(57)【要約】本発明は、下記式の３−アミノメチル−ピロリジンの誘導体である化合物に関する：2006526000.tif 000045ここで、Ｙは、（Ｘ２）ｌＡ又は（Ｘ１）ｍＣＲ４Ａ２；Ｗは、ＣＲ４又はＮであり；Ｒ１−Ｒ４は、非妨害性置換基；ｎは０−７；ｌ及びｍは、独立して、０又は１；Ｘ１−Ｘ２は、リンカー；それぞれのＡは、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を任意に含む５〜７員の任意に置換した芳香族又は脂肪族環である。これらは、通常、少なくとも一つのベンズヒドリル成分を含み、カルシウムイオンチャネルの遮断を受ける状態を治療することにおいて有用である。
2006526000.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性の形態を含む、下記式の化合物又はその塩：
2006526000.tif 000043
ここで、
Ｙは、（Ｘ２）ｌＡ又は（Ｘ１）ｍＣＲ４Ａ２；
Ｗは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ１−Ｒ４は、非妨害性置換基；
ｎは０−７；
ｌ及びｍは、独立して、０又は１；
Ｘ１−Ｘ２は、リンカー；
それぞれのＡは、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を任意に含む５〜７員の任意に置換した芳香環又は脂肪族環である。
【請求項２】
それぞれのＲ１が、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を任意に含む、任意に置換した低級アルキル（１−６Ｃ）、任意に置換した低級アルケニル（２−６Ｃ）、又は任意に置換した低級アルキニル（２−６Ｃ）であり、或いは無機性置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それぞれのＲ１及びそれぞれの前記任意の置換基が、独立して、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＮＯ、＝Ｏ、＝ＮＯＨであり、ｎが、０−３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
それぞれのＲ２が、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル又はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
それぞれのＲ２が、独立して、Ｈ又は低級アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも一つのＲ２が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アシルであり、前記のそれぞれの１以上の炭素が、ヘテロ原子で置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈ又はＣＯＮＣＨ２ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルフヒドリル、アルキルスルフヒドリル、アミノ又はアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈ、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
それぞれのＸ１が、独立して、任意に置換したアルキレン又はアルケニレン（１−１０Ｃ）であり、１以上の前記Ｃが、任意にＮ又はＯで置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記アルキレン又はアルケニレンが、置換されていないか又は＝Ｏで置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記＝Ｏが、Ｘ１が結合した窒素に隣接した炭素に存在する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ２が、独立して、任意に置換したアルキレン（１−１０Ｃ）又はアルケニレン（２−１０Ｃ）であり、１以上の前記Ｃが、任意にＮ又はＯで置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アルキレン又はアルケニレンが、置換されていないか又は＝Ｏで置換されている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記＝Ｏが、Ｘ１が結合した窒素に隣接した炭素に存在する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
それぞれのＡが、独立して、任意に置換したフェニル、任意に置換したシクロヘキシル、任意に置換した２−、３−又は４−ピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換した２−又は４−ピリミジル、任意に置換したピリダジニル、任意に置換したベンゾトリアゾリル或いは任意に置換したベンズイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記置換基が、任意に置換され、１以上のヘテロ原子を炭素の代わりに任意に含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール又はアルケニルアリール、或いは無機性置換基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
それぞれのＡが、独立して、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル又はピリミジルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記置換基のそれぞれが、独立して、ハロ、アルコキシ又はアルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
下記式の化合物である、請求項１に記載の化合物：
2006526000.tif 000044
ここで、
それぞれのＺ１及びＺ２は、独立して、Ｈ２又は＝Ｏであり；
Ｒ５＝Ｈ、任意に置換したアルキル、（ＣＲ２）ｎＣＯＮＲ７２、（ＣＲ２）ｎＮＲ７２、それぞれのＲ７は、Ｈ、低級アルキル又はアリールであり；
ｎ＝０−１；
Ｖは、任意に置換されるアルキル又はフェニル；
Ｗは、ＣＲ２又はＮＲ；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＣＯであり；並びに
Ｒ６は、独立して１−４のヘテロ原子（ハロ、Ｎ、Ｏ、又はＳ）を任意に含むアルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）又はアリールアルキル（７−１６Ｃ）である及び／又はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＲＯＣＲ、又はＯＯＣＲである０−３の置換基を表し、二つの置換基は、ヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを任意に含む３−７員環を形成してもよく；
それぞれＲ＝Ｈ又はアルキル（１−８Ｃ）である。
【請求項２３】
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
１−｛３−［（ベンズヒドリル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノール］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミン；
｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミン；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；
［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］［１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアミド；
４−［（｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；
４−（３−｛［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イルメチル）−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；
［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］アミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミド；
｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアミン；
４−［（｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−２，６−ジブロモ−フェノール；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−アミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンズアミド；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸｛１−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−フェノキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−フェニルスルファニル−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−フェニルアミノ−アセトアミド；
Ｎ−［２−（｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−アセトアミド；
１−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−１−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−３−エチル−尿素；
１−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−エチル−１−（２−フェニルスルファニル−アセチル）−尿素；
１−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−エチル−１−（２−フェニルアミノ−アセチル）−尿素；
１−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−３−エチル−尿素；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−フェニル）−フェニル−メトキシ］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
３，３−ジフェニル−Ｎ−｛１−［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−アセトアミド；
Ｒ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｓ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｒ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｓ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−２−ジフェニルアミノ−アセトアミド；
２−｛（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−［（ジフェニルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド；
１−ベンズヒドリル−３−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−尿素；
Ｓ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｒ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
２−［（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−エタン−１，２−ジアミン；
（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−（３，３−ジフェニル−プロピル）−メチル−アミン；
１−（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル］−メチル−アミノ｝−ピロリジン−１−イル）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オン；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−｛［メチル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−ヘキサン−１−オン；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−ジフェニルアミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジフェニルアミノ−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；又は
［３−（｛［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
被検体において好ましくないカルシウムチャネル活性と関連した状態を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその医薬組成物を、そのような治療を必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項２５】
好ましくないカルシウムチャネル活性に特徴がある状態の治療用医薬組成物であって、製薬学的に許容できる賦形剤と混合させて、ある投与量の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２６】
そのような状態が、Ｎ型カルシウムチャネル活性と関連する請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
そのような状態が、神経因性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、癌疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎痛、慢性関節リウマチ痛及び線維筋痛等の慢性痛状態；急性痛；侵害受容性疼痛；手術後の疼痛；感情障害；全身性不安症、社会不安症、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群等の不安症；うつ病；コカイン依存症及び禁断症状、オピオイド依存症及び禁断症状、アルコール依存症及び禁断症状並びにニコチン依存症及び禁断症状等の中毒症；炎症性腸疾患及び過敏性腸症候群等の胃腸障害；或いは 尿失禁、間質性大腸炎及び性的機能不全等の尿生殖器障害から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
そのような状態が、Ｔ型カルシウムチャネル活性と付随している、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
そのような状態が、高血圧症、不整脈、心房細動うっ血性心不全、狭心症等の循環器疾患；部分発作、側頭葉癲癇、欠神発作、全身性発作、持続性／慢性発作等の癲癇状態；糖尿病、癌、慢性痛状態、神経因性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、癌疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎痛、慢性関節リウマチ痛及び線維筋痛；急性痛；侵害受容性疼痛及び手術後の疼痛から選択される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との相互参照】
【０００１】
本願は、米国特許法１１９条ｅ項（35 U.S.C.§119(e)）により２００３年５月３０日に提出された米国仮出願第６０／４７４，８６４号に対する優先権を主張するが、当該出願は、参照により本願に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、カルシウムチャネル機能と関連する状態を治療することにおいて有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、発作及び疼痛等の状態を治療することにおいて有用である３−アミノメチルピロリジンベースの化合物の置換型又は非置換型誘導体を含む化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
天然のカルシウムチャネルは、電気生理学的及び薬理学的特性により、Ｔ、Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型に分類されている（検討のためＭｃＣｌｅｓｋｅｙ，Ｅ．Ｗ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ．Ｍｅｍｂｒ．（１９９１）３９：２９５−３２６及びＤｕｎｌａｐ，Ｋ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９９５）１８：８９−９８参照）。Ｔ型（又は低電位活性化）チャネルは、陰電位で過渡的に活性化し、かつ静止電位における変化に高い感受性がある分子の広範なクラスを表す。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ型チャネルは、より陽の電位で活性化し（高電位活性化され）多種多様な動態及び電位依存特性を示す。高電位活性化チャネルの生物物理学的特性はいくつか重複し、したがって、薬理学的特性はそれらをさらに区別するため有用である。Ｌ型チャネルは、ジヒドロピリジン作用物質及び拮抗物質に感受性があり、Ｎ型チャネルは、アンボイナ（Conus geographus）ペプチド毒、ω−コノトキシンＧＶＩＡにより遮断（阻害）され、Ｐ型チャネルは、ジョウゴグモ（funnel web spider）、ヒナタクサグモ（Agelenopsis aperta）の毒からのペプチド  ω−アガトキシンＩＶＡにより遮断される。Ｑ及びＰ型チャネルが異なる分子構成であるかどうかは議論の余地があるが、高電位活性化カルシウムチャネルの第４の型（Ｑ型）が記載されている（Ｓａｔｈｅｒ，Ｗ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９５）１１：２９１−３０３；Ｓｔｅａ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９４）９１：１０５７６−１０５８０；Ｂｏｕｒｉｎｅｔ，Ｅ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２：４０７−４１５）。いくつかの型のカルシウムコンダクタンスは上記カテゴリーの何れにも適切に分類されず、その他のカルシウムチャネルのサブタイプが未だ分類されないままでいることを示すカテゴリー内でさえ特性の変動がある。
【０００４】
生化学的分析により、ニューロンの高電位活性化カルシウムチャネルは少なくとも三つのサブユニット（α１、α２δ及びβ）からなるヘテロオリゴマー複合体であることが示されている（Ｄｅ  Ｗａａｒｄ，Ｍ．ら、イオンチャネル（Ion Channels）（１９９７）第４巻、Ｎａｒａｈａｓｈｉ，Ｔ編、Ｐｌｅｎｕｍ出版、ニューヨークにより概説されている）。α１サブユニットは、主要な細孔形成サブユニットであり、電位センサー及びカルシウムチャネル拮抗物質の結合部位を含む。主に細胞外α２は膜貫通δサブユニットとジスルフィド結合され、両方とも同一の遺伝子から誘導され、生体内で蛋白質分解的に切断される。βサブユニットは、α１サブユニットの細胞質領域との結合の親和性が高い、非グリコシル化親水性タンパク質である。第４のサブユニット、γは、骨格筋Ｔ管において発現されるＬ型カルシウムチャネルに特有である。γサブユニットコード化ｃＤＮＡ（γ-subunit-encoding cDNA）の単離及びキャラクタリゼーションが、米国特許第５，３８６，０２５号に記載されているが、これは、参照により本願に組み込まれる。
【０００５】
近年、これらのα１のそれぞれは、クローン化され、そして発現されており、その結果、より大規模な薬理学的研究が可能となっている。これらのチャネルは、α１Ａ、−α１Ｉ及びα１Ｓと呼ばれ、前記示したサブタイプに対応している。α１Ａチャネルは、Ｐ／Ｑ型のチャネルであり；α１ＢはＮ型を表し；α１Ｃ、α１Ｄ、α１Ｆ及びα１ＳはＬ型を表し；α１Ｅは新規型のカルシウムコンダクタンスを表し、α１Ｇ−α１ＩはＳｔｅａ，Ａ．らのレセプター及びチャネルハンドブック（Handbook of Receptors and Channels）（１９９４）、Ｎｏｒｔｈ，Ｒ．Ａ．編、ＣＲＣ出版；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９８：８９６−９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３−１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）１９：１９１２−１９２１において概説されているＴ型ファミリーのメンバーを表す。
【０００６】
主にニューロンに限局化したＮ型チャネルの機能に関するさらなる詳細が、例えば、米国特許第５，６２３，０５１号に開示されているが、この開示は参照により本願に組み込まれる。ここに記載されているように、Ｎ型チャネルは、シナプス前の膜に固定されたタンパク質であるシンタキシン結合部位を有する。この相互作用を阻害することにより、同様にカルシウム流入に対するシナプス前応答も阻害される。したがって、シンタキシンとこの結合部位間の相互作用を阻害する化合物は、神経保護及び鎮痛において有用であろう。そのような化合物は、シナプス前カルシウムチャネル効果の特異性が高まるというさらなる利点を有する。
【０００７】
米国特許第５，６４６，１４９号には、式Ａ−Ｙ−Ｂのカルシウムチャネル拮抗物質であってＹに直接結合したピペラジン又はピペリジン環をＢが含むカルシウムチャネル拮抗物質が記載されている。これら分子の必須成分はＡによって表されるが、これは抗酸化物質でなければならない；ピペラジン又はピペリジン自体は重要であるといわれている。例示された化合物は、公知のカルシウムチャネル遮断薬に基づいた、ベンズヒドリル置換基を含む（以下参照）。米国特許第５，７０３，０７１号には、虚血性疾患を治療することにおいて有用であると言われる化合物が開示されている。前記分子の必須部分は、トロポロン残基であり；許容される置換基の中には、ピペラジン誘導体、そのベンズヒドリル誘導体が含まれる。米国特許第５，４２８，０３８号には、神経保護及び抗アレルギー効果を発揮すると言われる化合物が開示されている。これらの化合物は、ピペラジン及びその他６員の複素環の誘導体を含んでもよいクマリン化合物である。複素環において許容される置換基はジフェニルヒドロキシメチルである。したがって、カルシウムチャネル遮断（阻害）活性を含む種々の効能を得るための従来技術のアプローチは、偶発的にベンズヒドリルで置換したピペリジン又はピペラジン成分を含む化合物が用いられるが機能を維持するためにはその他の置換基が要求される。
【０００８】
ベンズヒドリル成分及びピペリジン又はピペラジンの両方を含む一定の化合物は、カルシウムチャネル拮抗物質及び神経遮断薬であることが知られている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８３）８０：５１２２−５１２５には、リドフラジン、フルスピリレン、ピモジド、クロピモジド、及びペンフルリドール等の抗統合失調性神経遮断薬（antischizopherenic neuroleptic drug）が記載されている。また、フルスピリレンはＮ型カルシウム電流を遮断するだけでなく（Ｇｒａｎｔｈａｍ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９４４）１１１：４８３−４８８）、Ｌ型カルシウムチャネルの部位と結合することが示されてきた（Ｋｉｎｇ，Ｖ．Ｋ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９８９）２６４：５６３３−５６４１）。さらに、Ｋａｎｅｂｏ社により開発されているロメリジン（Lomerizine）は公知のカルシウムチャネル遮断薬である；しかしながら、ロメリジンはＮ型チャネルに特異的でない。ロメリジンに関する刊行物の概説は、Ｄｏｏｌｅｙ，Ｄ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（１９９９）１：１１６−１２５に認められる。
【０００９】
米国特許第６，０１１，０３５号；第６，２９４，５３３号；第６，３１０，０５９号；及び第６，３８７，８９７号には、ベンズヒドリル成分とリンカーを介して結合されたピペラジン又はピペリジン環の組み合わせが有効なカルシウムチャネル遮断（阻害）活性をもたらすという認識に基づいて設計された選択的なＮ型カルシウムチャネル遮断薬が、記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、３−アミノメチルピロリジンでのピペラジン又はピペリジン環の置換が予想外にＮ型への高い親和性をもたらすという知見に基づく。前記化合物は、以下にさらに記載するように、発作、疼痛、不安及びその他カルシウムチャネル関連疾患にとって有用である。これらの成分に注目することによって、カルシウムチャネル活性と関連している徴候を治療することにおいて有用な化合物を調製する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、発作、不安、過活動膀胱（overactive bladder）、炎症性腸疾患、頭部外傷（head trauma）、偏頭痛、慢性、神経障害性及び急性痛、癲癇、高血圧症、心性不整脈、並びにシナプス性カルシウムチャネル媒介機能（synaptic calcium channel-mediated function）を含むカルシウム代謝と関連するその他の徴候等の状態を治療することにおいて有用である化合物に関する。本発明の化合物は、化合物のカルシウムチャネル遮断活性を高める置換基を有する３−置換ピロリジンのベンズヒドリル又は部分的に飽和したベンズヒドリル誘導体である。したがって、一つの視点において、本発明は、式（１）及び（２）の化合物並びにこれらの化合物を用いる治療方法に存する。本発明の化合物は、下記式の化合物である：
2006526000.tif 000003
ここで、
Ｙは、（Ｘ２）ｌＡ又は（Ｘ１）ｍＣＲ４Ａ２；
Ｗは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ１−Ｒ４は、非妨害性置換基；
ｎは０−７；
ｌ及びｍは、独立して、０又は１；
Ｘ１−Ｘ２は、リンカー；
それぞれのＡは、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を任意に含む５〜７員の任意に置換した芳香族又は脂肪族環である。
【００１２】
本発明の化合物は、適当な場合には塩の形態であってもよく、或いはプロドラッグの形態であってもよい。キラル中心を含む本発明の化合物（及び少なくとも一つのキラル中心を含む本発明の各化合物）に関し、前記化合物は、鏡像異性体混合物、全ての可能性のある立体異性体の等モル混合物、各種キラル度又は光学純度のものを含む、単離した立体異性体或いは各種立体異性体の混合物の形態であってもよい。
【００１３】
Ｘ１−Ｘ２で表されるリンカーは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を任意に含み、非妨害性置換基を任意に含む、アルキレン又はアルケニレン成分である。前記リンカーの鎖における員の数は１〜１０である。
【００１４】
非妨害性置換基（noninterfering substituent）は、一般に、独立して、任意に置換したアルキル（１−１０Ｃ）、アルケニル（２−１０Ｃ）、アルキニル（２−１０Ｃ）、アリール（５−１２員環）、アリールアルキル（７−１６Ｃ）又はアリールアルケニル（７−１６Ｃ）であり、それぞれは、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ及び／又はＳ）で置換した１以上のＣ、一般に１−４Ｃを任意に有する。ここで、アルキル、アルケニル等における前記任意の置換基には、１以上の＝Ｏが含まれる。したがって、置換基には、これらの置換基がこれと結合する原子とアシル、アミド、又はエステル結合を形成しうる形態が含まれる。前記置換基には、同様に、１以上のハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ、及び／又はＣＯＮＲ２が含まれる。ここで、Ｒは、前記記載したように、Ｈ又は任意に置換したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルケニルであり、Ｓは酸化されてもよく、二つの置換基は３−７員の飽和又は不飽和環を形成してもよい。前記環は、それ自体任意に置換されてもよく、１以上のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を任意に含んでもよい。式において示される置換基が必須であるときには、Ｈであってもよい。
【００１５】
したがって、いくつかの形態において、非妨害性置換基には、一般に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、＝Ｏ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２が含まれるが、これらに限定されない。ここで、それぞれのＲは、独立して、Ｈ又はアルキル（１−８Ｃ）、ＣＮ、ＣＦ３、及びＮＯ２等の置換基である。
【００１６】
本発明は、式（１）及び（２）の化合物を用いてカルシウムチャネル活性化を拮抗する方法、並びにそれによって、関連する状態を治療する方法に存する。前記状態は好ましくないカルシウムチャネル活性と関連するか、又は被検体は正常なカルシウムチャネル機能を有するが好ましくない身体的又は代謝的状態を有することが注目される。別の視点において、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物に存する。
【００１７】
本発明は、同様に、式（１）及び（２）の化合物を含むコンビナトリアルライブラリ（combinational library）、並びに強力なカルシウムチャネル阻害活性を特に含むメンバー又はそのようなチャネルの一つの型を特異的に拮抗するメンバーを求めてこれらのライブラリをスクリーニングする方法に存する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の方法において有用な式（１）及び（２）の化合物は、カルシウムチャネルの活性を拮抗する能力により目的とする効果を発揮する。これにより、これらの化合物は、一定の状態の治療にとって有用となる。そのような状態の中には、神経因性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、癌疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎痛、慢性関節リウマチ痛及び線維筋痛等の慢性痛状態；急性痛；侵害受容性疼痛；手術後の疼痛；感情障害；全身性不安症、社会不安症、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群等の不安症；うつ病；コカイン依存症及び禁断症状、オピオイド依存症及び禁断症状、アルコール依存症及び禁断症状並びにニコチン依存症及び禁断症状等の中毒症；炎症性腸疾患及び過敏性腸症候群等の胃腸障害；並びに尿失禁、間質性大腸炎及び性的機能不全等の尿生殖器障害が含まれる。
【００１９】
Ｔ型カルシウムチャネルは、下記状態に関係している：
高血圧症、不整脈、心房細動うっ血性心不全、狭心症等の循環器疾患；部分発作、側頭葉癲癇、欠神発作、全身性発作、持続性／慢性発作等の癲癇状態；糖尿病並びに癌。
Ｔ型カルシウムチャネルは、神経因性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、癌疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎痛、慢性関節リウマチ痛及び線維筋痛等の慢性痛状態；急性痛；侵害受容性疼痛及び手術後の疼痛にも関与する。
【００２０】
式（１）及び（２）の化合物は一般にこのような活性を有するが、非常に多数のカルシウムチャネル遮断薬の有効性により、特定の疾患に対する化合物のきめこまやかな選択が可能となる。したがって、このクラスの化合物の有効性により、カルシウムチャネルによって影響される徴候が一般的な有用性で分類されるばかりでなく、カルシウムチャネルの特定の形態との特異的な相互作用について調べられ、操作されうる多数の化合物が与えられる。前記示したα１Ａ、−α１Ｉ及びα１Ｓの組換えで生じたカルシウムチャネルの有効性により、この選択プロセスが容易になる。Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９２）８９：５０５８−５０６２；Ｆｕｊｉｔａ，Ｙ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９３）１０：５８５−５９８；Ｍｉｋａｍｉ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８９）３４０：２３０−２３３；Ｍｏｒｉ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９１）３５０：３９８−４０２；Ｓｎｕｔｃｈ，Ｔ．Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９１）７：４５−５７；Ｓｏｏｎｇ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３）２６０：１１３３−１１３６；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９３）３２：１１１７−１１２６；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ（１９９２）８：７１−８４；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）２５７：３８９−３９５；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９１：８９６−９００；Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）８３：１０３−１０９；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）１９：１９１２−１９２１；ＭｃＲｏｒｙ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）２７６：３９９９−４０１１.
【００２１】
したがって、カルシウムチャネル活性が非常に多数の疾患に関与することは知られているが、特定の状態と関連しているチャネルの型についてはデータ収集中である。例えば、神経伝達と関連している状態におけるＮ型チャネルの結合により、Ｎ型チャネルを標的とする本発明の化合物がこれらの状態において有用であるということが示されるであろう。式（１）及び（２）の化合物類の多くのメンバーは、Ｎ型及び／又はＴ型チャネルに対して高い親和力を示し；その類の他のメンバーは優先的に他のチャネルを標的としうる。
【００２２】
カルシウムチャネル阻害（遮断）には三つの型があり、これらは区別できる。第一に、「開チャネル遮断（open channel blockage）」と呼ばれるものは、示されるカルシウムチャネルが（約−７０ｍＶの典型的な内在性の静止保持電位（resting maintained potential）と区別されるような）約−１００ｍＶの人為的陰静止電位（artificially negative resing potential）で維持されるときに簡便に示される。示されるチャネルが、これらの条件下、突然脱分極されるときには、カルシウムイオンがチャネルを介して流れ、その後減衰するピーク電流流れ（peak current flow）を示す。開チャネル遮断阻害剤により、ピーク流れで示される電流が減少し、電流減少速度を速めることも可能となる。
【００２３】
この型の阻害は、本願において「不活性化阻害（inactivaton inhibition）」と呼ばれる遮断の第二の型と区別される。−７０ｍＶの生理学的に重要な電位等、より小さい陰静止電位で維持されるときには、一定の割合のチャネルは高次構造的な変化を受け、その結果突然の脱分極によって活性化、即ち開口することができなくなる。したがって、カルシウムイオン流れによるピーク電流は、開チャネルが遮断されるという理由ではなく、チャネルの一部が、開口のために利用できない（不活性化される）という理由で、減少されるであろう。「不活性化（inactivation）」型阻害剤は、不活性状態にあるレセプターの割合を増加させる。
【００２４】
阻害の第三の型は、「静止チャネル遮断（resting channel block）」と呼ばれる。静止チャネル遮断は、膜脱分極の不存在下で生ずるチャネルの阻害であって、開口又は不活性化を通常はもたらすであろう阻害である。例えば、静止チャネル遮断剤は、脱分極の間にさらなる阻害がない状態での薬剤投与の後の、第一の脱分極の間、ピーク電流振幅（peak current amplitude）を減少させるであろう。
【００２５】
治療において最大限有用とするため、生じうる副反応を評価することも有用である。したがって、特定のカルシウムチャネルを調節することを可能にすることに加えて、心臓において発現されるＨＥＲＧ  Ｋ＋に関して、化合物は、極めて低い活性を有することが好ましい。このチャネルを高い効力で遮断する化合物は致命的な反応を起こしうる。したがって、カルシウムチャネルを調節する化合物として、ＨＥＲＧ  Ｋ＋チャネルが阻害されないことも示されるべきである。同様に、チトクロームｐ４５０酵素を阻害することは、これらの酵素が薬剤の解毒のために必要とされることから、化合物として好ましくないであろう。最後に、化合物は、カルシウムチャネルの各種型間で活性を比較することによってカルシウムイオンチャネル型特異性について評価されるであろうが、ある特定のチャネル型の特異性が好ましい。これらのテストを好結果で通過した前記化合物は、その後実際の薬剤候補として動物モデルにおいて試験される。
【００２６】
（本発明の化合物）
式（１）及び（２）の化合物について、下記により、各種成分の性質が記載される。
【００２７】
Ａによって表される環は、好ましくは任意に置換したフェニル、シクロヘキシル、２−、３−又は４−ピリジル、インドリル、２−又は４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾリル或いはベンズイミダゾリルである。より好ましくは、Ａは、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、又はピリミジルである。最も好ましくは、Ａは、シクロヘキシル又はフェニルである。これらの形態のそれぞれは、任意に置換したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び／又はＳＯ２ＮＲ２等の本願において規定した基で、例えばＣＮ、ＣＦ３、及び／又はＮＯ２で、任意に置換されてもよく、それぞれのＲは、独立して、Ｈ或いはアルキル（１−８Ｃ）である。これらのうちアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール位は、同様の置換基でさらに置換されてもよい。
【００２８】
Ａによって表される環は、無機性置換基又は１５以下の非水素原子を含む有機性置換基で任意に置換されてもよい。これらの置換基には、任意に置換したアルキル（１−１０Ｃ）、任意に置換したアルケニル（２−１０Ｃ）、任意に置換したアルキニル（２−１０Ｃ）、その他のアリール成分（５−１２員環）、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリールアルキニルが含まれる（ここで、アリール、アルキル、アルケニル又はアルキニルは前記記載されたものである）。なお、前記の何れにおいても、１以上の炭素は、Ｏ、Ｓ、及び／又はＮから選択されるヘテロ原子で置換されてもよい。また、それぞれのＡは、独立して、１以上のハロ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、アミノ等の無機成分又はＯＨ、ＳＨ、又はＮＨ２の形態で任意に置換されてもよい。ここで、前記Ｈは、本願において上記列挙した成分から選択される任意に置換した有機成分で置換される。これらの成分は、記載したように、次々にさらに置換されてもよい。これらの置換基は、特に＝Ｏを含んでもよい。
【００２９】
Ａにおける好ましい置換基の中には、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ及びハロが含まれる。
【００３０】
Ｙの好ましい形態には、Ａがフェニル（Φ）或いはＣＨ２Φ、ＣＯΦ、ＣＨΦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４Φ、ＣＯＣＨ２Ｘ４Φ、ＣＨ２Ｃｙ、ＣＨ２Ｃｙ２及びＣＨＣｙΦ等、その部分的に飽和又は完全に飽和した形態（Ｃｙ）が含まれる。ここで、Ｘ４は、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、ＮＣＯ、Ｓ、又はＯであり、それぞれのΦ又はＣｙは、置換されていないか又は１−３の置換基で置換される。
【００３１】
前記１−３の置換基は、独立して、１−４のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）を任意に含むハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、低級アルキル（１−６Ｃ）、低級アリール（６−１０Ｃ）及びアリールアルキル（７−１６Ｃ）から選択され、無機性置換基（ハロ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、又はＳ）で任意に置換される。したがって、これらの置換基は、例えば、ハロ、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＲＯＣＲ、ＯＯＣＲであってもよい。なお、Ｒ＝Ｈ又はアルキル（１−８Ｃ）である。二つの置換基は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を任意に含む３−７員環を形成してもよい
【００３２】
Ｒ１は非妨害性置換基であり、ｎは０−７、好ましくは０−２、より好ましくは０−１である。ｎが２又は３の場合には、ピロリジン環においてそれぞれのＲ１が異なる位置を占有することが好ましい。Ｒ１に含まれる非妨害性置換基には、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を任意に含む低級アルキル（１−６Ｃ）、低級アルケニル（２−６Ｃ）及び低級アルキニル（２−６Ｃ）が含まれ、ハロ、ＮＯ２、ＳＯ２、ＳＯ、及びＮＯ等の無機性置換基を含むこれらの置換体が含まれる；Ｒ１自体がこれらの無機性置換基の一つであってもよい。二つのＲ１は一つになって同一の炭素で＝Ｏ又は＝ＮＯＨとなってもよい。
【００３３】
Ｒ２の好ましい形態は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、及びハロを含み、好ましくはＨ又は低級アルキル、より好ましくはＨである。Ｒ２の少なくとも一つがＨであることが好ましい。Ｒ３の好ましい形態には、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アシルが含まれ、これらの形態において１以上の炭素はヘテロ原子で置換される。Ｒ３として特に好ましいのは、Ｈ又はＣＯＮＣＨ２ＣＨ３である。
【００３４】
Ｒ４として好ましい形態には、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルフヒドリル、アルキルスルフヒドリル、アミノ、及びアルキルアミノが含まれる。特に好ましいのは、Ｈ、ヒドロキシ、及びアルコキシである。
【００３５】
Ｘ１は存在しても、しなくてもよい（ｍは０又は１である）が、Ｘ１は、ピロリジンの３−アミノメチル置換基における環窒素（ring nitrogen）又は窒素の何れかとベンズヒドリル成分との間隔をあけるリンカーである。典型的には、Ｘ１は、任意に置換されるアルキレン又はアルケニレンである。なお、特に好ましいのは、Ｘ１が結合した窒素に隣接した炭素での＝Ｏの置換である。アルキレン又はアルケニレン鎖は、１−１０員、好ましくは１−８員、より好ましくは１−５員を含んでもよく、好ましくは置換されていないか、又はＮに隣接した炭素での＝Ｏの一回置換を含む。この鎖は、同様に、ヘテロ原子、好ましくはＮ又はＯで置換した１以上の炭素有してもよいが；ただ一つのヘテロ原子がただ一つの炭素に取って代わることが好ましい。
【００３６】
Ｘ２は、Ｘ１と定義される；一般に、Ｘ２は、Ｘ１と比べて、さらなる鎖員（chain member）を含む。
【００３７】
本願において使用されるように、用語「アルキル（alkyl）」、「アルケニル（alkenyl）」及び「アルキニル（alkynyl）」には、直鎖、分岐鎖及び環状の一価置換基が含まれるが、これらの置換基が置換されないとき又は特に注意がない限り、これらはＣ及びＨのみを含む。例えば、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、及び３−ブチニル等が挙げられる。典型的に、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基には、１−１０Ｃ（アルキル）又は２−１０Ｃ（アルケニル又はアルキニル）が含まれる。好ましくは、これらには、１−６Ｃ（低級アルキル）又は２−６Ｃ（低級アルケニル又は低級アルキニル）が含まれる。
【００３８】
任意に置換したアルキル基のその他の例として、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のシクロアルキルが含まれる；任意に置換したアルケニル基の例として、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチル等が挙げられる；Ｃ１−６アルキル及びアルケニルが好ましい。
【００３９】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルも同様に定義されるが、バックボーン残基の範囲内で１以上のＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００４０】
本願において使用されるように、「アシル（acyl）」は、アルキル、アルケニル、アルキニルの定義を含み、これらのそれぞれはカルボニル基を介してその他の残基と結合される。ヘテロアシルは、関連したヘテロ形態を含む。
【００４１】
「芳香族（aromatic）」成分又は「アリール(aryl)」成分は、フェニル又はナフチル等の単環式又は縮合二環式成分をいう；「複素環式芳香族（heteroaromatic）」も同様に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環式又は縮合二環式系をいう。ヘテロ原子の含有により、５員環並びに６員環の含有が可能となる。したがって、典型的な芳香族／ 複素環式芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、及びイミダゾリル等が含まれる。互変異性体が理論的に可能であるので、フタルイミドも同様に芳香族と考えられる。環系全体にわたる電子分布の点から芳香族性の特性を有するいかなる単環式又は融合二環式系も、このような定義に含まれる。通常、環系は、５−１２員環原子を含む。
【００４２】
同様に、「アリールアルキル（arylalkyl）」及び「ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyl）」とは、炭素鎖を介して別の残基と結合される芳香族及び複素環式芳香族をいい、置換型又は非置換型、飽和又は不飽和の炭素鎖、通常１−８Ｃ、又はそのヘテロ形態を含む。これらの炭素鎖は、同様にカルボニル基を含んでもよく、この結果、アシル又はヘテロアシル成分として置換基を与えることが可能になる。
【００４３】
一般に、置換基に含まれるいかなるアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、又はアリール基も、それ自体、その他の置換基で任意に置換されうる。これらの置換基の性質は、一次置換基（primary substituent）自体に関して列挙した置換基の性質と類似している。したがって、置換基の形態がアルキルである場合には、このアルキルは、化学的意味をなし、かつアルキル自体の大きさ限度を害しない場合に置換基として列挙した残りの置換基で任意に置換されてもよい；例えば、アルキルで又はアルケニルで置換したアルキルは簡単にこれらの形態の炭素原子の上限に達するであろう。しかしながら、アリール、アミノ、及びアルコキシ等で置換されたアルキルは含まれるであろう。
【００４４】
ハロゲンの例として、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。フッ素及び塩素が好ましい。
【００４５】
任意に置換したヒドロキシル及びチオール基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロプル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の任意に置換したアルキルオキシ又はアルキルチオ（例えば、Ｃ１−１０アルキル）；任意に置換したアリールアルキルオキシ又はアリールアルキルチオ（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル、例えば、ベンジル、フェネチル等）が挙げられる。二つの隣接したヒドロキシル又はチオール置換基が存在する場合には、ヘテロ原子は、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ及びＳ（ＣＨ２）ｎＳ（ｎ＝１−５の場合）のようにアルキレン基を介して結合されてもよい。その例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等が挙げられる。スルホキシド及びスルホン等のチオ−エーテル基のオキシドも同様に考えられる。
【００４６】
任意に置換したヒドロキシル基の例として、同様に、任意に置換したＣ２−４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）並びにベンゾイル、ピリジンカルボニル等を含む任意に置換した芳香族及び複素環式芳香族カルボニル基が挙げられる。
【００４７】
任意に置換したアミノ基における置換基は、互いに結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピロール、イミダゾール等の５−から６−員の環状アミノ等）を形成してもよい。前記環状アミノ基は置換基を有してもよく、置換基の例として、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、任意にハロゲン化したＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチル等）、任意に置換したハロゲン化したＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等）、Ｃ２−４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げられ、好ましい置換基の数は１から３である。
【００４８】
アミノ基は、同様に、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチルプロピル等）を含む任意に置換したアルキル基；アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等の任意に置換したアルケニル基、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の任意に置換したシクロアルキル基等の基で（二級又は三級アミンを形成するよう）１回又は２回置換されてもよい。これらの場合において、Ｃ１−６アルキル、アルケニル及びシクロアルキルが好ましい。アミン基も、芳香族又は複素環式芳香族基、アラルキル（例えば、フェニルＣ１−４アルキル）或いはヘテロアルキル、例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル等で任意に置換されてもよい。複素環式芳香族基は、１−４へテロ原子を含む５又は６員環であってもよい。
【００４９】
アミノ基は、任意に置換したＣ２−４アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等、或いはＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）或いはカルボニル若しくはスルホニル置換した芳香環又は複素環、例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニル等で置換されてもよい。複素環は、前記記載したのと同様である。
【００５０】
前記記載したように、任意に置換したカルボニル基、又はスルホニル基の例として、アルキル、アルケニル及び５−から６−員単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジル等）等の各種のヒドロカルビル（hydrocarbyl）から形成したそのような基の任意に置換した形態が挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物は、製薬学的に許容できる塩として調製ができるようにイオン解離性基（ionizable group）を有してもよい。これらの塩は、無機又は有機酸を含む酸付加塩であってもよく、或いは本発明の化合物が酸の形態である場合には、塩は、無機又は有機塩基から調製されてもよい。無機塩基の例として、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、カルシウム、マグネシウムの水酸化物等）、並びにアルミニウム、及びアンモニウム等の水酸化物が挙げられる。有機塩基の例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジクロロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等が挙げられる。無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。有機酸の例として、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。同様に、アルギニン、リジン、及びオルニチン等の塩基性アミノ酸を含む塩並びにアスパラギン酸、及びグルタミン酸等の酸性アミノ酸を含む塩も含まれる。
【００５２】
さらに、ある場合には、本発明の化合物は、１以上のキラル中心を含む。本発明には、単離された立体異性の形態、並びにキラル純度を変える場合には立体異性体の混合物が含まれる。
【００５３】
（本発明の化合物の合成）
本発明の化合物を、従来法を用いて合成してもよい。そのような方法を、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧに図示する。
【００５４】
反応スキームＡを用いて、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５、Ｐ１７、Ｐ１８、Ｐ１９、Ｐ２０、Ｐ２１、Ｐ２２、Ｐ２４及びＰ２５等の本発明の化合物を合成してもよい。
【００５５】
2006526000.tif 000004
【００５６】
市販の（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1-benzyl-pyrrolidin-3-ylmethyl）-carbamic acid tert-butyl ester）（１）を５０ｐｓｉでＰｄ／Ｃで処理することによって、無保護の３−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（２）が定量的な収量（quantitative yield）で生ずる。（２）をＣＨ２Ｃｌ２中でＥＤＣ／ＤＭＡＰを用いて適当なカルボン酸とカップリング（結合）させることによって、（３）が生ずる。ＴＦＡを用いてＢＯＣを除去することによって、（４）が生ずる。（４）を通常の条件下、適当な安息香酸誘導体とカップリング（結合）させ、次いで非プロトン性溶媒（ＴＨＦ）を用いてＬｉＡｌＨ４で還元することによって、（６）が生ずる。
【００５７】
アミド（３）をＬｉＡｌＨ４で還元し、次いでＢＯＣを除去することによって、（８）が生ずる。（８）を適当な安息香酸誘導体とカップリングさせることによって、（９）が生ずる。
【００５８】
反応スキームＢを用いて、Ｐ５、Ｐ６、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２及びＰ２３等の本発明の化合物を合成してもよい。
【００５９】
2006526000.tif 000005
【００６０】
（２）を通常の条件（ＥＤＣ／ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２）下、適当な安息香酸誘導体で処理し、次いでＢＯＣを除去し、適当なカルボン酸とカップリングさせ、アミドを還元することによって、（１３）が好収量で生ずる。その後、（１０）を還元し、次いでＢＯＣを除去し、カルボン酸とカップリングさせることによって、（１６）が生ずる。
【００６１】
反応スキームＣを用いて、Ｐ１、Ｐ３２、Ｐ３７、Ｐ３８及びＰ３９等の本発明の化合物を合成してもよい。
【００６２】
2006526000.tif 000006
【００６３】
（２）を、ＫＩ／Ｋ２ＣＯ３／ブタノン還流を用いて一晩クロロジフェニルメタンで処理することによって、（１７）が生ずる。（１７）をＴＦＡと反応させ、次いで適当なカルボン酸とカップリングさせることによって、（１９）が生ずる。
【００６４】
反応スキームＤを用いて、Ｐ２等の本発明の化合物を合成してもよい。
【００６５】
2006526000.tif 000007
【００６６】
同様に、反応スキームＥを用いて、本発明の化合物を合成してもよい。
【００６７】
2006526000.tif 000008
【００６８】
同様に、反応スキームＦを用いて、本発明の化合物を合成してもよい。
【００６９】
2006526000.tif 000009
【００７０】
同様に、反応スキームＧを用いて、本発明の化合物を合成してもよい。
【００７１】
2006526000.tif 000010
【００７２】
同様に、反応スキームＨを用いて、本発明の化合物を合成してもよい。
【００７３】
2006526000.tif 000011
【００７４】
（好ましい形態）
式（１）及び（２）の化合物は、各種置換基の形態に置き換えて示されると規定される。
【００７５】
式（１）及び（２）の化合物の特に好ましい形態は、ＣＲ４Ａ２における両方のＡがフェニルである化合物である；しかしながら、一方のＡがフェニルで他方のＡがシクロヘキシルである場合、又は両方のＡがシクロヘキシルである場合も同様に含まれる。
【００７６】
式（１）及び（２）の化合物に含まれるＡ成分の全てが、前記した置換基であってもよい。好ましい置換基には、ハロ、特にフルオロ、アルキル（１−６Ｃ）、好ましくはメチル又はｔ−ブチル、ＯＲ、好ましくはメトキシ、ＮＲ２、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ又はエチルアミノ、アセトアミド、ＣＦ３、及びＯＣＦ３等が含まれる。同様に二つの置換位置が、環を形成してもよい。好ましくは、両方のＡがフェニルであるＣＲ４Ａ２の場合には、フェニル基が、全く同じに置換される。一方のＡがフェニルで他方のＡがシクロヘキシルである場合には、フェニルにおける少なくとも一つの置換基と非置換型シクロヘキシルとの組み合わせが好ましい。本発明の化合物のハロゲン化は生体内半減期を調節するのに有用であると考えられ、いくつかのフェニル成分においてフルオロ置換基等のハロゲン置換基を含むことは特に有利であるかもしれない。
【００７７】
本発明の化合物は、下記構造で表される：
2006526000.tif 000012
ここで、
それぞれのＺ１及びＺ２は、独立して、Ｈ２又は＝Ｏであり；
Ｒ５＝Ｈ、任意に置換したアルキル、（ＣＲ２）ｎＣＯＮＲ７２、（ＣＲ２）ｎＮＲ７２、それぞれのＲ７は、Ｈ、低級アルキル又はアリールであり；
ｎ＝０−１；
Ｖは、任意に置換されるアルキル又はフェニル；
Ｗは、ＣＲ２又はＮＲ；
Ｘ４＝Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＣＯであり；並びに
Ｒ６のそれぞれは、０−３置換基であり、この置換基は独立して、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、１−４のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）を任意に含む１−６Ｃのアルキル、（６−１０Ｃ）のアリール又はアリールアルキル（７−１６Ｃ）であり、Ｎ、Ｐ、Ｏ又はＳを含む無機性置換基で任意に置換される。したがって、Ｒ６は、置換基、例えば、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＲＯＣＲ、又はＯＯＣＲである置換基を含んでもよい。ここで、それぞれＲ＝Ｈ又は低級アルキル（１−４Ｃ）である。二つの置換基は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ）を任意に含む３−７員環を形成してもよい。
【００７８】
置換のパターン（型）は、カルシウムチャネル遮断活性並びに特異性の強度に影響を及ぼすであろう。
【００７９】
（ライブラリ及びスクリーニング）
本発明の化合物を、技術自体公知の方法を用いて、又は組み合わせライブラリ（combinational library）のメンバーとして、個々に合成することができる。
【００８０】
組み合わせライブラリの合成は、現在、技術として一般化されている。そのような合成について適当な記載が、例えば、Ｗｅｎｔｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ（１９９３）９：１０９−１１５；Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．ら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９９７）５：３１９−３２４に認められる。ライブラリは、各種置換基及び各種不飽和度、並びに異なる鎖長を有する化合物を含む。１０程度、通常は数百のメンバーから数千のメンバーを含むライブラリは、その後、カルシウムチャネルの特定のサブタイプ、即ちＮ型チャネルに対して特に有効である化合物についてスクリーニングされうる。さらに、標準的なスクリーニングプロトコルを用いて、ライブラリが、ナトリウムチャネル、及びカリウムチャネル等のその他のチャネル又はレセプターを遮断する化合物についてスクリーニングされうる。
【００８１】
これらのスクリーニング機能を実行する方法は、技術としてよく知られている。典型的には、標的とされるレセプターは、ヒト胎児由来腎臓細胞等の組換え宿主細胞の表面で発現される。ライブラリのメンバーのテストされるべきチャネルを結合する能力は、例えば、ライブラリの化合物の、チャネル又はチャネルに対する抗体と正常に結合しているリガンド等の標識結合リガンドを示す能力によって、測定される。より典型的には、レセプターを拮抗する能力は、カルシウム、バリウム又はその他の透過性二価カチオン（permeant divalent cation）の存在下で測定され、化合物の、生ずるシグナルを妨げる能力は、標準的な技術を用いて測定される。
【００８２】
より詳細には、一つの方法として、カルシウムチャネルと相互に作用する放射標識薬剤（radiolabeled agent）の結合並びにオン速度（on rates）、オフ速度（off rates）、Ｋｄ値及びその他の分子による競合結合（competitive binding）を含むが、これらに限定されない平衡結合測定（equilibrium binding measurement）の後分析（subsequent analysis）が挙げられる。別の方法には、個々の細胞に微小電極を突き刺し、カルシウムチャネルによる電流を対象化合物の投与前後に記録する電気生理学的測定による化合物の効果のスクリーニングが含まれる。別の方法、高処理分光光度測定法は、株細胞に細胞内カルシウム濃度に対して感受性がある蛍光染料を添加すること及び化合物の塩化カリウムによる脱分極の能力への効果の後試験或いはその他の細胞内カルシウムレベルを変化させる手段を利用する。
【００８３】
前記記載したように、より絶体的標準の測定法（definitive assay）を用いて、チャネル又は静止チャネル遮断剤の不活性化を促進することによって作用する阻害剤に対立するものとして、開チャネル遮断剤として作用するカルシウム流れの阻害剤を識別することができる。これらの型の阻害剤を識別する方法を、以下の実施例において、より具体的に記載する。一般に開チャネル遮断剤は、候補化合物の存在及び不存在下で約−１００ｍＶのバックグラウンド静止電位に脱分極をさせるときのピーク電流のレベルを測定することによって評価される。好結果の開チャネル遮断剤は、観測されるピーク電流を減少させるであろうし、この電流の減少を促進させうる。不活性化したチャネル遮断剤である化合物は、一般に、より陰の電位の方に電位依存性を転換する能力によって判定される。これは、より脱分極した保持電位（例えば、−７０ｍＶ）で及び刺激のより高い周波数、例えば０．２Ｈｚ対０．０６７Ｈｚでピーク電流を減少させる能力においても反映される。最終的に、静止チャネル遮断剤は、脱分極の間さらなる阻害がない状態での薬剤投与後、第一の脱分極の間、ピーク電流振幅を減少させる。
【００８４】
（有用性及び投与）
ヒト及び動物被検体の治療として使用するため、本発明の化合物を、医薬又は獣医学組成物として処方（製剤化）することができる。治療されるべき被検体、投与形態、及び目的とする治療の型（例えば、防止、予防、治療）に依存するが；前記化合物は、これらのパラメータにふさわしい方法で処方される。そのような技術の総説が、レミントンの医薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、最新版、Ｍａｃｋ出版社、イーストン、ペンシルヴェニアに認められるが、これは参照により本願に組み込まれる。
【００８５】
一般に、治療において使用するため、式（１）及び（２）の化合物を、単独で、２以上の式（１）及び（２）の化合物の混合物として、或いは他の医薬品と組み合わせて、使用してもよい。投与形態に依存するが、前記化合物は、送達を容易にすべく、適当な組成物中に処方（適当な組成物で製剤化）されるであろう。
【００８６】
製剤は、全身投与或いは表面又は局所投与に適した方法で調製されうる。全身性の製剤には、注射（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下注射）用に設計された製剤が含まれるが、この製剤を経皮、経粘膜、又は経口投与のために調製してもよい。前記製剤は、一般に、希釈剤並びに、ある場合には、補助剤、バッファ（buffer）、及び保存剤等を含むであろう。
【００８７】
注射のため、製剤を、液状溶液又は懸濁液として、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体の形態として、或いはエマルジョンとして、従来の形態で調製することができる。適当な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、及びグリセロール等が含まれる。そのような成分は、ある量の湿潤又は乳化剤、並びに例えば、酢酸ナトリウム、及びソルビタンモノラウレート等のｐＨ緩衝液等の無毒性の補助物質を含んでもよい
【００８８】
薬剤の各種徐放系も同様に発明されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照すべきである。
【００８９】
同様に、全身投与には、坐剤の使用、経皮性パッチ（transdermal patch）、経粘膜送達及び鼻腔内投与等の比較的に非観血的な方法が含まれる。同様に、経口投与も本発明の化合物に適している。適当な形態には、技術として理解されているものであるが、シロップ剤、カプセル剤、錠剤が含まれる。
【００９０】
動物又はヒト被検体への投与のため、本発明の化合物の投与量は、通常０．１−１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−１ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、投与量レベルは状態の種類（nature of condition）、薬剤の有効性、患者の状態、実施者（医師）の判断、並びに投与の頻度及び形態に高く依存する。
【００９１】
下記調製及び実施例は、その技術について熟知している者（当業者）が本発明をより明確に理解し、かつ実施することを可能にすべく、与えられるものである。これらは、単なる例示及び代表であり、これらにより本発明の範囲が制限されると考えるべきではない。
【００９２】
［実施例１］
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロフェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミドの合成
2006526000.tif 000013
【００９３】
Ａ．３−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンの合成
2006526000.tif 000014
【００９４】
（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）（３．０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  ２０％（０．５ｇ）を添加した。生じたスラリーを、２４時間、５０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライト（Celite）により濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、２．０ｇの目的とする生成物を得た。
【００９５】
Ｂ．｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006526000.tif 000015
【００９６】
３−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（０．７３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）の溶液に、５，５−ビス−（４−フルオロフェニル）−ヘキサン酸（１．１０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。反応物に、ＥＤＣ（１．４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩、窒素中で攪拌した。その後、反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解させた。有機物を、水（３０ｍｌ、２×）及び１０％  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．６ｇの目的とする生成物を得た。
【００９７】
Ｃ．１−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オンの合成
2006526000.tif 000016
【００９８】
１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。生じた残渣を水（２０ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液のｐＨを１０に調整した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、目的とする生成物をほぼ定量的な収量で得た。
【００９９】
Ｄ．最終生成物
１−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オン（０．６９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）の溶液に、３，４，５−トリメトキシ安息香酸（０．３８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。反応物に、ＥＤＣ（０．６８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩、窒素中で攪拌した。その後、反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１５０ｍｌ）に溶解させた。有機物を、水（３０ｍｌ、２×）及び１０％  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的とする生成物を好収量で得た。
【０１００】
［実施例２］
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロフェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミドの合成
2006526000.tif 000017
【０１０１】
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロフェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミン（０．７５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１９６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。生じた懸濁液を室温で２４時間攪拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を用いて急冷し、水（２０ｍｌ、２×）及び１０％  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を用いて抽出し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．５ｇの目的とする生成物を得た。
【０１０２】
［実施例３］
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロフェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミドの合成
2006526000.tif 000018
【０１０３】
１−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オン（０．４９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）の溶液に、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸（０．３３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。反応物に、ＥＤＣ（０．４８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩、窒素中で攪拌した。その後、反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１３０ｍｌ）に溶解させた。有機物を、水（３０ｍｌ、２×）及び１０％  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的とする生成物を好収量で得た。
【０１０４】
［実施例４］
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−３，３−ジフェニル−プロピオンアミドの合成
2006526000.tif 000019
【０１０５】
Ａ．Ｎ−［１−ベンズヒドリル］−３−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンの合成
2006526000.tif 000020
【０１０６】
クロロジフェニルメタン（０．６８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のブタノン（１５ｍｌ）の溶液に、３−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（０．６８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．５６、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間、還流下で加熱し、その後濾過し、溶媒を真空内で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、次いで、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いてカラムクロマトグラフィーに付して、目的とする生成物を得た。
【０１０７】
Ｂ．Ｃ−（１−ベンズヒドリルピロリジン−３−イル）−メチルアミンの合成
2006526000.tif 000021
【０１０８】
Ｎ−［１−ベンズヒドリル］−３−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（０．４７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（８ｍｌ）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。生じた残渣を水（１２ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液のｐＨを１０に調整した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、目的とする生成物をほぼ定量的な収量で得た。
【０１０９】
Ｃ．最終生成物
Ｃ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−メチルアミン（０．２６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）の溶液に、３，３−ジフェニルプロピオン酸（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。反応物に、ＥＤＣ（０．３７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩、窒素中で攪拌した。その後、反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解させた。有機物を、水（２０ｍｌ、２×）及び１０％  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的とする生成物を好収量で得た。
【０１１０】
［実施例５］
１−｛３−［ベンズヒドリル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンの合成
2006526000.tif 000022
【０１１１】
Ａ．［１−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006526000.tif 000023
【０１１２】
３−アミノメチル−３−ｔｅｒｔブトキシカルボニルピロリジン（０．６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）の溶液に、３，３  ジフェニルプロピオン酸（０．６８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。反応物に、ＥＤＣ（１．１５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩、窒素中で攪拌した。その後、反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解させた。有機物を、水（２０ｍｌ、２×）及び１０％  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇの目的とする生成物を得た。
【０１１３】
Ｂ．１−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オンの合成
2006526000.tif 000024
【０１１４】
［１−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−ピロリジン−３−イルメチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。生じた残渣を水（１５ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液のｐＨを１０に調整した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、目的とする生成物をほぼ定量的な収量で得た。
【０１１５】
Ｃ．最終生成物
１−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン（０．９１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）とベンゾフェノン（０．２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）との溶液を、一晩ディーン−スターク（Dean-Stark）中でｐ−トルエンスルホン酸（ｃａｔ．）の存在下、ベンゼン（２０ｍｌ）で還流した。その後ベンゼンを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を用いて抽出した。その後有機相を、水（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。溶媒を除去して、０．９ｇの粗中間体を得た。その後、得られた粗中間体をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、攪拌した溶液にＮａＢＨ４（０．９３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた反応混合物を一晩、攪拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、水を用いて洗浄し、乾燥させた。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的とする生成物を６５％の収率で得た。
【０１１６】
［実施例６］
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−２−ジフェニルアミノ−アセトアミドの合成
2006526000.tif 000025
【０１１７】
Ｃ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−メチルアミン（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の溶液に、ジフェニルアミノ酢酸（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。反応物に、ＥＤＣ（０．３７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩、窒素下で攪拌した。その後、反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解させた。有機物を、水（２５ｍｌ、２×）及び１０％  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的とする生成物を７５％の収率で得た。
【０１１８】
［実施例７］
１−ベンズヒドリル−３−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−尿素の合成
2006526000.tif 000026
【０１１９】
Ｃ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−メチルアミン（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）の溶液に、イソシアン酸ジフェニルメチル（０．１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を窒素中で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（２０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーに付して、目的とする生成物を８０％の収率で得た。
【０１２０】
［実施例８］
２−｛（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−［（ジフェニルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミドの合成
2006526000.tif 000027
【０１２１】
Ｃ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イル）−メチルアミン（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）の溶液に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド（０．５６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（０．１７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。得られた反応混合物を一晩、還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を、水（５ｍｌ）に溶解させ、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍｌ）を用いて抽出した。有機物を、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的とする生成物を８２％の収率で得た。
【０１２２】
［実施例９］
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−ジフェニルアミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−エタン−１，２−ジアミンの合成
2006526000.tif 000028
【０１２３】
２−｛（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−［（ジフェニルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド（０．３９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（２．５ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた反応混合物を一晩、還流した。その後、得られたものを冷却し、これに、メタノールを徐々に添加して過剰のＢＨ３を分解させた。溶媒を除去し、１０％  ＨＣｌのメタノール（２０ｍｌ）を添加し、１時間、還流した。冷却し、中性になるまで固体ＮａＨＣＯ３を添加した。有機物を、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をヘキサン：酢酸エチル（１１：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的とする生成物を８０％の収率で得た。
【０１２４】
［実施例１０］
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミドの合成
2006526000.tif 000029
【０１２５】
Ａ．（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミンの合成
2006526000.tif 000030
【０１２６】
ＬＡＨ（１Ｍ、７．６ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）の溶液を冷却（−５℃）、攪拌し、これに、（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２２ｍｌ）の溶液を（２．５ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって添加した。その後、得られた混合物を２．５時間、還流しつつ加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を連続的に添加して急冷した。その後、有機層を、水（２×）、１０％  ＮａＯＨ及びブライン（brine）を用いて洗浄し、乾燥、蒸発させて、目的とする生成物を９０％の収率で得た。
【０１２７】
Ｂ．（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  メチルアミンの合成
2006526000.tif 000031
【０１２８】
（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチルアミン（１．０３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）、水（１ｍｌ）及びＮａＯＨ（０．５ｍｌ）の溶液を０℃まで冷却した。その後、（ＢＯＣ）２Ｏ（１．３２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ水とＣＨ２Ｃｌ２で分割させた。有機相を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固して、目的とする生成物を９２％の収率で得た。
【０１２９】
Ｃ．（メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミン）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006526000.tif 000032
【０１３０】
（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  メチルアミン（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％）（０．２２ｇ）を添加した。生じた混合物を一晩、５０Ｐｓｉで水素化した。Ｐｄを、セライトを通じて濾過し、蒸発乾固して、目的とする生成物を９２％の収率で得た。
【０１３１】
Ｄ．（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
2006526000.tif 000033
【０１３２】
クロロジフェニルメタン（０．７９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のブタノン（２０ｍｌ）の溶液に、メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミン）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．５４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間、還流下で加熱し、その後、濾過し、溶媒を真空内で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（２０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーに付して、目的とする生成物を７５％の収率で得た。
【０１３３】
Ｅ．（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミンの合成
2006526000.tif 000034
【０１３４】
（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）メチルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解させ、次いでＴＦＡ（８ｍｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。生じた残渣を水（１２ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液のｐＨを１０に調整した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、目的とする生成物をほぼ定量的な収量で得た。
【０１３５】
Ｆ．最終生成物の合成
（１−ベンズヒドリル  ピロリジン−３−イルメチル−メチル−アミン（０．３１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）の溶液に、３，３−ジフェニルプロピオン酸（０．２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を窒素中で添加した。得られた反応物に、ＥＤＣ（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ｃａｔ）を添加し、得られた反応物を一晩、室温で窒素中で、攪拌した。その後、得られた反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル：水（１０：１）（１００ｍｌ）に溶解させた。有機物を、水（２０ｍｌ、２×）及び１０％  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥させ、蒸発乾固した。生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１５：１）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的とする生成物を好収量で得た。
【０１３６】
［実施例１１］
カルシウムチャネル遮断活性の評価
電荷担体として、５ｍＭのバリウムを含むラットα１Ｂ＋α２δ＋β１ｂチャネル（Ｎ型チャネル）を安定又は過渡的に発現するヒト胎児由来腎臓（human embryonic kidney）細胞の細胞全体のパッチ記録を用いて、拮抗薬活性（antagonist activity）を測定した。Ｐ／Ｑ型チャネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂ  ｃＤＮＡサブユニット）及びＬ型チャネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂ  ｃＤＮＡサブユニット）も同様に、ＨＥＫ２９３細胞において過渡的に発現させた。
【０１３７】
過渡的に発現させるため、ヒト胎児由来腎臓細胞、ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ＃  ＣＲＬ  １５７３）等の宿主細胞を、２ｍＭグルタミン及び１０％ウシ胎児血清を追加した標準ＤＭＥＭ培地で増殖させた。ＨＥＫ２９３細胞を、α１Ｂ＋β１ｂ＋α２δＮ型カルシウムチャネルサブユニットを含む脊椎動物発現ベクターを用いて標準リン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈法（calcium-phosphate-DNA coprecipitation method）によって形質移入した（例えば、分子生物学におけるカレントプロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）参照）。
【０１３８】
２４から７２時間のインキュベーション期間後、培地を除去し、外部記録溶液（external recording solution）（以下参照）に取り替えた。細胞全体のパッチクランプ（patch clamp）実験を、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを搭載したＩＢＭ互換パーソナルコンピュータと接続したＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、バーリンゲーム、カリフォルニア）を用いて行った。硼珪酸ガラスパッチピペット（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、 ノヴァト 、カリフォルニア）を、メタンスルホン酸セシウム内部溶液（ＭＭでの組成：１０９  ＣｓＣＨ３ＳＯ４、４  ＭｇＣｌ２、９  ＥＧＴＡ、９  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）で満たされるときの約４ＭΩの抵抗に合わせて研磨加工（Ｍｉｃｒｏｆｏｒｇｅ、成茂、日本）した。細胞を５ｍＭ  Ｂａ＋＋（ｍＭで：５  ＢａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、４０  塩化テトラエチルアンモニウム、１０  グルコース、８７．５  ＣｓＣｌ  ｐＨ７．２）に浸した。示した電流データについては、−１００ｍｖ及び／又は−８０ｍＶから各種電位（最小  −２０ｍＶ、最大  ＋３０ｍＶ）までの０．０６６Ｈｚでの１００ｍｓテストパルスの実施によって発生させた。薬剤を、微小灌流系（microperfusion system）を用いて細胞近傍に直接灌流させた。
【０１３９】
正規化した薬剤応答曲線を、ヒル式にあてはめて（Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ  ４．０、ＳＰＳＳ社、シカゴ、イリノイ）、ＩＣ５０値を求めた。定常状態不活性化曲線（steady-state inactivation curve）を、＋１０ｍＶ増加の前パルス（prepulse）を５ｓ不活性化した後に、正規化したテストパルス振幅としてプロットした。不活性化曲線を、ボルツマン式、Ｉピーク（正規化）＝１／（１＋ｅｘｐ（（Ｖ−Ｖｈ）ｚ／２５．６））にあてはめた（Ｓｉｇｍａｐｌｏｔ  ４．０）。なお、Ｖ及びＶｈは、それぞれ、条件付け及び半不活性電位（half inactivation potential）であり、ｚは、勾配係数である。。
【０１４０】
図２は、Ｌ型及びＰ／Ｑ型チャネルと比較したＮ型カルシウムチャネルに対する化合物Ｐ１３の選択性を示す。Ｐ１３は、Ｐ／Ｑ型チャネルに比べてＮ型チャネルに対して約２１倍、より選択的であり、Ｌ型チャネルに比べてＮ型チャネルに対して約１００倍以上、選択的である。
【０１４１】
図３は、Ｌ型及びＰ／Ｑ型チャネルと比較したＮ型カルシウムチャネルに対する化合物Ｐ１７の選択性を示す。Ｐ１７は、Ｐ／Ｑ型チャネルに比べてＮ型チャネルに対して約３１倍、より選択的であり、Ｌ型チャネルに比べてＮ型チャネルに対して約７５倍以上、選択的である。
【０１４２】
［実施例１２］
各種本発明の化合物のＮ型チャネル遮断活性
下記記載から明白であろうが、実施例１及び２の方法をわずかに変更し、これを続けた。
【０１４３】
Ａ．ＨＥＫ細胞の形質転換：
Ｎ型チャネル遮断活性を、ラット脳Ｎ型カルシウムチャネルサブユニット（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂ  ｃＤＮＡサブユニット）を安定的に形質移入したヒト胎児由来腎臓細胞、ＨＥＫ  ２９３で評価した。一方、Ｎ型カルシウムチャネル（α１Ｂ＋α２δ＋β１ｂ  ｃＤＮＡサブユニット）、Ｌ型チャネル（α１Ｃ＋α２δ＋β１ｂ  ｃＤＮＡサブユニット）及びＰ／Ｑ型チャネル（α１Ａ＋α２δ＋β１ｂ  ｃＤＮＡサブユニット）を、ＨＥＣ  ２９３細胞において、過渡的に発現させた。簡単には、細胞を、５％  ＣＯ２と共に３７℃で、１０％ウシ胎児血清、２００Ｕ／ｍｌペニシリン及び０．２ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンを追加したダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco's modified eagle medium）（ＤＭＥＭ）において培養した。８５％集密状態で細胞を、０．２５％トリプシン／１ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて分裂させ、１０％集密でカバーガラス上に蒔いた。１２時間で培地を交換し、細胞を、標準リン酸カルシウムプロトコル及び適当なカルシウムチャネルｃＤＮＡを用いて、過渡的に形質移入させた。新鮮なＤＭＥＭをを与え、細胞を２８℃／５％  ＣＯ２へ移した。細胞を、細胞全体の記録のため、１から２日インキュベートした。
【０１４４】
Ｂ．阻害の測定
細胞全体のパッチクランプ（patch clamp）実験を、ｐＣＬＡＭＰソフトウェアを搭載したパーソナルコンピュータと接続したＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、バーリンゲーム、カリフォルニア）を用いて行った。外部並びに内部記録溶液には、それぞれ５ｍＭ  ＢａＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、４０ｍＭ  ＴＥＡＣｌ、１０ｍＭ  グルコース、８７．５ｍＭ  ＣｓＣｌ（ｐＨ７．２）、並びに１０８ｍＭ  ＣｓＭＳ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、９ｍＭ  ＥＧＴＡ、９ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含有させた。電流を、典型的に、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、−８０ｍＶから＋１０ｍＶの保持電位から発生させた。典型的には、電流を、まず低周波数刺激（０．０６７Ｈｚ）を用いて発生させ、化合物の投与前に安定化した。その後、化合物を、２〜３分間の低周波数パルスの実施の間、投与して、持続性遮断（tonic block）を評価し、その後、パルス周波数を０．２Ｈｚまで増大させて、周波数依存性遮断（frequency dependent block）を評価した。データを、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＳｉｇｍａＰｌｏｔ  ４．０（Ｊａｎｄｅｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて分析した。
【０１４５】
Ｎ型チャネルについて得られた特異的なデータを、以下の表３に示す。
【０１４６】
［表３］
2006526000.tif 000035
2006526000.tif 000036
【０１４７】
［実施例１３］
各種本発明の化合物のＴ型チャネル遮断活性
標準パッチクランプ技術を用いて、Ｔ型電流の遮断剤を同定した。簡単には、前記記載したヒトα１ＧＴ型チャネルを安定に発現するＨＥＫ株細胞を、全記録（通過（passage）＃：４−２０、３７℃、５％  ＣＯ２）のために用いた。準集密性の細胞を含むプラスチック皿を、外部溶液（以下参照）を含む培養液を交換した後にＺＥＩＳＳ  ＡＸＩＯＶＥＲＴ  Ｓ１００のステージ上に配置して、Ｔ型電流を得た。細胞全体のパッチを、ピペット（フィラメント付き硼珪酸ガラス、Ｏ．Ｄ．：１．５ｍｍ、Ｉ．Ｄ．：０．８６ｍｍ、１０ｃｍ長）を用いて取得し、〜５ＭΩの抵抗値でＳＵＴＴＥＲ  Ｐ−９７プラー（puller）上で製作した（内部溶液については以下参照）。
【０１４８】
［表４］
2006526000.tif 000037
【０１４９】
［表５］
2006526000.tif 000038
【０１５０】
不活性化しないプロトコルでは、保持電位を、−１１０ｍＶに設定し、５０ｍｓの−４０ｍＶでのテストパルスの前に、１秒間、−１００ｍＶの前パルスにする。不活性化のプロトコルでは、前パルスを、Ｔ型チャネルの約１５％を不活性化する１秒間、約−８５ｍＶにする。
【０１５１】
2006526000.tif 000039
【０１５２】
テスト化合物を、外部溶液、０．１−０．０１％  ＤＭＳＯに溶解させた。〜１０分静止後、これらの化合物を、ＷＰＩマイクロフィルチュービング（WPI microfil tubing）を用いて細胞に近似した比重で投与した。「不活性化しない（non-inactivated）」前パルスを用いて、化合物の静止遮断を実験した。「不活性化（inactivated）プロトコル」を用いて電位依存性遮断を試験した。しかしながら、以下に示した初期データは、主として、不活性化しないプロトコルのみを用いて得られた。本発明の各種化合物のＩＣ５０値を表６に示す。
【０１５３】
［表６］
2006526000.tif 000040
【０１５４】
［実施例１４］
ホルマリン誘発疼痛モデル（formalin-induced pain model）における本発明の化合物の活性
くも膜下送達した本発明の化合物のラットホルマリンモデルへの効果を測定した。化合物を再構成して、プロピレングリコールに約１０ｍｇ／ｍｌの溶液を蓄積させた。２７５−３７５ｇ大の８匹のＨｏｌｔｚｍａｎ雄ラットを、試験品ごとに、無作為に選択した。
【０１５５】
腹腔内（ＩＰ）送達した（intraperitoneally delivered）試験品、媒体対照（プロピレングリコール）及び生理食塩水を含む、下記試験群を用いた：
【０１５６】
［表７］
2006526000.tif 000041
【０１５７】
薬剤送達の開始の前に、ベースライン挙動及びテストデータを得た。試験（テスト）品又は対照品の注射後、選択した時間で、これらのデータを再度収集した。
【０１５８】
テストの朝に、小さい金属帯（０．５ｇ）を、右後脚にゆるく巻き付けた。ラットを、円柱状のプレキシグラス（Plexiglas）チャンバー内に順応のため最低３０分間入れた。試験品（Test Article）又は媒体対照品（Vehicle Control Article）を、ラットの右後脚背面中へのホルマリン注射（５０μｌの５％ホルマリン）前に、１０分間投与した。その後、動物を自動ホルマリン装置（automated formalin apparatus）のチャンバー内に入れ、そこでホルマリン注射した脚の挙動をモニターし、脚の萎縮（flinch）の数を以後６０分にわたって分ごとに記録した（Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９３）７９：２７０−２８１）。
【０１５９】
結果を、生理食塩水コントロール＝１００％である場合の最大可能効果（Maximum Possible Effect）±標準誤差（SEM）として示す。
【０１６０】
［表８］
2006526000.tif 000042
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１−１】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−２】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−３】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−４】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−５】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−６】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−７】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−８】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−９】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−１０】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−１１】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図１−１２】図１は、本発明の化合物の名称及び構造を図示したものである。
【図２】図２は、Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＬ型チャネルに対する化合物Ｐ１３の選択性を示すグラフである。
【図３】図３は、Ｎ、Ｐ／Ｑ及びＬ型チャネルに対する化合物Ｐ１７の選択性を示すグラフである。
【図１−１】
2006526000.tif 000046
【図１−２】
2006526000.tif 000047
【図１−３】
2006526000.tif 000048
【図１−４】
2006526000.tif 000049
【図１−５】
2006526000.tif 000050
【図１−６】
2006526000.tif 000051
【図１−７】
2006526000.tif 000052
【図１−８】
2006526000.tif 000053
【図１−９】
2006526000.tif 000054
【図１−１０】
2006526000.tif 000055
【図１−１１】
2006526000.tif 000056
【図１−１２】
2006526000.tif 000057
【図２】
2006526000.tif 000058
【図３】
2006526000.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月31日(2005.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性の形態を含む、下記式の化合物又はその塩：
2006526000.tif 000060
ここで、
Ｙは、（Ｘ２）ｌＡ又は（Ｘ１）ｍＣＲ４Ａ２；
Ｗは、ＣＲ４又はＮであり；
それぞれのＲ１は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、任意に置換した低級アルキル（１−６Ｃ）、任意に置換した低級アルケニル（２−６Ｃ）、及び任意に置換した低級アルキニル（２−６Ｃ）からなる群から独立して選択される非妨害性置換基で、これらの置換基のそれぞれは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を任意に含んでもよく、それぞれのＲは、独立して、Ｈ又はアルキル（１−８Ｃ）であり、一緒に選択される二つのＲ１は、＝ＮＯＨとなってもよく；
それぞれのＲ２は、独立して、Ｈ、任意に置換した低級アルキル、任意に置換した低級アルケニル、又はハロ；
それぞれのＲ３は、Ｈ、或いは低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アシルで、これらのそれぞれは、任意に置換され、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置換された１以上の炭素を任意に含み；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルフヒドリル、アルキルスルフヒドリル、アミノ、又はアルキルアミノ；
ｎは０−７；
ｌ及びｍは、独立して、０又は１；
Ｘ１は、任意に置換され、Ｎ、Ｏ又はＳで置換された１以上の炭素を任意に含む、１から１０員のアルキレン又はアルケニレン；
Ｘ２は、任意に置換され、Ｎ、Ｏ又はＳで置換された１以上の炭素を任意に含む、１から１０員のアルキレン又はアルケニレン；
それぞれのＡは、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を任意に含む５〜７員の任意に置換した芳香環又は脂肪族環である。
【請求項２】
式（１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
それぞれのＲ２が、独立して、Ｈ又は低級アルキルである、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、又は低級アシルであり、前記低級アルキル又は低級アシルのそれぞれが、Ｎ、Ｏ、又はＳで置換された１以上の炭素を任意に含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ＣＯＮＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、ヒドロキシ、又はアルコキシである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、置換されていないか又は＝Ｏで置換されている、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
前記＝Ｏが、Ｘ１が結合した窒素に隣接した炭素に存在する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が、置換されていないか又は＝Ｏで置換されている、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記＝Ｏが、Ｘ２が結合した窒素に隣接した炭素に存在する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
それぞれのＡが、独立して、任意に置換したフェニル、任意に置換したシクロヘキシル、任意に置換した２−、３−又は４−ピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換した２−又は４−ピリミジル、任意に置換したピリダジニル、任意に置換したベンゾトリアゾリル或いは任意に置換したベンズイミダゾリルである、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
それぞれのＡが、独立して、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル又はピリミジルであり、これらのそれぞれが任意に置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも一つのＡが、任意に置換したフェニル又は任意に置換したシクロヘキシルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式の化合物である、請求項１に記載の化合物：
2006526000.tif 000061
ここで、
それぞれのＺ１及びＺ２は、独立して、Ｈ２又は＝Ｏであり；
Ｒ５＝Ｈ、任意に置換したアルキル、（ＣＲ２）ｎＣＯＮＲ７２、（ＣＲ２）ｎＮＲ７２、それぞれのＲ７は、Ｈ、低級アルキル又はアリールであり；
ｎ＝０−１；
Ｖは、任意に置換されるアルキル又はフェニル；
Ｗは、ＣＲ２又はＮＲ；
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＮＣＯであり；並びに
Ｒ６は、独立して１−４のヘテロ原子（ハロ、Ｎ、Ｏ、又はＳ）を任意に含むアルキル（１−６Ｃ）、アリール（６−１０Ｃ）又はアリールアルキル（７−１６Ｃ）である及び／又はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ、ＮＯ２、ＮＲ２、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＲＯＣＲ、又はＯＯＣＲである０−３の置換基を表し、二つの置換基は、ヘテロ原子Ｎ、Ｓ又はＯを任意に含む３−７員環を形成してもよく；
それぞれＲ＝Ｈ又はアルキル（１−８Ｃ）である。
【請求項１６】
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
１−｛３−［（ベンズヒドリル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−３，３−ジフェニル−プロパン−１−オン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノール］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミン；
｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミン；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；
［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］［１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノール］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアミド；
４−［（｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；
４−（３−｛［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イルメチル）−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミド；
［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−［１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルメチル］アミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミド；
｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアミン；
４−［（｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−メチル］−２，６−ジブロモ−フェノール；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−アミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンズアミド；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン酸｛１−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−フェノキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−フェニルスルファニル−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−フェニルアミノ−アセトアミド；
Ｎ−［２−（｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−エチル］−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−アセトアミド；
１−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−１−（３，３−ジフェニル−プロピオニル）−３−エチル−尿素；
１−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−エチル−１−（２−フェニルスルファニル−アセチル）−尿素；
１−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−エチル−１−（２−フェニルアミノ−アセチル）−尿素；
１−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−３−エチル−尿素；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−フェニル）−フェニル−メトキシ］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
３，３−ジフェニル−Ｎ−｛１−［フェニル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−アセトアミド；
Ｒ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｓ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｒ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｓ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−２−ジフェニルアミノ−アセトアミド；
２−｛（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−［（ジフェニルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド；
１−ベンズヒドリル−３−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−尿素；
Ｓ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｒ−Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−｛１−［（４−フルオロ−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−フェニル−メチル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，３−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−３，３−ジフェニル−プロピオンアミド；
２−［（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジフェニル−アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジフェニル−エタン−１，２−ジアミン；
（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−（３，３−ジフェニル−プロピル）−メチル−アミン；
１−（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル］−メチル−アミノ｝−ピロリジン−１−イル）−６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサン−１−オン；
６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−｛［メチル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−ヘキサン−１−オン；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（２−ジフェニルアミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジフェニルアミノ−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキサノイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；又は
［３−（｛［６，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ヘキシル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
好ましくないカルシウムチャネル活性に特徴がある状態を治療するための医薬組成物であって、製薬学的に許容できる賦形剤と混合させて、ある投与量の請求項１〜１６の何れかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項１８】
被検体において好ましくないカルシウムチャネル活性と関連した状態を治療する方法であって、請求項１〜１６の何れかに記載の化合物又はその医薬組成物を、そのような治療を必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項１９】
そのような状態が、Ｎ型カルシウムチャネル活性と関連する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
そのような状態が、神経因性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、癌疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎痛、慢性関節リウマチ痛及び線維筋痛等の慢性痛状態；急性痛；侵害受容性疼痛；手術後の疼痛；感情障害；全身性不安症、社会不安症、パニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群等の不安症；うつ病；コカイン依存症及び禁断症状、オピオイド依存症及び禁断症状、アルコール依存症及び禁断症状並びにニコチン依存症及び禁断症状等の中毒症；炎症性腸疾患及び過敏性腸症候群等の胃腸障害；或いは 尿失禁、間質性大腸炎及び性的機能不全等の尿生殖器障害から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
そのような状態が、Ｔ型カルシウムチャネル活性と関連する請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
そのような状態が、高血圧症、不整脈、心房細動うっ血性心不全、狭心症等の循環器疾患；部分発作、側頭葉癲癇、欠神発作、全身性発作、持続性／慢性発作等の癲癇状態；糖尿病、癌、慢性痛状態、神経因性疼痛、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、癌疼痛、炎症性疼痛、変形性関節炎痛、慢性関節リウマチ痛及び線維筋痛；急性痛；侵害受容性疼痛及び手術後の疼痛から選択される、請求項２１に記載の方法。
【国際調査報告】
2006526000.tif 000062
2006526000.tif 000063
2006526000.tif 000064
2006526000.tif 000065