(57)【要約】式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩[式中Qはフェニル、又は少なくとも1つの窒素原子を含む6員のヘテロ芳香族基であり；Aは-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、又は基-(CHR3)-(ここでR3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ又はC1-6アルキルチオである)であり；Bは、O、S又はNR11(ここでR11は水素、又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルキル若しくはC1-6アルカノイルである)であり；R1はハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、4〜7員のN-結合ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルチオ、又はCOOR4若しくはCOR5(ここで、R4及びR5は、独立して、水素又はC1-6アルキルである)、又はCOR6(ここで、R6は、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基である)であり；pは0、1、2又は3であり；R2は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；Xは酸素、硫黄、-CH2-又はNR8[ここでR8は水素又はC1-6アルキルである]であり；Yは単結合、-CH2-、-(CH2)2-又は-CH=CH-であり；Zは少なくとも1つの窒素を含んでいる4〜7員のC-結合ヘテロ環式基若しくは置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基であるか、又はZは-NR9R10(ここで、R9及びR10は、独立して、水素又はC1-6アルキルである)である]。その調製方法並びに例えば鬱病及び不安などの治療における使用も開示される。2006519798.tif 000048
2006519798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2006519798.tif 000042
[式中、
Qは、フェニル、又は少なくとも1つの窒素原子を含む6員のヘテロ芳香族基であり；
Aは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、又は基-(CHR3)-(ここで、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ又はC1-6アルキルチオである)であり；
Bは、O、S又はNR11(ここで、R11は、水素、又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルキル若しくはC1-6アルカノイルである)であり；
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、4〜7員のN-結合ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルチオ、又はCOOR4若しくはCOR5(ここで、R4及びR5は、独立して、水素又はC1-6アルキルである)、又はCOR6(ここで、R6は、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基である)であり；
pは、0、1、2又は3であり；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；
Xは、酸素、硫黄、-CH2-又はNR8[ここで、R8は、水素又はC1-6アルキルである]であり；
Yは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-又は-CH=CH-であり；
Zは、少なくとも1つの窒素を含んでいる4〜7員のC-結合ヘテロ環式基若しくは置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基であるか、又は、Zは、-NR9R10(ここで、R9及びR10は、独立して、水素又はC1-6アルキルである)である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Aが-CH2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
pが1又は2であり、R1がハロゲン、特にクロロ又はフルオロである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R2がC1-6アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン又はシアノである、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Xが酸素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Aが-CH2-である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Zが置換されていてもよい4〜7員のN-結合ヘテロ環式基、特にピペリジルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
下記式(Ia)：
【化２】
2006519798.tif 000043
[式中、R1、p、R11、R4、X、Y及びZ及は、請求項１で定義されている通りである]
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
6-ブロモ-5-メトキシ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5-メトキシ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5,6-ジクロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロ-8-チア-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,2-ジヒドロ-8-チア-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
6-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
6-フルオロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,8-ジメチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
6-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
6-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
7-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
(a)  式(II)：
【化３】
2006519798.tif 000044
[式中、R1、R2、p、A、X及びYは、式(I)に関して定義されているとおりであり、Lは脱離基である]
で表される化合物を、式(III)：
【化４】
2006519798.tif 000045
[式中、Zは、式(I)に関して定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させることを含むか、
又は、
(b)  式(III)：
【化５】
2006519798.tif 000046
で表される化合物を、式(IV)：
【化６】
2006519798.tif 000047
で表される化合物又はその塩と反応させ、その後、必要に応じて得られた中間体をAlMe3又は同様のオキソ親和性試薬で処理することを含み、
プロセス(a)又はプロセス(b)のいずれかについて、その後、場合により、
・  存在する全ての保護基を除去すること；及び/又は、
・  式(I)の化合物を式(I)で表される別の化合物に変換すること；及び/又は、
・  製薬上許容される塩を形成させること；
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含有している医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容される担体又は賦形剤を混合することを含む、前記方法。
【請求項１３】
治療用物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
CNS障害の治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
障害が鬱病又は不安である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ヒトを包含する哺乳動物におけるCNS障害を治療する方法であって、患者に治療上安全で有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１７】
障害が鬱病又は不安である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
CNS障害の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
障害が鬱病又は不安である、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、それらの調製方法、それらを含有する組成物、及び、CNS障害及び別の障害の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第96/23783号、国際公開第97/46699号及び国際公開第97/48700号のいずれにも、5-HT2C受容体拮抗薬である一連のインドリン誘導体が開示されており、また、それら誘導体が様々なCNS障害の治療において有用であることが記載されている。
【発明の開示】
【０００３】
5-HT2C受容体活性を有する新しい種類の化合物が見いだされた。従って、本発明の第一の態様において、式(I)：
【化１】
2006519798.tif 000003
【０００４】
[式中、
Qは、フェニル、又は少なくとも1つの窒素原子を含む6員のヘテロ芳香族基であり；
Aは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、又は基-(CHR3)-(ここで、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ又はC1-6アルキルチオである)であり；
Bは、O、S又はNR11(ここで、R11は、水素、又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-6アルキル若しくはC1-6アルカノイルである)であり；
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、4〜7員のN-結合ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルチオ、又はCOOR4若しくはCOR5(ここで、R4及びR5は、独立して、水素又はC1-6アルキルである)、又はCOR6(ここで、R6は、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基である)であり；
pは、0、1、2又は3であり；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；
Xは、酸素、硫黄、-CH2-又はNR8[ここで、R8は、水素又はC1-6アルキルである]であり；
Yは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-又は-CH=CH-であり；
Zは、少なくとも1つの窒素を含んでいる4〜7員のC-結合ヘテロ環式基若しくは置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基であるか、又は、Zは、-NR9R10(ここで、R9及びR10は、独立して、水素又はC1-6アルキルである)である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩が提供される。
【０００５】
特に別途示されていない限り、以下の用語は、単独で使用されている場合も別の基の一部として使用されている場合も、以下に記載されている意味を有する。
【０００６】
用語「少なくとも1つの窒素原子を含む6員のヘテロ芳香族基」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリニジニル、ピラジニル及びトリアジニルのような基を意味する。
【０００７】
用語「ハロゲン」及びその短縮形「ハロ」は、本明細書において、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表すために使用されている。
【０００８】
用語「アルキル」は、本明細書において、直鎖又は分枝鎖の完全に飽和している炭化水素基を表すために使用されている。「C1-6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、s-ペンチル、n-ペンチル、イソペンチル、t-ペンチル及びヘキシルのような、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、全ての異性体形態を包含する。
【０００９】
用語「C1-6アルカノイル」は、メタノイル(又は「ホルミル」)、エタノイル(又は「アセチル」)、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、s-ブタノイル、ペンタノイル、ネオペンタノイル、s-ペンタノイル、イソペンタノイル、t-ペンタノイル及びヘキサノイルのような、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル基を意味する。
【００１０】
用語「C1-6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、s-ペントキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、t-ペントキシ及びヘキソキシのような、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ(又は「アルキルオキシ」)基を意味し、全ての異性体形態を包含する。
【００１１】
用語「C3-7シクロアルキル」は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンのような、3〜7個の炭素原子からなるシクロアルキル基を意味する。C3-7シクロアルキルについての、場合により存在する置換基には、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-6アルキル、シアノ、CF3、OCF3、C1-6アルコキシ及びC1-6アルカノイルなどがある。
【００１２】
用語「C1-6アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、s-ペンチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、t-ペンチルチオ及びヘキシルチオのような、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルチオ基を意味する。
【００１３】
用語「モノC1-6アルキルアミノ又はジC1-6アルキルアミノ」は、1つのC1-6アルキル基で置換されているアミノ基を意味するか、又は、同一であるか若しくは異なっている2つのC1-6アルキル基で置換されているアミノ基を意味する。モノC1-6アルキルアミノの例には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、s-ブチルアミン、t-ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、s-ペンチルアミン、n-ペンチルアミン、イソペンチルアミン、t-ペンチルアミン及びヘキシルアミンなどがある。ジC1-6アルキルアミノの例には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジs-ブチルアミン、ジt-ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ及びエチルメチルアミノなどがある。
【００１４】
用語「アリール」は、本明細書において、5〜7員の単環式又は9〜11員の二環式芳香族炭素環式基、例えばフェニル又はナフチル、又は単環式若しくは二環式ヘテロ芳香族基、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、チアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル及びイソキノリルを表すために使用されており、その際、該基は、場合により、1つ又は複数のC1-6アルキル(「アリールC1-6アルキル」を形成する)、ハロゲン、CF3又はC1-6アルコキシ(「アリールC1-6アルコキシ」を形成する)で置換されていてもよい。
【００１５】
用語「ハロC1-6アルコキシ」又は「ハロC1-6アルキル」は、それぞれ、1つ以上のハロゲンで置換されているC1-6アルコキシ基又はC1-6アルキル基を表すために使用されている。それらの例には、-CHCl2、-CF3及び-OCF3などがある。
【００１６】
用語「ヘテロ環式基」は、本明細書において、窒素、硫黄及び酸素から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでいる安定な芳香環又は非芳香環を表すために使用されている。4〜7員のヘテロ環式基の適切な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゼパニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル及びジチアニルなどがある。
【００１７】
用語「N-結合ヘテロ環式基」は、本明細書において、分子の残部に窒素原子を介して結合しているヘテロ環式基を表すために使用されている。4〜7員のN-結合ヘテロ環式基の適切な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル及びアゼパニルなどがある。
【００１８】
用語「少なくとも1つの窒素を含んでいるC-結合ヘテロ環式基」は、本明細書において、少なくとも1つの窒素原子を含み且つ分子の残部に炭素原子を介して結合しているヘテロ環式基を表すために使用されている。少なくとも1つの窒素を含んでいる4〜7員のC-結合ヘテロ環式基の適切な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル及びアゼパニルなどがある。
【００１９】
N-結合ヘテロ環式基又はC-結合ヘテロ環式基には、場合により、2つ以上の置換基が存在し得るが、その際、該2つ以上の置換基は、同一であるか又は異なっていてよく、該ヘテロ環式基の任意の炭素原子又は結合可能な窒素原子に結合することができる。
【００２０】
N-結合ヘテロ環式基又はC-結合ヘテロ環式基に場合により存在する適切な置換基には、C1-6アルキル、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールアミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキルアミド、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヘテロ芳香族基(例えば、インドール又はベンゾイミダゾール)、芳香族若しくは非芳香族のN-結合ヘテロ環式基、芳香族若しくは非芳香族のC-結合ヘテロ環式基、又は、場合によりC1-6アルキルで置換されている芳香族若しくは非芳香族のヘテロ環C1-6アルキルなどがある。芳香族又は非芳香族のヘテロ環C1-6アルキルの例には、ヘテロ環-メチル(例えば、ピリジニル-メチル及びベンゾイミダゾリル-メチル)及びヘテロ環-エチル(例えば、モルホリニル-エチル及びインドリル-エチル)などがある。
【００２１】
N-結合ヘテロ環式基又はC-結合ヘテロ環式基における置換基は、橋構造を形成して、例えば2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルのような基を形成することができる。そのような二環式基も、さらに、上記で記載した置換基で置換されていてもよい。同一の炭素原子上に2つ以上の置換基が存在して、1,4ジオキサスピロ化合物及び1,5ジオキサスピロ化合物のようなスピロ構造を形成することもできる。
【００２２】
Aが基-(CHR3)-である場合、好ましくは、R3は水素である。好ましくは、Aは-CH2-である。
【００２３】
pが2又は3である場合、R1は、同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、pは、1又は2であり、R1は、ハロゲン、特に、クロロ又はフルオロである。
【００２４】
好ましくは、R2は、C1-6アルコキシ(特に、メトキシ)、ハロゲン又はシアノである。
【００２５】
好ましくは、Xは酸素である。
【００２６】
好ましくは、Yは-CH2-である。
【００２７】
好ましくは、Zは、4〜7員の置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基、特に、ピペリジルである。好ましい置換基には、ハロゲン(特に、フルオロ)及びC1-6アルキル(特に、メチル)などがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
好ましい化合物は、式(Ia)：
【化２】
2006519798.tif 000004
【００２９】
[式中、R1、p、R11、R4、X、Y及びZは、式(I)に関して定義されているとおりである]
で表される化合物である。式(I)の好ましい特徴は式(Ia)にも当てはまる。
【００３０】
好ましい化合物としては：
6-ブロモ-5-メトキシ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5-メトキシ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5,6-ジクロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロ-8-チア-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,2-ジヒドロ-8-チア-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
6-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
6-フルオロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,8-ジメチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
6-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
5-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
6-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
7-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩、
並びにその製薬上許容される塩などを挙げることができる。
【００３１】
式(I)の化合物は、酸付加塩を形成することができる。薬物での使用の関し、式(I)の化合物の塩が製薬上許容されるものでなければならないことは理解されるであろう。製薬上許容される適切な塩は当業者には明らかであり、そのような塩には、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に記載されているもの、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの無機酸を用いて形成させた酸付加塩、及び、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸などの有機酸を用いて形成させた塩などがある。
【００３２】
本発明の化合物は、結晶質形態又は非結晶質形態であることができ、結晶質である場合は、場合により、水和物又は溶媒和物であり得る。本発明は、その範囲内に、化学量論的な水和物のみではなく様々な量の水を含有する化合物を包含する。
【００３３】
式(I)で表される特定の化合物は、立体異性体形態(例えば、幾何又は(「シス-トランス」)異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマー)で存在し得る。本発明の範囲は、そのような個々の立体異性体形態及びそれらの混合物(ラセミ化合物を包含する)に及ぶ。異なった立体異性体形態は、慣習的な方法で、2種類のものを区別して分離することが可能である。あるいは、任意の所与の異性体は、立体特異的合成又は不斉合成により得ることが可能である。さらにまた、本発明の範囲は、任意の互変異性体形態及びそれらの混合物にも及ぶ。
【００３４】
本発明により、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を調製する方法も提供され、該方法は、
(a)  式(II)：
【化３】
2006519798.tif 000005
【００３５】
[式中、R1、R2、p、A、X及びYは、式(I)に関して定義されているとおりであり、Lは脱離基である]
で表される化合物を、式(III)：
【化４】
2006519798.tif 000006
【００３６】
[式中、Zは、式(I)に関して定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させることを含むか、
又は、
(b)  式(III)：
【化５】
2006519798.tif 000007
【００３７】
で表される化合物を、式(IV)：
【化６】
2006519798.tif 000008
【００３８】
で表される化合物又はその塩と反応させ、その後、必要に応じて得られた中間体をAlMe3又は同様のオキソ親和性試薬(oxophilic reagent)で処理することを含み、
プロセス(a)又はプロセス(b)のいずれかについて、その後、場合により、
・  存在する全ての保護基を除去すること；及び/又は、
・  式(I)の化合物を式(I)で表される別の化合物に変換すること；及び/又は、
・  製薬上許容される塩を形成させること；
を含む。
【００３９】
プロセス(a)の反応に関して、Lは、適切には、メシラートである。該反応は、ヨウ化ナトリウム及び炭酸カリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。
【００４０】
プロセス(b)の反応に関して、LGはハロゲン（例えばクロロ又はブロモ）又はスルホン酸エステル（例えばメシル又はトシル）のような脱離基である。Rxは、アルキル、例えばMeである。反応は、DMFのような溶媒中、高温、好適には100℃にて行うことができる。この反応で中間体のアルキル化生成物の同時環化が生じない場合には、これをAlMe3又は同様のオキソ親和性試薬で処理する。
【００４１】
式(I)の化合物は、標準的な方法を用いて、式(I)で表される別の化合物に変換することができる。例えば、制限を加えるのではなく、例示として、式中のAが-(HCOH)-である化合物は、溶媒としてジクロロメタンを使用し、トリエチルシラン-トリフルオロ酢酸のような適切な還元剤を使用することにより、式中のAが-(CH2)-である化合物に変換することが可能である。
【００４２】
式(II)の化合物、式(III)の化合物及び式(IV)の化合物は、市販されているか、又は、本明細書中に記述されている方法に準じて調製することができるか、又は、公知方法若しくはその類似方法に準じて調製することができる。
【００４３】
上記調製方法を実施するために、特定の基を保護することが必要であり得ることは、当業者には理解されるであろう。適切な保護基並びにそれらの結合方法及び除去方法は、有機化学の技術分野では慣習的であり、それらは、例えば、Greene T.W. 'Protective groups in organic synthesis' New York, Wiley(1981)に記述されている。
【００４４】
製薬上許容される塩は、慣習的な方法で、適切な酸又は酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【００４５】
別の態様において、本発明により、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００４６】
さらなる態様において、本発明により、医薬組成物を調製する方法が提供され、該方法は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体又は賦形剤と混合することを含んでなる。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、適切には周囲温度で大気圧下に混合することによって調製することができるが、そのような組成物は、通常、経口投与、非経口投与又は直腸内投与に適合させる。従って、本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、注射若しくは輸液可能な溶液剤若しくは懸濁液剤、又は、坐剤の形態であり得る。一般に、経口投与可能な組成物が好ましい。
【００４８】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位投与形態であることが可能であり、結合剤(例えば、予めゼラチン状にしてあるトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、乳糖、微晶質セルロース又はリン酸水素カルシウム)；錠剤用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム)；及び、許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような、慣習的な賦形剤を含有し得る。錠剤には、製薬の通常の実務で周知されている方法に従ってコーティングを施すことができる。
【００４９】
経口用液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であり得るか、あるいは、経口用液体調製物は、使用に先立って水又は別の適切なビヒクルを用いて再構成するための乾燥製品の形態であり得る。そのような液体調製物には、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム)、非水性ビヒクル(これは、食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル類、エチルアルコール又は分別植物油(fractionated vegetable oil))及び保存薬(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸)のような慣習的な添加剤を含有させることが可能であり、さらに、必要な場合には、適宜、慣習的な、矯味矯臭剤又は着色剤、緩衝性塩及び甘味剤を含有させることが可能である。経口投与用の調製物は、適切には、活性化合物を制御放出させるように製剤することができる。
【００５０】
非経口投与するためには、本発明化合物又はその製薬上許容される塩及び無菌のビヒクルを用いて流動性単位投与形態を調製する。注射用の製剤は、本発明化合物又はその製薬上許容される塩及び無菌のビヒクルを用いて、さらに、場合により保存薬を添加して、例えばアンプルにいれた単位用量で、又は、複数回分の用量を含む容器に入れた単位用量で供することができる。そのような組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の、懸濁液、溶液又はエマルションのような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤のような製剤助剤(formulatory agent)を含有し得る。あるいは、該活性成分は、使用に先立って発熱性物質を含まない無菌の水のような適切なビヒクルを用いて構成するための粉末形態であることができる。該化合物は、使用するビヒクル及び濃度に応じて、該ビヒクル中に懸濁させることができるか又は溶解させることができる。溶液の調製では、該化合物を注射用として溶解させて濾過滅菌することが可能であり、その後、適切なバイアル瓶又はアンプルに充填して、密封する。有利には、前記ビヒクルに、局部麻酔薬、保存薬及び緩衝剤のようなアジュバントを溶解させる。安定性を向上させるために、バイアル瓶に充填した後で該組成物を冷凍し、減圧下で水分を除去することができる。非経口用の懸濁液は、該化合物をビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させること及び濾過による滅菌が不可能であることを除いては、実質的に同じ方法で調製する。無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドと接触させることにより、該化合物を滅菌することができる。有利には、該化合物の均質な分散を促進するために、該組成物中に界面活性剤又は湿潤剤を含有させる。
【００５１】
ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤することが可能であり、一般に、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色剤も含有させる。滴剤は、1種以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤又は懸濁化剤も含有する水性又は非水性の基剤を用いて製剤することが可能である。それらは、保存薬も含有し得る。
【００５２】
本発明の化合物は、坐剤又は停留浣腸のような直腸用組成物に製剤することも可能であり、そのような組成物は、例えば、カカオバター又は別のグリセリドのような慣習的な坐剤基剤を含有する。
【００５３】
本発明の化合物は、デポー剤として製剤することも可能である。そのような長期にわたり作用する製剤は、植込み(例えば、皮下又は筋肉内への植込み)又は筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子材料若しくは疎水性材料を用いて(例えば、許容される油中のエマルションとして)製剤し得るか、又は、イオン交換樹脂を用いて製剤し得るか、又は、低溶解性誘導体として、例えば低溶解性塩として製剤することが可能である。
【００５４】
鼻腔内投与するために、本発明化合物は、適切な定量装置(metered dose device)又は単一用量装置(unitary dose device)を介して投与するための溶液として製剤し得るか、あるいは、適切な送達装置を用いて投与するための適切な担体との混合粉体として製剤し得る。従って、式(I)の化合物は、経口投与用、口内投与用、非経口投与用、局所投与(眼内投与及び鼻内投与など)用、デポー投与用若しくは直腸内投与用に製剤し得るか、又は、(口又は鼻を通して)吸入若しくは吹入により投与するのに適した形態に製剤し得る。
【００５５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、膣坐剤、エーロゾル剤又は滴剤(例えば、点眼剤、点耳剤又は点鼻剤)の形態での局所投与用に製剤することが可能である。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な粘稠化剤及び/又はゲル化剤を加えて製剤し得る。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して、無菌的な方法で製造することが可能である。
【００５６】
本発明の化合物は、5-HT2C受容体に対する親和性を有している。該親和性は、国際公開第94/04533号に記載されているように、インビトロで293細胞内で発現させたラット5-HT2Cクローン又はヒト5-HT2Cクローンに由来する[3H]-メスレルギン(mesulergine)を置き換える能力を評価することにより決定することができる。
【００５７】
実施例の化合物は、全て、上記アッセイに従って試験を行い、5.8を超えるpKi値を有することが見いだされた。幾つかの化合物は、ヒト細胞内で、7.0から9.0を超える範囲の著しく高い親和性を示す。
【００５８】
本発明化合物の固有活性は、国際公開第99/07700号に記述されている[35S]GTPγS機能的アッセイに従って決定することができる。
【００５９】
式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される塩は、特定のCNS障害、例えば、鬱病(この用語は、本明細書においては、双極性鬱病、単極性鬱病、単一性又は再発性の主要な抑鬱性エピソード(これには、精神病的特徴、緊張病的特徴、メランコリック的特徴、非定型的特徴又は分娩後の発症を伴うものと伴わないものがある)、季節性感情障害、気分変調性障害(これには、早期発症型と晩期発症型があり、また、非定型的特徴を伴うものと伴わないものがある)、神経症性鬱病及び対人恐怖症、痴呆(例えば、アルツハイマー型)を伴う鬱病、抑鬱状態を伴う血管性痴呆、分裂情動障害又は抑鬱型、並びに、一般的な医学的状態(これは、心筋硬塞、糖尿病、流産又は妊娠中絶等を包含するが、それらに限定されない)に起因する抑鬱性障害などを包含するように使用されている)、不安(全般性不安障害及び社会不安障害など)、精神分裂病、恐怖性障害、広場恐怖症、対人恐怖症、癲癇、強迫性障害及び心的外傷後ストレス障害、疼痛(特に、神経障害性の痛み)、偏頭痛、記憶障害(痴呆、記憶消失性障害及び加齢に伴う記憶障害など)、摂食行動の障害(神経性食思不振及び神経性大食症など)、性機能障害、睡眠障害(概日リズムの障害、睡眠不全、不眠症、睡眠無呼吸及び睡眠発作など)、薬物(例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)、アヘン剤(例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ)、鎮静薬、催眠薬(ipnotic)、アンフェタミン又はアンフェタミン様薬物(例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)又はそれらの組合せ)の乱用の禁断症状、アルツハイマー病、運動不全(例えば、パーキンソン病)、パーキンソン病における痴呆、神経遮断誘発パーキンソン症候群、及び、遅発性ジスキネジアなどのCNS障害の治療において有用であり、さらに、別の精神障害、脊髄損傷及び/又は頭部損傷(例えば、水頭症)に関連した障害、胃腸疾患(例えば、IBS(過敏性腸症候群)、クローン病、潰瘍性大腸炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発障害)、及び、微小血管疾患(例えば、黄斑浮腫及び網膜症)の治療において有用である。
【００６０】
本明細書において使用される場合、用語「治療(treatment)」は、既定の症状を緩和することのみではなく、予防することも意味するものである。
【００６１】
従って、本発明は、治療用物質として使用するための、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、上記障害の治療において使用するための、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、CNS障害の治療における治療用物質として使用するための、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。好ましくは、該CNS障害は、鬱病及び/又は不安である。
【００６２】
本発明の化合物は、5HT3拮抗薬、NK-1拮抗薬、セロトニン作動薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、ノルアドレナリン再取込み阻害薬(SNRI)、三環系抗鬱薬、及び/又は、ドーパミン作動性抗鬱薬のような別の活性物質と組み合わせて投与することが可能である。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切な5HT3拮抗薬には、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン及びメトクロプラミドなどがある。
【００６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切なセロトニン作動薬には、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン及びメトクロプラミドなどがある。
【００６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切なSSRIには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン(femoxetine)、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン(indalpine)、サートラリン及びジメルジンなどがある。
【００６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切なSNRIには、ベンラファキシン及びレボキセチンなどがある。
【００６７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切な三環系抗鬱薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン及びノルトリプチリンなどがある。
【００６８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切なドーパミン作動性抗鬱薬には、ブプロピオン及びアミネプチンなどがある。
【００６９】
上記組合せ又は組成物の化合物を、(同一の医薬製剤中に含ませて、又は、異なった医薬製剤中に含ませて)同時に、個別的に又は逐次的に投与し得ることは理解されるであろう。
【００７０】
本発明は、さらに、ヒトを包含する哺乳動物における上記障害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上安全且つ有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。特に、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物におけるCNS障害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上安全且つ有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。好ましくは、上記障害は、鬱病及び/又は不安である。
【００７１】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療において使用するための医薬の調製における式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。特に、本発明は、CNS障害の治療において使用するための医薬の調製における式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。好ましくは、上記CNS障害は、鬱病及び/又は不安である。
【００７２】
本発明の組成物は、投与方法に応じて、0.1〜99重量%、好ましくは、10〜60重量%の活性物質を含有することができる。上記障害の治療において使用される本発明化合物の投与量は、通常、該障害の重症度、患者の体重、及び、別の同様の要因に応じて変わる。しかしながら、一般的な基準として、適切な単位用量は、0.05〜1000mg、より適切には、1.0〜200mgであることが可能であり、そのような単位用量は、1日当たり2回以上、例えば、1日当たり2回又は3回投与することができる。そのような治療は、何週間にも、又は、何ヶ月にも及ぶこともあり得る。本発明に従って投与される場合、本発明の化合物には許容されない毒物学的作用は伴わないことが期待される。
【００７３】
本明細書内で引用されている全ての刊行物(これは、特許及び特許出願を包含するが、それらに限定されない)は、個々の刊行物が特定的且つ個別的にあたかも完全に記載されているように組み入れられることが示されているように、参照により本明細書に組み入れる。
【００７４】
以下の記述(Description)及び実施例により、本発明化合物の調製について例証する。
【実施例】
【００７５】
一般法1(G1)：塩酸塩の形成
CH2Cl2中の遊離塩基の溶液に、過剰のHCl(Et2O中1M)を添加した。得られた混合物を蒸発乾固し、残留物を約1:1のEtOAc:Et2O混合物を用いて粉砕し、脱水して各塩酸塩を得た。
【００７６】
一般法2(G2)：置換ブロモメチルヘテロ二環式化合物を形成するための臭素化
置換メチルヘテロ環式化合物、N-ブロモスクシンイミド(通常、1.1当量)、および過酸化ベンゾイル(0.05当量)の無水CCl4(置換トルエン1mmol当たり2ml)中混合物を加熱還流した。完全変換後(通常、5時間；NMRコントロール)、混合物を冷却させ、濾過し(約1:1のCH2Cl2:石油エーテルで洗浄)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて各置換ブロモメチルヘテロ環式化合物を得た。
【００７７】
一般法3(G3)：メチルエステルの形成
0℃で触媒DMF(約0.1当量)を含有する無水CH2Cl2(約0.2〜0.5M)中の置換ヘテロ二環式カルボン酸に、撹拌しながら塩化オキサリル(約1.3当量)を添加した。氷浴を取り除いた。ガス発生が終わった後(通常1〜2時間)、揮発物を真空で除去した。残留物に、無水メタノールを添加し(約0.2〜1Mの溶液が得られる；注意：約5mmol以上のスケールの場合、これにはかなりの発熱(exotherme)が伴う)、この混合物を16時間保持するか、あるいは60℃で2時間加熱した。揮発物の蒸発後に得られた物質をかかるものとして使用するか、あるいはカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７８】
一般法4(G4)：N-メチル化
無水DMF(約0.5M)中の置換インドールに、ヨウ化メチル(1当量)を添加してから水素化ナトリウム(鉱油中60％、1.2当量)を添加した。注意：約2mmol以上のスケールの場合、これにはかなりの発熱が伴う。3時間後、撹拌しながら水を添加した。必要に応じて、さらなる変換に許容可能な純度の製品を濾過により回収し、続いて、水、数滴のMeOH、および石油エーテルで洗浄するか、あるいは、2:1:1の石油エーテル:EtOAc:CH2Cl2を用いてこの混合物の抽出し、揮発物を蒸発させ、石油エーテルで残留物を粉砕することにより得た。
【００７９】
一般法5(G5)：置換クロロメチルヘテロ二環式化合物を形成するための塩素化
N-ブロモスクシンイミドの代わりにN-クロロスクシンイミドを用いること以外、方法G2に記載したように置換メチルヘテロ環式化合物の混合物を処理して、各置換クロロメチルヘテロ環式化合物を得た。
【００８０】
一般法6(G6)：置換2-(2-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-2-エン酸メチルエステル化合物の調製
一般的スケール5mmol：0℃で無水DMF(1g当たり20ml、60％ NaH)中のNaH(鉱油中60％、2.3当量)に、激しく撹拌しながら20分かけてアセチル酢酸メチルエステル(2.1当量)をシリンジによって分配的に添加した。10分後、この混合物を25℃まで加温し、氷浴中で冷却されている、置換2-ニトロ-フルオロベンゼン(1.0当量)が入っている撹拌反応槽に添加した。45分後、この混合物を25℃まで加温した。16時間後、過剰のHCl水溶液(2M)を添加してから、水およびEt2Oを加えた。これらの層を混合し、置換2-(2-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-2-エン酸メチルエステル化合物を得た。
【００８１】
一般法7(G7)：TiCl3を使用する置換インドールの調製
HOAc(1mmol当たり6.5ml)中の置換2-(2-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-2-エン酸メチルエステル化合物の撹拌混合物に、TiCl3溶液(20〜30％ HCl水溶液中15％、1mmol当たり6.5ml)を添加した。得られた混合物を90℃まで1.5時間加熱し、次いで、氷浴中で冷却した。撹拌しながら、水と9:1のCH2Cl2:MeOHを添加した。有機層を集め、1:1のEtOAc:石油エーテルで希釈し、洗浄し(食塩水*2)、濃縮した。所望の置換インドールは、粉砕(1:5のEt2O:石油エーテル)またはカラムクロマトグラフィーの実施後にさらなる変換に適当な純度で得られた。
【００８２】
調製1(P1)：1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
【化７】
2006519798.tif 000009
【００８３】
室温でDMF(45ml)中の2-メトキシ-5-ニトロフェノール(10g)溶液にK2CO3(23g)および1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(12g)を添加した。この懸濁液を3日間室温で撹拌した。水でこの懸濁液を希釈し、1:2のEtOAc:Et2Oで2回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、真空で濃縮乾固し、褐色の油状物(99％)として表題生成物を得た。NMR (1H, CDCl3): δ 7.85 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.45-2.60 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 4H) (m, 4H), 1.35-1.50 (m, 2H)。MS (m/z): 281[MH]+。
【００８４】
調製2(P2)：4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(塩酸塩)
【化８】
2006519798.tif 000010
【００８５】
MeOH(140ml)、NH4Cl(17.1g)、水(140ml)、および濃HCl液(4.9ml)の混合物中の1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]ピペリジン(59mmol)に鉄粉末(10.6g)を加えた。この混合物を激しく撹拌しながら90分間、加熱還流し、約半分の体積まで真空で濃縮した。EtOAcを添加し、濾過し(セライト)、水で洗浄した。Et2Oを添加し、層を混合し、水溶性層を集めた。pH約9〜10までK2CO3を添加し、混合物を1:1のEtOAc:Et2Oで2回抽出した。合わせた有機層を脱水し(K2CO3)、濾過し、濃縮して赤色油状物として表題化合物の遊離塩基を得た(56mmol)。NMR (1H, CDCl3): δ 6.67 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (bs, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.40-2.55 (m, 4H), 1.51-1.62 (m, 4H), 1.35-1.46 (m, 2H)。
【００８６】
必要に応じて、この原料のバッチは、1当量のHCl(Et2O中の1M溶液)でジクロロメタン中のこの遊離塩基の溶液を処理した後、蒸発乾固することにより塩酸塩に変換した。
【００８７】
調製3(P3)：2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン
【化９】
2006519798.tif 000011
【００８８】
0℃の4-メチルピペリジン(36ml、310mmol)を含有しているNaOH溶液(水300ml中、NaOH 14g、350mmol)に塩化クロロアセチル(23.7ml、305mmol)を激しく撹拌しながら0℃にて10分間添加した。3時間後、HCl(2M水溶液)を用いてこの混合物を酸性化し、CH2Cl2で2回水相を抽出した(2×150ml)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮乾固し、中間体37gを得て、これをN-メチルピロリドン(120ml)中に溶解した。
【００８９】
この2-メトキシ-5-ニトロフェノール溶液(24g、156mmol)に、K2CO3(21g、152mmol)およびNaI(2g、13mmol)を添加した。この懸濁液を機械的に撹拌し、120℃で加熱した。16時間後、反応液を冷却し、Et2O(500ml)で希釈し、有機相を水で2回洗浄し(2×150ml)、次いでNaOH(水溶液、1M、100ml)、最後に食塩水(150ml)で洗浄した。
【００９０】
この有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、黄色の固形物として表題化合物35gを得た。NMR (1H, CDCl3): δ 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85 (d, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.68 (t, 1H), 1.55-1.85 (m, 4H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.01 (d, 3H)。MS (m/z): 309 [MH]+。
【００９１】
調製4(P4)：1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン
【化１０】
2006519798.tif 000012
【００９２】
2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン(11g、35.7mmol)を無水THF(20ml)、1M BH3中に溶解した。THF(2.2当量、78.5ml)をこの溶液に液滴添加し、混合物を4時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、CH3OH(100ml)を加え、減圧下で溶媒を除去した。残留物をCH3OH(100ml)中に溶解し、6N HCl(200ml)を添加し、この溶液を30分間加熱還流した。減圧下でCH3OHを除去し、残存する水溶液を2.5MのNaOHにより塩基性(pH＞10)にした。この塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した(3×80ml)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で溶媒を除去して赤色の油状物として表題製品9.4gを得た(収率:90％)。NMR (1H, CDCl3): δ 7.91 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)。MS (m/z): 295 [MH]+。
【００９３】
調製5(P5)：4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン(塩酸塩)
【化１１】
2006519798.tif 000013
【００９４】
無水EtOH(200ml)中の1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン(9.5g、32.3mmol)溶液に、Pd/C 10％(1g)を添加し、反応混合物を1気圧の室温にて水素化した。5時間後、反応混合物をセライトパッド上で濾過し、溶液を真空下で濃縮し、褐色の固形物として表題生成物8.5gを得た(収率:99％)。NMR (1H, CDCl3): δ  6.61 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.60 (bs, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.1 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
【００９５】
必要に応じて、調製2に記載されているようにして、この原料のバッチを塩酸塩に変換した。
【００９６】
調製6(P6)：5-メトキシ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１２】
2006519798.tif 000014
【００９７】
この表題の化合物は、方法G3に従って、5-メトキシ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸から得た(収率、定量): NMR (1H, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。m.p.:123〜126℃。
【００９８】
調製7(P7)：6-ブロモ-2-ブロモメチル-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル
【化１３】
2006519798.tif 000015
【００９９】
この表題化合物は、方法G2に従って、5-メトキシ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルから得た(1.2当量N-ブロモスクシンイミドを使用、収率8％)。NMR (1H, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.73 (s, 3H)。
【０１００】
調製8(P8)：1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル
【化１４】
2006519798.tif 000016
【０１０１】
この表題化合物は、方法G4に従って、2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステルから得た(黄色粉末、収率87％)。NMR (1H, CDCl3): δ 8.08-8.12 (m, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 4.37 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
【０１０２】
調製9(P9)：2-クロロメチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル
【化１５】
2006519798.tif 000017
【０１０３】
この表題化合物は、方法G5に従って、1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(P8、0.45g)から得た(冷却時に固化した黄色油状物、収率94％): NMR (1H, CDCl3): δ 8.15 (d, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。
【０１０４】
調製10(P10)：2-(4,5-ジクロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-2-エン酸tert-ブチルエステル
【化１６】
2006519798.tif 000018
【０１０５】
0℃で無水DMF(10ml)中のアセチル酢酸tert-ブチルエステル(1.6ml)に、激しく撹拌しながら、NaH(鉱油中60％、0.46g)を分配的に添加した。25℃にて15分後、この混合物を再度氷浴で冷却し、1,2-ジクロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼンを一度に添加し、濃い紫色の溶液を得た。これを2.5時間かけて除氷氷浴中で加温した。HCl水溶液(1M、7.5ml)を添加してから、水とEt2Oを加えた。これらの層を混合し、有機層を集め、洗浄し(食塩水)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物として表題化合物を得た(1.7g): NMR (1H, CDCl3): δ 13.2 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。 MS (m/z): 346 [M-H]- (2Cl)。
【０１０６】
調製11(P11)：5,6-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１７】
2006519798.tif 000019
【０１０７】
MeOH(12ml)、NH4Cl(1.4g)、水(12ml)およびエタノール(10ml)の混合物中の2-(4,5-ジクロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-2-エン酸tert-ブチルエステル(P10、4.8mmol)に、鉄粉末(0.86g)を添加した。この混合物を2.5時間、激しく撹拌しながら加熱還流し、約体積の半分まで真空下で濃縮した。EtOAcを添加し、濾過し(セライト)、水とEtOAcで洗浄した。有機層を集め、揮発物を真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけ、対応するN-ヒドロキシインドール誘導体(主生成物、64％)の他に、黄色固形物として表題化合物を得た(0.19g、13％)。NMR (1H, CDCl3): δ  8.27 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。MS (m/z): 298 [M-H]- (2Cl)。
【０１０８】
調製12(P12)：5,6-ジクロロ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１８】
2006519798.tif 000020
【０１０９】
この表題化合物は、方法G4に従って、5,6-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(P11、0.19g)から得た(無色固形物、収率86％): NMR (1H, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
【０１１０】
調製13(P13)：2-クロロメチル-5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１９】
2006519798.tif 000021
【０１１１】
この表題化合物は、方法G5に従って、5,6-ジクロロ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(P12、0.17g)から得た(冷却時に固化された黄色固形物、96％):NMR (1H, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
【０１１２】
調製14(P14)：5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2006519798.tif 000022
【０１１３】
この表題化合物は、以下の方法により得た:
1．置換2-ニトロ-フルオロベンゼンの代わりに2,4-ジクロロニトロベンゼン(5mmol)を使用する以外は、方法G6。この反応には加熱が必要であった(60℃で2時間後、85℃で5時間)。この生成物は、NMRで判断した場合、不純物を含有する黄色油状物として得られた(0.88g)。
【０１１４】
2．この原料を方法G7に記載のようにして処理し、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た(0.31g): NMR (1H, CDCl3): δ 8.32 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。MS (m/z): 222 [M-H]- (1Cl)。
【０１１５】
調製15(P15)：2-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル
【化２１】
2006519798.tif 000023
【０１１６】
この表題化合物(5mmolスケール)は以下のようにして得た：
1．アセチル酢酸メチルエステルの代わりに3-オキソ-吉草酸エチルエステルを使用する以外、方法G6を行い、黄色油状物として生成物を得た(0.90g)。
【０１１７】
2．この原料を方法G7に記載のようにして処理し、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た(0.12g): NMR (1H, CDCl3): δ 8.52 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.15-7.37 (m, 3H), 4.44 (q, 2H), 3.23 (q, 2H), 1.47 (t, 3H), 1.36 (t, 3H)。MS (m/z): 216 [M-H]-。
【０１１８】
調製16(P16)：2-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-2-エン酸メチルエステル
【化２２】
2006519798.tif 000024
【０１１９】
この表題化合物は、5-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン(5mmol)を使用し方法G6に従い、黄色油状物として得た(1.3g)。NMR (1H, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) (エノール-OHは未観察)。MS (m/z): 270 [M-H]- (1Cl)。
【０１２０】
調製17(P17)：6-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２３】
2006519798.tif 000025
【０１２１】
この表題化合物は、方法G7に記載のようにして、2-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ブタ-2-エノール酸メチルエステル(4.7mmol)を処理することによって無色の固形物として得た(0.60g)。NMR (1H, CDCl3): δ 8.25 (bs, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.12-7.27 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。MS (m/z): 222 [M-H]- (1Cl)。
【０１２２】
以下の置換インドール(P18〜P20)は、方法G6後に方法G7を用いて、調製16および調製17と同様に調製した。
【表１】
2006519798.tif 000026
【０１２３】
調製21(P21)：5-クロロ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２４】
2006519798.tif 000027
【０１２４】
この表題化合物は、5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル(0.28g)を使用し、方法G4に従って、黄色粉末(0.29g)として得た。NMR (1H, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.05-7.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。MS (m/z): 238 [M+H]+ (1Cl)。
【０１２５】
以下の置換インドール(P22〜P26)は、方法G4を用いて、調製21と同様にして調製した。
【表２】
2006519798.tif 000028
【０１２６】
調製27(P27)：5-クロロ-2-クロロメチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル
【化２５】
2006519798.tif 000029
【０１２７】
この表題化合物(オフホワイト色の固形物0.25g)は、方法G5に従って、5-クロロ-1,2-ジメチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル(1.2mmol)から得た：NMR (1H, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.11-7.28 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。
【０１２８】
以下の置換インドール(P28〜P32)は、方法G5を用いて、調製27と同様に調製した。
【表３】
2006519798.tif 000030
【０１２９】
調製33(P33)：2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
【化２６】
2006519798.tif 000031
【０１３０】
0℃で無水1,2-ジクロロエタン(2ml)中のAlCl3(0.93g)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(0.61ml)を添加した。20分後、無水1,2-ジクロロエタン(1ml)中の2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン(0.62g)をシリンジによって液滴添加した。さらに15分後、この混合物を氷冷の濃HCl水溶液(2ml)に注いだ。これをCH2Cl2で2回抽出した。揮発物を真空下で蒸発させて残留物を得て、透明な溶液が得られるまで、これをNaOH(約1.5g)水溶液で激しく撹拌した。これをEt2Oで洗浄し、過剰HClを使用して酸性化し、Et2Oで抽出した。この抽出物を洗浄し(塩水)、濃縮してクリーム色の固形物(0.6g)を得た。触媒DMF(2滴)を含有する無水CH2Cl2(15ml)にこれを溶解し、0℃で撹拌しながら塩化オキサリル(0.41ml)を加えた。氷浴を取り除いた。ガス発生が終わった後(2時間)、揮発物を真空下で除去した。残留物に無水メタノール(5ml)を添加し、この混合物を16時間保持した。揮発物を蒸発させた後に得られた原料をカラムクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物として表題化合物(0.12g)を得た。NMR (1H, CDCl3): δ 8.41 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.85 (s, 3H) [注意、主たる副生成物では、これらのプロトンは2.75 (s, 3H)にシフトされている]。
【０１３１】
実施例１：6-ブロモ-5-メトキシ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ）フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩
【化２７】
2006519798.tif 000032
【０１３２】
6-ブロモ-2-ブロモメチル-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル(P6、29mg)と4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン塩酸塩(P2、1.1当量)を無水DMF(0.5ml)中で120℃にて2時間加熱した。NaHCO3(約100mg)を加え、さらに2時間加熱を継続した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた。これにより化合物の混合物(28mg)が得られ、これを無水CH2Cl2(1ml)に溶解し、6時間、Me3Al(トルエン中2M、0.08ml)と反応させた。この溶液をNaOH水溶液(1M)と3:1のCH2Cl2:iPrOHの間に分配した。有機層を集め、揮発物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた後、塩酸塩(G1)に変換した。MeOH(1ml *2)で粉砕し、オフホワイト色の固形物(6mg)を表題化合物として得た: NMR (1H, d4-MeOH): δ 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, 1H),  7.53 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (d, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.04 (d, 2H), 1.80-1.93 (m, 3H), 1.52-1.63 (m, 1H)。MS (m/z): 528/530 [MH]+ (1Br)。m.p. 227〜229℃。
【０１３３】
実施例2：5-メトキシ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩
【化２８】
2006519798.tif 000033
【０１３４】
EtOAc(5ml)およびEtOH(約0.2ml)中の6-ブロモ-5-メトキシ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン(38mg)を、大気圧で16時間Pd/C(10％、10mg)、および8時間Pd/C(10％、100mg)により水素化させた。この混合物をセライトにより濾過し、揮発物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてから逆相HPLCに供した後、塩酸塩(G1)へ変換し、オレンジ色のゴム状物(2mg)として生成物を得た。NMR (1H, d4-MeOH): δ 7.64 (d, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.93-3.08 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 2H), 1.63-1.84 (m, 3H), 1.40-1.60 (m, 1H)。MS (m/z): 450 [MH]+。
【０１３５】
実施例3：5,6-ジクロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ）フェニル]-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩
【化２９】
2006519798.tif 000034
【０１３６】
2-クロロメチル-5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(P13、91mg)と4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン塩酸塩(P2、75mg)を無水DMF(0.7ml)および無水ジオキサン(0.5ml)中、100℃で2時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーに供した。これによりN-アルキル化生成物が得られ、これをCH2Cl2(2ml)中のトリフルオロ酢酸(2ml)に3時間暴露させた。揮発物を真空下で蒸発させ、残留物をHCl/ジオキサン(4M、約30分)中で加熱した。再度、揮発物を真空下で蒸発させ、0℃で触媒DMF(約0.1当量)を含有する無水CH2Cl2(約1ml)中の残留物に塩化オキサリル(9μl)を撹拌しながら添加した。氷浴を取り除き、2時間後、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジオキサン中のNEt3で処理し、続いて、NaOH(約0.5M)水溶液とEtOAcの間に分配した。有機層を集め、揮発物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた後、塩酸塩(G1)へ変換し、オフホワイト色の固形物(5mg)として表題化合物を得た: NMR (1H, d4-MeOH): δ 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.90 (s) および3.85 (s, 6H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 1.50-1.63 および1.66-2.05 (m, 5H)。MS (m/z): 488 [MH]+ (2Cl)。
【０１３７】
実施例4：5-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-8-メチル-1,8-ジヒドロ-2H-2,8-ジアザシクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩
【化３０】
2006519798.tif 000035
【０１３８】
5-クロロ-2-クロロメチル-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル(P27、0.46mmol)と4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニルアミン塩酸塩(P5、1.2当量)を無水DMF(0.55ml)中で100℃にて5時間加熱した。揮発物を真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた。これによりN-アルキル化生成物(38％)が得られ、CH2Cl2中のこの溶液(0.05M)をMe3Al(ヘキサン中2M、3当量)と5時間反応させた。シリカゲル、水(数滴)、10％濃NH3液/MeOH:CH2Cl2(1:10)を激しく撹拌しながら加え、得られたスラリーを濾過によって取り出し、10％濃NH3液/MeOH:CH2Cl2(1:10)で十分に洗浄した。このようにして得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた後、塩酸塩(G1)に変換し、オフホワイト色の固形物(55mg)として表題化合物を得た: NMR (1H, d4-MeOH): δ 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.08 (d, 3H) (プロトン付加により生じる主たる異性体に関するデータのみ報告)。MS (m/z): 468 [MH]+ (1Cl)。
【０１３９】
実施例5：2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-1,2-ジヒドロ-8-チア-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-オン塩酸塩
【化３１】
2006519798.tif 000036
【０１４０】
2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(P33)をG5に記載のようにして処理して原料(0.17g)を得たが、これには約35％のクロロメチル誘導体が含まれていた。この原料の半分と4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン塩酸塩(P2、0.45mmol)を無水DMF(0.5ml)中で100℃にて5時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた後、塩酸塩(G1)に変換して、オレンジ色のフィルム状物(31mg)として表題化合物を得た。NMR (1H, d4-MeOH): δ 8.24 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.80-1.96 (m, 3H), 1.53-1.66 (m, 1H)。MS (m/z): 423 [MH]+。
【０１４１】
実施例6：2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,2-ジヒドロ-8-チア-2-アザ-シクロペンタ[a]インデン-3-オン塩酸塩
【化３２】
2006519798.tif 000037
【０１４２】
この表題化合物は、4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン塩酸塩(P5)を使用すること以外、実施例5に記載のようにして得られ、オレンジ色のフィルム状物(35mg)として生成物を得た。NMR (1H, d4-MeOH): δ 8.24 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.54 (dq, 2H), 1.08 (d, 3H)。MS (m/z): 437 [MH]+。
【０１４３】
以下の実施例は、各置換2-クロロメチルインドールおよび各置換フェニルアミン塩酸塩(P2、各々P5)から実施例4と同様にして調製した:
【表４】
2006519798.tif 000038
2006519798.tif 000039
2006519798.tif 000040
2006519798.tif 000041
【国際調査報告】
2006519798.tif 000049
2006519798.tif 000050
2006519798.tif 000051