(57)【要約】  本発明は、一般式(Ｉ)  【化１】2006528623.tif 000038 (式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、明細書に定義された意味を有する)のニコチンアミド誘導体、およびこのような誘導体を含んでなる組成物およびＰＤＥ４阻害剤としてのこのような誘導体の使用に関する。
2006528623.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006528623.tif 000037
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロおよび(Ｃ1−Ｃ3)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ3は１〜４個の窒素原子を含有する９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、該二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよびヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ4)アルコキシから選ばれる１または２個の基によって場合により置換されている］
のニコチンアミド誘導体およびその医薬上許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物および多形体。
【請求項２】
Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はＦである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2はＨまたはＦである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3は１〜３個の窒素原子を含有する９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる１または２個の基によって場合により置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は１〜３個の窒素原子を含有するＣ−結合された９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる１または２個の基によって場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は、１〜３個の窒素原子を含有するＣ−結合された９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシおよびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルから選ばれる１または２個の基によって場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3の環系は、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリダジン、ピロロピリジン、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびナフチリジンからなる群より選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3の二環式ヘテロアリールは、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジンおよびキノリンからなる群より選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3の二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ2は、ＨまたはＦであり；そしてＲ3は、１〜３個の窒素原子を含有するＣ−結合された９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1は、Ｆであり；Ｒ2は、Ｆであり；そしてＲ3の環系は、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、ピロロ−[１,２−ｂ]ピリダジンおよびキノリンからなる群より選ばれる場合により置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
シン−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ]−シクロヘキシル)−アミド；
シン−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ]−シクロヘキシル)−アミド；
シン−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−３−ヒドロキシ−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；および
シン−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
からなる群より選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物および多形体。
【請求項１５】
シン−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；および
シン−３−ヒドロキシ−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
からなる群より選ばれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物および多形体。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物と共に医薬上許容しうる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または組成物。
【請求項１８】
ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害および状態の治療に使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物または組成物。
【請求項１９】
炎症性、呼吸性およびアレルギー性の疾患、障害および状態の治療ならびに創傷の治療に使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体またはその医薬上許容しうる塩、誘導形態または組成物。
【請求項２０】
・すべてのタイプ、病因または病原の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ介在性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって生じる内因性喘息、環境因子によって生じる外因性喘息、未知のまたは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌性、真菌性、原虫性または、ウイルス性の感染症によって生じる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息および乳児呼吸困難症候群からなる群より選ばれるメンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小規模の気道閉塞および気腫、
・すべてのタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性気管支炎を含めたＣＯＰＤ、肺気腫症またはそれに伴う呼吸困難、不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)および他の薬物治療の結果として起こる気道反応亢進の悪化からなる群より選ばれるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・すべてのタイプ、病因または病原の塵肺症、特にアルミニウム肺症またはボーキサイト労働者の疾患、炭粉症または坑夫喘息、石綿症または蒸気管取り付け工の喘息、石症または石粉症、ダチョウの羽から粉塵を吸入することによって生じるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入によって生じる鉄症、珪肺症またはグラインダー疾患、綿肺症または木綿塵埃喘息および滑石肺症からなる群より選ばれるメンバーである塵肺症、
・すべてのタイプ、病因または病原の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸の気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性の喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または溶連菌気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群より選ばれるメンバーである気管支炎、
・すべてのタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群より選ばれるメンバーである気管支拡張症、
・すべてのタイプ、病因または病原の季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、特に化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、および篩骨、前頭、上顎または蝶形骨の副鼻腔炎からなる群より選ばれるメンバーである副鼻腔炎、
・すべてのタイプ、病因または病原の関節リウマチ、特に急性関節炎、急性の痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎および脊椎関節炎からなる群より選ばれるメンバーである関節リウマチ、
・痛風ならびに、炎症に伴う発熱および疼痛、
・すべてのタイプ、病因または病原の好酸球関連の障害、特に好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎(ＰＡＮ)および全身性壊死性血管炎からなる群より選ばれるメンバーである好酸球関連の障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎またはアレルギー性またはアトピー性の湿疹、
・すべてのタイプ、病因または病原のじんま疹、特に免疫介在性じんま疹、補体介在性じんま疹、じんま疹誘発物質−誘発性じんま疹、物理的要因−誘発性じんま疹、ストレス誘発性じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性浮腫、コリン性じんま疹、常染色体優性形態または後天性形態の寒冷じんま疹、接触性じんま疹、巨大じんま疹および丘疹状じんま疹からなる群より選ばれるメンバーであるじんま疹、
・すべてのタイプ、病因または病原の結膜炎、特に照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎および春季結膜炎からなる群より選ばれるメンバーである結膜炎、
・すべてのタイプ、病因または病原のブドウ膜炎、特にブドウ膜の全部または一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群より選ばれるメンバーであるブドウ膜炎、
・乾癬、
・すべてのタイプ、病因または病原の多発性硬化症、特に一次性進行型多発性硬化症および再発寛解型多発性硬化症からなる群より選ばれるメンバーである多発性硬化症、
・すべてのタイプ、病因または病原の自己免疫性／炎症性疾患、特に自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、エンドクリン眼障害、グレイヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病またはＩ型真性糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症または間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴うおよび伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／増殖亢進性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群より選ばれるメンバーである自己免疫性／炎症性疾患、
・臓器移植後の同種異系移植片拒絶の予防、
・すべてのタイプ、病因または病原の炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、特にコラーゲン蓄積大腸炎、大腸炎ポリープ、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病(ＣＤ)からなる群より選ばれるメンバーである炎症性腸疾患、
・すべてのタイプ、病因または病原の敗血症性ショック、特に腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、癌性悪液質およびヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)の感染による悪液質からなる群より選ばれるメンバーである敗血症性ショック、
・肝臓損傷、
・すべてのタイプ、病因または病原の肺高血圧症（原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、鬱血性心不全に対する続発性肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に対する続発性肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈性高血圧症および低酸素−誘発性肺高血圧症を含む）、
・骨損失疾患、原発性骨粗鬆症および続発性骨粗鬆症、
・すべてのタイプ、病因または病原の中枢神経系障害、特にうつ病、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存、動脈硬化性痴呆およびハンチントン舞踏病を伴う痴呆、ウイルソン病、振戦麻痺および視床萎縮症からなる群より選ばれるメンバーである中枢神経系障害、
・感染症、特にホストにおけるＴＮＦ−α産生を高めるか、またはホストにおけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して感受性であり、その結果複製または他の極めて重要な活性が悪影響を受けるウイルスによる感染症（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス(ＣＭＶ)、インフルエンザ、アデノウイルス並びに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含めたヘルペスウイルスからなる群より選ばれるメンバーであるウイルスによる感染症を含む）、
・酵母菌および真菌感染症（該酵母菌および真菌は、そのホストにおけるＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに対して感受性であるか、またはＴＮＦ−α産生を誘発する）、例えば真菌性髄膜炎（特に、全身性酵母菌および真菌感染症を治療するために選択した他の薬物と一緒に投与する場合、該薬物は、ポリミキシン、例えばポリマイシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾールおよびイトラナゾール、およびアンホテリシン、例えばアンホテリシンＢおよびリポソーム型アンホテリシンＢを包含するが、これらに限定されるものではない）、
・虚血−再灌流障害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜の自己免疫、慢性リンパ球性白血病、ＨＩＶ感染症、紅斑性狼瘡、腎臓および尿管疾患、尿生殖器および胃腸障害並びに前立腺疾患、
・ヒトまたは動物の身体における瘢痕形成、例えば急性創傷の治癒における瘢痕形成の減少、及び
・乾癬、他の皮膚科および美容的用途、例えば消炎薬、皮膚−軟化、皮膚弾力性および水分増加活性
の治療に使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩、溶媒和物または組成物。
【請求項２１】
ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩、溶媒和物または組成物の使用。
【請求項２２】
炎症性、呼吸性およびアレルギー性の疾患、障害および状態の治療ならびに創傷の治療に有用な薬物を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩、溶媒和物または組成物の使用。
【請求項２３】
請求項２０に記載された群から選ばれる疾患、障害および状態を治療する薬物を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩、溶媒和物または組成物の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩、溶媒和物または組成物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、ＰＤＥ４阻害剤を用いた、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法。
【請求項２５】
治療する疾患、障害、状態は、請求項２０に記載された群から選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩、溶媒和物または組成物と、
(ａ) ５−リポオキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)拮抗薬、
(ｂ) ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の拮抗薬を含めたロイコトリエン拮抗薬(ＬＴＲＡ)、
(ｃ) Ｈ１、Ｈ３およびＨ４拮抗薬を含めたヒスタミン受容体拮抗薬、
(ｄ) 鬱血除去剤に使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動性血管収縮性交感神経様作動薬、
(ｅ) ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン作動薬、
(ｆ) β２−アドレナリン受容体作動薬、
(ｇ) テオフィリン、
(ｈ) クロモグリク酸ナトリウム、
(ｉ) ＣＯＸ−１阻害剤(ＮＳＡＩＤ)およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
(ｊ) 経口または吸入グルココルチコステロイド、
(ｋ) 内因性炎症性要素に対して活性であるモノクローナル抗体、
(ｌ) 抗腫瘍壊死因子(抗ＴＮＦ−α)薬剤、
(ｍ) ＶＬＡ−４拮抗薬を含めた接着分子阻害剤、
(ｎ) キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
(ｏ) 免疫抑制剤、
(ｐ) マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、
(ｑ) タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
(ｒ) エラスターゼ阻害剤、
(ｓ) アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
(ｔ) ウロキナーゼの阻害剤、
(ｕ) ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２作動薬、
(ｖ) ＮＦｋｂ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤、
(ｗ) 粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
(ｘ) 抗生物質および
(ｙ) ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
から選ばれる治療剤との組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】
2006528623.tif 000003
(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、下記の意味を有する)のニコチンアミド誘導体、およびその製造方法、その製造に使用する中間体、それを含有してなる組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３',５'−環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、広い種類の酵素を包含し、少なくとも１１の異なるファミリーに分割され、そしてそれらは互いに構造的に、生化学的に、そして薬理学的に異なっている。各ファミリー内の酵素は、一般にアイソエンザイムまたはアイソザイムと称する。この種類には合計１５を超える遺伝子産物が含まれており、それらの遺伝子産物をディファレンシャルスプライシングおよび翻訳後プロセシングすることでさらなる多様性が生じる。本発明は、主としてＰＤＥの第４ファミリーの４つの遺伝子産物、すなわち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄに関する。これらの酵素は、ひとまとめにしてＰＤＥ４アイソザイムファミリーのアイソフォームまたはサブタイプであるとする。
【０００３】
ＰＤＥ４は、第二メッセンジャー環式ヌクレオチド、アデノシン３',５'−環式モノホスフェート(ｃＡＭＰ)の選択的な高親和性の加水分解、およびロリプラムによる阻害に対する感受性を特徴としている。近年、ＰＤＥ４の多くの選択的阻害剤が発見され、その阻害から得られる有益な薬理効果は、種々の疾患モデルで示されている(例えばTorphy et al., Environ. Health Perspect, 1994, 102 Suppl. 10, p. 79-84 ; Duplantier et al., J. Med. Chem., 1996, 39, p. 120-125 ; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, p. 211-217 ; Banner and Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, p. 93-98 ;Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 273, p. 674-679 ; Wright et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, p. 1001-1008 ;Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, p. 97-107 and Ukita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, p. 1088-1099参照)。従って、当分野では、ＰＤＥ４のさらなる選択的阻害剤の発見に関して引き続きかなりの関心がもたれている。
【０００４】
選択的ＰＤＥ４阻害剤の発見および開発に関して当分野ではすでに成功した結果が得られている。生体内で、ＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲンの攻撃を受けた動物の肺への好酸球の流入を減少させる一方で、また気管支収縮およびアレルゲン攻撃後に生じる高められた気管支反応性を低下させる。また、ＰＤＥ４阻害剤は、免疫細胞(ＣＤ４+Ｔ−リンパ球、単球、マスト細胞および好塩基球を含む)の活性を抑制し、肺水腫を軽減し、興奮性の非アドレナリン性非コリン性の神経伝達(ｅＮＡＮＣ)を阻害し、阻害性非アドレナリン性
非コリン性の神経伝達(ｉＮＡＮＣ)を強化し、気道平滑筋有糸分裂誘発を低下させ、そして気管支拡張を誘発する。また、ＰＤＥ４阻害剤は、単球／マクロファージ、ＣＤ４+Ｔ−リンパ球、好酸球および好中球を含めたＣＯＰＤの病態生理学と関係する多くの炎症細胞の活性を抑制する。また、ＰＤＥ４阻害剤は、血管平滑筋の有糸分裂誘発を低下させ、そして潜在的に炎症性の媒介物質を生成する気道上皮細胞の能力を妨げる。細粒からの中性プロテアーゼおよび酸ヒドロラーゼの放出、および活性酸素種の生成を通して、好中球は、慢性炎症と関係する組織破壊の原因となり、さらに気腫のような状態の病状に関与する。従って、ＰＤＥ４阻害剤は、多くの炎症性、呼吸性およびアレルギー性の疾患、障害または状態および創傷の治療に特に有用であり、それらのいくつかは、主として喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および気腫の治療のために臨床的に開発中である。
【０００５】
種々の炎症性細胞応答におけるＰＤＥ４阻害剤の効果は、さらなる研究のための阻害剤の設計および選択の基準として使用することができる。これらの効果としては、ｃＡＭＰの上昇および好酸球、好中球および単球における超酸化物産生、脱顆粒、化学走性および腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦα)放出の阻害が含まれる。
【０００６】
ＰＤＥ４阻害活性を有するいくつかのニコチンアミド誘導体は、すでに合成されている。例えば、特許出願ＷＯ ９８／４５２６８は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤として活性を有するニコチンアミド誘導体を開示している。
【０００７】
また、特許出願ＷＯ ０１／５７０３６およびＷＯ ０３／０６８２３５は、種々の炎症性アレルギー性および呼吸性の疾患および状態の治療に有用なＰＤＥ４阻害剤であるニコチンアミド誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、良好な候補薬となるさらなるＰＤＥ４阻害剤は、なお非常に必要とされている。特に、好ましい化合物は、強力にＰＤＥ４酵素と結合する一方で他の受容体および酵素について僅かな親和性しか示してはならない。それは、良好な薬理活性および代謝活性を有し、非毒性であり、ほとんど副作用を示してはならない。さらにまた、理想的な候補薬は、安定かつ容易に処方される物理的形態で存在することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明は、式(Ｉ)
【化２】
2006528623.tif 000004
の新しいニコチンアミド誘導体およびその医薬上許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物および多形体を提供する。
【００１０】
式中：
Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロおよび(Ｃ1−Ｃ3)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ3は１〜４個の窒素原子を含有する９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、前記二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよびヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ4)アルコキシから選ばれる１または２個の基によって場合により置換されている。
【００１１】
好ましくは、Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、より好ましくは、Ｒ1はＦである。
好ましくは、Ｒ2はＨまたはＦであり、より好ましくは、Ｒ2はＨである。
好ましくは、Ｒ3は１〜３個の窒素原子を含有する９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、前記二環式複素環式環系は、ＯＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる１または２個の基によって場合により置換されている。
【００１２】
より好ましくは、Ｒ3は１〜３個の窒素原子を含有するＣ−結合された９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、前記二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる１または２個の基によって場合により置換されている。
【００１３】
さらにより好ましくは、Ｒ3は、１〜３個の窒素原子を含有するＣ−結合された９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、前記二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシおよびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルから選ばれる１または２個の基によって場合により置換されている。
【００１４】
特に好ましいＲ3基は、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、
ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリダジン、ピロロピリジン、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびナフチリジンからなる群より選ばれる。非常に好ましいＲ3基は、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジンおよびキノリンからなる群より選ばれる。
【００１５】
Ｒ3の二環式環系に好ましい場合により存在する置換基は、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選ばれる。
【００１６】
さらなる態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ2は、ＨまたはＦであり；そしてＲ3は、１〜３個の窒素原子を含有するＣ−結合された９または１０員二環式ヘテロアリールであり、ここにおいて、前記二環式ヘテロアリールは、ＯＨ、ハロ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により存在する置換される式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１７】
好ましい態様によれば、本発明は、式(Ｉ)において、Ｒ1はＦであり；Ｒ2は、Ｆであり；そしてＲ3の環系は、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、ピロロ−[１,２−ｂ]ピリダジンおよびキノリンからなる群より選ばれる場合により存在する置換された二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
本発明による好ましい化合物は、
シン−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ]−シクロヘキシル)−アミド；
シン−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ]−シクロヘキシル)−アミド；
シン−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−３−ヒドロキシ−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；および
シン−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
およびそれらの医薬上許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物および多形体からなる群より選ばれる。
【００１９】
より好ましい化合物は、
シン−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；
シン−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド；および
シン−３−ヒドロキシ−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
およびそれらの医薬上許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和物および多形体からなる群より選ばれる。
【００２０】
本発明は、さらに式(Ｉ)において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記定義された通りであり、そしてＲ3の場合により存在する置換基は、さらにヒドロキシメトキシを含む、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２１】
これらのニコチンアミド誘導体は、ＰＤＥ４アイソエンザイムの阻害剤であり、特に炎症性、呼吸性およびアレルギー性の疾患および状態または創傷の治療に有用であることが見出された。
【００２２】
本明細書の上記一般式(Ｉ)において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群より選ばれるハロゲン原子、特にフルオロまたはクロロを表す。
【００２３】
(Ｃ1−Ｃ3)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基は、それぞれ１〜３個および１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝基を表す。また、このことは、それらが、例えば(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基およびヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基において、置換基を担持するかまたは他の基の置換基として存在する場合にも適用される。適切な(Ｃ1−Ｃ3)アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。適切な(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシおよびtert−ブチルオキシである。ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよびヒドロキシ(Ｃ2−Ｃ4)アルコキシ基は、複数のヒドロキシ基(−ＯＨ)を含有することができる。前記発明の好ましい実施態様によれば、このような基は、１つのヒドロキシ置換基を含有する。適切なヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基の例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである。
【００２４】
本明細書の上記一般式(Ｉ)において、「９または１０員二環式ヘテロアリール」は、環員の総数の数および質に応じて１、２、３または４個の窒素(Ｎ)原子を含有する９または１０個の環員を有する二環式芳香族系の基を意味する。さらなる、場合によるヘテロ原子の例は、酸素(Ｏ)および硫黄(Ｓ)である。いくつかのヘテロ原子を含有する場合、これらは同一または異なることができる。また、ヘテロアリール基は、本発明による一般式(Ｉ)について上記Ｒ3の定義に記載されたように非置換、単置換または多置換であることができる。好ましくは、二環式ヘテロアリールは、１、２または３個の窒素(Ｎ)を含有する二環式芳香族基である。適切な二環式ヘテロアリール基の例は、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、ナフチリジン、フタラジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、ベンゾトリアゾール、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジンおよびピラゾロピリミジンから誘導される基である。特に好ましいのは、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリダジン、ピロロピリジン、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびナフチリジンから選ばれる二環式複素環式基である。また、窒素二環式ヘテロアリール基は、Ｎ−オキシドとしてまたは第四級塩として存在することができる。
【００２５】
本発明による一般式(Ｉ)において、基が単置換または多置換されている場合、前記置換基は、あらゆる所望の位置に位置することができる。また、基が多置換されている場合、特に明記しない限り、前記置換基は同一または異なることができる。
【００２６】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、慣用の方法を用いて、例えば以下の具体的な方法によって製造することができ、式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、特に明記しない限り、式(Ｉ)
のニコチンアミド誘導体について前記定義された通りである。
【００２７】
式(Ｉ)の化合物は、以下に開示された、実施例および製造例に例示された方法によって製造することができる。他の方法は、当業者の知識に従って使用することができる。
【００２８】
本明細書において特に明記しない限り：
ＰｙＢＯＰ(R)は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＰｙＢｒＯＰ(R)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを意味する。
ＣＤＩは、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを意味する。
ＷＳＣＤＩは、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
Mukaiyama試薬は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを意味する。
ＨＡＴＵは、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＤＣＣは、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する。
ＣＤＩは、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを意味する。
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する。
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
Huenig塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味する。
Ｅｔ3Ｎは、トリエチルアミンを意味する。
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する。
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンを意味する。
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
ＮＭＯは、４−メチルモルホリンＮ−オキシドを意味する。
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味する。
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味する。
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味する。
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味する。
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアンモニウムヒドリドを意味する。
Dess-Martin ペリオジナンは、１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オンを意味する。
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌは、tert−ブチルジメチルクロロシランを意味する。
ＴＭＳ−Ｃｌは、クロロトリメチルシランを意味する。
Ｂｏｃは、tert−ブトキシカルボニルを意味する。
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味する。
ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、そしてＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する。
ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＡｃＯＨは、酢酸を意味する。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＲＴは、室温を意味する。
３°は、第三級を意味する。
ｅｑは、当量を意味する。
Ｍｅは、メチルを意味する。
Ｅｔは、エチルを意味する。
Ｂｎは、ベンジルを意味する。
他の略語は、標準合成化学の慣例に従って使用される。
【００２９】
経路Ａ
【化３】
2006528623.tif 000005
【００３０】
式(II)のニコチン酸または酸誘導体は、商業的に入手可能であるか、またはHaylor等(ＥＰ ０６３４４１３実施例９および１０、第１２〜１３頁)またはMarzi等(European Journal of Org. Chem. 2001 (7), 1371-1376)の方法と同様にして得ることができる。式(III)の保護されたアミンは、商業的に入手可能であるかまたはOku等(ＷＯ ９９／５４２８４、例えば第８０頁、製造７７(１))の方法と同様にして製造することができる。
上記スキームにおいて、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前に定義された通りであり、ＰＧは、適切なアミン保護基であり、典型的にＢｏｃ、ＣＢｚまたはＢｎ、そして好ましくはＢｏｃであり、そしてＬＧは適切な脱離基、典型的にはハロ、そして好ましくはＣｌである。
【００３１】
工程(ａ)−酸−アミンカップリング
この酸／アミンカップリングは、(ｉ) 適切な溶媒中で過剰の酸受容体と共に酸または酸誘導体(II)のアシルクロリド誘導体＋アミン(III)；または(ii) 適切な溶媒中で過剰の酸受容体と共に場合により触媒の存在下で、酸または酸誘導体(II)と慣用のカップリング剤＋アミン(III)：のいずれかを用いて実施することができる。
【００３２】
典型的に、条件は以下の通りである：
(ｉ) 酸(II)の酸塩化物(その場で生成)、過剰のアミン(III)を、場合により過剰の３°アミン、例えばＥｔ3Ｎ、Huenig塩基またはＮＭＭと共に、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で加熱することなく１〜２４時間；または
(ii) 場合によりＨＯＢＴまたはＨＯＡＴの存在下で酸(II)、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ／ＣＤＩ、過剰のアミン(III)を、過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、Huenig塩基と共にＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中、室温で４〜４８時間；または酸(II)、ＰＹＢＯＰ(R)／ＰｙＢｒＯＰ(R)／Mukaiyama試薬、過剰のアミン(III)を過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、Huenig塩基と共にＴＨＦ、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ中、室温で４〜２４時間。
好ましい条件は、(II)をＤＣＭ中、室温で塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦで３時間処理し、続いてHuenig塩基またはＥｔ3Ｎおよびアミンを添加し、室温で１８時間撹拌する；(II)をＤＭＦ中、室温でＣＤＩにより１時間処理し、続いてアミンを添加し、室温で７２時間撹拌する：のいずれかである。
【００３３】
工程(ｂ)−エーテル形成
化合物(IV)の脱離基、ＬＧを置換フェノールで置換して式(Ｖ)の化合物を得、その際、前記脱離基は、例えばハロゲンであり、そして好ましくは塩素である。
一般式(Ｖ)の化合物は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールを用いた処理を経て一般式(IV)の化合物から製造することができる。アルカリ金属塩は、塩基(例えばＣｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ)として使用され、ＭｅＣＮ、ジオキサン、トルエンまたはＮＭＰは、使用に適した溶媒である。反応は、高められた温度で実施する。
好ましい条件は：ジオキサンまたはＭｅＣＮ中、セシウムカーボネートの存在下、約１００℃、場合により還流温度で約２４〜約７２時間、化合物(IV)(式中、ＬＧは塩素である)と、過剰の場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールとの反応である。
【００３４】
工程(ｃ)−保護基の除去
一般式(VI)の化合物を得るための一般式(Ｖ)の化合物からＮ保護基(ＰＧ)の脱保護は、T.W. GreeneおよびP. Wutzによって“Protective Groups in Organic Synthesis"に記載されたような標準方法論を使用して実施する。
例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、好ましい条件は：室温で適切な溶媒、例えばジオキサンまたはＤＣＭ中で強酸(例えばＴＦＡ、ＨＣｌ)を用いた化合物(Ｖ)の処理である。本明細書においてＢｏｃ基の除去に好ましい条件は、室温でジオキサン中の塩酸(好ましくは４Ｍ ＨＣｌ)を用いた約５時間の処理である。製造例１８として本明細書に説明した。
【００３５】
工程(ｄ)−脱保護されたアミノ基とＲ3ＣＯＯＨとの反応
一般式(Ｉ)の化合物は、工程(ａ)について記載された一般方法に従って一般式(VI)のアミンを式Ｒ3ＣＯＯＨの適切な酸で処理する反応によって製造することができる。
好ましい条件は：ＮＭＰまたはＤＭＦ中のアミン(VI)および酸Ｒ3ＣＯＯＨの溶液を、室温で約１８〜約７２時間、ＷＳＣＤＩ、ＨＯＢＴおよびＮＭＭまたはHuenig塩基を用いて処理するものである。
(VI)から(Ｉ)への変換は、実施例１〜９によって説明する。
【００３６】
経路Ｂ
一般式(Ｉ)の化合物は、別法として以下の経路によって製造することができる。
【化４】
2006528623.tif 000006
【００３７】
式(VII)の化合物は、経路Ａ、工程(ｄ)に前記された方法に従って、アミン(III)から、Ｒ3ＣＯＯＨとの反応によって製造することができる。好ましい条件は、ＤＣＭ中のアミン(III)の溶液をHuenig塩基、ＨＯＢＴ、ＷＳＣＤＩおよび酸Ｒ3ＣＯＯＨと共に室温で約４８時間撹拌することである。
【００３８】
一般式(VIII)の脱保護されたアミン化合物は、経路Ａ、工程(ｃ)に前記された方法と同様にして、一般式(VII)の保護されたアミン化合物から、保護基ＰＧ、好ましくはＢｏｃ基の除去を経て製造することができる。好ましい条件により、０℃でＤＣＭ中の(VII)の溶液を塩化水素ガスで約２時間バブリングして処理し、その後、室温で約９０分間撹拌して一般式(VIII)の化合物を得る。
【００３９】
一般式(IX)のアミド化合物は、経路Ａ、工程(ａ)および(ｄ)に前記された方法に従って一般式(VIII)のアミンを酸(II)と反応させることによって製造することができる。好ましい条件では、ＤＣＭ中のアミン(VIII)および適当なニコチン酸(II)の溶液を、Huenig塩基、ＨＯＢＴおよびＷＳＣＤＩで処理して室温で約１８時間撹拌してアミド(IX)を得る。
【００４０】
式(Ｉ)の化合物は、式(IX)の化合物の脱離基(ＬＧ)を、経路Ａ、工程(ｂ)に前記載したように、場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノール基によって置換することによって製造することができる。好ましい条件では、一般式(IX)の化合物および場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールをＭｅＣＮおよびＤＭＦ中、炭酸セシウムの存在下、還流温度で約１８〜約３６時間処理して一般式(Ｉ)の化合物を得る。
【００４１】
また、式(Ｉ)の化合物は、経路Ｃに説明されたプロセスによって製造することができる。
経路Ｃ
【化５】
2006528623.tif 000007
【００４２】
式中、Ｒalkは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＢｎ、好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基、そしてより好ましくはＥｔを表す。
【００４３】
式(Ｘ)の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは標準エステル化条件を使用して式(II)の化合物から得ることができる。式(III)の保護されたアミンは、商業的に入手可能であるかまたは上記されたOku等(ＷＯ ９９／５４２８４)の方法と同様にして製造することができる。
【００４４】
式(XI)の化合物は、経路Ａ、工程(ｂ)に前記されたように、エステル(Ｘ)を、場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールと反応させることによって製造することができる。この反応に使用するための適切な場合による触媒には、ＣｕＩが含まれる。
【００４５】
本明細書に使用するのに好ましい条件は、ジオキサン中の炭酸セシウムを用いた約１００℃で約４８時間の処理である。本明細書においては製造１５によって説明する。
【００４６】
工程(ｅ)−エステル加水分解
エステル(XI)の加水分解は、適切な溶媒中、場合により高められた温度で、酸または塩基の存在下で実施して酸(XII)を得ることができる。典型的には、エステル(XI)を、室温で水性溶媒(ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ)中で、適切な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ)または炭酸塩基(例えばＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3)で処理して酸(XII)を得る。本明細書における好ましい条件は、ＴＨＦ中のエステル(XI)を、室温でＬｉＯＨの１Ｍ水溶液で約２時間処理する。本明細書において、製造１６によって説明する。
【００４７】
別法として、式(XII)の化合物は、経路Ａ、工程(ｂ)に前記されたように、式(II)の化合物から、場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールを用いた反応によって製造することができる。
【００４８】
経路Ａ、工程(ａ)および経路Ｂ、工程(ａ)に前記されたように、式(XII)の酸を式(VIII)のアミンと反応させて式(Ｉ)の化合物を得る。本明細書における式(XII)の対応する酸から式(Ｉ)の化合物を形成する好ましい条件は、ＤＣＭおよびＤＭＦ中で酸(XII)を、室温で約２時間、塩化オキサリルで処理して(酸塩化物を形成し)、続いてＤＣＭ中のアミン(VIII)およびＥｔ3Ｎの溶液を、室温で約４８時間処理する。
【００４９】
経路Ａに記載された式(Ｖ)の化合物は、別法として、経路Ａ、工程(ａ)に記載された方法に従って酸(XII)と保護されたアミン(III)との反応によって製造することができる。これは、本明細書において製造１７に説明する。
【００５０】
さらなる経路
ある種のＲ3基は、さらなる官能基相互転換(ＦＧＩ)および変換、例えば高められた温度で、適切な溶媒、例えばアセトニトリルおよび／またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切なアルカリ金属塩基(例えばＫ2ＣＯ3)の存在下で、場合により触媒(例えばＫＩ)の存在下で適切なアルキルブロミドを用いたヒドロキシ置換基のアルキル化、またはピリジンもしくはコリジン中、ヨウ化リチウムを用いた処理による、またはジクロロメタン中のＢＢｒ3を用いた処理によるメトキシ基の脱メチルを受けることができる。
【００５１】
説明において特定の化合物について上記詳述したように、適切な保護基の戦略を使用することができる。例えば、ヒドロキシル基は、テトラヒドロピラン基を用いて保護することができ、そして脱保護は、酢酸：水：テトラヒドロフラン(体積で４：１：２)の溶液を用いて室温で１８時間まで処理して実施することができる。さらに、ベンジルオキシ基を使用し、例えば、還元(例えば酸中のパラジウムブラックを用いて)を行って脱保護して対応するヒドロキシル化合物を得ることができる。
【００５２】
例えば、保護されたアミドを得るためのアミン(VI)と式ＱＲ3ＣＯＯＨ(式中、Ｑはアルコール保護基(例えばＴＨＰまたはフェニル、好ましくはＴＨＰ)である)のカルボン酸との反応は、スキームａの工程(ｃ)に記載された通り実施することができる。このような反応の好ましい条件は、ＮＭＰ中のアミン(VI)の溶液を、カルボン酸、ＱＲ3ＣＯＯＨ、ＨＯＢＴ、ＷＳＣＤＩおよびHuenig塩基を用いて室温で約７２時間処理する。
【００５３】
保護されたアミドからの保護基(Ｑ)の除去は、T.W. GreeneおよびP. Wutzによる“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されたように、その保護基について特定の標準的な方法によって実施することができる。本明細書におけるこのような脱保護に好ましい条件は、Ｑ＝ＴＨＰである場合：(VII)を、ＡｃＯＨ：水(体積で４：１)混合物を用いて約６０℃で約１７時間処理することである。保護／脱保護の戦略は、本明細書において製造１９および実施例１０に説明する。
【００５４】
全ての上記反応および前記方法で使用する新規な出発物質の製造は、慣用の適当な試薬であり、それらの性能または製造についての反応条件ならびに所望の生成物を単離するための方法は、文献の先例および本明細書の実施例および製造に関して当業者によく知られているものとなるだろう。
【００５５】
本明細書に記載された式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の製造方法のいくつかの工程について、反応することが望ましくない潜在的に反応性の官能基を保護する必要がありうる。このような場合、すべての適合しうる保護基を使用することができる。特定の方法、例えばT.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)によってまたはMcOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973)によって記載されたものを使用することができる。
【００５６】
また、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体だけでなく、その製造のための中間体は、種々のよく知られた方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィによって精製することができる。
【００５７】
従って、さらなる実施態様によれば、本発明は、
(ｉ) 一般式(VI)のアミンを、式Ｒ3ＣＯＯＨの適切な酸を用いた処理を経て反応させること；または
(ii) 式(IX)の化合物の脱離基(ＬＧ)を場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノール基によって置換すること；または
(iii) 式(XII)の酸を式(VIII)のアミンと反応させること、
（ここにおいて、式(VI)、(IX)および(XII)は、上記定義された通りである）を含む請求項１に記載された式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の製造方法を提供する。
【００５８】
本発明は、上記定義された一般式(VI)、(IX)および(XII)の化合物をさらに提供する。
さらに別の実施態様によれば、本発明は、一般式(VI)、(IX)および(XII)の化合物の製造方法を提供し、ここにおいて、前記方法は、本明細書において
経路Ａの工程(ａ)(ｂ)および(ｃ)、経路Ｂの工程(ｃ)および(ａ)および経路Ｃの工程(ｂ)および(ｅ)によって説明されている。
【００５９】
また、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、医薬上許容しうる塩に場合により変換することができる。特に、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のこれらの医薬上許容しうる塩には、その酸付加塩および塩基性塩(二塩を含む)が含まれる。
【００６０】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（gluceptate）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩およびトシル酸塩が含まれる。
【００６１】
適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から作られる。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００６２】
適切な塩の概説については、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照のこと。
【００６３】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の医薬上許容しうる塩は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の溶液および必要に応じて所望の酸または塩基を一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００６４】
本発明による医薬上許容しうる溶媒和物としては、水和物および溶媒和物が含まれ、その際、結晶化の溶媒は、同位元素的に置換されていてもよく、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯである。
【００６５】
また、本発明の範囲内には、包接化合物、薬物−ホスト包接複合体があり、その際、前記の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストは非化学量論的量で存在する。このような複合体の概説については、Haleblian によるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288(August 1975)を参照のこと。
【００６６】
以下における式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体に対する全ての言及は、その塩、並びに式(Ｉ)の化合物およびその塩の溶媒和物および包接化合物に対する言及を含む。
【００６７】
本発明は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の全ての多形体を含む。
【００６８】
また、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のいわゆる「プロドラッグ」は、本発明の範囲内にある。従って、それ自体ほとんど薬理活性を有しない式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のある種の誘導体は、身体中にまたは身体上へ投与して新陳代謝された時に、所望の活性を有する式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体を生じることができる。このような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。
【００６９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体中に存在する適当な官能基を、例えばH Bundgaardによって“Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985)に記載されている「プロ−部分」として当業者に知られているある種の部分で置き換えることによって製造される。
【００７０】
最終的に、式(Ｉ)のある種のニコチンアミド誘導体は、それ自体で式(Ｉ)の他のニコチンアミド誘導体のプロドラッグとして作用することができる。
【００７１】
１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有する式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、２つまたはそれ以上の光学異性体として存在することができる。式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、シス／トランス(またはＺ／Ｅ)幾何異性体が可能であり、ニコチンアミド誘導体が、例えばケトまたはオキシム基を含有する場合、互変異性体の異性(「互変異性」)が生じうる。これにより、単一のニコチンアミド誘導体は、複数の異性型を示し得る。
【００７２】
１より多くの異性型を示す化合物を含めて、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の全ての光学異性体、幾何異性体および互変異性体の形態、およびそれらの１つまたはそれ以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている慣用の技術、例えば分別結晶化およびクロマトグラフィによって分離することができる。
【００７４】
個々の立体異性体の製造／単離について慣用の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体の転化、ラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割があり、該分割は、例えばラセミ体と適切な光学活性酸または塩基、例えば酒石酸との反応によって形成されたジアステレオ異性体の塩のキラルＨＰＬＣまたは分別結晶化を用いる。
【００７５】
また、本発明は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の全ての医薬上許容しうる同位体的変種を含む。同位体的変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然で見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものとして定義される。
【００７６】
本発明のニコチンアミド誘導体中に包含させるのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Ｈおよび3Ｈ、炭素、例えば13Ｃおよび14Ｃ、窒素、例えば15Ｎ、酸素、例えば17Ｏおよび18Ｏ、リン、例えば32Ｐ、硫黄、例えば35Ｓ、フッ素、例えば18Ｆおよび塩素、例えば36Ｃｌが含まれる。
【００７７】
重水素(すなわち2Ｈ)のような同位体による式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の置換では、より大きい代謝安定性が得られ、例えば生体内での半減期が高められ、または必要な用量が低下し、これによりある種の治療上の利点を得ることができ、このためいくつかの状況において好ましいといえる。
【００７８】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のある種の同位体的変種、例えば放射性同位元素を組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位元素トリチウム(すなわち3Ｈ)および炭素−１４(すなわち14Ｃ)は、組み込み易さおよび検出し易さにおいて特にこの目的に有用である。
【００７９】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の同位体的変種は、当業者に知られている慣用の技術によって、または適切な試薬の適当な同位体的変種を用いて添付の実施例および製造に記載されたものと類似の方法によって、一般的に製造することができる。
【００８０】
さらなる態様によれば、本発明は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の混合物だけでなく、それらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物、多形体、異性体形態および／または同位体形態とのまたはそれらの混合物に関する。
【００８１】
本発明によれば、医薬上許容しうる塩を除く式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の全ての上記の形態(すなわち、前記溶媒和物、多形体、異性体形態および同位体形態)は、以下において、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の「誘導形態」として定義される。
【００８２】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態は、ＰＤＥ４酵素が関与する多くの障害、特に炎症性障害、アレルギー性の障害、呼吸器疾患および創傷の治療および予防に適切な有益な医薬活性化合物である。
【００８３】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体およびその医薬上許容しうる塩および上記のような誘導形態は、本発明により、治療または予防のための医薬として動物、好ましくは哺乳動物、そして特にヒトに投与することができる。それらは、それ自体で、それらの混合物中で、または他の薬物と組み合わせて投与することができ、または腸内(胃内)または非経口(非胃内)投与が可能であり、かつ活性成分として有効な用量の少なくとも１つの式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態、さらに慣用の医薬上無害な賦形剤および／または添加剤を含有する医薬製剤の形態で投与することができる。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方式により大きく左右される。
【００８４】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態を、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥させて固形プラグ、粉末または結晶性もしくは無定形物質の膜を得ることができる。 マイクロ波または高周波乾燥は、この目的で使用することができる。
【００８５】
経口投与
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または本発明の誘導形態は、経口投与することができる。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含めることができ、または化合物が口から直接血流に入る口内もしくは舌下投与を用いることができる。
【００８６】
経口投与に適した製剤には、固形製剤、例えば錠剤、微粒子液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ(液体充填されたものを含む)、チューズ(chews)、マルチおよびナノ微粒子、ゲル、膜(粘膜付着性のものを含む)、腔坐剤、スプレー剤および液体製剤が含まれる。
【００８７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質のカプセル剤中の充填剤として使用することができ、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油および１つまたはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、例えばサシェから固形物を再構成することによっても製造することができる。
【００８８】
また、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または本発明の誘導形態は、急速に溶解する、急速に崩壊する剤形、例えばLiangおよびChenによってExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986(2001)中に記載されたものに使用することができる。
【００８９】
本発明による典型的な錠剤の組成物は、以下を含むことができる：
成分                             w/w％        
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体             １０.００*
微結晶性セルロース                       ６４.１２
ラクトース                               ２１.３８
クロスカルメロースナトリウム               ３.００
ステアリン酸マグネシウム                   １.５０
* 薬物活性に従って調整される量
【００９０】
典型的な錠剤は、例えば直接圧縮、造粒(湿式、乾式または溶融)、溶融凝固、または押出によって製剤化学者に知られている標準プロセスを使用して製造することができる。錠剤の製剤は、１つまたはそれ以上の層を含むことができ、コーティングされていてもよいし、またはコーティングされていなくてもよい。
【００９１】
経口投与に適した賦形剤の例としては、担体、例えばセルロース、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチン、崩壊剤、例えばナトリウムスターチグリコレートおよびシリケート、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、抗酸化剤、香味剤および着色剤が含まれる。
【００９２】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または調節放出されるように処方することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御された二重の、標的設定されたおよびプログラムされた放出が含まれる。放出を改良する適切な技術の詳細、例えば高エネルギー分散、浸透圧性およびコーティングされた粒子は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)中に見出される。他の放出が改良された製剤は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。
【００９３】
非経口投与
また、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または本発明の誘導形態は、血流、筋肉または内臓に直接投与することができる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内および皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスとしては、針付(極微針を含む)インジェクター、針なしインジェクターおよび注入技術が含まれる。
【００９４】
非経口製剤は、典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは３〜９のｐＨ)を含みうる水溶液であるが、いくつかの用途では、それらは滅菌非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に使用される乾燥形態としてより適切に処方することができる。
【００９５】
例えば凍結乾燥による、滅菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者によく知られている標準医薬技術を用いて容易に実施することができる。
【００９６】
非経口液剤の製造に使用される式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の溶解性は、適切な処理、例えば高エネルギー噴霧乾燥された分散(ＷＯ ０１／４７４９５参照)の使用によっておよび／または適当な製剤技術、例えば溶解性−促進剤の使用によって高めることができる。
【００９７】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出されるように処方することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御された二重の、標的設定されたおよびプログラムされた放出が含まれる。
【００９８】
局所投与
また、本発明のニコチンアミド誘導体は、皮膚にまたは経皮的に、皮膚または粘膜に局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、泡剤、フィルム、皮膚貼付剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンデージおよびミクロエマルジョンが含まれる。また、リポソームを使用することもできる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリンおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を組み込むことができ、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958(October 1999)参照。
【００９９】
局所投与の別の手段としては、イオン泳動、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、ソノオフォレシスおよび針なしまたは極微針注入による供給が含まれる。
【０１００】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出されるように処方することができる。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御された二重の、標的設定されたおよびプログラムされた放出が含まれる。従って、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、活性化合物が長期的に放出される移植されたデポー製剤として、投与のためのより固形の形態で処方することができる。
【０１０１】
吸入／鼻腔内投与
また、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、典型的には、乾燥粉末の形態で(単独で、または混合物として、例えば無水形態または一水和物形態、好ましくは一水和物形態のラクトース、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、シュクロースまたはトレハロースとのドライブレンド中で、または混合された成分粒子として、例えばリン脂質と混合した成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたはエアゾールスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、細かい霧を発生させるために電気水力学を用いたアトマイザー)またはネブライザーから、適切な噴射剤、例えばジクロロフルオロメタンを用いてまたは用いずに鼻腔内にまたは吸入によって投与することができる。
【０１０２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えばエタノール(場合により、水性エタノール)または活性化合物を分散するため、可溶化するためもしくは活性化合物の放出を延長するための適切な代替剤、溶媒として噴射剤および場合により界面活性剤、例えばソルビタントリオレエートまたはオリゴ乳酸を含む活性化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０３】
乾燥粉末または懸濁製剤に使用する前に、薬物生成物を吸入によって供給するのに適したサイズ(典型的に５ミクロン未満)に微粉砕する。これは、なんらかの適当な粉砕方法、例えばスパイラルジェットリング、流動床ジェットリング、ナノ粒子を形成するための超臨界液処理、高圧均質化または噴霧乾燥によって実施することができる。
【０１０４】
細かい霧を発生させるために電気水力学を使用するアトマイザーに使用するための適切な溶液製剤は、１回作動当たり式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、作動容積は、１μｌ〜１００μｌで変化しうる。典型的な製剤は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用されることができる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０５】
吸入器または通気器に使用するためのカプセル剤、ブリスターおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣでできている)は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、適切な粉末ベース、例えばラクトースまたはスターチおよび性能調節剤、例えばＩ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムのパウダーミックスを含むように処方することができる。
【０１０６】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を供給するバルブによって測定される。本発明による単位は、計量された用量、すなわち式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体１μｇ〜４０００μｇを含有する「パフ」を投与するように典型的に設定される。全日用量は、典型的には１μｇ〜２０ｍｇの範囲にあり、これは単一用量でまたはより一般的には一日を通して分割された用量で投与することができる。
【０１０７】
吸入／鼻内投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出されるように処方することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御された二重の、標的設定されたおよびプログラムされた放出が含まれる。持続または制御放出は、例えばポリ(Ｄ,Ｌ−乳酸−グリコール酸)を用いて得ることができる。
【０１０８】
香味剤、例えばメントール(methol)およびレボメントール(levomethol)および／または甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを製剤に加えることができる。
【０１０９】
直腸／膣内投与
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂は、慣用の坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を使用することができる。
直腸／膣投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出されるよう処方することができる。調節放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御された二重の、標的設定されたおよびプログラムされた放出が含まれる。
【０１１０】
眼／耳への投与
また、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、典型的には、等張性の、ｐＨ調整された、滅菌生理食塩水中の微粉砕された懸濁剤または液剤の液滴の形態で眼または耳に直接投与することができる。眼および耳への投与に適した他の製剤には、軟膏、生分解性(例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン)および生物分解性でない(例えばシリコーン)インプラント、カシェ剤、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、またはヘテロポリサッカリドポリマー、例えばゲランゴムは、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込むことができる。また、このような製剤は、イオン泳動によって供給することもできる。
眼／耳へ投与するための製剤は、即時放出および／または調節放出されるように処方することができる。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御された二重の、標的設定されたまたはプログラムされた放出を含む。
【０１１１】
効果的な技術
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、可溶性の高分子単位、例えばシクロデキストリンまたはポリエチレングリコールを含有するポリマーと組み合わせて溶解性、溶解速度、味覚のマスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１１２】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、一般にほとんどの剤形および投与経路について有用であることがわかっている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。これらの目的で最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ ９１／１１１７２、ＷＯ ９４／０２５１８およびＷＯ ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１１３】
用量
ヒトの患者への投与について、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の合計日用量は、典型的には０.００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、当然のことながら投与方式に左右される。合計日用量は、単一用量でまたは分割された用量で投与することができる。医師は、患者の年齢、体重、健康状態および性別のほかに疾患のひどさに応じて患者についての用量を容易に決定することできる。
【０１１４】
また、本発明の別の実施態様によれば、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／またはその誘導形態は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤との組み合わせとして使用し、患者に併用投与していくつかの特に好ましい治療上の成果を得ることができる。また、第２のおよびさらなる治療剤は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／またはその誘導形態、または当分野で知られている１つまたはそれ以上のＰＤＥ４阻害剤であってもよい。より典型的には、第２のおよびさらなる治療剤は、異なる種類の治療剤から選ばれる。
【０１１５】
本明細書に使用されているように、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体および１つまたはそれ以上の他の治療剤に関して、用語「併用投与」、「併用投与する」および「と組み合わせて」は、以下を意味するものとし、以下のことが含まれる：
・治療の必要な患者にニコチンアミド誘導体および治療剤のこのような組み合わせを同時に投与し、その際、これらの成分を単一剤形中に一緒に処方し、該剤形は前記患者に実質的に同じ時間に前記成分を放出する；
・治療の必要な患者にニコチンアミド誘導体および治療剤のこのような組み合わせを実質的に同時に投与し、その際、このような成分を互いに別々に個々の剤形に処方し、これらを前記患者が実質的に同じ時間に摂取すると、前記成分は前記患者に実質的に同じ時間に放出される；
・治療の必要な患者にニコチンアミド誘導体および治療剤のこのような組み合わせを逐次的に投与し、その際、このような成分を互いに別々の個々の剤形に処方し、これらを、それぞれの投与の間に有意な時間間隔をおいて逐次的に前記患者が摂取すると、前記成分は前記患者に実質的に異なる時間に放出される；および
・治療の必要な患者にニコチンアミド誘導体および治療剤のこのような組み合わせを逐次的に投与し、その際、このような成分を、制御されたやり方で前記成分を放出する単一剤形に一緒に処方すると、それらは前記患者に同じおよび／または異なる時間に、同時に、逐次的におよび／または重なり合って投与される。
【０１１６】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／またはその誘導形態と組み合わせて使用することができる他の治療剤の適切な例としては、以下が含まれるが、それらに限定されない：
(ａ) ５−リポオキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)拮抗薬、
(ｂ) ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の拮抗薬を含めたロイコトリエン拮抗薬(ＬＴＲＡ)、
(ｃ) Ｈ１、Ｈ３およびＨ４拮抗薬を含めたヒスタミン受容体拮抗薬、
(ｄ) 鬱血除去剤に使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動性血管収縮性交感神経様作動薬、
(ｅ) ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン作動薬、
(ｆ) β２−アドレナリン受容体作動薬、
(ｇ) テオフィリン、
(ｈ) クロモグリク酸ナトリウム、
(ｉ) ＣＯＸ−１阻害剤(ＮＳＡＩＤ)およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
(ｊ) 経口または吸入グルココルチコステロイド、
(ｋ) 内因性炎症性要素に対して活性であるモノクローナル抗体、
(ｌ) 抗腫瘍壊死因子(抗ＴＮＦ−α)薬剤、
(ｍ) ＶＬＡ−４拮抗薬を含めた接着分子阻害剤、
(ｎ) キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
(ｏ) 免疫抑制剤、
(ｐ) マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、
(ｑ) タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
(ｒ) エラスターゼ阻害剤、
(ｓ) アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
(ｔ) ウロキナーゼの阻害剤、
(ｕ) ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２作動薬、
(ｖ) ＮＦｋｂ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤、
(ｗ) 粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
(ｘ) 抗生剤および
(ｙ) ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
【０１１７】
本発明によれば、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体と
・ムスカリン性Ｍ３受容体作動薬または抗コリン作動薬、特にイプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ペレンゼピンおよびテレンゼピンを含む、
・β２−アドレナリン受容体作動薬、例えばアルブタロール、サルブタモール、ホルモテロールおよびサルメテロール、
・ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
・Ｈ３拮抗薬、
・グルココルチコステロイド、特に全身性副作用の低下した吸入グルココルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾン、または
・アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
との組み合わせが好ましい。
【０１１８】
本明細書における治療に対する全ての言及には、治癒的、待期的および予防的な治療が含まれることがわかる。以下の説明は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体が使用されうる治療用途に関する。
【０１１９】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体は、ＰＤＥ４アイソザイムを阻害し、これによって、以下に説明するように、アイソザイムのＰＤＥ４ファミリーは、全ての哺乳動物の生理学において果たす必須の役割のため、広範囲にわたる治療用途を有する。ＰＤＥ４アイソザイムによって行われる酵素の役割は、炎症誘発性白血球内のアデノシン３',５'−モノホスフェート(ｃＡＭＰ)の細胞内加水分解である。これにより、ｃＡＭＰは、身体中で多くのホルモンの効果を仲介し、その結果、ＰＤＥ４の阻害は、種々の生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。ｃＡＭＰの増加に加えて、超酸化物産生、脱顆粒、化学走性並びに好酸球、好中球および単球における腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)放出の阻害を含めた種々の炎症性細胞応答におけるＰＤＥ阻害剤の効果を記載した広範な文献が当分野にはある。
【０１２０】
従って、本発明のさらなる態様は、ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害および状態の治療における、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態の使用に関する。また、より詳しくは、本発明は、以下からなる群より選ばれる疾患、障害および状態の治療における式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態の使用に関する。
【０１２１】
・すべてのタイプ、病因または病原の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ介在性喘息、気管支喘息（bronchial asthma）、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって生じる内因性喘息、環境因子によって生じる外因性喘息、未知のまたは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息（bronchitic asthma）、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌性、真菌性、原虫性または、ウイルス性の感染症によって生じる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息および乳児呼吸困難症候群（wheezy infant syndrome）からなる群より選ばれる構成メンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小規模の気道閉塞および気腫、
・すべてのタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性気管支炎を含めたＣＯＰＤ、肺気腫症またはそれに伴う呼吸困難、不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)および他の薬物治療の結果として起こる気道反応亢進の悪化からなる群より選ばれる構成メンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・すべてのタイプ、病因または病原の塵肺症、特にアルミニウム肺症またはボーキサイト労働者の疾患、炭粉症または坑夫喘息、石綿症または蒸気管取り付け工の喘息、石症または石粉症（flint disease）、ダチョウの羽から粉塵を吸入することによって生じる睫毛脱落症（ptilosis）、鉄粒子の吸入によって生じる鉄症、珪肺症またはグラインダー疾患、綿肺症または木綿塵埃喘息および滑石肺症からなる群より選ばれる構成メンバーである塵肺症、
・すべてのタイプ、病因または病原の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸の気管支炎（arachidic bronchitis）、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性の喘息性気管支炎、増殖性気管支炎（productive bronchitis）、ブドウ球菌または溶連菌気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群より選ばれる構成メンバーである気管支炎、
【０１２２】
・すべてのタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群より選ばれる構成メンバーである気管支拡張症、
・すべてのタイプ、病因または病原の季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、特に化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、および篩骨、前頭、上顎または蝶形骨の副鼻腔炎からなる群より選ばれる構成メンバーである副鼻腔炎、
・すべてのタイプ、病因または病原の関節リウマチ、特に急性関節炎、急性の痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎および脊椎関節炎からなる群より選ばれる構成メンバーである関節リウマチ、
・痛風ならびに、炎症に伴う発熱および疼痛、
・すべてのタイプ、病因または病原の好酸球関連の障害、特に好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎(ＰＡＮ)および全身性壊死性血管炎からなる群より選ばれる構成メンバーである好酸球関連の障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎またはアレルギー性またはアトピー性の湿疹、
・すべてのタイプ、病因または病原のじんま疹、特に免疫介在性じんま疹、補体介在性じんま疹、じんま疹誘発物質−誘発性じんま疹、物理的要因−誘発性じんま疹、ストレス誘発性じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性浮腫、コリン性じんま疹、常染色体優性形態または後天性形態の寒冷じんま疹、接触性じんま疹、巨大じんま疹および丘疹状じんま疹からなる群より選ばれる構成メンバーであるじんま疹、
【０１２３】
・すべてのタイプ、病因または病原の結膜炎、特に照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性伝染性結膜炎、アレルギー結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎および春季結膜炎からなる群より選ばれる構成メンバーである結膜炎、
・すべてのタイプ、病因または病原のブドウ膜炎、特にブドウ膜の全部または一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群より選ばれる構成メンバーであるブドウ膜炎、
・乾癬、
・すべてのタイプ、病因または病原の多発性硬化症、特に一次性進行型多発性硬化症および再発寛解型多発性硬化症からなる群より選ばれる構成メンバーである多発性硬化症、
・すべてのタイプ、病因または病原の自己免疫性／炎症性疾患、特に自己免疫性血液疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、エンドクリン眼障害、バセドウ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病またはＩ型真性糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症または間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴うおよび伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／増殖亢進性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群より選ばれる構成メンバーである自己免疫性／炎症性疾患、
【０１２４】
・臓器移植後の同種異系移植片拒絶の予防、
・すべてのタイプ、病因または病原の炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、特にコラーゲン蓄積大腸炎、大腸炎ポリープ、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病(ＣＤ)からなる群より選ばれる構成メンバーである炎症性腸疾患、
・すべてのタイプ、病因または病原の敗血症性ショック、特に腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、癌性悪液質およびヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)の感染による悪液質からなる群より選ばれる構成メンバーである敗血症性ショック、
・肝臓損傷、
・すべてのタイプ、病因または病原の肺高血圧症、例えば原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、鬱血性心不全に対する続発性肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に対する続発性肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈性高血圧症および低酸素−誘発性肺高血圧症、
・骨損失疾患、原発性骨粗鬆症および続発性骨粗鬆症、
・すべてのタイプ、病因または病原の中枢神経系障害、特にうつ病、アルツハイマー疾患、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存、動脈硬化性痴呆およびハンチントン舞踏病を伴う痴呆、ウイルソン病、振戦麻痺および視床萎縮症からなる群より選ばれる構成メンバーである中枢神経系障害、
・感染症、特にホストにおけるＴＮＦ−α産生を高めるかまたはホストにおけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して感受性であり、その結果複製または他の極めて重要な活性が悪影響を受けるウイルスによる感染症、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス(ＣＭＶ)、インフルエンザ、アデノウイルス並びに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含めたヘルペスウイルスからなる群より選ばれる構成メンバーであるウイルスによる感染症、
【０１２５】
・酵母菌および真菌感染症（ここにおいて、前記酵母菌および真菌は、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに対して感受性であるか、またはホストにおけるＴＮＦ−α産生を誘発する）、例えば真菌性髄膜炎、特にこのとき、全身性酵母菌および真菌感染症を治療するために選択された他の薬物、例えばポリミキシン、例えばポリマイシンＢ、イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾールおよびイトラナゾール、およびアンホテリシン、例えばアンホテリシンＢおよびリポソーム型アンホテリシンＢ（ただしこれらに限定されない）と共に投与される、
・虚血−再灌流障害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜の自己免疫、慢性リンパ球性白血病、ＨＩＶ感染症、エリテマトーデス、腎臓および尿管疾患、尿生殖器および胃腸障害並びに前立腺疾患、
・ヒトまたは動物の身体における瘢痕形成、例えば急性創傷の治癒における瘢痕形成の減少、
・乾癬、他の皮膚科学および審美的用途、例えば消炎薬、皮膚−軟化、皮膚弾力性および水分増加活性。
【０１２６】
一態様によれば、本発明は、特に呼吸器疾患、例えば成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、副鼻腔炎および鼻炎の治療に関する。
別の態様によれば、本発明は、特に胃腸(ＧＩ)障害、特に炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、例えばクローン病、回腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、大腸ポリープ（colitis polyposa）、貫壁性大腸炎および潰瘍性大腸炎に関する。
【０１２７】
また、さらなる態様によれば、本発明は、瘢痕形成の減少に関する。
また、なおさらなる本発明の態様は、ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物を製造するための式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態の使用に関する。特に、本発明は、炎症性、呼吸性、アレルギー性および瘢痕形成性の疾患、障害および状態を治療するための、そしてより詳しくは上記の疾患、障害および状態を治療するための薬物の製造における、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態の使用に関する。
【０１２８】
結果として、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤を用いた、ヒトを含めた哺乳動物の特に興味深い治療法であって、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態の有効量を用いて前記哺乳動物を治療することを含む前記方法を提供する。より詳しくは、本発明は、炎症性、呼吸性、アレルギー性および瘢痕形成性の疾患、障害または状態を治療するための、ヒトを含めた哺乳動物の特に興味深い治療法であって、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体、その医薬上許容しうる塩および／または誘導形態の有効量を用いて前記哺乳動物を治療することを含む前記方法を提供する。
【０１２９】
以下の実施例は、式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の製造を説明する：
製造または実施例が、別の方法「と同様の」方法によって実施されると記載されている場合、これは、例えば精製段階においてカラムクロマトグラフィよりむしろ再結晶を使用するまたは相分離において代替溶媒を使用するといったように実際の方法では少しの違いが存在してもよいことを意味する。しかし、このような反応に臨む場合、このような小さな違いは、熟練化学者の一般知識および実験経験の範囲内にあると考えられる。
【０１３０】
製造１
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸
【化６】
2006528623.tif 000008
エチル−２−クロロ−５−フルオロニコチネート（nicotinoate）(５０.４ｇ，０.２４７mol)(これはJ. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88, 第2684頁, 第2欄, 実施例3、エチル−２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボキシレートの方法に従って製造することができる)を、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(３５０ｍＬ)中に溶解し、水酸化リチウム(２４７ｍＬ，０.４９５mol)の２Ｍ水溶液を加えた。反応混合物を室温で３日撹拌した。６Ｍ塩酸を添加して溶液のｐＨをｐＨ１に低下させてから、ジクロロメタン(×３)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で溶媒を濃縮して固形物を得、これをジエチルエーテルで摩砕してから乾燥させ、標題化合物を白色固形物４０.５６ｇとして得た。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：8.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ １７４[ＭＨ]+
【０１３１】
製造２
シン−tert−ブチル４−アミノシクロヘキシルカルバメート
【化７】
2006528623.tif 000009
木炭上の５％パラジウム(５ｇ)をトルエン(１０ｍＬ)と混合し、そしてメタノール(４００ｍＬ)中のシン−(４−アジド−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１７０ｇ，０.７１mol)(ＷＯ ９９／５４２８４，第８０頁，製造７７(１)，シス−４−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアジドの方法に従って製造した)に加えた。混合物を室温で１８時間水素化(８０気圧)してから濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(５０ｍＬ)、それからヘキサン(２００ｍＬ)で摩砕した。得られた固形物を濾過により単離し、酢酸エチル(６００ｍＬ)中に溶解し、セライト(R)に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮しスラッシュを得、これをヘキサン(３００ｍＬ)で希釈した。得られる固形物を濾過により単離し、ヘキサン中の酢酸エチル(８０：２０)で洗浄した。母液を合わせて真空下で蒸発させた。残留物を、溶離液として酢酸エチル、次いでメタノールを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した。得られた物質を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させ、最初に集めたものと合わせて標題化合物を白色固形物(７６.０ｇ)として得た。
Ｍｐｔ  ８８〜９０℃
1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ)：1.41 (s, 9H), 1.52-1.77(m, 8H), 1.82(m, 1H),
1.97(m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.62(m, 1H), 4.59(m, 1H)
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ２１５[ＭＨ]+
【０１３２】
製造３
１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化８】
2006528623.tif 000010
インダゾール−３−エチル−カルボキシレート(Synthesis, 1984, (11), 982-983，第９８３頁，生成物６ｃａの方法に従って製造)(１.９０ｇ，１０.０mmol)、２−(２−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(２.２５ｇ，１０.８mmol)、炭酸カリウム(１.４３ｇ，１０.４mmol)およびヨウ化リチウム(６７ｍｇ，０.５０mmol)を１−メチル−２−ピロリジノン(２０ｍＬ)中に溶解し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２５０ｍＬ)と水(２５０ｍＬ)との間で分配し、有機層を水(３×２００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。残留物を、ペンタン：酢酸エチル１０：１→５：１→３：１→２：１→１：１により溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して標題生成物(１.８８ｇ)を得た。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：1.20-1.53(m, 6H), 1.35)t, 3H), 3.30(m, 2H), 3.80(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.37(m, 2H), 4.48(m, 1H), 4.70(m, 2H), 7.32(t, 2H), 7.80(d, 1H), 8.05(d, 1H)
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ３４１[ＭＮａ]+
【０１３３】
製造４
１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化９】
2006528623.tif 000011
水(３.７５ｍＬ)中の水酸化ナトリウム(４１３ｍｇ，１０.３３mmol)の溶液をエタノール(１４.７ｍＬ)中の製造３のエステル(１.８３ｇ，５.７４mmol)の溶液に滴加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸で処理してｐＨ３に調整した。溶液を、酢酸エチル(７５ｍＬ)と水(７５ｍＬ)との間で分配し、水性層を酢酸エチル(３×６０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮し、標題生成物を白色固形物１.４４ｇとして得た。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：1.20-1.55(m, 6H), 3.30(m, 2H), 3.80(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.48(m, 1H), 4.68(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.80(d, 1H), 8.08(d, 1H), 12.90(s, 1H)
ＭＳ ＥＳ−  ｍ／ｚ ２８９[Ｍ−Ｈ]-
【０１３４】
製造５
２−アミノ−１−(３−エトキシ−２,３−ジオキソプロピル)ピリジニウムブロミド
【化１０】
2006528623.tif 000012
エチルブロモピルベート(５１.９ｇ，２６６mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(２７０ｍＬ)中の２−アミノピリジン(２５ｇ，２６６mmol)の溶液に滴加し、次いで反応液を室温で１時間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、固形物をエーテルで洗浄して乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固形物７１.９ｇとして得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ)：1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.70 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.25 (d, 1H)。
【０１３５】
製造６
エチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキシレート臭化水素酸塩
【化１１】
2006528623.tif 000013
エタノール(７５０ｍｌ)中の製造５の化合物(７１.９ｇ，２４９mmol)の懸濁液を還流で３時間加熱し、次いでさました。混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥させて標題化合物を固形物(６４.１７ｇ)として得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ)：1.45 (t, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.85 (d, 1H)。
【０１３６】
製造７
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸臭化水素酸塩
【化１２】
2006528623.tif 000014
１０％の水性臭化水素酸(９０ｍＬ)中の製造６のエステル(５.０ｇ，１８.４mmol)の溶液を還流下で６時間加熱した。さました混合物を真空下で濃縮し、残留物をジオキサンで摩砕した。生成した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。再び、残留物をジオキサンで摩砕し、固形物を濾過し、乾燥させてさらなる化合物を全部で３.８３ｇ得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ)：7.57 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (d, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ １６３[ＭＨ]+
【０１３７】
製造８
メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−カルボキシレート
【化１３】
2006528623.tif 000015
エタノール(５ｍＬ)中のメチル２−アミノニコチネート(ＷＯ ８９／０１４８８，第３３頁，製造１７の方法に従って製造)(１ｇ，６.５６mmol)およびクロロアセトアルデヒド(１.０５ｍＬ，６.５６mmol)の混合物を還流下で１８時間加熱した。さました混合物を水(１０ｍＬ)で希釈し、０.８８アンモニア(１ｍＬ)を加え、溶液を真空下で濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、黒ずんだ溶液を木炭で処理し、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア(９７：２.５：０.５)を溶離液として用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製し、生成物をエーテルで摩砕して標題化合物(７６８ｍｇ)を得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ)：4.02 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
ＭＳ ＴＳＰ＋  ｍ／ｚ １７７.２[ＭＨ+]
【０１３８】
製造９
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−カルボン酸
【化１４】
2006528623.tif 000016
水酸化リチウム溶液(２.５ｍＬ，水中１Ｍ)をメタノール(５ｍＬ)中の製造８のエステル(４００ｍｇ，２.２７mmol)の溶液に加え、溶液を室温で９０分間撹拌した。溶液を真空下で濃縮してメタノールを除去し、２Ｍ塩酸を用いて水溶液を酸性化し、そして混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を黄色固形物として得た。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：7.60 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.18 (d, 1H)
ＭＳ ＴＳＰ＋  ｍ／ｚ １６３[ＭＨ]+
【０１３９】
製造１０
エチル２−アミノ−３−イソプロピルアミノ−ベンゾエート
【化１５】
2006528623.tif 000017
２−ヨードプロパン(２.０ｍＬ，２０mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)中のエチル２,３−ジアミノベンゾエート(ＷＯ ９７／１０２１９，第８１頁、実施例５１(１)の方法に従って製造)(３ｇ，１６.６７mmol)の溶液に加え、溶液を５０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(２００ｍＬ)と水(５０ｍＬ)の間で分配し、層を分離した。有機層を水(５×５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン(５：９５→９０：１０)を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を黄色油１.４ｇとして得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ)：1.20 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.31 (q, 2H), 5.60 (brs, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.42 (d, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ２２３[ＭＨ]+
【０１４０】
製造１１
１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
【化１６】
2006528623.tif 000018
ギ酸(１５ｍＬ)中の製造１０のアミン(１.４ｇ，６.３１mmol)の溶液を６０℃で４５分間撹拌した。２Ｍ塩酸(２０ｍＬ)およびさらなるギ酸(１５ｍＬ)を加え、反応液を還流下で１２時間加熱した。さました混合物を真空下で濃縮し、残留物を最初に酢酸エチルで摩砕し、固形物を濾過して乾燥させた。この固形物を、次いで熱酢酸エチルで摩砕し、固形物を濾過して６０℃で乾燥させ、標題化合物を淡桃色の固形物１.１６ｇとして得た
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：1.61 (d, 6H), 5.10 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.75 (s, 1H)。
ＭＳ ＴＳＰ＋  ｍ／ｚ ２０５[ＭＨ]+
【０１４１】
製造１２
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸
【化１７】
2006528623.tif 000019
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸(２０.６ｇ，０.２４mol)を水酸化アンモニウム溶液(１２０ｍＬ)中に溶解し、反応混合物を密封容器中１２０℃で７時間撹拌した。反応混合物は水(２５０ｍＬ)で希釈し、塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。形成された沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて標題生成物１５.０ｇ(８０％)を得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ)：6.65(dd, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.32(dd, 1H)。
【０１４２】
製造１３
２,３−ジアミノ−安息香酸
【化１８】
2006528623.tif 000020
製造１２のニトロ化合物(６.０ｇ，３３.０mmol)をメタノール(１５０ｍＬ)中に溶解し、溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(３００ｍｇ)で処理し、６０psiの水素下で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をメタノール(１５０ｍＬ)中に取り、木炭(５.０ｇ)で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して標題生成物(３.０ｇ)を得た。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：6.29(m, 1H), 6.64(m, 1H), 7.03(m, 1H)。
【０１４３】
製造１４
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−カルボン酸
【化１９】
2006528623.tif 000021
酢酸(１ｍＬ)および水(２ｍＬ)中の製造１３のジアミン(３００ｍｇ，１.９７mmol)の溶液を水(２ｍＬ)中の亜硝酸ナトリウム(１５１ｍｇ，２.２０mmol)の溶液で滴下処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。形成された褐色の固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標題生成物(２２０ｍｇ)を得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ))：7.53(dd, 1H), 8.16(dd, 1H), 8.24(m, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ １６４[ＭＨ]+
【０１４４】
製造１５
５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ニコチン酸エチルエステル
【化２０】
2006528623.tif 000022
ジオキサン(３００ｍＬ)中のエチル−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチネート(nicotinoate)(２９ｇ，０.１４３mol)(J. Med. Chem., 1993, 36(18), 2676-88，第２６８４頁，第２欄，３番目の化合物，エチル２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸の方法に従って製造)および３−メチルスルファニル−フェノール(２０ｇ，０.１４３mol)(ＷＯ ９８／４５２６８，第６８頁、製造６１の方法に従って製造)の溶液を室温で炭酸セシウム(４６.５ｇ，０.１４３mol)で処理した。反応混合物を１００℃に加熱して４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水(６００ｍＬ)中に取り、酢酸エチル(３×２５０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(２００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：トルエン(９９.７５：０.２５→９９.５：０.５)により溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して標題生成物を黄色油(２７.１ｇ)として得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ)：1.37(t, 3H), 2.23(s, 3H), 4.40(q, 2H), 6.84(m, 1H), 7.01 (m, 1H) 7.08(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.98(m, 1H), 8.13(m, 1H)。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ ３０８[ＭＨ]+
【０１４５】
製造１６
５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ニコチン酸
【化２１】
2006528623.tif 000023
製造１５のエステル(２７.１ｇ，８８.２mmol)をテトラヒドロフラン(３００ｍＬ)に溶解し、溶液を水酸化リチウム(２２０ｍＬ，２２０mmol)の１Ｍ水溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水性部分を０℃に冷却した後、塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。生成した桃色沈殿を濾過により除去し、氷冷水で洗浄した。固形物をジクロロメタン(８００ｍＬ)に溶解し、酸性化されたブライン溶液(２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をトルエンで摩砕し、標題生成物を白色固形物２２.１３ｇとして得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ)：2.43(s, 3H), 6.83(m, 1H), 7.01(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.25(m, 1H), 8.03(m, 2H)。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋  ｍ／ｚ ２８０[ＭＨ]+
【０１４６】
製造１７
シン−(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２２】
2006528623.tif 000024
製造１６の酸(５ｇ，１７.９mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５滴)をジクロロメタン(１００ｍＬ)中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。これを塩化オキサリル(３.１ｍＬ，３５.８mmol)で１５分かけて滴下処理してから室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(１００ｍＬ)中に取った。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン(７.５ｍＬ，５４mmol)および製造２のアミン(４.２ｇ，１９.６mmol)で処理した。反応混合物を室温に加温させて室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(１００ｍＬ)で希釈し、水(７０ｍＬ)、１０％クエン酸溶液(２×７０ｍＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２×７０ｍＬ)および水(７０ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して標題生成物８.０ｇを得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ)：1.40(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.77(m, 4H), 2.46(s, 3H), 3.60(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 6.88(m, 1H), 7.02(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.06(m, 1H), 8.36(m, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ４７６[ＭＨ]+
【０１４７】
製造１８
シン−Ｎ−(４−アミノ−シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ニコチンアミド塩酸塩
【化２３】
2006528623.tif 000025
製造１７の保護されたアミン(８.０ｇ，１６.８mmol)をジオキサン(５０ｍＬ)中に溶解し、溶液をジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液(２５ｍＬ)で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、真空下で濃縮し、酢酸エチルおよびジクロロメタンを用いて共沸混合して標題生成物(５.０ｇ)を得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ)：1.67(m, 2H), 1.80-2.01(m, 6H), 2.45(s, 3H), 3.24(m, 1H), 4.14(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.35(t, 1H), 8.08(m, 2H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ３７６[ＭＨ]+
【０１４８】
製造１９
シン−１−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
【化２４】
2006528623.tif 000026
製造４のカルボン酸(１４５ｍｇ，０.５０mmol)を１−メチル−２−ピロリジノン(３ｍＬ)中に溶解し、溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(７４.３ｍｇ，０.５５mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１１５ｍｇ，０.６０mmol)で処理した。混合物を１０分間撹拌してから、製造１８のアミン(２００ｍｇ，０.４８mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(１５５ｍｇ，１.２０mmol)で処理し、そして室温で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(７５ｍＬ)と水(７５ｍＬ)との間で分配し、有機層を水(２×７５ｍＬ)および５％炭酸ナトリウム溶液(７５ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。残留物をエーテル：ペンタン１：１で摩砕し、標題生成物を白色固形物２１８ｍｇとして得た。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：1.20-1.55(m, 6H), 1.73(m, 8H), 2.40(s, 3H), 3.23(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.00(m, 2H), 4.48(m, 1H), 4.66(m, 2H), 6.95(m, 1H), 7.07(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.75(m, 1H), 8.00(m, 1H), 8.12(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.29(m, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ６７０[ＭＮａ]+
【０１４９】
実施例１
シン−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
【化２５】
2006528623.tif 000027
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(J. Het. Chem., 18(6), 1981, 1149-1152, 第１１５２頁)(８１.８ｍｇ，０.５０mmol)を１−メチル−２−ピロリジノン(３ｍＬ)中に溶解し、溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(７４.３ｍｇ，０.５５mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１１５ｍｇ，０.６０mmol)で処理し、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、混合物を、製造１８のアミン(２００ｍｇ，０.４８mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(１５５ｍｇ，１.２０mmol)で処理し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(７５ｍＬ)と水(７５ｍＬ)との間で分配し、有機層を水(３×５０ｍＬ)および水中の０.８８０アンモニア(１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。残留物をエーテルで摩砕し、標題生成物を白色固形物２２３ｍｇとして得た。1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：1.70(m, 8H), 2.41(s, 3H), 3.87(m, 1H), 3.98(m, 1H), 6.94(m, 2H), 7.00(m, 1H), 7.07(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.74(m, 1H), 8.00(m, 1H), 8.22(m, 2H), 8.62(m, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ５４２[ＭＮａ]+
微量分析：実測値−Ｃ＝６２.３９％，Ｈ＝５.０６％，Ｎ＝１３.３５％
Ｃ27Ｈ26ＦＮ5Ｏ3Ｓ計算値−Ｃ＝６２.４１％，Ｈ＝５.０４％，Ｎ＝１３.４８％
【０１５０】
下記一般式の以下の化合物は、適当なカルボン酸(Ｒ3ＣＯＯＨ)を用いて実施例１に記載されたものと同様の方法によって製造した。
【化２６】
2006528623.tif 000028
【０１５１】
【表１】
2006528623.tif 000029
【０１５２】
【表２】
2006528623.tif 000030
・実施例２−製造１１のカルボン酸を使用した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：１→５０：１→２５：１→１５：１により溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製した。
・実施例３−製造７のカルボン酸を使用した。粗生成物をジクロロメタン：メタノール１００：１→５０：１→２５：１→１５：１により溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製した。
・実施例４−Flukaから入手可能な１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：１→５０：１→２５：１→１５：１、次いでペンタン：酢酸エチル１０：１→３：１→２：１→１：１→１：２→１：３により溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製した。
・実施例５−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸(J. Med. Chem., 43, 2000, 4084-4097，第４０９０頁，第２欄，６番目の化合物)は、使用したカルボン酸である。有機物を１０％クエン酸で洗浄した後、基本的な洗浄を行った。
【０１５３】
実施例６
シン−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
【化２７】
2006528623.tif 000031
製造１８のアミン(２５０ｍｇ，０.６０mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７ｍＬ)中に溶解し、溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(８４ｍｇ，０.６０mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１２４ｍｇ，０.６９mmol)、４−メチルモルホリン(２０５μＬ，１.８８mmol)および製造９のカルボン酸(９０ｍｇ，０.５５mmol)で処理した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル：水３：１(２８ｍＬ)で希釈し、水性層を酢酸エチル(×２)で抽出した。有機物を、１０％クエン酸溶液(７ｍＬ)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(７ｍＬ)およびブライン(７ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。残留物を、ペンタン：酢酸エチル７０：３０→２０：８０により溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して標題生成物(８０ｍｇ)を得た。
1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ)：1.91(m, 8H), 2.43(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.32(m, 1H), 6.94(m, 2H), 7.06(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.60(m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.06(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.36(m, 1H), 10.53(m, 1H)。 
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ５２０[ＭＨ]+
微量分析：実測値−Ｃ＝６０.７１％，Ｈ＝５.０２％，Ｎ＝１３.０６％
Ｃ27Ｈ26ＦＮ5Ｏ3Ｓ計算値−Ｃ＝６０.７３％，Ｈ＝５.２１％，Ｎ＝１３.１１％
【０１５４】
実施例７
シン−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
【化２８】
2006528623.tif 000032
標題化合物を、製造１４のカルボン酸を使用して実施例６に記載されたものと同様の方法によって製造した。
1ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ)：1.93(m, 8H), 2.38(s, 3H), 4.14(m, 1H), 4.22(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.06(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.61(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.04(m, 2H), 8.12(m, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ５２１[ＭＨ]+
微量分析：実測値−Ｃ＝５９.２８％，Ｈ＝４.９５％，Ｎ＝１５.７５％
Ｃ26Ｈ25ＦＮ6Ｏ3Ｓ計算値−Ｃ＝５９.１７％，Ｈ＝４.９３％，Ｎ＝１５.９２％
【０１５５】
実施例８
シン−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキシル)−アミド
【化２９】
2006528623.tif 000033
製造１８のアミン(１５０ｍｇ，０.３６mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(９１ｍｇ，０.４７mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(７２ｍｇ，０.４７mmol)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(０.２５ｍＬ，１.４０mmol)および８−キノリンカルボン酸(６９ｍｇ，０.４０mmol)をジクロロメタン(１０ｍＬ)中に溶解し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１０％クエン酸溶液で希釈し、層を相分離管に通した濾過によって分離した。有機層を濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール９９：１→９８：２により溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製し、標題生成物を白色固形物(５１ｍｇ)として得た。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：1.64-1.86(m, 8H), 2.36(s, 3H), 3.93(m, 1H), 4.14(m, 1H), 7.09(m, 3H), 7.27(t, 1H), 7.58(m, 1H), 7.75(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.20(m, 2H), 8.42(d, 1H), 8.56(m, 2H), 8.82(m, 1H), 11.35(m, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ５５３[ＭＮａ]+
【０１５６】
実施例９
シン−３−ヒドロキシ−キノリン−８−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ｝シクロヘキシル)−アミド
【化３０】
2006528623.tif 000034
標題生成物は、出発酸として３−ヒドロキシ−キノリン−８−カルボン酸(Chem. Pharm. Bull., 17(11), 1969, 2293-2298, 第２２９７頁，化合物(XIV)の方法に従って製造)を使用して実施例８に記載されたものと同様の方法によって製造した。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：1.64-1.82(m, 8H), 2.36(s, 3H), 3.92(m, 1H), 4.12(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.02(m, 2H), 7.25(t, 1H), 7.60(t, 1H), 7.67(m, 1H), 8.00(d, 2H), 8.22(m, 1H), 8.33(m, 1H), 8.46(m, 1H), 8.64(m, 1H), 10.59(s, 1H), 11.14(m, 1H)
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ５６９[ＭＮａ]+
【０１５７】
実施例１０
シン−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−｛[５−フルオロ−２−(３−メチルスルファニル−フェノキシ)−ピリジン−３−カルボニル−アミノ｝−シクロヘキシル−アミド
【化３１】
2006528623.tif 000035
製造１９の生成物(２００ｍｇ，０.３１mmol)を酢酸(４ｍＬ)、テトラヒドロフラン(２ｍＬ)および水(１ｍＬ)中に溶解し、反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物をさましてから、炭酸カリウムの１５％水溶液中に注ぎ、酢酸エチル(１×７５ｍＬ，３×４０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：酢酸エチル５：１→３：１→１：１→１：２により溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製した。粗生成物をエーテルで摩砕し、標題生成物を白色固形物１０５ｍｇ(６０％)として得た。
1ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ)：1.70(m, 8H), 2.42(s, 3H), 3.82(m, 2H), 3.92(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.50(t, 2H), 4.90(t, 1H), 6.95(d, 1H), 7.09(m, 2H), 7.24(t, 1H), 7.33(1, 1H), 7.42(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.73(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.13(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.33(d, 1H)。
ＭＳ ＥＳ＋  ｍ／ｚ ５８６[ＭＮａ]+
微量分析：実測値−Ｃ＝６１.７３％，Ｈ＝５.４６％，Ｎ＝１２.２３％
Ｃ29Ｈ30ＦＮ5Ｏ4Ｓ計算値−Ｃ＝６１.８０％，Ｈ＝５.３６％，Ｎ＝１２.４２％
【０１５８】
ニコチンアミド誘導体のインヴィトロ活性
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体のＰＤＥ４阻害活性を、ＰＤＥ４によるｃＡＭＰからＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物の能力により測定した(文献１も参照のこと)。トリチウム標識化ｃＡＭＰをＰＤＥ４と共にインキューベートした。インキュベーション後、生成した放射標識ＡＭＰは、イットリウムシリケートＳＰＡビーズに結合することができる。これらのＳＰＡビーズは、後でシンチレーションカウントによって定量化することができる光を生成する。ＰＤＥ４阻害剤を添加するとｃＡＭＰからのＡＭＰの形成が妨げられ、カウントは減少する。ＰＤＥ４阻害剤のＩＣ50は、ＰＤＥ４のみ(阻害剤でなし)の対照穴と比べてカウントが５０％減少に至る化合物の濃度として定義することができる。
【０１５９】
式(Ｉ)のニコチンアミド誘導体の抗炎症性は、ヒト末梢血単核細胞からのＴＮＦα放出を阻害する能力によって示される(文献２も参照のこと)。静脈血は健常ボランティアから集め、単核細胞は、Histopaque (Ficoll)クッションに通した遠心分離によって精製した。これらの細胞からのＴＮＦα産生は、リポ多糖類の添加によって刺激される。ＬＰＳの存在下でインキュベーション１８時間後、細胞上澄みを除去し、上澄み中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡによって測定した。ＰＤＥ４阻害剤を添加すると、産生されるＴＮＦαの量が低下する。ＬＰＳ刺激された対照穴と比較してＴＮＦα産生が５０％阻害される化合物の濃度と等しいＩＣ50を測定した。
【０１６０】
全ての実施例について、上記アッセイで試験し、１０ｎＭ未満のＩＣ50(ＴＮＦαスクリーン)を有することがわかった。そしてほとんどの試験化合物では、さらに１ｎＭ未満のＩＣ50(ＴＮＦαスクリーン)を有することがわかった。
【０１６１】
説明のため、以下の表は、本発明のいくつかの代表的な実施例の正確なＩＣ50(ＴＮＦαスクリーン)を示す：
【表３】
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【０１６２】
文献
1. Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., “Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, edited by Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, 10, p. 69-92.
2. Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H., “Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), p. 63
【国際調査報告】
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