(57)【要約】Ｎ６窒素原子が一般に−ＣＨ２−ＣＹＣＬＥ［ここで、ＣＹＣＬＥは、指定複素芳香基、特にピリジルまたは二環状基、例えばベンゾキサゾールなどである］である基で置換されているアデノシン類似型Ａ３受容体作動薬。好適なＣＹＣＬＥ部分は、指定位置が特にハロまたはメチルで置換されておりかつ別の位置がジアルキル−アミンで置換されているＣＹＣＬＥ部分である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006502088.tif 000083
｛式中、
Ｄは、ＮまたはＣＨであり、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
Ｘ１は、式−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥで表される基であり、ここで、
Ｒ２０およびＲ２１は、同一もしくは異なり、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり、
ＣＹＣＬＥは、
（Ｉ）場合により４位がＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよくかつ／または６位がＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１またはＣＯＮＲ１１［ここで、Ｒ１１はＣ２−Ｃ４アルキルである］で置換されていてもよい２−ピリジルまたはＣ３および／またはＣ５炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
（ＩＩ）式
【化２】
2006502088.tif 000084
［式中、
環Ａは、下記の特徴（環の位置に−ＣＲ２０Ｒ２１−との結合部を基準にして番号を付ける）：
ｉ．  １位に炭素原子、
ｉｉ．  ２位にＣＨとして炭素原子または窒素原子、
ｉｉｉ．  ３、４が環Ｂと縮合、
ｉｖ．  ５位の環原子がＲ５部分（これはＨ、ＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはあまり好適ではないがＯＨまたはＮＨ２である）で置換、
ｖ．  ６員環の場合には６位に窒素または−ＣＭ−（ここで、ＭはＨ、ＣＨ３またはＦである）を有する、
で特徴づけられる５員もしくは６員環であり、
環Ｂは、下記の特徴：
（ａ）環内ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳを包含）が環Ａの４位と結合、
（ｂ）前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分Ｒ８（これはＨまたは別の部分である）で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が１０以内、
（ｃ）Ｎ、Ｏまたはあまり好適ではないがＳまたはＣ（このＣはＣＨまたはＣＯ基の形態である）である環内原子が環Ａの３位と結合、
（ｄ）６員環の場合には残りの環員が窒素またはＣＨの形態の炭素、
で特徴づけられる５員もしくは６員環である］
で表される二環状（縮合）複素芳香環、
であり、
Ｘ２は、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシメチル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルコキシメチル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルコキシカルボニル、１，１−アミノイミノメチル、１，１−（モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）イミノメチル、１，１−（モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノ）イミノメチル、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノカルボニルであり、
Ｘ３およびＸ４は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであるか、或はＸ３とＸ４の両方がＯＲａの時には２つのＲａ基が一緒になって
【化３】
2006502088.tif 000085
［ここで、Ｒｃは、水素またはアルキルである］
【化４】
2006502088.tif 000086
［ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になって１，１−シクロアルキル基を形成していてもよい］
を形成していてもよく、
Ｘ５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、フッ素置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（例えばトリフルオロメチル）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルエーテル、（Ｃ１−Ｃ１０）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、−ＣＯＸ６Ｒ２５［ここで、Ｘ６はＯまたはＮＨであり、そしてＲ２５は、場合により末端がアリールまたはヘテロアリール基で置換されていてもよくかつ追加的または別法として末端がヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルであるか、またはいずれもが末端がアリールまたはヘテロアリール基で置換されておりかつ末端のメチル炭素原子を有する時には場合により更に末端がヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである］である｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラグまたは前記プロドラグの薬学的に受け入れられる塩である製品。
【請求項２】
ＤがＮであり、
ＥがＯであり、
Ｘ２がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノカルボニルであり、
Ｘ３がＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｘ４がＯＨであり、
Ｘ５がＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、または末端が請求項１で定義した如く置換されている後者の２つの基のいずれかである、
請求項１記載の製品。
【請求項３】
ＣＹＣＬＥが前記二環状環であり請求項１または請求項２記載の製品。
【請求項４】
Ｒ２０とＲ２１の両方が同じで両方ともＨまたはＦであり、
環Ａが６員環で環Ｂが５員環であり、
Ｒ５が−ＣＨ３、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ８が−Ｈ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＲ９Ｒ１０、−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９とＲ１０が同じでＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキルである、
請求項３記載の製品。
【請求項５】
ＣＹＣＬＥが式（Ｖ）：
【化５】
2006502088.tif 000087
［式中、
ＧはＮ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３またはＣＣＦ３であり、
ＭはＨであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ＝であり、そして
Ｚは、ＹがＯの時には−Ｎ＝であるか、或はＹが−Ｎ＝の時にはＯであり、そして
Ｒ８は、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＲ９Ｒ１０または−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９とＲ１０は同じでＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキルである］
で表される二環状環である請求項４記載の製品。
【請求項６】
前記化合物が式ＩＶ：
【化６】
2006502088.tif 000088
［式中、
ＣＹＣＬＥは、請求項１から５のいずれかで定義した通りであり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そして
Ｒ２は水素、ハロ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、或は式
【化７】
2006502088.tif 000089
で表されるアルキニル基であるか、或は式
【化８】
2006502088.tif 000090
で表されるアルケニル基であり、
ここで、ｎは０または１から４の整数であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはＨｅｔから選択され、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から３個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香もしくは非芳香環である］
で表される請求項１から５のいずれか記載の製品。
【請求項７】
前記化合物が式ＩまたはＩＩ：
【化９】
2006502088.tif 000091
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ（例えばクロロ、ブロモまたはヨード）、メチル、トリフルオロメチル、式
【化１０】
2006502088.tif 000092
で表されるアルキニル基、または式
【化１１】
2006502088.tif 000093
で表されるアルケニル基から選択され、
ここで、ｎは０または１から４の整数であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはＨｅｔから選択され、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から３個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香もしくは非芳香環であり、
Ｒ５は、水素、ハロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され、そして
Ｒ６は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ７は、水素、−ＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１および−ＣＯＮＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣ１−４アルキルである）から選択されるか、
或は、Ｒ６とＲ７がこれらが結合している炭素原子と一緒になっている場合、これらはオキサゾール環を形成しており、ここで、前記オキサゾール環の酸素と窒素の間の炭素は場合により式−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々同一もしくは異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルケニルである）で表されるアミン基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈまたは−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル基から選択される）であるか、或はＲ８は、−ＣＨＲ９Ｒ１０または−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は既に定義した通りである）、−ＯＲ１１またはＳＲ１１（ここで、Ｒ１１は既に定義した通りである）であり、
ＹおよびＺの中の一方が窒素でありそしてＹおよびＺの中のもう一方が酸素であり、そして
【化１２】
2006502088.tif 000094
（ここで、Ｚは窒素であり、そしてＹは酸素である）、および
【化１３】
2006502088.tif 000095
（ここで、Ｙは窒素であり、そしてＺは酸素である）
を表す］
で表される請求項６記載の製品。
【請求項８】
Ｒ２が水素、ハロ（例えばクロロ、ブロモまたはヨード）、式
【化１４】
2006502088.tif 000096
で表されるアルキニル基、または式
【化１５】
2006502088.tif 000097
で表されるアルケニル基から選択され、
ここで、ｎが０または１から４の整数であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４がメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはＨｅｔから選択され、ここで、Ｈｅｔが、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から３個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香もしくは非芳香環であり、
Ｒ５が水素、ハロおよびメチルから選択され、そして
Ｒ８がＨまたは−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルケニルから選択される）である、
請求項７記載の製品。
【請求項９】
式：
【化１６】
2006502088.tif 000098
［式中、
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は請求項７で定義した通りであり、そしてＲ２およびＲ５は請求項８で定義した通りである］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラグまたは前記プロドラグの薬学的に受け入れられる塩である製品。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルまたはエチルである請求項９記載の製品。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルである請求項１０記載の製品。
【請求項１２】
Ｒ２が水素、クロロまたは式
【化１７】
2006502088.tif 000099
［式中、ｎ、Ｒ３およびＲ４は請求項８で示した通りである］
で表されるアルキニル基から選択される請求項９、１０または１１記載の製品。
【請求項１３】
Ｒ５がブロモ、ヨードおよびメチルから選択される請求項７から１２のいずれか記載の製品。
【請求項１４】
Ｒ５がヨードおよびメチルから選択される請求項１３記載の製品。
【請求項１５】
Ｒ５がブロモである請求項１３記載の製品。
【請求項１６】
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している炭素原子と一緒になっている場合、これらが場合により−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は請求項８で定義した通りである）で置換されていてもよいオキサゾール環を形成している請求項７から１５のいずれか記載の製品。
【請求項１７】
Ｒ９とＲ１０の両方が同じでメチル、エチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される請求項１７記載の製品。
【請求項１８】
前記化合物が式：
【化１８】
2006502088.tif 000100
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項７で定義した通りであるか或は請求項８または１０から１５の中の適用可能な１項で定義した通りであり、Ｒ６は水素またはアミノであり、そしてＲ７は、水素、−ＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１および−ＣＯＮＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣ１−４アルキルである）から選択される］
で表される請求項７記載の製品。
【請求項１９】
Ｎ６−（４−ヨード−２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
Ｎ６−（４−メチル−２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
Ｎ６−（２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
Ｎ６−（６−アセチル−２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、または
Ｎ６−（４−ヨード−２−ピコリル）−２−（２−フェニル−１−エチニル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
またはこれの薬学的に受け入れられる塩もしくはプロドラグまたは前記プロドラグの薬学的に受け入れられる塩である請求項１８記載の製品。
【請求項２０】
前記化合物が式：
【化１９】
2006502088.tif 000101
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８は請求項７または請求項８で定義した通りであり、ＹおよびＺの中の一方が窒素でありそしてもう一方が酸素であり、そして
【化２０】
2006502088.tif 000102
（ここで、Ｚは窒素であり、そしてＹは酸素である）、および
【化２１】
2006502088.tif 000103
（ここで、Ｙは窒素であり、そしてＺは酸素である）
を表す］
で表される請求項９記載の製品。
【請求項２１】
Ｒ１がメチルまたはエチルである請求項２０記載の製品。
【請求項２２】
Ｒ１がメチルである請求項２１記載の製品。
【請求項２３】
Ｒ２が水素、クロロまたは式
【化２２】
2006502088.tif 000104
［式中、ｎ、Ｒ３およびＲ４は請求項８で示した通りである］
で表されるアルキニル基から選択される請求項２０、２１または２２記載の製品。
【請求項２４】
Ｒ３が水素である請求項２３記載の製品。
【請求項２５】
Ｒ４がメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択される請求項２３または２４記載の製品。
【請求項２６】
Ｒ２が水素、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項２０、２１または２２記載の製品。
【請求項２７】
Ｒ５がブロモ、ヨードおよびメチルから選択される請求項２０から２６のいずれか１項記載の製品。
【請求項２８】
Ｒ５がヨードおよびメチルから選択される請求項２７記載の製品。
【請求項２９】
Ｙが酸素でありそしてＺが窒素である請求項２０から２８のいずれか１項記載の製品。
【請求項３０】
Ｙが窒素でありそしてＺが酸素である請求項２０から２８のいずれか１項記載の製品。
【請求項３１】
Ｒ９とＲ１０の両方が同じでメチル、エチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される請求項２０から３０のいずれか１項記載の製品。
【請求項３２】
Ｒ１がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
Ｒ２が式
【化２３】
2006502088.tif 000105
［式中、ｎ、Ｒ３は請求項８で定義した通りであり、そしてＲ４はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択される］
で表されるアルキニル基であり、
Ｒ５がヨードまたはメチルであり、
Ｒ８が−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々同じでメチル、エチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される）であり、そして
ＹがＯでありそしてＺがＮである、
請求項２０記載の製品。
【請求項３３】
Ｒ２が−≡−Ｒ４（ここで、Ｒ４は置換されていないフェニルまたはチエニルである）、−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは２であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はメチルまたは置換されていないフェニルである）、または−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは０であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４はフェニルである）である請求項３２記載の製品。
【請求項３４】
請求項７記載の化合物を製造する方法であって、場合により保護を受けさせておいてもよい式：
【化２４】
2006502088.tif 000106
で表される化合物と下記の式：
【化２５】
2006502088.tif 000107
で表される化合物を反応させる段階を含んで成る方法。
【請求項３５】
式ＩＩ：
【化２６】
2006502088.tif 000108
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８は請求項７または請求項８で定義した通りである］
で表される化合物または前記化合物のプロドラグもしくは薬学的に受け入れられる塩または前記プロドラグの薬学的に受け入れられる塩である製品。
【請求項３６】
Ｒ１がメチルまたはエチルである請求項３５記載の製品。
【請求項３７】
Ｒ１がメチルである請求項３６記載の製品。
【請求項３８】
Ｒ２が水素、クロロまたは式
【化２７】
2006502088.tif 000109
［式中、ｎ、Ｒ３およびＲ４は請求項８で示した通りである］
で表されるアルキニル基から選択される請求項３５、３６または３７記載の製品。
【請求項３９】
Ｒ２がアルキニル基でありそしてＲ３が水素である請求項３８記載の製品。
【請求項４０】
Ｒ２が水素、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項３５、３６または３７記載の製品。
【請求項４１】
Ｒ２がアルキニル基でありそしてＲ４がメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択される請求項３８または３９記載の製品。
【請求項４２】
Ｒ５がブロモ、ヨードおよびメチルから選択される請求項３５から４１のいずれか記載の製品。
【請求項４３】
Ｒ５がヨードおよびメチルから選択される請求項４２記載の製品。
【請求項４４】
Ｙが酸素でありそしてＺが窒素である請求項３５から４３のいずれか１項記載の製品。
【請求項４５】
Ｙが窒素でありそしてＺが酸素である請求項３５から４３のいずれか１項記載の製品。
【請求項４６】
Ｒ９とＲ１０の両方が同じで水素、メチル、エチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される請求項３５から４５のいずれか１項記載の製品。
【請求項４７】
Ｒ９とＲ１０の各々がメチルである請求項４６記載の製品。
【請求項４８】
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２が式
【化２８】
2006502088.tif 000110
［式中、ｎ、Ｒ３は請求項４６で定義した通りであり、そしてＲ４はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択される］
で表されるアルキニル基であり、
Ｒ５がヨードまたはメチルであり、そして
Ｒ８が−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々同じで水素、メチル、エチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される）である、
請求項３５記載の製品。
【請求項４９】
Ｒ１がメチルまたはエチルであり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ５がヨードまたはメチルであり、そして
Ｒ８が−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々同じで水素、メチル、エチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される）である、
請求項３５記載の製品。
【請求項５０】
ＹがＯでありそしてＺがＮである請求項４８または請求項４９記載の製品。
【請求項５１】
Ｒ９とＲ１０の各々がメチルである請求項４８から５０のいずれか記載の製品。
【請求項５２】
Ｒ１がメチルである請求項４８から５１のいずれか記載の製品。
【請求項５３】
前記化合物が
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、または
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−２−（２−フェニル−１−エチニル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
である請求項５２記載の製品。
【請求項５４】
Ｒ２が式
【化２９】
2006502088.tif 000111
［式中、ｎ、Ｒ３はこの上で定義した通りであり、そしてＲ４はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択される］
で表されるアルキニル基である、
請求項４８から５２記載の製品。
【請求項５５】
Ｒ２が−≡−Ｒ４（ここで、Ｒ４は置換されていないフェニルまたはチエニルである）、−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは２であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はメチルまたは置換されていないフェニルである）、または−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは０であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４はフェニルである）である請求項５４記載の製品。
【請求項５６】
請求項３５記載の化合物を製造する方法であって、式：
【化３０】
2006502088.tif 000112
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項４６で定義した通りであり、Ｌは脱離基であり、そして各Ｐは保護基であるか、或は一緒になって、橋状保護基を表す］
で表される化合物と下記の式：
【化３１】
2006502088.tif 000113
［式中、Ｒ５、Ｒ８、ＹおよびＺは請求項１で定義した通りである］
で表される化合物を反応させることで下記の式：
【化３２】
2006502088.tif 000114
で表される化合物を生じさせ、その結果として生じた化合物に脱保護を受けさせ、そして場合により、それの薬学的に受け入れられる塩を生じさせてもよいことを含んで成る方法。
【請求項５７】
アデノシン類似型Ａ３受容体作動薬（活性剤の形態であるか、プロドラグの形態であるか、塩の形態であるか、或は他の形態であるかに拘らず）であって、一置換されているＮ６窒素を有していて、前記置換基が式−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥで表される基であり、ここで、
Ｒ２０およびＲ２１が同一もしくは異なり、各々、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり、そして
ＣＹＣＬＥが、
（Ｉ）場合により４位がＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよくかつ／または６位がＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１またはＣＯＮＲ１１［ここで、Ｒ１１はＣ２−Ｃ４アルキルである］で置換されていてもよい２−ピリジルまたはＣ３および／またはＣ５炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
（ＩＩ）式
【化３３】
2006502088.tif 000115
［式中、
環Ａは、下記の特徴（環の位置に−ＣＲ２０Ｒ２１−との結合部を基準にして番号を付ける）：
ｉ．  １位に炭素原子、
ｉｉ．  ２位にＣＨとして炭素原子または窒素原子、
ｉｉｉ．  ３、４が環Ｂと縮合、
ｉｖ．  ５位の環原子がＲ５部分（これはＨ、ＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはあまり好適ではないがＯＨまたはＮＨ２である）で置換、
ｖ．  ６員環の場合には６位に窒素または−ＣＭ−（ここで、ＭはＨ、ＣＨ３またはＦである）を有する、
で特徴づけられる５員もしくは６員環であり、
環Ｂは、下記の特徴：
（ａ）環内ヘテロ原子が環Ａの４位と結合、
（ｂ）前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分Ｒ８（これはＨまたは別の部分である）で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が１０以内、
（ｃ）Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣ（このＣはＣＨまたはＣＯ基の形態である）である環内原子が環Ａの５位と結合、
（ｄ）６員環の場合には残りの環員が窒素またはＣＨの形態の炭素、
で特徴づけられる５員もしくは６員環である］
で表される二環状（縮合）複素芳香環、
である、
作動薬。
【請求項５８】
式：
【化３４】
2006502088.tif 000116
［式中、Ｔ１およびＴ２は、各々同一もしくは異なり、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである］
で表される４’置換基を有する請求項５７記載の作動薬。
【請求項５９】
Ｔ１がメチルでありそしてＴ２が水素である請求項５８記載の作動薬。
【請求項６０】
水素またはハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ＣＨ３またはＣＦ３である２位置換基を有する請求項５７から６０のいずれか記載の作動薬。
【請求項６１】
ＣＹＣＬＥが二環状環である請求項５７から６０のいずれか記載の作動薬。
【請求項６２】
Ｒ２０とＲ２１の両方が同じで両方ともＨまたはＦであり、
環Ａが６員環で環Ｂが５員環であり、
Ｒ５が−ＣＨ３、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ８が−Ｈ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＯＲ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＲ９Ｒ１０、−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９とＲ１０が同じでＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキルである、
請求項６１記載の作動薬。
【請求項６３】
ＣＹＣＬＥが式（Ｖ）：
【化３５】
2006502088.tif 000117
［式中、
ＧはＮ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３またはＣＣＦ３であり、
ＭはＨであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ＝であり、そして
Ｚは、ＹがＯの時には−Ｎ＝であるか、或はＹが−Ｎ＝の時にはＯであり、そして
Ｒ８は、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＲ９Ｒ１０、−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９とＲ１０は同じでＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキルである］
で表される二環状環である請求項６２記載の作動薬。
【請求項６４】
薬剤として用いるための請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬。
【請求項６５】
哺乳動物におけるＡ３アデノシン受容体を選択的に活性にする方法で用いるための請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬。
【請求項６６】
哺乳動物におけるＡ３アデノシン受容体を選択的に活性にする方法で用いる薬剤を製造するための請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬の使用。
【請求項６７】
虚血または低酸素症の結果としてもたらされる組織損傷を軽減する目的で用いられる薬剤を製造するための請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬の使用。
【請求項６８】
器官または組織を虚血損傷から保護する目的で用いられる薬剤を製造するための請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬の使用。
【請求項６９】
心臓が虚血損傷から保護されるようにプレコンディショニングする目的で用いられる薬剤を製造するための請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬の使用。
【請求項７０】
心臓保護薬として用いられる薬剤を製造するための請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬の使用。
【請求項７１】
前記薬剤が手術中に用いられる薬剤である請求項６９または請求項７０記載の使用。
【請求項７２】
前記薬剤が静脈内投与用薬剤である請求項６７から７１のいずれか記載の使用。
【請求項７３】
前記薬剤が別の心臓血管用薬剤との組み合わせ治療で用いられる薬剤である請求項６７から７２のいずれか記載の使用。
【請求項７４】
前記別の心臓血管用薬剤が血栓崩壊もしくは抗血栓用薬剤を含んで成る請求項７３記載の使用。
【請求項７５】
薬剤組成物であって、請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬と薬学的に受け入れられる担体もしくは希釈剤を含んで成る薬剤組成物。
【請求項７６】
静脈内用調剤である請求項７５記載の薬剤組成物。
【請求項７７】
請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬である１番目の作用剤と血栓崩壊もしくは抗血栓用である２番目の作用剤を虚血損傷に対する保護剤および／または予防剤として同時、逐次的または個別に用いるに適した組み合わせ調剤として含んで成る製品。
【請求項７８】
アデノシン類似物が示すＡ３受容体特異性を向上させる目的で請求項５７または６１から６３のいずれか記載のＮ６置換基（残りの部分は作動薬使用に関してアデノシンＡ３受容体と適合し得る）を薬剤中で用いる使用。
【請求項７９】
アデノシンＡ３受容体を刺激する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品または請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項８０】
虚血または低酸素症の結果としてもたらされる組織もしくは器官の損傷を軽減する方法（例えば、組織もしくは器官の損傷を実質的に予防する方法、組織もしくは器官の保護を誘発する方法など）であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に請求項１から３３または３５から５５のいずれか１項記載の製品および請求項５７から６３のいずれか記載の作動薬から選択される作用剤を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項８１】
前記作用剤を手術中に投与する請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記作用剤を静脈内投与する請求項８０または請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
心臓の損傷を軽減するための請求項８０から８２のいずれか記載の方法。
【請求項８４】
更に、血栓崩壊薬および抗血栓用薬から選択される２番目の作用剤を投与することも含んで成る請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
請求項１−３３または３５−５５のいずれか１項記載の化合物または請求項５７−６３のいずれか記載の作動薬を製造する方法であって、
Ａ）式Ｌ−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥ［式中、Ｌは脱離基である］で表される化合物と化合物Ｈ２Ｎ−ＡＲＡ［ここで、Ｈ２Ｎ−の窒素は、アデノシンＡ３受容体作動薬のＮ６窒素であり、そしてＡＲＡは、Ｎ６の窒素を除くアデノシンＡ３受容体作動薬の残りを表す］を反応させるか、或は
Ｂ）式Ｈ２Ｎ−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥで表される化合物と式Ｃ６−Ｌ−ＡＲＡ［ここで、ＡＲＡは、この上で定義した通りであり、そしてＣ６−Ｌは、ＡＲＡのＣ６炭素上の置換された脱離基を表す］で表される化合物を反応させる［ここで、これらの反応体に適切な保護を受けさせておいてもよい］、
ことを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ３アデノシン受容体の作動薬として用いるに有用な化合物、および哺乳動物、特に人におけるＡ３アデノシン受容体を選択的に活性にする方法に関する。本発明は、また、Ａ３受容体の作動薬を用いていろいろな医学的障害、特に梗塞後の患者、ひどい狭心症にかかっている患者および関連した心臓血管障害を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
内因性プリンヌクレオシドであるアデノシンはいろいろな種類の哺乳動物細胞に存在する。血漿および他の細胞外流体の中に存在するアデノシンは、細胞表面の受容体を通してそれの生理学的効果の多くを媒介し、重要な調節種（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｐｅｃｉｅｓ）である。アデノシンは式：
【０００３】
【化１】
2006502088.tif 000002
【０００４】
で表される。
【０００５】
アデノシン受容体は、一般に、数多くのアデノシン受容体作動薬および受容体拮抗薬が示す親和性、それらの一次構造およびそれらが結合する二次的メッセンジャー系が異なることを基にして、下記の３種類の主要なサブクラスに分類分けされる：Ａ１、Ａ２およびＡ３。
【０００６】
従って、いろいろなアデノシンＡ３受容体作動薬および使用が従来技術に教示されている。
【０００７】
Ａ３アデノシン受容体の作動薬およびそれらを運動抑制薬、低血圧剤、抗不安薬、脳保護薬および抗発作剤として用いることが特許文献１（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０００８】
アデノシンＡ３作動薬を虚血プレコンディショニングが有益である用途、例えば心臓保護などで用いることが特許文献２および関連した特許文献３に請求されている。
【０００９】
特許文献４および５もまた虚血保護に関する。特許文献４には、Ａ３作動活性を有する化合物とＡ１作動活性もしくはＡ２拮抗活性を有する化合物（同じ化合物であるか或は異なる化合物であるかに拘らず）を投与する方法が請求されている。特許文献５には、１種類がＡ３作動薬であってもよい少なくとも２種類の心臓保護薬を投与することで虚血性心臓損傷を予防または軽減する方法が請求されている。
【００１０】
下記の効果を達成する目的でＡ３受容体作動薬を用いることが特許文献６に請求されている：
・  Ｇ−ＣＳＦ分泌を誘発、
・  骨髄もしくは白血球の増殖もしくは分化を誘発、
・  白血球減少症の予防または治療、
・  ある薬剤（例えば薬剤が白血球減少症または体重減少を誘発）の毒性副作用を予防または治療、
・  異常な細胞増殖を抑制、
・  癌を治療。
【００１１】
特許文献７はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性にする目的でアデノシンＡ３受容体作動薬を用いることに関する一方、特許文献８にそれらをウイルス複製の抑制で用いることが教示されている。
【００１２】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの活性を調節する目的でアデノシンＡ３受容体作動薬を用いることが特許文献９に提案されている。
【００１３】
アデノシン受容体のリガンドが特許文献１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５に記述されている。
【００１４】
Ａ３受容体作動薬を包含するアデノシン受容体作動薬の分野における進展が非特許文献１に報告されている。
【００１５】
この上に示した出版物は全部引用することによって本明細書に組み入れられる。従って、本技術分野には、当該化合物が１種以上のアデノシン受容体と結合してそれに作用し得るように特定の変更が加えられていることを特徴とするアデノシン類似物であるアデノシン受容体作動薬が含まれる。より詳細には、本分野の技術者はある種類のアデノシン類似型（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ−ｔｙｐｅ）Ａ３受容体作動薬が存在することを認識している。
【００１６】
アデノシン類似型Ａ３受容体作動薬は技術を持つ読者に良く知られており、そのような技術を持つ読者にさらなる説明を行う必要はないであろう。それにも拘らず、アデノシン類似型Ａ３受容体作動薬にアデノシンのＮ６窒素と同じであってもよいＮ６窒素を持たせてもよくかつそれは一般に少なくとも１種の置換基で置換されていることを記述することは補助になるであろう。そのような作動薬には、これらに限定するものでないが、式：
【００１７】
【化２】
2006502088.tif 000003
【００１８】
｛式中、
Ｄは、ＮまたはＣＨであり、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、
Ｘ１は、Ｎ６置換基であり、
Ｘ２（４’置換基）は、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシメチル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルコキシメチル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルコキシカルボニル、１，１−アミノイミノメチル、１，１−（モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）イミノメチル、１，１−（モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノ）イミノメチル、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノカルボニルであり、
Ｘ３およびＸ４は、各々独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素（最も好適には、Ｘ３およびＸ４はＯＨである）、アルキル、アラルキル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルであるか、或はＸ３とＸ４の両方がＯＲａの時には２つのＲａ基が一緒になって
【００１９】
【化３】
2006502088.tif 000004
【００２０】
［ここで、Ｒｃは、水素またはアルキルである］
【００２１】
【化４】
2006502088.tif 000005
【００２２】
［ここで、ＲｄおよびＲｅは、独立して、水素、アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になって１，１−シクロアルキル基を形成していてもよい］
を形成していてもよく、
Ｘ５は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、フッ素置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（例えばトリフルオロメチル）、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルエーテル、（Ｃ１−Ｃ１０）チオアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、−ＣＯＸ６Ｒ２５［ここで、Ｘ６はＯまたはＮＨであり、そしてＲ２５は、場合により末端がアリールまたはヘテロアリール基（例えばフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基）で置換されていてもよくかつ追加的または別法として末端がヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルであるか、またはいずれもが末端がアリールまたはヘテロアリール基（例えばフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール基）で置換されておりかつ末端のメチル炭素原子を有する時には場合により更に末端がヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルである］である｝
で表される化合物が含まれる。Ｘ５置換基に含まれるアルキル基は好適には線状である。
【００２３】
この上に示した記号に好適な値は下記の通りである：
ＤがＮであり、
ＥがＯであり、
Ｘ２がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノカルボニル、特にモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルであり、
Ｘ３がＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｘ４がＯＨであり、
Ｘ５がＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、または末端がこの上に記述したように置換されている後者の２つの基のいずれかであり、より好適には、Ｘ５がＨ、クロロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２４】
Ｄ、Ｅ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の中のいずれか１つ以上がこの上に挙げた好適な種の１つであってもよく、最も望ましくは全部が好適であることは理解されるであろう。
【特許文献１】ＷＯ  ９５／０２６０４
【特許文献２】米国特許第５５７３７７２号
【特許文献３】米国特許第５４４３８３６号
【特許文献４】ＷＯ  ９８／５００４７
【特許文献５】ＷＯ  ９９／２０２８４
【特許文献６】ＷＯ  ０１／１９３６０
【特許文献７】ＷＯ  ０１／０８３１５２
【特許文献８】ＷＯ  ０２／０５５０８５
【特許文献９】ＷＯ  ０２／０６６０２０
【特許文献１０】米国特許第６０４８８６５号（Ａ１リガンド）
【特許文献１１】ＷＯ  ０１／６０８３５（Ａ２拮抗薬）
【特許文献１２】ＷＯ  ００／２３４４７（Ａ１およびＡ２リガンド）
【特許文献１３】ＷＯ  ９２／０５１７７（Ａ１／Ａ２作動薬）
【特許文献１４】ＷＯ  ９５／２８１６０（Ａ１／Ａ２作動薬）
【特許文献１５】ＥＰ  ２７７９１７（Ａ２リガンド）
【特許文献１６】ＷＯ  ８６／００３１０（Ａ２リガンド）
【特許文献１７】ＥＰ  １２４１１７６（Ａ３作動薬）
【特許文献１８】ＷＯ  ０１／２３３９９（Ａ３作動薬）
【特許文献１９】ＷＯ  ０２／０５５５２１（Ａ２ａ拮抗薬）
【特許文献２０】ＷＯ  ９３／２３４１８（Ａ１／Ａ２拮抗薬）
【特許文献２１】ＷＯ  ９５／０７９２１（Ａ１作動薬）
【特許文献２２】ＷＯ  ９８／１６５３９（Ａ１リガンド）
【特許文献２３】ＷＯ  ０２／０５５０８５（Ａ３作動薬）
【特許文献２４】ＷＯ  ９６／１２４９６（Ａ１作動薬）
【非特許文献１】論文「Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ−Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ．Ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃ．Ｅ．Ｍｕｌｌｅｒ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００、７、１２６９−１２８８
【００２５】
（発明の簡単な説明）
本発明は、式−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥ
｛式中、
Ｒ２０およびＲ２１は、同一もしくは異なり、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり、
ＣＹＣＬＥは、
（Ｉ）場合により４位がＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよくかつ／または６位がＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１またはＣＯＮＲ１１［ここで、Ｒ１１はＣ２−Ｃ４アルキルである］で置換されていてもよい２−ピリジルまたはＣ３および／またはＣ５炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
（ＩＩ）式
【００２６】
【化５】
2006502088.tif 000006
【００２７】
［式中、
環Ａは、下記の特徴（環の位置に−ＣＲ２０Ｒ２１−との結合部を基準にして番号を付ける）：
ｉ．  １位に炭素原子、
ｉｉ．  ２位にＣＨとして炭素原子または窒素原子、
ｉｉｉ．  ３、４が環Ｂと縮合、
ｉｖ．  ５位の環原子がＲ５部分（これはＨ、ＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはあまり好適ではないがＯＨまたはＮＨ２である）で置換、
ｖ．  ６員環の場合には６位に窒素または−ＣＭ−（ここで、ＭはＨ、ＣＨ３またはＦである）を有する、
で特徴づけられる５員もしくは６員環であり、
環Ｂは、下記の特徴：
（ａ）環内ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳを包含）が環Ａの４位と結合、
（ｂ）前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分Ｒ８（これはＨまたは別の部分である）で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が１０以内、
（ｃ）Ｎ、Ｏまたはあまり好適ではないがＳまたはＣ（このＣはＣＨまたはＣＯ基の形態である）である環内原子が環Ａの３位と結合、
（ｄ）６員環の場合には残りの環員が窒素またはＣＨの形態の炭素、
で特徴づけられる５または６員環である］
で表される二環状（縮合）複素芳香環、
である｝
で表される基で置換されているＮ６窒素を有するアデノシン類似型Ａ３受容体作動薬を提供するものである。
【００２８】
以下に考察するように、本発明の製品には、インビボで結果としてそのようなアデノシンＡ３受容体の作動薬を送り込み得る如何なる化合物も含まれ、従って、そのような作動薬の塩およびプロドラグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）ばかりでなく前記プロドラグの塩も含まれる。本出願における用語「本発明の製品」をそれ相応に理解すべきである。
【００２９】
本発明は、これらに限定するものでないが、Ｎ６が−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥで一置換されているアデノシン−５’−ウロナミド（ｕｒｏｎａｍｉｄｅｓ）を包含する。このウロナミドはエチルもしくはメチルウロナミドであってもよい。前記アデノシン−５’−ウロナミドは、例えばとりわけ小さい置換基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３またはＣＦ３などで２−置換されていてもよい。
【００３０】
本発明の化合物の中の２種類は式ＩまたはＩＩ：
【００３１】
【化６】
2006502088.tif 000007
【００３２】
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ＣＨ３、ＣＦ３、式
【００３３】
【化７】
2006502088.tif 000008
【００３４】
で表されるアルキニル基、または式
【００３５】
【化８】
2006502088.tif 000009
【００３６】
で表されるアルケニル基から選択され、
ここで、ｎは０または１から４の整数であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはＨｅｔから選択され、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から３個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香もしくは非芳香環から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロ、メチルおよびＣＦ３から選択され、そして
Ｒ６は、水素またはアミノから選択され、
Ｒ７は、水素、−ＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１および−ＣＯＮＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣ１−４アルキルである）から選択されるか、
或は、Ｒ６とＲ７がこれらが結合している炭素原子と一緒になっている場合、これらはオキサゾール環を形成しており、ここで、前記オキサゾール環の酸素と窒素の間の炭素は場合により式−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、各々同一もしくは異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルケニルである）で表されるアミン基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈまたは−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくはあまり好適ではないが異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルケニル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル基から選択される）であるか、或はＲ８は、−ＣＨＲ９Ｒ１０または−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、この上で定義した通りである）、または−ＯＲ１１またはＳＲ１１（ここで、Ｒ１１は、この上で定義した通りである）であり、
ＹおよびＺの中の一方が窒素でありそしてＹおよびＺの中のもう一方が酸素であり、そして
【００３７】
【化９】
2006502088.tif 000010
【００３８】
（ここで、Ｚは窒素であり、そしてＹは酸素である）、および
【００３９】
【化１０】
2006502088.tif 000011
【００４０】
（ここで、Ｚは酸素であり、そしてＹは窒素である）
を表す］
で表される。
【００４１】
好適には、Ｒ９およびＲ１０は同じである。
【００４２】
前記式Ｉおよび式ＩＩで表される化合物の中で、式Ｉで表されるオキサゾール化合物および式ＩＩで表される化合物が最も好適である。
【００４３】
本発明は、また、薬学的に受け入れられる担体と本発明の１種以上の製品を有効量、例えば治療有効量（予防有効量を包含）などで含んで成る薬剤組成物も提供する。
【００４４】
加うるに、本発明は、哺乳動物におけるＡ３アデノシン受容体を選択的に活性にする方法も提供し、この方法は、Ａ３アデノシン受容体の選択的活性化を必要としている哺乳動物に本発明の１種以上の製品を治療有効量（予防有効量を包含）で適切または長期投与することを含んで成る。
（発明の詳細な説明）
本発明は、１つの面において、通常は一置換されているＮ６窒素を有するアデノシンＡ３受容体作動薬を提供するものであり、ここで、その置換基は−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥであり、ここで、
Ｒ２０およびＲ２１は、同一もしくは異なり、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり、そして
ＣＹＣＬＥは、
（Ｉ）場合により４位がＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよくかつ／または６位がＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１またはＣＯＮＲ１１［ここで、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキルである］で置換されていてもよい２−ピリジルまたはＣ３および／またはＣ５炭素原子が窒素に置き換わっているそれの類似物、または
（ＩＩ）式
【００４５】
【化１１】
2006502088.tif 000012
【００４６】
［式中、
環Ａは、下記の特徴（環の位置に−ＣＲ２０Ｒ２１−との結合部を基準にして番号を付ける）：
ｉ．  １位に炭素原子、
ｉｉ．  ２位にＣＨの形態の炭素原子または窒素原子、
ｉｉｉ．  ３、４が環Ｂと縮合、
ｉｖ．  ５位の環原子がＲ５部分（これはＨ、ＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３またはあまり好適ではないがＯＨまたはＮＨ２である）で置換、
ｖ．  ６員環の場合には６位に窒素または−ＣＭ−（ここで、ＭはＨ、ＣＨ３またはＦであり、これらの中でＦ、特にＨが好適である）を有する、
で特徴づけられる５員もしくは６員環であり、
環Ｂは、下記の特徴：
（ａ）環内ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳを包含）が環Ａの４位と結合、
（ｂ）前記環内ヘテロ原子が環内で二次的に炭素と結合していて前記炭素が部分Ｒ８（これはＨまたは別の部分である）で置換されており、ここで、水素でもハロゲンでもない原子の数が１０以内、
（ｃ）Ｎ、Ｏまたはあまり好適ではないがＳまたはＣ（このＣはＣＨまたはＣＯ基の形態である）である環内原子が環Ａの３位と結合、
（ｄ）６員環の場合には残りの環員が窒素またはＣＨの形態の炭素、
で特徴づけられる５または６員環である］
で表される二環状（縮合）複素芳香環、
である。本発明の製品は、更に、以下に考察する如きいろいろな形態の作動薬も包含する。
【００４７】
開示する化合物はいろいろな形態で存在する可能性があり、例えば塩およびエステルなどとして存在する可能性があり、本発明はいろいろな形態の化合物の全部を包含する。本化合物は特に酸付加塩の形態であってもよく、本化合物を薬学的に用いる場合の酸付加塩は薬学的に受け入れられる塩である。典型的な酸にはＨＢｒ、ＨＣｌおよびＨＳＯ２ＣＨ３が含まれる。
【００４８】
本発明の特定の化合物はいろいろな互変異性形態で存在し、本発明はそのような互変異性体の全部を包含する。環Ｂがイミダゾール環を含有する化合物は互変異性であり、そのような化合物の場合、その分子の５０％以上が窒素原子がＲ５としてＣＹＣＬＥの同じ側に存在する異性体形態であるのが非常に望ましい（環Ａの４位に結合している窒素原子は保護されていない形態である−Ｎ＝でなければならない）。より望ましくは、このような化合物の少なくとも７５％、例えば少なくとも９０％が前記形態である。
【００４９】
本発明は、本発明の活性薬剤種のプロドラグを包含し、例えば、１種以上の官能基が保護または誘導化を受けているがインビボで前記官能基に変化し得る（エステル化されているヒドロキシ基などの場合のように）プロドラグを包含する。本明細書で用いる如き用語「プロドラグ」は、インビボで親化合物に変化、例えば血液の中で起こる加水分解などで親化合物に変化する化合物を示す。完全な考察がＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７およびＪｕｄｋｉｎｓ他、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（２３）、４３５１−４３６７（１９９６）（これらは各々引用することによって本明細書に組み入れられる）に与えられている。用語「プロドラグ」を幅広く解釈すべきであり、これにはとりわけ共有（ｃｏｖａｌｅｎｔ）プロドラグ分子の塩が含まれる。
【００５０】
そのような保護基の使用は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｔ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に充分に記述されている。
【００５１】
従って、本分野の技術者は、本発明の化合物の保護されている誘導体はそのままでは薬理学的活性を示さない可能性があるが例えば非経口または経口で投与した後に体の中で代謝を受けて薬理学的活性を示す本発明の化合物になり得ることを理解するであろう。従って、そのような誘導体およびそれらの塩が「プロドラグ」の例である。記述する化合物のプロドラグの全部を本発明の範囲内に包含させる。
【００５２】
本発明の薬学的に受け入れられる塩は、通常の化学方法を用いて塩基性もしくは酸性部分を含有する親化合物（活性化合物またはプロドラグ）から合成可能である。一般的には、遊離酸もしくは塩基形態の本化合物と化学量論的量の適切な塩基もしくは酸を水もしくは有機溶媒またはこの二者の混合物（一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好適である）の中で反応させることでそのような塩を生じさせることができる。適切な塩のリストがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．米国、１９８５、１４１８頁（これの開示は引用することによって本明細書に組み入れられる）に見られる。
【００５３】
従って、本発明は、開示する化合物の薬学的に受け入れられる塩およびこれらの共有プロドラグ分子を包含し、その場合、親化合物に修飾をそれの酸または塩基塩、例えば通常の無毒塩または第四級アンモニウム塩（これらは例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基などから生じる）が生じるように受けさせる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグリコール酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、しゅう酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクレート（ｐｉｃｒａｔｅ）、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に低級アルキルのハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなど、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨージドなど、ベンジルおよびフェネチルブロマイドの如きアラルキルハライドなどの如き作用剤による第四級化を受けさせることも可能である。
【００５４】
本明細書では、語句「薬学的に受け入れられる」を、健全な医学判断の範囲内で人または動物の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応も他の問題も複雑さも無しに接触させて用いるに適していて妥当な利点／危険比に釣り合った化合物、材料、組成物および／または投薬形態を指す目的で用いる。
【００５５】
本発明の製品には幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｓ）が存在し得る。本発明は、置換基が炭素−炭素二重結合の回りに配列する結果としてもたらされるいろいろな幾何異性体およびこれらの混合物を包含し、そのような異性体をＺまたはＥ形態の如く表示し、ここで、用語「Ｚ」は、置換基が炭素−炭素二重結合の同じ側に存在することを示し、そして用語「Ｅ」は、置換基が炭素−炭素二重結合の相対する側に存在することを示す。
【００５６】
従って、本発明は、定義する化合物のいろいろな形態の全部を包含し、例えば投与した後にこの上に定義した如き化合物を直接または間接的に生じるか或はそのような化合物と平衡状態で存在し得る種を与え得る如何なる物質も包含する。
【００５７】
用語「複素芳香環」は、環内ヘテロ原子を少なくとも１個（例えば１、２または３個）有しかつ環内に共役二重結合系を有する環系を指す。用語「ヘテロ原子」には酸素、硫黄および窒素が含まれるが、硫黄はあまり好適ではない。そのような複素芳香環の例を以下のＣＹＣＬＥ部分１）から１０）に見ることができる。そのような環は実質的に平らである。
【００５８】
本明細書に示す用語「アルキル」には、線状および分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが含まれる。同様に、用語「アルコキシ」には、アルキル部分が線状もしくは分枝である基、例えば以下の章に挙げる基の１つなどが含まれ、アルキレン基も同様に線状または分枝していてもよく、例えば、この上の章に挙げたアルキル基のそれに相当し得る。アルキル基にはエーテル結合が１つ以上割り込んでいてもよい（好適ではないが）。
【００５９】
本明細書に示す用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩの言及を包含し、これらの中でＣｌがしばしば好適である。
【００６０】
本発明は、特に、好適もしくは典型的な化合物が有する１つ以上の部分（例えば置換基）が本出願に記述する代替部分に置き換わっている変形を包含することは理解されるであろう。
【００６１】
本明細書の説明および請求の範囲全体に渡って、言葉「含んで成る」および「含有する」そしてこのような言葉の変形、例えば「包含」および「包含する」は、「限定するものでないが包含」を意味し、他の部分も付加も成分も完全体も段階も排除することを意図しない（排除しない）。
【００６２】
ここに、Ｎ６置換基−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥを有するアデノシンＡ３受容体作動薬の話に戻り、好適な置換基は下記の特徴の中の１つ以上（望ましくは全部）を有する：
・  Ｒ２０とＲ２１の両方が同じでありそして／またはＨまたはＦであり（通常は両方がＨであり）、
・  Ａが６員環でＢが５員環であり、
・  Ｒ５が好適にはＨでなく、より一般的には−ＣＨ３、ＩまたはＢｒ、あまり好適ではないが−ＣＦ３または−Ｃｌであり、
・  Ｒ８がＨ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＣＯＲ９、または、より好適には−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨＲ９Ｒ１０、−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９とＲ１０が同じまたはあまり好適ではないが異なり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、最も好適にはエチル、または特にメチルであり、
・  ＣＹＣＬＥが二環状環、より一般的には、式（Ｖ）：
【００６３】
【化１２】
2006502088.tif 000013
【００６４】
［式中、
ＧはＮ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはあまり好適ではないがＣＣＦ３であり、
Ｍは必ずしもでないが好適にはＨであり、
ＹはＯ、＝Ｎ−またはあまり好適ではないがＳであり、
ＹがＯ、Ｓの時にはＺが＝Ｎ−またはあまり好適ではないが＝ＣＨ−であり、
Ｙが＝Ｎ−の時にはＺがＯ、ＮＨまたはあまり好適ではないがＳである］
で表される構造である。
【００６５】
最も好適なＲ８基は−ＣＨＲ９Ｒ１０、−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０、最も特別には−ＮＲ９Ｒ１０である。
【００６６】
好適には、前記５員環はオキサゾールであり、より好適には、ＹがＯでＺが＝Ｎ−である。
【００６７】
ＣＹＣＬＥ部分の例として下記を挙げることができる：
【００６８】
【化１３】
2006502088.tif 000014
【００６９】
この上に示した構造によって、Ｒ５ａはＣＨ３またはあまり好適ではないがＣＦ３である。
【００７０】
原則として、この上に示した如何なる環Ａもこの上に示した如何なる環Ｂと縮合していてもよく（例えば構造５で表される環Ａが構造２、６または１０で表される環Ｂと縮合していてもよく）、それによって、例えば５／６（環Ａが５員で環Ｂが６員）、６／６または６／５縮合環を形成していてもよい。構造７および８が特に好適なＣＹＣＬＥ部分である。
【００７１】
本発明のある種のアデノシンＡ３受容体作動薬におけるＣＹＣＬＥは式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示す如くである（この上に示した表題が「発明の簡単な説明」の下を参照）。本発明の作動薬の全部において、好適には、−ＣＲ２０Ｒ２１は−ＣＨ２−である。
【００７２】
本発明の好適な種類の化合物は、式：
【００７３】
【化１４】
2006502088.tif 000015
【００７４】
［式中、Ｔ１およびＴ２は、各々同一もしくは異なり、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである］
で表される４’置換基を有する。最も好適には、Ｔ１はＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルであり、そしてＴ２はＨである。特に好適なアルキル基はメチルである。
【００７５】
別の好適な種類の化合物は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４［ここで、ｎは０から４であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはＨｅｔから選択され、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から３個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香もしくは非芳香環である］であるＣ２置換基を有する。ある種の好適な化合物におけるＣ２置換基は水素である。別の好適な化合物におけるＣ２置換基はハロゲン、−ＣＨ３または−ＣＦ３、特にクロロである。
【００７６】
本発明は、別の面において、式（ＩＩＩ）
【００７７】
【化１５】
2006502088.tif 000016
【００７８】
［式中、
Ｘ１は、この上に記述した如き−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥであり、そしてＤ、Ｅ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、この上に表題「背景技術」の下で記述した通りである］
で表される化合物を提供する。
【００７９】
特に好適な化合物は、式（ＩＶ）
【００８０】
【化１６】
2006502088.tif 000017
【００８１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、この上に表題「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、そしてＣＹＣＬＥは、この上で定義した通りであり、最も望ましくは、この上で定義した如き二環状環である］
で表される化合物である。提案する式ＩＶで表される数種の化合物におけるＲ１は好適にはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばエチルまたは特にメチル）であり、Ｒ２は好適には水素、ハロ、メチルまたはトリクロロメチルである。
【００８２】
式ＩおよびＩＩで表される化合物をこの上に記述してきたが、本化合物の好適な態様をここに非限定例として記述する。
【００８３】
このように、式ＩおよびＩＩで表される好適な態様におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は以下の如きであり得る：
基Ｒ１
好適には、Ｒ１はメチルまたはエチル、好適にはメチルである。
基Ｒ２
好適には、Ｒ２は水素、ハロゲン、注目すべきはクロロ、ＣＨ３またはＣＦ３である。別法として、Ｒ２は式
【００８４】
【化１７】
2006502088.tif 000018
【００８５】
［式中、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、この上で定義した通りである］
で表されるアルキニル基であってもよい。好適には、Ｒ３は水素である。好適には、Ｒ４をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。アルキニル基の例は、−≡−Ｒ４（ここで、Ｒ４は置換されていないフェニルまたはチエニルである）、−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは２であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はメチルまたは置換されていないフェニルである）、および−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは０であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４はフェニルである）である。
基Ｒ４
Ｒ４が置換フェニルまたは置換ナフチルの場合、これはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、チオ、ＣＨＯ、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、アミノカルボニルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。好適なハロはクロロである。好適なＣ１−Ｃ６アルキルはメチルまたはエチルである。好適なＣ１−Ｃ６ハロアルキルはトリフルオロメチルである。好適なＣ１−Ｃ６アルコキシはメトキシまたはエトキシである。好適なＣ１−Ｃ６ハロアルコキシはトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。好適なＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。好適なＣ２−Ｃ６アルコキシアルキルはメトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルである。好適なＣ１−Ｃ６アルキルチオはメチルチオである。好適なＣ２−Ｃ６アシルはアセチルである。好適なＣ１−Ｃ３モノアルキルアミノはメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノである。好適なＣ２−Ｃ６ジアルキルアミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノである。
基Ｒ５
好適には、Ｒ５をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるＲ５はヨードまたはメチルであり、１番目のサブクラスにおけるＲ５はヨードであり、そして２番目のサブクラスにおけるＲ５はメチルである。別の種類の化合物におけるＲ５はブロモである。
式Ｉで表される化合物
本発明の式Ｉで表される化合物の１番目の態様では、Ｒ６とＲ７が一緒になってオキサゾール環を形成してはいない。この態様では、Ｒ６とＲ７の各々が水素であってもよい。この態様の別の面では、Ｒ６が水素でＲ７がこの上で定義した通り、好適には−ＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣ１−４アルキル、例えばメチルである）である。
【００８６】
この態様の好適な群の化合物は式：
【００８７】
【化１８】
2006502088.tif 000019
【００８８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、この上で定義した通りであり、Ｒ６は水素またはアミノであり、そしてＲ７は、水素、−ＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１および−ＣＯＮＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣ１−４アルキルである）から選択される］
で表されるか、或はこれの薬学的に受け入れられる塩である。
【００８９】
好適には、Ｒ１はメチルまたはエチル、より好適にはメチルである。
【００９０】
好適には、Ｒ２は水素、ハロゲン、注目すべきはクロロ、ＣＨ３またはＣＦ３であるか、あまり好適ではないが、Ｒ２は式
【００９１】
【化１９】
2006502088.tif 000020
【００９２】
［式中、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、この上で定義した通りである］
である。好適には、Ｒ３は水素である。好適には、Ｒ４をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。
【００９３】
好適には、Ｒ５をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるＲ５はヨードまたはメチルであり、１番目のサブクラスにおけるＲ５はヨードであり、そして２番目のサブクラスにおけるＲ５はメチルである。別の種類の化合物におけるＲ５はブロモである。
【００９４】
この群の化合物におけるＲ６およびＲ７は各々が水素であってもよい。別法として、Ｒ６が水素でＲ７がこの上で定義した通り、好適には−ＣＯＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣ１−４アルキル、例えばメチルである）であってもよい。
【００９５】
本発明のこの面の範囲内の１つの好適な群の化合物は、
Ｒ１がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（例えばクロロ）、ＣＨ３、ＣＦ３、またはあまり好適ではないが、式
【００９６】
【化２０】
2006502088.tif 000021
【００９７】
［式中、ｎ、Ｒ３は、この上で定義した通りであり、そしてＲ４はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択さる］
で表されるアルキニル基であり、
Ｒ５がヨードまたはメチルまたはブロモであり、
Ｒ６およびＲ７が水素である、
化合物である。
【００９８】
Ｒ２は−≡−Ｒ４（ここで、Ｒ４は置換されていないフェニルまたはチエニルである）、−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは２であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はメチルまたは置換されていないフェニルである）、および−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは０であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４はフェニルである）であってもよい。
【００９９】
本発明のこの面の化合物には、
Ｎ６−（４−ヨード−２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
Ｎ６−（４−メチル−２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
Ｎ６−（２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
Ｎ６−（６−アセチル−２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、および
Ｎ６−（４−ヨード−２−ピコリル）−２−（２−フェニル−１−エチニル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
が含まれる。
【０１００】
本発明の式Ｉで表される化合物の好適な２番目の態様では、Ｒ６とＲ７がこれらが結合している炭素原子と一緒になって場合により置換されていてもよいオキサゾール環を形成しており、本発明のこの面の化合物は下記の式：
【０１０１】
【化２１】
2006502088.tif 000022
【０１０２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、この上に表題が「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、ＹおよびＺの中の一方が酸素でありそしてＹおよびＺの中のもう一方が窒素であり、そしてＲ８は、この上に表題が「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、そして
【０１０３】
【化２２】
2006502088.tif 000023
【０１０４】
（ここで、Ｚは窒素であり、そしてＹは酸素である）、および
【０１０５】
【化２３】
2006502088.tif 000024
【０１０６】
（ここで、Ｙは窒素であり、そしてＺは酸素である）
を表す］
で表される。
【０１０７】
好適には、Ｒ１はメチルまたはエチル、好適にはメチルである。
【０１０８】
好適には、Ｒ２は水素またはハロゲン、注目すべきはクロロ、ＣＨ３またはＣＦ３である。別法として、Ｒ２は式
【０１０９】
【化２４】
2006502088.tif 000025
【０１１０】
［式中、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、この上で定義した通りである］
で表されるアルキニル基であってもよい。好適には、Ｒ３は水素である。好適には、Ｒ４をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。
【０１１１】
好適には、Ｒ５をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるＲ５はヨードまたはメチルであり、１番目のサブクラスにおけるＲ５はヨードであり、そして２番目のサブクラスにおけるＲ５はメチルである。別の種類の化合物におけるＲ５はブロモである。
【０１１２】
好適には、Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各々が同じであり、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、例えばメチル、エチル、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される）である。１つの面では、Ｙが酸素でＺが窒素であり、そして別の面ではＹが窒素でＺが酸素である。現在のところ、ＹがＯでありＺがＮであるのが好適である。
【０１１３】
本発明のこの面の範囲内の１つの好適な群の化合物は、
Ｒ１がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
Ｒ２がＨ、ハロゲン（例えばクロロ）、ＣＨ３またはＣＦ３であるか、またはあまり好適ではないが、式
【０１１４】
【化２５】
2006502088.tif 000026
【０１１５】
｛式中、ｎ、Ｒ３は、この上で定義した通りであり、そしてＲ４はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択され［例えば、Ｒ２は−≡−Ｒ４（ここで、Ｒ４は置換されていないフェニルまたはチエニルである）、−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは２であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はメチルまたは置換されていないフェニルである）、および−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは０であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４はフェニルである）であってもよく］、
Ｒ５はヨード、クロロ、ブロモまたはメチルであり、
Ｒ８は−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各々が同じであり、メチル、エチル、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される）であり、そして
ＹがＯでＺがＮである｝
で表されるアルキニル基である、
化合物である。
【０１１６】
ある種の化合物におけるＲ５はヨードまたはメチルである。
【０１１７】
別の種類の化合物におけるＲ５はブロモである。
【０１１８】
Ｒ２がＨまたはハロであるのが好適である。
式ＩＩで表される化合物
本発明の式ＩＩで表される化合物の１番目の態様に従い、式：
【０１１９】
【化２６】
2006502088.tif 000027
【０１２０】
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ（例えばクロロ、ブロモまたはヨード）、ＣＨ３またはＣＦ３であるか、またはあまり好適ではないが、式
【０１２１】
【化２７】
2006502088.tif 000028
【０１２２】
で表されるアルキニル基、または式
【０１２３】
【化２８】
2006502088.tif 000029
【０１２４】
で表されるアルケニル基であり、
ここで、ｎは０または１から４の整数であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４はメチル、置換もしくは未置換のフェニル、置換もしくは未置換のナフチルまたはＨｅｔから選択され、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子を通してか或は窒素原子を通して結合している酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１から３個含有していて場合によりベンゾ縮合していてもよい５員もしくは６員の複素環状芳香もしくは非芳香環であり、
Ｒ５は、水素、ハロ、メチル、またはあまり好適ではないがＣＦ３から選択され、そして
Ｒ８は、この上で表題が「発明の簡単な説明」の下で定義した通りであり、例えばＨまたは−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルケニル基から選択される）であり、
ＹおよびＺの中の一方が窒素でありそしてＹおよびＺの中のもう一方が酸素であり、そして
【０１２５】
【化２９】
2006502088.tif 000030
【０１２６】
（ここで、Ｚは窒素であり、そしてＹは酸素である）、および
【０１２７】
【化３０】
2006502088.tif 000031
【０１２８】
（ここで、Ｙは窒素であり、そしてＺは酸素である）
を表す］
で表される群の化合物を提供する。
【０１２９】
Ｒ４が置換フェニルまたは置換ナフチルの場合、これはハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、チオ、ＣＨＯ、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３モノアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、アミノカルボニルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。好適なハロはクロロである。好適なＣ１−Ｃ６アルキルはメチルまたはエチルである。好適なＣ１−Ｃ６ハロアルキルはトリフルオロメチルである。好適なＣ１−Ｃ６アルコキシはメトキシまたはエトキシである。好適なＣ１−Ｃ６ハロアルコキシはトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。好適なＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。好適なＣ２−Ｃ６アルコキシアルキルはメトキシメチル、メトキシエチルまたはエトキシメチルである。好適なＣ１−Ｃ６アルキルチオはメチルチオである。好適なＣ２−Ｃ６アシルはアセチルである。好適なＣ１−Ｃ３モノアルキルアミノはメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノである。好適なＣ２−Ｃ６ジアルキルアミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノである。
【０１３０】
好適には、Ｒ１はメチルまたはエチル、好適にはメチルである。
【０１３１】
好適には、Ｒ２は水素、ハロゲン、注目すべきはクロロ、ＣＨ３またはＣＦ３である。別法として、Ｒ２は式
【０１３２】
【化３１】
2006502088.tif 000032
【０１３３】
［式中、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、この上で定義した通りである］
で表されるアルキニル基である。好適には、Ｒ３は水素である。好適には、Ｒ４をメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択する。チエニルが好適な複素環基である。アルキニル基の例は−≡−Ｒ４（ここで、Ｒ４は置換されていないフェニルまたはチエニルである）、−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは２であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はメチルまたは置換されていないフェニルである）、および−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは０であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４はフェニルである）である。
【０１３４】
好適には、Ｒ５をブロモ、ヨードおよびメチルから選択する。ある種の化合物におけるＲ５はヨードまたはメチルであり、１番目のサブクラスにおけるＲ５はヨードであり、そして２番目のサブクラスにおけるＲ５はメチルである。別の種類の化合物におけるＲ５はブロモである。
【０１３５】
好適には、Ｒ８は、−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各々が同じであり、水素、より好適にはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、例えばメチル、エチル、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される）である。最も好適には、Ｒ９およびＲ１０の各々がメチルである。
【０１３６】
この態様の１つの面ではＹが酸素でＺが窒素であり、別の面ではＹが窒素でＺが酸素である。現在のところ、ＹがＯでＺがＮであるのが好適である。
【０１３７】
本発明は、１つの面において、
Ｒ１がメチルまたはエチル、好適にはメチルであり、
Ｒ２がＨ、ハロ（例えばＣｌ、ＢｒまたはＩ）、ＣＨ３またはＣＦ３であるか、またはあまり好適ではないが式
【０１３８】
【化３２】
2006502088.tif 000033
【０１３９】
｛式中、ｎ、Ｒ３は、この上で定義した通りであり、そしてＲ４はメチル、置換されていないフェニル、またはピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される複素環部分から選択され［例えばＲ２は−≡−Ｒ４（ここで、Ｒ４は置換されていないフェニルまたはチエニルである）、−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは２であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はメチルまたは置換されていないフェニルである）、および−≡−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ３Ｒ４（ここで、ｎは０であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４はフェニルである）であってもよい］で表されるアルキニル基であり、
Ｒ５がヨード、クロロ、ブロモまたはメチルであり、そして
Ｒ８が−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各々が同じであり、水素、メチル、エチル、または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２から選択される）である、
化合物に関する。
【０１４０】
この面では、ＹがＯでＺがＮであるのが好適である。また、Ｒ２が水素またはハロであるのも好適である。
【０１４１】
ある種の化合物におけるＲ５はヨードまたはメチルであり、１番目のサブクラスにおけるＲ５はヨードであり、そして２番目のサブクラスにおけるＲ５はメチルである。別の種類の化合物におけるＲ５はブロモである。
【０１４２】
本発明のこの面の化合物は
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、および
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−２−（２−フェニル−１−エチニル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド、
である。
【０１４３】
本発明の製品は、以下に記述するように、哺乳動物、特に人（男性または女性）の治療で用いるに有用である。
使用方法
従って、本発明の別の面は、Ａ３アデノシン受容体が介在する病気または状態の哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することで前記哺乳動物を治療する方法にある。
【０１４４】
加うるに、本発明は、哺乳動物におけるＡ３アデノシン受容体を選択的に活性化する方法も提供し、この方法は、Ａ３アデノシン受容体の選択的活性化を必要としている哺乳動物に前記Ａ３受容体と結合する化合物を治療有効量（予防有効量を包含）で適切または長期投与することでＡ３受容体依存反応を刺激することを含んで成る。
【０１４５】
本発明の方法は特にインビボ用途で有用である。Ａ３アデノシン受容体の作動薬は、例えば環状アデノシンモノホスフェートの放出またはイノシトール−１，４，５−トリホスフェート（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびフリーラジカルの放出に続くアラキドン酸カスケードを伴う病気、状態または条件のいずれの治療でも使用可能である。このように、本発明の方法に従って高い血圧、運動活動過剰、高血圧、急性低酸素症、鬱および不妊症を治療することができ、この場合、この上に記述した化合物の１種を適切に投与する、例えば症状の発症または認識の約数分から約１時間以内に投与する。本方法は、また、慢性病気状態および状況の治療でも有用であり、特にそのような状態および病気状態の治療に有用であり、この場合、この上に記述した化合物の１種を予防もしくは治療的に投与して症状のさらなる発症を予防するか或は回復する時間を短くする。本発明の方法に従って治療可能な病気状態および状況の例には、炎症性障害、例えば血管の炎症および関節炎など、アレルギー、喘息、創傷治癒、卒中、心臓梗塞、心臓不全、急性脊髄損傷、急性頭損傷もしくは外傷、発作、新生児の低酸素症（脳性麻痺、予防治療は胎盤循環を通して長期間接触させることを伴う）、動静脈の先天異常および閉塞性脳動脈病が原因の低酸素症および慢性低酸素症、興奮毒性に関連したひどい神経学的障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、および中枢神経系（ＣＮＳ）の他の病気、心臓病、腎臓病および避妊が含まれる。本発明の化合物を用いて治療可能な特別な病気状態は心臓梗塞および低酸素症である。
【０１４６】
その上、この上に示した化合物を用いて悪性低血圧症を治療することも可能である。例えばＩＢ−ＭＥＣＡを投与すると結果として基本的または全身性血圧が有意に（例えば約１０−３０％）高くなる（例えば約７０ｍｍＨｇから約９０ｍｍＨｇに）。
【０１４７】
この上に示した化合物を用いてまたいろいろな障害を治療しそして／またはそれらに対して保護することも可能であり、そのような障害には、例えば発作、過渡的虚血性ショック、卒中、血栓または脳出血による焦点虚血（ｆｏｃａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、心拍停止による完全な虚血、外傷、新生児の麻痺、循環血液量減少性ショックおよび高血糖症および関連した神経障害が含まれる。
【０１４８】
本発明の方法は、所望のＡ３受容体依存反応を必要としている動物、例えば哺乳動物、特に人に上述した１種以上の本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩または誘導体を単独または他の１種以上の薬学的活性化合物と組み合わせて有効量、例えば治療有効量で投与することを包含する。
【０１４９】
本発明の化合物を通常は経口、静脈内、皮下、頬、直腸、皮膚、鼻、気管、気管支、他の非経口経路のいずれか、例えば口または鼻への噴霧または吸引などで投与する。本化合物はプロドラグまたは活性化合物を遊離化合物としてか或は例えば薬学的に受け入れられる無毒の有機もしくは無機酸もしくは塩基付加塩として含んで成る薬学的調剤の形態、即ち薬学的に受け入れられる投薬形態で投与可能である。治療すべき障害および患者および投薬経路に応じて、本組成物はいろいろな用量で投与可能である。
【０１５０】
最も好適な投与経路は注射および注入、特に静脈内投与である。
【０１５１】
本発明の化合物を抗血栓剤、例えば抗血小板剤であるアセチルサリチル酸、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、トロンボキサン受容体および／または合成酵素阻害剤、フィブリノーゲン受容体の拮抗薬、プロスタシクリン疑似物およびホスホジエステラーゼ阻害剤およびＡＤＰ受容体（Ｐ２Ｔ）の拮抗薬などのいずれかと組み合わせそして／または一緒に投与してもよい。
【０１５２】
血栓病、特に心筋梗塞の治療では、本発明の化合物を血栓崩壊薬、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤（天然、組換え型または修飾型）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化剤複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物の唾液腺プラスミノーゲン活性化剤などと一緒にしそして／または一緒に投与してもよい。
【０１５３】
従って、典型的には、本発明の薬学的化合物を宿主に経口または非経口（本明細書で用いる如き「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射を包含する投与様式を指し、静脈内注入が最も好適である）で投与することで所望効果、例えば虚血に対する保護または心臓保護効果などを得ることができる。大型の動物、例えば人などの場合、本化合物を単独でか或は薬学的に受け入れられる希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせた組成物として投与してもよい。
【０１５４】
個々の患者、組成物および投与様式で望まれる治療反応を達成するに有効な量の活性化合物１種または２種以上が得られるように、本発明の薬剤組成物に入れる活性材料の実際の投薬濃度を変えてもよい。選択する投薬濃度は、個々の化合物が示す活性、投薬経路、治療すべき状態のひどさ、そして治療すべき患者の状態および医学的病歴に依存するであろう。しかしながら、本化合物を所望治療効果の達成に必要な濃度より低い濃度の用量で開始して投薬量を所望効果が達成されるまで徐々に高くして行くことは本分野の技術の範囲内である。
【０１５５】
本発明の別の面は、虚血または低酸素症の結果としてもたらされる組織損傷を軽減する方法（例えば組織の損傷を実質的に予防する方法、組織の保護を誘発する方法など）に向けたものであり、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１５６】
個別または群として採取する好適な虚血／低酸素症組織は心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、腸管、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、精髄、網膜組織、血管系または腸組織であり、特に好適な虚血／低酸素症組織は心臓組織である。
【０１５７】
特に、手術中の心筋虚血損傷を防止する目的で本発明の製品を投与するのが好適である。
【０１５８】
好適には、本発明の製品を予防で投与する。
【０１５９】
器官移植中に虚血／低酸素性損傷が起こる可能性がある。本発明の化合物を好適には心臓手術または非心臓手術を行う前、手術中または手術直後に投与する（例えば３から４日間注入する）。
【０１６０】
本発明の１つの面では、本発明の製品を局所的に投与する。
【０１６１】
本発明の別の面は、手術［例えば冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血管手術、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）またはいずれかの経皮経管冠動脈介入（ＰＴＣＩ）、器官移植または他の非心臓手術］中に起こる心筋組織損傷を軽減する方法（例えば組織損傷を実質的に防止する方法、組織保護を誘発する方法など）に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。本発明の別の面は、進行中の心臓症候群（急性冠動脈症候群、例えば心筋梗塞または不安定な狭心症）または脳虚血出来事（例えば卒中）を呈する患者における心筋組織損傷を軽減する方法（例えば組織損傷を実質的に防止する方法、組織保護を誘発する方法など）に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１６２】
本発明の別の面は、冠状心臓病と診断された（例えば以前に心筋梗塞または不安定な狭心症にかかった）患者または心筋梗塞になる危険度が高い（例えば年齢が＞６５で冠状心臓病の危険度が２倍以上の）患者における心筋組織損傷を軽減する長期の方法（例えば組織損傷を実質的に防止する方法、組織保護を誘発する方法など）に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１６３】
本発明の別の面は、虚血／低酸素症損傷を防止する方法に向けたものであり、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で長期経口投与することを含んで成る。
【０１６４】
本発明の別の面は心臓血管病を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１６５】
本発明の別の面は動脈硬化を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１６６】
本発明の別の面は不整脈を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１６７】
本発明の別の面は狭心症を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１６８】
本発明の別の面は心臓肥大を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１６９】
本発明の別の面は腎臓病を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７０】
本発明の別の面は糖尿病合併症を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７１】
本発明の別の面は再狭窄を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７２】
本発明の別の面は器官肥大または過形成を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７３】
本発明の別の面は敗血症ショックおよび他の炎症病（敗血症、内毒素血症）を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７４】
本発明の別の面は大脳虚血障害を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７５】
本発明の別の面は心筋気絶（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｓｔｕｎｎｉｎｇ）を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７６】
本発明の別の面は心筋不全を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７７】
本発明の別の面は脳血管病を治療する方法に向けたものであり、この方法は、哺乳動物に本発明の製品を治療有効量で投与することを含んで成る。
【０１７８】
本発明の製品のさらなる用途は表題が「背景技術」の下で述べた従来技術の資料に記述されている用途である。
薬剤組成物
本発明は、また、薬学的受け入れられる担体と上述した１種以上の化合物を有効量、例えば治療有効量（予防有効量を包含）で含んで成る薬剤組成物も提供する。本発明の製品はＷＯ  ９５／０２６０４（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されているようにして薬剤組成物に調合可能である。
【０１７９】
従って、本発明のさらなる面に従い、本発明の化合物をこれが薬学的に受け入れられるアジュバント、希釈剤または担体と混ざり合っている状態で含有する薬剤組成物を提供する。提案する組成物は静脈内用調剤である。このような調剤に典型的には本発明の化合物またはこれの塩を含有させる。
【０１８０】
非経口注入用の本発明の薬剤組成物には、適切に、薬学的に受け入れられる無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液ばかりでなく使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構築するに適した無菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、そして注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが含まれる。例えば、被覆用材料、例えばレシチンなどを用い、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持し、そして界面活性剤を用いることなどで、適切な流動性を維持することができる。
【０１８１】
本組成物にまたアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などを含有させることも可能である。いろいろな抗菌剤および抗菌・カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノールまたはフェノールソルビン酸などを含有させることで微生物作用の防止を確保することができる。また、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムなどを含有させるのが望ましい可能性もある。吸収を遅らせる作用剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含有させることで注入用薬剤形態の長期の吸収をもたらすことも可能である。
【０１８２】
ある場合には、薬剤の効果を長引かせる目的で、皮下または筋肉内注射した薬剤の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性もしくは非晶質材料の液状懸濁液を用いることで達成可能である。その上、薬剤が吸収される速度はそれの溶解速度に依存し、その溶解速度は逆に結晶の大きさおよび結晶形態に依存する可能性がある。別法として、非経口投与形態の薬剤を油である媒体に溶解または懸濁させることで薬剤の遅い吸収を達成する。
【０１８３】
適切には、薬剤を生分解性重合体、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどに入れてミクロエンカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を生じさせることで、注入可能なデポット（ｄｅｐｏｔ）形態を生じさせる。薬剤と重合体の比率および用いる個々の重合体の性質に応じて薬剤の放出速度を調節することができる。他の生分解性重合体の例にはポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、薬剤を体の組織に適合し得るリポソームまたはミクロエマルジョンの中に捕捉させることで注射可能なデポット調剤を調製することも可能である。このような注射可能な調剤を例えば細菌を保持するフィルターに通して濾過するか或は無菌水または他の注射可能な無菌媒体の中に溶解または分散し得る固体状の無菌組成物形態の殺菌剤を使用直前に混合することなどで、それの殺菌を行ってもよい。
【０１８４】
経口投与用の固体状投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。そのような固体状の投薬形態の場合、活性化合物を典型的には少なくとも１種の薬学的に受け入れられる不活性な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは燐酸ジカルシウムおよび／または１種以上のａ）充填材または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、例えばグリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など、そしてｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と一緒に混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合には、このような投薬形態にまた緩衝剤を含有させることも可能である。また、同様な種類の固体状組成物を軟質および硬質充填ゼラチン製カプセルに入れる充填材として用いることも可能であり、この場合、ラクトースまたは乳糖の如き賦形剤ばかりでなく高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる。
【０１８５】
適切には、経口調剤に溶解補助剤を含有させる。このような溶解補助剤はこれが薬学的に受け入れられる限り同定に関して制限がない。その例には、非イオン性表面活性剤、例えばスクロースの脂肪酸エステル、グリセロールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル（例えばソルビタントリオレエート）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、メトキシポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルチオエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、プロピレングリコールのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレングリコールのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステル、脂肪酸アルキロールアミドおよびアルキルアミンオキサイド、胆汁酸およびこれの塩（例えばケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸およびこれらの塩、そしてそれらのグリシンまたはタウリン接合体）など、イオン性表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸石鹸、アルキルスルホネート、アルキルホスフェート、エーテルホスフェート、塩基性アミノ酸の脂肪酸塩、トリエタノールアミン石鹸およびアルキル第四級アンモニウム塩などそして両性表面活性剤、例えばベタインおよびアミノカルボン酸塩などが含まれる。
【０１８６】
錠剤、糖剤、カプセル、ピルおよび顆粒の固体状投薬形態の調製は、被膜および外皮、例えば薬剤調合技術で良く知られている腸溶性コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇｓ）および他の被膜を伴わせて実施可能である。それらに場合により不透明化剤を含有させてもよく、それらは、また、活性材料１種または２種以上を腸管の特定部分でのみまたは優先的に放出しそして／または遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な埋め込み用組成物の例には、高分子量の物質および蝋が含まれる。
【０１８７】
本発明の製品をまたミクロカプセル化形態（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）にすることも可能であり、適宜、上述した賦形剤の１種以上を用いてもよい。
【０１８８】
本活性化合物を微細形態にすることも可能であり、例えばそれを微粉砕してもよい。
【０１８９】
経口投与用液状投薬形態には、薬学的に受け入れられる乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような液状の投薬形態に、本活性化合物に加えて、本技術分野で通常用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、トウモロコシ、胚種、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどおよびこれらの混合物を含有させてもよい。このような経口用組成物に、不活性な希釈剤以外にまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味および芳香剤などを含有させることも可能である。懸濁液の場合、これに本活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムの低位の水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントなどおよびこれらの混合物を含有させてもよい。
【０１９０】
直腸または膣投与用組成物は、好適には、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用蝋（これは室温で固体であるが体温では液状であり、従って、直腸または膣の空洞部の中で溶融して活性化合物を放出する）と一緒に混合することで調製可能な座薬である。
【０１９１】
本発明の化合物をまたリポソームの形態で投与することも可能である。本技術分野で公知のように、一般的には、燐脂質または他の脂質物質を用いてリポソームを生じさせる。水和している単層もしくは多層液晶を水性媒体の中に分散させるとリポソームが生じる。リポソームを形成し得る無毒で生理学的に受け入れられかつ代謝可能な如何なる脂質も使用可能である。本組成物をリポソーム形態にする場合、これに本発明の化合物に加えて安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有させてもよい。好適な脂質は天然および合成両方の燐脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを生じさせる方法は本技術、例えばＰｒｅｓｃｏｔｔ編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．（１９７６）３３頁以降などで公知である。
【０１９２】
本発明の化合物を局所的に投与するに適した投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入が含まれる。本活性化合物を無菌条件下で薬学的に受け入れられる担体および要求され得る必要な防腐剤、緩衝剤または噴射剤のいずれかと混合する。また、眼用調剤、目用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であることを意図する。
【０１９３】
本発明の化合物は有利に経口活性を示し、活性の開始が迅速でありかつ毒性が低い。
【０１９４】
本発明の化合物は、従来技術で公知の化合物に比べて効能があるか、毒性が低いか、作用が長いか、活性の範囲が幅広いか、効力が高いか、もたらす副作用が低いか、容易に吸収され得るか、或は他の有用な薬理学的特性を有すると言った利点を有する。
【０１９５】
本技術分野の通常の技術を持つ技術者に知られる通常の範囲測定（ｒａｎｇｅ−ｆｉｎｄｉｎｇ）技術を用いて適切な用量および投薬管理（ｄｏｓａｇｅ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ）を決定することができる。一般的には、当該化合物の最適な用量より少ない低い投薬量を用いて治療を開始する。その後、そのような状況下で最適な効果が達成されるまで投薬量を小さな増分で高くして行く。便利さの目的で、望まれるならば、１日当たりの投薬量全体を分割し、その日の間に分割して投与してもよい。本発明の化合物は適切な如何なる手段で投与されてもよい。好適な投与方法はＩＶ注射による方法である。本発明は特定の化合物を適切な用量で適切に投与することで幅広い範囲の選択的Ａ３受容体依存反応をもたらすものである。典型的な投薬量は治療を受けさせるべき動物の体重１ｋｇ当たり約０．１から約１００ｍｇ／日の範囲である。治療有効投薬量は体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１０ｍｇ／日の範囲である。以下の非限定実施例を用いて本発明をここに説明する。
【０１９６】
本発明は、また、本発明の製品を治療有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体、媒体または希釈剤を含有して成る薬剤組成物にも向けたものである。
【０１９７】
本発明は、また、虚血または低酸素症によってもたらされる組織損傷を軽減する薬剤組成物にも向けたものであり、これは、本発明の製品を治療有効量で含んで成る。
【０１９８】
本発明は、また、例えばＡ３作動薬によって改善され得る虚血または低酸素症などの結果としてもたらされる病気または状態を有するか或はその危険がある哺乳動物の治療で用いるに適したキットにも向けたものである。このキットは、虚血または低酸素症の結果としてもたらされる組織損傷を軽減するためのａ）式Ｉで表される化合物を含んで成る適切な投薬形態、例えば特に静脈内もしくは筋肉内注射に適した注射可能非経口溶液およびｂ）前記投薬形態を用いる方法が記述されている指示書を含んで成る。
【０１９９】
本発明の更に別の面は、本発明の製品と以下に記述する如き他の１種以上の化合物の組み合わせである。
【０２００】
本発明は、また、１番目の製品（この１番目の製品は本発明の製品である）を含んで成る組成物を治療有効量で含有し、２番目の化合物（この２番目の化合物は心臓血管用作用剤である）を含有しかつ場合により薬学的担体、媒体または希釈剤を含有していてもよい薬剤組み合わせ組成物にも向けたものである。
【０２０１】
本発明の別の面は、虚血または低酸素症の結果としてもたらされたか或は結果としてもたらされる可能性のある組織損傷を軽減する方法（例えば組織損傷を実質的に予防する方法、組織保護を誘発する方法など）であり、この方法は、哺乳動物に１番目の製品（この１番目の化合物は本発明の製品である）および２番目の製品（この２番目の製品は心臓血管用作用剤である）［前記１番目および２番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である］を投与することを含んで成る。
【０２０２】
本発明の別の面は、
ａ．  １番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
ｂ．  ２番目の単位投薬形態の心臓血管用作用剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
ｃ．  前記１番目および２番目の投薬形態［前記１番目および２番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である］を入れる手段、
を含んで成るキットである。
【０２０３】
従って、本発明は、本発明の製品と他の１種以上の治療剤を哺乳動物に投与する治療方法を包含する。また、本発明の製品と他の１種以上の治療剤の両方を含有する製品も包含する。前記他の治療剤１種または２種以上（例えば心臓血管効果を有する作用剤）は、例えばβ−ブロッカー［例えばアセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、メピンエドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、オクスプレノール（ｏｘｐｒｅｎｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、サトロール（ｓａｔｏｌｏｌ）］、カルシウムチャンネルブロッカー［例えばアムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）］、カリウムチャンネルオープナー（ｏｐｅｎｅｒｓ）、アデノシン、アデノシン作動薬、ナトリウム−水素交換体タイプ１（ＮＨＥ−１）阻害剤、ＡＣＥ阻害剤［例えばカプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）］、ナイトレート［例えばイソソルビドジナイトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、イソソルビド５−モノナイトレート、グリセリルトリナイトレート］、利尿薬［例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ピレタニド（ｐｉｒｅｔａｎｉｄｅ）、キシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）］、グリコシド［例えばジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、メチルジゴシン（ｍｅｔｉｌｄｉｇｏｘｉｎ）］、この上に記述した如き血栓崩壊薬、血小板阻害剤［例えばレプロ（ｒｅｐｒｏ）］、アスピリン、ジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌ）、塩化カリウム、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤［例えばジクロロアセテート］、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合活性化剤、ビグアニド［例えばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）］、または他の５アデノシンＡ３受容体作動薬などである。他の心臓血管作用剤には、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体拮抗薬、Ｃ５ａ阻害剤、可溶補体タイプ１（ｓＣＲ１）または類似物、部分脂肪酸酸化（ＰＦＯＸ）阻害剤［特にラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）］、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ活性化剤、マロニルＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤、５’ＡＭＰ活性化蛋白質キナーゼ（ＡＭＰＫ）阻害剤、アデノシンヌクレオシド阻害剤、抗細胞消滅剤［例えばカスパーゼ阻害剤］、モノホスホリル脂質Ａまたは類似物、酸化窒素合成酵素活性化剤／阻害剤、蛋白質キナーゼＣ活性化剤（特に蛋白質キナーゼＥ）、蛋白質キナーゼデルタ阻害剤、ポリ（ＡＤＰリボース）合成酵素（ＰＡＲＳ、ＰＡＲＲ）阻害剤、メトホルミン［グルコネオゲネシス阻害剤、インシュリン増感剤］、エンドテリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドテリンＥＴＡ受容体拮抗薬、トロンビン活性化フィブリノリティック阻害剤ＴＡＦＩ阻害剤およびＮａ／Ｃａ交換体調��剤が含まれる。
【０２０４】
非常に好適な１つの方法では、患者に本発明の製品と血栓崩壊薬を有効量で投与する。必ずしもではないが時には前記２種類の活性化剤の一方をもう一方を投与した多少とも直後に投与する。
【０２０５】
本発明は、また、１番目の製品（この１番目の製品は本発明の製品である）を治療有効量で含有しかつ２番目の製品（この２番目の製品はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である）を含有しかつ場合により薬学的担体、媒体または希釈剤を含有していてもよい薬剤組み合わせ組成物にも向けたものである。
【０２０６】
本発明の別の面は、虚血または低酸素症の結果としてもたらされたか或はもたらされる可能性のある組織損傷を軽減する方法（例えば組織損傷を実質的に予防する方法、組織保護を誘発する方法など）にあり、この方法は、哺乳動物に
ａ．  １番目の化合物（この１番目の化合物は本発明の製品である）、および
ｂ．  ２番目の化合物（この２番目の化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である）［前記１番目および２番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である］、
を投与することを含んで成る。
【０２０７】
本発明の別の面は、
ａ．  １番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
ｂ．  ２番目の単位投薬形態のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
ｃ．  前記１番目および２番目の投薬形態［前記１番目および２番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である］を入れる手段、
を含んで成るキットである。
【０２０８】
本発明は、また、本発明の製品を含んで成る組成物を治療有効量で含有しかつアルドース還元酵素阻害剤を含有しかつ場合により薬学的担体、媒体または希釈剤を含有していてもよい薬剤組み合わせ組成物にも向けたものである。
【０２０９】
本発明の別の面は、虚血または低酸素症の結果としてもたらされたか或はもたらされる可能性のある組織損傷を軽減する方法（例えば組織損傷を実質的に予防する方法、組織保護を誘発する方法など）にあり、この方法は、哺乳動物に
ａ．  本発明の製品、および
ｂ．  アルドース還元酵素阻害剤［前記製品および前記阻害剤の量は治療効果をもたらす量である］、
を投与することを含んで成る。
【０２１０】
本発明の別の面は、
ａ．  １番目の単位投薬形態の本発明の製品と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、
ｂ．  ２番目の単位投薬形態のアルドース還元酵素阻害剤と薬学的に受け入れられる担体、媒体もしくは希釈剤、および
ｃ．  前記１番目および２番目の投薬形態［前記１番目および２番目の化合物の量は治療効果をもたらす量である］を入れる手段、
を含んで成るキットである。
【０２１１】
この上に示した組み合わせ組成物、組み合わせ方法およびキットに好適なアルドース還元酵素阻害剤はゾポルレスタット：３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−１−フタラジン酢酸である。
【０２１２】
この上に記述した組み合わせに適用する如き治療方法では下記が好適な投薬経路、様式などである。
【０２１３】
個別または群として解釈する好適な虚血もしくは低酸素症組織は、虚血／低酸素症組織が心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、消化管、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、血管系または腸組織であるそれらである。
【０２１４】
特に好適な虚血もしくは低酸素症組織は心臓組織である。
【０２１５】
手術中の心筋虚血損傷を防止する目的で前記組み合わせを投与するのが特に好適である。
【０２１６】
本発明の組み合わせを好適には予防で投与する。
【０２１７】
虚血／低酸素症損傷は器官移植中に起こる可能性がある。好適には、心臓手術または非心臓手術の前、手術中および／または手術直後に本発明の組み合わせを投与する。
【０２１８】
本発明の１つの面では、前記組み合わせを局所的に投与する。
【０２１９】
本発明の１つの面では、手術中または手術後に心筋組織の損傷を軽減する。
【０２２０】
本発明の別の面では、進行する心臓もしくは脳虚血出来事を呈する患者における心筋組織損傷を軽減する。
【０２２１】
本発明の更に別の面では、冠状心臓病であると診断された患者に前記組み合わせを長期投与することで心筋組織損傷を軽減する。
【０２２２】
用語「軽減」に実質的に完全な防止に加えてある程度の防止、即ち化合物を全く投与しないか或はプラセボを投与する結果としてもたらされるであろうそれよりも高いが１００％未満である防止を包含させることを意図する。
【０２２３】
用語「虚血または低酸素症の結果としてもたらされる損傷」を本明細書で用いる場合、これは、組織に送られる血液の流れまたは酸素量が低下することに直接関連、例えば血液を被験体の組織に供給している血管の詰まりまたは閉塞などが原因で結果としてとりわけ前記組織への酸素の移送が低下し、組織の機能が悪化し、組織の機能不全が起こりそして／または壊死および／または細胞消滅が起こることを指す。別法として、血液の流れまたは器官の潅流が量的に充分であり得る場合でも血液の酸素担持能力または器官の潅流用媒体が減少する可能性があり、例えば低酸素症環境下では結果として組織への酸素供給量が低下する可能性があり、それによって組織の機能が悪化し、組織の機能不全が起こりそして／または組織の壊死および／または細胞の消滅が起こる可能性がある。
【０２２４】
用語「治療用」、「治療する」または「治療」を本明細書で用いる場合、この用語に防止（例えば予防）および待期的治療を包含させる。
化合物の合成
本発明の化合物の合成は適切な如何なる手段で行われてもよい。これに関して、アデノシン類似物の合成は本技術分野で良く知られており、この上に「背景技術」の表題の下で挙げた資料に記述されている。例えば、ＷＯ  ９５／０２６０４ばかりでなく相当する米国特許第５７７３４２３号および米国特許第５６８８７７４号の「化合物合成」項（これらの項は引用することによって本明細書に組み入れられる）に指針を見ることができる。また、ＷＯ  ９２／０５１７７および相当する米国特許第５５６１１３４号および米国特許第５７３６５５４号（これらの開示は全部引用することによって本明細書に組み入れられる）の反応スキームＡからＩおよび実施例も本読者の参考になる。さらなる補助をＥＰ  １２４１１７６および相当するＵＳＳＮ  ６０／２７６４１１（これらのスキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩおよび関連本文を包含）［これらの開示は全部引用することによって本明細書に組み入れら］に見ることができる。下記の方法および反応体（中間体）は新規であり、本発明の一部である。
【０２２５】
１番目の方法は、式Ｌ−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥ［式中、Ｌは脱離基である］で表される化合物と化合物Ｈ２Ｎ−ＡＲＡ［ここで、Ｈ２Ｎ−の窒素はアデノシンＡ３受容体作動薬のＮ６窒素であり、そしてＡＲＡは、アデノシンＡ３受容体作動薬の残りを表す］を反応させることを含んで成る。
【０２２６】
２番目の方法は、式Ｈ２Ｎ−ＣＲ２０Ｒ２１−ＣＹＣＬＥで表される化合物と式Ｃ６−Ｌ−ＡＲＡ［式中、ＡＲＡは、再び、アデノシンＡ３受容体作動薬の残基（Ｎ６窒素を除く）を表し、そしてＣ６−Ｌは、ＡＲＡのＣ６炭素上の置換されている脱離基を表す］で表される化合物を反応させることを含んで成る。この２番目の方法では、排他的ではないが特に、ＡＲＡが有する反応性官能基［例えば、式ＩＩＩのＸ３およびＸ４を構成するヒドロキシまたはアミノ基］を保護しておいてもよい。
【０２２７】
適切な脱離基にはクロロおよびブロモが含まれる。Ｒ２がＨでＲ１がＭｅである式ＩＶで表される如きＡＲＡ残基の場合のように、前記２番目の方法ではしばしばクロロが便利である。
【０２２８】
Ｒ２が水素である本発明の式Ｉで表される化合物を合成する１つの適切な方法は、とりわけ、下記の通りである。
【０２２９】
【化３３】
2006502088.tif 000034
【０２３０】
この方法では、公知の５’−Ｎ−アルキルカルボキサミドアデノシン、例えば５’−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシンなどを出発材料として用いるが、それに必要に応じて反応前に保護を受けさせておいてもよい。２−ピコリル反応体は図１の反応スキーム［必要ならば一般化（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ）してもよい］を用いて製造可能である。
【０２３１】
本発明の２−アルケニル置換化合物の合成は図２に示す合成反応スキーム（必要ならば一般化してもよい）を用いて実施可能である。このスキームにおける６−クロロ−２−ヨードプリン−９−リボシド（化合物Ａ）は既に公知である［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、１４３巻、４１３７頁］。これに段階１で保護を本質的に公知な様式で受けさせることで化合物Ｂを生じさせた後、それに酸化を受けさせることで酸Ｃを生じさせる。酸ＣをＲ１アミン（Ｒ１ＮＨ２）と反応させることでウロナミドＤを生じさせる。次に、２ヨードウロナミドとトリエチルアミンと二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと触媒量のＣｕＩの反応をアセトニトリル／ＤＭＦが２：１の混合物を溶媒として用いて起こさせ、この混合物に末端アルキンを添加した後、反応をＮ２雰囲気下室温で起こさせる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８巻、１４６２−１４７２を参照）と、結果として化合物Ｅが生じる。次に、この上に記述したようにして２−ピコリルアミンと６−クロロ誘導体の連成を達成し（化合物Ｆ）、そして１ＮのＨＣｌを用いた脱保護を７０℃で起こさせると最終化合物Ｇが生じる。示す実施例で用いたアルキンはフェニルアルキンであるが、他のアルキンも同様な様式で使用可能である。アルケニル化合物も同様に調製可能である。
【０２３２】
例えばＲ２が水素である本発明の式ＩＩで表される化合物の合成に適した別の方法は下記の通りである：
【０２３３】
【化３４】
2006502088.tif 000035
【０２３４】
各Ｐは保護基であり、これは一緒になって橋状保護基、例えばイソプロピリデン基などを表してもよい。この保護基は通常手段、例えば酸を用いた処理などで除去可能である。
【０２３５】
Ｌは脱離基であり、これは例えばクロロ、ブロモもしくはヨードまたはトシレートから選択可能である。この脱離基は好適にはクロロである。
【０２３６】
従って、本方法では公知の２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロプリン−５’−アルキルウロナミドおよび相当物を出発材料として用いる。この反応段階をまた図４の反応スキームにもより具体的に示す。ベンゾキサゾール反応体の製造は図３の反応スキーム（必要ならば一般化してもよい）を用いて実施可能である。
【０２３７】
本発明の２−アルキニル置換化合物の合成は図５に示す合成反応スキーム（必要ならば一般化してもよい）で実施可能である。２’，３’−Ｏ−イソプロピリデングアノシン−５’−カルボン酸Ａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、２９３−２９５）とトリエチルアミンとイソプロペニルクロロホルメートとメチルアミンを０℃で反応させることで化合物Ｂを生じさせる。これを塩化ホスホリルと反応させることで化合物Ｃを得る。Ｃにイソアミルニトリル、ＣｕＩ、ＣＨ２Ｉ２およびＩ２を用いて処理を受けさせることで化合物Ｄを生じさせる。次に、２ヨードウロナミドとトリエチルアミンと二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと触媒量のＣｕＩの反応をアセトニトリル／ＤＭＦが２：１の混合物を溶媒として用いて起こさせ、この混合物に末端アルキンを添加した後、反応をＮ２雰囲気下室温で起こさせる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８巻、１４６２−１４７２を参照）と、結果として化合物Ｅが生じる。次に、この上に記述したようにしてベンゾキサゾール反応体と６−クロロ誘導体の連成を達成する。示す実施例で用いたアルキンはフェニルアルキンであるが、他のアルキンも同様な様式で使用可能である。アルケニル化合物も同様に調製可能である。
実施例
【実施例１】
【０２３８】
Ｎ６−（４−メチル−２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド
【０２３９】
【化３５】
2006502088.tif 000036
【０２４０】
５’−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシン（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−（ブロモメチル）−４−メチルピリジン（９５ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加した後、この溶液を４０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にメタノール（１．５ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（３．０ｍＬ）による処理を受けさせた。この混合物を密封容器の中で撹拌しながら９０℃に２時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中６％のＭｅＯＨ）にかけることで表題の化合物（白色固体）を６０ｍｇ（４４％）得た。Ｒｆ  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３−８．５  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ−８，  Ｈ−２，  Ｈ−６ｐｙｒｉｄｙｌ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３ｐｙｒｉｄｙｌ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｈ−５ｐｙｒｉｄｙｌ），  ６．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’＝７．８  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ４．９  （観察されない、２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’＝  ７．８  Ｈｚ，  Ｊ２’，３’＝４．７  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４’），  ４．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’＝４．７  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ，  ５’−Ｎ−メチル），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７３．２  （Ｃ−５’），  １５９．６  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−２），  １５６．６  （Ｃ−６），  １５４．３  （Ｃ−２），  １５１．１  （Ｃ−４），  １４９．８  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−６），  １４３．０  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−４），  １４２．８  （Ｃ−８），  １２５．１  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−３），  １２３．８  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−５），  １２２．２  （Ｃ−５），  ９０．９  （Ｃ−１’），  ８６．９  （Ｃ−４’），  ７５．３，  ７３．８  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ４６．５  （ＣＨ２），  ２６．４  （５’−Ｎ−メチル），  ２１．５  （ＣＨ３）．  高解像度のＭＳ：（Ｃ１８  Ｈ２１  Ｎ７  Ｏ４  Ｎａ）の計算値：４２２．１５５３，  測定値：４２２．１５５６．
２−（ブロモメチル）−４−メチルピリジン：
【０２４１】
【化３６】
2006502088.tif 000037
【０２４２】
アルコールである２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン（５６０ｍｇ、４．５５ミリモル）とＣＢＲ４（２．４３ｇ、７．３３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に０℃でトリフェニルホスフィン（１．４ｇ、５．３４ミリモル）を数分割して加えた。この反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した後、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて短いシリカゲルカラムに直接通すことで、表題の化合物を白色固体（６４０ｍｇ）として７６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３）；  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １５６．９  （Ｃ−２），  １４９．８  （Ｃ−６），  １４８．８  （Ｃ−４），  １２４．７  （Ｃ−３），  １２４．４  （Ｃ−５），  ３４．４  （ＣＨ２），  ２１．４  （Ｍｅ）．
２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン：
【０２４３】
【化３７】
2006502088.tif 000038
【０２４４】
化合物である２，４−ジメチルピリジンＮ−オキサイド（４．４７ｇ、３６．３ミリモル）をＡｃ２Ｏ（１１ｍＬ）に溶解させた後、１１０℃に加熱しておいた無水酢酸（１０８ｍＬ）に滴下した。その結果として生じた溶液を１１０℃で１時間１５分撹拌した。余分な反応体を蒸発させると相当する２−［（アセチルオキシ）−メチル］ピリジンが残存し、これをさらなる精製なしに用いた。その保護を受けさせたアルコールをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に室温で２ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、水で洗浄した。溶媒を蒸発させることで残留物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨ）で精製することで無色の油を１．５４ｇ（全体で３４％の収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３）；  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．２  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ５．１０  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ）；  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６２．４  （Ｃ−２），  １５１．０  （Ｃ−４），  １４９．４  （Ｃ−６），  １２５．０  （Ｃ−３），  １２３．３  （Ｃ−５），  ６５．８  （ＣＨ２），  ２１．７  （Ｍｅ）．
２，４−ジメチルピリジンＮ−オキサイド：
【０２４５】
【化３８】
2006502088.tif 000039
【０２４６】
２，４−ルチジン（５ｍＬ、４３．２ミリモル）を酢酸（１５ｍＬ）に入れて、これにＨ２Ｏ２水溶液（３０％、２．６ｍＬ）を加えた後、この混合物を９０℃で３時間撹拌した。この混合物を冷却し、２回目のＨ２Ｏ２水溶液（３０％、１．１ｍＬ）を加えた後、この混合物を９０℃で更に２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた（残存する痕跡量の酢酸を共沸蒸留で除去する目的でトルエンを用いた）。１０ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを１０に調整し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を添加した後、沈澱してきた材料を濾別した。その濾液に蒸発を受けさせると表題の化合物が白色固体として残存した（４．４７ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３）；  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １４８．６  （Ｃ−４），  １３９．１  （Ｃ−６），  １３７．６  （Ｃ−２），  １２７．６  （Ｃ−３），  １２４．８  （Ｃ−５），  ２０．６  （ＭｅＣ４），  １８．２  （ＭｅＣ２）．
【実施例２】
【０２４７】
Ｎ６−（４−ヨード−２−ピコリル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド
【０２４８】
【化３９】
2006502088.tif 000040
【０２４９】
５’−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシン（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−（ブロモメチル）−４−ヨードピリジン（１５２ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加した後、この溶液を４０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にメタノール（１．５ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（３．０ｍＬ）による処理を受けさせた。この混合物を密封容器の中で撹拌しながら９０℃に２時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨ）にかけることで表題の化合物（白色固体）を１４０ｍｇ（５４％）得た。 Ｒｆ  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．３７；  融点（ＭｅＯＨ）：  １２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−６），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−３），  ７．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−５），  ６．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’＝７．７  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’＝  ７．７  Ｈｚ，  Ｊ２’，３’＝４．７  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．５９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４’），  ４．４３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’＝４．７  Ｈｚ，  Ｊ３’，４’＝１．２  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ，  ５’−Ｎ−メチル）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７０．２  （Ｃ−５’），  １６０．５  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−２），  １５５．９  （Ｃ−６），  １５２．９  （Ｃ−２），  １５０．０  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−６），  １４８．２  （Ｃ−４），  １４１．３  （Ｃ−８），  １３１．３  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−３），  １２９．９  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−５），  １２０．０  （Ｃ−５），  １０７．３  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−４），  ８８．１  （Ｃ−１’），  ８５．０  （Ｃ−４’），  ７３．４，  ７２．５  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ４８．９  （ＣＨ２），  ２５．７  （５’−Ｎ−メチル）．
２−（ブロモメチル）−４−ヨードピリジン：
【０２５０】
【化４０】
2006502088.tif 000041
【０２５１】
アルコールである（４−ヨード−２−ピリジル）メタノール（２４５ｍｇ、１．０４ミリモル）とＣＢＲ４（５５６ｍｇ、１．６８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に０℃でトリフェニルホスフィン（３２０ｍｇ、１．２２ミリモル）を数分割して加えた。この反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した後、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて短いシリカゲルカラムに直接通すことで、表題の化合物を白色結晶（２２０ｍｇ）として７１％の収率で得た。融点（ＣＨ２Ｃｌ２）  ７４−７６℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−３）；  ７．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝５．２，  Ｊ２＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １５８．１  （Ｃ−２），  １５０．３  （Ｃ−６），  １３３．１  （Ｃ−３），  １３２．７  （Ｃ−５），  １０６．５  （Ｃ−４），  ３３．０  （ＣＨ２）．
（４−ヨード−２−ピリジル）メタノール：
【０２５２】
【化４１】
2006502088.tif 000042
【０２５３】
（４−ヨード−２−ピリジル）メチルアセテート［（４−ヨード−２−ピリジル）メチルアセテート］を２．０ｍＬの（ＭｅＯＨ／２ＮのＮａＯＨが１：３）に入れることで生じさせた溶液を室温で４０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させた後、蒸発させることで、表題の化合物を無色油として２４５ｍｇ（１００％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．１  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３）；  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ４．４５  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＯＨ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６１．２  （Ｃ−２），  １４９．３  （Ｃ−６），  １３２．１  （Ｃ−３），  １３０．５  （Ｃ−５），  １０６．９  （Ｃ−４），  ６４．３  （ＣＨ２）．
４−ヨード−２−メチルピリジンおよび（４−ヨード−２−ピリジル）メチルアセテート：
【０２５４】
【化４２】
2006502088.tif 000043
【０２５５】
２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロピリジン（６００ｍｇ、２．３３ミリモル）と乾燥ヨウ化ナトリウム（５ｇ）と新しく蒸留した塩化アセチル（０．７ｍＬ、９．７８ミリモル）を６ｍＬの無水アセトニトリルに入れて窒素下で３３時間還流させた。１０％Ｋ２ＣＯ３／５％ＮａＨＳＯ３水溶液を加えた後、この混合物をクロロホルムで３回抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）を行いそしてクロロホルムを蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが９：１）により、４−ヨード−２−メチルピリジンを白色固体として１１０ｍｇ（２２％）および（４−ヨード−２−ピリジル）メチルアセテートを白色固体として２９０ｍｇ（４５％）得た。
【０２５６】
４−ヨード−２−メチルピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．１  Ｈｚ，  Ｈ−３）；  ７．３８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝５．２，  Ｊ２＝１．４  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １５９．８  （Ｃ−２），  １４９．８  （Ｃ−６），  １３３．０  （Ｃ−３），  １３０．４  （Ｃ−５），  １０６．３  （Ｃ−４），  ２４．５  （ＣＨ３）．
（４−ヨード−２−ピリジル）メチルアセテート：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．０  Ｈｚ，  Ｈ−３）；  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝５．２，  Ｊ２＝１．６  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．９  （ＣＯ），  １５７．１  （Ｃ−２），  １５０．１  （Ｃ−６），  １３２．５  （Ｃ−３），  １３１．３  （Ｃ−５），  １０６．６  （Ｃ−４），  ６６．３  （ＣＨ２），  ２１．３  （ＣＨ３）．
２−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−クロロピリジン：
【０２５７】
【化４３】
2006502088.tif 000044
【０２５８】
４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（３６０ｍｇ、２．５１ミリモル）とイミダゾール（６８４ｍｇ、１０．０４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に室温でｔＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ（４５２ｍｇ、３．０ミリモル）を数分割して加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。その抽出液を水（５ｍＬｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２で溶離させて精製することで表題の化合物を無色油として得た（６００ｍｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．１  Ｈｚ，  Ｈ−３）；  ７．０７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝５．３，  Ｊ２＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ）；  ０．０５  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６３．７  （Ｃ−２），  １５０．０  （Ｃ−６），  １４５．３  （Ｃ−４），  １２２．６  （Ｃ−３），  １２０．８  （Ｃ−５），  ６５．９  （ＣＨ２），  ２６．３  （（ＣＨ３）３Ｃ），  １８．７  （（ＣＨ３）３Ｃ），  −４．６  （（Ｍｅ）２Ｓｉ）．
４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン：
【０２５９】
【化４４】
2006502088.tif 000045
【０２６０】
４−クロロピリジンＮ−オキサイド（５ｇ、３８．６ミリモル）とテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（５．９４ｇ、４０．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）で取り上げた後、ほぼ沸騰まで加熱した。過硫酸アンモニウム（１．７６ｇ、７．７２ミリモル）をＨ２Ｏ（７．７ｍＬ）に溶解させて加えた後、この混合物を還流に３０分間加熱した。２回目の過硫酸アンモニウム（０．８８ｇ）をＨ２Ｏ（３．９ｍＬ）に溶解させて加えた後、この混合物を更に３０分間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％重量／体積）の間で分離させた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させると、表題の化合物が２．４ｇ（４３％）残存した。 １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３）；  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ）；  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）．
【実施例３】
【０２６１】
Ｎ６−（２−ピコリル）アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド：
【０２６２】
【化４５】
2006502088.tif 000046
【０２６３】
手順Ａ
５’−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシン（６４ｍｇ、０．２２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に塩酸２−ピコリルクロライド（１２９ｍｇ、０．７９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ミリモル）を加えた。この溶液を４０℃で３日間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去することでシロップを得た後、これにアセトンとエーテルを添加して結晶化を起こさせた。パスツールピペットを用いて溶媒を除去した。その残留物にメタノール（１．５ｍＬ）を用いた処理を受けさせた後、濃ＮＨ４ＯＨ（３．０ｍＬ）を加えた。この混合物を密封管内で撹拌しながら９０℃に２時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製することで、表題の化合物を白色の発泡固体として１７ｍｇ（全体として２０％の収率）および出発材料を４０ｍｇ得た。
手順Ｂ
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロプリン−５’−メチルウロナミド（１５０ｍｇ、０．４３ミリモル）と２−（アミノメチル）ピリジン（４４μＬ、０．４３ミリモル）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ミリモル）を無水エタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した。ＨＣｌ（１Ｎ）（１．０ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃で４５分間撹拌した。冷却後、ＮａＨＣＯ３をｐＨが７になるまで加えると、白色固体が沈澱した。その固体を濾過した後、冷水で洗浄することで、表題の化合物を９４ｍｇ（全体として５７％の収率）得た。Ｒｆ  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．３；  融点：８４−８６  ℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−６），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２），  ７．８１  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−４），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−３），  ７．３４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−５），  ６．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’＝７．８  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ４．９３  （観察されない、２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’＝  ７．８  Ｈｚ，  Ｊ２’，３’＝４．８  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，４’＝１．０  Ｈｚ，  Ｈ−４’），  ４．３５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ３’，４’＝１．０  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ，  ５’−Ｎ−メチル）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １７３．２  （Ｃ−５’），  １６０．０  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−２），  １５６．７  （Ｃ−６），  １５４．３  （Ｃ−２），  １５０．２  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−６），  １４２．８  （Ｃ−８），  １３９．２  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−４），  １２４．２  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−３），  １２３．２  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−５），  １２２．２  （Ｃ−５），  ９０．９  （Ｃ−１’），  ８６．９  （Ｃ−４’），  ７５．３，  ７３．８  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ４６．７  （ＣＨ２），  ２６．４  （５’−Ｎ−メチル）．  高解像度のＭＳ  ：（Ｃ１７  Ｈ１９  Ｎ７  Ｏ４  Ｎａ）の計算値：４０８．１３９６，  測定値：４０８．１３９２．  分析：（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７Ｏ４）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．
【実施例４】
【０２６４】
Ｎ６−（６−アセチル−２−ピコリル）アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド：
【０２６５】
【化４６】
2006502088.tif 000047
【０２６６】
５’−Ｎ−メチルカルボキサミドアデノシン（７５ｍｇ、０．２６ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−（アセチル）−６−ブロモメチルピリジン（８３．５ｍｇ、０．３９ミリモル）を加えた後、この溶液を４０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をメタノール（１．０ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（２．０ｍＬ）処理した。この混合物を密封管内で撹拌しながら９０℃に３時間温めた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨ）にかけることで、表題の化合物（白色固体）を６３ｍｇ（５７％）得た。Ｒｆ  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．６；  ｍ．ｐ．（ＭｅＯＨ）：  ２２６−２２８℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２），  ７．９１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−３，５），  ７．６３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ，  Ｈｐｙｒｉｄｙｌ−４），  ６．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’＝７．８  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ４．９  （観察されない、２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’＝  ７．８  Ｈｚ，  Ｊ２’，３’＝４．８  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．５０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４’），  ４．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’＝４．８  Ｈｚ，  Ｊ３’，４’＝１．４  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ，  ５’−Ｎ−メチル），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３ＣＯ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １９９．８  （ＣＨ３ＣＯ），  １７０．２  （Ｃ−５’），  １５９．３  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−２），  １５５．０  （Ｃ−６），  １５２．９  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−６），  １５２．７  （Ｃ−２），  １４８．７  （Ｃ−４），  １４１．３  （Ｃ−８），  １３８．４  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−４），  １２４．８  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−３），  １２０．５  （Ｃ−５），  １１９．７  （Ｃｐｙｒｉｄｙｌ−５），  ８８．１  （Ｃ−１’），  ８５．０  （Ｃ−４’），  ７３．４，  ７２．５  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ４５．４  （ＣＨ２），  ２５．９，  ２５．７  （５’−Ｎ−メチル，  ＣＨ３ＣＯ）．  高解像度のＭＳ：（Ｃ１９  Ｈ２１  Ｎ７  Ｏ５  Ｎａ）の計算値：４５０．１５０２，  測定値：４５０．１５０３．
２−アセチル−６−ブロモメチルピリジン：
【０２６７】
【化４７】
2006502088.tif 000048
【０２６８】
アルコールである２−アセチル−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン（４５０ｍｇ、２．９８ミリモル）とＣＢＲ４（１．５９ｇ、４．８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に０℃でトリフェニルホスフィン（９２３ｍｇ、３．５ミリモル）を数分割して加えた。この反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した後、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて短いシリカゲルカラムに直接通すことで、表題の化合物を透明な油（３００ｍｇ）として４７％の収率で得た。Ｒｆ  （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）  ０．４４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  Ｈ−３），  ７．８２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  Ｈ−４），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  Ｈ−５），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｂｒ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３ＣＯ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２００．３  （ＣＯ），  １５６．８  （Ｃ−６），  １５３．６  （Ｃ−２），  １３８．３  （Ｃ−４），  １２７．３  （Ｃ−５），  １２１．１  （Ｃ−３），  ３３．８  （ＣＨ２Ｂｒ），  ２６．２  （ＣＨ３）；  質量スペクトル（ＥＳ＋）：  ｍ／ｅ  ２１３．８  （Ｍ＋＋１）．
２−アセチル−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン：
【０２６９】
【化４８】
2006502088.tif 000049
【０２７０】
シリルエーテルである２−アセチル−６−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（０．８ｇ、３．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温でフッ化テトラメチルアンモニウム水化物（８７０ｍｇ、３．３ミリモル）を加えた後、この混合物を４０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した後、水（６ｍＬｘ３）そして食塩水（６ｍＬ）で洗浄した。その抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１で溶離させて精製することで、表題の化合物を油として得た（４５０ｍｇ、９９％）。 １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００  （  ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  Ｈ−３），  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−４），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  Ｈ−５），  ４．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ＣＨ２），  ３．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ３．２  Ｈｚ，  ＯＨ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２００．０  （ＣＯ），  １５９．１  （Ｃ−６），  １５２．７  （Ｃ−２），  １３８．０  （Ｃ−４），  １２４．４  （Ｃ−５），  １２０．８  （Ｃ−３），  ６４．３  （ＣＨ２），  ２６．３  （ＣＨ３）．
２−アセチル−６−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン：
【０２７１】
【化４９】
2006502088.tif 000050
【０２７２】
２−ブロモ−６−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（１．５９ｇ、５．２６ミリモル）をエーテルとヘキサンとＴＨＦの混合物（２：１：１、１０５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに−７８℃で５−１０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（３．２９ｍＬ、５．２６ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を滴下した。その結果として生じた暗褐色の溶液に同じ温度で無水ＤＭＡ（０．７４ｍＬ、７．８９ミリモル）を滴下した。この反応混合物を３０分間撹拌した後、これに水（８ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）た後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を水そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２）で精製することで、表題の化合物を油として０．７８ｇ（５６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  （  ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｈ−３），  ７．８８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  Ｈ−４），  ７．７３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  Ｈ−５），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３），  １．０３  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ），  ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ，  （Ｍｅ）２Ｓｉ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２００．８  （ＣＯ），  １６１．４  （Ｃ−６），  １５３．０  （Ｃ−２），  １３９．４  （Ｃ−４），  １２４．０  （Ｃ−５），  １１８．０  （Ｃ−３），  ６６．４  （ＣＨ２），  ２６．３  （（ＣＨ３）３Ｃ），  １８．８  （（ＣＨ３）３Ｃ），  −４．９６  （（Ｍｅ）２Ｓｉ）．
２−ブロモ−６−（（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン：
【０２７３】
【化５０】
2006502088.tif 000051
【０２７４】
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジン（１．０３ｇ、５．４８ミリモル）とイミダゾール（１．４９ｇ、２１．９２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に室温でｔＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ（９９１ｍｇ、６．５８ミリモル）を数分割して加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。その抽出液を水（５ｍＬｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中２．５％のＥｔＯＡｃで溶離させて精製することで表題の化合物を油として得た（１．５９ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．０４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．２０  （ｓ，  ６Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６３．６  （Ｃ−６），  １４１．３  （Ｃ−２），  １３９．４  （Ｃ−４），  １２６．４  （Ｃ−３），  １１９．１  （Ｃ−５），  ６５．９  （ＣＨ２），  ２６．３  （（ＣＨ３）３Ｃ），  １８．８  （（ＣＨ３）３Ｃ），  −５．０  （（Ｍｅ）２Ｓｉ）．
２−ブロモ−６−（メチルアミノメチルカルボニル）ピリジンおよび２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジン：
【０２７５】
【化５１】
2006502088.tif 000052
【０２７６】
２，６−ジブロモピリジン（３ｇ、１２．７ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）とエーテル（１６ｍＬ）とヘキサン（８ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに−７８℃で５分間かけてｎ−ＢｕＬｉ（７．９４ｍＬ、１２．７ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。この混合物を５分間撹拌した後、この混合物に同じ温度で１０分かけてＤＭＦ（２．０１ｍＬ、２６．３ミリモル）をゆっくり滴下した。この反応混合物を−５０℃に温めた後、これにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた。次に、ＮａＢＨ４（４８７ｍｇ、１２．９ミリモル）を室温で加えた。アセトン（１．５ｍＬ）を加えた後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。その全体を水（６ｍＬｘ３）そして食塩水（６ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶離させて精製することで、２−ブロモ−６−（メチルアミノメチルカルボニル）ピリジンを３８０ｍｇ（１３％）および油状の２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジンを１．１１ｇ（４６％）得た。
ブロモ−６−（メチルアミノメチルカルボニル）ピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−４），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．９  （ＣＯ），  １５７．７  （Ｃ−６），  １４２．１  （Ｃ−２），  １３９．５  （Ｃ−４），  １２７．７  （Ｃ−３），  １２０．９  （Ｃ−５），  ６６．４  （ＣＨ２），  ２１．３  （Ｍｅ）．  質量スペクトル（ＥＳ＋）：  ｍ／ｅ  ２３０  （Ｍ＋＋１）．
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ），  ４．８５  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６２．０  （Ｃ−６），  １４１．７  （Ｃ−２），  １３９．６  （Ｃ−４），  １２４．８  （Ｃ−３），  １１９．８  （Ｃ−５），  ６４．６  （ＣＨ２）．
【実施例５】
【０２７７】
Ｎ６−（４−ヨード−２−ピコリル）−２−（２−フェニル−１−エチニル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド：
【０２７８】
【化５２】
2006502088.tif 000053
【０２７９】
Ｎ−メチル−１’−デオキシ−１’−［６−クロロ−２−（２−フェニル−１−エチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロナミド（２１０ｍｇ、０．４７ミリモル）と（４−ヨード−２−ピリジル）メチルアミン（２１９ｍｇ、０．９３ミリモル）とトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４１ミリモル）を無水エタノール（３．０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）で２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン誘導体を精製することで２３０ｇ得た。ＨＣｌ（１Ｎ）（３．０ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃で４５分間撹拌した。直ちに白色の沈澱物が現れた。冷却後、ＮａＨＣＯ３をｐＨが７になるまで加えると白色の固体が沈澱して来た。この固体を濾過した後、水で洗浄することで、表題の化合物を１３８ｍｇ（全体として４８％の収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．６０  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨＣＯ，  Ｈ−８），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｈ−６ｐｙ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３ｐｙ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  Ｈ−５ｐｙ），  ７．６２  （２Ｈ，  ｍ，  Ｃ６Ｈ５），  ７．４７  （３Ｈ，  ｍ，  Ｃ６Ｈ５），  ６．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ４．８２  （ｂｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２−Ｎ），  ４．６３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝７．５，  Ｊ２＝４．６  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．３５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４’），  ４．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．１  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ２．７８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  ５’−Ｎ−メチル）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７０．２  （ＣＯ），  １５９．６  Ｃ−２ｐｙ），  １５４．５  （Ｃ−６），  １４９．３（Ｃ−６ｐｙ），  １４８．９  （Ｃ−４），  １４５．５  （Ｃ−２），  １４２．４  （Ｃ−８），  １３２．２  （Ｃ−Ｈａ），  １３１．７  （Ｃ−５ｐｙ），  １３０．８  （パラ−Ｃ），  １３０．１  （Ｃ−３ｐｙ），  １２９．３  （Ｃ−Ｈｂ），  １２１．２  （ｉｐｓｏ−Ｃ），  ９０．０  （β−アルキニル），  ８８．０  （Ｃ−１’），  ８５．０  （Ｃ−４’），  ８４．１  （α−アルキニル），  ７３．４  （Ｃ−３’），  ７２．５，  （Ｃ−２’），  ４４．４  （ＣＨ２），  ２６．０  （５’−Ｎ−メチル）．  分析：（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ７Ｏ４Ｉ）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．  高解像度のＭＳ：  （Ｃ２５Ｈ２２Ｎ７Ｏ４ＮａＩ）の計算値：６３４．０６８４，  測定値：６３４．０６７６．
Ｎ−メチル−１’−デオキシ−１’−［６−クロロ−２−（２−フェニル−１−エチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロナミド：
【０２８０】
【化５３】
2006502088.tif 000054
【０２８１】
５００ｍｇ（１．０４ミリモル）のＮ−メチル−１’−デオキシ−１’−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロナミドを１０ｍＬの乾燥アセトニトリルと４．５ｍＬのトリエチルアミンに入れることで生じさせた溶液にアルゴン雰囲気下で二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを１４．５ｍｇ（０．０２０６ミリモル）およびヨウ化第一銅を１．０ｍｇ（０．００５４ミリモル）加えた。この混合物にフェニルアセチレン（０．１７ｍＬ、１．５６ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）にかけることで表題の化合物を４５４ｍｇ（９６％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ７．７３  （２Ｈ，  ｍ，  Ｃ６Ｈ５），  ７．４７  （３Ｈ，  ｍ，  Ｃ６Ｈ５），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．３５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−３’，  Ｈ−２’），  ４．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  Ｈ−４’），  ２．８６  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  ５’−Ｎ−メチル），  １．７０，  １．４４  （２  ｓ，  ２  ３Ｈ，  ２  ＣＨ３，  イソプロピリデン）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６９．３  （ＣＯ），  １５２．３，  １５１．３，  １４６．６  （Ｃ−２），  １４５．６  （Ｃ−８），  １３３．０  （Ｃ−Ｈａ），  １３２．１  （Ｃ−５），  １３０．６  （パラ−Ｃ），  １２９．１  （Ｃ−Ｈｂ），  １２１．２  （ｉｐｓｏ−Ｃ），  １１５．６  （Ｃｑ，  イソプロピリデン），  ９２．８  （Ｃ−１’），  ８９．５  （β−アルキニル），  ８７．８  （α−アルキニル），  ８５．６  （Ｃ−４’），  ８３．７，  ８２．７  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ２７．７，  ２６．５，  ２５．６  （２  ＣＨ３，  イソプロピリデン，  ５’−Ｎ−メチル）．  質量スペクトル（ＥＳ＋）：  ｍ／ｅ  ４５４  （Ｍ＋＋１）．
Ｎ−メチル−１’−デオキシ−１’−（６−クロロ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロナミド：
【０２８２】
【化５４】
2006502088.tif 000055
【０２８３】
Ｎ−メチル−１’−デオキシ−１’−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロナミド（６１８ｍｇ、１．６８ミリモル）とＣｕＩ（３３９ｍｇ、１．７８ミリモル）とＣＨ２Ｉ２（１．３５ｍＬ、１６．８ミリモル）とＩ２（４２６ｍｇ、１．６８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にアルゴン下室温で新鮮なイソアミルナイトライト（０．７４ｍＬ、５．４７ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０分間還流させ、周囲温度に冷却し、濾過で不溶物を除去した後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した。最初に１００％のＣＨ２Ｃｌ２を用いてヨウ素をカラムから溶離させた後、ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨを用いて表題の化合物を６２％の収率で溶離させた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ６．６０  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．３７，  ５．２９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−３’，  Ｈ−２’），  ４．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  Ｈ−４’），  ２．７５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  ５’−Ｎ−メチル），  １．６３，  １．４０  （２  ｓ，  ２  ３Ｈ，  ２  ＣＨ３，  イソプロピリデン）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６９．１  （ＣＯ），  １５２．１，  １５１．５，  １４５．２  （Ｃ−８），  １３２．７  （Ｃ−５），  １１７．４  （Ｃ−２），  １１５．４  （Ｃｑ，  イソプロピリデン），  ９２．２  （Ｃ−１’），  ８６．５  （Ｃ−４’），  ８３．６，  ８３．３  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ２７．４，  ２６．８，  ２５．６  （２  ＣＨ３，  イソプロピリデン，  ５’−Ｎ−メチル）．
Ｎ−メチル−１’−デオキシ−１’−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロナミド
【０２８４】
【化５５】
2006502088.tif 000056
【０２８５】
前以て乾燥させておいた５’−Ｎ−メチル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンカルボキサミドグアノシン（９５０ｍｇ、２．７１ミリモル）とＥｔ４ＮＣｌ（８９８ｍｇ、５．４２ミリモル、Ｐ２Ｏ５を用いて真空下９０℃で一晩かけて前以て乾燥させておいた）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．３４ｍＬ、２．７１ミリモル）を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に室温で塩化ホスホリルを１．５ｍＬ（１６．２６ミリモル）加えた。そのフラスコを前以て１００℃に加熱しておいたオイルバスに入れて、その溶液を撹拌しながら還流に１０分間加熱した。揮発性材料を真空下で直ちに瞬間蒸発させた。その結果として生じた黄色の発泡体を１５ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させた後、砕氷と一緒にして１５分間激しく撹拌した。層分離を起こさせた後、水相を５ｘ５ｍＬのＣＨＣｌ３で抽出した。その有機相を一緒にして砕氷を添加することで冷えたままにした。それを冷水で洗浄し、５％のＮａＨＣＯ３でｐＨを７にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ）で精製することで、表題の化合物を白色結晶性生成物として８４０ｍｇ（８４％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ６．３５  （ｍ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ６．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．７０  （ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ５．６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝  ６．２，  Ｊ２＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ５．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．１  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  Ｈ−４’），  ２．５２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  ５’−Ｎ−メチル），  １．５９，  １．３９  （２  ｓ，  ２  ３Ｈ，  ２  ＣＨ３，  イソプロピリデン）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １７０．３  （ＣＯ），  １５１．９，  １５９．６  （Ｃ−２），  １５３．０，  １５２．１，  １４２．０  （Ｃ−８），  １２５．５  （Ｃ−５），  １１４．３  （Ｃｑ，  イソプロピリデン），  ９１．９  （Ｃ−１’），  ８８．５  （Ｃ−４’），  ８４．１，  ８４．２  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ２７．１，  ２５．５  （  ２  ＣＨ３，  イソプロピリデン），  ２６．１  （５’−Ｎ−メチル）．
５’−Ｎ−メチル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンカルボキサミドグアノシン
【０２８６】
【化５６】
2006502088.tif 000057
【０２８７】
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンカルボキサミドグアノシン−５’−カルボン酸（１．６ｇ、４．６ミリモル）をＤＭＦ（３ｘ２０ｍＬ）と一緒に蒸発させた後、Ｎ２雰囲気下で、Ｅｔ３Ｎ（０．９４ｍＬ、６．９ミリモル）を添加しておいたＤＭＦ（２０ｍＬ）で取り上げた。その溶液を０℃に冷却した後、連成用反応体であるクロロ蟻酸イソプロペニル（１．０ｇ、８．３０ミリモル）そしてＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（５．３ｍＬ、１０．６ミリモル）を逐次的に加えた。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に濃縮を減圧下で受けさせ、それをＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液（１０％）そして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残存する油をカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製することで、表題の化合物を６９３ｍｇ（４３％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−１’），  ５．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’＝  ６．１  Ｈｚ，  Ｊ２’，１’＝  １．９  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ５．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’＝  ６．１  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ４．６３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４’），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ，  ５’−Ｎ−メチル），  １．５６，  １．４０  （２  ｓ，  ２  ３Ｈ，  ２  ＣＨ３，  イソプロピリデン）．
【実施例６】
【０２８８】
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド：
【０２８９】
【化５７】
2006502088.tif 000058
【０２９０】
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロプリン−５’−メチルウロナミド（７２ｍｇ、０．２ミリモル）とＮ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン（６４ｍｇ、０．２ミリモル）とトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６ミリモル）を無水エタノール（１．０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した。ＨＣｌ（１Ｎ）（１．０ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃で４５分間撹拌した。冷却後、ＮａＨＣＯ３をｐＨが７になるまで加えると白色の固体が沈澱して来た。この固体を濾過した後、水で洗浄することで、表題の化合物を６０ｍｇ（全体として５０％の収率）得た。融点：１９６−１９８℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９２  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨＣＯ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｂｅｎｚｏｘａｚｏｌ−６），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｂ−４），  ５．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’＝７．６  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．５  Ｈｚ，  ＯＨ−３’），  ５．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  ＯＨ−２’），  ４．７０  （ｓ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２Ｎ−），  ４．６０  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２’），  ４．３２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４’），  ４．１５  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３’），  ３．１１  （ｓ，  ６Ｈ，  （ＣＨ３）２Ｎ），  ２．７２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ  ，  ５’−Ｎ−メチル）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．５  （Ｃ−５’），  １６０．６  （Ｃｂ−２），  １５３．０  （Ｃ−６），  １５１．２  （Ｃ−２），  １４７．８  （Ｃ−４），  １４６．１  （Ｃｂ−７ａ），  １４１．６  （Ｃｂ−３ａ），  １３９．４  （Ｃ−８），  １３６．７  （Ｃｂ−５），  １２５．８  （Ｃｂ−６），  １１８．７  （Ｃ−５），  １１３．０  （Ｃｂ−４），  ８６．４  （Ｃ−１’），  ８３．３  （Ｃ−４’），  ７１．７，  ７０．７  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ６９．７  （Ｃｂ−７），  ４７．２  （ＣＨ２），  ３５．９  （（ＣＨ３）２Ｎ），  ２４．０  （５’−Ｎ−メチル）．  分析：（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ８Ｏ５Ｉ）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミンの合成
前記合成で用いたＮ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミンを下記の手順で製造した。
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル：
【０２９１】
【化５８】
2006502088.tif 000059
【０２９２】
５ｇ（３０．５ミリモル）の４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリルをＨ２ＳＯ４溶液（５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４＋５０ｍＬのＨ２Ｏ）に入れることで生じさせた２５℃の混合物に７．９ｇ（４７．３ミリモル）の臭素酸カリウムを小分割して添加したが、そのフラスコを氷浴で冷却して温度を２５から３５℃の範囲に維持した。添加終了後、その反応物を室温で２２時間撹拌した後、濾過した。淡黄色の固体を水で洗浄した後、乾燥させることで、表題の化合物を４．２ｇ（５７％）得た。融点：１６２−１６４℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−６），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−２）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５３．９  （Ｃ−４），  １４０．８  （Ｃ−２），  １３８．２  （Ｃ−５），  １３０．１  （Ｃ−６），  １１７．０  （ＣＮ），  １１５．９  （Ｃ−３），  １０１．６  （Ｃ−１）．
２−アミノ−４−（アミノメチル）−６−ブロモフェノール：
【０２９３】
【化５９】
2006502088.tif 000060
【０２９４】
ＴＨＦ中１．０ＭのＢＨ３／ＴＨＦ溶液（１２．３ｍＬ）にＮ２下０℃で３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、４．１１ミリモル）を２０．０ｍＬの乾燥ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを０℃で注意深く滴下することで余分なボランを分解させた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させることで粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２＋１％ＮＨ４ＯＨ）で精製することで２−アミノ−４−（アミノメチル）−６−ブロモフェノールを１７０ｍｇ（１９％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−５）；  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３）；  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３９．７，  １３９．４  （Ｃ−１，  Ｃ−４），  １３６．０  （Ｃ−２），  １１８．５  （Ｃ−５），  １１３．０  （Ｃ−３），  １１１．５  （Ｃ−６），  ４４．９  （ＣＨ２）．
Ｎ−（３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル：
【０２９５】
【化６０】
2006502088.tif 000061
【０２９６】
２−アミノ−４−（アミノメチル）−６−ブロモフェノール（５６０ｍｇ、２．５９ミリモル）を１５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６３ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５９ｍＬ、２．５９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間１５分撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃに入れて懸濁させて、濾過した。その溶液を０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４（３ｘ）で抽出した後、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）で生成物を精製することで、Ｎ−（３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルを３０４ｍｇ（３７％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ６．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  Ｈ−２）；  ４．１３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ＣＨ２）；  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １５６．５  （ＣＯ），  １４０．１  （Ｃ−４），  １３６．９  （Ｃ−１），  １３３．０  （Ｃ−３），  １２０．３  （Ｃ−６），  １１４．３  （Ｃ−２），  １１０．７  （Ｃ−５），  ７９．８  （（ＣＨ３）３Ｃ），  ４４．２  （ＣＨ２），  ２８．８  （（ＣＨ３）３Ｃ）．
Ｎ−｛［７−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル：
【０２９７】
【化６１】
2006502088.tif 000062
【０２９８】
Ｎ−（３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）と塩化ジクロロメチレンジメチルアンモニウム（ホスゲンイミニウムクロライド、２４０ｍｇ、１．４８ミリモル）を１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた混合物を６時間還流させた。その溶液を冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ）で精製することで、Ｎ−｛［７−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルを１９２ｍｇ（５５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４）；  ５．１１  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）；  ４．３１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ＣＨ２）；  ３．２３，  ３．２２  （ｓ，  ６Ｈ，  ＮＣＨ３  ２ｘ）；  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６３．３  （Ｃ−２），  １５６．２  （ＣＯ），  １４６．６  （Ｃ−７ａ），  １４５．１  （Ｃ−３ａ），  １３７．０  （Ｃ−５），  １２２．８  （Ｃ−６），  １１４．３  （Ｃ−４），  １００．６  （Ｃ−７），  ７９．９  （（ＣＨ３）３Ｃ），  ４４．７  （ＣＨ２），  ３８．１  （ＮＣＨ３  ｘ２），  ２８．８  （（ＣＨ３）３Ｃ）．
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル：
【０２９９】
【化６２】
2006502088.tif 000063
【０３００】
Ｎ−｛［７−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１９２ｍｇ、０．５２ミリモル）とＫＩ（１．３ｇ、７．８ミリモル）とＣｕＩ（４９５ｍｇ、２．６ミリモル）を１．６ｍＬのＨＭＰＡに入れることで生じさせた混合物を１３５℃で一晩（１６時間）撹拌した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０．５ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液そして食塩水（ｘ３）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）で精製することで、Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルを１２０ｍｇ（５５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４）；  ５．０２  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）；  ４．４０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ＣＨ２）；  ３．３２  （ｓ，  ６Ｈ，  ＮＣＨ３  ２ｘ）；  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６２．７  （Ｃ−２），  １５６．２  （ＣＯ），  １５０．４  （Ｃ−７ａ），  １４３．８  （Ｃ−３ａ），  １３７．４  （Ｃ−５），  １２８．４  （Ｃ−６），  １１５．３  （Ｃ−４），  ８０．０  （（ＣＨ３）３Ｃ），  ７０．５  （Ｃ−７），  ４４．６  （ＣＨ２），  ３８．１  （ＮＣＨ３  ｘ２），  ２８．８  （（ＣＨ３）３Ｃ）．
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン：
【０３０１】
【化６３】
2006502088.tif 000064
【０３０２】
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）を４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくり加えた後、それを室温で３０分間撹拌した。余分なＴＦＡを真空下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製することで、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミンを白色固体として６４ｍｇ（７０％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−４）；  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ３．２３，  ３．２４  （ｓ，  ６Ｈ，  ＣＨ３ｘ２）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６４．５  （Ｃ−２），  １５２．７  （Ｃ−７ａ），  １４４．６  （Ｃ−３ａ），  １３２．９  （Ｃ−５），  １３１．６  （Ｃ−６），  １１７．３  （Ｃ−４），  ７２．０  （Ｃ−７），  ４４．２  （ＣＨ２），  ３８．３  （ＣＨ３）．
【実施例７】
【０３０３】
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド：
【０３０４】
【化６４】
2006502088.tif 000065
【０３０５】
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−６−クロロプリン−５’−メチルウロナミド（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）とＮ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン（８０．３ｍｇ、０．４２ミリモル）とトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８４ミリモル）を無水エタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ）で２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン誘導体を精製した。ＨＣｌ（１Ｎ）（１．２ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃で４５分間撹拌した。冷却後、ＮａＨＣＯ３をｐＨが７になるまで加えた後、その溶液を一晩放置して結晶化を起こさせた。白色固体を濾過した後、水で洗浄することで、表題の化合物を６８ｍｇ（５２％）得た。融点：２３９−２４１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９４  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨＣＯ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  Ｈｂｅｎｚｏｘａｚｏｌ−７），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｂ−４），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  Ｈｂ−６），  ５．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’＝７．５  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．７５  （ｓ，  ２Ｈ，  ＯＨ−２’，３’），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ，  −ＣＨ２Ｎ−），  ４．６１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’＝７．５  Ｈｚ，  Ｊ２’，３’＝４．６  Ｈｚ，  Ｈ−２’），  ４．３３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４’），  ４．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’＝４．６  Ｈｚ，  Ｈ−３’），  ３．１  （ｓ，  ６Ｈ，  （ＣＨ３）２Ｎ），  ２．７３  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝３．９  Ｈｚ  ，  ５’−Ｎ−メチル）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．４  （Ｃ−５’），  １６１．４  （Ｃｂ−２），  １５３．０  （Ｃ−４），  １５１．０  （Ｃ−２），  １４６．７  （Ｃ−６），  １４６．１  （Ｃｂ−７ａ），  １４２．０  （Ｃｂ−３ａ），  １３９．２  （Ｃ−８），  １３４．２  （Ｃｂ−５），  １１８．５  （Ｃ−５），  １１７．６  （Ｃｂ−６），  １１２．９  （Ｃｂ−４），  １０６．７  （Ｃｂ−７），  ８６．３  （Ｃ−１’），  ８３．２  （Ｃ−４’），  ７１．６，  ７０．５  （Ｃ−３’，  Ｃ−２’），  ４１．５  （ＣＨ２），  ３５．７  （（ＣＨ３）２Ｎ），  ２３．９  （５’−Ｎ−メチル）．  高解像度のＭＳ：  （Ｃ２１ Ｈ２４  Ｎ８  Ｏ５Ｎａ）の計算値：４９１．１７６７，  測定値：４９１．１７４９．  分析：（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ８Ｏ５）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン
【０３０６】
【化６５】
2006502088.tif 000066
【０３０７】
２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボニトリル（１．５ｇ、８．０ミリモル）を１５０ｍＬの乾燥エーテルに入れることで生じさせた混合物に６４０ｍｇ（１６．０ミリモル）のＬｉＡｌＨ４をゆっくり加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、水を最小限の量で注意深く添加することで余分な反応体を分解させた後、濾過した。その固体を熱ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させることで残留物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物を白色固体として６２２ｍｇ（４１％）得た。Ｒｆ  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１  ＋  ０．２５％  ＮＨ３）  ０．２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  Ｈ−７），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  Ｈ−６），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．１４  （ｓ，  ６Ｈ，  ＣＨ３ｘ２）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６３．７  （Ｃ−２），  １４８．４  （Ｃ−７ａ），  １４４．２  （Ｃ−３ａ），  １３９．８  （Ｃ−５），  １１９．６  （Ｃ−６），  １１４．９  （Ｃ−４），  １０８．７  （Ｃ−７），  ４７．１  （ＣＨ２），  ３８．０  （ＣＨ３）；  質量スペクトル（ＥＳ＋）：  ｍ／ｅ  １９２．０  （Ｍ＋＋１）．
２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾキサゾール−５−カルボニトリル：
【０３０８】
【化６６】
2006502088.tif 000067
【０３０９】
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２ｇ、１４．９ミリモル）と塩化ジクロロメチレンジメチルアンモニウム（ホスゲンイミニウムクロライド、２．４２ｇ、１４．９ミリモル）を５０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた混合物を６時間還流させた。その溶液を冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。その残留物をＭｅＯＨに入れて結晶化させることで、表題の化合物を白色固体として２．５１ｇ（９０％）得た。融点：１９８−２００  ℃，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  Ｈ−４），  ７．３６−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−６，  Ｈ−７），  ３．２８  （ｓ，  ６Ｈ，  ＣＨ３ｘ２）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６４．４  （Ｃ−２），  １５２．２  （Ｃ−７ａ），  １４５．０  （Ｃ−３ａ），  １２５．４  （Ｃ−６），  １２０．０  （ＣＮ），  １１９．９  （Ｃ−４），  １０９．８  （Ｃ−７），  １０８．０  （Ｃ−５），  ３８．２  （ＣＨ３）．
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル：
【０３１０】
【化６７】
2006502088.tif 000068
【０３１１】
５ｇ（３０．５ミリモル）の４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリルと１８．１ｇの錫金属粉末（１５２．５ミリモル、３２５メッシュ）と４５ｍＬのエタノールから生じさせた混合物を撹拌しながらこれに１０ｍＬの濃ＨＣｌを３０ｍＬのＨ２Ｏに入れることで生じさせた溶液を加えた。この懸濁液を還流に４時間加熱した後、その結果として得た熱溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏの中に注ぎ込んだ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えることでｐＨを約７にした。この懸濁液を濾過した後、その残留物をＭｅＯＨで洗浄することで表題の化合物を白色粉末として得た（３．１５ｇ、７７％）。Ｒｆ  （ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）  ０．４７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  Ｈ−２），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  Ｈ−６），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  Ｈ−５）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １５１．１  （Ｃ−４），  １３８．６  （Ｃ−３），  １２４．７  （Ｃ−６），  １２１．６  （ＣＮ），  １１９．１  （Ｃ−２），  １１５．９  （Ｃ−５），  １０３．６  （Ｃ−１）．
【実施例８】
【０３１２】
Ｎ６−［（２−ジメチルアミノ−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−メチル］−２−（２−フェニル−１−エチニル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロナミド：
【０３１３】
【化６８】
2006502088.tif 000069
【０３１４】
Ｎ−メチル−１’−デオキシ−１’−［６−クロロ−２−（２−フェニル−１−エチニル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロナミド（１７０ｍｇ、０．３７ミリモル）とＮ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン（１２０ｍｇ、０．３８ミリモル）とトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１１ミリモル）を無水エタノール（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を密封容器に入れて６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を窒素下で除去した後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）で２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン誘導体を精製することで１７０ｍｇ得た。ＨＣｌ（１Ｎ）（３．０ｍＬ）を加えた後、その溶液を７０℃で４５分間撹拌した。直ちに白色沈澱物が現れた。冷却後、ＮａＨＣＯ３をｐＨが７になるまで加えると、白色固体が濾過してきた。その固体を濾過した後、水で洗浄することで、表題の化合物を９０ｍｇ（全体として３５％の収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨＣＯ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−８），  ７．６４  （２Ｈ，  ｍ，  Ｃ６Ｈ５），  ７．４７  （３Ｈ，  ｍ，  Ｃ６Ｈ５），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｂｅｎｚｏｘａｚｏｌ−６），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈｂ−４），  ６．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  Ｈ−１’），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ４．３  Ｈｚ，  ＯＨ−３’），  ５．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  ＯＨ−２’），  ４．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  ＣＨ２−Ｎ），  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−２’），  ４．３４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４’），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−３’），  ３．１１  （ｓ，  ６Ｈ，  （ＣＨ３）２Ｎ），  ２．７８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ  ，  ５’−Ｎ−メチル）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．９  （ＣＯ），  １６１．０  （Ｃｂ−２），  １５３．２  （Ｃ−６），  １４８．３，  １４７．５，  １４４．３  （Ｃ−２），  １４２．０  （Ｃｂ−３ａ），  １４１．０  （Ｃ−８），  １３６．７  （Ｃｂ−５），  １３１．０  （Ｃ−Ｈａ），  １２８．８  （パラ−Ｃ），  １２８．１  （Ｃ−Ｈｂ），  １２６．５  （Ｃｂ−６），  １２０．０  （ｉｐｓｏ−Ｃ），  １１８．８  （Ｃ−５），  １１３．５  （Ｃｂ−４），  ８８．９  （β−アルキニル），  ８６．８  （Ｃ−１’），  ８３．８  （Ｃ−４’），  ８２．７  （α−アルキニル），  ７２．１  （Ｃ−３’），  ７２．１  （Ｃ−２’），  ７０．２  （Ｃｂ−７），  ４１．６  （ＣＨ２），  ３６．４，  ３６．３  （（ＣＨ３）２Ｎ），  ２４．８  （５’−Ｎ−メチル）．分析：（Ｃ２９Ｈ２７Ｎ８Ｏ５Ｉ）  Ｃ，  Ｈ，  Ｎ．  高解像度のＭＳ：（Ｃ２９Ｈ２７Ｎ８Ｏ５ＮａＩ）の計算値：７１７．１０４７，  測定値：７１７．１０６０．
Ｎ−メチル−１’−デオキシ−１’−［６−クロロ−２−（２−フェニル−１−エチニル）−９−プリン−９−イル］−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロナミド：
この上に示した化合物の調製を実施例５に記述した如く実施した。
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（アミノメチル）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−２−アミン：
【０３１５】
【化６９】
2006502088.tif 000070
【０３１６】
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２９ミリモル）を４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくり加えた後、それを室温で３０分間撹拌した。余分なＴＦＡを真空下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製することで、表題の化合物を白色固体として６４ｍｇ（７０％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  Ｈ−４）；  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ３．２３，  ３．２４  （ｓ，  ６Ｈ，  ＣＨ３ｘ２）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １６４．５  （Ｃ−２），  １５２．７  （Ｃ−７ａ），  １４４．６  （Ｃ−３ａ），  １３２．９  （Ｃ−５），  １３１．６  （Ｃ−６），  １１７．３  （Ｃ−４），  ７２．０  （Ｃ−７），  ４４．２  （ＣＨ２），  ３８．３  （ＣＨ３）．
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−７−ヨード−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
【０３１７】
【化７０】
2006502088.tif 000071
【０３１８】
Ｎ−｛［７−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１９２ｍｇ、０．５２ミリモル）とＫＩ（１．３ｇ、７．８ミリモル）とＣｕＩ（４９５ｍｇ、２．６ミリモル）を１．６ｍＬのＨＭＰＡに入れることで生じさせた混合物を１３５℃で一晩（１６時間）撹拌した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０．５ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液そして食塩水（ｘ３）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４）で精製することで、表題の化合物を１２０ｍｇ（５５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４）；  ５．０２  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）；  ４．４０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ＣＨ２）；  ３．３２  （ｓ，  ６Ｈ，  ＮＣＨ３  ２ｘ）；  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６２．７  （Ｃ−２），  １５６．２  （ＣＯ），  １５０．４  （Ｃ−７ａ），  １４３．８  （Ｃ−３ａ），  １３７．４  （Ｃ−５），  １２８．４  （Ｃ−６），  １１５．３  （Ｃ−４），  ８０．０  （（ＣＨ３）３Ｃ），  ７０．５  （Ｃ−７），  ４４．６  （ＣＨ２），  ３８．１  （ＮＣＨ３  ｘ２），  ２８．８  （（ＣＨ３）３Ｃ）．
Ｎ−｛［７−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）−１，３−ベンゾキサゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル：
【０３１９】
【化７１】
2006502088.tif 000072
【０３２０】
Ｎ−（３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９５ミリモル）と塩化ジクロロメチレンジメチルアンモニウム（ホスゲンイミニウムクロライド、２４０ｍｇ、１．４８ミリモル）を１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた混合物を６時間還流させた。その溶液を冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ）で精製することで、表題の化合物を１９２ｍｇ（５５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４）；  ５．１１  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）；  ４．３１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ＣＨ２）；  ３．２３，  ３．２２  （ｓ，  ６Ｈ，  ＮＣＨ３  ２ｘ）；  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １６３．３  （Ｃ−２），  １５６．２  （ＣＯ），  １４６．６  （Ｃ−７ａ），  １４５．１  （Ｃ−３ａ），  １３７．０  （Ｃ−５），  １２２．８  （Ｃ−６），  １１４．３  （Ｃ−４），  １００．６  （Ｃ−７），  ７９．９  （（ＣＨ３）３Ｃ），  ４４．７  （ＣＨ２），  ３８．１  （ＮＣＨ３  ｘ２），  ２８．８  （（ＣＨ３）３Ｃ）．
Ｎ−（３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル：
【０３２１】
【化７２】
2006502088.tif 000073
【０３２２】
２−アミノ−４−（アミノメチル）−６−ブロモフェノール（５６０ｍｇ、２．５９ミリモル）を１５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６３ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５９ｍＬ、２．５９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間１５分撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃに入れて懸濁させて、濾過した。その溶液を０．５ＭのＮａＨ２ＰＯ４（３ｘ）で抽出した後、乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）で生成物を精製することで、表題の化合物を３０４ｍｇ（３７％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  Ｈ−６）；  ６．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  Ｈ−２）；  ４．１３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ＣＨ２）；  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １５６．５  （ＣＯ），  １４０．１  （Ｃ−４），  １３６．９  （Ｃ−１），  １３３．０  （Ｃ−３），  １２０．３  （Ｃ−６），  １１４．３  （Ｃ−２），  １１０．７  （Ｃ−５），  ７９．８  （（ＣＨ３）３Ｃ），  ４４．２  （ＣＨ２），  ２８．８  （（ＣＨ３）３Ｃ）．
２−アミノ−４−（アミノメチル）−６−ブロモフェノール：
【０３２３】
【化７３】
2006502088.tif 000074
【０３２４】
ＴＨＦ中１．０ＭのＢＨ３／ＴＨＦ溶液（１２．３ｍＬ）にＮ２下０℃で３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、４．１１ミリモル）を２０．０ｍＬの乾燥ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを０℃で注意深く滴下することで余分なボランを分解させた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させることで粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：２＋１％ＮＨ４ＯＨ）で精製することで表題の化合物を１７０ｍｇ（１９％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−５）；  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３）；  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３９．７，  １３９．４  （Ｃ−１，  Ｃ−４），  １３６．０  （Ｃ−２），  １１８．５  （Ｃ−５），  １１３．０  （Ｃ−３），  １１１．５  （Ｃ−６），  ４４．９  （ＣＨ２）．
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル：
【０３２５】
【化７４】
2006502088.tif 000075
【０３２６】
５ｇ（３０．５ミリモル）の４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリルをＨ２ＳＯ４溶液（５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４＋５０ｍＬのＨ２Ｏ）に入れることで生じさせた２５℃の混合物に７．９ｇ（４７．３ミリモル）の臭素酸カリウムを小分割して添加したが、そのフラスコを氷浴で冷却して温度を２５から３５℃の範囲に維持した。添加終了後、その反応物を室温で２２時間撹拌した後、濾過した。淡黄色の固体を水で洗浄した後、乾燥させることで、表題の化合物を４．２ｇ（５７％）得た。融点：  １６２−１６４  ℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−６），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  Ｈ−２）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５３．９  （Ｃ−４），  １４０．８  （Ｃ−２），  １３８．２  （Ｃ−５），  １３０．１  （Ｃ−６），  １１７．０  （ＣＮ），  １１５．９  （Ｃ−３），  １０１．６  （Ｃ−１）．
薬理学的データ
Ａ１、Ａ２およびＡ３受容体との結合
実施例１から８の化合物に薬理学的効果に関する評価を受けさせた。
【０３２７】
これらの化合物に最初に受けさせた評価はチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）の中で発現させたヒトＡ３受容体との結合に関する評価であった。インキュベーションを室温で６０分間行うことを用いて膜調合物に対する［１２５Ｉ］−ＡＢ−ＭＥＣＡ（０．３ｎＭ）の結合を検査した。ＩＢ−ＭＥＣＡ（１０−７Ｍ）による置換で起こる非特異的結合を測定することでアデノシン類似物による結合の置換を測定した。
【０３２８】
化合物を以下の表にそれらの実施例番号で識別する。Ａ３受容体結合に関する値は［１２５Ｉ］−ＡＢ−ＭＥＣＡ結合の置換に関するＩＣ５０値（ｎＭ）、即ち５０％阻害の濃度である。これらをおおよそのＩＣ５０値が０．３１ｎＭのＩＢ−ＭＥＣＡと比較する。従って、化合物２−４が示した効力はＩＢ−ＭＥＣＡのそれとほぼ等しいことと化合物６が示した効力はそれのほぼ２倍大きいことが表１から分かるであろう。
【０３２９】
化合物２および６がＡ３受容体に関して示す選択性を予備実験でＡ１およびＡ２受容体の所でそれらが示す機能的活性を測定することで評価した。
【０３３０】
化合物２では、モルモットから単離して脈拍を調整した（ｐａｃｅｄ）左心房をクレブス重炭酸溶液を入れておいた組織用浴液に入れてそれに酸素中５％のＣＯ２を３７℃で供給することによる構成でそれが示す負の変力作用からＡ１受容体機能的活性を測定した。心房発生緊張（ａｔｒｉａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｔｅｎｓｉｏｎ）（負の変力）の容量関連抑制が３００ｎＭの時に始まることを観察した。ＩＣ５０値（収縮を５０％抑制する時の濃度）は７５００ｎＭであった。
【０３３１】
モルモットから単離した気管らせん体（ｔｒａｃｈｅａｌ  ｓｐｉｒａｌｓ）をクレブス重炭酸溶液を入れておいた組織用浴液に入れてそれに酸素中５％のＣＯ２を３７℃で供給することによる構成でそれが示す弛緩反応から化合物２が示すＡ２受容体機能的活性を測定した。前記組織を前以てカルバコール（ｃａｒｂａｃｈｏｌ）（１００ｎＭ）で収縮させておき、そして緊張がプラトーに到達した時点で、導入する化合物９の濃度を累積的に高くして行った。Ａ２受容体活性を示す用量関連弛緩が１μＭの時に始まった。ＩＣ５０（カルバコール誘発収縮を５０％抑制する時の濃度）は２０，０００ｎＭであった。これらの値を非選択的Ａ１／Ａ２受容体作動薬が心房で示した１００ｎＭのＩＣ５０値および気管で示した５００ｎＭのＩＣ５０値と比較する。
【０３３２】
従って、化合物２がＡ３受容体［ラジオリガンド（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ）結合］に関して示した選択率は、Ａ１受容体（負の変力）に対しては１６，６００でありかつＡ２受容体（気管弛緩）に対しては４４，０００である。
【０３３３】
得た結果を表１に挙げ、比較の目的でＩＢ−ＭＥＣＡが示したＩＣ５０も含める。
【０３３４】
【表１】
2006502088.tif 000076
【０３３５】
試験化合物がＡ３受容体結合に関して示した最も低いＩＣ５０値は化合物６が示したそれであることを確認した。
【０３３６】
以下の表２に、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に移入したヒトＡ３受容体から［１２５Ｉ］−ＡＢ−ＭＥＣＡ（０．３ｎＭ）をＩＢ−ＭＥＣＡおよび化合物６が追い出す度合を示す。
【０３３７】
【表２】
2006502088.tif 000077
【０３３８】
ＩＢ−ＭＥＣＡまたは化合物６を各濃度で存在させた時の全結合をそれらを存在させない時の全結合のパーセントとして表す。
【０３３９】
表３に、化合物６がモルモット心房のＡ１受容体の所で示す活性を標準的な非選択的作動薬であるＮＥＣＡ（Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）との比較で示す。
【０３４０】
【表３】
2006502088.tif 000078
【０３４１】
活性を累積濃度−反応曲線で得た負の変力作用（単離して脈拍を調整した心房の緊張発生の低下）として表す。ＮＥＣＡを化合物６が最大限の濃度の時の最高有効濃度で添加し、そして化合物６に対する反応をそれの最大反応のパーセントとして表す。次に、ＩＣ５０およびＩＣ２５濃度（ＮＥＣＡに対する最大反応の５０％および２５％の時の濃度）を計算した。組織を洗浄した後、ＮＥＣＡが示す全濃度−反応曲線を得て、ＮＥＣＡが示すＩＣ２５およびＩＣ５０値を計算した。このデータを図６にグラフで示す。
【０３４２】
表４に、化合物６がモルモット気管のＡ２受容体の所で示す活性を標準的な非選択的作動薬であるＮＥＣＡ（Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）との比較で示す。
【０３４３】
【表４】
2006502088.tif 000079
【０３４４】
活性をカルバコール（１００ｎＭ）で前以て収縮させておいた気管の弛緩（累積濃度−反応曲線で得た）として表す。ＮＥＣＡを化合物６が最大限の濃度の時の最高有効濃度で添加し、そして化合物６に対する反応をそれの最大反応のパーセントとして表した。次に、ＩＣ２５濃度（ＮＥＣＡに対する最大反応の２５％の時の濃度）を計算した。組織を洗浄しそして再びカルバコールで収縮させた後、ＮＥＣＡが示す全濃度−反応曲線を得て、ＮＥＣＡが示すＩＣ２５値を計算した。このデータを図７にグラフで示す。
【０３４５】
化合物６はヒトＡ３受容体との結合に関してピコモルで効力を示す。心房および気管組織を用いた機能的試験を基にして、Ａ１およびＡ２受容体に対する選択率はそれぞれ６．２５ｘ１０６および５．６ｘ１０６である。
【０３４６】
化合物６が治療化合物として有用であることを評価する目的でさらなる試験を実施した。
単離した心房の心筋収縮機能不全に対する保護において化合物６が示す効力
単離した心房の模擬虚血後に化合物６が心筋収縮機能不全（気絶）に対する保護で示す効力を評価する目的で下記の実験を実施した。
【０３４７】
モルモットから単離した左心房をクレブス重炭酸溶液を入れておいた組織用浴液に入れてそれが酸素中５％のＣＯ２を３７℃で供給することによる構成で、電圧閾値＋５０％のパルスおよび５ｍｓのパルス幅を用いて２Ｈｚで電気的に脈拍を調整した。発生した緊張を記録した。それらを平衡状態にした後、窒素中５％のＣＯ２を供給しかつ等張性を維持する目的で基質であるグルコースを除去して塩化コリン（７ｍＭ）に置き換えることで、それらに模擬虚血を３０分間受けさせた。脈拍調整を全体に渡って継続した。３０分後、前記組織に再び酸素を送りかつグルコースに戻した。虚血中には実質的に収縮が起こらなかったが、酸素を再び供給するとある程度ではあるが収縮機能が回復し、再び酸素を１０分間供給した後、虚血前に発生していた緊張の３８．０±２％に到達した。このように回復がある程度であることは心筋気絶の指標であった。試験化合物［化合物６（５ｘ１０−９Ｍ）］または参考Ａ３受容体リガンドであるＩＢ−ＭＥＣＡ（３ｘ１０−７Ｍ）を再酸素供給時に導入した。このタイミング（ｔｉｍｉｎｇ）は、心筋梗塞後に行う血栓崩壊治療で誘発する再潅流時の投与を模擬することにあった。
【０３４８】
以下の表５に、３０分間の模擬虚血後にＩＢ−ＭＥＣＡと化合物６が心房収縮機能に対して示した効果の比較を示す。このデータをまた図８にもグラフで示す。
【０３４９】
【表５】
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【０３５０】
この上に示した表から分かるであろうように、再気体供給（ｒｅｇａｓｓｉｎｇ）時にＩＢ−ＭＥＣＡを３ｘ１０−７Ｍの濃度で導入すると収縮緊張が虚血前の値の６６．５±６．５％にまで回復した。この値は、対照組織が示したそれよりも有意に高く、このことは、心筋気絶が逆転したことを示している。これらの実験で選択した化合物６の濃度は、それがラジオリガンド結合実験で示した効力を基にして５ｘ１０−９Ｍであった。再気体供給開始時にそれを前記濃度で導入すると、発生緊張の回復率が８４．０±８．０％（ｎ＝３）になった。このように、化合物６は、これの濃度をＩＢ−ＭＥＣＡのそれより６０倍低くしても、模擬虚血後の収縮緊張をより大きな度合で回復させた。
化合物６が潅流心臓の心筋収縮機能不全に対して示す保護の効力
モルモット潅流心臓（ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｈｅａｒｔｓ）の完全に流れが止まった虚血後の心筋収縮機能不全（気絶）に対して化合物６が示す保護の効力を評価する目的で下記の実験を実施した。
【０３５１】
Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ方法を用いてモルモットの心臓に潅流を受けさせた。切断した大動脈断端に前記クレブス溶液による潅流を逆行的に（ｒｅｔｅｒｏｇｒａｄｅｌｙ）酸素中５％のＣＯ２を７ｍｌ／分の一定流量で供給しながら３７℃で受けさせることで、冠状動脈循環の潅流を実施した。前記心臓に３７℃のジャケットを付け（ｊａｃｋｅｔｅｄ）、そして前記心臓の尖にクリップを取り付けて緊張変換器（ｔｅｎｓｉｏｎ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に連結することで、自然発生的に起こる収縮力を測定した。また、冠状動脈潅流圧力も監視した。
【０３５２】
平衡状態に到達した後、潅流を止めかつ流入ラインをクランプ止めすることで完全な虚血を生じさせた。自然発生的な収縮が止まった。２２分後、流れを虚血前の流量の３０％にまで回復させた。更に１０分後、流れを虚血前の流量（７ｍｌ／分）にまで回復させた。約１０分後に自然発生的な収縮が再開した。このような収縮が到達した最大回復率は虚血前レベルの１８．８±７．４％であった。血栓崩壊治療後の再潅流時の投与を模擬する目的で、３０％の冠状動脈潅流を再開する直前にアデノシン受容体リガンド注入を開始して流れが虚血前の流量にまで回復するまで継続した。
【０３５３】
プレコンディショニング（ｐｒｅ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）を標準化することで有意に向上した結果を得た。オスのＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｌｅｙモルモット（３６０−３９０ｇ）を頸部脱臼で屠殺した後、それの心臓を取り出して、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ心臓標本にクレブス−重炭酸溶液を一定流量で送ることによる潅流を受けさせた。頸部脱臼と単離した心臓の潅流の間の経過時間（心臓が潅流を受けていない）を２．５分間にした。この時間の間、その単離した心臓を潅流の準備でカニューレの上に置いた。２．５分間以内に取り付けて潅流を受けさせることができなかった調合物に対しては実験を実施しなかった。加うるに、心臓から出る潅流液の流れを補助する目的で肺動脈を切断した。示すデータは、虚血前レベルのパーセントとして測定した発生緊張である。エラーバーはＳ．Ｅ．Ｍ．を表す。＊は、不対ｔテスト（ｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔ）を用いた時に対照との差が有意（ｐ＞０．０５）であることを示している。対照の場合ｎ＝６そして薬剤処置群の場合ｎ＝４。
【０３５４】
その結果を図９にグラフで示す。
薬力学的考察
化合物６および７が示したｐＫａ値を以下の表６に示す。化合物６が示した分配係数プロファイルを以下の表７に示す。この分配測定は長鎖エステル（プロピレングリコールジペラルゴネート−ＰＧＤＰ）／水モデルを基にした測定である。
【０３５５】
表６に化合物６および７が示したｐＫａ値を示すが、これらの値は、メタノールおよびジメチルホルムアミドをそれぞれ共溶媒として用いて計算した値である。あらゆる実験をイオン強度水（ｉｏｎｉｃ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｗａｔｅｒ）（０．１５ＫＣｌ）中で実施した。
【０３５６】
【表６】
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【０３５７】
表７に、化合物６が示したＬｏｇ  Ｐ値を示す［分配用溶媒：プロピレングリコールジペラルゴネート（ＰＧＤＰ）］
【０３５８】
【表７】
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【０３５９】
２番目のｐＫａは全く報告しなかった。ベンゾキサゾール部分に３．７のｐＫａを期待しそしてアデニン部分に３．２のｐＫａを期待することができるであろう（Ｎ１の所にプロトン化が起こることを期待することができるであろう）。従って、報告したｐＫａ値が３．６６±０．０３であることは、非常に高い確率で、ベンゾキサゾール部分を指している可能性がある。ｌｏｇ１０スケールで分配係数が１．４８±０．０３であることは、そのような化合物はあまり親油性でないことを示している。最適な薬力学的特性に関する正確なモデルは１の値（ａ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｕｎｉｔｙ）（即ちｌｏｇ１０スケールでゼロの値）または炭化水素／水モデルが示す値よりも若干高いと考えている。実験証拠により、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）はＰＧＤＰ／Ｈ２Ｏのｌｏｇ１０スケールを基にしておおよそ０．８のプロトン化を起こさせた後に有効な分配を示すことが分かった。アデノシン系の中に糖部分を存在させると化合物１０がそのような特別な系で示す相対的値が高くなる可能性がある。それでも、そのように選択した最適さからの差が０．６のｌｏｇ１０単位より若干高いことはメチル基が１個のみ存在することに相当する。静脈内注射は最適特性の有意さをいくらか低くする可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【０３６０】
【図１】２−ピコリル反応体の合成反応スキーム。
【図２】本発明の２−アルケニル置換化合物の合成反応スキーム。
【図３】ベンゾキサゾール反応体の合成反応スキーム。
【図４】本発明の２番目の態様に従う化合物の合成反応スキーム。
【図５】本発明の２−アルキニル置換化合物の合成反応スキーム。
【図６】化合物６（ひし形）およびＩＢ−ＮＥＣＡ（正方形）作動薬の濃度（Ｍ）のｌｏｇ１０と対比させたモルモット心房（カルバコールで前以て収縮させておいた）の弛緩パーセントのグラフ。
【図７】化合物６（ひし形）およびＩＢ−ＮＥＣＡ（正方形）作動薬の濃度（Ｍ）のｌｏｇ１０と対比させたモルモット気管（カルバコールで前以て収縮させておいた）の弛緩パーセントのグラフ。
【図８】ＩＢ−ＮＥＣＡ（３×１０−７Ｍ）および化合物６（１０−９Ｍ）を再気体供給開始時に導入して３０分間の模擬虚血期間前および後に測定したモルモット左心房の発生収縮緊張。
【図９】モルモットから単離した心臓に流れなしで虚血を２２分間起こさせた後に徐々に再潅流した時の発生緊張に対してＭＧＮ−１０（５ｎＭ）が示した効果（ｎ＝７）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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