(57)【要約】閉塞抵抗性の医療用シャント、特に水頭症シャントを、哺乳類に移植するために提供する。シャントは、その中を貫通している管腔と、体液を受容するための近位末端とを有する管として構成された細長い壁構造を有する。体液、例えば脳脊髄液は、シャントを通って、体液を放出するための遠位末端へと流れる。シャントの壁構造は、一般的に生体適合性の医療用デバイス材料を含む。本発明のシャントは、シャントにおける管腔通路の閉塞に抵抗するために、１種以上の閉塞抵抗性材料を更に含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に少なくとも部分的に移植するための閉塞抵抗性医療用シャントであって、該シャントが、その中を貫通している管腔を有する細長導管と、該シャント中を流れる体液を受容するための近位端部と、及び該シャントから該体液を放出するための遠位端部とを含み、更に、該シャントが、該シャントの管腔が閉塞するのを阻止するために該細長導管から放出される１種以上の閉塞抵抗性材料も含む前記シャント。
【請求項２】
該シャントが、少なくとも一つの弁を更に含む請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項３】
該細長導管が、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、シリコーン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びビニルコポリマー、アクリレートホモポリマー及びアクリレートコポリマー、ポリエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、セルロース、ポリジメチルシロキサン、メチルヒドロシロキサン−ジメチルシロキサンコポリマー、ポリメチルヒドロシロキサン、ポリエチルヒドロシロキサン、水素化物を末端基とするポリフェニル−（ジメチルヒドロシロキシ）シロキサン、メチルヒドロシロキサン−フェニルメチルシロキサンコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン／メチルメタクリレートコポリマー、２−ヒドロキシエチルアクリレート（例えばポリマコン）、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの様々なコポリマー（例えば、ハフィルコンＡ及びＢ、ビフィルコンＡ、テトラフィルコン、ジメフィルコン、ブフィルコン、ペルフィルコン等）、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー（例えば、リドフィルコンＡ及びＢ、スカフィルコンＡ、サーフィルコン、ビフィルコン、フィルコンＹＡ等）、ポリアミド、ポリイミド、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、天然ゴム及びポリイソプレンから成る群より選択される１種以上のエラストマー材料を含む請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項４】
該細長導管が、シリコーンエラストマー材料を含む請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項５】
該細長導管が、ポリウレタン材料を含む請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項６】
該閉塞抵抗性材料が、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、放射線放出材料、血管新生阻害剤、抗凝血剤、増殖抑制剤、抗血栓剤、抗酸化剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルシウム遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗微生物剤、酸化窒素ドナー、細胞周期阻害剤、抗癌剤、抗関節炎剤、抗糖尿病剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、抗生物質、抗ウイルス剤、及び遺伝子治療剤から成る群より選択される材料を含む請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項７】
該閉塞抵抗性材料が、β−放射線放出同位体、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、フルオロメトロン、トラニラスト、ケトプロフェン、クルクミン、シクロスポリンＡ、デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、スリンダク、ミリオシン、２−アミノクロモン（Ｕー８６９８３）、コルヒチン、ペントサン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ミコフェノール酸、パクリタキセル、エトポシド、アクチノマイシンＤ、カンプトセシン、カルムスチン、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、シスプラチナム、有糸分裂阻害剤、ビンカアルカロイド、組織成長因子阻害剤、白金化合物、細胞障害性阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、インターロイキンとＴ細胞とＢ細胞と及びレセプターとに対する組換え抗体又はモノクローナル抗体、ビサントレン、レチノイン酸、タモキシフェン、銀を含む化合物、ドキソルビシン、アザシチジン、ホモハリントニン、セレン化合物、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、ヘパリン、ラパマイシンＡＢＴ−５７８、及び前記群の類似体、同族体、誘導体又は組み合わせから成る群より選択される材料を含む請求項６記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項８】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸、ラパマイシン、ラパマイシンＡＢＴ−５７８、それらの誘導体又はそれらの組み合わせから成る群より選択される材料を含む請求項７記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項９】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸を含む請求項７記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項１０】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸と、ラパマイシン又はラパマイシンＡＢＴ−５７８との組み合わせを含む請求項７記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項１１】
該閉塞抵抗性材料が、該シャント全体に均一に分配される請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項１２】
該閉塞抵抗性材料が、薬剤溶出領域中にのみ分配される請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項１３】
異なる閉塞抵抗性材料が、該シャントの異なる薬剤溶出領域において用いられる請求項１２記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項１４】
該閉塞抵抗性材料が、１つ以上の薬剤送達デバイス中に分配される請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項１５】
該薬剤送達デバイスが、球体、布、インサート、溶出プラグ、シード、細長部材及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１４記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項１６】
該閉塞抵抗性材料が、該シャント全体に不均一に且つ異なる量で分配される請求項１記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項１７】
該閉塞抵抗性材料が、該シャントの異なる部分の間で異なる速度で放出される請求項１６記載の閉塞抵抗性医療用シャント。
【請求項１８】
患者に少なくとも部分的に移植するための閉塞抵抗性医療用カニューレであって、該カニューレが、その中を貫通している管腔を有する細長導管と、該カニューレ中を流れる体液を受容するための近位端部と、及び該カニューレから該体液を放出するための遠位端部とを含み、更に、該カニューレが、該カニューレの管腔の閉塞抵抗性を提供する１つ以上の薬剤送達デバイスから放出される１種以上の閉塞抵抗性材料も含む前記カニューレ。
【請求項１９】
該カニューレが、少なくとも一つの弁を更に含む請求項１８記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項２０】
該細長導管が、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、シリコーン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びビニルコポリマー、アクリレートホモポリマー及びアクリレートコポリマー、ポリエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、セルロース、ポリジメチルシロキサン、メチルヒドロシロキサン−ジメチルシロキサンコポリマー、ポリメチルヒドロシロキサン、ポリエチルヒドロシロキサン、水素化物を末端基とするポリフェニル−（ジメチルヒドロシロキシ）シロキサン、メチルヒドロシロキサン−フェニルメチルシロキサンコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン／メチルメタクリレートコポリマー、２−ヒドロキシエチルアクリレート（例えばポリマコン）、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの様々なコポリマー（例えば、ハフィルコンＡ及びＢ、ビフィルコンＡ、テトラフィルコン、ジメフィルコン、ブフィルコン、ペルフィルコン等）、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー（例えば、リドフィルコンＡ及びＢ、スカフィルコンＡ、サーフィルコン、ビフィルコン、フィルコンＹＡ等）、ポリアミド、ポリイミド、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、天然ゴム及びポリイソプレンから成る群より選択される１種以上のエラストマー材料を含む請求項１８記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項２１】
該細長導管が、シリコーンエラストマー材料を含む請求項２０記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項２２】
該細長導管が、ポリウレタン材料を含む請求項２０記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項２３】
該閉塞抵抗性材料が、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、血管新生阻害剤、抗凝血剤、増殖抑制剤、抗血栓剤、抗酸化剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルシウム遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗微生物剤、酸化窒素ドナー、細胞周期阻害剤、抗癌剤、抗関節炎剤、抗糖尿病剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、抗生物質、抗ウイルス剤、及び遺伝子治療剤から成る群より選択される材料を含む請求項１８記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項２４】
該閉塞抵抗性材料が、β−放射線放出同位体、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、フルオロメトロン、トラニラスト、ケトプロフェン、クルクミン、シクロスポリンＡ、デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、スリンダク、ミリオシン、２−アミノクロモン（Ｕー８６９８３）、コルヒチン、ペントサン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ミコフェノール酸、パクリタキセル、エトポシド、アクチノマイシンＤ、カンプトセシン、カルムスチン、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、シスプラチナム、有糸分裂阻害剤、ビンカアルカロイド、組織成長因子阻害剤、白金化合物、細胞障害性阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、インターロイキンとＴ細胞とＢ細胞と及びレセプターとに対する組換え抗体又はモノクローナル抗体、ビサントレン、レチノイン酸、タモキシフェン、銀を含む化合物、ドキソルビシン、アザシチジン、ホモハリントニン、セレン化合物、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、ヘパリン、ラパマイシンＡＢＴ−５７８、及び前記群の類似体、同族体、誘導体又は組み合わせから成る群より選択される材料を含む請求項２３記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項２５】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸、ラパマイシン、ラパマイシンＡＢＴ−５７８、それらの誘導体又はそれらの組み合わせから成る群より選択される材料を含む請求項２４記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項２６】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸を含む請求項２５記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項２７】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸、と、ラパマイシン又はラパマイシンＡＢＴ−５７８との組み合わせを含む請求項２５記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項２８】
異なる閉塞抵抗性材料が、カニューレ中に含まれる異なる薬剤溶出デバイスにおいて用いられる請求項１８記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項２９】
該薬剤送達デバイスが、球体、布、インサート、溶出プラグ、シード、細長部材及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１８記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項３０】
該閉塞抵抗性材料が、該シャント全体に不均一に且つ異なる量で分配される請求項１８記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項３１】
該閉塞抵抗性材料が、該カニューレの異なる薬剤送達デバイスの間で異なる速度で放出される請求項３０記載の閉塞抵抗性医療用カニューレ。
【請求項３２】
以下の工程：すなわち、
その中を貫通している管腔を有し、且つ該シャント中を流れる体液を受容するための近位端部と、及び該シャントから該体液を放出するための遠位端部とを含む細長導管を提供する工程、
該細長導管から放出される１種以上の閉塞抵抗性材料を該シャントに投与して、該シャントの管腔の閉塞を阻止する工程
を含む閉塞抵抗性シャントを作製する方法。  
【請求項３３】
該シャントが、少なくとも一つの弁を更に含む請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項３４】
該細長導管が、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、シリコーン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びビニルコポリマー、アクリレートホモポリマー及びアクリレートコポリマー、ポリエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、セルロース、ポリジメチルシロキサン、メチルヒドロシロキサン−ジメチルシロキサンコポリマー、ポリメチルヒドロシロキサン、ポリエチルヒドロシロキサン、水素化物を末端基とするポリフェニル−（ジメチルヒドロシロキシ）シロキサン、メチルヒドロシロキサン−フェニルメチルシロキサンコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン／メチルメタクリレートコポリマー、２−ヒドロキシエチルアクリレート（例えばポリマコン）、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの様々なコポリマー（例えば、ハフィルコンＡ及びＢ、ビフィルコンＡ、テトラフィルコン、ジメフィルコン、ブフィルコン、ペルフィルコン等）、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー（例えば、リドフィルコンＡ及びＢ、スカフィルコンＡ、サーフィルコン、ビフィルコン、フィルコンＹＡ等）、ポリアミド、ポリイミド、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、天然ゴム及びポリイソプレンから成る群より選択される１種以上のエラストマー材料を含む請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項３５】
該細長導管が、シリコーンエラストマー材料を含む請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項３６】
該細長導管が、ポリウレタン材料を含む請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項３７】
該閉塞抵抗性材料が、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、血管新生阻害剤、抗凝血剤、増殖抑制剤、抗血栓剤、抗酸化剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルシウム遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗微生物剤、酸化窒素ドナー、細胞周期阻害剤、抗癌剤、抗関節炎剤、抗糖尿病剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、抗生物質、抗ウイルス剤、及び遺伝子治療剤から成る群より選択される材料を含む請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項３８】
該閉塞抵抗性材料が、β−放射線放出同位体、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、フルオロメトロン、トラニラスト、ケトプロフェン、クルクミン、シクロスポリンＡ、デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、スリンダク、ミリオシン、２−アミノクロモン（Ｕー８６９８３）、コルヒチン、ペントサン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ミコフェノール酸、パクリタキセル、エトポシド、アクチノマイシンＤ、カンプトセシン、カルムスチン、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、シスプラチナム、有糸分裂阻害剤、ビンカアルカロイド、組織成長因子阻害剤、白金化合物、細胞障害性阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、インターロイキンとＴ細胞とＢ細胞と及びレセプターとに対する組換え抗体又はモノクローナル抗体、ビサントレン、レチノイン酸、タモキシフェン、銀を含む化合物、ドキソルビシン、アザシチジン、ホモハリントニン、セレン化合物、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、ヘパリン、ラパマイシンＡＢＴ−５７８、及び前記群の類似体、同族体、誘導体又は組み合わせから成る群より選択される材料を含む請求項３７記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項３９】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸、ラパマイシン、ラパマイシンＡＢＴ−５７８、それらの誘導体又はそれらの組み合わせから成る群より選択される材料を含む請求項３８記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項４０】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸を含む請求項３９記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項４１】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸と、ラパマイシン又はラパマイシンＡＢＴ−５７８との組み合わせを含む請求項３５記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項４２】
該閉塞抵抗性材料が、該シャント全体に均一に分配される請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項４３】
該閉塞抵抗性材料が、薬剤溶出領域中にのみ分配される請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項４４】
該薬剤溶出領域が、該近位部分、該遠位部分、及び一つ以上の弁から成る群より選択される請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項４５】
異なる閉塞抵抗性材料が、該シャントの異なる薬剤溶出領域において用いられる請求項４４記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項４６】
該閉塞抵抗性材料が、１つ以上の薬剤送達デバイス中に分配される請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項４７】
該薬剤送達デバイスが、球体、布、インサート、溶出プラグ、シード、細長部材及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項４６記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項４８】
該閉塞抵抗性材料が、該シャント全体に不均一に且つ異なる量で分配される請求項３２記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項４９】
該閉塞抵抗性材料が、該シャントの異なる部分の間で異なる速度で放出される請求項４８記載の閉塞抵抗性シャントを作製する方法。
【請求項５０】
以下の工程：すなわち、
その中を貫通している管腔と、該シャント中を流れる体液を受容するための近位端部と、及び該シャントから該体液を放出するための遠位端部とを有する細長導管と、更に１種以上の閉塞抵抗性材料とを含むシャントを移植する工程；及び
該細長導管から１種以上の閉塞抵抗性材料を放出して、該シャントの管腔が閉塞するのを阻止する工程
を含む、少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。  
【請求項５１】
該シャントが、少なくとも一つの弁を更に含む請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項５２】
該細長導管が、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、シリコーン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びビニルコポリマー、アクリレートホモポリマー及びアクリレートコポリマー、ポリエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、セルロース、ポリジメチルシロキサン、メチルヒドロシロキサン−ジメチルシロキサンコポリマー、ポリメチルヒドロシロキサン、ポリエチルヒドロシロキサン、水素化物を末端基とするポリフェニル−（ジメチルヒドロシロキシ）シロキサン、メチルヒドロシロキサン−フェニルメチルシロキサンコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン／メチルメタクリレートコポリマー、２−ヒドロキシエチルアクリレート（例えばポリマコン）、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの様々なコポリマー（例えば、ハフィルコンＡ及びＢ、ビフィルコンＡ、テトラフィルコン、ジメフィルコン、ブフィルコン、ペルフィルコン等）、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー（例えば、リドフィルコンＡ及びＢ、スカフィルコンＡ、サーフィルコン、ビフィルコン、フィルコンＹＡ等）、ポリアミド、ポリイミド、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、天然ゴム及びポリイソプレンから成る群より選択される１種以上のエラストマー材料を含む請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項５３】
該細長導管が、シリコーンエラストマー材料を含む請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項５４】
該細長導管が、ポリウレタン材料を含む請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項５５】
該閉塞抵抗性材料が、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、血管新生阻害剤、抗凝血剤、増殖抑制剤、抗血栓剤、抗酸化剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルシウム遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗微生物剤、酸化窒素ドナー、細胞周期阻害剤、抗癌剤、抗関節炎剤、抗糖尿病剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、抗生物質、抗ウイルス剤、及び遺伝子治療剤から成る群より選択される材料を含む請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項５６】
該閉塞抵抗性材料が、β−放射線放出同位体、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、フルオロメトロン、トラニラスト、ケトプロフェン、クルクミン、シクロスポリンＡ、デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、スリンダク、ミリオシン、２−アミノクロモン（Ｕー８６９８３）、コルヒチン、ペントサン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ミコフェノール酸、パクリタキセル、エトポシド、アクチノマイシンＤ、カンプトセシン、カルムスチン、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、シスプラチナム、有糸分裂阻害剤、ビンカアルカロイド、組織成長因子阻害剤、白金化合物、細胞障害性阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、インターロイキンとＴ細胞とＢ細胞と及びレセプターとに対する組換え抗体又はモノクローナル抗体、ビサントレン、レチノイン酸、タモキシフェン、銀を含む化合物、ドキソルビシン、アザシチジン、ホモハリントニン、セレン化合物、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、ヘパリン、ラパマイシンＡＢＴ−５７８、及び前記群の類似体、同族体、誘導体又は組み合わせから成る群より選択される材料を含む請求項５５記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項５７】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸、ラパマイシン、ラパマイシンＡＢＴ−５７８、それらの誘導体又はそれらの組み合わせから成る群より選択される材料を含む請求項５６記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項５８】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸を含む請求項５７記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項５９】
該閉塞抵抗性材料が、ミコフェノール酸と、ラパマイシン又はラパマイシンＡＢＴ−５７８との組み合わせを含む請求項５１記載の閉塞抵抗性シャント。
【請求項６０】
該閉塞抵抗性材料が、該シャント全体に均一に分配される請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項６１】
該閉塞抵抗性材料が、薬剤溶出領域中にのみ分配される請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項６２】
該薬剤溶出領域が、該近位部分、該遠位部分、及び一つ以上の弁から成る群より選択される請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項６３】
異なる閉塞抵抗性材料が、該シャントの異なる薬剤溶出領域において用いられる請求項６２記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項６４】
該閉塞抵抗性材料が、１つ以上の薬剤送達デバイス中にのみ分配される請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項６５】
該薬剤送達デバイスが、球体、布、インサート、溶出プラグ、シード、細長部材及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項６４記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項６６】
該閉塞抵抗性材料が、該シャント全体に不均一に且つ異なる量で分配される請求項５０記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【請求項６７】
該閉塞抵抗性材料が、該シャントの異なる部分の間で異なる速度で放出される請求項６６記載の少なくとも部分的に移植されたシャントが閉塞するのを阻止する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、脳脊髄液シャントと、前記シャントの遮断又は閉塞を防止するための技術とに関する。
【０００２】
発明の背景
水頭症シャントは、脳の脳室領域から、例えば腹腔のような異なる人体内部の場所まで過剰な流体を移送するように設計されている。別法として、脳脊髄液（ＣＳＦ）シャントは、患者の脳室領域中に配置されている近位端部と、患者の外部と接続されている遠位端部とを有することができる。いずれの構成においても、共通の問題として、異物の、すなわちカテーテルの人体内部への挿入に対する患者の免疫反応又は炎症反応が挙げられる。
更に、カテーテル管腔の閉塞が、しばしば起こり、ＣＳＦ液の有効な排液が妨げられる。
水頭症シャントの４０％が、シャント管腔中への組織の増殖に起因して、５年後には機能しなくなることが予想される。
【０００３】
Ｂａｕｄｉｎｏに対して発行され且つ本出願の出願人によって共有されている米国特許第６，１１０，１５５号には、抗炎症剤で充填されたカテーテル遠位先端部と、組織線維形成を防止するための方法とが示してある。一つの態様では、前記のデバイス及び方法は、カテーテルの被包（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）を防止するために、脳室カテーテル先端部上にデキサメタゾンリン酸ナトリウム剤を使用している。Ｗａｒｒｅｎ，Ｊｒ．に対して発行された米国特許第６，３４８，０４２  Ｂ１号では、シャントの内部管腔表面が、閉鎖細胞形質成分（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｅｒｉａｌ）の成長を妨げる活性を刺激するように設計された少なくとも１種の酵素を有するマトリックス形成系で被覆されている生理活性シャントデバイス及び方法が開示されている。
一つの態様では、カテーテル管腔の内面は、脈絡叢及び腹腔の細胞を含む細胞形質成分を分解させるために管腔の壁上に含浸されるプロテアーゼ又はプロテアーゼ含有マトリックスで含浸される。Ｃｏｒｂｅｔｔに対して発行された米国特許第４，６５５，６４５号では、脳組織、例えば脈絡叢によって脳室カテーテル中への内部成長を防止するための機械的な方法及び技術が開示されている。
【０００４】
更に、Ｓｔｏｋｅｓらに対して発行され且つ本出願の出願人によって共有されている米国特許第５，２８２，８４４号では、心臓病学用途のためのステロイド溶出ペーシングリード電極の使用が開示されている。組織を、完全に被覆された薬剤回避表面と接触させるように設計されたステントを含む範疇の薬剤溶出デバイスを考察している他の参考文献も公知である。これらの参考文献のすべてにおいて、本明細書で開示されるような新規で且つ自明でない組み合わせは、開示されていない。
【０００５】
発明の概要
閉塞抵抗性（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）の医療用シャント、特に水頭症シャントは、哺乳類に移植される。シャントは、その中を貫通している管腔と、体液を受容するための近位端部とを有する管として構成された細長壁構造を有する。体液、例えば脳脊髄液は、シャントを通って、体液を放出するための遠位端部へと流れる。シャントの壁構造は、一般的に生体適合性の医療用デバイス材料を含む。本発明のシャントは、シャントにおける管腔通路の閉塞に抵抗するために、１種以上の閉塞抵抗性材料を更に含む。
【０００６】
水頭症シャンティングデバイス（ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｈｕｎｔｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）として使用するための完全に移植される医療用シャントは、レシピエントの身体内にシャントを受容させた後に、レシピエントが経験する可能性がある免疫反応を制御する構造を有する。本発明の様々な態様において、シャントは、その中を貫通している管腔と、体液を受容するための近位端部と、該体液をレシピエントの身体の別の部分へ放出するための遠位端部とを有する管として構成された細長壁構造を含む。一つの態様では、近位端部は、脳の脳室領域に配置され、そして、遠位端部は、腹部の腹腔組織に配置される。壁構造は、一般的に、生体適合性エラストマー材料、例えばシリコーンと、また、近位端部及び遠位端部の一方又は両方において閉塞抵抗性材料とを含む。それに加えて又は別法として、遠位端部は、閉塞及び／又は感染に対する抵抗性を最適化するために、近位端部に比べて異なる材料特性を有することができる。
【０００７】
発明の詳細な記述
水頭症治療用シャントは、公知であって、数十年にわたって開発されて来た。非交通性水頭症の多くの場合は、内視鏡下で第三脳室底を開窓することによってうまく治療されるが、シャンティングを必要とする多くのタイプの水頭症及び水頭症の患者も存在する。典型的には、水頭症シャントは、脳組織に位置する近位端部と、脳の外部の別の位置で患者の身体内に位置するか又は患者の完全に身体外に位置する遠位端部とを有する管を含む。また、前記シャントは、典型的には、患者の頭蓋内圧及び患者の姿勢に基づく流れを収容するように設計された、すなわち、患者が横になったり立ったりしたときに、適当に流れを調整するように構成されたバルブ構造も含む。
【０００８】
水頭症は、疾患というよりは、むしろ状態であると認識することは、重要である。而して、２人の水頭症患者は必ずしも同じ状態ではない。しかしながら、過去において、水頭症シャントは、この状態という重要な面を完全に認識されていなかったが故に、本発明の下で達成可能な程度までにカスタマイズされることはなかった。それぞれの患者に関して、水頭症シャントの設計及び機能性に影響を及ぼし得る多くの変数を考慮しなければならない。患者の年齢、脳室の形態、及び脳脊髄液の様々な組成は、患者にとって最適なシャント設計のタイプを決めるときに恐らく考慮する必要がある。例えば、患者の年齢が低ければ低いほど、脳室は小さくなる。また、若い患者の頭蓋内圧は、典型的にはより低い。
而して、成人用のシャントで乳児のニーズを満たすことは全く不可能である。同様に、各々の患者は、シャント材料の導入に対して異なるアレルギー反応又は免疫反応を経験する場合がある。上記の例は、水頭症と、治療を最適化するために考慮すべきいくつかの事項とを有している合併症患者は、どのような状態であるかを説明するために提供してある。
【０００９】
最も頻繁に起こる水頭症シャントによる合併症のうちの一つは、シャントの小児科用シリーズの約５０％で起こるシャント閉塞である。特に、シャント閉塞の危険性は、フォローアップ期間中に変化するが、手術直後が最も高いようである。一つの分析では、閉塞の危険度は、手術後のその月で約７パーセントであり、その後の４ヵ月では２〜４パーセントに低下した。５ヵ月後には、そのような合併症の確率は、向こう１０年間において１ヵ月あたり０．５パーセント未満であった。手術直後と、その次の月とでは、シャント閉塞に関する原因が違うことが予想できる。初期の閉塞の一つの原因は、脳脊髄液中の細胞破片もしくは血餅、又は近位カテーテルの置き間違えであると考えられるのに対して、後発の閉塞では、脈絡叢内部成長、上衣反応又は免疫反応が主な原因である可能性がある。シャントは、これらの公知の問題に対処するように設計されていなかった。
【００１０】
シャントは、３つの異なる場所で閉塞され得る。一つ目は、カテーテル入口、例えば脳中にある近位端部、二つ目は、「弁閉塞」と一般的に称されている弁システムのレベル、及び三つ目は、遠位カテーテル閉塞と称されている遠位端部のレベルである。本発明は、弁閉塞ではなく遠位又は近位の閉塞に関するものであるが、弁閉塞は、遠位又は近位の端部から移動してくる閉塞又は感染による続発症であるかもしれない。
【００１１】
近位閉塞は、遠位閉塞に比べて起こりやすく、しばしば、脳室カテーテルの管腔及び遠位の口を閉塞する血液又は細胞破片から生じる。この成長は、人工の特性（化学的及び幾何学的な特性）、ならびに、カテーテルと脳室中の組織との間の距離（カテーテルの位置決め及び細隙脳室症候群）に左右される可能性がある。脳室カテーテルの口を脳室壁及び脈絡膜叢から間隔を置いて保持してこの問題を解決するために、いくつかの脳室カテーテル先端部のデザインが提唱されて来た。しかしながら、恐らく、これらのデバイスでは、近位閉塞が起こることを完全に防止できない。更に、フランジ付カテーテルとして公知のそれらのカテーテルは、脈絡膜叢に対するカテーテル管の強い結合を促進する。遠位の閉塞は、近位端部における閉塞ほど頻度は高くないが、シャントタイプのカテーテルは、中皮細胞及び繊維芽細胞の内部成長によって腹腔で遮断されることがある。
【００１２】
発明者は、この現象を認め、現在知られているか又は提案されている解決法を凌ぐ対処法を開発した。図１は、本発明の水頭症シャント又はＣＳＦシャント１０の一つの態様を示しており、そのシャント１０は、近位部分１２と、１つ以上の弁１４と、中心部分１６と、及び遠位部分１８とを有する細長導管１１を含む。細長導管１１は、任意の形状又はサイズであることができるが、一般的にはエラストマー材料で作られた管の形態である。上記の如く、近位部分１２は、患者の頭部の脳室領域に配置し、一方、中心部分１６は、患者の首及び胴に沿って皮下にその経路が定められる。遠位部分１８は、脳脊髄液を腹腔中に排液するために配置することができ（その排液は、通常の生体プロセス（ｂｏｄｉｌｙ  ｐｒｏｃｅｓｓ）によって再吸収される）、又は外部に排液するために患者の身体から外に伸ばすことができる。
【００１３】
近位部分及び遠位部分１２，１８は、異なる身体環境中に存在しているので、異なる機能性が要求されることは明らかである。大多数の閉塞が起こる脳では、遠位部分１８に比べて近位部分１２については異なる設計を考えるべきである。しかしながら、この事に関する正しい認識は今までなかった。
【００１４】
而して、本発明の様々な態様は、増殖及び炎症のプロセスを局所的に中断させるために近位に位置する閉塞抵抗性又は抗閉塞性の薬剤２０（例えば薬物又は製剤）を有する水頭症シャント１０を含む。この種のシャントの実施例は、図２〜１０に記載してある。
【００１５】
例えば、近位部分１２、遠位部分１８及び／又は弁部分１４のような薬剤溶出領域２１におけるシャント１０の表面中に又は表面上に配置された閉塞抵抗性薬剤２０の封入によって、薬剤２０は、シャント１０の故障速度をより良好に管理することができる。一般的に、薬剤溶出領域２１は、凝固又は組織成長によってシャントの管腔が閉塞される傾向があるシャント１０の部分である。本発明の様々な態様では、閉塞によるシャントの故障を減らすために一般的に近位部分１２に配置される薬剤２０の能力は、多数のクラスから選択される１種以上の薬剤２０によって達成される。前記クラスは、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗癌剤、増殖抑制剤、移動防止剤（ａｎｔｉ−ｍｉｇｒａｔｏｒｉｅｓ）、血管新生阻害剤、放射性材料又は放射線放出材料が挙げられる。更に、前記クラスとしては、抗悪性腫瘍剤、抗凝血剤、抗血栓剤、抗酸化剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルシウム遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗微生物剤、酸化窒素ドナー、細胞周期阻害剤、抗関節炎剤、抗糖尿病剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、抗生物質、抗ウイルス剤、増殖抑制剤、抗血栓剤、抗酸化剤、シクロキシゲナーゼ阻害剤、カルシウム遮断剤、抗有糸分裂剤、抗微生物剤、酸化窒素ドナー、細胞周期阻害剤、抗癌剤、及び遺伝子治療剤が挙げられる。
【００１６】
各クラスの例と共に抗閉塞剤（ａｎｔｉ−ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）の以下のクラスは、本発明のための閉塞抵抗性材料の可能な態様である。例えば、本発明の態様で用いることができる抗閉塞剤のクラスとしては、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗悪性腫瘍剤、血管新生阻害剤、抗凝血剤、鎮痛剤、解熱剤、増殖抑制剤、抗血栓剤、抗酸化剤、シクロキシゲナーゼ阻害剤、カルシウム遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗微生物剤、抗真菌剤、酸化窒素ドナー、細胞周期阻害剤、抗癌剤、抗関節炎剤、抗糖尿病剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、抗生物質、抗ウイルス剤、及び遺伝子治療剤が挙げられる。以下のリストは、本発明で用いることができる抗閉塞剤の更なる例である。
抗炎症剤  −  コーチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン及びそれらの誘導体。
非ステロイド系消炎剤（適用可能な場合、以下の薬剤のラセミ混合物又は個々のエナンチオマーを含む）−  イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アクロフェナク（ａｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジクロフェナク、アロキシピリン（ａｌｏｘｉｐｒｉｎ）、アプロキセン（ａｐｒｏｘｅｎ）、アスピリン、ジフルニサル、フェノプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルアミド、サリチル酸、スリンダク、デソキシスリンダク（ｄｅｓｏｘｙｓｕｌｉｎｄａｃ）、テノキシカム、トラマドール、ケトロラック（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、サルサレート、トリエタノールアミンサリチラート、アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、シンタゾン（ｃｉｎｔａｚｏｎｅ）、フルフェナム酸、コロニキサール（ｃｌｏｎｉｘｅｒｌ）、クロニキシン、メクロフェナム酸、フルニキシン、コイチシン（ｃｏｉｃｈｉｃｉｎｅ）、デメコルチン、アロプリノール、オキシプリノール、塩酸ベンジダミン、ジメファダン、インドキソール、イントラゾール、塩酸ミンバン（ｍｉｍｂａｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸パラニレン（ｐａｒａｎｙｌｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、テトラダミン（ｔｅｔｒｙｄａｍｉｎｅ）、塩酸ベンズインドプリン、フルプロフェン、イブフェナック、ナプロキソール、フェンブフェン、キノフェン、ジフルミドンナトリウム、フェナモール、フルチアジン、メタザミド、塩酸レチミド、塩酸ネキセリジン、オクタザミド、モリナゾール（ｍｏｌｉｎａｚｏｌｅ）、ネオシンコフェン、ニマゾール（ｎｉｍａｚｏｌｅ）、クエン酸プロキサゾール、テシカム、テシミド、トルメチン、及びトリフルミダード；
抗悪性腫瘍剤／血管新生阻害剤  −  代謝拮抗剤、アルキル化剤、細胞障害性抗生物質、ビンカアルカロイド、有糸分裂阻害剤、白金化合物、組織成長因子阻害剤、シスプラチン及びエトポシド
免疫抑制剤  −  シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸、タクロリムス、ラパマイシン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製ラパマイシン類似体（ＡＢＴ−５７８）、アザチオプリン、インターロイキンとＴ細胞とＢ細胞と及び／又はそれらのレセプターとに対する組換え抗体又はモノクローナル抗体。
抗血栓因子  −  抗凝血剤、例えばヘパリン及びコンドロイチン硫酸）；血小板阻害剤、例えばチクロピジン；血管拡張剤、例えば、シクランデレート、イソクスプリン、パパベリン、ジピリマドール（ｄｉｐｙｒｉｍａｄｏｌｅ）、イソソルビドジニトレート、フェントラミン、ニコチニルアルコール、コ・デルゴグリン（ｃｏ−ｄｅｒｇｏｃｒｉｎｅ）、ニコチン酸、三硝酸グリセリン、四硝酸ペンタエリトリトール及びキサンチノール；
及び血栓溶解剤、例えば、ストレタキナーゼ（ｓｔｒｅｔｏｋｉｎａｓｅ）、ウロキナーゼ及び組織プラスミノジン活性剤（ｔｉｓｓｕｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）。
増殖抑制剤  −  パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン及びＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製ラパマイシン類似体（ＡＢＴ−５７８）；
鎮痛剤及び解熱剤  −  オピオイド鎮痛剤、例えば、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デキストラプロポキシフェン、フェンタニール、アルフェンタニル、スフェンタニル、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペフィジン（ｐｈｅｎｏｐｅｆｉｄｉｎｅ）、コデインジヒドロコデイン；アセチルサリチル酸（アスピリン）、パラセタモール、及びフェナゾン；
抗微生物剤  −  セファロスポリン、例えば、セファレキシン、セフォキシチン  （ｃｅｆｏｘｙｔｉｎ）及びセファロチン；
抗真菌剤  −  アモロルフィン、イソコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、ビフォナゾール、アンホテリシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾール及びフルシトシン、サリチル酸、フェザチオン、チクラトン、トルナフテート、トリアセチン、亜鉛、ピリチオン及びナトリウムピリチオン；
抗ウイルス剤  −  アシクロビル及びアシクロビルプロドラッグ、ファムシクロビル（ｆａｍｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、サキナビル、インディナビル、リトナビル、ｎ−ドコサノール、トロマンタジン及びイドクスウリジン；
局部麻酔剤  −  ベンゾカイン、ブピバカイン、アメトカイン、リグノカイン、リドカイン、コカイン、シンコカイン、ジブカイン、メピバカイン、プリロカイン、エチドカイン、ベラトリジン（特異的ｃ−線維遮断剤）及びプロカイン；
他の様々な抗生物質  −  クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエチルカーボネート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルセペート（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｇｌｕｃｅｐａｔｅ）、エチルコハク酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、リンコマイシン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、コリスチン点滴、メトロニダゾール、チニダゾール、フシジン酸、トリメトプリム、及び２−チオピリジンＮ−オキシド；ハロゲン化合物、特に、ヨウ素及びヨウ素化合物、例えば、ヨウ素−ＰＶＰ錯体及びジヨードヒドロキシキン、ヘキサクロロフェン；クロルヘキシジン；クロラミン化合物；及び過酸化ベンゾイル；
他の医薬品  −  β−放射線放出同位体、ベクロメタゾン、フルオロメトロン、トラニラスト、ケトプロフェン、クルクミン、シクロスポリンＡ、デオキシスペルグアリン、ＦＫ５０６、スリンダク、ミリオシン、２−アミノクロモン（Ｕー８６９８３）、コルヒチン、ペントサン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ミコフェノール酸、エトポシド、アクチノマイシンＤ、カンプトセシン、カルムスチン、メトトレキセート、アドリアマイシン、マイトマイシン、シスプラチナム、有糸分裂阻害剤、ビンカアルカロイド、組織成長因子阻害剤、白金化合物、細胞障害性阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、タクロリムス、アザチオプリン、インターロイキンとＴ細胞とＢ細胞と及びレセプターとに対する組換え抗体又はモノクローナル抗体、ビサントレン、レチノイン酸、タモキシフェン、銀を含む化合物、ドキソルビシン、アザシチジン、ホモハリントニン、セレン化合物、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、ヘパリン、前記群の類似体、同族体、及び誘導体。
【００１７】
薬剤２０は、種々の適当な塗布法、例えば、ディップコーティング法、スプレーコーティング法、又はシャント壁を生成させるために用いられる材料中への薬剤２０の含浸によって塗布できる。更に、抗閉塞剤２０は、例えばポリマーコーティングのように、薬剤２０の放出を可能にする他の担体材料（図示せず）中に含ませることができる。抗閉塞剤２０を担体材料中に含有したら、それらは、上で開示した技術（すなわち、ディップコーティング、スプレーコーティング等）を用いて、本発明のシャントに適用することができる。本発明で用いられるポリマーは、生体吸収性ポリマー、生体安定性ポリマー、又はそれらの組み合わせであることができる。本発明の態様で用いることができる好適な生体吸収性ポリマーコーティングとしては、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）が挙げられるが、それらに限定されない。好適な生体安定性ポリマーとしては、シリコーン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びビニルコポリマー、アクリレートホモポリマー及びアクリレートコポリマー、ポリエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスルホン及びセルロース誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の態様において用いられることができる他のポリマーは、ポリジメチルシロキサン、メチルヒドロシロキサン−ジメチルシロキサンコポリマー、ポリメチルヒドロシロキサン、ポリエチルヒドロシロキサン、水素化物を末端基とするポリフェニル−（ジメチルヒドロシロキシ）シロキサン、メチルヒドロシロキサン−フェニルメチルシロキサンコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン／メチルメタクリレートコポリマー、２−ヒドロキシエチルアクリレート（例えばポリマコン）、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの様々なコポリマー（例えば、ハフィルコン（ｈａｆｉｌｃｏｎ）Ａ及びＢ、ビフィルコン（ｖｉｆｉｌｃｏｎ）Ａ、テトラフィルコン（ｔｅｔｒａｆｉｌｃｏｎ）、ジメフィルコン（ｄｉｍｅｆｉｌｃｏｎ）、ブフィルコン（ｂｕｆｉｌｃｏｎ）、ペルフィルコン（ｐｅｒｆｉｌｃｏｎ）等）、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー（例えば、リドフィルコン（ｌｉｄｏｆｉｌｃｏｎ）Ａ及びＢ、スカフィルコン（ｓｃａｆｉｌｃｏｎ）Ａ、サーフィルコン（ｓｕｒｆｉｌｃｏｎ）、ビフィルコン（ｖｉｆｉｌｃｏｎ）、フィルコン（ｆｉｌｃｏｎ）ＹＡ等）、ポリアミド、ポリイミド、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、天然ゴム及びポリイソプレンが挙げられる。
【００１８】
本発明の他の態様では、薬剤送達デバイス２３を含む、例えば球体、布、インサート、溶出プラグ（ｅｌｕｔｉｎｇ  ｐｌｕｇ）、シード（ｓｅｅｄ）、細長部材（ｅｌｏｎｇａｔｅｄ  ｍｅｍｂｅｒ）又は薬剤溶出領域２１中に配置される他の同様な構造を含むシャント１０のような医療用途で用いられるカニューレを提供する。図８〜１３には、１つ以上の薬剤送達デバイス２３を含む様々な態様が記載してあり、それについて以下で更に説明する。ＣＳＦシャント閉塞を防止するか又は軽減するために最適な薬剤２０を最適な薬剤溶出領域２１と組み合わせるという特徴は、シャント１０の最適な機能にとって有益である。上記考察では近位部分１２について詳細に言及したが、発明者によって、これらの又は同様な薬剤が遠位部分１８でも用いることができ、また必要に応じて他の選択された場所で用いることもできることが認められる。更に、本発明のシャント１０の態様は、異なる薬剤溶出領域２１で異なる薬剤２０を用いることができる。例えば、シャント１０は、脳組織内に配置するための近位先端部２２に抗炎症剤、弁部分１４に抗凝血剤、及び腹腔領域中に配置するための遠位部分１８に免疫抑制剤を含むことができる。
【００１９】
図２には、カテーテル材料（例えばシリコーン又は他の同様な生体適合性材料）の壁構造２６によって形成された複数の開口部２４を有する近位先端部２２を有する近位部分１２を有するＣＳＦシャント１０の一部分に関する断面図が記載してある。少なくとも一つの内腔２８は、シャント１０を通る近位部分１２からの脳脊髄液の流れを導くために、また、図１及び／又は図２にて図示してあるように、遠位先端部３０における遠位部分１８から流体を排出するために形成される。シャント１０の閉塞を防止するために、近位部分１２の外面３２に又は内部管腔の表面３４に被覆される１種以上の抗閉塞剤２０が提供される。また、これらの各態様は、シャント遠位先端部３０において又は選択的に他の部位において用いることもできる。
【００２０】
更に、図３には、セレンのような細胞障害性材料で被覆された又は３２Ｐ、３５Ｓ、９０Ｓｒ、９０Ｙのような低レベルのβ線を放出する放射線源物質で含浸された複数の中空球体３６を有するシャント１０の代替設計の一部である本発明の別の態様が記載してある。他のタイプの放射線が有用である場合があることが認識される。球体は、通常、管腔に置かれるか又はシャントの壁に埋め込まれる。球体は、任意の適当な生体適合性材料、例えばガラス、セラミック、金属、ポリマー材料又はそれらの組み合わせから作ることができる。放射性物質を用いて、組織の成長、又は開口部及び／もしくは管腔もしくはシャントにおける凝固形成を阻止することができる。また、放射性材料又は他の材料は、組織成長又は凝固によって引き起されるシャントにおける凹凸を識別するための映像技術において、例えばＭＲＩ、核医学又は赤外線で用いることができる。図４には、放射性線源物質の同様な技術的な使用が利用されているが、シャント１０の近位部分１２において部材３８を安定させ且つ保持するための支持体４０又他の手段によって中心に置かれた例えばロッド又はシードのような細長部材３８として構成されている、本発明のシャントの別の態様が記載してある。
【００２１】
図５は、布、ファブリック又は膜材料のような柔軟性材料４２が管腔２８に含まれているＣＳＦシャント１０の近位部分１２の断面図である。柔軟性材料又は柔軟性フォーム４２は、シャント１０から送達するために、薬剤２０で、例えばデキサメタゾン又はシロリムスで被覆又は充填できる。柔軟性材料４２は、任意の適当な材料、例えば、ポリエチレンテレフタレートファブリック、発泡ポリ（テトラフルオロエチレン）材料、多孔質ポリプロピレン繊維、多孔質ポリウレタン、多孔質シリコーン、又は任意の他のポリマー又はポリマーフォーム、又はそれらの材料の様々な組み合わせから選択できる。溶出可能な閉塞防止剤を固定するのに適する他の多孔質で不活性且つ生体安定性の支持体及び方法を用いることができると認識される。
【００２２】
図６には、ＣＳＦシャント１０の近位部分１２が、壁構造２６に接合されるか又は組み込まれ且つ近位部分１２の開口部２４に隣接している複数のインサート４４を含む本発明の別の態様に関する断面図が記載してある。そのインサートは、壁構造と一体化させてもよく、又は開口部２４近傍の壁構造端部と相互作用するキャップ又はプラグであってもよい。インサート４４は、任意の適当な材料から、例えばシリコーンゴム又は他の材料から作ることができ、そして、セレン又はデキサメタゾンのような放射性薬剤又は医薬品２０で被覆又は充填できる。この構成によって、最も影響を受ける正確な場所に、シャント１０の閉塞防止特性を集中させる。図７は、インサート４４の一つの態様に関する斜視図である。インサート４４は、シャント１０との相互作用を促進する任意の形態、例えば、ＣＳＦ透過性のキャップ、ディスク、タブ、管、シリンダ、又はプラグの形態へと成形できる。図３〜６に記載してある態様は、シャントの近位部分又は遠位部分１２，１８で、又は選択的にシャントの他の部位で用いることができる点に再び注目すべきである。
【００２３】
図８〜１３は、シャント１０上に又はその中に充填される１種以上の抗閉塞剤２０を含む本発明の近位部分１２の更なる態様に関する断面図である。他の態様で既に説明したように、図８〜１３に図示したシャント１０の他の部分、例えば遠位部分１８又は弁部分１４は、前記の薬剤又は抗閉塞剤２０を含むこともできる。図８には、シャント１０の近位部分１２の一つの態様が図示してあり、壁構造２６は、流体開口部２４及び閉鎖先端部４６を含む。閉鎖先端部４６の内部には、閉塞防止特性を有する材料を含む（例えば医薬品２０の封入）プラグ４８が配置される。本発明の一つの態様では、下記の実施例で更に説明しているように、デキサメタゾンプラグが提供される。
【００２４】
本発明の態様で用いられるプラグ４８は、様々な技術、例えば押出又は成形の技術を用いて作製できる。例えば、本発明の一つの態様では、プラグは、ポリマー、例えばシリコーンを、抗閉塞剤、例えばラパマイシン又はＭＰＡと混合することによって作製される。
次いで、ポリマー／薬剤混合物は、壁構造２６、弁部分、近位先端部２２、遠位先端部３０における選択された地点に、又はシャント１０の閉塞が一般的に開始し、そして凝固し得る他の場所における選択された地点に投与又は注入される。別の態様では、プラグ、シード、キャップ又はインサートのような薬剤送達デバイス２３は、押出デバイスを用いてポリマー／薬剤混合物を押出すか又は金型にポリマー／薬剤混合物を入れ、その混合物を重合させて薬剤送達デバイス２３を成形することによって、形成できる。押出技術又は成形技術によって形成したら、その薬剤送達デバイス２３を、任意の固定手段を用いて、例えば、溶剤溶接、接着剤、フォーム取り付け部品（ｆｏｒｍ  ｆｉｔｔｉｎｇ）を用いて、又はシャント１０に対してデバイス２３を充分に固定する任意の他の技術によって、細長導管１１に接合させることができる。
【００２５】
図９には、本発明シャントの別態様が図示してあり、該シャントは、ポリマー材料のような薬剤溶出材料から成る薬剤溶出コーティング５０を含み、コーティング５０内で閉塞防止医薬品２０の局所的効果を提供する。図１０では、薬剤溶出材料の錠剤５２が閉鎖先端部４６の中に配置される別の態様を開示している。図１１でも薬剤溶出シード５２を使用しているが、閉鎖先端部４６内に完全に組み込むのではなく、壁材料２６中に１つ以上のシード５２を配置している。プラグ、シード及びコーティングは、そのシード又はコーティング中に配合された１種以上の抗閉塞剤２０を含むことができること、又は抗閉塞剤２０を担持する１種以上の生体吸収性又は生体安定性ポリマーと混ぜ合わされた１種以上の抗閉塞剤２０を含むことができることが注目される。本発明の態様で用いることができる好適な生体吸収性ポリマーコーティングとしては、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ラクチド−コグリコリド）及びポリ（ラクチド−コ−グリコリド）及びポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）が挙げられるが、それらに限定されない。好適な生体安定性ポリマーとしては、上記した生体安定性ポリマー（例えば、シリコーン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びコポリマー、アクリレートホモポリマー及びコポリマー、ポリエーテル、ポリアミド、ポリイミド、フルオロポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、天然ゴム及びポリイソプレン及びセルロース誘導体）が挙げられる。
【００２６】
図１２は、含浸方法を用いる薬剤充填を例示している。本発明の一つの態様では、医薬品２０は、有機溶媒に溶解される。本出願で用いることができる好適な有機溶媒としては、水、エタノールのようなアルコール、塩化メチレン、キシレン、ヘキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はそれの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。溶媒に加えられる抗閉塞剤の量は、混合物の重量を基準として、一般的には約０．００１重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約５重量％である。次に、薬剤で飽和させた溶媒中に壁材料２６を浸漬し、それにより、薬剤で飽和させた溶媒で前記材料を膨潤且つ充填する。図１２に示してあるように、薬剤溶液中に浸漬されたシャント管の部分だけが薬剤で含浸され、それにより、薬剤で充填された部分５４が形成される。
【００２７】
図１３には、シャント１０におる薬剤分布の別の例が図示されており、その例では、シリコーンのようなエラストマー材料と薬剤混合物とを押出してシャント１０を作る。図１２に示してある含浸法とは対照的に、図１３に示してある押出法は、押出チューブの長さに沿って薬剤の最適分布を提供できる。この種の態様では、エラストマー材料／薬剤混合物は、閉塞抵抗性薬剤を、前記混合物の重量を基準として、約０．００００１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．００１重量％〜約１重量％の量で含む。形成されたエラストマー／薬剤混合物は、当業において公知の任意の押出デバイスを用いて押出することができる。しかしながら、押出技術の範囲内において、押出工程及び装置を選択的に構成して、層又は場所によって、薬剤分布（又は溶出）速度、充填、及び他の特性を更に最適化できることが認識される。
【００２８】
出願人は、シャント１０の組織による閉塞を阻害する薬剤２４の第一濃度を有するＣＳＦシャント近位先端部２２と、且つ、医薬品／薬剤を全く有していないか、同じ医薬品／薬剤を有していないか又は前記近位先端部２２と比較して異なる濃度もしくは異なる医薬品／薬剤を有している遠位先端部３０とを有することの価値を認めた。また、薬剤２４の組み合わせは、シャント移植の急性期及び慢性期中に、シャント内腔２８の開通性を保護するのに適し得る。また、薬剤の組み合わせは、異なる溶出速度を示し、他の方法では見出されない又は予期すらもされない相乗的な治療結果も達成できる。更にまた、これは、各患者の特定のニーズ、耐性、及び条件に適合するＣＳＦシャントを提供する新しい方法である。例えば、近位先端部においてゆっくりと且つ焦点を絞って溶出するシードとして抗炎症剤Ａ１を用いることは望ましい。Ａ１は、遠位先端部の壁材料のより広い領域で含浸させることができる薬剤Ａ２に比べて神経毒性が低い。
【００２９】
シャントカテーテルの異なる部分上で１種以上の医薬品／薬剤を用いるか又は組み合わせることに加えて、医薬品の複数のクラスも組み合わせることができる。例えば、本明細書に記載されている様々なクラスの範囲内にある医薬品は、ＣＳＦシャント１０上又は内に存在する医薬品のうちの１種以上を含むことができる。
【００３０】
運転時には、排水シャント１０は、患者の頭部の中に部分的に移植できる。更に詳しくは、シャント１０は、脳領域から脳脊髄液、すなわち「水」の排水を可能にするために患者の脳の近くにシャントの近位部分１２を位置させることによって  配置できる。シャント１０の位置決めは、水頭症の状態が軽減されることを目的として行う。更に、シャント１０の近位端部１２から遠位部分１８への流体の流れは、近位部分と遠位部分１２，１８との間に位置している弁１４によって制御できる。排液シャント１０の通常の動作のために、近位部分１２をバルブ１４に接続して、脳の脳室領域と、他の領域、例えば腹腔腔又は身体外との流体連通を確立する。例えば、この接続は、脳の領域から、患者の胸部領域又は腹部領域への水の移動を可能する。しかしながら、シャント１０を適当に動作させるには、シャント１０の管腔２８が開通性を維持していることが必要である。
【００３１】
容易に了解できるように、シャント管腔２８の開通性は、シャント１０の近位先端部又は遠位先端部２２，３０が詰まるか又は閉塞されると必ず損なわれる。例えば、この状態は、シャント１０の近位先端部２２が脳の脈絡叢の非常な近くに配置される場合に、起こり得る。万が一そのように配置されると、脈絡叢が近位先端部２２を通過して管腔２８中へと成長し、それにより、脳からシャント１０を通しての排水が中断される可能性がある。しかしながら、上記態様で既に提案したように、この状態は、シャント１０の薬剤溶出領域２１中に１種以上の抗閉塞剤２０を封入することによって、回避できる。    
【００３２】
実施例  
以下の実施例では、異なる技術を用いて、例えば水頭症シャント１０２の脳室及び腹腔の部分を含む水頭症シャントの異なる部分に薬剤を充填する方法を教示する。これらの実施例を通じて４種のモデル薬剤：すなわち、デキサメタゾンホスフェート（親水性の薬剤）、デキサメタゾン遊離塩基（デキサメタゾンホスフェートに比べてより疎水性）、酢酸デキサメタゾン（最も疎水性）、及びミコフェノール酸を用いて、薬剤の物理的性質の効果を例示する。薬剤充填の方法を変えることによって、当業者は、下記実施例で用いられた薬剤放出プロフィールによって示されているように、薬剤放出を調整することができる。
【００３３】
実施例１．含浸法による薬剤充填
白金硬化させたシリコーンゴム（Ｓｉｌａｓｔｉｃ  ＭＤＸ４−４２１０、医療用グレード）から作られた標準的なシャント脳室カテーテルシリコーン管（半透明、ＯＤ＝０．０８３"，ＩＤ＝０．０４８"）を、表  １で規定してある混合物中酢酸デキサメタゾン（ＤＥＸ−Ａｃ）溶液を含むガラスビーカー中に挿入した。
【００３４】
【表１】
2006517850.tif 000002
サンプルは、４０℃で１８．５時間培養し、次いで、キシレンですすぎ、真空オーブン中で乾燥させた。サンプルは、固定量のＰＢＳ緩衝液が入っているガラスバイアル中に配置した。放出試験は、１００回転／分に設定された培養振盪器（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．から市販されているモデルＣ２４）を用いて、０．１３８ＭのＮａＣｌと０．００２７ＭのＫＣｌとを含む０．０１ＭのＰＢＳ緩衝液中において３７℃で行った。薬剤放出量は、１ｃｍの光路長の石英セルを用いて、２４０ナノメートルで行ったＵＶ−ＶＩＳ試験で評価した。図１４には薬剤放出動力学が示されており、サンプル２に対応しているのはプロフィール１５１であり、サンプル３及び４は、１５３，１５４である。
【００３５】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いて、シリコーンゴムを２００体積％まで膨潤させた。大部分の疎水性薬剤はＴＨＦ中に溶解するので、この溶媒は、膨潤法によって疎水性薬剤を充填するための優れた候補であり得る。
【００３６】
実施例２．ディップコーティング法による薬剤充填
ＲＴＶ  シリコーングルー（ＭＥＤ  １１３７、Ｎｕｓｉｌ）及びデキサメタゾン遊離塩基（ＤＥＸ−Ｆｂ，ＵｐＪｏｈｎ  Ｓ７１８５）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶かして、ＰＢＳ緩衝液中で測定される固体の最終濃度を得た。シリコーンカテーテルの遠位部分を、１．０ｃｍ／秒又は０．２ｃｍ／秒の取り出し速度、異なる乾燥期間、異なる浸漬回数、及び異なる放出プロフィールで、この溶液中に浸漬した。溶媒を蒸発させ、そしてシリコーンを硬化させた後、サンプルを、デキサメタゾン放出について分析した。放出プロフィールは、図１５に示してあるが、そのプロフィールは、数日にわたって一つのサンプルのＤＥＸ−Ｆｂ放出をマイクログラムで示している。プロフィール２０１、２０２、２０３，２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、及び２０９は、ＴＨＦ中総固形分（固体ＤＥＸのパーセント）−  ディップコーティングの回数を表している。
例えば、プロフィール２０３は、１１（２４）−４ｄであるが、これは、固体（すなわちＤＥＸ−Ｆｂ及びＲＴＶ−シリコーン）を１１重量％及び総固体重量を基準としてＤＥＸ−Ｆｂを２４重量％含むＴＨＦ溶液によって４回浸漬被覆されたサンプルという意味である。「乾燥（ｄｒｙ）」という用語は、浸漬工程間における乾燥期間がより長いサンプルを意味している。
【００３７】
実施例３．バリヤーコーティングは薬剤放出を遅くする。
上記実施例２にて説明したように被覆したサンプルを、ＴＨＦ（１１重量％）中純粋ＲＴＶシリコーン溶液中に更に浸漬して、バリヤー層を形成した。これらの追加のコーティングにより、放出されるデキサメタゾンの初期バーストが１／４に低下した。
【００３８】
実施例４．複数の浸漬プロセスによって薬剤放出プロフィールが改良される。
上記実施例２で説明した手順を、２、３、４及び５回繰り返した。各ディップコーティング工程の間の中間乾燥時間は５〜３０分であった。浸漬手順後にサンプルの重量変化によって測定されたシャント上に充填されたデキサメタゾンの量は、５回の工程による浸漬後には５倍に増加したが、デキサメタゾン放出速度の増加は、５回の工程による浸漬後には、３倍未満であった。
【００３９】
実施例５．シャントへの薬剤充填のための無溶媒技術。
白金硬化させたシリコーンゴムの原料成分（ｓｉｌａｓｔｉｃ  ＭＤＸ４−４２１０、医療用グレード、Ｂａｔｃｈ  ０−０００６１７７３４）を、デキサメタゾン遊離塩基（Ｆｂ、ＵｐＪｏｈｎ  Ｓ７１８５）又はデキサメタゾンホスフェート（Ｐｈ，ＵｐＪｏｈｎ  １２ＣＣＡ）又は２種の薬剤を一緒にした混合物と、総薬剤濃度２０重量％〜５０重量％で、混合した。成分は、混合器に加え、Ｓｐｅｅｄ  ｍｉｘｅｒ  ＤＡＣ  １５０ＦＶを用いて、充分に混合した。総混合時間（２０秒〜８０秒）及びミキサー回転数（１８００回転／分〜３３００回転／分）を調整して、視覚による観察及び低倍率光学顕微鏡によって確認される均質混合物を得た。適当なサイズの注射器を用いて、その混合物でシリコン管を充填した。それは、手動で又はオートメーション化された空気ディスペンサーシステムで行った。プラグのサイズは、３〜４ｍｍに視覚的で調整した。
【００４０】
栓をした管を、１５０℃で２時間硬化させ、続いて、室温で週末まで硬化させた。薬剤放出は、上記の実施例１で説明したように測定した。放出プロフィールは、図１６に示してある。図１６において、プロフィール３０１のサンプル略語Ｐｈ２０は、デキサメタゾンホスフェートを、薬剤濃度２０重量％で、シリコーンゴムと混合したことを意味している。プロフィール３０２のサンプル略語Ｆｂ４０−Ｐｈ５は、デキサメタゾン遊離塩基及びデキサメタゾンホスフェートを、それぞれ４０重量％及び５重量％の濃度で、シリコーンゴムと混合したことを意味している。プロフィール３０３のサンプル略語Ｆｂ２２−Ｓｂ２２は、デキサメタゾン遊離塩基及び炭酸水素ナトリウムを、それぞれ２２重量％及び２２重量％の濃度で、シリコーンゴムと混合したことを意味している。プロフィール３０４、３０５、及び３０６も同様な方式で標識している。
【００４１】
実施例６．添加剤は薬剤放出プロフィールを調節する。
２２重量％濃度の炭酸水素ナトリウム（Ｓｂ，Ａｌｄｒｉｃｈ、塩顆粒サイズを調整するために予め篩いにかけた）又は１０重量％〜３０重量％濃度のタンタル粉末（Ｔａ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、実施例５で説明したようにして、シリコーン／薬剤混合物に加えて、サンプルからのデキサメタゾンの放出を調節した。薬剤放出は、上記実施例１で説明したように測定した。放出プロフィールは、図１６（曲線Ｆｂ２２〜Ｓｂ２２、プロフィール３０３）及び図１７に示してある。図１７において、プロフィール４０１のサンプル略語Ｆｂ４０−Ｔａ２０は、デキサメタゾン遊離塩基及びタンタル粉末を、それぞれ４０重量％及び２０重量％の濃度で、シリコーンゴムと混合したことを意味している。プロフィール４０２、４０３、４０４及び４０５は、同様なやり方で標識してある。
【００４２】
実施例７．押出法による薬剤充填。
デキサメタゾン遊離塩基を、０．０５重量％〜０．１重量％の濃度で、白金硬化ゴム（Ｓｉｌａｓｔｉｃ  ＭＤＸ４−４２１０、医療用グレード）の原料成分と混合した。押出プロセス中に、約２００℃の高温に対してシリコーン／薬剤を短期に（数秒）暴露することを含む標準的な手順にしたがって、管（ＯＤ＝２．１ｍｍ；ＩＤ＝１．１ｍｍ）を押出し且つ硬化させた。活性白血球を有する管中に存在するサンプルの存在効果によって、図１８に示してあるように、このサンプルから放出される薬剤は、押出後に活性を維持していた。この図には、２種の潜在炎症性サイトカイン（ＩＬ−１ａ，ＴＮＦ−ａ）に関する押出チューブから放出されたデキサメタゾンの効果が示してある。この場合、細菌内毒素であるＬＰＳを白血球に加えて、サイトカインを放出させる。０．１ＤＥＸは、デキサメタゾン０．１重量％をシリコーンゴムに加えることによって作られるサンプルを意味している。０．０５ＤＥＸは、デキサメタゾン０．０５重量％をシリコーンゴムに加えることによって作られるサンプルを意味している。両方のデキサメタゾン放出サンプルは、このｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイにおいて抗炎症効果を示した。
【００４３】
実施例８．神経細胞系に対する免疫抑制剤の効果
６つの異なる濃度のミコフェノール酸（ＭＰＡ）と共に、０日に、ウェル１つあたり２０，０００個の細胞を接種した。２日目（図１９に示してある）及び５日目（図２０に示してある）には、ＡＴＰ／ルシフェラーゼアッセイを用いて、細胞をカウントした。細胞数の比は、ＭＰＡが無いウェル中の細胞に対するＭＰＡを有するウェル中の細胞数のパーセントで示してある。
【００４４】
実施例９．神経細胞系に対する増殖抑制剤の効果
６つの異なる濃度のラパマイシン（ＲＡＰＡ）と共に、０日に、ウェル１つあたりに２０，０００個の細胞を接種した。２日目（図２１に示してある）及び５日目（図２２に示してある）には、ＡＴＰ／ルシフェラーゼアッセイで細胞をカウントした。細胞数の比は、ＲＡＰＡが無いウェル中の細胞に対するＲＡＰＡを有するウェル中の細胞数のパーセントで示してある。
【００４５】
実施例１０．脳由来細胞系に対する抗悪性腫瘍剤の効果
６つの異なる濃度のシスプラチン（図２３）及びエトポシド（図２４）と共に、０日に、ウェル１つあたりに２０，０００個の細胞を接種した。細胞は、３日目に、ＡＴＰ／ルシフェラーゼアッセイを用いてカウントした。図２３及び２４は、星状細胞腫の増殖に対するシスプラチン及びエトポシドの６日目（３日目に栄養補給）の効果を示している。
【００４６】
実施例１１．医療用カテーテルからの免疫抑制剤の放出
シリコーンカテーテルからＰＲＳ緩衝液中へのミコフェノール酸（ＭＰＡ）の放出は、含浸法を用いて達成され、その結果は図２５に示してある。含浸は、テトラヒドロフラン中ＭＰＡ溶液中において、プロフィール５０１では５．０ｍｇ／ｍｌ（高充填）及びプロフィール５０２では０．５ｍｇ／ｍｌ（低充填）で、室温で１０分間、シリコーンカテーテルを浸漬することによって、行った。高充填及び低充填のカテーテルは、それぞれ、２．５２０±０．１２  ｍｇ及び０．３０±０．０４  ｍｇの初期ＭＰＡ含量を有していた。
【００４７】
実施例１２．シャントからのＭＰＡ放出
シャントの遠位部分を、室温で３０分間、ＴＨＦ中５ｍｇ／ｍｌのＭＰＡ溶液中に配置することによって、シリコーンシャント中にミコフェノール酸を充填した。室温で２４時間乾燥させた後、ＴＨＦ中ＲＴＶシリコーン１１重量％でサンプルを浸漬被覆して、初期薬剤放出を減少させるバリヤー層を形成させた。ＭＰＡ放出は、緩衝液中におけるプロフィール６００で図２６に示してある。
【００４８】
実施例１３．浸漬被覆されているカテーテルからの免疫抑制剤の放出
浸漬被覆されたシリコーンカテーテルから、ＰＲＳ緩衝液中へのＭＰＡの放出は、図２７に示してある。プロフィール７００，７０１，７０２，７０３及び７０４の浸漬条件は、それぞれ：すなわち、固体中ＭＰＡ３３重量％；固体中ＭＰＡ２０重量％；固体中のＭＰＡ１０重量％；ＭＰＡ５．０重量％％；１．０重量％である。総固形分は、テトラヒドロフラン浸漬溶液中１０重量％である。
【００４９】
実施例１４．シリコーンプラグを用いているカテーテルからの免疫抑制剤の放出
ＰＲＳ緩衝液中へのシリコーンプラグからのＭＰＡ放出は図２８に示してある。プロフィール８０１、８０２それぞれのプラグ条件は：１０重量％のＭＰＡ、９０重量％の白金硬化ゴム；１０重量％のＭＰＡ、３０重量％の炭酸水素ナトリウム及び６０重量％の白金硬化ゴムである。初期ＭＰＡ充填は、プロフィール８０１、８０２それぞれに関して２．３４ｍｇ±０．１５ｍｇ及び３．４０ｍｇ±０．１１ｍｇであった。
【００５０】
実施例１５．含浸し、続いてシャントプラグ中に薬剤を充填することによるシャント中への増殖抑制剤の充填
シリコーンシャントの遠位部分を３０分間ＴＨＦ中１ｍｇ／ｍｌのラパマイシン（ＲＡＰＡ）溶液中に配置し、次いで、２４時間室温で乾燥させる含浸法ことによって、ＲＡＰＡをシャント中に充填した。その場合、白金硬化ゴムを用いて、ＲＡＰＡを０．１重量％含むプラグをシャント中に作った。これらのシャントを、清浄にし、パッケージし、そしてＥＴＯ殺菌した。次に、サンプルを、細胞媒体中に４時間配置した。この媒体を星状細胞腫細胞培養に加えると、新鮮な媒体と比較した場合、細胞増殖を２倍抑制した。
【００５１】
実施例１６．シャントからのＲＡＰＡの放出
ラパマイシン（シロリムスとも呼ばれる）を、標準的なシャントカテーテル（腹腔カテーテルとも呼ばれる）及び小型化されたカテーテル（脳室カテーテルとも呼ばれる）中に充填した。脳室カテーテルは、長さ６ｍｍであり、２ｍｍのシリコーンプラグ及びレーザーで孔開けされた１６個の孔を有していた。脳室カテーテルのＯＤ及びＩＤは、それぞれ０．３０ｍｍ及び０．６５ｍｍであった。孔径は０．３０ｍｍであった。腹腔カテーテルは、長さ１５ｍｍであり、３ｍｍのシリコーンプラグ及び手動で開けた２８個の孔を有していた。腹腔サンプルのＯＤ及びＩＤは、それぞれ２．０９ｍｍ及び１．２１ｍｍであった。孔径は０．６１ｍｍであった。両方のカテーテルは、９％バリウム充填シリコーンゴムから作製した。薬剤充填は、以下の手順で行った：すなわち、シリコーン管部分を、テトラヒドロフラン中ＲＡＰＡ溶液（小型１００ｍｇ／ｍＬ；標準：２０ｍｇ／ｍＬ）で含浸した。ＲＡＰＡと白金硬化シリコーンゴム（５重量％  ＲＡＰＡ）から成る薬剤放出プラグを、各管部分の一端の中に圧入した。ＲＴＶシリコーンゴムキャップを、各部分の遠位端部に（すなわち、プラグの端を覆うように）配置して、薬剤放出の殆どをカテーテル管腔中に導いた。サンプルは全て、薬剤放出の測定前に殺菌されたエチレンオキシドであった。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ薬剤放出は、穏やかに振盪しながら、３７℃でＰＢＳ緩衝液中で行った。薬剤濃度は、ＵＶ−ＶＩＳ測定値で測定した。図２９から分かるように、長期間にわたる放出は、開示した薬剤充填法を用いて達成された。
【００５２】
実施例１７．組織増殖を緩和するのための単一薬剤放出の有効性に関するｉｎ−ｖｉｖｏ試験
ミコフェノール酸（ＭＰＡ）を、実施例１６に記載した設計の脳室カテーテル及び腹腔カテーテルの中に充填した。ＴＨＦ中５０ｍｇ／ｍｌＭＰＡを用いて溶媒含浸し、次いで、１０重量％の薬剤濃度で薬剤をシリコーンプラグ中に充填することによって、ＭＰＡを脳室カテーテル中に充填した。ＴＨＦ中１２．５ｍｇ／ｍｌＭＰＡ溶液を用いて溶媒含浸し、次いで、シリコーンゴム中２．５ｍｇ／ｍｌＭＰＡを用いてプラグ中に薬剤を充填することによって、腹腔サンプルを充填した。脳室サンプルはラットの側脳室中に配置し、そして腹腔サンプルはラットの腹腔中に移植して、サンプルをラットに移植した。全部で、６つの脳室サンプル及び６つの腹腔サンプルを６匹のラットに移植した。同じ構造の１２の無薬剤カテーテルを、対照として、他の６匹のラットに移植した。３ヵ月後に、サンプルを取り出し、組織の内部成長を、縦方向に割ったカテーテルの走査電子顕微鏡写真に基づいて、１〜５段階で評価した。表１に、その結果が示してある。スコア１とは、組織による管腔の隠蔽が０〜１０％であることを意味しており；  ２は１０％〜２５％であり；  ３は２５％〜５０％であり；  ４は５０％〜７５％であり、５は７５％〜１００％であることを意味している。表１から分かるように、ＭＰＡの局所的な薬剤放出により、腹腔カテーテル及び脳室カテーテル両方に関して、組織増殖が減少した。
【００５３】
実施例１８．組織増殖を緩和するのための２種の薬剤放出の有効性に関するｉｎ−ｖｉｖｏ試験
脳室サンプル及び腹腔サンプルは、次の手順でＲＡＰＡ及びＭＰＡを充填した：すなわち、カテーテルを、ＴＨＦ中５０ｍｇ／ｍｌのＭＰＡ溶液で含浸し、次いで、シリコーン中５重量％の  ＲＡＰＡで栓をした。サンプルを、実施例１７記載のようにしてラットに移植し且つ分析した。表１にその結果が示してある。単一薬剤を充填した場合に比べて、２種の薬剤を充填すると、組織増殖に対する抑制が更に強化された。
【００５４】
【表２】
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２ヵ月後にｉｎ−ｖｉｔｒｏ測定された薬剤の合計放出量は、脳室カテーテルで３０マイクログラム及び腹腔カテーテルで１０８０マイクログラムであることを認めた。
而して、閉塞抵抗性水頭症シャントの態様が開示される。
【００５５】
当業者には、本発明が、開示された態様以外の他の態様によって実施できることが了解される。開示した態様は、例示として提示してあるのであって、本発明を限定するためのものではなく、本発明は、請求の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】シャントカテーテルの概略図である。
【図２】カテーテルの内壁及び外壁を被覆している薬剤を示しているシャントカテーテル先端部の概略図である。
【図３】薬剤で被覆された球体を用いているシャントカテーテル先端部の概略図である。
【図４】放射性コア又はシードを保持しているシャントカテーテル先端部の概略図である。
【図５】閉塞抵抗性材料を含浸させた布様インサートを有するシャントカテーテル先端部の概略図である。
【図６】カテーテル先端部の開口部を取り囲んでいる閉塞抵抗性材料を含むインサートの概略図である。
【図７】図６のインサートの拡大斜視図である。
【図８】シャントカテーテル上における閉塞抵抗性材料の様々な位置の横断面図である。
【図９】シャントカテーテル上における閉塞抵抗性材料の様々な位置の横断面図である。
【図１０】シャントカテーテル上における閉塞抵抗性材料の様々な位置の横断面図である。
【図１１】シャントカテーテル上における閉塞抵抗性材料の様々な位置の横断面図である。
【図１２】シャントカテーテル上における閉塞抵抗性材料の様々な位置の横断面図である。
【図１３】シャントカテーテル上における閉塞抵抗性材料の様々な位置の横断面図である。
【図１４】様々な溶媒及び薬剤濃度によって作製されたカテーテルから得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図１５】ディップコーティング法によって作製されたカテーテルから得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図１６】バリヤー層方法によって作製されるカテーテルから得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図１７】添加剤調整法を有するカテーテルから得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図１８】押出法による薬剤充填によって作製されたカテーテルから得られた薬剤放出データに関するグラフであって、ケイ素及びいくつかのデキサメタゾンの濃度の存在下で、活性化されたヒト細胞からのサイトカイン放出を示している。
【図１９】免疫抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２０】免疫抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２１】増殖抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２２】増殖抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２３】抗悪性腫瘍剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２４】抗悪性腫瘍剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２５】カテーテルにおける免疫抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２６】シャントにおける免疫抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２７】カテーテルにおける免疫抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２８】カテーテルにおける免疫抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図２９】シリコーンプラグを有するカテーテルにおける免疫抑制剤から得られた薬剤放出データに関するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【国際調査報告】
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