(57)【要約】本発明はＶＨＬの処置方法であって、それを必要とする温血動物に明細書中に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＨＬの処置方法であって、それを必要とする温血動物に４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
ＶＨＬが関連する血管芽腫の処置方法であって、それを必要とする温血動物に４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項３】
式Ｉ
【化１】
2006512360.tif 000005
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルであるか、または、
（ｉｉ）一緒になって、部分式Ｉ＊
【化２】
2006512360.tif 000006
［結合は二つの末端炭素原子を介して達成される］の架橋を形成するか、または、
（ｉｉｉ）一緒になって部分式Ｉ＊＊
【化３】
2006512360.tif 000007
［式中、環のメンバーであるＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２つは窒素であり、そして残りのものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そしてＴ１およびＴ４を介して結合は達成される］の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは互いに独立してＮまたはＣＨであるが、ただしこれらの基のうち２つ以下がＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシに置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
Ｒは水素または低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは置換もしくは非置換アリール、ピリジル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、１または２置換のアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１をこえるＺ基が存在する場合には、置換基Ｚは互いに独立して同じかまたは異なるものであり；
そして式中波線により特徴づけられる結合は、存在するならば、単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、または１つまたはそれ以上の窒素原子が酸素原子を担持する、該定義化合物のＮ−オキシド、もしくは少なくとも１つの塩形の基をもつ該化合物の塩の治療上有効量を、それを必要とする温血動物に投与することを含んでなる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉで示す４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体が１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩を、患者に１日に１回の用法で、１０００ｍｇ／日から１４００ｍｇ／日の範囲の用量で投与することを含んでなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１日に１回の投与量が１２００ｍｇ／日から１３００ｍｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
１日に１回の投与量が１２５０ｍｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ＶＨＬおよび／またはＶＨＬが関連する血管芽腫の処置方法であって、手術および／または放射線療法との組み合わせにおいて、それを必要とする温血動物に４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体とともに、ＶＨＬおよび／またはＶＨＬが関連する血管芽腫の処置におけるその使用のための指示書を含む、商品パッケージ。
【請求項１１】
ＶＨＬの処置用医薬製造における４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用。
【請求項１２】
４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体が１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンである、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ病（ＶＨＬ）を有する温血動物、とりわけヒトの処置方法であって、該動物に治療上有効量の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、とりわけ本明細書中に定義の式Ｉの化合物を、単独で、またはさらなる治療手段、たとえば本明細書中に定義のものとの組み合わせで投与することを含んでなる方法；ＶＨＬの処置のための医薬を製造するための４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用；および、ＶＨＬの処置におけるその使用のための指示書とともに医薬組成物を含んでなる商品パッケージに関する。
【０００２】
ＶＨＬは、身体のある部分での腫瘍の異常な成長によって特徴づけられる、遺伝的多系障害である（血管腫症）。中枢神経系の腫瘍は、良性であり、そして血管巣を含んでなり、そして血管芽腫（もしくは目の血管腫）と呼ばれる。血管芽腫は脳、目の網膜、および神経系の他の領域で発現し得る。他の型の腫瘍は、副腎、腎臓、および膵臓で発現し得る。ＶＨＬの症状は患者ごとに変化し、腫瘍の大きさおよび位置に依存する。症状には頭痛、平衡感覚および歩行障害、眩暈、四肢の脱力、視覚障害、および高血圧が挙げられる。（良性またはがん性の）嚢腫および／または腫瘍は、血管芽腫の周囲で発現し得、そして上に列挙した症状を起こし得る。ＶＨＬのヒトはまた、ある型のがん、とりわけ腎臓癌に対し、正常なヒトと比べて危険が高い。ＶＨＬは失明および／または永続的な脳障害を起こし得る。死亡は通常脳腫瘍または腎臓癌の合併症が原因である。
【０００３】
もっとも一般的なＶＨＬの臨床的な徴候は、網膜、小脳、脊髄および延髄の血管芽腫、網膜の嚢腫および癌、膵嚢腫、クロム親和細胞腫並びに精巣上体の乳頭状嚢胞腺腫である。網膜または中枢神経系の血管芽腫（Ｈｂ）の家族歴があるなら、ただ１つのＨｂまたは内臓の障害（腎腫瘍、膵臓の嚢腫または腫瘍、クロム親和細胞腫、精巣上体の乳頭状嚢胞腺腫）が、ＶＨＬの診断を行うのに必要となる。明確な家族歴がない、孤立症例の場合には、２つまたはそれ以上のＨｂ、あるいは１つのＨｂおよび内臓の徴候が必要となる。
【０００４】
驚くべきことに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体がＶＨＬの処置に有用であることが見出された。
【０００５】
本発明に好適な４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、それらの製造およびそれらを含む好適な医薬組成物は、ＷＯ  ００／５９５０９、ＥＰ  ０２／０４８９２、ＷＯ  ０１／１０８５９およびとりわけ米国特許第６，２５８，８１２号に記載されている。それらを出典明示により本明細書の一部とする。
【０００６】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体およびとりわけ、式Ｉ
【化１】
2006512360.tif 000002
［式中、基および記号は以下に定義の意味である］の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、これらの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体のＮ−オキシド、並びにその塩はチロシンキナーゼインヒビターであって、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル変換をＶＥＧＦレセプターのＡＴＰ結合部位と直接結合することにより阻害するように設計されている。かかる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は微小血管系を減少し、動物モデルにおいて原発腫瘍の成長および転移を阻害し、調節解除された血管新生、とりわけ新生物疾患（固形腫瘍）、たとえば乳癌、大腸癌、肺癌、とりわけ小細胞性肺癌、および前立腺癌と関連する疾患の処置に有用である。
【０００７】
とりわけ、本発明はＶＨＬが関連する血管芽腫の処置方法であって、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を、それを必要とする温血動物に投与することを含んでなる方法に関する。
【０００８】
従って、本発明はＶＨＬおよび／またはＶＨＬ関連血管芽腫の処置方法であって、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の治療上有効量を、好ましくは式Ｉ
〔式中、
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルであるか、または、
（ｉｉ）一緒になって、部分式Ｉ＊
【化２】
2006512360.tif 000003
［結合は二つの末端炭素原子を介して達成される］の架橋を形成するか、または、
（ｉｉｉ）一緒になって部分式Ｉ＊＊
【化３】
2006512360.tif 000004
［式中、環のメンバーであるＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２つは窒素であり、そして残りのものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そしてＴ１およびＴ４を介して結合は達成される］
の架橋を形成し；
【０００９】
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは互いに独立してＮまたはＣＨであるが、ただしこれらの基のうち２つ以下がＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしはヒドロキシに置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
Ｒは水素または低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは置換もしくは非置換アリール、ピリジル、または置換もしくは非置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、１または２置換のアミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１をこえるＺ基が存在する場合には、置換基Ｚは互いに独立して同じかまたは異なるものであり；
そして式中波線により特徴づけられる結合は、存在するならば、単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または該定義化合物のＮ−オキシド、
もしくは少なくとも１つの塩形の基をもつ該化合物の塩の治療上有効量を、それを必要とする温血動物に投与することを含んでなる方法に関する。
【００１０】
式Ｉの化合物の定義において使用される基および記号は、ＷＯ  ９８／３５９５８に開示の意味であり公報を出典明示により本出願の一部とする。
【００１１】
たとえば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（ＰＴＫ７８７またはＺＫ２２２５８４としても知られている）である、式Ｉ［式中、ｒ、ｎおよびｍはそれぞれ０であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって部分式Ｉ＊の架橋を形成し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれＣＨであり、Ｇはメチレン、Ｘはイミノ、Ｙは４−クロロフェニル、そして波線により特徴づけられる結合は二重結合である］で示される化合物は、ＫＤＲに対しもっとも特異的であるが、Ｆｌｔ−１およびＦｌｔ−４も阻害し得、ｃ−Ｋｉｔを含む他のチロシンキナーゼレセプターに対しても活性を有し得る。
【００１２】
方法の記載において、活性成分に関する言及には薬学的に許容される塩がまた含まれるということは理解される。たとえば、これらの活性成分が少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらなる塩基中心を有するように形成し得る。酸性基（たとえばＣＯＯＨ）を有する活性成分はまた塩基と塩を形成し得る。活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で用い得、または結晶化に用いる他の溶媒を含み得る。
【００１３】
好ましい式Ｉで示される化合物は１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンである。さらに好ましくは、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンはコハク酸塩の形態で用いる。
【００１４】
“ＶＨＬ”との用語は、本明細書ではクロム親和細胞腫を含まないＶＨＬ並びにクロム親和細胞腫を含むＶＨＬを意味する。
【００１５】
“処置”との用語は、本明細書中ではＶＨＬを有する患者、または処置が該患者において症状の進行の遅延に有効である該疾患の遺伝的素質を有する患者の処置を含む。
【００１６】
特に、“血管芽腫”との用語は、ＣＮＳ血管芽腫、とりわけ脳の血管芽腫、および／またはｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ病の患者における網膜の血管芽腫に関する。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、処置される該疾患は難治性の、または標準的な治療には反応しない疾患である。
【００１８】
本発明のさらに好ましい実施態様において、処置される疾患は、視覚機能障害を起こす、難治性の網膜血管芽腫である。
【００１９】
ＶＨＬの処置のために、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を単独で、または他の処置形態、たとえば手術または高線量率組織内照射療法(focused high-dose radiation therapy)との組み合わせで投与し得る。
【００２０】
当該分野における当業者は、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体のＶＨＬへの前記および後記の有利な効果を証明するための関連試験モデルを選択することが十分に可能である。たとえば、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の薬理学的な活性は、適切な臨床研究において示し得る。適切な臨床研究は、たとえば、ＶＨＬの患者における、単独またはさらなる治療方法、たとえば本明細書に記載の方法を組み合わせた、オープンラベル非無作為、用量漸増試験である。ＶＨＬに対する有利な効果は、かかる研究の結果を介して、もしくは該分野における当業者に既知の研究デザインにおける変化により、直接的に決定され得る。
【００２１】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の有効投与量は、使用する特定の化合物または医薬組成物、投与の形態、処置するＶＨＬのタイプ、処置するＶＨＬの重症度および共投与薬に依存して変化し得る。従って、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の投与レジメンは、投与経路並びに患者の腎臓および肝臓の機能を含む種々の要因の変化にしたがって選択される。通常の技術を有する医師、臨床医および獣医は、症状の進行を予防し、拮抗しまたは停止させるために必要な４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の有効量を容易に決定または処方できる。有効性はあるが毒性がない範囲の有効成分の濃度達成するための最適な精度は、有効成分の標的部位における利用能の反応速度論に基づいたレジメンが必要である。
【００２２】
本発明において、１−（４−クロロアニリノ)−４−（４−ピリジルメチル)フタラジン、もしくはその薬学的に許容される塩は、１日に２回またはそれ以上、たとえば一日に２回または３回、継続的に、単独で、または減らした用量の他の治療の間、およびそれに続いて投与し得る。３００ｍｇから４０００ｍｇの範囲、たとえば３００ｍｇ／日から２０００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲、とりわけ３００、５００、７５０、１０００、１５００または２０００ｍｇ／日、二回に分けた１日経口投与量が、１日２回レジメンにおいて治療上有効量として予期される。１０００ｍｇ／日の投与量は５００ｍｇ投与を２回、６〜１２時間、たとえば約８時間離して投与し、そして２０００ｍｇ／日の投与量は１０００ｍｇ投与を２回、６〜８時間、たとえば約１２時間離して投与する。
【００２３】
あるいは、本発明は１−（４−クロロアニリノ)−４−（４−ピリジルメチル)フタラジンを、１０００ｍｇ／日から１４００ｍｇ／日、とりわけ１２００ｍｇ／日から１３００ｍｇ／日、とりわけ１２５０ｍｇ／日の範囲の投与量で１日に１回投与することを含む、処置レジメンを包含する。
【００２４】
さらに本発明は、医薬組成物とともにＶＨＬの処置におけるその使用のための指示書を含む、商品パッケージを提供する。
【００２５】
本発明はまた、ＶＨＬの処置用医薬の製造における４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用に関する。
【国際調査報告】
2006512360.tif 000008
2006512360.tif 000009
2006512360.tif 000010
2006512360.tif 000011
2006512360.tif 000012