(57)【要約】本発明は、式ＩのシクロスポリンＡアナログの調製のための新たなプロセスに関し、この方法は、ａ）保護化シクロスポリンＡアルデヒドを、アリル金属試薬でアリル化する工程、およびｂ）工程ａ）で得られた化合物を式ＩのスクロスポリンＡアナログに変換する工程を包含する。特に、上記アリル試薬は、トリメチルシリル−アリルホウ酸エステル、またはアルミニウムもしくはチタンを含むトリメチルシリル−アリル有機金属化合物である。2006525961.tif 000052
2006525961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩのシクロスポリンＡアナログ：
【化１】
2006525961.tif 000038
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ−ｉ）式ＩＩの化合物：
【化２】
2006525961.tif 000039
を式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2006525961.tif 000040
であって、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルである、化合物、および／またはＲ１が水素の場合、該式ＩＩＩの化合物の三量体である、化合物
でアリル化する工程であって、
式ＩＩにおいて、Ｐｇは保護基であり、そして点線は、化合物の残りが式Ｉの化合物の構造と同じ構造を有することを意味する、工程；
あるいは
ａ−ｉｉ）式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物：
【化４】
2006525961.tif 000041
でアリル化する工程であって、ここでＲ２は、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルである、工程；
または
ａ−ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物：
【化５】
2006525961.tif 000042
でアリル化する工程；
あるいは
ａ−ｉｖ）式ＩＩの化合物を式ＶＩの化合物：
【化６】
2006525961.tif 000043
でアリル化する工程；
あるいは
ａ−ｖ）式ＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物：
【化７】
2006525961.tif 000044
でアリル化する工程；
あるいは
ａ−ｖｉ）式ＩＩの化合物を、以下：
ｉ）アリルトリメチルシランとブチルリチウムとを反応させてトリメチルシリルアリルリチウムを形成する工程；
ｉｉ）トリメチルシリルアリルリチウムとホウ酸トリイソプロピルもしくはホウ酸トリメチルとを反応させ、次いで水で後処理を行う工程、
を包含するプロセスにより得られた反応混合物でアリル化する工程；
あるいは
ａ−ｖｉｉ）式ＩＩの化合物を、トリメチルシリルアリルリチウムと塩化ジエチルアルミニウムとの反応により得られた反応混合物でアリル化する工程、
または
ａ−ｖｉｉｉ）式ＩＩの化合物を、トリメチルシリルアリルリチウムとチタンテトライソプロポキシドもしくはチタンクロロトリイソプロポキシドとの反応により得られた反応混合物でアリル化し、
式ＸＩの化合物：
【化８】
2006525961.tif 000045
を形成する工程であって、
ここでＰｇは上で定義されたものである、工程；
ならびに
ｂ）式ＸＩの化合物を式ＩのシクロスポリンＡアナログに変換する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に従うプロセスであって、ここで工程ｂ）が以下：
ｂ−ｉ）式ＸＩの化合物を、酸性条件下で式ＸＩＩの化合物：
【化９】
2006525961.tif 000046
に変換する工程であって、
ここでＰｇは、請求項１で定義されたものである、工程；および
ｂ−ｉｉ）式ＸＩＩの化合物のＰｇＯ基をヒドロキシル基に変換する工程、
によって行われる、プロセス。
【請求項３】
Ｐｇがアセチル基である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
工程ａ−ｉ）、工程ａ−ｉｉ）または工程ａ−ｖｉ）が、タートレートの存在下で行われる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
工程ａ−ｉ）、工程ａ−ｉｉ）もしくは工程ａ−ｖｉ）が、ジクロロメタンまたはトルエン中で行われる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
工程ａ−ｉｉｉ）が、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、蟻酸、酢酸、またはタートレートエステルの存在下で行われる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
工程ａ−ｉｉｉ）が、水／ジクロロメタンまたは水／トルエン中で行われる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
工程ａ−ｉｉｉ）および工程ｂ−ｉ）が、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で行われる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
工程ａ−ｉｉｉ）が、酢酸および／もしくは蟻酸；または酢酸および／もしくは蟻酸と、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランからなる群より選択される１つまたは２つの共溶媒との混合物中で行われる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程ａ−ｉｉｉ）が酢酸中で行われ、そして工程ｂ−ｉ）が反応混合物への蟻酸の添加により行われる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程ａ−ｉｉｉ）および工程ｂ−ｉ）が、蟻酸または酢酸／蟻酸中で行われる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程ａ−ｉｖ）が、水／ジクロロメタンまたは水／トルエン中で行われる、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程ａ−ｉｖ）および工程ｂ−ｉ）が、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエン中で、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で行われる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程ａ−ｖ）が、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で行われる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程ａ−ｖ）および工程ｂ−ｉ）が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエン中で、およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で行われる、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程ａ−ｖ）が、蟻酸または酢酸の存在下で行われる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程ａ−ｖ）および工程ｂ−ｉ）が、蟻酸または酢酸／蟻酸中で行われる、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程ａ−ｖ）および工程ｂ−ｉ）が、酢酸／蟻酸と、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、および酢酸イソプロピルから選択される共溶媒との混合物中で行われる、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
共溶媒が、酢酸イソプロピルである、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
工程ａ−ｖ）が酢酸中で行われ、そして工程ｂ−ｉ）が反応混合物への蟻酸の添加により行われる、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項２１】
請求項３に記載のプロセスであって、工程ａ−ｖｉｉ）が、トリメチルシリルアリルリチウムと塩化ジエチルアルミニウムとの反応により調製された反応混合物での式ＩＩの化合物のアリル化により行われる、プロセス。
【請求項２２】
請求項３に記載のプロセスであって、工程ａ−ｖｉｉｉ）が、トリメチルシリルアリルリチウムとチタンテトライソプロポキシドまたはチタンクロロトリイソプロポキシドとの反応により調製された反応混合物での式ＩＩの化合物のアリル化により行われる、プロセス。
【請求項２３】
以下の式ＩＩＩａの化合物：
【化１０】
2006525961.tif 000047
および／またはその三量体の調製のためのプロセスであって、
該プロセスは、式Ｖの化合物と水とをジクロロメタン中で反応させる工程を包含する、プロセス。
【請求項２４】
式Ｖの化合物：
【化１１】
2006525961.tif 000048
【請求項２５】
式Ｖの化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
ｉ）アリルトリメチルシランとブチルリチウムとを反応させて、トリメチルシリルアリルリチウムを形成する工程；
ｉｉ）トリメチルシリルアリルリチウムとホウ酸トリイソプロピルまたはトホウ酸リメチルとを反応させる工程；
ｉｉｉ）水で後処理を行う工程；および
ｉｖ）ｉｉｉ）で形成された化合物とジエタノールアミンとを反応させて、式Ｖの化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２６】
式ＶＩの化合物：
【化１２】
2006525961.tif 000049
【請求項２７】
式ＶＩの化合物の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
ｉ）式Ｖの化合物と水とを反応させて、式ＩＩＩａの化合物：
【化１３】
2006525961.tif 000050
を形成する工程、および
ｉｉ）工程ｉ）で得られた反応混合物の分離有機相の溶媒をメタノールに交換する工程、
ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られた式ＩＩＩａの化合物の溶液とＫＨＦ２とを反応させて、式ＶＩの化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２８】
式ＩＶａの化合物：
【化１４】
2006525961.tif 000051
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩのシクロスポリンＡアナログ：
【０００２】
【化１５】
2006525961.tif 000003
の調製のための新たなプロセスに関する。
【０００３】
ならびに、本発明は、その調製のための（１つまたは複数の）このプロセスのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００４】
式ＩのシクロスポリンＡアナログは、１−アミノ酸残基における修飾以外は、シクロスポリンＡと構造的に同一である。このアナログは、ＷＯ９９／１８１２０および米国特許仮出願第６０／３４６，２０１号に開示されている。本明細書中では以降、このアナログを（Ｅ）−ＩＳＡ２４７と呼ぶ。
【０００５】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２９，ｐ２７５１−２７５２，１９８１は、本発明のプロセスの中間体のうちの１つ（すなわち、ピナコール（Ｅ）−１−トリメチルシリル−１−プロペン−３−ボロネート）、およびこれを使用するアリル化プロセスを開示する。
【０００６】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１０，ｐｌ５８３，１９９５は、タートレート修飾化（Ｅ）−γ−（トリメチルシリル）アリルボロネートを使用するアリル化プロセスを開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の局面において、本発明は、式ＩのシクロスポリンＡアナログ：
【０００８】
【化１６】
2006525961.tif 000004
の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下の工程を包含する：
ａ−ｉ）式ＩＩの化合物：
【０００９】
【化１７】
2006525961.tif 000005
を式ＩＩＩの化合物：
【００１０】
【化１８】
2006525961.tif 000006
であって、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルである、物質、および／またはＲ１が水素の場合、式ＩＩＩの化合物の三量体である、化合物
でアリル化する工程であって、
式ＩＩにおいて、Ｐｇは保護基であり、そして点線は、化合物の残りが式Ｉの化合物の構造と同じ構造を有することを意味する、工程；
あるいは
ａ−ｉｉ）式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物：
【００１１】
【化１９】
2006525961.tif 000007
でアリル化する工程であって、ここでＲ２は、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルである、工程；
あるいは
ａ−ｉｉｉ）式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物：
【００１２】
【化２０】
2006525961.tif 000008
でアリル化する工程；
あるいは
ａ−ｉｖ）式ＩＩの化合物を式ＶＩの化合物：
【００１３】
【化２１】
2006525961.tif 000009
でアリル化する工程；
あるいは
ａ−ｖ）式ＩＩの化合物を式ＶＩＩの化合物：
【００１４】
【化２２】
2006525961.tif 000010
でアリル化する工程；
あるいは
ａ−ｖｉ）式ＩＩの化合物を、以下：
ｉ）アリルトリメチルシランとブチルリチウムとを反応させてトリメチルシリルアリルリチウムを形成する工程；
ｉｉ）トリメチルシリルアリルリチウムとホウ酸トリイソプロピルもしくはホウ酸トリメチルとを反応させ、次いで水で後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）を行う工程、
を包含するプロセスより得られた反応混合物でアリル化する工程；
または
ａ−ｖｉｉ）式ＩＩの化合物を、トリメチルシリルアリルリチウムと塩化ジエチルアルミニウムとの反応により得られた反応混合物でアリル化する工程、
または
ａ−ｖｉｉｉ）式ＩＩの化合物を、トリメチルシリルアリルリチウムとチタンテトライソプロポキシドもしくはチタンクロロトリイソプロポキシドとの反応により得られた反応混合物でアリル化し、
式ＸＩの化合物：
【００１５】
【化２３】
2006525961.tif 000011
を形成する工程であって、
ここでＰｇは上で定義されたものである、工程；
ならびに
ｂ）式ＸＩの化合物を式ＩのシクロスポリンＡアナログに変換する工程。
【００１６】
第２の局面において、本発明は、上記のプロセスのための中間体を提供する。
【００１７】
第３の局面において、本発明は、これらの中間体の調製のためのプロセスを提供する。
【００１８】
また、上で定義された（以下において（ｉ）といわれる）プロセスに含まれる、以下のプロセスが好ましい：
（ｉｉ）（ｉ）のプロセスであって、ここで工程（ｂ）は、以下：
ｂ−ｉ）式ＸＩの化合物を、酸性条件下で式ＸＩＩの化合物：
【００１９】
【化２４−１】
2006525961.tif 000012
に変換する工程であって、
ここでＰｇは、（ｉ）で定義されたものである、工程；および
ｂ−ｉｉ）式ＸＩＩの化合物のＰｇＯ基をヒドロキシル基に変換する工程、
によって行われる、プロセス。
（ｉｉｉ）Ｐｇがアセチル基である、（ｉ）または（ｖｉ）のプロセス。
（ｉｖ）工程ａ−ｉ）、工程ａ−ｉｉ）または工程ａ−ｖｉ）が、タートレートの存在下で行われる、（ｉｉｉ）のプロセス。
（ｖ）工程ａ−ｉ）、工程ａ−ｉｉ）もしくは工程ａ−ｖｉ）が、ジクロロメタンまたはトルエン中で行われる、（ｉｉｉ）のプロセス。
（ｖｉ）工程ａ−ｉｉｉ）が、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、蟻酸、酢酸、またはタートレートエステルの存在下で行われる、（ｉｉｉ）のプロセス。
（ｖｉｉ）工程ａ−ｉｉｉ）が、水／ジクロロメタンまたは水／トルエン中で行われる、（ｖｉ）のプロセス。
（ｖｉｉｉ）工程ａ−ｉｉｉ）および工程ｂ−ｉ）が、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で行われる、（ｖｉ）のプロセス。
（ｉｘ）工程ａ−ｉｉｉ）が、酢酸および／もしくは蟻酸；または酢酸および／もしくは蟻酸と、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランからなる群より選択される１つまたは２つの共溶媒との混合物中で行われる、（ｖｉ）のプロセス。
（ｘ）工程ａ−ｉｉｉ）が酢酸中で行われ、そして工程ｂ−ｉ）が反応混合物への蟻酸の添加により行われる、（ｉｘ）のプロセス。
（ｘｉ）工程ａ−ｉｉｉ）および工程ｂ−ｉ）が、蟻酸または酢酸／蟻酸中で行われる、（ｉｘ）のプロセス。
（ｘｉｉ）工程ａ−ｉｖ）が、水／ジクロロメタンまたは水／トルエン中で行われる、（ｉ）または（ｉｉ）のプロセス。
（ｘｉｉｉ）工程ａ−ｉｖ）および工程ｂ−ｉ）が、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエン中で、およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で行われる、（ｉｉｉ）のプロセス。
（ｘｉｖ）工程ａ−ｖ）が、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で行われる、（ｉｉｉ）のプロセス。
（ｘｖ）工程ａ−ｖ）および工程ｂ−ｉ）が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエン中、およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下で行われる（ｘｉｖ）のプロセス。
（ｘｖｉ）  工程ａ−ｖ）が、蟻酸または酢酸の存在下で行われる、（ｉｉｉ）のプロセス。
（ｘｖｉｉ）工程ａ−ｖ）およびｂ−ｉ）が、蟻酸または酢酸／蟻酸中で行われる、（ｘｖｉ）のプロセス。
（ｘｖｉｉｉ）工程ａ−ｖ）およびｂ−ｉ）が、酢酸／蟻酸と、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルから選択される共溶媒との混合物中で行われる、（ｘｖｉｉ）のプロセス。
（ｘｉｘ）共溶媒が、酢酸イソプロピルである、（ｘｖｉｉｉ）のプロセス。
（ｘｘ）工程ａ−ｖ）が酢酸中で行われ、そして工程ｂ−ｉ）が反応混合物への蟻酸の添加により行われる、（ｘｖｉ）のプロセス。
（ｘｘｉ）工程ａ−ｖｉｉ）が、トリメチルシリルアリルリチウムと塩化ジエチルアルミニウムとの反応により調製された反応混合物での式ＩＩの化合物のアリル化により行われる、（ｉｉｉ）のプロセス。
（ｘｘｉｉ）工程ａ−ｉｉｉ）が、トリメチルシリルアリルリチウムとチタンテトライソプロポキシドまたはチタンクロロトリイソプロポキシドとの反応により調製された反応混合物での式ＩＩの化合物のアリル化により行われる、（ｉｉｉ）のプロセス。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲中で使用される以下の用語は、以下の意味を有する：
本明細書中で使用される場合、「Ｃａ〜ｂアルキル」は、ａ〜ｂ個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル残基を示す。従って、例えば、「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル残基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００２１】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」とは、３〜８個の環炭素の、飽和一価環式炭化水素基（ｒａｄｉｃａｌ）（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）をいう。
【００２２】
「保護基」とは、分子中の反応基に結合された場合にその反応性をマスク、減少または防止する、原子基をいう。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．  Ｆｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，第２版  １９９１）、ならびにＨａｒｒｉｓｏｎおよびＨａｒｒｉｓｏｎら，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，第１〜８巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１〜１９９６）に見出され得る。
【００２３】
本明細書中で表される構造式において、破線の結合：
【００２４】
【化２４−２】
2006525961.tif 000013
は、置換基が紙の平面の下にあることを表し、そしてくさび形結合：
【００２５】
【化２４−３】
2006525961.tif 000014
は、置換基が紙の平面の上にあることを表す。
【００２６】
本明細書および特許請求の範囲中で使用される以下の略語は、他で特に明記しない限り、以下の意味を有する：
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＤＣＭ              ジクロロメタン  
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド  
ＨＭＰＡ            ヘキサメチルホスホルアミド
ＴＭＥＤＡ          テトラメチルエチレンジアミン  
ＴＭＳ              テトラメチルシラン
ＴＭＳ−            トリメチルシリル
Ｅｔ                エチル
Ｍｅ                メチル  
ｉＰｒ              イソプロピル
Ｂｕ                ブチル
Ａｃ                アセチル
ＲＴ                室温  
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ                質量分析
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＮＭＲ              核磁気共鳴分光法
２Ｄ−ＣＯＳＹ      ２次元相関分光法
２Ｄ−ＴＯＣＳＹ    ２次元全相関分光法
ＨＳＱＣ            ヘテロ核単量子コヒーレンス（Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ）  
Ｃｒｙｓｔ．        結晶化
Ｃｐｄ              化合物
ｍｉｎ．            分
ｈ      時間。
【００２７】
本発明のプロセスで使用される出発物質および試薬は、供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ），Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｄｉｓｔ：Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  ６４９６，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ  ９２９６０）、Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ．，（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  ＰＬ３２  ９ＱＺ，ＵＫ）、Ｍｅｎａｉ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｔｄ．，（Ｇｗｙｎｅｄｄ，Ｎ．Ｗａｌｅｓ，ＵＫ）、Ｂｕｔｔ  Ｐａｒｋ  Ｌｔｄ．，（Ｄｉｓｔ．Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ  Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）、Ｆｌｕｋａ（ＣＨ−９４７１  Ｂｕｃｈｓ，ＣＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｂ−２４４０  Ｇｅｅｌ，ＢＥ））のいずれかから市販されているか、または以下の参考文献に示される手順のような当業者に公知の方法により調製される：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒａｃｔｉｏｎｓ，第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９２）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）。
【００２８】
反応の出発物質および中間体は、所望の場合、従来技術を使用して単離および精製され得、その技術としては、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない。このような物質は、従来の手段（物理的定数およびスペクトルデータが挙げられる）を使用して特徴付けられ得る。
【００２９】
式Ｉの化合物は、スキームＡに例示されるように調製される。アリル化試薬として本明細書中で言及されるアリル金属試薬もまた、一般的な意味でとられ、そして金属部分がホウ素に基づくが、金属それ自体ではない試薬を包含し得る。
【００３０】
【化２５】
2006525961.tif 000015
（Ｐｇは、保護基であり、点線は、化合物の残りが式Ｉの化合物の構造と同じ構造を有することを意味し、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルであり、そしてＲ１が水素の場合、式ＩＩＩの化合物はその三量体を含み、そしてＲ２は、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルである）。
【００３１】
工程ａ）において、式ＩＩの保護されたシクロスポリンＡアルデヒドは、式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩなどのγ−シリル化アリル金属試薬によりアリル化され、式ＸＩのβ−シリルホモアリル型アルコールジアステレオマーの混合物を形成する（アリル金属およびアルデヒドのアリル化の一般的な考察については、「Ａｌｌｙｌ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」におけるＷ．Ｒ．Ｒｏｕｓｈ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，第２巻，１〜５３頁；「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｌｌｙｌｉｃ  Ｍｅｔａｌｓ」におけるＹ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．Ａｓａｏ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９３，９３，２２０７〜２２９３頁を参照のこと）。β−シリルアルコールフラグメントの、相対的なアンチ立体配置またはシン立体配置の制御は、アルデヒドアリル化工程を行うことに使用されるアリル金属試薬および条件に依存する（γ−シリル置換アリル金属試薬の一般的な考察については、「Ｓｉｌｙｌａｌｌｙｌ  Ａｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｒｅｇｉｏ−ａｎｄ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ」におけるＴ．Ｈ．Ｃｈａｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９５，９５，ｐｌ２７９−１２９２を参照のこと）。このアルコールは、スキームＢに示されるように、多くの場合、イス様６員環遷移状態（チンメルマン−トラックスラー（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ−Ｔｒａｘｌｅｒ）遷移状態とも呼ばれる）を経て形成すると考えられる。
【００３２】
【化２６】
2006525961.tif 000016
このような遷移状態において、アルデヒド側鎖は、好ましくは、１，３−ジアキシャル立体相互作用を最小限にするために、シュードエカトリアル（ｐｓｅｕｄｏ  ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ）配置をとる。従って、β−シリルアルコールフラグメントの相対立体配置は、アリル金属試薬のＣ−Ｃ二重結合の立体配置により決定される。
【００３３】
従って、トランス−γ−シリル化アリル金属試薬またはシス−γ−シリル化アリル金属試薬の使用は、それぞれ、主に、アンチ−β−シリルアルコール異性体またはシス−β−シリルアルコール異性体をもたらすはずである。このことは、一般的に、例えば、アリル−ホウ素試薬、アリル−チタン試薬およびアリル−アルミニウム試薬について適用できる。
【００３４】
この規則に対する例外は、例えば、γ−シリル化トリアルキルアリルスズ試薬がルイス酸条件下でアルデヒドに添加される場合の、機構が異なり、そして反応が主にシンβ−シリルアルコール異性体を提供する場合に見出される。
【００３５】
工程ｂ）において、式ＸＩのβ−シリルアルコールは、式Ｉの（Ｅ）−ＩＳＡ２４７に変換される。
【００３６】
工程ｂ）は、スキームＣに例示されるように行われ得る。
【００３７】
【化２７】
2006525961.tif 000017
（Ｐｇおよび点線は、上で定義されたような意味を有する）。
【００３８】
工程ｂ−ｉ）において、式ＸＩのβ−シリルアルコールは、ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）脱離を起こし（ピーターソン脱離の一般的な考察については、「Ｔｈｅ  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」におけるＤ．Ｊ．Ａｇｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４，ｐ３８４−３９７およびこの中に記載された参考文献を参照のこと）、そして内部二重結合が生成される（すなわち、β−シリルアルコール部分からのシラノールの脱離が起こる）。
【００３９】
高度な二重結合異性体の純度を達成することを考慮すると、アリル化−ピーターソン脱離の順番の成功は、β−シリルアルコール部分の相対的なアンチ立体配置またはシン立体配置の選択的導入に依存する。
【００４０】
実際に、ピーターソン脱離は立体特異的であることが公知である。シン異性体がスキームＤに例示される条件と同じ条件下で他の二重結合異性体を生成する場合、アンチ異性体は１つの異性体二重結合を提供する。
【００４１】
【化２８】
2006525961.tif 000018
（Ｐｇおよび点線は、上で定義されたような意味を有する）。
【００４２】
アンチ異性体は、酸性ピーターソン脱離条件下でトランス二重結合を与えるはずだが、他方シン異性体は、シス二重結合を与える。この反応は、ヒドロキシル基およびシリル基が脱離の前にアンチ立体配座である機構を介して進行する。
【００４３】
ピーターソン脱離が塩基性条件下で行われる場合、この状況は反対となり、その場合は、反応は、脱プロトン化ヒドロキシル基および脱プロトン化シリル基が脱離の前にシン立体配座である機構を介して進行する。
【００４４】
従って、基本的には、β−シリルアルコール部分のシン相対立体配置もしくはアンチ相対立体配置のいずれかの形成を制御することにより、または酸性ピーターソン脱離条件もしくは塩基性ピーターソン脱離条件のいずれかを使用することにより、いずれかの二重結合異性体が達せられ得る。
【００４５】
本発明において、トランス−γ−シリル化アリル金属試薬は、式ＩＩの保護されたシクロスポリンＡアルデヒドをアリル化して、式ＸＩのアンチβ−シリルアルコールジアステレオマーの混合物を形成するために使用される。従って、ピーターソン脱離は酸性条件下で行われ、トランス二重結合を形成する。
【００４６】
酸性促進反応のための代表的な酸としては、硫酸、蟻酸、塩酸、メタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、および種々のルイス酸が挙げられ得る。好ましい酸は、硫酸、蟻酸、メタンスルホン酸およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏであり、特に硫酸、蟻酸、およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏである。
【００４７】
この工程は、−７０℃〜５０℃の反応温度で行われ得る。蟻酸について好ましい温度範囲は、０℃〜５０℃であり、より好ましくは２０℃〜４０℃である。硫酸およびメタンスルホン酸について好ましい温度範囲は、０℃〜４０℃であり、より好ましくは２０℃〜３０℃である。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏについて好ましい温度範囲は、−８０℃〜５０℃であり、好ましくは−８０℃〜２５℃であり、特に好ましくは−８０℃〜０℃である。
【００４８】
Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７は、ＭＴＢＥ中での結晶化（例えば、ジクロロメタンからＭＴＢＥへの溶媒交換を介する）、またはＭｅＯＨ／水混合物中での結晶化によって精製され得る。
【００４９】
工程ｂ−ｉｉ）において、保護基が取り外され、炭素上の官能基がアルコールに戻る。利用される条件および試薬は、使用される保護基に依存し、これは、当業者に公知である。アシル基（Ｒ’Ｃ（Ｏ）−；ここでＲ’は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素基（ｒａｄｉｃａｌ）、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖状飽和一価炭化水素基（ｒａｄｉｃａｌ）である）（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル）は、好ましくは、保護基として使用され得る。上記保護基がアセチル基である場合、この保護基は、例えば、メタノールおよび水中でＫ２ＣＯ３での処理によって取り外され得る。これらの条件下、ジエンフラグメントの異性体純度は維持される。従って、Ｅ−ＩＳＡ２４７の二重結合異性体純度は、Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７の二重結合異性体純度を反映する。保護基を取り除くために使用され得る、炭酸カリウム以外の塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、およびカリウムアルコキシドが挙げられる。
【００５０】
（アリルホウ素試薬による（Ｅ）−ＩＳＡ２４７の合成）
（式ＩＩＩまたは式ＩＶのγ−シリル化アリルホウ素試薬によるアリル化（工程ａ−ｉおよび工程ａ−ｉｉ））
一般的に、過剰の式ＩＩＩまたは式ＩＶの試薬が、アセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）のアリル化を、受容可能な時間内で完了させるために必要である。より多い変換およびより速い速度が、活性化試薬（例えば、タートレートエステルおよび／またはジクロロメタン）を（共）溶媒として使用することにより達成される。ボロン酸の一般的な挙動に従って、式ＩＩＩａの試薬は、環式三量体（ボロキシン）またはオリゴマーの形態で潜在的に存在し得る（ボロン酸のこのような挙動の例については、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｒｏｎｓｔｅｄ  Ａｃｉｄ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｅｗｉｓ  Ａｃｉｄ（ＢＬＡ）Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」におけるＫ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｈ．Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｍ．ＭａｔｓｕｍｏｔｏおよびＨ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９９８，１２０，ｐ６９２０−６９３０を参照のこと）。ホウ酸トリイソプロピルが式ＩＩＩａの粗試薬の溶液の調製のために使用される場合、式ＩＩＩａの試薬はまた、ジイソプロピルボロネートエステル（Ｂ（ＯｉＰｒ）３から生成したイソプロパノール由来の、ＴＭＳ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｂ（ＯｉＰｒ）２）、および混合誘導体（例えば、ＴＭＳ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）（ＯｉＰｒ））を含み得る。この溶液は、精製せずにアリル化試薬として使用され得る。
【００５１】
あるいは、式ＩＩＩａの試薬の溶液は、好ましくは酸（例えば、硫酸、塩酸、酢酸、好ましくは酢酸）の存在下で、有機溶媒／水混合物（例えば、ジクロロメタン／水混合物、トルエン／水混合物、酢酸エチル／水混合物、ＴＨＦ／水混合物、クロロホルム／水混合物、好ましくはジクロロメタン／水混合物）中での式Ｖの錯体の加水分解により生成され得る。ここに記載したように調製された式ＩＩＩａの試薬のジクロロメタン溶液でのアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドのアリル化は、２当量程度の少ないの試薬を使用して、高い変換が達成され得る。この場合において、イソプロピル誘導体は、いうまでもなく存在しない。
【００５２】
（タートレート活性化なし）
トルエンは、これらの反応のための溶媒として使用され得るが、顕著な溶媒効果が、これらの反応で観察された。アリル化は、極性の非配位溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、最も良好に行われる。
【００５３】
タートレート添加物が省略される場合、アリル化は、好ましくは、粗ボロン酸の濃縮溶液（＞１０％、好ましくは約５０％濃度）を使用してジクロロメタン中で行われる。
【００５４】
式ＩＩＩ（ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルであり、そして／またはＲ１が水素の場合、式ＩＩＩの三量体）の好ましい試薬は、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはベンジルであり、より好ましくはＲ１が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチルであり、さらに好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、もしくはブチルであり、特に好ましくは水素である試薬である。アリル化は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ＴＨＦ、トルエン、クロロホルムまたはジクロロメタン）中で行われ、好ましくは、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタン中で行われ、より好ましくはトルエンまたはジクロロメタン中で行われ、特に好ましくはジクロロメタン中で行われる。
【００５５】
例えば、式ＩＩＩの試薬による（Ｅ）−ＩＳＡ２４７の合成は、スキームＥに例示されるように行われ得る。
【００５６】
【化２９】
2006525961.tif 000019
（Ｒ１および点線は、上で定義されたような意味を有する）。
【００５７】
１０当量の約５０％のボロン酸溶液を含むジクロロメタン中での、アセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）のアリル化は、ＲＴにおいて６０分以内に９５％を超える変換に達し、そしてアンチβ−トリメチルシリルアルコールジアステレオマー（ＸＩ’）の混合物をもたらす。ピーターソン脱離は、０℃〜ＲＴで、硫酸を含むＴＨＦ中での粗アリル化生成物に対する水での後処理後に行われ得る。あるいは、ピーターソン脱離は、ＴＨＦおよび硫酸の添加によりアリル化反応混合物に対して直接起こり得る。水で後処理および結晶化は、（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）をもたらす。
【００５８】
（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）の加水分解は、（Ｅ）−ＩＳＡ２４７（Ｉ）を生じる。
【００５９】
（タートレート活性化あり）
スキームＦに示されるように、乾燥剤の存在下でのタートレートエステル（例えば、Ｌ−（＋）−ジメチルタートレート）の添加は、インサイチュで対応するボロン酸エステル（文献で公知の試薬クラスであり、非常に高いアリル化反応性を示す）を生成することにより式ＩＩＩａのボロン酸を活性化する。次いで、この反応は、部分的にまたは主に、生成したボロン酸エステルを経て進行し、アリル化の速度を高める、。
【００６０】
【化３０】
2006525961.tif 000020
（Ｒは、Ｃ１〜８アルキルであり、好ましくはＣ１〜６アルキルであり、より好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルであり、特に好ましくはメチルである）。
【００６１】
式ＩＶの試薬でのアリル化は、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ＴＨＦ，トルエン、クロロホルムまたはジクロロメタン）中で行われ、好ましくは酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタン中で行われ、より好ましくはトルエンまたはジクロロメタン中で行われ、特に好ましくはジクロロメタン中で行われる。
【００６２】
例えば、式ＩＶの試薬による（Ｅ）−ＩＳＡ２４７の合成は、スキームＧに例示されるように行われる。
【００６３】
【化３１】
2006525961.tif 000021
（点線は、上で定義されたような意味を有する）。
【００６４】
乾燥剤（例えば、モレキュラシーブまたは硫酸マグネシウム（好ましくは硫酸マグネシウム））の存在下で式ＩＩＩａのボロン酸の溶液とＬ−（＋）−ジメチルタートレートとを混合することによる、式ＩＶａ’の試薬の生成は、１１Ｂ  ＮＭＲ分析および１Ｈ  ＮＭＲ分析により証明される。
【００６５】
０℃〜ＲＴの温度（好ましくは０℃）でのＬ−（＋）−ジメチルタートレートの添加によりインサイチュで活性化される、アセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）のボロン酸試薬でのアリル化は、アンチβ−シリルアルコールジアステレオマー（ＸＩ’）の混合物を与える。水での後処理後、ＴＨＦ中で硫酸でのピーターソン脱離が続き、後処理および結晶化の後、（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）を与える。アセチル保護基の加水分解は、（Ｅ）−ＩＳＡ２４７（Ｉ）をもたらす。
【００６６】
タートレート活性化ありかまたはなしで、粗ボロン酸溶液の使用を包含する反応が中性ｐＨまたは酸性ｐＨ（３と７との間、好ましくは５と６との間）で行われるべきであることを注意すべきである。実際に、ｐＨが７を超える場合、式ＸＶのビニルシランと同定される、かなりの量の副生成物が形成される。Ｅｔ３ＮアミンがｐＨ９〜１０に達するように添加される場合の試験反応（タートレート活性化をしないで行われる）は、（ＭＳ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＣＯＳＹ、ＴＯＣＳＹおよびＨＳＱＣのＮＭＲ実験で証明されるように）ビニルシラン生成物ＸＶのほとんど排他的な形成をもたらす。このような効果は、全体的に予測されなかった。
【００６７】
【化３２】
2006525961.tif 000022
（点線は、上で定義したような意味を有する）。
【００６８】
（式Ｖのγ−シリル化アリルホウ素試薬のアリル化（工程ａ−ｉｉｉ））
活性化なしでは、式Ｖのジエタノールアミン錯体は、ＲＴではジクロロメタンまたはＴＨＦのような非プロトン性溶媒中でアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドと反応しない。しかし、式Ｖの錯体は、ボロン酸に対応する安定な供給源を表す。
【００６９】
水／有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはトルエン、好ましくは酢酸エチル、ジクロロメタンまたはトルエン、より好ましくはジクロロメタン）中で、好ましくは酸（例えば、硫酸、塩酸または酢酸、好ましくは酢酸）の存在下で、混合物が処置される場合、例えば、スキームＨに示されるように、ジエタノールアミン錯体Ｖは、加水分解され、そして反応性ボロン酸を遊離し、これは次いで、好ましくはＲＴで、アセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）と反応し得る。
【００７０】
【化３３】
2006525961.tif 000023
このような条件下でのアセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）のアリル化は、アンチβ−トリメチルシリルアルコールジアステレオマー（ＸＩ’）の混合物を与える。水相の廃棄後、溶媒は、ＴＨＦに交換され、そして硫酸が添加され、ピーターソン脱離を行う。水で後処理および結晶化は、（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）を与える。続いての加水分解は、（Ｅ）−ＩＳＡ２４７（Ｉ）をもたらす。あるいは、水で後処理の後に粗アンチβ−トリメチルシリルアルコールジアステレオマーの単離が行われ、続いて標準的な条件（ＴＨＦ中の濃硫酸）下でピーターソン脱離が行われ、Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７を与える。
【００７１】
例えば、式Ｖの錯体による（Ｅ）−ＩＳＡ２４７の合成は、スキームＩに例示されるように行われ得る。
【００７２】
【化３４】
2006525961.tif 000024
（点線は、上で定義したような意味を有する）。
【００７３】
アセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）のアリル金属化もまた、非水性条件下で、式Ｖの錯体により直接的に起こり得る。実際に、プロトン性溶媒（例えば、カルボン酸）が特に有効である。溶媒混合物は、酢酸および／もしくは蟻酸、または酢酸および／もしくは蟻酸と共溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびＴＨＦ）との組み合わせであり得る。アリル化は、酢酸中、ＲＴと３５℃との間で最も良好に行われる。これは、アンチβ−シリルアルコールジアステレオマー（ＸＩ’）の混合物を与える。これらの中間体は、言うまでもなく、単離され得るが、ピーターソン脱離は、１つの容器中での反応混合物への酸（例えば、蟻酸、硫酸またはメタンスルホン酸、好ましくは蟻酸）の添加により行われ得る。水で後処理および結晶化は、（Ｅ）−アセチルＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）をもたらす。続いての加水分解は、（Ｅ）−ＩＳＡ２４７（Ｉ）を与える。
【００７４】
蟻酸が十分な量でアリル化のために使用される溶媒混合物中に存在する場合、ピーターソン脱離は、１つの容器中で起こり得、直接的に（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７をもたらす。
【００７５】
別の代替法は、ルイス酸（例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）の存在下でアセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）への式Ｖの錯体の添加を行うことにある。例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏでの反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ）中で、−４０℃〜ＲＴの範囲にある温度で行われ得る。これらの条件下、アリル化の後にピーターソン脱離が直接的に続き得、予測された（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）をもたらす。
【００７６】
（式ＶＩのγ−シリル化アリルホウ素試薬によるアリル化（工程ａ−ｉｖ））
２相性の水／有機溶媒、好ましくは水／ジクロロメタン混合物または水／トルエン混合物、より好ましくは水／ジクロロメタン混合物中で、ＲＴで、アリルトリフルオロボレートＶＩとアセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）とを反応させることは、アンチβ−トリメチルシリルアルコールジアステレオマー（ＸＩ’）の混合物を与える。水相が排出された後、０℃〜ＲＴの温度でＴＨＦおよび硫酸の添加によりピーターソン脱離が行われ、（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）を与える。ピーターソン脱離はまた、アンチβ−トリメチルシリルアルコールジアステレオマーの単離後に、標準的な条件（ＴＨＦ中の硫酸）下で行われ得、Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７を与える。
【００７７】
アリル化はまた、ルイス酸により促進され得る。この場合では、アリル化およびピーターソン脱離は、インサイチュで起こり得る。例えば、−７０℃での、ジクロロメタン中アセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＸＩＩ’）の溶液中のアリルトリフルオロボレートＶＩの懸濁液（２当量）への過剰なＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの添加は、６０分の反応および水で後処理後、（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（Ｉ）を与える。この反応のための溶媒は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、またはトルエン、好ましくはジクロロメタン）である。
【００７８】
（式ＶＩＩのγ−シリル化アリルホウ素試薬のアリル化（工程ａ−ｖ））
この試薬でのアルデヒドのアリル化は、ゆっくりと進行すること（ＲＴで１日〜数日）が文献から公知である。従って、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯ）中での、過剰の式ＶＩＩの試薬（５〜１０当量）でのアセチル−シクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）のアリル化は、ＲＴでゆっくりと進行する。
【００７９】
加熱、大過剰の試薬の使用、または高濃度は、アセチルシクロスポリンＡアルデヒドのアリル化の速度を高め得たが、より良好な代替法が溶媒の適切な選択により見出された。
【００８０】
カルボン酸（例えば、蟻酸または酢酸）は、アリル化の速度を劇的に高めると見出された。例えば、酢酸中で行われる場合、アセチルシクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）のアリル化は、５時間以内、ＲＴで、２当量の式ＶＩの試薬を使用して、９５％を超える変換に到達し、β−シリルアルコール（ＸＩ’）を与える。蟻酸のさらなる添加は、ピーターソン脱離を進行させる。（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）は、中間体β−シリルアルコールの相対的なアンチ立体化学的配置を確認する、抽出物の後処理後に得られる。ピーターソン脱離はまた、アンチβ−トリメチルシリルアルコールジアステレオマーの単離後に、標準的な条件（ＴＨＦ中の硫酸）下で行われ得、（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を与える。
【００８１】
蟻酸または好ましくは酢酸と蟻酸との組み合わせ（例えば、約１：１  ｖ／ｖ）もまた、効果的な溶媒である。この場合では、アリル金属化およびそれに続くピーターソン脱離は、１つの容器中で起こり得る。酢酸と蟻酸との組み合わせ（例えば、約１：１  ｖ／ｖ）中では、アセチル−シクロスポリンＡアルデヒドのアリル化、およびそれに続くピーターソン脱離は、６０分以内、ＲＴで、１．５当量の試薬を使用して、９０％を超える変換に到達する。水での抽出物の後処理および結晶化は、（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）を与える。
【００８２】
酢酸と、蟻酸と、適切な共溶媒との混合物もまた、使用され得る。ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルが、共溶媒として使用され得る。反応性の低下は、共溶媒を使用する場合に観察され得るが、これは、反応温度を上昇することにより補償され得る。
【００８３】
メタノール水溶液中でのアセテート保護基のＫ２ＣＯ３での加水分解は、（Ｅ）−ＩＳＡ２４７（Ｉ）を与える。
【００８４】
例えば、式ＶＩの試薬による（Ｅ）−ＩＳＡ２４７の合成は、スキームＪに例示されるように行われ得る。
【００８５】
【化３５】
2006525961.tif 000025
酢酸および蟻酸のようなカルボン酸溶液中で使用される場合、式ＶＩＩの試薬の上昇した活性の起源は、これらの溶媒の高い極性および低い錯化能力に由来し得る。別の効果は、プロトン化によるアルデヒドのカルボニル基の活性化によるアリル化の酸性触媒を与えるような、これらの溶媒の能力に見出され得る。
【００８６】
式ＶＩＩの試薬のアセチルシクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ’）への付加は、−７０℃〜０℃の温度で、トルエン、ＴＨＦまたはジクロロメタン中、好ましくはトルエンまたはジクロロメタン中、好ましくはジクロロメタン中で、ルイス酸（例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）により促進され得る。アルキル化反応下で、ピーターソン脱離がまた起こり、そして抽出物の水で後処理の後に（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）が得られ得る。
【００８７】
（アリルチタン試薬による（Ｅ）−ＩＳＡ２４７の合成）
ＴＨＦ中で、−８０℃〜０℃の温度で、好ましくは−８０℃〜−３０℃の温度で、より好ましくは−８０℃〜−５０℃の温度で、特に好ましくは−８０℃〜−６０℃の温度で行われる、トリメチルシリルアリルリチウムとチタンジクロロジイソプロポキシド、チタンテトライソプロポキシドまたはチタンクロロトリイソプロポキシド、好ましくはチタンテトライソプロポキシドまたはチタンクロロトリイソプロポキシドとから調製されたγ−トリメチルシリルアリルチタン試薬と、アセチル−シクロスポリンＡアルデヒドとの反応は、水で後処理後、ジアステレオマーのアンチβ−シリルアルコールＸＩ’の混合物を与える。標準的な条件下（ＴＨＦ中のＨ２ＳＯ４）でのピーターソン脱離は、Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）をもたらす。
【００８８】
（アリルアルミニウム試薬による（Ｅ）−ＩＳＡ２４７の合成）
ＴＨＦ中で、−８０℃〜０℃の温度で、好ましくは−８０℃〜−３０℃の温度で、より好ましくは−８０℃〜−５０℃の温度で、特に好ましくは−８０℃〜−６０℃の温度で行われる、トリメチルシリルアリルリチウムと二塩化エチルアルミニウムまたは塩化ジエチルアルミニウム、好ましくは塩化ジエチルアルミニウムとから調製されたγ−トリメチルシリルアリルアルミニウム試薬とアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドとの反応は、水で後処理後、ジアステレオマーのアンチβ−シリルアルコールＸＩ’の混合物を与える。標準的な条件下（ＴＨＦ中のＨ２ＳＯ４）でのピーターソン脱離は、Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＸＩＩ’）をもたらす。
【００８９】
（γ−シリル化アリル金属試薬の調製）
アリル金属化工程に必要とされるγ−シリル化アリル金属試薬は、脱プロトン化、適切な金属試薬でのトラッピングにより、および必要に応じて、金属の残りの適切なリガンドによるさらなる錯化により、対応するアリルシランから最も良好に生成される。得られた試薬は、その試薬の安定性およびプロセスに依存して、インサイチュで使用され得るか、または単離および保存され得る。
【００９０】
他のシリル−置換アリルシランが明らかに使用され得てきたが、トリメチルシリル誘導体は、最少量の廃棄物をもたらす。実際に、シリルフラグメントは、ピーターソン脱離の際に失われる。
【００９１】
アリルシランの脱プロトン化のための多くの条件が文献で刊行されてきたが、これらの条件は、通常、共溶媒または共試薬（例えば、ＨＭＰＡ、ＴＭＥＤＡもしくはカリウムｔ−ブトキシド）と組み合わせたかまたは組み合わせていない有機溶媒（一般的にＴＨＦ）中で、−１００℃〜ＲＴの範囲にある温度で、ｎ−ブチルリチウム（またはｓｅｃ−異性体およびｔｅｒｔ−異性体）を使用する（例えば、「Ｓｉｌｙｌａｌｌｙｌ  Ａｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｒｅｇｉｏ−ａｎｄ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ」におけるＴ．Ｈ．Ｃｈａｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９５，９５，ｐ１２７９−１２９２；「Ｓｉｌａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．３３．Ｍｅｔａｌａｔｅｄ  ａｌｌｙｌａｍｉｎｏｓｉｌａｎｅ：ａ  ｎｅｗ，ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ．ａｌｐｈａ．−ｈｙｄｒｏｘｙａｌｌｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｔｏ  ｅｒｙｔｈｒｏ−１，２−ｄｉｏｌ  ｓｋｅｌｅｔｏｎｓ」におけるＫｏｈｅｉ  Ｔａｍａｏ，Ｅｉｊｉ  Ｎａｋａｊｏ，およびＹｏｓｈｉｈｉｋｏ  Ｉｔｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７，５２，ｐｐ９５７−９５８；「Ｓｉｌｉｃｏｎ  ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１０．Ｔｈｅ（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｌｌｙｌ  Ａｎｉｏｎ：Ａ  β−Ａｃｙｌ  Ａｎｉｏｎ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  ｉｎｔｏ  γ−Ｌａｃｔｏｎｅｓ」におけるＥ．ＥｈｌｉｎｇｅｒおよびＰ．Ｍａｇｎｕｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９８０，１０２，ｐｐ５００４−５０１１；「Ｔｈｅ  Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １，３−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ａｌｌｙｌｍｅｔａｌ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｔｏｗａｒｄｓ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅｓ：１−（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｌｋ−２−ｅｎｙｌｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」におけるＭ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｌ．Ｆｒａｎｚｉｎｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８，ｐｐ７０７−７０９；「Ｒｉｎｇ−ｏｐｅｎｉｎｇ  ｏｆ  ｏｘｉｒａｎｅｓ  ｂｙ  ｓｉｌｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｌｙｌ  ａｎｉｏｎｓ．Ａ  ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｍｅｌｅｏｎ」におけるＥ．ＳｃｈａｕｍａｎｎおよびＡ．Ｋｉｒｓｃｈｎｉｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８８，２９，ｐｐ４２８１−４２８４を参照のこと）。
【００９２】
スキームＫに例示されるように、アリルトリメチルシランは、ＴＨＦ中で、０℃〜３５℃の範囲にある温度で、好ましくは０℃と２５℃との間の温度で、３０分〜３時間までで、ｎ−ブチルリチウムにより脱プロトン化される。これは、トリメチルシリルアリルリチウム中間体を生成する。この中間体は、おそらくは、溶液中に、トランス立体配置のリチウムのπ−アリル錯体として存在する（「Ｓｉｌｙｌａｌｌｙｌ  Ａｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｒｅｇｉｏ−ａｎｄ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ」におけるＴ．Ｈ．Ｃｈａｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９５，９５，ｐ１２７９−１２９２；「Ｐｏｌａｒ  Ａｌｌｙｌ  Ｔｙｐｅｒ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  ａｓ  Ｋｅｙ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎ  Ｒｅｇｉｏ−ａｎｄ  Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｂｉｌｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ」におけるＭ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｏ．Ｄｅｓｐｏｎｄｓ，Ｒ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｅ．ＭｏｒｅｔおよびＧ．Ｒａｕｓｃｈｓｃｈｗａｌｂｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，ｐｌ０１７５−１０２０３）。次いで、このアニオンは、通常−８０℃〜−６０℃の温度で、求電子性金属源によりトラップ（遷移金属化）され、対応するトランス−アリル金属試薬を生成する。金属の残りに依存して、これらの試薬は、インサイチュでアルデヒドと反応されるか、または後の使用のために単離され得る。これはまた、アリル化用の試薬を活性化するためにか、またはこれらの単離を可能にするために、適切な試薬の添加により別の錯体に変化され得る。
【００９３】
【化３６】
2006525961.tif 000026
（ＭおよびＭ’は、金属およびそのリガンドを含む金属性フラグメントである）。
【００９４】
（アリルホウ素試薬の調製）
（式ＩＩＩａのγ−シリル化アリルホウ素試薬）
式ＩＩＩａの粗ボロン酸の溶液は、アリルメチルシランの脱プロトン化、求電子性ホウ素試薬でのトラッピング、および水で後処理の後に得られる。アリルトリメチルシランの脱プロトン化は、ブチルリチウムを含むＴＨＦ中で、０℃と３５℃との間で、好ましくは０℃と２５℃との間で、３０分〜３時間、行われる。求電子性ホウ素試薬は、ホウ酸トリアルキル（例えば、ホウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリメチル、好ましくはホウ酸トリイソプロピル）である。トリメチルシリルアリルリチウム中間体のホウ酸トリイソプロピルでのトラッピングは、−８０℃と−２０℃との間で、好ましくは−６０℃より下で、３０分〜２時間行われる。トリメチルシリルアリルリチウム中間体のホウ酸トリメチルでのトラッピングは、−８０℃と−６０℃との間で、３０分〜２時間行われる。
【００９５】
アリルボロン酸が不安定であり、従って、粗ボロン酸が溶液中に維持されることが公知である（「Ｔｈｅ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  γ−（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ａｌｌｙｌｂｏｒｏｎａｔｅｓ  ｔｏ  Ｉｍｉｎｅｓ」におけるＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＹ．−Ｗ．Ｊｕｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９１，５６，ｐ３６５−３７２（化合物９の調製についての実施例中のコメントを参照のこと）；「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｔａｒｔｒａｔｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（Ｅ）−ａｎｄ（Ｚ）−Ｃｒｏｔｙｌｂｏｒｏｎａｔｅｓ；Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｒｏｔｙｌｂｏｒｏｎａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｈｉｒａｌ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ」におけるＷ．Ｒ．Ｒｏｕｓｈ，Ｋ．Ａｎｄｏ，Ｄ．Ｂ．Ｐｏｗｅｒｓ，Ａ．Ｄ．ＰａｌｋｏｗｉｔｚおよびＲ．Ｌ．Ｈａｌｔｅｒｍａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９９０，１１２，６３３９（参考文献１７を参照のこと））。濃縮溶液（＞１０％濃度、例えば、約５０％濃度）は、ＲＴにおいて安定でなく、分解してしまう。この濃縮溶液は、素早く使用されるべきである。必要に応じて、この濃縮溶液は、最高５℃で保存されるべきである。ボロン酸の一般的な挙動に従って、式ＩＩＩａのボロン酸はまた、本質的に、環式三量体（ボロキシンとも呼ばれる）またはオリゴマーの形態で存在し得る。ホウ酸トリイロプロピル由来のイソプロパノールもまた、（プロセスに依存して）存在し得るので、（混合された）イソプロピルホウ素エステル（ＴＭＳ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｂ（ＯＨ）（ＯｉＰｒ）および／またはＴＭＳ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｂ（ＯｉＰｒ）２）もまた、存在し得る。実際に、等容積のＣＤ２Ｃｌ２で希釈された式ＩＩＩａのホウ素試薬の濃縮溶液（約５０％）の１Ｈ  ＮＭＲ分析および１１Ｂ  ＮＭＲ分析は、いくつかのボロネート種の存在を示すが、逆相ＨＰＬＣ分析は、主にボロン酸を示す（ＨＰＬＣ条件下で、オリゴマー、二量体および三量体は、加水分解され、そしてボロン酸に変換されるべきである）。
【００９６】
あるいは、式ＩＩＩａの試薬の溶液は、有機溶媒／水混合物（例えば、ジクロロメタン／水混合物、トルエン／水混合物、酢酸エチル／水混合物、ＴＨＦ／水混合物、クロロホルム／水混合物、好ましくはジクロロメタン／水混合物）中で、好ましくは酸（硫酸、塩酸、酢酸、好ましくは酢酸）の存在下で、式Ｖの錯体の加水分解により調製され得る。
【００９７】
式ＩＩＩａのγ−シリル化アリル金属試薬の調製は、例えば、スキームＬに例示されるように行われる。
【００９８】
【化３７】
2006525961.tif 000027
（式ＩＶのγ−シリル化アリルホウ素試薬）
式ＩＶのボロネート試薬（ここで、Ｒは、Ｃ１〜８アルキル、好ましくはＣ１〜６アルキル、より好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピル、特に好ましくはメチルである）は、乾燥剤（例えば、モレキュラシーブまたは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム）の存在下で、式ＩＩＩａのホウ素試薬を、必要とされるタートレートエステルで処理することにより調製される。
【００９９】
１１Ｂ  ＮＭＲ分析および１Ｈ  ＮＭＲ分析により証明されるように、式ＩＶａ’の試薬は、乾燥剤（例えば、モレキュラシーブまたは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム）の存在下で、式ＩＩＩａのボロン酸の溶液とＬ−（＋）−ジメチルタートレートとを混合することにより調製される。
【０１００】
（式ＩＩＩのγ−シリル化アリルホウ素試薬）
この試薬は、乾燥剤（例えば、モレキュラシーブまたは硫酸マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウム）の存在下で、式ＩＩＩａのホウ素試薬を、必要とされるアルコールで処理することにより調製され得る。式ＩＶの好ましいボロネート試薬（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルである）は、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはベンジルであり、より好ましくはＲ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはブチルであり、さらに好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、もしくはブチルであり、特に好ましくはＲ１がメチル、エチル、プロピル、もしくはブチルであり、特に好ましくはＲ１がメチルである、試薬である。
【０１０１】
（式Ｖのγ−シリル化アリルホウ素試薬）
式ＩＩＩａの粗ボロン酸の溶液（上で記載された調製物）に、ジエタノールアミンが添加される。ヘプタンへの溶媒交換および結晶化は、式Ｖのジエタノールアミン錯体を固体として与える。錯体の１１Ｂ  ＮＭＲ分析によって証明されるように（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（外部基準）に対して、δ＝１１ｐｐｍ）、この試薬の特別な特徴は、ジエタノールアミンフラグメントの窒素の孤立電子対とホウ素原子との間の相互作用の存在（すなわち、ホウ素原子による窒素原子の錯化）である。
【０１０２】
例えば、式Ｖのγ−シリル化アリル金属試薬の調製は、スキームＭに例示されるように行われる。
【０１０３】
【化３８】
2006525961.tif 000028
（式ＶＩのγ−シリル化アリルホウ素試薬）
【０１０４】
【化３９】
2006525961.tif 000029
一般的に、水／メタノール溶媒混合物中、アリルトリフルオロボレートカリウム塩は、対応するボロン酸を３当量のＫＨＦ２で処理することにより調製される（例えば、「Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｌｌｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｔｙｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ａｌｌｙｌ−ａｎｄ  Ｃｒｏｔｙｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｌｅｗｉｓ  ａｃｉｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」におけるＲ．Ａ．Ｂａｔｅｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，ｐｐ９９０−９９８を参照のこと）。しかし、これらの手順の、式ＶＩのトリフルオロボレートの調製への直接的な適用は、反応混合物の酸性ｐＨに起因する前脱ホウ素化（ｐｒｏｔｏｄｅｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を介して、実質的な量のアリルトリメチルシランの形成をもたらす。
【０１０５】
この副反応を回避するために、修飾がなされる。従って、スキームＯに例示されるように、ボロン酸のメタノール溶液は、ＲＴで、フッ化物供給源としての２当量のＫＨＦ２で処理される。この懸濁液は、ＲＴで６０分間撹拌される。残留有機塩は、濾過により取り除かれる。トリフルオロホウ酸塩ＶＩのメタノール性溶液は、減圧下で濃縮され、そして生成物は０〜５℃で結晶化される。トリフルオロホウ酸塩ＶＩは、濾過により単離され、そして減圧下で乾燥される。
【０１０６】
必要とされるボロン酸溶液は、水／ジクロロメタン混合物中、酢酸のような酸の存在下で、式Ｖのジエタノールアミン錯体を加水分解することにより調製される。水相は廃棄され、そして溶媒がジクロロメタンからメタノールへ交換される。
【０１０７】
あるいは、ジエタノールアミン錯体Ｖは、出発材料として直接的に使用され得る。トリフルオロホウ酸塩ＶＩが調製され得るが、結晶化は起こらない。
【０１０８】
（式ＶＩＩのγ−シリル化アリルホウ素試薬）
式ＩＩＩａの粗ボロン酸溶液（上に記載された調製物）に、ピナコールが添加される。この反応混合物は、室温で撹拌され、次いで、減圧下で濃縮される。このピナコール複合体ＶＩＩは次いで、低圧下で蒸留され得るか、または直接的にアリルメタル化工程に用いられ得る。式ＶＩＩのピナコール複合体の調製は、例えば、スキームＯに示されるように実施される。
【０１０９】
【化４０】
2006525961.tif 000030
あるいは、１−トリメチルシリルアリルリチウムの捕獲は、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎｅ）を用いて実施され、水溶性検定の後、式ＶＩＩのピナコールボロネートに直接的に誘導し得る。
【０１１０】
あるいは、上記の試薬は、室温でブチルリチウムを用いたアリルトリメチルシランの脱プロトン化、トリ−イソプロピルボレートを用いたアリルリチウム（ａｌｌｙｌｉｔｈｉｕｍ）中間体のクエンチ（−８０℃〜−２０℃の間、好ましくは−８０℃〜−３０℃の間）、ピナコールの添加、次いで水溶性検定によって調製され得る。
【０１１１】
（アリルチタン試薬の調製）
（トリメチルシリル）アリルチタン試薬は、上に記載されるようにトリメチルシリルアリルリチウムを形成するためのアリルトリメチルシランの脱プロトン化、および−８０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−３０℃、より好ましくは−８０℃〜−５０℃、とりわけ−８０℃〜−６０℃の温度で、この中間体とチタンジクロロジイソプロポキシド、チタンテトライソプロポキシドまたはチタニウムクロロトリイソプロポキシド、好ましくはチタンテトライソプロポキシドまたはチタニウムクロロトリイソプロポキシドとの反応を介してインサイチュで調製される。生じたチタン試薬は、保護されたシクロスポリンＡアルデヒドのアリル化のためにインサイチュで用いられる。これら試薬の推定される構造は、以下：
【０１１２】
【化４１】
2006525961.tif 000031
に示される。
【０１１３】
（アリルアルミニウム試薬の調製）
（トリメチルシリル）アリルアルミニウム試薬は、上に記載されるようにトリメチルシリルアリルリチウムを形成するためのアリルトリメチルシランの脱プロトン化、および−８０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−３０℃、より好ましくは−８０℃〜−５０℃、とりわけ−８０℃〜−６０℃の温度で、この中間体とジエチルアルミニウムクロリドのようなジアルキルアルミニウムクロリドとの、またはエチルアルミニウムジクロリドのようなアルキルアルミニウムジクロリドとの、好ましくはジエチルアルミニウムクロリドとの反応を介してインサイチュで調製される。生じたアルミニウム試薬は、保護されたシクロスポリンＡアルデヒドのアリル化のためにインサイチュで用いられる。
【０１１４】
これら試薬のうちの一つの推定される構造は、以下：
【０１１５】
【化４２】
2006525961.tif 000032
に示される。
【０１１６】
（保護されたシクロスポリンＡアルデヒドの調製）
式ＩＩの保護されたシクロスポリンＡアルデヒドは、スキームＰに示されるように調製され得る。
【０１１７】
【化４３】
2006525961.tif 000033
（点線は、上に定義されるような意味を有する）。
【０１１８】
工程ｃ−ｉ）において、保護基は、式ＸＩＩＩのシクロスポリンＡに導入され、１−アミノ酸残基の側鎖のβ位置でヒドロキシル基を保護する。保護基は、有機合成において周知であり、刊行物Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９９）、２４〜２５ページの「Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ」第２章にＪ．Ｒ．Ｈａｎｓｏｎによって考察されている。Ｈａｎｓｏｎは、ヒドロキシル基をエステルまたはエーテルのいずれかに変換することによってどのようにヒドロキシル基を保護するのかを教唆する。酢酸エステルはおそらく、ヒドロキシル基を保護するために最も頻繁に用いられる化学的性質の型である。酢酸基を導入するために用いられ得る広範な条件がある。これらの試薬および溶媒としては、無水酢酸およびピリジン；無水酢酸、ピリジンおよびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；無水酢酸および酢酸ナトリウム；無水酢酸およびトルエン−ｐ−スルホン酸、塩化アセチル、ピリジンおよびＤＭＡＰ；ならびにケテンが挙げられる。ＤＭＡＰは、無水物から高反応性Ｎ−アシルピリジウム塩を形成するので、有用なアシル化触媒である。
【０１１９】
例えば、シクロスポリンＡのβ−アルコールは、塩化アセチル、酢酸エチルまたはその組合せとシクロスポリンＡ（ＸＩＩＩ）を反応させることによって酢酸塩として保護され、化合物（アセチルシクロスポリンＡ）を形成する。別の例において、β−アルコールは、無水酢酸への求核付加を受け、アセチルシクロスポリンＡおよび酢酸を形成する。これらの反応は、過剰な無水酢酸が溶媒として作用する場合、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下において実施され得る。
【０１２０】
アセチルシクロスポリンＡの調製は、上記文献内で十分に確立されているが、当業者は、酢酸エステル以外の保護基が、シクロスポリンＡの１−アミノ酸残基のβ−アルコールを保護するために用いられ得ることを理解する。これらの保護基は、安息香酸エステル、置換安息香酸エステル、エーテル、およびシリルエーテルを含み得る。特定の反応条件下において、酢酸保護基は、脱離および加水分解のような望ましくない副反応を生じる傾向がある。安息香酸エステル、エーテルおよびシリルエーテルはしばしば、これらの同一の反応条件下でこのような副反応に対してより耐性であるので、酢酸の代わりにこのような保護基を採用することがしばしば都合が良い。
【０１２１】
工程ｃ−ｉｉ）において、式ＸＩＶの保護されたシクロスポリンＡは、式ＩＩの保護されたシクロスポリンＡアルデヒドへ変換される。
【０１２２】
この工程は、例えば、酸化剤としてオゾンを用いて、続いて還元剤を用いて検定することによって実施され、保護されたシクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ）を形成し得る。オゾン分解工程は、約−８０℃〜０℃の範囲の温度で実施される。オゾン分解の間に用いられる溶媒は、メタノールのような低級アルコールであり得る。還元剤は、トリブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリエチルアミンのようなトリアリキルアミン、アルキルアミノスルフィド、チオ硫酸塩またはジメチルスルフィドのようなジアルキルスルフィドであり得る。還元剤としてトリブチルホスフィンを用いて作業する場合、当業者は、この反応が、用量制御されることを知っている。
【０１２３】
さらに、保護されたシクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ）は、アセトキシアセトンまたはジアセトキシアセトンのようなケトン存在下において、モノ過硫酸塩（ｍｏｎｏｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、好ましくはオキソンを用いて、アセチルシクロスポリンＡのような保護されたシクロスポリンＡ  ＸＩＶを保護されたシクロスポリンＡエポキシドへ変換することによって調製され得る。この工程は、アセトニトリルおよび水のような反応条件下で不活性である有機溶媒内で実施される。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩が、存在し得る任意の重金属イオンを捕獲するために添加される。このエポキシ化反応は、好ましくはｐＨ７以上で実施される。このエポキシ化反応に続いて、酸性条件下で、過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩を用いてエポキシドの酸化的開裂が生じる。必要に応じて、酸化および酸化的開裂は、検定手順において組み合わされ得る。これらの反応は、「Ａ  Ｃ２  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｋｅｔｏｎｅ  ｆｏｒ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｏｌｅｆｉｎｓ」（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１８，４９１〜４９２ページ（１９９６））および「Ｎｏｖｅｌ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６３，９８８８〜９８９４ページ（１９９８））においてＤａｎＹａｎｇらによって考察されている。
【０１２４】
ルテニウムベ−スの酸化剤の使用は、「Ａ  Ｇｒｅａｔｌｙ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  Ｔｅｔｒｏｘｉｄｅ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．１９，３７３６〜３７３８ページ（１９８１））にＨ．Ｊ．Ｃａｒｌｓｅｎらによって考察されている。Ｃａｒｌｓｅｎらは、従来的に、ルテニウム金属の費用が、触媒手順の開発のための動機を与え、最も一般的な触媒手順は、化学量論的な酸化剤として過ヨウ素酸塩または次亜塩素酸塩が用いられたことを教唆する。これらの研究者は、ルテニウムの従来的な使用を用いた反応過程の間、触媒活性の減少を見出した。研究者らは、これがカルボン酸の存在によるものであると仮定した。この反応混合物へのニトリル（特にアセトニトリル）の添加によって、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ／ＩＯ４システムにおけるアルケンの酸化的開裂の速度および程度が顕著に増強されることを見出した。
【０１２５】
例えば、保護されたシクロスポリンＡアルデヒド（ＩＩ）は、アセトニトリルおよび水の混合物中に保護されたシクロスポリンＡ（ＸＩＶ）（例えば、アセチルシクロスポリンＡ）を溶解し、次いで最初に過ヨウ素酸ナトリウム、次に塩化ルテニウム水和物を添加することによって、保護されたシクロスポリンＡ（ＸＩＶ）（例えば、アセチルシクロスポリンＡ）から産生され得る。このアルデヒド（ＩＩ）は、酢酸エチルを用いて抽出され得る。
【実施例】
【０１２６】
以下の調製および実施例を、当業者が本発明をより明瞭に理解することおよび実施することを可能にするために与える。これらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にその実例およびその代表としてみなされるべきである。
【０１２７】
大部分の実施例は、アセチル−シクロスポリンＡアルデヒド上のアリル化−ピーターソン脱離順序を提供しているが、他の保護基が、原則として用いられ得る。もちろん、これは、反応条件とのこれら保護基の適合性および（Ｅ）−ＩＳＡ２４７を提供するためにこれら保護基を効率的に除去する可能性によって限定される。
【０１２８】
（実施例１）
（ｉ）式ＩＩＩ：（Ｅ）−３−（トリメチルシリル）アリルボロン酸の粗ボロン酸溶液の調製）
２０ｇ（１６９．８ｍｍｏｌ、１当量）のアリルトリメチシラン（Ｆｌｕｋａ  ０６０７３）を、室温で１４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ（Ｆｌｕｋａ８７３６８）に溶解した。１０６．１ｍｌ（１６９．８ｍｍｏｌ、１当量）のヘキサン（Ａｃｒｏｓ  １８１２７０１００）中１．６Ｍのブチルリチウム溶液を、温度を２０℃と２５℃との間に維持しながら１０分で添加した。３０分間の反応後、生じた黄色〜オレンジ色の溶液を、−７０℃まで冷却した。４０．２４ｍｌ（１６９．８ｍｍｏｌ、１当量）のトリイソプロピルボレート（Ｆｌｕｋａ  ９２０８５）を、温度を−６０℃以下に保ちながら、１０分で添加した。−７４℃にての３０分間の反応後、この冷溶液を、１７０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注いだ。このｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液のさらなる添加（この特定の場合は、２６ｍｌ）によってｐＨ７〜８に調節した。８０ｍｌのジクロロメタンを、抽出のために添加した。この水相を分離し、８０ｍｌのジクロロメタンを用いて再抽出した。この有機相を、１５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて連続的に洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で約４０ｍｌに濃縮した。この溶液の重量を、ボロン酸の約５０％溶液（出発物質のアリルトリメチルシランに基づく）を得るためにジクロロメタンの添加によって５３．６ｇに調節した。
【０１２９】
（ｉｉ）アセチル−シクロスポリンＡアルデヒドのアリル化）
２０ｇ（１６．２３ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドを、室温で１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した。２５．６６ｇ（８１．１５ｍｍｏｌ、５当量）の予め調製したボロン酸溶液（約５０％の濃度）を、一度に添加した。反応の転換を、ＨＰＬＣを用いてモニターした。反応は室温で、１〜３時間内で完了した。β−トリメチルシリルアルコールジアステレオマーの約８５：１５混合物を得た。
【０１３０】
（ｉｉｉ）ピーターソン脱離）
ピーターソン脱離を、上記の反応混合物に直接的に実施した。
【０１３１】
２０ｍｌのＴＨＦを、添加し、そしてこの反応混合物を、０℃まで冷却した。２．７ｍｌ（４８．６９ｍｍｏｌ、３当量）の濃硫酸を添加した。この温度を、室温まで上昇させた。反応完了後（約１時間）、１００ｍｌの水を添加した。この有機相を分離し、５０ｍｌの水で２回洗浄した。この水相を、５０ｍｌのジクロロメタンを用いて連続的に再抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして３０℃において減圧下で濃縮した。生じた白色の泡を、２５０ｍｌのＭＴＢＥに再溶解し、数分後、結晶化が、始まった。室温での１５分間の撹拌そして０℃〜２℃にての２時間の撹拌の後、この懸濁液を、濾過した。この結晶を、５０ｍｌの冷ＭＴＢＥ（−２０℃）を用いて洗浄し、減圧下で４０℃〜５０℃にて乾燥させ、９８％を超える異性体純度（４００ＭＨｚ１ＨＮＭＲ）の白色粉末として１９．２ｇの（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を与えた。
【０１３２】
（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を、室温でジクロロメタン中にその固体を溶解し、（ＭＴＢＥを添加し、減圧下で４０℃においてこの溶液をその半分の容量に濃縮し、この操作を２回〜３回繰り返すことによって）この溶媒をＭＴＢＥに交換することによって再結晶化させ得る。この溶液を、室温まで冷却し、次いで結晶化を、数分以内に開始させる。この懸濁液を、室温で２時間撹拌し、そして０℃にて３０分間撹拌する。（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７の結晶を、濾過後に単離し、ＭＴＢＥで洗浄し、減圧下で４０℃において乾燥させる。
【０１３３】
（ｉｖ）加水分解）
Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７の加水分解は、（ＨＰＬＣで）９９．５％の二重結合異性体純度の（Ｅ）−ＩＳＡ２４７を与えた。
【０１３４】
（実施例２）
（ｉ）式ＩＩＩａ  ＩＩＩａ：（Ｅ）−３−（トリメチルシリル）アリルボロン酸の粗ボロン酸溶液の調製）
６．６７ｍｌ（４０．５６ｍｍｏｌ、１０当量）のアリルトリメチシランを、室温で３３．３ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。２５．３５ｍｌ（４０．５６ｍｍｏｌ、１０当量）のヘキサン中１．６Ｍのブチルリチウム溶液を、温度を１４℃と１６℃との間に維持しながら、５分で添加した。室温での６０分間の反応後、生じた黄色〜オレンジ色の溶液を、−７０℃まで冷却した。９．６１４ｍｌ（４０．５６ｍｍｏｌ、１０当量）のトリイソプロピルボレートを、−６５℃よりも低い温度を保持しながら、１０分で添加した。−７０℃にての６０分間の反応後、この冷溶液を、３５ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝７〜８）に注いだ。この反応混合物を、３０ｍｌのジクロロメタンを用いて抽出した。この水相を、分離し、そして３０ｍｌのジクロロメタンを用いて再抽出した。この有機相を、３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて連続的に洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして減圧下で約５０ｍｌまで濃縮した。
【０１３５】
（ｉｉ）式ＩＶａ’（（Ｒ，Ｒ）−２−［（Ｅ）−（３−トリメチルシリル−アリル）］−［１，３，２］ジオキサボロラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル）のホウ素試薬の生成およびアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドのアリル化）
４．８８ｇ（４０．５６ｍｍｏｌ、１０当量）の硫酸マグネシウム二水和物を、撹拌しながら添加し、その後７．２３ｇ（４０．５６ｍｍｏｌ、１０当量）のＬ−（＋）−ジメチルタートレートを添加した。室温での２時間の撹拌後、この懸濁液を、０℃まで冷却し、そして５ｇ（４．０５６ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドを、一度に添加した。この反応を、ＨＰＬＣでモニターした（３時間後約９０％の転換）。０℃にての１７時間の撹拌後、この懸濁液を、濾過し、この濾液を、５０ｍｌの半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、５０ｍｌの半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および５０ｍｌの半飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄した。この水相を、５０ｍｌのＴＨＦで再抽出し、廃棄した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃にて濃縮し、淡黄色の油としてβ−トリメチルシリルアルコールジアステレオマーの約７５：２５の混合物を１１．１ｇ与えた。
【０１３６】
（ｉｉｉ）ピーターソン脱離））
粗製のβ−トリメチルシリルアルコールジアステレオマー混合物（１１ｇ、最大４．０５６ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのＴＨＦに溶解した。０．６７９ｍｌ（１２．１６ｍｍｏｌ、３当量）の濃硫酸を、温度を２０℃と２５℃との間に維持しながら滴下した。室温において２時間後、５０ｍｌの半飽和ＮａＣｌ水溶液、を添加した。生じた混合物を、５０ｍｌのＭＴＢＥを用いて２回抽出した。この有機相を、５０ｍｌの半飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、合わし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で４０℃にて濃縮した。生じた粗Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７を、２０ｍｌのジクロロメタンに再溶解し、減圧下で濃縮した。この粗製の生成物を、６０ｍｌのＭＴＢＥに溶解した。１０分以内にこの結晶化が、始まった。この懸濁液を、さらに室温で１５分間、−１０℃にて２時間撹拌した。この結晶を、濾過によって単離し、２０ｍｌの冷ＭＴＢＥ（−２０℃）を用いて洗浄し、減圧下で乾燥させ、ＮＭＲで約９８％の異性体純度の３．６ｇの（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を与えた。
【０１３７】
（実施例３）
（ｉ）式Ｖのジエタノールアミン複合体：２−（Ｅ−（３−トリメチルシリル−アリル））−［１，３，６，２］ジオキサアザボロカン（ｄｉｏｘａｚａｂｏｒｏｃａｎｅ）の調製）
５０ｇ（４２４．５ｍｍｏｌ、１当量）のアリルトリメチルシランを、反応槽に充填させ、その後１５０ｍｌのＴＨＦを充填させた。この無色透明の溶液に、温度を２０℃と２６℃との間に維持しながら、１６５．１ｍｌ（４４５．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）のヘプタン中２．７Ｍのブチルリチウム溶液を１５分間にわたって滴下した。室温での２時間の反応後、このオレンジ色の溶液を、−７８℃まで冷却した。１０５．７ｍｌ（４４５．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のトリイソプロピルボレートを、温度を−６０℃よりも低く維持しながら、２０分間かけて滴下した。−７０℃にて１時間後、この反応混合物を、２５０ｍｌの２Ｍ水性塩酸（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒｉｃ  ａｃｉｄ）溶液へ注いだ（ｐＨ５〜６を生じる）。１０分間の撹拌後、この水相を、分離し、廃棄した。４２．２ｇ（４０３．３ｍｍｏｌ、０．９５当量）のジエタノールアミンを、有機相へ添加した。この溶液を、室温で６０分間撹拌した。７５０ｍｌのヘプタンを、添加した。この二相性エマルジョンを、減圧下で４０℃において、一部濃縮した（約７５０ｍｌの溶液を蒸留した）。白色の沈殿物が現れ、そしてこの懸濁液を、室温で２時間懸濁した。この懸濁液を、濾過した。この白色固体を、１２５ｍｌのヘプタンを用いて洗浄し、減圧下で一晩４０℃にて乾燥させ、式Ｖのジエタノールアミン複合体を８５．７ｇ得た。
【０１３８】
【数１】
2006525961.tif 000034
（ｉｉ）アリル化）
７．３７５ｇ（３２．４６ｍｍｏｌ、２当量）の式Ｖのジエタノールアミン複合体、２０ｇ（１６．２３ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドおよび８０ｍｌのジクロロメタンを、室温で反応槽に充填した。４０ｍｌの水および２．７９ｍｌ（４８．６９ｍｍｏｌ、３当量）の酢酸を、撹拌しながら添加した。１０分間の撹拌後、透明な二相性混合物を得た。この反応物を、ＨＰＬＣでモニターした。
【０１３９】
（ｉｉｉ）ピーターソン脱離））
一晩の反応後、この有機相を、分離し、この水相を、廃棄した。この有機相に５０ｍｌのＴＨＦを添加した。この溶液を、減圧下において３０℃にてその半分の容量まで濃縮した。１００ｍｌのＴＨＦを、添加し、そしてこの溶液を、８０ｍｌまで濃縮した。この容量を、ＴＨＦを用いて１００ｍｌに調整し、そしてこの溶液を、０℃〜２℃まで冷却した。１．８１２ｍｌ（３２．４６ｍｍｏｌ、２当量）の濃縮硫酸、５℃よりも低い温度を維持しながら、５分間かけて滴下した。添加後、この反応冷却槽を、取り外し、この温度を、室温まで上げた。４時間の反応後、４０ｍｌの水を、添加し、その後、２０ｍｌのＭＴＢＥを、添加した。この水性の層を、分離し、廃棄した。この有機相を、４０ｍｌのＮａＨＣＯ３ａｑ、２０ｍｌの飽和ＮａＣｌａｑ、４０ｍｌの飽和ＮａＣｌａｑを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において４０℃にて濃縮した。この粗Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７を２００ｍｌのＭＴＢＥに再溶解し、数分以内に、結晶化が開始した。室温で１５分間および０℃にて２．５時間の後、この懸濁液を、濾過し、この結晶を、５０ｍｌのＭＴＢＥを用いて洗浄し、減圧下において５０℃にて乾燥させ、白色粉末として１８．４５ｇの（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７（ＮＭＲで９８％を超える異性体純度）を生じた。
【０１４０】
（ｉｖ）加水分解）
この粗製の生成物を、加水分解し、９９％の異性体純度の（Ｅ）−ＩＳＡ２４７を生じた。
【０１４１】
（実施例４）
（ｉ）アリル化）
実施例３、ｉ）に記載される方法によって得られる式Ｖのジエタノールアミン複合体の１０．０２ｇ（４４．１ｍｍｏｌ、２当量）およびアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドの３０ｇ（２２．０５ｍｍｏｌ、１当量）を、反応槽内に充填した。３６ｍｌの酢酸を、室温で添加した。透明の溶液を、室温での１５分間の撹拌後に得た。この反応を、ＨＰＬＣでモニターした。
【０１４２】
（ｉｉ）ピーターソン脱離）
室温での約６時間の反応後、６０ｍｌのギ酸を、温度を３０℃よりも低く維持しながら添加した。この透明な淡黄色溶液を、室温で一晩撹拌した。１８ｍｌのジクロロメタンおよび３００ｍｌのＭＴＢＥを添加し、その後１８０ｍｌの１０％ＮａＣｌ水溶液を添加した。この水性の相を、分離し、廃棄した。この有機相を、１８０ｍｌの水、３００ｍｌの２Ｍ水性ＮａＯＨおよび９０ｍｌの水を用いて洗浄した。この有機相を、減圧下で室温において濃縮した。この結晶化を開始させ、そしてこの懸濁液を、３００ｍｌのＭＴＢＥの添加によって希釈し、約３３０ｍｌまで濃縮した。室温で３時間および０℃〜２℃にて１時間撹拌した後、この白色懸濁液を、濾過した。この結晶を、５０ｍｌのＭＴＢＥを用いて洗浄し、減圧下において５０℃にて乾燥させ、ＮＭＲで９８％を超える二重結合異性体純度の白色粉末として、２７．４ｇの（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を得た。
【０１４３】
（ｉｉｉ）加水分解）
この生成物を、加水分解し、ＨＰＬＣで９９．６％の二重結合異性体純度の（Ｅ）−ＩＳＡ２４７を生じた。
【０１４４】
（実施例５）
１ｇ（０．８２ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドを、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、その後、実施例３、ｉ）に記載される方法によって得られる式Ｖのジエタノールアミン複合体の３６９ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ、２当量）を溶解した。この混濁液を、−４０℃まで冷却した。１８０μｌ（３６９ｍｍｏｌ、２当量）の三フッ化ホウ素エーテラートを、温度を−４０℃よりも低く維持しながら添加した。−４０℃において１時間の後、この冷却槽を、取り外し、反応混合物を、室温まで温めた。室温における５０分間の反応の後、１５ｍｌの５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。この水性の相を、分離し、１５ｍｌのジクロロメタンを用いて再抽出した。この合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において４０℃にて濃縮し、白色の泡状物として９５％を超える二重結合異性体純度（ＮＭＲ）の（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を０．９９ｇ生じた。
【０１４５】
（実施例６）
（ｉ）式ＶＩＩのピナコール複合体：４，４，５，５−テトラメチル−２−（Ｅ−（３−トリメチルシリル−アリル））−［１，３，２］ジオキサボロランの調製）
２０ｇ（１６９．８ｍｍｏｌ、１当量）のアリルトリメチルシランを、６０ｍｌのＴＨＦに溶解した。６９．１８ｍｌ（１８６．８ｍｍｏｌ、１．１当量）のヘプタン中２．７Ｍブチルリチウム溶液を、温度を２０℃と２６℃との間に維持しながら、１０分間かけて滴下した。室温において２時間の反応の後、この黄色溶液を、−７８℃まで冷却した。４２．２６ｍｌ（１７８．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のトリイソプロピルボレートを、温度を−６５℃よりも低く維持しながら、１０分間かけて滴下した。１時間の反応後、この反応混合物を、１００ｍｌの２Ｍ水性塩酸溶液へ注いだ（ｐＨ６〜７を生じる）。２０ｍｌのジクロロメタンを添加し、この水相を、分離し、廃棄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約１００ｍｌまで濃縮した。２０．４８ｇ（１６９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のピナコールを、添加し、生じた溶液を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下で４０℃において濃縮し、生じた油を、０．２ｍｂａｒ圧力下で４３℃〜５０℃において蒸留し、３７．２ｇの無色の油を生じた。
【０１４６】
（ｉｉ）ワンポットアリル化／ピーターソン脱離）
２０ｇ（１５．０６ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドおよびｉ）で得られた５．４２７ｇ（２２．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）のピナコール複合体および３０ｍｌの酢酸を、室温で撹拌しながら反応容器に充填させた。３０ｍｌのギ酸を、温度を２０℃〜２２℃の間に維持しながら、水槽を冷却しつつ、添加した。室温での２時間の反応の後、１２ｍｌのジクロロメタンおよび２００ｍｌのＭＴＢＥを添加し、その後１２０ｍｌの１０％ＮａＣｌ水溶液を添加した。この水相を、分離し、廃棄した。この有機相を、１２０ｍｌの水、２０４ｍｌの２Ｍ水溶性ＮａＯＨ溶液および６０ｍｌの水を用いて洗浄した。この有機相を、３０℃において、結晶化が、開始するまで濃縮した。２００ｍｌのＭＴＢＥを添加し、この懸濁液を、約２２０ｍｌまで濃縮した。室温で２時間および０℃〜２℃にて１時間の撹拌の後、この懸濁液を、濾過した。この固体を、３０ｍｌのＭＴＢＥを用いて洗浄し、減圧下で５０℃において乾燥させ、（ＮＭＲで）９８％を超える二重結合異性体純度の白色粉末として、１８ｇの（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を生じた。
【０１４７】
（ｉｉｉ）加水分解）
この生成物を、加水分解し、ＨＰＬＣで９９．７％の二重結合異性体純度の（Ｅ）−ＩＳＡ２４７を生じた。
【０１４８】
（実施例７）
２ｇ（１．６２３ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドおよび実施例６、ｉ）に記載される方法によって得られた７７９．８ｍｇ（３．２４６ｍｍｏｌ、２当量）のピナコールボロネートを、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。この溶液を、−７０℃まで冷却し、１．２８ｍｌ（１０．２２ｍｍｏｌ、６．３０当量）の三フッ化ホウ素エーテラートを添加した。−７０℃において３０分間の後、この反応混合物を、徐々に０℃まで温め、反応を、０℃にて継続させた。２０ｍｌの水を、添加した。この有機相を分離し、２０ｍｌの５％水溶性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃において濃縮し、白色の泡状物として９５％を超える二重結合異性体純度（ＮＭＲ）の２．１ｇの（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を得た。
【０１４９】
（実施例８）
（ｉ）アリルトリフルオロボレート試薬：カリウムＢ−（Ｅ−（３−トリメチルシリル−アリル））−トリフルオロボレートの調製）
実施例３、ｉ）に記載される方法によって得られた５ｇ（２１．３５ｍｍｏｌ、１当量）のジエタノールアミン複合体、２０ｍｌのジクロロメタン、２０ｍｌの水および２．４４ｍｌ（４２．７０ｍｍｏｌ、２当量）の酢酸を、室温で撹拌しながら反応容器に充填させた。３０分間の撹拌の後、この水相を、分離し、廃棄した。２０ｍｌのメタノールを、有機相へ添加し、この溶液を、減圧下で４０℃において５ｍｌ〜１０ｍｌまで濃縮した。４０ｍｌのメタノールを添加し、その後３．３４ｇ（４２．７０ｍｍｏｌ、２当量）のＫＨＦ２を添加した。室温での６０分間の撹拌の後、残存する固体を濾過し、廃棄した。この濾過物を、減圧下で４０℃において約２５ｍｌまで濃縮した。この溶液を、０℃〜２℃まで冷却し、この白色懸濁液を得た。０℃〜２℃において３０分間の後、この懸濁液を濾過し、この固体を、冷メタノール（−２０℃）を用いて洗浄し、減圧下で４０℃において乾燥させ、３．４ｇの白色粉末を生じた。
【０１５０】
【数２】
2006525961.tif 000035
（ｉｉ）アリル化）
２ｇ（１．６２３ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドを、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。１０ｍｌの水を、添加し、その後ｉ）において得られる７３５ｍｇ（３．２４６ｍｍｏｌ、２当量）のトリフルオロボレートを添加した。室温での２時間の撹拌の後、この有機相を、分離し、この水相を、廃棄した。
【０１５１】
（ｉｉｉ）ピーターソン脱離）
５ｍｌのＴＨＦを、この有機相へ添加し、そしてこの溶液を、０℃〜２℃まで冷却した。１８１μｌ（３．２４６、２当量）の濃硫酸を添加した。この反応混合物を、室温まで温めた。一晩の撹拌の後、２０ｍｌの水を添加した。この水性の層を、分離し、廃棄した。この有機相を、２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃において濃縮し、（ＮＭＲで）９８％を超える二重結合異性体純度の白色の泡状物として２ｇの（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を得た。
【０１５２】
（実施例９）
２ｇ（１．６２３ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドおよび実施例８、ｉ）に記載される方法によって得られた７３５ｍｇ（３．２４６ｍｍｏｌ、２当量）のトリフルオロボレートおよび２０ｍｌのジクロロメタンを、反応容器に充填させた。この懸濁液を、−７０℃まで冷却し、１．２８ｍｌ（１０．２２ｍｍｏｌ、６．３当量）の三フッ化ホウ素エーテラートを添加した。−７０℃において６０分間の後、２０ｍｌの水を添加した。この有機相を、分離し、２０ｍｌの５％水溶性ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃において濃縮し、白色の泡状物として９８％を超える二重結合異性体純度（ＮＭＲ）の２．０ｇの（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を生じた。
【０１５３】
（実施例１０）
（ｉ）アリルチタン試薬によるアリル化）
２．６７ｍｌ（１６．２３ｍｍｏｌ、１０当量）のアリルトリメチルシランを、６ｍｌのＴＨＦに溶解した。１０．１４ｍｌ（１６．２３ｍｍｏｌ、１０当量）のヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム溶液を、温度を１４℃〜２０℃の間に維持しながら、滴下した。２６℃において３０分間の後、このオレンジ色の溶液を、−７５℃まで冷却した。４．８ｍｌ（１６．２３ｍｍｏｌ、１０当量）のチタンテトライソプロポキシドを、温度を−６８℃よりも低く維持しながら、１０分間かけて滴下した。−７７℃において１時間の後、６ｍｌのＴＨＦの溶液中２ｇ（１．６２３ｍｍｏｌ、１当量）を、温度を−７２℃よりも低く維持しながら滴下した。この反応混合物を、−７６℃にて２時間攪拌した。この温度を、徐々に−４０℃まで上げ、この撹拌を、−４０℃にてさらに２時間継続した。この反応混合物を、３２．５ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および２０ｍｌのＭＴＢＥからなる混合物へ注いだ。１６．２ｍｌの１ＭＨＣｌ水溶液および２５ｍｌの水を添加した。この水性の層を、分離し、２５ｍｌのＭＴＢＥを用いて再抽出した。この有機相を、３０ｍｌの０．５ＭＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃において濃縮し、白色の泡状物としてジアステレオマーの抗β−トリメチルシリルアルコールの粗製の混合物を２．２６ｇを生じた。
【０１５４】
（ｉｉ）ピーターソン脱離）
この粗製の生成物を、１１．１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、２６８μｌの濃硫酸を添加した。この反応混合物を、３３℃にて１．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。２２ｍｌの水を添加し、この反応混合物を、２２ｍのＭＴＢＥを用いて抽出した。この水相を、１１ｍｌのＭＴＢＥを用いて再抽出した。この有機層を、１１ｍｌの水を用いて洗浄し、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃において濃縮し、ベージュ色の粉末として１．８９ｇの粗製の（Ｅ）−アセチル−ＩＳＡ２４７を得た。この粗製の生成物を、室温で２０ｍｌのＭＴＢＥに再溶解した。この結晶化を、数分以内に開始した。この懸濁液を、室温で３０分間攪拌し、−１０℃にて４５分間攪拌し、濾過した。この固体を、冷ＭＴＢＥを用いて洗浄し、減圧下で４０℃において乾燥させ、約９８％の二重結合異性体純度（ＮＭＲ）の白色粉末として（Ｅ）−アセチルＩＳＡ２４７を１．０２ｇ得た。
【０１５５】
（実施例１１）
（ｉ）アリルチタン試薬によるアリル化）
１．８７ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ、１０当量）のアリルトリメチルシランを、室温で２０ｍｌのＴＨＦに溶解した。５．８７ｍｌ（１５．８５ｍｍｏｌ、１０当量）のヘプタン中２．７Ｍ溶液のブチルリチウムを、温度を１６℃と２０℃との間に保持しながら、５分間かけて滴下した。室温での１時間の攪拌の後、この黄色〜オレンジ色の溶液を、−７６℃まで冷却した。１０ｍｌのＴＨＦ中４．２２ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ、１０当量）のチタニウムクロロトリイソプロポキシドの溶液を、温度を−６０℃よりも低く維持しながら、４分間かけて滴下した。生じた茶色から赤色の溶液を、−７５℃にて３０分間攪拌した。１０ｍｌのＴＨＦ中２ｇ（１．５８５ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドの溶液を、温度を−６０℃よりも低く維持しながら、５分間かけて滴下した。−７５℃において３０分間の後、この冷却槽を取り除き、この温度を、約１５分間かけて−１０℃まで上げた。この反応混合物を、４０ｍｌのＭＴＢＥおよび３５ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌ水溶液からなる二相性混合物を添加した。この水性の層を、分離し、廃棄した。この有機層を、２４ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、１５ｍｌの１０％  ＮａＣｌ水溶液、１５ｍｌの半飽和性ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、凝固した油として抗β−トリメチルシリルアルコールジアステレオマー粗製の混合物を２ｇ得た。
【０１５６】
（ｉｉ）ピーターソン脱離）
この粗製の生成物を、室温で８ｍｌのＴＨＦに溶解した。この溶液を、０℃〜５℃まで冷却し、２００μｌの濃硫酸を滴下した。この温度を、室温まで上げ、そしてこの反応混合物を、１０時間攪拌した。４０ｍｌのＭＴＢＥおよび１５ｍｌの水を添加した。この水相を、分離し、廃棄した。この有機相を、１５ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液、１５ｍｌの半飽和性ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．８ｇの粗Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７を生じた。この粗製のジエンを、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。２０ｍｌのＭＴＢＥを添加し、そしてこの溶液を、減圧下で４０℃においてその半分の容量まで濃縮した。この最後の二つの操作を、この溶媒を、ジクロロメタンからＭＴＢＥへ交換するために三回繰り返した。この溶液を、室温まで冷却し、この結晶化を、数分以内に開始させた。この懸濁液を、室温で２時間攪拌し、そして０℃にて３０分間攪拌した。この懸濁液を、濾過した。この固体を、１５ｍｌのＭＴＢＥを用いて洗浄し、減圧下で４０℃において乾燥させ、白色粉末として、９５％を超える二重結合異性体純度（ＮＭＲ）の１．１ｇのＥ−アセチル−ＩＳＡ２４７を生じた。
【０１５７】
（実施例１２）
（ｉ）アリルアルミニウム試薬によるアリル化）
１．８７ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ、１０当量）のアリルトリメチルシランを、室温で２０ｍｌのＴＨＦに溶解した。ヘプタン中２．７Ｍのブチルリチウム溶液を５．８７ｍｌ（１５．８５ｍｍｏｌ、１０当量）５分間かけて、温度を２０℃と２５℃との間に維持しながら滴下した。室温での１時間の攪拌の後、この黄色〜オレンジ色の溶液を、−７５℃まで冷却した。８．６ｍｌ（１５．８５ｍｍｏｌ、１０当量）のトルエン中塩化ジエチルアルミニウムの２５％溶液を、１０分間かけて温度を−５５℃よりも低く維持しながら添加した。生じた無色透明の溶液を、−７５℃にて３０分間攪拌した。１０ｍｌのＴＨＦ中２ｇ（１．５８５ｍｍｏｌ、１当量）のアセチル−シクロスポリンＡアルデヒドの溶液を、温度を−６０℃よりも低く維持しながら、５分間かけて滴下した。−７５℃において３０分間の後、この冷却槽を、除去し、この温度を、１５分間かけて−１０℃まで上げた。この反応混合物を、４０ｍｌのＭＴＢＥおよび３５ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液からなる二相性混合物へ（冷水槽を１０℃に冷却しながら）徐々に添加した。この水性の層を、分離し、廃棄した。この有機相を、３５ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、２５ｍｌの水、２５ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、凝固した油として、抗β−トリメチルシリルアルコールジアステレオマーの粗製の混合物を２ｇ生じた。
【０１５８】
（ｉｉ）ピーターソン脱離）
この粗製の生成物を、室温で１０ｍｌのＴＨＦに溶解した。この溶液を、０℃〜５℃まで冷却し、２００μｌの濃硫酸を滴下した。この温度を、室温まで上げ、そしてこの反応混合物を、一晩攪拌した。４０ｍｌのＭＴＢＥおよび１５ｍｌの水を、添加した。この水相を、分離し、廃棄した。この有機相を、１５ｍｌの水、１５ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液、１５ｍｌの半飽和性ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、１．８ｇの粗Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７を生じた。この粗製のジエンを、３５ｍｌのＭＴＢＥに再溶解した。この結晶化を、数分以内に開始した。この懸濁液を、室温で２時間攪拌し、０℃にて３０分間攪拌した。この懸濁液を、濾過した。この固体を、１５ｍｌのＭＴＢＥを用いて洗浄し、減圧下で４０℃において乾燥させ、白色粉末として９５％を超える二重結合異性体純度（ＮＭＲ）のＥ−アセチル−ＩＳＡ２４７を１ｇ生じた。
【０１５９】
（実施例１３）
（式ＩＩＩａ：（Ｅ）−３−（トリメチルシリル）アリルボロン酸のボロン試薬溶液の調製）
実施例３−ｉ）で調製したような式Ｖのジエタノールアミン複合体の２ｇ（８．８ｍｍｏｌ、１当量）を、１６ｍｌのｄ２−ジクロロメタン（重水素化ジクロロメタン）に溶解した。７５９μｌ（１３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の酢酸を、添加し、その後、４ｍｌの水を添加した。この二相性混合物を、室温で２０分間攪拌し、淡黄色の透明の二相性混合物を生じた。攪拌を停止し、この水相を、分離し、廃棄した。この有機相（１６ｍｌ容量）を、１１Ｂ  ＮＭＲおよび１ＨＮＭＲによって証明されるような式ＩＩＩａのボロン酸溶液に構成した。
【０１６０】
【数３】
2006525961.tif 000036
（実施例１４）
（式ＩＶａ’：（Ｒ，Ｒ）−２−［（Ｅ）−（３−トリメチルシリル−アリル）］−［１，３，２］ジオキサボロラン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルのボロン試薬溶液の調製）
実施例１３に記載されるように調製した、式ＩＩＩａのボロン酸溶液の４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ、１当量）に、３９６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ、１当量）のＬ−（＋）−ジメチルタートレートおよび２６５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ、１当量）の硫酸マグネシウム二水和物を添加した。この懸濁液を、室温で４０分間攪拌し、濾過した。この濾過物を、ＮＭＲで分析し、一致した１１Ｂ  ＮＭＲシグナルおよび１ＨＮＭＲシグナルの出現によって証明されるような式ＩＶａ’のボロネートエステルを主要生成物として含有することを示した。
【０１６１】
【数４】
2006525961.tif 000037
（実施例１５）
（Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７のＥ−ＩＳＡ２４７への加水分解）
１５ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ、１当量）のＥ−アセチル−ＩＳＡ２４７を、室温で２７０ｍｌのメタノールに溶解した。６０ｍｌの水中１４．８５ｇ（１０７．５ｍｍｏｌ，９当量）の炭酸カリウム溶液を、温度を２７℃よりも低く維持しながら添加した。この白色懸濁液を、３０℃まで加熱した。この反応を、ＨＰＬＣでモニターした。反応の２２時間後、メタノールを、減圧下で４０℃においてエバポレートさせた。この残渣を、１５０ｍｌの酢酸エチルに吸収した。この水相を、分離し、廃棄した。この有機相を、４５ｍｌのクエン酸の５％水溶性溶液および４５ｍｌの半飽和性ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃において濃縮し、１５．１ｇのＥ−ＩＳＡ２４７を生じた（８５％アッセイ）。分取用ＨＰＬＣのようなクロマトグラフ技術によって、精製を実施し得る。
【０１６２】
（実施例１６）
（ｉ）式ＶＩＩ：４，４，５，５−テトラメチル−２−（Ｅ−（３−トリメチルシリル−アリル））−［１，３，２］ジオキサボロレンのピナコール複合体の調製）
１００ｇのアリルトリメチルシラン（１当量）を、リアクター１内に充填させ、その後３００ｍｌのＴＨＦを入れた。この溶液を、１０℃〜１５℃まで冷却し、ヘキサン中２．５Ｍのブチルリチウム溶液の３７４ｍｌ（１．１当量）を、温度を２５℃よりも低く維持しながら（約３０分間かけて）添加した。２０℃〜２５℃において１時間〜２時間の後、この黄色〜オレンジ色の溶液を、−５０℃まで冷却した。１７３ｇのトリイソプロピルボレート（１．０５当量）を、温度を−４０℃よりも低く維持しながら（約３０分間〜４５分間かけて）滴下した。この滴下漏斗を、２５ｍｌのＴＨＦを用いて洗浄した。−５０℃〜−４０℃において３０分間〜１時間の後、１００ｍｌのＴＨＦ中１０２．４ｇのピナコール（１当量）溶液を、温度を−３０℃よりも低く維持しながら添加した。この滴下漏斗を、２５ｍｌのＴＨＦを用いて洗浄した。−５０℃〜−３０℃において３０分間の後、リアクター１の内容物を、攪拌しながら、６１．２ｇのＡｃＯＨ（１．２当量）および２５０ｍｌの水（リアクター２に含まれる）の混合物へ、温度を０℃〜２５℃の間に維持しながら注いだ。リアクター１を、５０ｍｌのＴＨＦで洗浄した。
【０１６３】
攪拌を、リアクター２内で停止し、この水相を、分離し、廃棄した。この有機層を、２５０ｍｌの水を用いて洗浄した。この有機相を、約５００ｍｌまで濃縮した（Ｔｉ＝２０℃〜４０℃、１５０ｍｂａｒ〜２００ｍｂａｒ）。５００ｍｌのトルエンを、添加し、この有機相を、５００ｍｌまで濃縮した（Ｔｉ＝４０℃〜５０℃、Ｔｊ＝５０℃、１５０ｍｂａｒ〜４０ｍｂａｒ）。５００ｍｌのトルエンを、添加し、この有機相を、一定の容量まで濃縮し（Ｔｉ＝４０℃〜５０℃、Ｔｊ＝５０℃、１５０ｍｂａｒ〜１０ｍｂａｒ）、９０％を超える産量で粗製のピナコール複合体を生じた。この複合体は、アリル化−ピーターソン脱離配列に直接的に用いられ得るか、または減圧下で蒸留され得る（Ｔｉ＝約６５℃、Ｔｄｅｓｔ＝約５０℃、Ｐ＝０．０５ｍｂａｒ〜０．１５ｍｂａｒ）。
【０１６４】
（ｉｉ）ワン−ポットアリル化−ピーターソン脱離）
４０ｇのアセチル保護ＣｓＡ−アルデヒドを、フィード管内に充填させ、その後８０ｍｌの酢酸イソプロピル内に入れた。この懸濁液を、リアクターへ移した。このフィード管を、５０ｍｌの酢酸を用いて洗浄し、リアクターへ移した。次いで透明の溶液を、得た。ピナコール複合体（１．２５〜１．５当量）を、添加した。この透明の溶液を、４０℃まで加熱した。５０ｍｌのギ酸を、添加した。ＨＰＬＣ分析によって証明されるように、アリル化およびピーターソン脱離の完了後（約１５時間〜２０時間後）、２４６ｍｌの酢酸イソプロピルを、添加した。この反応混合物を、２００ｍｌの水、３００ｇの２Ｍ  ＫＯＨ水溶液（必要であれば、さらなるＫＯＨ溶液を用いて、この水相のｐＨを、ｐＨ５〜ｐＨ８に設定する）および２００ｍｌの５％水性ギ酸アンモニウムを用いて二回洗浄した。この有機相を、約１２０ｍｌまで濃縮し（Ｔｉ＝約４０℃、約２００ｍｂａｒ）３００ｍｌのメタノールを用いて希釈した。この有機相を、約１２０ｍｌまで濃縮し（Ｔｉ＝約４０℃、２００ｍｂａｒ）、２４０ｍｌのメタノールを用いて希釈した（Ｔｉ＝約４０℃、２００ｍｂａｒ）。この有機相を、約２８０ｍｌまで濃縮した。１３０ｍｌの水を、２０℃〜２５℃にて、約６０分間かけて添加した。生じた白色の懸濁液を、室温で６０分間攪拌した。この固体を、濾過によって単離し、５２ｍｌの水／メタノール混合物を用いて２回洗浄し、減圧下で（Ｔ＝５０℃）一定の重量になるまで乾燥させ、Ｅ−アセチル−ＩＳＡ２４７（約３５ｇ）を生じた。
【国際調査報告】
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