(57)【要約】【解決手段】  哺乳類の患者の腎臓を侵襲から防護するための方法であって、前記患者の少なくとも１つの腎静脈を少なくとも部分的に閉塞する工程と、腎静脈圧を上昇させる工程と、前記腎静脈圧を上昇した血圧から低下させる工程とを含むものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の患者における腎臓を侵襲から保護するための方法であって、
前記患者の少なくとも１つの腎静脈を少なくとも部分的に閉塞する工程と、
腎静脈血圧を上昇させる工程と、
前記上昇した血圧から前記腎静脈血圧を下げる工程を有する、方法。
【請求項２】
請求項１の方法において、
前記血圧は、前記患者の血液内で前記造影剤が高濃度であるような期間中に上昇されるものである。
【請求項３】
請求項１の方法において、
前記上昇された血圧は、腎機能を阻害するものである。
【請求項４】
請求項３の方法において、
前記阻害された腎機能は、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の減少である。
【請求項５】
請求項１の方法において、
前記侵襲は造影剤であって、前記造影剤は前記腎臓に造影剤腎症を誘発するものである。
【請求項６】
請求項１の方法において、
前記腎静脈の部分的な閉塞は、拡張可能なバルーンの付いたカテーテル先端を前記腎静脈に挿入し、前記バルーンを拡張することによって達成されるものである。
【請求項７】
請求項６の方法において、
血圧を維持する工程は更に、前記腎静脈圧を感知する工程と、前記感知された腎静脈圧に応じて前記バルーンを調整する工程を含むものである。
【請求項８】
請求項２の方法において、さらに、
前記バルーンの遠位側で前記腎静脈の分岐部に前記カテーテルを留める工程を有するものである。
【請求項９】
請求項１の方法において、さらに、
前記患者の血管に前記造影剤を注入する工程を有するものである。
【請求項１０】
請求項１の方法において、
血液中の前記高濃度の造影剤は、血管への前記造影剤の注入によって生じ、ピーク造影剤濃度から血液中の前記造影剤の濃度が５０％減少するものである。
【請求項１１】
請求項１の方法において、
前記腎静脈圧は、３０ｍｍＨｇ〜６０ｍｍＨｇの範囲で上昇されるものである。
【請求項１２】
請求項１の方法において、
前記腎静脈圧は、前記患者のベースライン静脈圧より、３０ｍｍＨｇ〜６０ｍｍＨｇ上の範囲で上昇されるものである。
【請求項１３】
請求項３の方法において、
バルーンのサイズは、感知された腎静脈圧に基づいて調節されるものである。
【請求項１４】
哺乳類の患者で造影剤腎症を最小限にする方法であって、
前記患者の少なくとも１つの腎静脈を少なくとも部分的に閉塞する工程と、
前記患者の血液内への造影剤のの注入と同じ期間中に腎静脈圧を上昇させる工程とを有する、方法。
【請求項１５】
請求項１４の方法において、
前記血圧は、前記患者の血液内で前記造影剤が高濃度であるような期間中に上昇されるものである。
【請求項１６】
請求項１４の方法において、
前記上昇された血圧は、腎機能を阻害するものである。
【請求項１７】
請求項１６の方法において、
前記阻害された腎機能は、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の減少である。
【請求項１８】
請求項１４の方法において、
前記腎臓圧は、前記造影剤の前記注入の前に上昇されるものである。
【請求項１９】
請求項１４の方法において、
前記腎静脈の部分的な閉塞は、拡張可能なカテーテル先端を挿入することによって達成されるものである。
【請求項２０】
請求項１９の方法において、
前記カテーテル先端はさらに、前記腎静脈内に留置された後に拡張される拡張可能なバルーンを含むものである。
【請求項２１】
請求項２０の方法において、さらに、
血圧を維持する工程は、前記腎静脈圧を感知する工程と、その感知した腎静脈圧に応答して前記バルーンを調節する工程とを含むものである。
【請求項２２】
請求項１９の方法において、さらに、
前記バルーンの遠位側で前記腎静脈の分岐部に前記カテーテル先端を留める工程を有するものである。
【請求項２３】
請求項１４の方法において、さらに、
前記患者の血管に前記造影剤を注入する工程を有するものである。
【請求項２４】
請求項２３の方法においてさらに、
前記造影剤の期間は、前記造影剤の血管への注入時から、血液内の前記造影剤濃度がピーク造影剤濃度から５０％減少する時点までである。
【請求項２５】
請求項１４の方法において、
前記腎静脈圧は、３０ｍｍＨｇ〜６０ｍｍＨｇの範囲で上昇されるものである。
【請求項２６】
請求項１４の方法において、
前記腎静脈圧は、前記患者のベースライン静脈圧より３０ｍｍＨｇ〜６０ｍｍＨｇ上の範囲で上昇されるものである。
【請求項２７】
請求項２０の方法において、
バルーンのサイズは、感知された腎静脈圧に基づいて調節されるものである。
【請求項２８】
哺乳類の患者で造影剤腎症を治療するシステムであって、さらに、
腎静脈閉塞用装置装置と腎静脈圧検出器とを有する１つの遠位先端部分と、前記遠位先端部分が腎静脈に留置されたときに前記患者の体外にある１つの近位部分とを有する、腎臓カテーテルと、
前記腎静脈閉塞用装置用で、前記腎臓カテーテルの前記近位部分に接続可能である作動装置であって、前記腎静脈閉塞用装置を制御する、作動装置とを有する、システム。
【請求項２９】
請求項２８のシステムにおいて、さらに、
前記作動装置のためのコントローラーを有し、前記コントローラーは、前記圧力検出器からの信号に基づき前記腎静脈圧をモニタリングし、前記腎静脈圧に応じて前記閉塞用装置を作動するものである。
【請求項３０】
請求項２８のシステムにおいて、
前記閉塞用装置は、前記カテーテルの遠位部分で拡張可能な装置である。
【請求項３１】
請求項３０のシステムにおいて、
前記拡張可能な装置は、前記少なくとも１つの腎臓に至る腎動脈に留置可能である。
【請求項３２】
哺乳類の患者での腎臓侵襲中に腎臓を人工的に防護するシステムであって、
前記患者の少なくとも１つの腎静脈を少なくとも部分的に閉塞するための手段と、
前記侵襲に対応する或る期間中に腎静脈圧で或る増加を制御する手段とを有する、システム。
【請求項３３】
請求項３２のシステムにおいて、
前記腎臓侵襲は、造影剤注入であって、前記侵襲に対応する期間は、前記患者の血液に高濃度の造影剤が存在する期間である。
【請求項３４】
請求項３２のシステムにおいて、
前記腎臓侵襲は、手術治療である。
【請求項３５】
請求項３２のシステムにおいて、
前記腎臓侵襲は、低血圧である。
【請求項３６】
請求項３２のシステムにおいて、
少なくとも部分的に閉塞するための前記手段は、カテーテルを有し、このカテーテルの遠位部分で拡張可能な装置を有するものである。
【請求項３７】
請求項３６のシステムにおいて、
前記拡張可能な装置は、前記少なくとも１つの腎臓の腎動脈に留置可能である。
【請求項３８】
哺乳類の患者での腎臓侵襲中に腎臓を人工的に防護するシステムであって、さらに、
腎静脈閉塞用装置と腎静脈圧検出器とを有する１つの遠位端部と、前記遠位端部が腎静脈に留置されたときに前記患者の体外にある１つの近位端部とを有する、腎臓カテーテルと、
前記腎静脈閉塞用装置用で、前記腎臓カテーテルの前記近位部分に接続可能である作動装置であって、前記腎静脈閉塞用装置を制御する、作動装置とを有する、システム。
【請求項３９】
請求項３８のシステムにおいて、さらに、
前記作動装置のためのコントローラーを有し、前記コントローラーは、前記圧力検出器からの信号に基づき前記腎静脈圧をモニタリングし、前記腎静脈圧に応じて前記閉塞用装置を作動させるものである。
【請求項４０】
請求項３８のシステムにおいて、
前記閉塞用装置は、前記カテーテルの遠位部分で拡張可能な装置である。
【請求項４１】
請求項３８のシステムにおいて、
前記拡張可能な装置は、前記少なくとも１つの腎臓に至る、腎動脈に留置可能である。
【請求項４２】
請求項３８のシステムにおいて、
前記腎臓侵襲は、造影剤の注入である。
【請求項４３】
請求項３８のシステムにおいて、
前記腎臓侵襲は、手術治療である。
【請求項４４】
請求項３８のシステムにおいて、
前記腎臓侵襲は、低血圧である。
【請求項４５】
請求項３８のシステムにおいて、
少なくとも部分的に閉塞するための手段はさらに、カテーテルを有し、このカテーテルの遠位部分で拡張可能な装置を有するものである。
【請求項４６】
請求項４５のシステムにおいて、
前記拡張可能な装置は、前記少なくとも１つの腎臓の腎動脈内に留置可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この継続出願は、２００３年２月２４日に出願された米国特許仮出願番号第６０／４４９，１７４号と、同じく２００３年２月２４日に出願された米国特許仮出願番号第６０／４４９，２６３号に対して優先権を主張するものであり、この参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、造影剤に関連する腎症の予防、および造影剤溶液を原因とするヒト腎不全の防護のための方法に関連する。本発明はまた、腎静脈カテーテル、または尿管閉塞カテーテルに関する。
【背景技術】
【０００３】
血管内のヨウ素造影剤溶液（今後、単に造影剤または放射性造影剤と呼ぶ）はＸ線不透明であって、循環系の動脈類と静脈類の可視化を可能にする。ヨウ素造影剤は、診断のための血管造影、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、末梢血管の検査、およびペースメーカーリード類の介入処置類および留置等の医学的手順に使用される。
【０００４】
可視化の点から見ると、ボーラス相または動脈相、非平衡相または静脈相、および平衡相または門脈相、の３つの相の血管内造影がある。ボーラス相は、標的血管または標的器官内でピーク増強の臨界時点を表し、造影剤注入後すぐに起こり、注入量と注入部位によって注入後１０秒から６０秒までの時間持続する。冠動脈造影では、放射線造影剤溶液の５ｃｃのボーラス量を冠動脈へ注入して得られる不透明化の持続時間は、７０ｃｃのボーラス量が左心室に注入された場合よりずっと短くなる。非平衡相は、造影剤のボーラス後、約１分間起こる。造影のボーラスは、患者の静脈へ注入される。最後の相は平衡相とみなされ、これは前記ボーラス注入後、約２分間起こる。このように、１回の注入後約２分で、前記造影剤は全量の血液（血漿）中で均等に分布する。
【０００５】
現在、一般的に使用されている造影剤類は、ヨウ化ベンゼン環誘導体類から構成されている。前記造影剤内に含まれた複数のヨウ素分子は、血液のみによって起こるＸ線減衰以上の付加的なＸ線減衰の原因である。臨床では、血管への前記ヨウ化造影剤の注入による、前記ボーラス相のＸ線減衰は、前記血管が、造影剤のない周辺の領域より著しく不透明に見える。特定の造影剤によって生じる放射線不透過性の程度は、その分子内のヨウ素の割合と投与される前記造影剤の濃度との関数である。Ｘ線撮影用の異なる造影剤類でのヨウ素含有量は、１１％から４８％までの範囲であり得る。ほとんどの造影溶液に関して、前記ヨウ素含有量は、造影剤の浸透圧濃度にも比例する。ヨウ化造影剤類は、イオン性造影剤、高浸透圧造影剤、非イオン性造影剤、または低浸透圧造影剤として類別される。造影剤の浸透圧は、臨床では重大な副作用につながることがある。一般的に、造影剤の浸透圧が低いほど、患者で起こる副作用が少なくなる。
【０００６】
造影溶液の使用は、現代医学でありふれたことになっているが、まだ或る程度の危険性を含む。不活性で非刺激性である最新の非イオン性化合物類を使用しても、造影剤に伴う腎症（腎臓への損傷）が、１つの重大な未解決の臨床問題として残っている。
【０００７】
腎機能不全は、Ｘ線撮影用造影剤の使用に伴うことが、長らく認識されてきた。理想的には、腎機能は糸球体濾過量（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ：ＧＦＲ）の測定によって決定される。しかし、前記ＧＦＲ測定方法は煩雑で時間がかかり、多くの臨床症状では一般的に適用されない。一般の臨床では、前記ＧＦＲは血清内クレアチニンの測定によって見積もられ、このクレアチニンは、血液内の分子であって、その濃度は主に除去のための腎臓に依存している。
【０００８】
腎機能障害は、血清内クレアチニンレベルの一時的なわずかな増加から、一時的または長期的な透析を必要とする明白な腎不全までの範囲がある。ほとんどすべての患者で、腎機能の軽度な一時的な低下が起こる。しかし、或る患者が臨床的に重大な急性腎不全に進展するかどうかは、特定の危険因子があるかないかに大きく依存する。ベースラインの腎障害、真性糖尿病、鬱血性心不全、およびより高い投与量の造影剤は、造影剤腎症（ＣＮ）の危険性を増加させる。他の危険因子類には、減少した有効循環血液量（例えば、脱水症、ネフローゼ腎症、硬変症）、または、非ステロイド系抗炎症性薬剤類などの潜在的腎毒性薬剤類と、アンギオテンシン変換酵素阻害剤類との同時使用が含まれる。これら全ての危険因子である以前から存在する腎機能障害は、最も重大なものの１つである。真性糖尿病と腎機能障害を伴う患者群は、腎機能障害のみを有する患者群より、実質的にＣＮのより高いリスクを有する。
【０００９】
文献には多くの異なるＣＮの定義が現れるが、ＣＮは一般的に、他の原因がない場合に造影剤の静脈内投与後に腎機能の急性な低下として定義され得る。造影剤腎症（ＣＮ）は、患者の基準クレアチニンレベルが０．５ｍｇ/ｄｌの増加、または２５％またはそれ以上の増加として普通定義される。ＣＮを患った患者群は通常、造影検査後２４時間から４８時間までの間に血清中のクレアチニンの急性な上昇の症状を示す。血清内クレアチニンは一般的に３日目から５日目でピークとなり、７日目から１０日目までにベースライン値に戻る。
【００１０】
複数の予想研究は、ＣＮの発生率について異なる推定値群を生み出した。これらの不一致は、腎不全の定義の差に加えて、患者の共存症の差および急性腎不全の他の潜在的な原因の存在のためである。最近の疫学研究は、侵襲性心臓処置を受けた約１８００人の一連の患者群で１４．５％の発生率を報告した。複数の予想研究で、有意な危険因子類をもたない患者群では危険性はずっと低く、平均約３％である。一方、造影後の腎不全の危険度は、存在する危険因子類の数と共に上昇する。或る研究では、危険因子類の数が０から４になると、腎不全の頻度が１．２％から１００％に次第に上昇した。
【００１１】
従って、造影剤腎症に関する問題は、これらの最新の血管形成処置が特に脆弱な患者集団群で使用されうる限度を限定する１つの因子になっていた。
【００１２】
腎臓に毒性であるヨウ素含有造影剤によって起こる造影剤腎症の発生率と重篤度を減らす必要性が、長らく認識されていた。複数の研究が、造影剤の注入によって起こる腎臓の損傷の程度と診療中に投与される造影剤の量との間に相関を確立している。臨床診療では、脆弱な患者を治療するときに、インターベンションを行う医師群は、1回でより少量の造影剤を使用し、処置の間に間隔を空け、順次、数回に分けて行い、数日以上かけることもある。従って、脆弱な患者群は、最善の場合でも救命の可能性のある治療（例えば、冠動脈造影、ＣＡＴスキャン、または冠動脈バイパス手術）で重大な遅延を経験するであろうことは明らかであり、更なる合併症や死亡の危険性を高めている。最悪の場合には、前記患者群が、これらの救命処置へのアクセスを完全に否定される可能性がある。造影剤の有害である複数の影響を軽減し、これらの救命処置へのより急速な、一貫したアクセスを可能にする方法が必要である。
【００１３】
従来の手順では、１回の注入後、造影剤は、腎臓によってのみ身体から消される（除去される）。腎臓では、造影剤は、尿細管群内で受動的濾過または対流輸送によって除去される。１つの腎臓の糸球体濾過量（ＧＦＲ）は本質的に、血液から造影剤が除去される速度に等しい。例えば、１つの腎臓が血液を毎分６５ｍｌ濾過すると、１つの腎臓によって造影剤が同量の血液から毎分除去される。造影剤分子群は、血漿から水と他の小分子と共に、前記腎臓の糸球体膜を横切る（通過する）濾過液の流れによって引き込まれる。水のほとんどはすぐに前記腎臓に再吸収されるが、前記造影剤は腎臓の前記尿細管に回収され、尿と共に除去される。
【００１４】
ある薬剤には「治療空白（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）」がある。前記治療空白は、血液内の薬剤濃度の範囲であり、その範囲内では、最小の副作用で前記薬剤の好適な臨床効果が期待できる。もし濃度が前記治療空白より低い場合には、有益な作用が最小限であるか、または存在しない。もし濃度が前記治療空白より高い場合には、副作用が顕著となる。
【００１５】
薬剤は、複数の異なる用量で供給される。患者のいくつかの特徴（例えば、身体のサイズ、身体内の過剰な水分の量、全脂肪分、胃または腸管で薬剤を吸収する能力）が、所定の用量の薬剤によって達成される血液レベルに影響を与える。医師は、これらの特徴を補正するために各薬剤の用量を個人に合わせて、前記治療空白の血液レベルを達成する必要がある。
【００１６】
他の任意の薬剤のように、造影剤類は、器官を通って流れる血漿中の活性化化学物質（この場合、ヨウ素）の濃度に比例して標的器官に影響する。さらに、前記化学物質への曝露の持続期間も、前記器官への末端効果と潜在的損傷を定義するもう１つの重要なパラメータである。造影剤の濃度は、注入後いずれの時点でも、注入された造影剤の量から腎臓によって除去された量を差し引いて、分布容積で割った量に等しい。
【００１７】
典型的な造影剤であるイオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ）の全分布容積は、その製造会社であるＮｙｃｏｍｅｄ  Ａｍｅｒｓｈａｍによると、７０ｋｇの成人患者で約１８リットルである。ボーラス注入後、前記造影剤はほとんどすぐに約３リットルの血漿に混合される。血液内の前記造影剤の濃度は、この時点で最大となる。時間とともに、前記造影剤が身体組織内の細胞外液の全容積中に再分布するため、血液内の造影剤濃度が減少する。造影剤が再分布し、身体から除去される正確な経路は、他の薬剤と非常に類似しており、薬物動態論の分野で明確に記載される等式に従う。時定数は、頻繁に使用される造影剤の濃度（血液内または血漿内）対（ｖｓ）時間のカーブのかなり正確な再構成を可能にするが、そのような時定数類は、米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が要求する公記録として、Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ａｍｅｒｓｈａｍのような製造会社群から入手可能である。一般的に、注入後造影剤濃度は、１次速度式として知られる指数関数式減衰曲線に従う。
【００１８】
すべての薬剤（例えば、造影剤類）に対して一般的な前記薬物動態モデルのパラメータは、最大（ピーク）濃度、前記最大濃度が起こる時点（ピーク時）、および１回の静脈内注入の用量後の前記濃度―時間カーブの下の領域に影響する。任意の個々の薬品に対する正確なパラメータは、前記分布容積の種々のコンパートメントを分離する、その特定の薬剤に対する膜の透過性に依存して異なり得るが、一般的原則は同じである。
【００１９】
種々の造影剤注入の薬物動態はヒトで十分研究されている。造影剤分布モデル群のうち２コンパートメントモデルと３コンパートメントモデルは、実験的な濃度―時間カーブへの良好な適合性を示した。使用された特定のモデルとパラメータセットにかかわらず、血液内の前記造影剤濃度が１回の注入後すぐに鋭いピークに達することが確立されている。前記ピーク濃度は、その後、次の２０〜６０分にわたって濃度の比較的早い指数関数的減衰があり、その間、造影剤は初期の血漿容積よりはるかに大きい細胞外液容積に再分布する。この段階の後に除去のゆっくりした段階があり、その間、腎臓によって造影剤が血液から除去される。正常なヒトから前記注入造影剤のほとんどを除去するのに、平均して１２〜２４時間かかる。
【００２０】
例えば、血管造影のような医学的介入中には、通常、造影剤が患者の１つの冠動脈に一連のボーラス注入で与えられる。各ボーラスは少量（５〜１５ｍｌ）であるが、前記手順中に注入される造影剤は、全体で１５０〜３００ｍｌまでになり得る。前記手順の全時間が１時間を越すことはまれであるから、血液内の前記造影剤濃度は、各注入ごとに増加する。急速な注入は、前記造影が血液から細胞外液の全分布容積へ再分布するのに十分な時間を許容しない。その結果、血液内の造影剤濃度が増加し続け、前記造影剤の治療空白をはるかに越えた危険な高レベルでピークに達することがあり得る。たとえ健康な腎臓でも、血液から造影剤を除くのに多くの時間を必要とする。腎クリアランス自体が造影剤の除去での即効性をほとんど持たず、血液内の造影剤ピーク濃度に影響を与えなくなる。例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｉｏｈｅｘｏｌ，a  Ｎｅｗ  Ｎｏｎｉｏｎｉｃ  Ｒａｄｉｏｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔ，ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ」（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １９８４  Ｊｕｌ；７３（７）：９９３〜５）中で、Ｅｄｅｌｓｏｎらは、健康な人々では１２時間で９０％の造影剤が身体から尿に除去されたことを確立した。
【００２１】
複数の臨床研究で確認された既知の薬物動態論に基づくと、造影剤のピーク濃度に対応する時間枠中に、腎臓は血液中の比較的高濃度の造影剤に曝露されていることが明白である。医学的処置中の注入手順および前記薬物動態論のパラメータによって、このピーク濃度の時間枠は、約３０分から約２時間持続することができる。この期間の終わりには、血液流と共に腎臓を通る造影剤の濃度は、前記ピーク時の濃度より５倍から１０倍低くなり得る。
【００２２】
造影剤を使用した標準の臨床診断では、腎臓が、血液内の高濃度造影剤への曝露によって、主に損傷を受けると結論することは、（造影剤腎症および造影剤腎不全の既知の生理機構から）妥当である。一般的に、腎臓は、正常な機能の一部として、損傷を受けずに長時間にわたり低濃度の種々の薬剤または毒素を継続的に排出することが可能である。しかし、高濃度の同一の毒素への曝露は、それがたとえ短時間であっても、重大で恒久的な損傷に至り得る。
【００２３】
造影剤による腎臓の損傷が起こるであろう閾値濃度または厳密な濃度（例えば、各造影剤に対する治療空白の最上レベル）は知られていないが、異なる患者で異なっているらしい。或る処置中に５０ｍｌ未満の造影剤が注入された場合は、腎臓はほぼ全く損傷を受けないと考えられている。また同時に、１５０ｍｌ若しくはそれ以上の造影剤の使用を伴う処置で、造影剤腎症（造影剤からの腎臓損傷）の危険性がますます高くなることが臨床的に知られている。
【００２４】
造影剤腎症の正確な機構にかかわらず、血液内の高いピーク濃度の造影剤類への、腎臓の曝露の減少が、糖尿病のような脆弱な患者には特に有益であることを信じることは、臨床的に受け入れられており、生理学的に妥当である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
造影剤の静脈注入を伴う処置を受ける患者で、少なくとも１つの腎臓の、血液中の高濃度の造影剤への曝露を減らすための新規で非自明性の方法およびシステムが開発された。前記造影剤は、（治療されなければ）前記腎臓に侵襲を与え、前記腎臓を害し得る。同様に、前記腎臓への他の潜在的侵襲は、いくつかの手術処置および低血圧である。一般的な意味では、本明細書で開示される前記方法とシステムは、１つまたは両方の腎臓が、例えば、造影剤の注入、手術処置、および低血圧のような侵襲類への曝露を軽減するのに適用され得る。
【００２６】
高濃度の持続期間（あるいは、期間または時間枠とも呼ばれる）は、前記造影剤が身体の細胞外液の全容積に十分に再分布するまで数時間続き得る。前記身体の細胞外液の全容積は、前記造影剤が最初に希釈された血漿容積より１０倍ほど多いことがある。従って、再分布後、血液内の前記造影剤の濃度が１０倍以下となり、前記腎臓への有害性が有意に少なくなる。前記造影剤分子が細胞外液の全容積に再分布することで、前記造影剤濃度が十分に減少した後で、その治療を停止し得る。
【００２７】
前記方法とシステムは、少なくとも１つの腎臓を通る血液流（腎血液量）、および、前記腎臓内の血液から抽出される濾過量（ＧＦＲ）を、前記ピーク濃度時間枠の間、一時的に減少させる。「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｒｅｎａｌ  Ｖｅｎｏｕｓ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｏｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｕｍａ；Ｉｎｊｕｒｙ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  １９９９，Ｄｅｃ；４７（６）：１０００〜３）で、Ｄｏｔｙらは、腎臓の前記血液流およびＧＦＲへの、腎静脈で上昇した血圧の効果を記述している。Ｄｏｔｙは、実験用の２０ｋｇの豚で、腎静脈圧（ＲＶＰ）がベースラインより０〜３０ｍｍＨｇに上昇した結果、対照に比べて、腎動脈血液流指数（ｒｅｎａｌ  ａｒｔｅｒｙ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎｄｅｘ）がグラム当たり２．７ｍＬ／分から１．５ｍＬ／分へと有意に減少し、また糸球体濾過量が２６ｍＬ／分から８ｍＬ／分へと有意に減少した。重要なことは、これらの変化が、ＲＶＰがベースラインに戻ると、部分的にまたは完全に可逆的であったことである。
【００２８】
急性腹部コンパートメント症候群（ａｃｕｔｅ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）として知られる疾患での臨床的経験から、同様の結論が達成され得る。コンパートメント症候群を有する患者群は、腎静脈の部分的閉塞または部分的圧迫のため、上昇した腎静脈圧を有する。腎静脈圧がベースライン圧よりで３０〜６０ｍｍＨｇ上昇した患者で、腎臓は尿の産生を停止するが、一般的には恒久的に損傷を受けなかった。外科医が腹部の圧迫を軽減し、その結果、前記腎静脈圧を軽減すると、これらの患者で腎機能は迅速に回復される。コンパートメント症候群の結果、腎静脈圧が６０ｍｍＨｇ以上上昇した患者では、腎臓はしばしば一時的な、または恒久的な損傷を受けた。
【００２９】
正常なヒトでは、ベースライン腎静脈圧は０〜５ｍｍＨｇの範囲内である。右側心不全および慢性的に２０〜３０ｍｍＨｇの上昇した腎静脈圧を有する患者はしばしば、低下した腎機能および減少した腎血流を示す。しかし、たとえこの増加した血圧への曝露が数週間または数ヶ月以上続いたとしても、前記腎静脈圧が低下し、前記腎静脈圧が６０ｍｍを越えなかった限り、前記腎機能が改善されることが知られている。
【００３０】
上昇した腎静脈圧への腎臓の生理的応答に基づいて、造影剤腎症から腎臓群を保護するための非直感的（ｃｏｕｎｔｅｒｉｎｔｕｉｔｉｖｅ）な方法およびシステムが開発された。１実施形態では、前記方法は、一時的に少なくとも１つの腎臓の血流およびＧＦＲを減少させ、前記腎臓の高濃度造影剤への曝露を減少する。
【００３１】
１実施形態では、前記方法およびシステムは、腎静脈の除去可能な閉塞を作ることによって、一時的に腎静脈圧を上昇する工程を有する。前記閉塞は、腎静脈の流出を部分的に閉塞するが完全にブロックしないことによって、腎動脈の補助圧を３０〜６０ｍｍＨｇにするように制御可能である。この出願の観点内では、閉塞、ブロック、および閉鎖の用語は、体液路に適用されるとき、同一の意味を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
提案される臨床用途のために、本明細書で開示された前記方法とシステムは、造影剤の静脈内注射によって起こされる腎症から患者の腎臓を防護する。同一のまたは同様の方法および装置を使用して、他の毒性物質から腎臓を防護し得ることが理解される。また、少なくとも１つの腎臓の血液量とＧＦＲを一時的に低下させるという同一の目的を実質的に達成する他の実施形態は、前記方法およびシステムの範囲内に含まれるということが理解される。これらの実施形態に共通なことは、腎臓の下流の血液または尿の圧力が、正常以上ではあるが、前記腎臓に損傷を与え得るレベル以下まで上昇されることである。
【００３３】
図１は、造影剤腎症から腎臓１０７を防護するための、患者１０１の治療法を図示している。装置は基本的に、血管カテーテル１１１、カテーテルの先端（操作員から遠位側、またはより遠い側）上の膨張可能なバルーン１１２、および、前記カテーテルの近位端（操作員に近い側またはより近い側）に接続されたバルーン膨張コントローラー１１４から成る。前記装置の他の構成要素は、このハイレベルの図では示されていない。
【００３４】
前記カテーテル１１１は、鼠径部の切開部または穿刺部から患者の大腿静脈に挿入される。前記カテーテルは、外径が最大９フレンチ（Ｆｒ．）までであるが、好適には５フレンチ（Ｆｒ．）若しくはそれ以下である。前記カテーテルは、まず下流方向（心臓の方へ）に、前記大腿静脈へ進められ、さらに下大静脈（ＩＶＣ）１０３に進められる。前記カテーテルの挿入中前記バルーン１１２は、しぼんでつぶされた状態になり、血液流を妨げず、小さい開口部と血管の通過を可能にする。一般的なＸ線透過装置または超音波によるナビゲーションと、ガイドワイヤーや誘導カテーテルシースのようなインターベンション（介入）装置を用いて、前記カテーテル１１１の先端部が腎静脈１０６に挿入される。この治療の第１の目標は、腎静脈内でバルーンを留置し、そこで前記バルーンを膨張させることである。
【００３５】
ヒトの腎静脈の直径は、ＩＶＣへの分岐部で約８ｍｍから１２ｍｍである。したがって、前記バルーンが膨張したとき、前記バルーン１１２の直径は、約５ｍｍから８ｍｍに拡大し、効果的に前記腎静脈１０６を部分的に閉塞する。この部分的閉塞は、腎臓１０７からＩＶＣ１０３の方への血液流の抵抗を作り出す。この増加した抵抗の結果として、前記腎臓と前記バルーンとの間の腎静脈部分の血圧（上流方向への腎静脈圧）が上昇する。バルーンから下の圧力（下流方向への腎静脈圧）は、前記ＩＶＣ圧力にほぼ等しい。
【００３６】
対側腎臓１０８は、防護されなくてもよい。この対側腎臓は、本処理中に尿を生成し、造影剤を除去するであろうことが予想される。前記対側腎臓が損傷した場合には、防護された腎臓１０７が正常な腎機能を行う間に、時間と共に自然に回復するようである。別の実施形態では、両方の腎臓が同一の方法で防護され得る。最終的には、技術的な面よりは担当医師による臨床的決定となるであろう。
【００３７】
前記カテーテル１１１の近位端部は、柔軟な導管１１６によってコントロール用とモニタリング用のコンソール１１４に取付けられる。前記導管１１６は、バルーン拡張用ルーメン、および圧力測定のための信号伝導手段を含み得る。前記コンソール１１４は、組込みソフトウエアコードのついた或るマイクロプロセッサを含み、また圧力をモニターし、前記バルーン１１２の拡張と収縮をコントロールするために必要なセンサーと作動装置を含む。
【００３８】
図２はさらに、腎静脈造影図（造影Ｘ線像）を使って、腎臓１０７の腎静脈１０６内での前記カテーテルの遠位端部とバルーン位置を図示している。前記バルーン１１２は部分的に前記腎静脈を閉塞し、したがって腎静脈からＩＶＣ１０３への血液流を妨げている。前記カテーテルの遠位端部１０２は、前記腎臓のより小さい静脈の１つに深く侵入し、静脈血流１０４と一緒に前記バルーンがＩＶＣに移動するのを防ぐ。前記カテーテルを留置する他の方法が、経験をもつカテーテル技術者によって設計され得ることが理解される。前記バルーン１１２は、前記腎静脈１０６および前記ＩＶＣ１０３の接合部の近くに留置される。前記バルーンは、前記ＩＶＣ内に部分的に或いは完全に留まってよく、前記接合部からの血液の流出を実質的に妨げ得る。或いは、前記バルーンは、前記腎静脈の樹状構造（ｒｅｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｔｒｅｅ）のより大きな枝部を閉塞するか、或いは部分的に閉塞して、増加する腎静脈圧の同一の効果を達成するために使用され得る。血管を部分的に閉塞するために、拡張可能なバルーン以外の、カテーテルに基づく装置は、本発明の装置として用いられ得ると理解される。例えば、米国特許第６，２３１，５５１号公報の「Ｐａｒｔｉａｌ  Ａｏｒｔｉｃ  Ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ」は、本発明に適用され得る、機械的閉塞装置について記載している。前記バルーンカテーテルは、その単純性と、多くの臨床医がヒトの血管系でバルーンが先端に付いたカテーテルでの作業で広範な経験を有するため、好適な実施形態に選択されている。
【００３９】
図３は、部分的腎静脈閉塞装置の実施形態をより詳細に示す。前記カテーテル１１１は、前記の腎静脈―ＩＶＣ分岐点の上流方向であって前記腎臓１０７の下流方向にある位置に配置されている前記の部分的に閉塞しているバルーン１１２と共に、前記ＩＶＣ１０３内に留置されている。前記カテーテル１１１の遠位端部には、バルーン１１２が付いている。前記カテーテル１１１の近位端部は、連結装置２２２を有する柔軟な導管１１６に接続されている。前記導管１１６は、前記カテーテル１１１を前記コントローラー装置１１４に接続している。前記カテーテルには、少なくとも１つの圧力測定用ルーメン（図４と図５を参照）が付いており、そのようなルーメンは、遠位開口部２０１で終わる。前記圧力測定用ルーメンは、前記導管１１６を介して前記コントローラー１１４の圧力モニタリングパーツ２１８に接続されている。
【００４０】
前記コントローラー１１４は、バルーン拡大装置２２１を含み、それは、例えば、ピストンとして作動するシリンジポンプのようなものである。Ｍｅｒｉｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ  Ｊｏｒｄａｎ，ユタ州）は、簡単に前記器具に適用することが可能であるバルーンカテーテル用の多様なこれらのタイプの拡張装置類を提供する。例えば、Ｍｅｒｉｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ社は、心臓の冠動脈内で血管形成用バルーンを拡大する介入心臓学（インターベンショナルカーディオロジー）で使用される、バルーンカテーテル用のＩｎｔｅｌｌｉＳｙｓｔｅｍ  Ｉｎｆｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｒｉｎｇｅを製造している。
【００４１】
また、圧縮ガスでカテーテルバルーンを拡大するために一般に使用される他の装置も使用し得る。例えば、高圧下の圧縮ガスを有するシリンダー（図示せず）を、圧力調整器とコントロールバルブを用いて、前記カテーテル１１１に接続することが可能である。拡張用ガスは、空気、ヘリウム、または二酸化炭素であり得る。または、前記バルーン１１２は、生理食塩水または水のような液体で満たされ得る。前記拡張装置によるバルーン１１２の拡張と収縮は、拡張コントロール電子機器２２０によって制御される。前記拡張コントロール２２０は、バルブ、モーター、および標準的モーターコントロール電子装置を含み得る。
【００４２】
前記コントローラー１１４はまた、圧力モニタリングシステム２１８を含む。ライン２１５でバルーン拡張圧力の信号、および前記カテーテル先端の開口部２０１に対応するライン２１６で上流方向（遠位側）の腎静脈圧の信号の２つの圧力測定がなされ得る。前記圧力測定システムは、連続的血圧測定の目的で、前記開口部２０１との流動性連結をしている。前記圧力モニタリングシステム２１８からの圧力信号は、プロセッサ２１９に伝えられ、そのプロセッサは次に前記拡張コントロールシステム２２０と共に、前記バルーン２１２の拡張を制御する。前記プロセッサ２１９には、組込みソフトウエアコードが含まれ、このコードは、圧力センサーからの読取りとデータ変換、および或るリアルタイムのコントロールループを用いて前記バルーンの拡張と収縮に関与している。
【００４３】
前記圧力モニタリングシステムは、液体で充填された管を使用して、血圧を測定する。液体で充填された管は、患者の身体の外にある圧力センサーに接続されている。この種の血圧測定用の装置は、広く利用可能であり、静脈と動脈での血圧のモニタリングの目的で集中治療室でしばしば使用されている。または、より進歩したマイクロチップ圧力変換機（例えば、Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．（ヒューストン，テキサス州）によって製造される変換機）は、前記カテーテル１１１と一体化され、より信頼性のある正確な測定を取得することが可能である。
【００４４】
カナダの会社であるＡｎｇｉｏｍｅｔｒｘ（バンクーバー，ブリティッシュコロンビア州）は、ステント留置の前に血管を測定するためのＭｅｔｒｉｃａｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍと呼ばれるブランド名の製品を製造している。前記Ｍｅｔｒｉｃａｔｈ  ｓｙｓｔｅｍは、前記拡張コンソールとバルーンカテーテル（ｂａｌｌｏｏｎ  ｔｉｐｐｅｄ  ｃａｔｈｅｔｅｒ）から成る。前記拡張コンソールは、患者の冠動脈内で前記バルーンをゆっくりと拡張することができ、これは前記バルーンが動脈壁と接触するまで行われる。拡張に使用されるガス容積は正確に測定され、血管の内径が自動的に計算される。この実施例は、ヒトの血管内でバルーンを非常に正確に拡張するための装置が、既知で利用可能な技術を使って作製可能であることを示している。
【００４５】
図４と図５は、前記カテーテル１１１の遠位端部の２つの直交断面を示している。前記カテーテルのシャフトは、２つのルーメン（内部通路）３０１、３０４を有する管である。バルーン拡張用ルーメン３０１の末端は、前記バルーン１１２内の開口部３０５内にある。前記ルーメン３０１は、前記拡張装置２２１との流動性連結をしている（図３参照）。これは、前記バルーン２１２の拡張と収縮に使用される。前記圧力測定用ルーメン３０４の末端は、遠位端部の開口部２０１内にある。前記ルーメン３０４は、前記圧力モニタリングシステム２１８との流動性連結をしている（図３参照）。このルーメンは、前記バルーンの上流方向の腎静脈での圧力をモニタリングするのに使用され、この圧力は腎静脈の部分的閉塞治療の有効性を決定する。
【００４６】
図６は、インターベンション治療中と治療後に患者の血液中の前記造影剤の濃度変化を、濃度―時間カーブを用いて図示したグラフである。前記造影剤の濃度は、Ｙ軸に任意の単位でプロットされている。造影剤の最初の注入は、治療開始の時点４０１で患者に与えられる。濃度カーブは、すばやく上昇し始める。一般に、最初の注入に続いて、より多くの注入を順次与え得る。血漿内の造影剤濃度は、細胞外体液の全容積中に造影剤が再分布するより速く、または腎臓によって血液から造影剤が除去されることより速く上昇する。造影剤の注入は、時点４０２で停止され、それは治療が開始した後３０分間から１．５時間の範囲であり得る。造影剤の濃度は、この時点でピークに達した。使用される前記造影剤および治療の種類によっては、その時点での造影剤濃度は、１リットルの血漿当たり４グラムから８グラムのヨウ素までになり得る。
【００４７】
造影剤の濃度がピーク４０２に達し、造影剤の追加的な注入を停止した後、濃度カーブは、時点４０２と時点４０３との間で急速な降下部分に入る。前記造影剤は血管区画（３リットルの血漿）から細胞外液の全容積内への分布（２０リットルの体液）へ再分布するため、血漿内の造影剤濃度は急速に減少する。再分布の期間の最後での前記造影剤濃度は、前記患者の腎機能および身体サイズに依存して、前記ピーク濃度４０２より５０％から８０％低くなり得る。前記濃度カーブの下降率は、時点４０３と４０４との間で減速し、分布容積が典型的に１つ以上のコンパートメントから成ることを明らかにしている。造影剤のような小分子は、血管空間から、肝臓、脾臓、肺、および胃のような内部器官に急速に再分布される。この速い再分布の後により遅い段階があり、この段階中に造影剤が筋肉組織に再分布される。４０２から４０４への前記再分布段階が完了した後、血液内の前記造影剤濃度は、非常にゆっくり減少する。この段階中では、腎臓のみが血液から前記造影剤を除去する。血液内の造影剤濃度が下降するにつれて、前記細胞外液の全容積から前記血液への造影剤の移動に対する勾配がすぐに生じる。造影剤が前記細胞外液の全容積から前記血液へ補充されるにつれて、この造影剤は前記腎臓によって除去されるようになる。身体のコンパートメントの間での交換は、身体の膜を横切る、造影剤分子の拡散によってのみ起こる。
【００４８】
本明細書で開示された前記方法とシステムは、血液内の高濃度の造影剤への曝露から前記患者の少なくとも１つの腎臓を防護する。この防護は、前記造影剤濃度―時間カーブの４０１から４０２までの上昇段階中、ピーク段階（４０２の時点のあたり）中、および再分布段階（４０３から４０４）中に実施される。バルーン防護は、治療の開始時４０１、またはその後すぐに腎静脈内で始動され、前記カーブの急速な再分布段階４０３、またはゆっくりな再分布段階４０４の最後に停止される。時点４０４以降から腎臓は、損傷なしに低濃度で血液から造影剤を除去し得ることが仮定される。
【００４９】
上記したように、腎臓は、腎臓に損傷を与えずに多くの毒素と薬剤を除去し得るが、これは、これらの物質の濃度が適度に低い場合である。（造影剤が血液に戻る結果としての）血液内の造影剤濃度は十分に低いため、腎臓は、長時間にわたって注入された造影剤の全量を損傷なしに除去し得る。この期間は通常１２〜２４時間である。
【００５０】
図７は、コントーラープロセッサ（図３の２１９）のソフトウエアに組み込まれ得るアルゴリズムの例である。圧力センサー（図示せず）、増幅器、およびアナログ・デジタル変換器を用いて、腎静脈圧は連続的にモニタリングされる（５０１）。これらは、従来からある周知のデジタル圧力モニターの標準的な構成部品であって、詳細に説明する必要はない。前記プロセッサには、内蔵クロックが付いている。５〜１０ミリ秒ごとにデジタル形式での情報が前記プロセッサに送られる。前記ソフトウエアのアルゴリズムは、前記圧力を、操作員によって設定された標的値、或いは血液ｐＨや酸素含有量のような他の生理学的情報に基づいて前記プロセッサが計算する標的値と比較する（５０２）。前記アルゴリズムは、好適な圧力標的を達成する目的で前記圧力フィードバック（５０１）に基づいて、前記バルーン１１２（図３）の拡張５０３または収縮５０４を命令する。一般的に、前記アルゴリズムの目標は、２０ｍｍＨｇより高いが６０ｍｍＨｇより低い平均腎静脈圧を達成することである。
【００５１】
図７によって図示された前記アルゴリズムのソフトウエアを前記プロセッサ２１９で実施することは、制御工学分野で知られた方法を適用して容易に達成し得る。例えば、比例―積分（ＰＩ）制御のような古典的プロセス制御アルゴリズムを使用して、圧力を前記標的レベルに維持し得る。前記バルーンのサイズを調節するために、制御シグナルは連続的に、または周期的に適用され得る。治療の時間中に、前記バルーンが引き伸ばされたり、ガス漏れがあったり、もしくは心拍出量と末梢血管抵抗のような前記患者の状態が変化し得ることが予想される。これらの変化に応答して、腎静脈圧は変化し、修正を必要とする可能性がある。前記修正は、遠位端部の開口部２０１を介しての腎血圧を感知する圧力計の読取りに基づいて操作員によって行われることが予測されるが、時間の節約と安全性を向上させるために、自動的応答を有することが好ましい。
【００５２】
図７によって図示された基本的制御アルゴリズムに加えて、血圧以外の生理学的データを使用して、治療を導き得る。例えば、血液の酸性度は、標準的臨床用ｐＨモニタリング装置を使用して測定され得る。酸性度の上昇は、嫌気的代謝による乳酸の産生を示唆する。前記腎臓から中心静脈の血液プールへ戻る静脈血液のｐＨをモニタリングすることは特に有利である。ｐＨが設定レベルより低くなるか、または設定された分だけ低下することを使用して、前記標的圧力を減少する（５０２）が、これは、前記腎臓の不十分な血流と虚血を示唆するからである。同様に、腎臓血液の酸素含有量のモニタリングを使用して、同一の状態を監視し得る。腎静脈血液中の、酸素濃度または飽和度の低下は、腎臓の不十分な血流と虚血を示唆するであろう。さらに、中央静脈圧をＩＶＣ内で測定して、前記腎静脈圧標的値への修正として使用し得る。これらの測定値とそれに対応する装置は、臨床医療で周知であり、さらに詳細には記述しない。
【００５３】
図８は、ここで提案された治療による患者の腎静脈内の血圧に対する効果を図示する1対のパネルの表とグラフである。パネル６１０は、拡張した前記バルーン１１２を有する、腎動脈１０６内の前記カテーテル１１１を示している。その下の血圧グラフは、前記腎動脈１０６のカニューレを挿入した部分に沿って測定された血圧を示す。前記バルーン１１２の遠位側（上流方向）での前記腎静脈圧６０１は２５ｍｍＨｇであり、前記バルーン１１２の下流方向では前記血圧６０２は５ｍｍＨｇ（正常の静脈圧またはベースライン）である。その次のパネル６１１は、拡張した前記バルーン１１２を有する腎静脈の同一の部分を示す。今回は前記バルーンは腎静脈断面のより大きな部分を閉塞するため、上流方向の圧力６０３は、３５ｍｍＨｇになる。下流方向の圧力６０２は５ｍｍＨｇのままであり、前記バルーンの拡張に影響されない。
【００５４】
図９は、腎臓７０１の腎盂内の圧力を一時的に上昇させることによって、前記腎臓７０１を造影剤腎症から防護するための別の実施形態を図示している。前記腎盂は、腎臓の中央部の空洞であって、尿管７０２の延長部分である。腎臓の腎単位で生成された尿は、腎盂に流出される。尿は、腎盂から尿管７０２、７０５を通って膀胱７０３に流出される。正常な患者では、腎臓の腎盂内の圧力は、大気圧レベル、またはそれよりわずかに高いレベルである。尿管に閉塞がない限り、膀胱が満杯である場合にのみ、圧力が有意に上昇している。腎臓は、腎臓の血流とＧＦＲを減らすことによって、上昇した腎盂圧力に応答し、そうすることによって、膀胱が空になって腎盂圧力が減少するまで、尿産生を遅くする。
【００５５】
前記上昇した腎盂圧力への腎臓の生理学的応答は、「閉塞性腎疾患」に関連付けて研究された。閉塞性腎疾患という用語は、腎臓内での機能的変化と病理的変化を述べるために使用され、これらは、尿流の閉塞と、腎盂圧力の上昇そして最終的には腎臓内圧力を非常に高いレベルへ上昇させることから起こる。尿流の閉塞は、尿路内のどこでも起こり得、多くの異なる原因がある。長期間（１日から数週間）にわたる尿流の重大な閉塞は、腎不全を起こすことがあり、手術による修正が必要となる。閉塞性腎疾患は、患者の末期的腎不全の病状の約４％に関与する。
【００５６】
同時に、尿流閉塞と、それに随伴する短期間（数時間から１日）の腎盂圧力の増加は無害であるらしい。「Ｒｅｆｌｕｘ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ」で、Ｊａｍｅｓ  Ｍ．ＧｌｏｏｒとＶｉｃｅｎｔｅ  Ｅ．Ｔｏｒｒｅｓは、種々の期間の完全な一側性尿管閉塞の救済処置後の腎機能の回復を報告した。完全な一側性尿管閉塞の救済後の同側糸球体濾過率の回復は、犬で最も良く研究されており、この回復は前記閉塞の期間の長さに依存する。前記閉塞が長く続くほど、完全な回復に至る前の腎機能障害の期間が長くなるが、１週間の閉塞後に完全な回復が常に起こる。腎臓に恒久的損傷を引き起こすには、数日から数ヶ月の閉塞がかかる。このデータに基づくと、１つ、または２つの腎臓から尿流出を数時間閉塞することは、前記腎臓に長期的影響を与えないであろう。
【００５７】
前記腎臓の機能への上昇した腎盂の圧力の急性効果が動物で研究された。Ｈｖｉｓｔｅｎｄａｈｌらは、「Ｒｅｎａｌ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｇｒａｄａｔｅｄ  ｕｒｅｔｅｒ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｉｇ」（Ｎｅｐｈｒｏｎ  １９９６；７４（１）：１６８−７４）で上昇した尿圧の腎機能への影響を記述している。Ｈｖｉｓｔｅｎｄａｈｌは、尿路の圧力を１０ｍｍＨｇの段階から最大８０ｍｍＨｇまで上昇すると、同側（前記介入（インターベンション）が行われたのと同一の側の腎臓への血流を意味する）の腎血流量（ＲＢＦ）が３００ｍｌ／分から１６８ｍｌ／分に４５％減少した。対側性（介入（インターベンション）がない、反対側の身体または腎臓）のＲＢＦは有意に変化しなかった。この実験処置中、平均動脈圧は一定であった。これはＲＢＦの減少が、同側の腎血管抵抗の有意な増加が原因であることを示唆する。これらの変化と同時に、同側のＧＦＲが４０ｍｌ／分から１０ｍｌ／分に７５％減少した。対側の腎臓（身体の反対側の腎臓）では、ＧＦＲは実験中、変化しなかった。
【００５８】
Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ＴＳは、「Ｒｅｎａｌ  ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｇｒａｄａｔｅｄ  ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｕｒｅｔｅｒ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ」（Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２００２；３６（３）：１６３〜７２）で同様の結果を詳細に報告した。Ｐｅｔｅｒｓｅｎは、腎盂の（腎盂内の）圧力が上昇すると、水の再吸収とナトリウム処理が徐々に損なわれることを結論した。同時に前記ＧＦＲと前記ＲＢＦが減少する。この研究は、両方の腎臓が、１つの腎臓の尿管閉塞に対して独特で個別な様式で反応することを示していた。
【００５９】
Ｌｅｌａｒｇｅらは、「Ａｃｕｔｅ  ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ  ｕｒｅｔｅｒａｌ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ」（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．２０（３）：２８６〜８，１９９２  Ｓｅｐ）の中で、本発明を支持する臨床的事例証拠を報告した。産科手術後、女性が１つの腎臓の急性不全を起こした。もう１つの腎臓の尿管が結紮された（尿管がクランプで締められた）。前記の結紮（閉塞）された尿管を有する腎臓は何らかの理由で損傷から防護されたと、Ｌｅｌａｒｇｅは推測した。
【００６０】
この生理学的データポイントに基づいて、血液に高濃度の造影剤が存在する期間中に、前記腎盂圧力を約１０〜８０ｍｍＨｇに上昇させることは、腎臓を通って流れる血液の量を減らすことによって、また濾過量（ＧＦＲ）の減少によって、腎臓を腎症から防護するであろうと結論することは妥当である。
【００６１】
腎盂７０１内の圧力を増加させるために、標準的Ｆｏｌｅｙカテーテルに似たカテーテル７０４が膀胱７０３内に留置される。コントローラー１１４を用いて、前記膀胱に圧力下の液体を注入し、膀胱圧（つまり尿管圧力と腎盂圧力）を好ましいレベルに維持する。カテーテル７０４には、液体注入用ルーメンに加えて、閉塞用バルーン、圧力感知用ルーメン、および排液用ルーメンが付いている場合もある。
【００６２】
あるいは、１つだけの腎臓が防護（閉鎖）される必要がある場合には、前記カテーテル７０４は尿管７０２または７０５に留置され得る。カテーテルを尿管へ留置するための腹腔鏡治療は、「Ｓｐｉｒａｌ  Ｕｒｅｔｅｒａｌ  Ｓｔｅｎｔ」と題された米国特許第４，８１３，９２５号公報に記載されている。前記部分的なまたは完全な尿管閉塞のための前記バルーンカテーテルシステムは、図１と図５によって図示された前記血管カテーテルの設計と実質的に同一である。前記尿管の部分的閉塞は、前記膀胱の閉塞より達成することがより困難である。同時に、前記治療中に対側性腎臓が尿を産生し得るであろうから、これは好適であり得る。もし両方の腎臓が上記の方法の１つで「オフにされた（ｔｕｒｎｅｄ  ｏｆｆ）」場合は、血液透析の一般技法である限外濾過法を使用して、治療期間中、腎機能を置き換えることが可能である。Ｇａｍｂｒｏ  ＡＢ（ストックホルム，スウェーデン）によって製造されるＰｒｉｓｍａ  ＣＲＲＴ機械のような最新の装置を使用して、前記患者の腎臓が血液内の高濃度造影剤から防護される間に、身体内の過剰液体の蓄積を除去し得る。
【００６３】
上昇した圧力を維持するために、前記カテーテルを介して腎盂に注入される液体は、体温よりも冷たくてもよい。腎臓を全体的な体温よりわずか５〜１０度冷却することで、さらに血流、ＧＦＲ、および前記腎臓内の代謝を減速し、造影剤によって起こされる侵襲から腎臓を防護できる。腎移植での経験から、腎臓が冷却によって十分に防護され、再び暖められたときに回復することが確認されている。もし継続的冷却が好ましい場合は、氷で冷やした水や生理食塩水のような冷却液が、前記コントローラー１１４の一部である外部ポンプによって腎盂に注入され、連続的に排水され得る。前記冷却液の温度は、過剰冷却を避けるために制御され得る。圧力の上昇による膀胱や尿管の膨張が前記患者にとって苦痛になる場合には、ノボカイン等の鎮痛剤が、前記腎盂に注入される液中に追加される、または前記患者に全身的に投与し得る。
【００６４】
すべての実施形態に共通であるのは、血液内の高濃度の造影剤が含まれる期間中に、１つまたは２つの腎臓の腎血流および／またはＧＦＲが人工的に低下されることである。この期間は通常、造影剤が血液中に注入され、血管内に留まっている（血漿内に溶解している）間の時間に等しい。腎臓は、高濃度の前記期間中「冬眠状態」によって防護されたままになるが、この期間は、前記造影剤が血管内コンパートメントから身体の全分布容積に再分布する間、数時間続くと予想される。
【００６５】
本発明は、最も実際的で好適な実施形態と現在考えられている事例と関連して記載されてきたが、本発明はこの開示された実施形態に限定されることなく、逆に、添付の請求項の趣旨と範囲内に含まれる種々の改良と同等の配置を対象とすることを意図していると理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
好適な実施形態であって、本発明の最良の形態は、添付の図面で説明されており、これらは下記に記載されている。
【図１】図１は、患者の腎臓および血管システムの概略図であり、腎静脈内の部分的に閉塞するバルーンでの造影剤腎症の治療を説明している。
【図２】図２は、患者への腎静脈カテーテルの留置法を説明している。
【図３】図３は、腎静脈を部分的に閉塞するための装置を説明している。
【図４】図４は、腎臓カテーテルの遠位端部の概略図であって、前記カテーテルを断面で部分的に示している。
【図５】図５は、カテーテルの遠位端部の断面の端面図である。
【図６】図６は、放射性造影剤の血管内使用の時間―濃度カーブである。
【図７】図７は、前記カテーテルのバルーン拡張用の模範的な制御アルゴリズムに対するフローチャートである。
【図８】図８は、腎静脈圧に対する前記バルーン拡張の効果を図示する１対のグラフである。
【図９】図９は、患者の腎臓、および本発明の腎盂圧に関する実施形態との概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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