(57)【要約】本発明は、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイドおよび式 (I) の月経前期ホルモンを含有する新規な化学的組成物、前記化学的組成物を含有する医薬組成物、および前記医薬組成物に基づく男性用避妊薬に関する。    【化１】2006502997.tif 000009
2006502997.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
2006502997.tif 000007
〔式中、
X‐Y‐Zは2つの構造CH=C‐CまたはCH2‐C=Cの1つを有する基を表し、
R1はα‐位およびβ‐位に存在することができ、そして水素、RまたはP‐Q‐R (これはPを介して基本環構造に結合する) を意味し、ここでPおよびQは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C8‐アルキレン、‐アルケニレン、または‐アルキニレン基、あるいはそれらのフッ素化誘導体を表し、そして同一であるか、あるいは異なることができ、そしてここでRはCH3またはCF3基を表し、ただしX‐Y‐Zが基CH2‐C=Cを表す場合、Z上に置換基R1は存在せず、
R6は水素原子であるか、あるいはR7に示す意味を有することができ、
R7はRまたはP‐Q‐R (これはPを介して基本環構造に結合する) を意味し、ここでこれらの基は前述の意味を有し、
R11はハロゲンを表し、
R13はメチルまたはエチルであり、そして
R17'は水素であるか、あるいはC(O)‐R18を意味し、ここで
R18は直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキル、‐アルケニル、または‐アルキニル基あるいはアリール基であるか、あるいはPを介してC(O) 基に結合するT‐U‐Vを意味し、ここでTおよびUは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキレン、‐アルケニレン、‐アルキニレン基、脂環式C3‐C12基またはアリール基を表し、そして同一であるか、あるいは異なり、そしてVは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキル、‐アルケニル、または‐アルキニル基あるいはアリール基であるか、あるいは
R18は前述の意味の1つを有し、そしてさらに、1または2以上の基NR19R20あるいは1または2以上の基SOxR21で置換されており、ここでx = 0、1または2であり、そしてR19、R20およびR21は各場合において水素であるかまたはTを介してN、Sに結合するT‐U‐V (前述の意味を有する) である〕
の化合物のグループから選択される、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイド、ただしさらに、無機酸および有機酸との生理学的に適合性の付加塩が包含される、並びに下記式：
【化２】
2006502997.tif 000008
のゲスタゲンを含んでなる組成物。
【請求項２】
一般式Iの11β‐ハロゲンステロイドが、化合物11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンである、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
請求項1に記載の組成物と、薬学的に適合性の賦形剤および/またはアジュバントとを含有する医薬組成物。
【請求項４】
一般式Iの11β‐ハロゲンステロイドが、化合物11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンである、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項3に記載の医薬組成物を含有する男性用避妊薬。
【請求項６】
請求項4に記載の医薬組成物を含有する男性用避妊薬。
【請求項７】
一般式Iのアンドロゲン化合物が延長期間にわたって男性ユーザーの生体に連続的に放出されるように、前記アンドロゲン化合物を男性ユーザーの体の中へ前記延長期間にわたって移植できるように、前記アンドロゲン化合物が薬学的に製剤化されている、請求項5または6に記載の男性用避妊薬。
【請求項８】
一般式Iのアンドロゲン化合物が経口投与のためにその中に含有されている、請求項5または6に記載の男性用避妊薬。
【請求項９】
前記ゲスタゲンが男性ユーザーの体に延長期間にわたって放出されるように、薬学的に製剤化されている、請求項5または6に記載の男性用避妊薬。
【請求項１０】
前記ゲスタゲンが延長期間にわたって男性ユーザーの生体に連続的に放出されるように、前記ゲスタゲンを男性ユーザーの体の中へ前記延長期間にわたって移植できるように、前記ゲスタゲンが薬学的に製剤化されている、請求項9に記載の男性用避妊薬。
【請求項１１】
前記ゲスタゲンが経皮系で製剤化されている、請求項10に記載の男性用避妊薬。
【請求項１２】
ゲスタゲンが経口投与のために製剤化されている、請求項5または6に記載の男性用避妊薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、より広い意味において、一般式I：
【化１】
2006502997.tif 000003
【０００２】
〔式中、
X‐Y‐Zは2つの構造CH=C‐CまたはCH2‐C=Cの1つを有する基を表し、
R1はα‐位およびβ‐位に存在することができ、そして水素、RまたはP‐Q‐R (これはPを介して基本環構造に結合する) を意味し、ここでPおよびQは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C8‐アルキレン、‐アルケニレン、または‐アルキニレン基、あるいはそれらのフッ素化誘導体を表し、そして同一であるか、あるいは異なることができ、そしてここでRはCH3またはCF3基を表し、ただしX‐Y‐Zが基CH2‐C=Cを表す場合、Z上に置換基R1は存在せず、
R6は水素原子であるか、あるいはR7に示す意味を有することができ、
R7はRまたはP‐Q‐R (これはPを介して基本環構造に結合する) を意味し、ここでこれらの基は前述の意味を有し、
【０００３】
R11はハロゲンを表し、
R13はメチルまたはエチルであり、そして
R17'は水素であるか、あるいはC(O)‐R18を意味し、ここで
R18は直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキル、‐アルケニルまたは‐アルキニル基あるいはアリール基であるか、あるいはPを介してC(O) 基に結合するT‐U‐Vを意味し、ここでTおよびUは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキレン、‐アルケニレン、‐アルキニレン基、脂環式C3‐C12基またはアリール基を表し、そして同一であるか、あるいは異なり、そしてVは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキル、‐アルケニルまたは‐アルキニル基あるいはアリール基であるか、あるいは
【０００４】
R18は前述の意味の1つを有し、そしてさらに、1または2以上の基NR19R20あるいは1または2以上の基SOxR21で置換されており、ここでx = 0、1または2であり、そしてR19、R20およびR21は各場合において水素であるかまたはTを介してN、Sに結合するT‐U‐V (前述の意味を有する) である〕
の化合物のグループから選択される、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイド、ただしさらに、無機酸および有機酸との生理学的に適合性の付加塩が包含される、および下記式：
【０００５】
【化２】
2006502997.tif 000004
のゲスタゲンを含んでなる組成物に関する。
【０００６】
この組成物は医薬組成物の製造に適する。
したがって、本発明は、また、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイドおよび下記式
【化３】
2006502997.tif 000005
【０００７】
のゲスタゲンならびに薬理学的に適合性の賦形剤および/またはアジュバントから成る前述の組成物を含有する医薬組成物に関する。
組成物および医薬組成物の両方において、11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンは、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイドとして好ましい。
他の態様において、本発明は上記医薬組成物に基づく男性用避妊薬に関する。本発明の他の態様によれば、11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンがアンドロゲン11β‐ハロゲンステロイドとして男性用避妊薬の中に含有される。
【０００８】
本発明の特別の態様において、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイドおよびゲスタゲンの両方を男性ユーザーの体中の共通の移植片または2つの別々の移植片の形態で使用することができ、こうして前記活性化合物が延長期間にわたって男性ユーザーの生体に連続的に放出されるように、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイドおよびゲスタゲンの両方は男性用避妊薬において製剤化される。
【０００９】
また、延長期間にわたるゲスタゲンの連続的放出は、ゲスタゲンが埋め込まれた経皮系を使用して達成可能である。
また、本発明によれば、活性成分の一方を経口処方物として投与し、そして他方の活性成分を移植片としてまたは経皮的に投与することが考えられる。また、両方の活性成分を経口的に投与することが可能である。最後に、本発明による組成物の成分の一方または両方を経頬的または経粘膜的に投与することができる。
【００１０】
男性における産児制限についての考えは、下記の文献においてWHOにより規定されている：“Reproduktive Gesundheit” [“生殖的健康”、下記の文献を参照のこと：WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1990) Contraceptive Efficacy of Testosterone‐Induced Azoospermia in Normal Men; Lancet 336: 955‐959; WHO Task Force on Methods for Regulation of Male Fertility (1993) Comparison of Two Androgens Plus Depot‐Medroxyprogesterone Acetate for Suppression to Azoospermia in Indonesian Men; Fertil Steril [Fertile Sterile] 60: 1062; WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1995) Rate of Testosterone‐Induced Suppression to Severe Oligozoospermia or Azoospermia in Two Multinational Clinical Studies; Int. J. Androl. 18: 157‐165; WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1996) Contraceptive Efficacy of Testosterone‐Induced Azoospermia and Oligozoospermia in Normal Men; Fertil Steril 65; 821‐829]。
【００１１】
この戦略に欠くことのできない成分は、男性および女性のための避妊薬である。特に男性のための避妊法はなお欠如しているので、この開発は絶対的に必要であると見なされる (Andrologie, Grundlagen und Klinik der reproductiven Gesundheit des Mannes[男性病学、原理および男性の生殖的健康臨床講義]; 編者E. Nieschlag、H. M. Behre、 Springer‐Verlag、第2版、p. 422 ff、2000)。男性の産児制限に対するホルモンのアプローチは、最もよく開発されている。それらは可逆性および有効性が際立って特徴的である。
【００１２】
ホルモンの男性産児制限は精子形成の抑制 (停止) に基づき、これは究極的に無精子症を生じ、こうして男性不妊症を生ずる。機械論的に、2つのゴナドトロピンLH (黄体化ホルモン) およびFSH (卵胞刺激ホルモン) は有意に阻害される、すなわち、これら2つのホルモンはもはや検出不可能である。LH 抑制の結果として、睾丸のテストステロン産生も阻害される (両方のホルモンは内分泌回路に属する)。精子形成を阻害するために、すべての3種類のホルモンの欠如が必要である。記載する方法の本質的な欠点は、アンドロゲン欠乏および男性についてそれから生ずる症候/結果である。
【００１３】
男性産児制限法は、LH、FSHおよび睾丸内テストステロンを抑制し、こうして精子形成を防止することを試みるが、末梢テストステロンは外因的に供給されるアンドロゲンにより置換される。アンドロゲンとして、テストステロンまたはテストステロンエステル (例えば、テストステロンエナンテートおよびテストステロンブシクレート) が従来使用された。内分泌テストステロンの目的は、リビド、潜在能力、男性挙動、タンパク質代謝、赤血球形成および他の機能、例えば、ミネラルおよび骨の代謝を支持することにある。
【００１４】
簡単に述べると、目的は精巣中のテストステロンを末梢血において見出されるレベルに低下させると同時に、全身の循環中のレベルを支持することにある。
最初に理想的な避妊薬であると思われるテストステロンまたはテストステロンエステル単独による精子形成の抑制は、十分に効率よいことがまだ証明されていないが、ある場合において、信頼性ある作用が始まるまでに長い時間がかかり過ぎた (6ヶ月までの開始時間)。その上、民族的差がまた認められる。高過ぎる投与量は、有意な、望ましくない副作用を示した。
【００１５】
テストステロンを使用する治療では、支質の細胞および腺が増加するために、副作用は特に前立腺を拡大させることが示された (BPH: 良性前立腺過形成)。テストステロンの5α‐レダクターゼ仲介代謝では、ジヒドロテストステロン (DHT) が生産され、これは、なかでも、BHPの発生に導くことがある (Cummings他、前掲；WO 99/13883 A1)。
テストステロンはこの時点において経口的形態で入手不可能であるので、別の投与形態 (筋肉内、パッチおよびその他) を使用しなくてはならない。
【００１６】
開始を加速し、また効能を改良するために、テストステロンは他の性腺刺激ホルモン抑制物質、GnRHアンタゴニスト (GnRH = 性腺刺激ホルモン放出ホルモン) と組合わされた。この組合わせにより、無精子となる速度ならびに開始時間が明らかに改良された。しかしながら、現在入手可能なGnRHアンタゴニストは毎日投与しなくてはならず (筋肉内または皮下、経口投与は利用不可能である)、そしてそれらの製造は費用がかかる。したがって、この組合わせは魅力的ではない。
【００１７】
プロゲスチンシプロテロンアセテートまたはレボノルゲストレルの使用は、精子形成の抑制において無効であるか、あるいはより高い投与量において赤血球数を有意に低下させた (Merrigiola他、1998；Merrigiola他、1997；Merrigiola他、1996；Bebb他、1996)。
2つの化合物の混合物、すなわち、エストロゲンとエストロゲンとの組合わせの使用はUS 4,210,644に記載されている。
【００１８】
また、テストステロンの経皮的または経口的投与およびノルエチステロンアセテートの経口的投与による精子形成の阻害を目的とする方法が記載された (GuerinおよびRollet、1998)。しかしながら、無精子を達成するために、2つの成分のかなり高い投与量が必要である。
【００１９】
男性産児制限のためのテストステロンの代替物として、7α‐メチル‐19‐ノルテストステロン (MeNT) が提案された。これは、一方において、アンドロゲンレセプターに対していっそう高い結合アフィニティーを有するので、テストステロンよりも高い生物学的有効性を有する。他方において、7α‐メチル基の立体障害のために、それは5α‐レダクターゼによる代謝に抵抗することが推定される (Cummings他、前掲、WO 99/13883 A1、WO 99/13812 A1、US‐A‐5,342,834)。
【００２０】
最後に記載した性質のために、テストステロンに比較して明らかにいっそう好都合な副作用の輪郭が、特に前立腺に関して、期待される。
7α‐メチル‐19‐ノルテストステロンとゲスタゲンとの組合わせは、これらの源において見出すことができない。
選択的アンドロゲン作用において7α‐メチル‐19‐ノルテストステロンに匹敵する他の化合物は、本発明に従い使用すべき、一般式Iのアンドロゲン11β‐ハロゲンステロイド、特に11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンである。
【００２１】
これらの化合物は最初にDE 101 04 327.9に記載された。これらの化合物は、7α‐メチル‐19‐ノルテストステロンに比較して改良された代謝安定性を有する。DE 101 04 327.9は、非前公開文書である。
一般式Iの化合物の置換基の説明および定義については、この文書を参照されたい。
これらの化合物は男性産児制限において使用するために提案されている。それらはゲスタゲンと一緒に使用することができるが、ゲスタゲンがこの場合において何を意味するかについてより詳しく説明されていない。
【００２２】
本発明の目的は、アンドロゲンとしてテストステロンを使用しないアンドロゲン/ゲスタゲンに基づく男性用避妊薬を入手可能とすることである。同時に、使用すべきアンドロゲンの投与量はゲスタゲンにより減少されるべきであり、こうして副作用は減少する。
この目的は、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイド、特に11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンと、式
【００２３】
【化４】
2006502997.tif 000006
のゲスタゲンとの前述の組合わせにより達成される。
【００２４】
このゲスタゲンは、国際特許出願WO 96/20209 (DE 44 47 401.6) に記載されている。男性不妊症を達成するためのアンドロゲンと組合わせた投与は、この出願の中に見出さすことができない。経口投与後、これは大きく有効なゲスタゲンである。しかしながら、他の投与ルートがまたこの出願において提案された。さらに、このゲスタゲンを含有する経皮系は特許出願EP 00250449.6に記載されている。
【００２５】
前述の組合わせを男性用避妊薬として適用すると、精巣における精子産生の適切な阻害は、比較的低い置換投与量のアンドロゲンを同時に使用して達成することができる。これに関して、相乗作用が達成される。
男性用避妊薬として本発明による組成物を使用することによって、両方の成分の投与量を低くして、LH、FSHおよびテストステロンのパラメーターをそれらが検出されないか、あるいはもはや有効ではない範囲にすることができる。LHおよびFSHのパラメーターの低下は一緒に起こる。
【００２６】
本発明の避妊薬の信頼性および男性による受容性について、この場合において、避妊薬の安全性にとって決定的であるパラメーターの低下が、比較的急速に達成されることが決定的に重要である。本発明による避妊薬についての「開始」は、使用開始後約3ヶ月である。
本発明による避妊薬の使用期間は原理的にかつ必要に応じて無制限であることができる。すなわち、ユーザーがそれ以上の避妊を必要としない。
対照的に、本発明による避妊薬はユーザーの生殖能の回復を常に可能とする。
【００２７】
使用開始後少なくとも3ヶ月において、LH、テストステロンおよびFSHのレベルがこれらのパラメーターがもはや有効ではない範囲に存在するように、一般式Iのアンドロゲン11β‐ハロゲンステロイド、特に11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンの投与量は選択される。
11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンについて、0.7 μg〜1.5 μg、好ましくは0.7 μg〜1.0 μgの毎日の有効量が適切である。
式Iのアンドロゲンステロイドの有効量の決定において、11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンはテストステロンよりも約10×有効であると考えることができる。
【００２８】
延長期間にわたって活性成分を放出する移植片または他の系による適用の場合において、指示量が毎日放出されるように、それらを構成しなくてはならない。
本発明に従い使用すべきゲスタゲンの投与量についての指針として、精子形成抑制に関して、選択した量がレボノルゲストレルの200 μg〜300 μgの1日量のそれに匹敵する作用を有することは真実である。レボノルゲストレルの240 μg〜260 μgの毎日経口投与量の等有効量が好ましい。
レボノルゲストレルおよび本発明に従い使用すべきゲスタゲンの等有効量の決定は、この分野において知られている方法、例えば、ラットにおける妊娠維持において実施される。
【００２９】
本発明による避妊薬中の2つの活性成分の処方については、前述の引用文献を参照されたい。ここには活性成分それ自体が記載されている。これらの活性成分を長時間放出させるアンドロゲンまたはゲスタゲンの処方技術はこの分野この分野において知られており、こうして、例えば、ゲスタゲンについて重要な系NorplantまたはJardelleである。
さらに、本発明に従い使用すべきゲスタゲンの処方について、WO 00/21570 (シクロデキストリンを使用する処方) およびWO 02/49622 (本発明に従い使用すべきゲスタゲンを含有する経皮系) を参照されたい。
【００３０】
パラメーターLH、FSHならびにテストステロンの定量は既知の方法に従い実施される。
本発明による組合わせの有効性は次の方法により確認される：
・  化合物AおよびBの組合わせの皮下投与で1週間の治療後、若齢雄ラットにおける血清中のLH濃度の測定 (図1) ならびに
・  化合物AおよびBの組合わせの皮下投与で1週間の治療後、成体雄ラットにおける血清中のテストステロン濃度の測定 (図2)。
両方の場合において、1週程度に早く、これらのパラメーターは検出限界以下に位置する (急速な開始) 。
【００３１】
化合物Aは11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンであり、そして化合物Bは本発明に従い使用すべきゲスタゲンである。
体重1 kg当たり指示投与量を毎日投与した。
雄ラットについてのそれ以上の試験において、本発明による組合わせ (化合物Aと化合物Bとの組合わせ；図1および2に示すものと同一の投与量) を使用すると、6週に/6週後に、次のことを示すことができた：
【００３２】
・  関係する器官重量 (前立腺、精巣上体、精嚢および精巣) はホルモンの持続状態に依存して減少した；
・  精子計数は対照値の10％より小さく減少する；
・  ホルモンLHおよびテストステロンの値は、この期間にわたって実施する治療後であってさえ、検出限界より下に常に止まる (すなわち、急速な開始、上を参照、および永続的な作用の両方)。
【００３３】
引用文献：
・  E. NieschlagおよびH. M. Behre、Testosterone in Male Contraception。E. NieschlagおよびH. M. Beher編者、 Testosterone: Action, Deficiency, Substitution, 1998, Springer、 Berlin、pp. 513‐528。
・  M. C. Merrigiola、W. J. Bremner、A. Constantino、A. Pavani、M. CapelliおよびC. Flamigni、Low Dose of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate for Contraception in Men、Hum. Reprod. (1998) 13、1225‐1229。
・  M. C. Merrigiola、W. J. Bremner、A. Constantino、A. Pavant、M. CapelliおよびC. Flamigni、An Oral Regimen of Cyproterone Acetate and Testosterone Undecanoate for Spermatogenic Suppression in Men、Ferld. Steril. (1997) 68、84‐850。
【００３４】
・  M. C. Merrigiola、W. J. Bremner、A. Paulsen、A. Valdiserri、L. Incorvaia、R. Motta、A. Pavani、M. CapelliおよびC. Flamigni、A Combined Regimen of Cyproterone Acetate and Testosterone Enanthate as a Potentially Highly Effective Male Contraceptive、J. Clin. Endocrinol. (1996) 81、3018‐3023。
・  R. A. Bebb、B. D. Anawalt、R. B. Christensen、C. A. Paulsen、W. J. BremnerおよびA. M. Matsumoto、Combined Administration of Levonorgestrel and Testosterone Induces More Rapid and Effective Suppression of Spermatogenesis than Testosterone Alone, A Promising Contraceptive Approach、J. Clin. Endocriniol. Metab. (1996) 81、757‐762。
・  J. F. GuennおよびJ. Rollet、International Journal of Andrology 1998、11、pp. 187‐199。
【００３５】
・  HadgraftおよびGuy、Transdermal Drag Delivery: Developmental Issues and Research Initiatives、Marcel Dekker, Inc.、1989。
・  M. OttelおよびE. Schillinger (編者)、Handbook of Experimental Pharmacology、Vol. 135/11、Andorogens and Antiestrogens/J. Pharmacology and Clinical Applications of Estrogens and Antiestrogens、K. ‐H. FritzemeierおよびC. Hegele‐Hartung、In Vitro and in Vivo Models to Characterize Estrogens and Antiestrogens、Springer‐Verlag、Berlin、Heidelberg、1999。
・  F. Neuman、F. Daher、J. Brotherton、K. ‐J. Graf、S. H. Hasan、H. J. Horn、A. Hughes、G. W. Oertel、H. Steinheck、H. E. Voss、R. K. Wagner、Andorogens II and Anti Andorogens、Springer‐Verlag、Berlin、Heidelberg、1974。
【００３６】
・  Fuhrmann、Bengston、Repenthin、およびSchillinger、J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1992、42(8)、787。
・  Lancet 336、1990、955‐959。
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・  Andrologie, Grundlagen und Klinik der reproductiven Gesundheit des Mannes、編者E. Nieschlag、H. M. Behre、Springer‐Verlag、第2版、p. 442 ff、2000。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図1は、化合物AおよびBの組合わせの皮下投与で1週間の治療後、若齢雄ラットにおける血清中のLH濃度の測定（図1）の結果を示す図である。
【００３８】
グループ1             賦形剤
グループ2             0.005 mgのA + 0.3 mgのB
グループ3             0.005 mgのA + 1.0 mgのB
グループ4             0.005 mgのA + 3.0 mgのB
グループ5             0.005 mgのA + 10 mgのB
グループ6             0.015 mgのA + 0.3 mgのB
グループ7             0.015 mgのA + 1.0 mgのB
グループ8             0.015 mgのA + 3.0 mgのB
グループ9             0.015 mgのA + 10 mgのB
グループ10            0.05 mgのA + 0.3 mgのB
グループ11            0.05 mgのA + 1.0 mgのB
グループ12            0.05 mgのA + 3.0 mgのB
グループ13            0.05 mgのA + 10 mgのB
グループ14            0.15 mgのA + 0.3 mgのB
グループ15            0.15 mgのA + 1.0 mgのB
グループ16            0.15 mgのA + 3.0 mgのB
グループ17            0.15 mgのA + 10 mgのB
【００３９】
【図２】図2は、化合物AおよびBの組合わせの皮下投与で1週間の治療後、成体雄ラットにおける血清中のテストステロン濃度の測定（図2）の結果を示す図である。
【００４０】
グループ1             賦形剤
グループ2             0.005 mgのA + 0.3 mgのB
グループ3             0.005 mgのA + 1.0 mgのB
グループ4             0.005 mgのA + 3.0 mgのB
グループ5             0.005 mgのA + 10 mgのB
グループ6             0.015 mgのA + 0.3 mgのB
グループ7             0.015 mgのA + 1.0 mgのB
グループ8             0.015 mgのA + 3.0 mgのB
グループ9             0.015 mgのA + 10 mgのB
グループ10            0.05 mgのA + 0.3 mgのB
グループ11            0.05 mgのA + 1.0 mgのB
グループ12            0.05 mgのA + 3.0 mgのB
グループ13            0.05 mgのA + 10 mgのB
グループ14            0.15 mgのA + 0.3 mgのB
グループ15            0.15 mgのA + 1.0 mgのB
グループ16            0.15 mgのA + 3.0 mgのB
グループ17            0.15 mgのA + 10 mgのB
【図１】
2006502997.tif 000010
【図２】
2006502997.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月29日(2004.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I：
【化１】
2006502997.tif 000012
〔式中、
X‐Y‐Zは2つの構造CH=C‐CまたはCH2‐C=Cの1つを有する基を表し、
R1はα‐位およびβ‐位に存在することができ、そして水素、RまたはP‐Q‐R (これはPを介して基本環構造に結合する) を意味し、ここでPおよびQは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C8‐アルキレン、‐アルケニレン、または‐アルキニレン基、あるいはそれらのフッ素化誘導体を表し、そして同一であるか、あるいは異なることができ、そしてここでRはCH3またはCF3基を表し、ただしX‐Y‐Zが基CH2‐C=Cを表す場合、Z上に置換基R1は存在せず、
R6は水素原子であるか、あるいはR7に示す意味を有することができ、
R7はRまたはP‐Q‐R (これはPを介して基本環構造に結合する) を意味し、ここでこれらの基は前述の意味を有し、
R11はハロゲンを表し、
R13はメチルまたはエチルであり、そして
R17'は水素であるか、あるいはC(O)‐R18を意味し、ここで
R18は直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキル、‐アルケニル、または‐アルキニル基あるいはアリール基であるか、あるいはPを介してC(O) 基に結合するT‐U‐Vを意味し、ここでTおよびUは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキレン、‐アルケニレン、‐アルキニレン基、脂環式C3‐C12基またはアリール基を表し、そして同一であるか、あるいは異なり、そしてVは直鎖状または分枝鎖状のC1‐C18‐アルキル、‐アルケニル、または‐アルキニル基あるいはアリール基であるか、あるいは
R18は前述の意味の1つを有し、そしてさらに、1または2以上の基NR19R20あるいは1または2以上の基SOxR21で置換されており、ここでx = 0、1または2であり、そしてR19、R20およびR21は各場合において水素であるかまたはTを介してN、Sに結合するT‐U‐V (前述の意味を有する) である〕
の化合物のグループから選択される、アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイド、ただしさらに、無機酸および有機酸との生理学的に適合性の付加塩が包含される、並びに下記式：
【化２】
2006502997.tif 000013
のゲスタゲンを含んでなる組成物。
【請求項２】
一般式Iの11β‐ハロゲンステロイドが、化合物11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンである、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
請求項1に記載の組成物と、薬学的に適合性の賦形剤および/またはアジュバントとを含有する医薬組成物。
【請求項４】
一般式Iの11β‐ハロゲンステロイドが、化合物11β‐フルオロ‐17β‐ヒドロキシ‐7α‐メチル‐エストル‐4‐エン‐3−オンである、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項3に記載の医薬組成物を含有する男性用避妊薬。
【請求項６】
請求項4に記載の医薬組成物を含有する男性用避妊薬。
【請求項７】
前記一般式Iのアンドロゲン化合物が移植によって延長期間にわたって連続的に投与される、請求項5または6に記載の男性用避妊薬。
【請求項８】
前記一般式Iのアンドロゲン化合物が経口投与される、請求項5または6に記載の男性用避妊薬。
【請求項９】
前記アンドロゲン化合物が経皮系によって延長期間にわたって投与される、請求項5または6に記載の男性用避妊薬。
【請求項１０】
前記ゲスタゲンが延長期間にわたって、及び移植によって延長期間にわたって連続的に投与される、請求項5〜9のいずれか１項に記載の男性用避妊薬。
【請求項１１】
前記ゲスタゲンが経皮系で製剤化されている、請求項5〜9のいずれか１項に記載の男性用避妊薬。
【請求項１２】
ゲスタゲンが経口投与される、請求項5〜9のいずれか１項に記載の男性用避妊薬。
【国際調査報告】
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