(57)【要約】本発明は、炎症性、免疫調整性、代謝性、感染性および細胞増殖性疾患または病態の処置に有用な化合物、組成物および方法を提供する。特に本発明は、炎症、代謝、感染および細胞増殖にかかわるたん白質の発現および／または機能を調節する化合物を提供する。  本発明の化合物は、縮合した複素二環式環を含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒化合物もしくはプロドラッグ：
【化１】
2006512313.tif 000069
式中、Ｗは５−６、６−６もしくは５−５のまたは縮合した二環式環系、ここで、１つまたは両環は芳香族で、１個の窒素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる０〜３個の追加へテロ原子を含有し、かつ
（i）環縮合原子は独立してＣＨまたはＮで、但し、環縮合原子が共にＮであることは  なく；および
（ii）Ｌ、Ｒ１およびＲ２が結合する原子はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−およ  び−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｂ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）へテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ１ａはＲ１の結合点に関してＷの隣接環員に結合して、追加の５もしくは６員縮合環を形成するか、あるいはＲ１ａとＲ１ｂはそれらの介在原子と共に合して、３、４、５もしくは６員環を形成してよく；
Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｂおよび−ＯＨからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）へテロアルキル、モノもしくはジヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ２ａとＲ２ｂはそれぞれが結合する窒素原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員縮合環を形成してよく；
Ｌは単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選ばれる二価の結合基、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；および
Ｑは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれ、これらの基のそれぞれは必要に応じて、さらに置換されてよく；但し、当該化合物（Ｉ）として、式：
【化２】
2006512313.tif 000070
の化合物を除く。
【請求項２】
Ｑがフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、テトラヒドロベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが非置換フェニル、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ニトロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｒ'、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ'、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、−Ｘ−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＳＯ２Ｒ'、−Ｘ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ'および−Ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、必要に応じてＲ'またはＲ”はフェニル基上の隣接環原子に結合して、５もしくは６員縮合環を形成してよく；ここで、
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン；および
Ｒ'，Ｒ”およびＲ'''はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ、必要に応じてＲ'，Ｒ”およびＲ'''のいずれか２つはそれらの介在原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成してもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが非置換チエニル、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ニトロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｒ'、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ'、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、−Ｘ−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＳＯ２Ｒ'、−Ｘ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ'および−Ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたチエニルであり、必要に応じてＲ'またはＲ”はチエニル基上の隣接環原子に結合して、５もしくは６員縮合環を形成してよく；ここで、
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン；および
Ｒ'，Ｒ”およびＲ'''はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ、必要に応じてＲ'，Ｒ”およびＲ'''のいずれか２つはそれらの介在原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成してもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピリジルからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化３】
2006512313.tif 000071
［式中、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立して、＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選ばれ；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；および
下付きのｍは０〜２の整数
である］
からなる群から選ばれる式で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＮＨＲ２ｂである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびチアゾリルからなる群から選ばれ、およびＲ２が−ＮＨＲ２ｂである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
【化４】
2006512313.tif 000072
からなる群から選ばれる式で示される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
【化５】
2006512313.tif 000073
からなる群から選ばれる式で示される請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
【化６】
2006512313.tif 000074
［式中、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立して、＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選ばれ；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；および
下付きのｍは０〜２の整数
である］
からなる群から選ばれる式で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−ＮＨＲ２ｂである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選ばれ、およびＲ２が−ＮＨＲ２ｂである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＲ２が−ＮＨ２である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化７】
2006512313.tif 000075
で示される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化８】
2006512313.tif 000076
［式中、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１，Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立して、＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選ばれ；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；および
下付きのｍは０〜２の整数
である］
からなる群から選ばれる式で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が−ＮＨＲ２ｂである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選ばれ、およびＲ２が−ＮＨＲ２ｂである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＲ２が−ＮＨ２である請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
【化９】
2006512313.tif 000077
で示される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式（Ｉａ．１）で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒化合物もしくはプロドラッグ：
【化１０】
2006512313.tif 000078
式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｂ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）へテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ１ａはＲ１の結合点に関してＷの隣接環員に結合して、追加の５もしくは６員縮合環を形成するか、あるいはＲ１ａとＲ１ｂはそれらの介在原子と共に合して、３、４、５もしくは６員環を形成してよく；
Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｂおよび−ＯＨからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）へテロアルキル、モノもしくはジヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ２ａとＲ２ｂはそれぞれが結合する窒素原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員縮合環を形成してよく；
Ｌは単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選ばれる二価の結合基、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｑは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれ、これらの基のそれぞれは必要に応じて、さらに置換されてよく；
Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立して、＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選ばれ；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；および
下付きのｍは０〜２の整数であり；但し、当該化合物（Ｉａ．１）として、式：
【化１１】
2006512313.tif 000079
の化合物を除く。
【請求項２２】
Ｑがフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、テトラヒドロベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが非置換フェニル、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ニトロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｒ'、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ'、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ'、−Ｘ−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｘ−ＳＯ２Ｒ'、−Ｘ−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ'および−Ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ”からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、必要に応じてＲ'またはＲ”はフェニル基上の隣接環原子に結合して、５もしくは６員縮合環を形成してよく；ここで、
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン；および
Ｒ'，Ｒ”およびＲ'''はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ、必要に応じてＲ'，Ｒ”およびＲ'''のいずれか２つはそれらの介在原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のへテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成してもよい請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピリジルからなる群から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2006512313.tif 000080
で示される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＶ）：
【化１３】
2006512313.tif 000081
で示される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｖ）：
【化１４】
2006512313.tif 000082
で示される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＶＩ）：
【化１５】
2006512313.tif 000083
［式中、各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれる］
で示される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が−ＮＨＲ２ｂである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選ばれ、およびＲ２が−ＮＨＲ２ｂである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選ばれ、Ｒ２が−ＮＨＲ２ｂおよび各Ｒ５ａが水素である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
【化１６】
2006512313.tif 000084
からなる群から選ばれる、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
【化１７】
2006512313.tif 000085
からなる群から選ばれる式で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒化合物もしくはプロドラッグ：
式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｂ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａ、−（Ｃ１−４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）へテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ１ａはＲ１の結合点に関してＷの隣接環員に結合して、追加の５もしくは６員縮合環を形成するか、あるいはＲ１ａとＲ１ｂはそれらの介在原子と共に合して、３、４、５もしくは６員環を形成してよく；
Ｌは単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選ばれる二価の結合基、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｑは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれ、これらの基のそれぞれは必要に応じて、さらに置換されてよく；
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立して、＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選ばれ；
Ｄ１は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）−および−Ｏ−からなる群から選ばれ；
Ｄ２は−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選ばれ；
必要に応じてＤ１−Ｄ２は、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（ＯＲ１２）−または−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−であってもよく；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；および
下付きのｍおよびｎはそれぞれ独立して、０〜２の整数であって、但し、Ｄ１およびＤ２が共に−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｏ−であることはない。
【請求項３４】
【化１８】
2006512313.tif 000086
［式中、Ｂ３およびＢ４はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｒ５ａ）またはＮである］
からなる群から選ばれる式で示される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤、および請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物から成る医薬組成物。
【請求項３６】
炎症性、代謝性、感染性、細胞増殖性もしくは免疫性疾患または病態を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする被検者に対し、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量を投与することから成る方法。
【請求項３７】
炎症性、代謝性、感染性、細胞増殖性もしくは免疫性疾患または病態が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、癌、糖尿病、敗血症性ショック、ぜん息、アレルギー性疾患、多発硬化症および移植拒絶からなる群から選ばれる請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
化合物を経口、局所、静脈内または筋肉内投与する請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
化合物を第二治療剤と組合せて投与し、該第二治療剤が、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリマス、抗ヒスタミン薬、ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１抗体、可溶ＴＮＦレセプタ、可溶ＩＬ−１レセプタ、ＴＮＦもしくはＩＬ−１レセプタ拮抗薬、非ステロイド系抗炎症剤、ＣＯＸ−２インヒビター、抗糖尿病剤、抗癌剤、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、イソフリキシマブ、エタネルセプト、オーラノフィン、金チオグルコース、スルファサラジン、スルファサラジン類縁体、メサラミン、コルチコステロイド、コルチコステロイド類縁体、６−メルカプトプリン、インターフェロンβ−１β、インターフェロンβ−１α、アザチオプリン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドからなる群から選ばれる請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
ＩＫＫ変調に反応する疾患または病態を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする被検者に対し、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量を投与することから成る方法。
【請求項４１】
ＩＫＫが仲介する疾患または病態を処置または予防する方法であって、かかる処置を必要とする被検者に対し、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量を投与することから成る方法。
【請求項４２】
ＩＫＫを調節する方法であって、細胞を請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物と接触させることから成る方法。
【請求項４３】
化合物がＩＫＫを抑制する請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物がＩＫＫβを抑制する請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
化合物がＩＫＫβおよびＩＫＫαを抑制する請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性、免疫調整性、代謝性、感染性および細胞増殖性疾患または病態の処置に有用で、縮合した複素二環式環を含有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、炎症を含む広範囲の生物学的プロセスに関係しているサイトカインである。免疫細胞の損傷部位への補充は、多数の可溶メディエイタの協定した相互作用を必然的に伴う。サイトカインの多くは、これらのプロセスで基本役割を演じると思われる（特にＩＬ−１およびＴＮＦ）。両サイトカインは、単核細胞およびマクロファージから、他の細胞類型と共に由来される。
【０００３】
それらは生理学上、数多くの同じプロ炎症性応答をもたらし、該応答としてたとえば発熱、眠気および食欲不振、多形核白血球の動員および活性化、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ酵素の誘発、癒着分子発現の増大、Ｂ−細胞、Ｔ−細胞およびナチュラルキラー細胞の活性化、および他のサイトカインの産生刺激が挙げられる。他の作用としては、慢性炎症性状態で見られる組織変性、たとえば線維芽細胞増殖の刺激、コラーゲナーゼ等の誘発への寄与が含まれる。
【０００４】
またそれらは、骨吸収および脂肪組織調整のプロセスにも関係している。すなわち、これらのサイトカインは、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、骨質量損失（mass  loss）、癌、皮膚感作障害、糖尿病、肥満症および神経学的病態、たとえば虚血性発作、閉鎖性頭部外傷等を含む、多数の病的状態で基本役割を演じる。
【０００５】
サイトカインは、その標的細胞でそれぞれの同族レセプタを結合し、活性化することにより、遺伝子発現での種々の変化をひき起こす。レセプタの活性化は、一定の生化学的事態（他の点で潜転写因子の活性化をも含む）を推進する。転写因子のＮＦ−κＢ  Ｒｅｌファミリーのメンバーは、これらの転写因子の中で、炎症、細胞増殖、アポプトシスおよび幾つかの他の基礎細胞機能に必然的に伴う遺伝子の調整に関係している、最も顕著なものを代表する（Ｖermaら、Ｇenes  Ｄev．９，２７２３（１９９５）；Ｂaichwal＆Ｂaeuerle，Ｃurr．Ｂiol．７，９４（１９９７））。
【０００６】
この転写因子ファミリーの最良の研究メンバーはＮＦ−κＢであって、一般に細胞中、２つのたん白質：ｐ５０（ＮＦ−κＢ１）およびｐ６５（ＲｅｌＡ）のヘテロダイマーとして存在するが、これら個々の成分のホモダイマーもありうる（ＢaeuerleおよびＢaltimore，Ｃell，５３，２１１（１９８８）；ＢaeuerleおよびＨenkel，Ａnnu．Ｒev．Ｉmmunol．１２，１４１（１９９４））。ＮＦ−κＢはその不活性形態で、細胞の細胞質に存在する。種々タイプの刺激薬、たとえばプロ炎症性サイトカイン（たとえばＴＮＦおよびＩＬ−１）、紫外線照射およびウイルス感染に答えて（Ｖerma，１９９５；Ｂaichwal，１９９７；Ｃaoら、Ｓcience，２７１，１１２８（１９９６））、ＮＦ−κＢは細胞核に移動する。
【０００７】
その不活性状態で、ＮＦ−κＢヘテロダイマーは、抑制性ＩκＢたん白質との会合によって、細胞質に保持される。最近、三次元構造のＮＦ−κＢ／ＩκＢ三元複合体が解かれている（Ｈuxfordら、Ｃell，９５，７５９（１９９８）；Ｊacobsら、Ｃell，９５，７４９（１９９８））。細胞を適当な刺激薬、たとえばＩＬ−１またはＴＮＦで処理すると、細胞内のシグナル形質導入経路は活性化されて、２つの特異的残基（ＩκＢαにおいてセリン３２および３６、ＩκＢβにおいてセリン１９および２３）へのＩκＢたん白質の発生しうるリン酸化に導く。１つまたは両セリン残基の変異は、ＩκＢがサイトカイン−誘発リン酸化に対して抵抗するようにする。このシグナル−誘発リン酸化は、ＩκＢをユビキチン化およびプロテオソーム（proteosome）−仲介分解の標的にし、ＮＦ−κＢの核転座を可能ならしめる（ＴhanosおよびＭaniatis，Ｃell，８０，５２９（１９９５））。ＩκＢ分解の唯一の調整ステップは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）によるＩκＢのリン酸化である（Ｙaronら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１６，６４８６（１９９７））。
【０００８】
ＴＮＦ−およびＩＬ−１−活性化シグナリング経路において、ＩκＢリン酸化をもたらす幾つかの中間ステップが、近年において説明されている。両経路は、たん白質キナーゼＮＩＫ（ＮＦ−κＢ−誘発キナーゼ）のレベルで合流すると思われる（Ｍalininら、Ｎature，３８５，５４０（１９９７）；Ｓongら、Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ，９４，９７９２（１９９７））。同様に、たん白質キナーゼＭＥＫＫＩおよびＭＬＫ３も、ＩＫＫ活性の誘発に関係している（Ｌeeら、Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ，９５，９３１９（１９９８）；Ｈehnerら、Ｍol．Ｃell．Ｂiol．２０，２５５６（２０００））。これらのあるいは他の中間体たん白質がどのように、細胞中ＩＫＫ活性と相互作用しおよび／またはこれを刺激するかに関する明確な詳細については若干不明のままであるが、ＩκＢリン酸化の原因である酵素を解明するのに、重要な発展がなされている。
【０００９】
２つのＩＫＫ酵素（一般に、ＩＫＫα（もしくはＩＫＫ−１）およびＩＫＫβ（もしくはＩＫＫ−２）と称せられる）（Ｗoroniczら、Ｓcience，２７８，８６６（１９９７）；Ｚandiら、Ｃell，９１，２４３（１９９７）；Ｍercurioら、Ｓcience，２７８，８６０（１９９７））が発見されている。ＩＫＫの両形態は、ホモダイマーでおよびＩＫＫα／ＩＫＫβヘテロダイマーで存在しうる。別の最近に発見されたＩκＢキナーゼ複合体の成分は、調整たん白であって、ＩＫＫ−ガンマまたはＮＥＭＯ（ＮＦ−κＢ−エッセンシャル・モジュレータ）として知られている（Ｒothwarfら、Ｎature，３９５，２９７（１９９８））。
【００１０】
生化学および分子生物学実験は、炎症性プロセスで必然的に伴う遺伝子ファミリーのＮＦ−κＢ活性化およびアップレギュレーションをもたらす、ＴＮＦ−およびＩＬ−１−誘発ＩκＢリン酸化および分解の最も有望なメディエイタとして、ＩＫＫαおよびＩＫＫβを明確に同定した（Ｗoroniczら、Ｓcience（１９７７）；Ｋarin、Ｏncogene  １８，６８６７（１９９９）；Ｋarin、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．２７４，２７３３９（１９９９））。またこれらのキナーゼは、ＣＤ４０リガンド−誘発シグナリングの成分としても同定される。ＩＫＫαおよびＩＫＫβは、非常によく似た主構造を有し、５０％以上の全配列同一性を示す。キナーゼドメインにおいて、それらの配列は６５％の同一性がある。
【００１１】
広配列の上記した病的状態においてＴＮＦおよびＩＬ−１によって演じられる重大な役割や、両サイトカインのシグナル形質導入におけるＩＫＫαおよびＩＫＫβの連坐（involvement）についての我々の現理解に基づき、これらのキナーゼのいずれかを有力かつ選択的に抑制する小分子の発見は、かかる病態の療法において主要な前進をもたらすだろう。この出願で我々は、このような望ましい活性を示す新規な化合物を記述する。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、炎症性、代謝性、感染性もしくは細胞増殖性疾患または病態の処置または予防に有用で、下記式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【化１】
2006512313.tif 000002
【００１３】
式中、Ｗは５−６、６−６もしくは５−５のまたは縮合した二環式環系、ここで、１つまたは両環は芳香族で、１個の窒素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる０−３個の追加ヘテロ原子を含有し、かつ
（ｉ）環縮合原子は独立してＣＨまたはＮで、但し、環縮合原子が共にＮであることは    なく；および
（ｉｉ）Ｌ、Ｒ１およびＲ２が結合する原子はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−お    よび−Ｎ−からなる群から選ばれ；
【００１４】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｂ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ１ａはＲ１の結合点に関してＷの隣接環員に結合して、追加の５もしくは６員縮合環を形成するか、あるいはＲ１ａとＲ１ｂはそれらの介在原子（intervening  atoms）と共に合して、３、４、５もしくは６員環を形成してよく；
【００１５】
Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｂおよび−ＯＨからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキル、モノもしくはジヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ２ａとＲ２ｂはそれぞれが結合する窒素原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成してよく；
【００１６】
Ｌは単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選ばれる二価の結合基（linkage）、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；および
【００１７】
Ｑは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれ、これらの基のそれぞれは必要に応じて、以下で示すようにさらに置換されてよい。
【００１８】
上記式（Ｉ）の化合物の中で、式：
【化２】
2006512313.tif 000003
の化合物は除かれる。
【００１９】
また本発明は、炎症性、代謝性、感染性もしくは細胞増殖性疾患または病態の処置または予防に有用で、
【化３】
2006512313.tif 000004
からなる群から選ばれる式で示される化合物を提供する。
【００２０】
上記式中、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ｂ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ１ａはＲ１の結合点に関してＷの隣接環員に結合して、追加の５もしくは６員縮合環を形成するか、あるいはＲ１ａとＲ１ｂはそれらの介在原子と共に合して、３、４、５もしくは６員環を形成してよく；
【００２１】
Ｌは単結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ３）−からなる群から選ばれる二価の結合基、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
【００２２】
Ｑは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルケニル、およびヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキルからなる群から選ばれ、これらの基のそれぞれは必要に応じて、以下で示すようにさらに置換されてよく；
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
【００２３】
Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立して、＝Ｃ（Ｒ５ａ）−、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選ばれ；
Ｄ１は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）−および−Ｏ−からなる群から選ばれ；
【００２４】
Ｄ２は−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選ばれ；
必要に応じてＤ１−Ｄ２は、−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｃ（ＯＲ１２）−または−Ｃ（Ｒ１１）＝Ｎ−であってもよく；
【００２５】
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
【００２６】
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールヘテロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；
【００２７】
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選ばれ；および
【００２８】
下付きのｍおよびｎはそれぞれ独立して、０〜２の整数であって、但し、Ｄ１およびＤ２が共に−Ｎ（Ｒ９）−または−Ｏ−であることはない。
【００２９】
他に特別な指示がない限り、上記式で示される化合物は、その医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒化合物およびプロドラッグをも包含することになっている。
本発明は別の側面において、本発明化合物の１種以上および医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤から成る医薬組成物を提供する。
【００３０】
さらに別の側面において、本発明は、炎症性、代謝性、感染性もしくは細胞増殖性疾患または病態の処置または予防法であって、かかる処置を必要とする被検者に対し、本発明化合物を投与することから成る方法を提供する。
【００３１】
本発明の他の目的、特徴および利点については、特許請求の範囲の記載および以下の説明から、当業者にとって明らかになるだろう。
（発明の詳細）
【００３２】
略語および定義
本明細書で用いる略語は、他に特別な定義のない限り、通常のものである。
語句“治療上有効量”とは、研究員、獣医、医者あるいは他の臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学または医学的応答（反応）を引き出す、対象化合物の量を指称する。
【００３３】
語句“治療上有効量”としては、化合物を投与すると、処置される病態または障害の１種以上の症状の進行を予防したり、あるいはある程度に緩和するのに十分な量が包含される。治療上有効量は、化合物、病気およびその厳しさ並びに処置すべき哺乳類の年令、体重等に応じて変化するだろう。
【００３４】
本明細書で用いる語句“肥満症”とは、体脂肪の過度の蓄積を指称する。肥満症は、遺伝学的決定子、環境決定子（たとえば消費エネルギーが消耗量よりも少ない）および調整決定子を有しうる。肥満症としては、外因性肥満、高インスリン性肥満、過形成肥満、甲状腺低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、乳児肥満、上体肥満、食事性肥満、性機能低下肥満、単純および中心肥満、下垂体肥満および過食症が包含される。心臓血管障害、たとえば高血圧症や冠動脈疾患、および代謝障害、たとえば高脂血症や糖尿病は、一般に肥満症と関連する。
【００３５】
本明細書で用いる語句“糖尿病”とは、Ｉ型真性糖尿病（若年発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭ）またはＩＩ型真性糖尿病（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、好ましくはＮＩＤＤＭを指称する。
【００３６】
本明細書で用いる語句“症候群Ｘ”とは、高インスリン血症、肥満症、高レベルのトリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、小稠密ＬＤＬ粒子およびプラスミノゲン活性化因子インヒビター１（ＰＡＩ−１）、および低レベルのＨＤＬコレステロールを含む、異常を集めたものを指称する。症候群Ｘはさらに、代謝症候群をも包含することになっている。
【００３７】
本明細書で用いる語句“食事障害（eating  disorder）”とは、体重の過度の減少および／または体重増を避ける不適切な努力、たとえば断食、自己誘導嘔吐、緩下薬もしくは利尿薬乱用と関連する、情動および／または行動障害を指称する。食事障害の具体例としては、神経性食欲不振および過食症が挙げられる。
【００３８】
語句“被検者（体）”は、哺乳類などの動物、たとえばこれらに限定されるものでないが、霊長類（ヒトなど）、ウシ、羊、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ラビット、ラット、マウス等を含むと定義される。好ましい具体例において、被検者はヒトである。
【００３９】
語句“シグナル形質導入”、“シグナリング”および関連用語とは、細胞外シグナル（たとえばサイトカイン、ホルモン、神経伝達物質、成長因子）が、それによって細胞内のたん白−たん白相互作用のカスケードを介して伝達され、１以上の細胞応答（たとえば遺伝子転写、たん白質分泌、有糸分裂、アポプトシス）を発生させるプロセスを指称する。
【００４０】
細胞外シグナリング分子（たとえばサイトカイン、ホルモン、神経伝達物質、成長因子）と細胞表面の１つ以上の膜内外たん白質レセプタとの相互作用は、１つ以上のシグナル形質導入経路を活性化することができる。シグナル形質導入経路におけるたん白−たん白相互作用は、多面的であってよく、共有結合および／または非共有結合のたん白質変性を包含する。細胞内シグナリング分子、すなわち、シグナル形質導入たん白質またはシグナル・トランスデューサは、１つ以上のシグナル形質導入経路に必要となるかもしれない。本明細書で記載の如く、たん白−たん白相互作用は、直接的および間接的相互作用を包含する。
【００４１】
本明細書で用いる語句“ＩＫＫ”とは、ＩＬ−１に対する細胞応答をインビトロまたはインビボで仲介しうる、Ｉ−κＢキナーゼたん白質またはその変種を指称する。ＩＫＫは、他のたん白質のリン酸基転移または自己リン酸化の能力があってもよい。好ましい具体例おいて、ＩＫＫはＩＫＫβおよび／またはＩＫＫαである。
【００４２】
ＩＫＫ変種としては、生のＩＫＫに実質的に相同するたん白質、すなわち、自然または非自然に産出するアミノ酸の欠失、挿入または置換の１つ以上を有するたん白質（たとえばＩＫＫ誘導体、同族体およびフラグメント）が挙げられる。ＩＫＫ変種のアミノ酸配列は、生のＩＫＫと少なくとも約８０％同一であることが好ましく、より好ましくは少なくとも約９０％同一、最も好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００４３】
本明細書で用いる語句“ＩＲＡＫ”とは、ＩＬ−１に対し細胞応答をインビトロまたはインビボで仲介しうる、インターロイキン−１（ＩＬ−１）レセプター関連キナーゼたん白質またはその変種を指称する。ＩＲＡＫは、キナーゼ−活性またはキナーゼ−不活性であってよい。キナーゼ活性ＩＲＡＫｓの具体例としては、ＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−４が挙げられる。キナーゼ不活性ＩＲＡＫｓの具体例としては、ＩＲＡＫ−２およびＩＲＡＫ−３（ＩＲＡＫ−Ｍとしても公知）が挙げられる。キナーゼ−活性ＩＲＡＫｓは、他のたん白質のリン酸基転移または自己リン酸化の能力があってもよい。好ましい具体例において、ＩＲＡＫはＩＲＡＫ−１および／またはＩＲＡＫ−４である。
【００４４】
ＩＲＡＫ変種としては、生のＩＲＡＫに実質的に相同するたん白質、すなわち、自然または非自然に産出するアミノ酸の欠失、挿入または置換の１つ以上を有するたん白質（たとえばＩＲＡＫ誘導体、同族体およびフラグメント）が挙げられる。ＩＲＡＫ変種のアミノ酸配列は、生のＩＲＡＫと少なくとも約８０％同一であることが好ましく、より好ましくは少なくとも約９０％同一、最も好ましくは少なくとも約９５％同一である。
【００４５】
“アシル”または“アルカノイル”とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’基を意味し、ここで、Ｒ’は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、および１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されたこれらの基のバリエーションである。
【００４６】
“アルキル”とは、接頭辞に示される炭素数を持つ、直鎖飽和一価炭化水素基または分枝鎖飽和一価炭化水素基を意味する。たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル等を含むことになっている。本明細書の各定義づけの場合（たとえばアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキルオキシ）、アルキル部の主鎖炭素原子の数を示す接頭辞が含まれていないとき、該基またはその部分は、６個以下の主鎖炭素原子を有するだろう。
【００４７】
“アルキレン”とは、接頭辞に示される炭素数を持つ、直鎖飽和二価炭化水素基または分枝鎖飽和二価炭化水素基を意味する。たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を含むことになっている。
【００４８】
“アルケニル”とは、接頭辞に示される炭素数を持ち、少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖一価炭化水素基または分枝鎖一価炭化水素基を意味する。たとえば、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、エテニル、プロペニル等を含むことになっている。
【００４９】
“アルキニル”とは、少なくとも１つの三重結合を有し、かつ接頭辞に示される炭素数を持つ、直鎖一価炭化水素または分枝鎖一価炭化水素基を意味する。たとえば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニル等を含むことになっている。
【００５０】
“アルコキシ”、“アリールオキシ”、“アリールアルキルオキシ”、“ヘテロアルキルオキシ”または“ヘテロアリールアルキルオキシ”とは、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒはそれぞれ本明細書規定の、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、たとえばメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ等を意味する。
【００５１】
“アリール”とは、たとえばアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはアルキル、およびＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはアルキル、およびＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、または−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”もしくは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’，Ｒ”およびＲ'''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−フルオロアルキルまたはヘテロアリール）から選ばれる、１〜４個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で独立して置換される、６〜１０個の環原子の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。
【００５２】
必要に応じて、上記共通窒素原子に結合するＲ’，Ｒ”，Ｒ'''，ＲａまたはＲｂ基の２つは、該窒素原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する３、４、５、６または７員環を形成することができる。アリール環の隣接原子上の置換基の２つは、必要に応じて式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置換されてもよく、ここで、ＴおよびＵはそれぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合、およびｑは０〜２の整数である。別法として、アリール環の隣接原子上の置換基の２つは、必要に応じて式：−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、ここで、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ’−または単結合、およびｒは１〜３の整数である。
【００５３】
このように形成した新しい環の単結合の１つは、必要に応じて二重結合で置換されてもよい。別法として、アリール環の隣接原子上の置換基の２つは、必要に応じて式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置換されてもよく、ここで、ｓおよびｔはそれぞれ独立して、０〜３の整数、およびＸは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる。より明確に、語句“アリール”としては、これらに限定されるものでないが、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびこれらの置換誘導体が挙げられる。
【００５４】
“アリールアルキル”とは、−ＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａはアルキレン基（６個以下の主鎖炭素原子を有する）およびＲｂは本明細書規定のアリール基であって、たとえばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等を意味する。
【００５５】
“アリールヘテロアルキル”とは、−ＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａはヘテロアルキレン基およびＲｂは本明細書規定のアリール基であって、たとえば２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル等を意味する。
【００５６】
“シクロアルキル”とは、３〜７個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルは必要に応じて、アルキル、必要に応じて置換されるフェニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または必要に応じて置換されるフェニル）から選ばれる１、２または３個の置換基で独立して置換されてもよい。より明確に、語句“シクロアルキル”としては、たとえばシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニル−シクロヘキシル等が挙げられる。
【００５７】
“シクロアルキル−アルキル”とは、−ＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａはアルキレン基およびＲｂは本明細書規定のシクロアルキル基であって、たとえばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピル等を意味する。
【００５８】
“ハロアルキル”とは、１個以上の同一もしくは異なるハロ原子で置換されたアルキル、たとえば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３等を意味し、さらに全ての水素原子がフッ素原子で置換されたパーフルオロアルキルのようなアルキル基も包含する。置換基を説明するのに用いるときの、接頭辞“ハロ”および語句“ハロゲン”とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを指称する。語句“フルオロアルキル”とは、１個以上の同一もしくは異なるフッ素原子で置換されたアルキル、たとえば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を意味する。
【００５９】
“ヘテロアルキル”とは、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数）から独立して選ばれる１、２または３個の置換基を持つ、本明細書規定のアルキル基を意味し、なお、ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介することが理解される。
【００６０】
上記Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノもしくはジアルキルカルバモイルである。Ｒｂは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。Ｒｃは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノもしくはジアルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Ｒｄは水素（但し、ｎは０）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである。
【００６１】
代表的具体例としては、たとえば２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチル、および２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上記のそれぞれにあって、Ｒａ，Ｒｂ，ＲｃおよびＲｄはさらに、ＮＨ２、フッ素、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシで置換することができる。追加として、炭素原子の数を示す接頭辞（たとえばＣ１−Ｃ１０）とは、ヘテロアルキル基のシアノ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ部を除いた部分の炭素原子の総数を指称する。
【００６２】
“ヘテロアリール”とは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する（残りの環原子はＣ）、少なくとも１つは芳香族環を有する５〜１２個の環原子の一価単環式または二環式基を意味し、なお、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあるだろうということが理解される。ヘテロアリール環は必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはアルキル、およびＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはアルキル、およびＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）から選ばれる、１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で独立して置換されてもよい。
【００６３】
より明確に、語句“ヘテロアリール”としては、これらに限定されるものでないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、およびこれらの誘導体が挙げられる。
【００６４】
“ヘテロアリールアルキル”とは、−ＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａはアルキレン基およびＲｂは本明細書規定のヘテロアリール基であって、たとえばピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等を意味する。
【００６５】
“ヘテロシクリル”または“シクロヘテロアルキル”とは、１または２個の環原子がＯ、ＮＲ（ここで、Ｒは独立して水素またはアルキル）またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数）から選ばれるヘテロ原子である（残りの環原子はＣ）、３〜８個の環原子の飽和または不飽和の非芳香族環式基を意味し、ここで、１または２個のＣ原子は必要に応じて、カルボニル基で置換されてもよい。ヘテロシクリル環は必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはアルキル、およびＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはアルキル、およびＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）から選ばれる、１、２または３個の置換基で独立して置換されてもよい。
【００６６】
より明確に、語句“ヘテロシクリル”としては、これらに限定されるものでないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、２−ピロリドン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリジニル、およびこれらの誘導体が挙げられる。炭素原子の数を示す接頭辞（たとえばＣ３−Ｃ１０）とは、シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクリル基中の炭素あるいはヘテロ原子のいずれにせよ、環原子の総数を指称する。
【００６７】
“ヘテロシクリルアルキル”、“シクロヘテロアルキル−アルキル”または“ヘテロシクロアルキル−アルキル”とは、−ＲａＲｂ基を意味し、ここで、Ｒａはアルキレン基およびＲｂは本明細書規定のヘテロシクリル基であって、たとえばテトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメチル等を意味する。
【００６８】
“ヒドロキシアルキル”とは、１個以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書規定のアルキル基を意味し、但し、同一の炭素原子が１個を越えるヒドロキシ基を有することはない。代表的具体例としては、これらに限定されるものでないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルが挙げられ、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルが好ましい。このように、本明細書で用いる語句“ヒドロキシアルキル”は、ヘテロアルキル基の下位を定義するのに使用される。
【００６９】
“必要に応じて置換されるフェニル”とは、上記アリール基の場合に示した置換基から概して選ばれる１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で必要に応じて独立して置換されるフェニル環を意味する。より詳しくは、該置換基はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル（たとえばフルオロアルキル）、ハロアルコキシ（たとえばフルオロアルコキシ）、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはアルキル、およびＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、水素またはアルキル、およびＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）または−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ'''、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｒ’、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’，Ｒ”およびＲ'''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−フルオロアルキルまたはヘテロアリール）から選ぶことができる。必要に応じて、上記共通窒素原子に結合するＲ’，Ｒ”，Ｒ'''，ＲａまたはＲｂ基の２つは、該窒素原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する３、４、５、６または７員環を形成することができる。
【００７０】
語句“調節する（modulate）”、“変調（modulation）”等とは、ＩＫＫの機能および／または発現を増加または減少する化合物の能力を指称し、ここで、ＩＫＫ機能とはキナーゼ活性および／またはたん白−結合を包含しうる。変調は、インビトロまたはインビボで起こりうる。本明細書記載の変調としては、直接的あるいは間接的のいずれにせよ、ＩＫＫ機能の抑制または活性化および／またはＩＫＫ発現のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションが包含される。モジュレータは好ましくは、ＩＫＫ機能を活性化しおよび／またはＩＫＫ発現をアップレギュレーションする。より好ましくは、モジュレータはＩＫＫ機能を活性化または抑制し、および／またはＩＫＫ発現をアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションする。最も好ましくは、モジュレータはＩＫＫ機能を抑制しおよび／またはＩＫＫ発現をダウンレギュレーションする。ＩＫＫ機能を抑制する化合物の能力は、酵素アッセイまたは細胞ベースアッセイ（たとえば、ＩＬ−１−刺激ＮＦ−κＢ活性化の抑制）で、証明することができる。
【００７１】
“医薬的に許容しうる担体または賦形剤”とは、一般に安全、非毒性で生物学的もしくはその他の点でも望まれる医薬組成物の調製に有用な担体または賦形剤を意味し、かつ獣医学用途並びにヒト医療用途に許容しうる担体または賦形剤を包含する。本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“医薬的に許容しうる担体または賦形剤”は、かかる担体または賦形剤の１種または２種以上を包含する。
【００７２】
化合物の“医薬的に許容しうる塩”とは、医薬的に許容でき、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を所有する塩を意味する。かかる塩としては、以下のものが挙げられる：
（１）塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸で形成され；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフタール酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等などの有機酸で形成される、酸付加塩；または
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されるとき；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等などの有機塩基と配位結合するときに形成される塩。
【００７３】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態にある化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を付与する化合物である。加えて、プロドラッグは、ex vivo環境で化学的または生化学的方法によって、本発明化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬といっしょに、経皮パッチ貯蔵庫に入れると、本発明化合物にゆっくり変換することができる。
【００７４】
プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも容易に投与しうることもあるので、有用となることが少なくない。それらは、たとえば経口投与により生物学的に利用可能であるのに、親薬物はそうでないことがある。またプロドラッグは、親薬物に比し、医薬組成物での溶解性を改善せしめうる。種々広範のプロドラッグ誘導体、たとえばプロドラッグ加水分解開裂あるいは酸化活性化に依存するものは、当該分野で公知である。プロドラッグの一例としては、これに制限されることなく、たとえばエステル（“プロドラッグ”）で投与されるが、代謝上加水分解によってカルボン酸（活性実在物）となる、本発明化合物である。追加の例として、本発明化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００７５】
“処置する”または疾患の“処置”としては、疾患の抑制、たとえば疾患もしくはその臨床的症状の進行の阻止もしくは縮小、または疾患の軽減、たとえば疾患もしくはその臨床的症状の沈静化が挙げられる。
“予防する”または疾患の“予防”としては、疾患にさらされあるいはかかりやすいが、未だ該疾患を体験せずもしくはその症状を示していない哺乳類において、疾患の臨床的症状を進行させなくすることが挙げられる。
【００７６】
本明細書で用いる語句“ＩＫＫ変調に反応（応答）する病態または障害”とは、ＩＫＫ変調に少なくとも部分的に反応するかあるいは該変調の影響を受ける病態または障害を指称し、たとえばＩＫＫインヒビターは、該病態または障害に苦しむ少なくとも幾人かの被検者において、満足のいく状態の改善をもたらす。
【００７７】
本明細書で用いる語句“ＩＫＫ−仲介疾患または病態”および関連する語句やフレーズとは、不適当な、たとえば正常よりも小さいまたは大きいＩＫＫ活性が特徴である、疾患、障害または病態を指称する。不適当なＩＫＫ機能活性は、ＩＫＫを正常に発現しない細胞でのＩＫＫ発現の結果，ＩＫＫ発現の増加（たとえば、炎症性および免疫調整性障害および疾患に導く）またはＩＫＫ発現の減少の結果として起こりうる。ＩＫＫ−仲介疾患または病態は、不適当なＩＫＫ機能活性によって、完全または部分的に仲介されうる。しかしながら、ＩＫＫ−仲介疾患または病態は、潜在する疾患または病態に関する多少の影響で、ＩＫＫの変調がもたらすものであり、たとえばＩＫＫインヒビターは、少なくとも幾人かの被検者において、満足のいく状態の改善をもたらす。
【００７８】
上記定義づけにおける“必要に応じて”とは、その後に記載の事象もしくは情況が起こってもよいがその必要はないこと、および該記載がその事象もしくは情況の起こる場合とそうでない場合の両方を含むことを意味する。たとえば、“必要に応じてアルキル基でモノまたはジ置換されるヘテロシクロ基”とは、アルキルが存在してもよいがその必要はなく、そして該記載によりヘテロシクロ基がアルキル基によりモノまたはジ置換されている状況とヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況の両方を含んでいることを意味する。
【００７９】
同じ分子式を有するが、性質またはその原子の結合配列もしくは空間配置が異なる化合物を、“異性体”と称する。原子の空間配置が異なる異性体を、“立体異性体”と称する。互いに鏡像しない立体異性体を、“ジアステレオマー”と称し、互いに重ね合わない鏡像性のものを、“エナンチオマー”と称する。化合物が不斉中心を有するとき、たとえば４種の基に結合するとき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置を特徴とすることができ、ＣahnおよびＰrelogのＲ−およびＳ−配列法則によって、または分子が偏光の平面を回転しかつ右旋性あるいは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）あるいは（−）−異性体）として指定される方法で記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物で存在しうる。同割合のエナンチオマーを含有する混合物は、“ラセミ混合物”と呼ばれる。
【００８０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心または不斉置換の二重結合を有する場合に、立体異性体形態で存在することができ、このため、個々の立体異性体または混合物で製造することができる。他に特別な指示のない限り、個々の立体異性体並びに混合物を含むことが意図される。立体化学の測定や立体異性体の分離の方法は、当該分野で周知である（Ａdvanced  Ｏrganic  Ｃhemistryの４章、４版、Ｊ．Ｍarch，Ｊohn  Ｗiley  and  Ｓons，Ｎew  Ｙork，１９９２の論文参照）。
【００８１】
また本発明の化合物は、該化合物を構成する原子の１つ以上に異常割合の原子同位体をも含有することができる。たとえば、これらの化合物は放射性同位体、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）で放射性同位元素標識しうる。放射性同位元素標識化合物は、治療剤（たとえば化学治療剤）、研究試薬（たとえばＩＫＫβ結合アッセイ試薬）および診断剤（たとえばインビボ映像剤）として有用である。本発明化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の技術的範囲に含まれることが意図される。
【００８２】
（発明の実施態様）
ＩＫＫと相互作用する一部類の化合物が、発見された。これらの化合物は、生物学的環境（たとえば細胞種、宿主の病的状態等）に基づき、ＩＫＫの作用を活性化またはブロックしうる。該化合物は、ＩＫＫを活性化または抑制することによって、ＩＫＫ変調に反応しおよび／またはＩＫＫにより仲介される疾患または病態を調節しうる治療剤として使用できるだろう。上記の疾患および障害の具体例としては、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、骨質量損失、癌、皮膚感作障害、糖尿病、肥満症および神経学的病態、たとえば虚血性発作および閉鎖性頭部外傷が挙げられる。
【００８３】
加えて、該化合物はこれらの疾患および障害の合併症（たとえば糖尿病性ニューロパシー）の処置にも有用である。本発明化合物はＩＫＫの変調を介してその効果を発揮すると思われるが、本発明化合物が作用するそのメカニズムは、本発明の制限的態様ではない。たとえば、本発明化合物はＩＫＫアイソタイプの１種以上、たとえばＩＫＫβおよび／またはＩＫＫαと相互作用しうる。なお他の具体例において、本発明化合物はＩＲＡＫおよび／または１種以上のＩＫＫアイソタイプを調節しうる。従って、これらの化合物はさらに、ＩＲＡＫにより仲介される疾患または病態の処置での有用性を有する。
【００８４】
本発明が企図する化合物としては、これらに限定されるものでないが、本明細書に示される例示的な化合物が包含される。
化合物
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2006512313.tif 000005
で示され、炎症性、代謝性、感染性もしくは細胞増殖性疾患または病態の処置に有用な化合物を提供する。
【００８５】
式Ｉ中、Ｗは５−６、６−６もしくは５−５のまたは縮合した二環式環系、ここで、１つまたは両環は芳香族で、１個の窒素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる０〜３個の追加ヘテロ原子を含有し、かつ
（ｉ）環縮合原子は独立してＣＨまたはＮで、但し、環縮合原子が共にＮであることはなく；および
（ｉｉ）Ｌ、Ｒ１およびＲ２が結合する原子はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
【００８６】
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−ＣＨ(＝ＮＯＨ)、−Ｎ(Ｒ１ｂ)(Ｏ)Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１ａ)ＯＲ１ｂ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン−Ｎ(Ｒ１ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａＲ１ｂおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シアノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、およびヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ１ａはＲ１の結合点に関してＷの隣接環員に結合して、追加の５もしくは６員縮合環を形成するか、あるいはＲ１ａとＲ１ｂはそれらの介在原子と共に合して、３、４、５もしくは６員環を形成してよい。一具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピリジルから選ばれる。別の具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３およびチアゾリルから選ばれる。また別の具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から選ばれる。さらに別の具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である。
【００８７】
Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｂおよび−ＯＨからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、（Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキル、モノもしくはジヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シアノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、および−Ｃ(Ｏ)−フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ２ａとＲ２ｂはそれぞれが結合する窒素原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成してよい。一具体例において、Ｒ２は−ＮＨＲ２ｂである。別の具体例において、Ｒ２は−ＮＨ２である。さらに他の具体例において、Ｒ２は−ＮＲ２ａＲ２ｂであり、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれが結合する窒素と共に合して、１〜３個のヘテロ原子環員を有する５または６員環を形成し、さらに該Ｒ２はＯＨ、ＣＯＮＨ２およびＮＨ２から選ばれる１〜３個の置換基で置換される。
【００８８】
Ｌは単結合、（Ｃ１−Ｃ４)アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)−、−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ３)−からなる群から選ばれる二価の結合基、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ５−Ｃ８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、およびアリールヘテロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれる。１群の具体例において、Ｌは単結合、（Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−から選ばれる。
【００８９】
Ｑは（Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロアリール、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、シクロ(Ｃ５−Ｃ８)アルケニル、およびヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキルからなる群から選ばれ、これらの基のそれぞれは必要に応じて、以下に示すようにさらに置換されてよい。一具体例において、Ｑはフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、テトラヒドロベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選ばれ、これらのそれぞれは、置換または非置換されている。
【００９０】
別の具体例において、Ｑは非(置換)フェニル、非(置換)チエニル、または非(置換)(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ここで、１〜３個の置換基を存在させてもよく、かかる置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、ニトロ(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｘ−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｘ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−Ｘ−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−Ｘ−ＮＲ’Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'"、−Ｘ−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｘ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｘ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’および−Ｘ−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”からなる群から選ばれ、必要に応じてＲ’またはＲ”はフェニル基またはチエニル基上の隣接環原子に結合して、５もしくは６員縮合環を形成してよい。
【００９１】
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６)アルキレン、好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。
Ｒ’，Ｒ”およびＲ'"はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、（Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シアノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シアノ(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれ、必要に応じてＲ’，Ｒ”およびＲ'"のいずれか２つはそれらの介在原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成することができる。
【００９２】
上記式Ｉの化合物の中で、式：
【化５】
2006512313.tif 000006
の化合物は除かれる。
【００９３】
これらの具体例の中で、好ましい具体例の幾つかの群を以下に記載する。これら好ましい具体例のそれぞれにおいて、式：
【化６】
2006512313.tif 000007
の化合物は除かれる。
【００９４】
好ましい具体例の１群は、下記式で示される。
【化７】
2006512313.tif 000008
【００９５】
式中、Ｘ１，Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれ；
Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３およびＹ４はそれぞれ独立して、＝Ｃ(Ｒ５ａ)−、−Ｃ(Ｒ５)(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ５)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｍ−からなる群から選ばれ；
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。
【００９６】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ５−Ｃ８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびアリールヘテロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれる。
【００９７】
各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ５−Ｃ８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびアリールヘテロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれる。
下付きのｍは０〜２の整数である。
Ｒ１，Ｒ２，ＬおよびＱは、上記で示した意義および好ましいグループ分けを有する。
【００９８】
好ましい具体例の別の群は、下記式で示される。
【化８】
2006512313.tif 000009
【００９９】
式中、Ｙ５は独立して、＝Ｃ(Ｒ５ａ)−、−Ｃ(Ｒ５)(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ５)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｍ−からなる群から選ばれ、Ｒ１，Ｒ２，Ｌ，Ｑ，Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｙ４，Ｚ１，Ｚ２，Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ６および下付きのｍは、上記で示した意義および好ましいグループ分けを有する。
【０１００】
好ましい具体例のまた別の群は、下記式で示される。
【化９】
2006512313.tif 000010
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｌ，Ｑ，Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｚ１，Ｚ２，Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ６および下付きのｍは、上記で示した意義および好ましいグループ分けを有する。
【０１０１】
好ましい基をコンバインした具体例が、好ましい。すなわち、好ましい具体例の１群において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピリジルから選ばれ、およびＲ２は−ＮＨＲ２ｂである。好ましい具体例の別の群において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３およびチアゾリルから選ばれ、およびＲ２は−ＮＨＲ２ｂである。好ましい具体例のまた別の群において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から選ばれ、およびＲ２は−ＮＨＲ２ｂである。好ましい具体例のさらに別の群において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１ａおよびＲ２は−ＮＨＲ２ｂである。さらに他の好ましい具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２およびＲ２は−ＮＨ２である。
【０１０２】
好ましい具体例の１群は、下記式（ＩＩＩ）で示される。
【化１０】
2006512313.tif 000011
【０１０３】
式ＩＩＩ中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５ａ，Ｌ，Ｑ，Ｘ１，Ｘ２，Ｙ３およびＹ４は、上記で示した意義および好ましいグループ分けを有する。好ましくは、Ｒ５ａは水素またはハロゲンで、かつＹ３またはＹ４の一部として存在する残りのＲ５ａ置換基とは独立している。
【０１０４】
好ましい具体例の別の群は、下記式（ＩＶ）で示される。
【化１１】
2006512313.tif 000012
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｌ，Ｑ，Ｘ１，Ｘ３，Ｙ３およびＹ４は、上記で示した意義および好ましいグループ分けを有する。
【０１０５】
好ましい具体例の別の群は、下記式（Ｖ）で示される。
【化１２】
2006512313.tif 000013
式中、Ｖ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５ａ，Ｌ，Ｑ，Ｘ３，Ｙ１およびＹ２は、上記で示した意義および好ましいグループ分けを有する。
【０１０６】
好ましい具体例のさらに別の群は、下記式（ＶＩ）で示される。
【化１３】
2006512313.tif 000014
【０１０７】
式ＶＩ中、各Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ５−Ｃ８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびアリールヘテロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選ばれ、好ましいメンバーは前記したものである。Ｒ１，Ｒ２，ＬおよびＱは、上記で示した意義および好ましいグループ分けを有する。好ましくは、６員環に結合するＲ５ａは水素である。より好ましくは、各Ｒ５ａは水素である。
【０１０８】
式ＶＩの関連あるおよび好ましい具体例において、Ｌは結合；Ｑはフェニル、チエニルまたは(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ここで、フェニル、チエニルまたはアルキニル部はいずれも必要に応じて、上記Ｑの一般記述で示したように置換されてよく；および５員環に結合するＲ５ａは（Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。
【０１０９】
さらに他の好ましい具体例は、下記式Ａ−Ｇで示され、ここで、フェニルおよびチエニル環は置換または非置換することができる。加えて、式Ｇにおいて、Ｒは置換または非置換（Ｃ１−Ｃ４)アルキルを示す。残りの置換基は、式Ｉに関して上記した意義、並びに式Ｉや式ＩＩＩ、ＶおよびＶＩの場合に列挙した好ましい具体例を有する。
【０１１０】
【化１４】
2006512313.tif 000015
【０１１１】
本発明の例示的化合物は、図１−７に示される。
また本発明は、下記式で示され、炎症性、代謝性、感染性もしくは細胞増殖性疾患または病態の処置に有用な化合物を提供する。
【化１５】
2006512313.tif 000016
【０１１２】
式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−ＣＨ(＝ＮＯＨ)、−Ｎ(Ｒ１ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１ａ)ＯＲ１ｂ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン−Ｎ(Ｒ１ｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａＲ１ｂおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、（Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６)ヘテロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シアノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、およびヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選ばれ、必要に応じてＲ１ａはＲ１の結合点に関してＷの隣接環員に結合して、追加の５もしくは６員縮合環を形成してもよい。
【０１１３】
一具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１ａ、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピリジルから選ばれる。別の具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３およびチアゾリルから選ばれる。また別の具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ａおよび−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から選ばれる。さらに別の具体例において、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である。
【０１１４】
Ｌは単結合、（Ｃ１−Ｃ４)アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)−、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)−、−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ３)−からなる群から選ばれる二価の結合基、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ５−Ｃ８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、およびアリールヘテロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれる。１群の具体例において、Ｌは単結合、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−から選ばれる。
【０１１５】
Ｑは（Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロアリール、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、シクロ(Ｃ５−Ｃ８)アルケニル、およびヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキルからなる群から選ばれ、これらの基のそれぞれは必要に応じて、以下に示すようにさらに置換されてよい。一具体例において、Ｑはフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、テトラヒドロベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選ばれ、これらのそれぞれは、置換または非置換されてよい。
【０１１６】
別の具体例において、Ｑは非(置換)フェニル、非(置換)チエニル、または非(置換)(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルであって、ここで、１〜３個の置換基が存在してもよく、かつ該置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、シアノ(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、ニトロ(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'"、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｘ−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−Ｘ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｘ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−Ｘ−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−Ｘ−ＮＲ’Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ'"、−Ｘ−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｘ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｘ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｘ−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’および−Ｘ−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”からなる群から選ばれ、必要に応じてＲ’またはＲ”はフェニル基またはチエニル基上の隣接環原子に結合して、５もしくは６員縮合環を形成してよい。
【０１１７】
Ｘは（Ｃ１−Ｃ６)アルキレン、好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。
Ｒ’，Ｒ”およびＲ'"はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、（Ｃ２−Ｃ４)アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６)ヘテロアルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シアノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、シアノ(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、モノもしくはジヒドロキシシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)−フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれる。必要に応じてＲ’，Ｒ”およびＲ'"のいずれか２つはそれらの介在原子と共に合して、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員環を形成してもよい。
【０１１８】
Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立して、＝Ｃ−、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選ばれる。
Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立して、＝Ｃ(Ｒ５ａ)−、−Ｃ(Ｒ５)(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、＝Ｎ−、−Ｎ(Ｒ５)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｍ−からなる群から選ばれる。
【０１１９】
Ｄ１は−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−、−Ｎ(Ｒ７)−および−Ｏ−からなる群から選ばれ；
Ｄ２は−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ９)−、−Ｏ−および−Ｓ(Ｏ)ｎ−からなる群から選ばれ；
必要に応じてＤ１−Ｄ２は、−Ｃ(Ｒ１１)＝Ｃ(ＯＲ１２)−または−Ｃ(Ｒ１１)＝Ｎ−であってもよい。
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。
【０１２０】
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ５−Ｃ８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびアリールヘテロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれる。
【０１２１】
Ｒ５ａは独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、シクロ(Ｃ３−Ｃ８)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ヘテロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ヘテロシクロ(Ｃ５−Ｃ８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびアリールヘテロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれる。
【０１２２】
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリールおよびアリール(Ｃ１−Ｃ４)アルキルからなる群から選ばれ；および
下付きのｍおよびｎはそれぞれ独立して、０〜２の整数であって、但し、Ｄ１およびＤ２が共に−Ｎ(Ｒ９)−または−Ｏ−であることはない。
【０１２３】
好ましい具体例の１群は、式：
【化１６】
2006512313.tif 000017
で示され、ここで、Ｂ３およびＢ４はそれぞれ独立して、Ｃ(Ｒ５ａ)またはＮであり；Ｒ１，Ｌ，Ｑ，Ｄ１およびＤ２は上記で示した意義および好ましいグループ分けを有する。
【０１２４】
要するに、本発明は新規化合物、新規医薬組成物および／または新規使用法を包含する。本明細書開示の化合物の幾つかについては、商業出所から入手しうるが、医薬組成物あるいはその使用法は新規である。他に特別な指示のない限り、本発明は新規の化合物、並びに医薬組成物、各種の方法（たとえば一定のＩＫＫ−仲介疾患または病態の処置または予防法）およびその他本発明の新規化合物および商業上入手しうる化合物の両方を含むものを包含することが理解されるべきである。
【０１２５】
本発明が企図する化合物は、これらに限定されるものでないが、本明細書に提示の例示的化合物である。
化合物の製造
本発明化合物の製造の例示的方法を、以下の説明および後記実施例で提示する。当業者であれば、別の方法も使用できることが理解されよう。換言すれば、本発明化合物は通常の有機合成法、出発物質、試薬および当該分野で公知の反応を用いて製造することができる。
【０１２６】
反応式１ａ：
【化１７】
2006512313.tif 000018
【０１２７】
反応式１ｂ：
【化１８】
2006512313.tif 000019
【０１２８】
別法として、上記ｉａなどの化合物は、下記反応式１ｃに示される方法によって製造することができる。
反応式１ｃ：
【化１９】
2006512313.tif 000020
【０１２９】
反応式２：
【化２０】
2006512313.tif 000021
【０１３０】
反応式３：
【化２１】
2006512313.tif 000022
【０１３１】
反応式４：
【化２２】
2006512313.tif 000023
【０１３２】
反応式５：
【化２３】
2006512313.tif 000024
【０１３３】
反応式６：
【化２４】
2006512313.tif 000025
【０１３４】
反応式７：
【化２５】
2006512313.tif 000026
【０１３５】
反応式８：
【化２６】
2006512313.tif 000027
【０１３６】
当業者であれば、複素二環式環足場での置換基、たとえばＱ−Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、該足場の製造の前、途中または後で変えることができ、および例示的条件（たとえば温度、溶媒等）の適当な調整を成しえることが理解されよう。さらに、当業者であれば、一定化合物の製造に保護基（ＰＧ）の必要のありうることを認識し、かつ選択した保護基に適合しうる条件に気づくだろう。
組成物
【０１３７】
別の側面において、本発明は、本発明化合物の１種以上を、医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と組合せて成る医薬組成物を提供する。
【０１３８】
医薬的に許容しうる賦形剤としては、たとえば殺菌食塩水、メチルセルロース溶液、洗浄性溶液もしくは他の媒体、水、ゼラチン、オイル等が挙げられる。該化合物または組成物は、それ単独またはいずれかの便宜な担体、希釈剤等と組合せて投与してもよく、またかかる投与は１回または多数回用量で行うことができる。組成物は、特に非経口デリバリーで使用するときに殺菌する。しかしながら、経口の単位投与剤形では殺菌の必要はない。有用な担体としては、水溶性および水不溶性固体、脂肪酸、ミセル、インバース・ミセル、リポソームおよび半固体または液体媒体（水溶液や非毒性有機溶媒を含む）が挙げられる。上記配合物の全ては、超音波処理、攪拌、混合、高剪断混合、加熱、粉砕、微粉砕、エアゾール化、噴霧化、凍結乾燥等に付して、医薬的に許容しうる組成物を形成してもよい。
【０１３９】
別の具体例において、本発明は対象化合物をプロドラッグの形態で提供し、該プロドラッグは受容者宿主により代謝的または化学的に対象化合物に変換しうる。種々広範のプロドラッグ誘導体、たとえばプロドラッグの加水分解開裂あるいは酸化活性化に依存するものは、当該分野で公知である。
【０１４０】
該組成物は、いずれかの便宜な形状、たとえば錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、硬質キャンディー、粉剤、スプレー、クリーム、坐剤等で提供されてよい。該組成物はそれ自体、医薬的に許容しうる投与量単位またはバルク量で、種々広範の容器に入れることができる。たとえば、投与量単位を、カプセル、ピル等を含む種々の容器に含ませることができる。
【０１４１】
なお本発明の他の組成物は、本発明化合物の２種以上を１回の配合でコンバインするか、あるいは本発明化合物の１種を第二の抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤とコンバインしたものである。
使用方法
【０１４２】
さらに別の側面において、本発明は炎症、代謝障害、感染、癌または免疫疾患もしくは病態と関連する疾患または病態を処置または予防する方法を提供し、該方法はかかる病態または疾患を持つ被検者に対し、治療上有効量の本発明化合物または組成物を投与することによる。
【０１４３】
１群の具体例において、ヒトまたは他種の、慢性疾患を含む疾患または病態は、ＩＫＫ機能のインヒビターおよび／またはＩＲＡＫ機能のインヒビターで処置または予防することができる。これらの疾患または病態としては、（１）炎症性またはアレルギー性疾患、たとえば全身性アナフィラキシーおよび過敏症反応、薬物アレルギー、虫刺創アレルギーおよび食物アレルギー；（２）炎症性腸疾患、たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎；（３）膣炎；（４）乾癬および炎症性皮膚病、たとえば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎およびじんま疹；（５）脈管炎；（６）脊椎関節症；（７）強皮症；（８）ぜん息および呼吸アレルギー性疾患、たとえばアレルギー性ぜん息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎，過敏症肺疾患等；（９）自己免疫疾患、たとえば関節炎（リウマチ様および乾癬関節炎を含む）、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎等；（１０）移植拒絶（同種移植拒絶および対宿主性移植片病を含む）；（１１）望ましくない炎症性応答を抑制すべきである他の疾患、たとえばアテローム硬化症、筋炎、神経学的障害（たとえば発作、虚血性再灌流外傷、外傷性脳損傷および閉鎖性頭部外傷）、神経変性疾患（たとえばパーキンソン病）、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、骨粗しょう症、痛風、肝炎、腎炎、胆のう疾患、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、静脈洞炎およびベーチェット症候群；（１２）細胞増殖または腫瘍性疾患、たとえば乳房、皮膚、前立腺、頸部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（たとえば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液およびリンパ系の癌、および脈管形成や新生血管形成が役目を演じる疾患；（１３）ＴＮＦまたはＩＬ−１シグナリングの抑制に感受性の代謝障害、たとえば肥満症、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、悪液質、高コレステロール血症、高脂質血症、異常脂血症、混合異常脂血および高トリグリセリド血症、食事障害、たとえば神経性食欲不振および過食症；（１４）感染性疾患、たとえば菌血症および敗血症性ショック；（１５）心臓血管障害、たとえば急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、冠動脈疾患、再狭窄および血管狭窄症；および（１６）免疫疾患または病態が挙げられる。
【０１４４】
１つの具体例において、本発明方法は、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、骨質量損失、癌、皮膚感作障害、糖尿病、肥満症、虚血性発作、虚血性再灌流外傷、閉鎖性頭部外傷、ぜん息、アレルギー性疾患、多発性硬化症および移植拒絶から選ばれる疾患または病態の処置または予防に指向される。
【０１４５】
別の具体例において、本発明はＩＫＫ変調に反応する疾患または病態を処置または予防する方法を提供し、該方法はかかる疾患または病態を持つ被検者に対し、治療上有効量の対象化合物または組成物の１種以上を投与することから成る。
【０１４６】
なお別の具体例において、本発明はＩＫＫで仲介される疾患または病態を処置または予防する方法を提供し、該方法はかかる疾患または病態を持つ被検者に対し、治療上有効量の対象化合物または組成物の１種以上を投与することから成る。
【０１４７】
別の具体例において、本発明は、細胞を本発明化合物と接触させることから成る、ＩＫＫの調節法を提供する。
なお他の具体例において、本発明はＩＲＡＫ変調に反応する疾患または病態を処置または予防する方法を提供し、該方法はかかる疾患または病態を持つ被検者に対し、治療上有効量の対象化合物または組成物の１種以上を投与することから成る。
【０１４８】
なお別の具体例において、本発明はＩＲＡＫで仲介される疾患または病態を処置または予防する方法を提供し、該方法はかかる疾患または病態を持つ被検者に対し、治療上有効量の対象化合物または組成物の１種以上を投与することから成る。
さらに別の具体例において、本発明は、細胞を本発明化合物と接触させることから成る、ＩＲＡＫの調節法を提供する。
【０１４９】
本発明化合物は、処置すべき疾患や被検者の状態に応じて、経口、非経口（たとえば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下経皮または局所投与ルートによって投与されてよく、かつ各投与ルートに適する、通常の非毒性で医薬的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投与単位処方で、単独またはいっしょに配合されてよい。また本発明は、本発明化合物を貯蔵配合（depot  formulation）で投与し、規定の期間にわたって活性成分を放出させることも企図する。
【０１５０】
上記疾患および病態の処置または予防において、適当な用量レベルは一般に、約０．００１〜１００ｍｇ／患者体重（ｋｇ）／日であり、１回または多数回用量で投与することができる。用量レベルは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日が好ましく、より好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な用量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。この範囲内で、用量は０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
【０１５１】
経口投与の場合、組成物を処置すべき患者への投与量の症状調整のため、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形状で付与するのが好ましい。化合物は、１日当り１〜４回、好ましくは１回または２回の生活規制で投与しうる。
【０１５２】
しかしながら、いずれかの個々の患者に対する固有の用量レベルや投与回数は、適宜に変化させてよく、また種々の要因、たとえば使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、患者の年令、体重、通常の健康状態、性別、ダイエット、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬物組合せ、個々の病態の厳しさおよび療法を受ける宿主に左右されることが理解されよう。
組合せ療法
【０１５３】
本発明化合物は、それぞれコンバインしてもよくおよび／または炎症、代謝障害、感染、癌および上述の病状の処置や予防に有用な他の作用薬と組合せて使用してもよい。多くの場合に、対象化合物または医薬組成物をこれらに代わる治療剤と共に投与すれば、該治療剤の効力が高められる。従って、場合によっては、本発明化合物をそれぞれコンバインしてあるいはたとえば抗炎症剤と組合せて使用するとき、単独使用のときの予想量より少ない用量あるいは組合せ療法の場合の計算量より少ない用量で本発明化合物を使用することができる。
【０１５４】
また同様に、本発明の化合物や組成物は、本発明化合物が適用できる疾患または病態の処置、予防、抑圧または改善に用いられる他の薬物と組合せて使用しうる。このため、かかる他の薬物は、一般に用いられているルートおよび量にて、本発明化合物と同時にまたは連続して投与されてよい。本発明化合物を他の薬物の１種以上と同時に存在させて用いるとき、本発明化合物以外にかかる他の薬物を含有する医薬組成物が選ばれる。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明化合物以外に他の活性成分もしくは治療剤の１種以上をも含有するものが包含される。
【０１５５】
本発明化合物とコンバインでき、かつ別々に投与または同一医薬組成物で投与される、治療剤もしくは活性成分の具体例としては、これらに限定されるものでないが、（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）コルチコステロイド、たとえばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、デスサメタゾン、フルチカゾン（fluticasone）およびヒドロコルチゾン、およびコルチコステロイド類縁体、たとえばブデゾニド（budesonide）；（ｃ）免疫抑制薬、たとえばシクロスポリン（シクロスポリンＡ，Ｓandimmune（登録商標）、Ｎeoral（登録商標））、タクロリマス（tacrolimus）（ＦＫ−５０６，Ｐrograf（登録商標））、ラパミシン（rapamycin）（シロリマス（sirolimus），Ｒapamune（登録商標））および他のＦＫ−５０６型免疫抑制薬、およびミコフェノレート（mycophenolate）、たとえばミコフェノレート・モフェチル（mofetil）(ＣellＣept（登録商標））；
【０１５６】
（ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、たとえばブロモフェニルアミン、クロルフェニルアミン、ｄ−クロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフエンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン（tripelennamine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール（astemizole）、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、セチリジン（cetirizine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）等；（ｅ）非ステロイド系抗ぜん息薬、たとえばβ２−作用薬（たとえばテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール（fenoterol）、イソエタリン、アルブテロール、ビオルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（たとえばザフィアルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカストおよびＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロイトン（zileuton），ＢＡＹ−１００５）；
【０１５７】
（ｆ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、たとえばプロピオン酸誘導体（たとえばアルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（bucloxic  acid）、カープロフェン（carprofen）、フェンブフェン（fenbufen）、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン（oxaprozin）、ピルプロフェン、プラノプロフェン（pranoprofen）、スプロフェン、チアプロフェン酸（tiaprofenic  acid）およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（たとえばインドメタシン、アセメタシン（acemetacin）、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック（diclofenac）、フェンクロフェナック（fenclofenac）、フェンクロジン酸（fenclozic  acid）、フェンチアザック（fentiazac）、フロフェナック（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック（isoxepac）、オクスピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナック（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラック）、フェナム酸（fenamic  acid）誘導体（たとえばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸（niflumic  acid）およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（たとえばジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム（oxicams）（たとえばイソキシカム（isoxicam）、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム（tenoxicam）、サリチレート（たとえばアセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン（たとえばアパソン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン（feprazone）、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター、たとえばセレコキシブ（celecoxib）(Ｃelebrex（登録商標）およびロフェコキシブ（rofecoxib）(Ｖioxx（登録商標））；
【０１５８】
（ｇ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼのインヒビター；（ｈ）オピオイド鎮痛薬、たとえばコデイン、フェンタニール、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン（dezocine）、ナルブフェンおよびペンタゾシン；（ｉ）コレステロール低下剤、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター（たとえばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえばコレスチラミン、コレスチポール（colestipol）および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、ビタミンＢ３（ニコチン酸もしくはナイアシン）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、プロブコール、ニトログリセリン、コレステロール吸収のインヒビター（たとえばβ−シトステロールおよびアシルＣｏＡ−コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、たとえばメリナミド（melinamide）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ・インヒビター、スクアレンエポキシダーゼ・インヒビター、スクアレンシンテターゼ・インヒビター；
【０１５９】
（ｊ）抗糖尿病剤、たとえばインスリンまたはインスリン擬似体、スルホニル尿素（たとえばグリブリド、メグリナチド（meglinatide）、トルブタミドおよびグリピジド）、ビグアニド、たとえばメトホルミン（Ｇlucophage（登録商標））、α−グルコシダーゼ・インヒビター（アカーボース（acarbose））、チアゾリジノン化合物、たとえばロシグリタゾン（rosiglitazone）(Ａvandia（登録商標））、トログリタゾン（troglitazone）(Ｒezulin（登録商標））、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）(Ａctos（登録商標））およびエングリタゾン（englitazone）；（ｋ）インターフェロンベータ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｌ）金化合物、たとえばオーラノフィンおよび金チオグルコース；（ｍ）エタネルセプト（Ｅnbrel（登録商標））；（ｎ）抗体療法、たとえばオルトクローン（orthoclone）(ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（daclizumab）(Ｚenapax（登録商標））、バシリキシマブ（basiliximab）(Ｓimulect（登録商標））、インフリキシマブ（infliximab）(Ｒemicade（登録商標）およびＤ２Ｅ６  ＴＮＦ抗体；（ｏ）サイトカイン・シグナリングを直接または間接的に干渉する作用薬、たとえば可溶ＴＮＦレセプタ、ＴＮＦ抗体および可溶ＩＬ−１；
【０１６０】
（ｐ）ＩＬ−１レセプタ拮抗薬、たとえばアナキンラ（anakinra）(Ｋineret（登録商標））；（ｑ）潤滑薬もしくは緩和薬、たとえばワセリンおよびラノリン、角質溶解剤、ビタミンＤ３誘導体（たとえばカルシポトリエン（calcipotriene）およびカルシポトリオール（calcipotriol）(Ｄovonex（登録商標）））、ＰＵＶＡ、アントラリン（Ｄrithrocreme（登録商標））、エトレチナート（Ｔegison（登録商標））およびイソトレチノイン；（ｒ）多発性硬化症治療剤、たとえばインターフェロンβ−１β（Ｂetaseron（登録商標））、インターフェロンβ−１α（Ａvonex（登録商標））、アザチオプリン（Ｉmurek（登録商標））、Ｉmuran（登録商標））、酢酸グラチラマー（glatiramer）(Ｃapoxone（登録商標））、グルココルチコイド（たとえばプレドニゾロン）およびシクロホスファミド；（ｓ）抗肥満症剤、たとえばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン（sibutramine）、胃腸リパーゼ・インヒビター（たとえばオルリスタット（orlistat））、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、マチンドール、β３アドレナリン作用レセプタ作用薬、レプチン（leptin）またはその誘導体および神経ペプチドＹ拮抗薬（たとえばＮＰＹ５）；（ｔ）他のＩＫＫインヒビター、特にＩＫＫαインヒビター；
【０１６１】
（ｕ）抗腫瘍剤、たとえばＤＮＡアルキル化剤（たとえばメクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファランおよびイホスファミド（ifosfamide））、代謝拮抗物質（たとえばメトトレキサート、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビンおよびゲムシタビン（gemcitabine））、微小管崩壊剤（disruptors）および／または紡錘体毒物（たとえばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）、コルヒチン、ノコダゾール（nocodazole）、パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エトポシド、イリノテカン（irinotecan）およびトポテカン（topotecan））、ＤＮＡインターカレーター（intercalators）(たとえばドキソルビシン、ダウノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、シスプラチンおよびカルボプラチン）、ニトロソ尿素（たとえばカルムスチンおよびロムスチン）、インターフェロン、アスパラギナーゼおよびホルモン（たとえばタモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド（flutamide）および酢酸メゲストロール）；
【０１６２】
（ｖ）抗血栓剤、たとえば血栓崩壊剤（たとえばストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ（alteplase）、アニストレプラーゼ（anistreplase）およびレテプラーゼ（reteplase））、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、β−遮断薬（たとえばアテノロール）、β−アドレナリン作用薬（たとえばイソプロテレノール）、ＡＣＥインヒビター、血管拡張薬（たとえばニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン（nicardipine）、ニトログリセリンおよびエナロプリラット（enaloprilat））；（ｗ）組換え組織プラスミノゲン活性薬（ｔＰＡ）；（ｘ）コリンエステラーゼ・インヒビター、たとえばガランタミン（galantamine）(Ｒeminyl（登録商標））、塩酸ドネペジル（donepezil）(Ａricept（登録商標））およびリバスチグミン（rivastigmine）(Ｅxelon（登録商標））；（ｙ）抗コリン作用剤（たとえばジフェンヒドラミン、オルフェナドリン、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、ベンズトロピン、ビペリデン、エトプロパジン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル（trihexyphenidyl））、ドパミン作用剤（たとえばカルビドパ／レボドパ、ブロモクリプチンおよびペルゴリド）、セレギリン（selegiline）およびアマンタジン；および（ｚ）他の化合物、たとえば５−アミノサリチル酸；およびこれらのプロドラッグが挙げられる。
【０１６３】
好ましい具体例において、第二治療剤はプレドニゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリマス、抗ヒスタミン薬、ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１抗体、可溶ＴＮＦレセプタ、可溶ＩＬ−１レセプタ、ＴＮＦもしくはＩＬ−１レセプタ拮抗薬、非ステロイド系抗炎症剤、ＣＯＸ−２インヒビター、抗糖尿病剤、抗癌剤、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ、エタネルセプト、オーラノフィン、金チオグルコース、スルファサラジン、スルファサラジン類縁体、メサラミン、コルチコステロイド、コルチコステロイド類縁体、６−メルカプトプリン、インターフェロンβ−１β、インターフェロンβ−１α、アザチオプリン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイドおよびシクロホスファミドから選ばれる。
【０１６４】
本発明化合物と第二活性成分の重量比は、適宜に変化させてよく、また各成分の有効用量に左右されるだろう。すなわち、たとえば、本発明化合物をＮＳＡＩＤとコンバインするとき、本発明化合物とＮＳＡＩＤの重量比は一般に、約１０００：１〜１：１０００、好ましくは約２００：１〜１：２００の範囲であろう。本発明化合物と他の活性成分の組合せも一般に、上記の範囲内で選定されるが、各場合において、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【実施例】
【０１６５】
次に挙げる実施例は、本発明の例示のためのもので、本発明の技術的範囲を制限するものではない。当業者であれば、改変しても本質的に同等の結果をもたらしうる種々の非臨界的パラメーターを容易に認識するだろう。
【０１６６】
以下で用いる試薬および溶剤は、商業出所、たとえばＡldrich  Ｃhemical  Ｃo．(ＵＳＡ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）から入手できる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖarian  Ｇemini  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。有意のピークは、多重度（ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ  ｓ，ブロード一重項）、ヘルツ（Ｈｚ）単位の結合定数およびプロトン数の順序で記載する。電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルは、Ｈewlett  Ｐackard  ５９８９Ａ質量分光計で記録した。マススペクトロメトリー結果は、マス・オーバー・チャージ（mass  over  charge）の比で報告し、その後に各イオンの相対存在量（括弧内）を記す。
【０１６７】
表中、Ｍ＋Ｈ（または注記の、Ｍ−Ｈ）イオン含有の最も普通の原子同位体の、単一ｍ／ｅ値を記す。同位体パターンは、全ての場合の予想される化学式に一致する。電気噴霧イオン化（ＥＳＩ）マススペクトロメトリー分析は、サンプルデリバリーにＨＰ１  １００ＨＰＬＣを用い、Ｈewlett−Ｐackard  １１００ＭＳＤ電気噴霧質量分光計で行った。分析物は普通、メタノールに０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、１ミクロリットル（μＬ）をデリバリー溶剤といっしょに、質量分光計に注入し、１００〜１５００ダルトンを走査した。全ての化合物は、デリバリー溶剤として、アセトニトリル／水＝１：１＋１％酢酸を用い、正のＥＳＩモードで分析することができた。
【０１６８】
また以下に提示する化合物も、デリバリー溶剤として、アセトニトリル／水中の２ｍＭ−ＮＨ４ＯＡｃを用い、負のＥＳＩモードで分析することができた。逆相ＨＰＬＣは、固定相として、Ｃapcell  Ｐak  Ｃ１８カラムを持つＲainin  Ｄynamax  Ｍodel  ＳＤ−３００を用い、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡで溶離して実施した。検出は、２５４ｎＭのＤynamax  ＵＶ検出器を用いて実施した。
【０１６９】
実施例１
４−アミノ−２−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド・ＴＦＡ塩の製造
【化２７】
2006512313.tif 000028
【０１７０】
４,６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボン酸（８）：
４,６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボン酸は、ＵＳ特許Ｎｏ．３８９１６６０に記載の手順に従って製造した。
４−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９）：
ジクロロメタン（８４mL）中の４,６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボン酸（１５g、５６．６ミリモル）およびトリエチルアミン（７．９mL、５７．３ミリモル）の溶液に０℃にて、ジオキサン中アンモニア溶液（０．５Ｍ、１１３mL、５６．５ミリモル）を滴下する。次いで混合物を一夜撹拌する。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、化合物９を黄色結晶固体で得る（７．３g）。
1H-NMR δ: 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 8.06 (s, br, 2H), 8.62 (s, 1H).
【０１７１】
４−アミノ−６−ビス（フェニルメチル）アミノ−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０）：
ジベンジルアミン（１．９５mL、１０ミリモル）、トリエチルアミン（１．３７mL、１０ミリモル）、４−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．４５g、１０ミリモル）およびトルエン（７３mL）をコンバインし、一夜加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートカラムで濾過する（最初にジクロロメタンで、次いで酢酸エチルで溶離する）。有機物を濃縮して、化合物１０を黄色油状物で得る（４．２g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 4H), 7.14-7.31 (m, 10 H), 8.35 (s, br, 2H), 8.54 (s, 1H).
【０１７２】
６−ビス（フェニルメチル）アミノ−４,５−ジアミノ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１１）：
ＭeＯＨ（２６mL）中の塩化ニッケル（ＩＩ）水和物（２６１mg、１．１ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１５１mg、４．１ミリモル）を加える。３０分後室温で、ジクロロメタン（５mL）中の４−アミノ−６−ビス（フェニルメチル）アミノ−５−ニトロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．９g、２．２ミリモル）の溶液を加えた後、ホウ水素化ナトリウム（３５３mg）を加える。混合物を一夜撹拌し、次いでシリカゲル層で濾過する。有機物をジクロロメタンで希釈し、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製する。化合物１１を白色固体で得る（２００mg）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.21 (s, 4H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.14-7.31 (m, 10 H), 8.01 (s, 1H).  ESIMS, M/Z, 377 (M + 1)+. 
【０１７３】
４−ビス（フェニルメチル）アミノ−２−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（１２）：
６−ビス（フェニルメチル）アミノ−４,５−ジアミノ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．５３ミリモル）を、トリメチルオルトベンゾエート（５mL）と共に１３０℃で１０ｈ加熱する。過剰の溶媒を除去し、残渣をカラム（ジクロロメタン）で精製する。白色固体（１２）を得る（６０mg）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.30 (s, br, 4H), 7.23-7.35 (m, 10 H), 7.40-7.50 (m, 3H), 8.14-8.16 (m, 2H), 8.45 (s, 1H).  ESIMS, M/Z, 463 (M + 1)+.
【０１７４】
４−アミノ−２−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル・ＴＦＡ塩（１３）：
４−ビス（フェニルメチル）アミノ−２−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（５９mg、０．１３ミリモル）を、ギ酸（２mL）中Ｐd(ＯＨ)２（１５mg、０．１１ミリモル）で処理し、一夜加熱還流する。反応液に別途Ｐd(ＯＨ)２（１５mg、０．１１ミリモル）を加える。混合物を一夜加熱還流する。この手順を反応が終了するまで、別途３回繰返す。溶媒の除去後、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、１３のＴＦＡ塩（２０mg）を白色固体で得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.31 (s, 1H).  ESIMS, M/Z, 283 (M + 1)+.
【０１７５】
４−アミノ−２−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド・ＴＦＡ塩（１４）：
４−アミノ−２−フェニル−１−Ｈ−イミダゾール［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル・ＴＦＡ塩（２０mg、０．０５ミリモル）を、１Ｎ−ＮaＯＨ（１mL）およびＭeＯＨ（１mL）で処理し、１ｈ加熱還流する。溶媒を除去し、残渣をpＨ２に酸性化する。白色固体を濾別し、減圧乾燥し、ＳＯＣl２（１mL）で処理し、１ｈ加熱還流する。次いで溶媒を除去し、残渣をアンモニア／ジオキサン（０．５Ｍ、２mL）で処理する。溶媒の除去および逆相ＨＰＬＣによる精製を行って、化合物（１４）（１０mg）を白色固体で得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.50-7.60 (m, 3H), 7.80 (s, br, 1H), 8.15-8.35 (m, 4H), 8.75 (s, br, 2H).  ESIMS, M/Z, 254 (M + 1)+.
【０１７６】
実施例２
７−カルボキサミド−４−アミノ−２−［３,４,５−トリメトキシ］フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジンの製造
【化２８】
2006512313.tif 000029
【０１７７】
２−ブロモ−４−クロロ−７−シアノチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（１５）：
２−ブロモ−４−クロロ−７−シアノチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（１５）は、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．３９８０３０９５に記載の手順に従って製造した。
２−ブロモ−７−シアノ−４−ｐ−メトキシベンジルアミノチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（１６）：
５mLの無水１−メチル−２−ピロリジノン中の４−メトキシベンジルアミン（１．２当量、２．４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．４当量、４．８ミリモル）の撹拌溶液に、化合物（１５）（１当量、２ミリモル）を加える。混合物をＮ２下１３０℃で１．５ｈ加熱後、冷却し、Ｈ２Ｏ（５mL）を加えて生成物を沈殿せしめる。混合物を濾過し、水洗し、乾燥して化合物（１６）（１．３３ミリモル）を褐色固体を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.75 (1H, t, broad), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.6), 4.84 (2H, d, J=5.8), 3.88 (3H, s).
【０１７８】
２−ブロモ−７−カルボキサミド−４−アミノ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン水素スルフェート塩（１７）：
化合物（１６）（２５０mg）に１mLの濃Ｈ２ＳＯ４を加え、混合物を室温で１．５ｈ撹拌する。反応フラスコに、約３mLの氷を加える。灰色沈殿物を濾別し、水洗して１１０mgの１７の水素スルフェート塩を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.63 (1H, s), 8.30 (1H, broad s), 8.19 (2H, broad d), 8.12 (1H, s), 7.78 (1H, broad s).
【０１７９】
７−カルボキサミド−４−アミノ−２−［３,４,５−トリメトキシ］フェニルチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（１８）：
１mLのＤＭＦおよび０．５mLのＨ２Ｏ中の化合物（１７）（１当量、０．３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．５当量、０．７５ミリモル）の混合物に、３,４,５−トリメトキシベンゼンボロン酸（１．２当量、０．３５ミリモル）を加える。混合物をＮ２で１０分間脱泡し、ＰdＣl２（dppf）：ＤＣＭ複合体を加える。混合物をＮ２下８５℃で３０分間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、濾過し、沈殿物をさらに、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏより再結晶して精製する。濾過し、水およびエタノールで洗って、化合物（１８）を褐色固体で得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.65 (1H, s), 8.19(1H, s), 8.14 (1H, broad, s), 7.42 (1H, broad, s), 7.28 (1H, s), 7.13 (1H, s), 4.06 (2H, s), 3.88 (1H, s).
【０１８０】
実施例３
４−アミノ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化２９】
2006512313.tif 000030
【０１８１】
４−アミノ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１９）：
この化合物（１９）は、４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）と４−メチル−２−チオフェンボロン酸から、実施例２に記載の一般手順に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.25 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 290.
【０１８２】
実施例４
４−アミノ−２−プロプ−１−イニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化３０】
2006512313.tif 000031
【０１８３】
３−シアノ−３−チオフェン−２−イル−アクリル酸カリウム塩（２１）：
ＭeＯＨ（１．３Ｌ）中のチオフェン−２−アセトニトリル（２０）（Ａldrich、ＷＩ州ミルウォーキー）（８０．６g、０．６５５モル）の撹拌溶液に、グリオキシル酸（６３．３g、０．６８８モル）を加える。反応溶液に、カリウム・ｔ−ブトキシド（７７．２g、０．６８８モル）を１０分にわたり、少量づつ加える。窒素雰囲気を用い、溶液を還流せしめる。６ｈ後、反応液を室温まで加温し、濾過し、多量のＭeＯＨで洗う。減圧乾燥を行って、１００gの化合物（２１）を白色結晶固体で得る。
【０１８４】
３−シアノ−３−チオフェン−２−イル−アクリロイルクロリド（２２）：
ＣＨ２Ｃl２（３５０mL）中の塩化オキサリル（８１．１７mL、０．９３モル）の撹拌溶液に、３−シアノ−３−チオフェン−２−イル−アクリル酸カリウム塩（２１）（１００g、０．４５モル）を２０分にわたり少量づつ加える。別途２５０mLのＣＨ２Ｃl２を加えて、撹拌を助ける。スラリーを室温で３０分間撹拌し、次いで濾過する。塩化カリウム塩を多量のＣＨ２Ｃl２で洗う。集めた有機リンス液をコンバインし、溶媒を減圧除去して、８４．３gの化合物（２２）を得、これをさらに精製せずに、次工程に供す。
【０１８５】
３−シアノ−３−チオフェン−２−イル−アクリロイルアジド（２３）：
０℃に冷却したジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、２００mL）中の、ＮaＮ３（５５g、０．８５モル）の強撹拌懸濁液に、ジオキサン（１５０mL）中の３−シアノ−３−チオフェン−２−イル−アクリロイルクロリド（２２）（８４．３g、０．４２８モル）の溶液を２０分にわたり滴下する。０℃で２０分間撹拌後、反応液を室温に加温し、１ｈ撹拌する。反応溶液に、６００mLのＨ２Ｏを加え、沈殿物を生成し、これを濾過し、Ｈ２Ｏで洗い、減圧乾燥して純粋な８５gの化合物（２３）を得る。
【０１８６】
４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２４）：
２１５℃の平衡温度に加熱した、ジフェニルエーテル（１．５Ｌ）およびトリ・ｎ−ブチルアミン（０．３Ｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃl２（３４０mL）中の３−シアノ−３−チオフェン−２−イル−アクリロイルアジド（２３）（８５g、０．４１６モル）の溶液を滴下する。この間、温度を２１０〜２１５℃に維持する。滴下に続いて、反応液をさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却せしめ、この間に純生成物が溶液から沈殿する。生成物を濾別し、多量のヘキサンで洗う。沈殿物を減圧乾燥して、５８．４gの化合物（２４）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5 Hz 1 H).
【０１８７】
２−ヨード−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２５）：
酢酸／ＤＭＦ（１：１）の溶液（１８．４mL）中の４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２４）（５g、２８．４ミリモル）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２．８g、５６．８ミリモル）を加える。反応液を８０℃に加温し、２１ｈ撹拌する。反応液を水で１０倍希釈し、水性重炭酸ナトリウムで中和する。沈殿物を濾別し、水洗し、乾燥して７．２７gの化合物（２５）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).
【０１８８】
４−クロロ−２−ヨード−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２６）：
２−ヨード−４−オキソ−４,５−ジヒドロ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２５）（７．７５g、２５．６ミリモル）に、ＰＯＣl３（９０mL）を加える。反応液を還流下で、一夜撹拌する。回転蒸発でＰＯＣl３を除去した後、固体をＨ２Ｏ（５００mL）に懸濁し、濾過する。固体を多量のＨ２Ｏ、飽和重炭酸塩溶液で洗い、さらにＨ２Ｏで洗い、乾燥して７．５２gの化合物（２６）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H).
【０１８９】
２−ヨード−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２７）：
ＮＭＰ（４１．３mL）および４−メトキシベンジルアミン（３．６６mL、２８．１ミリモル）に、Ｋ２ＣＯ３（７．７６g、５６．２ミリモル）および４−クロロ−２−ヨード−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２６）（７．５２g、２３．４ミリモル）を加える。反応液を８０℃に加熱する。１．５ｈ後、ＮＭＰを減圧下で留去する。得られる固体をＨ２Ｏ（５００mL）に懸濁し、濾過する。生成物を３５０mLのトルエンより再結晶して、７．７５gの化合物（２７）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.58 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3H).
【０１９０】
４−アミノ−２−ヨード−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（２８）：
２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２７）：（３．８８g、９．２１ミリモル）に、濃Ｈ２ＳＯ４（９．７５mL）を加える。反応液を室温で１ｈ撹拌し、次いで氷（２０g）を加えて反応を抑える。濾過した沈殿物をＨ２Ｏで洗い、次いで３０％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２（３．０mL）に懸濁する。固体が溶解するまで、トリエチルアミンを滴下する。溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤として１０〜２０％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２＋１％ＮＨ４ＯＨ）、２．６gの化合物（２８）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.46 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.31 (bs, 1H), 7.18 (s, 2 H).
【０１９１】
４−アミノ−２−プロプ−１−イニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（２９）：
４−アミノ−２−ヨード−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（２８）（０．０７５g、０．２４ミリモル）、ＰdＣl２(ＰＰh３)２（０．０１４g、０．０１８ミリモル）およびＣuＩ（０．００３４g、０．０１８ミリモル）／ＤＭＦ（０．７５mL）およびＴＥＡ（０．１mL）を含有するフラスコを、排気し、７６０トルのプロピン雰囲気にパージする。反応液を一夜撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０mL）を加える。沈殿物を集め、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤として１０％ＭeＯＨ，１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）、０．０３９mgの化合物（２９）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.53 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０１９２】
実施例５
４−アミノ−２−シクロペント−１−エニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化３１】
2006512313.tif 000032
【０１９３】
４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−（トリメチル−スタンナニル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３０）：
Ｎ２散布ＴＨＦ（８mL）中の２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．０g、２．３７ミリモル）に、ＰdＣl２(ＰＰh３)２（０．０８３g、０．１２ミリモル）、次いでヘキサメチルジチン（０．９３g、２．８４ミリモル）を加える。反応液を室温で１．５ｈ撹拌する。反応内容物をＣＨ２Ｃl２（２４mL）で希釈し、濾過する。次いで溶媒を回転蒸発で除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤としてＥt２Ｏ／ヘキサン＝１：１）、４８mgの化合物（３０）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.32 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.50 (m, 1H), 4.80 (d, J = 5 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3H), 0.46 (s, 9H).
【０１９４】
２−シクロペント−１−エニル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３２）：
ＴＨＦ（９．５mL）中のＰd(ＰＰh)４（０．０４１g、０．０３６ミリモル）、ＬiＣl（０．４２g、１０ミリモル）の窒素散布懸濁液を含有する分離フラスコに、４−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（トリメチル−スタンナニル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３０）（０．１９g、０．４９ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸シクロペント−１−エニルエステル（３１）（Ａdahら，Ｔetrahedron，１９９７，５３，６７４７）（０．３２g、１．４６ミリモル）を含有する脱泡ＴＨＦ（９．５mL）の溶液を加える。懸濁液を窒素雰囲気下で１２ｈ還流せしめ、錫試薬の消費をもたらす。冷却した懸濁液に、３倍容量のの１０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃl２を加える。濾過後、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２．５〜５％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃl２）、次いで飽和ＫＦ溶液からの強抽出を行って、７５mgの化合物（３２）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.32 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1H) 6.20 (t, J = 2 Hz, 1 H) 5.41 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (p, J = 7 Hz, 2 H).
【０１９５】
２−シクロペント−１−エニル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（３３）：
２−シクロペント−１−エニル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３２）（０．０２０g、０．０５５ミリモル）、粉砕ＫＯＨ（０．１０g）およびｔ−ブタノール（１．５mL）を、４５分間還流せしめる。反応混合物をＣＨ２Ｃl２（２０mL）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５mL）で抽出する。有機層を減圧濃縮して、化合物（３３）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.37 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.91 (m, 3 H), 6.24 (m 1 H), 5.93 (bs, 2H), 5.37 (t, J = 5 Hz,1H), 4.78 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.04 (p, J = 7 Hz, 2 H).
【０１９６】
４−アミノ−２−シクロペント−１−エニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（３４）：
２−シクロペント−１−エニル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（３３）（２１mg、０．０５５ミリモル）に、ＴＦＡ（２mL）を加え、溶液を５０℃に１ｈ加熱する。溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤として１％ＮＨ４ＯＨ，７％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）、１．１mgの化合物（３４）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.46 (s, 1H), 7.89 (bs, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.24 (bs, 1 H), 7.12 (bs, 2H), 6.15 (m,1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.01 (p, J = 7 Hz, 2 H).
【０１９７】
実施例６
４−アミノ−２−シクロペンチル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化３２】
2006512313.tif 000033
【０１９８】
４−アミノ−２−シクロペンチル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（３６）：
ＤＭＦ（１mL）中の４−アミノ−２−シクロペント−１−エニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（３４）（上記実施例５で製造）（０．０５６g、０．１５５ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（５モル％）の懸濁液を、Ｈ２下（１気圧）で２０ｈ撹拌する。懸濁液をＭeＯＨ（１０mL）で希釈し、濾過する。溶媒を減圧除去する。粗固体の化合物（３５）に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．２５mL）を加える。紫色溶液を１ｈ撹拌した後、氷（２g）を加える。沈殿物を濾別し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶離剤として１０％ＭeＯＨ，１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）、ＨＣl塩に変換して、１２．５mgの化合物（３６）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.76 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 3.37 (m, 1H), 2.14 (m,2H), 1.72 (m, 6H).
【０１９９】
実施例７
４−アミノ−２−イミダゾール−１−イル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化３３】
2006512313.tif 000034
【０２００】
２−イミダゾール−１−イル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３７）：
オーブン乾燥のＳchlenkチューブに、ＣuＩ（０．００５７g、０．０３０ミリモル）、イミダゾール（０．０９７g、１．４２ミリモル）、Ｃs２ＣＯ３（０．４０５g、１．２５ミリモル）を加える。チューブを排気し、５回アルゴンにパージする。アルゴン下、チューブに２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２７）（０．２５g、０．５９ミリモル）、トランス−１,２−シクロヘキサンジアミン（０．０１４mL、０．１２ミリモル）およびジオキサン（１mL）を供給する。反応内容物を簡単に排気し、容器をアルゴンに３回パージし、次いで密封し、撹拌下１１０℃に調整する。２４ｈ後、冷却した反応液に２０mLのＣＨ２Ｃl２を加える。混合物を濾過し、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤として３％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）、０．１２gの化合物（３７）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.57 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (bs, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.71 (bs, 1 H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (bs, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz,2H), 3.74 (s, 3H).
【０２０１】
４−アミノ−２−イミダゾール−１−イル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（３８）：
２−イミダゾール−１−イル−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３７）（０．０５０g、０．１４ミリモル）に、Ｈ２ＳＯ４（０．２５mL）を加える。室温で１ｈ撹拌後、溶液に２gの氷を加える。沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗い、次いで３０％メタノール，２．５％トリエチルアミン／ＣＨ２Ｃl２に溶解する。溶液を濃縮し、固体をＨ２Ｏに懸濁し、次いで濾過し、Ｈ２Ｏでリンスして、純粋な化合物（３８）をもたらす。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.57 (s,1 H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (bs, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.67 (bs, 1 H), 7.39 (bs, 1H), 7.18 (m, 3H).
【０２０２】
実施例８
４−アミノ−２−ピロリジン−１−イル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化３４】
2006512313.tif 000035
【０２０３】
４−アミノ−２−ピロリジン−１−イル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（３９）：
オーブン乾燥の窒素フラッシフラスコに、Ｐd２(dba)３（０．０１１g、０．０１２ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．０１５g、０．０２４ミリモル）を加える。乾燥ＴＨＦ（２mL）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。ＴＨＦ（３．５mL）中の２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２７）（０．２５g、０．５９ミリモル）の溶液を加えた後、ピロリジン（０．０５９mL、０．７１２ミリモル）およびＣs２ＣＯ３（０．２７g、０．８３ミリモル）を加える。混合物に窒素を一時的に散布し、次いで６５℃で１５ｈ加熱する。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃl２（１５mL）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃlで抽出する。有機物をＮa２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのプラグを介して、急速にフラッシュする（溶離剤として５〜１０％酢酸エチル／トルエン）。濃縮した粗生成物をＨ２ＳＯ４に溶解し、室温で１ｈ撹拌する。溶液に氷（２g）を加え、濾過した溶液を５０％ＮaＯＨでpＨ１１に調整する。沈殿物を濾別して、１６mgの化合物（４０）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ  8.23 (s,1 H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.03 (p, J = 3 Hz, 4 H).
【０２０４】
実施例９
【化３５】
2006512313.tif 000036
【０２０５】
３−（２−フェニル−チアゾロ−５−イル）アクリル酸（４２）：
２−フェニル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（４１）（Ｓilberg  Ａ．ら，Ｃhem．Ｂer．１９６４，９７，１６８４−１６８７）（３．１g、１６．４ミリモル）を、マロン酸（２．４g、２３．０ミリモル）、ピリジン（３mL）およびピペリジン（０．１６mL）で処理し、混合物を６時間加熱還流してから、室温まで冷却する。次いで混合物を、撹拌下水（５０mL）に注ぐ。得られる黄色固体（４２）を濾別し、水洗し、風乾する（２．４５g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 6.25 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). 
【０２０６】
３−（２−フェニル−チアゾロ−５−イル）アクリロイルアジド（４３）：
アセトン（２０mL）中の３−（２−フェニル−チアゾロ−５−イル）アクリル酸（４２）（１．７５g、７．６ミリモル）およびＥt３Ｎ（１．４０mL、９．９ミリモル）の溶液に０℃にて、ＣlＣＯ２ｉ−Ｂu（１．３mL、９．９ミリモル）を滴下する。０℃で１ｈ撹拌後、ＮaＮ３（６４３mg、９．９ミリモル）／水（５mL）を加え、得られる混合物を０℃で３０分間、次いでｒｔで３０分間撹拌してから、水（１００mL）を加える。濾過して化合物（４３）を黄色固体で得、これを水洗し、風乾する（１．８５g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 6.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 8.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). 
【０２０７】
２−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−４−オン（４４）：
フェニルエーテル（２０mL）およびｎ−Ｂu３Ｎ（５mL）の撹拌混合物に２３０℃にて、ジクロロメタン（１０mL）中の３−（２−フェニル−チアゾロ−５−イル）アクリロイルアジド（４３）（１．３５g、５．２６ミリモル）の溶液を滴下する。滴下速度は、内部温度が１９０℃以上を維持するようにコントロールする。滴下後、得られる褐色溶液を３０分間撹拌してから、ｒｔに冷却する。ヘキサン（５０mL）を加え、黄色固体を濾別し、ヘキサンで洗い、風乾して化合物（４４）を得る（０．８５g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 11.76 (br s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 229.
【０２０８】
７−ブロモ−２−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−４−オン（４５）：
酢酸（５mL）中の２−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−４−オン（４４）（４００mg、１．７５ミリモル）の溶液をｒｔにて、臭素（３２０mg、１．９３ミリモル）で処理し、得られる混合物を３０分間加熱還流する。ｒｔに冷却後、混合物に水（２０mL）を加える。形成する黄色固体を濾別し、水洗し、風乾して化合物（４５）を得る（５２７mg）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.57 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.05 (m, 2H). MS (EI) m/z (M+H+) 308.
【０２０９】
４−クロロ−２−フェニル−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４７）：
７−ブロモ−２−フェニル−５Ｈ−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−４−オン（５）（５１５mg、１．６８ミリモル）およびＣuＣＮ（３３１mg、３．７０ミリモル）／ＤＭＦの混合物を、１０時間加熱還流してから、ｒｔに冷却する。次いで濃ＨＣl（０．９mL）および水（５．２mL）中のＦeＣl３（３．３２g、２０ミリモル）の溶液を加えて、銅複合体を分解する。混合物を７０℃で１５分間撹拌し、次いでｒｔに冷却せしめる。水（３５mL）を加え、黄色固体（６）が形成し、これを濾別し、水洗し、風乾する（３８０mg）。４−オキソ−２−フェニル−４,５−ジヒドロ−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４６）を、ＰＯＣl３（５mL）で処理し、混合物を４時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液間に分配する。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤としてジクロロメタン）、白色固体の化合物（４７）を得る（２５５mg）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.61 (m, 3H), 8.21 (m, 2H), 8.93 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 272.
【０２１０】
４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４８）：
ＮＭＰ（１mL）中の４−クロロ−２−フェニル−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４７）（５４．２mg、０．２ミリモル）および炭酸カリウム（６６mg、０．４８ミリモル）の混合物を、４−メトキシベンジルアミン（３２．５μL、２．４ミリモル）で処理し、混合物を１３０℃で８時間撹拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル＝１０：１）、化合物（４８）を淡黄色固体で得る（７０mg）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 3.71 (s, 3H), 4.72 (d. J = 5.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.15 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 373.
【０２１１】
７−カルボキサミド−４−アミノ−２−フェニル−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン（４９）：
４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−チアゾロ［４,５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（４８）（７０mg、０．１９ミリモル）を、ポリリン酸（２mL）で処理し、混合物を１１０℃で２時間加熱する。ｒｔに冷却後、水（１０mL）を加え、得られる固体を濾別する。濾液を４Ｍ−ＮaＯＨ溶液で中和する。白色固体が形成し、これを濾別し、水洗し、風乾して化合物（４９）を得る（４６mg）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.30 (s, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.04 (br s, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.59 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 271.
【０２１２】
実施例１０
７−アミノ−２−フェニル−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸アミドの製造
【化３６】
2006512313.tif 000037
【０２１３】
７−アミノ−２−フェニル−チエノ［２,３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸アミド（５１）：
この化合物（５１）は、５−フェニル−チオフェン−３−カルボアルデヒド（５０）（Ｇjoesら，Ａcta．Ｃhem．Ｓcand．１９７２，２６，１８５１−１８５８）から、実施例９で用いた手順と同様にして合成した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.04 (s, 2H), 7.08 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 270.
【０２１４】
実施例１１
４−アミノ−３−メチル−２−フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化３７】
2006512313.tif 000038
【０２１５】
３−メチル−５Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−オン（５３）：
この化合物（５３）は、３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（５２）（Ｐoirier  Ｙ．ら，Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｆr．，１９６６，１０５２−１０６８）から、実施例９の記載と同様にして製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 10.75 (br s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 166.
【０２１６】
４−アミノ−３−メチル−２−フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（５４）：
酢酸（２５mL）中の３−メチル−５Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−オン（５３）（１．４５g、８．８ミリモル）の溶液を、臭素（０．５mL、９．７ミリモル）で処理する。次いで混合物を１００℃で３０分間撹拌する。ｒｔに冷却後、水（５０mL）を加える。濾過して、２−ブロモ−３−メチル−５Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−オン（５４）を、２８％のジブロミド種含有の黄色固体で得る。この粗物質を実施例９に記載の手順で化合物（５５）に変換する。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.56 (s, 3H), 6.64 (s, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.85 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 284.
【０２１７】
実施例１２
４−アミノ−２（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化３８】
2006512313.tif 000039
【０２１８】
４−アミノ−２（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（５７）：
ジオキサン（３mL）中の４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）（１００mg、０．３７ミリモル）、４−トリブチルスタンニル−１−トリフェニルメチルピラゾール（３８０mg、０．５６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０mg、０．０４３ミリモル）の混合物を、シリカゲルにてカラムクロマトグラフィーに付して（溶離剤としてＤＣＭ／ＭeＯＨ＝２０：１〜１０：１）、化合物（５６）を白色固体で得る（６０mg）。化合物（５６）をｒｔにて、５０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（２mL）で２時間処理する。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液間に分配する。有機物を乾燥し、取出す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤としてＤＣＭ／ＭeＯＨ＝２０：１〜５：１）、化合物（５７）を白色固体で得る（２０mg）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 6.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (br s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 260.
【０２１９】
実施例１３
４−アミノ−２−［４−（２−シアノエチル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化３９】
2006512313.tif 000040
【０２２０】
３−（２−メチルチオフェン−３−イル）−アシロニトリル（５９）：
ＴＨＦ（２０mL）中のジエチル（シアノメチル）ホスホネート（１．２６mL、７．８ミリモル）の溶液に０℃にて、０．５Ｍ−ＫＮ(ＳiＭe３)２トルエン溶液（１３．２mL、６．６ミリモル）を滴下する。３０分後、得られる溶液を、０℃のＴＨＦ（２０mL）中の２−メチル−３−チオフェンカルボアルデヒド（５８）（Ｃomins  Ｄ．ら，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，１９８７，５２，１０４−１０９）（７５６mg、６ミリモル）の溶液に滴下する。次いで混合物をｒｔで３０分間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を抑える。有機物を分離し、水層をＥtＯＡc（１０mL×２）で抽出する。コンバインした有機物を塩水で洗い、ＭgＳＯ４上で乾燥する。溶媒の除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤としてＤＣＭ／ヘキサン＝１：１）、化合物（５９）を白色固体で得る（７９５mg）。
【０２２１】
３−（２−メチルチオフェン−３−イル）−プロピオニトリル（６０）：
ピリジン（４mL）およびＥtＯＨ（１mL）中の３−（２−メチルチオフェン−３−イル）−アシロニトリル（５９）（４１０mg、２．８ミリモル）の溶液を、ｒｔにてホウ水素化ナトリウム（１０４mg、１１ミリモル）で処理し、次いで混合物を１００℃に４時間加熱する。ｒｔに冷却後、水を加え、混合物をＥtＯＡc（２０mL×２）で抽出する。コンバインした有機物を水洗し、ＭgＳＯ４上で乾燥する。溶媒の除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤としてＤＣＭ／ヘキサン＝１：１）、化合物（６０）を無色液体で得る（３７０mg）。
【０２２２】
３−（５−ブロモ−２−メチル−チオフェン−３−イル）−プロピオニトリル（６１）：
酢酸（５mL）中の３−（２−メチルチオフェン−３−イル）−プロピオニトリル（６０）（３２０mg、２．１ミリモル）の溶液を、臭素（０．１２mL、２．３ミリモル）で処理し、混合物をｒｔで１時間撹拌する。水を加え、混合物をＥtＯＡc（２０mL×２）で抽出する。コンバインした有機物を水洗し、ＭgＳＯ４上で乾燥する。溶媒の除去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って（溶離剤としてＤＣＭ／ヘキサン＝１：１）、化合物（６１）を無色液体で得る（３３０mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H), 2.53 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 10.5 Hz, 2H) 6.80 (s, 1H).
【０２２３】
４−アミノ−２−［４−（２−シアノエチル）−５−メチルチオフェン−２−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（６２）：
この化合物（６２）は、４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）および３−（５−ブロモ−２−メチル−チオフェン−３−イル）−プロピオニトリル（６１）から、実施例１４に記載の手順と同様にして、白色固体で製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.40 (s, 3H), 2.81 (s, 4H), 7.15 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 343.
【０２２４】
実施例１４
４−アミノ−２−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４０】
2006512313.tif 000041
【０２２５】
４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−モルホリン（６４）：
ＴＨＦ（５０mL）中の４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（６３）（Ａvocado，ＵＫ）（１．２０g、６．３ミリモル）の溶液にｒｔにて、モルホリン（０．９６g、）、１１ミリモル）を滴下する。反応液をｒｔで５分間撹拌した後、ＮaＢＨ(ＯＡc)３（３．１８g、１５ミリモル）を一度に加える。得られる混合物をｒｔで３ｈ撹拌する。酢酸エチル（８０mL）を加え、次いでＮaＨＣＯ３（２０mL×２）および塩水（２０mL）で洗う。有機層をＭgＳＯ４で乾燥する。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（６４）を得る（１．３１g）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 2.50-2.52(m, 4 H), 2.67 (s, 2 H), 3.72-3.75 (m, 4 H), 6.87(s, 1 H), 7.15 (d, J = 1.4 Hz, 1 H). MS (EI) m/z (M+H+) 263.  
【０２２６】
４−アミノ−２−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（６６）：
４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−モルホリン（６４）（１７３mg、０．６６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５２mg、１．３９ミリモル）、Ｐd(ＰＰh３)４（７６mg、０．０７ミリモル）およびＫＯＡc（１９４mg、２．０ミリモル）の混合物に、脱泡したＤＭＦ（５mL）を加える。反応混合物をＮ２下１２０℃で２ｈ加熱し、次いで室温まで冷却する。ＤＭＦ（２．０mL）中の４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）（１５０mg、０．５５ミリモル）、Ｐd(ＰＰh３)４（６９mg、０．０６ミリモル）およびＮa２ＣＯ３（１．０mLの２Ｍ水溶液、３．３ミリモル）の溶液を加える。得られる混合物を９０℃で１．５ｈ加熱する。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をＤＭＳＯ（４．０mL）に溶解し、混合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物（６６）を得る（１３４mg）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 3.12 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.81 (br, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.38 (br, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 9.19 (br, 1 H), 11.73 (br, 1 H). MS (EI) m/z (M+H+) 375.
【０２２７】
実施例１５
４−アミノ−２−（２,２−ジオキソ−２,３,３ａ,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４１】
2006512313.tif 000042
【０２２８】
４−アミノ−２−（２,２−ジオキソ−２,３,３ａ,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（６８）：
ＤＭＳＯ（１mL）中の５−ブロモ−１,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン２,２−ジオキシド（６７）（１６０mg、０．６５ミリモル）（Ｓalor、ＷＩ州ミルウォーキー）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７８mg、０．７０ミリモル）、ＫＯＡc（１５９mg、１．６ミリモル）およびＰd(dppf)Ｃl２／ＤＣＭ複合体（２２mg、０．０２７ミリモル）を加える。混合物をＮ２で脱泡し、８５℃で２ｈ加熱し、次いでＤＭＳＯ（２mL）、Ｈ２Ｏ（０．５mL）、Ｋ２ＣＯ３（２２３mg、１．６ミリモル）および４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド・Ｈ２ＳＯ４塩（１７）（２００mg、０．５４ミリモル）を加える。混合物を８５℃でさらに１２ｈ撹拌し、次いで濾過する。残渣をＤＭＳＯ（２mL）で洗い、濾液を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物（６８）を白色固体で得る。
1H-NMR  (400 MHz, d6-DMSO) δ   8.31 (s, 1H),  8.24 (s, 1 H), 8,19 (bs, 1H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.85 (d, 1 H),  4.78 (s, 2H), 4.71 (s, 2H).
【０２２９】
実施例１６
４−アミノ−２−｛４−シアノメチル−２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］フェニル｝−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４２】
2006512313.tif 000043
【０２３０】
４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（７０）：
水（１１５mL）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（６９）（２１．７g、１２７ミリモル）の懸濁液に０℃にて、水（５０mL）中の亜硝酸ナトリウム（９．１g、１２７ミリモル）の溶液を加える。得られる混合物を０℃で１ｈ撹拌する。一方、硫酸銅・５水和物（４２．４g、１６９ミリモル）を水（１３５mL）に、加熱しながら溶解し、臭化ナトリウム（２６．４g、２５７ミリモル）を撹拌下ゆっくりと加える。得られる暗緑色溶液を５分間撹拌し、次いで水（４０mL）中の亜硫酸ナトリウム（１１．３g、９０ミリモル）の溶液で処理する。得られる黄緑色スラリーを５分間撹拌し、次いで氷を加えて冷却する。氷水を、注意して乾燥を避けながら、デカントする。残渣を水（３回）でリンスし、得られる白色固体を、１１５mLの濃ＨＢrに溶解する。この酸性臭化銅溶液を、上述のジアゾニウム塩懸濁液に０℃で加える。得られる混合物を、徐々に１００℃まで加熱し、次いでこの温度で１ｈ撹拌する。かなりの発泡が見られる。この後、反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウムを加えてpＨ４−５に調整する。ＥtＯＡcを加え、混合物を濾過する。濾液をＥtＯＡc（３回）で抽出する。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して化合物（７０）を得る。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ:3.91 (s, 3 H), 5.81 (br s, 1 H), 7.48 (dd, J =8.5 Hz, 1.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H). MS (EI) m/z (M-H-) 229.
【０２３１】
２−ブロモ−５−ヒドロキシメチルフェノール（７１）：
ジクロロメタン（３６０mL）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（７０）（６．９７g、３０．２ミリモル）の懸濁液に０℃にて、ＤＩＢＡＬＨ（１００mLの１Ｍトルエン溶液、１００ミリモル）を少量づつ加える。かなりのガス発生が見られる。得られる混合物を室温まで加温し、２．７５ｈ撹拌する。この後、反応混合物に飽和酒石酸ナトリウム・カリウム水溶液（６００mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）を加えて、反応を抑える。得られる二相混合物を２ｈ激しく撹拌し、次いでジクロロメタン（３回）で抽出する。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して化合物（７１）を得る。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ:1.70 (br s, 1 H), 4.64 (d, J =4.5 Hz, 2 H), 5.55 (br s, 1 H), 6.82 (dd, J =8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J =2.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J =8.0 Hz, 1 H). MS (EI) m/z (M-H-) 201.
【０２３２】
２−ブロモ−５−ブロモメチルフェノール（７２）：
クロロホルム（１００mL）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシメチルフェノール（７１）（５．１７g、２５．５ミリモル）の懸濁液に０℃にて、クロロホルム（６０mL）中のＰＢr３（１．２１g、１２．７ミリモル）の溶液を３０分にわたって加える。得られる溶液を０℃で１ｈ撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに１．７５ｈ撹拌する。この後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（２回）で抽出する。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤としてジクロロメタン／ＥtＯＡc＝９５：５）、化合物（７２）を得る。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ:4.40 (s, 2 H), 5.52 (s, 1 H), 6.85 (dd, J=8.2 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1 H). MS (EI) m/z (M-H-) 263.
【０２３３】
｛４−ブロモ−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトニトリル（７４）：
ＤＭＦ（１００mL）中のＫＣＮ（１６．０g、２３８．３ミリモル）の懸濁液を、６０℃で３０分間加熱する。スラリーを室温まで冷却し、ＤＭＦ（５０mL）中の２−ブロモ−５−ブロモメチルフェノール（７２）（４．１６g、１５．７ミリモル）の溶液で処理する。得られる混合物を室温で２３ｈ撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル（５回）で抽出する。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液をシリカゲルにて、クロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１）、不純な（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）アセトニリトル（７３）を得る。ＭeＯＨ（１．５mL）中のＫＯＨ（２６．５mg）の溶液に、（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）アセトニリトル（７３）（１００．０mg）を加え、得られる混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで減圧濃縮する。ＤＭＳＯ（３mL）およびメタンスルホン酸２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチルエステル［トリエチルアミンの存在下、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エタノール、メタンスルホニルクロリドから製造］を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌する。ＤＣＭ（８０mL）を加え、有機物を飽和ＮaＨＣＯ３水溶液（２０mL）および塩水（２０mL）で洗う。有機層をＭgＳＯ４で乾燥する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤としてＤＣＭ／ＭeＯＨ＝４：１）、化合物（７４）を得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）３２４。
【０２３４】
４−アミノ−２−｛４−シアノメチル−２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（７５）：
この化合物（７５）は、化合物（７４）および４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）から、実施例１４に記載の方法と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）４３６。
【０２３５】
実施例１７
４−アミノ−２−［５−（２−シアノエチル）−チオフェン−３−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４３】
2006512313.tif 000044
【０２３６】
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アセトニトリル（７６）：
無水ＴＨＦ（５０mL）中のジエチル（シアノメチル）ホスホネート（２．１mL、１２．９ミリモル）の溶液を、窒素下０℃に冷却し、ＫＮ(ＴＭＳ)２（１１ミリモルの０．５Ｍトルエン溶液）で処理する。０℃で１５分間撹拌後、無水ＴＨＦ（５０mL）中の４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６３）（Ａldrich、ＷＩ州）（１．９g、１０ミリモル）の溶液を加え、得られる混合物を０℃で３０分間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃl水溶液を加え、粗生成物をジエチルエーテルで３回抽出する。エーテル抽出物をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発し、生成物をシリカゲルカラムにて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する（溶離剤として５％ＥtＯＡc／ヘキサン）。主要画分をコンバインし、濃縮してトランス対シス異性体比９．３：１の化合物（７６）を白色固体で得る（２．１g）。
トランス異性体: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H); シス異性体: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.7 Hz, 1H). MS (EI) m/z [(M+H+) (79Br)] 214 and [(M+H+) (81Br)] 216.
【０２３７】
４−アミノ−２−［５−（２−シアノエチル）−チオフェン−３−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（７８）：
３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロニトリル（７６）（０．３３g、１．５５ミリモル）、酢酸カリウム（０．４７g、４．７４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４g、３．３ミリモル）、Ｐd(ＰＰh３)４（０．１２g、０．１ミリモル）およびＤＭＦ（１１mL）の混合物を、窒素下１００℃で１ｈ加熱する。４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）（０．２８g、１．０ミリモル）、２Ｍ−Ｎa２ＣＯ３水溶液（３．６mL）およびＰd(ＰＰh３)４（０．１２g、０．１ミリモル）を加える。次いで反応混合物を窒素下１００℃で、反応が終了するまで（約１ｈ）加熱し、室温まで冷却し、減圧濃縮して、ほぼ半容量にする。混合物を水（２０mL）で希釈し、形成する化合物（７７）の沈殿物を濾取し、ＭeＯＨで洗い、乾燥する。次いで４−アミノ−２−［５−（シアノビニル）−チオフェン−３−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（７７）を、ピリジン（５mL）およびＥtＯＨ（１mL）に溶解する。得られる溶液にＮaＢＨ４（０．１６g、４．１ミリモル）を加える。次いで溶液を１００℃で、反応が終了するまで（約２ｈ）加熱し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（溶離剤としてＣＨ２Ｃl２中の８０％のＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８９：９：１）。主要画分をコンバインし、濃縮して化合物（７８）を淡黄色固体で得る（０．１２g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:8.48 (s, 1H), 7.90 (br.s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.12 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.92 (t, 2H). MS (EI) m/z (M+H+) 329 and (M+Na+) 351.
【０２３８】
実施例１８
４−アミノ−２−［４−（２−シアノエチル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−チオフェン−２−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４４】
2006512313.tif 000045
【０２３９】
３−チオフェン−３−イル−プロピオニトリル（８０）：
シアノ酢酸（７．５６g、８８．９ミリモル）、チオフェン−３−カルボアルデヒド（７９）（Ａldrich、ＷＩ州）（１０．９７g、９７．８ミリモル）、酢酸アンモニウム（０．３６g、４．７ミリモル）、トルエン（８９mL）およびピリジン（４７mL）の混合物を、ディーン−スターク（Ｄean−Ｓtark）トラップおよびコンデンサーを備えたフラスコ中で、２０ｈ加熱還流する。溶媒の蒸発後、残渣／ＣＨ２Ｃl２の溶液（３００mL）を水洗し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発する。粗生成物をシリカゲルカラムにて、溶離剤として１０％〜２０％勾配のＥtＯＡc／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで単離して、トランス対シス異性体比１．８：１の３−チオフェン−３−イルアセトニトリル（６．３８g）を暗褐色油状物で得る。次いで生成物を、ピリジン（１００mL）およびＥtＯＨ（２０mL）に溶解する。得られる溶液に、ＮaＢＨ４（３．５７g、９４．４ミリモル）を加える。次いで溶液を１００℃で、反応が終了するまで（約４ｈ）加熱し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（溶離剤として１１％ＥtＯＡc／ヘキサン）。主要画分をコンバインし、濃縮して化合物（８０）を黄色液体で得る（４．０３g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:7.50 (dd,  J = 3.0 and 5.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (dd,  J = 1.0 and 5.0 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.81 (m, 2H). MS (EI) m/z (M+H+) 138.
【０２４０】
３−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−プロピオニトリル（８１）：
ＤＭＦ（２０mL）中の３−チオフェン−３−イル−プロピオニトリル（８０）（４．０１g、２９．２ミリモル）の溶液に、ＮＢＳ（５．７２g、３２．２ミリモル）を加える。次いで混合物を室温で、反応が終了するまで（約２ｈ）撹拌し、減圧濃縮する。残渣／ＥtＯＡcの溶液（２００mL）を水洗し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（溶離剤として１１％〜１７％勾配のＥtＯＡc／ヘキサン）。主要画分をコンバインし、濃縮して化合物（８１）を黄色液体で得る（５．４８g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:7.60 (d, J = 5.63 Hz, 1H), 7.06 (d,  J = 5.64 Hz, 1H), 2.82 (m, 4H). MS (EI) m/z [(M+H+) (79Br)] 215.9 and [(M+H+ ) (81Br)] 218.
【０２４１】
３−［２−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−プロピオニトリル（８２）：
ＮＥt３（６mL）中の３−（２−ブロモ−チオフェン−３−イル）−プロピオニトリル（８１）（０．５g、２．３１ミリモル）、ＣuＩ（０．０４g、０．２３ミリモル）、ＰdＣl２(ＰＰh３)２（０．０８g、０．１２ミリモル）の撹拌溶液に室温にて、プロパルジルアルコール（０．２８mL、４．６２ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃で９ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（溶離剤として５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）。主要画分をコンバインし、濃縮して化合物（８２）を黄色シロップで得る（０．２７g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (d,  J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H). MS (EI) m/z (M-OH+) 174.
【０２４２】
３−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−３−イル］−プロピオニトリル（８３）：
３−［２−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−チオフェン−３−イル］−プロピオニトリル（８２）（０．２７g、１．３９ミリモル）をＭeＯＨ（５mL）に溶解する。この撹拌溶液に、Ｐd／Ｃ［１０％Ｗ／Ｗ］（０．１５g、０．１４ミリモル）を加える。次いで混合物を水素雰囲気下室温にて４ｈ撹拌し、セライト（Ｃelite）パッドで濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤として５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）、化合物（８３）を無色シロップで得る（０．１８g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d,  J = 5.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.0 Hz 1H), 3.42 (dd,  J = 6.0 Hz and 11.5 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 6H), 1.70 (m, 2H). MS (EI) m/z (M+H+) 196, (M-OH+) 178.
【０２４３】
３−［５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−３−イル］−プロピオニトリル（８４）：
ＤＭＦ（２mL）中の３−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−３−イル］−プロピオニトリル（８３）（０．１８g、０．９ミリモル）の溶液に、ＮＢＳ（０．１８g、０．９９ミリモル）を加える。次いで混合物を室温で６時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣／ＣＨ２Ｃl２の溶液（８０mL）を水洗し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤として５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）、化合物（８４）を得る（０．０８g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:7.06 (s, 1H),4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.41 (dd,  J = 6.0 and 11.5 Hz, 2H), 2.75 (m, 6H), 1.67 (m, 2H). MS (EI) m/z [(M+H+) (79Br)] 274, [(M+H+) (81Br)] 276, [(M-OH+) (79Br)] 256 and [(M-OH+) (81Br)] 258.
【０２４４】
４−アミノ−２［４−（２−シアノエチル）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−２−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（８５）：
３−［５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−チオフェン−３−イル］−プロピオニトリル（８４）（０．０８g、０．３ミリモル）、酢酸カリウム（０．０９g、０．９１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１６g、０．６３ミリモル）、Ｐd(ＰＰh３)４（０．０２３g、０．０２ミリモル）およびＤＭＦ（２mL）の混合物を、窒素下１００℃で１ｈ加熱する。４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）（０．５４g、０．２ミリモル）、２Ｍ−Ｎa２ＣＯ３水溶液（０．７mL）およびＰd(ＰＰh３)４（０．０２３g、０．０２ミリモル）を加える。次いで反応混合物を窒素下１００℃で４０分間加熱し、室温まで冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤としてＣＨ２Ｃl２／ＭeＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８９：９：１）、化合物（８５）を黄色固体で得る（０．０２g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:8.46 (s, 1H), 7.90 (br.s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 (br.s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.47 (dd, J = 6.0 and 11.5 Hz, 2H,  2.82 (m, 6H), 1.75 (m, 2H). MS (EI) m/z (M+H+) 387.
【０２４５】
実施例１９
４−アミノ−２−［５−（３−シアノ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４５】
2006512313.tif 000046
【０２４６】
２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボニトリル（８６）：
０℃のｔ−ＢuＯＫ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．２３mL、５．２３ミリモル）に、４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６３）（Ａldrich、ＷＩ州）（１．０g、５．２３ミリモル）を加えた後直ちに、４−クロロ−ブチロニトリル（０．５１mL、５．３ミリモル）を加える。３ｈ後、反応混合物を室温まで加温せしめ、次いで飽和ＮＨ４Ｃl水溶液を加える。粗反応混合物を分離し、水性画分をＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc抽出物をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤として１０％〜２０％勾配のＥtＯＡc／ヘキサン）、トランス化合物（８６）を黄色液体で得る（０．３g）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.0 Hz and 1.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (m, 1H). MS (EI) m/z  [(M+H)+ (79Br)] 258 and [(M+H)+ (81Br)] 260.
【０２４７】
４−アミノ−２−［５−（３−シアノ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（８７）：
この化合物（８７）は、２−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボニトリル（８６）および４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）から、実施例１８に記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:8.48 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.30 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.33 (m, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 371.
【０２４８】
実施例２０
【化４６】
2006512313.tif 000047
【０２４９】
４−アミノ−２−（６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（８９）：
この化合物（８９）は、６−ブロモテトラロン（８８）（Ｆischer、ＵＳＡ）および４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）から、実施例１４に記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:2.49-2.52 (buried t, 2 H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 9.5Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.65-7.78 (br s, 1 H), 8.17-8.23 (br s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.45-8.66 (br s, 2 H). MS (EI) m/z (M+H+) 338, (2M+H+) 675.
【０２５０】
実施例２１
４−アミノ−２−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４７】
2006512313.tif 000048
【０２５１】
４−アミノ−２−（６−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（９０）：
無水エタノール（４mL）中の４−アミノ−２−（６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（８９）（２４．５mg、０．０７ミリモル）の懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム（１１．５mg、０．３０ミリモル）を加える。室温で１．２５ｈ後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯおよびＭeＯＨの混合物に部分溶解し、濾過する。濾液を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物（９０）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:1.63-1.74 (m, 1 H), 1.87-1.96 (m, 1 H), 2.57-2.68 (m, 1 H), 2.73-2.81 (m, 1 H), 2.90-3.02 (m, 2 H), 3.93-4.01 (m, 2 H), 7.20 (d, J 8.0 Hz, 1 H), 7.44-7.48 (m, 2 H), 7.70-7.83 (br s, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 8.41 (s, 1 H), 8.63-8.83 (br s, 2 H). MS (EI) m/z (M+H+) 340, (2M+H+) 679.
【０２５２】
実施例２２
４−アミノ−２−（２−メトキシ−チオフェン−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４８】
2006512313.tif 000049
【０２５３】
４−アミノ−２−（２−メトキシ−チオフェン−３−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（９２）：
この化合物（９２）は、３−ブロモ−２−メトキシチオフェン（９１）（Ｚhang  Ｙ．、Ｈornfeldt  Ａ．Ｂ．、Ｇronowitz  Ｓ．、Ｓtalhandske  Ｃ．、Ａcta．Ｃhemica．Ｓcand．１９９４，４８，８４３−８４９）および４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドから、実施例１４で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:4.10 (s, 3 H), 7.13 (d, J 6.0Hz, 1 H), 7.28 (d, J 6.0Hz, 1 H), 7.69-7.78 (br s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.20-8.30 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.60-8.80 (br s, 2 H). MS (EI) m/z (M+H+) 306, (2M+H+) 611.
【０２５４】
実施例２３
４−アミノ−２−（１−メチル−２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２Δ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化４９】
2006512313.tif 000050
【０２５５】
４−アミノ−２−（１−メチル−２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２Δ６−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（９４）：
この化合物（９４）は、５−ブロモ−１−メチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール・２,２−ジオキシド（９３）（Ｓkorcz  Ｊ．Ａ．、Ｓuh  Ｊ．Ｔ．、Ｇermershausen  Ｒ．Ｌ．，Ｊ．Ｈeterocyclic  Ｃhem．１９７３，１０，２４９−２５３）および４−アミノ−２−ブロモ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１７）から、実施例１４で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ:3.29 (s, 3 H), 4.99 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.59-7.75 (br s, 1H), 7.83-7.97 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.71-8.90 (br s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 375.
【０２５６】
実施例２４
１−（４−アミノ−２−フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル）−エタノンの製造
【化５０】
2006512313.tif 000051
【０２５７】
ブロモ−２−オキソ−４ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（１）：
ブロモ−２−オキソ−４ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（１）は、ＥloyおよびＤeryckere（Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｂelges，１９７０，７９：３０１−３１２）に従って製造した。
２−フェニル−４−オキソ−４,５−ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（２）：
化合物（１）（０．４３ミリモル）をＤＭＦ（１．５mL）に、加熱しながら（約８５℃）溶解する。該溶液にフェニルボロン酸（０．５０ミリモル）、Ｐd(dppf)Ｃl２／ＣＨ２Ｃl２（０．０７５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．５６４ミリモル）およびＨ２Ｏ（１．５mL）を加える。容器をＮ２で１０分間パージする。溶液をＮ２下で８５℃に加熱する。２ｈ後、溶媒を減圧除去する。残渣をＳiゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）、０．０７４gを得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 11.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7 Hz 2 H), 7.38 (t, J = 7 Hz 1H), 7.29 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7 Hz, 1H).
【０２５８】
７−ブロモ−２−フェニル−４−オキソ−４,５−ジヒドロチエノ［３,２−ｃ］ピリジン（３）：
化合物（２）（３．９２g、１７．２４ミリモル）／ＤＭＦ（１３３mL）に、ＮＢＳ（３．３７g、１９．０ミリモル）を加える。溶液を６０℃に加熱する。１ｈ後、溶液の容量を約半分容量に縮小し、該溶液をＨ２Ｏ（７００mL）に注ぐ。沈殿物を濾別し、水洗し、乾燥して５．０８gの化合物（３）を得る。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 11.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7 Hz 2H), 7.4 (t, J = 7 Hz, 1H).
【０２５９】
７−ブロモ−４−クロロ−２−フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン（９５）：
７−ブロモ−２−フェニル−５Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−４−オン（３）（２．２８g、７．５ミリモル）／オキシ塩化リン（２７mL）の混合物を、２１ｈ加熱還流する。反応混合物に飽和水性炭酸ナトリウムを加えて、pＨ５〜６に塩基性化し、ジクロロメタン（１回）で抽出する。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤としてヘキサン／ＥtＯＡc＝９７：３）、化合物（９５）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.41-7.52 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 3H), 8.28 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 324.
【０２６０】
１−（４−クロロ−２−フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル）−エタノール（９６）：
７−ブロモ−４−クロロ−２−フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン（９５）（１３０mg、０．４０ミリモル）を、ベンゼンより共沸乾固し、ＴＨＦ（１１mL）に溶解する。−７８℃に冷却し、溶液をｎ−ＢuＬi（２．５Ｍヘキサン溶液１６８μＬ、０．４２ミリモル）で滴下処理する。２分後、アセトアルデヒド（５０μＬ、０．８９ミリモル）を加え、得られる溶液を−７８℃で１ｈ撹拌する。この後、反応混合物を０℃に加温し、飽和水性塩化アンモニウムで反応を抑え、酢酸エチル（３回）で抽出する。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤としてヘキサン／ＥtＯＡc＝４：１）、化合物（９６）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.68 (d, J = 6.5Hz, 3H), 2.29 (bd, 1H), 5.22-5.29 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 290.
【０２６１】
１−（４−クロロ−２−フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル）−エタノン（９７）：
ジクロロメタン（３５mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニル−チエノ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル）−エタノール（９６）（９２mg、０．３２ミリモル）および１６８mgの４Åモレキュラーシーブス粉末の懸濁液に、ＴＰＡＰ（１１mg、０．０３ミリモル）を加える。得られる混合物を室温で１ｈ撹拌する。この後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（１回）および飽和水性硫酸銅（１回）で洗う。有機層をＮa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤としてヘキサン／ＥtＯＡc＝１７：３）、化合物（９７）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.79 (s, 3H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 8.83 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 288.
【０２６２】
１−（４−アミノ−２−フェニル−チエノ［３，２−ｃ）ピリジン−７−イル）−エタノン（９８）：
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−フェニル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−エタノン（９７）（６１ｍｇ、０．２１ミリモル）および炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．２６ミリモル）の懸濁液に、４−メトキシベンジルアミン（８５μＬ、０．６４ミリモル）を加える。得られる混合物を５０℃で６．７５ｈ加熱する。この後、２０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（１：１）混合物を加え、得られるスラリーを濾過する。濾液を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）に溶解する。得られる混合物を５５℃で２．７５ｈ加熱する。この後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤としてジクロロメタン／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝９８．５：１．５：０．５）、化合物（９８）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.66 (s, 3H), 5.78-6.15 (br s, 2H), 7.37 (t, J =7.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.0 (d, J =3.5Hz, 2H), 8.56 (s, 1H). MS (EI) m/z (M+H+) 269.
【０２６３】
実施例２５
４−シクロヘキシルアミノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１０３）の製造
【化５１】
2006512313.tif 000052
【０２６４】
７−シアノ−２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジン（９９）：
７−シアノ−２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジンは、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３８９１６６０に記載の手順に従って製造した。
７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジン（１００）：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の７−シアノ−２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジン（２．０ｇ、７．８４ミリモル）の溶液に、４−ｔ−ブチルフェニルボロン酸（２．１ｇ、１１．８ミリモル）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１ミリモル）および［１，１’−ビス（ジフエニルホスフイノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン（１：１）の複合体（０．１９２ｇ、０．２３ミリモル）を加える。得られる混合物を窒素下、８０℃で４ｈ撹拌する。この後、混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過してパラジウム残渣を除去し、水（１００ｍＬ）を加える。沈澱した固体を濾別し、水で十分に洗い、室温で吸引して風乾し、１．４ｇの化合物（１００）を得、これをさらに分析または精製せずに用いる。
【０２６５】
４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）：
７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジンを、オキシ塩化リン（２５ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を２ｈ加熱還流する。この後、混合物を氷に注ぎ、１ｈ撹拌する。沈澱した固体を濾別し、水洗し、室温で吸引して風乾し、１．０５ｇの化合物（１０１）を得る。
1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 1.34 (s, 9H).
【０２６６】
４−シクロヘキシルアミノ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０２）：
４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．０５ｇ、０．１５３ミリモル）／ＤＭＦの溶液に、シクロヘキシルアミン（０．０１７ｇ、０．１６８ミリモル）および炭酸カリウム（０．０２３ｇ、０．１６８ミリモル）を加える。得られる混合物を窒素下、８０℃で２ｈ撹拌する。この後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）間に分配し、有機層を水および塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサン）、０．０４２ｇの化合物（１０２）を得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.20 (bs, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.6-1.12 (m, 13H).
【０２６７】
４−シクロヘキシルアミノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１０３）：
４−シクロヘキシルアミノ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．０４２ｇ、０．１１ミリモル）をｔ−ブタノール（２ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム粉末（０．００７ｇ、０．１２ミリモル）を加える。得られる混合物を３ｈ加熱還流する。その後、混合物を冷却し、水を加え、得られる固体を濾別し、水洗し、乾燥して２５ｍｇの化合物（１０３）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 8.22 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.58 (bs, 2H), 5.07 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (m, 3H).  MS (EI) m/z (M+H+) 408, (2M+H+) 815.
【０２６８】
実施例２６
【化５２】
2006512313.tif 000053
【０２６９】
４−フェニルアミノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１０４）：
この化合物（１０４）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）およびアニリンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.19 (bs, 1H), 7.16 (t, 1H), 1.28 (s, 9H).  MS (EI) m/z (M+H+) 402.
【０２７０】
実施例２７
【化５３】
2006512313.tif 000054
【０２７１】
４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（４”−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１０５）：
この化合物（１０５）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）および４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (400MHz, d6 DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), δ 2.0 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).  MS (EI) m/z (M+H+) 424. 
【０２７２】
実施例２８
【化５４】
2006512313.tif 000055
４−（２’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（４”−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１０６）：
この化合物（１０６）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）および２−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (400MHz, d6 DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (m, 4H).  MS (EI) m/z (M+H+) 424. 
【０２７３】
実施例２９
【化５５】
2006512313.tif 000056
４−［２’−（４”−モルホリン）エチルアミノ］−２−（４'''−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１０７）：
この化合物（１０７）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）および４−（２−アミノエチル）モルホリンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.0 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 3H), 3.8 (bm), 3.3 (bm, 8H), 1.2 (s, 9H).  MS (EI) m/z (M+H+) 439, 352.
【０２７４】
実施例３０
【化５６】
2006512313.tif 000057
４−フルフリルアミノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１０８）：
この化合物（１０８）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）およびフルフリルアミンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (bs, 1H), 7.4 (d, 3H), 7.3 (d, 3H), 6.2 (bs, 2H), 4.55 (d, 2H), 1.1 (s, 9H).  MS (EI) m/z (2M+H+) 811, (M+H+) 406.5
【０２７５】
実施例３１
【化５７】
2006512313.tif 000058
４−テトラヒドロフルフリルアミノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１０９）：
この化合物（１０９）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）およびテトラヒドロフルフリルアミンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.4 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.3 (s, 9H).  MS (EI) m/z (2M+H+) 819, (M+H+) 410, 326.
【０２７６】
実施例３２
【化５８】
2006512313.tif 000059
【０２７７】
４−（４’−ヒドロキシメチルピペリジニル）−２−（４”−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１０）：
この化合物（１１０）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）および４−ピペリジンメタノールから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.6 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.8 (d, 3H), 7.65 (bs, 1H), 7.5 (d, 2H), 4.3 (d, 2H), 3.4 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).  MS (EI) m/z (2M+H+) 847.5, (M+H+) 424
【０２７８】
実施例３３
【化５９】
2006512313.tif 000060
４−モルホリノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１１）：
この化合物（１１１）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）およびモルホリンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 3H), 6.2 (bs, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 1.3 (s, 9H).  MS (EI) m/z (2M+H+) 791.5, (M+H+) 396.5.
【０２７９】
実施例３４
【化６０】
2006512313.tif 000061
４−（１’−ヒドロキシメチル）エタノールアミノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１２）：
この化合物（１１２）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）および２−アミノ−１，３−プロパンジオールから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.4 (m, 2H), 8.25 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (bs, 1H), 7.5 (d, 2H), 4.3 (m, 1H), 3.7 (m, 4H), 1.3 (s, 9H).  MS (EI) m/z (2M+H+) 799.5, (M+H+) 400.5.
【０２８０】
実施例３５
【化６１】
2006512313.tif 000062
４−（Ｎ−シクロヘキシル）エタノールアミノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１３）：
この化合物（１１３）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）およびＮ−シクロヘキシルエタノールアミンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.7 (d, 3H), 7.6 (d, 2H), 4.4 (t, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 10H).  MS (EI) m/z (M+H+) 452.5.
【０２８１】
実施例３６
【化６２】
2006512313.tif 000063
４−（４’−アミドピペリジン−１’−イル）−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１４）：
この化合物（１１４）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）およびイソニペコタミドから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.5 (s, 1H), 8.1 (bs, 1H), 7.7 (d, 3H), 7.5 (bs, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (bs, 1H), 6.8 (bs, 1H), 4.1 (d, 2H), 3.1 (t, 1H), 1.75 (m, 6H), 1.1 (s, 9H).  MS (EI) m/z (M+H+) 437.
【０２８２】
実施例３７
【化６３】
2006512313.tif 000064
４−（Ｎ−ピペラジニル）−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１５）：
この化合物（１１５）は、４−クロロ−７−シアノ−２−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０１）およびピペラジンから、実施例２５で記載の方法と同様にして製造した。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.7 (bs, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.1 (bs, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.4 (d, 2H), 3.65 (m, 4H), 1.2 (s, 9H).  MS (EI) m/z (2M+H+) 789.5, (M+H+) 395.5.
【０２８３】
実施例３８
４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（４”−エチルスルホニルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドの製造
【化６４】
2006512313.tif 000065
【０２８４】
７−シアノ−２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジン（９９）：
７−シアノ−２−ブロモ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジンは、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３８９１６６０に記載の手順に従って製造した。
２−ブロモ−４−クロロ−７−シアノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１１６）：
２−ブロモ−７−シアノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジン（９９）（２．０ｇ、７．８４ミリモル）を、オキシ塩化リン（６０ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を２ｈ加熱還流する。この後、混合物を氷に注ぎ、１ｈ撹拌する。沈澱した固体を濾別し、水洗し、乾燥して（減圧、５０℃、Ｐ２Ｏ５）、褐色固体（１．９９ｇ）を得る。
1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)
【０２８５】
２−ブロモ−４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−７−シアノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１１７）：
２−ブロモ−４−クロロ−７−シアノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１１６）（１．９９ｇ、７．２７ミリモル）／ＤＭＦの溶液に、４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（１．２１ｇ、７．９８ミリモル）および炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．７ミリモル）を加える。得られる混合物を窒素下、７０℃で２ｈ撹拌する。溶媒を減圧除去し、褐色固体を水中でトリチュレートする。褐色固体を濾別し、水洗し、乾燥して（減圧、５０℃、Ｐ２Ｏ５）、褐色固体（２．７３ｇ）を得る。
1H NMR (300MHz, d6-CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.2-1.9 (dd, 4H), 1.5-1.13 (m, 4H)
【０２８６】
２−ブロモ−４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１８）：
２−ブロモ−４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−７−シアノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１１７）（２．７３ｇ、７．７６ミリモル）を、ｔ−ブタノール（７０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム粉末（２．２ｇ、３９ミリモル）を加える。得られる混合物を２ｈ加熱還流する。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗い、乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶媒を減圧蒸発して、黄色固体（２．３ｇ）を得る。
1H NMR (300MHz, d6-MeOD) δ 8.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.32 (bm, 1H), 3.84 (bm, 1H), 2.4-2.2 (m, 4H), 1.70 (t, 4H)
【０２８７】
４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（４”−エチルスルホニルフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１９）：
ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１８）（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物に、４−エチルスルホニルフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２ミリモル）、炭酸カリウム（３０ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフイノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン複合体（１０ｍｇ、０．０１ミリモル）を加える。得られる混合物を窒素下、１００℃で１ｈ撹拌する。この後、混合物を冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製する。所望の画分を凍結乾燥して、白色固体（９１ｍｇ）を得る。
1H NMR (300MHz, d6-MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.77 (bm, 1H), 3.58 (bm, 1H), 3.13 (q, 2H), 2.05 (bm, 4H), 1.64-1.42 (m, 4H), 1.13 (t, 3H). MS (EI) m/z (M+H+) 460.
【０２８８】
実施例３９
４−（トランス−４’−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（４”−Ｎ−モルホリンエトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１２２）の製造
【化６５】
2006512313.tif 000066
【０２８９】
Ｎ−（４−ブロモフェノキシエチル）モルホリン（１２０）：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（３．３０ｇ、２０．０ミリモル）、トリフェニルホスフイン（５．２５ｇ、２０．０ミリモル）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２．５１ｇ、１９．１ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．９４ｍＬ、２０．０ミリモル）を１０分にわたって加える。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、次いで塩酸（１Ｎ、５０ｍＬ）を加える。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、次いで２Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ１０に調整する。次に混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、コンバインした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮してＮ−（４−ブロモフェノキシエチル）モルホリン（４．５４ｇ、１５．９ミリモル）を白色固体で得る。
【０２９０】
Ｎ−（４−ピナコラトボロニルフェノキシエチル）モルホリン（１２１）：
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のビス−ピナコラトジボロン（pinacolatodiboron）（０．１１３ｇ、０．４４ミリモル）、ＫＯＡｃ（０．１４０ｇ、１．４５ミリモル）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフイノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン（１：１）複合体（０．０２０ｇ、cat．）の溶液に、Ｎ−（４−ブロモフェノキシエチル）モルホリン（１２０）（０．１２６ｇ、０．４４ミリモル）／ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を３０分にわたって加える。さらに４ｈ後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ×２）で抽出する。次いで有機層を減圧濃縮して、Ｎ−（４−ピナコラトボロニルフェノキシエチル）モルホリン（０．１９０ｇ）を淡褐色固体で得、これをさらに精製せずに用いる。
【０２９１】
４−（トランス−４’−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ−２−（４”−Ｎ−モルホリンエトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１２２）：
ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の実施例３８の記載に準じ製造した４−（トランス−４’−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１８）（０．０４０ｇ、０．１０８ミリモル）、上記のＮ−（４−ピナコラトボロニルフェノキシエチル）モルホリン（０．０８５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６０ｇ、０．４３ミリモル）の溶液を、７５℃に加熱する。１６ｈ後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して化合物（１２２）を白色粉末で得る（０．０３１ｇ）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ, 1.20-1.52 (m, 4 H), 1.84-2.03 (m, 4H), 3.86-4.05 (4H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 7.16 (2H, d), 7.60 (1H, br s), 7.71 (2H, d), 8.23 (2H, br s), 8.40 (1H, s), 10.21 (1H, br s).
残りの８プロトンのシグナルは、３．２−３．６ｐｐｍのＤＭＳＯピークによって明瞭でない。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）４９７。
【０２９２】
実施例４０
４−（トランス−４’−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（４”−メチルチアゾールエトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１２３）の製造
【化６６】
2006512313.tif 000067
【０２９３】
４−（トランス−４’−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（４”−メチルチアゾールエトキシフェニル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１２３）は、４−メチル−５−チアゾールエタノールおよび４−（トランス−４’−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１１８）から、実施例３９で用いた手順に類する３工程手順により製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ, 1.18-1.45 (m, 4 H), 1.78-1.96 (m, 4H), 2.25 (3H, s), 3.14 (2H, t), 3.81 (1H, br s), 4.11 (2H, t), 6.99 (2H, d), 7.57 (1H, d), 8.14 (2H, d), 8.13 (2H, br s), 8.35 (1H, s), 8.75 (1H, br s).
残りのプロトンのシグナルは、３．２−３．６ｐｐｍのＤＭＳＯピークによって明瞭でない。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）５０９。
【０２９４】
実施例４１
４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−［４”−（フェニルアセトニトリル）フェニル］−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１２６）の製造
【化６７】
2006512313.tif 000068
【０２９５】
１−（４’−トルエンスルホニル）−１−フェニルアセトニトリル（１２４）：
ベンズアルデヒド（５ｇ、４７．１ミリモル）および塩化トシル（８．９８ｇ、４７．１ミリモル）の溶液を、０℃に冷却する。温度を５℃以下に維持しながら、水（１０ｍＬ）中のシアン化カリウム（３．０６ｇ、４７ミリモル）の溶液を滴下する。滴下後、白色沈澱物が形成し、混合物を室温で３０分間撹拌する。沈澱物を濾取し、アセトン／エタノール／ジエチルエーテル（２：２：１、２００ｍＬ）に溶かして再結晶し、該溶液に氷（２００ｍＬ）を加え、一夜加温せしめる。得られる沈澱物を濾取して、所望生成物（１２．３ｇ）を得る。
1H NMR (300 MHz, d1-CDCl3) δ: 7.9 (d, 2H), 7.4 (m, 7H), 6.1 (s,1H), 2.5 (s,3H).
【０２９６】
１−（４’−ブロモフェニル）−１−フェニルアセトニトリル（１２５）：
１−（４’−トルエンスルホニル）−１−フェニルアセトニトリル（１２４）（３ｇ、１１ミリモル）およびブロモベンゼン（５ｇ、３２ミリモル）の混合物を、０℃に冷却し、塩化アルミニウムを少量づつ加える。次いで混合物を９０℃に３ｈ加熱する。混合物を冷却せしめ、氷に注ぐ。混合物を酢酸エチル間に分配する。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム（２回）、塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固する。混合物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、所望生成物（１２５）を得る（０．７７ｇ）。
1H NMR (300 MHz, d1-CDCl3) δ: 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.25 (d, 2H), 5.1 (s, 1H)
【０２９７】
４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−［４”−（フェニルアセトニトリル）フェニル］−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（１２６）：
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−（４’−ブロモフェニル）−１−フェニルアセトニトリル（１２５）（０．７７ｇ、２．８ミリモル）、酢酸カリウム（０．８３ｇ、８．４ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７９ｇ、３．１ミリモル）の混合物を、脱泡する（アルゴン）。混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフイノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド／ジクロロメタン複合体（２５ｍｇ）を加え、９０℃に２ｈ加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ／塩水間に分配し（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固する。残渣をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、実施例３８の記載に準じ製造した４−（４’−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−ブロモ−チエノ［３，２−ｃ］ピリシン−７−カルボン酸アミド（１１８）（０．７５当量）、炭酸カリウム（０．７５当量）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフイノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド／ジクロロメタン複合体（５モル％）で処理し、８０℃に一夜加熱する。混合物を冷却せしめ、ＥｔＯＡｃ／塩水間に分配し（２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固する。混合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーで精製して、混合物を得、これをさらに逆相クロマトグラフィーで精製して、所望生成物（０．１ｇ）を得る。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8.5 (s,1H), 8.4 (s,1H), 8.0 (d,1H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d,2H), 7.5 (d, 3H), 7.4 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 1.4 (m, 4H).  MS (EI) m/z (M+H+) 483
【０２９８】
実施例４２
本例は、ＩＫＫを調節する化合物を評価し、選択するのに有用なアッセイを付与する。
ＩＫＫβ酵素抑制を測定するアッセイ・プロトコル：
９６ウェル（well）ポリスチレン・ミクロタイタープレートに、Ｎeutravidinを塗布する（ＰＢＳ中１０μｇ／ｍＬ、４℃で一夜）。塗料溶液を除去し、８０μＬ／ウェルにおいてキナーゼ反応混合物を加える（２０ｍＭのＴris−ＨＣｌ，ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、０．５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％ＮＰ−４０、１０μＭのＡＴＰ、１μＭのビオチニル化基質ペプチドＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥＹＥＱＧＫ−ビオ，ＩκＢαから由来の配列）。ＤＭＳＯ中１０μＬ／ウェルにおいて、最終濃度範囲を１ｎＭ〜３０μＭにカバーしながら、試験化合物を加える。昆虫細胞のバキュロウイルス系で生成した組換え全長ＩＫＫβ酵素を、Ｔris−ＨＣｌ（ｐＨ７．５、２０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、ベンズアミジン（０．５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＮＰ−４０（０．１％）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）含有の１０μＬ緩衝剤中で加えて、キナーゼ反応を開始する。反応混合物を室温で４５分間培養する。この培養中、基質ペプチドはＩＫＫβによってホスホリル化（リン酸化）され、かつＮeutravidinによってウェルの表面に捕捉される。プレートを１５０μＬの蒸留水で３回洗って、反応を終わらせ、反応混合物の成分を取出す。
【０２９９】
１００μＬ／ウェルの第一抗体（基質ペプチド中のホスホリル化エピトープを容認するために生成させる特注のモノクローナル抗体；１：１００００希釈で使用）を、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）複合抗−マウス第二抗体（数個の出所から商業上入手可；１：１００００希釈で使用）と前もって混合し、これを２％ＢＳＡ含有のＰＢＳに加えて、通常の化学ルミネセンスＥＬＩＳＡ検出技法を開始する。溶液を振とう機にて、室温で４０分間培養し、次いで１５０μＬの水で３回洗う。１００μＬ／ウェルの１０培希釈ＳuperＳignal  ＨＲＰ基質（Ｐierceより）を加え、５分の培養後、化学ルミネセンスシグナルを、Ｌabsystems  ＬuminoＳkanルミノメーターで捕捉する。ＩＫＫβ酵素活性の５０％抑制のポイント（ＩＣ５０）は、ＬＳＷデータ分析ソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓan  Ｌeandro，ＣＡ）と一致する曲線で判定した。
実施例１〜２５で提供される化合物は全て、上記のアッセイにおいて、１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０３００】
実施例４４
本例は、ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４を調節する化合物を評価し、選択するのに有用なアッセイを付与する。
ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４酵素抑制を測定するアッセイ・プロトコル：
９６ウェルポリスチレン・ミクロタイタープレートに、ＩＲＡＫ−１の場合ＮeutravidinまたはＩＲＡＫ−４の場合streptavidinを塗布する（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍＬ、４℃で一夜）。塗料溶液を除去し、８０μＬ／ウェルにおいてキナーゼ反応混合物を加える（ＩＲＡＫ−１の場合：２０ｍＭのＴris−ＨＣｌ，ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、０．５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＡＴＰ、１ｍＭのビオチニル化基質ペプチドビオーＡＲＦＳＲＦＡＧＳＳＰＳＱＳＳＭＶＡＲ，ＩＲＡＫ−１から由来の配列；ＩＲＡＫ−４の場合：２０ｍＭのＴris−ＨＣｌ，ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、０．５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセロール、１０μＭのＡＴＰ、１ｍＭのビオチニル化基質ペプチドビオ−ＲＲＲＶＴＳＰＡＲＲＳ，ＧＦＡＰから由来の配列）。
【０３０１】
ＤＭＳＯ中１０μＬ／ウェルにおいて、最終濃度範囲を１ｎＭ〜３０μＭにカバーしながら、試験化合物を加える。組換え全長ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４酵素（バキュロウイルス発現系）を、Ｔris−ＨＣｌ（ｐＨ７．５、２０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、ベンズアミジン（０．５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）およびグリセロール１０％（ＩＲＡＫ−４のみ）含有の１０μＬ緩衝剤中で加えて、キナーゼ反応を開始する。反応混合物を振とう機にて室温で６０分間培養する。この培養中、基質ペプチドはキナーゼによってホスホリル化されつつ、かつそれぞれＮeutravidinまたはstreptavidinによってウェルの表面に捕捉される。プレートを１５０μＬの蒸留水で３回洗って、反応を終わらせ、反応混合物の成分を取出す。
【０３０２】
１００μＬ／ウェルの第一抗体（基質ペプチド中のホスホリル化エピトープを容認するために生成させるモノクローナル抗体ＹＣ１０；ＩＲＡＫ−１の場合１：２００００希釈およびＩＲＡＫ−４の場合１：１００００希釈で使用）を、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）複合抗−マウス第二抗体（数個の出所から商業上入手可；１：１００００希釈で使用）と前もって混合し、これを２％ＢＳＡ含有のＰＢＳに加えて、通常の化学ルミネセンスＥＬＩＳＡ検出技法を開始する。溶液を振とう機にて、室温で４０分間培養し、次いで１５０μＬの水で３回洗う。１００μＬ／ウェルの１０培希釈ＳuperＳignal  ＨＲＰ基質（Ｐierceより）を加え、５分の培養後、化学ルミネセンスシグナルを、Ｌabsystems  ＬuminoＳkanルミノメーターで捕捉する。ＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ−４酵素活性の５０％抑制のポイント（ＩＣ５０）は、ＬＳＷデータ分析ソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓan  Ｌeandro，ＣＡ）と一致する曲線で判定した。
実施例２６〜４２で提供される化合物は全て、上記のアッセイにおいて、１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０３０３】
ＩＲＡＫ−１は、精製のためＮ−ターミナルＦlag  tagを有する。ＩＲＡＫ−４は、Ｎ−ターミナルＨis  Ｔagを有する。アミノ酸スペーサー配列は、Ｔagとキナーゼの間にある。
本明細書で列挙した刊行物や特許出願について、たとえ個々の刊行物あるいは特許出願が特定の目的でかつ個別的に引用されることが指示されていたとしても、その全てを参考までに引用する。前記の本発明は、理解の明瞭のために実例として多少詳しく説明したが、当業者であれば本発明の教示に照らし、特許請求の範囲の精神または技術的範囲から逸脱せずに一定の変更や改変を成しうることが容易に明らかとなるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０３０４】
【図１】選択した本発明化合物の第１群例の各構造を示す。
【図２】選択した本発明化合物の第２群例の各構造を示す。
【図３】選択した本発明化合物の第３群例の各構造を示す。
【図４】選択した本発明化合物の第４群例の各構造を示す。
【図５】選択した本発明化合物の第５群例の各構造を示す。
【図６】選択した本発明化合物の第６群例の各構造を示す。
【図７】選択した本発明化合物の第７群例の各構造を示す。
【図１】
2006512313.tif 000087
【図２】
2006512313.tif 000088
【図３】
2006512313.tif 000089
【図４】
2006512313.tif 000090
【図５】
2006512313.tif 000091
【図６】
2006512313.tif 000092
【図７】
2006512313.tif 000093
【国際調査報告】
2006512313.tif 000094
2006512313.tif 000095