(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2006522799.tif 000101［式中：  波線は、二重結合を意味し；  Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは各々、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノまたはＺ基から選択される１〜４個の基により置換されていてもよく；  Ｒ１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；  Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３または−ＮＲ３Ｒ４であり；  Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；  Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；  Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；  Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；  Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；  Ｒ８は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；  Ｒ９は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；  Ｒ１０は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；  Ｒ１１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；  Ｒ１２は、Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；  Ｄは、ＣＲ８Ｒ９であるか、あるいは、Ｇと二重結合している場合、ＣＲ８であり；  Ｇは、ＣＲ１０Ｒ１１であるか、あるいは、Ｄと二重結合している場合、ＣＲ１０であるか、あるいは、Ｘが炭素である場合にＸに二重結合している場合、ＣＲ１０であり；  Ｘは、炭素または窒素であり；  Ｙは、窒素または−ＣＲ７であり；  Ｗは、４〜８員環であり、ここに、これらは飽和であってもよく、１〜３個の二重結合を含有していてもよく；ここに：−１つの炭素原子は、カルボニルまたはＳ（Ｏ）ｍにより置換されており；−１〜４個の炭素原子は、酸素、窒素またはＮＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍ、カルボニルにより置換されていてもよく、かかる環は、さらに１〜８個のＲ６基に置換されていてもよく；  Ｚは、１〜８個のＲ５基に置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクルまたは１〜４個のＲ５基により置換されていてもよいフェニルであり；  ｍは、０〜２個の整数である］である、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩また���溶媒和物を含む化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）に介在される症状の治療におけるその使用を提供する。
2006522799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006522799.tif 000088
［式中：
波線は、二重結合であってもよく；
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノまたはＺ基から選択される１〜４個のＪ基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３または−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ１２は、Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｄは、ＣＲ８Ｒ９であるか、あるいはＧと二重結合する場合ＣＲ８であり；
Ｇは、ＣＲ１０Ｒ１１であるか、あるいはＤと二重結合する場合ＣＲ１０であるか、あるいはＸが炭素である場合にＸと結合する場合ＣＲ１０であり；
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｙは、窒素または−ＣＲ７であり；
Ｗは、４−８員環であり、これは飽和であっても、１〜３個の二重結合を含有していてもよく；
ここに：
−１個の炭素原子は、カルボニルまたはＳ（Ｏ）ｍにより置換されており；
−１〜４個の炭素原子は、酸素、窒素またはＮＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍ、カルボニルにより置換されていてもよく、かかる環は、さらに、１〜８個のＲ６により置換されていてもよく；
Ｚは、１〜８個のＲ５基により置換されていてもよい５−６員のヘテロサイクルまたは１〜４個のＲ５基により置換されていてもよいフェニル環であり；
ｍは、０〜２の整数である］
で示される、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩または溶媒和物を含む化合物。
【請求項２】
Ｗが、下記群：
【化２】
2006522799.tif 000089
［式中：
Ｗ１は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体であり；
Ｗ２は、イミダゾリジン−２−オン誘導体であり；
Ｗ３は、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン誘導体であり；
Ｗ４は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド誘導体であり；
Ｗ５は、１，２，５−チアジアゾリジン１−オキシド誘導体であり；
Ｗ６は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド誘導体であり；
Ｗ７は、１，２，６−チアジアジナン１−オキシド誘導体であり；
Ｗ８は、１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド誘導体であり；
Ｗ９は、ピロリジン−２−オン誘導体であり；
Ｗ１０は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド誘導体であり；
Ｗ１１は、１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体であり；
Ｗ１２は、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド誘導体であり；
Ｗ１３は、２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体であり；
Ｗ１４は、３（２Ｈ）−ピリダジノンであり；
Ｗ１５は、２，３−ピペラジンジオン誘導体であり；
ｑは、０〜４の整数であり、
ｎは、０〜６の整数であり、
ｐは、０〜３の整数であり、
ｍ、Ｒ６およびＲ１２は、請求項１の記載と同意義である］
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006522799.tif 000090
［式中、Ｘは窒素または炭素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＤおよびＧは、請求項１の記載と同意義である］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択される、式（ＩＩ）で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される、式（ＩＩ）で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択され、Ｚが、以下の複素環基：ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルから選択される、式（ＩＩ）で示される、請求項２または３記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）：
【化４】
2006522799.tif 000091
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｚ、Ｗ、ＤおよびＧは、請求項１の記載と同意義である］
で示される、請求項１〜請求項６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択される、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）または（ＩＩｇ）で示される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）または（ＩＩｇ）で示される、請求項７または請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択され、Ｚが、以下の複素環基：ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルの誘導体である、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）および（ＩＩｇ）で示される、請求項７〜請求項９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ＤおよびＧが−ＣＨ２−である、式（ＩＩ）で示される化合物に対応する、式（ＩＩｒ）：
【化５】
2006522799.tif 000092
で示される、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択される、式（ＩＩｒ）で示される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される、式（ＩＩｒ）で示される、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択され、Ｚが、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される、式（ＩＩｒ）で示される、請求項１１〜１３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2006522799.tif 000093
［式中、Ｚは、ピラゾリル誘導体であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｙ、Ｗ、Ｄ、ｍおよびＧは、請求項１の記載と同意義であり、波線は二重結合であってもよい］
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）：
【化７】
2006522799.tif 000094
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｄ、ｍおよびＧは、請求項１の記載と同意義である］
で示される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４からなる群から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｍが、請求項１の記載と同意義である、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）で示される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＶ）：
【化８】
2006522799.tif 000095
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、ｍ、ｑ、ＤおよびＧは、請求項１および２の記載と同意義であり、波線は二重結合であってもよい］
で示される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）：
【化９】
2006522799.tif 000096
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、ｍ、ｑ、ＤおよびＧは、請求項１の記載と同意義であり、波線は二重結合であってもよい］
で示される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｖ）：
2006522799.tif 000097
［式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、ｑ、Ｙ、Ｗ、ＤおよびＧは、請求項１および２の記載と同意義であり、波線は二重結合であってもよい］
で示される、請求項３記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＶＩ）：
【化１０】
2006522799.tif 000098
［式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ｑ、Ｙ、Ｗ、ＤおよびＧは、請求項１および２の記載と同意義であり、波線は二重結合であってもよい］
で示される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）：
【化１１】
2006522799.tif 000099
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｑ、ＤおよびＧは、請求項１および２の記載と同意義であり、波線は二重結合であってもよい］
で示される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが、リミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｑ、ＤおよびＧが、請求項１および２の記載と同意義である、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）で示される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８、（Ｒ９）、Ｒ１０、（Ｒ１１）が、水素であり；
Ｒが、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−エトキシフェニル、２−メチル−４−イソプロピルフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ジフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２−メチル−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル、２−トリフルオロメトキシ−４−シアノフェニル、２−エチル−４−シアノフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−メチル−６−ジメチル−アミノピリジン−３−イル、２，６−ビスメトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル３−クロロ−５−トリクロロメチル−ピリジン−２−イル、２−メチル−４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、２−メトキシ−４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−メチル−４，５−ベンゾジオキソリル、２−メチル−３，４−ベンゾ−ジオキソリルから選択されるアリール基である、式（Ｉ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｒ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）で示される、請求項１〜２３いずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物１−１）；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（化合物１−２）；
１−｛１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物１−３）；
１−（１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−４）；
１−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン（化合物１−５）；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−５）；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−６）；
１−（１−｛１−［４−（エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−７）；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン（化合物１−８）；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン（化合物１−９）；
３−メチル−４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾニトリル（化合物１−１０）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−１１）；
４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１−１２）；
１−（１−｛１−［２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−１３）；
４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゾニトリル（化合物１−１４）；
３−エチル−４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾニトリル（化合物１−１５）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物
１−１６）；
１−｛１−［６−メチル−１−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン（化合物１−１７）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２，４，６−トリス（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−１８）；
１−｛１−［６−メチル−１−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン（化合物１−１９）；
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２０）；
１−（４−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２１）；
１−（２−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２２）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２３）；
１−（１−｛２，６−ジエチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物
１−２４）；
１−（３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２５）；
１−（５−メチル−１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２６）；
１−［１−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン（化合物１−２７）；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物２−１）；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３−１）；
３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物４−１）；
メチル５−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド）（化合物５−１）；
４−［３−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物５−２）
４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物６−１）；
３−メチル−１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物７−１）；
２−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物８−１）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物
９−１）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１０−１）；
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１１−１）；
１−｛１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ピロリジノン（化合物１１−２）；
からなる群から選択される、請求項１〜２４いずれか１項記載の式（Ｉ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）で示される化合物。
【請求項２６】
式（ＶＩＩ）で示される化合物から開始する、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、スキーム１：
【化１２】
2006522799.tif 000100
［式中、
工程ａは、ハロゲンまたはスルホン酸の反応性残基（例えば、メシラート、トシレート）、好ましくは、塩化物から選択される脱離基Ｌを、適当なＺ−Ｗ誘導体と反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）に変換することを示し；
工程ｂは、エステル基（Ｅ）を、適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡｌ−Ｈ）で、化合物（ＩＸ）のヒドロキシ基に還元することを示し；
工程ｃは、最終的にＷ基に存在するＮＨ基を、Ｐ基、例えばｐ−メトキシベンジル基で適当に保護することを示し；
工程ｄは、ヒドロキシ基を、適当な酸化剤（例えば、デス−マーティンペルヨウジナン）で、化合物（ＸＩ）のアルデヒド基に酸化することを示し；
工程ｅおよびｆは、エノールエーテルの形成、ついで、酸加水分解（工程ｆ）を経る通常の条件でのＷｉｔｔｉｇ反応により、化合物（ＸＩＩＩ）のアルデヒド基を形成することを示し；
工程ｇは、適当な塩基（例えば、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）で脱プロトン化し、ついで、適当なアルキル化剤（例えば、ＭｅＩ）を添加し、化合物（ＸＩＶ）、（ＸＶ）のアルキル化アルデヒドを形成することによる、アルデヒドのα位を任意にアルキル化することを示し；
工程ｈは、アルデヒド基を、グリニャール試薬（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）により化合物（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）のアルコール基に変換することを示し；
工程ｉは、ヒドロキシ基を、適当な酸化剤（例えば、デス−マーティンペルヨウジナン）で、化合物（ＸＶＩＩ）のケトン基に酸化することを示し；
工程ｊは、化合物（ＸＩＸ）の適当な保護基（例えば、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）の適当な保護基に変換することを示し；
工程ｋは、適当なアミンＲＮＨ２とバックウォルドカップリング反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得ることを示し；
工程ｌは、脱保護して、化合物（ＸＸＩ）のヒドロキシ基を得ることを示し；
工程ｍは、化合物（ＸＸＩ）のヒドロキシ基を、適当な脱離基（例えば、ＣＢｒ４およびＰＰｈ３との反応による、臭素）に変換した後、分子内環化して、環化化合物（ＸＸＩＩ）を得ることを示し；
工程ｎは、最終的にＷに存在する保護ＮＨ基を脱保護反応に付して、最終化合物（ＩＩ）を得ることを示し；
工程ｏは、ＤがＣＨＲ８であり、ＧがＣＨＲ１０である場合、化合物（ＩＩ）の二重結合を形成するための、適当な酸化剤（例えば、ＤＤＱ）による酸化を示す］
のような工程を含む方法。
【請求項２７】
ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）により介在される症状の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
鬱病および不安の治療に使用するための医薬の製造における、請求項２７記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療に使用するための医薬の製造における、請求項２７記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）により介在される症状の治療に使用するための、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
鬱病および不安の治療に使用するための、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療に使用するための、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合した、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３４】
特に、ヒトを含む哺乳類のＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）により介在される症状の治療方法であって、請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
鬱病および不安の治療方法であって、有効量の請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療方法であって、有効量の請求項１〜２５いずれか１項記載の化合物を投与することを含む、請求項３４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、二環式誘導体、その製造法、それを含んでなる医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
第１の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジ視床下部から単離され、４１−アミノ酸ペプチドとして同定された（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
ＣＲＦは、内分泌、神経および免疫系機能を著しく変換させることが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、ベンドルフィン（Bendorphin）および下垂体前葉由来の他のプロピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基礎的かつストレス放出の主要な生理学的レギュレーターであると考えられる（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
【０００３】
ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣ産生を刺激するその役割に加えて、ＣＲＦは、重要な中枢神経系神経伝達物質の１つであると思われ、ストレスに対する体の全応答の統合において重大な役割を果たす。
脳にＣＲＦを直接投与することは、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の行動性、生理学的および内分泌性応答を導く。したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの過分泌を示す神経精神病学的障害の治療に有用である、新規な抗鬱剤および／または不安緩解剤を提供し得ることを示唆している。
【０００４】
第１のＣＲＦ受容体アンタゴニストはペプチドであった（例えば、Riverら、米国特許第４，６０５，６４２号；Riverら、Science 224: 889, 1984参照）。これらのペプチドは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を減少させることができることを確立したが、ペプチドＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性の欠落および限定された経口活性を含む、ペプチド療法の通常の欠点を有する。より近年には、小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが報告されている。
【０００５】
ＷＯ９５／１０５０６は、とりわけ、一般的なＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式（Ａ）：
【化１】
2006522799.tif 000003
［式中、ＹはＣＲ２９であってもよく；Ｖは窒素であってもよく、Ｚは炭素または窒素であってもよく、Ｒ３は、アミン誘導体に対応し、Ｒ４は、Ｒ２９と一緒になって５員環を形成してもよく、Ｒ２９が−ＣＨ（Ｒ３０）である場合、−ＣＨ（Ｒ２８）である］
で示される化合物を開示する。
【０００６】
また、ＷＯ９５／３３７５０は、ＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式（Ｂ）：
【化２】
2006522799.tif 000004
［式中、ＡおよびＹは窒素および炭素であってもよく、Ｂはアミン誘導体に対応する］
で示される化合物を開示している。
【０００７】
最近、以下の化合物、ＣＲＦアンタゴニスト：
【化３】
2006522799.tif 000005
を特許の対象とする特許出願が、ＷＯ０２／０８８９５として公開された。
【０００８】
特に、Ｎを有するＲ２およびＲ３は、５−６員のヘテロサイクルにより置換されていてもよく、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、飽和または不飽和ヘテロサイクルを形成していてもよい。
【０００９】
別の最近の特許出願が、下記化合物、ＣＲＦアンタゴニスト：
【化４】
2006522799.tif 000006
を特許の対象とする特許出願が、ＷＯ０３／００８４１２として公開された。
【００１０】
特に、Ｎを有するＲ２およびＲ３は、５−６員のヘテロサイクルにより置換されていてもよく、飽和していても、１〜３個の二重結合を含有していてもよく、１個以上の基、例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７により置換されていてもよい、５−１４員のヘテロサイクルを形成していてもよい。
上記の引用文献は、本発明の範囲内の化合物を開示していない。
【００１１】
ＣＲＦの生理学的重要性のため、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、ＣＲＦ受容体を拮抗することができる生物学的に活性な小分子の開発は、依然として望ましい目標のままである。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストは、一般にストレス関連障害を含む、内分泌性、精神医学的および神経病学的症状または疾患の治療に有用であるだろう。
【００１２】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与によりＣＲＦ調節を達成するために有意に進行しているが、有効な小分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストの必要性が当該分野において残っている。また、かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物ならびに、例えば、ストレス関連障害を治療するためのその使用に関する方法の必要性も存在する。本発明はこれらの必要性を満たし、他の関連した利点を提供する。
【００１３】
特に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体の強力かつ特異的なアンタゴニストである新規な化合物に関する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
2006522799.tif 000007
【００１５】
［式中：
波線は、二重結合を意味し；
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それらは各々、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ３Ｒ４、シアノまたはＺ基から選択される１〜４個の基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ３または−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
【００１６】
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４またはシアノであり；
Ｒ１２は、Ｒ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり；
【００１７】
Ｄは、ＣＲ８Ｒ９であるか、あるいは、Ｇと二重結合している場合、ＣＲ８であり；
Ｇは、ＣＲ１０Ｒ１１であるか、あるいは、Ｄと二重結合している場合、ＣＲ１０であるか、あるいは、Ｘが炭素である場合にＸに二重結合している場合、ＣＲ１０であり；
Ｘは、炭素または窒素であり；
Ｙは、窒素または−ＣＲ７であり；
Ｗは、４〜８員環であり、ここに、これらは飽和であってもよく、１〜３個の二重結合を含有していてもよく；
ここに：
−１つの炭素原子は、カルボニルまたはＳ（Ｏ）ｍにより置換されており；
−１〜４個の炭素原子は、酸素、窒素またはＮＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍ、カルボニルにより置換されていてもよく、かかる環は、さらに１〜８個のＲ６基に置換されていてもよく；
Ｚは、１〜８個のＲ５基に置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクルまたは１〜４個のＲ５基により置換されていてもよいフェニルであり；
ｍは、０〜２個の整数である］
で示される、その立体異性体、プロドラッグおよび医薬上許容される塩または溶媒和異物を含む化合物を提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与することができる。適当な塩の概説に関しては、Bergeetal, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【００１９】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いて容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過により回収するか、溶媒を蒸発させて回収することができる。
【００２０】
適当な付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例としては、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびイセチオンン酸塩が挙げられる。
【００２１】
医薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩および一級、二級、三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む、有機塩基との塩を含む。
【００２２】
当業者には、多くの有機化合物が、溶媒と複合体を形成しうることは明らかなことであり、これらは反応により、またはこれらの沈殿または結晶化から形成される。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２３】
加えて、プロドラッグもまた本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で用いられる場合、「プロドラッグ」なる用語は体内で、例えば、血中での加水分解により、医薬効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella, A.C.S. Symposium SeriesのProdrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（これらは出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００２４】
プロドラッグは、患者に投与した場合に構造式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出する、共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的に、官能基を修飾することにより製造し、修飾物が開裂して、慣用的な操作によりまたはインビボで開裂して親化合物を与える。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に、開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。かくして、プロドラッグの代表的な実施例は、（限定するものではないが）構造式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステルは、それ自体活性であり、および／またはヒトの体内のインビボ条件下で加水分解可能である。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、ヒトの体内で容易に崩壊し、親酸またはその塩を放出するものを含む。
【００２５】
立体異性体に関して、構造式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、およびここのエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在しうる。すべてのかかる異性体は、その混合物を含め本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、ｃｉｓ（Ｅ）およびｔｒａｎｓ（Ｚ）異性体もまた存在しうる。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および適当な場合、その個々の互変異性体、その混合物を含む。
【００２７】
ジアステレオマーまたはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の分離は、慣用的な方法により、例えば、対応する光学的に純粋な中間体から調製することができる医薬の立体異性体混合物の、分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により行うことができるか、あるいは、分割により、例えば、適当なキラル支持体を用いる対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．または要すれば、対応するラセミ体を適当な光学活性酸または塩基と反応させることにより形成されるジアステレオマ塩の分別結晶化により行うことができる。
【００２８】
当業者には、多くの有機化合物が、溶媒と複合体を形成しうることは明らかなことであり、これらは反応により、またはこれらの沈殿または結晶化から形成される。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
さらに、いくつかの構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態が、多形体として存在することができ、これらは本発明に含まれる。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ６アルキルなる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し；かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基なる用語は、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し；不飽和シクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を含む。
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３１】
ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロＣ１−Ｃ２アルキルなる用語は、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲンにより置換されている、１個以上の炭素原子を有するアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基等を意味する。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ６チオアルキルなる用語は、直鎖または分枝鎖チオアルキル基、例えば、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオイソプロピル、チオブチル、チオｓｅｃ−ブチル、チオｔｅｒｔ−ブチル等を意味する。
Ｃ２−Ｃ６アルケニルなる用語は、１個以上の二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニル等を意味する。
【００３３】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基なる用語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシ等であり得る。
ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基なる用語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくは、フッ素により置換された、上記したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、例えばＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３であり得る。
【００３４】
Ｃ２−Ｃ６アルキニルなる用語は、１個以上の三重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルおよび等を含む。
【００３５】
アリールなる用語は、芳香族カルボサイクリック基、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
ヘテロアリールなる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、少なくとも１個の５〜１０員の芳香族ヘテロサイクル環を意味し、これは単環および二環式環系の両方を含む。
【００３６】
代表的なヘテロアリールは、（限定するものではないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタルアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニルおよびベンゾジオキソリルを含む。
【００３７】
５−６員のヘテロサイクルなる用語は、上記した定義に従って、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５−６員のモノサイクリックヘテロサイクリック環を意味し、ここに、窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロサイクルは、上記したヘテロアリールを含む。ヘテロサイクルは、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合することができる。かくして、この用語は、（限定するものではないが）モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
【００３８】
Ｗなる用語は、飽和であるか、または１〜３個の二重結合を含有し：
−１個の炭素原子がカルボニルまたはＳ（Ｏ）ｍにより置換され；
−１〜４個の炭素原子が、酸素、窒素またはＮＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍ、カルボニルにより置換されていてもよく、さらに１〜８個のＲ６基により置換されていてもよい、４−８員環を定義する。
【００３９】
４−８員環は、飽和であるか、または不飽和の芳香族であり、１〜４個の炭素原子が上記したヘテロ原子により置換されていてもよい、４−８員の単環式カルボサイクリック環を意味する。カルボサイクルは、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合することができる。かくして、この用語は、（限定するものではないが）：シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾリジン１−オキシド、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナン１−オキシド、ピロリジン−２−オン、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、２（１Ｈ）−ピリジノン、３（２Ｈ）−ピリダジノン、２，３−ピペラジンジオン等を含む。
【００４０】
Ｗの定義の代表的な環は、限定するものではないが、下記構造式および誘導体：
【化６】
2006522799.tif 000008
【００４１】
［式中：
Ｗ１は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体であり；
ｗ２は、イミダゾリジン−２−オン誘導体であり；
ｗ３は、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン誘導体であり；
ｗ４は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド誘導体であり；
ｗ５は、１，２，５−チアジアゾリジン１−オキシド誘導体であり；
ｗ６は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド誘導体であり；
ｗ７は、１，２，６−チアジアジナン１−オキシド誘導体であり；
ｗ８は、１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド誘導体であり；
ｗ９は、ピロリジン−２−オン誘導体であり；
ｗ１０は、２，５−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド誘導体であり；
ｗ１１は、１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体であり；
ｗ１２は、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド誘導体であり；
ｗ１３は、２（１Ｈ）−ピリジノン誘導体であり；
ｗ１４は、３（２Ｈ）−ピリダジノンであり；
ｗ１５は、２，３−ピペラジンジオン誘導体であり；
ｑは、０〜４の整数であり、ｎは、０〜６の整数であり、ｐは、０〜３の整数であり、ｍ、Ｒ６およびＲ１２は上記と同意義である］
を含む。
【００４２】
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物は本発明の代表例である。
【化７】
2006522799.tif 000009
【００４３】
特に、これらは、Ｘが窒素または炭素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ＤおよびＧが上記と同意義である、化合物（Ｉ）に対応する。
【００４４】
式（ＩＩ）で示される化合物は、本発明の特に代表的な化合物である。
特に、Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択される式（ＩＩ）で示される化合物が好ましい。
同様に、Ｚが、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される式（ＩＩ）で示される化合物が好ましい。
【００４５】
Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択され、Ｚがピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される式（ＩＩ）で示される化合物が好ましい。
式（ＩＩ）で示される化合物の例は、実験項で報告する。
【００４６】
式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）および（ＩＩｑ）：
【化８】
2006522799.tif 000010
で示される化合物は、式（ＩＩ）の代表的な化合物である。
【００４７】
これらは、ＸおよびＹの意味に応じて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ７、Ｚ、Ｗ、ＤおよびＧが上記と同意義である式（ＩＩ）で示される化合物に対応する。
特に、Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３、およびＷ１４からなる群から選択される、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）および（ＩＩｑ）で示される化合物が好ましい。
【００４８】
同様に、Ｚが、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）および（ＩＩｑ）で示される化合物が好ましい。
【００４９】
同様に、Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択され、Ｚがピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）および（ＩＩｑ）で示される化合物が好ましい。
【００５０】
ＤおよびＧが−ＣＨ２である、式（ＩＩ）で示される化合物に対応する、式（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）および（ＩＩｔ）で示される化合物が好ましい。
【化９】
2006522799.tif 000011
【００５１】
特に、Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択される、式（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）および（ＩＩｔ）で示される化合物が好ましい。
【００５２】
同様に、Ｚがピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される、式（ＩＩｒ）で示される化合物が好ましい。
【００５３】
同様に、Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択され、Ｚがピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択される、式（ＩＩｒ）、（ＩＩｓ）および（ＩＩｔ）で示される化合物が好ましい。
【００５４】
特に、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物の代表例である。
【化１０】
2006522799.tif 000012
【００５５】
これらは、Ｚがピラゾリル誘導体であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｙ、Ｗ、Ｄ、ｍおよびＧが上記と同意義であり、波線が二重結合を意味する、式（ＩＩ）で示される化合物に対応する。
【００５６】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の代表例である。
【化１１】
2006522799.tif 000013
【００５７】
これらは、Ｙの意味に応じて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｄ、ｍおよびＧは、上記と同意義である、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対応する。
特に、Ｗが、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ９、Ｗ１０、Ｗ１１、Ｗ１２、Ｗ１３およびＷ１４からなる群から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍが、上記と同意義である、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）で示される化合物が好ましい。
【００５８】
特に、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の代表例である。
【化１２】
2006522799.tif 000014
【００５９】
これらは、ＷがＷ２誘導体に対応し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、ｍ、ｑ、ＤおよびＧが上記と同意義であり、波線が二重結合であってもよい、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対応する。
【００６０】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物の特に代表的な化合物である。
【化１３】
2006522799.tif 000015
【００６１】
これらは、Ｒ７が水素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、ｍ、ｑ、ＤおよびＧが、上記と同意義であり、波線が二重結合であってもよい、式（ＩＶ）で示される化合物に対応する。
【００６２】
式（Ｖ）で示される化合物は、同様に、式（ＩＩ）で示される化合物の代表例である。
【化１４】
2006522799.tif 000016
【００６３】
これらは、ＷがＷ２誘導体であり、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、ｑ、Ｙ、Ｗ、ＤおよびＧが、上記と同意義であり、波線が二重結合であってもよい、式（ＩＩ）で示される化合物に対応する。
【００６４】
式（ＶＩ）で示される化合物は、Ｙが−ＣＲ７であり、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ｑ、Ｙ、Ｗ、ＤおよびＧが上記と同意義であり、波線が二重結合であってもよい、特に代表的な式（Ｖ）で示される化合物である。
【化１５】
2006522799.tif 000017
【００６５】
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物の代表例である。
【化１６】
2006522799.tif 000018
【００６６】
これらは、Ｒ７が水素であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｑ、ＤおよびＧが、上記と同意義であり、波線が二重結合であってもよい、式（ＶＩ）で示される化合物に対応する。
【００６７】
Ｚが、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｑ、ＤおよびＧが、上記と同意義である、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）および（ＶＩｃ）で示される化合物が特に好ましい。
【００６８】
本発明のさらにより好ましい具体例は、限定するものではないが：
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８、（Ｒ９）、Ｒ１０（Ｒ１１）が、水素であり；
【００６９】
Ｒが、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−ｔｒｉメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−エトキシフェニル、２−メチル−４−イソプロピルフェニル、２−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ジフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２−メチル−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル、２−トリフルオロメトキシ−４−シアノフェニル、２−エチル−４−シアノフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−メチル−６−ジメチル−アミノピリジン−３−イル、２，６−ビスメトキシ−ピリジン−３−イル、２−メチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル３−クロロ−５−トリクロロメチル−ピリジン−２−イル、２−メチル−４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、２−メトキシ−４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−メチル−４，５−ベンゾジオキソリル、２−メチル−３，４−ベンゾジオキソリルから選択されるアリール基である、
式（Ｉ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）、（ＩＩｏ）、（ＩＩｐ）、（ＩＩｑ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）で示される化合物を含む。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は：
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物１−１）；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（化合物１−２）；
１−｛１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（化合物１−３）；
１−（１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−４）；
１−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン（化合物１−５）；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−５）；
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−６）；
１−（１−｛１−［４−（エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−７）；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン（化合物１−８）；
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン（化合物１−９）；
【００７１】
３−メチル−４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾニトリル（化合物１−１０）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−１１）；
４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１−１２）；
１−（１−｛１−［２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−１３）；
４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゾニトリル（化合物１−１４）；
３−エチル−４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾニトリル（化合物１−１５）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−１６）；
１−｛１−［６−メチル−１−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン（化合物１−１７）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２，４，６−トリス（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−１８）；
１−｛１−［６−メチル−１−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン（化合物１−１９）；
【００７２】
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２０）；
１−（４−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２１）；
１−（２−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２２）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２３）；
１−（１−｛２，６−ジエチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２４）；
１−（３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２５）；
１−（５−メチル−１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１−２６）；
１−［１−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン（化合物１−２７）；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物２−１）；
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物３−１）；
３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（化合物４−１）；
【００７３】
メチル５−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド）（化合物５−１）；
４−［３−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物５−２）
４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物６−１）；
３−メチル−１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（化合物７−１）；
２−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物８−１）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物９−１）；
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（化合物１０−１）；
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−３−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン（化合物１１−１）；
１−｛１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ピロリジノン（化合物１１−２）、
である。
【００７４】
一般的には、構造式（Ｉ）で示される化合物は、当業者に公知の有機合成法ならびに実施例に記載する代表的な方法により調製することができる。
（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、以下に説明する一般方法により調製することができる。以下の記載において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｎ、ｑ、Ｄ、Ｇ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ基は、特記しない限り、上記した式（Ｉ）で示される化合物と同意義である。
【００７５】
式（ＩＩ）で示される化合物は、有利には、下記スキーム１：
【化１７】
2006522799.tif 000019
【００７６】
［式中：
工程ａは、ハロゲンまたはスルホン酸の反応性残基（例えば、メシラート、トシレート）、好ましくは、塩化物から選択される脱離基Ｌを、適当なＺ−Ｗ誘導体と反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）に変換することを示し；
工程ｂは、エステル基（Ｅ）を、適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡｌ−Ｈ）で、化合物（ＩＸ）のヒドロキシ基に還元することを示し；
工程ｃは、最終的にＷ基に存在するＮＨ基を、Ｐ基、例えばｐ−メトキシベンジル基で適当に保護することを示し；
【００７７】
工程ｄは、ヒドロキシ基を、適当な酸化剤（例えば、デス−マーティンペルヨウジナン）で、化合物（ＸＩ）のアルデヒド基に酸化することを示し；
工程ｅおよびｆは、エノールエーテルの形成、ついで、酸加水分解（工程ｆ）を経る通常の条件でのＷｉｔｔｉｇ反応により、化合物（ＸＩＩＩ）のアルデヒド基を形成することを示し；
工程ｇは、適当な塩基（例えば、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）で脱プロトン化し、ついで、適当なアルキル化剤（例えば、ＭｅＩ）を添加し、化合物（ＸＩＶ）、（ＸＶ）のアルキル化アルデヒドを形成することによる、アルデヒドのα位を任意にアルキル化することを示し；
【００７８】
工程ｈは、アルデヒド基を、グリニャール試薬（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）により化合物（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）のアルコール基に変換することを示し；
工程ｉは、ヒドロキシ基を、適当な酸化剤（例えば、デス−マーティンペルヨウジナン）で、化合物（ＸＶＩＩ）のケトン基に酸化することを示し；
工程ｊは、化合物（ＸＩＸ）の適当な保護基（例えば、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）の適当な保護基に変換することを示し；
【００７９】
工程ｋは、適当なアミンＲＮＨ２とバックウォルドカップリング反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得ることを示し；
工程ｌは、脱保護して、化合物（ＸＸＩ）のヒドロキシ基を得ることを示し；
工程ｍは、化合物（ＸＸＩ）のヒドロキシ基を、適当な脱離基（例えば、ＣＢｒ４およびＰＰｈ３との反応による、臭素）に変換した後、分子内環化して、環化化合物（ＸＸＩＩ）を得ることを示し；
【００８０】
工程ｎは、最終的にＷに存在する保護ＮＨ基を脱保護反応に付して、最終化合物（ＩＩ）を得ることを示し；
工程ｏは、ＤがＣＨＲ８であり、ＧがＣＨＲ１０である場合、化合物（ＩＩ）の二重結合を形成するための、適当な酸化剤（例えば、ＤＤＱ）による酸化を示す］
に従って、式（ＶＩＩ）で示される化合物から出発して調製することができる
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知の化合物であるか、あるいは文献公知の方法に従って調製することができる。
【００８１】
別法として、式（ＩＩｒ）で示される化合物は、有利には、下記スキーム２：
【化１８】
2006522799.tif 000020
【００８２】
［式中：
工程ａ’は、化合物（ＸＸＩＩＩ）を酪酸の反応性誘導体、４−クロロブチリルクロライドと反応させ；ついで、塩基性条件（例えば、ＫＯｔＢｕ）中で環化反応をすることによる、最終化合物（ＩＩｒ）に存在するサイクルＢを形成するだろう、化合物（ＸＸＩＶ）のピロリジノン基を形成することを示し；
工程ｂ’は、Ｘ１が酸素である場合、化合物（ＸＸＩＶ）を３−アミノクロトネート誘導体およびＰＯＣｌ３と反応させることによる、アミド形成を示し；あるいは
Ｘ１がＮＨである場合、化合物（ＸＸＩＶ）をブチノエート誘導体と反応させることによる、アミジン形成のアルキル化を示し；
工程ｃ’は、塩基性条件下（例えば、ｔＢｕＯＫ）で、チエン化合物（ＸＸＶ）または（ＸＸＶａ）を環化して、化合物（ＩＩｒ）のサイクルＡのヒドロキシピリジン前駆体を得ることを示し；
【００８３】
工程ｄ’は、例えば、無水トリフリック酸と反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩ）のヒドロキシピリジンの反応性誘導体（すなわち、脱離基、Ｌｇ）（例えば、トリフラート、ハロゲンおよびメシラートからなる群から選択される）を形成することを示し；
工程ｅ’は、化合物（ＸＸＶＩＩ）の脱離基を求核置換して、ハロゲン化化合物（ＸＸＶＩＩＩ）、好ましくは、ヨウ化または臭化化合物を得ることを示し；
工程ｆ’は、金属触媒カップリング反応（例えば、バックウォルド反応またはスズキカップリング）法により、適当な−Ｚ−Ｗ誘導体とアルキル化反応させて、最終化合物（ＩＩｒ）を得ることを示し；（ここに、−Ｚ−Ｗ誘導体は、スキーム１に記載のように適当にＰ基で保護することができる）；
【００８４】
工程ｇ’は、電子吸引基の付加による、炭素３の活性化（例えば、アシル化反応を行いエステル基を得ること、例えば、カルボン酸ジエチルとアシル化反応させて、エチルエステル誘導体、Ｅを得ること）を示し；
工程ｈ’は、Ｘ１が酸素である場合の工程ｂ）’に対応し；
工程ｉ’は、金属−ハロゲン交換反応（適当な塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉと）、ついで、適当なメタル化剤（例えば、トリアルキルボレートまたはトリアルキルスタンニルクロライド）でのｔｒａｎｓ−メタル化反応を示し；
【００８５】
工程ｊ’は、ＹがＮである場合、式（ＸＸＩＶｂ）のβ−アミドエステルを、置換アミジンの塩（例えば、塩酸塩）（例えば、アセトアミジンヒドロクロライド）で環化して、ピリミジンサイクルＡを形成することを示し；
工程ｍ’は、Ｈａｌが、好ましくは塩素であるＰＯ（Ｈａｌ）３での処理を用いてハロゲン化反応を行うことによりすることによりヒドロキシ基ををハロゲンに変換することを示す］
に従って、Ｒ、Ｒ１ＺおよびＷが上記と同意義である、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物から出発して調製することができる。
一般的には、式（ＸＸＩＩＩ）で示される出発化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献公知の方法に従って調製することができる。
【００８６】
スキーム２の方法は、一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）で示される化合物の調製に特に有利である。
一般式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＩＶｂ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）で示される化合物は、本発明のＣＲＦアンタゴニスト対象またはかかる中間体を用いて調製することができる他のＣＲＦアンタゴニストの調製に有用な、新規中間体である。上記中間体を用いて調製することができる代表的なＣＲＦアンタゴニストは、限定するものではないが、上記した特許出願：ＷＯ９５／１０５０６、ＷＯ９５／３３７５０、ＷＯ０２／０８８９５およびＷＯ０３／００８４１２に開示されたものを含む。
【００８７】
限定するものではないが、特許および特許出願を含む上記したすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００８８】
特に、Ｙが炭素原子に対応する場合の式（ＸＸＶＩ）で示される化合物に対応する、式（ＸＸＶＩＡ）で示される化合物は、互変異性体形態（ＸＸＶＩＢ）で存在することができる。
【化１９】
2006522799.tif 000021
【００８９】
一般式（ＩＩｔ）で示される化合物は、下記スキーム３において説明する、国際特許出願ＷＯ０２／０８８０９５に記載の方法に従う別法により調製することができる。
【化２０】
2006522799.tif 000022
［式中：
工程ａ’’は、エステルを、適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡｌ−Ｈ）で還元して、化合物（ＸＸＸＩ）を得ることを示し；
工程ｂ’’は、ヒドロキシ基を、化合物（ＸＸＸＩＩ）の適当な保護基（例えば、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）に変換することを示し；
工程ｃ’’は、適当なアミンＲＮＨ２で求核置換反応して、式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得ること；
工程ｄ’’は、脱保護反応を行い、化合物（ＸＸＸＩＶ）のヒドロキシ基を得ることを示し；
工程ｅ’’は、化合物（ＸＸＸＩＶ）のヒドロキシ基を適当な適当な脱離基（例えば、メシラート、Ｅｔ３ＮおよびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌとの反応により）に変換した後、分子内環化して、環状化合物（ＸＸＸＶ）を得ることを示し；
工程ｆ’’は、適当なＺ−Ｗ誘導体と金属媒介カップリング反応に付して、化合物を得ることを示す］
【００９０】
出発物質はすでに酸誘導体として文献で公知である（Snider, Barry B.; Ahn, Yong; Foxman, Bruce M. Synthesis of the tricyclic triamine core of martinelline and martinellic acid. Tetrahedron Letters (1999), 40(17), 3339-3342を参照のこと）。
Ｗ式（Ｉ）で示される化合物の−Ｚ−Ｗ基が、文献にすでに記載されている公知の化合物でない場合、これは、下記スキームと類似の方法により調製することができる。
【００９１】
スキームは、単に化学的方法を理解するために、ｆしばしば上記したさらなる置換基の存在なしに、−Ｚ−Ｗ基の特定の誘導体の製造方法を示す。
これは、さらに置換基を含有するか、または異なる基に結合した誘導体の調製方法の利用性をまったく否定するものではない。
【００９２】
以下の調製の例は、実施例において見ることができる。
【００９３】
Ｚがピラゾリル誘導体であり、ＷがＷ２誘導体である式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な誘導体、例えば１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン（中間体８）の合成に関するスキーム：
【化２１】
2006522799.tif 000023
［式中：
工程ａ’’’は、３−アミノピラゾールを、クロロエチルイソシアネートと、ＤＭＦ中０℃で反応させることを示し；
工程ｂ’’’は、ＫＯｔ−Ｂｕを用いて、ＴＨＦ中室温で環化反応することを示し；
工程ｃ’’’は、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中８０℃でＬｉＯＨにより脱保護反応に付すことを示す］
【００９４】
Ｚがピラゾリル誘導体であり、ＷがＷ９誘導体である式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な誘導体、例えば、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン（中間体１０）の合成に関するスキーム：
【化２２】
2006522799.tif 000024
［式中：
工程ａｉｖは、３−アミノピラゾールを４−クロロブチリルクロライドと、Ｋ２ＨＰＯ４の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中で反応させることを示し；
工程ｂｉｖは、ＤＭＦ中室温で、ＮａＨを用いて環化反応に付すことを示し；
工程ｃｉｖは、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨにより室温で脱保護反応に付すことを示す］
【００９５】
Ｚがピラゾリル誘導体であり、ＷがＷ３誘導体である式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な誘導体、例えば、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１３）の合成に関するスキーム：
【化２３】
2006522799.tif 000025
［式中：
工程ａｖは、３−アミノピラゾールを、クロロプロピルイソシアネートと、ＤＭＦ中０℃で反応に付すことを示し；
工程ｂｖは、ＫＯｔ−Ｂｕと、ＴＨＦ中室温で環化反応することを示し；
工程ｃｖは、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中８０℃でＬｉＯＨにより脱保護反応に付すことを示す］
【００９６】
Ｚがピリジル誘導体であり、ＷがＷ２誘導体である式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な誘導体、例えば、保護１−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン（中間体９６）の合成に関するスキーム：
【化２４】
2006522799.tif 000026
［式中：
工程ａｖｉは、１−クロロ−２−イソシアネートエタンを、６−ブロモ−２−ピリジンアミンと縮合させて、尿素を得ることを示し；
工程ｂｖｉは、塩基性条件下（ＴＨＦ中ｔ−ＢｕＯＫ）で環化反応に付すことを示し；
工程ｃｖｉは、尿素ＮＨ基を適当な保護基（例えば、パラ−メトキシベンジル基）で保護することを示す］
【００９７】
Ｚがピリミジニル誘導体であり、ＷがＷ２誘導体である式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な誘導体、例えば、保護１−（４−ブロモ−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン（中間体１０２）および保護１−（２−ブロモ−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン（中間体１０４）の合成に関するスキーム：
【化２５】
2006522799.tif 000027
［式中：
工程ａｖｉｉは、１−クロロ−２−イソシアネートエタンを４−メトキシベンジルアミンと縮合させ、尿素誘導体を得ることを示し；
工程ｂｖｉｉは、塩基性条件下（ＴＨＦ中ｔ−ＢｕＯＫ）中で環化反応することを示し；
工程ｃｖｉｉは、２，４−ジクロロピリミジン上のサイクル尿素の、塩基性条件下（例えば、ＤＭＦ中ＮａＨ）での求核置換反応を示し；
工程ｄｖｉｉは、クロライド基を、ブロマイド基に、ＴＭＳＢｒ（トリメチルシリルブロマイド）と反応させることにより交換することを示す］
【００９８】
Ｚがトリアゾリルまたはピラゾリル誘導体である化合物の合成に関するスキーム。特に、Ｚがトリアゾリルまたはピラゾリル誘導体であり、Ｗが、Ｗ２誘導体、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン置換基（Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝Ｎ）および１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン置換基（Ｒ５＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｃ）である、式（ＩＩｒ）で示される化合物の調製に適当な誘導体の合成に関するスキーム：
【化２６】
2006522799.tif 000028
［式中：
工程ａｖｉｉｉは、金属触媒カップリング反応（例えば、バックウォルド反応）法により、３−アミノヘテロサイクルとアリール化反応に付すことを示し；
工程ｂｖｉｉｉは、１−クロロ−２−イソシアネートエタンを、アミノヘテロサイクルと縮合させて尿素を得ることを示し；
工程ｃｖｉｉｉは、塩基性条件下（ＴＨＦ中ｔ−ＢｕＯＫ）で環化反応に付すことを示す］
【００９９】
Ｚがフェニル誘導体であり、ＷがＷ２誘導体、例えば、１−フェニル−２−イミダゾリジノン置換基である式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な誘導体の合成に関するスキーム：
【化２７】
2006522799.tif 000029
［式中：
工程ａｉｘは、スキーム２に記載の工程ｆ）’（ボロン酸誘導体とのスズキカップリング）を示し；
工程ｂｉｘは、１−クロロ−２−イソシアネートエタンを６−ブロモ−２−ピリジンアミンと縮合させて、尿素を得ることを示し；
工程ｃｉｘは、塩基性条件下（ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＯＫ）での環化反応を示す］
【０１００】
Ｚがピラゾリル誘導体であり、ＷがＷ１１、Ｗ１３、またはＷ１４誘導体である式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な誘導体、例えば３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１６）、３−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（中間体２６）および２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（中間体２８）の合成に関するスキーム：
【化２８】
2006522799.tif 000030
［式中：
工程ａｘは、３−ブロモピラゾールを、適当な保護基（例えば、トリチル基）で保護することを示し；
工程ｂｘは、それぞれ、保護ブロモピラゾールと１，３−オキサゾリジン−２−オン、３−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンおよび３（２Ｈ）−ピリダジノンとの銅触媒カップリング反応を示し；
工程ｃｘは、脱保護反応し、所望の二環式誘導体を得ることを示す］
【０１０１】
Ｚがピラゾリル誘導体であり、ＷがＷ１０誘導体、例えば、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド置換基である式（ＩＩｒ）で示される化合物の調製に適当な誘導体の合成に関するスキーム：
【化２９】
2006522799.tif 000031
［式中：
工程ａｘｉは、アルキル化剤としての２−ブロモ酢酸エチルを用いて、アミノ基をアルキル化することを示し；
工程ｂｘｉは、エステルをアルコールに、適当な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４）を用いて還元することを示し；
工程ｃｘｉは、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル水酸化アンモニウム内部塩）を用いて、アミノアルコールを環化して、環状スルファニル尿素を得ることを示し；
工程ｄｘｉは、スルホニル尿素を、塩基性条件下（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物中のＮａＯＨ）で脱保護することを示す］
【０１０２】
Ｚがピラゾリル誘導体であり、ＷがＷ１２誘導体、例えば、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド置換基である式（ＩＩ）で示される化合物の調製に適当な誘導体の合成に関するスキーム：
【化３０】
2006522799.tif 000032
［式中：
工程ａｘｉｉは、アルキル化剤としての１，２−オキサチオラン２，２−ジオキシドを用いるアミノ基のアルキル化を示し；
工程ｂｘｉｉは、ＰＯＣｌ３の添加により媒介される環化工程を示す］
【０１０３】
Ｚがピラゾリル誘導体であり、ＷがＷ１誘導体、例えば、１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン置換基である式（ＩＩｒ）で示される化合物の調製に適当な誘導体の合成に関するスキーム：
【化３１】
2006522799.tif 000033
［式中：
工程ａｘｉｉｉは、クロロギ酸フェニルを用いるカルバミン酸フェニルの調製を示し；
工程ｂｘｉｉｉは、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを、活性カルバメート基に付加することを示し；
工程ｃｘｉｉｉは、酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で環化反応に付して、２Ｈ−イミダゾール−２−オン置換基を得ることを示す］
【０１０４】
式（Ｉ）で示される化合物に存在するＲ基は、一般的に公知の化合物である。
かかるＲｇ基が、文献ですでに知られている化合物でない場合、これは以下のスキームと類似の方法で調製することができる。
スキームは、単に化学的方法を理解するために、しばしばさらなる上記した置換基Ｊなしに、特定のＲ基の誘導体の調製方法を提供する。
これは、さらなるＪ置換基を含有するＲ基のかかる調製方法の利用性を全く限定するものではない。
【０１０５】
以下の調製例は、実施例において見ることができる。
２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）アニリンの合成に関するスキーム：
【化３２】
2006522799.tif 000034
［式中：
工程ａｘｉｖは、適当な還元剤（例えば、塩化シアヌル／ＮＭＭ／ＮａＢＨ４）での酸基の還元を示し；
工程ｂｘｉｖは、アルコールをアルデヒドに、適当な酸化剤（例えば、デス−マーティンペルヨウジナン）で酸化することを示し；
工程ｃｘｉｖは、適当なフルオロ化剤（例えば、ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド）を用いるアルデヒドのジフルオロ化を示し；
工程ｄｘｉｖは、適当な還元剤でニトロ基を還元することを示す（例えば、Ｈ２、活性化炭素担持パラジウムで触媒する）］
【０１０６】
２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（中間体８８）の調製に関するスキーム：
【化３３】
2006522799.tif 000035
［式中：
工程ａｘｖは、４−ブロモ−２−（メチルオキシ）アニリンおよびピラゾール間の銅触媒カップリング反応を示す］
【０１０７】
式（ＩＩｎ）で示される化合物は、有利には、下記スキーム４に従って調製することができ、ここに、出発物質はＷＯ０２／０８８０９５Ａ１に従って調製した。
【化３４】
2006522799.tif 000036
［式中：
工程ａｘｖｉは、式（ＸＸＩＶｂ）のβ−ケトエステルを置換アミジンの塩（例えば、塩酸塩）（例えば、アセトアミジンヒドロクロライド）で環化することを示し；
工程ｂｘｖｉは、式（ＸＸＶＩｂ）のヒドロキシ基を、ハロゲンまたはスルホン酸の反応性残基（例えば、メシラート、トシレート）、好ましくは、塩化物からなる群から選択される適当な脱離基に変換することを示し；
工程ｃｘｖｉは、脱離基を化合物（ＸＸＶＩＩＩｂ）に、適当な−Ｚ−Ｗ誘導体と反応させることにより変換することを示し；
工程ｄｘｖｉは、スキーム１の工程ｏに対応する］
【０１０８】
特に、Ｊが−ＯＣＨＦ２基である場合、これは、直接、文献ですでに公知の方法によりＲ基に誘導することができるか、あるいは、最終的に、−ＯＣＨ３基を、下記するＧｒｅｅｎｅの引用文献に記載の方法の一つを用いて脱保護することができる。ついで、ヒドロキシル基を、適当なフルオロアルキル化剤、例えばＣＦ２Ｂｒ２を用いて、中間体１２５に記載のように、アルキル化することができる。
【０１０９】
当業者には、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を防止するために、１またはそれ以上の感受性基を保護することが、必要および／または望ましいことは明らかだろう。本発明に従って使用するための保護基は、当業者によく知られており、慣用的な方法で用いることができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protective Groups」 P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば酢酸エステルが挙げられる。
【０１１０】
また、医薬上許容される塩は、慣用的な方法を用いて、式（Ｉ）で示される他の医薬上許容される塩を含む他の塩から調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒のエバポレーションにより、容易に溶媒分子と結合して単離して、対応する溶媒和物を得ることができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーが必要な場合、これは、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の対応するエナンチオマー混合物を、慣用的な方法を用いて分割することにより得ることができる。かくして、必要なエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いることによりラセミ化合物から得ることができる。
【０１１１】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物と同一であるが、１個以上の原子が、天然に一般的に見られる原子量または原子番号とは異なる原子量または原子番号を有する原子に置換されている、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に含まれうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【０１１２】
上記した同位体および／または他の同位体を含有する、本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１４Ｃを含む化合物は薬剤および／または基質組織分散アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、調製および検出性の容易さのために好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）において特に有用であり、これらはすべて脳撮像に有用である。さらに、重同位体、例えばジュウテリウム、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きな代謝的安定性によるある種の治療的利点、例えば、インビボで半減期を増加させるか、または投与必要量を減少させることができ、したがって、いくらかの状況において好ましい。本発明の式（Ｉ）以下の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下記の実施例において開示される方法を行うことにより調製することができる。
【０１１３】
本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦ受容体部位で活性を示し、ＣＲＦまたはＣＲＦ受容体により媒介される症状の治療に用いることができる。
【０１１４】
ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ法により測定することができる。本発明の適当なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦのその受容体への特異的結合を阻害することができ、ＣＲＦに付随する活性を拮抗することができる。構造式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性に関して、（限定するものではないが）DeSouzaら、J. Neuroscience 7:88, 1987およびBattagliaら、Synapse 1:572, 1987により開示されているアッセイを含む、この目的のための１種以上の一般的に許容されるアッセイにより評価することができる。
【０１１５】
ＣＲＦ受容体結合アッセイを、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）と同種の方法を用いることにより行った。リガンドは、ＣＲＦ受容体を発現する組換え膜産生物に結合し、ついで、小麦胚凝集素被覆されたＳＰＡビーズに結合する。実験項において該実験の詳細を開示するだろう。
ＣＲＦ受容体結合アフィニティーに関して、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１０μｍ未満のＫｉを有する。
【０１１６】
本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体が関連する中枢神経系障害の治療に有用である。両極性鬱病、単極性鬱病、精神病特徴、緊張病特徴、鬱病特徴、非定型特徴または分娩後発症を伴うかまたは伴わない単発性または再発性の主要な抑鬱性エピソードを含む主要な抑鬱性障害の治療または予防、不安の治療およびパニック障害の治療において特に有用である。主要な抑鬱性障害なる用語に含まれる他の気分障害は、初期または後期発症を伴い、かつ、非定型特徴、神経症的鬱病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび対人恐怖症を伴うかまたは伴わない気分変調障害；初期または後期発症を伴い、かつ、鬱病的気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；鬱病的気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、不安緩解剤および他の物質によって誘導される気分障害；鬱病型の統合失調性感情障害；および鬱病的気分を伴う適応障害を含む。また、主要な抑鬱性障害は、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを含む一般的な医学的症状からも生じうる。
【０１１７】
また、本発明の化合物は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺統合失調症を含む、統合失調性感情障害の治療または予防において有用である。
【０１１８】
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特に、それらは、術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢のような外傷性剥離痛；骨関節炎、慢性関節リウマチまたは乾癬関節炎において生じるような関節痛のような慢性の痛み；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節または肋間神経痛、結合組織炎、灼熱痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法により誘発されるニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状湾曲神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻想肢痛のような神経障害性の痛み；偏頭痛、急性または慢性緊張頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、群発性頭痛のような種々の形態の頭痛；歯痛；癌痛；内臓器官の痛み；胃腸痛；神経絞扼痛；スポーツ創傷痛；月経困難症；生理痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば、背骨狭窄症；脱出円板；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；通風；火傷；瘢痕痛；皮癬；および卒中後の視床痛のような視床痛の治療に有用である。
【０１１９】
また、本発明の化合物は、食欲および摂食の機能不全の治療、ならびに食欲不振、拒食症および過食症の状況において有用である。
また、本発明の化合物は、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび日周期リズム障害を含む睡眠障害の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、認識障害の治療または予防に有用である。認識障害は、痴呆、健忘症および不特定の認識障害を含む。
【０１２０】
さらに、また、本発明の化合物は、認識および／または記憶の欠損を伴わない健康なヒトにおける記憶および／または認識の強化剤としても有用である。
また、本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存の治療において有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存の治療、またはアヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存の治療；コカイン、鎮静剤、催眠剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキシトロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）中毒の治療またはその組み合わせに有用である。
【０１２１】
また、本発明の化合物は、抗炎症剤として有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後胃閉塞（ＰＯＩ）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および非ステロイド性抗炎症剤誘導損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、ヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および急迫性失禁；ならびに目および歯の炎症の治療に有用である。
【０１２２】
また、本発明の化合物は、アレルギー性疾患、特に、皮膚のアレルギー性障害、例えば蕁麻疹、および気道のアレルギー性障害、例えば鼻炎の治療に有用である。
【０１２３】
また、本発明の化合物は、嘔吐、すなわち、悪心、吐気および嘔吐の治療に有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延性嘔吐および先行性嘔吐を含む。本発明の化合物は、いかなる方法誘発された嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、癌化学療法剤のような薬剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドクソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗代謝剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素のような他の薬剤；およびその組み合わせ；放射線宿酔；放射線療法、例えば癌の治療における胸部または腹部の照射；毒物；代謝障害または感染症、例えば胃炎により生じる毒素、または細菌性もしくはウイルス性胃腸感染の間に放出される毒素；妊娠；前庭障害、例えば、乗り物酔い、めまい、めまいおよびメニエール疾患；術後の疾患；胃腸閉塞症；胃腸運動性の減少；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋間圧の増加；頭蓋間圧の減少（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；および胃−食道逆流疾患、胃酸過多、食物または飲料の過度の満足；酸性胃、胸やけ（sour stomach）、胸やけ（waterbrash）／逆流、胸焼け、例えば一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事誘発胸焼けおよび消化不良により誘発されうる。
【０１２４】
本発明の化合物は、胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；皮膚障害、例えば乾癬、掻痒および日焼け；血管攣縮性疾患、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレーノー病；脳虚血、例えばクモ膜下出血後の脳血管痙攣；線維化性疾患および膠原病、例えば強皮症およびエオシン好性肝蛭症；免疫増強または抑制関連障害、例えば全身性紅斑性狼瘡およびリウマチ性疾患、例えば結合組織炎；および咳の治療に特に有用である。
【０１２５】
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止の後の神経毒性傷害の治療に有用である。
【０１２６】
したがって、本発明は、治療、特にヒトの医薬において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
また、本発明のさらなる態様として、ＣＲＦにより介在される症状の治療において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【０１２７】
別のまたはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳類の治療、特に、ＣＲＦにより介在される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２８】
治療での使用に関して、本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与することが可能であるが、例えば、薬剤を、意図する投与経路および標準的な医薬手順に関して選択した適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合して、医薬処方として活性成分を提供することが好ましい。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体および／または賦形剤は、処方の他の成分と適当するという意味で、およびその受容者に悪影響を与えないという意味で「許容され」なければならない。
【０１３０】
したがって、本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬処方を提供する。担体および／または賦形剤は、処方の他の成分と適当するという意味で、およびその受容者に悪影響を与えないという意味で「許容され」なければならない。
【０１３１】
さらに、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１３２】
医薬組成物は、ヒトおよび獣医学の医薬で使用してもよく、典型的には、１種以上の医薬上許容される希釈剤、単体または賦形剤を含んでいてもよい。治療で使用するのに許容される担体または希釈剤は、医薬分野でよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。医薬担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図する投与経路および標準的な医薬手順に関して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤または希釈剤として、またはそれに加えて、適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含んでいてもよい。
【０１３３】
保存剤、安定剤、顔料およびフレーバー剤も、医薬組成物中に提供することができる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁化剤もまた用いることができる。
【０１３４】
異なるデリバリー系に応じて異なる組成物／処方の必要性が存在しうる。例えば、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば鼻腔スプレーまたは吸入溶液のエアロゾールによりデリバリーするために処方することができ、非経口の場合、組成物は、例えば、静脈内、筋肉内または皮下経路によりデリバリーするための注入形態に処方される。別法として、処方は、両方の経路によりデリバリーするために設計することができる。
【０１３５】
薬剤が胃腸粘膜を介して粘膜デリバリーされる場合、これは、胃腸管を通過する間安定でなければならず；例えば、タンパク質分解に耐性があり、酸のｐＨで安定であり、胆液の洗浄効果に対して耐性がなければならない。
【０１３６】
適当な場合、医薬組成物は、吸入により、坐剤またはペッサリーの形態で、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所的に、皮膚パッチを用いて、賦形剤、例えばスターチまたはラクトースを含有する錠剤の形態、またはカプセルの形態で経口的に、または単独もしくは賦形剤と混合して、またはフレーバーまたは着色剤を含有するエリキシル、溶液または懸濁液に形態で投与することができるか、あるいは、例えば、静脈内、筋肉内、または皮下に、非経口で注射することができる。非経口投与に関して、組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするのに十分な塩またはモノサッカライドを含有していてもよい滅菌水溶液の形態で用いることができる。バッカルまたは舌下投与に関して、組成物は、慣用的な方法で処方することができる錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。
【０１３７】
いくらかの具体例において、本発明の薬剤は、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子を含有するおよび含有しない複合体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成により、薬剤の溶解度、崩壊速度、生物学的利用能および／または安定特性を修飾することができる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの投与形態および投与経路で有用である。直接薬剤と複合体化することの別法として、シクロデキストリンを、補助添加剤、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。アルファ−、ベータおよびガンマ−シクロデキストリンは、一般に用いられており、適当な例としては、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１３８】
好ましい具体例において、本発明の薬剤は、全身的（例えば、経口、口腔、舌下）、より好ましくは、経口でデリバリーされる。
したがって、好ましくは、薬剤は、経口デリバリーに適当な形態である。
【０１３９】
すべての化合物が同じ経路により投与される必要性は必ずしもないことは理解できるだろう。同様に、組成物が１種以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、別の経路により投与することができる。
【０１４０】
本発明の化合物は、公知のミル化法、例えば、湿式粉砕法を用いてミル化して、錠剤形成および他の処方の型に適した粒度を得ることができる。本発明の化合物の微細にミル化された（ナノ粒子）製剤は、当該分野で公知の方法により調製することができる。例えば国際特許出願ＷＯ０２／００１９６（SmithKline Beecham）を参照のこと。
【０１４１】
経口投与に関して、医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、予備糊化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、慣用的な方法により調製される錠剤またはカプセルの形態であってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によってコートすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製剤として提供されてもよい。かかる液体調製物は、医薬上許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）を用いて、慣用的な方法により調製することができる。また、該調製物は、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色剤および甘味剤を含有していてもよい。
【０１４２】
経口投与用製剤は、適当には、活性化合物の放出が制御されるように処方することができる。
バッカル投与に関しては、組成物は、錠剤の形態であっても、または慣用的な方法で処方されていてもよい。
【０１４３】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続的注入による非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、単位投与形態、例えば添加された保存料を含む、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提供することができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような形成剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元するための粉末形態であってもよい。
【０１４４】
本発明の化合物は、局所投与用に、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻用滴剤）の形態に処方することができる。例えば、軟膏およびクリームは、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方することができる。目に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて無菌法で製造することができる。
【０１４５】
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有するだろう。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方することができ、また、１つ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。また、これらは保存剤を含有していてもよい。
【０１４６】
また、本発明の化合物は、例えば、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸組成物に処方することができる。
【０１４７】
また、本発明の化合物は、デポー剤として処方することもできる。かかる長時間作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋内に）によるか、または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な重合性もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方することができる。
【０１４８】
鼻腔内投与に関して、本発明の組成物は、適当な定量または単一投与量装置を介して投与するための溶液として、または適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方することができる。
【０１４９】
本発明の化合物の提案される投与量は、１日あたり１〜約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態に応じて投与量を慣用的に変更させる必要があり、結局、正確な投与量は主治医または獣医の判断であるだろうことは明らかだろう。また、投与量は、投与経路および特定の選択される化合物にも依存するだろう。
かくして、非経口投与に関しては、１日の投与量は、典型的には、１日あたり１〜約１００ｍｇ、好ましくは１〜８０ｍｇの範囲であるだろう。経口投与に関しては、１日の投与量は、典型的には、１〜３００ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇの範囲内であるだろう。
【０１５０】
実施例
中間体および実施例において、特記しない限り：
全ての温度は、℃を意味する。赤外スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。化合物は、アセトニトリル中に溶解した試料を、正エレクトロスプレー（ＥＳ＋）イオン化法で行う質量スペクトルに直接注入することにより分析した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで測定し、化学シフトは、内部標準として用いたＭｅ４Ｓｉからｐｐｍ低磁場（δ）で記録し、シングレット（ｓ）、ブロードシグナル（ｂｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として示す。ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）相関および／または１Ｈ、１５Ｎ長距離スカラー相関測定法を、本発明の化合物の部位異性体構造の可能性を解明するために用いた。提案された構造は、主要水素の空間の周辺を測定することにより変化し、かくして、１Ｄ核オーバーハウザー示差スペクトルを用いて、１Ｈ、１Ｈ−双極子−双極子相関を測定した。
【０１５１】
ＮＯＥ測定が確実でない場合、１Ｈ、１５Ｎの長距離スカラー相関を１Ｈ、１５Ｎ−ＨＭＢＣ実験により測定した。平均長距離スカラーカップリング６Ｈｚの２，３Ｊ（１Ｈ，１５Ｎ）に対応する遅延を、最適結果とした。
【０１５２】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany）で行った。以下の略号を、明細書中に用いる：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ＝エチレングリコールジエチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＩＢＡｌ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドライド、ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン、ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン、ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮＭＰ＝Ｍ−メチル−２−ピロリジノン、ＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオライド、ＴＭＳＢｒ＝トリメチルシリルブロマイド、ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ＳＣＸ＝強カチオン交換、Ｔｌｃはシリカプレートの薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を意味し、室温（ＲＴ）は室温を意味する。
【０１５３】
中間体１
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
１０Ｌの反応容器中の無水ＴＨＦ（２．４Ｌ）中のＥｔ３Ｎ（１５６ｍＬ、１等量）および４−メトキシ−２−メチルアニリン（１５０ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の４−クロロブチリルクロライド（１２６ｍＬ、１等量）の溶液を滴下した。内部温度を約１０℃に保持し、反応混合物を１．５時間撹拌した。０℃に冷却し、ＫＯｔ−Ｂｕ  １Ｍ／ＴＨＦ（２．６４Ｌ、２．４等量）を、内部温度を１０℃未満に保持しながら、１．５時間にわたって滴下した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。ついで、水（１．５Ｌ）をゆっくりと加え（２０分）、相を分離した。有機層を濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）および水（１．２６Ｌ）で処理し、相を分離した。合した水層をＥｔＯＡｃ（２．６Ｌ）で抽出し、合した有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１５０、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ８：２）により精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た（２０６ｇ、９２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６［ＭＨ］＋
【０１５４】
中間体２
３−｛［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イイリデン］アミノ｝ブト−２−エン酸エチル
無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の中間体１（８．３ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２雰囲気下、ＰＯＣｌ３（７．５ｍＬ、２等量）を、ついで、３−アミノクロトン酸エチル（５．１７ｍＬ、１等量）を滴下した。反応混合物を３．５時間６０℃で加熱した。ついで、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く滴下することによりｐＨ７に中和した。中和した溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を次の工程のそのまま用いた（１７．８ｇ）。
別法として、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の中間体９１（３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２雰囲気下、２−ブチル酸エチル（２．２３ｍＬ、１．３等量）を加えた。反応混合物を１４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。粗油を次の工程のそのまま用いた（５．０５ｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７［ＭＨ］＋
【０１５５】
中間体３
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体２（１７．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＭＦ中のＮａＨ６０％／油（４．５ｇ、２等量）の懸濁液に滴下した。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。さらにＮａＨ６０％／油（２．２５ｇ、１等量）を加え、反応混合物をさらに４時間加熱した。室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを注意深く注いだ。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５→８０：２０）により精製した。標題化合物を褐色油として得た（９５２ｍｇ、９％、２工程）。
【０１５６】
別法として、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（２．４６ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２雰囲気下、１Ｍのｔ−ＢｕＯＫ／ＴＨＦ（１５．６ｍＬ、２等量）を加えた。反応混合物を加熱還流し、６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、約１０ｍＬに蒸発させ、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を廃棄、水相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を蒸発させて乾燥し、かくして得られた粗生成物を、次の工程にそのまま用いた（１．３２ｇ）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８（ｂ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１［ＭＨ］＋
【０１５７】
中間体４
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６４ｍＬ）中の中間体３（９．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ピリジン（５．０８ｍＬ、１．８等量）を加えた。溶液を、−２０℃に冷却し、無水トリフリック酸（５．９ｍＬ、１．１等量）を５０分にわたって滴下した。温度が−１０℃を超えないようにした。反応混合物を外貨イオンに加温し、３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３１．２ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層をさらに水（３１．２ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、油を得、これをシリカゲルのパッド（１２．７ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  １／９）に通した。かくして得た粗生成物を、ＭＴＢＥ（３８．１ｍＬ）で希釈し、１０％のＨＣｌ（６３．５ｍＬ）で２回洗浄した。合した水層を濃ＮＨ４ＯＨ（３８．１ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５．４ｍＬ）で抽出した。有機層を、さらに１０％のＮａＣｌ（１２．７ｍＬ）で洗浄し、乾燥して油を得た。油をＩＰＡ（３８．１ｍＬ）で希釈し、中間体４（０．０２ｇ）をシードした。懸濁液を３０分間撹拌した。水（３８ｍＬ）を３０分にわたって加え、混合物を１．５時間静置した。懸濁液を濾過し、ケークをＩＰＡ／水（１２．７ｍＬ）の１：１の混合物で洗浄し、回収し、１４時間、減圧下４０℃で加熱して、乾燥した。標題化合物を淡黄色固体として得た（３．８ｇ、４２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．１７−２．１１（２ｓ，６Ｈ）
Ｍ／Ｓ（ｍ／ｚ）：４０３［ＭＨ］＋
【０１５８】
中間体５
４−ヨウド−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
無水ＮＭＰ（７ｍＬ）中の中間体４（９１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（１．１３ｇ、３等量）を加え、反応混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、水／飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を透明な油として得、これを静置して固体化した（６８１ｍｇ、７９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１４（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［ＭＨ］＋
【０１５９】
中間体６
Ｎ−（２−クロロエチル）−３−（｛［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（５００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、３−クロロエチルイソシアネート（１．５３ｍＬ、３等量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、さらに溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標題化合物（１．５９３ｇ、８９％）を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６［ＭＨ］＋
【０１６０】
中間体７
Ｎ−（２−クロロエチル）−３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＫＯｔ−Ｂｕ（４２ｍｇ、１．１等量）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。水相をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ８：２、ついで、９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、４４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ８．１８（ｂｔ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［ＭＨ］＋
【０１６１】
中間体８
１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの２：１の混合物（１５ｍＬ）中の中間体７（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＬｉＯＨ（１７７ｍｇ、１０等量）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、２ＭのＨＣｌでｐＨ７に中和した。ついで、シリカゲルを加え、溶媒をを蒸発させた。吸着した粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、７１％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２［ＭＨ］＋
【０１６２】
中間体９
４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（３００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｋ２ＨＰＯ４（１．２６ｇ、２等量）を加え、反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。ついで、４−クロロ−ブチリルクロライド（４０６μＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。ついで、水に注ぎ、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５４ｍｇ、３４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ］＋
【０１６３】
中間体１０
１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン
無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮａＨ８０％／油（３１ｍｇ、１．１等量）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体９（３４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、水で注意深くクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に、Ｎ２雰囲気下室温で溶解し、１ＭのＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨをｐＨ９になるまで加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、２０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２［Ｍ］＋
【０１６４】
中間体１１
Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−（｛［（３−クロロプロピル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（５００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、３−クロロプロピルイソシアネート（１．２ｍＬ、２等量）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応は完了しておらず、さらにイソシアネート（１．２ｍＬ、２等量）を加えた。反応混合物をさらに４８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＣｌ水溶液中に注ぎ、相を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６２０ｍｇ、３２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），４．７−４．６（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２［ＭＨ］＋
【０１６５】
中間体１２
Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−（２−ｏｘｏテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１１（６２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＫＯｔ−Ｂｕ（２３７ｍｇ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、水を加え、溶媒を蒸発させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、１０ｇのＳｉＯ２，ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３，ついで、１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、３７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ８．２３（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｂｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］＋
【０１６６】
中間体１３
１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
シールしたバイアル中の、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ）の２：１の混合物中の中間体１２（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２６５ｍｇ、１０等量）の溶液を、超音波処理（８０℃）に１０分間付した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて乾燥した。残渣をＳＣＸカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８：２、ついで、１００％のＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、９８％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７［ＭＨ］＋
【０１６７】
中間体１４
３−ブロモ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−ピラゾール（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、トリフェニルメチルクロライド（４．１７ｇ、１．１等量）およびＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。これを水／ＣＨ２Ｃｌ２に注いだ。相を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．３９ｇ、６４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．０１（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６８】
中間体１５
３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
シールしたバイアル中の、無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中の中間体１４（３８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１，３−オキサゾリジン−２−オン（８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサン（４３ｍｇ、３０ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で４時間撹拌した。これを水／ＥｔＯＡｃに注ぎ、相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ２：８）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ、５３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｍ，９Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６９】
中間体１６
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１５（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５分間、超音波処理（１００℃）した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＳＣＸカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２、ついで、０．５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、３７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５［ＭＨ］＋
【０１７０】
中間体１７
Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアセトアミド
Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（２０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、５〜１０℃で、ＮａＨＣＯ３（９．１ｇ、ｍｏｌ、３等量）、ついで、Ａｃ２Ｏ（６．７９ｍｌ、２等量）をゆっくりと加えた。反応混合物を８時間還流した。室温に冷却し、この温度で１２時間静置して、結晶化させた。白色固体を濾過し（１２．９ｇ）、母液の容量を減少させた。結晶化して、白色固体の第２のバッチ（３．４ｇ）を得た。２つのバッチを合して、標題化合物を得た（１６．３ｇ、５４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｂｓ，１Ｈ），１０．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６［ＭＨ］＋，１４８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７１】
中間体１８
Ｎ−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド
シールしたバイアル中の、無水ＮＭＰ（５ｍＬ）中の中間体５（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、中間体１７（３２９ｍｇ、２等量）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２等量）、Ｋ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、２．１等量）、ドデカン（６０μＬ、０．２等量）および（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（４５μＬ、０．３等量）の混合物を、１５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、ＭｅＯＨ、ついで、ＭｅＯＨ中の濃ＮＨ４ＯＨ、２５：７５）で、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５８ｍｇ、７２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８［ＭＨ］＋
【０１７２】
中間体１９
１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の中間体１８（３５８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の分散液に、室温で、２５％のＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を、２０分間、超音波処理（１３０℃）に付した。ＥｔＯＨを蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌ水溶液間で分配した。相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（２８２ｍｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６［ＭＨ］＋
【０１７３】
中間体２０
Ｎ−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）グリシン酸エチル
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１９（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（２６ｍｇ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ついで、２−ブロモ酢酸エチル（７３μＬ、１．１等量）を滴下し、反応混合物を８０℃で加熱した。臭化アルキルの連続添加を、７．２時間８０℃で行った（５×３６μＬ、５×０．５５等量）。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（１５５ｍｇ、６２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｂｓ，６Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２［ＭＨ］＋
【０１７４】
中間体２１
２−［（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］エタノール
１ＮのＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（０．５ｍＬ、２．７等量）の冷溶液（−７８℃）に、Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２０（７７．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、−７８℃で２０分間撹拌した。１ＮのＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦの連続した添加を、この温度で４０分間行った（３×２００μＬ、３×１．０９等量）。反応混合物に水（４２μＬ）、１ＮのＮａＯＨ（４２μＬ）および水（１２５μＬ）を加え、沈殿を形成させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で洗浄した。合した有機抽出物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、３６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｂｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０［ＭＨ］＋
【０１７５】
中間体２２
３−［（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸
ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１９（２５ｍｇ、０．０７４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、１，２−オキサチオラン２，２−ジオキシド（３０μＬ、３等量）を加えた。反応混合物を放射線処理した（２０＋６０＋６０分、Ｔ＝１５０／１８０℃）。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のＥｔＯＡｃ→７：３のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（０．５Ｍ））およびＳＣＸカートリッジ（溶出液：ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（０．５Ｍ））で精製して、標題化合物を黄色油として得た（１０ｍｇ、３０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，５Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．２（ｍ，８Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８［ＭＨ］＋
【０１７６】
中間体２３
（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の中間体１９（３９１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下、ピリジン（１０３μＬ、１．１等量）およびクロロギ酸フェニル（１６１μＬ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ついで、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ中のアンモニア溶液  ０．５Ｍ）により精製して、２８４ｍｇ（５３％）の標題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．８（ｂｓ，１Ｈ）８．２８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［ＭＨ］＋
【０１７７】
中間体２４
（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸フェニル
中間体２３（２８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（５０μＬ、１．２等量）および２，２−ビス（エチルオキシ）エタナミン（１０８μＬ、１．２等量）の混合物を、３時間６０℃に加熱した。ついで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、２１４ｍｇ（８４％）の標題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５［ＭＨ］＋
【０１７８】
中間体２５
３−メチル−１−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中の中間体１４（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３−メチルピリジノン（１６８ｍｇ、１等量）、ＣｕＩ（１４６ｍｇ、１等量）、Ｋ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、２．１等量）、Ｎ−Ｎ’−ジエチルｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン（１０９ｍｇ、０．５等量）の溶液を、１５０℃で２４時間加熱した。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により精製して、８０ｍｇ（２５％）の標題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１１Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｔ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｎａ］
【０１７９】
中間体２６
３−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ２：１（３ｍＬ）の無水混合物中の中間体２５（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で加えた。溶液を８０℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２で前処理した）により精製して、１３ｍｇ（３９％）の標題化合物を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６［ＭＨ］＋
【０１８０】
中間体２７
２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン
無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中の中間体１４（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ピリダジノン（５０ｍｇ、１等量）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、１等量）、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、２．等量）およびＮ−Ｎ’−ジエチルｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン（７３ｍｇ、０．５等量）の溶液を、１５０℃で８時間加熱した。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９）により精製して、ＮＭＰ中の標題化合物の固体を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｋ］、４２７［Ｍ＋Ｎａ］
【０１８１】
中間体２８
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
上記のように得られた中間体２７の溶液を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ２：１（３ｍＬ）の混合物中に溶解し、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２．５ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下室温で加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２で前処理した）で精製して、２０ｍｇ（２４％、２工程）の標題化合物白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３［ＭＨ］＋
【０１８２】
中間体２９
１−アセチル−３−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）中の実施例１−６（８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＢＢｒ３１．０Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．７２ｍＬ、５等量）を滴下した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で溶解し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をさらに、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のＥｔＯＡｃ→５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、３７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３［ＭＨ］＋
【０１８３】
中間体３０
１−アセチル−３−（１−｛１−［４−（エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２９（１３．６ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（２．５ｍｇ、２等量）を加えた、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ヨウドエタン（１０μＬ、４等量）を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、相を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製した。混合したフラクションを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により再度精製した。標題化合物を白色固体として得た（５ｍｇ、３４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１［ＭＨ］＋
【０１８４】
中間体３１
１−アセチル−３−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２９（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（３ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。２−ヨウドプロパン（１３μＬ、４等量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＣｌ水溶液中に注ぎ、相を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ２：８）により精製した。、１−（１−メチルエチル）−３−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノンとの分離できない２：１混合物の透明な油として標題化合物を得た（１１ｍｇ、７９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５［ＭＨ］＋
【０１８５】
中間体３２
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピロリジノン
２，４−ジクロロアニリンを４−メトキシ−２−メチルアニリンの代わりに用いること以外は、中間体１のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．３５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０［ＭＨ］＋
【０１８６】
中間体３３
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エチル
（ＥｔＯ）２ＣＯ（２５．２ｍＬ、１３．２等量）中の中間体３２（３．６ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ｔ−ＢｕＯＫ１Ｍ／ＴＨＦ（４７ｍＬ、３等量）を滴下した。撹拌反応混合物を８０℃で２時間加熱し、ついで、室温に冷却し、氷に注いだ。ついで、混合物を、６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ６：４）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（３．２ｇ、６７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２［ＭＨ］＋
【０１８７】
中間体３４
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（エチルオキシ）−１−メチル−３−オキソ−１−プロパン−１−イル］イミノ｝−３−ピロリジンカルボン酸エチル
中間体３３（０．５ｇ、１等量）および（２Ｚ）−３−アミノ−２−ブテン酸エチル（０．４３ｇ、２等量）の混合物に、ＰＯＣｌ３（４ｍＬ、２６等量）を加え、得られた反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ］＋
【０１８８】
中間体３５
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，２，３，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗中間体３４の溶液を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ６０％／油（１１１ｍｇ、２等量）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で加えた。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨを５に調節した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ／１００ｍＬ）間で分配した。相を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １：１）により精製して、標題化合物を褐色油として得た（０．０３８ｇ、７％、２工程）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ］＋
【０１８９】
中間体３６
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
中間体４と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ］＋
【０１９０】
中間体３７
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヨウド−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体５と同様に調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ］＋
【０１９１】
中間体３８
２−クロロ−６−メチル−４−［３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチン酸エチル
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の中間体８（９．７３ｇ、１．５等量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（１．７ｇ、１等量）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ついで、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチル（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ついで、氷水で室温に冷却した。さらにＥｔＯＡｃを加え、沈殿を形成させた。白色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した（５．２ｇ）。濾液を分離漏斗に移し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃで処理し、室温で一晩静置した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、前のバッチと合して、標題化合物を白色固体として得た（７．２ｇ、４８％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０［ＭＨ］＋
【０１９２】
中間体３９
１−｛１−［２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の中間体３８（７．２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、ＤＩＢＡｌ−Ｈ１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２（４１．２ｍＬ、２等量）を滴下した。添加の終わりに、得られた溶液を室温にし、２時間撹拌した。さらにＤＩＢＡｌ−Ｈを、反応が完了するまで加え（３×２０．５ｍＬ）、毎回に０℃に冷却し、ついで、室温で１時間撹拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチし、室温で一晩撹拌した。白色格子状物質を、４Ｌのロッシェル塩溶液および３ＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、室温で２０時間撹拌した。２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（４ｇ、６３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．４７（ｔ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８［ＭＨ］＋
【０１９３】
中間体４０
１−｛１−［２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の中間体３９（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（１３ｍｇ、１等量）を添加した。反応混合物を、淡黄色溶液が得られるまで（約１０分間）室温で撹拌した。０℃に冷却した後、１−（クロロメチル）−４−（メチルオキシ）ベンゼン（４４μＬ、１等量）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＣｌ水溶液間で分配し、相を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ６：４→７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４５．５ｍｇ、３３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８［ＭＨ］＋，４５０［Ｍ＋２３］＋
【０１９４】
中間体４１
２−クロロ−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の中間体４０（９２５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨウダイド（１．３８ｇ、１．５等量）を３回にわけて加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらにデスマーチンペルヨウダイド（７５０ｍｇ、０．２等量）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（５等量）を加え、相を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ６：４→７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５２０ｍｇ、５７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６［ＭＨ］＋
【０１９５】
中間体４２
１−（１−｛２−クロロ−６−メチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］−４−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
ｎ−ＢｕＬｉ１．６Ｍ／ヘキサン（０．４４ｍＬ、３等量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロライド（２２４ｍｇ、３等量）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下０℃で滴下した。添加の終わりに、反応混合物を室温にし、２０分間撹拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体４１（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これをＳＣＸカートリッジ（１００％のｃＨｅｘ→ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）で精製して、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ異性体の７：３の混合物として標題化合物を白色固体として得た（６８ｍｇ、６３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），５．５９（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４［ＭＨ］＋
【０１９６】
中間体４３
｛２−クロロ−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル｝アセトアルデヒド
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体４２（５．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、６．０ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ、２８．４等量）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨが中性になるまでクエンチし、溶媒を部分的に除去し、粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／水間で分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ４：６）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．６ｇ、８６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［ＭＨ］＋
【０１９７】
中間体４４
１−｛１−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体４３（４．４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、ＮａＢＨ４（３９７ｍｇ、１．０等量）を滴下し、反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌いした。反応混合物を水でクエンチし、溶媒を部分的に除去し、ＥｔＯＡｃ／水間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．２６ｇ、９６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［ＭＨ］＋
【０１９８】
中間体４５
１−｛１−［２−クロロ−３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体４４（４．２６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、イミダゾール（７．１９ｇ、１１等量）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、０．１等量）、ＴＢＤＭＳＣｌ（４．０７ｇ、２．８等量）を加え、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（４．９２ｇ、９２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［ＭＨ］＋
【０１９９】
中間体４６
１−｛１−［３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−２−（｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の中間体４５（５００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２ｍｇ、０．１等量）、ジシクロヘキシル（２’−メチル−２−ビフェニリル）ホスファン（９８ｍｇ、０．３等量）、Ｋ３ＰＯ４（５７３ｍｇ、３等量）および２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリン（２５８ｍｇ、１．５等量）を加え、反応混合物を撹拌し、３時間加熱還流した。ついで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５５５ｍｇ、８６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｍ１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１［ＭＨ］＋
【０２００】
中間体４７
１−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−（｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４６（５５５ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（６３７μＬ、５等量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃ／水間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２８１ｍｇ、６０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［ＭＨ］＋
【０２０１】
中間体４８
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体４７（２８１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｉ２（２４０ｍｇ、２等量）、ＰＰｈ３（２４７ｍｇ、２等量）およびＥｔ３Ｎ（１３１μＬ、２等量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＭｅＯＨ中の２．０ＭのＥｔ３Ｎ）およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１６８ｍｇ、６２％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［ＭＨ］＋
【０２０２】
中間体４９
４−（｛３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）−３−メチルベンゾニトリル
４−アミノ−３−メチルベンゾニトリルを、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），−０．０８（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［ＭＨ］＋
【０２０３】
中間体５０
４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）−３−メチルベンゾニトリル
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｂｓ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８［ＭＨ］＋
【０２０４】
中間体５１
３−メチル−４−｛６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾニトリル
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０［ＭＨ］＋
【０２０５】
中間体５２
１−［１−（３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−２−｛［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体８３（２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン）を、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３［ＭＨ］＋
【０２０６】
中間体５３
１−［１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−｛［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［ＭＨ］＋
【０２０７】
中間体５４
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［ＭＨ］＋
【０２０８】
中間体５５
４−（｛３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［ＭＨ］＋
【０２０９】
中間体５６
４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［ＭＨ］＋
【０２１０】
中間体５７
４−｛６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４［ＭＨ］＋
【０２１１】
中間体５８
１−｛１−［２−｛［２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体８７（２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）アニリン）を、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ（Ｈ−Ｆ）＝５６．１Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３［ＭＨ］＋
【０２１２】
中間体５９
１−｛１−［２−｛［２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ，ＪＨ−Ｆ＝５４．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｔ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，１０Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［ＭＨ］＋
【０２１３】
中間体６０
１−（１−｛１−［２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ（Ｈ−Ｆ）＝５５．５Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．９７（ｍ，１０Ｈ），３．３７−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［ＭＨ］＋
【０２１４】
中間体６１
４−（｛３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１５】
４−アミノ−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゾニトリルを、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２［ＭＨ］＋
【０２１６】
中間体６２
４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゾニトリル
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．１（ｂｓ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［ＭＨ］＋
【０２１７】
中間体６３
４−｛６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１８】
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０［ＭＨ］＋
【０２１９】
中間体６４
４−（｛３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）−３−ｅｔｈｙｌベンゾニトリル
４−アミノ−３−エチルベンゾニトリルを、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６６［ＭＨ］＋
【０２２０】
中間体６５
３−エチル−４−（｛３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．２（ｂｓ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２［ＭＨ］＋
【０２２１】
中間体６６
３−エチル−４−｛６−メチル−４−［３−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾニトリル
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｑ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４［ＭＨ］＋
【０２２２】
中間体６７
１−［１−（３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体８８（２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン）を、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［ＭＨ］＋
【０２２３】
中間体６８
１−［１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−｛［２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５［ＭＨ］＋
【０２２４】
中間体６９
１−（１−｛６−メチル−１−［２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
【０２２５】
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０２２６】
中間体７０
１−（１−｛３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体８９（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン）を、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｂｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［ＭＨ］＋
【０２２７】
中間体７１
１−（１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１，６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｂｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７［ＭＨ］＋
【０２２８】
中間体７２
１−｛１−［６−メチル−１−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［ＭＨ］＋
【０２２９】
中間体７３
１−［１−（３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−２−｛［２，４，６−トリス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
２，４，６−トリス（メチルオキシ）アニリンを、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３［ＭＨ］＋
【０２３０】
中間体７４
１−［１−（３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−｛［２，４，６−トリス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４７のように調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９［ＭＨ］＋
【０２３１】
中間体７５
１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（１−｛６−メチル−１−［２，４，６−トリス（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｂｓ，２Ｈ），７．０１（ｂｓ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｄ−ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１４Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｂｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１［ＭＨ］＋
【０２３２】
中間体７６
１−（１−｛３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−２−［（４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（米国特許第５９６５５９５Ａ号に記載のように調製した）を、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［ＭＨ］＋
【０２３３】
中間体７７
１−（１−｛３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−４−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７［ＭＨ］＋
【０２３４】
中間体７８
１−｛１−［６−メチル−１−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［ＭＨ］＋
【０２３５】
中間体７９
１−｛１−［２−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリンを、２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］アニリンの代わりに用いること以外は、中間体４６のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），−０．１１（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９［ＭＨ］＋
【０２３６】
中間体８０
１−｛１−［２−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４７のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｂｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５［ＭＨ］＋
【０２３７】
中間体８１
１−（１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体４８のように調製した。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７［ＭＨ］＋
【０２３８】
中間体８２
１，１−ジメチルエチル（４−ブロモ−２−メチルフェニル）カルバメート
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルアニリン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、１．２等量）およびＢＯＣ２Ｏ（４．２ｇ、１．２等量）を加えた。反応混合物を室温で９６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、相を分離した。水層を、さらに、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨおよびＮＨ３（ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ））で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．２２ｇ、７９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０［ＭＨ−ｔＢｕ］＋，１８６［ＭＨ−ＢＯＣ］＋
【０２３９】
中間体８３
２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体８２（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ、２等量）、ＣｕＩ（１３３ｍｇ、１等量）、Ｋ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１等量）および（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサン（１００ｍｇ、１等量）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１５０℃で６時間加熱した。室温に冷却し、水に注ぎ。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８５．６ｍｇ、７０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４［ＭＨ］＋
【０２４０】
中間体８４
（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メタノール
無水ＤＭＥ（６０ｍＬ）中の塩化シアヌル（１．８４ｇ、１等量）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮＭＭ（１．１ｍＬ、１等量）を加えた。反応混合物を２分間撹拌し、沈殿物を形成した。無水ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の５−（メチルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、水（３０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．５７ｇ、１．５等量）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２０分間０℃で撹拌した。ついで、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりｐＨ５に酸性化した。相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒をを蒸発させて乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を得た（９５８ｍｇ、５３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５（ｔ，１Ｈ）
【０２４１】
中間体８５
５−（メチルオキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の中間体８４（１．４４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、デス−マーティンペルヨウジナン（３．６８ｇ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥して、１．４５ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
【０２４２】
中間体８６
２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）−１−ニトロベンゼン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体８５（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃Ｎ２雰囲気下で、ゆっくりとＤＡＳＴ（２×０．４ｍＬ、２．２等量）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＣｌ水溶液を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物（１７６ｍｇ、６３％）を黄色油として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ（Ｈ−Ｆ）＝５４．９Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）
【０２４３】
中間体８７
２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）アニリン
無水ＭｅＯＨ（８．７ｍＬ）中の中間体８６（１７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｐｄ／Ｃ１０％（８８ｍｇ、５％ｗｔ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下に５時間置いた。触媒を濾過し、得られた溶液を、蒸発させて乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物（２７ｍｇ、２０％）を黄色油として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ（Ｈ−Ｆ）＝５５．６Ｈｚ），３．８−３．５（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４［ＭＨ］＋
【０２４４】
中間体８８
２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（メチルオキシ）アニリン（４００ｍｇ、１．９７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ピラゾール（２６９ｍｇ、２等量）、Ｋ２ＣＯ３（８１９ｍｇ、３等量）、ＣｕＩ（３７７ｍｇ、１等量）および（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサン（２８１ｍｇ、１等量）を加えた。反応混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＣｌ水溶液に注いだ。相を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。合した水層ををＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を褐色油として得た（３３６ｍｇ、９０％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０［ＭＨ］＋
【０２４５】
中間体８９
６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．８ｍＬ）の１：１の混合物中の５−メチル−６−ニトロ−ベンゾ（１，３）ジオキシド（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（５４ｍｇ、３．５等量）および塩化アンモニウム（５１．２ｍｇ、３．５等量）の混合物を、８０℃で１０分間超音波処理した（６０Ｗ、Ｐ＝１００ｐ．ｓ．ｉ．）。褐色溶液を、室温に冷却し、さらにＦｅ（３．５等量）および塩化アンモニウム（３．５等量）を加えた。混合物を、８０℃でさらに１０分間超音波処理に付した（６０Ｗ、Ｐ＝１００ｐ．ｓ．ｉ．）。Ｆｅを濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）で精製して、標題化合物を褐色油として得た（４０ｍｇ、９３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｂｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２［ＭＨ］＋
【０２４６】
中間体９０
４−｛［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝ブタンニトリル
無水ＤＭＦ（９０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３９ｍＬ、１等量）および４−メトキシ−２−メチルアニリン（３０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃に加熱した。４−ブロモブタンニトリル（２１ｍＬ、１等量）を滴下した。内部温度を１１０℃に上昇させ、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２４０ｍＬ）で希釈した。水（２７０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層を、さらに水（１５０ｍＬ）で洗浄し、１５０ｍＬに蒸発させた。新たなＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を再び１５０ｍＬばで蒸発させた。混合物を、ｃＨｅｘ（５４０ｍＬ）で２０にわたって処理し、得られた懸濁液を室温にて１．５時間静置した。懸濁液を濾過し、混合物ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）／ｃＨｅｘ（９０ｍＬ）で洗浄した。標題化合物を紫色固体として回収した（２３．８ｇ、５３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．６５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｂｔ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［ＭＨ］＋
【０２４７】
中間体９１
１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２−ピロリジンイミン
無水ＩＰＡ（２８０ｍＬ）中の中間体９０（３５．０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、６ＮのＨＣｌ／ＩＰＡ（５１．４５ｍＬ、１．５等量）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、１４０ｍＬまで蒸発させた。水（３５０ｍＬ）を加え、透明の溶液を、再び１４０ｍＬまで蒸発させ、１０％のＮａＯＨ（１４０ｍＬ）で処理した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）で抽出し、有機層を、さらに１０％のＮａＣｌ（１４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させて乾燥した。粗生成物を次の工程のそのまま用いた（３６．４ｇ、１００％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．８−５．４（ｂ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５［ＭＨ］＋
【０２４８】
中間体９２
４−ブロモ−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
無水ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の中間体４（５０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（５８．１ｍＬ、１．２等量）を、ついで、ＮａＢｒ（１９．１８ｇ、１．５等量）を加え、得られた混合物を８５℃で２時間加熱した。ついで、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を水（２５０ｍＬ）で２回洗浄し、ついで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（３８．ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１７（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．１５−２．１４（２ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３／３３５［ＭＨ］＋
【０２４９】
中間体９３
｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ボロン酸
ＴＨＦ／トルエンの：４の無水１混合物（０．５ｍＬ）中の、ホウ酸トリイソプロピル（１８５μＬ、３等量）および中間体５（１００ｍｇ、１等量）の混合物に、−７０℃でＮ２雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（３２９μＬ、２等量）を滴下した。反応混合物を−７０℃で２．５時間撹拌した。−２０℃に加温し、１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、２等量）でクエンチした。混合物を室温に加温すると、ボロン酸の沈殿が生じた。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、８９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｂｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９［ＭＨ］＋
【０２５０】
中間体９４
Ｎ−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（２−クロロエチル）尿素
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ピリジンアミン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、１−クロロ−２−イソシアネートエタン（１．２ｍＬ、２．５等量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水で分配した。相を分離し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒をを蒸発させて、標題化合物（１．０６ｇ、６６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ）
【０２５１】
中間体９５
１−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体９４（１．０６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（６４４ｍｇ、１．５等量）を加え、反応混合物を室温に加温した。室温で１時間経過後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２および水間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得（０．９８８ｇ、定量的）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ）
【０２５２】
中間体９６
１−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体９５（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（８２ｍｇ、１等量）およびｐ−メトキシベンジルクロライド（２８０μＬ、１等量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、ＣＨ２Ｃｌ２および水間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標題化合物を得た（０．６３５ｇ、８５％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ）
【０２５３】
中間体９７
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジニル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
トルエン／ＥｔＯＨの１：１の混合物（５ｍＬ）中の、中間体９３（５０ｍｇ、１等量）および中間体９６（１２１ｍｇ、２等量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１６８μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．１等量）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（９ｍｇ、０．１等量）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間、シールしたバイアル内で撹拌した。これをＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、３９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３０−６．７１（ｍ，９Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，８Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６［ＭＨ］＋
【０２５４】
中間体９８
Ｎ−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ’−（２−クロロエチル）尿素
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンジルアミン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、２−クロロエチルイソシアネート（１．０２ｍＬ、１等量）を加えた。添加した後、反応が完了した。これを濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１→７：３  ＥｔＯＡｃ／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の０．５））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．９ｇ、８９％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３［ＭＨ］＋
【０２５５】
中間体９９
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体９８（１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＮ２雰囲気下、ｔ−ＢｕＯＫ（５００ｍｇ、１．２等量）を加えた、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５５５ｍｇ、６４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７［ＭＨ］＋
【０２５６】
中間体１００
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（４−クロロ−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン
および中間体１０１
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１等量）および中間体９９（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（１１２ｍｇ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、２相を分離した。さらに、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、中間体１００を白色固体として得た（３７７ｍｇ、４２％）。他の位置異性体を、反応しなかった中間体９９との混合物中に回収した。この粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の０．５）９５：５）により精製して、中間体１０１を白色固体として得た（１９３．１ｍｇ、２２％）。
【０２５７】
中間体１００：
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．４３（ｄｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［ＭＨ］＋
【０２５８】
中間体１０１：
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［ＭＨ］＋
【０２５９】
中間体１０２
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（４−ブロモ−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン
プロピオニトリル（２ｍＬ）中の中間体１００（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＴＭＳＢｒ（３８μＬ、２等量）を加えた。反応混合物を放射線処理した（２×１０分、Ｔ＝１００℃）。２ＮのＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃを、反応混合物に加え、２相を分離した。水層を、さらにＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の０．５））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４３ｍｇ、７６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３［ＭＨ］＋
【０２６０】
中間体１０３
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（４−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン
ＥｔＯＨ／トルエンの１：１混合物（４ｍＬ）中の中間体１０２（４３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および中間体９３（５０ｍｇ、１．５等量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．１等量）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（４ｍｇ、０．１等量）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（１．６ｍｌ、２８．５等量）を加えた。反応混合物を１００℃に２時間加熱した。室温に冷却し、水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（７１ｍｇ、定量的）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．８５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１１Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［ＭＨ］＋
【０２６１】
中間体１０４
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２−ブロモ−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン
プロピオニトリル（２ｍＬ）中の中間体１０１（１８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＴＭＳＢｒ（１４３μＬ、２等量）を加えた。反応混合物を放射線処理した（１０分、Ｐ＝１５５Ｗ、Ｔ＝１００℃、ｐ＝６０ｐｓｉ）。２ＮのＮａＯＨを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＥＧＡ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３３ｍｇ、１６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３［ＭＨ］＋
【０２６２】
中間体１０５
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン
ＥｔＯＨ／トルエンの１：１混合物（３ｍＬ）中の、中間体１０４（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および中間体９３（３７ｍｇ、１．５等量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．１等量）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（３ｍｇ、０．１等量）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（１．２ｍＬ、２８．５等量）を加えた。反応混合物を１００℃で２．５時間加熱した。室温に冷却し、水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）およびＳｔｒａｔａ ＮＨ２不活化シリカカートリッジ（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：０→ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ０：１）により精製して、同定していない副生成物を含有する、１３ｍｇの標題化合物を得た。この粗混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，８Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［ＭＨ］＋
【０２６３】
中間体１０６
１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
無水ＮＭＰ（５ｍＬ）中の中間体５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（２２ｍｇ、２等量）、ＣｕＩ（１４５ｍｇ、６等量）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、２．１等量）および１−２−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（１０６ｍｇ、６等量）を、Ｎ２雰囲気下室温で、超音波処理した（３×４５分、１５０℃）。ついで、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた、かくして得た粗化合物を、ＳＣＸカートリッジ（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、４６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［ＭＨ］＋
【０２６４】
中間体１０７
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）尿素
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１０６（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、３−クロロエチルイソシアネート（０．５ｍＬ、過剰）を加え、反応混合物を室温で６日間撹拌した。ついで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＭＥＧＡ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ３：７→７：３）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［ＭＨ］＋
【０２６５】
中間体１０８
１−｛１−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４３（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、３．０ＭのＭｅＭｇＢｒ／Ｅｔ２Ｏ（０．１８ｍＬ、１．５等量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、ゆっくりと室温に加温した。１時間後、反応は完了した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、相を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  １：１→６：４）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３８ｍｇ、８４％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｑ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６［ＭＨ］＋
【０２６６】
中間体１０９
１−｛１−［２−クロロ−３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−メチル−４−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の中間体１０８（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、２，６−ルチジン（７７μＬ、２．２等量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（１００μＬ、１．５等量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  １：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、７６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），０．７０（ｓ，９Ｈ），−０．０６（ｓ，３Ｈ），−０．３３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０［ＭＨ］＋
【０２６７】
中間体１１０
１−［１−（３−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝プロピル）−６−メチル−２−｛［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
中間体１０９（１３０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（２０．８ｍｇ、１０％ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４５ｍｇ、３等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（２４．８ｍｇ、３０％ｍｏｌ）および４−メトキシ−２−メチルアニリン（４７ｍｇ、１．５等量）の混合物に、Ｎ２雰囲気下室温で、無水ＤＭＥ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらにＰｄ２（ＤＢＡ）３（２０．８ｍｇ、１０％ｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（２４．８ｍｇ、３０％ｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃でさらに２時間加熱し、室温で一晩置いた。Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（２０．８ｍｇ、１０％ｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（２４．８ｍｇ、３０％ｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をさらに２時間９０℃で加熱した。ついで、室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで処理し、相を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２→７：３）により精製して、反応しなかったアニリンを含有する、標題化合物を黄色油として得た（８４ｍｇ）。Ｔｈｅ混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１［ＭＨ］＋
【０２６８】
中間体１１１
１−［１−（３−（２−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−２−｛［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体１１０（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（１５６μＬ、８等量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、相を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２３ｍｇ、１８％、２工程）。
（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７［ＭＨ］＋
【０２６９】
中間体１１２
１−（１−｛２，６−ジエチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の中間体１１１（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｅｔ３Ｎ（１０μＬ、２等量）、トリフェニルホスフィン（２１．７ｍｇ、２等量）およびＩ２（２１ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および水を加え、相を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、４６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［ＭＨ］＋
【０２７０】
中間体１１３
（４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ピリミジニル）酢酸メチル
ナトリウム（１．７４ｇ、３等量）を、無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に、Ｎ２雰囲気下０℃で滴下した。金属ナトリウムが消費された後、アセトアミジンヒドロクロライド（７．０６ｇ、３等量）を加えた。２０分撹拌した後、沈殿したＮａＣｌを濾過した。無水ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（６．０４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、遊離アセトアミジン溶液に加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、ついで、得られた黄色泡沫体（８．６９ｇ）をＰＯＣｌ３（６等量）およびＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）と混合し、１８時間加熱還流した。得られた溶液を、室温に冷却し、氷／水および濃ＮＨ４ＯＨに撹拌しながら注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製した。標題化合物を黄色固体として得た（２工程で９８％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｑ，１Ｈ），５．１１（ｄｑ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ］＋（２Ｃｌ）
【０２７１】
中間体１１４
２−（４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ピリミジニル）エタノール
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体１１３（４．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、ＤＩＢＡｌ−Ｈ１Ｍ／ＴＨＦ（５２．５ｍＬ、３等量）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を−３０℃で３時間撹拌した。ついで、ロッシェル塩溶液を０℃で添加し、相を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。標題化合物を透明な油として得（３．１ｇｒ、８９％）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ４．９０（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［ＭＨ］＋
【０２７２】
中間体１１５
４，６−ジクロロ−５−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−メチルピリミジン
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１４（３．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、イミダゾール（１７ｇ、１７等量）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．３５ｇｒ、２．８等量）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標題化合物を透明な油として得た（４．６ｇ、９５％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［ＭＨ］＋
【０２７３】
中間体１１６
Ｎ−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−クロロ−５−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジエチル）−シリル］オキシ｝エチル）−２−メチル−４−ピリミジンアミン
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、２，４−ビス−トリフルオロメチル−アニリン（９８４μＬ、１等量）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＮａＨ８０％／油（４００ｍｇ、２．２等量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１１５（２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。過剰のＮａＨを、飽和ＮａＣｌ水溶液で注意深くつぶして、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５→９０：１０）により精製し、標題化合物を透明な油として得た（１．８４ｇ、５６％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），−０．９０（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４［ＭＨ］＋
【０２７４】
中間体１１７
２−（４−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−６−クロロ−２−メチル−５−ピリミジニル）エタノール
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体１１６（１．８４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｅｔ３Ｎ・３ＨＦ（２．４ｍＬ、３等量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、冷飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。標題化合物を透明な油として得（１．４ｇｒ、９８％）、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［ＭＨ］＋
【０２７５】
中間体１１８
７−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロ−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体１１７（５１４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（７１２μＬ、４等量）およびメタンスルホニルクロライド（１９７μＬ、２等量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、水（２０ｍＬ）を加え、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４３０ｍｇ、８７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１［ＭＨ］＋
【０２７６】
中間体１１９
２−｛４−クロロ−６−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−メチル−５−ピリミジニル｝エタノール
中間体１１４（１．３４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロアニリン（１．０６ｇ、１等量）を、シールしたバイアル中で、Ｎ２雰囲気下１００℃で１８時間加熱した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの１：１混合物を加え、白色沈殿物が形成した。固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（９６０ｍｇ、４４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ］＋
【０２７７】
中間体１２０
４−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体１１９（９６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．２１ｍＬ、３等量）およびＭｓＣｌ（０．５ｍｌ、２．３等量）を加えた。反応混合物を室温に４時間保った。ついで、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、２等量）を加え、混合物を、３時間還流した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％のＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。標題化合物を白色固体として得（９００ｍｇ、定量的収率）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５［ＭＨ］＋
【０２７８】
中間体１２１
３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝アニリン
無水ＥｔＯＨ／トルエンの１：１混合物（１０ｍＬ）中の中間体５（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（６１ｍｇ、１．５等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．１等量）、ＴＢＡＢ（８ｍｇ、０．１等量）および２ＮのＮａ２ＣＯ３（３．７ｍｌ、２８．５等量）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下室温で、２．５時間１００℃で加熱した。室温に冷却し、水に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＮＨ３（ＭｅＯＨ中０．５））で、およびＭＥＧＡ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ、定量的収率）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，２Ｈ），３．８（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．２（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６［ＭＨ］＋
【０２７９】
中間体１２２
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）尿素
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１２１（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下室温で、２−クロロエチルイソシアネート（５１μＬ、２等量）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。蒸発させて、乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３→ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ  １：０．０２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１１３．４ｍｇ、９７％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，５Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１［ＭＨ］＋
【０２８０】
中間体１２３
５−メチル−１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中の、中間体５（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５−メチル−３−アミノピラゾール（２００ｍｇ、２等量）、ＣｕＩ（２８５ｍｇ、３等量）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、２．１等量）、Ｎ−Ｎ’−ジメチルトランスシクロヘキサンジアミン（２１３ｍｇ、３等量）の溶液を、１５０℃で３６時間加熱した。ついで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１→３：７）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、３３％）。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；５．４８（ｓ，１Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｔ，２Ｈ）；３．１２（ｔ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０［ＭＨ］＋
【０２８１】
中間体１２４
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）尿素
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１２３（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、２−クロロエチルイソシアネート（０．２ｍＬ、過剰）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、０．０５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５［ＭＨ］＋
【０２８２】
中間体１２５
１−アセチル−３−［１−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の中間体２９（２．８７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（０．２４０ｇ、１．２等量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、フラスコをゴムのセプタムでシールした。ＣＦ２Ｂｒ２（２．５ｍＬ、６等量）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により２回精製して、副生成物を含有する、５５４ｍｇの粗化合物を得た。フラクションリンクスクロマトグラフィー（Ｍ＋Ｈ＝４８３）により再び精製し、得られた不純であるフラクション（１７４ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により再び精製して、標題化合物（７６ｍｇ、３．４％）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１−７．０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
【０２８３】
実施例１
一般式（ＩＩ）：
【化３５】
2006522799.tif 000037
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ２誘導体：
【化３６】
2006522799.tif 000038
であり；
Ｚは、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トラゾリル、誘導体および
【化３７】
2006522799.tif 000039
であり：
ｍは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜４の整数である］
で示される化合物の合成。
【０２８４】
実施例１−１
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン
シールされたバイアル中で、Ｎ２雰囲気下室温で、中間体５（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．２等量）およびＫ２ＣＯ３（４．５ｍｇ、２．５等量）を一緒に混合する。無水ＮＭＰ（５ｍＬ）中のドデカン（１４．３μＬ、０．４等量）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン（１４μＬ、０．６等量）および中間体８（４８ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物を１３０℃で３．５時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注いだ。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ６：４、ついで、１：１、ついで、３：７）により、ついで、ＳＣＸカートリッジ（１００％のＭｅＯＨ、ついで、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、５３％）。
【０２８５】
別法として、無水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中のＣｕＩ（８ｍｇ、０．０２等量）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（９０ｍｇ、０．３等量）を加え、得られた青色溶液を室温で１．５時間撹拌した。中間体８（０．８０ｇ、２．５等量）およびＫ２ＣＯ３（０．８７ｇ、３．０等量）、ついで、無水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の中間体９２（０．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２５℃で３０時間加熱した。混合物を６０℃で冷却し、水（１０ｍＬ）を滴下した。懸濁液を、室温にて１時間撹拌し、白色沈殿物を濾過し、ＤＭＦ／水（１０ｍＬ）の１：２の混合物で１回、ついで、水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。回収した固体を８０℃で２４時間乾燥した。かくして得られた粗固体を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の９：１の混合物中に溶解した。溶液を、炭素パッドで濾過し、同じ溶媒（１０ｍＬ）でケークを洗浄した。ヘプタン（２０ｍＬ）を室温で滴下し、得られた懸濁液を２時間静置し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。回収した固体を、８０℃で２４時間撹拌して、標題化合物（４１０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
【０２８６】
実施例１−２
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＫＯｔ−Ｂｕ（５ｍｇ、１等量）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。ついで、ヨウ化メチル（６μＬ、２等量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注ぎ、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（６ｍｇ、２９％）。
【０２８７】
実施例１−３
１−｛１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン
無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中の中間体３７（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン（１８．８ｍｇ、２等量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ、３等量）、ＣｕＩ（１．２ｍｇ、０．１等量）および（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノエチルシクロヘキサン（２．９ｍｇ、０．３等量）を加え、反応混合物を１００℃で１時間、１５０℃で１時間および１８０℃で２時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、ついで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ／５０ｍＬ）間で分配した。相を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ２：８）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２ｍｇ、７％）。
【０２８８】
実施例１−４
１−（１−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（１２ｍＬ）中の中間体８１（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（６１μＬ、３等量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、８４％）。
【０２８９】
実施例１−５
１−｛１−［１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の実施例１（１３１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、ＢＢｒ３１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ、５等量）を加え、反応混合物を３時間０℃で撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくりと加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のＥｔＯＡｃ→５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６５ｍｇ、５１％）。
【０２９０】
実施例１−６
１−アセチル−３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１（２０５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（２４ｍｇ、１．２等量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ついで、０℃に冷却し、塩化アセチル（７２μＬ、２等量）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１５分間（白色沈殿が形成した）および室温で３０分間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、相を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合した水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。標題化合物を黄色固体として得た（１９０ｍｇ、８４％）。
【０２９１】
実施例１−７
１−（１−｛１−［４−（エチルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の３：１の無水混合物（１ｍＬ）中の中間体３０（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１８ｍｇ、５等量）を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭＥＧＡ−Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ、５００ｍｇ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標題化合物（２．３ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
【０２９２】
実施例１−８
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の３：１の無水混合物（１ｍＬ）中の中間体３１（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（３８ｍｇ、５等量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＭＥＧＡ−Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ、１ｇｒ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標題化合物（２．１ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
【０２９３】
実施例１−９
１−［１−（６−メチル−１−｛２−メチル−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の中間体４８（１４０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、アニソール（２６３μＬ、１０等量）を加え、反応混合物を撹拌し、８０℃で２時間加熱した。ついで、室温に冷却し、ＴＦＡを蒸発させ、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標題化合物白色固体として得た（１１０ｍｇ、９９％）。
【０２９４】
実施例１−１０
３−メチル−４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾニトリル
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の中間体５１（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（７５μＬ、３等量）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５８ｍｇ、６３％）。
【０２９５】
実施例１−１１
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の中間体５４（９５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、アニソール（１８４μＬ、１０等量）を加え、反応混合物を撹拌し、８０℃で２時間加熱した。ついで、室温に冷却し、ＴＦＡを蒸発させ、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７７ｍｇ、９９％）。
【０２９６】
実施例１−１２
４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中の中間体５７（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、アニソール（１３３μＬ、１０等量）を加え、反応混合物を撹拌し、８０℃で２時間加熱した。ついで、室温に冷却し、ＴＦＡを蒸発させて、粗生成物を直接ＳＣＸカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ついで、２．０ＭのＥｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、９９％）。
【０２９７】
実施例１−１３
１−（１−｛１−［２−（ジフルオロメチル）−４−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（４ｍＬ）中の中間体６０（１９．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（１２μＬ、０．００３等量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、中性のｐＨになるまで加え、混合物を蒸発させて、乾燥した。残渣を、ＳＣＸカートリッジ（０．５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（７．２ｍｇ、４７％）。
【０２９８】
実施例１−１４
４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゾニトリル
ＴＦＡ（１２ｍＬ）中の中間体６３（１１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（６１μＬ、３等量）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（５２．９ｍｇ、５９％）。
【０２９９】
実施例１−１５
３−エチル−４−｛６−メチル−４−［３−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンゾニトリル
ＴＦＡ（９ｍＬ）中の中間体６６（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（４２μＬ、３等量）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、５４％）。
【０３００】
実施例１−１６
１−（１−｛６−メチル−１−［２−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（７．５ｍＬ）中の中間体６９（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（４１μＬ、３等量）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２／０．５ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標題化合物の白色固体として得た（３５ｍｇ、６４％）。
【０３０１】
実施例１−１７
１−｛１−［６−メチル−１−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（４．７ｍＬ）中の中間体７２（４１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（２５μＬ、３等量）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、７９％）。
【０３０２】
実施例１−１８
１−（１−｛６−メチル−１−［２，４，６−トリス（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
中間体７５（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびアニソール（１０μＬ、３等量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）、ついで、さらに、ＳＣＸ ＳＰＥカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３  ８０：１９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９．５ｍｇ、７１％）。
【０３０３】
実施例１−１９
１−｛１−［６−メチル−１−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（２．３ｍＬ）中の中間体７８（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（１２μＬ、３等量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２．４ｍｇ、７６％）。
【０３０４】
実施例１−２０
１−（６−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリジニル）−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（０．７５ｍｌ）中の中間体９７（３０ｍｇ、１等量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（１８．３μＬ、３等量）および一滴のＨ２ＳＯ４を加えた。反応混合物を、３時間還流した。これを濃縮し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、９８％）。
【０３０５】
実施例１−２１
１−（４−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−２−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の中間体１０３（７１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ニソール（５０μＬ、３．７等量）を加えた。反応混合物を３時間還流した。所望の生成物が残っていないことをＭＳ分析により測定した。冷却反応混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）を加えた。反応混合物を７５分間乾留し、室温に冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭＥＧＡ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ  １：１：２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  １：１：０．０２）により精製して、標題化合物の黄色固体として得た（２４．２ｍｇ、４７％）。
【０３０６】
実施例１−２２
１−（２−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−４−ピリミジニル）−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の中間体１０５（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（１０μＬ、４等量）および濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）を加えた。反応混合物を、２時間還流し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。水層を、さらに、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）およびＳＣＸカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の０．５））により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２．８ｍｇ、１０％、２工程）。
【０３０７】
実施例１−２３
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１０７（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＫＯｔ−Ｂｕ（９ｍｇ、１．２等量）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。水相をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＭＥＧＡ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ（１００％のＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、２５％）。
【０３０８】
実施例１−２４
１−（１−｛２，６−ジエチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
ＴＦＡ（１．１ｍＬ）中の中間体１１２（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、アニソール（１０μＬ、５等量）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＭＥＧＡ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ（１００％のＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、標題化合物（ラセミ体）を白色固体として得た（６ｍｇ、８０％）。
【０３０９】
実施例１−２５
１−（３−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２−イミダゾリジノン
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１２２（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（１８ｍｇ、１．２等量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ８：２→１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、脂肪族の不純物を含有する、所望の化合物を得た。この粗生成物を、さらに、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳＣ１８５ｍｍ、３０×７５ｍｍ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、勾配：１分間１０％（Ｂ）、１２分で１０％（Ｂ）〜９０％（Ｂ）、流速（ｍｌ／分）：４３、ＵＶ波長範囲（ｎｍ）：２００−４００質量範囲（ａｍｕ）：１００−９００、イオン化法：ＥＳ＋）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３１．３ｍｇ、５８％）。
【０３１０】
実施例１−２６
１−（５−メチル−１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１２４（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ｔ−ＢｕＯＫ（９．８ｍｇ、１．２等量）を加え、反応混合物を室温で１８時間加えた。水（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。水相をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＭＥＧＡ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ２：８→３：７）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、３９％）。
【０３１１】
実施例１−２７
１−［１−（１−｛４−［（ジフルオロメチル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−イミダゾリジノン
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の３：１の混合物（１０ｍＬ）中の中間体１２５（７６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５７ｇ、５等量）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（４５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
【０３１２】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｄが、−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが、−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、Ｒ１０がメチル基である実施例１−２４を除いて、すべて水素である；
すべての分析データを、下記表１に示す：
【０３１３】
【表１】
2006522799.tif 000040
【０３１４】
【表２】
2006522799.tif 000041
【０３１５】
【表３】
2006522799.tif 000042
【０３１６】
【表４】
2006522799.tif 000043
【０３１７】
【表５】
2006522799.tif 000044
【０３１８】
【表６】
2006522799.tif 000045
【０３１９】
【表７】
2006522799.tif 000046
【０３２０】
実施例２
一般式（ＩＩ）：
【化３８】
2006522799.tif 000047
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ９誘導体：
【化３９】
2006522799.tif 000048
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化４０】
2006522799.tif 000049
であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜６の整数である］
である化合物の合成。
【０３２１】
実施例２−１
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン
シールされたバイアル中で、Ｎ２雰囲気下室温で、中間体５（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．２等量）およびＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、２．１等量）を一緒に混合した。無水ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のドデカン（１４．５μＬ、０．４等量）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン（１１．５μＬ、０．６等量）および中間体１０（３０ｍｇ、１．２等量）の溶液を加え、反応混合物を、３サイクル（５分、１０分、１５分）放射線処理に付した（１５０℃）。ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注いだ。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、最初にＳＣＸカートリッジ（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）で、第２にＳＣＸカートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で、および最後に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳＣ１８５ｕｍ、５０×４．６ｍｍ、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ．；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、勾配：１分間１０％（Ｂ）、１２分で１０％（Ｂ）〜９０％（Ｂ）、流速：１ｍｌ／分、ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ、質量範囲：１５０−９００ａｍｕ、イオン化法：ＥＳ＋）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２１ｍｇ、３５％）。
【０３２２】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｄが−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、すべて水素である、
すべての分析データを、下記表２−１に示す：
【表８】
2006522799.tif 000050
【０３２３】
実施例３
一般式（ＩＩ）：
【化４１】
2006522799.tif 000051
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ３誘導体：
【化４２】
2006522799.tif 000052
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化４３】
2006522799.tif 000053
であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｎは０〜６の整数である］
で示される化合物の合成。
【０３２４】
実施例３−１
１−｛１−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
シールされたバイアル中、Ｎ２雰囲気下室温で、中間体５（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５ｍｇ、０．２等量）およびＫ２ＣＯ３（１１．６ｍｇ、２．１等量）を一緒に混合した。無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中のドデカン（２μＬ、０．２等量）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン（２μＬ、０．３等量）および中間体１３（８ｍｇ、１等量）の溶液を加え、反応混合物を１３０℃で６時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注いだ。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＳＣＸカートリッジ（ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  ６：４、ついで、１００％のＥｔＯＡｃ、ついで、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．１ｍｇ、２５％）。
【０３２５】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ１２が水素であり；
Ｄが−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべて水素である、
すべての分析データを表３−１に示す：
【表９】
2006522799.tif 000054
【０３２６】
実施例４
一般式（ＩＩ）：
【化４４】
2006522799.tif 000055
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ１１誘導体：
【化４５】
2006522799.tif 000056
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化４６】
2006522799.tif 000057
であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｑは０〜４の整数である］
で示される化合物の合成。
実施例４−１
３−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ２雰囲気下、バイアルに、中間体５（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、中間体１６（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．９ｍｇ、０．１等量）、（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサン（４．３ｍｇ、０．３等量）、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および無水ＮＭＰ（１ｍＬ）を加えた。バイアルをシールし、反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。水／ＥｔＯＡｃに注いだ。相を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｃＨｅｘ  １：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、４９％）。
【０３２７】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｄが−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべて水素である、
すべてのデータを下記表４−１に示す：
【表１０】
2006522799.tif 000058
【０３２８】
実施例５
一般式（ＩＩ）：
【化４７】
2006522799.tif 000059
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ１０誘導体：
【化４８】
2006522799.tif 000060
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化４９】
2006522799.tif 000061
であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｑは０〜４の整数である］
で示される化合物の合成。
【０３２９】
実施例５−１
メチル５−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド）
Ｎ２雰囲気下、バイアルに、中間体２１（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル水酸化アンモニウム内部塩（４０ｍｇ、３．２等量）および無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。１ＮのＨＣｌを加え、相を分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（８．２ｍｇ、３２％）。
【０３３０】
実施例５−２
４−［３−（１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、実施例５−１（７．２ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、２５％のＮａＯＨ（４０μＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。相を分離し、水層を、さらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（６．４ｍｇ、定量的収率）を白色固体として得た。
【０３３１】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｄが−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべて水素である、
すべてのデータを下記表５−１に示す：
【表１１】
2006522799.tif 000062
【０３３２】
実施例６
一般式（ＩＩ）：
【化５０】
2006522799.tif 000063
［式中：
Ｙは、−ＣＲ７であり；
Ｗは、Ｗ１２誘導体：
【化５１】
2006522799.tif 000064
であり；
Ｚは、ピラゾリル誘導体：
【化５２】
2006522799.tif 000065
であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、０〜６の整数である］
で示される化合物の合成。
【０３３３】
実施例６−１
４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体２２（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下で一緒にバイアル中に加えた。反応混合物を１時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を中性のｐＨになるまで加え、混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。二相を分離し、水層を、さらに、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（０．５Ｍ）７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．２ｍｇ、５０％）。
【０３３４】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｄが、−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが、−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべて水素である、
全てのデータを下記表６−１に示す：
【表１２】
2006522799.tif 000066
【０３３５】
実施例７
一般式（ＩＩ）：
【化５３】
2006522799.tif 000067
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ１３誘導体：
【化５４】
2006522799.tif 000068
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化５５】
2006522799.tif 000069
であり；
ｍは０〜２であり；
ｑは０〜４である］
で示される化合物の合成。
【０３３６】
実施例７−１
３−メチル−１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体５（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、中間体２６（１４ｍｇ、２等量）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、１等量）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、２．１等量）およびＮ−Ｎ’−ジエチルｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン（９ｍｇ、１等量）の溶液を、１５０℃に１８時間加熱した。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発さえて、かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９）により精製して、５．５ｍｇ（４４％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３３７】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｄが−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべて水素である、
全ての分析データを表７−１に示す：
【表１３】
2006522799.tif 000070
【０３３８】
実施例８
一般式（ＩＩ）：
【化５６】
2006522799.tif 000071
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ１４誘導体：
【化５７】
2006522799.tif 000072
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化５８】
2006522799.tif 000073
であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｐは０〜３の整数である］
で示される化合物の合成。
【０３３９】
実施例８−１
２−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン
無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体５（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、中間体２８（２０ｍｇ、２等量）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、１等量）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、２．１等量）およびＮ−Ｎ’−ジエチルｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン（９ｍｇ、１等量）の溶液を、１５０℃で３日間撹拌した。ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：９）により精製して、６ｍｇ（２４％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３４０】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｄが−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべて水素である、
全ての分析データを表８−１に示す：
【表１４】
2006522799.tif 000074
【０３４１】
実施例９
一般式（ＩＩ）：
【化５９】
2006522799.tif 000075
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ１誘導体：
【化６０】
2006522799.tif 000076
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化６１】
2006522799.tif 000077
であり；
ｍは０〜２の整数である］
で示される化合物の合成。
【０３４２】
実施例９−１
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の中間体２４（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６Ｎ）（２００μＬ）を加えた。反応混合物を、室温で４５分間撹拌した。ついで、１ＭのＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、１８ｍｇ（４５％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３４３】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ１２が水素であり；
Ｄが−ＣＲ８Ｒ９であり；
Ｇが−ＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべて水素である、
全ての分析データを表９−１に示す：
【表１５】
2006522799.tif 000078
【０３４４】
実施例１０
一般式（ＩＩ）：
【化６２】
2006522799.tif 000079
［式中：
Ｙは−ＣＲ７であり；
ＷはＷ２誘導体：
【化６３】
2006522799.tif 000080
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化６４】
2006522799.tif 000081
であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜４の整数である］
で示される化合物の合成。
【０３４５】
実施例１０−１
１−（１−｛６−メチル−１−［２−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の実施例１（９０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＤＤＱ（５６ｍｇ、５等量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。かくして得た粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、１４．８ｍｇの白色固体を得、これを、さらにＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔ Ａｕｔｏｐｒｅｐ（フラクションリンクス）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、１０％）。
【０３４６】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ１２が水素であり；
Ｄが、−ＣＲ８に対応し；
Ｇが、−ＣＲ１０に対応し；
ＤおよびＧは二重結合であり；
Ｒ８、Ｒ１０がすべて水素である、
全ての分析データを表１０−１に示す：
【表１６】
2006522799.tif 000082
【０３４７】
実施例１１
一般式（ＩＩ）：
【化６５】
2006522799.tif 000083
［式中：
Ｙは窒素であり；
Ｗは、実施例１１−１においてＷ２誘導体：
【化６６】
2006522799.tif 000084
であり、実施例１１−２において、Ｗ１１誘導体：
【化６７】
2006522799.tif 000085
であり；
Ｚはピラゾリル誘導体：
【化６８】
2006522799.tif 000086
であり；
ｍは０〜２の整数であり；
ｑは０〜４の整数である］
で示される化合物の合成。
【０３４８】
実施例１１−１
１−（１−｛７−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−イミダゾリジノン
無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の中間体８（７ｍｇ、２等量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、ＮａＨ６０％／油（２ｍｇ、２等量）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１１８（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、８０℃で５時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＭＥＧＡ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔシリカカートリッジ（１００％ｃＨｅｘ→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｍｇ、１２％）。
【０３４９】
実施例１１−２
１−｛１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−ピロリジノン
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ６０％／油（５ｍｇ、３．０等量）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下室温で、中間体１０（３０ｍｇ、３等量）を加えた。反応混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。ついで、中間体１２０（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、３５％）。
【０３５０】
Ｒ１が−ＣＨ３であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１２が水素であり；
Ｄが−ＣＲ８Ｒ９に対応し；
Ｇが−ＣＲ１０Ｒ１１に対応し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべて水素である、
全ての分析データを表１１−１に示す：
【表１７】
2006522799.tif 000087
【０３５１】
実施例１２
ＣＲＦ結合活性
ＣＲＦ結合アフィニティーを、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現される組み換えヒトＣＲＦ受容体から、それぞれＣＲＦ１およびＣＲＦ２ ＳＰＡに関する１２５Ｉ−ｏＣＲＦおよび１２５Ｉ−Ｓａｕｖａｇｉｎｅを置換する化合物の能力により、インビトロで測定した。膜調製物に関して、密集ＴフラスコからのＣＨＯ細胞を、５０ｍＬ遠心分離チューブ中のＳＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、２ｍＭのＥＤＴＡ；１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４．）中に回収し、ポリトロン（Polytron）で均質化し、遠心分離（５分間４℃で５０’０００ｇ：ＪＡ２０ローターを備えたBeckman遠心分離器）した。ペレットを上記したように再び懸濁し、均質化し、遠心分離した。
ＳＰＡ実験を、オプティプレート（Optiplate）中で、１００μＬの試薬混合物を、１ウェルあたり１μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ溶液）に添加することにより行った。アッセイ混合物を、ＳＰＡ緩衝液、ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍＬ）および膜（それぞれ、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２に関して、５０および５μｇの蛋白質／ｍＬ）および５０ｐＭの放射性リガンドを混合することにより調製した。
プレートを室温で一晩（＞１８時間）インキュベートし、ＷＧＡ−ＳＰＡ １２５Ｉ計数プロトコールでPackard Topcountを用いて読み取った。
【０３５２】
実施例１３
ＣＲＦ機能アッセイ
本発明の化合物を、その阻害効果の測定のための機能アッセイで特徴付けた。ヒトＣＲＦ−ＣＨＯ細胞をＣＲＦで刺激し、ｃＡＭＰの蓄積を測定することにより、受容体活性化を評価した。
密集ＴフラスコからのＣＨＯ細胞を、Ｇ４１８を含まない培養培地で再び懸濁し、９６ウェルプレート、２５’０００ｃ／ウェル、１００μＬ／ウェル中に分配し、一晩インキュベートした。インキュベーション後、培地を３７℃に温めた１００μＬのｃＡＭＰ ＩＢＭＸ緩衝液（１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび１ｍＭのＩＢＭＸを添加した、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１５４ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．３ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２；１ｇ／Ｌのグルコース、ｐＨ７．４）およびニートＤＭＳＯ中の１μＬのアンタゴニスト希釈物で置換した。プレートインキュベーター中ＣＯ２無しで、３７℃でさらに１０分インキュベーションを行った後、ニートＤＭＳＯ中の１μＬのアゴニスト希釈物を加えた。上記したように、プレートを１０分間インキュベートし、ついで、ｃＡＭＰ細胞含有量をAmersham ＲＰＡ５３８キットを用いることにより測定した。
【０３５３】
限定するものではないが、本明細書中に引用された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示して本明細書に組み入れる。
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群のすべての組み合わせを範囲内に含むと理解されるべきである。
記載および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかの後願に関して優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに関しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとることができ、実施例により、限定することなしに、特許請求の範囲に含まれうる。
【国際調査報告】
2006522799.tif 000102
2006522799.tif 000103
2006522799.tif 000104
2006522799.tif 000105