(57)【要約】本発明は、医学用装置における使用のための活性薬剤デリバリーシステムを提供し、当該活性薬剤デリバリーシステムは、活性薬剤と混和性ポリマーブレンドを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムであって、但し、
活性薬剤は疎水性であり、約１２００ｇ／ｍｏｌを超えない分子量を有し；そして
混和性ポリマーブレンドは少なくとも２つのポリマーを含み、各々が少なくとも一つの可溶性パラメーターを有し、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；
少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し；
ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；そして
分子の膨張率が１０体積％を超えない
システム。
【請求項２】
混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンドを含まず；及び／又は
混和性ポリマーブレンドがポリアルキルメタクリレート及びポリエチレン−コ−ポリマーのブレンドを含まない
請求項１記載のシステム。
【請求項３】
ポリマーの少なくとも２つのうちの少なくとも一つのＴｇの差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当する、請求項１記載のシステム。
【請求項４】
活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項１記載のシステム。
【請求項５】
混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項１記載のシステム。
【請求項６】
活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項６記載のシステム。
【請求項７】
混和性ポリマーブレンドが少なくとも一つの疎水性ポリマーを含む、請求項１記載のシステム。
【請求項８】
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない、請求項１記載のシステム。
【請求項９】
ポリマーのうちの少なくとも２つの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの間の差が約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない、請求項１記載のシステム。
【請求項１０】
活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムであって、但し、
活性薬剤は親水性であり、約１２００ｇ／ｍｏｌを超えない分子量を有し；そして
混和性ポリマーブレンドは少なくとも２つのポリマーを含み、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；
少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し；
ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超え；そして
分子の膨張率が１０体積％を超えない
システム。
【請求項１１】
混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリビニルピロリドンの両方を含まない、請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
ポリマーの少なくとも２つのうちの少なくとも一つのＴｇの差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当する、請求項１０記載のシステム。
【請求項１３】
活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項１０記載のシステム。
【請求項１４】
混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項１０記載のシステム。
【請求項１５】
活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項１４記載のシステム。
【請求項１６】
混和性ポリマーブレンドが少なくとも一つの親水性ポリマーを含む、請求項１０記載のシステム。
【請求項１７】
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない、請求項１０記載のシステム。
【請求項１８】
ポリマーのうちの少なくとも２つの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの間の差が約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない、請求項１０記載のシステム。
【請求項１９】
混和性ポリマーブレンドが、ポリアクリロニトリル、シアノアクリレート、メタクリロニトリル、親水性セルロース誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一つ又はそれより多いポリマーを含む、請求項１０記載のシステム。
【請求項２０】
活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムであって、但し、
活性薬剤は疎水性であり、約１２００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有し；そして
混和性ポリマーブレンドは少なくとも２つのポリマーを含み、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；
少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し；
ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；そして
分子の膨張率が１０体積％を超えない
システム。
【請求項２１】
混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンドを含まず；及び／又は
混和性ポリマーブレンドがポリアルキルメタクリレート及びポリエチレン−コ−ポリマーのブレンドを含まない、
請求項２０記載のシステム。
【請求項２２】
ポリマーの少なくとも２つのうちの膨張性の差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当する、請求項２０記載のシステム。
【請求項２３】
活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項２０記載のシステム。
【請求項２４】
混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項２０記載のシステム。
【請求項２５】
活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項２４記載のシステム。
【請求項２６】
混和性ポリマーブレンドが少なくとも一つの疎水性ポリマーを含む、請求項２０記載のシステム。
【請求項２７】
混和性ポリマーブレンドが親水性である第２のポリマーを含む、請求項２０記載のシステム。
【請求項２８】
親水性ポリマーが親水性ポリウレタンである、請求項２７記載のシステム。
【請求項２９】
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない、請求項２０記載のシステム。
【請求項３０】
ポリマーのうちの少なくとも２つの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの間の差が約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない、請求項２０記載のシステム。
【請求項３１】
活性薬剤がヘパリンではない、請求項２０記載のシステム。
【請求項３２】
活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムであって、但し、
活性薬剤は親水性であり、約１２００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有し；そして
混和性ポリマーブレンドは少なくとも２つのポリマーを含み、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；
少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し；
ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超え；そして
分子の膨張率が１０体積％を超えない
システム。
【請求項３３】
混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリビニルピロリドンの両方を含まない、請求項３２記載のシステム。
【請求項３４】
ポリマーの少なくとも２つのうちの膨張性の差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当する、請求項３２記載のシステム。
【請求項３５】
活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項３２記載のシステム。
【請求項３６】
混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項３２記載のシステム。
【請求項３７】
活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項３６記載のシステム。
【請求項３８】
混和性ポリマーブレンドが少なくとも一つの親水性ポリマーを含む、請求項３２記載のシステム。
【請求項３９】
一つのポリマーが親水性ポリウレタンである、請求項３８記載のシステム。
【請求項４０】
混和性ポリマーブレンドが疎水性である第２のポリマーを含む、請求項３８記載のシステム。
【請求項４１】
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない、請求項３２記載のシステム。
【請求項４２】
ポリマーのうちの少なくとも２つの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの間の差が約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない、請求項３２記載のシステム。
【請求項４３】
活性薬剤がヘパリンではない、請求項３２記載のシステム。
【請求項４４】
請求項１記載の活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置。
【請求項４５】
ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、血液酸素発生機、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、整形外科用装置、髄核（nucleus pulposus）のための置換装置、及び眼球内レンズからなる群から選択される、請求項４４記載の医学用装置。
【請求項４６】
請求項１０記載の活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置。
【請求項４７】
ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、血液酸素発生機、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、整形外科用装置、髄核（nucleus pulposus）のための置換装置、及び眼球内レンズからなる群から選択される、請求項４６記載の医学用装置。
【請求項４８】
請求項２０記載の活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置。
【請求項４９】
ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、血液酸素発生機、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、整形外科用装置、髄核（nucleus pulposus）のための置換装置、及び眼球内レンズからなる群から選択される、請求項４８記載の医学用装置。
【請求項５０】
請求項３２記載の活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置。
【請求項５１】
ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、血液酸素発生機、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、整形外科用装置、髄核（nucleus pulposus）のための置換装置、及び眼球内レンズからなる群から選択される、請求項５０記載の医学用装置。
【請求項５２】
請求項１記載の活性薬剤デリバリーシステムを含むステント。
【請求項５３】
請求項１０記載の活性薬剤デリバリーシステムを含むステント。
【請求項５４】
請求項２０記載の活性薬剤デリバリーシステムを含むステント。
【請求項５５】
請求項３２記載の活性薬剤デリバリーシステムを含むステント。
【請求項５６】
予め選択された時間（ｔ）をかけて、混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法（ｘ）を通して活性薬剤をデリバリーするための活性薬剤をデリバリーシステムをデザインする方法であって、当該方法は、
約１２００ｇ／ｍｌを超えない分子量を有する活性薬剤を用意し；
少なくとも２つのポリマーを選択するが、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；そして
少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つのＴｇが目標の拡散率を含むのに十分であり；少なくとも２つのポリマーを混合することにより混和性ポリマーブレンドを形成させ；
そして
混和性ポリマーブレンドを活性薬剤と混合することにより、予め選択された溶解時間を有する活性薬剤デリバリーシステムを混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法を通して形成することを含む。
【請求項５７】
活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項５６記載の方法。
【請求項６０】
活性薬剤が疎水性である、請求項５６記載の方法。
【請求項６１】
活性薬剤が親水性である、請求項５６４８記載の方法。
【請求項６２】
混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンドを含まず；及び／又は
混和性ポリマーブレンドがポリアルキルメタクリレート及びポリエチレン−コ−ポリマーのブレンドを含まない
請求項４８記載の方法。
【請求項６３】
予め選択された時間（ｔ）をかけて、混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法（ｘ）を通して活性薬剤をデリバリーするための活性薬剤をデリバリーシステムをデザインする方法であって、当該方法は、
約１２００ｇ／ｍｌを超える分子量を有する活性薬剤を用意し；
少なくとも２つのポリマーを選択するが、但し、
活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；そして
少なくとも二つのポリマーの膨張性の差が目標の拡散率を含むのに十分であり；
少なくとも２つのポリマーを混合することにより混和性ポリマーブレンドを形成させ；
そして
混和性ポリマーブレンドを活性薬剤と混合することにより、予め選択された溶解時間を有する活性薬剤デリバリーシステムを混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法を通して形成することを含む。
【請求項６４】
活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取り込まれている、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
混和性ポリマーブレンドが活性薬剤の浸透のためのバリヤーを最初に提供する、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
活性薬剤が内部マトリックスに取り込まれている、請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
活性薬剤が疎水性である、請求項６３記載の方法。
【請求項６８】
活性薬剤が親水性である、請求項６３記載の方法。
【請求項６９】
活性薬剤がヘパリンではない、請求項６３記載の方法。
【請求項７０】
混和性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体及びポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンドを含まず；及び／又は
混和性ポリマーブレンドがポリアルキルメタクリレート及びポリエチレン−コ−ポリマーのブレンドを含まない
請求項６３記載の方法。
【請求項７１】
被験者に活性薬剤をデリバリーする方法であって、当該方法は、
請求項１記載の活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして
活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。
【請求項７２】
被験者に活性薬剤をデリバリーする方法であって、当該方法は、
請求項１０記載の活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして
活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。
【請求項７３】
被験者に活性薬剤をデリバリーする方法であって、当該方法は、
請求項２０記載の活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして
活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。
【請求項７４】
被験者に活性薬剤をデリバリーする方法であって、当該方法は、
請求項３２記載の活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして
活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、２００２年８月１３日に出願された合衆国仮特許出願第６０／４０３，３５２号に対する優先権を主張し、その全体を引用により本明細書に編入する。
【０００２】
発明の背景
医学用装置上へのポリマーのコーティングは活性薬剤（例えば、治療剤）の被験者へのデリバリーのための貯蔵所（repository）として機能するかもしれない。多数のそのような応用のために、ポリマーコーティングは可能な限り薄くなければならない。活性薬剤をデリバリーすることにおける使用のためのポリマー材料も、様々な三次元の形状をとり得る。
【０００３】
慣用の活性薬剤のデリバリーシステムは、装置表面からのクラッキング及び層間剥離による構造上の破損を含む限界をこうむる。さらに、それらは、使用可能な活性薬剤の範囲、デリバリーシステム内に含まれ得る活性薬剤の量の範囲、及びそれからデリバリーされる含有活性薬剤の比率の範囲により、限定される傾向にある。これは、しばしば、多数の慣用のシステムが単一のポリマーを含むからである。
【０００４】
即ち、多大な融通性及び整調性を伴う活性薬剤デリバリーシステムに関しての継続する要求が存在する。
発明の概要
本発明は、活性薬剤のデリバリーを制御することにおいて広く良好な融通性及び整調性を有する活性薬剤デリバリーシステムを提供する。一般に、そのような利点は、２つ又はそれより多い混和性のポリマーのブレンドの使用によりもたらされる。これらのデリバリーシステムは医学用装置、例えばステント、ステントグラフト、吻合術用コネクターに、所望ならば取込ませることができる。
【０００５】
本発明の活性薬剤デリバリーシステムは少なくとも２つの混和性ポリマーのブレンドを含み、少なくとも１つのポリマー（好ましくは、混和性ポリマーのうちのひとつ）は、活性薬剤のデリバリーが好ましくは浸透性制御下で支配的に生じるように、活性薬剤の溶解性に適合される。このコンテクストにおいて、浸透性制御に関して「支配的に」とは、全活性薬剤の負荷の、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、そしてより好ましくは少なくとも９０％が、浸透性制御によりデリバリーされることを意味する。
【０００６】
浸透性制御は、一般に、ミクロンスケールレベル上に「臨界の（critical）」寸法を有する混和性ポリマーのブレンドを活性薬剤が通過するようなシステムから活性薬剤をデリバリーすることにおいて重要である（即ち、拡散ネットの通路が約１０００マイクロメートルより大きくないが、成型された対象物に関して、約１０，０００ミクロンまでであり得る）。さらに、活性薬剤の不均一な取込みにより不利益に影響されることなく所望の機械特性を提供する特定の活性薬剤のためにポリマーを選択することが一般に望まれる。
【０００７】
第１の好ましい態様において、本発明は、活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステム（目標の拡散率を有する）を提供するが、但し：活性薬剤は疎水性であり、約１２００ｇ／ｍｏｌを超えない（即ち、未満又は等しい）分子量を有し；そして混和性ポリマーブレンドは少なくとも２つのポリマーを含み、各々が少なくとも一つの可溶性パラメーターを有し、但し：活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し；ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２８Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない）、そして分子の膨張率が１０体積％を超えない。
【０００８】
第２の好ましい態様において、本発明は、活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステム（目標の拡散率を有する）を提供するが、但し：活性薬剤は親水性であり、約１２００ｇ／ｍｏｌを超えない分子量を有し；そして混和性ポリマーブレンドは少なくとも２つのポリマーを含み、但し：活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し；ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超え（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える）、そして分子の膨張率が１０体積％を超えない。
【０００９】
第３の好ましい態様において、本発明は、活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステム（目標の拡散率を有する）を提供するが、但し：活性薬剤は疎水性であり、約１２００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有し；そして混和性ポリマーブレンドは少なくとも２つのポリマーを含み、但し：活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し；ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２８Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない）、そして分子の膨張率が１０体積％を超える。
【００１０】
第４の好ましい態様において、本発明は、活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステム（目標の拡散率を有する）を提供するが、但し：活性薬剤は親水性であり、約１２００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有し；そして混和性ポリマーブレンドは少なくとも２つのポリマーを含み、但し：活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より高い活性薬剤拡散率を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散率より低い活性薬剤拡散率を有し；ブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超え（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える）、そして分子の膨張率が１０体積％を超える。
【００１１】
本発明は、活性薬剤デリバリーシステムを含む医学用装置も提供する。
本発明は、被験者に活性薬剤をデリバリーする方法も提供する。一つの態様において、デリバリー方法は、上記のとおりに活性薬剤デリバリーシステムを用意し、そして活性薬剤デリバリーシステムを被験者の体液、器官、又は組織と接触させることを含む。
【００１２】
本発明は、予め選択された時間（ｔ）をかけて、混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法（ｘ）を通して活性薬剤をデリバリーするための活性薬剤をデリバリーシステムをデザインする（及び作成する）方法も提供する。
【００１３】
一つの態様において、上記方法は、約１２００ｇ／ｍｌを超えない分子量を有する活性薬剤を用意し；少なくとも２つのポリマーを選択するが、但し：活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つのＴｇが目標の拡散率を含むのに十分であり；少なくとも２つのポリマーを混合することにより混和性ポリマーブレンドを形成させ；そして混和性ポリマーブレンドを活性薬剤と混合することにより、予め選択された溶解時間を有する活性薬剤デリバリーシステムを混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法を通して形成することを含む。
【００１４】
別の態様において、上記方法は、約１２００ｇ／ｍｌを超えない分子量を有する活性薬剤を用意し；少なくとも２つのポリマーを選択するが、但し：活性薬剤の可溶性パラメーターとポリマーのうちの少なくとも一つの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、そして少なくとも二つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず；そして上記少なくとも２つのポリマーの膨張性の間の差が目標の拡散率を含むのに十分であり；少なくとも２つのポリマーを混合することにより混和性ポリマーブレンドを形成させ；そして混和性ポリマーブレンドを活性薬剤と混合することにより、予め選択された溶解時間を有する活性薬剤デリバリーシステムを混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法を通して形成することを含む。
【００１５】
本発明の上記の概要は、本発明の各開示された態様又は各手段（implementation）を記載することを意図しない。続く記載は例示の態様を、より特定して例示する。出願を通して幾つかの場所において、実施例のリストを通してガイダンスが提供されるが、当該実例は様々な組み合わせにおいて使用可能である。各例において、記載されたリストは代表群としてのみ提供され、そして排他的リストとして解釈されるべきではない。
【００１６】
例示的態様の詳細な説明
本発明は、被験者にデリバリーされる活性薬剤及び混和性ポリマーブレンドを含む活性薬剤デリバリーシステムを提供する。当該デリバリーシステムは、少なくとも２つが本明細書にて定義されるとおりに混和性である限り、様々なポリマーを含み得る。活性薬剤は、ブレンドからそれが溶解するように、混和性ポリマーブレンド内に取込まれてよいか、あるいは、活性薬剤が通過する環境に対してバリヤーとしてブレンドが機能し得る。
【００１７】
混和性ポリマーブレンドは、非混和混合物又は例えば単一のポリマーを含む慣用のシステムができるよりも広い範囲の活性薬剤に関して多大な融通性及び整調性を提供し得るため、有利である。即ち、２つまたはそれより多いポリマーを使用すると、そのうちの少なくとも２つが混和し、ポリマーの一方のみを用いたデリバリーシステムよりも、より融通のきく活性薬剤デリバリーシステムを一般的には提供できる。広い範囲の種類の活性薬剤が一般的には使用できる。広い範囲の量の活性薬剤が一般的には本発明のデリバリーシステムに取込まれて、デリバリーされ得る（好ましくは浸透性制御下で支配的に）。活性薬剤に関して広い範囲のデリバリー速度が本発明のデリバリーシステムにより一般的には提供できる。少なくとも一部において、これは、少なくとも２つの混和性ポリマーを含む混和性ブレンドの使用のためである。理解されるべきことは、本明細書の記載は２つのポリマーに言及しているが、発明は混和性ポリマーブレンドが少なくとも２つの混和性ポリマーを含んで形成される限り、２つより多いポリマーを含むシステムも包含することである。
【００１８】
本発明の混和性ポリマーブレンドは連続部分を形成するのに十分な量の少なくとも２つの混和性ポリマーを有し、活性薬剤の放出の速度を整調させる助けとなる。そのような連続部分（即ち、連続相）は、顕微鏡によるか、又は選択された溶剤エッチングにより、同定することができる。好ましくは、少なくとも２つの混和性ポリマーが混和性ポリマーブレンドの少なくとも５０体積％を形成する。
【００１９】
混和性ポリマーブレンドは、任意に、分散した（即ち、不連続な）非混和性部分を含むことできる。連続部分と分散部分の両方が存在するなら、活性薬剤は何れかの部分に取込むことができる。好ましくは、活性薬剤は、連続部分に負荷されて、支配的な浸透性制御下において活性薬剤のデリバリーを提供する。活性薬剤を負荷するためには、活性薬剤の可溶性パラメーターと、可溶性薬剤の大部分が負荷される混和性ポリマーブレンドの部分を適合させる（典型的には、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない範囲まで、好ましくは５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない範囲まで、そしてより好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない範囲まで）。連続相は、活性薬剤が負荷される場所に拘わらず、活性薬剤の放出を制御する。
【００２０】
本明細書にて使用される、混和性ポリマーブレンドは、２つ又はそれより多いポリマーの完全に混和性の多数のブレンド、並びに２つ又はそれより多いポリマーの部分的に混和性の多数のブレンドを包含する。完全に混和性のポリマーのブレンドは、理想的には、単一のガラス遷移温度（Ｔｇ）を、好ましくは全濃度範囲にわたり分子レベルにて混合するために、セグメント化されたポリマーに関して各相内（典型的には、ハード相とソフト相）に一つのＴｇを有する。部分的に混和性のポリマーのブレンドは複数のＴｇ’ｓを有してよく、セグメント化されたポリマーに関してハード相及びソフト相の一方又は両方の中に存在することができるが、分子レベルでの混合が全濃度範囲のほんの一部にのみ限定されるからである。これらの部分的に混和性のポリマーのブレンドは、ブレンド内の少なくとも２つのポリマーの各々に関しての少なくとも一つのＴｇ内の差（Ｔｇポリマー１−Ｔｇポリマー２）の絶対値がブレンディングの作用により減少する限り、用語「混和性のポリマーのブレンド」の範囲内に含まれる。Ｔｇ’ｓは、機械特性、熱特性、電気特性等を測定することにより、温度の函数として決定できる。
【００２１】
混和性ポリマーブレンドは、その光学特性に基づいて決定することもできる。完全に混和性のポリマーブレンドは、安定且つ均質な透明のドメインを形成し、不混和性ポリマーブレンドは、成分が同一の屈折率を有さないと、光を散乱して視覚上濁って見える不均質なドメインを形成する。さらに、不混和性ブレンドの相−分離構造は顕微鏡により直接観察することができる。混和性をチェックするために本発明において使用される単純な方法は、ポリマーを混合し、そして約１０マイクロメートルから約５０マイクロメートルの薄いフィルムを形成することを含む。そのようなフィルムが、ブレンド前の個々のポリマーのクリアーさ及び透明性の劣る同じ厚さのフィルムほど広く（generally）クリアー及び透明性であるなら、ポリマーは完全に混和性である。
【００２２】
ポリマー間の混和性は、それらの間の相互作用及びそれらの分子構造及び分子量に依存する。ポリマー間の相互作用は、いわゆるフローリー−ハギンスのパラメーター（χ）により特性決定できる。χがゼロ（０）に近いか又は負の場合、ポリマーは極めておそらく（very likely）混和性である。理論上、χはポリマーの可溶性パラメーターから見積もることができ、即ち、χはそれらの間の差の二乗に比例する。よって、ポリマーの混和性は、ほぼ予測することができる。例えば、２つのポリマーのχパラメーターが近ければ近いほど、２つのポリマーが混和性である可能性は高くなる。ポリマー間の混和性はそれらの分子量が増加するにつれて低下する傾向にある。
【００２３】
即ち、実験による決定に加え、ポリマーの混和性はフローリー−ハギンス相互作用パラメーターに基づくか、又はより単純には、成分の可溶性パラメーターに基づいて、単純に予測することができる。しかしながら、分子量効果のため、接近した可溶性パラメーターは必ずしも混和性を保証しない。
【００２４】
ポリマーの混合物は、混和性であるとして本明細書において提供された定義の一つを満すことのみを要求されることを理解するべきである。さらに、ポリマーの混合物は、活性薬剤の取込みに際して混和性ブレンドになってよい。本発明の特定の態様は、セグメント化されたポリマーを含む。本明細書にて使用される「セグメント化されたポリマー」は、複数のブロックから構成され、それらの各々は主にそれ自体から構成される相に分離し得る。本明細書にて使用される、ポリマーの「ハード」セグメント又は「ハード」相は、使用温度において結晶質であるか又は使用温度を超えるガラス遷移温度の非晶質（即ち、ガラス質）であるかの何れかであり、そしてポリマーの「ソフト」セグメント又は「ソフト」相は、使用温度未満のガラス遷移温度の非晶質である（即ち、ゴム質）。本明細書にて、「セグメント」は化学的フォーミュレーションを意味し、そして「相」は形態を意味し、主に、対応するセグメント（例えば、ハードセグメントはハード相を形成する）を含むが、他のセグメントの幾つかを含むことができる（例えば、ハード相中のソフトセグメント）。
【００２５】
本明細書にて使用されるブレンドの「ハード」相は、主に、セグメント化されたポリマーのハードセグメントを含み、そして任意に、その中にブレンドされた第２のポリマーの少なくとも一部を含む。同様に、ブレンドの「ソフト」相は、セグメント化されたポリマーのソフトセグメントを支配的に含み、そして任意に、その中にブレンドされた第２のポリマーの少なくとも一部を含む。好ましくは、本発明のポリマーの混和性ブレンドは、セグメント化されたポリマーのソフトセグメントのブレンドを含む。
【００２６】
セグメント化されたポリマーの可溶性パラメーターに言及する際は「セグメント」が用いられ、そしてセグメント化されたポリマーのＴｇに言及する際は「相」が用いられる。即ち、可溶性パラメーターは、一般にセグメント化されたポリマーに関しての計算値であり、個々のポリマー分子のハード及び／又はソフトセグメントを意味し、Ｔｇは、一般に測定値であり、バルクのポリマーのハード及び／又はソフト相を意味する。
【００２７】
ポリマー及び活性薬剤の種類及び量は、一般に、予め選択された溶解時間を有するシステムを、混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法を通して形成させるために選択される。ポリマーのガラス遷移温度、膨張性、及び可溶性パラメーターは、活性薬剤が混和性ポリマーブレンドに取込まれていようがいまいが、活性薬剤デリバリーシステム中の成分の適切な組み合わせを選択するように当業者を導く際に使用することができる。可溶性パラメーターは、一般に、ポリマーの混和性を決定し、そして活性薬剤の可溶性を混和性ポリマーブレンドの可溶性に適合させるのに有用である。ガラス遷移温度及び／又は膨張性は、一般に、活性薬剤の溶解時間（又は速度）を整調するのに有用である。これらのコンセプトは、以下において詳細に論じられる。
【００２８】
混和性ポリマーブレンドは、当該混和性ポリマーブレンドが活性薬剤のデリバリーを制御する限り、様々なフォーマットにおいて本発明のデリバリーシステム内で活性薬剤と化合して使用することができる。
【００２９】
一つの態様において、混和性ポリマーブレンドは、その中に活性薬剤を取込んで有する。好ましくは、そのような活性薬剤は浸透性制御下において支配的に溶解される、大多数の活性薬剤が連続部分に負荷されていようがいまいが、ポリマーブレンドの連続する部分（即ち、混和性部分）内で活性薬剤の少なくとも幾つかの可溶性を必要とする。活性薬剤の溶解の間に孔性チャネリングがほとんど又は全く生じず、そして分散したドメインのサイズがブレンドの臨界寸法よりはるかに小さい限り、分散は容認され、そして物理的特性は、所望の機械的性能のための組成を通して、一般に均一である。この態様は、しばしば「マトリックス」システムと呼ばれる。
【００３０】
別の態様において、混和性ポリマーブレンドは、最初は、活性薬剤の浸透に対してバリヤーを提供する。この態様は、しばしば、「リザーバー」システムと呼ばれる。リザーバーシステムは、２つ又はそれよい多い層を有する多数のフォーマットを採り得る。例えば、混和性ポリマーブレンドは、別の物質の内部層にわたり外部層を形成することができる（本明細書においては内部マトリックス物質と呼ぶ）。別の例において、リザーバーシステムはコア−シェルの形態を採ることができ、混和性ポリマーブレンドがコアマトリックスの周囲にシェルを形成する（即ち、内部マトリックス物質）。形成の少なくとも初期には、シェル又は外部層の中の混和性ポリマーブレンドが、活性薬剤を実質上含まないことが可能である。のちに、活性薬剤は、内部マトリックスから、並びに被験者へのデリバリーのための混和性ポリマーブレンドを通して、浸透する。内部マトリックス物質は、活性薬剤のデリバリーにおいて使用される様々な慣用の物質を含むことができる。これらは、例えば、有機ポリマー、例えば、混和性ポリマーブレンド中での使用のための本明細書にて記載された有機ポリマー、又はワックス、又は別の混和性ポリマーブレンドを含む。あるいは、内部マトリックス物質は活性薬剤自身であり得る。
【００３１】
リザーバーシステムに関しては、活性薬剤の放出速度を、外部層の物質の選択により整調することができる。内部マトリックスはポリマーの非混和性の混合物を含み得るか、又は外部層がポリマーの混和性ブレンドならば、内部マトリックスはホモポリマーであり得る。
【００３２】
マトリックスシステムを用いた場合のように、リザーバーシステム中の活性薬剤は、好ましくは、支配的に、浸透性制御下で、バリヤー層の混和性ポリマーブレンド（即ち、バリヤーポリマーブレンド）を通して溶解され、当該バリヤーポリマーブレンド中で活性薬剤の少なくともいくらかの溶解性を必要とする。再び、活性薬剤の溶解の間に孔性チャネリングがほとんど又は全く生じず、そして分散したドメインのサイズがブレンドの臨界寸法よりはるかに小さい限り、分散は容認され、そして物理特性は所望の機械的性能のための組成を通して、一般に均一である。これらの考察は内部マトリックスのためにも望まれるかもしれないが、それらは必ずしも必要ではない要求である。
【００３３】
典型的には、本発明の活性薬剤デリバリーシステム内の活性薬剤の量は、デリバリーされる量及びデリバリーされる時間により決定される。他の因子も存在する活性薬剤のレベルに貢献することができ、例えば、組成物が基質上で均一なフィルムを形成する能力を含む。
【００３４】
好ましくは、マトリックスシステムに関して、活性薬剤は、混和性ポリマーブレンドと活性薬剤の全重量の、少なくとも約０．１重量パーセント（ｗｔ％）、より好ましくは少なくとも約１ｗｔ％、そしてさらにより好ましくは少なくとも約５ｗｔ％の量にて混和性ポリマーブレンド内に存在する（即ち、内に取込まれる）。好ましくは、マトリックスシステムに関して、活性薬剤は、混和性ポリマーブレンドと活性薬剤の全重量の、約８０ｗｔ％を超えず、より好ましくは約５０ｗｔ％を超えず、そしてもっとも好ましくは約３０ｗｔ％を超えない量にて、混和性ポリマーブレンド内に存在する。典型的に且つ好ましくは、活性薬剤の量は、混和性ポリマーブレンド内のその可溶性限界になるか又はそれ未満になる。
【００３５】
好ましくは、リザーバーシステムに関して、活性薬剤は、内部マトリックス（活性薬剤を含む）の全重量の、少なくとも約０．１ｗｔ％、より好ましくは約１０ｗｔ％、そしてさらにより好ましくは約２５ｗｔ％の量にて、内部マトリックス内に存在する。好ましくは、リザーバーシステムに関して、活性薬剤は、内部マトリックス（活性薬剤を含む）の全重量の、１００ｗｔ％まで、そしてより好ましくは約８０ｗｔ％を超えない量にて、内部マトリックス内に存在する。
【００３６】
本発明の活性薬剤デリバリーシステムにおいて、活性薬剤は混和性ポリマーブレンドを通して溶解可能である。溶解は、好ましくは、活性薬剤を混和性ポリマーブレンドを通して支配的に浸透させることにより制御される。即ち、活性薬剤は最初に混和性ポリマーブレンド内に溶解して、次に、浸透性制御下において支配的に混和性ポリマーブレンドを通して拡散する。即ち、上記のとおり、特定の好ましい態様に関して、活性薬剤は混和性ポリマーブレンドの可溶性限界であるか又はそれ未満である。理論に拘束されることを意図しないが、この機構のために、本発明の活性薬剤デリバリーシステムは顕著なレベルの整調可能性を有すると信じられる。
【００３７】
活性薬剤が混和性ポリマーブレンドの可溶性を超え、そして不溶の活性薬剤の量が濾過限界を超えたなら、そのときは、活性薬剤が孔性機構を通して支配的に溶解され得る。さらに、活性薬剤の不溶性の相（例えば、粒子又は粒子の凝集物）の最大寸法が混和性ポリマーブレンドの臨界寸法と同じ桁ならば、そのときは、活性薬剤が孔性機構を通して支配的に溶解され得る。孔度の制御による溶解は、典型的には、不所望であるが、何故ならば、有効な予測性及び制御可能性を提供しないからである。
【００３８】
本発明の活性薬剤デリバリーシステムは、好ましくはミクロンスケールのレベルの臨界寸法を有するため、十分な量の活性薬剤を含むこと及び孔性機構によるデリバリーを回避することが難しくなり得る。即ち、活性薬剤と混和性ポリマーブレンドの少なくとも一つのポリマーの可溶性パラメーターを適合させることにより、孔性機構によるデリバリーに関する傾向を低下させながら負荷のレベルを最大にする。
【００３９】
放出される活性薬剤の量対時間（ｔ）の溶解プロフィールを検査することにより、浸透制御放出機構が存在するか否かを決定することができる。マトリックスシステムからの浸透制御放出に関しては、当該プロフィールがｔ１／２に正比例する。リザーバーシステムからの浸透制御放出に関しては、当該プロフィールがｔに正比例する。あるいは、シンク条件（即ち、ポリマーブレンドと、活性薬剤が溶解される溶媒との間に速度制限バリヤーがない条件）下では、孔度制御溶解がバースト効果（即ち、活性薬剤の初期の極めて素早い放出）をもたらすことができた。
【００４０】
本発明の活性薬剤デリバリーシステムは、マトリックスシステムの形態かリザーバーシステムの形態かを問わず、限定ではないが、基材のコーティング（例えば、開いたか又は閉じたセルの泡、織り込まれたか又は織り込まれていない材料）、フィルム（例えば、パッチ中のようにフリースタンドであり得る）、成形されたオブジェクト（微小球、ビーズ、ロッド、ファイバー、又は他の成形されたオブジェクト）、曲がりくねったパッキング剤等の形態であり得る。
【００４１】
本明細書にて使用される「活性薬剤」は、被験者（例えば、動物）において局所性又は全身性の効果を生じる薬剤である。一般には、それは、薬学上活性な薬剤である。当該用語は、疾患の診断、治療（cure）、軽減、処置（treatment）、又は予防（prevention）においてか、又は被験者における所望の外科的又は精神的発達又は症状の増強においての使用のために意図されたあらゆる物資を包含するように使用される。本明細書にて使用される用語「被験者」は、ヒト、ヒツジ、ウマ、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、鳥、爬虫類、魚、昆虫、蛛形類、原生動物（例えば、ポロトゾア）、及び原核細菌を含むものと見なされる。好ましくは、被験者はヒト又は他の哺乳類である。
【００４２】
活性薬剤（active agent）は、合成又は天然であることができ、そして限定ではないが、有機又は無機化学薬剤、ポリペプチド（ペプチド、オリゴペプチド、蛋白質、酵素、ホルモン等を含むあらゆる長さのＬ−又はＤ−アミノ酸のポリマーを包含するように本明細書では使用される）、ポリヌクレオチド（オリゴヌクレオチド、一本鎖及び二本鎖のＤＮＡ、一本及び二本鎖のＲＮＡ，ＤＮＡ／ＲＮＡキメラ等を含むあらゆる長さの核酸のポリマーを包含するように本明細書では使用される）、サッカライド（例えば、モノ−、ジ−、ポリ−サッカライド及びムコポリサッカライド）、ビタミン、ウイルス因子（agent）、及び他の生物材料、放射性核種等を含む。例としては、抗血栓性及び抗凝血性薬剤、例えばヘパリン、クマジン、クマリン、プロタミン、及びヒルジン；抗細菌剤、例えば抗生物質；抗新生物剤及び抗増殖剤、例えばエトポシド、ポドフィロトキシン；アスピリン及びジピリダモルを含む抗血小板剤；抗有糸分裂剤（細胞障害性薬剤）及び抗代謝剤、例えばメトトレキセート、コルチシン、アザチオプリン、ビンクリスチン、ブンブラスチン、フルオロウラシル、アダリアマイシン、及びムタミシン核酸；抗糖尿病薬剤、例えばロシグリタゾンマレート；及び抗炎症剤を含む。本発明における使用のための抗炎症剤は、グルココルチコイド、それらの塩、及びそれらの誘導体、例えばコルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、６α−メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、アクロメタゾン、アムシノニド、クレベタゾール及びクロコルトコーンを含む。好ましくは、活性薬剤はヘパリンではない。
【００４３】
本発明の好ましい活性薬剤デリバリーシステムに関して、活性薬剤はポリマーブレンドの混和性部分の可溶性に適合されるのが典型的である。即ち、活性薬剤が親水性である本発明の態様に関しては、好ましくは、混和性ポリマーブレンドの少なくとも一つの混和性ポリマーが親水性である。活性薬剤が疎水性である本発明の態様に関しては、好ましくは、混和性ポリマーブレンドの少なくとも一つの混和性ポリマーが疎水性である。しかしながら、これは必ずしも必要ではなく、そして水によるポリマーの膨張の可能性のため及び活性薬剤の制御されたデリバリーの損失のため、低分子量の親水性活性薬剤のためのデリバリーシステムを有することは望まれないかもしれない。本明細書にて使用される、このコンテクストにおける（ブレンドのポリマーのコンテクストにおける）用語「親水性」は、最初に来るにせよ、体温（即ち、約３７℃）において水で膨張したときに、１０体積％を超えるか又は重量で少なくとも１０％まで増加する物質を意味する。本明細書にて使用される、このコンテクストにおける（ブレンドのポリマーのコンテクストにおける）用語「疎水性」は、最初のものはどれも（whichever comes first）、体温（即ち、約３７℃）において水で膨張したときに、１０体積％を超えるか又は重量で１０％を超えるまで増加しない物質を意味する。
【００４４】
本明細書にて使用される、このコンテクストにおける（活性薬剤のコンテクストにおける）用語「親水性」は、ミリリットルあたり２００マイクログラムを超える水に可溶性を有する活性薬剤を意味する。本明細書にて使用される、このコンテクストにおける（活性薬剤のコンテクストにおける）用語「疎水性」は、ミリリットルあたり２００マイクログラムを超えない水に可溶性を有する活性薬剤を意味する。
【００４５】
活性薬剤のサイズが十分に大きくなるにつれ、ポリマーを通じての拡散が影響される。即ち、活性薬剤は分子量に基づいて分類することができ、そしてポリマーは活性薬剤の分子量の範囲に依存して選択することができる。
【００４６】
本発明の特定の好ましい活性薬剤デリバリーシステムに関して、活性薬剤は約１２００ｇ／ｍｏｌより大きい分子量を有する。本発明の特定の他の好ましい活性薬剤デリバリーシステムに関して、活性薬剤は約１２００ｇ／ｍｏｌを超えない（即ち、未満又は等しい）分子量を有する。さらにより好ましい態様に関して、約８００ｇ／ｍｏｌを超えない分子量の活性薬剤が望まれる。
【００４７】
活性薬剤及びデリバリーのためのフォーマット（例えば、時間／速度及び臨界寸法）が選択されたら、当業者は本発明の教示を利用することにより、活性薬剤デリバリーシステムを提供するための少なくとも２つのポリマーの適切な組み合わせを選択することができる。
【００４８】
上記のとおり、ポリマー及び活性薬剤の種類及び量は、予め選択された時間（ｔ）を有するシステムを、混和性ポリマーブレンドの予め選択された臨界寸法（ｘ）を通して形成するように選択されるのが典型的である。これは目標の拡散性を提供するように少なくとも２つのポリマーを選択することを含み、所定の活性薬剤に関して、臨界寸法の二乗割る時間（ｘ２／ｔ）に正比例する。
【００４９】
所望の活性薬剤、所望の溶解時間（又は速度）、及び所望の臨界寸法のためのポリマーの選択を正確にすることにおいて、所望の活性薬剤のためにポリマーを選択する際に考え得るパラメーターは、ポリマーのガラス遷移温度、ポリマーの膨張性、ポリマーの可溶性パラメーター、及び活性薬剤の活性パラメーターを含む。これらは、活性薬剤を混和性ポリマーブレンドに取込もうが取込むまいが、当業者が活性薬剤デリバリーシステム内の成分の適切な組み合わせを選択する手引きにおいて使用することができる。
【００５０】
浸透性制御デリバリーシステムの融通性を増強するためには、例えば、好ましくは、以下の関係の少なくとも一つが真実であるようにポリマーを選択する：（１）活性薬剤の可溶性パラメーターと少なくとも一つのポリマーの少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない（好ましくは、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えず、約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない）；及び（２）少なくとも２つのポリマーの各々の少なくとも一つの可溶性パラメーターの差が約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない（好ましくは、約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない）。より好ましくは、両方の関係が真実である。もっとも好ましくは、両方の関係がブレンドの全部のポリマーに関して真実である。
【００５１】
一般に、化合物は可溶性パラメーターをたった一つしか持たないが、特定のポリマー、例えばセグメント化されたコポリマー及びブロックコポリマーは、例えば一つより多い可溶性パラメーターを有することができる。可溶性パラメーターは測定することができるか、又はそれらはホイ（Hoy）法及びホフティザー−ファンクレヴェレン（Hoftyzer-van Krevelen）法（化学基寄与法）を用いて計算された値の平均値を用いて計算され、Ｄ．Ｗ．ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，第３版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，アムステルダムに開示されるとおりである。これらの値を計算するためには、各化学物質の体積が必要であり、同じ文献に開示されたフェドーズ（Fedors）法を用いて計算することができる。
【００５２】
可溶性パラメーターは、コンピューターシミュレーション、例えば、モリキュラーダイナミックスシミュレーション及びモンテカルロシミュレーションによっても計算することができる。特定すれば、モリキュラーダイナミックスシミュレーションは、アクセルリスマテリアルズスチュディオ（Accelrys Materials Studio）、アクセルリス、サンディエゴ、カリフォルニアにより実施され得る。当該コンピューターシミュレーションはフローリー−ハギンスのパラメーターを直接計算するのに使用することができる。
【００５３】
様々なポリマー及び活性薬剤に関する可溶性パラメーターの例を表１に示す。
【００５４】
【表１】
2006502135.tif 000002
【００５５】
【表２】
2006502135.tif 000003
【００５６】
【表３】
2006502135.tif 000004
【００５７】
【表４】
2006502135.tif 000005
【００５８】
【表５】
2006502135.tif 000006
【００５９】
【表６】
2006502135.tif 000007
活性薬剤が疎水性であるデリバリーシステムに関しては、分子量に拘わらず、混和性ポリマーブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２８Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない）ように、ポリマーを選択するのが一般的である。本明細書における「モル平均可溶性パラメーター」は、互いに混和可能であって且つ混和性ポリマーブレンドの連続部分を形成するブレンド成分の可溶性パラメーターの平均を意味する。これらは、ポリマーブレンドへ取込まれる活性薬剤無しに、ブレンド中のそれらのモルパーセンテージにより秤量される。
【００６０】
例えば、約１２００ｇ／ｍｌを超えない疎水性活性薬剤、例えばグループコントリビューション法によると２７Ｊ１／２／ｃｍ３／２の可溶性パラメーター又はモリキュラーダイナミックスシミュレーションによると２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２の可溶性パラメーターを有するデキサメタゾンに関しては、例示のポリマーブレンドは、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）とポリビニルアセテート（ＰＶＡＣ）を含む。これらは、それぞれ、２２Ｊ１／２／ｃｍ３／２の可溶性パラメーター及び２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２の可溶性パラメーターを有する。これらのポリマーの適当なブレンド（１：１モル比はＣＡＢのＰＶＡＣに対する）は、２１．５Ｊ１／２／ｃｍ３／２のモル平均可溶性パラメーターを有する。この値は、本明細書にては２２＊０．５＋２１＊０．５＝２１．５（Ｊ１／２／ｃｍ３／２）として計算された。ＣＡＢの繰り返しユニットの分子量は、アセチル基、ブチリル基、及びＯＨ基の全数が繰り返しユニットあたり３であるという事実に基づいて、３０３ｇ／ｍｏｌであると見積もられる。ＰＶＡＣの繰り返しユニットの分子量は８６ｇ／ｍｌである。次に、ＰＶＡＣに対するＣＡＢの質量比は、この１：１モル比のブレンドに関して０．７８／０．２２である。
【００６１】
活性薬剤が親水性であるデリバリーシステムに関しては、分子量に拘わらず、混和性ポリマーブレンドのモル平均可溶性パラメーターが２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える）ように、ポリマーを選択するのが一般的である。
【００６２】
低分子量の活性薬剤に関しての浸透性制御溶解時間（速度）の整調性を増強するためには、好ましくは、少なくとも２つのポリマーの少なくとも一つのＴｇの差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当するように、ポリマーを選択することができる。
【００６３】
あるいは、高分子量の活性薬剤に関しての浸透性制御溶解時間（速度）の整調性を増強するためには、好ましくは、少なくとも２つのポリマーの膨張性の差が目標の拡散性を含む拡散性の範囲に相当するように、ポリマーを選択することができる。目標の拡散性は、デリバリーに関しての予め選択された時間（ｔ）及びポリマー組成の予め選択された臨界寸法（ｘ）により決定され、そしてｘ２／ｔに正比例する。
【００６４】
目標の拡散性は、以下の等式を用いて溶解分析により容易に測定することができる（例えば、Ｋｉｎａｍ  Ｐａｒｋ編纂、制御されたドラッグデリバリー：チャレンジと戦略、アメリカンケミカルソサイエティー、ワシントン、ＤＣ，１９９７）：
【００６５】
【数１】
2006502135.tif 000008
式中、Ｄ＝拡散定数；Ｍｔ＝累積放出；Ｍ∞＝活性薬剤の全負荷；ｘ＝臨界寸法（例えば、フィルムの厚さ）；及びｔ＝溶解時間。この等式は、活性薬剤の初期負荷の６０重量％までの溶解の間、有効である。また、ブレンドサンプルはフィルムの形態であるべきである。
【００６６】
一般に、少なくとも一つのポリマーが目標の拡散性より高い活性薬剤拡散性を有し、そして少なくとも一つのポリマーが目標の拡散性より低い活性薬剤拡散性を有する。ポリマーシステムの拡散性は溶解分析により容易に測定することができ、実施例のセクションにおいて詳細に記載される。個々のポリマー各々からの活性薬剤の拡散性は、溶解分析により測定できるが、各ポリマーの主要な相の相対的なＴｇ’ｓ又は膨張性により見積もることができる。
【００６７】
拡散性は、疎水性又は親水性ポリマーのガラス遷移温度に相関することができ、低分子量の活性薬剤（例えば、約１２００ｇ／ｍｌを超えない分子量を有するもの）のためのデリバリーシステムをデザインするのに使用することができる。あるいは、拡散性は、疎水性又は親水性ポリマーの膨張性に相関することができ、高分子量の活性薬剤（例えば、約１２００ｇ／ｍｌを超える分子量を有するもの）のためのデリバリーシステムをデザインするのに使用することができる。これは、類似の可溶性の活性薬剤に関して極めて異なる溶解速度を包含するために混和性ブレンドの範囲を使用できるため、有利である。
【００６８】
ポリマーのガラス遷移温度は、よく知られたパラメーターであり、一般には測定された値である。例示の値を表１に掲載する。セグメント化されたポリマー（例えば、セグメント化されたポリウレタン）に関して、上記Ｔｇはバルクポリマーの特定の相を意味する。一般には、低分子量の活性薬剤に関しては、混和性の相対的に低いＴｇのポリマーと相対的に高いＴｇのポリマーを選択することにより、システムの溶解キネティクスを整調させることができる。これは、小分子量の薬剤（例えば、約１２００ｇ／ｍｌを超えない）がＴｇ’ｓに直接相関する経路を通して拡散し、即ちポリマーブレンドの自由体積が温度の直接の函数であり、温度がＴｇを超えたときにスロープが大きくなるからである。
【００６９】
好ましくは、少なくとも一つの相対的に高いＴｇを有するポリマーを、少なくとも一つの相対的に低いＴｇを有するポリマーと組み合わせる。
例えば、１２００ｇ／ｍｌを超えない分子量を有する活性薬剤のための混和性ポリマーブレンドは、１００−１２０℃のＴｇを有するセルロースアセテートブチレート、及び２０−３０℃のＴｇを有するポリビニルアセテートを含む。１２００ｇ／ｍｌを超えない分子量を有する活性薬剤のための混和性ポリマーブレンドの別の例は、約１０−８０℃のハード相Ｔｇのポリウレタンと、約１４０℃のＴｇのポリカーボネートを含む。そのような高いＴｇのポリマーと低いＴｇのポリマーを組み合わせることにより、活性薬剤デリバリーシステムが、活性薬剤の所望の溶解時間に関して整調され得る。
【００７０】
図１は、低分子量の疎水性活性薬剤、ロシグリタゾンマレートをデリバリーさせるための混和性ポリマーブレンドのための適切なポリマー候補を示す。これは、選択されたポリマーのＴｇ対可溶性パラメーターのチャートである。ロシグリタゾンマレートの可溶性パラメーターを中心とするボックスは、この活性薬剤のための候補を囲む。
【００７１】
水中のポリマーの膨張性は、容易に測定することができる。しかしながら、膨張性が水の取り込みによりもたらされるのであって、温度の上昇によりもたらされるのではないことを認識するべきである。一般に、高分子量の活性薬剤に関しては、混和性の相対的に低い膨張性のポリマーと相対的に高い膨張性のポリマーを選択することにより、システムの溶解キネティクスを整調させることができる。これらのシステムをデザインするのにポリマーの膨張性を使用できるが、何故ならば、相対的に高い分子量（例えば、約１２００ｇ／ｍｌを超える）の活性薬剤のためのフリー体積を増加させることによりポリマーブレンド外に拡散するためには、水がポリマーの中に拡散することを必要とするからである。
【００７２】
好ましくは、相対的に高い膨張性を有するポリマーを、相対的に低い膨張性を有するポリマーと組み合わせる。例えば、１２００ｇ／ｍｌを超える分子量を有する混和性ポリマーブレンドは、１００％を超える膨張性を有する（即ち、水溶性）ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマー、及び６０％の膨張性を有するポリ（エーテルウレタン）を含む。そのような高い膨張性のポリマーと低い膨張性のポリマーを組み合わせることにより、活性薬剤デリバリーシステムを活性薬剤の所望の溶解時間に関して整調させることができる。
【００７３】
混和性ポリマーブレンドの膨張性は、特定の活性薬剤のためにポリマーの組み合わせを決定することにおけるファクターとしても使用される。活性薬剤が１２００ｇ／ｍｌを超える分子量を有するデリバリーシステムに関しては、それが疎水性であるか親水性であるかに拘わらず、ポリマーは、ブレンドの膨張性が１０体積％を超えるように選択される。ブレンドの膨張性は、そこに取り込まれる活性薬剤無しに評価される。
【００７４】
疎水性であり且つ１２００ｇ／ｍｌを超えない分子量を有する活性薬剤の第１群に関して、混和性ポリマーブレンドのためのポリマーは、ブレンドの混和性ポリマーの可溶性パラメーターが２８Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない）ように；そしてブレンドの膨張性が１０体積％を超えないように選択される。
【００７５】
活性薬剤の第１群のためのポリマーブレンドの適切な組み合わせの例は、出願人の譲渡人の係属中の、２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４７７及び同日出願された合衆国特許出願番号 を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣ  ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ，ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願；２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４７８及び同日出願された合衆国特許出願番号 を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＰＯＬＹＵＲＥＴＨＡＮＥ，ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願；及び２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４１３及び同日出願された合衆国特許出願番号 を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＰＯＬＹ（ＥＴＨＹＬＥＮＥ−ＣＯ−（ＭＥＴＨ）ＡＣＲＹＬＡＴＥ），ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願において詳述されている。そのようなブレンドの特定の例は、実施例のセクションに例示される。好ましくは、活性薬剤の第１の群を用いた使用のために適した混和性ポリマーブレンドは、以下を含まない：疎水性セルロース誘導体とポリウレタン及びポリビニルピロリドンのブレンド；及び／又はポリアルキルメタクリレートとポリエチレン−コ−ビニルアセテートのブレンド。
【００７６】
親水性であり且つ１２００ｇ／ｍｌを超えない分子量を有する活性薬剤の第２群に関して、混和性ポリマーブレンドのためのポリマーは、ブレンドの混和性ポリマーの可溶性パラメーターが２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える）ように；そしてブレンドの膨張性が１０体積％を超えないように選択される。
【００７７】
この第２の群から活性薬剤をデリバリーするシステムのための適したポリマーの例は、ポリアクリロニトリル、シアノアクリレート、メタクリロニトリル、親水性セルロース誘導体、等、及びそれらの組み合わせを含む。このコンテクストにおいて、「組み合わせ（combination）」は、混合物及びそれらのコポリマーを意味する。混合物及びコポリマーは、一つ又はそれより多いメンバーの群及び／又は他のモノマー／ポリマーを含み得る。好ましくは、活性薬剤の第２群による使用のために適した混和性ポリマーブレンドは、疎水性セルロース誘導体とポリビニルピロリドンの両方を含まない。
【００７８】
活性薬剤の第１群のためのポリマーブレンドの適切な組み合わせの例は、出願人の譲渡人の係属中の、同日出願された合衆国特許出願番号 を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＰＯＬＹＵＲＥＴＨＡＮＥ，ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願において詳述されている。
【００７９】
疎水性であり且つ１２００ｇ／ｍｌを超える分子量を有する活性薬剤の第３群に関して、混和性ポリマーブレンドのためのポリマーは、ブレンドの混和性ポリマーの可溶性パラメーターが２８Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超えない）ように；そしてブレンドの膨張性が１０体積％を超えないように選択される。
【００８０】
この第３群から活性薬剤をデリバリーするシステムのための適したポリマーの例は、少なくとも一つの疎水性ポリマーを含み、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースニトレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルエチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースプロピオネートブチレート、セルロースアセテートプロピオネートブチレート、及びそれらの組み合わせを含む。これらのシステムのためのポリマーブレンドは、疎水性又は親水性の何れかの第２のポリマーを含み得る。例えば、親水性ポリマーは浸水性ポリウレタンであり得る。好ましい親水性ポリウレタンは、その中にポリエチレンオキシドユニットを有するソフトセグメント含む。適切な親水性ポリウレタンの例は、サーメディックス社（ウオーバーン、マサチューセッツ）によりＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣの商標名で市販されているポリ（エーテルウレタン）である。好ましくは、活性薬剤の第３群による使用のために適した混和性ポリマーブレンドは、以下を含まない：疎水性セルロース誘導体とポリウレタン又はポリビニルピロリドンのブレンド；及び／又はポリアルキルメタクリレートとポリエチレン−コ−ビニルアセテートのブレンド。
【００８１】
親水性であり且つ１２００ｇ／ｍｌを超える分子量を有する活性薬剤の第４群に関して、混和性ポリマーブレンドのためのポリマーは、ブレンドの混和性ポリマーの可溶性パラメーターが２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２を超える）ように；そしてブレンドの膨張性が１０体積％を超えないように選択される。
【００８２】
この第４群から活性薬剤をデリバリーするシステムのための適したポリマーの例は、出願人の譲渡人の係属中の、２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，３９２及び同日出願された合衆国特許出願番号 を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＨＹＤＲＯＰＨＩＬＩＣ  ＰＯＬＹＭＥＲ，ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願（アトーニードケット番号Ｐ−１０８５８．００）において詳述されている。そのようなブレンドの特定の例は、実施例のセクションに例示される。好ましくは、活性薬剤の第４の群を用いた使用のために適した混和性ポリマーブレンドは、疎水性セルロース誘導体とポリビニルピロリドンの両方を含まない。
【００８３】
混和性ポリマーブレンド中のポリマーを架橋結合させることもさせないこともできる。同様に、ブレンドされたポリマーを架橋結合させることもさせないこともできる。そのような架橋結合は、標準の技術を用いてブレンドした後に、当業者により実施され得る。
【００８４】
本発明の活性薬剤のシステムにおいては、活性薬剤が「臨界」の寸法を有する混和性ポリマーブレンドを通って通過する。この臨界寸法は、活性薬剤のネットの拡散経路であり、そして好ましくは１０００マイクロメートル（即ち、ミクロン）を超えないが、成形されたオブジェクトに関しては、約１０，０００ミクロンまでであり得る。
【００８５】
混和性ポリマーブレンドがコーティング又はフリースタンディングフィルム（共に一般的には「フィルム」と呼ばれる）を形成する態様に関しては、臨界寸法はフィルムの厚さであり、そして好ましくは約１０００ミクロンを超えず、より好ましくは約５００ミクロンを超えず、そしてもっとも好ましくは約１００ミクロンを超えない。フィルムは望みどおり薄くすることができるが（例えば、１ナノメートル）、好ましくは約１０ナノメートルより薄くなく、より好ましくは約１００ナノメートルより薄くない。一般に、最少のフィルム厚は、活性薬剤の必要な用量を保持するのに要求される体積により決定され、一般的には上記物質を形成するのに使用されるプロセスによってのみ限定される。本明細書中の全ての態様に関して、フィルムの厚さが一定又は均一である必要はない。さらに、フィルムの厚さは、活性薬剤が放出されるのにかかる時間を整調するのに使用することができる。
【００８６】
混和性ポリマーブレンドが成形されたオブジェクトを形成する態様に関しては（例えば、微小球、ビーズ、ロッド、ファイバー、又は他の成形されたオブジェクト）、オブジェクトの臨界寸法（例えば、微小球又はロッドの直径）は、好ましくは、約１０，０００ミクロンを超えず、より好ましくは約１０００ミクロンを超えず、さらにより好ましくは約５００ミクロンを超えず、そしてもっとも好ましくは約１００ミクロンを超えない。オブジェクトは望みどおり小さくすることができる（例えば、臨界寸法に関して１０ナノメートル）。好ましくは、臨界寸法は、約１００ミクロンを下回らず、そしてより好ましくは約５００ナノメートルを下回らない。
【００８７】
一つの態様において、本発明は、混和性ポリマーブレンドを含むポリマーのトップコート層、好ましくはポリマーのアンダーコート（プライマー）層を重層された基材表面により特徴付けされる医学用装置を提供する。当該装置を使用するとき、混和性ポリマーブレンドを、被験者の体液、器官、又は組織に接触させる。
【００８８】
発明は医学用装置の性質により限定されない；むしろ、何れの医学用装置も混和性ポリマーブレンドを含むポリマーコーティング層を含み得る。即ち、本明細書にて使用される用語「医学用装置」は、それらの使用及び操作の通常の過程において、体組織、器官又は体液、例えば血液と接触させることができる表面を有するあらゆる装置を意味する。医学用装置の例は、限定ではないが、ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤー、カテーテル、センサー、外科手術用装置、血管形成術用のバルーン、創傷廃液管、シャント、チューブ、尿道挿入物、ペレット、移植物、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー等を含む。医学用装置は体外装置、例えば外科手術のときに使用される装置であり得、例えば、のちに被験者に戻される血液と接触する、血液酸素発生機、血液ポンプ、血液センサー、又は血液を運ぶのに使用されるチューブ等を含む。医学用装置は同様に移植用装置、例えば、血管グラフト、ステント、ステントグラフト、吻合コネクター、電気刺激用リード、心臓弁、整形外科用装置、カテーテル、シャント、センサー、髄核（nucleus pulposus）のための置換装置、蝸牛又は中耳の移植物、眼球内レンズ、等であり得る。移植可能な装置は、経皮装置、例えば薬剤注射ポート（ports）等を含む。
【００８９】
一般に、発明の医学用装置を製作するのに使用されるのに好ましい材料はバイオマテリアルである。「バイオマテリアル」は、ヒト体内への移植及び／又は体液、組織、器官等への接触のために意図された材料であり、且つ、意図された目的のために機能するのに要求される機械的強度、例えば耐久性（strength）、弾性、浸透性及び柔軟性を有する材料である。移植用装置に関しては特に、使用される材料が生物適合性材料、即ち細胞又は組織に対して過度に毒性ではなく、そしてからだに対して不適当な害をもたらさない材料であることが好ましい。
【００９０】
発明は、混和性ポリマーブレンドがポリマーコーティングを形成する態様に関しての基材表面の性質により制限されない。例えば、基材表面は、セラミック、ガラス、金属、ポリマー、又はそれらの組み合わせから構成され得る。金属基材表面を有する態様においては、金属は、典型的には、鉄、ニッケル、金、コバルト、銅、クロム、モリブデン、チタン、タンタル、アルミニウム、銀、プラチナ、炭素、及びそれらの合金である。好ましい金属は、ステンレス鋼、ニッケルチタン合金、例えばＮＩＴＩＮＯＬ、又はコバルトクロム合金、例えばＮＰ３５Ｎである。
【００９１】
混和性ポリマーブレンドを含むポリマーコーティングを、共有又は非共有相互作用の何れかにより基材表面に接着することができる。非共有相互作用は、イオン性相互作用、水素結合、双極子相互作用、疎水性相互作用及びファンデルワース相互作用を例えば含む。
【００９２】
好ましくは、混和性ポリマーブレンドコーティングの塗布の前に、基材表面は活性化又は官能基化されないが、幾つかの態様においては、接着を促進するために、基材表面の前処理が望まれるかもしれない。例えば、ポリマーのアンダーコート層（即ち、プライマー）を使用することにより、基材表面へのポリマーコーティングの接着を増強することができる。適切なポリマーアンダーコート層は、出願人の譲渡人の係属中の、２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４７９及び同日出願された合衆国特許出願番号 を有する、ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥと題する出願に開示されている。本明細書に開示された特定の好ましいアンダーコート層は、本質的にポリウレタンからなる。そのような好ましいアンダーコート層は、ポリウレタン以外のポリマーを含むポリマーブレンドを含むが、独占的にポリウレタンのアンダーコート層に比較して、アンダーコート層のデュロメーター、耐久性（durability）、接着特性、構造上の完全性及び弾性に相当に影響しないほど少量においてである。
【００９３】
ステント又は他の血管補綴器具（vascular prosthesis）を被験者に移植する場合、損傷直後から始まって約１から６カ月後までの期間は、血管の再狭症がしばしば観察される。即ち、ステントを含む発明の態様に関しては、意図される一般的な溶解速度は、補填器具がルーメンの壁に固まって細胞増殖を減少させた直後に活性薬剤が理想的には放出されるべきであるような速度である。活性薬剤は、次に、全部で約１から６カ月まで溶解し続けるべきである。
【００９４】
発明は、基材表面にポリマーブレンドを塗布することによりコーティングを形成させるために使用されるプロセスにより制限されない。適切なコーティングプロセスの例は、溶液プロセス、粉末コーティング、熔融押出、又は蒸気蒸着（vapor deposition）を含む。
【００９５】
好ましい方法は溶液コーティングである。溶液コーティングプロセスに関して、溶液プロセスの例は、スプレーコーティング、ディップコーティング、及びスピンコーティングを含む。溶液プロセスでの使用のための典型的な溶剤は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホルム、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、ギ酸、酢酸、及び／又はジクロロメタンを含む。単一のコート又は複数の薄層を塗布することができる。
【００９６】
同様に、発明は、成形されたオブジェクト内に混和性ポリマーブレンドを形成させるのに用いられるプロセスにより制限されない。そのような方法は、成形されたオブジェクトの種類に依存するはずである。適切なプロセスの例は、押出、鋳造（molding）、マイクロマシニング、押出重合法、電気スプレー法等を含む。
【００９７】
活性薬剤デリバリーシステムが基材表面に塗布される一つ又はそれより多いコーティング層を含む好ましい態様に関しては、好ましい態様はプライマーの使用を含み、好ましくは「逆流（reflow）法」を用いて塗布され、出願人の譲渡人の係属中の、２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４７９及び同日出願された合衆国特許出願番号 を有する、共にＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥと題する出願に開示されている。
【００９８】
好ましくは、この「逆流法」において、装置作成プロセスは、最初にアンダーコートポリマーを基材表面に塗布することによりポリマーアンダーコート層を形成させ、次に当該ポリマーアンダーコート層を処理することによりアンダーコートポリマーを逆流させ、次に混和性ポリマーブレンドを、好ましくはその中に取り込まれた活性薬剤と共に、逆流されたアンダーコート層に塗布することにより、ポリマーのトップコート層を形成させることを含む。アンダーコートポリマーの逆流は、あらゆる便利な様式、例えば熱処理、紫外線処理、マイクロ波処理、ＲＦ処理、機械的圧縮、又は溶剤処理において達成することができる。アンダーコートポリマーを逆流させるためには、アンダーコート層を、少なくともアンダーコートポリマーの「熔融流出（melt flow）温度」ほどの高温まで、ポリマーを逆流させるのに十分な時間、加熱する。ポリマーが液体流状態に入る温度（即ち、「熔融流出温度」）は、発明に従いポリマーを逆流させるのに使用される好ましい最少温度である。典型的には、１から１０分が発明に従い熱処理を用いてポリマーを逆流させるのに使用される時間である。ポリマーに関する熔融流出温度は、一般的には、ポリマーのＴｇ（ガラスの熔融温度）及びＴｍ（結晶の熔融温度）を上回る。
【００９９】
実施例
本発明は以下の実施例により例示される。特定の実施例、材料、量、及び手法は本明細書にて以前に記載された発明の範囲及び精神に従い広く解釈されるできことが認識されるべきである。
【０１００】
実施例１−５及び７−９は、相対的に低い（即ち、約１２００ｇ／ｍｌを超えない）分子量を有する疎水性の活性薬剤を含む活性薬剤デリバリーシステムを示す。
実施例６は、相対的に高い（即ち、約１２００ｇ／ｍｌを超える）分子量を有する親水性の活性薬剤を含む活性薬剤デリバリーシステムを示す。
【０１０１】
実施例１０は、相対的に低い（即ち、約１２００ｇ／ｍｌを超えない）分子量を有する親水性の活性薬剤を含む活性薬剤デリバリーシステムを示す。
実施例１
デキサメタゾン（疎水性活性薬剤）とのポリ（カーボネートウレタン）／
ポリ（ビス−フェノールＡカーボネート）ブレンド
ブレンドの製造と混和性試験
ポリ（カーボネートウレタン）７５Ｄ（ＰＣＵ  ７５Ｄ）をポリマーテクノロジーグループ社、バークレー、カリフォルニアから購入した。それはヒドロキシル末端化ポリカーボネート、芳香族ジイソシアネート、及び低分子量のグリコールのコポリマーである。７グラム／１０分のメルトインデックス（３００℃／１．２ｋｇ，ＡＳＴＭ  Ｄ  １２３８）を有するポリ（ビス−フェノールＡカーボネート）（ＰＣ）を、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシン、から購入した。ブレンドする前に、上記のポリマーを６０℃から７０℃において減圧下で乾燥させた。２つの乾燥させたポリマーを様々な比率で乾燥混合して、次に、２つのローラーブレードを備えたバッチミキサー（サーモハーケー、カールスルー、バーデンビュッテムベルグ、ドイツ）を用いて約２００−２２５℃において熔融ブレンドした。ブレンドは１分あたり５０回転（ｒｐｍ）にて実施した。トルクをレベルオフしたときに（２から３分以内）、ｒｐｍを１００に上昇させた。トルクを再びレベルオフした後に（２から３分以内）、ｒｐｍを５０ｒｐｍに設定し直した。ブレンドをさらに１分間続けた。混合を完全にした後に、サンプルを回収して、空気中で室温に冷やした。ブレンドの際の酸化を防止するため、０．１−０．２ｗｔ％のＩＲＧＡＮＯＸ  １０１０抗酸化剤（チバスペシャリティーズケミカル社、テリータウン、ニューヨーク）を熔融混合の前にブレンドに添加した。
【０１０２】
ブレンドの機械的特性からブレンドの熱繊維温度を測定することにより、ＰＣＵ  ７５ＤとＰＣの間の混和性を測定した。ブレンドサンプルを２つのホットプレートの間で約２３０℃において約５分間プレスすることにより、フィルムサンプルを用意した。典型的には、フィルムは約０．１ミリメートル（ｍｍ）から０．５ｍｍの厚さ、５ｍｍから７ｍｍの幅、そして２センチメートル（ｃｍ）の長さであった。これらのフィルムを、レエトリックソリッドアナライザー（Rheometric Solids Analyzer）ＩＩＩ（ＲＳＡＩＩＩ）（レオメトリックサイエンティフィック社、ピスカタウエイ、ニュージャージー）のフィルム／ファイバー固定物の中にマウントした。最初のギャップを約５ｍｍに設定した。試験はダイナミックモードにて１Ｈｚの周波数にて行った。機械特性は、５℃／分の速度において−８０℃から２００℃にサンプルを加熱する間に記録した。命令された圧力（commanded strain）は、−８０℃から２００℃で０．１％、０℃から１５０℃で０．５％、そして１５０℃から２００℃で１％に設定した。
【０１０３】
図２は、貯蔵弾性率対温度を示す。純粋なＰＣの率は約１４０℃において下落し始めた。よって、ＰＣのＴｇは約１４０℃であった。純粋なＰＣＵは、約１０℃にて開始し約１８０℃までの類似の遷移を有した。ＰＣＵとＰＣの両方を含むブレンドに関しては、２つのガラス遷移が存在した。ＰＣの含有量が増加すればするほど、両方のＴｇ’ｓは増加して、共に接近した。これは、ＰＣＵとＰＣが混和性であったことを示唆した。
デキサメタゾンを用いたサンプル調製
溶解サンプルを溶剤ブレンド化により用意した。ＰＣＵ  ７５Ｄポリ（カーボネートウレタン）をＴＨＦに溶解する前に、一晩７０℃において減圧下で乾燥させ、次に、熔融して、２つのホットプレートの間で約２３０℃において約５−１０分間プレスした。次に、フィルムを冷やして、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に約６０℃において入れた。混合物をポリマーが溶解するまで磁気バーを用いて撹拌した。少量のゲルが場合により溶液中に検出されたが、溶液を０．４５ミクロン（μｍ）のフィルターを用いて濾過することにより除去した。ＰＣＵの濃度は１．１６ｗｔ％であった。ＰＣを最初に室温においてクロロホルム中に溶解することにより５ｗｔ％溶液を作成した。次に、当該溶液を無水ＴＨＦにより１ｗｔ％まで希釈した。無水ＴＨＦ中のデキサメタゾン（シグマ−アルドリッチ）の１ｗｔ％溶液も室温において作成した。次に、上記の３つの溶液を比率を変えながら混合することにより、表２に示す組成の異なるサンプルを作成した。
【０１０４】
【表７】
2006502135.tif 000009
溶解サンプルを、ＴＨＦでリンスすることにより清潔にしたステンレス鋼（３１６Ｌ）シーム（shims）により調製した。清潔にされたシームに、ＴＨＦに溶解した１ｗｔ％のポリ（エーテルウレタン）（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ，ダウケミカル社、ミッドランド、ミシシッピ）の溶液でコートした。ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄポリ（エーテルウレタン）をＴＨＦに溶解する前に、一晩７０℃において減圧下で乾燥し、次に、熔融して、２つのホットプレートの間で約２３０℃において約５−１０分間プレスした。次に、フィルムを冷やして、磁気バーで一晩撹拌することにより、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）内で約２５℃において溶解した。
【０１０５】
コートされたシームを窒素下で一晩乾燥させた。続いて、それらを２１５−２２０℃において５−１０分間、熱処理した。この前処理により、ポリマー／活性薬剤層によるそれらの接着を促進したシームの表面上にプライマーの形成を導く。プライマー処理されたシームを上に掲載された溶液でコートし、そして一晩窒素下で乾燥させた。シームを各工程の後に秤量した。重量の違いに基づき、コーティングの厚さのときのように、ポリマー／活性薬剤コーティングの全量を測定した。典型的にコーティングの厚さは約１０ミクロンであった。
デキサメタゾンの溶解
リン酸緩衝化塩溶液（ＰＢＳ，リン酸二水素カリウム（ＮＦ試験された）、０．１４４グラム／リットル（ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（ＵＳＰ試験された）、９ｇ／Ｌ、及びリン酸水素二ナトリウム（ＵＳＰ試験された）０．７９５ｇ／Ｌ，３７℃のｐＨ＝７．０から７．２、ハイクローン（HyClone）、ローガン、ユタから購入）を含んだガラスバイアル内にコートされたシームを入れることにより、ＰＣＵ  ７５Ｄ／ＰＣポリマーマトリックスからのデキサメタゾンの溶解を実施した。各シームは約２ミリグラム（ｍｇ）のコーティング（約０．２ｍｇのデキサメタゾン）を有し、そして各バイアルは３ミリリットル（ｍＬ）のＰＢＳを含んだ。バイアルはインキュベーター−シェーカー内で３７℃に保存し、そして約５０回転／分（ｒｐｍ）にて撹拌した。ＰＢＳをバイアルから回収して、新鮮なＰＢＳと置換した。公知濃度のデキサメタゾン溶液のシリーズを用いて目盛を定められたＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計（ＨＰ  ４１５２Ａ）によりデキサメタゾンの濃度を測定した。
溶解データ分析
図３は、ブレンド中のＰＣＵの増量により増加したデキサメタゾンの累積放出を示す。これらの放出曲線は、明らかに、デキサメタゾンの放出速度がブレンド中のＰＣＵの含有量を変えることにより調節し得たことを示す。当該曲線に基づいて、これらのブレンドからのデキサメタゾンの拡散係数が以下の式を用いて計算され、そして図４のブレンド組成の函数としてプロットされた。
【０１０６】
【数２】
2006502135.tif 000010
式中、Ｄ＝拡散係数；Ｍｔ＝累積放出；ＭＭｔ＝累積放出；Ｍ∞＝活性薬剤の全負荷；ｘ＝臨界寸法（例えば、フィルムの厚さ）；及びｔ＝溶解時間。
【０１０７】
図４は、ブレンド組成のほぼ直線函数であった拡散係数のｌｏｇを示し、混和性ポリマーブレンドを用いることにより活性薬剤放出速度が整調され得たことを証明した。さらに、図３に提示されたデータはバーストを示さないことから、活性薬剤の放出が支配的に浸透性制御下にあったことを示す。
【０１０８】
実施例２
デキサメタゾン（疎水性活性薬剤）との
ポリ（エーテルウレタン）／フェノキシブレンド
ポリ（エーテルウレタン）（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ）とデキサメタゾンは実施例１において使用されたのと同じであった。フェノキシ樹脂（ＰＸ）、直鎖ポリ（ビス−フェノールＡエポキシド）をフェノキシスペシャリティーズ社、ロックヒル、カリフォルニア）から得た。本実施例において使用されたグレードは、モルあたり約１０−１６キログラムの平均分子量及び９５℃のＴｇを有するＰＫＨＪであった。この物質は、ＰＣが実施例１において示したようにデキサメタゾンの放出速度をスローダウンさせることを示すことが予測された。
【０１０９】
ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄとデキサメタゾンを実施例１において記載されたとおりにＴＨＦに溶解した（以下の手法の全ては、特に示さない限り実施例１において使用されたのと同じであった）。ＰＸを無水ＴＨＦ中へ、室温において、溶液中の１ｗｔ％のポリマーと共に溶解した。これらの３つの溶液を様々な比率で混合し、そして実施例に記載されたのと同じ手法によりプライマー処理されたステンレス鋼ステント上にコートした。コーティングを乾燥させた後に、溶解及びＵＶ−Ｖｉｓ分析を実施した。
【０１１０】
ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ／ＰＸブレンドからのデキサメタゾンの累積放出を図５においてプロットした。デキサメタゾンの放出速度はブレンド中のＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄの量を増加させると共に増加した。これらの放出曲線は、明らかに、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５ＤとＰＸの含有量を変化させることにより、デキサメタゾンの放出速度が調節され得たことを示す。さらに、図５に提示したデータはバースト示さないことから、活性薬剤の放出が支配的に浸透性制御下にあったことを示す。
【０１１１】
ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ／ＰＸブレンドのＴｇ遷移をＰＹＲＩＳ  １示差走査型熱量計（ＤＳＣ）、パーキンエルマーカンパニー、ウエルズレイ、マサチューセッツ、により測定することにより、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５ＤとＰＸの間の混和性を試験した。約５ｗｔ％のＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５ＤとＰＸのＴＨＦ溶液を上で記載されたのと同じ手法により別々に作成した。各約１０ｍｇをブレンドサンプルをＤＳＣに負荷し、そして−１００から２３０℃において４０℃／分にてスキャンした。各サンプルを２回スキャンした。第２のスキャンはノイズが少ないので使用した。ＰＹＲＩＳソフトウエアバージョン５．０を用いることにより、Ｔｇ遷移の開始を決定した。図６に示すとおり、純粋なＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄは約２２℃においてガラス遷移を有し、熔融様の遷移を１７３℃に有した。このＴｇは樹脂のハードなドメインに関連していると考えられた。検出できるのなら、ポリ（エーテルウレタン）のソフトドメインのＴｇは、通常は０℃を下回る。純粋なＰＸは高温に（７７℃）Ｔｇ遷移を有する。ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５ＤとＰＸをブレンドしたとき、２つの変化が存在した。第１に、純粋なＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５ＤとＰＸのＴｇ遷移はブレンドサンプルからはもはや明確に同定できなかった。純粋なＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５ＤのＴｇに比較して、高い開始温度の広いＴｇ遷移範囲が存在した。これは、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５ＤとＰＸが少なくとも部分的に混和していることを示唆する（本明細書にて定義されたものとして）。第２に、３つ全てのブレンドにおいてＴｇ選の直後に、結晶性成分を表す新規な遷移が存在した。これは、ＰＸがＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄの中でより早い結晶化遷移を引き起こしたことを示唆することから、ＰＸとＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄハードドメインの間の相互作用の存在が示される。これは、さらに、２つの物質の間の混和性を示唆する。
【０１１２】
実施例３
デキサメタゾン（疎水性活性薬剤）とのポリ（カーボネートウレタン）
７５Ｄ／ポリ（カーボネートウレタン）５５Ｄブレンド
ポリ（カーボネートウレタン）７５Ｄ（ＰＣＵ  ７５Ｄ）とデキサメタゾンの溶液は、実施例１において使用したものと同じであった。ＰＣＵ  ５５Ｄはポリマーテクノロジーグループにより作成されたポリ（カーボネートウレタン）ファミリーの別のメンバーに関する商業上の名称であるが、ＰＣＵ  ７５Ｄよりもソフトである。それを実施例１に記載されたのと同じ手法にてＴＨＦに溶解したが、ＰＣＵ  ７５Ｄに関しては溶解が室温どころか６０℃において（at room temperature rather at 60 oc）起きた。これらの３つの溶液を様々な比率で混合し、ステンレス鋼の上にコートし、そして実施例１において記載されたのと同じ手法を用いて乾燥させた。溶解試験は実施例１に記載されたとおりに実施した。
【０１１３】
ＰＣＵ７５Ｄ／ＰＣＵ  ５５Ｄブレンドからのデキサメタゾンの累積放出を図７に示す。デキサメタゾンの放出速度はブレンド中のＰＣＵ  ７５Ｄの量を増加させると共に増加した。これらの放出曲線は、明らかに、よりソフトな（即ち、低いデュロメーター）ＰＣＵをよりハードなＰＣＵにブレンドすることにより、活性薬剤の放出速度が調節され得たことを示す。
【０１１４】
ＰＣＵ  ７５Ｄ  １００とＰＣＵ  ７５Ｄ  ７０の間のクロスオーバーが２つの厚さの違いによったことも指摘するべきである。放出速度は、曲線が最初は直線領域であるが、のちに平坦な部分により、決定した。デキサメタゾンは、ＰＣＵ  ７５Ｄ  １００からは、ＰＣＵ  ７５Ｄ  ７０よりも早く放出された。
【０１１５】
実施例４
ロシグリタゾンマレート（疎水性活性薬剤）との
ポリ（エーテルウレタン）／フェノキシ樹脂
スミスクラインビーチャム、大英帝国から市販のロシグリタゾンマレートを、実施例２に記載されたとおりに、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ／ＰＸブレンドから放出させた。当該ブレンド組成及び全てのサンプル調製及び試験手法は実施例２に記載されたのと同じであった。
【０１１６】
この活性薬剤の累積放出を図８にプロットした。放出速度はブレンド中のＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄの量を増加させると共に増加した。これらの放出曲線は、明らかに、ロシグリタゾンマレートの放出速度が混和性ポリマーブレンドを用いることにより整調されたことを示す。
【０１１７】
実施例５
デキサメタゾンを含むポリビニルアセテート（ＰＶＡＣ）／
セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）
熱刺激電流試験法
熱刺激電流（ＴｈｅｒＭｏｌｄ  Ｐａｒｔｎｅｒ，Ｌ．Ｐ．，スタムフォード、コネチカット）を用いることにより、ＰＶＡＣ／ＣＡＢブレンド中の熱遷移を測定した。約１センチメーター（ｃｍ）掛ける１ｃｍの１片のフィルムをポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルム（約５０ミクロン厚）の表面の上に置いた。２つのフィルムをＴＳＣのプレート−ピボット電極の間に置いた。別にＨｅガス（超高度純粋、トールガスアンドウエルディング社、プリマス、マサチューセッツ）上に及び真空で３回回転させることにより、試験用チャンバーをパージした。Ｈｅの圧力は約０．０８メガパスカル（ＭＰａ）から０．１２ＭＰａであった。パージ後に、チャンバーを同じ圧力のＨｅガスで満した。サンプルを２００℃に加熱し、そして２００ボルト／ミリリットルの電圧をサンプルとＰＴＦＥフィルムの厚さを横切るように適用した。２分後、サンプルを約１０分間５０℃にてクエンチしたが、２００Ｖ／分の電圧は保持した。電場を次に消して、サンプルを２℃／分から２００℃に加熱した。フィルムを横切る電流を、この熱プロセスの間記録した。記録された電流−温度曲線を用いることにより、熱遷移を決定した。ＰＴＦＥフィルムをプレート電極とサンプルフィルムの間に用いた場合のように、１５−２５℃からのその熱遷移ピークのうちの一方が全てのサンプルのＴＳＣ曲線において出現した。熱遷移温度を比較するために、各サンプルのもっとも高いピークを１に低下させるように、当該曲線をスケールした。よって、図の中の曲線の値は任意のユニットであった。
デキサメタゾンによるサンプル調製
ポリビニルアセテート（ＰＶＡＣ，Ｍｗ（重量平均分子量）＝１６７から５００キログラム／モル（ｋｇ／ｍｏｌ）及びセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ、２９．５ｗｔ％アセチル及び１７ｗｔ％ブチリル、Ｍｎ（数平均分子量）＝６５ｋｇ／ｍｏｌ）、共にシグマ−アルドリッチカンパニー、ミルウオーキー、ウイスコンシンを真空オーブン中で乾燥させ、そして別々に無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。両溶液のポリマー濃度は約１ｗｔ％であった。１ｗｔ％のデキサメタゾン（シグマ−アルドリッチ）を含むＴＨＦ溶液も類似の様式にて作成した。３つの溶液を様々な比率で混合して、表３に示す組成の５つの異なるサンプルを作成した。
【０１１８】
【表８】
2006502135.tif 000011
溶解サンプルをＴＨＦでリンスして乾燥させることにより洗浄されたステンレス鋼（３１６Ｌ）シームにより調製した。洗浄されたシームを、ＴＨＦに溶解した１ｗｔ％のポリ（エーテルウレタン）（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ、ダウケミカル社、ミッドランド、ミシガン）の溶液でコートした。ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄポリ（エーテルウレタン）をＴＨＦに溶解する前に、一晩７０℃において減圧下で乾燥させ、次に、熔融し、そして２つのホットプレートの間で２３０℃において５−１０分間プレスした。次に、フィルムを冷やし、そして磁気バーを用いて一晩撹拌することにより無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に約２５℃において溶解した。
【０１１９】
コートされたシームを一晩窒素下で乾燥させ、そして２１５−２２０℃において５−１０分間熱処理した。この前処理はシームの表面上にプライマーを形成させることにより、ポリマー／活性薬剤の層による接着を促進させた。プライムされたシームは上に掲載された溶液でコートし、そして窒素下で一晩乾燥させた。当該シームを各工程後に秤量した。重量の違いを基にして、ポリマー／活性薬剤コーティングの全量を、コーティングの厚さのときのように、測定した。典型的な溶解サンプルは４−５ミリグラム（ｍｇ）の乾燥コーティングを約１０ミクロン厚のシームあたり有した。
【０１２０】
プライマーコーティングが無い以外は、類似の様式にて混和性試験のためのサンプルを調製した。典型的なサンプルの厚さは約１００ミクロンであり、そしてその中に活性薬剤は含まなかった。
混和性
様々なブレンドの熱遷移温度を測定することにより、ＰＶＡＣとＣＡＢの混和性を測定した。示差走査型熱量計（ＤＳＣ）、動的機械分析（ＤＭＡ）、及び熱刺激電流（ＴＣＳ）を用いることにより、ガラス遷移温度（Ｔｇ）と他の遷移を測定した。ＴＳＣはもっとも強いシグナルを有した。図９Ａ−Ｄに示されるとおりに一致した結果が提供された。純粋なＰＶＡＣに関しては（図９Ａ）、ＴＳＣが２つの遷移ピークを示し、それぞれ３４℃及び６２℃を中央とした。純粋なＣＡＢ（図９Ａ）はそのＴＳＣ曲線中の約１１０℃を中央とする一つのピークを有した。３０ｗｔ％のＣＡＢをＰＶＡＣ中にブレンドした場合、ＰＶＡＣの遷移ピークのいずれもが変化しなかった（図９Ｂ）。しかしながら、純粋なＣＡＢのガラス遷移は消失し、このブレンドが混和性であったことを示した。ＣＡＢの量を５０ｗｔ％に増加させた場合、ＰＶＡＣの２つの遷移ピークは高い温度にシフトしたが、純粋なＣＡＢに関するＴｇピークは何も観察されなかった（図９Ｃ）。これは、ＰＶＡＣとＣＡＢが５０／５０ブレンドにおいても混和性であったことを示唆する。７０ｗｔ％のＣＡＢを含むブレンドにおいては、遷移ピークの温度がいっそう高く、再び混和性ブレンドを示唆する（図９Ｄ）。全てのフィルムはクリアー（clear）で透明（transparent）であり、これらが混和性であったとの我々の結論を支持する。
【０１２１】
ＤＳＣ分析はＰＹＲＩＳ  １ＤＳＣ（パーキンエルマーカンパニー、ウエルズレイ、マサチューセッツ）を用いて実施した。−５０℃から２２０℃まで、４０℃／分にて、スキャニングをプログラムした。サンプルサイズは約１０ミリグラム（ｍｇ）であった。図１０に示すとおり、純粋なＰＶＡＣは約３９℃にＴｇ遷移を有し、そして純粋なＣＡＢは約１６７℃にＴｇ遷移を有した。ＰＶＡＣとＣＡＢを７０／３０の重量比でブレンドした場合、ＰＶＡＣに相当するＴｇが５５℃に上昇した。これは、ＰＶＡＣとＣＡＢがこの比率では部分的に混和性であることを示す。ＣＡＢをもっと加えると、ＰＶＡＣに相当するＴｇがさらに上昇したが、遅い速度においてであった。ＣＡＢに相当するＴｇはＰＶＡＣとの混合に際して低下した。これらの全ての結果は、ＰＶＡＣとＣＡＢが混合の全ての範囲において部分的に混和性であることを示す。この結果は、上で記載されたＴＳＣ試験に基づく結果とわずかに異なる。しかしながら、本発明の混和性の定義を用いた結論は同じであり、即ち、ＰＶＡＣとＣＡＢは混和性である。
デキサメタゾンの溶解
ＰＶＡＣ／ＣＡＢポリマーマトリックスからのデキサメタゾンの溶解を、上記のとおりに調製されたポリマー／活性薬剤コートシームを用いて実施した。コートされたシームを小片に切断し、測定し、そして標準化のために面積を計測した。各小片を３ミリリットル（ｍＬ）のリン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ、リン酸二水素カリウム（ＮＦ試験された）、０．１４４グラム／リットル（ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（ＵＳＰ試験された）、９ｇ／Ｌ、及びリン酸水素二ナトリウム（ＵＳＰ試験された）０．７９５ｇ／Ｌ，３７℃のｐＨ＝７．０から７．２、ハイクローン、ローガン、ユタから購入）を含むバイアルに浸した。サンプルとＰＢＳ溶液の量は、活性薬剤の濃度がＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計により検出可能であり、しかもサンプル中の活性薬剤の濃度は実験の間にＰＢＳ中の活性薬剤の可溶性の５％を超えない（シンク（sink）条件）ように選択した。約２００ミリグラムの活性薬剤を含む約２ミリグラム（ｍｇ）のコーティング及び予め３７℃に温めた３ミリリットル（ｍＬ）のＰＢＳを用いた。溶解試験は３７℃において実施し、そしてサンプルをシェーカー中で１分あたり約１０サイクルにて撹拌した。ＰＢＳをサンプルバイアルから取り出し、そして様々な時間で分析することにより、各サンプル中の活性薬剤の濃度を測定した。ＰＢＳ中の活性薬剤の濃度はＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計（ＨＰ  ４１５２Ａ）を用いて２４３ナノメートル（ｎｍ）の波長において測定した。各サンプル中の活性薬剤の濃度は、連続希釈法により創製された標準曲線に比較することにより計算した。各測定後にキュベットを注意深く洗浄することにより、キュベット表面上への疎水性活性薬剤の蓄積を最小にした。ベースラインが、測定された活性薬剤のシグナルよりも少なくとも一桁低い場合に、キュベットは清浄であったと考えた。ＰＢＳを各分析時間点において新鮮にした。
溶解データ分析
図１１は、ブレンド中のＰＶＡＣの量を増加させて増加させたデキサメタゾンの累積放出を示す。これらの累積曲線は、明らかに、ＰＶＡＣとＣＡＢをブレンドすることにより、２つのホモポリマーの相対的な量を変化させて放出速度を変えることが可能であったことを示す。当該曲線に基づき、これらのブレンドからのデキサメタゾンの拡散係数を以下の指揮を用いて計算し、そして図１２のブレンド組成の函数としてプロットした。
【０１２２】
【数３】
2006502135.tif 000012
式中、Ｄ＝拡散係数；Ｍｔ＝累積放出；ＭＭｔ＝累積放出；Ｍ∞＝活性薬剤の全負荷；ｘ＝臨界寸法（例えば、フィルムの厚さ）；及びｔ＝溶解時間。
【０１２３】
拡散係数のｌｏｇがブレンド組成のほぼ直線函数であったことから活性薬剤の放出速度は混和性ポリマーブレンドを用いることにより整調され得ることを証明した。さらに、図１１に提示されたデータはバーストを示さないことから、活性薬剤の放出が支配的に浸透性制御下にあったことを示す。
【０１２４】
実施例６
Ｒｅｓｔｅｎ  ＮＧを含む疎水性ポリウレタン及び
ポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルピロリドン）
ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−６０ポリウレタン、サーメディックス社、ウオーバーン、マサチューセッツ、及びポリ（ビニルアセテート−コ−ピロリドン）（ＰＶＰ−ＶＡ），シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシが、この実施例で使用されたマトリックスポリマーであった。ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧ，７０００の分子量の水溶性アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＡＶＩバイオファーマ、コーヴァリス、オレゴン、がこの実施例で使用された活性薬剤であった。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンのソフトセグメントは、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）及びポリ（テトラメチレンオキシド）（ＰＴＭＯ）の混合物を含む。このソフトセグメントの可溶性パラメーターは、ホフティザーとファンクレヴェレンの（Hoftyzer and van Kevelen's）（Ｈ−ｖＫ）方法（化学薬品の体積はフェドーズ（Fedor's）法に基づいて計算した）（第７章、Ｄ．Ｗ．ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，第３版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９０，表７．８がＨｏｆｔｙｚｅｒ  ａｎｄ  ｖａｎ  Ｋｅｖｅｌｅｎ’ｓ法に関し、表７．３がＦｅｄｏｒ’ｓ法に関した）に基づくと、１９Ｊ１／３／ｃｍ３／２（ＰＴＭＯ）から２３Ｊ１／３／ｃｍ３／２（ＰＥＯ）であると見積もられた。ＰＶＰ−ＶＡの可溶性パラメーターは、同じ方法に基づいて２３Ｊ１／３／ｃｍ３／２であると見積もられた（ポリマー中のそれらの質量比に基づいたＰＶＰとＶＡモノマーを超えた（over）モル平均）。
【０１２５】
ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンを、無水クロロホルム、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシに、１ｗｔ％ポリウレタンの濃度にて溶解した。ポリウレタンと溶剤をガラスバイアル中で混合し、シールし、そしてポリウレタンが完全に溶解するまで（視覚観察による）撹拌した。メタノール中での超音波により以前に洗浄して空気乾燥されていた、メドトロニックモデルＳ−６７０冠動脈ステント（３．０ｍｍ  ｘ  １８ｍｍ）を、上で製造された５０から１００マイクログラムのポリウレタンコーティングでスプレーコートした。専有の（proprietary）スプレーユニットを用いることにより、この実施例においてステントをコートしたが、上記ポリマーの微細に霧状にされた噴霧の上記ステントへの塗布が可能な如何なるスプレーユニットも十分であるべきである。ポリウレタンの５０から１００マイクログラムのスプレーコーティングの後に、ステントを実験室環境条件にて、２５℃及び１５％相対湿度（ＲＨ）において、４時間乾燥させた。ステントが乾燥した後に、それらをオーブン中に２２０℃において２０分間置くことにより、プライマーコーティングを逆流させた（reflow）。逆流の後で、ステントをオーブンから取り出して、室温において冷やした。
【０１２６】
ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンを、８０ｗｔ％の無水クロロホルム、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシ、及び２０ｗｔ％の無水メタノール、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシ、を含む溶剤に溶解した。ポリマーが完全に溶解するまで（視覚観察による）、混合物を撹拌した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣの溶液中の濃度は１ｗｔ％であった。この溶液をＡと呼んだ。
【０１２７】
ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧオリゴヌクレオチドを、８０ｗｔ％の無水クロロホルム、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシ、及び２０ｗｔ％の無水メタノール、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシ、を含む溶剤に溶解した。ポリマーが完全に溶解するまで（視覚観察による）、混合物を撹拌した。ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの溶液中の濃度は１ｗｔ％であった。この溶液をＢと呼んだ。
【０１２８】
ＰＶＰ−ＶＡを、８０ｗｔ％の無水クロロホルム、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシ、及び２０ｗｔ％の無水メタノール、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシ、を含む溶剤に溶解した。ポリマーが完全に溶解するまで（視覚観察による）、混合物を撹拌した。ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの溶液中の濃度は１ｗｔ％であった。この溶液をＣと呼んだ。
【０１２９】
溶液Ａ，Ｂ及びＣを以下の表４に示すとおりに混合することにより、１％の全（overall）「固形物」濃度の溶液を作成した。各溶液中の「固形物」は、１０ｗｔ％のＲＥＳＴＥＮ  ＮＧ、そして残りがＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンとＰＶＰ−ＶＡのブレンドであり、表４に示されるとおりである。
【０１３０】
【表９】
2006502135.tif 000013
溶液１−３を０．４５ミクロン（マイクログラム）のフィルターで濾過し、そして上で製造されたプライムされたステントの上にスプレーした。ステントをプライムするのに使用した同じ持主のスプレーユニットとプロセスを用いてトップコートを塗布したが、ポリマーと薬剤の溶液の微細に霧状にされた噴霧をステントに塗布することができるらゆるスプレーユニットを使用することができた。コートされたステントは４５℃において真空オーブン中で１２時間乾燥した。約２０００マイクログラム（μｇ）のコーティングを各ステントに塗布し、そして実際のコーティング重量を用いることにより、コーティング溶液製剤に基づいて各ステント上の活性薬剤の理論上の量を計算した。
【０１３１】
溶解試験を上でコートされたステント上で実施した。各ステントを、予め３７℃に温められた３．０ミリリットル（ｍＬ）のリン酸緩衝化塩溶液（ＰＢＳ，リン酸二水素カリウム（ＮＦ試験された）、０．１４４グラム／リットル（ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（ＵＳＰ試験された）、９ｇ／Ｌ、及びリン酸水素二ナトリウム（ＵＳＰ試験された）０．７９５ｇ／Ｌ，３７℃のｐＨ＝７．０から７．２、ハイクローン、ローガン、ユタから購入）を含むバイアル内に入れた。バイアルをインキュベーター−シェーカー内で３７℃に保存し、そして約５０回転／分（ｒｐｍ）にて撹拌した。示された時間（この研究においては１分、１時間、３時間、１日、２日、３日、及び４日）において、ＰＶＡＣの全容量をサンプルバイアルから取り出し（バイアルに素早く予め温められた３．０ｍＬの新鮮なＰＢＳを満した）、そしてＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計（ＨＰ  ４１５２Ａ）により２６０ナノメートル（ｎｍ）にて分析した。各サンプル中のＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの濃度を標準曲線との比較により測定した。放出されたＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの累積量を、各ステントに関する理論上のＲＥＳＴＥＮ  ＮＧ負荷で割り、そして時間の平方根に対してプロットした。結果を図１３に提示する。
【０１３２】
最初の時間にかけて放出されたＲＥＳＴＥＮ  ＮＧの初期バーストが存在したが、放出曲線の残りは時間の平方根に比例したことから、ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧが透過制御下で放出されたことを示唆する。デリバリーの速度は上記マトリックスポリマーブレンド中のＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣのＰＶＰ−ＶＡに対する比に相関した。より多いＰＶＰ−ＶＡによるコーティングはＲＥＳＴＥＮ  ＮＧをより早くデリバリーした。
【０１３３】
ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンとＰＶＰ−ＶＡの間の混和性を、ＰＹＲＩＳ  １示差走査型熱量計（ＤＳＣ）、パーキンエルマーカンパニー、ウエルズレイ、マサチューセッツ、により試験した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンとＰＶＰ−ＶＡを同じ溶剤の中に同じ様式にて溶解することにより、約５ｗｔ％の溶液を作成した。２つの溶液を様々な比率で混合することにより、ＰＶＰ−ＶＡの重量パーセンテージを０から１００％の範囲で含むサンプルを作成した。ブレンドサンプルを窒素ガス保護の下で乾燥した。試験を実施する前に、サンプルをさらに減圧下で室温にて乾燥した。ＤＳＣスキャンを−１００℃から２３０℃に４０℃／分にてプログラムした。サンプルを２回スキャンした。第２のスキャンはノイズが少ないので使用した。サンプルサイズは約１０ミリグラム（ｍｇ）であった。同じサンプルをこの実施例においては全てのＴｇ遷移のために使用した。
【０１３４】
図１４に示すとおり、純粋なＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンは約−５３℃においてガラス遷移を有した（ＰＹＲＩＳバージョン５．０ソフトウエアにより測定された開始温度）。このＴｇはソフトなドメインに関連していると考えられた。ハードドメインのＴｇは室温よりも高かったが、何故ならばこの樹脂が室温においては全く剛直だからである（デュロメーター４１Ｄ）。純粋なＰＶＰ−ＶＡは高温にＴｇ遷移を有した（７６℃）。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンを２０ｗｔ％のＰＶＰ−ＶＡと混合した場合、そのＤＳＣは本質的には変わらなかった；が、ＰＶＰ−ＶＡのＴｇが消失した。２つのポリマーを５０／５０の重量比で混合したら、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンのＴｇ遷移が消失した。ＰＶＰ−ＶＡのＴｇ付近の温度に極めて弱い遷移ピークが存在した。Ｔｇ遷移の消失は、２つのポリマーが少なくとも一部混和性であったことを示した。
【０１３５】
ＤＳＣ試験に関するのと同じサンプルを用いて膨張性試験を実施した。完全に乾燥したサンプル（ウエイト１＝５０から１００ｍｇ）を、５ｍＬのリン酸緩衝化塩溶液（ＰＢＳ，リン酸二水素カリウム（ＮＦ試験された）、０．１４４グラム／リットル（ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（ＵＳＰ試験された）、９ｇ／Ｌ、及びリン酸水素二ナトリウム（ＵＳＰ試験された）０．７９５ｇ／Ｌ，３７℃のｐＨ＝７．０から７．２、ハイクローン、ローガン、ユタから購入）を含んだガラスバイアル内に入れた。バイアルをインキュベーター−シェーカー内で３７℃に保存し、そして約５０回転／分（ｒｐｍ）にて１日撹拌した。サンプルをバイアルから取り出した。一片の組織を使用して、サンプル表面から遊離のＰＢＳを吸い取った。サンプルを再び秤量した（ウエイト２）。次に、サンプルを減圧下で室温において乾燥した。サンプルを３回秤量した（ウエイト３）。膨張性のパーセンテージは、ウエイト２からウエイト３を引いて、ウエイト３で割ることにより計算した。純粋なＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンは約５６％膨張した。純粋なＰＶＰ−ＶＡはＰＢＳに完全に溶解した。膨張性のパーセンテージを、２０ｗｔ％までのＰＶＰ−ＶＡを含むサンプルに関して図１５中のＰＶＰ−ＶＡ含有量の函数としてプロットした。ＰＶＰ−ＶＡのＰＢＳへの浸出による重量の損失（ウエイト１−ウエイト３）は、１０ｗｔ％を超えないＰＶＰ−ＶＡを含むサンプルに関しては１ｗｔ％に満たなかった。
【０１３６】
実施例７
デキサメタゾン（ＤＸ）を含むポリ（エチレン−コ−メチルアセテート）
（ＰＥｃＭＡ）／ポリ（ビニルフォーマル）（ＰＶＭ）
ＰＥｃＭＡとＰＶＭをこの実施例では使用して、デキサメタゾン（ＤＸ）の放出を制御した。ポリマー各々に関してのガラス遷移温度、可溶性パラメーター、分子量、商人の情報を表５に掲載する。
【０１３７】
【表１０】
2006502135.tif 000014
２つのポリマーの可溶性パラメーターの差が約３．５Ｊ１／２／ｃｍ３／２であったように、これら２つのポリマーは本明細書の定義によると混和性ポリマーであると考えられた。デキサメタゾンは、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシから購入した。当該２つのポリマーを室温において減圧下で一晩乾燥し、そして次に個々に無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（シグマ−アルドリッチ社）に溶解することにより、４ｗｔ％及び５ｗｔ％の溶液を作成した。ＤＸを同じＴＨＦを用いて溶解することにより、約０．１４１ｗｔ％の溶液を作成した。上記３つの溶液を異なる量にて混合することにより、固形物の全重量に基づいて約０ｗｔ％、４０ｗｔ％及び１００ｗｔ％のＰＥｃＭＡを含んだ３つのブレンド溶液を作成した。
【０１３８】
各溶液は固形物の全重量に基づいて約１０ｗｔ％のＤＸを含んだ。ブレンド溶液を約１．２７ｃｍかける３．８１ｃｍのステンレス鋼（３１６Ｌ）シームの表面にコートしたが、それらは前もってＴＨＦで洗浄して乾燥させてあった。コートされたシームを窒素ガス下で室温において一晩保存することにより、溶剤を除去した。シームを実験の各工程の後に秤量した。コーティングの厚さのときのように、重量差に基づいて、薬剤／ポリマーコーティングの全量を各シームに関して測定した。この実施例では、乾燥されたコーティングの典型的な重量は約４ミリグラム（ｍｇ）から１０ｍｇ／シームであり、そして厚さは約１０マイクロメーター（ミクロン）から２０ミクロンであった。
【０１３９】
ＰＥｃＭＡ／ＰＶＭポリマーマトリックスの溶解を、上で記載したポリマー／薬剤をコートされたシームを用いて実施した。コートされたシームを、約２ｍｇのコーティングを含んだ小片に切断した。各小片を、３ミリリットル（ｍＬ）の予め３７℃に温めたリン酸緩衝化塩溶液（ＰＢＳ，リン酸二水素カリウム（ＮＦ試験された）、０．１４４グラム／リットル（ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（ＵＳＰ試験された）、９ｇ／Ｌ、及びリン酸水素二ナトリウム（ＵＳＰ試験された）０．７９５ｇ／Ｌ，３７℃のｐＨ＝７．０から７．２、ハイクローン、ローガン、ユタから購入）を含んだガラスバイアル内に入れた。溶解試験を３７℃において実施し、そしてサンプルをシェーカー上で約１０回転／分（ｒｐｍ）にて撹拌した。サンプルを様々な時間において分析することにより、ＰＢＳを回収することにより、サンプル中の薬剤の濃度を測定した。各回収の後に、ＰＢＳを新鮮にした。ＰＢＳ中のＤＸの濃度を、ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計（ＨＰ  ４１５２Ａ）を用いて２４３ナノメートル（ｎｍ）の波長において測定した。各サンプル中のＤＸの濃度は、公知の濃度の一連の溶液を用いて創製された標準曲線と比較することにより、計算した。
溶解データの分析
ＰＥｃＭＡ／ＰＶＭブレンドマトリックスからのデキサメタゾンの累積放出を図１６にプロットした。ＰＥｃＭＡからのデキサメタゾンの放出速度は、ＰＶＭからよりもはるかに早かった。混和性ブレンドポリマーに関する放出速度は、ブレンドしていないポリマーの速度の間であった。これらの放出曲線は、明らかに、混和性ポリマーブレンドを用いてブレンド中のポリマー濃度の比を調節することにより、放出速度が整調できることを示す。３つのマトリックス全部からの累積放出は時間の平方根に対してほぼ直線であったことから、バーストがなく、そしてＤＸのデリバリーが透過制御下であったことを示す。
【０１４０】
実施例８
デキサメタゾン（ＤＸ）を含むポリ（エチレン−コ−メチルアクリレート）
（ＰＥｃＭＡ）／ポリスチレン（ＰＳ）
ＰＥｃＭＡとＰＳをこの実施例において用いることにより、ＤＸの放出を制御した。ポリマー各々に関してのガラス遷移温度、可溶性パラメーター、分子量、売り主の情報を表５に掲載する。２つのポリマーの可溶性パラメーターの差が約１．３Ｊ１／２／ｃｍ３／２であったように、これら２つのポリマーは本明細書の定義によると混和性ポリマーであると考えられた。デキサメタゾンは、実施例７で使用されたのと同じであった。サンプルの調製、溶解、及びデータ分析は実施例７におけるのと同じであった。放出曲線を図１７に示す。デキサメタゾンの放出速度は、ＰＥｃＭＡからよりもＰＳからの方が遅かった。ＰＳとＰＥｃＭＡの混和性ブレンドからのＤＸの放出速度はブレンドしないポリマーの速度の間であった。これらの放出曲線は、明らかに、混和性ポリマーブレンドを用いることにより放出速度は整調できることを示す。ＤＸの累積放出は時間の平方根に比例したことから（バーストが観察されなかった）、ＰＥｃＭＡ／ＰＳブレンドからのＤＸのデリバリーが透過制御下であったことを示唆する。
【０１４１】
実施例９
デキサメタゾン（ＤＸ）を含むポリ（エチレン−コ−メチルアクリレート）
（ＰＥｃＭＡ）／ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）
ＰＥｃＭＡとＰＭＭＡをこの実施例において用いることにより、ＤＸの放出を制御した。ポリマー各々に関してのガラス遷移温度、可溶性パラメーター、分子量、売り主の情報を表５に掲載する。２つのポリマーの可溶性パラメーターの差が約２．１Ｊ１／２／ｃｍ３／２であったように、これら２つのポリマーは本明細書の定義によると混和性ポリマーであると考えられた。デキサメタゾンは、実施例７で使用されたのと同じであった。サンプルの調製、溶解、及びデータ分析は、実施例７におけるのと同じであった。図１８に示すとおり、ＰＥｃＭＡからのＤＸの放出速度は、ＰＭＭＡからよりも相当早かった。ＰＭＭＡとＰＥｃＭＡの混和性ブレンドからのＤＸの放出速度は、ブレンドしないポリマーの速度の間であった。これらの放出曲線は、明らかに、混和性ポリマーブレンドを用いることにより放出速度が整調できることを示す。ＤＸの累積放出も時間の平方根に比例したことから（バーストが観察されなかった）、ＰＥｃＭＡ／ＰＭＭＡブレンドからのＤＸのデリバリーが透過制御下であったことを示唆する。
【０１４２】
実施例１０
クマリン（疎水性活性薬剤）を含むポリ（エーテルウレタン）ブレンド
ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ（ＰＬ７５Ｄ）、ポリ（エーテルウレタン）をダウケミカルカンパニー、ミッドランド、ミシガンから購入した。ＴＥＣＯＰＬＡＳＴ（ＴＰ）（ＴＰ−４７０）及びＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（ＴＬ）６０Ｄ６０，他の２つのポリ（エーテルウレタン）を、サーメディックス社、ウオーバーン、マサチューセッツから購入した。ＴＰは８２Ｄのショア硬度を有する。クマリンはシグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシから購入した。メルクインデックス（１３版、メルクアンドカンパニー社、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー）に基づいて、１グラムのクマリンを４００ｍＬの氷水に溶解した。この実施例で使用した無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水メタノール、及びアセトニトリル（ＨＰＬＣ）も、シグマ−アルドリッチ社、ミルウオーキー、ウイスコンシから購入した。
【０１４３】
ＰＬ７５Ｄを７０℃にて減圧下で一晩乾燥した。乾燥したペレットを、予め２３０℃に温めた２つのプレートの間で圧縮し、そして約５分間維持した。サンプルを室温に冷やした後、ＴＨＦを持たしたバイアルの中にそれを入れて、溶解するまで撹拌した（視覚観察による）。ＴＰとＴＬを、室温にて混合物を撹拌することにより直接ＴＨＦに溶解した。クマリンもＴＨＦに溶解した。全ての溶液の濃度は約１ｗｔ％であった。ＴＬ溶液及びクマリン溶液を１：１の重量比にて混合した。この混合物がリザーバーシステムのベースコーティング溶液である。ＴＰ溶液とＰＬ７５Ｄ溶液を様々な重量比で混合することによ、ＴＰのＰＬ７５Ｄに対する重量比が１００：０、７５：２５、５０：５０、２５：７５、及び０：１００の５つの異なる混合物を作成した。これらの溶液を本明細書ではリザーバーシステムのキャップコーティング溶液と呼ぶ。
【０１４４】
溶解サンプルをＴＨＦによりリンスして洗浄されたステンレス鋼（３１６Ｌ）シーム（１２．１  Ｘ  ３８．１ｍｍ２）により調製した。洗浄されたシームをＰＬ７５Ｄ／ＴＨＦ溶液でコートした。コートされたシームを一晩窒素下で乾燥させた。次に、それらを２１５−２２０℃にて５−１０分間熱処理した。この熱処理は、ポリマー／活性薬剤層によるそれらの接着を促進したシームの表面へのプライマーの形成を導く。プライマーコーティングの厚さは約１マイクロメーター（ミクロン）であった。５つのプライマー処理されたシームを、次に、ベースコーティング溶液でコートして、一晩乾燥した。次に、これらのシームを以下の様式にて異なるキャップコーティング溶液によりディップコートした：シームを２から３秒間キャップコーティング溶液の一つの中に浸し、次に窒素ガス中で乾燥した（約１分間）。そのようなディッピング及び乾燥のプロセスを８回各シームに繰り返した。全プロセスを窒素を満したグローブボックス中で終えた。各シーム中のキャップコーティングの厚さは約１．７から３．４ミクロンであった。全てのコーティングがクリアー（clear）で、透明（transparent）であった。
クマリンの溶解
リン酸緩衝化塩溶液（ＰＢＳ，リン酸二水素カリウム（ＮＦ試験された）、０．１４４グラム／リットル（ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム（ＵＳＰ試験された）、９ｇ／Ｌ、及びリン酸水素二ナトリウム（ＵＳＰ試験された）０．７９５ｇ／Ｌ，３７℃のｐＨ＝７．０から７．２、ハイクローン、ローガン、ユタから購入）を含んだガラスバイアル内にコートされたシームを入れることにより、キャップコートされたシームからのクマリンの溶解を実施した。各バイアルは４ミリリットル（ｍＬ）のＰＢＳを含んだ。バイアルはインキュベーター−シェーカー内で３７℃に保存し、そして約５０ｒｐｍにて撹拌した。予め決定された時間において、ＰＢＳをバイアルから回収して、新鮮なＰＢＳと置換した。１週間後に、溶解試験を停止し、そして残りのコーティングを４ｍＬのアセトニトリルに溶解した。これらの溶液全ての中のクマリンの濃度を、ＵＶ検出器を備えた液体クロマトグラフィー（ＨＰ  １０９０）により測定した。可動相は５０ｗｔ％の酢酸ナトリウム水溶液と５０ｗｔ％のアセトニトリル（ＨＰＬＣ）の混合物であった。Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ（５ミクロン）カラムを使用した。ＵＶ検出は２７７ｎｍの波長にて実施した。標準曲線は公知濃度のクマリン溶液のシリーズにより得た。これらの標準クマリン溶液は、メタノールにクマリンを溶解することにより濃縮溶液（約１ｗｔ％）を作成してこの濃縮溶液をＰＢＳで希釈することで作成した。
溶解データ分析
クマリンの累積パーセンテージ放出対キャップコートされたシーム中のＰＬ７５Ｄ含有量を図１９においてプロットした。クマリンのシーム中の全量は、溶解した溶液中の全クマリンと残りのコーティング中に残ったクマリンを一緒に加えることにより測定した。プロット中に示されるように、クマリンは１００％ＴＰをコートされたシームよりも１００％ＰＬ７５Ｄをコートされたシームからの方が相当素早く放出された。ＰＬ７５Ｄ／ＴＰブレンドからの放出速度は２つの純粋なポリマーからの速度の間であった。より興味を引くこととして、速度がブレンド中のＰＬ７５Ｄ含有量に対して平行であった。これらの結果は、明らかに、ブレンドの組成を変更することによりクマリンの放出速度が調節できたことを示す。
【０１４５】
ＰＬ７５Ｄ／ＴＰブレンドをＴＬ／クマリン層のトップへのキャップコーティングとしてコートされたため、我々は、放出曲線にタイムラグが存在したはずであると予測した。しかしながら、図１９に示した結果はこれを示さなかった。我々は、これがＴＬ／クマリンがディップコーティングプロセスの間に再溶解したことによったと推測した。
混和性試験
溶解サンプルが有したのと同じＴＰ／ＰＬ７５Ｄ比を含むように、混和性試験のためのサンプルを作成した。これらのサンプル中にクマリンは存在しなかった。サンプルをＰＹＲＩＳ  １示差走査型熱量計（ＤＳＣ）（パーキンエルマーカンパニー、ウエルズレイ、マサチューセッツ）により試験した。スキャニングは−１００から２２０℃まで、４０℃／分にプログラムした。サンプルのサイズは約１０ミリグラム（ｍｇ）から１６ｍｇであった。図２０に示すとおり、純粋なＰＬ７５Ｄは約２２℃にＴｇ遷移を有し、熔融様遷移を約１７３℃に有した。このＴｇは樹脂のハードドメインに関連すると考えられた。純粋なＴＰは約７２℃にガラス遷移を有した。ＰＬ７５ＤとＴＰを５０／５０の比でブレンドした場合、たった一つのＴｇ遷移しか有さず、それは約５０℃であった。これは、ＰＬ７５ＤとＴＰがこの比率で混和性であることを示唆する。
【０１４６】
特許、特許出願、仮特許出願及び公開を含む、及び電子上で利用可能な本明細書にて引用された資料（materials）は、引用により本明細書に編入される。前記の詳細な説明及び実施例は理解の明瞭化のために提供された。発明は示され且つ記載された厳密な詳述にのみ限定されない；多くの変更が当業者には明らかになり、そして請求の範囲に定義された発明の範囲に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】選択されたポリマーのＴｇ対可溶性パラメーターのチャート。ロシグリタゾンマレートの可溶性パラメーターにて一点に集められたボックスは、ロシグリタゾンマレートに関する候補を囲む。
【図２】様々なポリ（カーボネートウレタン）及ポリ（ビス−フェノールＡカーボネート）ブレンド（ＰＣＵ７５Ｄ／ＰＣブレンド）の率対温度のグラフ。ＰＣの含有量が増加するにつれて、ブレンドの個々のポリマーのＴｇが共により接近してシフトすることから、ＰＣＵ７５Ｄ／ＰＣブレンドは混和性であったことが示される。
【図３】様々なＰＣＵ７５Ｄ／ＰＣブレンドからのデキサメタゾンの累積放出対時間の平方根のグラフ。ブレンドのＰＣＵ７５Ｄの量を変化させることにより放出速度は整調された（tuned）。
【図４】ＰＣＵ７５Ｄ／ＰＣ中のデキサメタゾンの拡散係数対ブレンドの組成のグラフ。拡散係数はブレンドのＰＣＵ７５Ｄ含有量の函数として増加した。
【図５】様々なＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ／ＰＸブレンド（ＰＸ＝直鎖状ポリ（ビス−フェノールＡエポキシド樹脂、レジェンド内のＰＬのあとの数はＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄの重量パーセント（ｗｔ％）を示す）の累積放出対時間の平方根のグラフ。ブレンドのＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄの量を変化させることにより放出速度は整調された。
【図６】ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ／ＰＨＥＮＯＸＹブレンドのＤＳＣ曲線。
【図７】様々なＰＣＵ７５Ｄ／ＰＣＵ５５Ｄブレンドからのデキサメタゾンの累積放出のグラフ（２つの異なるポリ（カーボネートウレタン）のブレンド、レジェンド内のＰＣＵ７５Ｄのあとの数はＰＣＵ７５Ｄのｗｔ％を示す）。ブレンドのＰＣＵ５５Ｄの量を変化させることにより放出速度は整調された。
【図８】様々なＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ／ＰＸブレンドからのロシグリタゾンマレートの累積放出（レジェンド内のＰＬのあとの数はＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄのｗｔ％を示す）。ブレンドのＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄの量を変化させることにより放出速度は整調された。
【図９Ａ】ポリビニルアセテート及びセルロースアセテートブチレートブレンド（ＰＶＡＣ／ＣＡＢ）のＴＳＣスキャン。遷移のピークはブレンドの組成に依存してシフトした。
【図９Ｂ】ポリビニルアセテート及びセルロースアセテートブチレートブレンド（ＰＶＡＣ／ＣＡＢ）のＴＳＣスキャン。遷移のピークはブレンドの組成に依存してシフトした。
【図９Ｃ】ポリビニルアセテート及びセルロースアセテートブチレートブレンド（ＰＶＡＣ／ＣＡＢ）のＴＳＣスキャン。遷移のピークはブレンドの組成に依存してシフトした。
【図９Ｄ】ポリビニルアセテート及びセルロースアセテートブチレートブレンド（ＰＶＡＣ／ＣＡＢ）のＴＳＣスキャン。遷移のピークはブレンドの組成に依存してシフトした。
【図１０】ＰＶＡＣ／ＣＡＢブレンドのＤＳＣスキャン。ブレンドのガラス遷移は、ブレンドのＰＶＡＣ含有量の函数として変化した。
【図１１】様々なＰＶＡＣ／ＣＡＢブレンドからのデキサメタゾンの累積放出対時間の平方根のグラフ。ブレンドのＰＶＡＣの量を変化させることにより放出速度は整調された。
【図１２】ＰＶＡＣ／ＣＡＢブレンド中のデキサメタゾンの拡散係数対ブレンドの組成のグラフ。拡散係数はブレンドのＰＶＡＣの含有量の函数として増加した。
【図１３】親水性ポリウレタンとポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルピロリドン）のブレンドからのＲｅｓｔｅｎ  ＮＧのデリバリーのグラフ。
【図１４】ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−６０／ＰＶＰ−ＶＡブレンドのＤＳＣ曲線のグラフ。
【図１５】ＰＶＰ−ＶＡ含有量の函数としてのＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−６０／ＰＶＰ−ＶＡブレンドの膨張パーセンテージのグラフ。
【図１６】４２ｗｔ％のポリ（エチレン−コ−メチルアクリル）（ＰＥｃＭＡ）と５８％のポリ（ビニルフォーマル）（ＰＶＭ）のブレンドからのデキサメタゾンの放出プロフィールを示すグラフ。ポリマーブレンドからのデキサメタゾンの放出速度は、ブレンドしないポリマー各々の速度の間であったことから、ブレンドシステムの整調性が証明された。累積放出は時間の平方根と比例したことから、浸透性制御によるデリバリーが証明された。
【図１７】４５ｗｔ％のポリ（エチレン−コ−メチルアクリル）（ＰＥｃＭＡ）と５５％のポリスチレンのブレンドからのデキサメタゾンの放出プロフィールを示すグラフ。ポリマーブレンドからのデキサメタゾンの放出速度は、ブレンドしないポリマー各々の速度の間であったことから、ブレンドシステムの整調性が証明された。累積放出は時間の平方根と比例したことから、浸透性制御によるデリバリーが証明された。
【図１８】４５ｗｔ％のポリ（エチレン−コ−メチルアクリル）（ＰＥｃＭＡ）と５５％のポリ（メチルメタクリレート）のブレンドからのデキサメタゾンの放出プロフィールを示すグラフ。ポリマーブレンドからのデキサメタゾンの放出速度は、ブレンドしないポリマー各々の速度の間であったことから、ブレンドシステムの整調性が証明された。累積放出は時間の平方根と比例したことから、浸透性制御によるデリバリーが証明された。
【図１９】ＰＬ７５Ｄ／ＴＰブレンドキャップコートされたシームからのクマリンの累積パーセンテージ放出。
【図２０】ＰＬ７５Ｄ／ＴＰブレンドのＤＳＣ曲線であり、これらの２つのポリマーの間の混和性を示した。
【図１】
2006502135.tif 000015
【図２】
2006502135.tif 000016
【図３】
2006502135.tif 000017
【図４】
2006502135.tif 000018
【図５】
2006502135.tif 000019
【図６】
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【図７】
2006502135.tif 000021
【図８】
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【図９Ａ】
2006502135.tif 000023
【図９Ｂ】
2006502135.tif 000024
【図９Ｃ】
2006502135.tif 000025
【図９Ｄ】
2006502135.tif 000026
【図１０】
2006502135.tif 000027
【図１１】
2006502135.tif 000028
【図１２】
2006502135.tif 000029
【図１３】
2006502135.tif 000030
【図１４】
2006502135.tif 000031
【図１５】
2006502135.tif 000032
【図１６】
2006502135.tif 000033
【図１７】
2006502135.tif 000034
【図１８】
2006502135.tif 000035
【図１９】
2006502135.tif 000036
【図２０】
2006502135.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月15日(2005.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
活性薬剤の第１群のためのポリマーブレンドの適切な組み合わせの例は、出願人の譲渡人の係属中の、２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４７７及び同日出願された合衆国特許出願番号１０／６４０，７１４を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣ  ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ，ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願；２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４７８及び同日出願された合衆国特許出願番号１０／６４０，８２３を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＰＯＬＹＵＲＥＴＨＡＮＥ，ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願；及び２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４１３及び同日出願された合衆国特許出願番号１０／６４０，７０２を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＰＯＬＹ（ＥＴＨＹＬＥＮＥ−ＣＯ−（ＭＥＴＨ）ＡＣＲＹＬＡＴＥ），ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願において詳述されている。そのようなブレンドの特定の例は、実施例のセクションに例示される。好ましくは、活性薬剤の第１の群を用いた使用のために適した混和性ポリマーブレンドは、以下を含まない：疎水性セルロース誘導体とポリウレタン及びポリビニルピロリドンのブレンド；及び／又はポリアルキルメタクリレートとポリエチレン−コ−ビニルアセテートのブレンド。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
活性薬剤の第１群のためのポリマーブレンドの適切な組み合わせの例は、出願人の譲渡人の係属中の、同日出願された合衆国特許出願番号１０／６４０，８２３を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＰＯＬＹＵＲＥＴＨＡＮＥ，ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願において詳述されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
この第４群から活性薬剤をデリバリーするシステムのための適したポリマーの例は、出願人の譲渡人の係属中の、２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，３９２及び同日出願された合衆国特許出願番号１０／６４０，７１３を有する「ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ  Ａ  ＨＹＤＲＯＰＨＩＬＩＣ  ＰＯＬＹＭＥＲ，ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ」と題する出願（アトーニードケット番号Ｐ−１０８５８．００）において詳述されている。そのようなブレンドの特定の例は、実施例のセクションに例示される。好ましくは、活性薬剤の第４の群を用いた使用のために適した混和性ポリマーブレンドは、疎水性セルロース誘導体とポリビニルピロリドンの両方を含まない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
好ましくは、混和性ポリマーブレンドコーティングの塗布の前に、基材表面は活性化又は官能基化されないが、幾つかの態様においては、接着を促進するために、基材表面の前処理が望まれるかもしれない。例えば、ポリマーのアンダーコート層（即ち、プライマー）を使用することにより、基材表面へのポリマーコーティングの接着を増強することができる。適切なポリマーアンダーコート層は、出願人の譲渡人の係属中の、２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４７９及び同日出願された合衆国特許出願番号１０／６４０，７０１を有する、ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥと題する出願に開示されている。本明細書に開示された特定の好ましいアンダーコート層は、本質的にポリウレタンからなる。そのような好ましいアンダーコート層は、ポリウレタン以外のポリマーを含むポリマーブレンドを含むが、独占的にポリウレタンのアンダーコート層に比較して、アンダーコート層のデュロメーター、耐久性（durability）、接着特性、構造上の完全性及び弾性に相当に影響しないほど少量においてである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
活性薬剤デリバリーシステムが基材表面に塗布される一つ又はそれより多いコーティング層を含む好ましい態様に関しては、好ましい態様はプライマーの使用を含み、好ましくは「逆流（reflow）法」を用いて塗布され、出願人の譲渡人の係属中の、２００２年８月１３日に出願された、合衆国仮出願連続番号６０／４０３，４７９及び同日出願された合衆国特許出願番号１０／６４０，７０１を有する、共にＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥと題する出願に開示されている。
【国際調査報告】
2006502135.tif 000038
2006502135.tif 000039
2006502135.tif 000040
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