(57)【要約】【化１】2006500390.tif 000068  炎症性およびアレルギー障害の処置のためのヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしての式（Ｉ）の（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（ピペラジニル）−メタノン誘導体および関連化合物（Ｉ）、ここでＢおよびＢ１はＣであるか、またはＢおよびＢ１の最高１つはＮであることができ；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ２であり（ここでＲ２はＨまたはＣ１−４アルキルである）；ＺはＯまたはＳであり；Ｒ８はＨであり、そしてＲ９は（ＩＩ）であり、ここでＲ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらの結合のＮと一緒に（ＩＩＩ）を形成し；ｎは１または２であり；ｍは１または２であり；ｎ＋ｍは２または３であり；他の置換基は請求項１に定義されているとおりである。
2006500390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006500390.tif 000059
式中、
ＢおよびＢ１はＣであるか、またはＢおよびＢ１の最高１つはＮであることができ；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲｚであり、ここでＲｚはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ８はＨであり、そしてＲ９は
【化２】
2006500390.tif 000060
であり、ここでＲ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９はそれらの結合しているＮと一緒になって
【化３】
2006500390.tif 000061
ｎは１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｎ＋ｍは２または３である
を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｋ（ここでＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒｋ（ここでＲｔはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｐ）−Ｃ１−４アルキル（ここでｐは０、１または２である）、ニトロ、−ＮＲｌＲｍ（ここでＲｌおよびＲｍはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｌおよびＲｍはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成する）、−ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｌＲｍ、シアノまたはフェニルであり、ここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ３、−（ＣＯ）ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＯＲｒ、−ＣＨ２ＮＲｐＲｑまたは−ＣＨ２ＯＲｒであり；ここでＲｐ、ＲｑおよびＲｒはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−２アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｐおよびＲｑはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｒａ、−ＲｂＲａ、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒａまたは−Ｒｅ−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、ここでＲａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−７複素環式基またはフェニルであり、ここでＣ４−７複素環式基は１つの炭素原子に結合し、そしてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルの１つを含み、そして場合によりさらなるＮＨまたはＮＣ１−６アルキルを５もしくは６もしくは７員の環に含んでいてもよく、ここでＲｂはＣ１−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、ここでＲｅはＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、ここでＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ７は隣接するＲ４ならびにそれらの結合の炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５、６もしくは７員の複素環式環を形成することができ、そして場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし；
Ｎに隣接するＲ４はＨ以外である場合、Ｎに隣接するＲ６はＨでなければならず、そしてＲ４およびＲ６の一方がメチルであり且つ他方が水素である時、Ｒ２はベンゾイルであることはできない、
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容され得る塩およびエステル。
【請求項２】
ＢおよびＢ１がＣであり、またはＢ１がＮであることができる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＢおよびＢ１がＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＮＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０がＨまたはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であり、そしてｍが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、Ｏシクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ベンジル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ピロリジン−１−イル、−イミダゾリジン−１−イル、−ピラゾリジン−１−イル、−ピペリジン−１−イル、−ピペラジン−１−イル、−モルホリン−４−イル、−チオモルホリン−４−イル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ピロリジン−１−イル、−ＳＯ２イミダゾリジン−１−イル、−ＳＯ２ピラゾリジン−１−イル、−ＳＯ２ピペリジン−１−イル、−ＳＯ２ピペラジン−１−イル、−ＳＯ２モルホリン−４−イル、−ＳＯ２チオモルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＮおよびフェニルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロ、フルオロおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
１または２個のＲ２が水素ではない請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｃ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ２Ｏシクロヘキシル、
ｄ）シアノ、
ｅ）トリフルオロメチル、
ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｇ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯフェニル、−ＣＯＯベンジル、
ｈ）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨフェニル、−ＣＨ２ＮＨベンジル、−ＣＨ２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２モルホリン−４−イル、−ＣＨ２チオモルホリン−４−イル、
ｉ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ２Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２Ｏベンジルおよび−ＣＨ２ＯＣＨ２シクロプロピル、
からなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である請求項１に記載の化合物。  
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６がＨおよびメチルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が
ａ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
ｂ）シアノ、
ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、
ｅ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ｔ−ブチル、
ｆ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
ｇ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏシクロヘキシル、
ｈ）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、−ＣＨ２ピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾリジニル、−ＣＨ２ピラゾリジニル、−ＣＨ２ピペリジニル、−ＣＨ２ピペラジニル、−ＣＨ２モルホリニル、−ＣＨ２チオモルホリニル、
ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イル、−ＣＨ２ＣＨ２チオモルホリン−４−イル、
ｊ）フェニル、ベンジル、フェネチルおよびベンジルオキシメチル、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７がＨ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が隣接するＲ４ならびにそれらの結合の炭素および窒素を一緒になって、ピロリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，５−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が隣接するＲ４ならびにそれらの結合の炭素および窒素を一緒になって、ピロリジン−１，２−イルおよびピペリジン−１，２−イルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
実施例                                  化合物
１      （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−          イル）−メタノン；
２      （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−          イル）−メタノン；
３      （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−          イル）−メタノン；
４      （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼ          パン−１−イル）−メタノン；
５      １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
６      （５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
７      （５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−
イル）−メタノン；
８      （５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
９      （５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１０      （５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１１      （５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１２      （５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１３      ５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−
メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
１４      （６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１５      （６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ピペラジン−１−イル−メタノン；
１６      （６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１７      ６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−
アミド；
１８      （５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１９      （５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ピペラジン−１−イル−メタノン；
２０      （４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２１      （４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２２      （４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２３      （４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−
イル）−メタノン；
２４      ４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
２５      ５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
２６      （５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２７      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２８      ピペラジン−１−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２９      （５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）メタノン；
３０      （４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
３１      （５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−
１−イル−メタノン；
３２      （５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３３      ５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
３４      （３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３５      ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノン；
３６      （７−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３７      （５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３８      （４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３９      ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノン；
４０      （５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；    
４１      （４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４２      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
４３      （４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４４      （４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
４５      Ｃ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｃ−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
実施例                                  化合物
４６      （４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４７      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
４８      （５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
４９      （５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
実施例                                  化合物
５０      （５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５１      （４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５２      （５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５３      （５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５４      （５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５５      （５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５６      （６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５７      （５，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５８      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−メタノン；
５９      （５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
６０      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−
ベンゾチアゾール−２−イル）メタノン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）：
【化４】
2006500390.tif 000062
式中、
ＢおよびＢ１はＣであるか、またはＢおよびＢ１の最高１つはＮであることができ；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲｚであり、ここでＲｚはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ８はＨであり、そしてＲ９は
【化５】
2006500390.tif 000063
であり、ここでＲ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９はそれらの結合しているＮと一緒になって
【化６】
2006500390.tif 000064
ｎは１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｎ＋ｍは２または３である
を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｋ（ここでＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒｋ（ここでＲｔはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｐ）−Ｃ１−４アルキル（ここでｐは０、１または２である）、ニトロ、−ＮＲｌＲｍ（ここでＲｌおよびＲｍはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｌおよびＲｍはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成する）、−ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｌＲｍ、シアノまたはフェニルであり、ここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ３、−（ＣＯ）ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＯＲｒ、−ＣＨ２ＮＲｐＲｑまたは−ＣＨ２ＯＲｒであり；ここでＲｐ、ＲｑおよびＲｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−２アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｐおよびＲｑはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｒａ、−ＲｂＲａ、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒａまたは−Ｒｅ−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、ここでＲａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−７複素環式基またはフェニルであり、ここでＣ４−７複素環式基は１つの炭素原子に結合し、そしてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルの１つを含み、そして場合によりさらなるＮＨまたはＮＣ１−６アルキルを５もしくは６もしくは７員の環に含んでいてもよく、ここでＲｂはＣ１−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、ここでＲｅはＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、ここでＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ７は隣接するＲ４ならびにそれらの結合の炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５、６もしくは７員の複素環式環を形成することができ、そして場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし；
Ｎに隣接するＲ４はＨ以外である場合、Ｎに隣接するＲ６はＨでなければならず、そしてＲ４およびＲ６の一方がメチルであり且つ他方が水素である時、Ｒ２はベンゾイルであることはできない、
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容され得る塩およびエステルを含む製薬学的組成物。
【請求項２３】
Ｈ４媒介型疾患または状態の処置または予防が必要な患者に有効量の式（Ｉ）
【化７】
2006500390.tif 000065
式中、
ＢおよびＢ１はＣであるか、またはＢおよびＢ１の最高１つはＮであることができ；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲｚであり、ここでＲｚはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ８はＨであり、そしてＲ９は
【化８】
2006500390.tif 000066
であり、ここでＲ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９はそれらの結合しているＮと一緒になって
【化９】
2006500390.tif 000067
ｎは１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｎ＋ｍは２または３である
を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｋ（ここでＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒｋ（ここでＲｔはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｐ）−Ｃ１−４アルキル（ここでｐは０、１または２である）、ニトロ、−ＮＲｌＲｍ（ここでＲｌおよびＲｍはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｌおよびＲｍはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成する）、−ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｌＲｍ、シアノまたはフェニルであり、ここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ３、−（ＣＯ）ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＯＲｒ、−ＣＨ２ＮＲｐＲｑまたは−ＣＨ２ＯＲｒであり；ここでＲｐ、ＲｑおよびＲｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−２アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｐおよびＲｑはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｒａ、−ＲｂＲａ、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒａまたは−Ｒｅ−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、ここでＲａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−７複素環式基またはフェニルであり、ここでＣ４−７複素環式基は１つの炭素原子に結合し、そしてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルの１つを含み、そして場合によりさらなるＮＨまたはＮＣ１−６アルキルを５もしくは６もしくは７員の環に含んでいてもよく、ここでＲｂはＣ１−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、ここでＲｅはＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、ここでＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはＲ７は隣接するＲ４ならびにそれらの結合の炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５，６もしくは７員の複素環式環を形成することができ、そして場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし；
Ｎに隣接するＲ４はＨ以外である場合、Ｎに隣接するＲ６はＨでなければならず、そしてＲ４およびＲ６の一方がメチルであり且つ他方が水素である時、Ｒ２はベンゾイルであることはできない、
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容され得る塩およびエステルを含有する製薬学的組成物を投与する工程を含んでなるＨ４媒介型疾患または状態の処置または予防方法。
【請求項２４】
Ｈ４媒介型疾患または状態が炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー障害、アレルギー性鼻炎、皮膚障害、自己免疫疾患、リンパ性障害、アテローム硬化症および免疫欠損障害からなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｈ４媒介型疾患または状態が癌または皮癬にかかった皮膚から選択され、そして化合物が投与され、および補助剤である請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な製薬学的に活性な縮合複素環式化合物、およびヒスタミンＨ４受容体により媒介される障害および状態を処置または予防するためのそれらの使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒスタミンはホルモンとして最初に同定され（非特許文献１）、それ以降、Ｈ１受容体を介する炎症性の「トリプルレスポンス」（非特許文献２）、Ｈ２受容体を介する胃酸分泌（非特許文献３）およびＨ３受容体を介する中枢神経系における神経伝達物質の放出（非特許文献４）を含め、種々の生理学的プロセスに主要な役割を果たすことが示されてきた（総説に関しては非特許文献５を参照にされたい）。すべての３種のヒスタミン受容体サブタイプは、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員であることが示された（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。しかし未だにその受容体が同定されていない、報告されたヒスタミンのさらなる機能がある。例えば１９９４年に、Ｒａｉｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．はヒスタミンおよびＲ−α−メチルヒスタミンがヒトの好酸球でのカルシウムの流動化を活性化できることを証明した（非特許文献９）。これらの応答はＨ３受容体アンタゴニストのチオペラミドにより遮断された。しかしＲ−α−メチルヒスタミンはヒスタミンよりも有意に効力が低く、これは既知のＨ３受容体サブタイプの関与と一致しない。ゆえにＲａｉｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．は、非Ｈ１、非Ｈ２および非Ｈ３である好酸球上の新規ヒスタミン受容体の存在を仮定した。最新では、幾つかのグループ（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）が第４のヒスタミン受容体のサブタイプであるＨ４受容体を同定し、そして特性決定した。この受容体は、ヒスタミンＨ３受容体と約４０％の相同性を有する３９０アミノ酸の７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体である。主に脳に位置するＨ３受容体とは対照的に、Ｈ４受容体はＭｏｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（上記を参照にされたい）により報告されたような、細胞の中でも好中球およびマスト細胞で高レベルに発現される。
【０００３】
炎症性応答を誘導する結果（ｅｖｅｎｔｓ）には、物理的刺激（外傷を含む）、化学的刺激、感染および異物の侵入を含む。炎症性応答は疼痛、高体温、赤熱状態、腫張、機能低下またはこれらの組み合わせを特徴とする。アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム硬化症、および慢性関節リウマチおよび狼瘡を含む自己免疫疾患のような多くの状態は、過剰な、または長期の炎症が特徴である。白血球集合（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）の阻害は、重要な治療的価値を提供することができる。炎症性疾患または炎症が媒介する疾患または状態には、限定するわけではないが急性の炎症、アレルギー性の炎症および慢性の炎症を含む。
【０００４】
マスト細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）は、ヒスタミンが調節する蕁麻疹および発赤反応を初期の特徴とし得る炎症性応答を導く。広い種々の免疫学的（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫学的（例えば化学的）刺激は、マスト細胞の活性化、集合および脱顆粒を引き起こすことができる。マスト細胞の活性化はアレルギー性（Ｈ１）炎症応答を開始し、これは次いで炎症応答にさらに貢献する他のエフェクター細胞の集合を引き起こす。ヒスタミンＨ２受容体は胃酸の分泌を調節し、そしてヒスタミンＨ３受容体は中枢神経系における神経伝達物質の放出に影響する。
【０００５】
炎症を主題とする教科書の例には、非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８を含む。
【参考文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇ．Ｂａｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｈ．Ｄａｌｅ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ）１９１０，４１：１９−５９
【非特許文献２】Ａ．Ｓ．Ｆ．Ａｓｈ  ａｎｄ  Ｈ．Ｏ．Ｓｃｈｉｌｄ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６，２７：４２７−４３９
【非特許文献３】Ｊ．Ｗ．Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９７２，２３６：３８５−３９０
【非特許文献４】Ｊ．−Ｍ．Ａｒｒａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０２：８３２−８３７
【非特許文献５】Ｓ．Ｊ．Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７，４９（３）：２５３−２７８
【非特許文献６】Ｉ．Ｇａｎｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８：４２９−４３３
【非特許文献７】Ｔ．Ｗ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５５（６）：１１０１−１１０７
【非特許文献８】Ｍ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８：１１５１５−１１５１９
【非特許文献９】Ｄ．Ｇ．Ｒａｉｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９４，１４９：１５０６−１５１１
【非特許文献１０】Ｔ．Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（４７）：３６７８１−３６７８６
【非特許文献１１】Ｃ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）：４２０−４２６
【非特許文献１２】Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）：４２７−４３３
【非特許文献１３】Ｙ．Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）：４３４−４４１
【非特許文献１４】Ｍｏｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６（３）：１０５８−１０６６
【非特許文献１５】Ｊ．Ｉ．Ｇａｌｌｉｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｓｙｎｄｅｒｍａｎ、炎症：基本的原理および臨床的相関（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ）、第３版、（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア、１９９９）
【非特許文献１６】Ｖ．Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ，Ｊ．Ｊａｋｕｂｏｖｓｋｙ  ａｎｄ  Ｉ．Ｈｕｌｉｎ、「炎症および熱（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｅｖｅｒ）」、疾患の異常生理学の原理（Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（医学生のための教科書、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５）
【非特許文献１７】Ｃｅｃｉｌ  ｅｔ  ａｌ．、医学の教科書（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１８版（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８８）
【非特許文献１８】ステッドマン医学大辞典
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2006500390.tif 000003
【０００９】
式中、
ＢおよびＢ１はＣであるか、またはＢおよびＢ１の最高１つはＮであることができ；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲｚであり、ここでＲｚはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ８はＨであり、そしてＲ９は
【００１０】
【化２】
2006500390.tif 000004
【００１１】
であり、ここでＲ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９はそれらの結合しているＮと一緒になって
【００１２】
【化３】
2006500390.tif 000005
【００１３】
ｎは１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｎ＋ｍは２または３である
を形成し；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｋ（ここでＲｋはＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒｋ（ここでＲｔはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｐ）−Ｃ１−４アルキル（ここでｐは０、１または２である）、ニトロ、−ＮＲｌＲｍ（ここでＲｌおよびＲｍはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｌおよびＲｍはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成する）、−ＳＯ２ＮＲｌＲｍ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｌＲｍ、シアノまたはフェニルであり、ここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ３、−（ＣＯ）ＮＲｐＲｑ、−（ＣＯ）ＯＲｒ、−ＣＨ２ＮＲｐＲｑまたは−ＣＨ２ＯＲｒであり；ここでＲｐ、ＲｑおよびＲｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−２アルキル（Ｃ３−６シクロアルキル）、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲｐおよびＲｑはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は−Ｒａ、−ＲｂＲａ、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒａまたは−Ｒｅ−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、ここでＲａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−７複素環式基またはフェニルであり、ここでＣ４−７複素環式基は１つの炭素原子に結合し、そしてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルの１つを含み、そして場合によりさらなるＮＨまたはＮＣ１−６アルキルを５もしくは６もしくは７員の環に含んでいてもよく、ここでＲｂはＣ１−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、ここでＲｅはＣ２−８アルキレンまたはＣ２−８アルケニレンであり、ここでＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ７は隣接するＲ４ならびにそれらの結合の炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５、６もしくは７員の複素環式環を形成することができ、そして場合により且つ独立してＣ１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよく、ただし；
Ｎに隣接するＲ４はＨ以外である場合、Ｎに隣接するＲ６はＨでなければならず、そしてＲ４およびＲ６の一方がメチルであり且つ他方が水素である時、Ｒ２はベンゾイルであることはできない、
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容され得る塩およびエステルを特徴とする。
【００１４】
また、本発明は、そのような化合物を含有する製薬学的組成物およびＨ４媒介型疾患および状態、特にＨ４受容体の拮抗作用が望ましい疾患および状態の処置または予防におけるそのような組成物の使用法を特徴とする。
詳細な説明
好ましくはＢおよびＢ１はＣであり、またはＢ１はＮであることができる。
【００１５】
最も好ましくはＢおよびＢ１はＣである。
【００１６】
好ましくはＹはＮＨである。
【００１７】
好ましくはＺはＯである。
【００１８】
好ましくはＲ１０はＨまたはメチルである。
【００１９】
好ましくはｎは１であり、そしてｍは１である。
【００２０】
好ましくはＲ２はＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ベンジル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＣＨ３ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ピロリジン−１−イル、−イミダゾリジン−１−イル、−ピラゾリジン−１−イル、−ピペリジン−１−イル、−ピペラジン−１−イル、−モルホリン−４−イル、−チオモルホリン−４−イル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ピロリジン−１−イル、−ＳＯ２イミダゾリジン−１−イル、−ＳＯ２ピラゾリジン−１−イル、−ＳＯ２ピペリジン−１−イル、−ＳＯ２ピペラジン−１−イル、−ＳＯ２モルホリン−４−イル、−ＳＯ２チオモルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＮおよびフェニルからなる群から独立して選択される。
【００２１】
最も好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロ、フルオロおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される。さらに最も好ましくは１または２個のＲ２は水素ではない。
【００２２】
好ましくはＲ３およびＲ４は
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｃ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシル、−ＣＨ２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ２Ｏシクロヘキシル、
ｄ）シアノ、
ｅ）トリフルオロメチル、
ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｇ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯフェニル、−ＣＯＯベンジル、
ｈ）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨフェニル、−ＣＨ２ＮＨベンジル、−ＣＨ２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２モルホリン−４−イル、−ＣＨ２チオモルホリン−４−イル、
ｉ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ２Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２Ｏベンジルおよび−ＣＨ２ＯＣＨ２シクロプロピル、
からなる群から独立して選択される。
【００２３】
最も好ましくは、Ｒ３およびＲ４は独立してＨまたは−ＣＨ３である。  
【００２４】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６はＨおよびメチルからなる群から独立して選択される。
【００２５】
最も好ましくは、Ｒ５およびＲ６はＨである。
【００２６】
最も好ましくは、Ｒ７は
ａ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
ｂ）シアノ、
ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）、
ｅ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ｔ−ブチル、
ｆ）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
ｇ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏシクロヘキシル、
ｈ）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、−ＣＨ２ピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾリジニル、−ＣＨ２ピラゾリジニル、−ＣＨ２ピペリジニル、−ＣＨ２ピペラジニル、−ＣＨ２モルホリニル、−ＣＨ２チオモルホリニル、
ｉ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ２ＣＨ２モルホリン−４−イル、−ＣＨ２ＣＨ２チオモルホリン−４−イル、
ｊ）フェニル、ベンジル、フェネチルおよびベンジルオキシメチル、
からなる群から選択される。
【００２７】
最も好ましくは、Ｒ７はＨ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００２８】
好適なＲ７は隣接するＲ４ならびにそれらの結合の炭素および窒素を一緒になって、ピロリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，５−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルである。
【００２９】
最も好適なＲ７は隣接するＲ４ならびにそれらの結合の炭素および窒素を一緒になって、ピロリジン−１，２−イルおよびピペリジン−１，２−イルである。
【００３０】
「その製薬学的に許容され得る塩およびエステル」とは、製薬化学者に明白な本発明の化合物の塩およびエステル形を指し、すなわち非毒性のものであり、しかも本発明の該化合物の薬物動態学的特性に好ましく影響を及ぼすものである。好ましい薬物動態学的特性を有するそれら化合物は製薬化学者には明白であり、すなわち非毒性であり、しかも十分な嗜好性、吸収、分布、代謝および排出を提供する薬物動態学的特性を有するものである。選択においても重要な、より現実的な性質の他の因子は、原料の経費、結晶化の容易さ、収量、安定性、吸湿性、および生成したバルク薬剤の流動性である。さらにカルボン酸塩の許容される得る塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムを含む。適当なカチオン性塩の例には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸および糖酸を含む。適当なエステルの例には、１以上のカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフリ−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ウロキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルに置換されているようなエステルを含む。
【００３１】
条件は、各条件の特定を満たす少なくとも１つの化合物に活性が見いだせなかったことに基づく。
【００３２】
式Ｉの好適な化合物は、実施例１〜４５およびスキーム１〜４に記載のように製造され、そして
実施例                                  化合物
１      （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−          イル）−メタノン；
２      （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−          イル）−メタノン；
３      （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−          イル）−メタノン；
４      （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼ          パン−１−イル）−メタノン；
５      １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アゾ−
ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
６      （５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
７      （５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−
イル）−メタノン；
８      （５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
９      （５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１０      （５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１１      （５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１２      （５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１３      ５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−
メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
１４      （６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１５      （６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ピペラジン−１−イル−メタノン；
１６      （６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１７      ６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−
アミド；
１８      （５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１９      （５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ピペラジン−１−イル−メタノン；
２０      （４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２１      （４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２２      （４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２３      （４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−
イル）−メタノン；
２４      ４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
２５      ５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
２６      （５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２７      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２８      ピペラジン−１−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２９      （５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）メタノン；
３０      （４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
３１      （５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−
１−イル−メタノン；
３２      （５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３３      ５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
３４      （３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３５      ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノン；
３６      （７−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３７      （５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３８      （４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３９      ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノン；
４０      （５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；    
４１      （４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４２      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
４３      （４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４４      （４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
４５      Ｃ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｃ−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミン；
からなる群から選択される。
【００３３】
さらに好適な式Ｉの化合物は、スキーム１〜３に概説する合成法に従い製造され、そして：
実施例                                  化合物
４６      （４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４７      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
４８      （５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
４９      （５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
からなる群から選択される。
【００３４】
他の好適な式Ｉの化合物は、スキーム１〜３に概説する合成法に従い製造され、そして：
実施例                                  化合物
５０      （５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５１      （４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５２      （５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５３      （５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５４      （５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５５      （５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５６      （６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５７      （５，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５８      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−メタノン；
５９      （５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
６０      （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−
ベンゾチアゾール−２−イル）メタノン；
からなる群から選択される。
【００３５】
以下の用語は本開示を通して以下に、そしてそれらの慣用法により定義する。
【００３６】
「アルキル」は、ラジカル基を形成するために少なくとも１つの水素が除去された直鎖および分岐炭化水素を含む。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。アルキルはシクロアルキルを含まない。
【００３７】
「アルケニル」には、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を持つ上記の直鎖および分岐炭化水素ラジカルを含む。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニル等を含む。アルケニルはシクロアルケニルを含まない。
【００３８】
「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残りに連結する末端の酸素を持つ直鎖もしくは分岐アルキル基を含む。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等を含む。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似し、アルコキシの末端の酸素原子をそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置換する。
【００３９】
「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。
【００４０】
「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、そして好ましくはフルオロまたはクロロを含む。
【００４１】
「患者」または「個体」には、関連する疾患または状態の観察、実験、処置または防止が必要なヒトおよび動物（イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類）のような哺乳動物を含む。好ましくは患者はヒトである。
【００４２】
「組成物」には特定成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含む。
【００４３】
上記の化合物は、当該技術分野の範囲内であり、かつ／または以下のスキームおよび実施例に記載する方法に従い作成することができる。本明細書に記載する種々の化合物を得るために、最終的な所望の置換基を持つ出発材料を適切に保護し、または保護することなく反応スキームを通して利用することができる。あるいは最終的な所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して適切な基を持つことができ、そして所望の置換基に適切に置き換えることができる適当な基を採用することが必要かもしれない。
【００４４】
【化４】
2006500390.tif 000006
【００４５】
スキーム１に関して、次の注記および追加が開示される。出発材料およびＨＮＲ８Ｒ９は市販されているか、またはその合成は当該技術の範囲内である。
【００４６】
【化５】
2006500390.tif 000007
【００４７】
スキーム２に関して、次の注記および追加が開示される。出発材料およびＨＮＲ８Ｒ９は市販されているか、またはその合成は当該技術の範囲内である。出発材料は縮合されてベンズイミダゾールＡ２を生じる。ベンズイミダゾールＡ２の塩素原子は縮合により２級アミンに置き換えられ、同時に加水分解で化合物Ｂ２を生じる。化合物Ｂ２の良好な収量は、穏やかな水性塩基が縮合および加水分解反応に使用された場合に得ることができる。適当な穏やかな水性塩基には、２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３、２Ｎ  ＮａＨＣＯ３、０．１Ｎ  ＮａＯＨ等である。
【００４８】
【化６】
2006500390.tif 000008
【００４９】
スキーム３に関して、次の注記および追加が開示される。出発材料およびＨＮＲ８Ｒ９は市販されているか、またはその合成は当該技術の範囲内である。
【００５０】
【化７】
2006500390.tif 000009
【００５１】
スキーム４に関して、次の注記および追加が開示される。出発材料は縮合されてベンズイミダゾールＡ２を生じる。ベンズイミダゾールＡ２の塩素原子は縮合により２級アミンに置き換えられ、同時に１級アミンを用いたアミノリシスで化合物Ｂ２を形成する。化合物Ｂ２の良好な収量は、２級アミンが１級アミンの前に加えられるべきである。
【００５２】
数種の白血球およびマスト細胞を含む免疫細胞中でのＨ４受容体の発現は、免疫学的および炎症性障害（アレルギー性、慢性または急性の炎症のような）の範囲で受容体を重要な治療的介入の標的として確立する。具体的にＨ４受容体リガンドは種々の哺乳動物疾患の状態を処置または防止するために有用となることが期待される。
【００５３】
このように本発明に従い、開示される化合物（Ｈ４受容体のアンタゴニストの場合）および組成物は、以下の状態および疾患に付随する症状の改善、処置および防止に有用である：炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、アレルギー性鼻炎、皮膚障害、自己免疫疾患、リンパ性障害、アテローム硬化症および免疫欠損障害。開示する化合物は化学療法または皮癬にかかった皮膚における補助剤としても有用となり得る。
【００５４】
本発明の観点には（ａ）式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載する１以上の好適な化合物、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物；（ｂ）（１）式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物、および（２）Ｈ４媒介型疾患または状態の処置または防止のための該組成物の投与に関する使用説明を含んでなる包装された薬剤を含む。
【００５５】
また本発明は患者のＨ４媒介型状態を処置する方法を提供し、該方法は患者に式（Ｉ）の化合物および他の開示した、もしくは好適な化合物を含んでなる製薬学的に有効量の組成物を投与することを含んでなる。例えば本発明は患者のＨ４媒介型状態を処置する方法を特徴とし、該方法は患者に製薬学的に有効なＨ４拮抗量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる。
【００５６】
アンタゴニストの効果は、逆アゴニストにより生じることもできる。逆アゴニズムは構成的活性を表す受容体を能動的に切る化合物の特性と説明する。構成的活性は、ヒトＨ４受容体を過剰に発現するようにされた細胞中で同定することができる。構成的活性はフォルスコリンのようなｃＡＭＰ刺激剤で処置した後にｃＡＭＰレベルを調査することにより、またはｃＡＭＰレベルに対して感受性のレポーター遺伝子を測定することにより測定することができる。Ｈ４受容体を過剰発現する細胞は、非発現細胞よりもフォルスコリン処置後に低いｃＡＭＰレベルを示す。Ｈ４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４発現細胞中のフォルスコリンで刺激されたｃＡＭＰレベルを用量依存的に下げる。逆Ｈ４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４発現細胞中のｃＡＭＰレベルを用量依存的に刺激する。Ｈ４アンタゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ４アゴニストが誘導するｃＡＭＰの阻害または逆Ｈ４アゴニストが誘導するｃＡＭＰの増加のいずれかを遮断する。
【００５７】
本発明のさらなる態様には、哺乳動物のヒスタミンＨ４受容体機能のインヒビター、インビボまたはインビトロでの炎症または炎症性応答のインヒビター、哺乳動物のヒスタミンＨ４受容体タンパク質の発現のモジュレーター、インビボまたはインビトロでの多形核白血球活性化のインヒビターである開示された化合物、または上記の組み合わせ、および開示された化合物の使用を含んでなる対応する処置、予防および診断法を含む。
【００５８】
当業者は既知の方法に従い、年齢、体重、全般的な健康状態、処置が必要な症状の種類、および他の薬物療法の存在といった要因を考慮して、患者に適切な投薬用量を決定することができる。一般に有効量は１日あたり０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．５から３００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、そして標準体重の成人に関する毎日の投薬用量は１０から５０００ｍｇの間である。カプセル、錠剤または他の製剤（液体およびフィルムコート錠剤のような）は、１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇのような０．５から２００ｍｇの間でよく、そして開示された方法に従い投与することができる。
【００５９】
単位剤形には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口溶液および懸濁液、および個々の用量に分割するために適合した容器に包装された非経口溶液を含む。また単位剤形は種々の投与法にも適合でき、それらには皮下インプラントのような放出制御製剤を含む。投与法には経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、嚢内、局所（液滴、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム）、および吸入（頬内または鼻噴霧）を含む。
【００６０】
非経口製剤には製薬学的に許容され得る水性または非水性溶液、懸濁液、分散物、懸濁液、乳液およびそれらの調製用の滅菌粉末を含む。担体の例には水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。流動性はレシチン、表面活性剤のようなコーディングの使用により、または適切な粒子サイズを維持することにより維持することができる。固体剤形用の担体には（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液抑制剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）潤滑剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）推進剤を含む。
【００６１】
化合物は保存、加湿、乳化および分配剤のような補助剤；パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗微生物剤；糖または塩化ナトリウムのような張性調節剤；モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収延長剤；および吸収強化剤を含んでもよい。
［実施例］
【００６２】
一般的実験：
ＮＭＲスペクトルはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかの分光計で得た。以下の
１Ｈ  ＮＭＲデータの形式は：テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールドでのケミカルシフト（多重項、Ｈｚでの結合定数Ｊ、積算）。  
【００６３】
マススペクトルは、示した正または負のいずれかの様式でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、  アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００ＭＳＤで得た。分子式について「計算される質量」は、化合物のモノアイソトピック質量である。
逆相ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ保持時間は、以下に記載する方法を使用して分で報告する。
装置：ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５
移動相：アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸、ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）
流速：２５ｍＬ／分
勾配：
１）０．０分        ２％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ  
２）１８．０分      ９８％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ）
温度：２５℃
波長：２５４および２２０ｎＭでの２重検出
順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー
順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、以下の市販されているプレパックカラムの１つを採用してイスコ（ＩＳＣＯ）  Ｆｏｘｙ２００またはイスコ  ＯＰＴＩＸ  １０Ｘシステムを使用して行った：バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）４０Ｓ（ＳｉＯ２  ４０ｇ）、バイオテージまたはイスコ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（ＳｉＯ２、１０ｇ、１２ｇ、３５ｇ、４０ｇまたは１２０ｇ）。    
【実施例１】
【００６４】
【化８】
2006500390.tif 000010
【００６５】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
一般手順１：
Ａ．２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。メチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１．６３ｍＬ、９．２２ミリモル）をフェニレンジアミン（１．０ｇ、９．２ミリモル）の溶液（３０ｍＬの酢酸中）に加え、次いでこれを室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、そして生成した沈殿を集めた。固体を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて１．９０ｇ（８８％）の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５Ｃｌ３Ｎ２の計算される質量，２３３．９５；検出  ｍ／ｚ，２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）の懸濁液（４．０ｍＬの３：１のアセトニトリル／水中）に、Ｎ−メチルピペラジン（０．９３ｍＬ、０．８４ミリモル）、続いて４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、そして次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０ｇ：４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して５４ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算される質量，２４４．１３；検出  ｍ／ｚ，２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３ＨＺ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．１，１４５．５，１４２．３，１３３．２，１２４，１，１２２，４，１２０．１，１１２．２，５５．０，５４．４，４６．０，４５．５，４２．３。
実施例１の別の調製（スキーム１）
Ａ．ベンズイミダゾール−２−カルボン酸。２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（６．７５ミリモル）を、熱湯（２５ｍＬ）を含むフラスコに加えた。２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）を、反応がｐＨ１０〜１２になるまで反応混合物に加え、次いでＫＭｎＯ４（〜１０ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を０．５時間還流させた。熱い溶液を濾過し、そして濾液を室温に冷却し、そして３Ｎ酢酸をｐＨが３〜４になるまで加えた。生成した白色沈殿を濾過により集め、そして水およびエーテルですすいで表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２の計算される質量，１６２．０４；検出  ｍ／ｚ，１６３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【００６６】
ジイソプロピルエチルアミン（２．２ミリモル）を、ベンズイミダゾール−２−カルボン酸（３．５９ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．００ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、３．００ミリモル）および１−メチルピペラジン（２．００ミリモル）の溶液（０．５ＭのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ついでこれを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を粘稠な油として得、これをシリカゲルで精製し（４０ｇ：３〜１０％メタノール（２Ｍ  ＮＨ３）／ジクロロメタン）、表題化合物を得た（１．６８ミリモル、４７％）。元素分析：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏについての計算値，Ｃ６３．９１，Ｈ６．６０，Ｎ２２．９３；実測値，Ｃ６３．７６，Ｈ６．７９，Ｎ２２．８７。このＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲデータは、上で調製したサンプルのデータと合致した。
【実施例２】
【００６７】
【化９】
2006500390.tif 000011
【００６８】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【００６９】
反応は２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、１００ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ、０．８４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１６ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出  ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３】
【００７０】
【化１０】
2006500390.tif 000012
【００７１】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【００７２】
反応は２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、１００ｍｇ、０．４２ミリモル）および２−メチルピペラジン（８４ｍｇ、０．８４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により５５ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算される質量，２４４．１３；検出  ｍ／ｚ，２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体混合物：１２．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，０．５Ｈ），３．２１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，０．５Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００７３】
【化１１】
2006500390.tif 000013
【００７４】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン。
【００７５】
反応は２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、１００ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＮ−メチルホモピペラジン（９６ｍｇ、０．８４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により２５ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出  ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００７６】
【化１２】
2006500390.tif 000014
【００７７】
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。
【００７８】
反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３ｍＬ）中の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、１００ｍｇ、０．４２ミリモル）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンジヒドロクロライド（１７２ｍｇ、０．８４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１０ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算される質量，２８４．１６；検出  ｍ／ｚ，２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例６】
【００７９】
【化１３】
2006500390.tif 000015
【００８０】
（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【００８１】
反応は、市販の５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０８ｍＬ、０．７５ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により６５ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算される質量，２７８．０９；検出  ｍ／ｚ，２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６の別の調製（スキーム１）
Ａ．（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール。３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５．６８ｇ）の混合物（４Ｎの４０ｍＬのＨＣｌ中）を、グリコール酸（７ｍＬ、７０％水溶液）で処理し、そして２時間還流した。混合物を冷却し、そして濾過した。次いで濾液を濃ＮＨ４ＯＨで中和し、そして生成した固体を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて表題の中間体を得た（６．５９ｇ）。この物質をさらに精製せずに工程Ｂで使用した。
Ｂ．５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸。２Ｎの炭酸ナトリウム（１１０ｍＬ）に懸濁した（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（３．８ｇ）の混合物を、ＫＭｎＯ４溶液（３１０ｍＬの水中の４．９３５ｇ）で処理した。生成した混合物を１００℃で２時間加熱し、そして濾過した。濾液を室温に冷却し、そして溶液を３Ｎの酢酸の添加を介して酸性ｐＨに調整して沈殿を生じた。固体物質を濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて表題の中間体（２．９１０ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく工程Ｃに使用した。
Ｃ．（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン（−１−イル）−メタノン。５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（０．１９７ｇ）（３ｍＬのＤＭＦ中）を、室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；０．１６３ｇ）で処理し、そして混合物を１時間撹拌した。生成した混合物をＮ−メチルピペラジン（０．１１１ｍＬ）で処理し、そして室温で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１０ｇ；０〜５％メタノール（２Ｍ  ＮＨ３）／ジクロロメタン）で精製して表題化合物を白色固体として得た（０．１６０ｇ）。ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲデータは上記のように調製した化合物と合致した。
【実施例７】
【００８２】
【化１４】
2006500390.tif 000016
【００８３】
（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。
【００８４】
反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で市販の５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）およびピペラジン（６４ｍｇ、０．７５ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１０ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏの計算される質量，２６４．０８；検出  ｍ／ｚ，２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８】
【００８５】
【化１５】
2006500390.tif 000017
【００８６】
（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【００８７】
反応は、市販の５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）および２−メチルピペラジン（７４ｍｇ、０．７４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により４１ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算される質量，２７８．０９；検出  ｍ／ｚ，２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体混合物：７．６１−７．５２（ｂ  ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，０．５Ｈ），３．２１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，０．５Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，３Ｈ）。
【実施例９】
【００８８】
【化１６】
2006500390.tif 000018
【００８９】
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．５，６−ジフルオロ−２−トリクロロ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン（１．００ｇ、６．９４ミリモル）を用いて一般手順１に記載のように行った。乾燥した沈殿物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、次いでヘキサン（３×１０ｍＬ）でトリチュレートして、８９０ｍｇ（４８％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３Ｃｌ３Ｆ２Ｎ２の計算される質量，２６９．９３；検出  ｍ／ｚ，２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．３，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３，１Ｈ）。
Ｂ．（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０８ｍＬ、０．７５ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により４２ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏの計算される質量，２８０．１１；検出  ｍ／ｚ，２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３１（ｂｍ，２Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【００９０】
【化１７】
2006500390.tif 000019
【００９１】
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【００９２】
反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ、０．７９ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により３１ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏの計算される質量，２９４．１３；検出  ｍ／ｚ，２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１１】
【００９３】
【化１８】
2006500390.tif 000020
【００９４】
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【００９５】
反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３７ミリモル）および２−メチルピペラジン（７４ｍｇ、０．３７ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により３０ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏの計算される質量，２８０．１１；検出  ｍ／ｚ，２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体混合物：１１．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｂｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，０．５Ｈ），３．０４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，０．５Ｈ），１．２０−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【００９６】
【化１９】
2006500390.tif 000021
【００９７】
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン。
【００９８】
反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＮ−メチルホモピペラジン（８４ｍｇ、０．７４ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により２９ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏの計算される質量，２９４．１３；検出  ｍ／ｚ，２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），７．４７−７．４０（ｂｍ，２Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１３】
【００９９】
【化２０】
2006500390.tif 000022
【０１００】
５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２，１］オクタ−３−イル）−アミド。
【０１０１】
反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３７ミリモル）および８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンジヒドロクロライド（１５７ｍｇ、０．７４ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により２５ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏの計算される質量，３２０．１４；検出  ｍ／ｚ，３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１４】
【０１０２】
【化２１】
2006500390.tif 000023
【０１０３】
（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、４−フルオロ−５−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１．００ｇ、６．２５ミリモル）を用いて一般手順１に記載のように行った。乾燥した沈殿物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、次いでヘキサン（３×１０ｍＬ）でトリチュレートして、１．０９ｇ（５９％）の６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３Ｃｌ４ＦＮ２の計算される質量，２８５．９０；検出  ｍ／ｚ，２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）。
Ｂ．（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０８ｍＬ、０．７０ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により５８ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＦＮ４Ｏの計算される質量，２９６．０８；検出  ｍ／ｚ，２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１−７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１５】
【０１０４】
【化２２】
2006500390.tif 000024
【０１０５】
（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。
【０１０６】
反応は、６−クロロ−５−フルオロ−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１４、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびピペラジン（（５９ｍｇ、０．７０ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により１０ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏの計算される質量，２８２．０７；検出  ｍ／ｚ，２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１６】
【０１０７】
【化２３】
2006500390.tif 000025
【０１０８】
（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン。
【０１０９】
反応は、６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１４、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ−メチルホモピペラジン（（７９ｍｇ、０．７０ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により２９ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦＮ４Ｏの計算される質量，３１０．１０；検出  ｍ／ｚ，３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１７】
【０１１０】
【化２４】
2006500390.tif 000026
【０１１１】
６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。
【０１１２】
反応は、６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１４、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３５ミリモル）および８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンジヒドロクロライド（１４９ｍｇ、０．７０ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により３５ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏの計算される質量，３３６．１２；検出  ｍ／ｚ，３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１８】
【０１１３】
【化２５】
2006500390.tif 000027
【０１１４】
（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．５−クロロ−６−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、５−クロロ−６−メチル−１，２−フェニレンジアミン（１．００ｇ、６．４１ミリモル）を用いて一般手順１に記載のように行った。乾燥した沈殿物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、次いでヘキサン（３×１０ｍＬ）でトリチュレートして、９５０ｍｇ（５３％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６Ｃｌ４Ｎ２の計算される質量，２８１．９３；検出  ｍ／ｚ，２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
Ｂ．（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、５−クロロ−６−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０８ｍＬ、０．７１ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により３６ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏの計算される質量，２９２．１１；検出  ｍ／ｚ，２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），７．７１−７．３２（ｂｍ，２Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１９】
【０１１５】
【化２６】
2006500390.tif 000028
【０１１６】
（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１１７】
反応は、５−クロロ−６−メチル−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１８、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびピペラジン（６０ｍｇ、０．７１ミリモル）を使用して一般手順２に記載のように行った。精製により８ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算される質量，２７８．０９；検出  ｍ／ｚ，２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７５−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２０】
【０１１８】
【化２７】
2006500390.tif 000029
【０１１９】
（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、２，３−ジアミノトルエン（１．１９ｇ、９．７４ミリモル）およびメチル−２，２，２−トクリクロロ酸イミデート（１．２０ｍＬ、９．７４ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。シリカゲル（４０ｇ；４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により８３０ｍｇ（３４％）の表題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７Ｃｌ３Ｎ２の計算される質量，２４７．９７；検出  ｍ／ｚ，２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）および２−メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により２７ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出  ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体混合物：１１．６１−１１．５８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，０．５Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０３，１２．６，１４．１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，３．５Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２１】
【０１２０】
【化２８】
2006500390.tif 000030
【０１２１】
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。
【０１２２】
反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２０、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により６７ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算される質量，２７２．１６；検出  ｍ／ｚ，２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１．５Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，１．５Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例２２】
【０１２３】
【化２９】
2006500390.tif 000031
【０１２４】
（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１２５】
反応は、４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２０、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により５１ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出  ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１．５Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，１．５Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２の別の調製（スキーム１）
Ａ．（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール。３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．７７ｇ、３０．８ミリモル）およびグリコール酸（５ｍＬ、７０％水溶液）の混合物（４Ｎの３０ｍＬのＨＣｌ中）を、１００℃で２時間加熱した。暖かい混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を濃ＮＨ４ＯＨで中和し、固体の形成をもたらし、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて０．９５ｇ（１９％）の表題の中間体を現した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏの計算される質量，１６２．０８；検出  ｍ／ｚ，１６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノン。（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（０．８４ｇ、５．１８ミリモル）の懸濁液（１０ｍＬの水中）に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。この混合物に０．１ＭのＫＭｎＯ４溶液（１．４ｇ、８．８ミリモル）を滴下した。この混合物を１００℃で２時間加熱し、そして次いで熱い間に濾過し、そして冷却した濾液を３Ｎ酢酸で酸性化した。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。粗酸（０．５６ｇ、６２％）をさらに精製することなくアミドカップリングに使用した。酸（１１１．６ｍｇ、０．６３ミリモル）の懸濁液（３ｍＬのＤＭＦ中）に、ＣＤＩ（１０８．９ｍｇ、０．６７ミリモル）を加え、この混合物を１時間撹拌した。次いでメチルピペラジンを加え（８０μＬ）、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１０ｇ；１〜８％メタノール（２Ｍ  ＮＨ３）／ジクロロメタン）で精製して、１２４．３ｍｇ（７６％）の白色固体を現した。ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲデータは、上で得た生成物に関するデータと合致した。
【実施例２３】
【０１２６】
【化３０】
2006500390.tif 000032
【０１２７】
（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。
【０１２８】
反応は４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２０、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）およびピペラジン（６９ｍｇ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により４ｍｇ（４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算される質量，２４４．１３；検出  ｍ／ｚ，２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１．５Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ）。
【実施例２４】
【０１２９】
【化３１】
2006500390.tif 000033
【０１３０】
４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。
【０１３１】
反応は４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２０、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンジヒドロクロライド（１７０ｍｇ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１６ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算される質量，２９８．１８；検出  ｍ／ｚ，２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体混合物：１１．６５−１１．４６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１．４Ｈ），２．６０（ｓ，１．６Ｈ），２．３４（ｍｍ，５Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２５】
【０１３２】
【化３２】
2006500390.tif 000034
【０１３３】
５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。
Ａ．５−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、３，４−ジアミノトルエン（１．３３ｇ、１０．８８ミリモル）およびメチル−２，２，２−トクリクロロ酸イミデート（１．３３ｍＬ、１０．８８ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。シリカゲル（４０ｇ；４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により９８０ｍｇ（３６％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７Ｃｌ３Ｎ２の計算される質量，２４７．９７；検出  ｍ／ｚ，２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンジヒドロクロライド（１７０ｍｇ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１２ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算される質量，２９８．１８；検出  ｍ／ｚ，２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，０．４５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｓ，０．５５Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２６】
【０１３４】
【化３３】
2006500390.tif 000035
【０１３５】
（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１３６】
反応は、５−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２５、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により３６ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出  ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２７】
【０１３７】
【化３４】
2006500390.tif 000036
【０１３８】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。
Ａ．２−トリクロロメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（１．０ｇ、５．６８ミリモル）およびメチル−２，２，２−トリクロロ酸イミデート（０．７０ｍＬ、５．６８ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。シリカゲル（４０ｇ；４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により９３０ｍｇ（５４％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ４Ｃｌ３Ｆ３Ｎ２の計算される質量，３０１．９４；検出  ｍ／ｚ，３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，０．５５Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，０．４５Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１．５Ｈ）。
Ｂ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。反応は、２−トリクロロメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０７ｍＬ、０．６６ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により４２ｍｇ（４１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算される質量，３１２．１２；検出  ｍ／ｚ，３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２８】
【０１３９】
【化３５】
2006500390.tif 000037
【０１４０】
ピペラジン−１−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。
【０１４１】
反応は、２−トリクロロメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２７、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３３ミリモル）およびピペラジン（５７ｍｇ、０．６６ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により６ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏの計算される質量，２９８．１０；検出  ｍ／ｚ，２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１．５Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２９】
【０１４２】
【化３６】
2006500390.tif 000038
【０１４３】
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（１．０ｇ、８．１２ミリモル）およびメチル−２，２，２−トクリクロロ酢酸イミデート（１．０ｍＬ、８．１２ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。生成した沈殿のトリチュレーションにより、１．２０ｇ（６０％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ４Ｃｌ３ＦＮ２の計算される質量，２５１．９４；検出  ｍ／ｚ，２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．２７，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．７９ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により２８ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ４Ｏの計算される質量，２６２．１２；検出  ｍ／ｚ，２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，０．５Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３０】
【０１４４】
【化３７】
2006500390.tif 000039
【０１４５】
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。
【０１４６】
反応は、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ、０．７９ミリモル）を使用して一般手順２に記載のように行った。精製により３０ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ４Ｏの計算される質量，２７６．１４；検出  ｍ／ｚ，２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３１】
【０１４７】
【化３８】
2006500390.tif 000040
【０１４８】
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。
【０１４９】
反応は、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびピペラジン（６８ｍｇ、０．７９ミリモル）を使用して一般手順２に記載のように行った。精製により７ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＦＮ４Ｏの計算される質量，２４８．１１；検出  ｍ／ｚ，２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３２】
【０１５０】
【化３９】
2006500390.tif 000041
【０１５１】
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１５２】
反応は、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）および２−メチルピペラジン（７９ｍｇ、０．７９ミリモル）を使用して一般手順２に記載のように行った。精製により１７ｍｇ（１７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ４Ｏの計算される質量，２６２．１２；検出  ｍ／ｚ，２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４５（ｂｒ  ｓ，Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５７−６．０３（ｍ，０．５Ｈ），５．９４−５．８９（ｍ，０．５Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，０．５Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【実施例３３】
【０１５３】
【化４０】
2006500390.tif 000042
【０１５４】
５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。
【０１５５】
反応は５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２９、工程Ａ，１００ｍｇ、０．３９ミリモル）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンジヒドロクロライド（１６８ｍｇ、０．７９ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１７ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏの計算される質量，３０２．１５；検出  ｍ／ｚ，３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例３４】
【０１５６】
【化４１】
2006500390.tif 000043
【０１５７】
（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．２−トリクロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。反応は、２，３−ジアミノピリジン（１．０ｇ、９．１６ミリモル）およびメチル−２，２，２−トリクロロ酸イミデート（１．１３ｍＬ、９．１６ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。シリカゲル（４０ｇ；６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により６００ｍｇ（２８％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４Ｃｌ３Ｎ３の計算される質量，２３４．９５；検出  ｍ／ｚ，２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−トリクロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．８６ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により２９ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏの計算される質量，２４５．１３；検出  ｍ／ｚ，２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．６３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３５】
【０１５８】
【化４２】
2006500390.tif 000044
【０１５９】
ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
一般手順３：
２−アミノフェノール（３００ｍｇ、２．７５ミリモル）、メチル２，２，２−トリメトキシアセテート（９０２ｍｇ、５．５０ミリモル）およびイッテルビウムトリフラート（１７０ｍｇ、０．２８ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのトルエン中）を加熱還流した。５時間後、混合物を冷却し、そして沈殿を集め、そして乾燥させた。粗固体をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、そしてＮ−メチルピペラジン（１．５ｍＬ、１３．７ミリモル）、続いて２−ヒドロキシピリジン（２６ｍｇ、０．２８ミリモル）を加えた。混合物を密閉管中で４時間、１２５℃に加熱した。生成した黄色溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１２ｇ：２％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、３２０ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算される質量，２４５．１２；検出  ｍ／ｚ，２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５６．１，１５４．６，１４９．９，１４０．１，１２７．１，１２５．３，１２１．３，１１１．５，５５．３，５４．６，４６．９，４５．９，４２．８。
【実施例３６】
【０１６０】
【化４３】
2006500390.tif 000045
【０１６１】
（７−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１６２】
反応順序は、２−アミノ−６−メチル−フェノール（３００ｍｇ、２．４３ミリモル）から出発して一般手順３に記載のように行った。精製により４１０ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算される質量，２５９．１３；検出  ｍ／ｚ，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５６．２，１５４．４，１５０．２，１３８．０，１３７．９，１２６．７，１２０．６，１１１．５，５５．４，５４．６，４６．９，４６．０，４２．８，２１．９。
【実施例３７】
【０１６３】
【化４４】
2006500390.tif 000046
【０１６４】
（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１６５】
反応順序は、２−アミノ−４−メチル−フェノール（３００ｍｇ、２．４３ミリモル）から出発して一般手順３に記載のように行った。精製により２１２ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算される質量，２５９．１３；検出  ｍ／ｚ，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５６．５，１５５．３，１５８．５，１４０．７，１３５．５，１２８．７，１２１．３，１１１．２，５５．７，５４．６９，４７．２，４６．３，４３．２，２１．８。
【実施例３８】
【０１６６】
【化４５】
2006500390.tif 000047
【０１６７】
（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１６８】
反応順序は、２−アミノ−３−メチル−フェノール（３００ｍｇ、２．４３ミリモル）から出発して一般手順３に記載のように行った。精製により２３０ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算される質量，２５９．１３；検出  ｍ／ｚ，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５６．７，１５４．６，１５０．１，１３９．９，１３２．３，１２７．２，１２６．０，１０９．１，５５．７，５４．９，４７．３，４６．３，４３．２，１６．８。
【実施例３９】
【０１６９】
【化４６】
2006500390.tif 000048
【０１７０】
ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．ベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチルエステル。２−アミノチオフェノール（１．７０ｍＬ、１５．９ミリモル）、メチル２，２，２−トリメトキシアセテート（３．９３ｇ、２３．９ミリモル）およびイッテルビウムトリフラート（６２０ｍｇ、１．５９ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのトルエン中）を加熱還流した。１．５時間後、混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗油をシリカゲル（４０ｇ：２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２，００ｇ（６６％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＮＯ２Ｓの計算される質量，１９３．０２；検出  ｍ／ｚ，１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２１６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６４．８２，１６２．５，１５６．９，１４０．７，１３１．９，１３１．４，１２８．６，１２６．５，５７．０。
Ｂ．ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１７１】
ベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．５２ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（０．２９ｍＬ、２．５９ミリモル）および２−ヒドロキシピリジン（５ｍｇ、０．０５ミリモル）の混合物（１．５ｍＬのトルエン中）を、電子レンジで１７０℃にて１０分間加熱した。生成した黄色い溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇ（１９％）の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６４．７，１５９．７，１５３．０，１３６．１，１２６．６，１２６．５，１２４．６，１２１．８，５５．５，５４．７，４６．４，４６．０，４３．５。
【実施例４０】
【０１７２】
【化４７】
2006500390.tif 000049
【０１７３】
（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン。（３，４−ジアミノ−フェニル）−フェニル−メタノン（４．２８ｇ、２０．１６ミリモル）およびグリコール酸（５ｍＬ、７０％水溶液）の混合物（４０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ中）を１００℃で２時間加熱した。暖かい混合物を水（３５０ｍＬ）に注ぎ、そして冷却した。濃ＮＨ４ＯＨを用いた中和により固体の形成をもたらし、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて４．９９ｇ（９８％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算される質量，２５２．０９；検出  ｍ／ｚ，２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ，４Ｈ）。
Ｂ．（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン（２．０ｇ、７．９ミリモル）の懸濁液（２５０ｍＬの水中）に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。混合物にＫＭｎＯ４（１．９ｇ、１２．０ミリモル）の０．１Ｍ溶液を滴下した。この混合物を１００℃にて２時間加熱し、そして次いで熱いまま濾過し、そして冷却した濾液を３Ｎ  酢酸で酸性化した。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。粗酸（０．６３ｇ、３０％）をさらに精製することなくアミドカップリングに使用した。酸（１２０．７ｍｇ。０．４５ミリモル）の懸濁液（３ｍＬのＤＭＦ中）に、ＣＤＩ（８２．３ｍｇ、０．５１ミリモル）を加え、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いでＮ−メチルピペラジンを加え（５５μＬ）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１０ｇ：１〜８％メタノール（２Ｍ  ＮＨ３）／ジクロロメタン）で精製して、７１．８ｍｇ（４５％）のオフホワイト色の固体を現した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算される質量，３４８．１６；検出  ｍ／ｚ，３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，０．５Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１．５Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４１】
【０１７４】
【化４８】
2006500390.tif 000050
【０１７５】
（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．（４−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は３−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（６４７ｍｇ、４．５２ミリモル）を用いて、一般手順１に記載のように行った。１．５時間後、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過により集めて１．０４ｍｇ（８６％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ４Ｃｌ４Ｎ２の計算される質量，２６９．９；検出  ｍ／ｚ，２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ．（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は４−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０４ｇ、３．８６ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．３９ｍＬ、４．２５ミリモル）を用いて、一般手順２に記載のように行った。精製により５９４ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算される質量，２７８．７４；検出  ｍ／ｚ，２７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．３−１１．１９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４２】
【０１７６】
【化４９】
2006500390.tif 000051
【０１７７】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。
Ａ．４−ニトロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１ｇ、６．５４ミリモル）を用いて、一般手順１に記載のように行った。１．５時間後、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過により集めて１．１８ｍｇ（６４％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２の計算される質量，２８０．４９；検出  ｍ／ｚ，２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。反応は４−ニトロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．１８ｍｇ、４．２０ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．７０ｍＬ、６．３０ミリモル）を用いて、一般手順２に記載のように行った。精製により８０１ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ３の計算される質量，２８９．２９；検出  ｍ／ｚ，２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６−１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４３】
【０１７８】
【化５０】
2006500390.tif 000052
【０１７９】
（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１８０】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン（６４０ｍｇ、２．２１ミリモル）の溶液（１：１のＴＨＦ／エタノール、１０ｍＬ、数滴の酢酸エチルを含む）に、１０％炭素担持パラジウム（６４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１気圧の水素下に７２時間置いた。生成した混合物は珪藻土を通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（４０ｇ：０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、５１９ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算される質量，２５９．３１；検出  ｍ／ｚ，２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．２１−１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４４】
【０１８１】
【化５１】
2006500390.tif 000053
【０１８２】
（４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
【０１８３】
（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４３；５０ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロエタン中）に、アセトン（０．０７ｍＬ、０．９６ミリモル）そして酢酸（１０滴）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０３ｍｇ、０．９６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で止めた。水性層をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で乾燥させ、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０ｇ：０〜１０％メタノール（２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、３５ｍｇの表題化合物（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算される質量，３０１．３９；検出  ｍ／ｚ，３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１１−１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【実施例４５】
【０１８４】
【化５２】
2006500390.tif 000054
【０１８５】
Ｃ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｃ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミン。
【０１８６】
５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）の懸濁液（４ｍＬのアセトニトリル中）に、Ｎ−メチルピペラジン（０．０４ｍＬ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして次いで酢酸アンモニウム（２９ｍｇ、０．３８ミリモル）を加えた。１８時間後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そして次いでジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０ｇ：０〜１０％メタノール（２Ｍ  ＮＨ３）／ジクロロメタン）で精製して、２３ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算される質量，２７７．１１；検出  ｍ／ｚ，２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
生物学的実施例
組換えヒトヒスタミンＨ４受容体の結合アッセイ
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞はｐＨ４Ｒで一時的にトランスフェクトされ、そして１５０ｃｍ２の組織培養皿で成長させた。細胞を塩溶液で洗浄し、細胞スクレーパーでかき取り、そして遠心（１０００ｒｐｍ、５分）により回収した。細胞膜は、細胞ペレットを２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で、ポリトロン組織ホモゲナイザーを用いて１０秒間、高速で均一化することにより調製した。ホモジネートは４℃で１０００ｒｐｍにて５分遠心した。次いで上清を集め、そして４℃で２０，０００×ｇにて２５分間遠心した。最終ペレットは５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁した。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５〜７０ｎＭ）と過剰なヒスタミン（１００００ｎＭ）の存在または不存在下でインキュベーションした。インキュベーションは室温で４５分間行った。膜はワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルター上で迅速に濾過することにより回収し、そして氷冷５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌで４回洗浄した。次いでフィルターを乾燥させ、シンチラントと混合し、そして放射活性をカウントした。ヒトヒスタミンＨ４受容体を発現しているＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を使用して他の化合物の結合の親和性、および試験する種々の濃度のインヒビターまたは化合物の存在下で、上記記載の反応物をインキュベーションすることにより、それらが３Ｈ−リガンド結合を置き換える能力を測定した。３Ｈ−ヒスタミンを使用した競合的結合については、Ｙ．−Ｃ  Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｗ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２（２３）：３０９９−３１０８）に従い、Ｋｉ値は、５ｎＭの実験的に定めたＫＤ値、および５ｎＭのリガンド濃度に基づき算出した：
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（ＫＤ））。
【０１８７】
【表１】
2006500390.tif 000055
【０１８８】
マスト細胞の走化性アッセイ
粘膜上皮中のマスト細胞の蓄積は、アレルギー性鼻炎および喘息のよく知られている特徴である。８μｍの孔サイズのＴｒａｎｓｗｅｌｌｓ（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）を、１００μＬの１００ｎｇ／ｍＬヒト  フィブロネクチン（シグマ：Ｓｉｇｍａ）で室温にて２時間コーティングした。フィブロネクチンを除去した後、５％ＢＳＡを含む６００μＬのＲＰＭＩを１０μＭのヒスタミンの存在下で、ボトムチャンバーに加えた。種々のヒスタミン受容体（ＨＲ）アンタゴニストを試験するために、１０μＭおよび／または１μＭの試験化合物溶液をトップおよびボトムチャンバーに加えた。マスト細胞（２×１０５／ウェル）をトップチャンバーに加えた。プレートを３７℃で３時間インキュベーションした。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを取り除き、そしてボトムチャンバー内の細胞をフローサイトメーターを使用して６０秒間、カウントした。
【０１８９】
【表２】
2006500390.tif 000056
【０１９０】
Ｈ４発現の細胞型分布
ＲＮＡは、種々の細胞からＲＮｅａｓｙキット（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）、バレンシア、カリフォルニア州）を使用して製造元の使用説明に従い調製した。ＲＮＡサンプル（５μｇ）をＲＮＡゲルで泳動し、そし次いで一晩、ナイロンブロット（Ｈｙｂｏｎｄ、アマーシャム  ファルマシア  バイオテック、ピスカタウェイ、ニューシャージー州）に移した。ブロットはＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂ溶液（クロンテック：ＣＬＯＮＴＥＣ）で、６８℃にて３０分間、プレハイブリダイゼーションされた。Ｈ４受容体のＤＮＡはＲｅｄｉｐｒｉｍｅＩＩキット（アマーシャム  ファルマシア  バイオテック）を使用して標識した。ブロットを６８℃にて２時間ハイブリダイズし、次いで室温で４０分間の１回洗浄工程（２３ＳＳＣおよび０．０５％ＳＤＳ）、そして５０℃で４０分間の第２洗浄工程（０．１３ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳ）を行った。ブロットは２枚の増感スクリーンを用いてＸ−線フィルムに−７０℃で一晩暴露した。
結果
ノーザンブロットの結果は、Ｈ４受容体が骨髄に由来するマスト細胞（ＢＭＭＣ）、腹膜マスト細胞および好酸球上に発現することを示す。これらの陽性結果は公開された文献（例えば背景の章のＯｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ａｎｄ  Ｍｏｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ．）と合致する。しかし好中球により発現される明らかにＨ４受容体の測定できないレベルの知見のようなノーザンブロット実験の陰性結果は、上記文献の知見とは幾分異なる。これは異なる方法論を使用したことにより説明されるかもしれない。影響を受けた組織中のマスト細胞および好酸球の蓄積は、アレルギー性鼻炎および喘息の主要な特徴の１つである。Ｈ４受容体の発現はこれらの細胞型に限定されているので：Ｈ４受容体のシグナリングはヒスタミンに応答したマスト細胞および好酸球の浸潤を媒介するらしい。さらなる調査もこれらの論点を明白にすることができる。以下の表はノーザンブロットによるＨ４発現の細胞型分布を報告する。
【０１９１】
【表３】
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【０１９２】
ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストによる好酸球形状変化の抑制
アレルギー反応の部位での好酸球蓄積は、アレルギー性鼻炎および喘息のよく知られた特徴である。この実験はヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストがヒスタミンに応答してヒトの好酸球における形状変化の応答を遮断できることを示す。形状変化は、好酸球の走化性に先行する細胞性の特徴である。
方法
ヒトの顆粒球をヒト血液からＦｉｃｏｌｌ勾配により単離した。赤血球を５〜１０Ｘキアゲン溶解バッファーで室温にて５〜７分間溶解した。顆粒球を回収し、そしてＦＡＣＳバッファーで１回洗浄した。細胞を反応バッファー中に２×１０６細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。特異的なヒスタミン受容体アンタゴニストによる抑制を試験するために、９０μＬの細胞懸濁液（〜２×１０５細胞）を１０μＭの種々の試験化合物溶液の１つとインキュベーションした。３０分後、１１μＬの種々の濃度のヒスタミンの１つを加えた。１０分後、細胞を氷に移し、そして２５０μＬの氷冷固定バッファー（２％ホルムアルデヒド）で１分間固定した。形状の変化はゲート付オートフルオエッセンス・ホワワード・スキャター・アッセイ（ｇａｔｅｄ  ａｕｔｏｆｌｕｏｅｓｃｅｎｃｅ  ｆｏｒｗａｒｄ  ｓｃａｔｔｅｒ  ａｓｓｅｙ：ＧＡＦＳ）（Ｂｙｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２，１６５：１６０２−１６０９）を使用して定量した。
結果−ヒスタミンはＨ４受容体を介して好酸球の形状変化を媒介する
好酸球の形状の変化は、走化性に先行する細胞骨格の変化によるものであり、故に走化性の尺度である。以下の表におけるデータは、ヒスタミンが好酸球に用量依存的な形状変化を誘導することを示す。ヒスタミン受容体（ＨＲ）アンタゴニストは、どのヒスタミン受容体が形状変化の原因であるのかを分類するために使用された。ヒスタミンＨ１受容体（ジフェンヒドラミン）またはＨ２受容体（ラナチジン：ｒａｎａｔｉｄｉｎｅ）に特異的なアンタゴニストは、ヒスタミンが誘導する形状変化を改変しなかった。しかし２重Ｈ３／Ｈ４アンタゴニスト（チオペラミド：ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）および特異的なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、Ｋｉ＝５ｎＭ）は、ヒスタミンが誘導する好酸球の形状変化を、それぞれ１．５および０．２７μＭのＩＣ５０で抑制した。
【０１９３】
【表４】
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【０１９４】
ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストによる好酸球走化性の抑制
アレルギー反応の部位での好酸球の蓄積は、アレルギー性鼻炎および喘息でよく知られている特徴である。好酸球をヒトの血液から標準法で精製する。走化性のアッセイは、１００μＬの１００ｎｇ／ｍＬヒトフィブロネクチン（シグマ）で室温にて２時間コーティングした５μｍの孔サイズのｔｒａｎｓｗｅｌｌ（コスター、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）を使用して行う。フィブロネクチンを除去した後、５％ＢＳＡを含む６００μＬのＲＰＭＩをヒスタミン（１．２５〜２０μＭの範囲）の存在下で、ボトムチャンバーに加える。種々のヒスタミン受容体アンタゴニストを試験するために、１０μＭの試験化合物溶液をトップおよびボトムチャンバーに加える。好酸球をトップチャンバーに加え、一方、ヒスタミンまたは走化性因子を下のチャンバーに配置する。プレートを３７℃で３時間インキュベーションする。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを取り除き、そしてボトムチャンバー内の細胞数はフローサイトメーターを使用して６０秒間カウントすることができ、またはギムザ染色を使用して定量することができる。
ザイモサンが誘導するマウス腹膜炎のヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストによる抑制
ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストは、サッカロミセス  セルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の細胞壁の不溶性多糖成分であるザイモサンにより誘導される腹膜炎を遮断できることが示された。ザイモサンは通常、マウスに腹膜炎を誘導するために使用され、そしてマスト細胞に依存的な様式で作用すると思われる。本発明の化合物をそのようなモデルで試験して、それらの抗炎症剤としての用途を示すことができる。０時でマウスには化合物またはＰＢＳをｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．のいずれかで与える。１５分後、各マウスは１ｍｇのザイモサンＡ（シグマ）ｉ．ｐ．を受ける。マウスを４時間後に屠殺し、そして腹腔を３ｍＬのＰＢＳ（３ｍＭ  ＥＤＡＴを含有する）で洗浄する。移動した白血球の数は、洗浄液のアリコート（１００μＬ）を取り、そして１：１０にＴｕｒｋ’ｓ溶液（３％酢酸中の０．０１％クリスタルバイオレット）で希釈することにより決定する。次いでサンプルをボルテックス混合し、そして１０μＬの染色された細胞溶液をＮｅｕｂａｕｅｒｅヘモサイトメーターに置く。分別細胞カウントは、光学顕微鏡（オリンパス：Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｂ０６１）を使用して行う。それらの染色的特性および核および細胞質の外観の観点から、多形核白血球（ＰＭＮ；＞９５％好中球）は容易に同定することができる。ザイモサンでの処理は好中球の数を上昇させ、これは代表的な炎症応答である。Ｈ４受容体アンタゴニストでの処置は、この上昇を遮断する。
喘息およびアレルギー性鼻炎の動物モデルを対象としたＨ４受容体アンタゴニストによるマスト細胞の走化性の抑制
動物モデルを使用して、マスト細胞がアレルギー炎症に応答して蓄積し、そしてこれをＨ４受容体アンタゴニストにより遮断できるという考察を試験する。本発明の化合物をこのモデルで試験して、アレルギー性鼻炎または喘息の処置としてのそれらの用途を示すことができる。マウスを、卵白アルブミン／Ａｌｕｍ（０．２ｍｌのＡｌ（ＯＨ）３中の１０μｇ；２％）の腹腔内注射により０日および１４日に感作する。２１日から２３日に、マウスをＰＢＳまたは卵白アルブミンで対抗し、そして２４日に最後の対抗から２４時間後に屠殺する。気管切片を取り出し、そしてホルマリンに固定する。パラフィン包埋および器官の縦方向切開を行い、続いてトルイジンブルーでマスト細胞の染色を行う。あるいは器官は凍結切片のためにＯＣＴ中で凍結し、そしてマスト細胞をＩｇＥ染色により同定する。マスト細胞は各器官切片内のそれらの位置に依存して、粘膜下または上皮下として定量される。アレルゲンに対する暴露により、上皮下のマスト細胞が増加するはずであり、そしてこの効果はＨ４受容体アンタゴニストにより遮断される。
【０１９５】
本発明の特徴および利点は、当業者には明らかである。要約、詳細な説明、背景、実施例および特許請求の範囲を含むこの開示に基づき、当業者は種々の条件および用途に対する修飾および適合を行うことができるだろう。本明細書に記載する刊行物は引用により全部、本明細書に編入する。これら他の態様も本発明の範囲内である。
【国際調査報告】
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