(57)【要約】本発明は、レチニドなどの有効成分を経口送達するための食用組成物を提供する。この組成物は、乾燥流動性粉末の形態で、（ａ）レチニドなどの有効成分と、（ｂ）脂質マトリックス組成物と、（ｃ）場合により甘味料と、（ｄ）穀粉とを含む。本発明の組成物は、それ自体を投与することができるし、あるいは、被験者による直接経口消費または栄養管を介した投与のために固体または液体食品担体と混合することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レチニドを経口送達するための食用組成物であって、前記食用組成物が、乾燥流動性粉末の形態で、
（ａ）１〜１０重量％のレチニドと、
（ｂ）５〜４０重量％の非酸性脂質マトリックス組成物であって、前記マトリックス組成物が少なくとも１種類の脂肪酸、少なくとも１種類のモノグリセリド、およびリゾホスファチジルコリンを含む、前記脂質マトリックス組成物が脂質マトリックス１モル当たり４モル以下の水を含有するマトリックス組成物と、
（ｃ）１〜３０重量％の甘味料と、
（ｄ）２０〜８０重量％の穀粉と、
（ｅ）０〜１６重量％の湿潤剤と、
を含む組成物。
【請求項２】
前記レチニドがフェンレチニドである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脂質マトリックス組成物が、（ｉ）１４〜２２個の炭素原子を有する少なくとも１種類の非エステル化脂肪酸と、（ｉｉ）グリセリンと１４〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸とのモノエステルである少なくとも１種類のモノグリセリドと、（ｉｉｉ）脂肪酸部分が１４〜２２個の炭素原子を有するリゾホスファチジルコリンとを含み、前記脂肪酸およびモノグリセリドを合わせたものが前記脂質マトリックス組成物の７０モル％〜９９モル％を構成し、前記脂肪酸の前記モノグリセリドに対するモル比が２：１〜１：２であり、前記リゾホスファチジルコリンが前記脂質マトリックス組成物の１モル％〜３０モル％を構成する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記甘味料が、スクロース、デキストロース、フルクトース、マルトデキストリン、グルコース、タガトース、ラクトース、転化糖、マルトース、スクラロース、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、およびアスパルテームからなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記穀粉が、米粉、ジャガイモ粉、トウモロコシ粉、マサ、タピオカ粉、そば粉、小麦粉、エンバク粉、マメ粉、大麦粉、ライ麦粉、キビ粉、モロコシ粉、クリ粉、およびそれらの混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が０．８５未満のａwを有する請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記湿潤剤が、前記組成物中に少なくとも１重量％の量で含まれ、コーンシロップ、高フルクトースコーンシロップ、多価アルコール、ポリデキストロース、それらの組み合わせ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記脂質マトリックス組成物が、脂質マトリックス１モル当たり水３モル以下の量の水をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）２〜６重量％の前記レチニド（ここでレチニドがフェンレチニドである）と、
（ｂ）１０〜３０重量％の前記脂質マトリックス組成物と、
（ｃ）５〜３０重量％の前記甘味料（後出の高強度甘味料を含めることによってより少ない量が可能になる）と、
（ｄ）３０〜６０重量％の穀粉と、
を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物を食品担体と組み合わせを含む混合食品組成物。
【請求項１１】
前記食品担体が、液体大豆系栄養補給剤、オートミール、プディング、アイスクリーム、シャーベット、アップルソース、および果汁からなる群より選択される請求項１０に記載の混合食品組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物から形成されるケーキ状食品。
【請求項１３】
ばら荷容器または単位用量容器中に包装されている請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１の組成物の製造方法であって、
レチニドを非酸性脂質マトリックス組成物と混合して粘稠流体を形成するステップであって、前記マトリックス組成物組成物が、少なくとも１種類の脂肪酸と、少なくとも１種類のモノグリセリドと、リゾホスファチジルコリンとを含み、前記脂質マトリックス組成物が脂質マトリックス１モル当たり４モル以下の水を含有するステップと、
請求項１に記載の流動性粉末組成物を得るのに十分な剪断応力を使用して、前記粘稠流体を甘味料および穀粉と混合するステップとを含む方法。
【請求項１５】
治療を必要とする被験者の高増殖性疾患を治療する方法であって、前記高増殖性疾患の治療に有効な量の請求項１に記載の組成物を前記被験者に供給するステップを含む方法。
【請求項１６】
前記供給ステップが、前記組成物を前記被験者に直接経口供給することによって行われる請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記供給ステップの前に、前記組成物を食品または飲料中に希釈するステップをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記食品または飲料が、液体大豆系栄養補給剤を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験者が乳児または若年被験者である請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験者が老人被験者である請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記供給ステップが、胃、空腸、鼻−胃、または鼻−空腸の栄養管を介して前記組成物を前記被験者に供給することを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記供給ステップが、（ｉ）前記乾燥粉末を液体と混合して液体組成物を得るステップと、続いて（ｉｉ）前記栄養管を介して前記液体組成物を前記被験者に送達するステップとによって実施される請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００３年１月３１日に出願された仮出願第６０／４４４，５３０号明細書に関する利益を主張し、この開示全体が参照して本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、フェンレチニドなどのレチニドを経口送達するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
フェンレチニド［ＨＰＲ；オール−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド；ＣＡＳ登録番号６５６４６−６８−６］は、構造：
【化１】
2006518384.tif 000002
を有する合成レチノイン酸誘導体である。フェンレチニドは水溶液中への溶解性がごくわずかである。Ｇｉｂｂｓによる米国特許第４，６６５，０９８号明細書には、乳癌および膀胱癌の治療に有用であるとしてフェンレチニドの経口医薬組成物が記載されている。しかし、この経口フェンレチニド組成物のバイオアベイラビリティが限定されており、より高い薬物血漿レベルを得るためにフェンレチニドを静脈送達できるのであればより高い抗癌効果が得られる場合がある。したがって、特に、十分な溶解性と、血漿および組織バイオアベイラビリティとの両方が得られる経口投与用の、特にカプセル、錠剤、あるいは他の非咀嚼または非膨潤性薬物送達媒体に対する耐性が一般に低い患者集団に対する、フェンレチニドの新規薬理組成物が現在も必要とされている。
【０００４】
齧歯類およびイヌ科動物モデルにおいて現行の経口カプセル製剤よりもはるかに高い４−ＨＰＲ血漿レベル（３０〜１２０μＭ）および組織レベルを実現しながら全身毒性は最小限である（結果は示されていない）４−ＨＰＲの静脈製剤が最近開発されている。しかし、この製剤は、静脈内サフィンゴル（ｓａｆｉｎｇｏｌ）（セラミド代謝調節剤として使用される）と併用して入院患者環境で使用することを意図している。したがって、微小残存病変状態中の維持療法中、または緩和ケア状況中などの外来患者に使用され、投与がより容易であり改善されたバイオアベイラビリティを有する４−ＨＰＲの改善された経口製剤がなおも必要とされている。このような製剤は、現行の経口カプセル４−ＨＰＲのスケジュールのコンプライアンスに問題が生じる幼い子供および高齢の成人に特に好都合である。さらに、改善された経口製剤は、外来患者環境における４−ＨＰＲとセラミド調節剤との併用が容易になる。
【０００５】
高用量非経口送達に好適なフェンレチニド製剤は、Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．の国際公開第０２／０５８６９号パンフレットに記載されている。
【０００６】
経口送達に好適なフェンレチニドの製剤は、米国特許第５，９７２，９１１号明細書および米国特許第４，８７４，７９５号明細書に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、レチニドなどの有効成分を経口送達するための食用組成物を提供する。この組成物は、乾燥流動性粉末の形態において、
（ａ）好ましくは重量基準で１〜１０％の量のレチニドなどの有効成分と、
（ｂ）好ましくは重量基準で５〜４０％の量の脂質マトリックス組成物（この組成物は好ましくは、少なくとも１種類の脂肪酸、少なくとも１種類のモノグリセリド、およびリゾホスファチジルコリンを含む、またはこれらより実質的になる組成物であり、この脂質マトリックス組成物は好ましくは、脂質マトリックス１モル当たり７または８モル以下の水を含有する）と、
（ｃ）場合により、存在する場合には１〜３０％の量で含まれることができる甘味料と、
（ｄ）好ましくは２０〜８０重量％の量の穀粉と、
（ｅ）場合により、重量基準で０または１〜１６％の量の湿潤剤と、
を含む、またはこれらより実質的になる。
【０００８】
好ましい一実施形態においては、脂質マトリックス組成物は、（ｉ）少なくとも１種類の非エステル化脂肪酸（例えば、１４〜２２個の炭素原子を有するもの）と、（ｉｉ）グリセリンと脂肪酸（例えば、１４〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸）とのモノエステルである少なくとも１種類のモノグリセリドと、（ｉｉｉ）リゾホスファチジルコリン（例えば、脂肪酸部分が１４〜２２個の炭素原子を有するもの）とを含むことができる。脂肪酸とモノグリセリドとを合わせたものが、脂質マトリックス組成物の６０または７０モル％〜９９モル％を構成することができる。脂肪酸の、モノグリセリドに対するモル比は、４：１または２：１〜１：２または１：４とすることができる。リゾホスファチジルコリンは、脂質マトリックス組成物の１モル％〜３０または４０モル％を構成することができる。
【０００９】
後に詳細に説明するが、本発明の組成物は、全量または単位用量形態で包装することができる。本発明の組成物はそれ自体を投与することができるし、被験者による直接経口消費または栄養管を介する投与のために固体または液体の食品担体と混合することもできる。
【００１０】
したがって、本発明のさらなる態様は、治療を必要とする被験者の増殖性疾患などの障害の治療方法であって、その障害（増殖性疾患など）の治療に有効な量の前述の組成物を被験者に供給または投与するステップを含む方法である。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載される組成物を調製するための本明細書に記載される有効成分の使用である。
【００１２】
国際公開第０３／０３１５９３号明細書には、タンパク質、糖類、およびデンプンを栄養補給剤として含有する酸性化され、プロトン化された水性の、主として逆六方相（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｈｅｘａｇｏｎａｌ  ｐｈａｓｅ）のＬＹＭ−Ｘ−ＳＯＲＢ（商標）組成物が記載されているが、フェンレチニドなどの有効成分を投与するための、タンパク質、糖類、および／またはデンプンを含有する非酸性で水和物が最小限である、主としてラメラ相のＬＹＭ−Ｘ−ＳＯＲＢ（商標）組成物の使用または製剤は示唆されていない。
【００１３】
本発明の以上およびその他の目的および態様は、本発明の図面および以上に記載の明細書によってより詳細に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下により詳細に本発明を説明する。本出願人は、本明細書に引用される全ての米国特許の記載内容全体が参照して本明細書に組み入れられることを特に意図している。
【００１５】
１．有効成分
本発明は最初にレチニドの送達に関与するが、種々の異なる有効成分を本発明の実施において使用することができる。本発明の組成物および製剤中に混入することができる有効成分の例としては、限定するものではないが、パクリタキセル、インスリン、ヒストレリン、βエストラジオール、ニフェジピン類似体、ヒドロクロロチアジド、ＭｃＮ−５７０３、カプサイシン、ジルチアゼン、レニン阻害剤、ヒドロコルチゾン、クロモリン、プラモキシン、ブプレノルフィン、プロゲステロン、シクロスポリンＡ、メトロニダゾール、およびゲンタマイシンが挙げられる。レチニド類、特にフェンレチニドが現在好ましい。
【００１６】
本発明の実施のために使用されるレチニドは、一般に、セラミド生成レチノイドまたはレチノイン酸誘導体である。このような化合物としては、Ｇａｎｄｅｒに付与された米国特許第４，１９０，５９４号明細書（本明細書に記載の全ての特許参考文献の開示が参照して本明細書に組み入れられる）に記載の化合物が挙げられる。セラミド生成レチノイドとしては、オールｔｒａｎｓ−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）およびレチノイン酸誘導体が挙げられ、例えば限定するものではないが：
（Ａ）次式：
【化２】
2006518384.tif 000003
を有するオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸のエステル（上式中、Ｘは、
【化３】
2006518384.tif 000004
２−シクロヘキシルエチル、１０−カルボメトキシデシル、４−ヒドロキシブチル、コレステリル、混合ｍ−およびｐ−ビニルベンジル、および４−ブロモベンジルからなる群より選択される要素である）；
（Ｂ）次式：
【化４】
2006518384.tif 000005
を有するオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸のエステル（上式中、Ｙは、コレステリルオキシ、フェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−エトキシフェニル、４−アセトキシフェニル、２−ナフチル、４−ビフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジアセトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、および２，４，６−トリメチルフェニルからなる群より選択される要素である）、および
（Ｃ）次式：
【化５】
2006518384.tif 000006
を有するオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸のアミド（上式中、Ｚは、ｎ−プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ、１−モルホリノ、４−ヒドロキシフェニルアミノ、４−カルボメトキシ−２−ヒドロキシフェニルアミノ、β−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルアミノ、２−ベンゾチアゾリルアミノ、１−イミダゾリル、１−（２−ニコチノイルヒドラゾリル）、１−ベンゾトリアゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、
【化６】
2006518384.tif 000007
からなる群より選択される要素である）が挙げられる。特に好ましいものは、オール−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミドであり、これはフェンレチニドとも呼ばれ、ＣＡＳ登録番号６５６４６−６８−６を有し、構造：
【化７】
2006518384.tif 000008
を有する。以上の化合物は、公知の技術によって調製することができる。例えば、Ｇａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．に付与された米国特許第４，１９０，５９４号明細書、Ｇｉｂｂｓに付与された米国特許第４，６６５，０９８号明細書を参照されたい。
【００１７】
本発明の実施に使用することができるさらに別のレチノイン酸誘導体としては、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド−Ｏ−グルクロニドのＣ−グリコシド類似体が挙げられる。このような化合物およびその調製は公知であり、どちらもＣｕｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．に付与された米国特許第５，６６３，３７７号明細書および第５，５９９，９５３号明細書に記載されており、これらの記載内容全体が参照して本明細書に組み入れられる。このような化合物は一般式：
【化８】
2006518384.tif 000009
を有することができる（上式中、Ｒは、ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、またはＨであり、ｎは０または１である）。
【００１８】
このような化合物の具体例としては、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−キシロシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−キシロシド、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）レチナミド、および１−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）レチナミドが挙げられる。
【００１９】
２．脂質マトリックス組成物
本発明の実施に使用することができる脂質マトリックス組成物は一般に、リゾホスファチジルコリンと、モノグリセリドと、脂肪酸との組み合わせを含む。本発明の任意の特定の理論によって束縛しようと望むものではないが、脂質マトリックス組成物は、非リポソーム（例えばラメラ相、ならびに非六方相または最小限の六方相および／または逆六方相にある）であり、近位腸での吸収のため脂質マトリックスモノマー主鎖のアシル成分中に有効成分を包み込むリゾホスファチジルコリン、モノグリセリド、および脂肪酸の組織化された脂質マトリックスを形成し、胸管を介した体循環に入るカイロミクロン様要素を形成するモノマーを有すると考えられている。
【００２０】
本発明の実施に使用すると好適な脂質マトリックス組成物は公知であり、例えば、米国特許第４，８７４，７９５号明細書、米国特許第５，８９１，４６６号明細書、米国特許第５，９７２，９１１号明細書、米国特許第６，４２６，０６９号明細書、および国際公開第０３／０３１５９３号パンフレットに記載されており、本出願人は特にこれらの開示全体が参照して本明細書に組み入れられることを意図している。本発明の実施に有用な一実施形態においては、脂質マトリックス組成物は、
（ａ）１４〜１８個または１４〜２２個の炭素原子を有する少なくとも１種類の非エステル化脂肪酸（例えば、パルミトレイン脂肪酸、オレイン脂肪酸、リノール脂肪酸、またはリノレン脂肪酸）と、
（ｂ）グリセリンと、１４〜１８個または１４〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸（例えば、パルミトレイン脂肪酸、オレイン脂肪酸、リノール脂肪酸、またはリノレン脂肪酸）とのモノエステルである少なくとも１種類のモノグリセリドと、
（ｃ）脂肪酸部分が１４〜１８個または１４〜２２個の炭素原子を有する（例えば脂肪酸部分がパルミトレイン脂肪酸、オレイン脂肪酸、リノール脂肪酸、またはリノレン脂肪酸である）リゾホスファチジルコリンとを含む。一般に、脂肪酸およびモノグリセリドとを合わせたものが、脂質マトリックス組成物の約７０モル％〜約９９モル％を構成することができ、脂肪酸の、モノグリセリドに対するモル比は、約２：１〜約１：２とすることができ、リゾホスファチジルコリンは、脂質マトリックス組成物の約１モル％〜約３０モル％を構成することができる。
【００２１】
脂質マトリックス組成物は、非水性または水和が最低限であってよい（例えば、脂質マトリックス組成物１モル当たり５、６、７、または８モル未満、好ましくは１、２、３、または４モル以下の水を含有する）。脂質マトリックス組成物はコロイド粒子の形態であってもよい。最低限の水性である場合、この組成物は、（ｄ）重炭酸塩（例えば、最低水性環境でリゾホスファチジルコリンの濃度が少なくとも０．１ｍＭであり、重炭酸塩のリゾホスファチジルコリンに対するモル比が１：１を超え、１．４：１を超え、または７：１を超える）をさらに含むことができる、場合により（ｅ）タウロコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩（例えば、胆汁酸塩のリゾホスファチジルコリンに対するモル比が少なくとも１０：１となることができる）をさらに含むことができる。
【００２２】
有効成分との組み合わせに特に好ましい組成物は、ＬＹＭ−Ｘ−ＳＯＲＢ（商標）薬物マトリックス組成物（例えば、Ｇ．Ｌｅｐａｇｅ，Ｄ．Ｙｅｓａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １４１，１７８−１８５（２００２）を参照されたい）であり、バイオモレキュラー・プロダクツ・インコーポレイテッド（ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）、１３６  メインストリート（Ｍａｉｎ  Ｓｔｒｅｅｔ）、バイフィールド（Ｂｙｆｉｅｌｄ），ＭＡ  ０１９２２  ＵＳＡ（電話９７８−４６２−２２４４）、またはアバンティ・ポーラー・リピッズ・インコーポレイテッド（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．），８７００  インダストリアル・パーク・ドライブ（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ），アラバスター（Ａｌａｂａｓｔｅｒ）、アラバマ（Ａｌａｂａｍａ）３５００７  ＵＳＡ（電話２０５−６６３−２４９２４、ファックス２０５−６６３−０７５６）より、主としてラメラ相および最小限の六方または逆六方相を有する非酸性化および非プロトン化およびおよび非水性脂質マトリックスの形態（例えば、最低限の水和）で入手可能である。
【００２３】
有効成分（例えばフェンレチニドなどのレチニド）は、脂質マトリックス組成物とあらゆる好適な量で容易に混合することができ、一般にレチニド：脂質マトリックス組成物のモル比が約０．２：１〜約２：１、さらに特に約０．４：１〜１．５：１、さらに特に約０．６：１〜１：１で混合することができる。組成物中の有効成分の量は、以下により詳細に説明するように、食用粉末製剤の重量を基準にした量で表現することもできる。
【００２４】
上記の脂質マトリックス組成物は本発明の実施に好ましいが、本発明はリポソーム組成物を使用して実施することもできる。本発明の組成物中に使用すると好適なリポソームとしては、主としてリン脂質などの小胞形成性脂質で構成されるリポソームが挙げられる。これらのリポソームは、二重層膜の内部疎水性領域と接触する疎水性部分と、二重層膜の外部極性表面に向かって配向する頭基部分とを有する脂質二重層中に含まれる他の脂質も含むことができる。小胞形成性脂質は、好ましくは２つの炭化水素鎖、典型的にはアシル鎖と、極性または非極性の頭基とを有する小胞形成性脂質である。種々の合成小胞形成性脂質および天然小胞形成性脂質が存在し、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、およびスフィンゴミエリンなどのリン脂質が挙げられ、これらは、２つの炭化水素鎖が典型的には約１４〜２２個の間の炭素原子の長さであり、種々の不飽和度を有する。アシル鎖が種々の飽和度を有する上記脂質およびリン脂質は、商業的に入手することができるし、公開された方法に従って調製することもできる。他の好適な脂質としては、糖脂質、およびコレステロールなどのステロールが挙げられ、例えば、米国特許第６，３５５，２６８号明細書が参照され、米国特許第６，６７３，３６４号明細書、第６，６６０，５２５号明細書、および第５，７７３，０２７号明細書も参照することができる（本出願人は特にこれらの開示が参照して本明細書に組み入れられることを意図している）。
【００２５】
３．食用粉末製剤
本発明の好ましい実施形態においては、有効成分（レチニドなど）および脂質マトリックス組成物の混合物または複合体が、追加成分と混合されて、固体粒子状物質（例えば、液体と対照的）流動性食用粉末が形成される。このような追加成分としては、甘味料、穀粉、湿潤剤などが挙げられる。一般に、このような組成物は、
（ａ）約１または２重量％から約４、６、または１０重量％の有効成分（レチニドなど）と、
（ｂ）約５または１０重量％から約３０または４０重量％の上記脂質マトリックス組成物と、
（ｃ）場合により、しかしある実施形態においては好ましくは、約１、２、５、または１０重量％から約３０または４０重量％の甘味料（後述のような高強度甘味料を含む場合はより少ない量も可能である）と、
（ｄ）約２０、３０、または４０重量％から約６０、７０、または８０重量％の穀粉と、
（ｅ）場合により、０または１重量％から約１０、１６、または２０重量％の湿潤剤（甘味料および他の成分の選択に応じて必要または望ましい場合）と、を含むことができる、またはこれらより実質的になることができる。場合により追加される成分としては、当分野で通常使用されるような少量の塩、着色剤、保存剤、安定剤、抗菌剤、固結防止剤などを挙げることができる。
【００２６】
本発明の製剤の調製に使用することができる甘味料としては、限定するものではないが、糖類、例えばスクロース、デキストロース、フルクトース、マルトデキストリン、グルコース、タガトース、ラクトース、転化糖、マルトースなど、および高強度甘味料、例えばスクラロース、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテームなどが挙げられる。このような甘味料は全て単独、または互いの組み合わせで使用することができる。
【００２７】
木の実、穀物、あるいは植物デンプンまたは炭水化物の他の供給源の粉砕によって製造されるあらゆる食用乾燥微粉末を、本発明の穀粉として使用することができる。好適な穀粉としては、限定するものではないが、米粉、ジャガイモ粉、トウモロコシ粉、マサ、タピオカ粉、そば粉、小麦粉、エンバク粉、マメ粉、大麦粉ライ麦粉、キビ粉、モロコシ粉、クリ粉、およびそれらの混合物が挙げられる。穀粉は、場合により、保存剤および流動剤などの追加成分を内部に含むことができる。
【００２８】
湿潤剤は、場合により、特に、組成物のａwを滴下させるために必要または望ましい場合に組成物中に含めることができる。湿潤剤の例としては、限定するものではないが、コーンシロップ、高フルクトースコーンシロップ、多価アルコール（例えば、ソルビトール、グリセリン、キシリトールなど）、ポリデキストロース、それらの組み合わせなどが挙げられる。ある実施形態においては、組成物は、０．８５未満の水分活性（すなわち「ａw」）（内部での病原体の増殖を軽減するため）を有し、ある実施形態においては、組成物は０．６５未満のａwを有する（内部での耐浸透圧性酵母およびかびの増殖を軽減するため）。
【００２９】
本発明の組成物中に場合により含めることができる香味料としては、限定するものではないが、アーモンド、アマレット、アニゼット、バナナ、タピオカ、ブランデー、カプチーノ、ミント、シナモン、シナモンアーモンド、クレームドマント、オレンジ、ペパーミントスティック、ピスタチオ、甘草、リンゴ、カモミール、シナモンスパイス、クリーム、バニラ、フレンチバニラ、レモン、マカデミアナッツ、オレンジ、オレンジリーフ、ピーチ、ストロベリー、グレープ、ラズベリー、チェリー、コーヒー、チョコレートなど、芳香増強剤、例えばアセトアルデヒド、ハーブ、スパイス、モカ、バターナット、ラム、ヘーゼルナッツ、オルチャタ、ドゥルセ・デ・レーチェなど、ならびにこれらの香料の混合物が挙げられる。例えば、米国特許第６，２０７，２０６号明細書を参照されたい。
【００３０】
本発明の組成物は、最初に有効成分（レチニドなど）を、前述の脂質マトリックス組成物と混合することによって製造することができる。脂質マトリックス組成物は好ましくは非酸性または塩基性であり、好ましくは脂質マトリックス１モル当たり７または８モル未満の水（より好ましくは３モル以下の水）を含有する。この混合ステップは、脂質マトリックス組成物を加熱して、軟質または粘稠または油状の組成物を形成し、続いてその中で有効成分を撹拌または混合して、軟質または粘稠または油状の生成物を形成することによって行うことができる。この粘稠／油状生成物を次に、穀粉および場合により甘味料（および必要であれば場合により他の成分）と混合し、本明細書に記載の流動性粉末組成物を得るのに十分な剪断応力（例えば、撹拌またはブローイング）を使用して混合が行われる。例えば、混合は穀粉（および場合により甘味料）を粘稠／油状生成物に投入し、フードプロセッサー、ブレンダー、工業用ミキサーまたはブレンダーなどで同時に撹拌することによって行うことができる。混合装置の速度は、工程全体で希望通りに変動させることができ、例えば、成分を最初に混合するために混合を低速で行い、続いて本明細書に記載の流動性粉末組成物を得るために希望通りに速度を増加させることができる。
【００３１】
本発明の流動性粉末は、ばら荷容器、または後に使用するための小さな包みまたは封止されたカップなどの単位用量容器の中に包装することができ、単位用量容器は好ましくは１〜１０または２０ｇの流動性粉末を含む。
【００３２】
本発明の流動性粉末は、それ自体を被験者に消費させたり投与したりすることができる。流動性粉末は、希望するなら、被験者が後に摂取するためのクッキー、ウエハース、またはバーなどの成形食品に固めたり焼いたりすることができる。流動性粉末は、希望するなら、患者に投与するために、別の液体、固体、または半固体の食品または栄養補給剤と混合することができる（例としては、限定するものではないが、オートミールまたは他の穀物粉、プディング、アイスクリーム、シャーベット、アップルソース、液体大豆系栄養補給剤組成物、例えばＳＬＩＭ−ＦＡＳＴ（商標）、および果汁が挙げられる）。好ましくは、本発明の粉末と混合される食品または組成物は、乳脂肪などの脂質マトリックス不安定化物質を含有しない（例えば、乳脂肪を大豆脂肪で置き換える）。
【００３３】
４．治療および投与
本発明の組成物および製剤は、腫瘍、癌、および新生物性疾患などの高増殖性疾患、ならびに前悪性および非新生物性または非悪性の高増殖性疾患の治療のため、または高血圧、感染、炎症、移植片対宿主病などの治療の必要な他の症状の治療のために投与することができる。
【００３４】
本明細書に記載の組成物、製剤、および方法によって治療される被験者は、一般に哺乳動物被験者であり、ヒト被験者と、および獣医学的目的でのイヌ、ネコ、ウマなどの動物被験者の両方が含まれる。ある実施形態においては、被験者は、乳児、若年、または老人の被験者である。
【００３５】
本発明によって治療することができる腫瘍、癌、および新生物組織の例としては、限定するものではないが、悪性疾患、例えば乳癌；骨肉腫；血管肉腫；線維肉腫およびその他の肉腫；白血病；リンパ腫；洞腫瘍；卵巣、尿管、膀胱、前立腺、およびその他の尿生殖器の癌；大腸癌、食道癌、および胃癌、ならびに他の胃腸の癌；肺癌；骨髄腫；膵臓癌；肝癌；腎臓癌；内分泌腺癌；皮膚癌；ならびに神経膠腫および神経芽腫などの悪性または良性の脳または中枢および末梢神経（ＣＮＳ）系腫瘍が挙げられる。
【００３６】
前悪性および非新生物性または非悪性の高増殖性疾患の例としては、限定するものではないが、骨髄異形成疾患；上皮内頚癌；家族性腸ポリポーシス、例えばガードナー症候群；口腔白板症；組織球増殖症；ケロイド；血管腫；高増殖性動脈狭窄、炎症性関節炎；角質増殖、および関節炎を含む丘疹鱗屑発疹が挙げられる。いぼなどのウイルスによる高増殖性疾患、およびＥＢＶによる疾患（すなわち、感染性単核球症）、瘢痕形成なども含まれる。本明細書に開示される治療方法は、本明細書で画定される高増殖性疾患を有することが分かっているまたはそれが疑われる、あるいは発症の危険性があるあらゆる被験者に使用することができる。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「高増殖性疾患の治療」とは、高増殖性細胞または腫瘍または癌性増殖の本体または集団の寸法の殺滅、阻害、あるいは増殖または寸法増加の遅延、高増殖性細胞数の減少、あるいは他の解剖学的部位への伝播の防止、ならびに高増殖性増殖の大きさまたは高増殖性細胞数の減少の方法を意味する。本明細書において使用される場合、「治療」は、高増殖性増殖の治癒または完全な消滅を必ずしも意味しない。本明細書において使用される場合、治療有効量は、高増殖性細胞の殺滅、増殖速度の低下、高増殖性細胞本体の寸法の減少、および／または高増殖性細胞数の減少が起こるのに有効な量である。
【００３８】
本発明の範囲内で使用されるあらゆる１つの有効成分の治療的有効用量は、化合物間、患者間である程度変動し、患者の症状および送達経路などの要因に依存する。このような用量は、特に本明細書の開示を考慮し、当業者に公知の日常的な薬理学的手順によって決定することができる。フェンレチニドの場合、約１μＭ〜１０または５０μＭまたはそれを超える血漿レベルを実現するための用量が使用される（例えば、１０または２０ｍｇ〜５００または１０００ｍｇのフェンレチニドの経口量）。
【００３９】
本発明の組成物の供給は、種々のあらゆる手順によって行うことができる。被験者には、本発明の組成物を経口的および直接的に供給することができる。本発明の組成物は、被験者に供給する前に食品または飲料で希釈または混合することができる。
【００４０】
この供給は、胃、空腸、鼻−胃、または鼻−空腸の栄養管を介して被験者に供給することによって実施することができ、この場合、好ましくは供給は、（ｉ）本発明の乾燥粉末を、好ましくは非脂質マトリックス不安定化液体（例えば、実質的に乳脂肪を含有しない液体）と混合して液体組成物を得るステップと、続いて（ｉｉ）栄養管を介してその液体組成物を被験者に送達するステップとを含む。
【００４１】
本明細書に記載の組成物の投与または供給に特に好適な被験者は、乳児、若年または老人の被験者である。
【００４２】
本明細書に記載される組成物は、Ｂ．Ｍａｕｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第６，３６８，８３１号明細書、またはＢ．Ｍａｕｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第６，３５２，８４４号明細書に記載される併用療法に使用することができ、これらの開示全体が参照して本明細書に組み入れられる。
【００４３】
以下の非限定的実施例において、本発明をさらに説明する。
【実施例１】
【００４４】
４−ＨＰＲの経口組成物
患者に送達すべき４−ＨＰＲの実際の用量が決定されると、得られる混合物の体積が最終的に決定する。これらの勝手な値では、混合物の体積当たり０．５〜２．５ｇの４−ＨＰＲ用量である。
【００４５】
濃縮ＬＸＳ−ＨＰＲ混合物は、１０ｃｃ当たり＞１０００ｍｇのＨＰＲとなる。典型的な用量の計算のためには、これでは扱いにくいと思われるので、本発明者らは通常モルにおける［薬物］−ＬＸＳ比で表している。これは、１モルの薬物が１モルのＬＸＳの包含空間内とうまく相互作用することを示唆する本発明者らの以前の研究によるものである。すなわち、モル比０．８（１モルのＬＸＳ当たり０．８モルの薬物）を使用する場合、最大限濃縮した製剤は、３９７×０．８／２４２９、すなわちＬＸＳ１ｇ当たり１３１ｍｇのＨＰＲとなる。
【００４６】
次に表１を見ると、モル比０．８において、２．５ｇの４−ＨＰＲと１９．０９ｇのＬＸＳとで複合体を形成する、結果として全体積は１７．１８ｍｌとなり、すなわちほぼ１４００ｍｇ／１０ｃｃとなる。より低いモル比の計算も含まれている。
【００４７】
好ましくは、ＬＸＳ組成物（油の形態）が最初に４−ＨＰＲと混合される。この油に溶解した後、少ない初期量の塩基性水（ナトリウムの重炭酸塩を含有するなど）を組成物と混合して組成物を軟化させてフォームを得る。得られたフォームは次に、超音波プローブを使用して懸濁剤（例えば、ＳＬＩＭＦＡＳＴ（商標）大豆飲料またはさらなる水）と混合することができる。あるいは、ＬＸＳ中に４−ＨＰＲまたは他の薬剤を含む組成物は、食用食品成分または賦形剤と直接混合することもできる。
【００４８】
【表１】
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【実施例２】
【００４９】
ＬＹＭ−Ｘ−ＳＯＲＢ（商標）脂質マトリックスを使用した経口４−ＨＰＲの改善されたバイオアベイラビリティ
ＬＹＭ−Ｘ−ＳＯＲＢ（商標）（リンパ性異物吸収性（Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ  Ａｂｓｏｒｂａｂｉｌｉｔｙ））脂質マトリックス（本明細書ではＬＸＳ（商標）とも呼ぶ）は、水不溶性化合物の経口バイオアベイラビリティーを増加させるために有用な、リム−ドラッグ・プロダクツＬＬＣ（ＬＹＭ−ＤＲＵＧ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ，ＬＬＣ）およびバイオモレキュラー・プロダクツ・インコーポレイテッド（ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）、バイフィールド（Ｂｙｆｉｅｌｄ），ＭＡが特許を取得し所有権を有する技術である。ＬＸＳ（商標）は、ＦＤＡが認定するＧＲＡＳ（一般に安全と認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ））脂質（リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、モノグリセリド（ＭＧ）、および脂肪酸（ＦＡ））で構成される非リポソーム性脂質系薬物送達システムである。ＬＸＳ（商標）は、１：１のモル比で対象の薬物の周囲を包む「脂質の指のグローブ」として機能する。重炭酸ナトリウムおよび胆汁酸塩の存在下で、ＬＸＳ／薬物マトリックスは、容易に吸収される＜１０ｎｍの寸法の粒子を形成する。ＬＸＳ（商標）モノマーおよびＬＸＳ／薬物マトリックスのいずれも腸絨毛を損傷しない。ＬＸＳ（商標）は、嚢胞性繊維症（ＣＦ）の小児における１年間の経口供給二重盲検で安全性が示されている（Ｌｅｐａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．１１４：１７８−１８５，２００２）。４−ＨＰＲ（米国特許第４，８７４，７９５号明細書）を含む種々の溶解性が最小限の薬物がＬＸＳ（商標）と相溶性であることが示されている。ビーグル犬において、現行の経口カプセル製剤（Ｇｉｂｂｓによる）（米国特許第４，６６５，０９８号明細書）と比較すると、ＬＸＳ（商標）により、４−ＨＰＲの２００ｍｇ投与のピーク血漿濃度が５倍に増加し、平均曲線下面積（ＡＵＣ）が４．２倍に増加した（）。健康なヒトボランティアの単回投与実験において、現行のカプセル４−ＨＰＲ製剤を使用して得られる血漿濃度と同等の血漿濃度が、ＬＸＳ（商標）製剤中で１／５の４−ＨＰＲ用量を使用して実現された。これらの結果は、増加したバイオアベイラビリティを有する４−ＨＰＲの液体製剤が、ＬＸＳ（商標）技術を使用して得られることを示唆している。
【００５０】
この仮説を検証するために、ＬＸＳ（商標）マトリックスのＬＰＣ：ＭＧ：ＦＡ比を変動させて４−ＨＰＲの種々のＬＸＳ（商標）組成物を調製した。同じ用量のＬＸＳ（商標）組成物中の４−ＨＰＲをマウスに供給するか、または現行の経口４−ＨＰＲカプセルからのスラリーとして送達した。動物を屠殺した後、４−ＨＰＲ定常状態の血漿レベルおよび組織レベルを調べた。それらの結果から、４−ＨＰＲの血漿レベルおよび組織レベルが用量依存性であり、ある種のＬＸＳ（商標）製剤で、特に高用量において、現行のカプセル製剤によりもはるかに高い定常状態４−ＨＰＲ血漿および組織が得られることが分かった（図１、２および３）。全ての動物で実験を完了した。明らかな毒性は認められなかった。図１において：
ＬＹＭ−Ｘ５．５７＝１：２：４のリゾホスファチジルコリン：モノグリセリド：脂肪酸（ＬＰＣ：ＭＧ：ＦＡ）；
ＬＹＭ−Ｘ５．５８＝１：４：２；
ＬＹＭ−Ｘ５．５９＝１：４：２（前述のように油状混合物をフォームに軟化させるのに十分な量で加工する間にある程度の塩基（重炭酸塩）を加えた）；
ＬＹＭ−Ｘ５．６０＝１：３：３；および
Ｇ１、Ｇ２＝水またはＳＬＩＭＦＡＳＴ（商標）大豆飲料中のＬＹＭ−Ｘ５．６０
ＬＹＭＸ−Ｘ−５．５９組成物が現在好ましい。
【実施例３】
【００５１】
粉末配合方法
ＬＹＭ−Ｘ−ＳＯＲＢ（商標）薬物マトリックス組成物の１：０．８モル比の組み合わせを、公知の技術に従い、さらに実施例１に記載されるようにして、１：０．８のモル比でフェンレチニドと混合して、ＬＸＳ／４−ＨＰＲ複合体を得た。脂質マトリックスは、主として六方相または逆六方相のプロトン化水性脂質マトリックスが得られるほど、酸性化および顕著な水和は行っていない。むしろ、脂質マトリックスは塩基性で、水和が最低限であり、主としてラメラ相である。ＬＸＳ／４−ＨＰＲを油と混合し、−２０℃で保管した。この油は、約８８．８（重量）％のＬＸＳ、および１１．２（重量）％の４−ＨＰＲ（１：０．８のモル比）である。
【００５２】
粉末を混合するためにフードプロセッサーを使用するが、この代わりに、内部チョッパーブレードを有するはるかに大きな反応容器、または数キロを同時に加工するための他の混合装置を使用することもできる。いずれの場合も、穀粉および糖を混合容器中に投入し、約１分以上室温で混合する。次に、半固体として周囲温度でＬＸＳ／４−ＨＰＲを穀粉／糖に投入する。投入前に約１時間かけてＬＸＳ／４−ＨＰＲを室温まで温めることで、バターのような固体をすくい上げることができる濃厚な材料が得られる。この混合物を、次に室温において混合装置（高設定）で約２〜３分、または固体のＬＸＳ／４−ＨＰＲが見られなくなるまで混合する。得られた粉末は淡黄色であり、流動性であり、検査により容易に破壊される軽い凝集物を有する。この材料を取り出して、個々の容器にはかり取る。成分の範囲は、
５３．５（重量）％の小麦粉、
１９．６（重量）％のグラニュー糖、
２３．８（重量）％のＬＸＳ、および
３．１（重量）％４−ＨＰＲ
である。
【００５３】
これまでこれらの重量は大きな差異は生じておらず、そのためこれらの範囲は比較的厳密（±１％）であるが、ある好ましい実施形態では、最終製品が少なくとも２２〜２７％の全脂質および２．５〜３．５％の４−ＨＰＲを含むことができる。
【００５４】
塩および重炭酸塩を限度量（好ましくは約１％以下）で加えることができる。コーンシロップは最大１５％加えることができるが、１５％のＬＸＳと混合すると、その混合物は、粉末作業には濃厚になりすぎる。
【００５５】
以上は本発明の説明であり、本発明を限定するために構成されたものではない。本発明は、請求項、およびそれに含まれるべき請求項の同等物によって画定される。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】１２０ｍｇ／ｋｇ／日におけるＬＸＳマトリックス中の４−ＨＰＲ対カプセル製剤の比較したグラフである。５匹のマウスの集団に、１２０ｍｇ／ｋｇ／日の、種々のＬＸＳ組成物中に配合した４−ＨＰＲ、またはカプセルから送達される４−ＨＰＲを、マウス飼料またはＳｌｉｍ−Ｆａｓｔ（登録商標）と混合し、１日２回に分割し、４．５日間供給した。最後の投与から３時間後に動物を屠殺し、血漿および組織中の４−ＨＰＲレベルをＨＰＬＣで調べた。結果から、ある種のＬＸＳ製剤が４−ＨＰＲカプセル製剤よりも高いレベルが得られることが分かった。血漿：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．００６；ＬＹＭ−Ｘ５．５９対カプセル、Ｐ＝．０６；肝臓：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝．０１３；ＬＹＭ−Ｘ５．５９対カプセル、Ｐ＝０．０４５；肺：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．０２８；Ｇ２対カプセル、Ｐ＝０．０５；腎臓：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．００７；ＬＹＭ−Ｘ５．５９対カプセル、Ｐ＝０．０６；脳：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．０１；ＬＹＭ−Ｘ５．５８対カプセル、Ｐ＝０．０２。スチューデントのｔ検定により統計解析。各カラムの組で、カラムは、左から右の順番で、ＬＹＭ−Ｘ５．５７、ＬＹＭ−Ｘ５．５８、ＬＹＭ−Ｘ５．６０、ＬＹＭ−Ｘ５．５９、カプセルロット番号Ｒ−６１２４、ＬＹＭ−Ｘ５．６０Ｇ１（ＳＬＩＭＦＡＳＴ（商標））、およびＬＹＭ−Ｘ５．６０Ｇ２（脱イオン水）を表している。
【図２】２５０ｍｇ／ｋｇ／日におけるＬＸＳ（商標）マトリックス中の４−ＨＰＲ対カプセル製剤の比較したグラフである。５匹のマウスの集団に、２５０ｍｇ／ｋｇ／日の、Ｓｌｉｍ−Ｆａｓｔ（登録商標）中または水中のＬＸＳ製剤ＬＹＭ−Ｘ５．６０中の４−ＨＰＲ、あるいはカプセルから送達されＳｌｉｍ−Ｆａｓｔ（登録商標）と混合した４−ＨＰＲを、１日２回に分割し、４．５日間胃管により供給した。最後の投与から３時間後に動物を屠殺し、血漿および組織中の４−ＨＰＲレベルをＨＰＬＣで調べた。結果より、脳組織を除けば、ＬＸＳ製剤、特にＳｌｉｍ−Ｆａｓｔ（登録商標）中のＬＸＳ製剤で、４−ＨＰＲカプセル製剤よりもはるかに高いレベルが得られたことが分かった。血漿：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．００６；Ｇ２対カプセル、Ｐ＝０．００８；肝臓：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．００１；Ｇ２対カプセル、Ｐ＝０．０１；肺：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．０５；Ｇ２対カプセル、Ｐ＝０．０３５；腎臓：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．０１３；Ｇ２対カプセル、Ｐ＝０．２２；脳：Ｇ１対カプセル、Ｐ＝０．１８７；Ｇ２対カプセル、Ｐ＝０．１１。スチューデントのｔ検定により統計解析。目盛りが異なることに注意されたい。各カラムの組で、カラムは、左から右の順番で、ＬＹＭ−Ｘ５．６０Ｇ１（ＳＬＩＭＦＡＳＴ（商標））、ＬＹＭ−Ｘ５．６０Ｇ２（脱イオン水）、およびＳＬＩＭＦＡＳＴ（商標）中の４−ＨＰＲカプセルを表している。
【図３】５６０ｍｇ／ｋｇ／日におけるＬＸＳ（商標）マトリックス中の４−ＨＰＲ対カプセル製剤の比較したグラフである。予備試験において、１種類のマウスに、５６０ｍｇ／ｋｇ／日の、種々のＬＸＳ組成物中に配合した４−ＨＰＲ、または４−ＨＰＲカプセルから送達される４−ＨＰＲを、１日２回に分割し、４．５日間胃管により供給した。最後の投与から３時間後に動物を屠殺し、血漿および組織中の４−ＨＰＲレベルをＨＰＬＣで調べた。結果から、全てのＬＸＳ製剤で、血漿中、ならびに肝臓および肺組織中でカプセル製剤よりも明らかにはるかに高いレベルが得られ、ＬＹＭ−Ｘ５．６０は腎臓組織中でカプセルのレベルを超えたことが分かった。組成物ＬＹＭ−Ｘ５．５９およびＬＹＭ−Ｘ５．６０を使用して脳組織中で得られた４−ＨＰＲレベルは、カプセル製剤を使用して得られたレベルの約２倍であった。各カラムの組で、カラムは、左から右の順番で、、ＬＹＭ−Ｘ５．５７、ＬＹＭ−Ｘ５．５８、ＬＹＭ−Ｘ５．６０、ＬＹＭ−Ｘ５．５９、およびカプセルロット番号Ｒ−６１２４を表している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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