(57)【要約】本発明は、腫瘍の治療におけるＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤の組み合わせの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の治療を必要とする哺乳動物における腫瘍を治療する方法であって、ＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤とを含む有効量の組み合わせを該哺乳動物に提供することを含む、方法。
【請求項２】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびアナストロゾールよりなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
腫瘍が腎臓癌よりなる群から選択される、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
腫瘍が軟組織肉腫である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項６】
腫瘍が乳癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項７】
腫瘍が肺の神経内分泌腫瘍である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項８】
腫瘍が子宮頚癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項９】
腫瘍が子宮癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１０】
腫瘍が頭部および頚部癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１１】
腫瘍が膠腫である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍が非小細胞肺癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１３】
腫瘍が前立腺癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１４】
腫瘍が膵臓癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１５】
腫瘍がリンパ腫である請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１６】
腫瘍が黒色腫である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１７】
腫瘍が小細胞肺癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１８】
腫瘍が卵巣癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項１９】
腫瘍が結腸癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍が食道癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項２１】
腫瘍が胃癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項２２】
腫瘍が白血病である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項２３】
腫瘍が結腸直腸癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項２４】
腫瘍が未知の原発性癌である、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項２５】
腫瘍の治療を必要とする哺乳動物における腫瘍を治療する方法であって、ＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤とを含む有効量の組み合わせを該哺乳動物に提供することを含み、ＣＣＩ−７７９、アロマターゼ阻害剤のいずれか、または双方が治療的有効量以下の量で提供される方法。
【請求項２６】
ＣＣＩ−７７９が治療的有効量以下の量で提供される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
アロマターゼ阻害剤が治療的有効量以下の量で提供される、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
ＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤の双方が治療的有効量以下の量で提供される、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤との抗腫瘍性有効量の組み合わせを含む、抗腫瘍剤の組み合わせ。
【請求項３１】
腫瘍の治療を必要とする哺乳動物における腫瘍を治療する方法であって、４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンとアロマターゼ阻害剤とを含む有効量の組み合わせを該哺乳動物に提供することを含む、方法。
【請求項３２】
エストロゲン受容体陽性癌の治療を必要とする哺乳動物におけるエストロゲン受容体陽性癌を治療する方法であって、ＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤とを含む有効量の組み合わせを該哺乳動物に提供することを含む、方法。
【請求項３３】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびアナストロゾールよりなる群から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
エストロゲン受容体陽性癌が乳癌または卵巣癌のものである、請求項３２または３３記載の方法。
【請求項３６】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ＣＣＩ−７７９またはアロマターゼ阻害剤、または双方が治療的有効量以下の量で提供される、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
エストロゲン受容体陽性癌の治療を必要とする哺乳動物におけるエストロゲン受容体陽性癌を治療する方法であって、４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンとアロマターゼ阻害剤とを含む有効量の組み合わせを該哺乳動物に提供することを含む、方法。
【請求項３９】
腫瘍の治療を必要とする哺乳動物における腫瘍を治療するための薬剤調製におけるＣＣＩ−７７９およびアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項４０】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびアナストロゾールよりなる群から選択される、請求項３９記載の使用。
【請求項４１】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
腫瘍が腎臓癌、軟組織肉腫、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、頭部および頚部癌、膠腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌、および未知の原発性癌よりなる群から選択される、請求項３９記載の使用。
【請求項４３】
ＣＣＩ−７７９、アロマターゼ阻害剤のいずれか、または双方が、治療的有効量以下の量で提供される、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
腫瘍の治療を必要とする哺乳動物における腫瘍を治療するための薬剤調製における４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよびアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項４５】
エストロゲン受容体陽性癌の治療を必要とする哺乳動物におけるエストロゲン受容体陽性癌を治療するための薬剤調製におけるＣＣＩ−７７９およびアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項４６】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびアナストロゾールよりなる群から選択される、請求項４５記載の使用。
【請求項４７】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項４５または４６記載の使用。
【請求項４８】
エストロゲン受容体陽性癌が乳癌または卵巣癌である、請求項４５または４６記載の使用。
【請求項４９】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項４８記載の使用。
【請求項５０】
ＣＣＩ−７７９またはアロマターゼ阻害剤あるいは双方が治療的有効量以下の量で提供される、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５１】
エストロゲン受容体陽性癌の治療を必要とする哺乳動物におけるエストロゲン受容体陽性癌を治療するための薬剤調製における４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよびアロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項５２】
腫瘍の治療を必要とする哺乳動物における腫瘍の治療に同時使用、分離使用または連続使用のため、併用製剤として（ａ）ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよび（ｂ）アロマターゼ阻害剤、を含有する製品。
【請求項５３】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびアナストロゾールよりなる群から選択される、請求項５２記載の製品。
【請求項５４】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項５３記載の製品。
【請求項５５】
哺乳動物における腫瘍の、アロマターゼ阻害剤での治療用薬剤の製造における、ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの使用。
【請求項５６】
哺乳動物における腫瘍の、ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンでの治療用薬剤の製造における、アロマターゼ阻害剤の使用。
【請求項５７】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびアナストロゾールよりなる群から選択される請求項５５または５６記載の使用。
【請求項５８】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである請求項５７記載の使用。
【請求項５９】
一個体の哺乳動物用の腫瘍の治療単位を含有する製薬パックであって、（ａ）単位剤形中にＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの単位および（ｂ）単位剤形中にアロマターゼ阻害剤の単位、を含有する製薬パック。
【請求項６０】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびアナストロゾールよりなる群から選択される、請求項５９記載の製薬パック。
【請求項６１】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項５９記載の製薬パック。
【請求項６２】
腫瘍の治療を必要とする哺乳動物における腫瘍の治療に有用な医薬組成物であって、（ａ）ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよび（ｂ）アロマターゼ阻害剤を、医薬上許容される担体と組み合わせ、または協同して含む、医薬組成物。
【請求項６３】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタン、フォルメスタン、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ボロゾール、およびアナストロゾールよりなる群から選択される、請求項６２記載の医薬組成物。
【請求項６４】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである、請求項６３記載の医薬組成物。
【請求項６５】
４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンとアロマターゼ阻害剤との抗腫瘍性有効量の組み合わせを含む、抗腫瘍剤の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は腫瘍治療に関する。
【０００２】
（背景技術）
ラパマイシンは、ストレプトミセスハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）によって産生される大環状トリエン抗生物質であり、インビトロおよびインビボにおいて特にカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）に対して抗真菌活性を有することが分かっている［非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；特許文献１；および特許文献２］。さらに、ラパマイシン単独［特許文献３］またはピシバニルとの併用で［特許文献４］、抗腫瘍活性を有することが示されている。
【０００３】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、非特許文献４に開示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、他の大環状分子もまた、免疫抑制剤として有効であり、したがって移植拒絶反応の防止において有用であることが示されている［非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および特許文献５］。非特許文献７は、ラパマイシンが、多発性硬化症用モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて；関節リウマチ用モデルであるアジュバント関節炎モデルにおいて有効であり；ＩｇＥ様抗体形成を有効に阻害した、ことを開示している。
【０００４】
ラパマイシンはまた、全身性紅斑性狼蒼［特許文献６］、肺炎［特許文献７］、インスリン依存性真性糖尿病［特許文献８］、乾癬などの皮膚疾患［特許文献９］、腸疾患［特許文献１０］、血管損傷後の平滑筋細胞増殖および内膜肥厚［特許文献１１および特許文献１２］、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［特許文献１３］、眼炎［特許文献１４］、悪性癌［特許文献１５］、心炎症疾患［特許文献１６］、および貧血症［特許文献１７］を予防または治療において有用である。
【０００５】
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）は、インビトロおよびインビボの双方のモデルにおいて腫瘍増殖に対して有意な阻害効果を証明しているラパマイシンのエステルである。ＣＣＩ−７７９を含むラパマイシンのヒドロキシエステル類の調製および使用は、特許文献１８および特許文献１９に開示されている。
【０００６】
ＣＣＩ−７７９は、細胞毒性特性とは対照的に細胞増殖抑制性を示し、腫瘍の進行時間または腫瘍再発時間を遅らせることができる。ＣＣＩ−７７９は、シロリムスと同様な作用機序を有すると考えられている。ＣＣＩ−７７９は、細胞質蛋白ＦＫＢＰと結合して複合体を形成し、酵素ｍＴＯＲ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン会合蛋白質［ＦＲＡＰ］としても公知のラパマイシンの哺乳動物標的）を阻害する。ＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン刺激細胞増殖、細胞分裂周期のＧ１相を調節する数種の重要な蛋白質に関するｍＲＮＡ類の翻訳、およびＩＬ−２誘導転写など種々のシグナル伝達経路を阻害し、Ｇ１からＳへの細胞分裂周期の進行阻害をもたらす。Ｇ１−Ｓ相ブロックを生じるＣＣＩ−７７９の作用機序は、抗癌剤にとっては新規である。
【０００７】
ＣＣＩ−７７９は、インビトロで多くの組織学的に多様な腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されている。なかでも中枢神経系（ＣＮＳ）癌、白血病（Ｔ細胞）、乳癌、前立腺癌、および黒色腫細胞系は、ＣＣＩ−７７９に対して最も感受性が高い。該化合物は、細胞分裂周期のＧ１相における細胞を抑止した。
【０００８】
ヌードマウスにおけるインビボ試験では、ＣＣＩ−７７９が、多様な組織学的タイプのヒト腫瘍異種移植に対して活性を有することが立証されている。膠腫は、特にＣＣＩ−７７９に対して感受性があり、該化合物は、ヌードマウスにおける正所膠腫モデルにおいて活性であった。グリア芽腫細胞系のヒト増殖因子（血小板由来）誘導刺激は、インビトロでＣＣＩ−７７９により著しく抑制される。ヌードマウスにおける数種のヒト膵臓腫瘍ならびにインビボで試験された２種の乳癌細胞系のうち１種の細胞系の増殖もまた、ＣＣＩ−７７９により阻害された。
【特許文献１】米国特許第３，９２９，９９２号明細書
【特許文献２】米国特許第３，９９３，７４９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８８５，１７１号明細書
【特許文献４】米国特許第４，４０１，６５３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，１００，８９９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，０７８，９９９号明細書
【特許文献７】米国特許第５，０８０，８９９号明細書
【特許文献８】米国特許第５，３２１，００９号明細書
【特許文献９】米国特許第５，２８６，７３０号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，２８６，７３１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，２８８，７１１号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，５１６，７８１号明細書
【特許文献１３】ＥＰ第５２５，９６０Ａ１号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，３８７，５８９号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，２０６，０１８号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，４９６，８３２号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，５６１，１３８号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，３６２，７１８号明細書
【特許文献１９】米国特許第６，２７７，９８３号明細書
【非特許文献１】シー・ベジナ（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８、７２１ページ（１９７５）
【非特許文献２】エス・エヌ・セーガル（Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２８、７２７ページ（１９７５）
【非特許文献３】エイチ・エー・ベーカー（Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３１、５３９ページ（１９７８）
【非特許文献４】ＦＡＳＥＢ３、３４１１ページ（１９８９）
【非特許文献５】ＦＡＳＥＢ３、５２５６ページ（１９８９）
【非特許文献６】アール・ワイ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃａｌｎｅ）ら、Ｌａｎｃｅｔ  １１８３ページ（１９７８）
【非特許文献７】アール・マーテル（Ｒ．Ｍａｒｔｅｌ）ら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５、４８ページ（１９７７）
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、抗腫瘍性併用化学療法としてのＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤との組み合わせを提供する。特に、これらの組み合わせは、腎臓癌、軟組織肉腫、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、頭部および頚部癌、膠腫、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌、および未知の原発性癌の治療に有用である。本発明はまた、ＣＣＩ−７７９またはアロマターゼ阻害剤のいずれか、または双方の投与量が、治療的有効投与量以下の量（subtherapeutically effective dosage）で用いられる、抗腫瘍性併用化学療法としてのＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤との組み合わせを提供する。レトロゾールが好ましいアロマターゼ阻害剤である。
【００１０】
本発明はまた、抗腫瘍性併用化学療法として４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンとアロマターゼ阻害剤との組み合わせの使用を提供する。４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの調製は、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５，６６５，７７２号明細書に記載されている。
【００１１】
本発明により用いられる用語の「治療」とは、腫瘍性疾患を有する哺乳動物を、このような哺乳動物における腫瘍増殖阻止、腫瘍の根絶、または哺乳動物の寛解目的としたＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤との併用有効量を前記哺乳動物に提供することにより治療することを意味する。
【００１２】
組み合わせ（併用成分の同時投与、分離投与または連続投与を含む）を提供することに関連して、本発明により用いられる用語の「提供」とは、その組み合わせを直接投与するか、または体内で有効量の組み合わせを形成するであろう組み合わせの成分の１種または双方のプロドラッグ、誘導体または類縁体を投与することを意味する。
【００１３】
アロマターゼは、アンドロゲン類をエストロンに変換する酵素である。引き続きエストロンは、エストラジオールに変換できるが、これはエストロゲン受容体陽性癌の増殖増加または増殖に関連している。本発明により用いられる用語の「アロマターゼ阻害剤」とは、酵素アロマターゼの活性を阻害する化合物または物質を意味する。したがって、化学療法におけるアロマターゼ阻害剤の目標は、エストロゲン受容体陽性である腫瘍増殖を究極的に阻害するために、典型的には循環エストラジオールの濃度を減少させることである。アロマターゼ阻害剤には、２つのタイプ；ステロイド系阻害剤（タイプＩ阻害剤）および非ステロイド系阻害剤（タイプＩＩ阻害剤）がある。ステロイド系アロマターゼ阻害剤の例としては、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、およびアタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）が挙げられる。非ステロイド系アロマターゼ阻害剤の例としては、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、およびＹＭ５１１［スサキ（Ｓｕｓａｋｉ）ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ、５８：８９〜１９４ページ（１９９６）］などが挙げられる。ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンが用いられる場合、レトロゾールが、好ましいアロマターゼ阻害剤である。
【００１４】
また、ＣＣＩ−７７９とアロマターゼ阻害剤との併用は、エストロゲン受容体陽性癌、特にエストロゲン受容体陽性の乳癌または卵巣癌の治療に用いられることが好ましい。
【００１５】
ＣＣＩ−７７９の調製は、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５，３６２，７１８号明細書に記載されている。ＣＣＩ−７７９の位置特異的合成は、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第６，２７７，９８３号明細書に記載されている。レトロゾールは、商品として入手できる［例えば、フェマラ（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））ノバルテス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）として、ＣＧＳ  ２０２６７］。
【００１６】
本発明に用いられる併用療法は、同時に供与できるか、または時間差療法で供与でき、ＣＣＩ−７７９は、化学療法の過程でアロマターゼ阻害剤とは異なる時間で供与される。この時間差は、２種の薬剤の投与間が数分、数時間、数日、数週間またはそれ以上の範囲であり得る。したがって、組み合わせなる語は、必ずしも同時投与または単位投与を意味するものではなく、各成分が、所望の治療期間中に投与されることを意味する。薬剤は、同じ経路または異なる経路により投与できる。例えば、１つの成分は経口的に、一方、他の成分は非経口的に投与されてもよい。これらの併用薬は、毎日、週に一回、またはさらに月に一回においても投与できる。化学療法投与計画の典型的なものとして、化学療法のコースは、数週間後に反復でき、２種の薬剤の投与に関して同じ時間枠を守るか、または患者の応答に基づいて変更できる。
【００１７】
本発明の組み合わせは、パーツのキット形態であり得る。したがって、本発明は、腫瘍の治療を必要とする哺乳動物における腫瘍治療において同時使用、分離使用または連続使用のための併用製剤として、（ａ）ＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンおよび（ｂ）アロマターゼ阻害剤、を含有する製品を含む。本発明はまた、一個体哺乳動物用の腫瘍治療コースを含む製薬パックであって、前記パックは、（ａ）単位剤形中にＣＣＩ−７７９または４２−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンの複数単位および（ｂ）単位剤形中にアロマターゼ阻害剤の複数単位、を含有する製薬パックを含んでいる。
【００１８】
ＣＣＩ−７７９とレトロゾールの組み合わせに関して、双方の成分は、経口的に提供されることが好ましく、また、ＣＣＩ−７７９の最初の経口用量は、約２ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日、５ｍｇ／日から７５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日から５０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日から３５ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日から２５ｍｇ／日（提供される日に）の範囲であり、レトロゾールの最初の経口用量は、毎日約０．１ｍｇから１０ｍｇ、０．５ｍｇから５ｍｇ、または１ｍｇから３ｍｇ、または約２．５ｍｇ（提供される日に）であることが好ましい。
【００１９】
ＣＣＩ−７７９とレトロゾールの組み合わせが、経口的に提供される場合、ＣＣＩ−７７９とレトロゾールは毎日提供されるか、またはＣＣＩ−７７９は、２週毎に５回提供され、レトロゾールは毎日提供されることが好ましい。
【００２０】
化学療法では典型的であるが、投与計画は、疾患の重症度、疾患に対する応答、治療関連毒性、年齢、患者の健康、および他の随伴疾患または併用治療など、多数の因子に基づいて治療担当医師により厳密にモニターされる。１回以上の治療サイクル後、投与量は、得られた成績および観察された副作用に依って上方または下方に調整できる。
【００２１】
化学療法の提供において、異なる作用様式を有する複数薬剤は、典型的に化学療法「カクテル」の一部として使用される。本発明の組み合わせは、治療を受ける腫瘍形成の性質に依って１種以上のさらなる抗腫瘍性剤を含有し得る化学療法カクテルの一部として用いられることが予想される。
【００２２】
本発明の有効化合物を含有する経口用製剤は、錠剤、カプセル剤、舌下錠形態、トローチ剤、舐剤および経口用液体、懸濁剤または液剤などの任意の従来から使用されている経口形態を含んでなり得る。カプセル剤は、有効化合物と、医薬上許容される澱粉類（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカ澱粉）、糖類、人工甘味剤類、結晶性および微結晶性セルロース類などの粉末状セルロース類、小麦粉類、ゼラチン類、ガム類などの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有できる。有用な錠剤製剤は、通常の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により製造でき、また、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート類、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥澱粉および粉砂糖などの医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤など）、懸濁剤または安定化剤を利用できる。好ましい表面改質剤としては、非イオン性およびアニオン性表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表例としては、限定はしないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウムアルミニウムシリケート、およびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書における経口用製剤は、有効化合物の吸収を変えるために、標準的な遅延製剤または時間放出製剤を利用できる。経口用製剤はまた、必要ならば、適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中に有効成分を投与することからなり得る。
【００２３】
ラパマイシン４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との特に好適な経口用製剤は、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許出願第６０／４１１，２６４号明細書およびＰＣＴ／ＵＳ０３／２９２２８号に開示されている。このような経口用製剤は、湿式造粒法を用いて調製された顆粒を含有する。この顆粒は、ＣＣＩ−７７９、水溶性ポリマー、ｐＨ調節剤、界面活性剤、および抗酸化剤を含有する。一実施形態において、前記製剤は、０．１％から３０％、０．５％から２５％、１％から２０％、５％から１５％、または７％から１２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＣＩ−７７９、０．５％から５０％、１％から４０％、５％から３５％、１０％から２５％、または１５％から２０％（ｗｔ／ｗｔ）の水溶性ポリマー、０．５％から１０％、１％から８％、または３％から５％（ｗｔ／ｗｔ）の界面活性剤、および０．００１％から１％、０．０１％から１％、または０．１％から０．５％（ｗｔ／ｗｔ）の抗酸化剤を含有する。しかしながら、他の実施形態は、多かれ少なかれこれらの成分を含有し得る。
【００２４】
経口用製剤はまた、好適なキレート化剤、充填剤、結合剤、界面活性剤などを含有して造粒化工程および錠剤化工程を促進できる。湿式造粒法は、水と、アルコールとを含んでなる水性アルコール溶媒系で実施することが好ましく、エタノールが好ましいアルコール成分である。
【００２５】
典型的な水溶性ポリマー類としては、限定はしないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびシクロデキストリンまたはそれらの混合物が挙げられる。前記水溶性ポリマーは、２．５キロドルトンと６０キロドルトンとの間の分子量を有するＰＶＰであることが好ましい。本発明に有用な任意の所与の経口用製剤は、各クラスの複数成分を含有し得る。例えば、抗酸化剤を含有する経口用製剤は、抗酸化剤成分として１腫以上の抗酸化剤を含有し得る。
【００２６】
許容できるｐＨ調節剤としては、限定はしないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、希ＨＣｌ、およびＣＣＩ−７７９を含有する溶液を、約４から約６のｐＨ範囲に緩衝できる他の緩和な酸類または塩基類が挙げられる。許容できる抗酸化剤としては、限定はしないが、クエン酸、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、および没食子酸プロピルが挙げられる。本発明に用いられる経口用製剤の抗酸化剤は、０．００１％から３％ｗｔ／ｗｔの範囲の濃度で使用されることが予想される。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩類などの金属イオンを結合できるキレート化剤および他の物質は、ＣＣＩ−７７９の安定性を増強できる。界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチンと結合できる胆汁酸塩類（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩など）が挙げられる。あるいは、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬなどのエトキシ化植物油類、コハク酸ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコール（ビタミンＥ  ＴＧＰＳ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー類、およびポロキサマー類。ショ糖、乳糖、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド類）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート類、デキストリン、乳糖、デキストロース、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレングリコール類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリビニルアルコール類などの結合剤、充填剤および崩壊剤もまた、経口用製剤に組み入れることができる。
【００２７】
本発明の方法に有用な経口用製剤は、ＣＣＩ−７７９および抗酸化剤を含んでなるアルコール性溶液、および水溶性ポリマー、界面活性剤、および水溶液のｐＨを４から６に調整する上で十分な量のｐＨ調節剤を含んでなる水溶液を調製することにより調製できる。好適なアルコール類としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられ、エタノールが好ましいアルコールである。溶液を混合し、顆粒内賦形剤を含有するミキサーに加えた。あるいは、アルコール性溶液と水溶液を、互いに混合することなく別々に加えることができる。このような顆粒内賦形剤は、溶解増強を促進するために結合剤と充填剤を含んでいる。典型的な顆粒内賦形剤としては、限定はしないが、微結晶性セルロース、乳糖、およびクロスカルメロースナトリウムを挙げることができる。固体の顆粒内賦形剤は、均一な造粒化が達成されるまで、ミキサー内の溶液と共に顆粒化される。前記ミキサーは、強化バー、低剪断造粒機または高剪断造粒機を備えた混合機であり得る。この顆粒は、凡そ５０℃で流動床ドライヤにより乾燥し、Ｆｉｔｚミルなどの好適な粉砕装置を用いて粉砕する。湿式顆粒および乾燥は、流動床造粒機／ドライヤ内で行うことができる。湿式顆粒は、トレー乾燥用オーブンを用いて乾燥できる。所望ならば、乾燥顆粒は、錠剤圧縮前にＶ−混合機などの混合機内で微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムなどの顆粒外充填剤および結合剤とさらに混合することができる。
【００２８】
あるいは、水溶性ポリマーの幾つかは、顆粒内賦形剤に含有させ、顆粒内賦形剤を含有するミキサーに水溶液とアルコール性溶液を段階的に添加できる。例えば、ミキサーへの添加順序は、水溶液の半分、続いてアルコール性溶液全て、次いで残りの水溶液であり得る。他の添加順序が可能であり、これら固体経口用製剤において許容できる。
【００２９】
幾つかの場合において、エアゾールの形態で気道に直接化合物を投与することが望ましい場合もある。
【００３０】
前記化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内にも投与できる。遊離塩基または薬理学的に許容できる塩としてこれらの有効化合物の液剤または懸濁剤は、水中、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合させて調製できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類、および油中のそれらの混合物中で調製できる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【００３１】
注射剤使用に好適な製薬形態は、滅菌水溶液または分散液および滅菌注射剤溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。全ての場合に、前記形態は、滅菌でなければならず、また簡便なシリンジ操作性がある程度に流動性でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌類などの微生物の汚染作用に対して防御される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、好適なこれらの混液、および植物油を含有する溶媒または分散液媒体であり得る。
【００３２】
ラパマイシン４２−エステルと３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との特に好適な注射剤製剤は、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許出願第１０／６２６，９４３号明細書およびＰＣＴ／ＵＳ０３／２２３２７６号に開示されている。この実施形態において、本発明に有用な注射剤製剤は、非経口的に許容できる溶媒を含有するＣＣＩ−７７９共溶媒濃縮物および上記の抗酸化剤を提供し、ＣＣＩ−７７９含有非経口用製剤ＣＣＩ−７７９は、非経口的に許容できる共溶媒、抗酸化剤、希釈溶媒、および界面活性剤からなる。本発明に有用な所与の製剤は、各クラスの成分の複数成分を含有し得る。例えば、非経口的に許容できる溶媒としては、非アルコール性溶媒、アルコール性溶媒、またはそれらの混液を挙げることができる。好適な非アルコール性溶媒の例としては、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル、またはそれらの混液が挙げられる。「アルコール性溶媒」は、製剤のアルコール性溶媒成分として１種以上のアルコール類を含有し得る。本発明の製剤に有用な溶媒例としては、限定はしないが、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、またはそれらの混液が挙げられる。これらの共溶媒は、酸化による分解およびラクトン開裂の生じる程度が、これらの共溶媒ではより低いため、特に望ましい。さらに、エタノールおよびプロピレングリコールを、可燃性の低い製品を製造するために配合することができるが、一般に混合物中により多量のエタノールがあるほど、より良好な化学安定性がもたらされる。混合物中３０％から１００％ｖ／ｖ濃度が好ましい。
【００３３】
この実施形態において、非経口的に許容できるアルコール性共溶媒中のＣＣＩ−７７９の安定性は、該製剤に対する抗酸化剤の添加により増強される。許容できる抗酸化剤としては、限定はしないが、クエン酸、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、および没食子酸プロピルおよびその混合物が挙げられる。一般に、本発明のこの実施形態に有用な非経口用製剤は、共溶媒濃縮物の０．００１％ｗ／ｖから１％ｗ／ｖ、または０．０１％ｗ／ｖから０．５％ｗ／ｖの範囲の濃度で抗酸化剤成分を含有するが、より低い、またはより高い濃度が望ましいこともある。抗酸化剤の中で、ｄ，ｌ−α−トコフェロールが特に好ましく、共溶媒濃縮物の０．０７５％ｗ／ｖの好ましい濃度と共に０．０１％ｗ／ｖから０．１％ｗ／ｖの濃度で用いられる。
【００３４】
ある実施形態において、本発明の製剤の抗酸化剤成分はまた、キレート活性を示す。このようなキレート化剤の例としては、例えば、クエン酸、酢酸、およびアスコルビン酸（本製剤において古典的抗酸化剤およびキレート化剤の双方として働き得る）が挙げられる。他のキレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩など、溶液中の金属イオンと結合できるような物質、またはＣＣＩ−７７９の安定性を増強できるグリシンのようなアミノ酸が挙げられる。幾つかの実施形態において、キレート活性を有する成分は、単一「抗酸化剤成分」として本発明の製剤に含まれる。典型的に、キレート化剤として作用する場合のこのような金属結合成分は、本明細書に提供される抗酸化剤成分に関する濃度範囲の下端で用いられる。一例において、クエン酸が、０．０１％ｗ／ｖ未満の濃度で用いられる場合、ＣＣＩ−７７９の安定性を高めた。より高い濃度は、溶液の安定性を低下させるので、液体形態で長期間の保存に供される製品にとって望ましくはない。さらに、このようなキレート化剤は、本発明の抗酸化剤の一部として他の抗酸化剤と組合わせて使用できる。例えば、許容できる製剤は、クエン酸とｄ，ｌ−α−トコフェロールとの双方を含有し得る。選択された抗酸化剤に関する最適濃度は、本明細書に提供された情報に基づいて当業者により容易に決定できる。
【００３５】
本発明において有用な非経口用製剤の一定の実施形態において、水性輸液溶液または血液による希釈時のＣＣＩ−７７９の沈殿が、希釈溶液中に含有させた界面活性剤の使用によって防止されることは有利である。希釈液の最も重要な部分は、非経口的に許容できる界面活性剤である。特に望ましい界面活性剤の１つは、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である。しかし、当業者は、任意にレシチンと組合わせた胆汁酸塩類（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩など）の中から、他の好適な界面活性剤を容易に選択することができる。あるいは、ペギル化ヒマシ油［例えば、ＢＡＳＦクレモホール・イーエル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）の名称で販売されている、例えば、ＰＥＧ−３５ヒマシ油など］などのエトキシ化植物油類、コハク酸ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコール（ビタミンＥ  ＴＧＰＳ）およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー類、ならびにポリソルベート２０または６０などのポリソルベートファミリーの他のメンバーを、界面活性剤として希釈液中において使用できる。希釈液の他の成分としては、水、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレン４００、ポリエチレン６００、ポリエチレン１０００またはこれらのポリエチレングリコール類の１種以上を含有する混合物、プロピレングリコールならびに塩化ナトリウム、乳糖、マンニトールまたは他の非経口的に許容できる糖類、ポリオール類および電解質など、溶液の浸透圧を調整するための他の非経口的に許容できる共溶媒または薬剤を挙げることができる。前記界面活性剤は、希釈溶液の２％ｗ／ｖから１００％ｗ／ｖ、５％ｗ／ｖから８０％ｗ／ｖ、１０％ｗ／ｖから７５％ｗ／ｖ、１５％ｗ／ｖから６０％ｗ／ｖ、好ましくは、希釈液の少なくとも５％ｗ／ｖ、または少なくとも１０％ｗ／ｖを構成することが予想される。
【００３６】
本発明において有用な非経口用製剤は、単一溶液として調製できるか、または好ましくは、ＣＣＩ−７７９、アルコール溶媒および抗酸化剤を含有する共溶媒濃縮物として調製でき、続いてこれを、希釈溶媒および好適な界面活性剤を含有する希釈液と組合わせる。使用前に、共溶媒濃縮物を、希釈溶媒および界面活性剤を含む希釈液と混合する。ＣＣＩ−７７９を、本発明による共溶媒濃縮物として調製する場合、前記濃縮物は、０．０５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、または２５ｍｇ／ｍＬから、凡そ５０ｍｇ／ｍＬまでのＣＣＩ−７７９濃度を含有することができる。前記濃縮物は、凡そ濃縮物１部対希釈液１部まで希釈液と混合して、１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬから、凡そ２５ｍｇ／ｍＬまでのＣＣＩ−７７９濃度を有する非経口用製剤を提供することができる。例えば、非経口用製剤におけるＣＣＩ−７７９の濃度は、約２．５ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬであり得る。また、本発明は、共溶媒濃縮物中、より低濃度のＣＣＩ−７７９を有する製剤、および濃縮物１部が、希釈液の１部超；例えば、濃縮物：希釈液が、約１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、または１：９ｖ／ｖなどの比で混合される製剤から、検出最低レベルまでのＣＣＩ−７７９濃度を有するＣＣＩ−７７９製剤も含む。
【００３７】
抗酸化剤は、典型的には、前記製剤の約０．０００５％ｗ／ｖから０．５％ｗ／ｖを含み得る。界面活性剤は、例えば、前記製剤の約０．５％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖを含み得る。アルコール溶媒は、例えば、前記製剤の約１０％ｗ／ｖから約９０％ｗ／ｖを含み得る。
【００３８】
本発明において有用な非経口用製剤は、直接注射または静脈内注入用の滅菌注入液への添加のいずれかによる投与に好適な剤形を製造するために使用できる。
【００３９】
この開示目的での経皮投与は、身体の表面、および上皮組織および粘膜組織などの身体通路の内層部に亘る投与の全てを含むと解される。このような投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁液剤、液剤および坐剤（直腸および膣）中、本発明の化合物または医薬上許容されるその塩を用いて実施できる。
【００４０】
経皮投与は、有効化合物、および有効化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、皮膚を介して血流内へ全身吸収のために、薬剤送達させる担体を含有する経皮パッチの使用により達成できる。前記担体は、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤および閉鎖用具などの任意の数の形態をとり得る。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油中水型の粘稠液剤または半固体乳剤であり得る。有効剤を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性散剤からなるパスタ剤もまた好適であり得る。有効剤を血流中に放出するために、担体を有する、または有さない有効剤を含有する貯留層または有効剤を含有する基質を被覆する半透過性膜などの種々の閉鎖用具を使用し得る。他の閉鎖用具は、文献上既知である。
【００４１】
坐剤は、座薬の融点を変えるためのワックス類を添加した、または添加しないカカオバターおよびグリセリンなどの伝統的な材料から作製できる。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤もまた使用できる。
【００４２】
以下の実施例は、本発明を例示するものであって、それを限定するものではない。
【００４３】
実施例１
腫瘍においてアロマターゼ阻害剤と併用するＣＣＩ−７７９
本治験においては、局所進行型または転移型乳癌を有する閉経後女性におけるＣＣＩ−７７９とレトロゾールとの組み合わせを評価している。
【００４４】
５５人の患者（ｐｔｓ）を登録した。レトロゾール単独：レトロゾールと毎日ＣＣＩ（毎日ＣＣＩ群）：レトロゾールと２週おきに５日間の毎日ＣＣＩ（ＣＣＩ断続群）の１：１：１比（評価可能患者約３０人／群）で無作為化した。全ての患者が毎日２．５ｍｇのレトロゾールを受ける。
【００４５】
最初、各６人の患者が、高用量（ＨＤ）スケジュール、すなわち、２５ｍｇの毎日ＣＣＩおよび７５ｍｇの断続ＣＣＩに登録されたが、各群３人が毒性を有し、用量の遅延／減少または中止となった。したがって、そのプロトコルを修正し、用量を低用量（ＬＤ）スケジュール、すなわち、１０ｍｇの毎日ＣＣＩおよび３０ｍｇの断続ＣＣＩへと減少させた。２００３年１２月１日に、１２人と２３人の患者を、それぞれＨＤスケジュールとＬＤスケジュールに登録した。中央値年齢は、６０才であった（４２才〜８１才の範囲）。ＨＤスケジュールで治療した１２人の患者（２５ｍｇが６人；７５ｍｇが６人）、ＬＤスケジュールで治療した１１人の患者（１０ｍｇが４人；３０ｍｇが７人）およびレトロゾール単独で治療した１２人の患者に関する安全性データを入手できる。最も多く頻発した３〜４グレードのＣＣＩ関連毒性は、ＨＤスケジュールの口内炎（２人／６人、１人／６人）およびＬＤスケジュールの下痢（０人、１人／７人）であった。レトロゾール単独で治療された患者には、３〜４グレードの毒性は報告されなかった。５５人のうち、７人は、４０＋週間試験した。前腫瘍応答（ＲＥＣＩＳＴ）は、評価可能な１９人の患者に関して入手できる。ＣＣＩ患者（ｎ＝１３）は、１例の完全応答（ＨＤスケジュール）、３例の部分的応答（ＨＤスケジュール）、９例の安定疾患（安定疾患（ＳＤ）≧２４週のＨＤスケジュールにおける４人を含むＨＤスケジュールで６人、ＬＤスケジュールで３人）を有した。レトロゾール単独患者（ｎ＝６）は、２例の前応答（ＰＲ）および４例の安定疾患（安定疾患≧２４週の１人を含む）を有した。
【００４６】
１０ｍｇの毎日ＣＣＩまたは３０ｍｇの断続ＣＣＩとレトロゾールとの併用は、忍容性に関して良好な成績を示した。
【００４７】
実施例２
患者に対し、一続きの治療を提供するために、各々が、２．５ｍｇのレトロゾールを含有する錠剤および各々が実施例１で述べたＣＣＩ−７７９の用量を含有する錠剤を容器に充填する。
【００４８】
本明細書に引用された全ての特許、特許出願、論文および他の文書は、参照として組み込まれている。本明細書に記載された具体的実施形態に対して、本発明の範囲を逸脱せずに変更がなされ得ることは、当業者には明白となろう。
【国際調査報告】
2006519862.tif 000002
2006519862.tif 000003
2006519862.tif 000004
2006519862.tif 000005