(57)【要約】新規のニトロキシド化合物、例えばＮ-置換アニリン及びジフェニルアミン・アナログにより、ＰＤＥ４阻害が達成される。本発命の化合物は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物であり、ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ6は定義されるとおりである。
2006508987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ〜ＩＩＩ：
【化１】
2006508987.tif 000014
[式中、
Ａ、Ｂ、及びＤの内の１は、Ｎ-Ｏであり、そして残りは、ＣＲ6であり；
Ｒ1は、
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状であるか又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンより一回以上置換されているアルキルであり；
Ｒ2は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状であるか又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ、オキソ、若しくはそれらの組合せにより一回以上置換され、そしてここで、場合により、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基が、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置換えられるアルキル、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルであり、
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって、置換されないか、又は該シクロアルキル成分及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルアルキルであり、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアリールであり、
アリールアルキルであって、該アリール成分が６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状であるか又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、そしてここで該アリールアルキル・ラジカルが、置換されないか、又は該アリール成分においてハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、該アルキル成分において、1以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基が、各々場合により-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基が、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分が、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより置換されるアリールアルキルであり、
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和な炭素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される炭素環基であり、
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、ここで少なくとも１の環原子はＮ、Ｏ、又はＳ原子であり、該複素環が、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される複素環基であり、又は
複素環-アルキル基であって、ここで該複素環基成分は飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、そして５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子であり、かつ該アルキル成分が、分枝状又は非分枝状であり、そして１〜５個の炭素原子を有し、該複素環-アルキル基が、置換されないか、又は該複素環成分において、ハロゲン、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、ここで、該アルキル成分において、１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基が、各々場合により、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基が、各々場合により、-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分が、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより置換される複素環-アルキル基であり； 
Ｒ3は、
Ｈであり、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルであり、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ3、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ピロリル、テトラゾール-５-イル、２(-複素環)テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ4-Ｌ-、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるアリールであり、
少なくとも１の環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキ・シジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ4-Ｌ-、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるヘテロアリールであり、又は
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換される複素環基であり；
Ｒ4は、
Ｈであり、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアルキルであり、
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって、各アルキル成分が、独立して１〜８個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
部分的に不飽和の炭素環-アルキル基であって、該炭素環成分が、５〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、１〜５個の炭素原子を有し、該炭素環-アルキル基は、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される炭素環-アルキル基であり、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルであり、
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって、置換されないか、又は該シクロアルキル成分において及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルアルキルであり、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアリールであり、
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって、該アリール成分が６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状であり又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで該アリールアルキル・ラジカルは、置換されないか、又は該アリール成分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、シアノ、メチル、又はそれらの組合せにより置換され、ここで該アルキル成分において１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各々場合により-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-に置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基は、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられるアリールアルキルであり、
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換される複素環基であり、又は
複素環-アルキル基であって、該複素環成分が、飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、そして少なくとも１の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状であるか又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで、該複素環-アルキル基は、置換されないか、又は該複素環成分において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、シアノ、又はメチル又はそれらの組合せにより置換される複素環-アルキル基であり；
Ｌは、
単結合又は１〜８個の炭素原子を有する二価脂肪族ラジカルであって、１以上の-ＣＨ2-基は、各々場合により-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ2-、-ＮＲ5-、-ＳＯ2ＮＨ-、-ＮＨＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ5-、-ＮＲ5ＳＯ2-、-ＣＯ-、-ＮＲ5ＣＯ-、-ＣＯＮＲ5-、-ＮＨＣＯＮＨ-、-ＯＣＯＮＨ、-ＮＨＣＯＯ-、-ＳＣＯＮＨ-、-ＳＣＳＮＨ-、又は-ＮＨＣＳＮＨ-により置き換えられるラジカルであり；
Ｒ5は、
Ｈであり、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアルキルであり；
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアリールであり、或いは
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって、該アリール成分が、６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで該アリールアルキルラジカルは、置換されないか、又は該アリール成分において、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、シアノ、メチル、又はそれらの組合せにより置換され、ここで該アルキル成分において、１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各々場合により-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基は、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられるアリールアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＣＮ、又はヒドロキシルであり；
Ｒ7は、
Ｈであり、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるアルキルであり、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個炭素を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるシクロアルキルであり、
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって、置換されないか、又は該シクロアルキル成分において及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるシクロアルキルアルキルであり、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアリールであり、
アリールアルキルであって、該アリール成分が６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで該アリールアルキル・ラジカルが、置換されないか、又は該アリール成分においてハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはそれらの組合せにより、一回以上置換され、そして該アルキル成分において、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基が、各々場合により、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基が、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分が、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はその組合せにより置換されるアリールアルキルであり、
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される複素環基であり、又は
複素環-アルキル基であって、該複素環成分が、飽和、部分的に飽和、不飽和であり、かつ少なくとも１の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、そしてアルキル成分が、分枝状又は非分枝状でありかつ１〜５個の炭素原子を有し、ここで該複素環-アルキル基が、置換されないか、又は該複素環成分において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分においてハロゲン、シアノ、又はメチル又はその組合せにより置換される複素環-アルキル基であり；
Ｒ8は、
Ｈであり、又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつハロゲン、シアノ、及び/又はＣ1-4アルコキシにより１回以上置換されるアルキルであり、そして１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基が、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられうるアルキルであり；
Ｒ9は、
各場合において１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルチオであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか、又はハロゲンにより一回以上置換されるアルコキシ又はアルキルチオであり；
Ｒ10は、-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換される-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキルであるか、或いは以下の
【化２】
2006508987.tif 000015
｛式中、
Ｒ11は、Ｈ或いは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり；
Ｒ12は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり；
Ｒ13は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり；
Ｘ及びＹは各々独立してＯ又はＳであり；そして
Ｇは、２〜７個の炭素原子を有するアルキレンであって、置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキレンである｝で表される基である]
で表されるニトロキシド化合物或いは医薬として許容されるその塩であって、光学活性化合物が、分離されたエナンチオマーの一の形態又はそれらの混合体であり、ラセミ混合体を含みうる、前記化合物或いは医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
ＢがＮ-Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉの化合物であり、そしてＲ1がメチル又はジフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式Ｉの化合物であり、そしてＲ2がシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式Ｉの化合物であり、そしてＲ2がフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシブチル、クロロフェニルエチル、メトキシフェニルエチル、クロロフェニルエテニル、クロロフェノキシエチル、クロロフェニルプロピル、メトキシフェンプロピル、メトキシフェンブチル、クロロフェンブチル、ニトロフェンブチル、又はクロロフェニルアミノエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｉの化合物であり、そしてＲ2がシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、又はインダン-２-イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式Ｉの化合物であり、そしてＲ2がメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はメトキシエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式Ｉの化合物であり、そしてＲ2がテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、又はメチルピペラジニルエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式Ｉの化合物であり、そしてＲ2がシクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ＣＨＦ2、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェネチル、フェンプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、フェニルアミノエチル、インダン-2-イル、ピリジルエチル、又はピリジルプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、各場合において置換されないか又は一回以上置換されるフェニル、ナフチル、ビフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＮ、ビニル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ2、メチレンジオキシ、ＣＯＯＨ、又はそれらの組合せにより置換される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、各場合において置換されるか又は置換されないピリジル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、ハロゲン、ＣＯＯＨ、及び/又はＣＮにより置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、Ｒ4-、Ｒ4-Ｏ-、Ｒ4-ＣＯ-、Ｒ4-ＮＨ-ＣＯ-、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨ-、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨＣＯ-、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨ-アルキレン-Ｏ-、ＮＨ2-アルキル-ＮＨ-ＣＯ-、Ｒ4-アルキレン-ＮＨ-ＣＯ-、アルキル-ＣＯ-ＮＨ-アルキル-、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、ＣＨ2ＯＨ、又はＣＯＯＨにより置換されるアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨ-により置換されるフェニルであり、かつＲ4がメチル、エチル、プロピル、又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨ-アルキレン-Ｏ-により置換されるフェニルであり、Ｒ4がメチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり、そしてアルキレンが-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3が、Ｒ4-Ｌ-により置換されるフェニルであり、Ｒ4が、フェニル、テトラゾリル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジル、メチルピリジル、ピロリニル、メチルピロリニル、ピペラジニル、又はメチルピペラジニルであり、かつＬが、単結合、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＯ-ＮＨ-、-ＮＨ-ＣＯ-、又は-ＣＯＮＨＳＯ2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6が、Ｈ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ6がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が式ＩＩの化合物であり、そしてＲ7が、２〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、場合によりハロゲンにより置換されるアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が式ＩＩの化合物であり、そしてＲ7がシクロペンチル又はシクロへキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が式ＩＩの化合物であり、そしてＲ8がＨ又はＣ2Ｈ5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が式ＩＩＩの化合物であり、そしてＲ9がＣＨ3又はＣ2Ｈ5である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が式ＩＩＩの化合物であり、そしてＲ10が-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が式ＩＩＩの化合物であり、そしてＲ11が-ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が式ＩＩＩの化合物であり、そしてＲ12及びＲ13が各々独立して-ＣＨ3又は-ＣＨ2ＣＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ及びＹが各々Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が式ＩＩＩの化合物であり、そしてＧが-ＣＨ2ＣＨ2-である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項２９】
Ｒ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＤがＮ-Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
各アリール基は、独立してフェニル、ナフチル、又はビフェニル基であって、場合によりハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、又はフェノキシにより一回以上置換される基であり;
各ヘテロアリール基は、独立してフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチアリル、オキサチアリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、イソチオナフテニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、又はベンズオキサジニル基であって、場合によりハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより一箇所以上置換される基であり；そして
各複素環基は、独立して、ヘテロアリール基又はテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、又はピロリジニル基であって、場合によりハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより一箇所以上置換される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり；Ｒ2が、各場合において置換されるか又は置換されないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、複素環-アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又は複素環であり；そしてＲ3が各場合において置換されるか又は置換されないアリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり；そしてＲ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり；Ｒ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり；そしてＲ3が、各場合において置換されるか又は置換されないアリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり；Ｒ2がシクロペンチルであり；そしてＲ3が置換されるか又は置換されないアリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がシクロペンチルであり；そしてＲ3が置換されるか又は置換されないフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がシクロペンチルであり；そしてＲ3がフェニル又は１〜３個の置換基で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がシクロペンチルであり；そしてＲ3が、各場合において置換されるか又は置換されないフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、キノリニル、又はイソキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、そしてＢがＮ-Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、そしてＲ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、ＢがＮ-Ｏであり、そしてＲ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、そしてＲ3が、各場合において置換されるか又は置換されない３-ピリジル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、ＢがＮ-Ｏであり、そしてＲ3が、各場合において置換されるか又は置換されない３-ピリジル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、Ｒ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ3が、各場合において置換されるか又は置換されない３-ピリジル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、ＢがＮ-Ｏであり、Ｒ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ3が、各場合において置換されるか又は置換されない３-ピリジル又はフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、そしてＲ3が、３又は４位で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。 
【請求項４８】
Ｒ1が、メチル又はＣＨＦ2であり、ＢがＮ-Ｏであり、そしてＲ3が、３又は４位で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、Ｒ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ3が、３又は４位で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。  
【請求項５０】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、ＢがＮ-Ｏであり、Ｒ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ3が３又は４位で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。  
【請求項５１】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、そしてＲ3が３-ピリジル、３-ＣＯＯＨ-フェニル、３-Ｃｌ-フェニル、３-シアノ-フェニル、３-エチルスルホンアミド-フェニル、３-テトラゾール-５-イル-フェニル、３-ヒドロキシメチル-フェニル、４-ピリジル、４-ＣＯＯＨ-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-エチルスルホンアミド-フェニル、４-テトラゾール-５-イル-フェニル、又は４-ヒドロキシメチルフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ1が、メチル又はＣＨＦ2であり、ＢがＮ-Ｏであり、そしてＲ3が３-ピリジル、３-ＣＯＯＨ-フェニル、３-Ｃｌ-フェニル、３-シアノ-フェニル、３-エチルスルホンアミド-フェニル、３-テトラゾール-５-イル-フェニル、３-ヒドロキシメチル-フェニル、４-ピリジル、４-ＣＯＯＨ-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-エチルスルホンアミド-フェニル、４-テトラゾール-５-イル-フェニル、又は４-ヒドロキシメチル-フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、Ｒ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ3が３-ピリジル、３-ＣＯＯＨ-フェニル、３-Ｃｌ-フェニル、３-シアノ-フェニル、３-エチルスルホンアミド-フェニル、３-テトラゾール-５-イル-フェニル、３-ヒドロキシメチル-フェニル、４-ピリジル、４-ＣＯＯＨ-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-エチルスルホンアミド-フェニル、４-テトラゾール-５-イル-フェニル、又は４-ヒドロキシメチル-フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ1がメチル又はＣＨＦ2であり、ＢがＮ-Ｏであり、Ｒ2がシクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり、そしてＲ3が３-ピリジル、３-ＣＯＯＨ-フェニル、３-Ｃｌ-フェニル、３-シアノ-フェニル、３-エチルスルホンアミド-フェニル、３-テトラゾール-５-イル-フェニル、３-ヒドロキシメチル-フェニル、３-ニトロ-フェニル、４-ピリジル、４-ＣＯＯＨ-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-エチルスルホンアミド-フェニル、４-テトラゾール-５-イル-フェニル、又は４-ヒドロキシメチル-フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ3がＨであり、又は各場合において置換されるか又は置換されないアリール若しくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、式ＩＩの化合物であり、Ｒ7がシクロアルキルであり、そしてＲ8がＨ又はＣ2Ｈ5である、請求項１に記載の化合物。  
【請求項５７】
前記化合物が、式ＩＩの化合物であり、Ｒ7がシクロアルキルであり；Ｒ8がＨ又はＣ2Ｈ5であり；そしてＲ3がＨであり、又は各場合において置換されるか又は置換されないアリール若しくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。  
【請求項５８】
前記化合物が、式ＩＩの化合物であり、Ｒ7がシクロペンチルであり；Ｒ8がＨ又はＣ2Ｈ5であり；そしてＲ3がＨであり、又は各場合において置換されるか若しくは置換されないアリール若しくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、式ＩＩの化合物であり、Ｒ7がシクロペンチルであり；Ｒ8がＨ又はＣ2Ｈ5であり；そしてＲ3が置換されるか又は置換されないフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ3がＨであり、又は各場合において置換されるか又は置換されないアリール若しくはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物であり、Ｒ9が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ10がＣＯＣＨ3又は以下の
【化３】
2006508987.tif 000016
｛式中、
Ｒ11が-ＣＨ3であり；
Ｘ及びＹが両方ともＯ又はＳであり；そして
Ｇが-ＣＨ2ＣＨ2-である｝
で表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物であり、Ｒ3がＨであり、又は各場合において置換されるか若しくは置換されないアリール若しくはヘテロアリールであり；Ｒ9が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ10がＣＯＣＨ3又は以下の
【化４】
2006508987.tif 000017
｛式中、
Ｒ11が-ＣＨ3であり；
Ｘ及びＹが両方ともＯ又はＳであり；そして
Ｇが-ＣＨ2ＣＨ2-である｝
で表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物であり、そしてＲ3が置換されるか又は置換されないフェニルであり；Ｒ9が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ10がＣＯＣＨ3又は以下の
【化５】
2006508987.tif 000018
｛式中、
Ｒ11が-ＣＨ3であり；
Ｘ及びＹが両方ともＯ又はＳであり；そして
Ｇが-ＣＨ2ＣＨ2-である｝
で表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
ＢがＮ-Ｏであり；
Ｒ1がメチル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ2がフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシブチル、クロロフェニルエチル、メトキシフェニルエチル、クロロフェニルエテニル、クロロフェノキシエチル、クロロフェニルプロピル、メトキシフェンプロピル、メトキシフェンブチル、クロロフェンブチル、ニトロフェンブチル、クロロフェニルアミノエチル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、インダン-２-イル-メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、メチルピペラジニルエチル、シクロペンチル、ＣＨＦ2、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、又はフェニルアミノエチルであり；
Ｒ3が、各場合において置換されないか又は置換されるフェニル又はピリジルであり；
Ｒ6が、Ｈ又はＦであり；
Ｒ7が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は２〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、場合によりハロゲンにより置換されるアルキルであり、
Ｒ8が、Ｈ又はＣ2Ｈ5であり；
Ｒ9が、ＣＨ3又はＣ2Ｈ5であり；
Ｒ10が、-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキルであり；
Ｒ11が、-ＣＨ3であり；
Ｒ12及びＲ13が、各々独立して-ＣＨ3又は-ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ及びＹが、各々Ｏであり；そして
Ｇが-ＣＨ2ＣＨ2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
Ａ、Ｂ、及びＤの内の１が、Ｎ-Ｏであり、そして残りが、ＣＨであり；
Ｒ1が、
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状であるか又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンより一回以上置換されているアルキルであり；
Ｒ2が、
１〜１２を有するアルキルであって、分枝状であるか又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ、オキソ、若しくはそれらの組合せにより一回以上置換され、そしてここで、場合により、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基が、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置換えられるアルキル、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルであり、
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって、置換されないか、又は該シクロアルキル成分及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルアルキルであり、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアリールであり、
アリールアルキルであって、該アリール成分が６〜１４個の炭素原子を有し、かつアルキル成分が、分枝状であるか又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで該アリールアルキル・ラジカルが、置換されないか、又は該アリール成分においてハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、該アルキル成分において、1以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基が、各々場合により-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び１以上の-ＣＨ2-基が、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分が、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより置換されるアリールアルキルであり、
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和な炭素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される炭素環基であり、
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される複素環基であり、又は
複素環-アルキル基であって、ここで該複素環基成分は飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、そして５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子であり、かつ該アルキル成分が、分枝状又は非分枝状であり、そして１〜５個の炭素原子を有し、該複素環-アルキル基が、置換されないか、又は複素環成分において、ハロゲン、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、ここで、該アルキル成分において、１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基が、各々場合により、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び１以上の-ＣＨ2-基が、各々場合により、-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分が、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより置換される複素環-アルキル基であり； 
Ｒ3が、
Ｈであり、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ3、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、２(-複素環)テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ4-Ｌ-、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるアリールであり、或いは
少なくとも１の環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキ・シジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ4-Ｌ-、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ4が、
Ｈであり、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアルキルであり、
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって、各アルキル成分が、独立して１〜８個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
部分的に不飽和の炭素環-アルキル基であって、該炭素環成分が、５〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、１〜５個の炭素原子を有し、該炭素環-アルキル基は、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される炭素環-アルキル基であり、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルであり、
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって、置換されないか、又は該シクロアルキル成分において及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルアルキルであり、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、又はアルキルスルホニルにより一回以上置換されるアリールであり、
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって、該アリール成分が６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状であり又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、該アリールアルキル・ラジカルは、置換されないか、又は該アリール成分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、シアノ、又はメチルにより置換されるアリールアルキルであり、
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換される複素環基であり、又は
複素環-アルキル基であって、該複素環成分が、飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、そして少なくとも１の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状であるか又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで、該複素環-アルキル基は、置換されないか、又は該複素環成分において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、シアノ、又はメチル又はそれらの組合せにより置換される複素環-アルキル基であり；
Ｌが、
単結合又は１〜８個の炭素原子を有する二価脂肪族ラジカルであって、１以上の-ＣＨ2-基は、各々場合により-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ5-、-ＳＯ2ＮＨ-、-ＮＨＳＯ2-、-ＣＯ-、-ＮＲ5ＣＯ-、-ＣＯＮＲ5-、-ＮＨＣＯＮＨ-、-ＯＣＯＮＨ、-ＮＨＣＯＯ-、-ＳＣＯＮＨ-、-ＳＣＳＮＨ-、又は-ＮＨＣＳＮＨ-により置き換えられるラジカルであり；
Ｒ5が、
Ｈであり、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアルキルであり；
Ｒ7が、
Ｈであり、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンより、一回以上置換されるアルキルであり、
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個炭素を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるシクロアルキルであり、又は
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される複素環基であり、
Ｒ8が、
Ｈであり、又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつハロゲン、シアノ、及び/又はＣ1-4アルコキシにより１回以上置換されるアルキルであり、そして１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基が、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられうるアルキルであり；
Ｒ9が、
各場合において１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルチオであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか、又はハロゲンにより一回以上置換されるアルコキシ又はアルキルチオであり；
Ｒ10が、-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換される-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキルであるか、或いは以下の
【化６】
2006508987.tif 000019
｛式中、
Ｒ11が、Ｈ或いは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり；
Ｒ12が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり；
Ｒ13が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり；
Ｘ及びＹが、各々独立してＯ又はＳであり；そして
Ｇが、２〜７個の炭素原子を有するアルキレンであって、置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキレンである｝で表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、以下：
３’-クロロ-３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
３’-クロロ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン、
３’-シアノ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン、
４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン、
３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン、
３’-シアノ-４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン、
３’-クロロ-４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン、
４’-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-アミノ安息香酸、
Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-[４-メトキシ-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-アミノ安息香酸、
Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-[３-(４-クロロフェニル)プロプ-１-イルオキシ-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-[３-(２-インダニルオキシ)-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-[４-メトキシ-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
Ｎ-[３-(２-メトキシエトキシ)-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸、
３-シクロプロピルメチルオキシ-４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
３-シクロプロピルメチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
３-シクロプロピルメチルオキシ-４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
ビス-３,４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン、
Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アミン、
Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アミン、
Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アミン、
Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-(３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシフェニル)-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アミン、
３-シクロペンチルオキシ-３’-エタンスルホニルアミノ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-３’-(１-プロパンスルホニルアミノ)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
３-シクロペンチルオキシ-４’-エタンスルホニルアミノ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-４’-(１-プロパンスルホニルアミノ)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
３-シクロプロピルメトキシ-３’-エタンスルホニルアミノ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
４-ジフルオロメトキシ-３’-エタンスルホニルアミノ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-[(３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ]ジフェニルアミン、
４-メトキシ-３-[２-(２-ピリジル)エトキシ]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-[(３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ]ジフェニルアミン、
３’-クロロ-４-メトキシ-３-[２-(２-ピリジル)エトキシ]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
３’-クロロ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-[(３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ]ジフェニルアミン、
３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-４’-[２-(５-オキソピロリジニル)メトキシ]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン、
３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(３-アミノカルボニルフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
３,４-ビスジフルオロメトキシ-Ｎ-(３-カルボキシ-４-クロロフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
３,４-ビスジフルオロメトキシ-Ｎ-(４-(１-ピロール-１-イル)フェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-メトキシ-３-(Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ-Ｎ-(３-カルボキシ-４-クロロフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-メトキシ-３-(Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ-Ｎ-(３-カルボキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル)アニリン、
４-メトキシ-３-(Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル)アニリン、
３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(４-カルボキシ-３-クロロフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-(４-シアノフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル))アミノベンゾフラン、
２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-フェニル-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル))アミノベンゾフラン、
２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-(３-カルボキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル))アミノベンゾフラン、
１-シクロペンチル-３-エチル-６-(Ｎ-(３-カルボキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル))アミノインダゾール、
２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-(４-アセチルフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル))アミノベンゾフラン、
Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-４-メチルスルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-(４-フルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
３-クロロ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
３-アミノ-Ｎ-(５-フルオロ-１-オキシ-３-ピリジルメチル)-Ｎ-(４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-２-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-５-トリフルオロメチル安息香酸、
４-エチルスルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-(２-フルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-(３-クロロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-６-トリフルオロメチル安息香酸、
４-アミノ-Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-４-メチルスルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-フェニルスルホニルアミノカルボニルアニリン、
３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(５-フルオロ-１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(５-フルオロ-１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-(３-シクロブチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-５-フルオロ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-５-フルオロ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
４-アミノ-Ｎ-(３-シクロブチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
４-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
４-アミノ-Ｎ-(３-イソプロポキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-アミノ-Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-４-(４-フルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-(２,４-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-(４,３-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-４-エチルスルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
３-アミノ-Ｎ-(３,４-ジメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-(３-イソプロポキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
４-(３,４-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
３-アミノ-Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-エトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
４-アミノ-Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-エトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシピリジン-３-イルメチル)ピリジン、
Ｎ-[ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-[２-(２-テトラヒドロピラニル)-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]アニリン、
Ｎ-[ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリン；並びに
医薬として許容されるそれらの塩
から選ばれ、ここで光学活性化合物は、その分離されたエナンチオマーの形態であるか、又はその混合体の形態であり、ラセミ体を含みうる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
前記化合物が、以下：
４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシピリジン-３-イルメチル)ピリジン、
Ｎ-[ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-[２-(２-テトラヒドロピラニル)-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]アニリン、
３-クロロ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン、
４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
３-アミノ-Ｎ-[ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸、
Ｎ-[ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリン；並びに
医薬として許容されるそれらの塩
から選ばれ、ここで光学活性化合物は、その分離されたエナンチオマーの形態であるか、又はその混合体の形態であり、ラセミ体を含みうる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６９】
請求項１に記載の化合物が、０.１〜５０ｍｇの単位投与量で提供される、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
患者においてＰＤＥ４酵素阻害をもたらし、認知を亢進し、及び/又は精神病を治療する方法であって、該患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７１】
前記化合物が、０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇ体重/日の量で投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者がヒトである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
前記患者が、認知障害又は認知低下を患う、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記患者が、記憶障害を患う、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
前記患者が、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、多系統萎縮症、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊椎損傷、ＣＮＳ低酸素状態、大脳性老衰、糖尿病性認知障害、幼少期に麻酔薬に晒されることに起因する記憶障害、多発脳梗塞性痴呆、ＨＩＶ、循環器疾患、又は老年性認知低下に起因する記憶障害を患う、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記患者が、痴呆に起因する記憶障害を患う、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者が、精神病を患う、請求項７０に記載の方法。
【請求項７８】
前記精神病が、統合失調症、双極性うつ病又は躁鬱病、大うつ病、薬剤中毒、又はモルヒネ依存症である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ｃＡＭＰレベルの低下を含む疾患を有する患者の治療方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８０】
前記患者がＰＤＥ４酵素阻害をもたらすために治療される、請求項７０に記載の方法。
【請求項８１】
アレルギー性又は炎症性疾患を患う患者の治療方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８２】
疾患又は損傷に起因する神経変性を患う患者の治療方法であって、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８３】
前記疾患又は損傷が脳卒中、脊椎損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、又は多系統萎縮症(ＭＳＡ)である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記患者が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素状態、大脳性老衰、多発脳梗塞性痴呆、急性神経性疾患、ＨＩＶ、又は循環器疾患に起因する記憶障害を患う、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的にホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)酵素の阻害の技術分野に関する。より特異的に、本発明は、新規の化合物、例えばＮ置換ジアリールアミンのピリジンＮ-オキシド・アナログによる選択的ＰＤＥ４阻害、そうした化合物の製造方法、そうした化合物を含む組成物、及びそれらの使用方法に関する。
【０００２】
本出願は、２００２年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第60/427,221号の優先権の利益を主張する。該文献の開示全体は本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥｓ)は、様々な環状ヌクレオシド一リン酸(ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを含む)の加水分解を触媒する酵素のファミリーを形成する。これらの環状ヌクレオチドは、細胞内で二次メッセンジャーとして作用し、及びメッセンジャーとして、様々なホルモン及び神経伝達物質と結合した細胞表面受容体からの刺激を運搬する。ＰＤＥｓは、そうした環状モノヌクレオチドを分解することにより、細胞内の環状ヌクレオチドのレベルを制御し、かつ環状ヌクレオチド恒常性を維持するように作用して、そのメッセンジャーの役割を終結させる。
【０００４】
ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの加水分解に対する特異性、カルシウム、カルモジュリン、又はｃＧＭＰによる制御の選択性、並びに様々な化合物による選択的阻害に従って１１のファミリーに分けることができる。例えば、ＰＤＥ１は、Ｃａ2+／カルモジュリンにより刺激される。ＰＤＥ２は、ｃＧＭＰ-依存性であり、そして心臓と副腎で見つかっている。ＰＤＥ３は、ｃＧＭＰ-依存性であり、この酵素の阻害により、正の変力活性が作り出される。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的であり、そしてその阻害により、気道弛緩、抗炎症性、及び抗鬱活性がもたらされる。ＰＤＥ５は、血管平滑筋におけるｃＧＭＰ含量を制御する点で重要であるようだ。そのため、ＰＤＥ５阻害剤は、心血管作動活性を有しうる。ＰＤＥｓが相異なる生物化学性質を有するので、ＰＤＥｓは多様で異なる形態の制御を受けているようである。
【０００５】
ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰに対する低いミカエリス定数を含む多様な動力学特性及び特定の薬剤に対する特異性により区別される。ＰＤＥ４酵素ファミリーは、４つの遺伝子からなり、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、及びＰＤＥ４Ｄと名付けられるＰＤＥ４酵素の４個のアイソフォームを生成する[Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]。さらに、各ＰＤＥ４アイソフォームの多様なスプライス・バリアントが同定された。
【０００６】
ＰＤＥ４アイソザイムは、細胞の細胞質に局在し、そして周知の膜構造のいずれにも結合しない。ＰＤＥ４アイソザイムは、ｃＡＭＰをアデノシン５’-一リン酸(ＡＭＰ)へと触媒することにより、ｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の制御は、多くの生物学的プロセス、例えば、炎症及び記憶などにおいて重要である。ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤、例えばロリプラム、ピクラミラスト(piclamilast)、ＣＤＰ-８４０、及び、アリフロは、強力な抗炎症剤であり、そしてそれゆえ炎症が問題である場合、例えば喘息又は関節炎などの場合、疾患を治療するのに有用である。さらに、ロリプラムは、学習パラダイムでラット及びマウスの認知能力を向上させる。
【化１】
2006508987.tif 000003
【０００７】
ロリプラムなどの化合物に加えて、ペントキシフリン、デンブフィリン(denbufylline)、及びテオフィリンなどのキサンチン誘導体は、ＰＤＥ４を阻害し、そして最近、その認知向上効果についてかなりの注目を浴びている。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、多くの異なるホルモン及び神経伝達物質に対する細胞応答を仲介する二次メッセンジャーである。そうして、治療上有意な効果は、ＰＤＥの阻害と、それにより起こる神経系及び体内のいたるところに存在する重要な細胞における細胞内ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの増加からもたらされる。
【０００８】
以前に抗うつ剤として開発されたロリプラムは、選択的にＰＤＥ４酵素を阻害し、そしてＰＤＥ酵素のサブタイプを分類する標準試薬となってきている。ＰＤＥ４の分野における初期の研究は、うつ病及び炎症に焦点をあて、そして続いて痴呆などの適応症を含むように拡張された。(一般的な総説として"The PDEIV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes,"John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807 を参照のこと)。ロリプラム及び別の第一世代ＰＤＥ４阻害剤のさらなる臨床開発は、これらの化合物の副作用プロフィールのため終結された。霊長類における主要な副作用は嘔吐であり、一方げっ歯類における主要な副作用は、精巣脱顆粒、血管平滑筋の衰弱、向精神性効果、胃酸過多、胃糜爛である。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は、新規の化合物、例えば、Ｎ置換ジアリールアミン化合物のピリジンＮ-オキシド・アナログに関し、該化合物は、ＰＤＥ４酵素を阻害し、かつ改良された副作用プロフィールを有し、例えば(以前に議論された先行技術の化合物と比較して)比較的催吐性がない。好ましくは、これらの化合物は、ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害する。本発明の化合物は、同時に、細胞、特に神経系の細胞への移行を亢進する。
【００１０】
さらに、本発明は、そうした活性及び選択性を有する化合物の合成方法、並びにＰＤＥ阻害、特にＰＤＥ４阻害を必要とする患者、例えばヒトを含む哺乳動物の治療方法(並びに治療に対応する医薬組成物)を提供する。ここで該患者の疾患状態は、増大した細胞内ＰＤＥ４レベルを含むか又は低減したｃＡＭＰレベルを含み、例えば神経学的症候群、特に記憶障害に付随する疾患状態、より特異的に長期間記憶障害を含む。ここでそうした記憶障害は、ＰＤＥ４酵素による細胞内ｃＡＭＰレベルの異化反応の一部が原因であるか又は、ここでそうした記憶障害は効果的にＰＤＥ４酵素活性を阻害することにより改善されうる。
【００１１】
好ましい態様では、本発明の化合物は、嘔吐を引き起こさない投与量でＰＤＥ４酵素を阻害することによりそうした疾患を改善する。
【００１２】
本発明は以下の式Ｉ〜ＩＩＩ：
【化２】
2006508987.tif 000004
[式中、
Ａ、Ｂ、及びＤの内の１は、Ｎ-Ｏであり、そして残りは、ＣＲ6であり(好ましくは、ＢがＮ-Ｏである)；
Ｒ1は、
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状であるか又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンより一回以上置換されているアルキルであり(例えば、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3など)；
【００１３】
Ｒ2は、
１〜１２、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状であるか又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ、オキソ、若しくはそれらの組合せにより一回以上置換され、そしてここで、場合により、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基が、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置換えられるアルキル(例えば、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、メトキシエチルなど)、
３〜１０、好ましくは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルであり(例えばシクロペンチル)、
４〜１６、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって、置換されないか、又は該シクロアルキル成分及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルアルキルであり(例えば、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなど)、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアリールであり(例えば、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニルなど)、
アリールアルキルであって、該アリール成分が６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状であるか又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、そしてここで該アリールアルキル・ラジカルが、置換されないか、又は該アリール成分においてハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、該アルキル成分において、1以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基が、各々場合により-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基が、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分が、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより置換されるアリールアルキルであり(例えば、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、クロロフェニルエチル、クロロフェニルプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、クロロフェノキシエチル、クロロフェニルアミノエチルなど)、
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和な炭素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される炭素環基であり(例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニル、テトラヒドロナフテニルなど)、
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、ここで少なくとも１の環原子はＮ、Ｏ、又はＳ原子であり、該複素環が、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される複素環基であり(例えば、３-チエニル、３-テトラヒドロフラニル、３-ピロリルなど)、又は
複素環-アルキル基であって、ここで該複素環基成分は飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、そして５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子であり、かつアルキル成分が、分枝状又は非分枝状であり、そして１〜５個の炭素原子を有し、該複素環-アルキル基が、置換されないか、又は複素環成分において、ハロゲン、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、ここで、該アルキル成分において、１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基が、各々場合により、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基が、各々場合により、-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分が、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより置換される複素環-アルキル基であり(例えば、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピペラジニルエチル)；
【００１４】
Ｒ3は、
Ｈであり、
３〜１０、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルであり(例えば、シクロペンチル)、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ3、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、ヒドロキサム酸、ピロリル、テトラゾール-５-イル、２(-複素環)テトラゾール-５-イル(例えば、２-(２-テトラヒドロピラニル)テトラゾール-５-イル)、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル(例えば、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル)、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ(例えば、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)、Ｒ4-Ｌ-、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるアリールであり(例えば、置換又は非置換フェニル、ナフチル、及びビフェニル、例えば、フェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキソフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニルなど)、
少なくとも１の環原子がヘテロ原子(好ましくはＮ、Ｓ、又はＯ)である５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキ・シジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル(例えば、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル)、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ(例えば、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)、Ｒ4-Ｌ-、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるヘテロアリールであり(例えば、ピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリルなど)、又は
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換される複素環基であり(例えば、３-チエニル、３-テトラヒドロフラニル、３-ピロリルなど)；
【００１５】
Ｒ4は、
Ｈであり、
１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアルキルであり(例えば、メチル、エチル、プロピルなど)、
アルキルアミノ又はジアルキルアミノであって、各アルキル成分が、独立して１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり(例えば、ジメチルアミノなど)、
部分的に不飽和の炭素環-アルキル基であって、該炭素環成分が、５〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、１〜５個の炭素原子を有し、該炭素環-アルキル基は、置換されないか、又は好ましくは炭素環成分において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される炭素環-アルキル基であり(例えばシクロへキセニルメチルなど)、
３〜１０、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルであり(例えば、シクロペンチル)、
４〜１６、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって、置換されないか、又は該シクロアルキル成分において及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるシクロアルキルアルキルであり(例えば、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなど)、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル(例えば、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル)、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール(例えば、フェニル、ナフチル、及びビフェニル)、ヘテロアリール、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアリールであり(例えば、置換又は非置換フェニル及びナフチル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキソフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニルなど)、
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって、該アリール成分が６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状であり又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで該アリールアルキル・ラジカルは、置換されないか、又は該アリール成分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、シアノ、メチル、又はそれらの組合せにより置換され、ここで該アルキル成分において１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各々場合により-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-に置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基は、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられるアリールアルキルであり(例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、メチルベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメチル、ベンジル、メチレンジオキソベンジルなど)、
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル(例えば、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル)、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換される複素環基であり(例えば、ピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリルなど)、又は
複素環-アルキル基であって、該複素環成分が、飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、そして少なくとも１の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状であるか又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで、該複素環-アルキル基は、置換されないか、又は該複素環成分において、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、シアノ、又はメチル又はそれらの組合せにより置換される複素環-アルキル基であり(例えば、ピリジルメチル、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチルなど)；
【００１６】
Ｌは、
単結合又は１〜８個の炭素原子を有する二価脂肪族ラジカルであって、１以上の-ＣＨ2-基は、各々場合により-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ2-、-ＮＲ5-、-ＳＯ2ＮＨ-、-ＮＨＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ5-、-ＮＲ5ＳＯ2-、-ＣＯ-、-ＮＲ5ＣＯ-、-ＣＯＮＲ5-、-ＮＨＣＯＮＨ-、-ＯＣＯＮＨ、-ＮＨＣＯＯ-、-ＳＣＯＮＨ-、-ＳＣＳＮＨ-、又は-ＮＨＣＳＮＨ-により置き換えられるラジカルであり(例えば、-Ｏ-、ＣＨ2-、-ＣＯ-、-ＣＯ-Ｏ-、-Ｏ-ＣＯ-、-ＣＯ-ＮＨ-、-ＮＨ-ＣＯ-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-、-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨ2-、-ＳＯ2-ＮＨ-、-ＣＨ2-ＮＨ-ＳＯ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＳＯ2-ＮＨ-、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-、-ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＨＣＯ-など)；
【００１７】
Ｒ5は、
Ｈであり、
１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアルキルであり(例えば、メチル、エチル、プロピルなど)；
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル(例えば、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル)、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルにより一回以上置換されるアリールであり(例えば、置換又は非置換フェニル及びナフチル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキソフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニルなど)、或いは
７〜１９個の炭素原子を有するアリールアルキルであって、該アリール成分が、６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで該アリールアルキルラジカルは、置換されないか、又は該アリール成分において、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ3Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換され、及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、シアノ、メチル、又はそれらの組合せにより置換され、ここで該アルキル成分において、１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各々場合により-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基は、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられるアリールアルキルであり(例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、メチルベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメチル、ベンジル、メチレンジオキソベンジルなど)；
【００１８】
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＣＮ、又はヒドロキシルであり；
【００１９】
Ｒ7は、
Ｈであり、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるアルキルであり、
３〜１０、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個炭素を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるシクロアルキルであり(例えば、シクロペンチル)、
４〜１６、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって、置換されないか、又は該シクロアルキル成分において及び/又は該アルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、又はそれらの組合せにより、一回以上置換されるシクロアルキルアルキルであり(例えば、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなど)、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより一回以上置換されるアリールであり(例えば、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニルなど)、
アリールアルキルであって、該アリール成分が６〜１４個の炭素原子を有し、かつ該アルキル成分が、分枝状又は非分枝状であり、１〜５個の炭素原子を有し、ここで該アリールアルキル・ラジカルが、置換されないか、又は該アリール成分においてハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはそれらの組合せにより、一回以上置換され、そして該アルキル成分において、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基が、各々場合により、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基が、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分が、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はその組合せにより置換されるアリールアルキルであり(例えば、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、クロロフェニルエチル、クロロフェニルプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、クロロフェノキシエチル、クロロフェニルアミノエチルなど)、
飽和、部分的に飽和、又は不飽和であり、少なくとも１の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、置換されないか又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ・ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、ヒドロキサム酸、テトラゾール-５-イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル(例えば、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル)、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組合せにより一回以上置換される複素環基であり(例えば、テトラヒドロフラニル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリルなど)、又は
複素環-アルキル基であって、該複素環成分が、飽和、部分的に飽和、不飽和であり、かつ少なくとも１の環原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を有し、そしてアルキル成分が、分枝状又は非分枝状でありかつ１〜５個の炭素原子を有し、ここで該複素環-アルキル基が、置換されないか、又は該複素環成分において、ハロゲン、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、又はそれらの組合せにより一回以上置換され、アルキル成分において、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基は、各々場合により-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられ、及び/又は１以上の-ＣＨ2-基は、各々場合により-Ｏ-又は-ＮＨ-により置き換えられ、及び/又は該アルキル成分は、場合によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組合せにより置換される複素環-アルキル基であり(例えば、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピペラジニルエチルなど)；
【００２０】
Ｒ8は、
Ｈであり、又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつハロゲン、シアノ、及び/又はＣ1-4アルコキシにより１回以上置換されるアルキルであり(例えば、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨＦ2、ＣＦ3など)、そして１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基が、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられうるアルキルであり；
Ｒ9は、
各場合において１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルチオであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか、又はハロゲンにより一回以上置換されるアルコキシ又はアルキルチオであり(例えば、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3など)；
【００２１】
Ｒ10は、-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換される-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキルであるか(例えばＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3など)、或いは以下の
【化３】
2006508987.tif 000005
｛式中、
Ｒ11は、Ｈ或いは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり(例えばＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3など)；
Ｒ12は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり(例えばＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3など)；
Ｒ13は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、分枝状又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキルであり(例えばＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3など)；
Ｘ及びＹは各々独立してＯ又はＳであり；そして
Ｇは、２〜７個の炭素原子を有するアルキレンであって、置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルキレンである｝で表される基である]
で表されるニトロキシド化合物、並びに医薬として許容されるそれらの塩を含み、ここで光学活性化合物は、分離されたエナンチオマーの一の形態、又はそれらの混合体の形態であり、ラセミ混合体を含む。
【００２２】
ピリジル環のＮ原子が、ニトロキシドの形態ではない関連する化合物は、2002年１月２２日に出願された関連出願第10/051,309号、２００２年７月１９日に出願された第60/396,726号、及び２００３年７月１８日に出願された第10/622,117号において開示される。これらの文献の開示の全ては、本明細書中に援用される。
【００２３】
本発明の化合物は、動物、例えば哺乳動物、特にヒトにおいて、ＰＤＥ４の活性を抑制又は調節する点で有効である。これらの化合物は、特にそうした活性が、長期記憶を含む認知に影響する場合、神経学的活性を示す。これらの化合物は、低減したｃＡＭＰレベルが関わる疾患を治療する点で有効であるだろう。該疾患は、非限定的に炎症性疾患を含む。これらの化合物は、抗うつ薬としても機能するか、又は認知及び統合失調症の陰性症状を治療する点で有用でありうる。
【００２４】
ＰＤＥ阻害活性、並びにＰＤＥ４阻害活性の選択性及びＰＤＥ４アイソザイムの阻害選択性を測定する方法は、当該技術分野に周知である。US6,136,821号を参照のこと。該開示は本明細書中に援用される。
【００２５】
本発明のさらなる態様に従って、本明細書中に記載されるＰＤＥ４阻害剤(例えば、式Ｉ〜ＩＩＩのＰＤＥ４阻害剤)の産生のための中間体として有用な、及び/又はこの適用におけるＰＤＥ４阻害剤の放射性標識されたアナログの合成に有用である化合物が提供される。
【００２６】
こうして、式Ｉの化合物に対応する中間体化合物が提供され、ここでＲ2及びＲ3は、式Ｉについて前部に定義されたとおりであるが、Ｒ1は、Ｈ、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル-、又は適切なフェノール性の保護基である。適切なフェノール性保護基は、例えば、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. , Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293に記載される。これらの中間体はまた、例えばＲ1が3Ｈ3Ｃ-、 14ＣＨ3-、又は11ＣＨ3-である放射性標識された化合物の合成であって、例えば保護基を取り除き、そして得られたＲ1がＨである化合物を適切な放射性標識試薬と反応することによる合成に有用である。このように放射性標識された化合物は、ＰＥＴイメージング研究において、動物における化合物の組織分配を測定するため、及びin vivo、ex vivo、及びin vitro結合試験のために有用である。
【００２７】
式I[式中、Ｒ1及びＲ3は、式Iについて前部に定義された通りであるが、Ｒ2は、Ｈ、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-、又は適切なフェノール性保護基である]で表される化合物に対応する中間体が提供される。適切なフェノール性保護基は、例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groupsin Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293において記載される。Ｒ2がＨである化合物は、中間体、例えばパラレル又はコンビナトリアル・ケミストリーにおける利用のための骨格として有用である。さらに、これらの化合物は、放射性標識、例えば3Ｈ、14Ｃ、又は11Ｃの導入に有用である。
【００２８】
別の好ましい中間体は、式Ｉ〜ＩＩＩの何れか一に従った化合物である。但しＲ3はＨ以外である。ＰＥＴイメージング研究において動物における化合物の組織分配の測定及びin vivo、ex vivo、及びin vitro結合試験に有用であるさらなる放射性標識された化合物は、Ｒ3がアリールであり、該アリール構造が14Ｃ原子を環中に含む式I〜IIIに従った化合物、並びにＲ9がＯＣＨ3であり、該Ｃ原子が14Ｃ又は少なくとも１のＨ原子が3Ｈである式ＩＩＩの化合物である。
【００２９】
本明細書中のハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。
【００３０】
基若しくは置換基自体として或いは基若しくは置換基の一部としてのアルキル(例えば、アルキルアミノ、トリアルキルシリルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル)は、例えば１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪性の炭化水素ラジカルを一般的に意味する。適切なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルを含む。適切なアルキル基の別な例は、１-、２-、又は３-メチルブチル、１,１-、１,２-、又は２,２-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、１-、２-、３-、又は４-メチルペンチル、１,１-、１,２-、１,３-、２,２-、２,３-、又は３,３-ジメチルブチル、１-又は２-エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチルなどを含む。
【００３１】
置換アルキル基は、例えばハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ1-4-アルコキシ及び/又はシアノにより、１以上の位置で置換される上記アルキル基である。ハロゲン、特にＦ及びＣｌは、特に好ましい置換基である。
【００３２】
アルコキシは、アルキル-Ｏ-基を意味し、そしてアルコキシアルコキシは、アルキル-Ｏ-アルキル-Ｏ-基を意味し、ここで該アルキル成分は、前部の記載に一致する。適切なアルコキシ及びアルコキシアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ・メトキシメトキシ・エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、及びメトキシエトキシを含む。好ましいアルコキシ基は、メトキシとエトキシである。同様に、アルコキシカルボニルは、アルキル-Ｏ-ＣＯ-を意味を意味し、ここで該アルキル成分は前部の記載に一致する。この例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルを含む。
【００３３】
シクロアルキルは、単環、二環、又は三環の非芳香族飽和炭化水素ラジカルであって、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、1-デカリン、アダマント-1-イル、及びアダマント-２-イルを含む。別の適したシクロアルキル基は、スピロペンチル、ビシクロ［２.１.０］ペンチル、ビシクロ［３.１.０］ヘキシル、スピロ［２.４］ヘプチル、スピロ［２.５］オクチル、ビシクロ［５.１.０］オクチル、スピロ［２.６］ノニル、ビシクロ［２.２.０］ヘキシル、スピロ［３.３］ヘプチル、ビシクロ［４.２.０］オクチル、及びスピロ［３.５］ノニルを含む。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロへキシルである。シクロアルキル基は、例えばハロゲン及び/又はアルキル基により置換されうる。
【００３４】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル-アルキル・ラジカルを指し、ここで該シクロアルキル及びアルキル成分は、前部の記載に一致する。適切な例は、シクロプロピルメチル及びシクロペンチルメチルを含む。
【００３５】
基若しくは置換基自体として、又は基若しくは置換基の一部としてアリールは、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子、特に６〜１０個の炭素原子含む芳香族炭素環ラジカルを指す。適切なアリール基は、フェニル、ナフチル、及びビフェニルを含む。適切なアリール基は、例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、及びフェノキシにより一回以上置換される上記アリール基を含む。
【００３６】
アリールアルキルは、アリール-アルキル-ラジカルを指し、ここで該アリール及びアルキル成分は、前部の記載に一致する。適切な例は、ベンジル、１-フェネチル、２-フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、及びナフチルメチルを含む。
【００３７】
ヘテロアリールは、１又は２の環を有し、そして全数で５〜１０個の環原子を有する芳香族複素環基を指し、ここで少なくとも１の該環原子は、ヘテロ原子である。好ましくは、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれるヘテロ原子を１〜３、特に１又は２個含む。適切なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチアリル、オキサチアリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、イソチオナフテニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、及びベンゾキサジニル、例えば、２-チエニル、３-チエニル、２-、３-、又は４-ピリジル、２-、３-、４-、５-、６-、７-、又は８-キノリニル、及び１-、３-、４-、５-、６-、７-、又は８-イソキノリニルを含む。
【００３８】
置換ヘテロアリールは、前記ヘテロアリール基であって、例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノにより一箇所以上置換されるヘテロアリール基を指す。
【００３９】
複素環は、上記ヘテロアリール基、並びに好ましくはＮ、Ｓ、及びＯから選ばれる少なくとも１のヘテロ環原子を含む非芳香族環基、例えばテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、及びピロリジニルを含む。
【００４０】
複素環-アルキルは、該複素環及びアルキル成分が前部の記載に一致する複素環-アルキル基を指す。適切な例は、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、及びイソキノリニルメチルである。
【００４１】
部分的に不飽和な炭素環構造は、非芳香族単環又は５〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む二環構造であり、ここで該環構造は、少なくとも１のＣ＝Ｃ結合を含む。適切な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、テトラヒドロナフテニル、及びインダン-２-イルである。
【００４２】
アルケニルは、直鎖又は分枝鎖の脂肪性ラジカルであって、２〜１２個の炭素原子を有するラジカルのことを指し、ここで１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-構造は、各々-ＣＨ＝ＣＨ-により置き換えられる。適切なアルケニル基は、エテニル、１-プロペニル、２-メチルエテニル、１-ブテン、２-ブテン、１-ペンテニル、及び２-ペンテニルである。
【００４３】
アルキニルは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖脂肪性ラジカルであって、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-構造が、各々-Ｃ≡Ｃ-により置き換えられるラジカルを指す。適切なアルキニルは、エチニル、プロピニル、１-ブチニル、及び２-ブチニルである。
【００４４】
アシルは、１〜１３個の炭素原子を有するアルカノイル・ラジカルを指し、ここで該アルキル成分は、ハロゲン、アルキル、アリール、及び/又はアルコキシにより置換され、或いは７〜１５個の炭素原子を有するアロイル・ラジカルを指し、ここで該アリール成分は、例えばハロゲン、アルキル、及び/又はアルコキシにより置換されうる。適切なアシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、及びベンゾイルを含む。
【００４５】
置換されたラジカルは、好ましくは１〜３個の置換基、特に１〜２個の置換基を有する。
【００４６】
式Ｉの化合物において、Ｒ1は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、該アルキルは、場合によりハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素により置換される。特にＲ1は、好ましくはメチル又はジフルオロメチルである。
【００４７】
Ｒ2は、好ましくはシクロアルキル、特にシクロペンチルである。
【００４８】
Ｒ2はまた、好ましくはアリール又はアリールアルキルであり、特に置換又は非置換フェニル又はフェニルアルキルであり、例えばフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシブチル、クロロフェニルエチル、メトキシフェニルエチル、クロロフェニルエテニル、クロロフェノキシエチル、クロロフェニルプロピル、メトキシフェンプロピル、メトキシフェンブチル、クロロフェンブチル、ニトロフェンブチル、クロロフェニルアミノエチルなどである。
【００４９】
Ｒ2はまた、好ましくは部分的に不飽和の炭素環基であって、置換されないか、又は置換される炭素環基であり、特にシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダン-２-イルである。
【００５０】
Ｒ2はまた、好ましくは１〜８個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であって、置換されるか又は置換されないアルキル基であり、例えばメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメトキシエチルである。
【００５１】
Ｒ2はまた、好ましくは複素環又は複素環-アルキル基であり、特に該複素環基が、５〜６個の環原子を有し、かつＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ環原子を有する
ラジカルであり、例えばテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、メチルピペラジニルエチルなどである。
【００５２】
好ましいＲ2は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ＣＨＦ2、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェネチル、フェンプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、フェニルアミノエチル、インダン-２-イル、ピリジルエチル、及びピリジルプロピルを含む。
【００５３】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物において、Ｒ3は、好ましくはアリール又はヘテロアリールであり、特にフェニル、ナフチル、ビフェニル、フラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、及びイソキノリニルであり、該化合物は、各場合において置換されないか、又は一回以上置換される。好ましい置換基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、アルキル(例えば、メチル又はエチル)、アルコキシ(例えば、メトキシ及びエトキシ)、ＣＮ、ビニル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ2、メチレンジオキシ、ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せである。Ｒ3は、好ましくは各場合において置換されるか又は置換されないピリジル又はフェニルである。例えば、Ｒ3は、ハロゲン、ＣＯＯＨ、及び/又はＣＮにより置換されるフェニルでありうる。
【００５４】
付け加えて、Ｒ3がアリール、特にフェニルであるとき、好ましい置換基は、Ｒ4-Ｌ-、例えば、Ｒ4-、Ｒ4-Ｏ-、Ｒ4-ＣＯ-、Ｒ4-ＮＨ-ＣＯ-、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨ-、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨＣＯ-、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨ-アルキレン-Ｏ-、ＮＨ2-アルキル-ＮＨ-ＣＯ-、Ｒ4-アルキレン-ＮＨ-ＣＯ-、及びアルキル-ＣＯ-ＮＨ-アルキル-を含む。別の好ましい置換基は、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、ＣＨ2ＯＨ、及びＣＯＯＨを含む。
【００５５】
Ｒ3が、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨ-により置換されるアリールであるとき、Ｒ3は、好ましくは置換されたフェニル基であり、かつＲ4は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、又はフェニルである。
【００５６】
Ｒ3が、Ｒ4-ＳＯ2-ＮＨ-アルキレン-Ｏ-により置換されるアリールであるとき、Ｒ3は、好ましくは、置換されたフェニルである。そうした場合、Ｒ4は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり、そしてアルキレンは、好ましくは-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、又は-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-である。
【００５７】
Ｒ3が、Ｒ4-Ｌ-により置換されるアリールであるとき、Ｒ3は、好ましくは置換されたフェニルである。そうした場合、好ましいＲ4基は、フェニル、テトラゾリル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ピリジル、メチルピリジル、ピロリニル、メチルピロリニル、ピペラジニル、又はメチルピペラジニルを含み、かつＬは、好ましくは単結合、-Ｏ-、-ＣＯ-、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＯ-ＮＨ-、-ＮＨ-ＣＯ-、又は-ＣＯＮＨＳＯ2-である。
【００５８】
Ｒ6は、好ましくはＨ又はＦであり、特にＨである。
【００５９】
式ＩＩの化合物において、Ｒ7は、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルキル基であって、場合によりハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素により置換されるアルキル基でありうる。
【００６０】
Ｒ7はまた、好ましくはシクロアルキルであり、特にシクロペンチル又はシクロへキシルでありうる。
Ｒ8は、好ましくはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、特に-Ｃ2Ｈ5である。
【００６１】
式ＩＩＩの化合物において、Ｒ9は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであって、分枝状であり又は非分枝状であり、かつ置換されないか又はハロゲンにより一回以上置換されるアルコキシであり、例えば、-ＯＣＨ3又は-ＯＣ2Ｈ5である。
【００６２】
Ｒ10は、好ましくは-ＣＯ-Ｃ1-4-アルキル、例えば、-ＣＯＣＨ3である。
Ｒ11は、好ましくは-ＣＨ3-である。
Ｒ12及びＲ13は、各々独立して好ましくは-ＣＨ3又は-ＣＨ2ＣＨ3である。
Ｘ及びＹは、各々好ましくはＯ又はＳであり、特にＯである。
Ｇは、好ましくは-ＣＨ2-ＣＨ2-である。
【００６３】
さらに、本発明に従った好ましいＰＤＥ４阻害剤は、サブフォーミュラＩａ〜Ｉｘ、ＩＩａ〜ＩＩｆ、及びＩＩＩａ-ＩＩＩｅにより記載される化合物であり、それらは各々式Ｉ〜ＩＩＩに対応するが、以下の好ましい基を表す：
Ｉａ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、複素環-アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又は複素環基であって、各場合において置換されるか又は置換されない基であり；そして
Ｒ3は、各場合において置換されるか又は置換されないアリール又はヘテロアリールである。
Ｉｂ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり；そして
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)である。
Ｉｃ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり；
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)であり；そして
Ｒ3は、各場合において置換されるか又は置換されないアリール又はヘテロアリールである。
【００６４】
Ｉｄ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり；
Ｒ2は、シクロペンチルであり；そして
Ｒ3は、置換又は非置換アリール又はヘテロアリールである。
Ｉｅ      Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、シクロペンチルであり；そして
Ｒ3は、置換又は非置換フェニルである。
Ｉｆ      Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、シクロペンチルであり；そして
Ｒ3は、フェニル又は１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
Ｉｇ      Ｒ1は、メチルであり；
Ｒ2は、シクロペンチルであり；そして
Ｒ3は、各場合において置換されるか又は置換されないフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、キノリニル、又はイソキノリニルである。
Ｉｈ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2である。
Ｉｉ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、そして
Ｂは、Ｎ-Ｏである。
Ｉｊ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、そして
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)である。
Ｉｋ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｂは、Ｎ-Ｏであり、そして
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)である。
Ｉｌ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、そして
Ｒ3は、各場合において置換されるか又は置換されない３-ピリジル又はフェニルである。
Ｉｍ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｂは、Ｎ-Ｏであり、そして
Ｒ3は、各場合において置換されるか又は置換されない３-ピリジル又はフェニルである。
Ｉｎ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)であり、そして
Ｒ3は、各場合において置換されるか又は置換されない３-ピリジル又はフェニルである。
【００６５】
Ｉｏ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｂは、Ｎ-Ｏであり、
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)であり、そして
Ｒ3は、各場合において置換されるか又は置換されない３-ピリジル又はフェニルである。
Ｉｐ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、そして
Ｒ3は、３又は４位で置換されるフェニルである。
Ｉｑ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｂは、Ｎ-Ｏであり、そして
Ｒ3は、３又は４位で置換されるフェニルである。
Ｉｒ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)であり、そして
Ｒ3は、３又は４位で置換されるフェニルである。
Ｉｓ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｂは、Ｎ-Ｏであり、
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)であり、そして
Ｒ3は、３又は４位で置換されるフェニルである。
【００６６】
Ｉｔ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、そして
Ｒ3は、３-ピリジル、３-ＣＯＯＨ-フェニル、３-Ｃｌ-フェニル、３-シアノ-フェニル、３-エチルスルホンアミド-フェニル、３-テトラゾール-５-イル-フェニル、３-ヒドロキシメチル-フェニル、４-ピリジル、４-ＣＯＯＨ-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-エチルスルホンアミド-フェニル、４-テトラゾール-５-イル-フェニル、又は４-ヒドロキシメチル-フェニルである。
Ｉｕ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｂは、Ｎ-Ｏであり、そして
Ｒ3は、３-ピリジル、３-ＣＯＯＨ-フェニル、３-Ｃｌ-フェニル、３-シアノ-フェニル、３-エチルスルホンアミド-フェニル、３-テトラゾール-５-イル-フェニル、３-ヒドロキシメチル-フェニル、４-ピリジル、４-ＣＯＯＨ-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-エチルスルホンアミド-フェニル、４-テトラゾール-５-イル-フェニル、又は４-ヒドロキシメチル-フェニルである。
Ｉｖ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)であり、そして
Ｒ3は、３-ピリジル、３-ＣＯＯＨ-フェニル、３-Ｃｌ-フェニル、３-シアノ-フェニル、３-エチルスルホンアミド-フェニル、３-テトラゾール-５-イル-フェニル、３-ヒドロキシメチル-フェニル、４-ピリジル、４-ＣＯＯＨ-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-エチルスルホンアミド-フェニル、４-テトラゾール-５-イル-フェニル、又は４-ヒドロキシメチル-フェニルである。
Ｉｗ      Ｒ1は、メチル又はＣＨＦ2であり、
Ｂは、Ｎ-Ｏであり、
Ｒ2は、シクロペンチル、ＣＨＦ2、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル(特に２-ピリジルエチル)、又はテトラヒドロフラニル(特に(３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)であり、そして
Ｒ3は、３-ピリジル、３-ＣＯＯＨ-フェニル、３-Ｃｌ-フェニル、３-シアノ-フェニル、３-エチルスルホンアミド-フェニル、３-テトラゾール-５-イル-フェニル、３-ヒドロキシメチル-フェニル、３-ニトロ-フェニル、４-ピリジル、４-ＣＯＯＨ-フェニル、４-シアノ-フェニル、４-エチルスルホンアミド-フェニル、４-テトラゾール-５-イル-フェニル、又は４-ヒドロキシメチル-フェニルである。
Ｉｘ      Ｒ6がＨである、サブフォーミュラＩａ〜Ｉｗのいずれか。
【００６７】
ＩＩａ    Ｒ3がＨであるか、又は各場合において置換されるか若しくは置換されないアリール若しくはヘテロアリールである。
ＩＩｂ    Ｒ7は、シクロアルキルであり；そして
Ｒ8は、Ｈ又はＣ2Ｈ5である。
ＩＩｃ    Ｒ7は、シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ又はＣ2Ｈ5であり；そして
Ｒ3は、Ｈであり、又は各場合において置換されるか若しくは置換されないアリール若しくはヘテロアリールである。
ＩＩｄ    Ｒ7は、シクロペンチルであり；
Ｒ8は、Ｈ又はＣ2Ｈ5であり；そして
Ｒ3は、Ｈであり、又は各場合において置換されるか若しくは置換されないアリール若しくはへテロアリールである。
ＩＩｅ    Ｒ7は、シクロペンチルであり；
Ｒ8は、Ｈ又はＣ2Ｈ5であり；そして
Ｒ3は、置換又は非置換フェニルである。
ＩＩｆ    Ｒ6がＨであるサブフォーミュラＩＩａ〜ＩＩｅのいずれか。
ＩＩＩａ  Ｒ3がＨであるか、又は各場合において置換されるか若しくは置換されないアリール若しくはヘテロアリールである。
ＩＩＩｂ  Ｒ9は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ10は、ＣＯＣＨ3又は以下の式：
【化４】
2006508987.tif 000006
[式中、  Ｒ11は、-ＣＨ3であり；
Ｘ及びＹは、両方ともＯ又はＳであり；そして
Ｇは、-ＣＨ2ＣＨ2-である]
で表される基である。
ＩＩＩｃ  Ｒ3は、Ｈであるか又は各場合において置換されるか若しくは置換されないアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ9は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ｒ10は、ＣＯＣＨ3又は以下の式：
【化５】
2006508987.tif 000007
[式中、  Ｒ11は、-ＣＨ3であり；
Ｘ及びＹは、両方ともＯ又はＳであり；そして
Ｇは、-ＣＨ2ＣＨ2-である]
で表される基である。
ＩＩＩｄ  Ｒ3は、置換又は非置換のフェニルであり；
Ｒ9は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ；
Ｒ10は、ＣＯＣＨ3又は以下の式：
【化６】
2006508987.tif 000008
[式中、  Ｒ11は、-ＣＨ3であり；
Ｘ及びＹは、両方ともＯ又はＳであり；そして
Ｇは、-ＣＨ2ＣＨ2-である]
で表される基である。
ＩＩＩｅ  Ｒ6がＨであるサブフォーミュラＩＩＩａ〜ＩＩＩｄのいずれか。
【００６８】
本発明のさらなる態様に従って、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、以下の：
ａ)３’-クロロ-３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、３-クロロ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｂ)３’-クロロ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン
(該化合物は、３-クロロ-Ｎ-(４-メトキシ-３-テトラヒドロフリルオキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｃ)３’-シアノ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン
(該化合物は、３-シアノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｄ)４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-テトラヒドロフリルオキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｅ)３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｆ)４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
【００６９】
ｇ)３’-シアノ-４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン
(該化合物は、３-シアノ-Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｈ)３’-クロロ-４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)ジフェニルアミン
(該化合物は、３-クロロ-Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｉ)４’-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、４-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｊ)Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｋ)Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-アミノ安息香酸
(該化合物は、４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｌ)Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｍ)Ｎ-[４-メトキシ-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｎ)Ｎ-３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｏ)Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
【００７０】
ｐ)Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-アミノ安息香酸
(該化合物は、４-アミノ-Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｑ)Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｒ)Ｎ-[３-(４-クロロフェニル)プロプ-１-イルオキシ-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[３-(４-クロロフェニル)プロプ-１-イルオキシ-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｓ)Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｔ)Ｎ-[３-(２-インダニルオキシ)-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[３-(２-インダニルオキシ)-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｕ)Ｎ-[４-メトキシ-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(３-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｖ)Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｗ)Ｎ-[３-(２-メトキシエトキシ)-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-アミノ安息香酸
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[３-(２-メトキシエトキシ)-４-メトキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｘ)３-シクロプロピルメチルオキシ-４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロプロピルメチルオキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
【００７１】
ｙ)３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
ｚ)３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
ａａ)４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
ｂｂ)３-シクロプロピルメチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロプロピルメチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
ｃｃ)４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
ｄｄ)  ３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
ｅｅ)３-シクロプロピルメチルオキシ-４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロプロピルメチルオキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
ｆｆ)ビス-３,４-ジフルオロメトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４’-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリンとも呼ばれる)
ｇｇ)Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アミン
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ピリジンとも呼ばれる)
【００７２】
ｈｈ)Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アミン
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ピリジンとも呼ばれる)
ｉｉ)Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アミン
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ピリジンとも呼ばれる)
ｊｊ)Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-(３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシフェニル)-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アミン
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ピリジンとも呼ばれる)
ｋｋ)３-シクロペンチルオキシ-３’-エタンスルホニルアミノ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-３-エチルスルホニルアミノ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｌｌ)３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-３’-(１-プロパンスルホニルアミノ)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(１-プロピルスルホニルアミノ)アニリンとも呼ばれる)
ｍｍ)３-シクロペンチルオキシ-４’-エタンスルホニルアミノ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-４-エチルスルホニルアミノ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｎｎ)３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-４’-(１-プロパンスルホニルアミノ)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(１-プロパンスルホニルアミノ)アニリンとも呼ばれる)
ｏｏ)３-シクロプロピルメトキシ-３’-エタンスルホニルアミノ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-３-エチルスルホニルアミノ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｐｐ)４-ジフルオロメトキシ-３’-エタンスルホニルアミノ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-[(３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ]ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-３-エチルスルホニルアミノ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
【００７３】
ｑｑ)４-メトキシ-３-[２-(２-ピリジル)エトキシ]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-[４-メトキシ-３-(２-(２-ピリジル)エトキシフェニル)]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｒｒ)４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-[(３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ]ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｓｓ)３’-クロロ-４-メトキシ-３-[２-(２-ピリジル)エトキシ]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、３-クロロ-Ｎ-[４-メトキシ-３-(２-(２-ピリジル)エトキシ)]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｔｔ)３’-クロロ-４-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-[(３Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ]ジフェニルアミン
(該化合物は、３-クロロ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｕｕ)３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-４’-[２-(５-オキソピロリジニル)メトキシ]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ジフェニルアミン
(該化合物は、Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-４-[２-(５-オキソピロリジニル)メトキシ]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｖｖ)３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(３-アミノカルボニルフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
(該化合物は、３-アミノカルボニル-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリンとも呼ばれる)
ｗｗ)３,４-ビスジフルオロメトキシ-Ｎ-(３-カルボキシ-４-クロロフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-４-クロロ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｘｘ)３,４-ビスジフルオロメトキシ-Ｎ-(４-(１-ピロール-１-イル)フェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
(該化合物は、Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-(１-ピロリル)アニリンとも呼ばれる)
ｙｙ)４-メトキシ-３-(Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ-Ｎ-(３-カルボキシ-４-クロロフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
(該化合物は、３-アミノ-４-クロロ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
【００７４】
ｚｚ)４-メトキシ-３-(Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ-Ｎ-(３-カルボキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル)アニリン
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ａａａ)４-メトキシ-３-(Ｒ)-テトラヒドロフリルオキシ-Ｎ-(３-ピリジル)-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル)アニリン
(該化合物は、３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル)ピリジンとも呼ばれる)
ｂｂｂ)３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-Ｎ-(４-カルボキシ-３-クロロフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
(該化合物は、４-アミノ-３-クロロ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸とも呼ばれる)
ｃｃｃ)２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-(４-シアノフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル))アミノベンゾフラン
(該化合物は、２-アセチル-４-アミノ-Ｎ-(４-シアノフェニル)-７-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ベンゾフランとも呼ばれる)
ｄｄｄ)２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-フェニル-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル))アミノベンゾフラン
(該化合物は、２-アセチル-４-アミノ-７-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-４-ピリジルメチル)-Ｎ-フェニル-ベンゾフランとも呼ばれる)
ｅｅｅ)２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-(３-カルボキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル))アミノベンゾフラン
(該化合物は、２-アセチル-４-アミノ-Ｎ-(３-カルボキシフェニル)-７-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ベンゾフランとも呼ばれる)
ｆｆｆ)１-シクロペンチル-３-エチル-６-(Ｎ-(３-カルボキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル))アミノインダゾール
(該化合物は、６-アミノ-１-シクロペンチル-３-エチル-Ｎ-(３-カルボキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)インダゾールとも呼ばれる)
ｇｇｇ)２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-(４-アセチルフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル))アミノベンゾフラン
(該化合物は、２-アセチル-Ｎ-(４-アセチルフェニル)-４-アミノ-７-メトキシ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ベンゾフランとも呼ばれる)
ｈｈｈ)Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-４-メチルスルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｉｉｉ)４-(４-フルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｊｊｊ)３-クロロ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
【００７５】
ｋｋｋ)３-アミノ-Ｎ-(５-フルオロ-１-オキシ-３-ピリジルメチル)-Ｎ-(４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]安息香酸
ｌｌｌ)３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-２-ピリジルメチル)安息香酸
ｍｍｍ)３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-５-トリフルオロメチル安息香酸
ｎｎｎ)４-エチルスルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｏｏｏ)４-(２-フルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｐｐｐ)４-(３-クロロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｑｑｑ)３-アミノ-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-６-トリフルオロメチル安息香酸
ｒｒｒ)４-アミノ-Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｓｓｓ)Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-４-メチルスルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｔｔｔ)Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-フェニルスルホニルアミノカルボニルアニリン
ｕｕｕ)３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(５-フルオロ-１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｖｖｖ)４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(５-フルオロ-１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｗｗｗ)３-アミノ-Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸  
ｘｘｘ)３-アミノ-Ｎ-(３-シクロブチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｙｙｙ)３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-５-フルオロ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
【００７６】
ｚｚｚ)３-アミノ-Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-５-フルオロ-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸  
ａａａａ)４-アミノ-Ｎ-(３-シクロブチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｂｂｂｂ)４-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｃｃｃｃ)４-アミノ-Ｎ-(３-イソプロポキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｄｄｄｄ)Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｅｅｅｅ)４-アミノ-Ｎ-(３-シクロプロピルメトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｆｆｆｆ)Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-４-(４-フルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｇｇｇｇ)４-(２,４-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｈｈｈｈ)４-(４,３-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-[４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｉｉｉｉ)Ｎ-[４-ジフルオロメトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル]-４-エチルスルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｊｊｊｊ)３-アミノ-Ｎ-(３,４-ジメトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｋｋｋｋ)３-アミノ-Ｎ-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｌｌｌｌ)３-アミノ-Ｎ-(３-イソプロポキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｍｍｍｍ)４-(３,４-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノカルボニル-Ｎ-(３-エトキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ｎｎｎｎ)３-アミノ-Ｎ-[３,４-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｏｏｏｏ)３-アミノ-Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-エトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
【００７７】
ｐｐｐｐ)４-アミノ-Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-エトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｑｑｑｑ)３-アミノ-Ｎ-(４-ジフルオロメトキシ-３-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ｒｒｒｒ)２-アセチル-７-メトキシ-４-(Ｎ-フェニル-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジル-メチル)アミノベンゾフラン、
ｓｓｓｓ)４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシピリジン-３-イルメチル)ピリジン、
ｔｔｔｔ)Ｎ-[ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-[２-(２-テトラヒドロピラニル)-２Ｈ-テトラゾール-５-イル]アニリン、
ｕｕｕｕ)Ｎ-[ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリン；並びに  
医薬として許容されるそれらの塩から選ばれ、ここで光学活性化合物は、その分離されたエナンチオマー又は混合体の形態であり、ラセミ混合体を含みうる。
【００７８】
好ましい態様は、本発明の化合物及び医薬として許容される担体、及び場合により、以下に記載される別の活性薬剤を含む医薬組成物；ＰＤＥ４酵素、特にアイソザイム、例えば、慣用のアッセイにより決定されるか、又は本明細書中に記載されるアイソザイムを、in vitro又はin vivo(動物において、例えば動物モデルにおいて、又は哺乳動物において、又はヒトにおいて)で阻害する方法；神経性症候群、例えば記憶、特に長期記憶の喪失、認知障害又は認知低下、記憶障害などの治療方法；哺乳動物、例えばヒト、例えば本明細書中に記載される者において、ＰＤＥ４活性により調節される疾患状態の治療方法を含む。
【００７９】
本発明の化合物は、慣用的に調製されうる。使用されうる調製方法の幾つかは、以下に記載される。全ての開始物質は、知られているか、又は周知の開始物質から慣用的に調製されうる。
【００８０】
【化７】
2006508987.tif 000009
上に示される反応スキームは、例示の目的のみであり、そして本出願に記載される化合物の生成物に利用できる合成方法の範囲を制限するものとして見るべきではない。ピリジンＮ-オキシドは、当該技術分野に一般的な方法、例えば、クロロホルム又はジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中又は酢酸などの極性プロトン溶媒中で、対応するピリジンを、過酸化物、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡ、又は過酢酸と反応することにより製造されうる。こうして、例えば、酢酸/クロロホルム中で３-クロロメチルピリジンを過酢酸と反応することにより、所望の３-クロロメチルピリジンＮ-オキシドを白色結晶固体として産生する。
【００８１】
続いて、ジフェニルアミン又は置換アニリンのアニオンは、極性脂肪性溶媒、例えばＤＭＦ又はＴＨＦ中で、強塩基、例えば水素化ナトリウム、ＬＤＡ、又はヘキサメチルジシリルアジド・カリウムなどと反応することにより製造される。ジフェニルアミン又は置換アニリンのアニオンを、ハロメチルピリジンＮ-オキシドで処理することにより、所望の化合物が与えられる。
これらの合成方法の多くは、以下の実施例においてより十分に記載される。
【００８２】
当業者は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の幾つかが、異なる幾何異性の形態で存在しうるということを認識するだろう。さらに、本発明の化合物の幾つかは、１以上の不斉炭素を有し、そして光学異性体の形態、並びにラセミ又は非ラセミ混合体の形態、及びジアステレオマー及びジアステレオマーの混合体の形態で存在できる。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオ混合体、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合体、及び実質的に純粋、及び純粋なエナンチオマーを含む全てのこれらの化合物は、本発明の特許請求の範囲内に含まれる。実質的に純粋なエナンチオマーは、対応する反対のエナンチオマーを５％(ｗ/ｗ)以下含み、好ましくは２％以下であり、最も好ましくは１％以下含む。
【００８３】
光学異性体は、慣用の工程に従ってラセミ混合体を分離することにより、例えば光学活性酸又は塩基を使用してジアステレオマー塩を形成することにより、又は共有結合性ジアステレオマーを形成することにより、ラセミ混合体を分割することにより取得されうる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジべンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合体は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別再結晶により、物理的及び/又は化学的相異に基いて、個々のジアステレオマーに分離されうる。光学活性塩基又は酸は、次に分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体の分離の異なる工程は、慣用の誘導を伴うか又は伴わないキラル・クロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)であって、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選ばれるクロマトグラフィーを使用することを含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムが、ジアセル、例えば、通常選択できる全ての製品の中からキラセルＯＤ及びキラセルＯＪにより製造される。誘導体化を伴うか又は伴わない酵素学的分離もまた有用である。式Ｉ〜ＩＩＩの光学活性化合物は、光学活性開始物質を使用するキラル合成により同様に取得されうる。
【００８４】
さらに、化合物が、異なって濃縮された同位体の形態、例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ及び/又は14Ｃの量が濃縮される形態で使用されうるということを当業者は認識するだろう。一の特定の態様では、化合物は、重水素化される。そうした重水素形態は、米国特許第5,846,514号及び第6,334,997号に記載される方法により作成されうる。米国特許第5,846,514号及び第6,334,997号に記載されるように、重水素化は、効力を改善し、そして薬剤作用の期間を延長することができる。
【００８５】
重水素置換化合物は、様々な方法、例えばDean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133: 68895 AN 2000: 473538 CAPLUS; Kabala, George W.; Vanna, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45 (21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN: 0040-4020. CAN 112: 20527 AN 1990: 20527 CAPLUS; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64 (1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN: 0022-4081, CAN 95 : 76229AN 1981: 476229 CAPLUSに記載される様々な方法を使用して合成されうる。 
【００８６】
本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の有用な形態、例えば医薬として許容される塩、及び本発明の化合物の全てのプロドラッグに関する。医薬として許容される塩は、塩基として機能する主化合物を、無機酸又は有機酸と反応させて、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタン・スルホン酸、カンファー・スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸の塩を形成することにより獲得される塩を含む。医薬として許容される塩はまた、主化合物が酸として機能する場合、この主化合物を適切な塩基と反応させて形成する塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びコリンの塩を含む。当業者は、さらに、特許請求される化合物の酸添加塩が、多数の周知方法のうちの幾つかを使用して化合物を適切な無機酸又は有機酸と反応することにより、調製されうるということをさらに認識するだろう。或いは、アルカリ及びアルカリ土類金属塩は、本発明の化合物を、様々な周知方法を使用して適切な塩基と反応することにより調製される。
【００８７】
以下は、無機酸又は有機酸と反応することにより取得されうる酸塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、へミスルフェート(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、及びウンデカン酸塩。
【００８８】
好ましくは、形成された塩は、哺乳動物投与用として医薬として許容される。しかしながら、該化合物の医薬として許容されない塩は、例えば、塩として化合物を単離し、そして次にアルカリ性試薬で処理することにより該塩を元の遊離塩基化合物に変換することについて中間体として適している。該遊離塩基は所望されるなら、次に医薬として許容される酸添加塩へと変換されうる。
【００８９】
本発明の化合物は、単独で又は製剤の活性成分として投与されうる。こうして、本発明はまた、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の医薬組成物であって、例えば１以上の医薬として許容される担体を含む組成物を含む。
【００９０】
本発明に記載の化合物を投与するために適した様々な製剤の調製工程を記載する多くの標準参考文献が利用できる。可能な製剤及び調製の例は、例えば「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、American Pharmaceutical Association (最新版); Marcel Dekker, Inc. ,により出版される「Tablets」 (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) (最新版)：「Pharmaceutical Dosage Forms」；並びに、「Remington's Pharmaceutical Sciences」 (Arthur Osol著), 1553-1593 (最新版)において記載される。 
【００９１】
ＰＤＥ４阻害の度合いが高い点から、本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害、及び/又は認知向上を必要とされるか又は所望される人に投与されうる。投与は、患者のニーズに従って行われうる。例えば、経口、経鼻、非経口(皮下、静脈内、筋肉内、胸部内、及び輸液により)、吸入により、経直腸、経膣、局所的に(topically)、局所的に(locally)、経皮的に、そして点眼投与により投与されうる。
【００９２】
錠剤、ゲルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジ、及び原末などの固体形態を含む様々な固体経口投薬形態は、本発明の化合物を投与するために使用されうる。本発明の化合物は、単独で投与されるか、又は様々な医薬として許容される担体、希釈剤(例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、スターチ)、及び当業者に周知の賦形剤、非限定的に例えば、懸濁剤、安定化剤、緩衝材、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香味剤、潤滑剤などと混合されうる。持続放出性カプセル、錠剤、及びゲルはまた、本発明の化合物を投与する際に利点を有する。
【００９３】
様々な液体経口投薬形態は、本発明の化合物を投与するために使用され、水性、及び非水性溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ、及びエリクシル剤を含む。そうした投薬形態は、水などの当業者に知られる適切な不活性希釈剤、当業者に知られる適切な賦形剤、例えば保存剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、並びに本発明の化合物を乳濁及び/又は懸濁する薬剤を含みうる。本発明の化合物は、等張滅菌溶液の形態において、例えば静脈内注射されうる。別の製剤もまた可能である。
【００９４】
本発明の化合物の直腸投与用坐薬は、化合物を適切な賦形剤、例えばココア・バター、サリチル酸塩、及びポリエチレングリコールと混合することにより調製されうる。経膣投与の製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレー製剤の形態であり、活性成分に加えて、当業者に周知のそうした適切な担体を含む。
【００９５】
局所投与では、医薬組成物は、肌、眼、耳、又は鼻投与に適したクリーム、軟膏、リニメント剤、ローション剤、乳濁剤、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、及びドロップの形態でありうる。 局所投与は、経皮パッチなどの手段を通した経皮投与を含みうる。
【００９６】
吸入を通した投与に適したエアロゾル製剤は、作られうる。例えば、気道の疾患の治療では、本発明に記載の化合物は、粉末(例えば微粉末化)の形態、或いは微粒子化された溶液又は懸濁液の形態で吸入により投与されうる。エアロゾル製剤は、加圧仕様噴霧剤へ配置されうる。
【００９７】
化合物は、単独の活性薬剤として投与されうるか、或いは、別の医薬薬剤、例えば認知障害及び/又は精神病の治療において使用される別の薬剤、例えば別のＰＤＥ４阻害剤、カルシウム・チャネル遮断剤、コリン作動性薬剤、アデノシン受容体調節剤、アンファカイン(amphakines)ＮＭＤＡ-Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節剤、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスティグミン、及びグランサナジン(glanthananzine)の組合せで投与されうる。そうした組み合わせでは、各活性成分は、通常の投与量範囲に従って、又は通常の投与量以下の投与量で投与されうる。
【００９８】
本発明はさらに、ＰＤＥ４酵素の阻害を含む治療方法を含む。そうして、本発明は、動物、例えば哺乳動物、特にヒトにおいて、ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害する方法を含み、ここでそうした阻害は、治療効果を有し、例えば、そうした阻害が、神経性症候群、例えば記憶喪失、特に長期記憶喪失を含む病気を軽減しうる。そうした方法は、それらを必要とする動物、とりわけ哺乳動物、より特異的にヒトに、阻害量の化合物を単独で、又は製剤の一部として、本明細書中に開示されるように投与することを含む。
【００９９】
記憶障害という病気は、新しい情報を学ぶ能力を損なう症状及び/又は過去に学んだ情報を思い出すことができない症状により現される。記憶障害は、痴呆の初期症状であるし、及びアルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器疾患、及び頭部損傷、並びに老年性認知低下などの疾患に関連する症状でありうる。
【０１００】
痴呆は、記憶喪失及び記憶から区別される知能障害を含む疾患である。本発明は、全ての痴呆の形態における記憶障害を患う患者を治療する方法を含む。痴呆は、その原因に従って分類され、そして以下：神経変性痴呆(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病)、血管性痴呆(例えば、梗塞、出血、心臓疾患)、血管性とアルツハイマー型の混合型痴呆、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト-ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性痴呆(例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳傷害)、感染性痴呆(例えば、HIV)、遺伝的痴呆(ダウン症)、毒性痴呆(例えば、重金属、アルコール、幾つかの薬物)、代謝性痴呆(例えば、ビタミンＢ１２欠乏又は葉酸欠乏)、ＣＮＳ低酸素、クッシング病、精神医学的痴呆(例えば、うつ病及び統合失調症)、及び水頭症を含む。
【０１０１】
本発明は、軽度認知機能障害 (ＭＣＩ)及び老年性認知低下を含む痴呆から分離された記憶喪失を取り扱う方法を含む。本発明は、疾患の結果としての記憶障害を治療する方法を含む。別の適用では本発明は、全身麻酔薬、化学療法、放射線治療、外科手術後外傷、及び治療的介入に起因する記憶喪失を取り扱う方法を含む。
【０１０２】
化合物は、精神医学的病気、例えば統合失調症、双極性うつ病又は躁うつ病、大うつ病、並びに薬物中毒及びモルヒネ依存症を治療するために使用されうる。これらの化合物は、覚醒作用を有しうる。ＰＤＥ４阻害剤は、ｃＡＭＰレベルを高めるため、及び神経をアポトーシスの進行から保護するために使用されうる。ＰＤＥ４阻害剤はまた、抗炎症剤としても知られている。抗アポトーシスと抗炎症性性質の組み合わせにより、それらの化合物は、いずれの疾患又は損傷、例えば、脳卒中、脊椎損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、及び多系統萎縮症(ＭＳＡ)に起因する神経変性を治療するために有用である。
【０１０３】
こうして、好ましい態様に従って、本発明は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、多系統萎縮症(ＭＳＡ)、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、ルビンスタイン-テイビ症候群(ＲＳＴＳ)、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊椎損傷、ＣＮＳ低酸素状態、大脳性老衰(cerebral senility)、糖尿病性認知障害(diabetes associated cognitive impairmment)、幼少期に麻酔薬に晒されることに起因する記憶障害、多発脳梗塞性痴呆、及び急性神経性疾患を含む別の神経学的病気、並びにＨＩＶ及び循環器疾患に起因する記憶障害を患う患者を治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
本発明の化合物は、例えば統合失調症などのＮＭＤＡ機能の減少により特徴付けられる疾患状態を患う患者を治療する方法において使用されうる。該化合物は、ＰＤＥ４レベルの増加により特徴付けられる精神病、例えば、躁うつ病、大うつ病、及び精神医学的及び神経学的疾患に関連するうつ病などの様々な形態のうつ病を治療するために使用されうる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、肥満を患う患者を治療する方法において、及び神経再生又は神経形成の治療方法において使用されうる。
【０１０６】
前述の様に、本発明の化合物はまた、抗炎症性活性を示す。結果として、発明の化合物は、様々なアレルギー性及び炎症性疾患、特にｃＡＭＰレベルの減少及び/又はホスホジエステラーゼ４のレベルの増加により特徴付けられる疾患状態を治療する点で有用である。こうして、本発明のさらなる態様に一致して、アレルギー性及び炎症性疾患状態を治療する方法であって、式Ｉ〜ＩＩＩに従った化合物或いは医薬として許容されるそれらの塩の有効量を投与することを含む。そうした疾患状態は、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、エソニフィリック肉芽腫(esoniophilicgranuloma)、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、感染性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋と脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、動脈性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、角化症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、ピレシス(pyresis)、糖尿病、塵肺、慢性閉塞性気道病、慢性閉塞性肺疾患、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域におけるそう痒症、円形脱毛症、肥大性痕、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、濾胞性及び-広範膿皮、内在性及び外来性ざ瘡、酒さ、ベゲット(Beghet's)病、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、自己免疫性疾患などを含む。
【０１０７】
喘息、慢性気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、及び別の炎症性疾患を治療し、そして腫瘍壊死因子を阻害するＰＤＥ４阻害剤は、当該技術分野に周知である。例えば、WO98/58901、JP11-189577、JP10-072415、WO93/25517、WO94/14742、US5,814,651、及びUS5,935,978を参照のこと。これらの参考文献は、ＰＤＥ４阻害活性を測定するアッセイ、及びそうした化合物を合成する方法を記載する。これらの文献の開示全てを、本明細書中に援用する。
【０１０８】
ＰＤＥ４阻害剤は、抗生物質として骨粗鬆症を防ぐか又は寛解するために、アテローム硬化症病変からコレステロールを動態化することにより循環器疾患を治療するために、リウマチ様関節炎(ＲＡ)を治療するために、移植後の間葉細胞の増殖を長期間阻害するために、前立腺肥大症に続く尿閉塞の治療のために、大腸癌細胞の走化性の抑制及び浸潤の低減のために、Ｂ細胞慢性リンパ白血病(Ｂ-ＣＬＬ)の治療のために、子宮痙攣の抑制のために、肺の血管性虚血-再還流障害(ＩＲＩ)を低減するために、角膜水和のために、ＩＬ-２Ｒ発現の阻害し、それによりＨＩＶ-１ＤＮＡ核の記憶Ｔ細胞への移行を妨げるために、グルコース誘導性のインシュリン分泌を増大するために、大腸炎の予防及び治療の両方のために、及び肥満細胞脱顆粒を阻害するために使用されうる。
【０１０９】
本発明はまた、ポリグルタミン-リピート病として知られる疾患クラスの治療における使用に適している。これらの疾患は、共通の病因性突然変異を有している。アミノ酸であるグルタミンをコードするＣＡＧリピートが、ゲノム中に広がることにより、広がったポリグルタミン領域を有する変異タンパク質が産生される。例えば、ハンチントン病は、該タンパク質であるハンチンチンの突然変異に結び付けられている。ハンチントン病を患わない人では、ハンチンチンは、約８〜３１個のグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を患う人では、ハンチンチンは、３７個以上のグルタミン残基を伴うポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病(ＨＤ)以外では、別のポリグルタミン-リピート病と関連タンパク質は：歯状核赤核-淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ(アトロフィン(atrophin)-１)；脊椎小脳変性症１型(アタキシン(ataxin)-１);脊椎小脳変性症２型(アタキシン-２);脊椎小脳変性症３型(マシャド・ジョセフ病、ＭＪＤとも呼ばれる)(アタキシン-３);脊椎小脳変性症６型(α１a-電位依存性カルシウム・チャネル)；脊椎小脳変性症７型(アタキシン-７)；及び球脊髄性筋萎縮症、SBMA(ケネディ病としても知られている)(アンドロゲン受容体)である。
【０１１０】
こうして、本発明のさらなる態様に従って、ポリグルタミン-リピート病つまりＣＡＧリピート病の治療方法であって、患者、特にヒトに、治療有効量の式I〜IIIに従った化合物を投与することを含む方法が提供される。さらなる実施態様に従って、ハンチントン病(ＨＤ)、歯状核赤核-淡蒼球ルイ体萎縮症(ＤＲＰＬＡ)、脊椎小脳変性症１型、脊椎小脳変性症２型、脊椎小脳変性症３型(マシャド-ジョセフ病)、脊椎小脳変性症６型、脊椎小脳変性症７型、又は球脊髄性筋萎縮症の治療方法であって、患者、特にヒトに、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩに従った化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１１１】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与されうるし、又は別の医薬薬剤、例えば、認知障害及び/又は精神病の治療において使用される別の薬剤、例えば、別のＰＤＥ４阻害剤、カルシウム・チャネル遮断剤、コリン作動性薬剤、アデノシン受容体調節剤、アンファカインＮＭＤＡ-Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節物質、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスティグミン、及びグランサナジン)の組合せで投与されうる。そうした組み合わせでは、各活性成分は、通常の投与量範囲に従って、又は通常の投与量範囲以下の投与量で投与されうる。
【０１１２】
本発明の化合物の投与量は、数ある考慮の中で、治療される特定の症候群、症状の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、使用される特定の化合物、効能、毒物検査プロフィール、化合物の医薬動態プロフィール、及びいずれかの有害副作用の存在を含む様々な因子に左右される。
【０１１３】
本発明の化合物は、上記周知化合物などのＰＤＥ４阻害剤について知られる哺乳動物の慣習投与量レベルで典型的に投与される。例えば、化合物は、例えば０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは０.１〜７０ｍｇ/ｋｇ/日、特に０.５〜１０ｍｇ/ｋｇ/日の投与量レベルで経口投与により、一回又は複数回投与で投与されうる。単位投与量形態は、例えば０.１〜５０ｍｇの活性化合物を含みうる。静脈内投与では、該化合物は、例えば０.００１〜５０ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは０.００１〜１０ｍｇ/ｋｇ/日、特に０.０１〜１ｍｇ/ｋｇ/日の投与量レベルで、一回又は複数回投与で投与されうる。単位投与量形態は、例えば０.１〜１０ｍｇの活性化合物を含みうる。
【０１１４】
本発明の手順を行う際に、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などについての記載は、限定することを意図せず、議論される特定の状況で当業者が関心を持つか又は価値があると認める全ての関連物質を含むように読むべきであるということが当然理解されるべきである。例えば、一の緩衝系又は培養液を、別のものに置き換えることは可能であることが多く、同一でないとしても同様の結果を達成する。当業者は、そうした系及び方法論について十分な知識を持っており、その結果、必要以上の実験をすることなく、本明細書中に記載される方法と手順を使用して最適に目的を果たす置換えを行うことができる。
【０１１５】
本発明は、以下の非限定的な例の方法によりさらに記載されるだろう。これらの例を開示する際に、本発明に従って開示される方法の異なる態様及び別の態様は、おそらくその態様を関連技術の当業者に対して提供していることを明確に記憶すべきである。
【０１１６】
前述及び以下の例では、全ての温度は、未訂正の摂氏で記され；そして他に記載がなければ、全ての割合及びパーセントは重量によるものである。
【０１１７】
前部において又は以下で引用される全ての特許出願、特許、及び刊行物の開示全ては、本明細書中に援用される。 
【実施例】
【０１１８】
実施例１：３-クロロメチルピリジンＮ-オキシド 
ピコリル・クロリド塩酸(８.０ｇ、４９ｍｍｏｌ)を、氷冷された飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)中に溶解し、混合液を２×１００ｍｌのクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そしてろ過した。酢酸(５０ｍｌ)中の３２％過酢酸を、ろ液に加え、混合液を激しく１８時間攪拌した。混合液を、冷飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そして吸引下で濃縮した。得られた固体をヘキサンで倍散し、そして吸引下で乾燥して、３-クロロメチルピリジンＮ-オキシド(２.０g、収率２９％)を白色結晶状固体として得た。
【化８】
2006508987.tif 000010
化合物、２-クロロメチルピリジンＮ-オキシド及び４-クロロメチルピリジンＮ-オキシドは、同様の方式で製造されうる。
【０１１９】
実施例２：  ４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ピリジン
４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピリジン(０.２８ｇ、１.０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１ｍｌ)中に溶解し、そしてＤＭＦ(４ｍｌ)中の室温で攪拌されたＮａＨの懸濁液へと滴下して加えた。添加を完了した後に、混合液を０.５時間室温で攪拌し、そして３-クロロメチルピリジンＮ-オキシド(３００ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)を１回で加えた。混合液を４時間攪拌し、次に水で注意深く反応を止め、そしてＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌ)との間で分画した。ＥｔＯＡｃ層を水(２５ｍｌ)と塩類溶液(２５ｍｌ)で洗浄し、(ＭｇＳＯ4)で乾燥し、そして吸引下で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、ＥｔＯＡｃ中の３０％ＭｅＯＨで溶出して、４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシピリジン-３-イルメチル)ピリジン(６４ｍｇ、収率１６％)を与えた。
【化９】
2006508987.tif 000011
【０１２０】
以下の化合物は、上記と同様に製造された。
ａ)  ｔｅｒｔ-ブチル３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ベンゾエート
ｂ)ｔｅｒｔ-ブチル４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(ｌ-オキシ-３-ピリジルメチル)ベンゾエート
ｃ)Ｎ-［ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル］-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-［２-(２-テトラヒドロピラニル)-２Ｈ-テトラゾール-５-イル］アニリン
ｄ)３-クロロ-Ｎ-［４-メトキシ-３-((３Ｒ)-３-テトラヒドロフラニル)オキシフェニル］-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)アニリン
ＭＳ(ＥＳ)：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋１］
ｅ)ｔｅｒｔ-ブチル３-アミノ-Ｎ-［ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル］-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ベンゾエート
【０１２１】
実施例３  ４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
１.７５ｇ(３.４４ｍｍｏｌ)のｔｅｒｔ-ブチル４-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)ベンゾエート、３３.５ｍｌのジクロロメタン、及び８.４ｍｌのトリフルオロ酢酸を、室温で５時間攪拌した。溶液を５０ｍｌのＨ2Ｏで洗浄した。５０ｍｌのＨ2Ｏを加え、そして１０％ＮａＯＨ水溶液を加える事によりｐＨを６に調節した。混合された水層を２×５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。混合されたジクロロメタン抽出液を蒸発させ、そして残った物質を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨを溶出剤として使用するＳｉＯ2上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。物質をＣＨ3ＣＮで倍散して、１.０９ｇ(収率７３％)の表題の化合物を、淡褐色粉末として産生した。
【化１０】
2006508987.tif 000012
【０１２２】
以下の化合物を、上記と同様の方法で製造した。
３-アミノ-Ｎ-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ＭＳ  (ＥＳ)：ｍ／ｚ  ４３５  ［Ｍ＋１］
３-アミノ-Ｎ-［ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル］-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)安息香酸
ＭＳ  (ＥＳ)：ｍ／ｚ  ４５３.１  ［Ｍ＋１］
【０１２３】
実施例４：Ｎ-［ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル］-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-３-(２Ｈ-テトラゾール-５-イル)アニリン
Ｎ-［ビス-３,４-(ジフルオロメトキシ)フェニル］-Ｎ-(１-オキシ-３-ピリジルメチル)-４-［２-(２-テトラヒドロピラニル)-２Ｈ-テトラゾール-５-イル］アニリン(１.５ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)中に溶解し、３ｍｌの１Ｎ・ＨＣｌを加えた。室温で６時間後、混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝５に中和し、そしてＥｔＯＡｃ(３×５０ｍｌ)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を混合して、塩類溶液(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そして吸引下で濃縮した。粗製残渣を、RediSepカラム(１０ｇ、シリカゲル)上にロードし、そして生成物を、EtOAc中のＭｅＯＨの０％〜５％の直線勾配を使用して２０分かけて溶出して、０.９６ｇの生成物を白色粉末として与えた。
【化１１】
2006508987.tif 000013
【０１２４】
実施例５  ４型ホスホジエステラーゼ阻害活性のin vitro計測
ヒトＰＤＥ４を、組換え酵素を発現するバキュロウイルス感染ＳＦ９から得た。ｈＰＤＥ-４Ｄ６をコードするｃＤＮＡは、バキュロウイルス・ベクターにサブクローニングした。昆虫細胞(Ｓｆ９)を、バキュロウイルスで感染し、そしてタンパク質が発現するまで細胞を培養した。バキュロウイルス感染細胞を、溶解し、ライセートをｈＰＤＥ-４Ｄ６酵素の源として使用した。該酵素を特異的にＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィーを使用して精製した。この手順は、別のＰＤＥ４酵素をコードするｃＤＮＡを使用して繰り返されうる。
【０１２５】
アッセイ： ４型ホスホジエステラーゼは、環状アデノシン・モノホスフェート(ｃＡＭＰ)を５’-アデノシン・モノホスフェート (５'-ＡＭＰ)へと変換する。ヌクレオチダーゼは、５’ＡＭＰをアデノシンへと変換する。それにより、ＰＤＥ４とヌクレオチダーゼを併せた活性により、ｃＡＭＰはアデノシンへと変換される。アデノシンは、中性アルミナ・カラムにより容易にｃＡＭＰから分離される。
ホスホジエステラーゼ阻害剤は、このアッセイにおけるｃＡＭＰのアデノシンへの変換を阻害し、結果として、ＰＤＥ４阻害剤は、アデノシンの減少を引き起こす。
【０１２６】
ｈＰＤＥ-４Ｄ６を発現する細胞ライセート(４０μｌ)を、５０μｌのアッセイ・ミックス及び１０μｌの阻害剤と混合し、そして室温で１２分間インキュベーションした。アッセイ要素の終濃度は、０.４μｇ酵素、１０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ(ｐＨ７.５)、１０ｍＭ・ＭｇＣｌ2、３μＭ・ｃＡＭＰ、０.００２Ｕ・５’-ヌクレオチダーゼ、及び３×１０4ｃｐｍの[3Ｈ]ｃＡＭＰであった。１００μｌの沸騰５ｍＮ・ＨＣｌを加える事により反応を止めた。７５μｌの量の反応混合液を各ウェルからアルミナ・カラム(マルチプレート；Millipore)に移した。標識されたアデノシンを、２０００ｒｐｍで２分間スピンすることにより、オプティプレート(OptiPlate)へと溶出した；１ウェルあたり１５０μｌのシンチレーション液をオプティプレートに加えた。該プレートを密閉し、約３０分間振盪し、そして[3Ｈ]アデノシンのｃｐｍを、Wallac Triflux(商標)を使用して測定した。
【０１２７】
全ての試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に溶解し、ＤＭＳＯの終濃度が０.１％となるようにアッセイ溶液中に希釈した。ＤＭＳＯは、この濃度で酵素活性に影響を与えなかった。
【０１２８】
アデノシン濃度の低下は、ＰＤＥ活性の阻害を示唆する。０.１ｎＭ〜１０,０００ｎＭの範囲の６〜１２の化合物濃度をスクリーニングし、次に薬剤濃度対３Ｈ-アデノシン濃度でプロットすることにより、ｐＩＣ50値を測定した。非線形回帰ソフトウェア(Assay Explorer(商標))を使用して、ｐＩＣ50値を見積もった。
本発明の好ましい化合物についてのＩＣ50値は、１０００ｎＭ未満であり、特に１００ｎＭ未満である。
【０１２９】
実施例６  (方法Ａ)  ラットにおける受動的回避、学習及び記憶についてのin vivo試験
この試験を以前に記述されるとおりに行った(Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J.,及びO'Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23,198-204.)。この装置 (Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA)は、ギロチン型のドアにより暗室と接続する明室を備える二つの区切られた室からなった。暗室の床は、一定の電流源から足部電気ショックがもたらされるステンレス・スチール製の棒からなった。全ての実験群を、まず実験の開始前日に装置に慣れさせた。トレーニングの間、ラット(オス、スプログ-ダーレイ(Harlan)、体重２５０〜３５０ｇ)を、閉じているギロチンドアに顔をそむけるように明室に置き、ドアが開けられるまで１分間置いた。暗室に入るまでの時間を計測した。ラットが、暗室へと入った後に、ドアを閉じて、０.５ｍＡの電気ショックを３秒間与えた。２４時間後、このラットは、０.１ｍｇ/ｋｇＭＫ-８０１又は生理食塩水を投与され、その３０分後に生理食塩水又は試験化合物(０.１〜２.５mg/ｋｇi.p.の投与量)が注射され、その３０分後に記憶試験が開始された。ラットは再び、ギロチンドアが開かれた明室に配置された。暗室へ入る時間を１８０秒まで計測し、１８０秒で試行を終えた。
【０１３０】
全てのデーターを分散分析(ＡＮＯＶＡ)により分析した；個々の比較を、ニューマン・クールス(Kewman-Keuls)試験を使用して行った。実験未使用ラットは、明室から暗室への移動に平均で３０秒以下を必要とした。しかしながら、電気ショックを受けた２４時間後では、溶媒で前処理されたラットの多くは、暗室へと再び入ることはなく、平均時間は、１７５秒まで増大した(Ｐ＜０.００１)。ＭＫ-８０１(０.１ｍｇ／ｋｇ)での前処理は、溶媒に比較する場合、明らかに時間を低減させた(Ｐ＜０.００１)。ＭＫ-８０１の健忘性効果は、投与量-依存的形態で本試験化合物により、統計的に有意な様式で元に戻される。
【０１３１】
実施例６(方法Ｂ)  ラットにおける放射状迷路試験(Radial arm maze task)、学習と記憶についてのin vivo試験
この試験を以前に記載されるように行った(Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., and O'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.)。最初の飼育から五日後、ラット(オス、スプログ-ダーレイ(Harlan)、体重２５０〜３５０ｇ)を八方向放射状迷路(各通路は、６０×１０×１２ｃｍの高さであり、該迷路は、床から７０ｃｍの高さであった。)に、二日間順応のため置かれた。ラットは、迷路の中心に個別に５分間配置され、餌のペレットが餌穴の近くに配置され、次の日に通路の末端の穴に配置された。一日あたり二回の実験が行われた。４回のランダムに選ばれた通路に各々一つの餌ペレットを備え付けた。ラットの行動範囲は、プラットフォーム(直径２６ｃｍ)に１５秒間限定され、次に、全ての餌が集められるか、又は１０分が経過することのどちらかが先に起こるまで、通路を通して自由に動くことを許容された。４個のパラメーターが記録された：１)作動記憶間違い、つまり、餌が配置される通路であって、同じ試行の間に既に行ったことがある通路へと入ること；２)参照記憶間違い、つまり餌が配置されていない通路へ入ること；３)通路へ入った数；及び４)試験時間(秒)、つまり、迷路内の全てのペレットを収集する際の経過時間。作動記憶間違いが０であり、そして平均参照記憶間違いが、５回の成功試行において１回未満であるなら、そのラットを薬剤試験を受けた。ＭＫ-８０１を先に注射し、次に試験の前４５分に、溶媒又は試験薬剤を注射した。実験は、幾つかの特別な迷路の視覚的手がかりを含む明るい部屋で行なわれた。
【０１３２】
全てのデーターは、分散分析(ＡＮＯＶＡ)により分析された；個々の比較は、ニューマン-クールス試験を使用して行われた。コントロールと比較して、ＭＫ-８０１(０.１ｍｇ/ｋｇ、i.ｐ.)は、作動記憶間違いと参照記憶間違いの両者の頻度を増加させた(Ｐ＜０.０１)。ＭＫ-８０１の作動記憶に関するこの健忘性効果は、本試験化合物の投与により、統計的に有意で投与量依存的に逆行される。
【０１３３】
前述の実施例は、一般的に又は特異的に記載された反応物を置き換えることにより及び／又は前記実施例において使用される条件についての本発明の条件を行うことにより同様の成功を繰り返すことができる。
【０１３４】
本発明は、特定の化合物及びその製造に関して記載されるが、本発明の変化及び改変を本発明の精神又は範囲から離れないで行うことができるということは明らかである。
【国際調査報告】
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2006508987.tif 000021
2006508987.tif 000022
2006508987.tif 000023