(57)【要約】本発明は、システイン・プロテアーゼ活性に関連する疾患を処置するための化合物および組成物に関する。本化合物は、システイン・プロテアーゼＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ、およびＢの可逆的阻害剤である。カテプシン Ｓに関連する疾患が特に興味深い。さらに、本発明はまた、該阻害剤の製造方法を開示している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006514948.tif 000013
[式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルＲ９、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ９、またはＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）Ｒ９であるか、または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４から７員環の飽和環を形成し、所望によりカルボニル、Ｏ、Ｓ、またはＮを含み、かつ所望によりＣ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０とＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する｝、Ｃ１−６アルキルＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである｝、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３によって１個以上置換されているか、または所望によりＣ１−６アルキルＲ９、アリール、フェノキシ、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、またはヘテロアリールによって置換されており、後者の６個の基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって置換されており；
Ｈｅｔは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジンから選択されるヘテロアリール環であり、そして所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって置換されており；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールＣ１−５アルキル、またはヘテロアリールＣ１−５アルキルであり、後者の３個の基は、所望により、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって、１個以上置換されており；
Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルであり、所望によりアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１で１個以上置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２が、ＣＨ２Ｒ９、またはＣＨ２ＣＨ２Ｒ９｛ここで、Ｒ９は、フェニル、または １個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている５員環もしくは６員環の芳香環である｝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、所望によりＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、フェニル、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）−フリルによって置換されており、後者の３個の基は、所望によりハロゲン(特にクロロ)によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、またはフェニル｛所望によりＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシによって置換されている｝である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ〜２〜−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（４−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（チエン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−
Ｎ〜２〜−｛２−［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−｛メチル［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から７の何れか１項に定義した通りの式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１から７の何れか１項に定義した通りの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
システイン・プロテアーゼを阻害する処置が必要な哺乳動物(例えばヒト)において、システイン・プロテアーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１から７の何れか１項に定義した通りの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、該動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
疼痛の処置が必要な哺乳動物(例えばヒト)において、疼痛(例えば神経因性疼痛)を処置する方法であって、有効量の請求項１から７の何れか１項に定義した通りの化合物またはその薬学的に許容される塩を、該哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システイン・プロテアーゼ活性に関連する疾患を処置するための化合物および組成物に関する。該化合物は、システイン・プロテアーゼ Ｓ、Ｋ、Ｆ、Ｌ、およびＢの可逆的阻害剤である。カテプシン Ｓに関連する疾患が、特に興味深い。さらに、本発明はまた、該阻害剤の製造方法を開示している。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
カテプシン Ｓは、カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、およびＫを含むシステイン・プロテアーゼのパパイン・スーパーファミリーのメンバーである。カテプシン Ｓは、抗原ペプチドに複合体が会合することが可能なＭＨＣ クラス II 複合体中の不変鎖のプロセッシングにキーとなる役割を果たす。ＭＨＣ クラス II 複合体は、次に、例えばＴ細胞などのエフェクター細胞に対する提示のために、細胞表面に輸送される。抗原提示のプロセスは、免疫応答の開始における基本的な段階である。この点において、カテプシン Ｓの阻害剤は、炎症疾患および免疫疾患の、例えば喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、およびクローン病(これらに制限されない)の処置に有用な薬剤であり得る。カテプシン Ｓはまた、例えばエラスチンの分解を介したＣＯＰＤにおける肺気腫の進行に伴う、およびアルツハイマー病における、細胞外蛋白質分解を含む様々な他の疾患に関与している。
【０００３】
別のカテプシン、特にＫおよびＬは、骨コラーゲンおよび他の骨マトリックス蛋白質を分解することが示されている。これらのシステイン・プロテアーゼの阻害剤は、骨吸収、例えば骨粗鬆症に関する疾患の処置に有用であることが期待される。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、従って、式（Ｉ）：
【化１】
2006514948.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルＲ９、ＣＯ（Ｃ１−６アルキル）Ｒ９、またはＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）Ｒ９｛ここで、Ｒ９はアリールまたはヘテロアリールである｝であるか、または
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４から７員環の飽和環を形成し、所望によりカルボニル、Ｏ、Ｓ、またはＮを含み、かつ所望によりＣ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０とＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１をさらに含む５員環もしくは６員環の飽和環を形成する｝、Ｃ１−６アルキルＮＲ１２Ｒ１３｛ここで、Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである｝、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３によって１個以上置換されているか、または所望によりＣ１−６アルキルＲ９、アリール、フェノキシ、ＣＯアリール、ＣＯヘテロアリール、またはヘテロアリールによって置換されており、後者の６個の基は、所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって置換されており；
Ｈｅｔは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジンから選択されるヘテロアリール環であり、そして所望によりハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって置換されており；
Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールＣ１−５アルキル、またはヘテロアリールＣ１−５アルキルであり、後者の３個の基は、所望により、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって、１個以上置換されており；
Ｒ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルであり、所望によりアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１で１個以上置換されている]の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
アリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される、１個以上のヘテロ原子を含む、５員環もしくは６員環、５，６−もしくは６，６−縮合複素環式環を含む。例は、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾール、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、およびインドリルを含む。
【０００６】
アリールおよびヘテロアリールは、所望により、下記の基：ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１２、トリフルオロメチル、ＮＨＳＯ２Ｒ１２、ＮＨＣＯＲ１２、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＲ１２、またはＮＲ１０Ｒ１１によって、１個以上置換され得る。
【０００７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含むと解する。互変異性体とその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
【０００８】
好ましくは、Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、より好ましくはメチルであり、そしてＲ２は、ＣＨ２Ｒ９またはＣＨ２ＣＨ２Ｒ９｛ここでＲ９は、フェニル、または１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている５員環もしくは６員環の芳香環である｝である。より好ましくは、Ｒ２は、ＣＨ２Ｒ９またはＣＨ２ＣＨ２Ｒ９｛ここで、Ｒ９は、メチルによって置換されている、フェニル、ピリジル、またはオキサゾールである｝である。
【０００９】
あるいは、Ｒ１とＲ２は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、所望によりＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシ、ＣＯＮＨ２、フェニル、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）−フリルによって置換され、後者の３つの基は、所望によりハロゲン(特にクロロ)によって置換されている。
【００１０】
好ましくはＨｅｔはピリミジン環である。
好ましくはＲ３は水素である。
好ましくはＲ４は水素である。
【００１１】
好ましくはＲ５はＣ１−６アルキルであり、より好ましくはｉｓｏ−ブチルである。
好ましくはＲ６は水素である。
好ましくはＲ７とＲ８は共に水素である。
【００１２】
本発明の望ましい化合物は、
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ〜２〜−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（４−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（チエン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−
Ｎ〜２〜−｛２−［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−｛メチル［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００１３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、後述の反応を含む方法を提供する。
(i) 一般式(II)：
【化２】
2006514948.tif 000003
の化合物の反応；
ここで、Ｌは、脱離基（例えばハライド、スルフィド、スルホキシド、またはスルホン）を表し、好ましくはスルフィドは置換前にスルホキシドまたはスルホンに酸化される。酸化剤(例えば過酸)を用い得、例えばｍｅｔａ−クロロ過安息香酸を、ジクロロメタン中で、室温で用い得る。
Ｌは、ＮＲ１Ｒ２｛それぞれ、ここで、Ｒ１とＲ２は、式（Ｉ）で定義されている｝によって置換され得る。
反応は、不活性な溶媒、例えばジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、環境温度もしくは加熱下で、通常、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行い得る。
Ｘは、ＣＮ、またはニトリルに容易に変換され得る基、例えばＣ１−６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＨ２、またはＣＯ２Ｈであり得る。
【００１４】
【化３】
2006514948.tif 000004
式(II)の化合物を、式(IV)の化合物の脱離基Ｌ１を置換することによって、式(III)の化合物から製造し得る。
ここで、Ｌ１は、脱離基（例えばハライド、スルフィド、スルホキシド、またはスルホン）を表し、好ましくはスルフィドは、置換前にスルホキシドもしくはスルホンに酸化される。酸化剤(例えば過酸)を用い得、例えばｍｅｔａ−クロロ過安息香酸を、ジクロロメタン中、室温で用い得る。反応は、不活性な溶媒、例えばジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、環境温度もしくは加熱下で、通常、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行い得る。
【００１５】
式(III)の化合物を、適切なカップリング試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどを用いて、式(V)の化合物と式(VI)の化合物との反応から製造し得る。あるいは、酸は、酸塩化物の形成によって、例えば塩化オキサリルを用いて活性化され得る。
【化４】
2006514948.tif 000005
Ｐは、窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、ベンジル カルバメート、ベンジルである。
【００１６】
一般式(II)の化合物はまた、適切なカップリング試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールを用いて、式(VII)の化合物と式(VI)の化合物との反応から製造し得る。あるいは、酸は、酸塩化物の形成によって、例えば塩化オキサリルを用いて活性化され得る。
【化５】
2006514948.tif 000006
【００１７】
(ii) 一般式(VIII)の化合物と式(III)の化合物との反応、または一般式(IX)の化合物と一般式(VI)の化合物との反応
【化６】
2006514948.tif 000007
【００１８】
本発明のさらなる特徴に従って、治療薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる特徴に従って、システイン・プロテアーゼの阻害が必要な温血動物(例えばヒト)において、システイン・プロテアーゼの阻害を生じる方法であって、該動物に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、本発明の化合物は、炎症および免疫疾患、例えば喘息、リウマチ性関節炎、ＣＯＰＤ、多発性硬化症、クローン病、アルツハイマー病、および疼痛、例えば神経因性疼痛(これらに制限されない)の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物は、疼痛、特に神経因性疼痛を処置するために用いられる。
【００１９】
本発明はまた、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；および温血動物(例えばヒト)においてシステイン・プロテアーゼの阻害に使用するための医薬の製造における、本発明の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２０】
特に、本発明は、温血動物(例えばヒト)において、カテプシン Ｓの阻害に使用するための医薬の製造における、本発明の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のための、特にシステイン・プロテアーゼの阻害における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用するために、通常医薬組成物として標準的な製薬上の常法に従って製剤化される。
【００２１】
従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾病状態に標準的な方法で、例えば経口投与、直腸投与、または非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業界で既知の方法によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、(脂質)乳液、分散可能な粉剤、座剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理された注射可能な水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液の形態で製剤化され得る。
【００２２】
適切な本発明の医薬組成物は、１００ｍｇから１ｇの間の本発明の化合物を含む単位投与形で、例えば錠剤もしくはカプセル剤で、経口投与に適切な医薬組成物である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射に適切な医薬組成物である。
【００２３】
それぞれの患者は、例えば１mg/kgから１００mg/kgの間の化合物の、好ましくは５mg/kgから２０mg/kgの範囲の本発明の化合物の、静脈内、皮下、もしくは筋肉内投与を行い得る(ここで、該組成物を１日に１から４回投与する)。静脈内、皮下、および筋肉内投与を、ボラス注射によって行い得る。あるいは、静脈内投与を、ある時間連続注入することによって行い得る。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸投与とほぼ当量の１日の経口投与を行い得る(ここで、該組成物を１日に１から４回投与する)。
【００２４】
下記は、ヒトにおける治療もしくは予防の使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩(以後化合物Ｘ)を含む代表的な薬学的投与形を例示している。
【表１】
2006514948.tif 000008
【００２５】
【表２】
2006514948.tif 000009
【００２６】
【表３】
2006514948.tif 000010
【００２７】
【表４】
2006514948.tif 000011
【００２８】
【表５】
2006514948.tif 000012
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、またはエタノール)、または複合体形成剤(例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリン)を、製剤化を助けるために用い得る。
【００２９】
注
上記の製剤は、当業界で周知の慣用の方法によって得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、慣用の方法によって、例えば酢酸 フタル酸 セルロースのコーティングを提供することによって、腸溶性コートされ得る。
下記の実施例は、本発明を説明している。
【実施例】
【００３０】
実施例１
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
（i） Ｎ〜２〜−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．９ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．０ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−メトキシフェニルアミノ アセトニトリル（２．０ｇ）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｌ−ロイシン（２．５ｇ）の溶液に室温で加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、油状物を残した。それをシリカのカラムクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン／酢酸エチル  ２：１で溶出し、無色の油状物を得た（３．７ｇ）。
MS: APCI(+ve) 249(M-Boc-CN+1)
【００３１】
(ii) Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｌ−ロイシンアミド
蟻酸（４０ｍｌ）中の段階(i)の生成物（３．７０ｇ）を、室温で９０分間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物を得た（２．７ｇ）。
MS: APCI(+ve) 276(M-Boc+1)
【００３２】
(iii) Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の段階(ii)の生成物（２．７ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ）中の２，４−ジフルオロピリミジン（１．１５ｇ）の溶液に滴下した。室温で終夜撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗製の油状物を得た。それをシリカのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル  ２：１で溶出し、無色の油状物を得た（１．５０ｇ）。
MS: APCI(+ve) 372(M+1)
【００３３】
(iv) Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の、段階(iii)の生成物（０．５ｇ）、モルホリン（０．１２ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ）を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の油状物を得た。それをシリカのカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン  ３：１で溶出し、白色の固体を得た（０．４ｇ）。
MS: APCI(+ve) 439(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 9.40 (1H, m), 9.08 (1H, m), 7.78-7.12 (5H, m), 6.10-6.08 (1H, d), 5.80 (1H, m), 4.60-4.40 (1H, m), 3.84-3.51 (11H, m), 1.80-1.20(3H, m), 0.96-0.84 (6H, m).
【００３４】
実施例２
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ〜２〜−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド， トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例１段階(iv)における手順に従って、ピペラジンを用いて製造した。
MS: APCI(+ve) 438(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 8.83-8.81 (2H, m), 7.79-6.97 (5H, m), 6.09-6.02 (2H, m), 4.40 (1H, m), 3.85 (7H, bm), 3.13-3.05 (4H, m), 1.68-1.49 (3H, m), 0.94-0.84 (6H, m).
【００３５】
実施例３
Ｎ−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
(i) Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
副題化合物を、Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（１．３２ｇ）から、実施例１段階(i)の方法によって製造した。収量２．０５ｇ。
MS: APCI(+ve) 310 (M-Boc+1)
【００３６】
(ii) Ｎ−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
副題化合物を、段階(i)の生成物（２．０５ｇ）から、実施例１段階(ii)および(iii)の方法によって製造した。収量０．５７ｇ。
MS: APCI(+ve) 406 (M+1)
【００３７】
(iii) Ｎ−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
表題化合物を、段階(ii)の生成物（０．２５ｇ）から、実施例１段階(iv)の方法によって製造した。収量０．０７８ｇ。
MS: APCI(+ve) 473 (M+1)
NMR: δ (DMSO) 9.29 and 9.15 (1H, 2xd), 7.73 and 7.69 (1H, 2xd), 7.45-7.40 (2H,m), 7.33-7.17 (6H,m), 7.11 (1H,m), 7.00 (1H,m), 6.08 (1H,dd), 5.88 and 5.85 (1H,2xd), 4.64 (1H, brs), 3.83 and 3.80 (3H, 2xs), 3.58 (4H,m), 3.47 (4H,m), 3.05-2.82 (2H,m). 
【００３８】
実施例４
Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−アラニンアミド
(i) Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド
副題化合物を、Ｎ−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（１．３６ｇ）から、実施例１段階(i)の方法によって製造した。収量１．９９ｇ。これを直接次の段階に用いた。
【００３９】
(ii) Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｎ〜２〜−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−アラニンアミド
副題化合物を、段階(i)の生成物（１．９９ｇ）から、実施例１段階(ii)および(iii)の方法によって製造した。収量０．１２ｇ。
MS: APCI(+ve) 412 (M+1)
【００４０】
(iii) Ｎ〜１〜−［シアノ（２−メトキシフェニル）メチル］−３−シクロヘキシル−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−アラニンアミド
表題化合物を、段階(ii)の生成物（０．１２ｇ）から、実施例１段階(iv)の方法によって製造した。収量０．０８７ｇ。
MS: APCI(+ve) 479 (M+1)
NMR: δ (DMSO) 9.18 and 9.06 (1H,2xd), 7.76 and 7.72 (1H,2xd), 7.49-7.37 (2H,m), 7.24 (1H,brs), 7.11 (1H,d), 7.02 (1H,t), 6.09 (1H,m), 5.91 and 5.88 (1H,2xd), 4.46 and 4.36 (1H,2xbrs,), 3.82 and 3.80 (3H,2xs), 3.60 (4H,m), 3.47 (4H,m), 1.76-1.36 (8H,m), 1.24-1.09 (3H,m), 0.98-0.83 (2H,m).
【００４１】
実施例５
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
(i) Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
副題化合物を、アミノアセトニトリル塩酸塩から、実施例１段階(i)の方法によって製造した。
MS: APCI(+ve) 204 (M-Boc+1)
【００４２】
(ii) Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
副題化合物を、段階(i)の生成物(３．５ｇ)から、実施例１段階(ii)および(iii)の方法によって製造した。収量１．１１ｇ。
MS: APCI(+ve) 300 (M+1)
【００４３】
(iii) Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
表題化合物を、段階(ii)の生成物(０．２ｇ)およびベンジルアミン(０．３７ｍｌ)から、実施例１段階(iv)の方法によって製造した。収量０．１１ｇ。
MS: APCI(+ve) 387 (M+1)
NMR: δ (DMSO) 8.60 (1H,brs), 7.61 (1H,d), 7.29-7.14 (10H,m), 6.93 (1H,brs), 5.78 (1H,d), 4.64 (1H,brs), 4.47-4.33 (2H,m), 4.05 (2H,brs), 3.03 (1H,dd), 2.85 (1H,m).
【００４４】
実施例６
Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
表題化合物を、実施例５段階(ii)の生成物(０．２ｇ)およびＮ−ベンジルメチルアミンから、実施例１段階(iv)の方法によって製造した。収量０．１８ｇ。
MS: APCI(+ve) 401 (M+1)
NMR: δ (DMSO) 8.69 (1H,brs), 7.71 (1H,d), 7.33-7.15 (10H,m), 5.84 (1H,d), 4.75 (2H,q), 4.62 (1H,brs), 4.03 (2H,brs), 2.99 (1H,dd), 2.94 (3H,s), 2.86 (1H,m).
【００４５】
実施例７
Ｎ−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（シアノメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
表題化合物を実施例５段階(ii)の生成物(０．２ｇ)および４−（４−クロロフェニル）ピペラジンから、実施例１段階(iv)の方法によって製造した。収量０．１８ｇ。
MS: APCI(+ve) 476 (M+1)
NMR: δ (DMSO) 8.77 (1H,t), 7.72 (1H,d), 7.40 (1H,brs), 7.31-7.17 (7H,m), 6.98 (2H,d), 5.86 (1H,d), 4.54 (1H,brs), 4.13 (2H,m), 3.74 (4H,m), 3.12 (4H,m), 3.01 (1H,dd), 2.89 (1H,m).
【００４６】
実施例８
Ｎ〜２〜−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド
(i) Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド
副題化合物を、Ｎ−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン(５．０ｇ)およびアミノアセトニトリル塩酸塩(１．７１ｇ)から、実施例１段階(i)の方法によって製造した。収量４．０９ｇ。
MS: APCI(+ve) 210 (M-Boc+H)
【００４７】
(ii) Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｎ〜２〜−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−アラニンアミド
副題化合物を段階(i)の生成物(４．０９g)から、実施例１段階(ii)および(iii)の方法によって製造した。収量１．００ｇ。
MS: APCI(+ve) 306 (M+1)
【００４８】
(iii) Ｎ〜２〜−［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド
表題化合物を段階(ii)の生成物(０．２ｇ)から、実施例１段階(iv)の方法によって製造した。収量０．０５ｇ。
MS: APCI(+ve) 393 (M+1)
NMR: δ (DMSO) 8.48 (1H,brs), 7.64 (1H,d), 7.31-7.24 (4H,m), 7.17 (1H,m), 7.09 (1H,brs), 6.93  (1H,brs), 5.81 (1H,d), 4.47-4.36 (3H,m), 4.04 (2H,d), 1.75-1.47 (7H,m), 1.31 (1H,m), 1.19-1.09 (3H,m), 0.86 (2H,m).
【００４９】
実施例９
Ｎ〜２〜−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド
表題化合物を、実施例８段階(ii)の生成物(０．２ｇ)およびＮ−ベンジルメチルアミン（０．４３ｍｌ）の生成物から、実施例１段階(iv)の方法によって製造した。収量０．１３ｇ。
MS: APCI(+ve) 407 (M+1)
NMR: δ (DMSO) 8.57 (1H,brs), 7.73 (1H,d), 7.31-7.27 (2H,m), 7.23-7.19 (4H,m), 5.85 (1H,d), 4.80 (2H,m), 4.42 (1H,brs), 4.02 (2H,m), 2.95 (3H,s), 1.69-1.44 (7H,m), 1.35 (1H,m), 1.24-1.07 (3H,m), 0.92-0.81 (2H,m).
【００５０】
実施例１０
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド
表題化合物を、実施例８段階(ii)の生成物(０．２ｇ）および４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（０．６６ｇ）から、実施例１段階(iv)の方法によって製造した。収量０．２ｇ。
MS: APCI(+ve) 482 (M+1)
NMR: δ (DMSO) 8.66 (1H,t), 7.75 (1H,d), 7.25 (3H,d), 6.98 (2H,d), 5.89 (1H,d), 4.35 (1H,brs), 4.12 (2H,d), 3.75 (4H,m), 3.13 (4H,m), 1.73-1.46 (7H,m), 1.37 (1H,m), 1.24-1.07 (3H,m), 0.97-0.87 (2H,m).
【００５１】
実施例１１
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（４−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
(i) Ｎ〜２〜−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド
副題化合物を、実施例１段階(i)の手順に従って、アミノ アセトニトリル塩酸塩(２．２２ｇ)およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ Ｓ−ロイシン（５ｇ）と共に製造した。
MS: APCI(+ve) 270(M+1)
【００５２】
(ii) Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（４−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｌ−ロイシンアミド、およびＮ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
副題化合物を、段階(i)の生成物(４．３ｇ)から、実施例１段階(ii)および(iii)の手順に従って製造した。
【００５３】
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（４−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
収量０．３８ｇ
MS: APCI(+ve) 266(M+1)
【００５４】
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
収量３．８ｇ
MS: APCI(+ve) 266(M+1)
【００５５】
(iii) Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（４−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
表題化合物を、実施例１段階(iv)の手順に従って、Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（４−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｌ−ロイシンアミドを用いて製造した。収量０．２ｇ。
MS: APCI(+ve) 333(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 8.49-8.46 (1H, t), 7.83-7.81 (1H, d), 6.63 (1H, bm), 6.06-6.04 (1H, d), 4.25-4.05 (3H, m), 3.63-3.47 (8H, m), 1.75-1.39 (3H, m), 0.90-0.84 (6H, m).
【００５６】
実施例１２
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
表題化合物は、Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド(実施例１１段階(iii))から、実施例１段階(iv)の手順に従って製造した。収量０．１７ｇ。
MS: APCI(+ve) 333(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 8.64-8.60 (1H, t), 7.74-7.72 (1H, d), 7.24-7.23 (1H, d), 5.89-5.82 (1H, d), 4.31-4.08 (3H, m), 3.58 (8H, m), 1.72-1.39 (3H, m), 0.92-0.84 (6H, m).
【００５７】
実施例１３−３４は、実施例１段階(iv)の手順に従って、Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−フルオロピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド (実施例１１段階(iii))、および適切なアミンを用いて製造した。
【００５８】
実施例１３
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 423(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 8.65-8.61 (1H, t), 7.73-7.14 (7H, m), 5.84-5.82 (1H, d), 5.00-4.39 (4H, m), 4.08-4.03 (2H, m), 3.20-3.12 (2H, m), 1.90-1.35 (7H, m), 0.92-0.85 (6H, m).
【００５９】
実施例１４
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 368(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 8.59-7.20 (7H, m), 5.89-5.87 (1H, d), 4.68 & 4.37 (3H, m), 4.08-4.02 (2H, m), 2.99 (3H, s), 1.68-1.35 (3H, m), 0.93-0.80 (6H, m).
【００６０】
実施例１５
Ｎ〜２〜−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 367(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 8.57-8.54 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.31-7.18 (6H, m), 5.87-5.85 (1H, d), 4.82-4.00 (5H, m), 2.95 (3H, s), 1.71-1.40 (3H, m), 0.89-0.81 (6H, m).
【００６１】
実施例１６
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド， トリフルオロ酢酸塩
MS: APCI(+ve) 442(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 9.02-9.01 (2H, m), 7.75-6.98 (5H, m), 6.24-6.22 (1H, d), 4.48-4.13 (3H, m), 3.82-3.55 (8H, m), 1.66-1.50 (3H, m), 0.95-0.88 (6H, m).
【００６２】
実施例１７
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド， ビストリフルオロ酢酸塩
MS: APCI(+ve) 443(M+1)
1H NMR: δ (DMSO) 9.03-9.01 (2H, m), 8.15-6.90 (4H, m), 6.25-6.23 (1H, d), 4.49 (1H, m), 4.23-4.18 (2H, d), 3.80-3.66 (8H, m), 1.66-1.51 (3H, m), 0.95-0.88 (6H, m).
【００６３】
実施例１８
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（チエン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 373(M+1)
【００６４】
実施例１９
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 349(M+1)
【００６５】
実施例２０
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 408(M+1)
【００６６】
実施例２１
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 361(M+1)
【００６７】
実施例２２
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 347(M+1)
【００６８】
実施例２３
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 347(M+1)
【００６９】
実施例２４
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 426(M+1)
【００７０】
実施例２５
Ｎ〜２〜−｛２−［３−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 374(M+1)
【００７１】
実施例２６
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 382(M+1)
【００７２】
実施例２７
Ｎ〜２〜−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 421(M+1)
【００７３】
実施例２８
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 409(M+1)
【００７４】
実施例２９
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 407(M+1)
【００７５】
実施例３０
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 375(M+1)
【００７６】
実施例３１
Ｎ〜２〜−｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 442/4(M+1)
【００７７】
実施例３２
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 423(M+1)
【００７８】
実施例３３
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−［２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 393(M+1)
【００７９】
実施例３４
Ｎ〜１〜−（シアノメチル）−Ｎ〜２〜−（２−｛メチル［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−Ｌ−ロイシンアミド
MS: APCI(+ve) 372(M+1)
【００８０】
カテプシン Ｓ活性の測定
QFRET Technology (Quenched Fluorescent Resonance Energy Transfer)を、合成ペプチド：Z-Val-Val-Arg-AMC のカテプシン Ｓ介在切断の試験化合物による阻害を測定するために用いた。化合物を５つの濃度で２回スクリーニングし、ｐＩＣ５０値を記録した。
【００８１】
リン酸緩衝液中２０□Ｍ [最終濃度]の合成基質：Z-Val-Val-Arg-AMC を、96 well black Optiplate に加えた。アッセイ・プレートを、化合物の自己蛍光(auto fluorescence)について、SpectraMax Gemini (励起：３５５nm, 放出：４６０nm)で前もって測定した。リン酸緩衝液中２５０ｐＭ [最終濃度]のヒト組換え カテプシン Ｓを加え、室温で２時間 the SpectraMax Gemini でインキュベートし、２０分毎に、励起：３５５nm、放出：４６０nmで測定した。
【００８２】
活性をベースとしたテンプレート(５ＰＴＢ−８)は、自動蛍光補正データを用いて、対応プレート対照により、それぞれの化合物の濃度における％阻害を計算した。このデータを用いて阻害曲線を作成し、ｐＩＣ５０を４パラメーター・ロジスティック・モデルを用いて非線形曲線によって推計した。
【国際調査報告】
2006514948.tif 000014
2006514948.tif 000015
2006514948.tif 000016
2006514948.tif 000017