(57)【要約】本発明は、抗菌活性を有する新規な半合成ケトライドに関する。もう１つの局面において、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの組成物を使用する治療の医学的方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ピリジル置換ケトライド、これらの化合物を含有する組成物、該化合物の製法、および細菌感染の治療方法に関する。式（Ａ）を有する抗菌性ケトライド化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、該化合物を含む薬学的組成物、該化合物の投与による細菌感染の治療方法、ならびに化合物の調製方法が提供される。2006524706.tif 000106
2006524706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2006524706.tif 000088
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであって、式中、
Ａ）Ｒは、下記の（１）〜（１０）からなる群より選択され、
（１）水素；
（２）下記の（ａ）〜（ｊ）からなる群より選択される部分で置換されたメチル：
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）−Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたアリール、またはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたヘテロアリールである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、式中、ｎは０，１または２であり、Ｒ１０は以前に定義した通りである、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、および
（ｊ）置換ヘテロアリール；
（３）Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
（４）下記の（ａ）〜（ｃｃ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２−Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−Ｏ−ＳＯ２−（置換Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、以下の（ｉ）〜（ｘｘｉｉｉ）
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘｉ）置換アリール、
（ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
からなる群より選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環は、独立して、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、式中、ｎは０，１または２であり、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換アリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換ヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｔ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９であって、式中、Ｒ９は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール、（ｃ）ヘテロアリール、および（ｄ）置換ヘテロアリールからなる群より選択される置換基で随意で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換ヘテロアリール、および
（ｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
からなる群より選択される＝Ｎ−Ｒ９、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（５）下記の（ａ）〜（ｍ）からなる群より選択される部分で置換された、Ｃ３−アルケニル：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＨＯ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義した通りである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、式中、Ｒ９は以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）アリール、
（ｉ）置換アリール、
（ｊ）ヘテロアリール、
（ｋ）置換ヘテロアリール、
（１）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｍ）ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
（６）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニル；
（７）下記の（ａ）〜（ｖ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ４−Ｃ１０−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｇ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（ｋ）アリール、
（１）置換アリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換ヘテロアリール、
（ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９であって、式中、Ｒ９は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｒ９、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（８）Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル；
（９）下記の（ａ）〜（ｅ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル：
（ａ）Ｃ１−Ｃ１２−トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロアリール；ならびに
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であって、式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成し、該環は、該環が５〜７員環である場合には、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは１または２）からなる群より選択されるヘテロ官能基を随意で含んでいてもよい、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；
Ｂ）Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル，置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、または１つ以上のハロゲン基でさらに置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルであり、
Ｃ）各Ｒ３２は独立して、遊離の、加塩され、エステル化され、アミド化された、下記の（１）〜（４）からなる群より選択され、
（１）カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、１つ以上のハロゲンによって随意で置換された１２個までの炭素原子の、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アルキニル；
（２）−ＮＲ２１（Ｒ２２）であって、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、個々に水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルである、−ＮＲ２１（Ｒ２２）、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であって、式中、Ｒ２３はＣ１−Ｃ１２−アルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、および
（４）随意で置換されたヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｓ−アリール、およびＯ−置換−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、またはＳ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
Ｄ）ｑは、０，１，２，３または４であり、そして
Ｅ）Ｒ３３およびＲ３４は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択され、
ただし、ｑが０の場合には、Ｒ３３およびＲ３４は両方水素ではない、
化合物。
【請求項２】
Ａ）Ｒはメチルであり、
Ｂ）Ｒｂは水素またはハロゲンであり、
Ｃ）Ｒ３２のそれぞれは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアルコキシ、アミノ、および−ＮＲ２１（Ｒ２２）からなる群より選択され、
Ｄ）Ｒ３３およびおＲ３４は独立して、水素およびＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂはフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３２のそれぞれは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアルコキシ、アミノ、および−ＮＲ２１（Ｒ２２）からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３２の少なくとも１つが２−クロロ、６−クロロ、２−フルオロ、または６−フルオロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３２の少なくとも１つがメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３２の少なくとも１つが５−メチルまたは６−メチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３２の少なくとも１つがメトキシまたはエトキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３２の少なくとも１つが４−メトキシ、６−メトキシ、４−エトキシ、または６−エトキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３２の少なくとも１つがアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３２の少なくとも１つが６−アミノ、６−メチルアミノ、または６−ジメチルアミノである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３３およびＲ３４が独立して、水素およびＣ１−Ｃ１２−アルキルからな群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３３はメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３４はメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−メチルであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−フルオロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−クロロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−メトキシであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−エトキシであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−アミノであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−メチルアミノであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−ジメチルアミノであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は４−クロロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は４−メトキシであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は２−クロロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は２−メトキシであるか、もしくは
ｑは２であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２の一方が５−メチルであり、Ｒ３２の他方が６−クロロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３はメチルであり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−メトキシであるか、もしくは、
ｑは１であり、Ｒ３３はメチルであり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−クロロであるか、もしくは、
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４はメチルであり、Ｒ３２は６−メトキシであるか、もしくは、
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４はメチルであり、Ｒ３２は６−クロロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｂ）：
【化２】
2006524706.tif 000089
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項１８】
式（Ｃ）：
【化３】
2006524706.tif 000090
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項１９】
式（Ｄ）：
【化４】
2006524706.tif 000091
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２０】
式（Ｅ）：
【化５】
2006524706.tif 000092
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２１】
式（Ｆ）：
【化６】
2006524706.tif 000093
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２２】
式（Ｇ）：
【化７】
2006524706.tif 000094
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２３】
式（Ｈ）：
【化８】
2006524706.tif 000095
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２４】
式（Ｉ）：
【化９】
2006524706.tif 000096
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２５】
式（Ｊ）：
【化１０】
2006524706.tif 000097
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２６】
式（Ｋ）：
【化１１】
2006524706.tif 000098
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２７】
式（Ｌ）：
【化１２】
2006524706.tif 000099
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２８】
式（Ｍ）：
【化１３】
2006524706.tif 000100
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２９】
式（Ｎ）：
【化１４】
2006524706.tif 000101
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３０】
式（Ｏ）：
【化１５】
2006524706.tif 000102
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３１】
式（Ｐ）：
【化１６】
2006524706.tif 000103
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３２】
式（Ｑ）：
【化１７】
2006524706.tif 000104
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項３３】
治療上有効な量の請求項１、２、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項３４】
細菌感染治療の必要のある患者において細菌感染を治療する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、請求項１、２、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
細菌感染の治療または予防に対する医薬品の製造における、請求項１、２、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１または３２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３６】
以下の構造：
【化１８】
2006524706.tif 000105
を有する化合物を、４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、４−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝メチルアミン，｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝ジメチルアミン，４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（６−クロロ−（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（４−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン、および５−［１−（４−アミノ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンからなる群より選択されるアミンと、環化カルバメート化合物を形成するのに十分な条件下で反応させる工程；ならびにベンゾイル基を除去する工程とを含む、請求項１の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６０／４６５，３３７号（２００３年４月２５日）に対する優先権を主張する。上記の仮特許出願の開示は、本明細書に完全に記載されているかのように、その全体が全ての目的で本明細書に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗菌活性を有する新規な半合成ケトライドに関する。もう１つの局面において、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの組成物を使用する治療の医学的方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ピリジル置換ケトライド、これらの化合物を含有する組成物、該化合物の製法、および細菌感染の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
式（I）：
【０００４】
【化１９】
2006524706.tif 000003
【０００５】
【化２０】
2006524706.tif 000004
によって示されるエリスロマイシンＡ〜Ｄは、細菌感染を治療し予防するために広く用いられるよく知られた優れた抗菌剤である。しかしながら、他の抗菌剤に関しては、エリスロマイシンに対する抵抗性または不十分な感受性を有する細菌株が同定されている。また、エリスロマイシンＡは、グラム−陰性菌に対する弱い活性を有するに過ぎない。従って、改良された抗菌活性を保有し、抵抗性を生じさせるのにより低い能力を有し、グラム−陰性活性を保有し、または標的微生物に対する予測されない選択性を保有する新しいエリスロマイシン誘導体化合物を同定することに対する継続した要望が存在する。その結果、多数の研究者が、抗生物質活性の修飾されたまたは改良されたプロフィールを有するアナログを得る試みにおいて、エリスロマイシンの化学的誘導体を調製してきた。例えば、化合物６−ＯＭｅエリスロマイシンＡ、クラリスロマイシンは広範な用途が見出された。しかしながら、この化合物でさえ、その有効性を失い始めており、改良された活性を有する他のエリスロマイシン誘導体が必要とされる。他の６−Ｏ−置換エリスロマイシン化合物もまたこの目的で提案されている。例えば、１９９２年６月１１日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ  ９２／０９６１４は、三環６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。米国特許第５，４４４，０５１号は６−Ｏ−置換−３−オキソエリスロマイシンＡ誘導体を開示しており、そこでは、置換基はアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−ＣＯＮＨＳＯ２アルキルから選択される。１９９７年３月２０日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９７／１０２５１は、６−Ｏ−メチル３−デスクラジンノースエリスロマイシン誘導体を開示している。１９９４年５月１１日に公開された欧州特許出願５９６８０２は、二環６−Ｏ−メチル−３オキソエリスロマイチンＡ誘導体を開示する。
【０００６】
より最近では、３−Ｏテトライドエリスロマイシン誘導体のクラスが米国特許第６，１４７，１９７号および第５，６３５，４８５号に開示されている。このクラスにおける代表的なリード化合物は、例えば、米国特許第６，１４７，１９７号に開示されたＡＢＴ−７７３、および米国特許第５，６３５，４８５号に開示されたテリスロマイシンを含む。これらの化合物の構造は以下の通りである。：
【０００７】
【化２１】
2006524706.tif 000005
将来性が示された他の修飾は、例えば、その開示をここに引用して援用する米国特許第６，１２４，２６９号および国際出願公開番号ＷＯ  ００／６９８７５号に示されたものを含めた、Ｃ２における修飾を含む。
【０００８】
米国特許第５，６３５，４８５号および同第６，１００，４０４号（これらの開示は、本明細書に参考として援用される）は、式（Ｉ）のケトライド誘導体：
【０００９】
【化２２】
2006524706.tif 000006
を開示する。
【００１０】
本明細書に示されるのは、新規な置換ピリジルケトライド誘導体である。本発明者らは、予測外なことに、置換ピリジン側鎖が、非置換ピリジルケトライド誘導体に対して改善された薬物動態特性を付与し、従って、より良好な治療指数およびより良好な投薬レジメンを提供することを発見した。
【００１１】
改善された抗菌活性を有し、耐性を発生させる可能性が低く、グラム陰性細菌に対して活性があり、標的微生物に対する選択性が増大しており、安全性プロフィールが依り良好な、新たなケトライド誘導体を同定する医療的な必要性がなお存在している。その必要性に対処しようとする試みにおいて、本発明者らは、本明細書において、当該分野で公知のケトライド化合物に対して改変され、そして／または改善された薬物動態特性を有するアナログを得るために、ケトライドの化学誘導体を調製した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、新規なピリジル置換基を有する新規なケトライド誘導体を提供する。本発明はまた、疾患、特に細菌感染の処置および／または予防のための、有用な共通する中間体、それらの合成方法、およびこのような化合物の使用方法を提供する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、式（Ａ）：
【００１４】
【化２３】
2006524706.tif 000007
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、
Ａ）Ｒは、下記の（１）〜（１０）からなる群より選択され、
（１）水素；
（２）下記の（ａ）〜（ｊ）からなる群より選択される部分で置換されたメチル：
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）−Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたアリール、またはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたヘテロアリールである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、式中、ｎは０，１または２であり、Ｒ１０は以前に定義した通りである、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、および
（ｊ）置換ヘテロアリール；
（３）Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
（４）下記の（ａ）〜（ｃｃ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２−Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−Ｏ−ＳＯ２−（置換Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、以下の（ｉ）〜（ｘｘｉｉｉ）：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘｉ）置換アリール、
（ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
からなる群より選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環は、独立して、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換される、−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、式中、ｎは０，１または２であり、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換アリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換ヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｔ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９であって、式中、Ｒ９は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール、（ｃ）ヘテロアリール、および（ｄ）置換ヘテロアリールからなる群より選択される置換基で随意で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換ヘテロアリール、および
（ｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
からなる群より選択される＝Ｎ−Ｒ９、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（５）下記の（ａ）〜（ｍ）からなる群より選択される部分で置換された、Ｃ３−アルケニル：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＨＯ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義した通りである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、式中、Ｒ９は以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）アリール、
（ｉ）置換アリール、
（ｊ）ヘテロアリール、
（ｋ）置換ヘテロアリール、
（１）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｍ）ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
（６）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニル；
（７）下記の（ａ）〜（ｖ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ４−Ｃ１０−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｇ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（ｋ）アリール、
（１）置換アリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換ヘテロアリール、
（ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９であって、式中、Ｒ９は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｒ９、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（８）Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル；
（９）下記の（ａ）〜（ｅ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル：
（ａ）Ｃ１−Ｃ１２−トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロアリール；ならびに
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であって、式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、該環が５〜７員環である場合には、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは１または２）からなる群より選択されるヘテロ官能基を随意で含んでいてもよい、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；
Ｂ）Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル，置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、または１つ以上のハロゲン基でさらに置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルであり、
Ｃ）各Ｒ３２は独立して、遊離の、加塩され、エステル化され、アミド化された、下記の（１）〜（４）からなる群より選択され、
（１）カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、１つ以上のハロゲンによって随意で置換された１２個までの炭素原子の、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アルキニル；
（２）−ＮＲ２１（Ｒ２２）であって、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、個々に水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルである、−ＮＲ２１（Ｒ２２）、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であって、式中、Ｒ２３はＣ１−Ｃ１２−アルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、および
（４）随意で置換されたヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｓ−アリール、およびＯ−置換−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、またはＳ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
Ｄ）ｑは、０，１，２，３または４であり、そして
Ｅ）Ｒ３３およびＲ３４は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択され、
ただし、ｑが０の場合には、Ｒ３３およびＲ３４は両方水素ではない。
【００１５】
本発明はまた、治療有効量の上記に規定される化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、細菌感染の処置を必要とする被験体における細菌感染を処置する方法を提供し、この方法は、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に、上記に規定される本発明の化合物の治療有効量をこの被験体に投与する工程を包含する。患者としては、ヒト、ネコまたはイヌのような哺乳動物が挙げられる。
【００１７】
本発明はまた、細菌感染の処置または予防のための医薬品の製造における、上記に規定される本発明の化合物の使用を提供する。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
（略語）
以下のスキームおよび実施例の記載で用いられる略語は以下の通りである：アセチルにつきＡｃ；酢酸につきＡｃＯＨ；アゾビスイソブチロニトリルにつきＡＩＢＮ；水素化トリブチルスズにつきＢｕ３ＳｎＨ；カルボニルジイミダゾールにつきＳＤＩ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンにつきＤＢＵ；ジクロロメタンにつきＤＣＭ；ジエチルアゾジカルボキシレートにつきＤＥＡＤ；ジメチルホルムアミドにつきＤＭＦ；２，２−ジメトキシプロパンにつきＤＭＰ；ジメチルスルホキシドにつきＤＭＳＯ；アジ化ジフェニルホスホリルにつきＤＰＰＡ；エチルにつきＥｔ；トリエチルアミンにつきＥｔ３Ｎ；ジエチルエーテルにつきＥｔ２Ｏ；エタノールにつきＥｔＯＨ；酢酸につきＨＯＡｃ；リチウムビス（トリメチルシリル）アミドにつきＬｉＨＭＤＳまたはＬｉＮ（ＴＭＳ）２；メタ−クロロ過安息香酸につきＭＣＰＢＡ；メチルにつきＭｅ；メタノールにつきＭｅＯＨ；塩化メタンスルホニルにつきＭｓＣｌ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドにつきＮａＨＭＤＳまたはＮａＮ（ＴＭＳ）２；Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドにつきＮＭＯ；塩化チオニルにつきＳＯＣｌ２；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウムにつきＰＰＴＳ；ピリジンにつきＰｙ；トリエチルアミンにつきＴＥＡ；テトラヒドロフランにつきＴＨＦ；塩化トリメチルシリルにつきＴＭＳＬｌ；トリメチル（トリフルオロメチル）−シランにつきＴＭＳＣＦ３；トリフェニルホスフィンにつきＴＰＰ；過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムにつきＴＰＡＰ；４−ジメチルアミノピリジンにつきＤＭＡＰ、ｐ−トルエンスルホン酸につきＴｓＯＨ。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、式（Ａ）：
【００２０】
【化２４】
2006524706.tif 000008
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、式中、
Ａ）Ｒは、下記の（１）〜（１０）からなる群より選択され、
（１）水素；
（２）下記の（ａ）〜（ｊ）からなる群より選択される部分で置換されたメチル：
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）−Ｆ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたアリール、またはＣ１−Ｃ３−アルキルで置換されたヘテロアリールである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−であって、式中、ｎは０，１または２であり、Ｒ１０は以前に定義した通りである、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０−、
（ｅ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｆ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリールで置換されたＣ１−Ｃ３−アルキル、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｇ）アリール、
（ｈ）置換アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、および
（ｊ）置換ヘテロアリール；
（３）Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
（４）下記の（ａ）〜（ｃｃ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ２−Ｃ１２−アルキル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−Ｏ−ＳＯ２−（置換Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、
（ｇ）−Ｎ３、
（ｈ）−ＣＨＯ、
（ｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は、以下の（ｉ）〜（ｘｘｉｉｉ）：
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉｉ）置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｖ）Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖ）置換Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、
（ｖｉ）Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉ）置換Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、
（ｖｉｉｉ）アリール、
（ｉｘ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｘｉ）置換アリール、
（ｘｉｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｉｉ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘｉｖ）アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖ）置換アリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｉｘ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｘｘ）ヘテロアリール、
（ｘｘｉ）置換ヘテロアリール、
（ｘｘｉｉ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）置換ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
からなる群より選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該ヘテロシクロアルキル環は、独立して、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
（ｖｉｉ）ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、
からなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換される、−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｌ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ｍ）−ＣＮ、
（ｎ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、式中、ｎは０，１または２であり、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（ｏ）アリール、
（ｐ）置換アリール、
（ｑ）ヘテロアリール、
（ｒ）置換ヘテロアリール、
（ｓ）Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｔ）置換Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｕ）ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｖ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｗ）置換Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
（ｘ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｙ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｚ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ａａ）＝Ｎ−Ｒ９であって、式中、Ｒ９は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）（ａ）アリール、（ｂ）置換アリール、（ｃ）ヘテロアリール、および（ｄ）置換ヘテロアリールからなる群より選択される置換基で随意で置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）置換アリール、
（ｉｖ）ヘテロアリール、
（ｖ）置換ヘテロアリール、および
（ｖｉ）Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクロアルキル、
からなる群より選択される、＝Ｎ−Ｒ９、
（ｂｂ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および
（ｃｃ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（５）下記の（ａ）〜（ｍ）からなる群より選択される部分で置換された、Ｃ３−アルケニル：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）−ＣＨＯ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義した通りである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、式中、Ｒ９は以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）アリール、
（ｉ）置換アリール、
（ｊ）ヘテロアリール、
（ｋ）置換ヘテロアリール、
（１）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、および
（ｍ）ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル；
（６）Ｃ４−Ｃ１０−アルケニル；
（７）下記の（ａ）〜（ｖ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ４−Ｃ１０−アルケニル：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）−ＣＨＯ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｇ）−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１０、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０であって、式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、
（ｋ）アリール、
（１）置換アリール、
（ｍ）ヘテロアリール、
（ｎ）置換ヘテロアリール、
（ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、
（ｐ）置換ヘテロアリールで置換された−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、
（ｑ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｓ）＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４であって、式中、Ｒ１３およびＲ１４は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｔ）＝Ｎ−Ｒ９であって、式中、Ｒ９は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−Ｒ９、
（ｕ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であって、式中、Ｒ１０は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および
（ｖ）＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であって、式中、Ｒ１１およびＲ１２は以前に定義したとおりである、＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（８）Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル；
（９）下記の（ａ）〜（ｅ）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された、Ｃ３−Ｃ１０−アルキニル：
（ａ）Ｃ１−Ｃ１２−トリアルキルシリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）置換アリール、
（ｄ）ヘテロアリール、および
（ｅ）置換ヘテロアリール；ならびに
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であって、式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキルから選択されるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、該環が５〜７員環である場合には、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｎ（アリール）−、−Ｎ（アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（ヘテロアリール）−、−Ｎ（ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、−Ｎ（置換ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−）−、および−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは１または２）からなる群より選択されるヘテロ官能基を随意で含んでいてもよい、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８；
Ｂ）Ｒｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル，置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、または１つ以上のハロゲン基でさらに置換されたＣ１−Ｃ１２−アルキルであり、
Ｃ）各Ｒ３２は独立して、遊離の、加塩され、エステル化され、アミド化された、下記の（１）〜（４）からなる群より選択され、
（１）カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、１つ以上のハロゲンによって随意で置換された１２個までの炭素原子の、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アルキニル；
（２）−ＮＲ２１（Ｒ２２）であって、式中、Ｒ２１およびＲ２２は、個々に水素またはＣ１−Ｃ１２−アルキルである、−ＮＲ２１（Ｒ２２）、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であって、式中、Ｒ２３はＣ１−Ｃ１２−アルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、および
（４）随意で置換されたヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｓ−アリール、およびＯ−置換−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、またはＳ−置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキル；
Ｄ）ｑは、０，１，２，３または４であり、そして
Ｅ）Ｒ３３およびＲ３４は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択され、
ただし、ｑが０の場合には、Ｒ３３およびＲ３４は両方水素ではない。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記式（Ａ）の化合物を提供し、式中、
Ａ）Ｒはメチルであり、
Ｂ）Ｒｂは水素またはハロゲンであり、
Ｃ）Ｒ３２のそれぞれは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキルアルコキシ、アミノ、および−ＮＲ２１（Ｒ２２）からなる群より選択され、
Ｄ）Ｒ３３およびおＲ３４は独立して、水素およびＣ１−Ｃ１２−アルキルからなる群より選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒがメチルである式（Ａ）の化合物を提供する。
【００２３】
なお他の実施形態において、本発明は、Ｒｂがフッ素である式（Ａ）の化合物を手供する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つが２−クロロ、６−クロロ、２−フルオロ、または６−フルオロである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つがメチルである、式（Ａ）の化合物を提供する。なお他の実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つが５−メチルまたは６−メチルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００２６】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つがメトキシまたはエトキシである、式（Ａ）の化合物を提供する。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つが４−メトキシ、６−メトキシ、または４−エトキシである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００２７】
なおいくつかのさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つがアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノである、式（Ａ）の化合物を提供する。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３２の少なくとも１つが６−アミノ、６−メチルアミノ、または６−ジメチルアミノである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００２８】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３３がメチルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００２９】
なお他の実施形態において、本発明は、Ｒ３４がメチルである、式（Ａ）の化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｂ）：
【００３１】
【化２５】
2006524706.tif 000009
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｃ）：
【００３３】
【化２６】
2006524706.tif 000010
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｄ）：
【００３５】
【化２７】
2006524706.tif 000011
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｅ）：
【００３７】
【化２８】
2006524706.tif 000012
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｆ）：
【００３９】
【化２９】
2006524706.tif 000013
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｇ）：
【００４１】
【化３０】
2006524706.tif 000014
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｈ）：
【００４３】
【化３１】
2006524706.tif 000015
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００４５】
【化３２】
2006524706.tif 000016
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｊ）：
【００４７】
【化３３】
2006524706.tif 000017
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｋ）：
【００４９】
【化３４】
2006524706.tif 000018
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｌ）：
【００５１】
【化３５】
2006524706.tif 000019
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｍ）：
【００５３】
【化３６】
2006524706.tif 000020
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｎ）：
【００５５】
【化３７】
2006524706.tif 000021
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｏ）：
【００５７】
【化３８】
2006524706.tif 000022
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｐ）：
【００５９】
【化３９】
2006524706.tif 000023
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｑ）：
【００６１】
【化４０】
2006524706.tif 000024
の構造を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の化合物を提供する：
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−メチルであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−フルオロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−クロロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−メトキシであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−エトキシであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−アミノであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−メチルアミノであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−ジメチルアミノであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は４−クロロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は４−メトキシであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は２−クロロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は２−メトキシであるか、もしくは
ｑは２であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２の一方が５−メチルであり、Ｒ３２の他方が６−クロロであるか、もしくは
ｑは１であり、Ｒ３３はメチルであり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−メトキシであるか、もしくは、
ｑは１であり、Ｒ３３はメチルであり、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３２は６−クロロであるか、もしくは、
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４はメチルであり、Ｒ３２は６−メトキシであるか、もしくは、
ｑは１であり、Ｒ３３は水素であり、Ｒ３４はメチルであり、Ｒ３２は６−クロロである。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【００６４】
【化４１】
2006524706.tif 000025
を有する化合物を、４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、４−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン、｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝メチルアミン、｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝ジメチルアミン、４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（６−クロロ−（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（４−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン、４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン、および５−［１−（４−アミノ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンからなる群より選択されるアミンと、環化カルバメート化合物を形成するのに十分な条件下で反応させる工程；ならびにベンゾイル基を除去する工程とを含む、式（Ａ）に化合物の製造する方法を提供する。
【００６５】
なお別の実施形態において、本発明は、本明細書に示される化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。
【００６６】
なお別の実施形態において、本発明は、細菌感染治療の必要のある患者において細菌感染を治療する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療上有効な量の、本明細書に示される化合物、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を投与する工程を含む。一実施形態において、この患者は、哺乳動物である。別の実施形態において、この患者はヒトである。
【００６７】
なお別の実施形態において、本発明はまた、細菌感染の治療または予防に対する医薬品の製造における、本明細書に示される化合物の使用を提供する。
【００６８】
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して使用される場合、以下の用語は、特定された意味を有する。
【００６９】
用語「アルキル」とは、ヘテロ原子を含まない飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。かくして、該フレーズは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような直鎖アルキル基を含む。また、該フレーズは、限定されるものではないが、例として以下の：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）その他を含めた直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含む。また、アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルのような環状アルキル基、および前記定義の直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されたそのような環も含む。かくして、フレーズ、アルキル基は第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖アルキル基および環状アルキル基を含む。
【００７０】
フレーズ「置換されたアルキル」とは、炭素（複数炭素）または水素（複数水素）への１以上の結合が、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基のような基中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンのような基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基のような基中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子のような非−水素および非−炭素原子への結合によって置き換えられる前記定義のアルキル基をいう。置換されたアルキル基は、炭素（複数炭素）または水素（複数水素）原子への１以上の結合が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基中の窒素のようなヘテロ原子へのより高次の結合（例えば、二重−または三重−結合）によって置き換えられた基を含む。置換されたアルキル基は、さらに、炭素（複数炭素）または水素（複数水素）原子への１以上の結合が、アリール、複素環基、またはシクロアルキル基への結合によって置き換えられたアルキル基を含む。好ましい置換されたアルキル基は、とりわけ、炭素または水素原子への１以上の結合が、フッ素原子への１以上の結合によって置き換えられたアルキル基を含む。もう１つの好ましい置換されたアルキル基はトリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他の好ましい置換されたアルキル基は、炭素または水素原子への１以上の結合が、置換されたアルキル基がヒドロキシル、アルコキシまたはアリールオキシ基を含むように、酸素原子への結合によって置き換えられたものを含む。さらに他の好ましい置換されたアルキル基は、アミン、または置換されたもしくは置換されていないアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、または（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基を有するアルキル基を含む。
【００７１】
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」および「Ｃ１−Ｃ１２−アルキル」とは、各々、単一水素原子の除去によって、１および３、１および６、および１および１２の間の炭素原子を含む炭化水素基に由来する飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。Ｃ１−Ｃ３−アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを含み；Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ１−Ｃ１２−アルキル基の例は、限定されるものではないが、全てのこれまでの例、ならびにｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびｎ−ドデシルを含む。
【００７２】
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部位に結合した、前記定義の、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ６−アルコキシの例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシを含む。
【００７３】
用語「Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素基に由来する一価基を示す。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。
【００７４】
本明細書中で用いる用語「Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素基に由来する一価基をいう。代表的なアルキニル基は、エチニル、プロピニルなどを含む。
【００７５】
本明細書中で用いる用語１４−員マクロライド抗生物質は天然産物のエリスロマイシン、ナルボマイシン、ラカマイシン、およびオレアンドマイシン、ならびにロキスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリトロマイシン、フロリトロマイシン、およびケトライドを含む（テリスロマイシン、ＨＭＲ  ３００４、ＴＥ−８０２、ＴＥ−８１０、ＡＢＴ７７３）のような誘導体を含む。
【００７６】
用語「アルキレン」は、２つの水素原子の除去によって直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する二価基、例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，２−ジメチル−プロピレンなどを示す。
【００７７】
本明細書中で用いる用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ」とは、窒素原子を介して親分子部位に結合した、前記定義の、１または２のＣ１−Ｃ３−アルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、およびプロピルアミノを含む。
【００７８】
用語「オキソ」は、前記定義のアルキル基中の単一炭素原子上の２つの水素原子が単一酸素原子で置き換えられた基を示す（すなわち、カルボニル基）。
【００７９】
本明細書中で用いる用語「アリール」とは、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含めた、１または２の芳香族環を有する単環またはニ環炭素環系をいう。代表的なアリール基は３〜１２個の炭素原子を含む。好ましいアリール基は、限定されるものではないが、Ｃ４−Ｃ１０およびＣ６−Ｃ８のようなＣ３−Ｃ１２のアリール基を含む。（ニ環アリール基を含めた）アリール基は低級アルキル、置換された低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアミドから独立して選択される１、２または３の置換基で置換することができ、または置換しないでおくことができる。加えて、置換されたアリール基はテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
【００８０】
用語「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」は、単環またはニ環飽和炭素環化合物に由来する一価基を示す。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。
【００８１】
本明細書中で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００８２】
用語「アルキルアミノ」とは構造−ＮＨＲ’を有する基をいい、ここで、Ｒ’は前記定義のアルキルである。アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、およびイソ−プロピルアミノを含む。
【００８３】
用語「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ’およびＲ”が独立して前記定義のアルキルから選択される構造−ＮＲ’Ｒ”を有する基をいう。加えて、Ｒ’およびＲ”は、一緒になって、必要に応じて−（ＣＨ２）ｋ−となることができ、ここで、ｋは２〜６の整数である。ジアルキルアミノの例は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、メチル−プロピルアミノおよびピペリジノを含む。
【００８４】
用語「ハロアルキル」は、それに結合した１、２または３個のハロゲン原子を有する、前記定義のアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどのような基によって例示される。
【００８５】
用語「アルコキシカルボニル」は、エステル基；すなわち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのようなカルボニル基を介して親分子基に結合したアルコキシ基を表す。
【００８６】
用語「チオアルコキシ」とは、硫黄原子を介して親分子部位に結合した前記定義のアルキル基をいう。
【００８７】
本明細書中で用いる用語「カルボキシアルデヒド」とは、式−ＣＨＯの基をいう。
【００８８】
本明細書中で用いる用語「カルボキシ」とは、式−ＣＯ２Ｈの基をいう。
【００８９】
本明細書中で用いる用語「カルボキシアミド」とは、式−ＣＯＮＨＲ’Ｒ”の基をいい、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルから選択されるか、あるいはＲ’およびＲ”は、必要に応じて、−（ＣＨ２）ｋ−となることができ、ここで、ｋは２〜６の整数である。
【００９０】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリール」とは、その各環において、環またはニ環の１つの原子がＳ、ＯおよびＮから選択され；ゼロ、１または２の環原子が、独立して、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子であり；および残りの環原子が炭素であり、該基が環原子のいずれかを介して当該分子の残りに結合している、５〜１０個の環原子を有する環状またはニ環芳香族基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、およびナフチリジニルをいう。代表的なヘテロアリール基は３〜１２個の炭素原子を含む。好ましいヘテロアリール基は、限定されるものではないが、Ｃ４−Ｃ１０およびＣ６−Ｃ８のようなＣ３−Ｃ１２のアリール基を含む。ヘテロアリール基の代表的な例は、限定されるものではないが、ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、キノリン−４−イル、４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、キノリン−４−イル、キノリン−２−イル、２−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、ピリジン−３−イルメチル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、３−ピリジン−３−イルフェノキシ、４−ピリジン−３−イルフェノキシ、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、キノリン−３−イル、２−メチルキノリン−４−イル、トリフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−（トリフルオロメチル）−キノリン−４−イル、２−フェノキシエトキシ、４−ピリジン−３−イルフェノキシ、３−ピリジン−３−イルフェノキシ、５−フェニル−１，３−チアゾール、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル、（３，３’−ビピリジン−５−イルメチル）（メチル）アミノ、（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、メチル（キノリン−３−イルメチル）アミノ、３−フェニルイソオキサゾール−５−イル、３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イルなどを含む。
【００９１】
本明細書中で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、サイズが３〜８個の原子の単一の環を含む非−芳香族部分的不飽和または十分飽和の３−〜１０−員環系、および非−芳香族環に縮合した芳香族６−員アリールまたはヘテロアリール環を含むことができる二環または三環系をいう。これらのヘテロシクロアルキル環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで、窒素および硫黄へテロ原子は、必要に応じて、酸化させることができ、窒素へテロ原子は必要に応じて第四級化することができる。
【００９２】
代表的な複素環は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルを含む。
【００９３】
本明細書中で用いる用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキレン基を介して親分子部位に結合した前記ヘテロアリール基をいい、ここで、アルキレン基は１〜４個の炭素原子のものである。
【００９４】
本明細書中で用いる「ヒドロキシ−保護基」とは、合成手法の間に望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護し、選択的に除去可能であることが当該分野で知られている容易に除去可能な基をいう。ヒドロキシ−保護基の使用は、合成手法の間に望ましくない反応に対して基を保護するために当該分野でよく知られており、多くのそのような保護基が知られている。例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）参照。ヒドロキシ−保護基の例は、限定されるものではないが、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、メトキシメチルのようなエーテル、およびアセチル、ベンゾイルなどを含めたエステルを含む。
【００９５】
本明細書中で用いる用語「ケトン保護基」とは、合成手法の間に望ましくない反応に対してケトン基を保護し、選択的に除去可能なことが当該分野で知られている容易に除去可能な基をいう。ケトン−保護基の使用は、合成手法の間に望ましくない反応に対して基を保護するのに当該分野でよく知られており、多くのそのような保護基が知られている。例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９１）参照。ケトン−保護基の例は、限定されるものではないが、ケタール、オキシム、Ｏ−置換オキシム、例えば、Ｏ−ベンジルオキシム、Ｏ−フェニルチオメチルオキシム、１−イソプロポキシシクロヘキシルオキシムなどを含む。
【００９６】
用語「保護された−ヒドロキシ」とは、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびメトキシメチル基を含めた、前記定義の、ヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基をいう。
【００９７】
本明細書中で用いる用語「置換されたアリール」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアミドでの、その上の水素原子の１、２または３の独立した置換によって置換された本明細書中で定義したアリール基をいう。加えて、いずれかの１つの置換基はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【００９８】
本明細書中で用いる用語「置換されたヘテロアリール」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアミドでの、その上の水素原子の１、２または３の独立した置換によって置換された、本明細書中で定義したヘテロアリール基をいう。加えて、いずれかの１つの置換基はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【００９９】
本明細書中で用いる用語「置換されたヘテロシクロアルキル」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミドでの、その上の水素原子の１、２または３の独立した置換によって置換された、前記定義のヘテロシクロアルキル基をいう。加えて、いずれか１つの置換基はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【０１００】
多数の不斉中心が本発明の化合物に存在し得る。特記しない限り、本発明では、その種々の立体異性体および混合物が考えられる。従って、結合が波線によって表される場合は常に、立体−向きの混合、または帰属されたまたは帰属されていない向きの個々の異性体が存在し得ることを意図する。
【０１０１】
本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応など無くしてヒトおよび下等動物の組織との接触で用いるのに適しており、合理的利点／危機比と釣合う塩をいう。薬学的に受容可能な塩は当該分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、ここに引用して援用する、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９（１９７７）において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にイン・サイチュにて、あるいは適当な有機酸と遊離塩基感応基と反応させることによって別途に調製することができる。薬学的に受容可能な非毒性酸付加塩の例は、イオン交換のような当該分野で用いられる他の方法を用いることによって、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸とで、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような無機酸とで形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩はアジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフォールスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレエート塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切であれば、ハライド、ヒドロキサイド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートのような対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【０１０２】
本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能なエステル」とは、イン・ビボで加水分解するエステルをいい、ヒト身体中で容易に分解して、親化合物またはその塩を放出するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族ＣＯＯＨ、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、ここで、各アルキルまたはアルケニル基は、有利には、６を超える炭素原子を有しない。特別なエステルの代表的な例は、限定されるものではないが、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートを含む。
【０１０３】
本明細書中で用いる用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応を持つヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適し、合理的利点／危機の比と釣合い、かつそれらの意図した使用で効果的である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双子イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、イン・ビボで迅速に変換されて、例えば、血液中での加水分解によって前記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な議論は、共にここに引用して援用する、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｒｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に供される。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に処方された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書中で用いるように、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、非毒性で不活性な固体、いずれのタイプの半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化、材料または処方補助剤も意味する。薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例はラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油のような油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；プロビレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝材；アルギン酸；パイロジェン−フリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；であり、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤も、処方者の判断に従って、組成物に存在させることもできる。本発明の薬学的組成物はヒトおよび他の哺乳動物に経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点剤による）、バッカル、または吸入のための、経口または鼻腔スプレイ、または液体エアロゾルまたは乾燥粉末処方として投与することができる。
【０１０５】
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップおよびエリキシルを含む、活性な化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドのような可溶化剤および乳化剤、油類（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸のエステルおよびその混合物のような当該分野で通常用いられる不活性な希釈剤を含むことができる。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤も含むことができる。
【０１０６】
注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、知られた技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用できる許容されるリヒクルおよび溶媒の中身は、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの温和な不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で使用される。
【０１０７】
注射処方は、例えば、細菌−保持フィルターを介する濾過によって、あるいは使用に先立って、滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込むことによって、滅菌することができる。
【０１０８】
薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、貧弱な水溶性を持つ結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。したがって、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、今度は、結晶のサイズおよび結晶形態に依存するであろう。別法として、非経口投与薬物の形態の遅延された吸収は、油ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成することができる。注射デポ形態は、薬物のマイクロカプセルマトリックスをポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドライド）を含む。また、デポ注射処方は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を捕獲することによって調製することもできる。
【０１０９】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、雰囲気温度においては固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣キャビティーでは融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような適当な非刺激性賦形剤またはキャリアと本発明の化合物とを混合することによって調製することができる坐薬である。
【０１１０】
経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。そのような固体投与形態においては、活性化合物をクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくても１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または単体および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤またはエキステンダー、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシヤのようなバインダー、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、ｇ）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は１以上の緩衝剤を含むことができる。
【０１１１】
また、同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたはミルク糖のような賦形剤、ならびに高分子ポリエチレングリコール等を用いるソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１１２】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は医薬処方分野でよく知られたコーティング、および腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなシェルにて調製することができる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含み、また、それらが、必要に応じて、遅延した様式で、腸管のある部分でのみ、または優先的に有効成分を放出するような組成物とすることもできる。用いることができる埋込組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。
【０１１３】
また、同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたはミルク糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いるソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用することもできる。
【０１１４】
また、活性化合物を前記した１以上の賦形剤とでマイクロ−カプセル化形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、医薬処方分野でよく知られたコーティング、および腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングのようなシェルにて調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたは澱粉のような少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。そのような投与形態は、通常のプラクティスのように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースのような錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は１以上の緩衝剤を含むこともできる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含むことができ、また、必要に応じて、遅延様式にて、腸管のある部分においてのみ、または優先的に有効成分をそれらが放出するような組成物とすることもできる。用いることができる埋込組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。
【０１１５】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤またはパッチを含む。有効成分は、必要な薬学的に受容可能なキャリアおよびいずれかの必要な保存剤または緩衝液と滅菌条件下で混合される。眼処方、点耳剤なども、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１１６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物のような賦形剤を含むことができる。
【０１１７】
また、本発明の組成物は、液体エアロゾルまたは吸入可能な乾燥粉末として送達用に処方することもできる。液体エアロゾル処方は、圧倒的に、慢性気管支炎および肺炎のような気管支感染を持つ患者に細菌が存在する末端および呼吸器系細気管支に送達することができる粒子サイズに噴霧することができる。病原体の細菌は、通常、気道から気管支、細気管支および肺実質、特に末端および呼吸器系細気管支にかけて存在する。感染の悪化の間に、細菌は肺胞にも存在することができる。液体エアロゾルおよび吸入可能な乾燥粉末処方は、好ましくは、気管支内ツリーから末端細気管支まで、および結局は実質組織全体に送達される。
【０１１８】
本発明のエアロゾル化処方は、好ましくは、圧倒的には１および５ミクロンの間の質量媒体平均直径を有するエアロゾル粒子の形成を可能とするように選択された、ジェット、振動多孔性プレートおよび超音波ネビュライザーのようなエアロゾル形成デバイスを用いて送達することができる。さらに、該処方は、好ましくは、バランスの取れたオスモルイオン強度および塩化物濃度、および感染の部位への本発明の化合物の有効量を送達することができる最小のエアロゾル化可能容量を有する。加えて、エアロゾル化処方は、好ましくは、気道の機能を不都合にも損なわず、望ましくない副作用を引き起こさない。
【０１１９】
本発明のエアロゾル処方の投与に適したエアロゾル化デバイスは、例えば、本発明の処方を、圧倒的に１〜５ミクロンのサイズ範囲のエアロゾル粒子サイズに噴霧することができる、ジェット、振動多孔性プレート、超音波ネビュライザーおよびエネルギー化乾燥粉末インヘーラーを含む。本出願において圧倒的とは、全ての生じたエアロゾル粒子の少なくとも７０％、しかし好ましくは９０％を超えたものが１〜５ミクロンの範囲内であることを意味する。ジェットネビュライザーは、液体溶液をエアロゾル液滴に破壊する空気圧力によって働く。振動多孔性プレートネビュライザーは、溶媒液滴を多孔性プレートを通して押し出すための迅速に振動する多孔性プレートによって生じた音波真空を用いることによって働く。超音波ネビュライザーは、液体に剪断をかけ小さなエアロゾル液滴とする圧電結晶によって働く。例えば、ＡｅｒｏＮｅｂおよびＡｅｒｏＤｏｓｅ振動多孔性プレートネビュライザー（ＡｅｒｏＧｅｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍネビュライザー（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣおよびＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒジェットネビュライザー（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｅｒｇｉｎｉａ）、およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）  ＧｍｂＨ，  Ｈｅｉｄｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎ）およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波ネビュライザーを含めた種々の適当なデバイスが入手可能である。
【０１２０】
また、本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含むことができる局所粉末およびスプレイとして用いるために処方することもできる。スプレイは、加えて、クロロフルオロハイドロカーボンのような慣用的なプロペラントを含有することができる。
【０１２１】
経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達を供する付加的な利点を有する。そのような投与形態は、当該化合物を適当な媒体に溶解または分注することによって作成することができる。また、吸収促進剤を用いて、皮膚を横切っての化合物のフラックスを増加させることもできる。該速度は、速度制御膜を供することによって、または当該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１２２】
本発明の治療の方法に従って、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にて、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、細菌感染を治療するか、またはヒトまたは下等哺乳動物のような患者において、細菌感染を治療または予防する。本発明の化合物の「治療有効量」とは、いずれかの医療的治療に適用できる合理的利点／危険率にて、細菌感染を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるのは理解されるであろう。いずれかの特定の患者のための特定の治療上有効な用量のレベルは、治療すべき障害および傷害の重傷度；使用する具体的化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別およびダイエット；投与の時間、投与の経路、および使用する特定の化合物の排出速度；治療の持続；使用する特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いる薬物；医療分野でよく知られた同様な因子を含めた種々の因子に依存するであろう。単一または分割用量にて、ヒトまたは他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の合計日用量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより通常には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単一用量組成物は、日用量を作成するためにそのような量またはその約数を含むことができる。一般に、本発明による治療方法は、単一または複数用量中の１日当たり本発明の化合物の約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇのそのような治療をそれを必要とする患者にほどこすことを含む。
【０１２３】
前述の説明は、以下の実施例を参照することによって良好に理解でき、これらの実施例は、説明のために示されるのであって、本発明の概念の範囲を限定するものではない。
【０１２４】
（好ましい実施形態の説明）
以下の実施例は、例示目的で提供されるのであって、この実施例に特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２５】
（実施例１：メチルイミダゾリルカルバメートケトライドエノン）
【０１２６】
【化４２】
2006524706.tif 000026
メチルケトライドエノン−Ｃ１２−オール（登録番号：１９０８３９−６５−７，１．００当量）と１，１−カルボニルジイミダゾール（２．００当量）の０．２Ｍテトラヒドロフラン溶液を−１５℃まで冷却する。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液，１０５ｍｇ，２．６３ミリモル，１．２当量）を加える。混合物を−１５℃で１５分間攪拌し、室温でさらに４５分間攪拌する。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で停止させる。層を分離する。有機層を水（２×２０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。この手順により、粗メチルイミダゾリルカルバメート（Ｂｚ＝ベンゾイル，ＰｈＣ（＝Ｏ）−）が得られる。
【０１２７】
（実施例２：ピリジル置換アミン）
実施例２（Ａ）：４−ヨード−ｌ−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの合成
【０１２８】
【化４３】
2006524706.tif 000027
４−ヨードイミダゾール（５０ｇ，２５８ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３７．７ｍＬ，２７０．６ミリモル）、続いて、塩化トリフェニルメチル（６９．７ｇ，２５０ミリモル）を加えた。室温で４８時間攪拌した後、溶液を氷水（２．５Ｌ）中に注いだ。固体を数時間ろ過、汲み上げし、粗化合物を得た。エチルエーテル（２００ｍＬ）を粗化合物に加え、溶液をろ過して４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１０４．１，９３％）を白色固体として得た。ＭＨ＋（４３７）
実施例２（Ｂ）：４−［４−（６−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１２９】
【化４４】
2006524706.tif 000028
Ａ．５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン
室温の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１５．０ｇ，３４ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、乾燥状態において、臭化エチルマグネシウム（４１ｍＬ，４０．７ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（５．６ｇ，４０．７ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．０ｇ，３．４３ミリモル）および５−ブロモ−２−メチルピリジン（７．０ｇ，４０．７ミリモル）を反応混合物に加えた。続いて、反応混合物を７０℃油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンで希釈し、ＥＤＴＡバッファ（約ｐＨ９）（２×３００ｍＬ），ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、濃縮ＨＣｌ（１３．６ｍＬ）を室温の溶液に加えた。反応混合物を５０℃油浴中で２時間加熱した。冷却後、反応物をろ過し、エチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄して、５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン（５．８１５ｇ，６３％）を得た。ＭＨ＋（１６０）。
【０１３０】
２−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
【０１３１】
【化４５】
2006524706.tif 000029
Ｂ．２−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン（２．１８５ｇ，９．４６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（６．５４ｇ，４７．３ミリモル）に加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で１時間加熱し、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１０．６３ｇ，３７．８ミリモル）を混合物に加えた。溶液は、８０℃の油浴中で２４時間攪拌した。冷却後、反応物を濾過し、固体を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物は、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒勾配と、その後９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の溶媒勾配を用いたフラッシュ４０クロマトグラフィーによって、精製し、２−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．２７５ｇ，３７％）を得た。ＭＨ＋（３６１）。
【０１３２】
４−［４−（６−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１３３】
【化４６】
2006524706.tif 000030
Ｃ．４−［４−（６−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
２−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．５ｇ，４．１７ミリモル）のエタノール（４２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．２６ｍＬ，８．３３ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃の油浴中で１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、４−［４−（６−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（９１７ｍｇ，９５％）を得た。ＭＨ＋（２３１）。
【０１３４】
実施例２（Ｃ）：４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１３５】
【化４７】
2006524706.tif 000031
Ａ．２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
室温の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．０ｇ，２３ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（２８ｍＬ，２７．５ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（３．８ｇ，２７．５ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．６ｇ，２．３ミリモル）および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．０ｇ，２７．５ミリモル）を反応混合物に加えた。続いて、反応混合物を７０℃の油浴中、一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンで希釈し、ＥＤＴＡバッファ（約ｐＨ９）（２×３００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物は、９９．５％ＤＣＭ、０．５％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒勾配と、その後９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の溶媒勾配を用いたフラッシュ４０クロマトグラフィーによって精製し、２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（６．４ｇ，６９％）を得た。ＭＨ＋（４０６）。
【０１３６】
２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
【０１３７】
【化４８】
2006524706.tif 000032
Ｂ．２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
２−フルオロ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（６．４ｇ，１５．８ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温の濃縮ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃の油浴中で９０分間加熱した。冷却後、反応物を元の溶媒量の約半分になるまで真空濃縮した。エチルエーテル（７５ｍＬ）を混合物に加えると、生成物がゆっくり沈殿した。９０分後、得られた固体２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１．７２ｇ，４６％）をろ過により回収した。ＭＨ＋（１６４）。
【０１３８】
２−｛４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０１３９】
【化４９】
2006524706.tif 000033
Ｃ．２−｛４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（１．７２ｇ，７．３ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（５．０ｇ，３６．４ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で１時間加熱した後、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（８．２ｇ，２９．２ミリモル）を混合物に加えた。溶液を８０℃の油浴中で２４時間攪拌し続けた。冷却後、反応物をろ過し、固体を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物は、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒勾配と、その後９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の溶媒勾配を用いたフラッシュ４０クロマトグラフィーによって精製し、２−｛４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．４７６ｇ，５５％）を得た。ＭＨ＋（３６５）。
【０１４０】
４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１４１】
【化５０】
2006524706.tif 000034
Ｄ．４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
２−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．１２ｇ，３．０７ミリモル）のエタノール（３１ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．２ｍＬ，６．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃の油浴中で１５時間加熱した後、溶液を冷却し、ろ過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（７１７ｍｇ，９９％）を得た。ＭＨ＋（２３５）。
【０１４２】
実施例２（Ｄ）：４−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１４３】
【化５１】
2006524706.tif 000035
Ａ．５−イミダゾール−４−イル−２−メトキシピリジン
室温の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５ｇ，５７．２ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（６９ｍＬ，６８．７ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（９．４ｇ，６８．６ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．６ｇ，５．７２ミリモル）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（８．９ｍＬ，６８．７ミリモル）を反応混合物に加えた。その後、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、２０ｇのＥＤＴＡ（３×２００ｍＬ）を加えた３０％ＮａＯＨ溶液、ＮａＣｌ（飽和）（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ，４１０ミリモル）を加えた。６時間放置した後、反応物を一晩濃縮し、ポンプで汲み上げた。粗物質は、０．１％のトリエチレンアミンを伴う、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５−イミダゾール−４−イル−２−メトキシピリジン（７．０ｇ，７０％）を得た。ＭＨ＋（１７６）。
【０１４４】
２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０１４５】
【化５２】
2006524706.tif 000036
Ｂ．２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシ−ピリジン（６．７ｇ，３８．３ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（２６．５ｇ，１９２ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（４３．０ｇ，１５３ミリモル）を加えた。溶液を室温で３６時間攪拌し続けた。反応物をろ過し、固体を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物は、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の初期溶媒勾配と、その後９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡ（１Ｌ）の溶媒勾配を用いたフラッシュ４０クロマトグラフィーによって精製し、２−｛４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０９ｇ，７０％）を得た。ＭＨ＋（３７７）。
【０１４６】
４−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１４７】
【化５３】
2006524706.tif 000037
Ｃ．４−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１０ｇ，２６．６ミリモル）のエタノール（２６５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（１．６７ｍＬ，５３．２ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃の油浴中で１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（４００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４−［４−（６−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（６．４６ｇ，９８％）を得た。ＭＨ＋（２４７）。
【０１４８】
実施例２（Ｅ）：４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１４９】
【化５４】
2006524706.tif 000038
Ａ．５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−クロロ−ピリジン
室温の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（７２．８ｇ，１６６ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（２００ｍＬ，２００ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（２７．２ｇ，２００ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｇ，１６．６ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（３８．４８ｇ，２００ミリモル）を反応混合物に加えた。その後、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、４０ｇのＥＤＴＡを加えた３０％ＮａＯＨ溶液（３×４００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質に、ジクロロメタン（６００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１８０ｍＬ）を加えた。１時間放置した後、反応物を一晩濃縮し、汲み上げた。得られたオイル状タールに、１ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間超音波破砕した後、ろ過した。水性濾液をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を１ＭＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。結合水性層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を氷浴中で冷却し、ｐＨが９〜１０付近になるまで３０％ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨを調整した。得られた固体をろ過し、冷水（２０ｍＬ）ですすぎ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）ですすぎ、汲み上げて、５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−クロロ−ピリジン（１２．９０ｇ，４３％）を得た。ＭＨ＋（１８０）。
【０１５０】
２−｛４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０１５１】
【化５５】
2006524706.tif 000039
Ｂ．２−｛４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−クロロ−ピリジン（１５．１４ｇ，８４．１ミリモル）のＤＭＦ（３３６ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（５８．１ｇ，４２０．６ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（５９．３ｇ，２１０．３ミリモル）を加えた。溶液を室温で４８時間攪拌し続けた。反応物をろ過し、得られた透明の溶液を氷（１．５Ｌ）上に放出した。沈殿をろ過し、水ですすぎ（２×５００ｍＬ）、１時間汲み上げた。次に物質をジエチルエーテル（１５×５００ｍＬ）ですすぎ、汲み上げ、２−｛４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２５．１６ｇ，７８％）を得た。ＭＨ＋（３８１）。
【０１５２】
４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１５３】
【化５６】
2006524706.tif 000040
Ｃ．４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
２−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１３．９ｇ，３６．６ミリモル）のエタノール（３６５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（２．３ｍＬ，７３．１６ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃の油浴中で１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（６００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（７．８３ｇ，８５．６％）を得た。ＭＨ＋（２５１）。
【０１５４】
実施例２（Ｆ）：４−［４−（６−エトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１５５】
【化５７】
2006524706.tif 000041
４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（８２５ｍｇ，３．３ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２．２４ｇ，３３ミリモル）を加えた。反応混合物を密封容器中、１３０℃の油浴中で４８時間加熱し、冷却後、追加のナトリウムエトキシド（１．０ｇ）を加え、封止した容器を１５０℃でさらに４８時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に採取し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−エトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（７４７ｍｇ，８７％）を得た。ＭＨ＋（２６１）。
【０１５６】
実施例２（Ｇ）：｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝ジメチルアミン
【０１５７】
【化５８】
2006524706.tif 000042
４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（１．０ｇ，４．０ミリモル）の溶液に、エタノール中５．６Ｍのジメチルアミン（１５ｍＬ，８４ミリモル）を加えた。反応混合物を密封容器中、１５０℃の油浴中で７３時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝ジメチルアミン（１．０４ｍｇ，１００％）を得た。ＭＨ＋（２６０）。
【０１５８】
実施例２（Ｈ）：｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝メチルアミン
【０１５９】
【化５９】
2006524706.tif 000043
４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（１．０ｇ，４．０ミリモル）の溶液に、エタノール中８．０Ｍのメチルアミン（１５ｍＬ，１２０ミリモル）を加えた。反応混合物を密封容器中、１５０℃の油浴中で７３時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝メチルアミン（７６６ｍｇ，７８％）を得た。ＭＨ＋（２４６）。
【０１６０】
実施例２（Ｉ）：４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１６１】
【化６０】
2006524706.tif 000044
Ａ．４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
室温の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１３ｇ，３０．３ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（４３ｍＬ，３３ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（４．５ｇ，３３ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．５ｇ，３ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（７．０ｇ，３６ミリモル）を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンで希釈し、ＥＤＴＡバッファ（ｐＨ約９）（３００ｍＬ），ＮａＣｌ（飽和）（１５０ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。室温の粗物質のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ，７８０ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、過剰なＴＦＡとＤＣＭを真空除去した。粗生成物を高真空ポンプ下で一晩おいた。この粗生成物に６０ｍＬの３ＮＨＣｌを加え、混合物を超音波破砕機中に１２０分間おいた。超音波破砕機から回収した後、混合物をろ過し、有機相がそれ以上のＵＶ活性を示さなくなるまで、水性溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水性溶液を０℃まで冷却し、３０％ＮａＯＨ溶液をｐＨ約７〜８が得られるまで加えた。得られた固体生成物をろ過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥させて、４−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（３．３２ｇ，６１％）を得た。ＭＨ＋（１８０）。
【０１６２】
２−｛４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン
【０１６３】
【化６１】
2006524706.tif 000045
Ｂ．２−｛４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン
４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール（３．３２ｇ，１８．５４ミリモル）のＤＭＦ（７４ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（１２．８ｇ，９２．７ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１０．５ｇ，３７．１ミリモル）を加えた。溶液を室温で９６時間攪拌し続けた。反応物をろ過し、得られた透明な溶液を氷（５００ｍＬ）上に放出した。沈殿をろ過し、固体をＤＣＭ中に溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を０．１％ＴＥＡを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０−１−３％ＭｅＯＨの溶媒勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−｛４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（２．８２ｇ，４０％）。ＭＨ＋（３８１）。
【０１６４】
４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１６５】
【化６２】
2006524706.tif 000046
Ｃ．４−［４−（６−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
２−［４−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２．８２ｇ，７．４２ミリモル）のエタノール（７５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．５８ｍＬ，１８．６ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃の油浴中で１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（２００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（１．７４ｇ，９４％）を得た。ＭＨ＋（２５１）。
【０１６６】
実施例２（Ｊ）：４−［４−（４−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１６７】
【化６３】
2006524706.tif 000047
４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（４００ｍｇ，ミリモル）の溶液に、メタノール中５．３Ｍのナトリウムメトキシド（１０ｍＬ，５３ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を４ｍＬ程度まで濃縮し、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中に採取し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（１２５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［４−（４−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（３７９ｍｇ，９６％）を得た。ＭＨ＋（２４７）
実施例２（Ｋ）：４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１６８】
【化６４】
2006524706.tif 000048
Ａ．４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール
室温の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５ｇ，５７．３ミリモル）のＴＨＦ（２８５ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（６９ｍＬ，６８．８ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（９．３７ｇ，６８．８ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｇ，４．３ミリモル）および３−ブロモ−２−クロロピリジン（１３．２ｇ，６８．８ミリモル）を反応混合物に加えた。続いて、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、４０ｇのＥＤＴＡを加えた３０％ＮａＯＨ溶液（３×４００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質にジクロロメタン（２００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加えた。１時間放置した後、反応物を一晩濃縮し汲み上げた。得られた油状タールに１ＭＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間超音波破砕した後、ろ過した。水性の濾液をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を氷浴中で冷却し、ｐＨが約９〜１０になるまで３０％ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨを調整した。得られた固体をろ過し、冷水（２０ｍＬ）ですすぎ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）ですすぎ、汲み上げ、４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール（８．４３ｇ，８２％）を得た。ＭＨ＋（１８０）。
【０１６９】
２−｛４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン
【０１７０】
【化６５】
2006524706.tif 000049
Ｂ．２−｛４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン
４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾール（８．４３ｇ，４７．１ミリモル）のＤＭＦ（１８８ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（３２．６ｇ，２３５．５ミリモル）および  Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２６．６ｇ，９４．２ミリモル）を加えた。溶液を室温で７２時間攪拌し続けた。反応物をろ過し、得られた透明溶液を氷（５００ｍＬ）上に放出した。沈殿をろ過し、固体をＤＣＭに溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を０．１％ＴＥＡを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０−１−３％ＭｅＯＨの溶媒勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−｛４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（３．４７ｇ，１９％）を得た。ＭＨ＋（３８１）。
【０１７１】
４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１７２】
【化６６】
2006524706.tif 000050
Ｃ．４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
２−｛４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（２．０ｇ，５．２６ミリモル）のエタノール（５３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ，１５．８ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で２．５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（４００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（１．０９ｇ，８３％）を得た。ＭＨ＋（２５１）。
【０１７３】
実施例２（Ｌ）：４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１７４】
【化６７】
2006524706.tif 000051
Ａ．４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾール
室温の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５ｇ，５７．３ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（６９ｍＬ，６９ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（９．４ｇ，６８．６ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．６ｇ，５．７２ミリモル）および５−ブロモ−３−メチル−２−クロロピリジン（１４．２ｇ，６８．６ミリモル）を反応混合物に加えた。続いて、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタンで希釈し、ＥＤＴＡバッファ（ｐＨ約９）（３００ｍＬ），ＮａＣｌ（飽和）（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。室温の粗物質のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１１５ｍＬ，１．５モル）を加えた。９０分間攪拌した後、過剰なＴＦＡとＤＣＭを真空除去した。粗生成物を高真空ポンプ下、一晩放置した。粗生成物に、６０ｍＬの３ＮＨＣｌを加え、混合物を超音波破砕機中に１２０分間おいた。一旦超音波破砕機から外した後、混合物をろ過し、有機層がそれ以上のＵＶ活性を示さなくなるまで水性溶液をジチルエーテルで洗浄した。水性溶液を０℃に冷却し、ｐＨが約７〜８になるまで３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物をろ過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥させて、２−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−ピリジン（８．１５６ｇ，７４％）を得た。ＭＨ＋（１９４）。
【０１７５】
２−｛４−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−ｌ−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０１７６】
【化６８】
2006524706.tif 000052
Ｂ．２−｛４−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
２−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メチル−ピリジン（８．２ｇ，４２．３ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（２９ｇ，２１２ミリモル）とＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（３０ｇ，１０６ミリモル）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し続けた。反応物をろ過し、得られた透明溶液を氷（１Ｌ）上に放出した。沈殿をろ過し、固体をＤＣＭに溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物は、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの初期溶媒勾配と、その後９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの溶媒勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−｛４−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４．０ｇ，２７％）を得た。
ＭＨ＋（３９５）。
【０１７７】
４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
【０１７８】
【化６９】
2006524706.tif 000053
Ｃ．４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン
２−｛４−［４−（６−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（３．９７ｇ，１０．０７ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．９５ｍＬ，３０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で３時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（４００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミン（２．１４ｇ，８６％）を得た。ＭＨ＋（２６５）。
【０１７９】
実施例２（Ｍ）：４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
【０１８０】
【化７０】
2006524706.tif 000054
Ａ．２−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
室温の４−ヨード−５−メチル−ｌ−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．０ｇ，５６ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（６１ｍＬ，６１ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（８．３ｇ，６ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．０ｇ，６１ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（１２．８ｇ，６６．７ミリモル）を反応混合物に加えた。続いて、反応混合物を７０℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をろ過し、濾液をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡバッファ（ｐＨ約９）（３００ｍＬ），ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ），で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。室温の粗２−クロロ−５−（５−メチル−ｌ−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（２４ｇ，５５．６ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ，７８０モル）を加えた。９０分間攪拌した後、過剰なＴＦＡとＤＣＭを真空中で除去した。粗生成物を高真空ポンプ下に一晩おいた。粗生成物に、６０ｍＬの３ＮＨＣｌを加え、混合物を超音波破砕機中に１２０分間おいた。一旦超音波破砕機から外し、混合物をろ過し、有機相がそれ以上のＵＶ活性を示さなくなるまで水性溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水性溶液を０℃に冷却し、ｐＨが約７〜８になるまで３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物をろ過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥させて、２−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン（５．５６ｇ，５２％）を得た。ＭＨ＋（１９４）
２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０１８１】
【化７１】
2006524706.tif 000055
Ｂ．２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾール（２．２２ｇ，１１．４４ミリモル）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（７．９ｇ，５７．２ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（６．５ｇ，２２．９ミリモル）を加えた。溶液を室温で４８時間攪拌し続けた。反応物をろ過し、得られた透明溶液を氷（３００ｍＬ）上に放出した。沈殿をろ過し、固体をＤＣＭに溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物は、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの初期溶媒勾配と、その後９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＥＡの溶媒勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４１５ｍｇ，９％）を得た。ＭＨ＋（３９６）。
【０１８２】
４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
【０１８３】
【化７２】
2006524706.tif 000056
Ｃ．４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（４０５ｇ，１．０５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．１４ｍＬ，４．２ミリモル）を加えた。反応混合物を６５℃の油浴中で１５時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン（２１４ｍｇ，７６％）を得た。ＭＨ＋（２６６）。
【０１８４】
実施例２（Ｎ）：４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
【０１８５】
【化７３】
2006524706.tif 000057
Ａ．２−メトキシ−５−（５−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン
室温の４−ヨード−５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．０ｇ，５６ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（６１ｍＬ，６１ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（８．３ｇ，６ミリモル）を反応混合物に添加した。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．０ｇ，６１ミリモル）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（８．６２ｍＬ，６６．７ミリモル）を反応混合物に加えた。続いて、反応混合物を６５℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、３０％ＮａＯＨ＋１０％ＥＤＴＡ溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。室温の粗物質（１６．１ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２７．８ｍＬ，３７３．３モル）を加えた。２４時間攪拌した後、過剰なＴＦＡおよびＤＣＭを真空下で除去した。粗生成物を高真空ポンプ下に一晩おいた。粗生成物に、６０ｍＬの３ＮＨＣ１を加え、混合物を１２０分間超音波破砕した。一旦超音波破砕機から外した後、混合物をろ過し、有機相がそれ以上のＵＶ活性を示さなくなるまで水性溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水性溶液を０℃に冷却し、ｐＨが約７〜８になるまで３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物をろ過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥させて、２−メトキシ−５−（５−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（３．９ｇ，５５％）を得た。ＭＨ＋（１９０）
２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０１８６】
【化７４】
2006524706.tif 000058
Ｂ．２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
０℃の水素化ナトリウムのＤＭＦ（９ｍＬ）中６０％分散（１．８ｇ，４４．７５ミリモル）溶液に、２−メトキシ−５−（５−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（３．４ｇ，１７．９＋ミリモル）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を滴下した。Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（７．６ｇ，２６．９ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を０℃で２２時間保持して、この時間の終了時に氷（４００ｇ）上に放出した。沈殿をろ過し、固体をＤＣＭ中に溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を０．１％ＴＥＡを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０−１−３％ＭｅＯＨの溶媒勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．６ｇ，２４％）を得た。ＭＨ＋（３９１）。
【０１８７】
４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
【０１８８】
【化７５】
2006524706.tif 000059
Ｃ．４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（６６４ｍｇ，１．７ミリモル）のエタノール（１７ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．１６ｍＬ，５．１ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で３時間加熱し、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン（２８７ｍｇ，６５％）を得た。ＭＨ＋（２６１）。
【０１８９】
実施例２（Ｎ）：４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
【０１９０】
【化７６】
2006524706.tif 000060
Ａ．２−メトキシ−５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン
室温の４−ヨード−２−メチル−ｌ−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３１．５ｇ，７０ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（８４ｍＬ，８４ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（１１．４４ｇ，８４ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．１ｇ，７．０ミリモル）および５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１０．９ｍＬ，８４ミリモル）を反応混合物に加えた。続いて、反応混合物を６５℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、３０％ＮａＯＨ＋１０％ＥＤＴＡ溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。室温の粗物質のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２７．８ｍＬ，３７３．３モル）を加えた。２４時間攪拌した後、過剰ＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で除去した。粗生成物を高真空ポンプ下に一晩おいた。粗生成物に、６０ｍＬの３ＮＨＣｌを加え、混合物を１２０分間超音波破砕した。一旦超音波破砕機から外した後、混合物をろ過し、有機相がそれ以上のＵＶ活性を示さなくなるまで水性溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水性溶液を０℃に冷却し、ｐＨが約７〜８になるまで３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物をろ過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥させて、２−メトキシ−５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（５．０ｇ，３８％）を得た。ＭＨ＋（１９０）
２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０１９１】
【化７７】
2006524706.tif 000061
Ｂ．２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
２−メトキシ−５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（５．０ｇ，２６．４ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（１８．３ｇ，１３２ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（８．９７ｇ，３１．７ミリモル）を加えた。溶液を室温で７２時間攪拌し続けた。反応物をろ過し、得られた透明溶液を氷（１Ｌ）上に放出した。沈殿をろ過し、水（２×２００ｍＬ）ですすぎ、１時間汲み上げた。次に物質をジエチルエーテル（７×２００ｍＬ）ですすぎ、汲み上げ、２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４．１ｇ，４８％）を得た。ＭＨ＋（３９１）。
【０１９２】
４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
【０１９３】
【化７８】
2006524706.tif 000062
Ｃ．４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
２−｛４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（９００ｍｇ，２．３ミリモル）のエタノール（２３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．２２ｍＬ，６．９ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で３時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（１００ｍＬ）中に採取し、１ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン（６００ｍｇ，１００％）を得た。ＭＨ＋（２６１）。
【０１９４】
実施例２（Ｐ）：４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
【０１９５】
【化７９】
2006524706.tif 000063
Ａ．２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン
室温の４−ヨード−２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．９ｇ，５７．６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、乾燥状態にある臭化エチルマグネシウム（６９ｍＬ，６９ミリモル）を加えた。９０分間攪拌した後、塩化亜鉛（９．４ｇ，６９ミリモル）を反応混合物に加えた。さらに９０分間攪拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．６６ｇ，５．７６ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（１３．３ｇ，６９．０ミリモル）を反応混合物に加えた。続いて、反応混合物を６５℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応物をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、３０％ＮａＯＨ＋１０％ＥＤＴＡ溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。室温の粗物質（１６．１ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２７．８ｍＬ，３７３．３ミリモル）を加えた。２４時間攪拌した後、過剰なＴＦＡおよびＤＣＭを真空中で除去した。粗生成物を高真空ポンプ下に一晩おいた。粗生成物に、６０ｍＬの３ＮＨＣｌを加え、混合物を１２０分間超音波破砕した。一旦超音波破砕機から外した後、混合物をろ過し、有機相がそれ以上のＵＶ活性を示さなくなるまで水性溶液をジエチルエーテルで洗浄した。水性溶液を０℃に冷却し、ｐＨが約７〜８になるまで３０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた固体生成物をろ過し、高真空ポンプ下で一晩乾燥させて、２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（３．５ｇ，３１％）を得た。ＭＨ＋（１９４）。
【０１９６】
２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０１９７】
【化８０】
2006524706.tif 000064
Ｂ．２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
２−クロロ−５−（２−メチルイミダゾール−４−イル）ピリジン（３．５ｇ，１８ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温の乾燥状態にある炭酸カリウム（１２．４ｇ，９０ミリモル）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１５．４ｇ，５４ミリモル）を加えた。．溶液を室温で４８時間攪拌し続けた。反応物をろ過し、得られた透明溶液を氷（０．５Ｌ）上に放出した。沈殿をろ過し、水（２×２００ｍＬ）ですすぎ、１時間汲み上げた。粗生成物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）ですすぎ、０．１％ＴＥＡを含むＣＨ２Ｃｌ２中の０−１−３％ＭｅＯＨの溶媒勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（４．３ｇ，６１％）を得た。ＭＨ＋（３９５）。
【０１９８】
４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
【０１９９】
【化８１】
2006524706.tif 000065
Ｃ．４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミン
２−｛４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ，２．５４ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（０．２４ｍＬ，７．６ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃の油浴中で３時間加熱した後、溶液を冷却し、濾過し、濃縮した。得られたオイルをジクロロメタン（１００ｍＬ）に採取し、１ＭＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミン（５００ｍｇ，７５％）を得た。ＭＨ＋（２６５）。
【０２００】
実施例２（Ｑ）
【０２０１】
【化８２】
2006524706.tif 000066
５−［１−（４−アミノ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンは、１６０℃の密封ボンベ中、４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンをＮＨ３飽和エタノールで１６時間処理することにより作成する。
【０２０２】
（実施例３）
化合物Ｂ：
【０２０３】
【化８３】
2006524706.tif 000067
上述のような手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンによって、化合物Ｂを得た。
【０２０４】
手順Ａ：メチルイミダゾリルカルバメートケトライド（１当量）および４−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミン（２．０当量）の１０：１アセトニトリル：水中の０．２５Ｍ溶液を６５℃の油浴中で１２時間加熱した。反応物を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（３×）、ＮａＣｌ（飽和）（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質の０．０５Ｍエタノール溶液を６５℃で１６時間加熱した。物質を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣおよび／またはシリカクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０５】
【化８３ａ】
2006524706.tif 000068
（実施例４）
化合物Ｃ：
【０２０６】
【化８４】
2006524706.tif 000069
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いて、化合物Ｃを得た。
【０２０７】
（実施例５）
化合物Ｄ：
【０２０８】
【化８５】
2006524706.tif 000070
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いて化合物Ｄを得た。
【０２０９】
【化８５ａ】
2006524706.tif 000071
（実施例６）
化合物Ｅ：
【０２１０】
【化８６】
2006524706.tif 000072
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いて化合物Ｅを得た。
【０２１１】
【化８６ａ】
2006524706.tif 000073
（実施例７）
化合物Ｆ：
【０２１２】
【化８７】
2006524706.tif 000074
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−ブチルアミンを用いて、化合物Ｆを得た。
【０２１３】
（実施例８）
化合物Ｇ：
【０２１４】
【化８８】
2006524706.tif 000075
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝メチルアミンを用いて、化合物Ｇを得た。
【０２１５】
（実施例９）
化合物Ｈ：
【０２１６】
【化８９】
2006524706.tif 000076
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび｛５−［１−（４−アミノブチル）イミダゾール−４−イル］（２−ピリジル）｝ジメチルアミンを用いて、化合物Ｈを得た。
【０２１７】
（実施例１０）
化合物Ｉ：
【０２１８】
【化９０】
2006524706.tif 000077
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミンを用いて、化合物Ｉを得た。
【０２１９】
（実施例１１）
化合物Ｊ：
【０２２０】
【化９１】
2006524706.tif 000078
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−メトキシ（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミンを用いて、化合物Ｊを得た。
【０２２１】
（実施例１２）
化合物Ｋ：
【０２２２】
【化９２】
2006524706.tif 000079
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−（３−ピリジル））−２−メチルイミダゾリル］ブチルアミンを用いて、化合物Ｋを得た。
【０２２３】
（実施例１３）
化合物Ｌ：
【０２２４】
【化９３】
2006524706.tif 000080
手順Ａにしたがってメチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（４−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを用いて、化合物Ｌを得た。
【０２２５】
（実施例１４）
化合物Ｍ：
【０２２６】
【化９４】
2006524706.tif 000081
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（４−メトキシ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを用いて、化合物Ｍを得た。
【０２２７】
（実施例１５）
化合物Ｎ：
【０２２８】
【化９５】
2006524706.tif 000082
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ（３−ピリジル））−５−メチルイミダゾリル］ブチルアミンを用いて、化合物Ｎを得た。
【０２２９】
（実施例１６）
化合物Ｏ：
【０２３０】
【化９６】
2006524706.tif 000083
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを用いて、化合物Ｏを得た。
【０２３１】
（実施例１７）
化合物Ｐ：
【０２３２】
【化９７】
2006524706.tif 000084
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび４−［４−（２−クロロ−３−ピリジル）イミダゾリル］ブチルアミンを用いて、化合物Ｐを得た。
【０２３３】
（実施例１８）
化合物Ｑ：
【０２３４】
【化９８】
2006524706.tif 000085
手順Ａにしたがって、メチルイミダゾリルカルバメートケトライドおよび５−［１−（４−アミノ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミンを用いて、化合物Ｑを得た。
【０２３５】
（実施例１９：抗菌活性）
本発明の代表的化合物の、下記表１に挙げる代表的な細菌単離物に対する抗菌活性について、インビトロで検定した。
【０２３６】
菌株：表１に示す単離細菌は、−７０℃の凍結ストックから、５％血液寒天（Ｒｅｍｅｌ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）上、３５℃で、２日間の連続して一晩培養した（Ｐ１，Ｐ２）。Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対してはチョコレート寒天（Ｒｅｍｅｌ）を用いる。Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、５〜１０％ＣＯ２中で培養する。
【０２３７】
（表１）
【０２３８】
【化９９】
2006524706.tif 000086
。
【０２３９】
薬剤ストック調製：
所望の最終濃度を与えるように使用すべき溶媒の量を決定するために、式「重量（ｍｇ）／最終濃度（ｍｇ／ｍＬ）」を用いる。この式は、所望の濃度を与えるために必要な溶媒の添加をｍＬ単位で与える。たとえば、２．５ｍｇ／ｍＬが所望の濃度であり、化合物の重量は１３．７ｍｇである場合には、添加すべき溶媒の量は３．９４ｍＬ（１３．７ｍｇ／２．５ｍｇ／ｍＬ＝３．９４ｍＬ）である。試験化合物を溶解するための溶媒としてはメタノールを用いる。ストックのさらなる希釈は滅菌脱イオン水で行う。薬剤ストックは光から保護しながら、−７０℃で凍結保存する。
【０２４０】
感受性の試験：
ＭＩＣは、ＮＣＣＬＳガイドラインに従って、微量液体希釈法によって決定する。簡単に説明すると、生物懸濁液をマクファーランド標準濃度０．５に調整して、３×１０５〜７×１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終接種材料を得る。薬剤の希釈および接種は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ［２〜５％溶解済ウマ血液（Ｒｅｍｅｌ）を含むＣＡＭＨＢ］およびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ［Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ試験培地（Ｒｅｍｅｌ）］以外のすべてについては、無菌のカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡＭＨＢ）（Ｒｅｍｅｌ）で行う。１００μＬの接種量を、薬剤の２倍系列希釈で１００μＬのブロスを含んだウェルに加える。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（いずれも５〜１０％ＣＯ２）を以外のすべての接種微量希釈トレイを周囲空気中、３５℃で１８〜２４時間インキュベートする。適当なインキュベーションに続いて、ＭＩＣを決定するが、ＭＩＣは可視増殖を阻害した最低薬剤濃度として定義する。
【０２４１】
（実施例１９：ピリジル置換ケトライドのインビボ薬物動態研究）
動物モデル：
平均体重２００ｇの全部で５４匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットについて、代表的な置換ピリジルケトライドの薬物動態的研究を行う。ラットは水は自由に摂取しつつ一晩摂食制限下におく。ラットを抗生物質投与の約５日前から環境に順応させる。
【０２４２】
抗生物質投与：
ラットに、静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）経路にてボーラス投与を行う。代表的な置換ピリジルケトライドおよび比較のためのテリスロマイシンを０．８５％生理食塩水で希釈して濃度を１５．０ｍｇ／ｍＬとし、得られるｐＨを１Ｎ酢酸を用いて化合物が溶液になるまで調整する。約２００μＬの化合物溶液をラットに投与する。ＩＶおよびＰＯ投与に対する目標用量は、それぞれ５ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇである。
【０２４３】
試料の回収：
血漿および全肺試料をラットから回収する。血漿試料は血液試料から３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって得る。抗凝固剤として血漿中にヘパリンを加える。全肺試料を脱イオン水中にホモジナイズする。試料は−８０℃で保存する。０．０８３，０．２５，０．５，１，２，４，６，８および２４時間の全部で９時点について、３回ずつ回収を行う。血漿および肺中のケトライド濃度は、周知の非ＧＬＰ  ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ方によって決定する。ＰＫパラメータは、生の生体分析データからＷｉｎＮｏｌｉｎソフトウェア（バージョン４．０，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＣＡ）を用いて予測する。この薬物動態アッセイの結果を表２に示す。すべての代表的化合物を、テリスロマイシンと比較している。これらの結果は、本発明の代表的化合物は、テリスロマイシンよりも高い薬物動態特性を示し、特に血漿中で認められるよりも、肺中で認められる薬物比の方が大きいことを実証するものである。
【０２４４】
（表２）
【０２４５】
【化１００】
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略語：ＩＶ（静脈内投与）；Ｌ／Ｐ（肺／血漿の薬剤比）；Ｌ／Ｐ比，ＩＶ（ＩＶ投与後のＬ／Ｐ）；ＣＬ（血漿からの化合物の消失）；Ｖｓｓ（分配量）；Ｆ（％バイオアベイラビリティ）；およびＰＯ（経口用量）。
【０２４６】
本発明の実施形態について説明および記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて様々な変更が行える。
【国際調査報告】
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