(57)【要約】本発明は、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）のようなキサンテノン酢酸化合物クラスのような化合物の、がんの治療のための使用に関し、これらの化合物は消化管内投与、好ましくは経口投与される。より詳細には、本発明は、治療される患者に化合物が作用点まで２つ以上の用量で送達されるこのような化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物増殖を調整する方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルを消化管内投与するステップを含み、前記有効量が、２つ以上の用量で前記哺乳動物にその作用点まで送達される方法。
式（Ｉ）
【化１】
2006508091.tif 000012
上記式中、
（ａ）Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子とともに、置換基−Ｒ3とラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨとを有する６員芳香環を形成し（ここで、Ｂは、飽和またはエチレン系不飽和である鎖状または分岐した、置換または未置換のＣ1〜Ｃ6アルキルラジカルである）、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＳＲ、ＳＯ2Ｒ、またはＮＨＲからなる群より選択され（ここで、各Ｒは独立に、ヒドロキシ、アミノ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである）、又は、
（ｂ）Ｒ4およびＲ5の一方が、Ｈまたはフェニルラジカルであり、Ｒ4およびＲ5の他方が、Ｈ、又は、任意選択により置換されていてもよいフェニルラジカル、テニルラジカル、フリルラジカル、ナフチルラジカル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルラジカル、シクロアルキルラジカルもしくはアラルキルラジカルであり、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルラジカルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシラジカルであり、Ｒ2は、ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨである（ここで、Ｂは、飽和またはエチレン系不飽和の鎖状または分岐した、置換または未置換のＣ1〜Ｃ6アルキルラジカルである）。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物である請求項１に記載の方法。
式（ＩＩ）
【化２】
2006508091.tif 000013
上記式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＢは、請求項１の（ｂ）項における式（Ｉ）の定義と同じである
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）の化合物である請求項１に記載の方法。
式（ＩＩＩ）
【化３】
2006508091.tif 000014
上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＳＲ、ＳＯ2Ｒ、またはＮＨＲからなる群より選択され（ここで、各Ｒは独立に、ヒドロキシ、アミノ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである）、
Ｂは請求項１の式（Ｉ）の定義と同じであり、
式（Ｉ）の炭素環式芳香環のそれぞれにおいて、最大２つのメチン（−ＣＨ＝）基を、アザ（−Ｎ＝）基で置き換えることができ、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの任意の２つをさらに合わせて基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、この基をこれと結合する炭素原子または窒素原子と合わせて縮合６員芳香環を形成することができる。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＶ）の化合物である請求項３に記載の方法。
式（ＩＶ）
【化４】
2006508091.tif 000015
上記式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、請求項３の式（ＩＩＩ）の定義と同じである
【請求項５】
前記式（ＩＶ）の化合物が式（Ｖ）の化合物である請求項４に記載の方法。
式（Ｖ）
【化５】
2006508091.tif 000016
上記式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、請求項４の式（ＩＶ）の定義と同じである
【請求項６】
Ｒ4が、Ｈまたはフェニル基であり、Ｒ5が、Ｈ、又は、任意選択により置換されていてもよいフェニルラジカル、テニルラジカル、フリルラジカル、ナフチルラジカル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、もしくはアラルキルラジカルであり、Ｒ1が、Ｈ、又は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルラジカルもしくはＣ1〜Ｃ6アルコキシラジカルであり、Ｒ2が、ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨである（ここで、Ｂは、飽和またはエチレン系不飽和の鎖状または分岐した、置換または未置換のＣ1〜Ｃ6アルキルラジカルである）請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物がＤＭＸＡＡである請求項１、３、４、または５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、時間間隔をあけて２つ以上の別個の投与量で投与される請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が少なくとも１種類の制御された放出製剤で投与される請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
使用時に、前記製剤が、時間間隔をあけて、前記化合物を少なくとも２つの別個の用量で放出するように、前記制御された放出製剤が処方される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記時間間隔が１時間を超える、より好ましくは２時間を超える、最も好ましくは４時間を超える請求項８または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第１の用量が、１つ以上のそれに引き続く用量よりも多い請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の用量が最大耐量の５０％を超える請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第１の用量が５０〜１００００ｍｇ／ｍ2の範囲である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の用量が６００〜１００００ｍｇ／ｍ2の範囲である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の用量が５２５０〜５３５０ｍｇ／ｍ2の範囲であり、１つ、好ましくは２つのそれに引き続く用量のそれぞれが２６００〜２７００ｍｇ／ｍ2の範囲である請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法ががんの新生物増殖の調整のための方法である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が経口投与される請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜７のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルの、薬剤の製造のため、消化管内投与のため、新生物増殖の調整のための使用であって、前記薬剤が、前記哺乳動物のその作用点に２つ以上の用量で送達される使用。
【請求項２０】
前記化合物が、時間間隔をあけて２つ以上の別個の投与量で投与される請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記薬剤が制御された放出製剤である請求項１９または請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
使用時に、前記製剤が、時間間隔をあけて、前記化合物を少なくとも２つの別個の用量で放出するように、前記制御放出製剤が処方される請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記時間間隔が１〜６時間の範囲である請求項２０または請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
第１の用量が、１つ以上のそれに引き続く用量よりも多い請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記第１の用量が最大耐量の５０％を超える請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記第１の用量が４０００〜５４００ｍｇ／ｍ2の範囲である請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
前記第１の用量が５２５０〜５４５０ｍｇ／ｍ2の範囲、１つ、好ましくは２つの引き続く用量のそれぞれが２６００〜２７２５ｍｇ／ｍ2の範囲のＤＭＸＡＡである請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が経口投与用である請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
請求項１〜７のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み、消化管内投与、好ましくは経口投与に適合している医薬製剤。
【請求項３０】
前記式（Ｉ）の化合物がＤＭＸＡＡである請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
治療を必要とする哺乳動物のその作用点に、２つ以上の用量、好ましくは時間間隔をあけて２つ以上の別個の用量で、有効化合物を送達するのに適合している請求項２９または請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記製剤が制御された放出製剤である請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
哺乳動物に投与すると、前記化合物が、時間間隔をあけた２つ以上の別個の用量で放出される請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
請求項３２または３３に記載の医薬製剤を調製する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルの第１の単位用量を、請求項１〜７のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルの少なくとも１つの別の単位用量、およびそれらのための１種類以上の薬学的に許容される担体と関連させるステップを含み、個体に投与すると、前記第１の単位用量および前記別の単位用量が前記製剤から、時間間隔をあけて別個の用量で放出される方法。
【請求項３５】
請求項１〜７のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルの第１の単位用量と、前記式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルの第２の単位用量との、新生物増殖の調整に独立または連続して使用するための組み合わせを含むキットであって、前記第１および第２の単位用量は、別々に、または時間間隔をあけて連続して別個の用量で経口投与するためのものであるキット。
【請求項３６】
前記式（Ｉ）の化合物がＤＭＸＡＡである請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記時間間隔が１〜６時間の範囲である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の医薬製剤、請求項３４に記載の方法、あるいは請求項３５または請求項３６に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、およびそれらの治療、特にがんの治療への使用に関する。特に、本発明は、消化管経由で、たとえば経口的に送達することが可能な抗がん性組成物の製剤、およびそれらの抗がん性組成物が消化管経由で、たとえば経口的に送達されるがんの治療方法に関する。さらに詳細には、本発明は、消化管内投与した後述の定義の式（Ｉ）を有する種類の化合物、たとえば、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）のような後述の定義の式（ＩＩ）を有するキサンテノン酢酸クラスの漸進的または連続的送達または放出に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身化学療法における薬物の使用によって、一部の種類のがんの効果的な管理が行われている。たとえば、全身化学療法は、腸−直腸、食道、肝臓、膵臓、腎臓、および皮膚のがんの治療において首尾よく使用されている。がん患者の腫瘍増殖を制御し、場合によっては二次的な悪性腫瘍の増殖を防止するために、長期間の療法が必要となることがある。バイオアベイラビリティ（生体利用効率）が低い抗がん剤は、それらの有効性を維持するために高用量が必要となる。その結果、高投与量の全身治療薬の投与を続けることが、化学療法薬を有効量にするために必要となりうる。
【０００３】
がん治療のための全身化学療法に関する主要な問題は、腫瘍増殖の制御に必要な全身用量が許容できない全身毒性となることが多いことである。たとえば、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、卵巣がん、乳がん、および非小細胞肺がんなどの数種類のヒトの腫瘍の治療に有効性があるとして全身的に使用されているが、腫瘍有効性に十分な全身量は、危険で、場合により「生命を脅かす」毒性に結びついている（Ｓａｒｏｓｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．８５（６）：４２７−４３１（１９９３）。
【０００４】
種々の悪性腫瘍の患者の治療のために、改善された有効性およびバイオアベイラビリティを有する経口全身的化学療法薬の開発の傾向が増加している。消化管内投与される化学療法は、社会的、経済的、および医学的な利点が得られる。たとえば、静脈内投与と比較すると、通常は治療費がはるかに安く、消化管内投与（特に経口または直腸投与）は患者にとってより好都合であり、薬剤投与を受けながら自宅で過ごすことが可能になり、医師および／または看護師、および／または病院への長期間入院が必要となりうる静脈へのアクセスの必要性が解消される。しかし、経口的に有効な治療の開発が望ましいにもかかわらず、多くの他の有用な抗がん剤のそのような使用の成功例は現在までほとんどない。
【０００５】
特に、現在まで、消化管内投与、たとえば経口投与されたキサンテノン酢酸化合物、たとえばＤＭＸＡＡ（５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸）を使用する腫瘍の治療の成功は示されていない。ＤＭＸＡＡは、抗血管作用を有する有効な薬物である。ＤＭＸＡＡは次式で表される。
【化１】
2006508091.tif 000002
【０００６】
ＤＭＸＡＡの第１相臨床試験が最近完了しており、動的ＭＲＩによって十分な耐量で腫瘍血流の有意な減少を誘導することが示されている。したがってＤＭＸＡＡは、ヒト腫瘍において活性（腫瘍血流の不可逆的阻害）が示されている最初の抗血管性物質の１つである。これらの発見は、その抗血管活性によって、腫瘍血流の長期間の阻害により、腫瘍内部の広範囲の領域で出血性壊死が起こったことを示している、腫瘍またはヒト腫瘍異種移植片を使用した前臨床試験と一致している。
【０００７】
前臨床試験では、ＤＭＸＡＡと、サリドマイドなどの他の物質、放射線療法、生体内還元剤、細胞毒性薬、および放射免疫治療との併用の有用性が示されている。しかし典型的には、前臨床試験におけるＤＭＸＡＡの投与は、腹腔内（ｉ．ｐ）注射および静脈内（ｉ．ｖ）注射に限定されている。経口投与されたＤＭＸＡＡは、限定された抗腫瘍活性のみを示している。Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２  Ｊａｎ；４９（１）：２０−６）は、ＤＭＸＡＡの経口投与を記載しており、経口投与されたＤＭＸＡＡの単回投与で得られる腫瘍増殖の遅延で測定される抗腫瘍効果が、ＤＭＸＡＡを腹腔内投与した場合に得られる効果と比較すると低いことを報告している。実際、腹腔内投与で４０％治癒するのに対し、経口投与されたＤＭＸＡＡを使用すると治癒しなかった。さらに、２４時間で腹腔内投与したＤＭＸＡＡの報告される投薬は、単一用量の投与に対する優位性が見られなかった。
【０００８】
したがって、物質の全身量が多いことおよび関連する毒性を回避し、消化管送達の社会的、医学的、および経済的な利点が得られる、ＤＭＸＡＡなどの化学療法薬を使用する固形腫瘍の治療に使用する組成物および方法を提供する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚くべきことに、従来技術の教示に反して、後述の定義の式（Ｉ）を有する化合物を、連続的消化管内投与される用量で投与することによって、単一用量を投与した場合と比較しても、式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性の増強が実現されることを発見した。ＤＭＸＡＡなどの後述の定義の式（Ｉ）の化合物の特定の投与において、第１の高い経口用量（最大耐量にほぼ対応する）の後、１つ以上、好ましくは２つ以上のさらなる経口用量を２４時間以内に行う投薬計画で投与すると、驚くべきことに、ホストの毒性の増加を伴わずに、皮下に定着した結腸腫瘍に対する単一最大耐量（ＭＴＤ）の経口投与と比較して治療効果が得られることを発見した。
【００１０】
関連する重大な毒性を伴わずに、連続的経口投薬計画を使用してこのような治療効果を実現可能であるという発見は、治療計画と関連する濃度曲線の下の面積を毒性の予測変数として使用すると、許容できない副作用／毒作用が予測されることを考慮すれば、特に驚くべきことであった。しかし、このような作用が見られないことから、なんらかの１つの説明に限定するものではないが、ＤＭＸＡＡおよび式（Ｉ）の化合物の種類の他の化合物の毒性は、最大濃度と関係があり、濃度−時間曲線下の面積とは関係がないと考えられる。
【００１１】
したがって本発明者らの発見によって、高い毒性および副作用なしに、消化管内投与、好ましくは経口投与したＤＭＸＡＡおよび式（Ｉ）他の化合物を使用した腫瘍の有効な治療が可能となる。
【００１２】
後述するように、本発明者らは、キサンテノン−４−酢酸誘導体の連続的経口投与を使用して、皮下腫瘍の増殖の遅延を誘導することができることを発見した。したがって本発明者らの発見によって、高い毒性および副作用なしに、消化管内投与したＤＭＸＡＡを使用した腫瘍の有効な治療が可能となる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、広い態様においては、本発明は、腫瘍増殖の制御に使用するための後述の定義の式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の連続的消化管内投与に関する。
【００１４】
したがって、第１の態様では、本発明は、瘍性増殖を調整する方法であって、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルを消化管内投与するステップを含み、前記有効量が、２つ以上の用量で前記哺乳動物にその作用点まで送達される方法を提供する。
式（Ｉ）
【化２】
2006508091.tif 000003
上記式中、
（ａ）Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子とともに、置換基−Ｒ3とラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨとを有する６員芳香環を形成し（ここで、Ｂは、飽和またはエチレン系不飽和である鎖状または分岐した、置換または未置換のＣ1〜Ｃ6アルキルラジカルである）、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＳＲ、ＳＯ2Ｒ、またはＮＨＲからなる群より選択され（ここで、各Ｒは独立に、ヒドロキシ、アミノ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである）、又は、
（ｂ）Ｒ4およびＲ5の一方が、Ｈまたはフェニルラジカルであり、Ｒ4およびＲ5の他方が、Ｈ、又は、任意選択により置換されていてもよいフェニルラジカル、テニルラジカル、フリルラジカル、ナフチルラジカル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルラジカル、シクロアルキルラジカルもしくはアラルキルラジカルであり、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルラジカルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシラジカルであり、Ｒ2は、ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨである（ここで、Ｂは、飽和またはエチレン系不飽和の鎖状または分岐した、置換または未置換のＣ1〜Ｃ6アルキルラジカルである）。
【００１５】
ラジカル−（Ｂ）−ＣＯＯＨが置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルラジカルである場合、その置換基は、アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル、又はフルオロ基、クロロ基もしくはブロモ基のようなハロゲン化物でもよい。特に好ましい置換基はメチルである。
【００１６】
本発明の第１の態様の一実施形態では、前述の定義の式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物である。
式（ＩＩ）
【化３】
2006508091.tif 000004
式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、およびＢは、式（Ｉ）の（ｂ）項において前述した定義と同じである。
【００１７】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、前述の定義の式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である。
式（ＩＩＩ）
【化４】
2006508091.tif 000005
上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＳＲ、ＳＯ2Ｒ、またはＮＨＲからなる群より選択され（ここで、各Ｒは独立に、ヒドロキシ、アミノ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである）、
Ｂは請求項１の式（Ｉ）の定義と同じであり、
式（Ｉ）の炭素環式芳香環のそれぞれにおいて、最大２つのメチン（−ＣＨ＝）基を、アザ（−Ｎ＝）基で置き換えることができ、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの任意の２つをさらに合わせて基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、この基をこれと結合する炭素原子または窒素原子と合わせて縮合６員芳香環を形成することができる。
【００１８】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物である。
式（ＩＶ）
【化５】
2006508091.tif 000006
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（ＩＩＩ）の定義と同じである。
【００１９】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ2がＨであり、Ｒ1およびＲ3の一方が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ2Ｒ、ＳＲ、ＳＯ2Ｒ、またはＮＨＲからなる群より選択され、各Ｒが独立に、ヒドロキシ、アミノ、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ1およびＲ3の他方がＨである。
【００２０】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物が式（Ｖ）である。
式（Ｖ）
【化６】
2006508091.tif 000007
式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は式ＩＶの定義と同じである。
【００２１】
最も好ましくは、式（ＩＶ）の化合物が５，６−ジメチルキサンテノン４酢酸（ＤＭＸＡＡ）である。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、がんの予防または治療に使用するための前述の定義の式（Ｉ）の化合物を提供し、この化合物は、連続的消化管内投与用の組成物として提供され、使用時に、有効治療量の前記化合物が、２つ以上の用量で作用点に送達される。
【００２３】
別の態様では、本発明は、薬剤の製造のため、消化管内投与のため、新生物増殖の調整のための前述の定義の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用を提供し、前記薬剤は、哺乳動物のその作用点に２つ以上の用量で送達される。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、２つ以上の用量が、用量の投与間の時間間隔をあけて治療の必要な哺乳動物に連続投与するための独立した剤形として提供される。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、２つ以上の用量が、治療の必要な哺乳動物に投与するための制御された放出製剤などの１つの剤形で提供され、これは、使用時に、連続の用量放出の間のある時間間隔で、異なる時間に個々の用量を放出する。
【００２６】
好ましい実施形態では、消化管内投与経路が経口投与である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本明細書で使用される場合、語句「製剤の調製」は、本発明の化合物を直接薬剤として使用すること、ならびにこの化合物の、さらに別の物質の同定のためのスクリーニングプログラムまたはそのような製剤の製造の任意の段階での使用を含んでいる。
【００２８】
「治療有効量」とは、２つ以上の用量で化合物が作用点に送達されるように、単独または組み合わせの製剤を消化管内投与、好ましくは経口投与した場合に、前述の定義の式（Ｉ）を有する化合物が有用な治療であると開示されている種々の疾患の治療に有効となる、式（Ｉ）の化合物又はその塩の１つの量を意味する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルは、あらゆる好適な形態で投与することができる。しかし、本発明による使用では、式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはエステルは、好ましくは医薬製剤として提供される。医薬製剤は、有効成分（すなわち式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル）とともに、この成分のための１種類以上の薬学的に許容される担体、および任意選択により他の治療および／または予防成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容される必要があり、その受容者に対して有害であってはならない。
【００３０】
したがって、さらなる態様では、前述の定義の式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを含み、消化管内投与、好ましくは経口投与に適合している医薬製剤が提供される。好ましくは、前記化合物および／または医薬製剤は、有効化合物を治療を必要とする哺乳動物のその作用点に２つ以上の用量、好ましくは２つ以上の別個の用量で送達するように適合している。
【００３１】
好ましい一実施形態では、前記医薬製剤は、単一経口用量として投与される場合には治療効果がないが、２つ以上の連続するより少ない経口用量を提供することによって投与すると治療に有効となる量の前記化合物を含む。好適には、より少ない用量自体は個別に投与した場合には有効ではないが、その総量まで連続投与する場合には有効となる。
【００３２】
「治療効果のない量」とは、単一用量で投与した場合に、前述の定義の式（Ｉ）を有する化合物が有用な治療であると開示されている種々の疾患の治療に有効とならない、あるいは、治療に有効となる結果を得ることができるが、その量が最大耐量を超える、および／または関連する副作用が許容できない、すなわち患者、治療を管理する医師、または米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）などの規制機関が許容できない、本発明の化合物またはその塩の１つの量を意味する。
【００３３】
前述の連続する用量は、時間間隔があけられており、この時間間隔の計算は、好ましくは薬物の血漿半減期（ｔ1/2）に基づいて行われる。時間間隔は、好ましくは薬物の半減期にほぼ等しく、たとえば５０％ｔ1/2〜１５０％ｔ1/2の範囲、好ましくは７０％ｔ1/2〜１３０％ｔ1/2の範囲、より好ましくは８０％ｔ1/2〜１２０％ｔ1/2の範囲、さらにより好ましくは９０％ｔ1/2〜１１０％ｔ1/2の範囲、最も好ましくは９５％ｔ1/2〜１００％ｔ1/2の範囲である。たとえば、時間間隔は、好ましくは１時間を超え、好ましくは２時間を超え、より好ましくは３時間を超える。好ましくは、前記用量は、２４時間未満、たとえば、４時間、６時間、または８時間の時間間隔があけられる。
【００３４】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、医薬製剤が制御された放出製剤であり、使用時に、前記製剤は、２つ以上の用量、好ましくは各用量間である時間間隔があけられる少なくとも２つ以上の用量で放出される。好ましくは、前記用量のそれぞれは、単一用量として投与された場合には効果がないが、２つ以上の連続する用量で投与された場合には治療に有効となる。
【００３５】
好ましくは、前記用量は、連続的用量で前述した時間間隔で前記制御放出製剤から放出される。好ましい実施形態では、時間間隔は、用量の間で少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間、最も好ましくは少なくとも４時間である。特に好ましい実施形態では、時間間隔は１〜６時間の間である。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明は、前述の定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を調製する方法をさらに提供し、この方法は、少なくとも１つの単位用量、任意選択により１つ以上のさらなる単位用量の前述の定義の式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはエステルを、それらのための１種類以上の薬学的に許容される担体と関連させるステップを含み、前記製剤は消化管内投与、好ましくは経口投与に適合している。好ましくは前記医薬製剤は、有効化合物を、治療を必要とする哺乳動物のその作用点に２つ以上の用量、好ましくは２つ以上の別個の用量で送達するように適合している。
【００３７】
好ましい実施形態では、この方法は、前述の定義の式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはエステルの第１の単位用量を、前述の定義の式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはエステルの少なくとも１つの別の単位用量、およびそれらのための１種類以上の薬学的に許容される担体と関連させるステップを含み、個体に投与すると、前記第１の単位用量および前記別の単位用量が前記製剤から、ある時間間隔をあけて別個の用量で放出される。
【００３８】
本発明のさらに別の態様によると、２つ以上の区画を含む医薬パックが提供され、少なくとも２つの区画はそれぞれ、少なくともそれぞれ１つの用量の前述の定義の式Ｉの化合物を収容し、これは、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤（またはそれらの組み合わせ）、補助剤または薬学的に有効な物質の１つ以上との混合物であってもよく、式Ｉの化合物の各用量は、好ましくはある時間間隔があけられて、連続する消化管用量、好ましくは経口用量で投与される。好ましくは、前記時間間隔は前述の通りである。
【００３９】
本発明のパックは、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を収容するさらに別の区画を含むことができる。
【００４０】
さらに、本発明は、前述の定義の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルの第１の単位用量と、前記化合物又はそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルの少なくとも１つのさらなる単位用量との、新生物増殖の調整に独立または連続して使用するための組み合わせを含むキットも提供し、前記第１および第２の単位用量は消化管内投与、好ましくは経口投与のためのものである。
【００４１】
〔化合物〕
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、当分野で公知の方法によって調製することができる。たとえば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が、前述の式（Ｉ）の定義の（ｂ）項で定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、米国特許第４，６０２，０３４号明細書（Ｂｒｉｅｔ  ｅｔ  ａｌ）に開示される方法を使用して調製することができ、参照することによってこの記載内容を本明細書に組み込む。
【００４２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物は公知であり、当分野で公知の方法によって調製することができる。たとえば、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物およびそれらの調製は、以下の文献に記載されており、それらの記載内容を本明細書に組み込む：
Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４（１）：２１７−２２，Ｊａｎｕａｒｙ  １９９１；
Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４（２）：４９１−６、Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９１；
Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３（５）：１３７５−９、Ｍａｙ  １９９０；
Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４（９）：２８６４−７０、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９１；
Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２（４）：７９３−９、Ａｐｒｉｌ  １９８９。
【００４３】
ＤＭＸＡＡは、Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４（１）：２１７−２２，Ｊａｎｕａｒｙ  １９９１に記載の方法に従って調製することができ、参照することによりこの記載内容を本明細書に組み込む。
【００４４】
〔薬学的な塩〕
本発明に使用される化合物は、薬学的に許容される塩として投与することができる。典型的には、薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を使用して容易に調製することができる。この塩は、溶液から沈殿させ濾過によって捕集することができるし、溶媒を蒸発させることによって回収することもできる。
【００４５】
薬学的に許容される塩は当業者に公知であり、たとえばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載のものが挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性の塩を生成する酸から生成され、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００４６】
１つ以上の酸性部分が存在する場合、好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、非毒性の塩を生成する塩基から生成することができ、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、および薬学的に活性のアミン、たとえばジエタノールアミンの塩が挙げられる。
【００４７】
本発明に使用される化合物は、多形の形態で存在してもよい。
【００４８】
さらに、本発明に使用される化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有することができ、したがって２つ以上の立体異性体の形態で存在する。化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性も生じうる。本発明は、化合物の個々の立体異性体の使用を含み、適切であればそれらの個々の互変形態、およびそれらの混合物の使用も含む。
【００４９】
ジアステレオマーまたはシスおよびトランス異性体の分離は、従来技術によって、たとえば、作用物質または好適な塩またはそれらの誘導体の立体異性体混合物の分別晶出、クロマトグラフィー、またはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって行うことができる。化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から調製することもできるし、あるいは好適なキラル支持体を使用した対応するラセミ化合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などによる分割によって調製することもできるし、あるいは対応するラセミ化合物と、必要に応じて好適な光学活性の酸または塩基との反応で生成したジアステレオマー塩の分別晶出によって調製することもできる。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のあらゆる好適な同位体変種の使用も含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが天然に通常見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられている変種として定義される。化合物およびその薬学的に許容される塩に混入可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩ある同位体変種、たとえば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている変種は、薬物および／または基質の組織分布の研究に有用である。トリチウム型、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体による置換は、代謝安定性がより高いことから、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要な投与量の減少などのある種の治療的利点を得ることができ、したがってある状況では好ましい場合がある。本発明の化合物および本発明のその薬学的に許容される塩の同位体変種は、好適な試薬の適切な同位体変種を使用して従来手順によって一般に調製することができる。
【００５１】
請求項で使用される用語は、上述の１つ以上の形態を含んでいる。
【００５２】
〔製剤〕
本発明の成分は、１種類以上の好適な担体、希釈剤、または賦形剤との混合、当分野で公知の技術の使用などによって医薬組成物に製剤することができる。
【００５３】
〔医薬組成物〕
本発明に使用される化合物は、単独で投与することができるが、たとえば成分が、意図する投与経路および標準的な薬務を考慮して好適な医薬用賦形剤、希釈剤、または担体と混合される場合には、一般には医薬組成物または製剤として投与される。この医薬組成物は、医学および獣医学でヒトまたは動物に使用することができ、典型的にはあらゆる１種類以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む。治療上の使用に許容される担体または希釈剤は、製薬分野においてよく知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。医薬用担体、賦形剤、または希釈剤の選択は、意図する投与経路および標準的な薬務を考慮して行うことができる。医薬組成物は、担体、賦形剤、または希釈剤として、またはこれら以外に、あらゆる好適なバインダー、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤、緩衝剤、着香料、界面活性剤、増粘剤、保存剤（酸化防止剤を含む）など、および意図する受容者の血液と製剤とを等張にする目的で含まれる物質を含むことができる。
【００５４】
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセリン、および水が挙げられる。
【００５５】
好適なバインダーの例としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、たとえばグルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、β−ラクトース、コーン甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム、たとえばアラビアゴム、トラガカントゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５６】
好適な滑沢剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００５７】
保存剤、安定剤、染料、およびさらに着香料を、医薬組成物中に加えることができる。保存剤の例としては安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁剤も使用することができる。
【００５８】
〔治療／療法〕
用語「治療」と同様に、用語「療法」は、治療効果、緩和効果、および予防効果を含む。治療／療法は、ヒトまたは動物に対して行うことができる。
【００５９】
本発明の化合物および組成物は、あらゆるがんの治療に使用することができる。たとえば、本発明の化合物、製剤、および方法は、あらゆる種類の悪性腫瘍、たとえば、肺、乳房、睾丸、前立腺、結腸などの腸、卵巣、皮膚、腎臓、膵臓、およびリンパ器官、子宮頚、肝臓、脳のがん、および白血病の治療に使用することができる。
【００６０】
〔投与〕
消化管内投与（送達）のためのあらゆる好適な手段を使用することができる。たとえば、化合物は、経口送達、経鼻胃管による直腸送達を行うことができる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【００６１】
たとえば、組成物は、錠剤、カプセル、膣坐剤、エリキシル、液剤、または懸濁剤の１種類以上の形態で経口投与することができ、これらは着香料または着色剤を含有することができ、即時放出、遅延放出、改質放出、持続放出、パルス放出、または制御放出の用途で使用することができる。
【００６２】
医薬組成物が錠剤である場合、その錠剤は、賦形剤、たとえば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、およびグリシン、崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショ、またはタピオカのデンプン）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメローセナトリウム、およびある種の複合シリケート、ならびに造粒バインダー、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムを含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなどの滑沢剤も含むことができる。
【００６３】
同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。これに関して好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシルの場合、化合物は、種々の甘味料または着香料、着色剤または染料、乳化剤および／または懸濁剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリン、およびそれらの組み合わせなどの希釈剤と混合することができる。
【００６４】
経口投与に好適な医薬製剤は、適切であれば、別個の投与量単位で便宜的に存在することができ、製薬分野で公知のあらゆる方法によって調製することができる。すべての方法は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその両方と関連させるステップと、続いて必要であればその生成物を所望の製剤に成形するステップとを含む。
【００６５】
担体が固体である場合に経口投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは単位用量製剤、たとえばボーラス、カプセル、または錠剤として提供され、それぞれが所定量の有効成分を含有する。錠剤は、任意選択により１種類以上の補助成分を使用して圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散剤と混合された粉末または顆粒などの易流動性形態の活性化合物を、好適な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤を成形することによって製造することができる。錠剤は任意選択に応じてコーティングすることができ、コーティングしない場合は任意選択により折目を付けることができる。カプセルは、有効成分を、単独、または１種類以上の補助成分との混合物でカプセルシェル中に充填し、続いてそれらを通常の方法で封止することによって調製することができる。カシェ剤は、カプセルと類似しており、有効成分とあらゆる補助成分とがともにライスペーパーの包みの中に封入される。式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容される塩またはエステルは、分散性顆粒として製剤することもでき、これらはたとえば投与前に水中に懸濁させたり、食品上に散布したりすることができる。顆粒は、たとえばサッシェ中に包装することができる。
【００６６】
有効成分は、経口投与用の液剤または懸濁剤として製剤することもできる。担体が液体である場合の経口投与に好適な製剤は、水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として、または水中油型液体乳剤として提供することができる。
【００６７】
有効成分は、経鼻胃管を介する投与に好適な液剤または懸濁剤として製剤することもできる。
【００６８】
たとえば担体が固体である場合の直腸投与に好適な医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐剤として提供される。好適な担体としては、カカオバター、および当分野で一般に使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、有効成分を軟化または溶融した担体と混合し、続いて冷却し、型の中で成形することによって好都合に成形することができる。
【００６９】
前述の担体成分以外に、前述の種々の投与経路のための医薬製剤は、必要に応じて、１種類以上の追加の担体成分、たとえば希釈剤、緩衝剤、着香料、バインダー、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（酸化防止剤）など、および意図する受容者の血液と製剤とを等張にする目的で含まれる物質を含むことができることを理解すべきである。
【００７０】
〔制御放出〕
消化管内投与用製剤としては、有効成分が、適切な放出制御マトリックス中で製剤されるか、好適な放出制御被膜でコーティングされる制御放出剤形、たとえば錠剤が挙げられる。
【００７１】
たとえば、好ましい実施形態では、本発明の化合物は制御放出剤形を使用して投与することができる。当分野で公知のあらゆる好適な制御剤形を本発明に使用することができる。制御放出製剤の例としては、限定するものではないが、遅延放出、分散放出、時間コート、持続放出、遅延作用、プログラム放出、持続作用、層状時間作用、および繰り返し作用で制御される剤形が挙げられる。好適な制御放出製剤の詳細は、たとえば、Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ，Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，１９８７（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、Ｃｈｉｅｎ，Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９２（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）、およびＫｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８０（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）、ならびに米国特許第６，１７４，８７３号明細書に見ることができる。
【００７２】
本発明に使用することができる制御放出ドラッグデリバリーシステムとしては、限定するものではないが、フィードバック調節（ｆｅｅｄｂａｃｋ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）ドラッグデリバリーシステム、速度があらかじめ設定された（ｒａｔｅ−ｐｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ）ドラッグデリバリーシステム、および活性化調整（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｍｏｄｕｌａｔｅｄ）ドラッグデリバリーシステムを挙げることができる。
【００７３】
フィードバック調節ドラッグデリバリーシステムでは、デリバリーシステムからの薬物分子の放出は、体内の生化学的物質などのトリガーとなる事象によって活性化することができる。薬物放出速度は、フィードバック調節機構のセンサーによって検出されるトリガー物質の濃度によって制御される。速度があらかじめ設定されたドラッグデリバリーシステムでは、たとえば、デリバリーシステム内部または周囲の遮蔽媒体の内部の、および／または横断する薬物分子の分子拡散を制御することによって、デリバリーシステムからの薬物分子の放出が、特定の速度プロファイルで「あらかじめ設定される」。活性化調整ドラッグデリバリーシステムでは、デリバリーシステムからの薬物分子の放出は、ある物理的、化学的、または生化学的過程によって活性化される、および／または外部から供給されるエネルギーによって促進される。
【００７４】
好ましくは経口投与用である多数の制御放出製剤が開発されている。このようなものとしては、限定するものではないが、浸透圧で制御される消化管デリバリーシステム；流体力学的圧力で制御される消化管デリバリーシステム；微孔質膜の透過で制御される消化管送達装置を含む膜透過で制御される消化管デリバリーシステム；胃液抵抗性の腸を標的として制御放出する消化管の送達装置；ゲル拡散で制御される消化管デリバリーシステム；ならびに陽イオン性および陰イオン性の薬物を含むイオン交換で制御される消化管デリバリーシステムが挙げられる。
【００７５】
腸溶コーティング（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、ポリ酢酸ビニルフタレート、および酢酸フタル酸セルロース）を使用して、本発明による化合物の固体または液体剤形をコーティングすることができる。腸溶コーティングによって、化合物は、胃液にさらされても指定の時間は剤形中に物理的に取り込まれたままになりやすいが、腸液中で崩壊して容易に吸収される。
【００７６】
本発明に使用することができる有用な経口制御放出構造の別の種類は、溶融（融合）法、溶媒法、または溶融溶媒法によって調製される、固相状態の不活性担体またはマトリックス中の１種類以上の有効成分の固体分散体である。
【００７７】
別の制御放出剤形は、イオン交換樹脂と本発明による化合物との間の錯体である。
【００７８】
本発明の実施に使用することができる他の制御放出技術は非常に多様である。そのようなものとしては、ＳＯＤＡＳ（回転楕円体経口薬物吸収システム（Ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ））、ＩＰＤＡＳ（腸内保護薬物吸収システム（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ））、ＰＲＯＤＡＳ（プログラム可能な経口薬物吸収システム（Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ））、およびＤＵＲＥＤＡＳ（二重放出薬物吸収システム（Ｄｕａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ））が挙げられ、アイルランドのダブリンのエラン・ファーマスーティカル・テクノロジーズ（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）より入手可能である。
【００７９】
ＳＯＤＡＳは、制御放出ビーズを利用する多成分粒子剤形である。ＩＮＤＡＳは、溶解性の低い薬物の溶解性を増加させるように設計されている一群の薬物送達技術である。ＩＰＤＡＳは、高密度制御放出ビーズと中間の放出粒子との組み合わせを使用する多成分粒子錠剤である。ＰＲＯＤＡＳは、中間放出および制御放出の小型錠剤の組み合わせを利用する一群の多成分粒子製剤である。ＤＵＲＥＤＡＳは、１つの剤形の内部で２つの放出速度が得られる二重層錠剤である。
【００８０】
ＩＰＤＡＳは、潜在的な刺激性および潰瘍誘発性の薬物に対する消化管の許容性の向上のために使用される多成分粒子錠剤技術である。個々のビーズの制御放出特性によって、高濃度の薬物の局所的放出および全身的吸収の両方を回避することができる。腸管の異なる部位でそれぞれの薬物を放出する少なくとも２種類のビーズの組み合わせを使用することによって、ある時間間隔をあけて異なる用量で放出することが可能となる。
【００８１】
ＩＰＤＡＳは、多数の高密度制御放出ビーズで構成される。各ビーズは、本発明による化合物が埋め込まれたマイクロマトリックスを最初に製造するステップと、続いてこのマイクロマトリックスにポリマー溶液をコーティングして、ｉｎ  ｖｉｖｏで速度が限定される半透膜を形成するステップとを含む２ステップ方法で製造することができる。活性の迅速な立ち上がりが必要であれば、中間放出顆粒を錠剤に混入することができる。第２の種類の顆粒は、より遅く放出され、引き続いて用量の送達が行われるようにこれを混入することができる。
【００８２】
ＭＯＤＡＳは、ｉｎ  ｖｉｖｏで形成された半透膜による速度限定された拡散過程によって薬物放出を操作する非崩壊性錠剤である。この拡散過程がに薬物の胃腸液への供給速度を実質的に決定し、これにより体内への取り込みが制御される。賦形剤の使用が最小限であるため、ＭＯＤＡＳを小さい投与量の剤形に容易に適合させることができる。ＭＯＤＡＳは、薬物の個々の送達条件に適合するように内部コアと外部半透膜の両方を変化させることができるという点で、非常に自由度の高い剤形である。特に、賦形剤を内部コアに添加すると、錠剤内部の微小環境の形成を促進することができ、より予測しやすい放出速度および吸収速度が得られる。中間放出外部コーティングを加えることによって、異なる用量の薬物を放出できる製品の開発が可能になる。
【００８３】
ＰＲＯＤＡＳは、制御放出製剤の製造に使用することができる多成分粒子ドラッグデリバリーシステムである。この場合、種々のポリマーの組み合わせを顆粒内部に混入することで、個々の小型錠剤のそれぞれからの薬物放出速度を遅延させることができる。これらの小型錠剤を続いて、制御放出ポリマー溶液でコーティングすることによって、さらに遅延した放出特性を得ることができる。ＰＲＯＤＡＳ技術の価値の１つは、それぞれ異なる放出速度を有する小型錠剤の組み合わせを１つの剤形に組み込むことによる、製剤の固有の自由度にある。規定された特定の時間の間、別々の用量の制御された吸収が可能となりうることに加えて、これによって、腸管全体の特定の吸収部位を目標とする薬物の送達も可能となりうる。異なる有効成分で製剤した小型錠剤を使用した複合製品も可能となりうる。
【００８４】
ＤＵＲＥＤＡＳは、本発明の実施に使用することができる二重層錠剤化技術である。ＤＵＲＥＤＡＳは、２つの異なる放出速度を得るため、すなわち１つの剤形から薬物を二重に放出するために開発された。二重層という用語は、錠剤化工程中に２つの別々の圧縮が行われることを意味する。好ましい実施形態では、中間放出顆粒が最初に圧縮され、続いて制御放出要素が加えられ、次にこの最初の錠剤の上で圧縮する。これによって、最終剤形に見られる特徴的な二重層が得られる。
【００８５】
制御放出特性は、親水性ポリマーの組み合わせによって得ることができる。したがって、この錠剤の１つの層は、中間放出顆粒として製剤することができる。これに対し、錠剤の第２の層は、好ましくは親水性のポリマーの使用によって、薬物を制御して放出することができる。この制御放出は、親水性ポリマーマトリックスを介する拡散および侵食の組み合わせによって得ることができる。
【００８６】
ＤＵＲＥＤＡＳ技術のさらなる発展が、制御放出複合剤形の製造である。この場合、本発明による２種類の異なる化合物を二重層錠剤中に混入して、複合的な治療効果が最大となるように各層からの薬物の放出を制御することができる。
【００８７】
〔投薬計画〕
典型的には、医師が、個々の被験者に最も適した実際の投与量を決定する。あらゆる特定の患者の個々の用量、および投与の頻度は変動することがあり、がんの性質、考慮している療法、疾患の重篤度、悪性腫瘍の程度、悪性腫瘍の拡大の程度、腫瘍の容量、全身的な健康状態、体重、年齢、性別、患者の（遺伝的）人種的背景、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、全身的な健康、性別、食事、投与の形態および時間、排泄速度、複合薬、および個々の進行している療法などの種々の要因に依存する。
【００８８】
前述したように、本発明の方法によると、前述の式Ｉの化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、化合物が作用点に２つ以上の用量で送達される形態で投与される。これは、ある時間間隔をあけてその化合物の２つ以上の剤形を連続投与することによって、または異なる時間に２つ以上の用量を放出する制御放出製剤の投与によってのいずれかによって実現可能である。
【００８９】
本発明による抗がん剤として有効となるために必要な、前述の定義の式（Ｉ）の化合物、たとえばＤＭＸＡＡまたはその薬学的に許容される塩またはエステルの２つ以上の容量のそれぞれの量は、当然ながら変動し、最終的には医師によって決定される。
【００９０】
好ましくは、各用量の大きさは、時間間隔および血漿中の化合物の半減期を考慮して決定される。たとえば、一実施形態において、毒性が生じる化合物、たとえばＤＭＸＡＡの血漿濃度がたとえばｘマイクロモルである場合、第１の消化管用量によって血漿濃度がｘ未満となるべきである。ある時間間隔の後、第２の用量および任意選択によりさらなる用量が使用される場合、前記第２の用量（およびさらなる用量）は、最大血漿濃度がほぼ元の大きさに（たとえば、第１の用量で得られる大きさの７５％を超える、８５％を超える、または９０％を超える）に戻るのに十分であるが、なおｘ未満の大きさである。たとえば、時間間隔がほぼ半減期に対応する特に好ましい実施形態では、第２の用量を、第１の（元の）用量の約半分の大きさにすることができる。これによって最大血漿濃度から元の値に戻るが、なおｘ未満となる。ほぼ半減期のさらなる時間間隔の後、元の容量の半分の第３の用量を与えることができる。
【００９１】
実施例で説明するように、このような投薬計画は、腫瘍の治療における消化管内投与、たとえば経口投与に特に有効であり、重大な毒性および副作用を回避できることが分かった。この結果は特に驚くべきことであり、その理由は、ＤＭＸＡＡなどの薬物の経口使用に伴う毒性は、大部分の他の薬物と同様に濃度−時間曲線（ＡＵＣ）の下の面積と関係すると推測され、したがってこのような投薬計画と関連する副作用は重大なものとなり、この方法が許容できないと推測されるためである。しかし、驚くべきことに、本明細書に示されるように、本発明の投薬計画を使用した治療は、許容されない副作用を引き起こすことなる有効となる。何らかの１つの説明に限定しようとするものではないが、本明細書に示される結果から、ＤＭＸＡＡなどの化合物に伴う毒性は、その最大濃度と関係し、推測されるようなＡＵＣではないことを示していると考えられる。ｉ．ｐ．投与の有効性は反復投与によって改善されないので、この効果も驚くべきことである。
【００９２】
前記第１の用量は、前記さらなる用量の１つまたはすべてと等しい、それより大きい、またはそれ未満の大きさを有することができる。各単位用量は、他のさらなる用量と同じ量である場合もあるし、異なる量である場合もある。好ましい一実施形態では、第１の用量は、後の用量よりも多く、たとえば後の１つ以上の用量の大きさの１．５倍を超える、たとえば、約２倍、２．５倍、３倍、５倍、７倍、または１０倍を超える。特に好ましい一実施形態では、第１の用量は、後のそれぞれの用量の約２倍の大きさである。特に好ましい一実施形態では、前記第１の用量は、単一経口用量で投与される場合の最大耐量の５０％を超え、より好ましくは６０％を超え、より好ましくは７０％を超え、より好ましくは８０％を超え、より好ましくは９０％を超え、より好ましくは９５％を超え、より好ましくは９８％を超える。
【００９３】
一般に、がんの治療のためヒトに経口投与する場合のＤＭＸＡＡの好適な第１の用量は、５０〜１００００ｍｇ／ｍ2のＤＭＸＡＡ、好ましくは、６００〜１００００ｍｇ／ｍ2、たとえば６００〜７５００ｍｇ／ｍ2のＤＭＸＡＡ、たとえば６００〜６５００ｍｇ／ｍ2のＤＭＸＡＡ、好適には１２００〜６５００ｍｇ／ｍ2のＤＭＸＡＡ、特に２０００〜６０００ｍｇ／ｍ2のＤＭＸＡＡ、さらに特に３０００〜５５００ｍｇ／ｍ2のＤＭＸＡＡ、さらに特に４０００〜５５００ｍｇ／ｍ2の範囲のＤＭＸＡＡである。特に好ましい用量は、４０００〜５４００ｍｇ／ｍ2の範囲のＤＭＸＡＡである。さらに特に好ましい用量は４５００〜５３００ｍｇ／ｍ2の範囲のＤＭＸＡＡである。たとえば、好ましい一実施形態では、投与される第１の経口用量は、５２５０〜５４５０ｍｇ／ｍ2のＤＭＸＡＡの範囲であり、１つ、好ましくは２つの引き続く用量のそれぞれは２６００〜２７２５ｍｇ／ｍ2のＤＭＸＡＡの範囲である。特に好ましい一実施形態では、投与される第１の経口用量は、経口最大耐量（ＭＴＤ）のＤＭＸＡＡであり、これは約５３００ｍｇ／ｍ2である。他の好適な用量は、より低い範囲であり、たとえば、５０〜６００ｍｇ／ｍ2の範囲である。
【００９４】
用量の間の時間間隔（連続投与される別々の剤形の間の時間間隔の場合もあるし、制御放出製剤からの別々の用量の放出の間の時間間隔の場合もある）は一般に１時間を超え、好ましくは２時間を超え、より好ましくは３時間を超える。好ましい一実施形態では、前記用量は、２４時間未満、たとえば、４時間、６時間、または８時間の時間間隔があけられる。本発明は、以上に本明細書で説明してきた好適で好ましい群のすべての組み合わせを対象としているものと理解されたい。
【００９５】
添付の図面を参照しながら、これより単に例示の目的で本発明を説明する。
【実施例】
【００９６】
〔実験１および２〕
〈材料及び方法〉
施設の倫理指針に従って、オークランド大学のアニマル・リソース・ユニット（Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｕｎｉｔ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｕｃｋｌａｎｄ）からのＣ５７Ｂ１／６マウスを飼育し、一定温度および湿度条件下で収容し、滅菌床敷きおよび食餌を与えた。すべてのマウスは８〜１２週齢の間であった。
【００９７】
《薬物及び薬物投与》
ＤＭＸＡＡをナトリウム塩として合成した（Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９０）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ８２：５２８−５２９）。ＤＭＸＡＡナトリウム塩は、滅菌水に溶解し、強制飼養によって経口投与した。
【００９８】
《腫瘍増殖》
Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍断片（約１ｍｍ3）を、麻酔下（ペントバルビタールナトリウム、８１ｍｇ／ｋｇ）のマウスの左脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）移植した。この実験は、腫瘍が直径約３〜４ｍｍ（質量約２０ｍｇ）の時に開始した。腫瘍を有するマウスを、前述の投与計画に従って薬物で処理し、その後、週３回、キャリパーを使用して腫瘍を測定した。腫瘍体積は、０．５２ａ2ｂとして計算し、式中、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の短軸および長軸である。グラフ表示のため、治癒した腫瘍を０体積として各時点における相加平均を計算した。
【００９９】
〈データ分析〉
《実験Ｉ》
５匹のマウスの２つの群に腫瘍を移植した。処理群は、示される計画に従ってＤＭＸＡＡを受け取り、対照群はＤＭＸＡＡを受け取らなかった。各群で個々のマウスはマークせず、そのため、表１に示される集計表データの任意の１つの行は、特定の群の任意の個々のマウスによるものであってよい。したがって、この集計表は、どのデータ点をどのマウスに由来しているかは示しておらず、したがって、任意の１つの腫瘍が初期の大きさに対してどの程度増殖したかは示していない。
【０１００】
相対的大きさ１から始まる平均腫瘍増殖をプロットできるようにするため、データを規格化した（図１参照）。これは以下のようにして行った：
・第１日のすべての腫瘍の大きさ（ａ1，ａ2．．．ａn）を合計した＝ｘ（たとえば未処理のマウスでは７８．０となる）
・ｘをマウスの匹数（ｎ）で割った（たとえば、未処理のマウス７８．０／５＝１５．６）＝ｙ
・個々のデータ点のそれぞれ（ａ1，ａ2．．．ａn）を、実験のそれぞれの日のｙで割る（たとえば、第１日の対照群の第１のマウス５．７／１５．６＝０．３６５、第２日２３．６／１５．６＝１．５１など）
したがって、第１日の全体の腫瘍の大きさが５であり、平均は１であり、企画したデータの引き続くそれぞれの平均は、１に対する平均の増殖を表している。
【０１０１】
【表１】
2006508091.tif 000008
【０１０２】
【表２】
2006508091.tif 000009
【０１０３】
《実験ＩＩ》
この実施例は、４群のマウスを使用して実施した。群１（対照、ｎ＝５）は処理せず。群２（ｎ＝５）は、２つの１５ｍｇ／ｋｇ用量のＤＭＸＡＡを与えた。群３（ｎ＝５）は、１回の３０ｍｇ／ｋｇ用量のＤＭＸＡＡを与えた。群４（ｎ＝６）は、３０＋１５＋１５ｍｇ／ｋｇの濃度で３つの用量のＤＭＸＡＡを与えた。この実験において、実験開始時の腫瘍はすべて１４ｍｍ3であった。初期の大きさに対する大きさを得るために１４で割ることによってデータを規格化した。
【表３】
2006508091.tif 000010
【０１０４】
【表４】
2006508091.tif 000011
【０１０５】
〈結果〉
《実験Ｉ》
２つの投薬計画を使用して腫瘍増殖遅延実験を行った：未処理対照（ｎ＝５）および３つの用量でＤＭＸＡＡ（ｎ＝５）経口投与。第１の用量（３０ｍｇ／ｋｇ）をｔ＝０時間で投与した後、それぞれ１５ｍｇ／ｋｇの２つのより少ない用量をｔ＝４時間およびｔ＝８時間でそれぞれ投与した。腫瘍の大きさを週３回測定し、前述のように結果を規格化した。結果を表１（未加工データ）、表２（規格化データ）、および図１実験Ｉ（グラフトしてプロットした）に示す。
【０１０６】
図１の実験Ｉに示されるように、対照群では、実験期間全体で腫瘍が増殖し続けた。対照的に、処理群では、平均の腫瘍の大きさは、実験の最初の１７日の間ずっと減少し、４／５のマウスは２４日以内に完治した。１匹のマウスでは、初期の腫瘍の縮小後、処理から約１７日で腫瘍の大きさが増加し始めた。
【０１０７】
《実験ＩＩ》
この実施例では、４つの投薬計画を使用して腫瘍増殖遅延実験を行った：未処理対照（群１、ｎ＝５）；４時間間隔をあけた２つの１５ｍｇ／ｋｇの用量のＤＭＸＡＡ（群２、ｎ＝５）；１つの３０ｍｇ／ｋｇ用量のＤＭＸＡＡ（群３、ｎ＝５）；３０＋１５＋１５ｍｇ／ｋｇの濃度の３つの用量のＤＭＸＡＡをそれぞれｔ＝０時間、４時間、および８時間で投与（群４、ｎ＝６）。３０ｍｇ／ｋｇの用量は単一最大耐量である：Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２  Ｊａｎ；４９（１）：２０−６）。腫瘍の大きさを週３回測定し、前述のように結果を規格化した。結果を表３（未加工データ）、表４（規格化データ）、および図１実験ＩＩ（グラフトしてプロットした）に示す。
【０１０８】
図１の実験ＩＩに示されるように、対照群、単一用量群、３０ｍｇ／ｋｇ用量群、および２×１５ｍｇ／ｋｇ用量群では、実験期間全体で腫瘍が増殖し続けた。対照的に、３０＋１５＋１５ｍｇ／ｋｇ処理群では、平均の腫瘍の大きさは、実験の最初の１７日の間ずっと減少し、６／６のマウスは１７日以内に完治した。
【０１０９】
したがって、他の治療計画、特に最大耐量（ＭＴＤ）における単一用量とは対照的に、驚くべきことに複数用量の投薬計画では非常に顕著な抗腫瘍効果が得られ、濃度曲線下の面積から推測される重大な副作用は見られなかった。
【０１１０】
〈実験３〉
《方法》
ヌードマウスに、５×１０6のＨＴ２９ヒト結腸がん細胞を皮下移植した。腫瘍が直径６〜８ｍｍに到達してから、５匹の群にマウスを無作為に抽出し、薬物を与えない（未処理対照群）、ＤＭＸＡＡ（ナトリウム塩）を２８ｍｇ／ｋｇの単一経口用量で与える、またはＤＭＸＡＡ（ナトリウム塩）を２８ｍｇ／ｋｇの経口用量の後、１５ｍｇ／ｋｇの２つのさらなる用量を初期用量の４時間後および８時間後に与える、のいずれかとした。２〜３日ごとにキャリパーで腫瘍を測定し、体積を計算した。処理開始に対する比較腫瘍増殖曲線をプロットする（相対的腫瘍体積）。
【０１１１】
《結論》
ＤＭＸＡＡは、ヒト結腸がん異種移植片に対する経口経路による抗腫瘍活性を誘導する。最大活性は、初期のほぼ最大「負荷」耐量の後、初期用量の５０％の２つの「維持」用量が続く計画によって実現された。
【０１１２】
以上の本明細書に記載されるすべての刊行物の記載内容を、参照することによって本明細書に組み込む。記載の本発明の方法、使用、および組成物の種々の修正および変形は、本発明の範囲および意図から逸脱せずに、当業者には明らかとなるであろう。本発明を特定の好ましい実施形態と関連させて説明してきたが、請求される本発明がこのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、本発明を実施するために記載される形式の種々の修正は、化学または関連分野の当業者には明らかであり、請求項の範囲内となることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】実験Ｉは、未処理（円）、または以下のＤＭＸＡＡ（４時間間隔で経口で３０＋１５＋１５ｍｇ／ｋｇ、三角形）での処理によるＣｏｌｏｎ３８腫瘍の相対的腫瘍体積、１群当たりマウス５匹の平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）を示している。実験ＩＩは、未処理（円）、または以下のＤＭＸＡＡ（４時間間隔で経口で３０＋１５＋１５ｍｇ／ｋｇ、三角形）、ＤＭＸＡＡ（３０ｍｇ／ｋｇの単一経口用量、菱形）、ＤＭＸＡＡ（４時間間隔で１５＋１５ｍｇ／ｋｇ、三角形）での処理によるＣｏｌｏｎ３８腫瘍の相対的腫瘍体積、１群当たりマウス５匹の平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）を示している。
【図２】ヒト結腸がん異種移植片（ＨＴ２９）を有するヌードマウスの経口投与による活性を示している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2006508091.tif 000020
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