(57)【要約】本発明は、癌の診断方法または処置方法に関する。本発明は、癌および／または新脈管形成障害（肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌または結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない）または新脈管形成の増加もしくは減少によって特徴づけられる状態の診断および処置のための方法および組成物を提供する。本発明のポリペプチドおよび核酸はまた、上記のものに加えて、癌および新生物性状態を処置、予防および／または診断するために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌または脈管形成性障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
ａ）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のポリペプチドと、試験される化合物とを、該ポリペプチドへの該試験化合物の結合に適切な条件下で合せる工程、
ｂ）該ポリペプチドへの該試験化合物の結合を検出し、それにより該ポリペプチドに結合する化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記化合物が、低分子、ペプチドまたは抗体からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、異種配列をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、単離されたポリペプチド、単離されたポリペプチドの膜結合形態、または該ポリペプチドを含む細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記細胞が、癌細胞である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記癌または脈管形成性障害が、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌または前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記試験化合物の前記ポリペプチドへの結合が、以下：
ａ）競合結合アッセイ；
ｂ）イムノアッセイ；および
ｃ）酵母ツーハイブリッドアッセイ
からなる群より選択される方法によって検出される、方法。
【請求項８】
癌または脈管形成性障害を処置し得る化合物を同定するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のポリペプチドを発現する宿主細胞と、試験される化合物とを、該ポリペプチドへの該試験化合物の結合に適切な条件下で合せる工程、
ｂ）該ポリペプチドへの該試験化合物の結合を検出し、それにより該ポリペプチドに結合する化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項９】
前記化合物が、低分子、ペプチドまたは抗体またはアンチセンス核酸分子からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリペプチドが、異種配列をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記宿主細胞が、癌細胞である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌または脈管形成性障害が、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌または前立腺癌である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法であって、前記試験化合物の前記ポリペプチドへの結合が、以下：
ａ）競合結合アッセイ；
ｂ）イムノアッセイ；および
ｃ）酵母ツーハイブリッドアッセイ
からなる群より選択されるによって検出される、方法。
【請求項１４】
癌を有するか、または癌を発症する危険性のある被験体を同定するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合基質と、ポリペプチドを含む該被験体から得られたサンプルとを接触させる工程；および
ｂ）該１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合基質に結合するサンプルにおいて、ポリペプチドの存在を検出し、それによって癌を有するか、または癌を発症する危険性のある被験体を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項１５】
前記結合基質が、抗体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記結合基質が、検出可能に標識されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
癌を有するか、あるいは、異常型の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のポリペプチド活性または異常型の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の核酸発現によって特徴付けられる癌を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターを、該被験体に投与し、それによって癌を有する該被験体を処置する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
前記障害は、癌または脈管形成性障害に関連する障害であり、該癌としては、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌または前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターが、薬学的に受容可能な処方物において投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターが、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のポリペプチド活性を調節し得る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターが、抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターが、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸発現を調節し得る、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願６０／４３５，１０８（２００２年１２月２０日出願）、米国仮出願６０／４３６，４４３（２００２年１２月２３日出願）、米国仮出願６０／４３８，４９８（２００３年１月７日出願）、米国仮出願６０／４４０，３７０（２００３年１月３１日出願）、米国仮出願６０／４４６，０３１（２００３年２月６日出願）、米国仮出願６０／４５３，６３５（２００３年３月１１日出願）、米国仮出願６０／４５７，１９９（２００３年３月２５日出願）、米国仮出願６０／４６２，４５８（２００３年４月１０日出願）、米国仮出願６０／４６６，７３２（２００３年４月３０日出願）、米国仮出願６０／４６９，１８４（２００３年５月８日出願）、米国仮出願６０／４７１，６６３（２００３年５月１９日出願）、米国仮出願６０／４７５，４７２（２００３年６月３日出願）、米国仮出願６０／４７８，１５０（２００３年６月１２日出願）、米国仮出願６０／４８０，６３１（２００３年６月２３日出願）、米国仮出願６０／４８７，３６９（２００３年７月１５日出願）、米国仮出願６０／４９０，８６６（２００３年７月２９日出願）、米国仮出願６０／４９９，６１４（２００３年９月２日出願）、米国仮出願６０／５１０，０８１（２００３年１０月９日出願）、および米国仮出願６０／５１７，７４２（２００３年１１月６日出願）の利益を主張する。これらの仮出願の全体の内容は、本明細書中で参考としてその全体が援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
癌は、腫瘍細胞とそれらの環境（それらの正常な隣接細胞を含む）との間の連絡における破壊とみなされ得る。増殖刺激シグナルおよび増殖阻害シグナルは、組織内の細胞間で通常交換される。通常、細胞は、刺激シグナルの非存在下または阻害シグナルの存在下では分裂しない。癌性状態または新生物性状態において、細胞は、これらのシグナルを「無効にする」能力および正常な細胞が増殖しない条件下で増殖する能力を獲得する。
【０００３】
一般に、腫瘍細胞は、異常な様式で増殖するために、多数の別個の異常な形質を獲得しなければならない。特定の十分研究された腫瘍のゲノムが、いくつかの異なる独立して変更された遺伝子（活性化された癌遺伝子および不活化された腫瘍抑制遺伝子を含む）を保有するという事実は、この要件を反映している。異常な細胞増殖に加えて、細胞は、腫瘍進行が生じるように、いくつかの他の形質を獲得しなければならない。例えば、腫瘍進行の初期には、細胞は、宿主免疫系を回避しなければならない。さらに、腫瘍塊が増大するにつれて、腫瘍は、脈管構造を（例えば、新脈管形成（ｎｅｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）によって）獲得して、栄養素を補給し、そして代謝老廃物を除去しなければならない。さらに、細胞は、隣接組織に侵襲する能力を獲得しなければならない。多くの場合、細胞は、遠い部位に転移する能力を最終的に獲得する。
【０００４】
新脈管形成は、例えば、ＦｏｌｋｍａｎおよびＳｈｉｎｇ，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１０９３１−１０９３４（１９９２）によって概説されるような、新たな血管が形成される基本的なプロセスである。毛細血管は、内皮細胞および周皮細胞からなる。これら２つの細胞型は、管、分枝および全毛細管ネットワークを形成するための遺伝情報の全てを有する。特定の脈管形成分子および増殖因子は、このプロセスを開始し得る。特定の阻害分子は、このプロセスを停止し得る。反対の機能を有するこれらの分子は、安定な微小脈管構造（ここで、内皮細胞のターンオーバーは、数千日である）を維持することに関して継続的に作用するようである。しかし、同じ内皮細胞が、脈管形成の突発の間（例
えば、創傷治癒の間）に、迅速な増殖（すなわち、５日未満）を受け得る。
【０００５】
脈管形成プロセスの重要な構成要素は、基底膜の分解、毛細管内皮細胞（ＥＣ）の移動および増殖、ならびに３次元的毛細管の形成である。正常な脈管ターンオーバーは、かなり低い：毛細管内皮についての倍化時間は、５０〜２０，０００日であるが、腫瘍毛細管内皮についての倍化時間は、２〜１３日である。新脈管形成を導く一連の事象の現在の理解は、内皮細胞増殖を刺激し得るサイトカイン（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が、コラゲナーゼまたはプラスミノゲン活性化因子（これらは、次いで、親細静脈の基底膜を分解し、内皮細胞の移動を促進する）の放出を引き起こし得るということである。親脈管から出芽したこれらの毛細管細胞は、周りの環境中の増殖因子および脈管形成剤に応答して増殖して、管腔および最終的に新たな血管を形成する。
【０００６】
脈管血液供給の発達は、再生産、発達および創傷修復において必須である（Ｆｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４３：１４９０−１４９３（１９８９））。これらの条件下で、脈管形成は、高度に調節され、その結果、脈管形成は、通常短い日数にわたって必要な場合にのみ生じ、次いで完全に阻害される。しかし、多数の深刻な疾患はまた、持続的な調節されない脈管形成および／または異常な新生血管形成によって支配され、このような疾患としては、以下が挙げられる：固形腫瘍の増殖および転移、乾癬、子宮内膜症、グレーブス病、虚血性疾患（例えば、アテローム硬化症）、および慢性炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、ならびにいくつかの型の眼障害（Ａｕｅｒｂａｃｈら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２９：４０１−４１１（１９８５）；Ｆｏｌｋｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ編、ＫｌｅｉｎおよびＷｅｉｎｈｏｕｓｅ，１７５−２０３頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５）；Ｐａｔｚ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．９４：７１５−７４３（１９８２）；ならびにＦｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２１：７１９−７２５（１９８３）によって概説される）。例えば、多数の眼疾患が存在し、その多くは失明を導き、ここで、眼の新生血管形成が、疾患状態に応答して生じる。これらの眼障害としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生緑内障、炎症疾患および眼腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）が挙げられる。多数の他の眼疾患（これらもまた、新生血管形成に関連する）が存在し、これらの眼疾患としては、以下が挙げられる：水晶体後線維増殖症、ブドウ膜炎、脈絡膜新生血管形成に関連する眼疾患および虹彩新生血管形成に関連する眼疾患。
【０００７】
腫瘍の発達および増殖の複雑なプロセスは、複数の遺伝子産物を含むはずであるのは明らかである。従って、腫瘍の発達および増殖に関与する特定の遺伝子の役割を規定し、そして癌の診断、予防および処置のための標的として作用し得る遺伝子および遺伝子産物を同定することは、重要である。
【０００８】
癌治療の分野において、所定の患者に対して最初に有効である治療剤が、時間がたつとその患者に対して無効になるかまたはあまり有効でなくなることが、しばしば生じる。全く同じ治療剤が、異なる患者に対しては、長期にわたって有効であり続け得る。さらに、いくらかの患者に対して少なくとも最初は有効である治療剤が、他の患者に対して完全に無効であるかまたは有害でさえあり得る。従って、所定の治療剤または治療剤のクラスに関しての予後マーカーに相当する遺伝子および／または遺伝子産物を同定することが有用である。次いで、どの患者が特定の治療レジメンから利益を受けるかを決定すること、そして重要なことには、あるとすれば、治療レジメンが所定の患者に対する効力を失い始めることを決定することが、可能であり得る。このような予測を行う能力は、従来の測定によって明らかとなる効力の喪失の十分前に、その有効性を失った治療レジメンを中断することを可能にする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（本発明の説明）
本発明は、癌および／または新脈管形成障害（肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌または結腸癌が挙げられるが、これらに限定されない）または新脈管形成の増加もしくは減少によって特徴づけられる状態の診断および処置のための方法および組成物を提供する。本発明のポリペプチドおよび核酸はまた、上記のものに加えて、癌および新生物性状態を処置、予防および／または診断するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「癌」、「過剰増殖性」および「新生物性」とは、自律的増殖の能力を有する細胞（すなわち、急激に拡大する細胞増殖によって特徴付けられる異常な状況または状態）をいう。過剰増殖状態および新生物性疾患状態は、病理的（すなわち、疾患状態を特徴付けるかまたは構成する）と分類され得るか、または非病理的（すなわち、正常からずれてはいるが、疾患状態とは関連しない）と分類され得る。この用語は、組織病理学的型または侵襲性の段階とは無関係に、全ての型の癌性増殖もしくは腫瘍形成プロセス、転移性組織もしくは悪性に変化した細胞、組織もしくは器官を含むことが意味される。「病理的過剰増殖性」細胞は、悪性腫瘍増殖により特徴付けられる疾患状態において発生する。非病理的過剰増殖性細胞の例としては、創傷修復に関連する細胞の増殖が挙げられる。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、癌および／または新脈管形成疾患を処置し得る化合物を同定するための方法を提供する。この方法は、化合物が１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の核酸発現または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のポリペプチド活性を調節する能力を分析する工程を包含する。１つの実施形態において、化合物が１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の核酸発現または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のポリペプチド活性を調節する能力は、細胞における腫瘍形成または新脈管形成の調節を検出することによって決定される。
【００１１】
別の局面において、本発明は、腫瘍形成または新脈管形成を調節し得る化合物を同定するための方法を提供する。この方法は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の核酸あるいはポリペプチドを発現する細胞と、試験化合物とを接触させる工程およびこの化合物が１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の核酸の発現または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のポリペプチドの活性を調節する能力を分析する工程を包含する。
【００１２】
さらに別の局面において、本発明は、異常な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のポリペプチド活性または異常な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の核酸発現によって特徴付けられる癌および／または新脈管形成性障害（例えば、癌および／または新脈管形成性障害）を有する被験体を処置するための方法を特徴とする。この方法は、治療有効量の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターを被験体に投与する（例えば、薬学的に受容可能な処方物または遺伝子治療ベクターを使用して）工程を包含する。１つの実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターは、低分子、抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のポリペプチド、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアンチセンス核酸分子またはリボザイムであり得る。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「腫瘍形成性疾患または障害」は、腫瘍を生じるか、または腫瘍を生じる傾向にある異常に調節された細胞の成長、増殖、分化、接着、または移動によって特徴付けられる疾患または障害を含む。本明細書中で使用される場合、「腫瘍」は、正常で良性の組織塊または悪性の組織塊を含む。腫瘍形成性疾患の例としては、癌（例えば、癌腫、肉腫、リンパ腫または白血病）が挙げられ、このガンの例としては、卵巣癌、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、肝癌、胃腸癌、前立腺癌、結腸直腸癌、および脳の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、新脈管形成性疾患または障害との用語は、異常に調節された新脈管形成によって特徴付けられる疾患または障害を含む。本明細書中で使用される場合、用語「新脈管形成」とは、新たな血管（例えば、毛細血管、血管、および静脈）が形成されるプロセスをいう。血管形成プロセスの重要な構成要素は、基底膜の分解、毛細内皮細胞（ＥＣ）の移動および増殖ならびに三次元毛細管の形成である。新たな血管は、内皮細胞の成長によって既存の小血管壁から発生し得る。新脈管形成はまた、腫瘍増殖に関与する。なぜなら、それは、腫瘍細胞の生存および増殖（成長）に必要な血液供給を腫瘍に提供するからである。新脈管形成性疾患の例としては、固形腫瘍増殖および転移、乾癬、子宮内膜症、クレーブズ病、虚血性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、および慢性炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、および幾つかの型の眼の障害が挙げられる（Ａｕｅｒｂａｃｈら、Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．  ２９：４０１−４１１  （１９８５）；  Ｆｏｌｋｍａｎ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＫｌｅｉｎおよびＷｅｉｎｈｏｕｓｅ編、ｐｐ．  １７５−２０３  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５）；  Ｐａｔｚ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．  ９４：７１５−７４３  （１９８２）；ならびにＦｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２１：７１９−７２５  （１９８３）によって総説される）。例えば、多くの眼の疾患が存在し、これらの多くは、失明にいたる。これらの疾患において、眼の新生血管形成は、疾患状態に応答して発生する。これらの眼の障害としては、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管新生緑内障、炎症性疾患および眼の腫瘍（例えば、網膜芽腫）が挙げられる。多くの他の眼の疾患（新生血管新生（水晶体後線維増殖、ブドウ膜炎を含む）がまた関連する眼の疾患、脈絡膜新生血管が関連する眼の疾患および虹彩が関連する眼の疾患）が存在する。
【００１５】
細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、癌（例えば、癌腫、肉腫または転移性障害）が挙げられる。本発明の分子は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、頚部の扁平上皮癌、ならびにこのような癌の転移などを制御するための新規診断標的および治療剤として作用し得る。転移性腫瘍は、多数の原発性腫瘍型（乳房、肺、肝臓、結腸、卵巣起源および結腸−肝臓のものが挙げられるが、これらに限定されない）から生じ得る。細胞増殖障害は、内皮細胞障害であり得る。本明細書中で使用される場合、「内皮細胞障害」とは、異常な内皮細胞活性、調節されていない内皮細胞活性、または望ましくない内皮細胞活性（例えば、増殖、移動、新脈管形成、または血管新生）により特徴付けられる障害；あるいは細胞表面接着分子の異常な発現または新脈管形成に関連する遺伝子（例えば、ＴＩＥ−２、ＦＬＴおよびＦＬＫ）の異常な発現により特徴付けられる障害を包含する。内皮細胞障害としては、腫瘍形成、腫瘍転移、乾癬、糖尿病性網膜症、子宮内膜症、グレーヴズ病、虚血性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられる。
【００１６】
上記のものに加えて、癌または新生物性状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ血管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉｏｍａ）、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭部および頚部の癌、皮膚癌、脳の癌、扁平上皮癌、皮脂腺癌腫、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌腫、肝細胞癌、胆管癌腫、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頚部癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫またはカポージ肉腫。
【００１７】
乳房の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：増殖性乳房疾患（例えば、上皮過形成、硬化性腺疾患、および小管乳頭腫（ｓｍａｌｌ  ｄｕｃｔ  ｐａｐｉｌｌｏｍａ）を含む）；腫瘍（例えば、間質腫瘍（例えば、線維腺腫、葉状腫瘍および肉腫）および上皮腫瘍（例えば、大管乳頭腫（ｌａｒｇｅ  ｄｕｃｔ  ｐａｐｉｌｌｏｍａ））；乳房の癌腫（インサイチュ（非侵襲性）癌腫（腺管癌インサイチュ（パジェット病を含む）および小葉癌インサイチュを含む）
および侵襲性（浸潤）癌腫（以下が挙げられるが、これらに限定されない：侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液性）癌腫、管状腺癌および侵襲性乳頭状癌）を含む）および種々の悪性新生物）。雄性の胸部における障害としては、女性化乳房および癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
肺の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：気管支原性癌（新生物随伴症候群、気管支肺胞癌腫、神経内分泌腫瘍（例えば、気管支カルチノイド）、種々の腫瘍および転移性腫瘍を含む）；胸膜の病理（炎症性胸膜滲出、非炎症性胸膜滲出、気胸および胸膜腫瘍（単発性線維性腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫を含む）を含む）。処置され得る肺腫瘍の好ましい例としては、肺の小細胞癌腫および未分化型小細胞癌腫が挙げられる。
【００１９】
結腸の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：非新生物性ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌、結腸直腸癌腫およびカルチノイド腫瘍。結腸腫瘍の好ましい例としては、中程度に分化した腫瘍が挙げられる。
【００２０】
卵巣の細胞増殖障害および／または細胞分化障害の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：卵巣腫瘍（例えば、体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、ムチン腫瘍、子宮内膜腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞性線維腫（ｃｙｓｔａｄｅｎｏｆｉｂｒｏｍａ）、ブレンナー腫瘍、胚上皮（ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）腫瘍）；生殖細胞腫瘍（例えば、成熟（良性）奇形腫、単皮膚（ｍｏｎｏｄｅｒｍａｌ）奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌）；性索−間質腫瘍（例えば、顆粒層−卵胞膜細胞腫、莢膜細胞腫−線維腫、門細胞腫（ａｎｄｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ヒル細胞（ｈｉｌｌ  ｃｅｌｌ）腫瘍および性腺芽腫）；ならびにクルーケンベルク腫瘍のような転移性腫瘍。
【００２１】
前立腺癌腫障害の例としては、前立腺の腺癌もしくは癌腫、および／または精巣腫瘍が挙げられる。
【００２２】
新脈管形成の増加または減少によって特徴付けられる状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：固形腫瘍の増殖および転移、乾癬、子宮内膜症、グレーブス病、虚血性疾患（例えば、アテローム硬化症）および慢性炎症疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、およびいくつかの型の眼障害。
【００２３】
本明細書中に使用される場合、用語「処置」は、患者に対する治療剤の適用または投与、あるいは患者から単離された組織または細胞株に対する治療剤の適用または投与として定義され、この患者は、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状または疾患もしくは障害に対する素因を有し、この目的は、その疾患もしくは障害、少なくとも疾患もしくは障害の症状または疾患もしくは障害に対する素因を、治療、回復、緩和、軽減、改変、矯正、寛解、改善するかまたはこれに影響を与えることである。治療剤としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイム、遺伝子治療ベクターおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な分子が、本明細書中に記載される。
【００２４】
本発明は、少なくとも一部、（上述の）核酸分子およびタンパク質分子が、正常状態または非疾患状態におけるその発現と比較して、疾患状態において差示的に発現されるという発見に基づく。本発明の方法に従って同定された、本発明の分子のモジュレーターは、疾患（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌または新脈管形成の調節によって特徴付けられる他の疾患状態が挙げられるが、これらに限定されない）を調節（例えば、阻害、処置もしくは予防）または診断するために使用され得る。
【００２５】
本発明の分子のモジュレーターとしては、有機低分子、ペプチド、リボザイム、核酸アンチセンス分子、遺伝子治療ベクターまたは抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「差示的な発現」は、遺伝子の時間的発現パターンおよび／または組織発現パターンにおける定量的および定性的な差異の両方を含む。よって、差示的に発現した遺伝子は、正常状態  対  疾患状態においてその発現が活性化または不活化され得る。発現が正常状態  対  疾患状態、あるいはコントロール対実験的状態において異なる程度は、標準的特徴付け技術（例えば、定量的ＰＣＲ、ノーザン分析、またはサブトラクションハイブリダイゼーション）によって可視化するに十分大きいことのみを必要とする。差示的に発現した遺伝子の発現パターンは、疾患（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない）または脈管形成評価の調節によって特徴付けられる他の疾患状態）の予後または診断の一部として使用され得るか、あるいは疾患（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、または結腸の癌が挙げられるが、これらに限定されない））の処置に有用な化合物を同定するための方法において使用され得る。さらに、疾患に関与する、差示的に発現された遺伝子は、標的遺伝子を示し得、その結果、標的遺伝子発現または標的遺伝子産物活性のレベルの調節は、疾患状態（例えば、癌（肺、卵巣、前立腺、乳房、結腸の癌または新脈管形成の調節によって特徴付けられる他の疾患状態が挙げられるが、これらに限定されない））を、治療、治癒、軽減、緩和、変更、矯正、寛解、改善または影響するように働き得る。標的遺伝子発現または標的遺伝子産物活性を調節する化合物は、疾患の処置において使用され得る。本明細書中に記載される遺伝子は、疾患に関して差示的に発現され得、そして／またはその産物は、疾患にとって重要な遺伝子産物と相互作用し得るが、これらの遺伝子はまた、さらなる疾患細胞プロセスにとって重要な機構に関与し得る。
【００２７】
（本発明の分子）
本発明の分子は、以下を含むがこれらに限定されない機能的クラスの分子として特徴付けられ得るか、またはこれらの分子と共通する構造的特徴を有し得る：
トランスフェラーゼ：
ホスホリラーゼのＭＴＡＰ／ＰＮＰファミリー
２−オキソ酸デヒドロゲナーゼアシルトランスフェラーゼ
アデニル酸キナーゼ
１−アシル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ
ＡＩＲシンターゼおよび関連物
クラスＩＩアルドラーゼドメイン
アミノトランスフェラーゼ
ＡＭＰ結合酵素
アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ
アルギノコハク酸シンターゼ
ＮＡＤ：アルギニンＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ
アスパラギンシンターゼ
ＡｓｐキナーゼおよびＧｌｕキナーゼ
ＡＴＰ：グアニドホスホトランスフェラーゼ
ＡＴＰ  シンターゼ
胆汁酸  ＣｏＡ：アミノ酸Ｎ−アシルトランスフェラーゼ
ビオプテリン依存性芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ
ビオチン要求酵素（ｂｉｏｔｉｎ−ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）
β−ケトアシルシンターゼ
ビオチン−タンパク質リガーゼ
炭水化物ホスホリラーゼ
カルニテート（ｃａｒｎｉｔａｔｅ）アシルトランスフェラーゼ
ＣＤＰ−アルコールホスファチジルトランスフェラーゼ
コリントランスフェラーゼ
ＣｏＡリガーゼ
コエンザイムＡトランスフェラーゼ
Ｃｙｓ／Ｍｅｔ代謝ＰＬＰ依存性酵素
ジアシルグリセロールキナーゼ
δ−アミノレブリン酸デヒドラターゼ
ジヒドロジピコリン酸シンテターゼファミリー
エノラーゼ
ＦＧＧＹ炭水化物キナーゼファミリー
ホルミルトランスフェラーゼ
フコシルトランスフェラーゼ
ガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ
ガラクトシル−トランスフェラーゼ
ホスホリボシルグリシンアミドシンテターゼ（ＧＡＲＳ）
１型グルタミンアミドトランスフェラーゼ
ＩＩ型グルタミンアミドトランスフェラーゼ
γ−グルタミルトランスフェラーゼ
ＧＨＭＰキナーゼ
グルタミンシンテターゼ
グリコシルトランスフェラーゼ（ｔｆｅｒａｓｅｓ）２群
４型グリコシルトランスフェラーゼ
グリコシルトランスフェラーゼ１群
グアニル酸シクラーゼ
ヘキソキナーゼ
ヒドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡシンターゼ
リアーゼ
ビタミンＢ１２依存性メチオニンシンターゼ
ｍＲＮＡキャッピング酵素
アリールアミンＮ−アセチルトランスフェラーゼ
ヌクレオシド二リン酸キナーゼ
グルコサミニルＮ−デアセチラーゼ／Ｎ−スルホトランスフェラーゼ
ミリストイル−ＣｏＡ：タンパク質Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ
ＮＮＭＴ／ＰＮＭＴ／ＴＥＭＴメチルトランスフェラーゼファミリー
ヌクレオチジルトランスフェラーゼ
６−Ｏ−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
オロチジンリン酸デカルボキシラーゼ
Ｏ−メチルトランスフェラーゼ
ＯＴＣアーゼ／ＡＴＣアーゼ
フェニルアラニンおよびヒスチヂンアンモニア−リアーゼ
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ
ホスファチジン酸シチジル（ｃｙｔｉｄｙｌｙｌ）トランスフェラーゼ
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ
ｐｆｋＢファミリー炭水化物キナーゼ
ホスホフルクトキナーゼ
ホスホグリセレートキナーゼ
ホスホイノシトール−３−キナーゼ
ホスファチジルイノシトール−４−リン酸  ５キナーゼ
真核生物プロテインキナーゼ
ポリプレニルシンテターゼ
プロテインプレニルトランスフェラーゼ
プリン／ピリミジンホスホリボシルトランスフェラーゼ
ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ
６−ピルボイルテトラヒドロプテリンシンターゼ
ピリドキサル依存性デカルボキシラーゼ
ピリドキサル依存性デカルボキシラーゼ保存ドメイン
ピリドキシンキナーゼ
ピルビン酸キナーゼ
ロダネーゼ
リボソームＲＮＡアデニンジメチラーゼ
Ｓ−アデノシルメチオニンシンテターゼ
ＳＡＩＣＡＲシンテターゼ
セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ
シアリルトランスフェラーゼ
ステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ
ＳｐｏＵ  ｒＲＮＡメチラーゼファミリー
スクアレンおよびフィトエンシンテターゼ
セリン／トレオニンデヒドラターゼ
スルホトランスフェラーゼ
トランスアルドラーゼ
トレハロース−６−リン酸シンターゼドメイン
テトラピロール（コリン／ポルフィリン）メチラーゼ
チミジンキナーゼ
チオプリンメチルトランスフェラーゼ
チミジンピロリン酸要求性酵素
トランスグルタミナーゼファミリー
トランスケトラーゼ
チミジル酸シンターゼ
ｕｂｉＥ／ＣＯＱ５メチルトランスフェラーゼファミリー
ＵＤＰ−グリコシルトランスフェラーゼ
ビタミン−Ｋ依存性γカルボキシラーゼ
オキシドレダクターゼ：
Ｄ−異性体特異的２−ヒドロキシ酸デヒドロゲナーゼ
３−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／イソメラーゼ
３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ
アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ
亜鉛含有アルコールデヒドロゲナーゼ
アドレノドキシンオキシドレダクターゼ
ＡｈｐＣ／ＴＳＡ抗酸化酵素ファミリー
アルデヒドデヒドロゲナーゼ
アルド／ケトレダクターゼ
ビリベルジンレダクターゼファミリー
Ｃ−４メチルステロールオキシダーゼ
Ｃ−５シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼ
シクロオキシゲナーゼ
銅アミンオキシダーゼ
ＦＡＤ／ＮＡＤ結合シトクロムレダクターゼ
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ
デヒドロゲナーゼのモリブドプテリン結合ドメイン
脂肪酸不飽和化酵素
ジヒドロ葉酸レダクターゼ
Ｅ１デヒドロゲナーゼ
グルタミン／ロイシン／フェニルアラニン／バリン  デヒドロゲナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａ）
ＦＡＤ−依存性グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ
ＦＭＮ−依存性デヒドロゲナーゼ
フラビン結合モノオキシゲナーゼ様（Ｆｌａｖｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ｌｉｋｅ）
グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ
グルタチオンペルオキシダーゼ
ＧＭＣオキシドレダクターゼ
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ／ＧＭＰレダクターゼ
イソシトレートおよびイソプロピルリンゴ酸デヒドロゲナーゼ
乳酸塩／リンゴ酸デヒドロゲナーゼ
リポキシゲナーゼ
ＮＡＤ依存性エピメラーゼ／デヒドロゲナーゼファミリー
ＮＡＤ依存性グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ
ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ
ＮＡＤＨ−ユビキノン／プラストキノンオキシドレダクターゼ鎖
ニトロレダクターゼファミリー
ＮＯシンターゼ
オキシドレダクターゼＦＡＤ／ＮＡＤ−結合ドメイン
δ１−ピロリン−５−カルボン酸レダクターゼ
６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ
アラニンデヒドロゲナーゼ／ピリジンヌクレオチドトランスヒド（ｔｒａｎｓｈｙｄ）
オキシドレダクターゼモリブドプテリン結合ドメイン
リボヌクレアーゼレダクターゼ
ステロイド５−αレダクターゼ
短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ
コハク酸デヒドロゲナーゼシトクロムｂサブユニット
テトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ
ＵＤＰ−グルコース／ＧＤＰ−マンノースデヒドロゲナーゼ
ヒドロラーゼ：
α／βヒドロラーゼ
酸セラミダーゼ
アシルホスファターゼ
アシルトランスフェラーゼ
アデノシンデアミナーゼ
Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロラーゼ
ＡｄｏＭｅｔデカルボキシラーゼ
アミダーゼ
アルギナーゼ
アスパラギナーゼ
アスパルチルプロテアーゼ
アスタチン／ｍ１２ａ金属結合タンパク質分解酵素（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）
プレニルプロテアーゼ２
真核生物カルボニックアンヒドラーゼ
カルボキシルエステラーゼ
ＡＴＰ依存性プロテアーゼのＣｌｐファミリー
２’，３’サイクリックヌクレオチド３’ホスホジエステラーゼ
シチジンデアミナーゼ
ディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ）
ｄＵＴＰアーゼ
エステラーゼ
フルクトース−１−６−ビスホスファターゼ
α−Ｌ−フコシダーゼ
金属結合タンパク質分解酵素ファミリー
グリコシルヒドロラーゼファミリー１
ヒアルロニダーゼ
ＧＴＰシクロヒドロラーゼＩ
ハロ酸（ｈａｌｏａｃｉｄ）デハロゲナーゼ様ヒドロラーゼ
ヘモグロビナーゼ（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎａｓｅ）
ヘパリナーゼ
ヒストン脱アセチル化酵素
インスリナーゼ
リポプロテインリパーゼなど
リゾホスホリパーゼ
ペプチダーゼファミリーｍ１７
金属結合タンパク質分解酵素ファミリーＭ４１
金属結合タンパク質分解酵素のレイスマノリシン（ｌｅｉｓｈｍａｎｏｌｙｓｉｎ）ファミリー
Ｍ２４プロテアーゼ
マトリックス金属結合タンパク質分解酵素
ｍｕｔＴ／８−ＯＸＯ−ｄＧＴＰアーゼ
プロテアーゼの神経溶解素ファミリー
ヌクレオチドピロホスファターゼ（アルカリホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅ））
プロコラーゲンＮ−プロテイナーゼ
３’５’−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ
ＡｒｇＥ／ＤａｐＥ／Ａｃｙ１／Ｃｐｇ２ファミリー
ホスホリラーゼファミリー
ホスホリパーゼＡ２
ホスホリパーゼＣ
ホスホリパーゼＤ
ポルホビリノーゲンデアミナーゼ
ピロホスファターゼ
プロリルオリゴペプチダーゼ
ピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ
Ｒａｓ様ＧＴＰアーゼに対するＧＴＰアーゼ活性化因子
腎ジペプチダーゼ
金属結合タンパク質分解酵素のＡＤＡＭファミリー
セリンカルボキシペプチダーゼ
プロテアーゼのサブチラーゼファミリー
スルファターゼ
チオエステラーゼドメイン
チオラーゼ
トレハラーゼ
トリプシン様セリンプロテアーセ
ウラシル−ＤＮＡグリコシラーゼ
亜鉛カルボキシペプチダーゼ
亜鉛プロテアーゼ
イソメラーゼ：
エノイル−ＣｏＡヒドラターゼ／イソメラーゼ
ステロールイソメラーゼ
グルコサミン−６−リン酸イソメラーゼ
グリオキサラーゼ
マンノース−６−リン酸イソメラーゼ（ｆａｍ１）
メチルアシル−ＣｏＡラセマーゼ
マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）
グルコースリン酸イソメラーゼ
ホスホグルコムターゼ／ホスホマンノムターゼ
ホスホグリセレートムターゼファミリー
トリオースホスフェートイソメラーゼ
ｔＲＮＡプソイドウリジンシンターゼ
他の酵素およびレセプター：
ホルボールエステル／ＤＡＧ結合ドメイン
リン脂質スクランブラーゼ（ｓｃｒａｍｂｌａｓｅ）
核ホルモンレセプター
Ｇ−タンパク連結レセプター
セリン／トレオニンキナーゼ
チロシンキナーゼ
２特異性（Ｄｕａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）キナーゼ。
【００２８】
（遺伝子ＩＤ１５９８６）
ヒト１５９８６配列（配列番号１）（カルシウム／カルモジュリン（ＣａＭ）ＣａＭＫＩ様プロテインキナーゼ（ｇｉ｜９８３７３４１）としても公知）は、非翻訳領域を含む約１５７９ヌクレオチド長である。配列番号１の核酸およそ８８〜１１６１に位置するコード配列は、３５７アミノ酸のタンパク質（配列番号２）をコードする。
【００２９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価した場合、１５９８６  ｍＲＮＡは、正常な乳房組織プールと比較した場合、乳房腫瘍プール（各３つの腫瘍の単一のサンプルプール）において、高レベルで発現された。腫瘍組織パネルのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１５９８６  ｍＲＮＡが、そのそれぞれの正常組織サンプルの各々の３つのサンプルと比較した場合、４／６の乳房腫瘍サンプル、３／６の卵巣腫瘍サンプル、３／５の肺腫瘍サンプル、および１／５の結腸腫瘍サンプルにおいて発現されたことを示した。
【００３０】
血管形成パネル（胎児組織  対  成体組織）のＴａｑＭａｎ分析は、３／１２の胎児組織が、３２／３４の成体組織よりも高レベルの１５９８６  ｍＲＮＡを発現したことを示した。特に、１５９８６  ｍＲＮＡレベルは、７／７の成体心臓サンプルに対して、１／１の胎児心臓サンプルでより高かった。別の血管形成パネル（血管腫、ならびに壊死性腫瘍および血管形成性腫瘍）のＴａｑＭａｎ分析は、１５９８６  ｍＲＮＡが、１／１の正常皮膚組織サンプルに対して、４／８の血管腫において増加したことを示した。
【００３１】
１５９８６  ｍＲＮＡの発現レベルはまた、そのそれぞれの正常組織の１／１のサンプルに対して、１／４の乳房腫瘍、１／３の結腸腫瘍、および３／３の肺壊死性腫瘍において増加し、そして１／１の正常腎臓組織サンプルに対して、１／１のウィルムス腫瘍において増加した。
【００３２】
インビトロの内皮細胞増殖、停止および管形成（ＥＣ／ＰＡＴ）を評価するＴａｑＭａｎパネルにおいて、１５９８６  ｍＲＮＡは、１／１の停止ＨＵＶＥＣサンプルに対して、マトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）における３／２のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）管形成サンプルにおいて増加した。
【００３３】
拡大した乳癌パネルのＴａｑＭａｎ分析は、１５９８６  ｍＲＮＡ発現が、４／４の正常乳房組織サンプルに対して、８／１１の乳房侵襲性腺管腫瘍において増加したことを示した。さらに、１５９８６  ｍＲＮＡ発現は、転移部位由来の５／５の正常組織サンプルおよび４／４の正常乳房組織サンプルに対して、２／５の乳房転移において増加した。
【００３４】
拡大した肺パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、１５９８６  ｍＲＮＡ発現が、６／６の正常肺組織サンプルに対して、１３／３３の原発性肺腫瘍において増加したことを示した。
【００３５】
インサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）によって評価したところ、１５９８６は、原発性卵巣癌および原発性乳癌において発現された。正常な乳房組織および卵巣組織は、発現に対してネガティブである。いくつかの血管形成組織（例えば、胎児腎臓）もまた、１５９８６の発現を示した。
【００３６】
ＣａｍＫＩ様プロテインキナーゼである１５９８６は、ヒト（ｓｐ｜Ｑ１４０１２）、ラット（ｓｐ｜Ｑ６３４５０）およびマウス（ｇｉ｜１５９２８７２６）Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性ＰＫＩに対して８２％相同である。１５９８６は、インビトロキナーゼアッセイにおいて活性であることが示されており、そしてこのキナーゼ活性は、Ｃａ２＋／カルモジュリンに依存することが実証された（Ｂｌｏｏｄ  ２０００  ９６（９）：３２１５−３２２３）。
【００３７】
１５９８６は、ＣＲＥＢおよびＣＲＥＭの活性化をもたらすサイトカインシグナル伝達経路に関与する。１５９８６が関与することが示されたサイトカインの１つであるＩＬ−８は、血管形成、腫瘍増殖および多数の癌（黒色腫および前立腺癌を含む）における転移に関与する。ＣＲＥＢの活性化は、多数の異なる設定における腫瘍増殖に重要であることが示されている（Ｂｌｏｏｄ  ２０００、９６，３２１５−３２２３；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１４３，３６５１−７；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９６，２７１，２０９３０−４；Ｂｉｏｍｅｔａｌｓ  １９９８，１１，３３１−４３；ＪＢｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９９，２７４，１００８６−９３；Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００１，２１，２７５−８６およびＭｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２０００，２１２，２９−３４）。
【００３８】
１５９８６の機能および発現に起因して、１５９８６活性のインヒビターは、腫瘍増殖、血管形成および転移を阻害する。１５９８６活性のモジュレータは、ヒトの癌（乳癌、肺癌および腫瘍血管形成を含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１５９８６ポリペプチドは、１５９８６活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００３９】
（遺伝子ＩＤ２１８８）
ヒト２１８８配列（配列番号３）（血清／グルココルチコイド調節キナーゼ様（ＳＧＫＬ）としても公知）は、非翻訳領域を含む約２３９１ヌクレオチド長である。配列番号３の核酸およそ２２〜１５１２に位置するコード配列は、４９６アミノ酸のタンパク質（配列番号４）をコードする。
【００４０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価した場合、２１８８  ｍＲＮＡは、正常な結腸組織プールと比較した場合、結腸腫瘍プール（各３つの腫瘍の単一のサンプルプール）において、高レベルで発現された。腫瘍組織パネルのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２１８８  ｍＲＮＡが、そのそれぞれの正常組織サンプルの各々の３つのサンプルと比較した場合、３／６の乳房腫瘍、６／６の肺腫瘍、および２／５の結腸腫瘍において発現されたことを示したが、発現は一般に、結腸において高かった。
【００４１】
血管形成パネル（胎児組織  対  成体組織）のＴａｑＭａｎ分析は、２１８８  ｍＲＮＡ発現が、３４／３４の成体組織に対して、４／１２の胎児組織においてより高かったことを示した。特に、２１８８  ｍＲＮＡ発現レベルは、２／２の胎児肝臓サンプルおよび２／２の胎児腎臓サンプルにおいて高かった。別の血管形成パネル（血管腫、ならびに壊死性腫瘍および血管形成性腫瘍）のＴａｑＭａｎ分析は、２１８８  ｍＲＮＡ発現が、正常な皮膚組織と比較した場合、２／８の血管腫において増加し、そしてそのそれぞれの正常組織の単一サンプルに対して壊死性腫瘍（１／３の卵巣および３／３の肺）において増加したことを示した。
【００４２】
インビトロの内皮細胞増殖、停止および管形成（ＥＣ／ＰＡＴ）を評価するＴａｑＭａｎ分析において、２１８８  ｍＲＮＡ発現は、２／２の停止ＨＵＶＥＣ細胞サンプルに対して、マトリゲル）における１／３のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）管形成サンプルにおいて増加した。
【００４３】
拡大した肺癌パネルのＴａｑＭａｎ分析は、２１８８  ｍＲＮＡ発現が、３／２０の肺腫瘍において増加し、４／４の正常肺組織サンプルにおいて、ほとんどかまたは全く発現しなかったことを示した。
【００４４】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、原発性肺腫瘍、正常肺、および血管形成組織を示す胎児組織を試験するように設計された。ＩＳＨ実験からの結果は、Ｔａｑｍａｎ分析によって観察されたデータと一致する。
【００４５】
ＳＧＫ１転写は、以下のアゴニスト／条件によって誘導される：血清：グルココルチコイド；ミネラルコルチコイド；ＦＳＨ；ＬＨ；血管作用性腸ポリペプチド；カルバコール；ＴＧＦ−β；ＧＭＣＳＦ；ｆＭＬＰ；ＴＮＦ−α；トロンビン；リポポリサッカリド；高張性；高グルコース；およびニューロン損傷または興奮毒性。しかし、ＳＧＫＬ転写は、血清またはグルココルチコイドによって誘導されない（Ｌａｎｇ  ＆  Ｃｏｈｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＳＴＫＥ  ２００１，１０８，ｒｅ１７，１−１１）。ＳＧＫ１、ＳＧＫ２およびＳＧＫＬは、ＩＧＦ−１および酸化的ストレスによる細胞の刺激によって活性化される。過酸化水素によるＳＧＫ１の活性化は、ワートマニンまたはＬＹ２９４００２によって完全に阻害され、一方、ＳＧＫ２およびＳＧＫＬの活性化は、部分的にしか阻害されない。３つ全てのＳＧＫは、ＰＤＫ１によって活性化される。
【００４６】
ＳＧＫ１に対する公知の基質としては、ＧＳＫ３β、Ｂ−Ｒａｆ、ＦＫＨＲＬ１（細胞生存）およびＮｅｄｄ４（ＥＮａＣに対するｕｂリガーゼ、コントロール細胞容量）が挙げられる。ＳＧＫＬに対する公知の基質としては、ＦＫＨＲＬ１およびＧＳＫ−３β（ＢＢＲＣ  ２００２，２９３，１１９１−６）が挙げられる。ＳＧＫ１、ＳＧＫ２およびＳＧＫＬは、Ｋｖ１電位型Ｋ（＋）チャネルをアップレギュレートするが、直接基質は知られていない。この効果は、上皮輸送、細胞増殖および神経筋興奮性を調節し得る（Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ２００２，４４５，６０−６）。ＩＧＦ−１誘導性の増殖は、この調節を必要とするようである（Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ２００２，４４５，６２５−３４）。
【００４７】
２１８８は、細胞増殖、アポトーシス保護、およびおそらく細胞容量を調節する、ホスファチジル−イノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の下流のＳＧＫプロテインキナーゼである。２１８８は、活性化後のその個々の局在化に起因して、ＡＫＴとは独立して作用する。２１８８は、ＩＬ−３、ＩＧＦ−１またはＥＧＦによる刺激の後に活性化される。２１８８の阻害は、腫瘍細胞増殖を防止し、かつ少なくともＦＫＨＲ媒介経路の活性化によるアポトーシスを促進する。
【００４８】
２１８８の機能および発現に起因して、２１８８活性のモジュレータは、ヒトの癌（結腸癌、肺癌および腫瘍血管形成を含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の２１８８ポリペプチドは、２１８８活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００４９】
（遺伝子ＩＤ２０７４３）
ヒト２０７４３配列（配列番号５）（リボソームプロテインキナーゼＢ（ＲＳＫ−Ｂ）としても公知）は、非翻訳領域を含む約３１３１ヌクレオチド長である。配列番号５の核酸およそ６６〜２３８４に位置するコード配列は、７７２アミノ酸のタンパク質（配列番号６）をコードする。
【００５０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したところ、２０７４３  ｍＲＮＡは、ほとんどの組織において低レベルで発現された。２０７４３  ｍＲＮＡは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、冠状平滑筋細胞（ＳＭＣ）、脳細胞および赤血球細胞において高度に発現された。２０７４３  ｍＲＮＡは、正常結腸組織プールと比較した場合、原発性結腸腫瘍プール（各３つの腫瘍の単一のサンプルプール）において３６倍大きいレベルで発現された。
【００５１】
腫瘍パネルのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２０７４３  ｍＲＮＡが、２／３の正常乳房サンプルに対して４／５の原発性乳房腫瘍サンプルにおいて、５〜２４倍大きいレベルで発現され、２／３の正常卵巣サンプルに対して３／６の原発性卵巣腫瘍サンプルにおいて、２〜１２倍大きいレベルで発現され、そして２／３の正常結腸サンプルに対して２／４の原発性結腸腫瘍において、１５０〜２１０倍大きいレベルで発現されたことを示した。
【００５２】
２０７４３  ｍＲＮＡはまた、５／５の肺腫瘍サンプルにおいて発現を示し、２／２の正常腫瘍サンプルにおいては発現を示さなかった。
【００５３】
２０７４３  ｍＲＮＡは、正常肝臓サンプルと比較した場合、プールされた結腸肝臓転移サンプルにおいて、７倍大きいレベルで発現され、そして停止ＨＭＶＥＣと比較した場合、増殖しているヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）において、１５倍大きいレベルで発現された。
【００５４】
拡大した結腸癌組織パネルのＴａｑＭａｎ分析は、２０７４３  ｍＲＮＡが、４／６の正常結腸サンプルに対して５／１３の原発性結腸腫瘍サンプルにおいて、２〜６倍大きいレベルで発現されたことを示した。２０７４３  ｍＲＮＡは、６／６の肝臓サンプルにおいて非常に低い発現を有し、３／３の結腸から肝臓への転移において、より高い発現を有した。
【００５５】
卵巣癌パネルのＴａｑＭａｎ分析において、癌転移がその原発性腫瘍と比較される場合、２０７４３  ｍＲＮＡは、そのそれぞれの原発性卵巣腫瘍と比較した場合、６／７の転移において、３〜１７倍大きいレベルで発現された。
【００５６】
ＰＩ３キナーゼパネルのＴａｑＭａｎ分析において、２０７４３  ｍＲＮＡ発現は、ＬＮＣａＰ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＣＦ−７  Ｔｅｔ−ＯｆｆおよびＮＣＩ−Ｈ１２５癌細胞株において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼのＥＣ５０の約８倍で１２時間処理した後に、２分の１〜３０分の１に減少した。
【００５７】
乳癌細胞モデルパネルにおいて、ＭＣＦ１０Ａ細胞における２０７４３  ｍＲＮＡ発現は、１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦでの８時間の処理によって、４倍に増加し、そして１０ｎＭのＩＧＦ１での３時間の処理によって、３倍に増加した。
【００５８】
最後に、拡大した肺癌のＴａｑＭａｎパネルにおいて、２０７４３  ｍＲＮＡは、６／６の正常肺組織サンプルに対して１１／３３の原発性肺腫瘍サンプルにおいて、増加したレベル（２〜４９倍）で発現された。
【００５９】
２０７４３のインサイチュハイブリダイゼーション実験は、この標的が、原発性結腸腫瘍および原発性卵巣腫瘍、および結腸から肺への転移において、主に発現されることを示す。原発性肺腫瘍は、この遺伝子を発現するが、低レベルであり、腫瘍のサブセットにおいてのみで発現される。
【００６０】
ＲＳＫ−Ｂは、酵母ツーハイブリッドアッセイにおいて、ｐ３８マイトジェン活性化キナーゼ（ＭＡＰＫ）αに結合する新規のリボソームＳ６キナーゼファミリーのメンバーであると同定されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（４５）：２９６６１−２９６７１）。ＲＳＫ−Ｂは、ｐ３８α、およびＥＲＫ１によって活性化されることが見出されており、このことは、ＲＳＫ−Ｂがｐ３８αとＥＲＫ１  ＭＡＰＫ経路との間の集中点を示し得ることを示唆する。ＭＡＰＫカスケードは、マイトジェンおよび細胞ストレスから適切な細胞応答へのシグナル伝達に関与し、そして細胞の増殖、分化および生存を含む多くの機能に必要である（Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：３７−４０）。転写因子である、環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）およびｃ−ｆｏｓは、ＲＳＫ−Ｂ基質であることが示されており、そしてＲＳＫ−Ｂは、ＣＲＥＢ活性およびＡＰ−１活性を制御した。種々の刺激因子（腫瘍壊死因子α、上皮成長因子、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテートおよびイオノマイシンを含む）は、ｐ３８経路およびＥＲＫ経路の両方を介してＲＳＫ−Ｂのリン酸化および持続的な活性化を誘導することが示されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（３１）：２３５４９−２３５５８，２０００）。ＲＳＫ−Ｂ由来の原発性胚性線維芽細胞（ＭＳＫ−２としても公知）ノックアウトマウスの研究は、ＲＳＫ−Ｂが、転写因子のＣＲＥＢおよびＡＴＦ−１のマイトジェン誘導性およびストレス誘導性のリン酸化に必要であることを示した（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２２（８）：２８７１−２８８１，２００２）。
【００６１】
２０７４３  ｍＲＮＡは、同じ原発性腫瘍と比較した場合、卵巣癌転移において高レベルで発現される。２０７４３  ｍＲＮＡ発現は、ＥＧＦ処理およびＩＧＦ１処理によって、ＭＣＦ１０Ａ細胞において増加され、そしてＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の阻害によって減少され、このことは、２０７４３が増殖／生存シグナルの下流エフェクターであることを示唆している。２０７４３は、転写因子であるＣＲＥＢおよびＡＴＦ−１のマイトジェン誘導性およびストレス誘導性のリン酸化における公知のプレイヤーである。２０７４３の阻害は、ＣＲＥＢのマイトジェン誘導性またはストレス誘導性の活性化リン酸化をブロックし、それにより腫瘍増殖を阻害する。
【００６２】
２０７４３の機能および発現に起因して、２０７４３活性のモジュレータは、ヒトの癌（卵巣癌を含むが、これに限定されない）の処置において有用である。本発明の２０７４３ポリペプチドは、２０７４３活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００６３】
（遺伝子ＩＤ９１４８）
ヒト９１４８配列（配列番号７）（ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］（キノンレダクターゼ１）（ＱＲ１）、ＤＴ−ジアフォラーゼ（ＤＴＤ）またはメナヂオンレダクターゼとしても公知）は、非翻訳領域を含む約２４４７ヌクレオチド長である。配列番号７の核酸およそ５１〜８７５に位置するコード配列は、２７４アミノ酸のタンパク質（配列番号８）をコードする。
【００６４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価した場合、９１４８  ｍＲＮＡ発現は、そのそれぞれのプールされた正常組織と比較して、プールされた結腸腫瘍（３つの組織サンプルの単一のサンプルプール）、プールされた肺腫瘍およびプールされた卵巣腫瘍において増加した。高い９１４８  ｍＲＮＡ発現レベルを示す他の組織は、冠状平滑筋、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）および原発性骨芽細胞を含んだ。
【００６５】
腫瘍パネルのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、９１４８  ｍＲＮＡが、その正常組織と比較して、乳房腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍および結腸腫瘍において高レベルで発現されたことを示した。９１４８  ｍＲＮＡは、増殖中のヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）およびヒト結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６において非常に高いレベルで発現された。
【００６６】
拡大した結腸癌パネルにおいて、９１４８  ｍＲＮＡ発現は、正常結腸サンプルと比較して、過形成性結腸サンプル、腺腫様ポリープ、腺腫および腺癌において増加した。９１４８  ｍＲＮＡ発現はまた、正常結腸および正常肝臓と比較した場合、結腸から肝臓への転移において増加した。
【００６７】
９１４８は、細胞傷害性解毒作用に関与する酸素非依存性レダクターゼであるＤＴ−ジアフォラーゼをコードする（Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ  ２００２；３６（６）：３９５−９）。腫瘍におけるＤＴ−ジアフォラーゼのアップレギュレーションは、一般に、生体還元性抗腫瘍薬を活性化するという利点を利用する（Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ２００２；８（１５）：１３１９−３３）。しかし、ＤＴ−ジアフォラーゼはまた、腫瘍発生性シグナル伝達の結果として増加する毒素を代謝し得る（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０００；２１（１０）：１８１３−９）。従って、９１４８の選択的阻害は、低酸素性腫瘍において天然に存在する細胞傷害性化合物の増加を生じ得、その結果、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じる。
【００６８】
９１４８の機能および発現に起因して、９１４８活性のモジュレータは、ヒトの癌（乳癌癌、肺癌および卵巣癌を含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の９１４８ポリペプチドは、９１４８活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００６９】
（遺伝子ＩＤ９１５１）
ヒト９１５１配列（配列番号９）（Ｌ−イジトール（ｉｄｉｔｏｌ）−２デヒドロゲナーゼ（ソルビトールデヒドロゲナーゼ）としても公知）は、非翻訳領域を含む約１８０８ヌクレオチド長である。配列番号９の核酸およそ１４２〜１２１５に位置するコード配列は、３５７アミノ酸のタンパク質（配列番号１０）をコードする。
【００７０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価した場合、９１５１  ｍＲＮＡ発現は、そのそれぞれのプールされた正常組織と比較して、プールされた結腸腫瘍、プールされた肺腫瘍およびプールされた前立腺腫瘍において増加した。９１５１  ｍＲＮＡを高レベルで発現する他の組織は、正常骨格筋、脳下垂体、脳、ＨＵＶＥＣおよび赤血球細胞を含んだ。
【００７１】
腫瘍パネルのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、９１５１  ｍＲＮＡ発現が、その正常組織と比較して、乳房腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍において増加したことを示した。９１５１  ｍＲＮＡはまた、正常肝臓、およびヒト結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６において非常に高レベルで発現された。拡大した結腸癌パネルにおいて、９１５１  ｍＲＮＡ発現は、正常結腸サンプルと比較して過形成性結腸サンプル、腫瘍様ポリープ、腺腫および腺癌において増加した。９１５１  ｍＲＮＡ発現はまた、正常結腸と比較した場合、結腸から肝臓への転移において増加した。
【００７２】
９１５１は、Ｌ−イジトール２−デヒドロゲナーゼ（ソルビトールデヒドロゲナーゼ）をコードする。ソルビトールデヒドロゲナーゼは、２工程ポリオール経路の二番目である、ソルビトール（食餌源またはグルコース代謝から誘導される）からフルクトースへの変換を触媒する（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２；４５：５１１−２８）。ほとんどの組織におけるソルビトールデヒドロゲナーゼの機能は未知であるが、ポリオール経路が挙げられる、糖尿病合併症の病因において重要な役割を果たすようであり、従って、このポリオール経路はグルコース代謝に重要である（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １９９７；４６：８６−９２）。９１５１の阻害は、癌細胞におけるグルコース代謝に悪影響を与え得、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じる。
【００７３】
９１５１の機能および発現に起因して、９１５１活性のモジュレータは、ヒトの癌（乳癌、結腸癌および肺癌を含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の９１５１ポリペプチドは、９１５１活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００７４】
（遺伝子ＩＤ９７９１）
ヒト９７９１配列（配列番号１１）（コリンホスフェートシチジリルトランスフェラーゼＡとしても公知）は、非翻訳領域を含む約１２８６ヌクレオチド長である。配列番号１１の核酸およそ４６〜１１４９に位置するコード配列は、３６７アミノ酸のタンパク質（配列番号１２）をコードする。
【００７５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価した場合、９７９１  ｍＲＮＡは、その正常組織プールと比較して、結腸腫瘍プールおよび肺腫瘍プールにおいてより高いレベルで発現された。９７９１  ｍＲＮＡはまた、ＨＵＶＥＣおよび骨格筋において多く発現された。
【００７６】
腫瘍パネルのさらなるＴａｑＭａｎ分析は、９７９１  ｍＲＮＡが、そのそれぞれの正常組織サンプルと比較した場合、乳房腫瘍、卵巣腫瘍および肺腫瘍において高レベルで発現されたことを示した。血管形成パネルのＴａｑＭａｎ分析（胎児組織  対  成体組織）は、９７９１  ｍＲＮＡが、ほとんどの成体血管形成性組織サンプルと比較して、胎児組織（肝臓、副腎、腎臓、心臓および臍帯紐を含む）において多く発現されたことを示した。さらなる血管形成パネル（血管腫、壊死性腫瘍および血管形成性腫瘍）のＴａｑＭａｎ分析は、９７９１  ｍＲＮＡが、その正常コントロールと比較して、血管腫および壊死性腫瘍（乳房腫瘍、結腸腫瘍および肺腫瘍）においてより高いレベルで発現されたことを示した。
【００７７】
拡大した肺腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、９７９１  ｍＲＮＡが、正常肺組織サンプルと比較した場合、扁平細胞癌および小細胞肺癌腫瘍において増加したことを示した。異種移植片適合性（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ−ｆｒｉｅｎｄｌｙ）癌細胞株のＴａｑＭａｎ分析は、９７９１  ｍＲＮＡが、評価された全ての癌細胞株において発現され、特に、ＭＣＦ７、ＺＲ７５、ＤＬＤ１およびＳＷ６２０において高レベルで発現されることを示した。
【００７８】
９７９１のインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）分析は、正常コントロールと比較して、乳房腫瘍および肺腫瘍において増加した９７９１  ｍＲＮＡの発現を示した。さらに、血管腫および血管形成胎児組織は、９７９１  ｍＲＮＡを発現した。
【００７９】
ＣＤＰ−コリン経路は、ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）によるホスファチジルコリンからのホスファチデート（ＰＡ）およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の生成を誘導および増幅することにおいて重要な機構を示す。ＣＤＰ−コリン経路は、Ｒａｓ形質転換に応答してアップレギュレートされる。９７９１は、この経路の律速段階を示す。この経路のダウンレギュレーションは、増殖阻害およびアポトーシスを生じる。従って、９７９１の阻害はまた、増殖阻害およびアポトーシスを生じる。
【００８０】
９７９１の機能および発現に起因して、９７９１活性のモジュレータは、ヒトの癌（腫瘍血管形成、乳癌および肺癌を含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の９７９１ポリペプチドは、９７９１活性のモジュレータについてスクリーニングする際に有用である。
【００８１】
（遺伝子ＩＤ  ４４２５２）
ヒト４４２５２（配列番号１３）（ラブキネシン６（ＲＡＢ６相互作用キネシン様タンパク質）としても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ２９７２ヌクレオチド長である。配列番号１３のおよそ核酸２８〜２７００に位置するコード配列は、８９０アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１４）。
【００８２】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、４４２５２  ｍＲＮＡ発現は、ＨＵＶＥＣ、ヘマジオーマ、骨芽細胞、好中球、赤血球系細胞、ならびに卵巣、結腸、および肺プール（３つの組織単離体の単一のサンプルプール）に限定され、正常結腸および肺プール（３つの組織単離体の単一のサンプルプール）での発現は検出不可能だった。
【００８３】
腫瘍パネルにおけるさらなるＴａｑＭａｎ分析は、４４２５２  ｍＲＮＡが、そのそれぞれの正常組織サンプル（３／３乳房、３／３卵巣、２／２肺、３／３結腸）と比較した場合、３／５の乳房腫瘍、４／５の卵巣腫瘍、４／６の肺腫瘍、および３／５の結腸腫瘍において増加したレベルで発現されたことを示した。さらに、４４２５２  ｍＲＮＡは、休止ＨＭＶＥＣと比較した場合、増殖ＨＭＶＥＣにおいてより高いレベルで発現された。
【００８４】
血管形成パネルにおけるＴａｑＭａｎ分析（胎児組織  対  成体組織）は、４４２５２  ｍＲＮＡが、成体血管形成性組織サンプル（３２／３４）と比較して、胎児組織（肝臓（２／２）、腎臓（２／２）、および心臓（１／１）を含む）において高度に発現されたことを示した。４４２５２  ｍＲＮＡは、成体パネルからの子宮内膜腫瘍および子宮腫瘍においてのみ発現された。さらなる血管形成パネル（血管腫、壊死性腫瘍および血管形成性腫瘍）におけるＴａｑＭａｎ分析は、４４２５２  ｍＲＮＡが、１／１の正常皮膚組織サンプルと比較して、２／８の血管腫においてより高いレベルで発現されたことを示した。４４２５２はまた、それらの正常コントロール（１／１の結腸および１／１の卵巣）と比較して、壊死性腫瘍（２／３の結腸腫瘍および３／４の卵巣腫瘍）においてより高いレベルで発現された。４４２５２  ｍＲＮＡはまた、正常コントロール（腎臓（１／１））と比較して、ウィルム腫瘍（１／１）においてより高いレベルで発現された。
【００８５】
拡張卵巣腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、４４２５２  ｍＲＮＡの発現が、５／５の正常卵巣組織サンプルと比較した場合、５／１１の漿膜卵巣腫瘍において増加したことを示した。さらに、４４２５２  ｍＲＮＡ発現は、５／５の正常肺組織サンプルと比較した場合、１／３の透明細胞卵巣癌腫瘍サンプルにおいて増加した。４４２５２  ｍＲＮＡはまた、正常ファローピウス管組織サンプル（２／２）と比較した場合、ファローピウス管原発性腫瘍サンプル（２／２）においてより高いレベルで発現された。
【００８６】
ＰＩ３ＫインヒビターＬＹ２９４００２の適用のＴａｑＭａｎ分析は、４４２５２が、評価した乳癌細胞株の３／４において、１２時間後にＰＩ３Ｋ阻害によりダウンレギュレートされたことを実証した。ＴａｑＭａｎ分析はまた、４４２５２が、それらの正常コントロール（肺ＨＭＶＥＣ（３／３）またはＨＵＶＥＣ（１／１））と比較して、増殖肺ＨＭＶＥＣ（３／３）またはＨＵＶＥＣ（１／１）においてアップレギュレートされたことを実証した。
【００８７】
４４２５２のＩＳＨ分析は、非常に限定的な発現を示した。乳房腫瘍および卵巣腫瘍ならびに胎児肝臓において、中程度から高度の発現があった。正常卵巣組織または乳房組織において発現は見られなかった。このＩＳＨデータは、臨床ＴａｑＭａｎデータを確認する。
【００８８】
有糸分裂の後期段階において、ラブキネシン６は、紡錘体の中央領域に局在し、細胞質分裂の間の中央体において見られた。Ｍ期の間のこの局在化の機能的な重要性は、抗体微量注入研究により、二核細胞において排他的に、細胞質分裂の完全な失敗を示すことが明らかになった。これらの結果は、ＭＫＬＰ−１の役割（Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００１，２１，２９４４−５５）とははっきりと異なる、後半の後期Ｂおよび／または細胞質分裂におけるラブキネシン６の重要な役割を実証している。ラブキネシン６は、有糸分裂細胞において蓄積し、そこで、後期には紡錘体の中央領域に、終期には切断溝および中央体に局在化する。ラブキネシン６の過剰発現は、細胞死の原因となる細胞分裂障害を引き起こす。抗ラブキネシン６抗体の微量注入は、切断溝形成（従って、細胞質分裂）を欠く二核細胞を生じる（ＥＭＢＯ  Ｊ，２０００，１９，５７１１−９）。ラブキネシン６は、単球条件培地または腫瘍壊死因子αにより活性化された内皮細胞から同定された５つの新規のサイトカイン応答性遺伝子のうちの１つであることが示された（Ｂｌｏｏｄ  １９９９，９３，３４１８−３１）。
【００８９】
４４２５２は、終期における切断溝形成に関与する重要なキネシンである。腫瘍における４４２５２のアップレギュレーションは、より強力な有糸分裂指標であることを示し、細胞質分裂を通じた進行を促進すると考えられる。多くの文献は、内皮細胞における４４２５２の発現（血管形成における重要な役割を示している）を示している。４４２５２の阻害は、腫瘍血管新生を補助して、内皮細胞増殖を防止すると考えられる。さらに、４４２５２を発現する腫瘍は、それらの細胞周期の進行が有意に遅い。
【００９０】
４４２５２の機能および発現に起因して、４４２５２活性のモジュレータは、ヒトの癌（腫瘍血管形成、乳癌および卵巣癌を含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の４４２５２ポリペプチドは、４４２５２活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００９１】
（遺伝子ＩＤ  １４１８４）
ヒト１４１８４（配列番号１５）（セリン／スレオニンプロテインキナーゼＥＭＫとしても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ２９４６ヌクレオチド長である。配列番号１５のおよそ核酸４０８〜２６４５に位置するコード配列は、７４５アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１６）。
【００９２】
転写プロファイリングは、肺腫瘍対正常肺サンプルのパネルにおいて、増加した１４１８４  ｍＲＮＡ発現を同定した。ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、１４１８４  ｍＲＮＡ発現は、正常組織において広がっており、膵臓および中枢神経系組織における発現が最も高かった。ＴａｑＭａｎ分析は、１４１８４  ｍＲＮＡが肺腫瘍、乳房腫瘍、および卵巣腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。さらなるＴａｑＭａｎ分析は、野生型ｐ５３が再導入されたＮＣＩ−Ｈ１２５細胞（ｐ５３変異体）における１４１８４  ｍＲＮＡ発現の減少を示した。
【００９３】
１４１８４によりコードされるタンパク質のｄｏｒｏｓｏｐｈｉａホモログ（Ｐａｒ−１）は、最近、ｗｎｔ経路のシグナル伝達成分であり（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ  ２００１；３：６２８−６３６）、固形腫瘍の発生および進行において役割を果たすと考えられる。詳細には、Ｐａｒ−１は、Ｂ−カテニンシグナル伝達を強化し、同時にＪＮＫ経路を阻害する。１４１８４の過剰発現によるこの経路の摂動（ｐｅｒｔｕｂａｔｉｏｎ）は、異常なｗｎｔシグナル伝達を駆動することにより腫瘍形成に寄与すると考えられる。
【００９４】
１４１８４の機能および発現に起因して、１４１８４活性のモジュレータは、ヒトの癌（乳癌、卵巣癌、および肺癌を含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の１４１８４ポリペプチドは、１４１８４活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【００９５】
（遺伝子ＩＤ  ４２４６１）
ヒト４２４６１配列（配列番号１７）（ヘリカーゼ様転写因子（ＨＬＴＦ）；クロマチン、サブファミリーａ、メンバー３のＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリクス結合、アクチン依存性レギュレーター；またはＡＴＰａｓｅ、ＤＮＡ結合タンパク質（ＨＩＰ１１６）としても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ５４５７ヌクレオチド長である。配列番号１７のおよそ核酸３１３〜３３４２に位置するコード配列は、１００９アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１８）。
【００９６】
転写プロファイリングは、肺腫瘍（１０／２１の腫瘍において＞２ｘ）対正常肺サンプルのサブセットにおいて、増加した４２４６１  ｍＲＮＡ発現を同定した。ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、４２４６１  ｍＲＮＡは、それぞれの正常組織サンプルと比較して、６／６の肺腫瘍および２／６の乳房腫瘍においてアップレギュレートされていた。拡張パネルにおけるさらなるＴａｑＭａｎ分析は、正常肺組織サンプルと比較して、４２４６１  ｍＲＮＡが１８／３５の肺腫瘍サンプルにおいてアップレギュレートされていたことを示した。さらなる分析は、野生型ｐ５３が再導入されたＮＣＩ−Ｈ１２５細胞（ｐ５３変異体）における４２４６１  ｍＲＮＡ発現の減少を示した。
【００９７】
４２４６１に対して実施されたインサイチュハイブリダイゼーション実験は、原発性肺腫瘍が、４２４６１についてポジティブであることを示した（６／７の肺サンプル対０／２の正常肺組織サンプル）。正常な肺上皮細胞における発現は見られなかった。
【００９８】
４２４６１（ＨＬＴＦ）は、転写活性化および抑制において役割を果たすクロマチンリモデリングタンパク質のＳＷＩ／ＳＮＦファミリーのメンバーである。ＨＬＴＦを含む多くのファミリーメンバーは、腫瘍サプレッサーと関係付けられているが、それよりずっと複雑なものであることが明らかになりつつある。腫瘍抑制においてＲｂタンパク質と共に機能するようであるＢｒｇ１は、発達した胃癌腫において増加した発現レベルを有することが示された。これは、Ｆ９癌腫瘍細胞の生存および増殖に対しても重要であり、このことは、多くのクロマチンレギュレーターと同様、細胞中でのその役割が、腫瘍サプレッサー機能を超えたものであることを示唆している。腫瘍細胞における４２４６１の過剰発現は、制御された染色体維持に必要とされる重要なバランスを破壊し、細胞を腫瘍形成表現型になりやすくし得る。
【００９９】
４２４６１機能および発現に起因して、４２４６１活性のモジュレーターは、ヒト癌（乳癌および肺癌を含むがこれらに限定されない）を処置するのに有用である。本発明の４２４６１ポリペプチドは、４２４６１活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１００】
（遺伝子ＩＤ  ８２０４）
ヒト８２０４配列（配列番号１９）（アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＡＰＲＴ）としても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ８４１ヌクレオチド長である。配列番号１９のおよそ核酸７２〜６１４に位置するコード配列は、１８０アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号２０）。
【０１０１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、８２０４  ｍＲＮＡは、それぞれ正常結腸および肺プールと比較して、結腸腫瘍および肺腫瘍（３つの腫瘍の単一サンプルプール）においてより高いレベルで発現されていた。８２０４  ｍＲＮＡはまた、結腸平滑筋細胞（ＳＭＣ）、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、および赤血球系細胞において高度に発現されていた。
【０１０２】
腫瘍組織パネルにおけるさらなるＴａｑＭａｎ分析は、８２０４  ｍＲＮＡが、それぞれの正常組織サンプル（３／３乳房、３／３肺、３／３結腸）と比較して、５／６の乳房腫瘍、３／６の肺腫瘍、および４／５の結腸腫瘍において増加したレベルで発現されたことを示した。８２０４  ｍＲＮＡはまた、休止ＨＭＶＥＣと比較して、増殖しているヒト微小管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）において増加したレベルで発現された。
【０１０３】
血管形成パネル（胎児組織対成体組織）を用いて実施したＴａｑＭａｎ分析は、８２０４  
ｍＲＮＡが、成体血管形成組織サンプル（３１／３４）（成体心臓（７／７）を含む）と比較して、胎児肝臓（２／２）、副腎（２／２）、腎臓（２／２）、および心臓（１／１）において増加したレベルで発現された。別の血管形成パネル（血管腫、ならびに壊死性腫瘍および血管形成性腫瘍）を使用するＴａｑＭａｎ分析は、８２０４  ｍＲＮＡが、１／１の正常皮膚組織サンプルと比較して、２／８の血管腫において増加したレベルを示した。８２０４  ｍＲＮＡはまた、壊死性腫瘍（１／４の乳房腫瘍、３／３の結腸腫瘍、および３／３の肺腫瘍）においてより高いレベルで発現された。
【０１０４】
拡張肺腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、８２０４  ｍＲＮＡが、６／６の正常肺組織サンプルと比較した場合、１５／３３の肺腫瘍において増加したことを示した。８２０４  ｍＲＮＡの増加した発現は特に、肺ＳＣＣ（７／１０）において顕著だった。
【０１０５】
結腸ＡＣＡ腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、８２０４  ｍＲＮＡは、６／６の正常結腸腫瘍サンプルと比較した場合、２／１５の結腸原発性腫瘍において、および６／６の正常結腸組織サンプルまたは６／６の正常肝臓組織サンプルのいずれかと比較した場合、３／５結腸腫瘍転移サンプルにおいて増加したことを示した。結腸腫瘍転移パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、８２０４  ｍＲＮＡが、３／３の正常結腸組織サンプルと比較した場合、４／４の結腸原発性腫瘍において、および３／３の正常結腸組織サンプルまたは３／３の正常肝臓組織サンプルのいずれかと比較した場合、１４／１６の肝臓への結腸腫瘍転移サンプルにおいて増加したことを示した。８２０４  ｍＲＮＡ発現はまた、３／３正常結腸組織サンプルと比較した場合、７／１４の他の部位への結腸腫瘍転移サンプルにおいて増加した。
【０１０６】
拡張乳房腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、８２０４  ｍＲＮＡが、４／４の正常乳房組織サンプルと比較した場合、１／１５の乳房原発性腫瘍において、または２／４の正常乳房組織サンプルと比較した場合、１１／１５の乳房原発性腫瘍において増加したことを示した。乳房転移（４／５）は、それらの正常組織サンプルコントロール（５／５）と比較した場合、増加した８２０４  ｍＲＮＡレベルを示した。
【０１０７】
「内皮細胞のインビトロ増殖、休止、および管形成」パネルにおける８２０４  ｍＲＮＡのＴａｑＭａｎ分析は、休止ＨＵＶＥＣ（１／１）および肺ＨＭＶＥＣ（３／３）と比較して、増殖しているＨＵＶＥＣ（１／１）および肺ＨＭＶＥＣ（３／３）における増加した発現を示した。
【０１０８】
ＴａｑＭａｎデータに基づき、原発性肺、結腸、および肝臓への結腸転移由来の組織、ならびにいくつかの血管形成組織を、インサイチュハイブリダイゼーション実験において使用した。８２０４の発現は、ＩＳＨによりこれらの腫瘍型の各々において確認された。正常な肺および正常な結腸は、ＩＳＨにより中程度にポジティブであり、ＴａｑＭａｎデータが確認された。
【０１０９】
酵素アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＡＰＲＴ）の欠損は、Ｆｒｉｅｎｄマウス赤白血病（ＦＥＬ）細胞のクローン７０７におけるエチルメタンスルホン酸および２５４ｎｍ紫外線照射の変異原性効果に対する超過敏性と関連した。ＡＰＲＴ欠損細胞の変異原超過敏性は、ＡＴＰの減少したレベルに起因する切断修復プロセスにおける減少した効果の結果であり得る（Ｂｒ  Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  １９９７，５４，１７４−８０）。
【０１１０】
癌細胞は、ＤＮＡ修復経路をアップレギュレートして、細胞周期内でのチェックポイントコントロールの欠落を補填する。細胞内でのＡＴＰレベルの維持は、切断修復プロセスの効果を維持するのに重要である。８２０４の阻害は、この補填機構を妨げることにより癌細胞を標的化する。
【０１１１】
８２０４の機能および発現に起因して、８２０４活性のモジュレータは、ヒトの癌（乳癌、結腸癌、および肺癌、ならびに腫瘍血管形成を含むが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の８２０４ポリペプチドは、８２０４活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１１２】
（遺伝子ＩＤ  ７９７０）
ヒト７９７０（配列番号２１）（ＡＡＡ  ＡＴＰａｓｅとしても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ１７４８ヌクレオチド長である。配列番号２１のおよそ核酸７９〜１１６４に位置するコード配列は、３６１アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号２２）。
【０１１３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、７９７０  ｍＲＮＡは、広範な組織において低度から中程度の発現を示した。７９７０  ｍＲＮＡは、中枢神経系および心臓の組織において最も高い発現を示した。臨床サンプルは、正常コントロールと比較して、６／７の肺腫瘍、２／６の乳房腫瘍、２／６の原発性結腸腫瘍、および２／４の結腸転移における７９７０  ｍＲＮＡの増加した発現を示した。
【０１１４】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、７９７０  ｍＲＮＡ発現が、肺腫瘍サンプル（４／５）対正常コントロールの上皮において増加したことを示した。
【０１１５】
ＡＡＡ  Ａｔｐａｓｅは、幅広い機能（膜輸送、転写調節、タンパク質分解、細胞骨格調節、および細胞サイクルコントロールを含む）を有するタンパク質の大ファミリーを構成する。腫瘍上皮における７９７０の過剰発現は、これらの細胞に対する選択的成長の利点を与える。従って、腫瘍細胞における７９７０の阻害は、増殖停止および最終的には腫瘍サイズの減少を導く。その機能的役割と共に、肺腫瘍、乳房腫瘍、および原発性結腸腫瘍における７９７０  ｍＲＮＡの機能に起因して、７９７０活性のモジュレータは、ヒトの癌の処置において有用である。本発明の７９７０ポリペプチドは、７９７０活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１１６】
（遺伝子ＩＤ  ２５５５２）
ヒト２５５５２配列（配列番号２３）（メチルトランスフェラーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ１５２９ヌクレオチド長である。配列番号２３のおよそ核酸５７〜９８０に位置するコード配列は、３０７アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号２４）。
【０１１７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、２５５５２  ｍＲＮＡは、正常結腸組織と比較される場合、結腸腫瘍における普遍的な発現を示した。さらなるＴａｑＭａｎ実験は、２５５５２  ｍＲＮＡは、２／８の乳房組織、３／９の卵巣組織、８／８の肺組織、５／８の結腸組織、および３／４の転移組織において上昇した発現を示したことを示した。
【０１１８】
インサイチュハイブリダイゼーションは、２５５５２  ｍＲＮＡが、４／８の原発性結腸腫瘍および３／３の転移組織において発現されたことを示した。
【０１１９】
２５５５２の調節不全発現は、癌細胞が、細胞死を起こすことを潜在的に防止する。その機能的役割と共に、乳房腫瘍、肺腫瘍、および結腸腫瘍における２５５５２  ｍＲＮＡの発現に起因して、２５５５２活性のモジュレータは、ヒトの癌の処置において有用である。本発明の２５５５２ポリペプチドは、２５５５２活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１２０】
（遺伝子ＩＤ  ２１６５７）
ヒト２１６５７配列（配列番号２５）（短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ１２４９ヌクレオチド長である。配列番号２５のおよそ核酸５３〜１００６に位置するコード配列は、３１７アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号２６）。
【０１２１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、２１６５７  ｍＲＮＡ発現は、正常組織において広範に発現され、膵臓および卵巣において最も高く発現されたことを示した。さらなるＴａｑＭａｎ実験は、２１６５７  ｍＲＮＡ発現が、それらの正常コントロールと比較して、２／６の乳房腫瘍および２／７の肺腫瘍において増加したことを示した。
【０１２２】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、２１６５７  ｍＲＮＡが、４／５の原発性結腸腫瘍および４／４の結腸転移組織の腫瘍上皮において発現されたことを示した。肺組織および乳房組織は、正常コントロールと等価な２１６５７  ｍＲＮＡの中程度の発現を示した。
【０１２３】
短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲ）ファミリーのメンバーは、レチノイドおよびステロイドホルモン（両方とも、腫瘍細胞増殖に対して劇的な効果を有することが実証された）の代謝において機能する。従って、２１６５７の過剰発現は、腫瘍細胞におけるホルモンの恒常性をもたらし、これらの細胞に対する選択的な増殖の利益を与える。その機能的役割と共に、乳房腫瘍および肺腫瘍における２１６５７  ｍＲＮＡの発現に起因して、２１６５７活性のモジュレータは、ヒトの癌の処置において有用である。本発明の２１６５７ポリペプチドは、２１６５７活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１２４】
（遺伝子ＩＤ  ２６４９２）
ヒト２６４９２配列（配列番号２７）（ジホスホイノシトールポリホスフェートホスホヒドロラーゼ（ＤＩＰＰ）としても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ４３９６ヌクレオチド長である。配列番号２７のおよそ核酸１４８〜５３４に位置するコード配列は、１２８アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号２８）。
【０１２５】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、２６４９２  ｍＲＮＡは、心臓、骨格筋、および腎臓において発現された。２６４９２  ｍＲＮＡはまた、正常なコントロール組織と比較した場合、４／８の肺腫瘍サンプル、３／８の乳房腫瘍サンプル、３／８の原発性結腸腫瘍、および２／４の肝臓転移において増加した発現を示した。
【０１２６】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、５／５の肺腫瘍、３／３の結腸腫瘍、および１／１の乳房腫瘍の腫瘍上皮において２６４９２  ｍＲＮＡの特別な発現を示した。
【０１２７】
ＤＩＰＰファミリーのメンバーは、ジホスホイノシトールポリホスフェートを脱リン酸化し、細胞における分子スイッチとして作用する。これらの分子により制御されるプロセスの中には、細胞内輸送、ＤＮＡ修復、およびアポトーシスがある。近年、卵巣腫瘍細胞株において、ＰＰ−ＩｎｓＰ５が、アポトーシスの誘導において関与することが実証された。従って、２６４２９の過剰発現は、細胞中のＰＰ−ＩｎｓＰ５のレベルを減少すると考えられる。
【０１２８】
細胞中でのＰＰ−ＩｎｓＰ５の減少は、アポトーシスに対する抵抗性を生じ、これは、腫瘍細胞の表現型の目印となる。その機能的役割と共に、肺腫瘍、乳房腫瘍、および原発性結腸腫瘍における２６４９２  ｍＲＮＡの発現に起因して、２６４９２活性のモジュレータは、ヒトの癌の処置において有用である。本発明の２６４９２ポリペプチドは、２６４９２活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１２９】
（遺伝子ＩＤ  ２４１１）
ヒト２４１１配列（配列番号２９）（Ｇタンパク質共役レセプターとしても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ１３８２ヌクレオチド長である。配列番号２９のおよそ核酸６１〜１２８４に位置するコード配列は、４０７アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号３０）。
【０１３０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、２４１１  ｍＲＮＡ発現は、プールした正常肺と比較して、プールされた肺腫瘍において４６倍増加しており、正常乳房と比較して、プールされた乳房腫瘍において２倍増加した。２４１１  ｍＲＮＡは、冠動脈平滑筋細胞、ＨＵＶＥＣ、脳皮質、後根神経節、卵巣、前立腺、および膵臓において高レベルで発現された。
【０１３１】
腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、２４１１  ｍＲＮＡ発現は、３つの正常肺サンプルと比較して４／６の肺腫瘍（５〜２５倍）および正常肝臓と比較して２つの結腸肝臓転移において約１５倍増加した。
【０１３２】
拡張結腸腫瘍パネルにおいて、２４１１  ｍＲＮＡは、５つの正常肝臓サンプルと比較して、６／６の結腸肝臓転移において増加したレベル（５〜１８倍）で発現された。拡張結腸肝臓転移パネルにおいて、２４１１  ｍＲＮＡは、３つの正常肝臓サンプルと比較して、１０／１７の結腸肝臓転移において増加したレベル（３〜２０倍）で発現された。
【０１３３】
２４１１  ｍＲＮＡはまた、２／３の結腸腫瘍、１／１の結腸ポリープ、および３／３の結腸肝臓転移において、インサイチュハイブリダイゼーションにより検出された。２４１１  ｍＲＮＡは、２／３の肺腫瘍において検出されたが、１／１の正常肺組織において検出されなかった。２４１１  ｍＲＮＡ発現は、それぞれ正常な肝臓および肺と比較して、いくつかの結腸肝臓転移および肺腫瘍において増加した。
【０１３４】
２４１１は、異なる細胞機能（増殖、分化、およびアポトーシスを含む）の調節に関与する無名のＧタンパク質共役レセプター（レセプターのファミリー）をコードする（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１；２０：１５３０−３１）。多くの活性化形態のＧタンパク質共役レセプターは、構成的な腫瘍形成シグナル伝達を開始することにより細胞を形質転換することが知られている。従って、この遺伝子を高レベルで発現する癌における２４１１の選択的阻害は、これらの腫瘍形成シグナル伝達網を妨害し得、腫瘍増殖の阻害および／または減少を引き起こす。その機能的役割と共に、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、および肝臓腫瘍における２４１１  ｍＲＮＡの発現に起因して、２４１１活性のモジュレータは、ヒトの癌の処置において有用である。本発明の２４１１ポリペプチドは、２４１１活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１３５】
（遺伝子ＩＤ  １５０８８）
ヒト１５０８８（配列番号３１）（無名のタンパク質産物としても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ３４９２ヌクレオチド長である。配列番号３１のおよそ核酸１０４〜３００７に位置するコード配列は、９６７アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号３２）。
【０１３６】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、１５０８８  ｍＲＮＡ発現は、正常結腸組織と比較した場合、プールされた結腸腫瘍において高レベルで発現された。さらに、１５０８８  ｍＲＮＡの発現は、プールされた正常卵巣と比較して、プールされた卵巣腫瘍において２５倍増加した。１５０８８  ｍＲＮＡは、動脈、疾患大動脈、心臓、脳下垂体、脊髄、および視床下部において、中程度に高いレベルで発現された。
【０１３７】
腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、１５０８８  ｍＲＮＡ発現は、３つの正常結腸と比較して３／４の結腸腫瘍（３〜９倍）、３つの正常卵巣と比較して５／６の卵巣腫瘍（４〜２７倍）、および３つの正常肺と比較して４／６の肺腫瘍（３〜６倍）において増加した。
【０１３８】
拡張結腸腫瘍パネルにおいて、１５０８８  ｍＲＮＡは、６つの正常結腸と比較して、３／１５の結腸腫瘍（２〜６倍）および２／７の結腸転移（２．５および４倍）において増加した。１５０８８  ｍＲＮＡはまた、６つの正常な肝臓において低レベルで発現された。拡張結腸転移パネルにおいて、１５０８８  ｍＲＮＡは、２つの正常結腸と比較して、４／４の結腸腫瘍（２〜２３倍）および１３／１７の結腸から肝臓への転移（３〜５０倍）において増加したレベルで発現された。１５０８８  ｍＲＮＡはまた、３つの正常な肝臓において低レベルで発現された。
【０１３９】
拡張卵巣腫瘍パネルにおいて、１５０８８  ｍＲＮＡは、４つの正常卵巣と比較して、１０／１２の卵巣腫瘍および１／１の卵巣から肺への転移（４〜６５倍）において増加したレベルで発現された。
【０１４０】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、３／５の結腸腫瘍、４／５の結腸転移、および３／６の卵巣腫瘍において１５０８８  ｍＲＮＡを検出した。
【０１４１】
１５０８８は、異なる細胞機能（増殖、分化、およびアポトーシスを含む）の調節に関与する無名のＧタンパク質共役レセプター（レセプターのファミリー）をコードする（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１；２０：１５３０−３１）。いくつかの活性化形態のＧタンパク質共役レセプターの発現は、構成的な腫瘍形成シグナル伝達を開始することにより細胞を形質転換することが知られている。従って、この遺伝子を高レベルで発現する癌における１５０８８の選択的阻害は、これらの腫瘍形成シグナル伝達網を妨害し得、腫瘍増殖の阻害および／または減少を引き起こす。その機能的役割と共に、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍、および肝臓腫瘍における１５０８８  ｍＲＮＡの機能に起因して、１５０８８活性のモジュレータは、ヒトの癌の処置において有用である。本発明の１５０８８ポリペプチドは、１５０８８活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０１４２】
（遺伝子ＩＤ  １９０５）
ヒト１９０５配列（配列番号３３）は、ＧＰＣＲ−ロドプシンとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約１３４２ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号３３の約核酸１７９〜１１８０に位置し、３３３アミノ酸のタンパク質（配列番号３４）をコードする。
【０１４３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１９０５  ｍＲＮＡ発現は、脳皮質、リンパ節、扁桃、肝臓線維症、脾臓、肺癌および骨格筋において最も高かった。１９０５  ｍＲＮＡは、正常結腸および肺（３つの組織サンプルについて１つのサンプルプール）における発現と比較した場合、結腸腫瘍および肺腫瘍（３つの組織単離物について１つのプール）においてより高かった。
【０１４４】
腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、それぞれの正常組織サンプル（３／３胸部、２／２卵巣、３／３肺、３／３結腸）と比較した場合、１９０５  ｍＲＮＡが、６／８胸部腫瘍において、４／５卵巣腫瘍において、６／６肺腫瘍において、および６／６結腸腫瘍において、より増大したレベルで発現されることを示した。
【０１４５】
ＴａｑＭａｎ結腸パネルに対して、１９０５  ｍＲＮＡは、正常結腸（５／６）と比較した場合、６／１５結腸腫瘍においてより増大したレベルで発現された。１９０５  ｍＲＮＡはまた、正常肝臓（６／６）または正常結腸（５／６）に対して、５／６結腸の肝臓への転移において増大された。結腸転移パネルに対するＴａｑＭａｎ分析は、１９０５  ｍＲＮＡが、正常結腸（３／３）に対して、結腸腫瘍（３／４）において増大されることを実証した。１９０５  ｍＲＮＡはまた、正常結腸（３／３）または正常肝臓（３／３）のいずれかと比較した場合、結腸の肝臓への転移（１４／１７）において増大された。
【０１４６】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、１９０５  ｍＲＮＡが、３／３正常結腸および３／３正常肝臓に対して、結腸腫瘍（２／２腺腫、１／１形成異常組織、１／３腫瘍、および５／６結腸転移を含む）において上昇することを確認した。
【０１４７】
ケモカインは、ポリペプチドシグナル伝達分子の大きなファミリーを表し、この分子は、走化性、白血球ホーミング、方向的移動（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）およびＧＰＣＲ活性化におけるそれらの役割が顕著である。ケモカインは、最近、腫瘍進行および転移に影響を与えている（Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００２，１１８，９１５−２２）。ＧＰＣＲ刺激は、ホルモン非依存性前立腺癌細胞の増殖を誘導し、そのアポトーシスを妨げる。このことは、前立腺癌の進行におけるそれらの役割を示す（Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００２，１６７，１４５８−６３）。
【０１４８】
１９０５は、増殖、細胞生存および細胞移動を促進することによって、腫瘍の進行および転移に関与する。その機能的役割と共に、肺腫瘍、胸部腫瘍および結腸腫瘍における１９０５  ｍＲＮＡ発現に起因して、１９０５活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。本発明の１９０５ポリペプチドは、１９０５活性のモジュレーターについてスクリーニングするに当たって有用である。
【０１４９】
（遺伝子ＩＤ２８８９９）
ヒト２８８９９配列（配列番号３５）は、１−アシル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスフェートアシルトランスフェラーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約１８３２ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号３５の約核酸１９２〜１３２２に位置し、３７６アミノ酸のタンパク質（配列番号３６）をコードする。
【０１５０】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、２８８９９  ｍＲＮＡは、２／３正常胸部サンプルと比較した場合、６／６原発性胸部腫瘍サンプルにおいて４〜６８倍増大したレベルで；３／３正常肺サンプルと比較した場合、５／７原発性肺腫瘍サンプルにおいて３〜８３倍増大したレベルで；そして２／３正常結腸サンプルと比較した場合、４／４原発性結腸腫瘍サンプルにおいて２〜２３倍増大したレベルで、発現された。２８８９９  ｍＲＮＡは、正常胸部組織プールと比較した場合、原発性胸部腫瘍プールにおいて２２倍増大したレベルで、正常結腸組織プールと比較した場合、原発性結腸腫瘍プールにおいて１５倍増大したレベルで、および正常肺組織プールと比較した場合、原発性肺腫瘍プールにおいて４６６倍増大したレベルで、発現された。２８８９９を発現する他の組織サンプルとしては、中枢神経系、腎臓および心臓由来の組織が挙げられる。２８８９９  ｍＲＮＡはまた、多くの卵巣癌細胞株（ＳＫＯＶ３、Ａ２７８０、ＯＶＣＡＲ３、ＭＤＡ２７７４およびＥＳ−２を含む）において発現された。
【０１５１】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、２８８９９  ｍＲＮＡが、卵巣腫瘍、結腸腫瘍および胸部腫瘍において発現されることを示した。
【０１５２】
ＬＰＡアシルトランスフェラーゼは、脂質代謝における酵素であり、これは、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を、ホスファチジン酸（ＰＡ）に変換する。ＬＰＡおよびＰＡは、種々の細胞型についての強力なマイトジェンであり、これらは、それぞれ、ＥＤＧファミリーおよびｒａｓ経路を通って機能する。さらに、ＬＰＡおよびＰＡは、内皮細胞において化学走性移動を誘導し得る。Ａ５４９肺上皮癌腫およびＥＣＶ３０４内皮細胞におけるＬＰＡアシルトランスフェラーゼの過剰発現は、サイトカイン発現の有意な増加を生じることが示された。腫瘍における高レベルの２８８９９発現は、ホスファチジン酸の増大した細胞内レベルを生じ、これは、次いで、腫瘍細胞増殖、おそらく侵襲を駆動する。その機能的役割と共に、胸部腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍における２８８９９  ｍＲＮＡ発現に起因して、２８８８９活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。本発明の２８８９９ポリペプチドは、２８８９９活性のモジュレーターについてのスクリーニングにあたって有用である。
【０１５３】
（遺伝子ＩＤ  ６３３８０）
ヒト６３３８０配列（配列番号３７）は、Δ７−Δ８ステロールイソメラーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約９３１ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号３７の約核酸５３〜６７３に位置し、２０６アミノ酸のタンパク質（配列番号３８）をコードする。
【０１５４】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、６３３８０  ｍＲＮＡは、３／３正常結腸サンプルと比較した場合、４／４原発性結腸腫瘍サンプルにおいて４〜１００倍増大したレベルで；１／１正常肝臓サンプルと比較した場合、２／２結腸肝臓転移サンプルにおいて５〜１４倍増大したレベルで；および３／３正常肺サンプルと比較した場合、３／６原発性肺腫瘍サンプルにおいて２〜３１倍増大したレベルで、発現された。６３３８０  ｍＲＮＡは、正常結腸組織プールと比較した場合、原発性結腸腫瘍プールにおいて６倍増大したレベルで、および正常肺組織プールと比較した場合、原発性肺腫瘍プールにおいて４倍増大したレベルで発現された。６３３８０を高レベルで発現する他の組織としては、赤血球系細胞、膵臓および脳が挙げられる。６３３８０  ｍＲＮＡはまた、多くの卵巣癌細胞株（Ａ２７８０、ＯＶＣＡＲ３、ＨＥＹ、ＭＤＡ２７７４およびＥＳ−２を含む）において発現された。
【０１５５】
エモパミル（ｅｍｏｐａｍｉｌ）結合タンパク質（ＥＢＰ）は、ステロールイソメラーゼとしても公知であり、小胞体の完全膜タンパク質である。これは、抗虚血フェニルアルキルアミンＣａ２＋アンタゴニスト［３Ｈ］エモパミルおよび光親和性標識［３Ｈ］アジドパミル（ａｚｉｄｏｐａｍｉｌ）についての高親和性結合タンパク質である。ＥＢＰは、シグマレセプターに類似し、異なる組織の小胞体における高親和性薬物結合タンパク質のスーパーファミリーのメンバーであり得る。ＥＢＰは、細菌および真核生物の薬物輸送タンパク質と構造特徴を共有している。これは、４つの推定膜貫通セグメントを有し、カチオン性両親媒性物質の輸送に関与する２つの保存グルタミン酸残基を含む。ＥＢＰの別の顕著な特徴は、膜貫通セグメントにおける芳香族アミノ酸残基のその高い含有量である（＞２３％）。これらの芳香族アミノ酸残基は、Ｐ−糖タンパク質による薬物輸送に関与する。ＥＢＰにおける変異は、軟骨形成異常ｐｕｎｃｔａｔａ  ２（ＣＤＰＸ２；Ｃｏｎｒａｄｉ−Ｈｕｎｅｒｍａｎｎ症候群としても公知である）を引き起こす。
【０１５６】
６３３８０は、潜在的に、ステロール生合成に関与する小胞体膜酵素である。６３３８０の阻害は、腫瘍増殖を阻害すると推定される。その機能的役割と共に、肺腫瘍および結腸腫瘍における６３３８０  ｍＲＮＡ発現に起因して、６３３８０活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。本発明の６３３８０ポリペプチドは、６３３８０活性のモジュレーターについてのスクリーニングにあたって有用である。
【０１５７】
（遺伝子ＩＤ  ３３９３５）
ヒト３３９３５配列（配列番号３９）は、グリコシルトランスフェラーゼＩとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約２５９０ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号３９の約核酸１１〜１４８９に位置し、４９２アミノ酸のタンパク質（配列番号４０）をコードする。
【０１５８】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、３３９３５  ｍＲＮＡ発現は、非常に低レベルから中程度のレベルまで、広い範囲の組織において発現された。最も高い３３９３５  ｍＲＮＡの発現は、脳皮質において見られた。増大した３３９３５  ｍＲＮＡ発現レベルは、正常コントロールと比較して、６／７肺腫瘍において、２／６胸部腫瘍において、２／６原発性結腸腫瘍において、および２／４結腸転移において、観察された。
【０１５９】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、３３９３５  ｍＲＮＡ発現レベルが、正常コントロールに対して、肺腫瘍サンプル（４／５）の上皮において増大されることを示した。
【０１６０】
３３９３５は、グリコシルトランスフェラーゼＩファミリーのメンバーである。このファミリーのメンバーは、ＵＤＰ連結、ＡＤＰ連結、ＧＤＰ連結またはＣＭＰ連結した糖を、グリコーゲン、フルクトース−６−ホスフェートおよびリポポリサッカリドを含め、種々の基質に転移する。糖タンパク質および糖脂質に付加されたグリカンの構造の変化は、悪性疾患への変化の共通した特徴である。腫瘍細胞における３３９３５の増大した発現は、細胞増殖、生存、および侵襲能を制御する重要な基質の増大したグリコシル化を生じる。これは、続いて、腫瘍において観察される、悪性疾患の細胞表現型に寄与する。その機能的役割と共に、肺腫瘍、胸部腫瘍および結腸腫瘍における３３９３５  ｍＲＮＡ発現に起因して、３３９３５活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。本発明の３３９３５ポリペプチドは、３３９３５活性のモジュレーターについてのスクリーニングにあたって有用である。
【０１６１】
（遺伝子ＩＤ１０４８０）
ヒト１０４８０配列（配列番号４１）は、ＣｏＡトランスフェラーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約３３３７ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号４１の約核酸９９〜１６６１に位置し、５２０アミノ酸のタンパク質（配列番号４２）をコードする。
【０１６２】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１０４８０  ｍＲＮＡは、広い、種々の発現を示し、最も高いのは、脳皮質および赤血球系細胞における正常発現であった。１０４８０  ｍＲＮＡは、正常コントロール組織と比較した場合、６／６肺腫瘍において増大した発現を示した。
【０１６３】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、４／５肺サンプルおよび４／６胸部サンプルの腫瘍上皮において、低い発現から高い発現の１０４８０  ｍＲＮＡを示した。
【０１６４】
１０４８０に特異的なｓｉＲＮＡオリゴでのトランスフェクションによる腫瘍細胞における１０４８０発現の減少は、細胞増殖阻害を生じた。３つの異なる細胞株（Ａ５４９、ＨＴ２９およびＨＣＴ１１６）におけるＲＮＡｉ研究は、ＰＬＫｌ陽性コントロールにおいて見られるレベルに匹敵する１０４８０発現減少に対する増殖阻害のレベルを示す。
【０１６５】
スクシニル−ＣｏＡ：３−ケト酸−ＣｏＡトランスフェラーゼ（ＳＣＯＴ）は、脂肪酸のβ−酸化によって形成されるケトン体の異化作用において第１工程として機能する。プロファイリング（ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）実験からの多くの一連の証拠により、腫瘍細胞によるエネルギー源としての脂肪酸の使用の増大が指摘され、これは、これらの細胞内のケトン体のより高いレベルを生じる。ＳＣＯＴは、潜在的に、高濃度では細胞にとって有害であり得るケトン体を代謝するための機構として、腫瘍細胞において増大される。その機能的役割と共に、肺腫瘍における１０４８０  ｍＲＮＡ発現に起因して、１０４８０活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。１０４８０の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に対してＲＮＡｉで見られた効果に類似の効果を有すると予測され、従って、魅力的な癌治療候補である。本発明の１０４８０ポリペプチドは、１０４８０活性のモジュレーターについてのスクリーニングにあたって有用である。
【０１６６】
（遺伝子ＩＤ  １２６８６）
ヒト１２６８６配列（配列番号４３）は、ＤＥＡＤ型ヘリカーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約１８６４ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号４３の約核酸６７〜１５１８に位置し、４８３アミノ酸のタンパク質（配列番号４４）をコードする。
【０１６７】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１２６８６  ｍＲＮＡ発現は、ＨＵＶＥＣ、骨格筋、膵臓、脳皮質、および赤血球系細胞サンプルにおいて最も高かった。１２６８６  ｍＲＮＡ発現は、正常結腸サンプルおよび正常肺サンプル（３つの組織サンプルについて１つのサンプルプール）における発現と比較した場合、結腸腫瘍および肺腫瘍（３つの組織単離物について１つのサンプルプール）において最も高かった。
【０１６８】
腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１２６８６  ｍＲＮＡが、それぞれの正常組織サンプル（３／３胸部、３／３卵巣、３／３肺、３／３  結腸）と比較した場合、３／６胸部腫瘍において、３／６卵巣腫瘍において、６／６肺腫瘍において、および４／５結腸腫瘍において増大したレベルで、発現されることが示された。さらに。１２６８６  ｍＲＮＡは、停止したＨＭＶＥＣと比較した場合、増殖中のＨＭＶＥＣにおいてより高いレベルで発現された。
【０１６９】
脈管形成パネルを使用するＴａｑＭａｎ分析は、１２６８６  ｍＲＮＡが、肝臓（１／２）、副腎（２／２）、腎臓（２／２）、および心臓（１／１）のサンプルを含め、成人血管形成組織サンプル（４／４）に対して、胎児組織においてより高く発現されることを示した。また、別の脈管形成パネルを使用するＴａｑＭａｎ分析はまた、１２６８６  ｍＲＮＡが、２／２正常皮膚組織サンプルに対して１／６血管腫においてより高レベルで発現されることを示した。１２６８６  ｍＲＮＡはまた、それらの正常コントロール（１／１肺および１／１胸部）に対して、壊死性腫瘍（２／２肺腫瘍および１／１胸部腫瘍）においてより高レベルで発現された。１２６８６  ｍＲＮＡは、正常コントロール（腎臓（１／１））および他の腎臓腫瘍（３／３））に対して、ウィルムス腫瘍（３／３）においてより高レベルで発現された。ＥＣ／ＰＡＴパネルに対するＴａｑＭａｎ分析はまた、１２６８６  ｍＲＮＡが、それらの停止したコントロール（肺ＨＭＶＥＣ（１／１）またはＨＵＶＥＣ（２／２））に対して、増殖している肺ＨＭＶＥＣ（１／１）またはＨＵＶＥＣ（２／２）においてアップレギュレートされることを示した。
【０１７０】
１２６８６は、４０Ｓリボソームサブユニットの生合成に関与する核ヘリカーゼである。１２６８６の阻害は、活性８０Ｓリボソームの枯渇をもたらし、細胞内でのタンパク質合成の減少を生じる。その機能的役割と共に、肺腫瘍、胸部腫瘍、卵巣腫瘍および結腸腫瘍における１２６８６  ｍＲＮＡ発現に起因して、１２６８６活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。本発明の１２６８６ポリペプチドは、１２６８６活性のモジュレーターについてのスクリーニングにあたって有用である。
【０１７１】
（遺伝子ＩＤ  ２５５０１）
ヒト２５５０１配列（配列番号４５）は、ＳＡＭ依存性メチルトランスフェラーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約１９７１ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号４５の約核酸１６〜１５２７に位置し、５０３アミノ酸のタンパク質（配列番号４６）をコードする。
【０１７２】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、２５５０１  ｍＲＮＡ発現は、脳皮質、グリア細胞、ならびに卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、および結腸腫瘍において最も高かった。２５５０１  ｍＲＮＡ発現は、正常卵巣および結腸組織サンプル（３つの組織サンプルについて１つのサンプルプール）における発現と比較した場合、卵巣腫瘍および結腸腫瘍（３つの組織単離物について１つのサンプルプール）においてより高かった。
【０１７３】
腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２５５０１  ｍＲＮＡが、それぞれの正常組織サンプル（３／３胸部、２／２卵巣、３／３肺、３／３結腸）と比較した場合、２／６胸部腫瘍において、２／５卵巣腫瘍において、８／８肺腫瘍において、および４／６結腸腫瘍において、増大したレベルで発現されることを示した。さらに、２５５０１  ｍＲＮＡは、停止したＨＭＶＥＣと比較した場合、増殖しているＨＭＶＥＣにおいてより高いレベルで発現された。
【０１７４】
脈管形成パネルを使用するＴａｑＭａｎ分析は、２５５０１  ｍＲＮＡが、成人組織サンプル（２／３）に対して、胎児組織（３／３）において（特に、成人心臓（１／１）に対して、胎児心臓（１／１）において）高く発現されることを示した。別の脈管形成パネルを使用するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、２５５０１  ｍＲＮＡが、１／１正常皮膚組織サンプルに対して、２／３血管腫においてより高いレベルで発現されることを示した。２５５０１  ｍＲＮＡはまた、正常コントロール（腎臓（１／１））および他の腎臓腫瘍（１／１）に対して、ウィルムス腫瘍（２／２）においてより高いレベルで発現された。
【０１７５】
結腸ＴａｑＭａｎパネルに対して、２５５０１  ｍＲＮＡは、正常結腸（４／６）と比較した場合、１４／１５結腸腫瘍において増大したレベルで発現された。２５５０１  ｍＲＮＡ発現はまた、正常肝臓（６／６）または正常結腸（４／６）に対して、６／６結腸において肝臓への転移において増大した。
【０１７６】
ＥＣパネルに対するＴａｑＭａｎ分析はまた、２５５０１  ｍＲＮＡが、それらの停止したコントロール（肺ＨＭＶＥＣ（２／２）、心臓ＨＭＶＥＣ（２／２）またはＨＵＶＥＣ（２／２））に対して、増殖している肺ＨＭＶＥＣ（２／２）、心臓ＨＭＶＥＣ（２／２）またはＨＵＶＥＣ（２／２）においてアップレギュレートされることを示した。
【０１７７】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、２５５０１  ｍＲＮＡアップレギュレーションが肺、結腸、および血管形成ウィルムス腫瘍ならびに胎児副腎において腫瘍特異的であるが、胸部腫瘍において（正常上皮において既に高い発現から）何ら変化が見いだされなかったことを示すＴａｑＭａｎ結果によって確認された。
【０１７８】
２５５０１は、ＵＰＦ００２０ファミリーのメンバーであり、これは、推定ＲＮＡメチラーゼ活性の指標である。２５５０１の阻害は、タンパク質翻訳に対して影響を有し得る。その機能的役割と共に、肺腫瘍、結腸腫瘍、胸部腫瘍、および卵巣腫瘍において２５５０１  ｍＲＮＡ発現に起因して、２５５０１活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。本発明の２５５０１ポリペプチドは、２５５０１活性のモジュレーターについてのスクリーニングにあたって有用である。
【０１７９】
（遺伝子ＩＤ  １７６９４）
ヒト１７６９４配列（配列番号４７）は、メチオニルｔＲＮＡシンセターゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約２８００ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号４７約核酸２４〜２７２６に位置し、９００アミノ酸のタンパク質（配列番号４８）をコードする。
【０１８０】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１７６９４  ｍＲＮＡ発現は、プールされた正常結腸サンプルに対して、プールされた結腸腫瘍サンプルにおいて１０．５倍増加した。１７６９４  ｍＲＮＡ発現はまた、プールされた正常肺サンプルに対してプールされた肺腫瘍サンプルにおいて７．５倍上昇した。高い１７６９４  ｍＲＮＡ発現レベルを発現する他の組織は、ＨＵＶＥＣ細胞、心臓、始原骨芽細胞、下垂体、脳皮質および赤血球系細胞を含んだ。
【０１８１】
腫瘍学ＴａｑＭａｎパネルにおいて、１７６９４  ｍＲＮＡ発現は、３正常胸部サンプルに対して３／５胸部腫瘍（２．５〜７倍）において、３正常肺サンプルに対する４／６肺腫瘍（３〜７倍）において、および３正常結腸サンプルに対する２／４結腸腫瘍（２および４倍）において、増大された。１７６９４  ｍＲＮＡはまた、ヒト結腸直腸癌腫細胞株ＨＣＴ１１６において高レベルで発現した。
【０１８２】
結腸転移ＴａｑＭａｎパネルにおいて、１７６９４  ｍＲＮＡ発現は、３正常結腸サンプルに対して、２／４結腸腫瘍（２．５〜３．５倍）において、および８／１６結腸から肝臓転移（２〜１２倍）において増大された。１７６９４  ｍＲＮＡは、正常肝臓において非常に高いレベルで発現された。
【０１８３】
拡大された肺腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、１７６９４  ｍＲＮＡ発現は、５正常肺および１正常肺気管に対して６／３３肺腫瘍（２〜５倍）において、増大された。
【０１８４】
１７６９４発現は、インサイチュハイブリダイゼーションによって、３／３正常肺において低いレベルで検出された。しかし、１７６９４は、２／３肺腺癌において、２／２扁平上皮癌において、および１／２のあまり分化していない非小細胞癌において有意に高いレベルで検出された。
【０１８５】
１７６９４は、メチオニル−ｔＲＮＡシンセターゼ（アミノアシル−ｔＲＮＡシンセターゼのメンバーである）をコードする。この酵素のファミリーは、アミノ酸をそれらのコグネートｔＲＮＡに連結し、これは、その後、タンパク質翻訳の間にペプチド伸長における基質として使用される（Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｐｏｌｏｎｉｃａ（２００１）；４８（２）：３３７−５０）。メチオニル−ｔＲＮＡシンセターゼは、アミノ酸であるメチオニンを、ｔＲＮＡに連結する（Ｇｅｎｅ（１９９６）；１７８：１８７−９）。ペプチド伸長におけるそれらの役割に加えて、アミノアシル−ｔＲＮＡシンセターゼは、翻訳の忠実度、ＲＮＡプロセシングおよび転写／翻訳調節に関与する。さらに、メチオニル−ｔＲＮＡシンセターゼは、核小体におけるｒＲＮＡの形成に関与すると考えられる（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０００）；１４９（３）：５６７−７４）。
【０１８６】
１７６９４発現がいくつかの癌において増大され、かつ細胞増殖調節と関連するいくつかの本質的なプロセスにおいて役割を果たすので、１７６９４  ｍＲＮＡは、抗癌薬剤設計についての理想的な標的である。１７６９４の選択的阻害は、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じる。その機能的役割と共に、肺腫瘍、結腸腫瘍および肝臓腫瘍における１７６９４  ｍＲＮＡ発現に起因して、１７６９４活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。本発明の１７６９４ポリペプチドは、１７６９４活性のモジュレーターについてのスクリーニングにあたって有用である。
【０１８７】
（遺伝子ＩＤ  １５７０１）
ヒト１５７０１配列（配列番号４９）は、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１４としても公知であり、非翻訳領域を含めて、約６５８６ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号４９の約核酸４４０〜５３８６に位置し、１６４８アミノ酸のタンパク質（配列番号５０）をコードする。
【０１８８】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、１５７０１  ｍＲＮＡ発現の発現は、上皮腫瘍にかなり制限された。１５７０１  ｍＲＮＡは、正常胸部組織プールと比較した場合、胸部腫瘍プールにおいて５倍増大したレベルで、正常卵巣組織プールと比較した場合、卵巣腫瘍プールにおいて１０倍増大したレベルで、および正常結腸組織プールと比較した場合、原発性結腸腫瘍プールにおいて５倍増大したレベルで、発現された。１５７０１  ｍＲＮＡはまた、肺腫瘍プールにおいて発現されたが、正常肺組織プールにおいては発現されなかった。１５７０１  ｍＲＮＡを発現する他のサンプルとしては、赤血球系細胞、ＨＵＶＥＣ細胞および始原骨芽細胞が挙げられる。
【０１８９】
腫瘍学ＴａｑＭａｎ組織パネルにおいて、１５７０１  ｍＲＮＡは、３／３正常胸部組織サンプルと比較した場合、３／５  原発性胸部腫瘍において増大したレベル（１０〜１５４倍）で発現された。１５７０１  ｍＲＮＡは、２／３正常卵巣サンプルと比較した場合、５／６原発性卵巣腫瘍サンプルにおいて増大したレベル（３〜２０倍）において発現された。１５７０１  ｍＲＮＡは、５／６原発性肺腫瘍において、検出可能なレベルで発現されたが、１５７０１発現は、３／３正常肺組織サンプルにおいては検出されなかった。１５７０１  ｍＲＮＡは、停止ＨＭＶＥＣ細胞と比較した場合、増殖しているＨＭＶＥＣ細胞において４倍増大したレベルで発現された。
【０１９０】
拡大された乳癌組織パネルにおいて、１５７０１  ｍＲＮＡは、４／４正常胸部組織サンプルと比較した場合、１４／１５原発性胸部腫瘍サンプルにおいて増大したレベル（２〜１３１倍）で発現された。乳癌細胞モデルパネルにおいて、１５７０１  ｍＲＮＡは、正常ＭＣＦ１０Ａ細胞に対して形質転換された活性化Ｈ−ｒａｓ発現ＭＣＦ１０ＡＴ１細胞において４倍増大したレベルで、および正常ＭＣＦ１０Ａ細胞と比較した場合、形質転換された活性化Ｈ−ｒａｓ発現ＭＣＦ１０ＡＴ３Ｂ細胞において５倍増大したレベルで発現された。１５７０１  ｍＲＮＡは、ＭＣＦ−７、Ｔ４７Ｄ、ＺＲ−７５およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８を含めて、多くの胸部腫瘍細胞株において発現された。ＰＩ３−キナーゼパネルにおいて、１５７０１  ｍＲＮＡ発現は、ＰＩ３−キナーゼインヒビターＬＹ２９４００２で処理して４８時間後、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞、ＭＣＦ−７細胞およびＬＮＣａＰ細胞において減少された。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞における１５７０１  ｍＲＮＡ発現は、ＬＹ２９４００２（１１５μＭ）を用いて４８時間後に７倍減少した。ＭＣＦ−７細胞における１５７０１  ｍＲＮＡ発現は、ＬＹ２９４００２（３０μＭ）を用いて４８時間後に１６倍減少した。ＬＮＣａＰ細胞における１５７０１  ｍＲＮＡ発現は、ＬＹ２９４００２（３０μＭ）を用いて４８時間後に完全に検出不能であった。
【０１９１】
１５７０１は、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１４である。キネシンスーパーファミリータンパク質（ＫＩＦ）は、微小管およびＡＴＰ依存性様式において、オルガネラ、タンパク質複合体、およびｍＲＮＡを特定の目的地に輸送することが示されている。さらに、いくつかのキネシンは、有糸分裂および減数分裂の間の染色体および紡錘体移動に関与する。４５のＫＩＦが、ヒトにおいて同定されており、多くは、他の種において保存されている。１５７０１は、キネシンタンパク質であり、多くの上皮腫瘍において増大したレベルで発現され、有糸分裂の間の染色体分離に関与し得る。１５７０１の阻害は、種々の有糸分裂欠損をもたらし、最終的には、細胞死をもたらすと推定される。その機能的役割と共に、肺腫瘍、結腸腫瘍および肝臓腫瘍における１５７０１  ｍＲＮＡ発現に起因して、１５７０１活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するに当たって有用である。本発明の１５７０１ポリペプチドは、１５７０１活性のモジュレーターについてのスクリーニングにあたって有用である。
【０１９２】
（遺伝子ＩＤ  ５３０６２）
ヒト５３０６２配列（配列番号５１）は、筋緊張性ジストロフィータンパク質キナーゼに関するｓｅｒ−ｔｈｒプロテインキナーゼとしても公知であり、非翻訳領域を含めて、約５３７３ヌクレオチド長である。このコード配列は、配列番号５１の約核酸１〜４７１９に位置し、１５７２アミノ酸のタンパク質（配列番号５２）をコードする。
【０１９３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価されるように、５３０６２  ｍＲＮＡは、正常肺組織プールと比較した場合、肺腫瘍プールにおいて２０倍増大したレベルで；正常結腸組織プールと比較した場合、原発性結腸腫瘍プールにおいて９倍増大したレベルで；および正常卵巣組織プールと比較した場合、卵巣腫瘍プールにおいて２倍増大したレベルで発現された。５３０６２  ｍＲＮＡは、正常肺組織プールと比較した場合、肺腫瘍プールにおいて２倍増大したレベルで；正常結腸組織プールと比較した場合、原発性結腸腫瘍プールにおいて３倍増大したレベルで；および正常卵巣組織プールと比較した場合、卵巣腫瘍プールにおいて３倍増大したレベルで、発現された。
【０１９４】
腫瘍学組織ＴａｑＭａｎパネルにおいて、５３０６２  ｍＲＮＡを、３／３正常卵巣サンプルと比較した場合、５／６原発性卵巣腫瘍サンプルにおいて増大したレベル（３〜１７倍）で発現された。５３０６２  ｍＲＮＡは、２／２正常肺組織サンプルと比較した場合、６／６原発性肺腫瘍サンプルにおいて増大したレベル（３〜３７倍）で発現された。５３０６２  ｍＲＮＡ発現は、正常肝臓サンプルと比較した場合、プールされた結腸肝臓転移サンプルにおいて１２倍増大された。
【０１９５】
拡大された肺癌組織パネルにおいて、５３０６２  ｍＲＮＡは、６／６正常肺組織サンプルと比較した場合、１５／３３原発性肺腫瘍サンプルにおいて増大したレベル（２〜２７倍）で発現された。
【０１９６】
拡大された結腸癌組織パネルにおいて、５３０６２  ｍＲＮＡは、４／４正常肝臓組織サンプルと比較した場合、４／４結腸肝臓転移サンプルにおいて増大したレベル（７〜７２倍）で発現された。
【０１９７】
拡大された乳癌組織パネルにおいて、５３０６２  ｍＲＮＡは、２／４正常胸部組織サンプルと比較した場合、１１／１５原発性胸部腫瘍サンプルにおいて増大したレベル（２〜５４倍）で発現されたが、残りの２／４正常胸部組織サンプルは、このパネルで最も高い発現サンプルである。
【０１９８】
腫瘍異種移植片細胞株パネルにおいて、５３０６２  ｍＲＮＡは、いくつかの腫瘍細胞株（ＤＬＤ−１、ＮＣＩ−Ｈ６９、ＮＣＩ−Ｈ３２２およびＭＣＦ−７が挙げられる）中で発現された。
【０１９９】
５３０６２は、ヒトキナーゼポリペプチド（ＰＫＩＮ−２０）ｃＤＮＡである。このキナーゼは、マウスおよびラットの推定オルソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）を有する。５３０６２は、ヒト筋緊張性ジストロフィータンパク質キナーゼ（ＤＭＰＫ、Ｑ０９０１３）に対して４２％同一である。ＤＭＰＫの増加した発現は、疾患の筋緊張性ジストロフィー（筋肉が縮小するが、弛緩するための減少した力を有する遺伝的障害）を引き起こす。この状態で、筋肉はまた、弱くなりそして衰弱する。筋緊張性ジストロフィーは、精神遅滞、脱毛および白内障を引き起こし得る。５３０６２は、骨格筋中で発現されず、従って、ＤＭＰＫとは異なる役割を有するようである。５３０６２は、原発性肺癌の５０％で増加した発現レベルを有する未知の機能のタンパク質キナーゼである。５３０６２の阻害は、腫瘍増殖を阻害し得る。この機能的役割と共に、肺、結腸、胸部および卵巣の腫瘍での５３０６２  ｍＲＮＡ発現に起因して、５３０６２活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するのに有用である。本発明の５３０６２ポリペプチドは、５３０６２活性のモジュレーターのスクリーニングに有用である。
【０２００】
（遺伝子ＩＤ  ４９９０８）
ヒト４９９０８配列（配列番号５３）（ＤＥＡＤ／ＤＥＸＨヘリカーゼＤＤＸ３１としてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約３２８６ヌクレオチド長である。コード配列（配列番号５３の核酸約１５４〜２７０９に位置する）は、８５１アミノ酸タンパク質（配列番号５４）をコードする。
【０２０１】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価された場合、４９９０８  ｍＲＮＡ発現は、プールされた正常な結腸と比較してプールされた結腸腫瘍において１４倍増加した。４９９０８  ｍＲＮＡ発現はまた、プールされた正常な肺と比較してプールされた肺腫瘍において３倍増加した。高い４９９０８  ｍＲＮＡレベルを発現する他の組織としては、脳皮質およびＨＵＶＥＣが挙げられる。
【０２０２】
腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、４９９０８  ｍＲＮＡ発現は、３つの正常な結腸サンプルと比較して２／４の結腸腫瘍で（５倍および５．５倍）、および３つの正常な肺サンプルと比較して４／６の肺腫瘍（５〜９倍）増加した。４９９０８  ｍＲＮＡはまた、高いレベルでヒト結腸直腸癌細胞株ＨＣＴ１１６で発現された。ＳＶＡ結腸ポリープパネルにおいて、４９９０８  ｍＲＮＡ発現は、５つの正常な結腸サンプルと比較して３／４の腺腫（２〜３．７倍）、および１／５の腺癌（４．８倍）増加した。
【０２０３】
拡大された結腸腫瘍パネルにおいて、中程度に高い４９９０８レベルで発現する単一の外側の正常な結腸サンプルが存在する。このサンプルを除いて、サンプルの４９９０８  ｍＲＮＡは、６つの正常な結腸サンプルと比較して７／１５の結腸腫瘍（２〜３．５倍）および３／４の結腸からの肝臓転移（２〜４倍）で、増加したレベルで発現した。４９９０８  ｍＲＮＡは、正常な肝臓において中程度のレベルで発現された。
【０２０４】
拡大された肺腫瘍パネルにおいて、４９９０８  ｍＲＮＡ発現は、４つの正常な肺および１つの正常な肺気管と比較して、１０／３３の肺腫瘍（２〜１４倍）で増加された。この増加した４９９０８  ｍＲＮＡを発現する腫瘍は、主に扁平上皮細胞癌を構成した（８／１０）。４９９０８  ｍＲＮＡは、正常な皮膚において中程度のレベルで発現された。
【０２０５】
４９９０８は、ＤＥＡＤ／ＤＥＸＨヘリカーゼＤＤＸ３１（ＲＮＡヘリカーゼファミリーのメンバー）をコードする。ＲＮＡヘリカーゼは、８つの保存されたモチーフによって特徴付けられる。モチーフＩＩにおけるバリエーションにより、ＲＮＡヘリカーゼは、ＤＥＡＤ、ＤＥＡＨまたはＤＥｘＨのようなグループに分類分けされ得る（Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；（２０００）７（２）：９７−９９）。４９９０８は、モチーフＩＩでの保存されたアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｐを含み、従って、ＤＥＡＤ−ｂｏｘ  ＲＮＡヘリカーゼであると考えられる。ＲＮＡヘリカーゼは、ＲＮＡの二次構造に関与するいくつかの細胞プロセス（転写、プレｍＲＮＡプロセシング、リボソームの生合成、ＲＮＡ輸出、翻訳開始、ミトコンドリアの遺伝子発現およびＲＮＡ分解を含む）に関係する。他のＤＥＡＤ−ｂｏｘファミリーメンバーは、種々の癌において過剰発現することが見出される場合、増殖調節および腫瘍開始／増殖に関係する。（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００１）２０：７７３４−４３；およびＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）２７３（３３）：２１１６１−６８）。例えば、ＤＥＡＤ−ｂｏｘタンパク質ｒｃｋ／ｐ５４は、試験された過半数の結腸直腸腫瘍において過剰発現されることが見出された。ｒｃｋ／ｐ５４過剰発現は、その翻訳効率および／またはそのｍＲＮＡの安定性の増強によって腫瘍形成性タンパク質ｃ−Ｍｙｃの増加したレベルに関係する（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２００１）２２（１２）：１９６５−７０）。
【０２０６】
４９９０８発現は、結腸癌および肺癌で増加され、そして４９９０８は、細胞増殖の調節に関連するいくつかの必須のプロセスにおいて役割を果たすので、これは、抗癌薬物設計のための理想的な標的である。４９９０８の選択的阻害が、腫瘍増殖の阻害および／または減少を潜在的に生じる。その機能的役割と共に、肺腫瘍および結腸腫瘍における４９９０８  ｍＲＮＡ発現に起因して、４９９０８活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するのに有用である。本発明の４９９０８ポリペプチドは、４９９０８活性のモジュレーターのスクリーニングに有用である。
【０２０７】
（遺伝子ＩＤ  ２１６１２）
ヒト２１６１２配列（配列番号５５）（ＳＤＲ（単鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ）としてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約２５３５ヌクレオチド長である。コード配列（配列番号５５の核酸約７６２〜２０１８に位置する）は、４１８アミノ酸タンパク質（配列番号５６）をコードする。
【０２０８】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、２１６１２  ｍＲＮＡ発現は、プールされた正常な結腸と比較して、プールされた結腸腫瘍において４倍増加した。２１６１２  ｍＲＮＡ発現はまた、プールされた正常な肺と比較してプールされた肺腫瘍において５倍増加した。２１６１２  ｍＲＮＡは、罹患した心臓、骨格筋、脳皮質、卵巣および前立腺の上皮細胞において高いレベルで発現された。
【０２０９】
腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、２１６１２  ｍＲＮＡ発現は、３つの正常な肺サンプルと比較して、６／７の肺腫瘍（２〜５倍）、および３つの正常な結腸サンプルと比較して、３／４結腸腫瘍（２〜３倍）で増加される。
【０２１０】
インサイチュでのハイブリダイゼーション実験は、２１６１２  ｍＲＮＡが０／３の正常な結腸、１／１の過形成／異形成の結腸、２／５結腸腺癌、０／１の肝臓への結腸転移および０／３の正常な肝臓において検出されることを示した。２１６１２  ｍＲＮＡは、１／３の肺腫瘍で検出されたが、１／１の正常な肺組織では検出されなかった。
【０２１１】
２１６１２は、命名されていない単鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（酵素の異種スーパーファミリー）をコードする。ヒトにおいて、３７のメンバーは、同定され、３つの機能クラス；中間代謝に関与する酵素、脂質ホルモン代謝に関与する酵素および未知の機能を有する酵素に分類された（Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（２００１）１３０−２：６９９−７０５）。２１６１２発現は、それぞれの正常組織と比較して、いくつかの結腸腫瘍および肺腫瘍で増加される。これらのファミリーメンバーのいくつかは、卵巣癌および乳癌の増加した危険性に関連した。２１６１７の選択的阻害は、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じる。その機能的役割と共に、肺腫瘍および結腸腫瘍における２１６１２  ｍＲＮＡ発現に起因して、２１６１２活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するのに有用である。本発明の２１６１７ポリペプチドは、２１６１７活性のモジュレーターのスクリーニングに有用である。
【０２１２】
（遺伝子ＩＤ  ３８９４９）
ヒト３８９４９配列（配列番号５７）（αβヒドロラーゼ（α／βヒドロラーゼ）としてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約１２９８ヌクレオチド長である。コード配列（配列番号５７の核酸約７８〜１１６６に位置する）は、３６２アミノ酸タンパク質（配列番号５８）をコードする。
【０２１３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、３８９４９  ｍＲＮＡは、中程度のレベルで正常な脳皮質、視床下部で発現され、そして正常な卵巣においてより低い程度で発現された。腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、３８９４９  ｍＲＮＡは、１／１の結腸から肝臓への転移サンプルで発現された。
【０２１４】
拡大された結腸パネルにおいて、３８９４９  ｍＲＮＡは、３／５の結腸から肝臓への転移で発現された。拡大された結腸転移パネルにおいて、３８９４９  ｍＲＮＡは、２／４の結腸腫瘍および８／１６の結腸から肝臓への転移で発現された。
【０２１５】
インサイチュハイブリダイゼーション実験は、３８９４９  ｍＲＮＡが、低いレベルで１／３の結腸腺癌および２／４の結腸から肝臓への転移において検出されたが、３つの正常な結腸においても２つの正常な肝臓サンプルにおいても検出されなかったことを示した。
【０２１６】
３８９４９は、未知の機能の未知のα／βヒドロラーゼをコードする。α／βヒドロラーゼ折り畳みは、広範に異なる系統学的起源および触媒機能の多くの加水分解酵素に共通する（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  １９９２；５（３）：１９７−２１１）。３８９４９発現は、いくつかの結腸から肝臓への転移において増加される。結腸から肝臓への転移に対する３８９４９の特異性により、３８９４９は、結腸転移を阻害するための理想的な標的となり得る。その機能的役割と共に、結腸腫瘍における３８９４９  ｍＲＮＡ発現に起因して、３８９４９活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するのに有用である。本発明の３８９４９ポリペプチドは、３８９４９活性のモジュレーターのスクリーニングのために有用である。
【０２１７】
（遺伝子ＩＤ  ６２１６）
ヒト６２１６配列（配列番号５９）（プロピオニル−ＣｏＡカルボキシラーゼαアブユニットとしてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約２４２３ヌクレオチド長である。コード配列（配列番号５９の核酸約４９〜２１６０に位置する）は、７０３アミノ酸タンパク質（配列番号６０）をコードする。
【０２１８】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、６２１６  ｍＲＮＡ発現は、プールされた正常な結腸と比較して、プールされた結腸腫瘍において１００倍増加した。６２１６  ｍＲＮＡ発現はまた、プールされた組織と比較して、プールされた卵巣腫瘍、前立腺腫瘍および肺腫瘍において２〜３倍増加した。６２１６  ｍＲＮＡは、心臓、腎臓、副腎および脳皮質において高いレベルで発現された。
【０２１９】
腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、６２１６  ｍＲＮＡ発現は、３つの正常な結腸サンプルと比較して２／４の結腸腫瘍（５倍および１７倍）、および３つの正常な肺サンプルと比較して２／６の肺腫瘍（３倍および４２倍）で増加した。
【０２２０】
拡大した結腸腫瘍パネルにおいて、６２１６  ｍＲＮＡは、５つの正常な結腸サンプルと比較して、３／１２の結腸腫瘍（２〜３．５倍）および２／５の結腸から肝臓への転移（５倍および６倍）の増加したレベルで発現された。
【０２２１】
６２１６  ｍＲＮＡは、インサイチュハイブリダイゼーションによって、５／６の結腸腫瘍、１／１の結腸ポリープおよび５／５の結腸転移において検出された。６２１６  ｍＲＮＡは３つの正常な結腸において検出されなかったが、２つの正常な肝臓において検出された。６２１６  ｍＲＮＡは、２／５の肺腫瘍において検出されたが、２つの正常な肺において検出されなかった。
【０２２２】
６２１６は、プロピオニル−ＣｏＡカルボキシラーゼα（分枝鎖アミノ酸、奇数の鎖長の脂肪酸、コレステロールおよび他の代謝物の異化に関与するビオチン依存性ミトコンドリア酵素である、プロピオニル−ＣｏＡカルボキシラーゼ、を作製する２つのサブユニットのうちの１つ）をコードする（Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ（１９９９）１４：２７５−８２）。単鎖脂肪酸の代謝におけるカルボキシル化反応の関与は、ヒト結腸細胞のための主なエネルギー供給源である（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９７）７２：７６８−７５）。このことは、いくつかの迅速に増殖する結腸腫瘍中のこの遺伝子の上方制御を説明し得る。６２１６発現は、それぞれの正常な組織と比較していくつかの結腸腫瘍および肺腫瘍で増加される。従って、６２１６の選択的阻害は、癌細胞における代謝に悪影響を与え、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じ得る。その機能的役割と共に、結腸腫瘍および肺腫瘍における６２１６  ｍＲＮＡ発現に起因して、６２１６活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するのに有用である。本発明の６２１６ポリペプチドは、６２１６活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２２３】
（遺伝子ＩＤ  ４６８６３）
ヒト４６８６３配列（配列番号６１）（ＡＮＭ（アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ）としてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約２８６４ヌクレオチド長である。コード配列（配列番号６１の核酸約１４１〜２６７８に位置する）は、８４５アミノ酸タンパク質（配列番号６２）をコードする。
【０２２４】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、４６８６３  ｍＲＮＡ発現は、プールされた正常な肺と比較して、プールされた肺腫瘍において８倍、およびプールされた正常な結腸と比較して、プールされた結腸腫瘍において８倍増加した。４６８６３  ｍＲＮＡは、動脈、静脈、冠状平滑筋細胞（ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ）、ＨＵＶＥＣ、心臓、腎臓、骨格筋、副腎および赤血球系細胞において、中程度の高いレベルで発現された。
【０２２５】
腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、４６８６３  ｍＲＮＡ発現は、３つの正常な肺サンプルと比較して、４／６の肺腫瘍（２〜７倍）、および３つの正常な結腸サンプルおよび１つの正常な肝臓サンプルと比較して、４／４の結腸腫瘍および１／２の結腸から肝臓への転移（２．５〜７倍）で増加した。
【０２２６】
４６８６３  ｍＲＮＡは、インサイチュハイブリダイゼーションによって１／５の結腸腫瘍、１／１の過形成結腸および２／６の結腸から肝臓への転移において検出された。４６８６３  ｍＲＮＡは、インサイチュハイブリダイゼーションによって、１／３の肺腫瘍において検出されたが、１つの正常な肺サンプルにおいて検出されなかった。
【０２２７】
４６８６３は、命名されていないアルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼをコードする。アルギニンメチル化は、タンパク質細胞成分局在化、タンパク質−タンパク質相互作用および転写活性を調節すると疑われる一般的なタンパク質翻訳後修飾である。４６８６３発現は、それぞれ、正常な結腸および正常な肺と比較して、いくつかの結腸腫瘍および肺腫瘍において増加する。高いレベルの４６８６３を発現する癌における４６８６３の選択的阻害は、種々の腫瘍形成シグナル伝達ネットワークに関連するタンパク質の活性を崩壊し、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じる。その機能的役割と共に、肺腫瘍および結腸腫瘍における４６８６３  ｍＲＮＡ発現に起因して、４６８６３活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するのに有用である。本発明の４６８６３ポリペプチドは、４６８６３活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２２８】
（遺伝子ＩＤ  ９２３５）
ヒト９２３５配列（配列番号６３）（グルタミンフルクトース−６−ホスフェートトランスアミナーゼとしてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約３０８２ヌクレオチド長である。コード配列（配列番号６３の核酸約１２３から２１６８に位置する）は、６８１アミノ酸タンパク質（配列番号６４）をコードする。
【０２２９】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、９２３５  ｍＲＮＡ発現は、３つの正常な胸部サンプルと比較して３／５の胸部腫瘍（２〜１５倍）、および３つの正常な肺と比較して５／６の肺腫瘍（１５〜３８倍）で増加した。
【０２３０】
拡大された結腸腫瘍パネルにおいて、中程度の高い９２３５  ｍＲＮＡレベルを発現する単一の外側の正常な結腸サンプルが存在した。このサンプルを除いて、９２３５発現が、５つの正常な結腸サンプルと比較して、８／１５の結腸腫瘍（２〜４倍）および４／４の結腸から肝臓への転移（２〜４倍）で増加した。９２３５  ｍＲＮＡは、低いレベルで正常な肝臓において発現された。結腸転移パネルにおいて、９２３５  ｍＲＮＡ発現は、２つの正常な結腸サンプルと比較して、２／４の結腸腫瘍（２〜３倍）および９／１６の結腸転移（２〜１３倍）で増加した。９２３５  ｍＲＮＡは、正常な肝臓において低いレベルで発現された。
【０２３１】
９２３５  ｍＲＮＡは、インサイチュハイブリダイゼーションによって、１／３の正常な結腸、０／２の正常な空腸、５／６の結腸腺癌および４／４の腎臓への結腸転移において検出された。９２３５  ｍＲＮＡは、２／３の肺腫瘍において検出されたが、２／２の正常な肺において検出されなかった。
【０２３２】
９２３５は、グルタミン（ｇｌｕｔｕｔａｍｉｎｅ）−フルクトース−６−ホスフェートトランスアミナーゼをコードする。９２３５は、アミドドナーとしてクグルタミンを使用して、グルコース由来のフルクトース−６−ホスフェートの２〜５％をグルコサミン−６−ホスフェートに変換する（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９５）１３６（７）：２８０９−１６；およびＢｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ（２００２）１５９７：１７３−９２）。次いで、グルコサミン−６−ホスフェートは、ウリジンジホスフェート−Ｎアセチルグルコサミン（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ）（Ｎ−およびＯ−連結タンパク質グリコシル化に使用される基質）に形質転換される。９２３５発現は、それぞれの正常な組織と比較して、いくつかの胸部腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍において増加される。腫瘍によって発現される膜貫通（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｉｇ）分子およびＥＣＭ分子は、しばしば、これらが誘導される細胞または組織と定量的および定性的に異なり、そしてこれらの差異は、腫瘍の開始および増殖において臨床的役割を果す。従って、癌におけるグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートトランスフェラーゼ活性の変化は、腫瘍関連細胞表面分子の合成において重要であり得る。９２３５の選択的阻害は、癌細胞のグリコカリックス（ｇｙｌｃｏｃａｙｌｘ）を変更し得、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じる。その機能的役割と共に、結腸腫瘍および肺腫瘍における９２３５  ｍＲＮＡ発現に起因して、９２３５活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するのに有用である。本発明の９２３５ポリペプチドは、９２３５活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
（遺伝子ＩＤ  ２２０１）
ヒト２２０１配列（配列番号６５）（混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）としてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約２４５５ヌクレオチド長である。コード配列（配列番号６５の核酸約１〜２４０３に位置する）は、８００アミノ酸タンパク質（配列番号６６）をコードする。
【０２３３】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、２２０１  ｍＲＮＡは、正常な結腸サンプルに対して結腸腫瘍サンプルで２倍、正常な肺サンプルに対して肺腫瘍サンプルで１５倍増加したレベルで発現された。
【０２３４】
さらなるＴａｑＭａｎパネルにおいて、２２０１  ｍＲＮＡは、これらのそれぞれのコントロールサンプルと比較した場合、原発性胸部腫瘍サンプル（２．５〜８１倍）、肺腫瘍サンプル（２〜１９倍）および原発性結腸癌サンプル（３〜４９倍）において増加したレベルで発現された。２２０１は、阻止されたヒト微小管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）と比較した場合、増殖するヒト微小管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）において１１倍の増加したレベルで発現された。
【０２３５】
拡大された癌組織パネルにおいて、２２０１  ｍＲＮＡは、これらのそれぞれのコンロトールサンプルと比較した場合、原発性結腸腫瘍サンプル（２〜１４８倍）、原発性胸部腫瘍サンプル（３〜１５倍）および原発性肺腫瘍サンプル（２〜９８５倍）において増加したレベルで発現された。
【０２３６】
ＰＩ３キナーゼパネルにおいて、２２０１  ｍＲＮＡ発現は、ＬＮＣａＰ（３０ｕＭ）、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（１１５ｕＭ）、ＭＣＦ  ７  Ｔｅｔ−Ｏｆｆ（３０ｕＭ）およびＮＣＩ−Ｈ１２５（１５０ｕＭ）癌細胞株において、約８倍のＥＣ５０のホスホチジルオイノシトール３−キナーゼでの処置の２４時間後、４〜２４倍減少される。
【０２３７】
胸部癌細胞モデルパネルにおいて、２２０１は、１０ｎｇ／ｍｌ  ＥＧＦでのＭＣＦ１０Ａの処置の８時間後、３倍増加する。
【０２３８】
混合結合キナーゼは、ＭＡＰＫカスケードに至る経路において、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼとして機能することが提唱されている。ＭＬＫは、細胞増殖調節において中心的な役割を有し得る。ＺＡＫ（混合結合キナーゼ）の哺乳動物における発現は、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ経路の活性化ならびに転写因子（ＮＫ−κＢ）の活性化を特異的に引き起こす。ＺＡＫ遺伝子の過剰発現は、ヘパトーム細胞株のアポトーシスを誘導する（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０００，Ａｕｇ  １１；２７４（３）：８１１−６）。
【０２３９】
２２０１の機能および発現に起因して、２２０１活性のモジュレーターは、ヒト癌を処置するのに有用であり、これらのヒト癌としては、結腸癌および肺癌ならびに腫瘍脈管形成が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の２２０１ポリペプチドは、２２０１活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０２４０】
（遺伝子ＩＤ  ６９８５）
ヒト６９８５配列（配列番号６７）（カルニチンＯ−パルミトイルトランスフェラーゼＩ、ミトコンドリア筋アイソフォーム（ＣＰＴＭ）（ＣＰＴＩ）としてもまた公知）は、非翻訳領域を含む約２５６５ヌクレオチド長である。コード配列（配列番号６７の核酸約２０〜２３３８に位置する）は、７７２アミノ酸タンパク質（配列番号６８）をコードする。
【０２４１】
腫瘍組織パネルのＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、６９８５は、正常な卵巣腫瘍プールに対して卵巣腫瘍プールにおいて５倍の増加したレベル、および正常な結腸組織プールに対して結腸腫瘍プールにおいて３倍の増加したレベルで発現された。６９８５  ｍＲＮＡ発現レベルが過剰発現されることが示されている他の腫瘍サンプルとしては、心臓、骨格筋および脳が挙げられる。
【０２４２】
別の腫瘍組織パネルにおいて、６９８５は、３／３の正常な卵巣サンプルに対して５／５の原発性卵巣腫瘍サンプルにおいて４〜２２６倍の増加したレベル、および３／３の正常な肺サンプルに対して５／６の原発性肺腫瘍サンプルにおいて９〜１８９倍の増加したレベル、および３／３の正常な結腸サンプルに対して２／４の原発性結腸腫瘍サンプルにおいて１２〜１３８倍の増加したレベルで発現される。
【０２４３】
卵巣細胞モデルパネルにおいて、６９８５は、多くの卵巣癌細胞（Ａ２７８０およびＯＶＣＡＲ３を含む）において発現される。
【０２４４】
６９８５は、カルニチン系の成分であり、長鎖脂肪酸の、それらのエネルギー生成プロセスにおける利用のためのミトコンドリアへの進入を容易にすることを担う。卵巣腫瘍および肺腫瘍における６９８５の過剰発現は、これらの癌におけるこの酵素の活性に対する独特の要求を示唆する。６９８５の阻害は、腫瘍の進行を阻害すると予測される。
【０２４５】
６９８５の機能および発現に起因して、６９８５活性の調節因子は、ヒト癌（結腸癌、卵巣癌、および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の６９８５ポリペプチドは、６９８５活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０２４６】
（遺伝子ＩＤ９８８３）
ヒト９８８３配列（配列番号６９）（イズロン酸−２−スルファターゼ前駆体としてもまた公知）は、非翻訳領域を含めて、約２２９７ヌクレオチド長である。配列番号６９の核酸約１２５〜１７７７に位置するコード配列は、５５０アミノ酸のタンパク質（配列番号７０）をコードする。
【０２４７】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、９８８３  ｍＲＮＡ発現は、動脈、下垂体、脳皮質、脳視床下部、および脊髄神経節において、最も高かった。９８８３  ｍＲＮＡ発現は、正常な卵巣、結腸、および肺（３つの組織サンプルの単一のサンプルプール）における発現と比較した場合に、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、および肺腫瘍（３つの組織単離物の単一のサンプルプール）において、より高かった。
【０２４８】
腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、９８８３  ｍＲＮＡが、それぞれの正常な組織サンプルと比較した場合に、乳房腫瘍、肺腫瘍、および結腸腫瘍において、増加したレベルで発現されることを示した。さらに、９８８３  ｍＲＮＡは、停止したヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）と比較した場合に、増殖中のＨＭＶＥＣにおいて、より高いレベルで発現された。
【０２４９】
新脈管形成パネルを使用するＴａｑＭａｎ分析は、９８８３  ｍＲＮＡが、成人心臓組織サンプルに対して、胎児心臓組織において、高度に発現されることを示した。９８８３  ｍＲＮＡはまた、正常な腎臓コントロールに対して、ウィルムス腫瘍および他の腎臓腫瘍において、より高いレベルで発現された。９８８３  ｍＲＮＡ発現は、脈管形成腫瘍において高く、そして正常コントロールに対して、肺腫瘍および乳房腫瘍において、増加したレベルで発現された。
【０２５０】
ＥＣ／ＰＡＴパネルに対するＴａｑＭａｎ分析はまた、９８８３  ｍＲＮＡが、停止したコントロールまたは増殖中のコントロールに対して、肺ＨＭＶＥＣおよびヒト臍静脈内非細胞（ＨＵＶＥＣ）に対する管形成において、アップレギュレートされることを実証した。
【０２５１】
Ｌ−イズロン酸リッチグリコサミノグリカンは、増殖因子の活性および腫瘍細胞が転移する能力を調節する。スルホン化の程度は、Ｌ−イズロン酸リッチグリコサミノグリカンの機能の少なくともいくらかのために重要である。９８８３のアップレギュレーションは、管形成ＴａｑＭａｎパネルにおいて見られ、内皮細胞における９８８３の移動の役割／侵入の役割と一致する。９８８３の阻害は、これらの相互作用に依存する腫瘍における転移の減少を生じる。
【０２５２】
９８８３の機能および発現に起因して、９８８３の活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、結腸癌、および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに腫瘍新脈管形成を処置する際に有用である。本発明の９８８３ポリペプチドは、９８８３活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０２５３】
（遺伝子ＩＤ１２２３８）
ヒト１２２３８配列（配列番号７１）（活性化ｐ２１ｃｄｃ４２Ｈｓキナーゼとしてもまた公知）は、非翻訳領域を含めて、約４５４８ヌクレオチド長である。配列番号７１のアミノ酸約４５１〜３７２９に位置するコード配列は、１０９２アミノ酸のタンパク質（配列番号７２）をコードする。
【０２５４】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、１２２３８  ｍＲＮＡ発現レベルは、正常な結腸および肺（３つの組織サンプルの単一のサンプルプール）における発現と比較した場合に、結腸腫瘍および肺腫瘍（３つの腫瘍の単一のサンプルプール）において、上昇した。１２２３８  ｍＲＮＡはまた、脳皮質、下垂体、視床下部、骨格筋、および赤血球系細胞（３つの組織サンプルの単一のサンプルプール）において、高度に発現された。
【０２５５】
腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１２２３８  ｍＲＮＡが、それぞれの正常な組織サンプル（３／３の乳房、３／３の卵巣、３／３の肺、および３／３の結腸）と比較した場合に、１／５の乳房腫瘍、２／６の卵巣腫瘍、５／６の肺腫瘍、および４／５の結腸腫瘍において、増加したレベルで発現されることを示した。１２２３８  ｍＲＮＡは、停止したＨＭＶＥＣと比較した場合に、増殖中のＨＭＶＥＣにおいて、増大したレベルでレベルで発現された。
【０２５６】
新脈管形成パネル（胎児組織対成人組織）を使用するＴａｑＭａｎ分析は、１２２３８  ｍＲＮＡが、成人新脈管形成組織サンプル（２９／３４）に対して、胎児の肝臓（２／２）、腎臓（２／２）、心臓（１／１）、および臍帯（１／２）において、高度に発現されることを示した。
【０２５７】
別の新脈管形成パネル（血管腫および壊死性腫瘍および脈管形成腫瘍）を使用するＴａｑＭａｎ分析は、１２２３８  ｍＲＮＡが、１／１の正常皮膚組織サンプルに対して、３／８の血管腫において、より高レベルで発現されることを示した。１２２３８はまた、正常コントロール（１／１の乳房、１／１の結腸、および１／１の肺）と比較した場合に、壊死性腫瘍（２／３の乳房、３／３の結腸、および３／３の肺）においてより高レベルで発現された。
【０２５８】
拡張した肺腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、１２２３８  ｍＲＮＡが、６／６の正常肺組織サンプルと比較した場合に、１７／３３の肺腫瘍において増加することを示した。
【０２５９】
結腸ＡＣＡ腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、１２２３８  ｍＲＮＡが、６／６の正常結腸組織サンプルと比較した場合に、４／１５の結腸原発性腫瘍において増加すること、および６／６の正常結腸組織サンプルまたは６／６の正常肝臓組織サンプルのいずれかと比較した場合に、１／５の結腸腫瘍転移サンプルにおいて増加することを示した。
【０２６０】
拡張した乳房腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析は、１２２３８  ｍＲＮＡが、４／４の正常乳房組織サンプルと比較した場合に２／１５の乳房原発性腫瘍において増加し、または２／４の正常乳房組織サンプルと比較した場合に、１５／１５の乳房原発性腫瘍において増加することを示した。乳房転移（２／５）は、それらの正常組織サンプルコントロール（５／５）と比較した場合に、増加した１２２３８  ｍＲＮＡレベルを示した。
【０２６１】
「内皮細胞のインビトロでの増殖、停止および管形成」パネルにおける、１２２３８  ｍＲＮＡ発現のＴａｑＭａｎ分析は、肺ＨＭＶＥＣ（３／３）と比較した場合に、肺ＨＭＶＥＣ（２／３）における増加した発現を示した。１２２３８  ｍＲＮＡの高い発現はまた、初期の時点（２時間および６時間）ならびにプラスチック上で増殖するコントロール（増殖中のＨＵＶＥＣおよび停止したＨＵＶＥＣ）に対して、マトリゲル上で増殖したＨＵＶＥＣ（１／１）を用いる管形成の後期（１６時間）において見られた。
【０２６２】
１２２３８に対して実施されたインサイチュ実験は、肺および結腸の原発性腫瘍、ならびに多数の血管新生腫瘍組織における、１２２３８の発現を示す。これらの実験は、陽性サンプルの数のいくらかの変動を示した。しかし、陽性である標本は、この遺伝子が、腫瘍細胞において発現されることを明らかに示す。
【０２６３】
ｃｄｃ４２は、細胞の形態、移動、エンドサイトーシス、および細胞周期進行を制御するシグナル伝達経路を調節する。ＡＣＫ１のｃｄｃ４２結合ドメインの過剰発現は、ｖ−Ｈａ−Ｒａｓ誘導性悪性表現型（例えば、病巣形成およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の同定／血清非依存性増殖）を完全に逆転させた（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，７７８７−９３）。黒色腫コンドロイチンスルフェートプロテオグリカン（ＭＣＳＰ）は、黒色腫腫瘍の増殖および侵入に関与する、細胞表面抗原である。黒色腫細胞のＭＣＳＰ誘導性増殖は、活性なｃｄｃ４２、ＡＣＫ１、およびｐ１３０ｃａｓのチロシンリン酸化に依存する（Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １９９９，１，５０７−１３）。ＡＣＫ１は、グアニンヌクレオシド交換因子Ｄｂ１をリン酸化および活性化し、これが次に、ＲｈｏファミリーＧＴＰ結合タンパク質を指向する。ＡＣＫ１は、ＧＥＦ（例えば、Ｄｂ１）のリン酸化および活性化を介して、ＲｈｏファミリーＧＴＰ結合タンパク質に対するＥＧＦシグナルの媒介物質として働く（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２００１，２８４，４７０−７）。細胞内のＲｈｏおよびＲａｃのＧＴＰ結合形態の蓄積は、Ｄｂ１のＡＣＫ１依存性チロシンリン酸化と同時進行した。ＡＣＫ１は、Ｄｂ１のレギュレーターとして働き得、Ｄｂ１は次に、Ｒｈｏファミリータンパク質を活性化させる（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０００，２６８，１４１−７）。Ｈａ−Ｒａｓに対するＲａｓ−ＧＲＦ１のＧＥＦ活性は、ＡＣＫ１によるチロシンリン酸化の後に、増加された（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００，２７５，２９７８８−９３）。
【０２６４】
１２２３８は、細胞の形態、移動、エンドサイトーシス、および細胞周期の進行における、ｃｄｃ４２の役割を媒介する。１２２３８は、ＲｈｏファミリーＧＥＦ（Ｄｂ１およびＲａｓ−ＧＲＦ１を含む）をリン酸化し、そして活性化する。１２２３８活性は、Ｒｈｏ−ＧＴＰおよびＲａｃ−ＧＴＰの増加を誘導する。１２２３８の阻害は、１２２３８が活性化される細胞の形質転換を逆転させ、腫瘍の後退を生じる。  
【０２６５】
１２２３８の機能および発現に起因して、１２２３８活性の調節因子は、ヒト癌（結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに腫瘍新脈管形成を処置する際に有用である。本発明の１２２３８ポリペプチドは、１２２３８活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０２６６】
（遺伝子ＩＤ１８０５７）
ヒト１８０５７配列（配列番号７３）（特徴付けられていないタンパク質）は、非翻訳領域を含めて、約１８５９ヌクレオチド長である。配列番号７３のアミノ酸約２１８〜１６２７に位置するコード配列は、４６９アミノ酸のタンパク質（配列番号７４）をコードする。
【０２６７】
ＴａｑＭａｎパネルにおいて、１８０５７  ｍＲＮＡは、プールされた正常結腸に対して、プールされた結腸腫瘍において（５倍）、そしてプールされた正常乳房に対して、プールされた乳房腫瘍において（３倍）、上昇したレベルで発現された。１８０５７  ｍＲＮＡはまた、プールされた肺腫瘍において発現されたが、プールされた正常肺のすべてにおいて発現されなかった。１８０５７  ｍＲＮＡは、腎臓、脳皮質および視床下部において、中程度に高レベルで発現された。
【０２６８】
腫瘍学ＴａｑＭａｎパネルにおいて、１８０５７  ｍＲＮＡ発現は、正常結腸に対して、結腸から肝臓への転移において（４．５倍および５倍）増加した。１８０５７  ｍＲＮＡは、正常肝臓において検出されなかった。１８０５７  ｍＲＮＡ発現はまた、正常乳房に対して乳房腫瘍において（２倍および４倍）、そして正常卵巣に対して卵巣腫瘍において（３．５〜９倍）、増加した。１８０５７  ｍＲＮＡは、肺腫瘍において、比較的中程度〜高いレベルで発現されたが、正常肺においては発現されなかった。
【０２６９】
１８０５７  ｍＲＮＡ発現は、いくつかの結腸腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、および肺腫瘍において増加する。１８０５７は、命名されていないＧタンパク質共役レセプター（様々な細胞機能（増殖、分化およびアポトーシスが挙げられる）の調節に関与するレセプターのファミリー）をコードする（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１；２０：１５３０−３１）。Ｇプロテイン共役レセプターのいくつかの活性化形態の発現は、構成的癌遺伝子シグナル伝達を開始することによって、細胞を形質転換することが公知である（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１；２０：１４７−５５）。従って、高レベルのこの遺伝子を発現する癌における、１８０５７の選択的阻害は、これらの癌遺伝子シグナル伝達ネットワークを破壊し得、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じる。
【０２７０】
１８０５７の機能および発現に起因して、１８０５７活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の１８０５７ポリペプチドは、１８０５７活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０２７１】
（遺伝子ＩＤ２１６１７）
ヒト２１６１７配列（配列番号７５）（レチノールデヒドロゲナーゼ１０としてもまた公知）は、非翻訳領域を含めて、約３６２４ヌクレオチド長である。配列番号７５のアミノ酸約３３９〜１３６４に位置するコード配列は、３４１アミノ酸のタンパク質（配列番号７６）をコードする。
【０２７２】
ＴａｑＭａｎパネルにおいて、２１６１７  ｍＲＮＡ発現は、プールされた正常乳房に対して、プールされた乳房腫瘍において１０倍増加し、そしてプールされた正常結腸に対してプールされた結腸腫瘍において８倍増加し、そしてプールされた正常肺に対してプールされた肺腫瘍において１００倍増加した。２１６１７  ｍＲＮＡは、中程度に高いレベルで、腎臓、脊髄および神経において発現される。
【０２７３】
腫瘍学ＴａｑＭａｎパネルにおいて、２１６１７  ｍＲＮＡ発現は、乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍および結腸から肝臓への転移において、増加した。２１６１７  ｍＲＮＡは、正常な乳房、正常な肺サンプル、および正常な結腸サンプルにおいて、検出されなかった。
【０２７４】
拡張した結腸腫瘍パネルにおいて、２１６１７  ｍＲＮＡは、正常な結腸サンプルに対して、結腸腫瘍において、増加したレベル（７〜２３倍）で発現された。
【０２７５】
拡張した結腸肝臓転移パネルにおいて、２１６１７  ｍＲＮＡは、正常な結腸サンプルに対して、結腸腫瘍において、増加したレベル（２〜６倍）で発現された。２１６１７  ｍＲＮＡ発現はまた、正常な肝臓サンプルに対して、結腸から肺への転移において、増加した（２〜２０倍）。
【０２７６】
インサイチュハイブリダイゼーションは、２１６１７  ｍＲＮＡが、結腸腫瘍、結腸から肝臓への転移、乳房腫瘍および肺腫瘍において検出されることを示した。２１６１７  ｍＲＮＡはまた、正常な肝臓サンプルにおいて検出されたが、結腸から肝臓への転移より少ない程度であった。２１６１７は、正常な結腸、正常な乳房、または正常な肺のサンプルにおいて、検出されなかった。
【０２７７】
２１６１７  ｍＲＮＡ発現は、それぞれの正常組織に対して、いくつかの結腸腫瘍、乳房腫瘍、および肺腫瘍において増加する。２１６１７は、レチノールデヒドロゲナーゼ１０（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００２；４３（１１）：３３６５−７２）（短鎖デヒドロゲナーゼ／レダクターゼのメンバーであり、酵素の異種スーパーファミリー）をコードする。ヒトにおいて、３つの機能的クラス（中間的に代謝に関与する酵素、脂質ホルモン代謝に関与する酵素、および未知の機能を有する酵素）に入る３７のメンバーが同定されている（Ｃｈｅｍｉｃｏ−Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ２００１；１３０−２：６９９−７０５）。これらのファミリーメンバーのいくつかは、増加した癌の危険性に関連している。２１６１７の選択的阻害は、腫瘍増殖の阻害および／または減少を生じ得る。
【０２７８】
２１６１７の機能および発現に起因して、２１６１７活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の２１６１７ポリペプチドは、２１６１７活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０２７９】
（遺伝子ＩＤ３９２２８）
ヒト３９２２８配列（配列番号７７）（ＮＡＤＰＨオキシドレダクターゼホモログに類似であるともまた公知）は、非翻訳領域を含めて、約１８０８ヌクレオチド長である。配列番号７７の核酸約２８５〜１４１８に位置するコード配列は、３７７アミノ酸のタンパク質（配列番号７８）をコードする。
【０２８０】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、３９２２８  ｍＲＮＡ発現は、ＨＵＶＥＣ、心臓（うっ血性心不全）、骨格筋、脳皮質、および肺腫瘍組織サンプルにおいて、最も高かった。３９２２８  ｍＲＮＡ発現は、正常な卵巣、結腸、および肺（３つの組織単離物の単一のサンプルプール）における発現と比較した場合に、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、および肺腫瘍（３つの組織サンプルの単一のサンプルプール）において、より高かった。
【０２８１】
腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析は、３９２２８  ｍＲＮＡが、それぞれの正常な組織サンプル（３／３の乳房、２／２の卵巣、３／３の肺、および２／２の結腸）と比較した場合に、１／６の乳房腫瘍、１／５の卵巣腫瘍、５／５の肺腫瘍、および６／６の結腸腫瘍において、増加したレベルで発現されることを示した。さらに、３９２２８  ｍＲＮＡは、停止したＨＭＶＥＣと比較した場合に、増殖中のＨＭＶＥＣにおいて、より高いレベルで発現された。
【０２８２】
新脈管形成パネルを使用するＴａｑＭａｎ分析は、３９２２８  ｍＲＮＡが、成人の腎臓組織サンプル（１／１）および心臓組織（１／１）サンプルに対して、胎児の腎臓組織（２／２）および心臓組織（１／１）において、高度に発現されることを示した。別の新脈管形成パネルを使用するＴａｑＭａｎ分析は、３９２２８  ｍＲＮＡが、皮膚腫瘍サンプル（１／１）において、高度に発現されることを示した。３９２２８  ｍＲＮＡはまた、正常なコントロール（腎臓（１／１））に対して、ウィルムス腫瘍（５／５）および他の腎臓腫瘍（１／１）において、より高いレベルで発現された。
【０２８３】
ＥＣパネルに対するＴａｑＭａｎ分析はまた、３９２２８  ｍＲＮＡが、停止したコントロール（肺ＨＭＶＥＣ（４／４）、心臓ＨＭＶＥＣ（３／３）、またはＨＵＶＥＣ（４／４））に対して、増殖中の肺ＨＭＶＥＣ（４／４）、心臓ＨＭＶＥＣ（３／３）、またはＨＵＶＥＣ（４／４）において、アップレギュレートされることを実証した。
【０２８４】
Ｃｏｘインヒビター研究のＴａｑＭａｎ分析は、３９２２８  ｍＲＮＡ発現が、ＨＵＶＥＣの、４０〜１００ｍＭ  ＮＳ３９８（Ｃｏｘ２選択的インヒビター）またはスリンダクでの、１０時間の処理によって、ビヒクル（ＤＭＳＯ）コントロールに対して増加されることを示す。
【０２８５】
３９２２８に対して実施されたインサイチュ実験は、その卵巣腫瘍におけるＴａｑＭａｎデータが、この遺伝子に対して陽性であることを確認する。結腸腫瘍および結腸転移、乳房腫瘍、ならびに肺腫瘍は、全て陽性である。正常結腸組織および正常卵巣は、陰性である。正常肺および正常乳房組織は、これらの組織がＴａｑＭａｎによって測定される場合と同様に、わずかに陽性である。正常肝臓もまた、わずかに陽性である。
【０２８６】
３９２２８は、亜鉛アルコールデヒドロゲナーゼの、ロイコトリエンＢ４  １２−ヒドロキシデヒドロゲナーゼサブファミリーに、最も密接に関連する。ロイコトリエンＢ４レセプターのアンタゴニストは、膵臓癌細胞の増殖を阻害し、そしてこれらの細胞のアポトーシスを誘導することが示されている（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００２，８，３２３２−４２）。３９２２８は、Ｃｏｘインヒビターパラダイムを使用して発見され、ロイコトリエン代謝酵素に対するその相同性と一致する。３９２２８は、ロイコトリエン様シグナル伝達の調節を除くことによって、増殖を阻害し、そしてアポトーシスを誘導する。
【０２８７】
３９２２８の機能および発現に起因して、３９２２８活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）、ならびに腫瘍新脈管形成を処置する際に有用である。本発明の３９２２８ポリペプチドは、３９２２８活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０２８８】
（遺伝子ＩＤ４９９２８）
ヒト４９９２８配列（配列番号７９）（特徴付けられていないタンパク質）は、非翻訳領域を含めて、約５２７５ヌクレオチド長である。配列番号７９の核酸約３７〜２７０６に位置するコード配列は、８８９アミノ酸のタンパク質（配列番号８０）をコードする。
【０２８９】
組織パネルに対するＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、４９９２８  ｍＲＮＡは、それぞれの正常組織のプールと比較された場合に、原発性の卵巣腫瘍プールにおいて５倍増加したレベルで、原発性の結腸腫瘍プールにおいて５倍増加したレベルで、そして原発性肺腫瘍プールにおいて１１倍増加したレベルで、発現される。高い４９９２８  ｍＲＮＡ発現を有する他のサンプルとしては、膵臓、赤血球、脳および腎臓が挙げられる。
【０２９０】
腫瘍学ＴａｑＭａｎ組織パネルにおいて、４９９２８  ｍＲＮＡは、３／３の正常乳房組織サンプルに対して５／５の原発性乳房腫瘍サンプルにおいて、２〜１６２倍増加したレベルで発現され、３／３の正常肺組織サンプルに対して５／５の原発性肺腫瘍サンプルにおいて２〜１１倍増加したレベルで発現され、そして２／３の正常結腸組織サンプルに対して２／３の原発性結腸腫瘍サンプルにおいて３〜１３倍増加したレベルで発現される。
【０２９１】
卵巣細胞同調ＴａｑＭａｎパネルにおいて、４９９２８  ｍＲＮＡは、細胞周期全体にわたる調節を示す。０．５ｕｇ／ｕｌのノコダゾール（ｎｏｃａｄａｚｏｌｅ）でのＧ２ブロックからの放出後１２時間目において、ＳＫＯＶ−３細胞は、Ｇ１にあり、そして３倍増加したレベルの４９９２８を発現する。０．５ｕｇ／ｕｌのノコダゾール（ｎｏｃａｄａｚｏｌｅ）でのＧ２ブロックからの放出後１２時間目において、ＯＶＣＡＲ−４細胞は、Ｇ１にあり、そして２倍増加したレベルの４９９２８を発現する。０．２ｕＭのミモシン（ｍｉｍｏｓｉｎｅ）でのＧ１ブロックからの放出後１２時間目において、ＳＫＯＶ−３細胞は、Ｇ２にあり、そして２分の１に減少したレベルの４９９２８を発現する。従って、４９９２８  ｍＲＮＡは、Ｇ２／Ｍに対してＧ１／Ｍにおいて、より高レベルで発現されるようである。
【０２９２】
腫瘍学異種移植片細胞株ＴａｑＭａｎパネルにおいて、４９９２８  ｍＲＮＡは、細胞株のサブセット（Ｔ４７Ｄ、ＺＲ７５、ＭＣＦ−７およびＮＣＩＨ６７を含む）において発現される。
【０２９３】
４９９２８は、未知の機能のタンパク質である。４９９２８は、ヒト２−オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ（Ｄ１０５２３）（α−ケトグルタレートデヒドロゲナーゼとしてもまた公知）に対して４０％のアミノ酸同一性を有する。α−ケトグルタレートデヒドロゲナーゼ複合体は、３つのタンパク質サブユニット（α−ケトグルタレートデヒドロゲナーゼ（Ｅ１ｋ、またはオキソグルタレートデヒドロゲナーゼ；ＯＧＤＨ、ＥＣ１．２．４．２）、ジヒドロリポイルスクシニルトランスフェラーゼ（Ｅ２ｋ、またはＤＬＳＴ）、およびジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ（Ｅ３））から構成される、多酵素複合体である。この複合体酵素は、クレープス三カルボン酸サイクルにおける主要な反応を触媒し、ａ−ケトグルタレートをスクシニル補酵素Ａに変換する。オキソグルタレートデヒドロゲナーゼに対する相同性により、４９９２８は、クレープスサイクルを介するエネルギー産生に寄与し得る。
【０２９４】
４９９２８  ｍＲＮＡは、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍のサブセットにおいて、増加したレベルで発現される。４９９２８はまた、細胞周期依存性の調節、および２−オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ多酵素複合体のサブユニット（Ｅ１）に対するいくらかの相同性を示す。腫瘍は、細胞周期により調節されるエネルギー産生のために、増加したレベルの４９９２８を必要とし得る。この酵素の阻害は、腫瘍増殖を阻害し得る。
【０２９５】
４９９２８の機能および発現に起因して、４９９２８活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の４９９２８ポリペプチドは、４９９２８活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０２９６】
（遺伝子ＩＤ５４４７６）
ヒト５４４７６配列（配列番号８１）（特徴付けられていないタンパク質ＫＩＡＡ１２９０としてもまた公知）は、非翻訳領域を含めて、約３６２２ヌクレオチド長である。配列番号８１の核酸約６〜３０３８に位置するコード配列は、１０１０アミノ酸のタンパク質（配列番号８２）をコードする。
【０２９７】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、５４４７６  ｍＲＮＡの発現は、いくつかの組織に制限されている。このパネルにおける上皮腫瘍プールのうちで、５４４７６  ｍＲＮＡは、卵巣腫瘍プールにおいて発現される。他の５４４７６発現組織サンプルとしては、脳、腎臓および肝臓が挙げられる。
【０２９８】
腫瘍学組織パネルにおいて、５４４７６  ｍＲＮＡは、２／２の正常な卵巣サンプルに対して、４／５の原発性卵巣腫瘍サンプルにおいて、３２〜１２２倍増加したレベルで発現される。発現は、乳房腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍において、ほとんどまたは全く観察されなかった。
【０２９９】
腫瘍学異種移植片細胞株パネルにおいて、５４４７６  ｍＲＮＡは、多くの腫瘍細胞株（ＯＶＣＡＲ３を含む）において発現される。
【０３００】
ＬＲＯ同調した細胞パネルにおいて、５４４７６  ｍＲＮＡの発現は、細胞周期のミモシンブロックからの放出後１２時間目において、７分の１に減少し、Ｇ１における増加した発現を示唆する。
【０３０１】
５４４７６  ｍＲＮＡのインサイチュハイブリダイゼーション分析は、この遺伝子の、卵巣癌腫における発現を示した。結腸腫瘍においても肺腫瘍においても、発現は見られなかった。いくらかの発現が、正常結腸サンプルおよび結腸腫瘍サンプル中に存在する浸潤性リンパ球において見られた。正常肝臓および正常腎臓は、いくらかの発現を示した。
【０３０２】
５４４７６は、２−オキソグルタレートデカルボキシラーゼ（２−オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ多酵素複合体のサブユニット（Ｅ１））に対して８０％の同一性を有する、未知の機能のタンパク質である。２−オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ複合体（ＯＧＤＨＣ）は、クエン酸回路の一部として、２−オキソグルタレートを、スクシニル−ＣｏＡに変換する。クエン酸回路は、中心的な代謝経路であり、この経路内に、細胞によって使用される全ての炭素化合物が流入し、そしてこの回路から、炭素化合物の全ての生合成の必要性が満たされる。このサイクルは、Ｃ２単位（アセチル−ＣｏＡ）の、二酸化炭素への完全な酸化、ならびにＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ２の形態での利得還元力を提供する。このサイクルはまた、糖新生およびアミノ酸の生合成の目的で、代謝中間体を提供し、そして１ＧＴＰを産生する。
【０３０３】
腫瘍における５４４７６の発現は、卵巣癌に特異的である。これらの癌における５４４７６の過剰発現は、この酵素の、卵巣癌における活性に対する独特の要求を示唆する。５４４７６の阻害は、卵巣癌の増殖を阻害すると予測される。
【０３０４】
５４４７６の機能および発現に起因して、５４４７６活性の調節因子は、ヒト癌（卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。本発明の５４４７６ポリペプチドは、５４４７６活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０３０５】
（遺伝子ＩＤ６２１１３）
ヒト６２１１３配列（配列番号８３）（未知の機能の予測されたアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ）は、非翻訳領域を含めて、約３０３０ヌクレオチド長である。配列番号８３の核酸約２３８〜２５８０に位置するコード配列は、７８０アミノ酸のタンパク質（配列番号８４）をコードする。
【０３０６】
ＴａｑＭａｎ分析によって評価される場合、６２１１３  ｍＲＮＡは、乳房、卵巣、肺および結腸の腫瘍において発現される。肺腫瘍は、特に、６２１１３  ｍＲＮＡを増加したレベルで発現するようであり、従って、６２１１３酵素機能に対する増加した依存性を有し得る。
【０３０７】
６２１１３は、未知の機能の、予測されたアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼである。アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ［１，２，３］は、アシル−ＣｏＡエステルのα，β−脱水素を触媒し、そして電子をＥＴＦ（電子移動タンパク質）に移動させる酵素である。アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼは、ＦＡＤ黄色タンパクである。このファミリーは、現在、種々の鎖長を有する脂肪酸に対するβ−酸化サイクルの最初の工程を触媒する、５つの真核生物アイソザイムを含む。これらは、短鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）（ＥＣ１．３．９９．２）、中鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）（ＥＣ１．３．９９．３）、長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＡＤ）（ＥＣ１．３．９９．１３）、非常に長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）および短鎖／分枝鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＢＣＡＤ）である。これらの酵素は、ミトコンドリア内に位置する。これらは、ＶＬＣＡＤを除いて全て、約４００アミノ酸残基のホモ四量体タンパク質である。ＶＬＣＡＤは、二量体であり、そしてこれは、その成熟形態において、約６００の残基を含む。
【０３０８】
この遺伝子の過剰発現は、腫瘍細胞を迅速に増殖および分裂させるための、増加したエネルギー要件と結び付けられ得る。従って、このアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼの阻害は、腫瘍増殖を阻害し得る。
【０３０９】
６２１１３の機能および発現に起因して、６２１１３活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）、を処置する際に有用である。本発明の６２１１３ポリペプチドは、６２１１３活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０３１０】
（遺伝子ＩＤ６４３１６）
ヒト６４３１６配列（配列番号８５）（ＮＡＤシンテターゼ１としても公知である）は、約２４０４ヌクレオチド長であり、非翻訳領域を含む。コード配列は、配列番号８５のほぼ核酸９７〜２２１７に位置し、７０６アミノ酸のタンパク質（配列番号８６）をコードしている。
【０３１１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、６４３１６ｍＲＮＡの発現は、集めた結腸腫瘍において、集めた正常な結腸に対して３倍に増大していた。６４３１６ｍＲＮＡの発現はまた、集めた肺腫瘍において、集めた正常な肺に対して２．５倍に上昇していた。６４３１６ｍＲＮＡが高発現している他の組織としては、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脳皮質および赤血球系細胞が挙げられる。
【０３１２】
腫瘍学パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析により、６４３１６ｍＲＮＡの発現は、２／６の乳房腫瘍（３つの正常な乳房サンプルに対して、３〜３．５倍）、４／６の肺腫瘍（３つの正常な肺サンプルに対して、２〜３．５倍）、３／５の結腸腫瘍（２つの正常な結腸サンプルに対して、２〜６．５倍）、および２／２の前立腺腫瘍（２つの正常な前立腺サンプルに対して、２．５倍）において増大していたことが示された。
【０３１３】
結腸転移腫瘍パネルに対するＴａｑＭａｎ分析により、６４３１６ｍＲＮＡの発現は、３／４の結腸腫瘍（２〜２．５倍）および８／１６の結腸から肝臓への転移腫瘍（２〜４倍）において、３つの正常な結腸サンプルおよび３つの正常な肝臓サンプルに対して増大していたことが示された。
【０３１４】
広範囲の乳房腫瘍パネルに対するＴａｑＭａｎ分析により、６４３１６ｍＲＮＡの発現は、８／２０の乳房腫瘍において、２／４の正常な乳房サンプルに対して増大していた（２〜６倍）ことが示された。これらのサンプルは試験したほとんど全ての遺伝子において高い発現を示したので、２／４の正常な乳房サンプルにおける６４３１６ｍＲＮＡの高発現は、人工産物であると考えられる。
【０３１５】
広がった肺腫瘍パネルに対するＴａｑＭａｎ分析により、６４３１６ｍＲＮＡの発現は、８／３３の肺腫瘍において、５つの正常な肺サンプルおよび１つの正常な肺気管に対して増大していた（２〜３倍）ことが示された。
【０３１６】
インサイチュハイブリダイゼーションにより、２／２の正常な肺において、６４３１６の発現が低レベルで検出された。０／２の肺扁平上皮癌、２／２の肺腺癌および２／２の弱く分化した非小細胞癌腫において、６４３１６の発現が高レベルで検出された。３／４の結腸から肝臓への転移腫瘍においては低レベルで、１／４の結腸から肝臓への転移腫瘍においては高レベルで、６４３１６が検出された。
【０３１７】
６４３１６は、ＮＡＤシンテターゼ１をコードし、この酵素は、ＮＡＤ生合成において最後の代謝工程を触媒する（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；２７８（１３）：１０９１４−２１（２００３））。補酵素ＮＡＤは細胞内還元／酸化反応の大部分に関わっているので、代謝において主要な役割を果たしている。ＮＡＤの枯渇は細胞死を生じる（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ；２０：１７１−８１（１９９９））ことが公知であるので、６４３１６は、抗癌薬物野開発のための理想的な標的であり得る。さらに、ＮＡＤレベルの減少により、Ｓｉｒ２によって誘導されるＮＡＤ依存性のｐ５３脱アセチル化の減少の結果として、ＤＮＡ損傷または酸化的ストレスに応答したｐ５３依存性アポトーシスが増大し得る（Ｃｅｌｌ；１０７：１３７−１４８（２００１））。ＮＡＤの枯渇は細胞死を引き起こすので、６４３１６を選択的に阻害することにより、ＮＡＤの減少が生じ得、腫瘍の成長の阻害および／または減少が引き起こされる。
【０３１８】
６４３１６の機能および発現に起因して、６４３１６活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の６４３１６ポリペプチドは、６４３１６活性の調節因子についてのスクリーニングにおいて有用である。
【０３１９】
（遺伝子ＩＤ１２２６４）
ヒト１２２６４配列（配列番号８７）（キネシン様タンパク質ＫＩＦ２（キネシン−２）（ＨＫ２）としても公知である）は、約２９０５ヌクレオチド長であり、非翻訳領域を含む。コード配列は、配列番号８７のほぼ核酸１９〜２０５８に位置し、６７９アミノ酸のタンパク質（配列番号８８）をコードしている。
【０３２０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、１２２６４ｍＲＮＡは、結腸腫瘍および肺腫瘍（１つのサンプル集団あたり３つの腫瘍）において、正常な結腸および肺（１つのサンプル集団あたり３つの組織サンプル）に対してより高く発現していた。１２２６４ｍＲＮＡはまた、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脳皮質、視床下部および巨核球（１つのサンプル集団あたり３つの組織サンプル）においても高度に発現されていた。
【０３２１】
腫瘍学組織パネルに対するさらなるＴａｑＭａｎ分析により、１／６の乳房腫瘍、６／６の肺腫瘍、および１／５の結腸腫瘍において、それぞれの正常な組織サンプル（３／３の乳房、３／３の肺、３／３の結腸）と比較した場合、１２２６４ｍＲＮＡがより高いレベルで発現していたことが示された。増殖性のヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）において、停止性のＨＭＶＥＣに対してより高いレベルで、１２２６４ｍＲＮＡが発現していた。
【０３２２】
血管新生パネルのＴａｑＭａｎ分析により（胎児組織  対  成人組織）、胎児の肝臓（２／２）、副腎（２／３）、腎臓（２／２）および臍帯（２／２）において、成人の血管新生組織サンプル（２３／２４）に対して高いレベルで、１２２６４ｍＲＮＡが発現していたことが示された。１２２６４ｍＲＮＡはまた、子宮および子宮内膜（５／９）において高いレベルで発現していた。別の血管新生パネル（血管腫、ならびに壊死性腫瘍および血管由来の腫瘍）を使用するＴａｑＭａｎ分析により、２／８の血管腫において、１／１の正常な皮膚組織サンプルに対してより高いレベルで１２２６４ｍＲＮＡが発現していたことが示された。１２２６４ｍＲＮＡはまた、壊死性腫瘍（１／４の卵巣腫瘍、３／３の結腸腫瘍、および３／３の肺腫瘍）およびウィルムス腫において、正常なコントロール（卵巣（１／１）、結腸（１／１）、肺（１／１）、および腎臓（１／１））に対してより高いレベルで発現していた。
【０３２３】
広範囲の肺腫瘍のパネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析により、１４／３２の肺腫瘍において、６／６の正常な肺組織サンプルと比較した場合、１２６６４ｍＲＮＡが増大していたことが示された。
【０３２４】
結腸ＡＣＡ腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析により、６／１５の結腸原発性腫瘍において、５／６の正常な結腸組織サンプルと比較した場合、１２６６４ｍＲＮＡが増大しており、３／５の結腸転移腫瘍サンプルにおいて、６／６の正常な結腸組織サンプルまたは６／６の正常な肝臓組織サンプルと比較した場合、１２６６４ｍＲＮＡが増大していたことが示された。
【０３２５】
結腸転移腫瘍パネルにおいて、ＴａｑＭａｎ分析により、結腸から肝臓への転移腫瘍の４／１６のサンプルにおいて、３／３の正常な結腸組織サンプルまたは３／３の正常な肝臓組織サンプルのいずれかと比較した場合、１２２６４ｍＲＮＡが増大していたことが示された。１２２６４ｍＲＮＡの発現はまた、結腸から他の部位への転移腫瘍の６／１４のサンプルにおいて、３／３の正常な結腸組織サンプルと比較した場合に、増大していた。
【０３２６】
「内皮細胞のインビトロでの増殖、停止および管形成」パネルにおける１２２６４ｍＲＮＡの発現のＴａｑＭａｎ分析により、増殖性のＨＵＶＥＣ（１／１）および肺ＨＭＶＥＣ（３／３）において、停止性のＨＵＶＥＣ（１／１）および肺ＨＭＶＥＣ（３／３）と比較した場合、発現が増大することが示されている。
【０３２７】
１２２６４について行われたインサイチュ実験により、原発性の結腸腫瘍および肺腫脹、ならびに多数の胎児組織およびウィルムス腫における１２２６４ｍＲＮＡの発現が示された。各腫瘍サンプル中の大部分の腫瘍病巣が、発現について陽性である。支質での発現はほとんど見られなかった。正常な結腸組織は、上皮細胞において、いくらか低レベルの発現を示し、浸潤性リンパ球によるいくらかのバックグラウンドを有していた。正常な肺組織は、ほとんど陰性であった。
【０３２８】
キネシンのＫｉｎＩサブファミリーは、微小管デポリメラーゼである。ＭＣＡＫは、細部分裂後期への進行に重要であり、動原体に局在するキネシンである。ＫＩＦ２は、リソソームに局在する。ＫＩＦ２は、タンパク質輸送に関与するようであり、例えば、アンチセンス処理によるＫＩＦ２を抑制すると、細胞体内でのβｇｃ（ＩＧＦ−１レセプターのβサブユニット）の劇的な蓄積およびその成長錐体（ｇｒｏｗｔｈ  ｃｏｎｅ）からの完全な消失が起きる。ＫＩＦ２の抑制により、軸索の成長が劇的に阻害される（Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３８：６５７−６９（１９９７））。タキソールは、細胞内でのタンパク質輸送に影響し、これらの効果はタキソールの効力にとって重要であり得る。ＫＩＦ２の阻害により、リソソーム／エンドソームの機能に関連する微小管の動きが邪魔され、タンパク質輸送が妨害される。それにより、鍵となるレセプターおよび分泌タンパク質の機能が妨害される。
【０３２９】
１２２６４の機能および発現に起因して、１２２６４活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない）および腫瘍による血管新生を処置するために有用である。本発明の１２２６４ポリペプチドは、１２２６４活性の調節因子についてのスクリーニングにおいて有用である。
【０３３０】
（遺伝子ＩＤ３２３６２）
ヒト３２３６２配列（配列番号８９）（セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、ＳＡＫとしても公知である）は、約３０９２ヌクレオチド長であり、非翻訳領域を含む。コード配列は、配列番号８９のほぼ核酸１４１〜３０５３に位置し、９７０アミノ酸のタンパク質（配列番号９０）をコードしている。
【０３３１】
転写のプロファイリングにより、肺腫瘍の部分集合において、正常な肺サンプルと比較した場合に、３２３６２ｍＲＮＡの発現の増大を同定した。
【０３３２】
ＴａｑＭａｎ分析により、３２３６２ｍＲＮＡの発現が正常組織に限定されていたことが実証された。３２３６２ｍＲＮＡの発現は、乳房腫瘍（１／６）、卵巣腫瘍（４／５）、結腸腫瘍（４／４）、および肺腫瘍（３／５）において、それぞれの正常なコントロールと比較してアップレギュレートされていた。腫瘍における発現の増大の傾向（低レベルではあるが）は、広範囲の肺パネル（１２／３３の原発性腫瘍）および広範囲の乳房パネル（８／１５の原発性腫瘍）についてのＴａｑＭａｎ分析において確認された。
【０３３３】
インサイチュハイブリダイゼーションにより、正常な肺サンプルおよび卵巣サンプルにおける３２３６２ｍＲＮＡの発現は低く、肺腫瘍および卵巣腫瘍における発現は高レベルであることが示された。
【０３３４】
ＳＡＫは、キナーゼのポロファミリーのメンバーである。周知のホモログであるＰＬＫ１と同様に、ＳＡＫの機能は、細胞の有糸分裂への進行に関与している（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：６３８８−９２（１９９４））。マウスにおいてこの遺伝子をノックアウトすることにより、胚における有糸分裂細胞およびアポトーシス細胞細胞の顕著な増大によって特徴付けられる、７．５日齢の胚の死亡が生じた（Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．，１１：４４１−６（２００１））。腫瘍におけるＳＡＫの発現の増大は、細胞を有糸分裂への進行を可能とすることによって、増殖を促進し得る。
【０３３５】
３２３６２の機能および発現に起因して、３２３６２活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、肺癌および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために有用である。本発明の３２３６２ポリペプチドは、３２３６２活性の調節因子についてのスクリーニングにおいて有用である。
【０３３６】
（遺伝子ＩＤ５８１９８）
ヒト５８１９３配列（配列番号９１）（新規のテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／シクロヒドロラーゼ）は、約３１６４ヌクレオチド長であり、非翻訳領域を含む。コード配列は、配列番号９１のほぼ核酸３〜２７５６に位置し、９１７アミノ酸のタンパク質（配列番号９２）をコードしている。
【０３３７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、５８１９８ｍＲＮＡの発現は、集めた結腸腫瘍において、集めた正常な結腸に対して約３００倍に増大していた。５８１９８ｍＲＮＡの発現はまた、集めた肺腫瘍において、集めた正常な肺に対して５倍に上昇しており、集めた乳房腫瘍において、集めた正常な乳房に対して２．５倍に上昇していた。高レベルの５８１９８ｍＲＮＡが発現している他の組織としては、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、正常な動脈、冠状動静脈の平滑筋、始原骨芽細胞、および正常な脳皮質が挙げられる。
【０３３８】
腫瘍学ＴａｑＭａｎパネルにおいて、５８１９８ｍＲＮＡの発現は、乳房腫瘍において、正常な乳房サンプルに対して２．５〜７倍に、肺腫瘍において、正常な肺サンプルに対して２〜４．５倍に、そして、結腸腫瘍において、正常な結腸サンプルに対して３〜７．５倍に増大していた。５８１９８ｍＲＮＡは、ヒト結腸直腸細胞株であるＨＣＴ１１６において、高レベルで発現していた。
【０３３９】
広範囲の結腸腫瘍パネルにおいて、５８１９８ｍＲＮＡの発現は、結腸腫瘍において３〜１５倍に、結腸から直腸への転移腫瘍において４〜３１倍に増大していた。５８１９８ｍＲＮＡは、正常な肝臓では非常に低いレベルで発現された。
【０３４０】
結腸転移腫瘍のパネルにおいて、５８１９８ｍＲＮＡの発現は、結腸腫瘍において７．５〜１９倍に、結腸から肝臓への転移腫瘍において３〜５０倍に、および結腸から肝臓以外の組織への転移腫瘍において２〜３１倍に増大していた。５８１９８ｍＲＮＡは、正常な肝臓において、低いレベルで発現された。
【０３４１】
広範囲の肺腫瘍パネルにおいて、１つの正常な肺サンプルは適度に高レベルの５８１９８ｍＲＮＡを発現していた。このサンプルを除くと、５８１９８ｍＲＮＡの発現は、１３／３３の肺腫瘍において、正常な肺および正常な肺気管に対して２〜３１倍に増大していた。
【０３４２】
広範囲の乳房腫瘍パネルにおいて、５８１９８ｍＲＮＡの発現は、正常な乳房組織サンプルと比較した場合、乳房腫瘍において２．５〜６倍に、乳房転移腫瘍において５倍に増大していた。
【０３４３】
５８１９８ｍＲＮＡの発現は、いくつかの結腸腫瘍、肺腫瘍および乳房腫瘍において、増大している。５８１９８は、新規のメチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ／メテニルシクロヒドロゲナーゼをコードする。このファミリーの酵素は、葉酸媒介性の一炭素代謝に関与しており、核酸の生合成、ミトコンドリアタンパク質の生合成、アミノ酸の生合成およびビタミン代謝について必須である（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２９：７０８９−７０９４（１９９０）；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、３５０：６０９−２９（２０００）；ＭＣＢ、２２（１２）：４１５８−６６（２００２））。５８１９８の発現はいくつかの腫瘍において増大しており、かつ、細胞成長の制御に関連するいくつかの必須の生合成プロセスにおいて役割を果たしているので、５８１９８は抗癌薬物の設計のための理想的な標的となり得る。５８１９８の選択的な阻害により、腫瘍の成長の阻害および／または減少が生じ得る。
【０３４４】
５８１９８の機能および発現に起因して、５８１９８活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の５８１９８ポリペプチドは、５８１９８活性の調節因子についてのスクリーニングにおいて有用である。
【０３４５】
（遺伝子ＩＤ２８８７）
ヒト２８８７配列（配列番号９３）（グルタミン酸デヒドロゲナーゼ１としても公知である）は、約２９７０ヌクレオチド長であり、非翻訳領域を含む。コード配列は、配列番号９３のほぼ核酸１４〜１６９０に位置し、５５８アミノ酸のタンパク質（配列番号９４）をコードしている。
【０３４６】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、２８８７ｍＲＮＡは、正常な組織において広く発現しており、ＣＮＳ組織において最も高い発現が観察される。２８８７ｍＲＮＡは、乳房腫瘍（３／６）、肺腫瘍（１／６）および結腸腫瘍（２／５）において、それぞれの正常な組織に対して限定的にアップレギュレートされた発現を示した。
【０３４７】
２８８７について行ったインサイチュハイブリダイゼーション実験により、２８８７が、原発性の結腸癌腫（３／４）、肺癌腫（３／３）、および卵巣癌腫（４／５）において発現していることが示された。正常な組織は、ほとんどまたは全く発現を示さなかった。肺腫瘍および卵巣腫瘍は、最も高く、最も均質な発現を示した。
【０３４８】
ＲＮＡｉでトランスフェクトした細胞における２８８７ｍＲＮＡの発現は、モックでトランスフェクトしたコントロールにおいて見られる発現の＞２０％であった。
【０３４９】
２８８７ＲＮＡに対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処理により、以下の細胞株において、種々のレベルの成長阻害（感染後７２時間）が生じた。
【０３５０】
（表１）
細胞株          成長阻害％
Ａ５４９          ４４％（２回のアッセイ中の１回）
ＨＣＴ１１６      ３５％（平均値、３回のアッセイ中の２回）
ＨＴ２９          ４３％（１回のアッセイ）
２８８７遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡオリゴでのトランスフェクションによる腫瘍細胞における２８８７ｍＲＮＡの発現の減少により、細胞の成長阻害が起きる。３つの異なる細胞株（Ａ５４９、ＨＴ２９、およびＨＣＴ１１６）におけるＲＮＡｉ研究により、７２時間の期間にわたるいくらか一定の成長阻害が示された。２８８７の低分子阻害剤は、腫瘍細胞の成長についても同様の効果を有することが期待され、そのために魅力的な癌治療剤候補である。
【０３５１】
２８８７の機能および発現に起因して、２８８７活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。本発明の２８８７ポリペプチドは、２８８７活性の調節因子についてのスクリーニングにおいて有用である。
【０３５２】
（遺伝子ＩＤ３２０５）
ヒト３２０５配列（配列番号９５）（アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ２としても公知である）は、約２０９６ヌクレオチド長であり、非翻訳領域を含む。コード配列は、配列番号９５のほぼ核酸１７７〜１４７８に位置し、４３３アミノ酸のタンパク質（配列番号９６）をコードしている。
【０３５３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、３２０５ｍＲＮＡは、正常な組織において広く発現しており、ＣＮＳ組織において最も高い発現が観察される。３２０５ｍＲＮＡ発現は、肺腫瘍（５／６）において、正常な肺組織と比較した場合、アップレギュレートされていた。
【０３５４】
ＲＮＡｉでトランスフェクトした細胞における３２０５ｍＲＮＡの発現は、モックでトランスフェクトしたコントロールにおいて見られる発現の２０％であった。
【０３５５】
３２０５ｍＲＮＡに対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処理により、以下の細胞株において、種々のレベルの成長阻害（感染後７２時間）が生じる。
【０３５６】
（表２）
細胞株          成長阻害％
Ａ５４９          ６２％（平均値、２回の別個のアッセイ）
ＨＣＴ１１６      ５１％（平均値、３回の別個のアッセイ）
ＨＴ２９          ５８％（１回のアッセイ）
３２０５遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡオリゴでのトランスフェクションによる腫瘍細胞における３２０５ｍＲＮＡの発現の減少により、細胞の成長阻害が起きる。３つの異なる細胞株（Ａ５４９、ＨＴ２９、およびＨＣＴ１１６）におけるＲＮＡｉ研究により、３２０５ｍＲＮＡの発現の減少による成長阻害のレベルは、ＰＬＫ１陽性コントロールにおいて見られる成長阻害のレベルに匹敵することが示された。３２０５の低分子阻害剤は、腫瘍細胞の成長についても同様の効果を有することが期待され、そのために魅力的な癌治療剤候補である。
【０３５７】
３２０５の機能および発現に起因して、３２０５活性の調節因子は、ヒト癌（肺癌が挙げられるが、これに限定されない）の処置において有用である。本発明の３２０５ポリペプチドは、３２０５活性の調節因子についてのスクリーニングにおいて有用である。
【０３５８】
（遺伝子ＩＤ８５５７）
ヒト８５５７配列（配列番号９７）（アルトースレダクターゼとしても公知である）は、約１３３１ヌクレオチド長であり、非翻訳領域を含む。コード配列は、配列番号９７のほぼ核酸１０〜９６０に位置し、３１６アミノ酸のタンパク質（配列番号９８）をコードしている。
【０３５９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価すると、８５５７ｍＲＮＡは、正常な組織において広く発現しており、副腎および腎臓において最も高い発現が観察される。８５５７ｍＲＮＡ発現は、肺腫瘍（３／６）および乳房腫瘍（２／６）において、それぞれの正常な組織と比較した場合、アップレギュレートされていた。
【０３６０】
８５５７に対して行われたインサイチュハイブリダイゼーション実験により、８５５７ｍＲＮＡが、原発性の乳房腫瘍（４／５）および肺腫瘍（５／５）において発現されていることが示された。肺腫瘍は、乳房腫瘍と比較して、より大きくかつより均一な発現を示した。正常な乳房組織または肺組織において発現は見られなかった。
【０３６１】
ＲＮＡｉでトランスフェクトした細胞における８５５７ｍＲＮＡの発現は、モックでトランスフェクトしたコントロールにおいて見られる発現の＞１０％であった。
【０３６２】
８５５７ｍＲＮＡに対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処理により、以下の細胞株において、種々のレベルの成長阻害（感染後７２時間）が生じる。
【０３６３】
（表３）
細胞株          成長阻害％
Ａ５４９          ３９％（平均値、２回の別個のアッセイ）
ＨＣＴ１１６      ５２％（平均値、３回の別個のアッセイ）
ＨＴ２９          ３２％（１回のアッセイ）
８５５７遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡオリゴでのトランスフェクションによる腫瘍細胞における８５５７ｍＲＮＡの発現の減少により、細胞の成長阻害が起きる。３つの異なる細胞株（Ａ５４９、ＨＴ２９、およびＨＣＴ１１６）におけるＲＮＡｉ研究により、７２時間の期間にわたる一定の成長阻害が示された。８５５７の低分子阻害剤は、腫瘍細胞の成長についても同様の効果を有することが期待され、そのために魅力的な癌治療剤候補である。
【０３６４】
８５５７の機能および発現に起因して、８５５７活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌および肺癌が挙げられるが，これらに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の８５５７ポリペプチは、８５５７活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０３６５】
（遺伝子ＩＤ９６００）
ヒト９６００配列（配列番号９９）は、７，８−ジヒドロ−８−オキソグアニントリホスフェート（８−オキソ−ｄＧＴＰａｓｅ）としても知られ、非翻訳領域を含めて約７７２ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号９９の約核酸３０〜６２３に位置し、１９７アミノ酸のタンパク質（配列番号１００）をコードする。
【０３６６】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、９６００  ｍＲＮＡは、結腸腫瘍プールにおいて、正常結腸組織プールに対して１５倍高いレベルで発現され、肺腫瘍プールにおいて、正常肺組織プールに対して６倍高いレベルで発現される。９６００  ｍＲＮＡを発現する他のサンプルとしては、赤血球系細胞、ヒト臍静脈上皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、巨核球および始原骨芽細胞が挙げられる。（これらのサンプルはそれぞれ、インビトロで培養されている）。
【０３６７】
腫瘍学ＴａｑＭａｎパネルにおいて、９６００  ｍＲＮＡは、正常肺組織サンプルと比較した場合、原発性肺腫瘍サンプルにおいて、より高いレベル（５〜６２倍）で発現される。９６００  ｍＲＮＡは、原発性乳房腫瘍サンプルにおいてより高いレベル（１２〜３０８倍）で発現され、そして原発性結腸腫瘍サンプルにおいてより高いレベル（３〜１６倍）で発現される。９６００  ｍＲＮＡは、正常肝臓サンプルと比較した場合、プールした、結腸から肝臓への転移サンプルにおいて、５８倍高いレベルで発現される。
【０３６８】
拡大肺癌組織パネルにおいて、９６００  ｍＲＮＡは、正常肺組織サンプルと比較した場合、原発性肺腫瘍において、より高いレベル（２〜４０倍）で、発現される。
【０３６９】
拡大結腸癌組織パネルにおいて、９６００  ｍＲＮＡは、正常肝臓サンプルにおいて発現されない（Ｃｔｓ＞３３）が、結腸の肝臓への転移において発現される（Ｃｔｓ＜２８）。
【０３７０】
腫瘍学異種移植癌細胞株パネルにおいて、９６００  ｍＲＮＡは、全ての腫瘍細胞株において、種々のレベルで発現される。幾つかの細胞株（ＭＣＦ−７、ＮＣＩ−Ｈ３２２およびＮＣＩ−Ｈ６９が挙げられる）は、非常に高いレベル（Ｃｔｓ＝２２）を発現する。
【０３７１】
乳癌細胞モデルパネルにおいて、９６００  ｍＲＮＡは、形質転換した活性化Ｈ−ｒａｓ発現ＭＣＦ１０ＡＴ１細胞において正常ＭＣＦ１０Ａ細胞に対して２．５倍高いレベルで発現され、そして形質転換した活性化Ｈ−ｒａｓ−発現ＭＣＦ１０ＡＴ３Ｂ細胞において正常ＭＣＦ１０Ａ細胞に対して２倍高いレベルで発現される。
【０３７２】
肺癌細胞モデルパネルにおいて、９６００  ｍＲＮＡ発現は、ｐ５３：ＥＲｈｂタンパク質発現Ｈ１２５細胞において１／３に減少し、そして４−ヒドロキシタモキシフェンによるｐ５３活性によって誘導される。
【０３７３】
酸素ラジカルによって生じるＤＮＡ損傷の１つの形態は、グアニン塩基の酸化である（８−オキソグアニン）。８−オキソ−ｄＧＴＰａｓｅ（ＮＵＤＴ１またはＭＴＨ１）の触媒活性は：８−オキソ−ｄＧＴＰ＋Ｈ２Ｏ＝８−オキソ−ｄＧＭＰ＋二リン酸塩である。これはまた、他のプリンヌクレオシド三リン酸にも作用する。８−オキソ−ｄＧＴＰａｓｅは、８−オキソ−ｄＧＴＰのＤＮＡ内への誤取り込みの防止を担い、従って、Ａ：ＴからＣ：Ｇへの塩基転換を防ぎ、遺伝子情報を酸素ラジカルの欠失作用から保護する。最高発現レベルは、胸腺、精巣、胚およびＰＢＬにおいて見られる。
【０３７４】
９６００  ｍＲＮＡは、上皮腫瘍、特に原発性肺腫瘍および結腸癌転移の部分集合において、より高いレベルで発現される。迅速に増殖する組織は、ゲノム強度を維持する能力をより高く必要とする。８−オキソ−ｄＧＴＰａｓｅ発現の上昇は、腫瘍細胞を酸素ラジカルのＤＮＡ損傷作用から保護するために寄与し得る。腫瘍細胞の８−オキソ−ｄＧＴＰａｓｅ活性の阻害は、修復不能なＤＮＡ損傷および細胞死を引き起こし得る。
【０３７５】
９６００の機能および発現に起因して、９６００活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが，これらに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の９６００ポリペプチは、９６００活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０３７６】
（遺伝子ＩＤ９６９３）
ヒト９６９３配列（配列番号１０１）は、クロルデコンレダクターゼとしても知られ、非翻訳領域を含めて約９７２ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１０１の約核酸１〜９７２に位置し、３２３アミノ酸のタンパク質（配列番号１０２）をコードする。
【０３７７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、９６９３  ｍＲＮＡ発現は、正常組織において広範であり、骨格筋および肝臓において、最も高い発現を有した。９６９３  ｍＲＮＡ発現の上昇は、乳房腫瘍（１／６）および肺腫瘍（２／６）において観察された（それぞれの正常組織と比較した場合）。９６９３  ｍＲＮＡは、３つの肺腫瘍のプールにおいて、肺正常組織と比較して、アップレギュレートされた。
【０３７８】
腫瘍学異種移植癌細胞株パネルにおいて、９６９３  ｍＲＮＡは、腫瘍細胞株の部分集合において種々のレベルで発現される。幾つかの細胞株（ＭＣＦ−７、ＮＣＩ−Ｈ３２２、ＮＣＩ−Ｈ４６０、およびＡ５４９が挙げられる）は、非常に高いレベル（Ｃｔｓ＝２２）を発現する。
【０３７９】
９６９３で行われるインサイチュハイブリダイゼーション実験は、９６９３  ｍＲＮＡが、肺癌腫（３／５）において高度に過剰発現されることを示した；さらに、この標的は、腺癌と比較して扁平上皮癌に対してより特異的であると考えられる。ＩＳＨ発現データおよび臨床ＴａｑＭａｎデータの両方は、組織学において、扁平上皮細胞における優先的な発現を示す。臨床ＴａｑＭａｎデータは、９６９３が、肺癌標的であることを示し、これはＩＳＨによって確認された。
【０３８０】
ＲＮＡｉをトランスフェクトした細胞における９６９３  ｍＲＮＡの発現は、偽トランスフェクトしたコントロールにおいて見られる発現と比較して、２０％未満であった。
【０３８１】
９６９３に対して指向するＲＮＡｉでの腫瘍細胞の処理は、以下の細胞株において、増殖阻害のレベルの変化をもたらす（トランスフェクション後７２時間）：
（表４）
細胞株            ％増殖阻害
Ａ５４９          ３６％（２アッセイ中１アッセイ）
ＨＣＴ１１６      ４４％（平均、３アッセイ中３アッセイ）
ＨＴ２９          ４３％（１アッセイ）
９６９３遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡオリゴのトランスフェクションによる、腫瘍細胞における９６９３  ｍＲＮＡ発現の減少は、細胞増殖阻害をもたらす。３つの異なった細胞株（Ａ５４９、ＨＴ２９、およびＨＣＴ１１６）におけるＲＮＡｉ研究は、７２時間にわたって、幾分一貫した増殖阻害を示した。９６９３の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖において類似の効果を有することが予測され、従って、魅力的な癌治療の候補である。
【０３８２】
９６９３の機能および発現に起因して、９６９３活性の調節因子は、ヒト癌（肺癌が挙げられるが，これに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の９６９３ポリペプチは、９６９３活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０３８３】
（遺伝子ＩＤ４４８６７）
ヒト４４８６７配列（配列番号１０３）は、Ｂｍｐ２誘導性キナーゼに類似し、非翻訳領域を含めて約２７７０ヌクレオチド長である。部分的コード配列は、配列番号１０３の約核酸２〜２５６３に位置し、８５３アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１０４）。
【０３８４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、４４８６７  ｍＲＮＡ発現は、赤血球系細胞、巨核球、およびＣＮＳ組織において、最も高い発現を有した。４４８６７  ｍＲＮＡは、心臓および膵臓において、より低い発現を有した。試験した他の組織においては、発現はなかった。４４８６７  ｍＲＮＡ発現は、臨床パネルにおいて、それぞれの正常組織と比較して、肺腫瘍、乳房腫瘍、および結腸腫瘍においてアップレギュレートされた。４４８６７  ｍＲＮＡ発現はまた、拡大ＴａｑＭａｎパネルにおいて、正常組織と比較して、肺腫瘍サンプルにおいてアップレギュレートされた。ｐ５３ＥＲ融合タンパク質の発現に際し、ＮＣＩ−Ｈ１２５細胞において、４４８６７  ｍＲＮＡが低下した。
【０３８５】
インサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）は、正常肺サンプルおよび試験した肺腫瘍における低い４４８６７  ｍＲＮＡ発現を示した。正常結腸において発現はなく、結腸腫瘍サンプルにおいて上皮性発現はなかった。正常乳房および乳房腫瘍においてもまた、低い４４８６７  ｍＲＮＡ発現があった。
【０３８６】
４４８６７は、マウスＢＭＰ−２誘導性キナーゼのヒトホモログであって、減弱した骨芽細胞分化が示されている、近年同定されたタンパク質である（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（４５）：４２２１３−４２２１８（２００１））。理論に束縛されることを望むものではないが、腫瘍細胞における４４８６７発現は、これらを未熟状態に固定する役割を果たし、細胞が最終分化しない限り、環境において増殖し続ける能力を与え得ると仮定される。
【０３８７】
４４８６７の機能および発現に起因して、４４８６７活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが，これに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の４４８６７ポリペプチは、４４８６７活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０３８８】
（遺伝子ＩＤ５３０５８）
ヒト５３０５８配列（配列番号１０５）は、ＢＭＫＩαキナーゼ、ＭＡＰキナーゼ７およびＥｒｋ５としても知られ、非翻訳領域を含めて約２９８０ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１０５の約核酸２２２〜２６７２に位置し、８１６アミノ酸のタンパク質（配列番号１０６）をコードする。
【０３８９】
ＴａｇＭａｎ分析により評価すると、５３０５８  ｍＲＮＡ発現は、正常組織において一般に低く、ＣＮＳ組織および正常動脈において最も高い。さらなる腫瘍学パネルを用いたＴａｑＭａｎ分析は、５３０５８  ｍＲＮＡ発現が、これらそれぞれの正常組織と比較した場合、肺腫瘍（３／６）および乳房腫瘍（２／６）において上昇することを実証した。
【０３９０】
５３０５８で行われるインサイチュハイブリダイゼーション実験は、５３０５８  ｍＲＮＡが、２つの正常肺サンプルにおいて非常に低く、そして試験した４／５の肺腫瘍において、低度〜中程度の発現であることを示した。正常乳房（１／１）において５３０５８  ｍＲＮＡはなく、そして３／３の乳房腫瘍サンプルにおいて、低度〜中程度の発現があった。
【０３９１】
５３０５８は、ＭＡＰキナーゼファミリーメンバーであるヒトＥＲＫ５遺伝子であり、ＥｒｂＢレセプターおよびｒａｆオンコジーンの下流シグナル伝達（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２２（１）：２７０−８５（２００２）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（４４）：３１５８８−９２（１９９９））ならびにＮＦ−κＢ経路（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（１１）：７９２７−３１（２００１））に関係している。腫瘍におけるＥｒｋ５の高い発現は、腫瘍細胞の増殖能力および生存能力を増大し得る。
【０３９２】
５３０５８の機能および発現に起因して、５３０５８活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌および肺癌が挙げられるが，これに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の５３０５８ポリペプチは、５３０５８活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０３９３】
（遺伝子ＩＤ５５５５６）
ヒト５５５５６配列（配列番号１０７）は、セリン／トレオニン−タンパク質キナーゼＰＡＫ  ６（ｐ２１−活性化キナーゼ６）（ＰＡＫ−６）としても知られ、非翻訳領域を含めて約２６６９ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１０７の約核酸１９９〜２２４４に位置し、６８１アミノ酸のタンパク質（配列番号１０８）をコードする。
【０３９４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、５５５５６  ｍＲＮＡは、制限された組織発現を有した：ＣＮＳ組織において最も高い発現があり、膵臓および腎臓においてより低い発現を有した。それぞれの正常組織と比較した場合、乳房、卵巣、肺および結腸の腫瘍において、５５５５６  ｍＲＮＡ発現の有意のアップレギュレーションがあった。拡大肺腫瘍ＴａｑＭａｎパネルにおいて、正常肺サンプルと比較して、肺腫瘍においてもまた、より高い発現があった。
【０３９５】
５５５５６は、ＰＡＫキナーゼファミリーのメンバーであるヒトＰＡＫ６であって、ｃｄｃ４２およびｒａｃ小Ｇタンパク質のための結合ドメインによって識別される（Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３４（７）：７１３−７（２００２））。ＰＡＫ６の機能は詳しく特徴付けられていないが、近年の研究は、これが、ステロイドホルモンレセプターに結合し、その転写活性を調節し得ることを示唆する（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１６（１）：８５−９９（２００２））。
【０３９６】
理論に束縛されることを望むものではないが、腫瘍細胞におけるＰＡＫ６の高い発現は、これらの細胞における転写環境を変えることにより、その増殖能力および転移能力を変えると仮定される。
【０３９７】
５５５５６の機能および発現に起因して、５５５５６活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌、肺癌および卵巣癌が挙げられるが，これに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の５５５５６ポリペプチは、５５５５６活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０３９８】
（遺伝子ＩＤ５７６５８）
ヒト５７６５８配列（配列番号１０９）は、ウリジン／シチジン−キナーゼ１（ＵＣＫ  １）としても知られ、非翻訳領域を含めて約２１６０ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１０９の約核酸９５〜９２８に位置し、２７７アミノ酸のタンパク質（配列番号１１０）をコードする。
【０３９９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、５７６５８  ｍＲＮＡ発現は、正常組織において広範であり、ＣＮＳ組織および赤血球系細胞において、最も高い発現を有した。さらなるＴａｑＭａｎ実験を腫瘍学組織パネルにおいて行い、それぞれの正常組織と比較した場合、５７６５８発現が、２／６の乳房腫瘍および５／６の肺腫瘍において、アップレギュレートされることを実証した。
【０４００】
腫瘍学異種移植癌細胞株パネルにおいて、５７６５８  ｍＲＮＡは、全ての腫瘍細胞株において種々のレベルで発現された。幾つかの細胞株（ＭＣＦ−７、ＮＣＩ−Ｈ６９、および２９３が挙げられる）は、非常に高いレベル（Ｃｔｓ＝２４）を発現する。
【０４０１】
５７６５８で行われるインサイチュハイブリダイゼーション実験は、５７６５８  ｍＲＮＡが、原発性肺腫瘍（４／５）、結腸腫瘍（４／４）および卵巣腫瘍（２／３）において発現されることを示した。幾つかの正常組織は陽性であるが、発現レベルは、対応する腫瘍における発現よりはるかに低い。臨床ＴａｑＭａｎデータは、５７６５８が乳房腫瘍および肺腫瘍において調節されることを示した。ここで、インサイチュデータは、ＴａｑＭａｎデータと比較して、正常卵巣組織と卵巣腫瘍組織との間に、より高い調節を示した。５７６５８は、調節および発現のパターンに基づき、主に肺および卵巣の標的であると考えられる。
【０４０２】
ＲＮＡｉをトランスフェクトした細胞における５７６５８  ｍＲＮＡの発現は、偽トランスフェクトコントロールの約５０％であった。
【０４０３】
５７６５８  ｍＲＮＡに対して指向するｓｉＲＮＡでの腫瘍細胞の処理は、以下の細胞株において、増殖阻害をもたらす（トランスフェクション後７２時間）：
（表５）
細胞株            ％増殖阻害
ＨＣＴ１１６      ４７．８％（平均、３アッセイ中２アッセイ）
５７６５８遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡオリゴのトランスフェクションによる、腫瘍細胞における５７６５８  ｍＲＮＡ発現の減少は、細胞増殖阻害をもたらす。ＨＣＴ１１６細胞におけるＲＮＡｉ研究は、ＰＬＫ１陽性コントロールと一致する増殖阻害レベルを示した。５７６５８の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖において類似の効果を有することが予測され、従って、魅力的な癌治療の候補である。
【０４０４】
５７６５８の機能および発現に起因して、５７６５８活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌および肺癌が挙げられるが，これに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の５７６５８ポリペプチは、５７６５８活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０４０５】
（遺伝子ＩＤ２２０８）
ヒト２２０８配列（配列番号１１１）は、ＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ１としても知られ、非翻訳領域を含めて約２１６２ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１１１の約核酸７６〜１８２１に位置し、５８１アミノ酸のタンパク質（配列番号１１２）をコードする。
【０４０６】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、２２０８  ｍＲＮＡ発現は、正常組織において広範な発現を示し、ＣＮＳ組織において、最も高い発現を有した。さらなるＴａｑＭａｎ実験を腫瘍学組織パネルにおいて行い、それぞれの正常組織と比較した場合、２２０８  ｍＲＮＡ発現が、肺腫瘍および乳房腫瘍において、アップレギュレートされることを実証した。
【０４０７】
ＲＮＡｉをトランスフェクトした細胞における２２０８  ｍＲＮＡの発現は、偽トランスフェクトコントロールにおいて見られる発現の５％未満であった。
【０４０８】
２２０８  ｍＲＮＡに対して指向するＲＮＡｉでの腫瘍細胞の処理は、以下の細胞株において、増殖阻害のレベルの変化をもたらす（トランスフェクション後７２時間）：
（表６）
細胞株            ％増殖阻害
Ａ５４９          ３７％（２アッセイ中１アッセイ）
ＨＣＴ１１６      ４６．４％（平均、３アッセイ中２アッセイ）
ＨＴ２９          阻害なし
２２０８遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡオリゴのトランスフェクションによる、腫瘍細胞における２２０８  ｍＲＮＡ発現の減少は、細胞増殖阻害をもたらす。２つの異なった細胞株（Ａ５４９およびＨＣＴ１１６）におけるＲＮＡｉ研究は、有意なレベルの増殖阻害を示し、これは、２２０８  ｍＲＮＡ発現の減少と同時に起こる。２２０８の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖において類似の効果を有することが予測され、従って、魅力的な癌治療の候補である。
【０４０９】
２２０８の機能および発現に起因して、２２０８活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌および肺癌が挙げられるが，これに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の２２０８ポリペプチは、２２０８活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０４１０】
（遺伝子ＩＤ１０２５２）
ヒト１０２５２配列（配列番号１１３）は、ピリドキシン（またはピリドキサル）キナーゼとしても知られ、非翻訳領域を含めて約９６０ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１１３の約核酸７〜９４５に位置し、３１２アミノ酸のタンパク質（配列番号１１４）をコードする。
【０４１１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、１０２５２  ｍＲＮＡは、結腸腫瘍プールにおいて、正常結腸プールに対して結腸腫瘍プールにおいて１０倍高いレベルで発現され、肺腫瘍プールにおいて、正常肺組織プールに対して２．５倍高いレベルで発現された。高い１０２５２  ｍＲＮＡレベルを発現する他のサンプルとしては、ヒト臍静脈上皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、冠状平滑筋細胞、正常腎臓細胞、正常脳皮質および正常脳海馬が挙げられる。
【０４１２】
腫瘍学ＴａｑＭａｎパネルにおいて、１０２５２  ｍＲＮＡは、それぞれの正常組織サンプルと比較した場合、３／５の乳房腫瘍において４．５および４．５倍、３／６の肺腫瘍において２倍、ならびに１／１のプールした結腸から肺への転移において３倍高いレベルで発現される。１０２５２  ｍＲＮＡはまた、正常卵巣組織と比較した場合、１／６の卵巣腫瘍においても高いレベルで発現される。１０２５２  ｍＲＮＡは、ヒト結腸直腸癌腫細胞株ＨＣＴ１１６において、高いレベルで発現される。
【０４１３】
ＳＶＡ結腸ポリープパネルにおいて、１０２５２  ｍＲＮＡ発現は、正常結腸サンプルに対して、過形成ポリープにおいて３．５倍、腺腫において２〜３倍、そして腺癌において２〜４倍増大する。
【０４１４】
拡大結腸腫瘍パネルにおいて、１０２５２  ｍＲＮＡは、結腸腫瘍および結腸から肝臓への転移において、正常結腸サンプルと比較して、上昇したレベルで発現された。
【０４１５】
結腸転移パネルにおいて、１０２５２  ｍＲＮＡ発現は、結腸腫瘍、結腸から肝臓への転移、および結腸から肝臓以外の他の組織への転移において、正常結腸サンプルと比較して、増大した。１０２５２  ｍＲＮＡは、正常肝臓において、低レベルで発現した。
【０４１６】
拡大肺腫瘍パネルにおいて、１０２５２  ｍＲＮＡ発現は、肺腫瘍において正常肺および正常肺気管と比較して、増大した。
【０４１７】
１０２５２で行われるインサイチュハイブリダイゼーション実験は、原発性肺腫瘍（４／４）および結腸腫瘍（４／４）が結腸の肝臓への転移（３／３）も同様に標的およびに対して陽性であることを示した。正常肺組織および正常結腸組織は、わずかに陽性である（バックグラウンドより高い）が、発現はずっと低く、不均一である。
【０４１８】
ＨＣＴ１１６細胞およびＡ５４９細胞におけるＲＮＡｉ研究は、１０２５２発現の減少と同時に起こる種々のレベルの増殖阻害を示した。
【０４１９】
１０２５２  ｍＲＮＡ発現は、幾つかの結腸腫瘍および肺腫瘍において増大する。１０２５２は、ピリドキシンキナーゼをコードする。ピリドキシンキナーゼは、ビタミンＢ６のその活性形態であるピリドキサル５’−リン酸へのリン酸化を触媒する（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８０（７）：１８１４−２１（１９９８）；Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌｓ，１０（４）：４５２−９（２０００））。薬理的なレベルのビタミンＢ６補充が腫瘍細胞増殖を減少させることを実証する有意な量のデータが存在するが、生理学的レベルにおける腫瘍の依存度について、ほとんど報告されていない。１つの報告は、幾つかのヒト腫瘍が、増殖についてビタミンＢ６への有意な依存を示すこと実証した（ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８（４）：８１３−８（１９８８））。１０２５２の上昇したレベルを発現する腫瘍は、その活性に依存し得、抗癌剤設計の理想的な標的となる。１０２５２の選択的阻害は、腫瘍増殖の阻害および／または減少をもたらし得る。
【０４２０】
１０２５２の機能および発現に起因して、１０２５２活性の調節因子は、ヒト癌（結腸癌および肺癌が挙げられるが，これに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の１０２５２ポリペプチは、１０２５２活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０４２１】
（遺伝子ＩＤ１０３０２）
ヒト１０３０２配列（配列番号１１５）は、パラオキソナーゼ（ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ）／アリールスルファターゼ３（ＰＯＮ３）としても知られ、非翻訳領域を含めて約１０７５ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１１５の約核酸１〜１０６５に位置し、３５４アミノ酸のタンパク質（配列番号１１６）をコードする。
【０４２２】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、１０３０２  ｍＲＮＡ発現は、それぞれの正常組織と比較して、乳房腫瘍（１／６）、肺腫瘍（２／６）、および結腸腫瘍（１／５）においてアップレギュレートされた。１０３０２  ｍＲＮＡは、拡大肺腫瘍パネル（大部分は腺癌）において、正常肺組織と比較して、５／２０の肺腫瘍サンプルにおいて増大することを示した。１０３０２  ｍＲＮＡは、拡大結腸腫瘍パネルにおいて、正常結腸組織と比較して、５／１４の肺腫瘍サンプルにおいて増大することを示した。１０３０２  ｍＲＮＡは、変異体ｋｒａｓで形質転換したＢｅａｓ２Ｂ細胞株（Ｋ１０）において、増大した発現を示した。
【０４２３】
１０３０２におけるインサイチュハイブリダイゼーション実験は、１０３０２が、原発性肺腫瘍（４／５）および結腸腫瘍（２／３）、ならびに結腸から肝臓への転移（２／３）において発現されることを示した。正常組織は、標的の発現をわずかにしか示さないか、全く示さない。
【０４２４】
１０３０２は、パラオキソナーゼ（ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ）ファミリーのメンバーであるヒトＰＯＮ３遺伝子であり、酸化ストレスにより起こる細胞性損傷を緩和することが示されている。１０３０２は、変異体ｋｒａｓの発現によって、細胞においてアップレギュレートされると考えられる。３Ｔ３細胞のｋｒａｓによる形質転換は、その酸化ストレスに対する耐性を１０倍増大することが示されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．２２９（３）：７３９−４５（１９９６））。
【０４２５】
１０３０２の発現レベルは、構成的活性ｋｒａｓを含む腫瘍細胞において増大される。これは、次に、酸化ストレスの条件下で腫瘍生存性を増大する。
【０４２６】
１０３０２の機能および発現に起因して、１０３０２活性の調節因子は、ヒト癌（乳癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが，これに限定されない）を処置する際に、有用である。本発明の１０３０２ポリペプチは、１０３０２活性の調節因子のスクリーニングにおいて有用である。
【０４２７】
（遺伝子ＩＤ１４２１８）
ヒト１４２１８配列（配列番号１１７）は、セリン／トレオニンキナーゼ１７ＢまたはＤＡＰキナーゼ関連アポトーシス誘導タンパク質キナーゼ２としても知られ、非翻訳領域を含めて約１６２７ヌクレオチド長である。コード配列は、配列番号１１７の約核酸２６２〜１３８０に位置し、３７２アミノ酸のタンパク質（配列番号１１８）をコードする。
【０４２８】
ＴａｑＭａｎ分析により評価したとき、１４２１８  ｍＲＮＡは、広範な組織発現を示し、正常な扁桃腺、リンパ節および骨芽細胞において最も高い発現を有した。１４２１８  ｍＲＮＡ発現は、それぞれの正常組織と比較した場合、乳房腫瘍および卵巣腫瘍においてアップレギュレートされる。
【０４２９】
ＲＮＡｉをトランスフェクトした細胞における１４２１８  ｍＲＮＡの発現は、偽トランスフェクトしたコントロールにおいて見られる発現と比較して、３５％未満であった。
【０４３０】
１４２１８  ｍＲＮＡに対して指向するＲＮＡｉでの腫瘍細胞の処理は、以下の細胞株において、増殖阻害のレベルの変化をもたらす（トランスフェクション後７２時間）：
（表７）
細胞株            ％増殖阻害
Ａ５４９          ４２．９％（平均、２アッセイ）
遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡオリゴでトランスフェクションすることによる腫瘍細胞における１４２１８ｍＲＮＡ発現の減少は、細胞増殖阻害を生じる。Ａ５４９細胞におけるＲＮＡｉ研究は、１４２１８発現の減少と一致する有意なレベルの増殖阻害を示した。１４２１８の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に同様の効果を有すると予期され、従って、魅力的な癌治療の候補である。
【０４３１】
１４２１８機能および発現に起因して、１４２１８活性の調節因子が、ヒト癌を処置するのに有用であり、このヒト癌としては、乳癌および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１４２１８ポリペプチドは、１４２１８活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０４３２】
（遺伝子ＩＤ３３８７７）
ヒト３３８７７配列（配列番号１１９）、グリコシルトランスフェラーゼは、未翻訳領域を含んでおよそ２４９３ヌクレオチド長である。配列番号１１９の核酸４０２〜２０６０のあたりに位置するコード配列は、５５２アミノ酸タンパク質をコードする（配列番号１２０）。
【０４３３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される（ａｓｓｅ）ように、３３８７７ｍＲＮＡは、脳皮質、好中球、および腎臓の最上の通常組織発現で制限される組織発現を示した。腫瘍学パネルを使用するさらなるＴａｑＭａｎ実験は、３３８７７ｍＲＮＡ発現が、胸部（２／６）、卵巣（５／６）、および肺（４／５）の腫瘍において、それぞれの通常組織と比較した場合、有意にアップレギュレートしたことを実証した。拡大した肺腫瘍ＴａｑＭａｎパネル上で、３３８７７ｍＲＮＡは、通常の肺組織と比較した場合、２０／３５サンプルにおいて増加した発現を示した。
【０４３４】
３３８７７について行なったインサイチュハイブリダイゼーション実験は、３３８７７ｍＲＮＡが原発性肺腫瘍（５／６）および卵巣腫瘍（２／３）における種々のレベルで発現されることを示す。調査された通常の組織中に発現はほとんどまたは全く観察されなかった。
【０４３５】
腫瘍進行がしばしば、グリコシル化の変更したパターンによりマーキングされ、これは、腫瘍細胞の侵襲特性および転移特性に寄与すると考えられる。３３８７７は、グリコシルトランスフェラーゼのＧａｌＮＡＣファミリーのメンバーであり、３３８７７は、細胞グリコシル化パターンの調節に非常に重要な役割を果たす。
【０４３６】
腫瘍細胞における３３８７７の過剰発現は、これらの細胞の異常なグリコシル化および増大した転移性ポテンシャルを結果として生じる。
【０４３７】
３３８７７機能および発現に起因して、３３８７７活性の調節因子は、ヒト癌を処置するのに有用であり、この癌としては、乳癌、肺癌および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の３３８７７ポリペプチドは、３３８７７活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０４３８】
（遺伝子ＩＤ１０３１７）
パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ前駆体（ＰＰＴ１）またはパルミトイルタンパク質ヒドロラーゼとしても公知である、ヒト１０３１７配列（配列番号１２１）は、未翻訳領域を含めておよそ２２８７ヌクレオチド長である。配列番号１２１の核酸１５〜９３５のあたりに位置するコード配列は、３０６アミノ酸タンパク質（配列番号１２２）をコードする。
【０４３９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価されるように、１０３１７ｍＲＮＡは、結腸腫瘍、肺腫瘍、および胸部腫瘍（３つの腫瘍の単一のサンプルプール）の、それぞれ通常の結腸、肺および胸（３つの組織サンプルの単一のサンプルプール）に対するより高いレベルで発現された。１０３１７ｍＲＮＡがまた、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、脳皮質、視床下部およびマクロファージにおいて高度に発現した。
【０４４０】
腫瘍学組織パネル上のさらなるＴａｑＭａｎ分析は、１０３１７ｍＲＮＡが、２／６胸部腫瘍、２／６肺腫瘍、および１／５結腸腫瘍においてそれぞれの通常組織サンプル（３／３胸部、３／３肺、３／３結腸）と比較した場合、増大したレベルで発現したことを示した。１０３１７ｍＲＮＡはまた、休止したＨＭＶＥＣに対するヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）において増大したレベルで発現した。
【０４４１】
新脈管形成パネルのＴａｑＭａｎ分析（胎児組織（ｆａｔａｌ  ｔｉｓｓｕｅ）対成体組織）は、１０３１７ｍＲＮＡが、成体新脈管形成組織サンプル（２４／２４）に対して瀕死腎臓（２／２）において増大したレベルで発現したことを示した。さらなる新脈管形成パネルを使用するＴａｑＭａｎ分析（血管腫瘍および死亡腫瘍および新脈管形成腫瘍）は、１０３１７ｍＲＮＡが１／１通常皮膚組織サンプルに対して４／８血管腫においてより高いレベルで発現したことを示した。１０３１７ｍＲＮＡはまた、通常のコントロール（胸部（１／１）、結腸（１／１）および腎臓（１／１））に対して死亡腫瘍（１／３胸部腫瘍、３／３結腸腫瘍および３／３肺腫瘍）およびウィルムス腫瘍においてより高いレベルで発現した。
【０４４２】
拡大した肺腫瘍パネルにおいて、１０３１７ｍＲＮＡが、６／６通常肺組織サンプルと比較した場合１４／３５肺腫瘍において増大した。
【０４４３】
結腸ＡＣＡ腫瘍パネルにおいて、１０３１７ｍＲＮＡは、５／６通常肺組織サンプルと比較した場合３／１５結腸胎児腫瘍において、そして５／６通常肺組織サンプルまたは６／６通常肝臓組織サンプルのいずれかと比較した場合３／５結腸腫瘍転移サンプルにおいて増大した。結腸腫瘍転移パネルにおいて、１０３１７ｍＲＮＡは、３／３通常結腸組織サンプルと比較した場合４／４結腸胎児腫瘍において、そして３／３通常結腸組織サンプルまたは３／３通常肝臓組織サンプルのいずれかと比較した場合、肝臓への１３／１６結腸腫瘍転移サンプルにおいて増大した。１０３１７ｍＲＮＡはまた、３／３通常結腸組織サンプルと比較した場合、他の部位への結腸腫瘍転移の１２／１４サンプルにおいて増大した。
【０４４４】
「内皮細胞のインビトロでの増殖、停止および管形成」パネルにおける１０３１７ｍＲＮＡ発現のＴａｑＭａｎ分析は、休止したＨＵＶＥＣ（１／１）および肺ＨＭＶＥＣ（３／３）と比較した場合、ＨＵＶＥＣ（１／１）および肺ＨＭＶＥＣ（３／３）において増加した発現を示した。１０３１７ｍＲＮＡ発現がまた、休止したＨＭＶＥＣ（１／１）および肺ＨＭＶＥＣ（３／３）と比較した場合、ＨＭＶＥＣ（５／９）および肺ＨＭＶＥＣ（４／６）における管形成において増大する。
【０４４５】
１０３１７上で行なわれたインサイチュでの実験は、１０３１７ｍＲＮＡが原発性肺腫瘍および胸部腫瘍において発現されたことを示した。通常の胸部組織および肺組織は、この遺伝子に対して本質的にネガティブである。瀕死の腎臓、副腎およびウィルムス腫瘍のような種々の新脈管形成組織は、発現に対して陽性である。
【０４４６】
ジデムニンＢ（Ｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ）は、その効力がその広範な毒性により強く制限され得る見込みのある天然の産物である。アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）は、その抗腫瘍活性がその心臓毒性と機械作用的に結合されないという証拠を提供する。アンチセンスインヒビター、ノックアウトインヒビター、過剰発現インヒビターおよび合成インヒビターの研究が、ＰＰＴ１がジデムニンＢ抗腫瘍活性の重要な標的であることと矛盾しない。ＥＦ−１ａの阻害は、その活性を説明できない。パルミトイル化および脱パルミトイル化が、非細胞局在化およびＲａｓの活性に影響することを示した。１０３１７の阻害は、腫瘍が重要な非細胞位置への、重要なシグナル伝達分子の活性を標的化することを妨げ、調節障害（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）およびアポトーシスを生じる。
【０４４７】
１０３１７機能および発現に起因して、１０３１７活性の調節因子が、ヒト癌を処置するのに有用であり、このヒト癌としては、乳癌、結腸癌および肺癌ならびに腫瘍新脈管形成が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１０３１７ポリペプチドは、１０３１７活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０４４８】
（遺伝子ＩＤ１０４８５）
セレナイド水ジキナーゼ１（ｓｅｌｅｎｉｄｅ  ｗａｔｅｒ  ｄｉｋｉｎａｓｅ１）、セレノホスフェートシンテターゼ１またはセレニウムドナータンパク質１としても公知である、ヒト１０４８５配列（配列番号１２３）は、未翻訳領域を含めておよそ１４２９ヌクレオチド長である。配列番号１２３の核酸６９〜１２４７のあたりに位置するコード配列は、３９２アミノ酸タンパク質（配列番号１２４）をコードする。
【０４４９】
ＴａｑＭａｎ分析により評価されるように、１０４８５ｍＲＮＡは、原発性肺腫瘍組織プールにおいて、通常の結腸組織プールと比較する場合、４倍増大したレベルで発現される。１０４８５ｍＲＮＡがまた、原発性肺腫瘍プールにおいて、通常の肺組織プールと比較する場合、３倍増大したレベルで発現される。
【０４５０】
腫瘍学ＴａｑＭａｎ組織パネルにおいて、１０４８５発現が、通常の肝臓サンプルと比較して、原発性胸部腫瘍サンプルにおいて２〜３倍増大し、肺腫瘍サンプルにおいて２〜７倍増大し、そして原始結腸腫瘍において２〜３倍増大される。１０４８５ｍＲＮＡは、通常の肝臓サンプルと比較した場合、肝臓転移サンプルに対してプールされた結腸において２倍増大したレベルで発現される。
【０４５１】
ホスホチジリノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）ＴａｑＭａｎパネルにおいて、１０４８５ｍＲＮＡ発現が、〜８Ｘの、ＬＮＣａＰ（３０ｕＭ）におけるＰＩ３ＫｉｎａｓｅのＥＣ５０、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（１１５ｕＭ）、ＭＣＦ  Ｔｅｔ  Ｏｆｆ（３０ｕＭ）およびＮＣＩＨ１２５（１５０ｕＭ）癌細胞株での処置の４８時間後に減少する。ＬＮＣａＰ細胞における１０４８５ｍＲＮＡ発現は、処置の９６時間後３倍に減少する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞における１０４８５ｍＲＮＡ発現は、処置の４８時間後３倍に減少する。ＭＣＦ  Ｔｅｔ  Ｏｆｆ細胞における１０４８５ｍＲＮＡ発現は、処置の４８時間後２．６倍に減少する。ＮＣＩ−Ｈ１２５細胞における１０４８５ｍＲＮＡ発現は、処置の９６時間後６倍に減少する。
【０４５２】
拡大した肺癌組織パネルにおいて、１０４８５ｍＲＮＡ発現は、原発性肺腫瘍サンプルにおいて２倍〜１４倍に増加する。
【０４５３】
乳癌細胞モデルパネルにおいて、１０４８５ｍＲＮＡは、１．２倍〜１１倍にわたる、エストロゲンレセプターネガティブ細胞株に対するエストロゲンレセプターポジティブ細胞株における増加した発現を示す。
【０４５４】
１０４８５（セレノホスフェートシンテターゼ（ヒトセレニウムドナータンパク質））は、ａｉｒｓ（ＡＩＲシンターゼおよび関連物）クラスのメンバーである。このタンパク質は、セレニドおよびＡＴＰからセレノホスフェートを合成する酵素をコードする。セレノホスフェートは、セレノシステインを合成するのに使用されるセレニウムドナーであり、これは、共翻訳されてインフレームのＵＧＡコドンでのセレノタンパク質中に組み込まれる。このタンパク質自体は、その予測される活性部位においてセレノシステイン残基を含む。（Ｊ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；４６（６）：３９９−４０４（２０００））
１０４８５は、原発性肺腫瘍において増加し、ＰＩ３キナーゼ阻害細胞株において減少するヒトセレニウムドナータンパク質である。１０４８５を阻害することは、セレノホスフェートレベルを減少させ、これによりセレノプロテインのアレイの合成を減少させる。機能的に重要なセレノプロテインは、抗酸化防止系、甲状腺代謝および免疫機能に含まれる。従って、腫瘍が、セレノプロテインについての必要物を増大させ、減少したセレノプロテインレベルへの感受性を増大させ得る。
【０４５５】
１０４８５機能および発現に起因して、１０４８５活性の調節因子が、ヒト癌を処置するのに有用であり、このヒト癌としては、乳癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１０４８５ポリペプチドは、１０４８５活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０４５６】
（遺伝子ＩＤ２５９６４）
３−ベータ−ヒドロキシ−デルタ  ５−Ｃ２７−ステロイドオキシドレダクターゼとしても公知である、ヒト２５９６４配列（配列番号１２５）は、未翻訳領域を含めておよそ１７２５ヌクレオチド長である。配列番号１２５の核酸２８１〜１３９０のあたりに位置するコード配列は、３６９アミノ酸タンパク質（配列番号１２６）をコードする。
【０４５７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価されるように、２５９６４ｍＲＮＡ発現は、プールされた前立腺腫瘍において、プールされた通常の前立腺と比較する場合、４．５倍増大した。２５９６４ｍＲＮＡ発現はまた、プールされた結腸腫瘍において、プールされた通常の結腸と比較する場合、７倍高められた。２５９６４ｍＲＮＡはまた、赤血球系細胞において高度に発現された。
【０４５８】
腫瘍学ＴａｑＭａｎパネルにおいて、２５９６４ｍＲＮＡ発現が、３つの通常の胸部サンプルと比較して、４／５胸部腫瘍において増大し（３．５倍〜１７倍）、３つの通常卵巣サンプルと比べて２／５卵巣腫瘍において増大し（２倍〜４倍）、そして３つの通常肺サンプルと比べて２／６肺腫瘍において増大した（３．５倍〜７倍）。
【０４５９】
２５９６４について行なったインサイチュハイブリダイゼーション実験は、ＴａｑＭａｎデータが、５／９卵巣癌腫、３／４胸部癌腫、および２／３結腸癌腫において発現に対して適度にポジティブであったことを確かめた。通常の組織は、肝臓を除いて、ＴａｑＭａｎおよびＩＳＨの両方により全ての場合において遺伝子に対してネガティブである。通常の肝臓は２５９６４についてネガティブであるが、結腸転移は、わずかによりポジティブである。
【０４６０】
２５９６４は、３ベータ−ヒドロキシ−デルタ５−Ｃ２７−ステロイドオキシドレダクターゼをコードし、このレダクターゼは、胆汁酸生合成に関わる。腫瘍における２５９６４の過剰発現は、細胞形質転換、増殖および／または生存のための遺伝子への増大した依存を示唆し得る。従って、２５９６４の阻害は、腫瘍増殖における阻害および／または減少を生じ得る。
【０４６１】
２５９６４機能および発現に起因して、２５９６４活性の調節因子が、ヒト癌を処置するのに有用であり、このヒト癌としては、乳癌、結腸癌、肺癌および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の２５９６４ポリペプチドは、２５９６４活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０４６２】
（遺伝子ＩＤ１４８１５）
ヒト１４８１５配列（配列番号１２７）である、特徴付けられていないキナーゼは、未翻訳領域を含めておよそ３９１９ヌクレオチド長である。配列番号１２７の核酸１８３〜３５３０のあたりに位置するコード配列は、１１１５アミノ酸タンパク質（配列番号１２８）をコードする。
【０４６３】
ＴａｑＭａｎ分析により評価されるように、１４８１５ｍＲＮＡは、ＣＮＳ組織サンプルにおいて見出される最大の発現での通常の組織における非常に制限された発現を示した。通常のサンプルおよび臨床的腫瘍サンプルから構成されるパネルを使用するさらなるＴａｑＭａｎ実験は、１４８１５ｍＲＮＡが通常の乳癌サンプルと比較して胸部腫瘍においてアップレギュレートしたことを示した。低い発現レベルが、試験される他の腫瘍型において検出された。
【０４６４】
ＲＮＡｉでトランスフェクションされた細胞の１８１４５の発現は、モックトランスフェクションされたコントロールに見られるトランスフェクションされた細胞の発現の５０％未満であった。
【０４６５】
ＲＮＡｉでの腫瘍細胞の処置が、１８１４５に対して向けられ、以下の細胞株における増殖阻害（トランスフェクション後７２時間）のレベルの変動を生じた：
表８
細胞株        ％増殖阻害
Ａ５４９      ５４％（２アッセイの２）
ＨＣＴ１１６  ５７％（平均３アッセイの２）
ＨＴ２９      ４２％（ＰＬＫ２３％のみ）
その遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡオリゴでトランスフェクションすることによる腫瘍細胞における１４８１５発現の減少は、細胞増殖阻害を生じる。３種類の異なる細胞株（Ａ５４９、ＨＴ２９およびＨＣＴ１１６）におけるＲＮＡｉ研究は、１４８１５発現の減少と一致する有意なレベルの増殖阻害を示した。１４８１５の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に同様の効果を有すると予期され、従って、魅力的な癌治療の候補である。
【０４６６】
１４８１５機能および発現に起因して、１４８１５活性の調節因子が、ヒト癌を処置するのに有用であり、このヒト癌としては、乳癌が挙げられるが、これに限定されない。本発明の１４８１５ポリペプチドは、１４８１５活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０４６７】
（遺伝子ＩＤ１３６３）
ヒトベータアドレナリン作用性レセプターキナーゼ１（ＡＲＫ１）としても公知の、ヒト１３６３配列（配列番号１２９）は、未翻訳領域を含めておよそ３１３６ヌクレオチド長である。配列番号１２９の核酸１０８〜２１７７のあたりに位置するコード配列は、６８９アミノ酸タンパク質（配列番号１３０）をコードする。
【０４６８】
ＴａｑＭａｎ分析により評価されるように、１３６３ｍＲＮＡは、通常の脳皮質、好中球および単核細胞原種（ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）において観察された最大の発現レベルでの広範な組織発現を示した。通常のサンプルおよび臨床的腫瘍サンプルから構成されるパネルを使用するさらなるＴａｑＭａｎ実験が、１３６３ｍＲＮＡ発現が、２／６胸部腫瘍、２／６卵巣腫瘍、４／６肺腫瘍、および１／１結腸から肝臓への転移において、それぞれの通常の組織と比較してアップレギュレートしたことを示した。
【０４６９】
１３６３について行なったインサイチュハイブリダイゼーション実験は、１３６３が、３／３原発性結腸腫瘍、４／４肺腫瘍、および１／２結腸転移において発現されることを示した。原発性肺腫瘍は、結腸原発性腫瘍と比較して中程度にポジティブであり、１３６３を発現する。転移性結腸癌腫が、１３６３を同様に高度に発現する。通常の結腸上皮および肺上皮は、ほとんどまたは全く発現を示さない。
【０４７０】
ＲＮＡｉでトランスフェクションされた細胞の１３６３の発現は、モックトランスフェクションされたコントロールに見られる発現の３０％であった。
【０４７１】
１３６３に対して向けられた、ＲＮＡｉでの腫瘍細胞の処置が、以下の細胞株における増殖阻害（トランスフェクション後７２時間）のレベルの変動を生じた：
表９
細胞株        ％増殖阻害
Ａ５４９      ５５％
ＨＣＴ１１６  ５７％
Ａ５４９細胞およびＨＣＴ１１６細胞におけるＲＮＡｉ研究は、１３６３発現の減少と一致する増殖阻害の有意なレベルを示した。１３６３の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖においてＲＮＡｉと共に見られるものと同様の効果を有すると予期され、従って、魅力的な癌治療の候補である。
【０４７２】
１３６３機能および発現に起因して、１３６３活性の調節因子が、ヒト癌を処置するのに有用であり、このヒト癌としては、乳癌、卵巣癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１３６３ポリペプチドは、１３６３活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０４７３】
（遺伝子ＩＤ１３９７）
ヒトタンパク質キナーゼＣＬＫ２としても公知の、ヒト１３９７配列（配列番号１３１）は、未翻訳領域を含めておよそ１９７３ヌクレオチド長である。配列番号１３１の核酸１３０〜１６２９のあたりに位置するコード配列は、４９９アミノ酸タンパク質（配列番号１３２）をコードする。
【０４７４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価されるように、１３９７ｍＲＮＡは、通常の脳皮質および赤血球系細胞において見出された最大の発現レベルでの広範な組織発現を示した。通常のサンプルおよび臨床的腫瘍サンプルから構成されるパネルを使用するさらなるＴａｑＭａｎ実験が、１３９７ｍＲＮＡ発現が、２／６胸部腫瘍、２／６卵巣腫瘍、４／６肺腫瘍、および４／５結腸腫瘍において、それぞれの通常の組織と比較してアップレギュレートしたことを示した。
【０４７５】
１３９７について行なったインサイチュハイブリダイゼーション実験は、１３９７が、３／３原発性胸部腫瘍、１／２結腸腫瘍、および４／４肺腫瘍において発現されることを示した。いくらかの発現が、通常の肺組織および通常の胸部組織において見られたが、腫瘍においてはその程度まで見られなかった。通常の結腸上皮はネガティブであるが、いくらかの粘着性のＩＦＬが、アンチセンスコントロールおよびセンスコントロールにおいて見られた。
【０４７６】
ＲＮＡｉでトランスフェクションされた細胞の１３９７の発現は、モックトランスフェクションされたコントロールに見られる発現の６０％未満であった。
【０４７７】
１３９７に対して向けられた、ＲＮＡｉでの腫瘍細胞の処置が、以下の細胞株における増殖阻害（トランスフェクション後７２時間）のレベルの変動を生じた：
表１０
細胞株        ％増殖阻害
Ａ５４９      ５７％
ＨＣＴ１１６  ４４％
Ａ５４９細胞およびＨＣＴ１１６細胞におけるＲＮＡｉ研究は、１３９７発現の減少と一致する増殖阻害の有意なレベルを示した。１３９７の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖においてＲＮＡｉと共に見られるものと同様の効果を有すると予期され、従って、魅力的な癌治療の候補である。
【０４７８】
１３９７機能および発現に起因して、１３９７活性の調節因子が、ヒト癌を処置するのに有用であり、このヒト癌としては、乳癌、卵巣癌、結腸癌および肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１３９７ポリペプチドは、１３９７活性の調節因子をスクリーニングする際に有用である。
【０４７９】
（遺伝子ＩＤ１４８２７）
ヒトＳＴＥ２０／ＳＰＳ１関連プロリン−アラニンリッチプロテインキナーゼ（ＳＰＡＫ）としても公知の、ヒト１４８２７配列（配列番号１３３）は、未翻訳領域を含めておよそ３２９３ヌクレオチド長である。配列番号１３３の核酸１７４〜１８１７のあたりに位置するコード配列は、５４７アミノ酸タンパク質（配列番号１３４）をコードする。
【０４８０】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、１４８２７  ｍＲＮＡは、広範な組織発現が実証され、正常下垂体および膀胱組織サンプルにおいて最も高いレベルで発現されていた。正常サンプルおよび臨床腫瘍サンプルで構成されるパネルを用いるさらなるＴａｑＭａｎ実験は、１４８２７  ｍＲＮＡ発現が、それらのそれぞれの正常組織と比較して、４／６の肺腫瘍および４／４の結腸腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。
【０４８１】
１４８２７に対して実施されたインサイチュハイブリダイゼーション実験は、１４８２７が、５／５の原発性肺腫瘍および３／３の結腸腫瘍、ならびに２／２の肝臓への結腸転移において非常にポジティブであることを示した。正常な肺または結腸上皮における発現は見られなかった。いくつかの粘着性のＩＦＬが、正常結腸のＴ３およびＴ７において見られた。
【０４８２】
ＲＮＡｉトランスフェクト細胞における１４８２７の発現は、モックトランスフェクトコントロールの１５％未満であった。
【０４８３】
１４８２７に対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処置は、以下の細胞株において、異なるレベルの増殖阻害（トランスフェクション７２時間後）を引き起こす。
【０４８４】
（表１１）
細胞株        ％増殖阻害
Ａ５４９          ５９％
ＨＣＴ１１６      ４４％
Ａ５４９細胞およびＨＣＴ１１６細胞におけるＲＮＡｉ研究は、１４８２７発現の減少と共に、有意なレベルの増殖阻害を示した。１４８２７の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に対してＲＮＡｉにより観察されたのと同様の効果を有すると考えられる。従って、魅力的な癌治療候補である。
【０４８５】
１４８２７の機能および発現に起因して、１４８２７活性のモジュレーターは、ヒト癌（結腸癌および肺癌を含むがこれらに限定されない）を処置するのに有用である。本発明の１４８２７ポリペプチドは、１４８２７活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０４８６】
（遺伝子ＩＤ  ２１７０８）
ヒト２１７０８配列（配列番号１３５）（ＭＡＳＴ２０５としても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ５７３７ヌクレオチド長である。配列番号１３５のおよそ核酸２８４〜５４８８に位置するコード配列は、１７３４アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１３６）。
【０４８７】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、２１７０８  ｍＲＮＡは、広範な組織発現が実証され、正常な骨格筋、心臓、および脳皮質において最も高いレベルで発現されていた。正常サンプルおよび臨床腫瘍サンプルで構成されるパネルを用いるさらなるＴａｑＭａｎ実験は、２１７０８  ｍＲＮＡ発現が、それらのそれぞれの正常組織と比較して、２／６の乳房腫瘍および２／６の肺腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。
【０４８８】
２１７０８に対して実施されたインサイチュハイブリダイゼーション実験は、２１７０８が、５つのうち５つの原発性肺腫瘍および３／３の結腸腫瘍、ならびに３／３の肝臓への結腸転移において高度に発現されることを示した。正常な肺はネガティブだった。正常な結腸上皮は中程度にポジティブだったが、原発性腫瘍より低かった。正常は肺上皮はネガティブだった。
【０４８９】
ＲＮＡｉトランスフェクト細胞における２１７０８の発現は、モックトランスフェクトコントロールの２５％未満であった。
【０４９０】
２１７０８に対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処置は、以下の細胞株において、異なるレベルの増殖阻害（トランスフェクション７２時間後）を引き起こす。
【０４９１】
（表１２）
細胞株        ％増殖阻害
Ａ５４９          ４７％
ＨＣＴ１１６      ６４％
Ａ５４９細胞およびＨＣＴ１１６細胞におけるＲＮＡｉ研究は、２１７０８発現の減少と共に、有意なレベルの増殖阻害を示した。２１７０８の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に対してＲＮＡｉにより観察されたのと同様の効果を有すると考えられる。従って、魅力的な癌治療候補である。
【０４９２】
２１７０８の機能および発現に起因して、２１７０８活性のモジュレーターは、ヒト癌（乳癌および肺癌を含むがこれらに限定されない）を処置するのに有用である。本発明の２１７０８ポリペプチドは、２１７０８活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０４９３】
（遺伝子ＩＤ  ３８０１）
ヒト３８０１配列（配列番号１３７）（ヒト二重特異的マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ５（ＭＡＰ５）として公知）は、非翻訳領域を含めておよそ２０８３ヌクレオチド長である。配列番号１３７のおよそ核酸２９７〜１６１３に位置する部分コード配列は、４３８アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１３８）。
【０４９４】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、３８０１  ｍＲＮＡは、広範な組織発現が実証され、正常な骨格筋および脳皮質において最も高いレベルで発現されていた。正常サンプルおよび臨床腫瘍サンプルで構成されるパネルを用いるさらなるＴａｑＭａｎ実験は、３８０１  ｍＲＮＡ発現が、それらのそれぞれの正常組織と比較して、６／６の肺腫瘍および２／５の結腸腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。
【０４９５】
３８０１に対して実施されたインサイチュハイブリダイゼーション実験は、３８０１が、６／６の原発性肺癌腫および４／４の結腸癌腫において発現されることを示した。３８０１  ｍＲＮＡはまた、３／３の肝臓への結腸転移において非常に高度に発現される。正常組織は、上皮細胞における発現についてネガティブだった。
【０４９６】
ＲＮＡｉトランスフェクト細胞における３８０１の発現は、モックトランスフェクトコントロールの３０％未満であった。
【０４９７】
３８０１に対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処置は、以下の細胞株において、異なるレベルの増殖阻害（トランスフェクション７２時間後）を引き起こす。
【０４９８】
（表１３）
細胞株        ％増殖阻害
Ａ５４９          ４３％
ＨＣＴ１１６      ５８％
Ａ５４９細胞およびＨＣＴ１１６細胞におけるＲＮＡｉ研究は、３８０１発現の減少と共に、有意なレベルの増殖阻害を示した。３８０１の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に対してＲＮＡｉにより観察されたのと同様の効果を有すると考えられる。従って、魅力的な癌治療候補である。
【０４９９】
３８０１の機能および発現に起因して、３８０１活性のモジュレーターは、ヒト癌（乳癌および肺癌を含むがこれらに限定されない）を処置するのに有用である。本発明の３８０１ポリペプチドは、３８０１活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０５００】
（遺伝子ＩＤ  ６４６９８）
ヒト６４６９８配列（配列番号１３９）（ヒトスフィンゴシンキナーゼ２（ＳＰＨ２）としても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ２３８０ヌクレオチド長である。配列番号１３９のおよそ核酸７〜１８６３に位置するコード配列は、６１８アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１４０）。
【０５０１】
ＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、６４６９８  ｍＲＮＡは、広範な組織発現が実証され、正常な視床下部、脳皮質、および赤血球系細胞において最も高いレベルで発現されていた。正常サンプルおよび臨床腫瘍サンプルで構成されるパネルを用いるさらなるＴａｑＭａｎ実験は、６４６９８  ｍＲＮＡ発現が、それらのそれぞれの正常組織と比較して、２／６の乳房腫瘍および１／５の結腸腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。
【０５０２】
６４６９８に対して実施されたインサイチュハイブリダイゼーション実験は、６４６９８が、４／４の原発性乳房腫瘍、５／６の原発性肺癌腫および５／５の結腸癌腫、３／４の肝臓への結腸転移において発現されることを示した。発現は様々であるが、ほとんどのサンプルは、発現を示した。肺組織および結腸組織中の浸潤リンパ球において、いくらかのバックグラウンドが見られた。正常組織はいくらかの発現を示し、乳房組織および肺組織において最も顕著だった。これは、ＴａｑＭａｎデータと一致する。正常結腸はネガティブだったが、センスおよびアンチセンスの両方のスライドにおいて粘着性のＩＦＬを示した。
【０５０３】
ＲＮＡｉトランスフェクト細胞における６４６９８の発現は、モックトランスフェクトコントロールの３０％未満であった。
【０５０４】
６４６９８に対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処置は、以下の細胞株において、異なるレベルの増殖阻害（トランスフェクション７２時間後）を引き起こす。
【０５０５】
（表１４）
細胞株        ％増殖阻害
Ａ５４９          ５３％
ＨＣＴ１１６      ４９％
Ａ５４９細胞およびＨＣＴ１１６細胞におけるＲＮＡｉ研究は、６４６９８発現の減少と共に、有意なレベルの増殖阻害を示した。６４６９８の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に対してＲＮＡｉにより観察されたのと同様の効果を有すると考えられる。従って、魅力的な癌治療候補である。
【０５０６】
６４６９８の機能および発現に起因して、６４６９８活性のモジュレーターは、ヒト癌（乳癌および肺癌を含むがこれらに限定されない）を処置するのに有用である。本発明の６４６９８ポリペプチドは、６４６９８活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０５０７】
（遺伝子ＩＤ  ２１７９）
ヒト２１７９配列（配列番号１４１）（ＭＯＫプロテインキナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ１９５４ヌクレオチド長である。配列番号１４１のおよそ核酸２２７〜１４８６に位置するコード配列は、４１９アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１４２）。
【０５０８】
正常ヒト組織パネルを用いたＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、２１７９  ｍＲＮＡは、正常組織において広範に発現され、正常な脳皮質組織サンプルにおいて最も高い発現レベルが観察された。ヒト腫瘍学組織パネルを用いて実施したＴａｑＭａｎ実験は、２１７９  ｍＲＮＡ発現が、それらのそれぞれの正常組織と比較して、２／５の乳房腫瘍、１／６の卵巣腫瘍、４／６の肺腫瘍、および２／５の結腸腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。
【０５０９】
ＲＮＡｉトランスフェクト細胞における２１７９の発現は、モックトランスフェクトコントロールの５０％未満であった。
【０５１０】
２１７９に対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処置は、以下の細胞株において、異なるレベルの増殖阻害（トランスフェクション７２時間後）を引き起こす。
【０５１１】
（表１５）
細胞株        ％増殖阻害
ＨＣＴ１１６      ５０％
７２時間でのＨＣＴ１１６細胞における逆重畳積分実験は、トランスフェクト細胞の７５％（３／４）において５５％以上の増殖阻害を示した。
【０５１２】
ＨＣＴ１１６細胞を用いるＲＮＡｉ研究は、２１７９発現の減少と共に、有意なレベルの増殖阻害を示した。２１７９の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に対してＲＮＡｉにより観察されたのと同様の効果を有するように、魅力的な癌治療候補である。
【０５１３】
２１７９の機能および発現に起因して、２１７９活性の調節は、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、結腸癌、および肺癌を含むがこれらに限定されない）、ならびに腫瘍新血管形成を処置するのに有用である。本発明の２１７９ポリペプチドは、２１７９活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０５１４】
（遺伝子ＩＤ  １３２４９）
ヒト１３２４９配列（配列番号１４３）（ＳＴＥ２０様キナーゼとしても公知）は、非翻訳領域を含めておよそ３０３２ヌクレオチド長である。配列番号１４３のおよそ核酸２９６〜２９９２に位置するコード配列は、８９８アミノ酸のタンパク質をコードする（配列番号１４４）。
【０５１５】
正常ヒト組織パネルを用いたＴａｑＭａｎ分析により評価される場合、１３２４９  ｍＲＮＡは、正常組織において広範に発現され、正常な脳皮質組織サンプルにおいて最も高い発現レベルが観察された。ヒト腫瘍学組織パネルを用いて実施したＴａｑＭａｎ実験は、１３２４９  ｍＲＮＡ発現が、それらのそれぞれの正常組織と比較して、１／６の乳房腫瘍、１／６の肺腫瘍および２／５の結腸腫瘍においてアップレギュレートされたことを示した。
【０５１６】
ＲＮＡｉトランスフェクト細胞における１３２４９の発現は、モックトランスフェクトコントロールの５％未満であった。
【０５１７】
１３２４９に対するＲＮＡｉによる腫瘍細胞の処置は、以下の細胞株において、異なるレベルの増殖阻害（トランスフェクション７２時間後）を引き起こす。
【０５１８】
（表１６）
細胞株        ％増殖阻害
ＨＣＴ１１６      ５１％
７２時間でのＨＣＴ１１６細胞における逆重畳積分実験は、トランスフェクト細胞の１００％（４／４）において６０％以上の増殖阻害を示した。
【０５１９】
ＨＣＴ１１６細胞におけるＲＮＡｉ研究は、１３２４９発現の減少と共に、有意なレベルの増殖阻害を示した。１３２４９の低分子インヒビターは、腫瘍細胞増殖に対してＲＮＡｉにより観察されたのと同様の効果を有するように、魅力的な癌治療候補である。
【０５２０】
１３２４９の機能および発現に起因して、１３２４９活性のモジュレーターは、ヒト癌（乳癌、卵巣癌、結腸癌、および肺癌を含むがこれらに限定されない）、ならびに腫瘍新血管形成を処置するのに有用である。本発明の１３２４９ポリペプチドは、１３２４９活性のモジュレーターをスクリーニングするのに有用である。
【０５２１】
本発明の種々の局面は、以下の小節においてさらに詳細に記載される。
【０５２２】
（スクリーニングアッセイ）
本発明は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に結合するか、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性に対して刺激効果もしくは阻害効果を有するか、あるいは例えば１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の基質の発現または活性に対して刺激効果または阻害効果を有する、モジュレーター（すなわち、候補化合物もしくは試験化合物または候補薬剤もしくは試験薬剤（例えば、ペプチド、ペプチド模倣物、低分子（有機もしくは無機）または他の薬物））を同定するための方法（これはまた、本明細書中で「スクリーニングアッセイ」としても呼ばれる）を提供する。本明細書中に記載のアッセイを使用して同定される化合物は、癌を処置するのに有用であり得る。
【０５２３】
これらのアッセイは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に結合する化合物、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質と相互作用する他の細胞内タンパク質または細胞外タンパク質に結合する化合物、および他の細胞間タンパク質または細胞外タンパク質と１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質との相互作用を妨害する化合物を同定するように設計される。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質（これは、膜貫通レセプター型タンパク質である）の場合、このような技術は、このようなレセプターのためのリガンドを同定し得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のリガンドまたは基質は、例えば、癌の少なくとも１つの症状を改善するために使用され得る。このような化合物としては、低分子、ペプチド、抗体、リボザイム、遺伝子治療ベクターおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられ得るがこれらに限定されない。このような化合物としてはまた、他の細胞性タンパク質が挙げられ得る。
【０５２４】
アッセイ（例えば、本明細書に記載のアッセイ）によって同定される化合物は、例えば、癌を処置するのに有用であり得る。癌の状態が、細胞または組織における、全体的に低い１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現レベルおよび／または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質レベルにより生じる場合において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質と相互作用する化合物は、結合した１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の活性を強調するかまたは増幅する化合物を含み得る。このような化合物は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質活性のレベルの効果的な増大を引き起し、そのようにして、症状を改善する。
【０５２５】
他の場合において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における変異は、癌にいたる有害な効果を有する、異常型または過剰量の、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を生じさせ得る。同様に、生理学的状態は、癌に至る、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現の過剰な増大を引き起こし得る。このような場合、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の活性を阻害する、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に結合する化合物が、同定され得る。本節で記載されるような技術によって同定される化合物の効果を試験するためのアッセイは、本明細書中に議論されている。
【０５２６】
１つの実施形態において、本発明は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質またはポリペプチドあるいはそれらの生物学的に活性な部分の基質である候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。別の実施形態において、本発明は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質もしくはポリペプチドまたはその生物学的活性な部分に結合するかまたはその活性を調節する候補化合物または試験化合物をスクリーニングするためのアッセイを提供する。本発明の試験化合物は、以下に挙げられる当該分野で公知のコンビナトリアルライブラリー法における多くのアプローチのうちの任意のものを使用して得られ得る：生物学的ライブラリー；空間的にアドレス可能な並列固相ライブラリーまたは液相ライブラリー；デコンボルーション処理を必要とする合成ライブラリー法；「１ビーズ１化合物」ライブラリー法；およびアフィニティクロマトグラフィー選択法を使用する合成ライブラリー法。生物学的ライブラリーアプローチは、ペプチドライブラリーに限定されるが、その一方で、他の４つのアプローチは、化合物の、ペプチドライブラリー、非ペプチドオリゴマーライブラリー、または低分子ライブラリーに利用可能である（Ｌａｍ、Ｋ．Ｓ．（１９９７）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．１２：１４５）。
【０５２７】
分子ライブラリーの合成のための方法の例は、例えば、以下において、当該分野で見出され得る：ＤｅＷｉｔｔら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６９０９；Ｅｒｂら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：１１４２２；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎｎら（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６７８；Ｃｈｏら（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１３０３；Ｃａｒｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０５９；Ｃａｒｅｌｌら（１９９４）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：２０６１；およびＧａｌｌｏｐら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３。
【０５２８】
化合物のライブラリーは、溶液中（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：４１２〜４２１）、ビーズ上（Ｌａｍ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２〜８４）、チップ上（Ｆｏｄｏｒ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６４：５５５〜５５６）、細菌上（Ｌａｄｎｅｒ、米国特許第５，２２３，４０９号）、芽胞上（Ｌａｄｎｅｒ、ＵＳＰ’４０９号）、プラスミド上（Ｃｕｌｌら（１９９２）ＰｒｏｃＮａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：１８６５〜１８６９）またはファージ上（ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：３８６〜３９０）；（Ｄｅｖｌｉｎ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：４０４〜４０６）；（Ｃｗｉｒｌａら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７：６３７８〜６３８２）；（Ｆｅｌｉｃｉ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１〜３１０）；（Ｌａｄｎｅｒ  前出）に提示され得る。
【０５２９】
１つの実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、ここで１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質あるいはその生物学的に活性な部分を発現する細胞を、試験化合物と接触させ、そして１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節するその試験化合物の能力を決定する。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、細胞内カルシウム濃度、ＩＰ３濃度、ｃＡＭＰ濃度、またはジアシルグリセロール濃度、細胞内タンパク質のリン酸化プロフィール、細胞増殖および／または細胞遊走、例えば、細胞表面接着分子もしくは癌関連遺伝子の遺伝子発現、または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の調節転写因子の活性をモニタリングすることによって達成され得る。この細胞は、哺乳動物由来（例えば、癌細胞由来）であり得る。１つの実施形態において、レセプタードメインと相互作用する化合物が、リガンドとして（すなわち、レセプターに結合し、シグナル伝達経路を調節するよう）機能するそれらの能力についてスクリーニングされ得る。リガンドの同定、およびリガンド−レセプター複合体の活性の測定は、この相互作用のモジュレーター（例えば、アンタゴニスト）の同定を導く。このようなモジュレーターは、癌の処置に有用であり得る。
【０５３０】
試験化合物が、基質への１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合を調節する能力、または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に結合する能力もまた、決定され得る。基質への１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の基質を、放射性同位体または酵素標識とカップリングさせることによって達成され得、その結果、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９への１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の基質の結合は、複合体中の標識された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の基質を検出することによって、決定され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９はまた、放射性同位体または酵素標識とカップリングされて、複合体中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の基質への１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合を調節する試験化合物の能力をモニタリングし得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９と結合する試験化合物の能力の決定は、例えば、その化合物と、放射性同位体または酵素標識とをカップリングさせることによって達成され得、その結果、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８
、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９へのこの化合物の結合は、複合体中の標識された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の化合物を検出することによって決定され得る。例えば、化合物（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のリガンドまたは基質）を、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３Ｈで、直接的または間接的のいずれかで標識し得、そしてこの放射性同位体が、放射線放射の直接的な計数によってか、またはシンチレーション計数によってかで検出され得る。化合物はさらに、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、またはルシフェラーゼで酵素標識され得、そして適切な基質の産物への変換を測定することによって、この酵素標識を検出し得る。
【０５３１】
化合物（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のリガンドまたは基質）が、いかなる相互作用物質（ｉｎｔｅｒａｃｔａｎｔ）も標識化せずに１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９と相互作用する能力を、決定することもまた、本発明の範囲内である。例えば、マイクロフィジオメーター（ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）を使用して、化合物または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のいずれも標識することなく、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９との化合物の相互作用を検出し得る（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１９０６−１９１２）。本明細書中で使用される場合、「マイクロフィジオメーター」（例えば、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ）は、光アドレス可能な電位差測定センサー（ＬＡＰＳ）を使用して、細胞がその環境を酸性化する速度を測定する、分析装置である。この酸性化速度の変化は、化合物と１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９との間の相互作用の指標として使用され得る。
【０５３２】
別の実施形態において、アッセイは、細胞ベースのアッセイであり、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の基質）を発現する細胞を、試験化合物と接触させる工程、および１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子の活性を調節する（例えば、刺激または阻害する）試験化合物の能力を決定する工程を包含する。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子に結合するかまたは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９と相互作用する、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。
【０５３３】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子に結合するかまたはそれらと相互作用する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質あるいはそれらの生物学的に活性なフラグメントの能力の決定は、直接結合の決定についての上記方法の１つにより達成され得る。好ましい実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子に結合するかまたはそれらと相互作用する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の能力の決定は、その標的分子の活性を決定することによって達成され得る。例えば、標的分子の活性は、標的の細胞性セカンドメッセンジャー（すなわち、細胞内Ｃａ２＋、ジアシルグリセロール、ＩＰ３、ｃＡＭＰ）の誘導を検出するか、適切な基質に対するその標的の触媒／酵素活性を検出するか、レポーター遺伝子（検出マーカー（例えば、ルシフェラーゼ）をコードする核酸に作動可能に連結された標的応答性調節エレメントを含む）の誘導を検出するか、または標的により調節される細胞応答（例えば、遺伝子発現）を検出することによって、決定され得る。
【０５３４】
さらに別の実施形態において、本発明のアッセイは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質あるいはその生物学的に活性な部分が、試験化合物と接触させられ、そして１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質あるいはその生物学的に活性な部分に結合する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。本発明のアッセイにおいて使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の好ましい生物学的に活性な部分としては、非１５９８６分子、非２１８８分子、非２０７４３分子、非９１４８分子、非９１５１分子、非９７９１分子、非４４２５２分子、非１４１８４分子、非４２４６１分子、非８２０４分子、非７９７０分子、非２５５５２分子、非２１６５７分子、非２６４９２分子、非２４１１分子、非１５０８８分子、非１９０５分子、非２８８９９分子、非６３３８０分子、非３３９３５分子、非１０４８０分子、非１２６８６分子、非２５５０１分子、非１７６９４分子、非１５７０１分子、非５３０６２分子、非４９９０８分子、非２１６１２分子、非３８９４９分子、非６２１６分子、非４６８６３分子、非９２３５分子、非２２０１分子、非６９８５分子、非９８８３分子、非１２２３８分子、非１８０５７分子、非２１６１７分子、非３９２２８分子、非４９９２８分子、非５４４７６分子、非６２１１３分子、非６４３１６分子、非１２２６４分子、非３２３６２分子、非５８１９８分子、非２８８７分子、非３２０５分子、非８５５７分子、非９６００分子、非９６９３分子、非４４８６７分子、非５３０５８分子、非５５５５６分子、非５７６５８分子、非２２０８分子、非１０２５２分子、非１０３０２分子、非１４２１８分子、非３３８７７分子、非１０３１７分子、非１０４８５分子、非２５９６４分子、非１４８１５分子、非１３６３分子、非１３９７分子、非１４８２７分子、非２１７０８分子、非３８０１分子、非６４６９８分子、非２１７９分子または非１３２４９分子との相互作用に関与するフラグメント（例えば、高い表面確率スコアを有するフラグメント）が挙げられる。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質への試験化合物の結合は、上記のように直接的かまたは間接的かのいずれかで決定され得る。好ましい実施形態において、このアッセイは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に結合する既知の化合物とを接触させて、アッセイ混合物を形成する工程、このアッセイ混合物と、試験化合物を接触させる工程、および１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程を包含し、ここで、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、既知の化合物と比較して１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、
３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９またはその生物学的に活性な部分と優先的に結合する試験化合物の能力を決定する工程を包含する。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９と、既知の標的タンパク質との相互作用を調節する化合物は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質（特に、変異体の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質）の活性を調節するのに有用であり得る。
【０５３５】
別の実施形態において、このアッセイは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９タンパク質またはその生物学的に活性な部分が試験化合物と接触され、そして１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分の活性を調節（例えば、刺激または阻害）する試験化合物の能力が決定される、無細胞アッセイである。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、例えば、直接結合の決定についての上記の方法の１つにより、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子に結合する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の能力を決定することによって達成され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子に結合する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の能力の決定はまた、リアルタイム生体分子相互作用分析（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）（ＢＩＡ）（Ｓｊｏｌａｎｄｅｒ，Ｓ．およびＵｒｂａｎｉｃｚｋｙ，Ｃ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６３：２３３８−２３４５ならびにＳｚａｂｏら（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．５：６９９−７０５）のような技術を用いて達成され得る。本明細書中で使用する場合、「ＢＩＡ」は、いかなる相互作用物質も標識することなく、生物特異的相互作用をリアルタイムで研究するための技術である（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ）。表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的現象の変化は、生物学的分子間のリアルタイムの反応の指標として使用され得る。
【０５３６】
別の実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の活性を調節する試験化合物の能力の決定は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子の下流エフェクターの活性をさらに調節する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の能力を決定することにより達成され得る。例えば、適切な標的に対するエフェクター分子の活性が決定され得るか、または適切な標的へのエフェクターの結合が、以前に記載されたように決定され得る。
【０５３７】
なお別の実施形態において、無細胞アッセイは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のタンパク質またはその生物学的に活性な部分と、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に結合する既知の化合物とを接触させてアッセイ混合物を形成させる工程、そのアッセイ混合物と試験化合物を接触させる工程、および１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程を包含し、ここで１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質と相互作用する試験化合物の能力を決定する工程は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子に優先的に結合するかまたはその活性を調節する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の能力を決定する工程を包含する。
【０５３８】
本発明の上記アッセイ方法の１つより多くの実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９またはその標的分子のいずれかを固定化して、そのタンパク質の１つまたは両方の複合体化形態と非複合体化形態との分離を容易にすること、ならびにこのアッセイの自動化に適応させることが望ましくあり得る。候補化合物の存在下および非存在下での、試験化合物と、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のタンパク質との結合、または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のタンパク質と、標的分子との相互作用は、反応物を収容するのに適した任意の容器で達成され得る。このような容器の例としては、マイクロタイタープレート、試験管、およびマイクロ遠心分離管が挙げられる。１つの実施形態において、１つまたは両方のタンパク質がマトリクスに結合することを可能にするドメインを付加した融合タンパク質が、提供され得る。例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の融合タンパク質またはグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ／標的融合タンパク質が、グルタチオンセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはグルタチオン誘導体化マイクロタイタープレート上に吸着され得、これらは、次いで、試験化合物、または試験化合物および非吸着標的タンパク質もしくは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のいずれかと合わされ、そしてこの混合物は、複合体形成が生じる条件下（例えば、塩およびｐＨについての生理学的条件）でインキュベートされる。インキュベーション後、このビーズまたはマイクロタイタープレートウェルは、全ての非結合成分を除去するために洗浄され、ビーズの場合、マトリクスが固定化され、複合体が、例えば、上記のように、���接的にかまたは間接的にかのいずれかで決定される。あるいは、複合体は、マトリクスから解離され得、そして標準的な技術を用いて、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９の結合または活性のレベルが決定される。
【０５３９】
タンパク質をマトリクス上に固定化するための他の技術がまた、本発明のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的分子のいずれかは、ビオチンとストレプトアビジンとの結合体を使用して固定化され得る。ビオチン化された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質または標的分子を、当該分野において公知の技術（例えば、ビオチン化キット、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、ビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド）から調製し得、そしてストレプトアビジンでコーティングした９６ウェルのプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のウェル中に固定し得る。あるいは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質または標的分子と反応性であるが、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のその標的への結合と干渉しない抗体を、プレートのウェルに誘導体化し得、そして非結合標的または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、��２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９もしくは１３２４９のタンパク質が、抗体結合体によってウェルに捕捉される。このような複合体を検出する方法としては、ＧＳＴ固定化複合体についての上記方法に加えて、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質または標的分子と反応性の抗体を用いる複合体の免疫検出、ならびに１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質または標的分子と関連する酵素活性の検出に基づく酵素連結アッセイが挙げられる。
【０５４０】
別の実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現のモジュレーターは、細胞が候補化合物と接触され、そして細胞中での１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が決定される方法において同定される。候補化合物の存在下での１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルは、候補化合物の非存在下での１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルと比較される。次いで、候補化合物は、この比較に基づき、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現のモジュレーターとして同定され得る。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下で多い（統計的に有意に多い）場合、この候補化合物は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の刺激物質として同定される。あるいは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現が、候補化合物の非存在下よりも存在下でより低い（統計学的に有意に低い）場合、この候補化合物は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のインヒビターとして同定される。細胞中での１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現のレベルは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはタンパク質の検出について本明細書中に記載される方法により決定され得る。
【０５４１】
本発明のなお別の局面において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、ツーハイブリッドアッセイまたはスリーハイブリッドアッセイ（例えば、米国特許第５，２８３，３１７号；Ｚｅｒｖｏｓら、（１９９３）Ｃｅｌｌ  ７２：２２３〜２３２；Ｍａｄｕｒａら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１２０４６〜１２０５４；Ｂａｒｔｅｌら（１９９３）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １４：９２０〜９２４；Ｉｗａｂｕｃｈｉら（１９９３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：１６９３−１６９６；およびＢｒｅｎｔ  ＷＯ９４／１０３００を参照のこと）において「ベイト（ｂａｉｔ）タンパク質」として使用されて、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９と結合または相互作用し（「１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９���、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合タンパク質」または「１５９８６−ｂｐ、２１８８−ｂｐ、２０７４３−ｂｐ、９１４８−ｂｐ、９１５１−ｂｐ、９７９１−ｂｐ、４４２５２−ｂｐ、１４１８４−ｂｐ、４２４６１−ｂｐ、８２０４−ｂｐ、７９７０−ｂｐ、２５５５２−ｂｐ、２１６５７−ｂｐ、２６４９２−ｂｐ、２４１１−ｂｐ、１５０８８−ｂｐ、１９０５−ｂｐ、２８８９９−ｂｐ、６３３８０−ｂｐ、３３９３５−ｂｐ、１０４８０−ｂｐ、１２６８６−ｂｐ、２５５０１−ｂｐ、１７６９４−ｂｐ、１５７０１−ｂｐ、５３０６２−ｂｐ、４９９０８−ｂｐ、２１６１２−ｂｐ、３８９４９−ｂｐ、６２１６−ｂｐ、４６８６３−ｂｐ、９２３５−ｂｐ、２２０１−ｂｐ、６９８５−ｂｐ、９８８３−ｂｐ、１２２３８−ｂｐ、１８０５７−ｂｐ、２１６１７−ｂｐ、３９２２８−ｂｐ、４９９２８−ｂｐ、５４４７６−ｂｐ、６２１１３−ｂｐ、６４３１６−ｂｐ、１２２６４−ｂｐ、３２３６２−ｂｐ、５８１９８−ｂｐ、２８８７−ｂｐ、３２０５−ｂｐ、８５５７−ｂｐ、９６００−ｂｐ、９６９３−ｂｐ、４４８６７−ｂｐ、５３０５８−ｂｐ、５５５５６−ｂｐ、５７６５８−ｂｐ、２２０８−ｂｐ、１０２５２−ｂｐ、１０３０２−ｂｐ、１４２１８−ｂｐ、３３８７７−ｂｐ、１０３１７−ｂｐ、１０４８５−ｂｐ、２５９６４−ｂｐ、１４８１５−ｂｐ、１３６３−ｂｐ、１３９７−ｂｐ、１４８２７−ｂｐ、２１７０８−ｂｐ、３８０１−ｂｐ、６４６９８−ｂｐ、２１７９−ｂｐまたは１３２４９−ｂｐ」）、そして１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性に関連する、他のタンパク質を同定し得る。このような１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６���４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合タンパク質はまた、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９によって媒介されるシグナル伝達経路の下流エレメントのような、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６���７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の標的によるシグナル伝達に関連する可能性がある。あるいは、このような１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合タンパク質は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、
３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のインヒビターである可能性がある。
【０５４２】
ツーハイブリッドシステムは、分離可能なＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインからなる大半の転写因子のモジュラー性質に基づく。手短には、このアッセイは、２つの異なるＤＮＡ構築物を利用する。１つの構築物において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードする遺伝子は、公知の転写因子（例えば、ＧＡＬ−４）のＤＮＡ結合ドメインをコードする遺伝子に融合される。もう一方の構築物において、同定されていないタンパク質（「プレイ（ｐｒｅｙ）」または「サンプル」）をコードするＤＮＡ配列のライブラリー由来のＤＮＡ配列は、公知の転写因子の活性化ドメインをコードする遺伝子に融合される。「ベイト」タンパク質および「プレイ」タンパク質がインビボで相互作用して１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に依存性の複合体を形成し得る場合、転写因子のＤＮＡ結合ドメインおよび活性化ドメインは、近接する。このように近接することにより、転写因子に応答性の転写調節部位に作動可能に連結したレポーター遺伝子（例えば、ｌａｃＺ）の転写が可能になる。レポーター遺伝子の発現は検出され得、そして機能的転写因子を含む細胞コロニーは、単離され得、そして１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質と相互作用するタンパク質をコードするクローン化遺伝子を得るために使用され得る。
【０５４３】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるアッセイの２つ以上の組み合わせに関する。例えば、調節剤は、細胞ベースのアッセイまたは無細胞アッセイを用いて同定され得、そして１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の活性を調節する薬剤の能力は、例えば、動物（例えば、本明細書中に記載される、癌の動物モデル）においてインビボで確認され得る。
【０５４４】
本発明はさらに、上記のスクリーニングアッセイによって同定される新規薬剤に関する。従って、適切な動物モデルにおいて、本明細書中で記載されるように同定された薬剤をさらに使用することは本発明の範囲内である。例えば、本明細書中に記載されるように同定された薬剤（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の調節剤、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアンチセンス核酸分子、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に特異的な抗体、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の結合パートナー）は、このような薬剤を用いる処置の効果、毒性、または副作用を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。あるいは、本明細書中に記載されるように同定される薬剤は、このような薬剤の作用の機構を決定するために、動物モデルにおいて使用され得る。さらに、本発明は、本明細書中に記載されるような処置のための上記スクリーニングアッセイによって同定された新規薬剤の使用に関する。
【０５４５】
任意の化合物（上記アッセイ系において同定されるような化合物が挙げられるがこれらに限定されない）が、癌の少なくとも１つの徴候を改善する能力について試験され得る。癌の少なくとも１つの徴候を改善するこのような能力を示す化合物の同定のための細胞ベースのアッセイおよび動物モデルベースのアッセイは、本明細書中に記載される。
【０５４６】
さらに、癌の動物ベースのモデル（例えば、本明細書中に記載されるようなモデル）は、癌を処置し得る化合物を同定するために使用され得る。このような動物モデルは、癌を処置する上で有効であり得る薬物、医薬品、治療、および介入の同定のための試験基質として使用され得る。例えば、動物モデルは、癌を処置する能力を示すことが予測される化合物に、曝露された動物における癌の少なくとも１つの徴候のこのような改善を導くのに十分な濃度および十分な時間、曝露され得る。この曝露に対する動物の応答は、処置の前および後の癌の徴候の逆転を評価することによりモニタリングされ得る。
【０５４７】
インターベンションに関して、癌の任意の局面を逆転する（すなわち、癌（肺癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌を含むが、これらに限定されない）または血管形成の調節により特徴付けられる他の疾患状態に関する効果を有する）任意の処置が、ヒト癌治療介入の候補として考慮されるべきである。試験薬剤の用量は、用量応答曲線を得ることによって決定され得る。
【０５４８】
さらに、遺伝子発現パターンは、癌の少なくとも１つの徴候を改善する化合物の能力を評価するために使用され得る。例えば、１つ以上の遺伝子の発現パターンは、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」の一部を形成し得、次いで、このような評価において使用され得る。本明細書中で使用される場合、「遺伝子発現プロフィール」または「転写プロフィール」は、所定のセットの条件下で、所定の組織または細胞型について獲得されるｍＲＮＡ発現のパターンを含む。遺伝子発現プロフィールは、例えば、ディファレンシャルディスプレイ手順、ノーザン分析、および／またはＲＴ−ＰＣＲを使用することによって、生成され得る。１つの実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列は、このような遺伝子発現プロフィールの作製および裏付けのためのプローブおよび／またはＰＣＲプライマーとして使用され得る。
【０５４９】
遺伝子発現プロフィールは、細胞および／または動物ベースのモデル系における、既知の状態（癌または正常のいずれか）について特徴付けられ得る。その後、これらの既知の遺伝子発現プロフィールは、試験化合物が、このような遺伝子発現プロフィールを改変する必要がある効果を確認するために、およびそのプロフィールをより望ましいプロフィールのものとより緊密に類似させるため比較され得る。
【０５５０】
例えば、化合物の投与は、癌疾患モデル系の遺伝子発現プロフィールを、コントロール系とより緊密に類似させ得る。あるいは、化合物の投与は、コントロール系の遺伝子発現プロフィールに、癌または癌疾患状態を模倣させ始め得る。このような化合物は、例えば、目的の化合物のさらなる特徴付けにおいて使用され得るか、または、さらなる動物モデルの作製において使用され得る。
【０５５１】
（細胞ベースおよび動物ベースのモデル系）
癌のためのモデルとしての役割を果たす、細胞ベースおよび動物ベースの系が、本明細書中に記載される。これらの系は、種々の適用において使用され得る。例えば、細胞ベースおよび動物ベースのモデル系は、癌に関連する、差次的に発現される遺伝子（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９）をさらに特徴付けるため、使用され得る。さらに動物ベースおよび細胞ベースのアッセイは、以下に記載されるような癌の少なくとも１つの症状を回復させ得る化合物を同定するように設計された、スクリーニングストラテジーの一部として使用され得る。従って、動物ベースおよび細胞ベースのモデルは、癌を処置する際に有効であり得る薬物、医薬品、治療および介入を同定するため、使用され得る。さらに、このような動物モデルは、動物被験体におけるＬＤ５０およびＥＤ５０を決定するために使用され得、そしてこのようなデータは、潜在的な癌処置のインビボでの効力を決定するために使用され得る。
【０５５２】
（動物ベースの系）
癌の動物ベースのモデル系としては、非組換え動物および操作されたトランスジェニック動物が挙げられ得るがこれらに限定されない。
【０５５３】
癌のための非組換え動物モデルとしては、例えば、遺伝的モデルが挙げられ得る。
【０５５４】
インビボにおける血管形成研究のためのモデルは、腫瘍細胞誘導血管形成および腫瘍転移（Ｈｏｆｆｍａｎ，ＲＭ（１９９８〜９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．１７：２７１〜２７７；Ｈｏｌａｓｈ，Ｊら（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：５３５６〜５３６２；Ｌｉ，ＣＹら（２０００）Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：１４３〜１４７）、マトリックス誘導血管形成（米国特許第５，３８２，５１４号）、ディスク血管形成系（Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｊ．ら（１９９２）Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．５６：１〜１９）、げっ歯類腸間膜間血管形成アッセイ（Ｎｏｒｒｂｙ，Ｋ（１９９２）ＥＸＳ  ６１：２８２〜２８６）、ラットにおける実験的脈絡膜新血管新生（Ｓｈｅｎ，ＷＹら（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８２：１０６３〜１０７１）、ならびにニワトリ胚発生（Ｂｒｏｏｋｓ，ＰＣら  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９９）１２９：２５７〜２６９）およびニワトリ胚漿尿膜（ＣＡＭ）モデル（ＭｃＮａｔｔ  ＬＧら（１９９９）Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１５：４１３〜４２３；Ｒｉｂａｔｔｉ，Ｄら（１９９６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．４０：１１８９〜１１９７）が挙げられ、そしてＲｉｂａｔｔｉ，ＤおよびＶａｃｃａ，Ａ（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ  １４：２０７〜１３に概説される。
【０５５５】
インビボにおける腫瘍形成研究のための動物ベースモデルは、当該分野において周知であり（Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｈｉａｉ，ＨおよびＨｉｎｏ，Ｏ（編）１９９９，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５巻；Ｃｌａｒｋｅ  ＡＲ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２０００）２１：４３５〜４１において概説される）、そして例えば、発ガン性物質誘導腫瘍（Ｒｉｔｈｉｄｅｃｈ，Ｋら  Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ（１９９９）４２８：３３〜３９；Ｍｉｌｌｅｒ，ＭＬらＥｎｖｉｒｏｎ  Ｍｏｌ  Ｍｕｔａｇｅｎ（２０００）３５：３１９〜３２７）、動物への腫瘍細胞の注入および／また移植、並びに増殖調節遺伝子（例えば、癌遺伝子（例えば、ｒａｓ）（Ａｒｂｅｉｔ，ＪＭら  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（１９９３）１４２：１１８７〜１１９７；Ｓｉｎｎ，Ｅら  Ｃｅｌｌ（１９８７）４９：４６５〜４７５；Ｔｈｏｒｇｅｉｒｓｓｏｎ，ＳＳら  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｌｅｔｔ（２０００）１１２〜１１３：５５３〜５５５）および腫瘍抑制遺伝子（例えば、ｐ５３）（Ｖｏｏｉｊｓ，Ｍら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９９）１８：５２９３〜５３０３；Ｃｌａｒｋ  ＡＲ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔ  Ｒｅｖ（１９９５）１４：１２５〜１４８；Ｋｕｍａｒ，ＴＲら  Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（１９９５）２３８：２３３〜２３８；Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒ，ＬＡら（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ  ３５６２１５〜２２１））に変異を持つ動物が挙げられる。さらに、実験モデル系は、例えば、卵巣癌（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＴＣら  Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ（１９８４）１１：２８５〜２９８；Ｒａｈｍａｎ，ＮＡら  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（１９９８）１４５：１６７〜１７４；Ｂｅａｍｅｒ，ＷＧら  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ（１９９８）２６：７０４〜７１０）、胃癌（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊら  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８６：８６３〜８６９；Ｆｏｄｄｅ，Ｒら
Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ（１９９９）８６：１０５〜１１１）、乳癌（Ｌｉ，Ｍら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：１０１０〜１０１９；Ｇｒｅｅｎ，ＪＥら  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９：１０２０〜１０２７）、黒色腫（Ｓａｔｙａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｋら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔ  Ｒｅｖ（１９９９）１８：４０１〜４０５）、および前立腺癌（Ｓｈｉｒａｉ，Ｔら  Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ（２０００）４６２：２１９〜２２６；Ｂｏｓｔｗｉｃｋ，ＤＧら  Ｐｒｏｓｔａｔｅ（２０００）４３：２８６〜２９４）の研究に利用できる。
【０５５６】
さらに、癌を示す動物モデルは、例えば、当業者に周知であるトランスジェニック動物を作製するための技術とともに、上記の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列を使用することによって、操作され得る。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列は、目的の動物のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、またはあるいは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現を過少発現させるかまたはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。
【０５５７】
本発明の宿主細胞はまた、非ヒトトランスジェニック動物を作製するために使用され得る。例えば、１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、受精卵または胚性幹細胞であり、この細胞に、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のコード配列が導入される。次いで、このような宿主細胞は、非ヒトトランスジェニック動物を作製するために使用され得、ここにおいて、外因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列が、それらのゲノムまたは相同組換え動物に導入され、ここで、内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列が、変更される。このような動物は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の機能および／または活性を研究するため、ならびに１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性のモジュレーターを同定および／または評価するために、有用である。本明細書中で使用される場合、「トランスジェニック動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ラットまたはマウスのようなげっ歯類であり、ここで、これらの動物の１つ以上の細胞が、導入遺伝子を含む。トランスジェニック動物の他の例としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ヤギ、ニワトリ、両生類などが挙げられる。導入遺伝子は、外因性ＤＮＡであり、この外因性ＤＮＡは、トランスジェニック動物が発生する細胞のゲノムに取り込まれ、かつ成熟動物のゲノムにおいて維持され、それによってこのトランスジェニック動物の１つ以上の細胞型または組織における、コードされた遺伝子産物の発現を指向する。本明細書中で使用される場合、「相同組換え動物」は、非ヒト動物であり、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、マウスであり、ここで、内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子は、この内因性遺伝子と、動物の発生前にこの動物の細胞（例えば、この動物の胚細胞）に導入される外因性ＤＮＡ分子との間の相同組換えによって変更される。
【０５５８】
本発明の方法において使用されるトランスジェニック動物は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のコード核酸を、受精卵の雄前核に、例えば、マイクロインジェクション、レトロウイルス感染によって導入し、そしてこの卵母細胞を偽妊娠雌養母動物において発生させることによって作製され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｃＤＮＡ配列は、導入遺伝子として、非ヒト動物のゲノムに導入され得る。あるいは、ヒトの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の非ヒトホモログ（例えば、マウスまたはラットの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子）が、導入遺伝子として使用され得る。あるいは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子ホモログ（例えば、別の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のファミリーメンバー）は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｃＤＮＡ配列へのハイブリダイゼーションに基づいて単離され得、そして導入遺伝子として使用され得る。イントロン配列およびポリアデニル化シグナルもまた、導入遺伝子の発現の効率を増加させるように、この導入遺伝子に含まれ得る。組織特異的調節配列は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の発現を特定の細胞に指向するために、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の導入遺伝子に作動可能に連結され得る。胚操作およびマイクロインジェクションを介して、トランスジェニック動物（特に、マウスのような動物）を作製するための方法は、当該分野において慣習的であり、例えば、以下に記載されている：米国特許第４，７３６，８６６号および同第４，８７０，００９号（両方が、Ｌｅｄｅｒらによる）、米国特許第４，８７３，１９１号（Ｗａｇｎｅｒらによる）、ならびにＨｏｇａｎ，Ｂ．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）。類似の方法が、他のトランスジェニック動物の作製のために使用される。トランスジェニックファウンダー（ｆｏｕｎｄｅｒ）動物は、そのゲノムにおける１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の導入遺伝子の存在、および／あるいは動物の組織または細胞における１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、
１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡの発現に基づいて、同定され得る。次いで、トランスジェニックファウンダー動物は、導入遺伝子を保有するさらなる動物を繁殖させるために使用され得る。さらに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードする導入遺伝子を有するトランスジェニック動物はさらに、他の導入遺伝子を有する他のトランスジェニック動物に交配され得る。
【０５５９】
相同な組換え動物を作製するために、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の少なくとも一部を含むベクターが調製され、これらの遺伝子に、欠失、付加または置換が導入されて、それによって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子が変更される（例えば、機能的に破壊される）。この１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子は、ヒト遺伝子であり得るが、より好ましくは、ヒトの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の非ヒトホモログである。例えば、ラットの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子は、マウスゲノムにおいて内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子を変更するのに適切な、相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）を構築するために使用され得る。好ましい実施形態において、相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子が機能的に破壊される（すなわち、もはや機能的タンパク質をコードしない；「ノックアウト」ベクターとも呼ばれる）ように、設計される。あるいは、相同組換え核酸分子は、相同組換えの際に、内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子が変異されるか、さもなければ変更されるが依然として機能的タンパク質をコードする（例えば、上流の調節領域が変更され、それによって内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の発現を変更し得る）ように、設計され得る。相同組換え核酸分子において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、
２１７９または１３２４９の遺伝子の変更された部分には、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子のさらなる核酸配列が、その５’末端および３’末端に隣接し、相同組換え核酸分子によって保有される外因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子と、細胞（例えば、胚性幹細胞）における内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子との間に、相同組換えが生じることを可能にする。さらなる隣接する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸配列は、内因性遺伝子との首尾よい相同組換えに十分な長さの核酸配列である。代表的には、隣接したＤＮＡ（５’末端と３’末端との両方で）の数キロベースが、この相同組換え核酸分子に含まれる（例えば、相同組換えベクターの記載については、Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｒ．およびＣａｐｅｃｃｈｉ，Ｍ．Ｒ．（１９８７）Ｃｅｌｌ  ５１：５０３を参照のこと）。
相同組換え核酸分子は、細胞（例えば、胚性幹細胞株）に（例えば、エレクトロポーションによって）導入され、そして導入された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子が内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子と相同に組み換わった細胞が、選択される（例えば、Ｌｉ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６９：９１５を参照のこと）。次いで、この選択された細胞は、動物（例えば、マウス）の胚盤胞に注射され、凝集キメラを形成し得る。（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．、Ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｅ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ編（ＩＲＬ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８７）１１３−１５２頁）を参照のこと）。次いで、キメラ胚は、適切な偽妊娠雌養母動物に移植され得、そしてこの胚は、生殖（ｔｅｒｍ）され得る。生殖細胞において相同組換えされたＤＮＡを含む子孫を使用して、動物を繁殖させ得、ここにおいて、この動物の全ての細胞は、導入遺伝子の生殖系列伝達によって相同組換えされたＤＮＡを含む。相同組換え核酸分子（例えば、ベクター）または相同組換え動物を構築するための方法は、以下にさらに記載される：Ｂｒａｄｌｅｙ，Ａ．（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２：８２３−��２９、およびＬｅ  Ｍｏｕｅｌｌｅｃらによる、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９０／１１３５４；Ｓｍｉｔｈｉｅｓらによる、ＷＯ  ９１／０１１４０；Ｚｉｊｌｓｔｒａらによる、ＷＯ  ９２／０９６８；およびＢｅｒｎｓらによる、ＷＯ  ９３／０４１６９。
【０５６０】
別の実施形態において、本発明の方法において使用するためのトランスジェニック非ヒト動物が作製され得、このトランスジェニック動物は、導入遺伝子の調節された発現を可能にする、選択された系を含む。このような系の１つの例は、バクテリオファージＰ１のｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系である。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系の記載については、例えば、Ｌａｋｓｏら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：６２３２−６２３６を参照のこと。リコンビナーゼ系の別の例は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのＦＬＰリコンビナーゼ系である（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：１３５１−１３５５）。ｃｒｅ／ｌｏｘＰリコンビナーゼ系を使用して導入遺伝子の発現を調節する場合、Ｃｒｅリコンビナーゼおよび選択されたタンパク質の両方をコードする導入遺伝子を含む動物が、必要とされる。このような動物は、「二重」トランスジェニック動物の構築によって（例えば、２種のトランスジェニック動物（一方は、選択されたタンパク質をコードする導入遺伝子を含み、他方は、リコンビナーゼをコードする導入遺伝子を含む）を交配させることによって）提供され得る。
【０５６１】
本明細書中に記載される非ヒトトランスジェニック動物のクローンはまた、以下に記載される方法に従って作製され得る：Ｗｉｌｍｕｔ，Ｉ．ら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：８１０−８１３およびＰＣＴ国際公開番号ＷＯ  ９７／０７６６８およびＷＯ  ９７／０７６６９。簡潔には、トランスジェニック動物由来の細胞（例えば、体細胞）が単離され得、そして増殖周期を出てＧ０期に入るように誘導され得る。次いで、休止細胞は、例えば、電気パルスの使用を介して、この休止細胞が単離される同じ種の動物由来の除核された卵母細胞に融合され得る。次いで、この再構築された卵母細胞は、桑実胚または未分化胚芽細胞が成長するように培養され、次いで、偽妊娠雌養母動物に移される。この雌養母動物の子孫は、細胞（例えば、体細胞）が単離される動物のクローンである。
【０５６２】
次いで、容易に検出可能なレベルで、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡあるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のペプチド（１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のエピトープに対する抗体を使用して、免疫細胞化学的に検出される）を発現する、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のトランスジェニック動物は、特徴的な癌を示すこれらの動物を同定するために、さらに評価されるべきである。
【０５６３】
（細胞ベースの系）
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードする、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列を含み、かつこれらを発現し、そしてさらに癌に関連する細胞表現型を示す細胞を使用して、癌に対する効果を示す化合物を同定し得る。このような細胞としては、以下が挙げられ得る：非組換え単球細胞株（例えば、Ｕ９３７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９３）、ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−２０２）、およびＰ３８８Ｄ１（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−６３））；内皮細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、ヒト微小血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ）、およびウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥＣ））；ならびに、一般的な哺乳動物細胞株（例えば、ＨｅＬａ細胞およびＣＯＳ細胞（例えば、ＣＯＳ−７（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５１）、肺癌細胞株、結腸癌細胞株、乳癌細胞株、前立腺癌細胞株または卵巣癌細胞株））。さらに、このような細胞としては、組換え細胞株、トランスジェニック細胞株が挙げられ得る。例えば、上で議論される、本発明の癌の動物モデルを使用して、この障害に対する細胞培養モデルとして使用され得る細胞株（これは、癌に関与する１種以上の細胞型を含有する）を作製し得る。本発明の癌モデルのトランスジェニック動物由来の一次培養物が利用され得るが、連続した細胞株の作製が、好ましい。トランスジェニック動物から連続した細胞株を誘導するために使用され得る技術の例については、Ｓｍａｌｌら（１９８５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：６４２−６４８を参照のこと。
【０５６４】
あるいは、癌に関与することが知られている細胞型の細胞は、細胞内での１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現の量を増加または低下させ得る配列でトランスフェクトされ得る。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列は、目的の細胞のゲノムに導入され得、そしてこの目的の動物のゲノムにおいて過剰発現され得るか、あるいは内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列が存在する場合、これらは、過剰発現され得るか、またはあるいは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現を過少発現させるかまたはこれらの遺伝子発現を不活化させるために破壊され得るかのいずれかであり得る。
【０５６５】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子を過剰発現させるために、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子のコード部分は、目的の細胞型（例えば、内皮細胞）において遺伝子発現を駆動し得る調節配列に連結され得る。このような調節領域は、当業者に周知であり、そして過度な実験を行うことなく利用され得る。標的遺伝子を発現させるための組換え方法は、上に記載されている。
【０５６６】
内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列の過少発現のために、このような配列は、単離され得、そして目的の細胞型のゲノムに再導入された場合、内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の対立遺伝子が不活化されるように、操作され得る。好ましくは、この操作された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列は、遺伝子ターゲティングを介して導入され、その結果、内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列は、操作された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列を、細胞のゲノムに組み込む際に破壊される。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子を用いた、宿主細胞のトランスフェクションは、上で考察されている。
【０５６７】
化合物で処置されたかあるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子を用いてトランスフェクトされた細胞は、癌に関連する表現型について試験され得る。
【０５６８】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸のトランスフェクションは、標準的な技術（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ（１９８９）前出、に記載される）を使用することによって、達成され得る。トランスフェクトされた細胞は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の組換え遺伝子配列の存在について、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡの発現および蓄積について、ならびに１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の組換えタンパク質産生の存在について、評価されるべきである。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現の減少が望ましい場合において、標準的な技術を使用して、内因性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現および／あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質産生の低下が達成されるか否かを、実証し得る。
【０５６９】
新脈管形成研究の細胞モデルは、Ｍａｔｒｉｇｅｌ上内皮細胞分化モデル（Ｂａａｔｏｕｔ，Ｓ．ら（１９９６）Ｒｏｍ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．３４：２６３〜２６９；Ｂｅｎｅｌｌｉ，Ｒら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ  １４：２４３〜２４６）、血管形態形成の胚性幹細胞モデル（Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎ，Ｔ．ら（１９９３）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２２：６１８〜６２９）、生理学的ゲルにおける微小血管断片の培養（Ｈｏｙｉｎｇ，ＪＢら（１９９６）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ａｎｉｍ．３２：４０９〜４１９；米国特許第５，９７６，７８２号）、そして増殖因子およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＰＤＧＦ、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ）、ホモシステイン、ならびにＬＤＬを含むアテローム生成因子および新脈管形成因子による内皮細胞および平滑筋細胞の処理が挙げられる。インビトロの新脈管形成モデルは、例えば、Ｂｌａｃｋ，ＡＦら（１９９９）Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１５：８１〜９０に記載されている。
【０５７０】
腫瘍形成研究の細胞モデルは、当該分野において公知であり、そして臨床腫瘍由来細胞株、化学療法薬剤にさらした細胞、発ガン性物質にさらした細胞、および増殖制御遺伝子（例えば、癌遺伝子（例えば、ｒａｓ）および腫瘍抑制遺伝子（例えば、ｐ５３））において遺伝的変異を有する細胞株が挙げられる。
【０５７１】
また、内在性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現を通常制御しない調節配列の制御下に、内在性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９が存在する細胞（例えば、ヒト細胞）またはそれらの精製調製物が提供される。細胞（例えば、細胞株または微生物）内の内在性遺伝子の発現特性が、細胞ゲノムに異種ＤＮＡ調節エレメントを挿入することによって改変され得、その結果、挿入された調節エレメントが、内在性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９遺伝子に作動可能に連結される。例えば、内在性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子（例えば、「転写的にサイレント（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｉｌｅｎｔ）」である遺伝子であり、例えば、通常発現されないか、または非常に低いレベルでしか発現されない遺伝子である）は、その細胞において通常発現される遺伝子産物の発現を促進し得る調節エレメントを挿入することによって活性化され得る。技術（例えば、標的化相同組換え）は、例えば、Ｃｈａｐｐｅｌ、米国特許第５，２７２，０７１号；ＷＯ  ９１／０６６６７（１９９１年５月１６日公開）に記載されるように異種ＤＮＡを挿入するために使用され得る。
【０５７２】
（予測医学）
本発明はまた、予測医学の分野に関し、ここにおいて、診断アッセイ、予後アッセイ、および臨床試験のモニタリングが、予後（予測）目的のために使用され、それによって個体を予防的に処置する。従って、本発明の１つの局面は、生物学的サンプル（例えば、血液、血清、細胞（例えば、内皮細胞）、または組織（例えば、血管組織、膀胱組織または前立腺組織））の状況において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質および／または核酸の発現、ならびに１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を決定し、それによって、個体が、癌の素因に罹患しているかまたは癌を被っているか否かを決定するための診断アッセイに関する。本発明はまた、個体が癌を発病する危険性があるか否かを決定するための、予後（または予測）アッセイを提供する。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における変異が、生物学的サンプルにおいてアッセイされ得る。このようなアッセイは、予後目的または予測目的のために使用され得、それによって個体を、癌の発症前に、予防的に（ｐｈｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）処置する。
【０５７３】
本発明の別の局面は、臨床試験における、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性に対する、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーター（例えば、抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のリボザイム）の影響のモニタリングに関する。
【０５７４】
これらの因子および他の因子は、以下の節で、さらに詳細に記載される。
【０５７５】
（診断アッセイ）
被験体が疾患に罹患しているか否かを決定するために、生物学的サンプルが被験体から得られ得、そしてこの生物学的サンプルは、この生物学的サンプル中で、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡ）を検出することができる、化合物または因子と接触され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出するために好ましい因子は、標識核酸プローブであり、このプローブは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡにハイブリダイズし得る。この核酸プローブは、例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸あるいはそれらの一部（例えば、少なくとも１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長、５０ヌクレオチド長、１００ヌクレオチド長、２５０ヌクレオチド長または５００ヌクレオチド長であり、かつストリンジェントな条件下で、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡに特異的にハイブリダイズするに十分であるオリゴヌクレオチド）であり得る。本発明の診断アッセイにおいて使用するのに適切な他のプローブが、本明細書中に記載されている。
【０５７６】
サンプル中の、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を検出するのに好ましい因子は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に結合し得る抗体であり、好ましくは、検出可能な標識を有する抗体である。抗体は、ポリクローナル抗体であり得、より好ましくは、モノクローナル抗体であり得る。インタクトな抗体、またはそのフラグメント（例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２）が、使用され得る。プローブまたは抗体に関して、用語「標識（された）」は、検出可能な物質をそのプローブまたは抗体にカップリング（すなわち、物理的に連結する）し、そして直接的に標識される別の試薬との反応性によってこのプローブまたは抗体を間接的に標識することによる、プローブまたは抗体の直接的な標識を含むことが意図される。間接的な標識の例は、蛍光標識された二次抗体を使用し、そして蛍光標識されたストレプトアビジンで検出され得るように、ビオチンでＤＮＡプローブを末端標識する、一次抗体の検出を含む。
【０５７７】
用語「生物学的サンプル」は、被験体から単離された組織、細胞、および生物学的流体、ならびに被験体内に存在する組織、細胞、および流体を含むことが意図される。すなわち、本発明の検出方法を使用して、インビトロおよびインビボで、生物学的サンプル中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡ、タンパク質、またはゲノムＤＮＡを検出し得る。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチュハイブリダイゼーションが挙げられる。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を検出するためのインビトロ技術としては、酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降および免疫蛍光検査法が挙げられる。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のゲノムＤＮＡを検出するためのインビトロ技術としては、サザンハイブリダイゼーションが挙げられる。さらに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を検出するためのインビボ技術は、被験体に、標識された抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体を導入することを含む。例えば、抗体は、被験体における存在および位置が、標準的な画像化技術によって検出され得る放射標識マーカーで、標識され得る。
【０５７８】
別の実施形態において、本発明はさらに、以下の工程を包含する：コントロール被験体から、コントロールの生物学的サンプルを得る工程；このコントロールサンプルを、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡを検出することができる化合物または因子と接触させる工程であって、その結果、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在が、生物学的サンプル中で検出される、工程；ならびに、コントロールサンプルにおける１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在を、試験サンプルにおける１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ｍＲＮＡまたはゲノムＤＮＡの存在と比較する工程。
【０５７９】
（Ｂ．予後アッセイ）
本発明はさらに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の異常な発現または活性に関連する疾患を有するかまたはそのような疾患を発症する危険性のある被験体を同定するための方法に関する。
【０５８０】
本明細書中で使用される場合、用語「異常な」は、野生型の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性から逸脱した、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性を含む。異常な発現または活性は、増大または減少した、発現または活性ならびに野生型の発生的な発現パターンまたは細胞内発現パターンに従わない、発現または活性を含む。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の異常な発現または活性は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における変異が、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の過少発現または過剰発現を引き起こす場合、ならびにこのような変異によって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の非機能的なタンパク質または野生型様式では機能しないタンパク質（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の基質と相互作用しないタンパク質、あるいは非１５９８６基質、非２１８８基質、非２０７４３基質、非９１４８基質、非９１５１基質、非９７９１基質、非４４２５２基質、非１４１８４基質、非４２４６１基質、非８２０４基質、非７９７０基質、非２５５５２基質、非２１６５７基質、非２６４９２基質、非２４１１基質、非１５０８８基質、非１９０５基質、非２８８９９基質、非６３３８０基質、非３３９３５基質、非１０４８０基質、非１２６８６基質、非２５５０１基質、非１７６９４基質、非１５７０１基質、非５３０６２基質、非４９９０８基質、非２１６１２基質、非３８９４９基質、非６２１６基質、非４６８６３基質、非９２３５基質、非２２０１基質、非６９８５基質、非９８８３基質、非１２２３８基質、非１８０５７基質、非２１６１７基質、非３９２２８基質、非４９９２８基質、非５４４７６基質、非６２１１３基質、非６４３１６基質、非１２２６４基質、非３２３６２基質、非５８１９８基質、非２８８７基質、非３２０５基質、非８５５７基質、非９６００基質、非９６９３基質、非４４８６７基質、非５３０５８基質、非５５５５６基質、非５７６５８基質、非２２０８基質、非１０２５２基質、非１０３０２基質、非１４２１８基質、非３３８７７基質、非１０３１７基質、非１０４８５基質、非２５９６４基質、非１４８１５基質、非１３６３基質、非１３９７基質、非１４８２７基質、非２１７０８基質、非３８０１基質、非６４６９８基質、非２１７９基質または非１３２４９基質と相互作用するタンパク質）が生じる状況、を含むことが意図される。
【０５８１】
本明細書中に記載されるアッセイ（例えば、前述の診断アッセイまたは以下のアッセイ）を使用して、疾患を有する被験体または疾患を発症する危険性のある被験体を同定し得る。生物学的サンプルを、被験体より取得し得、そして遺伝的変更の存在または非存在について試験し得る。例えば、このような遺伝的変更は、以下の少なくとも１つの存在を確認することにより検出され得る：１）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子からの１つ以上のヌクレオチドの欠失、２）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子への１つ以上のヌクレオチドの付加、３）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の１つ以上のヌクレオチドの置換、４）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の染色体再構築、５）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物のレベルにおける変更、６）ゲノムＤＮＡのメチル化パターンの異常な改変のような、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の異常な改変、７）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ転写物の非野生型スプライシングパターンの存在、８）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の非野生型レベル、９）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の対立遺伝子喪失、ならびに１０）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の不適切な翻訳後修飾。
【０５８２】
本明細書中で記載されるように、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における遺伝的変更を検出するために使用され得る、当該分野において公知の多くのアッセイが、存在する。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における遺伝的変更は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（例えば、米国特許第４，６８３，１９５号および同第４，６８３，２０２号を参照のこと）（例えば、アンカーＰＣＲまたはＲＡＣＥ  ＰＣＲ）あるいは、ライゲーション連鎖反応（ＬＣＲ）（例えば、Ｌａｎｄｅｇｒａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１０７７−１０８０；およびＮａｋａｚａｗａら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３６０−３６４を参照のこと）においてプローブ／プライマーを使用して検出され得、これらのうちの後者は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における点変異を検出するために特に有用であり得る（Ａｂｒａｖａｙａら（１９９５）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２３：６７５−６８２を参照のこと）。この方法は、以下の工程を包含する：被験体から生物学的サンプルを収集する工程、このサンプルから核酸（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはこれらの両方）を単離する工程、（存在するならば）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が生じるような条件下で、この核酸サンプルを、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子に特異的にハイブリダイズする１つ以上のプライマーと接触させる工程、ならびに増幅産物の存在または非存在を検出するかまたは増幅産物のサイズを検出しそしてコントロールサンプルと長さを比較する工程。ＰＣＲおよび／またはＬＣＲが、本明細書中に記載される変異を検出するために使用される任��の技術と組合わせて予備的増幅工程として使用されることが所望され得ることは、明白である。
【０５８３】
代替の増幅法としては以下が挙げられる：自己持続的配列増幅（Ｇｕａｔｅｌｌｉ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４−１８７８）、転写増幅系（Ｋｗｏｈ，Ｄ．Ｙ．ら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３−１１７７）、Ｑ−βレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ，Ｐ．Ｍ．ら（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、または任意の他の核酸増幅法、その後の当業者に周知の技術を使用する増幅分子の検出。これらの検出スキームは、このような分子が非常に少数で存在する場合に、核酸分子の検出に特に有用である。
【０５８４】
代替の実施形態において、生物学的サンプル由来の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における変異は、制限酵素切断パターンにおける変更によって同定され得る。例えば、サンプルおよびコントロールのＤＮＡが、単離され、（必要に応じて）増幅され、１つ以上の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そしてフラグメント長サイズが、ゲル電気泳動によって決定され、そして比較される。サンプルＤＮＡとコントロールＤＮＡとの間のフラグメント長サイズの差異は、サンプルＤＮＡ中の変異を示す。さらに、配列特異的リボザイム（例えば、米国特許第５，４９８，５３１号を参照のこと）の使用は、リボザイム切断部位の発生または喪失によって、特定の変異の存在についてスコア付けられ得る。
【０５８５】
他の実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９における遺伝的変異は、生物学的サンプル由来の核酸およびコントロール核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を、何百個または何千個のオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイにハイブリダイズさせることによって同定され得る（Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ７：２４４−２５５；Ｋｏｚａｌ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：７５３−７５９）。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９における遺伝的変異は、Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．Ｔ．ら（１９９６）（上述）に記載されるような光生成ＤＮＡプローブを含む２次元アレイにおいて同定され得る。簡単には、プローブの第１のハイブリダイゼーションアレイを使用して、連続的で重複するプローブの線状アレイを作製することによって、サンプルおよびコントロールにおけるＤＮＡの長鎖を通して走査して配列間の塩基変化を同定し得る。この工程は、点変異の同定を可能とする。この工程の後、検出される全ての改変または変異に相補的なより小さな特定化されたプローブアレイを使用することによって、特異的変異の特徴付けを可能にする第２のハイブリダイゼーションアレイが続く。各変異アレイは、パラレルプローブセット、野生型遺伝子に対するある相補体および変異遺伝���に対する他の相補体から構成される。
【０５８６】
なお別の実施形態において、当該分野において公知の種々の配列決定反応のいずれかを使用して、生物学的サンプル中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子を直接的に配列決定し得、そして生物学的サンプル中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列を、対応する野生型（コントロール）配列と比較することによって変異を検出し得る。配列決定反応の例としては、ＭａｘａｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５６０）またはＳａｎｇｅｒ（（１９７７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７４：５４６３）によって開発された技術に基く反応が挙げられる。種々の自動化配列決定手順が、質量分析法による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９４／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら（１９９６）Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６：１２７−１６２；およびＧｒｉｆｆｉｎら（１９９３）Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３８：１４７−１５９を参照のこと）を含む診断アッセイ（Ｎａｅｖｅ，Ｃ．Ｗ．（１９９５）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １９：４４８−５３）を行う場合に利用され得ることもまた、企図される。
【０５８７】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における変異を検出するための他の方法としては、切断剤からの保護がＲＮＡ／ＲＮＡ異種二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ異種二重鎖中でミスマッチした塩基を検出するために使用される方法が挙げられる（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１２４２）。一般に、「ミスマッチ切断」の分野の技術は、野生型の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを、組織サンプルより得られた潜在的変異ＲＮＡまたはＤＮＡとハイブリダイズさせることによって形成される異種二重鎖を提供することによって開始する。二本鎖二重鎖は、コントロール鎖とサンプル鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二本鎖の一本鎖領域を切断する因子で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖はＲＮａｓｅで処理され得、ＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理され、ミスマッチ領域を酵素的に消化し得る。他の実施形態において、ＤＮＡ／ＤＮＡ二重鎖またはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖のいずれかが、ヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムで処理され、そして、ミスマッチ領域を消化するためにピペリジンで処理される。ミスマッチ領域の消化後、次いで、生じた物質が、変異部位を決定するために変性ポリアクリ���アミドゲル上でサイズで分けられる。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：４３９７およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：２８６−２９５を参照のこと。好ましい実施形態において、コントロールＤＮＡまたはＲＮＡが、検出のために標識され得る。
【０５８８】
さらに別の実施形態において、ミスマッチ切断反応は、細胞のサンプルより得られた１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｃＤＮＡ中の点変異を検出およびマッピングするために規定された系において二本鎖ＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つ以上のタンパク質（「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素と呼ばれる）を使用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチでＡを切断し、そしてＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチでＴを切断する（Ｈｓｕら（１９９４）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １５：１６５７−１６６２）。例示的実施形態に従って、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列（例えば、野生型の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５���８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列）に基くプローブは、試験細胞からのｃＤＮＡ産物または他のＤＮＡ産物にハイブリダイズされる。二重鎖は、ＤＮＡミスマッチ修復酵素で処理され、そして存在する場合、切断産物は、電気泳動的プロトコルなどから検出され得る。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照のこと。
【０５８９】
他の実施形態において、電気泳動的移動度の変更を使用して、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子における変異を同定する。例えば、一本鎖コンフォーメーション多型（ＳＳＣＰ）を使用して、変異体核酸と野生型核酸との間の電気泳動的移動度の差異を検出し得る（Ｏｒｉｔａら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ：８６：２７６６；Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３）Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．２８５：１２５−１４４およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２）Ｇｅｎｅｔ．Ａｎａｌ．Ｔｅｃｈ．Ａｐｐｌ．９：７３−７９もまた参照のこと）。サンプルおよびコントロールの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸の一本鎖ＤＮＡフラグメントは変性され、そして再生される。一本鎖核酸の二次構造は、配列に従って変化し、電気泳動的移動度において生じた変更は、単一の塩基変化の検出さえ可能にする。ＤＮＡフラグメントは、標識されたプローブで標識されても検出されてもよい。このアッセイの感度は、（ＤＮＡではなく）ＲＮＡを用いることにより増強され、ここで二次構造は、配列の変化により感受性である。好ましい実施形態において、目的の方法は、電気泳動的移動度の変化に基いて二本鎖へテロ二重鎖分子を分離するためにヘテロ二重鎖分析を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ  ７：５）。
【０５９０】
なお別の実施形態において、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲル中での変異体フラグメントまたは野生型フラグメントの移動は、変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（Ｍｙｅｒｓら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：４９５）を使用してアッセイされる。ＤＧＧＥが分析法として使用される場合、ＤＮＡは、例えば、ＰＣＲによって約４０ｂｐの高温融解ＧＣリッチＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより完全には変性していないことを確認するために改変される。さらなる実施形態において、温度勾配は、コントロールＤＮＡおよびサンプルＤＮＡの移動度の差異を同定するための変性勾配の代わりに使用される（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７）Ｂｉｏｐｈｙｓ
Ｃｈｅｍ  ２６５：１２７５３）。
【０５９１】
点変異を検出するための他の技術の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長。例えば、オリゴヌクレオチドプライマーが調製され得、ここで、公知の変異が中心におかれ、次いで、完全な一致が見出される場合にのみハイブリダイゼーションを可能にする条件下で標的ＤＮＡにハイブリダイズする（Ｓａｉｋｉら（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２４：１６３）；Ｓａｉｋｉら（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６２３０）。このような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドは、このオリゴヌクレオチドがハイブリダイズ膜に結合しそして標識標的ＤＮＡとハイブリダイズする場合に、ＰＣＲ増幅標的ＤＮＡまたは多くの種々の変異にハイブリダイズされる。
【０５９２】
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術は、本発明と組合わせて使用され得る。増幅に特異的なプライマーとして使用されるオリゴヌクレオチドは、分子の中心に目的の変異を保有し得るか（その結果、増幅は、差示的ハイブリダイゼーションに依存する）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７：２４３７−２４４８）、または適切な条件下で、ミスマッチが、防がれ得るかまたはポリメラーゼ伸長を低減され得る場合、一方のプライマーの３’末端で目的の変異を保有し得る（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｔｉｂｔｅｃｈ  １１：２３８）。さらに、切断ベース検出を作製するために、変異領域中に新規の制限部位を導入することが、好ましくあり得る（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ  ６：１）。特定の実施形態において、増幅のためにＴａｑリガーゼを使用して増幅が行われ得ることもまた、明らかである（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９）。このような場合に、連結は、５’配列の３’末端で完全なミスマッチが存在する場合にのみ生じ、これにより、増幅の存在または非存在を探索することによって特定の部位で既知の変異の存在を検出し得る。
【０５９３】
さらに、本明細書中に記載される診断アッセイを使用して、疾患を効果的に処置するために、被験体が、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーター（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸または低分子）を投与され得るか否かを、決定し得る。
【０５９４】
（臨床試験の間の効果のモニタリング）
本発明はさらに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーター（例えば、本明細書中において同定された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーター）の、疾患の処置における有効性を決定するための方法を提供する。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性のアップレギュレートにおいて、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターの有効性は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性のダウンレギュレートを示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。あるいは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性の発現減少、タンパク質レベル減少、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性のダウンレギュレートにおける１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターの有効性は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の発現増加、タンパク質レベル増加、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、
１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性の増加を示す被験体の臨床試験においてモニタリングされ得る。このような臨床試験において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子、および好ましくは、侵害受容に関与する他のの遺伝子の発現または活性が、「読み出し」すなわち特定の細胞の表現型のマーカーとして使用され得る。
【０５９５】
例えば（限定のためではなく）、（例えば、本明細書中に記載されるようなスクリーニングアッセイにおいて同定される）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する因子での処置によって細胞において調節される、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９を含む遺伝子が、同定され得る。従って、癌を罹患する被験体に対する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する因子の効果を（例えば、臨床試験において）研究するために、細胞が単離され得、そしてＲＮＡが調製され得、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９、および癌に関連する他の遺伝子の発現レベルについて分析され得る。遺伝子発現レベル（例えば、遺伝子発現パターン）は、本明細書中に記載されるようなノザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲによって、あるいは本明細書中に記載される方法の１つによって生成されるタンパク質の量を測定することによって、または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９、または他の遺伝子の活性レベルを測定することによって、定量され得る。この方法において、遺伝子発現パターンは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する因子に対する細胞の生理学的応答を示すマーカーとして働き得る。この応答状態は、個体を１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する因子で処置する前、およびその処置の間の種々の時点で測定され得る。
【０５９６】
好ましい実施形態において、本発明は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する因子（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣物、タンパク質、ペプチド、核酸、または本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイによって同定される低分子）での被験体の処置の有効性をモニタリングするための方法を提供し、以下の工程を包含する：（ｉ）この因子の投与前に投与前サンプルを被験体から得る工程；（ｉｉ）この投与前サンプル中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルを検出する工程；（ｉｉｉ）１つ以上の投与後サンプルを被験体から得る工程；（ｉｖ）投与後サンプル中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを検出する工程；（ｖ）投与前サンプル中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルを、投与後サンプル中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡの発現レベルまたは活性レベルと比較する工程；ならびに（ｖｉ）よって被験体に対する因子の投与を変更する工程。例えば、因子の投与増加は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性を、検出されたレベルよりも高いレベルに増加する（すなわち、因子の有効性を増加させる）ために望ましくあり得る。あるいは、因子の投与減少は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性を、検出された（すなわち、因子の有効性を減少させる）レベルよりも低いレベルに減少することが、好ましくあり得る。この実施形態に従って、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性は、観察可能な表現型応答の非存在下ですら、因子の有効性の指標として使用され得る。
【０５９７】
（処置方法）
本発明は、疾患の危険性のある（または疾患を罹患しそうな）被験体（例えば、ヒト）を処置する予防法および治療法の両方を提供する。処置の予防法および治療法の両方の観点で、このような処置は、薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）の分野から得られる知識に基いて、特異的に仕立てられ（ｔａｉｌｏｒｅ）得るかまたは改変され得る。本明細書中で使用される場合、「薬理ゲノム学」は、遺伝子配列決定、統計的遺伝学および遺伝子発現分析のようなゲノム技術の、臨床開発および市場での薬物に対する適用をいう。より詳細には、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬物に対する患者の応答（例えば、患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」）を決定するのかについての研究をいう。
【０５９８】
従って、本発明の別の局面は、個体の薬物応答遺伝子型に従って、本発明の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の分子、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーターのいずれかを用いる被験体の予防処置または治療処置を仕立てるための方法を提供する。薬理ゲノム学によって、臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ）または内科医（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は、この処置から最も利益を得る患者に対して予防処置または治療処置を標的化することが可能になり、そして毒性薬物関連副作用を被る患者の処置を避けることが可能になる。
【０５９９】
（予防法）
１つの局面において、本発明は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する因子を被験体に投与することによって、被験体において疾患を予防するための方法を提供する。癌（例えば、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、または乳癌）の危険性のある患者は、例えば、本明細書中に記載される診断アッセイまたは予防アッセイのいずれかまたはその組み合わせによって、同定され得る。予防薬の投与は、異常な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性に特徴的な症状の徴候の前に生じ得、その結果、疾患が予防されるか、またはその進行において遅延される。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の異常の型に依存して、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアゴニスト剤、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアンタゴニスト剤が、被験体の処置のために使用され得る。適切な因子は、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイに基いて決定され得る。
【０６００】
（治療法）
癌が改善される方法および組成物が、本明細書中に記載される。特定の癌が、過剰なレベルの遺伝子産物によってか、または異常な活性もしくは過剰な活性を示す遺伝子産物の存在によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、このような遺伝子産物のレベルおよび／または活性の減少は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。遺伝子発現レベルまたはタンパク質活性の減少のための技術は、以下に議論される。
【０６０１】
あるいは、特定の他の癌が、遺伝子発現レベルの非存在または減少によってかまたはタンパク質活性レベルの減少によって、少なくとも部分的にもたらされる。従って、遺伝子発現および／またはこのようなタンパク質の活性のレベルの増加は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。
【０６０２】
いくつかの場合において、疾患状態における遺伝子のアップレギュレートは、疾患状態に対応するその遺伝子産物についての保護的役割を反映する。このような遺伝子発現の増加、または遺伝子産物の活性の増加は、それが発揮する保護的効果を強化する。いくつかの泌尿器科学の疾患状態は、このような保護的遺伝子の異常に低いレベルの活性から生じ得る。これらの場合においてもまた、遺伝子発現のレベルの増加および／またはこのような遺伝子産物の活性の増加は、癌の少なくとも１つの症状の改善をもたらす。標的遺伝子発現レベルまたは標的遺伝子産物活性レベルを増加するための技術は、本明細書中に議論される。
【０６０３】
従って、本発明の別の局面は、治療目的で１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性を調節する方法に関する。よって、例示的実施形態において、本発明の調節方法は、細胞を、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９、あるいは細胞（例えば、内皮細胞、卵巣細胞、膀胱細胞および前立腺細胞）に関連する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質活性の１つ以上の活性を調節する因子と接触させる工程を、包含する。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質活性を調節する因子は、本明細書中に記載されるような因子（例えば、核酸またはタンパク質、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の天然に存在する標的分子（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のリガンドまたは基質）、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の抗体、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアゴニストまたはアンタゴニスト、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアゴニストまたはアンタゴニストのペプチド模倣物、あるいは、他の低分子）であり得る。１つの実施形態において、この因子は、１つ以上の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を刺激する。このような刺激因子の例としては、活性な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、および細胞中に導入された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、
１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９をコードする核酸分子が挙げられる。別の実施形態において、この因子は、１つ以上の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を阻害する。このような阻害因子の例としては、アンチセンスの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子、抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体、および１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のインヒビターが挙げられる。これらの調節法は、（例えば、細胞を因子とともに培養することによって）インビトロで、あるいは（例えば、因子を被験体に投与することによって）インビボで行われ得る。従って、本発明は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質または核酸分子の、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性によって特徴付けられる疾患または障害に罹患した個体を処置する方法を提供する。
１つの実施形態において、本方法は、因子（例えば、本明細書中に記載される少なくともアッセイによって同定される因子）、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性を調節する（例えば、アップレギュレートまたはダウンレギュレートする）因子の組合わせを投与する工程を包含する。別の実施形態において、本方法は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の減少した発現もしくは活性、異常な発現もしくは活性または所望されない発現もしくは活性を補う治療薬として、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質または核酸分子を投与する工程を包含する。
【０６０４】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性の刺激は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９が異常にダウンレギュレートされる状況および／または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の増加した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。同様に、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性の阻害は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９が異常にアップレギュレートされる状況および／または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の減少した活性が有益な効果を有するようである状況において望ましい。
【０６０５】
（標的遺伝子の発現、合成、または活性を阻害するための方法）
上で考察されるように、癌に関連する遺伝子は、遺伝子活性の増加したレベルを介してそれらのような障害を引き起こし得る。いくつかの場合において、このようなアップレギュレーションは、疾患状態において原因となるかまたは悪化させる影響を有し得る。種々の技術が、このような遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を阻害するために使用され得る。
【０６０６】
例えば、上記のアッセイを介して同定される化合物のような化合物（阻害性活性を示す）は、本発明に従って、癌の少なくとも１つの症状を改善するために使用され得る。このような分子としては、有機低分子、ペプチド、抗体などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０６０７】
例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に対する内因性リガンドと競合する化合物が投与され得る。リガンド結合した、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の量の結果として生じる減少は、内皮細胞生理的状態を調節する。この目的のために特に有用であり得る化合物としては、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の、１つ以上の細胞外ドメインを含むペプチドのような、可溶性タンパク質もしくは可溶性ペプチド、またはその一部および／もしくはアナログ（例えば、Ｉｇ−テール（ｔａｉｌｅｄ）融合タンパク質のような可溶性融合タンパク質を含む）が挙げられる（Ｉｇ−テール融合タンパク質の産生についての考察について、例えば、米国特許第５，１１６，９６４号を参照のこと）。あるいは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のレセプター部位に結合するが、そのタンパク質を活性化しない、リガンドアナログまたは抗体のような化合物（例えば、レセプター−リガンドアンタゴニスト）は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質活性を阻害するのに有効であり得る。
【０６０８】
さらに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の発現を阻害するアンチセンス分子およびリボザイム分子もまた、本発明に従って、異常な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子活性を阻害するために使用され得る。なおさらに、３重らせん分子は、異常な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子活性を阻害する際に利用され得る。
【０６０９】
本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、代表的に、被験体に投与されるかまたはインサイチュで産生され、その結果、これらは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードする細胞性ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡにハイブリダイズするかまたは結合して、それによって、例えば、転写および／または翻訳を阻害することによって、タンパク質の発現を阻害する。このハイブリダイゼーションは、安定な二重鎖を形成するための従来のヌクレオチド相補性によるか、または、例えば、ＤＮＡ二重鎖に結合するアンチセンス核酸分子の場合、二重らせんの主溝における特異的な相互作用を介するものであり得る。本発明のアンチセンス核酸分子の投与の経路の例としては、組織部位での直接的注射が挙げられる。あるいは、アンチセンス核酸分子を改変して、選択された細胞を標的化し得、次いで、全身に投与し得る。例えば、全身投与のために、アンチセンス分子は、改変され得、その結果、例えば、細胞表面レセプターまたは抗原に結合するペプチドまたは抗体にそのアンチセンス核酸分子を連結することによって、このアンチセンス分子が、選択された細胞表面上で発現されたレセプターまたは抗原に特異的に結合する。このアンチセンス核酸分子はまた、本明細書中で記載されるベクターを使用して、細胞に送達され得る。アンチセンス分子の十分な細胞内濃度を達成するために、アンチセンス核酸分子が、強力なｐｏｌ  ＩＩプロモーターまたはｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターの制御下に配置されるベクター構築物が、好ましい。
【０６１０】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸分子は、α−アノマー核酸分子である。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特異的な二本鎖ハイブリッドを形成する。ここでは、通常のβ−ユニットとは対照的に、鎖は互いに対して平行に走る（Ｇａｕｌｔｉｅｒら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．１５：６６２５〜６６４１）。このアンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：６１３１〜６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡアナログ（Ｉｎｏｕｅら（１９８７）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２１５：３２７〜３３０）を含み得る。
【０６１１】
なお別の実施形態において、本発明の方法に使用されるアンチセンス核酸は、リボザイムである。リボザイムは、これらのリボザイムが相補的領域を有する、一本鎖核酸（例えば、ｍＲＮＡ）を切断し得るリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡ分子である。従って、リボザイム（例えば、ハンマーヘッドリボザイム（ＨａｓｅｌｈｏｆｆおよびＧｅｒｌａｃｈ（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３４：５８５−５９１に記載される））は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡ転写物を触媒的に切断するために使用されて、それによって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡの翻訳を阻害し得る。３２４５７コード核酸に対して特異性を有するリボザイムは、本明細書中に開示される、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８���９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｃＤＮＡ（すなわち、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３）のヌクレオチド配列に基づいて設計され得る。例えば、Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ  Ｌ−１９  ＩＶＳ  ＲＮＡの誘導体は、活性部位のヌクレオチド配列が２７８４コードｍＲＮＡ、８９４１コードｍＲＮＡ、９８１１コードｍＲＮＡ、２７４４４コードｍＲＮＡ、５０５５６コードｍＲＮＡまたは６６４２８コードｍＲＮＡにおいて切断されるべきヌクレオチド配列に対して相補的であるように構築され得る（例えば、Ｃｅｃｈら、米国特許第４，９８７，０７１号；およびＣｅｃｈら、米国特許第５，１１６，７４２号を参照のこと）。あるいは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡを使用して、ＲＮＡ分子のプールから特異的なリボヌクレアーゼ活性を有する触媒性ＲＮＡを選択し得る（例えば、Ｂａｒｔｅｌ，Ｄ．およびＳｚｏｓｔａｋ，Ｊ．Ｗ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４１１〜１４１８を参照のこと）。
【０６１２】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の発現はまた、標的細胞中で１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の転写を阻害する三重ヘリックス構造を形成するために、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の調節領域（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のプロモーターならびに／またはエンハンサー）に相補的なヌクレオチド配列を標的化することによって阻害され得る（例えば、Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６（６）：５６９〜８４；Ｈｅｌｅｎｅ，Ｃ．ら（１９９２）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６０：２７〜３６；およびＭａｈｅｒ，Ｌ．Ｊ．（１９９２）Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４（１２）：８０７〜１５を参照のこと）。
【０６１３】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に特異的であり、かつその活性を妨害する抗体もまた、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質機能を調節または阻害するために使用され得る。このような抗体は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質自体、あるいはこのタンパク質の一部に対応するペプチドに対して、本明細書中に記載される標準的技術を使用して作製され得る。このような抗体としては、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆａｂフラグメント、単鎖抗体、またはキメラ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１４】
標的遺伝子タンパク質が細胞内であり、かつ全抗体が使用される例において、内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ）抗体が好ましくあり得る。リポフェクチンリポソームは、標的エピトープを細胞に結合するＦａｂ領域の抗体またはフラグメントを送達するために使用され得る。抗体のフラグメントが使用される場合、標的タンパク質の結合ドメインに結合する最小の阻害性フラグメントが、好ましい。例えば、標的遺伝子タンパク質に結合する抗体の可変領域のドメインに対応するアミノ酸配列を有するペプチドが使用され得る。このようなペプチドは、当該分野で周知の方法を使用して、化学的に合成され得るかまたは組換えＤＮＡ技術を介して産生され得る（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８３）、前出；およびＳａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９）前出に記載される）。細胞内標的遺伝子エピトープに結合する単鎖中和抗体もまた、投与され得る。このような単鎖抗体は、例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：７８８９−７８９３に記載されるような技術を利用することにより、例えば、標的細胞集団内で単鎖抗体をコードするヌクレオチド配列を発現させることによって、投与され得る。
【０６１５】
いくつかの例において、標的遺伝子タンパク質は、細胞外であるか、または膜貫通タンパク質（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質）である。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の１つ以上の細胞外ドメインに特異的であり、かつその活性を妨害する抗体は、癌（ｃａｎｃｅｒ）または癌（ａ  ｃａｎｃｅｒ）の処置に特に有用である。このような抗体は、特に効率的である。なぜなら、これらは、血流から直接的に標的ドメインにアクセスし得るからである。ペプチド投与に適切な、以下に記載される任意の投与技術が、阻害性標的遺伝子抗体をそれらの作用部位に効率的に投与するために利用され得る。
【０６１６】
（標的遺伝子活性を再生または増大させる方法）
癌を生じる遺伝子は、癌内で過小発現され得る。あるいは、このような遺伝子のタンパク質産物の活性は、低下され得、癌の発症を導く。このような遺伝子発現のダウンレギュレートまたはタンパク質活性の低下は、疾患状態に対する原因的影響または悪化させる影響を有し得る。
【０６１７】
いくつかの場合、疾患状態においてアップレギュレートされる遺伝子は、保護効果を発揮し得る。種々の技術が、癌に対する保護効果を発揮する、遺伝子および／またはタンパク質の発現、合成、または活性を増大させるために用いられ得る。
【０６１８】
この節に記載されるものは、癌の症状が改善されるレベルまで、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性のレベルが増大され得る方法である。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性のレベルは、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子発現のレベルを増加させるか、または存在する活性な、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のレベルを増加させることのいずれかによって、増加され得る。
【０６１９】
例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、癌の少なくとも１つの症状を改善するのに十分なレベルで、このような症状を示す患者に投与され得る。以下で議論される任意の技術が、このような投与のために用いられ得る。当業者は、以下に記載されるような技術を利用して、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の有効な、非毒性用量の濃度を決定する方法を容易に知る。
【０６２０】
さらに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードするＲＮＡ配列は、癌を示す患者に、癌が改善される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のレベルを生じるのに十分な濃度で、直接投与され得る。化合物の細胞内投与を達成する以下に考察される任意の技術（例えば、リポソーム投与）は、このようなＲＮＡ分子の投与のために用いられ得る。これらのＲＮＡ分子は、例えば、本明細書中に記載されるような組換え技術により作製され得る。
【０６２１】
さらに、被験体は、遺伝子置換治療により処置され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の機能を有する、正常な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の産生を指向する、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子、あるいはその部分の１以上のコピーは、ＤＮＡを細胞へと導入する他の粒子（例えば、リポソーム）に加えて、ベクター（アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、およびレトロウイルスベクターを含むが、これらに限定されない）を用いて細胞へと挿入され得る。さらに、上記のような技術は、ヒト細胞への、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子配列の導入のために用いられ得る。
【０６２２】
次いで、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９を発現する遺伝子配列を含む細胞（好ましくは、自己由来細胞）、癌の少なくとも１つの症状の改善を可能にする位置で被験体へと導入または再導入され得る。このような細胞置換技術は、例えば、遺伝子産物が、分泌された、細胞外遺伝子産物である場合、好適であり得る。
【０６２３】
（薬学的組成物）
本発明の別の局面は、疾患に罹患した被験体を処置するための方法に関する。これらの方法は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性を調節する因子（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイにより同定される因子）、またはこのような因子の組み合わせを、被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、この方法は、低下した、異常な、または望ましくない、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現または活性を補うための治療として、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質または核酸分子を、被験体に投与することを包含する。
【０６２４】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性の刺激は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９が異常にダウンレギュレートされ、そして／あるいは増加した、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性が、有益な効果を有すると見込まれる状況において望ましい。同様に、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性の阻害は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９が、異常にアップレギュレートされ、そして／あるいは減少した１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性が、有益な効果を有すると見込まれる状況において望ましい。
【０６２５】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する因子は、このような投与に適切な薬学的組成物を用いて、被験体に投与され得る。このような組成物は、代表的には、因子（例えば、核酸分子、タンパク質、または抗体）および薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合性の、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性および抗真菌性の薬剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。このような媒体および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は、当該分野で周知である。活性な化合物と非適合な任意の従来の媒体または薬剤の範囲を除いて、この組成物における使用が企図される。補助的な活性化合物もまた、この組成物に組み込まれ得る。
【０６２６】
本発明の治療方法において用いられる薬学的組成物は、その意図される投与経路と適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口的（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜的、および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および張性を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量のバイアルに封入され得る。
【０６２７】
注射用途に適切な薬学的組成物は、滅菌注射溶液または分散液の即時調製物のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適切なキャリアには、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ；Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、この組成物は、滅菌されなければならず、そして容易なシリンジ能力（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度にまで流動的であるべきである。これは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。このキャリアは、溶媒または分散媒体（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）を含む）、ならびにそれらの安定な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）によって達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）をこの組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の延長した吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）をこの組成物中に含むことによって、もたらされ得る。
【０６２８】
滅菌注射用溶液は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する因子（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のフラグメント、または抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体）を、上記で列挙した成分の１種または組合せを用いて、必要とされる量で、適切な溶媒中に取り込ませ、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上に列挙された成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これらは、予め滅菌濾過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【０６２９】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用キャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的で、この活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、そして錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬としての使用のための流体キャリアを使用して調製され得、ここで、流体キャリア中の化合物は、経口的に適用され、そしてスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）されて、吐き出されるか、または飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、および／またはアジュバント材料が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、任意の以下の成分または類似の性質を有する化合物を含み得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、ガムトラガントまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。
【０６３０】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤（例えば、二酸化炭素のような気体）を含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０６３１】
全身投与もまた、経粘膜的手段または経皮的手段によってなされ得る。経粘膜的投与または経皮的投与のために、透過されるべき障壁に対して適切な透過剤が、処方物中に使用される。そのような透過剤は、当該分野で一般的に公知であり、そのような透過剤としては、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で一般的に公知であるような、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームへと処方される。
【０６３２】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する薬剤もまた、（例えば、カカオ脂および他のグリセリドのような、従来の坐剤基剤を用いて）坐剤の形態で調製され得るか、または経直腸送達のために保持浣腸の形態で調製され得る。
【０６３３】
１つの実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する薬剤は、その化合物が身体から迅速に排出されるのを防ぐキャリアを用いて調製される（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムを含む、制御放出処方物）。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が、使用され得る。そのような処方物の調製方法は、当業者にとって明らかである。それらの物質はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販で入手し得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を含む、感染細胞標的化リポソームを含む）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【０６３４】
投与の容易さおよび投与量の均一さのために、単位投薬形態で、経口組成物または非経口組成物を処方することが、特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位投薬形態とは、処置される被験体にとっての単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指す；各単位は、必要な薬学的キャリアに付随した状態で、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態についての詳細は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する薬剤の独特の特徴、ならびに達成されるべき特定の治療効果、ならびに被験体の処置のためにそのような薬剤を配合する分野に固有の制限により決定され、直接依存する。
【０６３５】
そのような薬剤の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死生である用量）およびＥＤ５０（集団のうちの５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養物または実験動物における標準的薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指数を示す薬剤が、好ましい。毒性副作用を示す薬剤が使用され得るが、非感染細胞に対して起こり得る損傷を最小限にして副作用を低減するために、罹患した組織部位にそのような薬剤を標的とする送達システムを設計するために注意が払われるべきである。
【０６３６】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトにおける使用のために一定範囲の投与量を処方する際に使用され得る。そのような１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の調節薬剤の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないかまたは全く伴わない、ＥＤ５０を含む一定範囲の循環濃度内に存在する。その投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本発明の治療方法において使用されるどの薬剤についても、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイからまず推定され得る。細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための用量が、動物モデルにおいて処方され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために、使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０６３７】
本明細書中で規定される場合、タンパク質またはポリペプチドの治療有効量（すなわち、有効投与量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、およびなおより好ましくは、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、２〜９ｍｇ／ｋｇ体重、３〜８ｍｇ／ｋｇ体重、４〜７ｍｇ／ｋｇ体重、または５〜６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。特定の要因が、被験体を有効に処置するために必要な投与量に影響し得ることを当業者は理解し、そのような要因としては、疾患または障害の重症度、以前の処置、被験体の全身の健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、治療有効量のタンパク質、ポリペプチド、または抗体を用いる被験体の処置は、単回処置を包含し得るか、または好ましくは、一連の処置を包含し得る。
【０６３８】
好ましい例において、被験体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲にある抗体、タンパク質、またはポリペプチドを用いて、１週間に１回、約１〜１０週間の間、好ましくは２〜８週間の間、より好ましくは約３〜７週間の間、なおより好ましくは約４週間、５週間、または６週間の間、処置される。処置に使用される抗体、タンパク質、またはポリペプチドの有効投与量は、特定の処置経過にわたって増加または減少し得ることもまた、理解される。投与量の変化は、本明細書中に記載される診断アッセイの結果から生じ得、そしてその結果から明らかになり得る。
【０６３９】
本発明は、発現または活性を調節する薬剤を包含する。薬剤は、例えば、低分子であり得る。例えば、そのような低分子としては、ペプチド、ペプチド模倣物、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、約１０，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物（すなわち、ヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約５，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約１，０００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、約５００グラム／モル未満の分子量を有する有機化合物もしくは無機化合物、ならびにそのような化合物の塩、エステル、および他の薬学的に受容可能な形態が挙げられるが、これらに限定されない。低分子薬剤の適切な用量は、当業者である医師、獣医師、または研究者の知識内にある多数の要因に依存することが理解される。この低分子の用量は、例えば、処置される被験体またはサンプルの身元、サイズおよび状態に依存して変動し、さらに、該当する場合は、その組成物が投与される経路、ならびに本発明の核酸もしくはポリペプチドに対してその低分子が有することを実施者が望む効果に依存して変動する。
【０６４０】
例示的な用量としては、被験体またはサンプルの重量１ｋｇあたり、ミリグラム量またはマイクログラム量の低分子（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）が挙げられる。
【０６４１】
低分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関するその低分子の能力に依存することが、さらに理解される。そのような適切な用量は、本明細書中に記載されるアッセイを使用して決定され得る。これらの低分子のうちの１つ以上が、本発明のポリペプチドまたは核酸の発現もしくは活性を調節するために動物（例えば、ヒト）に投与される場合、医師、獣医師、または研究者は、例えば、最初に比較的低用量を処方し、その後、適切な応答が得られるまでその用量を増加させ得る。さらに、特定の任意の動物被験体についての特定の用量レベルは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身の健康、被験体の性別、および被験体の食物、投与時期、投与経路、排出速度、任意の薬物組み合わせ、ならびに調節されるべき発現または活性の程度を含む）に依存することが、理解される。
【０６４２】
さらに、抗体（またはそのフラグメント）は、治療部分（例えば、細胞毒）、治療剤、または放射性金属イオンに結合体化され得る。細胞毒または細胞毒性薬剤は、細胞に対して有害な任意の薬剤を含む。例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロパノロール、およびピューロマイシン、ならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ））、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（前名ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（前名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４３】
本発明の結合体は、所定の生物学的応答を改変するために使用され得、その薬物部分は、古典的な化学的治療剤に限定するように解釈されるべきではない。例えば、その薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。そのようなタンパク質としては、例えば、トキシン（例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、またはジフテリアトキシン）；タンパク質（例えば、腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノゲン活性化因子）；または生物学的応答改変因子（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、あるいは他の増殖因子）が挙げられ得る。
【０６４４】
そのような治療部分を抗体に結合体化するための技術は、周知である。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５）、ｐｐ．２４３〜５６のＡｒｎｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８７）ｐｐ．６２３〜５３のＨｅｌｌｓｔｒｏｍら「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ‘８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、ｐｐ．４７５〜５０６（１９８５）のＴｈｏｒｐｅ，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）ｐｐ．３０３〜１６の「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；ならびにＴｈｏｒｐｅら「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８（１９８２）を参照のこと。あるいは、抗体は、Ｓｅｇａｌによって米国特許第４，６７６，９８０号中に記載されるように、抗体ヘテロ結合体を形成するために二次抗体と結合され得る。
【０６４５】
本発明の方法において使用される核酸分子は、ベクター中に挿入され得、そして遺伝子治療ベクターとして使用され得る。遺伝子治療ベクターは、例えば、静脈内注射、局所投与（米国特許第５，３２８，４７０号を参照のこと）または定位注射（例えば、Ｃｈｅｎら、（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３０５４〜３０５７を参照のこと）によって、被験体に送達され得る。その遺伝子治療ベクターの薬学的調製物は、受容可能な希釈剤中に遺伝子治療ベクターを含み得るか、または遺伝子送達ビヒクルが組み込まれた徐放マトリクスを含み得る。あるいは、完全な遺伝子送達ベクター（例えば、レトロウイルスベクター）が組換え細胞からインタクトで産生され得る場合、その薬学的調製物は、遺伝子送達系を産生する１つ以上の細胞を含み得る。
【０６４６】
（薬理ゲノム学（ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ））
本発明の治療法と組み合わせて、薬理ゲノム学（すなわち、被験体の遺伝子型と、外来化合物または外来薬物に対するその被験体の応答との間の関連性の研究）が、考慮され得る。治療剤の代謝における差異は、薬理学的に活性な薬物の用量と血液濃度との間の関係を変更することによって、重篤な毒性または治療の失敗をもたらし得る。従って、医師または臨床医は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する薬剤を投与するか否か、ならびに１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する薬剤を用いる処置の投与量および／もしくは治療レジメンを変更するか否かを決定する際に、適切な薬理ゲノム学研究において得られる知識を適用することを考慮し得る。
【０６４７】
薬理ゲノム学は、罹患した個人における変化した薬物の性質および異常な作用に起因する、薬物に対する応答における臨床学的に有意な遺伝的変動を取り扱う。例えば、Ｅｉｃｈｅｌｂａｕｍ，Ｍ．ら、（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３（１０〜１１）：９８３〜９８５およびＬｉｎｄｅｒ，Ｍ．Ｗ．ら、（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４３（２）：２５４〜２６６を参照のこと。一般に、２つの型の薬理ゲノム学的条件は、区別され得る。遺伝的条件は、薬物が身体に作用する様式を変更する（変化した薬物作用）単一因子として伝達したか、または遺伝的条件は、身体が薬物に作用する様式を変更する（変化した薬物代謝）単一因子として伝達した。これらの薬理ゲノム学的条件は、稀な遺伝子欠損または天然に存在する多型のいずれかとして、存在し得る。例えば、グルコース−６−リン酸アミノペプチダーゼ欠損（Ｇ６ＰＤ）は、一般的な遺伝性酵素病であり、ここで、主な臨床学的合併症は、酸化剤薬物（抗マラリア薬、スルホンアミド、鎮痛薬、ニトロフラン）の摂取およびソラマメの消費後の溶血である。
【０６４８】
「ゲノムワイド相関解析（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）」として知られている、薬物応答を予測する遺伝子を同定するための１つの薬理ゲノム学的アプローチは、すでに知られている遺伝子関連マーカー（例えば、「二座対立遺伝子」マーカーマップ（これは、ヒトゲノム上の６０，０００〜１００，０００の多型部位または変動部位からなり、その部位の各々は、２つの改変体を有する））からなるヒトゲノムの高分離度マップに、主に依存する。このような高分離度ゲノムマップは、特定の観察された薬物応答または副作用に関連したマーカーを同定するために、フェーズＩＩ／フェーズＩＩＩの薬物試験に参加した統計学的に有意な数の患者の各々のゲノムのマップと比較され得る。あるいは、このような高分離度マップは、ヒトゲノムにおいて、数千万個の公知の一塩基多型（ＳＮＰ）の組み合わせから生じ得る。本明細書中で使用される場合、「ＳＮＰ」とは、ＤＮＡストレッチにおいて、単一のヌクレオチド塩基において生じる共通の変化である。例えば、ＳＮＰは、１０００塩基のＤＮＡごとに１回生じ得る。ＳＮＰは、疾患プロセスに関与し得るが、大部分は、疾患に関連していないかもしれない。このようなＳＮＰの発生に基づく遺伝地図を考慮すると、個体は、個々のゲノムにおける特定のＳＮＰパターンに依存して、複数の遺伝カテゴリーへと分類され得る。このような様式において、処置レジメンは、遺伝的に類似する個体の間で共通であり得る形質を考慮して、そのような遺伝的に類似する個体の群に合わせて変更され得る。
【０６４９】
あるいは、「候補遺伝子アプローチ」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。この方法に従って、薬物標的をコードする遺伝子が既知である場合（例えば、本発明の方法において使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質）、その遺伝子の共通のすべての改変体は、その集団においてかなり容易に同定され得、そして別の遺伝子バージョンに対する１つの遺伝子バージョンを有することが特定の薬物応答に関連するか否かが決定され得る。
【０６５０】
例示的な実施形態として、薬物代謝酵素の活性は、薬物作用の強度および持続時間の両方の主要な決定因子である。薬物代謝酵素（例えば、Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ２（ＮＡＴ２）およびシトクロムＰ４５０酵素であるＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９）の遺伝子多型の発見は、標準的かつ安全な用量の薬物を摂取した後に、予測される薬物効果を得ることも過大な薬物応答および重篤な毒性を示すこともない患者が存在する理由に関する説明を提供した。これらの多型は、その集団中で２つの表現型（代謝が速い者（ＥＭ）および代謝が遅い者（ＰＭ））の状態で発現される。ＰＭの普及率は、種々の集団間で異なる。例えば、ＣＹＰ２Ｄ６をコードする遺伝子は、非常に多型性であり、いくつかの変異が、ＰＭにおいて同定されており、そのすべてが、機能的ＣＹＰ２Ｄ６の不在をもたらす。ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９の代謝速度が遅い者は、標準的用量を受けたときに、過大な薬物応答および副作用を非常に頻繁に経験する。代謝物が活性な治療部分である場合、ＰＭは、ＣＹＰ２Ｄ６が形成した代謝物であるモルヒネにより媒介されるコデインの鎮痛効果について示されるような、治療応答を示さない。その他の極端な者は、標準的用量に対して応答しない、いわゆる代謝が著しく速い者である。最近、著しく速い代謝の分子的基礎が、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子増幅に起因することが同定された。
【０６５１】
あるいは、「遺伝子発現プロファイリング」と呼ばれる方法が、薬物応答を予測する遺伝子を同定するために用いられ得る。例えば、薬物（例えば、本発明の方法において使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の分子、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のモジュレーター）を投薬された動物の遺伝子発現は、毒性に関連する遺伝子経路が作動するかの指標を与え得る。
【０６５２】
上記薬理ゲノム学的アプローチのうちの１つより多くから得られる情報が、被験体の予防的処置または治療的処置のための、適切な投薬量および処置レジメンを決定するために使用され得る。この知識は、投薬または薬物選択に適用される場合、有害な反応または治療の失敗を回避し得、それによって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する薬剤で、癌に罹患している被験体を処置する場合、治療効果または予防効果を増強し得る。
【０６５３】
（本発明の方法において使用される、組換え発現ベクターおよび宿主細胞）
本発明の方法（例えば、本明細書中に記載されるスクリーニングアッセイ）は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質（またはその一部）をコードする核酸を含むベクター（好ましくは発現ベクター）の使用を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「ベクター」とは、連結された別の核酸を輸送可能である、核酸分子をいう。１つの型のベクターは、「プラスミド」であり、「プラスミド」とは、さらなるＤＮＡセグメントが連結され得る、環状の二本鎖ＤＮＡの輪をいう。別の型のベクターは、ウイルスベクターであり、そのベクターにおいて、さらなるＤＮＡセグメントが、ウイルスゲノム中に連結され得る。特定のベクターは、導入される宿主細胞中で自律複製可能である（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター、およびエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中に導入された際に、宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、それによって、その宿主ゲノムとともに複製される。さらに、特定のベクターは、作動可能に連結された遺伝子の発現を指向可能である。そのようなベクターは、本明細書中で「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。本明細書において、「プラスミド」と「ベクター」とは、互換可能に使用され得る。なぜなら、プラスミドは、ベクターの最も一般的に使用される形態であるからである。しかし、本発明は、等価な機能を提供する、そのような他の形態の発現ベクター（例えば、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス））を包含することが意図される。
【０６５４】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、宿主細胞中での核酸の発現に適切な形態にある本発明の核酸を含む。このことは、その組換え発現ベクターが、発現されるべき核酸配列に作動可能に連結された１つ以上の調節配列（発現のために使用される宿主細胞に基いて選択される）を含むことを意味する。組換え発現ベクターにおいて、「作動可能に連結された」とは、目的のヌクレオチド配列が、（例えば、インビトロでの転写／翻訳系において、またはそのベクターが宿主細胞中に導入される場合は、その宿主細胞において）そのヌクレオチド配列の発現を可能にする様式で調節配列に連結されていることを意味することが意図される。用語「調節配列」は、プロモーター、エンハンサー、および他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図される。そのような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１８５：３〜７に記載される。調節配列とは、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の構成的発現を指向する配列、および特定の宿主細胞においてのみそのヌクレオチド配列の発現を指向する配列（例えば、組織特異的調節配列）を包含する。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望されるタンパク質発現レベルなどのような因子に依存し得ることが、当業者により認識される。本発明の発現ベクターは、宿主細胞内に導入され得、それにより本明細書中に記載されるような核酸によってコードされるタンパク質またはペプチド（融合タンパク質または融合ペプチドを含む）（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の変異体形態、融合タンパク質など）を産生し得る。
【０６５５】
本発明の方法において使用される組換え発現ベクターは、原核生物細胞または真核生物細胞における１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の発現のために設計され得る。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉのような細菌細胞、昆虫細胞（バキュロウイルス発現ベクターを使用する）、酵母細胞、または哺乳動物細胞において発現され得る。適切な宿主細胞は、Ｇｏｅｄｄｅｌ（１９９０）前出においてさらに考察される。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列およびＴ７ポリメラーゼを使用して、インビトロで転写および翻訳され得る。
【０６５６】
原核生物におけるタンパク質の発現は、融合タンパク質または非融合タンパク質のいずれかの発現を指向する構成性プロモーターまたは誘導性プロモーターを含むベクターを使用して、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて最も頻繁に行われる。融合ベクターは、ベクター中にコードされるタンパク質に、通常は、組換えタンパク質のアミノ末端に、多くのアミノ酸を付加する。このような融合ベクターは、代表的には、３つの目的を果たす：１）組換えタンパク質の発現を増大させること；２）組換えタンパク質の可溶性を増大させること；および３）アフィニティー精製におけるリガンドとして作用することにより、組換えタンパク質の精製を補助すること。しばしば、融合発現ベクターにおいて、タンパク質分解性切断部位は、融合部分と組換えタンパク質の接合部に導入され、融合タンパク質の精製に続いて、組換えタンパク質を融合部分から分離することが可能になる。このような酵素、およびそれらのコグネイト認識配列は、第Ｘａ因子、トロンビンおよびエンテロキナーゼを含む。代表的な融合発現ベクターとしては、それぞれ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、またはプロテインＡを、標的組換えタンパク質に融合させる、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６７：３１−４０）、ｐＭＡＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）およびｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）が挙げられる。
【０６５７】
精製融合タンパク質は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性アッセイ（例えば、以下に詳細に記載される直接的アッセイまたは競合アッセイ）において、または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に特異的な抗体を生成するために利用され得る。好ましい実施形態において、本発明のレトロウイルス発現ベクターにおいて発現される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の融合タンパク質は、骨髄細胞に感染させるために利用され得る。続いて、この骨髄細胞は、照射されたレシピエントに移植される。次いで、被験体レシピエントの病態は、十分な時間（例えば、６週間）が経過した後に試験される。
【０６５８】
別の実施形態において、本発明の核酸は、哺乳動物発現ベクターを使用して、哺乳動物細胞において発現される。哺乳動物発現ベクターの例としては、ｐＣＤＭ８（Ｓｅｅｄ，Ｂ．（１９８７）Ｎａｔｕｒｅ  ３２９：８４０）およびｐＭＴ２ＰＣ（Ｋａｕｆｍａｎら（１９８７）ＥＭＢＯ  Ｊ．６：１８７−１９５）が挙げられる。哺乳動物細胞において使用される場合、発現ベクターの制御機能は、しばしば、ウイルス調節エレメントにより提供される。例えば、一般に使用されるプロモーターは、ポリオーマウイルス、アデノウイルス２、サイトメガロウイルスおよびシミアンウイルス４０に由来する。原核生物細胞および真核生物細胞の両方について適切な他の発現系については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９の第１６章および第１７章を参照のこと。
【０６５９】
別の実施形態において、組換え哺乳動物発現ベクターは、特定の細胞型においてこの核酸の発現を優先的に指向し得る（例えば、組織特異的調節エレメントがこの核酸を発現させるために使用される）。
【０６６０】
本発明の方法は、本発明のＤＮＡ分子を含む組換え発現ベクター（このＤＮＡ分子は、この発現ベクターにアンチセンス方向にてクローニングされる）をさらに使用し得る。すなわち、このＤＮＡ分子は、（このＤＮＡ分子の転写による）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡに対してアンチセンスであるＲＮＡ分子の発現を可能にする様式にて、調節配列に作動可能に連結される。種々の細胞型（例えば、ウイルスプロモーターおよび／またはエンハンサー）におけるアンチセンスＲＮＡ分子の連続的発現を指向する、アンチセンス方向にクローニングされる核酸に作動可能に連結される調節配列が選択され得るか、あるいはアンチセンスＲＮＡの構成的発現、組織特異的発現、または細胞型特異的発現を指向する調節配列が、選択され得る。このアンチセンス発現ベクターは、組換えプラスミド、ファージミド、または弱毒化ウイルスの形態にあり得、この中でアンチセンス核酸は、高効率調節領域の制御下で生成され、その活性は、ベクターが導入される細胞型により決定され得る。アンチセンス遺伝子を使用する遺伝子発現の調節の議論については、Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，Ｈ．ら，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  ａｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１（１）１９８６を参照のこと。
【０６６１】
本発明の別の局面は、本発明の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子（例えば、組換え発現ベクター内の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子、あるいは宿主細胞ゲノムの特定の部位への相同組換えを可能にする配列を含む、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子）が導入される宿主細胞の使用に関する。用語「宿主細胞」および「組換え宿主細胞」は、本明細書中で交換可能に使用される。このような用語は、特定の被験体細胞のみならず、このような細胞の子孫または潜在的子孫もまた言及することが理解される。特定の改変が、変異または環境的影響のいずれかに起因して、次の世代に生じ得るので、このような子孫は、実際に、親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書中で使用される用語の範囲内になお含まれる。
【０６６２】
宿主細胞は、任意の原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、昆虫細胞、酵母または哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞）で発現され得る。他の適切な宿主細胞は、当業者に公知である。
【０６６３】
ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術またはトランスフェクション技術を介して、原核生物細胞または真核生物細胞に導入され得る。本明細書中で使用される場合、用語「形質転換」および「トランスフェクション」とは、外来性の核酸（例えば、ＤＮＡ）を宿主細胞中に導入するための当該分野で認識される種々の技術をいうことを意図し、これらとしては、リン酸カルシウムまたは塩化カルシウムの共沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介性トランスフェクション、リポフェクション、またはエレクトロポレーションが挙げられる。宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトするための適切な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９）および他の実験室マニュアルに見出され得る。
【０６６４】
本発明の方法において使用される宿主細胞（例えば、培養物中の原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞）を使用して、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を生成（すなわち、発現）し得る。従って、本発明はさらに、本発明の宿主細胞を使用して１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を生成するための方法を提供する。１つの実施形態において、本方法は、本発明の宿主細胞（この細胞中に１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードする組換え発現ベクターが導入されている）を適切な培地中で培養する工程、その結果１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を生成する工程を、包含する。別の実施形態において、本方法はさらに、培地または宿主細胞から１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を単離する工程を包含する。
【０６６５】
（本発明の方法において使用される、単離された核酸分子）
本発明の方法は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、またはその生物学的に活性な部分をコードする、単離された核酸分子、ならびに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９をコードする核酸分子（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡ）を同定するための、ハイブリダイゼーションプローブとしての使用に足りる核酸フラグメント、ならびに１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子を増幅または変異誘発するためのＰＣＲプライマーとしての使用のためのフラグメントの使用を、包含する。本明細書中で使用される場合、用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを使用して調製されたＤＮＡアナログまたはＲＮＡアナログを含むことを意図される。この核酸分子は一本鎖または二本鎖であり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。
【０６６６】
本発明の方法において使用される核酸分子（例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３、またはその部分のヌクレオチド配列を有する核酸分子）を、標準的な分子生物学的技術および本明細書中に提供される配列情報を使用して単離し得る。ハイブリダイゼーションプローブとして、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３の核酸配列の全部または一部を使用して、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子を、（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，およびＭａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されるような）標準的なハイブリダイゼーション技術およびクローニング技術を使用して単離し得る。
【０６６７】
さらに、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３の全部または一部を含有する核酸分子を、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３の配列に基づいて設計した合成オリゴヌクレオチドプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、単離し得る。
【０６６８】
本発明の方法において使用される核酸を、標準的なＰＣＲ増幅技術に従って、テンプレートとしてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡあるいはゲノムＤＮＡ、および適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、増幅し得る。さらに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のヌクレオチド配列に対応するオリゴヌクレオチドを、標準的な合成技術（例えば、自動ＤＮＡ合成機を使用すること）によって、調製し得る。
【０６６９】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示されるヌクレオチド配列、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示される核酸配列の相補体、またはこれらのヌクレオチド配列の任意の部分を含む。配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示されるヌクレオチド配列に相補的である核酸分子とは、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示されるヌクレオチド配列に十分に相補的である核酸分子であり、その結果、この核酸分子は配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示されるヌクレオチド配列にハイブリダイズし得、それによって安定な二重鎖を形成する。
【０６７０】
なお別の好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される単離された核酸分子は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示されるヌクレオチド配列の全長、またはこのヌクレオチド配列の任意の部分に、少なくとも約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上同一であるヌクレオチド配列を含有する。
【０６７１】
さらに、本発明の方法において使用される核酸分子は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３の核酸配列の部分（例えば、プローブもしくはプライマーとして使用され得るフラグメント）、または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の部分（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の生物学的に活性な部分）をコードするフラグメント）のみを含み得る。代表的に、プローブ／プライマーは、実質的に精製されたオリゴヌクレオチドを含む。代表的に、オリゴヌクレオチドは、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３のセンス配列、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３のアンチセンス配列、あるいは配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３の天然に存在する対立遺伝子の改変体または変異体の少なくとも約１２個または１５個、好ましくは約２０個または２５個、より好ましくは約３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個または７５個連続したヌクレオチドにストリンジェントな条件下で、ハイブリダイズするヌクレオチド配列の領域を含む。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される核酸分子は、１００より長いヌクレオチド長、１００〜２００ヌクレオチド長、２００〜３００ヌクレオチド長、３００〜４００ヌクレオチド長、４００〜５００ヌクレオチド長、５００〜６００ヌクレオチド長、６００〜７００ヌクレオチド長、７００〜８００ヌクレオチド長、８００〜９００ヌクレオチド長、９００〜１０００ヌクレオチド長、１０００〜１１００ヌクレオチド長、１１００〜１２００ヌクレオチド長、１２００〜１３００ヌクレオチド長以上よりも長く、かつストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３の核酸分子にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。
【０６７２】
本明細書中で使用される場合、用語「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」は、お互いに有意に同一または相同であるヌクレオチド配列が、お互いにハイブリダイズされたままである状態でハイブリダイゼーションおよび洗浄するための条件を記載することを意図する。好ましくは、この条件は、少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、なおより好ましくは少なくとも約８５％または９０％で、互いに同一な配列が、互いにハイブリダイズしたままであるような条件である。このようなストリンジェントな条件は、当業者に公知であり、そしてＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９５），２節、４節および６節に見出され得る。さらなストリンジェントな条件は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９），７章、９章および１１章に見出され得る。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、４×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中でハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、４×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、１×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約６５〜７０℃での、１×ＳＳＣ中でハイブリダイゼーション（または約４２〜５０℃での、１×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約６５℃〜７０℃での、０．３×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件の好ましい非限定的な例としては、約５０〜６０℃での、４×ＳＳＣ中でハイブリダイゼーション（または約４０〜４５℃での、６×ＳＳＣ＋５０％ホルムアミド中でハイブリダイゼーション）、次いで約５０℃〜６０℃での、２×ＳＳＣで１回以上の洗浄が挙げられる。上記の値の中間の範囲（例えば、６５〜７０℃または４２〜５０℃）もまた、本発明に含まれることが意図される。ＳＳＰＥ（１×ＳＳＰＥは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４および１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．４である）は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄緩衝液中でＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび１５ｍＭクエン酸ナトリウムである）に置き換わり得る；洗浄は、各ハイブリダイゼーションが終了した後で、１５分間実行される。５０塩基対長未満であることが予測されるハイブリッドのハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔｍ）より５〜１０℃低くあるべきであり、ここでＴｍが以下の式に従って決定される。１８塩基対長未満であるハイブリッドについて、Ｔｍ（℃）＝２（Ａ＋Ｔ塩基の数）＋４（Ｇ＋Ｃ塩基の数）。１８塩基対長と４９塩基対長の間のハイブリッドについて、Ｔｍ（℃）＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ１０［Ｎａ＋］）＋０．４１（％Ｇ���Ｃ）−（６００／Ｎ）、ここで、Ｎはハイブリッド中の塩基の数であり、そして［Ｎａ＋］は、ハイブリダイゼーション緩衝液中のナトリウムイオンの濃度である（１×ＳＳＣに対する［Ｎａ＋］＝０．１６５Ｍ）。膜（例えば、ニトロセルロース膜、またはナイロン膜）への核酸分子の非特異的ハイブリダイゼーションを減少させるために、さらなる試薬が、ハイブリダイゼーションおよび／または洗浄緩衝液に添加され得ることが当業者によってまた認識され、この試薬としては、限定されないが以下が挙げられる：ブロッキング剤（例えば、ＢＳＡ、もしくはサケまたはニシンの精子キャリアＤＮＡ）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、Ｆｉｃｏｌｌ、ＰＶＰなど。ナイロン膜が使用される場合、特にさらなる好ましい、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の非限定的な例としては、約６５℃での、０．２５〜０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、７％  ＳＤＳ中でハイブリダイゼーション、次いで６５℃での、０．０２Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、１％  ＳＤＳで１回以上の洗浄である（例えば、ＣｈｕｒｃｈおよびＧｉｌｂｅｒｔ（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：１９９１−１９９５を参照のこと）（または代替的に０．２×ＳＳＣ、１％  ＳＤＳ）。
【０６７３】
好ましい実施形態において、プローブは、プローブに結合した標識基をさらに含む（例えば、標識基は、放射性同位元素、蛍光化合物、酵素または酵素補因子であり得る）。このようなプローブは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を誤発現する（ｍｉｓｅｘｐｒｅｓｓ）細胞または組織を同定するための診断的試験キットの一部として使用され得る（例えば、被験体由来の細胞サンプル中の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のコード核酸のレベルを測定すること、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡのレベルを検出するか、またはゲノムの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子が変異されているか除去されているかを測定することによって）。
【０６７４】
本発明の方法は、遺伝暗号の縮重に起因して、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示されるヌクレオチド配列とは異なり、従って、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質と同じ１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードする核酸分子の使用をさらに含む。別の実施形態において、本発明の方法に含まれる単離された核酸分子は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４に示されるアミノ酸配列を有するタンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する。
【０６７５】
本発明の方法は、ヒトの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の対立遺伝子改変体（例えば、機能的対立遺伝子改変体および非機能的対立遺伝子改変体）の使用をさらに含む。機能的対立遺伝子改変体は、ヒトの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を維持するアミノ酸配列改変体である。機能的対立遺伝子改変体は、代表的に、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４の１つ以上のアミノ酸の保存的置換、またはそのタンパク質の非必須領域における非必須残基の置換、欠失、もしくは挿入のみを含む。
【０６７６】
非機能的対立遺伝子改変体は、ヒトの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の天然に存在するアミノ酸配列改変体であって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を有さないアミノ酸配列改変体である。非機能的対立遺伝子改変体は、代表的には、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４のアミノ酸配列の非保存的な置換、欠失、もしくは挿入または未成熟短縮化（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ）、あるいはこのタンパク質の必須残基または必須領域の置換、挿入、または欠失を含む。
【０６７７】
本発明の方法は、ヒトの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の非ヒトオルソログをさらに使用し得る。ヒトの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のオルソログは、非ヒト生物から単離され、そして同じ１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を有するタンパク質である。
【０６７８】
本発明の方法は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３のヌクレオチド配列あるいはそれらの一部を含む核酸分子であって、変異が導入されている核酸分子の使用をさらに包含する。変異は、「非必須」アミノ酸残基または「必須」アミノ酸残基でのアミノ酸置換を導き得る。「非必須」アミノ酸残基とは、その生物学的活性を変化することなく１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の野生型配列（例えば、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４の配列）から変化され得る残基であり、一方、「必須」アミノ酸残基は、生物学的活性のために必要とされる。例えば、本発明の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３���０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の間で保存されたアミノ酸残基は、変化を受容する可能性は低い。
【０６７９】
変異は、標準技術（例えば、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発）により配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３に導入され得る。好ましくは、保存的アミノ酸置換が、１つ以上の予想される非必須アミノ酸残基でなされる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるアミノ酸置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無荷電の極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β−分枝鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。従って、好ましくは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質において予想される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖のファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態において、変異は、例えば、飽和変異誘発（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ）によって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１��４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のコード配列の全てまたは一部に沿って、ランダムに導入され得、そして得られた変異体は、活性を保持する変異体を同定するために、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の生物学的活性についてスクリーニングされ得る。配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３の変異誘発の後、コードされたタンパク質が、組換え発現され得、そしてそのタンパク質の活性が、本明細書中に規定されたアッセイを用いて決定され得る。
【０６８０】
本発明の別の局面は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１１１、１１３、１１５、１１７、１１９、１２１、１２３、１２５、１２７、１２９、１３１、１３３、１３５、１３７、１３９、１４１または１４３のヌクレオチド配列に対するアンチセンスである単離された核酸分子の使用に関する。「アンチセンス」核酸は、タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的である（例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に相補的であるかまたはｍＲＮＡ配列に相補的である）ヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸は、センス核酸に水素結合し得る。アンチセンス核酸は、全長の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のコード鎖、またはそれらの一部のみに相補的であり得る。１実施形態において、アンチセンス核酸分子は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「コード領域」に対するアンチセンスである。用語「コード領域」とは、アミノ酸残基に翻訳されるコドンを含むヌクレオチド配列の領域をいう。別の実施形態において、このアンチセンス核酸分子は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９をコードするヌクレオチド配列のコード鎖の「非コード領域」に対するアンチセンスである。用語「非コード領域」とは、コード領域に隣接する５’配列および３’配列であって、アミノ酸に翻訳されない配列をいう（５’および３’の非翻訳領域ともいう）。
【０６８１】
本明細書中に開示される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９をコードするコード鎖配列を考慮して、本発明のアンチセンス核酸は、ＷａｔｓｏｎおよびＣｒｉｃｋの塩基対形成の法則に従って、設計され得る。アンチセンス核酸分子は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡの全コード領域に相補的であり得るが、より好ましくは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡのコード領域または非コード領域の一部のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のｍＲＮＡの翻訳開始部位の周辺領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５ヌクレオチド長、１０ヌクレオチド長、１５ヌクレオチド長、２０ヌクレオチド長、２５ヌクレオチド長、３０ヌクレオチド長、３５ヌクレオチド長、４０ヌクレオチド長、４５ヌクレオチド長または５０ヌクレオチド長であり得る。本発明のアンチセンス核酸は、当該分野で公知の手順を使用して、化学的合成および酵素的連結反応を使用して構築され得る。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然に存在するヌクレオチド、あるいは分子の生物学的安定性を増大するように、またはアンチセンス核酸とセンス核酸との間に形成される二重鎖の物理的安定性を増大するように設計された、種々に改変されたヌクレオチドを使用して、化学的に合成され得る。例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る。アンチセンス核酸を生成するために使用され得る改変ヌクレオチドの例としては、以下が挙げられる：５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルキューオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルキューオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、プソイドウラシル、キューオシン、２−チオシトシン、５��メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗおよび２，６−ジアミノプリン。あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた発現ベクターを使用して、生物学的に生成され得る（すなわち、挿入された核酸から転写されるＲＮＡは、目的の標的核酸に対してアンチセンス方向のＲＮＡである）。本発明の方法において使用されるアンチセンス核酸分子は、さらに、上記の第ＩＶ節において記載される。
【０６８２】
なお別の実施形態において、本発明の方法において使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子は、塩基部分、糖部分またはリン酸骨格において改変されて、例えば、分子の安定性、ハイブリダイゼーションまたは可溶性を改善し得る。例えば、核酸分子のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸を生成するために改変され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４（１）：５−２３を参照のこと）。本明細書中で使用される場合、用語「ペプチド核酸」すなわち「ＰＮＡ」は、核酸模倣物（例えば、ＤＮＡ模倣物）をいい、ここで、デオキシリボースリン酸骨格は、偽ペプチド骨格によって置換され、そして４種の天然の核酸塩基だけが維持される。ＰＮＡの中性の骨格は、低イオン強度の条件下で、ＤＮＡおよびＲＮＡへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にすることが示されている。ＰＮＡオリゴマーの合成は、標準的な固相ペプチド合成プロトコルを使用して、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：１４６７０−６７５に記載されるように実施され得る。
【０６８３】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子のＰＮＡは、本明細書中に記載される治療適用および診断適用において使用され得る。例えば、ＰＮＡは、例えば、転写もしくは翻訳の停止を誘導するか、または複製を阻害することによって、遺伝子発現の配列特異的調節のためのアンチセンス因子またはアンチ遺伝子（ａｎｔｉｇｅｎｅ）因子として使用され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子のＰＮＡはまた、遺伝子中の単一塩基対の変異の分析において（例えば、ＰＮＡ指向性のＰＣＲクランピングによって）；他の酵素と組み合わせて使用する場合には、「人工制限酵素」として（例えば、Ｓ１ヌクレアーゼ（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出））；またはＤＮＡ配列決定もしくはハイブリダイゼーションのためのプローブもしくはプライマーとして（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出；Ｐｅｒｒｙ−Ｏ’Ｋｅｅｆｅら、（１９９６）前出）、使用され得る。
【０６８４】
別の実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のＰＮＡは、（例えば、ＰＮＡの安定性または細胞取り込みを増強するために）、ＰＮＡに親油性もしくは他のヘルパー基を結合させることによってか、ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの形成によってか、またはリポソームもしくは当該分野で公知の他の薬物送達技術の使用によって、改変され得る。例えば、ＰＮＡおよびＤＮＡの有利な特性を組み合わせ得る１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の核酸分子のＰＮＡ−ＤＮＡキメラが、生成され得る。このようなキメラは、ＤＮＡ認識酵素（例えば、ＲＮＡｓｅ  ＨおよびＤＮＡポリメラーゼ）に、ＤＮＡ部分と相互作用させ、一方、ＰＮＡ部分は、高い結合親和性および結合特異性を提供する。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラは、塩基スタッキング、核酸塩基間の結合の数および方向に関して選択される、適切な長さのリンカーを使用して、連結され得る（Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出）。ＰＮＡ−ＤＮＡキメラの合成は、Ｈｙｒｕｐ  Ｂ．ら、（１９９６）前出およびＦｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら、（１９９６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２４（１７）：３３５７−６３に記載されるように実施され得る。例えば、ＤＮＡ鎖は、標準的なホスホロアミダイトカップリング化学および改変ヌクレオシドアナログを使用して、固体支持体上で合成され得る。例えば、５’−（４−メトキシトリチル）アミノ−５’−デオキシ−チミジンホスホラミダイトが、ＰＮＡとＤＮＡの５’末端との間として使用され得る（Ｍａｇ、Ｍ．ら、（１９８９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１７：５９７３−８８）。次いで、ＰＮＡモノマーは、段階的な様式でカップリングされて、５’ＰＮＡセグメントおよび３’ＤＮＡセグメントを有するキメラ分子を生成する（Ｆｉｎｎ  Ｐ．Ｊ．ら、（１９９６）前出）。あるいは、キメラ分子は、５’ＤＮＡセグメントおよび３’ＰＮＡセグメントを用いて合成され得る（Ｐｅｔｅｒｓｅｒ、Ｋ．Ｈ．ら、（１９７５）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５：１１１９−１１１２４）。
【０６８５】
他の実施形態において、本発明の方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、他の付随的な基（例えば、（例えば、インビボで宿主細胞レセプターを標的化するための）ペプチド、または細胞膜（例えば、Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：６５５３−６５５６；Ｌｅｍａｉｔｒｅら、（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：６４８−６５２；ＰＣＴ公開番号Ｗ０８８／０９８１０を参照のこと）もしくは血液−脳関門（例えば、ＰＣＴ公開番号Ｗ０８９／１０１３４を参照のこと）を横切る輸送を促進するための因子を含み得る。さらに、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイゼーション誘発性切断因子（例えば、Ｋｒｏｌら、（１９８８）Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：９５８−９７６を参照のこと）またはインターカレート剤を用いて改変され得る（例えば、Ｚｏｎ（１９８８）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．５：５３９−５４９を参照のこと）。このために、オリゴヌクレオチドは、別の分子（例えば、ペプチド、ハイブリダイゼーション誘発性架橋剤、輸送因子またはハイブリダイゼーション誘発性切断因子）に結合体化され得る。
【０６８６】
（本発明の方法において使用される単離された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、ならびに抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体）
本発明の方法は、単離された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質およびこれらの生物学的に活性な部分、ならびに抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体を惹起するための免疫原として使用されるのに適切なポリペプチドフラグメントの使用を包含する。１つの実施形態において、ネイティブの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、標準的なタンパク質精製技術を使用する、適切な精製スキームによって、細胞供給源または組織供給源から単離され得る。別の実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって生成される。組換え発現に代えて、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質またはポリペプチドは、標準的なペプチド合成技術を使用して、化学的に合成され得る。
【０６８７】
本明細書中で使用する場合、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の「生物学的に活性な部分」は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を有する、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のフラグメントを含む。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の生物学的に活性な部分は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のアミノ酸配列に十分に同一であるか、あるいはこれらに由来するアミノ酸配列（例えば、全長の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質より少ないアミノ酸を含み、かつ１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の少なくとも１つの活性を示す、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４に示されるアミノ酸配列）を含むペプチドを含む。代表的には、生物学的に活性な部分は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の少なくとも１つの活性を有するドメインまたはモチーフ（例えば、アポトーシス活性の調節に関与すると考えられている、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５���５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のＮ末端領域）を含む。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の生物学的に活性な部分は、例えば、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００以上のアミノ酸長である、ポリペプチドであり得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、
１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の生物学的に活性な部分は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の活性を調節する薬剤を開発するための標的として使用され得る。
【０６８８】
好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４に示されるアミノ酸配列を有する。他の実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４���  または１４４に対して実質的に同一であり、そして配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４のタンパク質の機能的活性を保持するが、上記第Ｖ節において詳細に記載されるように、天然の対立遺伝子改変体または変異誘発に起因して、アミノ酸配列が異なる。従って、別の実施形態において、本発明の方法において使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上同一なアミノ酸配列を含むタンパク質である。
【０６８９】
２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、これらの配列は、最適な比較目的で整列される（例えば、ギャップは、最適な整列のために、第１および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に導入され得、そして非同一配列は、比較目的で無視され得る）。好ましい実施形態において、比較目的で整列される参照配列の長さは、参照配列の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、なおより好ましくは少なくとも６０％、およびさらにより好ましくは、少なくとも７０％、８０％または９０％の長さである（例えば、第２の配列を、５００アミノ酸残基を有する、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアミノ酸配列と整列させる場合、少なくとも７５、好ましくは少なくとも１５０、より好ましくは少なくとも２２５、なおより好ましくは少なくとも３００およびなおより好ましくは少なくとも４００またはそれ以上のアミノ酸残基が整列される）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが、比較される。第１の配列における位置が、第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められる場合、これらの分子は、その位置で同一である（本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の「同一性」は、アミノ酸または核酸の「相同性」と等しい）。２つの配列間のパーセント同一性は、それらの配列により共有される同一の位置の数の関数である（ギャップの数、および、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要のある各ギャップの長さが考慮される）。
【０６９０】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。好ましい実施形態において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムに組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびレングスウェイト（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態において、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを用い、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０、または８０およびレングスウェイト１、２、３、４、５、または６を用いて決定される。別の実施形態において、２つのアミノ酸配列間または２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０または２．０Ｕ）に組みこまれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．４：１１−１７（１９８８））のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０ウェイトレジデューテーブル（ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｄｉｄｕｅ  ｔａｂｌｅ）、ギャップレングスペナルティー１２、およびギャップペナルティー４を用いて決定され得る。
【０６９１】
本発明の方法はまた、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のキメラタンパク質または融合タンパク質を使用し得る。本明細書中で使用される場合、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の「キメラタンパク質」または「融合タンパク質」は、非１５９８６ポリペプチド、非２１８８ポリペプチド、非２０７４３ポリペプチド、非９１４８ポリペプチド、非９１５１ポリペプチド、非９７９１ポリペプチド、非４４２５２ポリペプチド、非１４１８４ポリペプチド、非４２４６１ポリペプチド、非８２０４ポリペプチド、非７９７０ポリペプチド、非２５５５２ポリペプチド、非２１６５７ポリペプチド、非２６４９２ポリペプチド、非２４１１ポリペプチド、非１５０８８ポリペプチド、非１９０５ポリペプチド、非２８８９９ポリペプチド、非６３３８０ポリペプチド、非３３９３５ポリペプチド、非１０４８０ポリペプチド、非１２６８６ポリペプチド、非２５５０１ポリペプチド、非１７６９４ポリペプチド、非１５７０１ポリペプチド、非５３０６２ポリペプチド、非４９９０８ポリペプチド、非２１６１２ポリペプチド、非３８９４９ポリペプチド、非６２１６ポリペプチド、非４６８６３ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非２２０１ポリペプチド、非６９８５ポリペプチド、非９８８３ポリペプチド、非１２２３８ポリペプチド、非１８０５７ポリペプチド、非２１６１７ポリペプチド、非３９２２８ポリペプチド、非４９９２８ポリペプチド、非５４４７６ポリペプチド、非６２１１３ポリペプチド、非６４３１６ポリペプチド、非１２２６４ポリペプチド、非３２３６２ポリペプチド、非５８１９８ポリペプチド、非２８８７ポリペプチド、非３２０５ポリペプチド、非８５５７ポリペプチド、非９６００ポリペプチド、非９６９３ポリペプチド、非４４８６７ポリペプチド、非５３０５８ポリペプチド、非５５５５６ポリペプチド、非５７６５８ポリペプチド、非２２０８ポリペプチド、非１０２５２ポリペプチド、非１０３０２ポリペプチド、非１４２１８ポリペプチド、非３３８７７ポリペプチド、非１０３１７ポリペプチド、非１０４８５ポリペプチド、非２５９６４ポリペプチド、非１４８１５ポリペプチド、非１３６３ポリペプチド、非１３９７ポリペプチド、非１４８２７ポリペプチド、非２１７０８ポリペプチド、非３８０１ポリペプチド、非６４６９８ポリペプチド、非２１７９ポリペプチドまたは非１３２４９ポリペプチドに作動可能に連結された、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のポリペプチド」は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の分子に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチドをいうが、一方、「非１５９８６ポリペプチド、非２１８８ポリペプチド、非２０７４３ポリペプチド、非９１４８ポリペプチド、非９１５１ポリペプチド、非９７９１ポリペプチド、非４４２５２ポリペプチド、非１４１８４ポリペプチド、非４２４６１ポリペプチド、非８２０４ポリペプチド、非７９７０ポリペプチド、非２５５５２ポリペプチド、非２１６５７ポリペプチド、非２６４９２ポリペプチド、非２４１１ポリペプチド、非１５０８８ポリペプチド、非１９０５ポリペプチド、非２８８９９ポリペプチド、非６３３８０ポリペプチド、非３３９３５ポリペプチド、非１０４８０ポリペプチド、非１２６８６ポリペプチド、非２５５０１ポリペプチド、非１７６９４ポリペプチド、非１５７０１ポリペプチド、非５３０６２ポリペプチド、非４９９０８ポリペプチド、非２１６１２ポリペプチド、非３８９４９ポリペプチド、非６２１６ポリペプチド、非４６８６３ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非２２０１ポリペプチド、非６９８５ポリペプチド、非９８８３ポリペプチド、非１２２３８ポリペプチド、非１８０５７ポリペプチド、非２１６１７ポリペプチド、非３９２２８ポリペプチド、非４９９２８ポリペプチド、非５４４７６ポリペプチド、非６２１１３ポリペプチド、非６４３１６ポリペプチド、非１２２６４ポリペプチド、非３２３６２ポリペプチド、非５８１９８ポリペプチド、非２８８７ポリペプチド、非３２０５ポリペプチド、非８５５７ポリペプチド、非９６００ポリペプチド、非９６９３ポリペプチド、非４４８６７ポリペプチド、非５３０５８ポリペプチド、非５５５５６ポリペプチド、非５７６５８ポリペプチド、非２２０８ポリペプチド、非１０２５２ポリペプチド、非１０３０２ポリペプチド、非１４２１８ポリペプチド、非３３８７７ポリペプチド、非１０３１７ポリペプチド、非１０４８５ポリペプチド、非２５９６４ポリペプチド、非１４８１５ポリペプチド、非１３６３ポリペプチド、非１３９７ポリペプチド、非１４８２７ポリペプチド、非２１７０８ポリペプチド、非３８０１ポリペプチド、非６４６９８ポリペプチド、非２１７９ポリペプチドまたは非１３２４９ポリペプチド」は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に実質的に相同でないタンパク質に対応するアミノ酸配列を有するポリペプチド（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質とは異なり、かつ同じ生物または異なる生物由来のタンパク質）をいう。
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の融合タンパク質において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のポリペプチドは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の全てまたは一部に対応し得る。好ましい実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の融合タンパク質は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の生物学的に活性な部分のうち少なくとも１つを含む。
別の好ましい実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の融合タンパク質は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の少なくとも２つの生物学的に活性な部分を含む。融合タンパク質において、用語「作動可能に連結した」は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のポリペプチド、ならびに非１５９８６ポリペプチド、非２１８８ポリペプチド、非２０７４３ポリペプチド、非９１４８ポリペプチド、非９１５１ポリペプチド、非９７９１ポリペプチド、非４４２５２ポリペプチド、非１４１８４ポリペプチド、非４２４６１ポリペプチド、非８２０４ポリペプチド、非７９７０ポリペプチド、非２５５５２ポリペプチド、非２１６５７ポリペプチド、非２６４９２ポリペプチド、非２４１１ポリペプチド、非１５０８８ポリペプチド、非１９０５ポリペプチド、非２８８９９ポリペプチド、非６３３８０ポリペプチド、非３３９３５ポリペプチド、非１０４８０ポリペプチド、非１２６８６ポリペプチド、非２５５０１ポリペプチド、非１７６９４ポリペプチド、非１５７０１ポリペプチド、非５３０６２ポリペプチド、非４９９０８ポリペプチド、非２１６１２ポリペプチド、非３８９４９ポリペプチド、非６２１６ポリペプチド、非４６８６３ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非２２０１ポリペプチド、非６９８５ポリペプチド、非９８８３ポリペプチド、非１２２３８ポリペプチド、非１８０５７ポリペプチド、非２１６１７ポリペプチド、非３９２２８ポリペプチド、非４９９２８ポリペプチド、非５４４７６ポリペプチド、非６２１１３ポリペプチド、非６４３１６ポリペプチド、非１２２６４ポリペプチド、非３２３６２ポリペプチド、非５８１９８ポリペプチド、非２８８７ポリペプチド、非３２０５ポリペプチド、非８５５７ポリペプチド、非９６００ポリペプチド、非９６９３ポリペプチド、非４４８６７ポリペプチド、非５３０５８ポリペプチド、非５５５５６ポリペプチド、非５７６５８ポリペプチド、非２２０８ポリペプチド、非１０２５２ポリペプチド、非１０３０２ポリペプチド、非１４２１８ポリペプチド、非３３８７７ポリペプチド、非１０３１７ポリペプチド、非１０４８５ポリペプチド、非２５９６４ポリペプチド、非１４８１５ポリペプチド、非１３６３ポリペプチド、非１３９７ポリペプチド、非１４８２７ポリペプチド、非２１７０８ポリペプチド、非３８０１ポリペプチド、非６４６９８ポリペプチド、非２１７９ポリペプチドまたは非１３２４９ポリペプチドは、互いにインフレームで融合される。非１５９８６ポリペプチド、非２１８８ポリペプチド、非２０７４３ポリペプチド、非９１４８ポリペプチド、非９１５１ポリペプチド、非９７９１ポリペプチド、非４４２５２ポリペプチド、非１４１８４ポリペプチド、非４２４６１ポリペプチド、非８２０４ポリペプチド、非７９７０ポリペプチド、非２５５５２ポリペプチド、非２１６５７ポリペプチド、非２６４９２ポリペプチド、非２４１１ポリペプチド、非１５０８８ポリペプチド、非１９０５ポリペプチド、非２８８９９ポリペプチド、非６３３８０ポリペプチド、非３３９３５ポリペプチド、非１０４８０ポリペプチド、非１２６８６ポリペプチド、非２５５０１ポリペプチド、非１７６９４ポリペプチド、非１５７０１ポリペプチド、非５３０６２ポリペプチド、非４９９０８ポリペプチド、非２１６１２ポリペプチド、非３８９４９ポリペプチド、非６２１６ポリペプチド、非４６８６３ポリペプチド、非９２３５ポリペプチド、非２２０１ポリペプチド、非６９８５ポリペプチド、非９８８３ポリペプチド、非１２２３８ポリペプチド、非１８０５７ポリペプチド、非２１６１７ポリペプチド、非３９２２８ポリペプチド、非４９９２８ポリペプチド、非５４４７６ポリペプチド、非６２１１３ポリペプチド、非６４３１６ポリペプチド、非１２２６４ポリペプチド、非３２３６２ポリペプチド、非５８１９８ポリペプチド、非２８８７ポリペプチド、非３２０５ポリペプチド、非８５５７ポリペプチド、非９６００ポリペプチド、非９６９３ポリペプチド、非４４８６７ポリペプチド、非５３０５８ポリペプチド、非５５５５６ポリペプチド、非５７６５８ポリペプチド、非２２０８ポリペプチド、非１０２５２ポリペプチド、非１０３０２ポリペプチド、非１４２１８ポリペプチド、非３３８７７ポリペプチド、非１０３１７ポリペプチド、非１０４８５ポリペプチド、非２５９６４ポリペプチド、非１４８１５ポリペプチド、非１３６３ポリペプチド、非１３９７ポリペプチド、非１４８２７ポリペプチド、非２１７０８ポリペプチド、非３８０１ポリペプチド、非６４６９８ポリペプチド、非２１７９ポリペプチドまたは非１３２４９ポリペプチドは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合され得る。
【０６９２】
例えば、１つの実施形態において、融合タンパク質は、ＧＳＴ−１５９８６、ＧＳＴ−２１８８、ＧＳＴ−２０７４３、ＧＳＴ−９１４８、ＧＳＴ−９１５１、ＧＳＴ−９７９１、ＧＳＴ−４４２５２、ＧＳＴ−１４１８４、ＧＳＴ−４２４６１、ＧＳＴ−８２０４、ＧＳＴ−７９７０、ＧＳＴ−２５５５２、ＧＳＴ−２１６５７、ＧＳＴ−２６４９２、ＧＳＴ−２４１１、ＧＳＴ−１５０８８、ＧＳＴ−１９０５、ＧＳＴ−２８８９９、ＧＳＴ−６３３８０、ＧＳＴ−３３９３５、ＧＳＴ−１０４８０、ＧＳＴ−１２６８６、ＧＳＴ−２５５０１、ＧＳＴ−１７６９４、ＧＳＴ−１５７０１、ＧＳＴ−５３０６２、ＧＳＴ−４９９０８、ＧＳＴ−２１６１２、ＧＳＴ−３８９４９、ＧＳＴ−６２１６、ＧＳＴ−４６８６３、ＧＳＴ−９２３５、ＧＳＴ−２２０１、ＧＳＴ−６９８５、ＧＳＴ−９８８３、ＧＳＴ−１２２３８、ＧＳＴ−１８０５７、ＧＳＴ−２１６１７、ＧＳＴ−３９２２８、ＧＳＴ−４９９２８、ＧＳＴ−５４４７６、ＧＳＴ−６２１１３、ＧＳＴ−６４３１６、ＧＳＴ−１２２６４、ＧＳＴ−３２３６２、ＧＳＴ−５８１９８、ＧＳＴ−２８８７、ＧＳＴ−３２０５、ＧＳＴ−８５５７、ＧＳＴ−９６００、ＧＳＴ−９６９３、ＧＳＴ−４４８６７、ＧＳＴ−５３０５８、ＧＳＴ−５５５５６、ＧＳＴ−５７６５８、ＧＳＴ−２２０８、ＧＳＴ−１０２５２、ＧＳＴ−１０３０２、ＧＳＴ−１４２１８、ＧＳＴ−３３８７７、ＧＳＴ−１０３１７、ＧＳＴ−１０４８５、ＧＳＴ−２５９６４、ＧＳＴ−１４８１５、ＧＳＴ−１３６３、ＧＳＴ−１３９７、ＧＳＴ−１４８２７、ＧＳＴ−２１７０８、ＧＳＴ−３８０１、ＧＳＴ−６４６９８、ＧＳＴ−２１７９またはＧＳＴ−１３２４９の融合タンパク質であり、ここで、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列は、ＧＳＴ配列のＣ末端に融合されている。このような融合タンパク質は、組換え１５９８６、組換え２１８８、組換え２０７４３、組換え９１４８、組換え９１５１、組換え９７９１、組換え４４２５２、組換え１４１８４、組換え４２４６１、組換え８２０４、組換え７９７０、組換え２５５５２、組換え２１６５７、組換え２６４９２、組換え２４１１、組換え１５０８８、組換え１９０５、組換え２８８９９、組換え６３３８０、組換え３３９３５、組換え１０４８０、組換え１２６８６、組換え２５５０１、組換え１７６９４、組換え１５７０１、組換え５３０６２、組換え４９９０８、組換え２１６１２、組換え３８９４９、組換え６２１６、組換え４６８６３、組換え９２３５、組換え２２０１、組換え６９８５、組換え９８８３、組換え１２２３８、組換え１８０５７、組換え２１６１７、組換え３９２２８、組換え４９９２８、組換え５４４７６、組換え６２１１３、組換え６４３１６、組換え１２２６４、組換え３２３６２、組換え５８１９８、組換え２８８７、組換え３２０５、組換え８５５７、組換え９６００、組換え９６９３、組換え４４８６７、組換え５３０５８、組換え５５５５６、組換え５７６５８、組換え２２０８、組換え１０２５２、組換え１０３０２、組換え１４２１８、組換え３３８７７、組換え１０３１７、組換え１０４８５、組換え２５９６４、組換え１４８１５、組換え１３６３、組換え１３９７、組換え１４８２７、組換え２１７０８、組換え３８０１、組換え６４６９８、組換え２１７９または組換え１３２４９の精製を容易にし得る。
【０６９３】
別の実施形態において、この融合タンパク質は、そのＮ末端において異種シグナル配列を含む１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質である。特定の宿主細胞（例えば、哺乳動物宿主細胞）において１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の発現および／または分泌は、異種シグナル配列の使用によって増大され得る。
【０６９４】
本発明の方法において使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の融合タンパク質は、薬学的組成物中に組み込まれ得、そして被験体にインビボで投与され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の融合タンパク質は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の基質のバイオアベイラビリティーに影響を与えるために使用され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の融合タンパク質の使用は、例えば、以下によって引き起こされる障害の処置のために治療的に有用であり得る：（ｉ）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質をコードする遺伝子の異常な改変または変異；（ｉｉ）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の遺伝子の誤調節；ならびに（ｉｉｉ）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の異常な翻訳後修飾。
【０６９５】
さらに、本発明の方法において使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の融合タンパク質は、被験体において抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体を産生するための免疫原として、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のリガンドを精製するために、そして１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の基質との相互作用を阻害する分子を同定するためのスクリーニングアッセイにおいて、使用され得る。
【０６９６】
好ましくは、本発明の方法において使用される１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のキメラタンパク質または融合タンパク質は、標準的な組換えＤＮＡ技術によって産生される。例えば、異なるポリペプチド配列をコードするＤＮＡフラグメントは、従来技術に従って、例えば、連結のために平滑末端または付着末端を使用し、適切な末端を提供するための制限酵素消化を使用し、適切な場合粘着末端をフィルインし、所望でない連結を回避するためのアルカリホスファターゼ処理を使用し、そして酵素的連結を使用することによって一緒にインフレームで連結される。別の実施形態において、融合遺伝子は、自動化ＤＮＡ合成機を含む従来技術によって合成され得る。あるいは、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、引き続いてアニーリングおよび再増幅されてキメラ遺伝子配列を生成し得る２つの連続遺伝子フラグメント間の相補的オーバーハングを生じるアンカープライマーを使用して実施され得る（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｓｕｂｅｌら、編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：１９９２を参照のこと）。さらに、すでに融合部分（例えば、ＧＳＴポリペプチド）をコードしている多くの発現ベクターが市販されている。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９をコードする核酸は、この融合部分が、１５��８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質にインフレームで連結されるように、このような発現ベクター中にクローニングされ得る。
【０６９７】
本発明はまた、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアゴニスト（模倣物）、または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアンタゴニストのいずれかとして機能する、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の改変体の使用に関する。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の改変体は、変異誘発（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の別個の点変異または短縮）によって生成され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のアゴニストは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性またはそのサブセットを保持し得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のアンタゴニストは、例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９媒介性の活性を競合的に調節することによって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の天然に存在する形態の活性の１以上を阻害し得る。従って、特定の生物学的効果は、機能が限定された改変体を用いる処置によって排除され得る。１つの実施形態において、タンパク質の天然に存在する形態の生物学的活性のサブセットを有する改変体を用いる被験体の処置は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、
２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の天然に存在する形態を用いた処置と比較して、被験体における副作用がより小さい。
【０６９８】
１つの実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアゴニスト（模倣物）、または１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のアンタゴニストのいずれかとして機能する、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の改変体は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性について、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の変異体（例えば、短縮変異体）のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、同定され得る。１つの実施形態において、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の改変体の多様なライブラリーは、核酸レベルでのコンビナトリアル変異誘発によって生成され、そして多様な遺伝子ライブラリーによってコードされる。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の改変体の多様なライブラリーは、例えば、合成オリゴヌクレオチドの混合物を遺伝子配列に酵素的に連結することによって生成され得、その結果、潜在的な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列の縮重セットは、個々のポリペプチドとしてか、あるいはその中に１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列のセットを含むより大きい融合タンパク質のセットとして（例えば、ファージディスプレイについて）発現可能である。縮重オリゴヌクレオチド配列から潜在的な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の改変体のライブラリーを生成するために、種々の方法が使用され得る。縮重遺伝子配列の化学的合成は、自動化ＤＮＡ合成機において実施され得、次いで、この合成遺伝子は、適切な発現ベクター中に連結され得る。遺伝子の縮重セットの使用は、潜在的な１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、
１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の配列の所望のセットをコードする全ての配列を１つの混合物中で準備することを可能にする。縮重オリゴヌクレオチドを合成するための方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｎａｒａｎｇ、Ｓ．Ａ．（１９８３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３９：３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５３：３２３；Ｉｔａｋｕｒａら、（１９８４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８：１０５６；Ｉｋｅら、（１９８３）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１１：４７７を参照のこと）。
【０６９９】
さらに、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質コード配列のフラグメントのライブラリーは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の改変体のスクリーニングおよび引き続く選択のために、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のフラグメントの多様な集団を生成するために使用され得る。１つの実施形態において、コード配列フラグメントのライブラリーは、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のコード配列の二本鎖ＰＣＲフラグメントを、ニック形成が１分子当たりほぼ１回だけ生じるような条件下でヌクレアーゼで処理し、二本鎖ＤＮＡを変性し、異なるニック形成産物由来のセンス／アンチセンス対を含み得る二本鎖ＤＮＡを形成するためにＤＮＡを再生し、Ｓ１ヌクレアーゼでの処理によって、再形成された二重鎖から一本鎖部分を除去し、そして得られたフラグメントライブラリーを発現ベクター中に連結することによって、生成され得る。この方法によって、種々のサイズの１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のＮ末端フラグメント、Ｃ末端フラグメントおよび内部フラグメントをコードする、発現ライブラリーが誘導され得る。
【０７００】
点変異または短縮によって作成されたコンビナトリアルライブラリーの遺伝子産物をスクリーニングするためのいくつかの技術、および選択された特性を有する遺伝子産物についてｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするためのいくつかの技術が、当該分野で公知である。このような技術は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質のコンビナトリアル変異誘発によって生成された遺伝子ライブラリーの迅速なスクリーニングのために適合可能である。大きい遺伝子ライブラリーをスクリーニングするための高スループットの分析に使用されやすい、最も広く使用される技術は、代表的に、遺伝子ライブラリーを複製可能な発現ベクター中にクローニングする工程、ベクターの得られたライブラリーで適切な細胞を形質転換する工程、および所望の活性の検出が、その産物が検出された遺伝子をコードするベクターの単離を容易にするような条件下でコンビナトリアル遺伝子を発現する工程を包含する。再帰的アンサンブル変異誘発（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ（ＲＥＭ））（これは、ライブラリー中の機能的変異体の頻度を増強する新たな技術である）は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の改変体を同定するためにスクリーニングアッセイと組み合わせて使用され得る（ＡｒｋｉｎおよびＹｏｕｒｖａｎ（１９９２）Ｐｒｏ��．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：７８１１−７８１５；Ｄｅｌｇｒａｖｅら、（１９９３）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ６（３）：３２７−３３１）。
【０７０１】
本発明の方法はさらに、抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体の使用を包含する。単離された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、またはそれらの一部分もしくはフラグメントは、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の調製のための標準的な技術を用いて、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に結合する抗体を生成するための免疫原として使用され得る。全長の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質が使用され得るか、あるいは１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の抗原性ペプチドフラグメントが免疫原として使用され得る。１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の抗原性ペプチドは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０、１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２  または１４４に示されるアミノ酸配列の少なくとも８アミノ酸残基を含み、そしてこのペプチドに対して惹起された抗体が、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質と特異的な免疫複合体を形成するように、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のエピトープを含む。好ましくは、抗原性ペプチドは、少なくとも１０アミノ酸残基、より好ましくは、少なくとも１５アミノ酸残基、さらにより好ましくは、少なくとも２０アミノ酸残基、そして最も好ましくは、少なくとも���０アミノ酸残基を含む。
【０７０２】
抗原性ペプチドにより含まれる、好ましいエピトープは、タンパク質の表面に位置する１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の領域（例えば、親水性領域）、および高抗原性を有する領域である。
【０７０３】
１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の免疫原は、代表的に、適切な被験体（例えば、ウサギ、ヤギ、マウス、または他の哺乳動物）を、これらの免疫原を用いて免疫することにより抗体を調製するために使用される。適切な免疫原性調製物は、例えば、組換え的に発現された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質、あるいは化学的に合成された１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のポリペプチドを含み得る。この調製物はさらに、アジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバント）、あるいは類似の免疫刺激剤を含み得る。免疫原性の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の調製物を用いる、適切な被験体の免疫は、ポリクローナルの抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体の応答を誘導する。
【０７０４】
本明細書中で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原（例えば、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９）に特異的に結合する（これらと免疫反応する）抗原結合部位を含む分子をいう。免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分の例としては、ペプシンのような酵素で抗体を処理することによって生成され得るＦ（ａｂ）フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。本発明は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の分子に結合するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の特定のエピトープと免疫反応し得る抗原結合部位の１つの種のみを含む抗体分子の集団をいう。従って、モノクローナル抗体組成物は、代表的に、その抗体が免疫反応する、特定の１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質に対して単一の結合親和性を示す。
【０７０５】
ポリクローナルの抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の免疫原を用いて適切な被験体を免疫することによって、上記のように調製され得る。免疫された被験体における、抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体の力価は、標準的な技術（例えば、固定した１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９を用いる、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ））によって、経時的にモニタリングされ得る。所望の場合、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に特異的な抗体分子は、哺乳動物（例えば、血液）から単離され得、そしてさらに、周知の技術（例えば、ＩｇＧ画分を得るためのプロテインＡクロマトグラフィー）によって精製され得る。免疫後の適切なとき（例えば、抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体の力価が最も高いとき）に、抗体産生細胞は被験体から入手され得、そして標準的な技術（例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５−４９７によってもともと記載されたハイブリドーマ技術（Ｂｒｏｗｎら（１９８１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７：５３９−４６；Ｂｒｏｗｎら（１９８０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５５：４９８０−８３；Ｙｅｈら（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７６：２９２７−３１；ならびにＹｅｈら（１９８２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２９：２６９−７５もまた参照のこと）、より最近のヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  ４：７２）、ＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら（１９８５）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）またはトリオーマ技術）によってモノクローナル抗体を調製するために使用され得る。モノクローナル抗体ハイブリドーマを生成するための技術は周知である（一般的に、Ｋｅｎｎｅｔｈ，Ｒ．Ｈ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｅ．Ａ．（１９８１）Ｙａｌｅ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．５４：３８７−４０２；Ｇｅｆｔｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（１９７７）Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｔ．３：２３１−３６を参照のこと）。簡単に言えば、不死化した細胞株（代表的に骨髄腫）は、上記のような１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８��９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９の免疫原で免疫した哺乳動物に由来するリンパ球（代表的に脾細胞）と融合され、そして得られたハイブリドーマ細胞の細胞培養上清は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に結合するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを同定するためにスクリーニングされる。
【０７０６】
リンパ球と不死化細胞株との融合のために使用される、任意の多くの周知のプロトコルが、抗１５９８６モノクローナル抗体、抗２１８８モノクローナル抗体、抗２０７４３モノクローナル抗体、抗９１４８モノクローナル抗体、抗９１５１モノクローナル抗体、抗９７９１モノクローナル抗体、抗４４２５２モノクローナル抗体、抗１４１８４モノクローナル抗体、抗４２４６１モノクローナル抗体、抗８２０４モノクローナル抗体、抗７９７０モノクローナル抗体、抗２５５５２モノクローナル抗体、抗２１６５７モノクローナル抗体、抗２６４９２モノクローナル抗体、抗２４１１モノクローナル抗体、抗１５０８８モノクローナル抗体、抗１９０５モノクローナル抗体、抗２８８９９モノクローナル抗体、抗６３３８０モノクローナル抗体、抗３３９３５モノクローナル抗体、抗１０４８０モノクローナル抗体、抗１２６８６モノクローナル抗体、抗２５５０１モノクローナル抗体、抗１７６９４モノクローナル抗体、抗１５７０１モノクローナル抗体、抗５３０６２モノクローナル抗体、抗４９９０８モノクローナル抗体、抗２１６１２モノクローナル抗体、抗３８９４９モノクローナル抗体、抗６２１６モノクローナル抗体、抗４６８６３モノクローナル抗体、抗９２３５モノクローナル抗体、抗２２０１モノクローナル抗体、抗６９８５モノクローナル抗体、抗９８８３モノクローナル抗体、抗１２２３８モノクローナル抗体、抗１８０５７モノクローナル抗体、抗２１６１７モノクローナル抗体、抗３９２２８モノクローナル抗体、抗４９９２８モノクローナル抗体、抗５４４７６モノクローナル抗体、抗６２１１３モノクローナル抗体、抗６４３１６モノクローナル抗体、抗１２２６４モノクローナル抗体、抗３２３６２モノクローナル抗体、抗５８１９８モノクローナル抗体、抗２８８７モノクローナル抗体、抗３２０５モノクローナル抗体、抗８５５７モノクローナル抗体、抗９６００モノクローナル抗体、抗９６９３モノクローナル抗体、抗４４８６７モノクローナル抗体、抗５３０５８モノクローナル抗体、抗５５５５６モノクローナル抗体、抗５７６５８モノクローナル抗体、抗２２０８モノクローナル抗体、抗１０２５２モノクローナル抗体、抗１０３０２モノクローナル抗体、抗１４２１８モノクローナル抗体、抗３３８７７モノクローナル抗体、抗１０３１７モノクローナル抗体、抗１０４８５モノクローナル抗体、抗２５９６４モノクローナル抗体、抗１４８１５モノクローナル抗体、抗１３６３モノクローナル抗体、抗１３９７モノクローナル抗体、抗１４８２７モノクローナル抗体、抗２１７０８モノクローナル抗体、抗３８０１モノクローナル抗体、抗６４６９８モノクローナル抗体、抗２１７９モノクローナル抗体または抗１３２４９モノクローナル抗体を生成する目的のために適用され得る（例えば、Ｇ．Ｇａｌｆｒｅら（１９７７）Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：５５０−５２；Ｇｅｆｔｅｒら（１９７７）前出；Ｌｅｒｎｅｒ（１９８１）前出；およびＫｅｎｎｅｔｈ（１９８０）前出を参照のこと）。さらに、当業者は、このような方法の多くのバリエーションもまた有用であることを理解する。代表的に、不死化細胞株（例えば、骨髄腫細胞株）は、リンパ球と同一の哺乳動物由来���ある。例えば、マウスハイブリドーマは、本発明の免疫原性調製物で免疫したマウスに由来するリンパ球を、不死化マウス細胞株に融合することによって作製され得る。好ましい不死化細胞株は、ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養培地（「ＨＡＴ培地」）に感受性である、マウス骨髄腫細胞株である。任意の多くの骨髄腫細胞株が、標準的な技術に従う融合パートナー（例えば、Ｐ３−ＮＳ１／１−Ａｇ４−１骨髄腫細胞株、Ｐ３−ｘ６３−Ａｇ８．６５３骨髄腫細胞株またはＳｐ２／Ｏ−Ａｇ１４骨髄腫細胞株）として使用され得る。これらの骨髄腫細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。代表的に、ＨＡＴ感受性マウス骨髄腫細胞株は、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を用いてマウス脾細胞に融合される。次いで、融合によって得られたハイブリドーマ細胞は、ＨＡＴ培地（これは、融合していない骨髄腫細胞および非生産性融合骨髄腫細胞を殺傷する（融合していない脾細胞は形質転換されないので、数日後に死滅する））を用いて選択される。本発明のモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞は、例えば、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に結合する抗体について、ハイブリドーマ培養物の上清をスクリーニングすることによって検出される。
【０７０７】
モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマを調製の代替法として、抗１５９８６モノクローナル抗体、抗２１８８モノクローナル抗体、抗２０７４３モノクローナル抗体、抗９１４８モノクローナル抗体、抗９１５１モノクローナル抗体、抗９７９１モノクローナル抗体、抗４４２５２モノクローナル抗体、抗１４１８４モノクローナル抗体、抗４２４６１モノクローナル抗体、抗８２０４モノクローナル抗体、抗７９７０モノクローナル抗体、抗２５５５２モノクローナル抗体、抗２１６５７モノクローナル抗体、抗２６４９２モノクローナル抗体、抗２４１１モノクローナル抗体、抗１５０８８モノクローナル抗体、抗１９０５モノクローナル抗体、抗２８８９９モノクローナル抗体、抗６３３８０モノクローナル抗体、抗３３９３５モノクローナル抗体、抗１０４８０モノクローナル抗体、抗１２６８６モノクローナル抗体、抗２５５０１モノクローナル抗体、抗１７６９４モノクローナル抗体、抗１５７０１モノクローナル抗体、抗５３０６２モノクローナル抗体、抗４９９０８モノクローナル抗体、抗２１６１２モノクローナル抗体、抗３８９４９モノクローナル抗体、抗６２１６モノクローナル抗体、抗４６８６３モノクローナル抗体、抗９２３５モノクローナル抗体、抗２２０１モノクローナル抗体、抗６９８５モノクローナル抗体、抗９８８３モノクローナル抗体、抗１２２３８モノクローナル抗体、抗１８０５７モノクローナル抗体、抗２１６１７モノクローナル抗体、抗３９２２８モノクローナル抗体、抗４９９２８モノクローナル抗体、抗５４４７６モノクローナル抗体、抗６２１１３モノクローナル抗体、抗６４３１６モノクローナル抗体、抗１２２６４モノクローナル抗体、抗３２３６２モノクローナル抗体、抗５８１９８モノクローナル抗体、抗２８８７モノクローナル抗体、抗３２０５モノクローナル抗体、抗８５５７モノクローナル抗体、抗９６００モノクローナル抗体、抗９６９３モノクローナル抗体、抗４４８６７モノクローナル抗体、抗５３０５８モノクローナル抗体、抗５５５５６モノクローナル抗体、抗５７６５８モノクローナル抗体、抗２２０８モノクローナル抗体、抗１０２５２モノクローナル抗体、抗１０３０２モノクローナル抗体、抗１４２１８モノクローナル抗体、抗３３８７７モノクローナル抗体、抗１０３１７モノクローナル抗体、抗１０４８５モノクローナル抗体、抗２５９６４モノクローナル抗体、抗１４８１５モノクローナル抗体、抗１３６３モノクローナル抗体、抗１３９７モノクローナル抗体、抗１４８２７モノクローナル抗体、抗２１７０８モノクローナル抗体、抗３８０１モノクローナル抗体、抗６４６９８モノクローナル抗体、抗２１７９モノクローナル抗体または抗１３２４９モノクローナル抗体は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９を用いて、組換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングすることによって同定および単離され得、それによって、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９に結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離する。ファージディスプレイライブラリーを生成およびスクリーニングするためのキットは、市販されている（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；およびＳｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰＴＭ  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｋｉｔ、カタログ番号２４０６１２）。さらに、抗体ディスプレイライブラリーの生成およびスクリーニングにおける使用のために特に適切な方法および試薬の例は、以下において見出され得る：例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９２／０９６９０；ＬａｄｎｅｒらＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙら（１９９２）Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ３：８１−８５；Ｈｕｓｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６：１２７５−１２８１；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら（１９９３）ＥＭＢＯ  Ｊ  １２：７２５���７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｒｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄら（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら（１９９１）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：４１３３−４１３７；Ｂａｒｂａｓら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：７９７８−７９８２；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４。
【０７０８】
さらに、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて作製され得る、組換え抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体（例えば、ヒトおよび非ヒトの両方の部分を含むキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体）は、本発明の方法の範囲内にある。このようなキメラモノクローナル抗体およびヒト化モノクローナル抗体は、例えば、以下に記載される方法を用いて、当該分野に公知の組換えＤＮＡ技術によって作製され得る：Ｒｏｂｉｎｓｏｎら国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、ＰＣＴ国際出願番号ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：３４３９−３４４３；Ｌｉｕら（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１−３５２６；Ｓｕｎら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：２１４−２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら（１９８７）Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９−１００５；Ｗｏｏｄら（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４４６−４４９；Ｓｈａｗら（１９８８）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８０：１５５３−１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２−１２０７；Ｏｉら（１９８６）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら（１９８６）Ｎａ���ｕｒｅ  ３２１：５５２−５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４；およびＢｅｉｄｌｅｒら（１９８８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３−４０６０。
【０７０９】
抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体は、１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質の存在量および発現パターンを評価するために、（例えば、細胞溶解物または細胞上清において）１５９８６、２１８８、２０７４３、９１４８、９１５１、９７９１、４４２５２、１４１８４、４２４６１、８２０４、７９７０、２５５５２、２１６５７、２６４９２、２４１１、１５０８８、１９０５、２８８９９、６３３８０、３３９３５、１０４８０、１２６８６、２５５０１、１７６９４、１５７０１、５３０６２、４９９０８、２１６１２、３８９４９、６２１６、４６８６３、９２３５、２２０１、６９８５、９８８３、１２２３８、１８０５７、２１６１７、３９２２８、４９９２８、５４４７６、６２１１３、６４３１６、１２２６４、３２３６２、５８１９８、２８８７、３２０５、８５５７、９６００、９６９３、４４８６７、５３０５８、５５５５６、５７６５８、２２０８、１０２５２、１０３０２、１４２１８、３３８７７、１０３１７、１０４８５、２５９６４、１４８１５、１３６３、１３９７、１４８２７、２１７０８、３８０１、６４６９８、２１７９または１３２４９のタンパク質を検出するために使用され得る。抗１５９８６抗体、抗２１８８抗体、抗２０７４３抗体、抗９１４８抗体、抗９１５１抗体、抗９７９１抗体、抗４４２５２抗体、抗１４１８４抗体、抗４２４６１抗体、抗８２０４抗体、抗７９７０抗体、抗２５５５２抗体、抗２１６５７抗体、抗２６４９２抗体、抗２４１１抗体、抗１５０８８抗体、抗１９０５抗体、抗２８８９９抗体、抗６３３８０抗体、抗３３９３５抗体、抗１０４８０抗体、抗１２６８６抗体、抗２５５０１抗体、抗１７６９４抗体、抗１５７０１抗体、抗５３０６２抗体、抗４９９０８抗体、抗２１６１２抗体、抗３８９４９抗体、抗６２１６抗体、抗４６８６３抗体、抗９２３５抗体、抗２２０１抗体、抗６９８５抗体、抗９８８３抗体、抗１２２３８抗体、抗１８０５７抗体、抗２１６１７抗体、抗３９２２８抗体、抗４９９２８抗体、抗５４４７６抗体、抗６２１１３抗体、抗６４３１６抗体、抗１２２６４抗体、抗３２３６２抗体、抗５８１９８抗体、抗２８８７抗体、抗３２０５抗体、抗８５５７抗体、抗９６００抗体、抗９６９３抗体、抗４４８６７抗体、抗５３０５８抗体、抗５５５５６抗体、抗５７６５８抗体、抗２２０８抗体、抗１０２５２抗体、抗１０３０２抗体、抗１４２１８抗体、抗３３８７７抗体、抗１０３１７抗体、抗１０４８５抗体、抗２５９６４抗体、抗１４８１５抗体、抗１３６３抗体、抗１３９７抗体、抗１４８２７抗体、抗２１７０８抗体、抗３８０１抗体、抗６４６９８抗体、抗２１７９抗体または抗１３２４９抗体は、臨床試験手順（例えば、所定の処置レジメンの効率を決定するために）の一部として、組織におけるタンパク質のレベルをモニタリングするために診断的に使用され得る。検出は、検出可能な物質に抗体を結合させる（すなわち、物理的連結）ことによって促進され得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、および放射活性物質が挙げられる。適切な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ；適切な補欠分子団複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ；適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられ；そして適切な放射活性物質の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓまたは３Ｈが挙げられる。
【０７１０】
本発明はさらに、限定と解釈されるべきではない以下の実施例によって例示される。本願を通して引用される全ての参考文献、特許および公開された特許出願の内容および図面ならびに配列表は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【０７１１】
（実施例１  ＴａｑＭａｎＴＭ分析を用いた組織分布）
本実施例は、ＴａｑＭａｎＴＭ手順を記載する。ＴａｑｍａｎＴＭ手順は、ｍＲＮＡを検出するための、定量的な逆転写ＰＣＲベースのアプローチである。このＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＰＣＲの間に、ＴａｑＭａｎＴＭプローブを切断するために、ＡｍｐｌｉＴａｑ  ＧｏｌｄＴＭ  ＤＮＡポリメラーゼの５’ヌクレアーゼ活性を活用する。簡単に言えば、ｃＤＮＡを目的のサンプル（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨格筋、および種々の管）から生成し、そしてＰＣＲ増幅のための出発物質として使用した。５’遺伝子特異的プライマーおよび３’遺伝子特異的プライマーに加えて、遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブ（増幅されている領域に相補的である）（すなわち、ＴａｑｍａｎＴＭプローブ）を、この反応物に含めた。ＴａｑｍａｎＴＭプローブは、プローブの５’末端に共有結合した蛍光レポーター色素（例えば、ＦＡＭ（６−カルボキシフルオレセイン）、ＴＥＴ（６−カルボキシ−４，７，２’，７’−テトラクロロフルオレセイン）、ＪＯＥ（６−カルボキシ−４，５−ジクロロ−２，７−ジメチルオキシフルオレセイン）、もしくはＶＩＣ）、およびこのプローブの３’末端にクエンチャー色素（ＴＡＭＲＡ（６−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルローダミン）を有するオリゴヌクレオチドを含む。
【０７１２】
ＰＣＲ反応の間、プローブの切断は、レポーター色素およびクエンチャー色素を分離し、結果としてレポーターの蛍光を増強する。ＰＣＲ産物の蓄積は、レポーター色素の蛍光増強をモニタリングすることによって直接検出する。プローブがインタクトな場合、クエンチャー色素に対してレポーター色素が近いことによりレポーター蛍光の抑制が生じる。ＰＣＲの間、目的の標的が存在する場合、このプローブは順方向プライマー部位と逆方向プライマー部位との間に特異的にアニールする。ＡｍｐｌｉＴａｑＴＭＧｏｌｄ  ＤＮＡポリメラーゼの５’−３’ヌクレオチド分解性（ｎｕｃｌｅｏｌｙｔｉｃ）活性は、プローブが標的にハイブリダイズする場合のみ、レポーターとクエンチャーとの間でプローブを切断する。次いで、プローブフラグメントを、標的から外し、そして鎖の重合を続ける。ＰＣＲの間、プローブの伸長を防ぐように、このプローブの３’末端をブロックする。このプロセスは全てのサイクルで生じ、そして産物の指数関数的な蓄積を妨害しない。ＲＮＡを、トリゾール方法を使用して調製し、そして混入したゲノムＤＮＡを除去するためにＤＮａｓｅで処理した。標準的な方法を使用してｃＤＮＡを合成した。逆転写酵素の非存在下におけるモックｃＤＮＡ合成は、コントロール遺伝子の検出可能なＰＣＲ増幅を有さないサンプルを生じ、これによりゲノムＤＮＡ混入の有効な除去を確証する。
【０７１３】
（実施例２：インサイチュ分析を用いた組織分布）
インサイチュ分析のために、種々の組織（例えば、正常な結腸、胸部、肺、および卵巣正常組織、ならびに結腸、胸部、肺および卵巣の腫瘍、肝臓への転移性結腸、ならびに脈管形成性組織）を、最初にドライアイス上で凍結させた。これらの組織の１０μｍ厚さの切片を、ＤＥＰＣ処理した１×リン酸緩衝化生理食塩水中の４％ホルムアルデヒドで室温にて１０分間後固定（ｐｏｓｔｆｉｘ）し、その後、ＤＥＰＣ  １×リン酸緩衝化生理食塩水中で２回および０．１Ｍトリエタノールアミン−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中で１回リンスした。０．２５％無水酢酸−０．１Ｍトリエタノールアミン−ＨＣｌ中で１０分間インキュベートした後、切片をＤＥＰＣ  ２×ＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ＋０．０１５Ｍクエン酸ナトリウムである）中でリンスした。次いで、組織を一連のエタノール洗浄液に通して脱水し、１００％クロロホルム中で５分間インキュベートし、次いで、１００％エタノール中で１分間および９５％エタノール中で１分間リンスし、そして風乾させた。
【０７１４】
ハイブリダイゼーションを、３５Ｓ−放射標識（５×１０７ｃｐｍ／ｍｌ）ｃＲＮＡプローブを用いて実施した。プローブを、６００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％剪断サケ精子ＤＮＡ、０．０１％酵母ｔＲＮＡ、０．０５％酵母総ＲＮＡ  Ｘ１型、１×デンハルト溶液、５０％ホルムアミド、１０％デキストラン硫酸、１００ｍＭジチオトレイトール、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、および０．１％チオ硫酸ナトリウムを含む溶液の存在下で、５５℃にて１８時間インキュベートした。
【０７１５】
ハイブリダイゼーション後、スライドを、２×ＳＳＣで洗浄した。次いで、切片を、３７℃にて、ＴＮＥ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む溶液）中で１０分間、１ｍｌあたり１０μｇのＲＮａｓｅ  Ａを含むＴＮＥ中で３０分間、そして最後にＴＮＥ中で１０分間、順次インキュベートした。次いで、スライドを、室温にて２×ＳＳＣでリンスし、５０℃にて１時間、２×ＳＳＣで洗浄し、５５℃にて１時間、０．２×ＳＳＣで洗浄し、そして６０℃にて１時間、０．２×ＳＳＣで洗浄した。次いで、切片を、連続エタノール−０．３Ｍ酢酸ナトリウム濃縮物を通して迅速に脱水し、その後、風乾し、そしてＫｏｄａｋ  Ｂｉｏｍａｘ  ＭＲ科学的画像化フィルムに２４時間にわたって露光し、続いてＮＢ−２写真乳剤（ｐｈｏｔｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）に浸し、そして４℃にて７日間曝露し、その後現像し、そして対比染色した。
【０７１６】
（等価物）
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または慣用的にすぎない実験法を使用してこれらの等価物を確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【配列表】
2006517788000001.app