(57)【要約】本発明は、コアが薬物含有組成物及び水膨潤性組成物を含み、各々がコア内の本質的に別個の領域を占める、コーティングされたコアを有する徐放性医薬製剤を提供する。薬物含有組成物は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤若しくは薬学的に許容し得るその塩、好ましくは（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシｌ−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩、又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩、及び薬物連行剤を含む。コアを取り囲むコーティングは水透過性かつ水不溶性であり、該コーティングを通る送達ポートを少なくとも１つ有する。本発明は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤の悪心及び嘔吐の効果を減少する方法及びＰＤＥ４Ｄ阻害剤のイン・ビボ及びイン・ビトロプロフィールが改善された徐放性製剤をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼタイプ４Ｄ（ＰＤＥ４Ｄ）阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を含有し、以下の特徴を少なくとも１つ示す徐放性医薬製剤：
（ｉ）イン・ビボで投薬したとき、約１．５時間より大きいＴmax；
（ｉｉ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の約８０％未満が、イン・ビボで、約１．５時間で放出される；
（ｉｉｉ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の約８０％未満が、イン・ビトロで、約１．５時間で放出される；
（ｉｖ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の放出開始前の０．５時間及び約４時間の間のイン・ビトロでの送達の時間的ずれ；
（ｖ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の放出開始前の０．５時間及び約４時間の間のイン・ビボでの送達の時間的ずれ。
【請求項２】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル）］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
コア及び該コアを取り囲むコーティングを含み、ここで、
（ａ）前記コアが、各々が該コア内の本質的に別個の領域を占める薬物含有組成物及び水膨潤性組成物を含み；
（ｂ）前記薬物含有組成物が、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩及び薬物連行剤を含み；
（ｃ）前記水膨潤性組成物が膨潤剤を含み；そして、
（ｄ）前記コーティングは水透過性かつ水不溶性であり、該コーティングを通る少なくとも１つの送達ポートを有する、
請求項１に記載の徐放性医薬製剤。
【請求項４】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が、（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記水膨潤性組成物の前記膨潤剤がイオン性又は非イオン性高分子膨潤剤を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
前記水膨潤性組成物がさらに浸透圧作用的に有効な剤を含む請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
前記薬物含有組成物と前記水膨潤性組成物との質量比が少なくとも１．０の値を有し、前記コアが錠剤化後に少なくとも３Ｋｐ／ｃｍ2の強度を有する、請求項３に記載の製剤。
【請求項８】
前記コーティングが、少なくとも１．０×１０-3ｇｍ／ｃｍ2・ｈｒの水フラックス（４０／７５％相対湿度）を有し、少なくとも１Ｋｐ／ｃｍ2の耐久性を有する、請求項３に記載の製剤。
【請求項９】
前記薬物含有組成物がさらに流動化剤を含み、該流動化剤が少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの溶解性を有し、少なくとも１０ｗｔ％の前記薬物含有組成物を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項１０】
前記薬物含有組成物がさらに濃度増大用ポリマーを含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩が固体アモルファス分散剤の形態である、請求項３に記載の製剤。
【請求項１２】
前記固体アモルファス分散剤が、濃度増大用ポリマー中に前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の固体分散剤を含む、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が、（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸又は薬学的に許容し得るその塩を含み；ここで、前記膨潤組成物が、約１，０００，０００及び約７，０００，０００の間の分子量（重量平均）のポリエチレンオキシドである約５０％及び約７５％ｗ：ｗの間の膨潤層、及び約２５％及び約５０％ｗ：ｗの間の塩化ナトリウムを含み；かつ、前記薬物組成物が、約０．５％及び約１０％（ｗ：ｗ）の間の前記薬物、約１００，０００及び約６００，０００の間の重量平均分子量を有する約５０％及び約７０％の間のポリエチレンオキシドを含み；そして、前記コーティングが、酢酸セルロース及び約１，０００及び約１０，０００の間の分子量（重量平均）を有するポリエチレングリコールを含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド又は薬学的に許容し得るその塩を含み；ここで、前記膨潤組成物が、約３５及び約４５％（ｗ：ｗ）の澱粉グリコール酸ナトリウム、約３５％及び約４５％の微晶質セルロース、及び約１０％及び約２０％のラクトースを含み；前記薬物層が、約０．５％及び約１０％の前記薬物、約５％及び約１０％の澱粉グリコール酸ナトリウム、約２００，０００及び約１，０００，０００の重量平均分子量を有する約３０％及び約５０％のポリエチレンオキシド、及び約３０％及び約５５％のキシリトールを含み；そして、前記コーティングが、約０．５及び約１０％の酢酸セルロース、及び約１，０００及び約１０，０００との間の分子量（重量平均）を有するポリエチレングリコールを含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項１５】
ＰＤＥ４Ｄアイソザイムによって仲介される障害及び状態の治療方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、請求項３に記載の徐放性製剤中の治療有効量のＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を請求項３に記載の徐放性製剤の形態で前記哺乳動物に投与すること含む、哺乳動物でのＰＤＥ４Ｄ阻害剤治療によって誘導される悪心及び／又は嘔吐を減少する方法。
【請求項１８】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、使用環境への有益な剤の徐放性(controlled release)を提供する徐放性医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
具体的には、本発明の徐放性医薬製剤は、いわゆる「膨潤性コア技術(swellable-core technology)」（ＳＣＴ）を利用する。このような技術は本発明の譲受人に譲渡されたＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ０１／４７５００号に開示され、その開示内容をそのまま全部参照により本明細書中に取り入れる。ＳＣＴを含む製剤は、一般に、薬物含有組成物及び水膨潤性組成物（water-swellable composition）を含有するコアを取り入れる。薬物含有組成物及び水膨潤性組成物はコア内の別個の領域を占める。薬物含有組成物は、低溶解性薬物及び薬物連行剤(drug-entraining agent)を含む。本発明の徐放性製剤及び方法によれば、薬物含有組成物を含む好ましい薬物はＰＤＥ４Ｄ阻害剤である。コアを取り囲むコーティングは、水透過性かつ水不溶性であり、該コーティングを通る少なくとも１つの送達ポート(delivery port)を有する。コアは、コーティングを通して水を吸収することによって水膨潤性組成物を膨張させ、それによりコア内の圧力を増加させる。コア及び使用環境、すなわち好ましくは患者の胃腸（ＧＩ）管の間の圧力勾配により薬物含有組成物の放出が駆動され、該薬物含有組成物はコアから送達ポートを通って使用環境に押し出される。水膨潤性組成物は薬物を含有していないので、薬物含有組成物中のほぼすべての薬物は送達ポートを通って使用環境に押し出され、製剤内部には残留薬物がほとんど残らない。
【０００３】
本発明の徐放性製剤及び方法に有用な好ましいＰＤＥ４Ｄ阻害剤及び薬学的に許容し得るその塩は当業者に周知である。多数のＰＤＥ４Ｄ選択的阻害剤が最近発見されているが、その阻害から生ずる有益な薬理学的効果が多数の疾患モデルで実証されている。例えば、 Torphyら, Environ. Health Perspect. , 102, Suppl. 10, 79-84 (1994); Duplantierら, J. Med. Chem., 39,120-125 (1996); Schneiderら, Pharmacol. Biochem. Behav. , 50,211-217 (1995); Banner and Page, Br. J. Pharmacol., 114,93-98 (1995); Barnetteら, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 273,674- 679 (1995); Wrightら, Can. J. Physiol. Pharmacol., 75,1001-1008, (1997); Manabeら, Eur.J. Pharmacol., 332,97-107 (1997); 及び Ukitaら, J. Med. Chem. , 42,1088-1099 (1999)を参照のこと。ＰＤＥ４阻害剤は、喘息；慢性気管支炎、気腫、及び気管支拡張症を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性鼻炎；及び慢性副鼻腔炎（chronic sinusitis）を含むがこれに限定されない、ＰＤＥ４アイソザイムにより仲介される多数の炎症性、呼吸性、及びアレルギー性の障害及び状態の治療に有用であることが知られている。喘息及びその他の閉塞性気道疾患を患った患者の気道内において、ＰＤＥ４は、気道平滑筋及び炎症性細胞でのその遍在的分布ゆえに、薬物発見の標的として、ＰＤＥアイソザイムの中で最も重要である。気流（airflow）の閉塞及び気道の炎症は喘息及びＣＯＰＤの特徴である。したがって、平滑筋弛緩に関与し、好酸球及び好中球でも見出されるＰＤＥ４などのＰＤＥ類は、両疾患の病因において本質的な要素を構成していると信じられる。
【０００４】
本分野に導入された多くのＰＤＥ４阻害剤、特にサブタイプＤに対して選択性を有するＰＤＥ４阻害剤、すなわちＰＤＥ４Ｄ阻害剤は胃腸及び中枢神経系の副作用である悪心(nausea)及び嘔吐(emesis)、すなわち嘔吐（vomiting）を減じるように設計されてきたが、あるＰＤＥ４Ｄ阻害剤は、このような阻害剤で治療された多くの患者の中で存在し続ける。ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が悪心及び／又は嘔吐を誘導する機構は現在知られていないが、このような効果は脳内の嘔吐中心により及び／又は局所の胃腸障害により少なくとも部分的に仲介される、と現在信じられている。
【０００５】
本発明は、好ましいＰＤＥ４Ｄ阻害剤の使用環境への改善された放出プロフィール及びＳＣＴ徐放性製剤の使用を介してこのようなプロフィールを達成する手段を提供する。このような放出プロフィールの改善により、そのような阻害剤の投与により誘導される悪心及び嘔吐の双方を同時に有意に減少することで、ＰＤＥ４製剤の１日１回又は２回投薬を行う処方計画を許容する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の概要
本発明は、好ましいＰＤＥ４Ｄ阻害剤の使用環境への改善された放出プロフィールを提供する。ＰＤＥ４Ｄ阻害剤の医薬製剤を投与したとき、悪心及び嘔吐に対する閾値が、典型的にはピーク血漿濃度（すなわちＣmax）により測定されるＰＤＥ４Ｄ阻害剤の血漿濃度に単に関連しているが、これらのピーク濃度に達した時間（すなわちＴmax）にも関連することを我々は示してきた。さらに、Ｃmax／Ｔmax比により見積もられる血漿濃度の上昇率はＰＤＥ４Ｄ阻害剤の許容度（tolerability）を決定する重要な因子であり、Ｃmax／Ｔmax比を適切に操作することで悪心及び嘔吐などの典型的な副作用に対する閾値を増加することができ、それによって、より高く、より治療的な用量が投与されることを可能とする。
【０００７】
本発明は、コアが薬物含有組成物及び水膨潤性組成物を含み、それぞれがコア内の本質的に別個の領域を占めている、コーティングされたコアを有する徐放性医薬製剤をさらに提供する。薬物含有組成物は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤若しくは薬学的に許容し得るその塩、好ましくは（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩、又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩、及び薬物連行剤を含む。コアを取り囲むコーティングは水透過性かつ水不溶性であり、該コーティングを通る送達ポートを少なくとも１つ有する。
【０００８】
本発明は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤の悪心及び嘔吐の効果を減少する方法及びＰＤＥ４Ｄ阻害剤のイン・ビボ及びイン・ビトロでのプロフィールが改善された徐放性製剤をさらに提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、ホスホジエステラーゼ４Ｄタイプ（ＰＤＥ４Ｄ）阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を含有する徐放性医薬製剤を提供し、該製剤は少なくとも１つの以下の特徴を示す：
（ｉ）約１．５時間より大きいＴmax；
（ｉｉ）ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の約８０％未満が、イン・ビボで、約１．５時間で放出される；
（ｉｉｉ）ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の約８０％未満が、イン・ビトロで、約１．５時間で放出される；
（ｉｖ）ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の開始前の０．５時間及び約４時間の間のイン・ビボでの送達の時間的ずれ；
（ｖ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の開始前の０．５時間及び約４時間の間のイン・ビトロでの送達の時間的ずれ。
【００１０】
好ましい実施態様において、本発明は、コア及び該コアを取り囲むコーティングを含む徐放性医薬製剤を提供し、ここで、
（ａ）該コアは、各々が該コア内の本質的に別個の領域を占める薬物含有組成物及び水膨潤性組成物を含み；
（ｂ）該薬物含有組成物は、ＰＤＥ４阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩及び薬物連行剤を含み；
（ｃ）該水膨潤性組成物は膨潤剤を含み； 
（ｄ）該コーティングは水透過性かつ水不溶性であり、該コーティングを通る送達ポートを少なくとも１つ有する。
【００１１】
本発明の実施において有用なＳＣＴ徐放性製剤の成分要素及び構成の詳細な説明は、前述のＷＯ０１／４７５００に従前に開示されている。本発明の好ましい実施態様を取り入れたそのような開示の概要を以下に示す。
【００１２】
薬物含有組成物
本発明の徐放性製剤のコアの薬物含有組成物は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩及び薬物連行剤を含む。薬物含有組成物は、水膨潤性組成物とは別個で本質的に区別される領域を占め、コアの約５０％〜約９０ｗｔ％、好ましくはコアの約６０％〜約８５ｗｔ％、より好ましくはコアの約７０ｗｔ％超を構成する。水膨潤性組成物に対する薬物含有組成物の質量比は、少なくとも１．０の値を有することが好ましい。薬物含有組成物は、製剤を取り囲んでいるコーティングと接触していることが好ましい。ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩は結晶又はアモルファスのいずれの形態であってもよい。
【００１３】
一実施態様において、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩は、固体アモルファス分散剤の形態で薬物含有組成物中に存在する。このような固体アモルファス分散剤では、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩は、阻害剤の大部分が実質的にアモルファス又は非結晶状態であるようにポリマー中に分散される。分散剤は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤の約５％〜約９０ｗｔ％、好ましくは約１０％〜約７０ｗｔ％を構成することができる。アモルファス分散剤は、濃度増大用ポリマー(concentration-enhancing polymer)中にＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の固体分散剤を含むことがより好ましい。好適なポリマーは、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル、及びセルロースエステル／エーテルなどのイオン化可能(inonizable)及び非イオン化可能(noninonizable)セルロース系ポリマー；並びにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、及びポリビニルピロリドンと酢酸ポリビニルとのコポリマーなどの、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、環状アミドからなる群から選択される置換基を有するビニルポリマー及びコポリマーを含むことができる。さらに、好ましいポリマーは、例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、及び酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）を含むことができる。
【００１４】
薬物含有組成物は、さらに薬物連行剤を含む。薬物連行剤は、送達ポートを通る使用環境への送達を助けるために、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を懸濁するか、連行する(entrain)。製剤に水が吸収される際、薬物連行剤は、十分な粘性を薬物含有組成物に与えることで、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を懸濁し又は連行することが可能となる一方で、同時に、十分な流動性を維持して該連行剤がＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩と一緒に送達ポートを通過することが可能となる、と現在では信じられている。薬物連行剤は、一般に、水溶解性が高い物質、及び実施の形態において少なくとも５０センチポアズ（ｃｐ）の粘性を有する水溶液、好ましくは２００ｃｐ以上の粘性を有する水溶液を含む。
【００１５】
薬物含有組成物中に存在する薬物連行剤の量は、薬物含有組成物の約２０ｗｔ％〜約９８ｗｔ％の範囲であることができる。薬物連行剤は、薬物含有組成物の少なくとも約１５ｗｔ％を構成することが好ましい。薬物連行剤は、単一物質又は物質の混合物を含むことができる。このような物質の具体例には、ポリオール、及びエチレングリコールオリゴマー又はプロピレングリコールオリゴマーなどのポリエーテルのオリゴマーが含まれる。さらに、多官能性有機酸とアミノ酸などのカチオン性物質又はカルシウム塩などの多価塩との混合物を用いることができる。ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＶＡ、ＰＶＰなどのポリマー、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＨＰＭＣ、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）などのセルロース系誘導体（cellulosics）、ゼラチン、キサンタンガム、又は先に列記したポリマーの粘性と同様の粘性を有する水溶液を形成する任意の他の水溶性ポリマーが特に有用である。好ましい薬物連行剤は、非架橋ＰＥＯ又はＰＥＯと本明細書中で先に示した任意の他の物質との混合物を含む。ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩が薬物含有組成物の約８０ｗｔ％以上を構成するとき、製剤を取り囲む水透過性コーティングが膨張して破裂することなく、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩及び薬物連行剤の双方が製剤から速やかに押し出されるよう、薬物連行剤は、該薬物連行剤が十分に流動的になるように十分に低い分子量を有しなければならない。ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩及び薬物連行剤が薬物含有組成物の約８０ｗｔ％未満を構成するとき、より粘性の高い連行剤をより少量で使用することが典型的には好ましい。
【００１６】
好ましい実施態様において、薬物含有組成物は膨潤剤をさらに含む。膨潤剤は、一般に、水の存在下で実質的に膨潤する水膨潤性なポリマー、好ましくはイオン性又は非イオン性ポリマーを含む。イオン性ポリマーは、一般に、生理学的に関連するｐＨ範囲１〜８の少なくとも一部分にわたって水溶液中で実質的にイオン化される非常に多数の官能基を有するポリマーである。このようなイオン化可能官能基には、カルボン酸及びその塩、スルホン酸及びその塩、アミン及びその塩、並びにピリジン塩が含まれる。好ましいイオン性高分子膨潤剤には、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、ポリアクリン樹脂（polyacrylin resin）、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムが含まれる。好ましい非イオン性ポリマー膨潤剤には、アルギン酸、ＣＭＣ、ＨＰＣ、微晶質セルロース、クロスポビドン、ＭＣ、ＰＥＯ、ポビドン、及び澱粉が含まれる。膨潤剤は、典型的には、薬物含有組成物の約２ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲である量で存在する。
【００１７】
その他の好ましい本発明の実施態様において、薬物含有組成物はさらに流動化剤を含む。流動化剤により、剤形が使用環境中に導入されたときの水吸収に際して薬物含有組成物が速やかに流動性になることが可能となり、それによりコア内部に過剰な圧力が形成されずに該組成物が剤形から押し出されることが可能となる。さらに、流動化剤を取入れることによりコア内の圧力が減少し、それによりコアを取り囲むコーティングの破損の危険性が減少する。水透過性の高いコーティング（慣用的には比較的薄くて弱いものである）を使用することが必要な比較的早い速度の薬物放出を所望する場合には、このことは特に重要である。流動化剤は、コアに水が吸収されたときに薬物含有組成物の流動性を速やかに増加する任意の水溶性化合物を含むことができる。所定量の水の吸収に際し、薬物含有組成物が、流動化剤を含まない同様の薬物含有組成物に比して速やかにより流動性になるように、このような化合物は、一般に、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの水溶解性を有し、一般に、比較的低い分子量（１０，０００ダルトン未満）を有する。「より流動性である」との句は、送達ポートを通って薬物を押し出すのに必要な圧力が流動化剤が無い同様の組成物より低いことを意味する。この流動性の増加は一時的なものであってもよく（このことは、剤形の使用環境への導入後ほんの短い時間（例えば２時間）に流動性の増加が起こることができることを意味する）、又は剤形が使用環境中にあるすべての時間にわたって流動性の増加が起こってもよい。代表的な流動化剤には、糖、有機酸、有機塩基、アミノ酸、ポリオール、塩、及び水溶性ポリマーの低分子量オリゴマーが含まれる。代表的な糖は、グルコース、スクロース、キシリトール、フルクトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、マルチトールなどである。代表的な有機酸は、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、及びコハク酸である。代表的なアミノ酸は、アラニン及びグリシンである。代表的なポリオールは、プロピレングリコール及びソルビトールである。代表的な低分子量ポリマーのオリゴマーは、１０，０００ダルトン以下の分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい流動化剤には、有機酸、有機塩基、及び糖が含まれる。
【００１８】
流動化剤が製剤のコア中で低い水レベルで薬物含有組成物の流動性を速やかに増加するために、流動化剤は、一般に、該流動化剤が薬物含有組成物の少なくとも約１０ｗｔ％を構成するような量で存在する。特に使用環境への製剤の導入の長期の後に、薬物連行剤がＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を適切に連行又は懸濁することができないほどに薬物含有組成物が流動的にならないことを確実にするために、流動化剤の量は薬物含有組成物の約６０ｗｔ％を一般に超えないようにする。流動化剤を含む場合、より分子量が高いしたがってより粘性が高い薬物連行剤を、より低いレベルであるが、薬物含有組成物中に一般に含ませる。したがって、例えば、薬物含有組成物が約２０ｗｔ％〜３０ｗｔ％の低溶解性薬物及び約３０ｗｔ％の糖などの流動化剤を含むとき、約２０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の約５００，０００〜８００，０００ダルトンの分子量を有するＰＥＯなどの高分子量ポリマーが、より低い分子量のＰＥＯより好ましい。
【００１９】
その他の好ましい実施態様において、薬物含有組成物は、薬物含有組成物の約３０ｗｔ％までの範囲の量で存在する、薬物の水溶解性を高めるために用いられる可溶化剤をさらに含む。好ましい可溶化剤の例には、表面活性剤；緩衝剤、有機及び無機酸、及び有機酸塩などのｐＨ調整剤；有機及び無機塩基；モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド；グリセリド誘導体；多価アルコールエステル；ＰＥＧ及びＰＰＧエステル；ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル並びにそれらのコポリマー；レクチンなどのリン脂質；ソルビタンエステル；ポリオキシエチレンソルビタンエステル；カルボン酸塩；ゼオライト；及びシクロデキストリンを含むことができる。好ましい界面活性剤可溶化剤は、例えば、塩化ラピリウム（lapyrium chroride）；ラウレス（laureth）４、すなわちα−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）又はポリエチレングリコールモノドデシルエーテル；ラウレス９、すなわち平均して１分子あたり約９個のエチレンオキシド基を有するポリエチレングリコールモノドデシルエーテルの混合物；モノエタノールアミン；ノノキシノール４、９及び１０、すなわちポリエチレングリコールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテル；ノノキシノール１５、すなわちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシペンタ−デカ（オキシエチレン）；ノノキシノール３０、すなわちα−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエチレン）；ポロキサレン、すなわちポリエチレン−ポリプロピレングリコールタイプ、ＭＷ＝約３０００の非イオン性ポリマー；ポリオキシル８、４０及び５０ステアレート、すなわちポリ（オキシ−１，２−エタンジイル），α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−；オクタデカノエート；ポリオキシル１０オレイルエーテル、すなわちポリ（オキシ−１，２−エタンジイル），α−［（Ｚ）−９−オクタデセニル−ω−ヒドロキシ−；ポリソルベート２０、すなわちモノドデカン酸ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタン；ポリソルベート４０、すなわちモノヘキサデカン酸ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタン；ポリソルベート６０、すなわちモノオクタデカン酸ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタン；ポリソルベート６５、すなわち、トリオクタデカン酸ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタン；ポリソルベート８０、すなわちモノ−９−モノデセン酸ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタン；ポリソルベート８５、すなわちトリ−９−オクタデセン酸ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタン；ラウリル硫酸ナトリウム；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；モノパルミチン酸ソルビタン；モノステアリン酸ソルビタン；セスキオレイン酸ソルビタン；トリオレイン酸ソルビタン；及びトリステアリン酸ソルビタンを含むことができる。好ましいシクロデキストリン可溶化剤は当業者に周知であり、種々の物質との包接複合体（inclusion complexes）を形成することができる天然の環式オリゴ糖のファミリーを含む。好ましいシクロデキストリンは、例えば、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及びγ−シクロデキストリンと一般に称する、６−、７−、及び８−グルコース残基を環中に有するシクロデキストリンを含むことができる。特に好ましいシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及びγ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、及びカチオン化シクロデキストリンを含む。
【００２０】
特定のＰＤＥ４Ｄ阻害剤のための好ましい可溶化剤は、塩形態、固有の溶解性、及びｐＫａ、すなわちＰＤＥ４Ｄ阻害剤のｐＨ依存性溶解性などの物理化学的特性に依存し、該可溶化剤は当業者に明らかである。塩基性ＰＤＥ４Ｄ阻害剤のための好ましいクラスの可溶化剤は、有機酸を含む。一般に好ましい有機酸のサブセットは、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸及び酒石酸を含む。酸性ＰＤＥ４Ｄ阻害剤のための代表的なクラスの可溶化剤は、アルキル化剤、緩衝剤、及び有機塩基を含む。アルキル化剤又は緩衝剤の好ましい例には、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸水素一ナトリウムが含まれる。有機塩基の例には、メグルミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンが含まれる。
【００２１】
さらに別の好ましい実施態様において、薬物含有組成物は、濃度増大用ポリマーがない対照組成物に比して、使用環境におけるＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の濃度を増大する濃度増大用ポリマーをさらに含む。特に好ましいポリマーは、ポリマーとのＰＤＥ４Ｄ阻害剤の固体アモルファス分散剤を形成するために本明細書中で先に開示されたポリマーである。好ましいポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、及びＰＶＰが含まれる。
【００２２】
薬物含有組成物は、薬物安定性を促進する賦形剤をさらに含むことができる。このような安定化剤の例には、緩衝剤、有機酸、及び有機酸塩などのｐＨ調整剤、並びに有機及び無機塩基、そして塩基性塩が含まれる。これらの賦形剤は、可溶化剤又は流動化剤として用いるために先に列記した同じ物質であることができる。その他のクラスの安定化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、及びパルミチン酸アスコルビルなどの抗酸化剤が含まれる。薬物含有組成物中で用いられる安定化剤の量は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を安定化するのに十分でなければならない。ｐＨ調整のため、有機酸などの剤である安定化剤が存在する場合には、該安定化剤は、薬物含有組成物の約０．１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲であることができる。薬物含有組成物中で用いられる抗酸化剤の量は、一般に、薬物含有組成物の０ｗｔ％〜約１ｗｔ％の範囲である。
【００２３】
最後に、薬物含有組成物は、製剤の性能、錠剤化、又は処理を促進する賦形剤などの追加の慣用の賦形剤をさらに含むことができる。このような賦形剤には、錠剤化用助剤(tableting aid)、表面活性剤、希釈剤、水溶性ポリマー、ｐＨ調整剤、賦形剤（fillers）、結合剤、着色剤／染料、オスマジェント（osmagents）、崩壊剤、及び潤滑剤が含まれる。代表的な賦形剤には、微晶質セルロース；ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、及びステアリン酸亜鉛などの酸の金属塩；ステアリン酸、パルミチン酸、流動パラフィン、ステアリルアルコール、及びパルミトールなどの、脂肪酸、炭化水素、及び脂肪族アルコール；ステアリン酸モノグリセリル、ステアリン酸ジグリセリル、トリグリセリド、グリセリル(パルミチン酸ステアリン酸) エステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、モノパルミチン酸サッカロース、及びステアリルフマル酸ナトリウムなどの脂肪酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムなどの硫酸アルキル塩；ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、及びポリテトラフルオロエチレンなどのポリマー；並びにタルク及びリン酸二カルシウムなどの無機物質が含まれる。動物供給源又は植物供給源のいずれのステアリン酸マグネシウムを用いることができるが、植物供給源物質が一般に好ましい。
【００２４】
水膨潤性組成物
本発明の徐放性製剤のコアは、膨潤剤を含む水膨潤性組成物をさらに含む。水膨潤性組成物は、使用環境からコーティングを通って水を吸収するに従って大きく膨張する。水膨潤性組成物は、膨張するに従ってコア内の圧力勾配を増加し、送達ポートを通って流動化した薬物含有組成物の使用環境への押し出しを引き起こす。通常、水膨潤性組成物は、少なくとも約２、好ましくは約３．５、より好ましくは約５の膨潤比を有する。水膨潤性組成物に対する薬物含有組成物の質量比は、少なくとも１．５の値を有することが好ましい。
【００２５】
水膨潤性組成物中に存在する膨潤剤は、典型的には、水膨潤性組成物の約３０ｗｔ％〜約１００ｗｔ％の範囲の量で一般に存在する水膨潤性ポリマーを含む。水膨潤性組成物のための好適な膨潤剤は、一般に、約２．０以上の膨潤比を有する親水性ポリマーである。代表的な親水性ポリマーには、ＰＥＯなどのポリオキソマー(polyoxomers)、ＨＰＭＣ及びＨＥＣなどのセルロース系誘導体、及びイオン性ポリマーが含まれる。好ましいクラスの膨潤剤は、薬物含有組成物の種々の実施態様における使用のために先に記載したイオン性ポリマーを含む。代表的なイオン性高分子膨潤剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリアクリル酸、及びアルギン酸ナトリウムを含む。水膨潤性組成物は、「浸透圧剤（osmogens又はosmagens）」と一般に称される浸透圧作用に有効な剤(osmotically effective agents)をさらに含むことができる。ＳＣＴ徐放性製剤におけるこのような浸透圧に効果を及ぼす剤の使用は、前述のＷＯ０１／４７５００に詳細に開示されている。本発明の水膨潤性組成物において有用である一般的に好ましい浸透圧剤は、細粉化塩化ナトリウム含む。細粉化塩化ナトリウムを使用することにより、水膨潤性組成物含有層における分離(segregation)の可能性が低くなり、結果的に製剤の水膨潤性組成物の部分の出現のむらがより少なくなる。
【００２６】
さらにその他の好ましい実施態様において、コアの水膨潤性組成物は錠剤化用助剤をさらに含む。約５ｗｔ％及び約５０ｗｔ％の間の量で水膨潤性組成物に錠剤化用助剤を添加することにより、本発明のＳＣＴ徐放性製剤での使用に好ましい硬度に圧縮する物質となる。一般に、良好な圧縮特性を有する親水性物質を用いるべきである。代表的な錠剤化用助剤には、ラクトース又はキシリトールなどの糖、微晶質セルロース、ＨＰＣ、ＭＣ、又はＨＰＭＣなどのポリマーが含まれる。好ましい錠剤化用助剤は、標準の等級及び無水珪酸化型の双方の微晶質セルロースを含む。
【００２７】
膨潤剤と錠剤化用助剤との混合により、少なくとも３キロポンド（Ｋｐ）／ｃｍ2の「強度」を有する物質となることが一般に望ましい。ここで言う「強度」とは、物質から形成されたコアを破砕するのに必要な、コア「硬度」としても知られている破砕力を、前記破砕力に垂直なコアの最大断面積で除して得られる商である。このような「強度」を決定する能力は、本開示の利益を受ける当業者の理解の範囲内である。圧縮された水膨潤性組成物及び得られたコアの両方とも、少なくとも３Ｋｐ／ｃｍ2の強度を有していなければならない。
【００２８】
適当な及び／又は所望の水膨潤性組成物は、製剤の安定性、錠剤化、又は加工を促進する溶解性増大剤又は賦形剤をさらに含むことができる。しかしながら、一般に、このような賦形剤は比較的少量の水膨潤性組成物を含むことが好ましい。好ましい一実施態様において、水膨潤性組成物は、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含有する。本明細書中に先に開示したように、植物供給源のステアリン酸マグネシウムが一般に好ましい。薬物含有組成物及び水膨潤性組成物に対応する製剤中の層の間に十分なコントラストを付与するように、着色剤を含むことができる。一般に好ましい着色剤には、Blue Lake #2 及びRed Lake #40が含まれる。
【００２９】
コア
コアは、押し出し又は圧縮プロセスにより形成することができ、続いてコーティングし、哺乳動物への薬物の送達に利用することができる、任意の慣用的な形の錠剤を含むことができる。さらに、剤形は、カプセルなどの比較的大きな容器中に含有される２つ以上の比較的小さな錠剤を含むことができる。錠剤は、サイズが約１ｍｍからその最も長い寸法で約１０ｃｍの範囲であることができるが、錠剤の最大サイズは異なる動物種で変動する。コーティングに続くコアは、剤形の全部又は一部分を含む。最終剤形は、経口、直腸、膣、皮下、又はその他の使用環境への既知の送達方法のためのものにすることができる。代表的なコアの形は、球状、楕円、円柱、カプセル若しくはキャプレッツ形、又はその他の任意の既知の形である。
【００３０】
製剤を調製するため、当業界に知られたプロセスを用いて（例えば, Lachmanら,"Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (Lea & Febiger, 1986)を参照のこと。）、薬物含有組成物及び水膨潤性組成物を含む成分をまず混合又はブレンドする。例えば、薬物含有組成物の成分の一部をまずブレンドし、次いで湿式造粒し(wet granuated)、乾燥し、粉砕し、次いで錠剤化前に追加の賦形剤とブレンドすることができる。同様のプロセスを用いて水膨潤性組成物を形成することができる。
【００３１】
薬物含有組成物の造粒中、高剪断造粒プロセスでＰＥＯ（polyox WSR-N80、平均分子量２００，０００）を用いるとき、６５〜７０℃の比較的低い融点ゆえにＰＥＯの部分的な融解が生じることが観察されている。したがって、ＰＥＯを高剪断造粒プロセスで用いるとき、より低いインペラー速度を用いること及び／又はより短い期間で造粒することが一般に好ましい。V−ブレンダー又はビン−ブレンダーなどの低剪断ミキサー中での乾燥ブレンド工程を造粒前に完了することも一般に好ましい。５％以上のＰＤＥ４Ｄ含有量を含むブレンドのため、好適なフロー及び圧縮特性を有する均一なブレンドを、直接的なブレンド−粉砕−ブレンド及び圧縮プロセスを用いて、すなわち造粒の必要なしに得ることが好ましい。
【００３２】
一度、成分物質を正確に混合すれば、当業界で周知の手順を用いてコアを形成することができる。例えば、錠剤の形態でコアを形成するために、所望の量の薬物含有組成物を打錠機中に置き、軽く押し固めることにより平坦にする。次いで、所望の量の水膨潤性組成物を加え、錠剤を圧縮により形成する。あるいは、水膨潤性組成物をまず打錠機に加え、続いて薬物含有組成物に加えることができる。錠剤コアを圧縮するのに用いる力の量は、剤形のサイズ及び組成物の圧縮性及びフロー特性に拠る。打錠後に少なくとも３Ｋｐ／ｃｍ2の強度、より好ましくは３Ｋｐ／ｃｍ2及び２０Ｋｐ／ｃｍ2の間の強度を有する錠剤となる圧力を用いることが好ましい。
【００３３】
ＰＥＯを含む製剤コアを製造するプロセス中、錠剤型押し（tablet tooling）の染料の表面上の空間の間にある程度のＰＥＯのフローがあることがしばしば観察されるが、結果的に「クラウニング（crowning）」と呼ばれる有害な現象を生ずる。クラウニングの極端な場合には、形成された錠剤コアにより錠剤の縁に隆起した端が形成される。したがって、このような錠剤コアの加工中、クラウニングを最小にする一方で錠剤の適当な硬度及び破砕特性を維持するように圧縮力を適当な値に低下させることが一般に好ましい。新しい又は磨いた錠剤型押しを用いることがさらに好ましい。一般に、圧縮力を減じた場合、錠剤コアの硬度が対応して低くなり、形成された錠剤コアの破砕性を増加させる可能性がより大きくなる。しかしながら、コーティング操作中に起こるタンブルプロセス中に錠剤が残存するには、ＰＥＯを含む錠剤の破砕性が一般に適当であることが観察されている。
【００３４】
コーティング
コア形成後、コーティングを適用する。コーティングは、薬物を所望の時間枠内に送達することができる十分に高い水透過性及び高強度の双方を有しなければならない一方、同時に容易に製造されなければならない。コアに水が入る速度を制御し、したがって薬物が使用環境に送達される速度を制御するように、水透過性の値を選ぶ。高用量のＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩が必要な場合、錠剤のサイズを許容可能な範囲で小さくしつつ、低溶解性と高投与量とを組み合わせて、所望の薬物放出プロフィールを達成するために透過性の高いコーティングを用いることを好ましいものとなる。コアが水を吸収するに従いコアが膨張したときに（これは使用環境へのコア内容物の非徐放性送達をもたらす）コーティングが破裂しないことを確実にするため、高強度が必要である。コーティングは、再現性及び収率が高い剤形に容易に適用できなればならない。さらに、コーティングは、薬物含有組成物の放出中において非溶解性及び非侵食性(non-eroding)でなければならいが、このことは、一般に、コーティングを通って浸透することによる送達とは対照的に、薬物が送達ポートを通って実質的に完全に送達されるように該コーティングが十分に水不溶性であることを意味する。
【００３５】
本明細書中で先に開示したように、コーティングは水透過性が高く、コア中への速やかな水の吸収とその結果として薬物含有組成物の速やかな放出とを可能にする。調製された製剤を開口容器中に置き、今度は該容器を４０℃の一定温度及び７５％の一定の相対湿度で保持した環境チャンバー中に置くことにより、コーティングの水透過性の相対測定(relative measure)を行うことができる。剤形の重量対時間を剤形の表面積で除してプロットすることにより決定される乾燥剤形の重量増加の初期率により、「水フラックス（４０／７５）」と称される値が与えられる。個々の製剤に対する水フラックス（４０／７５）は、コーティングの水透過性の有用な相対尺度であることが知られている。本発明の好ましい実施態様の形態のため、特に薬物の速やかな放出を所望するとき、コーティングは少なくとも１．０×１０-3ｇｍ／ｃｍ2・ｈｒの水フラックス（４０／７５）を有する。
【００３６】
本明細書中でも先に言及したように、コーティングは、使用環境からの水の吸収のためにコアが膨張したときコーティングが破裂しないことを確実にするため、高強度を有しなければならない。打錠された製剤を水性媒体中に１０〜２４時間置き、コアが吸水し、膨張し、薬物を媒体中に放出することが可能となることで、コーティング強度の相対測定を行うことができる。次いで、膨張した製剤を硬度テスターで試験することができる。製剤を、該製剤の送達ポートが圧縮プレートの一方の側に面するようにテスター中に置く。次いで、Ｋｐで測定される、コーティングを破壊するのに必要な力を定量化する。次いで、測定された破砕力を適用される力に垂直な剤形の最大断面積で除することにより、コーティングの耐久性を計算する。本発明の好ましい実施態様において、コーティングは少なくとも１Ｋｐ／ｃｍ2、好ましくは少なくとも２Ｋｐ／ｃｍ2、最も好ましくは少なくとも３Ｋｐ／ｃｍ2の耐久性を有していなければならない。
【００３７】
このような望ましい特徴を有するコーティングは、可塑化及び非可塑化セルロースエステル、エーテル、及びエステル−エーテルなどの親水性ポリマーを含む。特に好適なポリマーには、ＣＡ、セルロースアセテートブチレート、及びエチルセルロースが含まれる。特に好ましいクラスのポリマーには、２５％〜４２％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースが含まれる。好ましいポリマーは、３９．８％のアセチル含有量を有するＣＡ、特に、約４０，０００ダルトンの平均分子量を有するEastman Chemical社（キングズポート、テネシー州）により製造されたCA398-10である。３９．８％のアセチル含有量を有する別の好ましいＣＡは、約４５，０００より大きい平均分子量を有する高分子量ＣＡであり、具体的には、５０，０００ダルトンの平均分子量を有すると報告されているCA398-30(Eastman Chemical社)である。
【００３８】
コーティング溶液をまず形成し、次いで浸漬(dipping)し、流動床コーティング（fluidized bed coating）することにより、又は好ましくはパンコーティングによりコーティングすることにより、コーティングプロセスを慣用の様式で行う。したがって、コーティングポリマー及び溶媒を含むコーティング溶液が形成される。本明細書中で先に記したセルロース系ポリマーに対して有用な典型的な溶媒には、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル塩、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、及びそれらの混合物が含まれる。特に好ましい溶媒はアセトンである。コーティング溶液は、典型的には、約３ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、好ましくは約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％、最も好ましくは約７ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のポリマーを含有する。
【００３９】
コーティング溶液はさらに、コーティングを形成するのに使用される条件においてポリマーが実質的に可溶性の状態を保持する限り、またコーティングが水透過性を保持して充分な強度を有する限り、孔形成剤(pore-formers)、非溶媒(non-solvents)、または可塑剤を任意の量で含むことができる。孔形成剤及びコーティングを作製する際の該孔形成剤の使用は、米国特許第５，６１２，０５９号及び第５，６９８，２２０号に記載され、その記載を参照により本明細書中にそのまま全部取り入れる。好適な孔形成剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＰ、ＰＥＯ、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、及びその他の水溶性セルロース系誘導体、水溶性アクリレート又はメタクリレートエステル、ポリアクリル酸、及び種々のコポリマー、並びにこれらの水溶性又は水膨潤性のポリマーの混合物が含まれる。ＣＡＰ及びＨＰＭＣＡＳなどの腸溶ポリマーは、このクラスのポリマー内に包含される。特に好ましい孔形成剤は、１０００〜８０００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧである。特に好ましいＰＥＧは、３３５０ダルトンの分子量を有するＰＥＧである。ＰＥＧを孔形成剤として用いる場合、ＣＡ：ＰＥＧの重量比は約６．５：３．５〜約９：１の範囲でなければならない。
【００４０】
コーティング溶液への非溶媒の添加は一般に好ましい。「非溶媒」との句は、コーティング溶液に実質的に溶解し、かつ、溶媒中のコーティングポリマー又はポリマーの溶解性を減少する、コーティング溶液に加えられる任意の物質を表す。一般に、非溶媒の機能は、得られるコーティングに多孔性を付与することである。多孔性のコーティングは、同じ組成物の多孔性ではない同じ重量のコーティングより水透過性が高い。特定の非溶媒候補物質の適性及び量は、コーティング溶液が曇るまで候補非溶媒をコーティング溶液に少しずつ加えることにより評価することができる。コーティング溶液の約５０ｗｔ％までの任意の添加レベルでこのことが起こらない場合には、非溶媒として用いることが一般に適当ではない。「曇り点」と称する曇りが観察される場合、最大多孔性を得るための非溶媒の適当なレベルは、曇り点に達する直前の量である。より低い多孔性を所望する場合、非溶媒の量を必要に応じて低くすることができる。コーティング溶液中の非溶媒の濃度が、曇り点を生じる非溶媒濃度の約20%超であるときに適切なコーティングを得ることができる。
【００４１】
好適な非溶媒は、溶媒中でかなりの溶解性を有していて、溶媒中でのコーティングポリマー溶解性を低下させる物質を含む。好ましい非溶媒は、選択された溶媒及びコーティングポリマーに依存する。アセトン又はメチルエチルケトンなどの揮発性極性コーティング溶媒を用いる場合、好適な非溶媒には、水、グリセロール、エチレングリコール及びその低分子量オリゴマー（例えば１，０００ダルトンより小さい）、プロピレングリコール及びその低分子量オリゴマー（例えば約１，０００ダルトンより小さい）、メタノール又はエタノールなどのＣ1〜Ｃ4アルコール、酢酸エチル、アセトニトリルなどが含まれる。
【００４２】
一般に、孔形成を最大にするためには、コーティングプロセスにおける溶媒の初期蒸発時に、充分な量の非溶媒が残って相分離を起こさせるよう、非溶媒は、コーティング溶液の溶媒と同等以下の揮発性を有していなければならない。アセトンなどのコーティング溶液溶媒を用いられる多くの場合に、水は好適な非溶媒である。７ｗｔ％ＣＡ及び３ｗｔ％ＰＥＧを含有するアセトン溶液の場合、周囲温度における曇り点は約２３ｗｔ％の水で生じる。したがって、多孔性及びしたがって水透過性は、曇り点まで水の濃度を変化させることにより制御することができる。全濃度約１０ｗｔ％のＣＡ及びＰＥＧを含有するアセトン溶液では、コーティング溶液は、好適なコーティングを得るために少なくとも４ｗｔ％の水を含むことが望ましい。より高い多孔性、したがってより高い水透過性を所望する場合、コーティング溶液は少なくとも約１５ｗｔ％の水を含有しなければならない。
【００４３】
ＣＡ３９８−１０を用いるとき、代表的なＣＡ：ＰＥＧ３３５０：水のコーティング溶液重量比は、７：３：５、８：２：５、及び９：１：５であり、このとき溶液の残部はアセトン等の溶媒を含む。。したがって、例えば、７：３：５のＣＡ：ＰＥＧ３３５０：水の重量比を有する溶液中で、ＣＡは溶液の７ｗｔ％を構成し、ＰＥＧ３３５０は溶液の３ｗｔ％を構成し、水は溶液の５ｗｔ％を構成し、アセトンは残りの８５ｗｔ％を構成する。
【００４４】
好ましいコーティングは、（水性使用環境への送達前の）乾燥状態においてさえ、一般に多孔性である。「多孔性である(porous)」との用語は、コーティングが非多孔性のコーティング材料の密度より小さい乾燥状態の密度を有していることを意味する。「非多孔性のコーティング材料」との句は、非溶媒を含有しないか、あるいは均一なコーティング溶液を生成するのに必要な最小量の非溶媒を含有するコーティング溶液を用いることにより形成されるコーティング材料を表している。乾燥状態でのコーティングは、非多孔性のコーティング材料の密度の０．９倍より小さい、より好ましくは０．７５倍より小さい密度を有する。
【００４５】
コーティングは非対称であることもでき、このことはコーティング厚全体にわたって密度勾配があることを意味する。一般に、コーティングの外部表面は、コアに最も近いコーティングより高い密度を有する。
【００４６】
コーティングは任意選択により可塑剤を含むことができる。可塑剤は、一般に、コーティングポリマーを膨潤させ、その結果、ポリマーのガラス転移温度を低くし、その柔軟性及び靭性を増加し、その透過性が変わることとなる。ポリエチレングリコールなどのように可塑剤が親水性であるとき、コーティングの水透過性は一般に増加する。フタル酸ジエチル又はセバシン酸ジブチルなどのように可塑剤が疎水性のとき、一般にはコーティングの水透過性は低くなる。
【００４７】
コアを取り囲むコーティングの重量は、組成物及びコーティングの多孔性、製剤の表面と体積との比、及び所望の薬物放出速度に依存するが、一般にコーティングされていないコア重量に基づいて約３ｗｔ％〜３０ｗｔ％、好ましくは約８ｗｔ％〜２５ｗｔ％の範囲の量で存在しなければならない。しかしながら、信頼性の高い性能を発揮するための十分な強度を確実に得るために、少なくとも約８ｗｔ％のコーティング重量が一般に好ましく、約１３ｗｔ％より大きいコーティング重量がより好ましい。
【００４８】
ＣＡ、ＰＥＧ、及び水に基づく多孔性のコーティングは優れた結果をもらたす一方、コーティングが高い水透過性、高強度、及び製造の容易性の必要な組み合わせを有する限り、その他の薬学的に許容し得る物質を用いることができる。さらに、その開示内容を参照により本明細書中にそのまま全部取り入れる米国特許第５，６１２，０５９号及び同第５，６９８，２２０号で記載されている通り、このようなコーティングは、緻密でも非対称であってもよく、1つ以上の緻密層を有していても、あるいは1つ以上の多孔質層を有していてもよい。
【００４９】
コーティングは、薬物含有組成物を製剤の外部に放出させることをを可能にするための、コーティングの内部及び外部の双方と連絡する少なくとも１つの送達ポートも含む。送達ポートの数は、少なくとも１個〜約１０個以上の範囲とすることできる。薬物含有組成物が水膨潤性組成物の膨潤作用によりポートから押し出されるように、少なくとも１つの送達ポートが薬物含有組成物に近接したコーティング側で形成されなければならない。送達ポートは、薬物粒子のサイズ、すなわち直径が約１ミクロン〜約１００ミクロンのサイズの範囲以上とすることができ、あるいは直径が約５，０００ミクロンまでの孔と称するものとすることができる。このような送達ポートの形は、実質的に円形、細隙形態、又はその他の慣用の形であることができる。送達ポートは、コーティング後の機械的又は熱的手段により、あるいは光のビーム（例えばレーザー）、粒子のビーム、又はその他の高エネルギー源により形成することができ、あるいはコーティングの小部分をその場で破裂させることによって形成することができる。送達ポートは、水溶性物質のプラグのその場での侵食によっても、あるいはコアのへこみ上にてコーティングのより薄い部分を破裂させることによっても形成することができる。さらに、その開示内容を参照により本明細書中にそのまま全部取り入れる米国特許第５，６１２，０５９号及び同第５，６９８，２２０号に開示されている通り、送達ポートは、コーティングプロセス中に形成される非常に多数の穴又は孔を含むことがができる。大まか言えば、送達ポートにより露出されるコアの全表面積は約５％未満であり、より典型的には約１％未満である。
【００５０】
１つの送達ポートを有するＳＣＴ製剤が特に好ましいが、これらは、送達開始前の時間的ずれ及びＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の延長された放出を提供する可能性がよりあるからである。
【００５１】
本発明は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムにより仲介される障害及び状態を治療する方法をさらに提供し、該方法は、このような治療が必要である哺乳動物に本発明の徐放性製剤中の治療有効量のＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む。好ましくは、ＰＤＥ４阻害剤は、化合物（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は化合物２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む。
【００５２】
本発明の方法による治療可能な好ましい障害及び状態は、以下の：（ａ）関節の炎症、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性糸球体腎炎、皮膚炎、及びクローン病からなる群から選択される炎症性疾患及び状態；（ｂ）喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、及び珪粉症からなる群から選択される呼吸器疾患及び状態；（ｃ）敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、細菌、ウイルス、又は真菌の感染に起因する発熱及び筋痛症、並びにインフルエンザからなる群から選択される感染性疾患及び状態；（ｄ）自己免疫性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、多発性硬化症、乾癬、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される免疫疾患及び状態；並びに（ｅ）骨吸収疾患、再灌流障害、感染又は悪性疾患に対して二次的な(secondry)悪液質、ヒト免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的な悪液質、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症又はＡＩＤＳ関連複合症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、１型真性糖尿病、及び白血病からなる群から選択されるその他の疾患及び状態、からなる群から選択される。
【００５３】
本発明の方法により治療可能な特に好ましい障害及び状態は、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、及び珪粉症である。
【００５４】
典型的には、本発明の徐放性製剤を形成するＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の投与量は、１日あたり約０．１μｇ〜約５０．０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは１日あたり約５．０μｇ〜約５．０ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは１日あたり約１０．０μｇ〜約１．０ｍｇ／体重１ｋｇ、最も好ましくは１日あたり約２０．０μｇ〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。しかしながら、治療する患者の年齢及び体重、投与する特定のＰＤＥ４Ｄ阻害剤、もしあれば同時治療の性質及び種類、治療の頻度、及び所望する効果の性質などに依って、一般的な投与量範囲内での変更が必要になることもある。特定の患者の投与量範囲及び最適な投与量の決定は、本発明の開示の利益を受ける当業者の能力の範囲内に十分ある。
【００５５】
本発明は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を本発明の徐放性製剤の形態で哺乳動物に投与することを含む、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤治療により誘導される哺乳動物での悪心及び／又は嘔吐を減少する方法をもさらに提供する。このような方法に有用な好ましいＰＤＥ４阻害剤には、本明細書中の後記の構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容し得るその塩が含まれる。
【００５６】
本発明は、約１．５時間より大きいＴmaxを有する徐放性医薬製剤をさらに提供する。約３時間及び６時間の間のＴmaxが一般に好ましく、約１２時間及び１８時間の間のＴmaxが特に好ましい。本明細書中で用られるＣmax及びＴmaxの用語は、血漿濃度対時間のプロフィールから得られる周知の薬物動態学のパラメーターである。
【００５７】
本発明は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の約８０％未満が、イン・ビボで、約１．５時間で放出される徐放性製剤をさらに提供する。ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の約８０％超のイン・ビボでの約３時間及び６時間の間の放出が一般に好ましく、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の約８０％超のイン・ビボでの約１２時間及び１８時間の間の放出が特に好ましい。
【００５８】
本発明は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の約８０％未満が、イン・ビトロで、約１．５時間で放出される徐放性製剤をさらに提供する。
【００５９】
本発明は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の放出開始前に約０．５時間及び約４時間の間のイン・ビボでの送達の時間的ずれを有する徐放性製剤をさらに提供する。約０．５時間及び約２時間の間のイン・ビボでの時間的ずれが一般に好ましい。
【００６０】
本発明は、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の放出開始前に約０．５時間及び約４時間の間のイン・ビトロ送達の時間的ずれを有する徐放性製剤をさらに提供する。約０．５時間及び約２時間の間のイン・ビトロでの時間的ずれが一般に好ましい。
【００６１】
本発明は、Ｔmaxに対するＣmaxの比が約４０未満の化合物（Ｉ）のＳＣＴ徐放性製剤をさらに提供する。Ｔmaxに対するＣmaxの比が約１５及び約４０の間である化合物（Ｉ）のＳＣＴ製剤が一般に好ましく、Ｔmaxに対するＣmaxの比が約１５及び約２０の間である化合物（Ｉ）のＳＣＴ製剤が特に好ましい。
【００６２】
ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を本発明の徐放性製剤及び方法に用いることができるが、一般に好ましいＰＤＥ４Ｄ阻害剤は、化合物（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸及び２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド、すなわちそれぞれ本明細書中の以下の構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容し得るその塩を含む。
【００６３】
構造式（Ｉ）の好ましいＰＤＥ４Ｄ阻害剤及び薬学的に許容し得るその塩は、当業者に知られる慣用の調製法に従って調製することができ、より好都合には以下のスキーム１で概説されるようにして調製することができる。構造式（Ｉａ）のさらに好ましいＰＤＥ４Ｄ阻害剤は、その開示内容を参照により本明細書中にそのまま全部取り入れる本発明の譲受人に譲渡された米国特許第６，３８０，２１８号に記載されるようにして調製することができる。
【００６４】
【化１】
2006502108.tif 000002
【００６５】
【化２】
2006502108.tif 000003
【００６６】
構造式（Ｉ）の化合物の好ましい調製方法は、以下のスキーム１で例示されている。ニコチン酸（ＩＩＩ）及びアミン中間体（ＩＶ）の好ましい調製方法を、それぞれスキーム２及び３で以下に図示する。
【００６７】
【化３】
2006502108.tif 000004
【００６８】
上記スキームＩにおいて、２−（ベンゾ−［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸（ＩＩＩ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング剤及びトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸（ＩＶ）と縮合した。このような縮合は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で好ましくは周囲温度で行う。次いで、このように形成されたメチルエステル（ＩＩ）を、好ましくはメタノール又はテトラヒドロフラン／メタノールの混合物などのプロトン性溶媒中の水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基水溶液でけん化し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、好ましくは塩基付加塩を、慣用の方法に従って調製することができる。例えば、好ましい塩基付加塩は、化合物（Ｉ）を化学量論量の適当な有機又は無機塩基と接触させて、対応する塩基付加塩を付与することにより調製することができる。本発明の無機塩基付加塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の塩が含まれるが、これらに限定されない。引用した無機塩基付加塩の中で、アンモニウム；ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩；及びカルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。非毒性有機塩基から得られる式（Ｉ）の化合物の塩には、第１級、第２級、及び第３級アミンの塩、天然に存在する置換アミン、環式アミンの塩を含む置換アミンの塩、及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザシン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン（gulcamine）、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容し得る塩、好ましくは酸付加塩も、慣用の方法に従って調製することができる。例えば、好ましい酸付加塩は、化合物（Ｉａ）を化学量論量の適当な無機又は有機酸と接触させて、対応する酸付加塩を提供することにより調製することができる。無機酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸の付加塩を含むことができる。有機酸付加塩は、例えば、酢酸、ベシル酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、及びトシル酸の付加塩を含むことができる。
【００７１】
ニコチン酸中間体（ＩＩＩ）の好ましい調製方法を以下のスキーム２に概説する。
【００７２】
【化４】
2006502108.tif 000005
【００７３】
本明細書上記のスキーム２の工程１において、２−クロロ−ニコチン酸エチルエステルを炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下でベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オール(セサモール(sesamol))と縮合する。このような縮合は、典型的には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はジオキサンなどの非プロトン性溶媒中、高い温度で行う。好ましくは、還流ジオキサン中の炭酸セシウムの存在下で縮合を行う。スキーム２の工程２において、ニコチン酸中間体（ＩＩＩ）は、２−クロロ−ニコチン酸エチルエステル及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オールの縮合により得られた（ＩＩＩ）のエチルエステル前駆体のその場での加水分解により、最も好都合に調製される。しかしながら、当業者は、このような（ＩＩＩ）のエチルエステル前駆体を、所望する場合及び／又は適切な場合、別の工程で単離し加水分解することができることをよく理解している。
【００７４】
アミン中間体（ＩＶ）の好ましい調製方法を以下のスキーム３に図説する。
【００７５】
【化５】
2006502108.tif 000006
【００７６】
本明細書上記のスキーム３において、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルをいわゆるMitsunobu反応によりメチル（Ｓ）−（−）−ラクテートと縮合し、ベンゾニトリル（Ｖ）を与える。このような縮合は、典型的には、脱水試薬、例えば、化学量論量のアゾジカルボン酸ジエチル(diethyl azodicarboxylate)などのジアゾカルボキシル化合物及びトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下で行う。テトラヒドロフランなどの反応不活性非プロトン性溶媒中で反応を行う。次いで、このように形成された官能化されたベンゾニトリル（Ｖ）を、好ましくはメタノールなどのプロトン性溶媒中での水酸化パラジウムによる触媒水素化により、還元する。得られた遊離アミンを、最も好都合にはその酸付加塩として単離する。好ましい酸付加塩には塩酸塩（ＩＶ）が含まれる。既知の方法に従って、好ましい塩酸付加塩（ＩＶ）を含む酸付加塩を調製することができる。好ましい塩酸付加塩（ＩＶ）は、少なくとも１モル当量の塩酸の存在下でベンゾニトリル（Ｖ）の触媒反応による水素化を行うことにより調製することが好ましい。
【実施例】
【００７７】
化学合成
本明細書上記のスキーム１，２，及び３に図示される合成の概要を参照することにより、化合物（Ｉ）を以下の実施例の中間体を利用して調製する。その他の合成の変形は、当業者に既知であるか、本明細書に照らして明らかである。特に断りがなければ、すべての反応物は商業的に入手した。
【００７８】
実施例１
２−（ベンゾ−［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ニコチン酸（ＩＩＩ）
【００７９】
【化６】
2006502108.tif 000007
【００８０】
２−クロロ−ニコチン酸エチルエステル（１０ｇ）、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オール（セサモール（sesamol）、８．２ｇ）及び炭酸セシウム（２１ｇ）を無水ジオキサン（４０ｍＬ）中で混合し、得られたスラリーを１６時間加熱還流した。別のフラスコ中で、水酸化リチウム（１２．９ｇ）を水（８０ｍＬ）に温めながら溶解し、次いで還流混合物に加え、該還流混合物をさらに４時間加熱した。該混合物を周囲温度まで冷却し、次いで真空で濃縮し、ジオキサンを除去した。ｐＨ３になるまで濃塩酸を滴下して加えた。次いで、該酸性化溶液を、酢酸エチル（７×１００ｍＬ）で抽出して粗生成物を得て、該粗生成物を酢酸エチルから再結晶化し、精製した表題化合物（１０．８ｇ）を得た。
【００８１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）。
【００８２】
実施例２
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（Ｖ）
【化７】
2006502108.tif 000008
【００８３】
テトラヒドロフラン中の２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−（−）−ラクテート（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム希釈水溶液、塩酸希釈水溶液、塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで、溶媒を真空で取り除いた。得られた油をジエチルエーテルで洗浄し、沈殿物を濾過して除いた。母液をシリカゲルに吸着させ、次いで生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ジクロロメタン／ヘキサン）より精製し、ピンク色の油０．１２ｇを得た（３６％収率）。
【００８４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８５】
実施例３
（Ｒ）−２−（４−アミノメチル−３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸（ＩＶ）
【００８６】
【化８】
2006502108.tif 000009
【００８７】
実施例２の表題化合物（６．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム（９００ｍｇ）をメタノール２００ｍＬ中の濃塩酸２．５ｍＬと合わせ、１８時間水素化した。混合物を珪藻土を通して濾過し、エタノール（１×１００ｍＬ）との共沸蒸留により濃縮し、真空で濃縮し、固体とした。生成物をジエチルエーテル１００ｍＬ中で懸濁し、濾過し、乾燥して、表題化合物７．５ｇを得た（９８％収率）。
【００８８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，２Ｈ），６．５８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８９】
実施例４
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル（ＩＩ）
【００９０】
【化９】
2006502108.tif 000010
【００９１】
実施例１の表題化合物（２２１．９ｇ、０．８５７ｍｏｌ）、実施例３の表題化合物（２２６．０ｇ、０．８５７ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２７．３ｇ、０．９４３ｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（１８１．０ｇ、０．９４３ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１１９．２ｍＬ、８６．６ｇ、０．８５７ｍｏｌ）をジクロロメタン１４Ｌと合わせ、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（３×４Ｌ）で洗浄し、珪藻土を通して濾過し、脱色用木炭で処理した。混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、珪藻土を通して濾過し、真空で濃縮して、固体とした。固体をジエチルエーテル２．５Ｌ中で懸濁し、周囲温度で一晩攪拌した。固体を濾過により回収し、表題化合物３４７．３ｇを与えた（８７％収率）。
【００９２】
ＭＳ（Ｍ／Ｚ）：４６９（Ｍ+＋１，２０）、４５５（Ｍ+−１４，１００）。
【００９３】
実施例５
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸（Ｉ）
【００９４】
【化１０】
2006502108.tif 000011
【００９５】
実施例４の表題化合物（３４４．０ｇ、０．７３４ｍｏｌ）をゆっくりと１Ｎ水酸化ナトリウム（１．４７Ｌ）と合わせ、続いて冷浴で冷やしてメタノール（５．１８Ｌ）と合わせた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水３Ｌで希釈した。混合物を冷浴中で冷やし、２Ｎ塩酸７３５ｍＬをゆっくりと滴下して加えた。固体を回収し、ジクロロメタン７Ｌ中で溶解し、溶液を塩水（１×２Ｌ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、珪藻土を通して濾過し、真空で濃縮して固体を与え、該固体をアセトニトリル２．５Ｌから再結晶化した。粗生成物２７６ｇが得られた。固体をヘキサン２．７６Ｌ／酢酸エチル８３０ｍＬ／メタノール１４０ｍＬの混合物中でどろどろにし（pulped）、３０分間還流した。冷却後、固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、表題化合物２５３．６ｇ（７６％収率）、融点１５１〜１５２．５℃、を得た。
【００９６】
Ｃ23Ｈ19ＦＮ2Ｏ7に対して計算された分析値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，４．２１，Ｎ，６．１６。実測値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，４．３５，Ｎ，６．１５。
【００９７】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２及び８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２及び５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５及び８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，３Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９８】
医薬製剤
本発明の徐放性製剤は、前述のＷＯ０１／４７５００に開示された一般化された方法論に従って調製することができる。ある種の好ましいその実施態様を含むそのような製剤の特定の調製を以下の実施例に詳細に説明する。
【００９９】
実施例１ａ
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸（Ｉ）を含む本発明の製剤の１及び１０ｍｇ用量の錠剤を以下のように調製した。
【０１００】
薬物含有組成物
（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸（Ｉ）、ポリエチレンオキシド (polyox WSR N80; Dow Chemical Co.;ミッドランド、ミシガン州)、ラクトースFast-Flo 316 (Foremost Farms USA;バラブー、ウイスコンシン州)、及びヒドロキシプロピルセルロース(Klucel EF;Aqualon ;ウィルミントン、デラウェア州)のブレンドを、均一なブレンドが達成されるまで、V-ブレンダー(Patterson-Kelly; イーストストラウズバーグ、ペンシルベニア州)中で３０分間混合した。次いで、該ブレンドをＳＰ１高剪断ミキサー(Niro, Aeromatic Div.;コロンビア、メリーランド州)中で造粒し、湿式粉砕し、トレーミキサー（tray mixer）中で一晩乾燥した。乾燥した顆粒をFitzpatrick M5A mill(Fitzpatrick; エルムハースト、イリノイ州)で粉砕し、V-ブレンダー中でステアリン酸マグネシウムにより潤滑にした（lubricated）。
【０１０１】
水膨潤性組成物
水膨潤性組成物をポリエチレンオキシド(Polyox WSR Coagulant Grade)、塩化ナトリウム粉末及びRed Lake #40着色剤 (Sensient Pharmaceutical Technologies;サウスプレーンフィールド、ニュージャージー州)を合わせることにより生成した。混合物をV-ブレンダー中で乾燥ブレンドし、均一なブレンドを達成した。
【０１０２】
薬物含有組成物用の製剤及び化合物（Ｉ）の１ｍｇ用量の製剤用の水膨潤性組成物を表１及び２にそれぞれ提供した。１ｍｇ用量の製剤と同様の形式で調製された化合物（Ｉ）の１０ｍｇ用量の製剤を表３及び４に提供した。
【０１０３】
【表１】
2006502108.tif 000012
【０１０４】
【表２】
2006502108.tif 000013
【０１０５】
【表３】
2006502108.tif 000014
【０１０６】
【表４】
2006502108.tif 000015
【０１０７】
コア
１１／３２”の標準的な丸い凹形（ＳＲＣ）プレーン・フェースド・ツーリング（1/32"Standard Round Concave (SRC) plain faced tooling）を用いて、化合物（Ｉ）の１０ｍｇ製剤用に、薬物含有組成物２００ｍｇ及び水膨潤性組成物１００ｍｇを圧縮することにより、Hataマルチプレーヤー打錠機（Elizabeth Hata;ノースハンティントン、ペンシルベニア州）上で、薬物含有組成物及び水膨潤性組成物を２層錠剤コアに圧縮した。9/32” SRC 工具を用いて、薬物含有組成物１００ｍｇ及び及び水膨潤性組成物５０ｍｇを圧縮することにより、化合物（Ｉ）の１ｍｇ製剤を調製した。１ｍｇ錠剤のコアの重量は１５０ｍｇであり、１０ｍｇ錠剤のコアの重量は３００ｍｇであった。
【０１０８】
コーティング
Vector LDCS-20 コーティングパン(Vector Corp.;マリオン、アイオワ州)中で錠剤コアをコーティングした。コーティングレベルは、１５０ｍｇ（１ｍｇ）錠剤では３０％ｗ／ｗ（４５ｍｇ）であり、３００ｍｇ（１０ｍｇ）錠剤では２０％ｗ／ｗ（６０ｍｇ）であった。コーティング成分を表５に示し、加工条件を以下の表６に列記する。コーティングされた錠剤をトレー乾燥機中に４５℃で２４時間置き、どんな残留コーティング溶液も取り除いた。
【０１０９】
【表５】
2006502108.tif 000016
【０１１０】
【表６】
2006502108.tif 000017
【０１１１】
送達ポート
レーザードリルユニット（laser-drilling unit）又は０．９ｍｍのドリル用ビットを有するドリルプレスを用いて、直径０．９ｍｍの送達ポートを、コーティングを通して錠剤の薬物含有組成物側にレーザーで穴を開けた。レーザードリルユニットの加工パラメーターを以下の表７に提供する。
【０１１２】
【表７】
2006502108.tif 000018
【０１１３】
化合物（Ｉ）製剤のイン・ビトロ性能
本発明のＳＣＴ徐放性製剤の顕著な特質は、徐放性様式でＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を使用環境へ送達することである。当業者に周知であるイン・ビトロでの溶解試験(dissolution test)を用いて、用量製剤が徐放性プロフィールを提供するかを決定することができる。このような溶解試験の一例を以下に記載する。このような溶解試験のさらなる具体例は、前述のＷＯ０１／４７５００に記載されている。
【０１１４】
化合物（Ｉ）を含有する１ｍｇ及び１０ｍｇＳＣＴ徐放性製剤の溶解性をUSP ApparatusII (Hansen Research Corp.; チャッツワース、ジョージア州、又はDistek Inc.;ノースブランズウィック、ニュージャージー州) (１ｍｇ製剤に対しては１０ｍＭＫ2ＰＯ4緩衝液５００ｍＬ中で又は１０ｍｇ製剤に対して１０ｍＭＫ2ＰＯ4緩衝液９００ｍＬ中で５０ｒｐｍでパドルを回転した）を用いて決定した。溶解した化合物（Ｉ）の量を逆相ＨＰＬＣにより決定した。溶解プロフィールにより、約２時間の時間的ずれが示され、続いて１２時間内では溶解した化合物（Ｉ）の約８０％でほぼゼロ次放出が示された。図１は、１ｍｇ及び１０ｍｇ製剤の平均放出速度を示している。
【０１１５】
【化１１】
2006502108.tif 000019
【０１１６】
図２はｐＨ交差試験から得られたデータを示している。ｐＨ交差試験を用いて、本発明のＳＣＴ製剤が胃から小腸を通って通過する際のイン・ビボにおける（生理学的な）露出状態をシミュレートすることができる。ｐＨ交差試験において、錠剤を、シミュレートされたｐＨ１．２の胃液中に酵素なしで２時間置き、次いでｐＨ６．８のリン酸緩衝液に移した。該結果により、純粋のｐＨ６．８の緩衝液とｐＨ−交差溶解試験との間の放出プロフィールに有意な変化がなかったことが示される。
【０１１７】
【化１２】
2006502108.tif 000020
【０１１８】
図３は、溶解媒体ｐＨの関数としての化合物（Ｉ）１ｍｇの徐放性の溶解データを示している。１ｍｇ製剤からの化合物（Ｉ）のイン・ビトロでの溶解は、本質的に溶解媒体のｐＨに非依存的であった。ｐＨ１．２でのシミュレートされた胃液中で溶解した化合物（Ｉ）の量を決定するために、製剤中に残っている量を分析し、最初に存在した量から引いた。この手順を用いたのは、より低いｐＨでは化合物（Ｉ）の溶解性はより低く、溶解中に沈み（sink）状態を維持することができないからである。
【０１１９】
【化１３】
2006502108.tif 000021
【０１２０】
図４は、化合物（Ｉ）の１０ｍｇ徐放性製剤の溶解データを示している。１０ｍｇ製剤の化合物（Ｉ）のイン・ビトロでの溶解は、本質的に溶解媒体のｐＨに非依存的であった。
【０１２１】
【化１４】
2006502108.tif 000022
【０１２２】
実施例２ａ
本発明の徐放性製剤の溶解に対するコーティング重量の効果を以下の通りに決定した。本明細書中で先に開示した実施例１ａのようにして、化合物（Ｉ）を含む１０ｍｇ用量製剤錠剤を調製した。
【０１２３】
Vector LDCS-20 コーティングパン中で錠剤コアをコーティングし、９．４％ｗ／ｗ及び１７．２％ｗ／ｗのコーティングレベルで試料を得た。コーティング成分を表８に示した。酢酸セルロースとPEG-3350との比は、実施例１ａでは８：２としたのに対し実施例２ａでは９：１とした。
【０１２４】
【表８】
2006502108.tif 000023
【０１２５】
実施例２ａの化合物（Ｉ）製剤のイン・ビトロ性能
実施例２ａで調製した製剤の溶解性を実施例１ａの方法論に従って決定した。溶解プロフィールが図５に示されており、時間のずれはより大きく、放出速度は９．４％コーティング製剤と比較して１７．２％コーティング製剤ではより遅かったことを実証している。さらに、実施例１ａに記載した１０ｍｇ製剤との比較では、９：１ＣＡ／ＰＥＧ−３３５０コーティング組成物は、８：２ＣＡ／ＰＥＧ−３３５０コーティング組成物により生成されたコーティングと比較してより透過性が低いコーティングとなった。同様に、７：３ＣＡ／ＰＥＧ−３３５０コーティング組成物により生成されたコーティングは、８：２ＣＡ／ＰＥＧ−３３５０コーティング組成物よりも透過性であった。放出速度プロフィールに関するこれらの観察及びＣＡ／ＰＥＧ−３３５０比の関数としてのコーティングの透過性は、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析によりＣＡ／ＰＥＧ−３３５０の比が増加したときに見られる、多孔性がより低く、コーティングがより緻密になることと合致している。
【０１２６】
【化１５】
2006502108.tif 000024
【０１２７】
実施例３ａ
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド（Ｉａ）５ｍｇを含有する本発明のＳＣＴ徐放性製剤の錠剤を以下のようにして調製した。
【０１２８】
薬物含有組成物
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド（Ｉａ）、澱粉グリコール酸ナトリウム(Explotab; Pennwest Pharmaceuticals;パターソン、ニュージャージー州)、ポリエチレンオキシド (Polyox WSR-205; Dow Chemical Co.;ミッドランド、ミシガン州)、キシリトール及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(Xylitab 200; Danisco Sweeteners,トムソン、イリノイ州)の造粒混合物、並びにステアリン酸マグネシウムを合わせることにより、薬物含有組成物を調製した。ステアリン酸マグネシウムを除くすべての成分を２０分間ブレンドし、＃３０メッシュスクリーンを通して篩にかけ、さらに２０分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、続いてさらに４分間ブレンドした。化合物（Ｉａ）の５ｍｇ用量製剤の薬物含有組成物用の製剤成分を以下の表９に示す。
【０１２９】
【表９】
2006502108.tif 000025
【０１３０】
水膨潤性組成物
化合物（Ｉａ）の薬物含有組成物の調製のために本明細書中で先に記載した手順と同様のブレンド−スクリーン−ブレンド−潤滑−ブレンドの手順を用いて、Explotab、微晶質セルロース(AvicelPH102;FMCCorp.; フィラデルフィア、ペンシルベニア州)、ラクトースFast-Flo、Red Lake #40着色剤、及びステアリン酸マグネシウムを合わせることにより、水膨潤性組成物を調製した。化合物（Ｉａ）の５ｍｇ用量製剤の水膨潤性組成物用の製剤成分を以下の表１０に示す。
【０１３１】
【表１０】
2006502108.tif 000026
【０１３２】
コア
単一ステーションプレス上で11/32” SRC プレーン・フェースド・ツーリングを用いて化合物（Ｉａ）を含有する薬物含有組成物２００ｍｇ及び水膨潤性組成物１００ｍｇを圧縮して約１２Ｋｐの硬度を達成することにより、２層錠剤を調製した。５ｍｇ錠剤のコアの重量は約３００ｍｇであった。
【０１３３】
コーティング
LDCS-20 コーティングパンを用いて、酢酸セルロース(CA 398-10; Eastman Chemical Co.;キングズポート、テネシー州)、ポリエチレングリコール(PEG-3350; Union Carbide Chemical Co.)、水、及びアセトンを含むコーティング溶液で、化合物（Ｉａ）を含有する２層錠剤コアをコーティングした。以下の表１１に用いたコーティング加工パラメーターを示し、以下の表１２に加工条件を示した。コアをコーティングして１０．７％及び２１．８％の重量増加となった。一度コーティングしたら、錠剤をトレー乾燥機中に３５℃で一晩置いた。
【０１３４】
【表１１】
2006502108.tif 000027
【０１３５】
【表１２】
2006502108.tif 000028
【０１３６】
送達ポート
各々が直径０．９ｍｍである合計５穴を、０．９ｍｍドリル用ビットを有するドリルプレスを用いて、錠剤の薬物含有組成物側に機械で穴を開けた。
【０１３７】
化合物（Ｉａ）製剤のイン・ビトロ性能
USP Apparatus II（ｐＨ７．５でのリン酸カリウム緩衝液９００ｍＬ中で１００ｒｐｍでパドルを回転する）を用いて、化合物（Ｉａ）の５ｍｇＳＣＴ徐放性製剤の溶解性を決定した。ＵＶ−ＶＩＳ検出を用いたＨＰＬＣにより、溶解した化合物（Ｉａ）の量を決定した。溶解プロフィールにより、約３時間の時間的ずれ、続いてコーティングレベルに直接依存する速度での化合物（Ｉａ）の放出を示した。図６は、５ｍｇ製剤の平均放出プロフィールを示している。
【０１３８】
【化１６】
2006502108.tif 000029
【０１３９】
イン・ビボ悪心／嘔吐血漿プロフィール
ＰＤＥ４Ｄ阻害剤治療により誘導される悪心及び／又は嘔吐の減少における本発明のＳＣＴ徐放性製剤の有用性を実証するために、ＯＰＣ（構成成分の経口用粉末）即時放出性(immediate-release)（ＩＲ）製剤及び化合物（Ｉ）を含む本発明のＳＣＴ徐放性製剤を用いて、ヒトイン・ビボでの経口投与量のエスカレーション研究を行った。表１３及び１４にこれらの研究結果をまとめてある。表１３及び１４には、標準偏差値を括弧において報告する。さらに、「はい」の記入事項は、示された副作用を経験した対象が半分より多いことを意味する一方、「いいえ」の記入事項は、示された副作用を経験した対象がないか、半分より少ないことを意味する。
【０１４０】
表１３及び１４に示される化合物（Ｉ）の３ｍｇ用量は、本発明のＳＣＴ製剤の３つの１ｍｇ錠剤の同時投与を含むものであった。同様に、化合物（Ｉ）の３０ｍｇ用量は、本発明のＳＣＴ製剤の３つの１０ｍｇ錠剤の同時投与を含むものであった。
【０１４１】
粉末化クエン酸ナトリウムを水で希釈して最終濃度０．０２Ｍとし、その中で化合物（Ｉ）を攪拌して溶解することにより、化合物（Ｉ）を含有するＯＰＣ即時放出性製剤を即席で調製した。次いで、調製した溶液を対象に経口投与した。
【０１４２】
化合物（Ｉ）の即時放出性製剤の投与後の平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）及びこのようなピーク濃度に達した時間（Ｔmax）を以下の表１３に示す。このようなデータの分析により、化合物（Ｉ）の用量を投与したヒト対象での血漿薬物動態学と悪心及び嘔吐副作用との間の関係を構築した。６０ｎｇ／ｍＬ未満のＣmax値において、化合物（Ｉ）は一般に非常に許容されるものであった（tolerated）。絶食状態(fasted condition)で与えられた３ｍｇ以上の用量及び摂食状態(fed condition)で与えられた１０ｍｇ以上の用量では悪心の発症があったが、このことは悪心に対する閾値が約６０ｎｇ／ｍＬで生ずることを示している。同様に、約２００ｎｇ／ｍＬのＣmax値に対応する絶食状態における１０ｍｇの用量又は摂食状態における３０ｍｇでは嘔吐の顕著な発症があったが、このことは嘔吐に対する閾値が約２００ｎｇ／ｍＬであることを示している。絶食状態で１０ｍｇより多い化合物（Ｉ）の用量を投与すること及び摂食状態で３０ｍｇより多い化合物（Ｉ）の用量を投与することは、生ずる悪心及び嘔吐の重さゆえに、成功させることはできなかった。
【０１４３】
【表１３】
2006502108.tif 000030
【０１４４】
本発明の化合物（Ｉ）のＳＣＴ徐放性製剤の投与後の平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）及びこのようなピーク濃度に達した時間（Ｔmax）を以下の表１４に示す。該データにより、本発明のＳＣＴ製剤は、ＩＲ製剤での悪心及び嘔吐の双方に対する従前に確立された閾値より有意に高い血漿濃度を提供することが実証されている。摂食状態で３０ｍｇ用量を与えたいくつかの対象では、ピーク濃度は２５０ｎｇ／ｍＬを上回り、平均は１９８ｎｇ／ｍＬであった。嘔吐に対する２００ｎｇ／ｍＬのＣmax閾値に基づき予測すると、より非常に高い嘔吐発生率がこの投与量で生じることが予測できるであろう。しかしながら、これらの濃度において悪心の発生率はいくらかあったが、嘔吐は全く観察されなかった。
【０１４５】
【表１４】
2006502108.tif 000031
【０１４６】
化合物（Ｉ）を含有する本発明のＳＣＴ製剤で観察されたＴmax値もより非常に長くなり、平均値は約１０．４〜約１２時間の範囲である。これらの観察は、化合物（Ｉ）の延長された放出及び延長された吸収と一致する。したがって、Ｔmaxが約１．５時間〜約１０時間超まで増加したとき、悪心及び嘔吐に対する閾値は増加することができることが見出された。ＣmaxとＴmaxと悪心及び／又は嘔吐の発症との間の厳密な関係は正確に知られていないが、図７に示される通り、直線的な増加を合理的に想定することができる。
【０１４７】
【化１７】
2006502108.tif 000032
【０１４８】
さらに、化合物（Ｉ）の血漿濃度の上昇率は、ＰＤＥ４Ｄの許容度を決定する決定的な因子であり、ｎｇ／ｍｌ／ｈｒで定義されるＣmaxとＴmaxとの比により、血漿濃度のこの上昇率を見積もることができると結論づけることができる。本明細書中の先のＩＲ製剤データから、約４０未満のＣmax／Ｔmax比では悪心の発生率が低い状態で維持され、約１００未満のＣmax／Ｔmax比では嘔吐の発生率が低い状態で維持されると結論づけることができる。悪心に対する閾値は嘔吐に対する閾値より小さいので、悪心の減少によって嘔吐が付随的に減少する。本発明の範囲に包含される最も低いＣmax／Ｔmax比は約１５であり、好ましい比は約１５〜約４０の間である。約１５及び約３０の間のＣmax／Ｔmax比が特に好ましい。約１５から約４０までの比は、悪心の発生率を減少することはできない一方で嘔吐の発生率を減少することできる（このことは現在では有利な点であると考えられている）点で、現在では有用であると信じられている。
【０１４９】
したがって、約１．５時間より大きいＴmaxとなる徐放性製剤は、即時放出性製剤で観察されるＴmaxと比較して、悪心及び嘔吐の双方に対しより高い血漿濃度閾値を与える。実は、１．５時間を上回るＴmaxでの毎時の増加に対して、悪心及び嘔吐に対する閾値は１３ｎｇ／ｍＬ増加する。したがって、６時間のＴmaxに対して、悪心及び嘔吐閾値はそれぞれ約１２０ｎｇ／ｍＬ及び約２２８ｎｇ／ｍＬであると推定される。１２時間のＴmaxに対して、悪心及び嘔吐閾値はそれぞれ約１９８ｎｇ／ｍＬ及び約３０６ｎｇ／ｍＬであると見積もられる。１８時間のＴmaxに対して、悪心及び嘔吐閾値はそれぞれ約２７６ｎｇ／ｍＬ及び約３８４ｎｇ／ｍＬであると推定される。
【０１５０】
さらに、約１２時間のイン・ビトロ放出持続時間を有する徐放性製剤は１２時間のＴmaxとなり、このことはＳＣＴ徐放性製剤で観察される良好なイン・ビトロ−イン・ビボ相関と一致することが実証された。したがって、悪心及び嘔吐の副作用プロフィールを改善するために、徐放性製剤のイン・ビトロ送達持続時間は約１．５時間より大きくなければならない。２４時間以上のイン・ビボ送達持続時間を有する徐放性製剤を設計することができるが、用量製剤の制限された胃腸移行時間（口から肛門への移行）ゆえ、１８時間より長い送達持続時間は一般に好ましくない。約６時間より大きいイン・ビボ送達持続時間が一般に好ましい。約１２時間及び約１８時間の間のイン・ビボ送達持続時間が特に好ましい。「送達持続時間」との句は、最初の薬物負荷の約８０％超が剤形からイン・ビボで放出される時間を表す。
【０１５１】
特定の理論、仮定、又は機構に限定されるものではないが、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤（Ｉ）を含有する本発明のＳＣＴ製剤により観察される悪心及び嘔吐副作用プロフィールの改善は、上部胃腸管中での（胃及び／又は十二指腸中が最も際立っている）ＰＤＥ４Ｄ阻害剤の濃度がより低くなる結果になると信じられているＰＤＥ４Ｄ送達開始前のイン・ビボでの時間的ずれに少なくとも部分的に関連する、と現在では信じらている。本発明のＳＣＴ徐放性製剤は、イン・ビトロ及びイン・ビボ双方での時間的ずれを示す。
【０１５２】
「イン・ビボでの時間的ずれ」との句は、一般に、本発明の剤形と（溶剤、懸濁剤、又は慣用の溶解が早い錠剤又はカプセル剤などの）即時放出性剤形とについての薬物投与と吸収段階開始との間の平均的な遅れ(delay)の差をいう。イン・ビボでの時間的ずれは、デコンボリューション技術、残差法（method for residuals）又はマスバランス法（これらはすべて当業者に周知である）を用いて、少なくとも６個の対象における単回投与試験（single dose study）後に得られる血漿濃度時間プロフィールから計算される。例えば, Wagnerら, J. Pharm. Sci. , 53,1392- 1394 (1964)、又はM. Rowl and T. N.Tozar,"Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd Edition", Lippincott, Williams and Wilkins (1995) を参照のこと。「イン・ビボ（血漿）での時間的ずれ」は、動物又はヒトへの製剤の投与と血漿中での薬物の出現との間の遅れをいう。この時間的ずれは、血漿濃度が増加してｘ軸（時間軸）まで戻ったとき、最初のいくつかの時間点を外挿することにより、血漿濃度対時間プロフィールから評価される。一般に好ましいイン・ビボの時間的ずれは、約０．５時間〜約４時間、好ましくは約２時間〜約４時間の範囲である。
【０１５３】
化合物（Ｉ）を含む１０、２０、及び３０ｍｇＳＣＴ製剤を摂食状態で投薬した健康なヒトボランティアでの化合物（Ｉ）の平均血漿濃度を以下の図８に示す。
【０１５４】
【化１８】
2006502108.tif 000033
【０１５５】
イン・ビボでの時間的ずれは、約０．５時間及び約４時間の間、好ましくは約０．５時間及び約２時間の間の範囲である。約４時間より有意に大きいイン・ビボでの時間的ずれの値により、ＩＲ製剤として投与された同じ用量と比較して、徐放性製剤では露出の合計がより少なくなるであろう。
【０１５６】
「イン・ビトロでの時間的ずれ」との句は、溶解媒体へのＳＣＴ製剤の導入時と該溶解媒体からのＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩の放出の開始との間の遅れである。約１０重量％、好ましくは約５％重量の薬物が剤形から放出されたとき、放出が開始するとみなす。イン・ビトロでの時間的ずれは、既知の方法を用いて、イン・ビトロ溶解試験データから計算することができる。化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）を含有する本発明のＳＣＴ製剤のイン・ビトロでの時間的ずれは、本明細書中の先の図１から図６に図示される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月7日(2005.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼタイプ４Ｄ（ＰＤＥ４Ｄ）阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を含有し、以下の特徴を少なくとも１つ示す徐放性医薬製剤：
（ｉ）イン・ビボで投薬したとき、約１．５時間より大きいＴmax；
（ｉｉ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の約８０％未満が、イン・ビボで、約１．５時間で放出される；
（ｉｉｉ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の約８０％未満が、イン・ビトロで、約１．５時間で放出される；
（ｉｖ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の放出開始前の０．５時間及び約４時間の間のイン・ビトロでの送達の時間的ずれ；
（ｖ）前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の放出開始前の０．５時間及び約４時間の間のイン・ビボでの送達の時間的ずれ。
【請求項２】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル）］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む、請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
コア及び該コアを取り囲むコーティングを含み、ここで、
（ａ）前記コアが、各々が該コア内の本質的に別個の領域を占める薬物含有組成物及び水膨潤性組成物を含み；
（ｂ）前記薬物含有組成物が、ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩及び薬物連行剤を含み；
（ｃ）前記水膨潤性組成物が膨潤剤を含み；そして、
（ｄ）前記コーティングは水透過性かつ水不溶性であり、該コーティングを通る少なくとも１つの送達ポートを有する、
請求項１に記載の徐放性医薬製剤。
【請求項４】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が、（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記水膨潤性組成物の前記膨潤剤がイオン性又は非イオン性高分子膨潤剤を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
前記水膨潤性組成物がさらに浸透圧作用的に有効な剤を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項７】
前記薬物含有組成物と前記水膨潤性組成物との質量比が少なくとも１．０の値を有し、かつ、前記コアが錠剤化後に少なくとも３Ｋｐ／ｃｍ2の強度を有する、請求項３に記載の製剤。
【請求項８】
前記コーティングが、少なくとも１．０×１０-3ｇｍ／ｃｍ2・ｈｒの水フラックス（４０℃／７５％相対湿度）を有し、かつ、少なくとも１Ｋｐ／ｃｍ2の耐久性を有する、請求項３に記載の製剤。
【請求項９】
前記薬物含有組成物がさらに流動化剤を含み、該流動化剤が少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの溶解性を有し、かつ、少なくとも１０ｗｔ％の前記薬物含有組成物を含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項１０】
前記薬物含有組成物がさらに濃度増大用ポリマーを含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩が固体アモルファス分散剤の形態である、請求項３に記載の製剤。
【請求項１２】
前記固体アモルファス分散剤が、濃度増大用ポリマー中に前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は前記薬学的に許容し得るその塩の固体分散剤を含む、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が、（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸又は薬学的に許容し得るその塩を含み；ここで、前記膨潤組成物が、約１，０００，０００〜約７，０００，０００間の分子量（重量平均）のポリエチレンオキシドである約５０％〜約７５％ｗ：ｗ間の膨潤層、及び約２５％〜約５０％ｗ：ｗ間の塩化ナトリウムを含み；かつ、前記薬物組成物が、約０．５％〜約１０％（ｗ：ｗ）間の前記薬物、約１００，０００〜約６００，０００間の重量平均分子量を有する約５０％〜約７０％間のポリエチレンオキシドを含み；そして、前記コーティングが、酢酸セルロース及び約１，０００〜約１０，０００間の分子量（重量平均）を有するポリエチレングリコールを含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド又は薬学的に許容し得るその塩を含み；ここで、前記膨潤組成物が、約３５〜約４５％（ｗ：ｗ）の澱粉グリコール酸ナトリウム、約３５％〜約４５％の微晶質セルロース、及び約１０％〜約２０％のラクトースを含み；前記薬物層が、約０．５％〜約１０％の前記薬物、約５％〜約１０％の澱粉グリコール酸ナトリウム、約２００，０００〜約１，０００，０００の重量平均分子量を有する約３０％〜約５０％のポリエチレンオキシド、及び約３０％〜約５５％のキシリトールを含み；そして、前記コーティングが、酢酸セルロース、及び約１，０００〜約１０，０００間の分子量（重量平均）を有するポリエチレングリコールを含む、請求項３に記載の製剤。
【請求項１５】
ＰＤＥ４Ｄアイソザイムによって仲介される障害及び状態の治療用医薬組成物であって、請求項３に記載の徐放性製剤中の治療有効量のＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を含む前記組成物。
【請求項１６】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤又は薬学的に許容し得るその塩を請求項３に記載の徐放性製剤の形態で含む、哺乳動物でのＰＤＥ４Ｄ阻害剤治療によって誘導される悪心及び／又は嘔吐を減少するための医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＰＤＥ４Ｄ阻害剤が（Ｒ）−２−［４−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３−フルオロ−フェノキシ］−プロピオン酸若しくは薬学的に許容し得るその塩又は２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル］−ニコチンアミド若しくは薬学的に許容し得るその塩を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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