(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ)（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ２、及びＧ３は請求項に記載されたとおりである）を有する、アシル化アミノプロパンジオールならびにその窒素及び硫黄類似体に関する。本発明はまたこの化合物を含む医薬組成物及びその治療用途、例えば脳虚血の処置などにおける用途にも関する。
2006517570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006517570.tif 000068
〔式中、
Ｇ２及びＧ３は、独立して酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ４基（ここで、Ｇ２及びＧ３は、同時にＮ−Ｒ４基を表すことはない）を表し、
Ｒ及びＲ４は、独立して、水素原子、又は飽和若しくはそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子、ＣＯ−Ｒ５基、又は式：ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６に対応する基（ここで、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３基の少なくとも１個は、式：ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６に対応する基である）を表し、
Ｒ５は、飽和又はそうではない、場合により置換されている、場合により環式基を含む、直鎖又は分岐のアルキル基（その主鎖は１〜２５個の炭素原子を含む）であり、
Ｘは、硫黄原子、セレン原子、ＳＯ基又はＳＯ2基であり、
ｎは、０〜１１の間に含まれる整数であり、
Ｒ６は、飽和又はそうではない、場合により置換されている、場合により環式基を含む、直鎖又は分岐のアルキル基（その主鎖は、３〜２３個の炭素原子、好ましくは１０〜２３個の炭素原子を含み、可能であれば酸素原子、硫黄原子、セレン原子、ＳＯ基及びＳＯ2基からなる群より選択される１個以上のヘテロ基を含む）である〕
により表される化合物
（但し、Ｇ２Ｒ２及びＧ３Ｒ３が同時にヒドロキシル基を表す式（Ｉ）により表される化合物は除く）、その光学及び幾何異性体、ラセミ体、塩、水和物、並びに混合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３基のうちのただ１個が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基において、Ｘが、硫黄又はセレン原子、有利には硫黄原子を表すことを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基において、ｎが、０〜３の間に含まれる、とりわけ０〜２の間に含まれる、特に０と等しいことを特徴とする、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、ＳＯ基及びＳＯ2基からなる群より選択される、１個以上、好ましくは０、１又は２個、より好ましくは０又は１個のヘテロ基を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６がＣＯ−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ14Ｈ29基であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基のうちの少なくとも１個が、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基（ここで、Ｘは、硫黄又はセレン原子、好ましくは硫黄原子を表し、そして／又はＲ６は、３〜２３個の炭素原子、好ましくは１３〜２０個の炭素原子、好ましくは１４〜１７個、より好ましくは１４〜１６個、さらにより好ましくは１４個の炭素原子を含む、飽和した直鎖アルキル基である）を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基のうちの少なくとも２個が、同一であるか又は異なって、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基（ここで、Ｘは、硫黄又はセレン原子、好ましくは硫黄原子を表す）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ２が、酸素又は硫黄原子、好ましくは酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、式：ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６に対応する基を表すことを特徴とする、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ３が、Ｎ−Ｒ４基（ここで、Ｒ４は水素原子又はメチル基である）であり、そしてＧ２が酸素原子である；及び／又は
Ｒ２が、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す
ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一であるか又は異なって、好ましくは同一で、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基（ここで、Ｘは、硫黄又はセレン原子、好ましくは硫黄原子を表し、そして／又はＲ６は、１３〜１７個の炭素原子、好ましくは１４〜１７個、さらにより好ましくは１４個の炭素原子を含む、飽和した直鎖アルキル基であり、ここでｎは、好ましくは０〜３に間に含まれ、特に０と等しい）を表し、とりわけＲ１、Ｒ２及びＲ３は、ＣＯ−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ14Ｈ29基を表すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
−  １−テトラデシルチオアセチルアミノ−２，３−（ジパルミトイルオキシ）プロパン；
−  ３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１，２−（ジテトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  ３−パルミトイルアミノ−１，２−（ジテトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  １，３−ジ（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパン−２−オール；
−  １，３−ジアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  １，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  １，３−ジオレオイルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  １，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパン；及び
−  １−テトラデシルチオアセチルアミノ−２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパン
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）により表される化合物。
【請求項１４】
Ｇ２Ｒ２及びＲ３Ｒ３基が同時にヒドロキシル基を表す式Ｉにより表される化合物を包含する請求項１〜１３のいずれかに記載されている式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つを、薬学的に許容されうる支持体中に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
脳血管性病変、より詳細には脳虚血又は脳卒中の治療又は予防が意図される、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ヒト又は動物における予防的又は治療的処置が意図される医薬組成物を製造するための、Ｇ２Ｒ２及びＧ３Ｒ３基が同時にヒドロキシル基を表す式（Ｉ）により表される化合物を包含する請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）により表される化合物の使用。
【請求項１７】
医薬組成物が、脳血管性病変、より詳細には脳虚血又は脳卒中の治療及び／又は予防のために意図されることを特徴とする、請求項１６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アシル化アミノプロパンジオール、その窒素及び硫黄類似体、それを含む医薬組成物、その治療上の使用、特に脳虚血の処置のための使用に関する。本発明は、また、該誘導体の製造方法を提供する。
【０００２】
本発明の化合物は、有利な抗酸化剤及び抗炎症医薬特性を有する。本発明は、また、該化合物及びそれを含む医薬組成物を使用する治療的処置の方法を記載する。特に、本発明の化合物は、脳卒中の予防又は治療に有用である。
【０００３】
フランスでは、脳血管性疾患（年間１５０，０００件の新規症例）は、死因の第３位であり、成人における身体障害の主要原因である。虚血性及び出血性脳卒中は、全ての脳血管障害において、それぞれ８０％及び２０％を占める。虚血性脳卒中は、脳血管性疾患の死亡率及び罹患率を減少させるために取り組まれなければならない、重要な治療上の問題である。虚血の急性期の処置ばかりでなく、虚血の予防においてもまた進歩があった。したがって、危険因子を同定し管理することは、この病変の治療において必須であることを留意することが重要である。
【０００４】
薬剤に基づく脳虚血の処置は、異なる戦略に基づく。第１の戦略は、危険因子（高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、心房細動など）の予防、又は血栓症の予防、特に抗血小板薬又は抗凝血薬の助けを借りることにより、脳虚血障害の発症を予防することを含む（Adams 2002) 及び (Gorelick 2002)。
【０００５】
第２の戦略は、虚血の急性期を処置して、その長期の影響を減衰させることを含む(Lutsep 及び Clark 2001)。
【０００６】
脳虚血の病態生理学は、下記のように記載されることができる：ニューロンが壊死している虚血性病巣と無傷の神経組織との間の中間領域である虚血性境界域は、病態生理学的カスケードの部位であり、これは、再灌流が起きないか又は神経保護が不十分である場合、数日間かけて神経細胞死を起こす。最初の事象は、最初の数時間以内に起こるが、多量のグルタミン酸を放出し、これが神経細胞脱分極及び細胞性浮腫を引き起こす。細胞内へのカルシウムの流入は、ミトコンドリアの損傷を誘導し、フリーラジカルの遊離及び神経細胞膜の分解を促進する酵素誘導を導く。カルシウム流入及びフリーラジカル産生は、次に、ＮＦ−κＢなどの特定の転写因子を活性化する。該活性化は、内皮接着タンパク質の誘導、虚血病巣の多核好中球浸潤、ミクログリア活性化、酸化窒素（ＮＯ）ＩＩ型シンターゼ又はＩＩ型シクロオキシゲナーゼのような酵素の誘導などの炎症過程を誘導する。これらの炎症過程は、細胞に毒性のあるＮＯ又はプロスタノイドの放出を起こす。ともにこれらの過程は、結果として非可逆的病変を誘導するアポトーシスの現象となる（Dirnagl, Iadecola et al. 1999）。
【０００７】
予防的神経保護の概念は、虚血耐性を示す動物モデルにおける実験データに基づく。事実、脳虚血を実験的に誘導する前に異なる手順を適用すると、後者の重篤度が減衰される。種々の刺激が脳虚血耐性を誘導することができる：すなわち、プレコンディショニング（遷延虚血に先立つ短期虚血）、熱ストレス、低用量の細菌性リポ多糖類の投与である（Bordet, Deplanque et al. 2000）。
【０００８】
該刺激は、耐性機構を誘導し、それは保護機構を誘発する信号を活性化する。異なる誘発機構が同定されている：すなわち、サイトカイン、炎症性経路、フリーラジカル、ＮＯ、ＡＴＰ−依存性カリウムチャンネル、アデノシンである。初期事象の発生と虚血耐性との間で観察される遅滞時間は、タンパク質合成の必要性に由来する。多様な種類のタンパク質が虚血耐性を誘導することが示されている：すなわち、熱ショックタンパク質、抗酸化酵素及び抗アポトーシス性タンパク質である（Nandagopal, Dawson et al. 2001）。
【０００９】
したがって、アテローム動脈硬化、糖尿病、肥満などの脳血管障害の危険因子の進展を防止することができ、予防的神経保護ばかりでなく、脳虚血の急性期における積極的な神経保護もまた提供できる化合物の真の必要性がある。
【００１０】
ＰＰＡＲ（α、β、γ）は、ホルモン活性化核内受容体ファミリーに属する。これらのリガンドとの結合により活性化される場合、これらはレチノイド−Ｘ−受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体化され、標的遺伝子のプロモーター配列に位置する「ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント」（ＰＰＲＥ）と結合する。したがってＰＰＡＲのＰＰＲＥへの結合は、標的遺伝子の発現を誘導する（Fruchart, Staels et al. 2001）。
【００１１】
ＰＰＡＲは、多種多様な器官に分布しているが、これらはＰＰＡＲβを除いて全てある程度の組織特異性を示し、その発現は遍在していると思われる。ＰＰＡＲαの発現は、肝臓及び腸管腔において特に多く、ＰＰＡＲγは、主に脂肪組織及び脾臓に発現する。３つのサブタイプ（α、β、γ）は、中枢神経系に発現する。より詳細には、オリゴデンドロサイト及びアストロサイトなどの細胞が、ＰＰＡＲαサブタイプを発現する（Kainu, Wikstrom et al. 1994）。
【００１２】
ＰＰＡＲの標的遺伝子は、脂質及び糖の代謝を制御する。しかし、最近の発見は、ＰＰＡＲが他の生物学的過程に関与していることを示唆している。ＰＰＡＲのそれらのリガンドによる活性化は、遺伝子の転写活性における変化を誘導し、そのことは、炎症性過程、抗酸化酵素、血管形成、細胞の増殖及び分化、アポトーシス、ｉＮＯＳ、ＭＭＰａｓｅ及びＴＩＭＰの活性を調節する（Smith, Dipreta et al. 2001) 及び (Clark 2002)。
【００１３】
フリーラジカルは、アレルギー、腫瘍のイニシエーション及びプロモーション、循環器疾患（アテローム性動脈硬化、虚血）、遺伝的及び代謝的障害（糖尿病）、感染性及び変性疾患（プリオンなど）並びに眼の疾患を含む極めて広範囲の病変において役割を果たす。
【００１４】
活性酸素種（ＲＯＳ）は、正常な細胞機能中に産生される。ＲＯＳは、ヒドロキシルラジカル（ＯＨ）、スーパーオキシドアニオン（Ｏ2-）、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）及び酸化窒素（ＮＯ）を包含する。該種は非常に不安定であり、それらの高い化学反応性のため、細胞の生物学的機能にとって脅威となる。それらは、脂質の過酸化、特定の酵素の酸化、及びタンパク質の分解をもたらす極めて広範囲に及ぶタンパク質の酸化を誘導する。脂質の過酸化に対する保護は、過酸化生成物がＤＮＡの損傷を引き起こしうるため、好気性生物において必須のプロセスである。したがって、天然の抗酸化剤防御によるラジカル種の産生、処理及び除去の間の平衡の調節解除又は修飾によって、細胞又は生物に有害であるプロセスが確立される。
【００１５】
ＲＯＳは、酵素成分と非酵素成分とを含む抗酸化剤系を介して処理される。酵素系は、下記の性質を有する幾つかの酵素から構成される：
−  スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）は、スーパーオキシドラジカルを過酸化物に変換することにより破壊する。次に過酸化物を別の酵素系に作用させる。低濃度のＳＯＤは好気的呼吸により継続的に産生される。ヒトにおいて３種のＳＯＤが同定されており、それぞれ補助因子としてＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｎ又はＮｉを含有する。３つの形態のヒトＳＯＤが下記のように分布する：細胞基質Ｃｕ−Ｚｎ  ＳＯＤ、ミトコンドリアＭｎ−ＳＯ及び細胞外ＳＯＤ。
−  カタラーゼは、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を水と酸素に変換するのに非常に効率的である。過酸化水素は、好気性生物において酵素的に異化される。カタラーゼは、また、種々のヒドロペルオキシド（ＲＯＯＨ）の還元に触媒作用を及ぼす。
−  グルタチオンペルオキシダーゼは、セレンを補助因子として使用し、グルタチオンを利用してヒドロペルオキシド（ＲＯＯＨ及びＨ2Ｏ2）の還元に触媒作用を及ぼし、それにより酸化損傷から細胞を保護する。
【００１６】
細胞の非酵素的抗酸化剤防御は、合成されるか又は食事中に供給される分子を含む。
【００１７】
抗酸化剤分子は、異なる細胞区画に存在する。例えば、解毒酵素はフリーラジカルを除去し、細胞の寿命にとって必須である。３つの最も重要な種類の抗酸化剤化合物は、カロチノイド、ビタミンＣ及びビタミンＥである（Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001）。
【００１８】
脳虚血及びその結果として起こる影響により誘導されるアポトーシスの現象を回避するため、本発明者たちは、該危険因子の進展を防止することができ、予防的神経保護活性を行うばかりでなく、脳虚血の急性期における積極的な神経保護もまた提供することができる新規化合物を開発した。
【００１９】
本発明者たちは、また、ＰＰＡＲ活性化剤、抗酸化剤及び抗炎症特性を同時に示す本発明の化合物を示し、したがって該化合物は、脳虚血における重要な治療的又は予防的潜在能力を有する。
【００２０】
したがって、本発明は、脳虚血の予防的又は治療的処置に有用な、有利な薬理学的性質を示す新規な化合物のファミリーを提供する。本発明は、また、該誘導体の製造方法も提供する。
【００２１】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【００２２】
【化２】
2006517570.tif 000003
【００２３】
〔式中、
Ｇ２及びＧ３は、独立して酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ４基（Ｇ２及びＧ３は、同時にＮ−Ｒ４基を表すことはない）を表し、
Ｒ及びＲ４は、独立して水素原子、又は飽和若しくはそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子、ＣＯ−Ｒ５基、又は式：ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６に対応する基（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基の少なくとも１個は、式：ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６に対応する基である）を表し、
Ｒ５は、飽和又はそうではない、場合により置換されている、可能であれば環式基を含む、直鎖又は分岐のアルキル基（その主鎖は、１〜２５個の炭素原子を含む）であり、
Ｘは、硫黄原子、セレン原子、ＳＯ基又はＳＯ2基であり、
ｎは、０〜１１の間に含まれる整数であり、
Ｒ６は、飽和又はそうではない、場合により置換されている、可能であれば環式基を含む、直鎖又は分岐のアルキル基（その主鎖は、３〜２３個の炭素原子、好ましくは１０〜２３個の炭素原子を含み、場合により酸素原子、硫黄原子、セレン原子、ＳＯ基及びＳＯ2基からなる群より選択される１個以上のヘテロ基を含む）である〕により表される
（但し、Ｇ２Ｒ２及びＧ３Ｒ３が同時にヒドロキシル基を表す式（Ｉ）を有する化合物は除く）。
【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ５基は、同一であるか又は異なって、好ましくは、飽和又は不飽和の、置換されているか又はされていない、直鎖又は分岐のアルキル基（その主鎖は、1〜２０個の炭素原子、さらにより好ましくは７〜１７個の炭素原子、さらに好ましくは１４〜１７個を含む）を表す。本発明の一般式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ５基は、同一であるか又は異なって、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、例えば、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル又はヘキシル基などを表すこともできる。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ６基は、同一であるか又は異なって、好ましくは、飽和又は不飽和の、置換されているか又はされていない、直鎖又は分岐のアルキル基（その主鎖は、３〜２３個の炭素原子、好ましくは１３〜２０個の炭素原子、さらにより好ましくは１４〜１７個の炭素原子、さらになお好ましくは１４個の炭素原子を含む）を表す。
【００２６】
Ｒ５又はＲ６の飽和長鎖アルキル基の具体的な例は、特にＣ7Ｈ15、Ｃ10Ｈ21、Ｃ11Ｈ23、Ｃ13Ｈ27、Ｃ14Ｈ29、Ｃ15Ｈ31、Ｃ16Ｈ33、Ｃ17Ｈ35基である。Ｒ５又はＲ６の不飽和長鎖アルキル基の具体的な例は、特にＣ14Ｈ27、Ｃ14Ｈ25、Ｃ15Ｈ29、Ｃ17Ｈ29、Ｃ17Ｈ31、Ｃ17Ｈ33、Ｃ19Ｈ29、Ｃ19Ｈ31、Ｃ21Ｈ31、Ｃ21Ｈ35、Ｃ21Ｈ37、Ｃ21Ｈ39、Ｃ23Ｈ45基、又はエイコサペンタン酸（ＥＰＡ）Ｃ20:5（５，８，１１，１４，１７）及びドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）Ｃ22:6（４，７，１０，１３，１６，１９）のアルキル鎖である。
【００２７】
分岐長鎖アルキル基の例は、特に（ＣＨ2）n′−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5、（ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2）n″−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2又は（ＣＨ2）2x+1−Ｃ（ＣＨ3）2−（ＣＨ2）n″′−ＣＨ3基〔ｘは、１〜１１と等しいか又はその間に含まれる整数であり、ｎ′は、１〜２２と等しいか又はその間に含まれる整数であり、ｎ″は、１〜５と等しいか又はその間に含まれる整数であり、ｎ″′は、０〜２２と等しいか又はその間に含まれる整数であり、そして（２ｘ＋ｎ″′）は、２２以下、好ましくは２０以下である〕である。
【００２８】
前記で示したように、アルキル基Ｒ５又はＲ６は、場合により環式基を含むことができる。環式基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２９】
前記で示されるように、アルキル基Ｒ５又はＲ６は、場合により１個以上の置換基（同一であるか又は異なる）で置換されていることができる。置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（ヨウ素、塩素、フッ素、臭素）及び−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＦ3及び−ＣＯＯＺ基（Ｚは、水素原子又は好ましくは１〜５個の炭素原子を含むアルキル基である）からなる群より選択される。
【００３０】
本発明は、また、該化合物の光学及び幾何異性体、そのラセミ体、塩、水和物、並びにこれらの混合物に関する。
【００３１】
式（Ｉａ）により表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３基のうちのただ１個が水素原子を表す本発明の式（Ｉ）に対応する化合物である。
【００３２】
式（Ｉｂ）により表される化合物は、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３基のうちの２個が水素原子を表す本発明の式（Ｉ）に対応する化合物である。
【００３３】
本発明は、また、式（Ｉ）により表される化合物のプロドラッグを包含し、それは、被検者に投与された後、式（Ｉ）により表される化合物に変換される、及び／又は特に脳虚血の治療において式（Ｉ）により表される化合物と同様の治療上の活性を示す式（Ｉ）により表される化合物の代謝産物に変換されるが、これらは式（Ｉ）により表される化合物に類似する。
【００３４】
更に、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基において、Ｘは、最も好ましくは硫黄又はセレン原子、そして有利には硫黄原子を表す。
【００３５】
更に、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基において、ｎは、好ましくは０〜３の間に含まれ、とりわけ０〜２の間に含まれ、特に０と等しい。
【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）により表される化合物において、Ｒ６は、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、ＳＯ基及びＳＯ2基からなる群より選択される、１個以上、好ましくは０、１又は２個、より好ましくは０又は１個のヘテロ基を含むことができる。
【００３７】
本発明のＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基の特定の例は、ＣＯ−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ14Ｈ29基である。
【００３８】
したがって本発明の精神において好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基のうちの少なくとも１個が、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基（ここで、Ｘは、硫黄又はセレン原子、好ましくは硫黄原子を表し、そして／又はＲ６は、３〜２３個の炭素原子、好ましくは１３〜２０個の炭素原子、好ましくは１４〜１７個、より好ましくは１４〜１６個、さらにより好ましくは１４個の炭素原子を含む、飽和した直鎖のアルキル基である）を表す、上記記載の一般式（Ｉ）により表される化合物である。
【００３９】
本発明の他の特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基のうちの少なくとも２個が、同一であるか又は異なって、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基（ここで、Ｘは、硫黄又はセレン原子、好ましくは硫黄原子を表す）であるものである。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、Ｇ２が酸素原子又は硫黄原子、好ましくは酸素原子を表すものである。該化合物において、Ｒ２は、有利には上記で定義された式：ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６に対応する基を表す。
【００４１】
特に好ましい化合物は、上記の一般式（Ｉ）
〔式中、
Ｇ３は、Ｎ−Ｒ４基（ここで、Ｒ４は、水素原子又はメチル基である）であり、そしてＧ２は酸素原子である；及び／又は
Ｒ２は、上記で定義されたＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕
により表される化合物である。
【００４２】
他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一であるか又は異なって、好ましくは同一で、上記で定義されたＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基（ここで、Ｘは、硫黄又はセレン原子、好ましくは硫黄原子を表し、そして／又はＲ６は、１３〜１７個の炭素原子、好ましくは１４〜１７個、さらにより好ましくは１４個の炭素原子を含む、飽和した直鎖のアルキル基であり、ここでｎは、好ましくは０〜３に間に含まれ、特に０と等しい）を表す、上記の一般式（Ｉ）により表される化合物である。より詳細には、好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＣＯ−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ14Ｈ29基である、一般式（Ｉ）により表される化合物である。
【００４３】
本発明の好ましい化合物の例は、図１に与えられている。
したがって本発明は、より詳細にはその目的として、
−  １−テトラデシルチオアセチルアミノ−２，３−（ジパルミトイルオキシ）プロパン；
−  ３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１，２−（ジテトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  ３−パルミトイルアミノ−１，２−（ジテトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  １，３−ジ（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパン−２−オール；
−  １，３−ジアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  １，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  １，３−ジオレイルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン；
−  １，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパン；及び
−  １−テトラデシルチオアセチルアミノ−２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパン
から選択される一般式（Ｉ）により表される化合物を有する。
【００４４】
本発明は、また、その目的として、Ｇ２Ｒ２及びＲ３Ｒ３基が同時にヒドロキシル基を表す式（Ｉ）を有する化合物を包含する上記記載の一般式（Ｉ）により表される化合物の少なくとも１個を、可能であれば別の治療剤と共に薬学的に許容されうる支持体中に含む、医薬組成物を有する。該組成物は、特に脳虚血又は出血性脳卒中などの脳血管性疾患を治療することが意図される。
【００４５】
したがって本発明の別の目的は、Ｇ２Ｒ２及びＲ３Ｒ３基が同時にヒドロキシル基を表す式（Ｉ）を有する化合物を包含する、上記記載の一般式（Ｉ）により表される化合物の少なくとも１個を、薬学的に許容されうる支持体中に含む、あらゆる医薬組成物に関する。
【００４６】
有利には、脳血管性の病変、より詳細には脳虚血又は脳血管性障害の治療又は予防のための医薬組成物である。事実、驚くべきことに、Ｇ２Ｒ２及びＲ３Ｒ３基が同時にヒドロキシル基を表す式（Ｉ）を有する化合物を包含する、式（Ｉ）により表される化合物は、同時に、ＰＰＡＲ活性化剤、抗酸化剤及び抗炎症性の特性を示し、かつ脳虚血の予防的及び治療的神経保護活性を示すことが見出された。
【００４７】
本発明は、また、ヒト又は動物の治療又は予防方法の実施が意図される医薬組成物の調製における、上記で定義された化合物の使用に関する。
【００４８】
本発明は、更に、脳血管性病変、より詳細には脳虚血を処置する方法であって、被検体、特にヒトに、Ｇ２Ｒ２及びＲ３Ｒ３基が同時にヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）を有する化合物を包含する、上記で定義された式（Ｉ）により表される化合物又は医薬組成物の有効投与量を投与することを含む方法に関する。
【００４９】
有利には、使用される式（Ｉ）により表される化合物は、上記で定義されたものであり、また、３−（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパン−１，２−ジオールも包含する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、有利には、１つ以上の薬学的に許容されうる賦形剤又はビヒクルを含む。例としては、当業者に既知である、薬学的に適合されうる生理的な等張性の緩衝されている食塩水などが挙げられる。本組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤などから選択される、１つ以上の作用物質又はビヒクルを含んでいてもよい。製剤（液体及び／又は注射用及び／又は固体）に使用してよい作用物質又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシアなどが包含される。組成物は、注射用懸濁剤、ゲル剤、油剤、錠剤、坐剤、散剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤などとして、可能であれば持続性及び／又は遅延性放出を可能にする医薬剤形又は装置に製剤化されてよい。この種類の処方には、有利にはセルロース、カーボネート又はデンプンのような作用物質が使用される。
【００５１】
本発明の化合物又は組成物を、様々な方法及び様々な剤形で投与してよい。例えば、これらは、経口経路により、非経口的に、吸入により、又は例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、動脈内経路などのような注射により、全身的に投与してよい。注射には、本化合物は一般に液体懸濁剤の剤形に調製され、これはシリンジにより、又は例えば点滴により注入してよい。この点に関して、本化合物は一般に、当業者に既知の薬学的に適合されうる生理的な等張性の緩衝された食塩水などに溶解される。例えば、本組成物は、分散剤、可溶化剤、乳化剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、緩衝剤などから選択される、１つ以上の作用物質又はビヒクルを含んでもよい。液体及び／又は注射用製剤に使用してよい作用物質又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシア、リポソームなどを包含する。
【００５２】
したがって、本組成物は、ゲル剤、油剤、錠剤、坐剤、散剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、エアゾールなどの剤形で、可能であれば徐放及び／又は遅延放出を可能にする医薬剤形又は装置により投与してよい。この種類の処方には、有利にはセルロース、カーボネート又はデンプンのような作用物質が使用される。
【００５３】
本化合物は、使用される作用物質又はビヒクルが、好ましくは水、ゼラチン、ゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、油、ポリアルキレングリコールなどからなる群より選択される場合には、経口投与してもよい。
【００５４】
非経口投与には、本化合物は、特に水、油又はポリアルキレングリコールを用いる、好ましくは液剤、懸濁剤又は乳剤の剤形で投与されるが、ここに保存料、安定剤、乳化剤などの他に、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などを加えることが可能である。
【００５５】
注入速度及び／又は注入用量は、当業者により患者、病気、投与の様式などに適合されてよいことが理解される。典型的には、本化合物は、１用量当たり１μg〜２ｇ、好ましくは１用量当たり０．１mg〜１ｇの範囲の用量で投与される。用量は、場合に応じて、１日１回又は１日数回投与することができる。更には、本発明の組成物は、また、他の活性物質又は活性剤を含んでもよい。
【００５６】
本発明は、また、上記化合物の製造方法にも関する。本発明の化合物は、当業者に既知の化学反応の組合せを使用して、市販の製品から調製することができる。
【００５７】
本発明の１つの方法によると、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素若しくは硫黄原子、又はＮ−Ｒ４基であり、（ｉｉ）Ｒ及び場合によってはＲ４は、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、同一の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２又はＧ３は、酸素若しくは硫黄原子、又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物と、式：Ａ１−ＬＧ〔式中、Ａ１は、基Ｒ又は場合によってはＲ４を表し、そしてＬＧは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物とから、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で得る。
【００５８】
第１の実施態様において、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素若しくは硫黄原子、又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であって、ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２又はＧ３は、酸素若しくは硫黄原子、又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子である〕により表される化合物と、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ〔式中、Ａは、例えば、ＯＨ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＯ−Ａ°及びＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルキル基である）からなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物とから、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で得られる。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、様々な方法により得ることができるが、その方法は、同じヘテロ原子（窒素又は酸素）に担持される基が同じ意味を有する化合物の合成を可能にする。
【００６０】
第１の実施態様によると、１−アミノグリセロール、１，３−ジアミノグリセロール又は１，２−ジアミノグリセロールの分子（（Morris, Atassi et al. 1997）により記載されたプロトコールを適用することにより得る）を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ１〔式中、Ａ１は、例えば、ＯＨ、Ｃｌ及びＯＲ７（Ｒ７はアルキル基である）からなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させる。該反応は、それぞれ式（Ｉ）により表される化合物の特定の形態（化合物（ＩＩａ−ｃ）と称する）を生じるが、(Urakami and Kakeda 1953)、(Shealy, Frye et al. 1984)、(Marx, Piantadosi et al. 1988) 及び (Rahman, Ziering et al. 1988) 又は (Nazih, Cordier et al. 1999)により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。化合物（ＩＩｂ−ｃ）において、それぞれ同じヘテロ原子に担持されている基（Ｒ１及びＲ３）及び（Ｒ１及びＲ２）は、同じ意味を有する。
【００６１】
【化３】
2006517570.tif 000004
【００６２】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式（ＩＩａ−ｃ）を有する化合物と、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物とから、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で得ることができる。該反応は、それぞれ同じヘテロ原子（窒素又は酸素）に担持されている基（Ｒ１及びＲ２）、（Ｒ１及びＲ３）又は（Ｒ２及びＲ３）が同じ意味を有する化合物の合成を可能にする。有利には、該反応は、例えば、(Urakami and Kakeda 1953) 及び (Nazih, Cordier et al. 1999)により記載されたプロトコールに従って実施される。
【００６３】
本発明の別の特定の方法（ダイアグラム１）によると、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ５基を表す〕により表される化合物は、下記の工程により得ることができる：
【００６４】
ａ）１−アミノグリセロール、１，３−ジアミノグリセロール又は１，２−ジアミノグリセロールを化合物（ＰＧ）2Ｏ（ここで、ＰＧは、保護基である）と反応させて一般式（ＩＩＩａ−ｃ）を有する化合物を得る工程。有利には、反応は、（Nazih, Cordier et al. 2000) 及び (Kotsovolou, Chiou et al. 2001)により記載されたプロトコールを適用して実施することができる〔ここで、（ＰＧ）2Ｏは、ジ−tert−ブチルジカルボネートを表す〕。
【００６５】
ｂ）式（ＩＩＩａ−ｃ）を有する化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＩＶａ−ｃ）〔式中、Ｒ２及びＲ３は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そしてＰＧは、保護基である〕により表される化合物を得る工程。
【００６６】
ｃ）化合物（ＩＶａ−ｃ）を当業者に既知の従来の条件に従って脱保護して、一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子又はＮＨ基を表し、（ｉｉ）Ｒ及びＲ１は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３はＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得る工程。
【００６７】
ｄ）一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子又はＮＨ基を表し、（ｉｉ）Ｒ及びＲ１は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させる工程。
【００６８】
【化４】
2006517570.tif 000005
【００６９】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、様々な方法で得ることができる。
【００７０】
第１の方法によると、本発明の一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｒ及びＲ２は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させる。
【００７１】
この調製方法によると、一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｒ及びＲ２は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、上記で定義された式（ＩＩａ）により表される化合物と、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物とから、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で得ることができる。
【００７２】
本発明の別の特定の方法によると、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｃ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、本発明の式（I)〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、水素原子を表し、そして（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕により表される化合物（式（ＩＩａ）の化合物）から、下記の工程に従って得ることができる（ダイアグラム２）：
【００７３】
ａ）式（ＩＩａ）により表される化合物を、化合物ＰＧ−Ｅ（ここで、ＰＧは、保護基であり、そしてＥは、例えば、ＯＨ及びハロゲンからなる群より選択される反応性基である）と反応させることにより、一般式（Ｖ）〔式中、Ｒ１は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕により表される化合物を得る工程。有利には、本反応は、(Marx, Piantadosi et al. 1988) 及び (Gaffney and Reese 1997) に記載されたプロトコールを適用して実行することができる（ここで、ＰＧ−Ｅはトリフェニルメチルクロリド又は９−フェニルキサンテン−９−オール、あるいはまた９−クロロ−９−フェニルキサンテンを表すことができる）。
【００７４】
ｂ）式（Ｖ）により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＶＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そしてＰＧは、保護基である〕により表される化合物を得る工程。
【００７５】
ｃ）化合物（ＶＩ）を当業者に既知の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｒ及びＲ３は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得る工程。
【００７６】
ｄ）一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｒ及びＲ３は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又は（ＣＯ−ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させる工程。
【００７７】
【化５】
2006517570.tif 000006
【００７８】
有利な方法において、上記の工程は、(Marx, Piantadosi et al. 1988)により記載されたプロトコールに従って実施される。
【００７９】
本発明の別の方法によると、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２又はＧ３は、酸素原子又はＮ−Ｒ４基を表し、（ｉｉ）Ｇ２又はＧ３の少なくとも１つは、Ｎ−Ｒ４基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そして（ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、式（Ｉ）〔式中、（ｉ）それぞれ、Ｇ２Ｒ２又はＧ３Ｒ３基のうちの一方は、ヒドロキシル基を表し、Ｇ２Ｒ２又はＧ３Ｒ３基のうちの他方は、ＮＲ４Ｒ２又はＮＲ４Ｒ３基を表し（ここで、Ｒ２又はＲ３は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す）、（ｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そして（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させることにより得られる。
【００８０】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）それぞれ、Ｇ２Ｒ２又はＧ３Ｒ３基のうちの一方は、ヒドロキシル基を表し、Ｇ２Ｒ２又はＧ３Ｒ３基のうちの他方は、ＮＲ４Ｒ２又はＮＲ４Ｒ３基を表し（ここで、Ｒ２又はＲ３は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す）、（ｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そして（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、本発明の式（Ｉ）〔式中、それぞれ、Ｇ２Ｒ２又はＧ３Ｒ３基のうちの一方は、ヒドロキシル基を表し、Ｇ２Ｒ２又はＧ３Ｒ３基のうちの他方は、ＮＲ４Ｒ２又はＮＲ４Ｒ３基を表し（ここで、Ｒ２又はＲ３は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す）、（ｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、上記で定義された基を表し、そして（ｉｉｉ）Ｒ１は、水素原子である〕により表される化合物と式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物とから、可能であれば当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で得られる。
【００８１】
第１の実施態様において、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、Ｎ−Ｒ４基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２は、水素原子であり、そして（ｖ）Ｒ３は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、下記の方法により得られる（ダイアグラム３）：
【００８２】
ａ）１−アミノグリセロールを、式：Ｒ−ＣＨＯ〔式中、Ｒは、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そしてＣＨＯは、アルデヒド官能基である〕に対応する化合物と、当業者に既知の還元剤の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）〔式中、Ｒは、上記で定義された基である〕により表される化合物を得ること。有利には、該反応は、（Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986）により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。
【００８３】
ｂ）式（ＶＩＩ）により表される化合物を、化合物（ＰＧ）2Ｏ（ここで、ＰＧは、保護基である）と反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）により表される化合物を得ること。有利には、反応は、（Nazih, Cordier et al. 2000) 及び (Kotsovolou, Chiou et al. 2001)により記載されたプロトコールを適用して実施することができる（ここで、（ＰＧ）2Ｏは、ジ−tert−ブチルジカルボネートを表す）。
【００８４】
ｃ）〔Kitchin, Bethell et al. 1994〕に記載された方法を適用して、式（ＶＩＩＩ）により表される化合物を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＩ）により表される化合物を得ること。
【００８５】
ｄ）式（ＩＸ）により表される化合物を、式：Ｒ４−ＮＨ2〔式中、Ｒ４は、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そしてＮＨ2は、アミン官能基を表す〕に対応する化合物と、(Ramalingan, Raju et al. 1995)により記載された方法に従って反応させて、式（Ｘ）〔式中、Ｒ及びＲ４は、場合により異なって、上記と同義である〕に対応する化合物を得ること。
【００８６】
ｅ）式（Ｘ）により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＸＩ）〔式中、Ｒ及びＲ４は、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ３は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そしてＰＧは、保護基である〕により表される化合物を得ること。
【００８７】
ｆ）化合物（ＸＩ）を当業者に既知の条件で脱保護すること。
【００８８】
【化６】
2006517570.tif 000007
【００８９】
第２の実施態様によると、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ３は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｇ２は、Ｎ−Ｒ４基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、（ｉｖ）Ｒ１及びＲ３は、水素原子であり、そして（ｖ）Ｒ２は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、下記の方法により得られる（ダイアグラム４）：
【００９０】
ａ）式（ＶＩＩＩ）により表される化合物を、化合物ＰＧ′−Ｅ（ここで、ＰＧ′は、保護基であり、そしてＥは、例えば、ＯＨ又はハロゲンからなる群より選択される反応性基である）と反応させて、一般式（ＸＩＩ）〔式中、Ｒは、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そしてＰＧは、上記で定義された別の保護基である〕により表される化合物を得ること。有利には、本反応は、(Marx, Piantadosi et al. 1988) 及び (Gaffney and Reese 1997) に記載された方法を適用して実行することができる（ここで、ＰＧ′−Ｅはトリフェニルメチルクロリド又は９−フェニルキサンテン−９−オールあるいはまた９−クロロ−９−フェニルキサンテンを表すことができる）。
【００９１】
ｂ）(Kitchin, Bethell et al. 1994)により記載された方法を適用して、上記で定義された式（ＸＩＩ）により表される化合物を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メチル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＩＩＩ）〔式中、Ｒは、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そしてＰＧ及びＰＧ′は、保護基である〕により表される化合物を得ること。
【００９２】
ｃ）上記で定義された式（ＸＩＩＩ）により表される化合物を、式：Ｒ４−ＮＨ2〔式中、Ｒ４は、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そしてＮＨ2は、アミン官能基を表す〕に対応する化合物と、(Ramalingan, Raju et al. 1995)により記載された方法に従って反応させて、式（ＸＩＶ）〔式中、Ｒ及びＲ４は、独立して、上記と同義である〕により表される化合物を得ること。
【００９３】
ｄ）式（ＸＩＶ）により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＸＶ）〔式中、Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ２は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そしてＰＧ及びＰＧ′は、保護基である〕により表される化合物を得ること。
【００９４】
ｅ）式（ＸＶ）により表される化合物を当業者に既知の従来の条件で脱保護して、本発明の一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、（ｉｉ）Ｒ１及びＲ３は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ２は、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【００９５】
【化７】
2006517570.tif 000008
【００９６】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子であるか又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、様々な方法で得ることができる。
【００９７】
第１の実施態様によると、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す（ここで、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３は、同じヘテロ原子（硫黄又は窒素）により担持されている場合、同じ意味を有する）〕により表される化合物は、下記の方法により得ることができる（ダイアグラム５Ａ）：
【００９８】
ａ）式（ＩＩａ−ｃ）により表される化合物を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＶＩａ−ｃ）により表される化合物を得ること。
【００９９】
ｂ）式（ＸＶＩａ−ｃ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム又はカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩａ−ｃ）により表される化合物を得ること。有利には、該反応は、（Gronowitz, Hersloef et al. 1978）により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。
【０１００】
ｃ）式（ＸＶＩＩａ−ｃ）により表される化合物を、当業者に既知の従来の条件で、例えば、塩基性媒体中で脱保護して、一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基を表し、そして（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１０１】
ｄ）一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基を表し、そして（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１０２】
【化８】
2006517570.tif 000009
【０１０３】
同様の合成方法によると、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す（ここで、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３は、同じヘテロ原子（硫黄又は窒素）により担持されている場合、同じ意味を有する）〕を有する化合物は、下記の方法により調製することができる（ダイアグラム５Ｂ）：
【０１０４】
ａ）式（ＩＩａ−ｃ）により表される化合物を、式（ＬＧ）２〔式中、ＬＧは、ヨウ素、臭素などからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知の活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＶＩｄ−ｆ）により表される化合物を得ること。
【０１０５】
ｂ）式（ＸＶＩｄ−ｆ）により表される化合物を、式：ＨＳ-Ｂ+〔式中、Ｂは、例えば、ナトリウム又はカリウム、好ましくはナトリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基を表し、そして（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１０６】
ｃ）一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基を表し、そして（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１０７】
【化９】
2006517570.tif 000010
【０１０８】
該反応は、一般式（Ｉ）〔式中、それぞれ同じヘテロ原子（窒素又は酸素）に担持されている基（Ｒ２及びＲ３）、（Ｒ１及びＲ３）、並びに（Ｒ１及びＲ２）は同じ意味を有する〕により表される化合物の合成を可能にする。 
【０１０９】
上記工程は、(Adams, Doyle et al. 1960) 及び (Gronowitz, Herslof et al. 1978)で記載されたプロトコールに従って有利な方法で実施することができる。
【０１１０】
本発明の別の方法（ダイアグラム６）によると、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒは、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、式（ＩＩＩａ−ｃ）により表される化合物から下記の方法で調製することができる：
【０１１１】
ａ）式（ＩＩＩａ−ｃ）により表される化合物を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＶＩＩＩａ−ｃ）〔式中、ＰＧは、保護基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１１２】
ｂ）式（ＸＶＩＩＩａ−ｃ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム又はカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＩＸａ−ｃ）により表される化合物を得ること。有利には、該反応は、（Gronowitz, Hersloef et al. 1978）により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。
【０１１３】
ｃ）化合物（ＸＩＸａ−ｃ）の硫黄原子を当業者に既知の条件で脱保護して、一般式（ＸＸａ−ｃ）により表される化合物を得ること。
【０１１４】
ｄ）一般式（ＸＸａ−ｃ）により表される化合物を、式Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＸＩａ−ｃ）〔式中、Ｒ２及びＲ３は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１１５】
ｅ）式（ＸＸＩａ−ｃ）により表される化合物を当業者に既知の従来の条件に従って脱保護して、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基であり、（ｉｉ）Ｒ及びＲ１は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、水素原子、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１１６】
ｆ）本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮＨ基を表し、（ｉｉ）Ｒ及びＲ１は、水素原子であり、そして（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、水素原子、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１１７】
該反応は、一般式（Ｉ）〔式中、それぞれ同じヘテロ原子（窒素又は酸素）に担持されている基（Ｒ２及びＲ３）、（Ｒ１及びＲ３）及び（Ｒ１及びＲ２）は同じ意味を有する〕により表される化合物の合成を可能にする。
【０１１８】
有利な方法において、上記の工程は、(Adams, Doyle et al. 1960)、(Gronowitz, Hersloef et al. 1978)、(Bhatia and Hajdu 1987) 及び (Murata, Ikoma et al. 1991)により記載されたプロトコールに従って実施される。
【０１１９】
【化１０】
2006517570.tif 000011
【０１２０】
一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３は、硫黄原子又はＮ−Ｒ４基を表し、（ｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２又はＧ３は、硫黄原子又はＮ−Ｒ４基を表し、（ｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、上記で定義された基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ１は、水素原子であり、そして（ｉｖ）Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕に対応する化合物と、可能であれば当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させることにより得る。
【０１２１】
一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２及びＧ３基は、硫黄原子又はＮ−Ｒ４基を表し、（ｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、上記で定義された基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ１は、水素原子であり、そして、（ｉｖ）Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕による表される化合物を、下記の方法により得ることができる：
【０１２２】
第１の実施態様において、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２基は、硫黄原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、Ｎ−Ｒ４基を表し、（ｉｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、異なる直鎖又は分岐のアルキル基を表し、（ｉｖ）Ｒ１は、水素原子であり、そして（ｖ）Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、下記の方法により得る（ダイアグラム７）：
【０１２３】
ａ）式（ＸＩ）により表される化合物を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＩＩ）〔式中、ＰＧは、保護基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１２４】
ｂ）式（ＸＸＩＩ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム又はカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）により表される化合物を得ること。有利には、該反応を、（Gronowitz, Hersloef et al. 1978）により記載されたプロトコールを適用して実施する。
【０１２５】
ｃ）式（ＸＸＩＩＩ）により表される化合物の硫黄原子を当業者に既知の従来の条件で脱保護して、一般式（ＸＸＩＶ）により表される化合物を得ること。
【０１２６】
ｄ）一般式（ＸＸＩＶ）により表される化合物を、式Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＸＶ）〔式中、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１２７】
ｅ）式（ＸＸＶ）の化合物を当業者に既知の条件で脱保護すること。
【０１２８】
【化１１】
2006517570.tif 000012
【０１２９】
別の方法（ダイアグラム８）に従い、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、Ｎ−Ｒ４基を表し、（ｉｉ）Ｇ３は、硫黄原子であり、（ｉｉｉ）Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、異なる直鎖又は分岐のアルキル基を表し、（ｉｖ）Ｒ１は、水素原子であり、そして（ｖ）Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５基又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、下記の方法により得る：
【０１３０】
ａ）式（ＩＸ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム及びカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＶＩ）により表される化合物を得ること。有利には、該反応は、（Gronowitz, Hersloef et al. 1978）により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。
【０１３１】
ｂ）式（ＸＸＶＩ）により表される化合物を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＶＩＩ）〔式中、ＰＧは、保護基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１３２】
ｃ）化合物（ＸＸＶＩＩ）を、式：Ｒ４−ＮＨ2〔式中、Ｒ４は、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル基を表し、そしてＮＨ2は、アミン官能基を表す〕により表される化合物と、(Ramalingan, Raju et al. 1995)により記載された方法に従って反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）〔式中、Ｒ及びＲ４は、独立して、飽和又はそうでない、場合により置換されている、１〜５個の炭素原子を含む、異なる直鎖又は分岐のアルキル基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１３３】
ｄ）一般式（ＸＸＶＩＩＩ）により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＸＩＸ）により表される化合物を得ること。
【０１３４】
ｄ）式（ＸＸＩＸ）により表される化合物の硫黄原子を当業者に既知の従来の条件で脱保護して、一般式（ＸＸＸ）により表される化合物を得ること。
【０１３５】
ｆ）一般式（ＸＸＸ）により表される化合物を、式Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＸＸＩＶ）〔式中、Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１３６】
ｇ）式（ＸＸＸＩ）により表される化合物を当業者に既知の従来の条件で脱保護すること。
【０１３７】
【化１２】
2006517570.tif 000013
【０１３８】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、硫黄原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、酸素原子であり、（ｉｉｉ）Ｒは、水素原子であり、（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そして（ｖ）Ｒ３は、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、式（Ｖ）を有する化合物から下記の方法により調製することができる（ダイアグラム９Ａ）：
【０１３９】
ａ）化合物（Ｖ）を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＸＩＩ）〔式中、ＰＧは、保護基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１４０】
ｂ）式（ＸＸＸＩＩ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム及びカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）により表される化合物を得ること。有利には、該反応は、（Gronowitz, Hersloef et al. 1978）により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。
【０１４１】
ｃ）化合物（ＸＸＩＩＩ）の硫黄原子を当業者に既知の従来の条件で脱保護して、一般式（ＸＸＸＩＶ）により表される化合物を得ること。
【０１４２】
ｄ）一般式（ＸＸＸＩＶ）により表される化合物を、式Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＸＸＶ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１４３】
ｅ）化合物（ＸＸＸＶ）を当業者に既知の従来の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ２は、硫黄原子であり、Ｇ３は、酸素原子であり、Ｒ及びＲ３は、水素原子であり、そしてＲ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１４４】
ｆ）一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、硫黄原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、酸素原子であり、（ｉｉｉ）Ｒ及びＲ３は、水素原子であり、そして（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１４５】
【化１３】
2006517570.tif 000014
【０１４６】
同様の合成方法によると、本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、硫黄原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、酸素原子であり、（ｉｉｉ）Ｒは、水素原子であり、（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そして（ｖ）Ｒ３は、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、式（Ｖ）の化合物から下記の方法により調製することができる（ダイアグラム９Ｂ）：
【０１４７】
ａ）化合物（Ｖ）を、式（ＬＧ）2〔式中、ＬＧは、例えば、ヨウ素、臭素などからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＸＩＩａ）〔式中、ＰＧは、保護基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１４８】
ｂ）式（ＸＸＸＩＩａ）により表される化合物を、式：ＨＳ-Ｂ+〔式中、Ｂは、例えば、ナトリウム及びカリウム、好ましくはナトリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＸＩＶ）により表される化合物を得ること。
【０１４９】
ｃ）一般式（ＸＸＸＩＶ）により表される化合物を、式Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＸＸＶ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１５０】
ｄ）化合物（ＸＸＸＶ）を当業者に既知の従来の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ２は、硫黄原子であり、Ｇ３は、酸素原子であり、Ｒ及びＲ３は、水素原子であり、そしてＲ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１５１】
ｅ）一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、硫黄原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、酸素原子であり、（ｉｉｉ）Ｒ及びＲ３は、水素原子であり、そして（ｉｖ）Ｒ１及びＲ２は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１５２】
【化１４】
2006517570.tif 000015
【０１５３】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、硫黄原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、酸素原子であり、（ｉｉｉ）Ｒは、水素原子であり、（ｉｖ）Ｒ１及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そして（ｖ）Ｒ２は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、式（ＩＩＩａ）を有する化合物から下記の方法により調製することができる（ダイアグラム１０）：
【０１５４】
ａ）式（ＩＩＩａ）により表される化合物を、化合物ＰＧ′−Ｅ（ここで、ＰＧ′は、保護基であり、そしてＥは、例えば、ＯＨ及びハロゲンからなる群より選択される反応性基である）と反応させて、一般式（ＸＸＸＶＩ）〔式中、ＰＧは、前に定義された別の保護基である〕により表される化合物を得ること。有利な方法において、本反応は、(Marx, Piantadosi et al. 1988) 及び (Gaffney and Reese 1997) に記載されたプロトコールを適用して実行することができる（ここでＰＧ−Ｅは、トリフェニルメチルクロリド又は９−フェニルキサンテン−９−オール、あるいはまた９−クロロ−９−フェニルキサンテンを表すことができる）。
【０１５５】
ｂ）化合物（ＸＸＸＶＩ）を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）〔式中、ＰＧ及びＰＧ′は、上記で定義されたような、賢明に選択された保護基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１５６】
ｃ）式（ＸＸＸＶＩＩ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム及びカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）により表される化合物を得ること。有利には、該反応は、（Gronowitz, Hersloef et al. 1978）により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。
【０１５７】
ｄ）化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）の硫黄原子を当業者に既知の従来の条件で脱保護して、一般式（ＸＸＸＩＸ）により表される化合物を得ること。
【０１５８】
ｅ）一般式（ＸＸＸＩＸ）により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＬ）〔式中、Ｒ２は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１５９】
ｆ）化合物（ＸＬ）を当業者に既知の従来の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ２は、硫黄原子であり、Ｇ３は、酸素原子であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ３は、水素原子であり、そしてＲ２は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物（化合物ＸＬＩ）を得ること。
【０１６０】
ｇ）式（ＸＬＩ）により表される化合物を、化合物（ＰＧ）2Ｏ（ここで、ＰＧは、保護基である）と反応させて、一般式（ＸＬＩＩ）により表される化合物を得ること。有利には、反応は、（Nazih, Cordier et al. 2000) 及び (Kotsovolou, Chiou et al. 2001)により記載されたプロトコールを適用して実施することができる〔ここで、（ＰＧ）2Ｏは、ジ−tert−ブチルジカルボネートを表す〕。
【０１６１】
ｈ）一般式（ＸＬＩＩ）により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、式（ＸＬＩＩＩ）により表される化合物を得ること。
【０１６２】
ｉ）化合物（ＸＬＩＩＩ）を当業者に既知の従来の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ２は、硫黄原子であり、Ｇ３は、酸素原子であり、Ｒ及びＲ１は、水素原子であり、そしてＲ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１６３】
ｊ）一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、硫黄原子であり、Ｇ３は、酸素原子であり、Ｒ及びＲ１は、水素原子であり、そしてＲ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１６４】
【化１５】
2006517570.tif 000016
【０１６５】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、硫黄原子であり、（ｉｉｉ）Ｒは、水素原子であり、（ｉｖ）Ｒ１及びＲ３は、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そして（ｖ）Ｒ２は、水素原子又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、式（ＩＩａ）を有する化合物から下記の方法により調製することができる（ダイアグラム１１）：
【０１６６】
ａ）上記で定義された式（ＩＩａ）により表される化合物を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物（理論量）と反応させて、一般式（ＸＬＩＶ）により表される化合物を得ること。
【０１６７】
ｂ）式（ＸＬＩＶ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム及びカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、式（ＸＬＶ）により表される化合物を得ること。有利には、該反応は、（Gronowitz, Hersloef et al. 1978）により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。
【０１６８】
ｃ）式（ＸＬＶ）により表される化合物を、化合物ＰＧ−Ｅ（ここで、ＰＧは、保護基であり、そしてＥは、例えば、ＯＨ及びハロゲンからなる群より選択される反応性基である）と反応させて、一般式（ＸＬＶＩ）により表される化合物を得ること。有利には、本反応は、(Marx, Piantadosi et al. 1988) 及び (Gaffney and Reese 1997) に記載されたプロトコールを適用して実行することができる（ここでＰＧ−Ｅは、トリフェニルメチルクロリド又は９−フェニルキサンテン−９−オール、あるいはまた９−クロロ−９−フェニルキサンテンを表すことができる）。
【０１６９】
ｄ）化合物（ＸＬＶＩ）の硫黄原子を当業者に既知の条件で脱保護して、一般式（ＸＬＶＩＩ）により表される化合物を得ること。
【０１７０】
ｅ）一般式（ＸＬＶＩＩ）により表される化合物を、式Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＸＬＶＩＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１７１】
ｆ）式（ＸＬＶＩＩＩ）により表される化合物を当業者に既知の従来の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ２は、酸素原子であり、Ｇ３は、硫黄原子であり、Ｒ及びＲ３は、水素原子であり、そしてＲ１及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１７２】
ｇ）一般式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、酸素原子であり、Ｇ３は、硫黄原子であり、Ｒ及びＲ２は、水素原子であり、そしてＲ１及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１７３】
【化１６】
2006517570.tif 000017
【０１７４】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、硫黄原子であり、（ｉｉｉ）Ｒは、水素原子であり、（ｉｖ）Ｒ１及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そして（ｖ）Ｒ３は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、式（ＩＩＩａ）を有する化合物から下記の方法により調製することができる（ダイアグラム１２）：
【０１７５】
ａ）上記で定義された式（ＩＩＩａ）により表される化合物を、式：ＬＧ−Ｅ〔式中、Ｅは、ハロゲンを表し、そしてＬＧは、例えば、メシル、トシルなどからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物（理論量）と反応させて、一般式（ＸＬＩＸ）により表される化合物を得ること。
【０１７６】
ｂ）式（ＸＬＩＸ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム及びカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、式（Ｌ）により表される化合物を得ること。有利には、該反応は、（Gronowitz, Hersloef et al. 1978）により記載されたプロトコールを適用して実施することができる。
【０１７７】
ｃ）式（Ｌ）により表される化合物を、化合物ＰＧ′−Ｅ（ここで、ＰＧ′は、保護基であり、そしてＥは、例えば、ＯＨ及びハロゲンからなる群より選択される反応性基である）と反応させて、一般式（ＬＩ）により表される化合物を得ること。有利には、本反応は、(Marx, Piantadosi et al. 1988) 及び (Gaffney and Reese 1997) に記載された方法を適用して実施することができる（ここでＰＧ′−Ｅは、トリフェニルメチルクロリド又は９−フェニルキサンテン−９−オール、あるいはまた９−クロロ−９−フェニルキサンテンを表すことができる）。
【０１７８】
ｄ）化合物（ＬＩ）の硫黄原子を当業者に既知の条件で脱保護して、一般式（ＬＩＩ）により表される化合物を得ること。
【０１７９】
ｅ）一般式（ＬＩＩ）により表される化合物を、式Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＬＩＩＩ）〔式中、Ｒ３は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１８０】
ｆ）式（ＬＩＩＩ）により表される化合物を当業者に既知の従来の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ２は、酸素原子であり、Ｇ３は、硫黄原子であり、Ｒ及びＲ２は、水素原子であり、そしてＲ３は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物（化合物ＬＩＶ）を得ること。
【０１８１】
ｇ）式（ＬＩＶ）により表される化合物を、化合物（ＰＧ）2Ｏ（ここで、ＰＧは、保護基である）と反応させて、一般式（ＬＶ）により表される化合物を得ること。有利には、反応は、（Nazih, Cordier et al. 2000) 及び (Kotsovolou, Chiou et al. 2001)により記載されたプロトコールを適用して実施することができる（ここで、（ＰＧ）2Ｏは、ジ−tert−ブチルジカルボネートを表す）。
【０１８２】
ｈ）一般式（ＬＶ）により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、式（ＬＶＩ）により表される化合物を得ること。
【０１８３】
ｉ）化合物（ＬＶＩ）を当業者に既知の従来の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ３は、硫黄原子であり、Ｇ２は、酸素原子であり、Ｒ及びＲ１は、水素原子であり、そしてＲ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１８４】
ｊ）一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ３は、硫黄原子であり、Ｇ２は、酸素原子であり、Ｒ及びＲ１は、水素原子であり、そしてＲ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１８５】
【化１７】
2006517570.tif 000018
【０１８６】
本発明の式（Ｉ）〔式中、（ｉ）Ｇ２は、酸素原子であり、（ｉｉ）Ｇ３は、硫黄原子であり、（ｉｉｉ）Ｒは、水素原子であり、（ｉｖ）Ｒ２及びＲ３は、同一であるか又は異なって、水素原子であるか、又はＣＯ−Ｒ５若しくはＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表し、そして（ｖ）Ｒ１は、ＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物は、式（ＩＩＩａ）を有する化合物から下記の方法により調製することができる（ダイアグラム１３）：
【０１８７】
ａ）上記で定義された式（ＩＩＩａ）により表される化合物を、式（ＬＧ）2〔式中、ＬＧは、例えば、ヨウ素、臭素などからなる群より選択される反応性基である〕に対応する化合物（理論量）と反応させて、一般式（ＸＬＩＸａ）により表される化合物を得ること。
【０１８８】
ｂ）式（ＸＬＩＸａ）により表される化合物を、式：Ａｃ−Ｓ-Ｂ+〔式中、Ａｃは、短アシル基、好ましくはアセチル基を表し、そしてＢは、例えば、ナトリウム及びカリウム、好ましくはカリウムからなる群より選択される対イオンである〕に対応する化合物と反応させて、一般式（Ｌ）により表される化合物を得ること。
【０１８９】
ｃ）化合物（Ｌ）の硫黄原子を当業者に既知の条件で脱保護して、一般式（ＬＶＩＩ）により表される化合物を得ること。
【０１９０】
ｄ）一般式（ＬＶＩＩ）により表される化合物を、式Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させて、一般式（ＬＶＩ）〔式中、Ｒ２及びＲ３は、同一でＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１９１】
ｅ）式（ＬＶＩ）により表される化合物を当業者に既知の従来の条件で脱保護することにより、一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ２は、酸素原子であり、Ｇ３は、硫黄原子であり、Ｒ及びＲ２は、水素原子であり、そしてＲ２及びＲ３は、同一でＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を得ること。
【０１９２】
ｆ）一般式（Ｉ）〔式中、Ｇ２は、酸素原子であり、Ｇ３は、硫黄原子であり、Ｒ及びＲ２は、水素原子であり、そしてＲ２及びＲ３は、同一でＣＯ−Ｒ５又はＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基を表す〕により表される化合物を、式：Ａ°−ＣＯ−Ａ２〔式中、Ａ２は、例えば、ＯＨ及びＣｌからなる群より選択される反応性基であり、そしてＡ°は、Ｒ５基又は（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ６基である〕に対応する化合物と、可能であれば、当業者に既知のカップリング剤又は活性化剤の存在下で反応させること。
【０１９３】
【化１８】
2006517570.tif 000019
【０１９４】
本発明の実行可能性、実現性及び他の利点は、以下の実施例において更に詳述されるが、これらの実施例は、説明の目的で与えられるものであり、限定を目的とするものではない。
【０１９５】
実施例：
文書のより容易な理解のために、活性の測定及び評価に関わる実施例で使用される本発明の化合物は、次のように省略される：例えば「Ｅｘ２」は、その調製が実施例２で記載されている本発明の化合物を示す。
【０１９６】
０．２mm厚のMERCKシリカゲル６０Ｆ254で被覆されたプレートで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施した。保持係数はＲｆと省略される。
粒径４０〜６３μm（Merck参照番号９３８５−５０００）を有するシリカゲル６０でカラムクロマトグラフィーを実施した。
キャピラリー法によりBuchiＢ５４０装置で融点（ＭＰ）を測定した。
赤外線（ＩＲ）スペクトルをBruker Fourier変換スペクトロメーター（Vector 22）で記録した。
Bruker ＡＣ３００スペクトロメーター（３００MHz）で核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを記録した。各信号を、その化学シフト、強度、多重度（注：一重項はｓ、広帯一重項はｓｌ、二重項はｄ、分離二重項はｄｄ、三重項はｔ、分離三重項はｔｄ、五重項はquint及び多重項はｍ）、及びその結合定数（Ｊ）により同定した。
Perkin Elmer Sciex API 1（ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析（ElectroSpray lonization Mass Spectrometry））又はApplied Biosystems Voyager DE-STR製のMALDI-TOF型（マトリックス補助レーザー脱着／イオン化−飛行時間（Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization - Time Of Flight））により質量スペクトル（ＭＳ）を測定した。
【０１９７】
実施例１：テトラデシルチオ酢酸の調製
水酸化カリウム（３４．３０ｇ、０．６１１mol）、メルカプト酢酸（２０．９ml、０．２９４mol）及び１−ブロモテトラデカン（５０ml、０．１８４mol）をこの順序でメタノール（４００ml）に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に水（８００ml）に溶解した濃塩酸溶液（６０ml）を加えた。テトラデシルチオ酢酸が沈殿した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に沈殿物を濾過し、水で５回洗浄し、デシケーター中で乾燥した。この生成物をメタノール中で再結晶した。
【０１９８】
【表１】
2006517570.tif 000020
【０１９９】
実施例２：３−（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパン−１，２−ジオールの調製
テトラデシルチオ酢酸（実施例１）（１４．３９３ｇ、５０mmol）及び３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（５ｇ、５５mmol）をフラスコに入れて、１９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムにとって、水で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。残渣をエーテル中で撹拌し、生成物を濾過により単離した。
【０２００】
【表２】
2006517570.tif 000021
【０２０１】
実施例３：３−（パルミトイルアミノ）プロパン−１，２−ジオール
この化合物は、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール及びパルミチン酸から上述の方法（実施例２）に従って合成した。
【０２０２】
【表３】
2006517570.tif 000022
【０２０３】
実施例４：１，２−（ジパルミトイルオキシ）−３−テトラデシルチオアセチルアミノプロパンの調製
３−（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（実施例２）（１ｇ、２．７７mmol）をジクロロメタン（２００ml）に溶解した。次にジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４２６ｇ、６．９１mmol）、ジメチルアミノピリジン（０．８４５ｇ、６．９１mmol）及びパルミチン酸（１．７７３ｇ、６．９１mmol）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空留去した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン  ６：４）により精製した（収率：２８％）。
【０２０４】
【表４】
2006517570.tif 000023
【０２０５】
実施例５：１，２−（ジテトラデシルチオアセチルオキシ）−３−テトラデシルチオアセチルアミノプロパンの調製
この化合物は、３−（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（実施例２）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）から上記の方法（実施例４）に従って合成した。
【０２０６】
【表５】
2006517570.tif 000024
【０２０７】
実施例６：１，２−（ジテトラデシルチオアセチルオキシ）−３−パルミトイルアミノプロパンの調製
この化合物は、３−（パルミトイルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（実施例３）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）から上記の方法（実施例４）に従って合成した。
【０２０８】
【表６】
2006517570.tif 000025
【０２０９】
実施例７：１，３−ジ（オレイルアミノ）プロパン−２−オールの調製
オレイン酸（５．６９８ｇ、０．０２０mol）及び１，３−ジアミノプロパン−２−オール（１ｇ、０．０１１mol）をフラスコに入れて、１９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次にクロロホルムにとって、水で洗浄した。水相をクロロホルムで抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、油状の黒色残渣（６．６４ｇ）を得て、それをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ９９：１）により精製した。次に得られた生成物をエーテルで洗浄し、濾過した。
【０２１０】
【表７】
2006517570.tif 000026
【０２１１】
実施例８：１，３−ジ（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
この化合物は、１，３−ジアミノプロパン−２−オール及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）から上記の方法（実施例７）に従って合成した。
【０２１２】
【表８】
2006517570.tif 000027
【０２１３】
実施例９：１，３−ジ（ステアロイルアミノ）プロパン−２−オールの調製
この化合物は、１，３−ジアミノプロパン−２−オール及びステアリン酸から上記の方法（実施例７）に従って合成した。
【０２１４】
【表９】
2006517570.tif 000028
【０２１５】
実施例１０：１，３−ジアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン二塩酸塩の調製
１，３−ジ（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロパン−２−オールの調製（実施例１０ａ）
１，３−ジアミノプロパン−２−オール（３ｇ、０．０３３mol）をメタノール（３００ml）に溶解し、続いてトリエチルアミン（３３ml滴下）及びジ−tert−ブチルジカルボネート〔（ＢＯＣ）2Ｏ〕（２１．７９３ｇ、０．１００mol）を加えた。反応媒体を４０〜５０℃で２０分間加熱し、次に室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、無色の油状物残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製した。反応より無色の油状物が生じ、それはゆっくりと結晶化した。
【０２１６】
【表１０】
2006517570.tif 000029
【０２１７】
１，３−ジ（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパンの調製（実施例１０ｂ）
１，３−（ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−プロパン−２−オール（実施例１０ａ）（１ｇ、３．４５mmol）、テトラデシルチオ酢酸（実施例１）（０．９９１ｇ、３．４５mmol）及びジメチルアミノピリジン（０．０４２ｇ、０．３４mmol）をジクロロメタン（４０ml）に０℃で溶解した。次にジクロロメタンで希釈されたジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７０９ｇ、３．４５mmol）を滴加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温にした。２０時間の反応の後、ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、濾液を乾燥した。油状残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン  ５：５、続いてジクロロメタン／酢酸エチル  ９８：２）により精製した。
【０２１８】
【表１１】
2006517570.tif 000030
【０２１９】
１，３−ジアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパン二塩酸塩の調製（実施例１０）
１，３−（ジtert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−テトラデシルチオアセチルオキシプロパン（実施例１０ｂ）（０．８００ｇ、１．４３mmol）を、ガス状塩酸で飽和されたジエチルエーテル（５０ml）に溶解した。反応媒体を室温で２０時間撹拌した。次に形成された沈殿物を濾過し、エーテル洗浄した。
【０２２０】
【表１２】
2006517570.tif 000031
【０２２１】
実施例１１：１，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパンの調製
１，３−ジアミノ−２−テトラデシルチオアセチルオキシプロパン二塩酸塩（実施例１０）（０．４００ｇ、０．９２mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（０．５３２ｇ、１．８４mmol）をジクロロメタン（５０ml）に０℃で溶解し、続いてトリエチルアミン（０．３ml、２．１mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５７１ｇ、２．７７mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．２４９ｇ、１．８４mmol）を加えた。反応媒体を０℃で１時間撹拌し、次に４８時間で室温にした。ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空留去した。得られた残渣（１．４０ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン、続いてジクロロメタン／酢酸エチル  ９：１）により精製した。
【０２２２】
【表１３】
2006517570.tif 000032
【０２２３】
実施例１２：１，３−ジオレイルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルオキシ）プロパンの調製
この化合物は、１，３−ジアミノ−２−テトラデシルチオアセチルオキシプロパン二塩酸塩（実施例１０）及びオレイン酸から、実施例１１に記載の方法に従って合成した。
【０２２４】
【表１４】
2006517570.tif 000033
【０２２５】
実施例１３：２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノプロパン−１−オールの調製
２，３−ジアミノプロパン酸メチル二塩酸塩の調製（実施例１３ａ）
２，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩（１ｇ、７mmol）をメタノール（４０ml）に溶解した。媒体を氷浴で冷却し、続いて塩化チオニル（２．０８ml、２８mmol）を加えた。媒体を室温にし、次に２０時間還流した。溶媒を留去し、残渣をヘプタンで粉砕した。得られた沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、黄色を帯びた白色固体を得た。
【０２２６】
【表１５】
2006517570.tif 000034
【０２２７】
２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノプロパン酸メチルの調製（実施例１３ｂ）
２，３−ジアミノプロパン酸メチル二塩酸塩（実施例１３ａ）（０．５００ｇ、２．６２mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（１．５１ｇ、５．２３mmol）をジクロロメタン（８０ml）に０℃で溶解し、続いてトリエチルアミン（０．７９ml）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６２ｇ、７．８５mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７０７ｇ、５．２３mmol）を加えた。反応媒体を０℃で１時間撹拌し、次に４８時間で室温にした。ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を留去した。得られた残渣（３．６８ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル  ９５：５）により精製して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２２８】
【表１６】
2006517570.tif 000035
【０２２９】
２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノプロパン−１−オールの調製（実施例１３）
水素化ホウ素ナトリウム（３１６mg、８．４mmol）をテトラヒドロフラン（４０ml）に溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、続いて２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノプロパン酸メチル（実施例１３ｂ）（５００mg、０．７６mmol）を少量ずつ加えた。混合物を室温にし、撹拌した。４日間の反応の後、水２０mlを加えた。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、次にデシケーター中で乾燥して、白色の粉末を得た。
【０２３０】
【表１７】
2006517570.tif 000036
【０２３１】
実施例１４：２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−１−テトラデシルチオアセチルオキシプロパンの調製
２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノプロパン−１−オール（実施例１３）（０．２００ｇ、０．３２mmol）をテトラヒドロフラン（４０ml）に溶解し、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド（６５mg、０．３２mmol）、ジメチルアミノピリジン（３９mg、０．３２mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（９１mg、０．３２mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を留去した。得られた残渣（１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的化合物を白色粉末の形態で生成した。
【０２３２】
【表１８】
2006517570.tif 000037
【０２３３】
実施例１５：１，３−ジアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパン二塩酸塩の調製
１，３−ジ（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパンの調製（実施例１５ａ）
１，３−ジ（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロパン−２−オール（実施例１０ａ）（２．８９ｇ、１０mmol）及びトリエチルアミン（２．２２ml、１６mmol）を無水ジクロロメタン（１００ml）に溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、続いてジクロロメタン（３０ml）に溶解した塩化トシル（２．２７２ｇ、１２mmol）を滴加した。次に反応混合物を室温で７２時間撹拌した。４８時間後に１当量の塩化物及びトリエチルアミン１．６  を加えた。水を加えて反応を止め、媒体を沈降させた。有機相を水で数回洗浄した。水相を合わせ、ジクロロメタンで再び抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣（６．４４ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン、続いてジクロロメタン／メタノール  ９９：１）により精製して、目的化合物を白色の固体として得た。
【０２３４】
【表１９】
2006517570.tif 000038
【０２３５】
１，３−ジ（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−アセチルチオプロパンの調製（実施例１５ｂ）
１，３−（ジtert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン（実施例１５ａ）（０．５００ｇ、１．１２mmol）及びチオ酢酸カリウム（０．１６１ｇ、１．４１mmol）をアセトンに溶解し、媒体を４８時間還流した。２４時間の還流の後で、１当量のチオ酢酸カリウムを加えた。反応を室温にし、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルにとって、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を留去した。得られた生成物（０．４８ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル  ９８：２）により精製して、目的化合物を黄土色の固体として得た。
【０２３６】
【表２０】
2006517570.tif 000039
【０２３７】
１，３−ジ（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−メルカプトプロパンの調製（実施例１５ｃ）
メタノール（１０ml）で希釈された１，３−ジ（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（アセチルチオ）プロパン（実施例１５ｂ）（０．３８０ｇ、１．２mmol）を、窒素流下で脱酸素化しながらメタノール中の２０％炭酸カリウム溶液（２．１４ml、１２．４mmol）に加えた。反応混合物を窒素下、室温で２０時間撹拌し、次に酢酸でｐＨ６に酸性化した。溶媒を真空留去した。残渣を水にとって、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、乾燥して、目的生成物を白色固体の形態で得て、直ちにそれを次の反応に使用した。
【０２３８】
【表２１】
2006517570.tif 000040
【０２３９】
１，３−ジ（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパンの調製（実施例１５ｄ）
１，３−〔ジ（tert−ブトキシカルボニルアミノ）〕−２−メルカプトプロパン（実施例１５ｃ）（０．２９５ｇ、０．９６３mmol）をジクロロメタン（４０ml）に溶解した。次にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１９９ｇ、０．９６３mmol）、ジメチルアミノピリジン（０．１１８ｇ、０．９６３mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（０．２７８ｇ、０．９６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行を、ＴＬＣで監視した。２０時間の反応の後、ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を留去した。得られた残渣（０．７３ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２４０】
【表２２】
2006517570.tif 000041
【０２４１】
１，３−ジアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパン二塩酸塩の調製（実施例１５）
１，３−〔ジ（tert−ブトキシカルボニルアミノ）〕−２−テトラデシルチオアセチルチオプロパン（実施例１５ｄ）（０．３００ｇ、０．５２mmol）を、ガス状塩酸で飽和されたエーテル（５５ml）に溶解した。この混合物を室温で撹拌した。９６時間の反応の後、形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄し、乾燥して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２４２】
【表２３】
2006517570.tif 000042
【０２４３】
実施例１６：１，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−２−（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパンの調製
１，３−ジアミノ−２−テトラデシルチオアセチルチオプロパン二塩酸塩（実施例１５）（１００mg、０．２２５mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（１３０mg、０．４５０）をジクロロメタン（３０ml）に０℃で溶解し、続いてトリエチルアミン（６８μl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３９mg、０．６７５mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（６１mg、０．４５０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に４８時間で室温にした。ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を留去した。得られた残渣（４３０mg）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル  ９５：５）により精製して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２４４】
【表２４】
2006517570.tif 000043
【０２４５】
実施例１７：１−アミノ−２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパン塩酸塩の調製
１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロパン−２，３−ジオールの調製（実施例１７ａ）
１−アミノプロパン−２，３−ジオール（５ｇ、５５mol）をメタノール（２００ml）に溶解し、続いてトリエチルアミン（アミン１mmol当たり０．５ml）及びジ−tert−ブチルジカルボネート〔（ＢＯＣ）2Ｏ〕（ここでＢＯＣは、tertブチルオキシカルボニルである）（１７．９７ｇ、８２mmol）を滴加した。反応媒体を４０〜５０℃で２０分間加熱し、次に室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、無色の油状物残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製して、目的化合物を無色油状物の形態で得て、それはゆっくりと結晶化した。
【０２４６】
【表２５】
2006517570.tif 000044
【０２４７】
１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパンの調製（実施例１７ｂ）
この化合物は、１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−プロパン−２，３−ジオール（実施例１７ａ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリドから上記（実施例１５ａ）で記載された方法に従って合成した。反応は白色の粉末を生成した。
【０２４８】
【表２６】
2006517570.tif 000045
【０２４９】
１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジ（アセチルチオ）プロパンの調製（実施例１７ｃ）
この化合物は、１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−プロパン（実施例１７ｂ）及びチオ酢酸カリウムから上記（実施例１５ｄ）で記載された方法に従って合成した。反応は白色の固体を生成した。
【０２５０】
【表２７】
2006517570.tif 000046
【０２５１】
１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジメルカプトプロパンの調製（実施例１７ｄ）
この化合物は、１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジ（アセチルチオ）−プロパン（実施例１７ｃ）を鹸化し、上記（実施例１５ｃ）で記載された方法に従って合成した。反応は白色の固体を生成し、直ちにそれを次の反応に使用した。
【０２５２】
【表２８】
2006517570.tif 000047
【０２５３】
１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパンの調製（実施例１７ｅ）
この化合物は、１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジメルカプトプロパン（実施例１７ｄ）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）から上記（実施例１５ｄ）で記載された方法に従って合成した。反応は白色の固体を生成した。
【０２５４】
【表２９】
2006517570.tif 000048
【０２５５】
１−アミノ−２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパン塩酸塩の調製（実施例１７）
この化合物は、１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジテトラデシルチオアセチル−チオプロパン（実施例１７ｅ）から上記（実施例１５）で記載された方法に従って合成した。反応は白色の固体を生成した。
【０２５６】
【表３０】
2006517570.tif 000049
【０２５７】
実施例１８：１−テトラデシルチオアセチルアミノ−２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルチオ）プロパンの調製
１−アミノ−２，３−ジテトラデシルチオアセチルチオプロパン塩酸塩（実施例１７）（１００mg、０．１４０mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（６２mg、０．２１０）をジクロロメタン（４０ml）に０℃で溶解し、続いてトリエチルアミン（４３ml）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５９mg、０．２８mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（２９mg、０．２１０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２４時間で室温にした。次に穏やかに還流しながら４８時間加熱し、次に乾燥した。得られた残渣（３１０mg）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン  ８：２）により精製して、目的化合物を白色の粉末として生成した。
【０２５８】
【表３１】
2006517570.tif 000050
【０２５９】
実施例１９：１−テトラデシルチオアセチルチオ−２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパンの調製
２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルアミノ）−１−ヨードプロパンの調製（実施例１９ａ）
２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノプロパン−１−オール（実施例１３）（０．２００ｇ、０．３１７mmol）をトルエン（３０ml）に溶解した。次にイミダゾール（０．０５４ｇ、０．７９２mmol）、トリフェニルホスフィン（０．２０８ｇ、０．７９２mmol）及びヨウ素（０．１６１ｇ、０．６３４mmol）をこの順序で加え、反応を撹拌しながら７５〜８０℃で加熱した。６時間の反応の後、溶媒を留去し、残留生成物を更に精製することなく使用した。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール  ９８：２）：０．５５
【０２６０】
２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルアミノ）−１−メルカプトプロパンの調製（実施例１９ｂ）
硫化水素ナトリウム（０．０８９ｇ、１．５９mmol）を、アセトン（８０ml）に溶解した２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−１−ヨードプロパン（実施例１９ａ）（０．２３５ｇ、０．３２mmol）に加えた。反応媒体を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を水にとって、クロロホルムで抽出した。水相を酢酸でｐＨ６に酸性化し、次にクロロホルムで再び抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を、更に精製することなく使用した。 
【０２６１】
１−テトラデシルチオアセチルチオ−２，３−ジ（テトラデシルチオアセチルアミノ）プロパンの調製（実施例１９）
２，３−ジテトラデシルチオアセチルアミノ−１−メルカプトプロパン（実施例１９ｂ）（０．２０５ｇ、０．３２mmol）をテトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した。次にジシクロヘキシルカルボジイミド（９８mg、０．４７mmol）、ジメチルアミノピリジン（５８mg、０．４７mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（１３７mg、０．４７mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を留去した。得られた残渣（１．１４ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的化合物を黄土色粉末の形態で得た。
【０２６２】
【表３２】
2006517570.tif 000051
【０２６３】
実施例２０：３−テトラデシルチオアセチルアミノ−２−テトラデシルチオアセチルチオプロパン−１−オールの調製
３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１−トリフェニルメチルオキシプロパン−２−オールの調製（実施例２０ａ）
クロロトリフェニルメタン（２．８３３ｇ、１０．１６mmol）を、ピリジン（２．５ml）中の３−テトラデシルチオアセチルアミノプロパン−１，２−ジオール（実施例２）（３ｇ、８．３０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、次に溶媒を真空留去した。残渣を水にとって、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、１N塩酸水溶液、次に塩化ナトリウムで飽和した水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣（６．３６ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル  ９８：２）により精製して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２６４】
【表３３】
2006517570.tif 000052
【０２６５】
２−ヨード−３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１−トリフェニルメチルオキシプロパンの調製（実施例２０ｂ）
３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１−トリフェニルメチルオキシプロパン−２−オール（実施例２０ａ）（２ｇ、３．３１mmol）をトルエン（１００ml）に溶解した。次にイミダゾール（０．５６４ｇ、８．２８mmol）、トリフェニルホスフィン（２．１７１ｇ、８．２８mmol）及びヨウ素（１．６８１ｇ、６．６２mmol）をこの順序で加えた。反応媒体を室温で２０時間撹拌した。飽和重亜硫酸ナトリウム溶液を、反応媒体が完全に白くなるまで加えた。相を分離し、水相をトルエンで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去した後で得られた残渣（４．６５ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的化合物を黄色油状物の形態で得た。
【０２６６】
【表３４】
2006517570.tif 000053
【０２６７】
２−メルカプト−３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１−トリフェニルメチルオキシプロパンの調製（実施例２０ｃ）
硫化水素ナトリウム水和物（３８mg、０．６８mmol）をエタノール（２０ml）中の懸濁液として調製し、続いて２−ヨード−３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１−トリフェニルメチルオキシプロパン（実施例２０ｂ）（２００mg、０．２８mmol）を加えた。反応媒体を７０℃で加熱した。硫化水素ナトリウム水和物２３８mgを数日間かけて加えた。６．５日後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンにとって、水で洗浄した。水相を再抽出し、合わせた有機相を、０．５N塩酸、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。塩を濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を、更に精製することなく使用した。
【０２６８】
【表３５】
2006517570.tif 000054
【０２６９】
３−テトラデシルチオアセチルアミノ−２−テトラデシルチオアセチルチオ−１−トリフェニルメチルオキシ−プロパンの調製（実施例２０ｄ）
２−メルカプト−３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１−トリフェニルメチルオキシトプロパン（実施例２０ｃ）（１７４mg、０．２８mmol）をテトラヒドロフラン（２０ml）に溶解した。次にジシクロヘキシルカルボジイミド（８８mg、０．４２mmol）、ジメチルアミノピリジン（５１mg、０．４２mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（１２１mg、０．４２mmol）を加え、反応媒体を室温で撹拌した。２０時間の反応の後、溶媒を留去し、得られた残渣（４５mg）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン  ３：７〜５：５）により精製して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２７０】
【表３６】
2006517570.tif 000055
【０２７１】
３−テトラデシルチオアセチルアミノ−２−テトラデシルチオアセチルチオプロパン−１−オールの調製（実施例２０）
３−テトラデシルチオアセチルアミノ−２−テトラデシルチオアセチルチオ−１−トリフェニルメチルオキシ−プロパン（実施例２０ｄ）（１８７mg、０．２１mmol）を、ガス状塩酸で飽和されたエーテル（１２ml）に溶解した。反応媒体を室温で２０時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２７２】
【表３７】
2006517570.tif 000056
【０２７３】
実施例２１：３−テトラデシルチオアセチルアミノ−１−テトラデシルチオアセチルオキシ−２−テトラデシルチオアセチルチオプロパンの調製
３−テトラデシルチオアセチルアミノ−２−テトラデシルチオアセチルチオプロパン−１−オール（実施例２０ａ）（６４mg、０．１０mmol）をテトラヒドロフラン（７ml）に溶解した。次にジシクロヘキシルカルボジイミド（３１mg、０．１５mmol）、ジメチルアミノピリジン（１８mg、０．１５mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（４３mg、０．１５mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、濾液を留去した。得られた残渣（１４０mg）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２７４】
【表３８】
2006517570.tif 000057
【０２７５】
実施例２２：１−アミノ−２−テトラデシルチオアセチルオキシ−３−テトラデシルチオアセチルチオプロパン塩酸塩の調製
１−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヨードプロパン−２−オールの調製（実施例２２ａ）
１−〔（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ〕プロパン−２，３−ジオール（実施例１７ａ）（３．８８ｇ、２０mmol）をトルエン（２５０ml）に溶解した。次にイミダゾール（１．７３ｇ、２５mmol）、トリフェニルホスフィン（６．６５ｇ、２５mmol）及びヨウ素（５．１５ｇ、２０mmol）をこの順序で加えた。反応媒体を室温で１７時間撹拌し、０．５当量のイミダゾール、トリフェニルホスフィン及びヨウ素を加えた。２１時間の反応の後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を、反応媒体が完全に白くなるまで加えた。相を沈降させ、水相をトルエンで２回抽出した。合わせた有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣（１１．０２ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル  ９５：５）により精製して、目的化合物を黄色のペーストとして得て、直ちにそれを次の反応に使用した。
【０２７６】
【表３９】
2006517570.tif 000058
【０２７７】
３−アセチルチオ−１−tert−ブチルオキシカルボニルアミノプロパン−２−オールの調製（実施例２２ｂ）
１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパン−２−オール（実施例２２ａ）（２ｇ、６．６４mmol）及びチオ酢酸カリウム（０．９４８ｇ、８．３０mmol）をアセトン（３０ml）に溶解し、媒体を１６時間還流した。溶媒を真空留去し、残渣をジエチルエーテルにとって、次にセライト（登録商標）で濾過した。濾液を留去した。得られた残渣（１．６９ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル  ９８：２）により精製し、次にフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的化合物を黄色油状物の形態で得た。
【０２７８】
【表４０】
2006517570.tif 000059
【０２７９】
１−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メルカプトプロパン−２−オールの調製（実施例２２ｃ）
最小限のメタノール（７ml）で希釈された３−アセチルチオ−１−tert−ブチルオキシカルボニルアミノプロパン−２−オール（実施例２２ｂ）（０．３０７ｇ、１．２３mmol）を、窒素流下で脱酸素化しながらメタノール中の２０％炭酸カリウム溶液（３．４９ml、１２．３１mmol）に加えた。媒体を窒素流下、室温で２０時間撹拌し、次に酢酸でｐＨ６に酸性化し、濃縮乾固した。得られた残渣を水にとって、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状残渣を、更に精製することなく直ちに次に反応に使用した。
【０２８０】
【表４１】
2006517570.tif 000060
【０２８１】
１−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−テトラデシルチオアセチルオキシ−３−テトラデシルチオアセチルチオプロパンの調製（実施例２２ｄ）
１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−メルカプトプロパン−２−オール（実施例２２ｃ）（０．２００ｇ、９６mmol）をジクロロメタン（５０ml）に溶解した。次にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３９８ｇ、１．９３mmol）、ジメチルアミノピリジン（０．２３６ｇ、１．９３mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（０．５５７ｇ、１．９３mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を留去した。得られた残渣（１．２ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的化合物を白色ペーストの形態で得た。
【０２８２】
【表４２】
2006517570.tif 000061
【０２８３】
１−アミノ−２−テトラデシルチオアセチルオキシ−３−テトラデシルチオアセチルチオプロパン塩酸塩の調製（実施例２２）
１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−テトラデシルチオアセチルオキシ−３−テトラデシルチオアセチルチオプロパン（実施例２２ｄ）（３００mg、０．４０mmol）を、ガス状塩酸で飽和されたジエチルエーテル（７０ml）に溶解し、反応媒体を室温で７２時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２８４】
【表４３】
2006517570.tif 000062
【０２８５】
実施例２３：１−テトラデシルチオアセチルアミノ−２−テトラデシルチオアセチルオキシ−３−テトラデシルチオアセチルチオプロパンの調製
３−アミノ−２−テトラデシルチオアセチルオキシ−１−テトラデシルチオアセチル−チオプロパン塩酸塩（実施例２２）（１００mg、０．１５mmol）及びテトラデシルチオ酢酸（実施例１）（６３mg、０．２２）をジクロロメタン（３０ml）に０℃で溶解し、続いてトリエチルアミン（０．０４４ml）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６０mg、０．２９mmol）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（３０mg、０．２２mmol）を加えた。反応媒体を０℃で１時間撹拌し、次に４８時間で室温にした。ジシクロヘキシル尿素沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を留去した。得られた残渣（２６３mg）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル  ９８：２）により精製して、目的化合物を白色粉末の形態で得た。
【０２８６】
【表４４】
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【０２８７】
実施例２４：本発明の式（Ｉ）により表される化合物の調製方法
下記実施例で記載されるインビトロ実験を実施するために、本発明の化合物を下記で記載されるように乳剤の形態で調製した。
Spoonerらにより記載されたように（Spooner, Clarkら, 1988）、本発明の化合物及びホスファチジルコリン（ＰＣ）を含む乳剤を調製した。本発明の化合物をＰＣと、クロロホルム中、４：１（m/m）比で混合し、この混合物を窒素下で乾燥し、次に一晩真空留去し、得られた粉末を、０．０１Ｍ  ＥＤＴＡを含む０．１６Ｍ  ＫＣｌにとって、次にこの脂質粒子を超音波により３７℃で３０分間分散させた。このようにして形成されたリポソームを次に超遠心分離（ＸＬ８０超遠心分離機、Beckman Coulter, Villepinte, France）により２５，０００rpmで４５分間分離することにより、１００nmを超えてキロミクロンに近い大きさを有するリポソームを回収した。陰性対照として使用するために、ＰＣだけからなるリポソームを同時に調製した。 
本発明の化合物におけるリポソームの組成は、酵素比色トリグリセリドアッセイキットを用いて推定した。このアッセイは、脂質較正物質のＣＦＡＳ、参照番号７５９３５０（Boehringer Mannheim GmbH, ドイツ）で作製した標準曲線に対して実行した。この標準曲線は、１６〜５００μg/mlの範囲の濃度を包含した。滴定プレート（９６ウェル）上に１ウェルにつき各試料希釈液又は較正標準液１００μlを滴下した。次にトリグリセリド試薬、参照番号７０１９１２（Boehringer Mannheim GmbH, ドイツ）２００μlを各ウェルに加え、プレート全体を３７℃で３０分間インキュベートした。光学密度（ＯＤ）は、分光光度計により４９２nmで読みとった。各試料におけるトリグリセリド濃度は、一次関数：ｙ＝ａｘ＋ｂ〔式中、ｙは、ＯＤを表し、そしてｘは、トリグリセリド濃度を表す〕としてプロットした標準曲線から計算した。
【０２８８】
このようにして調製された、本発明の化合物を含有するリポソームを、実施例２６、２７及び２８に記載されているインビトロ実験で使用した。
【０２８９】
実施例２５：本発明の化合物の抗酸化特性の評価
Ａ−銅により誘導されるＬＤＬ酸化に対する保護：
ＬＤＬの酸化は、アテローム動脈硬化の発症及び進展において主要な役割を演じる、重要な変性である（Jurgens, Hoffら, 1987）。以下のプロトコールにより、化合物の抗酸化特性を証明することができる。他に記載がなければ、全ての試薬はシグマ（Sigma）（St Quentin, France）製である。
ＬＤＬは、Lebeauらで記載された（Lebeau, Furmanら, 2000）ように調製した。
試験化合物の溶液は、エタノール中１０-2Ｍで調製し、最終濃度が１％（V/V）の総エタノール濃度で０．１〜１００μMの範囲になるようにＰＢＳで希釈した。
【０２９０】
酸化の前に、透析によりＬＤＬ調製物からＥＤＴＡを除去した。次に、１６．６μM  ＣｕＳＯ4１００μlを、ＬＤＬ８００μl（１２５μgタンパク質/ml）及び試験化合物溶液１００μlに加えることにより、酸化反応を３０℃で行った。追跡すべき種であるジエンの形成は、銅の存在下又は不在下、本化合物により処理した試料中の２３４nmの光学密度により測定した。２３４nmの光学密度は、１０分毎に８時間、サーモスタット付き分光光度計（Kontron Uvikon 930）で測定した。分析は三回繰り返した。対照試料に対して遅滞期潜伏時間をシフトするならば、化合物は抗酸化活性を有すると考えられた。発明者たちは、本発明の化合物が、ＬＤＬ酸化（銅により誘導）を遅延させたことを証明したが、このことは、本発明の化合物が、固有の抗酸化活性を有することを示している。図２は、本発明の化合物により得られた結果の一例を表す。
【０２９１】
図２は、固有の抗酸化特性を示す、本発明の化合物Ｅｘ２、４、５、６及び１１を示す。
図２ａは、本発明の化合物が、遅滞期潜伏時間を化合物Ｅｘ２では１３％を超えて、化合物Ｅｘ４では３４．３％までシフトすることを示す。本発明の化合物は、酸化速度（図２ｂ）又はジエン形成量（図２ｃ）を変えるようには見えなかった。
【０２９２】
Ｂ−脂質過酸化に対して本発明の化合物により与えられる保護の評価：
試験した本発明の化合物は、その調製が実施例２〜２３に記載されている化合物である。
ＬＤＬ酸化は、ＴＢＡＲＳ法（チオバルビツール酸反応性基質）により測定した。
上述のものと同じ原理により、ＬＤＬをＣｕＳＯ4の存在下で酸化させて、脂質の過酸化を以下のように評価した：
ＴＢＡＲＳは、分光光度法により測定し、脂質ヒドロペルオキシド化は、ヨウ化物のヨウ素への脂質過酸化物依存性酸化を利用して測定した。結果は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のnmolとして、又はnmolヒドロペルオキシド/mgタンパク質として表される。
共役ジエン形成の抑制を測定することにより得られた上記の結果を、ＬＤＬ脂質過酸化を測定する実験により確認した。したがって、また本発明の化合物によって、銅（酸化剤）により誘導された脂質の過酸化に対するＬＤＬの効率的な保護ができた。
【０２９３】
実施例２６：細胞培養物に及ぼす本発明の化合物の抗酸化特性の測定
Ａ−培養プロトコール：
ニューロン、ニューロブラストーマ（ヒト）及びＰＣ１２細胞（ラット）がこの種類の試験に使用した細胞株であった。ＰＣ１２細胞は、ラットのクロム親和性細胞種から調製し、Greene 及び Tischler により特徴づけられた（Greene 及び Tischler, 1976）。これらの細胞は、通常、神経細胞の分化、信号伝達及び神経細胞死の試験に使用される。ＰＣ１２細胞を前述された（Farinelli, Parkら, 1996）ように、１０％ウマ血清及び５％ウシ胎仔血清を補充した完全なＲＰＭＩ培地（Invitrogen）中で増殖させた。
内皮及び平滑筋細胞の初代培養物も使用した。細胞はプロモセル（Promocell）（Promocell GmBH, ハイデルベルグ）から得て、供給業者の指示書に従って培養した。
細胞を５〜１００μMの範囲の異なる用量の化合物で２４時間処理した。次に細胞を回収し、標的遺伝子の発現の増加を定量ＰＣＲで評価した。
【０２９４】
Ｂ−ｍＲＮＡ測定：
ｍＲＮＡを、本発明の化合物で処理したか又はしなかった細胞培養物から抽出した。抽出は、Absolutely RNA RT-PCR ミニプレップキット（Stratagene, フランス）の試薬を用いて供給業者により指示されたとおりに実行した。次にｍＲＮＡを、分光法によりアッセイして、Light Cycler System (Roche, フランス) のLight Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green Iキット（Roche）を用いる、定量ＲＴ−ＰＣＲにより定量した。抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）をコードする遺伝子に特異的なプライマー対をプローブとして使用した。アクチン及びシクロフィリン遺伝子に特異的なプライマー対を対照プローブとして使用した。
【０２９５】
定量ＲＴ−ＰＣＲで測定した抗酸化酵素遺伝子のｍＲＮＡ発現の増加は、細胞が本発明の化合物で処理されたとき、使用した異なる細胞の種類で実証された。
【０２９６】
Ｃ−酸化ストレスの制御：
培養細胞における酸化種の測定：
化合物の抗酸化特性も、蛍光標識を用いて評価し、その酸化は、蛍光信号の出現により追跡した。発光した蛍光信号の強度の減少は、化合物で処理された細胞において下記の方法で測定した：上記のように培養されたＰＣ１２細胞（ブラック９６ウェルプレート、透明底、Falcon）を、血清無含有培地で、Ｈ2Ｏ2の用量を増加させる（０．２５mM〜１mM）と共に２及び２４時間インキュベートした。インキュベーションの後、培地を除去し、細胞をＰＢＳ中の１０μMジクロロジヒドロフルオレセインジアセタート溶液（ＤＣＦＤＡ、Molecular Probes, Eugene, USA）と共に３７℃、５％ＣＯ2雰囲気下で３０分間インキュベートした。次に細胞をＰＢＳですすいだ。酸化標識により発光している蛍光を、蛍光計（Tecan Ultra 384）により、励起波長４９５nm及び発光波長５３５nmで測定した。結果は、酸化対照に対する保護の百分率として表す。
蛍光強度は、未処理細胞よりも本発明の化合物とインキュベートした細胞において低かった。これらの知見は、本発明の化合物が、酸化ストレスに曝された細胞において酸化種の産生の抑制を促進することを示す。前述した抗酸化特性も、培養された細胞における抗ラジカル保護の誘導に有効である。
【０２９７】
Ｄ−脂質の過酸化の測定：
異なる細胞株（上記の細胞モデル）及び初代細胞培養物を前記のように処理した。処理の後、細胞上清を回収し、細胞を溶解し、タンパク質濃度の測定のために回収した。脂質の過酸化を下記のように検出した：脂質の過酸化を、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）などのアルデヒドの脂質過酸化と反応する、チオバルビツール酸（ＴＢＡ）を用いて測定した。処理のあと、細胞上清を収集し（９００μl）し、ブチル化ヒドロキシトルエン９０μlを加えた（Morliere, Moysanら, 1991）。１５％トリクロロ酢酸を含有する０．２５Ｍ塩酸中のＴＢＡの０．３７５％溶液１ミリリットルもこの反応媒体に加えた。この混合物を８０℃で１５分間加熱し、氷上で冷却して、有機相をブタノールで抽出した。有機相を、シマヅ１５０１分光蛍光計（島津製作所、京都、日本）で、分光蛍光法（λｅｘｃ＝５１５nm及びλｅｍ＝５５０nm）により分析した。ＴＢＡＲＳを、テトラ−エトキシプロパンを標準として使用してＭＤＡ当量として表した。結果を、タンパク質濃度に対して正規化した。
本発明の化合物で処理された細胞において観察された脂質の過酸化の減少は、前記の結果を確認する。
本発明の化合物は、有利には、酸化ストレスの影響を遅延させる及び／又は抑制する、固有の抗酸化特性を示す。発明者たちは、また、本発明の化合物が、抗酸化酵素をコードする遺伝子の発現を誘導することができることも示す。これらの本発明の化合物の特定の特徴は、細胞が酸化ストレスと有効に戦うことを可能にし、したがってフリーラジカル誘発損傷から保護され得ることを可能にする。
【０２９８】
実施例２７：本発明の化合物によるインビトロでのＰＰＡＲ活性の評価
異常脂肪血症及び糖尿病の処置に病院で広く使用されている２つの主な医薬分類であるフィブラート系及びグリタゾン系（glitazones）により活性化される、ＰＰＡＲサブファミリーの核内受容体は、脂質及びブドウ糖のホメオスタシスにおいて重要な役割を演じる。下記の実験データは、本発明の化合物がＰＰＡＲαをインビトロで活性化することを示す。
【０２９９】
ＰＰＡＲ活性化を、酵母菌ｇａｌ４転写因子のＤＮＡ結合ドメインと、異なるＰＰＡＲのリガンド結合ドメインとから構成されるキメラの転写活性を測定することにより、ＲＫ１３線維芽細胞の細胞株又は血液細胞ＨｅｐＧ２においてインビトロで試験した。下記の例は、ＨｅｐＧ２細胞で示す。
【０３００】
Ａ−培養プロトコール：
ＨｅｐＧ２細胞は、ＥＣＡＣＣ（Porton Down, UK）から得て、１０％（V/V）ウシ胎仔血清、１００U/mlペニシリン（Gibco, Paisley, UK）及び２mM  Ｌ−グルタミン（Gibco, Paisley, UK）を補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。培地は２日毎に取り換えた。細胞は、空気９５％／ＣＯ2  ５％の加湿した雰囲気中、３７℃で保持した。
【０３０１】
Ｂ−トランスフェクションに使用したプラスミドの記載：
プラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３、ｐＲＬ−ＣＭＶ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲ及びｐＧａｌ４−ｆは、Raspeらにより記載された（Raspe、Madsenら, 1999）。ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα及びｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲβ作成体を、マウスＰＰＡＲα及びヒトＰＰＡＲβ核内受容体のＤＥＦドメインに対応するＰＣＲ増幅ＤＮＡ断片を、それぞれｐＧａｌ４−ｆベクター中にクローン化することにより得た。
【０３０２】
Ｃ−トランスフェクション：
ＨｅｐＧ２細胞を２４ウエル培養皿に５×１０4細胞／ウエルで接種し、前述のプロトコール（Raspe, Madsen ら, 1999）に従って、レポータープラスミドｐＧ５ＴｋｐＧＬ３（５０ng／ウエル）、発現ベクターｐＧａｌ４−ｆ、ｐＧａｌ４−ｍＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲα、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲγ、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲβ（１００ng／ウエル）及びトランスフェクション効率制御ベクターｐＲＬ−ＣＭＶ（１ng／ウエル）を２時間トランスフェクトし、次に試験化合物と共に３６時間インキュベートした。実験の終了時に、細胞を溶解し（Gibco, Paisley, UK）、ルシフェラーゼ活性を、Dual-Luciferase（商標）Reporter Assay Systemキット（Promega, Madison, WI, USA）により、供給者の使用説明書に従って測定した。次に、Bio-Rad Protein Assayキット（Bio-Rad, Munich, Germany）で細胞抽出物中のタンパク含有量を供給業者による指示により測定した。
【０３０３】
発明者は、本発明の化合物で試験され、ｐＧａｌ４−ｈＰＰＡＲαプラスミドをトランスフェクトされた細胞のルシフェラーゼ活性が増加したことを示す。前記のルシフェラーゼ活性の誘導は、本発明の化合物がＰＰＡＲαの活性化剤であることを示す。図３は、本発明の化合物により得られた結果の例を示す。
図３：Ｇａｌ４／ＰＰＡＲαプラスミドをトランスフェクトしたＨｅｐＧ２細胞を、異なる濃度（５、１５、５０及び１００μM）の本発明の化合物（Ｅｘ２、Ｅｘ４、Ｅｘ５、Ｅｘ６、Ｅｘ１１）と共に２４時間、並びに本発明の化合物の濃度５、１５、５０及び１００μM用の対照として１、２、３、４と示されている異なる濃度のビヒクル（ＰＣ）と共にインキュベートした［実施例２４（本発明の式（Ｉ）により表される化合物の調製方法）で記載された４：１（ｍ／ｍ）比に従う］。結果は、異なる処理の後で、誘導係数（処理細胞の発光信号を未処理細胞の発光信号で除す）として表される。誘導係数が高いほど、ＰＰＡＲαアゴニスト活性が強力である。結果は、本発明の化合物Ｅｘ２が５０μMで最大１９．８倍、１００μMでは１９．２倍、１５μMでは７．７倍、５μMでは１．５倍の発光信号の誘導を生じることを示す。本発明の化合物Ｅｘ５も、１００μMで１０．５、５０μMで７、１５μMで２．５、５μMで１．２である誘導係数の用量依存的増加を示した。本発明の化合物Ｅｘ６も、発光信号の増加を誘導し、ＰＰＡＲα核内受容体に対する活性を明らかにした。本発明の化合物Ｅｘ６の誘導係数は、１００μMで１４．５、５０μMで９．６、１５μMで２．２、５μMで１．１であった。一方、細胞をビヒクル（ＰＣリポソーム）と共にインキュベートした場合、有意な誘導は観察されなかった。
これらの結果は、試験された本発明の化合物が有意なＰＰＡＲαリガンド活性を示し、したがってそれらの転写活性を可能にすることを示す。
【０３０４】
実施例２８：本発明の化合物の抗炎症特性の評価
炎症反応は、脳虚血などの多くの神経疾患において観察される。炎症は、また、神経変性の重要な因子である。脳卒中では、グリア細胞の最初の反応の１つは、サイトカイン及びフリーラジカルを放出することである。このサイトカイン及びフリーラジカルの放出により、脳における炎症性反応を生じ、これが神経細胞死を引き起こす可能性がある（Rothwell 1997）。
細胞株及び初代細胞を、上記のように培養した。
リポ多糖類（ＬＰＳ）細菌性内毒素（Escherichia coli 0111 :B4）（Sigma, フランス）を蒸留水で再構成し、４℃で保存した。細胞をＬＰＳ  １μg/mlで２４時間処理した。他の因子からの干渉を避けるため、培地を完全に交換した。 
ＴＮＦ−αは、ストレス（例えば、酸化ストレス）に対する炎症反応における重要な因子である。ＬＰＳの用量の増加による刺激に応答するＴＮＦ−α分泌を評価するため、刺激を受けた細胞の培地を除去し、ＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ−ＴＮＦ−αキット（Immunotech, フランス）によりアッセイした。試料を５０倍に希釈して、標準曲線（Chang, Hudsonら, 2000）の範囲内にした。
【０３０５】
化合物の抗炎症特性を下記のように特徴付けした：細胞培地を完全に交換し、細胞を試験化合物と共に２時間インキュベートし、その後、ＬＰＳを最終濃度１μg/mlで培地に加えた。２４時間のインキュベーションの後、細胞上清を回収し、直ちに処理しない場合は−８０℃で保存した。細胞を溶解し、タンパク質をBio-Rad Protein Assayキット（Bio-Rad, Munich, Germany）で供給業者の指示書により定量した。
【０３０６】
試験化合物による処理で誘導されたＴＮＦ−α分泌の減少の測定値は、pg/ml/μgタンパク質として、かつ対照に対する百分率として表される。これらの結果は、本発明の化合物が、抗炎症特性を有することを示す。
【０３０７】
実施例２９：脳虚血−再灌流モデルにおける本発明の化合物の神経保護作用の評価
Ａ−予防モデル：
１−動物の処置
１．１動物及び化合物の投与
体重２００〜３５０ｇのウィスターラットをこの実験に使用した。
動物を、１２時間の明／暗サイクル、２０℃±３℃の温度で維持した。水及び食餌は自由に摂取可能であった。食物摂取量及び体重増加を記録した。
中大脳動脈の閉塞により誘導される虚血の前に、動物を、ビヒクル（０．５％カルボキシセルロース（ＣＭＣ）及び０．１％ツイーン）に懸濁した本発明の化合物を用いる（６００mg/kg/日）か又はビヒクルのみを用いる、胃管栄養法により１４日間処置した。
使用したカルボキシメチルセルロースは、中間粘度のカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩である（Ref. C4888, Sigma-Aldrich, フランス）。使用されたツイーンは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである（Tween 80, Ref. P8074, Sigma-Aldrich, フランス)。
【０３０８】
１．２中大脳動脈の腔内閉塞による虚血誘導−再灌流：
動物を抱水クローラル３００mg/kgの腹腔内注入により麻酔した。直腸プローブを挿入し、体温を３７℃±０．５℃に維持した。試験を通して、血圧を監視した。
外科用顕微鏡下で、頸の中央部の切開により右頸動脈を露出した。翼突口蓋動脈をその起点で結紮し、動脈切開を外頸動脈で行って、ナイロン製のモノフィラメントを挿入できるようにし、それを、総頸動脈まで穏やか進め、次に内頸動脈内に進めて、中大脳動脈の起点を閉塞するようにした。１時間後にフィラメントを抜いて再灌流を可能にした。
【０３０９】
２−脳梗塞量の測定：
再灌流の２４時間後、本発明の化合物で予め処置したか又は処置していない動物に、ペントバルビタールの過剰投与により麻酔をかけた。
脳を急速に凍結し薄切りにした。切片をクレシルバイオレットで染色した。脳切片の未染色の帯域は、梗塞により損傷を受けたと考えられた。領域（梗塞及び２つの半球）を測定し、梗塞及び２つの半球の量を計算し、修正梗塞量を次の式：［修正梗塞量＝梗塞量−（右半球の量−左半球の量）］により決定して、脳浮腫を補償した。
本発明の化合物で処置した動物の脳切片の分析によって、未処置の動物と比較して、梗塞量の著しい減少が明らかとなった。虚血の前に、本発明の化合物を動物に投与すると（予防効果）、これらは神経保護を誘導することができた。
【０３１０】
３−抗酸化酵素活性の測定：
ラットの脳を冷凍し、粉砕し、粉末まで小さくし、次に食塩水に再懸濁した。次に、下記の著者により記載されているように、異なる酵素活性を測定した：スーパーオキシドジスムターゼ（Flohe 及び Otting 1984）；グルタチオンペルオキシダーゼ（Paglia 及び Valentine 1967）；グルタチオンレダクターゼ（Spooner, Delidesら, 1981）；グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（Habig 及び Jakoby 1981）；カタラーゼ（Aebi 1984）。
これら異なる酵素活性は、本発明の化合物で処置された動物の脳調製物において増加した。
【０３１１】
Ｂ−治療的又は急性期処置モデル：
１−中大脳動脈の腔内閉塞による虚血誘導/再灌流：
前記のような動物をこの実験に使用した。動物を抱水クローラル３００mg/kgの腹腔内注入により麻酔した。直腸プローブを挿入し、体温を３７℃±０．５℃に維持した。試験を通して、血圧を監視した。
外科用顕微鏡下で、頸の中央部の切開により右頸動脈を露出した。翼突口蓋動脈をその起点で結紮し、動脈切開を外頸動脈で行って、ナイロン製のモノフィラメントを挿入できるようにし、それを、総頸動脈まで穏やか進め、次に内頸動脈内に進めて、中大脳動脈の起点を閉塞するようにした。１時間後にフィラメントを抜いて再灌流を可能にした。
【０３１２】
２−動物の処置：
最初に虚血−再灌流に付した動物を、再灌流の後、本発明の化合物を用いて経口（前記のようなＣＭＣ＋ツイーンビビクル）により１回以上処置した（６００mg/kg/日又は３００mg/kg/日を１日二回）。
【０３１３】
３−脳梗塞量の測定：
再灌流の２４、４８又は７２時間後、化合物で予め処置したか又は処置していない動物に、ペントバルビタールの過剰投与により麻酔をかけた。
脳を急速に凍結し薄切りにした。切片をクレシルバイオレットで染色した。脳切片の未染色の帯域は、梗塞により損傷を受けたと考えられた。領域（梗塞及び２つの半球）を測定し、梗塞及び２つの半球の量を計算し、修正梗塞量を次の式：［修正梗塞量＝梗塞量−（右半球の量−左半球の量）］により決定して、脳浮腫を補償した。
治療的処置の場合（急性期の処置）、本発明の化合物で処置された動物は、未処置の動物よりも脳損傷が少なかった。事実、虚血−再灌流の２４時間、４８時間又は７２時間後、本発明の化合物を投与した場合、梗塞量は少なかった。
【０３１４】
したがって本発明の化合物は、急性虚血後の処置において神経保護活性を示す。
【０３１５】
様々な実験モデルにおける本発明の化合物の使用は、該新規化合物が固有の抗酸化活性を示し、酸化ストレスの影響を遅延させかつ減少させることができ、更に、抗酸化酵素をコードする遺伝子の発現も誘導し、その抗酸化特性と一緒になって、フリーラジカルからの保護を強化することを示す。加えて、本発明の化合物は、抗炎症活性を示し、ＰＰＡＲα核内受容体を活性化することができる。
最後に、本発明の化合物の動物虚血−再灌流モデルにおける使用は、保護的及び治療的でもある処置の両方の有益な神経保護作用を明らかにした。
【０３１６】
【表４５】
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【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】本発明の特定の化合物の構造である。その調製は、実施例２、４、５、６、８、１０〜１４、１６、１８、１９、２１及び２３に記載されており、図においてそれぞれ１Ａ．２、１Ａ．４、１Ａ．５、１Ａ．６、１Ａ．８、１Ａ．１０、１Ａ．１１、１Ａ．１２、１Ａ．１３、１Ａ．１４、１Ａ．１６、１Ａ．１８、１Ａ．１９、１Ａ．２１及び１Ａ．２３と示されている。
【図２】銅（Ｃｕ）によるＬＤＬ酸化に対する本発明の化合物の抗酸化特性の評価である。（２ａ）経時的な又は遅滞期における共役ジエン形成である。（２ｂ）ジエン形成の速度である。（２ｃ）共役ジエン形成最大量である。
【図３】Ｇａｌ４／ＰＰＡＲトランス活性化系における本発明の化合物のＰＰＡＲアゴニスト特性の評価である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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