８および５１４ｎｍ）、クリプトン赤（６４７ｎｍ）、同調可能染料、ダイオードおよびキセノンアークレーザーが、網膜手術に用いられる。レーザーエネルギーは、色素（メラニン、キサントフィルまたはヘモグロビン）含有組織により主として吸収されて、隣接組織に及ぼす熱作用を生じる。クリプトン赤レーザーは、それらが核硬化性白内障および硝子体出血を、等レベルの透過を生じるのにより多くのエネルギーを要するアルゴンレーザーより良好に透過し得るので、好ましい治療方法である。
【００８４】
レーザー網膜手術中に用いられるパラメーターは、光凝固の目的によって修正され得る。低電力設定で、より長い治療持続期間を用いて、より大きいスポットサイズを生じて、レーザーは小血管に凝固作用を及ぼす。限局性レーザー光凝固を糖尿病に用いて、毛細血管瘤の漏出を停止する。レーザースポットは、動脈瘤のわずかな白化および閉鎖を達成するために、毛細血管瘤全体に直接配置される。網膜の水腫域全体に格子として適用される場合、レーザーは微小血管漏出を低減し得る。より高いエネルギーレベルでは、組織のレーザー切除が可能である。汎網膜光凝固は、網膜組織を破壊し、眼中の虚血組織の量を低減することにより、有効であると考えられる。集密的レーザースポットは、新生血管膜全体に用いて、異常血管を取り除き得る。
【００８５】
記載された方法は、特定順序の治療を必要としない、と理解されるべきである。一実施形態では、患者はまずヒスタミンで治療され、次にレーザー治療を受ける。別の実施形態では、患者はまずレーザー治療を受けて、その後、１つまたは複数のヒスタミン治療を施
される。
【００８６】
治療後、１、２、７、１５、３０および６０日目に、患者の眼を検査する。各検査日に、患者をモニタリングする。さらに、強膜抑圧を伴う間接的検眼鏡を用いて、後硝子体剥離に関して患者をモニタリングする。最後に、患者が示すＰＤＲの程度を、定期的網膜検査およびフルオレセイン血管造影図により継続的にモニタリングして、静脈ビーズ化、ＩＲＭＡ、網膜虚血、新血管新生および硝子体出血の程度をモニタリングする。新規の新生重合の証拠は、上記のような患者の反復治療を正当化する。
【００８７】
後硝子体剥離の発生の低減は、ヒスタミンを摂取しなかった患者と比較して、二塩酸ヒスタミンを含有する眼用ゲルで処置された患者において観察される。
［実施例４］
【００８８】
加齢性黄斑変性のヒスタミン治療
記載された方法は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の治療において有用性を有する。加齢性黄斑変性は、視力の漸進的な、しばしば両側性の低減からなる。この加齢性黄斑変性は、成人における法的盲のもっとも一般的原因である。それはおそらくは、加齢により、ならびに脈絡毛細管または求心性網膜血管における血管性疾患により引き起こされる。基本的に２つのＡＭＤの形態学的型：即ち「乾性」および「湿性」が存在する。
【００８９】
ＡＭＤの根元的異常性は、ブルック膜および網膜色素上皮（ＲＰＥ）のレベルでの退行性変化の発症である。このような変化の特徴的病変は集晶である。臨床的には、晶洞（複数形態の集晶）が、ＲＰＥのレベルで小型黄−白色沈着物として出現する。晶洞は、硬質、軟質、または基底層の晶洞に分類することができる。
【００９０】
記載された方法は、一部は、湿性および乾性形態のＡＭＤの治療および予防の両方を対象とする。湿式形態の疾患においては、症状は、脈絡毛細管に影響を及ぼすと考えられる。脈絡毛細管は、眼球（globe）を血管新生する役割を果たす脈絡膜の構成成分である。
脈絡毛細管は、網膜の色素上皮および外層に栄養のほとんどを供給する富毛管網目構造からなる。脈絡毛細管に対する損傷は、結局、黄斑変性の原因である新生血管合併症を生じると考えられる。
【００９１】
乾性形態では、非円板状黄斑変性は、根元的脈絡毛細管の部分的または全体的除去に起因する。検眼鏡的には、網膜色素上皮の変性および円孔形成が観察され得る。さらにまた、カルシウムキレート化物等のような物質の色素上皮下沈着が観察され得る。乾性ＡＤＭでは、二次網膜変化は一般に漸進的に起こり、視力の漸進的損失を生じる。それにもかかわらず、数パーセントの患者では、視力の重症損失が生じる。
【００９２】
記載された組成物および方法は、ＲＯＭを抑制するかまたは掃去する化合物を投与することによって浸潤性食細胞により引き起こされる眼内ＲＯＭの濃度を低減することにより、乾性ＡＤＭを治療するのに、そして黄斑変性を予防するに際して有用性を有する。眼内ＲＯＭ濃度の低減は黄斑変性を低減する、と考えられる。
【００９３】
湿性ＡＤＭはもっとも高頻度に脈絡毛細管機能不全に起因し、その後の色素上皮下新血管新生をもたらす。新血管新生は、小胞性損傷の結果としての不適切な酸素化への網膜血管新生の順応として起こる、とも考えられる。新血管新生は、いくつかのその他の障害、例えば色素上皮および感覚性網膜の剥離も引き起こし得る。典型的には、疾患は通常は６０歳以降に始まり、男女において等しく、そして両側性疾患を示す患者において発現する。
【００９４】
おそらくは、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）のもっとも重要な合併症は、新規の血管が成長する眼球のブルック膜の欠損の発現である。この上皮性新血管新生は、網膜中および網膜下での滲出性沈着物の生成を生じ得る。新血管新生は、硝子体中への出血ももたらし、これは網膜の桿細胞および円錐細胞の変性、ならびに類嚢胞黄斑浮腫（下記）をもたらし得る。黄斑孔が生じて、これが不可逆的視覚損失を生じ得る。
【００９５】
ＡＭＤ患者の１０％しか影響を及ぼさないものの、ＡＭＤの新生血管性合併症は、重症視覚損失の症例の圧倒的大多数の主な原因である。危険因子としては、加齢、軟質晶洞、非地理的萎縮、家族歴、遠視および網膜色素上皮剥離が挙げられる。ＡＭＤにおける脈絡膜新血管新生の症候としては、変形視、傍中心暗点または中心視減少が挙げられる。検眼鏡知見としては、網膜下液、血液、滲出物、ＲＰＥ剥離、嚢胞性網膜変化または灰緑色網膜下新生血管膜の存在が挙げられる。フルオレセイン血管造影はしばしば、診断の有効な方法である。この診断手法中、病変部の境界不鮮明または非確定供給源からの漏出として観察される網膜下間隙における染料の進行性プールは、疾患の指標である。フルオレセイン血管造影により図で表されるような脈絡膜新生血管膜のその他の構成成分としては、遮断蛍光増大、遮断蛍光平坦、血液および円板状瘢痕が挙げられる。
【００９６】
新生血管性ＡＭＤについての本発明の理解は、古典的脈絡膜新血管新生は、急速視覚悪化にもっとも強力に関連する病変構成成分である、ということを示唆する。したがってＡＭＤの治療は、病変のすべての新生血管性および繊維血管性構成成分を包含しなければならない。今のところ、古典的新血管新生が良好に仕切られた境界を有する場合に治療が示されるだけで、光凝固は有益であることを示した。
【００９７】
中心窩外脈絡膜新血管新生を有する眼（窩中心から＞＝２００μ）において、アルゴンレーザー光凝固は、５年で６４％〜４６％に、重症視覚損失の発生率を減少させた。再発性新血管新生は、レーザー処置眼の半数において、通常は処置後１年で発現した。再発性新血管新生は、重症視覚損失の発現に常に関連した。
【００９８】
中心窩近傍脈絡膜新血管新生（窩中心１〜１９９μ）を有する眼において、クリプトンレーザー光凝固は、４５％〜３１％に重症視覚損失の発生率を減少させたが、しかし非処置および処置群間の差は５年ではあまり顕著でなかった。
【００９９】
レーザー治療は、依然としてＡＭＤの治療のための必須療法であるが、しかし記載された方法は、新血管新生、そしてその必然的結果としての新血管新生に関与する細胞により引き起こされるＲＯＭ媒介性損傷の再発を低減することによりレーザー治療を増大する。
【０１００】
予備検査後、レチノイン酸を用いて処方された点眼薬を患者の罹患眼に投与する。両眼が罹患している場合、それらを別々に治療し得る。レチノイン酸眼用液剤の点眼薬を投与して、ＲＯＭレベルの低減を促す。治療される眼に、ＲＯＭ媒介性眼内損傷を予防するかまたは低減するための点眼薬として処方された０．１％レチノイン酸を含有する眼用液剤を投与する。脈絡膜新血管新生の低減は、非処置眼と比較して、レチノイン酸で処置した眼において観察される。
［実施例５］
【０１０１】
加齢性黄斑変性の治療
加齢性黄斑変性を発症する患者を、ＲＯＭのスカベンジャー、即ちスーパーオキシドジスムターゼの硝子体内注射で治療する。この治療の目的は、ＲＯＭ生成および放出により媒介される新血管新生、黄斑性疾患および網膜損傷、ならびに細胞浸潤物により引き起こされる炎症の発症を低減するかまたは予防することである。
【０１０２】
患者が６０歳に達すると、ＡＤＭの存在を検出するために眼のサーベイランスは回数を増して実施される。この増大サーベイランスは、網膜下液、血液、滲出物、ＲＰＥ剥離、嚢胞性網膜変化の存在、または灰緑色網膜下新生血管膜の存在を監視するために、定期的網膜検査およびフルオレセイン血管造影を含む必要がある。
【０１０３】
ＡＤＭが診断されると、ヒスタミン治療のレジメンが、他の治療、例えば光凝固を伴ってまたは伴わずに開始される。治療の第一段階として、全眼検査を患者に施して、眼の健康の基準を確立する。眼検査としては、間接検眼鏡検査、スリットランプ生体顕微鏡検査、網膜周辺検査、眼内圧測定、視力（裸眼および最良矯正）症候学検査、眼底写真撮影、フルオレセイン血管造影、網膜電図検査およびＡ−走査測定が挙げられる。
【０１０４】
予備検査後、スーパーオキシドジスムターゼの硝子体内注射を、ＡＤＭを発現する患者の罹患眼に投与する。両眼が罹患している場合、それらは別々に治療され得る。０．７５％スーパーオキシドジスムターゼを含有する眼用液剤を、治療される眼に硝子体内注射して、ＲＯＭ媒介性眼内損傷を予防するかまたは低減する。
【０１０５】
ヒスタミン注射眼のレーザー光凝固治療が必要とされ得る。ＡＭＤを治療する場合、実施例５および６に記載されたレーザー治療プロトコールを後に施すべきである。代替的実施形態では、光凝固治療は、これらの記載された治療の利用の前に行なう。
【０１０６】
治療後、１、２、７、１５、３０および６０日目に、患者の眼を検査する。再発の可能性のために、その後毎月、患者を定期検査のために来院させるべきである。各検査日に、強膜抑圧を伴う間接的検眼鏡を用いて、後硝子体剥離に関して患者をモニタリングする。最後に、患者が示すＡＭＤの程度を、定期的網膜検査およびフルオレセイン血管造影図により継続的にモニタリングして、網膜下液、血液、滲出物、ＲＰＥ剥離、嚢胞性網膜変化の存在、または灰緑色網膜下新生血管膜の存在を監視する。再発性新血管新生の徴候が観察された場合には、付加的スーパーオキシドジスムターゼおよび／またはレーザー治療が必要とされ得る。眼の健康の改善は、非処置眼と比較した場合、スーパーオキシドジスムターゼ投与患者の眼において観察される。
【０１０７】
以下の実施例は、光凝固の使用を伴わない場合でも、記載された方法の効力を実証する。
［実施例６］
【０１０８】
網膜色素変性のヒスタミン治療
網膜色素変性（ＲＰ）は、両側性夜盲症、視野狭窄および網膜電図の異常により特性化される進行性網膜変性の遺伝性障害の一群に与えられる名称である。初期症候としては、暗順応の困難および中間周辺視野損失が挙げられる。疾患が進行すると、視野損失が進み、典型的には小中心視野を残して、結局、中心視力さえ影響を及ぼされる。中心視力はまた、類嚢胞黄斑浮腫、黄斑萎縮により、または後嚢下白内障の発症により、疾患の経過中に早期に影響を及ぼされ得る。ＲＰは、その共通閾値が、光変換に重要な光受容体外部セグメント中の少なくとも１つのタンパク質の異常生成である疾患の種々の群を表す。
【０１０９】
ＲＰの一臨床結果は、中心窩周囲毛管および視神経頭の血液網膜関門の不安定化である。この不安定化は、血管造影により観察されるフルオレセイン染料の漏出を生じる。漏出のほかに、外叢状層中の小赤血球としての流体の蓄積が起こり、そして観察され得る。これらの流体充填嚢胞は、結局破裂して、網膜層への損傷を生じる。記載された方法および組成物を用いて、ＲＯＭ媒介性損傷を低減することにより、網膜へのＲＰ関連損傷を治療し得る。
【０１１０】
予備検査後、ヒスタミンを軟膏剤の形態で患者の罹患眼に局所投与する。両眼が罹患している場合には、それらを別々に治療し得る。０．０５重量％のＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤を含む軟膏剤を、一方または両方の罹患眼に局所投与して、ＲＯＭレベルの低減を促し、それによりＲＯＭ媒介性眼内損傷を予防するかまたは低減する。ＡＭＤに関連した症候の寛解は、非処置眼と比較して、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤を投与された患者の眼において観察される。
［実施例７］
【０１１１】
黄斑孔のヒスタミン治療
黄斑の裂開または破裂開口は、黄斑孔として既知である。興味深いことにこの状態は通常は、６０〜８０代の女性において、あるいは外傷、例えば電撃性損傷、日光性損傷、強膜折込み後に、あるいはブドウ膜腫眼において起こる。症候としては、変形視および視力減少が挙げられる。
【０１１２】
黄斑孔形成は、後硝子体離液腔内の流体運動を伴う後皮質性硝子体により誘導される網膜表面を横切る接線牽引力に起因する、と考えられる。後硝子体離液腔は、黄斑孔を示す患者の大多数に存在する。後硝子体ゲルが網膜表面から退却すると、その結果生じる２つの表面間の隙間は、硝子体液の動きが網膜表面と負に相互作用し得る領域を作り出す、と考えられる。後硝子体離液腔の間隙内の硝子体液の接線方向の（tangential）動きは、網膜の断裂を促して、黄斑孔の生成を生じると考えられる。
【０１１３】
記載された方法は、ＲＯＭレベルを低減するための、そして黄斑孔形成を生じる状態を排除するためのヒスタミンの使用を意図する。予備検査後、二塩酸ヒスタミンの硝子体内注射を患者の罹患眼に投与する。両眼が罹患している場合には、それらを別々に治療し得る。ヒスタミン眼用液剤を眼に硝子体内投与して、ＲＯＭレベルの低減を促す。治療される眼に、５％二塩酸ヒスタミンを含有するヒスタミン眼用液剤２００μｌを硝子体内注射して、ＲＯＭ媒介性眼内損傷を予防するかまたは低減する。
【０１１４】
黄斑孔形成の発生率低減は、非処置眼と比較して、ヒスタミンで処置した眼において観察される。
［実施例８］
【０１１５】
黄斑孔の治療
ヒスタミンの硝子体内注射を用いて、黄斑孔形成の初期徴候を示す患者を治療する。治療される患者は、前黄斑孔形成の任意数の種々の徴候を示す。これらの徴候としては、黄色中心窩スポットまたは環を伴う中心窩陥凹の損失が挙げられる。中心窩は孔形成の領域で薄くなり始め、病変は赤みかがった外観を呈し得る。この段階でのフルオレセイン血管造影は、正常のように見えるかまたはかすかな過蛍光を示し得る。異常全厚裂開の出現は、疾患の進行初期段階を意味する。これらの症候の観察時に、ヒスタミン治療を開始する。
【０１１６】
黄斑孔の形成が診断された時点で、本明細書中に記載されたヒスタミン治療を開始する。眼の健康の基準を確立するために、全眼検査を患者に施す。眼検査としては、間接検眼鏡検査、スリットランプ生体顕微鏡検査、網膜周辺検査、眼内圧測定、視力（裸眼および最良矯正）症候学検査、眼底写真撮影、フルオレセイン血管造影、網膜電図検査およびＡ−走査測定が挙げられる。
【０１１７】
予備検査後、ヒスタミンの硝子体内注射を患者の罹患眼に投与する。両眼が罹患している場合、それらは別々に治療し得る。ヒスタミン眼用液剤を眼に硝子体内注射して、ＲＯＭレベルの低減を促す。治療される眼に、１％のヒスタミン受容体類似体を含有するヒス
タミン眼用液剤１００μｌを硝子体内注射して、ＲＯＭ媒介性眼内損傷を予防するかまたは低減する。
【０１１８】
治療後、１、２、７、１５、３０および６０日目に、患者の眼を検査する。各検査日に、患者の処置眼をモニタリングする。治療経過をモニタリングするための特に有効な方法であると考えられるフルオレセイン血管造影も実施する。さらに、強膜抑圧を伴う間接的検眼鏡を用いて、後硝子体剥離に関して患者をモニタリングする。
【０１１９】
黄斑孔の数および重症度の低減は、非処置眼と比較した場合、ヒスタミン受容体類似体を硝子体内注射した眼において観察される。
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月25日(2003.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性糖尿病網膜症の治療のための薬剤の製造のための、個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液の使用。
【請求項２】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項２に記載の使用。
【請求項５】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項２に記載の使用。
【請求項６】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前増殖性糖尿病網膜症の治療のための薬剤の製造のための、個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液の使用。
【請求項９】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項８に記載の使用。
【請求項１５】
増殖性網膜症の治療のための薬剤の製造のための、個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項１５に記載の使用。
【請求項２２】
加齢性黄斑変性の治療のための薬剤の製造のための、個体におけるＲＯＭの量を低減す
るのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液の使用。
【請求項２３】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
網膜色素変性の治療のための薬剤の製造のための、個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液の使用。
【請求項３０】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項２９に記載の使用。
【請求項３６】
黄斑孔の治療のための薬剤の製造のための、個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な溶液の使用。
【請求項３７】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項３６に記載の使用。
【請求項４３】
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な有効濃度の化合物を含有する薬学的に許容可能な眼用液剤を含む薬学的組成物。
【請求項４４】
前記眼用液剤が硝子体内、局所または全身投与のために処方される請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な前記化合物の前記有効濃度が前記眼用液剤の約０．００１〜１０重量％である請求項４４に記載の組成物。
【請求項５１】
個体におけるＲＯＭの量を低減するのに有効な前記化合物の前記有効濃度が前記眼用液剤の約０．０５〜５重量％である請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
眼内の活性酸素代謝産物媒介性損傷を治療するための薬剤の調製のための、個体の眼における活性酸素代謝産物のレベルを低減するのに有効な有効濃度の化合物の使用。
【請求項５３】
活性酸素代謝産物媒介性損傷が、増殖性糖尿病網膜症、黄斑孔、網膜色素変性、加齢性黄斑変性、前増殖性糖尿病網膜症または増殖性網膜症に関連する請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記化合物が、酵素的に生成されるＲＯＭ、ＲＯＭスカベンジャーおよびそれらの組合せの生成および放出を抑制するのに有効な化合物からなる群から選択される請求項５２に記載の使用。
【請求項５５】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物がヒスタミン、リン酸ヒスタミン、二塩酸ヒスタミン、ヒスタミン受容体アゴニスト、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、セロトニンおよびセロトニンアゴニストからなる群から選択される請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
前記ＲＯＭスカベンジャーがカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される請求項５３に記載の使用。
【請求項５７】
酵素的に生成されるＲＯＭの生成または放出を抑制するのに有効な前記化合物が内因性ヒスタミン貯蔵物の放出を促進する化合物である請求項５３に記載の使用。
【請求項５８】
前記内因性ヒスタミン放出化合物がＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、全−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
前記化合物が硝子体内、局所的または全身的に投与される請求項５２に記載の使用。
【国際調査報告】
2006512279.tif 000002
2006512279.tif 000003