(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2006507241.tif 000025（式中、Ｄ、Ａｒ1、ＥおよびＡｒ2は明細書で定義したとおりである）のニコチン性アセチルコリン受容体、そのエナンチオマー、製薬上許容される塩、その製造方法、それを含む医薬組成物、ならびに精神障害、知的欠陥障害、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥多動傷害、不安症、精神統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害、時差ぼけ、喫煙中止、ニコチン嗜癖、疼痛、潰瘍性大腸炎または過敏性腸管症候群の治療または予防するためにそれを使用する方法。
2006507241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006507241.tif 000019
［式中、
Ａは、式II：
【化２】
2006507241.tif 000020
の部分であり；
Ｄは、酸素もしくは硫黄であり；
Ｅは、単結合、酸素、硫黄もしくはＮＲ3であり；
Ａｒ1は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ1は、フェニルであり；
Ａｒ2は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ2は、フェニルであるか、または
Ａｒ2は、８員もしくは９員もしくは１０員の縮合芳香族炭素環式環、もしくは窒素、
酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する縮合芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素または硫黄は１個より多くはない）、または８員もしくは９員もしくは１０員の芳香族炭素環式環であり；
環Ａｒ1およびＡｒ2は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＮＲ1ＮＲ2、ＣＨ2ＮＲ1ＮＲ2、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2またはＣＯ2Ｒ3から選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ存在する場合に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ3、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ3、ＣＯ2Ｒ3またはＳＯ2Ｒ3から独立して選択されるか、または
Ｒ1およびＲ2は、組み合わさって、−(ＣＨ2)jＧ(ＣＨ2)k−であり、ここで、Ｇは酸素、硫黄、ＮＲ3または結合であり；
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ１もしくは２であり；
ｊは、２、３もしくは４であり；
ｋは、０、１もしくは２であり；そして
Ｒ3は、それぞれ存在する場合に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択される］
の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｄが酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが単結合である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが酸素またはＮＲ3である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが
【化３】
2006507241.tif 000021
である請求項１に記載の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ1が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ1がフェニルである、
請求項１または２に記載の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ1がベンゼン環、フラン環またはチオフェン環である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ2が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、もしくはフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ａｒ2がベンゼン環、フラン環、チオフェン環またはピリジン環である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ1上の−ＥＡｒ2およびＣ(＝Ｄ)Ａ部分が、相互に対して１,３−関係で位置する、請求項１に記載の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ1またはＡｒ2が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3またはＣＦ3から選択される０個または１個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ａが、式II：
【化４】
2006507241.tif 000022
の部分であり；
Ｄが、酸素であり；
Ｅが、単結合であり；
Ａｒ1が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ1が、フェニルであり；
Ａｒ2が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ2が、フェニルである、
請求項１に記載の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ａｒ1がベンゼン環、フラン環またはチオフェン環である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
相互に対して１,３−関係で位置する基−ＥＡｒ2およびＣ(＝Ｏ)Ａを有し、そしてＡｒ2が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、
ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、ＣＨ2ＮＲ1Ｒ2、ＯＲ1、ＣＨ2ＯＲ1、ＣＯ2Ｒ3またはＣＦ3から選択される０個または１個の置換基を有する、
請求項１に記載の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項１５】
下記：
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ビフェニル−３−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（２−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（３−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（４−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（フラン−２−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（フラン−３−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（チオフェン−２−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ビフェニル−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（２−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（３−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（４−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−２−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−３−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−２−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−３−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−２−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−３−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−フェニルチオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（２−ピリジル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（３−ピリジル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（４−ピリジル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（フラン−２−イル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（フラン−３−イル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（チオフェン−２−イル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（チオフェン−３−イル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−フェニルフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（２−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（３−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（４−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−２−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−３−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−２−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−３−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルチオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−フェニルフラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（２−ピリジル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（３−ピリジル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（４−ピリジル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（フラン−２−イル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（フラン−３−イル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（チオフェン−２−イル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（チオフェン−３−イル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−フェニルチオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；または
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
【請求項１６】
治療に使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
精神障害、知的欠陥障害、α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥多動障害、不安症、精神統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害、時差ぼけ、喫煙中止、ニコチン含有物への曝露に起因するものを含むニコチン嗜癖、疼痛、潰瘍性大腸炎または過敏性腸管症候群の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、精神障害、知的欠陥障害、α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または状態、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆、注意欠陥多動障害、不安症、精神統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害、時差ぼけ、喫煙中止、ニコチン含有物への曝露に起因するものを含むニコチン嗜癖、疼痛または潰瘍性大腸炎の治療または予防方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の式Ｉの化合物を、少なくとも１種の製薬上許容される賦形剤または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２１】
式VI：
【化５】
2006507241.tif 000023
（式中、Ｊは、環Ａｒ2との結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基を示す）の化合物を、有機金属触媒および溶剤の存在下に、式VII：
Ａｒ2−Ｍ            VII
の有機金属化合物と反応させることを含む、請求項１〜１５の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２２】
式VI：
【化６】
2006507241.tif 000024
（式中、
Ａｒ1は、ベンゼン、フランまたはチオフェン環であり；
Ｊは、ハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3であり、ただし、Ａｒ1がベンゼン環である場合に
は、Ｊは、カルボキサミド基に対してメタ位またはパラ位にあるハロゲンまたはＯＳＯ2
ＣＦ3のみを示すことができる）
の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
下記：
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモチオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−ブロモフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−ブロモフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−ヨードフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−ヨードフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモチオフェン−３−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモフラン−２−イル）メタノン；および
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモフラン−２−イル）メタノン
から選択される請求項２２に記載の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアザビシクロアルカンアミドまたはその製薬上許容される塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のためのリガンドである化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
低下したコリン作用性機能を伴うある範囲の障害、例えばアルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、うつ病、喫煙中断、神経保護、情緒統合失調症、無痛覚症、トゥーレット症候群およびパーキンソン病の治療において、ニコチン性アセチルコリン受容体と結合する化合物を使用することは、McDonald ら(1995) “Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology”, Chapter 5 in Annual Reports in Medical Chemistry, vol.30, pp.41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; および Williams ら(1994) “Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors”, Drug News & Perspectives, vol.7, pp.205-223 で論じられている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明者らは、式Ｉの化合物：
【化１】
2006507241.tif 000003
［式中：
Ａは、式IIの部分：
【化２】
2006507241.tif 000004
であり；
Ｄは、酸素もしくは硫黄であり；
Ｅは、単結合、酸素、硫黄もしくはＮＲ3であり；
Ａｒ1は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原
子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ1は、フェニルであり；
Ａｒ2は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原
子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ2は、フェニルであるか、または
Ａｒ2は、８員もしくは９員もしくは１０員の縮合芳香族炭素環式環、もしくは窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する縮合芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素または硫黄は１個より多くはない）、または８員もしくは９員もしくは１０員の芳香族炭素環式環であり；
環Ａｒ1およびＡｒ2は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＮＲ1ＮＲ2、ＣＨ2ＮＲ1ＮＲ2、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2またはＣＯ2Ｒ3から選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ存在する場合に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ3、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ3、ＣＯ2Ｒ3またはＳＯ2Ｒ3から独立して選択されるか、または
Ｒ1およびＲ2は、組み合わさって、−(ＣＨ2)jＧ(ＣＨ2)k−であり、ここで、Ｇは酸素、硫黄、ＮＲ3または結合であり；
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ１もしくは２であり；
ｊは、２、３もしくは４であり；
ｋは、０、１もしくは２であり；そして
Ｒ3は、それぞれ存在する場合に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールもしくはヘテロアリールから独立して選択される］
またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩を発明した。
【０００４】
本発明の一つの実施形態は、Ｄが酸素である化合物を含む。
本発明の別の実施形態は、Ｅが単結合である化合物を含む。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｅが酸素またはＮＲ3である化合物を含む。
【０００５】
本発明の特別な実施形態は、Ａが
【化３】
2006507241.tif 000005
である化合物、またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩を含む。
【０００６】
本発明の特別な化合物は、Ａｒ1が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素または硫黄は１個より多くはない）であるか、またはＡｒ1がフェニルであ
る化合物である。
本発明の特別な化合物はまた、Ａｒ1がベンゼン環、フラン環またはチオフェン環である化合物である。
【０００７】
本発明の特別な化合物はまた、Ａｒ2が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素または硫黄は１個より多くはない）、またはフェニルである化合物である。
本発明の特別な化合物はまた、Ａｒ2がベンゼン環、フラン環、チオフェン環またはピリジン環である化合物である。
【０００８】
本発明の特別な化合物はまた、Ａｒ1上の−ＥＡｒ2およびＣ(＝Ｄ)Ａ部分が、相互に対して１,３−関係で位置する化合物である。
本発明の特別な化合物はまた、Ａｒ1またはＡｒ2が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1ＮＲ2、ＣＨ2ＮＲ1ＮＲ2、ＯＲ3、ＣＨ2ＯＲ3、ＣＦ3またはＣＯ2Ｒ3から選択される０個または１個の置換基で置換されている化合物である。
【０００９】
本発明の特別な化合物はまた、Ａが、式IIの部分：
【化４】
2006507241.tif 000006
であり；
Ｄが、酸素であり；
Ｅが、単結合であり；
Ａｒ1が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ1が、フェニルであり；
Ａｒ2が、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族へテロ環式環（ここで、該ヘテロ原子の酸素もしくは硫黄は１個より多くはない）であるか、または
Ａｒ2が、フェニルである化合物、
またはそのジアステレオイソマー、エナンチオマーもしくは製薬上許容される塩である。
【００１０】
本発明のさらに特別な化合物は、Ａｒ1がベンゼン環、フラン環またはチオフェン環である化合物である。
本発明の特別な化合物はまた、相互に対して１,３−関係で位置する基−ＥＡｒ2およびＣ（＝Ｏ）Ａを有し、そしてＡｒ2が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1ＮＲ2、ＣＨ2ＮＲ1ＮＲ2、ＯＲ1、ＣＨ2ＯＲ1、ＣＯ2Ｒ3またはＣＦ3から選択される０個または１個の置換基を有する化合物である。
【００１１】
本発明の最も特別な化合物は、下記の化合物を包含する：
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ビフェニル−３−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（２−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（３−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（４−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（フラン−２−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（フラン−３−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（チオフェン−２−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−（チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（ビフェニル−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（２−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（３−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（４−ピリジル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−２−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−３−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（２−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（３−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（４−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−２−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−３−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−２−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−３−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルチオフェン−３−イル）メタノン、別名（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−フェニルチオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−３−イル）メタノン、別名（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（２−ピリジル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−３−イル）メタノン、別名（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（３−ピリジル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−３−イル）メタノン、別名（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（４−ピリジル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−２−イル）チオフェン−３−イル）メタノン、別名（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（フラン−２−イル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−３−イル）チオフェン−３−イル）メタノン、別名（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（フラン−３−イル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−３−イル）メタノン、別名（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（チオフェン−２−イル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−３−イル）チオフェン−３−イル）メタノン、別名（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（チオフェン−３−イル）チオフェン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−フェニルフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（２−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（３−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（４−ピリジル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−２−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−３−イル）フラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−２−イル）フラン−２−イル）メタノン；および
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−３−イル）フラン−２−イル）メタノン。
【００１２】
本発明の他の化合物は、下記のものである：
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルチオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；および
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノン。
【００１３】
本発明のさらに他の化合物は、下記のものである：
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−フェニルフラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（２−ピリジル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（３−ピリジル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（４−ピリジル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（フラン−２−イル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（フラン−３−イル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（チオフェン−２−イル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（２−（チオフェン−３−イル）フラン−４−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−フェニルチオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（２−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（４−ピリジル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（フラン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノン；および
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−（チオフェン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノン。
【００１４】
本発明の全ての実施形態および特別な形態は、上記化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオイソマーならびに製薬上許容される誘導体および塩を包含する。
本発明の化合物は、ニコチンアセチルコリン受容体の強力なリガンドである。
【００１５】
製薬上許容される誘導体は、溶媒和物および塩を包含する。例えば、式Ｉの化合物は、慣用の製薬上許容される酸のような酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を形成することができる。
【００１６】
本発明の化合物は、α７ニコチン受容体の活性化が有益であるヒトの疾患または症状の治療、ならびに精神障害または知的欠陥障害の治療または予防に有用である。このような症状、疾患または障害の例は、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、注意欠陥多動障害、不安症、精神統合失調症、躁病もしくは躁うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、コリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害、時差ぼけ、喫煙中止、ニコチン含有生成物への曝露に起因するものを含むニコチン嗜癖、疼痛、潰瘍性大腸炎または過敏性腸管症候群である。
【００１７】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、単独であろうが他の基の部分であろうが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル部分を包含するが、これらに限定されるものではなく、Ｃ1−Ｃ4アルキル基は直鎖状または分枝状であってよく、そしてＣ3−Ｃ4アルキル基は環状アルキル部分であるシクロプロピルおよびシクロブチルを包含する。ここで挙げたアルキル基は１個、２個または３個のハロゲン置換基を有することができる。
【００１８】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、「Ｃ2−Ｃ4アルケニル」は、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、「Ｃ2−Ｃ4アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、アリールは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2およびＣＦ3から選択される１個、２個または３個の置換基を有してもよいフェニル環を指す。
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族またはへテロ芳香族の環を指し、ただし、ヘテロ芳香族環は少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を有する。
本明細書で用いられるように、別に指示しない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００２０】
製造方法
以下の反応スキームおよび本文において、Ａ、Ｅ、Ａｒ1およびＡｒ2は、別に指示しない限り、式Ｉについて上記で定義したとおりである。
Ｅが単結合を示してもよい式Ｉの化合物は、スキーム１で概説する方法により製造することができる。
【００２１】
【化５】
2006507241.tif 000007
【００２２】
Ｄが酸素であり、Ｅが単結合である式Ｉの化合物は、Ｊが、環Ａｒ2との結合が形成さ
れる環Ａｒ1の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である式VIの化合物から、好適な有機金属触媒および溶剤の存在下に、適切な式VIIの有機金属化合物と反応させることにより製造することができる。好適な式VIIの化合物は、ＭがＢ(ＯＨ)2であるボロン酸、およびＭが好適なトリアルキルスタンニル基、例えばトリメチルスタンニルまたはトリ−ｎ−ブチルスタンニルである有機錫化合物を包含する。好適な有機金属触媒は、パラジウム(０)錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と好適なトリアリールホスフィンまたはトリアリールアルシン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンまたはトリフェニルアルシンとの組み合わせを包含する。
【００２３】
好適な溶剤は、不活性エーテル溶剤、例えば１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランまたは１,４−ジオキサン、またはアルコール、例えばエタノール、またはその混
合物を包含する。式VIIの化合物がボロン酸である場合には、他の試薬に加えて、好適な
塩基を存在させることが好ましい。好適な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水酸化バリウムを包含する。この反応は、０〜１２０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００２４】
Ｄが酸素であり、Ｅが単結合である式Ｉの化合物は、式VIIIの有機金属化合物から、好適な有機金属触媒および溶剤の存在下に、ＪがハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式IXの化合物と反応させることにより製造することもできる。好適な式VIIIの化合物は、ＭがＢ(ＯＨ)2であるボロン酸、およびＭが好適なトリアルキルスタンニル基、例えばトリメチ
ルスタンニルまたはトリ−ｎ−ブチルスタンニルである有機錫化合物を包含する。
【００２５】
好適な有機金属触媒は、パラジウム(０)錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)と好適なトリアリールホスフィンまたはトリアリールアルシン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンまたはトリフェニルアルシンとの組み合わせを包含する。
【００２６】
好適な溶剤は、不活性エーテル溶剤、例えば１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランまたは１,４−ジオキサン、またはアルコール、例えばエタノール、またはその混
合物を包含する。
式VIIIの化合物がボロン酸である場合には、他の試薬に加えて、好適な塩基を存在させることが好ましい。好適な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水酸化バリウムを包含する。この反応は、０〜１２０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００２７】
Ｄが酸素であり、Ｅが単結合である式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物から、好適なアシル化手順を用いて、Ｌが好適な脱離基である式XIの化合物と反応させることにより製造することもできる。好適な脱離基Ｌは、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールを包含する。好適なアシル化手順は、式Ｘの化合物を、好適な溶剤中で０〜１２０℃において、式XIの化合物で処理することを伴う。反応を生じさせるために、塩基の存在、またはＹ＝ＯＨである場合にはカップリング剤の存在が必要なこともある。反応に好適な塩基は、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを包含する。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨである場合に好適なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを包含する。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応に好適な溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはクロロホルムを包含する。好ましい溶剤はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は、好ましくは０〜５０℃の温度、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００２８】
Ｄが硫黄であり、Ｅが単結合である式Ｉの化合物は、Ｄが酸素であり、Ｅが単結合である式Ｉの化合物から、好適な溶剤中で、好適な硫化物と反応させることにより製造することができる。好ましい硫化物は、リン硫化物、特に４−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィド二量体（「ローソン試薬」）、および五硫化二リンである。反応に好適な溶剤は、アリール炭化水素溶剤、例えばトルエンまたはキシレンを包含する。この反応は、０〜２００℃の温度、好ましくは５０〜１８０℃の温度で行われる。
【００２９】
Ｊがハロゲンである特定の式VIの化合物は、Ｊが水素である式VIの化合物から、好適な溶剤中で、好適なハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。好適なハロゲン化剤は臭素を包含する。好適な溶剤は酢酸を包含する。この反応は、好ましくは０〜５０℃の温度、最も好ましくは０〜２５℃の温度で行われる。
【００３０】
ＪがＯＳＯ2ＣＦ3である式VIの化合物は、ＪがＯＨである式VIの化合物から、塩基および好適な溶剤の存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または他のトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応させることにより製造することができる。好適な塩基は、ピリジンおよび２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジンを包含する。この反応は、好ましくは−７
８〜１２０℃の温度、最も好ましくは−７８〜０℃の温度で行われる。
【００３１】
Ｊが水素、ハロゲン、ＯＨまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式VIの化合物は、式Ｘの化合物から、好適なアシル化手順を用いて、Ｌが好適な脱離基であり、Ｊが水素、ハロゲン、ＯＨまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式XIIの化合物と反応させることにより製造することができる。好適な脱離基Ｌは、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールを包含する。好適なアシル化手順は、式Ｘの化合物を、好適な溶剤中で０〜１２０℃において、式XIIの化合物で処理することを伴う。反応を生じさせるために、塩基の存在、またはＬ＝ＯＨである場合にはカップリング剤の存在が必要なこともある。反応に好適な塩基は、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを包含する。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｙ＝ＯＨである場合に好適なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを包含する。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応に好適な溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはクロロホルムを包含する。好ましい溶剤はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は、好ましくは０〜５０℃の温度、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００３２】
ＭがＢ(ＯＨ)2である式VIIIの化合物は、Ｊが水素、ハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式VIの化合物から、当業者に公知の方法により製造することができる。例えば、Ｊが水素またはハロゲンである式VIの化合物は、相当するアリールリチウムまたはアリールマグネシウム化合物への変換、次いでトリメチルボレートとの反応ののち、得られたボレートエステルの加水分解により、ＭがＢ(ＯＨ)2である式VIIIの化合物に変換することができる。この反応は、好適な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。別法として、ＪがハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式VIの化合物は、ビス（ピナコラート）ジボロンおよび有機金属触媒との反応ののち、得られたボレートエステルの加水分解により、ＭがＢ(ＯＨ)2である式VIIIの化合物に変換することができる。このような変換を行うための典型的な手順については、例えば、Organic Synthesis, 1963, Coll. Vol.4, 68; J. Org.Chem. 1995, 60, 7508 を参照されたい。
【００３３】
Ｍがトリアルキルスタンニル基である式VIIIの化合物は、Ｊが水素、ハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式VIの化合物から、当業者に公知の方法により製造することができる。例えば、Ｊが水素またはハロゲンである化合物は、相当するアリールリチウムまたはアリールマグネシウム化合物への変換ののち、適切なトリアルキルスタンニルハライドとの反応により、Ｍがトリアルキルスタンニル基である式VIIIの化合物に変換することができる。この反応は、好適な不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。この反応は、−７８〜２０℃の温度、好ましくは−７８〜０℃で行われる。別法として、ＪがハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式VIの化合物は、適切なビス（トリアルキル錫）との反応により、Ｍがトリアルキルスタンニル基である式VIIIの化合物に変換することができる。この反応は、好適な不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、好適な有機金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在下に行われる。この反応は、０〜１５０℃の温度、好ましくは２０〜１００℃の温度で行われる。
【００３４】
ＭがＢ(ＯＨ)2またはトリアルキルスタンニル基である式VIIIの化合物は、式Ｘの化合物から、好適なアシル化手順を用いて、Ｌが好適な脱離基であり、ＭがＢ（ＯＨ）2またはトリアルキルスタンニル基である好適な式XIIIの化合物と反応させることにより製造することができる。好適な脱離基Ｌは、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールを包含する。好適なアシル化手順は、式Ｘの化合物を、好適な溶剤中で０〜１２０℃において、式XIIIの化合物で処理することを伴う。反応を生じさせるために、塩基の存在、またはＬ＝ＯＨである場合にはカップリング剤の存在が必要なこともある。反応に好適な塩基は、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを包含する。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨである場合に好適なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを包含する。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応に好適な溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはクロロホルムを包含する。好ましい溶剤はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は、好ましくは０〜５０℃の温度、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００３５】
式XIの化合物は、Ｊが、環Ａｒ2との結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である式XIIの化合物から、好適な有機金属触媒および溶剤の存在下に、適切な式VIIの有機金属化合物と反応させることにより製造することができる。
好適な式VIIの化合物は、ＭがＢ(ＯＨ)2であるボロン酸、およびＭが好適なトリアルキルスタンニル基、例えばトリメチルスタンニルまたはトリ−ｎ−ブチルスタンニルである有機錫化合物を包含する。好適な有機金属触媒は、パラジウム（０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）と好適なトリアリールホスフィンまたはトリアリールアルシン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンまたはトリフェニルアルシンとの組み合わせを包含する。好適な溶剤は、不活性エーテル溶剤、例えば１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン、またはアルコール、例えばエタノール、またはその混合物を包含する。式VIIの化合物がボロン酸である場合には、他の試薬に加えて、好適な塩基を存在させることが好ましい。好適な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水酸化バリウムを包含する。この反応は、０〜１２０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００３６】
式XIの化合物は、式XIIIの化合物から、好適な有機金属触媒および溶剤の存在下に、ＪがハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3である式IXの化合物と反応させることにより製造することもできる。好適な式XIIIの化合物は、ＭがＢ(ＯＨ)2であるボロン酸、およびＭが好適なトリアルキルスタンニル基、例えばトリメチルスタンニルまたはトリ−ｎ−ブチルスタンニルである有機錫化合物を包含する。好適な有機金属触媒は、パラジウム（０）錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と好適なトリアリールホスフィンまたはトリアリールアルシン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンまたはトリフェニルアルシンとの組み合わせを包含する。好適な溶剤は、不活性エーテル溶剤、例えば１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン、またはアルコール、例えばエタノール、またはその混合物を包含する。式VIIIの化合物がボロン酸である場合には、他の試薬に加えて、好適な塩基を存在させることが好ましい。好適な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび水酸化バリウムを包含する。この反応は、０〜１２０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００３７】
式VIIの化合物および式XIIIの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。特に、アリールハライドもしくはヘテロアリールハライドをアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはアリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスタンナンに変換する方法は、当業者に公知であり、Ｊがハロゲンである式IXの化合物を式VIIの化合物に、および、Ｊがハロゲンである式XIIの化合物を式XIIIの化合物に変換する方法を提供する。例えば、ボロン酸は、アリールもしくはヘテロアリールハライドから、アリールリチウムもしくはアリールマグネシウム化合物への変換によるか、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよび有機金属触媒との反応ののち、得られたボレートエステルの加水分解により合成することができる（Organic Synthesis, 1963, Coll. Vol.4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508 参照）。トリアルキルスタンナンは、アリールもしくはヘテロアリールハライドから、アリールリチウムもしくはアリールマグネシウム化合物への変換ののち、適切なクロロトリアルキル錫との反応によるか、または適切なビス（トリアルキル錫）および有機金属触媒との反応により合成することができる。
【００３８】
Ｅが酸素、硫黄またはＮＲ3である式Ｉの化合物は、スキーム２で概説する方法により製造することができる。
【化６】
2006507241.tif 000008
【００３９】
Ｄが酸素であり、ＥがＮＲ3である式Ｉの化合物は、Ｊが、窒素との結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である式VIの化合物から、ＥＨがＮＨＲ3である適切な式XIVのアミンと反応させることにより製造することができる。この反応は、不活性溶剤中で好適な強塩基の存在下に加熱することにより行うことができる。好適な不活性溶剤は、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶剤、例えばベンゼンまたはトルエン、またはアミド溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを包含する。好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。好適な強塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアミド塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドを包含する。好ましい強塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。この反応は、有機金属触媒を必要とすることがあるか、またはその存在下に行うことが好ましい。好適な有機金属触媒は、パラジウム（０）と好適なホスフィン配位子、好ましくはトリアリールホスフィン配位子、最も好ましくは二座配位トリアリールホスフィン配位子との錯体を包含する。好ましい配位子は、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルまたは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを包含する。触媒は、好適なパラジウム（０）源、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とホスフィン配位子との組み合わせにより合成することができ、予め形成してもよく、またはパラジウム源およびホスフィン配位子を反応混合物に含めることによりその場で形成してもよい。この反応は、０〜１５０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００４０】
Ｄが酸素であり、ＥがＲ3である式Ｉの化合物は、Ｊが、窒素との結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である式IXの化合物から、ＥＨがＮＨＲ3である適切な式XVのアミンと反応させることにより製造することもできる。この反応は、不活性溶剤中で好適な強塩基の存在下に加熱することにより行うことができる。好適な不活性溶剤は、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶剤、例えばベンゼンまたはトルエン、またはアミド溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを包含する。好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。好適な強塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアミド塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドを包含する。好ましい強塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。この反応は、有機金属触媒を必要とすることがあるか、またはその存在下に行うことが好ましい。好適な有機金属触媒は、パラジウム（０）と好適なホスフィン配位子、好ましくはトリアリールホスフィン配位子、最も好ましくは二座配位トリアリールホスフィン配位子との錯体を包含する。好ましい配位子は、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルまたは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを包含する。触媒は、好適なパラジウム（０）源、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とホスフィン配位子との組み合わせにより合成することができ、予め形成してもよく、またはパラジウム源およびホスフィン配位子を反応混合物に含めることによりその場で形成してもよい。この反応は、０〜１５０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００４１】
Ｄが酸素であり、Ｅが酸素または硫黄である式Ｉの化合物は、Ｊが、酸素との結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である式VIの化合物から、ＥＨがＯＨまたはＳＨである適切な式XIVの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、不活性溶剤中で好適な塩基の存在下に加熱することにより行うことができる。この反応は、触媒を必要とすることがあるか、またはその存在下に行うことが好ましい。好適な不活性溶剤は、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはジ（２−メトキシエチル）エーテル、アミド溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドン、または塩基性ヘテロ環式芳香族溶剤、例えばピリジンを包含する。好ましい溶剤はピリジンである。好適な塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを包含する。好適な有機金属触媒は、銅またはその塩、好ましくは銅（Ｉ）塩、最も好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を包含する。この反応は、０〜１５０℃の温度、好ましくは１００〜１５０℃の温度で行われる。
【００４２】
Ｄが酸素であり、Ｅが酸素または硫黄である式Ｉの化合物は、Ｊが、窒素との結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である式IXの化合物から、ＥＨがＯＨまたはＳＨである適切な式XVの化合物と反応させることにより製造することもできる。この反応は、不活性溶剤中で好適な塩基の存在下に加熱することにより行うことができる。この反応は、触媒を必要とすることがあるか、またはその存在下に行うことが好ましい。好適な不活性溶剤は、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはジ（２−メトキシエチル）エーテル、アミド溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドン、または塩基性ヘテロ環式芳香族溶剤、例えばピリジンを包含する。好ましい溶剤はピリジンである。好適な塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを包含する。好適な有機金属触媒は、銅またはその塩、好ましくは銅（Ｉ）塩、最も好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を包含する。この反応は、０〜１５０℃の温度、好ましくは１００〜１５０℃の温度で行われる。
【００４３】
Ｄが酸素であり、Ｅが酸素、硫黄またはＮＲ3である式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物から、Ｅが酸素、硫黄またはＮＲ3であり、Ｌが好適な脱離基である好適な式XVIの化合物と、好適なアシル化手順を用いて反応させることにより製造することができる。好適な脱離基Ｌは、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールを包含する。好適なアシル化手順は、式Ｘの化合物を、好適な溶剤中で０〜１２０℃において、式XIの化合物で処理することを伴う。反応を生じさせるために、塩基の存在、またはＹ＝ＯＨである場合にはカップリング剤の存在が必要なこともある。反応に好適な塩基は、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを包含する。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨである場合に好適なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを包含する。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応に好適な溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはクロロホルムを包含する。好ましい溶剤はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は、好ましくは０〜５０℃の温度、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００４４】
ＥＨがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＲ3である式XVの化合物は、式Ｘの化合物から、Ｌが好適な脱離基であり、ＥＨがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＲ3である好適な式XVIIの化合物と、好適なアシル化手順を用いて反応させることにより製造することができる。好適な脱離基Ｌは、ＯＨ、ハロゲン、Ｏアルキル、Ｏアリール、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリールを包含する。好適なアシル化手順は、式Ｘの化合物を、好適な溶剤中で０〜１２０℃において、式XVIIの化合物で処理することを伴う。反応を生じさせるために、塩基の存在、またはＬ＝ＯＨである場合にはカップリング剤の存在が必要なこともある。反応に好適な塩基は、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを包含する。好ましい塩基はＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。Ｌ＝ＯＨである場合に好適なカップリング剤は、カルボジイミド、例えば１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ホスホニウム試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；およびウロニウム試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを包含する。好ましいカップリング剤はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。反応に好適な溶剤は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはクロロホルムを包含する。好ましい溶剤はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。この反応は、好ましくは０〜５０℃の温度、最も好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。
【００４５】
ＥがＮＲ3であり、Ｒ3がアルキル基である式Ｉ、XIV、XVまたはXVIIの化合物は、Ｒ3が水素である相当する式の化合物から、好適なアルキル化手順により製造することができる。典型的なアルキル化手順は、適切なアルキルハライドまたはスルホネートエステルおよび塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて、好適な溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で処理すること、または適切なアルデヒドまたはケトンを好適な還元剤と一緒に用いて、酸触媒の存在下に不活性溶剤中で還元アルキル化することを包含する。好ましい方法は還元アルキル化である。好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを包含する。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好適な不活性溶剤は、水、メタノールまたはエタノールを包含する。好ましい溶剤はメタノールである。好適な酸触媒は、酢酸または塩化亜鉛である。好適な酸触媒は酢酸である。この反応は、通常は０〜１００℃の温度、好ましくは２０〜６５℃の温度で行われる。
【００４６】
ＥがＮＲ3であり、Ｒ3がアリールまたはヘテロアリール基である式Ｉ、XIV、XVまたはX
VIIの化合物は、Ｒ3が水素である相当する式の化合物から、適切な芳香族またはへテロ芳香族ハライドまたはトリフルオロメタンスルホネートと反応させることにより製造することができる。この反応は、不活性溶剤中で好適な強塩基の存在下に加熱することにより行うことができる。好適な不活性溶剤は、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶剤、例えばベンゼンまたはトルエン、またはアミド溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを包含する。好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。好適な強塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアミド塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドを包含する。好ましい強塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。この反応は、有機金属触媒を必要とすることがあるか、またはその存在下に行うことが好ましい。好適な有機金属触媒は、パラジウム（０）と好適なホスフィン配位子、好ましくはトリアリールホスフィン配位子、最も好ましくは二座配位トリアリールホスフィン配位子との錯体を包含する。好ましい配位子は、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルまたは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを包含する。触媒は、好適なパラジウム（０）源、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とホスフィン配位子との組み合わせにより合成することができ、予め形成してもよく、またはパラジウム源およびホスフィン配位子を反応混合物に含めることによりその場で形成してもよい。この反応は、０〜１５０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００４７】
Ｄが硫黄であり、Ｅが酸素またはＮＲ3である式Ｉの化合物は、Ｄが酸素であり、Ｅが
酸素またはＮＲ3である式Ｉの化合物から、好適な溶剤中で、好適な硫化物と反応させる
ことにより製造することができる。好ましい硫化物は、リン硫化物、特に４−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィド二量体（「ローソン試薬」）、および五硫化二リンである。反応に好適な溶剤は、アリール炭化水素溶剤、例えばトルエンまたはキシレンを包含する。この反応は、０〜２００℃の温度、好ましくは５０〜１８０℃の温度で行われる。
【００４８】
Ｄが酸素であり、ＥがＮＲ3である式XVIの化合物は、Ｊが、窒素との結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である式XIIの化合物から、ＥＨがＮＨＲ3である適切な式ＸＩＶのアミンと反応させるか、または別法として、ＥＨがＮ
ＨＲ3である式XVIIの化合物から、Ｊが、窒素との結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である適切な式IXの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、不活性溶剤中で好適な強塩基の存在下に加熱することにより行うことができる。好適な不活性溶剤は、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはジ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素溶剤、例えばベンゼンまたはトルエン、またはアミド溶剤、例えばＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンを包含する。好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。好適な強塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアミド塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドを包含する。好ましい強塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。この反応は、有機金属触媒を必要とすることがあるか、またはその存在下に行うことが好ましい。好適な有機金属触媒は、パラジウム（０）と好適なホスフィン配位子、好ましくはトリアリールホスフィン配位子、最も好ましくは二座配位トリアリールホスフィン配位子との錯体を包含する。好ましい配位子は、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルまたは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを包含する。触媒は、好適なパラジウム（０）源、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とホスフィン配位子との組み合わせにより合成することができ、予め形成してもよく、またはパラジウム源およびホスフィン配位子を反応混合物に含めることによりその場で形成してもよい。この反応は、０〜１５０℃の温度、好ましくは６０〜１２０℃の温度で行われる。
【００４９】
Ｄが酸素であり、Ｅが酸素または硫黄である式XVIの化合物は、Ｊが、酸素または硫黄
との結合が形成される環Ａｒ1の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である式XIIの化合物から、ＥＨがＯＨまたはＳＨである適切な式XIVの化合物と反応させるか、ま
たは別法として、ＥＨがＯＨまたはＳＨである式XVIIの化合物から、Ｊが、酸素または硫黄との結合が形成される環Ａｒ2の位置にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3置換基である適切な式IXの化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、不活性溶剤中で好適な塩基の存在下に加熱することにより行うことができる。この反応は、触媒を必要とすることがあるか、またはその存在下に行うことが好ましい。好適な不活性溶剤は、エーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンまたはジ（２−メトキシエチル）エーテル、アミド溶剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドン、または塩基性ヘテロ環式芳香族溶剤、例えばピリジンを包含する。好ましい溶剤はピリジンである。好適な塩基は、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムを包含する。好適な有機金属触媒は、銅またはその塩、好ましくは銅（Ｉ）塩、最も好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を包含する。この反応は、０〜１５０℃の温度、好ましくは１００〜１５０℃の温度で行われる。
【００５０】
式IX、ＸおよびXII、XIVおよびXVIIの化合物は、市販されているか、文献で公知であるか、または当業者に公知の方法により製造することができる。特に、Ａが式IIの部分：
【化７】
2006507241.tif 000009
である式Ｘの化合物は、J. Gen. Chem. USSR, 1964, 2222-2228、ＵＳ４,８９５,５４３またはＥＰ２１５６５０に記載の方法により製造することができる。
【００５１】
当業者は、本発明の化合物における一定の任意の芳香族置換基を、芳香族置換反応の採用、存在する置換基の変更のための官能基の変換、またはその組み合わせにより導入できることを理解するであろう。このような反応は、上記の方法に先立って、またはその直後に行うことができ、そして本発明の方法の局面の部分として包含される。このような手順の試薬および反応条件は、当技術で公知である。採用できる手順の特定の例は、芳香族環の求電子性官能化、例えば窒素化、ハロゲン化またはアシル化によるもの；ニトロ基のアミノ基への変換、例えば触媒水素添加のような還元によるもの；アミノまたはヒドロキシル基のアシル化、アルキル化、スルホニル化；中間体ジアゾニウム塩への変換に続いてジアゾニウム塩の求核性またはフリーラジカル置換による別の官能基によるアミノ基の置換；または別の官能基によるハロゲンの置換、例えば求核性または有機金属触媒作用置換反応によるものであるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
必要な場合には、ヒドロキシル、アミノまた他の反応性基は、Greene および Wuts に
よる標準的教科書 “Protecting groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) に記載された保護基を用いて保護することができる。
【００５３】
上記の反応は、別に述べない限り、通常は約１〜約３気圧、好ましくは大気圧（約１気圧）で行われる。
別に述べない限り、上記の反応は、不活性雰囲気中、好ましくは窒素雰囲気中で行われる。
本発明の化合物および中間体は、それらの反応混合物から標準的技術により単離することができる。
【００５４】
挙げることのできる式Ｉの化合物の酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸および臭化水素酸の塩；および有機酸により形成される塩、例えば蟻酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフマル酸塩を包含する。
【００５５】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基または塩、そのエナンチオマーまたは保護誘導体を、１当量またはそれ以上の適切な酸と反応させることにより形成することができる。この反応は、該酸が溶解しない溶剤または媒質、または該酸が溶解しうる真空除去もしくは凍結乾燥により除去できる溶剤、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル中で、もしくは溶剤混合物中で行うことができる。この反応は複分解方法であってよく、またはイオン交換樹脂上で行うことができる。
【００５６】
式Ｉの化合物は、互変異性体またはエナンチオマー形態で存在することができ、それらの全ては本発明の範囲に包含される。従来技術、例えば分別結晶化またはキラルＨＰＬＣを用いて化合物のラセミ混合物を分離することにより、種々の光学異性体を単離することができる。別法として、適切な光学活性出発材料を、ラセミ化を引き起こすことのない反応条件下で反応させることにより、個々のエナンチオマーを製造することができる。
【００５７】
中間体
本発明のもう一つの態様は、新規な中間体に関する。目的の中間体は、スキーム１における式VIの化合物である。これらの中間体は式Ｉの化合物の合成に有用であるが、それらの使用はこのような化合物の合成に限定されるものではない。
【００５８】
従って、式VIの化合物：
【化８】
2006507241.tif 000010
（式中：
Ａｒ1は、ベンゼン、フランまたはチオフェン環であり；
Ｊは、ハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3であり、ただし、Ａｒ1がベンゼン環である場合には、Ｊは、カルボキサミド基に対してメタ位またはパラ位にあるハロゲンまたはＯＳＯ2ＣＦ3のみを示すことができる）
またはそのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩もまた提供される。
【００５９】
本発明のこの態様の特別な化合物は、下記のものを包含する：
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモチオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−ブロモフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−ブロモフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（３−ヨードフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−ヨードフェニル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモチオフェン−３−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモフラン−２−イル）メタノン；
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモフラン−２−イル）メタノン；および
（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−ブロモフラン−２−イル）メタノン；
またはそのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩。
【００６０】
中間体化合物は、エナンチオマー形態で存在することができ、そして精製したエナンチオマー、ラセミ体または混合物として使用することができる。
【実施例】
【００６１】
実施例１：（ビフェニル−３−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−
イル）メタノン
【化９】
2006507241.tif 000011
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のビフェニル−３−カルボン酸（５２
ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル
ウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル
エチルアミン（０.１７ｍＬ、１２５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（ビフェニル−３−イル）（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン（６２ｍｇ
、７７％）を黄色油状物として得た。MS (APCI+) 313 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.61 (4H, m), 7.56-7.33 (5H, m), 4.61-4.53 (1H, m), 3.90-3.73 (1H, m), 3.52-3.43 (1H, m), 3.01-2.78 (6H, m), 2.11-1.59 (4H, m) 
【００６２】
実施例２：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルフラ
ン−２−イル）メタノン
【化１０】
2006507241.tif 000012
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−フェニルフラン−２−カルボン
酸（４９ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ
、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ、１２５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルフラン−２−イル）メタノン（２６ｍｇ、３４％）を黄色油状物として得た。MS (APCI+) 297 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.70 (2H, m), 7.52-7.41 (2H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.12-7.01 (2H, m), 4.59-4.45 (1H, m), 4.01-3.68 (2H, m), 3.04-2.81 (6H, m), 2.09-1.60 (4H, m)
【００６３】
実施例３：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルチオ
フェン−２−イル）メタノン
【化１１】
2006507241.tif 000013
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−フェニルチオフェン−２−カル
ボン酸（１０３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
６８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｍＬ、２５０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。酢酸エチル層を併せ、水洗した（２×）。溶剤を窒素流で吹き飛ばして、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）（５−フェニルチオフェン−２−イル）メタノン（１２２ｍｇ、７８％）を黄褐色油状物として得た。MS (APCI+) 313 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.66 (2H, m), 7.53-7.32 (5H, m), 4.53-4.39 (1H, m), 3.89-3.72 (2H, m), 3.01-2.83 (6H, m), 2.06-1.85 (2H, m), 1.82-1.64 (2H, m) 
【００６４】
実施例４：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（５−ピリジン−
２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン
【化１２】
2006507241.tif 000014
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）中の５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸（４２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ、１２９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、４１ｍｇの生成物を得た。反応混合物を１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：１０のＥｔＯＡｃ：７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけて、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン（４０ｍｇ、５１％）を無色油状物として得た。MS (APCI+) 314 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, d), 7.77-7.65 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.21-7.17 (1H, m), 4.68 (1H, s), 3.90 (2H, t), 3.16-2.98 (6H, m), 2.10-2.04 (2H, m), 1.91 (1H, s), 1.86-1.75 (2H, m)
【００６５】
実施例５：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（５−ピリジン−
３−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン
【化１３】
2006507241.tif 000015
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３.０ｍＬ）中の５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１０４ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５０ｍＬ、２６０ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−メタノン（１２３ｍｇ、７８％）を得た。この生成物を精製することなく次の反応に直接用いた。
円錐形マイクロ波容器に、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−メタノン（１２３ｍｇ、０.３９０ｍｍｏｌ）、３-ピリジルボロン酸（５８ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２.７ｍｇ、０.００３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５２ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ）および７：３：２のＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）を入れた。Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで反応を１６０℃で１５０秒間行った。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×）。併せた酢酸エチル層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、６２ｍｇの生成物を得た。この混合物を１００％ＥｔＯＡｃ〜９０：１０のＥｔＯＡｃ：７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけて、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−メタノン（２８ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。MS (APCI+) 314 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.81 (1H, d), 8.49 (1H, dd), 8.05-7.78 (1H, m), 7.28-7.21 (3H, m), 4.58 (1H, s), 3.85-3.76 (2H, m), 3.09-2.91 (6H, m), 2.03-2.01 (2H, m), 1.80-1.69 (2H, m)
【００６６】
実施例６：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（３−チオフェン
−２−イル−フェニル）−メタノン
【化１４】
2006507241.tif 000016
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３.０ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸（１０１ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５０ｍＬ、２６０ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、（３−ブロモ−フェニル）−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−メタノン（１０８ｍｇ、７０％）を得た。この生成物を精製することなく次の反応に直接用いた。
円錐形マイクロ波容器に、（３−ブロモ−フェニル）−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−メタノン（１０８ｍｇ、０.３４９ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸（５４ｍｇ、０.４１９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２.４ｍｇ、０.００３４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０.４１９ｍｍｏｌ）および７：３：２のＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）を入れた。Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで反応を１６０℃で１５０秒間行った。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×）。併せた酢酸エチル層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、９８ｍｇの生成物を得た。この混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにかけて、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（３−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン（９０ｍｇ、８３％）を無色油状物、ＴＦＡ塩として得た。MS (APCI+) 313 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.04 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.47 (1H, t), 7.35-7.29 (3H, m), 7.11 (1H, t), 5.05 (1H, s), 3.93 (2H, s), 3.55-3.52 (6H, m), 2.39 (2H, s), 2.20 (2H, s)
【００６７】
実施例７：（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（５−チオフェン
−２−イル−フラン−２−イル）−メタノン
【化１５】
2006507241.tif 000017
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３.０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フロ酸（９６ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（１６１ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３５０ｍＬ、２６０ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、（５−ブロモ−フラン−２−イル）−（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−メタノン（８４ｍｇ、５６％）を得た。この生成物を精製することなく次の反応に直接用いた。
円錐形マイクロ波容器に、（５−ブロモ−フラン−２−イル）−（１,４−ジアザビシ
クロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−メタノン（８４ｍｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）、２−
チオフェンボロン酸（４３ｍｇ、０.３３７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２.０ｍｇ、０.００２８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０.３３７ｍｍｏｌ）および７：３：２のＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）を入れた。Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで反応を１６０℃で１５０秒間行った。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×）。併せた酢酸エチル層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、７０ｍｇの生成物を得た。この混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにかけて、（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）−（５−チオフェン−２−イル−フラン−２−イル）−メタノン（３３ｍｇ、３９％）を無色油状物、ＴＦＡ塩として得た。MS (APCI+) 303 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.55 (1H, s), 7.35 (2H, t), 7.11 (1H, dd), 6.50 (1H, d), 6.54 (1H, s), 5.03-5.01 (1H, m), 4.27 (2H, s), 3.69-3.47 (6H, m), 2.46 (2H, s), 2.29-2.26 (2H, m)
【００６８】
実施例８：［５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル］（１,４−ジアザビシクロ
［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン
【化１６】
2006507241.tif 000018
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）フラン
−２−カルボン酸（５６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナン二塩酸塩（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート（８１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍＬ、１２５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で４２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１×）、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過したのち、溶剤を真空除去して、［５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル］（１,４−ジアザビシクロ［３.２.２］ノナ−４−イル）メタノン（７６ｍｇ、９２％）をベージュ色半固体として得た。MS (APCI+) 331/333 [M+1]+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83-7.74 (2H, d), 7.58-7.49 (2H, d), 7.18-7.11 (1H, m), 7.11-7.04 (1H, m), 4.55-4.46 (1H, m), 3.97-3.68 (2H, m), 3.04-2.84 (6H, m), 2.09-1.89 (2H, m), 1.89-1.61 (2H, m)
【００６９】
医薬組成物
本発明のもう一つの態様は、下記の障害または症状の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される不活性希釈剤または担体と混合して含む、哺乳類、好ましくはヒトにおけるニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達の機能不全から生じる以下に例示する症状または障害を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【００７０】
上記の使用に関し、投与量は、採用する化合物、投与方式および所望の治療により変化することは勿論である。しかしながら、一般的に、本発明の化合物を動物体重１ｋｇ当り約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇの一日量で、好ましくは分割量を１日に１〜４回、または持続
放出形態で与えて投与する場合に、満足すべき結果が得られる。ヒトの場合、総一日量は５ｍｇ〜１,４００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にあり、経口投与
に適する単位用量形態は、２ｍｇ〜１,４００ｍｇの化合物を固体または液体の製薬上許
容される担体または希釈剤と混合して含む。
【００７１】
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩は、それら自体で、または経腸または非経口投与のための適切な医薬調製物の形態で使用することができる。本発明のもう一つの態様によれば、好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満の本発明の化合物を製薬上許容される不活性希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００７２】
希釈剤および担体の例は下記のものである：
−  錠剤および糖衣錠のため：乳糖、澱粉、タルク、ステアリン酸；
−  カプセルのため：酒石酸または乳糖；
−  注射液のため：水、アルコール、グリセリン、植物油；
−  座剤のため：天然または硬化油またはワックス。
【００７３】
また、成分を混合することを含む、このような医薬組成物の製造方法が提供される。
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載した疾患または症状の一つを治療または予防するための医薬の製造における、本発明に係る化合物、またはそのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩の使用；ならびに、本発明に係る化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、該疾患または症状の一つを治療または予防する方法である。
【００７４】
本発明に係る化合物はニコチン性アセチルコリン受容体の作用剤である。理論により限定されるわけではないが、α7ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容体）サブタイ
プは、精神障害および知的欠陥障害の治療または予防に有用であり、そしてα4ｎＡＣｈ
Ｒサブタイプの作用剤または共作用剤でもある化合物に対して利点を有すると信じられる。従って、α7ｎＡＣｈＲサブタイプに対して選択的である化合物が好ましい。本発明の化合物は、医薬として、特に精神障害および知的欠陥障害の治療または予防に対して適応する。精神障害の例は、情緒統合失調症、躁病および躁うつ病、ならびに不安症を包含する。知的欠陥障害の例は、アルツハイマー病、学習欠陥、認識欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体痴呆および注意欠陥多動障害を包含する。本発明の化合物はまた、疼痛（慢性疼痛を含む）の治療、ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群およびコリン作用性シナプスの損失が存在する神経変性障害の治療または予防における鎮痛剤としても有用でありうる。さらに本化合物は、時差ぼけの治療または予防、喫煙中止の誘導における使用、およびニコチン嗜癖（ニコチン含有生成物への曝露に起因するものを含む）の治療または予防のために適応することができる。
【００７５】
また、本発明に係る化合物は、潰瘍性大腸炎および過敏性腸管症候群の治療および予防にも有用であると信じられる。
【００７６】
薬理学
本発明の化合物の薬理学的活性は、以下に述べる試験で測定することができる。：
試験Ａ  −  α7ｎＡＣｈＲサブタイプにおける親和性に関するアッセイ
ラット海馬膜への125Ｉ−α−ブンガロトキシン（ＢＴＸ）結合
ラット海馬を２０体積の冷たいホモジナイズ用緩衝液（ＨＢ：成分の濃度（ｍＭ）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン  ５０；ＭｇＣｌ2  １；ＮａＣｌ  １２０；Ｋ
Ｃｌ  ５：ｐＨ７.４）でホモジナイズした。ホモジナイズを１０００×ｇで５分間遠心
し、上澄み液を保存し、ペレットを再抽出した。プールした上澄み液を１２０００×ｇで２０分間遠心し、洗浄しＨＢに再懸濁した。膜（３０〜８０μｇ）を、５ｎＭの［125Ｉ
］α−ＢＴＸ、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、試験薬剤、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡ［エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）］と共に２１℃で２時間インキュベートし、次いで濾過し、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞捕集器を用いてＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で４回洗浄した。水中の１％ＢＳＡ／０.０１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）によりフィルターを３時間前
処理することは、低フィルターブランク（毎分の全カウントの０.０７％）にとって重要
であった。非特異的結合を１００μＭの（−）−ニコチンにより記述し、特異的結合は典型的に７５％であった。
【００７７】
試験Ｂ  −  α4ｎＡＣｈＲサブタイプへの親和性に関するアッセイ
［3Ｈ］−（−）−ニコチン結合
Ｍａｒｔｉｎｏ−ＢａｒｒｏｗｓおよびＫｅｌｌａｒ（Mol Pharm (1987) 31:169-174
）を修正した手順を用いて、ラット脳（皮質および海馬）を［125Ｉ］α−ＢＴＸ結合ア
ッセイの場合のようにホモジナイズし、１２,０００×ｇで２０分間遠心し、２回洗浄し
、次いで１００μＭのジイソプロピルフルオロホスフェートを含むＨＢに再懸濁した。４℃で２０分ののち、膜（約０.５ｍｇ）を３ｎＭの［3Ｈ］−（−）−ニコチン、試験薬剤、１μＭのアトロピン、および２ｍＭのＣａＣｌ2または０.５ｍＭのＥＧＴＡと共に４℃で１時間インキュベートし、次いでＢｒａｎｄｅｌ細胞捕集器を用いてＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルター（厚さＣ）（０.５％ＰＥＩで１時間前処理した）で濾過した。非特異的結合を１００μＭのカルバコールにより記述し、特異的結合は典型的に８４％であった。
【００７８】
試験ＡおよびＢに関する結合データの分析
ＩＣ５０および偽Ｈｉｌｌ係数（ｎH）を、非線形曲線フィッティングプログラムＡＬ
ＬＦＩＴ（DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235: E97-E102）を用いて計算した。飽和曲線を、非線形回帰プログラムＥＮＺＦＩＴＴＥＲ（Leatherbarrow, R.J. (1987)）を用いて一部位モデルに適合させ、125Ｉ−α−ＢＴＸおよび［3Ｈ］−（−）−ニコチンリガンドについて、それぞれ１.６７および１.７０ｎＭのＫD値を得た。Ｋi値は下記の一般的Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて評価した：
Ｋi  ＝  ［ＩＣ50］／（（２＋（［リガンド］／ＫD）n）1/n−１）
ここで、ｎH＜１.５のときは常にｎ＝１の値を用い、ｎH≧１.５のときはｎ＝２を用いた。サンプルを３重でアッセイし、典型的に±５％であった。Ｋi値を、６種またはそれ以上の薬剤濃度を用いて決定した。本発明の化合物は、試験Ａまたは試験Ｂにおいて１０μＭ未満の結合親和性（Ｋi）を有する化合物であり、それらが有用な治療活性を有すると予想されることを示す。
【００７９】
本発明の化合物は、毒性がより少なく、効力がより高く、より長期間活性であり、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じるという利点を有し、そしてより容易に吸収されるか、また他の有用な薬理学的特性を有する。
【国際調査報告】
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