(57)【要約】対象者に有益薬剤を全身的にまたは局所的に投与するための方法および組成物が記載され、そして例えば、所望の場所に注射されることも可能であり、そして長期の持続時間にわたって有益薬剤の制御された放出を提供することも可能である、デポーゲル組成物を含む。当該組成物類は、生体適合性ポリマー、当該ポリマーと粘性なゲルを形成し当該インプラントによる水取り込みを制限する低い水混合性をもつ生体適合性溶剤、および有益薬剤、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたり制御された仕方で対象者へ有益薬剤を持続的送達するための注射可能なデポー組成物であって：
（ａ）（１）生体分解性で生体適合性のポリマー；および
（２）該ポリマーを可塑化してそれでゲルを形成するのに有効な量の溶剤であって、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水混和性を有する溶剤；
を含む粘性ゲル配合物；および
（ｂ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；
を含み：
前記持続時間は、投与後約２週間から約１２ヵ月までである注射可能デポー組成物。
【請求項２】
該ポリマーが乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項１の組成物。  
【請求項３】
該ポリマーがポリラクチドである、請求項１の組成物。
【請求項４】
該ポリマーがカプロラクトンベースのポリマーである、請求項１の組成物。
【請求項５】
該ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項１の組成物。
【請求項６】
該ポリマーが約５０：５０から約１００：０のＬ／Ｇ比および約３，０００から約１２０，０００までの範囲の分子量をもつ、請求項２の組成物。
【請求項７】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約５重量％から約９０重量％までを含む、請求項１の組成物。
【請求項８】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約２５重量％から約８０重量％までを含む、請求項７の組成物。
【請求項９】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約３５重量％から約７５重量％までを含む、請求項７の組成物。
【請求項１０】
前記持続時間が投与後３ヵ月に等しいかまたはそれより長い、請求項１の組成物。
【請求項１１】
前記持続時間が投与後約３ヵ月から約６ヵ月までの、請求項１の組成物。
【請求項１２】
前記持続時間が投与後約３ヵ月から約９ヵ月までの、請求項１の組成物。
【請求項１３】
前記持続時間が投与後約６ヵ月から約９ヵ月までの、請求項１の組成物。
【請求項１４】
該粘性ゲルが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸類）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、およびカプラクトンベースの重合体類、ポリカプロラクトン類、およびポリブチレンテレフタル酸塩を含む共重合体類を含む、生分解性およびそれらの共重合体類からなる群から選択されるポリマーを、さらに含む、請求項１の組成物。
【請求項１５】
次のものの少なくとも１つ、細孔形成剤；有益薬剤用の溶解性調整剤；および浸透剤：をさらに含む、請求項１の組成物。
【請求項１６】
該溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル（トリエチルシトレートに同じ、以下同様）、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ・メチル・２・ピロリドン、２・ピロリドン、グリセロールホルマル、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および１・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・２・オン、およびそれらの混合物、からなる群から選択される成分溶剤を含む、請求項１の組成物。
【請求項１７】
該溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類；アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類；およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される、請求項１の組成物。
【請求項１８】
該溶剤がベンジルアルコールである、請求項１の組成物。
【請求項１９】
該溶剤がベンジルベンゾエートである、請求項１の組成物。
【請求項２０】
該溶剤がエチルベンゾエートである、請求項１の組成物。
【請求項２１】
該組成物が２５℃で７重量％より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない、請求項１の組成物。
【請求項２２】
前記送達が全身的送達である、請求項１の組成物。
【請求項２３】
前記送達が局所的送達である、請求項１の組成物。
【請求項２４】
前記送達が或る期間後に反復される、請求項１の組成物。
【請求項２５】
前記送達が複数の部位で提供される、請求項１の組成物。
【請求項２６】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたり制御された仕方で、対象者への有益薬剤の持続された送達のための注射可能なデポー組成物であって：
（ａ）（１）生体分解性で生体適合性のポリマー；および
（２）該ポリマーを可塑化してそれでゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水への混和性を有する溶剤；
を含む粘性ゲル配合物；および
（ｂ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；
を含み：
ここで、該有益薬剤が持続時間にわたって制御された仕方で全身的に送達されるのは、投与後約２週間から約１２ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。
【請求項２７】
該ポリマーが乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項２６の組成物。  
【請求項２８】
該ポリマーがポリラクチドである、請求項２６の組成物。
【請求項２９】
該ポリマーがカプロラクトンベースのポリマーである、請求項２６の組成物。
【請求項３０】
該ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項２６の組成物。
【請求項３１】
該ポリマーが約５０：５０から約１００：０のＬ／Ｇ比および約３，０００から約１２０，０００までの範囲の分子量をもつ、請求項２７の組成物。
【請求項３２】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約５重量％から約９０重量％までを含む、請求項２６の組成物。
【請求項３３】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約２５重量％から約８０重量％までを含む、請求項３２の組成物。
【請求項３４】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約３５重量％から約７５重量％までを含む、請求項３２の組成物。
【請求項３５】
前記持続時間が投与後３ヵ月に等しいかまたはそれより長い、請求項２６の組成物。
【請求項３６】
前記持続時間が投与後約３ヵ月から約６ヵ月までの、請求項２６の組成物。
【請求項３７】
前記持続時間が投与後約３ヵ月から約９ヵ月までの、請求項２６の組成物。
【請求項３８】
前記持続時間が投与後約６ヵ月から約９ヵ月までの、請求項２６の組成物。
【請求項３９】
該粘性ゲルが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸類）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、からなる群から選択されるポリマーを、さらに含む、請求項２６の組成物。
【請求項４０】
次のものの少なくとも１つ、細孔形成剤；有益薬剤用の溶解性調整剤；および浸透剤：をさらに含む、請求項２６の組成物。
【請求項４１】
該溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル（トリエチルシトレートに同じ、以下同様）、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ・メチル・２・ピロリドン、２・ピロリドン、グリセロールホルマル、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および１・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・２・オン、およびそれらの混合物、からなる群から選択される成分溶剤を含む、請求項２６の組成物。
【請求項４２】
該溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類；アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類；およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される、請求項２６の組成物。
【請求項４３】
該溶剤がベンジルアルコールである、請求項２６の組成物。
【請求項４４】
該溶剤がベンジルベンゾエートである、請求項２６の組成物。
【請求項４５】
該溶剤がエチルベンゾエートである、請求項２６の組成物。
【請求項４６】
該組成物が２５℃で７重量％より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない、請求項２６の組成物。
【請求項４７】
前記送達が或る期間後に反復される、請求項２６の組成物。
【請求項４８】
前記送達が複数の部位で提供される、請求項２６の組成物。
【請求項４９】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたり制御された仕方で、対象者への有益薬剤の持続された送達のための注射可能なデポー組成物であって：
（ａ）（１）生体分解性で生体適合性のポリマー；および
（２）該ポリマーを可塑化してそれでゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水への混和性を有する溶剤；
を含む粘性ゲル配合物；および
（ｂ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；
を含み：
ここで、該有益薬剤が持続時間にわたって制御された仕方で局所的に送達されるのは、投与後約２週間から約１２ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。
【請求項５０】
該ポリマーが乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項４９の組成物。  
【請求項５１】
該ポリマーがポリラクチドである、請求項４９の組成物。
【請求項５２】
該ポリマーがカプロラクトンベースのポリマーである、請求項４９の組成物。
【請求項５３】
該ポリマーが乳酸ベースのポリマーである、請求項４９の組成物。
【請求項５４】
該ポリマーが約５０：５０から約１００：０のＬ／Ｇ比および約３，０００から約１２０，０００までの範囲の分子量をもつ、請求項４９の組成物。
【請求項５５】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約５重量％から約９０重量％までを含む、請求項４９の組成物。
【請求項５６】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約２５重量％から約８０重量％までを含む、請求項５５の組成物。
【請求項５７】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約３５重量％から約７５重量％までを含む、請求項５６の組成物。
【請求項５８】
前記持続時間が投与後３ヵ月に等しいかまたはそれより長い、請求項４９の組成物。
【請求項５９】
前記持続時間が投与後約３ヵ月から約６ヵ月までの、請求項４９の組成物。
【請求項６０】
前記持続時間が投与後約３ヵ月から約９ヵ月までの、請求項４９の組成物。
【請求項６１】
前記持続時間が投与後約６ヵ月から約９ヵ月までの、請求項４９の組成物。
【請求項６２】
該粘性ゲルが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸類）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、からなる群から選択されるポリマーを、さらに含む、請求項４９の組成物。
【請求項６３】
次のものの少なくとも１つ、細孔形成剤；有益薬剤用の溶解性調整剤；および浸透剤：をさらに含む、請求項４９の組成物。
【請求項６４】
該溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル（トリエチルシトレートに同じ、以下同様）、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ・メチル・２・ピロリドン、２・ピロリドン、グリセロールホルマル、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および１・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・２・オン、およびそれらの混合物、からなる群から選択される成分溶剤を含む、請求項４９の組成物。
【請求項６５】
該溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類；アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類；およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される、請求項４９の組成物。
【請求項６６】
該溶剤がベンジルアルコールである、請求項４９の組成物。
【請求項６７】
該溶剤がベンジルベンゾエートである、請求項４９の組成物。
【請求項６８】
該溶剤がエチルベンゾエートである、請求項４９の組成物。
【請求項６９】
該組成物が２５℃で７重量％より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない、請求項４９の組成物。
【請求項７０】
前記送達が或る期間後に反復される、請求項４９の組成物。
【請求項７１】
前記送達が複数の部位で提供される、請求項４９の組成物。
【請求項７２】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を投与する方法であって：
（ｉ）対象者へ、
（ａ）（１）生体分解性で生体適合性のポリマー；および
（２）該ポリマーを可塑化してそれでゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水への混和性を有する溶剤；
を含む粘性ゲル配合物；
を投与すること：
（ｂ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；および
（ｉｉ）投与後約２週間から約１２ヵ月までの持続時間にわたって、対象者に該有益薬剤を送達すること：
を含む前記方法。
【請求項７３】
制御された仕方で対象者に有益薬剤を全身的に送達することをさらに含む、請求項７２の方法。
【請求項７４】
或る期間後に送達工程（ｉｉ）を反復することをさらに含む、請求項７２の方法。
【請求項７５】
或る期間後に送達工程（ｉｉ）を反復することをさらに含む、請求項７３の方法。
【請求項７６】
制御された仕方で対象者に有益薬剤を局所的に送達することをさらに含む、請求項７２の方法。
【請求項７７】
或る期間後に送達工程（ｉｉ）を反復することをさらに含む、請求項７６の方法。
【請求項７８】
複数の部位で送達工程（ｉｉ）を行うことをさらに含む、請求項７６の方法。
【請求項７９】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤の持続的送達のための投与のためのキットであって：
（ａ）生体分解性で生体適合性のポリマー；
（ｂ）該ポリマーを可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；
（ｃ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；および、場合により次のものの１つ以上：
（ｄ）乳化剤；
（ｅ）細孔形成剤；
（ｆ）場合により有益薬剤に結合する該有益薬剤用の溶解性調整剤；および
（g）浸透剤；
を含み、
ここで、少なくとも、場合により該溶解性調整剤に結合する該有益薬剤は、対象者への有益薬剤の投与のときまで、該溶剤から分離されて維持される、前記キット。
【請求項８０】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための、注射可能デポー組成物であって：
（ａ）（１）ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物；および
（２）該ポリマーを可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；
を含む粘性ゲル配合物；および
（ｂ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；
を含み：
ここで、前記持続時間が投与後約２週間から約１２ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。
【請求項８１】
前記ポリマー類の混合物が乳酸およびグリコール酸の共重合体を含む、請求項８０の組成物。  
【請求項８２】
前記ポリマー類の混合物がポリラクチドを含む、請求項８０の組成物。
【請求項８３】
前記ポリマー類の混合物がカプロラクトンベースのポリマーを含む、請求項８０の組成物。
【請求項８４】
前記ポリマー類の混合物が約５０：５０から約１００：０のＬ／Ｇ比および約３，０００から約１２０，０００までの範囲の分子量をもつポリマーを含む、請求項８０の組成物。
【請求項８５】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約５重量％から約９０重量％までを含む、請求項８０の組成物。
【請求項８６】
前記生体分解性で生体適合性ポリマーの約２５重量％から約８０重量％までを含む、請求項８５の組成物。
【請求項８７】
前記生体分解性で生体適合性のポリマーの約３５重量％から約７５重量％までを含む、請求項８５の組成物。
【請求項８８】
前記持続時間が投与後約３ヵ月に等しいかまたはそれより長い、請求項８０の組成物。
【請求項８９】
前記持続時間が投与後約３ヵ月から約６ヵ月までである、請求項８０の組成物。
【請求項９０】
前記持続時間が投与後約３ヵ月から約９ヵ月までである、請求項８０の組成物。
【請求項９１】
前記持続時間が投与後約６ヵ月から約９ヵ月までである、請求項８０の組成物。
【請求項９２】
該粘性ゲルが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸類）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、からなる群から選択されるポリマーを、さらに含む、請求項８０の組成物。
【請求項９３】
次のものの少なくとも１つ、細孔形成剤；有益薬剤用の溶解性調整剤；および浸透剤：をさらに含む、請求項８０の組成物。
【請求項９４】
該溶剤が、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル（トリエチルシトレートに同じ、以下同様）、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ・メチル・２・ピロリドン、２・ピロリドン、グリセロールホルマル、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および１・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・２・オン、およびそれらの混合物、からなる群から選択される成分溶剤を含む、請求項８０の組成物。
【請求項９５】
該溶剤が、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類；アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類；およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される、請求項８０の組成物。
【請求項９６】
該溶剤がベンジルアルコールである、請求項８０の組成物。
【請求項９７】
該溶剤がベンジルベンゾエートである、請求項８０の組成物。
【請求項９８】
該溶剤がエチルベンゾエートである、請求項８０の組成物。
【請求項９９】
該組成物が２５℃で７重量％より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない、請求項８０の組成物。
【請求項１００】
前記送達が全身的送達である、請求項８０の組成物。
【請求項１０１】
前記送達が局所的送達である、請求項８０の組成物。
【請求項１０２】
前記送達が或る期間後に反復される、請求項８０の組成物。
【請求項１０３】
前記送達が複数の部位で提供される、請求項８０の組成物。
【請求項１０４】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための注射可能デポー組成物であって：
（ａ）（１）ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物；および
（２）該ポリマーを可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；
を含む粘性ゲル配合物で；および
（ｂ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；
を含み：
ここで、該有益薬剤が持続時間にわたって制御された仕方で全身的に投与されるのは、投与後約２週間から約１２ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。
【請求項１０５】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための、注射可能デポー組成物であって：
（ａ）（１）ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物；および
（２）それとともに該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；
を含む粘性ゲル配合物；および
（ｂ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；
を含み：
ここで、該有益薬剤が持続時間にわたって制御された仕方で局所的に投与されるのは、投与後約２週間から約１２ヵ月までである、前記注射可能デポー組成物。
【請求項１０６】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を投与する方法であって：
（ｉ）対象者へ、
（ａ）（１）ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物；および
（２）該ポリマーを可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；
を含む粘性ゲル配合物；および
（ｂ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；
を投与すること：および
（ｉｉ）投与後約２週間から約１２ヵ月までの持続時間にわたって、対象者に該有益薬剤を送達すること：
を含む前記方法。
【請求項１０７】
制御された仕方で対象者に有益薬剤を全身的に送達することをさらに含む、請求項１０６の方法。
【請求項１０８】
或る期間後に送達工程（ｉｉ）を反復することをさらに含む、請求項１０６の方法。
【請求項１０９】
或る期間後に送達工程（ｉｉ）を反復することをさらに含む、請求項１０７の方法。
【請求項１１０】
制御された仕方で対象者に有益薬剤を局所的に送達することをさらに含む、請求項１０６の方法。
【請求項１１１】
或る期間後に送達工程（ｉｉ）を反復することをさらに含む、請求項１１０の方法。
【請求項１１２】
複数の部位で送達工程（ｉｉ）を行うことをさらに含む、請求項１１０の方法。
【請求項１１３】
投与後のあらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤の持続的送達のための投与のためのキットであって：
（ａ）ポリマー類の生体分解性で生体適合性の混合物；
（ｂ）該ポリマー類を可塑化しそれでゲルを形成するのに有効な量の、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；
（ｃ）該ゲル中に溶解または分散された有益薬剤；および、場合により次のものの１つ以上：
（ｄ）乳化剤；
（ｅ）細孔形成剤；
（ｆ）場合により有益薬剤と結合する該有益薬剤用の溶解性調整剤；および
（g）浸透剤；
を含み、
ここで、場合により該溶解性調整剤に結合する少なくとも該有益薬剤は、対象者への有益薬剤の投与のときまで、該溶剤から分離されて維持される、前記キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、所望の場所に注射も可能であり、そして特定の／所望の持続時間にわたって有益薬剤の制御された放出の提供も可能である、デポーゲル組成物に関する。本発明はまた、当該組成物を調製し、そして投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生分解性ポリマー類は、医療用途に長年使われてきた。生分解性ポリマー類で構成される例示的装置は、縫合材、外科用クリップ、ステープル、インプラント、および薬剤送達システムを含む。これらの生分解性ポリマー類の大多数は、グリコリド、ラクチド、カプロラクトン、およびそれらの共重合体類に基づかれてきた。
【０００３】
生分解性ポリマー類は熱可塑性物質であることも可能で、ファイバー、クリップ、ステ・プル、ピン、フィルムなどのようなさまざまな形へ、それらは加熱され、そして成形されることも可能であることを意味する。あるいは、それらは架橋反応により形成される熱硬化性物質であることも可能で、当該反応は、高温でも溶融せず、または流動性液体を形成しない、高分子量物質をもたらす。熱可塑性および熱硬化性の生分解性ポリマー類は多くの有用な生体医療用途があるが、ヒト、（哺乳）動物、鳥類、魚類、および爬虫類を含む各種動物の体内でのそれらの使用には、いくつかの重要な制約がある。
【０００４】
熱可塑性または熱硬化性生分解性ポリマー類中に取り込まれた薬剤を含む固形インプラント薬剤送達システムは、首尾よく広く使われてきた。その種のインプラントは、医療専門家により所望されるより、ときどき、大きな切開によって体内に挿入しなければならず、そしてときたま、そうしたインプラントまたは薬剤送達システムを受け入れるのを、患者が躊躇するようにもなる。次の特許、米国特許第５，４５６，６７９号；第５，３３６，０５７号；第５，３０８，３４８号；第５，２７９，６０８号；第５，２３４，６９３号；第５，２３４，６９２号；第５，２０９，７４６号；第５，１５１，０９３号；第５，１３７，７２７号；第５，１１２，６１４号；第５，０８５，８６６号；第５，０５９，４２３号；第５，０５７，３１８号；第４，８６５，８４５号；第４，００８，７１９号；第３，９８７，７９０号および第３，７９７，４９２号は、そうした薬剤送達システムの代表的なものと考えられており、そして参考文献により本明細書に援用されている。これらの特許は、有益薬剤を送達するための、貯蔵装置、浸透送達装置、および拍動性送達装置を開示している。
【０００５】
小粒子、微小球、またはマイクロカプセルとして薬剤送達システムを注射すれば、薬剤送達システムを移植するのに必要な切開が避けられる。しかしこれらの材料は、生分解性インプラントについての要求を必ずしも満足しない。これらの材料は、本来、粒子状で、ある種の人工器官に必要な構造上の統合性をもつ連続的なフィルムまたは固形インプラントを形成せず、それらの粒子は凝集する傾向があり、そしてそれゆえ、それらの行動は予測が難しい。かなりの液体流がある、口、歯周ポケット、目、または膣のようないくつかの体腔に挿入された場合、これらの小粒子、微小球、またはマイクロカプセルは、それらのサイズが小さくそして不連続な性質のため、保留されにくい。さらに、万一合併症が生じた場合、広範囲の外科的介入なしに、体からマイクロカプセルまたは小粒子系を除去するのは、固形プラントの場合より相当困難である。加えて、これらのポリマー類から調製され、体内へ放出される薬剤を含む、微小球またはマイクロカプセルの製造、貯蔵、および注射可能性には、いろいろ問題がある。
【０００６】
当該技術は、前述の挑戦に応じてさまざまな薬剤送達システムを開発してきた。次の特許、米国特許第６，４３２，４３８号；第５，９９０，１９４号；第５，７８０，０４４号；第５，７３３，９５０号；第５，６２０，７００号；第５，５９９，５５２号；第５，５５６，９０５号；第５，２７８，２０１号；第５，２４２，９１０号および第４，９３８，７６３号およびＰＣＴ公告第ＷＯ  ９８／２７９６２号；第ＷＯ  ０２／００１３７号；および第ＷＯ  ０２／０５８６７０号は代表的と考えられており、そして参考文献により本明細書に援用されている。また、Ｊａｉｎ，Ｒ．ら，「生分解性ポリ（エステル）デバイスによる制御された薬剤送達：種々の調製法」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２４（８）：７０３・７２７，１９９８；Ｅｌｉａｚ，Ｒ．Ｅ．およびＫｏｓｔ，Ｊ．，「タンパク質の制御された放出のためのポリマー性ＰＬＧＡ注射可能インプラント送達システムの特徴」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｓｔｅｒ  Ｒｅｓ．，５０（３）：３８８・３９６，２０００；およびＪａｉｎ，Ｒ．Ａ．，「さまざまな薬剤負荷生分解性ポリ（ラクチド・コ・グリコリド）（ＰＬＧＡ）デバイスの製造技術」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２１（２３）：２４７５・９０，２０００も参照されたい。これらの特許および公告は、溶剤および／または可塑剤を用いる注射可能インプラントのためのポリマー組成物を開示している。
【０００７】
注射可能インプラントのための以前に記載されたポリマー組成物は、インプラント部位で当該ポリマーの急速な固化を促進し、そして当該インプラントからの薬剤の拡散を促進するために、体液水に非常にまたは比較的よく溶ける溶剤／可塑剤を用いてきた。当該インプラントを体内に置き、そして体液水にさらしたとき、水溶性ポリマー溶剤を利用するそうしたポリマー性インプラントへの水の急速な移動は、重大な問題を招く。急速な水の取り込みは、しばしば、大きさおよび形が不揃いの細孔構造をもつインプラントを生じる。典型的には、その表面細孔は、インプラント表面から当該インプラントの中へ３分の１ミリメートルまたはそれ以上にも伸びた指様の細孔構造をとり、そしてそうした指様の細孔は、使用する環境へ向けて当該インプラントの表面に開いている。それらの内部細孔は、使用の環境に存在する液体にとって小さすぎそして接近しにくい傾向がある。その急速な水取り込み特性は、しばしば、有益薬剤の制御されない放出をもたらすが、それは、当該インプラントから放出される有益薬剤の「放出」に相当する、ポリマー組成物からの有益薬剤の初期の急速な放出により示される。当該放出は、しばしば、当該有益薬剤の全部ではなくても、かなりの部分が非常に短時間に、例えば、数時間または１・２日で、放出される結果になる。そうした作用は、制御された送達、すなわち、１ヵ月より長いまたはそれに等しい、あるいは１年間までの期間にわたって、制御された仕方で有益薬剤の送達、が望ましい場合の、または治療制限枠が狭く、過剰な有益薬剤の放出が治療される対象者に悪影響をもたらすこともありえる場合の、または治療される対象者の体内で、ホルモンおよび同種のもののような、有益薬剤の自然に生じる毎日のプロファイルをまねる必要がある場合の、それらの環境ではとくに、受け入れがたいこともある。
【０００８】
したがって、そうした装置が移植された場合、前記の指様細孔は、当該インプラント内部へ体液水の非常に急速な取込みを許し、かなりの量の有益薬剤の結果として起る即時的かつ迅速な溶解および使用の環境への有益薬剤の妨げられない拡散を伴い、上述の放出効果を生む。
【０００９】
さらに、急速な水取り込みは、尚早なポリマー沈殿をもたらすことがあり、その結果、固くなったインプラントまたは固まった皮をもつインプラントができる。内部細孔および有益薬剤を含むポリマーの内部の多くは、体液との接触を断たれ、そして有益薬剤の放出の著しい減少が、少なからぬ期間にわたって起ることがある（「遅滞期」）。その遅滞期は、治療されている対象者に有益薬剤の制御された持続的放出を提供するという立場からは、望ましくない。その際に観察される事象は、移植後直ちに短期間放出される有益薬剤の放出、有益薬剤が全く放出されないか、ごく少量放出されている遅滞期、そしてその後、（放出後に有益薬剤が残っていると仮定して）有益薬剤の供給が尽きるまでの、有益薬剤の連続的な送達である。
【００１０】
放出を制御し、有益薬剤の送達を調整し安定化するための、さまざまな方法が記載されてきた。次の特許、米国特許第６，１３０，２００号；第５，９９０，１９４号；第５，７８０，０４４号；第５，７３３，９５０号；第５，６５６，２９７号；第５，６５４，０１０号；第４，９８５，４０４号および第４，８５３，２１８号およびＰＣＴ公告第ＷＯ  ９８／２７９６２号は代表的と考えられており、そして参考文献により本明細書に援用されている。一部の成功にもかかわらず、それらの方法は、インプラントにより効果的に送達されなければならない、非常に多数の有益薬剤については完全には満足されるものではなかった。
【００１１】
発明の要約
本発明は、長期の持続時間にわたって、対象者に有益薬剤を全身的および局所的に送達するための、方法および注射可能デポーゲル組成物を提供する。とくに本発明は、治療される患者への有益薬剤の制御された放出を提供するが、当該放出は、投与後約２週間、２週間丁度、またはそれより長くから、あるいは１年間まで、すなわち、投与後約２週間から約１２ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、または好ましくは投与後約１ヵ月から約１２ヵ月までの期間にわたって；好ましくは投与後２ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、好ましくは投与後３ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月から約９ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月から約６ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月まで、約４ヵ月まで、約５ヵ月まで；および約６ヵ月まで、の期間にわたって、制御される。注射可能デポーゲル組成物の１回限りの投与は、長期の持続時間にわたって、活性薬剤のずっと持続する放出を提供するので、投与の頻度を減らし、そして患者のコンプライアンスを改善する。加えて、本発明は、注射可能デポーゲル組成物を調製する方法を提供する。
【００１２】
１つの側面で、本発明は、投与後あらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための、注射可能デポー組成物に関するが、それは、
（ａ）粘性ゲル配合物であって：
（１）生体分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）で生体適合性（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）のポリマーで、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマー；および
（２）それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤：を含む粘性ゲル配合物；および
（ｂ）前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤であって、ここで当該有益薬剤は１ヵ月に等しいかまたはそれより長い持続時間にわたって送達される；ものを含む。好ましくは当該ポリマーは、乳酸とグリコール酸との共重合体であって、約５０：５０から約１００：０の共単量体比（Ｌ／Ｇ比）；および約３，０００から約１２０，０００までの範囲の分子量をもつ。
【００１３】
もう１つの側面で、本発明は、投与後あらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための、注射可能デポー組成物に関するが、
（ａ）粘性ゲル配合物で：
（１）生体分解性で生体適合性のポリマーであって、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマーであり；そして
（２）それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤：を含み；そして
（ｂ）前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤であって、ここで当該有益薬剤は１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって送達される；ものを含む。好ましくは当該ポリマーは、乳酸と、カプロラクトン（ＣＬ）を含むカプロラクトンベースのポリマーとの共重合体であって、約２５：７５から約７５：２５の共単量体比（Ｌ／ＣＬ比）；および約３，０００から約１２０，０００までの範囲の分子量をもつ。
【００１４】
もう１つの側面で、本発明は、投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者への有益薬剤の全身送達が持続される注射可能デポー組成物に関するが、（ａ）粘性ゲル配合物で：（１）生体分解性で生体適合性のポリマーであって、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマーであり；そして（２）それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；そして（ｂ）前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤、を含む。
【００１５】
追加の側面で、本発明は、投与後あらかじめ定められた期間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための注射可能デポー組成物に関するが、（ａ）粘性ゲル配合物で：（１）生体分解性で生体適合性のポリマーであって、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマーであり；そして（２）それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；そして（ｂ）前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤で、ここで当該有益薬剤が、投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、制御された仕方で全身的に送達されるものを含む。
【００１６】
もう１つの側面で、本発明は、投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、制御された仕方で、対象者への有益薬剤の局所送達が持続される注射可能デポー組成物に関するが、（ａ）粘性ゲル配合物で：（１）生体分解性で生体適合性のポリマーであって、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマーであり；そして（２）それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；そして（ｂ）前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤、を含む。
【００１７】
追加の側面で、本発明は、投与後あらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者への有益薬剤の持続的送達のための注射可能デポー組成物に関するが、（ａ）粘性ゲル配合物で：（１）生体分解性で生体適合性のポリマーであって、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマーであり；そして（２）それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤、を含み；そして（ｂ）前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤であって、ここで当該有益薬剤が、投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い持続時間にわたって、制御された仕方で局所的に送達される、ものを含む。
【００１８】
もう１つの側面で、本発明は、上記のように、注射可能デポー組成物に関するが、さらに次のもの、細孔形成剤（ｐｏｒｅ  ｆｏｒｍｅｒ）；有益薬剤用の溶解性調整剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）；および浸透剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）：の少なくとも１つを含む。
【００１９】
もう１つの側面で、本発明は、上記のように、注射可能デポー組成物に関するが、ここで粘性ゲルは、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸類）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類からなる群から選択される、生分解性ポリマーのようなポリマーを、さらに含む。
【００２０】
もう１つの側面で、本発明は、上記のように、注射可能デポー組成物に関するが、ここで前記溶剤は、構造式（Ｉ）
【００２１】
【化１】
2006508127.tif 000002
【００２２】
ここでＡｒは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基で、ｎはゼロまたは１、そしてＬは連結成分である、前記構造式をもつ芳香族アルコール；および芳香族酸類のエステル類、芳香族ケトン類、およびそれらの混合物類からなる群から選択される溶剤、から選択される。
【００２３】
好ましい態様では、前記溶剤は、芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類；アリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類；およびクエン酸の低級アルキルエステル類から選択される。好ましくは、当該溶剤は、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩およびエチル安息香酸塩から選択される。好ましい態様では、前記組成物は、２５℃で７重量％より大きい水との混和性をもつ溶剤を含まない。好ましくは、当該溶剤は、７重量％以下の、より好ましくは５重量％以下の、そしてより好ましくは３重量％以下の水との混和性をもつ。
【００２４】
追加の側面で、本発明は、投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、制御された仕方で、対象者への有益薬剤を投与する方法に関するが、上記のように注射可能デポー組成物を投与することを含む。ある種の態様では、有益薬剤は、投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、制御された仕方で、全身的に送達される。追加の態様では、有益薬剤は、投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、制御された仕方で、局所的に送達される。
【００２５】
追加の側面で、本発明は、投与後あらかじめ定められた持続時間にわたって、制御された仕方で、対象者に有益薬剤を持続的に送達するための投与用キットに関するが、
（ａ）生体分解性で生体適合性のポリマーであって、ここで当該ポリマーは乳酸ベースのポリマーであり；
（ｂ）それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；
（ｃ）前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤であり；そして選択的に、次の１つまたはそれより多く：
（ｄ）乳化剤；
（ｅ）細孔形成剤；
（ｆ）有益薬剤用の溶解性調整剤で、場合により当該有益薬剤に結合するもの；および
（ｇ）浸透剤；
ここで場合により前記溶解性調整剤に結合する少なくとも有益薬剤は、対象者に当該有益薬剤が投与されるときまで、当該溶剤から分離されて維持される：ものを含む。追加の態様では、前記キットは、注射器、カテーテル、ポンプ、注射器用ポンプ、自動注射器、および同様のもののような計量器具を含む。
【００２６】
本発明のこれらおよび他の態様は、本明細書の開示の点から見て、普通の当業者には容易に思い当たるはずである。
【発明の詳細な記載】
【００２７】
概観および定義
本発明は、必要ならば複数の部位での、長期持続時間にわたる対象者への有益薬剤の送達のための、そして複数のまたは反復の注射のための、すなわち、例えば、有益薬剤の治療効果が軽減したまたは治療効果をもつ有益薬剤の期間が経過した場合、または例えば、対象者が何らかの理由で有益薬剤のさらなる投与を必要とし、ここで当該注射可能デポー組成物は、患者の身体への注射後、移植された徐放性有益薬剤送達系として役立つ場合、のための、注射可能デポー組成物に向けられる。とくに本発明は、治療される対象者への有益薬剤の制御された放出を提供するが、当該放出は、投与後約２週間、丁度２週間またはそれより長いそして１年間までの期間、すなわち、投与後約２週間から約１２ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後２ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後３ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後約３ヵ月から約９ヵ月までの期間にわたって；好ましくは投与後約３ヵ月から約６ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月まで、約４ヵ月まで、約５ヵ月まで、そして約６ヵ月まで、の期間にわたって、制御される。本発明はまた、患者に有益薬剤を投与するために、注射可能デポー組成物を使用することの方法に関する。
【００２８】
注射可能デポー組成物は、生体分解性で生体適合性のポリマーを含むポリマーマトリックス；それとともに当該ポリマーを可塑化しそしてゲルを形成するのに有効な量で、２５℃で７重量％未満またはそれに等しい水との混和性をもつ溶剤；そして前記ゲル中に溶解または分散された有益薬剤、から形成されるゲルである。本発明はまた、上記のように注射可能デポー組成物を対象者に移植することによるのを含め、対象者に有益薬剤を全身的にまたは局所的に投与することの、そして送達することの方法に向けられる。本発明の全身的または局所的送達の方法は、必要ならば複数の部位で、そして複数のまたは反復の注射、すなわち、例えば、当該有益薬剤の治療効果が軽減したまたは治療効果をもつ有益薬剤の期間が経過した場合、または例えば、対象者が何らかの理由で当該有益薬剤のさらなる投与を必要とする場合、に対しても向けられる。
【００２９】
溶剤の適切な選択により、当該インプラント系を囲む水環境からの水の移動は制限され、そして有益薬剤は、ある期間にわたって対象者に放出され、それゆえ、有益薬剤の制御された放出で有益薬剤の送達を、そしてその後は持続された放出を提供する。
【００３０】
本発明の注射可能デポーゲル配合物からの有益薬剤の放出速度は、ポリマーのタイプ、ポリマーの分子量（当該ポリマーの様式（ｍｏｄａｌ）分布を含め）、およびポリマーを形成する単量体類の共単量体比のようなポリマー特性；ポリマー類の末端基；溶剤のタイプ；を変えることにより；そして投与後２週間に等しいかまたはそれより長いそして１年間まで、すなわち、投与後約２週間から約１２ヵ月まで、の長い持続時間にわたって、または好ましくは投与後約１ヵ月から約１２ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後２ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後３ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後約３ヵ月から約９ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月から約６ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月まで、約４ヵ月まで、約５ヵ月まで、そして約６ヵ月まで、の期間にわたって、有益薬剤の制御された、持続性の放出を提供するために、ポリマー／溶剤比を変えることにより、変えられることも意外にも見いだされてきた。放出速度プロファイルおよび持続時間は、（単量体類の比率、例えば、Ｌ／Ｇ，ＣＬ／Ｌ比、を含む）ポリマー、ポリマーの分子量（低分子量、中分子量、高分子量）、ポリマーの末端基（酸、エステル）；水と混ざらない溶剤、ポリマー／溶剤比、乳化剤、細孔形成剤、有益薬剤用の溶解性調整剤、浸透剤、および同種のもの、の適切な選択により制御も可能である。
【００３１】
加えて、本発明は、注射可能デポー組成物からの有益薬剤の放出を調節することの方法を提供する。有益薬剤の放出の持続時間および速度は、下記にさらに詳細に記載されるように、生分解性ポリマー、ポリマーの分子量、ポリマーを形成するさまざまな単量体の共単量体比（例えば、与えられたポリマーについてのＬ／ＧまたはＣＬ／Ｌ比）、ポリマー／溶剤比、およびこれらの因子の組合せ、の適切な選択により制御される（下記のテーブルＡ，Ｂ，Ｃ，およびＤも参照）。
【００３２】
いくつかの態様では、インプラント系から所望の放出プロファイルを提供するために、有益薬剤の細孔形成剤および溶解性調整剤を、本発明の有益な側面を変えない典型的な薬品賦形剤および他の添加剤とともに、インプラント系に添加してもよい。
【００３３】
本組成物は、当該インプラント系を囲む水環境からの水の移動を制限することにより、有益薬剤の制御された持続性の放出を提供し、それゆえ、先に記載したように、長い持続時間にわたって有益薬剤を送達する。注射可能デポーゲル組成物の１回限りの投与は、長期の持続時間にわたって、活性薬剤のずっと持続する放出を提供するので、投与の頻度を減らし、そして患者のコンプライアンスを改善する。当該組成物のポリマーは生体分解性なので、有益薬剤がインプラントから枯渇した後に、当該インプラント系を外科的に除去する必要はない。さらに、本発明に従う組成物のポリマーは生体分解性で、それは、必要ならば複数部位での送達を含め、全身的または局所的のいずれでも投与が可能であり、そして反復注射のような、複数のまたは反復性の投与、とくに例えば、当該有益薬剤の治療効果が軽減したまたは治療効果をもつ有益薬剤の期間が経過した場合、または例えば、対象者が何らかの理由で当該有益薬剤のさらなる投与を必要とする場合、にも使用可能である。
【００３４】
一般に、本発明の組成物は、ゲル様であり、そしてたとえ固くなることはあっても、移植の際および薬物送達中、インプラント全体に実質的に均質な非多孔性の構造で形成する。さらに、そのポリマーゲルインプラントは、水環境にさらすと、ゆっくりと固くなるが、固化したインプラントはゴム状の（硬くない）構成を維持することが可能で、そのガラス転移温度Ｔｇは３７℃以下である。
【００３５】
本明細書における好ましい組成物は、水に有益薬剤を飽和させるのに必要なところより上のレベルで当該ポリマーの内部に有益薬剤が充填されるのを可能にするが、それにより
有益薬剤のゼロオーダー放出を容易にする。加えて、それらの好ましい組成物は、３７℃以下であるガラス転移温度をもつ粘性なゲルを供給することも可能で、その場合、当該ゲルは移植後２４時間またはそれ以上の時間、固化しないままである。
【００３６】
水での重量で７％以下の水への溶解度をもつ溶剤が当該システムに存在する場合、有益薬剤の溶解性調整剤が当該システムに存在するかどうかにかかわらず、有益薬剤の適当な放出制御および持続性送達が達成される。典型的には、本発明で有用なインプラント系は、移植後最初の２日間に、当該インプラント系から対象者に送達される予定の有益薬剤の全量の６０％またはそれより少なく、好ましくは５０％またはそれより少なく、より好ましくは４０％またはそれより少なく、そしてさらにより好ましくは３０％またはそれより少なく、放出するはずである。
【００３７】
当該組成物の注射による移植が意図される場合には、注射針を通るゲル組成物の通過を可能にするのに十分に低い粘性をもつゲル組成物を得るために、乳化剤またはチキソトロピック剤（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）の添加により、その粘度を随意に修飾することも可能である。また、インプラント系からの所望の放出プロファイルを提供するために、有益薬剤の細孔形成剤および溶解性調整剤を、本発明の当該有益側面を変えない典型的な薬品賦形剤および他の添加剤とともに、当該インプラント系に添加してもよい。当該インプラント系への溶解性調整剤の添加は、特定の環境下において最少の放出および持続的送達での当該インプラント系で、７％またはそれより大きい溶解度をもつ溶剤の使用を可能にすることもあり得る。しかし、その溶剤が単独で、または溶剤混合物の一部として、存在するかにかかわらず、当該インプラント系が重量で７％以下の水への溶解度をもつ少なくとも１つの溶剤を利用することが、ここでは好ましい。重量で７％またはそれより少ない水への溶解度をもつ溶剤、および任意に、より大きな溶解度をもつ１つまたはそれより多くの、混ざり合う溶剤を、含む溶剤の混合物が使われる場合、限定された水取り込みおよび最少の放出および持続的送達の特徴を示すインプラント系が得られることも、発見されている。
【００３８】
定義
本発明の説明およびクレイムにおいて、下に並べた定義に従って次の術語が使われる：
単数形の不定冠詞「ａ」、「ａｎ」および定冠詞「ｔｈｅ」は、その前後関係が別途明示するのでなければ、複数の参照を含む。それゆえ、例えば、「溶剤」という引用は、単一溶剤ならびに２つまたはそれより多くの異なる溶剤の混合物を含み、「有益薬剤」という引用は、単一有益薬剤ならびに２つまたはそれより多くの異なる有益薬剤の組合せで含み、以下同様である。
【００３９】
用語「有益薬剤（Beneficial agent）」は、単独で、または他の薬品賦形剤または不活性成分と組合せで、のいずれでも、ヒトまたは動物に投与すると、所望の有益な、しばしば薬理学的な、作用を及ぼす作用剤を意味する。
【００４０】
用語「ＡＵＣ」は、組成物の移植時から移植後の時「ｔ」まで、測定された場合の、時間に対して、対象者の有益薬剤の血漿濃度をプロットすることによる、対象者におけるｉｎ  ｖｉｖｏアッセイから得られる曲線の下の面積を意味する。時間ｔは、対象者への有益薬剤の送達期間に相当することになる。
【００４１】
用語「放出指数（burst index）」は、有益薬剤の全身送達を意図された特定の組成物について、対象者への組成物の移植後の第１期について計算されたＡＵＣを、第１期における時間数（ｔ１）により割った値（ｉ）を、有益薬剤の送達の時間について計算されたＡＵＣを、送達期間の全継続の時間数（ｔ２）により割った値（ｉｉ）、により割ることにより生じる商を意味する。例えば２４時間における放出指数は、対象者への組成物の移植後の最初の２４時間について計算されたＡＵＣを、２４で割った値（ｉ）を、有益薬剤の送達の時間について計算されたＡＵＣを、送達期間の全継続の時間数により割った値（ｉｉ）、により割ることにより生じる商である。
【００４２】
語句「溶解された、または分散された」は、ゲル組成物中に有益薬剤の存在を確立するあらゆる手段を取り込むことが意図され、そして溶解、分散、懸濁、および同種のものを含む。
【００４３】
用語「全身的」は、対象者への有益薬剤の送達または投与に関して、当該有益薬剤が当該対象者の血漿中に生体的に有意のレベルで検出可能であることを意味する。
用語「局所的」は、対象者への有益薬剤の送達または投与に関して、当該有益薬剤が当該対象者の限定された部位に送達されるが、当該被験者の血漿中に生体的に有意のレベルで検出可能でないことを意味する。
【００４４】
用語「長期間」または「長期持続時間」は、交換可能に使われ、そして本発明のデポーゲル組成物からの有益薬剤の放出が起る期間を指すが、それは一般に、投与後２週間に等しいかまたはそれより長いまたは１年間までの期間にわたって、好ましくは投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後２ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、好ましくは投与後３ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月から約９ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月から約６ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月まで、約４ヵ月まで、約５ヵ月まで、そして約６ヵ月まで、の期間にわたる。
【００４５】
用語「ゲル媒体」は、有益薬剤の非存在下でポリマーおよび溶剤の混合物により形成される組成物を意味する。
用語「初期放出（initial burst）」は、本発明の特定の組成物に関しては、移植後のあらかじめ定められた初期間に当該組成物から放出される有益薬剤の重量（ｉ）を、移植された組成物から送達されるはずの有益薬剤の総量（ｉｉ）、により割ることにより得られる商を意味する。初期放出はインプラントの形および表面積によって変わることもあり得るとみなされる。したがって、本明細書に記載される初期放出に関連する百分率および放出指数は、標準注射器からの組成物の分注に由来する形でテストされた組成物に適用するように意図される。
【００４６】
用語「溶解性調整剤」は、有益薬剤に関しては、当該調整剤の非存在下での有益薬剤の溶解度から、ポリマー溶剤または水について、有益薬剤の溶解度を変えるであろう（薬）剤を意味する。調整剤は、溶剤または水中の有益薬剤の溶解性を上昇または抑制することが可能である。しかし、高度に水溶性である有益薬剤の場合には、溶解性調整剤は一般的には、水中の有益薬剤の溶解性を抑制する（薬）剤である。有益薬剤の溶解性調整剤の効果は、溶剤との、または複合体の形成によるような有益薬剤自身との、または両方との、当該溶解性調整剤の相互作用の結果として生じることもあり得る。本明細書の目的のために、溶解性調整剤が有益薬剤と「会合する」場合には、起ることがあり得るすべての相互作用または形成が意図される。溶解性調整剤は、適切な場合には、粘性ゲルとのその組合せの前に有益薬剤と混合してもよく、または有益薬剤の添加の前に粘性ゲルに加えてもよい。
【００４７】
用語「対象者」および「患者」は、本発明の組成物の投与に関しては、動物または人間を意味する。
用語「チキソトロピック」は、液化する、または少なくとも、剪断力のような機械的な力を加えた場合、見かけの粘性に減少を示すことも可能な、ゲル組成物を指すために、その慣用的な意味で使われる。その減少の程度は、剪断力を受けたときの、ゲルの剪断速度の、部分的には、関数である。剪断力が除かれたとき、チキソトロピックゲルの粘性は、当該剪断力を受ける前に示したものか、またはそれに近い粘性に戻る。したがって、チキソトロピックゲルは、注射器から注入されるときに、剪断力を受けさせてもよく、それは、注射過程中にその粘性を一時的に減少する。当該注射過程が完了したとき、剪断力を除去すれば、そのゲルはその前の状態の非常に近くに戻る。
【００４８】
本明細書で使われる場合、「チキソトロピック剤」は、それが含まれている組成物の揺変性を増加させるもので、剪断薄化を促進し、減少注射力の使用を可能にする。
用語「生体分解性の（bioerodible）」は、その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）、徐々に分解、溶解、加水分解、および／または浸食する、物質を指す。一般的には、本明細書での「生体分解性の」ポリマーは、加水分解可能であり、そして主に加水分解を通じてその場で生浸食するポリマーである。
【００４９】
用語「低分子量（ＬＭＷ）ポリマー」は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により定量された場合、約３，０００から約１０，０００までの；好ましくは約３，０００から約９，０００までの；より好ましくは約４，０００から約８，０００までの；範囲の重量平均分子量をもつ生体分解性ポリマーを指し；そしてより好ましくは、当該低分子量ポリマーは、約７，０００、約６，０００、約５，０００、約４，０００、そして約３，０００の分子量をもつ。
【００５０】
用語「中分子量（MＭＷ）ポリマー」は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により定量された場合、約１０，０００から約３０，０００までの間の；好ましくは約１２，０００から約２０，０００までの；より好ましくは約１４，０００から約１８，０００までの；範囲の重量平均分子量をもつ、生体適合性、生体分解性ポリマーを指し；そしてより好ましくは、当該中分子量ポリマーは、約１４，０００、約１５，０００、約１６，０００、約１７，０００、そして約１８，０００の分子量をもつ。好ましい態様で、ＭＭＷポリマーは、ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２，ＰＬＧＡ  ＲＧ７５２，およびＰＬＡ  Ｒ２０２から選択される。
【００５１】
用語「高分子量（ＨＭＷ）ポリマー」は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により定量された場合、３０，０００より大きい；好ましくは約３０，０００から約２５０，０００までの；より好ましくは約３０，０００から約１２０，０００までの；重量平均分子量をもつ、生体適合性、生体分解性ポリマーを指す。好ましい態様で、ＨＭＷポリマーは、ＲＧ５０３，ＰＬＧＡ  ＲＧ７５５，ＰＬＡ  Ｒ２０６，ＰＣＬ／ＰＬＡ７５：２５，およびＰＣＬ／ＰＬＡ２５：７５から選択される。
【００５２】
すべての溶剤は、少なくとも分子レベルでは、ある非常に限られた程度まで、水に可溶（すなわち、水と混ざり合う）なので、本明細書で使われる場合、用語「混ざり合わない」は、当該溶剤の重量で７％またはそれより少ない量、好ましくは５％またはそれより少ない量、が水に可溶、または水と混ざり合うことを意味する。本開示のために、水への溶剤の溶解度値は、２５℃で測定されると考える。報告されているような溶解度値は必ずしも同一条件で導かれるとは限らないことが一般に認められているので、範囲の一部または上限として水と混合または可溶な重量によるパーセントとして本明細書に列挙されている溶解度限界は、絶対的でないこともあり得る。例えば、水への溶剤溶解度の上限が、「重量で７％」として本明細書に列挙され、そして当該溶剤についてそれ以上の制限が与えられていなければ、１００ｍｌの水に７．１７グラムの水への溶解度が報告されている溶剤「トリアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）」は、７％の限界内に含まれると考えられる。本明細書で使われる場合、重量で７％以下の水への溶解度限界は、溶剤トリアセチン、またはトリアセチンに等しいまたはそれより大きい水への溶解度をもつ溶剤類を含まない。
【００５３】
次の定義は、本明細書に記載された分子構造に適用する：本明細書で使われる場合、語句「該式をもつ」または「該構造をもつ」は、限定的であることを意図せず、そして用語「を含む」が通常使われるのと同じ仕方で使われる。
【００５４】
本明細書で使われる場合、用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ・プロピル、イソプロピル、ｎ・ブチル、イソブチル、ｔ・ブチル、オクチル、デシル、および同様のもののような、必ずしもそうではないが典型的には、１から約３０炭素原子を含む飽和炭化水素基、ならびにシクロペンチル、シクロヘキシル、および同種のもののようなシクロアルキル基、を指す。再び必ずしもそうではないが一般には、本明細書のアルキル基は、１から約１２炭素原子を含む。用語「低級アルキル」は、１から６炭素原子、好ましくは１から４炭素原子、のアルキル基を意図する。「置換アルキル」は、１つまたは１つより多い置換基で置換されたアルキルを指し、そして用語「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子と取り替えられるアルキルを指す。ほかに指示されなければ、用語「アルキル」および「低級アルキル」は、直鎖の、分岐した、環状の、置換されていない、置換された、および／またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルを含む。
【００５５】
本明細書で使われ、ほかに指定されない場合、用語「アリール」は、単一の芳香族環、または相互に融合された、共有結合で連結された、またはメチレンまたはエチレン部分のような共通の基に連結された、複数の芳香族環を含む芳香族置換基を指す。好ましいアリール基は、１つの芳香族環または２つのの融合または連結された芳香族環、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノン、および同種のものを含み、そして最も好ましいアリール基は単環式のものである。「置換アリール」は、１つまたは１つより多い置換基で置換されたアリール部分を指し、そして用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子と取り替えられるアリールを指す。ほかに指示されなければ、用語「アリール」は、ヘテロアリール、置換アリール、および置換ヘテロアリール基を含む。
【００５６】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指すが、そこでアルキルおよびアリールは、上に定義されたとおりである。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。ほかに指示されなければ、用語「アラルキル」は、ヘテロアラルキルおよび置換アラルキル基ならびに非置換アラルキル基を含む。一般に、本明細書での用語「アラルキル」は、アリール置換低級アルキル基、好ましくはベンジル、フェネチル、１・フェニルプロピル、２・フェニルプロピル、および同種のもののようなフェニル置換低級アルキル基を指す。
【００５７】
「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル基」中のような用語「ヘテロ原子含有」は、そのうちの１つまたはそれより多い炭素原子が、炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リン、またはケイ素と取り替えられている、分子または分子断片を指す。同様に、用語「ヘテロサイクリック（複素環式）」はヘテロ原子含有の環状置換基を指し、用語「ヘテロアリール」はヘテロ原子含有のアリール置換基を指す、などである。
【００５８】
前述の定義のいくつかで言及されているように、「置換アルキル」、「置換アリール」などにおけるように「置換（されている）」により、それぞれアルキルまたはアリール部分で、炭素原子に結合した少なくとも１つの水素原子が、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロ、および同種のもののような１つまたはそれより多い非干渉置換基と取り替えられていることを意味する。
【００５９】
Ｉ．  注射可能デポー組成物
前に記載されているように、長期間にわたる有益薬剤の送達のための注射可能デポー組成物は、対象者への当該デポーの注射の前に粘性なゲルとしてつくられることも可能である。その粘性ゲルは、分散された有益薬剤が、適切な送達プロファイルを提供することを支持するが、それらのプロファイルは、有益薬剤が長期にわたって当該デポーから放出されるとき、当該有益薬剤の低い初期放出をもつことなどを含む。
【００６０】
本発明のポリマー、溶剤、および他の（薬）剤は生体適合性でなければならない；すなわち、それらは、使用の環境で刺激または壊死を起こしてはならない。使用の環境は、液環境であり、そしてヒトまたは動物の、皮下の、筋肉内の、血管内の（高／低速流）、心筋内の、外膜の、腫瘍内の、または大脳内の部分、創傷部位、狭い関節空間、または体腔を含むこともある。ある種の態様では、全身的な副作用を避ける、または最少にするために、有益薬剤は局所的に投与されてもよい。有益薬剤を含む本発明のゲルは、所望の場所、例えば、ヒトまたは動物の、皮下の、筋肉内の、血管内の、心筋内の、外膜の、腫瘍内の、または大脳内の部分、創傷部位、狭い関節空間、または体腔に、直接、注射／移植され、またはコーティング剤として適用されてもよい。
【００６１】
典型的には、粘性ゲルは、そのデポーを形成させるために、有益薬剤・粘性ゲル組成物で予め充填された針、カテーテル、またはトロカール（ｔｒｏｃａｒ）を通じて標準皮下注射器から注入されることになる。注射がヒトまたは動物の、皮下の、筋肉内の、血管内の（高／低速流）、心筋内の、外膜の、腫瘍内の、または大脳内の部分、創傷部位、狭い関節空間、または体腔における場合、対象者への不快感を減らすため、最小サイズ（すなわち、最小直径）の針を用いて注射を行うことが、しばしば好ましい。１６ゲージおよびそれより広い、好ましくは２０ゲージおよびそれより広い、より好ましくは２２ゲージおよびそれより広い、さらにより好ましくは２４ゲージおよびそれより広い、範囲の針またはカテーテルを通じてゲルを注入できることが望ましい。高度に粘性なゲル、すなわち、約２００ポアズまたはそれより大きい粘度をもつゲルの場合、２０・３０ゲージ範囲の針をもつ注射器から当該ゲルを分注するための注射力は、非常に大きく、手動で行う場合には、注射を困難にするか、または当然不可能にすることもあり得る。同時に、当該ゲルの高い粘性は、注射後および分注時にデポーの統合性を維持するのに望ましく、そしてまた、ゲル中の有益薬剤の望ましい懸濁特性を強める。
【００６２】
Ａ．  生体分解性で生体適合性のポリマー：
本発明の方法および組成物に関連して有用なポリマーは、生体分解性である、すなわち、患者の体の水性体液内で、それらは徐々に、例えば酵素的に分解する、または加水分解する、溶解する、物理的に浸食する、または他の仕方で壊れる。一般に、ポリマー類は、加水分解または物理的浸食の結果として生浸食するが、その主要な生浸食過程は、典型的には加水分解または酵素的分解である。
【００６３】
そうしたポリマー類は、非限定的に、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、カプラクトンベースの重合体類、ポリカプロラクトン類、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカルボン酸塩類、ポリオルトカルボン酸塩類、ポリホスファゼン類、コハク酸塩類、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸類）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロースポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタル酸塩、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、および共重合体類、三元共重合体類、およびそれらの混合物類、を含む。
【００６４】
本発明の注射可能デポーゲル配合物からの有益薬剤の放出速度は、ポリマーのタイプ、ポリマーの分子量（当該ポリマーの様式分布を含め）、およびポリマーを形成する単量体類の共単量体比のようなポリマー特性；ポリマー類の末端基；溶剤のタイプ；を変えることにより；そして投与後２週間に等しいかまたはそれより長いそして１年間までの長期持続時間にわたって、好ましくは投与後１ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後２ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後３ヵ月に等しいかまたはそれより長い期間にわたって；好ましくは投与後約３ヵ月から約９ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月から約６ヵ月までの期間にわたって、好ましくは投与後約３ヵ月まで、約４ヵ月まで、約５ヵ月まで、そして約６ヵ月まで、の期間にわたって、有益薬剤の制御された、持続性の放出を提供するために、ポリマー／溶剤比を変えることにより、変えることも可能なことが意外にも見いだされてきた。放出速度プロファイルおよび期間は、（単量体類の比率、例えば、Ｌ／Ｇ，ＣＬ／Ｌ比、を含む）ポリマー、ポリマーの分子量（ＬＭＷ，ＭＭＷ，ＨＭＷ）、ポリマーの末端基（酸、エステル）；水と混ざらない溶剤、ポリマー／溶剤比、乳化剤、細孔形成剤、有益薬剤用の溶解性調整剤、浸透剤、および同種のもの、の適切な選択により制御も可能である。
【００６５】
もう１つの側面で、本発明は、注射可能デポー組成物からの有益薬剤の放出を調節する方法を提供する。有益薬剤の放出の持続時間および速度（例えば、放出指数および放出速度プロファイル）は、下記のテーブルＡ，Ｂ，ＣおよびＤに表示されるように、生分解性ポリマー、ポリマーの分子量、ポリマーを形成するさまざまな単量体の共単量体比（例えば、乳酸ベースのポリマーについてのＬ／ＧまたはＣＬ／Ｌ比）、およびポリマー／溶剤比、の適切な選択により制御される。ポリ乳酸をもつ先に記載された注射可能デポー配合物（すなわち、１００：０のＬ／Ｇ比）は、約３ヵ月の持続時間にわたる有益薬剤の放出プロファイルを示す（それは、当発明の同じようなデポー組成物より短期間である、以下にずっと詳細に記載されているように、例えば、実施例２０および２１、および図１３、１６、および１７を参照されたい）。下記の実施例に例示されているように、約７５：２５のＬ／Ｇ比をもつ本発明のＰＬＧＡデポーゲル組成物は、およそ３・４ヵ月の期間にわたって持続的な仕方で有益薬剤を放出する。別の態様で、約１００：０のＬ／Ｇ比（すなわち、ポリ乳酸（ＰＬＡ））および約５５：４５から約６５：３５までのＰ／Ｓ比をもつ本発明のＰＬＧＡデポーゲル組成物は、およそ６・８ヵ月の期間にわたって持続的な仕方で有益薬剤を放出する。別の態様で、約１４，０００から約２２，０００の分子量；約７５：２５のから約１００：０までのＬ／Ｇ比および約５０：５０から約６５：３５までのＰ／Ｓ比をもつ本発明のＰＬＧＡデポーゲル組成物は、およそ３・８ヵ月の期間にわたって持続的な仕方で有益薬剤を放出する。
【００６６】
１つの側面で、有益薬剤の放出の持続時間および速度（例えば、放出速度プロファイルおよび放出指数）は、生分解性ポリマーの適切な選択により制御される。
（Ａ）ポリマーの分子量：ポリマーの分子量は、有益薬剤の放出速度プロファイルおよび／または送達持続時間を調節するために、変えることも可能である。一般に、ポリマーの分子量が増加すると、下記の１つまたは１つより多くが起る：放出指数がより低くなり、放出速度プロファイルがより平坦になり、および／または送達の持続時間がより長くなる。
【００６７】
（Ｂ）異なる末端基をもつポリマー類：異なる末端基をもつポリマー類の混合物をもつデポーゲル組成物は、混合されていないポリマー類より、低い放出指数および送達の調節された持続時間をもつデポー配合物を生じるはずである。例えば、ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈ（酸末端基）をＰＬＧＡ  ＲＧ５０２（エステル末端基）と混合すると、送達の１ヵ月持続時間をもつデポーゲル組成物について放出指数を低める；ＰＬＧＡ  ＲＧ７５２ＨをＰＬＧＡ  ＲＧ７５２と混合すると、約３ヵ月から約４ヵ月の送達の持続時間をもつデポーゲル組成物について放出指数を低める；ＰＬＡ  Ｒ２０２ＨをＰＬＡ  Ｒ２０２と混合すると、６ヵ月より長いまたは等しい送達の持続時間をもつデポーゲル組成物について放出指数を低める；ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２ＨおよびＰＬＧＡ  ＲＧ７５２をＰＬＡ  Ｒ２０２と混合すると、６ヵ月より長いまたは等しい送達の持続時間をもつデポーゲル組成物について放出指数を低める。本発明に従って、デポーゲル組成物類は、ポリマー類の混合物、すなわちポリマー成分類の混合物を含み、そして好ましくは、ポリマー類の当該混合物は、デポーゲル組成物のポリマー成分類の１つとして少なくとも１つの乳酸ベースのポリマーを含む。
【００６８】
（Ｃ）ポリマーの共単量体比：ポリマーを形成するさまざまな単量体の共単量体比（例えば、あるポリマーについてのＬ／ＧまたはＣＬ／Ｌ比）を変えると、より低い放出指数および送達の調節された持続時間をもつデポーゲル組成物を生じるはずである。例えば、５０：５０のＬ／Ｇ比をもつポリマーをもつデポーゲル組成物は２日から約１ヵ月までの範囲の送達の短い持続時間をもつ；６５：３５のＬ／Ｇ比をもつポリマーをもつデポーゲル組成物は約２ヵ月の送達の持続時間をもつ；７５：２５のＬ／Ｇ比または７５：２５のＬ／ＣＬ比をもつポリマーをもつデポーゲル組成物は約３ヵ月から約４ヵ月までの送達の持続時間をもつ；８５：１５のＬ／Ｇ比をもつポリマーをもつデポーゲル組成物は約５ヵ月の送達の持続時間をもつ；そして２５：７５のＰＬＡまたはＬ／ＣＬ比をもつポリマーをもつデポーゲル組成物は６ヵ月より長いまたは等しい送達の持続時間をもつ。
【００６９】
（Ｄ）異なる分解特性をもつポリマー類：より速い分解性ポリマーとより遅い分解性ポリマーとの混合物をもつデポーゲル組成物は、より低い放出指数および送達のより長い持続時間をもつデポー配合物を生じるはずである。例えば、ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２をＰＬＧＡ  ＲＧ７５２と混合すると、より低い放出指数（ＰＬＧＡ  ＲＧ７５２のみをもつゲル組成物と比べて）および投与後約３ヵ月から約４ヵ月までの送達の持続時間をもつデポーゲル組成物をもたらすはずである。ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２およびＰＬＧＡ  ＲＧ７５２をＰＬＡ  Ｒ２０２と混合すると、より低い放出指数（ＰＬＡ  ２０２のみをもつゲル組成物と比べて）および投与後６ヵ月より長いまたは等しい送達の持続時間をもつデポーゲル組成物をもたらすはずである。
【００７０】
（Ｅ）異なる分子量、末端基、および共単量体比をもつポリマー類：異なる分子量、末端基、および共単量体比をもつポリマー類の混合物をもつデポーゲル組成物は、より低い放出指数および送達の調節された持続時間をもつデポー配合物を生じる。例えば、ＬＭＷ  ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ：５０／５０）およびＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈ（酸性末端基）をＰＬＧＡ  ＲＧ５０２（エステル末端基）と混合すると、より低い放出指数（ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２のみをもつゲル組成物と比べて）および約１ヵ月の送達の持続時間をもつデポーゲル組成物をもたらすはずである。ＬＭＷ  ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ：５０／５０）およびＰＬＧＡ  ＲＧ５０３Ｈ（酸性末端基）をＰＬＧＡ  ＲＧ７５２（エステル末端基）と混合すると、より低い放出指数（ＰＬＧＡ  ＲＧ７５２のみをもつゲル組成物と比べて）および投与後約３ヵ月から約４ヵ月までの送達の持続時間をもつデポーゲル組成物をもたらすはずである。ＬＭＷ  ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ：５０／５０）およびＰＬＧＡ  ＲＧ７５５Ｈ（酸性末端基）をＰＬＡ  Ｒ２０２（エステル末端基）と混合すると、より低い放出指数（ＰＬＡ  ２０２のみをもつゲル組成物と比べて）および投与後６ヵ月より長いまたは等しい送達の持続時間をもつデポーゲル組成物をもたらすはずである。ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２Ｈ（酸性末端基）およびＰＬＧＡ  ＲＧ７５２（エステル末端基）をＰＬＡ  Ｒ２０６（エステル末端基）と混合すると、より低い放出指数（ＰＬＡ  ２０２のみをもつゲル組成物と比べて）および投与後６ヵ月より長いまたは等しい送達の持続時間をもつデポーゲル組成物をもたらすはずである。
【００７１】
もう１つの側面で、有益薬剤の持続時間および放出の速度は、ポリマー／溶剤（Ｐ／Ｓ）比を変えることにより制御される。デポーゲル組成物のポリマー／溶剤比は、有益薬剤の放出速度プロファイルおよび／または送達持続時間を調節するために、変えることも可能である。一般に、Ｐ／Ｓ比が高いほど、放出指数は低くなり、または放出速度プロファイルは平坦になる。
【００７２】
テーブルＡ
【００７３】
【表１】
2006508127.tif 000003
【００７４】
テーブルＢ
【００７５】
【表２】
2006508127.tif 000004
【００７６】
テーブルＣ
【００７７】
【表３】
2006508127.tif 000005
【００７８】
テーブルＤ
【００７９】
【表４】
2006508127.tif 000006
【００８０】
生体分解性ポリマー類は、低分子量（ＬＭＷ）ポリマー類、中分子量（ＭＭＷ）ポリマー類、および高分子量（ＨＭＷ）ポリマー類からなる群から選択される。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により定量された場合、低分子量（ＬＭＷ）生体分解性ポリマー類は、約３，０００から約１０，０００までの；好ましくは約３，０００から約９，０００までの；より好ましくは約４，０００から約８，０００までの；範囲の重量平均分子量をもち；そしてより好ましくは、当該低分子量ポリマーは、約７，０００、約６，０００、約５，０００、約４，０００、そして約３，０００の分子量をもつ。
【００８１】
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により定量された場合、中分子量（ＭＭＷ）生体分解性ポリマー類は、約１０，０００から約３０，０００までの；好ましくは約１２，０００から約２０，０００までの；より好ましくは約１４，０００から約１８，０００までの；範囲の重量平均分子量をもち；そしてより好ましくは、当該中分子量ポリマーは、約１４，０００、約１５，０００、約１６，０００、約１７，０００、そして約１８，０００の分子量をもつ。好ましい態様では、ＭＭＷポリマーは、ＰＬＧＡ ＲＧ５０２，ＰＬＧＡ ＲＧ７５２，およびＰＬＡ  Ｒ２０２から選択される。
【００８２】
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により定量された場合、高分子量（ＨＭＷ）生体分解性ポリマー類は、約３０，０００より大きい；好ましくは約３０，０００から約２５０，０００までの；より好ましくは約３０，０００から約１２０，０００までの重量平均分子量をもつ。好ましい態様では、ＨＭＷポリマーは、ＲＧ５０３，ＰＬＧＡ ＲＧ７５５，ＰＬＡ Ｒ２０６，ＰＣＬ／ＰＬＡ  ７５：２５およびＰＣＬ／ＰＬＡ  ２５：７５から選択される。
【００８３】
好ましくは、前記ポリマーマトリックスは、約０重量％から約９５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーを、好ましくは約２０重量％から約９０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーを、より好ましくは約３０重量％から約８０重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーを、そしてより好ましくは約４０重量％から約７５重量％の低分子量（ＬＭＷ）ポリマーを；約０重量％から約５０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーを、好ましくは約５重量％から約４０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーを、より好ましくは約１０重量％から約３０重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーを、そしてより好ましくは約１５重量％から約２５重量％の高分子量（ＨＭＷ）ポリマーを；そして約０重量％から約９５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーを、好ましくは約２０重量％から約９０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーを、より好ましくは約３０重量％から約８０重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーを、そしてより好ましくは約４０重量％から約６５重量％の中分子量（ＭＭＷ）ポリマーを；含む。
【００８４】
現在好ましいポリマーはポリラクチド類、すなわち、乳酸だけに基づいてもよく、または乳酸、グリコール酸および／またはカプロラクトン（ＣＬ）を含むカプロラクトンベースのポリマーに基づく共重合体であってもよい、乳酸ベースのポリマーであり、それらは、本発明に従って達成可能な有利な結果に実質的に影響しない、少量の他の共単量体類を含んでもよい。本明細書で使われる場合、用語「乳酸」は、異性体類、Ｌ・乳酸、Ｄ・＾乳酸、ＤＬ・乳酸およびラクチドを含み、一方では、用語「グリコール酸」は、グリコリドを含む。最も好ましいのは、ＰＬＡと通常いわれるポリラクチドポリマー類、ＰＬＧＡと通常いわれるポリ（ラクチド・コ・グリコリド）コポリマー類、およびポリ（カプロラクトン・コ・乳酸）（ＰＣＬ・ｃｏ・ＬＡ）からなる群から選択されるポリマー類である。当該ポリマーは、約５０：５０から約１００：０までの、好ましくは約６０：４０から約８５：１５までの、好ましくは約６５：３５から約７５：２５までの、乳酸／グリコール酸（Ｌ／Ｇ）の単量体比をもってもよい。ある種の態様で、有益薬剤の放出の所望持続時間が約１ヵ月の場合、好ましくは当該ポリマーは５０：５０のＬ／Ｇ比をもつ。別の態様で、有益薬剤の放出の所望持続時間が約２ヵ月の場合、好ましくは当該ポリマーは６５：３５のＬ／Ｇ比をもち；有益薬剤の放出の所望持続時間が約３ヵ月の場合、好ましくは当該ポリマーは７５：２５のＬ／Ｇ比をもち；そして有益薬剤の放出の所望持続時間が約６ヵ月の場合、好ましくは当該ポリマーは約８５：１５から約１００：０までの範囲のＬ／Ｇ比をもつ。
【００８５】
ポリ（カプロラクトン・コ・乳酸）（ＰＣＬ・ｃｏ・ＬＡ）ポリマーは、約１０：９０から約９０：１０までの、約５０：５０からの；好ましくは約３５：６５から約６５：３５までの；そしてより好ましくは約２５：７５から約７５：２５までの；カプロラクトン／乳酸（ＣＬ／Ｌ）の共単量体比をもつ。ある種の態様では、乳酸ベースのポリマーは、約０・９０％カプロラクトン、約０・１００％乳酸、および約０・６０％グリコール酸の混合物を含む。
【００８６】
前述の米国特許第５，２４２，９１０号に示されるように、ポリマーは米国特許第４，４４３，３４０号の教示に従って調製することが可能である。あるいは、乳酸ベースのポリマーは、米国特許第５，３１０，８６５号に示された技術に従って、乳酸、または乳酸およびグリコール酸（別の共単量体とともに、またはなしに）の混合物から直接調製することも可能である。これらの特許の内容は参考文献により援用される。適当な乳酸ベースのポリマーは商業的に入手可能である。乳酸ベースのポリマーは、低分子量ポリマー（ＬＭＷ）；中分子量ポリマー（ＭＭＷ）または高分子量（ＨＭＷ）またはそれらの組合せであってもよい。
【００８７】
ポリマー類の例は、非限定的に、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）  ＲＧ５０２，ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）  ＲＧ５０２Ｈ，ポリＤ，Ｌ・ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）  Ｒ２０２，Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）  Ｒ２０３）；ポリジオキサノン（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）  Ｘ２１０）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ、バージニア）を含む。付加的な例は、非限定的に、ＤＬ・ラクチド／グリコリド  １００：０（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  １００  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  １００  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ・ラクチド／グリコリド  ８５／１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ８５１５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ８５１５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ・ラクチド／グリコリド  ７５／２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ７５２５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ７５２５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ・ラクチド／グリコリド  ６５／３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ６５３５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ６５３５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ・ラクチド／グリコリド  ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  Ｌｏｗ）；およびＤＬ・ラクチド／グリコリド  ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ２Ａ（３），ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ３Ａ（３），ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ５０５０  ＤＬ  ４Ａ（３））（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌ．Ｐ，，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、オハイオ）；および、ポリＤ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ５０：５０；ポリＤ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ６５：３５；ポリＤ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ７５：２５；ポリＤ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ８５：１５；ポリＤＬ・ラクチド；ポリＬ・ラクチド；ポリグリコリド；ポリε・カプロラクトン；ポリＤＬ・ラクチド・コ・カプロラクトン  ２５：７５；およびポリＤＬ・ラクチド・コ・カプロラクトン  ７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、アラバマ）を含む。
【００８８】
生体適合性ポリマーは、重量で約５から９０％まで、好ましくは重量で約２０％から約８０％まで、好ましくは重量で約３０から約７５％まで、粘性ゲルの重量でしばしば約３５から約７０％まで、そして生体適合性ポリマーおよび溶剤の合計量を含む粘性ゲルの重量で約４０から約６５％まで、の範囲の量でゲル組成物中に存在する。生分解性で生体適合性の乳酸ベースのポリマーは、約５重量％から約９０重量％まで、そして好ましくは約２５重量％から約８０重量％まで、そしてより好ましくは約３５重量％から約７５重量％まで、を含む量にある。注射可能デポーゲル組成物を供給するために、溶剤は、下記の量でポリマーに加えられることになる。
【００８９】
Ｂ．  溶剤
本発明の注射可能デポー組成物は、生体分解性ポリマーおよび有益薬剤のほかに、水に混ざらない溶剤を含む。好ましい態様で、本明細書に記載された組成物類はまた、２５℃で７重量％より多い水への混合性をもつ溶剤を含まない。
【００９０】
溶剤は生体適合性でなければならず、ポリマーと粘性なゲルを形成し、そしてインプラント中への水取り込みを制限しなければならない。溶剤は、単一溶剤でも、または上記の性質を示す溶剤の混合物でもよい。用語「溶剤」は、ほかに具体的に指示されなければ、単一溶剤または溶剤類の混合物を意味する。適当な溶剤は、インプラントによる水の取込みを本質的に制限し、そして水に混ざらない、すなわち、重量で７％以下の水への溶解性をもつとして特徴づけることも可能である。好ましくは、溶剤類は、５重量％またはそれより少なく水に可溶；より好ましくは３重量％またはそれより少なく水に可溶；そしてさらにより好ましくは１重量％またはそれより少なく水に可溶である。最も好ましくは水への溶剤の溶解度は、０．５重量％に等しいまたはそれより少ない。
【００９１】
水混合性は、以下のように実験的に測定も可能である：水（１・５ｇ）を、約２０℃の制御された温度で容器重量既知の（ｔａｒｅｄ）透明な容器に入れ、そして重量を測り、そして候補溶剤を滴下して加える。当該溶液を渦巻き混合し、相分離を観察する。相分離の観察により決められるように、飽和点に達したと見えるとき、当該溶液を一晩静置し、そして翌日に再点検する。相分離の観察により決められるように、当該溶液がまだ飽和されているならば、次いで加えられた溶剤のパーセント（重量／重量）を決定する。そうでなければ、さらに溶剤を加え、そしてそのプロセスを繰り返す。溶解度または混合度は、溶剤／水混合物の最終重量により、加えられた溶剤の総重量を割ることにより決定される。溶剤混合物が使われる場合、例えば２０％トリアセチンおよび８０％安息香酸ベンジル、それらは水に加える前に前混合される。
【００９２】
本発明で有用な溶剤は、上記のように、一般に重量で７％以下の水可溶性である。上記の溶解性パラメーターをもつ溶剤は、芳香族アルコール類、安息香酸のようなアリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類、フタル酸類、サルチル酸、トリエチルクエン酸およびトリブチルクエン酸および同種のもののようなクエン酸の低級アルキルエステル類、およびアリール、アラルキルおよび低級アルキルケトン類から選択することも可能である。好ましい溶剤類のなかでは、次の構造式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）をもつ化合物から選択される、前述の範囲内の溶解性をもつものである。
【００９３】
芳香族アルコールは構造式（Ｉ）をもち
【００９４】
【化２】
2006508127.tif 000007
【００９５】
ここでＡｒは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基で、ｎはゼロまたは１、そしてＬは連結成分（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）である。好ましくはＡｒは、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロ、および同種のもののような１つまたはそれより多い非干渉性置換基で選択的に置換される、単環性アリールまたはヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａｒは、フェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、および同種のもののような非置換５または６員アリールまたはヘテロアリール基である。下付き文字「ｎ」はゼロまたは１で、連結成分Ｌはあってもなくてもよいことを意味する。好ましくは、ｎは１で、そしてＬはメチレンまたはエチレンのような一般的には低級アルキレン結合で、ここで当該結合は、Ｏ，Ｎ，またはＳのようなヘテロ原子を含んでもよい。最も好ましくは、Ａｒはフェニルで、ｎは１で、そしてＬはメチレンであり、そのため当該芳香族アルコールはベンジルアルコールである。
【００９６】
芳香族酸エステルまたはケトンは、芳香族酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類、およびアリールおよびアラルキルケトン類から選択されてもよい。一般に、だが必ずしもそうではないが、それらの芳香族酸エステル類およびケトン類は、それぞれ、構造式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をもつ
【００９７】
【化３】
2006508127.tif 000008
【００９８】
式（ＩＩ）のエステル中で、Ｒ１は、置換または非置換アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、好ましくは置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、より好ましくはヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロ、および同種のもののような１つまたはそれより多い非干渉性置換基で選択的に置換された単環性または２環性アリールまたはヘテロアリール、なおさらに好ましくはフェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、またはイソチアゾリルのような５または６員アリールまたはヘテロアリール、そして最も好ましくは５または６員アリールである。Ｒ２は、ヒドロカルビルまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビル、典型的には低級アルキルまたは置換または非置換アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル、好ましくは低級アルキルまたは置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキル、より好ましくは低級アルキルまたは、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロ、および同種のもののような１つまたはそれより多い非干渉性置換基で選択的に置換された単環性または２環性アラルキルまたはヘテロアラルキル、なおさらに好ましくは低級アルキルまたは、５または６員アラルキルまたはヘテロアラルキル、そして最も好ましくは低級アルキルまたは、構造  ・Ｏ・（ＣＯ）・Ｒ１をもつ１つまたはそれより多い追加のエステル基で選択的に置換された５または６員アリールである。最も好ましいエステル類は、安息香酸およびフタル酸誘導体である。
【００９９】
式（ＩＩＩ）のケトン中で、Ｒ３およびＲ４は、上で確認されたＲ１およびＲ２基のどれから選択されてもよい。
必要な溶解性をもつ溶剤が選択されてもよい技術認定安息香酸誘導体類は、制約なしに、１，４・シクロヘキサンジメタノールジベンゾエート、ジエチレングリコールジベンゾエート、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ポリプロピレングリコールジベンゾエート、プロピレングリコールジベンゾエート、ジエチレングリコールベンゾエートおよびジプロピレングリコールベンゾエートブレンド、ポリエチレングリコール（２００）ジベンゾエート、イソデシルベンゾエート、ネオペンチルグリコールジベンゾエート、グリセリルトリベンゾエート、ペンタエリルスリトールテトラベンゾエート、クミルフェニルベンゾエート、トリメチルペンタンジオールベンゾエート、を含む。
【０１００】
必要な溶解性をもつ溶剤が選択されてもよい技術認定フタル酸誘導体類は、アルキルベンジルフタレート、ビス・クミル・フェニルイソフタレート、ジブトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジイソブチルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソヘプチルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ノニルウンデシルフタレート、ジオクチルフタレート、ジイソオクチルフタレート、ジカプリルフタレート、混合アルコールフタレート、ジ・（２・エチルヘキシル）フタレート、直鎖ヘプチルノニルフタレート、直鎖ヘプチルノニルウンデシルフタレート、直鎖ノニルフタレート、直鎖ノニルウンデシルフタレート、直鎖ジノニルジデシルフタレート（ジイソデシルフタレート）、ジウンデシルフタレート、ジトリデシルフタレート、ウンデシルドデシルフタレート、デシルトリデシルフタレート、ジオクチルおよびジデシルフタレート類のブレンド（５０／５０）、ブチルベンジルフタレート、およびジシクロヘキシルフタレート、を含む。
【０１０１】
本発明で有用な溶剤類の多くは、商業的に（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）入手可能であり、または参考文献により本明細書に援用される、米国特許第５，５５６，９０５号に記載されているような、酸ハロゲン化物、および選択的にエステル化触媒を用いてそれぞれのアリールアルカノン酸の慣用のエステル化、およびケトン類の場合には、それぞれの第二級アルコール前駆体の酸化、により調製することも可能である。
【０１０２】
好ましい溶剤は、上記の、芳香族アルコール類、アリール酸類の低級アルキルおよびアラルキルエステル類を含む。代表的な酸は、安息香酸、およびフタル酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸のような、フタル酸類である。最も好ましい溶剤は、ベンジルアルコールおよび安息香酸の誘導体類であり、そして非限定的に、メチルベンゾエート、エチルベンゾエート、ｎ・プロピルベンゾエート、イソプロピルベンゾエート、ブチルベンゾエート、イソブチルベンゾエート、ｓｅｃ・ブチルベンゾエート、ｔｅｒｔ・ブチルベンゾエート、イソアミルベンゾエート、およびベンジルベンゾエート、を含み、ベンジルベンゾエートは最も特に好ましい。
【０１０３】
前記組成物は、水と混ざらない溶剤（類）のほかに、何らかのそうした付加的溶剤
が低級アルコール以外であれば、１つまたは１つより多い付加的混合性溶剤（「成分溶剤」）も含んでもよい。主要溶剤（類）と適合して、混ざり合う成分溶剤類は、水との高い混合性をもってもよく、そして結果として生じる混合物は、インプラント中への水取り込みのかなりの制限を示すこともなお可能である。こうした混合物は「成分溶剤混合物」と呼ばれるだろう。有用な成分溶剤混合物は、本発明のインプラントにより示される水取り込みの制限に有害な影響を及ぼさずに、主要溶剤自身より大きい、典型的には０．１重量％と、
５０重量％までおよびそれを含む、好ましくは３０重量％までおよびそれを含む、および最も好ましくは１０重量％までおよびそれを含む、との間の溶解性を示してもよい。
【０１０４】
成分溶剤混合物中で有用な成分溶剤は、主要溶剤または溶剤混合物と混ざり合う溶剤であり、そして非限定的に、トリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル（トリエチルシトレートに同じ、以下同様）、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルグリセリド類、トリエチルホスフェート、ジエチルフタレート、ジエチルタートレート、鉱油、ポリブテン、シリコーン油、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、エチルラクテート、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、Ｎ・メチル・２・ピロリドン、２・ピロリドン、グリセロールホルマル、グリコフロール、メチルアセテート、エチルアセテート、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルフォキシド、オレイン酸、および１・ドデシルアザシクロ・ヘプタン・２・オン、およびそれらの混合物、を含む。
【０１０５】
好ましい溶剤混合物は、ベンジルベンゾエートが主要溶剤であるもの、およびベンジルベンゾエートと、トリアセチン、トリブチルシトレート、トリエチルシトレートまたはＮ・メチル・２・ピロリドン、またはグリコフロール、のいずれか、とで形成される混合物である。好ましい混合物は、ベンジルベンゾエートが、存在する溶剤の総量の、重量で５０％またはそれ以上、より好ましくは６０％またはそれ以上、最も好ましくは８０％またはそれ以上、の量で存在するものである。とくに好ましい混合物は、ベンジルベンゾエート／トリアセチンおよびベンジルベンゾエート／Ｎ・メチル・２・ピロリドンの重量による８０：２０混合物のものである。追加の態様では、好ましい溶剤は、ベンジルアルコール、およびベンジルアルコールと、ベンジルベンゾエートまたはエチルベンゾエートのいずれか、とで形成される混合物である。ベンジルアルコール／ベンジルベンゾエートおよびベンジルアルコール／エチルベンゾエートの好ましい混合物は、重量で１／９９混合物；重量で２０／８０混合物；重量で３０／７０混合物；重量で５０／５０混合物；重量で７０／３０混合物；重量で８０／２０混合物；重量で９９／１混合物である。ベンジルアルコール／ベンジルベンゾエートおよびベンジルアルコール／エチルベンゾエートのとくに好ましい混合物は、重量で２５／７５混合物および重量で７５／２５混合物である。
【０１０６】
溶剤または溶剤混合物は、典型的には、粘性ゲル、すなわちポリマーおよび溶剤の合量の、重量で約９５から約１０％まで、好ましくは重量で約８０から約２０％まで、好ましくは重量で約７０・２５％、好ましくは重量で約６５・３０％、そしてしばしば重量で６０・４０％、の量で存在する。溶剤に対するポリマー比は、重量で約２０：８０から約９０：１０まで；好ましくは重量で約３０：７０から約８０：２０まで；好ましくは重量で約４０：６０から約７５：２５まで；そしてより好ましくは重量で約４５：５５から約６５：３５まで；の範囲にある。
【０１０７】
とくに好ましい態様では、主要溶剤は、芳香族アルコール、および安息香酸の低級アルキルおよびアラルキルエステル類から選択され、そしてポリマーは、乳酸ベースのポリマーで、最も好ましくはポリラクチドポリマー類（ＰＬＡ）、約５０：５０から約１００：０までの共単量体Ｌ／Ｇ比、および約２５：７５から約７５：２５までのＬ／ＣＬ比、をもつポリ（ラクチド・コ・グリコリド）コポリマー類（ＰＬＧＡ）、およびポリ（カプロラクトン・コ・乳酸）（ＰＣＬ・ｃｏ・ＬＡ）から選択され；および約４０：６０から約６５：３５までのポリマー溶剤比である。好ましくは当該ポリマーは、約３，０００から約１２０，０００までの；好ましくは約７，０００から約１００，０００までの；より好ましくは約１０，０００から約８０，０００までの；範囲の重量平均分子量をもち、そしてより好ましくは、当該ポリマーは、約１４，０００、約１６，０００、約２０，０００、約３０，０００、そして約６０，０００の分子量をもつ。現在、最も好ましい溶剤は、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、および安息香酸の低級アルキルエステル類、例えばエチルベンゾエート（安息香酸エチル）である。本明細書に記載されているように、主要溶剤、例えば芳香族アルコールおよび安息香酸エステル類は、単独で、または他の混合性溶剤、例えばトリアセチン、またはチキソトロピック剤、例えばエタノール、との混合物で使用することも可能である。
【０１０８】
溶剤または溶剤混合物は、溶解または分散され、そして放出前は使用の環境から単離されている有益薬剤の粒子を維持できる粘性ゲルを形成するように、ポリマーを溶解できる。本発明の組成物は、有益薬剤の全身的および局所的投与の両方のために有用なインプラントで、低い放出指数をもつインプラントを供給する。水の取込みは、ポリマーを可溶化または可塑化するが、インプラント中への水の取込みを本質的に制限する、溶剤または成分溶剤混合物の使用により、制御される。加えて、好ましい組成物は、３７℃以下であるガラス転移温度をもつ粘性ゲルを提供することも可能で、その結果当該ゲルは、移植後２４時間またはそれより長い期間、硬くないままである。
【０１０９】
短い持続時間にわたる制御され持続された送達のための、水取り込みの制限とポリマーおよび水に混ざらない溶剤の選択との重要性は、時間の関数としてさまざまな組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度プロファイルを図示している図６・２１を参考にして、理解が可能である。
【０１１０】
溶剤の選択による水取り込みおよび関連する初期放出の制御に加えて、有益薬剤の水溶解性を調整する（薬）剤も、インプラントからの有益薬剤の放出を制御する好ましい溶剤類とともに、利用することも可能である。放出指数および移植後の最初の２４時間に放出される有益薬剤のパーセントは、有益薬剤に付随する溶解性調整剤の使用により、３分の１から３分の２またはそれより多くまで、減らすことも可能である。そうした調整剤は、典型的にはコーティング剤で、金属イオン、他の安定化剤、ロウ、脂質、油、非極性乳化液、などのような、有益薬剤と複合体を形成するか、またはそうでなければ会合するか、または安定化する物質である。そうした溶解性調整剤の使用は、より高度に水溶性の溶剤または混合物の使用を可能にし、そして全身的適用のために、あるいは局所的適用に関して、８またはそれより少ない放出指数の達成も可能である。典型的には、本発明において有用なインプラント系は、移植後最初の２日間に、当該インプラント系から対象者に送達される有益薬剤の総量の６０％またはそれより少なく、好ましくは５０％またはそれより少なく、より好ましくは４０％またはそれより少なく、そしてなお一層好ましくは３０％またはそれより少なく、放出することになる。
【０１１１】
本発明の組成物による限られた水取り込みは、他の組成物でそうした調整剤が必要と思われる場合でも、溶解性調整剤なしで組成物を調製する機会を提供することがよくある。
溶剤およびポリマーの選択が水取り込みを単独で著しく制限する組成物をもたらす場合、所望のレベルまで水取り込みを容易にする浸透剤または他の（薬）剤および水誘引剤を添加することが望ましいかもしれない。そうした（薬）剤は、例えば糖類および同種のもので、そして技術分野においてよく知られている。
【０１１２】
本発明の溶剤・ポリマー組成物による限られた水取り込みは、先行技術方法を用いて形成されたインプラントの表面に指様の細孔なしに形成されるインプラント組成物を生じる。典型的には、本発明の組成物は、インプラントの表面上の細孔とほぼ同様である細孔を当該インプラントの内部にもつ、おおむね均質のスポンジ様ゲルの形をとる。本発明の組成物は、ゲル様の一貫性を保ち、そして先行技術デバイスが行うより、短い持続時間にわたって、持続された速度で、制御された仕方で、有益薬剤を投与する。これは、ポリマーおよび水と混ざらない溶剤の適切な選択、およびさらに、本発明の注射可能デポーゲル組成物が一般に、対象者の体温、例えばヒトでは３７℃、より低いガラス転移温度Ｔｇをもつから、可能である。本発明で有用である溶剤の水との非混合性のために、インプラントによる水取り込みは制限され、そして実際に形成する細孔は、かなりの数の大きな細孔、または表面からインプラントの内部へ広がり当該インプラントの表面に開いている細孔をもたず、閉鎖した細胞構造に類似する傾向がある。さらに表面の細孔は、移植直後に体液からの水がインプラントの中に入る、ごく限られた機会を与えるにすぎず、それゆえ、放出作用を制御する。組成物類は移植前には高度に粘性なことがよくあるので、当該組成物が注射による移植を意図される場合には、その粘度は選択的に、注射針を当該ゲル組成物が十分通過できるほどに低い粘度または剪断抵抗をもつゲル組成物を得るために、粘度低下混合性溶剤の使用または乳化剤の使用により、または加熱により、修飾することも可能である。
【０１１３】
望まれるか必要とされるかのいずれかである最初の２４時間に放出される有益薬剤の量の限度は、送達期間の全体の持続時間、当該有益薬剤の治療ウインドウ、過剰用量による悪影響の可能性、有益薬剤の価格、および所望効果のタイプ、例えば全身的または局所的、のような状況によることになろう。好ましくは、移植後最初の２日間に有益薬剤の、６０％またはそれより少なく、好ましくは５０％またはそれより少なく、より好ましくは４０％またはそれより少なく、そしてなお一層好ましくは３０％またはそれより少なく、放出されるが、ここで当該パーセントは、送達の持続時間にわたって送達されるはずの有益薬剤の総量に基づいている。
【０１１４】
選択される特定の溶剤または溶剤混合物、ポリマーおよび有益薬剤、および選択的に有益薬剤の溶解性調整剤、次第で、全身的送達が意図される本発明の組成物は、８またはそれより少ない、好ましくは６またはそれより少ない、より好ましくは４またはそれより少ない、そして最も好ましくは２またはそれより少ない、放出指数をもつゲル組成物を供給することも可能である。重量平均分子量が、約３，０００から約１２０，０００までの；好ましくは約７，０００から約１００，０００までの；より好ましくは約１０，０００から約８０，０００までの、範囲にあり、そしてより好ましくは、当該ポリマーは、約１４，０００から約６０，０００までの分子量をもち、選択的に他の溶剤と組み合わされた、重量で７％以下の水への混合性をもち、１０またはそれより少ない、好ましくは７またはそれより少ない、より好ましくは５またはそれより少ない、そして最も好ましくは３またはそれより少ない、放出指数をもつ有益薬剤の全身性送達が意図されるインプラントを提供する、ＰＬＧＡの組成物はとくに優れている。本明細書で論じられるような溶剤混合物の使用は、粘性ゲル配合物を得、そして同時に、本発明の組成物の所望の放出指数および目的放出率に合致させるために、ポリマーの十分な可塑化を提供する手段としてとくに有利でありえる。
【０１１５】
有益薬剤の局所的送達を意図される組成物は、全身的使用を意図されるものと同様な仕方で形成される。しかし、対象者への有益薬剤の局所的送達は有益薬剤の検出可能な血漿レベルをもたらさないと思われるので、そうした系は、本明細書に定義されるような放出指数よりも、予め決められた初期期間に放出される有益薬剤のパーセントにより特徴づけられる必要がある。最も典型的には、その期間は移植後の最初の２４時間で、そしてそのパーセントは、送達の持続時間中に送達されるように意図された有益薬剤の重量により、当該期間（例えば２４時間）に放出される有益薬剤の重量を割って；１００を掛けたものに等しいことになろう。本発明の組成物は、大半の適用では、４０％またはそれより少ない、好ましくは３０％またはそれより少ない、最も好ましくは２０％またはそれより少ない、初期放出をもつはずである。
【０１１６】
多くの場合、副作用を防ぐために、局所投与の際、有益薬剤の初期放出を減らすことが望ましいだろう。例えば、化学療法剤を含む本発明のインプラントは、腫瘍中への直接注射が適している。しかし、全身的に投与された場合、多くの化学療法剤は有毒副作用を示す可能性がある。それゆえに、腫瘍への局所投与が選択される治療方法であろう。しかし、副作用を示すことがありえる血管系またはリンパ系にそうした薬剤が入る可能性があるならば、化学療法剤の大きな放出の投与を避ける必要がある。したがって、そうした場合には、本明細書に記載されたような限られた放出をもつ本発明の移植可能な系は優れている。
【０１１７】
ポリマーおよび溶剤を混合することにより形成されたゲルは、混合が完了後約１・２日目にＨａａｋｅレオメーター（Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）を用いて１．０／秒ずれ速度および２５℃で測定された、約１００から約５０，０００ポアズまで、好ましくは約５００から約３０，０００ポアズまで、より好ましくは約５００から約１０，０００ポアズまで、の粘度を典型的には示す。溶剤とポリマーとの混合は、約１０分間から約１時間までＲｏｓｓ二重プラネタリミキサー（Ｒｏｓｓ  ｄｏｕｂｌｅ  ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｍｉｘｅｒ）のような慣用の低ずり応力装置で達成することも可能であるが、調製される組成物の特別な物理特性によっては、もっと短いまたは長い時間が当業者によって選ばれることもある。本発明のデポーゲル組成物は注射可能な組成物として投与されるので、粘性なゲルであるデポーゲル組成物を形成する場合の補償的な配慮は、小径、例えば１８・２０ゲージ、の注射針を通過可能にするように、当該ポリマー／溶剤／有益薬剤組成物が十分に低い粘性をもつことである。もし必要ならば、注射用ゲルの粘度の調整は、本明細書に記載されたような乳化剤で達成することも可能である。それにもかかわらず、そうした組成物は、局所にとどまるように、そして必要なら除去できるように、適切な次元安定性をもたなければならない。本発明の特定のゲルまたはゲル様組成物は、そうした必要条件を満たす。
【０１１８】
ポリマー組成物が注射可能なゲルとして投与される予定であれば、注射針またはカテーテルから粘性ゲルを分注するのに適度な力を加えられるように、ポリマー溶解のレベルを、生じるゲル粘度、および可能性のある放出作用とバランスをとる必要があるだろう。高度に粘性なゲルは、著しい放出作用を示さずに、有益薬剤の送達が可能であるが、注射針またはカテーテルを通じて当該ゲルを分注するのを困難にするだろう。そのような場合には、乳化剤を当該組成物に選択的に添加してもよい。また、組成物の温度が上昇すると、粘度は一般に低下するので、より容易に注射可能な組成物を提供するために加熱によりゲルの粘度を下げることが、ある種の適用では有利なこともありえる。本発明のデポーゲル組成物のずり応力低下特性は、過度の分注圧を必要とせずに標準ゲージの注射針またはカテーテルを用いて、ヒトを含む動物にそれらを容易に注射可能にする。
【０１１９】
オリフィス式ミキサーのような慣用の静止型または機械的混合装置を用いて、ポリマーおよび溶剤から形成された粘性なゲルと乳化剤とを混合する場合、当該乳化剤は、典型的には約１００ミクロン以下の平均直径をもつ顕微鏡サイズの分散した小滴から成る分離相を形成する。連続相はポリマーおよび溶剤で形成される。有益薬剤の粒子は、連続相または小滴相のいずれかに溶解または分散されるだろう。その結果生じるチキソトロピック組成物中で、乳化剤の小滴は、ずり応力の方向に伸び、そしてポリマーおよび溶剤から形成される粘性ゲルの粘性を実質的に低下させる。例えば、１．０／秒、２５℃で測定された約５，０００から約５０，０００ポアズまでの粘度をもつ粘性ゲルについて、Ｈａａｋｅレオメーターで測定すると、２５℃で１０％エタノール／水溶液で乳化した場合、１００ポアズ以下まで粘度低下させることができる。
【０１２０】
使用された場合、乳化剤は、注射可能デポーゲル組成物の量、すなわちポリマー、溶剤、乳化剤、および有益薬剤の合計量、に基づく重量で、約５から約８０％までの、好ましくは約２０から約６０％までの、そしてしばしば３０から５０％までの、範囲の量で典型的には存在する。乳化剤は、例えば、ポリマー溶剤または溶剤混合物と完全には混ざり合わない溶剤を含む。実例となる乳化剤は、水、アルコール類、ポリオール類、エステル類、カルボン酸類、ケトン類、アルデヒド類、およびそれらの混合物である。好ましい乳化剤は、アルコール類、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、水、およびそれらの溶液類および混合液類である。とくに好ましいのは、水、エタノール、およびイソプロピルアルコール、およびそれらの溶液類および混合液類である。乳化剤のタイプは、分散した小滴のサイズに影響する。例えば、エタノールは、２１℃で塩化ナトリウムの重量で０．９％を含む等張生理食塩水で得られる小滴より１０倍の位数で大きいこともありえる平均直径をもつ小滴を与えることになろう。
【０１２１】
乳化剤が、組成物の成分の濃度を単に減らすことにより粘度を低下させる単なる希釈剤を構成するのでないことは、言うまでもない。慣用の希釈剤の使用は粘度を低下させることはあるが、その希釈された組成物が注射された場合、前述の放出作用を起こすこともありえる。それに反して、本発明の注射可能デポー組成物は、適切なポリマー、溶剤、および乳化剤を選択することにより、放出作用を避けるように配合することも可能で、その結果、一旦適所に注入されれば、乳化剤は最初の系の放出性質にほとんど影響を及ぼさない。
【０１２２】
本発明の注射可能デポーゲル組成物は、好ましくは粘性ゲルとして形成されるが、当該インプラントの投与の手段は注射に限らない、ただその送達様式が好まれることが多い。注射可能デポーゲル組成物が残置製品（ａ  ｌｅａｖｅ・ｂｅｈｉｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）として投与予定の場合には、手術完了後に存在する体腔中に合うように作ることも可能であり、あるいは、残存している組織または骨の上に当該ゲルを、刷毛で塗るまたはペレット化することにより、フロアブル（ｆｌｏｗａｂｌｅ）ゲルとして適用することも可能である。そうした適用は、注射可能組成物に典型的に存在するより高い濃度で、ゲル中に有益薬剤を負荷することを可能にする。
【０１２３】
Ｃ．  有益薬剤
有益薬剤は、任意の生理学的にまたは薬理学的に活性な物質、または本発明により達成可能な優れた結果に本質的に悪影響を与えない、抗酸化剤、安定剤、浸透促進剤などのような医薬的に受容可能な担体類および付加成分類と選択的に組み合せた物質でもよい。有益薬剤は、ヒトまたは動物の体に送達されることがわかっており、そしてポリマー溶解溶剤中よりも、水に選択的に可溶である、（薬）剤のいずれであってもよい。これらの（薬）剤は、薬物剤、医薬品、ビタミン、栄養素、または同種のものを含む。本説明に合致する（薬）剤のタイプに含まれるのは、低分子量化合物、タンパク質、ペプチド、遺伝物質、栄養素、ビタミン、食品補助剤、不妊剤、妊性阻害剤、および妊性促進剤である。
【０１２４】
本発明により送達可能な薬物剤は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部位、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド（ａｕｔａｃｏｉｄ）系、消化および排泄系、ヒスタミン系、および中枢神経系に作用する薬物を含む。適当な（薬）剤は、例えば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗生物質剤、抗炎症性コルチコステロイド、目薬、およびこれら分子種の合成アナログから選択することも可能である。
【０１２５】
本発明の組成物により送達が可能な薬物の例は、非限定的に、ブピビカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、プロクロルペルジンエディシレート（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒｚｉｎｅ  ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、メカミルアミン（ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ）塩酸塩、プロカインアミド（ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ）塩酸塩、アンフェタミン硫酸塩、メタアンフェタミン塩酸塩、ベンズアンフェタミン塩酸塩、イソプロテレノール硫酸塩、フェンメトラジン（ｐｈｅｎｍｅｔｒａｚｉｎｅ）塩酸塩、塩化ベタネコール（ｂｅｔｈａｎｅｃｈｏｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化メタコリン、ピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）塩酸塩、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、沃化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル（ｔｒｉｄｉｈｅｘｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）塩酸塩、メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）塩酸塩、テオフィリンコリネート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ  ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）塩酸塩、ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレエート（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、フェノキシベンザミン、チエチルペルジンマレエート（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒｚｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、アニシンドン（ａｎｉｓｉｎｄｏｎｅ）、ジフェナジオンエリトリチルテトラニトレート（ｄｉｐｈｅｎａｄｉｏｎｅ  ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、イソフルロフェート（ｉｓｏｆｌｕｒｏｐｈａｔｅ）、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロロプロマイド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、クロルマジノン（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ）アセテート、フェナグリコドール（ｐｈｅｎａｇｌｙｃｏｄｏｌ）、アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、アルミニュームアスピリン、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、アセチルスルフィゾキサゾール（ａｃｅｔｙｌ  ｓｕｌｆｉｓｏｘａｚｏｌｅ）、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチコステロンアセテート、コルチゾンアセテート、デキサメタゾンおよびベタメタゾンのようなその誘導体類、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、メチルテストステロン、テストステロン、１７・Ｓ・エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３・メチルエーテル、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、１７α・ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９・ノループロゲステロン、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルエチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、ノルエチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルエチエデロン（ｎｏｒｅｔｈｉｅｄｅｒｏｎｅ）、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒ���ｆｅｎ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、ニトログリセリン、イソソルビッドジニトレート、プロプラノロール、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、レボドーパ、クロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、カルシウムグルコネート、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、エリスロマイシン、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、乳酸第一鉄、ビンカミン（ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、マンドール（ｍａｎｄｏｌ）、クアンベンズ（ｑｕａｎｂｅｎｚ）、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、フルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、フェヌフェン（ｆｅｎｕｆｅｎ）、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、アルクロフェナック（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ）、メフェナミック（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ）、フルフェナミック（ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ）、ジフイナール（ｄｉｆｕｉｎａｌ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）、チアパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）、リシノルプリル（ｌｉｓｉｎｏｌｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、スクラルフェート（ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、エチンチジン（ｅｔｉｎｔｉｄｉｎｅ）、テトラトロール（ｔｅｔｒａｔｏｌｏｌ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、ジアゼパム、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、パリペリドン（ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、レスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、α・４，β・７受容体アンタゴニスト  ロイコシット（ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）およびインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、を含む。さらなる例は、非限定的に、骨形成タンパク質類、インスリン、コルヒチン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン類、カルシトニン、レニン、プロラクチン���コルチコトロピン、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｃ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、ろ胞刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ウシソマトトロピン（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、ＧＲＦ、ソマトスタチン、リプレシン（ｌｙｐｒｅｓｓｉｎ）、パンクレオザイミン（ｐａｎｃｒｅｏｚｙｍｉｎ）、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ，ＬＨＲＨアゴニスト類およびアンタゴニスト類、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、インターフェロン  アルファ・２ａ、インターフェロン  アルファ・２ｂ、コンセンサスインターフェロンのようなインターフェロン類、インターロイキン類、ヒト成長ホルモンおよびメチオニン・ヒト成長ホルモンおよびデス・フェニルアラニン・ヒト成長ホルモンのようなその誘導体類、副甲状腺ホルモン、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモン、プロスタグランジン類のような妊性阻害剤類、妊性促進剤類、表皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子・α類（ＴＧＦ・α）、トランスフォーミング増殖因子・β類（ＴＧＦ・β）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インスリン様増殖因子・Ｉ（ＩＧＦ・Ｉ）、インスリン様増殖因子・ＩＩ（ＩＧＦ・ＩＩ）のような増殖因子類、インターロイキン・１、インターロイキン・２、インターロイキン・６、インターロイキン・８、腫瘍壊死因子・α（ＴＮＦ・α）、腫瘍壊死因子・β（ＴＮＦ・β）、インターフェロン・α（ＩＮＦ・α）、インターフェロン・β（ＩＮＦ・β）、インターフェロン・γ（ＩＮＦ・γ）、インターフェロン・ω（ＩＮＦ・ω）、コロニー刺激因子類（ＣＧＦ）、血管細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、ストロマ細胞由来因子類（ＳＤＦ）、胎盤増殖因子（ＰＩＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ・ＣＳＦ）、グリア由来ニューロトロピン因子（ＧＤＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ・ＣＳＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、骨成長因子、トランスフォーミング増殖因子、骨形成タンパク質類（ＢＭＰ）、凝固因子類、ヒト膵臓ホルモン放出因子、これらの化合物の類似物および誘導体類、およびこれらの化合物の医薬的に受容可能な塩類、またはそれらの類似物または誘導体類、を含むタンパク質類およびペプチド類である。
【０１２６】
本発明はまた、全身的な副作用を避けるまたは最少にするように、そうした（薬）剤の局所的適用のための化学療法剤で適用を見いだす。化学療法剤を含む本発明のゲルは、長期間にわたる当該化学療法剤の持続的送達のために、腫瘍組織に直接注射することも可能である。ある場合には、とくに腫瘍の切除後に、ゲルを、生じた空洞に直接移植するか、または被覆剤として残余の組織に適用することも可能である。ゲルが手術後に移植される場合、小径注射針を通過する必要がないので、より高い粘度をもつゲルを利用することが可能である。本発明の実施に従って送達されることが可能な代表的化学療法剤は、例えば、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、５・フルオロウラシル、ＢＣＮＵ，ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ），カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、エトプシド（ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、サイトカイン類、リボザイム類、インターフェロン類、オリゴヌクレオチド類、および腫瘍遺伝子類の翻訳または転写を阻害するオリゴヌクレオチド配列類、前記のものの機能性誘導体類、および米国特許第５，６５１，９８６号に記載されたもののような一般に知られている化学療法剤類、を含む。本適用は、例えばシスプラチンおよびカルボプラチンおよびパクリタキセルの水溶性誘導体類のような水溶性化学療法剤類の持続的送達に特別の効用をもつ。放出作用を最少にする本発明のそれらの特徴は、あらゆる種類の水溶性有益薬剤、しかしとくに、臨床的に有用でそして有効であるが、有害な副作用をかもしれないそれらの化合物、の投与にとくに優れている。
【０１２７】
上に述べられていない範囲まで、前述の米国特許第５，２４２，９１０号に記載された有益薬剤類も使用することが可能である。本発明の１つの特別の利点は、マイクロカプセル化する、または球状微粒子（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）へ加工することが難しい、酵素リゾチームにより例示されるようなタンパク質、およびｃＤＮＡ，およびウイルス性および非ウイルス性の両方のベクターに取り込まれたＤＮＡのような物質を、他の加工技術でしばしば存在する、高温および変性溶剤への暴露に起因する分解のレベルなしに、本発明の組成物中に取り込めることである。
【０１２８】
有益薬剤は、約０．１から約２５０ミクロンまでの、好ましくは約１から約１２５ミクロンまでの、そしてしばしば１０から９０ミクロンまでの、平均粒子サイズを典型的にもつ粒子の形で、ポリマーおよび溶剤から形成される粘性ゲルの中へ、好ましくは取り込まれる。例えば、約５ミクロンの平均粒子サイズをもつ粒子は、５０％ショ糖および５０％ニワトリリゾチーム（乾重量基準で）および１０・２０％ｈＧＨおよび１５・３０ｍＭ酢酸亜鉛の混合物を含む、水性混合物を噴霧乾燥または凍結乾燥により製造されてきた。そうした粒子は、図に例示された実施例のいくつかで使われている。適切な凍結および乾燥サイクルの使用と、それに続く適切な粉砕および篩かけとを用いて、さまざまなサイズの有益薬剤の粒子を形成するのに、慣用の凍結乾燥法を利用することも可能である。
【０１２９】
ポリマーおよび溶剤から形成される粘性ゲル中に有益薬剤の粒子の懸濁体または分散体を形成させるために、Ｒｏｓｓ二重プラネタリミキサーのような任意の慣用の低ずり応力装置を環境条件で使用することも可能である。このようにして、有益薬剤を実質的に分解させずに、有益薬剤の能率的な分配を達成することも可能である。
【０１３０】
有益薬剤は、ポリマー、溶剤、および有益薬剤の合計量の重量で、約０．１から約７０％までの重量による量で、好ましくは約０．５から約５０％までの、そしてしばしば１から３０％までの量で、当該組成物中に典型的には溶解または分散される。組成物中に存在する有益薬剤の量によって、異なる放出プロファイルおよび放出指数を得ることができる。より具体的には、あるポリマーおよび溶剤について、これらの成分の量および有益薬剤の量を調整することによって、当該組成物からの有益薬剤の拡散よりも当該ポリマーの分解により多く依存する、または逆も同様、の放出プロファイルを得ることができる。一般に、初期段階では、放出速度プロファイルは、組成物からの有益薬剤の拡散の速度および溶解の速度により全体として制御され；一方、後期段階では、ポリマー分解が、放出速度プロファイルを決める主要因子である。この点で、有益薬剤の低い負荷レベルでは、放出プロファイルは、ポリマーの分解の速度に一次的に、そして組成物からの有益薬剤の拡散に二次的に依存するが、そこでは通常、放出速度は時間とともに上昇するか、または一定（例えば、平たいプロファイル）である。
【０１３１】
有益薬剤の高い負荷レベルでは、放出速度は、デポーゲル組成物または周囲の媒質中の有益薬剤の溶解性に依存ずる。例えば、有益薬剤が組成物または周囲の媒質中で高い溶解性をもつならば、放出プロファイルは、組成物からの有益薬剤の拡散の速度に一次的に、そしてポリマー分解の速度に二次的に依存するが、そこでは通常、放出速度は時間とともに低下する。有益薬剤が組成物または周囲の媒質中で非常に低い溶解性をもつならば、放出プロファイルは、組成物からの有益薬剤の拡散の速度および溶解の速度に一次的に、そしてポリマー分解の速度に二次的に依存するが、そこでは通常、放出速度は時間とともに一定である。
【０１３２】
有益薬剤の中間的負荷レベルでは、放出速度は、組成物からの有益薬剤の拡散およびポリマー分解の速度の共同効果に依存するが、そこでのこの共同効果は、実質的に一定の放出速度プロファイルを達成するように、合わせることも可能である。放出を最小限にするために、全ゲル組成物、すなわちポリマー、溶剤、および有益薬剤、の重量による３０％またはそれより少ない程度の有益薬剤の負荷が好ましく、そして２０％またはそれより少ない負荷がより好ましい。
【０１３３】
有益薬剤の放出速度および負荷は、意図された持続送達期間にわたって有益薬剤の治療的に有効な送達を提供するように、調整されることになる。好ましくは、有益薬剤は、そこから当該有益薬剤が分注される薬物貯蔵所を提供するように、水中の有益薬剤の飽和濃度以上である濃度でポリマーゲル中に存在することになろう。有益薬剤の放出速度は、投与される予定の有益薬剤のような特定の状況に依存するものの、約０．１から約１００００マイクログラム／日まで、好ましくは約１から約５０００マイクログラム／日までの位数の放出速度を、約２週間から約１年間までの期間、得ることも可能である。送達がもっと短い期間にわたって起るのであれば、より多くの量を送達することも可能である。一般に、より大きな放出が耐えられるのであれば、より高い放出速度が可能である。ゲル組成物が、外科的に移植される、または疾患状態あるいは別の状態を治療するための手術が同時に行われるときに「残置」デポーとして使われる、事例では、当該インプラントが注射される場合に、普通、投与されるであろう、より高い用量を供給することが可能である。さらに、有益薬剤の用量は、移植されるゲルまたは注射される注射可能なゲルの容量を調節することにより、制御することも可能である。
【０１３４】
図６Ａ・Ｄおよび７・２１は、本発明の好ましい組成物から、ラットで得られたさまざまな有益薬剤の代表的放出プロファイルを例示する。それらの図に例示されるように、ポリマー類を含む本発明の注射可能デポーゲル配合物は、特定の／所望の持続時間にわたって有益薬剤の、制御され、持続された放出を提供する。持続時間および放出速度プロファイルは、ポリマーの性質およびポリマーの特性（例えば、分子量、共単量体比、末端基）；溶剤の性質、およびポリマー／溶剤比によって、調整することも可能である。
【０１３５】
Ｄ．  選択的追加成分：
ポリエチレングリコール、吸湿剤、安定化剤、細孔形成剤、チキソトロピック剤などのような、他の成分は、それらが所望され、または当該組成物に有用な特性を提供する程度まで、注射可能デポーゲル組成物中に存在してもよい。組成物が、水環境に可溶である、または不安定である、ペプチドまたはタンパク質を含む場合、例えば安定化剤であってもよい溶解性調整剤を、当該組成物中に含むことが、非常に望ましいかもしれない。さまざまな調整剤が、米国特許第５，６５４，０１０号および第５，６５６，２９７号に記載されており、それらは参考文献により本明細書に援用される。例えばｈＧＨの場合、二価金属、好ましくは亜鉛の塩のある量を含むことが好ましい。安定化または調整放出効果を与えるために、有益薬剤と複合体を形成し、または会合することも可能な、そうした調整剤および安定化剤の例は、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、他の制酸剤、および同種のもののように、組成物中に存在する金属陽イオン、好ましくは二価、を含む。使用されるそうした（薬）剤の量は、形成される複合体がもしあるとすれば、その性質、または有益薬剤と当該（薬）剤との会合の性質に依存するだろう。約１００：１から１：１までの、好ましくは１０：１から１：１までの、有益薬剤に対する溶解性調整剤または安定化剤のモル比を、典型的には用いることも可能である。
【０１３６】
チキソトロピック剤、すなわちポリマーゲルにチキソトロピックの性質を与える（薬）剤は、低級アルカノール類から選択される。低級アルカノールは、２・６個の炭素原子を含み、そして直鎖または分岐鎖であるアルコールを意味する。そのようなアルコール類は、エタノール、イソプロパノール、および同種のものにより、例示されてもよい。大切なのは、そうしたチキソトロピック剤はポリマー溶剤ではないことである。（例えば、「タンパク質の制御された放出用の生分解性ポリ・ラクチド・コ・グリコリド系の組織中形成の開発」Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｗ．Ｊ．およびＰｅｃｋ，Ｋ．Ｄ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，３３（１９９５）１８９・１９５）を参照）。
【０１３７】
細孔形成剤は、体液と接触した場合、溶解、分散、または分解して、ポリマーマトリックス中に細孔またはチャンネルをつくる、生体適合性物質を含む。典型的には、糖類（例えば、ショ糖、デキストロース）、水溶性塩類（例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カリウム、および炭酸ナトリウム）、Ｎ・メチル・２・ピロリドンおよびポリエチレングリコールのような水溶性溶剤、および水溶性ポリマー類（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および同種のもの）のように水溶性である有機および非有機物質を、細孔形成剤として便宜使用することも可能である。そうした物質は、ポリマーの重量の約０．１％から約１００％まで変わる量で存在してもよいが、しかしポリマーの重量の、典型的には５０％以下、そしてより典型的には１０・２０％以下であろう。
【０１３８】
ＩＩ．  用途および投与
デポーゲル組成物の投与の手段は注射に限らないが、その様式の送達がしばしば好まれるようである。デポーゲル組成物が残置製品として投与されるような場合、それは手術の完了後に存在する体腔中に合わせるように形成することも可能であり、またはそれは残存組織または骨の上に当該ゲルを、刷毛で塗るまたはペレット化することにより、フロアブルゲルとして適用することも可能である。そうした適用は、注射可能組成物に典型的に存在するより高い濃度で、ゲル中に有益薬剤を負荷することを可能にする。
【０１３９】
有益薬剤を含まない本発明の組成物は、創傷治癒、骨修復、および他の構造支持目的のために有用である。
本発明のさまざまな側面をさらに理解するために、前記の図中に示された結果は、次の実施例に従って得られた。
【実施例】
【０１４０】
（実施例１）
デポー媒体調製
前記組成物の注射可能デポーにおける使用のためのゲル媒体は、次のように調製した。Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＡＥ１６３型  分析用天秤またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＰＪ３０００型  トップローダー天秤で、ガラス容器の風袋を測定した。０，１５の固有粘度をもつポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）（ＰＬＧＡ）、（５０／５０のＬ／Ｇ比）（ＰＬＧＡ・ＢＰＩ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ株式会社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，アラバマ）；Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２（５０／５０のＬ／Ｇ比），Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３（５０／５０のＬ／Ｇ比）；５０：５０Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０４（ＰＬＧＡＲＧ  ５０４）；またはポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）（ＰＬＧＡ）、（７５／２５のＬ／Ｇ比、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ株式会社，Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，バージニア）、を粉にし、そして４２５ミクロン以下で篩にかけた。当該ポリマーを前記ガラス容器へ秤量した。ポリマーを含むガラス容器を秤量し、そして相当する溶剤を添加した。各種ポリマー／溶剤の組合せについてパーセントとして表した量を、下記のテーブル１に示す。前記ポリマー／溶剤混合物を２５０±５０ｒｐｍで約５・１０分間撹拌した（ＩＫＡ電気撹拌器，ＩＫＨ・Ｗｅｒｋｅ株式会社，Ｓｔａｎｆｅｎ，ドイツ）ところ、ポリマー粒子を含む粘着性のペースト様の物質を生じた。ポリマー／溶剤混合物を含む容器を、シールし、溶剤およびポリマーのタイプおよび／または量によって、断続的に撹拌しながら、１から４日間、３７℃に平衡化された温度制御インキュベーター中に置いた。透明で琥珀色の均質な溶液であるように見えたときに、当該ポリマー／溶剤混合物をインキュベーターから取り出した。その後、当該混合物を、ポリマーが当該混合物中に溶解するまで、オーブン（６５℃、３０分間）中に置いた。
【０１４１】
追加のデポーゲル媒体は次の溶剤または溶剤の混合物：ベンジルベンゾエート（「ＢＢ」）、ベンジルアルコール（「ＢＡ」）、エチルベンゾエート（「ＥＢ」）、エタノール、およびプロピレングリコール（「ＰＧ」）、およびそれらの混合物、および次のポリマー類：ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５５）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５６）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）８５：１５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ１０４）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０２Ｈ）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０３）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０６）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０７）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０８）、ポリＬ・ラクチド・コ・Ｄ，Ｌ・ラクチド９０：１０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ２０９）；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ，ＰＬＧＡ・５０２Ｈ；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０３，ＰＬＧＡ・５０３；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５５，ＰＬＧＡ・７５５；ポリ（Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ１０４）、ポリ（Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０６）、ポリ（Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０７）、ポリ（Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０９）、ポリ（Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１０）、ポリ（Ｌ・ラクチド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１４）、ポリＤ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２，Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５６）；ポリＤ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ８５：１５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８）；ポリＬ・ラクチド・コ・トリメチレンカーボネート  ７０：３０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＴ７０６）；ポリジオキサノン（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｘ２１０）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ株式会社，Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，バージニア）；ポリ（Ｌ・ラクチド・コ・Ｄ，Ｌ・ラクチド）７０：３０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ７０８）、ポリ（Ｌ・ラクチド・コ・Ｄ，Ｌ・ラクチド）９０：１０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ２０９）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド）（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  １００  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  １００  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）８５：１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ８５１５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ８５１５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）７５：２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ７５２５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ７５２５  ＤＬ  Ｌｏｗ）、ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）６５：３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ６５３５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ６５３５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；Ｄ，Ｌ・ラクチド／グリコリド  ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ５０５０  ＤＬ  Ｈｉｇｈ，ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ５０５０  ＤＬ  Ｌｏｗ）；およびＤ，Ｌ・ラクチド／グリコリド  ５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ５０５０  ＤＬ  ２Ａ（３），ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ５０５０  ＤＬ  ３Ａ（３），ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー  ５０５０  ＤＬ  ４Ａ（３））（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌ．Ｐ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，オハイオ）；およびポリＤ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ５０：５０；ポリＤ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ６５：３５；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド）  ６５：３５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ株式会社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，アラバマ）；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ株式会社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，アラバマ）；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・グリコリド  ８５：１５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ株式会社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，アラバマ）；ポリＤ，Ｌ・ラクチド（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ株式会社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，アラバマ）；ポリＬ・ラクチド（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ株式会社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，アラバマ）；ポリグリコリド；ポリε・カプロラクトン；ポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・カプロラクトン）  ２５：７５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ株式会社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，アラバマ）；およびポリ（Ｄ，Ｌ・ラクチド・コ・カプロラクトン）  ７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ株式会社，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，アラバマ）；で調製する。代表的なゲル媒体を下のテーブル１・３に記載する。
【０１４２】
テーブル１
【０１４３】
【表５】
2006508127.tif 000009
【０１４４】
テーブル２
【０１４５】
【表６】
2006508127.tif 000010
【０１４６】
テーブル３
【０１４７】
【表７】
2006508127.tif 000011
【０１４８】
（実施例２）
ｈＧＨ粒子調製
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）粒子（酢酸亜鉛を選択的に含む）は、次のように調製した：ｈＧＨ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）水中溶液（ＢｒｅｓａＧｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，オーストラリア）を、濃度／透析切換器ダイアフィルター（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｏｒ  ｄｉａｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）装置を用いて、１０ｍｇ／ｍＬまで濃縮した。ダイアフィルターされたｈＧＨ溶液を、５倍容量のトリスまたはリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．６）で洗浄した。次にｈＧＨの粒子を、慣用技術を用いて噴霧乾燥または凍結乾燥により生成させた。ｈＧＨ（５ｍｇ／ｍＬ）（およびＺｎ複合体化粒子を調製した場合、選択的にさまざまなレベルの酢酸亜鉛（０から３０ｍＭ）を含むリン酸緩衝溶液（５または５０ｍＭ）を，次のパラメーターに設定したヤマトミニ噴霧乾燥器（Ｙａｍａｔｏ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｅｒ）を用いて噴霧乾燥した：
【０１４９】
【表８】
2006508127.tif 000012
【０１５０】
凍結乾燥粒子は、以下の凍結および乾燥サイクルに従ってＤｕｒａｓｔｏｐ  μＰ型  凍結乾燥機（Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｒ）を用いて、ｈＧＨ（５ｍｇ／ｍＬ）を含むトリス緩衝溶液（５または５０ｍＭ：ｐＨ７．６）から調製した：
【０１５１】
【表９】
2006508127.tif 000013
【０１５２】
（実施例３）
ＨＧＨ・ステアリン酸粒子調製
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）粒子は次のように調製した：凍結乾燥したｈＧＨ（３．２２グラム，Ｐｈａｒｍａｃｉａ・Ｕｐｊｏｈｎ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，スエーデン）およびステアリン酸（３．２２グラム，純度９５％，Ｓｉｇｍａ・Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミゾウリ）を混ぜて、そして摩砕した。その摩砕物を、１３ｍｍ円形押型（ｄｉｅ）中で１０，０００ポンドの力で５分間、圧縮した。圧縮された錠剤は、粉砕し、そして７０メッシュの篩に、次いで４００メッシュの篩にかけ、３８・２１２ミクロンのサイズ範囲をもつ粒子を得た。
【０１５３】
（実施例４）
ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）塩基調製
ブピバカイン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ・Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミゾウリ）を、脱イオン（ＤＩ）水に４０ｍｇ／ｍｌの濃度（飽和）に溶解した。計算量の水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液の形で）をその溶液に加え、当該最終混合物のｐＨを１０に調整して、ブピバカイン塩基を沈殿させた。その沈殿物を濾過し、そしてさらにＤＩ水で少なくとも３回洗浄した。当該沈殿物は約４０℃で真空下２４時間乾燥した。
【０１５４】
（実施例５）
ブピバカイン粒子調製
ブピバカイン薬物粒子（塩基および塩酸塩の両方）は次のように調製した。ブピバカイン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ・Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミゾウリ）または実施例４に従って調製したブピバカイン塩基を粉砕し、それから３“ステンレス鋼篩を用いて一定の範囲に篩分けした。典型的な範囲は、２５μｍから３８μｍまで、３８μｍから６３μｍまで、および６３μｍから１２５μｍまで、を含む。
【０１５５】
（実施例６）
ブピバカイン・ステアリン酸粒子調製
ブピバカイン粒子は次のように調製した：ブピバカイン塩酸塩（１００グラム、Ｓｉｇｍａ・Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミゾウリ）を粉砕し、そして６３・１２５ミクロン篩を通して篩にかけた。そのブピバカイン粒子およびステアリン酸（１００グラム、純度９５％、Ｓｉｇｍａ・Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミゾウリ）を混ぜ、そして粉砕した。当該粉砕物は、１３ｍｍ円形押型中で５，０００ポンドの力で５分間圧縮した。圧縮された錠剤は、粉砕し、そして１２０メッシュ篩を通して、次いで２３０メッシュ篩により、篩にかけ、６３・１２５ミクロンのサイズ範囲をもつ粒子を得た。
【０１５６】
（実施例７）
ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）アセテート粒子の調製
ロイプロリドアセテート（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ株式会社，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミゾウリ）を粉砕し、そして６３・１２５μｍの間の篩にかけた（９０μｍの名目粒子サイズに）。ＧＩＬＳＯＮ  デジタルシーブシェイカー（ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｉｅｖｅ  Ｓｈａｋｅｒ）を、篩分けを加速するために用いることも可能である（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ株式会社，Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，オハイオ）。
【０１５７】
（実施例８）
ロイプロリドアセテート・ステアリン酸粒子の調製
ステアリン酸（純度９５％，Ｓｉｇｍａ・Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミゾウリ）は１２０メッシュスクリーン（１２５μｍ）を通過させた。等量の粉砕されたロイプロリドアセテート（<６３μｍ、上記実施例２に記載されているように調製）および篩分けしたステアリン酸を、ワーリングブレンダーに移し、そして３０秒間混合した。混合された物質を、１３ｍｍ円形押型中で５，０００ポンドの圧縮力および５分間の保持時間を用いて圧縮した。圧縮されたペレットは、粉砕し、そして１２０メッシュ（１２５μｍ）篩を通して篩分けし、２３０メッシュ（６３μｍ）篩上に残した。
【０１５８】
（実施例９）
ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）粒子の調製
ブプレノルフィン塩酸塩（１００グラム、Ｓｉｇｍａ・Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミゾウリ）を粉砕し、そして所望の粒子サイズによって２５、３８、６２または１２５ミクロン篩のように予め選択した篩を通して篩わけし、相当するブプレノルフィン粒子を得た。
【０１５９】
（実施例１０）
ブプレノルフィン・ステアリン酸粒子の調製
等量のブプレノルフィン粒子（実施例４に記載されているように調製）上記およびステアリン酸（実施例３に記載されているように調製）を、混合し、そして粉砕した。当該粉砕物は、１３ｍｍ円形押型中で５，０００ポンドの力で５分間圧縮した。圧縮された錠剤は、粉砕し、そして１２０メッシュ篩を通して、次いで２３０メッシュスクリーンにより、篩にかけ、６３・１２５ミクロンのサイズ範囲をもつ粒子を得た。
【０１６０】
（実施例１１）
薬物負荷
上記のように調製されたステアリン酸とともに、またはなしに、有益薬剤を含む圧縮された粒子を、重量で５・３０％の量にゲル媒体へ添加し、そして当該乾燥粉末が完全に湿るまで手で混合した。次にそのミルク状で淡黄色の粒子／ゲル混合物を、付属の四角い先端の金属篦を備えたＣａｆｒａｍｏ機械撹拌器を用いて通常の混合により、徹底的に混合した。得られた配合物を、下記のテーブル４−１２に例示する。最終均質ゲル配合物は、貯蔵または分注のため、３、１０、または３０ｃｃ使い捨て注射器に移した。
【０１６１】
テーブル４
【０１６２】
【表１０】
2006508127.tif 000014
【０１６３】
テーブル５
【０１６４】
【表１１】
2006508127.tif 000015
【０１６５】
テーブル６
【０１６６】
【表１２】
2006508127.tif 000016
【０１６７】
テーブル７
【０１６８】
【表１３】
2006508127.tif 000017
【０１６９】
テーブル８
【０１７０】
【表１４】
2006508127.tif 000018
【０１７１】
テーブル９
【０１７２】
【表１５】
2006508127.tif 000019
【０１７３】
テーブル１０
【０１７４】
【表１６】
2006508127.tif 000020
【０１７５】
テーブル１１
【０１７６】
【表１７】
2006508127.tif 000021
【０１７７】
テーブル１２
【０１７８】
【表１８】
2006508127.tif 000022
【０１７９】
（実施例１２）
デポー配合物のレオロジー特性
一般に、デポー媒体配合物の粘度は、Ｂｏｈｌｉｎ  ＣＶＯ  １２０レオメーター（Ｂｏｈｌｉｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ニュージャージー）を用いて検査した。すべての検査は２０ｍｍ平行板を用い２４℃で行った。テーブル６・１２に表示したように、本発明の各種ゲル配合物またはロイプロリドアセテートデポー配合物の粘度は、上記のように検査した。図１、２、および３に例示するように、デポー配合物（配合物＃４２・４８、５１および５２）は、異なるレオロジー特性をもつ。したがって、広範囲の粘度をもつデポー配合物を、本発明に従って、異なるポリマー（ＰＬＧＡタイプ、分子量など）、溶剤または助溶剤、異なるポリマー／溶剤比の組合せにより、達成することも可能である。
【０１８０】
（実施例１３）
ロイプロリドアセテートデポー配合物の注射力
デポー媒体配合物の注射力を、Ｉｎｓｔｒｏｎ張力検査器械（Ｉｎｓｔｒｏｎ，Ｃａｎｔｏｎ，ミネソタ）で検査したが、そこでは、１ｍｌ／分の速度で注射器プランジャーを動かすのに必要な最大力を測定した。媒体配合物は、Ｉｎｓｔｒｏｎ検査前に、Ｈａｍｉｌｔｏｎ注射器に前充填した。全検査は、２４ゲージ長さ０．５インチ針を用いて、室温で行った。
【０１８１】
テーブル６・１２に表示したように、本発明の各種ゲル配合物またはロイプロリドアセテートデポー配合物の注射力は、上記のように検査した。図４および５に例示するように、デポー配合物（配合物４２・４５および４８・５０）は、異なる注射力をもつ。したがって、異なる注射力をもつデポー配合物を、本発明に従って、異なるポリマー（ＰＬＧＡタイプ、分子量など）、溶剤または助溶剤、異なるポリマー／溶剤比の組合せにより、仕立てることも可能である。
【０１８２】
（実施例１４）
デポーゲル配合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度プロファイル
代表的な数の移植可能ゲルを、前記の手順に従って調製し、有益薬剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を時間の関数として検査した。一般に、本発明のデポー配合物からの生理活性物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、次のように行った。デポーゲル配合物（８０・１２０ｍｇ）を、ティーバッグに装填し、そして２０ｍＬシンチレーションバイアル中に置き、そして放出媒質（５ｍＬ，リン酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）＋０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０，ｐＨ７．４）を、当該バイアルに添加した。そのバイアルを、ゆっくりゆすりながら、３７℃水浴中でインキュベートした。媒質は５日間毎日交換し、次いでその後、放出持続時間の終りまで１週間に２回交換した。デポーから放出された生理活性物質の量は、当該生理活性物質の性質によって、さまざまな方法により測定した：サイズ排除クロマトグラフィー高圧液体クロマトグラフィー（ｓｉｚｅ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＳＥＣ  ＨＰＬＣ）がタンパク質については通常使われ、一方、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ  ｈｉｇｈ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｒｐＨＰＬＣ）または紫外線（ＵＶ）技術が、低分子化合物には通常使われる。
【０１８３】
（実施例１５）
デポーゲル配合物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度プロファイル
代表的な数の移植可能ゲルを、前記の手順に従って調製し、そして有益薬剤の血清または血漿濃度により時間の関数として、測定する場合の有益薬剤の放出を測定するために、ラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ研究について検査した。
【０１８４】
一般に、ラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、本発明のインプラント系を経由する有益薬剤の全身投与で有益薬剤（例えば、ｈＧＨ，ブピバカイン、ロイプロリド、ブプレノルフィン）の血漿濃度を測定するためのオープンプロトコル（ｏｐｅｎ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）に続いて、行った。有益薬剤を含むデポーゲル配合物（上記実施例中に記載されたように調製された）を、０．２５ｃｃまたは０．５ｃｃ使い捨て注射器（例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｇａｓｔｉｇｈｔ注射器）またはカテーテル中に装填した。使い捨て針（１６ゲージまたは１８ゲージ）を注射器につけ、そして循環水槽を用いて３７℃に加温した。（テーブル１・１２に表示したような）デポーゲル配合物をラットに注射し、そして特定の時間間隔で血液を採取した。全血漿試料は、分析前は４℃に貯蔵した。試料は、次の方法のいずれか１つを用いて、有益薬剤について分析した：放射線免疫検定（ＲＩＡ）または認証ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法（Ｒｉｃｅｒｃａ，ＬＬＣ，Ｐａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，オハイオ）。
【０１８５】
（実施例１６）
ｈＧＨ  ｉｎ  ｖｉｖｏ研究
テーブル４・６に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例１５に記載されたように、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度プロファイルを測定するために、ラットについて検査した。とくに、デポーゲルｈＧＨ組成物を、使い捨て１６ゲージ針をもつ特注の０．５ｃｃ使い捨て注射器からラットに注射し、そして特定の時間間隔で血液を採取した。各種デポーゲル配合物からのｈＧＨの放出速度プロファイルを、図６Ａ・Ｄに例示するように（配合物２１、２２、２９・３１、および３３・４０）、時間の関数としてｈＧＨの血清または血漿濃度を測定することにより、決定した。試料は、放射線免疫検定（ＲＩＡ）を用いて、無傷のｈＧＨ含量を分析した。
【０１８６】
（実施例１７）
ブピバカインｉｎ  ｖｉｖｏ研究
テーブル４に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例１５に記載されたように、ｖｉｖｏ放出速度プロファイルを決定するために、ラットについて検査した。とくに、デポーゲルブピバカイン組成物を、使い捨て１８ゲージ針をもつ特注の０．５ｃｃ使い捨て注射器からラットに注射し、そして特定の時間間隔（１時間、４時間、および１、２、５、７、９日目、および１４、２１日目、および２８日目）で血液を採取し、ＬＣ／ＭＳを用いてブピバカインを分析した。図７、８、および９は、本発明のものを含む各種デポー配合物からラットで得られた、ブピバカイン塩酸塩（配合物１７および１８）およびブピバカイン塩基（配合物１９および２０）の代表的なｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示する。低分子量ＰＬＧＡ（図７、８、および９の配合物１８および２０）をもつデポー配合物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルは、対照配合物（高分子量ＰＬＧＡをもつ、配合物１７および１９）に比較して、およそ７日間の短い放出期間を示した。
【０１８７】
（実施例１８）
ブピバカインｉｎ  ｖｉｖｏ研究
テーブル１３に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例１７に記載されたように、ｖｉｖｏ放出速度プロファイルを測定するために、ラットについて検査した。図１０および１１は、本発明のものを含む各種デポー配合物からラットで得られた、ブピバカインの代表的なｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示する。図に例示されるように、同量のブピバカインが投与された場合、当該配合物からのブピバカインのｉｎ  ｖｉｖｏ持続放出の持続時間は、当該デポーゲル組成物内のブピバカインの負荷百分率に直接比例する。とくに、ブピバカイン塩酸塩１０％負荷では、放出されるブピバカインの量は、最初の２週間中の初期減少の後は、時間とともに増加した。特定の理論に限定されるのは好ましくないが、それらの結果は、早期段階拡散機構が有益薬剤の放出に寄与する主要機構であるらしく、一方、後期段階では、ポリマー分解が放出に相当寄与する可能性がある。
【０１８８】
テーブル１３
【０１８９】
【表１９】
2006508127.tif 000023
【０１９０】
（実施例１９）
異なるＰＬＧＡ分子量分布をもつブピバカインデポー組成物に関するｉｎ  ｖｉｖｏ研究
テーブル２に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例１５に記載されたように、ｖｉｖｏ放出速度プロファイルを測定するために、ラットについて検査した。とくに、デポーゲルブピバカイン組成物を、使い捨て１８ゲージ針をもつ特注の０．５ｃｃ使い捨て注射器からラットに注射し、そして特定の時間間隔（１時間、４時間、および１、２、５、７、９日目、および１４、２１日目、および２８日目）で血液を採取し、ＬＣ／ＭＳを用いてブピバカインを分析した。図１２は、配合物１１および１２からラットで得られた、ブピバカインの代表的なｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示する（当該ブピバカインデポーは、ベンジルベンゾエート中、２つの異なる分子量分布をもつＰＬＧＡで配合した（ＭＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０２を含む単式、およびＨＭＷ  ＰＬＧＡ  ＲＧ５０３とＬＭＷ  ＰＬＧＡとの複式混合物、テーブル２の配合物１１および１２）。
【０１９１】
（実施例２０）
各種ロイプロリドアセテートデポー配合物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度プロファイル
テーブル７・９に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例１５に記載されたように、ｖｉｖｏ放出速度プロファイルを測定するために、ラットについて検査した。とくに、ロイプロリドの放出速度プロファイルを、図１３・１６に例示したように、時間の関数としてロイプロリドの血清または血漿濃度を測定することにより、決定した。
【０１９２】
とくに、図１３は、ベンジルベンゾエート（ＢＢ）（配合物４２）またはベンジルアルコール（ＢＡ）（配合物４７）のいずれかにＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ：７５／２５）を含む本発明に従うデポー配合物からラットで得られたロイプロリドアセテートの代表的ｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを、商業的３ヵ月ロイプロリドアセテートデポー、Ｌｕｐｒｏｎ  ｄｅｐｏｔ（登録商標）（配合物５３）に比較して、例示する。図１４は、ベンジルベンゾエート、ベンジルベンゾエートおよびベンジルアルコールの混合物、またはチキソトロピック剤としてエタノールをもつベンジルベンゾエート中にＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ：７５／２５）を含む本発明に従うデポー配合物（それぞれ配合物４２、４３、および４５）からラットで得られたロイプロリドアセテートの代表的ｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを、例示する。図１５は、ステアリン酸有無のいずれかで配合された薬物粒子をもつ、ベンジルベンゾエート中にＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ：７５／２５）を含む本発明に従うデポー配合物（配合物４２および４９）からラットで得られたロイプロリドアセテートの代表的ｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを、例示する。図１６は、ベンジルベンゾエート中にポリ（カプロラクトン・コ・乳酸）（ＰＣＬ・ｃｏ・ＬＡ）（ＣＬ／Ｌ：２５／７５）を含む本発明に従うデポー配合物（配合物４６）からラットで得られたロイプロリドアセテートの代表的ｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを、商業的３ヵ月ロイプロリドアセテートデポー、Ｌｕｐｒｏｎ  ｄｅｐｏｔ（登録商標）（配合物５３・ＴＡＰ（ロイプロリドアセテート（１１．２５ｍｇ），ポリ乳酸（９９．３ｍｇ）およびＤ・マンニトール（１９．４５ｍｇ）を含むＬｕｐｒｏｎ  ｄｅｐｏｔ（登録商標）・３ｍｏｎｔｈ  １１．２５ｍｇ  前充填２室注射器の前室）から；希釈剤の第２室は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（７．５ｍｇ）、Ｄ・マンニトール（７５．０ｍｇ）、ポリソルベート８０（１．５ｍｇ）、注射用水、ＵＳＰおよび氷酢酸、ｐＨ調整用のＵＳＰ、を含む。）に比較して、例示する。
【０１９３】
図１３・１６に例示されるように、本発明のデポー配合物からのロイプロリドアセテートの持続性放出は、投与後約３ヵ月から６ヵ月までの持続時間について達成することも可能である。デポーからの活性薬剤の放出プロファイルは、ポリマーおよび溶剤のタイプを変えることにより、そしてポリマー／溶剤比を変えることにより、変えることも可能である。
【０１９４】
（実施例２１）
各種ロイプロリドアセテートデポー配合物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度プロファイル
テーブル１０に表示したような移植可能ゲルの代表的な数を、上記実施例１５に記載されたように、ｖｉｖｏ放出速度プロファイルを決定するために、ラットについて検査した。とくに、ロイプロリドの放出速度プロファイルを、図１７に例示したように、時間の関数としてロイプロリドの血清または血漿濃度を測定することにより、決定した。
【０１９５】
とくに、図１７は、異なるポリマー／溶剤比をもつベンジルベンゾエート（ＢＢ）中にＰ（ＤＬ）ＬＡを含む本発明に従うデポー配合物（配合物５１および５２）からラットで得られたロイプロリドアセテートの代表的ｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを、３ヵ月継続デポー配合物（配合物４２）および商業的３ヵ月ロイプロリドアセテートデポー、Ｌｕｐｒｏｎ  ｄｅｐｏｔ（登録商標）（配合物５３）に比較して、例示する。
【０１９６】
図１７に例示されるように、本発明のデポー配合物からのロイプロリドアセテートの持続性放出は、より長い分解持続時間をもつ生分解性ポリマーを使うことによって、６ヵ月より長いか、または等しい、持続時間について達成することも可能である。デポーからの活性薬剤の放出プロファイルは、ポリマーおよび溶剤のタイプを変えることにより、そしてポリマー／溶剤比を変えることにより、変えることも可能である。
【０１９７】
（実施例２２）
各種ブプレノルフィンデポー配合物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度プロファイル
本発明の移植可能なブプレノルフィンデポーゲル配合物の代表的な数を、上記実施例１５に記載されたように、ｖｉｖｏ放出速度プロファイルを決定するために、ラットについて検査する。とくに、ブプレノルフィンの放出速度プロファイルを、時間の関数としてロイプロリドの血清または血漿濃度を測定することにより、決定する。デポーからの活性薬剤の放出プロファイルは、ポリマーおよび溶剤のタイプを変えることにより、そしてポリマー／溶剤比を変えることにより、変えることも可能である。
【０１９８】
（実施例２３）
デポーゲルロイプロリド配合物によるｉｎ  ｖｉｖｏテストステロン抑制
一般に、ラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、次のオープンプロトコルに続いて行い、本発明のインプラント系を介するロイプロリドの全身投与の際のロイプロリドの血漿レベルを測定した。（上記実施例に記載されたように調製した）デポーゲルロイプロリド配合物を、０．２５ｃｃ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｇａｓｔｉｇｈｔ注射器に装填した。使い捨て１８ゲージ針を注射器につけ、そして循環器水槽を用いて３７℃に加温した。デポーゲルロイプロリドアセテート配合物をラットに注射し、そして血液を特定の時間間隔で採取した。すべての血漿試料は、分析に先立って４℃に貯蔵した。試料は、実施例１５に記載されたようにロイプロリドについて、そして商業的に入手可能なＲＩＡ  ｋｉｔ（ＤＳＬ・４０００）（Ｒｉｃｅｒｃａ，ＬＬＣ，Ｐａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，オハイオ）を用いてテステステロンについて、分析した。
【０１９９】
（実施例２４）
各種ロイプロリドアセテートデポー配合物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度プロファイルおよび効能
テーブル１１に表示されたように、移植可能なゲルの代表的な数を、上記実施例２３に記載されたように、テストステロン抑制により測定される場合のｖｉｖｏ放出速度プロファイルおよび効能を決定するために、ラットで検査した。とくに、ロイプロリドの放出速度プロファイルおよび効能、すなわちテストステロン抑制は、図１８に例示するように、時間の関数としてロイプロリドおよびテストステロンの血清または血漿濃度を測定することにより決定した。
【０２００】
とくに、図１８は、３ヵ月用にベンジルベンゾエート（ＢＢ）およびベンジルアルコール（ＢＡ）の両方にＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ：７５／２５）を含む本発明に従うデポー配合物（配合物５４および５５）からラットで得られたロイプロリドアセテートの代表的ｉｎ  ｖｉｖｏ持続性放出プロファイルを、例示する。図１９は、ロイプロリドアセテートを含まないプラシーボ（ｐｌａｃｅｂｏ）デポー配合物（配合物５６および５７）に比較した、ロイプロリドアセテートデポー配合物（配合物５４および５５）のテストステロンプロファイルを、例示する。ロイプロリドアセテートデポー配合物は、３ヵ月より長い、または等しい、持続時間の長期間の間、持続性放出速度プロファイルを示し、そしてプラシーボ配合物（４・５ｎｇ／ｍＬ）に比較して、１０・１４日後にそれらの去勢（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ）レベル（<０．５ｎｇ／ｍＬ）まで、ラットにおけるテストステロンレベルの抑制に有効であった。
【０２０１】
（実施例２５）
各種ロイプロリドアセテートデポー配合物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出速度プロファイルおよび効能
テーブル１２に表示されるように、移植可能なゲルの代表的な数を、上記実施例２３に記載されたように、テストステロン抑制により測定される場合のｖｉｖｏ放出速度プロファイルおよび効能を決定するために、ラットで検査した。とくに、ロイプロリドの放出速度プロファイルおよび効能、すなわちテストステロン抑制は、図２０に例示するように、時間の関数としてロイプロリドおよびテストステロンの血清または血漿濃度を測定することにより決定した。
【０２０２】
とくに、図２０は、６ヵ月用にベンジルベンゾエート（ＢＢ）またはベンジルアルコール（ＢＡ）のいずれかにＰ（ＤＬ）ＬＡを含む本発明に従うデポー配合物（配合物５８および５９）からラットで得られたロイプロリドアセテートの代表的ｉｎ  ｖｉｖｏ持続性放出プロファイルを、例示する。図２１は、ロイプロリドアセテートを含まないプラシーボ（配合物６０および６１）に比較した、ロイプロリドアセテートデポー配合物（配合物５８および５９）のテストステロンプロファイルを、例示する。ロイプロリドアセテートデポー配合物は、６ヵ月より長い、または等しい、持続時間の長期間の間、持続性放出速度プロファイルを示し、そしてプラシーボ配合物（４・５ｎｇ／ｍＬ）に比較して、１０・１４日後にそれらの去勢レベル（<０．５ｎｇ／ｍＬ）まで、ラットにおけるテストステロンレベルの抑制に有効であった。
【０２０３】
（実施例２６）
上記の典型的態様は、限定的よりもむしろ、本発明のあらゆる点で、例示的であることが意図される。それゆえ、本発明は、当業者により、本明細書に含まれる説明から導き出されることも可能な、詳細な道具／手段（ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に多くの変形ができる。すべてのそうした変形および修飾は、本発明の範疇および精神の範囲内にあると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０２０４】
本発明の前述のおよび他の目的、特徴、および利点は、以下に記載される図面とともに次の詳細な説明を読めば、一層容易に理解されるだろう。
【図１】図１は、本発明のデポー配合物（配合物４２・４５）のレオロジー的性質を例示するグラフである。
【図２】図２は、本発明のデポー配合物（配合物４６・４８）のレオロジー的性質を例示するグラフである。
【図３】図３は、本発明のデポー配合物（配合物５１および５２）のレオロジー的性質を例示するグラフである。
【図４】図４は、本発明のデポー配合物（配合物４２・４５）の注射力を例示するグラフである。
【図５】図５は、本発明のデポー配合物（配合物４８・５０）の注射力を例示するグラフである。
【図６Ａ】図６Ａは、本発明のデポー配合物（配合物２１および２２）から得られた、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図６Ｂ】図６Ｂは、本発明のものを含む各種デポー配合物（配合物２９・３１）から得られた、ヒト成長ホルモンのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図６Ｃ】図６Ｃは、本発明のものを含む各種デポー配合物（配合物３３、３５、３６、３９および４０）から得られた、ヒト成長ホルモンのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図６Ｄ】図６Ｄは、本発明のものを含む各種デポー配合物（配合物３４、３５、３７、３８および４０）から得られた、ヒト成長ホルモンのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図７】図７は、本発明のデポー配合物（配合物１７・１８）から得られた、ブピバカイン塩酸塩のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図８】図８は、本発明のデポー配合物（配合物１９・２０）から得られた、ブピバカイン塩基のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図９】図９は、本発明のデポー配合物（配合物２０）から得られた、ブピバカイン塩基のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１０】図１０は、本発明のデポー組成物（配合物６２および６３）から得られた、ブピバカイン塩酸塩のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１１】図１１は、本発明のデポー組成物（配合物６４および６５）から得られた、ブピバカイン塩酸塩のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１２】図１２は、本発明のデポー組成物（配合物１１および１２）から得られた、ブピバカイン塩酸塩のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１３】図１３は、３・ｍｏｎｔｈ  Ｌｕｐｒｏｎ  ｄｅｐｏｔ（登録商標）（配合物５３）と比較した場合の、本発明のデポー配合物（配合物４２および４７）から得られた、ロイプロリドアセテートのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１４】図１４は、本発明のデポー配合物（配合物４２、４３、および４５）から得られた、ロイプロリドアセテートのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１５】図１５は、本発明のデポー配合物（配合物４２および４９）から得られた、ロイプロリドアセテートのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１６】図１６は、３・ｍｏｎｔｈ  Ｌｕｐｒｏｎ  ｄｅｐｏｔ（登録商標）（配合物５３）と比較した場合の、本発明のデポー配合物（配合物４６）から得られた、ロイプロリドアセテートのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１７】図１７は、３・ｍｏｎｔｈ  Ｌｕｐｒｏｎ  ｄｅｐｏｔ（登録商標）（配合物５３）と比較した場合の、本発明のデポー配合物（配合物４２、５１、および５２）から得られた、ロイプロリドアセテートのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１８】図１８は、本発明の３ヵ月デポー配合物（配合物５４および５５）から得られた、ロイプロリドアセテートのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図１９】図１９は、ロイプロリドアセテートを含まないプラシ・ボ配合物（配合物５６および５６）と比較した場合の、本発明の３ヵ月ロイプロリドアセテートデポー配合物（配合物５４および５５）によるラットテストステロンのｉｎ  ｖｉｖｏ抑制を例示するグラフである。
【図２０】図２０は、本発明の６ヵ月デポー配合物（配合物５８および５９）から得られた、ロイプロリドアセテートのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを例示するグラフである。
【図２１】図２１は、ロイプロリドアセテートを含まないプラシ・ボ配合物（配合物６０および６１）と比較した場合の、本発明の６ヵ月ロイプロリドアセテートデポー配合物（配合物５８および５９）によるラットテストステロンのｉｎ  ｖｉｖｏ抑制を例示するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
2006508127.tif 000030
【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
2006508127.tif 000032
【図７】
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【図８】
2006508127.tif 000034
【図９】
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【図１０】
2006508127.tif 000036
【図１１】
2006508127.tif 000037
【図１２】
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【図１３】
2006508127.tif 000039
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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