(57)【要約】  本発明は、HIVインテグラーゼインヒビターであり従ってHIV複製の抑制、HIVによる感染の予防および／または治療ならびにエイズおよび／またはARCの治療において有用である化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2006528694.tif 000113
［式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C1-8アルコキシ、-CN、-R3OR4、-R3C(O)R4、-C(O)R4、-R3C(O)OR4、-R3COR4、-C(O)OR4、-R3SR4、-SR4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、-R3C(O)N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O)、-R3S(O)2R4、-NS(O)2NR4、-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-R3N(R4)S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-R3S(O)2NR4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)、C6-14アリール［ここで該C6-14アリールは、以下のもの:ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2R4、-R3N(R4)C(O)OR4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、複素環[ここで該複素環は、以下のもの：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R3N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、Y[該Yは、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O)nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]である；
R2は、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール（これは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい）、または複素環（これは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい）である；
R3は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロC1-8アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニルまたはC3-6アルケニル、または複素環である；
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニルまたは複素環である；
R5およびR6は、独立して、水素、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、-C(O)mR7、-C(O)C(O)mR7、-C(O)m複素環、-C(O)C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-複素環、およびY（これは、1以上の-OR7、-C(O)mR7、-S(O)nR7、-S(O)nR7、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)mR7、-C(O)C(O)m複素環、-複素環、-O複素環で所望により置換されていてもよい）よりなる群から選ばれる；
R7は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、-Yシクロアルキル、-YOH、-Y(OY)w（ここで、wは1〜10である）である；
mは1または2である；
nは0、1または2である；
pは0または1である；
Aは複素環である；
QはC1-3アルキル、-NR4、-O-、-C(O)、-C(OR4)-、S(O)2または-CF2である；
YはC1-5アルキレン鎖であり、該C1-5 アルキレン鎖は、独立して=O、=Sおよびハロから選ばれる1以上の基で所望により置換されていてもよく、該C1-5アルキレン鎖は、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
式（I）：
【化２】
2006528694.tif 000114
［式中、
R1は、ハロゲン、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C1-8アルコキシ、-CN、-R3OR4、-R3C(O)R4、-C(O)R4、-R3C(O)OR4、-R3COR4、-C(O)OR4、-R3SR4、-SR4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、-R3C(O)N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O)、-R3S(O)2R4、-NS(O)2NR4、-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-R3N(R4)S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-R3S(O)2NR4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)、C6-14アリール[ここで該C6-14アリールは、以下のもの：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2R4、-R3N(R4)C(O)OR4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、複素環[ここで該複素環は、以下のもの：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R3N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、Y[該Yは、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O)nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]である；
R2は、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール（これは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい）、または複素環（これは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい）である；
R3は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロC1-8アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニルまたはC3-6アルケニル、または複素環である；
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニルまたは複素環である；
R5およびR6は、独立して、水素、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、-C(O)mR7、-C(O)C(O)mR7、-C(O)m複素環、-C(O)C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-複素環、およびY（これは、1以上の-OR7、-C(O)mR7、-S(O)nR7、-S(O)nR7、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)mR7、-C(O)C(O)m複素環、-複素環、-O複素環で所望により置換されていてもよい）よりなる群から選ばれる；
R7は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、-Yシクロアルキル、-YOH、-Y(OY)w（ここで、wは1〜10である）である；
mは1または2である；
nは0、1または2である；
pは0または1である；
Aは複素環である；
QはC1-3アルキル、-NR4、-O-、-C(O)、-C(OR4)-、S(O)2または-CF2である；
YはC1-5アルキレン鎖であり、該C1-5 アルキレン鎖は、独立して=O、=Sおよびハロから選ばれる1以上の基で所望により置換されていてもよく、該C1-5アルキレン鎖は、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、R2が、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール（これは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい）または複素環（これは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい）である、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
R1が-N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O-NS(O)2NR4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)である、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
R1が-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2である、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
R1が、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O) nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいYである、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
R1が-N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O-NS(O)2NR4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)であり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
R1が-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2であり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
R1が、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O) nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいYであり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
R1が、以下のもの：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい複素環であり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである、請求項2記載の式（I）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-[7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]ピロリジン-2-オン;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピロリジン-2-オン;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ブロモ-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスルホニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(モルホリン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン;
7-(5-ベンジル-4H-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1-ピロリンジニル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキソジアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-ピロリジノン;
1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン;
4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン;
2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド;
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メトキシアニリノ)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(1-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(チエン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
2-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}安息香酸;
3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-メチルピリジン-2-スルホンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(3-フリル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンズアミド;
4-アセチル-1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)尿素;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ペンタンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピロール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-ピラジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N'-イソプロピル尿素;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)アセトアミド;
N〜2〜-アセチル-N〜1〜-(1-(N-アセチルグリシル)-4-{7-[5-(4-フルオロベンル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-オキソピペラジン-2-イル)-N〜1〜-(1-(N-アセチルグリシル)-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-オキソピペラジン-2-イル)グリシンアミド;
メチル 3-(アセチルアミノ)-5-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンゾエート;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン;
N'-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルスルファミド;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}イミダゾリジン-2-オン;
1-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)エタノン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(6-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[2-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピロール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンゾニトリル;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
2-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)プロパンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンズアミド;
3-(4-フルオロベンジル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N'-メチル尿素;
N'-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N,N-ジメチル尿素;
3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンズアミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)尿素;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルアセトアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルアセトアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ブタンアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}プロパンアミド;
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(4-クロロフェニル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-メチルブタンアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-プロピルペンタンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N'-アセチル-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボヒドラジド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-モルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
エチル 1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-オキソピペリジン-3-カルボキシレート;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N'-(メトキシアセチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボヒドラジド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-メトキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N〜1〜-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N〜1〜,N〜2〜,N〜2〜-トリメチルエタンジアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(メチルアミノ)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-クロロ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-メチルイミダゾリジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
4-({7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}カルボニル)ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
メチル N-({7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}カルボニル)グリシネート;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-イソプロピル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
およびそれらの医薬上許容される誘導体
よりなる群から選ばれる化合物。
【請求項１３】
医薬上許容される誘導体が塩またはエステルである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の抗ウイルス有効量をヒトに投与することを含む、該ヒトにおけるウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項１５】
ウイルス感染がHIV感染である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
医学的療法における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の式Iの化合物。
【請求項１７】
ウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか1項記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１８】
ウイルス感染がHIV感染である、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
錠剤またはカプセル剤の形態の、請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２１】
液体または懸濁液の形態の、請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物と別の治療剤とを含む組成物をヒトに投与することを含む、該ヒトにおけるウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項２３】
ウイルス感染がHIV感染である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
該組成物が、(1-α, 2-β, 3-α)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン [(-)BHCG, SQ-34514, ロブカビル（lobucavir）]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)2-オキセタノシル]アデニン(オキセタノシン-G)、TMC-114、BMS-232632、非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、ファムシクロビル（famciclovir）、ガンシクロビル（ganciclovir）およびペンシクロビル（penciclovir）、非環式ヌクレオシドホスホネート、例えば(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン (HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸 (ビス-POM PMEA, アデフォビルジピボキシル（adefovir dipivoxil）、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 (テノフォビル（tenofovir)）、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター（例えば、2-アセチルピリジン 5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素）、ヌクレオシド逆転写インヒビター、（例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン (AZT, ジドブジン(zidovudine)）、2',3'-ジデオキシシチジン (ddC, ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン (ddI, ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン (d4T, スタブジン(stavudine))、(-)-β-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン(DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホホネート (ホスホノビル(phosphonovir))、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン (ヨードクスリジン(idoxuridine))、(-)-cis-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン 5-イル)-シトシン (ラミブジン(lamivudine))またはcis-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン (FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロ-プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール (アバカビル(abacavir))、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン (H2G)、ABT-606 (2HM-H2G) およびリバビリン(ribavirin)）、プロテアーゼインヒビター（例えば、インディナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、サクイナビル(saquinavir)、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオ-プロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (KNI-272)、4R-(4α, 5α,6β)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホネート (モゼナビル(mozenavir))、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6α-フェネチル-6β-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン (チプラナビル(tipranavir))、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nα-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド (BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンザミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド (AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(tert-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド (MK-944A) およびGW 433908)、インターフェロン、例えばαインターフェロン、腎排泄インヒビター、例えばプロベネシド、ヌクレオシド輸送インヒビター、例えばジピリダモール、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン (NAC)、プロシステイン（Procysteine）、α-トリコサンチン(trichosanthin)、ホスホノギ酸、および免疫調節剤、例えばインターロイキンIIまたはサイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4およびその遺伝的に操作された誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター (NNRTIs)、例えばTMC-120、TMC-125、ネビラピン(nevirapine)(BI-RG-587)、α-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド (ロビリド(loviride))、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート (デラビルジン(delavirdine))、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')トリピラン-2-オン ((+) カラノリド(calanolide)A)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン (DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン (MKC-442)、5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル カルバメート (カプラビリン(capravirine))、糖タンパク質120アンタゴニスト［例えば、PRO-2000、PRO-542および1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-二ナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン (FP-21399)］、サイトカインアンタゴニスト［例えば、レチキュロース(reticulose)(Product-R)、1,1'-アゾビス-ホルムアミド (ADA)および1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロクロリド(AMD-3100)］、および融合インヒビター、例えばT-20およびT-124よりなる群から選ばれる少なくとも1つの追加的な治療剤を含む、請求項19記載の組成物。
【請求項２５】
該治療剤が、(1-α, 2-β, 3-α)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン [(-)BHCG, SQ-34514, ロブカビル（lobucavir）]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)2-オキセタノシル]アデニン(オキセタノシン-G)、非環式ヌクレオシド［例えば、アシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、ファムシクロビル（famciclovir）、ガンシクロビル（ganciclovir）、ペシクロビル（penciclovir）］、非環式ヌクレオシドホスホネート［例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン (HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸 (ビス-POM PMEA、アデフォビルジピボキシル（adefovir dipivoxil）、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 (テノフォビル（tenofovir)）、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)］、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（例えば、2-アセチルピリジン 5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素）、ヌクレオシド逆転写インヒビター、（例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン (AZT, ジドブジン(zidovudine))、2',3'-ジデオキシシチジン (ddC, ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン (ddI, ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン (d4T, スタブジン(stavudine))、(-)-β-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン(DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホホネート (ホスホノビル(phosphonovir))、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン (ヨードクスリジン(idoxuridine))、(-)-cis-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン 5-イル)-シトシン (ラミブジン(lamivudine))またはcis-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン (FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール (アバカビル(abacavir))、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン (H2G)、ABT-606 (2HM-H2G) およびリバビリン(ribavirin))、プロテアーゼインヒビター、（例えば、インディナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、サクイナビル(saquinavir)、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオ-プロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (KNI-272)、4R-(4α, 5α,6β)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホネート (モゼナビル(mozenavir))、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6α-フェネチル-6β-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン (チプラナビル(tipranavir))、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nα-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド (BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンザミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド (AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(tert-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド (MK-944A)およびGW 433908)、インターフェロン、例えばαインターフェロン、腎排泄インヒビター、例えばプロベネシド、ヌクレオシド輸送インヒビター、例えばジピリダモール、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン (NAC)、プロシステイン（Procysteine）、α-トリコサンチン(trichosanthin)、ホスホノギ酸、および免疫調節剤、例えばインターロイキンIIまたはサイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4およびその遺伝的に操作された誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター (NNRTIs)［例えば、ネビラピン(nevirapine)(BI-RG-587)、α-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド (ロビリド(loviride))、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート (デラビルジン(delavirdine))、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')トリピラン-2-オン ((+) カラノリド(calanolide)A)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン (DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン (MKC-442)、5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル カルバメート (カプラビリン(capravirine))]、糖タンパク質120アンタゴニスト［例えば、PRO-2000、PRO-542および1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-二ナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン (FP-21399)］、サイトカインアンタゴニスト［例えば、レチキュロース(reticulose)(Product-R)、1,1'-アゾビス-ホルムアミド (ADA)および1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロクロリド(AMD-3100)］、および融合インヒビター（例えば、T-20およびT-1249）よりなる群から選ばれる、請求項22記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒト免疫不全ウイルス（「HIV」）は後天性免疫不全症候群（「エイズ」）の原因因子である。エイズは、免疫系、特にCD4+ T細胞の破壊により特徴づけられる疾患であり、日和見感染に対する付随的感受性、およびその前駆的なエイズ関連症候群（「ARC」）を伴い、ARCは、持続的な全身性リンパ節障害、発熱および体重減少のような症状により特徴づけられる症候群である。HIVはレトロウイルスであり、そのRNAからDNAへの変換は逆転写酵素の作用により達成される。逆転写酵素の機能を抑制する化合物は感染細胞におけるHIVの複製を抑制する。そのような化合物はヒトにおけるHIV感染の予防または治療に有用である。
【０００２】
ヒトT細胞内でのHIV複製において必要な段階は、宿主細胞ゲノム内へのプロウイルスDNAのウイルスコード化インテグラーゼによる挿入である。組込みは、ウイルスDNA配列との安定な核タンパク質複合体の集合、直鎖状プロウイルスDNAの3'末端からの2つのヌクレオチドの切断、および宿主標的部位に生じたスタッガーカットにおけるプロウイルスDNAの陥凹3'OH末端の共有結合を含む過程においてインテグラーゼにより媒介されると考えられている。生じたギャップの修復合成は細胞酵素により達成されうる。
【０００３】
ヒトの疾患を治療するための新規治療剤を見出すことが依然として必要とされている。HIVインテグラーゼは、ウイルス感染、特にHIV感染におけるその重要な役割のため、新規治療剤を見出すための魅力的な標的である。インテグラーゼインヒビターはWO02/70486に開示されている。本発明の化合物は、既に開示されているインテグラーゼインヒビターに対する利点、例えば高い効力、代謝安定性、高い治療係数または他の医薬特性を示す。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、HIVインテグラーゼインヒビターであり従ってHIV複製の抑制、HIVによる感染の予防および／または治療ならびにエイズおよび／またはARCの治療において有用である化合物に関する。したがって、本発明は、式（I）：
【化１】
2006528694.tif 000002
【０００５】
［式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C1-8アルコキシ、-CN、-R3OR4、-R3C(O)R4、-C(O)R4、-R3C(O)OR4、-R3COR4、-C(O)OR4、-R3SR4、-SR4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、-R3C(O)N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O)、-R3S(O)2R4、-NS(O)2NR4、-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-R3N(R4)S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-R3S(O)2NR4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)、C6-14アリール[ここで該C6-14アリールは、以下のもの：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2R4、-R3N(R4)C(O)OR4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、複素環[ここで該複素環は、以下のもの：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R3N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、Y[Yは、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O) m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O) nR5R6、-S(O) nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]である；
R2は、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール（これは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい）、または複素環（これは、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい）である；
R3は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロC1-8アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニルまたはC3-6アルケニル、または複素環である；
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニルまたはC3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニルまたは複素環である；
R5およびR6は、独立して、水素、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルC3-6シクロアルキル、C6-14アリール、C6-14アルアルキル、-C(O)mR7、-C(O)C(O)mR7、-C(O)m複素環、-C(O)C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-複素環、およびY（これは、1以上のOR7、-C(O)mR7、-S(O)nR7、-S(O)nR7、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)mR7、-C(O)C(O)m複素環、-複素環、-O複素環で所望により置換されていてもよい）よりなる群から選ばれる；
R7は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、-Yシクロアルキル、-YOH、-Y(OY)w（ここで、wは1〜10である）である；
mは1または2である；
nは0、1または2である；
pは0または1である；
Aは複素環である；
QはC1-3アルキル、-NR4、-O-、-C(O)、-C(OR4)-、S(O)2または-CF2である；
YはC1-5アルキレン鎖であり、該C1-5 アルキレン鎖は、独立して=O、=Sおよびハロから選ばれる1以上の基で所望により置換されていてもよく、該C1-5アルキレン鎖は、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、ウイルス感染、特にHIV感染の治療または予防に有用な前記式（I）の化合物、式（I）の化合物を含む医薬組成物、および該化合物の製造方法を含む。
【０００７】
本発明はまた、R1が水素、ハロゲン、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、C6-14アルアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C1-8アルコキシ、-CN、-R3OR4、-R3C(O)R4、-C(O)R4、-R3C(O)OR4、-R3COR4、-C(O)OR4、-R3SR4、-SR4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、-R3C(O)N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O)、-R3S(O)2R4、-NS(O)2NR4、-S(O)2R4、-S(O)2N(R4)2、-R3N(R4)S(O)2R4、-N(R4)S(O)2R4、-R3S(O)2NR4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)、C6-14アリール[ここで該C6-14アリールは、以下のもの：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-S(O)2N(R4)2、-S(O)2R4、-R3N(R4)C(O)OR4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、複素環[ここで該複素環は、以下のもの：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-C(O)R3N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環、およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されていてもよい）よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]、Y[該Yは、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O) nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y) pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい]であり、すべての他の置換基は前記と同意義を有する式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【０００８】
本発明は、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、すべての他の置換基が前記と同意義を有する式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【０００９】
本発明は、R1が-N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O-NS(O)2NR4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)であり、すべての他の置換基が前記と同意義を有する式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。本発明は、R1が-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2であり、すべての他の置換基が前記と同意義を有する式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１０】
本発明は、R1が、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O) mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O)nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O) m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいYであり、すべての他の置換基が前記と同意義を有する式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１１】
本発明は、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１２】
本発明は、R1が-N(R4)2、-NC(O)N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)OR4、-N(R4)C(O)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(R4)(O)、-N(R4)C(R4)(O-NS(O)2NR4、-N(R4)S(O)2R4、-N(R4)R3SR4、-N(R4)R3OR4、-N(R4)R3N(R4)2、-N(R4)R3N(R4)C(R4)(O)であり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１３】
本発明は、R1が-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)N(R4)2であり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１４】
本発明は、R1が、-OR5、-NR5R6、-N(R5)YNR6、-C(O)mR5、-C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)mR5、-N(R5)YpC(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)m複素環、-O(Y)C(O)NR5R6、-S(O)nYpC(O)NR5R6、-S(O)nR5R6、-S(O)nNR5、-S(O)n複素環、-N(R5)YpS(O)nNR5R6、-C(O)m複素環、-S(O)n複素環、-C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)C(O)C(O)NR5R6、-N(R5)YpC(O)C(O)NR5R6、-C(O)C(O)m複素環、-C(O)NR5YpC(O)NR5R6、-複素環、-OYpNR5R6、-O(Y)pC(O)NR5R6、-O(Y)pN(R5)C(O)mR5、-O(Y)pC(O)mR5、-C6-14アリール、-N(C=NR5)NR5R6、-C(R5)(C=NR5)NR5R6および-(C=NR5)NR5R6よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいYであり、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１５】
本発明はまた、R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-OR3、-SR3、-CN、ヒドロキシ、オキソ、-R3C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-R3C(O)R4、-R3OR3OH、-C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-N(R4)C(O)R4、-R3N(R4)C(O)R4、-N(R4)2、-R3N(R4)2、C6-14アリール、C6-14アリールオキシ、複素環およびR3（これは、C6-14アリールで所望により置換されてていもよい）よりなる群から、独立して選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよい複素環から選ばれ、Aがオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアダゾリル、オキサゾリルであり、R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、-OR5およびNR5R6よりなる群から選ばれる1以上の置換基で所望により置換されていてもよいC6-14アリールであり、QがC1-3アルキルである式（I）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１６】
「アルキル」なる語は、単独で又は任意の他の用語との組合せで、特定されている数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「シクロアルキル」なる語は、任意の化学的に安定な立体配置の3〜6個の炭素原子から構成される飽和または部分飽和の炭素環を意味する。安定な炭素環基の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００１８】
「アルケニル」なる語は、単独で又は任意の他の用語との組合せで、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味する。アルケニル基の具体例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
「アルキニル」なる語は、鎖に沿った任意の安定な位置に存在しうる1以上の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖または分枝配置の炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを意味する。
【００２０】
「アルコキシ」なる語はアルキルエーテル基を意味し、ここで、「アルキル」なる語は前記と同意義を有する。適当なアルキルエーテルの具体例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「アルキレン鎖」なる語は、完全に飽和していても1以上の不飽和単位を有していてもよい直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。該不飽和は、該鎖に沿った任意の安定な位置に存在しうる。不飽和アルキレン鎖中の二重結合はシスまたはトランス配置でありうる。
【００２２】
「ハロゲン」なる語は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）またはヨウ素（I）を意味する。
【００２３】
「アリール」なる語は、単独で又は任意の他の用語との組合せで、特定された数の炭素原子、好ましくは6〜14個の炭素原子、より好ましくは6〜10個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。アリール基の具体例には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。特に示さない限り、「アリール」なる語は、芳香族炭化水素基の、それぞれの可能な位置異性体、例えば1-ナフチル、2-ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、1-フェナントリジニル、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル、4-フェナントリジニル、7-フェナントリジニル、8-フェナントリジニル、9-フェナントリジニルおよび10-フェナントリジニルも含む。アリール基の具体例には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。「アルアルキル」なる語は、アリール基により置換されたアルキル基を意味する。アルアルキル基の具体例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書中で用いる「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」なる語は、任意の環が飽和、部分不飽和または不飽和状態である3〜7員単環式複素環または8〜11員二環式複素環系を意味し、これは、単環式の場合には、所望によりベンゾ縮合していてもよい。各複素環は、1以上の炭素原子と、N、OおよびSよりなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子とからなり、ここで、窒素および硫黄へテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよく、該環は、前記複素環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。好ましい複素環には、5〜7員単環式複素環および8〜10員二環式複素環が含まれる。複素環が置換基を有する場合には、安定な化学構造が生じる限り、該置換基は、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかには無関係に環内の任意の原子に結合しうると理解される。「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、前記複素環に包含され、一般には、芳香族単環式または多環式環基である複素環であって、環系が、5〜20個の炭素原子、好ましくは5〜10個の炭素原子を含有し、1以上、好ましくは1〜4個の環炭素がN、O、SおよびPのようなヘテロ原子により置換されているものを意味する。好ましいヘテロアリール基には、5〜6員単環式ヘテロアリールおよび8〜10員二環式ヘテロアリールが含まれる。また、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」なる語の範囲内には、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロ-キノリニルの場合のように非芳香族ヘテロ原子含有環が1以上の芳香環に縮合している基も含まれ、この場合、該基または結合点は非芳香族へテロ原子含有環上に位置する。特に示さない限り、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」なる語は、複素環式基の、それぞれの可能な位置異性体、例えば1-インドリニル、2-インドリニル、3-インドリニルも含む。複素環の具体例には、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「ヘテロ原子」なる語は窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素の任意の酸化形態、例えばN(O){N+-O-}、ならびに硫黄、例えばS(O)およびS(O)2、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
【００２６】
安定な又は化学的に可能な化合物を与える限り、置換基または可変基の組合せが可能である。安定な化合物または化学的に可能な化合物は、湿気または他の化学反応性条件の非存在下で40℃以下の温度に少なくとも1週間維持された場合に化学構造が実質的に変化しないものである。
【００２７】
特に示さない限り、本明細書中に示されている構造は、該構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心に関するRおよびS配置をも含むと意図される。したがって、本化合物のラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーは、本発明の範囲内に明示的に含まれる。本明細書中に例示されている具体的な化合物は、特定の立体化学配置として示されているかもしれないが、任意の与えられたキラル中心において逆の立体化学を有する化合物またはそれらの混合物も想定される。
【００２８】
特に示さない限り、本明細書中に示されている構造は、1以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むと意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムにより置換されていること又は炭素が13C-または14C-富化炭素により置換されていること以外は本構造を有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
本発明のある化合物は別の互変異性体として存在しうる、と当業者に理解されるであろう。本化合物のそのようなすべての互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。特に示さない限り、一方の互変異性体の表示は、もう一方の互変異性体を含むと意図される。
【００３０】
「医薬上有効な量」なる語は、患者におけるウイルス感染、例えばHIV感染の治療において単独療法または他の物質との併用療法として有効な量を意味する。本明細書中で用いる「治療」なる語は、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に関連した確認可能な測定結果の改善を意味し、無症候性患者（例えば、ウイルス感染が潜伏性になっている患者）における症状の再発の抑制を含みうる。「予防的に有効な量」なる語は、患者におけるウイルス感染、例えばHIV感染の予防またはそのような感染の症状の発生の予防に有効な量を意味する。本明細書中で用いる「患者」なる語は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００３１】
「医薬上許容される担体または補助剤」なる語は、該抗ウイルス剤の治療量を運搬するのに十分な用量で投与された場合に本発明の化合物の薬理学的活性を損なわず無毒性である、本発明の化合物と共に患者に投与されうる担体または補助剤を意味する。
【００３２】
本明細書中で用いる「治療」なる語は、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に関連した確認可能な測定結果の改善を意味し、無症候性患者（例えば、ウイルス感染が潜伏性になっている患者）における症状の再発の抑制を含みうる。「予防」なる語は、患者における疾患もしくは状態の予防、またはそのような疾患もしくは状態の症状の発生の予防を意味する。本明細書中で用いる「患者」なる語は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００３３】
本明細書中で用いる「対象」なる語は、患者、動物または生物学的サンプルを意味する。本明細書中で用いる「生物学的サンプル」なる語は、限定的なものではないが細胞培養またはその抽出物、in vitroアッセイに適した酵素の調製物、哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含む。
【００３４】
本明細書の全体において、「含む」なる語または「含む」もしくは「含み」のような派生語は、示されている構成要素または構成要素群の包含を示唆し他のいずれの構成要素または構成要素群の排除をも示唆するものではないと理解されるであろう。
【００３５】
本明細書中で用いる、本発明の化合物は、その医薬上許容される誘導体を含むと意図される。「医薬上許容される誘導体」は、被投与者に投与されると本発明の化合物またはその抑制的に活性な代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に与えうる、本発明の化合物の任意の医薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、エーテルまたは他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳動物に投与された場合に例えば血流内への経口投与化合物の吸収を促進することにより本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増強するもの、または親種と比べて生物学的区画、例えば脳またはリンパ系への親化合物の運搬を促進するものである。
【００３６】
本発明の化合物の医薬上許容される塩には、医薬上許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。適当な酸の具体例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は医薬上許容されるものではないが、本発明の化合物の入手における中間体として有用な塩およびそれらの医薬上許容される酸付加塩の製造においては使用することが可能である。
【００３７】
適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、NW4+（ここで、WはC1-4アルキルである）および他のアミン塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理的に許容される塩には、塩または有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸ならびに無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸が含まれる。ヒドロキシ基を含有する化合物の生理的に許容される塩には、Na+、NH4+およびNW4+（ここで、WはC1-4アルキル基である）のような適当なカチオンと一緒になった該化合物のアニオンが含まれる。好ましい塩には、ナトリウム、カルシウム、カリウム、コリン、メグルミンおよび四級アンモニウムが含まれる。
【００３８】
本発明の他の化合物は、容易に合成される又は商業的に入手可能な試薬を使用して、当技術分野における知見と共に本明細書の教示に従い、当業者により製造されうる。
【００３９】
前記の任意の化合物に対する任意の言及は、その医薬上許容される塩に対する言及をも含む。
【００４０】
本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法により製造することが可能である。例えば、適当な溶媒中の適当な塩基または酸での本発明の化合物の処理は対応塩を与えるであろう。
【００４１】
本発明の化合物のエステルは、以下の群から、独立して選ばれる：（1）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖状または分枝鎖状のアルキル（例えば、アセチル、t-ブチルまたはn-ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アルアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシまたはアミノにより所望により置換されていてもよいフェニル）から選ばれる；（2）スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアルアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（3）アミノ酸エステル（例えば、L-バリルまたはL-イソロイシル）；（4）ホスホネートエステル；および（5）一、二または三リン酸エステル。該リン酸エステルは更に、例えばC1-20アルコールもしくはその反応性誘導体により、または2,3-ジ(C6-24)アシルグリセロールによりエステル化されうる。
【００４２】
そのようなエステルにおいては、特に示さない限り、存在する任意のアルキル部分は、有利には、1〜18個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子、より詳しくは1〜4個の炭素原子を含有する。そのようなエステル内に存在する任意のシクロアルキル部分は、有利には、3〜6個の炭素原子を含有する。そのようなエステル内に存在する任意のアリール部分は、有利には、フェニル基を含有する。
【００４３】
本発明の化合物のエーテルには、メチル、エチル、ブチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本発明は、以下のものよりなる群から選ばれる化合物に関する。
【００４５】
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-[7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]ピロリジン-2-オン;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピロリジン-2-オン;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ブロモ-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスルホニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4,-トリアゾール-3-イル]-5-(モルホリン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン;
7-(5-ベンジル-4H-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1-ピロリンジニル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキソジアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-ピロリジノン;
1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン;
4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン;
2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド;
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メトキシアニリノ)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(1-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(チエン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール; 
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-{[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
2-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}安息香酸;
3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-メチルピリジン-2-スルホンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(3-フリル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキサミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンズアミド;
4-アセチル-1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-ピリジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)尿素;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ペンタンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピロール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-ピラジン-2-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N'-イソプロピル尿素;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)アセトアミド;
N-2-アセチル-N-1-(1-(N-アセチルグリシル)-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-オキソピペラジン-2-イル)-N-1-(1-(N-アセチルグリシル)-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-オキソピペラジン-2-イル)グリシンアミド;
メチル 3-(アセチルアミノ)-5-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンゾエート;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン;
N'-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルスルファミド;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}イミダゾリジン-2-オン;
1-(3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)エタノン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(6-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(5-メチル-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-(2-ヒドロキシエチル)イミダゾリジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[3-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[2-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(1H-ピロール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンゾニトリル;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
2-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)プロパンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンズアミド;
3-(4-フルオロベンジル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N'-メチル尿素;
N'-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)-N,N-ジメチル尿素;
3-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ベンズアミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)尿素;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルアセトアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-メチルアセトアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ブタンアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}プロパンアミド;
5-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-(4-クロロフェニル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-メチルブタンアミド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-プロピルペンタンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N'-アセチル-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボヒドラジド;
N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-モルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
エチル 1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-2-オキソピペリジン-3-カルボキシレート;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N'-(メトキシアセチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボヒドラジド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-メトキシ-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
1-ベンジル-N-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
N-1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-N-1-,N-2-,N-2-トリメチルエタンジアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-(メチルアミノ)-1,6-ナフチリジン-8-オール;
5-クロロ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}-3-メチルイミダゾリジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
4-({7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}カルボニル)ピペラジン-2-オン;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1,6-ナフチリジン-8-オール;
メチル N-({7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}カルボニル)グリシネート;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-イソプロピル-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
N-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-8-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ナフチリジン-5-カルボキサミド;
およびそれらの医薬上許容される誘導体。
【００４６】
本発明の化合物はインテグラーゼインヒビターとして有用である。本発明の1つの態様は、生物学的サンプルを式Iの化合物またはその医薬上許容される誘導体と接触させることを含む、該生物学的サンプルにおけるウイルス感染、例えばHIV感染の治療または予防方法に関する。本発明のもう1つの態様は、式Iの化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的に有効な量を患者に投与することを含む、該患者におけるウイルス感染、例えばHIV感染の治療または予防方法に関する。
【００４７】
本発明の化合物は、HIV感染および関連状態の治療または予防に特に適している。本明細書における治療に対する言及は、確立された感染、症状および関連臨床状態、例えばエイズ関連症候群（ARC）、カポジ肉腫およびエイズ痴呆の治療だけでなく予防にも拡張される。
【００４８】
本発明の1つの実施形態においては、式Iの化合物またはその塩を組成物に製剤化することが可能である。好ましい実施形態においては、該組成物は医薬組成物であり、これは、式Iの化合物と医薬上許容される担体、補助剤またはビヒクルとを含む。1つの実施形態においては、該組成物は、生物学的サンプルまたは患者におけるウイルス感染、例えばHIV感染を治療または予防するのに有効な量の本発明の化合物を含む。もう1つの実施形態においては、本発明の化合物およびその医薬組成物（これは、ウイルス複製を抑制するのに又はウイルス感染もしくは疾患もしくは障害、例えばHIV感染を治療もしくは予防するのに有効な量の本発明の化合物と医薬上許容される担体、補助剤またはビヒクルとを含む）を、患者への投与用、例えば経口投与用に製剤化することが可能である。
【００４９】
本発明は、医学的療法における使用のための、例えば、ウイルス感染、例えばHIV感染および関連状態の治療または予防のための、本発明の化合物に関する。本発明の化合物は、エイズおよび関連臨床状態、例えばエイズ関連症候群（ARC）、進行性全身性リンパ節症（PGL）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経状態、例えばエイズ痴呆合併症、多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺、抗HIV抗体陽性およびHIV陽性状態（無症候性患者におけるそのような状態を含む）の治療に特に有用である。
【００５０】
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の化合物の医薬上有効な量を患者に投与することを含む、感染患者（例えば、ヒトを含む哺乳動物）におけるウイルス感染の症状または作用の治療または予防方法を提供する。本発明の1つの態様においては、該ウイルス感染はレトロウイルス感染、特にHIV感染である。
【００５１】
本発明は更に、ウイルス感染、特にHIV感染を治療するために対象へ投与するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００５２】
本発明の化合物は、HIV感染またはHIV関連症状または作用、例えばカポジ肉腫の治療におけるアジュバント療法において使用することも可能である。
【００５３】
本発明は更に、本発明の化合物の医薬上有効な量を患者（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含む、該患者における、前記のものを含む臨床状態の治療方法を提供する。本発明はまた、前記疾患または状態のいずれかの治療または予防方法を含む。
【００５４】
本明細書における治療に対する言及は、確立された状態、障害および感染、それらの症状および関連症状の治療だけでなく予防に対する言及にも拡張される。本発明の前記化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、前記感染または状態の治療のための他の治療剤と組合せて使用することが可能である。本発明の併用療法（組合せ療法）は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体ともう1つの医薬的に活性な物質との投与を含む。有効成分および医薬的に活性な物質は、同じ若しくは異なる医薬組成物として同時に又は任意の順序で連続的に投与することが可能である。有効成分および医薬的に活性な物質の量ならびに投与の相対時機は、所望の併用療法効果が達成されるように選択される。
【００５５】
そのような治療剤の具体例には、ウイルス感染または関連状態の治療に有効な物質が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの物質としては、以下のものが挙げられる：(1-α, 2-β, 3-α)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン [(-)BHCG, SQ-34514, ロブカビル（lobucavir）]; 9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)2-オキセタノシル]アデニン(オキセタノシン-G); 非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、バラシクロビル（valaciclovir）、ファムシクロビル（famciclovir）、ガンシクロビル（ganciclovir）およびペンシクロビル（penciclovir）; 非環式ヌクレオシドホスホネート、例えば(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン (HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸 (ビス-POM PMEA, アデフォビルジピボキシル（adefovir dipivoxil）、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 (テノフォビル（tenofovir)）、および(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA); リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えば2-アセチルピリジン 5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素; ヌクレオシド逆転写インヒビター、例えば3'-アジド-3'-デオキシチミジン (AZT, ジドブジン(zidovudine))、2',3'-ジデオキシシチジン (ddC, ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン (ddI, ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン (d4T, スタブジン(stavudine))、(-)-β-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン(DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホホネート (ホスホノビル(phosphonovir))、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン (ヨードクスリジン(idoxuridine))、(-)-cis-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン 5-イル)-シトシン (ラミブジン(lamivudine))、cis-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン (FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロ-プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール (アバカビル(abacavir))、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン (H2G)、ABT-606 (2HM-H2G) およびリバビリン(ribavirin); プロテアーゼインヒビター、例えばインディナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、サクイナビル(saquinavir)、フォサムプレナビル(fosamprenavir)、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオ-プロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (KNI-272)、4R-(4α, 5α,6β)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホネート (モゼナビル(mozenavir))、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6α-フェネチル-6β-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン (チプラナビル(tipranavir))、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nα-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド (BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンザミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド (AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(tert-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド (MK-944A); インターフェロン、例えばαインターフェロン; 腎排泄インヒビター、例えばプロベネシド; ヌクレオシド輸送インヒビター、例えばジピリダモール、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン (NAC)、プロシステイン（Procysteine）、α-トリコサンチン(trichosanthin)、ホスホノギ酸; および免疫調節剤、例えばインターロイキンIIまたはサイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4およびその遺伝的に操作された誘導体; 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター (NNRTIs)、例えばネビラピン(nevirapine)(BI-RG-587)、α-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド (ロビリド(loviride))、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート (デラビルジン(delavirdine))、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')トリピラン-2-オン ((+) カラノリド(calanolide)A)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン (DPC-083)、(S)-6-クロロ-4-(シクロプロピルエチニル)-1,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン (エファビレンズ(efavirenz), DMP 266)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン (MKC-442)、および5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル カルバメート (カプラビリン(capravirine)); 糖タンパク質120アンタゴニスト、例えばPRO-2000、PRO-542および1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-二ナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン (FP-21399); サイトカインアンタゴニスト、例えばレチキュロース(reticulose)(Product-R)、1,1'-アゾビス-ホルムアミド (ADA)、1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロクロリド(AMD-3100); インテグラーゼインヒビター; および融合インヒビター、例えばT-20およびT-1249。
【００５６】
本発明は更に、少なくとももう1つの治療剤（例えば、前記のもの）との同時または連続的投与のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００５７】
本発明の化合物は、該化合物の代謝を抑制または軽減することが知られている物質、例えばリトナビルと共に投与することが可能である。したがって、本発明は、本発明の化合物を代謝インヒビターと組合せて投与することによる、前記疾患の治療または予防方法に関する。そのような組合せは、同時または連続的に投与することが可能である。
【００５８】
一般に、前記状態のそれぞれに関する適当な用量は被投与者（例えば、ヒト）の体重1kg当たり1日当たり0.01〜250mgの範囲、好ましくは0.1〜100mgの範囲、最も好ましくは0.5〜30mgの範囲、特に1.0〜20mgの範囲である。特に示さない限り、有効成分のすべての重量は、式（I）の親化合物として計算されたものであり、その塩またはエステルの場合には、重量は比例的に増加する。所望の用量は、1日で適当な間隔で投与される1、2、3、4、5、6またはそれ以上の分割量として与えられうる。いくつかの場合には、所望の用量は隔日で投与されうる。これらの分割量は、単位投与剤形当たり例えば10〜1000mgまたは50〜500mg、好ましくは20〜500mg、最も好ましくは50〜400mgの有効成分を含有する単位投与剤形として投与されうる。
【００５９】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として投与することが好ましい。本発明の組成物は、前記のとおりの少なくとも1つの有効成分を、1以上のその許容される担体および場合によっては他の治療剤と共に含む。各担体は、該組成物中のその他の成分に適合し患者に有害でないという意味で許容されうるものでなければならない。
【００６０】
医薬組成物には、経口、直腸、鼻、局所（経皮、頬側および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および硝子体内を含む）投与に適したものが含まれる。該組成物は単位投与剤形として簡便に与えられ、薬学分野においてよく知られた任意の方法により製造されうる。そのような方法は本発明のもう1つの態様であり、有効成分を、1以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分を液体担体または微細固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に一緒に、ついで必要に応じて産物を成形することにより製造される。
【００６１】
本発明は更に、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体ともう1つの治療剤とが互いに別々にパーツ（構成要素）のキットとして提供される前記の医薬組成物を含む。
【００６２】
経皮投与に適した組成物は、長期間にわたって被投与者の表皮と密接に接触したまま保たれるのに適した分離したパッチとして提供されうる。そのようなパッチは、適切には、（1）所望により緩衝化されていてもよい水溶液中に、あるいは（2）接着剤中に溶解および／または分散した状態で、あるいは（3）重合体中に分散した状態で、活性化合物を含有する。活性化合物の適当な濃度は約1％〜25％、好ましくは約3％〜15％である。1つの特定の可能性として、Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)に全般的に記載されているとおり、活性化合物は電気的輸送またはイオントホレシスによりパッチから運搬されうる。
【００６３】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれが含有するカプセル剤、カプレット、カシェ剤または錠剤のような分離した単位として、あるいは散剤または顆粒剤として、あるいは水性または非水性液中の液剤または懸濁剤として、あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提供されうる。有効成分は丸塊、舐剤またはパスタ剤としても提供されうる。
【００６４】
錠剤は、場合によっては1以上の補助成分と共に、圧縮または成形により製造することが可能である。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を、適当な装置内で圧縮することにより製造することが可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適当な装置内で成形することにより製造することが可能である。錠剤は、場合によっては、コーティングされていたり刻み目を有することが可能であり、例えば所望の放出プロフィールをもたらすように種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して錠剤中の有効成分の徐放またはコントロールリリースをもたらすように製剤化されうる。錠剤は、場合によっては、胃以外の腸の部分における放出をもたらすように腸溶コーティングを伴うことが可能である。
【００６５】
口内での局所投与に適した医薬組成物には、矯味基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に有効成分を含むトローチ；ならびに適当な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が含まれる。
【００６６】
膣投与に適した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡または噴霧剤として提供されうる。医薬組成物は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野において公知である担体を含有しうる。
【００６７】
直腸投与のための医薬組成物は、例えばカカオ脂またはサリシレートまたは当技術分野で一般に使用される他の物質を含む適当な担体を含有する坐剤として提供されうる。坐剤は、軟化または溶融担体と有効成分との混合ならびにそれに続く冷却および鋳型内での成形により、簡便に形成されうる。
【００６８】
非経口投与に適した医薬組成物には、水性および非水性等張無菌注射溶液（これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および医薬組成物を、意図される被投与者の血液と等張にする溶質を含有しうる）、ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含みうる水性および非水性無菌懸濁剤、ならびに血液成分または1以上の器官に化合物を標的化するよう設計されたリポソームまたは他の微粒子系が含まれうる。該医薬組成物は、1回量または複数回量を含有する密閉容器、例えばアンプルおよびバイアル中に提供されることが可能であり、使用直前に注射用無菌液体担体（例えば、水）の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存されうる。必要に応じて調合される（extemporaneous）注射溶液および懸濁液を、既に記載されている種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製することが可能である。
【００６９】
単位投与医薬組成物には、前記のとおりの、有効成分の1日量もしくは1日分割量またはそれらの適当な一部を含有するものが含まれる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、前記において特に示されている成分に加えて、関心のある医薬組成物のタイプに関連した当技術分野において一般的な他の物質を含みうると理解されるべきであり、例えば、経口投与に適した医薬組成物は、甘味剤、増粘剤および香味剤のような他の物質を含みうると理解されるべきである。
【００７１】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および通常の合成手法を用いて、以下の反応スキームおよび実施例またはそれらの修飾形に従い製造することが可能である。これらの反応においては、当業者に公知の変法を用いることも可能である。
【００７２】
R1がHであり、Aが1,2,4-トリアゾールである式（I）の化合物は、以下のスキーム1に示す一般的方法により製造することが可能である。
【化２】
2006528694.tif 000003
【００７３】
（式中、R1は水素であり、Aは1,2,4-トリアゾールであり、すべての他の置換基は前記と同意義を有する）。
【００７４】
一般には、R1が水素であり、Aが1,2,4-トリアゾール環である式（I）の化合物の製造方法は、
（a）式（II）の無水物をイソプロパノールと反応させて、式（III）の酸を得、
（b）式（III）の酸を還元して、式（IV）のアルコールを得、
（c）式（IV）のアルコール中のヒドロキシル基を式（V）のスルホニル化アミノアセトニトリル誘導体で置換して、式（VI）の化合物を得、
（d）式（VI）の化合物を環化して、式（VII）の化合物を得、
（e）式（VII）の化合物を式（III）のヒドラジドと縮合して、式（I）の化合物を得る工程を含む。
【００７５】
より具体的には、R1がHであり、Aが1,2,4-トリアゾールである式（I）の化合物は、式（VII）の化合物を一般式（VIII）のヒドラジドと反応させることにより製造することが可能である。
【化３】
2006528694.tif 000004
【００７６】
（式中、すべての基は、スキーム1に関して前記されているのと同意義を有する）。
【００７７】
この一般的方法は、適当な溶媒中、場合によっては酸の存在下、式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物と一緒にし、該混合物をマイクロ波源で150〜200℃で加熱することにより、容易に行うことが可能である。典型的な溶媒には、1,4-ジオキサン、1-メチルピロリジン-2-オンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。該酸は典型的には酢酸などである。1つの実施形態においては、該溶媒は1,4-ジオキサンであり、該酸は酢酸である。もう1つの実施形態においては、該溶媒は1-メチルピロリジン-2-オンであり、該酸は酢酸である。式（VIII）の化合物は商業的に入手可能であるか、当業者に一般に公知の方法により製造することが可能である。
【００７８】
一般式（VII）の化合物は、式（VI）の化合物の環化により製造することが可能である。
【化４】
2006528694.tif 000005
【００７９】
（式中、すべての基はスキーム1に関して前記されているのと同意義を有する）。
【００８０】
典型的には、適当な溶媒中の式（VI）の化合物を、場合によっては50〜100℃に加熱しながら、塩基で処理する。適当な溶媒には、低級アルコール、例えばメタノールおよびエタノール、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。塩基には、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、リチウム ビス-トリメチルシリルアミド、ナトリウムヒドリドなどが含まれる。
【００８１】
式（VI）の化合物は、式（V）の化合物を式（IV）のアルコールと反応させることにより、容易に製造することが可能である。
【化５】
2006528694.tif 000006
【００８２】
（式中、すべての基はスキーム1に関して前記されているのと同意義を有する）。
【００８３】
典型的には、光延反応として当業者に公知の条件下、式（IV）のアルコールを式（V）のスルホニル化アミノアセトニトリル誘導体と反応させる。この反応は、典型的には、不活性溶媒中、ジアルキルジアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、0℃〜室温で行う。適当な溶媒には、テトラヒドロフランなどが含まれる。典型的には、ジアルキルジアゾジカルボキシレートはジエチルまたはジイソプロピルジアゾジカルボキシレートである。式（IV）の化合物は、P. Ornsteinら J. Med. Chem. 1989, 32, 827に記載されているとおりに容易に製造することが可能である。
【００８４】
R1がHであり、Aが1,3,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物は、以下のスキーム2に示す一般的方法により製造することが可能である。
【化６】
2006528694.tif 000007
【００８５】
（式中、R1は水素であり、Aは1,2,4-オキサジアゾールであり、すべての他の置換基は前記と同意義を有する）。
【００８６】
一般には、R1が水素であり、Aが1,3,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物の製造方法は、
a）式（IV）のアルコール中のヒドロキシル基を式（IX）のスルホニル化アミノアセトニトリル誘導体で置換して、式（X）の化合物を得、
b）式（X）の化合物を環化して、式（XI）の化合物を得、
c）1）式（XI）の化合物をヒドラジンと反応させて、式（XII）のヒドラジドを得、
2）式（XII）のヒドラジドを式（XIII）の酸または酸誘導体とカップリングさせて、式（XIV）の化合物を得、
d）または
1）式（XI）の化合物を加水分解して、式（XV）の酸を得、
2）式（XV）の酸を式（VIII）のヒドラジドとカップリングさせて、式（XIV）の化合物を得、
e）式（XIV）の化合物を脱水試薬と反応させて、式（I）の化合物を得る工程を含む。
【００８７】
より具体的には、R1がHであり、Aが1,3,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物は、式（XIV）の化合物を脱水試薬と反応させることにより製造することが可能である。
【化７】
2006528694.tif 000008
【００８８】
（式中、すべての基は、スキーム2に関して前記されているのと同意義を有する）。
【００８９】
この一般的方法は、場合によっては不活性溶媒中、当業者によく知られた一般的な脱水剤または条件を用いて容易に行うことが可能である。代表的な条件は、場合によっては塩基、例えばイミダゾールまたはトリエチルアミン、オキシ塩化リンなどの存在下の、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（一般には、ブルゲス（Burgess）試薬と称される）、トリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばヨウ素または四塩化炭素として定義されるが、これらに限定されるものではない。これらの試薬は、場合によっては、クロロホルム、ジクロロメタン、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンなどのような不活性溶媒中で使用することが可能である。
【００９０】
式（XIV）の化合物は、式（XII）の化合物をカップリング試薬の存在下で式（XIII）の酸（X=OH）と、または場合によっては塩基の存在下で式（XIII）の酸クロリド（X=Cl）と不活性溶媒中で反応させることにより、容易に製造することが可能である。
【化８】
2006528694.tif 000009
【００９１】
（式中、すべての基は、スキーム2に関して前記されているのと同意義を有する）。
【００９２】
典型的には、該カップリング試薬には、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニル ジイミダゾールなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。典型的な溶媒には、例えばジクロロメタンおよびN,N-ジメチルホルムアミドが含まれる。式（XII）の化合物への式（XIII）の酸クロリドのカップリングは、当業者によく知られた及び文献中によく見られる多数の条件により容易に行うことが可能である。典型的な条件は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、および塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在、またはピリジン原液中を含みうる。
【００９３】
一般式（XII）の化合物は、式（XI）の化合物から製造することが可能である。この方法では、式（XI）の化合物を、場合によっては加熱しながら、不活性溶媒中、ヒドラジンで処理する。
【化９】
2006528694.tif 000010
【００９４】
（式中、すべての基は、スキーム2に関して前記されているのと同意義を有する）。
【００９５】
式XIVの化合物を得るための代替方法は、式（XV）の酸を式（VIII）のヒドラジドとカップリングさせることを含む。典型的には、カップリング試薬には、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニル ジイミダゾールなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。典型的な溶媒には、例えばジクロロメタンおよびN,N-ジメチルホルムアミドが含まれる。
【００９６】
式（XV）の化合物は、式（XI）の化合物の加水分解により容易に製造することが可能である。このタイプの加水分解反応のための典型的な条件は、式（XI）の化合物を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、またはメタノール、またはメタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合物中、水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで処理することを含む。
【化１０】
2006528694.tif 000011
【００９７】
式（XI）の化合物は、文献、例えばWO 02/30930に記載されている方法に従い容易に製造することが可能である。
【００９８】
スキーム1および2に記載の前記方法の変法は、R1が水素であり全ての他の基が該一般式と同意義を有する式（I）の化合物の製造を含む。式（I）のこれらの化合物は、スキーム3に示す追加的なハロゲン化工程が合成手順に加わること以外は、既に記載されているのと同様にして製造することが可能である。
【化１１】
2006528694.tif 000012
【００９９】
（式中、R1はハロゲンであり、すべての他の置換基は前記と同意義を有する）。
【０１００】
一般には、R1がハロゲンである式（I）の化合物の製造方法は、スキーム1または2に関して記載されている全工程に加えて、式（VII-A）または（XI-A）の化合物を得るためのそれぞれ式（VII）または（XI）の化合物のハロゲン化を含む。
【０１０１】
より具体的には、R1がハロゲンである式（VII-A）または（XI-A）の化合物は、不活性溶媒中、場合によっては加熱しながら、式（VII）または（XI）の化合物を、求電子ハロゲン化試薬と反応させることにより製造することが可能である。例えば、ハロゲン化試薬には、N-ブロモスクシンイミド、臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-クロロスクシンイミド、テトラアルキルアンモニウムトリブロミドなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。溶媒には、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
R1がH、ハロゲンであり、Aが1,3,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物への代替経路を以下のスキーム4に示す。
【化１２】
2006528694.tif 000013
【０１０３】
（式中、R1はH、ハロゲンであり、Aは1,3,4-オキサジアゾールであり、すべての他の置換基は前記と同意義である）。
【０１０４】
一般には、R1がH、ハロゲンであり、Aが1,3,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物の製造方法は、
a）式（XI）の化合物をメチル化して、式（XVI）の化合物を得、
b）式（XVI）のエステルを加水分解して、式（XVII）の酸を得、
c）式（XVII）の酸を式（VIII）の化合物とカップリングさせて、式（XVIII）の化合物を得、
d）式（XVIII）の化合物を環化および脱水して、式（XIX）のオキサジアゾールを得、
e）式（XIX）の化合物を脱メチル化して、式（I）の化合物を得る工程を含む。
【０１０５】
より具体的には、R1がH、Aであり、Aが1,3,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物は、不活性溶媒中、式（XIX）の化合物をルイス酸で脱メチル化することにより製造することが可能である。典型的には、該ルイス酸は、ヨウ化ナトリウムおよびトリメチルシリルクロリドの添加からin situで生成されるトリメチルシリルヨージドである。不活性溶媒はアセトニトリルなどである。これらの条件の多数の変法が、一般的な脱保護条件として当業者によく知られており、文献中に容易に見出されうる。
【化１３】
2006528694.tif 000014
【０１０６】
（式中、すべての基は、スキーム4に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１０７】
式（XIX）の化合物は、式（XVIII）の化合物を脱水試薬と反応させることにより、容易に製造することが可能である。
【化１４】
2006528694.tif 000015
【０１０８】
（式中、すべての基は、スキーム4に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１０９】
この一般的方法は、場合によっては不活性溶媒中、当業者によく知られた一般的な脱水剤または条件を用いて容易に行うことが可能である。代表的な条件は、場合によっては塩基、例えばイミダゾールまたはトリエチルアミン、オキシ塩化リンなどの存在下の、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（一般には、ブルゲス（Burgess）試薬と称される）、トリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばヨウ素または四塩化炭素として定義されるが、これらに限定されるものではない。これらの試薬は、場合によっては、クロロホルム、ジクロロメタン、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンなどのような不活性溶媒中で使用することが可能である。
【化１５】
2006528694.tif 000016
【０１１０】
式（XVIII）の化合物は、カップリング試薬の存在下、不活性溶媒中、式（XVII）の化合物を式（VIII）の化合物と反応させることにより、容易に製造することが可能である。
【０１１１】
式中のすべての基は、スキーム4に関して前記されているのと同意義を有する。
【０１１２】
典型的には、該カップリング試薬には、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニル ジイミダゾールなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。典型的な溶媒には、例えばジクロロメタンおよびN,N-ジメチルホルムアミドが含まれる。
【化１６】
2006528694.tif 000017
【０１１３】
式（XVII）の化合物は、式（XVI）の化合物の加水分解により容易に製造することが可能である。このタイプの加水分解反応のための典型的な条件は、式（XVI）の化合物を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、またはメタノール、またはメタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合物中、水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで処理することを含む。
【０１１４】
式中のすべての基は、スキーム4に関して前記されているのと同意義を有する。
【化１７】
2006528694.tif 000018
【０１１５】
式（XVI）の化合物は、当業者に公知のいくつかの標準的な条件を用いる式（XVI）の化合物のメチル化により、容易に製造することが可能である。
【０１１６】
式中のすべての基は、スキーム4に関して前記されているのと同意義を有する。
【０１１７】
典型的には、該メチル化は、場合によっては塩基の存在下、不活性溶媒中、ハロゲン化メチルまたは硫酸メチルを使用して行う。有用なメチル化試薬には、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、メチルトリフレート、トリメチルオキソニウム、テトラフルオロボレート、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンなどが含まれる。適当な塩基には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどが含まれる。不活性溶媒には、アセトニトリル、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
式（XI）の化合物は、前記スキームに記載されている方法に従い容易に製造することが可能である。
【０１１９】
R1が水素、ハロゲンであり、Aが1,2,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物は、以下のスキーム5に示す一般的方法により製造することが可能である。
【化１８】
2006528694.tif 000019
【０１２０】
（式中、R1は水素、ハロゲンであり、Aは1,2,4-トリアゾールであり、すべての他の基は前記と同意義を有する）。
【０１２１】
一般には、R1がH、ハロゲンであり、Aが1,2,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物の製造方法は、
a）式（VII）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（XX）の化合物を得、
b）式（XX）の化合物を酸クロリドと縮合させて、式（I）の化合物を得る工程を含む。
【化１９】
2006528694.tif 000020
【０１２２】
より具体的には、R1がH、ハロゲンであり、Aが1,2,4-オキサジアゾールである式（I）の化合物は、不活性溶媒中、場合によっては加熱しながら、式（XX）の化合物を酸クロリドまたは等価試薬（XIII）と反応させることにより製造することが可能である。塩基が必要な場合もある。
【０１２３】
式中のすべての基は、スキーム5に関して前記されているのと同意義を有する。
【０１２４】
典型的には、この反応は、1,4-ジオキサン、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンなどのような溶媒中で行う。この縮合は、しばしば、50〜200℃への加熱を要しうる。場合によっては、前記の適当な溶媒を使用し、50℃〜200℃に加熱するために、マイクロ波熱源を容易に使用することも可能である。適当な塩基には、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
式（XX）の化合物は、エタノールなどのような溶媒中、式（VII）の化合物をヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させることにより、容易に製造することが可能である。この反応は、場合によっては、40〜80℃に加熱してもよい。
【化２０】
2006528694.tif 000021
【０１２６】
式中のすべての基は、スキーム5に関して前記されているのと同意義を有する。
【０１２７】
式（VII）の化合物は、前記スキームに記載されている方法に従い容易に製造することが可能である。
【０１２８】
R1がH、ハロゲンであり、Aが1,3,4-チアジアゾールである式（I）の化合物は、以下のスキーム6に示す一般的方法により製造することが可能である。
【化２１】
2006528694.tif 000022
【０１２９】
（式中、R1は水素、ハロゲンであり、Aは1,3,4-チアジアゾールであり、すべての他の置換基は前記と同意義を有する）。
【０１３０】
一般には、R1がH、ハロゲンであり、Aが1,3,4-チアジアゾールである式（I）の化合物の製造方法は、
a）式（XVIII）の化合物を環化して、式（XXI）のチアジアゾールを得、
b）式（XXI）の化合物を脱メチル化して、式（I）の化合物を得る工程を含む。
【０１３１】
より具体的には、R1がH、ハロゲンであり、Aが1,3,4-チアジアゾールである式（I）の化合物は、不活性溶媒中、式（XXI）の化合物をルイス酸で脱メチル化することにより製造することが可能である。典型的には、ルイス酸は、ヨウ化ナトリウムおよびトリメチルシリルクロリドの添加からin situで生成されるトリメチルシリルヨージドである。不活性溶媒はアセトニトリルなどである。これらの条件の多数の変法が、一般的な脱保護条件として当業者によく知られており、文献中に容易に見出されうる。
【化２２】
2006528694.tif 000023
【０１３２】
（式中、すべての基は、スキーム6に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１３３】
式（XXI）の化合物は、式（XVIII）の化合物を不活性溶媒中のローウェッソン（Lawesson）試薬（[2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド]）と、または例えばピリジンのような溶媒中のP4S10と反応させることにより、容易に製造することが可能である。
【化２３】
2006528694.tif 000024
【０１３４】
（式中、すべての基は、スキーム4に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１３５】
この一般的方法は、トルエンなどのような溶媒中、式（XVIII）の化合物とローウェッソン（Lawesson）試薬との混合物を加熱することにより、容易に行うことが可能である。
【０１３６】
Aが4-ピリミジンである式（I）の化合物は、以下のスキーム7に示す一般的方法により製造することが可能である。
【化２４】
2006528694.tif 000025
【０１３７】
（式中、R1は水素であり、Aは4-ピリミジニルであり、QはC1-3アルキル、-C(OR4)-または-CF2であり、すべての他の置換基は前記と同意義を有する）。
【０１３８】
M1はハロゲン化マグネシウムまたはリチウム、ジハロゲン化セリウムである。
【０１３９】
一般に、R1がH、ハロゲンであり、Aが4-ピリミジンである式（I）の化合物の製造方法は、
a）式（XVI）の化合物を還元して、式（XXII）の化合物を得、
b）式（XXII）の化合物を式（XXIII）の化合物と反応させて、式（XXIV）の化合物を得、
c）式（XXIV）の化合物を酸化して、式（XXV）の化合物を得、
d）式（XXV）の化合物を式（XXVI）の化合物と縮合させて、式（XVII）の化合物を得、
e）式（XXVII）の化合物を脱メチル化して、式（I）の化合物を得る工程を含む。
【化２５】
2006528694.tif 000026
【０１４０】
より具体的には、R1がH、ハロゲンであり、Aが4-ピリミジンである式（I）の化合物は、不活性溶媒中、式（XXVII）の化合物をルイス酸で脱メチル化することにより製造することが可能である。典型的には、ルイス酸は、ヨウ化ナトリウムおよびトリメチルシリルクロリドの添加からin situで生成されるトリメチルシリルヨージドである。不活性溶媒はアセトニトリルなどである。これらの条件の多数の変法が、一般的な脱保護条件として当業者によく知られており、文献中に容易に見出されうる。
【０１４１】
（式中、すべての基は、スキーム7に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１４２】
式（XVII）の化合物は、不活性溶媒中、場合によっては加熱しながら、式（XXV）の化合物を式（XXVI）のアミジンと縮合させることにより、容易に製造することが可能である。
【化２６】
2006528694.tif 000027
【０１４３】
（式中、すべての基は、スキーム7に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１４４】
典型的には、このタイプの反応は、低級アルコール、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような溶媒中で行う。場合によっては、トリエチルアミン、カリウムt-ブトキシド、炭酸カリウムなどのような塩基を加えることが可能である。該反応は50〜150℃に加熱することが可能である。
【０１４５】
式（XXV）の化合物は、式（XXIV）の酸化により、容易に製造することが可能である。
【化２７】
2006528694.tif 000028
【０１４６】
（式中、すべての基は、スキーム7に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１４７】
この変換には、当業者によく知られた典型的な酸化剤を使用することが可能である。例えば、適当な酸化剤には、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメートなどが含まれうる。溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
式（XXIV）の化合物は、不活性溶媒中、室温またはそれ未満の温度で、式（XXII）の化合物を式（XXIII）の化合物と反応させることにより製造することが可能である。
【化２８】
2006528694.tif 000029
【０１４９】
（式中、すべての基は、スキーム7に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１５０】
より具体的には、このタイプの反応は、-78℃〜室温でテトラヒドロフランなどのような溶媒中で行うことが可能である。式（XXIII）の化合物は、文献中に見出される方法に従い、または対応末端アルキンを適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウムなどで処理することにより製造することが可能である。
【０１５１】
式（XXII）の化合物は、不活性溶媒中、場合によっては低温で、式の化合物を適当な還元剤で処理することにより、容易に製造することが可能である。
【化２９】
2006528694.tif 000030
【０１５２】
（式中、すべての基は、スキーム7に関して前記されているのと同意義を有する）。
【０１５３】
当業者によく知られた還元剤を使用することが可能である。例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどのような試薬を使用することが可能である。溶媒には、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。該反応は、場合によっては、-78℃〜室温で行うことが可能である。
【０１５４】
式（XVI）の化合物は、前記スキームに記載されている方法に従い容易に製造することが可能である。
【化３０】
2006528694.tif 000031
【０１５５】
当技術分野でよく知られた技術を用いて式（I）の化合物を式（I）の他の化合物に変換しうることが当業者に明らかであろう。例えば、式（I）の化合物を式（I）の他の化合物に変換するための1つの方法は、R1がハロゲンである式（I-A）の化合物を式HNR4R5のアミンまたは複素環と共に加熱して式（I-B）の化合物を得ることを含む。
【０１５６】
より具体的には、式（I-A）の化合物を、無希釈の又は不活性溶媒中の適切に求核性であるアミンと共に加熱することにより、式（I-B）の化合物に変換することが可能である。不活性溶媒には、低級アルコール、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、炭酸カリウムのような塩基を加えることが可能である。
【０１５７】
式（I）の化合物を式（I）の他の化合物に変換するためのもう1つの特に有用な方法は、式（I-C）の化合物をハロゲン化試薬と反応させて式（I-D）の化合物を得ることを含む。
【化３１】
2006528694.tif 000032
【０１５８】
この方法は、R1がHである式（I-C）の化合物を、不活性溶媒中、ハロゲン化試薬と反応させることにより行うことが可能である。いくつかのハロゲン化試薬が当業者によく知られており、それらには、N-ブロモスクシンイミド、臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、N-クロロスクシンイミド、テトラアルキルアンモニウムトリブロミドなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。溶媒には、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
式（I）の化合物から式（I）の他の化合物への変換に関して記載されているのと同様に、式（I）の化合物へのメチルエーテル保護前駆体は、式（I）の化合物への他の前駆体に変換するための特に有用な中間体である。スキーム全体にわたって記載されている前記方法の幾つかは式（XIX）の化合物および関連化合物に適用されうる。例えば、式（XIX）の化合物を式（XIX）の他の化合物へ変換するための1つの方法は、R1がハロゲンである式（XIX-A）の化合物を式HNR4R5のアミンまたは複素環と反応させて式（XIX-B）の化合物を得ることを含む。
【化３２】
2006528694.tif 000033
【０１６０】
この方法は、前記と同様にして、無希釈の又は不活性溶媒中の求核性アミンと共に式（XIX-A）の化合物を加熱することにより行うことが可能である。不活性溶媒には、低級アルコール、1-メチルピロリジン-2-オン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、炭酸カリウムのような塩基を加えることが可能である。前記スキームに示されているとおりに、式（XIX-B）の化合物を式（I）の化合物に変換することが可能である。
【０１６１】
式（XIX）の化合物を式（XIX）の他の化合物に変換するためのもう1つの特に有用な方法は、不活性溶媒中で銅（I）触媒、塩基、リガンドを使用する（Buchwaldら J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421）または不活性溶媒中でパラジウム触媒、リガンドを使用する（Buchwaldら J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043）文献記載の条件を用いて、式（XIX-A）の化合物をアミド、ラクタム、スルホンアミドまたはスルタムと反応させることを含む。
【化３３】
2006528694.tif 000034
【０１６２】
より具体的には、銅（I）源はヨウ化銅（I）である。適当なリガンドはN,N'-ジメチルエチレンジアミンなどである。好ましい塩基には、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。特に有用な不活性溶媒はトルエンである。該銅およびリガンドは、2〜10mol％の同様の比率で使用する。該反応は、典型的には、70〜100℃に加熱する。
【０１６３】
当業者には明らかなとおり、本明細書に記載されている方法は網羅的なものではなく、式（I）の化合物を得るために適当な中間体を取り扱うための更なる方法が文献中に存在し、あるいは当業者に一般に公知である。当業者に明らかなとおり、式（I）の化合物を製造するためには、合成方法における前記の方法および手順はそれらの順序において改変され組合されうることが明らかであろう。
【０１６４】
本明細書に記載されている本発明が、より完全に理解されうるよう、以下の実施例を記載する。これらの実施例は単なる例示のためのものであり、本発明を何ら限定するものではないと解釈されると理解されるべきである。
【０１６５】
以下の実施例は単なる例示のためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。試薬は商業的に入手可能であるか、または文献中の方法に従い製造される。1Hおよび13C NMRスペクトルは、それぞれ300または400 MHz、および75または100 MHzでVarian Unity Plus NMR分光計で得たものである。19F NMRは282 MHzで記録した。質量スペクトルは、Atmospheric Chemical Ionization (APCI)またはElectrospray Ionization (ESI)を用いてMicromass PlatformまたはZMD質量分析計（Micromass Ltd.  Altrincham, UK）で得たものである。単離できなかった又は完全な特徴づけには余りにも不安定であった幾つかの中間体の純度を確認するためには、および反応の進行を追跡するためには、分析用薄層クロマトグラフィーを使用した。特に示さない限り、これは、シリカゲル（Merck Silica Gel 60 F254）を使用して行った。いくつかの化合物の精製のためには、カラムまたはフラッシュクロマトグラフィーを用いた。用いた方法は、Merck Silicaゲル60 (230-400メッシュ)、および示されている溶媒系を加圧下で使用し、あるいは、商業的に入手可能なプレパック（pre-packed）カラムおよび勾配溶出法と共にISCOコンビフラッシュ（combiflash）系を使用して自動化した。自動化逆相分取クロマトグラフィー分離は、アセトニトリル/水/ギ酸の勾配溶出およびWaters対称C18カラムを用いる中圧ISCOコンビフラッシュ（combiflash）系またはAgilent 1100分取LCを使用して行った。マイクロ波反応は、Personal ChemistryのSmith合成装置を使用して行った。
【０１６６】
実施例１
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化３４】
2006528694.tif 000035
【０１６７】
a）N-(シアノメチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
ピリジン (10 mL)中のアミノアセトニトリル塩酸塩 (1.0 g, 10.8 mmol)の冷却（0℃）溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (1.0 g, 5.2 mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した。該冷却反応混合物に水を加えた。固体をフィルター上に集め、冷水で洗浄した。該固体をフラスコ内に配置し、メタノールと共に共沸させてN-(シアノメチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (1.03 g, 94％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.82 (broad, 1 H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H); MS m/z 233 (M+Na)。
【０１６８】
b）イソプロピル 3-({(シアノメチル)[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピリジン-2-カルボキシレート
テトラヒドロフラン (30 mL)中のイソプロピル 3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボキシレート (928 mg, 4.8 mmol)（P. Ornsteinら J. Med. Chem. 1989, 32, 827に従い製造したもの）の冷却（0℃）溶液に、N-(シアノメチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (1.0 g, 4.8 mmol)およびトリフェニルホスフィン (1.27 g, 4.9 mmol)を加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.96 mL, 4.9 mmol)を滴下し、得られた溶液を室温まで加温した。該混合物を30分間攪拌し、セライトを加え、溶媒を真空中で除去した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出により33％ 酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、イソプロピル 3-({(シアノメチル)[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピリジン-2-カルボキシレート (1.3 g, 71％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.30 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 6 H); MS m/z 388 (M+1)。
【０１６９】
c）8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル
メタノール (50 mL)およびテトラヒドロフラン (20 mL)中の3-({(シアノメチル)[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)ピリジン-2-カルボキシレート (1.02 g, 2.63 mmol)の冷却（0℃）溶液に、ナトリウムメトキシド (1.42 mL, 4.62 M (メタノール中), 6.58 mmol)を加えた。該混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで室温で30分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に溶解させた。pHが中性になるまで、該溶液を1N HCl (水溶液)で処理した。生成した固体をフィルター上に集め、添加した冷水で洗浄した。この物質をメタノールと共に共沸させて、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (400 mg, 89％)を白色粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 9.24 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H); MS m/z 170 (M-1)。
【０１７０】
d）7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
ジオキサン (4 mL)および酢酸 (0.2 mL)中の8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (31 mg, 0.18 mmol)およびフェニル酢酸ヒドラジド (135 mg, 0.90 mmol)の溶液をマイクロ波チャンバー内で12分間、200℃に加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物 (30 mg, 55％)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD):δ 9.06 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1 H), 7.33-7.17 (m, 5 H), 4.16 (s, 2 H); MS m/z 304 (M+1)。
【０１７１】
実施例２
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化３５】
2006528694.tif 000036
【０１７２】
a）2-(4-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド
ジクロロメタン (50 mL)中のヒドラジン (4.5 mL, 144 mmol)の冷却（0℃）溶液を(4-フルオロフェニル)アセチルクロリド (1.0 g, 5.8 mmol)のジクロロメタン溶液で処理した。得られた溶液を40分間攪拌し、ついで水を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (5％ メタノール-ジクロロメタン勾配溶出) による精製は、2-(4-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (673 mg, 69％)を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.18 (broad, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.21 (broad, 2 H), 3.31 (s, 2 H); MS m/z 169 (M+1)。
【０１７３】
b）7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例1に記載されているのと同様にして、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (30 mg, 0.18 mmol) および2-(4-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (147 mg, 0.90 mmol)から表題化合物 (9 mg, 16％)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD):δ 9.14 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H); 19F NMR (CDCl3/CD3OD):δ -116.72;  MS m/z 344 (M+Na)。
【０１７４】
実施例３
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化３６】
2006528694.tif 000037
【０１７５】
a）5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル
ジクロロメタン (50 mL)中の8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (5.0 g, 29.2 mmol)の懸濁液に、N-ブロモスクシンイミド (5.46 g, 30.6 mmol)を加えた。該反応混合物を3時間還流した。冷却後、該反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ついで濃縮して過剰なジクロロメタンを除去した。粗残渣を1N 水酸化ナトリウム溶液中に配置した。沈殿固体をフィルター上で集め、乾燥させて、5-ブロモ-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル ナトリウム塩 (7.54 g, 95％)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1 H);  MS m/z 250 (M+1)。この物質を直接使用し、または1N塩酸溶液での酸性化により中性の表題化合物に変換することが可能であった。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H)。
【０１７６】
b）a）5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル
5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (0.50 g, 1.99 mmol) および1,2-チアジナン1,1-ジオキシド (0.41 g, 2.99 mmol) (White, E. H.; Lim, H. M. J. Org. Chem. 1987, 52, 2162)を含有する100mLフラスコに、ピリジン (10 mL) およびCu2O (0.43 g, 2.99 mmol)を加えた。該混合物を105℃で18時間加熱した。該懸濁液を室温に冷却し、クロロホルムおよびセライトを加え、該混合物を、クロロホルムで溶出しながらセライト濾過した。濾液を0.255 M 二ナトリウムEDTA溶液 (10 mL)で希釈し、室温で18時間攪拌した。層を分離し、水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、銅と錯化した5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル（0.54 g, 73％）を緑色固体として得た。MS m/z 327 (M+Na)。更なる精製を行うことなく、また、該銅残渣を完全に除去するための試みを行うことなく、この物質を慣用どおり、使用した。分光的特徴づけのために、酸性逆相クロマトグラフィー精製後、分析用脱錯化サンプルを単離した。1H NMR (CDCl3):δ 9.03 (m, 1 H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.37 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H)。
【０１７７】
c）7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
ジオキサン (4 mL)および酢酸 (0.2 mL)中の5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (51 mg, 0.17 mmol) およびフェニル酢酸ヒドラジド (75 mg, 0.50 mmol)の溶液をマイクロ波チャンバー内で200℃で12分間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルム中に取り、0.25 M エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩の存在下で1時間にわたり激しく攪拌して、前工程からの残留銅を除去した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続く分取HPLC精製は表題化合物 (29 mg, 40％)を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3):δ 9.08 (m, 1 H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.36-7.15 (m, 5 H), 4.17 (s, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.58 (m, 1H); MS m/z 437 (M+1)。
【０１７８】
実施例４
7-[5-(3-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化３７】
2006528694.tif 000038
【０１７９】
実施例1に記載されているのと同様にして、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (48 mg, 0.28 mmol) および2-(3-クロロフェニル)酢酸ヒドラジド (257 mg, 1.4 mmol)から表題化合物を黄色固体 (4 mg, 5％)として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 9.08 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 3 H), 4.15 (s, 2 H); MS m/z 338 (M+1)。
【０１８０】
実施例５
7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化３８】
2006528694.tif 000039
【０１８１】
実施例1に記載されているのと同様にして、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (50 mg, 0.29 mmol) および2-(3-メトキシフェニル)酢酸ヒドラジド (270 mg, 1.5 mmol)から表題化合物を黄色固体 (20 mg, 21％)として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.19 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.01-6.97 (m, 2 H), 6.83-6.79 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H); MS m/z 334 (M+1)。
【０１８２】
実施例６
7-[5-(3,4-ジメトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化３９】
2006528694.tif 000040
【０１８３】
実施例1に記載されているのと同様にして、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (50 mg, 0.29 mmol) および2-(3,4-ジメトキシフェニル)酢酸ヒドラジド (315 mg, 1.5 mmol)から表題化合物を黄色固体 (36 mg, 34％)として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.19 (m, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 6.98-6.95  (m, 2 H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H); MS m/z 364 (M+1)。
【０１８４】
実施例７
1-[7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]ピロリジン-2-オン
【化４０】
2006528694.tif 000041
【０１８５】
a）8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド中の5-ブロモ-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル ナトリウム塩 (2.5 g, 9.19 mmol)の懸濁液に、炭酸セシウム (2.99 g, 9.19 mmol) およびベンジルブロミド (1.09 mL, 9.19 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で16時間攪拌し、ついで60℃で2時間加熱した。追加的な炭酸セシウム (500 mg, 1.53 mmol) およびベンジルブロミド (500 μL, 4.20 mmol)を加え、60℃で16時間攪拌した。該反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (3:2 ヘキサン:酢酸エチル)は8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (1.05 g, 34％)を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ9.25 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 2 H), 7.55-7.50 (m, 3H), 5.92 (s, 2 H);  MS m/z 340 (M+1)。
【０１８６】
b）8-(ベンジルオキシ)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル
Buchwaldら (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421)の方法に従い、トルエン (5 mL)中の8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (114 mg, 0.34 mmol)の溶液をピロリジノン (0.04 mL, 0.44 mmol)、リン酸カリウム (142 mg, 0.67 mmol)、ヨウ化銅(I) (3 mg, 0.02 mmol) およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン (0.004 mL, 0.04 mmol)で順次処理した。該混合物を80℃で6時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムを加えた。固体をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の2％ メタノール、勾配溶出) により精製して、8-(ベンジルオキシ)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (61 mg, 53％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.18 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 5.84 (s, 2 H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.29 (m, 2 H); MS m/z 345 (M+1)。
【０１８７】
c）8-ヒドロキシ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル
酢酸エチル中の8-(ベンジルオキシ)-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (61 mg, 0.18 mmol) およびPd/C (61 mg, 10 wt％)の懸濁液を水素 (1 atm)の雰囲気下で8時間にわたり激しく攪拌した。該懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して、8-ヒドロキシ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (31 mg, 69％)を黄色固体として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3):δ 9.05 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.21 (m, 2 H);  MS m/z 255 (M+1)。
【０１８８】
d）1-[7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル]ピロリジン-2-オン
実施例1に記載されているのと同様にして、8-ヒドロキシ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (17 mg, 0.06 mmol) およびフェニル酢酸ヒドラジド (50 mg, 0.33 mmol)から表題化合物を白色固体 (7 mg, 28％)として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3):δ 9.05 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.35-7.19 (m, 5 H), 4.22-4.19 (m, 4 H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.35 (m, 2 H); MS m/z 387 (M+1)。
【０１８９】
実施例８
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピロリジン-2-オン
【化４１】
2006528694.tif 000042
【０１９０】
実施例7に記載されているのと同様にして表題化合物を製造して黄色固体を得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.16 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.36 (m, 2 H); MS m/z 405 (M+1)。
【０１９１】
実施例９
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペリジン-2-オン
【化４２】
2006528694.tif 000043
【０１９２】
実施例7に記載されているのと同様にして表題化合物を製造して黄色固体を得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.15 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 2.08 (m, 4 H); MS m/z 419 (M+1)。
【０１９３】
実施例１０
7-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-ブロモ-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化４３】
2006528694.tif 000044
【０１９４】
実施例1に記載されているのと同様にして、5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (100 mg, 0.40 mmol) およびフェニル酢酸ヒドラジド (120 mg, 0.80 mmol)から表題化合物を製造して、黄色固体 (102 mg, 67％)を得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD):δ 9.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.28-7.16 (m, 5 H), 4.12 (s, 2 H); MS m/z 382 (M+1)。
【０１９５】
実施例１１
7-(5-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化４４】
2006528694.tif 000045
【０１９６】
a）N',8-ジヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシイミドアミド
エタノール (20 mL)中の8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (1.0 g, 5.85 mmol)の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.0 g, 29.3 mmol) および炭酸カリウム (8.1 g, 58.5 mmol)を加えた。該反応混合物を1.5時間還流した。該反応混合物を冷却し、水 (80 mL)で希釈した。得られた混合物を真空中で濃縮して、過剰のエタノールを除去した。沈殿した固体をフィルター上に集めて、N',8-ジヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシイミドアミド (988 mg, 82％)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 13.10 (broad, 1H), 10.30 (broad, 1H), 9.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.58 (broad, 1H);  MS m/z 205 (M+1)。
【０１９７】
b）7-(5-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
ジオキサン (1.5 mL)中のN',8-ジヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシイミドアミド (23 mg, 0.11 mmol) とフェニルアセチルクロリド (0.044 mL, 0.33 mmol)との混合物をマイクロ波チャンバー内で10分間にわたり190℃で加熱した。該反応混合物を真空中で濃縮し、中圧逆相液体クロマトグラフィー (5％ アセトニトリル/95％ 水 (0.1 ％ TFA含有)、100％ アセトニトリルまでの勾配) により精製して、7-(5-ベンジル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (2 mg, 6％)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.18 (m, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.43-7.32 (m, 5 H), 4.43 (s, 2 H); MS m/z 305 (M+1)。
【０１９８】
実施例１２
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1, 6-ナフチリジン-8-オール
【化４５】
2006528694.tif 000046
【０１９９】
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (12 mg, 0.04 mmol) および2-(4-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (33 mg, 0.20 mmol)から表題化合物を製造して、白色固体 (6 mg, 31％)を得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD):δ 9.13 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.44-1.89 (m, 4 H); 19F NMR (CDCl3/CD3OD):δ -116.86; MS m/z 455 (M+1)。
【０２００】
実施例１３
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化４６】
2006528694.tif 000047
【０２０１】
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (75 mg, 0.24 mmol) および2-(4-クロロフェニル)酢酸ヒドラジド (137 mg, 0.74 mmol)から表題化合物を製造して、白色固体 (49 mg, 43％)を得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD):δ 9.06 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.28-7.21 (m, 4 H), 4.15 (s, 2 H), 3.89 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.41 (m, 3 H), 1.79 (m, 1 H); MS m/z 471 (M+1)。
【０２０２】
実施例１４
5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化４７】
2006528694.tif 000048
【０２０３】
5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボニトリル (0.25 g,0.99 mmol)、2-(4-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (0.34 g, 2 mmol)、1,4-ジオキサン (2 mL) および酢酸の懸濁液をマイクロ波チェンバー内で200℃で10分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、1N水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。ついで水層をpH5に酸性化し、生成した固体を集めた。この物質をメタノールと共に共沸させて、5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (0.17 g, 42％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 9.07 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H); MS m/z 400 (M+1)。
【０２０４】
実施例１５
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスルホニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化４８】
2006528694.tif 000049
【０２０５】
1-メチルピロリジン-2-オン (2 mL)中の5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (9 mg, 0.02 mmol) およびメタンスルフィン酸ナトリウム (100 mg)の溶液を150℃で3時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過により取り出し、分取HPLCにより更に精製して、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(メチルスルホニル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (3 mg, 33％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.25(d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 2 H). 4.24 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H); MS m/z 400 (M+1)。
【０２０６】
実施例１６
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化４９】
2006528694.tif 000050
【０２０７】
N-メチルピペラジン原液中の5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (12 mg, 0.03 mmol)の溶液を密封管内で150℃で16時間加熱した。過剰のアミンを真空中で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物のギ酸塩 (6 mg, 50％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.13 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H ホルメート), 8.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.55 (m, 4 H), 3.21 (m, 4 H), 2.73 (s, 3 H); MS m/z 420 (M+1)。
【０２０８】
実施例１７
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-モルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化５０】
2006528694.tif 000051
【０２０９】
モルホリン原液中の5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (34 mg, 0.09 mmol)の溶液を密封管内で150℃で16時間加熱した。過剰のアミンを真空中で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物 (19 mg, 55％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.14 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.33 (t, J = 4.4 Hz, 4 H); 13C NMR (CDCl3):δ 168.49, 161.79 (d, JCF = 243.6 Hz), 154.85, 153.95, 153.40, 146.07, 144.75, 133.88, 132.99 (d, JCF = 3.0 Hz), 130.40 (d, JCF = 130.4 Hz), 122.67, 120.81, 119.70, 115.37 (d, JCF = 21.2 Hz), 66.88, 52.06, 33.71;  MS m/z 407 (M+1)。
【０２１０】
実施例１８
4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン
【化５１】
2006528694.tif 000052
【０２１１】
1-メチルピロリジン-2-オン (2 mL)中の5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (10 mg, 0.03 mmol) およびピペラジン-2-オン (60 mg, 0.60 mmol)の溶液を150℃で18時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、水を加えた。生成した固体を濾過により取り出し、分取HPLCにより更に精製して、4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-2-オン (7 mg, 67％)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3):δ 9.03 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 2 H). 4.13 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H); 19F NMR (CD3OD/CDCl3): δ -117.93; MS m/z 420 (M+1)。
【０２１２】
実施例１９
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化５２】
2006528694.tif 000053
【０２１３】
a）メチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート
実施例3に記載されているのと同様の方法を用いて、イソプロピル 3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボキシレート (25 g,  128 mmol) およびメチル N-[(4-メチルフェニル)スルホニル]グリシネート (31.5 g, 128 mmol)を合わせて、メチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (14.1 g, 55％) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 11.78 (s, 1 H), 9.21 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.13 (s, 3 H); MS m/z 205 (M+1)。
【０２１４】
b）8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボン酸
メタノール中のメチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (204 mg, 1.0 mmol)の溶液を水酸化リチウム (3 mL, 1 M水溶液, 3 mmol)で処理し、ついで90℃で18時間加熱した。得られた懸濁液を真空中で濃縮し、残渣を最小量の水に溶解した。該溶液をHCl (3 mL, 1 N, 3 mmol)の添加により中和して、白色固体を生成させた。この物質を濾過により取り出し、メタノールと共に3回共沸させて、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボン酸 (165 mg, 87％) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO- d6):δ 9.25 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.73 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1 H);  MS m/z 420 (M+1)。
【０２１５】
c）7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
ジクロロメタン (3 mL)中の8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボン酸 (37 mg, 0.19 mmol)の溶液に、フェニル酢酸ヒドラジド (29 mg, 0.19 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDCI) (45 mg, 0.23 mmol) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2 mg, 0.01 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した。過剰のジクロロメタンと共に水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。この物質をオキシ塩化リン (3 mL)に取り、105℃で45分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。メタノールを残渣に加え、ついで濃縮した。この物質を再びメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド (0.5 mL, 0.5 M (メタノール中))で1時間処理した。該混合物を酢酸の添加により中和し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.22 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 7.43-7.30 (m, 5 H), 4.39 (s, 2 H); MS m/z 305 (M+1)。
【０２１６】
実施例２０
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化５３】
2006528694.tif 000054
【０２１７】
a）8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジド
エタノール (30 mL) 中のメチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (590 mg, 2.9 mmol) およびヒドラジン (1 mL, 32 mmol)の溶液を還流温度で2.5時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水に取り、沈殿物が生成するまで1 N HCl (水溶液)を加えた。この物質をフィルター上に集め、メタノールと共に共沸させて、8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (411 mg, 70％)を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 9.15 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H); MS m/z 205 (M+1)。
【０２１８】
b）7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
ピリジン (5 mL)中の8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (54 mg, 0.26 mmol)の冷却（0℃）溶液に、2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリド (0.86 Mストック溶液0.36 mL (ジクロロメタン中), 0.31 mmol) を加えた。得られた溶液を室温で6時間攪拌し、その時点で同じ当量の2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドのストック溶液を加えた。18時間後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をオキシ塩化リンで処理した。この溶液を105℃で3時間加熱し、実施例19に記載されているのと同様に後処理して、表題化合物 (6 mg, 8％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.22 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.36 (s, 2 H); MS m/z 323 (M+1)。
【０２１９】
実施例２１
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化５４】
2006528694.tif 000055
【０２２０】
a）メチル 5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート
実施例3に記載されているのと同様の方法を用いて、メチル 8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (5.0 g, 24.5 mmol) をN-ブロモスクシンイミド (4.36 g, 24.5 mmol)で臭素化して、メチル 5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (4.38 g, 63％) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 11.53 (broad, 1 H), 9.25 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H); MS m/z 305 (M+Na)。
【０２２１】
b）メチル 5-ブロモ-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート
クロロホルム (10 mL) 中のメチル 5-ブロモ-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (874 mg, 3.08 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン (0.64 mL, 4.62 mmol) およびp-トルエンスルホニルクロリド (708 mg, 3.71 mmol)を加えた。該溶液を50℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (25％ 酢酸エチル (ヘキサン中)、勾配溶出) はメチル 5-ブロモ-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (626 mg, 47％) を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6): 9.03 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H); MS m/z 459 (M+Na)。
【０２２２】
c）メチル 5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート
N,N,-ジメチルホルムアミド (10 mL) 中のメチル 5-ブロモ-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (626 mg, 1.44 mmol) の溶液に1,2-チアジナン 1,1-ジオキシド (234 mg, 1.73 mmol)、酸化銅(I) (247 mg, 1.73 mmol) および2,2'-ビピリジン (270, 1.73 mmol) を加えた。得られた懸濁液を125℃で6時間加熱した。前記のすべての一通りの試薬を再び加え、該混合物を18時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトを加えた。固体をセライトのパッドで濾過し、濾液を過剰の二ナトリウムEDTA溶液で処理し、激しく3時間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタンから10％ メタノールへ (ジクロロメタン))はメチル 5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレートを固体として与えた。1H NMR (CDCl3):δ 8.89 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.20-1.60 (m, 8 H); MS m/z 492 (M+1)。
【０２２３】
d）5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジド
エタノール (20 mL)中のメチル 5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート (250 mg, 0.5 mmol) およびヒドラジン (2 mL, 64 mmol)の溶液を50℃で20分間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジドのギ酸塩 (44 mg, 26％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.09 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H ホルメート), 7.67 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.07 (broad, 1 H), 3.88-1.75 (m, 8 H); MS m/z 205 (M+1)。
【０２２４】
e）5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例21に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (44 mg, 0.11 mmol) および2-(4-フルオロフェニル)アセチルクロリドから表題化合物を製造して、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg, 15％) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3):δ 9.19 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.18 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.53 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H); MS m/z 478 (M+Na)。
【０２２５】
実施例２２
7-(5-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-オール
【化５５】
2006528694.tif 000056
【０２２６】
a）8-(ベンジルオキシ)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル
トルエン (2 mL) 中の8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (56 mg, 0.165 mmol)の溶液に、ピロリジン (41 μL, 0.495 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (31 mg, 0.0495 mmol)、炭酸セシウム (81 mg, 0.248 mmol) および酢酸パラジウム (7 mg, 0.033 mmol) を加えた。該反応混合物を80℃で2時間加熱した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにフラッシュクロマトグラフィーにより8-(ベンジルオキシ)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (34 mg, 63 ％) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.05 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 5.49 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.01 (m, 4 H); MS m/z 331 (M+1)。
【０２２７】
b）8-ヒドロキシ-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル
酢酸エチル (10 mL) 中の8-(ベンジルオキシ)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (123 mg, 0.373 mmol)の溶液に、10 ％ パラジウム-炭素 (85 mg)を加えた。該反応混合物を水素バルーン下で16時間攪拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濃縮およびそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (2％〜3％ メタノール (ジクロロメタン中))により8-ヒドロキシ-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (37 mg, 41％)を緑色油として得た。1H NMR (CDCl3)δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.01 (m, 4H);  MS m/z 241 (M+1)。
【０２２８】
c）7-(5-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-オール
ジオキサン (2.5 mL) 中の8-(ベンジルオキシ)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボニトリル (37 mg, 0.154 mmol)の懸濁液に、フェニル酢酸ヒドラジド (104 mg, 0.770 mmol)を加えた。該反応容器を密封し、マイクロ波チャンバー内で200℃で20分間加熱した。追加的なフェニル酢酸ヒドラジド (104 mg, 0.770 mmol)を加え、該反応混合物を200℃で20分間マイクロ波処理した。該反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製した。単離した物質を1N水酸化ナトリウム溶液に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。塩基性層を1N塩酸溶液で酸性化し、ついで酢酸エチルで抽出した。濃縮した有機層をジクロロメタンに溶解し、1N塩化水素を加えた。沈殿した固体を母液から分離した。固体を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮は7-(5-ベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-オール (5 mg, 9 ％) を黄色固体として与えた。1H NMR (CDCl3)δ 11.00 (br, 1H), 9.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.20 (m,  6 H), 4.20 (s, 2 H), 3.75 (br, 4 H), 2.02 (br, 4 H);  MS m/z 373 (M+1)。
【０２２９】
実施例２３
7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール
【化５６】
2006528694.tif 000057
【０２３０】
ジオキサン (3 mL) 中のN',8-ジヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシミドアミド (50 mg, 0.244 mmol) の懸濁液に、4-フルオロフェニルアセチルクロリド (40μL, 0.293 mmol)を加えた。反応溶液を密封し、マイクロ波チャンバー内で160℃で10分間加熱した。固体をフィルター上に集め、ついでメタノール/エーテルでトリチュレーションして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール塩酸塩 (13 mg, 15 ％) をオレンジ色固体として得た。1H NMR (CD3OD)δ 9.43 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (s, 2 H);  MS m/z 323 (M+1)。
【０２３１】
実施例２４
1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル}-2-ピロリジノン
【化５７】
2006528694.tif 000058
【０２３２】
a）7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール
ジオキサン (5 mL) 中のN',8-ジヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシイミドアミド (231 mg, 1.13 mmol) の懸濁液に、4-フルオロフェニルアセチルクロリド (185μL, 1.35 mmol)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波チェンバー内で155℃で10分間加熱した。固体をフィルター上に集めた。該固体をメタノール (30 mL) および水 (20 mL)に溶解した。該溶液が中性になるまで、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。固体をフィルター上に集めて、7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール (140 mg, 39％) を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H);  MS m/z 323 (M+1)。
【０２３３】
b）5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール
N,N-ジメチルホルムアミド (400μL) 中の7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール (26 mg, 0.0807 mmol)の冷却（0℃）溶液に、炭酸水素ナトリウム (8 mg, 0.0968 mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド (600μL) のn-ブロモスクシンイミド (14 mg, 0.0807 mmol) の溶液を滴下し、該反応混合物を0℃で1時間攪拌した。該反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ついで水で希釈した。固体をフィルター上に集めて、5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール (20 mg, 63％) を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6):δ 8.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H);  MS m/z 401 (M+1)。
【０２３４】
c）5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート
クロロホルム (8 mL) 中の5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-オール (168 mg, 0.419 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン (88μL, 0.726 mmol) およびp-トルエンスルホニルクロリド (96 mg, 0.504 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で攪拌し、ついで水およびクロロホルムで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮は5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (170 mg, 73 ％) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 9.09 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.40 (s, 3H);  MS m/z 555 (M+1)。
【０２３５】
d）7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-(2-オキソ-1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート
トルエン (5 mL) 中の5-ブロモ-7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル][1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (48 mg, 0.0866 mmol) 中の溶液に、ピロリジノン (66μL, 0.866mmol) およびリン酸カリウム (37 mg, 0.173 mmol)を加えた。別のフラスコ内で、トルエン (15 mL)中のヨウ化銅 (I) (165 mg, 0.866 mmol)の攪拌溶液にN, N'-ジメチレンジアミン (93μL, 0.866 mmol)を加えることにより、触媒のストック溶液を調製した。元の溶液に150μLのストック溶液を加え、該反応混合物を90℃で30分間攪拌した。150μL ストック溶液の追加的な5つのアリコートを30分ごとに加えた。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (1％〜5 ％ メタノール-ジクロロメタン 勾配溶出) による精製は7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-(2-オキソ-1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (15 mg, 31 ％) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, 8.7, 5.4 Hz, 2 H), 7.19 (d, 8.1 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.29-4.24 (m, 4 H), 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H) 2.33 (m, 2 H); MS m/z 560 (M+1)。
【０２３６】
e）1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル}-2-ピロリジノン
メタノール (2 mL) 中の7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-(2-オキソ-1-ピロリジニル)[1,6]ナフチリジン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (15 mg, 0.0268 mmol)の冷却（0℃）溶液に、ナトリウムメトキシド (64μL, 0.5 M (メタノール中), 0.0322 mmol)を加えた。該反応混合物を4℃で16時間攪拌し、ついで水でクエンチし、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製して、1-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル}-2-ピロリジノン (1 mg, 10 ％) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.15 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2 Hz), 4.41 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.1, 2 H), 2.35 (m, 2 H)。
【０２３７】
実施例２５
1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン
【化５８】
2006528694.tif 000059
【０２３８】
a）メチル 5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 中のメチル 5-ブロモ-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシレート (1.01 g, 3.57 mmol)の懸濁液に、炭酸セシウム (2.32 g, 7.14 mmol)を加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、その時点で明黄色ペーストが生成した。この攪拌ペーストに、ヨードメタン (666μL, 10.7 mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応を氷水でクエンチし、ついで酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中の20％〜50％ 酢酸エチル) はメチル 5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシレート (696 mg, 66 ％) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 9.20 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H);  MS m/z 297 (M+1)。
【０２３９】
b）5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボン酸
テトラヒドロフラン (30 mL)中のメチル 5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボキシレート (696 mg, 2.34 mmol)の溶液に、水酸化リチウム溶液 (7 mL, 1.0 M (水中), 7.03 mmol) を加えた。該反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで真空中で濃縮した。得られた物質を水で希釈し、1N塩酸溶液で酸性化した。固体をフィルター上に集めて、5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボン酸 (284 mg, 43 ％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1 H), 4.26 (s, 3 H);  MS m/z 283 (M+1)。
【０２４０】
c）5-ブロモ-8-メトキシ-N'-(フェニルアセチル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボヒドラジド
ジクロロメタン (25 mL)中の5-ブロモ-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-7-カルボン酸 (284 mg, 1.00 mmol)の溶液に、フェニル酢酸ヒドラジド (137 mg, 1.00 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (4 mg, 0.0301 mmol) および 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (212 mg, 1.10 mmol)を加えた。該反応混合物を室温で3時間攪拌し、その途中に大量の白色固体が生成した。ついで該反応混合物を水とジクロロメタンとの間に分配させた (生成物を可溶化するためには大過剰のジクロロメタンが必要であった)。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中、0％〜10％メタノール)は5-ブロモ-8-メトキシ-N'-(フェニルアセチル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (328 mg, 79 ％) を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO- d6) δ 10.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 5 H), 4.16 (s, 3H), 3.57 (s, 2 H);  MS m/z 415 (M+1)。
【０２４１】
d）7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル
ジクロロメタン (100 mL)中の5-ブロモ-8-メトキシ-N'-(フェニルアセチル)[1,6]ナフチリジン-7-カルボヒドラジド (1.96 g, 4.72 mmol)、トリフェニルホスフィン (1.48 g, 5.66 mmol) およびトリエチルアミン (1.97 mL, 14.2 mmol)の溶液に、ジクロロメタン (50 mL)中のヨウ素 (1.44 g, 5.66 mmol)の溶液を添加漏斗を介して25分かけて加えた。該反応混合物を更に15分間攪拌し、ついでジクロロメタンと水との間に分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、30％〜60％酢酸エチル) により得られた物質を酢酸エチルから再結晶して、7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (1.50 g, 80 ％) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.26 (m, 1 H), 8.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.52-7.34 (m, 5 H), 4.42 (s, 2 H), 4.36 (s, 3 H);  MS m/z 397 (M+1)。
【０２４２】
e）1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン
トルエン (3 mL) 中の7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (54 mg, 0.136 mmol)の溶液に、ピロリジノン (103μL, 0.1.36 mmol) およびリン酸カリウム (58 mg, 0.272 mmol)を加えた。別のフラスコ内で、トルエン (10 mL)中のヨウ化銅 (I) (259 mg, 1.36 mmol)の攪拌溶液にN,N'-ジメチレンジアミン (145μL, 1.36 mmol)を加えることにより、触媒のストック溶液を調製した。元の溶液に100μLのストック溶液を加え、該反応混合物を80℃で10分間攪拌した。100μL ストック溶液の追加的な5つのアリコートを30分ごとに加えた。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続くフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の1％〜5％メタノール) により1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン (10 mg, 18％) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.21 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 7.45-7.31 (m, 5 H), 4.43 (s, 2 H), 4.41-4.25 (m, 5 H), 2.75 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.38 (m, 2 H);  MS m/z  402 (M+1)。
【０２４３】
f）1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン
アセトニトリル (500μL)中の1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン (10 mg, 0.0249 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (30 mg 0.199 mmol)を加えた。この攪拌溶液にトリメチルシリルクロリド (25μL, 0.199 mmol)を滴下し、該反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。該反応混合物を10％硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を真空中で濃縮して過剰のアセトニトリルを除去し、ついで炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮ならびにそれに続く分取HPLC精製により1-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピロリジノン (5 mg, 52％)を淡緑色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.45-7.35 (m, 5 H), 4.43 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2 Hz), 2.41 (m, 2 H); MS m/z 388 (M+1)。
【０２４４】
実施例２６
4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン
【化５９】
2006528694.tif 000060
【０２４５】
a）4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン
ジオキサン (200μL)中の7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (50 mg, 0.126 mmol)の溶液に、ピペラジノン (126 mg, 1.26 mmol)を加えた。該反応混合物を密封管内で110℃で6時間加熱した。濃縮およびそれに続くフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の1％〜5％メタノール) は4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン (44 mg, 52 ％) を黄色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 9.19 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 6.76 (s, 1H), 4.39 (s, 2 H), 4.35-4.21 (m, 5 H), 3.75-3.71 (m, 4 H);  MS m/z 417 (M+1)。
【０２４６】
b）4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン
実施例25に記載されているのと同様にして、4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン (41 mg, 0.0985 mmol)、ヨウ化ナトリウム (118 mg 0.788 mmol) およびトリメチルシリルクロリド (100μL, 0.788 mmol)から4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-2-ピペラジノン (9 mg, 23％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.72 (br, 1 H), 9.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.50-7.31 (m, 5 H), 6.09 (s, 1 H), 4.42 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H);  MS m/z 403 (M+1)。
【０２４７】
実施例２７
2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド
【化６０】
2006528694.tif 000061
【０２４８】
a）2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド
実施例25に記載されているのと同様にして、7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (50 mg, 0.126 mmol) およびN,N-ジメチル-2-(1-ピペラジニル)アセトアミド (216 mg, 1.26 mmol)から2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド (45 mg, 74 ％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.07 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.30 (s, 2H), 3.12 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 4 H);  MS m/z 488 (M+1)。
【０２４９】
b）2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド
実施例25に記載されているのと同様にして、2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド (47 mg, 0.0964 mmol)、ヨウ化ナトリウム (116 mg 0.771 mmol) およびトリメチルシリルクロリド (97μL, 0.771 mmol)から2-{4-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-ヒドロキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-1-ピペラジニル}-N,N-ジメチルアセトアミド (20 mg, 44 ％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 5 H), 4.42 (s, 2 H), 3.45 (m, 4 H), 3.39 (s, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.90 (m, 4 H);  MS m/z 474 (M+1)。
【０２５０】
実施例２８
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-オール
【化６１】
2006528694.tif 000062
【０２５１】
a）7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル
実施例25に記載されているのと同様にして、7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (50 mg, 0.126 mmol) および1-(2-ピラジニル)ピペラジン (207 mg, 1.26 mmol)から7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (35 mg, 58％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4, 1 H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 4.40 (s, 2 H), 4.21 (s, 3 H), 3.91 (d, J = 3.6 Hz, 4 H), 3.65 (d, J = 2.9 Hz, 4 H);  MS m/z 481 (M+1)。
【０２５２】
b）7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-オール
実施例25に記載されているのと同様にして、7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (32 mg, 0.0666 mmol)、ヨウ化ナトリウム (80 mg 0.533 mmol) およびトリメチルシリルクロリド (68μL, 0.533 mmol) から7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-[4-(2-ピラジニル)-1-ピペラジニル][1,6]ナフチリジン-8-オール (20 mg, 65％) を淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 10.68 (br, 1 H), 9.22 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.49-7.36 (m, 5 H), 4.42 (s, 2H), 3.91 (m, 4 H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4 H);  MS m/z 467 (M+1)。
【０２５３】
実施例２９
7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4-メトキシアニリノ)[1,6]ナフチリジン-8-オール
【化６２】
2006528694.tif 000063
【０２５４】
a）N-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-N-(4-メトキシフェニル)アミン
トルエン (2 mL) 中の7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモ[1,6]ナフチリジン-8-イル メチル エーテル (50 mg, 0.126 mmol)の溶液に、それぞれp-アニシジン (47 mg, 0.378 mmol)、炭酸セシウム (62 mg, 0.189 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (23 mg, 0.0378 mg) および酢酸パラジウム (6 mg, 0.0252 mmol)を加えた。該溶液を窒素で脱酸素化し、ついで密封管内で105℃で2時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン中の1％〜5％メタノール) に付して、N-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-N-(4-メトキシフェニル)アミン (32 mg, 55％) を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.35-7.27 (m, 5 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H);  MS m/z 440 (M+1)。
【０２５５】
b）7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4-メトキシアニリノ)[1,6]ナフチリジン-8-オール
実施例25に記載されているのと同様にして、N-[7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-8-メトキシ[1,6]ナフチリジン-5-イル]-N-(4-メトキシフェニル)アミン (31 mg, 0.0705 mmol)、ヨウ化ナトリウム (85 mg, 0.564 mmol) およびトリメチルシリルクロリド (72μL, 0.564 mmol)から7-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4-メトキシアニリノ)[1,6]ナフチリジン-8-オール (13 mg, 43％) を金色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD) δ 9.08 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.61 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 5 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H);  MS m/z 426 (M+1)。
【０２５６】
実施例３０
7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化６３】
2006528694.tif 000064
【０２５７】
a）2-(4-クロロフェニル)酢酸ヒドラジド
ジクロロメタン (100 mL) 中の(4-クロロフェニル)アセチルクロリド (10 g, 60 mmol) の溶液をジクロロメタン (400 mL)中のヒドラジン (47 mL, 1.50mol)の冷却 (0℃) 溶液に滴下し、得られた混合物を3時間攪拌した。水およびジクロロメタンを加え、該混合物をジクロロメタンで1回抽出した。有機層を真空中で濃縮して白色固体を得た。メタノールおよびジクロロメタンからの再結晶は2-(4-クロロフェニル)酢酸ヒドラジド (4.06 g, 37％) を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 7.19 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H); MS m/z 185 (M+1)。
【０２５８】
b）7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例1に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-クロロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (71 mg, 36％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 9.02 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.26-7.19 (m, 4 H), 4.10 (s, 2 H); MS m/z 338 (M+1)。
【０２５９】
実施例３１
7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化６４】
2006528694.tif 000065
【０２６０】
a）3-フェニルプロパノヒドラジド
実施例2に記載されているのと同様にして、3-フェニルプロパノヒドラジド (5.22 g, 54％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  7.31-7.25 (m, 2 H), 7.23-7.17 (m, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 2.97 (t, J = 15.2, 7.6Hz, 2 H), 2.45 (t, J = 15.2, 7.6 Hz, 2 H) ; MS m/z 165 (M+1)。
【０２６１】
b）7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例1に記載されているのと同様にして、7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (100 mg, 50％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ 8.90 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.11-6.98 (m, 5 H), 3.14 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H); MS m/z 340 (M+Na)。
【０２６２】
実施例３２
7-[5-(1-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化６５】
2006528694.tif 000066
【０２６３】
実施例1に記載されているのと同様にして、7-[5-(1-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (15 mg, 14％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ  8.95 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.41-7.29 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H); MS m/z 376 (M+Na)。
【０２６４】
実施例３３
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化６６】
2006528694.tif 000067
【０２６５】
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (30 mg, 25％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ  9.18 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.31-7.20 (m, 5 H), 4.02 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.23-3.18 (m, 4 H), 2.55-2.26 (m, 3 H), 1.86 (m, 1 H); MS m/z 473 (M+Na)。
【０２６６】
実施例３４
7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化６７】
2006528694.tif 000068
【０２６７】
a）2-ピリジン-4-イル酢酸ヒドラジド
ヒドラジン水和物 (0.27 mL, 9.08 mmol)、エチルピリジン-4-イルアセテート (0.93 mL, 6.05 mmol) およびエタノール (10 mL)の混合物を80℃で10時間加熱した。更に0.6mLのヒドラジンを加え、該混合物を14時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。このようにして、2-ピリジン-4-イル酢酸ヒドラジド (0.86 g, 95％) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ  9.29 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H); MS m/z 152 (M+1)。
【０２６８】
b）7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例1に記載されているのと同様にして、7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (72 mg, 41％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ  9.81 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2 H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H); MS m/z 305 (M+1)。
【０２６９】
実施例３５
7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化６８】
2006528694.tif 000069
【０２７０】
a）2-ピリジン-3-イル酢酸ヒドラジド
実施例34に記載されているのと同様にして、2-ピリジン-3-イル酢酸ヒドラジドを白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ  9.26 (s, 1 H), 8.43-8.40 (m, 2 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.36 (s, 2H)。
【０２７１】
b）7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例34に記載されているのと同様にして、7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (17 mg, 38％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ  9.05 (d, J = 4.4, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H); HRMS C16H12N6O (M+1)としての計算値: 305.1151, 実測値: 305.1159。元素分析: C16H12N6O. H2Oとしての計算値: C, 59.62; H, 4.38; N, 26.07. 実測値: C, 59.53; H, 4.12; N, 26.07。
【０２７２】
実施例３６
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化６９】
2006528694.tif 000070
【０２７３】
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-メトキシベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (10 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.95 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.80-6.75 (m, 2 H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.08-4.02 (m, 5 H), 3.69-3.48 (m, 4 H), 2.30-2.27 (m, 3 H). ), 1.69 (s, 1 H); MS m/z 467 (M+1)。
【０２７４】
実施例３７
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７０】
2006528694.tif 000071
【０２７５】
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-3-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (36 mg, 23％) を黄色固体として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ 9.01 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H),1.80 (m, 1 H); MS m/z 438 (M+1)。
【０２７６】
実施例３８
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７１】
2006528694.tif 000072
【０２７７】
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-4-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (15 mg, 10％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ  9.17 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.91 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.50-2.20 (m, 3 H), 1.77 (s, 1 H); MS m/z 460 (M+Na)。
【０２７８】
実施例３９
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７２】
2006528694.tif 000073
【０２７９】
a）2-ピリジン-2-イル酢酸ヒドラジド
実施例34に記載されているのと同様にして、2-ピリジン-2-イル酢酸ヒドラジド (2.5 g, 92％) を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ  9.25 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.72 (td, J = 2.0, 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H); MS m/z 152 (M+1)。
【０２８０】
b）5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(ピリジン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (11 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ  8.94 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.60-7.52 (m, 3 H), 7.10 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 3.80-3.60 (m, 3 H), 3.50 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.67 (s, 1 H); MS m/z 460 (M+Na)。
【０２８１】
実施例４０
7-[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７３】
2006528694.tif 000074
【０２８２】
a）2-(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド
(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸 (3 g, 17.4 mmol) とチオニルクロリドとの混合物を81℃で2時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮して透明な油を得た。該油をトルエンと共に1回、共蒸発させ、ジクロロメタン (20 mL)に溶解し、ジクロロメタン (100 mL) 中のヒドラジン (13.7 mL, 435 mmol)の冷却 (0℃)溶液に滴下した。この溶液を30分間攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮して2-(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (409.3 mg, 13％) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ  9.24 (s, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.97 (dd, J =  8.4, 2.0 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H); MS m/z 187 (M+1)。
【０２８３】
b）7-[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例3に記載されているのと同様にして、7-[5-(3,5-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (5.2 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.12 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 6.91-6.89 (m, 2 H), 6.69 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.00-3.88 (m, 2 H), 3.50-3.42 (m, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.49-2.25 (m, 3 H), 1.84 (m, 1 H); MS m/z 473 (M+1)。
【０２８４】
実施例４１
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(チエン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７４】
2006528694.tif 000075
【０２８５】
a）2-チエン-2-イル酢酸ヒドラジド
実施例30に記載されているのと同様にして、2-チエン-2-イル酢酸ヒドラジド (486 mg, 50％) を白色固体として得た。 1H NMR (DMSO): δ  9.23 (s, 1 H), 7.34 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 4.8, 3.6 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H); MS m/z 157 (M+1)。
【０２８６】
b）5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(チエン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(チエン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.17 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.55-2.29 (m, 3 H), 1.81 (m, 1 H); MS m/z 443 (M+1)。
【０２８７】
実施例４２
5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７５】
2006528694.tif 000076
【０２８８】
a）2-(3-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド
実施例40に記載されているのと同様にして、2-(3-フルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (626 mg, 11％) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.24 (s, 1 H), 7.33 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.10-7.03 (m, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 3.38 (s, 2 H); MS m/z 169 (M+1)。
【０２８９】
b）5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例3に記載されているのと同様にして、5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-7-[5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.16 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 2.51-2.25 (m, 3 H), 1.82 (m, 1 H); MS m/z 455 (M+1)。
【０２９０】
実施例４３
7-[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７６】
2006528694.tif 000077
【０２９１】
a）2-(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド
実施例40に記載されているのと同様にして、2-(3,4-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (1.04 g, 48％) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ  9.19 (s, 1 H), 7.37-7.25 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.31 (2 H); MS m/z 187 (M+1)。
【０２９２】
b）7-[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例3に記載されているのと同様にして、7-[5-(3,4-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (6 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.17 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.95-3.90 (m, 2 H), 3.54-3.32 (m, 2 H), 2.63-2.11 (m, 3 H), 1.85 (m, 1 H); MS m/z 473 (M+1)。
【０２９３】
実施例４４
7-[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７７】
2006528694.tif 000078
【０２９４】
a）2-(2,3-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド
実施例40に記載されているのと同様にして、2-(2,3-ジフルオロフェニル)酢酸ヒドラジド (1.77 g, 54％) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ  9.26 (s, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.16-7.13 (m, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), ; MS m/z 187 (M+1)。
【０２９５】
b）7-[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例3に記載されているのと同様にして、7-[5-(2,3-ジフルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (4.2 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.16 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.12-7.02 (m, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 3.98-3.87 (m, 2 H), 3.47 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 2.38 (m, 3 H), 1.81 (m, 1H); MS m/z 473 (M+1)。
【０２９６】
実施例４５
7-[5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７８】
2006528694.tif 000079
【０２９７】
2-シクロペンチル酢酸ヒドラジド
実施例40に記載されているのと同様にして、2-シクロペンチル酢酸ヒドラジド (3 g, 88％) を白色固体として得た。1H NMR (DMSO): δ  9.90 (s, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.99 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.57-1.45 (m, 4 H), 1.02 (m, 2 H); MS m/z 143 (M+1)。
【０２９８】
b）7-[5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例3に記載されているのと同様にして、7-[5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (6 mg) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.17 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.43-2.34 (m, 4 H), 1.87-1.81 (m, 3 H), 1.70-1.53 (m, 5 H), 1.37-1.27 (m, 1 H); MS m/z 429 (M+1)。
【０２９９】
実施例４６
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化７９】
2006528694.tif 000080
【０３００】
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール (2.7 mg, 12％) を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.12 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.01 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.58 (s, 4 H), 2.92 (s, 4 H); MS m/z 423 (M+1)。
【０３０１】
実施例４７
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８０】
2006528694.tif 000081
【０３０２】
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペリジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg, 34％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.08 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.25 (s, 4 H), 1.82 (s, 4 H), 1.67 (m, 2 H); MS m/z 404 (M+1)。
【０３０３】
実施例４８
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペラジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８１】
2006528694.tif 000082
【０３０４】
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペラジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-ピペラジン-1-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg, 21％) をギ酸塩として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ  9.02 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.49 (s, 4 H), 3.35 (s, 4 H); MS m/z 406 (M+1)。
【０３０５】
実施例４９
5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８２】
2006528694.tif 000083
【０３０６】
100mLフラスコに7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-チオモルホリン-4-イル-1,6-ナフチリジン-8-オール (26 mg, 0.062 mmol)を入れた。メタノール (15 mL) およびクロロホルム (不溶性固体を溶解するために〜3 mL) を加え、ついで新たに調製した、メタノール中のオキソン (0.75 mL, 0.12 mmol)の0.16 M溶液を加えた。該溶液を室温で14時間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、2回抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。このようにして、5-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (7.3 mg, 26％) を黄褐色固体として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ  8.99 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 6.91 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.85 (m, 4 H), 3.25 (m, 4 H); MS m/z 455 (M+1)。
【０３０７】
実施例５０
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８３】
2006528694.tif 000084
【０３０８】
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (2 mg, 10％) を黄色固体として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3): δ  9.01 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8.4, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 2.03 (m, 2 H), 1.81 (m, 2 H); MS m/z 421 (M+1)。
【０３０９】
実施例５１
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８４】
2006528694.tif 000085
【０３１０】
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (15 mg) を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.12 (d, J = 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.47(d, J = 8.4, 1 H), 8.23 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 6.68 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.79(s, 4 H), 3.37 (s, 4 H); MS m/z 483 (M+1)。
【０３１１】
実施例５２
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８５】
2006528694.tif 000086
【０３１２】
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}-1,6-ナフチリジン-8-オール (7 mg) をギ酸塩として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.10 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 3.79-3.76 (m, 2 H), 3.74-3.72 (m, 2 H), 3.65-3.62 (m, 2 H), 3.43-3.40 (m, 4 H), 3.03 (s, 4 H), 2.91-2.88 (m, 2 H); MS m/z 494 (M+1)。
【０３１３】
実施例５３
5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８６】
2006528694.tif 000087
【０３１４】
実施例17に記載されているのと同様にして、5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (38 mg, 57％) を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.13 (d, J = 4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H); MS m/z 448 (M+1)。
【０３１５】
実施例５４
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８７】
2006528694.tif 000088
【０３１６】
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-(4-ピラジン-2-イルピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン-8-オール (11 mg, 15％) を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.86 (s, 4 H), 3.42 (s, 4 H); MS m/z 484 (M+1)。
【０３１７】
実施例５５
7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール
【化８８】
2006528694.tif 000089
【０３１８】
実施例17に記載されているのと同様にして、7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-1,6-ナフチリジン-8-オール (54 mg, 66％) をギ酸塩として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.68-3.64 (m, 8 H), 3.34 (s, 6 H), 2.82 (s, 4 H); MS m/z 533 (M+1)。
【０３１９】
実施例５６
2-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
【化８９】
2006528694.tif 000090
【０３２０】
実施例17に記載されているのと同様にして、2-(4-{7-[5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-8-ヒドロキシ-1,6-ナフチリジン-5-イル}ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド (31 mg, 38％) をギ酸として得た。1H NMR (CDCl3): δ  9.13 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56(dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.02 (m, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.17-4.13 (m, 1 H), 3.37 (s, 4 H), 3.13 (s, 2 H), 2.82 (s, 4 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS m/z 505 (M+1)。
【０３２１】
実施例５７
実施例57〜184は、前記の方法により製造することが可能である。
【表１】
2006528694.tif 000091
2006528694.tif 000092
2006528694.tif 000093
2006528694.tif 000094
2006528694.tif 000095
2006528694.tif 000096
2006528694.tif 000097
2006528694.tif 000098
2006528694.tif 000099
2006528694.tif 000100
2006528694.tif 000101
2006528694.tif 000102
2006528694.tif 000103
2006528694.tif 000104
2006528694.tif 000105
2006528694.tif 000106
2006528694.tif 000107
2006528694.tif 000108
2006528694.tif 000109
2006528694.tif 000110
2006528694.tif 000111
2006528694.tif 000112
【０３２２】
実施例９６
生物活性
MT4細胞アッセイ
A．実験方法
抗ウイルス活性および化合物誘発性細胞毒性を、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス形質転換細胞系MT4におけるヨウ化プロピジウムに基づく方法により、平行して測定した。試験化合物のアリコートを、Cetus Pro/Petteを使用する96ウェルプレート（Costar 3598）培地（RPMI 1640、10％ウシ胎児血清 (FCS) およびゲンタマイシン）内で系列希釈した。対数増殖しているMT4を集め、Jouan遠心機（モデルCR 4 12）内で1000rpmで10分間遠心分離した。細胞ペレットを新鮮培地（RPMI 1640、10％ FCSおよびゲンタマイシン）に、5×105細胞/mlの密度となるよう再懸濁させた。100×TCID50のウイルス感染多重度が得られるよう希釈したHIV-1（IIB株）の添加により細胞アリコートに感染させた。同様の細胞アリコートを培地で希釈して模擬感染対照を得た。加湿5％ CO2雰囲気を含む組織培養インキュベーター内で細胞感染を37℃で1時間進行させた。1時間のインキュベーションの後、ウイルス／細胞懸濁液を新鮮培地で6倍希釈し、予め希釈された化合物を含有するプレートの各ウェルに125μlの該細胞懸濁液を加えた。ついでプレートを、加湿5％ CO2を含む組織培養インキュベーター内に5日間配置した。該インキュベーション期間の終了時に、細胞数および従ってHIV誘発性細胞変性を、（A）ヨウ化プロピジウム染色により、または（B）MTSテトラゾリウム染色法（参考文献5）により評価した。
【０３２３】
A．ヨウ化プロピジウム測定の場合には、27μlの5％ Nonidet-40をインキュベーションプレートの各ウェルに加えた。Costarマルチチップピペッターでの十分な混合の後、60μlの該混合物を、フィルターが底に配置された（filter-bottomed）96ウェルプレートに移した。該プレートを自動アッセイ装置（Screen Machine, Idexx Laboratories）で分析した。使用した対照および標品は、各アッセイにおいて0.01〜1μMの濃度範囲にわたって試験される3'-アジド-3'-デオキシチミジンであった。3'-アジド-3'-デオキシチミジンについてのIC50値の予想範囲は0.04〜0.12μMである。該アッセイでは、各ウェルのDNA含量を推定するためにヨウ化プロピジウム色素を使用する。
【０３２４】
B．MTS測定の場合には、20μlのCellTiter 96 AQ One Solution試薬（Promega #G3582）を各ウェルに加えた。MTS試薬の添加の75分後、Tecan Sunrise 96ウェルプレートリーダーを使用して、492nMの吸光度を測定した。
【０３２５】
B．分析
試験化合物の抗ウイルス効果はIC50（すなわち、HIV誘発性細胞変性効果における50％の減少をもたらす抑制濃度）として表される。この効果は、未感染MT4細胞対照と比較してHIV感染MT4細胞の細胞増殖の50％を回復させるのに要する試験化合物の量により測定される。IC50は、RoboSage, Automated Curve Fitting Program, version 5.00（1995年7月10日）により計算した。
【０３２６】
各アッセイプレートごとに、化合物を伴わない未感染細胞または感染細胞を含有するウェルの結果（相対蛍光単位rfUまたはOD値）をそれぞれ平均した。化合物誘発性細胞毒性の測定のためには、種々の濃度の化合物および未感染細胞を含有するウェルからの結果を、化合物処理を伴わない未感染細胞の平均と比較した。残存細胞の比率（％）を以下の式により求めた：
残存細胞の比率（％）= (化合物処理未感染細胞rfuまたはOD値/未処理未感染細胞)×100。
【０３２７】
79％以下の残存細胞の比率（％）のレベルは、その濃度における化合物に関する、直接的な化合物誘発性細胞毒性の、有意なレベルを示す。この状態が見出される場合には、この濃度における該化合物処理感染ウェルからの結果をIC50の計算には含めない。
【０３２８】
化合物の抗ウイルス活性の測定のためには、種々の濃度の化合物および感染細胞を含有するウェルからの結果を、化合物処理を伴わない未感染および感染細胞の平均と比較する。ウイルスの抑制率（％）を以下の式により求める：
ウイルスの抑制率（％）= (1 - ((平均未処理未感染細胞 - 処理感染細胞)/(平均未処理未感染細胞 - 平均未処理感染細胞)))×100。
【０３２９】
参考文献：
1. Averett, D.R., Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays,  J. Virol. Methods 23: 263-276, 1989.
2. Schwartz, O.ら, A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441-447, 1988..
3. Daluge, S.M.ら, 5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38 (7): 1590-1603, 1994.
4. Dornsife, R.E.ら, Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells,  Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2): 322-328, 1991.
1. Promega Technical Bulletin #TB245.  CellTiter 96 AQ One Solution Cell Proliferation Assay.
本発明の化合物は、IC50 = 1〜1000 nMの範囲の抗HIV活性を有する。
【国際調査報告】
2006528694.tif 000115
2006528694.tif 000116