(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2006512365.tif 000041（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ＡおよびＸは上記の定義と同様である）の化合物；それらを含んでなる組成物；それらの製造方法および医学的治療（たとえば、温血動物においてＣＣＲ５レセプター活性をモジュレートすること）におけるそれらの使用。
2006512365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I)：
【化１】
2006512365.tif 000037
〈式中、
Ａは、存在しないか、または（ＣＨ２）２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）２Ｒ１９、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル［所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（所望によりハロゲンによって置換される）、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシによって置換される］、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル（所望によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換される）、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル（それ自体、所望によりオキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換される）；または、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７は、水素であってもよい；
または、Ｒ１０およびＲ１１、および/またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素または硫黄原子を含む４−、５−または６−員環を形成してもよく、前記環は、所望によりＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）によって置換される；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、２、３または４であり；
特に別途明記していない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ（Ｏ）ｑＲ３９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、フェニルＳ（Ｏ）２、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルコキシの一つまたはそれ以上によって置換される；
上記において、直前に述べたフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される；
特に別途述べない限り、ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ１−６アルキル［所望によりフェニル｛それ自体、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝またはヘテロアリール｛それ自体、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝によって置換される］、フェニル｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝、ヘテロアリール｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような）、Ｃ（Ｏ）２（フェニル（Ｃ１−２アルキル））（ベンジルオキシカルボニルのような）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４７またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４８によって置換されるが、ただし、これらの最後の４個の置換基は、いずれも環窒素とは結合しない；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７およびＲ４０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはフェニルオキシによって置換される）、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
上記において、直前に述べたフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は、更に水素であってもよい〉の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ａが存在しない請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが３である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛所望により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）、Ｓ（Ｏ）２フェニル｛所望により、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）によって置換される｝、ベンジル｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ベンゾイル｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（Ｏ）ＮＨフェニル｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝によって４位で置換されるピペリジン−１−イルもしくはピペラジン−１−イルか、または１位で置換されるピペリジン−４−イルである請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４アルキル）、ニトロ、シアノまたはＣＦ３（上記においてｑは０、１または２である）によって置換されるフェニルである請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｓ（Ｃ１−４アルキル）、ニトロ、シアノまたはＣＦ３（上記においてｓは０、１または２である）によって置換されるフェニルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ．Ｒ１が所望により置換される、Ｎで結合するヘテロ環である場合、式（ＩＩ）：
【化２】
2006512365.tif 000038
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは請求項１の定義と同様である）の化合物を、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中およびたとえば室温で化合物Ｒ１Ｈ（式中、Ｈはヘテロ環窒素原子に結合し、Ｒ１は請求項１の定義と同様である）と反応させるか、または、
ｂ．Ｒ３が水素である場合、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006512365.tif 000039
（式中、Ｒ４、ｎおよびＡは請求項１の定義と同様である）の化合物を、式（ＩＶ）：
【化４】
2006512365.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２は請求項１の定義と同様である）の化合物と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（式中、ＡｃはＣ（Ｏ）ＣＨ３である）の存在下、室温で適切な溶媒中でカップリング反応させることを含んでなる製造方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物と医薬的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤としての使用のための請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物。
【請求項１１】
治療に使用するための薬剤を製造する際の請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物。
【請求項１２】
ＣＣＲ５が介在する病態を治療する方法であって、効力のある量の請求項１記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有するヘテロ環誘導体、その誘導体の製造方法、その誘導体を含んでなる医薬組成物および活性のある治療剤としてのその誘導体の使用に関する。
【０００２】
医薬活性のあるピペリジン誘導体が、ＷＯ０１/８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ００/０８０１３、ＷＯ９９/３８５１４、ＷＯ９９/０４７９４、ＷＯ００/７６５１１、ＷＯ００/７６５１２、ＷＯ００/７６５１３およびＷＯ００/７６５１４に開示されている。
【０００３】
ケモカインは、広範囲の様々な細胞から放出される走化性サイトカインであり、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘導し、免疫システムにおける細胞成熟でも役割を演じている。ケモカインは、喘息およびアレルギー疾患、関節リウマチおよびアテローム硬化症のような自己免疫性病変を含む様々な疾患および病気において免疫および炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌した小分子は、保存された四種類のシステインモチーフによって特徴づけられる８−１４キロダルトン（ｋＤａ）の大きなスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｘ−Ｃ、すなわちα）およびＣｙｓ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｃ、すなわちβ）ファミリーを示す二つの主なグループに分けることが可能である。これらは、ＮＨに隣接している（NH-proximal)一対のシステイン残基の間の一つのアミノ酸の挿入および配列類似性（sequence similarity)に基づいて識別される。
【０００４】
このＣ−Ｘ−Ｃケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および好中球活性化ペプチド２（neutrophil-activating peptide 2)(ＮＡＰ−２）のようないくつかの強力な作用を有する好中球の化学遊走物質（chemoattractants)および活性化因子（activators)が含まれる。
【０００５】
このＣ−Ｃケモカインには、ヒト単球走化性タンパク質１−３（human monocyte chemotactic proteins 1-3)(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）（Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、エオタキシン(eotaxin)およびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β（macrophage inflammatory proteins 1α and 1β）(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）のような強力な作用を有する単球およびリンパ球の化学遊走物質が含まれる（ただし好中球の化学遊走物質は含まない）。
【０００６】
研究によると、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれるレセプターであるＧ−プロテイン結合レセプターのサブファミリーによって、ケモカインの作用がもたらされることが証明されている。こうしたレセプターは、こうしたレセプターをモジュレート（modulate：調節)する薬剤が上記に述べたような病気および疾患の治療に有用であるので、医薬の開発のための好適な標的である。
【０００７】
ＣＣＲ５レセプターは、Ｔ−リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、小グリア細胞および他の細胞型（cell types)で発現される。これらは、いくつかのケモカイン、主として、ランテス（“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”：ＲＡＮＴＥＳ）、ＭＩＰ−1αおよびＭＩＰ−１β（macrophage inflammatory proteins:ＭＩＰ）ならびに単球走化性タンパク質−２（monocyte chemoattractant protein-2:ＭＣＰ−２）を検知し、応答する。
【０００８】
この結果、疾患の部位に免疫システムの細胞が動員（recruitment)される。多くの疾患において、それは直接または間接的に組織損傷をもたらすＣＣＲ５を発現する細胞である。それゆえ、こうした細胞動員を阻害することは、広範囲の疾患において有益である。
【０００９】
ＣＣＲ５は、またＨＩＶ−１および他のウイルスの共レセプターでもあり、その結果これらのウイルスが細胞に入ることが可能となる。このレセプターをＣＣＲ５アンタゴニストで遮断するか、またはＣＣＲ５アゴニストでレセプターインターナリゼーション（receptor internalisation)を誘発すると、細胞はウイルス感染から防御される。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006512365.tif 000003
〈式中、
Ａは、存在しないか、または（ＣＨ２）２であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）２Ｒ１９、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル［所望によりハロゲン（halo)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（所望によりハロゲンによって置換される）、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシによって置換される］、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル（所望によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換される）、フェニル環と縮合したＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル（それ自体、所望によりオキソ(oxo)、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換される）；または、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７は、水素であってもよい；
または、Ｒ１０およびＲ１１、および/またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素または硫黄原子を含む４−、５−または６−員環を形成してもよく、前記環は、所望によりＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｌ（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）によって置換される；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは、２、３または４であり；
特に別途明記していない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ（Ｏ）ｑＲ３９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル(Ｃ１−６haloalkyl)、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ(Ｃ１−６haloalkoxy)、フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ（Ｏ）、フェニルＳ（Ｏ）２、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルコキシの一つまたはそれ以上によって置換される；
上記において、直前に述べたフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも(any of the immediately foregoing phenyl and heteroaryl moieties)、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される；
特に別途述べない限り、ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ１−６アルキル［所望によりフェニル｛それ自体、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝またはヘテロアリール｛それ自体、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝によって置換される］、フェニル｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝、ヘテロアリール｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような）、Ｃ（Ｏ）２（フェニル（Ｃ１−２アルキル））（ベンジルオキシカルボニルのような）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４７またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４８によって置換されるが、ただし、これらの最後の４個の置換基は、いずれも環窒素とは結合しない；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０、１または２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７およびＲ４０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはフェニルオキシによって置換される）、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；上記において、直前に述べたフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は、更に水素であってもよい〉の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明のいくつかの化合物には、種々の異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体のような）が存在しうる。本発明は、このようなすべての異性体およびすべての割合のその混合物を包含する。
【００１２】
適切な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。
【００１３】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、たとえば、１から６（１から４のような）の炭素原子を含む。アルキルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ-ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。メチルは、下記においてＭｅと略記されることがある。
【００１４】
フルオロアルキルは、たとえば、１から６個、たとえば１から３個のフッ素原子を含み、たとえば、ＣＦ３基を含む。フルオロアルキルは、たとえば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
【００１５】
シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１６】
ヘテロシクリルは、たとえば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、モルホリンまたはチオモルホリンである。
【００１７】
アリールは、フェニルおよびナフチルを含む。本発明の一つの態様では、アリールは、フェニルである。
【００１８】
ヘテロアリールは、たとえば、窒素、酸素および硫黄を含む群より選択される少なくても一つのヘテロ原子を含む、所望により一つまたはそれ以上の他の環と縮合する、５または６員環芳香族；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、たとえば、フリル、チエニル（チオフェニルとも呼ばれる）、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル（isoxazolyl)、イミダゾリル、［１，２，４］−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル（ベンゾフリル(benzfuryl)とも呼ばれる）、ベンゾ［ｂ］チエニル(benz[b]thienyl)（ベンゾチエニル(benzthienyl)またはベンゾチオフェニル(benzthiophenyl)とも呼ばれる）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾトリアゾリル(benztriazolyl)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（benzthiazolyl)、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル(1,2,3-benzothiadiazolyl)、イミダゾピリジニル（たとえば、イミダゾ［１，２ａ］ピリジニル）、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル（ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリルとも呼ばれる）、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルとも呼ばれる）、キノキサリニル、ピラゾロピリジン（たとえば、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル）、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（たとえば、［１，６］ナフチリジニルまたは［１，８］ナフチリジニル）、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニルとも呼ばれる）；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはそのＳ−ジオキシドである。
【００１９】
アリールオキシは、フェノキシを含む。
【００２０】
ヘテロアリールオキシ(Heteroaryloxy)は、ピリジニルオキシ(pyridinyloxy)およびピリミジニルオキシ(pyrimidinyloxy)を含む。
【００２１】
フェニル（Ｃ１−４アルキル）アルキルは、たとえば、ベンジル、１−（フェニル）エタ−１−イル（1-(phenyl)eth-1-yl)または１−（フェニル）エタ−２−イルである。
【００２２】
ヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）アルキルは、たとえば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルまたは１−（ピリジニル）エタ−２−イルである。
【００２３】
フェニル（Ｃ１−４アルコキシ）は、たとえば、ベンジルオキシまたはフェニルＣＨ（ＣＨ３）Ｏである。
【００２４】
ヘテロアリール（Ｃ１−４アルコキシ）は、たとえば、ピリジニルＣＨ２Ｏ、ピリミジニルＣＨ２ＯまたはピリジニルＣＨ（ＣＨ３）Ｏである。
【００２５】
一つの特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、特に別途明記していない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）［Ｎで結合する  ヘテロシクリル（N-linked heterocyclyl)］、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−４アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）ヘテロアリール、ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）フェニル、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−７シクロアルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）フェニルまたはＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）ヘテロアリールの一つまたはそれ以上によって置換される；上記の定義において、上述したフェニルおよびヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様では、本発明は、式（Ｉ）において、特に別途明記していない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、独立して、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＦ３の一つまたはそれ以上によって置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
本発明の更なる態様では、ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはキノリニルである。
【００２８】
本発明の別の態様では、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素またはＣ１−４アルキル（たとえば、メチル）である。更に別の態様では、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素である。
【００２９】
本発明の更なる態様では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル［所望によりハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（所望によりハロゲンによって置換される）、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシまたはアリールオキシによって置換される］、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル（所望によりハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換される）、フェニル環に縮合するＣ４−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、または、ヘテロシクリル（それ自体、所望により、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）ｋ（Ｃ１−６アルキル）、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換される）であり；ｋは０、１または２である；または、Ｒ１０およびＲ１１、および/またはＲ１６およびＲ１７は、結合して、所望により窒素、酸素または硫黄原子を含む４−、５−または６−員環を形成してもよく、前記環は、所望により、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）によって置換される。
【００３０】
本発明の更に別の態様では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１−８アルキル［所望により、ハロゲン（たとえばフルオロ）によって置換される］、フェニル（所望により、上記に述べられたと同様に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル［所望により、ハロゲン（たとえばフルオロ）によって置換される］または炭素のところで結合する窒素を含むヘテロシクリル（所望により環窒素のところで置換される）である。
【００３１】
本発明の別の態様では、Ｒ１は、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、この場合Ｒ１３およびＲ１４は上記で定義されたと同様である。
【００３２】
本発明の更に別の態様では、Ｒ１４は、Ｃ１−８アルキル［所望により、ハロゲン（例を挙げれば、たとえば、フルオロの場合、ＣＦ３ＣＨ２を形成する）によって置換される］、フェニル（所望により、上記に述べられたと同様に置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル［所望により、ハロゲン（例を挙げれば、たとえば、フルオロの場合、１，１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イル（1,1-difluorocyclohex-4-yl)を形成する）によって置換される］または炭素のところで結合する窒素を含むヘテロシクリル（所望により環窒素のところで置換される、たとえばピランまたはピペリジン）である。
【００３３】
本発明の別の態様では、ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ１−６アルキル［所望によりフェニル｛それ自体、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝またはヘテロアリール｛それ自体、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝によって置換される］、フェニル｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝、ヘテロアリール｛所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−４アルキルチオまたはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換される｝、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４３またはＳ（Ｏ）２Ｒ４４（ここで、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである）によって置換される（例を挙げれば、たとえば、環窒素原子が存在する場合は、環窒素原子のところで一回（singly)置換される)。
【００３４】
本発明の更に別の態様では、Ｒ１は、所望により、置換されるアリール（例を挙げれば所望により置換されるフェニル）または所望により置換されるヘテロアリール（ここで、所望による置換基は、上記の説明と同様である）である。
【００３５】
本発明の更に別の態様では、Ｒ１がヘテロシクリルである場合、それは、たとえば、ピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジンである。Ｒ１がヘテロシクリルである別の態様では、それは、たとえば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはアゼチジンである。
【００３６】
本発明の更に別の態様では、Ｒ１は、所望により置換されるピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イルまたはアゼチジン−３−イルのような所望により置換されるヘテロシクリルである。
【００３７】
本発明の更に別の態様では、Ｒ１のヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばフルオロ）、Ｃ１−４アルキル（たとえばメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（たとえばメトキシ）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）、Ｓ（Ｏ）２フェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばクロロ）、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）（たとえばＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）によって置換される（たとえばモノ置換される）｝、ベンジル｛所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（たとえばメトキシ）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ベンゾイル｛所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルキル（たとえばメチル）、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（Ｏ）ＮＨフェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばフルオロ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝によってモノ置換される。更に別の態様では、上記ヘテロシクリルが、４−置換ピペリジン−１−イル（4-substituted piperidin-1-yl)、１−置換ピペリジン−４−イル、１−置換ピペラジン−１−イル（1-substituted piperazin-1-yl)、３−置換ピロリジン−１−イル、１−置換ピロリジン−３−イル、３−置換アゼチジン−１−イルまたは１−置換アゼチジン−３−イルである場合である。
【００３８】
更なる態様では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばフルオロ）、Ｃ１−４アルキル（たとえばメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（たとえばメトキシ）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）、Ｓ（Ｏ）２フェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばクロロ）、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）（たとえばＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）によって置換される（たとえばモノ置換される）｝、ベンジル｛所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（たとえばメトキシ）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ベンゾイル｛所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルキル（たとえばメチル）、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（Ｏ）ＮＨフェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばフルオロ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝によって、４位で置換される（4-substituted)ピペリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルまたは１位で置換される（1-substituted)ピペリジン−４−イルである。更に別の態様では、Ｒ１は、上記で述べられた４位で置換されるピペラジン−１−イルである。
【００３９】
本発明の更に別の態様では、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであって、このどちらも、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４アルキル）、ニトロ、シアノまたはＣＦ３（上記において、ｑは０、１または２であり、たとえば０または２である）によって置換される。
【００４０】
更なる態様では、Ｒ２は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ（Ｃ１−４アルキル）、ニトロ、シアノまたはＣＦ３（上記において、ｑは０、１または２であり、たとえば０または２である）によって置換されるフェニルである。
【００４１】
更なる態様では、Ｒ２は、所望により、置換される（たとえば、無置換か、または２、３の位置または３および５の位置で（in the 2-,3-,or 3-and 5-positions)置換される）フェニル（たとえば、所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ３によって置換される）、または所望により置換される（たとえば、無置換またはモノ置換される）ヘテロアリール（たとえば、所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ３によって置換される）である。
【００４２】
別の態様では、Ｒ２は、所望により、置換される（たとえば、無置換か、または２、３の位置または３および５の位置で置換される）フェニル（たとえば、所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）によって置換される）である。たとえば、Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルである。
【００４３】
本発明の更に別の態様では、Ｒ３は水素またはメチルである。本発明の更なる態様では、Ｒ３がＣ１−４アルキル（たとえばメチル）である場合は、Ｒ３が結合している炭素はＲ絶対立体配置を有している。本発明の更に別の態様では、Ｒ３は水素である。
【００４４】
更なる態様では、本発明は、Ｒ４が所望により置換されるフェニルである本発明化合物を提供する。
【００４５】
更に別の態様では、Ｒ４は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｓ（Ｃ１−４アルキル）、ニトロ、シアノまたはＣＦ３（上記において、ｓは０、１または２である）によって置換されるフェニルである。
【００４６】
本発明の更に別の態様では、Ａは存在しない。
【００４７】
本発明の別の態様では、ｎは３である。
【００４８】
更に別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2006512365.tif 000004
（式中、Ｒ４ａは、所望により置換されるフェニル（前記）の所望の置換基としての定義と同様であり；そしてＲ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばフルオロ）、Ｃ１−４アルキル（たとえばメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（たとえばメトキシ）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）、Ｓ（Ｏ）２フェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばクロロ）、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）（たとえば、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３またはＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）（たとえばＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３）によって置換される（たとえばモノ置換される）｝、ベンジル｛所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（たとえばメトキシ）、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ベンゾイル｛所望により、ハロゲン（たとえば、クロロまたはフルオロ）、Ｃ１−４アルキル（たとえばメチル）、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝、Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（Ｏ）ＮＨフェニル｛所望により、ハロゲン（たとえばフルオロ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって置換される｝によって、モノ置換される）の化合物を提供する。
【００４９】
更なる態様では、本発明は式（Ｉｂ）：
【化３】
2006512365.tif 000005
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ４ａは、独立して、所望により置換されるフェニル（前記
）で所望の置換基としての定義と同様であり；そしてＲ２は、上記の定義と同様である）の化合物を提供する。
【００５０】
更に別の態様では、本発明は、Ａが存在せず；ｎが３であり；Ｒ１がＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）によって置換されるフェニルであるか、またはＲ１はＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）またはＳ（Ｏ）２（フェニル）によって４のところで置換されるピペラジン−１−イルであり；Ｒ２およびＲ４がフェニルであり；そしてＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
表Ｉに列挙される化合物によって、本発明が例示される。
【００５２】
表Ｉ
表Ｉは式（Ｉａ）：
【化４】
2006512365.tif 000006
の化合物を含む。
【表１】
2006512365.tif 000007
【００５３】
更に別の態様では、本発明は上記の表に列挙されたそれぞれの個々の化合物を提供する。
【００５４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、下記に示されるように製造することができる。
【００５５】
Ｒ１が、Ｎで結合する、所望により置換されるヘテロ環である本発明化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2006512365.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＡは、上記の定義と同様である）の化合物を、化合物Ｒ１Ｈ（式中、このＨはヘテロ環窒素原子に結合しているＨであり、Ｒ１は上記の定義と同様である）と、適切な溶媒（例を挙げれば、塩素化溶媒（たとえば、ジクロロメタン）中、適切な塩基［たとえば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基（Hunig's base)のようなトリ（Ｃ１−６アルキル）アミン）］の存在下で、そしてたとえば、室温で（たとえば、１０−３０℃）、所望によりヨウ化ナトリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００５６】
Ｒ３が水素である本発明化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2006512365.tif 000009
（式中、Ｒ４、ｎおよびＡは上記の定義と同様である）の化合物を、式（ＩＶ）：
【化７】
2006512365.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の定義と同様である）の化合物と、室温（たとえば、１０−３０℃）で適切な溶媒［例を挙げれば、塩素化溶媒（たとえば、ジクロロメタン）］中で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（式中、ＡｃはＣ（Ｏ）ＣＨ３である）の存在下でカップリング反応（coupling)させることにより製造することができる。
【００５７】
あるいは、本発明化合物は、図式１−７（下記）にしたがって製造することができる。
【００５８】
あるいは、本発明化合物は、ＷＯ０１/８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ００/０８０１３、ＷＯ９９/３８５１４、ＷＯ９９/０４７９４、ＷＯ００/７６５１１、ＷＯ００/７６５１２、ＷＯ００/７６５１３、ＷＯ００/７６５１４、ＷＯ００/７６９７２またはＵＳ２００２/００９４９８９に述べられた方法を用いるか、または応用(adapting)して製造することができる。
【００５９】
こうした方法の出発物質は、商業的に入手可能であるか、または文献方法を応用して文献方法によって製造するか、またはここに述べられている方法に従うかまたは応用して製造することができる。
【００６０】
更に別の態様においては、本発明は式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を製造する方法を提供する。この方法における中間体の多くは新規であり、このことは、本発明の更なる特徴として提供される。
【００６１】
本発明化合物は、医薬として、特にケモカインレセプター（特にＣＣＲ５）活性のモジュレーター（modulators：調節因子)（たとえば、アゴニスト、部分アゴニスト(partial agonists)、逆アゴニスト(inverse agonists)またはアンタゴニスト）として活性を有し、自己免疫、炎症性、増殖性または過剰増殖性（hyperproliferative)疾患、または免疫介在性疾患（immunologically-mediated diseases)（移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む）の治療に使用することができる。
【００６２】
本発明化合物は、またウイルス（たとえばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））の標的細胞への侵入を阻止するのに有用性があり、それゆえ、ウイルス（たとえばＨＩＶ）感染の予防、ウイルス（たとえばＨＩＶ）感染の治療および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および/または治療に有用である。
【００６３】
本発明の更なる特徴によれば、温血動物（たとえばヒト）の治療方法において、治療（予防を含む）のために使用する式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物が提供される。
【００６４】
本発明の更なる特徴によれば、ケモカインレセプター活性（特に、ＣＣＲ５レセプター活性）をモジュレート（modulate:調節）する方法であって、かかる治療が必要なヒトのような温血動物において、上記動物に効力のある量の本発明化合物または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００６５】
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物の薬剤、特に、移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬、または関節リウマチ（特に関節リウマチ）の治療のための薬剤としての使用を提供する。［呼吸器疾患とは、たとえば、ＣＯＰＤ、喘息｛たとえば、気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に、慢性または難治性喘息（たとえば、遅発性喘息または気道過敏症（airways hyper-responsiveness））｝または鼻炎｛乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎；クループ性、繊維素性または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎(membranous rhinitis)または腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis)；神経性鼻炎（枯草熱）または血管運動神経性鼻炎(vasomotor rhinitis)を含む季節性鼻炎｝であり；そして特に喘息または鼻炎である］。
【００６６】
別の態様では、本発明は、治療［たとえば、ヒトのような温血動物において、ケモカインレセプター活性（特にＣＣＲ５レセプター活性（特に関節リウマチ））をモジュレートすること］に使用する薬剤の製造における式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６７】
本発明はまた、薬剤、特に、関節リウマチを治療する薬剤として使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物を提供する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、治療［たとえば、ヒトのような温血動物において、ケモカインレセプター活性（特にＣＣＲ５レセプター活性（特に関節リウマチ））をモジュレートすること］に使用する薬剤の製造における式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６９】
本発明は、更にヒトのような温血動物において、
（１）（気道）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（たとえば不可逆性ＣＯＰＤ）；喘息
｛たとえば、気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に、慢性または難治性喘息（たとえば、遅発性喘息または気道過敏症）｝；気管支炎｛たとえば好酸球性気管支炎（eosinophilic bronchitis)｝；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎；クループ性、繊維素性または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリポーシス（nasal polyposis)；肺繊維症または特発性間質性肺炎；を含む気道閉塞性疾患；
（２）（骨および関節）リウマチ性、炎症性、自己免疫性を含む関節炎、血清反応陰性脊椎関節症（たとえば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病）、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症；
（３）（皮膚および眼）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、皮膚脈管炎（angiodermas)、血管炎症性紅斑（vasculitides erythemas)、皮膚好酸球増多症（cutaneous eosinophilias)、ブドウ膜炎、円形脱毛症または春季結膜炎；
（４）（消化管）セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎（eosinophilic gastro-enteritis)、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または消化管から離れた影響を及ぼす食品関連アレルギー（たとえば、偏頭痛、鼻炎または湿疹）；
（５）（同種異系移植片拒絶反応）たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および/または
（６）（他組織または疾患）アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、狼瘡疾患（たとえば、紅斑性狼瘡または全身性紅斑）、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病(type I diabetes)、ネフローゼ症候群、好酸球増多性筋膜炎（eosinophilia fascitis)、高ＩｇＥ症候群(hyper IgE syndrome)、ハンセン病（たとえば結節癩）、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病または月経周期疾患；
の治療における使用のための薬剤の製造において式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００７０】
本発明は、更に、ヒトのような温血動物におけるケモカインが介在する病態（特に、ＣＣＲ５が介在する病態）を治療する方法であって、効力のある量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物をかかる治療が必要な哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００７１】
ヒトのような温血動物における治療的処置、特に、ケモカインレセプター（たとえば、ＣＣＲ５レセプター）活性をモジュレートするために、本発明化合物または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物を使用する目的には、通常、上記成分を医薬組成物として標準的な製薬的手順に従って製剤化される。
【００７２】
それゆえ、別の態様では、本発明によって、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物（活性成分）と医薬的に許容される補助剤、希釈剤（diluent)または担体を含んでなる医薬組成物が提供される。更なる態様では、本発明によって、活性成分を医薬的に許容される補助剤、希釈剤（diluent)または担体と混和することを含んでなる上記組成物の製造方法が提供される。投与方法しだいであるが、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量％）、より好ましくは、０．０５から８０％ｗ、更により好ましくは０．１０から７０％ｗ、そして更に一層好ましくは０．１０から５０％ｗの活性成分を含むようになるであろう（ただし、重量パーセントはすべて組成物全体に基づいている）。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、治療することが望まれている病態に、標準的な方法たとえば、局所（たとえば、肺および/もしくは気道または皮膚に）、経口、直腸または非経口投与によって投与することができる。こうした目的には、本発明化合物は、当該分野で知られている手段によって製剤化し、たとえば、エアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、散剤、顆粒剤、水性もしくは油性溶液または懸濁剤、（脂肪）乳化剤、分散性粉末、座剤、軟膏、クリーム、点滴剤および滅菌した注射可能な水性もしくは油性溶液または懸濁液の形態にすることができる。
【００７４】
本発明の好適な医薬組成物は、単位投与形態、たとえば、０．１ｍｇから１ｇの活性成分を含んでいる錠剤またはカプセル剤で経口投与するのに適した組成物である。
【００７５】
別の態様では、本発明の医薬組成物としては、静脈内、皮下または筋肉内注射に適した組成物である。
【００７６】
各患者は、たとえば、本発明化合物、０．０１ｍｇｋｇ−１から１００ｍｇｋｇ−１、好ましくは０．１ｍｇｋｇ−１から２０ｍｇｋｇ−１の範囲の投与量を静脈内、皮下または筋肉内に受け入れることができ、この組成物は１日に１から４回投与される。静脈内、皮下または筋肉内投与量は、ボーラスインジェクションによって与えることも可能である。あるいは、静脈内投与量は、一定の時間にわたって連続注入することによって与えることができる。また、各患者は１日の非経口投与量とほぼ等量の１日経口投与量を受けいれるであろうし、その場合この組成物は、１日１から４回投与される。
【００７７】
次に、ヒトにおける治療または予防に使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその溶媒和物（以下、化合物Ｘ）を含んでいる代表的な医薬投与形態の例を示す。
【００７８】
（ａ）
【表２】
2006512365.tif 000011
【００７９】
（ｂ）
【表３】
2006512365.tif 000012
【００８０】
（ｃ）
【表４】
2006512365.tif 000013
【００８１】
（ｄ）
【表５】
2006512365.tif 000014
【００８２】
（ｅ）
【表６】
2006512365.tif 000015
【００８３】
バッファー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールのような医薬的に許容される共溶媒（co-solvents)またはヒドロキシプロピル  β−シクロデキストリンのような複合体形成剤（complexing agents)を、製剤化を容易にするために使用することができる。
【００８４】
上述の製剤は、製薬技術においてよく知られている従来の手順によって得ることができる。錠剤（ａ）−（ｃ）は、慣習的手段によってエンテリックコーティングすることができ、たとえば、セルロースアセテートフタレートによる被覆物（coating)を提供することができる。
【００８５】
本発明は、更に組み合わせによる治療または組成物に関するものであり、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を含んでなる医薬組成物を、任意の上述の病態を治療する薬剤と同時に（同じ組成物中が考えられる）または逐次的に投与する。
【００８６】
特に、感染性疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療には、本発明化合物をＴＮＦ−α阻害剤（たとえば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（たとえば、レミケード、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７（D.sub2.E.sub7））、またはＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子（たとえば、エンブレル（登録）））、非選択的ＣＯＸ−１/ＣＯＸ−２阻害剤（たとえば、ピロキシカムまたはジクロフェナック；ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダックまたはアパゾーンのようなフェナメート；フェニルブタゾンのようなピラゾロン；またはアスピリンのようなサリチル酸エステル）、ＣＯＸ−２阻害剤（たとえば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはエトリコキシブ）、低用量メトトレキセート(low dose methotrexate)、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンまたはアウラノフィン、または非経口もしくは経口用金(parenteral or oral gold)と組み合わせることができる。
【００８７】
本発明は、なお、更に本発明化合物と：
・ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、たとえば、ジロートン（zileuton）、ＡＢＴ−７６１、フェンロートン（fenleuton)、テポキサリン（tepoxalin)、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルフォンアミド、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８、ＳＢ−２１０６６１のようなメトキシテトラヒドロピラン、Ｌ−７３９，０１０のようなピリジニル−置換  ２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６またはＢＡＹｘ１００５のようなインドールまたはキノリン化合物；
・Ｌ−６５１，３９２のようなフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラスト（ontazolast)のようなベンゾオキサルアミン（benzoxalamine)；ＢIIＬ２８４/２６０のようなベンゼンカルボキシミドアミド；またはザフィルローカスト、アブローカスト、モンテローカスト、プランローカスト、ヴェルローカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラローカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）またはＢＡＹｘ７１９５のような化合物から成る群より選択されるロイコトリエンＬＴＢ４(LTB.sub4.)、ＬＴＣ４(LTC.sub4.)、ＬＴＤ４(LTD.sub4.)またはＬＴＥ４(LTE.sub4.)のレセプターアンタゴニスト；
・アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンまたはクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ１（H.sub1.)レセプターアンタゴニスト；
・胃保護作用（gastroprotective)Ｈ２（H.sub2.)受容体拮抗剤；
・プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩またはエチルノルエピネフリン塩酸塩のようなα１（α.sub1.)−およびα２(α.sub2.)−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬；
・臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンのような抗コリン薬；
・メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール（formoterol)、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシル酸塩またはピルブテロールのようなβ１（β.sub1.)−β４（β.sub.4)−アドレナリン受容体作動薬、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム(sodium cromoglycate)；またはムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）拮抗薬；
・インスリン様成長因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）作用物質（mimetic)；
・プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメサゾン二プロピオン酸塩（beclomethasone dipropionate)、ブデゾニド(budesonide)、フルチカゾンプロピオン酸塩またはフランカルボン酸モメタゾン(mometasone furoate)のような全身副作用軽減吸入グルココルチコイド；
・たとえば、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）またはＭＭＰ−１２であるストロメリシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼまたはアグリカナーゼ(aggrecanase)のようなマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ）阻害薬；
・ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーとして）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーとして）およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーとしてのＣＸ３ＣＲ１のようなケモカインレセプター機能のモジュレーター；
・ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックス（fosomax)のような骨粗鬆症薬；
・ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンまたはメトトレキセート（methotrexate)のような免疫抑制剤；
・ＡＩＤＳおよび/またはＨＩＶ感染の治療に有効な化合物、たとえば；ウイルス蛋白ｇｐ１２０が宿主細胞のＣＤ４に結合することを防御または阻止する薬剤｛たとえば、可溶性ＣＤ４（組み換え体）；抗ＣＤ４抗体（または改変/組み換え抗体）、たとえばＰＲＯ５４２；抗−ｇｒｏｕｐ  １２０抗体（anti-group 120 antibody)(または改変/組み換え抗体）；またはｇｒｏｕｐ  １２０がＣＤ４と結合するのを防御する他の化合物（たとえばＢＭＳ８０６）｝；ＨＩＶウイルスによって利用される、ＣＣＲ５以外のケモカインレセプターに結合することを防御する薬剤｛たとえば、ＣＸＣＲ４アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗−ＣＸＣＲ４抗体｝；ＨＩＶウイルスエンベロープと細胞膜との融合を防御する化合物｛たとえば、抗−群４１抗体(anti-group 41 antibody)；エンフュービルタイド（Ｔ−２０）またはＴ−１２４９｝；ＤＣ−ＳＩＧＮ（ＣＤ２０９とも呼ばれている）阻害剤（たとえば、抗−ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体またはＤＣ−ＳＩＧＮ結合阻害剤｝；ヌクレオシド/ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害薬｛たとえば、ジドブジン（ＡＺＴ）、ネビラピン、ジダノシン（ｄｄＩ)、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビア(abacavir)、アデホビア（adefovir)またはテノフォビル（tenofovir)（たとえば、遊離塩基としてまたはジソプロキシルフマレートとして）｝；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤｛たとえば、ネビラピン、デラビルジンまたはエファビレンツ｝；プロテアーゼ阻害剤｛たとえば、リトナビル、インジナビル、サキナビル（たとえば、遊離塩基としてまたはメシル酸塩として）、ネルフィナビル（たとえば、遊離塩基としてまたはメシル酸塩として）、アンプレナビル、ロピナビルまたはアタザナビル（たとえば、遊離塩基としてまたは硫酸塩として）｝；リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤｛たとえば、ヒドロキシ尿素｝；または抗レトロウイルス薬｛たとえば、エムトリシタビン｝；または、
・骨関節炎を治療する既存の治療剤、たとえば、ピロキシカムまたはジクロフェナック、プロピオン酸（たとえば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェン）、フェナメート（たとえば、メフェナム酸）、インドメタシン、スリンダクまたはアパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリシレート、ＣＯＸ−２阻害剤（たとえば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブまたはエトリコキシブ）のような非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ’ｓ）、鎮痛薬または関節内療法（たとえば、コルチコステロイドまたはヒアルガン（hyalgan)のようなヒアルロン酸またはシンビスク（synvisc)）、またはＰ２Ｘ７レセプターアンタゴニスト；
との組み合わせに関する。
【００８８】
本発明は、更に本発明化合物と：（ｉ）トリプターゼ阻害剤；（ｉｉ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬；（ｉｉｉ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｉｖ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｖ）ＶＬＡ−４阻害剤を含む接着分子阻害剤；（ｖｉ）カテプシン；（ｖｉｉ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｖｉｉｉ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（glucose-6 phosphate dehydrogenase inhibitor)；（ｉｘ）キニンＢ１−およびＢ２−レセプター拮抗薬（kinin-B.sub1.-and B.sub2.-receptor antagonist)；（ｘ）抗痛風薬、たとえばコルヒチン；（ｘｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール；（ｘｉｉ）尿酸排泄剤、たとえばプロベネシド(probenecid)、スルフィンピラゾン(sulfinpyrazone)またはベンズブロマロン；（ｘｉｉｉ）成長ホルモン分泌促進薬；（ｘｉｖ）トランスホーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；（ｘｖ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｘｖｉ）線維芽細胞増殖因子、たとえば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；（ｘｖｉｉ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｘｖｉｉｉ）カプサイシンクリーム；（ｘｉｘ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント（talnetant));
およびＤ−４４１８から成る群より選択されるタキキニンサブタイプＮＫ１およびＮＫ３レセプター拮抗薬；（ｘｘ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群より選択される
エラスターゼ阻害剤；（ｘｘｉ）ＴＮＦα変換酵素阻害剤（ＴＡＣＥ）；（ｘｘｉｉ）誘導性一酸化窒素合成酵素阻害剤（ｉＮＯＳ）；または（ｘｘｉｉｉ）ＴＨ２細胞に発現される化学走性誘引物質受容体−相同分子（ＣＲＴＨ２拮抗薬）（chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells)；との組み合わせに関する。
【００８９】
本発明は、次の制限されない実施例によってここに説明されるであろう。ただし、実施例においては特に別途述べない限り：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行われた。
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥された；溶媒を蒸発させるには減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを用いて行われた。
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーとは、別途述べない限り、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートを用いて行われた；“ボンドエルート（Bond Elut)”カラムと言及されている場合は、粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇまたは２０ｇが入っているカラムを意味し、シリカは６０ｍｌのディスポーザブルシリンジに入れられ、多孔性ディスク（porous disc)によって支持されており、“メガボンドエルートＳＩ（Mega Bond Elut SI)”という名でＶａｒｉａｎ，Ｈａｒｂｏｒ  Ｃｉｔｙ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡから入手される。“イソルート（商標）ＳＣＸ  カラム（ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ  ＳＣＸ  ｃｏｌｕｍｎ）”と言及されている場合は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ．，１ｓｔ  Ｈｏｕｓｅ，  Ｄｕｆｆｒｙｎ  Ｉｎｄｕｓｔｉａｌ  Ｅｓｔａｔｅ，Ｙｓｔｒａｄ  Ｍｙｎａｃｈ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫから入手されるベンゼンスルホン酸（エンドキャップなし）が入っているカラムを意味する。“アルゴノート（商標）ＰＳ−トリス−アミン  スキャベンジャー  レジン（ＡｒｇｏｎａｕｔＴＭ  ＰＳ−ｔｒｉｓ−ａｍｉｎｅ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ  ｒｅｓｉｎ）”と言及されている場合は、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，８８７  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  Ｇ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡから入手されるトリス−（２−アミノエチル）アミン  ポリスチレン樹脂（tris-(2-aminoethyl)amine polystyrene resin)を意味する。
（ｉｖ）全般的に反応の進行はＴＬＣによって追跡され、反応時間は単に例証のみのために示される；
（ｖ）収量が示されている場合は、単に例証のためであり、入念な方法過程によって得ることができる収量を必ずしも示していない；より多くの原料が必要である場合は、繰り返し調製を行った；
（ｖｉ）所定の場合、１Ｈ ＮＭＲデータが示されるが、それは主要な特徴的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較して１００万分率（ｐｐｍ）で示され、特に記載しない限り、溶媒としてペルジュウテリオ（perdeuterio)ＤＭＳＯ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）を用いて３００ＭＨｚで決定される；カップリング定数（coupling constants)(J)はＨｚで示される；
（ｖｉｉ）化学記号はそれぞれ通常の意味を有する；国際単位および記号（ＳＩ  ｕｎｉｔｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｂｏｌｓ）が使用される；
（ｖｉｉｉ）溶媒の割合は容量パーセンテージで示される；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）には、直接エックスポージャープローブ（ｄｉｒｅｃｔ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｐｒｏｂｅ）を用いて化学イオン化（ＡＰＣＩ）法で７０電子ボルト(electron volts)の電子エネルギー（electron energy)で作動された；この場合、指示イオン化は、エレクトロスプレー（ＥＳ）によって行われた；上記においてｍ/ｚ値が示され、通例、親質量（parent mass)を指示するイオンのみが記録され、特に記載がない限り、引用されるマスイオン（mass ion)は、ポジティブマスイオン(positive mass ion)−（Ｍ＋Ｈ）＋である；
（ｘ）ＬＣＭＳキャラクタリゼーション（characterisations)は、Ｇｉｌｓｏｎ２３３ＸＬサンプラー（sampler)およびＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ４０００質量分析器を有する一対のＧｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプを用いてなされた。ＬＣは、５ミクロンの粒子径を有するｗａｔｅｒ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ４．６×５０ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ１８を含んでいた。溶出剤は、Ａは水と０．０５％ギ酸であり、Ｂはアセトニトリルと０．０５％ギ酸であった。溶出剤グラジエントは、６分で９５％Ａから９５％Ｂまでであった。この場合、指示イオン化は、エレクトロスプレー（ＥＳ）によって行われた；ｍ/ｚ値で示され、通例、親質量（parent mass)を指示するイオンのみが報告され、特に記載がない限り、引用されるマスイオン（mass ion)は、ポジティブマスイオン(positive mass ion)−（Ｍ＋Ｈ）＋である；そして、
（ｘｉ）次の略語が使用される：
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；および
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【実施例】
【００９０】
実施例１
本実施例は、Ｎ−（３−フェニル−３−［４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イル］プロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（化合物番号１、表Ｉ）の製造を説明する。
【化８】
2006512365.tif 000016
ベンゼンスルホニルクロリド（６３μｌ）を０℃に保たれているジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（３−フェニル−３−ピペラジン−１−イル）プロピル−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（０．２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）溶液に滴下した。この混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）および塩水（brine)（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、次に乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を２０ｇのシリカを含有するボンド−エルート（Bond-Elut)カラムで、溶媒グラジエント、酢酸エチル−２０％メタノール/酢酸エチルで溶出してクロマトグラフ処理すると、表題化合物を収量１７０ｍｇで得た。ＭＨ＋  ５４６。
NMR (CDCl３): 1.2 (m, 5H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.0 (bs, 4H), 3.3 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 7.5 (m, 3H), 7.7 (d, 2H).
【００９１】
Ｎ−（３−フェニル−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン
【化９】
2006512365.tif 000017
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．４２５ｇ）溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍｌ）、Ｎ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（０．８１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．１ｇ）を加え、次に混合物を２０時間攪拌した。この反応混合物を水（２５ｍｌ）および塩水（brine)（２５ｍｌ）で連続的に洗浄し、次に乾燥した。溶媒を除去して得られた残渣を５０ｇのシリカを含有するボンド−エルートカラムでクロマトグラフ処理し、Ｎ−（３−フェニル−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］プロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（ＭＨ＋  ５０６）を生成し、これをジクロロメタンに溶解し、これに無水トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し、この溶液をジクロロメタンで抽出した（１０ｍｌで３回）。集められたジクロロメタン抽出物を乾燥し、次に溶媒を除去すると表題化合物を収量０．８４ｇで得た（ＭＨ＋  ４０６）。
【００９２】
Ｎ−（３−クロロ−３−フェニルプロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン
【化１０】
2006512365.tif 000018
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（１．２７ｇ）溶液に、トリエチルアミン（１．０４ｍｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２９ｍｌ）を加え、次に、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を水（２５ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で連続的に洗浄し、次にジクロロメタン溶液を乾燥した。溶媒を除去した後に得られた残渣を５０ｇのシリカを含有するボンド−エルートカラムで、酢酸エチル−３０％メタノール/酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出してクロマトグラフ処理すると、表題化合物を収量０．８１ｇで得た（ＭＨ＋  ３５６）。
【００９３】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−(３−フェニルプロピル）ピペリジン
【化１１】
2006512365.tif 000019
エタノール（４０ｍｌ）中のＮ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（１．４４ｇ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ）を少しずつ分けて添加し、この混合物を室温まで暖め、１８時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液を水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去すると、表題化合物を油状物として、収量１．２７ｇで得た（ＭＨ＋３３８）。
【００９４】
Ｎ−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン
【化１２】
2006512365.tif 000020
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（０．９８５ｇ）溶液を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−クロロプロピオフェノン（０．８６ｇ）および炭酸カリウム（１．３４ｇ）混合物に加え、この混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾燥し、残渣をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した。このジクロロメタン溶液を、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去すると、表題化合物が橙色油状物として、生成されるが、これは更に精製することなく使用した。収量１．４４ｇ、ＭＨ＋３３６。
【００９５】
実施例２
本実施例は、（Ｓ）Ｎ−（３−フェニル−３−［４−メタンスルホニルフェニル］プロピル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジンの製造を説明する。
【化１３】
2006512365.tif 000021
ＭＰ−トリアセトキシボロハイドライド（MP-Triacetoxyborohydride)(６４０ｍｇ）（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−フェニル−３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオンアルデヒド（１５０ｍｇ、方法Ａ）および４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（１２７ｍｇ）溶液に加え、次に、この混合物を１６時間攪拌した。この混合物を２０ｇのシリカを含有するボンド−エルートカラムに注ぎ、溶媒グラジエント（酢酸エチル−３０％メタノール/酢酸エチル）を用いて溶出させると、表題化合物をガム（gum)状物として、収量７０ｍｇで得た（ＭＨ＋４７６）。
１H NMR(CDCl３) : 1.2 (m, 5H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (m,3H), 2.2 (M, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 10H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).
【００９６】
方法Ａ
（Ｓ）−３−フェニル−３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピオンアルデヒド
【化１４】
2006512365.tif 000022
工程１：（４Ｒ，５Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−フェニル−プロピオニル］−３，４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１５】
2006512365.tif 000023
ヨウ化銅（Ｉ）（９６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．８３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。フェニルマグネシウムブロミド（Phenylmagnesium bromide)（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を−７８℃で１５分攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジ−ｎ−ブチルボロントリフレート（di-n-butylboron triflate)(３．０ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−（４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−［４−メタンスルホニルフェニル］アクリロイル）−３，４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（下記工程４、１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）溶液を加え、次に、その結果生じた混合物を室温まで温めながら１８時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を２０ｇボンドエルートを通じて、イソヘキサンから酢酸エチルまでのグラジエントで溶出させると、サブタイトル化合物（１．４９ｇ、１００％）を得た。
NMR (CDCl３): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H); MS: 477 (MH+).
【００９７】
工程２：（Ｓ）−３−フェニル−３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロパン−１−オールの製造
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−フェニル−プロピオニル］−３，４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（８４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（３．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を１５分攪拌した。この反応は、２Ｍ水性水酸化ナトリウムを添加することによってクエンチ（quenched)された。相分離を行い、有機相をボンドエルートにあらかじめ吸収させ（pre-absorbed)、次に、イソヘキサンから酢酸エチルまでのグラジエントを用いて溶出させると、サブタイトル化合物を白色固体（２８５ｍｇ、５５％）として得た。
NMR (CDCl３): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
【００９８】
工程３：表題化合物の製造
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−フェニル−３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロパン−１−オール（２４４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液に、デスマーチン  ペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）(３９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を室温で１．５時間攪拌した。この混合物を２Ｍ水性水酸化ナトリウムで洗浄し（１０ｍＬ、２回）、乾燥、蒸発させると、表題化合物を生成した。
【００９９】
工程４：Ｅ−（４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−［４−メタンスルホニルフェニル］アクリロイル）−３，４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１６】
2006512365.tif 000024
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリル酸（７．１４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（３ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その結果生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液にＤＩＰＥＡ（５．０４ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この結果生じた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４．５８ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、その結果生じた混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物を水および塩水で洗浄し、ボンド−エルートにあらかじめ吸収させ（pre-absorbed)、次に、イソヘキサンから酢酸エチルまでのグラジエントを用いて溶出させると、表題化合物を固体として得た（７．６１ｇ、７３％）。
NMR (CDCl３): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H); MS: 399 (MH+).
【０１００】
実施例３
化合物のランテス（ＲＡＮＴＥＳ）結合を阻害する能力を、イン・ビトロにおける放射リガンド結合アッセイ（radioligand binding assay)によって評価した。膜（membranes)は、組み換えヒトＣＣＲ５レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製された。この膜を９６穴プレート内で、０．１ｎＭのヨード化ランテス、シンチレーション・プロキシミティ・ビーズ（scintillation proximity beads)および様々な濃度の本発明化合物とインキュベートした。レセプターに結合されるヨード化ランテスの量は、シンチレーション計数によって決定された。化合物の競合曲線（competition curves)が得られ、結合ヨード化ランテス(bound iodinated RANTES)を５０％置換させる(displace)化合物濃度が計算された（ＩＣ５０）。式（Ｉ）の好ましい化合物は、５０μＭより少ないＩＣ５０を有する。
【０１０１】
実施例４
化合物のＭＩＰ−１α結合を阻害する能力を、イン・ビトロにおける放射リガンド結合アッセイ（radioligand binding assay)によって評価した。膜（membranes)は、組み換えヒトＣＣＲ５レセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製された。この膜を９６穴プレート内で、０．１ｎＭのヨード化ＭＩＰ−１α、シンチレーション・プロキシミティ・ビーズ（scintillation proximity beads)および様々な濃度の本発明化合物とインキュベートした。レセプターに結合されるヨード化ＭＩＰ−１αの量は、シンチレーション計数によって決定された。化合物の競合曲線（competition curves)が得られ、結合ヨード化ＭＩＰ−１α(bound iodinated MIP-α)を５０％置換させる化合物濃度が計算された（ＩＣ５０）。式（Ｉ）の好ましい化合物は、５０μＭより少ないＩＣ５０を有する。
【０１０２】
本発明の特定の化合物のこの試験結果が表IIに提示される。表IIにおいて、結果はＰｉｃ５０値として提示される。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０数値の負の対数（底１０に対し）であり、したがってＩＣ５０が１μＭ（すなわち、１×１０−６Ｍ）では、Ｐｉｃ５０は６である。化合物が１回以上試験されたとすると、その場合は、下記のデータは証明力のある平均の試験数値である。
［表７］
表II
【表７】
2006512365.tif 000025
【０１０３】
図式１
たとえば、本発明化合物においてＲ１がアリールまたは炭素のところで結合する(C-linked)ピペリジンである本発明化合物を製造する。
【化１７】
2006512365.tif 000026
i   ウイティッヒ反応（たとえば、ＬＨＤＭＳ、トリエチルホスホノアセテート）
ii  接触水素添加（たとえば、Ｈ２、１０％Ｐｄ/Ｃ）
iii 還元（たとえば、リチウムアルミニウムハイドライド）
iv  酸化（たとえば、デス−マーチン酸化）
v   
【化１８】
2006512365.tif 000027
との還元的アミノ化（たとえば、ナトリウム  トリアセトキシボロハイドライド（sodium triacetoxyborohydride)を用いる）
【０１０４】
図式２
たとえば、本発明化合物においてＲ１がアリールまたは炭素によって結合するピペリジンである本発明化合物を製造する。
【化１９】
2006512365.tif 000028
i   塩基加水分解（たとえば、ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ/Ｈ２Ｏ）
ii  ＭｅＭｇＣｌ、Ｒ３ＭｇＢｒ、Ｅｔ２Ｏ
iii チタニウム  テトライソプロポキシド（titanium tetraisopropoxide)の存在下で、
【化２０】
2006512365.tif 000029
との還元的アミノ化（たとえば、ナトリウム  トリアセトキシボロハイドライド（sodium triacetoxyborohydride)を用いる）
【０１０５】
図式３
たとえば、本発明化合物においてＲ１がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である本発明化合物を製造する。
【化２１】
2006512365.tif 000030
（式中、Ｌはハロゲン、メシレート（mesylate)、トシレート(tosylate)またはトリフレート（triflate)のような活性化基である）
【０１０６】
図式４
たとえば、本発明化合物においてＲ１がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である本発明化合物を製造する。
【化２２】
2006512365.tif 000031
Ｌ１は、ハロゲン、活性化エステルまたはカルボジイミドとで形成されるコンプレックスである。
【０１０７】
図式５
たとえば、本発明化合物おいてＲ１がＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４である本発明化合物を製造する。
【化２３】
2006512365.tif 000032
i   還元的アミノ化（Ｒ３がＨである場合は、ナトリウム  トリアセトキシボロハイドライドを使用することができる；Ｒ３がアルキルである場合は、チタニウムテトライソプロポキシドおよびナトリウム  トリアセトキシボロハイドライドを使用することができる）
ii  脱保護（たとえば、ＴＦＡ）
iii アミド結合形成（たとえば、酸クロリド、活性エステルまたはカルボジイミドを介在させる（carbodiimide mediated））
【０１０８】
図式６
たとえば、本発明化合物においてＲ１がピペラジンである本発明化合物を製造する。
【化２４】
2006512365.tif 000033
i   ＯＨを脱離基（たとえば、トシルクロリド（Ｌ２はトシレート）またはメシルクロリド（Ｌ２はメシレート））に変換
ii  
【化２５】
2006512365.tif 000034
との置換反応（たとえば、トリエチルアミンの存在下で）
iii メシルクロリド、ＤＣＭ  ０℃
iv  モノ保護ピペラジン（Ｐは保護基である）との置換反応
v   Ｒによって置換されたピペラジンとの置換反応
vi  脱保護（Ｂｏｃの場合のＴＦＡ、Ｃｂｚの場合の水素添加）
vii Ｒによって、アシル化、スルホニル化（sulphonylation)、アルキル化、還元的アミノ化
【０１０９】
図式７
たとえば、本発明化合物においてＲ１がアリールまたはピペリジンである本発明化合物を製造する。
【化２６】
2006512365.tif 000035
i   酸基の活性化およびキラル補助剤（たとえば、ＳＯＣｌ２、
【化２７】
2006512365.tif 000036
）との結合
ii  有機クプレート（organocuprate)（たとえば、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｃｕ（I）Ｉ、ＴＭＥＤＡ、ジブチルボロントリフレート（di-butylboron triflate))の１，４−付加（1,4-addition)
iii 還元（たとえば、ＬＡＨ）
iv  Ｄｉｂａｌ
v   酸化（たとえば、デス−マーチン剤）
vi  還元的アミノ化（たとえば、ナトリウム  トリアセトキシボロハイドライドを用いる）
【国際調査報告】
2006512365.tif 000042
2006512365.tif 000043
2006512365.tif 000044
2006512365.tif 000045
2006512365.tif 000046
2006512365.tif 000047