(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示され、それらの置換基及び記号は明細書中に示される意味を有する化合物に関する。該化合物は医薬品有効化合物の製造のために有用な中間体である。
2006525285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2006525285.tif 000011
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シアノメチルであり、
Ｒ３ａは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらに結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
ＡｒｏｍはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された単環式又は二環式の芳香族基であり、前記基はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択され、その際、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールはフェニルであるか、又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群からの１つ、２つ又は３つの同一又は異なる置換基を有する置換されたフェニルである］で示される化合物及びそれらの塩。
【請求項２】
式１で示され、その式中で、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらに結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
ＡｒｏｍはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された単環式の芳香族基であり、前記基は、フェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）からなる群から選択され、その際、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は水素であり、かつ
Ｒ７は水素である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項３】
式１で示され、その式中で、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲンであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）又はチオフェニル（チエニル）である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項４】
一般式１＊
【化２】
2006525285.tif 000012
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらに結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）又はチオフェニル（チエニル）である］である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項５】
請求項４記載の式１＊で示され、その式中で、
Ｒ１は水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、フェニル、ヒドロキシメチル、クロロ、ブロモ、エチニル、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、フッ素、メチル又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ａｒｏｍはフェニル基である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項６】
請求項４記載の式１＊で示され、その式中で、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基である、請求項１記載の化合物及びそれらの塩。
【請求項７】
請求項１記載の式１で示され、その式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが請求項１記載の意味を有する化合物の、式２
【化３】
2006525285.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは請求項１記載の意味を有し、かつＲ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はアリールを意味し、その際、アリールは請求項１記載の意味を有する］の化合物又はそれらの塩の製造のための使用。
【請求項８】
請求項４記載の式１＊で示され、その式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが請求項４記載の意味を有する化合物の、式２＊
【化４】
2006525285.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは請求項４記載の意味を有し、かつＲ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はアリールを意味し、その際、アリールは請求項１記載の意味を有する］の化合物又はそれらの塩の製造のための使用。
【請求項９】
請求項１記載の式１で示され、その式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが請求項１記載の意味を有する化合物の製造方法において、式３
【化５】
2006525285.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは請求項１記載の意味を有する］の化合物を、鉱酸を使用することにより脱保護し、次いで後処理することを含む方法。
【請求項１０】
請求項４記載の式１＊で示され、その式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが請求項４記載の意味を有する化合物の製造方法において、式３＊
【化６】
2006525285.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは請求項４記載の意味を有する］の化合物を、鉱酸を使用することにより脱保護し、次いで後処理することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、有効化合物の製造のための有用な中間体として製薬工業において使用される新規化合物に関する。
【０００２】
従来技術
国際特許出願ＷＯ９８／５４１８８号、ＷＯ０１／７２７５６号、ＷＯ０１／７２７５４号、ＷＯ０１／７２７５５号、ＷＯ０１／７２７５７号、ＷＯ０２／３４７４９号、ＷＯ０３／０１６３１０号、ＷＯ０３／０１４１２０号及びＷＯ０３／０１４１２３号は、非常に特化された置換型を有し、胃疾患及び腸疾患の治療のために適しているべきである三環式のイミダゾピリジン誘導体並びにそれらの一定の製造方法を開示している。文献Drugs Fut 2001, 26(6), 590において、オルトエステルを用いた環化によるテトラヒドロベンゾピランの製造が開示されている。
【０００３】
発明の開示
本発明は、前記の三環式のイミダゾピリジン誘導体の新規の製造方法及び該方法で使用される有用な中間体に関する。
【０００４】
従って第一の態様では、本発明は式１
【０００５】
【化１】
2006525285.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シアノメチルであり、
Ｒ３ａは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、これらに結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
ＡｒｏｍはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された単環式又は二環式の芳香族基であり、前記基はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択され、その際、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、その際、
アリールはフェニルであるか、又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群からの１つ、２つ又は３つの同一又は異なる置換基を有する置換されたフェニルである］で示される化合物及びそれらの塩に関する。
【０００６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基である。
【０００７】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【０００８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つによって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基である。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びブトキシエチル基である。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１２】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル基を表す。挙げられる例は、２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１３】
Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキニル基を表す。挙げられる例は、２−ブチニル、３−ブチニル、及び有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００１４】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１つ又は複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、トリフルオロメチル基である。
【００１５】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシル基で置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げられる例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１６】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは臭素、塩素及びフッ素である。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つであって、更なるＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基により置換された基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つにより置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）基である。
【００１９】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基により置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。この場合、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表し、この基は完全に又は主にフッ素により置換されている。完全に又は主にフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシの挙げられる例は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ又は１，２，２−トリフルオロエトキシ基であり、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ又はトリフルオロメトキシ及び有利にジフルオロメトキシ基である。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基である。
【００２１】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシは、酸素原子の他にＣ２〜Ｃ４−アルケニル基を有する基を表す。挙げられる例は、アリルオキシ基である。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００２３】
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばカルボキシメチル（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）又はカルボキシエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）を表す。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルメチル基（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−）である。
【００２５】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、アリール置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げられる例は、ベンジル基である。
【００２６】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、アリール置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ基である。
【００２７】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。
【００２９】
挙げられる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ基（アセトアミド基）（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、エトキシカルボニルアミノ又はメトキシカルボニルアミノ基である。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つと結合するカルボニル基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）基である。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されたアミノ基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００３３】
挙げられるＡｒｏｍ基は、例えば以下の置換基：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシル−２−キノリニル及び４−イソキノリニルである。
【００３４】
式１の化合物の可能な塩は、  −置換基に依存して−  特に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。
【００３５】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００３６】
式１の化合物は、親構造中に２つのキラル中心を有する。従って、本発明は、相互の全ての所望の混合比での、考えられる全ての立体異性体（本発明の有利な対象である純粋なエナンチオマーを含める）に関する。
【００３７】
本発明の一実施態様（実施態様１）は、式１で示され、式中で、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは冒頭に記載した意味を有する化合物である。
【００３８】
本発明のもう一つの実施態様（実施態様２）は、式１で示され、式中で、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは冒頭に記載した意味を有する化合物である。
【００３９】
本発明のもう一つの実施態様（実施態様３）は、式１で示され、式中で、Ｒ３ａは水素であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは冒頭に記載した意味を有する化合物である。
【００４０】
本発明のもう一つの実施態様（実施態様４）は、式１で示され、式中で、Ｒ３ｂは水素であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＡｒｏｍは冒頭に記載した意味を有する化合物である。
【００４１】
本発明のもう一つの実施態様（実施態様５）は、式１で示され、式中で、Ａｒｏｍはフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３ｂは冒頭に記載した意味を有する化合物である。
【００４２】
強調されるべき化合物は、式１で示され、式中で、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、これらに結合された窒素原子を含んで、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であり、
Ａｒｏｍは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７によって置換された単環式の芳香族基であり、前記基はフェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）からなる群から選択され、その際、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、
Ｒ６は水素であり、かつ
Ｒ７は水素である化合物及びそれらの塩である。
【００４３】
特に強調されるべき化合物は、式１で示され、式中で、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）又はチオフェニル（チエニル）である化合物及びそれらの塩である。
【００４４】
実施態様１〜５を含む本発明による化合物及び強調されるべき化合物及び特に強調されるべき化合物のうち、式１＊
【００４５】
【化２】
2006525285.tif 000004
の光学的に純粋な化合物が好ましい。
【００４６】
有利な式１＊の化合物は、その式中で、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル又はフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２基であり、その際、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１とＲ３２とは一緒になって、それらに結合される窒素原子を含んで、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）又はチオフェニル（チエニル）である化合物及びそれらの塩である。
【００４７】
特に強調されるべき例示的置換基を有する化合物は、式１＊で示され、その式中で、
Ｒ１は水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、フェニル、ヒドロキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、エチニル、トリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、フッ素、メチル又は−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ａｒｏｍはフェニル基である化合物及びそれらの塩である。
【００４８】
特に有利な例示的な式１＊の化合物は、その式中で、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシメチル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基である化合物及びそれらの塩である。
【００４９】
実施例における最終生成物として与えられる化合物及びそれらの塩は特に有利である。
【００５０】
更に、本発明は、式１で示され、その式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが冒頭に示した意味を有する化合物の、式２
【００５１】
【化３】
2006525285.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは冒頭に示した意味を有し、かつＲ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は冒頭で示されるアリールである］で示される化合物及びそれらの塩の製造のための使用に関する。
【００５２】
式２の化合物の製造は、例えば反応式１に示されるように、式１で示され、その式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが冒頭に示した意味を有する化合物をオルトエステルＲ８−Ｃ（ＯＲ９）３［式中、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は冒頭で示されるアリールである］と反応させて実施される。
【００５３】
反応式１：
【００５４】
【化４】
2006525285.tif 000006
【００５５】
本発明により強調されるべきことは、式１＊の化合物の、式２＊
【００５６】
【化５】
2006525285.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが冒頭に示された意味を有し、かつＲ８が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は冒頭で示されるアリールを意味する］の化合物及びそれらの塩の製造のための使用である。
【００５７】
式１の化合物を反応式１に従って式２の環化生成物に変換することは、当業者に公知のように、例えばDrugs Fut 2001, 26(6), 590に開示されるようになされる。
【００５８】
本発明による式１で示され、その式中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが冒頭に示された意味を有する化合物は、式３
【００５９】
【化６】
2006525285.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが冒頭に示された意味を有する］の化合物から、化合物１＊及び化合物３＊についての以下の反応式２で例示されるように鉱酸との反応によって製造できる：
反応式２：
【００６０】
【化７】
2006525285.tif 000009
【００６１】
反応式２に示される反応のために有利な鉱酸は、リン酸、塩化水素酸又は硫酸である。
【００６２】
式３の出発化合物は公知（ＷＯ０１／７２７５５号又はＷＯ０２／３４７４９号を参照のこと）であるか、又は、公知のように公知化合物と同様に、以下の反応式３の化合物３＊について例示されるように製造できる。
【００６３】
反応式３：
【００６４】
【化８】
2006525285.tif 000010
【００６５】
反応式３中の基Ｘは適当な離脱基、例えばハロゲン原子、有利には塩素又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、有利にはメトキシである。
【００６６】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない式１の他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、かつｍ．ｐ．は融点を表す。
【００６７】
実施例
式１の化合物
１．  ２−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−８−オール
１５６ｇ（０．４４２モル）の２−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジオキシ−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−８−オールを、３ｌの６モラーの塩化水素酸中に３０分の間に溶解させる。室温で１時間撹拌した後に、該反応混合物を氷浴で冷却し、そして６モラーの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ６．５〜７に中和する。沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、殆どの部分が０．５モラーの塩化水素酸中に再溶解される。残った残留物を濾過により分離し、そして濾液を再び６モラーの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ６．５〜７に中和する。得られた沈殿物を濾過分離し、そして真空中で乾燥させることによって、８４．６ｇ（０．２７１モル、収率６１％）の表題化合物が分析的に純粋な質でベージュ−褐色の固体として得られる。
融点：１１０〜１１５℃（水）
【００６８】
２．  ２，３−ジメチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−８−オール
１０ｇ（０．０２７モル）の２，３−ジメチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジオキシ−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−８−オールを、５０ｍｌの６モラーの塩化水素酸中に溶解させる。室温で３０分間撹拌した後に、該反応混合物を氷浴で冷却し、そして６モラーの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ６．５に中和する。得られた残留物を濾過分離し、水で洗浄し、そして真空中で５５℃において乾燥させる。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤  ジクロロメタン／メタノール：５／１）によって精製することで、５．７７ｇ（０．０１８モル、収率６５％）の表題化合物が黄土色の結晶として得られる。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）＝２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、５．３２（１Ｈ，ｄ）、５．５５（１Ｈ，ｄ）、７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｄｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄ）
【００７０】
式２の化合物の製造のための本発明による式１の化合物の使用
Ａ．  （８Ｒ，９Ｒ）−８−アセトキシ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オン
１５０ｍｌ（１．１６６モル）のオルト酢酸トリメチルエステル、７．５ｇ（０．０３０モル）のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート及び１３．５ｍｌ（０．３５８モル）のギ酸を、室温で、９３．４ｇ（０．２９９モル）の２−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−８−オールを２．３ｌのジクロロメタン中に溶かした溶液に添加する。室温で２時間撹拌した後に、該反応混合物を１．５ｌの０．２５モラーの重炭酸ナトリウム溶液に注入する。室温で１５分間撹拌した後に、有機相を分離し、そして水相を塩化メチレンで抽出する。合した有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で溶剤を除去する。得られた固体をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、そして真空中で乾燥させることにより、９１．３ｇ（０．２７１モル、収率９０．８％）の表題化合物が淡黄色の結晶の形で得られる。
融点：２２０〜２２２℃（ジイソプロピルエーテル）
【００７１】
Ｂ．  （８Ｒ，９Ｒ）−８−アセトキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オン
３．１８ｍｌ（０．０２５モル）のオルト酢酸トリメチルエステル、０．１６ｇ（０．０００６モル）のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート及び０．２８ｍｌ（０．００７モル）のギ酸を、室温で、２ｇ（０．００６モル）の２，３−ジメチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−８−オールを４０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液に添加する。室温で１６時間撹拌したとに、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で溶剤を除去する。粗生成物をシリカゲルの薄層上での濾過（溶剤  ジクロロメタン／メタノール：１００／１）によって精製する。溶剤の除去後に、１．８ｇ（０．００５モル、収率８４％）の表題化合物が無色の結晶の形で得られる。
融点：２０５〜２０６℃（ジエチルエーテル／アセトン）
【００７２】
Ｃ．  （８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−イソブチリルオキシ−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オン
１．８１ｇ（０．０１２モル）のオルトイソ酪酸トリメチルエステル、０．０８ｇ（０．０００３モル）のピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート及び０．１４ｍｌ（０．００４モル）のギ酸を、室温で、１ｇ（０．００３モル）の２，３−ジメチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリジン−８−オールを１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液に添加する。室温で１６時間撹拌した後に、該反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に注入し、水層をジクロロメタンで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で溶剤を除去する。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤  ジクロロメタン／メタノール：１００／３）によって精製することにより、０．９８ｇ（０．００３モル、収率８５％）の表題化合物が無色の結晶の形で得られる。
融点：２０７〜２０８℃（アセトン）
【００７３】
商業的利用
式１の化合物及びそれらの塩は、国際特許出願ＷＯ９８／５４１８８号、ＷＯ０１／７２７５６号、ＷＯ０１／７２７５４号、ＷＯ０１／７２７５５号、ＷＯ０１／７２７５７号、ＷＯ０２／３４７４９号、ＷＯ０３／０１６３１０号、ＷＯ０３／０１４１２０号及びＷＯ０３／０１４１２３号に例えば開示されるような有効化合物の製造のために有用な中間体である。
【国際調査報告】
2006525285.tif 000017
2006525285.tif 000018