(57)【要約】本発明は、肺がん又は肺疾患治療のための少なくとも1つの治療分子と、Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ４）と、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ６）からなる群から選択される、肺のレベルで前記分子の生物学的利用能を増加させることが可能な少なくとも１つのペプチドベクターからなる化合物を対象とする。本発明は、肺がん又は肺疾患治療に有用な、これらの化合物を含む医薬組成物にも関する。
2006517177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺がん又は肺疾患治療のための少なくとも1つの治療分子と、
−  Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ４）（添付の配列リスト中の配列番号１）、
−  Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ６）（添付の配列リスト中の配列番号２）からなる群から選択される、肺のレベルで前記分子の生物学的利用能を増加させることが可能な少なくとも１つのペプチドベクターからなる化合物。
【請求項２】
肺がん治療のための治療分子は、パクリタキセル及びドキソルビシンのような抗がん剤から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
肺疾患治療のための治療分子は、抗生物質及び抗菌ペプチドから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
肺がん又は肺疾患治療のための前記治療分子は、前記ペプチドベクターに直接又は間接的に結合されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
肺がん又は肺疾患治療のための治療分子及びペプチドベクターの間の結合は、生理学的培地又は細胞内部で共有結合、疎水結合、イオン結合、開裂可能な結合又は開裂不可能な結合から選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
肺がん又は肺疾患治療のための治療分子及びペプチドベクターの間の結合は、天然に存在する、又はペプチド、治療分子、若しくは両方に対して導入される官能基のレベルで、治療分子及び線状ペプチドベクターの間の結合アーム（リンカー）を介して行われることを特徴とする請求項４又は５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
結合アームは、アルキル、アリール、アルキルアリール又はペプチド基、エステル、アミド、アミン、アルキル又はアリール又はアルキルアリールアルデヒド又は酸、無水物、スルフヒドリル又はカルボキシル基、例えばマレイミル安息香酸（ａｃｉｄｅ  ｍａｌｅｙｍｉｌ  ｂｅｎｚｏｉｑｕｅ）、マレイミルプロピオン酸（ａｃｉｄｅ  ｍａｌｅｙｍｉｌ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｑｕｅ）誘導体及びスクシンイミジル誘導体、臭化又は塩化シアン誘導基、カルボニルジイミダゾール、エステル、ホスゲン、スクシンイミドエステル、及びスルホン酸ハロゲン化物を含む二又は多官能価剤から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を活性作用物質として含む、肺がん又は肺疾患治療用の医薬組成物。
【請求項９】
−  Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ４）（添付の配列リスト中の配列番号１）、
−  Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ６）（添付の配列リスト中の配列番号２）からなる群から選択される線状ペプチドの、肺がん又は肺疾患の治療及び／又は予防のための薬剤調製への使用であって、前記ペプチドは、少なくとも１つの活性分子を肺に特異的に輸送するために、該活性分子に前記薬剤中で結合される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺がん及び呼吸器疾患のような肺を冒す疾患の治療のための作用物質輸送用のペプチドベクターの使用に関する。従って、本発明は、少なくとも1つの治療分子と、肺のレベルで前記分子の生物学的利用能を増加させることが可能な少なくとも１つのペプチドベクターからなる化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物の調製、及び肺がん及び肺疾患治療に有用な、それらを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
タバコ症増加の必然的結果である、肺がんは、米国でがんによる第１の死因になり、かつフランスでも同じ道を辿ろうとしている。全体として、このがんの５年後の生存率は、かろうじて１０％を超える。いわゆる「小細胞」がんのまれな場合に、又は腫瘍が非常に限られた段階で発見される時に、発達した腫瘍に対して、外科処置のみが回復をもたらすことができるとすれば、望みは、様々な治療の組み合わせに基づく。化学療法は、症状の強度を減少させて、肺がんに罹患した患者の生活の質を改善する。しかし、治療的組み合わせの投与形式においてなされた進歩にもかかわらず、これらの腫瘍の治療は、非常に困難なままである。
【０００３】
化学治療による肺がんの治療は、主に毒性及び抗がん剤の低い生物学的利用能によって限定される。従って、大部分の抗がん剤は、肺に達するために非常に多量に投与されねばならないが、多大な副作用と引き換えになる。
【０００４】
気管支炎及び気腫は、同様にタバコ症に関連した疾患である。気管支炎は、肺炎及び膵嚢胞性線維症のような多数の肺及び呼吸器疾患と同じように、多くの場合、呼吸困難を引き起こし得る、かつ場合によっては死に至らせることさえあり得る分泌物の蓄積を伴う。
【０００５】
膵嚢胞性線維症（又は膵線維症）は、小児に害を及ぼす常染色体劣性遺伝性の遺伝子病である。塩素イオン輸送の原因であるＣＦＴＲ遺伝子の突然変異は、粘液の蓄積によって呼吸管の閉塞に至らせる。
【０００６】
気腫を含むこれらの疾患は、呼吸管中の分泌物蓄積によって助長される細菌コロニーの侵入によって悪化する。
【０００７】
ＣＦＴＲタンパクが細胞表面に達することを補助するための生成物、又は他のイオンチャネルを刺激又は妨げることが可能な生成物、又は細胞内への欠損脂肪酸の導入、又は細菌と闘うための抗生物質の投与は、現在に至るまで期待外れな結果にしか至っていない。実際、肺に達するために十分な量で投与された生成物の、生体に対する毒性は、その使用を著しく制限する。
【０００８】
他方で、上述の疾患の外に、ウイルス及び細菌由来の気管支肺感染は、多数ある。それらの多数は、非常に重症になり、かつ抗生物質に耐性を有する細菌株が再現するという理由で闘うことが困難である。例として、結核菌によって引き起こされる結核、及び病原性物質が、本質的にシュードモナス属の日和見細菌を起源として有する肺炎のような疾患を挙げる。
【０００９】
それ故に、肺及び呼吸管疾患を治療するための新規化合物、及び新規方法の使用は、先行技術において、意義深い前進となっている。
【００１０】
出願人は、プロテグリン及びタキプレシンのような天然ペプチドから生じた線状ペプチドのような、線状ペプチドベクターが、生体膜を通して活性分子を輸送でき、かつこれらの分子の薬理特性を改善することを明らかにした。これら線状ペプチドに関する作業及び結果、並びに活性分子のベクターとしてのその使用は、１９９８年１１月３０日に出願した仏国特許出願第９８／１５０７４号明細書、及び１９９９年１１月２６日に出願した仏国特許出願第９９／０２９３８号明細書に記載された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
出願人は、肺である、特定器官内の作用物質の特異アドレッシング及び内部移行ベクターとして役立ち得る他のアミノ酸配列を明らかにすることを今般試みた。出願人の作業により、次のペプチド配列、
Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ-Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ４）（添付の配列リスト中の配列番号１）、
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ６）（添付の配列リスト中の配列番号２）が肺のレベルで作用物質を特異的にアドレスすることが可能であり、かつこの器官中の前記作用物質の内部移行を可能にすることが特に証明された。
【００１２】
従って本発明は、本発明は、肺がん又は肺疾患治療のための少なくとも1つの治療分子と、肺のレベルで前記分子の生物学的利用能を増加させることが可能な少なくとも１つのペプチドベクターからなる化合物を対象とする。
【００１３】
本発明は、特には、肺のレベルで前記分子の生物学的利用能を増加させることが可能なペプチドベクターとして、
Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ４）（添付の配列リスト中の配列番号１）、
Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ６）（添付の配列リスト中の配列番号２）からなる群から選択されるペプチドを検討する。
【００１４】
本発明の化合物において利用される肺がん治療のための治療分子の例として、パクリタキセル、ドキソルビシン等のような抗がん剤を挙げることができる。
【００１５】
本発明の化合物において利用される肺疾患治療のための治療分子の例として、抗生物質及び抗菌ペプチドを挙げることができる。例としてかつ非限定的に、本発明の枠内で使用可能な抗生物質は、ベンジルペニシリン、エリスロマイシン、アモキシシリン等であっても良い。本発明の枠内で使用可能な抗菌ペプチドは、ヒト気管抗菌ペプチド（ｈＴＡＰ）及び米国特許第５２０２４２０号明細書及び米国特許第５４５９２３５号明細書に記載されたペプチドなどである。これらの例は、参考としてのみ示し、当業者は、本発明の枠内で、あらゆるタイプの肺疾患治療のための治療分子を使用することができるであろう。
【００１６】
本発明の化合物において、肺がん又は肺疾患治療のための治療分子は、ペプチドベクターに直接又は間接的に結合され得る。
【００１７】
本発明の化合物における、肺がん又は肺疾患治療のための治療分子及び線状ペプチドベクターの間の結合は、生理学的培地又は細胞内部で共有結合、疎水結合、イオン結合、開裂可能な結合又は開裂不可能な結合から選択される。
【００１８】
この結合は、天然に存在する、又はペプチド、治療分子、若しくは両方に対して導入される官能基のレベルで、治療分子及びペプチドベクターの間の結合アーム（リンカー）を介して行われ得る。この結合アームは、もし存在するならば、化学的性質、並びにペプチド及び治療分子の必要空間を考慮して、許容可能でなければならない。本発明の枠内で使用できる結合アームの網羅的でない例として、アルキル、アリール、アルキルアリール又はペプチド基、エステル、アミド、アミン、アルキル又はアリール又はアルキルアリールアルデヒド又は酸、無水物、スルフヒドリル又はカルボキシル基、例えばマレイミル安息香酸（ａｃｉｄｅ  ｍａｌｅｙｍｉｌ  ｂｅｎｚｏｉｑｕｅ）、マレイミルプロピオン酸（ａｃｉｄｅ  ｍａｌｅｙｍｉｌ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｑｕｅ）誘導体及びスクシンイミジル誘導体、臭化又は塩化シアン誘導基、カルボニルジイミダゾール、エステル、ホスゲン、スクシンイミドエステル、又はスルホン酸ハロゲン化物を含む二又は多官能価剤を挙げることができる。
【００１９】
官能基として、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、又は−ＮＨ２を挙げることができる。従って、治療分子は、Ｎ末端又はＣ末端の末端レベル又はペプチドの側鎖のレベルで、共有結合によって結合され得る。
【００２０】
本発明の追加の実施態様は、肺がん又は肺疾患治療のための治療分子を含む化合物を提供し、該治療分子は、肺のレベルで前記分子の生物学的利用能を増加させることが可能な幾つかのペプチドベクターに、又は肺のレベルで前記分子の生物学的利用能を増加させることが可能な１つのペプチドベクターに結合される、肺がん又は肺疾患治療のための同一又は異なる幾つかの治療分子に結合される。本発明は、かかる化合物の重合体を挙げる。
【００２１】
本発明のもう一つの主題は、肺がん又は肺疾患の治療又は予防に有用な医薬組成物を調製するための以上に定義したような化合物の使用であって、かかる疾患に苦しむ患者に有効量の前述の化合物を投与することからなる使用である。従って、本発明は、活性作用物質として少なくとも１つの前述の化合物を含む、肺がん及び肺疾患治療用の医薬組成物に関する。
【００２２】
好ましくは、前記医薬組成物は、全身、非経口、経口、直腸、経鼻、経皮、肺、中枢投与に適した形状を呈する。
【００２３】
以上に示したように、本発明の化合物の枠内で利用される線状ペプチドは、全身投与後に肺に治療分子を選択的に輸送し、このようにして作用部位のレベルで多量の作用物質を放出することを可能にし、このようにしてその効率を増加させ、かつ副作用を減少させることを可能にすることができることにおいて注目に値する。
【００２４】
従って本発明は、特には、肺がん又は肺疾患の治療及び／又は予防のための薬剤調製への、以上で定義した線状ペプチドの使用を対象し、前記ペプチドは、少なくとも１つの活性分子を肺に特異的に輸送するために、該活性分子に前記薬剤中で結合される。
【００２５】
本発明のその他の利点及び特性は、ドキソルビシンと、線状ペプチドからなる化合物の調製に関する、以下に続く実施例を読めば明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
Ｉ  −  ベクター化ドキソルビシンの化学合成。
【００２７】
１）ペプチドベクターの合成。
【００２８】
配列Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（添付の配列リスト中の配列番号１）のペプチドＳｙｎＢ４、及び配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（添付の配列リスト中の配列番号２）のＳｙｎＢ６を、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ戦略により固相上に集め、トリフルオロ酢酸により開裂し、かつ保護を取り除き（ｄｅｐｒｏｔｅｇｅｓ）、次に逆相で高圧分取クロマトグラフィによって精製し、かつ凍結乾燥する。図１は、この調製方法を図式化している。その純度（＞９５％）及びその同一性を、分析ＨＰＬＣ及び質量分析法によって確認する。
【００２９】
２）ペプチドベクターに対するドキソルビシンのカップリング
【００３０】
ａ）ドキソルビシンにカップリングされるペプチドの調製。
【００３１】
コハク酸リンク（ｍａｉｌｌｏｎ  ｓｕｃｃｉｎｉｑｕｅ）を介したペプチドに対するドキソルビシンのカップリングは、３段階で行われる。
【００３２】
ジソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２当量）の存在下でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で溶解性の塩酸ドキソルビシン（１当量）に、無水コハク酸（ＤＭＦ中に溶解した１．１当量）を添加する。周囲温度で２０分インキュベートした後、このように形成されたセミコハク酸ドキソルビシン（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｄｅ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｅ）を、次にＤＩＥＡ（２当量）、及びＤＭＦ中にＰｙＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イル−オキソピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１当量）を添加することによって活性化する。この第２の反応混合物を２０分間インキュベートする。次にペプチド（ＤＭＦ中１．２当量）は、反応混合物に添加され、かつ２０分間の追加インキュベーション中に活性化されたセミコハク酸ドキソルビシンに対して自発的にカップリングする。
【００３３】
次にカップリング生成物を、分取ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ）に対して精製し、次に凍結乾燥する。
【００３４】
各段階並びに最終生成物を、分析ＨＰＬＣ及び質量分析法によって検査する。
【００３５】
ｂ）ドキソルビシンにカップリングしたペプチドの放射性マーキング。
【００３６】
放射性生成物の調製及び精製は、ドキソルビシンを放射性ドキソルビシン（［１４Ｃ］−ドキソルビシン（比活性５５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、２．０４ＴＢｑ／ｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ、フランス、レ・ジュリ）に代えたことを除けば、上記のように行われた。反応終了時の生成物ｄｏｘ−ＳｙｎＢ４及びｄｏｘ−ＳｙｎＢ６の比活性は、５５Ｃｉ／ｍｍｏｌ（すなわち２．０４ＴＢｑ／ｍｏｌ）であり、かつその放射化学的純度は、＞９８％であった。
【００３７】
ＩＩ  −  テストした化合物。
【００３８】
テストした化合物は、下記表１に示す。
【００３９】
【表１】
2006517177.tif 000003
【００４０】
ＩＩＩ  −  静脈内注射。
【００４１】
マウスにベクター化ドキソルビシン（化合物２及び３）又はドキソルビシンのみ（化合物１）を１ｍｇ／Ｋｇ（ドキソルビシン当量）の分量で静脈内注射する。マウス毎に約０．６〜１マイクロキュリーを注射する。ドキソルビシンを、炭素１４でマーキングする（比活性５５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）。指定した時間（１、５、１５、３０、６０分）の後に、マウスを屠殺する。次に器官（肺、肝臓、脳、腎臓等）及び血漿を採取し、計数する。次に各器官中の放射能の量を、器官１グラム当たりの生成物の量で表す。この調査において、各段階で５匹のマウスを使用した。
【００４２】
ＩＶ  −  結果。
【００４３】
ドキソルビシン又はベクター化ドキソルビシンの注射後、血漿及び様々な器官中の生成物の薬物動態／生体分布を比較した。各生成物の量は、器官毎に生成物の百分率で評価した。
【００４４】
【表２】
2006517177.tif 000004
【００４５】
【表３】
2006517177.tif 000005
【００４６】
【表４】
2006517177.tif 000006
【００４７】
これらの結果は、ＳｙｎＢ６又はＳｙｎＢ４とドキソルビシンのカップリングが、肺中の生体分布を著しく改善することを証明する。この増加は、肺に特異性なものである。なぜならば、他の器官中の生体分布は、ベクター化後に著しく変化しなかったからである。図２は、遊離ドキソルビシン、及びベクター化ドキソルビシンの肺中の生体分布の比較を示す。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ドキソルビシンのベクター化化合物の化学合成を概略的に示す。
【図２】遊離ドキソルビシンと、ＳｙｎＢ４及びＳｙｎＢ６にカップリングされたドキソルビシンとの薬物動態／生体分布の比較を図示する。
【配列表】
2006517177.tif 000007
【図１】
2006517177.tif 000008
【図２】
2006517177.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月24日(2004.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ４）（添付の配列リスト中の配列番号１）、
−  Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｃｉｔ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（ＳｙｎＢ６）（添付の配列リスト中の配列番号２）からなる群から選択される線状ペプチドの、肺がん又は肺疾患の治療及び／又は予防のための薬剤調製への使用であって、前記ペプチドは、少なくとも１つの活性分子を肺に特異的に輸送するために、該活性分子に前記薬剤中で結合される使用。
【請求項２】
活性分子は、パクリタキセル及びドキソルビシンのような抗がん剤から選択される肺がん治療のための治療分子であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
活性分子は、抗生物質及び抗菌ペプチドから選択される肺疾患治療のための治療分子であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
肺がん又は肺疾患治療のための前記活性治療分子は、前記ペプチドに直接又は間接的に結合されることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
活性分子及びペプチドの間の結合は、生理学的培地又は細胞内部で共有結合、疎水結合、イオン結合、開裂可能な結合又は開裂不可能な結合から選択されることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項６】
活性分子及びペプチドの間の結合は、天然に存在する、又はペプチド、分子、若しくは両方に対して導入される官能基のレベルで、活性分子及びペプチドの間の結合アーム（リンカー）を介して行われることを特徴とする請求項４又は５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
結合アームは、アルキル、アリール、アルキルアリール又はペプチド基、エステル、アミド、アミン、アルキル又はアリール又はアルキルアリールアルデヒド又は酸、無水物、スルフヒドリル又はカルボキシル基、例えばマレイミル安息香酸（ａｃｉｄｅ  ｍａｌｅｙｍｉｌ  ｂｅｎｚｏｉｑｕｅ）、マレイミルプロピオン酸（ａｃｉｄｅ  ｍａｌｅｙｍｉｌ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｑｕｅ）誘導体及びスクシンイミジル誘導体、臭化又は塩化シアン誘導基、カルボニルジイミダゾール、エステル、ホスゲン、スクシンイミドエステル、及びスルホン酸ハロゲン化物を含む二又は多官能価剤から選択されることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【国際調査報告】
2006517177.tif 000010
2006517177.tif 000011
2006517177.tif 000012
2006517177.tif 000013
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2006517177.tif 000015
2006517177.tif 000016
2006517177.tif 000017
2006517177.tif 000018
2006517177.tif 000019
2006517177.tif 000020
2006517177.tif 000021