(57)【要約】癌治療を必要とする対象における癌の治療方法であって、治療有効量のエドテカリンを、カペシタビン又はドセタキセルと組み合わせて該患者に投与することを含む、前記方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びドセタキセルを含む併用医薬。
【請求項２】
エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビンを含む併用医薬。
【請求項３】
癌治療において同時に、別々に、又は連続して使用するための併用製剤であって、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩及び少なくとも医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物、並びにドセタキセル及び少なくとも医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む、前記併用製剤。
【請求項４】
癌治療において同時に、別々に、又は連続して使用するための併用製剤であって、エドテカリン及び少なくとも医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物、並びにカペシタビン及び少なくとも医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む、前記併用製剤。
【請求項５】
癌に対し使用するための医薬の製造における、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビンの使用であって、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビンが同時に、別々に、又は連続して投与される、前記使用。
【請求項６】
癌に対し使用するための医薬の製造における、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びドセタキセルの使用であって、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びドセタキセルが同時に、別々に、又は連続して投与される、前記使用。
【請求項７】
エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビンを活性薬剤として、並びに担体又は医薬として許容される賦形剤を含む、癌治療用医薬組成物。
【請求項８】
エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びドセタキセルを活性薬剤として、並びに担体又は医薬として許容される賦形剤を含む、癌治療用医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物に、治療有効量のエドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビンを、相乗的抗癌効果をもたらすために有効な量で投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１０】
哺乳動物に、治療有効量のエドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びドセタキセルを、相乗的抗癌効果をもたらすために有効な量で投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１１】
治療を必要とする患者に、治療有効量のエドテカリン及びカペシタビンを投与することを含む癌の治療方法であって、相乗的抗癌効果をもたらすためにエドテカリン及びカペシタビンが、同時に、別々に、又は連続して投与され、そして該癌が相乗的組合せに感受性である、前記治療方法。
【請求項１２】
治療を必要とする患者に、治療有効量のエドテカリン及びドセタキセルを投与することを含む癌の治療方法であって、相乗的抗癌効果をもたらすためにエドテカリン及びドセタキセルが、同時に、別々に、又は連続して投与され、そして該癌が相乗的組合せに感受性である、前記治療方法。
【請求項１３】
適切な包装ユニット内に、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物、並びにカペシタビンを含む医薬組成物を含み、該医薬組成物が単一包装ユニット又は異なる包装ユニット内に存在する治療キット。
【請求項１４】
適切な包装ユニット内に、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物、並びにドセタキセルを含む医薬組成物を含み、該医薬組成物が単一包装ユニット又は異なる包装ユニット内に存在する治療キット。
【請求項１５】
エドテカリン又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物、並びにカペシタビンを含む医薬組成物が、異なる包装ユニット内に存在する、請求項１３に記載のキット。
【請求項１６】
エドテカリン又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物、並びにドセタキセルを含む医薬組成物が、異なる包装ユニット内に存在する、請求項１４に記載のキット。
【請求項１７】
癌の治療に使用される請求項１３〜１６のうちの１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍性疾患の治療の分野に関する。特に、本発明は、そうした治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、患者に、治療有効量のインドロピロロカルバゾール誘導体を他の抗腫瘍薬と供に投与することを含む方法に関する。本発明はさらに、インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む医薬組成物及び包装ユニットに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、ヒト及び動物における死亡の主要な原因の一つであり、外科的、放射線、及び化学療法が、癌と戦う有用な手段である。
【０００３】
特に、１超の薬剤を組み合わせて又は付随させて使用することにより癌を治療するように設計された併用化学療法は、腫瘍性疾患の治療計画を最適化する周知の手段である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それゆえ、癌を患う患者を治療するために特に適した周知医薬品の新たな抗腫瘍性の組合せを選択する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、インドロピロロカルバゾール誘導体、つまりエドテカリン又は医薬として許容されるその塩と、ドセタキセル及びカペシタビンから選ばれる他の抗腫瘍薬とを含む併用医薬を提供することにより、この必要性に応える。
【０００６】
本発明に従った組合せの有効性は、単独で投与された組合せの相手のいずれかのタイプで達成され得る有効性より優れているということがここで発見された。
【０００７】
それゆえ、癌治療において同時に、別々に、又は連続して使用される併用製剤であって、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩及び少なくとも医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物と、ドセタキセル及び少なくとも医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物とを含む、前記併用製剤が、本発明の対象である。
【０００８】
本発明のさらなる対象は、癌治療において同時に、別々に、又は連続して使用される併用製剤であって、エドテカリン及び少なくとも医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物と、カペシタビン及び少なくとも医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物とを含む、前記併用製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
エドテカリン(CAS RN 174402-32-5)、つまり１２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２,１０−ジヒドロキシ−６−｛［２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル)エチル］アミノ｝−１２,１３−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［２,３−ａ］ピロール［３,４−ｃ］カルバゾール−５,７−ジオンは、以下の：
【化１】
2006518355.tif 000002
で表される式を有するＥＤ−７４９又はＪ−１０７０８８として知られるインドロピロロカルバゾール誘導体である。
【００１０】
エドテカリンは、例えばBanyu Pharm. CO. LTD.,に対する欧州特許第545,195号、欧州特許出願第95917506号、又は Tetrahedron (2001) 57,8917-23に記載される方法に従って製造されうる。
【００１１】
本発明によれば、エドテカリンは、医薬として許容される塩の形態で存在しうる。本発明によれば、医薬として許容される塩は、生物学的な効果及びエドテカリンの性質を維持し、かつ適切な非毒性の酸又は塩基により形成される任意の酸又は塩基添加塩である。医薬として許容される酸添加塩の例は、塩酸及びメタンスルホン酸などの無機酸、並びに酢酸、クエン酸、酒石酸、及びマレイン酸などの有機酸の酸添加塩である。
【００１２】
以下の：
【化２】
2006518355.tif 000003
で表される式を有するカペシタビン(CAS RN 154361-50-9)は、５−フルオロウラシルのプロドラッグであり、Hoffmann-La Rocheが、主要な世界市場において乳癌及び大腸−直腸癌の治療用に開発し、そして発売した。
【００１３】
カペシタビンは、例えばHoffmann-La Rocheに対する欧州特許第602,454号、及び米国特許第5,472,949号において記載される以下の方法に従って製造されうる。
カペシタビンは、ゼローダ(商標)として市販される。
【００１４】
以下の：
【化３】
2006518355.tif 000004
で表される式を有するドセタキセル(CAS RN 114977-28-5)は、パクリタキセルの合成誘導体であり、Aventis Pharmaにより開発され、そして発売された。ドセタキセルは、例えば、Rhone−Poulencに対する欧州特許第253,738号、及び第253,739号、並びに国際特許出願WO 92/09589号において記載される。
ドセタキセルは、タキソテール(商標)として市販される。
【００１５】
「治療」又は「治療する」という用語は、病徴を軽減し、一時的又は永続的に原因を取り除き、或いは病徴の出現を予防又は遅延させることを指す。
【００１６】
「治療」という用語は、本発明によれば、癌の原因の軽減、除外、並びに癌の予防を含む。
【００１７】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの組合せは、他の哺乳動物、例えばウマ、イヌ、ネコ、マウス、ヒツジ、ブタなどの治療にも有用である。
【００１８】
本発明に従った併用製剤は、癌治療に使用されうる。
【００１９】
本発明に従った「癌」という用語は、全てのタイプの癌、例えば国立癌研究所(NCI)のウェブサイトに上げられる癌、例えば、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、膵癌、腎臓癌、子宮癌、頭部及び頚部癌、脳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎臓癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、骨癌、皮膚癌、リンパ腫、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形グリア芽細胞腫などを含む。該ウェブサイトのインターネットアドレスは、http://www.nci.nih.gov/cancerinfo/types/である。
【００２０】
「治療有効」という用語は、併用療法において使用する各薬剤の量を適正にすることを意図し、これにより、各薬剤そのものの治療を超える疾患の重篤度及び罹患率の改善目標が達成され、及び／又は代替療法に典型的に付随する有害な副作用の軽減目標が達成される。
【００２１】
本発明に従った併用製剤の成分の投与は、同時に、別々に、又は連続的に任意の順番で行われうる。つまり、本発明は、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩を、カペシタビン又はドセタキセルと、連続的な様式で、薬剤の組合せの有利な効果をもたらす治療計画で投与することを含むということを意図し、そして同様にこれらの薬剤を実質的に同時の様式で、例えばこれらの活性薬剤の固定比率を有する一回投与単位又は複数の各薬剤について分けられた投与単位で、共投与することを含むことも意図する。ここで、該別々の投与単位は、同時に投与されるか、又は組合せの成分の両者からの有利な効果を上けるために十分な時間範囲内で投与される。
【００２２】
それゆえ、癌に対して使用する医薬の製造における、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、並びにカペシタビンの使用は、本発明の更なる対象である。ここで、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、並びにカペシタビンは、同時に、別々に、又は連続して投与される。
【００２３】
癌に対して使用する医薬の製造における、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、並びにドセタキセルの使用は、本発明のさらに別の対象である。ここで、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、並びにドセタキセルは、同時に、別々に、又は連続して投与される。
【００２４】
本発明に従った併用製剤の成分は、医学の観点から医学的に許容される任意の様式、例えば経口、非経口、及び植込錠などの局所的治療アプローチで患者に投与される。
【００２５】
経口投与は、経口使用のための適切な医薬形態、例えば錠剤、カプセル、懸濁液、溶液、乳濁液、粉末、顆粒、シロップなどで、本発明に従った併用製剤の成分を投与することを含む。
非経口投与は、皮下、筋肉内、又は静脈内で使用するための適切な医薬形態で、本発明に従った併用製剤の成分を投与することを含む。植込錠は、例えば動脈内植込錠を含む。
例えば、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩は、静脈内使用のための適切な医薬形態で投与されうるし、ドセタキセルは、静脈内使用のため適切な医薬形態で投与されてうるし、そしてカペシタビンは、経口使用のための適切な医薬形態で投与されうる。
【００２６】
幾つかの場合において、本発明に従った併用製剤の投与経路、投与量、投与の時間間隔、及び投与順序の選択は、医学分野の当業者により決定されうる。そうした選択は、とりわけ、使用されるエドテカリン又は医薬として許容されるその塩の個々の医薬組成物によって、使用されるカペシタビンの個々の医薬組成物によって、或いは使用されるドセタキセルの個々の医薬組成物によって、治療される癌のタイプ、重篤度、及び広がりに基いて、性別、年齢に基いて、並びに治療時における患者の個々の臨床症状に基いて変化しうる。
【００２７】
エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビン又はドセタキセルは、医薬として許容される担体とともに提供されるとき、医薬組成物が形成される。それゆえ、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビン又はドセタキセルを活性薬剤として含み、担体又は医薬として許容される賦形剤を含む前記医薬組成物は、癌の治療に適している。
【００２８】
それゆえ、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビン又はドセタキセルを活性薬剤として含み、そして少なくとも担体又は医薬として許容される賦形剤を含む癌治療用医薬組成物は、本発明の更なる対象である。
【００２９】
本発明に従った医薬組成物の製造において使用される医薬として許容される担体又は賦形剤は、化合物を医薬組成物の形態に剤形する技術分野の当業者に周知である。例えば、前記医薬組成物は、例えば、医薬として許容される塩、緩衝剤、保存剤、及び／又は適合性のある担体を通常含みうる。
【００３０】
「医薬として許容される担体」という用語は、本明細書中で、１以上の慣用の適合性を有する固体又は液体充填剤、希釈物質、又はカプセル化物質であって、哺乳動物、中でもヒトへの投与に適したもののことを指す。
【００３１】
非経口投与に適した医薬組成物は、滅菌形態で剤形される。
【００３２】
本発明に従った前記医薬組成物中に含まれる活性成分の量は、多くの因子、例えば、投与経路及び溶媒によって変化しうる。例えば、一回投与単位は、０.５〜５００ｍｇのエドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及び１０〜１０００ｍｇのカペシタビン、或いは１ｍｇ〜１００ｍｇのドセタキセルを含みうる。
【００３３】
本発明に従った医薬組成物の製造技術は、慣用的であり、そして当業者に周知であると考えられるべきである。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物に治療有効量のエドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビンを、相乗的な抗癌効果をもたらすために有効な量で投与することを含む癌の治療方法に関する。ある態様では、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、該患者に、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びカペシタビンを、相乗的な抗癌効果をもたらすために有効な量で投与することを含む方法に関する。
【００３５】
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物に、治療有効量のエドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びドセタキセルを、相乗的な抗癌効果をもたらすために有効な量で投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【００３６】
別の特定の態様では、本発明は、治療を必要とする患者における癌の治療方法であって、該患者に、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩、及びドセタキセルを、相乗的な抗癌効果をもたらすために有効な量で投与することを含む方法に関する。
【００３７】
「相乗的な抗癌効果」という用語は、２個の薬剤の組合せによりもたらされ、かつそうでなければどちらか一方の薬剤を単独で個別に投与することから得られる効果を超える相加的な抗癌効果を超える効果を指す。
【００３８】
本発明に従った方法において、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩の量は、カペシタビン又はドセタキセルの量と供に、癌治療に有効な量からなる。
【００３９】
本発明の方法において、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩の投与は、成人の体表面積あたり、約０.１ｍｇ／ｍ2〜約１００ｍｇ／ｍ2、好ましくは成人の体表面積あたり、約１０ｍｇ／ｍ2〜約５０ｍｇ／ｍ2で変化しうる。
【００４０】
本発明の方法において、カペシタビンの投与は、成人の体表面積あたり、約１０ｍｇ／ｍ2〜約１００００ｍｇ／ｍ2、好ましくは成人の体表面積あたり約５００ｍｇ／ｍ2〜約２５００ｍｇ／ｍ2で変化しうる。
【００４１】
本発明の方法において、ドセタキセルの投与は、成人の体表面積あたり０.５ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2、好ましくは、成人の体表面積あたり約１０ｍｇ／ｍ2〜約１００ｍｇ／ｍ2で変化しうる。
【００４２】
本発明はまた、適切な包装ユニット内に、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物、並びにカペシタビン又はドセタキセルを医薬組成物を含み、該医薬組成物が単一包装ユニット又は異なる包装ユニット内に存在する治療キットを提供する。
【００４３】
特別の例として、本発明に従ったキットは、異なる包装ユニット内に、エドテカリン又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物、並びにカペシタビン又はドセタキセルを含む医薬組成物を含む。本発明に従ったキットは、上で定義されるように、抗癌治療での使用を意図される。
【００４４】
本発明に従った併用製剤の効力は、例えば以下の実験パートで記載される様に、組合せの成分間の治療相乗効果を測定することにより示されうる。
【００４５】
実験パート
皮下に移植されたヒトＳＫＢＲ−３ヒト乳癌を有する免疫抑制(Ｎｕ／Ｎｕ)マウスを、以下の処置スキームで、問題の化合物で処置した。
エドテカリン  ３ｍｇ／ｋｇを、９及び１６日目で静脈内投与により投与した；
ドセタキセル  ５ｍｇ／ｋｇを、８、１２、及び１５日目で静脈内投与により投与した；
カペシタビン  ３７０ｍｇ／ｋｇを、１０日目〜２３日目で経口投与した。
【００４６】
腫瘍が計測可能となったとき、治療を開始した(腫瘍細胞注射から８日目：全ての群についての腫瘍平均重量は、０.１８ｇであった)。
【００４７】
腫瘍計測を、キャリパーにより、週１〜２回行った。これらの腫瘍計測を、以下の式：
【数１】
2006518355.tif 000005
により腫瘍重量(ｍｇ)へと変換した。
【００４８】
エドテカリン＋カペシタビン、又はエドテカリン＋ドセタキセルの組合せで処置されたマウスについて異なる日で計測された腫瘍重量を、対応する薬剤を単一薬剤として処置されたマウスにおいて得られた計測値と比較して統計分析を行った。マン・ホイットニー検定から得られた０.０１未満のＰ値は、各化合物のみの投与に比較した併用療法の治療有効性(相乗作用)を示す。
【００４９】
活性薬剤のみ又は組合せに対する抗腫瘍反応は、腫瘍成長遅延(Ｔ−Ｃ)、つまり、異なる処置群の腫瘍が、予め決められた重量(１ｇ)に到達するのにかかる時間により評価された。
【００５０】
得られた結果を、以下の表で報告する。
【表１】
2006518355.tif 000006
【００５１】
ドセタキセルと併用されたエドテカリンは、相乗効果を与えた：Ｔ−Ｃは、２個の化合物を単一薬剤として得られるＴ−Ｃの単純な足し算により予期されるＴ−Ｃより高かった。 (予期されたＴ−Ｃが１０.５日であるときに、２０.３日であった)。カペシタビンとの組合せについて得られた結果も、相乗的であると考えられた(予期されたＴ−Ｃ＝２９.５に比較してＴ−Ｃ＝３４.９日)。
上で報告されたデーターは、エドテカリンをドセタキセル又はカペシタビンと組み合わせた投与が、腫瘍成長遅延において、予期しない延長を提供することにより、相乗的な抗癌効果もたらされるということを示した。
【国際調査報告】
2006518355.tif 000007
2006518355.tif 000008
2006518355.tif 000009
2006518355.tif 000010