(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ６受容体が関連するか、または影響を与える中枢神経系障害の治療における使用に関する。2006517966.tif 000034
2006517966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006517966.tif 000028
［式中：
Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ７である：ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱの少なくとも１個以上２個まではＮでなければならず；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは、橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい８〜１３員の二環または三環系であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＯＣＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｎＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基または構造式：
【化２】
2006517966.tif 000029
を有する基である：
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、Ｍ基でなければならず、さらに、ＷがＣＲ２およびＸであるか、またはＺがＮである場合、Ｒ７は、Ｍ基以外でなければならない；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１１およびＲ１２またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２２またはＳＯｎから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ１６は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１または２の整数であり；
Ｒ１７は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ２２は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＷがＮまたはＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、メチルまたはフェニルから選択される、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール基である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ヘテロアリール基がチエニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５またはＲ７がＭ基である、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＣＲ５であり、Ｒ５がＭ基である、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＮであり；ＱがＣＲ７であり；Ｒ７がＭ基である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［（１−ナフチル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［（２−ナフチル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−フェニル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
７−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−（２−チエニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−（２−チエニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−チエニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
から選択される請求項１記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
治療を必要とする患者の５−ＨＴ６受容体に関連するか、またはそれにより影響を受ける中枢神経系障害の治療方法であって、該患者に治療的に有効な量の請求項１〜９いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物もしくはその立体異性体；またはその医薬上許容される塩を提供することを含む方法。
【請求項１２】
障害が、運動障害、不安障害または認知障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
障害が神経変性障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
障害が、注意力欠如障害；強迫障害；および薬物の禁断症状、アルコールまたはニコチン中毒；統合失調症；鬱病；およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
障害が、卒中；頭部傷害；およびニューロパシー痛からなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
医薬上許容される担体および請求項１〜９いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、下記工程：
ａ）式ＩＩＩ：
【化３】
2006517966.tif 000030
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＲ１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、ニトリル、例えばＮａＮＯ２と酸の存在下で反応させて、ＷがＮであり、Ｒ３がＨである式Ｉで示される化合物を得ること；
または
ｂ）式Ｖ：
【化４】
2006517966.tif 000031
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を塩基と反応させて、ＷがＣＲ２であり、Ｒ３がＨである式Ｉで示される化合物を得ること；
または
ｃ）式ＶＩＩＩａ：
【化５】
2006517966.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＷは、請求項１の記載と同意義であり；Ｙ’は請求項１のＹの記載と同意義であるかまたはＣ−ＬＧであり、Ｚ’は請求項１のＺの記載と同意義であるか、またはＣ−ＬＧであり、Ｑ’はＱ請求項１の記載と同意義であるか、またはＣ−ＬＧであり、Ｙ’、Ｚ’およびＱ’の１つだけがＣ−ＬＧであり、ここに、ＬＧは脱離基であり、Ｐは保護基である］
で示される化合物を、式ＶＩＩ：
【化６】
2006517966.tif 000033
［式中、ｍ、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、保護基を除去して、対応する式Ｉで示される化合物を得ること；
または
ｄ）Ｒ１７がＨである式Ｉで示される化合物を、式：
Ｒ１７−ＬＧ’
［式中、Ｒ１７は、Ｈ以外の請求項１の記載と同意義であり；ＬＧ’は脱離基である］
と反応させて、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
ｅ）式（Ｉ）で示される塩基性化合物を、その医薬上許容される酸付加塩に変換することまたはその逆；
のいずれか１つを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理機能および行動機能において臨界的な役割を果たす。これらの機能には、体中に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確な役割を有する。最近同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つが５−ＨＴ６受容体であり、まず、１９９３年にラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体はアデニル酸シクラーゼと積極的に結合するＧ−タンパク結合型受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体はラットおよびヒトの両方の中枢神経系（ＣＮＳ）領域にてほとんど独占的に見られる。ｍＲＮＡを用いるラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイトゥハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を包含する５−ＨＴ突起の領域に主として局在することを示す（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
【０００２】
入手可能な科学研究由来の直接的な効果および示唆に基づいて、５−ＨＴ６リガンドにはヒトにおいて多くの可能性のある治療的用途がある。これらの研究は該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物研究を包含する。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの可能性のある治療的用途は、アルツハイマーなどのヒト疾患における認識および記憶を向上させることにある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳部における重要な構造において見出される受容体が高レベルであることは、これらの領域は記憶における極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認識における該受容体の役割を示唆する（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドのコリン作動性伝達増幅能もまた、認識における使用の可能性を支持する（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく、前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認識に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的増加は、５−ＨＴ６リガンドの認識における一の役割を強く示唆する（Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶１０および学習の動物研究によりあるプラス効果が見出された（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680）。Further support for the role of a selective 5-HT6 ligand in cognition can be found in Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Sleight, A. J.;およびFone, K. C. F., Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367.
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドの関連する可能性のある治療的用途は、子供および大人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤともいう）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を亢進するようなので、また、ＡＤＨＤは尾状核における異常と関連付けられるので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
【０００５】
既知の治療的有用性を有するか、または既知の薬物に対する強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症および鬱病の治療における５−ＨＴ６リガンドの一の役割を示唆する。例えば、クロザピン（効果的な抗精神病臨床薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの抗鬱臨床薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有し、該部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P.  Annual Reviews in PharmacologyおよびToxicology 2000, 40, 319-334）。
【０００６】
さらに、ラットにおける近年のインビボ実験は、５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用である可能性のあることを示す（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
【０００７】
要約すると、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーター、すなわち、リガンドである化合物が、記憶、認識および学習の欠損に付随する疾患、例えば、アルツハイマー病および注意欠陥障害の治療；統合失調症などの人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、鬱病および強迫障害の治療；パーキンソン病および癲癇などの運動または行動障害の治療；発作および頭部外傷などの神経変性に付随する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療的適用に有用でありうることを強く示唆する。
【０００８】
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明のもう１つ別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系障害の治療法および該障害の治療に有用な医薬組成物を提供することにある。
本発明の一の特徴は、提供される化合物をさらなる研究および５−ＨＴ６受容体の解明に使用できることである。
本発明のこれらおよび他の態様および特徴は下記する詳細な記載によりより明らかになるだろう。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006517966.tif 000003
［式中：
Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ７である：ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱの少なくとも１個以上２個まではＮでなければならず；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは、橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい８〜１３員の二環または三環系であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＯＣＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｎＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基または構造式：
【化２】
2006517966.tif 000004
を有する基である：
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、Ｍ基でなければならず、さらに、ＷがＣＲ２およびＸであるか、またはＺがＮである場合、Ｒ７は、Ｍ基以外でなければならない；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ１１およびＲ１２またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２２またはＳＯｎから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ１６は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１または２の整数であり；
Ｒ１７は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ２２は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示されるヘテロサイクリル−３−スルホニルアザインドールまたは−アザインダゾール化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明は、また、５−ＨＴ６受容体に関連するか、またはそれにより影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な方法および組成物を提供する。
【００１１】
発明の詳細な記載
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、最近になって分子クローニングによって同定された受容体の１つである。精神医学において使用される広範囲に及ぶ治療用化合物の結合能は、脳内のその興味のある分布と結びついて、該受容体との相互作用能を有するか、または該受容体に影響を及ぼすことのできる新規化合物にて有意に関心を示す刺激となる。精神医学、認識機能異常、運動機能および調節、記憶、感情などにおける５−ＨＴ６受容体の潜在的な役割を理解するために有意な努力がなされている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における助けとして、かつ、中枢神経系障害の治療において可能性のある治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が真剣に求められている（例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltdを参照のこと）。
【００１２】
意外にも、この度、式Ｉで示されるヘテロサイクリル−３−スルホニルアザインドールおよび−アザインダゾール誘導体が、５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、アザインドールおよび−アザインダゾール誘導体は、５−ＨＴ６受容体が関連するか、または影響する中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療用の効果的な治療剤である。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2006517966.tif 000005
［式中：
Ｗは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｑは、ＮまたはＣＲ７である：ただし、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱの少なくとも１個以上２個まではＮでなければならず；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは、橋頭にＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい８〜１３員の二環または三環系であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ８、ＯＣＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｎＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基または構造式：
【化４】
2006517966.tif 000006
を有する基である：
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、Ｍ基でなければならず、さらに、ＷがＣＲ２およびＸであるか、またはＺがＮである場合、Ｒ７は、Ｍ基以外でなければならない；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、またはＲ１１およびＲ１２またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ２２またはＳＯｎから選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ１６は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１または２の整数であり；
Ｒ１７は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ２２は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される１−ヘテロサイクリル−３−スルホニルアザインドールおよび−アザインダゾール誘導体もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本明細書および請求項において用いられる場合、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、シクロヘテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、同じでも異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、１個の二重結合を含有していてもよい５〜７員のシクロアルキル環系を意味する。本明細書に示す用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例としては、Ｘ１がＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載する任意の置換基である下記の環が挙げられる：
【化５】
2006517966.tif 000007
【００１４】
同様に、本明細書および請求項において用いられる場合、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同じであっても異なっていてもよい、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の芳香環系を意味する。かかるヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル等を含む。アリールなる用語は、カルボサイクリック芳香環系、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル等を意味する。本明細書において用いられる場合、ハロアルキルなる用語は、同じであっても異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を意味し、本明細書において用いられる場合、ハロアルコキシなる用語は、同じであっても異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を意味する。
【００１５】
橋頭がＮ原子であり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、８〜１３員の二環または三環系の例としては、本明細書に示す用語に含まれる、Ｗ２がＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載する任意の置換基である、下記環系が挙げられる：
【化６】
2006517966.tif 000008
【００１６】
本明細書および請求項において用いられる場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が、置換されていてもよいと記載される場合、存在していてもよい置換基は、その構造／活性、持続性、吸収特性、安定性または他の有益な特性に影響を与える、医薬化合物の開発またはかかる化合物の修飾に一般的に用いられる、１またはそれ以上の置換基である。かかる置換基の特定の例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアネート、シアネート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロサイクリル（例えば、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキル）またはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アルコキシ基である。典型的には、０〜３個の置換基が存在していてもよい。上記した置換基のいずれかがアルキル置換基を意味するか、または含有する場合、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含有する。
【００１７】
医薬上許容される塩は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される酸、例えばリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等から形成される、いずれの酸付加塩であってもよい。
【００１８】
本発明の化合物は、エステル、カルバメートまたは本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで本発明の活性基に容易に変換される、他の慣用的なプロドラッグを含む。同様に、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物または特定の記載は無いが、投与された場合に、インビボで式Ｉで示される化合物に変換される化合物での、上記した種々の症状の治療を包含する。また、化合物が生体系に導入された場合に生産される活性種として定義される本発明の化合物の代謝物も含む。
【００１９】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の立体異性体として存在することができる。この種々の立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を含む。当業者には、１種の立体異性体が、他の立体異性体と比較して富む場合、または他の立体異性体から分離された場合、より活性でありうるか、または遊離な効果を示しうることは明らかだろう。加えて、当業者には、該立体異性体の分離方法、濃縮方法または選択的調整方法が知られている。したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を範囲内に含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、別個の立体異性体として、または光学活性形態または鏡像的に純粋な形態として存在しうる。
【００２０】
Ｗの例としては、ＮまたはＣＨが挙げられる。ｍの例としては１である。
Ｒ３は、例えば、水素、メチルまたはフェニルから選択されていてもよい。
Ｒ１の例としては、置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール基、例えば、チエニルが挙げられる。
Ｒ５またはＲ７は、各々、例えばＭ基であってもよく、例えば、ＹはＲ５がＭ基であるＣＲ５である。
【００２１】
他の具体例において、Ｗは、例えばＮであり；Ｑは、例えばＲ７がＭ基であるＣＲ７ｗである。
好ましい本発明の化合物は、ｍが１である式Ｉで示される化合物である。また、ＹがＣＲ５であり、Ｒ５がＭ基である式Ｉで示される化合物である。好ましい式Ｉで示される化合物の他の群は、ＷがＮであり；ＱがＣＲ７であり、Ｒ７がＭ基である化合物である。
より好ましい本発明の化合物は、ｍが１であり；ＹがＣＲ５であり、Ｒ５がＭ基である式Ｉで示される化合物である。より好ましい化合物の他の群は、ＷがＮであり；ｍが１であり；ＱがＣＲ７であり、Ｒ７がＭ基である、式Ｉで示される化合物である。さらにより好ましい式Ｉで示される化合物は、ｍが１であり；Ｒ５がＭ基であり、Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール基である化合物である。
【００２２】
式Ｉで示される好ましい化合物の例としては：
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［（１−ナフチル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［（２−ナフチル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１−フェニル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
７−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−（２−チエニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−（２−チエニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［（１−ナフチル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−（２−チエニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
もしくはその立体異性体；またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００２３】
また、本発明は、上記した式Ｉで示される化合物の製造方法であって、下記工程：
ａ）式ＩＩＩ：
【化７】
2006517966.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＲ１は上記と同意義である］
で示される化合物を、ニトリル、例えばＮａＮＯ２と酸の存在下で反応させて、ＷがＮであり、Ｒ３がＨである式Ｉで示される化合物を得ること；
または
【００２４】
ｂ）式Ｖ：
【化８】
2006517966.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１およびＲ２は、上記と同意義である］
で示される化合物を塩基と反応させて、ＷがＣＲ２であり、Ｒ３がＨである式Ｉで示される化合物を得ること；
または
【００２５】
ｃ）式ＶＩＩＩａ：
【化９】
2006517966.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＷは、上記と同意義であり；Ｙ’は上記したＹの記載と同意義であるかまたはＣ−ＬＧであり、Ｚ’は上記したＺの記載と同意義であるか、またはＣ−ＬＧであり、Ｑ’はＱ上記と同意義であるか、またはＣ−ＬＧであり、Ｙ’、Ｚ’およびＱ’の１つだけがＣ−ＬＧであり、ここに、ＬＧは脱離基であり、Ｐは保護基である］
で示される化合物を、式ＶＩＩ：
【化１０】
2006517966.tif 000012
［式中、ｍ、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１上記と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、保護基を除去して、対応する式Ｉで示される化合物を得ること；
または
【００２６】
ｄ）Ｒ１７がＨである式Ｉで示される化合物を、式：
Ｒ１７−ＬＧ’
［式中、Ｒ１７は、Ｈ以外の上記と同意義であり；ＬＧ’は脱離基である］
と反応させて、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
ｅ）  式（Ｉ）で示される塩基性化合物を、その医薬上許容される酸付加塩に変換することまたはその逆；
のいずれか１つを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明の化合物は、有利には、慣用的な合成方法および標準的な分離および単離法を用いて調製することができる。例えば、Ｒ３がＨであり、ＷがＣＲ２（Ｉａ）である式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示されるニトロピリジン化合物を、還元剤、例えばＦｅ、ＺｎまたはＳｎと、酸の存在下で反応させて、式ＩＩＩで示されるアミンを得；該アミンを、適当な式ＩＶで示されるオルトエステルと反応させて、式Ｖで示される化合物を得；式Ｖで示される化合物を、塩基の存在下で環化して、所望の式Ｉａで示されるアザインドールを得ることにより調製することができる。３−スルホニルアザインドールの調製する公知の方法は、Wojciechowski, K.およびMakosza, M., Synthesis 1986, 651-653およびOrlemans, E. O. M.; Schreuder, A. H.; Conti, P.G.M.; Verboom, W.;およびReinhoudt, D. N., Tetrahedron 1987, 43, 3817-3826に記載されている。同様の方法で、式ＩＩＩで示されるアミンを、ＮａＮＯ２と、酸の存在下で反応させて、Ｒ３がＨであり、ＷがＮ（Ｉｂ）である式Ｉで示される化合物を得ることができる。反応を流れ図Ｉに示す。
【００２８】
【化１１】
2006517966.tif 000013
【００２９】
ＺがＮであり；ＹがＣＲ５であり、Ｒ５がＭ基（ＩＩａ）である式ＩＩで示される化合物は、式ＶＩで示されるニトロピリジンを式ＶＩＩで示されるジアザサイクリック化合物と、塩基、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、式ＩＩａで示される化合物を反応させることにより調製することができる。ついで、流れ図Ｉに記載のように、式ＩＩａで示される化合物を還元し、環化して、ＺがＮであり；ＹがＣＲ５であり；Ｒ５がＭ基（Ｉｃ）である式Ｉで示される化合物を得る。反応を、Ｈａｌが塩素、臭素またはフッ素である、流れ図ＩＩに示す。
【００３０】
【化１２】
2006517966.tif 000014
【００３１】
別法として、式Ｉｃで示される化合物は、直接、式ＶＩＩＩで示されるアザインドールまたはアザインダゾール化合物から、式ＶＩＩＩの基質を式ＶＩＩで示されるジアザサイクリック化合物と、触媒、例えばパラジウム触媒の存在下で反応させて、式ＩＸで示される保護化合物を得、式ＩＸで示される化合物を脱保護して、所望の式Ｉｃで示される化合物を得る。反応を、ＬＧが脱離基、例えばヨウ素、臭素、塩素または活性化ヒドロキシル基、例えば、トリフラート（ＣＦ３ＳＯ３−）であり、Ｐが保護基である、流れ図ＩＩＩに示す。
【００３２】
【化１３】
2006517966.tif 000015
【００３３】
式ＶＩＩＩで示される化合物またはその等価物もしくはその位置異性体は、慣用的な方法により調製することができる。例えば、式Ｘで示される保護アザインドールまたはアザインダゾールを、式ＸＩで示されるメチルスルホニル化合物と反応させて、式ＸＩＩで示される３−チオ化合物を得；該３−チオ化合物を、Ｈ２Ｏ２、ｍ−クロロペル安息香酸等を用いて酸化して、式ＶＩＩＩで示される対応する３−スルホニル化合物を得ることができる。反応を、ＬＧおよびＰが上記と同意義である、流れ図ＩＶに示す。
【００３４】
【化１４】
2006517966.tif 000016
【００３５】
Ｒ３がＨ以外である、式ＩｂまたはＩｃで示される化合物は、慣用的なアルキル化／脱保護化またはカップリング法、例えばスズキカップイングを用いて調製することができる。例えば、ＹがＮであり；ＺがＣＲ６であり；Ｒ６がＭ基であり；Ｒ３がＨ以外である、式Ｉで示される化合物（Ｉｄ）は、式ＸＩＩＩで示される保護化合物を、式ＸＩＶで示されるアルキル化剤と、塩基および溶媒の存在下、任意に、相間移動触媒の存在下で反応させて、式ＸＶで示される保護アルキル化化合物を得、該式ＸＶで示される化合物で脱保護して、Ｒ１７がＨである式Ｉｄで示される所望の化合物を得；所望により、この化合物を、式ＸＶＩで示されるアルキル化剤と、標準的なアルキル化条件下で反応させて、Ｒ１７がＨ以外である式Ｉｄで示される化合物を得ることにより調製することができる。所望する場合、順番は、式ＸＩＶで示される化合物を脱保護して、Ｒ３およびＲ１７がＨである式Ｉで示される化合物（Ｉｅ）を得、式Ｉｅで示される化合物を式ＸＶＩで示されるアルキル化剤でアルキル化して、式Ｉｄで示される化合物を得ることにより、逆にすることができる。反応を、Ｐが保護基であり、ＬＧ’が脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、トシル、メシル等である流れ図Ｖに示す。
【００３６】
【化１５】
2006517966.tif 000017
【００３７】
流れ図ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに示される反応順は、Ｘ、Ｙ、ＺまたはＱの一つがＮである対応する等価物またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の一つがＭ基である対応する位置異性体に適用することができることは、理解される。
【００３８】
上記した反応において用いられる適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたは、標準的な合成法において、塩基性窒素を保護ために知られているいずれもの慣用的な基を含む。
【００３９】
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、運動、感情、性格、行動、精神医学、認識、神経変性などの障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響されるＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、鬱病、強迫障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または発作）、摂食障害（例えば、食欲不振または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物またはニコチン濫用からの離脱に付随する障害など、または過敏性腸症候群などの特定の胃腸障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療上有効量の上記のような式Ｉの化合物を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、該患者において５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系の障害の治療法を提供する。該化合物は、経口または非経口投与によって、または治療の必要な患者へ治療剤を有効に投与できることが知られているいずれかの一般的な方法で提供されうる。
【００４０】
本発明に包含される化合物または物質を与えることに関して本明細書で用いられる「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で同量の化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することを示す。
【００４１】
特定のＣＮＳ障害の治療において投与される治療的に有効な量は、治療する特定の症状、患者の大きさ、年齢および反応パターン、障害の重度、かかりつけの医者の判断により変化しうる。一般的には、１日の経口投与の有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇである。
【００４２】
実務において、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を固体または液体形態で、ニートまたは１種またはそれ以上の慣用的な医薬担体または賦形剤と組み合わせて投与することにより与えられる。
【００４３】
したがって、本発明は、医薬上許容される担体および有効量の上記した式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
本発明の組成物において用いられる適当な固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧搾補助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤またはカプセル化物質としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を含む。粉末において、担体は、微粉化された式Ｉで示される化合物と混合する、微粉化された固体であってもよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧搾特性を有する担体を適当な割合で混合し、望ましい形態および大きさに圧搾する。該粉末および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含有する。本発明の組成物において用いるのに適当な固体担体は、リン酸化カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００４５】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適した医薬上許容される液体担体は、本発明の組成物に含まれていてもよい。式Ｉで示される化合物は、医薬上許容される液体担体、例えば水、有機溶媒または医薬上許容される油または油脂あるいはその混合物中に溶解または懸濁化することができる。該液体組成物は、他の適当な医薬添加剤、例えば、溶解剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味料、フレーバー、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤、浸透圧調整剤を含有していてもよい。経口および非経口投与に適した液体担体の例としては、水（特に、上記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）もしくはその誘導体、または油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に関して、担体は、油性エステル、例えばオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
【００４６】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。適当な溶液は、または、静脈内投与することができる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体組成物形態のいずれであってもよい。
【００４７】
本発明をより明確に理解し、より明確に説明するために、特定の実施例を下記する。以下の実施例は、単に説明するものであって、いかなる点においても範囲を限定するものではない。
【００４８】
ＮＭＲなる用語は、プロトン核磁気共鳴を意味する。ＤＭＦおよびＥｔＯＡｃなる用語は、ジエチルホルムアミドおよび酢酸エチルをそれぞれ意味する。ＴＨＦなる用語は、テトラヒドロフランを意味する。構造式において、Ｐｈなる用語はフェニル基を意味する。
【００４９】
実施例１
１−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジンの調製
【化１６】
2006517966.tif 000018
ＤＭＦ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（２．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１００℃で２４時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液として１０：９０のエタノール：酢酸エチル中の２％のアンモニア）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得（４．０ｇ（９０％収率））、ＮＭＲ分析により同定する。
【００５０】
実施例２
１−メチル−４−｛５−ニトロ−６−［（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジンの調製
【化１７】
2006517966.tif 000019
乾燥ＴＨＦ中の１−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびクロロメチルフェニルスルホン（０．９５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で−６０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＫＯｔＢｕで処理し、−１０℃に１時間にわたって加温し、酢酸でクエンチし、続いて水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出物を、連続して水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃから結晶化して、標題化合物を黄色固体として得（１．６０ｇ（８５％収率）、ｍｐ：１７０−１７２℃）、質量スペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００５１】
実施例３
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン−３−イル−アミンの調製
【化１８】
2006517966.tif 000020
エタノール：ＴＨＦの１：１の混合物中の１−メチル−４−｛５−ニトロ−６−［（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝−ピペラジン（１．６０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を、４５ｐｓｉで４時間大気圧下で水素化する。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得（１．４５ｇ（９９％収率））、ＮＭＲ分析により同定する。
【００５２】
実施例４
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製
【化１９】
2006517966.tif 000021
１．０Ｍの塩酸（２０ｍＬ）中の２−［（フェニルスルホニル）メチル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン（１．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷浴で冷却し、水中のＮａＮＯ２（３５８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、濾過する。褐色固体の濾過ケークを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、アセトンでトリチュレートして濾過する。濾過ケークをエーテルで洗浄し、風乾して、標題化合物の遊離アミンを淡黄色固体として得る（０．５０ｇ）。この固体をエタノールおよびジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ中に溶解し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得（ｍｐ＞２５０℃）、質量スペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００５３】
実施例５
２−クロロ−５−ニトロ−６−［（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン（Ａ）および２−クロロ−５−ニトロ−４−［（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン（Ｂ）の調製
【化２０】
2006517966.tif 000022
乾燥ＴＨＦ中の２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（３．９７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびクロロメチルフェニルスルホン（４．７６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下−６５℃で、ＴＨＦ（５５．０ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＫＯ−ｔ−Ｂｕで処理し、１．５時間にわたって０℃に加温し、氷酢酸（５．５ｍＬ）で処理し、０．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色油を得る。油をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、僅かに黄色い固体を得、ＮＭＲにより、２つの標題位置異性体ＡおよびＢと同定される（５．６７ｇ、７３％）。第２のクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として４０：６０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、標題化合物Ａを白色固体として得（１．７５ｇ（２３％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定し、標題化合物Ｂを白色固体として得（０．７９ｇ（１０％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００５４】
実施例６
６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−２−［（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジンの調製
【化２１】
2006517966.tif 000023
エタノール中の２−クロロ−５−ニトロ−６−［（フェニルスルホニル）メチル］ピリジン（１．４１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（０．８７３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６８３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、還流温度で１．５時間加熱し、冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を橙−黄色固体として得（１．９６ｇ（９６％収率）、ｍｐ１７５−１７６℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００５５】
実施例７
３−アミノ−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−［（フェニルスルホニル）メチル］−ピリジンの調製
【化２２】
2006517966.tif 000024
メタノール中の６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−２−［（フェニルスルホニル）−メチル］ピリジン（１．８１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および粒状のスズ（２．０９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、濃ＨＣｌで処理し、窒素雰囲気下５０℃で７時間加熱し、大気圧下で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得（１．４７ｇ（８７％収率）、ｍｐ１７５−１７６℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００５６】
実施例８
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【化２３】
2006517966.tif 000025
１，２−ジクロロエタン中の３−アミノ−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−［（フェニルスルホニル）−メチル］ピリジン（１．４１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．７８ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、還流温度で窒素雰囲気下７．５時間加熱し、室温にて１６時間減圧下で撹拌し、油残渣を得る。残渣を乾燥ＴＨＦ中で撹拌し、ＴＨＦ（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＫＯ−ｔ−Ｂｕで２時間処理し、連続して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色固体残渣を得る。この残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得（１．１８ｇ（７９％収率）、ｍｐ２３８−２３９℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００５７】
実施例９
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン二塩酸塩の調製
【化２４】
2006517966.tif 000026
１，２−ジクロロエタン中の５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．８６５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルクロロホルメート（０．６５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、還流温度で２．５時間窒素雰囲気下で加熱し、冷却し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、固体を得る。この固体をエタノールと一緒に還流温度で窒素雰囲気下２時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をエタノール中で１６時間撹拌し、濾過する。濾過ケークをメタノールと加熱し、２滴の濃塩酸を３０分にわたって滴下し、減圧下で濃縮して固体を得る。この固体を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として５：９５の濃水酸化アンモニウム：エタノール）により精製して、標題化合物の遊離アミンを白色固体として得る。遊離アミンをメタノール中に溶解し、２．０Ｍの塩酸（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮して、灰白色固体残渣を得る。この残渣を、メタノールから再結晶して、標題化合物を灰白色固体として得（１６５ｍｇ（２４％収率）、ｍｐ１９８−２０３℃（泡沫体））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００５８】
実施例１０
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを下記の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１，０００ｘｇ）で１０．０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半容量の新鮮な生理学的リン酸緩衝化セイライン溶液中に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。ついで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０，０００ｘｇで３０．０分間遠心分離に付し、沈殿を集める。得られるペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファー中に再懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終的なペレットを少量のトリスＨＣｌバッファー中に懸濁し、１０−２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Lowryら、J. Biol. Chem.  193:265 (1951)に記載の方法にしたがって、ウシ血清アルブミンをタンパク測定における標体として用いる。懸濁液１ｍｌ中１．０ｍｇの組織タンパク濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で保存する。
【００５９】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：８０．０μｌのインキュベーションバッファー（１０．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４））および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ミリモル、Amersham Life Science製、３．０ｎＭ）。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の［３Ｈ］ＬＳＤとの飽和結合によって決定する場合、２．９ｎＭである。該反応は１００．０μｌ組織懸濁の最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０．０μＭメチオテピン（methiothepin）の存在下に測定される。試験化合物を２０．０μｌ容量で加える。
【００６０】
該反応は、暗所中、室温で１２０分間進行させ、その時点で、Packard Filtermate（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合したリガンド−受容体の複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、４０．０μｌのMicroscint（登録商標）−２０シンチラントを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１．０％のトリチウム効率を有するPackard TopCount（登録商標）において計数する。
【００６１】
５−ＨＴ６受容体に対する特異的結合は１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を減じた全結合放射活性として定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％に対する試験化合物の対数濃度としてプロットする。データポイントをコンピューター援用プログラム（Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を用いて非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方を得た。
【００６２】
データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を決定し、Ｋｉ値を下記の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
に基づいて決定する。
【００６３】
このアッセイを用いて、下記Ｋｉ値を測定し、５−ＨＴ６受容体に結合することが明らかな既知の代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表Ｉに示す。
【表１】
2006517966.tif 000027
【国際調査報告】
2006517966.tif 000035
2006517966.tif 000036
2006517966.tif 000037