(57)【要約】【課題】光学的低コヒーレント光干渉屈折法を用いた透明および部分透明な生体組織および体液中の分散およびグルコース含有量の測定方法および配置【解決手段】低コヒーレント光干渉分光法およびスペクトル干渉分光法は組織の厚さおよびその部位の分散が測定可能なように修正されている。低コヒーレント光干渉分光法に基づく技術については、分散測定に対して低コヒーレント光・インターフェログラムG (τ)から受け取る部分インターフェログラムを用いる。スペクトル干渉分光法に基づく技術については、分散測定に対してスペクトル干渉分光法のスペクトルωの部分領域を用いる。時間的に変化する低コヒーレント光源（１）が変形マイケルソン干渉計を照射する。ビームスプリッタ（４）は照明ビームを測定光（５）と基準光（６）とに分割する。干渉計から反射された光波（４５）および（６）は干渉計の出口でスペクトル計に当たる。記録したスペクトル・インターフェログラムi(ω) はさまざまな波の分散を計算する基礎を提供する。その際に被験者の視線の方向は目標光線（３２）を用いて固定される。
2006512979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低コヒーレント光干渉分光法による透明あるいは部分的に透明な組織ならびに体液の厚さおよび分散を測定するための方法であって、その際に分散測定の結果から、その中に含まれている光学的な特性に影響を与える物質の含有量を決定する方法。
【請求項２】
含まれている物質の含有量を記憶されている表を用いて求める請求項１に記載の方法。
【請求項３】
グルコース含有量を、分散測定の結果から記憶されている表を用いて求める請求項１から２に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項４】
低コヒーレント光インターフェログラムG (τ)からの部分インターフェログラムのみを分散測定のために用いる請求項１から３に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項５】
前もって選択した部位、特に実際に分散を測定する部位を短走査することにより分散測定を実行する請求項１から４に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項６】
低コヒーレント光干渉分光法を眼に適用して分散測定を行う請求項１から５に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項７】
眼（７）に対する基準ミラー（１４）の相対位置を、額当て（６３）によって固定し、凹面鏡（３０）を用いて設定する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
干渉分光計の測定光線（５）に対する眼（７）の方向付けを、目標光線（３２）によって行う請求項６から７に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項９】
干渉分光計として変形マイケルソン干渉分光計を適用する請求項６から８に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項１０】
基準ミラー（１４）の動きを、較正用干渉分光計を使って記録する請求項６から９に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項１１】
透明および部分的に透明な組織および体液の厚さおよび分散を測定する配置であって、その中に含まれている光学的特性に影響を与える物質の含有量を決定するために、低コヒーレント光干渉分光計および評価ユニットとして動作する計算ユニットから成る配置。
【請求項１２】
含有量決定のための表、特にグルコースの表が、計算ユニットに記憶されている請求項１１に記載の配置。
【請求項１３】
眼（７）について決定するために低コヒーレント光干渉分光計および評価ユニットとして動作する計算ユニット（６０）を用いる請求項１１から１２に記載のいずれか１つによる配置。
【請求項１４】
前もって選択した部位、特に実際に分散を測定する部位の短走査を実行するために、さらに制御ユニット（２５）および光検出器（４４）を備えた請求項１３に記載の配置。
【請求項１５】
眼（７）に対して基準ミラー（１４）を相対的に位置決めおよび固定するために、額当て（６３）および凹面鏡（３０）を備えた請求項１３から１４に記載のいずれか１つによる配置。
【請求項１６】
干渉分光計の測定光線（５）に対する眼（７）の方向を決めるために、光源（３３）、視準光学系（３４）および偏向ミラー（３５）から成る目標装置を備えた請求項１３から１５に記載のいずれか１つによる配置。
【請求項１７】
干渉分光計として変形マイケルソン干渉分光計を用いる請求項１３から１６に記載のいずれか１つによる配置。
【請求項１８】
基準ミラー（１４）の動きを記録するために較正用干渉分光計を備えた請求項１３から１７に記載のいずれか１つによる配置。
【請求項１９】
スペクトル干渉分光法により透明および部分的に透明な組織および体液の厚さおよび分散を測定する方法であって、その際に分散測定の結果からその中に含まれている光学的特性に影響を与える物質の含有量を決定する方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、その際に記憶されている表を用いて含まれている物質の含有量を求める方法。
【請求項２１】
請求項１９から２０に記載のいずれか１つによる方法であって、その際に記憶された表を用いて分散測定の結果からグルコース含有量を求める方法。
【請求項２２】
分散測定のためにスペクトル・インターフェログラムの1/P周波数スペクトルの部分領域のみを利用する請求項１９から２１に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項２３】
分散測定のためにスペクトル・インターフェログラムの1/P周波数スペクトルのローパス濾過した部分のみを利用する請求項１９から２２に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項２４】
スペクトル干渉分光法を眼に適用して分散測定を行う請求項１９から２３に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項２５】
基準ミラー（１４）に対する眼（７）の相対的位置を、額当て（６３）で固定し、凹面鏡（３０）を用いて設定する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
干渉分光計の測定光線（５）に対する眼（７）の方向決めを目標光線（３２）を用いて行う請求項２４から２５に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項２７】
干渉分光計として変形マイケルソン干渉分光計を用いる請求項２４から２６に記載のいずれか１つによる方法。
【請求項２８】
透明および部分的に透明な組織および体液の厚さおよび分散を測定するための配置であって、その中に含まれている光学的特性に影響を与える物質の含有量を決定するために、スペクトル干渉分光計および評価ユニットとして動作する計算ユニットから成る配置。
【請求項２９】
計算ユニットの中に含有量決定のための表、特にグルコースの表が記憶されている請求項２８に記載の配置。
【請求項３０】
分散測定のためにスペクトル・インターフェログラムの1/P周波数スペクトルのローパス濾過した部分のみを利用する請求項２８から２９に記載のいずれか１つによる配置。
【請求項３１】
眼（７）について決定するためにスペクトル干渉分光計および評価ユニットとして動作する計算ユニット（６１）を用いる請求項２８から３０に記載のいずれか１つによる配置。
【請求項３２】
基準ミラー（１４）に対する眼（７）の相対的位置決めおよび固定のために、額当て（６３）および凹面鏡（３０）を備えた請求項３１に記載の配置。
【請求項３３】
干渉分光計の測定光線（５）に対する眼（７）の方向を決めるために、光源（３３）、視準光学系（３４）および偏向ミラー（３５）から成る目標装置を備えた請求項３１から３２に記載のいずれか１つによる配置であって、配置。
【請求項３４】
干渉分光計として変形マイケルソン干渉分光計を用いる請求項３１から３３に記載のいずれか１つによる配置。
【請求項３５】
基準ミラー（１４）の動きの記録のために較正用干渉分光計を備えた請求項３１から３４に記載のいずれか１つによる配置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は細胞組織および溶液のような媒体中に含まれ、分散に影響する材料の分散の測定および濃度の決定のための方法および配置に関するものである。ここに記載する配置は、透明あるいは部分透明な組織および体液、特に人間の眼房液のいろいろな次数の分散を、離れた場所で測定するのに適している。この分散測定からその中に含まれている濃度、たとえばグルコースの濃度を決定できる。
【背景技術】
【０００２】
いろいろな観点から見てまだ研究されていない課題の１つがいろいろな生体組織、特に眼の中のグルコース含有量の動態である。ここに提案する解決手段により透明あるいは部分透明の細胞組織中のグルコース含有量を迅速に定量的に決定できる。これによって糖尿病の血糖値決定のための完全に非侵襲性の方法が提供できる。
【０００３】
糖尿病、特に真性糖尿病の場合、血中糖分の最適な調整が合併症を避けるための前提となる。物質代謝を規則正しく制御する糖尿病患者だけが合併症を遅らせあるいは防止することさえできる。人間の血糖値は通常５０mg/dlから最高で１４０mg/dl（食後）の間にある。糖尿病治療の目標は血糖値をできるだけこれに近く抑えることである。
【０００４】
グルコース酸化に基づく現在の標準的な血糖値測定には、体から血液を取り出すことが必要で、つまり侵襲性の方法である。しかし自分を傷つけることと痛みの心配とからこの方法は大きく制限を受ける。これは特に親が測定を行わなければならない糖尿病の子供の場合に問題となる。また人目のあるところで行わなければならない状況では血糖値の測定を止めてしまうこともある。高齢者の場合も指先の角質化や血行不足のため従来の方法がまったく実施できてないこともある。
【０００５】
公知の技術の中には、表皮の負傷（剥離）を僅かしか必要としないイオン導入法（たとえばCygnusのGluco Watch）のように部分侵襲性の方法がある。この方法の欠点は、密接な、何物にも（汗にも）妨げられない皮膚との接触が必要なことであり、また経皮のため、時間がかかることである。
【０００６】
非侵襲法の多くは光学的に動作するものである（McNichols RJ & Cot&eacute; GL (2000）Optical
glucose sensing in biological fluid: an overview. Journal of Biomedical Optics
5(1):5-16参照）。これには、ＮＩＲ透過および分光反射あるいは光の反射に基づいて動作するもの、ならびに偏光分析法およびラマン分光法を利用するものもこれに属する。さらにＯＣＴに基づいて動作する散乱光法、ＩＲ放射-分光測定法による方法および光音響的に動作する方法が記載されている（Zuomin-Zhao
and Myllyla, R. Photoacoustic determination of glucose concentration in whole
blood by a near-infrared laser diode, Proc. SPIE 4256, 77-83. 2001 ）。とはいうもののこれらの非侵襲法はこれまで実用化されていない。その理由は、感度が鈍い、測定値が大きくばらつく、患者にとって使い方が面倒、などである。
【０００７】
透過の際のいろいろな次数の分散を測定する基本的な方法は1998年にvan Engen他が記述している（Van Engen-AG, Diddams-SA, and Clement-TS, Dispersion measurements of
water with white-light interferometry, Applied-Optics 37(24), 5679-5686. 1998）。
ここでまず、たとえばマイケルソン干渉分光計の測定アームにある測定試料から発生するインターフェログラムG (τ) を記録し、フーリエ変換すると  I(ω)＝S (ω)exp[ik(ω)d]  を得る。位相値k(ω)・dを多項式近似するとテイラー級数の項としていろいろな次数の分散を決定するための基礎が得られる。van Engen他の方法は透過光で動作し、深さの判っている光学セルが必要である。したがってこのような方法は眼には使えない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明に課せられた課題は、透明あるいは部分透明の体液あるいは組織における物質濃度、特にグルコース濃度を非侵襲的に決定する技術的な解決手段の開発である。
本発明によりこの課題はそれぞれ独立した請求項の特徴により解決される。それぞれの独立した請求項は好ましい発展形であり、具現化したものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここに示す方法および配置は、信頼性が高く、正確な測定値を与え、また取扱も快適である。この解決手段は眼の眼房液の分散を測定することにある。測定を行うためには、装置から出てくる目標光線を見て、測定開始ボタンを押すだけで充分である。本発明の課題は目の組織およびその他の部分透明物質またはそのいずれかの分散およびグルコース含有量を測定するための２つの異なる配置である。提案した解決手段は反射光を利用しているので、これに加えて測定に用いた眼房の深さ、たとえば角膜の厚さおよび前房の深さを測定できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明を以下にいろいろな実施例に基づいて記載する。
以下に記載する配置および方法は、低コヒーレント光の長さ測定を低コヒーレント光分散測定に組み合わせたものであり、眼内部の測定に適している。その物理的方法の基本になっているのが
- 低コヒーレント光干渉分光法、および
- スペクトル干渉分光法
である。
【００１１】
これらの方法は時間領域LCIおよびフーリエ領域LCIとして知られている。 A. F. FercherおよびC. K. Hitzenberger: Optical Coherence Tomography, Progress in Optics
Vol.44 (2003), Ch. 4, Editor E. Wolfの論文参照。そこに記載されている低コヒーレント光の長さ測定の方法および配置に比べて、提案している解決手段では眼房の長さの測定もまたその分散も測定が可能である。特に組織のような小空間および水溶液、たとえば人間の眼の眼房液、における分散とそこから得られるグルコース含有量の測定は、提案する解決手段の本質的な構成要素である。従来の干渉屈折計法による方法とは異なって、ここに提案する配置および方法は透光性媒体の分散だけでなくその厚さもまた測定する。本発明による解決手段は２つの異なる測定光路およびそれに付随する両者の計算処理に基づいている。
【００１２】
低コヒーレント光相関干渉分光法およびスペクトル干渉分光法の基礎になっている技術は２つの異なる測定光路である（図１および図６参照）。いずれの場合も、試料は２光線干渉分光計、たとえばマイケルソン干渉分光計のアームにある。低コヒーレント光相関干渉分光法の場合、干渉計の基準ミラー１４はインターフェログラムの取得のため干渉分光計の出口で動かされるが、スペクトル干渉分光計による測定の場合、基準ミラー１４はその場に静止している。基準ミラー１４として３面鏡あるいは３面プリズムがよく使用される。干渉分光計の出口に現れる光束は分光光度計によって分析される。どちらの方法もいくつかの中間ステップを経て周波数に依存する試料の伝送関数を与え、その位相項から試料の分散が計算される。
【００１３】
以下にまず２つの計算方法の各ステップを説明し、それから両者の測定配置を詳細に記載する。
１．計算方法
１．１  低コヒーレント光相関干渉分光法を用いた長さおよび分散測定
１．１．１  長さの測定
干渉分光計の出口において、たとえば連続的に動かされる基準ミラーによって絶えず変化する基準光線と測定光線との光路差Lと、それによって走行時間差τに依存するインターフェログラムG (τ)とが発生する。走行時間差τ = L/ cはこの場合干渉分光計の部分光の間に現れる時間遅れである。G (τ)は図２に示すような信号である。部分インターフェログラム２１、２２など（ここでの実施例においては２４まで）の間隔から、低コヒーレント光相関干渉分光法では一般的な、小空間の厚さが得られる。
【００１４】
１．１．２  分散の測定
本発明に従って隔離している部分インターフェログラム２１から２４までから部位に依存する分散値を得る。まずフーリエ変換により複素・部分インターフェログラム・スペクトルI 21(ω)、I 22(ω)等を得る。複素・部分インターフェログラム・スペクトルI 21(ω)、I 22(ω)等はスペクトル位相項Φ21(ω) = 2k(ω) d1、Φ22(ω) = 2k(ω)d2等を有し、これから、自分の裁量でその前に行ったたとえばゼルニケ多項式を用いた多項式近似により、van Engen他（1998）に従って 波数k (ω)の導関数に対する表式を得る。部分インターフェログラム２１、２２などから得られる波数k (ω)のs階の導関数  ｄＳｋ／ｄωＳ 
は行程d1、d2などに対するs次の分散である。
【００１５】
１．２  スペクトル干渉分光法による長さおよび分散の測定
１．２．１  長さの測定
まず干渉分光計の出口に固定した基準ミラーに現れるスペクトル・インターフェログラムi(ω)を記録する。測定試料の光を反射するそれぞれの部分に対して分光計のスペクトル平面７０におけるインターフェログラムの強度変化はω空間において周期Ｐを有する。この周期は間接的にこの部位の基準ミラーの実際上の位置からの距離（干渉分光計のビームスプリッタで反射して）に比例している。これについては図３を参照。i(ω)のヒルベルト変換により複素インターフェログラムI(ω)を得る。１．１．１で既に説明したように、フーリエ変換によりインターフェログラムG (τ)が得られ、これからまた部分インターフェログラムならびに小空間の厚さを得る。
【００１６】
１．２．２  分散の測定
分散は基本的に１．１．２のように部分インターフェログラムに基づいて計算できる。しかし部分インターフェログラムあたりのサンプル値の数が少ないと感度および精度が低下する。本発明によれば大きな感度は次のようにして得られる。すなわち、インターフェログラム・スペクトルI(ω)は、眼の中の光を反射する部位の距離に応じて、ω空間において異なる大きさの周期Pを持つ光の構成部分から成る。サンプリングはサンプリング理論に対応してエイリアシングが抑えられるように充分高い空間周波数で行う必要がある。これはスペクトル・インターフェログラムの規則により  Ｎ＝２ΔＫ／π・ｚＳ個のサンプリング値が記録される場合である。ここに  ΔＫ＝２Δω／ｃ  は分散ベクトル、
Δωは光の周波数帯域幅、z S は光を反射する測定試料の基準ミラーからの実際上の位置からの最大距離（干渉分光計のビームスプリッタ面で反射して）である。
【００１７】
図３から判るように基準ミラーから最も離れた反射部位には強度スペクトルにおける最も小さい周期Ｐが対応し、それによってスペクトル平面７０における強度変化で最大の1/P周波数が対応する。光周波数ωとの混同を避けるためにこの周波数を「1/P周波数」と呼ぶ。スペクトル平面７０におけるサンプリングはしたがってサンプリング理論が基準ミラー位置から実質的に最も遠い反射部位に対しても満たされるように行う必要がある。もしそうでないと「エイリアシング」現象のため信号部分のずれが測定行程に沿って発生する。測定を行うために、基準ミラーは、その実際上の位置が、測定試料の分散を決定したい場所のできるだけ近くに来るように設定する（たとえば眼の水晶体の前面）。これによりスペクトル平面７０での強度変化における最低1/P周波数ならびに最大周期Pが変化する。サンプリングのあと、スペクトル平面７０での強度変化における高い方の1/P周波数を計算によって除外する。本発明に従って分散をスペクトル平面７０で残っている1/Pローパススペクトルの位相項Φ(ω) = k(ω) dから決定する。基準ミラーに実際上最も近い境界面についての分散が得られる。
【００１８】
２．  配置
２．１  低コヒーレント光相関干渉分光法
低コヒーレント光干渉分光計の光学的原理を図１に示す。時間的に低コヒーレントな光源１、たとえばスーパールミネッセンス・ダイオードあるいはマルチモード・レーザ、LED、プラズマ光源、ハロゲンランプ、あるいは白熱電球が低コヒーレント光線２を放射し、これが光学系３で視準化され、ビームスプリッタ４を有する変形マイケルソン干渉分光計に入る。ビームスプリッタ４はこの光線を測定光線５と基準光線６とに分割する。測定光線５は眼７に当たり、その境界面たとえば、角膜の前面８、角膜の後面９，水晶体の前面１０，水晶体の後面１１，および基底部１２で反射される。反射された光波４５は、干渉分光計を通過し、光検出器１３に当たる。基準光線６は、３面プリズム１４で反射され、平面板１５を通過（２度目）し、ビームスプリッタ４の背面から光検出器１３に反射され、そこで眼７から反射された波４５と干渉を起こす。
【００１９】
インターフェログラムG (τ)の記録のために、基準ミラー１４が、スライド１６，ガイド１７、駆動スピンドル１８およびモータ１９から成る走査装置により動かされる。これにより反射された基準波のドップラー遷移が起こる。インターフェログラムＧ(τ)は検出器１３の光電気信号からドップラー周波数での周波数帯域濾過により得られる。測定光線５と基準光線６の行程が、たとえば図１で水晶体前面１０に対する行程Ｄで示しているようにコヒーレント長以内で同じ大きさの場合、図２において部分インターフェログラム２３で示すように、光検出器１３にこのドップラー周波数を持つ光電気的交番信号が現れる。図２のz座標は基準ミラー１４の速度νを介してτ座標に連結している。
【００２０】
すなわち、τ = 2 z
/ c またz = ν・tであり、ここにlCはコヒーレント長である。Ｇ(z)は図２のように一連の部分インターフェログラムを含む。ここで２１は角膜前面８で反射された波の基準波６とのインターフェログラムであり、２２は角膜後面９で反射された波の基準波６とのインターフェログラムであり、２３は水晶体前面１０で反射された波の基準波６とのインターフェログラムであり、２４は水晶体後面１１で反射された波の基準波６とのインターフェログラムである。基底部１２で反射された波の基準波６とのインターフェログラムは図示されていない。物理学ではこのインターフェログラムを境界面で反射された波群の基準波との干渉であると説明している。図２は分散によって生じる横座標に沿ったコヒーレント長lC の増加ならびにこの波群の信号波形の変化を示している。
【００２１】
図２に示した分散によって生じる部分インターフェログラムG (z)の変化がここで説明している分散およびグルコース測定の基礎である。測定試料において部分インターフェログラムを生じる部位がしたがって分散測定の可能な場所である。
１次の分散、これは  ｄｋ／ｄω  であるが、が光の位相速度cとは異なった群速度を引き起こす。すなわち、  νＧ＝[〔ｄｋ（ω)／ｄω〕ω０]−１＝ｃ／ｎＧ  、ここに  ｋ（ω)＝２π／λ  は波数、  ω 0 = 2πν 0  は平均周波数ν0 を持つ光波の角周波数、  ｎＧ＝ｎ−λ（ｄｎ／ｄλ）  は群屈折率、ｎは屈折率である。２次の分散は  ｄ２ｋ／ｄω２＝１／２π・ｃ／ν３・ｄ２ｎ／ｄλ２  である。これはコヒーレント長および部分インターフェログラムの形を変化させる。屈折率ｎのスペクトル変化は媒体の分子の分極率によって決まるので、これはそのｓ階の導関数  ｄＳｎ／ｄλＳ  とともに光を透過する分子に特有なものである。このような特性化を行うために、 n (λ)のスペクトル変化のほかにそのs階の導関数  ｄＳｎ／ｄλＳ  のスペクトル変化も利用することができる。
【００２２】
これで２次の分散  （∝ｄ２ｎ／ｄλ２）  を適用してある感度をもってその大きさが生理学的に関連のある水溶液中のグルコース含有量を決定できることが明らかとなった[Liu 他、Proc. SOIE 2003]。
これに対応する暫定的な較正曲線を図４に示す。この方法は特に広帯域の光源を用い、１次の分散のスペクトル値、３次の分散のスペクトル値およびスペクトル屈折率を適用することによってさらに感度を上げ、もっと精度を良くすることができる。
【００２３】
データ記録およびデータ処理が装置で実施する分散に負担を掛けないように、分散測定の位置までの測定アーム内での分散を基準アーム内の同じ大きさの分散で補償するのは有効である。眼の分散測定の際に水が房水の分散に与える影響を補償するために、その水の行程が眼房の深さプラス角膜の厚さに相当するような、水で満たしたセルを基準光に配置することができる。角膜は水を沢山含んでいるのでこれを分散補償に取り込むことができる。
【００２４】
水で満たしたセルの代わりに図１に示したようなガラスでできた平行板１５を基準光に配置することもできる。これは角膜の頂点から水晶体の前側の頂点までの長さ3.6mmの行程（グルストランドの眼）と同じ分散を生じる必要がある。これはBK７および２次の分散について、たとえばλ=0.5μm からλ=0.8μmに対して約2.3mmの厚さとなる。そうすれば理想的な場合、インターフェログラムには溶解している物質、たとえばグルコース、が発生する分散の効果のみが残る。
【００２５】
グルコースの分散効果はその房水中の濃度と前房の深さとに比例する。したがって房水のグルコースを決定するためには前房の深さと角膜の厚さとを知る必要がある。この厚さはインターフェログラム２１と２２，ならびに２２と２３との距離に対応する。角膜の厚さはτC・νGC、前房の深さはτVK・νGVKで表され、ここにνGCおよびνGVKは角膜および前房における群速度である。
【００２６】
前房グルコースに関する情報は、水晶体前面１０のインターフェログラム２３に含まれている。水晶体前面１０のインターフェログラム２３を得るためには、基準ミラー１４をごく僅か動かすだけでよく、基本的に数コヒーレント長の行程で充分である。光源１の帯域幅に応じてこれは数マイクロメートルから数十マイクロメートルである。それ故にスライド１６で実施される低コヒーレント光の深さ方向の走査（文献ではまた「Ａ走査」としても知られている）と並んで、この分散測定のために基準ミラーに対して短走査モードが設けられている。このモードではミラーは、たとえば水晶体前面１０の位置の前後をごく短い行程だけ、たとえば1/2mmだけ分散測定の位置の前後に事実上センタリングするようにだけ動く。これは駆動モータ１９を操作する制御ユニット２５のこれに対応する電気的短走査モードによって行われる。
このような短走査モードは、また基準ミラー１４が圧電調節ユニット２０によりスライド１６に固定されており、スライド１６が静止している状態で、数十マイクロメータから数百マイクロメータの正確な動きをすることによっても実現できる。圧電調節の代わりに、いわゆる「ボイスコイル」あるいはその他の細かい調節ができる電気力学的調節により短走査モ―ドで実現することもできる。また低コヒーレント光の深さ方向の走査も最後に述べたような装置を使って実施できることを示唆しておく。またこの場合、短走査モードが電気的制御ユニット２５を用いて実施することもできる。最後にＡ走査も、Kwong他1993[Kwong-KF, Yankelevich-D, Chu-KC,
Heritage-JP, Dienes-A: 400-Hz mechanical scanning optical delay line. Opt.
Lett. 18(7), 558-560, 1993]に記載されている「遅延線」を使って実施できる。その場合短走査モードはそれに対応した傾斜ミラーの電気的操作により実現することができる。
【００２７】
短走査モードの場合、これが実際にはたとえば水晶体前面１０の分散測定の位置の前後にセンタリングすることで行われることに注意が必要である。これは干渉分光計に対して頭（特に眼の被検者の）が自由に動く場合には保証されない。したがって頭を測定器に1ないし１／２mmの正確さで装置との距離を確保できるように、額当て６３が備えられている（図７参照）。被験者の眼７の額に対する解剖学的位置はそれぞれ異なるので、この額当てと装置との距離は調節できなければならない。大切なのは眼７の水晶体前面１０、またそれに対応した虹彩と入射ひとみの正しい位置である。
【００２８】
したがって眼７の入射ひとみを干渉分光計に対して同じ位置に再現性をもって持って来られるような装置を備えている。これは（刳り抜いた）球面凹面鏡３０から成る。被験者は凹面鏡３０が眼７の入射ひとみ３１を自身の上に１：１の尺度で結像するような位置に自分の眼７を持ってくる必要がある。これは被験者が眼７を装置に近づけたとき最初にまったく光を感じない、あるいは被験者が眼７を装置から遠ざけたとき最後にまったく光を感じない場合である。この過程は連続的に距離が調節できる額当て６３により容易になる。
【００２９】
さらに眼７の視線の方向を固定する必要がある。この場合注意が必要なのは、視軸が光学的システムの仮想的対称軸、光軸に対して約５°から１０°鼻の方向に向いていることである。眼７の境界面からの反射を干渉分光計の光路に捉えるためには、眼７がそれに対応した方向を向かなければならない。これは点状の光源３３と視準光学系３４とから作られ、刳り抜かれた偏向ミラー３５によって眼７に向けられる目標光線３２を用いて達成される。視準光学系３４はそのホルダ３６の中でｘ方向およびｙ方向に動かすことができ、これによって目標光線３２の傾きを測定光線５の軸に対していろいろに設定できる。
【００３０】
基準ミラー１４を動かした際の非直線性の補償のために、さらに破線で示した較正用干渉分光計を備えている。これはたとえば単一モード半導体レーザあるいはヘリウム・ネオンレーザのような、光源１とは違って時間的に高度にコヒーレントな光源４０を有する。さらにこの較正用干渉分光計は視準光学系４１、偏向ミラー４２、終端ミラー４３および光検出器４４から成る。ビームスプリッタ４および低コヒーレント光干渉分光計の基準ミラー１４はスプリッタと基準ミラーとして動作する。較正用干渉分光計の光路は図１において低コヒーレント光干渉分光計の光路の横にずらして破線で示してある。しかしそれは実際には低コヒーレント光干渉分光計の光路のいくらか上あるいは下にある。
【００３１】
光検出器から出力された電気信号は計算ユニット６０で処理される。その際にτと厳密に直線的に経過する横軸が重要である。ここで基準ミラー１４の速度に揺らぎがあるとτに重大な非直線性が生じる。これは較正用干渉分光計の光検出器信号を使って取り除くことができる。較正用干渉分光計は図５に示すように、基準ミラー１４の全体の動きの間その光の半波長の周期を持つ周期的な信号を出す。これによって横軸は一定の区間に分割され、これを同期して記録された測定信号に対する時間ベースとして使用でき、測定芯業の時間軸を直線化できる。
【００３２】
２．２  スペクトル干渉分光計
この光学的原理を図６に示す。たとえばスーパールミネッセンス・ダイオード、マルチモード・レーザ、ＬＥＤ，プラズマランプ、白熱電球あるいはハロゲンランプのような時間的に低コヒーレント光源１が低コヒーレントな光線２を放射し、この光線は光学系３からビームスプリッタ４を有する変形マイケルソン干渉分光計の中へ視準される。ビームスプリッタ４はこの光線を測定光線５と基準光線６とに分割する。測定光線５は眼７に当たり、たとえば角膜前面８、角膜後面９，水晶体前面１０，水晶体後面１１および基底部１２のようなその境界面から反射されて戻る。この反射された光波４５は干渉分光計を通過し、入射ひとみ５１，視準化光学系５２，回折格子５３，結像光学系５５および検出器アレイ５６から成る分光計に当たる。基準光線６は平行板１５を通過し、基準ミラー１４で反射され、平行板１５をもう一度通過し、ビームスプリッタ４の背面から分光計の入射絞り５１の方に偏向され、そこで眼７から反射された波４５と干渉する。
【００３３】
１．２．２で説明したように、ここでスペクトル面７０にある検出器アレイ５６から記録されたスペクトルのi(ω)がs次の分散を計算する基礎となる。角膜の厚さ、前房の深さ、および水晶体の厚さのような、眼の中の部分行程の測定は低コヒーレント光干渉分光法のルールに従って行う（”Fourier-domain LCI”上に引用した概要A.F.Fercher およびC.K.Hitzenberger : Optical Coherence Tomography, Progress in Optics
Vol. 44 (2003),Ch.4, Editor E.Wolf参照）。ここで基準ミラーの実際上の位置（干渉分光計のスプリッタ面で反射される）は角膜の前のこれらの部分行程を総合した値の約２倍の距離のところになければならない。したがって額当て６３はこの距離に設定できるように取付けられていることが必要である。
【００３４】
またここでデータ記録およびデータ処理が装置で実施する分散に負担を掛けないように、分散測定の位置までの測定アーム内での分散を基準アーム内の同じ大きさの分散で補償するのは有効である。たとえば水で満たしたセルあるいはガラスまたは適当な分散を持つ透明な材料でできた適切な平行板１５を用いる。
【００３５】
前房グルコースに関する情報は分散測定の位置、たとえば水晶体前面１０から反射される光に含まれているので、この位置を最大解像度で捕捉する必要がある。分散測定の位置から反射される光のフーリエ成分を最大のサンプリングレートで記録するために、基準ミラーの実際上の位置（干渉分光計のビームスプリッタ面で反射される）、これはすでに知られているフーリエドメインＬＣＩ長さ測定技術の場合とは異なるのであるが、をできるだけ分散測定の位置近くに置くことが必要である。そのために額当て６３を備えており、これを用いて頭を測定器に支えることにより約1mmの正確さで装置との距離を確保できる。被験者ごとに解剖学的な眼７の位置が異なるので、装置との距離を調節できる必要がある。
【００３６】
房水の分散測定に対して大切なのは眼７の水晶体前面１０の正しい位置である。これは眼７の虹彩、またそれに伴って入射ひとみ３１の位置に対応する。したがって被験者が眼７の入射ひとみ３１を干渉分光計に対して同じ位置に再現性をもって持って来られるような装置を備えている。そのために測定窓に（刳り抜いた）球面凹面鏡３０が取り付けられている。被験者は凹面鏡３０が眼７の入射ひとみ３１を自身の上に１：１の尺度で結像するような位置に自分の眼７を持ってくる必要がある。これは被験者が眼７を装置に近づけたとき最初にまったく光を感じない場合、あるいは被験者が眼７を装置から遠ざけたとき最後に光を感じない場合である。この過程は連続的に距離が調節できる額当て６３により容易になる。
【００３７】
さらに被験者の眼７の視線の方向を固定する必要がある。これは点状の光源３３と視準光学系３４とから作られ、刳り抜かれた偏向ミラー３５によって被験者の眼７に向けられる目標光線３２を用いて達成される。光学系３４はそのホルダ３６の中でｘ方向およびｙ方向に動かすことができ、これによって目標光線３２の傾きを測定光線５の軸に対していろいろに設定できる。
【００３８】
３．  グルコメータ
１に記載した計算方法を計算ユニット６０あるいは６１で実行する。計算した分散からたとえば図４に示すような記憶してある経験的な表に基づいてグルコース含有量を求める。図７はこのような装置の使用法を示す。各人のグルコース管理のために、計算ユニット（６０あるいは６１）を含む全配置を、片手で眼７の前に保持し、額当て６３によって額に当てることができるような１個のケース６２に容易に収納することができる。表面にはまた測定した分散から内部に記憶された表から求めたグルコース含有量の表示ユニット６４および目標光線３２の設定のためのダイヤル６５がある。
【００３９】
額当て６３を用いた距離の設定および目標光線３２の設定は、その被験者が初めて装置を使用するときだけ行えばよいということを指摘しておく。それ以降のグルコース測定の際にはこの設定は不要である。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
記載した方法は分散測定の位置までの累積した分散を測定する。したがってこの方法で角膜および房水のような他の組織の分散の測定に使用できる。これはたとえば、角膜、房水および水晶体の累積の分散測定、あるいは角膜、房水、水晶体および硝子体の累積の分散測定である。この方法はまた、その他の組織および液体における分散の測定にも応用できる。
【００４１】
その際に大切なのは基準ミラーの位置である。スペクトル干渉分光法の場合、ローパススペクトルが分散測定の位置からの信号を含むように、これを分散測定の位置に実際上できるだけ近くに置くことが必要である。低コヒーレント光相関干渉分光法の場合、短走査モードの走査行程は分散測定の位置を含まなければならない。減算によってこの測定値から各組織単独の分散、たとえば水晶体の分散を決定できる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】分散およびグルコース測定のための低コヒーレント光干渉分光計の光学的原理
【図２】一連の眼の境界面の部分インターフェログラム
【図３】光を反射する部位に対するスペクトル・インターフェログラム
【図４】グルコース濃度に対する経験的較正図
【図５】較正用干渉分光計の信号
【図６】分散およびグルコース測定のためのスペクトル干渉分光計の光学的原理
【図７】本発明によるグルコース計の使い方
【符号の説明】
【００４３】
１      光源
２      低コヒーレント光線
３      光学系
４      ビームスプリッタ
５      測定光線
６      基準光線
７      眼
８      角膜前面
９      角膜後面
１０    水晶体前面
１１    水晶体後面
１２    基底部
１３    光検出器
１４    基準ミラー
１５    平行板
１６    スライド
１７    ガイド
１８    駆動スピンドル
１９    モータ
２０    圧電調節ユニット
２１    部分インターフェログラム（８の）
２２    部分インターフェログラム（９の）
２３    部分インターフェログラム（１０の）
２４    部分インターフェログラム（１１の）
２５    制御ユニット
３０    球面凹面鏡
３１    入射ひとみ
３２    目標光線
３３    点光源
３４    視準光学系
３５    偏向ミラー
３６    ホルダ
４０    光源
４１    視準光学系
４２    偏向ミラー
４３    終端ミラー
４４    光検出装置
４５    反射された光波
５１    入射絞り
５２    視準光学系
５３    回折格子
５５    結像光学系
５６    検出器アレイ
６０    計算ユニット
６１    計算ユニット
６２    ケース
６３    額当て
６４    表示ユニット
６５    ダイヤル
７０    スペクトル面
【図１】
2006512979.tif 000003
【図２】
2006512979.tif 000004
【図３】
2006512979.tif 000005
【図４】
2006512979.tif 000006
【図５】
2006512979.tif 000007
【図６】
2006512979.tif 000008
【図７】
2006512979.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月25日(2005.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低コヒーレンス干渉法の適用による透明あるいは部分的に透明な組織ならびに体液の、それぞれ厚さおよび分散を測定するための方法であって、分散測定の結果から、光学特性に影響を与える内部含有物質の含有量を測定する方法。
【請求項２】
保存されている表を用いて含有物質の含有量を求める請求項１に記載の方法。
【請求項３】
保存されている表を用いて分散測定の結果からグルコース含有量を求める請求項１〜２のうちの少なくとも1つに記載の方法。
【請求項４】
低コヒーレンスインターフェログラムＧ(τ)からの部分インターフェログラムのみを分散測定のために用いる請求項１〜３のうちの1つに記載の方法。
【請求項５】
予備選択した位置、特に分散測定の仮想ポジション周辺を短走査することにより分散測定を実行する請求項１〜４のうちの1つに記載の方法。
【請求項６】
低コヒーレンス干渉法を眼に適用して分散測定を行う請求項１〜５のうちの1つに記載の方法。
【請求項７】
眼（７）に対する基準ミラー（１４）の相対位置を額当て（６３）によって固定し、凹面鏡（３０）を用いて調整する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
干渉計の測定光線（５）に対する眼（７）の方向付けを照準光線（３２）によって行う請求項６〜７のうちの1つに記載の方法。
【請求項９】
干渉計として変形マイケルソン干渉計を使用する請求項６〜８のうちの1つに記載の方法。
【請求項１０】
、基準ミラー（１４）の動きを較正用干渉計を使って記録する請求項６〜９のうちの1つに記載の方法。
【請求項１１】
透明および部分的に透明な組織および体液の、それぞれ厚さおよび分散を測定する配置であって、光学的特性に影響を与える内部含有物質の含有量を決定するための、低コヒーレンス干渉計および評価ユニットとして動作する計算ユニットから成る配置。
【請求項１２】
含有量決定のための表、特にグルコースの表が計算ユニットに保存されている請求項１１に記載の配置。
【請求項１３】
眼（７）での測定のために低コヒーレンス干渉計および評価ユニットとして動作する計算ユニット（６０）を用いる請求項１１〜１２のうちの1つに記載の配置。
【請求項１４】
予備選択した位置、特に分散測定の仮想ポジション周辺の短走査を実行するために、さらに制御ユニット（２５）および光検出器（４４）を備えた請求項１３に記載の配置。
【請求項１５】
眼（７）に対する基準ミラー（１４）の相対的な位置決めおよび固定のために、額当て（６３）および凹面鏡（３０）を備えた請求項１３〜１４のうちの1つに記載の配置。
【請求項１６】
干渉計の測定光線（５）に対する眼（７）の方向を決めるために、光源（３３）、コリメーション光学系（３４）および転向ミラー（３５）から成る照準装置を備えた請求項１３〜１５のうちの1つに記載の配置。
【請求項１７】
干渉計として変形マイケルソン干渉計を用いる請求項１３〜１６のうちの1つに記載の配置。
【請求項１８】
基準ミラー（１４）の動きを記録するために較正用干渉計を備えた請求項１３〜１７のうちの1つに記載の配置。
【請求項１９】
スペクトル干渉法により透明および部分的に透明な組織および体液の、それぞれ厚さおよび分散を測定する方法であって、分散測定の結果から、光学的特性に影響を与える内部含有物質の含有量を決定する方法。
【請求項２０】
保存されている表を用いて含有物質の含有量を求める請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
保存された表を用いて分散測定の結果からグルコース含有量を求める請求項１９〜２０のうちの1つに記載の方法。
【請求項２２】
分散測定のためにスペクトル・インターフェログラムの1/P周波数スペクトルの部分領域のみを利用する請求項１９〜２１のうちの1つに記載の方法。
【請求項２３】
分散測定のためにスペクトル・インターフェログラムの1/P周波数スペクトルのローパス濾過部分のみを利用する請求項１９〜２２のうちの1つに記載の方法。
【請求項２４】
スペクトル干渉法を眼に適用して分散測定を行う請求項１９〜２３のうちの1つに記載の方法。
【請求項２５】
基準ミラー（１４）に対する眼（７）の相対的位置を額当て（６３）で固定し、凹面鏡（３０）を用いて調整する方法。
【請求項２６】
請求項２４〜２５のうちの少なくとも1つに記載の方法であって、干渉計の測定光線（５）に対する眼（７）の方向決めを照準光線（３２）を用いて行う請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
干渉計として変形マイケルソン干渉計を用いる請求項２４〜２６のうちの1つに記載の方法。
【請求項２８】
透明および部分的に透明な組織および体液の、それぞれ厚さおよび分散を測定するための配置であって、光学的特性に影響を与える内部含有物質の含有量を決定するための、スペクトル干渉計および評価ユニットとして動作する計算ユニットから成る配置。
【請求項２９】
計算ユニットの中に含有量決定のための表、特にグルコースの表が保存されている請求項２８に記載の配置。
【請求項３０】
分散測定のためにスペクトル・インターフェログラムの1/P周波数スペクトルのローパス濾過部分のみを利用する請求項２８〜２９のうちの1つに記載の配置。
【請求項３１】
眼（７）での測定のためにスペクトル干渉計および評価ユニットとして動作する計算ユニット（６１）を用いる請求項２８〜３０のうちの1つに記載の配置。
【請求項３２】
基準ミラー（１４）に対する眼（７）の相対的位置決めおよび固定のために額当て（６３）および凹面鏡（３０）を備えた請求項３１に記載の配置。
【請求項３３】
干渉計の測定光線（５）に対する眼（７）の方向を決めるために、光源（３３）、コリメーション光学系（３４）および転向ミラー（３５）から成る照準装置を備えた請求項３１〜３２のうちの1つに記載の配置。
【請求項３４】
干渉計として変形マイケルソン干渉計を用いる請求項３２〜３４？のうちの1つに記載の配置。
【請求項３５】
基準ミラー（１４）の動きの記録のために較正用干渉計を備えた請求項３１〜３４のうちの1つに記載の配置。
【国際調査報告】
2006512979.tif 000010
2006512979.tif 000011
2006512979.tif 000012
2006512979.tif 000013
2006512979.tif 000014
2006512979.tif 000015