(57)【要約】網膜脈管構造などの光学的にアクセス可能である血管中の血流の特徴を観察することにより対象の血管壁の特性の異常を検出するための方法及びシステム。時系列の画像を撮影し、背景を除去して赤血球の移動が見えるように画像を処理する。画像化された血管内壁の状態に関する情報をこの血流の特徴から得る。この情報を外挿して、対象の他の場所での血管の状態に関する情報を提供することができる。さらに、プラークを所望の光学特性又は放射性特性を有する分子標識で標識し、かつ、光学的にアクセス可能な血管中のプラークを直接画像化するかあるいは体の任意の場所での血管中のプラーク内の放射性標識を画像化することによる、血管壁上の動脈硬化性プラークの検出システム及び方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を光学的に画像化するステップ；
前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の赤血球の少なくとも１つの流動特徴を前記光学的な画像化から決定するステップ；及び
前記少なくとも１つの流動特徴を利用して前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の内壁上の荒れを決定するステップを含む、
対象の血管分析方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管が、網膜の血管である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管が、内部器官の組織中に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組織が、食道組織、胃腸組織、脳組織、及び通路の内側表面から成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記対象の血管の内壁上の荒れの存在を検出するステップが非侵襲的に行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記光学的に画像化するステップが、前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の赤血球の少なくとも２つの経時的な画像を取得するステップを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記対象の別の血管の症状を確認するために前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な前記血管の内壁上の荒れの決定を利用するステップを更に含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な前記血管の内壁上の荒れが、前記対象での動脈硬化レベルを確認するために利用される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記赤血球の少なくとも１つの流動特徴が、前記赤血球の移動ラインの平均曲率、前記赤血球の移動ラインの円柱状対称性からの偏差、前記赤血球の移動ラインにおける局所的な乱れの空間密度、及び前記赤血球の移動ラインの全体的特徴からの局所的な偏差の少なくとも１つを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）変化しやすい第１の血圧を有する対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を光学的に画像化するステップ；
（ｉｉ）前記対象の前記血圧が第２の値に変化したときに前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を再度光学的に画像化するステップ；
（ｉｉｉ）前記第１及び第２の血圧での前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の赤血球の少なくとも１つの流動特徴をステップ（ｉ）及び（ｉｉ）の前記光学的な画像化から決定するステップ；及び
（ｉｖ）前記第１及び第２の血圧での前記少なくとも１つの流動特徴において得られた差を利用して前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の内壁の荒れ指数を決定するステップ
を含む、対象の血管分析方法。
【請求項１１】
前記第１の血圧から前記第２の血圧への変化が、運動及び前記対象へ投与される薬物の少なくとも１つによって引き起こされる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の血圧から前記第２の血圧への変化が、前記対象の心拍の結果である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記光学的に画像化するステップを前記被検体の心拍に同調させる工程を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記同調が、前記対象の心拍サイクル及び血圧の少なくとも１つをモニタリングし、かつ前記モニタリングを用いて前記画像化のタイミングを制御することによって行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
所定の光学特性を有するプラークのための生化学的標識を提供するステップ；
前記動脈硬化性プラークの少なくとも一部を前記生化学的標識で標識するステップ；及び
少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を光学的に画像化して前記標識された動脈硬化性プラークを検出するステップ
を含む、対象の血管壁上の動脈硬化性プラークの検出方法。
【請求項１６】
前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管が、網膜の血管、食道の血管、及び腸の血管の少なくとも１つである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記生化学的標識の前記所定の光学特性が、蛍光、吸収、及び反射特性の少なくとも１つであり、かつ前記光学的画像化が、蛍光、吸収、及び反射画像化の少なくとも１つである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記生化学的標識が、抗体標識である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記動脈硬化プラークのための生化学的放射性標識を提供するステップ；
前記動脈硬化プラークの少なくとも一部を前記生化学的放射性標識で標識するステップ；及び
前記被検体の前記血管の少なくとも１つをＸ線撮影で画像化して前記放射性標識された動脈硬化性プラークを検出するステップ
を含む、対象の血管壁上の動脈硬化性プラークの検出方法。
【請求項２０】
前記対象の前記血管の少なくとも１つが、光学的にアクセス可能ではない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記生化学的標識が抗体標識である、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ｉ）対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を照明するための光源；
（ｉｉ）前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の移動赤血球の経時的な空間分布を示す複数の画像を取得するための画像化装置（ｉｍａｇｅｒ）；
（ｉｉｉ）経時的な空間分布を示す前記複数の画像から前記血管に沿った赤血球の流動パターンを測定する画像弁別器；
（ｉｖ）前記流動パターンを分析して前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管に沿った赤血球の少なくとも１つの流動特徴を決定する流動分析器；及び
（ｖ）前記少なくとも１つの流動特徴を利用して前記血管の内側表面の少なくとも１つの特性を決定する壁分析器
を含む、対象の血管分析用装置。
【請求項２３】
前記血管の内側表面の前記少なくとも１つの特性が、前記血管の内側表面の荒れである、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記荒れを利用して前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の動脈硬化レベルを決定する動脈硬化指数決定器を更に含む、請求項２２又は２３に記載の装置。
【請求項２５】
前記動脈硬化指数決定器が前記荒れを利用して前記被検体の別の血管の動脈硬化症状を確認する、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
前記赤血球の前記少なくとも１つの流動特徴が、前記赤血球の移動ラインの平均曲率、前記赤血球の移動ラインの円柱状対称性からの偏差、前記赤血球の移動ラインにおける局所的な乱れの空間密度、及び前記赤血球の移動ラインの全体的特徴からの局所的な偏差の少なくとも１つも含む、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２７】
前記画像化装置が、前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の前記画像を限定された波長バンドで取得するような波長選択機を更に含む、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２８】
前記波長選別機が、前記光源及び前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の間の照明経路に位置している、請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記波長選別機が、前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管及び前記画像化装置の間の画像化経路に位置している、請求項２７に記載の装置。
【請求項３０】
前記限定された波長バンドが、２及び３０ナノメートルの間である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３１】
前記対象画像化装置の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を照明するための前記光源が、１秒未満のパルス間隔を有するパルス源である、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３２】
前記パルス間隔が、５及び２００ミリ秒の間である、請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記パルス間隔が、５及び４０ミリ秒の間である、請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
前記対象画像化装置の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を照明するための前記光源が、連続性光源であり、かつ前記画像化装置が所定の間隔で画像を取得する、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３５】
前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管が、網膜の血管である、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３６】
前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管が、内部器官の組織に位置している、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３７】
前記組織が、食道組織、胃腸組織、脳組織、及び通路の内側表面から成る群から選択される、請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
（ｉ）動脈硬化性プラークが所定の光学特性を有するように動脈硬化性プラークを標識する生化学的標識の対象による摂取後に、前記対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を照明するための光源；
（ｉｉ）前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の少なくとも１つの画像を取得するための光学的な画像化装置；
（ｉｉｉ）前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の前記取得した少なくとも１つの画像を利用して前記標識された動脈硬化性プラークの前記所定の光学特性の量及び領域の位置を決定する画像処理装置；及び
（ｉｖ）前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管壁中の動脈硬化沈着物の地図を作成するための地図作製装置
を含む、対象の血管分析用装置。
【請求項３９】
前記生化学的標識の前記所定の光学特性が、蛍光、吸収、及び反射特性の少なくとも１つであり、かつ前記少なくとも１つの画像が、蛍光、吸収、及び反射画像の少なくとも１つである、請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
前記対象の前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管壁中の動脈硬化沈着物の前記地図を利用して前記対象の別の血管の動脈硬化症状を確認する、請求項３８又は３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記生化学的標識が、抗体標識である、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４２】
動脈硬化性プラークのための所定の用量の生化学的放射性標識が前記対象によって摂取された後に前記対象を画像化するためのＸ線撮影機器；及び
前記Ｘ線撮影機器によって提供される少なくとも１つの画像を利用して前記生化学的放射性標識の位置を決定するプラーク位置取得装置を含み；
ここで、前記生化学的放射性標識の位置を利用して前記対象の少なくとも１つの血管壁上の動脈硬化性プラークの存在を決定する、対象の血管分析用装置。
【請求項４３】
前記対象の前記少なくとも１つの血管が、光学的にアクセス可能ではない、請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
前記生化学的標識が、抗体標識である、請求項４２又は４３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、光学的にアクセス可能な位置での血流、具体的には眼の血管中の血流の光学的画像化による、対象の血管系での動脈硬化症のレベルの特徴付け方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
生組織への十分な血液供給は、その正しい機能発揮のための根本に関わる必須のものである。しかしながら、この供給は、いくつかの急性及び慢性疾患、例えば、動脈硬化症又は糖尿病の結果としての機械的閉塞又は炎症によりしばしば減損する。血液供給の減損は局所的に又は全身的に組織に損傷を与えることができ、全身性の病状又は心臓、脳、眼などに特異的な病状を引き起こす。これらの疾患の多くは、特にその初期の段階において診断された場合には進行性であり、かつ、治療可能である。したがって、初期の検出は、これにより予防的治療が可能となるので、非常に望ましい。集団における病理学的血管変化の発生率が高いこと及びそれらのより遅い段階の結果が深刻であることは、初期の検出及び治療をより望ましいものとする。
【０００３】
血管の内部状態の評価方法は、理想的には、迅速であり、客観的であり、定量的であり、好ましくは連続的であり、できるだけ非侵襲性でなければならない。より重要なことに、血圧測定と同様に、大きな集団に対するスクリーニング試験として及び最小限の技術的養成を積んだ要員によって、簡単に行うことができる試験であることが必要である。ＭＲＩ及び非侵襲性の超音波画像化技術は、血管壁の動脈硬化症による悪化の始まりを検出するのに必要な空間分解能を欠いている。プラーク検出用の既存の貴重な標準は、カテーテルによる放射性物質の標的注射によるオートラジオグラフィー又はシンチグラフィーである。しかしながら、これらの技術は侵襲性であり、全く危険性がないわけではなく、かつ、あまり要望されておらず、複雑な技術設備及び熟練した医療関係者を必要とする。したがって、それらは大きな集団に対するスクリーニング試験として行うことはできず、通常は既に動脈硬化症の結末に苛まれている患者用に差し控えられている。コレステロール、トリグリセリド、脂質、ＨＤＬ、及びその他の物質の化学血液分析などの間接的検査は大規模に行うことができるが、単に指標にすぎない。
【０００４】
血管壁の状態を評価する方法は、Eur. Radiol., Vol. 12 (4), pp. 889-900 (Apr. 2002)で公表されているH. H Quick., J. F. Debatin and M.E. Laddによる"MR imaging of the 血管 wall"に記載され、そのような技術の開発に投じられた努力の成果を示している。内視鏡検査及びＭＲＩの除き、血管壁の状態の決定に一般的に用いられる技術は、部分的又は全体の閉塞から生じる血液交換率の減損、漏出物、又は供給の減損などの肉眼で見える変化に頼っている。内視鏡検査は、血管内部の直接の視覚化を可能にするが、侵襲性であり、危険性がないわけではなく、熟練した医療関係者を必要とする。ＭＲＩは、一般的に非侵襲性ではないが、信号対雑音比が低いことに悩まされる。シグナルを改善するために高周波（ＲＦ）コイルが開発されたが、これらに最も効果的なもののうちのいくつかは血管内で使用するためのものであり、したがって該技術は侵襲性となる。非侵襲性の表面コイルは、体の表面の近くの大きな管、主に頚動脈及び右冠状動脈への適用に制限される。プラークの初期の発症を検出し、それを局所的ではなく全身的に見るために、酸化鉄の微小粒子に基づく血管内造影剤をプラーク内のマクロファージ活性のＭＲＩマーカーとして用いることができる。しかしながら、注射物質の許容度は常に受け入れられるわけではない。そのすべての様相において、ＭＲＩは高価な機器を必要とする。
【０００５】
従前に記載されたin vivo技術の主な制限は、以下のようにまとめることができる：（ｉ）それらは本質的に低い空間分解能を有し、あるいは血液検査などの代謝性の指標の場合では空間情報が全くない；
（ｉｉ）それらは間接的である；
（ｉｉｉ）それらは侵襲性である；
（ｉｖ）それらは特定の管に限定される；及び
（ｖ）それらは実施するために高価な機器及び／又は非常に養成された技術及び医療スタッフを必要とする。
【０００６】
さらに、血管に対する疾患の効果は異なる区画にわたって不均一であり得るため、内視鏡検査のような１度に１つの血管について行うタイプの試験に基づくデータは画像の特徴を有するデータベースから利用可能であろう重要な診断情報を逃すこともある。さらに、前述の技術の空間分解能が一般的には制限されるゆえに、動脈硬化症は進行した段階でのみ大きなプラークの存在下で通常検出することができるのに対し、初期の検出は非常に望ましい。
【０００７】
したがって、血管壁の状態を定量的に評価する新たな方法及び技術が必要である。該方法は、好ましくは非侵襲性でなければならず、好ましくは過度に高価で複雑な機器の使用を必要としてはならず、複雑なノウハウ又は高度な医療の熟練を必要としてはならない。さらに、該方法は、各々が所与の病状によって異なって影響されてもよい動脈、細動脈、毛細管、細静脈、及び静脈を含む異なる血管区画についての血管壁の状態を評価できなければならない。該方法は、小さな血管を高分解能で非侵襲的に検出できなければならない。
【０００８】
本明細書のこの項及び他の項で言及する文献及び刊行物の開示は、各々についてその全体が参考として本明細書に援用されている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
したがって、本発明の好ましい実施態様によれば、血管又は接がっている血管中の血流の特徴の光学的な異常を観察することにより血管壁の特性の異常を検出するための方法及びシステムを提供する。血管壁の進行性の形態学的変化は血流に影響を与え、その時空的特徴を変化させ、最終的には血管の進行性の閉塞又は破裂に起因した病状を生じさせることが知られている。血流特徴での同じ変化を用いて、初期の段階でさえも血管壁の特性の変化を検出することができる。
【００１０】
例えば、血管の内腔の局所的な減少は、閉塞されていない血管で観察されるパターンとは異なる血流中の特徴的な空間パターンを生じさせる。そのような血流パターンは、赤血球の動きにより一般的に観察することができる。具体的には、血管壁内部の表面構造はこれらのパターンに影響を与え、したがって、該パターンを用いて滑らかな内側表面を有する血管及び「荒い」内側表面を有する血管を区別することができる（「荒れ」は、典型的には、硬化したプラーク又はその他の沈着物あるいは血管の微小な損傷から生じる）。血管内壁の表面に関するそのような情報により、動脈硬化症又は他の関連する病状の初期の診断が可能となる。対象の血管の内壁上に形成し得る種々のタイプの沈着物があるが、一般用語である「プラーク」はこの出願全体にわたって通常用いられ、及び任意のタイプの沈着物を表すために主張される。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、蛍光、吸収性、反射性、又は放射性標識化の技術の１つ又は組み合わせを用い、続いて網膜脈管構造の蛍光、吸収、反射、又は放射性画像化を行ってそのような標識された動脈硬化性プラークを検出することを用いて、動脈硬化性プラーク又はその一部を生化学的標識又は抗体標識することにより、血管壁上のプラークの量及び位置の直接かつ速やかな測定方法も提供する。
【００１２】
放射性画像化の場合、放出される放射線の透過力が高いゆえに、動脈硬化性プラークの量及び位置を体の大部分で測定することができる。分子生物及び生物化学のツールを用いて、多くのタイプの抗体に結合された、異なる波長における種々の検出方法用マーカーが今日では日常的に開発されている。
【００１３】
体のどの部分を観察するかにより、障害血管状態は、後に動脈硬化症又は動脈血栓症などの関連する病気及び病気類の診断に用いることができる異なる症状を引き起こす。この時点で、さらなる変性を阻止する目的のために治療を開始する。しかしながら、多くの場合、血管の変化が既に進行しているときだけ症状によって診断が可能となる。ほとんどの場合、抹消動脈閉塞性疾患、冠状動脈疾患、一般的には心臓血管疾患又は脳血管疾患、卒中、梗塞形成（infarctuation）などのように、それらはそれら自体が病理学的であり、しばしば不可逆性である。したがって、不可逆性の損傷が起こる前にそのような問題をできるだけ初期に検出することが望ましい。理想的には、全血管系へアクセスすることが望ましいであろうが、そのような血管の病気の特徴はほとんどの場合において局所的ではなく全身性であるので、実際にはたった１箇所あるいは数箇所の代表的な位置をサンプリングすることで一般には十分である。このことは、例えば、Semin. Vasc. Surg., pp.118-122, Vol. 12 (2), June 1999で公表されている"Lower-extremity arteriosclerosis as a reflection of a systemic process: implications for concomitant coronary and carotid disease"と題するDormandyらによる刊行物に示されている。検出方法の非侵襲性は、患者の便宜及び安全性の双方にとって非常に望ましい。血管が未だ重度の障害を生じていない場合でさえ血管内部の機械操作により深刻でさらには致命的な結果となり得るので、血管の侵襲性のモニタリングは繊細な方法である。このことは、KutznerらによるBritish Journal of Radiology, Vol. 73 (874), pp.1108-1111, October 2000で公表された"Fatal lipid embolism following intra-arterial angiography at an early stage of arteriosclerosis"と題する文献に記載されている。さらに、該手順は高レベルの滅菌を必要とする。
【００１４】
網膜の血管への簡単な光学的アクセスを提供するにあたり、眼は窓であり、該窓を通して脈管構造の状態を非侵襲的にサンプリングすることが可能である。一般的には脈管構造に関する結論、具体的には冠状動脈の脈管構造に関する結論をこのサンプルから導くことができる。網膜、心臓、及び脳中の血管状態の間の関係についての証拠の例は、Wong T. Y.らによる"Retinal Microvascular Abnormalities and Incident Stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities Study" Lancet, 358 (9288) pages: 1134-40 (2001)の文献；T. Y. Wongらによる"Retinal arteriolar narrowing and risk of coronary heart disease in men and women. The Atherosclerosis Risk in Communities Study" JAMA; 287 (9), pages:1153-1159, 2002、及びT. Y. Wongらによる"White matter lesions, retinopathy, and incident clinical stroke" JAMA; 288 (1); pages 67-74, (2002)の文献に示されている。
【００１５】
網膜脈管構造に加えて、表面に近くに血管を含み、かつ、内視鏡検査で見ることができ、したがって合併症の危険性を最小限に抑えつつその血管中の血流を容易に光学的に画像化することもできるような体の他の部分がある。そのような組織には腸及び食道の組織が含まれるが、双方への光学的なアクセスは網膜の表面へのアクセスより難しい。さらに、関連する場合又は必要である場合に、腹腔鏡検査などの侵襲性が最小限である手段によって、脳皮質又は他の内部器官などの一般的にはさらによりアクセス可能ではない器官の表面近くの血管にアクセスすることさえできる。
【００１６】
本発明の種々の好ましい実施態様によれば、不均一な流動体の流動を強いる表面状態を測定、分析、定量化するための方法及び装置も一般的に提供する。そのような不均一な流動体は、顆粒状に分布している発色団を含む流動体として記載され、測定は、いつでも存在するか又はより大きな「管」系への容易に到達可能な「窓」において、流動の時空的パターン好ましくは層状流動を用いることにより行われる。好ましい適用は、体の生きている器官の血管中の赤血球の流動又は移動パターンを特徴付ける血管壁の内部表面の荒れパラメーターの評価である。これは、体の全血管系の窓として働くとされる網膜脈管構造などの容易に光学的にアクセス可能な血管の検査のための光学的な方法を用いることにより行われる。
【００１７】
本発明のさらに別の好ましい適用は、動脈硬化性プラークの分子成分又は健康な平滑血管壁の他の身体変化に特異的に結合する蛍光、反射、吸収、及び／又は放射性外来マーカーの使用である。そのようなマーカーの光学的な蛍光、反射、又は吸収画像化を利用して、光学的検査のためにいつでも露出されている網膜脈管構造での血管壁中の変化の分布の地図を作成することが好ましい。動脈硬化性プラークに結合する放射性又は放射能不伝導性マーカーの使用の好ましい適用は、好ましくはコンピューター断層撮影を用いることにより、放射能の透過力が高いゆえに脈管構造を露出させる必要性なしに、基本的に体の任意の部位で動脈硬化症の程度を画像化することである。
【００１８】
本発明の種々の実施態様では、層状流動の性質の評価は、一般的には、網膜脈管構造中の流動を用いて心臓又は全身の血管系での動脈硬化症の程度を推測すると記載されている。しかしながら、本発明は、網膜に限定されず、内視鏡検査でアクセス可能である腸及び食道の組織、さらには侵襲性の技術によってのみアクセス可能である器官の組織など、血管への光学的なアクセスが可能である体の任意の他の位置に適用できると理解すべきである。
【００１９】
装置は、光学的な画像化装置を用いて記載されることが好ましいが、可視電磁放射線を用いるとの意で光学的な画像化に限定するものではないと理解すべきである。本発明は、例えば、毛細管、細動脈、細静脈、動脈、及び静脈、又はそれらのサブセットの異なる血管の区画について分解される網膜の血液中の血流もしくは赤血球の動きの時空的パターン又は動脈硬化性プラークと特異的に結合する外来マーカーの空間分布もしくは量の画像化、分析、及び定量化に有用である。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様は、障害そのものの画像化ではなく、障害により作り出される血流パターンの画像化を利用するシステム及び方法を提供する。層状フローの全状況で、流動体は血管壁の表面に平行な流動ラインで流動し、したがって血流パターンは表面の地形を反映する。平滑表面を有する管の場合には、そのパターンは、層状血流、すなわち、式：
【００２１】
【数１】
2006519032.tif 000002
【００２２】
（式中、ｒは中心からの半径距離であり、Ｒは血管の半径であり、ｖ（ｒ）は半径ｒでの速度であり、ｖmは最大速度でもある中心での速度である）
で与えられる速度で血液が流動する同心円柱状の層状パターンである。そのような円柱状の対称性を有する方式で流動する顆粒状に分布した発色団を含む流動体の側面図は、血管壁から中心に向かって動いているときに速度が上記の式に従って増し、かつ、顆粒の移動の長くかつtendentiallyに平行なラインの規則正しいパターン、これは管の中心ラインに関してほぼ対称である、を生じる。他方、制限している壁の表面における隆起及び／又はくぼみがより不規則なパターンによって出現し、隆起又はくぼみがそれ自体円柱状の対称性を有しない場合には、最終的には血流パターンの円柱状の対称性が崩れることになる。血管の好ましい例において、硬化したプラーク及び閉塞は稀にそのようになる。より外側の流動ラインが壁のプロフィール並びにその隆起及び／又はくぼみに続き、これにより曲がった流動ラインが生じるゆえに、あるいは、局所的な乱れの出現が原因で、これが起こることができる。
【００２３】
したがって、管中の層状血流の古いパターンに関してそれらの偏差は、生物学的事情又は他の事情に関わらず任意の手段により、好ましくはパターンの画像化によるかあるいは迅速な走査によって測定された系の流動パターンの分析から推測することができる。定量化は、移動ラインの平均曲率、円柱状対称性からの偏差、局所的な乱れの空間密度、又は血流の全身的特徴からの局所的な偏差などのパラメーターを考慮することにより行うことが好ましいが、他の定量化方法も等しく有用である。
【００２４】
好ましい操作形式は、A. Grinvald and D. Nelsonによる"Imaging and Analyzing Movement of Individual Erythrocytes in Blood Vessels"についての米国特許第６，５８８，９０１号に記載される方法などによって、あるいはストロボ又はパルスレーザー光の走査を用いて、好ましくは眼であるが可能性として体の任意の他の場所での個々の赤血球又はそのクラスターの動きを追跡することにより、個々の血管中の血流を可視化することに依拠する。この方法は、典型的には１０〜数百ミリ秒である近い時間間隔で撮られた２つ以上の画像を互いに差し引くかあるいは平均超過時間画像から差し引いて、それぞれ、２つ以上の示差画像を生ずる、示差画像化を用いる。このように、組織、筋肉、又は神経線維、色素など本質的に静止した背景から生ずる情報を捨て、時間間隔中に動いた対象に関する情報のみを保持する。生組織中に埋まっている血管ネットワーク中で、そのように動いている対象は、好ましくは血管内で流動している赤血球であり得る。また、血管の好ましい検出方法は、好ましくは標準の画像化処理ツールを用いてライン様パターンについての示差画像中の赤血球の空間移動を分析することを含む。
【００２５】
おそらく大動脈などの大きくて高圧の血管を除き、健康な生物のように制限している血管壁が平滑である場合、血液は一般に層状の状況で流動し、したがって動いている赤血球の規則正しい長いパターンが作り出され、流管が作り出される。しかしながら、血管壁の内側表面が荒れている場合、例えば動脈硬化プラークの存在に因り、流動ラインは、壁の荒い外形の跡をたどるゆえに血管壁の近くで不規則となる。血管壁の内側表面から特に目立った孤立した隆起又は部分的な閉塞は、それらの特徴的な層状流動とは明らかに異なる赤血球の移動パターンで出現する乱れを生じさせることさえできる。次いで、平均曲率パラメーターによりあるいは流動ラインの曲率の分布により、それらの不規則なもののライン密度及び好ましくは血管壁近くの流動ラインの直線からの偏差の量を用いて、血管壁の荒れを定量化することができる。フロー特徴が壁の近くだけなど一部だけ既知であってもそのような測定を行うことができ、これは壁を通って行う画像化の場合である。
【００２６】
本明細書中に先に記載した通り、概説した方法は、３つの異なるステップからなる：
（ｉ）好ましくは赤血球の移動ラインの系又は均一であるが顆粒状に分布した任意の他の発色団を画像化することによる流動パターンを同定するステップ；
（ｉｉ）平滑で範囲が定められている壁の近くに生じる層状流動の長くかつ曲率の低い流動ラインの特徴からのそれらの偏差を評価するステップ；及び
（ｉｉｉ）前述の流動の特徴から流動体流動系の範囲を定めている壁の「状態」、具体的には、壁が平滑か荒いかを推測するステップ。
【００２７】
本明細書中で先に記載した通り、あるいは及び好ましくは血管壁上のプラークの量及び位置は、動脈硬化性プラークの光学的な蛍光、反射性、又は吸収性の生化学的又は抗体標識を行い、続いて網膜脈管構造を画像化してそのような標識された動脈硬化性プラークを検出することにより評価することができる。
【００２８】
あるいは及び好ましくは、血管壁上のプラークの量及び位置は、動脈硬化性プラークの放射性又は放射線不伝導性生化学的又は抗体標識を行い、続いて体のほぼ全ての他の部分を放射線画像化することにより評価することができる。
【００２９】
さらに本発明の好ましい実施態様によれば、「眼は、体の他の部分で起こっていることについての良好な窓を提示する」との医療で一般的に受け入れられる原理を用いる。このさらなる実施態様のため、網膜の組織は、体の別の場所に位置する他の器官の組織の状態をしばしば反映するとの仮定を用いる。したがって、ある種の疾患に関連する病理学的状態の光学的に検出可能な指標を提供する分子標識を生じるように対象を治療し、かつ、その分子標識の効果が網膜の組織中で検出可能である場合、その存在、より具体的にはその光学的な特徴は、別の方法では侵襲性でのみアクセス可能であろう別の器官における状態の存在に関する情報も提供するはずである。このように、一例として、肝臓などの別のアクセス不可能な器官に存在する疾患のものに一般的である網膜組織中の標識された病原体から生じる蛍光などの光学的効果を迅速に検出することが可能である。そのような蛍光測定は、強度のみに限定される必要はなく、蛍光減衰時間、偏光、波長シフト、もしくは蛍光を特徴づける他の既知パラメーター、又は試験のために用いられる標識の他の光学特性によることができるであろう。
【００３０】
したがって、本発明の好ましい実施態様によれば、対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を光学的に画像化する工程；少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の赤血球の少なくとも１つの流動特徴を光学的な画像化から決定する工程；及び少なくとも１つの流動特徴を利用して少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の内壁上の荒れを決定する工程を含む、被検体の血管分析方法を提供する。少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管は、該方法が非侵襲的に行われる場合には網膜の血管であることが好ましく、あるいは内部器官の組織中に位置してもよい。この組織は、好ましくは食道組織、胃腸組織、脳組織、及び通路の内側表面である。
【００３１】
上記の方法において、光学的に画像化する工程は、少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の赤血球の少なくとも２つの経時的な画像を取得することを含むことが好ましい。あるいは、少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の内壁上の荒れの決定を利用して対象の別の血管の状態を確認するステップ、好ましくは被検体での動脈硬化症レベルを確認するステップも含むことが好ましい。
【００３２】
さらに別の本発明の好ましい実施態様では、赤血球の少なくとも１つの流動特徴は、赤血球の移動ラインの平均曲率、赤血球の移動ラインの円柱状対称性からの偏差、赤血球の移動ラインにおける局所的な乱れの空間密度、及び赤血球の移動ラインの全体的な性質からの局所的な偏差の少なくとも１つを含む。
【００３３】
さらに別の本発明の好ましい実施態様によれば、（ｉ）変化を受ける第１の血圧を有する対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を光学的に画像化するステップ；（ｉｉ）対象の血圧が第２の値に変化したときに少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を再度光学的に画像化するステップ；（ｉｉｉ）第１及び第２の血圧での少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の赤血球の少なくとも１つの流動特徴をステップ（ｉ）及び（ｉｉ）の光学的な画像化から決定するステップ；及び（ｉｖ）第１及び第２の血圧での少なくとも１つの流動特徴で得られた違いを利用して少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の内壁の荒れ指数を決定する工程を含む、対象の血管分析方法をさらに提供する。
【００３４】
この上記の方法において、第１の血圧から第２の血圧への変化は、対象へ投与される薬物又は運動のいずれかによって引き起こされることができることが好ましい。あるいは、第１の血圧から第２の血圧への変化は対象の心拍の結果であることができることが好ましい。そのような場合において、該方法は、光学的に画像化する工程を対象の心拍に同調させるさらなる工程も含むことが好ましい。そのような同調させる工程は、対象の心拍サイクル及び血圧の少なくとも１つをモニタリングし、モニタリングを用いて画像化のタイミングを制御することによって行われることが好ましい。
【００３５】
さらに本発明の好ましい実施態様によれば、所定の光学特性を有するプラークのための生化学的標識を提供するステップ；動脈硬化プラークの少なくとも一部を生化学的標識で標識するステップ；及び少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を光学的に画像化して標識された動脈硬化性プラークを検出するステップを含む、対象の血管壁上の動脈硬化性プラークの検出方法を提供する。この方法において、対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管は網膜の血管、食道の血管、及び腸の血管の少なくとも１つであることが好ましい。さらに、この方法において、生化学的標識の所定の光学特性が蛍光、吸収、及び反射特性の少なくとも１つであることが好ましく、光学的画像化は蛍光、吸収、及び反射画像化の少なくとも１つである。生化学的標識は、抗体標識であることが好ましい。
【００３６】
さらに本発明の好ましい実施態様によれば、動脈硬化性プラークのための生化学的放射性標識を提供するステップ；動脈硬化性プラークの少なくとも一部を生化学的放射性標識で標識するステップ；及び対象の血管の少なくとも１つをＸ線撮影で画像化して放射性標識された動脈硬化性プラークを検出するステップを含む、対象の血管壁上の動脈硬化性プラークの検出方法を提供する。この方法において、対象の血管の少なくとも１つは光学的にアクセス可能ではなくてもよい。さらに、生化学的標識は、好ましくは抗体標識である。
【００３７】
さらにより好ましい本発明の実施態様によれば、
（ｉ）対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を照明するための光源；
（ｉｉ）少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の移動赤血球の経時的な空間分布を示す複数の画像を取得するための画像化装置（ｉｍａｇｅｒ）；
（ｉｉｉ）経時的な空間分布を示す複数の画像から血管に沿った赤血球の流動パターンを決定する画像弁別器；
（ｉｖ）流動パターンを分析して対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管に沿った赤血球の少なくとも１つの流動特徴を決定する流動分析器；及び
（ｖ）少なくとも１つの流動特徴を利用して血管の内側表面の少なくとも１つの特性を決定する壁分析器
を含む、対象の血管分析用装置を提供する。
【００３８】
上記装置において、血管の内側表面の少なくとも１つの特性は好ましくは血管の内側表面の荒れである。該装置は、好ましくは、荒れを利用して少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管中の動脈硬化レベルを決定する動脈硬化指数決定器も含む。この動脈硬化指数決定器は、好ましくは、荒れを利用して被検体の別の血管の動脈硬化症の症状を確認する。
【００３９】
任意の上記の装置において、本発明の別の好ましい実施態様によれば、赤血球の少なくとも１つの流動特徴は、赤血球の移動ラインの平均曲率、赤血球の移動ラインの円柱状対称性からの偏差、赤血球の移動ラインにおける局所的な乱れの空間密度、及び赤血球の移動ラインの全体的特徴からの局所的な偏差の少なくとも１つも含むことが好ましい。該装置は、画像化装置が少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の画像を限定された波長バンドで取得するような波長選択装置も含むことが好ましい。この波長選別機は、好ましくは、光源及び少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の間の照明経路に位置しているか、あるいは前記少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管及び前記画像化装置の間の画像化経路に位置している。波長選別機の前記限定された波長バンドは、２及び３０ナノメートルの間であることが好ましい。
【００４０】
さらに別の本発明の好ましい実施態様によれば、被検体画像化装置の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を照明するための光源は、１秒未満であることが好ましく、５及び２００ミリ秒の間であることがより好ましく、５及び４０ミリ秒の間であることがさらにより好ましい。
【００４１】
あるいは及び好ましくは先に言及した装置において、被検体画像化装置の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を照明するための光源は連続性光源であり、画像化装置は所定の間隔で画像を取得する。
【００４２】
さらに、任意の先に言及した装置において、対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管は、網膜の血管であるかあるいは内部器官の組織に位置している。この組織は、好ましくは、食道組織、胃腸組織、脳組織、及び通路の内側表面のいずれかである。
【００４３】
さらに別の本発明の好ましい実施態様によれば、
（ｉ）動脈硬化性プラークが所定の光学特性を有するように動脈硬化性プラークを標識する生化学的標識が対象によって摂取された後に対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管を照明するための光源；
（ｉｉ）対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管の少なくとも１つの画像を取得するための光学的な画像化装置；
（ｉｉｉ）対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管について取得した少なくとも１つの画像を利用して、標識された動脈硬化性プラークの所定の光学特性の量及び領域の位置を決定する画像処理装置；及び
（ｉｖ）対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管壁中の動脈硬化沈着物の地図を作成するための地図作製装置
を含む、対象の血管分析用装置を提供する。
【００４４】
上記の装置において、生化学的標識の所定の光学特性は、蛍光、吸収、及び反射特性の少なくとも１つであり、少なくとも１つの画像は蛍光、吸収、及び反射画像の少なくとも１つである。さらに、好ましくは、対象の少なくとも１つの光学的にアクセス可能な血管壁中の動脈硬化沈着物の地図を利用して対象の別の血管の動脈硬化症の症状を確認する。さらに好ましい実施態様によれば、生化学的標識は抗体標識であってもよい。
【００４５】
本発明の好ましい実施態様によれば、動脈硬化性プラークのための所定の用量の生化学的放射性標識が対象によって摂取された後に対象を画像化するためのＸ線撮影機器、及びＸ線撮影機器によって提供される少なくとも１つの画像を利用して生化学的放射性標識の位置を決定するプラーク位置取得装置を含み、かつ、生化学的放射性標識の位置を利用して被検体の少なくとも１つの血管壁上の動脈硬化プラークの存在を決定する、対象の血管分析用装置をさらに提供する。対象の少なくとも１つの血管は光学的にアクセス可能でなくてもよく、あるいは生化学的標識は抗体標識であることが好ましい。
【００４６】
好ましい実施態様の詳細な説明
ここで特に図を詳細に参照するにあたり、示した具体的事項は、単なる例示であって、本発明の好ましい実施態様の例示的な論述の目的のためだけのものあり、かつ、本発明の原理及び概念的態様の説明を最も有用と考えられ、かつ容易に理解できるものを提供する目的のために提示されることを強調しておかなければならない。これに関し、図面と合わせた該説明により、本発明の種々の形態をどのように実際に具現化することができるかが当業者に明らかになるゆえ、本発明の根本的な理解が必要である以外には本発明の構成上の詳細をより詳細に示す試みはしなかった。
【００４７】
ここで、網膜脈管構造中の赤血球の流動を画像化することにより血管の内側表面の特性を非侵襲的に測定するための本発明の好ましい実施態様による装置を図示した概略ブロックダイヤグラムである図１を参照する。該装置は、ＲＢＣの流動速度及び／又はその移動方向を決定するために機器を用いる先に言及した米国特許第６，５８８，９０１号の要素、及び有意な拍動を示さない血管に特に適用される、動いている赤血球の分離されたスペクトルをスペクトル分解することによって血管中の酸素飽和を非侵襲的に測定するために機器を用いる"Characterization of Moving Objects in a Stationary Background"についての本発明者らによる同時係属のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＬ０３／００２７５号に記載される要素と同様のいつくかの要素を有する。これらの特許文献の両方を参考として本明細書に各々その全部を援用する。
【００４８】
図１Ａに示される好ましい実施態様では、網膜中の血管上で測定を行う装置１０が示されているが、該装置は、食道又は脳の表面組織などの光学的にアクセス可能な内部器官の表面組織を照明及び画像化するために内視鏡検査又は腹腔鏡検査プローブを用いることなどによって他のアクセス可能な器官の血管への適用に等しく有用であると理解すべきである。
【００４９】
図１Ａのシステム１０は、対象器官の表面層を画像化するための画像化光学配置１２を含む。網膜１６を画像化するためには、画像化光学配置１２は眼底カメラ又は検眼鏡であることが好ましい。他の内部器官の画像化のため、画像化光学配置は、高品質の対物ヘッド又はマクロカメラレンズを含むことが好ましく、一般的に体の外部からアクセス可能な器官を画像化するための光学的な内視鏡検査又は腹腔鏡検査プローブを含むことが好ましい。そのような配置は、一般的にアクセス不可能な内部器官の検査の一例としての対象の食道表面の画像化のために用いるファイバー光学プローブ３０を含む好ましい画像化光学配置を示している図１Ｂに図示されている。同様に、さらに本発明の好ましい実施態様によれば、装置１０は、好適に適合された画像化光学及びデータ処理モジュールを特に用いることにより、被検体の組織中の血管以外の経路での流動の分析にも用いることができる。
【００５０】
画像化光学配置１２は、ビームスプリッティング装置、中心透過開口部を備える鏡、又はここで説明する実施態様では、光のパルスを放つフラッシュランプ１４から発せられる入力照明が、照明される対象組織１６からの反射又は散乱によって得られる画像情報によって用いられる光学経路と同じ光学経路に沿って、照明される器官組織１６の方向へ向くことができるような別の光学的配置を含むことが好ましい。フラッシュランプ１４の他に、ストロボレーザー又はパルスレーザーなどの他の好適なパルス照明源のいずれも用いることができる。画像化情報は、ＣＣＤカメラ１８などの高分解能画像化装置によって受け取られることが好ましい。このカメラ１８からの出力画像データは、デジタルフレームグラッバーなどの画像取得装置２０に入力されることが好ましく、そのタイミングは、好ましくは画像出力データを処理する計算処理及び制御システム２２によって制御される。計算処理及び制御装置２２は、用いる場合にはフラッシュランプもしくはパルス源１４又は他の好ましい光源のタイミングも制御することが好ましい。網膜上の光束の入射を制限する必要があり、かつ、パルシング又はフラッシングは十分な照明を短時間枠で入力するのに最良の方法であるので、パルス源が網膜の画像化のために一般的に必要となる。食道組織などの他の組織の画像化のために、光源は連続性であることが好ましく、カメラ画像のゲーティング（gating）又はフレームグラビング（frame grabbing）によって経時的な画像を得ることができる。網膜の血管は光学的にアクセスするのに最も簡単であるので、本出願の残りはパルス源を用いた実施態様に関して記載するが、本明細書中に記載する方法及び装置は、変更した構成によって必要となる明らかな違いを除き、連続性光源及びゲーティング（gated）画像化にも適用可能であると理解すべきである。
【００５１】
計算処理及び制御装置２２は、
（ａ）画像化領域での血管中の明瞭かつ静止した画像を得るための画像化装置及び処理装置２２ａ；
（ｂ）画像間の変化を決定するための画像配列比較のための画像特徴弁別器２２ｂ；
（ｃ）好ましくは画像間の変化を利用して画像化される血管中の赤血球の少なくとも１つのフロー特徴を決定するフローラインパラメーター化指定装置を含む、画像化領域での血管中の流動方式を特徴づけるための流動分析器２２ｃ；及び
（ｄ）流動分析器から出力される流動特徴を利用して血管の内壁の特性、具体的には内壁の荒れを決定する壁分析器２２ｄ
などの特定の計算処理及び制御工程を行うための多数の内部モジュールを含むことが好ましい。
【００５２】
あるいは、計算処理及び制御装置２２はまた、血管内部表面の荒れを用いて画像される血管中の動脈硬化症レベルを決定する動脈硬化指数決定器２２ｅを含むことが好ましい。さらに、動脈硬化指数決定器は、先に説明した通り、対象の体の別の場所にある血管の動脈硬化症の症状を確認するために荒れを用いることが好ましい。
【００５３】
計算処理及び制御装置２２内の分析用に用いる上記モジュールは、本出願の必須の血管分析を実施するための１つの好ましい組み合わせにすぎず、所望の血管分析を達成する他の組み合わせも本発明の実施に用いることができると理解すべきである。
【００５４】
この出力データの作成後、それらは好ましくはディスプレイモニター２４及び／又はプリンター２６に指向される。計算処理及び制御装置２２の各々のモジュール構成要素の操作を図４〜６のフローチャートを参照して本明細書中で以下に十分に説明する。該装置は、例えば先に言及した米国特許第６，５８８，９０１号に記載される通り、空間変化及び全強度変化の双方について照明フラッシュを較正するための配置構成要素も含むことが好ましい。そのような配置は、照明源の均一性が不十分である場合又は強度がフラッシュ間で有意に変わる場合にのみ必要である。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様によれば、入射照明又は網膜からの回収された限定されたバンド又は狭いバンドの光が網膜中の血管を画像化するために用いられるように、波長選択装置２８又は２９を照明ビーム又は画像化ビームの経路に加えることができる。典型的に用いるバンド幅は２〜３０ｎｍである。赤血球の画像の対比を向上させる光のバンド幅を与えるために、これらの波長選択要素は、米国特許第６，５８８，９０号で記載されている装置で言及されるバンド通過フィルターであってもよい。赤血球はスペクトルの青色及び緑色領域で強く吸収するので、フィルターは、画像化され、かつ、非常に多数の異なる色の色素を含む相対的に反射性の網膜を赤血球のための対比として提供する。
【００５６】
一般的に、網膜中の大きな血管の血管壁のすぐ傍の血流パターンを該血管壁を通じた反射測定によって検出するため、上記の装置を用いることが好ましい。次いで、画像化光学配置１２は改変した眼底カメラであり得る。個々の血管中での個々の赤血球（ＲＢＣ）又はその凝集体の動きは、網膜中のＲＢＣの動きである「映画」を得るべく、好ましくは迅速に連続して眼にフラッシュされる緑色の光のパルスを用いて先に参照した特許文献で記載される通りに行われる。フラッシュ間の間隔は、一般的には１秒未満であり、典型的には５〜２００ｍｓの範囲であり、さらにより典型的には５〜４０ｍｓの範囲である。
【００５７】
あるいは及び好ましくは、照明の別の好ましい方法によれば、全領域用フラッシュによる眼内部の照明及び各フラッシュに関して網膜から反射される光を画像化するための画像化装置の使用については、任意選択の走査装置２３によって生ずる走査レーザーパルスは好ましくはヘモグロビンの吸収が大きい緑色で用いることができ、及び二次元ＣＣＤアレイなどの画像化検出器で用いることができる。あるいは及び好ましくは、走査パルスと正確に一致するタイミングを用いた単一の検出器を用いることができる。
【００５８】
光学ディスクから出現するフローパターンなどの網膜中の大きな血管壁に沿って出現する流動パターンを分析して、血管軸に平行な曲率の低いラインからの流動の偏差を説明するパラメーター又は特徴を得ることが好ましい。好ましくは、モデルで得られる実験的に得られる値と比較することにより、血管壁のすぐ傍の流動ラインの曲率分布を評価することにより、あるいは流動体動力学から得られる理論モデルによってもたらされる他のパラメーターを用いることにより、それらのパラメーター又は特徴から血管の内側表面の荒れ特性に関する結論が導きだすことができる。
【００５９】
さらに、例えば薬物の使用又は運動による血圧の摂動は、２つ組の測定を提供することができる。例えば、標準の流動体動力学ツールによってあるいはモデルから得られる結果によって定量化することができる局所的な乱れの量が２つの圧力において有意に異なる場合などには、これらの２つ組から得られるパラメーター又は特徴の値の比較を用いて血管の荒れの指数を得ることができる。
【００６０】
そのような摂動はさらに対象の心拍の結果として生まれながらに存在し、血圧は各心拍中に循環的に変動する。さらに本発明の好ましい実施態様によれば、血圧が異なることが既知である場合に光学的にアクセス可能な血管の画像化を心拍の所定の時点に合わせ、これらの２つの時点での流動特徴を比較して血管の荒れの指数を得る。
【００６１】
さらに別の本発明の好ましい実施態様によれば、動脈硬化性プラークに特異的に存在するタンパク質に反応性である蛍光、反射性、吸収性、又は放射性標識された抗体を用いて、それらが所望の蛍光、反射、吸収、又は放射性特性を有するように、血管壁上の動脈硬化の沈着物をin-vivoで標識することができる。そのような標識された抗体は、当該技術分野で知られているように、分子生物学又は生物化学によって開発することができる。
【００６２】
次いで、図１Ａに示される機器の好ましい変型を、個々の血管セグメントの可視化から光学的にアクセス可能な網膜脈管構造全体まで及ぶ種々の倍率における網膜脈管構造の蛍光、反射、又は吸収光学画像を得るために用いることができる。具体的には、計算処理及び制御装置は、血流ライン測定に基いた動脈硬化の特徴決定のために用いられるそれらの２２（ａ）から２２（ｅ）までの異なる機能を有するモジュールを導入することが好ましい。次いで、これらの画像の定量分析により、それ自体が心臓などの体の残部での状態の指標である、眼中の脈管構造の動脈硬化症レベルの直接測定が提供される。
【００６３】
体の他のアクセス不可能な器官の組織に存在する病理学的効果を正確に描写するために、図１Ａに示す機器のさらに好ましい変型を用いて網膜組織の蛍光、反射、又は吸収光学画像を得ることができる。
【００６４】
図１Ａに示す機器の同じ好ましい変型を図１Ｂに示す機器などの機器に対して行い、体の他のアクセス可能な部分における脈管構造又は組織の蛍光、反射、又は吸収の光学画像を得ることができる。
【００６５】
放射性又は放射能非伝導性マーカーの場合、図１Ａ又は１Ｂの機器を用いないであろうが、好ましくは、放射能の透過力が高いゆえ、脈管構造が直接アクセスできない体の領域でさえ、コンピューター断層撮影によって放射能又は非伝導性部を画像化することができるであろう。したがって、動脈硬化症の程度を体の多くの部分で直接測定することができる。本明細書中で以下に説明する図７は、そのような測定を行うのに好適な機器の概略表示を図示している。
【００６６】
血管の下への赤血球の移動に合わせて赤血球変化の空間パターンがどのように変化するかの表示、及び静止情報から移動情報を分離して血管中の流動ラインの輪郭を提供するための本発明の他の好ましい実施態様による方法を示した一連の概略図である図２Ａ〜２Ｅを参照する。それぞれｔ1、ｔ2及びｔNの時間で描いた図２Ａ〜２Ｃに示す通り、白色の断面として示される血管セグメント４２中の黒点４０として、赤血球又は赤血球の集団が血流に因り動く。緑色スペクトルでの赤血球の吸収は周囲の血漿の吸収より非常に大きいので、赤血球を黒点として表している。異なる空間的な赤血球ラインのパターンが同じ血管セグメント中にｔ1、ｔ2及びｔNの異なる時点で見られる。赤血球は、血管中で上方へと動いている。
【００６７】
図２Ｄは、図２Ｂで得られた画像を図２Ａの画像から差し引き（あるいは実際上は割り）、結果をユーザーが選択できる因子によって多数倍することにより得られる異なる画像である。図２Ｄにおいて、黒点はｔ＝ｔ2での赤血球の位置を表し、白点は少しの前の時間であるｔ＝ｔ1での同じ赤血球の位置を表す。多数のそのような画像を図２Ｃ中のｔNの時間までに示される長時間にわたって取得することができ、交互している符号を総和すると、図２Ｅに示す通り、流動血液中の流動ラインの黒点及び白点からなる輪郭４３が得られる。代替的手法であって同等の手法は、得られる個々の各画像をすべての枠（図２Ａ〜２Ｃ）にわたって得られる平均で割ることである。
【００６８】
ここで、健康な血管、一部動脈硬化の血管、及び重度の動脈硬化の血管中の流動を特徴付ける流管パターンの一連の概略表示である図３Ａ〜３Ｆを参照する。図面の左側の図３Ａ〜３Ｃには、縦の血管断面４２の形態学的外観が図示されている一方、図面の右側の図３Ｄ〜３Ｆには対応する流動パターンが図示され、各血管断面において流動方向は上端から下端である。図３Ａ中の最上部の矢印では健康な血管が示され、図３Ｄではそこで得られる対応する流動パターンが示され、該流動パターンは血管軸の周りで円柱状の対称性を有し、かつ、本質的には完全に層状である。図３Ｂ中の真ん中の矢印では、血管の左側に示される２つの動脈硬化性プラーク４４を有する一部動脈硬化症の血管が示され、図３Ｅでは、一般的に層状流動を示すがプラーク沈着物の近くにいくつかの非対称性の乱れを有する対応する流動パターンが示されている。図３Ｃ中の最下部の矢印では、プラークによってほぼ閉塞された重度のプラーク形成血管が示され、図３Ｆでは、ひどく乱れた流動領域を有すると予測される対応する流動パターンが示されている。
【００６９】
ここで、流動異常について分析される対象領域の画像データを取得するために本発明の好ましい方法により採られるステップを図示した概略フローチャートである図４を参照する。主なステップは、以下の通りである：
ステップ５０．背景画像の撮影（照明なし）；
ステップ５２．対象領域を画像化するためのフラッシュ又はレーザー走査；
ステップ５４．画像の保存；
ステップ５６．好ましくは５〜２００ミリ秒の範囲内の間隔、より好ましくは５〜４０ミリ秒の範囲内の間隔で、ｍ回（ｍは、明瞭な移動シグナルを得るのに必要なフラッシュ又はレーザー走査の数であり、約６〜８回のフラッシュ又は走査が好ましい）、ステップ５２〜５４を早く繰り返す；
ステップ５８．ｍ個の時系列画像が得られ、処理のために保存される。
【００７０】
ここで、図４のフローチャートの方法によって得られる画像配列で得られたデータを分析して表示し、かつ、該データから検査中である被検体の血管の動脈硬化の症状を決定するために、図１Ａの装置の計算処理及び制御ユニットの画像処理装置及び弁別器モジュール内で本発明の好ましい方法により採られる工程を図示した概略フローチャートである図５を参照する。主なステップは以下の通りである：
ステップ６０．図４に示されるデータ取得処理の出力で得られるｍ個の時系列画像について行われ、かつ、図４のステップ１からのデータを用いた、検出器のパターンノイズ人工物の除去；
ステップ６２．測定中の眼の動きを除去するために行われる網膜上の血管パターンに従ったすべての画像の整列化；
ステップ６４．網膜脈管構造の空間周波数よりも有意に低い空間周波数を有する情報を拒否するための画像処理、好ましくは画像の高域フィルタリング；
ステップ６６．可能性のある照明人工物の除去；
ステップ６８．時系列中の各枠をそれまでの枠であるいはすべての枠の平均超過時間で画素毎に割ること；
ステップ７０〜７１．「示差時系列（フロー映画）」の作成及びその表示；
ステップ７２〜７３．画像化された血管中の流動ラインを確定するための赤血球移動ライン（それらが見える場合）の手動選択又はコンピュータ支援（利用可能な動き検出アルゴリズムによる）選択；
ステップ７４．工程６６の後に得られる画像の１つからの「対象領域」（ＲＯＩ）、すなわち、関連する血管要素の医師による手動による選択；
ステップ７６．曲率、流動速度、流動密度などに関して得られる流管パターンのパラメーター化；
ステップ７８．選択されたＲＯＩについて得られた流動パラメーターの組の保存；
ステップ８０．異なる血管要素を選択するために、ユーザーにより所望されるできるだけ多い回数、工程７４〜７８を繰り返し、選択されたＲＯＩについて得られた流動パラメーターの組を別々に保存する；
ステップ８２．決定される流動状況と予め計算処理されたルックアップ表又は流動体動力学モデルとの比較；
ステップ８４．ＲＯＩでの血管壁の表面の特徴（荒れ）；
ステップ８６．既知の医療データ又は患者の履歴から編集されたルックアップ表から「動脈硬化指数」への表面の特徴の変換；
ステップ８８．結果の表示及び医療記録としての保存。
【００７１】
次いで、さらに、図５のフローチャートの上記の工程に加えて、検査中である脈管構造について得られた結果の外挿を行い、体の他の部分での動脈硬化症の一般レベルを評価することができる。
【００７２】
図４及び５中の記載されたアルゴリズム及び以下の図６に記載されたアルゴリズムは関連データが処理及び抽出される１つの好ましい方法にすぎず、かつ、検査中の領域での動脈硬化症レベルを決定するための必要なデータ分析手順を与える場合には当該技術分野で既知である他の方法を等しく十分に利用することができることも強調しておかなければならない。
【００７３】
ここで、動脈硬化性プラークを外来マーカーで標識した後の好ましくは網膜脈管構造の光学的な画像化による動脈硬化の評価のために、本発明のさらに好ましい実施態様による方法で採られる工程を図示した概略フローチャートである図６を参照する。主なステップは、以下の通りである：
ステップ９０．経口摂取及び胃腸吸収のいずれかによる、より好ましくは直接注射による血流への外来マーカーの導入；
ステップ９１．マーカーが網膜脈管構造中の動脈硬化沈着物に達するのを待つ；
ステップ９２．好ましくは網膜脈管構造の蛍光／反射／吸収系画像を撮る；
ステップ９４．画像の保存；
ステップ９６．蛍光、反射、及び／又は吸収の量及び位置に関する画像の定量的評価；
ステップ９８．好ましくは画像化された網膜脈管構造の動脈硬化の沈着物の地図を作成するためのステップ９６で得られた定量的データの使用；
ステップ９９．好ましくは画像化された網膜脈管構造でなされた診断の体の他の部分への外挿。
【００７４】
ここで、好ましくは、コンピューター断層撮影により、放射線又は放射線不伝導性画像化を行って、脈管構造がアクセスできない体の領域でさえ、脈管構造内の沈着物の存在を明らかにするために用いる機器の概略図である図７を参照する。放射能の透過力が高いゆえにこの方法は可能となる。したがって、動脈硬化症の程度を体の多くの部分で直接決定することができる図７は、画像化ユニット１００及びその関連制御設備１０２を備えるＣＴ装置、及び動脈硬化症レベルを決定できるように血管の画像化情報をＣＴデータ１０５から抽出するための任意選択の追加のコンピュータ装置１０４、並びに好ましくはディスプレイ１０６を含む、そのような測定を行うのに好適な機器の好ましい配置を図示している。血管の画像化情報の処理及び表示は、それに適合した場合には、ＣＴ制御ユニット内で等しく十分に行うことができるであろうことを理解すべきである。
【００７５】
本発明が本明細書中で具体的に示され記載されたものによって限定されないことは当業者により十分に認識される。本発明の範囲には、本明細書中に先に記載した種々の特徴の組み合わせ及び下位の組み合わせ、並びに上記の記載を読んだ当業者が思いつくであろう、かつ、当該技術分野ではないそれらの変形及び改変の双方が含まれる。
以下の図面と合わせて以下の詳細な説明から本発明はより十分に理解され、かつよく認識されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図１Ａは、網膜脈管構造中の赤血球流動を画像化することにより血管の内側表面の特性を非侵襲的に測定することによる本発明の好ましい実施態様による装置を図示した概略ブロックダイヤグラムである。図１Ｂは、図１Ａの画像化光学配置の好ましい実施態様を示しているが、対象の一般的にアクセス可能な器官の表面を画像化するためのファイバー光学プローブを用いた図である。
【図２】図２Ａ〜２Ｅは、血管の下への赤血球の移動に合わせて赤血球変化の空間パターンがどのように変化するか、及びどのように移動情報を用いて血管内の流動ラインの輪郭を決定するかの表示を示した一連の概略図である。
【図３】図３Ａ〜３Ｆは、健康な血管、一部動脈硬化の血管、及び重度の動脈硬化の血管中で観察される流動を特徴づける網膜の血管中の赤血球の流動ラインの画像を示した概略図の配列である。
【図４】図４は、流動の異常について分析される対象領域の画像データを取得するために本発明の好ましい方法により採られるステップを図示した概略フローチャートである。
【図５】図５は、図４のフローチャートの方法によって得られるデータを分析及び提示し、かつ、検査中である対象の血管の動脈硬化の症状を決定するために本発明の好ましい方法により採られるステップを図示した概略フローチャートである。
【図６】図６は、外来かつ光学的に特徴付けられるマーカーで動脈硬化性プラークを標識した後の網膜脈管構造の画像化による動脈硬化性の評価のために本発明の好ましい方法により採られるステップを図示した概略フローチャートである。
【図７】図７は、外来放射性マーカーで動脈硬化性プラークを標識した後の体の任意の場所での脈管構造の画像化による動脈硬化の評価に好適なＣＴ機器の概略表示を図示したものである。
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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