(57)【要約】本発明の対象は２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンをアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ金属水酸化物およびアルコールの混合物と反応させることにより２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンを製造する方法であり、その際反応を極性非プロトン性溶剤または溶剤混合物中で実施し、溶剤を引き続き３０％より多く蒸留分離し、蒸留工程の間または後に水の添加により生成物を沈殿する。極性非プロトン性溶剤として特にアセトンを使用し、５〜６０℃の温度で実施することができる本発明の方法は、２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジン、特に２−アミノ−４−クロロ−６−メトキシピリミジンを特に経済的で、環境に優しい方法で、高い収率および同時にきわめて際立った純度で製造することを可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンをアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ金属水酸化物およびアルコールの混合物と反応させることにより２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンを製造する方法において、反応を極性非プロトン性溶剤または溶剤混合物中で実施し、溶剤または溶剤混合物を引き続き３０％より多く蒸留分離し、蒸留の間または後に水を添加することにより生成物を沈殿することを特徴とする２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンを製造する方法。
【請求項２】
アルコール成分としてＣ１〜Ｃ４−アルコール、特にメタノールを使用する請求項１記載の方法。
【請求項３】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンとアルカリ金属アルコラートのモル比が１：１〜１.５、特に有利に１：１.０５〜１.１０である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
極性非プロトン性溶剤をケトン、アミドまたはニトリルからなる群から、特にアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルイミダゾリジノン、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルおよびこれらの混合物からなる群から選択する請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
反応を５〜６０℃、特に有利に１５〜４０℃の温度で行う請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
反応物質を添加後に混合物を高い温度に、特に有利に２０〜６０℃、特に２５〜４５℃の温度に加熱する請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
溶剤を５０％より多く、特に有利に７５〜９５％蒸留分離する請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
蒸留の前および／または間に反応混合物に活性炭を添加する請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
生じる塩を分離および／または水の添加により溶解する請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンの製造方法である。
【０００２】
２−アミノ−４−クロロ−６−メトキシピリミジン（ＡＣＭＰ）は高い活性の除草剤および種々の製薬作用物質を合成する際の重要な中間生成物である。多くの場合にＡＣＭＰはスルホニルイソシアネートまたはスルホニルカルバミド酸フェニルエステルと反応させ、従って多くのスルホニル尿素除草剤誘導体に見出される（例えばドイツ特許（ＤＥ−ＰＳ）第４３０４８６４号、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２４６９８４号、ブラジル特許第８３０３３２２号、中華人民共和国特許第１２７７１９５号、同第１１７１１９７号、ドイツ特許（ＤＥ−ＯＳ）第１９７０７５８０号、米国特許第５７２３４０９号、ドイツ特許（ＤＥ−ＰＳ）第４３４１４５４号、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第４６４８３８号、米国特許第４６９９６４７号、欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第２３８０７０号、欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第２３２０６７号、米国特許第４６５６２７３号、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１５６５２１号、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１６１９０５号、ドイツ特許（ＤＥ−ＯＳ）第３１５１４５０号）。ＡＣＭＰは製薬作用物質に中間生成物として使用され、例えば糖尿病薬剤（ＷＯ０１／３６４１６号参照）または抗ガン剤（Ｚｈｅｎｇｈｏｕ  Ｄａｘｕｅ、Ｚｉｒａｎ  Ｋｅｘｕｅｂａｎ（２０００）３２（２）８７−８８）に使用される。２−アミノ−４−クロロ−６−エトキシピリミジンの使用は例えば除草剤の合成に関して記載され（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１０１３０８号、特開昭６２−１１１９８２号、Ｈｕａｘｕｅ  Ｓｈｉｊｉ（１９９９）２１（２）、７３−７５）、２−アミノ−４−クロロ−６−ｎ−プロポキシピリミジンは例えば製薬作用物質の合成に中間生成物として使用される（Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｍｅｄ.（１９８６、１９（５）６７６−８１）。
【０００３】
文献からすでに２−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジンの若干の製造方法が知られている。その際一般に技術的に使用できる２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（ＡＤＣＰ）を、ナトリウムメチラート（Ｒｏｓｅ等、Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９４６、８１、８４）またはメタノールおよび水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸カリウムと、溶剤としてメタノール中で反応させる（キタニ等、日本化学雑誌、７４、１９５３、６２４）。しかしメタノールまたは他の溶剤中のＡＤＣＰとメチラートもしくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムおよびメタノールとの公知の反応方法の場合に４〜６質量％のエダクトが生成物に規則的に残留し、この生成物をまず再結晶または蒸留のような費用のかかる精製工程により除去しなければならず、従って収率の減少を生じる。例えば公知方法を使用して約７０％の収率が達成されるにすぎない。
【０００４】
同様のやり方で２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンとナトリウムメチラート（Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９４６、８１、８４）もしくはナトリウムプロピラート（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２９、５，１９８６，６７６−６８１）もしくは水酸化カリウムおよびエタノールとの反応（日本化学雑誌、７４、１９５３、６２４、Ｃｈｅｍ.Ａｂｓｔｒ.１９５４、１３６９３）を実施して相当する２−アミノ−４−クロロ−６−エトキシ−もしくはプロポキシピリミジンを生成する。しかしこの方法を使用しても十分な収率が不可能である。
【０００５】
ＡＣＭＰはＮ−シアノ−シアノアセトイミド−メチルエステルから出発してハロゲン化水素と反応させることにより製造することができる（特開平０１−０１６７７０号）。しかしこの方法において収率は６０％にすぎない。
【０００６】
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−ピリミジンとアンモニアの反応も知られている（Ｇａｂｒｉｅｌ等、Ｃｈｅｍ.Ｂｅｒ.３６、１９０３、３３８３）。しかしこの場合に一方で反応の選択率が不足し、他方で原料の使用可能性が不十分であることが問題である。
【０００７】
２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジン、特にＡＣＭＰを、従来公知方法を使用して必要な純度で経済的な条件下で製造できないことが示された。従って、生成物中にエダクトとして妨害する量の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンが残留せずに、２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンをアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ金属水酸化物とアルコールの混合物と反応させることにより製造することができる方法を提供することが本発明の課題である。
【０００８】
前記課題は本発明の方法により、反応を極性非プロトン性溶剤または溶剤混合物中で実施し、溶剤または溶剤混合物を引き続き３０％より多く蒸留分離し、蒸留の間または後に水を添加することにより生成物を沈殿することにより解決される。
【０００９】
意想外にも、本発明の方法において、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンから２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンが９８％より高い純度で、かつ０.２質量％より低いＡＤＣＰ含量を有して経済的で、環境に優しいやり方で得られ、その際求められる生成物が規則的に９５％より高い収率で生じることが示された。
【００１０】
必須のアルコール成分としてＣ１〜Ｃ４−アルコールおよび特に有利にメタノールを使用することが有利であることが示され、これにより特に公知のＡＣＭＰが得られる。
【００１１】
本発明によりＡＤＣＰおよび相当するアルカリ金属アルコラートは有利なモル比１：１〜１.５、特に有利に１：１.０５〜１.１０で使用する。
【００１２】
本発明の方法は極性非プロトン性溶剤（溶剤混合物）中で実施するが、この枠内で特定の溶剤に限定されない。極性非プロトン性溶剤の系列からケトン、アミドまたはニトリルの群から選択される溶剤が特に適当であることが示され、特に有利にアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルイミダゾリジノン、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルおよび／またはこれらの混合物を使用する。
【００１３】
その際アセトンは公知の少ない毒性および生じる母液の簡単な処理により特に有利な溶剤とみなすことができる。
【００１４】
５〜６０℃、特に有利に１５〜４０℃の温度での反応は本発明の方法の特に良好な選択率を生じる。
【００１５】
その際生成物に必要な反応の選択率は特に約２０℃未満の低い温度での反応およびアルコラートもしくはアルカリ金属水酸化物／アルコール混合物に限定することにより達成される。その際２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンは一般に溶剤に予め入れ、引き続きアルコラート、例えばメチラート、もしくはアルカリ金属水酸化物およびアルコール、例えばメタノールを供給する。
【００１６】
引き続く反応段階に関して本発明は反応物質を添加後に混合物を高い温度に、特に有利に２０〜６０℃および特に２５〜４５℃の温度に加熱することを配慮する。これにより必要な場合は添加終了および後反応時間後に反応を完全にすることができる。
【００１７】
引き続き本発明の方法において溶剤を３０％より多く蒸留分離し、その際溶剤を約５０％より多く、特に有利に約７５〜９５％蒸留分離することが有利であるとみなされる。この蒸留工程を使用して溶剤を大部分除去するだけでなく、有利なやり方で一般に過剰のアルコールを除去し、これにより付加的に収率が改良する。
【００１８】
蒸留液は問題なく循環することができ、これにより本発明の方法で生じる廃物量が有利なやり方できわめて少ない。
【００１９】
引き続き生成物を本発明に相当して水の添加により沈殿する。その際水の添加はすでに蒸留の間にまたは蒸留工程の後に複数に分割した形で行うことができ、これを本発明は同様に考慮する。
【００２０】
本発明により蒸留の間に少量ずつの添加の方法が有利であり、それというのもこのやり方で複数の溶剤を蒸留分離することができ、これによりより高い収率が達成できるからである。
【００２１】
反応の際に生じる塩は、例えば水の添加の前に濾過により極性非プロトン性溶剤（アセトン）から分離することができ、および／または母液に水を添加することにより塩を溶解することができ、これは本発明により有利である。生成物自体は一般に濾過により単離し、水で洗浄後に引き続き真空で乾燥する。
【００２２】
本発明により、付加的に、使用される原料、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの特性に応じて活性炭を用いる精製工程を実施することができる。添加を反応の後に、および有利に蒸留の前および／または間に実施し、有利に付加的に後反応の条件下で更に約１時間、例えば２０〜６０℃の温度で撹拌する。この場合に活性炭を引き続きなお蒸留の前に塩と一緒に濾過し、これにより有利なやり方ですべての不純物を原料、特に着色した化合物または他の妨害する副生成物、例えば２−アミノ−４−メトキシ−６−（４′、６′−ジメトキシピリミジン−２′−イルアミノ）ピリミジンからほぼ完全に分離する。この活性炭精製工程により純粋な白い生成物を取得することができ、これが生成物の特性を付加的に裏付ける。
【００２３】
本発明の方法を使用して２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジン、特にＡＣＭＰを特に経済的で、環境に優しい方法で、高い収率および同時にきわめて優れた純度で取得することができる。
【００２４】
本発明の対象は、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンをアルカリ金属アルコラートまたはアルカリ金属水酸化物およびアルコールの混合物と反応させることにより２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジンを製造する方法であり、その際反応を極性非プロトン性溶剤（溶剤混合物）中で実施し、溶剤を引き続き３０％より多く蒸留分離し、蒸留の間または後に水を添加することにより生成物を沈殿する。極性非プロトン性溶剤として特にアセトンを使用し、５〜６０℃の温度で実施できる、前記方法を使用して、２−アミノ−４−クロロ−６−アルコキシピリミジン、特に２−アミノ−４−クロロ−６−メトキシピリミジンを特に経済的で、環境に優しい方法で高い収率および同時にきわめて優れた純度で製造することができる。
【００２５】
以下の実施例は本発明の方法のこれらの利点を確証する。
【００２６】
実施例
例１（本発明による）
反応容器にアセトン１０００ｍｌを予め入れ、引き続き９７.６％ＡＤＣＰ３２.８ｇ（１９５ミリモル）を導入した。懸濁液の温度を１７℃に調節し、引き続き１７℃で、約３.５時間以内で３０％ナトリウムメチラート溶液３７.４４ｇ（０.２０８モル）を滴下した。この温度で１時間後撹拌し、引き続き２時間かけて３０℃に加熱した。なお暖かい懸濁液に活性炭０.８ｇを添加し、約１時間撹拌した。引き続き活性炭および生じた塩化ナトリウムを濾過した。濾液から真空中でアセトン７００ｍｌを蒸留分離し、引き続き蒸留残留物に水５００ｍｌを添加した。７℃に冷却後、生成物を濾過し、水５０ｍｌで一度後洗浄した。５０℃で真空中で乾燥後、ＡＣＭＰ２９.６７ｇが残留した（収率９５.３％、純度９９.３％、ＨＰＬＣにより、外部標準に比較して、ＡＤＣＰ残留含量０.２質量％未満）。
【００２７】
例２（本発明による）
反応容器にアセトン１０００ｍｌを予め入れ、引き続き９７.６％ＡＤＣＰ３２.８ｇ（１９５ミリモル）を導入した。懸濁液の温度を１７℃に調節し、引き続き１７℃で、約３.５時間以内で３０％ナトリウムメチラート溶液３７.４４ｇ（０.２０８モル）を滴下した。黄色い懸濁液をこの温度でなお１時間後撹拌し、引き続き２時間かけて３０℃に加熱した。引き続き４３℃までの真空中で懸濁液からアセトン５００ｍｌを蒸留分離し、蒸留の間に水６００ｍｌを少量ずつ添加し、更に蒸留した。７℃に冷却後、生成物を濾過し、水５０ｍｌで二回後洗浄した。乾燥後、ＡＣＭＰ３０.０９ｇが残留した（収率９６.７％、純度９９.８％、ＨＰＬＣにより、外部標準に比較して、ＡＤＣＰ残留含量０.２質量％未満）。
【００２８】
例３（本発明による）
ジメチルホルミエート２５０ｍｌを反応容器に予め入れ、引き続き９７.６％ＡＤＣＰ４１ｇ（２４４ミリモル）を導入した。懸濁液の温度を１７℃に調節し、引き続き１７℃で、約３.５時間以内で３０％ナトリウムメチラート溶液４６.８ｇ（０.２６０モル）を滴下した。懸濁液をこの温度でなお１時間後撹拌し、引き続き２時間かけて３０℃に加熱した。引き続き活性炭１ｇをバッチに添加し、３０℃で１時間更に撹拌した。濾過後、濾液に水５００ｍｌを添加し、７℃に冷却した。引き続き生成物を濾過し、水５０ｍｌで二回後洗浄した。乾燥後、ＡＣＭＰ３６.８４ｇが残留した（収率９４.６％、純度９７.１０％、ＨＰＬＣにより、外部標準に比較して、ＡＤＣＰ残留含量０.２質量％未満）。
【００２９】
例４（比較例）
メタノール５００ｍｌを予め入れ、室温でＡＤＣＰ８２ｇおよび炭酸カリウムを導入した、混合物を加熱し、還流下に２時間煮沸し、これにより反応懸濁液が希薄液状になった。冷却後、メタノール３７０ｍｌを蒸留分離し、残留物に水２５０ｍｌを添加した。室温で１時間撹拌後、生成物を濾過し、それぞれ水７５ｍｌで三回洗浄した。真空中で乾燥後、生成物７５.８２ｇが残留した（理論値の９５％、ＡＣＭＰ含量９３.５％、ＨＰＬＣにより、外部標準に比較して、ＡＤＣＰ残留含量４.５質量％）。
【００３０】
例５（比較例）
メタノール５００ｍｌおよびＡＤＣＰ８２ｇを予め入れ、１７℃に冷却した。引き続き（３０％）ナトリウムメチラート溶液９０ｇ（０.５モル）を３.５時間以内で供給し、引き続き混合物を加熱し、反応を完全にするために、還流下に１時間煮沸した。冷却後、メタノール４９５ｍｌを蒸留分離し、残留物に水２５０ｍｌを添加した。室温で１時間撹拌後、生成物を濾過し、それぞれ水７５ｍｌで三回洗浄した。真空中で乾燥後、生成物７７.３１ｇが残留した（理論値の９７％、ＡＣＭＰ含量９４.５％、ＨＰＬＣにより、外部標準に比較して、ＡＤＣＰ残留含量４.２質量％）。
【国際調査報告】
2006512305.tif 000002
2006512305.tif 000003
2006512305.tif 000004
2006512305.tif 000005