(57)【要約】構造：【化１】2006508042.tif 000314［ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｚ、ＡおよびＢは本明細書で定義する］を有するグルココルチコイド受容体修飾物質である新規な非ステロイド化合物で、肥満症、糖尿病、炎症および免疫障害のようなグルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト治療が要求される疾患の治療に有用な化合物を提供する。
2006508042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造：
【化１】
2006508042.tif 000228
［式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールであり；
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＨ２ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｇ、ＮＨＣＨ２Ｒｇ、ＮＨＣＨＲｇＲｈ、ＮＨＣＯＲｅ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆまたはＮＨＳＯ２Ｒｅであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ＣＯＮＲｉＲｊ、ＣＨ２ＮＲｋＲｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｋ、ＮＨＣＨ２Ｒｋ、ＮＨＣＨＲｋＲｌ、ＮＨＣＯＲｉ、ＮＨＣＯＮＲｉＲｊまたはＮＨＳＯ２Ｒｉであり；
ここでＲｅおよびＲｆは、同一又は異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子とともにＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｇとＲｈはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｉおよびＲｊは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、あるいはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｉとＲｊはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｋとＲｌは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｋとＲｌはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｃとＲｄは、同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、またはアリールオキシアルキルから独立して選ばれ；
ＲｃとＲｄは適宜、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ原子またはＮ原子を適宜含み得る３−から７員環を形成し得；
Ｚは、ＣＯＮＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１とＲ２は同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから独立して選ばれ；
環Ａは、飽和、一部飽和または不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表し；および
環Ｂは、飽和、一部飽和または不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表す；
但し：
Ｉ．ＺがＣＯＮＲ１Ｒ２であり、（ａ）ＲがＣＨ３またはＨであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ水素であるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素であり、ＲｃとＲｄの一方がアルキルである場合；
（１）Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルであり（ここで該ヘテロアリールは無置換の
【化２】
2006508042.tif 000229
または無置換の
【化３】
2006508042.tif 000230
であり、該ヘテロアリールアルキルは無置換の
【化４】
2006508042.tif 000231
または無置換の
【化５】
2006508042.tif 000232
である）；さらに
Ｒ１とＲ２の他の一方は、水素以外であり、および／または環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含むか；あるいは
（２）Ｒ１とＲ２の一方は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニルまたはニトロで置換されたフェニルであり、さらに（ａ）該フェニルは、２またはそれ以上のハロ原子、および／または２またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい場合を除いて、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニルまたはニトロ以外の少なくとも一つの他の基で置換されていなければならない；および／または（ｂ）Ｒ１とＲ２の他の一方は、水素以外であり、および／または（ｃ）環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含むか；あるいは
（３）Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシで置換されたフェニルであり、ここで該フェニルは第二のＣ１−Ｃ２アルコキシで置換され得ず、またはＲ１とＲ２の他方は水素以外であるか；あるいは
（４）Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、水素、無置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルキルフェニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、さらに（ａ）Ｒ１とＲ２の他方は水素、無置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルキルフェニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキル以外の基であり、および／または（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄの少なくとも一つは水素以外であり、および／または（ｃ）Ｒは水素またはＣ１−Ｃ２アルキル以外であり、および／または（ｄ）環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含む；並びに
ＩＩ．ＺがＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、および／またはＲ１とＲ２の少なくとも一方が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはイミダゾリニル）、またはシクロヘテロアルキル（４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イル、ピペリジニルまたはピペラジニル）である場合；
（ａ）Ｒ１とＲ２の他方は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキル以外の基であり、および／または（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄの少なくとも一つは水素またはＣ１−２アルキル以外であり、および／または（ｃ）Ｒは水素またはＣ１−Ｃ２アルキル以外であり、および／または（ｄ）環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含み、および／または（ｅ）ＲｃとＲｄの一方はヒドロキシアルキル以外である］
を有する化合物、もしくはそのいずれかの立体異性体、またはそのプロドラッグエステル、もしくはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが構造：
【化６】
2006508042.tif 000233
を有し、環Ｂが構造：
【化７】
2006508042.tif 000234
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、同一または異なって、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１５、ＣＲ１６、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１８、ＯまたはＳから独立して選ばれ；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７ およびＸ８は、同一または異なって、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１９、ＣＲ２０、ＣＲ２０Ｒ２１、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ２２、ＯまたはＳから独立して選ばれ、ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルから独立して選ばれ；および
該Ａ環およびＢ環の各々は、最大２個の窒素環原子、最大２個の酸素環原子および多くとも１個の硫黄環原子を含む］
を有する請求項１の化合物。
【請求項３】
構造：
【化８】
2006508042.tif 000235
を有する請求項１の化合物。
【請求項４】
構造：
【化９】
2006508042.tif 000236
［式中、
ＲはＨまたはアルキルであり；
ＲａはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆまたはＣＨ２ＮＲｇＲｈから選ばれ；および
ＲｂはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＲｉＲｊまたはＣＨ２ＮＲｋＲｌから選ばれる］
を有する請求項１の化合物。
【請求項５】
構造：
【化１０】
2006508042.tif 000237
［式中、ＲはＨ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、ＲｃはＨまたはＯＨであり、およびＲ１とＲ２の一方はヘテロアリールである］
を有する請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の一方が
【化１１】
2006508042.tif 000238
［式中、Ｒｍは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロおよびアルコキシから選ばれ、ＲＯはＨまたはアルキルである］
である、請求項５の化合物。
【請求項７】
構造Ａ：
【化１２】
2006508042.tif 000239
［式中、Ｘはアリールまたはアルキルである］、
構造Ｂ：
【化１３】
2006508042.tif 000240
［式中、Ｘはアリールである］、
構造Ｃ：
【化１４】
2006508042.tif 000241
［式中、Ｘはアリールである］、
構造Ｄ：
【化１５】
2006508042.tif 000242
［Ｘはアリール、アルキル、ヘテロアリールまたはハロであり、Ｒはアルキルである］、
構造Ｅ：
【化１６】
2006508042.tif 000243
［式中、Ｘａはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである］、
構造Ｆ：
【化１７】
2006508042.tif 000244
［式中、
Ｒａは、アルコキシカルボニル（ＣＯ２アルキル）、ニトロ、シアノ、または水素であり；
Ｒｂは、水素、ＣＯ２アルキル、ニトロ、シアノ、ホルミル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アルキルアミノアルキルまたはアミノであり；
Ｘは、水素、アルキルまたはハロである］、または
構造Ｇ
【化１８】
2006508042.tif 000245
［Ｑ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨであるか、またはＱ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎである］
を有する化合物。
【請求項８】
構造Ａ：
【化１９】
2006508042.tif 000246
［式中、Ｘは１−ナフチル、１−（４−メチル）ナフチル、１−（４−フルオロ）ナフチル、１−（６−メトキシ）ナフチル、フェニル、ｔ−ブチルである］、
構造Ｂ：
【化２０】
2006508042.tif 000247
［式中、Ｘは１−ナフチルである］、
構造Ｃ：
【化２１】
2006508042.tif 000248
［式中、Ｘは１−ナフチルである］、
構造Ｄ：
【化２２】
2006508042.tif 000249
［式中、ＲはＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；Ｘは、フェニル、ｔ−ブチル、１−ナフチル、１−（４−フルオロ）ナフチル、ベンゾチオフェン−３−イル、１−（４−メチル）ナフチル、１−（２−メトキシ）ナフチル、１−（６−メトキシ）ナフチル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニル、１−（４−メトキシ）ナフチル、１−（４−ブロモ）ナフチル、１−（４−ヨード）ナフチル、５−アントラセニル、１−アントラセニル、４−キノリン−１−イル、２−キノリン−１−イル、１−（４−シアノ）ナフチル、５−ヨード、４−ベンゾチオフェニル、１−（２−ヒドロキシ）ナフチル、１−（６−ヒドロキシ）ナフチル、または１−（４−ヒドロキシ）ナフチルである］、
構造Ｅ：
【化２３】
2006508042.tif 000250
［式中、Ｘａは、フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−ピリジル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メチル−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、４−クロロフェニル、２−ナフチル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−アジドフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−（メチルチオ）フェニル、４−（メチルチオ）フェニル、３−（アセチレニル）フェニル、４−メトキシ−３−ピリジル、３−シアノフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、３−アジドフェニル、３−メチル−イソチアゾリル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、または５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである］、
構造Ｆ：
【化２４】
2006508042.tif 000251
【表１】
2006508042.tif 000252
、構造Ｇ：
【化２５】
2006508042.tif 000253
【表２】
2006508042.tif 000254
、構造Ｈ：
【化２６】
2006508042.tif 000255
【表３】
2006508042.tif 000256
または構造Ｉ：
【化２７】
2006508042.tif 000257
［式中、Ｑ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨであるか、またはＱ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎである］
を有する請求項７の化合物。
【請求項９】
構造：
【化２８】
2006508042.tif 000258
［式中、Ｒは、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５または２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ１とＲ２の一方はＨであり；Ｒ１とＲ２の他方は、ベンゾチアゾール−２−イル、アルキルベンゾチアゾール−２−イル、アルコキシベンゾチアゾール−２−イル、ハロベンゾチアゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、４−（１−ナフチル）チアゾール−２−イル、２−キノリン−１−イル、またはヘテロアリールチオ、ヘテロアリール、ジアルキル、アルキル、アリールで適宜置換されたチアゾール（該アリールは、ハロ、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルコキシ、カルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニルで適宜置換され得る）であるが；但し、Ｒ１とＲ２の一方がチアゾール−２−イルである場合は、ＲはＣ２Ｈ５または２−ヒドロキシエチルである］
を有する化合物。
【請求項１０】
構造：
【化２９】
2006508042.tif 000259
［式中、ＸはＨ、６−ＣＨ３、４−ＣＨ３Ｏ、６−Ｃｌまたは６−Ｆである］
または、構造：
【化３０】
2006508042.tif 000260
［式中、Ｘは４，５−ジメチル、５−クロロ、４−メチル、５−メチル、４−フェニル、４−（１−ナフチル）、４−（２−ナフチル）、４−（４−フルオロナフチル−１−イル）、４−（４−メチルナフチル−１−イル）、４−（３−ニトロフェニル）、４−（６−ヒドロキシナフチル−１−イル）、４−［（１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル、４−安息香酸、４−（４−ブロモナフチル−１−イル）、４−（Ｎ−エチル）ベンズアミド、４−（Ｎ−２−メトキシフェニル）ベンズアミド、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、４−（Ｎ−（ピロリジニル）ベンズアミド、４−（Ｎ−モルホリニル）ベンズアミド、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）ベンズアミド、３−（Ｎ−エチル）ベンズアミド、３−（Ｎ−２−メトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−２−メトキシエチル）ベンズアミド、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−４−アセチルピペラジニル−１−イル）ベンズアミド、３−（Ｎ−３−メトキシプロピル）ベンズアミド、２−（６−カルボキシ）ピリジン、３−（Ｎ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−２，３−ジメトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−３−ジメトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、３−（Ｎ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、３−（Ｎ−５−クロロベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミド、３−（Ｎ−３−ベンゾニトリル）ベンズアミド、３−（Ｎ−４−メトキシ−３−ピリジル）ベンズアミド、５−（１，４−ベンゾジオキサン）、または４−（１，３−ベンゾジオキソール）である］
を有する請求項９の化合物。
【請求項１１】
下記の構造：
【化３１】
2006508042.tif 000261
【表４】
2006508042.tif 000262
【表５】
2006508042.tif 000263
【表６】
2006508042.tif 000264
【表７】
2006508042.tif 000265
【表８】
2006508042.tif 000266
【表９】
2006508042.tif 000267
【表１０】
2006508042.tif 000268
を有する請求項１の化合物。
【請求項１２】
下記の構造：
【表１１】
2006508042.tif 000269
【表１２】
2006508042.tif 000270
【表１３】
2006508042.tif 000271
【表１４】
2006508042.tif 000272
【表１５】
2006508042.tif 000273
【表１６】
2006508042.tif 000274
【表１７】
2006508042.tif 000275
【表１８】
2006508042.tif 000276
を有する請求項１の化合物。
【請求項１３】
構造：
【化３２】
2006508042.tif 000277
［式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５であり；Ｒａがニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ホルミルであり、ＲｂがＨであるか；またはＲｂがニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ホルミルであり、ＲａがＨである］
を有する化合物もしくはそのアルキルエステル、または構造：
【化３３】
2006508042.tif 000278
［式中、Ｘ９はＳまたはＮＨであり；Ｘは
【化３４】
2006508042.tif 000279
を有する化合物。
【請求項１４】
構造：
【化３５】
2006508042.tif 000280
［式中、
ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５または２−ヒドロキシエチルであり、
ＲｂはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、アルキルまたはアミノであり；
ＸｂはＨ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール、アルコキシアルキルアミドカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアリールまたはヘテロアリールであるが；
但し、ＸｂがＨである場合は、ＲがＣ２Ｈ５または２−ヒドロキシメチルであるか、またはＲｂがＣＮまたはＮＯ２である］
を有する請求項１の化合物。
【請求項１５】
構造：
【化３６】
2006508042.tif 000281
【化３７】
2006508042.tif 000282
【化３８】
2006508042.tif 000283
を有する請求項１４の化合物。
【請求項１６】
構造：
【化３９】
2006508042.tif 000284
［式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５または２−ヒドロキシエチルであり；ＲｂはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、アルキルまたはアミノであり；およびＸｃはアリール、キノリニルまたはイソキノリニルである］
を有する請求項１の化合物。
【請求項１７】
構造：
【化４０】
2006508042.tif 000285
【化４１】
2006508042.tif 000286
【化４２】
2006508042.tif 000287
【化４３】
2006508042.tif 000288
【化４４】
2006508042.tif 000289
を有する請求項１６の化合物。
【請求項１８】
治療が必要な患者に請求項１の化合物の治療上の有効量を投与することからなる、その転写がグルココルチコイド受容体によって刺激または抑制される遺伝子発現産物に関連するＧＲ関連疾患の予防、発症阻止または治療する方法、またはＡＰ−１誘導の転写に関連する疾患の予防、発症阻止または治療する方法、またはＡＰ−１依存性遺伝子発現関連疾患、すなわち、ＡＰ−１の調節制御下での遺伝子発現に関連する疾患の予防、発症阻止または治療する方法。
【請求項１９】
該ＧＲ関連疾患が、内分泌疾患、リウマチ疾患、コラーゲン疾患、皮膚疾患、アレルギー性疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液病、胃腸疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、腫瘍性疾患および代謝疾患である、炎症または免疫に関連する疾患または障害である請求項１８の方法。
【請求項２０】
該炎症または免疫に関連する疾患または障害が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚の同種移植片、皮膚の同種移植、心臓弁異種移植、血清病、および移植片対宿主病の移植拒絶反応、
関節リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疸性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、乾性脂漏症、肺炎症、眼ブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェットまたはジョージェン症候群、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、突発性副腎不全、自己免疫多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルフィア、扁平苔癬、白斑症、円形脱毛症、自己免疫脱毛症、自己免疫下垂体機能不全、ギランバレー症候群、および肺胞炎；
接触過敏症、遅延型過敏、接触皮膚炎、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー、花粉症、アレルギー性鼻炎およびグルテン過敏型腸疾患、
骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄症およびアテローム性動脈硬化症、
先天性副腎肥厚化、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、若年性リウマチ関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ心臓炎、天疱瘡、水疱ヘルペス状皮膚炎、重症紅斑多形、剥脱性皮膚炎、乾癬、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、帯状疱疹眼疾患、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候のサルコイドーシス、劇症性または播種性肺結核の化学療法、 成人の突発性血小板減少性紫斑病、成人の二次性血小板減少症、後天性（自己免疫）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小人の急性白血病、潰瘍性大腸炎、局所性腸炎、クローン病、ジョージェン症候群、自己免疫血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１の化合物および
免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、脂質降下剤、脂質調節剤、抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症剤からなる組合せ医薬であり、
該抗糖尿病剤は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチナイドであり、
該抗肥満症剤は、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体 アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または摂食障害剤であり、
該脂質降下剤は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
該降圧剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカーおよび／または β−アドレナリン作動性ブロッカーである組合せ医薬。
【請求項２３】
該抗糖尿病剤が、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであり、
該抗肥満症剤が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであり、
該脂質降下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であり、
該降圧剤が、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥ阻害剤；オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラト）またはＣＧＳ ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤；イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンであるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；アムロジピンベシレート、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンＨＣｌであり、
該血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンであり、
該免疫抑制剤が、サイクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−ベータ、デオキシスペルゴリン、ＦＫ−５０６または抗ＩＬ−２であり、
該抗癌剤が、アザチオプリン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキセート、チオテパ、またはカルボプラチンであり、
該抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり、
該抗炎症剤が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンまたは二酢酸トリアムシノロンである、請求項２２の組合せ医薬。
【請求項２４】
構造：
【化４５】
2006508042.tif 000290
［式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールであり；
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＨ２ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｇ、ＮＨＣＨ２Ｒｇ、ＮＨＣＨＲｇＲｈ、ＮＨＣＯＲｅ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆまたはＮＨＳＯ２Ｒｅであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ＣＯＮＲｉＲｊ、ＣＨ２ＮＲｋＲｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｋ、ＮＨＣＨ２Ｒｋ、ＮＨＣＨＲｋＲｌ、ＮＨＣＯＲｉ、ＮＨＣＯＮＲｉＲｊまたはＮＨＳＯ２Ｒｉであり；
ここでＲｅおよびＲｆは、同一又は異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子とともにＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｇとＲｈはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｉおよびＲｊは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｉとＲｊはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｋとＲｌは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｋとＲｌはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｃとＲｄは、同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、またはアリールオキシアルキルから独立して選ばれ；
ＲｃとＲｄは適宜、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ原子またはＮ原子を適宜含み得る３−から７員環を形成し得；
Ｒ１とＲ２は同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから独立して選ばれ；
環Ａは、フェニルもしくはピリジルと縮合した不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表し；および
環Ｂは、フェニルもしくはピリジルと縮合した不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表す；
但し：
（ａ）ＲがＣＨ３またはＨであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ水素であるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素であり、ＲｃとＲｄの一方がアルキルである場合；
（１）Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルであり（ここで該ヘテロアリールは無置換の
【化４６】
2006508042.tif 000291
または無置換の
【化４７】
2006508042.tif 000292
であり、該ヘテロアリールアルキルは無置換の
【化４８】
2006508042.tif 000293
または無置換の
【化４９】
2006508042.tif 000294
である）；さらに
Ｒ１とＲ２の他の一方は、水素以外であり、および／または環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含むか；あるいは
（２）Ｒ１とＲ２の一方は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニルまたはニトロで置換されたフェニルであり、さらに（ａ）該フェニルは、２またはそれ以上のハロ原子、および／または２またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい場合を除いて、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニルまたはニトロ以外の少なくとも一つの他の基で置換されていなければならない；および／または（ｂ）Ｒ１とＲ２の他の一方は、水素以外であり、および／または（ｃ）環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含むか；あるいは
（３）Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシで置換されたフェニルであり、ここで該フェニルは第二のＣ１−Ｃ２アルコキシで置換され得ず、またはＲ１とＲ２の他方は水素以外であるか；あるいは
（４）Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、水素、無置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルキルフェニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、さらに（ａ）Ｒ１とＲ２の他方は 水素、無置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルキルフェニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキル以外の基であり、および／または（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄの少なくとも一つは水素以外であり、および／または（ｃ）Ｒは水素またはＣ１−Ｃ２アルキル以外であり、および／または（ｄ）環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含む］
を有する化合物、もしくはそのいずれかの立体異性体、またはそのプロドラッグエステル、もしくはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
構造：
【化５０】
2006508042.tif 000295
の化合物を、構造：
【化５１】
2006508042.tif 000296
の不飽和化合物で処理して、中間体：
【化５２】
2006508042.tif 000297
［式中、Ｚ１はＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルである］
を形成し、上記中間体を構造：ＨＮＲ１Ｒ２
のアミンと反応させて、構造：
【化５３】
2006508042.tif 000298
の化合物を形成させることからなる方法。
【請求項２５】
構造：
【化５４】
2006508042.tif 000299
［式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールであり；
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＨ２ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｇ、ＮＨＣＨ２Ｒｇ、ＮＨＣＨＲｇＲｈ、ＮＨＣＯＲｅ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆまたはＮＨＳＯ２Ｒｅであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ＣＯＮＲｉＲｊ、ＣＨ２ＮＲｋＲｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｋ、ＮＨＣＨ２Ｒｋ、ＮＨＣＨＲｋＲｌ、ＮＨＣＯＲｉ、ＮＨＣＯＮＲｉＲｊまたはＮＨＳＯ２Ｒｉであり；
ここでＲｅおよびＲｆは、同一又は異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子とともにＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｇとＲｈはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｉおよびＲｊは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｉとＲｊはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｋとＲｌは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｋとＲｌはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｃとＲｄは、同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、またはアリールオキシアルキルから独立して選ばれ；
ＲｃとＲｄは適宜、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ原子またはＮ原子を適宜含み得る３−から７員環を形成し得；
Ｒ１とＲ２は同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから独立して選ばれ；
環Ａは、フェニルもしくはピリジルと縮合した不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表し；および
環Ｂは、フェニルもしくはピリジルと縮合した不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表す；
但し：
（ａ）ＲがＣＨ３またはＨであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ水素であるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素であり、ＲｃとＲｄの一方がアルキルである場合；
（１）Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルであり（ここで該ヘテロアリールは無置換の
【化５５】
2006508042.tif 000300
または無置換の
【化５６】
2006508042.tif 000301
であり、該ヘテロアリールアルキルは無置換の
【化５７】
2006508042.tif 000302
または無置換の
【化５８】
2006508042.tif 000303
である）；さらに
Ｒ１とＲ２の他の一方は、水素以外であり、および／または環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含むか；あるいは
（２）Ｒ１とＲ２の一方は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニルまたはニトロで置換されたフェニルであり、さらに（ａ）該フェニルは、２またはそれ以上のハロ原子、および／または２またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい場合を除いて、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニルまたはニトロ以外の少なくとも一つの他の基で置換されていなければならない；および／または（ｂ）Ｒ１とＲ２の他の一方は、水素以外であり、および／または（ｃ）環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含むか；あるいは
（３）Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシで置換されたフェニルであり、ここで該フェニルは第二のＣ１−Ｃ２アルコキシで置換され得ず、またはＲ１とＲ２の他方は水素以外であるか；あるいは
（４）Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、水素、無置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルキルフェニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、さらに（ａ）Ｒ１とＲ２の他方は水素、無置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルキルフェニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキル以外の基であり、および／または（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄの少なくとも一つは水素以外であり、および／または（ｃ）Ｒは水素またはＣ１−Ｃ２アルキル以外であり、および／または（ｄ）環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含む］
を有するアミド化合物、もしくはそのいずれかの立体異性体、またはそのプロドラッグエステル、もしくはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
構造：
【化５９】
2006508042.tif 000304
［式中、ＲはＨである］
の化合物を、塩基および構造：Ｒｘ−ＬＧ
［式中、ＲｘはＨ以外のＲであり、ＬＧは離脱基である］
の化合物で処理し、構造：
【化６０】
2006508042.tif 000305
［式中、ＲｘはＨ以外のＲ基である］
の化合物を形成し、上記化合物を構造：ＨＮＲ１Ｒ２
のアミンで処理して、対応するアミド化合物を形成させることからなる方法。
【請求項２６】
構造：
【化６１】
2006508042.tif 000306
［式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールであり；
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＨ２ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｇ、ＮＨＣＨ２Ｒｇ、ＮＨＣＨＲｇＲｈ、ＮＨＣＯＲｅ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆまたはＮＨＳＯ２Ｒｅであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ＣＯＮＲｉＲｊ、ＣＨ２ＮＲｋＲｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｋ、ＮＨＣＨ２Ｒｋ、ＮＨＣＨＲｋＲｌ、ＮＨＣＯＲｉ、ＮＨＣＯＮＲｉＲｊまたはＮＨＳＯ２Ｒｉであり；
ここでＲｅおよびＲｆは、同一又は異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子とともにＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｇとＲｈはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｉおよびＲｊは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｉとＲｊはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｋとＲｌは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｋとＲｌはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｃとＲｄは、同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、またはアリールオキシアルキルから独立して選ばれ；
ＲｃとＲｄは適宜、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ原子またはＮ原子を適宜含み得る３−から７員環を形成し得；
Ｒ１ａとＲ２ａは同一または異なって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから独立して選ばれ；
環Ａは、不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表し；および
環Ｂは、不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表す］
を有するアミド化合物、もしくはそのいずれかの立体異性体、またはそのプロドラッグエステル、もしくはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
化合物：
【化６２】
2006508042.tif 000307
［式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ１ａはＨ以外のＲ１である］
を、構造：ＨＮＲ１ａＲ２
のアミン化合物で処理し、または
化合物：
【化６３】
2006508042.tif 000308
［式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ１ａはＨ以外のＲ１である］
を塩基および構造：Ｒ２ａ−ＬＧ
［式中、ＬＧは離脱基である］
の化合物で処理して、構造：
【化６４】
2006508042.tif 000309
の化合物を形成させることからなる方法。
【請求項２７】
構造：
【化６５】
2006508042.tif 000310
［式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールであり；
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＨ２ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｇ、ＮＨＣＨ２Ｒｇ、ＮＨＣＨＲｇＲｈ、ＮＨＣＯＲｅ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆまたはＮＨＳＯ２Ｒｅであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ＣＯＮＲｉＲｊ、ＣＨ２ＮＲｋＲｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｋ、ＮＨＣＨ２Ｒｋ、ＮＨＣＨＲｋＲｌ、ＮＨＣＯＲｉ、ＮＨＣＯＮＲｉＲｊまたはＮＨＳＯ２Ｒｉであり；
ここでＲｅおよびＲｆは、同一又は異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子とともにＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｇとＲｈはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｉおよびＲｊは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｉとＲｊはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｋとＲｌは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｋとＲｌはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｃとＲｄは、同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、またはアリールオキシアルキルから独立して選ばれ；
ＲｃとＲｄは適宜、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ原子またはＮ原子を適宜含み得る３−から７員環を形成し得；
Ｒ１とＲ２は同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから独立して選ばれ；
環Ａは、飽和、一部飽和または不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表し；および
環Ｂは、飽和、一部飽和または不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表す；
但し：
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはイミダゾリニル）、またはシクロヘテロアルキル（４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イル、ピペリジニルまたはピペラジニル）である場合；
（ａ）Ｒ１とＲ２の他方は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキル以外の基であり、および／または（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄの少なくとも一つは水素またはＣ１−２アルキル以外であり、および／または（ｃ）Ｒは水素またはＣ１−Ｃ２アルキル以外であり、および／または（ｄ）環Ａはヘテロ原子を含み、および／または環Ｂはヘテロ原子を含み、および／または（ｅ）ＲｃとＲｄの一方はヒドロキシアルキル以外である］
を有するアミド化合物、もしくはそのいずれかの立体異性体、またはそのプロドラッグエステル、もしくはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
構造：
【化６６】
2006508042.tif 000311
［各基は請求項１と同義］
のアミド化合物を還元剤で処理して、対応するアミン化合物を形成させることからなる方法。
【請求項２８】
該還元剤が水素化アルミニウムリチウムである請求項２７の方法。
【請求項２９】
Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄがヒドロキシアリール基を含む請求項１の化合物の製造方法であって、
構造：
【化６７】
2006508042.tif 000312
［Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの１つまたはそれ以上はアリール−Ｏアルキルを含む］
を調製し、上記化合物を脱アルキル化剤と反応させて、構造
【化６８】
2006508042.tif 000313
［対応するＡ、Ｂ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄはアリール−ＯＨを含む］
のフェノール化合物を形成させることからなる方法。
【請求項３０】
該脱アルキル化剤が三臭素化ホウ素またはメチルスルフィドナトリウムである請求項２９の方法。
【請求項３１】
ＲａまたはＲｂがＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲａ、ＣＨ２ＮＲｇＲｈ、ＣＨ２ＮＨＲｋまたはＣＨ２ＮＲｋＲｌである請求項１の化合物を製造する方法であって、
ＲａまたはＲｂがＣＨＯである請求項１のアルデヒド化合物を調製し、該アルデヒド化合物を還元または還元的アミノ化に付すことからなる方法。
【請求項３２】
ＲａまたはＲｂがＮＨＣＨ２Ｒｇ、ＮＨＣＨＲｇＲｈ、ＮＨＣＨ２ＲｋまたはＮＨＣＨＲｋＲｌである請求項１のアミド化合物を製造する方法であって、
ＲａまたはＲｂがＮＨ２である請求項１のアミン化合物を調製し、該アミン化合物を還元的アミノ化に付すことからなる方法。
【請求項３３】
ＲａまたはＲｂがＣＯＮＲｅＲｆまたはＣＯＮＲｉＲｊである請求項１のアミド化合物を製造する方法であって、
ＲａまたはＲｂがＣＯ２Ｈである請求項１の酸化合物を調製し、該酸をアミド化して対応するアミド化合物を形成させることからなる方法。
【請求項３４】
ＲａまたはＲｂがＮＨ２である請求項１のアミン化合物を製造する方法であって、
ＲａまたはＲｂがＮＯ２である請求項１のニトロ化合物を調製し、該ニトロ化合物を還元して対応するアミン化合物を形成させることからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は2002年7月18日出願の米国仮出願60/396,877の優先権を主張するものであり、該仮出願は本願に引用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、グルココルチコイド受容体(レセプター)（ＧＲ）修飾物質(モジュレーター)（即ちアゴニストおよびアンタゴニスト）であり、従って、肥満症、糖尿病および炎症または免疫関連疾患のようなグルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニストを必要とする疾患の治療に有用である新規な非ステロイド化合物に関するものであり、並びにかかる化合物をこのような疾患および関連疾患の治療に使用するための方法に関する。
【０００３】
（背景技術）
転写因子の核ホルモン受容体（ＮＨＲ）ファミリーは、低分子量のリガンドに結合して、転写を刺激するかまたは抑制する（The Nuclear Receptor Facts Book, V. LaudetおよびH. Gronemeyer, Academic Press, p345, 2002）。ＮＨＲはＤＮＡに結合し、特定遺伝子の転写を誘起することによって、転写を刺激する。ＮＨＲはまた、ＤＮＡ自体に結合することなく転写を刺激することもでき、むしろそれらは他のＤＮＡ結合性タンパクの活性を修飾し得る（Stocklin, E., et al., Nature (1996) 383:726-8）。転写の刺激の工程はトランス活性化（トランスアクチベーション）と呼ばれる。ＮＨＲは、他の転写因子または活性化補助因子（コアクチベーター）と相互作用し、これらの他の転写因子または活性化補助因子の能力が特定遺伝子の転写を誘因するのを阻害することで、転写を抑制する。この抑制は転写抑制（トランスリプレッション）と呼ばれる（例えば The Nuclear Receptor Factsbook, V. Laudet and H. Gronemeyer, Academic Press, p42, 2002参照）。
【０００４】
このグルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、転写因子の核ホルモン受容体ファミリーの一員であり、転写因子のステロイドホルモンファミリーの一員でもある。グルココルチコイド受容体タンパクのアフィニティー標識が、ヒト（Weinberger, et al. Science 228, p640−742, 1985, Weinberger, et al. Nature, 318, p670−672, 1986）およびラット（Miesfeld, R. Nature, 312, p779−781, 1985）のグルココルチコイド受容体のクローニングを促進するレセプターに対する抗体の産生を可能にした。
【０００５】
ＧＲと相互作用するグルココルチコイドは、５０年以上にわたって炎症性疾患の治療に使用されてきている。グルココルチコイドが転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１のＧＲによる阻害を通して、抗炎症活性を発揮することが明らかにされている。このような阻害は転写抑制と呼ばれている。ＧＲによるこのような転写因子の阻害の主たる機構は、直接的な物理的相互作用である。この相互作用が転写因子複合体を変化させ、転写を刺激するＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の能力を阻害する（Jonat, C., et al. Cell, 62, p1189, 1990, Yang−Yen, H.F., et al. Cell 62, p1205, 1990, Diamond, M.I. et al. Science 249, p1266, 1990, Caldenhoven, E. et al., Mol. Endocrinol. 9, p401, 1995）。ＧＲによる活性化補助因子の隔離（滞留）のような他の機構も提案されている（Kamer Y, et al., Cell 85, p403, 1996, Chakravarti, D. et al., Nature 383, p99, 1996）。ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症性および免疫性障害の誘発と持続に重要な役割を果たしている（Baldwin, AS, Journal of Clin. Investigation  107, p3, 2001, Firestein, G.S., and Manning, A.M. Arthritis and Rheumatism, 42, p609, 1999, Peltz, G., Curr. Opin, in Biotech. 8, p467, 1997）。ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−５、接着性分子（Ｅ−セレクチン等）、ケモカイン（エオキタキシンおよびランテス等）、Ｃｏｘ−２などを含む多くの重要な炎症性および免疫性遺伝子の発現を制御することに関係している。
【０００６】
転写抑制を惹起させることに加えて、グルココルチコイドのＧＲとの相互作用はＧＲにある種の遺伝子の転写を誘因させ得る。この種の転写誘因はトランス活性化と呼ばれる。このトランス活性化には ＧＲの二量化とグルココルチコイド応答因子（ＧＲＥ）への結合が必要である。
【０００７】
ＤＮＡと結合できない遺伝子組み換えＧＲ二量体欠損マウスを用いた最近の研究では、ＧＲのトランス活性化（ＤＮＡ結合性）活性をＧＲの転写抑制（非ＤＮＡ結合性）効果から分離できたことが示されている。このような研究はまた、グルココルチコイド治療の副作用の多くが、代謝に関係する多種の遺伝子の転写を誘因するＧＲの能力に拠るものであり、一方ＤＮＡへの結合を必要としない転写抑制が、炎症の抑制に至ることも示している（Tuckermann, J. et al. Cell 93, p531, 1998；Reichardt, HM. EMBO J., 20, p7168, 2001）.
【０００８】
この技術はＮＨＲの修飾物質を必要とする。ＮＨＲの修飾物質は、ＮＨＲ関連疾患、即ちその転写がＮＨＲによって刺激または抑制される遺伝子の発現生成物と関連する疾患の治療に有用であり得る。例えば、かかる化合物は、変形性関節疾患、リュウマチ関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶反応および移植片対宿主病のような炎症性および免疫性疾患および障害の治療に有用であるので、この技術はＡＰ−１およびＮＦκＢを阻害するＮＨＲの修飾物質が必要である。
【０００９】
特にＧＲに関しては、グルココルチコイドが強力な抗炎症剤であるけれども、これらの全身使用は副作用のために制限される。グルココルチコイドの抗炎症効果を維持しつつ、糖尿病、骨粗鬆症、緑内障のようなその副作用を最小限にするような化合物は、極めて多くの炎症性疾患患者にとって大きな価値となる。
【００１０】
更にＧＲに関しては、この技術はトランス活性化を拮抗する化合物を必要とする。このような化合物は、糖尿病、骨粗鬆症、緑内障のようなグルココルチコイドの増加したレベルに関連する代謝性疾患の治療に有効であり得る。
【００１１】
更にまたＧＲに関しては、この技術はトランス活性化を惹起する化合物を必要とする。このような化合物は、グルココルチコイドの欠損に関連する代謝性疾患の治療に有効であり得る。このような疾患にはアジソン病が含まれる。
【００１２】
以下に記述する本発明の化合物は、上記条件を満たすものであると考えられる。
【００１３】
（発明の開示）
本発明により、そのすべての立体異性体を含む下記構造を有する化合物、またはそのプロドラッグエステルまたはこれらの医薬的に許容される塩が提供される：
【化１】
2006508042.tif 000003
［式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、またはヒドロキシアリールであり；
Ｒａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＣＨ２ＮＲｇＲｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｇ、ＮＨＣＨ２Ｒｇ、ＮＨＣＨＲｇＲｈ、ＮＨＣＯＲｅ、ＮＨＣＯＮＲｅＲｆまたはＮＨＳＯ２Ｒｅであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリールアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シアノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ＣＨＯ、ＣＯ２アルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、ＣＯＮＲｉＲｊ、ＣＨ２ＮＲｋＲｌ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＲｋ、ＮＨＣＨ２Ｒｋ、ＮＨＣＨＲｋＲｌ、ＮＨＣＯＲｉ、ＮＨＣＯＮＲｉＲｊまたはＮＨＳＯ２Ｒｉであり；
ここでＲｅおよびＲｆは、同一又は異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｅおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子とともにＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリール環またはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｇとＲｈはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｉおよびＲｊは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、あるいはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｉとＲｊはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｋとＲｌは、同一または異なって、水素、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選ばれ、あるいはＲｋとＲｌはそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を有する５−、６−または７員のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環を形成し得；
ＲｃとＲｄは、同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、またはアリールオキシアルキルから独立して選ばれ；
ＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子とともに、環中のＯまたはＮ原子を含み得る３−から７員環を形成し得；
Ｚは、ＣＯＮＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１とＲ２は同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシアリール、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから独立して選ばれ；
環Ａは、飽和、一部飽和または不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表し；および
環Ｂは、飽和、一部飽和または不飽和の６員炭素環またはヘテロ環を表す；
但し：
Ｉ．ＺがＣＯＮＲ１Ｒ２であり、（ａ）ＲがＣＨ３またはＨであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ水素であるか、または（ｂ）ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素であり、ＲｃとＲｄの一方がアルキルである場合；
（１）Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルであり（ここで該ヘテロアリールは無置換の
【化２】
2006508042.tif 000004
または無置換の
【化３】
2006508042.tif 000005
であり、該ヘテロアリールアルキルは無置換の
【化４】
2006508042.tif 000006
または無置換の
【化５】
2006508042.tif 000007
である）；さらに
Ｒ１とＲ２の他の一方は、水素以外であり、および／または環Ａおよび／または環Ｂはヘテロ原子を含むか；あるいは
（２）Ｒ１とＲ２の一方は、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニルまたはニトロで置換されたフェニルであり、さらに（ａ）該フェニルは、２またはそれ以上のハロ原子、および／または２またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい場合を除いて、水素、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニルまたはニトロ以外の少なくとも一つの他の基で置換されていなければならない；および／または（ｂ）Ｒ１とＲ２の他の一方は、水素以外であり、および／または（ｃ）環Ａおよび／または環Ｂはヘテロ原子を含むか；あるいは
（３）Ｒ１とＲ２の一方は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシで置換されたフェニルであり、ここで該フェニルは第二のＣ１−Ｃ２アルコキシで置換され得ず、またはＲ１とＲ２の他方は水素以外であるか；あるいは
（４）Ｒ１とＲ２の少なくとも一方は、水素、無置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルキルフェニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、さらに（ａ）Ｒ１とＲ２の他方は 水素、無置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルキルフェニル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキル以外の基であり、および／または（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄの少なくとも一つは水素以外であり、および／または（ｃ）Ｒは水素またはＣ１−Ｃ２アルキル以外であり、および／または（ｄ）環Ａおよび／または環Ｂはヘテロ原子を含む；並びに
ＩＩ．ＺがＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、および／またはＲ１とＲ２の少なくとも一方が、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはイミダゾリニル）、またはシクロヘテロアルキル（４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イル、ピペリジニルまたはピペラジニル）である場合；
（ａ）Ｒ１とＲ２の他方は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、フェニルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシアルキル、またはヒドロキシアルキル以外の基であり、および／または（ｂ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄの少なくとも一つは水素またはＣ１−２アルキル以外であり、および／または（ｃ）Ｒは水素またはＣ１−Ｃ２アルキル以外であり、および／または（ｄ）環Ａおよび／または環Ｂはヘテロ原子を含み、および／または（ｅ）ＲｃまたはＲｄの一方はヒドロキシアルキルではあり得ない］
【００１４】
式Ｉの化合物において、環Ａは下記構造を有し
【化６】
2006508042.tif 000008
環Ｂは下記構造を有する：
【化７】
2006508042.tif 000009
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、同一または異なって、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１５、ＣＲ１６、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１８、ＯまたはＳから独立して選ばれ；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７ およびＸ８は、同一または異なって、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨＲ１９、ＣＲ２０、ＣＲ２０Ｒ２１、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ２２、ＯまたはＳから独立して選ばれ、ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２ は、同一または異なって、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルから独立して選ばれ；および
該Ａ環およびＢ環の各々は、最大２個の窒素環原子、最大２個の酸素環原子および多くとも１個の硫黄環原子を含む］
【００１５】
好ましくは、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ、芳香性炭素環、すなわちベンゾ環である６員環であるか、またはその各々が１個のヘテロ原子含んだヘテロ環、すなわち窒素原子であるピリジル環であり、好ましくは
【化８】
2006508042.tif 000010
である。
【００１６】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）／デキサメサゾン（Ｄｅｘ）阻害活性（１０μＭ で＞９５％）を有する式Ｉの好ましい化合物は以下の通りである：
１．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はヘテロアリール、好ましくはイミダゾール−２−イルである）である、即ち
【化９】
2006508042.tif 000011
である。
【００１７】
２．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はベンゾチアゾール−２−イル以外のヘテロアリールであり、好ましくはヘテロアリールがアルキルベンゾチアゾール−２−イル、アルコキシベンゾチアゾール−２−イル、およびハロベンゾチアゾール−２−イルであり、例えば：
６−メチルベンゾチアゾール−２−イル、
４−メトキシベンゾチアゾール−２−イル、
６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル、
６−クロロベンゾチアゾール−２−イルである）であり、その例は下記構造の化合物である。
【化１０】
2006508042.tif 000012
［式中、Ｘは、６−ＣＨ３、４−ＣＨ３Ｏ、６−Ｃｌまたは６−Ｆである］
【００１８】
３．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２［Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方は好ましくはジアルキル、アルキル、
【化１１】
2006508042.tif 000013
アルキル、フェニルもしくはナフチルのようなアリール（該アリールは適宜、ハロ、アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ジアルコキシ、カルボキシ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルで置換されていてもよい）、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールで置換されているチアゾールであり、例えば、
４，５−ジメチルチアゾール−２−イル
５−クロロチアゾール−２−イル
４−メチルチアゾール−２−イル
５−メチルチアゾール−２−イル
４−フェニルチアゾール−２−イル
４−（１−ナフチル）チアゾール−２−イル
５−（１−ナフチル）チアゾール−２−イル
４−［１−（４−フルオロ）ナフチル］チアゾール−２−イル
４−［１−（４−メチル）ナフチル］チアゾール−２−イル
４−（３−ニトロフェニル）チアゾール−２−イル
４−［１−（６−ヒドロキシ）ナフチル］チアゾール−２−イル
４−［（１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチルチアゾール−２−イル
４−（４−安息香酸）チアゾール−２−イル
４−［１−（４−ブロモ）ナフチル］チアゾール−２−イル
４−［４−Ｎ−エチルベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［４−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［４−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［４−Ｎ−（ピロリジニル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［４−Ｎ−（モルホリニル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［４−Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−エチルベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（４−アセチルピペラジニル−1−イル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−（６−カルボキシ−２−ピリジル）チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（２，３−ジメトキシフェニル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（３−ジメトキシフェニル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（５−クロロベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（３−ベンゾニトリル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［３−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジル）ベンズアミド］チアゾール−２−イル
４−［５−（１，４−ベンゾジオキサン）］チアゾール−２−イル
４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール］チアゾール−２−イルである］であり、例えば下記構造の化合物である；
【化１２】
2006508042.tif 000014
［式中、Ｘは４，５−ジメチル、５−クロロ、４−メチル、５−メチル、４−フェニル、４−（１−ナフチル）、４−（２−ナフチル）、４−（４−フルオロナフチル−１−イル）、４−（４−メチルナフチル−１−イル）、４−（３−ニトロフェニル）、４−（６−ヒドロキシナフチル−１−イル）、４−［（１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ］メチル、４−安息香酸、４−（４−ブロモナフチル−１−イル）、４−（Ｎ−エチル）ベンズアミド、４−（Ｎ−２−メトキシフェニル）ベンズアミド、４−（Ｎ−デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、４−（Ｎ−（ピロリジニル）ベンズアミド、４−（Ｎ−モルホリニル）ベンズアミド、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）ベンズアミド、３−（Ｎ−エチル）ベンズアミド、３−（Ｎ−２−メトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−２−メトキシエチル）ベンズアミド、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−４−アセチルピペラジニル−１−イル）ベンズアミド、３−（Ｎ−３−メトキシプロピル）ベンズアミド、２−（６−カルボキシ）ピリジン、３−（Ｎ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−２，３−ジメトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−３−ジメトキシフェニル）ベンズアミド、３−（Ｎ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、３−（Ｎ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド、３−（Ｎ−５−クロロベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミド、３−（Ｎ−３−ベンゾニトリル）ベンズアミド、３−（Ｎ−４−メトキシ−３−ピリジル）ベンズアミド、５−（１，４−ベンゾジオキサン）、または４−（１，３−ベンゾジオキソール）である］
【００１９】
４．式Ｉの本発明化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、Ｒは Ｃ２Ｈ５であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はヘテロアリールであり、好ましくはチアゾール−２−イルまたは４−（1−ナフチル）チアゾール−２−イルである）である。
【００２０】
５．式Ｉの本発明化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、Ｒは２−ヒドロキシエチルであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はヘテロアリール、好ましくはチアゾール−２−イルである）である。
【００２１】
６．式Ｉの本発明化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２（Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はヘテロアリール、好ましくは２−キノリン−1−イルである）である。
【００２２】
ＡＰ−１阻害活性（ＩＣ５０＜１５μＭ）を有する本発明の式Ｉの化合物の好ましいものを以下に挙げる：
１（ａ）．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２［Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はヘテロアリール、好ましくはイミダゾールであって、これは好ましくはアリール基、好ましくはナフチルで置換されており、該ナフチル基は好ましくはアルキル、ハロまたはアルコキシで置換されており、これらは以下：
４−（１−ナフチル）イミダゾール−２−イル
４−［１−（４−メチル）ナフチル］イミダゾール−２−イル
４−［１−（４−フルオロ）ナフチル］イミダゾール−２−イル
４−［１−（６−メトキシナフチル）］イミダゾール−２−イル
４−フェニルイミダゾール−２−イル
４−ｔ−ブチルイミダゾール−２−イル
が挙げられる］であり、
これらは、例えば下記構造の化合物である。
【化１３】
2006508042.tif 000015
［式中、Ｘは、アリールまたはアルキルであり、以下のものが挙げられる；１−ナフチル、１−（４−メチル）ナフチル、１−（４−フルオロ）ナフチル、１−（６−メトキシナフチル）、フェニル、ｔ−ブチル、または適宜メチルのようなアルキルおよび／またはメトキシのようなアルコキシで置換されたキノリニル、または適宜メチルのようなアルキルおよび／またはメトキシのようなアルコキシで置換されたイソキノリニルである］
１（ｂ）．下記構造の化合物：
【化１４】
2006508042.tif 000016
【表１】
2006508042.tif 000017
【００２３】
２．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２［Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はヘテロアリール、好ましくはオキサゾールであり、これは好ましくはアリールで置換されており、アリール基は好ましくはナフチルであり、４−（1−ナフチル）オキサゾール−２−イル等が挙げられる］であり、即ち、以下構造の化合物である。
【化１５】
2006508042.tif 000018
［式中、Ｘは１−ナフチルのようなアリールである］
【００２４】
３．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２［Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はピリジルであり、これは好ましくはアリール基で置換されており、アリールは好ましくはナフチルであり、例えば４−（１−ナフチル）−（２−ピリジル）が挙げられる］であり、すなわち、下記構造の化合物である。
【化１６】
2006508042.tif 000019
［式中、Ｘは１−ナフチルのようなアリールである］
【００２５】
４．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２［Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はヘテロアリールであり、好ましくはアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルコキシで置換されたチアゾールであり、ここで該アリールは、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルであり、これらは好ましくはハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、またはヒドロキシで置換されており、例えば、
４−（フェニル）チアゾール−２−イル
４−（t−ブチル）チアゾール−２−イル
４−（１−ナフチル）チアゾール−２−イル
４−［１−（４−フルオロ）ナフチル］チアゾール−２−イル
４−（ベンゾチオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル
４−［１−（４−メチル）ナフチル］チアゾール−２−イル 
４−［１−（２−メトキシナフチル）］チアゾール−２−イル
４−［１−（６−メトキシナフチル）］チアゾール−２−イル
４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル
４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル
４−（３−メチルフェニル）チアゾール−２−イル
４−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル
４−［１−（４−メトキシナフチル）］チアゾール−２−イル
４−［１−（４−ブロモナフチル）］チアゾール−２−イル
４−［１−（４−ヨードナフチル）］チアゾール−２−イル
４−［アントラセン−５−イル）］チアゾール−２−イル
４−［アントラセン−１−イル）］チアゾール−２−イル
４−［４−キノリン−１−イル）］チアゾール−２−イル
４−［２−キノリン−１−イル）］チアゾール−２−イル
４−［１−（４−シアノ−ナフチル）］チアゾール−２−イル
５−ヨードチアゾール−２−イル
４−（ベンゾチオフェン−４−イル）チアゾール−２−イル
４−［１−（２−ヒドロキシナフチル）］チアゾール−２−イル
４−［１−（６−ヒドロキシナフチル）］チアゾール−２−イル
４−［１−（４−ヒドロキシナフチル）］チアゾール−２−イル
が挙げられる］であり、
これらは、例えば下記構造の化合物である。
【化１７】
2006508042.tif 000020
［式中、Ｘは、アリール、アルキル、ヘテロアリールまたはハロであり、例えば、フェニル、ｔ−ブチル、１−ナフチル、１−（４−フルオロ）ナフチル、ベンゾチオフェン−３−イル、１−（４−メチル）ナフチル、１−（２−メトキシ）ナフチル、１−（６−メトキシ）ナフチル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−クロロフェニル、１−（４−メトキシ）ナフチル、１−（４−ブロモ）ナフチル、１−（４−ヨード）ナフチル、５−アントラセニル、１−アントラセニル、４−キノリン−１−イル、２−キノリン−１−イル、１−（４−シアノ）ナフチル、５−ヨード−４−ベンゾチオフェニル、１−（２−ヒドロキシ）ナフチル、１−（６−ヒドロキシ）ナフチル、１−（４−ヒドロキシ）ナフチルが挙げられる］
【００２６】
５．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２［Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方はヘテロアリールであり、好ましくはチアゾールであり、これはアリール、好ましくはナフチルで置換されており、例えば４−（１−ナフチル）チアゾール−２−イルが挙げられる］であり、すなわち、
【化１８】
2006508042.tif 000021
である。
【００２７】
６．本発明の式Ｉの化合物であり、ここでＡおよびＢは縮合したフェニル環であり、ＲはＣＨ３であり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれＨであり、ＺはＣＯＮＲ１Ｒ２［Ｒ１とＲ２の一方はＨであり、他方は
【化１９】
2006508042.tif 000022
である］であり、すなわち、
【化２０】
2006508042.tif 000023
［式中、Ｘはアリール、アルコキシアリール、ジアルコキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ（アルコキシ）アリール、ヒドロキシ（アルコキシ）アリール、トリアルコキシアリール、アルキル（アルコキシ）アリール、ハロアリール、ジハロアリール、ヘテロアリールアリール、アルキルチオアリール、アルケニルアリール、アルコキシヘテロアリール、シアノアリールであり、ここでアリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールそれ自体または他の基の一部となって、ピリジル、イミダゾリル、アジド、イソチアゾリル、ピラゾリルまたはチアジアゾリルであり；
Ｘの好ましい例には、
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−ピリジル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メチル−３−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、４−クロロフェニル、２−ナフチル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−アジドフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−（メチルチオ）フェニル、４−（メチルチオ）フェニル、３−（アセチレニル）フェニル、４−メトキシ−３−ピリジル、３−シアノフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、３−アジドフェニル、３−メチル−イソチアゾリル、１−メチル−ピラゾール−５−イルまたは５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルが含まれる］
である。
【００２８】
７．本発明の式Ｉの化合物であり、下記構造である。
（ａ）
【化２１】
2006508042.tif 000024
【表２】
2006508042.tif 000025
（ｂ）
【化２２】
2006508042.tif 000026
（ｃ）
【化２３】
2006508042.tif 000027
［式中、Ｑ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨであるか、またはＱ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｎであり、
Ｚ＝ＣＯＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ＝ＣＨ３であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄはＨであり、
Ｒ２＝４−（４−フルオロナフチル）チアゾール−２−イルであり、
Ｒ１＝Ｈである］
（ｄ）
【化２４】
2006508042.tif 000028
【表３】
2006508042.tif 000029
【００２９】
８．本発明の式Ｉの化合物であり、下記構造である。
【化２５】
2006508042.tif 000030
［式中、Ｒ１とＲ２の一方はヘテロアリールであり、好ましくはＲ１とＲ２の一方は
【化２６】
2006508042.tif 000031
ここで、Ｒｍは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、またはアルコキシから選ばれ、ＲＯはＨまたはアルキルであり、さらに好ましくはＲ１とＲ２の一方が
【化２７】
2006508042.tif 000032
である］
【００３０】
本発明の他の好ましい化合物は下記構造のものである。
【化２８】
2006508042.tif 000033
［式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５または２−ヒドロキシエチルであり、ＲｂはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、アルキルまたはアミノであり；
Ｘｂは、Ｈ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール、アルコキシアルキルアミドカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルアリールまたはヘテロアリールであるが；
但し、ＸｂがＨのときは、ＲはＣ２Ｈ５または２−ヒドロキシメチルであるか、または ＲｂはＣＮまたはＮＯ２である］
【００３１】
上記の好ましい化合物の例は、以下のものを含む。
【化２９】
2006508042.tif 000034
【化３０】
2006508042.tif 000035
【化３１】
2006508042.tif 000036
【化３２】
2006508042.tif 000037
【００３２】
本発明の他の好ましい化合物は下記構造を有する。
【化３３】
2006508042.tif 000038
［ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５または２−ヒドロキシエチルであり；
ＲｂはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、アルキルまたはアミノであり；および
Ｘｃはアリール、キノリニルまたはイソキノリニルである］
【００３３】
上記好ましい化合物の例は、以下のものを含む。
【化３４】
2006508042.tif 000039
【化３５】
2006508042.tif 000040
【化３６】
2006508042.tif 000041
【化３７】
2006508042.tif 000042
【００３４】
本発明の他の態様において、内分泌疾患、リウマチ疾患、コラーゲン疾患、皮膚疾患、アレルギー性疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液病、胃腸疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満症、および腫瘍性疾患の治療に有効な医薬組成物、並びに本明細書に記載のその他の用途を提供するものであり、この組成物は治療上の有効量（用途に依存）の本発明の式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される担体を含んでいる。 
【００３５】
本発明の更に他の態様において、治療が必要な患者に本発明の式Ｉの化合物の治療上の有効量を投与する工程を含む、内分泌疾患、リウマチ疾患、コラーゲン疾患、皮膚疾患、アレルギー性疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液病、胃腸疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、糖尿病、肥満症、および腫瘍性疾患、並びに以下に記述するような炎症性および免疫性疾患および障害を含む、ＧＲ関連疾患、即ちその転写がＧＲによって刺激または抑制される遺伝子の発現生成物に関連する疾患またはＧＲトランス活性化に関連する疾患の予防、発病阻害または治療の方法を提供する。
【００３６】
本発明の他の態様において、ＡＰ−１依存性遺伝子発現関連疾患、即ちＡＰ−１の調節制御下での遺伝子発現に関連する疾患（例えば、炎症性および免疫性障害）、癌および腫瘍障害（例えば、固形腫瘍、リンパ種および白血病）、および真菌感染（例えば、菌状息肉腫）の予防、発病阻害または治療の方法をを含む。
【００３７】
本明細書で使用する用語「ＧＲトランス活性化関連疾患」とは、その転写がＧＲによってトランス活性される遺伝子の転写生成物に関連する疾患をいう。これらの疾患には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋萎縮、顔面膨満、人格変化、高血圧、肥満、うつ病、およびＡＩＤＳ、創傷治癒状態、一次性もしくは二次性副腎皮質機能不全、およびアジソン病。
【００３８】
本明細書で使用する用語「治療（処置）」とは、処理、処理するまたは処理することというは、すべての文法的形態を含み、疾患、障害または症状の予防、軽減、または改善、部分的または完全な緩和、または治癒をいう。
【００３９】
本明細書で使用する用語「グルココルチコイド受容体」および「ＧＲ」とは、グルココイドに結合し、転写を刺激するかまたは抑制する転写因子の核ホルモン受容体ファミリーの一員またはＧＲ−βをいう。本明細書で使用されるこれらの用語は、あらゆる起源からのグルココルチコイド受容体をいい、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
文献［Weinberger, et al. Science 228, p640−742, 1985,および Weinberger, et al. Nature, 318, p670−672, 1986］に開示のようなヒトグルココルチコイド受容体、文献［Miesfeld, R. Nature, 312, p779-781, 1985］に開示のようなラットグルココルチコイド受容体、文献［Danielson, M. et al. EMBO J., 5, 2513］に開示のようなマウスグルココルチコイド受容体、文献［Yang, K., et al. J. Mol. Endocrinol. 8, p173-180, 1992］に開示のようなヒツジグルココルチコイド受容体、文献［Brandon, D.D., et al, J. Mol. Endocrinol. 7, p89-96, 1991］に開示のようなマーモセットグルココルチコイド受容体、および文献［Hollenberg, SM. et al. Nature, 318, p635, 1985, Bamberger, C.M. et al. J. Clin Invest. 95, p2435, 1995］に開示のようなヒトＧＲ−β。
【００４０】
本明細書で使用する用語「ＡＰ−１依存性遺伝子発現関連疾患」とは、ＡＰ−１の調節制御下での遺伝子発現に関連する疾患をいう。かかる疾患には、これらに限定されないが、炎症性および免疫性疾患および障害；固形腫瘍、リンパ腫および白血病のような癌および腫瘍障害；および菌状息肉腫のような真菌感染が含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される用語「炎症または免疫に関連する疾患または障害」とは、炎症性または免疫性要因を有するあらゆる状態，疾患または障害を包含、これらに限定されないが、以下のような症状が含まれる。
移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚の同種移植片、皮膚の同種移植（例えばやけどの処置に用いる）、心臓弁異種移植、血清病、および移植片対宿主病）；自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満症、喘息、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疸性膿皮症、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；湿疹、乾性脂漏症、肺炎症、眼ブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェットまたはジョージェン(Sjorgen)症候群（目／口の乾燥）、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、突発性副腎不全、自己免疫多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、糸球体腎炎、強皮症、モルフィア、扁平苔癬、白斑症（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫脱毛症、自己免疫下垂体機能不全、ギランバレー症候群、および肺胞炎；Ｔ細胞性過敏症、例えば、接触過敏症、遅延型過敏、接触皮膚炎（ツタウルシ(poison ivy)による皮膚炎を含む）、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー（花粉症、アレルギー性鼻炎）およびグルテン過敏型腸疾患（腹腔疾患）；炎症疾患、例えば、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー症候群、および再狭窄、狭窄症およびアテローム性動脈硬化症のような炎症および増殖性の成分を有する血管性疾患。炎症または免疫性疾患または障害にはまた、これらには限らないが、内分泌疾患、リウマチ疾患、コラーゲン疾患 、皮膚疾患、アレルギー性疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液病、胃腸疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、先天性副腎肥厚化、非化膿性甲状腺炎、癌に関連する高カルシウム血症、若年性リウマチ関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風性関節炎、外傷後骨関節炎、骨関節炎の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ心臓炎、天疱瘡、水疱ヘルペス状皮膚炎、重症紅斑多形、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、帯状疱疹眼疾患、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候のサルコイドーシス、劇症性または播種性肺結核の化学療法、 成人の突発性血小板減少性紫斑病、成人の二次性血小板減少症、後天性（自己免疫）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小人の急性白血病、局所性腸炎、自己免疫血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、固体臓器移植拒絶反応、敗血症が含まれる。
【００４２】
また、本発明により、ＡＰ−１またはＮＦκＢにより誘引される転写に関連する疾患の治療方法が提供される、該治療方法においては、本発明の式Ｉの化合物を、治療上の有効量の処理を治療が必要な患者に投与し、ＡＰ−１またはＮＦκＢで誘引される転写のＮＨＲ転写抑制を惹起させ、それにより当該疾患を治療する。
【００４３】
以下に記述するように、他の治療剤を本発明の方法においては本発明化合物とともに使用し得る。本発明の方法においては、かかる他の治療剤を本発明の化合物の投与の前、投与と同時にまたは投与の後に投与し得る。
【００４４】
特定の態様においては、本発明の化合物は、それらの病因に関係なく、先に例示したような障害、例えば臓器移植拒絶反応、関節リウマチ関節炎、炎症性腸疾患、およびウイルス感染の治療に有用である。
【００４５】
（製造方法）
本発明の化合物は有機化学分野における当業者が実施可能な多くの方法によって合成することができる。本発明に従って、本発明化合物を製造するための一般的な合成経路を以下に記述する。これらの経路は例示的なものであり、当業者者が本明細書に開示している化合物の製造に用い得る可能な技術に限定されることを意味するものではない。これらと異なった本発明化合物の製造方法が当業者にとっては、自明である。また、目的化合物を得る目的で、これら合成経路における種々の工程を別の順序で実施もし得る。この一般的経路に記述されている方法によって製造される本発明の化合物の例を以下の製造および実施例のセクションで示す。 
【００４６】
式Ｉの化合物 
本発明の式Ｉの化合物は以下の経路および実施例に示すようにして製造される。この経路において、種々の基、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは先に述べたものに対応している。
【化３８】
2006508042.tif 000043
【００４７】
経路Ａ
式中ＡとＢがそれぞれ縮合フェニルまたはピリジルであり、Ｚが
【化３９】
2006508042.tif 000044
である構造ＩＡの本発明の化合物の一般的な合成方法は、文献でよく知られている。化合物ＩＡは、式１の化合物を無溶媒、またはキシレンもしくはベンゼンのような適当な溶媒中で50から200℃の温度範囲で式２の不飽和化合物と付加環化反応させることによって構築され、化合物３（新規中間体）を生成させる。付加環化反応がジエチルアルミニウムクロリドまたはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ等の触媒の使用により促進し得ることが良く知られている。付加環化反応は、密閉容器中で行う場合にあっては更に高圧下に行うこともできる。
【化４０】
2006508042.tif 000045
化合物３は、当業者によく知られている多くのアミド化の方法の一つにより、式４のアミンと反応させ（好ましくは、化合物３をアセトニトリルのような適当な溶媒中、ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩（ＤＥＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、トリエチルアミンおよびアミン４で処理する）、構造ＩＡの本発明化合物を得る。出発化合物１はこの分野で公知であり、市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で公知の方法を用いて製造し得る。
【００４８】
経路Ｂ
ＲがＨ以外で、Ｚが
【化４１】
2006508042.tif 000046
（すなわちＩＡ）である本発明の式Ｉの化合物は、ＲがＨである化合物３から出発して、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中、−100℃から100℃の温度範囲で、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような適当な塩基で処理し、化合物５（Ｒｘ−ＬＧ、ここでＬＧはヨードメタンのような脱離基、ＲｘはＨ以外のＲ）で処理して、構造６の化合物が得られる。化合物６は経路Ａに記載されているアミド化に付して、本発明化合物ＩＡ（ここでＲはＨ以外）を形成し得る。
【化４２】
2006508042.tif 000047
【００４９】
経路Ｃ
Ｚが
【化４３】
2006508042.tif 000048
で、Ｒ１とＲ２のそれぞれがＨ以外の本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ１ａがＨ以外のＲ１で、Ｒ２がＨである式ＩＡの化合物から出発して、これを水素化ナトリウムおよび化合物５ａ Ｒ２ａ−ＬＧ（ここでＬＧはヨードメタンのような脱離基であり、Ｒ２ａはＨ以外のＲ２である）のような塩基で処理して、Ｒ１およびＲ２がＨ以外である本発明の構造ＩＢの化合物が得られる。
【化４４】
2006508042.tif 000049
【００５０】
経路Ｄ
ＺがＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である本発明の式Ｉの化合物（すなわちＩＣ）は、式ＩＡの化合物から出発して、これを水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）のような還元剤で処理して、本発明の式ＩＣの化合物が得られる。 
【化４５】
2006508042.tif 000050
【００５１】
経路Ｅ
Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの一つまたはそれ以上がヒドロキシアリール基である本発明の式Ｉの化合物は、以下のようにして製造することができる。
一つまたはそれ以上のアリールオキシアルキル基をＡ、Ｂ、Ｚ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄに有する本発明の式ＩＡの化合物は、三臭化ホウ素、メチルスルフィドナトリウムまたは他の公知の脱アルキル化剤のような脱アルキル化剤で処理して、本発明の式ＩＤのフェノール化合物が得られる。 
【化４６】
2006508042.tif 000051
【００５２】
経路Ｆ
ＲａまたはＲｂが、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＣＯ２ＨまたはＮＯ２のような官能基である式ＩＥの化合物は、さらに当業者にとってよく知られている様々な方法によって製造することができ、構造ＩＦの化合物を得ることができる。この二、三の例を以下に例示する。新たに導入される基も、更に製造し得る。 
【化４７】
2006508042.tif 000052
【００５３】
以下の化合物は新規な中間体であり、以下で示される方法および／またはこの分野で公知の方法を用いて製造し得る:
【化４８】
2006508042.tif 000053
またはそのアルキルエステルで、
式中、ＲはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５であり；Ｒａはニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ホルミルであり、ＲｂはＨであり；または
Ｒｂはニトロ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、ホルミルであり、ＲａはＨである；および
【化４９】
2006508042.tif 000054
式中、Ｘ９はＳまたはＮＨであり、；Ｘは
【化５０】
2006508042.tif 000055
である。
【００５４】
（用語の定義）
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用される用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルカ（alk）」には、直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素で、通常の鎖中に１から２０の炭素、好ましくは１から１０の炭素、更に好ましくは１から８個の炭素が含まれ、適宜通常の鎖中に、酸素または窒素を含んでいてもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの種々の分枝鎖異性体など、並びに以下のような置換基を１ないし４個有するこれらの基；ハロ（例えば Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）もしくはＣＦ３、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ＨＯ−Ｎ＝、シクロヘテロアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルコキシオキシミル(alkoxyoximyl)、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオおよび／またはアリールについての置換基のいずれかが挙げられる。
【００５５】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」には、飽和または一部不飽和の（１または２の二重結合を有する）１から３の環を有する環状炭化水素基が含まれ、これには、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルが含まれ、合計で３から２０個、好ましくは３から１０個の環形成の炭素原子を含み、環を形成しており、これらの環はアリールついて述べたような１または２の芳香環と縮合していてもよく、これらには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化５１】
2006508042.tif 000056
が含まれ、これらの基のいずれも、適宜１から４個の以下のような置換基、すなわち：ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されて得る。
【００５６】
本明細書で単独または他の基の一部として使用される用語「シクロアルケニル」とは、３から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を有し、１または２個の二重結合を有する環状炭化水素をいう。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが含まれ、これらは適宜シクロアルキルについて定義されている置換基で置換され得る。
【００５７】
本明細書で使用される用語「シクロアルキレン」とは、遊離の結合を含む「シクロアルキル」基をいい、したがって
【化５２】
2006508042.tif 000057
などのような結合の基であり、適宜「シクロアルキル」ついて上で定義したように置換され得る。
【００５８】
本明細書で単独または他の基の一部として使用される用語「アルカノイル」とは、カルボニル基に結合したアルキル基をいう。
【００５９】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用される用語「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、更に好ましくは１から８個の炭素原子を通常の鎖中に含む直鎖または分枝鎖の基をいい、これらは通常の鎖中に１から６個の二重結合を有しており、適宜通常の鎖中に酸素または窒素を有していてもよく、その例としては、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等であり、これらは適宜１から４の以下の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書でアルキルについて挙げたいずれかの置換基。
【００６０】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用される用語「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、更に好ましくは２から８個の炭素原子を通常の鎖中に含む直鎖または分枝鎖の基をいい、これらは通常の鎖中に１個の三重結合を有しており、そして適宜通常の鎖中に酸素または窒素を有していてもよく、その例としては、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等であり、これらは適宜１から４個の以下の置換基で置換されていてもよい；ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／または アルキルチオ、および／または本明細書でアルキルについて挙げたいずれかの置換基。
【００６１】
単独または他の基の一部として使用される用語「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」とは、上記で述べたアルケニルおよびアルキニル基でアリール置換基を有するものをいう。
【００６２】
上記で定義したアルキル基が、その二つの異なる炭素原子で他の基に結合するための一重結合を有する場合、これらは「アルキレン」基と名づけられ、「アルキル」について上記で定義されるように適宜置換され得る。
【００６３】
上記で定義したアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、それらの二つの異なる炭素原子で一重結合を有する場合、これらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と名づけられ、「アルケニル」および「アルキニル」について上の定義されるように適宜置換され得る。
【００６４】
（ＣＨ２）ｐおよび（ＣＨ２）ｑは、本明細書で定義したような、アルキレン、アレニル、アルケニレンまたはアルキニレン基を含み、これらのそれぞれは、適宜その通常の鎖中に酸素または窒素を含んでいてもよく、適宜１、２、または３の置換基を含んでいてもよく、これら置換基には、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシが含まれ；該アルキル置換基は１から４個の炭素のアルキレン部位であり得、これが（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２）ｑ基の１または２個の炭素原子に結合してこれらとシクロアルキル基を形成していてもよい。
【００６５】
（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨ２）ｑ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例は、
【化５３】
2006508042.tif 000058
【化５４】
2006508042.tif 000059
を含む。
【００６６】
本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素，臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ３をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
【００６７】
用語「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属イオン、並びにマグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムイオンをいう。
【００６８】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「アリール」とは、（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルのような）環部分に６から１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香基をいい、適宜更に炭素環またはヘテロ環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、例えば
【化５５】
2006508042.tif 000060
【化５６】
2006508042.tif 000061
である）に縮合した１から３個の付加した環を有していてもよく、適宜結合可能な炭素原子を介して１、２、または３個の以下から選択される基で置換されていてもよい：水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここでこのアミノは１または２個のアルキル、アリールまたはこの定義において述べた他のアリール化合物のいずれかである置換基を有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシアルキル（Ｎ−アルキル）アミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリール（Ｎ−アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−アリールアルキル（Ｎ−シアノアルキル）アミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル−、アリールアルキル−またはアリール−シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールアルキル）アミノカルボニル、Ｎ−ヘテロアリールアルキル（Ｎ−アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−アリールアルキル（Ｎ−アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−ジアルキルアミノ（Ｎ−アリールアルキル）アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシアルキル（Ｎ−アリールアルキル）アミノカルボニル、アミノアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、Ｎ＝Ｎ＝Ｎ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、および／または本明細書でアルキルについて述べたいずれかの置換基。
【００６９】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ(aralkoxy)」とは、酸素原子に結合した上記アルキル、アラルキル(aralkyl)またはアリール基のいずれかを含む。 
【００７０】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「置換アミノ」とは、１または２個の置換基で置換されたアミノ基をいい、この置換基は、同一または異なって、以下のものをいう：アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキル。これらの置換基は、更にカルボン酸および／または上記で述べたアルキルについてのいずれかの置換基で置換されていてもよい。また、アミノ置換基はそれが結合している窒素原子とともに、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成していてもよく、これらには適宜アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい。
【００７１】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」には、硫黄原子に結合した上記のいずれかのアルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００７２】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子に結合した上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基のいずれかが含まれる。
【００７３】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「アシル」とは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合した有機基をいい；アシル基の例には、カルボニルに結合したＲ基のいずれかが含まれ、例えば、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が含まれる。
【００７４】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「シクロヘテロアルキル」とは、５−、６−または７員の飽和または一部不飽和環をいい、これらは炭素原子またはヘテロ原子を介して結合した１から２個の窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子のようなヘテロ原子を有しており、これらは、可能な場合は、適宜リンカー（ＣＨ２）ｐ（ここでｐは ０、１、２または３）を介していてもよく；これらには以下のものなどがある。
【化５７】
2006508042.tif 000062
上記の基は、アルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細書でアルキルまたはアリールについて述べたいずれかの置換基のような１から４個の置換基を有し得る。また、いずれのシクロヘテロアルキル環も、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール またはシクロヘテロアルキル環に縮合し得る。
【００７５】
特に断らない限り、本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「ヘテロアリール」とは、５−、６−または７員の芳香環を意味し、これらには１、２、３または４個の窒素、酸素、または硫黄が含まれ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合したかかる環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）も含み、可能ならＮ−オキシドを含んでいることもあり、これらの基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し、適宜リンカー（ＣＨ２）ｑ（ここでｑは ０、１、２または３である）を介して結合する。ヘテロアリール基は適宜、アルキルまたはアリールについて上記で述べた基のいずれかのような１から４個の置換基を含み得る。ヘテロアリール基の例には以下のものなどが含まれる。
【化５８】
2006508042.tif 000063
【００７６】
環Ａおよび環Ｂの例には、これらに限定されないが、上記に定義した６員ヘテロアリール基、上記に定義した６員シクロヘテロアルキル基、および上記に定義した６員アリール基が含まれる。
【００７７】
本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、上記に定義したシクロヘテロアルキル基をいい、炭素原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ２）ｐ鎖に結合する。 
【００７８】
本明細書で単独または他の基の一部として使用する用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、上記に定義したようなヘテロアリール基をいい、炭素原子またはヘテロ原子を介して 上記に定義される−（ＣＨ２）ｑ−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合する。
【００７９】
本明細書で使用する用語「ポリハロアルキル」とは、２から９個、好ましくは２から５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦのハロ置換基を含んだ上記に定義した「アルキル」基をいい、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２が挙げられる。 
【００８０】
本明細書で使用する用語「ポリハロアルキルオキシ」とは、２から９個、好ましくは２から５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦのハロ置換基を含んだ上記に定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいい、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用する用語「プロドラッグエステル」には、当該技術分野においてカルボン酸およびリン酸エステルとして知られているプロドラッグエステルが含まれ、このエステルはメチル、エチル、ベンジル等である。他のプロドラッグエステルの例には以下の基が含まれる。
【化５９】
2006508042.tif 000064
のような（１−アルカノイルオキシ）アルキルで、
式中、Ｒｚ、ＲｔおよびＲｙはＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであるが；但し、ＲｚＯはＨＯではあり得ない。
【００８２】
かかるプロドラッグエステルの例には以下が含まれる。
【化６０】
2006508042.tif 000065
【００８３】
他の適当なプロドラッグエステルには以下が含まれる。
【化６１】
2006508042.tif 000066
【化６２】
2006508042.tif 000067
式中、ＲｚはＨ、アルキル（例えば、メチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）またはアリール（例えば、フェニル）であってよく；ＲｖはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ｒｕはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシであり、ｎ１は０、１または２である。
【００８４】
用語、医薬的に許容される塩とは、無機および有機塩基と形成される塩基塩をいう。かかる塩には、アンモニウム塩；リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩（これが好ましい）のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基との塩、例えばアミンとの塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびヒドラバミン塩）；およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等と塩；および両性イオンいわゆる「分子内塩」が含まれる。非毒性の医薬的に許容される塩が好ましいが，その他の塩も例えば製品を分離したりまたは精製したりする際には有用である。 
【００８５】
用語、医薬的に許容される「塩」にはまた、酸付加塩も含まれる。これらは、例えば、硫酸、リン酸またはＨＣｌもしくはＨＢｒのようなハロ水素酸などの鉱酸のような強無機酸との塩；
無置換または例えばハロゲンで置換された１から４個の炭素のアルカンカルボン酸のような強有機カルボン酸で、例えば、酢酸、およびシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸などの飽和または不飽和ジカルボン酸、および
例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のようなヒドロキシカルボン、および
アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギニン）、または安息香酸との塩；または
無置換または例えばハロゲンで置換された例えば（Ｃ１−Ｃ４）のアルキルまたはアリールスルホン酸のような有機スルホン酸で、例えばメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との塩を形成する。
【００８６】
本発明の化合物はそのすべての立体異性体を含むものであり、これらは混合体でも、純粋な型または実質的に純粋な型でもよい。本発明の化合物は、いずれの炭素原子またはＲ置換基においても不斉中心を有し得る。したがって、式Ｉの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形で存在し得、これらの混合物の形で存在し得る。製造方法では、出発物質としてラセミ混合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用し得る。ジアステレオマーまたはエナンチオマー製品が製造される場合、これらを例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶のような通常の方法によって分離することができる。
【００８７】
（組合せ医薬）
所望により、式Ｉの化合物は、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤、抗うつ剤、抗高脂血症剤または脂質降下剤または脂質調節剤、抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆剤のような他のタイプの医薬品の一つまたはそれ以上と併用して使用することができ、これらは、同一投与形態で経口投与してもよいし、別々の経口投与形態であってもよいし、または注射のよって投与してもよい。
【００８８】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用し得る免疫抑制剤には、例えばサイクロスポリンＡのようなサイクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−ベータ、デオキシスペルゴリン(deoxyspergolin)、ＦＫ−５０６または抗ＩＬ−２が含まれる。
【００８９】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用し得る抗癌剤には、例えばアザチオプリン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキセート、チオテパ、カルボプラチンなどが含まれる。
【００９０】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用し得る抗ウイルス剤には、例えばアバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ビダラビンなどが含まれる。
【００９１】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用し得る抗炎症剤には、例えば
イブプロフェンのような非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、
セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナク ナトリウム、インドメタシン、 ピロキシカムのようなｃｏｘ−２阻害剤、
プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、二酢酸トリアムシノロンのようなステロイド、
金チオマレイン酸ナトリウムのような金化合物、
テニダプ(tenidap)のようなＴＮＦ−α阻害剤、
抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、
およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン(Rapamune)）またはその誘導体、
インフリキシマブ（レミケード(Remicade，登録商標) Centocor，Inc.製）、
ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、ＬＥＡ２９Ｙ、
抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２ 受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３のような抗体、
ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４に特異的抗体のような、ＣＤ４０およびＣＤ１５４（「ｇｐ３９」としても知られている）の間の相互作用の遮断薬、
エタネルセプトのような融合タンパク質、
ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４ｇｐ３９（例えば、ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）から構築された融合タンパク質、
核転移阻害剤のような阻害剤、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＳＧ）のようなＮＦ−κ Ｂ機能の阻害剤が含まれる。
【００９２】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用し得る抗真菌剤には、例えばフルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンＢなどが含まれる。
【００９３】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用し得る抗生物質には、例えばペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、デオキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、またはセファレキシンなどが含まれる。
【００９４】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用し得る抗血管過剰増殖剤には、例えばメトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス，プログラフ）が含まれる。
【００９５】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用し得る抗高脂血症剤または脂質降下剤または脂質調節剤には、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ 阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３またはそれ以上が含まれ得る。
【００９６】
本明細書で使用されるＭＴＰ阻害剤には、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および米国特許出願第09/175,180号（1998年10月20日出願, 現在米国特許第5,962,440号に開示されているＭＴＰ阻害剤が含まれる。上記各特許および特許出願に好ましいものとして開示されているＭＴＰ阻害剤の何れもが好ましいものである。
【００９７】
上記のすべての米国特許および特許出願は本願に引用される。
【００９８】
本発明にしたがって使用される最も好ましいＭＴＰ阻害剤には、米国特許第5,739,135号および第5,712,279号、および米国特許第5,760,246号に挙げられた好ましいＭＴＰ阻害剤が含まれる。
【００９９】
最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド：
【化６３】
2006508042.tif 000068
である。
【０１００】
抗高脂血症剤は、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤でもよく、これらには、これらに限定されないが、米国特許第3,983,140号に開示のメバスタチンおよびその関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示のロバスタチン（メビノリン）およびその関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示のプラバスタチンおよびその関連化合物、米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示のシンバスタチンおよびその関連化合物が含まれる。本明細書で使用されるその他のＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤には、これらに限定されないが、米国特許第5,354,772号に開示のフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示のセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示のアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示のイタバスタチン（ニッサン/三共ニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第5,260,440号に開示の塩野義−アストラ/ゼネカのビサスタチン（ＺＤ−４５２２）、および米国特許第5,753,675号に開示の関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願WO 86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、サールのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタジエン酸誘導体）ジクロロ酢酸、ＰＣＴ出願WO 86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025に開示の２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示メバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第4,499,289号に開示のオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第0,142,146 A2号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、および米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が含まれる。
【０１０１】
また、本明細書で使用されるのに適したＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物は、GB 2205837に開示されている。
【０１０２】
本明細書で使用されるのに適したスクアレン合成酵素阻害剤は、これらに限定されないが、米国特許第5,712,396号に開示のα−ホスホノスルホネートが含まれ、これらはイソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む文献［Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869−1871］によって開示され、並びに、例えば米国特許第4,871,721号および第4,924,024号および文献［Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)］に開示の他の公知のスクアレン合成阻害剤が含まれる。
【０１０３】
また、本明細書で使用されるのに適した他のスクアレン合成阻害剤には、文献［P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249］に開示のテルペノイドピロホスフェート、文献［Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291−1293］に開示のファルネシル二リン酸類似体Ａおよびプレスクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、文献［McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544］によって報告されているホスフィニルホスホネート、および文献［Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40−43, 48−51, Summary］に報告されているシクロプロパン化合物が含まれる。
【０１０４】
本明細書で使用されるのに適した他の抗高脂血症剤には、これらに限定されないが、米国特許第号3,674,836に開示のフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなどのフィブリン酸誘導体、プロブコールおよび関連化合物が含まれ、これらのなかではプロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましく、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Secholex(登録商標)、ポリセキシド(Policexide，登録商標)のような胆汁酸金属イオン封鎖剤、およびコレスタゲル（三共/ゲルテックス）、並びにリポスタビル（ローヌ・プーラン社）、エイザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ, ロッシュ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド５８−０３５、アメリカンシアナミドＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第号4,759,923に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、米国特許第号4,027,009に開示の四級アミン ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン、並びに他の公知の血清コレステロール降下剤が含まれる。
【０１０５】
抗高脂血症剤は、例えば以下の開示に見られるＡＣＡＴ阻害剤でもよい：
Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (アバシミベ);
「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85;
「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30;
「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50;
「ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;
「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25;
「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (大正製薬（株）)。
【０１０６】
抗高脂血症剤は、ＭＤ−７００（大正製薬（株））およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー）のようなupregulator of ＬＤ２受容体活性上方制御剤であってもよい。 
【０１０７】
抗高脂血症剤は、コレステロール吸収阻害剤であってもよく、好ましくはシェリングプラウのエゼチミベ（ＳＣＨ５８２３５）およびＳＣＨ４８４６１ならびに文献［Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)］に開示のものである。
【０１０８】
抗高脂血症剤は、文献［Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)］に開示の回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤でもよい。
【０１０９】
脂質調節剤は、ファイザーのＣＰ５２９，４１４（WO/0038722 およびEP 818448）およびファルマシアのＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５のようなコレステリルエステル転移タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤でもよい。
【０１１０】
本発明の組合せに用い得るＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば米国特許第5,447,954号に開示されているもの等が含まれる。
【０１１１】
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
【０１１２】
上記の米国特許は、本明細書に引用される。用いるべき用量および投与量は書籍［フィジシャンズ デスク レファレンス(Physician’s Desk Reference)］および／または上記した特許に示されている。
【０１１３】
本発明の式Ｉの化合物は、抗高脂血症剤に対する重量比で約500:1から約1:500、好ましくは約100:1から約1:100で用いられる。
【０１１４】
投与量は、患者の年齢、体重および症状に応じて、並びに投与経路、投与形態および投与計画や期待する結果に応じて慎重に調整しなければならない。
【０１１５】
抗高脂血症剤の投与量と投与形態は、上で検討した様々な特許や特許出願に開示されている。
【０１１６】
他の使用される抗高脂血症剤の投与量や投与形態は、最新版の［フィジシャンズ デスク レファレンス］に記述される。
【０１１７】
経口投与に関しては、約0.01 mgから約500 mg、好ましくは約0.1 mgから約100 mgの量のＭＴＰ阻害剤を用い一日１回から４回投与することによって好ましい結果が得られうる。
【０１１８】
錠剤やカプセルのような好ましい形態の経口剤は、ＭＴＰ阻害剤を約1 mgから約500 mg、好ましくは約2から約400 mg、更に好ましくは約5から約250 mg含有し、一日１回から４回投与される。
【０１１９】
経口投与に関しては、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンのようなＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を、書籍［フィジシャンズ デスク レファレンス］に示されているいる投与量、例えば約1から2000 mg, 好ましくは約4から約200 mgで用いることによって満足すべき結果を得ることができる。
【０１２０】
スクアレン合成阻害剤は、約10 mgから約2000 mg、好ましくは約25 mgから約200 mgの投与量で用いられ得る。
【０１２１】
錠剤またはカプセルのような好ましい経口製剤は、約0.1から約100 mg、好ましくは約0.5から約80 mg、更に好ましくは約１から約40 mgのＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を含む。
【０１２２】
錠剤またはカプセルのような好ましい経口製剤は、約10から約500 mg、好ましくは約25から約200 mgのスクアレン合成阻害剤を含む。
【０１２３】
抗高脂血症剤はまた、リポキシゲナーゼ阻害剤であってもよく、これには、以下に例示されるような１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤が含まれる：
WO 97/12615に開示のベンゾイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示の１５−ＬＯ阻害剤、WO 96/38144に開示のイソチアゾロン、および文献［Sendobry et al「Attenuation of diet−induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15−lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」, Brit. J. Pharmacology （1997） 120, 1199−1206, およびCornicelli et al「15−Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20］によって開示されている１５−ＬＯ阻害剤。
【０１２４】
式Ｉの化合物および抗高脂血症剤は、同一経口投与形態で用いてもよく別の経口投与形態にして同時に投与して用いてもよい。
【０１２５】
上記に示した組成物は、上記の投与形態で一日１回から４回一挙にまたは分割して投与することができる。患者には低投与量の組合せから始めて徐々に高投与量の組合せにしていくことが推奨される。
【０１２６】
好ましい抗高脂血症剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、並びにナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【０１２７】
適宜式Ｉの化合物と併用できる他の抗糖尿病剤は、１、２、３またはそれ以上のインスリン分泌促進物質もしくはインスリン増感剤を含む抗糖尿病剤もしくは抗高血糖症剤、または好ましくは本発明の式Ｉの化合物とは異なった作用機序を有する他の抗糖尿病剤であり得、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンのようなＰＰＡＲγアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、および／またはメグリチナイド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）が含まれる。
【０１２８】
他の抗糖尿病剤は経口抗高血糖症剤でもよく、好ましくはメトホルミンまたはフェンホルミンのようなビグアナイド、またはこれらの塩、好ましくはメトホルミンＨＣｌであり得る。
【０１２９】
抗糖尿病剤がビグアナイドであるとき、構造Ｉの化合物はビグアナイドに対する重量比で約0.001:1から約10:1、好ましくは約0.01:1から約5:1で使用される。
【０１３０】
他の抗糖尿病剤は、スルホニル尿素でもよく、これらには以下がある；グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第号4,379,785に開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド、他の公知のスルホニル尿素類またはβ細胞のＡＴＰ−依存性チャネルに作用する他の抗高血糖症剤であり、中でもグリブリドおよびグリピジドが好ましく、これらは、同一のまたは別の経口投与製剤として投与される。
【０１３１】
構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対する重量比で約0.01:1から約100:1、好ましくは約0.02:1から約5:1で用いられる。
【０１３２】
経口抗糖尿病剤はまた、アカルボース（米国特許第4,904,769号に開示）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示）のようなグルコシダーゼ阻害剤でもよく、これらは同一または別の経口投与製剤として投与される。
【０１３３】
構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対する重量比で約0.01:1から約100:1、好ましくは約0.05:1から約10:1で用いられる。
【０１３４】
式Ｉの構造の化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤のようなＰＰＡＲγアンタゴニストまたは他のインシュリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者においてインシュリン増感作用を有する）と併用することができ、これらは以下のものがある；トログリタゾン（ワーナーランバート製 Rezulin(登録商標)、米国特許第4,572,912号に開示）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,016号に開示）、グラクソーウエルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２, ファイザー）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５, ファイザー, イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）で、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンである。
【０１３５】
構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対する重量比で、約0.01:1から約100:1、好ましく約0.05から約 10:1で使用される。
【０１３６】
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、それぞれ約150 mg未満の経口抗糖尿病剤の量で、式Ｉの化合物とともに単一の錠剤に配合され得る。
【０１３７】
構造Ｉの化合物はまた、インシュリンのような抗高血糖症剤、またはＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第5,614,492号Habenerに開示, この開示内容は本明細書に引用される）のようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、並びにＡＣ２９９３（アミリン）およびＬＹ−３１５９０２（リリィ）も用い得、これらは注射、鼻腔内、吸入または経皮またはバッカルで投与することができる。
【０１３８】
ここでは、メトホルミン、またはグリブリド、グリメピリド、グリピリド(glipyride)、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドのようなスルホニル尿素、およびグルコシダーゼ阻害剤であるアカルボースまたはミグリトールまたはインシュリン（注射、経肺、バッカル、または経口）を、上記したような製剤に使用することができ、その含量および投与量は書籍［フィジシャンズ デスク レファレンス］（ＰＤＲ）に示されている通りである。
【０１３９】
ここでは、メトホルミンまたはその塩は、一日当たり約500から約2000 mgを一度にまたは分割して、一日１回から４回で投与することができる。
【０１４０】
ここでは、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、一日当たり約0.01から約2000 mgを一度にまたは分割して、一日１回から４回で投与することができる。
【０１４１】
ここでは、インシュリンは、書籍［フィジシャンズ デスク レファレンス］に示されているような剤型、量および投与量で使用することができる。
【０１４２】
ここでは、ＧＬＰ−ｌペプチドは、米国特許第5,346,701号（TheraTech）、第5,614,492号および第5,631,224号（これらは本明細書に引用される）に記述されているように、経口バッカル剤、経鼻または非経口で投与することができる。
【０１４３】
他の抗糖尿病剤としては、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラ/ゼネカ）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウエルカム）、ＫＲＰ２９７（杏林メルク）のようなＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、更には文献［Murakami et al, 「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha)およびPPAR gamma.  Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)］に開示されているものでもよい。
【０１４４】
抗糖尿病剤としては、米国特許出願第09/679,027号（2000年10月4日出願）（代理人番号LA49 NP）に開示されているＳＧＬＴ２阻害剤でもよく、そこで開示されているような投与量で使用することができる。上記出願で好ましいものとして挙げられているものが、好ましい。
【０１４５】
抗糖尿病剤としては、米国特許出願第09/391,053号（1999年9月7日出願）、および米国特許出願第09/519,079号（2000年3月6日出願）（代理人番号LA27 NP）に開示されているａＰ２阻害剤でもよく、そこに示されているような投与量で使用できる。上記出願に好ましいものとして挙げられているものが好ましい。
【０１４６】
抗糖尿病剤としては、米国特許出願第09/788,173号（2001年2月16日出願）（代理人番号LA50）、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示されているＤＰ４阻害剤、文献［Hughes et al, Biochemistry, 38（36）, 11597−11603, 1999］に開示されているＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（ノバルティス）（好ましいもの）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示されている）、文献［Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)］により開示されている２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジドであってもよく、これら文献に示されている投与量で使用される。
【０１４７】
適宜本発明の式Ｉの化合物と併用して用いられるメグリチナイドはレパグリニド、ナテグリニド（ノバルティス）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）であってもよく、レパグリニドが好ましい。
【０１４８】
式Ｉの化合物は、メグリチナイド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤またはＳＧＬＴ２阻害剤に対する重量比で、約0.01:1から約100:1、好ましくは約0.05から約10:1の量で用いられる。
【０１４９】
式Ｉの化合物と適宜併用される他の医薬品としては、１、２、３またはそれ以上のベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、ａＰ２阻害剤、チロイド受容体アゴニストおよび／または食欲抑制剤のような抗肥満剤であってもよい。
【０１５０】
式Ｉの化合物と適宜併用されるベータ３アドレナリンアゴニストとしては、ＡＪ９６７７（武田/大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー）、または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示されている他の公知のベータ３アゴニストでもよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【０１５１】
式Ｉの化合物と場合によって併用されるリパーゼ阻害剤は、オーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム）であってもよく、オーリスタットが好ましい。
【０１５２】
式Ｉの化合物と場合によって併用されるセロトニン（およびドパミン）再吸収阻害剤としては、シブトラミン、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）またはアキソキン（リジェネロン）であってもよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【０１５３】
式Ｉの化合物と場合によって併用される甲状腺受容体アゴニストとしては、WO97/21993（U. Cal SF）、WO99/00353（カロビオ）、GB98/284425（カロビオ）、および米国仮出願第60/183,223号（2000年2月17日出願）に開示の甲状腺受容体リガンドであってもよく、 上記米国仮出願に開示されているものが好ましい。
【０１５４】
式Ｉの化合物と適宜併用される食欲抑制剤としては、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール等でもよく、デキサアンフェタミンが好ましい。
【０１５５】
上記に記述した種々の抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同一の投与形態または異なった投与形態で使用することができ、これらの投与量および投与計画は、当該分野分野で一般に知られているものまたはＰＤＲで知られているものであってよい。
【０１５６】
本発明の式Ｉの化合物と適宜併用される降圧剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、並びにカルシウムチャネルブロッカー、β−アドレナリンブロッカーおよび利尿剤を含むその他の降圧剤であってもよい。
【０１５７】
本明細書で使用されるアンジオテンシン変換酵素阻害剤としては、置換されたプロリン誘導体のようにメルカプト（−Ｓ−）部位を含有するものが挙げられ、これらは上記の米国特許第4,046,889号Ondetti et alに開示されているもの等を含み、中でもカプトプリルすなわち、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが好ましく、更には, 米国特許第4,316,906号に開示されている置換プロリンのようなメルカプトアシル誘導体も挙げられ、中でもゾフェノプリルが好ましい。
【０１５８】
本明細書で使用できる他のメルカプト含有ＡＣＥ阻害剤としては、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 （1983）に開示のレンチアプリル(rentiapril)（フェンチアプリル、参天）を含み；更にはピボプリル(pivopril)およびＹＳ９８０でもよい。
【０１５９】
本明細書で用いられる他のアンジオテンシン変換酵素阻害剤としては、上記米国特許第4,374,829号に開示のものであって、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわちエナラプリルが好ましく、米国特許第4,452,790号に開示のホスホン酸置換アミノ酸またはイミノ酸または塩であり、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンまたは（セロナプリル）が好ましく、上記米国特許第4,168,267号に開示のホスホニルアルカノイルプロリンであって、フォシノプリルが好ましく、米国特許第4,337,201号に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン、および上記した米国特許第4,432,971号に開示のホスホンアミデートが含まれる。
【０１６０】
本明細書で使用されるＡＣＥ阻害剤の他の例としては、欧州特許出願第80822号および第60668号に開示のビーチャムのＢＲＬ ３６，３７８；C.A. 102:72588v およびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)に開示の中外のＭＣ−８３８；英国特許第2103614号に開示のチバガイギーのＣＧＳ １４８２４（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−１酢酸 ＨＣｌ）および米国特許第4,473,575号に開示のＣＧＳ １６，６１７（３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−1−エタン酸）；Eur. Therap. Res. 39:671 (1986)；40:543 （1986）に開示のセタプリル（アラセプリル, 大日本）；欧州特許79-022およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示のラミプリル（ヘキスト）；Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示のＲｕ ４４５７０（ヘキスト）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示のシラザプリル（ホフマン−ラロッシュ）；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示のＲ３１−２２０１（ホフマン−ラロッシュ）；米国特許第4,385,051号に開示のリシノプリル（メルク）、インダラプリル（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示のインドラプリル（シェーリング）、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示のスピラプリル（シェーリング）；Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示のペリンドプリル（セルビエ）；米国特許第4,344,949号に開示のキナプリル（ワーナーランバート）およびPharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示のＣＩ９２５（ワーナーランバート）（［３Ｓ−［２［Ｒ（＊）Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１−（エトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボキン酸 ＨＣｌ）、J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示のＷＹ−４４２２１（ワイス）を含む。
【０１６１】
好ましいＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
【０１６２】
本明細書でＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤も使用することができ、この場合にあって、これらは中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有している。
本明細書で好適に使用できるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤の例には、米国特許第5,362,727号、第号5,366,973、第5,225,401号、第4,722,810号、第5,223,516号、第4,749,688号、米国特許第5,552,397号、米国特許第5,504,080号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州特許出願第0599,444号、第0481,522号、第0599,444号, 第0595,610号, 欧州特許出願第0534363A2号、第534,396号および第534,492号、および欧州特許出願第0629627A2号に開示されたものが含まれる。
【０１６３】
好ましいＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤およびその投与量は、上記米国特許／出願で好ましいものとして挙げられているものであり、これらは本明細書に引用され；最も好ましいものは、オマパトリラト、ＢＭＳ １８９，９２１（［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 （ゲモパトリラト(gemopatrilat)））およびＣＧＳ ３０４４０である。
【０１６４】
本明細書で好ましく用いられるアンジヲテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ここではアンジオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＡＩＩアンタゴニストともいう）には、これらに限定されないが、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンが含まれ、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンが好ましい。
【０１６５】
好ましい経口投与剤型、例えば錠剤またはカプセルとしては、ＡＣＥ阻害剤またはＡＩＩアンタゴニストを約0.1から約500 mg、好ましくは約5から約200 mg、より好ましくは約10から約150 mgを含むものである。
【０１６６】
非経口投与の場合、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤は、約0.005 mg/kgから約10 mg/kg、好ましくは約0.01 mg/kg から約1 mg/kgの量で使用される。
【０１６７】
薬剤を静脈投与する場合、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液またはその他の慣用の担体等の通常のベヒクル中に処方される。
【０１６８】
ありがたいことに、ＡＣＥ阻害剤およびＡＩＩアンタゴニスト並びに本明細書で開示されている他の降圧剤の好ましい投与量が、書籍［フィジシャンズ デスク レファレンス］（ＰＤＲ）の最新版に記述されている。
【０１６９】
本明細書で使用される好ましい降圧剤の他の例としては、オマパトリラト（Vanlev(登録商標)）、アムロジピンベシレート（Norvasc(登録商標)）、プラゾシンＨＣｌ（Minipress(登録商標)）、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソリジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール,ソタロール、テトラゾシン、ドキサゾシン、プロパノロール、およびクロニジンＨＣｌ（Catapres(登録商標)）が含まれる。
【０１７０】
式Ｉの化合物と併用できる利尿剤には、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドが含まれる。
【０１７１】
本発明の式Ｉの化合物と併用できる抗血小板剤には、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンが含まれ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
【０１７２】
この抗血小板製剤は、ＰＤＲに示されているような量で使用することができる。イフェトロバンは米国特許第5,100,889号に示されているような量で用いることができる。
【０１７３】
本発明の式Ｉの化合物と併用できる本明細書で用いるのに適した抗骨粗鬆症剤は、副甲状腺ホルモンまたはビスフォスフォネート類を含み、例えばＭＫ−２１７（アレンドロネート）（Fosamax(登録商標)）等が挙げられる。
【０１７４】
上記薬剤の投与量は、書籍［フィジシャンズ デスク レファレンス］に示されている。
【０１７５】
（医薬製剤）
本発明の医薬組成物には、本発明の化合物ともに、患者に投与し得る医薬的に許容されるものであって、その薬理活性を損なわない担体、添加物またはベヒクルが含まれる。本発明の医薬組成物において使用し得る医薬的に許容される担体、添加物およびベヒクルには、これらに限らないが、以下のものが含まれる：イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d（−トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸塩）のような自己乳化性ドラッグデリバリーシステム「SEDDS」）、トゥイーンまたはその他の類似の重合性デリバリィ基質、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク、リン酸塩のような緩衝剤、グリシン、ソルビン酸、飽和植物脂肪酸の一部グリセライド混合物、水、塩、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムのような電解質、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。α−、β−およびγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンのような化学修飾誘導体、または他の可溶化された誘導体も、本発明の修飾物質の移送を促進すために使用することができる。
【０１７６】
本発明の組成物は、以下に述べる他の医薬成分を含んでいてもよく、医薬製剤分野において当業者によく知られている技術に従い、例えば通常の固体もしくは液体のベヒクルもしくは希釈剤、並びに所望する投与形態に適したタイプの医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等）を用いて製剤化し得る。
【０１７７】
本発明の化合物は、
錠剤、カプセル、顆粒または粉末のような形態による経口投与；
舌下投与；
バッカル投与；
皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または輸液手法（例：滅菌水性または非水性の注射液または懸濁液）等の非経口投与；
吸入スプレー等による経鼻投与；
クリームまたは軟膏等の局所投与；または
坐剤の型での直腸投与のようなあらゆる適当な手法によって投与し得、非毒性で医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位の製剤型で投与され得る。本発明の化合物は、例えば即放性または徐放性に適した形態で投与し得る。即放性または徐放性は、本発明の化合物を含有する適切な医薬組成物を用いることによって達成し得、特に徐放性の場合にあっては、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプ（オスモティックポンプ）等の装置の使用により達成し得る。本発明の化合物はまたリポソーム的手法（liposomally）による投与も可能である。
【０１７８】
経口投与組成物の例としては、例えば、増量のための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよびこの分野で公知の甘味料または香料を含有する懸濁製剤；および
例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またラクトースおよび／またはこの分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有する即崩壊錠が含まれる。本化合物は、また、舌下および／またはバッカル投与により口腔経由で輸送してもよい。成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤も使用可能な例として挙げられる。このような組成物の例としては、本発明の化合物をマンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンのような即溶解性希釈剤とともに製剤化したものが含まれる。また、このような製剤には、高分子量の賦形剤、例えばセルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）も含み得る。このような製剤にはまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えばＧａｎｔｒｅｚ）の粘膜接着性付与剤、およびポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール934）の放出制御剤を含んでいてもよい。滑沢剤、流動化剤、香料、着色剤および安定剤をまた、成形および使用の便のために加え得る。
【０１７９】
例示される経鼻エアゾールまたは吸入投与には、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベリラビリティー増強用の吸収促進剤、および／またはこの分野で公知のその他の溶解または分散剤を含有する生理食塩水溶液が含まれる。
【０１８０】
例示される非経口投与組成物としては、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液のような適当な非毒性で非経口的に許容できる希釈剤または溶媒；または合成モノまたはジグリセリドを含む他の適当な分散剤もしくは湿潤剤である懸濁剤；およびオレイン酸のような脂肪酸を含んだ注射用溶液または懸濁液が含まれる。本明細書で使用する用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および脳内用の注射または輸液手法が含まれる。
【０１８１】
直腸投与組成物の例としては、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような、常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤を含有し得る坐剤が含まれる。
【０１８２】
局所投与組成物の例としては、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱物油）のような局所用担体が含まれる。
【０１８３】
本発明化合物の有効量は、当業者によって決定し得るものであり、例えば、成人用として、一日、体重当たり約0.1から500 mg/kgの活性化合物の投与量、または一日１から５回の単剤投与または分割投与で、一日当たり5から2000 mgの投与量が挙げられる。周知のように、特定対象に対する特定投与量および投与頻度は様々であり、使用する特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用発現期間、種属、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事状況、投与様式と投与時期、排泄速度、組合せ薬剤および特定症状の重篤性等の様々な要因によって左右される。好ましい治療対象は動物であり、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコ等の家畜の哺乳動物である。
【０１８４】
経口投与用の典型的なカプセル剤は、構造Ｉの化合物（250 mg）、乳糖（75 mg）およびステアリン酸マグネシウム（15 mg）を含有している。混合物を60メッシュ篩にかけて、１号ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８５】
典型的な注射用製剤は、構造Ｉの化合物250 mgを無菌的にバイアルに充填し無菌的に凍結乾燥および封印して製造される。使用時に、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して注射用製剤を得る。
【０１８６】
本発明の式Ｉの化合物は、ＧＲ結合アッセイにおいてグルココルチコイド受容体と結合するという機能で表されるように、グルココルチコイド受容体修飾物質である。
【０１８７】
本発明の式Ｉの化合物はまた、細胞転移抑制アッセイ（cellular transrespressional assays）において示されているようにＡＰ−１活性も阻害し、細胞転移抑制アッセイ（cellular transrespressional assays）において示されているようにトランス活性化を引き起こさないか極僅かに引き起こすにすぎない。
【０１８８】
使用されるＧＲ結合アッセイ、細胞転写抑制アッセイ（cellular transrespressional assay）および細胞転写アッセイは、係属中の仮出願No. 60/396,907, 2002年7月18日出願 （代理人番号 D0250 PSP）に記述されており、本明細書に引用される。
【０１８９】
以下の略号は実施例で用いる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈｅｘ＝ヘキサン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチル スルホキシド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ無水酢酸
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰｔＯ２＝酸化白金
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン
ＥＤＣ（またはＥＤＣ．ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル− カルボジイミド塩酸（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮａＮ（ＴＭＳ）２＝ヘキサメチルジシラジドナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ０＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Ｃｂｚ−Ｃｌ＝ベンジルクロロホルメート
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム
ＳＡＸ＝強アニオン交換剤
ＳＣＸ＝強カチオン交換剤
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水の
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィ／マススペクトル
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝マススペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｍ＝マルチプレット；ｂｒ＝ブロード；ｔ＝トリプレット
ｍｐ＝融点
【０１９０】
製造
以下に示す製造は、市販品から入手できず、本発明の式Ｉの化合物を製造するのに用いられる試薬の合成である。表および反応式にあるすべての化学構造は、特に断りがない限りラセミ体である。
【０１９１】
製造１
２−アミノ−４−［１−（４−フルオロ）ナフチル］チアゾール １ａ 
【化６４】
2006508042.tif 000069
ステップ１
４’−フルオロ−１’−アセトナフトン（２８.６９ ｍｍｏｌ， ５.４ ｇ）の１，４−ジオキサン（１８.０ ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（３５.１３ ｍｍｏｌ， ５.６１ ｇ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ステップ１の生成物を得た（７.６６ ｇ、収率１００％）。
【０１９２】
ステップ２
ステップ１の生成物（２８.６９ ｍｍｏｌ， ７.６６ ｇ）のエチルアルコール（２０ ｍＬ）溶液に、室温でチオウレア（３６.１３ ｍｍｏｌ， ２.７５ ｇ）を加えた。室温で１時間後、沈澱が形成した。反応混合物に、水（１００ ｍＬ）を加え、固形物を減圧濾過して集めた。該固形物を次いで水（３×１００ ｍＬ）およびジクロロメタン（３×１００ ｍＬ）で洗浄した。該固形物を次いで真空乾燥し、標題化合物１ａを得た（５.５ ｇ、収率７５％）。
MS (E+) m/z: 245 (MH+).
【０１９３】
同様の方法で以下の化合物を対応するケトン化合物から製造した。
【表４】
2006508042.tif 000070
【表５】
2006508042.tif 000071
【表６】
2006508042.tif 000072
【０１９４】
製造２
２−アミノ−４−［１−（４−フルオロ）ナフチル］イミダゾール ２ａ 
【化６５】
2006508042.tif 000073
ステップ１
製造１ａ，ステップ１の生成物（１８.７３ ｍｍｏｌ， ５.０ ｇ）のＤＭＦ（１５ ｍＬ）溶液に、室温で１−アセチルグアニジン（５７.４３ ｍｍｏｌ， ５.８０ ｇ）を加えた。室温で５時間後、反応混合物を水（１００ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（５％ メタノール／ジクロロメタンで溶離）、ステップ１の生成物を得た（２.０ ｇ、収率３９％）。
MS (E+) m/z: 270 (MH+).
【０１９５】
ステップ２
ステップ１の生成物（７.４３ ｍｍｏｌ， ２.０ ｇ）のメタノール（１７ ｍＬ）溶液に、水（８.５ ｍＬ）および１２Ｎ ＨＣｌ（１２.０ ｍＬ）を加えた。還流して１時間後、反応混合物を約１５ ｍＬに減圧濃縮した。生じた溶液を次いで陽イオン交換ＳＰＥで精製し、中和し、標題化合物２ａを得た（１.６６ ｇ、収率９９％）。
MS (E+) m/z: 228 (MH+).
【０１９６】
同様の方法で、以下の化合物を対応するケトン化合物から製造した。
【表７】
2006508042.tif 000074
【０１９７】
製造３
２−アミノ−４−（１−ナフチル）オキサゾール ３ａ 
【化６６】
2006508042.tif 000075
ステップ１
１−アセトナフトン（２９.３８ ｍｍｏｌ， ５.０ ｇ）の氷酢酸（１０.０ ｍＬ）溶液に、室温で臭素（３０.０６ ｍｍｏｌ， ４.８０ ｇ）の氷酢酸（５.０ ｍＬ）溶液を加えた。５分後、反応混合物を砕けた氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ステップ１の生成物を得た（７.３１ ｇ、収率１００％）。
MS (E+) m/z:  250 (MH+).
【０１９８】
ステップ２
ステップ１の生成物（５.５０ ｍｍｏｌ， １.３７ ｇ）のエチルアルコール（１０ ｍＬ）溶液に、尿素（２７.５０ ｍｍｏｌ， １.６５ ｇ）を加えた。還流して２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製し（３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物３ａを得た（１００ ｍｇ、収率９％）。
MS (E+) m/z: 211 (MH+).
【０１９９】
製造４
５−（１−ナフチル）−３−アミノイソキサゾール ４ａ 
【化６７】
2006508042.tif 000076
ステップ１
アセトニトリル（１２.１８ ｍｍｏｌ， ０.５０ ｇ）のＴＨＦ（１０.０ ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２４.３６ ｍｍｏｌ， ０.９７５ ｇ）、続いて１−ナフトエ酸メチルエステル（１２.１８ ｍｍｏｌ， ２.２７ ｇ）を加えた。７０℃で２時間後、反応混合物を過剰の１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製し（３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、ステップ１の生成物を得た（１.８０ ｇ、収率７６％）。
MS (E+) m/z: 196 (MH+).
【０２００】
ステップ２
硫酸ヒドロキシルアミン（１.６１ ｍｍｏｌ， ２６４ ｍｇ）を、攪拌したステップ１の生成物（２.９４ ｍｍｏｌ， ５７３ ｍｇ）およびＮａＯＨ（３.５３ ｍｍｏｌ， １４１ ｍｇ）の５０％ＥｔＯＨ水（６.０ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を５時間８０℃に加熱し、次いで室温で１４時間攪拌した。反応混合物を過剰の１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物４ａを得た（２３７ ｍｇ、収率３８％）。
MS (E+) m/z:  211 (MH+).
【０２０１】
製造５
３−（１−ナフチル）−５−アミノピラゾール ５ａ 
【化６８】
2006508042.tif 000077
製造４，ステップ１の生成物（２.７０ ｍｍｏｌ， ５２７ ｍｇ）のＥｔＯＨ（５.０ ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（２.７０ ｍｍｏｌ， ８５ ｍｇ）を加えた。生じた混合物を２時間還流し、冷却し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ジクロロメタン（３×５０ ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（３×５０ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物５ａを得た（２８０ ｍｇ、収率５１％）。
MS (E+) m/z: 210 (MH+). 
【０２０２】
製造６
４−［１−（６−メトキシ）ナフチル］−２−アミノチアゾール ６ａ 
【化６９】
2006508042.tif 000078
ステップ１
６−メトキシ−１−ナフトエ酸（０.５ ｇ， ２.４７ ｍｍｏｌ， １.０当量）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に、室温でシュウ酸クロリド（２Ｍ ジクロロメタン溶液， ２.５ ｍＬ， ５.０ ｍｍｏｌ， ２当量）溶液を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、過剰のシュウ酸クロリドを減圧留去した。残渣をメタノールに溶かし、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ステップ１の生成物を得た（０.４５ ｇ、８４％）。
LC/MS (m/z 217, (M-H)+); 1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
【０２０３】
ステップ２
引用文献：P. Chen, P.T. Cheng, S.H. Spergel, R. Zahler, X. Wang, J. Thottathil, J.C. Barrish, R.P. Polniaszek, Tetrahedron Letters, 38, 3175 (1997).
ステップ１の生成物（０.２３８ ｇ， １.１ ｍｍｏｌ， １.０当量）およびクロロヨードメタン（０.３２ ｍＬ， ４.４ ｍｍｏｌ， ４当量）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、溶液の温度を−７８℃に保ちながら、ＬＤＡのＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液（２Ｍ， ２.２ ｍＬ， ４.０当量）を３０分間滴下して加えた。反応溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。酢酸（１.５ ｍＬ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液を、１０分間滴下して加えた。−７８℃でさらに１０分間攪拌後、該溶液を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチした。有機相を飽和重亜硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、ステップ２の生成物を得た（０.２３ ｇ、９０％）。
LC/MS (m/z 235, (M+H)+); 1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
【０２０４】
ステップ３
ステップ２の生成物（０.２３ ｇ， １.０ ｍｍｏｌ， １.０当量）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、室温でチオウレア（９０ ｍｇ， １.２ ｍｍｏｌ， １.２当量）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し、その後黄色の沈殿物が形成した。反応液を水および酢酸エチルを加えてクエンチした。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物６ａを得た（２００ ｍｇ、７８％）。
LC/MS (m/z 235, (M+H)+); 1H NMR (CDCl3) δ 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m,  1H), 7.10 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
【０２０５】
同様の方法で、以下の化合物を製造した。
【表８】
2006508042.tif 000079
【０２０６】
製造７
４−［１−（６−メトキシ）ナフチル］−２−アミノイミダゾール ７ａ 
【化７０】
2006508042.tif 000080
ステップ１
製造６，ステップ２の生成物（０.５ ｇ， ２.１４ ｍｍｏｌ， １.０当量）のエタノール（５ ｍＬ）溶液に、室温で１−アセチルグアニジン（６５０ ｍｇ， ６.４２ ｍｍｏｌ， ３.０当量）を加えた。反応溶液を室温で２４時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルを加えてクエンチした。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ステップ１の生成物を得た（０.２ ｇ、３５％）。
LC/MS (m/z 282, (M+H)+).
【０２０７】
ステップ２
ステップ１の生成物（０.２ ｇ， ０.７ ｍｍｏｌ， １.０当量）のメタノール（５ ｍＬ）溶液に、水（１.０ ｍＬ）および塩酸（１２Ｎ， １.０ ｍＬ）を加えた。反応溶液を１時間加熱還流し、その後溶媒を減圧留去した。粗混合物を陽イオン交換ＳＰＥで精製し、標題化合物７ａを得た（０.１２ ｇ、７０％）。
LC/MS (m/z 240, (M+H)+).
【０２０８】
製造８
４−（３−ピリジル）−２−アミノチアゾール ８ａ 
【化７１】
2006508042.tif 000081
ステップ１
３−アセチルピリジン（２０.０ ｍｍｏｌ， ２.４２ ｇ）の４８％ ＨＢｒ（１０.０ ｍＬ）溶液に、臭素（２０.０ ｍｍｏｌ， ３.２ ｇ）の４８％ ＨＢｒ（４.０ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１時間６５℃に加熱し、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を氷でクエンチし、濾過した。該固形物をアセトン（２×１０ ｍＬ）およびジエチルエーテル（２×１０ ｍＬ）で洗浄した。該固形物を次いで真空乾燥し、ステップ１の生成物を得た（３.７０ ｇ、収率８３％）。
【０２０９】
ステップ２
ステップ１の生成物（６.１０ ｍｍｏｌ， １.２２ ｇ）のエチルアルコール（１０ ｍＬ）溶液に、室温でチオウレア（７.３２ ｍｍｏｌ， ５６０ ｍｇ）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を水（３０ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ ｍＬ）で洗浄した。水層を次いで陽イオン交換クロマトグラフィで精製し、標題化合物８ａを得た（６００ ｍｇ、収率５６％）。
MS (E+) m/z: 178 (MH+).
【０２１０】
同様の方法で、以下の化合物を製造した。
【表９】
2006508042.tif 000082
【０２１１】
製造９
４−（１−イソキノリニル）−２−アミノチアゾール ９ａ 
【化７２】
2006508042.tif 000083
ステップ１
１−イソキノリンカルボン酸（１１.５５ ｍｍｏｌ， ２.０ ｇ）のＴＨＦ（２０.０ ｍＬ）およびメタノール（１０.０ ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（６９.３ ｍｍｏｌ，２Ｍヘキサン溶液の３２.０ ｍＬ）を加えた。室温で２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ステップ１の生成物を得た（１.１７ ｇ、収率 ９９％）。
MS (E+) m/z: 188 (MH+).
【０２１２】
ステップ２
ステップ１の生成物（１０.６９ ｍｍｏｌ， ２.０ ｇ）のジクロロメタン（１００.０ ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（３２.８８ ｍｍｏｌ，２.０Ｍトルエン溶液の１６.４４ ｍＬ）を−７８℃で加えた。添加完了後、反応液を０℃に加温した。反応混合物を次いで水（３０ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、ステップ２の生成物を得た（９３０ ｍｇ、収率５１％）。
MS (E+) m/z:  172 (MH+).
【０２１３】
ステップ３
ステップ２の生成物を製造８，ステップ２に記載のようにして、標題化合物９ａに変換した。
MS (E+) m/z: 228 (MH+).
【０２１４】
製造１０
５−（１−ナフチル）−２−アミノピリジン １０ａ 
【化７３】
2006508042.tif 000084
炭酸カリウム（５.１９ ｍｍｏｌ， ７１７ ｍｇ）の水（２.５ ｍＬ）溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０４ ｍｏｌ％， ８０ ｍｇ）のエチルアルコール（２.５ ｍＬ）溶液を、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１.７３ ｍｍｏｌ， ２９９ ｍｇ）および１−ナフタレンボロン酸（２.６０ ｍｍｏｌ， ４４６ ｍｇ）のベンゼン（１０.０ ｍＬ）溶液に加えた。９０℃で２時間後、反応混合物を水（３０ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（５０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物１０ａを得た（２６０ ｍｇ、収率６８％）。
MS (E+) m/z: 381 (MH+).
【０２１５】
同様の方法で、以下の化合物を製造した。
【表１０】
2006508042.tif 000085
【０２１６】
製造１１ａ
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−チアゾール−２−イルアミン 
【化７４】
2006508042.tif 000086
ステップ１
２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３３６ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１.５６ ｇ， ４.８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液を、室温で０.５時間攪拌した。１，２−ジブロモエタン（０.２２４ ｍＬ， ２.６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液に加えた。該混合物を８０℃で４時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィで精製し（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％〜４０％））、白色の固形物として２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸メチルエステルを得た（２２３ ｍｇ， １.１４ ｍｍｏｌ，収率 ５７.４％）。
【０２１７】
ステップ２
引用文献：Tetrahedron Lett, 1997, 3173-78
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸メチルエステル（１００ ｍｇ， ０.５１５ ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（０.０７５ ｍＬ， １.０３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）混合物に、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（２Ｍ， ０.５７ ｍＬ， １.１３ ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分かけて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。酢酸（０.７５ ｍＬ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液を、−７８℃で５分かけて滴下して加えた。生じた溶液を同温度でさらに１０分間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水で分液処理した。有機層を炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、淡茶褐色の液体として粗生成物の２−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−エタノンを得た。
【０２１８】
ステップ３
ステップ２の粗生成物を、ＥｔＯＨ（１.５ ｍＬ）に溶かした。チオウレア（７６ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０.１４ ｍＬ， １ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を６時間８０℃に加熱した。エタノールを除去後、反応混合物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水に取った。有機層を０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。分液後、水層を炭酸ナトリウムでｐＨ ９に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、茶褐色の固形物として４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−チアゾール−２−イルアミン １１ａを得た（３７ ｍｇ、０.１６ ｍｍｏｌ， 収率３１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.75-6.83 (m, 2H), 5.33 (br s, 2H), 4.23-4.34 (m, 4H);
LC/MS m/z 235 (M+H)+.
【０２１９】
製造１１ｂ
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−チアゾール−２−イルアミン 
製造物１１ｂは、製造１１ａと類似の方法で製造した。
【表１１】
2006508042.tif 000087
【０２２０】
製造１２ａ 
【化７５】
2006508042.tif 000088
ステップ１
窒素下１，３−ジメチル−４，６−ジニトロベンゼン（５.０ ｇ， ２５.４８９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０.０ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０.１６ ｍＬ、７６.４６８ ｍｍｏｌ， ９.１１２ｇ， ３.０当量）を加えた。該混合物を窒素下１４０℃で５時間攪拌し、室温に冷却し、溶媒を真空下留去し、暗黒色の固形物を得た。この固形物に、５０％ＴＨＦ水（３３０ ｍＬ）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（３２.７ｇ， １５２.９ ｍｍｏｌ， ６当量）を加えた。該溶液は赤色に変わり、わずかに発熱した。該混合物を室温で５時間攪拌した。この混合物を次いでシンテレッド(scintered)ガラスロートで濾過し、過剰の固体の物質を除き、色がなくなるまで酢酸エチルですすいだ（溶離液の全量は、すすぎ後、７５０ ｍＬであった）。該濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶液を減圧濃縮した。生じた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、黄色の固形物としてステップ１の生成物を得た（２.７７ ｇ、４８％）。
【０２２１】
ステップ２
ステップ１の生成物（１.９３ ｇ， ８.６２ ｍｍｏｌ）および鉄粉（３.８５ ｇ， ６８.９３ ｍｍｏｌ， ８当量）を、エタノール／酢酸／水がそれぞれ２:２:１である混合液（１００ ｍＬ）を含んだフラスコに入れた。該フラスコを０℃の氷浴に入れ、２０分間平衡化した。濃ＨＣｌ（８滴）加えた。反応液が変色し始めた（黄色〜緑〜赤／茶色）。１時間後、冷浴を除き、室温に加温した。さらに１時間室温で攪拌後、該混合物をセライトの薄いパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、黄色／緑色の固形物を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離）で精製した。真空下溶媒を除き、黄色／橙色の固形物としてステップ２の生成物を得た（１.１６５ ｇ、８２％）。
【０２２２】
ステップ３
窒素下のステップ２の生成物（９０１ ｍｇ， ５.４９ ｍｍｏｌ）のエタノール（３０.０ ｍＬ）溶液に、ピルビン酸（０.９２ ｍＬ、１.１６０ ｇ， １３.１７３ ｍｍｏｌ）、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水（１３.０ ｍＬ）を加えた。該混合物を８０℃で５時間攪拌した。０.６Ｎアンモニア水（〜１００ ｍＬ）を加え、該混合物を７４℃に弱く加熱した。０.６Ｎ ＨＣｌ／０.３Ｎ ＡｃＯＨ溶液を、ｐＨが〜４になるまで加え、生成物が沈澱した。該混合物を濾過し、固形物を集め、真空下乾燥し、黄色の固形物としてステップ３の生成物を得た（１.３０３ ｇ、８８％）。
【０２２３】
ステップ４
ステップ３の生成物（９９ ｍｇ， ０.３６９ ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（〜３ｍｇ、〜０.０１８ ｍｍｏｌ， ０.０５当量）を、窒素下ジ（エチレングリコール）メチルエーテル（３.０ ｍＬ）に入れた。該混合物を１６５℃で６時間攪拌し、濃アンモニア水（〜３０ ｍＬ）を加えた。該混合物を塩化メチレン（２×１００ ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１％トリエチルアミン、７％メタノール／クロロホルムで溶離）で精製した。溶離液を真空下除き、茶褐色の結晶性固形物としてステップ４の生成物を得た（４４ ｍｇ、６７％）。
M+H=181.28.
【０２２４】
ステップ５
ステップ４の生成物（２１ ｍｇ， ０.１１７ ｍｍｏｌ）、メチルアクリル酸（４９ μＬ、５０ ｍｇ， ０.５８３ ｍｍｏｌ， ５当量）およびハイドロキノン（〜３ ｍｇ）を、キシレン（１.０ ｍＬ）が入った窒素下のチューブに入れた。該チューブをテフロンラインが付いた栓でシールし、３日間１４０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳで反応の完了を確認した。溶媒を減圧留去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（１％トリエチルアミン，１０％メタノール／クロロホルムで溶離）、澄明な油状物として標題化合物１２ａを得た（２１ ｍｇ、６８％）。
M+H=267.14
【０２２５】
製造１３ 
【化７６】
2006508042.tif 000089
ステップ１
製造１２ａ，ステップ４の生成物（１２８ ｍｇ， ０.７１０ ｍｍｏｌ）、メタクリル酸エチル（４４２μＬ， ３.５５１ ｍｍｏｌ， ５当量）、およびハイドロキノン（〜２０ ｍｇ）のキシレン（５.０ ｍＬ）溶液を、窒素下チューブに入れた。該チューブをテフロンラインが付いた栓でシールし、１４０℃で３日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、粗物質をプレパラティブＨＰＬＣで直接精製した。２つの異性体生成物のＨＰＬＣの保持時間（分析用およびプレパラティブ用の両方）は、非常に類似していた。純粋な少量の異性体（２４ ｍｇ）、並びに主要なおよび少量の異性体の両方の混合物（２８ ｍｇ）を単離した。
【０２２６】
ステップ２
ステップ１の少量の生成物（２４ ｍｇ， ０.０８２ ｍｍｏｌ）を窒素下メタノール（１.５ ｍＬ）中に入れた。１Ｎ ＮａＯＨ（０.３ ｍＬ）を加え、該混合物を６０℃で２時間攪拌した。さらに飽和ＮａＯＨ水（０.１ ｍＬ）を加え、該混合物をさらに５時間６０℃で攪拌した。該混合物を冷却し、次いでＴＦＡ（５０μＬ）を加えた。該混合物をプレパラティブＨＰＬＣで直接精製した。溶媒を真空下留去し、澄明な油状物として、標題化合物１３を得た（２１ ｍｇ、〜９５％）。
M+H=267
【０２２７】
製造１４ 
【化７７】
2006508042.tif 000090
ステップ１
引用文献：B. BacleおよびG. Levesque, Polymer Communications, 28, 36 (1987).
１Ｌのフラスコに、アントラセン（１４ｇ， ０.０７８ ｍｏｌ， １.０当量）、ハイドロキノン（０.８ｇ， ０.００８ ｍｏｌ， ０.１当量）、メタクリル酸（１４ ｍＬ， ０.１５６ ｍｏｌ， ２.０当量）およびキシレン（５００ ｍＬ）を加えた。該溶液を１日間加熱還流した。該溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（３×）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮し、粗生成物の混合物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルで再結晶化し、製造１４、ステップ１の生成物を得た（８ｇ、４０％）。
LC/MS (m/z 263 (M-H)+); 1H NMR (CDCl3) δ 7.08-7.25 (m, 8H), 4.37 (s, 1H), 4.25(t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.39 (dd, 1H), 1.07 (s, 3H).
【０２２８】
ステップ２
製造１４、ステップ１の生成物を対応するエナンチオマー１４（Ｒ）および１４（Ｓ）に、以下の条件のキラルプレパラティブＨＰＬＣにより分割した。
カラム：キラルセル(登録商標)−ＯＪ， ５×５０ｃｍ
移動相：トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝１／１０００（容積比）
温度：周囲温度
流速：７０ ｍＬ／分
注入量：１.５ｇ／溶媒（５０ ｍＬ）
検出器：ＵＶ（２５０ｎｍ）
保持時間：ＵＶ（２５０ｎｍ）３０分；Ｓ−エナンチオマー，５２分
分析用ＨＰＬＣ条件
カラム：キラルセル(登録商標)−ＯＪ，４.６×２５０ｃｍ
移動相：トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝１／１０００（容積比）
温度：周囲温度
流速：１.５ ｍＬ／分
検出器：ＵＶ（２５０ｎｍ）
保持時間：ＵＶ（２５０ｎｍ）６.５分；Ｓ−エナンチオマー，１５分
【０２２９】
製造１５ 
【化７８】
2006508042.tif 000091
アクリル酸およびアントラセンを製造１４に記載のように反応し、化合物１５を得た。
【０２３０】
製造１６ａ 
【化７９】
2006508042.tif 000092
製造１４、ステップ１の生成物（５.０ｇ， １８.９ ｍｍｏｌ， １.０当量）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液に、シュウ酸クロリドのジクロロメタン溶液（２Ｍ， １１.４ ｍＬ， ２２.８ ｍｍｏｌ， １.２当量）を滴下して加えた。該溶液を室温で２時間攪拌し、その後溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル（２０ ｍＬ）に溶解し、エチレングリコール（１.２７ ｍＬ， ２２.８ ｍｍｏｌ， １.２当量）のアセトニトリル（２０ ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応溶液を室温で４時間攪拌し、次いで該溶液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で、化合物１６ａを得た（２.０ ｇ、３４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, 1H), 7.09-7.27 (m, 8H), 4.40 (s, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 1.42 (dd, 1H), 1.16 (s, 3H).
【０２３１】
同様の方法にて、以下の化合物を対応する酸およびアルコール化合物から製造した。
【表１２】
2006508042.tif 000093
【０２３２】
製造１７ 
【化８０】
2006508042.tif 000094
引用文献：P.V. Alston, R.M. Ottenbrite, J. Newby, J. Org. Chem., 44, 4939 (1979).
９−アントラセンカルボン酸（４ ｇ， ０.０１７ ｍｏｌ， １.０当量）を、メタクリル酸（２０ ｍＬ， ０.２３ ｍｏｌ， １４.０当量）、ベンゼン（２０ ｍＬ）およびハイドロキノン（０.２ ｇ， ０.００１７ ｍｏｌ， ０.１当量）の混合物に加えた。該溶液を７日間加熱還流した。該溶液を冷却し、形成した沈殿物を濾過し、ベンゼンで洗浄した。沈澱をヘキサンおよび酢酸エチルで再結晶化し、オルト生成物１７ａ（０.４ ｇ、７.２％）を得た。
MS (m/z 321(M-H)+);
1H NMR (CDCl3) δ 7.1-7.28 (m, 8H), 4.25 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.25 (dd, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.08 (s, 3H).
濾液を１Ｎ ＮａＯＨ（３×）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで再結晶化し、メタ生成物１７ｂを得た（０.２ ｇ、４％）。
MS (m/z 321 (M-H)+);
1H NMR (CDCl3) δ 7.16-7.27 (m, 8H), 4.36 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 1.67 (d, 1H), 1.06 (s, 3H).
【０２３３】
同様の方法にて、以下の化合物をメタクリル酸および適当なアントラセン化合物から製造した。
【表１３】
2006508042.tif 000095
【表１４】
2006508042.tif 000096
【０２３４】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を表す。
実施例１ 
【化８１】
2006508042.tif 000097
製造１４，ステップ１の生成物（２０ ｍｇ， ０.０７５ ｍｍｏｌ， １.０当量）のアセトニトリル（２ ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１７ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ， １.２当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（１２ ｍｇ. ０.０９ ｍｍｏｌ， １.２当量）、トリエチルアミン（０.０２５ ｍＬ， ０.１８ ｍｍｏｌ， ２.５当量）、および２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール塩酸塩（１４.８ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ， １.２当量）を加えた。反応溶液を１８時間８０℃に加熱した。反応液を次いで減圧濃縮した。生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、実施例１の化合物を得た（１９.８ ｍｇ、７０％）。
LC/MS (m/z 375, (M+H)+).
【０２３５】
実施例２〜３３９
類似の方法で、実施例２〜３３９を適当な酸化合物およびアミン化合物のカップリングから製造した。市販品として入手可能でないアミン化合物または酸化合物の製造は、本文書の前述の製造セクションで記載している。以下の表のすべての実施例は、特に断りがない限りラセミ体である。一方のエナンチオマーが主であるか、または唯一の成分である場合の表の実施例は、ＲまたはＳのいずれかを示す。
【表１５】
2006508042.tif 000098
【表１６】
2006508042.tif 000099
【表１７】
2006508042.tif 000100
【表１８】
2006508042.tif 000101
【表１９】
2006508042.tif 000102
【表２０】
2006508042.tif 000103
【表２１】
2006508042.tif 000104
【表２２】
2006508042.tif 000105
【表２３】
2006508042.tif 000106
【表２４】
2006508042.tif 000107
【表２５】
2006508042.tif 000108
【表２６】
2006508042.tif 000109
【表２７】
2006508042.tif 000110
【表２８】
2006508042.tif 000111
【表２９】
2006508042.tif 000112
【表３０】
2006508042.tif 000113
【表３１】
2006508042.tif 000114
【表３２】
2006508042.tif 000115
【表３３】
2006508042.tif 000116
【表３４】
2006508042.tif 000117
【表３５】
2006508042.tif 000118
【表３６】
2006508042.tif 000119
【表３７】
2006508042.tif 000120
【表３８】
2006508042.tif 000121
【表３９】
2006508042.tif 000122
【表４０】
2006508042.tif 000123
【表４１】
2006508042.tif 000124
【表４２】
2006508042.tif 000125
【表４３】
2006508042.tif 000126
【表４４】
2006508042.tif 000127
【表４５】
2006508042.tif 000128
【表４６】
2006508042.tif 000129
【表４７】
2006508042.tif 000130
【表４８】
2006508042.tif 000131
【表４９】
2006508042.tif 000132
【表５０】
2006508042.tif 000133
【表５１】
2006508042.tif 000134
【表５２】
2006508042.tif 000135
【表５３】
2006508042.tif 000136
【表５４】
2006508042.tif 000137
【表５５】
2006508042.tif 000138
【表５６】
2006508042.tif 000139
【表５７】
2006508042.tif 000140
【表５８】
2006508042.tif 000141
【表５９】
2006508042.tif 000142
【表６０】
2006508042.tif 000143
【表６１】
2006508042.tif 000144
【表６２】
2006508042.tif 000145
【表６３】
2006508042.tif 000146
【表６４】
2006508042.tif 000147
【表６５】
2006508042.tif 000148
【表６６】
2006508042.tif 000149
【表６７】
2006508042.tif 000150
【０２３６】
実施例３４０ 
【化８２】
2006508042.tif 000151
ステップ１
製造１４の生成物（１００ ｍｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ， １.０当量）のアセトニトリル（５ ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（８７ ｍｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ， １.２当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（６２ ｍｇ. ０.４５ ｍｍｏｌ， １.２当量）、トリエチルアミン（０.１３ ｍＬ， ０.９４ ｍｍｏｌ， ２.５当量）、および２−アミノチアゾール（４５.５ ｍｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ， １.２当量）を加えた。反応溶液を１８時間８０℃に加熱した。反応液を次いで減圧濃縮した。生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、ステップ１の生成物を得た（１１２.４ ｍｇ、８６％）。
LC/MS (m/z 347, (M+H)+); 1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (d, 1H), 6.98-7.27 (m, 9H), 4.42 (s, 1H), 4.32 (t, 1H), 2.69 (dd, 1H), 1.52 (dd, 1H), 1.16(s, 3H).
【０２３７】
ステップ２
ステップ１の生成物（１７５ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ， １.０当量）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１８ ｍｇ， ０.７５ ｍｍｏｌ， １.５当量）を加え、該溶液を室温で１時間攪拌した。ヨードメタン（０.０４７ ｍＬ， ０.７５ ｍｍｏｌ， １.５当量）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を室温で３時間攪拌した。該溶液を酢酸エチルでクエンチした。有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、実施例３４０を得た（１４１.７ ｍｇ、７８％）。
LC/MS (m/z 361 (M+H)+); 1H NMR (CDCl3) δ 6.41-7.12 (m, 8H), 4.67 (s, 1H), 4.3 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.0 (dd, 1H), 1.49 (dd, 1H), 1.07 (s, 3H).
【０２３８】
実施例３４１〜３４３
同様の方法で、以下の化合物を製造した。
【表６８】
2006508042.tif 000152
【０２３９】
実施例３４４〜３４６ 
【化８３】
2006508042.tif 000153
ステップ１
製造１４の生成物（４.７２ ｍｍｏｌ， １.２５ ｇ）のアセトニトリル（２０ ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（５.６６ ｍｍｏｌ， １.０９ ｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（５.６６ ｍｍｏｌ， ０.７７ ｇ）、トリエチルアミン（１１.８ ｍｍｏｌ， １.２０ ｇ）および製造１ｌの生成物（５.６６ ｍｍｏｌ， １.４１ ｇ）を加えた。生じた混合物を２０時間８０℃に加熱し、冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製し（１５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、実施例３４４を得た（１.８０ ｇ、収率７７％）。
MS (E+) m/z: 494 (MH+).
【０２４０】
ステップ２
実施例３４４の化合物（３.４４ ｍｍｏｌ， １.７０ ｇ）のＥｔＯＨ（３０ ｍＬ）溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（２.０ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２.５時間７５℃に加熱し、冷却し、過剰の１Ｎ ＨＣｌで希釈した。該混合物を次いでジクロロメタン（３×１００ ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、実施例３４５の化合物を得た（１.４０ ｇ、収率８８％）。
MS (E+) m/z: 467 (MH+).
【０２４１】
ステップ３
実施例３４５の化合物（０.０３８ ｍｍｏｌ， １８.０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１.０ ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０.０４６ ｍｍｏｌ， ８.９ ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（０.０４６ ｍｍｏｌ， ６.３ ｍｇ）、トリエチルアミン（０.０４６ ｍｍｏｌ，  ５.６ ｍｇ）およびアニリン（０.０４６ ｍｍｏｌ， ４.３ ｍｇ）を加えた。室温で２０時間後、生成物を固相抽出カートリッジ（５００ ｍｇ １／１ハイロード，ＳＣＸ強カチオン交換剤／ＳＡＸ強アニオン交換剤、United Chemical Technologies, Inc.製）で精製した。該カートリッジをＭｅＯＨ（２×１.５ ｍＬ）で調整後、粗反応混合物を該カートリッジに負荷した。該カートリッジを次いでＭｅＯＨ（２×１.５ ｍＬ）で洗浄し、標題化合物の２つのフラクションを得た。これらのフラクションを合わせて、濃縮し、次いで固相抽出カートリッジ（５００ ｍｇ，ＳＡＸ強アニオン交換剤）を用いて２回目の精製をし、依然として残っていたＨＯＡｔをすべて除いた。該カートリッジをＭｅＯＨ（２×１.５ ｍＬ）で調整後、粗生成物を該カートリッジに負荷した。該カートリッジを次いでＭｅＯＨ（１×１.５ ｍＬ）で洗浄し、溶離液を集めた。生じた溶離液を減圧下蒸発させ、実施例３４６の化合物を得た（７.７０ ｍｇ、３７％）。
MS (E+) m/z: 542 (MH+).
【０２４２】
実施例３４７〜５６３
同様の方法で、実施例３４７〜５６３を製造した。
【表６９】
2006508042.tif 000154
【表７０】
2006508042.tif 000155
【表７１】
2006508042.tif 000156
【表７２】
2006508042.tif 000157
【表７３】
2006508042.tif 000158
【表７４】
2006508042.tif 000159
【表７５】
2006508042.tif 000160
【表７６】
2006508042.tif 000161
【表７７】
2006508042.tif 000162
【表７８】
2006508042.tif 000163
【表７９】
2006508042.tif 000164
【表８０】
2006508042.tif 000165
【表８１】
2006508042.tif 000166
【表８２】
2006508042.tif 000167
【表８３】
2006508042.tif 000168
【表８４】
2006508042.tif 000169
【表８５】
2006508042.tif 000170
【表８６】
2006508042.tif 000171
【表８７】
2006508042.tif 000172
【表８８】
2006508042.tif 000173
【表８９】
2006508042.tif 000174
【表９０】
2006508042.tif 000175
【表９１】
2006508042.tif 000176
【表９２】
2006508042.tif 000177
【表９３】
2006508042.tif 000178
【表９４】
2006508042.tif 000179
【表９５】
2006508042.tif 000180
【表９６】
2006508042.tif 000181
【表９７】
2006508042.tif 000182
【表９８】
2006508042.tif 000183
【表９９】
2006508042.tif 000184
【表１００】
2006508042.tif 000185
【表１０１】
2006508042.tif 000186
【表１０２】
2006508042.tif 000187
【表１０３】
2006508042.tif 000188
【表１０４】
2006508042.tif 000189
【表１０５】
2006508042.tif 000190
【表１０６】
2006508042.tif 000191
【表１０７】
2006508042.tif 000192
【表１０８】
2006508042.tif 000193
【表１０９】
2006508042.tif 000194
【表１１０】
2006508042.tif 000195
【表１１１】
2006508042.tif 000196
【表１１２】
2006508042.tif 000197
【表１１３】
2006508042.tif 000198
【０２４３】
実施例５６４ 
【化８４】
2006508042.tif 000199
ステップ１
ストレプトミセス グリシー（Streptomyces griseus）ＡＴＣＣ １０１３７の凍結生育ストックから、２ ｍＬを用い、脱イオン水１リットルあたり、デキストロース（１０ ｇ）、酵母抽出液（１０ ｇ）、麦芽抽出液（１０ ｇ）、ペプトン（１ ｇ）を含むＦ７培地（１００ ｍＬ）と、５００ ｍＬのフラスコ中インキュベートした（ｐＨを７に調整し、次いで１２０℃で３０分間滅菌）。培養液を３日間２８℃で、回転式振とう器を２５０ｒｐｍに操作してインキュベートした。この培養液（２ ｍＬ）を用いて、Ｆ７培地（１００ ｍＬ）を含んだ１２本の５００ｍｌのフラスコそれぞれをインキュベートした。該フラスコを回転式振とう器を２５０ｒｐｍで操作して、１７時間２８℃でインキュベートした。製造１６ｇのＳ異性体（８ ｍｇ、９７.９％ｅｅ）のＤＭＦ（０.３２ ｍＬ）溶液を、各フラスコに加えた。該フラスコを次いで、振とう器に戻し、２８℃、２５０ｒｐｍでさらに９.５時間インキュベートした。該培養液を貯蔵し、マイクロチップを備えた高強度超音波プロセッサー（モデル: ＶＣＸ６００， Sonics & Material Inc.）で４０％の出力で合計５分間超音波処理した。生じた混合物を酢酸エチル（６００ ｍＬ）で抽出し、該酢酸エチル抽出物を蒸発乾固した。残渣をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解し、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａカラム（３０ｍｍ ＩＤ×１００ ｍｍ長， ５μ粒子径）でプレパラティブＨＰＬＣ処理した。流速は３０ ｍＬ／分であった。各ランにおいて、試料（０.５〜１ ｍＬ）を、水（溶媒Ａ）−アセトニトリル（溶媒Ｂ）の容積比９０／１０の移動相のカラムに負荷し、以下のグラジエントプログラムを用いて分離した：３分間Ｂを１０％；１分間Ｂを１０％〜３５％の直線的グラジエント；９分間Ｂを３５％；１分間Ｂを３５％〜６０％の直線的グラジエント；４分間Ｂを６０％； １分間Ｂを６０％〜９０％の直線的グラジエント；４分Ｂを９０％。検出（ＵＶ）は２１０ ｎｍであった。ＢＭＳ−５８５１５７を含むフラクションは、１８〜１９分の間に溶離した。ＢＭＳ−５８５１５７のフラクションを貯蔵し、減圧下少量になるまで蒸発させ、次いで凍結乾燥した。ＢＭＳ−５８５７５１の全量６０ ｍｇを、淡黄色の固形物として得た（収率６２.５％）。反応および精製は、ＹＭＣパックドＯＤＳ−ＡＱカラム（４.６ｍｍ ｉ．ｄ．×１５ ｃｍ ｌ）を用い、ヒューレッドパッカード１１００シリーズ液体クロマトグラフで分析してモニターした。１ ｍＭ ＨＣｌ／水（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ） の以下のグラジエントシステムを用いた：５分間Ｂを７０％〜９０％の直線的グラジエント；１.５分間Ｂを９０％；０.５分間Ｂを９０％〜７０％の直線的グラジエント。流速は１.２ ｍＬ／分であり、ＵＶ検出は２１０ｎｍであった。出発化合物および生成物の保持時間はそれぞれ、５.１６分および２.７６分であった。
1H-NMR 観察された化学シフト(比較とされるCD3CNシグナル δ 1.94): δ 7.33 (3H, m), 7.21 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.09 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J1 = 5.8 Hz, J2 = 3.2 Hz, CH-3), 4.40 (1H, s, CH-11), 4.32 (1H, d, J = 3.5 Hz, CH-4), 3.51 (3H, s, CH3-19), 2.90 (1H, d, J = 6.0 Hz, OH), 0.93 (1H, s, CH3-18).  
1H-1H NOE 観察された NOE: CH-4およびOH (CH-3が照射されたとき)；CH-11およびOH (CH3-18が照射されたとき). 
MS:+c APCI (m/z): 312 ([M+H2O]+), 294, 277.
【０２４４】
ステップ２
ステップ１の生成物（０.０７９ ｍｍｏｌ， ２３ ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎ ＮａＯＨの４００ μＬ， ０.４ ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃で４時間、室温で１６時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ステップ２の生成物を得た（１９.６ ｇ、収率８９％）。
【０２４５】
ステップ３
ステップ２の生成物（０.０７０ ｍｍｏｌ， １９.６ ｍｇ）のアセトニトリル（１.０ ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０.０８４ ｍｍｏｌ， １６ ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（０.０８４ ｍｍｏｌ， １１.５ ｍｇ）、トリエチルアミン（０.１７５ ｍｍｏｌ， １７.７ ｍｇ）および製造１ａの化合物（０.０８６ ｍｍｏｌ， ２１ ｍｇ）を加えた。生じた混合物を２０時間８０℃に加熱し、冷却し、ＭｅＯＨ（１.０ ｍＬ）で希釈した。希釈した反応混合物を次いでプレパラティブＨＰＬＣで精製し、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。生成物を次いで固相抽出カートリッジ（５００ ｍｇハイロード， ＳＣＸ強カチオン交換剤、 United Chemical Technologies，Inc製）を用いて中和した。該カートリッジをＭｅＯＨ（２×１.５ ｍＬ）でコンディショニングした後、生成物をカートリッジにロードした。カートリッジを次いでＭｅＯＨ（２×１.５ ｍＬ）、続いて２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で洗浄し、実施例５６４を得た（１８.８ ｍｇ、５５％）。
MS (E+) m/z: 507 (MH+).
【０２４６】
実施例５６５ 
【化８５】
2006508042.tif 000200
実施例１７８（２０.０ ｍｇ， ０.０４ ｍｍｏｌ， １.０当量）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液に、０℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン（１Ｍ， ０.２０ ｍＬ， ０.２０ ｍｍｏｌ， ５当量）溶液を加えた。反応溶液を０℃で３時間攪拌し、室温まで加温し、室温で終夜攪拌した。次の日、反応溶液を氷浴中メタノールでクエンチした。粗生成物の混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、続いて陽イオン交換ＳＰＥで中和し、実施例５６５を得た（５.４ ｍｇ、収率２８％）。
LC/MS (m/z 489, (M+H)+).
【０２４７】
実施例５６６〜５６７
下表の実施例５６６〜５６７は、対応するメチルエーテル化合物からの同様の方法で製造した。
【表１１４】
2006508042.tif 000201
【０２４８】
実施例５６８〜５６９ 
【化８６】
2006508042.tif 000202
ステップ１
製造１６ｄの生成物（２.４５ ｍｍｏｌ， ６５０ ｍｇ）のＴＨＦ（１０.０ ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２.９４ ｍｍｏｌ，２Ｍ ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液１.４７ ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、ブロモアセトニトリル（３.６８ ｍｍｏｌ， ４４０ ｍｇ）のＴＨＦ（０.７０ ｍＬ）溶液を滴下して加えた。該混合物を室温に加温した。１６時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（２０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、ステップ１の生成物を得た（５１０ ｍｇ、収率６９％）。
【０２４９】
ステップ２
ステップ１の生成物（１.６８ ｍｍｏｌ， ５１０ ｍｇ）のＴＨＦ（３.４ ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５Ｎ ＬｉＯＨの１.７ ｍＬ）を加えた。２０時間後、７０℃で反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ステップ２の生成物を得た（４１０ ｍｇ、収率８４％）。
【０２５０】
ステップ３
ステップ２の生成物（０.４５ ｍｍｏｌ， １３０ ｍｇ）のジクロロメタン（２.０ ｍＬ）溶液に、シュウ酸クロリド（０.５４ ｍｍｏｌ，２Ｎジクロロメタン溶液の０.２８ ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。１時間後、室温で反応混合物を減圧濃縮し、次いでジクロロメタン（１.０ ｍＬ）に溶解した。生じた混合物に、次いでトリエチルアミン（０.５４ ｍｍｏｌ， ０.０７５ ｍＬ）およびメチルアミン（０.９０ ｍｍｏｌ，２Ｍ ＴＨＦ溶液の０.４５ ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、実施例５６８を得た（５３ ｍｇ、収率３９％）。
【０２５１】
ステップ４
ステップ３の生成物（０.１３２ ｍｍｏｌ， ４０ ｍｇ）のメタノール性アンモニア（７.０ ｍＬ）溶液に、５％ロジウムアルミナ（１００ ｍｇ）を加えた。反応混合物を次いでパール(Parr)装置で５５ ｐｓｉのＨ２で水素化した。２０時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、実施例５６９を得た（４０ ｍｇ、収率 ９９％）。
【０２５２】
実施例５７０〜５７２
類似の方法で、実施例５７０〜５７２を製造した。
【表１１５】
2006508042.tif 000203
【０２５３】
実施例５７３ 
【化８７】
2006508042.tif 000204
ステップ１
製造１６ｄの生成物（３.９０ ｍｍｏｌ， １.０３ ｇ）のＴＨＦ（８.０ ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１.０ ｍＬ）溶液に、−７８℃でリチウム ジイソプロピルアミド（４.６９ ｍｍｏｌ，２Ｍのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液の２.３５ ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、反応混合物をエチレンジオキシドガスで飽和した。反応混合物を次いで、３時間かけて室温まで加温し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製し（１０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、ステップ１の生成物を得た（２２０ ｍｇ、収率２２％）。
【０２５４】
ステップ２
ステップ１の生成物（０.４７１ ｍｍｏｌ， １３０ ｍｇ）のジクロロメタン（８.０ ｍＬ）溶液に、窒素下０℃でトリメチルアルミニウム（３.７７ ｍｍｏｌ，２Ｍトルエン溶液の１.８８ ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。２−アミノチアゾール（３.７７ ｍｍｏｌ， ３７７ ｍｇ）のジクロロメタン（５.０ ｍＬ）溶液を次いで加えた。還流下１６時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製し（５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）、実施例５７３を得た（９１ ｍｇ、収率５１％）。
(E+) m/z: 376 (MH+).
【０２５５】
実施例５７４〜５７５ 
【化８８】
2006508042.tif 000205
ステップ１
実施例２４１（８０ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１.０ ｍＬ）（５０％ＮａＯＨおよび水の１：１溶液）を加えた。反応溶液を５時間６０℃に加熱した。該溶液を冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、実施例５７４を得た（６８ ｍｇ、収率８７％）。
LC/MS (m/z 517, (M+H)+).
【０２５６】
ステップ２
ステップ１の生成物（２０ ｍｇ， ０.０３８ ｍｍｏｌ， １.０当量）のアセトニトリル（２ ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ） プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（８.９ ｍｇ， ０.０４６ ｍｍｏｌ， １.２当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（６.３ ｍｇ. ０.０４６ ｍｍｏｌ， １.２当量）、トリエチルアミン（０.０１３ ｍＬ， ０.０９７ ｍｍｏｌ， ２.５当量）、およびエチルアミン （２.１ ｍｇ， ０.０４６ ｍｍｏｌ， １.２当量）を加えた。反応溶液を１８時間８０℃に加熱し、続いて減圧濃縮した。生成物の混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、続いてカチオン交換剤ＳＰＥで中和して、実施例５７５を得た（３.１ ｍｇ、１４％）。
LC/MS (m/z 544, (M+H)+);
1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (m, 1H), 7.89(m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.14-7.53 (m, 11 H), 7.03 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.69 (q, 2H), 2.85 (d, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.12 (s, 3H).
【０２５７】
実施例５７６〜５７８
類似の方法で、実施例５７６〜５７８を製造した。
【表１１６】
2006508042.tif 000206
【０２５８】
実施例５７９ 
【化８９】
2006508042.tif 000207
実施例２４０（２８ ｍｇ， ０.０５６ ｍｍｏｌ， １.０当量）およびエチルアミン（３.０ ｍｇ， ０.０６７ ｍｍｏｌ， １.２当量）の混合物のメタノール（２ ｍＬ， １.０％酢酸）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３.５ ｍｇ， ０.０５６ ｍｍｏｌ， １.２当量）を加えた。該溶液を室温で１８時間攪拌した。該粗生成物の混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、続いて陽イオン交換ＳＰＥで中和し、実施例５７９を得た（３.８ ｍｇ、１３％）。
LC/MS (m/z 530, (M+H)+); 1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.06-7.52 (m, 7H), 7.06 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.7 (s, 2H), 2.99 (q, 2H), 2.60 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.19 (s, 3H).
【０２５９】
実施例５８０
同様の方法で実施例５８０を製造した。
【表１１７】
2006508042.tif 000208
【０２６０】
実施例５８１ 
【化９０】
2006508042.tif 000209
実施例２５２の化合物（２５ ｍｇ， ０.０５ ｍｍｏｌ）を、室温のエタノール（５ ｍＬ）および濃塩酸（０.２５ ｍＬ）の溶液に溶解した。亜鉛末（２０ ｍｇ）を加え、反応溶液を室温で２４時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０％）および酢酸エチルでクエンチした。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物の混合物を得た。生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、続いて陽イオン交換ＳＰＥで精製し、実施例５８１の生成物を得た（４.１ ｍｇ、収率１６％）。
MS (m/z 502 (M+H)+).
【０２６１】
実施例５８２ 
【化９１】
2006508042.tif 000210
実施例１１２の化合物（３３ ｍｇ， ０.０７０ ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１.５０ ｍＬ）溶液に、室温で１.０Ｍの水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（０.１８ ｍＬ、０.１８０ ｍｍｏｌ， ２.６当量）を加えた。室温で３時間攪拌後、水素化アルミニウムリチウム溶液をさらに０.１８ ｍＬ（０.１８０ ｍｍｏｌ， ２.６当量）加え、反応をさらに促進させた。該混合物を室温で４８時間攪拌し、メタノール（０.１５ ｍＬ）を滴下して加え、次いで水（０.１５ ｍＬ）、次いで飽和ＫＯＨ水（２０ ｍＬ）を加えてクエンチした。酢酸エチル（２×３０ ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣを用いて粗物質を精製した。生成物を、溶離液としてメタノールを用い、塩基性ＳＣＸカートリッジを通して、遊離塩基化した。溶媒を除いて、固形状のの白色膜状物として実施例５８２の化合物を得た（２.５ ｍｇ、８％）。
LC/MS (m/z 459, (M+H)+).
【０２６２】
実施例５８３ 
【化９２】
2006508042.tif 000211
ステップ１：７−メトキシ−２−メチル−キノリニル−４−ボロン酸
公知の方法(引用文献: Abe, Y. et. al. J. Med. Chem. 1998, 41, 4062-4097)に従い製造した４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−キノリン（７００ ｍｇ， ２.８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、−７８℃でホウ酸トリイソプロピル（１.３ ｍＬ， ５.６ ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルリチウム（１.７Ｍ，５.０ ｍＬ）を加えた。該溶液を次いでゆっくり室温に加温し、終夜攪拌を続けた。翌朝、該溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１.５ ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦをデカントして固形物を得た。該固形物をＭｅＯＨに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。該溶液を濾過し、濾液を濃縮し、７−メトキシ−２−メチル−キノリニル−４−ボロン酸を得た（５６０ ｍｇ， ９０％）。
MS (ESI) (M+1) = 218.26.
【０２６３】
ステップ２：４−（５−ブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−メチル−キノリン
ステップ１からのボロン酸化合物（５６０ ｍｇ， ２.６ ｍｍｏｌ）および公知の方法(引用文献: Palmer, B. D. et. al. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1989, 95-99)に従い製造した４，５−ジブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（３８０ ｍｇ， １.４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液に、飽和Ｋ２ＣＯ３（２０ ｍＬ）を加えた。この溶液に、３０分間Ｎ２気流を吹き込み、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ ｍｇ、０.１７ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を終夜８０℃に加熱した。冷却後、該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分液し、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的の４−（５−ブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メトキシ−２−メチル−キノリンを得た（１１４ ｍｇ， １５％）。
MS (ESI) (M+1) = 363.29, 365.29.
【０２６４】
ステップ３：４−（７−メトキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
ステップ２の生成物（１１４ ｍｇ， ０.３１ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）を加え、該溶液をＨ２でパージした。該溶液を次いでＨ２雰囲気下終夜攪拌した。濾過し、濃縮後、目的の４−（７−メトキシ−２−メチル−キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（９０ ｍｇ， ８７％）をＨＢｒ塩として得た。
MS (ESI) (M+1) = 255.33.
【０２６５】
ステップ４ 
【化９３】
2006508042.tif 000212
実施例１に記載の類似の方法に従い、ステップ３の生成物（３２ ｍｇ， ０.０９５ｍｍｏｌ）および製造１７Ｅの酸化合物（３９ ｍｇ， ０.１２ｍｍｏｌ）のカップリング反応で、実施例５８３の化合物を得た（２６ ｍｇ， ５０％）。
MS (ESI) (M+1) = 546.33.
【０２６６】
実施例５８４〜５８６
実施例５８３の製造と類似の方法で、実施例５８４〜５８６は、製造１７Ｅの酸化合物および適当な４−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンもしくは４−イソキノリン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンから製造した。該アミン化合物は、実施例５８３のステップ１〜３に記載の方法に従い、すなわち、４，５−ジブロモ−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールおよび対応するブロモ−キノリンもしくはブロモ−イソキノリンから得たボロン酸のＰｄ触媒カップリング反応、続く水素化反応を経由して製造した。
【表１１８】
2006508042.tif 000213
【０２６７】
実施例５８７ 
【化９４】
2006508042.tif 000214
実施例２１２（５０ ｍｇ， ０.０９１ ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（１０ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）懸濁液を、乾燥した重壁のパイレックス管に投入し、窒素を流し込み強く栓をした。該管をマイクロ波（Smith Workstation ３００Ｗ Magnetron製 @ ２.４５ ＧＨｚ）に置き、２.２５時間攪拌しながら２００℃に加熱した。該管を室温まで冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、茶褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ シリカゲル， ４ ｇカラム， １０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、灰白色の固形物として実施例５８７を得た（ ２５ ｍｇ， 収率５５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (bs, NH), 8.36 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.18 (s, 3H);
HPLC tR = 4.2分; 
LC/MS m/z 498 (M+H)+.
【０２６８】
実施例５８８〜６４５
実施例１に記載と類似方法で、実施例５８８〜６４５を対応する酸およびアミン化合物のカップリングから製造した。市販品として入手できないアミンまたは酸化合物の製造は、この文書の先の製造セクションに記載されている。下表のすべての実施例は、特に断りがなければラセミ体である。一方のエナンチオマーを優位な、または単一の構成成分だけである下表の実施例は、ＲまたはＳのいずれかとして示されている。キラルカラムでエナンチオマーを分離するのに、本文書の先の製造セクションに記載された方法を用いた。
【表１１９】
2006508042.tif 000215
【表１２０】
2006508042.tif 000216
【表１２１】
2006508042.tif 000217
【表１２２】
2006508042.tif 000218
【表１２３】
2006508042.tif 000219
【表１２４】
2006508042.tif 000220
【表１２５】
2006508042.tif 000221
【表１２６】
2006508042.tif 000222
【表１２７】
2006508042.tif 000223
【表１２８】
2006508042.tif 000224
【表１２９】
2006508042.tif 000225
【０２６９】
実施例６４６ 
【化９５】
2006508042.tif 000226
実施例１７８（１００ ｍｇ， ０.２９ ｍｍｏｌ， １.０当量）のアセトニトリル（５ ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨウ化コハク酸イミド（６５ ｍｇ， ０.２９ ｍｇ， １.０当量）を加えた。該溶液を室温で２時間攪拌した。該溶液を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、実施例６４７の化合物を得た（２２.７ ｍｇ、１６％）。
LC/MS (m/z 629, (M+H)+).
【０２７０】
実施例６４７〜６４８
実施例６４６に類似の方法で、実施例s ６４７〜６４９を製造した。
【表１３０】
2006508042.tif 000227
【国際調査報告】
2006508042.tif 000315