(57)【要約】式(Ｉ)：2006519855.tif 000091［式中、可変基は明細書と同意義］で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはその混合物、製剤およびその使用方法を開示する。
2006519855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
2006519855.tif 000077
［式中、kが0である場合、X1、X2、X3、X4の一方は、SまたはO原子であり、他方は独立して、C、CHまたはNから選ばれ；jが0である場合、X5、X6、X7およびX8の一方は、SまたはO原子であり、他方は独立して、C、CHまたはNから選ばれ；ただし、kおよびjの両方が同時に0または1であることはなく；環AまたはBのそれぞれが２個以下の窒素原子しか有さず；
nは、0、1、2または3であり；
kは、0または1；jは、0または1であり；
pは、0、1または2であり；
Eは、OまたはNHであり；
R1およびR2は独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C10アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C10アルキルアリールまたはSO2C1−C8アルキル複素環式、C4−C10アルキルシクロアルカン、C1−C8アルコキシアルキル、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8および(CH2)mNSO2R8から選ばれ；ここで、アルキル、アルケニルおよびアリール基のそれぞれは、必要に応じて、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、C1−C8アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環式、C4−C10アルキルシクロアルカン、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8から独立して選ばれる１〜５個の基で置換され；および、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、互いに結合して、4、5、6または7員含窒素複素環を形成することができ、該含窒素複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C8アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ハロ、C1−C8ハロアルキルから選ばれる置換基を有することができ；
R3およびR3'はそれぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8チオアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリールから選ばれ；
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、ハロ、C1−C8ハロアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)mNSO2C1−C8アルキル、(CH2)mNSO2フェニル、(CH2)mNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキルまたは−C(O)OC1−C8アルキルから選ばれ；ここで、R4またはR5はそれぞれ、炭素原子においてのみ各自の環に結合し、ここで、yは、0、1、2または3であり；zは、0、1、2または3であり；
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C(O)C1−C8アルキル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリールまたはSO2C1−C8アルキル複素環式、アリール、C1−C8アルキルアリール、C3−C7シクロアルカン、C1−C10アルキルシクロアルカン、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8および(CH2)mNSO2R8から選ばれ；ここで、アルキル、アルケニルおよびアリール基のそれぞれは、必要に応じて、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニルおよびC1−C8アルキルアリールから独立して選ばれる１〜５個の基で置換され；および、ここで、R6およびR7は独立して、一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、またはそれらが結合する窒素原子に隣接する0、１または２個の原子とともに、4、5、6または7員含窒素複素環を形成することができ、該含窒素複素環は、さらに、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C8アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる置換基を有することができ；
R8は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C5−C8アルキルアリール、−C(O)C1−C8アルキルまたは−C(O)OC1−C8アルキルであり；mは、1、2または3である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーもしくは混合物。
【請求項２】
A環が、フェニル、ピリジル、チオフェン、チアゾール、フラニル、イミダゾールおよびピラゾールから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
A環が、チオフェン、チアゾリルまたはフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
B環が、フェニル、チオフェン、チアゾール、フランおよびピリジンから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
B環が、チオフェンである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
B環が、チアゾールである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
B環が、フラニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
A環がフェニルであり、B環がチオフェンである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
A環がチオフェンまたはチアゾールであり、B環がフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
A環がチオフェンであり、B環がチアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
A環がチアゾールであり、B環がフラニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
yが0または1であり、R4が独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンジルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
zが0または1であり、R5が独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニルおよびベンジルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R1およびR2がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化１】
2006519855.tif 000078
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R6およびR7がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびフェニルから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R6およびR7の両方が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
nが1または2である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
nが1である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
mが2；nが1；yが0または1；zが0または1；およびpが0または1である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
5−[4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(2−シクロペンチル−エチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(3−エチル−ペンチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−(4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−フェノキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[2−クロロ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[2−クロロ−4−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−(2−クロロ−4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−フェノキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[2−フルオロ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−2−フルオロ−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−(2−フルオロ−4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−フェノキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[2−メトキシ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−(4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−2−メトキシ−フェノキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド；
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
3−メトキシ−4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−(5−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド；
4−(5−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ)−3−メトキシ−ベンズアミド；
4−[5−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
2−(4−ペンチルアミノメチル−フェノキシ)−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[4−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−(4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−フェノキシ)−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[2−クロロ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[2−フルオロ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[2−メチル−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[2−メトキシ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
4−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(3−メトキシ−プロピルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[4−クロロ−5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−(5−ブチルアミノメチル−4−クロロ−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド；
4−[4−クロロ−5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−(5−[[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド；
4−[5−[(2−シクロペンチル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
3−メトキシ−4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩；
3−メトキシ−4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩；
4−[5−(2−フェネチルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩；
から選ばれる化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物。
【請求項２１】
4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000079
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000080
4−(5−[[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド
2006519855.tif 000081
4−[5−[(2−シクロペンチル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000082
4−[5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000083
4−[5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000084
3−メトキシ−4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000085
3−メトキシ−4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000086
4−[5−(2−フェネチルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000087
5−[4−[(3−エチルペンチルアミノ)メチル]フェノキシ]チオフェン−2−カルボキサミド
2006519855.tif 000088
2−[4−[(3−メチルブチルアミノ)メチル]フェノキシ]チアゾール−5−カルボキサミド
2006519855.tif 000089
2−(4−[[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルアミノ]メチル]フェノキシ)チアゾール−5−カルボキサミドメタンスルホネート
2006519855.tif 000090
から選ばれる化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそのジアステレオマー混合物。
【請求項２２】
治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、担体、希釈剤および／または賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２０に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、そのジアステレオマー混合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物におけるミュー、カッパ、デルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）をブロックする方法であって、ミュー、カッパ、デルタ受容体またはそれらの受容体の組み合わせ（ヘテロ二量体）をブロックすることを必要とする哺乳動物に、受容体ブロック用量の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満および関連疾患を治療または予防する方法。
【請求項２６】
治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することを含む、関連疾患が、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症および高リポタンパク血症、過敏性腸症候群、鬱病、喫煙およびアルコール依存症、性的機能障害、薬物乱用、薬物の過剰服用、常習行動障害、強迫的行動および脳卒中から選ばれる請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、食欲を抑制する方法。
【請求項２８】
治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満および関連疾患に伴う症状を治療および／または改善するための医薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、医薬品化学の分野に属する。さらに詳しくは、本発明は、オピオイドアンタゴニストとして有用な化合物、治療方法、使用方法およびその医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
オピオイド受容体の３つの型、すなわちミュー、カッパおよびデルタオピオイド受容体が一般に報告されている。ミュー、カッパおよび／またはデルタ受容体の受容体二量体の組合せ（ヘテロ二量体と呼称する）間の相互作用が最近の証拠により示され、これはオピオイド活性にも寄与する。オピオイド受容体およびそれらの正常な調節またはその欠如は、動物における過敏性腸症候群、吐き気、嘔吐、掻痒性皮膚病、鬱病、喫煙およびアルコール依存症、性機能不全、脳卒中ならびにトラウマなどの病的状態に関わっている。それゆえ、オピオイド受容体に拮抗的に結合する能力によって、１つ以上のこれらの病的状態に苦しむヒトなどの動物において改善、阻止および／または処置効果を生じることが示されたことは驚くべきことではない。
【０００３】
より最近には、オピオイド受容体のある特定のアンタゴニストが、肥満ラットにおいて筋肉量を維持しながら、代謝エネルギー消費を増大し、体重を減少させることが見出されている。これらの知見により、有効なオピオイドアンタゴニストが、肥満の影響の阻止、処置および／または改善に有用であることがあることが示唆されている。西洋社会における肥満の人口率、ならびに肥満および関連疾患の影響および症状の処置に関連する間接的な費用を考慮すれば、これら知見の重要性は決して誇張ではない。
【０００４】
多くのオピオイドアンタゴニストが開示されているにもかかわらず、主要な副作用をほとんどまたは全く伴わずに患者に対する全体的な利益を有する、代替のおよび／または改善されたもしくはより有効なアンタゴニストのための探索が続けられている。米国特許番号4,891,379により、糖尿病および肥満の処置に有用なフェニルピペリジンオピオイドアンタゴニストが開示され、クレームされた。特に、米国特許番号4,891,379により、構造式：
2006519855.tif 000003
で示される化合物LY 255582が開示された。
【０００５】
さらに、米国特許番号4,191,771により、オピオイドアンタゴニストとして有用な化合物が開示された。また、フェニルピペリジンの二環式類似体が製造され、Wentlandら, Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626においてオピオイドアンタゴニストとして報告された。Wentlandら, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721も参照のこと。最後に、２０００年５月１８日に出願されたヨーロッパ特許出願番号EP 1 072592A2により、式Ｉ：
2006519855.tif 000004
［式中、A、D、R1、R2、R3、Xおよびnは該文献に記載されている意味を有する］
で示されるフェニルピペリジン化合物が開示され、これは、掻痒のようなオピオイド受容体により媒介される疾患の予防および処置に有用である。
オピオイド受容体アンタゴニストとして有用な、あるいは他の機序による肥満および／または糖尿病の処置に有用な化合物のこれらおよび他の開示にもかかわらず、オピオイド受容体に関連する疾患、特に肥満および関連疾患の安全な、有効なおよび／または代替的な処置または予防のための未だ満たされていない医学的必要性が存在する。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、式(Ｉ)：
2006519855.tif 000005
［式中、kが0である場合、X1、X2、X3、X4の一方は、SまたはO原子であり、他方は独立して、C、CHまたはNから選ばれ；jが0である場合、X5、X6、X7およびX8の一方は、SまたはO原子であり、他方は独立して、C、CHまたはNから選ばれ；ただし、kおよびjの両方が同時に0または1であることはなく；環AまたはBのそれぞれが２個以下の窒素原子しか有さず；
nは、0、1、2または3であり；
kは、0または1；jは、0または1であり；
pは、0、1または2であり；
Eは、OまたはNHであり；
R1およびR2は独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C10アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C10アルキルアリールまたはSO2C1−C8アルキル複素環式、C4−C10アルキルシクロアルカン、C1−C8アルコキシアルキル、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8および(CH2)mNSO2R8から選ばれ；ここで、アルキル、アルケニルおよびアリール基のそれぞれは、必要に応じて、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、C1−C8アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環式、C4−C10アルキルシクロアルカン、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8から独立して選ばれる１〜５個の基で置換され；および、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、互いに結合して、4、5、6または7員含窒素複素環を形成することができ、該含窒素複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C8アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ハロ、C1−C8ハロアルキルから選ばれる置換基を有することができ；
R3およびR3'はそれぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8チオアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリールから選ばれ；
R4およびR5はそれぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、ハロ、C1−C8ハロアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)mNSO2C1−C8アルキル、(CH2)mNSO2フェニル、(CH2)mNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキルまたは−C(O)OC1−C8アルキルから選ばれ；ここで、R4またはR5はそれぞれ、炭素原子においてのみ各自の環に結合し、ここで、yは、0、1、2または3であり；zは、0、1、2または3であり；
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C(O)C1−C8アルキル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリールまたはSO2C1−C8アルキル複素環式、アリール、C1−C8アルキルアリール、C3−C7シクロアルカン、C1−C10アルキルシクロアルカン、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8および(CH2)mNSO2R8から選ばれ；ここで、アルキル、アルケニルおよびアリール基のそれぞれは、必要に応じて、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニルおよびC1−C8アルキルアリールから独立して選ばれる１〜５個の基で置換され；および、ここで、R6およびR7は独立して、一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに、またはそれらが結合する窒素原子に隣接する0、１または２個の原子とともに、4、5、6または7員含窒素複素環を形成することができ、該含窒素複素環は、さらに、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C8アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、ハロおよびハロアルキルから選ばれる置換基を有することができ；
R8は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C5−C8アルキルアリール、−C(O)C1−C8アルキルまたは−C(O)OC1−C8アルキルであり；mは、1、2または3である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーもしくは混合物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満および関連疾患の症状を予防、治療および／または改善する方法を提供する。
本発明はまた、式(Ｉ)で示される化合物を、担体、希釈剤および／または賦形剤とともに含む医薬製剤を提供する。
本発明はまた、治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーもしくは混合物を投与することを含む、肥満、および摂食障害（過食症、拒食症など）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、鬱病、不安、てんかん性発作、高血圧、脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、薬物乱用、薬物の過剰服用、強迫性行動障害（たとえば、イヌが足をなめるなど）、ならびに、たとえばギャンブルおよびアルコール依存症のような常習的行動などの関連疾患の治療および／または予防方法に関する。
本発明は、肥満および関連疾患に伴う症状の治療、予防および／または改善のための医薬の製造に有用な式(Ｉ)で示される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、食欲抑制剤として有用な式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーもしくは混合物を提供する。
本発明は、除脂肪体重を維持しながら、またはその減少を最小限度にしながら減量を達成する方法を提供する。
【０００８】
（発明の詳細な記載）
本明細書にて使用する用語「患者」としては、ヒトならびに愛玩動物（イヌおよびネコなど）および家畜動物のようなヒト以外の動物が挙げられる。
肥満および関連疾患の治療、改善および／または予防の好ましい患者は、ヒトである。
本明細書にて使用する用語「処置する」および「処置」としては、それらの一般的に許容される意味、すなわち本明細書記載の病的状態またはその続発症の進行または重篤度の予防、禁制、制限、緩和、改善、減退、抑制または転換が挙げられる。
用語「改善」、「〜の予防」、「予防」、「予防の」および「予防する」は、本明細書にて同義的に使用し、肥満および関連疾患に苦しむ患者において、それらに伴う症状の重篤度を軽減すること、あるいは式(Ｉ)で示される化合物の受容者が本明細書記載のいずれかの病的状態もしくはその続発症を被り、または発症する見込みを軽減することを意味する。
本明細書にて使用する用語「有効量」は、「有効用量」と同義語であり、本明細書記載の状態もしくはその有害な影響の予防、改善もしくは治療のための１回以上の投与に十分な式(Ｉ)で示される化合物の量、またはオピオイド受容体をアンタゴナイズし、本発明の目的を達成するために十分な式(Ｉ)で示される化合物の量を意味する。
【０００９】
用語「医薬的に許容しうる」は、本明細書にて形容詞として使用し、受容患者に実質的に無害であることを意味する。
本明細書にて使用する用語「有効成分」は、式(Ｉ)で示される化合物、または式(Ｉ)で示される化合物の組合せ、または式(Ｉ)で示される化合物とオピオイド受容体のコアンタゴニスト（co-antagonist）との組合せを意味する。
医薬製剤において用される用語「製剤」、または「医薬組成物」は、有効成分（式(Ｉ)で示される化合物）、および担体または投与される薬物の他の構成要素を構成する不有効成分を含む生成物、ならびにいずれか２つ以上の成分の組合せ、複合体もしくは凝集体から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含するものと意図される。従って、本発明の医薬製剤は、本発明化合物および医薬的担体を混合することにより製造される、任意の有効な組成物を包含する。本発明の医薬製剤はまた、肥満または関連疾患の治療および／または予防に有用な、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容しうるオピオイド受容体のコアンタゴニストを包含する。したがって、式(Ｉ)で示される化合物の医薬製剤として、それを必要とする患者に式(Ｉ)で示される化合物を投与したときにインビボで精製されたプロドラッグが包含される。
【００１０】
本明細書にて使用する用語オピオイド受容体の「コアンタゴニスト」は、肥満の治療および／または予防上有効であることが知られている化合物を意味する。
本明細書にて使用する用語「関連疾患」は、肥満の状態により引き起こされ、悪化し、誘発され、またはそれに付加されるような症状、疾患または状態を意味する。そのような疾患、状態および／または症状としては、摂食障害（過食症、拒食症など）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、鬱病（特に、肥満に関連する自尊心の認識および喪失によって誘発される）、不安、てんかん性発作、高血圧、脳出血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症および高リポタンパク血症が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「適当な溶媒」は、所望の反応を達成する媒体を得るために、十分に反応物を可溶化する、進行中の反応に不活性な、いずれかの溶媒または溶媒混合物を意味する。
【００１１】
用語「相互溶媒」は、反応物または混合物の２つ以上の構成要素を反応または混合前に別々に十分に溶解するために使用される溶媒、すなわち混合物の１つ以上の試薬または構成要素に共通の溶媒を意味する。
用語「含窒素複素環」は、環の大きさを決める炭素原子に加えて1、2もしくは3個の窒素原子、または環の大きさを決める適当な数の炭素原子に加えて１個の窒素原子と酸素およびイオウから選択される1つもしくは2個の原子の組合せを含む4、5、6または7員環である単環を意味する。本明細書にて使用する含窒素複素環は、0、1、2または3個の二重結合を有することができる。
用語「C1−C8アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のすべての基、構造異性体および／または相同体を意味し、包含する。用語「C1−C8アルキル」が別の基の前にくるか、または接頭辞となるとき、用語「C1−C8アルキル」は、単にアルキル構成要素における炭素原子数を限定する。たとえばC1−C8アルキルアリールは、C1−C8アルキルアリール基における炭素原子数が事実上、C1−C8アルキル基における炭素原子数とアリール基における炭素原子数とを足した数であるようなC1−C8アルキル置換基を有するアリール基を意味する。同様に、用語「C1−C8アルキルシクロアルキル」は、すべてのC1−C8アルキルシクロアルカンの基全体がそれ自体、アルキル基またはシクロアルキル基のいずれかにて基質に結合した置換基であるC1−C8アルキル置換基を有するシクロアルカン基を意味する。
【００１２】
用語「シクロアルカン」は、他に特記しない限り、３〜８つの炭素原子を有するシクロアルカン類、すなわちシクロプロパンからシクロオクタンまでを意味する。したがって、用語C3−C8シクロアルカンは、シクロプロピルからシクロオクチルの範囲のシクロアルカンを意味する。
本明細書にて使用する用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をなどのハロゲンを意味する。
本明細書にて使用する用語「アルケニル」は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭素原子群を意味する。
本明細書にて使用する用語「アルキニル」は、１または２個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭素原子群を意味する。
本明細書にて使用する用語「アルコキシ」は、アルキルが特定の状態であるか、または上で定義したものである、「Ｏ−アルキル」基を意味する。
本明細書にて使用する用語「アリール」は、ヒュッケル４ｎ＋２パイ電子配置を有する化合物または基を意味し、たとえばフェニル、ベンジル、ナフチルが挙げられるが、カルバゾールは除く。
【００１３】
本明細書にて使用する用語「保護基」は、別の基の反応性を増強するため、または別の所望の部位もしくは複数部位にて反応させ、その後でその保護基を脱離することを可能にするために、分子内の反応性の高い部位をマスキングするのに有用な基を意味する。保護基は通常、−ＯＨ、−ＮＨおよび−ＣＯＯＨなどであるが、これらに限定されない基を保護し、またはマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に知られ、Protecting groups in Organic Synthesis, 第３版, Greene, T. W.； Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999に記載されている。
【００１４】
本明細書にて使用する用語「溶媒和物」は、本発明化合物の結晶または結晶群が化学量論量または非化学量論量の式(Ｉ)で示される化合物と溶媒から形成される本発明化合物の形態である。溶媒和する典型的な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００１５】
本発明化合物が酸性または塩基性官能基を有する場合には、親化合物よりも水溶性および／または生理的に適切な種々の塩が形成され得る。代表的な医薬的に許容しうる塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのようなアルカリおよびアルカリ土類塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、溶液中の遊離酸を塩基で処理することにより、またはイオン交換樹脂にさらすことにより、遊離酸から都合よく製造される。
【００１６】
医薬的に許容しうる塩の定義の範囲内に含まれるものとしては、本発明化合物と塩を形成するために十分な塩基性度の窒素含有塩基から誘導される本発明化合物の比較的無毒な無機および有機塩基付加塩があり、例えばアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンである（例えばS. M. Bergeら, 「Pharmaceutical Salts」 J. Phar. Sci., 66：1-19(1977)を参照のこと）。さらに、本発明化合物の塩基性基は、適切な有機または無機酸と反応して酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フッ化物塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化水素酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マルセエート（malseate）、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩（methylbromide）、硝酸メチル塩（methylnitrate）、硫酸メチル塩（methylsulfate）、ムチン酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩のような塩を形成し得る。
【００１７】
式(Ｉ)で示される本発明化合物は、その位置異性体（positional isomer）、立体化学異性体または位置異性体（regioisomer）のいずれかとして存在することができ、これらはすべて本発明の主題である。ある特定の本発明化合物は、１つ以上のキラル中心を有していることがあり、したがって光学的に活性な形態で存在することができる。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含むとき、化合物のシスおよびトランス異性体形態の可能性が存在する。ラセミ混合物ならびにエナンチオマーまたはシスおよびトランス異性体の混合物を含むＲおよびＳ異性体およびその混合物は、本発明により意図される。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。そのようなすべての異性体ならびにその混合物は、本発明に包含されるものと意図される。特定の立体異性体を所望する場合、不斉中心を含み、すでに分割されている出発物質との立体特異的反応を用いた当業者によく知られている方法により、あるいは、立体異性体の混合物に導いた後、既知の方法による分割により製造することができる。たとえば、ラセミ混合物は、ある他の化合物の単一の鏡像異性体、すなわちキラル分割試薬と反応させてもよい。立体異性体およびジアステレオマーは、異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するため、キラル分割試薬はラセミ形態を立体異性体およびジアステレオマーの混合物に変化させ、たとえば、結晶化またはクロマトグラフィーのような慣用的な方法により分離することができる。
【００１８】
本発明化合物はまた、食欲抑制効果を示し、したがって、運動および／または他の有効な食欲抑制または減量薬剤とともに、単独の治療または組合せ治療のいずれかとしての食欲抑制剤として有用である。
本発明化合物の有効性は、SPA、およびGTP-γS結合アッセイおよびオピオイド受容体エクスビボ結合アッセイなどのいくつかのモデルにおけるそれらの活性により示されている。
【００１９】
（発明の好ましい態様）
好ましくは、式(Ｉ)で示される化合物は、遊離塩基または医薬的に許容しうる塩として存在する。より好ましくは、医薬的に許容しうる塩であり、ここで、塩は、式(Ｉ)で示される化合物の塩酸塩、重硫酸塩、メシル酸塩またはシュウ酸塩である。
式(Ｉ)で示される化合物の好ましい具体例として、下記構造式(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)が挙げられる；
2006519855.tif 000006
(Ia)；
2006519855.tif 000007
(Ib)；
2006519855.tif 000008
(Ic)；
【００２０】
R1およびR2について
好ましいR1およびR2基は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチルおよびイソプロピルから選ばれる。さらに、好ましいR1およびR2基は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化１】
2006519855.tif 000009
から選ばれ、それぞれは、必要に応じて、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8チオアルキル、C1−C8アルキルアミノ、フェニル、C1−C8アルキル置換フェニル、C4−C8複素環またはC1−C4アルキル複素環から選ばれる基で置換されるか、あるいはC1−C8アルキル、ハロゲン、C1−C8ハロアルキル、C1−C8チオアルキル、C1−C8アルキルアミノ、フェニル、C1−C8アルキル置換フェニル、C4−C8複素環またはC1−C4アルキル複素環から選ばれる基と一緒になって、置換または非置換二環式環を形成する。
【００２１】
さらに、好ましいR1およびR2基は、互いに、または窒素原子に隣接する１もしくは２個の原子と一緒になって、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチルおよびイソプロピル、
【化２】
2006519855.tif 000010
からから選ばれる基を形成し、それぞれは、必要に応じて、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C1−C8チオアルキル、C1−C8アルキルアミノ、フェニル、C1−C8アルキル置換フェニル、C4−C8複素環またはC1−C4アルキル複素環から選ばれる基で置換される。
【００２２】
好ましいR3およびR3'基
好ましいR3は、水素である。好ましいR3’基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。
好ましいR4基
好ましいR4基は、水素、ハロ、C1−C5アルキル、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキルアミノ、フェニル、C1−C5アルキルフェニル、C1−C5アルキルシクロアルキルおよびC1−C5チオアルキルから選ばれる。より好ましいR4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。最も好ましいR4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびベンジルから選ばれる。
R4およびR5基は、それぞれの環基質上に複数の置換基として存在することがあるが、本発明の好ましい態様は、Ｒ4およびＲ5のそれぞれが、それぞれの環基質上に、独立して１つずつまたは二重に置換されている化合物を含む。
【００２３】
好ましいR5基
好ましいR5は、水素、ハロ、C1−C5アルキル、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキルアミノ、フェニル、C1−C5アルキルフェニル、C1−C5アルキルシクロアルキルおよびC1−C5チオアルキルから選ばれる。より好ましいR5基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。最も好ましいR5基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルから選ばれる。
好ましいR6およびR7基
好ましい基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニルおよびベンジルから独立して選ばれるR6およびR7基である。R6およびR7が、水素原子であるのが最も好ましい。
【００２４】
好ましいE基
最も好ましいE基は酸素原子(O)である。
好ましいA環
好ましいA環は、フェニル、チオフェン、ピリジル、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、オキサゾールまたはイソチアゾールであり、ただし、AおよびB環の両方が5または6員環のいずれかであることはない。
好ましいB環
好ましいB環は、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、オキサゾール、イソチアゾールまたはチアゾール環である。
nおよびmの好ましい値
nの好ましい値は、0、1または2である。
mの好ましい値は、1または2または3である。
yまたはzの好ましい値は、0または1である。
pの好ましい値は、0または1である。
kの好ましい値は、0または1である。
jの好ましい値は、0または1であり、ただし、kおよびjが、同時に1であることはない。
【００２５】
好ましい化合物は、
5−[4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(2−シクロペンチル−エチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(3−エチル−ペンチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−(4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−フェノキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[2−クロロ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[2−クロロ−4−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−(2−クロロ−4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−フェノキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[2−フルオロ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[4−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−2−フルオロ−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−(2−フルオロ−4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−フェノキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−[2−メトキシ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チオフェン−2−カルボキサミド；
5−(4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−2−メトキシ−フェノキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド；
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
3−メトキシ−4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−(5−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド；
4−(5−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ)−3−メトキシ−ベンズアミド；
4−[5−[(シクロヘキシルメチル−アミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
2−(4−ペンチルアミノメチル−フェノキシ)−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[4−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−(4−[[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−フェノキシ)−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[2−クロロ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[2−フルオロ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[2−メチル−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
2−[2−メトキシ−4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フェノキシ]−チアゾール−5−カルボキサミド；
4−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル)−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(3−メトキシ−プロピルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[4−クロロ−5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−(5−ブチルアミノメチル−4−クロロ−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド；
4−[4−クロロ−5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−(5−[[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド；
4−[5−[(2−シクロペンチル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
4−[5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド；
3−メトキシ−4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩；
3−メトキシ−4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩；
4−[5−(2−フェネチルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩；
から選ばれる化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物である。
【００２６】
より好ましい本発明化合物は、
4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000011
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000012
4−(5−[[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド
2006519855.tif 000013
4−[5−[(2−シクロペンチル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000014
4−[5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000015
4−[5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000016
3−メトキシ−4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000017
3−メトキシ−4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000018
4−[5−(2−フェネチルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000019
5−[4−[(3−エチルペンチルアミノ)メチル]フェノキシ]チオフェン−2−カルボキサミド
2006519855.tif 000020
2−[4−[(3−メチルブチルアミノ)メチル]フェノキシ]チアゾール−5−カルボキサミド
2006519855.tif 000021
2−(4−[[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルアミノ]メチル]フェノキシ)チアゾール−5−カルボキサミドメタンスルホネート
2006519855.tif 000022
から選ばれる化合物およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物である。
【００２７】
（本発明化合物の製造）
代表的手順において、チオフェンカルバルデヒド、5−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒドなどの必要に応じて置換されたカルバルデヒド(1)［ここで、Xはブロモである］またはそのシントンを用いる。
反応工程式1
2006519855.tif 000023
反応工程式1に示すように、必要に応じて置換された5−ハロ−チオフェン−2−カルバルデヒド（1）(ここで、Xはハロゲンである)を、塩基性条件下、必要に応じて置換された4−ヒドロキシベンゾニトリル(2)と反応させて、エーテル（3）を得る。塩基性反応条件として、無機および有機塩基から選ばれる塩基の使用が挙げられる。有用な無機塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウムおよび炭酸セシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。無機塩基の例として、カリウムヘキサメチルジシラジド、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPT)などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機条件は、溶媒、好ましくは有機溶媒によって補完される。好ましい有機溶媒として、プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒が挙げられる。最も好ましい溶媒として、DMA(ジメチルアセタミド)ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルスルホキシドが挙げられる。最も好ましい塩基性条件は、約80−100度におけるジメチルアセタミド中の炭酸カリウムの使用を含む。特定の基質に応じて、特定の反応は還流条件を必要とするが、一方、他の反応は低温を必要とする。
【００２８】
当業者に公知の加水分解手順によって、ニトリル化合物（3）をカルボキサミド（4）に変換する。たとえば、DMSOまたはDMFといったような適当な溶媒中、過酸化水素の存在下、化合物（3）を炭酸カリウムまたは他の適当な塩基と反応させる。適当に置換されたアミンを用いて、得られるアミド化合物（4）を還元的にアミノ化する。還元的アミノ化は、中間体イミンの安定性に応じて、２ステップまたは１ステップで行う。代表的には、溶媒としてのメタノール中、化合物（4）を第１級または第２級アミンと反応させる。アミノ化反応の効率を増大させるためにモレキュラーシーブスを加える。第２ステップにおいて、還元剤、代表的には水素化ホウ素ナトリウムまたは他の水素化物還元剤を反応混合物に加える。TLC、HPLC、HPLC−MSまたは当業者に公知のその他の分析技術によって反応の進行をモニターして、各ステップの実質的完了および次の試薬の添加のタイミングを決定する。化合物（4）の還元的アミノ化により、それ自体本発明化合物である式(5)の化合物が得られる。適当に置換された出発物質を用いることによって、または後のステップにおいて置換基の官能性の相互変換、すなわち、保護された基またはシントンを所望の置換基に変換することによって、１個以上の置換基R基を有する化合物（3）および（5）の類縁体を製造することができる。
【００２９】
反応工程式2によって説明される別の手順は、カルボキサミド出発物質を使用して、たとえば、B環がチオフェニル環または同様の5員複素環式環である化合物を製造することである。
反応工程式2
2006519855.tif 000024
B環がチオフェニルまたはチアゾリル基である本発明化合物にとって、カルボキサミド出発物質の使用が、特に好ましい。カルボキサミドは、出発物質の一部として導入することができ、ここで、B環のための適当な代理物は、市販品を入手するか、または公知の手順もしくはその公知の変更によって製造することができる。最初に形成されたエーテルを、アルデヒド官能基において還元的にアミノ化してアミン生成物を得る(反応工程式2)。
【００３０】
アミノ側鎖の導入の前にエーテル結合を形成するための求核性置換反応を行う、変更を加えた手順を反応工程式3において提供する。
反応工程式3
2006519855.tif 000025
この手順では、適当に置換されたアミノフェノールを、必要に応じて置換されたベンズアルデヒドを用いて還元的にアミノ化する。水素化ホウ素ナトリウムまたは他の還元剤および適当な塩基の存在下、還元的アミノ化を行う。tert−ブトキシカルボニル無水物(Boc−無水物)を用いて、始まりの遊離アミンをBoc−保護アミンとして保護する。次いで、得られるフェノキシ化合物（7）を、たとえば、適当に置換されるかまたは非置換のハロゲノチオフェニルニトリルもしくはカルボキサミドまたはそのシントンなどのB環源と反応させる。塩基性条件下でBおよびA環源のカップリングを行って、上記の例としてエーテル（8）を得る。次のステップにおいて、現行の例において存在する場合、先に述べたように、ニトリル基を加水分解してカルボキサミドを得る。当業者に公知の手順を用いるトリフルオロ酢酸または塩酸の使用によって、保護基を除去することができる。当業者であれば、所望の置換基に変換されうる適当に置換された出発物質またはその代理物から出発することによって、適当に置換された化合物（10）の類縁体を製造することができることを承知している。
【００３１】
ある場合においてはカルボニル伸長反応によって、アミノ側鎖におけるアルキル鎖の長さが変化する式(Ｉ)で示される化合物を、製造することができる。反応工程式4で示すように、一例は、変更されたウィッティッヒ型反応である。
反応工程式4
【化３】
2006519855.tif 000026
反応工程式4の手順およびその公知の変法により、アミノ側鎖の長さおよび／または置換基を操作することができる。この手順では、たとえば化合物（11）などの必要に応じて置換された4−ヒドロキシベンズアルデヒドを、たとば5−クロロ−2−シアノチオフェンなどの適当な脱離基を有する必要に応じて置換された5員環ニトリル化合物と反応させる。次いで、生成物（12）またはその類縁体を、たとえば、ウィッティッヒ反応などのカルボニル伸長反応およびその変法に付す(Organophosporus agents in organic Synthesis、J. I. G. Cadogan、Ed.、Academic Press London(1979)を参照；また、J. March、Advanced Organic Chemistry、3rd Edition、Wiley Interscience、New York New York、(1995)を参照)。この例において、たとえば、KHMDS(カリウムヘキサメチルジシラジド)、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムなどの強塩基を用いて、アルデヒド（12）をメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（Aldrich chemical Company、Milwaukee、USAから購入可能）と反応させて、始まりのカルバニオンを生成させる。たとえば、p−トルエンスルホン酸、HClまたは硫酸などの強酸を用いて、得られるビニルメチルエーテル（13）を加水分解して、新規なアルデヒド（13a）を生成させる。次いで、アルデヒド（13a）を適当なアミンと反応させ、次いで、還元して還元的アミノ化生成物（14）を得る。本明細書に開示する反応工程式における各ステップの詳細は、実施例セクションにおいて提供されるか、または参考有機合成テキストに見出されるか、または当業者に公知である。ウィッティッヒおよび関連反応のためのイリド化学種の形成などの幾つかの反応は、約−10度〜約−80度の範囲の低温でより良く行われる。他の反応は、約30度〜約150度の範囲の高温でより良く行われ、さらに他の反応は、約15度〜約30度の範囲の周囲温度でより良く行われる。
【００３２】
R1およびR2基が互いに、およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、含窒素複素環を形成する本発明化合物は、たとえば、 反応工程式5にしたがって製造することができる。
反応工程式5
【化４】
2006519855.tif 000027
反応工程式5にしたがって、所望の環サイズおよび／または置換基を有する環式アミンを用いて、アミンによるアルデヒドの還元的アミノ化を行う。たとえば、必要に応じて置換された環式アミン、すなわち、必要に応じて置換されたピロリジン(上記)とアルデヒド（4）との反応により、R1およびR2が一緒になって含窒素複素環式アミンを形成する化合物（17）が得られる。対応するカルボキサミド（(2−カルボキサミド−5−クロロチオフェン）から、出発物質2−クロロ−5−シアノチオフェン（16）を製造することができ、同様に、対応するカルボン酸類縁体、すなわち、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸から製造することができる。カルボン酸誘導体をカルボキサミドに変換し、次いで、脱水してニトリル（16）を形成するための手順は、当業者に公知であり、本明細書中の実施例セクションにおいて一部または全体を開示している。
【００３３】
同様に、チオフェン以外の5員複素環式環を有する式(Ｉ)で示される化合物は、他の適当に置換された5員複素環式試薬を用いることによって、反応工程式6（チアゾール化合物用）に示すように製造することができる。
反応工程式6
【化５】
2006519855.tif 000028
上記のように、必要に応じて置換されたヒドロキシベンズアルデヒドにおける適当に置換された2−ハロチアゾール化合物（17a）の求核置換反応により、エーテル（18）が得られる。次いで、エーテル（18）のシアノ基を、炭酸カリウムおよび促進剤としての過酸化水素の存在などの塩基性条件下で加水分解して、カルボキサミド（19）を得る。カルボキサミド（19）を還元的にアミノ化して、アミン（20）にする。ヒドロキシベンズアルデヒド化合物またはその必要に応じて置換された類縁体もしくは位置異性体は、市販品から得ることができるか、または市販の出発物質から製造することができる。同様に、対応するリチオまたはハロチアゾール化合物もしくはそのシントンから、チアゾリル化合物、すなわち、化合物（17a）を製造することができる。たとえば、Bionet Research Limited、Cornwall、PL329QZ、United Kingdomから購入できる2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から、出発物質2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボニトリルを製造することができる。
【００３４】
本発明化合物の製造方法の別の具体例では、A環に予め導入された置換基としてアミノ側鎖を導入する。たとえば、反応工程式7は、A環を構成する出発物質の一部としてアミノ側鎖が導入される特定の化合物の製造を示す。
反応工程式7
2006519855.tif 000029
反応工程式7では、出発物質2−クロロ−チアゾール−5−イル−メチル)−(3−メトキシ−プロピル)−アミン(21)をKey Organics Limited/Bionet Research、Cornwall、UKから購入する。上記出発物質の類縁体は、同様に購入するか、または公知の手順で製造することができる。カップリング反応および次のニトリルからアミドへの加水分解反応条件および手順は、実施例セクションに開示されており、また当業者に公知である。
【００３５】
また、反応工程式7の手順と同様にして、反応工程式8に示すように、A環に予め導入された環式アミン基を用いて、R1およびR2基が一緒になって含窒素複素環を形成する化合物を製造することができる。
反応工程式8
2006519855.tif 000030
【００３６】
別の手順では、反応工程式9またはその公知の変法に示すように、チアゾール出発物質を製造することができる。
反応工程式9
【化６】
2006519855.tif 000031
反応工程式9にしたがって、チアゾール出発物質の製造および使用は、エチルフロメートおよびエチルクロロアセテートのアルドール縮合から開始される。中間体アルドール縮合生成物をチオウレアと反応させて、アミノチアゾール化合物(27)を得る。反応は、約70〜90度の範囲の温度で行う。アミノチアゾール(27)を、ジアゾール化および塩素化を行うSandmeyer反応によりクロロチアゾール化合物に変換する(Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis by Bradford P. Mundy and Michael Ellerd、John Wiley and Sons Publishers、New York、NY 1988.)。（28）の冷メタノール性溶液に過剰のアンモニアを通気することによって、得られるクロロチアゾールエチルエステル(28)をアミノ化して、カルボキサミド(29)を得る。反応は圧力容器中で行い、約30〜60度にて1〜4時間あるいは反応完了に適切な時間だけ加熱する。モレキュラーシーブスの使用が、低温における反応を促進することも見出されている。次いで、カルボキサミドクロロチアゾール(29)を、たとえば、4−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、エーテル結合を得る。所望の環に応じて、所望の環を有する適切に置換されたヒドロキシカルバルデヒド化合物を用いて、エーテル結合を得る。エーテル結合の形成は、これまでに論じられている。エーテル化合物(30)をカルボニル基において、たとえば、イソペンチルアミンなどの所望のアミン化合物で還元的にアミノ化して、所望の化合物(31)を得る。
上記の手順および当業者に公知の軽度の変更は、本発明の他の化合物の製造に有用である。
【００３７】
（本発明の使用方法）
上記のように、本発明化合物は、ミュー、カッパおよび／またはデルタオピオイド受容体におけるアゴニストの効果をブロックするのに有用である。そのようなものとして、本発明はまた、哺乳動物におけるミュー、カッパ、デルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）をブロックする方法であって、その哺乳動物に受容体ブロック用量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書にて使用する用語「受容体ブロック用量」は、ミュー、カッパもしくはデルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）のブロックを必要とする哺乳動物への投与に従い、ミュー、カッパもしくはデルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）をブロックするために必要な式(Ｉ)で示される化合物の量を意味する。
【００３８】
式(Ｉ)で示される化合物またはそれらの組合せは、広い投与範囲にわたって有効である。例えば日用量は通常、約0.05〜約50ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。成人ヒトの処置において、単回または分割投与で、約0.5〜約500ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。しかし、当然のことながら、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、投与される化合物の選択、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度、ならびに選択される投与経路などの関連する環境に鑑みて、医師により決定される。それゆえ、上記投与範囲は、本発明の範囲の限定を意図するものではない。化合物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内および静脈内経路のような種々の経路により投与することができる。
【００３９】
種々の生理学的機能は、脳内でミュー、カッパもしくはデルタ受容体または受容体の組合せ（ヘテロ二量体）に支配され、またはそれらにより影響を受けることが示されている。そのようなものとして、本発明化合物は、これらの受容体またはそれらの組合せと関連する障害、たとえば、摂食障害、オピオイドの過剰摂取、鬱病、喫煙依存症、アルコール依存症、性機能不全、ショック状態、脳卒中、脊髄損傷および頭部の外傷を治療する能力を有すると考えられる。そのようなものとして、本発明はまた、ミュー、カッパ、デルタ受容体またはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）におけるアゴニストの効果をブロックすることにより上記障害を処置する方法を提供する。
本発明化合物は、ミュー、カッパ、デルタまたはそれらの受容体の組合せ（ヘテロ二量体）をブロックする化合物の能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、重要な活性を示すことが見出されている。
【００４０】
（GTP−γ−S結合アッセイ）
シンチレーション近接アッセイ（SPA）ベースのGTP−γ−Sアッセイフォーマットは、先のオピオイド（Emmersonら, J. Pharm Exp Ther 278,1121,1996； Horngら, Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000）およびムスカリン（DeLappら, JPET 289, 946, 1999）アッセイフォーマットに基づき、開発された。膜を20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、１mM DTTおよび１mM EDTA中に再懸濁させた。GTP−γ−［35S］50mL、化合物、細胞膜懸濁液20マイクログラム／ウェルおよび小麦胚凝集素コートされたSPAビーズ１ミリグラム／ウェルを、透明底96ウェルアッセイプレートに加えた。GDP200ｍＭをアッセイプレートへの添加の前に細胞膜溶液に加えた。プレートに封をし、４時間室温にてインキュベーションした後、冷蔵庫内に一晩置き、ビーズを安定させた。４度におけるシグナル安定性は＞60時間であると測定された。プレートを室温まで昇温し、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターにてカウントした。アンタゴニストアッセイについて、以下の濃度：(MOR) DAMGO １マイクロモル、(DOR) DPDPE 30 nM、(KOR) U69593 300 nMにて特定のアゴニストを加えた。Cheng-Prusoff方程式（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973を参照のこと）によりKbを決定した。
第１表
2006519855.tif 000032
【００４１】
（製剤）
本発明化合物は好ましくは、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤および本発明化合物を含む医薬製剤の形態にて存在する。そのような組成物は、本発明化合物（有効成分）を約0.1から約90.0重量パーセント含むであろう。そのようなものとして、本発明はまた、本発明化合物およびその医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【００４２】
本発明の組成物を製造する際、有効成分は通常、担体と混合するか、または担体により希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であってよい担体中に封入される。担体が希釈剤として供されるとき、ビヒクル、賦形剤、もしくは有効成分のための媒体として振る舞う固体、半固体または液体物質であってよい。従って組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、エアゾール（固体として、または液体媒体にて）、ならびに軟および硬ゼラチンカプセル剤の形態であることができる。
【００４３】
適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、ならびに鉱油が挙げられる。製剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料をも含むことができる。本発明の製剤は、患者への投与後の有効成分の即時型、持続型または遅延型放出を提供するために、当業者によく知られている手順を用いて製剤化することができる。
【００４４】
経口投与のために有効成分、すなわち本発明化合物を、典型的には、担体および希釈剤と混合し、そして錠剤に成型し、またはゼラチンカプセルに封入することができる。
組成物は好ましくは、単位投与剤形に製剤化され、各投与は、約1〜約500ｍｇ、より通常では約5〜約300ｍｇの有効成分を含む。用語「単位投与剤形」は、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単一の投与として適切な、物質的に分離した単位を意味し、各単位は、適切な製薬的な担体とともに、所望の治療効果を生成するように計算された活性物質の予め決められた量を含む。
本発明の操作をより完全に説明するために、次の製剤例を提供する。これらの製剤例は、単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。製剤は、任意の本発明化合物を有効成分として用いることができる。
【００４５】
製剤例１
硬ゼラチンカプセルは、次の成分を用いて製造する。
2006519855.tif 000033
上記成分を混合し、460 ｍｇ分量の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００４６】
製剤例２
医薬20 ｍｇをそれぞれ含むカプセルは、次のように製造する。
2006519855.tif 000034
有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、No. 45メッシュ U.S. シーブに通して硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００４７】
製剤例３
有効成分100 ｍｇをそれぞれ含むカプセルは、次のように製造する。
2006519855.tif 000035
上記成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルに入れる。
【００４８】
製剤例４
有効成分10 ｍｇをそれぞれ含む錠剤は、次のように製造する。
2006519855.tif 000036
有効成分、デンプンおよびセルロースをNo. 45メッシュ U.S. シーブに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた散剤と混合した後、これをNo. 14メッシュ U.S. シーブに通す。そのようにして生成した顆粒を５０〜６０度にて乾燥し、No. 18メッシュ U.S. シーブに通す。次いで先にNo. 60メッシュ U.S. シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを錠剤機で圧縮し、100 ｍｇ重量の錠剤を得る。
【００４９】
製剤例５
錠剤を、以下の成分を用いて製造することができる。
2006519855.tif 000037
成分を混合し、圧縮してそれぞれ665 ｍｇ重量の錠剤を形成させる。
【００５０】
製剤例６
それぞれ医薬5 ｍｇ／5 ｍｌ用量を含む懸濁剤を次のように製造する。
2006519855.tif 000038
医薬をNo. 45メッシュ U.S. シーブに通し、ナトリウムカルボキシルメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペースト状物を形成させる。安息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌しながらペースト状物に加える。次いで十分な水を加え、必要容積とする。
【００５１】
製剤例７
次の成分を含むエアゾール溶液を製造する。
2006519855.tif 000039
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２（Propellant 22）の一部に加え、−30度まで冷却し、充填装置に移し替える。次いで必要量をステンレス製容器に入れ、残ったプロペラントでさらに希釈する。次いでバルブユニットを容器に取り付ける。
【００５２】
（実施例）
実施例1
4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000040
パートA、方法A：
4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンゾニトリルの製造
2006519855.tif 000041
4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.89 g、15.07 mmol)、水素化ナトリウム(603 mg、15.07 mmol)およびDMSO(25 mL)を合わせる。室温にて5−10分間攪拌し、次いで、5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(1.5 mL、12.56 mmol)を加える。反応混合物を100度にて一夜攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水を加えてジエチルエーテル(2x15 mL)で完全に抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。溶離液としてCH2Cl2/ヘキサン(2/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにて粗生成物を精製して、500 mg(17%)の標記化合物を得る。
【００５３】
パートA、方法B：
4−ヒドロキシベンゾニトリル(1.37 g、11.5 mmol)、炭酸セシウム(5.1 g、15.69 mmol)およびジメチルアセタミド(DMA)(52 mL)を合わせる。室温にて5分間攪拌し、次いで、5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(1.25 mL、10.5 mmol)を加える。反応混合物を100度にて一夜攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水を加えてジエチルエーテル(2x30 mL)で完全に抽出する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。溶離液としてCH2Cl2/ヘキサン(2/1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにて粗生成物を精製して、772 mg(32%)の標記化合物を得る。
【００５４】
パートB、方法A
4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリルの製造
2006519855.tif 000042
4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンゾニトリル(200 mg、0.87 mmol)、(MeO)3CH(1.2 mL)、フェネチルアミン(0.142 mL、130 mol%)およびメタノール(1.7 mL)を合わせる。得られる混合物を3時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。2−3時間攪拌する。次いで、濃縮してメタノールを除去する。得られる残渣をH2O(5 mL)およびCH2Cl2(7 ml)に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー[CH2Cl2/アンモニア(2.0 Mメタノール溶液)20/1]にて生成物を精製して、標記化合物(139 mg、48%)を得る。
【００５５】
パートC、方法A
4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリル((139 mg、0.415 mmol)、K2CO3(粉末、28 mg、50 mol%)およびDMSO(4 mL)を合わせる。0度に冷却する。過酸化水素(0.124 mL)を滴下する。得られる反応混合物を2.5時間攪拌する。反応混合物をH2O(5 mL)およびCH2Cl2(3x5 mL)に分配する。乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。アンモニア(2.0 Mメタノール溶液)を用いるSCXカラムにて残渣を精製して、105 mg(75%)の標記化合物を得る。マススペクトル(イオンスプレー)：m/z＝ 353.0(M+1)。1H NMR(Cl3CD)：7.80(d、J＝8.7 Hz、2H)、7.34−7.22(m、5H)、7.12(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.65(d、J＝3.37 Hz、1H)、6.44(d、J＝3.7 Hz、1H)、5.96(bs、2H)、3.93(s、2H)、2.97(t、J＝6.4 Hz、2H)、2.85(t、J＝6.5 Hz、2H)。
【００５６】
パートB、方法B
4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミドの製造
2006519855.tif 000043
4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンゾニトリル(772 mg、3.36 mmol)、K2CO3(粉末、232 mg、50 mol%)およびDMSO(33 mL)を合わせる。0度に冷却する。過酸化水素(1.01 mL)を滴下する。得られる反応混合物を3時間攪拌する。反応混合物にH2O(5 mLを加える。白色沈澱が現れるまで5分間攪拌し、次いで、濾過し、減圧乾燥して、633 mg(76%)の標記化合物を得る。
パートCでは、この中間体とアミンを反応させて最終化合物を製造する。実施例1は、方法Aを用いて製造する；実施例2は、方法Bを用いる。
【００５７】
実施例2
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000044
実施例1、パートB、方法Bからの4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド(99 mg、0.40 mmol)と、3−メチル−ブチルアミン(0.056 mL、0.48 mmol)、オルトギ酸メチル(0.53 mL)およびメタノール(0.8 mL)とを合わせる。得られる混合物を3時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。2−3時間攪拌する。次いで、メタノールを除去する。得られる残渣をH2O(4 mL)およびCH2Cl2(6 ml)に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー[CH2Cl2/アンモニア(2.0 Mメタノール溶液)20/1]にて精製して、標記化合物を得る。
【００５８】
実施例3
4−(5−[[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド
2006519855.tif 000045
実施例1、パートB、方法Bからの4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド(90 mg、0.36 mmol)と2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミン(61 mg、0.44 mmol)、オルトギ酸メチル(0.48 mL)およびメタノール(0.7 mL)とを合わせる。得られる混合物を3時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加える。TLCまたはHPLC分析により反応の完了が確認されるまで、反応混合物を攪拌する。次いで、濃縮してメタノールを除去する。得られる残渣をH2O(4 mL)およびCH2Cl2(6 ml)に分配する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー[CH2Cl2/アンモニア(2.0 Mメタノール溶液)20/1]にて精製して、標記化合物を得る。1H NMR(CDCl3)：7.72(d、J＝8.7 Hz、2H)、7.21−7.13(m、1H)、7.03(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.92−6.80(m、3H)、6.56(d、J＝3.6 Hz、1H)、6.36(d、J＝3.7 Hz、1H)、5.82(bs、2H)、3.83(s、2H)、2.87(t、J＝6.5 Hz、2H)、2.75(t、J＝6.6 Hz、2H)。
【００５９】
実施例4
4−[5−[(2−シクロペンチル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000046
実施例2と同様の方法を用い、2−シクロペンチル−エチルアミン(49 mg、0.437 mmol)を用いて、標記化合物を得る。1H NMR(CDCl3)：7.82(d、J＝8.7 Hz、2H)、7.14(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.79(d、J＝3.3 Hz、1H)、6.49(d、J＝3.7 Hz、1H)、6.47(bs、2H)、3.92(s、2H)、2.80−2.67(m、2H)、1.79−1.54(m、9H)。
【００６０】
実施例5
4−[5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000047
実施例2と同様の方法を用い、2−チオフェン−2−イル−エチルアミン(55 mg、0.436 mmol)を用いて、標記化合物を得る。1H NMR(CDCl3)：7.71(d、J＝8.7 Hz、2H)、7.08−7.02(m、3H)、6.87−6.85(m、1H)、6.77(d、J＝2.8Hz、1H)、6.58(d、J＝3.5 Hz、1H)、6.36(d、J＝3.6 Hz、1H)、5.80(bs、2H)、3.85(s、2H)、2.97−2.90(m、4H)。
【００６１】
実施例6
4−[5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000048
実施例2と同様の方法を用い、3,3−ジメチル−ブチルアミン(0.049 mL、0.361 mmol)を用いて、標記化合物を得る(87 mg、76%)。m/z＝232.0(M+1)。1H NMR(DMSO−d6)：7.90(bs、3H)、7.30(s、1H)、7.1(bs、2H)、6.72(s、1H)、6.55(s、1H)、3.78(s、2H)、3.32(s、2H)、1.32(s、2H)、0.85(s、9H)。
【００６２】
実施例7
3−メトキシ−4−[5−(フェネチルアミノ−メチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000049
ステップ1
4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−ベンゾニトリルの製造
2006519855.tif 000050
実施例1、パートA、方法Aの化合物の製造と同様の方法を用い、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンゾニトリル(859 mg、5.76 mmol)を用いて、標記化合物を得る(225 mg、17%)。1H NMR(Cl3CD)：9.71(s、1H)、7.54(d、J＝4.1 Hz、1H)、7.30(d、J＝8.1 Hz、1H)、7.28(s、1H)、7.23(d、J＝8.1 Hz、1H)、6.53(d、J＝4.2 Hz、1H)、3.89(s、3H)。
【００６３】
ステップ2
4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−ベンズアミドの製造
2006519855.tif 000051
実施例1、パートB、方法Bと同様の方法を用い、4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−ベンゾニトリル(225 mg、0.867 mmol)を用いて、標記化合物を得る。
【００６４】
ステップ3
実施例2と同様の方法を用い、フェネチルアミン(0.082 mL、0.649 mmol)および4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−ベンズアミド(150 mg、0.54 mmol)を用いて、標記化合物を得る。1H NMR(MeOH−d4)：7.62(d、J＝1.9 Hz、1H)、7.47(dd、J＝1.9 and 8.4 Hz、1H)、7.32−7.19(m、5H)、7.10(d、J＝8.3 Hz、1H)、6.78(d、J＝3.7 Hz、1H)、6.39(d、J＝3.8 Hz、1H)、3.99(s、2H)、3.91(s、3H)、2.99−2.84(m、4H)。
【００６５】
実施例8
3−メトキシ−4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000052
実施例2と同様の方法を用い、3−メチル−ブチルアミン(0.050 mL、0.432 mmol)および4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−3−メトキシ−ベンズアミド(100 mg、0.36 mmol)を用いて、標記化合物を得る。1H NMR(DMSO−d6)：7.65(d、J＝1.9 Hz、1H)、7.49(dd、J＝1.9 and 8.3 Hz、1H)、7.22(bd、1H)、7.17(d、J＝8.3 Hz、1H)、7.01(d、J＝3.9 Hz、1H)、6.99(bd、1h)、6.45(d、J＝3.9 Hz、1H)、4.31(bs、2H)、3.91(s、3H)、3.31(m、2H)、1.62−1.57(m、3H)、0.97(d、J＝6.4 Hz、6H)。
【００６６】
実施例9
4−[5−(2−フェネチルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000053
ステップ1
4−[5−(2−オキソ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリルの製造
2006519855.tif 000054
THF(3.6 mL)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(358 mg、1.047 mmol)の溶液と、KHMDS(0.5Mトルエン溶液、2 mL、1.047 mmol)の溶液とをO度にて20−40分間合わせる。得られるオレンジ色の溶液を約−78度に冷却し、次いで、THF(1 mL)中の4−(5−ホルミル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンゾニトリルの溶液を約10分間にわたって滴下する。約−78度にて45分間攪拌し、次いで、反応混合物を室温まで温め、H2O(5 mL)を加えて反応を停止する。反応混合物をエーテル(5 mL)で抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)にて粗生成物を精製して、155 mgの4−[5−(2−メトキシ−vinyl)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリルを得る。生成物をi−PrOH(about 0.8 mL)−H2O(約0.8 mL)に再溶解し、pTsOH.H2O(4 mg、0.018 mmol)を加える。反応混合物を2−3時間攪拌還流する。反応混合物を室温に冷却し、H2O(5 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(6 mL)で抽出する。有機層を重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得る。
【００６７】
ステップ2
4−[5−(2−フェネチルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリルの製造
2006519855.tif 000055
実施例1、パートB、方法Aの化合物の製造と同様の方法を用い、フェネチルアミン(0.022 mL、0.17 mmol)を用いて、標記化合物を得る(25 mg、55%)。
【００６８】
ステップ3
4−[5−(2−フェネチルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンズアミド・塩酸塩
2006519855.tif 000056
実施例1と同様の方法を用い、4−[5−(2−フェネチルアミノ−エチル)−チオフェン−2−イルオキシ]−ベンゾニトリル(25 mg、0.072 mmol)を用いて、標記化合物を遊離塩基として得る。HCl(1Mエーテル溶液)で処理して、塩酸塩を得る。
【００６９】
実施例10
5−[4−[(3−メチルブチルアミノ)メチル]フェノキシ]チオフェン−2−カルボキサミド
2006519855.tif 000057
パートA：5−フルオロチオフェン−2−カルボニトリル
2006519855.tif 000058
参考文献：Chambers、R．J．；Marfat、A.Synth．Commun．、2000、30(19)、3629−3632。
スルホラン(20 mL)中、2−シアノ−5−ニトロチオフェン(1.000 g、6.49 mmol)、噴霧乾燥したKF(1.885 g、32.43 mmol)、テトラフェニルホスホニウムブロミド(0.250 g、0.597 mmol)およびフタロイルジクロリド(0.935 mL、6.49 mmol)を混合し、180度に加熱する。2時間後、室温に冷却し、次いで、水(100 mL)で希釈し、エーテル(3 X 100 mL)で抽出する。抽出物を1.0 N NaOH(1 x 50 mL)および食塩水(1 X 50 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。10% EtOAc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を得る。：1H NMR(CDCl3)：7.33(t、J＝4.0 Hz、1H)、6.56(dd、J＝4.4、1.8 Hz、1H)；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、30−99%、18分間にわたって]、tR＝7.3分、94.1%純度。
【００７０】
パートB：5−(4−ホルミルフェノキシ)チオフェン−2−カルボニトリル
2006519855.tif 000059
5−フルオロチオフェン−2−カルボニトリル(0.541 g、4.25 mmol)および4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.519 g、4.25 mmol)をDMF(11 mL)に溶解する。K2CO3(1.469 g、10.6 mmol)を加え、100度にて1.5時間加熱する。反応混合物を濃縮する。固体に酢酸エチル(100 mL)を加え、水(2 X 25 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。30% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物を得る：1H NMR(CDCl3)：9.96(s、1H)、7.98(dd、J＝6.6、2.2 Hz、2H)、7.86(d、J＝4.0 Hz、1H)、7.40(d、J＝2.2 Hz、2H)、6.96(d、J＝4.0 Hz、1H)；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝17.4分、98.1%純度。
【００７１】
パートC：5−(4−ホルミルフェノキシ)チオフェン−2−カルボキサミド
2006519855.tif 000060
丸底フラスコにおいて、DMSO(18 mL)に5−(4−ホルミルフェノキシ)チオフェン−2−カルボニトリル(0.818 g、3.57 mmol)を溶解し、次いで、K2CO3(0.247 g、1.78 mmol)を加える。フラスコを水浴で室温に冷却し、30% H2O2(0.81 mL、7.14 mmol)溶液を加える。1時間後、水(25 mL)を加える。得られる沈澱を濾過し、濾過ケーキを水(25 mL)で洗浄する。濾過ケーキを標記化合物として集める：HRMS：計算値：C12H10NO3S 248.0381(M+H)+、実測値：248.0396、時間0.36分；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝13.0分、100%純度。
【００７２】
パートD：5−[4−[(3−メチルブチルアミノ)メチル]フェノキシ]チオフェン−2−カルボキサミド
2006519855.tif 000061
バイアルに、5−(4−ホルミルフェノキシ)チオフェン−2−カルボキサミド(0.235 g、0.948 mmol)、イソアミルアミン(0.087 g、0.996 mmol)および3オングストロームモレキュラーシーブスを入れる。メタノール(4.7 mL)を加え、フタをし、一夜攪拌する。NaBH4(0.0359 g、0.948 mmol)を加え、ガスの放出がやむまで攪拌を続ける。反応混合物を25 g ISCO(登録商標)プレロードカラムに直接ロードする。真空乾燥機中、カラムを室温にて一夜乾燥する。40 g ISCO(登録商標)カラムを5%〜20%(2.0 M NH3メタノール溶液)／酢酸エチルで45分間にわたって溶離することにより精製して、標記化合物を得る：TOF MS ES+ 319.1(M+H)+、HRMS：計算値：C17H23N2O2S 319.1480(M+H)+、実測値：319.1488、時間0.38分；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝10.8分、100%純度。
【００７３】
実施例11
5−[4−[(3−エチルペンチルアミノ)メチル]フェノキシ]チオフェン−2−カルボキサミド
2006519855.tif 000062
パートA：3−エチルペンタンニトリル
2006519855.tif 000063
DMSO(24 mL)中のシアン化ナトリウム(3.33 g、67.8 mmol)の懸濁液に、60度にて、1−ブロモ−2−エチルブタン(10 g、60.6 mmol)をゆっくりと加える。氷浴で断続的に冷却することにより、内部の温度を55−60度に保持する。追加のDMSO(10 mL)を加えてスラリーの攪拌を継続する。70度にて2時間加熱し、次いで、室温に冷却する。反応混合物を水(100 mL)で希釈し、エーテル(3 x 50 mL)で抽出する。有機抽出物を5.0 N HCl(1 X 25 mL)および水(1 X 25 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得る：1H NMR(CDCl3)：2.34(d、J＝6.2 Hz、2H)、1.56(m、1H)、1.46(m、4H)、0.93(t、J＝7.3 Hz、6H)。
【００７４】
パートB：3−エチルペンチルアミン
2006519855.tif 000064
エーテル(57 mL)中のLiAlH4(4.35 g、115 mmol)のスラリーを0度に冷却する。3−エチルペンタンニトリル(6.38 g、57.3 mmol)を添加した後、反応混合物を緩やかに還流する。2時間攪拌した後、1.0 N NaOHを加えた反応を停止する。懸濁液をセライト(登録商標)パッドで濾過する。２つの層を分離し、有機層をさらなる1.0 N NaOH(2 X 25 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、注意深く濃縮して、標記化合物を得る：1H NMR(DMSO−d6)：2.50(t、J＝7.3 Hz、2H)、1.24(m、7H)、0.080(t、J＝7.0 Hz、6H)。
【００７５】
パートC：5−[4−[(3−エチルペンチルアミノ)メチル]フェノキシ]チオフェン−2−カルボキサミド
バイアルに、5−(4−ホルミルフェノキシ)チオフェン−2−カルボキサミド(実施例10、パートC)(0.235 g、0.948 mmol)、3−エチルペンチルアミン(パートB)(0.115 g、0.996 mmol)および3オングストロームモレキュラーシーブスを入れる。メタノール(4.7 mL)を加え、フタをし、一夜攪拌する。NaBH4(0.0359 g、0.948 mmol)を加え、ガスの放出がやむまで攪拌を続ける。反応混合物を25 g ISCO(登録商標)プレロードカラムに直接ロードする。真空乾燥機中、カラムを室温にて一夜乾燥する。40 g ISCO(登録商標)カラムを5%〜20%(2.0 M NH3メタノール溶液)／酢酸エチルで45分間にわたって溶離することにより精製して、標記化合物を得る：TOF MS ES+ 347.2(M+H)+、HRMS：計算値：C19H27N2O2S 347.1793(M+H)+、実測値：347.1799、時間0.38分；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝12.4分、100%純度。
【００７６】
実施例12
5−(4−[[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルアミノ]メチル]フェノキシ)チオフェン−2−カルボキサミド
2006519855.tif 000065
バイアルに、5−(4−ホルミルフェノキシ)チオフェン−2−カルボキサミド(実施例10、パートC)(0.235 g、0.948 mmol)、2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルアミン(0.122 g、0.996 mmol)および3オングストロームモレキュラーシーブスを入れる。メタノール(4.7 mL)を加え、フタをし、一夜攪拌する。NaBH4(0.0359 g、0.948 mmol)を加え、ガスの放出がやむまで攪拌を続ける。反応混合物を25 g ISCO(登録商標)プレロードカラムに直接ロードする。真空乾燥機中、カラムを室温にて一夜乾燥する。40 g ISCO(登録商標)カラムを5%〜30%(2.0 M NH3メタノール溶液)／酢酸エチルで45分間にわたって溶離することにより精製して、標記化合物を得る：TOF MS ES+ 361.2(M+H)+、HRMS：計算値：C19H25N2O3S 361.1586(M+H)+、実測値：361.1604、時間0.36 分；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝9.4分、100%純度。
【００７７】
実施例13
2−[4−[(3−メチルブチルアミノ)メチル]フェノキシ]チアゾール−5−カルボキサミド
2006519855.tif 000066
パートA：2−アミノチアゾール−5−カルボン酸エチル
2006519855.tif 000067
参考文献：Plouvier、B.；Bailly、C.；Houssin、F.；Henichart、J．P．Heterocycles、1991、32(4)693−701。
ナトリウム(4.60 g、200 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解する。溶液を−5度〜−10度に冷却し、ギ酸エチル(16.8 mL、220 mmol)およびクロロ酢酸エチル(27.0 mL、220 mmol)を加える。白色沈澱が形成される。エーテル(200 mL)を加えて沈澱を促進する。反応混合物を室温に温め、一夜攪拌する。沈澱を濾過し、エーテルで洗浄する。濾液を約１／４の体積に濃縮し、エーテル(100 mL)を加え、再濾過する。合わせた濾過ケーキを10% HCl(100 mL)に溶解する。酸性水性相をエーテル(3 X 100 mL)で抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。液体をエタノール(106 mL)で希釈し、チオウレア(8.07 g 106 mmol)を加える。反応混合物を80度に加熱する。1.25時間後、反応混合物を濃縮する。次いで、暗色油状物を1.0 N NaOH(100 mL)に溶解し、ジクロロメタン(3 X 100 mL)で抽出する。有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。固体をメタノールに懸濁し、次いでクロロホルムを加える。得られる沈澱を標記化合物として濾過する：TOF MS ES+ 173.0(M+H)+、HRMS：計算値：C6H9N2O2S 173.0385(M+H)+、実測値：173.0381、時間0.36分；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝6.2分、100%純度。
【００７８】
パートB：2−クロロチアゾール−5−カルボン酸エチル
2006519855.tif 000068
Reference：Potts、K.T.；Huseby、R．M．J．Org．Chem.、1966、31、3528−3531。
2−アミノチアゾール−5−カルボン酸エチル(2.000 g、11.6 mmol)を37% HCl(58 mL)に−5度にて溶解する。亜硝酸ナトリウム(0.962 g、13.9 mmol)の水溶液(11.6 mL)をゆっくりと加える。温度を−5度〜−10度に維持する。2.5時間後、反応混合物を50度にてさらに2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、エーテル(3 X 100 mL)で抽出する。
有機抽出物を食塩水(1 X 70 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮する。10 % エーテル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る：1H NMR(CDCl3)：8.14(s、1H)、4.36(q、J＝7.0 Hz、2H)、1.38(t、J＝7.0 Hz、3H)；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝16.5分、100%純度。
【００７９】
パートC：2−クロロチアゾール−5−カルボキサミド
2006519855.tif 000069
2−クロロチアゾール−5−カルボン酸エチル(0.927 g、4.84 mmol)をメタノールに溶解する。溶液をに冷却し、次いで反応混合物にNH3を10分間通気する。次いで、反応容器を密閉し、3時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、標記生成物を得る：1H NMR(CDCl3)：8.21(s、1H)、8.19(s、1H)、7.77(s、1H)；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝6.9分、100%純度。
【００８０】
パートD：2−(4−ホルミルフェノキシ)チアゾール−5−カルボキサミド
2006519855.tif 000070
2−クロロチアゾール−5−カルボキサミド(0.771 g、4.78 mmol)および4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.584 g、4.78 mmol)をDMF(15.9 mL)に溶解する。K2CO3(1.651 g、11.95 mmol)を加え、100度にて2時間加熱する。反応混合物を濃縮する。固体をジクロロメタン：メタノール(5：1)に溶解する。酢酸エチルを加え、白色固体を沈澱させる。濾過し、固体を標記化合物として集める：1H NMR(DMSO)：10.00(s、1H)、8.11(s、1H)、8.02(d、J＝8.4 Hz、2H)、7.94(s、1H)、7.59(d、J＝8.8 Hz、2H)、7.41(s、1H)；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝11.4分、98.2%純度。
【００８１】
パートE：2−[4−[(3−メチルブチルアミノ)メチル]フェノキシ]チアゾール−5−カルボキサミド
2006519855.tif 000071
バイアルに、2−(4−ホルミルフェノキシ)チアゾール−5−カルボキサミド(0.187 g、0.755 mmol)、イソアミルlアミン(0.072 g、0.831 mmol)および3オングストロームモレキュラーシーブスを入れる。メタノール(3.8 mL)を加え、フタをし、一夜攪拌する。NaBH4(0.029 g、0.755 mmol)を加え、ガスの放出がやむまで攪拌を続ける。反応混合物を25 g ISCO(登録商標)プレロードカラムに直接ロードする。真空乾燥機中、カラムを室温にて一夜乾燥する。40 g ISCO(登録商標)カラムを5%(2.0 M NH3メタノール溶液)／酢酸エチルで45分間にわたって溶離することにより精製して、標記化合物を得る：TOF MS ES+ 320.1(M+H)+、HRMS：計算値：C16H22N3O2S 320.1432(M+H)+、実測値：320.1428、時間0.32分；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝9.7分、96.9%純度。
【００８２】
実施例14
2−(4−[[2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルアミノ]メチル]フェノキシ)チアゾール−5−カルボキサミドメタンスルホネート
2006519855.tif 000072
バイアルに、2−(4−ホルミルフェノキシ)チアゾール−5−カルボキサミド(実施例12、パートD)(0.187 g、0.755 mmol)、2−(テトラヒドロピラン−4−イル)エチルアミン(0.101 g、0.831 mmol)および3オングストロームモレキュラーシーブスを入れる。メタノール(3.8 mL)を加え、フタをし、一夜攪拌する。NaBH4(0.029 g、0.755 mmol)を加え、ガスの放出がやむまで攪拌を続ける。反応混合物を25 g ISCO(登録商標)プレロードカラムに直接ロードする。真空乾燥機中、カラムを室温にて一夜乾燥する。40 g ISCO(登録商標)カラムを10%(2.0 M NH3メタノール溶液)／酢酸エチルで45分間にわたって溶離することにより精製して、標記化合物を遊離塩基で得る。化合物をジクロロメタン：メタノール(2：1)(3 mL)に溶解し、1当量の0.50 Mメタンスルホン酸／ジクロロメタンを加える。溶液を短時間攪拌した後、濃縮して標記化合物を得る：TOF MS ES+ 362.1(M+H)+、HRMS：計算値：C18H24N3O3S 362.1538(M+H)+、実測値：362.1536、時間0.32分；HPLC [YMC−Pro pack C−18(150 x 4.6 mm、S−5 microm)、0.05% TFA/水中の0.05% TFA/アセトニトリル、1.0 mL/分にて、10−20%、5分間にわたって；20−95%、18分間にわたって]、tR＝8.0分、95.0%純度。
【００８３】
実施例15
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−furan−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000073
パートA：4−(5−ホルミル−テトラヒドロフラン−2−イルオキシ)−ベンゾニトリルの製造
2006519855.tif 000074
5−ブロモ−2−フルアルデヒド(3.96 g、32.7 mmol)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.75 g、10 mmol)、DMF(100 mL)および炭酸カリウム(2.07 g、15 mmol)を合わせ、攪拌し、窒素下、120度にて攪拌する。18時間後、周囲温度に冷却し、部分的に溶媒を減圧除去し、300 mLの水で希釈する。水性溶液を酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出し、有機相を食塩水(100 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。勾配：80：20 ヘキサン/酢酸エチル〜60：40 ヘキサン/酢酸エチルを用いるISCO 100cシステム(120 g シリカカラム)で精製して、標記化合物(1.0 g、46%)を白色固体で得る：1H NMR(クロロホルム−d)：9.5(s、1H)、7.71(d、J＝9 Hz、2H)、7.18.7.27(m、3 H)、5.84(d、J＝（4）Hz、1H)。
【００８４】
パートB：4−(5−ホルミル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド
2006519855.tif 000075
4−(5−ホルミル−テトラヒドロフラン−2−イルオキシ)−ベンゾニトリル(1.0 g、4.69 mmol)、ジメチルスルホキシド(100 mL)、炭酸カリウム(0.32 g、2.35 mmol)および1mLの30% 過酸化水素溶液を合わせる。周囲温度で18時間攪拌する。300 mLの氷／水で希釈し、酢酸エチル(3 x 150 mL)で抽出する。有機相を100 mLの水および100 mLの食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。溶離溶媒として、75：25 ヘキサン/酢酸エチル〜25：75 ヘキサン/酢酸エチルの勾配を用いる、ISCO(商標)100cシステム(120 g シリカカラム)で精製して、0.18 g(18%)の標記化合物を得る：1H NMR(DMSO−d6)：9.38(s、1H)、7.6(d、1H、J＝ 3.8 Hz)、7.30−7.40(m、3 H)、6.0(d、2H、J＝ 3.7 Hz)。
【００８５】
パートC：
4−[5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−フラン−2−イルオキシ]−ベンズアミド
2006519855.tif 000076
メタノール(30 mL)中、4−(5−ホルミル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド(0.18 g、0.78 mmol)、イソアミルアミン(0.10 g、0.1.17 mmol)、3オングストロームモレキュラーシーブス(2 g)を合わせ、周囲温度にて18時間激しく攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム(0.058 g、1.52 mmol)を加え、周囲温度にて20時間激しく攪拌する。セライトで濾過し、次いで、減圧濃縮する。残渣を水(50 mL)および酢酸エチル(150 mL)に分配する。有機相を排出し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。95：5：.5〜90：10：1 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウムの勾配を用いるISCO(商標)100c(40 g シリカ)により精製して、標記化合物(0.160 g、68%)を得る：マススペクトル(イオンスプレー)：m/z＝303.18(M+1)；HPLC保持時間：5.79分(この実験におけるHPLC法：5：95−95：5 ACN/0.1% TFA水溶液で10分間にわたって、15 cm Zorbax カラム、流速1 mL/分、254 nMにおける紫外線検出器を使用)。
【国際調査報告】
2006519855.tif 000092
2006519855.tif 000093
2006519855.tif 000094
2006519855.tif 000095