(57)【要約】本発明は、アルコキシ不純物を実質的に含有しない、パロキセチン合成に有用な中間体の製造方法、並びに、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチン及び製薬上許容可能なその塩の製造方法に関する。アルコキシ不純物をエーテル開裂剤と反応させることにより、対応フェノールを発生させ、この対応フェノールを分離し、アルコキシ不純物を実質的に含有しない所期生成物を産出する。アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチン中間体、例えばＰＭＡ、パロキセチン及び製薬上許容可能なその塩もまた、本発明の部分を形成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2006512278.tif 000015
の化合物を、該式４化合物と下記式７：
【化２】
2006512278.tif 000016
の化合物との混合物から分離する方法であって、
適当な溶剤中で、該混合物中の該式７化合物を下記式：
【化３】
2006512278.tif 000017
の化合物に変換し、
そして該式８化合物から該式４化合物を分離する（上記式中、Ｒは適当なアミン保護基であり、そしてＡｌｋはＣ1〜Ｃ7アルキル基である）ことを含むことを特徴とする、分離方法。
【請求項２】
さらに、該式４化合物をパロキセチン塩基に変換することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法によって製造されることを特徴とするパロキセチン塩基。
【請求項４】
さらに、該パロキセチン塩基を塩酸パロキセチンに変換することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法によって製造されることを特徴とする塩酸パロキセチン。
【請求項６】
該式７化合物が、該混合物をエーテル開裂剤と接触させることにより、該式８化合物に変換される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該エーテル開裂剤が、ハロゲン化水素、ルイス酸及びグリニャール試薬から成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該エーテル開裂剤が、ＨＢｒ、ＨＩ、ＬｉＩ、ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＨＢｒ/ＨＯＡｃ、トリメチルシリルヨージド、ＥｔＳ-Ｎａ+、ＭｅＭｇＩ及びＣＦ3ＣＯ2Ｈから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
さらに、抽出によって該式８化合物から該式４化合物を分離することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記分離が：
ａ）  該式４化合物と該式８化合物との混合物を第１有機溶剤と接触させることにより、有機相及び水性相を得る工程と；
ｂ）  該式８化合物を含有する該水性相から、該式４化合物を含有する該有機相を分離する工程と；
ｃ）  該有機相から該式４化合物を結晶化することにより、結晶を得る工程と；
ｄ）  該結晶を第２有機溶剤中でスラリー化する工程と；さらに、
ｅ）  該第２有機溶剤から該結晶を分離する工程と
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法によって製造されることを特徴とする該式４化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法によって製造されることを特徴とする該式４化合物。
【請求項１３】
アルコキシド触媒の存在において、適当な溶剤中で下記式：
【化４】
2006512278.tif 000018
の化合物を下記式：
【化５】
2006512278.tif 000019
の化合物と反応させ（上記式中、Ｒは適当なアミン保護基であり、そしてＲ’、Ｒ”及びＡｌｋは同じ又は異なるＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す）、続いて還元することにより、該混合物が製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＭＡの精製方法であって、ＰＭＡとその対応アルコキシ不純物との混合物をエーテル開裂剤と反応させることにより対応フェノールを得、続いてＰＭＡから該対応フェノールを分離し、これにより対応アルコキシ不純物を実質的に含有しないＰＭＡを得ることを含むことを特徴とする、ＰＭＡの精製方法。
【請求項１５】
さらに、アルコキシ不純物を実質的に含有しないＰＭＡを、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンに変換することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法によって製造されることを特徴とする、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチン塩基。
【請求項１７】
さらに、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチン塩基を、アルコキシ不純物を実質的に含有しない塩酸パロキセチンに変換することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法によって製造されることを特徴とする、アルコキシ不純物を実質的に含有しない塩酸パロキセチン。
【請求項１９】
該エーテル開裂剤が、ハロゲン化水素、ルイス酸及びグリニャール試薬から成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
該エーテル開裂剤が、ＨＢｒ、ＨＩ、ＬｉＩ、ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＨＢｒ/ＨＯＡｃ、トリメチルシリルヨージド、ＥｔＳ-Ｎａ+、ＭｅＭｇＩ及びＣＦ3ＣＯ2Ｈから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
抽出によって該ＰＭＡを該対応フェノールから分離することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記分離が：
ａ）  該ＰＭＡとその対応フェノールとの混合物を第１有機溶剤と接触させることにより、有機相及び水性相を得る工程と；
ｂ）  該対応フェノールを含有する該水性相から、該ＰＭＡを含有する該有機相を分離する工程と；
ｃ）  該有機相からＰＭＡを結晶化することにより、結晶を得る工程と；
ｄ）  該結晶を第２有機溶剤中でスラリー化する工程と；さらに、
ｅ）  該第２有機溶剤から該結晶を分離する工程と
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＭＡ、パロキセチン塩基及び製薬上許容可能なパロキセチン塩から成る群から選択された化合物であって、前記化合物の対応アルコキシ不純物含有率が、ＨＰＬＣによって測定して、約０．５％未満であることを特徴とする、化合物。
【請求項２４】
該製薬上許容可能な塩が、塩酸パロキセチンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
該製薬上許容可能な塩が、塩酸パロキセチンイソプロパノレートである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物の対応アルコキシ不純物含有率が、ＨＰＬＣによって測定して、約０．１％未満である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物の対応アルコキシ不純物含有率が、ＨＰＬＣによって測定して、約０．０５％未満である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
ＰＭＡ、パロキセチン塩基、及び製薬上許容可能なパロキセチン塩から成る群から選択された有効量の化合物を含む製薬組成物であって、該化合物が、ＨＰＬＣによって測定して約０．５％未満の対応アルコキシ不純物と、製薬上許容可能な賦形剤とを含有することを特徴とする、製薬組成物。
【請求項２９】
該製薬上許容可能な塩が、塩酸パロキセチンである、請求項２８に記載の製薬組成物。
【請求項３０】
該製薬上許容可能な塩が、塩酸パロキセチンイソプロパノレートである、請求項２８に記載の製薬組成物。
【請求項３１】
セロトニン再取込みの阻害を必要とする患者に対して行うセロトニン再取込み阻害方法であって、該患者に請求項２３に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする、セロトニン再取込み阻害方法。
【請求項３２】
セロトニン再取込みの阻害を必要とする患者に対して行うセロトニン再取込み阻害方法であって、該患者に請求項２８に記載の製薬組成物を投与することを含むことを特徴とする、セロトニン再取込み阻害方法。
【請求項３３】
アルコキシ不純物を実質的に含有しないことを特徴とする、パロキセチン又は製薬上許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
パロキセチン、つまりtrans(-)-3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルオキシ)メチル]-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジンは、セロトニン(5-ヒドロキシ-トリプトアミン;5-HT)再取込み阻害剤であり、下記式(I)：
【０００２】
【化１】
2006512278.tif 000002
【０００３】
を有している。
【０００４】
特に鬱病、社会的不安障害、強迫障害、パニック障害、全般性不安障害及び心的外傷後ストレス障害を治療するために、パロキセチンが経口投与される。
【背景技術】
【０００５】
米国特許第4,902,801号明細書、同第5,258,517号明細書、及び欧州特許出願公開第223,334号明細書（これらのそれぞれを全体的に本明細書中に引用する）は、下記図式１：
【０００６】
【化２】
2006512278.tif 000003
【０００７】
に示すように、式１の桂皮酸塩を式２のアミドマロン酸アルキルと縮合させて式３のイミドを生成し、次いで、これを引き続き変形させることにより、パロキセチンを製造することを開示している。前記米国特許第4,902,801号明細書、同第5,258,517号明細書及び欧州特許出願公開第223,334号明細書は、桂皮酸塩とアミドマロン酸塩との反応を、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムtert-ブトキシドで触媒することを開示している。
【０００８】
パロキセチン合成に伴う１つの問題は、中間体の脱フッ素化である。例えば米国特許第6,326,496号明細書には、脱フッ素化量を最小化するためのパロキセチン製造方法が開示されている。
【０００９】
脱フッ素化は、米国特許第5,258,517号明細書及び同第4,902,801号明細書に開示されているように、金属アルコキシドの存在において桂皮酸塩とアミドマロン酸アルキルとの縮合が行われる場合に特に問題をはらむ。この反応は下記式６：
【００１０】
【化３】
2006512278.tif 000004
【００１１】
の不所望な不純物を生成するおそれがある。この式６中、フッ素置換基はアルコキシ基によって置換されている。
【００１２】
式４化合物を得るために前記式３化合物が続いて還元されると、式６不純物も同様に還元される。不純物が還元されることにより、式４中間体、すなわち1-メチル-3-ヒドロキシメチル-4-(4'-フルオロフェニル)ピペリジン（「ＰＭＡ」）が、下記式７：
【００１３】
【化４】
2006512278.tif 000005
【００１４】
で汚染され、そして最終パロキセチン生成物が、対応アルコキシ不純物で汚染されることになる。
【００１５】
従って、パロキセチンを生じさせるプロセスの各段において、所期の中間体、又はパロキセチンに対応するアルコキシ不純物が存在するおそれがある。アルコキシ不純物は、従来の技術、例えば再結晶化によっては、パロキセチン又はその中間体から効果的に分離することはできない。アルコキシ不純物の極性及び構造がパロキセチン及びその中間体の極性及び構造と余りにも似ているので、効果的な分離は可能ではないと考えられている。従って、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンを製造することが、当業者の間で必要である。
【発明の開示】
【００１６】
発明の概要
１つの観点において、本発明は、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンの製造方法に関する。アルコキシ基は、アルコキシ不純物をエーテル開裂剤と反応させ、次いで分離することにより、対応アルコキシ不純物を実質的に含有しない所期の中間体又はパロキセチンが得られる。本発明の好ましい実施態様を表す反応図式を下記に示す：
【００１７】
【化５】
2006512278.tif 000006
【００１８】
この実施態様の場合、アルコキシ基が除去される結果、表８の対応フェノールが生じる。好ましくは抽出によって、対応フェノールから所期生成物（ＰＭＡ）を効果的に分離することができ、その結果、対応アルコキシ不純物を実質的に含有しないＰＭＡが生じる。エーテル開裂剤の好ましい一例としてはハロゲン化水素、例えばＨＩ及びＨＢｒが挙げられる。その他のエーテル開裂剤は、例えばＬｉＩ、ＢＢｒ3（ルイス酸）、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＨＢｒ/ＨＯＡｃ、トリメチルシリルヨージド、ＥｔＳ-Ｎａ+、ＭｅＭｇＩ（グリニャール試薬）及びＣＦ3ＣＯ2Ｈを含む。
【００１９】
エーテル開裂反応は、水、有機溶剤又はこれらの混合物中で行うことができる。好適な有機溶剤は例えば芳香族炭化水素（例えばトルエン及びキシレン）である。ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を溶剤として使用することもできる。この場合、エーテル開裂剤は例えばＥｔＳ-Ｎａ+又は酢酸とＨＢrとの組み合わせである。
【００２０】
所期の中間体、例えばＰＭＡ又はパロキセチンを対応フェノール系化合物から分離するための好適な抽出溶剤は、例えばエーテル、ケトン、エステル及び塩素化炭化水素を含む。このような溶剤の具体例は、塩化メチレン、酢酸エチル、tert-ブチルメチルエーテル及びクロロホルムを含む。
【００２１】
プロセスの結果として、アルコキシ不純物を実質的に含有しない式４（ＰＭＡ）中間体が得られる。次いでこの中間体を、やはりアルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチン塩基に変換することができる。こうして製造されたパロキセチン塩基は酸添加塩、好ましくは塩酸パロキセチンに半水和物又は無水物として変換することができる。パロキセチン塩のその他の多形体及び溶媒和物、例えば塩酸パロキセチンイソプロパノレートを製造することもできる。
【００２２】
本発明はさらに、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチン又は製薬上許容可能なその塩、例えば塩酸塩の製薬組成物に関する。また本発明は、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチン又は製薬上許容可能なその塩を投与する方法であって、セロトニン再取込みを遮断するために、また、パロキセチン又は製薬上許容可能なその酸添加塩に関して当業者に知られているようなその他の治療上の指示のために、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチン又は製薬上許容可能なその塩を投与する方法に関する。
【００２３】
発明の詳細な説明
１つの観点において、本発明は、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンの製造方法に関する。理論にとらわれることなしに考えられるのは、対応フェノールを得るためにアルコキシ不純物からアルコキシ基を除去することにより、所期化合物から不純物を効果的に分離することを可能にする程度に、不純物の物理特性が変化することである。分離は、当業者に広く知られた方法、例えばクロマトグラフィ、又は好ましくは溶剤抽出により行うことができる。
【００２４】
アルコキシ不純物レベルに関して本明細書中で使用される「実質的に含有しない」という用語は、所期化合物及びアルコキシ不純物を含む混合物から得られたＨＰＣＬクロマトグラムにおいてアルコキシ不純物を表すピークのエリア百分率に関連する。
【００２５】
本明細書中に使用される「アルコキシ不純物」という用語は、フェニル基の４位置におけるフッ素原子がアルコキシ基と置換されているパロキセチン、又はパロキセチン合成における中間体、例えばＰＭＡを意味する。
【００２６】
本発明の方法の好ましい実施態様を下記反応図式によって示す：
【００２７】
【化６】
2006512278.tif 000007
【００２８】
式７アルコキシ不純物をエーテル開裂剤と反応させると、式８対応フェノール系化合物が形成される。
【００２９】
式７アルコキシ不純物は、式６：
【００３０】
【化７】
2006512278.tif 000008
【００３１】
のアルコキシ不純物で汚染された式３化合物の還元時に生じる。式６化合物も同様に還元される。当業者には明らかなように、アルコキシ基の還元及び除去の一般的な順序は結果に必ずしも影響を与えない。従って、アルコキシ基を式６化合物から除去し、次いで還元することにより、式８対応フェノールを産出することも可能である。
【００３２】
本明細書中に使用する「Ａｌｋ」という用語は、Ｃ1〜Ｃ7線状又は分枝状、置換型又は無置換型、飽和型又は不飽和型アルキル基を意味する。好ましくは、「Ａｌｋ」は完全飽和型アルキル基である。このようなアルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチル基、例えばt-ブチル及びイソブチルを含む。
【００３３】
本明細書中に使用するＲは、好適なアミン保護基であり、このアミン保護基は、金属水素化物による還元に対して不活性で、抵抗性を有しており、そして、いかなる時にもピペリジン環のアミンを保護するのに十分に安定的である。このようなアミン保護基の例は、米国特許第6,326,496号明細書に開示されている。前記明細書の全体を本明細書中に引用する。好ましくは、ＲはＣ1〜Ｃ7低級アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００３４】
本明細書中に使用するＲ”は、米国特許第4,902,801号明細書に開示されたような線状又は分枝状、置換型又は無置換型、飽和型又は不飽和型アルキル基である。好ましくはＲ”は、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基である。完全飽和型Ｃ1〜Ｃ4アルキル基が好ましい。
【００３５】
式Ｉ桂皮酸塩中のＯＲ’は、米国特許第4,902,801号明細書に開示されたような好適な離脱基を意味する。好ましくは、Ｒ’はＣ1〜Ｃ7アルキル基である。完全飽和型Ｃ1〜Ｃ4アルキル基が好ましい。
【００３６】
式３パロキセチン中間体は、当業者によく知られた方法、例えば、トルエン又はテトラヒドロフランのような不活性溶剤中の金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化アルミニウム）を使用する方法によって還元することができる。しかし、ＰＭＡを提供するために式３パロキセチン中間体を還元すると、式６不純物も還元され、その結果ＰＭＡは式７不純物によって汚染されてしまう。ＰＭＡから式７不純物を分離するために、アルコキシ基は不純物から開裂される。本発明によれば、式７不純物はエーテル開裂剤と反応させられる。エーテル開裂技術は当業者に良く知られており、本発明に従ってアルコキシ不純物からアルコキシ基を除去するのに適合させることができる。
【００３７】
１つのエーテル開裂法は、酸性条件においてプロトン化し、求核置換を行うことである。これは、本発明に従ってアルコキシ不純物からアルコキシ基を開裂する好ましい方法である。好ましいプロトン性酸はハロゲン化水素である。好ましいハロゲン化水素は、ヨウ化水素（「ＨＩ」）及び臭化水素（「ＨＢｒ」）である。その他のエーテル開裂剤は、例えばＢＢｒ3（ルイス酸）、ＡｌＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＨＢｒ/ＨＯＡｃ、トリメチルシリルヨージド、ＥｔＳ-Ｎａ+、ＭｅＭｇＩ（グリニャール試薬）及びＣＦ3ＣＯ2Ｈを含む。
【００３８】
ハロゲン化水素は、特にアルコキシ基がエトキシ又はメトキシにおけるように非分枝状であり、そして反応がＳN２メカニズムを介して進行する場合に、好ましいエーテル開裂剤である。このような強力な求核剤は、ヨウ化水素の解離の結果として存在するヨウ化物イオンであってよい。しかし、アルコキシ基が分枝状基、例えばtert-ブチル基である場合には、ＣＦ3ＣＯ2Ｈによって提供されるような、より弱い求核剤で十分である。このような場合には、反応はＳN１メカニズムを介して進行する。
【００３９】
エーテル開裂反応は、水、好適な有機溶剤又はこれらの混合物中で実施することができる。好適な有機溶剤の例は、芳香族炭化水素、例えばトルエン及びキシレンであり、トルエンが好ましい。エーテル開裂剤がＥｔＳ-Ｎａ+であるか、又は酢酸とＨＢｒとの組み合わせである場合には、溶剤としてジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を使用することができる。
【００４０】
エーテル開裂反応は、当業者には広く知られている条件下で実施することができる。このような条件は、特にエーテルが概ね安定的であり且つ開裂に対して抵抗性を有するという事実に照らして、最適な結果を得るように変更することももちろん可能である。例えばハロゲン化水素を使用する場合、高い温度と相俟って高濃度のＨＢｒ及び/又はＨＩを使用することにより、このプロセスを促進することができる。使用されるハロゲン化水素の濃度は、好ましくは約１〜約２０当量、より好ましくは１０当量である。混合物は約３０℃〜およそ還流温度に加熱される。この場合、還流温度が好ましい。
【００４１】
例えば高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて種々の時点で反応混合物の試料を試験することによって、反応の完成をモニターすることができる。反応完成時には、反応混合物のｐＨを塩基で調節することができる。反応混合物のＨＰＬＣクロマトグラムにおいてアルコキシ不純物を表すピークのエリア百分率が約０．５％未満であるときに、反応は実質的に完成していると見極められる。反応混合物のｐＨを増大させることにより、好適な溶剤による抽出時に水性相中の対応フェノールの溶解度を増大させることが特に有利である。アルカリ又はアルカリ土類金属酸化物のような当業者に知られた塩基が、この目的には有用である。このような塩基の例は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。好ましくは反応混合物のｐＨは、約９〜約１２、より好ましくは約１０〜約１２に調節され、これにより対応フェノール系化合物、すなわちエーテル開裂生成物から、所期の中間体又はパロキセチン塩基を続いて分離することが容易になる。
【００４２】
式７のエーテルを開裂することにより、式８対応フェノールが生じる。次いでこの対応フェノールを所期の式４中間体、すなわちＰＭＡから抽出によって分離することができる。
【００４３】
抽出のために使用される有機溶剤は、反応媒質からＰＭＡを選択的に抽出するのに対して、式７フェノール系化合物に対する溶解度が最小であるような溶剤であるのが好ましい。このような溶剤の一般例は、エーテル、ケトン、エステル及び塩素化炭化水素を含む。このような溶剤の具体例は、塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム及びtert-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む。塩化メチレンが好ましい。
【００４４】
抽出後、エーテル開裂反応から生成された対応フェノールを含有する水性相は廃棄され、これに対して、アルコキシ不純物を実質的に含有しないＰＭＡを含有する有機相は保持されて、さらに精製され、且つ/又は、パロキセチン又は製薬上許容可能なパロキセチン塩に変換される。有機相は好ましくは濃縮され、そして任意には乾燥剤、例えば硫酸ナトリウムで乾燥される。有機相は、乾燥剤の使用の有無に関わらず、例えば周囲圧又は減圧下で濃縮することができる。乾燥剤が使用される場合、濃縮された有機相は続いて濾過され、これにより乾燥剤が除去される。濃縮された油性有機相は続いて、ＰＭＡの結晶化を誘導するために種子付けすることができる。
【００４５】
結晶をさらに精製するために、結晶は有機溶剤中でスラリー化し、続いて例えば濾過により分離することができる。好適な溶剤はＣ5〜Ｃ12飽和型炭化水素及び芳香族炭化水素を含む。溶剤の具体例はヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、キシレン、トルエン及びベンゼンを含む。
【００４６】
次いで結晶は溶剤から分離される。結晶を分離するには、当業者に知られた技術、例えば濾過を用いることができる。分離後、結晶は乾燥される。乾燥を促進するために、温度を上昇させるか、或いは圧力を低減することができる。コンベンショナルな方法、例えば約４０℃〜約６０℃、好ましくは約５０℃の温度で炉乾燥を行うことにより、乾燥することができる。このプロセスの結果として、アルコキシ不純物を実質的に含有しない、僅かに黄味を帯びたＰＭＡ粉末が得られる。アルコキシ不純物を実質的に含有しないＰＭＡは、本発明による重要な生成物である。それというのもこのＰＭＡは、アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンを合成する上で有用な中間体であるからである。
【００４７】
「アルコキシ不純物を実質的に含有しない」とは、本発明により製造されたＰＭＡ、パロキセチン塩、又は製薬上許容可能なパロキセチン塩、例えば（種々の多形又は溶媒和形のうちの任意の形の）パロキセチンＨＣｌを含む所期化合物のうちの任意の化合物が、ＨＰＬＣ及びＮＭＲによって特徴付けして、約０．５％未満、より好ましくは約０．１％未満、及びより好ましくは約０．０５％未満の対応アルコキシ不純物を含有することを意味する。これと比較して、商業的に入手可能なＰＭＡは、約３％の式７対応アルコキシ不純物レベルを含有する。本明細書中の百分率は、所期化合物及びアルコキシ不純物を含む混合物から得られたＨＰＬＣクロマトグラムにおいて、アルコキシ不純物を表すピークのエリア百分率を意味する。
【００４８】
エーテル開裂反応が非水性媒質中で行われる場合には、アルコキシ不純物を実質的に含有しない所期中間体を抽出するために、極性がより小さな溶剤が使用される。当業者には容易に明らかなように、最適な抽出溶剤は、所期パロキセチン中間体に対する親和性が高く、しかも、エーテル開裂反応から得られた対応フェノールに対する親和性がほとんど又は全くない溶剤である。
【００４９】
当業者には容易に明らかなように、エーテル開裂後、溶剤抽出以外の分離技術を用いて、所期パロキセチン中間体、例えばＰＭＡから対応フェノールを分離することができる。例えばＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィ又はガスクロマトグラフィを使用することにより、パロキセチン中間体から対応フェノールを分離することができる。固定層は極性がより大きなフェノール化合物に対してより高い親和性を有することができるのに対し、移動相は、極性がより小さなパロキセチン中間体に対してより高い親和性を有することができる。その結果、化合物は効果的に分離される。分離後、結果として得られた材料を上述のようにスラリー化し、そして分離することができる。
【００５０】
その結果得られた生成物、すなわち対応アルコキシ中間体を実質的に含有しないＰＭＡは、例えば米国特許第4,902,801号明細書、同第5,258,517号明細書及び欧州特許第223,334号明細書に開示されているような当業者に広く知られた形式で、パロキセチンに変換することができる。１実施態様の場合、米国特許第5,258,517号明細書及び同第4,585,777号明細書に開示されているような当業者によく知られた方法によって、ＰＭＡのヒドロキシル基は先ずハロアルキル基又はスルホン酸エステル基に変換される。上記明細書のそれぞれを全体的に本明細書中に引用する。例えば、三臭化リン（ＰＢｒ3）、三塩化リン（ＰＣｌ3）及び塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）を使用することにより、アルコールをハロゲン化アルキルに変換することができる。別の実施態様の場合、中間体をスルホン酸エステルに変換するために、スルホニル化合物を使用することができる。このようなスルホニル化合物の具体例は塩化スルホニル、例えば塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル（塩化トシル）、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）及び塩化ベンゼンスルホニル（塩化ベシル）を含む。溶剤としてピリジンを使用することにより、形成されるいかなる塩酸をも中和することができる。次いで、結果として生じたハロゲン化アルキル又はスルホニルエステルをパロキセチンに変換することができる。
【００５１】
例えば、好適な塩基溶剤、例えばナトリウムのメタノール系溶液中で、下記式：
【００５２】
【化８】
2006512278.tif 000009
【００５３】
の4-(4-フルオロフェニル)-3-クロロメチル-N-メチル-ピペリジン（ＣＩＰＭＡ）のようなハロゲン化アルキルを、下記式：
【００５４】
【化９】
2006512278.tif 000010
【００５５】
の3,4-メチレンジオキシフェノール（「セサモール」）と反応させることにより、N-メチルパロキセチンを得、続いてアルカリ加水分解を行う。このプロセスは、例えば米国特許第4,007,196号明細書及び同第4,585,777号明細書に開示されている。上記明細書のそれぞれを全体的に本明細書中に引用する。
【００５６】
エーテル開裂反応は好ましくは、ＣＩＰＭＡをセサモールと反応させる前に実施される。この順序が好ましいのは、N-メチルパロキセチン及びパロキセチン塩基がそれぞれメチレンジオキシ（アセタール）基を有しており、このメチレンジオキシ（アセタール）基は、アルコキシ不純物からアルコキシ基を除去するために利用されるエーテル開裂反応中に開裂されやすいからである。
【００５７】
アルコキシ不純物を実質的に含有しない、本発明により製造されたパロキセチン塩基は、酸添加塩、好ましくは製薬上許容可能な酸添加塩、例えば塩酸塩に変換することができる。パロキセチン又は任意のその酸添加塩は、周知の多形、例えば溶媒和物、半水和物及び無水物のうちの任意の形で形成することができる。好ましい製薬上許容可能な酸添加塩はパロキセチンＨＣｌである。このパロキセチンＨＣｌは、当業者に知られた種々の多形のうちの任意の形で形成することができる。パロキセチンＨＣｌの現在好ましい多形/疑似多形の中には、米国特許第4,721,723号明細書の結晶性塩酸パロキセチン半水和物、及び、塩酸パロキセチン無水物形及び溶媒和物形のうちの任意の形、特に、米国特許第6,080,759号明細書のイソプロパノレートが含まれる。本明細書に使用する「無水物」という用語は、結合溶剤を実質的に含有しない結晶構造を意味する。「結合溶剤を実質的に含有しない」とは、結合溶剤、例えばイソプロパノールの含有率が約５重量％未満、好ましくは約２重量％未満であることを意味する。「結合溶剤」という用語は、結晶性構造部分ではない溶剤、すなわち結晶性構造と化学量論的には関連しない残留溶剤を意味するものではない。
【００５８】
例えば、パロキセチン塩基の溶液又はスラリーを水性ＨＣｌ又は気体状ＨＣｌと接触させ、続いて適切な溶剤中で結晶化して所期の多形を得ることにより、溶液中のパロキセチン塩基をパロキセチンＨＣｌに変換することができる。所期多形が半水和物である場合、パロキセチン塩基溶液を水性ＨＣｌと接触させ、続いて米国特許第4,721,723号明細書に概ね開示されているように結晶化することが好ましい。所期の多形が無水パロキセチンＨＣｌ又はパロキセチンＨＣｌイソプロパノレートである場合、パロキセチン塩基の溶剤溶液は好ましくは、乾燥塩化水素ガスと接触させられるか、或いは、塩化水素ガスが溶解された、水を実質的に含有しない溶剤と接触させられる。米国特許第6,080,759号明細書には、パロキセチンＨＣｌの無水形の製造方法が開示されている。無水物を形成するのに使用される溶剤は、水を実質的に含有しない。すなわち、結晶化時点で存在する水は、パロキセチンＨＣｌの水和形、例えば半水和物への変換を生じさせるには不十分である。コンベンショナルな乾燥剤、例えば分子篩で溶剤を乾燥させることにより、水を実質的に含有しない溶剤を得ることができる。無水溶剤を商業的に購入することもできる。
【００５９】
米国特許第4,721,723号明細書に概ね開示されているように、例えばパロキセチン塩基のトルエン系溶液からは、パロキセチン塩基溶液を水性ＨＣｌと接触させ、続いて適切な溶剤中で結晶化することにより、未精製塩酸パロキセチン半水和物を形成することができる。
【００６０】
次いで、好適な溶剤中で未精製塩酸パロキセチン半水和物を再結晶化することによって、結晶性塩酸パロキセチン半水和物を製造することができる。好適な溶剤は、例えば低級アルカノール、例えばメタノール及びエタノール、ケトン、例えばアセトン、エステル、例えば酢酸エチル、及び前記のいずれかの混合物、例えばメタノール/アセトンを含む。
【００６１】
米国特許第6,080,759号明細書に概ね開示された方法によって、塩酸パロキセチンの無水形を形成することができる。無水形は好ましくは、前述のように結合溶剤を実質的に含有しない。無水塩酸パロキセチンは例えば、乾燥Ｎ2環境内でパロキセチン塩基の有機溶剤溶液、例えばイソプロパノール溶液を乾燥塩化水素ガスと接触させることにより製造することができる。或いは、パロキセチン塩基の有機溶剤溶液を、乾燥塩化水素ガスが溶解された、水を実質的に含有しない溶剤と接触させることもできる。反応混合物は、塩酸パロキセチンの完全な溶解を保証するために加熱される。結晶化プロセスを改善するために、パロキセチンＨＣｌ無水物の種結晶を添加することができる。
【００６２】
米国特許第6,080,759号明細書に開示されているように、水と一緒に共沸混合物を形成する、水を実質的に含有しない適切な溶剤中にパロキセチンＨＣｌ半水和物を溶解することにより、結合溶剤を実質的に含有しないパロキセチンＨＣｌの無水形を、パロキセチンＨＣｌ半水和物から製造することもできる。好適には、蒸留により溶剤が除去され、水全てが除去されるまで新鮮な溶剤が添加される。
【００６３】
有機溶剤中、又は塩酸パロキセチンと溶媒和物を形成する溶剤の混合物中で塩酸パロキセチンを結晶化し、そして、置換剤を使用して塩酸パロキセチン溶媒和物から溶媒和溶剤を排除することにより、結合溶剤を実質的に含有しない無水形を形成することもできる。好ましくは、置換剤として気体状又は液体状の水を使用することができる。重要なのは、溶剤を排除するのには十分ではあるが、しかし、塩酸塩半水和物への変換を引き起こすには不十分な時間にわたって、塩酸パロキセチン溶媒和物が十分な水と接触させられることである。
【００６４】
パロキセチンＨＣｌは、米国特許第6,080,759号明細書（全体を本明細書中に引用する）に開示されているように、種々の溶媒和物形で製造することもできる。好ましい溶媒和物形の中には、例えば米国特許第6,080,759号明細書の例１〜３に開示された塩酸パロキセチンイソプロパノレートがある。例えばトルエンとイソプロパノールとの混合物中のパロキセチンＨＣｌ半水和物から水を排除し、続いて結晶化することにより、パロキセチンＨＣｌイソプロパノレートを形成することもできる。パロキセチン塩基の乾燥イソプロパノール溶液を乾燥塩化水素ガスと接触させ、続いて結晶化することにより、パロキセチンＨＣｌイソプロパノレートを形成することもできる。米国特許第6,080,759号明細書に開示されているのと同様な方法により、イソプロパノレート以外の溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物の中には、溶剤、例えば（イソプロパノール以外の）アルコール（例えば1-プロパノール及びエタノール）；有機酸、例えば酢酸；有機塩基、例えばピリジン；ニトリル、例えばアセトニトリル；ケトン、例えばアセトン及びブタノン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン；塩素化炭化水素、例えばクロロホルム；及び炭化水素、例えばトルエンから誘導された溶媒和物がある。上述のように溶剤を排除するか、又は、コンベンショナルな技術、例えば真空炉乾燥によって溶剤を除去することにより、これらの溶媒和物を使用して、結合溶剤を実質的に含有しない無水形を形成することができる。
【００６５】
本発明において使用される「塩酸パロキセチン」という用語は、上記及びその他の多形、及び溶媒和物形の全てを含む。
【００６６】
本発明によれば、本明細書中に開示された方法によって製造されたパロキセチン又は製薬上許容可能なその塩、例えば塩酸塩の高純度形、すなわち、アルコキシ不純物を実質的に含有しないこれらの形を、投与時にセロトニン再取込みを阻害するのに特に有用な製薬組成物として調製することができる。このような組成物は、パロキセチン又は製薬上許容可能なその塩、例えば塩酸塩の種々の多形及び/又は溶媒和物形のうちの任意のものを、当業者に知られた製薬上許容可能なキャリヤ及び/又は賦形剤とともに含むことができる。
【００６７】
例えば、製薬組成物は、経口、非経口、経皮、舌下又は鼻腔で投与されるように医薬品として製造することができる。経口投与に適した形は錠剤、圧縮又はコーティングされた丸薬、糖衣錠、サシェ剤、硬カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、舌下錠、シロップ剤及び懸濁液を含む。好適な非経口投与形は、水溶液又は非水溶液又はエマルジョンを含み、これに対して、直腸投与の好ましい形は、親水性又は疎水性ビヒクルを有する座剤を含む。局所投与の場合には、当業者に知られた好適な経皮送達システムが採用され、そして鼻腔送達の場合には、当業者に知られた好適なエアロゾル送達システムが採用されてよい。
【００６８】
特に好ましい単位投与形は、コーティングされた錠剤である。このような錠剤は、１又は２以上の賦形剤、例えばバインダー、充填剤、安定剤、崩壊剤、滑剤、香料添加剤及び着色剤とともに、本発明による製薬上有効な量のパロキセチン又は製薬上許容可能なその塩、例えば塩酸塩を含有している。パロキセチン塩、例えば塩酸塩の製薬上許容可能な量は、米国特許第6,080,759号明細書に開示されているように、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの塩基当量であり、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。
【００６９】
液体５ｍｌ当たり約１０ｍｇ塩基当量の用量の製薬上許容可能な塩を含有する懸濁液として、パロキセチン又は製薬上許容可能なその塩が調製されてもよい。懸濁液の有効量は錠剤の有効量とほぼ同じである。
【００７０】
使用される装置
XTERRA RP-18(3.5μm; 150x4.6mm)、リン酸二水素アンモニウム緩衝液；アセトニトリル混合物を有する逆相カラムで、高圧液体クロマトグラフィを実施する。U.V.分光法によってλ＝２１５ｎｍで検出する。
【００７１】
実施例
1-メチル-3-ヒドロキシメチル-4-(4'-フルオロフェニル)ピペリジン（ＰＭＡ）の精製
ＰＭＡ（３０グラム：ＨＰＬＣエリア百分率がほぼ２．６％の対応アルコキシ不純物を含有）をＨＢｒ溶液（１８０ｍｌ，４８％）に添加した。次いで反応混合物を、反応完了まで約１．５０時間にわたって強還流温度に加熱した。この反応に続いて、アルコキシ不純物を表すピークのエリア百分率が０．５％未満になるまでＨＰＬＣを実施した。次いで反応混合物を０℃まで冷却させておき、次いで、これを４０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１１．５に塩基化し、これにより水性相中の対応フェノールの溶解度を増大させた。次いで塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添加し、そして水性相を塩化メチレン（３ｘ１５０ｍｌ）で３回抽出した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させ、約１５ｇの塩化メチレンを残した。次いで油性混合物にＰＭＡ結晶を種子付けし、１時間後、反応混合物全体を結晶化した。これらの結晶にヘプタン（１００ｍｌ）を添加し、そして混合物を１５分間スラリー化した。次いで、僅かに黄味を帯びたスラリーを濾過し、そして４時間にわたって炉内で５０℃で乾燥させ、これにより、対応アルコキシ不純物を実質的に含有していない僅かに黄味を帯びた粉末２５．６７g（８５．５％）を得た。
【００７２】
下記の表は、図面から得たそれぞれのピークの特徴を開示するものであり、数の上で図面に対応している。
【００７３】
【表１】
2006512278.tif 000011
【００７４】
【表２】
2006512278.tif 000012
【００７５】
【表３】
2006512278.tif 000013
【００７６】
【表４】
2006512278.tif 000014
【００７７】
こうして特定の好ましい実施態様及び実施例を参照しながら本発明を説明してきたが、当業者であれば、本明細書において開示された本発明の思想及び範囲から逸脱せずに、上記本発明に対する種々の変更形が考えられる。上記実施例は本発明を理解しやすくするために本明細書中に含まれているのであって、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の理解の補助とはならないコンベンショナルな方法の説明は本明細書中には含まれていない。このような方法は、当業者によく知られており、多数の刊行物に記載されている。前記全ての参考文献の全体を本明細書中に引用する。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】商業的に入手可能なＰＭＡのＨＰＬＣクロマトグラムであって、エリア百分率２．５７４％を有するピークNo.1によって表されたアルコキシ不純物レベルを示している。ＰＭＡはピークNo.2として示されている。
【図２】実施例において記載されているような、還流温度で１．５時間にわたって加熱された後のＰＭＡ含有反応混合物を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。ピークNo.1によって表されたアルコキシ不純物レベルのエリア百分率は０．６８８％である。
【図３】２時間にわたって加熱された後の同じ反応混合物を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。アルコキシ不純物レベルは、ピークNo.1の不存在によって証明されるように、ＨＰＣＬによっては検出することができない。（２．８２分の保持時間を有するクロマトグラム内のピークは、スペクトルにおいて、ピーク近くに見られる小さな隆起部に相当する。このピークは不純物が統合したものではなく、おそらく人為的な結果である。）
【図４】ＰＭＡの結晶化及び仕上げ後の、対応アルコキシ不純物を実質的に含有しないＰＭＡを示すＨＰＬＣクロマトグラムである。アルコキシ不純物レベルは、ピークNo.1の不存在によって証明されるように、ＨＰＣＬによっては検出することができない。
【図１】
2006512278.tif 000020
【図２】
2006512278.tif 000021
【図３】
2006512278.tif 000022
【図４】
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【国際調査報告】
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