(57)【要約】式(Ｉ)：【化１】2006525999.tif 000073の化合物、それらを含む組成物、それらの製造方法および医療におけるそれらの使用(例えば、温血動物においてＣＣＲ５受容体活性を調節する)。
2006525999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006525999.tif 000070
[式中、
Ａは存在しないか、またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)２ＮＨ２、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)２ＮＨＣＨＯ、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎ結合ヘテロシクリル]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、(Ｃ１−４アルキル)フェニル、(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニルまたはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールであり；ここで、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｍ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ハロフェニル、チエニルまたはハロチエニルであり；
Ｒ３は水素またはメチルであり；
Ｒ４は少なくとも１つの炭素原子、１〜４つの窒素原子、および所望により１つの酸素または硫黄原子を含む５員複素環であり、前記複素環は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、Ｃ１−２アルキル(フェニル)[これは所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよい]、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−２アルキル(フェニル))、ＮＨ２またはフェニルによって所望により置換されていてもよく；この５員複素環は、シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環と所望により縮合していてもよく；前記縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の環炭素原子は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよく；かつ、この縮合ピペリジン環の窒素は、Ｃ１−４アルキル{これは、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって所望により置換されていてもよい}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){このアルキルは、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロによって所望により置換されていてもよい}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){このアルキルは、フルオロによって所望により置換されていてもよい}によって所望により置換されていてもよく；
ｋ、ｍおよびｎは独立に、０、１または２である]
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ａが存在しない、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロ、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニルまたはＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールであり；前記フェニルおよびヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロ、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)である、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフェニルまたはハロフェニルである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１、２、３、４または５に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、請求項１に記載のように所望により置換されていてもよいイミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたは１,３−チアゾリル、イソオキサゾリルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、好適な溶媒中、室温にて、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここで、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)および酢酸の存在下での、式(II)：
【化２】
2006525999.tif 000071
の化合物と式(III)：
【化３】
2006525999.tif 000072
の化合物との還元的アミノ化を含む、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物と、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１１】
治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１２】
ＣＣＲ５により媒介される病態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する複素環式誘導体、該誘導体を製造するための方法、該誘導体を含む医薬組成物、および有効治療薬としての該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬上有用なピペリジン誘導体はＷＯ ０１／８７８３９、ＷＯ ０１／６６５２５、ＷＯ ００／０８０１３、ＷＯ ９９／３８５１４およびＷＯ ９９／０４７９４に開示されている。
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を、炎症部位に誘引する多様な細胞によって放出される走化性サイトカインである。ケモカインはまた、免疫系の細胞の成熟に役割を果たしている。ケモカインは、様々な疾病および疾患において、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性硬化症などの自己免疫性病態において、免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類することができる。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基対の間への１個のアミノ酸の挿入、および配列相同の類似性に基づいて識別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの、いくつかの強力な好中球の化学誘引物質およびアクチベーターを含む。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などの、単球およびリンパ球の、しかし好中球のものではない、強力な化学誘引物質を含む。
【０００６】
研究は、ケモカインの作用がＧタンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示し、その中にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と呼ばれる受容体がある。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記のような疾病および疾患の処置に有用であることから、薬物開発において良い標的となる。
【０００７】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、小膠細胞、および他の細胞種で発現される。これらはいくつかのケモカイン、主に、“regulated on activation normal T-cell expressed and secreted”(RANTES)、マクロファージ、炎症性タンパク質(ＭＩＰ) ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β、および単球化学誘引タンパク質−２(ＭＣＰ−２)を検出し、応答する。
【０００８】
これらは、免疫系の細胞の、罹患部位への集積をもたらす。多くの疾病において、組織の損傷に直接的または間接的に関与するのはＣＣＲ５発現細胞である。従って、これらの細胞の集積を阻害することは、広い範囲の疾病に有益である。
【０００９】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスのための補助受容体であり、これらのウイルスを細胞に侵入させる。ＣＣＲ５アンタゴニストによる受容体のブロック、またはＣＣＲ５アゴニストによる受容体インターナリゼーションの誘導はウイルス感染から細胞を保護する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2006525999.tif 000003
[式中、
Ａは存在しないか、またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)２ＮＨ２、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)２ＮＨＣＨＯ、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎ結合ヘテロシクリル]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、(ＣＨ２)ｎＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、(Ｃ１−４アルキル)フェニル、(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニルまたはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールであり；ここで、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｍ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ハロフェニル、チエニルまたはハロチエニルであり；
Ｒ３は水素またはメチルであり；
Ｒ４は少なくとも１つの炭素原子、１〜４つの窒素原子、および所望により１つの酸素または硫黄原子を含む５員複素環であり、前記複素環は、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)、(フェニルＣ１−２アルキル)ＨＮＣ(Ｏ)、Ｃ１−２アルキル(フェニル)[これは所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよい]、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−２アルキル(フェニル))、ＮＨ２またはフェニルによって所望により置換されていてもよく；この５員複素環は、シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環と所望により縮合していてもよく；前記縮合シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環の環炭素原子は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよく；かつ、この縮合ピペリジン環の窒素は、Ｃ１−４アルキル{これは、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)またはＮ(Ｃ１−４アルキル)２によって所望により置換されていてもよい}、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル){このアルキルは、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロによって所望により置換されていてもよい}、Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル){このアルキルは、フルオロによって所望により置換されていてもよい}によって所望により置換されていてもよく；
ｋ、ｍおよびｎは独立に、０、１または２である]
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の特定の化合物は、種々の異性体の形態(鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異性体など)で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体およびあらゆる混合比でのそれらの混合物を含む。
【００１２】
好適な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩、またはさらには蟻酸塩などの酸付加塩(付加物)が挙げられる。酸付加塩は、例えば、塩酸塩または蟻酸塩である。
【００１３】
本発明の化合物は、溶媒和物(水和物など)として存在してもよく、本発明は、このような溶媒和物を総て包含する。
【００１４】
ハロゲンは、例えば、クロロ、フルオロまたはブロモであり；クロロまたはフルオロなどである。
【００１５】
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル(Ｍｅと略されることもある)、エチル、ｎ−プロピル、またはイソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１７】
Ｎ結合ヘテロシクリルは、窒素と結合し、さらに所望により１つのヘテロ原子(窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)を含んでもよい非芳香族３、４、５または６員環である。それは例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。
【００１８】
ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、１以上の他の環と所望により縮合していてもよい芳香族５員または６員環、またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンズフリルとしても知られる)、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルなど)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは特に、ピリジル、ピリミジニル、インドリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００１９】
Ｒ４の５員複素環は、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリルまたはチアゾリルである。このＲ４の５員複素環がベンゼン環またはピリジン環と縮合している場合、生じた二環は、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルまたはイミダゾピリジニル(イミダゾ[４,５ｃ]ピリジニルなど)である。このＲ４の５員複素環が飽和シクロアルキルまたはピペリジンと縮合している場合、生じた二環は、例えば、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンまたは４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジンである。本発明の１つの特定の態様では、このＲ４の５員複素環は、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリルまたは１,３,４−オキサジアゾリルである。このＲ４の５員複素環がベンゼン環と縮合している場合、生じた二環は、例えば、ベンズイミダゾール−１−イルである。
【００２０】
(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−フェニルエト−１−イルである。(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ピリジルメチルまたはピリミジニルメチルである。ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ベンジルである。ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ピリジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ピリジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ベンジルである。ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ２ピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨピリジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニルは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨベンジルである。ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールは、例えばＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ピリジルである。
【００２１】
本発明の別の態様では、Ｒ４は少なくとも１つの炭素原子、１〜４つの窒素原子、および所望により１つの酸素原子を含む５員環芳香族複素環であり、この複素環は、Ｃ１−６アルキルまたはベンジル[これはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよい]によって所望により置換されてもよく、かつ、ベンゼン環と所望により縮合していてもよく、この縮合ベンゼン環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよい。
【００２２】
本発明のさらに別の態様では、ｋおよびｍは独立に０または２である。本発明のさらなる態様では、ｋおよびｍはともに２である。
【００２３】
本発明の別の態様では、Ａは存在しない。
【００２４】
本発明のさらなる態様では、ｎは０である。
【００２５】
本発明のなおさらなる態様では、Ｒ１はハロ、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)フェニルまたはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールであり；前記フェニルおよびヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｍ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されていてもよく；ｋおよびｍは独立に０または２である。
【００２６】
本発明のさらなる態様では、Ｒ１はハロ、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)フェニルまたはＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ヘテロアリールであり；前記フェニルおよびヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３によって所望により置換されていてもよい。
【００２７】
本発明のなおさらなる態様では、Ｒ１はハロ、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)である。
【００２８】
別の態様では、Ｒ１はＳ(Ｏ)ｋ(Ｃ１−４アルキル)(ここで、ｋは０、１または２である)(例えば、ＳＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ＣＨ３またはＳ(Ｏ)２ＣＨ３)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３)またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)である。さらに別の態様では、Ｒ１はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３)またはＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３)である。なおさらなる態様では、Ｒ１はＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)である。
【００２９】
本発明のさらなる態様では、Ｒ２はフェニル、ハロフェニル(例えば、モノ−クロロフェニル、モノ−フルオロフェニルまたはジ−フルオロフェニル；例えば、３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニル)、チエニルまたはハロチエニル(例えば、モノ−クロロチエニル；例えば、４−クロロチエン−２−イルまたは５−クロロチエン−２−イル)である。なおさらなる態様では、Ｒ２はハロフェニル(例えば、モノ−クロロフェニル、モノ−フルオロフェニルまたはジ−フルオロフェニル；例えば、３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニル)である。別の態様では、Ｒ２はフェニル、ハロフェニル(例えば、モノ−クロロフェニル、モノ−フルオロフェニルまたはジ−フルオロフェニル；例えば、３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニル)またはチエニルである。さらに別の態様では、Ｒ２は３−フルオロフェニルまたは３,５−ジフルオロフェニルである。
【００３０】
なおさらなる態様では、Ｒ３は水素である。
【００３１】
本発明の別の態様では、Ｒ４は所望により置換されていてもよいインドリル基である。
【００３２】
別の態様では、Ｒ４は、上記のように所望により置換されていてもよいイミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたは１,３−チアゾリル、イソオキサゾリルである。
【００３３】
さらに別の態様では、Ｒ４は、上記のように置換されている１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、イミダゾリルまたは１,２,３−トリアゾリルである。さらなる態様では、Ｒ４は１,２,４−トリアゾリル、チアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルまたはイミダゾピリジニル(例えば、イミダゾ[４,５ｃ]ピリジニル)であり、これらは各々、非置換型であっても、１つまたは２つの同じまたは異なるＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル；例えば、メチル)、ＣＦ３、ＯＨ(ケト型へと互変異性体化してもよい)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル(Ｃ１−２アルキル))またはフェニル(Ｃ１−２アルキル)により置換されていてもよく；前記フェニル(Ｃ１−２アルキル)基のフェニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよい。
【００３４】
さらなる態様では、Ｒ４は、上記のように置換されているピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリルまたは１,２,４−オキサジアゾリルである。さらなる態様では、Ｒ４はピラゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリルまたは１,２,４−オキサジアゾリルであり、これらは各々、非置換型であっても、１つまたは２つの同じまたは異なるＣ１−６アルキル(例えば、Ｃ１−４アルキル；例えば、メチル、エチルまたはイソ−プロピル)またはベンジル(ハロゲン、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよい(例えば、非置換または一置換))により置換されていてもよい。
【００３５】
なおさらなる態様では、Ｒ４は、ベンゼン部分においてハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよいベンズイミダゾリル(例えば、ベンズイミダゾール−１−イル)(例えば、ベンズイミダゾリルの５位において一置換されたもの)である。別の態様では、Ｒ４は、ベンゼン部分においてＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)によって所望により置換されていてもよいベンズイミダゾリル(例えば、ベンズイミダゾール−１−イル)(例えば、ベンズイミダゾリルの５位において一置換されたもの)である。
【００３６】
本発明の別の態様では、Ｒ４はイミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたは１,３−チアゾリルであり、この環はオキソ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソ−プロピル)、Ｃ１−２アルキル(フェニル){このフェニルは、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって所望により置換されていてもよい}、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＳＣＨ３)、Ｓ(Ｃ１−２アルキル(フェニル))(例えば、ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５)、ＮＨ２またはフェニルによって所望により置換されていてもよく；この環はベンゼン環と所望により縮合していてもよく；このベンゼン環はシアノまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって所望により置換されていてもよい。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、Ａが存在しないか、またはＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ１がＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)であり；Ｒ２がフェニル、ハロフェニル(例えば、３−フルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニルまたは３−クロロ−５−フルオロフェニル)、チエニルまたはハロチエニル(例えば、５−クロロチエン−２−イルまたは４−クロロチエン−２−イル)であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がイミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたは１,３−チアゾリルであり、この環はオキソ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソ−プロピル)、Ｃ１−２アルキル(フェニル){このフェニルは、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって所望により置換されていてもよい}、Ｓ(Ｃ１−４アルキル)(例えば、ＳＣＨ３)、Ｓ(Ｃ１−２アルキル(フェニル))(例えば、ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５)、ＮＨ２またはフェニルによって所望により置換されていてもよく；この環はベンゼン環と所望により縮合していてもよく；このベンゼン環はシアノまたはＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)によって所望により置換されていてもよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３８】
表Ｉに挙げられている化合物は本発明の例である。別の態様では、本発明は、表Ｉに挙げられている個々の各化合物を提供する。
【００３９】
表Ｉ
表Ｉは、Ａが存在しない式(Ｉ)： 
【化２】
2006525999.tif 000004
の化合物を含む。
【表１】
2006525999.tif 000005
【００４０】
【表２】
2006525999.tif 000006
【００４１】
【表３】
2006525999.tif 000007
【００４２】
表II
表IIは、ＡがＣＨ２ＣＨ２である、式(Ｉ)： 
【化３】
2006525999.tif 000008
の化合物を含む。
【００４３】
【表４】
2006525999.tif 000009
【００４４】
本発明の化合物は以下のスキーム１および２で示されるように製造し得る(スキーム１および２において、Ａｃはアセチルであり；Ｂｕはブチルであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド；ＴＭＥＤＡはＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミンであり；かつ、Ｔｆはトリフレートである)。
【００４５】
本発明の化合物は、好適な溶媒中(Ｃ１−６脂肪族アルコール、例えばエタノールなど)、室温(例えば、１０〜３０℃)にて、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(ここで、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)および酢酸の存在下での、式(II)または(IIa)：
【化４】
2006525999.tif 000010
の化合物と式(III)：
【化５】
2006525999.tif 000011
の化合物との還元的アミノ化により製造することができる。
【００４６】
式(III)の化合物は、式(IV)の化合物から保護基(ＰＧ)の除去により製造することができ、例えば、ＰＧがベンジルオキシルカルボニルまたはベンジルである場合には、除去は水素化(例えば、パラジウム−炭素触媒の存在下の水素)により行うことができ；ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合には、除去は酸(例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸)による処理によって行うことができる。
【化６】
2006525999.tif 000012
【００４７】
式(IVa)の化合物は、まず、式(Va)：
【化７】
2006525999.tif 000013
の化合物を還元した後、このようにして形成された生成物を環化することにより製造することができる(例えば、オルト蟻酸トリメチルおよびパラ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下での環化)。
【００４８】
式(Va)の化合物は式(VIa)：
【化８】
2006525999.tif 000014
[式中、ＬＧは脱離基(例えば、フッ素)である]
の化合物と式(VII)：
【化９】
2006525999.tif 000015
の化合物とを、塩基の存在下でカップリングさせることにより製造することができる。式(VIa)の化合物は、個々のクロロヘテロアリールまたは個々のクロロヘテロアリールＮ−オキシドのニトロ化(その後の、還元によるＮ−オキシドの除去)により、またはオキソ−ニトロ−ヘテロアリール(例えば、３−ニトロピリジン−４−オン)の塩素化により製造することができる。
【００４９】
式(IVb)の化合物は、式(Vb)の化合物から、「ワンポット」二段階法を用い、まず、塩基(例えば、ピリジン)の存在下で、アミドを例えばオキシ塩化リンで活性化させ、アシルヒドラジドと反応させた後、高温、酸の存在下(例えば、還流トルエン中のパラ−トルエンスルホン酸)で環化することにより製造することができる。
【化１０】
2006525999.tif 000016
【００５０】
式(Vb)の化合物は、式(VII)の化合物から、塩基の存在下で、活性化カルボン酸と、または塩化カルボニルと反応させることにより製造することができる。
【００５１】
式(IVc)の化合物は、まず、式(Vc)の化合物の酸を活性化させ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジン：ＲＣ(ＮＯＨ)ＮＨ２と反応させた後、ジオキサンなどの好適な溶媒中、高温下で環化することにより製造することができる。
【化１１】
2006525999.tif 000017
【００５２】
式(IVd)の化合物は、式(Vd)の化合物にアジドを添加した後、そのようにして形成された生成物をアルキル化することにより製造することができる。
【化１２】
2006525999.tif 000018
【００５３】
式(IVe)および(IVf)の化合物は、式(Ve)の化合物とアルキルヒドラジンＲ'ＮＨＮＨ２の化合物とを反応させることにより製造することができる。式(Ve)の化合物は、式(VIe)の化合物とエステルＲＣ(Ｏ)２Ｒ''とを縮合させることにより製造することができる。
【化１３】
2006525999.tif 000019
【００５４】
式(IVg)の化合物は、式(Vg)の化合物と１,３−ジ−ケトンＲＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'とを反応させることにより製造することができる。
【化１４】
2006525999.tif 000020
【００５５】
本発明の化合物は、室温(例えば、１０〜３０℃)、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、式(VIII)または(VIIIa)：
【化１５】
2006525999.tif 000021
の化合物を、式(III)：
【化１６】
2006525999.tif 000022
の化合物でアルキル化することにより製造することができる。
【００５６】
これらの製造法およびスキームのための出発物質は、市販されているか、文献の方法、文献の方法の応用、または本明細書に記載の方法に従うか、応用することによって製造できる。
【００５７】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。本方法における多くの中間体は新規であり、これらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００５８】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ５)活性のモジュレーター(アゴニスト、部分的アゴニスト、インバース・アゴニスト、またはアンタゴニスト)として活性を有し、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、もしくは過増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植器官または組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
【００５９】
本発明の化合物はまた、標的細胞へのウイルス(例えば、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ))の侵入の阻害において有益であり、従って、ウイルス(例えば、ＨＩＶ)による感染の予防、ウイルス(例えば、ＨＩＶ)による感染の治療、ならびに後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／または治療に有益である。
【００６０】
本発明のさらなる特徴によれば、治療(予防を含む)により温血動物(例えば、ヒト)の処置法に用いるための、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような処置を必要とする、ヒトなどの温血動物においてケモカイン受容体活性(特に、ＣＣＲ５受容体活性)を調節するための方法が提供され、その方法はその動物に有効量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む。
【００６２】
本発明はまた、薬剤、特に移植拒絶、呼吸器疾患、乾癬または慢性関節リウマチ(特に、慢性関節リウマチ)の処置のための薬剤としての、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。[呼吸器疾患としては、例えば、ＣＯＰＤ、喘息{例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵肺、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息または気道過敏症)}または鼻炎{急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(乾絡性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む)；季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動性鼻炎を含む)}であり；特に、喘息または鼻炎である。]
【００６３】
別の態様では、本発明は、治療に用いるための(例えば、ヒトなどの温血動物において、ケモカイン受容体活性(特に、ＣＣＲ５受容体活性(特に、慢性関節リウマチ))を調節する)薬剤の製造における、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６４】
本発明はまた、薬剤、特に慢性関節リウマチの処置のための薬剤として用いるための、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００６５】
別の態様では、本発明は、治療に用いるための(例えば、ヒトなどの温血動物において、ケモカイン受容体活性(特に、ＣＣＲ５受容体活性(特に、慢性関節リウマチ))を調節する)薬剤の製造における、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
【００６６】
本発明はさらに、ヒトなどの温血動物における
(１)(気道)以下を含む閉塞性気道疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤなど)；喘息{気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息(例えば、遅発性喘息または気道過敏症など)など}；気管支炎(好酸性気管支炎など)；急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎を含む)；膜性鼻炎(クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む)、または腺病性鼻炎；季節性鼻炎{神経性鼻炎(枯草熱)、または血管運動性鼻炎を含む}；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ；類線維肺、または特発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節)関節炎{リウマチ性椎骨関節症、感染性椎骨関節症、自己免疫性椎骨関節症、血清反応陰性椎骨関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など)を含む}；ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れて作用する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)(同種移植拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)(他の組織または疾病)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡(紅斑性狼瘡または全身性狼瘡など)、紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい病(らい腫性らい病)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常；
の処置に用いるための薬剤の製造における、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６７】
本発明はさらに、ヒトなどの温血動物においてケモカインにより媒介される病態(特に、ＣＣＲ５により媒介される病態)を処置する方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を投与することを含む。
【００６８】
本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトなどの温血動物の治療処置に、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ５受容体など)の活性の調節に使用するために、該成分は、通常、標準的製薬手法に従って医薬組成物として製剤する。
【００６９】
従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物(有効成分)、および医薬上許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、有効成分を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与様式に応じて、医薬組成物は、０.０５〜９９重量％、より好ましくは０.０５〜８０重量％、さらにより好ましくは０.１０〜７０重量％、いっそうより好ましくは０.１０〜５０重量％の有効成分を含む。なお、全て、全組成物に対する重量％である。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、例えば局所投与(肺および／または気道、または皮膚に対するものなど)、経口投与、直腸投与、または非経口投与により処置するのが望ましい病態に標準的な方法で投与することができる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業者に公知の手段によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末、顆粒、水溶液または油性の溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散粉末、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤、および無菌注射水性または油性溶液または懸濁液などの形態に調剤することができる。
【００７１】
本発明の好適な医薬組成物は、０.１mg〜１ｇの間の有効成分を含む単位投与形、例えば錠剤またはカプセル剤での経口投与に好適なものである。
【００７２】
別の態様では、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、もしくは筋肉注射に好適なものである。
【００７３】
各患者には、例えば、本発明の化合物０.０１mg/kg〜１００mg/kg、好ましくは０.１mg/kg〜２０mg/kgの範囲の用量の、静脈注射、皮下注射、または筋肉注射を施せばよく、該組成物は、１日１〜４回投与する。静脈、皮下、および筋肉投与は、ボーラス注射によって与えてもよい。あるいは、その静脈投与は、一定時間にわたる連続注入によって与えてもよい。あるいは、各患者に、１日非経口用量とほぼ当量の１日経口用量を施してもよく、該組成物は、１日１〜４回投与する。
【００７４】
下記に、ヒトにおいて治療的または予防的使用のための、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物(以下、化合物Ｘ)を含む、代表的な医薬投与形を示す。
【表５】
2006525999.tif 000023
【００７５】
【表６】
2006525999.tif 000024
【００７６】
【表７】
2006525999.tif 000025
【００７７】
【表８】
2006525999.tif 000026
【００７８】
【表９】
2006525999.tif 000027
【００７９】
バッファー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノールなどの医薬上許容される補助溶媒、またはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンなどの錯化剤を調剤の補助に用いることができる。
【００８０】
上記の製剤は、当技術分野で周知の常法により得られる。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するため、常法により腸溶コーティングを施してもよい。
【００８１】
本発明はさらに、本発明の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物、あるいは本発明の化合物、または医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物が、上記病態のいずれかの処置のための薬剤と同時に(おそらくは同じ組成物で)または逐次に投与される、組合せ療法または組合わせ組成物に関する。
【００８２】
特に、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のため、本発明の化合物をＴＮＦ−α阻害剤(抗ＴＮＦモノクローナル抗体(Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７など)、またはＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(Ｅｎｂｒｅ.ｒｅｇ.など)など)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカムまたはジクロフェナク；プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェン；フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクまたはアパゾン；ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン；またはサリチレート、例えば、アスピリンなど)、ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはエトリコキシブなど)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンまたはオーラノフィン、または非経口もしくは経口金と組み合わせることができる。
【００８３】
本発明はさらに、本発明の化合物と
・ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば、ジレウトン、ＡＢＴ−７６１、フェンレウトン、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、Ｎ−(５置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、メトキシテトラヒドロピラン、例えば、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８、ＳＢ−２１０６６１、ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えば、Ｌ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６,５３０；インドールまたはキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６またはＢＡＹ  ｘ  １００５；
・フェノチアジン−３−オン、例えば、Ｌ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサラミン、例えば、オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０；またはザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)もしくはＢＡＹ  ｘ  ７１９５などの化合物からなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、またはＬＴＥ４の受容体アンタゴニスト；
・イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・アンチヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンまたはクロロフェニラミン；
・胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニスト；
・α１〜α２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経作用薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリン；
・抗コリン作用薬、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
・β１〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールもしくはピルブテロール、またはメチルキサンタニン(テオフィリンおよびアミノフィリンを含む)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン性受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト；
・インスリン様増殖因子Ｉ(ＩＧＦ−１)ミメティック；
・全身性副作用を減じた吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸モメタゾン；
・マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤、例えば、ストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼまたはアグレカナーゼ；例えば、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)またはＭＭＰ−１２；
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対するもの)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対するもの)およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するもの)；
・骨粗鬆症薬、例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス；
・免疫抑制薬、例えば、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンまたはメトトレキサート；
・ＡＩＤＳおよび／またはＨＩＶ感染の処置に有用な化合物、例えば、：ウイルスタンパク質ｇｐ１２０が宿主細胞ＣＤ４と結びつくのを防ぐ、または阻害する薬剤{例えば、可溶性ＣＤ４(組換え型)；抗ＣＤ４抗体(または修飾／組換え抗体)、例えば、ＰＲＯ５４２；抗グループ１２０抗体(または修飾／組換え抗体)；またはグループ１２０とＣＤ４との結合を妨害する別の薬剤、例えば、ＢＭＳ８０６}；ＨＩＶウイルスにより用いられる、ＣＣＲ５以外のケモカイン受容体との結合を妨げる薬剤{例えば、ＣＸＣＲ４アゴニストまたはアンタゴニストまたは抗ＣＸＣＲ４抗体}；ＨＩＶウイルスエンベロープと細胞膜との間の融合を妨害する化合物{例えば、抗グループ４１抗体；エンフュヴィルタイド(enfuvirtide)(Ｔ−２０)またはＴ−１２４９}；ＤＣ−ＳＩＧＮの阻害剤(ＣＤ２０９としても知られる){例えば、抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体またはＤＣ−ＳＩＧＮ結合の阻害剤}；ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤{例えば、ジドブジン(ＡＺＴ)、ネビラピン、ジダノシン(ｄｄＩ)、ザルシタビン(ｄｄＣ)、スタブジン(ｄ４Ｔ)、ラミブジン(３ＴＣ)、アバカビル、アデフォビルまたはテノフォビル(例えば、遊離塩基として、またはフマルサン塩ジソプロキシルとして)}；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えば、ネビラピン、デラビルジンまたはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えば、リトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば、遊離塩基として、またはメシル酸塩として)、ネルフィナビル(例えば、遊離塩基として、またはメシル酸塩として)、アムプレナビル、ロピナビルまたはアタザナビル(例えば、遊離塩基として、または硫酸塩として)}；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤{例えば、ヒドロキシ尿素}；または抗レトロウイルス薬{例えば、エムトリシタビン}；または
・変形性関節症の処置のための既存の治療薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカムまたはジクロフェナクなど、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンまたはイブプロフェンなど、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクまたはアパゾンなど、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾンなど、サリチレート、例えば、アスピリンなど、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブまたはエトリコキシブなど、鎮痛または関節内治療薬、例えば、コルチコステロイドなど、またはヒアルロン酸、例えば、ヒアルガンまたはシンビスクなど、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト
との組合せに関する。
【００８４】
本発明はさらに、本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストをはじめとする接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)、およびＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または(xxiii)ＴＨ２細胞で発現された化学誘因物質受容体同族分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)
との組合せに関する。
【００８５】
以下、本発明を非限定的な実施例により示すが、特に断りのない限り以下の通りである。
(i) 温度は、摂氏(℃)で示し、操作は室温もしくは周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度で行った。
(ii) 有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥させ；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用い、減圧下(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)、浴温度６０℃までで行った。
(iii) クロマトグラフィーは、特に断りのない限り、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲルプレートで行った；「Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ」カラムと称するものは、１０ｇまたは２０ｇの粒径４０ミクロンのシリカを含むカラムであって、該シリカが６０mlの使い捨てのシリンジに充填され、多孔性のディスクによって支持されているカラムであって、Varian, Harbor City, California, USA から、商品名「Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＩ」で入手し得るカラムを意味する。「Ｉｓｏｌｕｔｅ(登録商標)ＳＣＸカラム」と称するものは、ベンゼンスルホン酸(エンドキャップされていない)を含むカラムであって、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK から入手し得るカラムを意味する。「Ａｒｇｏｎａｕｔ(登録商標)ＰＳ−トリス−アミンスカベンジャー樹脂」と称するものは、トリス−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂カラムであって、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USA から入手し得るカラムを意味する。
(iv) 一般的に、反応経過はＴＬＣにより追跡し、反応時間は単に例示として示すものである。
(v) 示されている収率は単に例示のためのものであって、必ずしも周到な工程開発によって得ることができるものではなく；多量の物質を要するときは製造を繰り返した。
(vi) 示されている１Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な判定プロトンのδ値の形態で、内部標準として、テトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して、百万分の一(ｐｐｍ)で示し、特に断りのない限り、重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として用い、３００ＭＨｚで測定し；結合定数(Ｊ)は、Ｈｚで示す。
(vii) 化学的な記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位系および記号を用いている。
(viii) 溶媒比は、体積％で示す。
(ix) 質量スペクトル(ＭＳ)は、電子エネルギー７０ｅＶで、化学的イオン化(ＡＰＣＩ)モードにおいて、直接曝露プローブを用いて行い；示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)により行い；ｍ／ｚの値は、一般的に、親マスを示すイオンのみ記載し、特に断りのない限り、引用された質量イオンは、正の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である。
(x) ＬＣＭＳの同定は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３  ＸＬサンプラーを備えたＧｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプおよびＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ４０００質量分析計の組合せを用いて行った。ＬＣは、粒径５ミクロンのｗａｔｅｒ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ４.６ｘ５０カラムＣ１８を含む。溶出液は、Ａ：０.０５％蟻酸を含む水、およびＢ：０.０５％蟻酸を含むアセトニトリルであった。溶出勾配は、９５％のＡ〜９５％のＢまで６分間で行った。示されたイオン化は、エレクトロスプレー(ＥＳ)によって行い；ｍ／ｚの値が得られる場合は、通常、親マスを示すイオンのみ報告し、特に断りのない限り、引用された質量イオンは、正の質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である。
(xi) 以下の略号を用いる。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ：Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＩＢＡＬ：ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；
ＨＡＴＵ：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；および
ＨＢＴＵ：Ｏ−(７−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＥｔＯＨ：エタノール；および
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル。
【実施例】
【００８６】
実施例１
本実施例は、(Ｒ)−１−{１−[３−(３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−プロピル]−ピペリジン−４−イル}−５−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(表Ｉの化合物番号１)の製法を示す。
【００８７】
アルゴン雰囲気下、(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)−プロピオンアルデヒド(０.１６２ｇ)(方法Ｏ)および５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(０.１１２ｇ)(方法Ａ)をジクロロメタンに溶解した。酢酸１滴を、その後トリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.２５４ｇ)を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した後、ジクロロメタン(２×５０ml)と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(５０ml)の層間に分配した。有機液を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。この残渣を、３０分にわたって２０ml／分で、酢酸エチル中０〜３０％のメタノールの勾配で溶出する２０ｇシリカカートリッジで精製し、標題化合物を固体として得た(０.０５６ｇ)。
NMR (CDCl3): 2.17 (m, 6H), 2.33 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 4.18 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
【００８８】
実施例１で記載した手順を、５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、種々のピペリジンまたはピペリジン塩酸塩(例えば、２−メチル−５−(メチルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール(方法Ａ)、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル(方法Ａ)、４−(３−イソプロピル−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−４−イル)−ピペリジン(方法Ｂ)、４−[３−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−ピペリジン塩酸塩(方法Ｃ)、４−(３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピペリジン塩酸塩(方法Ｄ)、４−[３−(４−メチルスルファニル−ベンジル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−ピペリジン塩酸塩(方法Ｅ)、４−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピペリジン(方法Ｆ)、４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−ピペリジン(方法Ｇ)、４−[２−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−ピペリジン(方法Ｈ)、または４−(５−ベンジル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピペリジン(方法Ｉ)、４−[２−エチル−５−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−ピペリジン(方法Ｉ)、４−[２−(４−クロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]ピペリジン(方法Ｒ)、４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピペリジン(方法Ｓ)、２−ピペリジン−４−イル−１,３−チアゾール−４−アミン、５−エチル−３−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２,４−ジオン(方法Ｔ)、５−フェニル−３−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２,４−ジオン(方法Ｔ)、５−メチル−３−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２,４−ジオン(方法Ｔ)、４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(方法Ｕ)、４−(３,５−ジメチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(方法Ｖ)、３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン(方法Ｗ)、１−エンド−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズアミドアゾール(方法Ｘ)、１−エキソ−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズアミドアゾール(方法Ｙ)、と(Ｒ)−３−(３−フルオロ−フェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)−プロピオンアルデヒドの代わりに、種々のアルデヒド(例えば、(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアルデヒド(方法Ｊ)、(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−３−イル−プロピオンアルデヒド(方法Ｋ)、(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(５−クロロチオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド(方法Ｌ)、(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(４−クロロチオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド(方法Ｍ)、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｎ)、または(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(��−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｐ)、または(Ｒ)−３−(３−クロロ−５−フルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(方法Ｑ)を用いて繰り返すことができる。
【００８９】
実施例２
本実施例は、１−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}プロピル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール(表Ｉの化合物番号２５)の製法を示す。
【００９０】
ステップ１：塩化トシル(３ｇ)を５℃でピリジン(５０ml)に少量ずつ加えた後、ピリジン(１５ml)中、(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパン−１−オール(３.１ｇ)の溶液を加え、得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を氷／２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(２回)。有機抽出液を乾燥させ、蒸発乾固させ、４−メチルベンゼンスルホン酸(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピルを固体として得た。収量２.９ｇ。
NMR (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.2 (t, 1H), 6.7 9m, 3H), 7.3 9m, 4H), 7.75 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
【００９１】
ステップ２：アセトニトリル(３０ml)中、１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩(４５０mg)、４−メチルベンゼンスルホン酸(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル(７６０mg)および炭酸カリウム(５００mg)の混合物を１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た。収量２００mg。
NMR (CDCl3): 2.0-2.4 (m, 10H), 3.0-3.05 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.7 (m, 3H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.9 (d, 2H). 
【００９２】
さらなるＮＭＲデータ：
表Ｉの化合物番号２：NMR (CDCl3): 1.70  2.34 (m, 11H), 2.53 (s, 3H), 3.00 (m, 5H), 3.18 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
【００９３】
表Ｉの化合物番号３：NMR: 2.08 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.61(2H, m), 2.92 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.29 (1H, m), 3.59 (2H, m), 4.20 (1H, t), 4.24 (2H, m).
【００９４】
表Ｉの化合物番号４：NMR: 2.08 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.27 (1H, m), 3.58 (2H, m), 4.08 (2H, s), 4.20 (1H, m), 7.32 (10H, m), 7.64 (2H, m), 7.87 (2H, m), 10.90 (1H, br s).
【００９５】
表Ｉの化合物番号５：NMR (CDCl3): 2.19 (m, 8H), 2.36 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.47 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
【００９６】
表Ｉの化合物番号６：NMR: 2.07 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.59 (2H, dd), 4.04 (2H,s), 4.20 (1H, t), 7.24 (2H, m), 7.33 (2H, m) 7.40 (2H, m), 7.87 (2H, m), 10.71 (1H, br s).
【００９７】
表Ｉの化合物番号７：NMR (CDCl3): 2.10 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.89 and 4.35 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.12 (m, 5H), 4.25 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
【００９８】
表Ｉの化合物番号８：NMR (CDCl3): 2.22 (m, 9H), 2.40 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
【００９９】
表Ｉの化合物番号９：NMR (CDCl3): 2.20 (m, 9H), 2.39 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (s. 1H).
【０１００】
表Ｉの化合物番号１０：NMR (CDCl3): 2.20 (m, 9H), 2.39 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.89 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
【０１０１】
表Ｉの化合物番号１１：NMR (CDCl3): 2.20 (m, 10H), 2.38 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
【０１０２】
表Ｉの化合物番号１２：NMR (CDCl3): 1.40 (d, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.10 (m, 5H), 2.30 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
【０１０３】
表Ｉの化合物番号１３：NMR: 2.32(3H, m), 2.60-2.92 (9H, m), 2.95 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.06 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.42 (2H,m), 7.80 (2H, m).
【０１０４】
表Ｉの化合物番号１４：NMR (CDCl3): 1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.9 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 5.7 (s, 2H), 6.7 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
【０１０５】
表Ｉの化合物番号１５：NMR (CDCl3): 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.9 (m, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.2 (m, 1H), 5.8 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.0 (d, 2H).
【０１０６】
表Ｉの化合物番号１６：NMR (CDCl3): 1.65 (m, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.99 (t, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.48 (tt, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.66 (tt, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
【０１０７】
表Ｉの化合物番号１７：NMR (CDCl3): 2.2 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 8.2 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
【０１０８】
表Ｉの化合物番号１８：NMR (CDCl3): 1.12-1.15 (t, 3H), 1.54-1.76 (m, 6H), 1.90-1.95 (t, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.38-2.45 (tt, 1H), 2.80-2.86 (t, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.94-3.99 (q, 2H), 4.06-4.10 (t, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.56-6.62 (tt, 1H), 6.66-6.71 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 7.80-7.82 (d, 2H).
【０１０９】
表Ｉの化合物番号１９：NMR (CDCl3): 1.6 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 4H,) 2.1-2.2 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (bs, 2H), 6.0 (s, 1H), 6.6(m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).
【０１１０】
表Ｉの化合物番号２０：1 NMR (CDCl3): 1.4 (d, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (q, 1H), 4.2 (m, 1H), 5.5 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).
【０１１１】
表Ｉの化合物番号２１：NMR (CDCl3): 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 4H), 2.4-2.5(m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (m, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 7H), 7.8 (d, 2H).
【０１１２】
表Ｉの化合物番号２２：NMR (CDCl3): 1.75 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
【０１１３】
表Ｉの化合物番号２３：NMR (CDCl3): 1.0 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (m, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 5.5 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.4(d, 2H), 7.8 (d, 2H).
【０１１４】
表Ｉの化合物番号２４：NMR (CDCl3): 1.94-2.17 (6H, m), 2.25-2.42 (5H, m), 2.97 (3H, m), 3.02 (3H, s), 4.27 (3H, s), 6.58 (1H, t), 6.75 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.88 (2H, d).
【０１１５】
表Ｉの化合物番号２５：NMR (CDCl3): 2.0-2.4 (m, 10H), 3.0-3.05 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.7 (m, 3H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.9 (d, 2H).
【０１１６】
表Ｉの化合物番号２６：NMR (CDCl3): 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 4H), 2.25 9m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 4.1 9m, 1H), 4.25 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.85 9d, 2H), 8.6 (s, 2H).
【０１１７】
表Ｉの化合物番号２７：NMR (CDCl3): 1.75 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
【０１１８】
表Ｉの化合物番号２８：NMR (CDCl3): 1.5 (m, 4H), 2.05-2.3 (m, 6H), 3.0 (m, 5H), 4.1 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (dd, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.1 (m, 2H).
【０１１９】
表Ｉの化合物番号２９：NMR (CDCl3): 1.5 (m, 2H), 2.05-2.3 (m, 8H), 2.95-3.0 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (s, 1H).
【０１２０】
表Ｉの化合物番号３０：NMR (CDCl3): 1.55 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.2 (d, 1H).
【０１２１】
表IIの化合物番号１：NMR (CDCl3): 1.31 (d, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.466 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.966 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.366 (m, 2H), 7.825 (m, 2H).
【０１２２】
表IIの化合物番号２：NMR (CDCl3): 1.6 (m, 2H) 1.9 (m, 2H) 2.1-2.2 (m, 2H) 2.3 (m, 4H) 2.8 (m, 2H) 3.1 (s, 3H) 3.2 (s, 3H) 3.4 (m, 2H) 4.3 (m, 1H) 4.8 (m, 1H) 6.8 (m, 1H) 6.9 (m, 2H) 7.5 (d, 2H) 7.6 (d, 2H) 8.0 (m, 3H) 8.2 (s, 1H) 8.5 (s, 1H)
【０１２３】
表IIの化合物番号３：NMR (CDCl3): 1.8 (m, 2H) 2.0 (m, 4H) 2.2-2.3 (m, 4H) 2.4 (m, 2H) 3.0 (s, 3H) 3.1 (s, 3H) 3.4 (m, 2H) 4.3 (t, 1H) 4.6 (m, 1H) 6.7 (m, 1H) 6.8 (m, 1H) 7.4 (d, 2H) 7.6 (d, 2H) 7.9 (m, 3H) 8.2 (s, 1H) 8.4 (s, 1H)
【０１２４】
方法Ａ
５−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１７】
2006525999.tif 000028
【０１２５】
ステップ１：５００ml  ＤＭＳＯ中、２−フルオロ−５−メチルスルホニル−ニトロベンゼン(１００ｇ)および無水炭酸ナトリウム(３５ｇ)の攪拌混合物に、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン(８７ｇ)を２０分かけてゆっくり加え、内部温度を２０℃〜５０℃に昇温した。この混合物を９０℃で１２時間攪拌した後、氷／水に注ぎ、黄色固体を濾別し、ジクロロメタンに再溶解し、蒸発させ、１７５ｇのＮ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−ニトロ−４−メチルスルホニルアニリンを得た。
【０１２６】
ステップ２：ステップ１から得られた粗物質(１７０ｇ)を耐圧容器にて、３リットルのメタノールに溶解し、２０ｇの含水５％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、３バールの水素雰囲気下、５０℃で１時間攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発させ、１３３ｇのＮ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−２−アミノ−４−メチルスルホニルアニリンを褐色固体として得た。
【０１２７】
ステップ３：ステップ２から得られた粗物質(１３０ｇ)を、４−トルエンスルホン酸(８ｇ)を含む３００mlオルト蟻酸トリメチル中、９０℃で１時間攪拌し、メタノール留出物を回収した。反応物を冷却し、濾過し、１０８ｇの１−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)−５−メチルスルホニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを褐色固体として得た。
【０１２８】
ステップ４：ステップ３から得られた粗物質(１００ｇ)を、耐圧容器にて１リットルのメタノールに溶解し、２０ｇの含水１０％Ｐｄ／Ｃ触媒と１００mlの酢酸を加え、５バールの水素雰囲気下、５０℃で８時間攪拌した。反応物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。この褐色固体をイソプロパノールでトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄し、標題化合物(６０ｇ)を薄灰色の固体として得た。
NMR: 2.00(m, 4H), 2.75(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.20(s, 3H), 4.60(m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.85(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.56(s, 1H).
【０１２９】
１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリルの製法
４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリルと４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いたこと以外は、方法Ａステップ１〜３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレートを製造した。このｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は次の方法を用いて除去した。
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−(５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３２６mg)をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、シリカゲル(１０ｇ)を加え、混合物を蒸発乾固させた。トルエン(１００ml)を加え、この混合物を１５時間還流した。この混合物を蒸発乾固させた後、シリカをジクロロメタンで洗浄した。有機相を蒸発させてゴム状物質を得、これを、ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ジクロロメタン(２：１８：８０)で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た。収量７７mg。
NMR (d6 DMSO): 2.0 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).  MS 227 (MH+).
【０１３１】
２−メチル−５−(メチルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製法
オルト酢酸トリメチルを用いたこと以外は、方法Ａステップ１〜４と同様にして、２−メチル−５−(メチルスルホニル)−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを製造した。MS 293 (MH+)
【０１３２】
方法Ｂ
４−(３−イソプロピル−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−４−イル)−ピペリジン
【化１８】
2006525999.tif 000029
【０１３３】
ステップ１：０℃、Ａｒ下、ピリジン(１１.２ml)およびクロロホルム(１５ml)中、２−メチル−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−プロパンアミド(５.８９ｇ)の溶液に、オキシ塩化リン(６.３３ml)を加えた。この混合物を周囲温度まで温め、２４時間攪拌した後、蒸発させた。残渣をクロロホルム(３０ml)に溶解し、酢酸ヒドラジド(３.３６ｇ)を加え、この混合物を５時間加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を６Ｍ  ＨＣｌ(３０ml)に溶解し、２１時間加熱還流した後、蒸発させた。飽和炭酸カリウム(３００ml)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。得られた黄色油状物を、９８％ジクロロメタン中メタノール中２％の７Ｍアンモニア溶液を用い、シリカ(９０ｇ)にて精製し、黄色固体(３.０４ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 1.40 (d, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.85 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H).
【０１３４】
ステップ２：Ｎ−ベンジルピペリジントリアゾール(３.０３ｇ)をエタノール(５０ml)に溶解し、２０％水酸化パラジウム(０.７０ｇ)と蟻酸アンモニウム(３.２２ｇ)を加え、この混合物を１５０分間加熱還流した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、生成物を黄色固体として得た(２.２０ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.2 (d, 6H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (br s, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 4.0 (m, 1H).
【０１３５】
方法Ｃ
４−[３−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−ピペリジン塩酸塩
【化１９】
2006525999.tif 000030
【０１３６】
ステップ１：アルゴン下、室温にて、４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.１０ｇ, ７.９６mmol)(方法Ｅステップ１)をジクロロメタン(１００ml)を溶解した。３−クロロ過安息香酸(６０重量％, ６.８７ｇ, ２３.８８mmol)を少量ずつ加え、１時間攪拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(１Ｍ, ２５０ml)を加え、攪拌し、有機相を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させて透明油状物を得、これをジエチルエーテル(５０ml)を添加して結晶化させた。この固体を濾過し、最小限のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、４−{３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の綿毛状固体とした得た(２.６１ｇ, 収率７８％)。
NMR (CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.15 (2H ,s), 7.53 (2H, d), 7.90 (2H, d).
【０１３７】
ステップ２：予め混合した塩化アセチル(０.９７ml, １１.８６mmol)の溶液をメタノール(１０ml)に滴下し、１０分間攪拌し、４−{３−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.５０ｇ, ５.９３mmol)を加え、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、標題化合物を微細な白色粉末として得た(２.０５ｇ, ９７％)。
NMR 1.97 (2H, m), 2.17(2H, dd), 3.02(2H, m), 3.31 (2H, m), 3.41 (1H, m), 4.25 (2H, s), 7.59 (2H, d), 7.89 (2H, d), 9.27(1H, br s), 9.35 (1H, br s); 
MS: 322 (MH+).
【０１３８】
方法Ｄ
４−(３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピペリジン塩酸塩
【化２０】
2006525999.tif 000031
これはＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミドと１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸から、４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン塩酸塩(方法Ｅステップ１、２)の製造に用いたものと同様の方法を用いて製造した。
NMR: 1.96 (2H, m), 2.15(2H, dd), 3.01(2H, t), 3.24 (2H, dd), 3.40 (1H, m), 4.09 (2H, s), 7.25 (5H, m), 9.31(2H, br s); MS: 244 (MH+).
【０１３９】
方法Ｅ
４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン塩酸塩
【化２１】
2006525999.tif 000032
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸(１.００ｇ, ４.３６mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(５８９mg, ４.３６mmol)およびＮ−メチルモルホリン(０.９７ml, ８.７２mmol)をアルゴン下でジクロロメタン(５０ml)に溶解し、(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(９２１mg, ８.７２mmol)およびＮ'−ヒドロキシ−２−[４−(メチルチオ)フェニル]エタンイミドアミド(８５５mg, ４.３６mmol)を加えた。この混合物を室温にて９２時間攪拌した。有機相を水酸化ナトリウム(０.１Ｎ)およびクエン酸(０.５Ｍ)で洗浄し、乾燥させ(相分離フィルター)、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、これを１,４−ジオキサン(１００ml)に再溶解し、５時間加熱還流し、冷却し、溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し(５０ｇＳｉｌｉｃａ  Ｉｓｏｌｕｔｅ, 溶出剤２０％酢酸エチル／イソヘキサン)、黄色油状物４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た(９２０mg, ５４％)。
NMR (CDCl3): 1.46 (9H, s), 1.71-1.87 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.48 (3H, m), 2.92 (2H, t), 3.05 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.07 (2H, m), 7.24 (4H, m).
【０１４０】
ステップ２：塩化アセチル(８６μＬ, １.２１mmol)をメタノール(０.５ml)に滴下し、１０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ(５ml)中の４−{３−[４−(メチルチオ)ベンジル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３７mg, ０.６１mmol)に加え、混合物を６０℃で１時間加熱し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を黄色粉末として得た(１９９mg, １００％)。MS: 290 (MH+).
【０１４１】
方法Ｆ
４−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピペリジン塩酸塩
【化２２】
2006525999.tif 000033
【０１４２】
ステップ１：ヒドロキシルアミン(５０％ｗ／ｖ水溶液, ２０ml, １０.０ｇ)をアセトニトリル(１９.０ml, １４.９ｇ, ３６４mmol, １.２当量)に加え、混合物を周囲温度で６４時間攪拌したところ、微細な白色沈殿が生じ、これを濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた濾液と合わせ、温メタノール(５０ml)から再結晶させ、乾燥させ、Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミドを白色針状物として得た。
NMR: 1.63(3H, s), 5.32(2H, s), 8.67(1H, s).
【０１４３】
ステップ２：１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸(５.００ｇ, ２１.８３mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(２.９５ｇ, ２１.８３mmol)およびＮ−メチルモルホリン(４.８ml, ４３.６７mmol)をアルゴン下でジクロロメタン(１００ml)に溶解し、(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(４.６０ｇ, ２４.０mmol)およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド(１.６２ｇ, ２１.８３mmol)を加えた。この混合物を室温にて一晩攪拌した後、水(５０ml)を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、これを１,４−ジオキサン(１００ml)に再溶解し、１００℃まで３時間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させ、粗４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た(５.７４ｇ, ９８.５％)。
【０１４４】
ステップ３：粗４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５.７３ｇ, ２１.３mmol)をＭｅＯＨ(１００ml)に溶解し、予め混合したＭｅＯＨ(１０ml)中の塩化アセチル(１.５３ml, ４２.８mmol)の溶液を加え、この混合物を６０℃で１時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、得られたゴム状物質をジクロロメタン／ジエチルエーテル(１：１)でトリチュレートしてクリーム色の固体を得、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を固体として得た(１.９８ｇ, 収率５５％)。MS: 168 (MH+).
【０１４５】
方法Ｇ
４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−ピペリジン
【化２３】
2006525999.tif 000034
【０１４６】
ステップ１：イソニペコタミド(１０ｇ)を、０℃で１５分かけてオキシ塩化リンに少量ずつ加えた。得られた混合物を２時間還流した後、冷却し、温度が２０℃以下に維持しながら水にゆっくり注いだ。得られた混合物を、濃水酸化カリウムを用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて４−シアノピペリジンを油状物として得、これをさらなる精製を行わずに用いた。
【０１４７】
ステップ２：粗４−シアノピペリジンをメタノール(５０ml)に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１７ｇ)を加えた。得られた混合物を５時間攪拌した。この混合物を濃縮して油状物を得、これを、酢酸エチル／イソヘキサン勾配(１０：９０〜４０：６０  ｖ／ｖ)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９.２５ｇ)を油状物として得た。
NMR (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.85 9m, 4H), 2.8 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H).
【０１４８】
ステップ３：ジメチルホルムアミド中、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.１ｇ)、アジ化ナトリウム(１.９５ｇ)および塩化アンモニウム(１.６ｇ)の混合物を１８時間１００℃に加熱した。この混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌとジクロロメタンの層間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させてゴム状物質を得、これを、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン(１：９９)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.３１ｇ)を得た。
NMR (CDCl3): 1.5 (s, 9H), 1.9 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 4.2 (m, 2H).
【０１４９】
ステップ４：５℃に冷却した、ジメチルホルムアミド(５ml)中、４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８７３mg)の溶液に、水素化ナトリウム(油中６０％分散物１６５mg)を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド(１ml)中、臭化４−クロロベンジル(７８０mg)の溶液を加えた。この混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、この抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させてゴム状物質を得た。酢酸エチル／イソヘキサン(１０：９０〜７０：３０)の緩慢勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、まず、４−[２−(４−クロロベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５３９mg)：NMR (CDCl3): 1.5 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 5.7 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)；次に、４−[１−(４−クロロベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４８８mg)：NMR (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.9 (m, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H)を得た。
【０１５０】
ステップ５：ジクロロメタン(４ml)中、４−[２−(４−クロロベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５３２mg)の溶液に、トリフルオロ酢酸(４ml)を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、メタノール中７ＮのＮＨ３で共沸した。得られたゴム状物質を、メタノール中７ＮのＮＨ３／ジクロロメタン(１：９９〜５：９５ｖ／ｖ)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−[２−(４−クロロベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]ピペリジン(３２８mg)を得た。
NMR (CDCl3): 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 5.7 (s, 2H), 7.3-7.4 (dd, 4H).
【０１５１】
方法Ｈ
４−[２−(４−メタンスルホニル−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−ピペリジン
【化２４】
2006525999.tif 000035
これは臭化４−メタンスルホニルベンジルと４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−ピペリジン(方法Ｇステップ４および５)の製造に用いたものと同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 1.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.1 9m, 1H), 3.2 (m, 2H), 5.8 9s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.95 9d, 2H).
【０１５２】
方法Ｉ
４−(５−ベンジル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピペリジン
【化２５】
2006525999.tif 000036
【０１５３】
ステップ１：臭化メチルマグネシウムの攪拌溶液(ＴＨＦ中３.０Ｍ, ７６ml)に、無水ＴＨＦ(１２０ml)中、４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.００ｇ；Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 822に記載のように製造)の溶液を、カニューレを通して１０分かけて加えた。次に、この曇りのある緑の溶液を室温で一晩攪拌したままにした。この反応物を急速攪拌した飽和塩化アンモニウム水溶液(５００ml)にカニューレを通じて移すことでクエンチし、次に、１５分間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることで中和してｐＨ７とした。次に、この反応混合物をＥｔ２Ｏ(７００ml)で抽出し、１０％クエン酸水溶液、次いで塩水で洗浄した。次に、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引下で濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を流動性黄色油状物として得た(７.００ｇ)。これを、溶出剤としてＤＣＭ中Ｅｔ２Ｏの極性増大勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を蒸発させ、目的生成物を無色透明の油状物として得た(４.００ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.83 (br d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.45 (tt, 1H), 2.79 (br t, 2H), 4.10 (br d, 2H).
【０１５４】
ステップ２：４−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.００ｇ)を無水ＴＨＦ(６ml)に溶解し、０℃まで冷却した。これにリチウムヘキサメチルジシラザン溶液(ヘキサン中１.０Ｍ；４.８４ml)を加えた。これを０℃で１０分間攪拌した後、フェニル酢酸メチル(０.６６１ｇ)のＴＨＦ溶液(２ml)を加えた。反応混合物を全部で４時間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(５０ml)を加えることでクエンチした。この反応混合物をＥｔ２Ｏ(３×７５ml)で抽出した後、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて粘稠な黄色油状物を得、これを、溶出剤としてＤＣＭ中Ｅｔ２Ｏの漸増極性勾配を用い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を蒸発させ、目的の４−(３−オキソ−４−フェニル−ブチリル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た(０.２２５ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.54 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 2.28 (tt, 1H), 2.71 (br t, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.12 (br d, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.12-7.36 (m, 5H), 15.30 (s, 1H); MS: 344 (M-1-).
【０１５５】
ステップ３：４−(３−オキソ−４−フェニル−ブチリル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１１８ｇ)をＭｅＯＨ(４ml)中に溶解し、メタノール(２ml)中、メチルヒドラジン(０.０１９ｇ)の還流溶液に加えた。還流４５分後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を透明油状物として得、これを、溶出剤としてＥｔ２Ｏを用い、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−(５−ベンジル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０３２ｇ)を透明油状物として得た。
NMR (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.82 (br d, 2H), 2.64 (tt, 1H), 2.78 (br t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.18 (br d, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 5H); MS: 356 (MH+).
【０１５６】
ステップ４：４−(５−ベンジル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０３２ｇ)を、ＤＣＭ(７ml)中、２５％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸溶液に溶解し、３０分間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を蒸発させて透明油状物を得、これを、溶出剤としてＤＣＭ〜ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３５０％までの勾配を用い、ＳＣＸ−２固定相でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を透明油状物として得た(０.０１８ｇ)。
NMR(CDCl3): 1.50-1.60 (qd, 2H), 1.85 (br d, 2H), 2.64 (tt, 1H), 2.66-2.76 (qd, 2H), 3.17 (br d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.24-7.30 (m 4H); MS: 256 (MH+).
【０１５７】
４−[２−エチル−５−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−ピペリジンの製法
【化２６】
2006525999.tif 000037
この物質は、４−[４−(４−フルオロ−フェニル)−３−オキソ−ブチリル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[NMR (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.74-1.80 (br d, 2H), 2.24-2.34 (tt, 1H), 2.68-2.77 (br t, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.07-4.18 (br m, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 15.30 (s, 1H); MS: 362 (M-1-)]を得るためには、ステップ２で用いたフェニル酢酸メチルを(４−フルオロフェニル)酢酸メチルに置き換え、また、４−[２−エチル−５−(４−フルオロ−ベンジル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[NMR (CDCl3): 1.41-1.45 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.79-1.83 (br d, 2H), 2.60-2.69 (tt, 1H), 2.74-2.82 (br t, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.03-4.08 (q, 2H), 4.15-4.25 (br d, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H); MS: 388 (MH+)]を得るためには、ステップ３で用いたメチルヒドラジンをシュウ酸エチルヒドラジンおよびジイソプロピルエチルアミン(等モル比)に置き換えたこと以外は、方法Ｉに記載のものと同様にして製造し、その後の保護基の除去により、標題化合物を透明なゴム状物質として得た(０.０４２ｇ)。MS: 288 (MH+).
【０１５８】
方法Ｊ
(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアルデヒド
【化２７】
2006525999.tif 000038
【０１５９】
ステップ１：(４Ｓ,５Ｒ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−３−(３−チオフェン−２−イル−アクリロイル)−イミダゾリジン−２−オンの製造
【化２８】
2006525999.tif 000039
(２−チオフェン)桂皮酸(１.２２ｇ, ７.８８mmol)をジクロロメタン(１０ml)に懸濁させ、塩化オキサリル(０.８６ml, ９.８６mmol)を滴下した。２時間攪拌した後、酸塩化物を真空濃縮し、トルエンと共沸して乾固させた。(４Ｓ,５Ｒ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.２５ｇ, ６.５７mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.５２ml, １４.５mmol)をジクロロメタン(３ml)中で予め混合し、酸塩化物に一度に加えた。次に、これを一晩攪拌した。水性の後処理(水および塩水で洗浄した後、濃縮する)の後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ジクロロメタン)を行い、副題化合物(１.１３ｇ, ４４％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl3): 0.85 (d, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.28 (m, 7H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (d, 1H); LCMS: 327 (MH+).
【０１６０】
ステップ２：(４Ｒ,５Ｓ)−１−[(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製法
【化２９】
2006525999.tif 000040
アルゴン下、ヨウ化銅(Ｉ)(１.３１ｇ, ６.８９mmol)をテトラヒドロフラン(１０ml)に懸濁し、ＴＭＥＤＡ(１.１４ml, ７.５８mmol)を一度に加えた。１０分間攪拌した後、その溶液を−７８℃まで冷却し、臭化４−チオアニシルフェニルマグネシウム(１４ml, ６.８９mmol)を滴下した。次に、得られた溶液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、−７８℃でこの混合物に、テトラヒドロフラン(１０ml)中、(４Ｓ,５Ｒ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−３−(３−チオフェン−２−イル−アクリロイル)−イミダゾリジン−２−オン(１.１３ｇ)およびジブチルホウ素トリフレート(４.２ml, ４.１４mmol)の混合物をゆっくり加えた後、得られた混合物を攪拌し、一晩室温まで温めた。次に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、濃テトラナトリウムＥＤＴＡ溶液で洗浄した。次に、有機相を分離し、濃縮し、酢酸エチル(１００ml)に再溶解した。メタクロロ過安息香酸(１.７ｇ, ６.９mmol)を一度に加え、溶液を２時間攪拌した。次に、これを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、得られた沈殿を濾取した。これにより副題化合物(１.０６ｇ, ６４％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): 0.80 (d, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 5.22 (d, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.21 (m, 5H), 7.44 (d, 2H), 7.79 (d, 2H); LCMS: 483 (MH+).
【０１６１】
ステップ３：標題化合物の製法
(４Ｒ,５Ｓ)−１−[(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(１.０５ｇ, ２.１８mmol)をアルゴン下でジクロロメタン(４０ml)に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。次に、ＤＩＢＡＬ溶液(７ml, ６.５３mmol)を滴下し、溶液をさらに２時間−７８℃で攪拌した。次に、砕いたグラウバーの塩(７ｇ)を加え、反応物を室温にて１時間、激しく攪拌した。次に、これを濾過し、塩基性アルミナ(７ｇ)とともに攪拌した。濾過および濃縮し、標題化合物(０.２５ｇ, ３８％)を無色の油状物として得た。
NMR (CDCl3): 3.05 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 4.96 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.76 (s, 1H).
【０１６２】
方法Ｋ
(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−３−イル−プロピオンアルデヒド
【化３０】
2006525999.tif 000041
これは、(３−チオフェン)桂皮酸から、(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアルデヒド(方法Ｊ)の製造に用いたものと同じ一連の反応を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 3.03 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.79 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.75 (s, 1H).
【０１６３】
方法Ｌ
(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(５−クロロチオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド
【化３１】
2006525999.tif 000042
これは、(２−[５−クロロチオフェン])桂皮酸から、(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアルデヒド(方法Ｊ)の製造に用いたものと同じ一連の反応を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 3.05 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.82 (t, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 9.73 (s, 1H).
【０１６４】
方法Ｍ
(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−(４−クロロチオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド
【化３２】
2006525999.tif 000043
これは、(２−[４−クロロチオフェン])桂皮酸から、(Ｒ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアルデヒド(方法Ｊ)の製造に用いたものと同じ一連の反応を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 3.04 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 4.86 (t, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 9.75 (s, 1H).
【０１６５】
方法Ｎ
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化３３】
2006525999.tif 000044
【０１６６】
ステップ１：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの製法
【化３４】
2006525999.tif 000045
ヨウ化銅(Ｉ)(９６０mg, ５.０mmol)とＴＨＦ(２０ml)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml, ５.５mmol)を加え、得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウム(５.０ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ５.０mmol)を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ(１５ml)中、ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレート(３.０ml, ジエチルエーテル中１Ｍ, ３.０mmol)および(Ｅ)−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(方法Ｄ, １.０ｇ, ２.５１mmol)の溶液を加えた後、得られた混合物を室温まで温めつつ１８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配を用い、２０ｇのＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔを通して溶出することにより精製し、副題化合物を得た(１.４９ｇ, １００％)。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H); MS: 477 (MH+).
【０１６７】
ステップ２：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの製法
０℃にて、ＴＨＦ(２０ml)中、(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)−３−フェニル−プロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オン(８４６mg, １.７８mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(３.６ml, ＴＨＦ中１Ｍ, ３.６mmol)を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。この反応物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることでクエンチした。相を分離し、有機相を予めＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔに吸収させ、イソヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶出し、副題化合物を白色固体として得た(２８５mg, ５５％)。
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
【０１６８】
ステップ３：標題化合物の製法
ＤＣＭ(５ml)中、(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg, ０.８４mmol)の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(３９２mg, ０.９２mmol)を加え、得られた混合物を室温にて１.５時間攪拌した。この混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(２×１０ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて標題化合物を得た。
【０１６９】
方法Ｏ
(Ｒ)−３−(３−フルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これは、(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンと臭化３−フルオロフェニルマグネシウムから、臭化フェニルマグネシウムから(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを製造するのに用いたもの(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
NMR (CDCl3): 3.01 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 4.73 (t, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 9.76 (s, 1H).
【０１７０】
方法Ｐ
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これは、(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンと臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムから、臭化フェニルマグネシウムから(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを製造するのに用いたもの(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
【０１７１】
方法Ｑ
(Ｒ)−３−(３−クロロ−５−フルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
これは、(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニル−イミダゾリジン−２−オンと臭化３−クルオロ−５−フルオロフェニルマグネシウムから、臭化フェニルマグネシウムから(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニル−フェニル)プロピオンアルデヒドを製造するのに用いたもの(方法Ｎ)と同様の方法を用いて製造した。
【０１７２】
方法Ｒ
４−[２−(４−クロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]ピペリジン
【化３５】
2006525999.tif 000046
【０１７３】
ステップ１：５℃まで冷却した、ジクロロメタン(６０ml)およびＤＭＦ(４滴)中、１−[(アリルオキシ)カルボニル]ピペリジン−４−カルボン酸(７ｇ)の溶液に、塩化オキサリル(６ml)を加えた。この反応混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させ、無水ＴＨＦと共沸した。得られた残渣を、５℃まで冷却した無水ＴＨＦ(１００ml)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(ＴＨＦ中２Ｍの溶液４５.５ml)を滴下した。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。ジエチルエーテル(１００ml)を加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(５０ml)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(６０ml)に溶解し、５℃まで冷却し、酢酸中ＨＢｒ(６.５５ml, ３３％溶液)を加えた。得られた混合物を１時間攪拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した(２回)。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、イソヘキサン〜酢酸エチルヘキサン／イソヘキサン(２：５)の勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、４−(ブロモアセチル)ピペリジン−１−カルボン酸アリルを油状物として得た。収量４.９２ｇ。
NMR (CDCl3): 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.3 (m, 2H), 5.95 (m, 1H).
【０１７４】
ステップ２：エタノール(１５ml)中、４−(ブロモアセチル)ピペリジン−１−カルボン酸アリル(５４７mg)および２−(４−クロロフェニル)エタンチオアミド(３６６mg)の混合物を５時間還流した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を、メタノール／ジクロロメタン(２：９８)で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、４−[２−(４−クロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]ピペリジン−１−カルボン酸アリルを得た。収量６９８mg。
NMR (CDCl3): 1.65 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.55 (m, 4H), 5.3 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.35 (m, 4H).
【０１７５】
ステップ３：無水ＴＨＦ(２０ml)中、４−[２−(４−クロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]ピペリジン−１−カルボン酸アリル(６９２mg)の溶液に、ジメドン(２.０６ｇ)、次いでＰｄ(ＰＰｈ３)４(２０１mg)を加え、得られた混合物を室温にて４時間攪拌した。さらなるジメドン(１.０３ｇ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１００mg)を加え、混合物をさらに１８時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム(５０ml)と酢酸エチル(１００ml)の層間に分配した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶出剤としてＤＣＭ〜ＭｅＯＨ中、ジクロロメタン中７ＮのＮＨ３５０％までの勾配を用い、ＳＣＸ−２固定相でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−[２−(４−クロロベンジル)−１,３−チアゾール−４−イル]ピペリジンを固体として得た。
収量１６２mg。
NMR (CDCl3): 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (bs, 1H), 2.8-3.0 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 7.4 (m, 5H).
【０１７６】
方法Ｓ
４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ピペリジン
【化３６】
2006525999.tif 000047
Ａｒブランケット下、ＴＨＦ中、４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(ＣＡＳ９１４１９−５８−８)(０.９８ｇ, ３.８９mmol)およびトリフェニルホスフィン(３.０６ｇ)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(２.３０ml)を加え、混合物を１０分間攪拌した。メタノール(４７３μｌ)を加え、反応物を１８時間攪拌した後、溶液を真空濃縮した。残渣を、９０ｇのＢｉｏｔａｇｅカートリッジとヘキサン中２５〜３５％酢酸エチルの勾配溶出を用い、シリカにて精製した。この半精製混合物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液に部分的に溶解し、１時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ(４０ml)およびトリエチルアミン(１６２μｌ)に部分的に溶解し、ＭＰ−カーボネート(４.１７ｇ, 添加量２.８mmol/g)を加え、スラリーを６４時間攪拌した。樹脂を濾別し、ＤＣＭ中メタノールの１０％溶液で洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣を、メタノール、次いでメタノール中１Ｍのアンモニア溶液を用い、ＳＣＸ−２固定相でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。減圧下で溶媒を蒸発させ、標題化合物を黄色固体として得た(０.５０２ｇ)。
NMR (CDCl3): 1.78 (2H, m), 2.06 (2H, d), 2.77 (2H, m), 3.08 (1H, m), 3.19 (2H, d), 3.08 (3H, s).
【０１７７】
方法Ｔ
５−エチル−３−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３７】
2006525999.tif 000048
【０１７８】
ステップ１：ＤＭＦ(４０ml)中、５−エチルイミダゾリン−２,４−ジオン(１ｇ)の溶液に、炭酸カリウム(２.１６ｇ)、次いで、４−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.１８ｇ)を加え、得られた混合物を１８時間１００℃まで加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと水の層間に分配した。有機層を回収し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、イソヘキサン〜酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)の勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、４−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを固体として得た。収量１.１２ｇ。
NMR (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.9 (m, 2H), 2.35 9m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 3H), 4.1 (q, 2H), 5.6 (bs, 1H).
【０１７９】
ステップ２：ジオキサン(１０ml)中、４−(４−エチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.１２ｇ)の懸濁液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液(１０ml)を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。ジエチルエーテル(２０ml)を加え、混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、５−エチル−３−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２,４−ジオンを得た。収量６８７mg。
MS 212 MH+
【０１８０】
５−フェニルイミダゾリン−２,４−ジオンを用いること以外は同様にして、５−フェニル−３−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２,４−ジオンを製造した。
MS 260 MH+
【０１８１】
５−メチルイミダゾリン−２,４−ジオンを用いること以外は同様にして、５−メチル−３−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２,４−ジオンを製造した。MS 198 MH+
【０１８２】
方法Ｕ
４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン
【化３８】
2006525999.tif 000049
【０１８３】
ステップ１：トルエン(１０ml)中、１,２−ビス[(ジメチルアミノ)メチレン]ヒドラジン(６６０mg)の溶液に、１−ベンジルピペリジン−４−アミン(０.８ml)およびｐ−トルエンスルホン酸(７５mg)を加え、得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物を８時間還流した後、蒸発乾固させた。残渣を、メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、１−ベンジル−４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジンを得た。収量２２０mg。
NMR (d6 DMSO): 2.0 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 4.2 9m, 1H), 7.35 9m, 5H), 8.65 9s, 2H).
【０１８４】
ステップ２：エタノール(１０ml)中、１−ベンジル−４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン(２００mg)の溶液に、水酸化パラジウム(１７０mg)、次いで、蟻酸アンモニウム(９２６２mg)を加えた。得られた混合物を１時間還流した。この混合物を冷却し、セライトで濾過し、蒸発乾固させ、４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジンを白色固体として得た。収量１００mg。
NMR (d6 DMSO) 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.3 (bs, 1H), 4.2 (m, 1H), 8.6 (s, 2H).
【０１８５】
方法Ｖ
４−(３,５−ジメチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジン
【化３９】
2006525999.tif 000050
【０１８６】
ステップ１：５℃まで冷却したジクロロメタン(８０ml)中、１−ベンジルピペリジン−４−アミン(１０ｇ)の溶液に、ピリジン(５.１ml)、次いで、塩化アセチル(４.５ml)を加え、得られた混合物を５時間攪拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した後(２回)、有機層を乾燥させ、蒸発乾固させて固体を得、これを酢酸エチルから再結晶させてＮ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アセトアミドを得た。収量８.８ｇ。
NMR (d6 DMSO): 1.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.75 (d, 1H).
【０１８７】
ステップ２：５℃まで冷却したクロロホルム(３０ml)中、Ｎ−(１−ベンジルピペリジン−４−イル)アセトアミド(８.８ｇ)の溶液に、温度を５℃以下に維持しつつオキシ塩化リン(１０.６ml)を滴下した。得られた混合物を５℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸した。残渣をクロロホルム(３０ml)に再溶解し、酢酸ヒドラジド(４.２１ｇ)を加えた。得られた混合物を１８時間還流した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出し(２回)、乾燥させ、蒸発させた。残渣を７ＭのＨＣｌに溶解し、８時間還流した。反応混合物を冷却し、炭酸カリウム水溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出し(２回)、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン(２０：８０)で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、１−ベンジル−４−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジンを得た。
収量１ｇ。
NMR (d6 DMSO): 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.4 (s, 6H), 2.95 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.35 (m, 5H).
【０１８８】
ステップ３：方法Ｕステップ２と同様にして４−(３,５−ジメチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)ピペリジンを製造した。
NMR (d6 DMSO): 1.75 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.6 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 4.0 (M, 1H).
【０１８９】
方法Ｗ
３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンの製法
【化４０】
2006525999.tif 000051
【０１９０】
ステップ１：８−ベンジルビシクロ[３.２.１.]オクタン−３−オンの製法
【化４１】
2006525999.tif 000052
０.１ＭのＨＣｌ中、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(２２.２ml)の溶液を１時間還流した後、０℃まで冷却した。１,３−アセトンジカルボン酸(２５ｇ)、ベンジルアミン(１５.６ml)および１０％酢酸ナトリウム(９５ml)を一度に加え、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した後、５０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機相を１Ｍ塩酸で抽出し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発乾固させ、標題化合物を褐色油状物として得、これをさらなる精製を行わずに用いた。
収量１３.６６ｇ。MS 216 MH+.
【０１９１】
ステップ２：８−ベンジルビシクロ[３.２.１.]オクタン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの製法
【化４２】
2006525999.tif 000053
エタノール(２５０ml)中、８−ベンジルビシクロ[３.２.１.]オクタン−３−オン(１３.６６ｇ)の溶液に、ピリジン(５.６９ml)、次いで、塩酸ヒドロキシルアミン(４.８５ｇ)を加え、得られた混合物を１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水とジクロロメタンの層間に分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて標題化合物を褐色固体として得、これをさらなる精製を行わずに用いた。収量１０.７９ｇ。MS 231 MH+.
【０１９２】
ステップ３：８−ベンジル−８−アゾビシクロ[３.２.１]オクタン−３−エキソ−アミンの製法
【化４３】
2006525999.tif 000054
ペンタノール(５００ml)中、８−ベンジルビシクロ[３.２.１.]オクタン−３−オン−Ｏ−メチルオキシム(２７.７８ｇ)の溶液を１６５℃まで加熱した。ナトリウム(１０ｇ)を６時間かけて少量ずつ加えた。反応物をさらに４時間加熱した後、５℃まで冷却した。反応物を６Ｍ塩酸で酸性化し、相を分離した。水性抽出物を水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発乾固させ、標題化合物を淡褐色の油状物として得た。収量２０.２１ｇ。MS 217 MH+.
【０１９３】
ステップ４：Ｎ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−エキソ)−２−メチルプロパンアミドの製法
【化４４】
2006525999.tif 000055
ＤＭＦ(２０ml)中、８−ベンジル−８−アゾビシクロ[３.２.１]オクタン−３−エキソ−アミン(１０ｇ)の溶液に、トリエチルアミン(９.７ml)およびイソ酪酸(６.４３ml)、次いで、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ, ２６.３６ｇ)を加え、得られた混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。有機相を６Ｍ塩酸で抽出した。この酸性抽出物を水酸化ナトリウムで塩基性とした後、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発乾固させ、標題化合物を淡褐色固体として得た。収量５.９９ｇ。
MS 287 MH+; NMR CDCl3 1.1 (d, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.6-2.05 (m, 6H), 2.3 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
【０１９４】
ステップ５：８−ベンジル−３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンの製法
【化４５】
2006525999.tif 000056
オキシ塩化リン(１３ml)を、０℃のピリジン(２５ml)およびクロロホルム(５０ml)中、Ｎ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル−エキソ)−２−メチルプロパンアミド(１３.２７ｇ)の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温めた後、１８時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸した。残渣をクロロホルム(５０ml)およびジイソプロピルエチルアミン(２４ml)に溶解し、無水酢酸(５.１５ｇ)を加え、得られた混合物を１８時間還流した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(２５０ml)を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。残渣を６Ｍ塩酸に溶解し、１８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性とし、ジクロロメタン(３×５０ml)で抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％(メタノール中７ＭのＮＨ３)の勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を灰白色固体として得た。収量２.３１ｇ。
MS 325 MH+. NMR CDCl3 1.4 (d, 6H), 1.7 (m, 4H), 2.1-2.4 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.4 (bs, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
【０１９５】
ステップ６：３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタンの製法
【化４６】
2006525999.tif 000057
エタノール(７０ml)中、８−ベンジル−３−(３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−エキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン(２.３ｇ)の溶液に、２０％水酸化パラジウム(２３０mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た。収量１.８８ｇ。
NMR CDCl3 1.4(d, 6H), 1.7-1.8 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H).
【０１９６】
方法Ｘ
１−エンド−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズアミドアゾールの製法
【化４７】
2006525999.tif 000058
【０１９７】
ステップ１：３−オキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
【化４８】
2006525999.tif 000059
エタノール(１００ml)中、８−ベンジルビシクロ[３.２.１.]オクタン−３−オン(８.４８ｇ, 方法Ｗステップ１)の溶液に、３０％パラジウム−炭素(８５０mg)、次いで、蟻酸アンモニウム(８.５ｇ)を加え、得られた混合物を４時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＴＨＦ(５０ml)および水(５０ml)に溶解し、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(８.６１ｇ)を加えた。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、ジクロロメタンと１Ｍクエン酸の層間に分配した。有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン(２０：８０)で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を油状物として得、これは静置すると固化した。収量４.４３ｇ。
NMR CDCl3: 1.5 (s, 9H), 1.7 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 4.5 9m, 2H).
【０１９８】
ステップ２：３−エンド−(ベンジルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
【化４９】
2006525999.tif 000060
ジクロロメタン(９０ml)および酢酸(１０ml)中、３−オキソ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４.４３ｇ)の溶液に、ベンジルアミン(２.３７ml)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(６.３ｇ)を加え、得られた混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た。収量２.８４ｇ。
NMR CDCl3: 1.5 (s, 9H), 1.6 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 5H), 3.0 (m, 1H), 3.75 9s, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.3 (m, 5H).
【０１９９】
ステップ３：３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
【化５０】
2006525999.tif 000061
エタノール(５０ml)中、３−エンド−(ベンジルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.８４ｇ)の溶液に、３０％パラジウム−炭素(２８６mg)、次いで、蟻酸アンモニウム(３ｇ)を加え、得られた混合物を２.５時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固させて標題化合物を得、これをさらなる精製を行わずに用いた。MS 227 MH+.
【０２００】
ステップ４：３−{[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]アミノ}−８−エンド−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製法
【化５１】
2006525999.tif 000062
３−エンド−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.１２ｇ)を用いたこと以外は、方法Ａステップ１と同様にして、標題化合物を泡沫として製造した。収量３.２４ｇ。
NMR CDCl3 : 1.5 (s, 9H), 1.8 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 6H), 3.1 (3, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.8 9d, 1H), 9.1 (d, 1H).
【０２０１】
ステップ５：１−エンド−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズアミドアゾールの製法
【化５２】
2006525999.tif 000063
【０２０２】
ステップＡ：エタノール(１００ml)中、３−{[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]アミノ}−８−エンド−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.２５ｇ)およびオルト蟻酸トリメチル(４.２ml)の溶液に、酢酸(１ml)および１０％パラジウム−炭素(１００mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下(５バール)に置き、１８時間８０℃まで加熱した。この混合物を冷却し、濾過してゴム状物質を得た。
【０２０３】
ステップＢ：ステップＡで得られた生成物をジオキサン(２０ml)に溶解し、４ＭのＨＣｌ(２０ml)を加えた。得られた混合物を１時間攪拌した。ジエチルエーテル(５０ml)を加え、この混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た。MS 306 MH+.
【０２０４】
方法Ｙ
１−エキソ−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズアミドアゾールの製法
【化５３】
2006525999.tif 000064
【０２０５】
ステップ１：８−ベンジル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンの製法
【化５４】
2006525999.tif 000065
８−ベンジル−８−アゾビシクロ[３.２.１]オクタン−３−エキソ−アミン(方法Ｗステップ３)を用いたこと以外は、方法Ａステップ１と同様にして、８−ベンジル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)−２−ニトロフェニル]−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンを製造した。
NMR CDCl3: 1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 7.1 9d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.95 (dd, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.85 (d, 1H).
【０２０６】
ステップ２：１−(８−ベンジル−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズアミドアゾールの製法
【化５５】
2006525999.tif 000066
方法Ｘステップ４と同様にして標題化合物を油状物として製造し、これは静置すると固化した。
NMR CDCl3 : 1.9 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.65 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
【０２０７】
ステップ３：１−エキソ−(８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズアミドアゾールの製法
エタノール(５０ml)中、１−(８−ベンジル−８−エキソ−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−５−(メチルスルホニル)−１Ｈ−ベンズアミドアゾール(１.１ｇ)の溶液に、３０％パラジウム−炭素(１１０mg)、次いで、蟻酸アンモニウム(１.１ｇ)を加え、得られた混合物を５時間９０℃まで加熱した。さらなる蟻酸アンモニウム(１.１ｇ)および３０％パラジウム−炭素(１１０mg)を加え、この混合物をさらに８時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、蒸発させてゴム状物質を得、これをＳＣＸカラムで精製し、標題化合物を固体として得た。収量７５０mg。
NMR CDCl3: 1.8-2.3 (m, 8H), 3.1 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.6 9d, 1H), 7.9 9dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 9s, 1H). MS 306 MH+.
【０２０８】
実施例３
ＭＩＰ−１αの結合を阻害する化合物の能力を、放射性リガンド結合アッセイにより評価した。組換えヒトＣＣＲ５受容体を発現させたチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞から膜を調製した。これらの膜を、０.１ｎＭのヨウ素化ＭＩＰ−１αと、シンチレーション近接ビーズと、様々な濃度の本発明の化合物とともに、９６ウェルプレート中でインキュベートした。受容体に結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの量は、シンチレーションを測定することにより決定した。化合物に関する競合曲線を得、結合したヨウ素化ＭＩＰ−１αの５０％が置き換えられた化合物の濃度を算出した(ＩＣ５０)。好ましい式(Ｉ)の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０２０９】
表Ｉの本発明の特定の化合物に関する試験からの結果を表IIIに示す。表IIIでは、結果はＰｉｃ５０値として表されている。Ｐｉｃ５０値はＩＣ５０結果の負のｌｏｇ(１０を底とする)であり、従って、ＩＣ５０が１μＭ(すなわち、１×１０−６Ｍ)というのは、Ｐｉｃ５０で６を示す。化合物を２回以上試験した場合には、以下のデータはその検証試験結果の平均値を示す。
【表１０】
2006525999.tif 000067
【０２１０】
スキーム１
【化５６】
2006525999.tif 000068
条件
ａ)(i)(ＥｔＯ)２Ｐ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、塩基；
(ii)水素化(例えば、Ｐｄ(ＯＨ)２、Ｈ２)
ｂ)(i)還元(例えば、ＬｉＡｌＨ４)；
(ii)酸化(例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン)
ｃ)臭化アリル、塩基(例えば、ＬＤＡ)
ｄ)Ｏ３、その後Ｍｅ２Ｓ
ｅ)(i)Ｒ３ＭｇＢｒ
(ii)酸化
ｆ)還元的アミノ化(ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＡｃＯＨ)
【０２１１】
スキーム２
【化５７】
2006525999.tif 000069
条件
ａ)Ｒ２ＭｇＢｒ、ＣｕＩ、ＴＭＥＤＡ、ｎ−Ｂｕ２ＢＯＴｆ
ｂ)還元−酸化(Ｒ３がＨである場合)、
または還元−酸化、その後Ｒ３ＭｇＢｒ(Ｒ３がアルキルである場合)、その後 酸化
ｃ)還元的アミノ化(ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＡｃＯＨ)
【国際調査報告】
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2006525999.tif 000075
2006525999.tif 000076
2006525999.tif 000077