(57)【要約】本発明は、ジフェニルエチレン化合物およびジフェニルエチレン化合物を含んでなる組成物に関する。本発明はまた、種々の疾病・疾患の予防または治療を必要とする被験者に、１以上のジフェニルエチレン化合物を投与することを含んでなる、かかる予防または治療方法に関する。特に、本発明は、癌または炎症性疾患の予防または治療を必要とする被験者に、１以上のジフェニルエチレン化合物を投与することを含んでなる、かかる予防または治療方法に関する。本発明はさらに、１以上のジフェニルエチレン化合物を含んでなる、製品およびキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化１】
2006519874.tif 000106
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；そして
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである］。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がアルコキシである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がメトキシである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ７およびＲ８がアルコキシである、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がアルコキシである、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＮである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＮであり、Ｒ２が−Ｈである、請求項１の化合物。
【請求項８】
化合物がＥ異性体である、請求項１の化合物。
【請求項９】
化合物がＺ異性体である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化２】
2006519874.tif 000107
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、Ｒａと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８はＲｃと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；そして
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである］。
【請求項１１】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化３】
2006519874.tif 000108
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである；
ただし、Ｒ３またはＲ５の１つがＨである場合、もう１つは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアルコキシではなく、Ｒ６またはＲ８の１つがＨである場合、もう１つは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアルコキシではない］。
【請求項１２】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化４】
2006519874.tif 000109
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５はＨ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである；
ただし、Ｒ４およびＲ７の少なくとも１つは、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２である］。
【請求項１３】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化５】
2006519874.tif 000110
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである；
ただし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つは、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２である］。
【請求項１４】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化６】
2006519874.tif 000111
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである；
ただし、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つならびにＲｃおよびＲｄの少なくとも１つは−Ｈ以外である］。
【請求項１５】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化７】
2006519874.tif 000112
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである；
ただし、Ｒ３がＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成するか、あるいはＲ８が、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成するかのいずれかである］。
【請求項１６】
下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物：
【化８】
2006519874.tif 000113
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；そして
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は、適切な場合には−Ｈである］。
【請求項１７】
下記の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化９】
2006519874.tif 000114
2006519874.tif 000115
2006519874.tif 000116
2006519874.tif 000117
2006519874.tif 000118
2006519874.tif 000119
【請求項１８】
請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
被験者への非経口、経皮、経粘膜、経鼻、頬、直腸、舌下、または経口投与に適切である、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
血管新生の阻害方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量を、かかる阻害を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項２１】
細胞におけるチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害もしくは抑制方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物と細胞を接触させることを含んでなる該方法。
【請求項２２】
細胞が癌細胞である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
細胞におけるＰＤＥ４活性の阻害方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物と細胞を接触させることを含んでなる該方法。
【請求項２４】
細胞におけるチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害もしくは抑制方法および細胞におけるＰＤＥ４活性の阻害方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物と細胞を接触させることを含んでなる該方法。
【請求項２５】
炎症性疾患の治療または改善方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量を、かかる治療または改善を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項２６】
癌の治療または改善方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量を、かかる治療または改善を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項２７】
癌細胞の増殖抑制方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量と癌細胞を接触させることを含んでなる該方法。
【請求項２８】
多剤耐性癌細胞の増殖抑制方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量と多剤耐性癌細胞を接触させることを含んでなる該方法。
【請求項２９】
腫瘍脈管の機能をターゲッティング、遮断または破壊する方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量と癌を接触させることを含んでなる該方法。
【請求項３０】
腫瘍血管の内皮をターゲッティング、遮断または破壊する方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量と腫瘍を接触させることを含んでなる該方法。
【請求項３１】
腫瘍において、腫瘍脈管の機能をターゲッティング、遮断または破壊し、血管新生を阻害する方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量と腫瘍を接触させることを含んでなる該方法。
【請求項３２】
中枢神経系疾患の治療または改善方法であって、請求項１または１０〜１７のいずれかの化合物の有効量を、かかる治療または改善を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法。
【請求項３３】
中枢神経系疾患が、パーキンソン病；運動緩慢；筋硬直；パーキンソン振戦；パーキンソン歩行；すくみ症状；うつ病；長期記憶障害、ルビンシュタイン・テイビー症候群（ＲＴＳ）；痴呆；睡眠障害；姿勢不安定；運動不足病；炎症；シヌクレイン疾患；多系統萎縮症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮症；シャイ・ドレーガー症候群；パーキンソン病の特徴を示す運動ニューロン疾患；レビー小体型痴呆；タウ病理疾患；進行性核上性麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭側頭型痴呆；アミロイド病理疾患；軽度認知機能障害；アルツハイマー病；パーキンソン症候群を伴うアルツハイマー病；パーキンソン病の特徴を伴う遺伝障害；ウイルソン病；ハラーフォルデン・シュパッツ病；チェディアック・東病；ＳＣＡ−３脊髄小脳変性症；Ｘ連鎖ジストニアパーキンソン症候群；ハンチントン病；プリオン病；多動障害；舞踏病；バリスム；ジストニア振戦；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳ外傷またはミオクロヌスである、請求項３２の方法。
【請求項３４】
難治性癌の治療または改善方法であって、下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を、かかる治療または改善を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法：
【化１０】
2006519874.tif 000120
［式中：
Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、または置換もしくは非置換のアルケニルであり；
Ｘは、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピロリジン、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換もしくは非置換のナフタレン、置換もしくは非置換のチオフェン、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルであり；そして
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである］。
【請求項３５】
化合物がＥ異性体である、請求項３４の方法。
【請求項３６】
化合物がＺ異性体である、請求項３４の方法。
【請求項３７】
癌がコルヒチン、タキサンまたはビンカアルカロイドに対して難治性である、請求項３４の方法。
【請求項３８】
多剤耐性癌の治療または改善方法であって、下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を、かかる治療または改善を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法：
【化１１】
2006519874.tif 000121
［式中：
Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、または置換もしくは非置換のアルケニルであり；
Ｘは、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピロリジン、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換もしくは非置換のナフタレン、置換もしくは非置換のチオフェン、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルであり；そして
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである］。
【請求項３９】
化合物がＥ異性体である、請求項３８の方法。
【請求項４０】
化合物がＺ異性体である、請求項３８の方法。
【請求項４１】
癌がコルヒチン、タキサンまたはビンカアルカロイドに対して耐性である、請求項３８の方法。
【請求項４２】
難治性癌の治療または改善方法であって、下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を、かかる治療または改善を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法：
【化１２】
2006519874.tif 000122
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；そして
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである］。
【請求項４３】
化合物がＥ異性体である、請求項４２の方法。
【請求項４４】
化合物がＺ異性体である、請求項４２の方法。
【請求項４５】
癌がコルヒチン、タキサンまたはビンカアルカロイドに対して難治性である、請求項４２の方法。
【請求項４６】
多剤耐性癌の治療または改善方法であって、下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を、かかる治療または改善を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法：
【化１３】
2006519874.tif 000123
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；そして
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである］。
【請求項４７】
化合物がＥ異性体である、請求項４６の方法。
【請求項４８】
化合物がＺ異性体である、請求項４６の方法。
【請求項４９】
癌がコルヒチン、タキサンまたはビンカアルカロイドに対して耐性である、請求項４６の方法。
【請求項５０】
癌が、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓または大脳のものである、請求項２６、３４、３８、４２または４６の方法。
【請求項５１】
白血病、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨癌、骨癌、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、子宮平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫の治療方法であって、下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を、かかる治療を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法：
【化１４】
2006519874.tif 000124
［式中：
Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、または置換もしくは非置換のアルケニルであり；
Ｘは、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピロリジン、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換もしくは非置換のナフタレン、置換もしくは非置換のチオフェン、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルであり；そして
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである］。
【請求項５２】
１以上のさらなる抗癌剤の有効量を被験者に投与することをさらに含んでなる、請求項２６、３４、３８、４２または４６の方法。
【請求項５３】
抗癌剤の少なくとも１つがタクソール、タクソテレ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、カペシタビン、５−フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、トポテカンまたはイリノテカンである、請求項５２の方法。
【請求項５４】
抗癌剤の少なくとも１つが、抗血管新生剤、腫瘍血管ターゲット化合物、免疫調節剤または抗炎症剤である、請求項５２の方法。
【請求項５５】
癌が化学療法または放射線治療に対して難治性である、請求項２６、３４または４２の方法。
【請求項５６】
炎症性疾患が喘息、脳炎、炎症性腸疾患、肝炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、関節炎、血管炎、アレルギー性疾患、急性閉塞性肺疾患、クローン病、ベーチェット病、ＨＳＰ、大腸炎、または再灌流による炎症である、請求項２５の方法。
【請求項５７】
１以上の抗炎症剤の有効量を被験者に投与することをさらに含んでなる、請求項２５の方法。
【請求項５８】
抗炎症剤の少なくとも１つが抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬またはステロイドである、請求項５７の方法。
【請求項５９】
化合物が非経口、経皮、経粘膜、経鼻、頬、直腸内、舌下、または経口で投与される、請求項２６、３４、３８、４２または４６の方法。
【請求項６０】
被験者がヒトである、請求項２６、３４、３８、４２または４６の方法。
【請求項６１】
中枢神経系疾患の治療方法であって、下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法：
【化１５】
2006519874.tif 000125
［式中：
Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、または置換もしくは非置換のアルケニルであり；
Ｘは、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピロリジン、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換もしくは非置換のナフタレン、置換もしくは非置換のチオフェン、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルであり；そして
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである］。
【請求項６２】
中枢神経系疾患の治療方法であって、下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法：
【化１６】
2006519874.tif 000126
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；そして
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年３月５日に出願された米国仮特許出願第６０／４５２，４６０号からの優先権を請求する（これを本癌に引用して援用する）。
【０００２】
１  発明の属する技術分野
本発明は、ジフェニルエチレン化合物およびジフェニルエチレン化合物を含んでなる組成物に関する。本発明はまた、治療または予防を必要とする被験者に１以上のジフェニルエチレン化合物を投与することによる、種々の疾病・疾患の予防または治療方法に関する。特に、本発明は、癌の予防または治療を必要とする被験者に１以上のジフェニルエチレン化合物を投与することによる、癌の予防または治療方法に関する。本発明はさらに、フェニル基の１つが複素環により置換されている特定の化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
２  背景技術
２．１  微小管
真核細胞の細胞骨格は、ミクロフィラメント、微小管および中間径フィラメントの大規模な網目構造で構成されている。微小管は、有糸分裂において重要な役割を果たしている。α、β、およびγチューブリンサブユニットは、微小管の形成に関与する真核生物の細胞骨格タンパク質である。微小管は、微小管軸にそって端と端で結合したα，βチューブリンへテロ二量体で構成される中空シリンダーである。γチューブリンは、微小管形成に関与している。一度形成されると、微小管は平衡状態で存在し、チューブリン二量体が絶え間なく微小管の一方の端に付加され、他方の端から除去されている。この平衡により微小管の長さの調節が可能になり、かかる調節は、微小管が細胞内で多くの機能を発揮するために重要である。
【０００４】
細胞分裂の間に、微小管は、娘細胞のそれぞれに、一組の娘染色体を輸送することに関与する。特に、前期の間に核内ＤＮＡは複製され、二組の遺伝物質は、個々の組の娘染色体に編成される。前期の終わり頃に、分裂している親細胞の両極で、中心体から染色体の二つの各組に向かって微小管が伸長する。この成長する微小管の束は、紡錘体として知られる構造を形成する。前中期の間に、微小管は染色体に付着し、後期にはいると、微小管は不安定化して短くなり、娘染色体は、分裂細胞の反対極にあるそれぞれの娘細胞にむけて引き離される。このように、微小管は、細胞分裂過程に密接に関与している。
【０００５】
２．２  癌および腫瘍
現在、癌治療には、患者における腫瘍細胞を根絶するために、外科療法、化学療法および／または放射線療法を必要とする（例えば、Stockdale, 1998, ”Principles of Cancer Patient Management”, in Scientific American: Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV を参照のこと）。これらの療法はすべて、患者に顕著な障害をもたらす。例えば外科療法は、患者の健康状態によっては禁忌であり、あるいは患者に拒絶される場合がある。さらに外科療法は、腫瘍組織を完全に除去できない可能性がある。放射線治療は、照射を受けた腫瘍組織が、正常組織よりも放射腺に対し高い感受性を示す場合にのみ有効であり、放射線治療は、しばしば重篤な副作用をもたらす（同上）。
【０００６】
化学療法に関して言えば、腫瘍の治療のために、種々の化学療法剤が利用できる。化学療法剤の具体例は、コルヒチン（イヌサフランから抽出されるアルカロイド）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビン）ならびにタキサン系薬剤（例えば、パクリタキセル（タクソール（商標））およびドセタキセル（タクソテレ（商標）））などの、チューブリン（例えば、チューブリンの重合もしくは安定性またはチューブリン安定性を阻害する）または微小管を標的とする薬剤を含む。コルヒチンは、コルヒチン部位として知られる単一の高親和性結合部位でチューブリンヘテロ二量体と結合することにより細胞毒性を示す。この結合により、二量体の構造が変化し、二量体の微小管への会合が阻害される。コルヒチン結合部位は、ポドフィロトキシン、ステガナシン、カルコン類、ノコダゾールおよびＴＮ−１６を含む（これらに限定されない）さまざまな分子構造に対して親和性を示す。癌細胞などの、急速に分裂している細胞をコルヒチンに暴露することにより、紡錘体の消失がおこり、細胞がＭ期の細胞周期に封じこめられ、最終的に細胞は死亡する。ビンカアルカロイドは、ビンカアルカロイド結合部位として知られるβチューブリン上の部位に結合し、チューブリン二量体の不安定化をもたらす。ついで、被毒した二量体が微小管ポリマーに取り込まれ、微小管のさらなる成長が阻害される。タキサン系薬剤は、無傷の微小管のチューブリンサブユニットに直接に結合し、微小管を安定化し、脱重合または安定化を阻害する。分裂細胞が後期に入ると、安定化された微小管は収縮を阻害され、一組の娘染色体のそれぞれを、それぞれの対応する娘細胞に引き寄せることができない。これにより、細胞は分裂できず、細胞は細胞周期のＭ期に封じこめられ、最終的にアポトーシスが引き起こされる。
【０００７】
種々の化学療法剤の利用可能性にもかかわらず、従来の化学療法は、多くの欠点を有している(例えば、Stockdale, 1998, ”Principles Of Cancer Patient Management” in Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10 を参照のこと)。ほとんどすべての化学療法剤は有毒であり、化学療法は、重篤な吐き気、骨髄抑制、免疫抑制などを含む、顕著でしばしば危険な副作用の原因となる可能性がある。さらに、多くの腫瘍細胞は、多剤耐性により、化学療法剤に対して耐性であるかあるいは耐性を獲得する。したがって、当業界において、癌または腫瘍の治療に有用で、副作用がないかあるいはほとんどない、新規化合物、組成物、および方法が強く必要とされている。さらに、特異性が増し、毒性が減少した、癌細胞特異的治療を提供する癌治療が求められている。
【０００８】
２．３  炎症性疾患
炎症は、宿主防御および免疫媒介性疾患の進行に基本的な役割を果たしている。炎症反応は、化学伝達物質（例えば、サイトカインおよびプロスタグランジン）ならびに炎症細胞（例えば、白血球）を含む、複雑な事象カスケードにより、損傷（例えば、外傷、虚血、および異物粒子）および感染（例えば、細菌またはウイルス感染）に反応して開始される。炎症反応は、血流の増加、毛細血管透過性の亢進、および食細胞の流入により特徴づけられる。これらの事象により、損傷または感染部位での、腫れ、発赤、温覚（体温パターンの変化）、および化膿が引き起こされる。
【０００９】
サイトカインおよびプロスタグランジンは、炎症反応を制御しており、秩序正しい自己制御式のカスケードで、血中または罹患組織へ放出される。サイトカインおよびプロスタグランジンのこのような放出により、損傷または感染の領域への血流は増加し、発赤および温覚が生じる。これらの化学物質の一部は、組織への体液の漏出をもたらし、腫れの原因となる。この防御過程は、神経を刺激し、疼痛の原因となりうる。これらの変化は、関連のある領域で限られた期間起こる場合、身体の利益となる。
【００１０】
炎症反応における体液性免疫成分および細胞性免疫成分間の、精巧で均衡のとれた相互作用により、有害因子の除去と損傷組織の修復の開始が可能になる。この精巧に均衡のとれた相互作用が破壊された場合、炎症反応は正常組織にかなりな損傷をもたらし、炎症反応を開始させた元の損傷よりもさらに有害なものになりうる。炎症反応が制御されていないこれらの場合、組織損傷および臓器機能障害を予防するための臨床的介入が必要とされる。リウマチ様関節炎、変形性関節症、クローン病、喘息、アレルギーまたは炎症性腸疾患などの疾患は、慢性炎症により特徴づけられる。
【００１１】
炎症性疾患のための最新の治療は、症状を抑制するための対症療法および免疫抑制剤を含む。例えば、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、トルメチン、スリンダック、メクロフェナメートナトリウム、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、オキサプロジン、ナブメトン、エトドラク、およびケトプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、鎮痛作用および抗炎症作用を有する。しかしながら、ＮＳＡＩＤは、疾患の進行を止める力は無いと考えられている（Tierney et al. (eds), Current Medical Diagnosis & Treatment, 37 ed., Appleton & Lange (1998), p793)。その上、ＮＳＡＩＤはしばしば、消化管への副作用をもたらし、下部腸管に影響して穿孔または難治性炎症性腸疾患の原因となり、腎毒性をもたらし、出血時間を長引かせる。コルチコステロイドは、炎症症状を抑制するために一般的に用いられる、他の系統の薬剤である。コルチコステロイドは、ＮＳＡＩＤと同様に、疾患の自然の進行には変化をもたらさず、したがって、通常、薬剤の使用を中断すると、疾患の症状が再びあらわれる。長期コルチコステロイド療法からもたらされる副作用の深刻な問題（例えば、骨粗しょう症、感染リスクの増加、食欲の増加、高血圧、浮腫、消化性潰瘍、精神病）により、その長期使用は大きく制限されている。
【００１２】
細胞毒などの免疫抑制剤の少量投与もまた、炎症性疾患の治療に一般的に用いられている。例えば、葉酸のアンタゴニストであるメトトレキサートは、乾癬、リウマチ様関節炎および他の炎症性疾患の治療にしばしば用いられている。メトトレキサートは、他の細胞毒と同様に、口内炎、紅斑症、脱毛、吐き気、嘔吐、下痢、および腎臓および肝臓などの主要臓器に対する損傷をしばしばもたらす。免疫抑制剤の長期使用により、通常、患者は感染に対して無防備となる。
【００１３】
炎症性疾患に対する新規治療が常に求められている。特に、現在用いられている薬剤の投与量および／または投与頻度が抑制された新規治療あるいは、現在用いられている治療をより有効にできる新規治療が常に求められている。
【００１４】
２．４  中枢神経系疾患
さまざまな人々が、異なる重症度の中枢神経系疾患を患っている。一般的に、この系統の疾患の主要な特徴の１つには、以前の機能レベルからの著しい低下を示す、深刻な認知または記憶傷害が含まれる。例えば、痴呆は、深刻な記憶障害を含むさまざまな認知機能障害で特徴づけられ、単独の場合もあり、あるいは、数例をあげると、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および多発性硬化症を含む、種々の疾患の基礎的な特徴の場合もある。他の中枢神経系疾患には、振戦せん妄（すなわち、短時間生じる意識障害）および健忘症（すなわち、他の中枢神経系障害の見られない、軽い記憶障害）が含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
３  発明の概要
本発明は、新規化合物、新規医薬組成物および、種々の疾患の予防、治療または管理におけるこれらの化合物または医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、１９９８年２月１９日に公開されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／０６６９２（例えば、第６ページの４行目から第７ページの２９行目までを参照のこと）および１９９９年６月２２日に発行された米国特許第５，９２９，１１７号（例えば、第４段落の４５行目から第５段落の３８行目まで）に開示されているもの（それぞれの全体を本願に引用して援用する）を含め、以前に開示された化合物の新規使用を提供する。特に、本発明は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／０６６９２および米国特許第５，９２９，１１７号に記載の特定の免疫療法薬を用いる従来または現在使用されている、癌治療に難治性または無反応性の癌を含む癌の予防、管理または治療方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式Ｉ〜ＸＩを有する化合物および下記の表１の化合物を提供する。
【００１７】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１】
2006519874.tif 000002
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＸは本明細書に記載のものである）。
【００１９】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化２】
2006519874.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、本明細書に記載のものである）。
【００２１】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化３】
2006519874.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｄは本明細書に記載のものである）。
【００２３】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化４】
2006519874.tif 000005
【００２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲｃおよびＲｄは本明細書に記載のものである）。
【００２５】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化５】
2006519874.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよびｎは本明細書に記載のものである）。
【００２７】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化６】
2006519874.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書に記載のものである）。
【００２９】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化７】
2006519874.tif 000008
【００３０】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書に記載のものである）。
【００３１】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化８】
2006519874.tif 000009
【００３２】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書に記載のものである）。
【００３３】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化９】
2006519874.tif 000010
【００３４】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書に記載のものである）。
【００３５】
本発明はまた、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含んでなる医薬組成物を提供し；特に、本発明は、本発明の化合物の１以上の医薬組成物を含む。
【００３６】
本発明は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および１以上の予防または治療剤を含んでなる医薬組成物であって、血管新生異常、中枢神経系疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、ホスホジエステラーゼＩＶ（”ＰＤＥ４”）活性の阻害および／またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害により予防、管理、治療または改善される疾病または疾患またはそれらの１以上の症状に関連するかあるいは特徴づけられる疾病または疾患の予防、治療または改善に有用として知られる、またはいままで使用されてきた、あるいは現在使用されている、該予防または治療剤を提供する。他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および１以上の腫瘍血管ターゲット化合物を含むことができる。
【００３７】
本発明はまた、チューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害もしくは抑制方法であって、本発明の化合物の有効量と細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００３８】
本発明はまた、チューブリン重合もしくはチューブリン安定性およびＰＤＥ４活性の阻害もしくは抑制方法であって、本発明の化合物の有効量と細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、ＰＤＥ４活性の阻害方法であって、本発明の化合物の有効量と細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００４０】
本発明はさらに、腫瘍脈管の機能をターゲッティング、遮断または破壊する方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００４１】
本発明はさらに、腫瘍血管の内皮をターゲッティング、遮断または破壊する方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、既存の腫瘍血管を閉塞させる方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００４３】
本発明はさらに、腫瘍細胞を致死させる方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、腫瘍細胞において急性血管虚脱をもたらす方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００４５】
本発明はさらに、血管抑制による血管新生の阻害方法であって、本発明の化合物の有効量と細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【００４６】
本発明は、血管新生を阻害する方法であって、本発明の化合物の有効量を、かかる阻害を必要とする被験者に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４７】
他の実施形態において、本発明は、増殖性疾患もしくは炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、単独で、あるいは増殖性疾患もしくは炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善に有効であるとして使用されているかまたは知られている、本発明の化合物以外の１以上の療法の予防的または治療的有効量と組み合わせて、本発明の化合物の予防的または治療的有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４８】
他の実施形態において、本発明は、中枢神経系疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、単独で、あるいは中枢神経系疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善に有効であるとして使用されているかまたは知られている、本発明の化合物以外の１以上の療法の予防的または治療的有効量と組み合わせて、本発明の化合物の予防的または治療的有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明は、チューブリン結合剤（例えば、コルヒチン、タクソールまたはビンカアルカロイド）に耐性の癌またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、単独で、あるいは増殖性疾患もしくは炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善に有効であるとして使用されているかまたは知られている、本発明の化合物以外の１以上の療法（例えば、コルヒチン、タクソールまたはビンカアルカロイド）の予防的または治療的有効量と組み合わせて、本発明の化合物の予防的または治療的有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００５０】
３．１  用語および略語
本明細書においては、”アルコキシ”という用語は、式：−Ｏ−アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−低級アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−低級アルキル−ベンジルを有する化合物を指し、ここで、アルキル、低級アルキルおよびシクロアルキルは以下で定義されるものである。典型的な−Ｏ−低級アルキル基は、限定するものではないが、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル、−Ｏ−ｎ−ヘプチル、−Ｏ−ｎ−オクチル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−イソブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−２−メチルブチル、−Ｏ−２−メチルペンチル、−Ｏ−３−メチルペンチル、−Ｏ−２，２−ジメチルブチル、−Ｏ−２，３−ジメチルブチル、−Ｏ−２，２−ジメチルペンチル、−Ｏ−２，３−ジメチルペンチル、−Ｏ−３，３−ジメチルペンチル、−Ｏ−２，３，４−トリメチルペンチル、−Ｏ−３−メチルヘキシル、−Ｏ−２，２−ジメチルヘキシル、−Ｏ−２，４−ジメチルヘキシル、−Ｏ−２，５−ジメチルヘキシル、−Ｏ−３，５−ジメチルヘキシル、−Ｏ−２，４−ジメチルペンチル、−Ｏ−２−メチルヘプチル、−Ｏ−３−メチルヘプチル、−Ｏ−ビニル、−Ｏ−アリル、−Ｏ−１−ブテニル、−Ｏ−２−ブテニル、−Ｏ−イソブチレニル、−Ｏ−１−ペンテニル、−Ｏ−２−ペンテニル、−Ｏ−３−メチル−１−ブテニル、−Ｏ−２−メチル−２−ブテニル、−Ｏ−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−Ｏ−１−ヘキシル、−Ｏ−２−ヘキシル、−Ｏ−３−ヘキシル、−Ｏ−アセチレニル、−Ｏ−プロピニル、−Ｏ−１−ブチニル、−Ｏ−２−ブチニル、−Ｏ−１−ペンチニル、−Ｏ−２−ペンチニルおよび−Ｏ−３−メチル−１−ブチニルを含む。典型的な−Ｏ−シクロアルキル基は、限定するものではないが、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−シクロヘプチル、−Ｏ−シクロオクチル、−Ｏ−シクロノニルおよび−Ｏ−シクロデシルを含む。典型的な−Ｏ−低級アルキル−シクロアルキル基は、限定するものではないが、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロヘプチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロオクチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロノニル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロデシル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロブチル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロヘキシル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロヘプチル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロオクチル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロノニルおよび−Ｏ−（ＣＨ２）２−シクロデシルを含む。
【００５１】
本明細書においては、”アルキル”という用語は、１〜２０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素を指す。典型的な直鎖アルキル基は、限定するものではないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、−ｎ−デシル、−ｎ−ウンデシル、−ｎ−ドデシル、−ｎ−トリデシル、−ｎ−テトラデシル、−ｎ−ペンタデシルなどを含み；分枝鎖アルキル基は、限定するものではないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，３，４−トリメチルペンチル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、３，５−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルペンチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチルを含み；不飽和アルキルは、限定するものではないが、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニルを含む。
【００５２】
本明細書においては、”アルケニル”という用語は、２〜１０炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の非環式炭化水素を意味する。典型的な直鎖および分枝鎖アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどを含む。
【００５３】
本明細書においては、”アルキニル”という用語は、２〜１０炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の非環式炭化水素を意味する。典型的な直鎖および分枝鎖−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどを含む。アルキニル基は、非置換または置換のものであることができる。
【００５４】
本明細書においては、”抗体（単数および複数）”という用語は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化（camelised）抗体、キメラ抗体、単一ドメイン抗体、一本鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）、ならびに上記のいずれかのエピトープ結合性断片を指す。特に、抗体は、例えば抗原結合部位を含む分子である、免疫グロブリン分子を含む。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであることができる。
【００５５】
本明細書においては、”アリール”という用語は、炭素環式芳香族基を指す。アリール基の例は、限定するものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチルおよびアントラセニルを含む。
【００５６】
本明細書においては、”シクロアルキル”という用語は、３、４、５、６、７または８員の飽和または不飽和非芳香族炭素環式環を指す。典型的なＣ３−Ｃ８シクロアルキル基は、限定するものではないが、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキシル、−シクロヘキセニル、−１，３−シクロヘキサジエニル、−１，４−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプチル、−１，３−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクチル、および−シクロオクタジエニルを含む。”シクロアルキル”という用語はまた、−低級アルキル−シクロアルキルを含み、ここで低級アルキルおよびシクロアルキルは、上記のものである。−低級アルキル−シクロアルキル基の例は、限定するものではないが、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンタジエニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘプチルおよびＣＨ２−シクロオクチルを含む。
【００５７】
本明細書においては、”化合物”および”本発明の化合物，”という用語は、本明細書に具体的あるいは一般的に記載の、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む任意の化合物を指すために、同義で用いる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ〜ＩＸの化合物および表１の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である。他の実施形態において、本発明の化合物はまた、１９９８年２月１９日に公開されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／０６６９２（例えば、第６ページ６行目から第７ページ１１行目の式Ｉおよび実施例１〜３０を参照のこと）および１９９９年６月２２日に発行された米国特許第５，９２９，１１７号（例えば、第４段落４５行目から第５段落３７行目の式Ｉおよび実施例１〜３４を参照のこと）に開示されているもの（それぞれの全体を本願に引用して援用する）を含む。他の実施形態において、本発明の化合物はまた、式Ｘの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物を含む。
【００５８】
本明細書においては、”疾病”および”疾患”という用語は、被験者における病状を言うために同義で用いる。特定の病状は、１以上の疾患として特徴づけることができる場合がある。例えば、特定の病状は、非癌性増殖性疾患および炎症性疾患として特徴づけることができる。１つの実施形態において、増殖性疾患は癌である。
【００５９】
本明細書においては、”有効量”という用語は、疾患（例えば、血管新生異常、中枢神経系疾患、増殖性疾患により特徴づけられる疾患もしくは炎症（すなわち、炎症性疾患）によって特徴づけられる疾患）またはそれらの１以上の症状の重篤度または持続時間の軽減もしくは改善、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）の進行の抑制、疾患（例えば、増殖性疾患または炎症性疾患）の退縮、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）に関連する１以上の症状の再発、進行、または開始の抑制、あるいは他の療法の予防または治療効果（単数または複数）の増進または改善のために十分な本発明の化合物の量を指す。特定の実施形態において、癌の治療に関しては、有効量は、癌細胞の増殖の抑制もしくは軽減、腫瘍細胞（転移）の進展の抑制もしくは軽減、癌に伴う１以上の症状の開始、進行またはプログレッションの抑制もしくは軽減、腫瘍サイズの縮小または腫瘍細胞の死滅のための本発明の化合物の量を指す。１つの実施形態において、本発明の化合物の治療的有効量は、腫瘍血管系を攻撃し、腫瘍への血液および／または酸素の供給を遮断する量を指す。好ましくは、本発明の化合物の治療的有効量は、癌細胞の増殖または腫瘍サイズを、リン酸緩衝化生理食塩水（”ＰＢＳ”）などの対照またはプラセボと比較して、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％抑制または縮小する。他の実施形態において、炎症に関しては、有効量は、関節、臓器または組織の炎症を軽減する本発明の化合物の量を指す。好ましくは、本発明の化合物の有効量は、関節、臓器または組織の炎症を、リン酸緩衝化生理食塩水などの対照またはプラセボと比較して、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％軽減する。他の実施形態において、乾癬の治療に関しては、有効量は、好ましくは、ヒトの乾癬の広さとひどさの指標（Area and Severity Index: PASI)スコアを、少なくとも２０％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％減少させる本発明の化合物の量を指す。他の実施形態において、乾癬の治療に関しては、有効量は、好ましくは、ヒトの全般評価スコアを、少なくとも２５％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％改善する本発明の化合物の量を指す。本発明の化合物の治療的有効量の例は、下記の投与量および投与頻度のセクションで提供される。
【００６０】
本明細書においては、”ハロゲン”という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００６１】
本明細書においては、”複素環”という用語は、１〜４個の環炭素原子が、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなるグループからのヘテロ原子と置換されている、芳香族または非芳香族シクロアルキルを指す。複素環の典型的な例は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、（１，４）−ジオキサン、（１，３）−ジオキソラン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルおよびテトラゾリルを含む。複素環は、置換もしくは非置換のものであることができる。複素環はまた、任意の環原子の部位（すなわち、複素環の任意の炭素原子またはヘテロ原子）で結合できる。
【００６２】
本明細書においては、”組み合わせて”という用語は、２以上の療法の使用（例えば、１以上の予防および／または治療剤）を指す。”組み合わせて”という用語の使用は、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患で特徴づけられる疾患）を有する被験者に投与する療法（例えば、予防および／または治療剤）の順番を限定するものではない。第１の療法（例えば、本発明の化合物などの予防または治療剤）は、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）を有する被験者への第２の療法（例えば、抗炎症剤または抗血管新生剤などの予防または治療剤）の投与の前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時に、あるいは後に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）投与できる。
【００６３】
本明細書においては、例えば本発明の化合物などの、化合物の文脈における”単離されている”という用語は、化学前駆物質、化学合成時の他の化学物質または他の異性体を実質的に含まない化合物を指す。特定の実施形態において、本化合物は、他の異なる化合物（例えば、他の異性体）を６０％、６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％含まない。好ましくは、本発明の化合物は単離されている。
【００６４】
本明細書においては、”低級アルキル”という用語は、１〜８炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素を指す。典型的な直鎖低級アルキル基は、限定するものではないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチルおよび−ｎ−オクチルを含み；分枝鎖低級アルキル基は、限定するものではないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２，３，４−トリメチルペンチル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、３，５−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルペンチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチルを含み、不飽和Ｃ１−Ｃ８アルキルは、限定するものではないが、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１ブチニルを含む。
【００６５】
本明細書においては、”低級ヒドロキシアルキル”という用語は、１以上のヒドロキシ基で置換された、本明細書に記載の低級アルキル基を指す。典型的な低級ヒドロキシアルキル基は、限定するものではないが、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−（ＣＨ２）４ＯＨ、−（ＣＨ２）５ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３などを含む。
【００６６】
本明細書に記載の基を、”置換もしくは非置換の、”と言う場合、置換されているときは、該基は、本化合物の所望される活性を損ねない任意の置換基（単数または複数）で置換されていることができる。好ましい置換基の例には、本明細書に記載の典型的な化合物および実施形態に見られる置換基のみならず、ハロゲン（例えば、クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナート；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；アセチル；アセトキシ；カルバモイル；酸素（＝Ｏ）；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；置換アミノアシルおよびアミノアルキル；単環式または縮合もしくは非縮合多環式であって良い、炭素環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、あるいは単環式または縮合もしくは非縮合多環式であって良い、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；炭素環式または複素環式の、単環式または縮合もしくは非縮合多環式アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アミノ（一級、二級、または三級）；ｏ−低級アルキル；ｏ−アリール、アリール；アリール−低級アルキル；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＣＦ３；があり、かかる部分はまた、縮合環構造または、−ＯＣＨ２Ｏ−もしくは−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−などの架橋により置換されていても良い。これらの置換基は、所望により、かかる基から選択される置換基でさらに置換されていても良い。１つの実施形態において、低級アルキル基（例えば、メチレン）が置換されている場合、該基は、天然に存在するアミノ酸の側鎖により置換されている。
【００６７】
種々の本発明の化合物は、１以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物または、エナンチオマー的もしくは光学的に純粋な化合物として存在できる。本発明は、かかる化合物のステレオマー的に純粋な形の使用と共に、これらの形の混合物の使用を含む。例えば、特定の本発明の化合物の等量または異なる量のエナンチオマーを含んでなる混合物は、本発明の方法および組成物に使用できる。これらの異性体は、不斉合成するか、あるいはキラルカラムまたはキラル分割剤などの標準法を用いて分割できる。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind., 1972). を参照のこと。
【００６８】
本発明の化合物はまた、ＥおよびＺ異性体もしくはそれらの混合物またはシスおよびトランス異性体もしくはそれらの混合物を含むこともまた留意されなければならない。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＥまたはＺ異性体のいずれかで単離される。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＥおよびＺ異性体混合物である。
【００６９】
本明細書においては、特記しない限り、”ステレオマー的に純粋な”という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物、または他の幾何異性体を実質的に含まない、１つの幾何異性体（例えば、二重結合に関する）を意味する。例えば、１つのキラル中心を有するステレオマー的に純粋な本発明の化合物またはその組成物は、化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。二つのキラル中心を有するステレオマー的に純粋な本発明の化合物またはその組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。Ｅ／Ｚ異性が可能な二重結合を有するステレオマー的に純粋な本発明の化合物、またはその組成物は、Ｅ／Ｚ異性体の１つを実質的に含まない。典型的な、ステレオマー的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える、化合物の１つの立体異性体またはＥ／Ｚ異性体および約２０重量％未満の、化合物の他の立体異性体またはＥ／Ｚ異性体を含み、さらに好ましくは、約９０重量％を超える、化合物の１つの立体異性体またはＥ／Ｚ異性体および約１０重量％未満の、化合物の他の立体異性体またはＥ／Ｚ異性体がを含み、よりさらに好ましくは、約９５重量％を超える、化合物の１つの立体異性体またはＥ／Ｚ異性体および約５重量％未満の、化合物の他の立体異性体またはＥ／Ｚ異性体を含み、そして最も好ましくは、約９７重量％を超える、化合物の１つの立体異性体またはＥ／Ｚ異性体および約３重量％未満の、化合物の他の立体異性体またはＥ／Ｚ異性体を含む。本明細書においては、特記しない限り、”ステレオマー的に過剰な”という用語は、約６０重量％を超える、本発明の化合物の１つの立体異性体またはＥ／Ｚ異性体を含む、本発明の化合物、またはその組成物を意味し、好ましくは、約７０重量％を超える、さらに好ましくは、約８０重量％を超える、本発明の化合物の１つの立体異性体またはＥ／Ｚ異性体を意味する。本明細書においては、特記しない限り、”エナンチオマー的に純粋な”という用語は、１つのキラル中心を有する、ステレオマー的に純粋な本発明の化合物またはその組成物を意味する。同様に、”ステレオマー的に過剰な”という用語は、１つのキラル中心を有するステレオマー的に過剰な本発明の化合物またはその組成物を意味する。
【００７０】
構造または構造の一部の立体化学構造が、例えば太い線または点線などで示されていない場合、構造または構造の一部が、そのすべての立体異性体を含むと説明されなければならないことに留意すべきである。
【００７１】
本明細書においては、”管理する、””管理すること、”および”管理”という用語は、被験者が療法（例えば、予防または治療剤）から得る有益な効果であって、疾患の治癒をもたらさないものを指す。特定の実施形態において、被験者は、疾患またはその症状の進行または悪化を予防するために、疾患またはその症状を”管理する”ための１以上の療法（例えば、１以上の予防または治療剤）を投与される。
【００７２】
本明細書においては、”無反応性”および”難治性”という用語は、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）に対して現在用いられている療法（例えば、予防または治療剤）であって、かかる疾患が関与する１以上の症状を軽減するために臨床的に適切でない療法で治療されている患者を指す。一般的に、かかる患者は、重篤でしつこい活動性疾患に悩まされており、その疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）が関与する症状を改善するためにさらなる療法を必要とする。
【００７３】
本明細書においては、”薬学的に許容される塩”というフレーズは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。好ましい塩は、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルベート、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を含む。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの、他の分子の包摂を含むことができる。対イオンは、元の化合物の荷電を安定化する有機または無機部分であることができる。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２以上の荷電原子を有することができる。多重荷電原子が薬学的に許容される塩の部分である場合には、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有することができる。
【００７４】
本明細書においては、”薬学的に許容される溶媒和物”という用語は、１以上の溶媒分子および本発明の化合物の会合を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定するものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンを含む。
【００７５】
本明細書においては、”薬学的に許容される水和物”という用語は、非共有分子間力で結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物、またはその塩を指す。
【００７６】
本明細書においては、”予防する、””予防すること”および”予防”という用語は、療法（例えば、予防または治療剤）の投与、または療法の組み合わせ（例えば、予防または治療剤の組み合わせ）の投与に起因する、被験者における、疾患もしくは疾患の１以上の症状の再発、進行、または開始の予防を指す。
【００７７】
本明細書においては、”予防的有効量”というフレーズは、疾患または疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）が関与する１以上の症状の進行、再発または開始の予防をもたらすために十分な、あるいは他の療法（例えば、他の予防剤）の予防効果を強化または改善するために十分な療法（例えば、予防剤）の量を指す。化合物の予防的有効量の例は、下記の投与量および投与頻度のセクションで提供される。
【００７８】
本明細書においては、”副作用”というフレーズは、療法（例えば、予防または治療剤）の好ましくない不都合な作用を含む。副作用は常に好ましくないが、好ましくない副作用は、必ずしも不都合ではない。療法（例えば、予防または治療剤）による副作用には、有害な、または不快な、またはリスクを伴う可能性がある。副作用は、限定するものではないが、発熱、悪寒、嗜眠、消化管毒性（胃腸の潰瘍形成およびびらんを含む）、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎臓毒性、腎毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの病状を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少症および貧血症を含む）、口内乾燥、金気、妊娠期間の延長、衰弱、眠気、疼痛（筋肉痛、骨痛および頭痛を含む）、脱毛、無力、めまい、錐体外路症状、静座不能、心血管障害ならびに性的不全を含む。
【００７９】
本明細書においては、”被験者”および”患者”という用語は、同義で使用される。”被験者（単数）”および”被験者（複数）”という用語は、動物を指し、好ましくは、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）および霊長類（例えば、カニクイザル、チンパンジーおよびヒトなどのサル）を含む哺乳動物を指し、さらに好ましくは、ヒトを指す。１つの実施形態において、被験者は、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）のための最新の治療に対して難治性または無反応性である。他の実施形態において、被験者は農園動物（例えば、ウマ、ウシ、もしくはブタ）またはペット（例えば、イヌもしくはネコ）である。他の実施形態において、被験者は、免疫不全または免疫抑制哺乳動物ではなく、好ましくはヒト（例えば、ＨＩＶ患者）である。他の実施形態において、被験者は哺乳動物ではなく、好ましくは、おおよそ５００細胞／ｍｍ３未満のリンパ球数を有するヒトである。好ましい実施形態において、被験者はヒトである。
【００８０】
本明細書においては、”相乗的な”という用語は、本発明の化合物と疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患により特徴づけられる疾患）を予防、管理または治療するために用いられてきた、あるいは現在も用いられている他の療法（例えば、予防または治療剤）であって、該療法の相加効果よりも高い効果を有する療法の組み合わせを指す。療法の組み合わせ（例えば、予防または治療剤の組み合わせ）の相乗効果により、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）を有する被験者に、より低い投与量の１以上の該療法および／またはより低い投与頻度の該療法の使用が可能となる。より低い投与量の療法（例えば、予防または治療剤）の使用および／またはより低い頻度の該療法の投与が可能になれば、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）の予防、管理または治療における、該療法の効果を弱めることなく、該療法の投与に伴う被験者への毒性が低減される。さらに、相乗効果は、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）の予防、管理または治療における、薬剤の効果の改善をもたらすことができる。療法の組み合わせ（例えば、予防または治療剤の組み合わせ）の相乗効果により、いずれかの療法の単独での使用に伴う好ましくない不都合な副作用を回避する、あるいは軽減することができる。１つの実施形態において、相乗的なという用語は、腫瘍または腫瘍細胞に対する、単一の本発明の化合物の生物学的作用を指す。理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、腫瘍血管ターゲット活性（中心部腫瘍細胞に対して特に有効である）、および抗血管新生活性（周辺部腫瘍細胞に特に有効である）の両方を有するため、本発明の化合物は、腫瘍の大部分を根絶することにおいて特に有用であり、そして、１つの実施形態において、腫瘍を完全に根絶する事において特に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、腫瘍血管ターゲット化合物および抗血管新生剤としての二重活性の相乗効果により、腫瘍に対して特に有効である。
【００８１】
本明細書においては、”治療する”、”治療”および”治療すること”という用語は、１以上の療法（例えば、本発明の化合物などの１以上の治療剤）の投与によりもたらされる、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患または炎症性疾患により特徴づけられる疾患）の進行、重篤度および／または持続時間の軽減もしくは改善、または該疾患の１以上の症状の改善を指す。特定の実施形態において、かかる用語は癌細胞の増殖の抑制もしくは軽減、腫瘍細胞（転移）の進展の抑制もしくは軽減、癌に伴う１以上の症状の開始、進行またはプログレッションの抑制もしくは軽減、腫瘍サイズの縮小または患者のＥＣＯＧまたはKarnofskyスコアの改善を指す。他の実施形態において、かかる用語は、１以上の関節、臓器もしくは組織の腫れの軽減または炎症性疾患が関与する疼痛の軽減を指す。さらに他の実施形態において、かかる用語は、ヒトのＰＡＳＩスコアの減少またはヒトの全般評価スコアの改善を指す。
【００８２】
本明細書においては、”チューブリン結合剤、””チューブリン結合剤”またはそれらの変異体という用語は、チューブリン、α，βチューブリン二量体または細胞における無傷の微小管に結合できる任意の細胞増殖抑制剤または細胞毒を指す。１つの実施形態において、チューブリン結合薬またはチューブリン結合剤は、チューブリン重合もしくはチューブリン安定性を阻害する。他の実施形態において、チューブリン結合薬またはチューブリン結合剤はチューブリン不安定化剤である。
【００８３】
本明細書においては、”チューブリン重合もしくはチューブリン安定性を阻害する”または”チューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害”という用語は、チューブリン二量体の構造の何らかの変化、チューブリン二量体の微小管への集合の何らかの阻害、チューブリン二量体の何らかの不安定化を指す。
【００８４】
本明細書においては、以下の略語を用いるが、それぞれは記載の意味を有する：Dess-Martinペルヨージナンは、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ヒト臍静脈内皮細胞であり、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジドであり、ＬＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドであり、ＰＢＭＣは末梢血単核細胞であり、ＰＣＣは塩化クロム酸ピリジニウムであり、ＰＤＣは重クロム酸ピリジニウムであり、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、そしてＴＰＡＰはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテナートである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８５】
４  発明の詳細な説明
本発明は、化合物および該化合物の使用を提供する。本発明は、チューブリン重合および／またはチューブリン安定性を阻害し、かつ／または有糸分裂を阻害するための本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、血管新生を阻害するための本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、ＰＤＥ４活性の阻害のための本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、腫瘍血管ターゲット化合物としての本発明の化合物の使用を含む。
【００８６】
本発明は、種々の疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患および炎症性疾患により特徴づけられる疾患）、またはそれらの１以上の症状のための最新の単一薬剤療法または併用療法よりも優れた予防または治療プロフィールを提供する治療プロトコルを含む。特に、本発明は、本発明の化合物の１以上の予防的または治療的有効量単独で、あるいは本発明の化合物以外の他の予防または治療剤の少なくとも１つの予防的または治療的有効量と組み合わせて、被験者に投与することを含んでなる、増殖性疾患（例えば、癌）、黄斑変性もしくは炎症性疾患、またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、もしくは改善のための予防および治療プロトコルを提供する。
【００８７】
４．１  本発明の化合物
本発明は、式Ｉ〜ＸＩを有する化合物および下記の表１に記載の化合物を含む。
【００８８】
１つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の疾病または疾患を治療、予防または管理するための方法であって、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を、かかる治療、予防または管理を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を提供する：
【化１０】
2006519874.tif 000011
【００８９】
［式中：
Ｒ１は、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、または置換もしくは非置換のアルケニルであり；
Ｘは置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピロリジン、置換もしくは非置換のイミダゾール、置換もしくは非置換のナフタレン、置換もしくは非置換のチオフェン、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルであり；そして
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、−Ｈまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである］。
【００９０】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｒ４およびＲ５がアルコキシ（例えば、メトキシ）の化合物である。
【００９１】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｘが置換もしくは非置換のフェニルの化合物である。
【００９２】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｅ異性体である。
【００９３】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｚ異性体である。
【００９４】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１１】
2006519874.tif 000012
【００９５】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；そして
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである]。
【００９６】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が−Ｈ以外である式ＩＩの化合物を提供する。特に、本実施形態は、式ＩＩの３，３’−ビス−３，５−二置換フェニル化合物を含む。本実施形態は、さらに式ＩＩの化合物
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、式ＩＩに関して上記で定義したものであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３はＲａと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；そして
Ｒ８は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８はＲｃと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成する］を含む。
【００９７】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３またはＲ５のひとつがＨであるとき、もう１つは低級アルキルまたはアルコキシではなく、Ｒ６またはＲ８の１つがＨであるとき、もう１つは低級アルキルまたはアルコキシではない式ＩＩの化合物を提供する。特に、本実施形態は、式ＩＩの化合物
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、式ＩＩに関して前述したものである、
ただし、Ｒ３またはＲ５の１つがＨであるとき、もう１つは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアルコキシではなく、Ｒ６またはＲ８の１つがＨであるとき、もう１つは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアルコキシではない］を含む。
【００９８】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ４およびＲ７の１つが−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２または−ＯＨ以外のものである、式ＩＩの化合物を提供する。特に、本実施形態は、式ＩＩの３，３−ビス−４−置換フェニル化合物を含む。本実施形態は、さらに、式ＩＩの化合物
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、式ＩＩに関して上記で定義したものであり；
ここで、Ｒ４およびＲ７の１つは、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；そして
Ｒ９は置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである］を含む。
【００９９】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８の少なくとも１つが、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、アミノ以外のものである式ＩＩの化合物を提供する。特に、本実施形態は、式ＩＩの３−（３−、４−または５−）−置換フェニル化合物を含む。本実施形態は、さらに、式ＩＩの化合物
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、式ＩＩに関して上記で定義したものであり；
Ｒ９は、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つは、−Ｏ−（Ｃ４−Ｃ１０アルキル）−シクロアルキル、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ９）２Ｒ１０−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２である］を含む。本実施形態はまた、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つが、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２である式ＩＩの化合物を含む。
【０１００】
他の実施形態において、本発明は、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つならびにＲｃおよびＲｄ少なくとも１つが、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２である式ＩＩの化合物を提供する。特に、本実施形態は、式ＩＩの３−（２−または６−）−置換−３’−（２−または６−）−置換フェニル化合物を含む。本実施形態は、さらに、式ＩＩの化合物
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、式ＩＩに関して上記で定義したものであり；そして
ここで、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つならびにＲｃおよびＲｄの少なくとも１つは−Ｈ以外である］を含む。
【０１０１】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ３ならびにＲａおよびＲ４の１つが一緒になって、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成するか、あるいはＲ８ならびにＲｃおよびＲ７の１つが一緒になって、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成するかのいずれかである、式ＩＩの化合物を提供する。
【０１０２】
他の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、共に−Ｈ以外である式ＩＩの化合物を提供する。特に、本実施形態は、式ＩＩの化合物
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、式ＩＩに関して上記で定義したものである］を含む。
【０１０３】
以下の実施形態は、式ＩＩの化合物に関し、そして適切な場合には、前述の式ＩＩの化合物のさらなる実施形態に関する。
【０１０４】
１つの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのすべてが、−Ｈである化合物である。
【０１０５】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つが−Ｈ以外の化合物である。
【０１０６】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つならびにＲｃおよびＲｄの少なくとも１つが−Ｈ以外の化合物である。
【０１０７】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つがアルコキシである化合物である。
【０１０８】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つがメトキシである化合物である。
【０１０９】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＮである化合物である。
【０１１０】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１が−ＣＮであり、Ｒ２が−Ｈである化合物である。
【０１１１】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物がＥ異性体である化合物である。
【０１１２】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物がＺ異性体である化合物である。
【０１１３】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが−Ｈ以外の化合物である。
【０１１４】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３がアルコキシでありＲ４がアルコキシである化合物である。
【０１１５】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３がメトキシでありＲ４がメトキシである化合物である。
【０１１６】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがアルコキシである化合物である。
【０１１７】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがメトキシである化合物である。
【０１１８】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがエトキシである化合物である。
【０１１９】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがアルコキシである化合物である。
【０１２０】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがメトキシである化合物である。
【０１２１】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがエトキシである化合物である。
【０１２２】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５またはＲ６およびＲ８のいずれかが、両方ともアルコキシである化合物である。
【０１２３】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５またはＲ６およびＲ８のいずれかが両方ともメトキシである化合物である。
【０１２４】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５の１つがメトキシであり、もう１つがエトキシであるか、あるいはＲ６およびＲ８の１つがメトキシであり、もう１つがエトキシである化合物である。
【０１２５】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５またはＲ６、Ｒ７およびＲ８のいずれかがすべてアルコキシである化合物である。
【０１２６】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５またはＲ６、Ｒ７およびＲ８のいずれかがすべてメトキシである化合物である。
【０１２７】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５がメトキシであり、Ｒ６およびＲ８の１つがメトキシである化合物である。
【０１２８】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１０が置換低級アルキル（例えば、メチレン）であるとき、Ｒ１０が天然アミノ酸側鎖で置換されている化合物である。特に、Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２−インドール、−ＣＨ２−フェノールまたは−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されていることができる。
【０１２９】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５がメトキシであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ６およびＲ８の１つが−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２である化合物である。
【０１３０】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１２】
2006519874.tif 000013
【０１３１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；そして
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである］。
【０１３２】
１つの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ＲｃおよびＲｄが−Ｈである化合物である。
【０１３３】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つが−Ｈ以外の化合物である。
【０１３４】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つが−アルコキシである化合物である。
【０１３５】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つがメトキシである化合物である。
【０１３６】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＮである化合物である。
【０１３７】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１が−ＣＮであり、Ｒ２が−Ｈである化合物である。
【０１３８】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、化合物がＥ異性体である化合物である。
【０１３９】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、化合物がＺ異性体である化合物である。
【０１４０】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが−Ｈ以外である化合物である。
【０１４１】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがアルコキシである化合物である。
【０１４２】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがメトキシである化合物である。
【０１４３】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５の少なくとも１つならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがエトキシである化合物である。
【０１４４】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが−アルコキシである化合物である。
【０１４５】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも1つがメトキシである化合物である。
【０１４６】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つがエトキシである化合物である。
【０１４７】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５が共にアルコキシである化合物である。
【０１４８】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５が共にメトキシである化合物である。
【０１４９】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５の１つがメトキシであり、もう１つがアルコキシである化合物である。
【０１５０】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５がメトキシであり、Ｒ６およびＲ８の１つがメトキシである化合物である。
【０１５１】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ６およびＲ８の１つが複素環または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０−Ｎ（Ｒ９）２である化合物である。
【０１５２】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ５がメトキシであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ６およびＲ８の１つが−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２である化合物である。
【０１５３】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−アクリロニトリルを含まない。
【０１５４】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する
【化１３】
2006519874.tif 000014
【０１５５】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ８は、ＲｃまたはＲ７のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；そして
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンである］。
【０１５６】
１つの実施形態において、式ＩＶの化合物は、ＲｃおよびＲｄが−Ｈである化合物である。
【０１５７】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つが−Ｈ以外の化合物である。
【０１５８】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒｃまたはの少なくとも１つが−アルコキシである化合物である。
【０１５９】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つがメトキシである化合物である。
【０１６０】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＮである化合物である。
【０１６１】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ１が−ＣＮであり、Ｒ２が−Ｈである化合物である。
【０１６２】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、化合物がＥ異性体である化合物である。
【０１６３】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、化合物はＺ異性体である。
【０１６４】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが−Ｈ以外の化合物である。
【０１６５】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがアルコキシである化合物である。
【０１６６】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがメトキシである化合物である。
【０１６７】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがエトキシである化合物である。
【０１６８】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がアルコキシである化合物である。
【０１６９】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のいずれかがメトキシである化合物である。
【０１７０】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３およびＲ５の１つがメトキシであり、もう１つがエトキシである化合物である。
【０１７１】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３およびＲ５がメトキシであり、Ｒ６およびＲ８の１つがメトキシである化合物である。
【０１７２】
他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ３およびＲ５がメトキシであり、Ｒ７はメトキシであり、Ｒ６およびＲ８の１つが−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２である化合物である。
【０１７３】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１４】
2006519874.tif 000015
【０１７４】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、あるいはＲ３は、ＲａまたはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）または−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は適切な場合には−Ｈであり；
Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、独立して、−Ｈまたはハロゲンであり；そして
ｎは１、２または３である］。
【０１７５】
１つの実施形態において、式Ｖの化合物は、すべてのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが−Ｈである化合物である。
【０１７６】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つが−Ｈ以外の化合物である。
【０１７７】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つならびにＲｃおよびＲｄの少なくとも１つが−Ｈ以外の化合物である。
【０１７８】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つが−アルコキシである化合物である。
【０１７９】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃまたはＲｄの少なくとも１つがメトキシである化合物である。
【０１８０】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＮである化合物である。
【０１８１】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ１が−ＣＮであり、Ｒ２が−Ｈである化合物である。
【０１８２】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、化合物がＥ異性体である化合物である。
【０１８３】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、化合物がＺ異性体である化合物である。
【０１８４】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが−Ｈ以外であり、Ｒ６が−Ｈ以外である化合物である。
【０１８５】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがアルコキシであり、Ｒ６がアルコキシである化合物である。
【０１８６】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがメトキシであり、Ｒ６がメトキシである化合物である。
【０１８７】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがエトキシであり、Ｒ６がエトキシである化合物である。
【０１８８】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がアルコキシである化合物である。
【０１８９】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がメトキシである化合物である。
【０１９０】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３およびＲ５がメトキシであり、もう１つがエトキシである化合物である。
【０１９１】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべてアルコキシである化合物である。
【０１９２】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がすべてメトキシである化合物である。
【０１９３】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、Ｒ３およびＲ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシである化合物である。
【０１９４】
他の実施形態において、式Ｖの化合物は、ｎが２または３である化合物である。
【０１９５】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１５】
2006519874.tif 000016
【０１９６】
［式中：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、−Ｈ、Ｏ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（Ｒ９）２であり、あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は、適切な場合には−Ｈである；
ただし、Ｒ１４およびＲ１５は、両方ともに−Ｈであることはできない］。
【０１９７】
１つの実施形態において、式ＶＩの化合物は、Ｒ１１がメチル、エチル、プロピルまたは−ＣＨ２−シクロプロピルである化合物である。
【０１９８】
他の実施形態において、式ＶＩの化合物は、Ｒ１２がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである化合物である。
【０１９９】
他の実施形態において、式ＶＩの化合物は、Ｒ１３がメチルである化合物である。
【０２００】
他の実施形態において、式ＶＩの化合物は、Ｒ１４が−Ｈであり、Ｒ１５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（Ｒ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である化合物である。
【０２０１】
他の実施形態において、式ＶＩの化合物は、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する化合物である。
【０２０２】
他の実施形態において、式ＶＩの化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３が、シクロアルキルおよび／またはハロゲンで置換された低級アルキルである化合物である。
【０２０３】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１６】
2006519874.tif 000017
【０２０４】
［式中：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、−Ｈ、Ｏ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（Ｒ９）２であり、あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は、適切な場合には−Ｈである；
ただし、Ｒ１４およびＲ１５は、両方ともに−Ｈであることはできない］。
【０２０５】
１つの実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、Ｒ１１がメチル、エチル、プロピルまたは−ＣＨ２−シクロプロピルである化合物である。
【０２０６】
他の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、Ｒ１２がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである化合物である。
【０２０７】
他の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、Ｒ１３がメチルである化合物である。
【０２０８】
他の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、Ｒ１４が−Ｈであり、Ｒ１５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（Ｒ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である化合物である。
【０２０９】
他の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する化合物である。
【０２１０】
他の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３が、シクロアルキルおよび／またはハロゲンで置換された低級アルキルである化合物である。
【０２１１】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１７】
2006519874.tif 000018
【０２１２】
［式中：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、−Ｈ、Ｏ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（Ｒ９）２であり、あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は、適切な場合には−Ｈである；
ただし、Ｒ１４およびＲ１５は、両方ともに−Ｈであることはできない］。
【０２１３】
１つの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１１がメチル、エチル、プロピルまたは−ＣＨ２−シクロプロピルである化合物である。
【０２１４】
他の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１２がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである化合物である。
【０２１５】
他の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１３がメチルである化合物である。
【０２１６】
他の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１４が−Ｈであり、Ｒ１５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（Ｒ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である化合物である。
【０２１７】
他の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１４およびＲ１５が、それらと結合している窒素と一緒になって複素環を形成する化合物である。
【０２１８】
他の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３がシクロアルキルおよび／またはハロゲンで置換された低級アルキルである化合物である。
【０２１９】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１８】
2006519874.tif 000019
【０２２０】
［式中：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、−Ｈ、Ｏ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（Ｒ９）２であり、あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ９のそれぞれは、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換の低級アルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０のそれぞれは、独立して、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、あるいはＲ１０およびそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換の複素環を形成し、あるいはＲ１０は、適切な場合には−Ｈである；
ただし、Ｒ１４およびＲ１５は、両方ともに−Ｈであることはできない］。
【０２２１】
１つの実施形態において、式ＩＸの化合物は、Ｒ１１がメチル、エチル、プロピルまたは−ＣＨ２−シクロプロピルである化合物である。
【０２２２】
他の実施形態において、式ＩＸの化合物は、Ｒ１２がメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである化合物である。
【０２２３】
他の実施形態において、式ＩＸの化合物は、Ｒ１３がメチルである化合物である。
【０２２４】
他の実施形態において、式ＩＸの化合物は、Ｒ１４が−Ｈであり、Ｒ１５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル−Ｎ（Ｒ９）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である化合物である。
【０２２５】
他の実施形態において、式ＩＸの化合物は、Ｒ１４およびＲ１５が、それらと結合している窒素と一緒になって複素環を形成する化合物である。
【０２２６】
他の実施形態において、式ＩＸの化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３が、シクロアルキルおよび／またはハロゲンで置換された低級アルキルである化合物である。
【０２２７】
１つの実施形態において、本発明は、下記式を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を提供する：
【化１９】
2006519874.tif 000020
【０２２８】
［式中：
（ａ）Ｘは−Ｏ−または−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここで、ｎは、０、１、２、または３の数値を有し、Ｒ１は、１〜１０炭素原子のアルキル、１０以下の炭素原子のモノシクロアルキル、１０以下の炭素原子のポリシクロアルキル、または１０以下の炭素原子のベンゾ環アルキルであり、あるいは
（ｂ）Ｘは−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、１０以下の炭素原子のアルキリデン、１０以下の炭素原子のモノシクロアルキリデン、または、１０以下の炭素原子のビシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ３は、（ｉ）ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３炭素原子のアルキルで置換されているカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜５炭素原子のアルキルで置換されているアミノ、１０以下の炭素原子のアルキル、１０以下の炭素原子のシクロアルキル、１０以下の炭素原子のアルコキシ、１０以下の炭素原子のシクロアルコキシ、１０以下の炭素原子のアルキリデンメチル、１０以下の炭素原子のシクロアルキリデンメチル、フェニル、またはメチレンジオキシから、独立して、それぞれが選択される、１以上の置換基で非置換または置換されているフェニル；（ｉｉ）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェン；（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０炭素原子のアルキル、１〜１０炭素原子のアルコキシ、フェニルからなるグループから、独立して、それぞれが選択される、１以上の置換基で非置換または置換されている４〜１０炭素原子のシクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素であり、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって炭素−炭素結合であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、または１〜５炭素原子の低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、または−ＯＲ７であり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；そして
Ｒ７は、アルキルまたはベンジルである］。
【０２２９】
本発明の化合物の具体例は、以下の表１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を含む。これらの化合物のE/Zおよびシス/トランス異性体が具体的に考慮されていることに留意すべきである。
【表１】
2006519874.tif 000021
2006519874.tif 000022
2006519874.tif 000023
2006519874.tif 000024
2006519874.tif 000025
2006519874.tif 000026
2006519874.tif 000027
2006519874.tif 000028
2006519874.tif 000029
2006519874.tif 000030
2006519874.tif 000031
2006519874.tif 000032
【０２３０】
本発明の化合物はまた、１９９８年２月１９日に公開されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／０６６９２（例えば、第６ページ６行目から第７ページ１１行目の式Ｉおよび実施例１〜３０を参照のこと）および１９９９年６月２２日に発行された米国特許第５，９２９，１１７号（例えば、第４段落４５行目から第５段落３７行目の式Ｉおよび実施例１〜３４を参照のこと）に開示されているもの（それぞれの全体を本願に引用して援用する）を含む。
【０２３１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は：３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル、３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル、３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−プロペン酸メチル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロペン酸メチル、３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル、３，３−ビス−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−アクリロニトリル、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロペン酸メチル、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロペン、１−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニルプロパン、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸メチル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸メチル、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロパンニトリル、３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンニトリル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ナフチルプロパンニトリル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンニトリル、４，４−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フェニルブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−インダン２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ブタン−２−オン；４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ブタン−２−オン；３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパ−２−エン酸メチル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパ−２−エン酸メチル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパン酸メチル；４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フリル）ブタ−３−エン−２−オン；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−フリル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパンニトリル；３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパンニトリル；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−プロパ−１−エニルフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−プロパ−１−エニルフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４，４−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−プロパ−１−エニルフェニル）ブタン−２−オン；４，４−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）−３−フェニル−プロパ−２−エンニトリル；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ペンタン−３−オン；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ペンタ−１−エン−３−オン；１，１−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−３−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）−３−フェニル−プロパンニトリル；３，３−ビス−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパンニトリル；３，３−ビス−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル−３−フェニル）プロパンアミド；３，３−ビス−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパンアミド；３，３−ビス−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド；３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−エキソ−ノルボルニルオキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メトキシ−３−エキソ−ノルボルニルオキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（４−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（４−アミノフェニル）−３−（３−エトキシ−４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルアセテート；３−フェニル−３−（３’−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニルプロパ−１−エン；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−１−エン；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−１−エン；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’−ニトロフェニル）アクリロニトリル；３−（３’−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル；３，４−ジメトキシ−３’−アミノベンゾフェノン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）アクリロニトリル；３−（４−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル；３，４−ジメトキシ−４’アミノベンゾフェノン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）アクリロニトリル；３−（４−ビフェニリル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４’−フルオロフェニル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ナフト−２−イルアクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イルアクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−２−イルアクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−フリル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジエチルフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル；３−（３，４−ジエチルフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル；４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３−ブタン−２−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（ナフト−１−イル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，５−ジクロロフェニル）アクリロニトリル；２’，６’，３，４−テトラメトキシベンゾフェノン；ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物を含む。
【０２３２】
特定の実施形態において、本発明は、チューブリン重合および／または安定性を阻害または抑制する化合物を含む。特定の実施形態において、本発明は、チューブリン重合もしくはチューブリン安定性を阻害または抑制し、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の１以上の活性の発現を阻害または抑制する化合物を含む。他の実施形態において、本発明は、チューブリン重合もしくはチューブリン安定性を阻害または抑制し、ＰＤＥ４の１以上の活性の発現を阻害または抑制する化合物を含む。他の実施形態において、本発明は、チューブリン重合もしくはチューブリン安定性を阻害または抑制し、ＴＮＦ−αの１以上のの活性の発現を阻害または抑制し、ＰＤＥ４の１以上の活性の発現を阻害または抑制する式Ｉの化合物を含む。さらに他の実施形態において、本発明は、細胞周期をＧ２／Ｍ期に停止させる化合物を含む。
【０２３３】
上記のように、特定の本発明の化合物は、１以上のキラル原子を含むことができる。したがって、本発明は、立体配座および立体配置異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびそれらの混合物）を含むすべての立体異性体（すなわち、幾何異性体）を含む。１つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載のすべての化合物ラセミ体または、Ｒ−もしくはＳ−エナンチオマーのいずれかを含む。それぞれのエナンチオマーは、他のエナンチオマーを実質的に含まない形（例えば、少なくとも７５％含まない（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％含まない（ｗ／ｗ）もしくは少なくとも９９％含まない（ｗ／ｗ））であるか、または混合物（例えば、ラセミ混合物）で提供できる。
【０２３４】
本発明の化合物はまた、オレフィンを含むことができ、オレフィンは、非対称的に置換される場合、ＥおよびＺまたはシスおよびトランス配置で存在できる。したがって、本発明は、本化合物のＥおよびＺならびにシスおよびトランスオレフィン異性体の両方を含む。例えば、下記の構造の化合物：
【化２０】
2006519874.tif 000033
【０２３５】
は、下記の構造：
【化２１】
2006519874.tif 000034
【０２３６】
を有するＥおよびＺオレフィン異性体の両方を含むと理解される。
【０２３７】
４．１  本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、通常の有機合成を用いて製造できる。限定するものではないが、一例として、上記の、式Ｉを有する本発明の化合物は、スキーム１〜４に示すように製造できる。
【０２３８】
スキーム１に、フリーデルクラフツアシル化法を用いる式Ｉの化合物の製造方法を示す。
【０２３９】
スキーム１
【化２２】
2006519874.tif 000035
【０２４０】
フリーデルクラフツアシル化法(March、J. Advanced Organic Chemistry-Reactions、Mechanisms and Structure, 4th  Ed., John Wiley and Sons, New York, 1992, p. 539-542)を用いて、式４４の塩化ベンゾイル化合物を、式４５のフェニル化合物とカップリングさせて、式４６の中間体ベンゾフェノンを得る。ついで、ウィッティヒ化学反応(March, J.Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure, 4th  Ed., John Wiley and Sons, New York, 1992, p. 956-963)を用いて、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下、式４７のホスホランまたは式４８のホスホナートとベンゾフェノンを反応させて、対応する化合物Ｉを得る。
【０２４１】
１つの実施形態において、ウィッティヒ反応に用いる塩基はＬＨＭＤＳである。
【０２４２】
他の実施形態において、ウィッティヒ反応に用いる塩基はＫＨＭＤＳである。
【０２４３】
一般的方法Ａ−フリーデルクラフツアシル化
式４５（約１等量）のフェニル化合物の０．５〜１．０Ｍ塩化メチレン溶液に、０℃で三塩化アルミニウム（約１等量）を加える。得られる混合物に、式４４（約１等量）の塩化ベンゾイルを加え、反応物を暖めて室温にする。ついで、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水（３ｘ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮して、粗製残渣を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて粗製残渣を精製し、式４６の化合物を得る。
【０２４４】
一般的方法Ｂ−ウィッティヒ反応
式４７のホスホランまたは式４８（約１等量）のホスホナートの０．５〜１．０Ｍ ＴＨＦ溶液に、０℃で、ＫＨＭＤＳ（約１．５等量）を加える。得られる混合物を暖めて室温にし、ついでさらに約１５分〜約１時間撹拌し、次に、おおよそ１．０Ｍの、式４６のベンゾフェノン（約１．５等量）ＴＨＦ溶液を加え、得られる混合物を、ＴＬＣでモニターしながら、還流条件下で約４時間〜約３６時間加熱する。反応物を冷却して室温にし、ついで減圧下で濃縮して粗製残渣を得、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、式Ｉの化合物を得る。
【０２４５】
スキーム２に、グリニャール化学反応を用いる式Ｉの化合物の製造方法を示す。
【０２４６】
スキーム２
【化２３】
2006519874.tif 000036
【０２４７】
式４３のブロモ−またはクロロベンゼンをマグネシウムと反応させて、対応するグリニャール試薬を製造し、ついでこれを式４４のベンズアルデヒドと反応させて式４５のジフェニルヒドロキシ化合物を得る。ついで、ヒドロキシ化合物４５を酸化剤で処理し、式４０の中間体ベンゾフェノン化合物を得、これを，上記のスキーム１のウィッティヒ反応に図示するように、適切なホスホラン４７またはホスホナート４８と反応させる。
【０２４８】
式４５の化合物の、式４０の化合物への変換に適する酸化剤は、限定するものではないが、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬、Dess-Martinペルヨージナン、ＭｎＯ２およびテトラ−ｎ−プロピルペルルテナート（ＴＰＡＰ）を含む。
【０２４９】
好ましい実施形態において、酸化剤はＰＣＣである。
【０２５０】
一般的方法Ｃ−グリニャール反応
おおよそ０．５Ｍの、マグネシウム屑（約１．２等量）ＴＨＦ溶液に、おおよそ０．５Ｍの、式４３のブロモベンゼン化合物（約１．２等量）ＴＨＦ溶液の約４分の１量をゆっくり加える。得られる混合物を、約３０分加熱還流し、ついで熱源を除いて、式４３のブロモベンゼン化合物の残りの部分を滴下する。得られる混合物を、約５時間〜約２４時間加熱還流し、ついで冷却して室温に戻し、室温で約１８時間撹拌する。次に、添加中に反応温度が１５℃を超えないような速度で、約０℃で、おおよそ０．５Ｍの、式４４のベンズアルデヒド化合物ＴＨＦ溶液に、得られる溶液を加える。添加完了後、得られる反応物を、室温で約１２時間〜約２４時間撹拌し、ついで約０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を水（３ｘ）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶離液）を用いて精製し、式４５のヒドロキシ化合物を得る。
【０２５１】
一般的方法Ｄ−式４５のヒドロキシ化合物の酸化
おおよそ０．５Ｍの、式４５のヒドロキシ化合物（約１等量）の塩化メチレン溶液に、塩化クロム酸ピリジニウム（約１．５等量）およびセライト（式４５のヒドロキシ化合物１ｍｍｏｌにつき約１００ｍｇ）を加え、得られる混合物を約６時間〜約２４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、得られる濾過ケーキを塩化メチレンを用いて洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮して粗製残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、式４０のベンゾフェノン化合物を得る。この化合物は、上記の一般的方法Ｂを用いて、式Ｉの化合物に変換できる。
【０２５２】
スキーム３に、パラジウム触媒を用いる、スチレンとブロモベンゼンのカップリングによる式Ｉの化合物の合成を示す。
【０２５３】
スキーム３
【化２４】
2006519874.tif 000037
【０２５４】
一般的方法Ｅ−パラジウム触媒によるスチレンとブロモベンゼンのカップリング
式５２（約１等量）のスチレン化合物、式５３（約１．５等量）のブロモベンゼン化合物、酢酸ナトリウム（約１．７等量）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（約１．１等量）のＤＭＦ懸濁液に、おおよそ０．５Ｍの、Ｐｄ（ＯＡｃ）４（約０．０３等量）ＤＭＦ懸濁液を加える。得られる混合物を６０℃に加熱し、その温度で約６時間〜約１８時間撹拌し、ついで室温に冷却して水：ＥｔＯＡｃ（３：１）の混合物中に注ぐ。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、式Ｉの化合物を得た。
【０２５５】
スキーム４に、フェニルリチウム中間体を用いる、式Ｉの化合物の製造に有用な方法論を示す。
【０２５６】
スキーム４
【化２５】
2006519874.tif 000038
【０２５７】
式４９のブロモベンゼンを、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、対応する中間体有機リチウム試薬を製造し、ついでこれを、式５０のベンズアルデヒドと反応させて、式５１のジフェニルヒドロキシ化合物を得る。ついでヒドロキシ化合物５１を酸化剤で処理して、式４６の中間体ベンゾフェノン化合物を得、これを、上記スキーム１のウィッティヒ反応に図示するように、適切なホスホラン４７またはホスホナート４８と反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【０２５８】
式５１の化合物の式４６の化合物への変換に有用な、適切な酸化剤は、限定するものではないが、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬、Dess-Martinペルヨージナン、ＭｎＯ２およびテトラ−ｎ−プロピルペルルテナート（ＴＰＡＰ）を含む。
【０２５９】
好ましい実施形態において、酸化剤はＰＣＣである。
【０２６０】
スキーム１〜４に記載の方法論を用いる、そして、スキーム１〜４の方法論を用いて得られる生成物に対する簡単な化学変換による、本発明の範囲の化合物の製造方法は、有機化学分野の当業者には明らかであろう。
【０２６１】
本発明の化合物はまた、１９９８年２月１９日に公開されたＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９８／０６６９２（例えば、第１０ページ２５行目から１１ページ３行目まで、および実施例１〜３０を参照のこと）および１９９９年６月２２日に発行された米国特許第５，９２９，１１７号（例えば、第７段落５７行目から第８段落１４行目まで、および実施例１〜３４を参照のこと）に記載の方法をもちいて製造できる（それぞれの全体を本願に引用して援用する）。
【０２６２】
いったん合成されれば、本発明の化合物は、例えば、クロマトグラフィー（例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ）、不斉合成、再結晶ならびに分別溶解法などの標準的な精製技術を用いて、化学前駆体または他の化学物質と分離することができる。
【０２６３】
４．２  本発明の化合物との組み合わせに有用な薬剤
本発明は、疾患（例えば、増殖性疾患、ＰＤＥ４の発現および／または活性の阻害または抑制、あるいはチューブリン重合および／または安定性の阻害または抑制により予防、管理または治療される血管新生異常、疾患に関連するかまたはかかる疾患で特徴づけられる疾患、または炎症性疾患）の予防、管理、治療、または改善方法であって、かかる予防、管理、治療、または改善を必要とする被験者に１以上の本発明の化合物および本発明の化合物以外の１以上の療法（例えば、１以上の予防または治療剤）を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０２６４】
本発明はまた、１以上の本発明の化合物および本発明の化合物以外の１以上の予防または治療剤を含んでなる組成物ならびに、該組成物を用いる、増殖性疾患または炎症性疾患の予防、管理、治療、または改善方法を提供する。治療または予防剤は、限定するものではないが、小分子、合成薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、ＲＮＡｉ、三重らせんおよび生物活性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これに限定されない、ＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成または天然の無機分子、模倣薬、および合成または天然の有機分子を含む。
【０２６５】
疾患（例えば、増殖性疾患、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患およびＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療または改善される疾患またはそれらの１以上の症状に特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患、または炎症性疾患）の予防、管理、治療、または改善に有用として知られる、またはいままで使用されてきた、あるいは現在使用されているいずれの薬剤も、本発明に記載の発明に基づき、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。増殖性疾患もしくは炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善のために使用されてきた、あるいは現在も使用されている予防または治療剤に関する情報に関しては、例えば、Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed., McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M. D. et al. (eds.), 17th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, N.J., 1999; Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (eds.), W. B. Saunders, Philadelphia, 1996 を参照のこと。かかる薬剤の例は、限定するものではないが、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびヒドロコルチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、およびＣＯＸ−２阻害剤）、βアゴニスト、抗コリン剤およびメチルキサンチン系薬剤）、免疫調節剤、金注射剤、スルファサラジン、ペニシラミン、抗血管新生剤（例えば、アンギオスタチン、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦα抗体）、およびエンドスタチン）、抗線維症薬、制吐剤（例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロロプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロン）、オピオイド（例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペラミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェン）、造血コロニー刺激因子（例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチムサルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエポエチンα）、制吐剤（例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロロプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシ���ン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロン）、ダプソン、ソラレン（例えば、メトキサレンおよびトリオキサレン）、抗ヒスタミン剤、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス剤、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン、およびアンスラマイシン（ＡＭＣ））、腫瘍血管ターゲット化合物（例えば、微小管不安定化薬、コンブレタスタチンＡ−４リン酸二ナトリウム、Ｚｄ６１２６、ＡＶＥ８０６２、Ｏｘｉ４５０３、ＴＺＴ１０２７およびＤＭＸＡＡ）、ＩＭｉＤｓ（商標）およびＳｅｌＣＩＤｓ（商標）（Celgene Corporation, New Jersey）（例えば、レビミド、アクチミド、および米国特許第６，０７５，０４１号；第５，８７７，２００号；第５，６９８，５７９号；第５，７０３，０９８号；第６，４２９，２２１号；第５，７３６，５７０号；第５，６５８，９４０号；第５，７２８，８４５号；第５，７２８，８４４号；第６，２６２，１０１号；第６，０２０，３５８号；第５，９２９，１１７号；第６，３２６，３８８号；第６，２８１，２３０号；第５，６３５，５１７号；第５，７９８，３６８号；第６，３９５，７５４号；第５，９５５，４７６号；第６，４０３，６１３号；第６，３８０，２３９号；および第６，４５８，８１０号に記載のもの（それぞれを本願に引用して援用する））を含む。
【０２６６】
４．２．１  免疫調節剤
当業者に公知のいずれの免疫調節剤も本発明の方法と組成物に使用できる。免疫調節剤の例は、限定するものではないが、サイトカイン、ペプチドミメティック、および抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ）２断片またはエピトープ結合性断片）などのタンパク性薬剤、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子、三重らせんおよび免疫調節遺伝子産物をコードする核酸分子）、小分子、有機化合物、および無機化合物を含む。特に、免疫調節剤は、限定するものではないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスパーガリン、ブレキナール、マロノニトリロアミンデス（例えば、レフルナミド）、Ｔ細胞受容体モジュレーター、およびサイトカイン受容体モジュレーターを含む。
【０２６７】
サイトカイン受容体モジュレーターの例は、限定するものではないが、可溶性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはその断片、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインまたはその断片、およびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはその断片）、サイトカインまたはその断片（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦ）、抗サイトカイン受容体抗体（例えば、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えば、ゼナパックス(Protein Design Labs))、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、抗ＩＬ−１２受容体抗体、抗ＩＬ−１５受容体抗体および抗ＩＬ−２３受容体抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＦＮα抗体、抗ＩＦＮ−β抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１、抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８(Abgenix))、抗ＩＬ−９抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＩＬ−１２抗体および抗ＩＬ−２３抗体）を含む。特定の実施形態において、サイトカイン受容体モジュレーターは、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、またはそれらの断片である。他の実施形態において、サイトカイン受容体モジュレーターは、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−１２受容体抗体、または抗ＴＮＦ−α抗体である。他の実施形態において、サイトカイン受容体モジュレーターは、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはその断片である。特定の実施形態において、サイトカイン受容体モジュレーターは、ＴＮＦ−αアンタゴニストではない。
【０２６８】
４．２．２  抗血管新生剤
当業者に公知のいずれの抗血管新生剤も、本発明の組成物および方法に使用できる。限定するものではないが、抗血管新生剤の例は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合する抗体などの抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ）２断片、およびそれらの抗原結合性断片）、核酸分子（例えば、アンチセンス分子または三重らせん）、有機分子、無機分子、および血管新生を抑制または阻害する小分子を含む。特に、抗血管新生剤の例は、限定するものではないが、エンドスタチン、アンギオスタチン、アポミグレン、抗血管新生性アンチトロンビンＩＩＩ、フィブロネクチンの２９ｋＤａＮ末端および４０ｋＤａＣ末端タンパク質断片、ｕＰＡ受容体アンタゴニスト、プロラクチンの１６ｋＤａタンパク質断片、血小板第４因子の７．８ｋＤａタンパク質断片、血小板第４因子の抗血管新生性２４アミノ酸断片、１３．４０で表される血管新生抑制因子、トロンボスポンジンＩの抗血管新生性２２アミノ酸からなるペプチド断片、ＳＰＡＲＣの抗血管新生性２０アミノ酸からなるペプチド断片、ペプチドを含むＲＧＤおよびＮＧＲ、ラミニンの抗血管新生性小ペプチド、フィブロネクチン、プロコラーゲンおよびＥＧＦ、抗インテグリンαｖβ３抗体、酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ）アンタゴニスト、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）アンタゴニスト、血管形成誘導因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）、およびＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）アンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦＲ抗体）を含む。
【０２６９】
インテグリンαｖβ３アンタゴニストの例は、限定するものではないが、非触媒メタロプロテイナーゼ断片、ＲＧＤペプチド、ペプチドミメティック、融合タンパク質、ディスインテグリンまたはその誘導体もしくは類似体、およびインテグリンαｖβ３に免疫特異的に結合する抗体などのタンパク性薬剤、核酸分子、有機分子、ならびに無機分子を含む。限定するものではないが、インテグリンαｖβ３に免疫特異的に結合する抗体の例は、１１Ｄ２(Searle)を含む。限定するものではないが、小分子ペプチドミメティックインテグリンＵｖＰ３アンタゴニストの例は、S836(Searle)およびS448(Searle)を含む。ディスインテグリンの例は、限定するものではないが、アクチン（Accutin）を含む。本発明はまた、以下の米国特許および国際公開：米国特許第５，６５２，１０９号；第５，６５２，１１０号；第５，５７８，７０４号；第５，１４９，７８０号；第５，１９６，５１１号；第５，２０４，４４５号；第５，２６２，５２０号；第５，３０６，６２０号；第５，４７８，７２５号；第５，４９８，６９４号；第５，５２３，２０９号；第５，５７８，７０４号；第５，５８９，５７０号；第５，６５２，１０９号；第５，６５２，１１０号；第５，６９３，６１２号；第５，７０５，４８１号；第５，７５３，２３０号；第５，７６７，０７１号；第５，７７０，５６５号；第５，７８０，４２６号；第５，８１７，４５７号；第５，８３０，６７８号；第５，８４９，６９２号；第５，９５５，５７２号；第５，９８５，２７８号；第６，０４８，８６１号；第６，０９０，９４４号；第６，０９６，７０７号；第６，１３０，２３１号；第６，１５３，６２８号；第６，１６０，０９９号；および第６，１７１，５８号；ならびに国際公開番号ＷＯ９５／２２５４３；ＷＯ９８／３３９１９；ＷＯ００／７８８１５；ＷＯ００／３１２４８；ＷＯ９８／４６２６４；ＷＯ９８／４０４８８；およびＷＯ０２／０７０００７、に記載の、本発明の組成物および方法におけるインテグリンαｖβ３アンタゴニストのいずれかの使用を含む（それぞれの全体を本願に引用して援用する）。
【０２７０】
本発明の特定の実施形態において、抗血管新生剤はエンドスタチンである。天然に存在するエンドスタチンは、コラーゲンＸＶＩＩＩのＣ末端１８０アミノ酸である（コラーゲンＸＶＩＩＩの二つのスプライス形をコードするｃＤＮＡは、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８０８１およびＡＦ１８０８２を有する）。本発明の他の実施形態において、抗血管新生剤は、プラスミノーゲン断片である（プラスミノーゲンに対するコード配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ−０００３０１およびＡ３３０９６において見出すことができる）。天然のアンギオスタチンペプチドは、プラスミノーゲンの４つのクリングルドメイン（クリングル１〜クリングル４）を含む。組換えクリングル１、２および３は、天然ペプチドの抗血管新生性を有するが、クリングル４はかかる活性を有さないことが明らかにされている（Cao et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:29461-29467)。したがって、アンギオスタチンペプチドは、クリングル１、クリングル２およびクリングル３からなるグループから選択される、少なくとも１つの、そして好ましくは２以上のクリングルドメインを含む。特定の実施形態において、抗血管新生ペプチドは、ヒトアンギオスタチン分子の４０ｋＤａアイソフォーム、ヒトアンギオスタチン分子の４２ｋＤａアイソフォーム、ヒトアンギオスタチン分子の４５ｋＤａアイソフォーム、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、抗血管新生剤は、プラスミノーゲンのクリングル５ドメインであり、これはアンギオスタチンよりもさらに強力な血管新生阻害剤である（アンギオスタチンは、クリングルドメイン１−４を含む）。本発明の他の実施形態において、抗血管新生剤はアンチトロンビンＩＩＩである。アンチトロンビンＩＩＩ（以後アンチトロンビンと呼ぶ）は、タンパク質を脈管壁につなぐヘパリン結合ドメインおよびトロンビンと相互作用する活性部位ループを含む。アンチトロンビンがヘパリンにつながれるとき、ヘパリンは、活性ループがトロンビンと相互作用することを可能にするコンホメーション変化を起こし、トロンビンによる前記ループのタンパク質切断をもたらす。タンパク質切断事象は、アンチトロンビンの他のコンホメーション変化をもたらし、これにより、（ｉ）トロンビンおよびアンチトロンビン間の相互作用インターフェースが変化し、（ｉｉ）ヘパリンから複合体が放出される(Carrell, 1999, Science 285:1861-1862 およびその引用文献）。O'Reillyら(1999, Science 285:1926-1928)は、切断されたアンチトロンビンは、強力な抗血管新生活性を有することを見出した。したがって、１つの実施形態において、抗血管新生剤は、アンチトロンビンの抗血管新生性形である。本発明の他の実施形態において、抗血管新生剤は、フィブロネクチンの４０ｋＤａおよび／または２９ｋＤａタンパク質断片である。
【０２７１】
本発明の他の実施形態において、抗血管新生剤は、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター（ｕＰＡ）受容体アンタゴニストである。１つの実施形態において、アンタゴニストは、ｕＰＡの優位抑制型変異体である(例えば、Crowley et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5021-5025 を参照のこと）。他の実施形態において、アンタゴニストは、ペプチドアンタゴニストまたはその融合タンパク質である(Goodson et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:7129-7133)。さらに他の実施形態において、アンタゴニストは、優位抑制型可溶性ｕＰＡ受容体である(Min et al., 1996, Cancer Res. 56:2428-2433)。本発明の他の実施形態において、抗血管新生剤は、おおよそ１２０アミノ酸またはその生物活性断片（プロラクチンに対するコード配列は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ−０００９４８において見出すことができる）を含んでなるプロラクチンの１６ｋＤａＮ末端断片である。本発明の他の実施形態において、抗血管新生剤は、７．８ｋＤａ血小板第４因子断片である。本発明の他の実施形態において、抗血管新生剤は、血小板第４因子の抗血管新生性１３アミノ酸断片に相当する小ペプチド、１３．４０で表される血管新生抑制因子、トロンボスポンジンＩの抗血管新生性２２アミノ酸からなるペプチド断片、ＳＰＡＲＣの抗血管新生性２０アミノ酸からなるペプチド断片、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン、もしくはＥＧＦの抗血管新生性小ペプチド、またはインテグリンαｖβ３もしくはＶＥＧＦ受容体の小ペプチドアンタゴニストである。他の実施形態において、小ペプチドは、ＲＧＤまたはＮＧＲモチーフを含む。特定の実施形態において、抗血管新生剤はＴＮＦ−αアンタゴニストである。他の実施形態において、抗血管新生剤は、ＴＮＦ−αアンタゴニストである。
【０２７２】
抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドをコードする核酸分子または抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドは、本発明の方法に基づき、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）を有する被験者に投与できる。さらに、抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドの誘導体、類似体、断片、もしくは変異体をコードする核酸分子または抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドの誘導体、類似体、断片、もしくは変異体は、本発明の方法に基づき、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患または、ＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）を有する被験者に投与できる。好ましくは、かかる誘導体、類似体、変異体、および断片は、完全長で野生型のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドの抗血管新生活性を保持する。
【０２７３】
抗血管新生剤として使用できるタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドは、当該技術分野で公知または本明細書に記載のいずれの技術によっても製造できる。抗血管新生活性を有するタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドは、当該技術分野で公知または本明細書に記載の技術を用いて、かかるタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドのインビボ半減期を増加させるために設計することができる。好ましくは、市販の抗血管新生剤は、本発明の組成物および方法に用いられる。薬剤の抗血管新生活性は、当業者に公知または本明細書に記載のいずれの技術によっても、インビトロおよび／またはインビボで測定できる。
【０２７４】
抗血管新生剤ならびにその投与量、投与経路および推奨用途は、当該技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)などの文献に記載されている。
【０２７５】
４．２．３  ＴＮＦ−αアンタゴニスト
当業者に公知のいずれのＴＮＦ−αアンタゴニストも、本発明の組成物および方法に使用できる。限定するものではないが、ＴＮＦ−αアンタゴニストの例は、ＴＮＦ−αの機能、活性および／または発現を遮断、抑制、阻害または中和する、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合する抗体などの抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ）２断片、およびそれらの抗原結合性断片）、核酸分子（例えば、アンチセンス分子または三重らせん）、有機分子、無機分子、および小分子を含む。種々の実施形態において、ＴＮＦ−αアンタゴニストは、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）などの対照と比較して、ＴＮＦ−αの機能、活性および／または発現を、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％抑制する。
【０２７６】
ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合する抗体の例は、限定するものではないが、インフリキシマブ(REMICADE（商標）; Centacor)、Ｄ２Ｅ７(Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co., Mt. Olive, N.J.)、ＣＤＰ５７１（ＨＵＭＩＣＡＤＥ（商標）およびＣＤＰ−８７０としても知られる）（共に、Celltech/Pharmacia、Slough、U.K.)、およびＴＮ３−１９．１２(Williams et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2762-2766; Thorbecke et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7375-7379)を含む。本発明はまた、以下の米国特許に記載の、本発明の組成物および方法における、ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合する抗体の使用を含む：米国特許第５，１３６，０２１号；第５，１４７，６３８号；第５，２２３，３９５号；第５，２３１，０２４号；第５，３３４，３８０号；第５，３６０，７１６号；第５，４２６，１８１号；第５，４３６，１５４号；第５，６１０，２７９号；第５，６４４，０３４号；第５，６５６，２７２号；第９５，６５８，７４６号；第５，６９８，１９５号；第５，７３６，１３８号；第５，７４１，４８８号；第５，８０８，０２９号；第５，９１９，４５２号；第５，９５８，４１２号；第５，９５９，０８７号；第５，９６８，７４１号；第５，９９４，５１０号；第６，０３６，９７８号；第６，１１４，５１７号；および第６，１７１，７８７号；（それぞれの全体を本願に引用して援用する）。可溶性ＴＮＦ−α受容体の例は、限定するものではないが、ｓＴＮＦ−Ｒ１（Ａｍｇｅｎ）、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標）；Ｉｍｍｕｎｅｘ）およびそのラット相同体ＲＥＮＢＲＥＬ（商標）、ＴＮＦｒＩ由来のＴＮＦ−αの可溶性阻害剤、ＴＮＦｒＩＩ(Kohno et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8331-8335)、およびＴＮＦ−αＩｎｈ(Seckinger et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:5188-5192)を含む。
【０２７７】
１つの実施形態において、本発明の組成物および方法に使用されるＴＮＦ−αアンタゴニストは、可溶性ＴＮＦ−α受容体である。特定の実施形態において、本発明の組成物および方法に使用されるＴＮＦ−αアンタゴニストは、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標）；Ｉｍｍｕｎｅｘ）またはその断片、誘導体もしくは類似体である。他の実施形態において、本発明の組成物および方法に使用されるＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合する抗体である。特定の実施形態において、本発明の組成物および方法に使用されるＴＮＦ−αアンタゴニストは、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）；Ｃｅｎｔａｃｏｒ）、その誘導体、類似体または抗原結合性断片である。
【０２７８】
本発明に含まれる他のＴＮＦ−αアンタゴニストは、限定するものではないが、ＩＬ−１０（インターフェロンγ−活性化マクロファージによるＴＮＦ−α産生を阻害することが知られている）(Oswald et al. 1992、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8676-8680)、TNFR-IgG (Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539)、マウス産出物ＴＢＰ−１(Serono/Yeda)、ワクチンＣｙｔｏＴＡｂ(Protherics)、アンチセンス分子１０４８３８(ISIS)、ペプチドＲＤＰ−５８(SangStat)、サリドマイド(Celgene)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＤＰＣ−３３３(Dupont)、ＶＸ−７４５(Vertex)、ＡＧＩＸ−４２０７(Athero Genics)、ＩＴＦ−２３５７(Italfarmaco)、ＮＰＩ−１３０２１−３１(Nereus)、ＳＣＩＯ−４６９(Scios)、ＴＡＣＥターゲッター(Immunix/AHP)、ＣＬＸ−１２０５００(Calyx)、チアゾロピリム(Dynavax)、オーラノフィン(Ridaura) (SmithKline Beecham Pharmaceuticals)、キナクリン(ジクロロハイドレート)、テニダプ(Enablex)、メラニン(Large Scale Biological)、および抗ｐ３８ＭＡＰＫ薬（Uriach）を含む。
【０２７９】
ＴＮＦ−αアンタゴニストならびにその投与量、投与経路および推奨用途は、当該技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)などの文献に記載されている。
【０２８０】
４．２．４  抗炎症剤
抗炎症剤は、増殖性疾または炎症性疾患の治療に成果を示し、現在では、かかる疾患と共に他の疾患に対する一般的で標準的な治療となっている。当業者に公知のいずれの抗炎症療法（例えば、抗炎症剤）も、本発明の組成物および方法に使用できる。限定するものではないが、抗炎症剤の例は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド性抗炎症薬、βアゴニスト、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤（例えば、エタノールアミン系、エチレンジアミン系、ピペラジン系、およびフェノチアジン系）、およびメチルキサンチン系薬剤を含む。ＮＳＡＩＤの例は、限定するものではないが、アスピリン、イブプロフェン、サリチラート、アセトミノフェン、セレコキシブ（セレブレックス（商標））、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（商標））、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ（商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（商標））、ケトロラック（ＴＯＲＡＤＯＬ（商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（商標））、ナブメントン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（商標））、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（商標））、ロフェコキシブ（ビオックス（商標））、ナプロキセン（ＡＬＥＶＥ（商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（商標））、ケトプロフェン（ＡＣＴＲＯＮ（商標））およびナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（商標））を含む。かかるＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２）の阻害により機能する。ステロイド性抗炎症薬の例は、限定するものではないが、グルココルチコイド、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（商標））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（商標））、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アザルフィジン、ならびにプロスタグランジン、トロンボキサン、およびロイコトリエンなどのエイコサノイドを含む。
【０２８１】
抗炎症剤ならびにその投与量、投与経路および推奨用途は当該技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference (57 wt ed., 2003)などの文献に記載されている。
【０２８２】
４．２．５  抗癌剤
癌などの増殖性疾患に関連する１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に有用として知られる、またはいままで使用されてきた、あるいは現在使用されている、いずれの療法（例えば、いずれの予防または治療剤）も、本発明の組成物および方法に使用できる。治療または予防剤は、限定するものではないが、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣薬、合成薬、無機分子、および有機分子を含む。限定するものではないが、癌療法の例は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および／または生物療法／免疫療法を含む。
【０２８３】
特定の実施形態において、抗癌剤は、化学療法剤などの免疫調節剤である。他の実施形態において、抗癌剤は免疫調節剤ではない。特定の実施形態において、抗癌剤は抗血管新生剤である。他の実施形態において、抗癌剤は抗血管新生剤ではない。
【０２８４】
抗癌剤の例は、限定するものではないが：アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシラート；ビスホスホネート（例えば、パミドロネート（Ａｒｅｄｒｉａ）、クロドロン酸ナトリウム（Ｂｏｎｅｆｏｓ）、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、エチドロナート、イバンドロネート、シマドロネート、リセドロメート、およびチルドロメート）；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カーベタイマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロールマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；ドロモスタノロンプロピオナート；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロックスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキン−２（組換えインターロイキン２、すなわちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；抗ＣＤ２抗体；酢酸メゲストロール；メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムス���ン；硫酸ぺプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；およびゾルビシン塩酸塩を含む。
【０２８５】
他の抗癌剤は、限定するものではないが：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンボムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン（前立腺癌）；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシンエステル；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリニン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリニン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；キャナリーポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリンス；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール（９−）；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサオール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エポチロンＡ；エポチロンＢ；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；フォルヘニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテクサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レスコール、リピトール、ロバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；ＬＦＡ−３ＴＩＰ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ；米国特許第６，１６２，４３２号）；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテクサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＷＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多重癌１−に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；抗酸菌細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプロストン；オンダンセトロン；オンダンセト���ン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；多硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（微細藻類）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビン・ポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；デメチルレテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティック；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗体結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過度活動性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワンソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；５−フルオロウラシル；ロイコボリン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエリオプルプリン；チラパザミン；チタノセンジクロリド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；トリホ���チン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系（赤血球遺伝子治療）；サリドマイド；ベラレソール；べラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーを含む。
【０２８６】
さらに特定の実施形態において、本発明はまた、表２に記載の抗癌剤、好ましくは、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸癌および肺癌の治療のための抗癌剤などの１以上の療法の投与と組み合わせた本発明の化合物の投与を含む。
【表２】
2006519874.tif 000039
2006519874.tif 000040
【０２８７】
特定の実施形態において、癌細胞の破壊のためのＸ線、ガンマ線および他の放射線源の使用を含んでなる放射線治療は、本発明の抗体と組み合わせて用いられる。好ましい実施形態において、離れた線源から放射線が照射される、外照射または遠隔照射で、放射線療法が施される。他の好ましい実施形態において、体内の癌細胞または腫瘤の近くに放射線源を置く、内照射療法または小線源治療で放射線療法が施される。
【０２８８】
癌療法ならびにその投与量、投与経路および推奨用途は、当該技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference (57th  ed., 2003）などの文献に記載されている。
【０２８９】
４．２．６  抗生物質
当業者に公知の抗生物質は、本発明の組成物および方法に使用できる。限定するものではないが、抗生物質の例は、ペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アックストレオナム、バンコマイシン、サイクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、ノルフロキサシン、リファンピン、ポリミキシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール、およびペンタミジンを含む。
【０２９０】
抗生物質ならびにその投与量、投与経路および推奨用途は、当該技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)などの文献に記載されている。
【０２９１】
４．２．７  抗ウイルス剤
当業者に公知のいずれの抗ウイルス剤も、本発明の組成物および方法に使用できる。限定するものではないが、抗ウイルス剤の例は、ウイルスの、その受容体への接着、細胞へのウイルスの内在化、ウイルスの複製、または細胞からのウイルスの放出を阻害または抑制する、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、および小分子を含む。特に、抗ウイルス剤は、限定するものではないが、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルウリジン、およびリバビリン）、フォスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、α−インターフェロンおよび他のインターフェロン、ならびにＡＺＴを含む。
【０２９２】
抗ウイルス剤ならびにその投与量、投与経路および推奨用途は、当該技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference (56th  ed., 2002)などの文献に記載されている。
【０２９３】
４．２．８  腫瘍血管ターゲット化合物
当業者に公知のいずれの血管ターゲット化合物も、本発明の組成物および方法に使用できる(例えば、Thorpe, P. E., Clin. Can. Res. 10:415-427 (2004) を参照のこと）（その全体を本願に引用して援用する)。
【０２９４】
限定するものではないが、腫瘍血管ターゲット化合物の例は、小分子腫瘍血管ターゲット化合物（例えば、微小管不安定化薬、コンブレタスタチンＡ−４リン酸二ナトリウム、Ｚｄ６１２６、ＡＶＥ８０６２、Ｏｘｉ４５０３、ＴＺＴ１０２７およびＤＭＸＡＡ）ならびに、融合タンパク質（例えば、植物毒素ゲロニンに結合した血管形成誘導因子）、免疫毒素（例えば、リシンＡに結合したモノクローナル抗体）、サイトカインに結合した抗体およびリポソーム封入薬物を含むがこれらに限定されない、リガンドベースの腫瘍血管ターゲット化合物を含む。
【０２９５】
１つの実施形態において、リガンドベースの腫瘍血管ターゲット化合物は、腫瘍血管を閉塞させることができる薬剤と結合（例えば、化学架橋剤またはペプチド結合により）している、腫瘍血管の成分と選択的に結合するいずれのリガンドも含む。腫瘍血管の成分に選択的に結合するリガンドの例は、限定するものではないが、正常組織内皮細胞と比較して腫瘍組織内皮細胞において選択的にアップレギュレートされているマーカーに対して特異的な抗体またはペプチドを含む。正常組織内皮細胞と比較して腫瘍組織内皮細胞において選択的にアップレギュレートされているマーカーの例は、限定するものではないが、炎症性メディエイター（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−１）および腫瘍血管内皮において起こるプロトロンビンの変換に関与する分子により誘発される細胞接着分子を含む。腫瘍血管を閉塞させることができる薬剤の例は、限定するものではないが、凝固を誘発するタンパク質（例えば、組織因子）、毒（例えば、ジフテリア毒素、リシン、ゲロニン）、細胞毒（例えば、ドキソルビシン、ネオカルチノスタチン）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−２、インターロイキン−１２、腫瘍壊死因子α）、アポトーシス誘導剤（例えば、ＲＡＦ−１遺伝子、ミトコンドリア膜を障害するペプチド）、放射性同位体（例えば、ヨウ素−１３１、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１３）およびリポソーム封入エフェクター（例えば、アラビノフラノシルシトシン誘導体）を含む。
【０２９６】
腫瘍血管ターゲット化合物ならびにその投与量、投与経路および推奨用途は、当該技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference (57th  ed., 2003)などの文献に記載されている。
【０２９７】
４．３  本発明の化合物の使用
本発明は、１以上の本発明の化合物または該化合物を含む組成物を、疾病もしくは疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善のために、被験者（好ましくはヒト被検者）に投与することを含む療法に関する。１つの実施形態において、本発明は、疾病もしくは疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、かかる予防、治療、管理または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０２９８】
本発明はまた、疾病もしくは疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善方法であって、かかる予防、治療、管理、または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物、および該疾病もしくは疾患が関与する１以上の症状の予防、治療または改善に有用であるとして現在用いられている、用いられてきた、あるいは知られている１以上の療法（例えば、１以上の予防または治療剤）を投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明の併用療法の予防または治療剤は、順次または同時に投与することができる。特定の実施形態において、本発明の併用療法は、１以上の化合物および、前記化合物と同一の作用メカニズムを有する少なくとも１つの他の療法（例えば、他の予防または治療剤）を含む。他の特定の実施形態において、本発明の併用療法は、１以上の本発明の化合物、および前記化合物とは異なる作用メカニズムを有する他の療法（例えば、他の予防または治療剤）を含む。特定の実施形態において、本発明の併用療法においては、相加効果または相乗効果を有する化合物と共に機能させることにより、１以上の本発明の化合物の予防または治療効果が改善される。特定の実施形態において、本発明の併用療法により、療法（例えば、予防または治療剤）が関与する副作用が抑制される。
【０２９９】
併用療法の予防または治療剤は、同一の医薬組成物で、被験者（好ましくはヒト被検者）に投与することができる。別の実施形態において、併用療法の予防または治療剤は、個別の医薬組成物で、被験者に同時に投与することができる。予防または治療剤は、同じまたは異なる投与経路で、被験者に投与することができる。
【０３００】
特定の実施形態において、１以上の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物は、疾病または疾患が関与する１以上の症状を、予防、治療、管理、または改善するために、被験者（好ましくはヒト被験者）に投与される。本発明に基づき、本発明の医薬組成物はまた、疾病または疾患が関与する１以上の症状の予防、治療または改善に有用として、現在使用されている、あるいは使用されてきた、あるいは知られている、１以上の予防または治療剤を含むことができる。
【０３０１】
本発明の化合物の１以上の有効量を投与することにより、予防、治療、管理、または改善することができる疾病・疾患は、限定するものではないが、血管新生異常、中枢神経系疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、血管抑制（例えば、血管抑制による血管新生の阻害）により予防、管理、治療もしくは改善される疾患、およびＰＤＥ４の発現および／または活性の阻害および／または抑制あるいはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害または抑制により予防、管理、治療もしくは改善される疾患に関連するかまたはかかる疾患で特徴づけられる疾患を含む。血管新生で特徴づけられるかあるいは血管新生が関与する疾患の例は、限定するものではないが、癌などの増殖性疾患を含む。ＰＤＥ４の発現および／または活性の阻害または抑制により疾患予防、管理、治療もしくは改善される例は、限定するものではないが、喘息などの炎症性疾患、炎症、慢性または急性の閉塞性肺疾患、慢性または急性の炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、ＨＳＰ、大腸炎、および再灌流による炎症を含む。チューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害または抑制により予防、管理、治療または改善される疾患の例は、限定するものではないが、癌ならびに乾癬および線維症などの非癌性疾患のような増殖性疾患を含む。
【０３０２】
特定の実施形態において、本発明は、血管抑制（例えば、血管抑制による血管新生の阻害）により予防、管理、治療もしくは改善される疾患、ＰＤＥ４の発現および／または活性の阻害および／または抑制もしくはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害もしくは抑制により予防、管理、治療もしくは改善される疾患、最新の療法に難治性の癌または多剤耐性であるかあるいは多剤耐性を獲得した癌の予防、管理、治療、または改善方法であって、かかる予防、管理、治療または改善を必要とする患者に１以上の式Ｉもしくは式Ｘの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３０３】
１つの実施形態において、癌は、コルヒチン、タキサンまたはビンカアルカロイドを用いる治療に難治性である。
【０３０４】
他の特定の実施形態において、本発明は、血管抑制（例えば、血管抑制による血管新生の阻害）により予防、管理、治療もしくは改善される疾患、ＰＤＥ４の発現および／または活性の阻害および／または抑制もしくはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害もしくは抑制により予防、管理、治療もしくは改善される疾患、最新の療法に難治性の癌または多剤耐性であるかあるいは多剤耐性を獲得した癌の予防、管理、治療、または改善方法であって、以下の化合物：３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル、３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル、３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−プロペン酸メチル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロペン酸メチル、３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル、３，３−ビス−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−アクリロニトリル、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロペン酸メチル、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロペン、１−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニルプロパン、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル、３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸メチル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸メチル、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロパンニトリル、３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンニトリル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル、３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ナフチルプロパンニトリル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンニトリル、４，４−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フェニルブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−インダン２−イルオキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ブタン−２−オン；４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリジル）ブタン−２−オン；３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパ−２−エン酸メチル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパ−２−エン酸メチル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパン酸メチル；４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−フリル）ブタ−３−エン−２−オン；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−フリル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパンニトリル；３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−ピリジル）プロパンニトリル；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−プロパ−１−エニルフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−プロパ−１−エニルフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；４，４−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）ブタン−２−オン；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−プロパ−１−エニルフェニル）ブタン−２−オン；４，４−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）−３−フェニル−プロパ−２−エンニトリル；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ペンタン−３−オン；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ペンタ−１−エン−３−オン；１，１−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−３−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）−３−フェニル−プロパンニトリル；３，３−ビス−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパンニトリル；３，３−ビス−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル−３−フェニル）プロパンアミド；３，３−ビス−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパンアミド；３，３−ビス−（３−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンアミド；３，３−ビス−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド；３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド；４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−エキソ−ノルボルニルオキシフェニル）ブタ−３−エン−２−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メトキシ−３−エキソ−ノルボルニルオキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（４−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（４−アミノフェニル）−３−（３−エトキシ−４−ジメトキシフェニル）プロパ−２−エンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルアセテート；３−フェニル−３−（３’−エトキシ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニルプロパ−１−エン；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−１−エン；１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）ブタ−１−エン；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル；３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３’−ニトロフェニル）アクリロニトリル；３−（３’−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル；３，４−ジメトキシ−３’−アミノベンゾフェノン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）アクリロニトリル；３−（４−アミノフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル；３，４−ジメトキシ−４’アミノベンゾフェノン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４−メチルフェニル）アクリロニトリル；３−（４−ビフェニリル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（４’−フルオロフェニル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ナフト−２−イルアクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イルアクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−２−イルアクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−フリル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジエチルフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル；３−（３，４−ジエチルフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル；４−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３−ブタン−２−オン；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（ナフト−１−イル）アクリロニトリル；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２，５−ジクロロフェニル）アクリロニトリル；２’，６’，３，４−テトラメトキシベンゾフェノン；またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物の１以上の有効量を、かかる予防、管理、治療、または改善を必要とする患者に投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３０５】
１つの実施形態において、本発明の３，４−二置換化合物は、好ましいＰＤＥ４阻害剤である。他の実施形態において、本発明の３，４−ジアルコキシ置換化合物は、好ましいＰＤＥ４阻害剤である。他の実施形態において、本発明の３，４−ジメトキシ置換化合物は、好ましいＰＤＥ４阻害剤である。
【０３０６】
４．３．１  増殖性疾患
本発明の化合物および該化合物を含んでなる組成物は、増殖性疾患（例えば、癌）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に使用できる。理論に拘束されるものではないが、１つの実施形態において、本発明の化合物は、癌または腫瘍細胞におけるαまたはβチューブリンサブユニットに結合し、かつチューブリン重合もしくはチューブリン安定性を阻害し、それによって、癌または腫瘍細胞の複製能力を阻害する。他の実施形態において、本発明の化合物は、血管新生した腫瘍の内皮細胞におけるαまたはβチューブリンサブユニットに結合し、これらの細胞の形状に変化をもたらす。これらの内皮細胞の形状の変化により、腫瘍に血液および酸素を供給する血管の収縮が起こり、これにより腫瘍の縮小または死滅が起こる。
【０３０７】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、腫瘍細胞、腫瘍細胞または癌細胞におけるαまたはβチューブリンサブユニットに結合する。他の実施形態において、本発明の化合物は、血管新生した腫瘍の内皮細胞におけるαまたはβチューブリンサブユニットに結合する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、チューブリン−結合剤に感受性を有する癌の予防、管理、治療、または改善に有用である。他の実施形態において、本発明の化合物は、チューブリン−結合剤に耐性を有する癌の予防、管理、治療、または改善に有用である。
【０３０８】
他の実施形態において、本発明は、癌細胞または腫瘍細胞に本発明の化合物の有効量を接触させることを含んでなる、癌細胞または腫瘍細胞の増殖阻害方法を提供する。１つの実施形態において、癌細胞または腫瘍細胞は、従来の癌治療に耐性を示す。他の実施形態において、癌細胞または腫瘍細胞は、多剤耐性の癌細胞または腫瘍細胞である。
【０３０９】
本発明は、細胞の過剰増殖（特に、上皮細胞（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、肺線維症、気管支過剰反応性、乾癬、リンパ球増殖性疾患、および脂漏性皮膚炎などにおける）、ならびに内皮細胞（例えば、再狭窄、過剰増殖性血管疾患、ベーチェット症候群、アテローム性動脈硬化症、および黄斑変性などにおける））が関与する非癌性疾患の１以上の症状の予防、治療、管理、または改善方法であって、かかる予防、治療、管理または改善を必要とする被験者に１以上の本発明の化合物を投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明はまた、細胞の過剰増殖が関与する非癌性疾患の予防、管理、治療、または改善方法であって、かかる予防、管理、治療、または改善を必要とする被験者に、該疾患の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の本発明の化合物および１以上の他の療法（例えば、１以上の他の予防または治療剤）を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３１０】
特定の実施形態において、本発明は、細胞の過剰増殖（例えば、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、ケロイド、肺線維症、黄斑変性および腎線維症）またはそれらの１以上の症状が関与する非癌性疾患の予防、管理、治療、または改善方法であって、かかる予防、管理、治療、または改善を必要とする被験者に１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、細胞の過剰増殖（例えば、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、ケロイド、肺線維症、および腎線維症）またはそれらの１以上の症状が関与する非癌性疾患の予防、管理、治療、または改善方法であって、かかる予防、管理、治療、または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量および１以上の他の療法（例えば、１以上の予防または治療剤）の予防的または治療的有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３１１】
本発明は、細胞の過剰増殖が関与する疾患に対する従来の療法に難治性を示す被験者における、かかる疾患の１以上の症状の予防、治療、管理、または改善方法であって、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分を被験者に投与することを含んでなる該方法を含む。本発明はまた、細胞の過剰増殖が関与する非癌性疾患に対する従来の療法に難治性を示す被験者における、かかる疾患の予防、管理、治療、または改善方法であって、かかる予防、管理、治療、または改善を必要とする被験者に、該疾患の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の本発明の化合物および１以上の他の療法（例えば、１以上の他の予防または治療剤）を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３１２】
本発明は、癌またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善方法であって、かかる予防、治療、管理、または改善を必要とする被験者に１以上の本発明の化合物を投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明はまた、癌の予防、治療、管理、または改善方法であって、癌または二次的な疾患の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の他の療法（例えば、予防または治療剤）と組み合わせて１以上の本発明の化合物が投与される該方法を提供する。
【０３１３】
特定の実施形態において、本発明は、癌またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、かかる予防、治療、管理または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、癌またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、かかる予防、治療、管理または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分と、癌または二次的な疾患（例えば、ウイルス、細菌、または真菌感染）の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の療法（例えば、１以上の予防または治療剤）の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３１４】
本発明の化合物は、腫瘍血管ターゲット化合物として特に有用である。理論に拘束されるものではないが、虚血および出血性壊死による腫瘍細胞死をもたらす、腫瘍血管（例えば、既存の血管）を閉塞させるその能力により、本発明の化合物は、有効な抗腫瘍剤であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、腫瘍血管系の破壊または損傷に有用である。
【０３１５】
本発明の化合物は、腫瘍内部の血管に対する腫瘍血管ターゲット化合物として、特に有用であり、したがって、周辺部腫瘍細胞（例えば、抗血管新生剤）に対して有効な抗腫瘍剤と組み合わせて相乗的に用いることができる。あるいはまた、理論に拘束されるものではないが、腫瘍細胞血管系を標的とするその能力により、本発明の化合物は、薬剤の浸透性が低い、血管から離れた位置での腫瘍細胞に対して特に効果的である。かかる腫瘍細胞は、放射線および薬物療法に耐性を持つようになりやすい。したがって、従来の癌療法に耐性であるか、耐性を持つようになる腫瘍および腫瘍細胞に対して、本発明の化合物は特に有効である。
【０３１６】
１つの実施形態において、本発明は、腫瘍脈管の機能をターゲッティング、遮断または破壊する方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【０３１７】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍血管の内皮をターゲッティング、遮断または破壊する方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【０３１８】
他の実施形態において、本発明は、既存の腫瘍血管を閉塞させる方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【０３１９】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞を致死させる方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【０３２０】
他の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞において急性血管虚脱をもたらす方法であって、本発明の化合物の有効量と腫瘍細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【０３２１】
他の実施形態において、本発明は、血管抑制による血管新生の阻害方法であって、本発明の化合物の有効量と細胞を接触させることを含んでなる該方法を提供する。
【０３２２】
他の実施形態において、本発明は、血管抑制による腫瘍増殖の阻害方法であって、かかる阻害を必要とする被験者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３２３】
理論に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、腫瘍血管ターゲット活性（中心部腫瘍細胞に対して特に有効である）および抗血管新生活性（周辺部腫瘍細胞に対して特に有効である）の両方の活性を有するため、本発明の化合物は、腫瘍の大部分を根絶することにおいて特に有用であり、そして、１つの実施形態において、腫瘍を完全に根絶する事において特に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、腫瘍血管ターゲット化合物および抗血管新生剤としての二重活性の相乗効果により、腫瘍に対して特に有効である。
【０３２４】
本発明の化合物は、白血病およびリンパ腫を含むがこれに限定されない特定の癌の管理、治療または改善に、インビトロまたはエクスビボで使用することができ、かかる治療は、自己幹細胞移植片を含む。かかる治療は、被験者の自己造血幹細胞を採取し、癌細胞をすべて除去し、ついで、高用量放射線治療を伴うか否かにかかわらず、患者の残った骨髄細胞集団を本発明の化合物の高用量の投与により根絶し、幹細胞移植片を被験者に注入して戻す、多段階プロセスを含むことができる。ついで、骨髄機能が回復し、被験者が回復する間、支援治療が提供される。
【０３２５】
癌治療の第１の、第２の、第３の、第４の、または第５のメンバーとして、本発明の化合物の１以上を使用できる。本発明は、癌などに対する従来の療法に難治性の被験者における、癌またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善方法であって、前記被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。癌細胞の少なくとの一部の有意な部分が死滅せずに、その細胞分裂が療法に対して反応を停止している場合に、癌は治療手段に対して難治性であると決定できる。当該技術分野で受け入れられている”難治性”の意味をその文脈で用いて、癌細胞に対する治療の有効性を試験するための、当該技術分野で公知のいずれの方法によっても、インビボまたはインビトロでかかる決定がなされうる。特定の実施形態において、癌細胞数が有意に減少せず、あるいは治療後に増加する場合、癌は難治性である。
【０３２６】
本発明は、癌などに対する、現行の単一薬剤療法に難治性を示す被験者における癌またはそれらの１以上の症状の予防、管理、治療、または改善方法であって、前記被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分および癌または２次的な疾患の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の療法（例えば、１以上の予防または治療剤）の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明はまた、他の治療には難治性を確認されているが、本療法（単数または複数）にはそうではない患者に、１以上の本発明の化合物と、いずれかの他の療法（単数または複数）（例えば、放射線治療、化学療法または外科療法）とを組み合わせて投与することによる、癌または二次的な疾患の予防、治療、管理、または改善方法を提供する。
【０３２７】
特定の実施形態において、本発明は、コルヒチン、パクリタキセル、ドセタキセルおよび／もしくはビンブラスチンおよび／もしくは他のビンカアルカロイドに難治性の癌またはそれらの１以上の症状の予防、管理、治療、または改善方法であって、かかる予防、管理、治療、または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、コルヒチン、パクリタキセル、ドセタキセルおよび／もしくはビンブラスチンに難治性な癌またはそれらの１以上の症状の予防、管理、治療、または改善方法であって、かかる予防、管理、治療、または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分および１以上の他の療法の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。本実施形態に基づき、他の療法は、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、放射線治療または外科療法であることができる。
【０３２８】
本発明は、癌を有し、以前行った他の癌療法が原因で免疫が抑制されている患者の予防、治療、管理、または改善方法を提供する。本発明はまた、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、および／または生物療法／免疫療法が、毒性が高すぎる、すなわち、治療を受けている被験者に対して、許容できない、あるいは耐えられない副作用をもたらす、あるいはもたらす可能性のある場合の、癌の、別の予防、治療、管理、または改善方法を提供する。さらに、本発明は、１以上の本発明の化合物の投与により治療を受け、副作用を示さなかった患者における癌の再発予防方法を提供する。
【０３２９】
本発明の方法に基づき予防、管理、治療もしくは改善されうる癌は、限定するものではないが、新生物、腫瘍（悪性および良性）および転移、または無制限な細胞増殖により特徴づけられる任意の疾病または疾患を含む。癌は、原発癌であっても転移癌であっても良い。本発明の方法に基づき予防、管理、治療もしくは改善されうる癌の具体例は、限定するものではないが、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、および脳の癌を含む。他の癌は、限定するものではないが、以下：急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄芽球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病白血病および骨髄異形成症候群などの急性骨髄性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、真性赤血球増加症などを含むがこれらに限定されない慢性白血病など(これらに限定されない）の白血病；ホジキン病、非ホジキン病などを含むがこれらに限定されないリンパ腫；くすぶり型骨髄腫、非分泌型骨髄腫、骨硬化型骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫などを含むがこれらに限定されない多発性骨髄腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；意義不明単クローン性高ガンマグロブリン血症；良性単クローン性ガンマグロブリン血症；Ｈ鎖病；骨肉腫、骨癌、軟骨癌、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫（脈管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、子宮平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などを含むがこれらに限定されない骨および結合組織肉腫；神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非グリオーマ、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫などを含むがこれらに限定されない脳腫瘍；腺癌、小葉（小細胞）癌、導管内癌、乳腺髄様癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭癌、パジェット病、および炎症性乳癌を含むがこれらに限定されない乳癌；褐色細胞腫および副腎皮質癌などを含むがこれらに限定されない副腎癌；甲状腺乳頭癌または髄様甲状腺癌、甲状腺髄様癌および甲状腺未分化癌などを含むがこれらに限定されない甲状腺癌；インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ＶＩＰ分泌腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍および膵島細胞腫瘍などを含むがこれらに限定されない膵臓癌；クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、および尿崩症などを含むがこれらに限定されない下垂体癌；虹彩メラノーマ、脈絡膜メラノーマ、および毛様体メラノーマなどの眼球メラノーマ、および網膜芽細胞腫などを含むがこれらに限定されない眼癌；扁平上皮細胞癌、腺癌、およびメラノーマなどの膣癌；扁平上皮細胞癌、メラノーマ、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびパジェット病などの外陰癌；扁平上皮細胞癌、および腺癌などを含むがこれらに限定されない子宮頚癌；子宮内膜癌および子宮肉腫などを含むがこれらに限定されない子宮癌；卵巣上皮癌、卵巣境界腫瘍、胚細胞腫瘍、および間質腫瘍などを含むがこれらに限定されない卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平��皮癌、肉腫、メラノーマ、形質細胞腫、疣贅癌、および燕麦細胞（小細胞）癌などを含むがこれらに限定されない食道癌；腺癌、腫瘤形成性（ポリープ状の）、潰瘍性、表在拡大型、散在拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および癌肉腫などを含むがこれらに限定されない胃癌；結腸癌；直腸癌；肝細胞癌および肝芽腫、腺癌などの胆嚢癌などを含むがこれらに限定されない肝臓癌；乳頭、結節型、およびびまん性などを含むがこれらに限定されない胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌（扁平上皮癌）、腺癌、大細胞癌および小細胞肺癌などの肺癌；生殖癌、精上皮腫、退形成性、古典的（典型的）、精母細胞性、非セミノーマ、胎児性癌、奇形腫癌、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）、などを含むがこれらに限定されない精巣癌、腺癌、子宮平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫などを含むがこれらに限定されない前立腺癌；肛門癌；扁平上皮細胞癌などを含むがこれらに限定されない口腔癌；基底細胞癌；腺癌、粘表皮癌、および腺様嚢胞癌などを含むがこれらに限定されない唾液腺癌；扁平上皮癌、およびいぼ状などを含むがこれらに限定されない咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮細胞癌およびメラノーマ、表在拡大型メラノーマ、結節性メラノーマ、悪性黒子型メラノーマ、末端黒子型メラノーマなどを含むがこれらに限定されない皮膚癌；腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行細胞癌（腎盂および／または子宮）などを含むがこれらに限定されない腎臓癌；ウイルムス腫瘍；移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、癌肉腫などを含むがこれらに限定されない膀胱癌を含む。さらに、癌は、粘液肉腫、骨癌、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌および乳頭腺癌を含む(かかる疾患の概説に関しては、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America を参照のこと)。アポトーシスの異常によって引き起こされる癌もまた本発明の方法と組成物により治療できることもまた考慮される。かかる癌は、限定するものではないが、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を伴う癌腫、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、ならびに家族性大腸腺腫症、および骨髄異形成症候群などの前癌病変を含むことができる。
【０３３０】
特定の実施形態において、本発明の方法に基づき予防、管理、治療もしくは改善されている癌は、前立腺癌、乳癌、骨癌、メラノーマ、肺癌および卵巣癌である。他の実施形態において、本発明の方法に基づき予防、管理、治療もしくは改善されている癌は、限定するものではないが、骨に転移を有するか、あるいは転移する可能性のある腫瘍（限定するものではないが、例には、骨に転移を有するか、あるいは転移する可能性のある前立腺癌、乳癌および肺癌がある）、肺に転移を有するか、あるいは転移する可能性のある腫瘍、脳に転移を有するか、あるいは転移する可能性のある腫瘍、および被験者の他の臓器または組織に転移を有するか、あるいは転移する可能性のある腫瘍を含む転移腫瘍である。他の実施形態において、本発明の方法に基づき、予防、管理、治療もしくは改善されている癌は、ＴＮＦ−αの発現および／または活性が関与していない。
【０３３１】
４．３．２  炎症性疾患
１以上の本発明の化合物および前記化合物を含んでなる組成物は、炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に使用できる。本発明の化合物または前記化合物を含んでなる組成物は、炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の他の療法（例えば、１以上の他の予防または治療剤）と組み合わせて投与することもできる。
【０３３２】
特定の実施形態において、本発明は、炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、かかる予防、治療、管理または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、かかる予防、治療、管理または改善を必要とする被験者に、本発明の化合物の１以上の予防的または治療的有効量の一回分および１以上の他の療法（例えば、１以上の他の予防または治療剤）の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３３３】
本発明は、かかる炎症性疾患に対して、従来の療法（例えば、メトトレキサートおよびＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）またはＥＮＢＲＥＬ（商標）））に難治性の被験者における炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、管理、治療、または改善方法であって、前記被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明はまた、炎症性疾患などに対する現行の単一薬剤療法に難治性の被験者における炎症性疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善方法であって、前記被験者に、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分および１以上の他の療法（例えば、１以上の他の予防または治療剤）の予防的または治療的有効量の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。本発明はまた、他の療法には難治性が確認されているが、本療法（単数または複数）にはそうではない患者に、任意の他の療法（単数または複数）と組み合わせて１以上の本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患の予防、治療、管理、または改善方法を提供する。本発明はまた、治療を受けている被験者に対して、他の療法が、毒性が高すぎるか、あるいは高すぎる可能性がある（すなわち、許容されないかまたは耐えられない副作用をもたらす）炎症性疾患の、代替的な予防、治療、管理、または改善方法を提供する。さらに、本発明は、１以上の本発明の化合物の投与により治療を受け、副作用を示さなかった患者における、炎症性疾患の再発予防方法を提供する。
【０３３４】
本発明の方法に基づき、予防、管理、治療もしくは改善されうる炎症性疾患の例は、限定するものではないが、喘息、アレルギー性疾患、１型炎症により特徴づけられる炎症性疾患、２型炎症により特徴づけられる炎症性疾患、線維性疾患（例えば、肺線維症）、乾癬、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、虚血再灌流障害、痛風、ベーチェット病、敗血症ショック、未分化型脊椎関節症、未分化型関節症、関節炎、リウマチ様関節炎（若年性および成人性）、変形性関節症、乾癬性関節炎、炎症性骨吸収、敗血症、髄膜炎、および、慢性のウイルスまたは細菌感染によって引き起こされる慢性炎症を含む。特定の実施形態において、本発明の方法に基づき予防、治療、管理、または改善される炎症性疾患は、２型炎症で特徴づけられる炎症性疾患である。２型炎症は、好酸球性および塩基好性組織浸潤および／または著しいマスト細胞脱顆粒（表面に結合したＩｇＥの架橋に依存するプロセス）により特徴づけられる。他の実施形態において、本発明の方法に基づき予防、治療、管理、または改善される炎症性疾患は、喘息、ベーチェット病、関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、腎線維症、痛風またはアレルギー性疾患である。
【０３３５】
特定の実施形態において、喘息またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の療法（例えば、予防または治療剤）の有効量と組み合わせて、１以上の本発明の化合物の有効量が被験者に投与される。かかる療法の限定されない例は、限定するものではないが、アドレナリン刺激剤（例えば、カテコールアミン（例えば、エピネフリン、イソプロテレノール、およびイソエタリン）、レゾルシノール（例えば、メタプロテレノール、テルブタリン、およびフェノテロール）、サリゲニン（例えばサルブタモール））、抗コリン剤（例えば、硫酸アトロピン、アトロピンメチルナイトレート、およびイ臭化プラトロピウム（ＡＴＲＯＶＥＮＴ（商標）））、β２−アゴニスト（例えばアルブテロール（ＶＥＮＴＯＬＩＮ（商標）およびＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（商標））、ビトルテロール（ＴＯＲＮＡＬＡＴＥ（商標））、レバルブテロール（ＸＯＰＯＮＥＸ（商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（商標））、テルブトレイン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（商標）およびＢＲＥＴＨＩＮＥ（商標））、アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（商標）、ＲＥＰＥＴＡＢＳ（商標）、およびＶＯＬＭＡＸ（商標））、フォルモテロール（ＦＯＲＡＤＩＬＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標））、およびサルメテロール（ＳＥＲＥＶＥＮＴ（商標）およびＳＥＲＥＶＥＮＴＤＩＳＫＵＳ（商標）））、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（商標））、プレドニゾン（プレドニゾン（商標）およびＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（商標））、およびプレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（商標）））、グルココルチコイド（例えば経口ステロイドまたは他の全身性もしくは経口ステロイド、および吸入グルココルチコイド）、他のステロイド、免疫抑制剤（例えばメトトレキサートおよび金塩）、ロイコトリエン修飾薬（例えば、モンテルカスト（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（商標））、ザフィルルカスト（ＡＣＣＯＬＡＴＥ（商標））、およびジロートン（ＺＹＦＬＯ（商標）））、マスト細胞安定化剤（例えば、クロモリンナトリウム（ＩＮＴＡＬ（商標））およびネドクリミルナトリウム（ＴＩＬＡＤＥ（商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ（商標）、ＴＨＥＯ−ＤＵＲ（商標）、ＳＬＯ−ＢＩＤ（商標）、およびＴＥＨＯ−４２（商標）））、ならびに粘液溶解薬（例えば、アセチルシステイン））を含む。
【０３３６】
特定の実施形態において、アレルギーまたはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の療法（例えば、予防または治療剤）の有効量と組み合わせて、１以上の本発明の化合物の有効量が、被験者に投与される。限定するものではないが、療法の例は、抗メディエイター薬（例えば、抗ヒスタミン剤、表３参照）、コルチコステロイド、充血除去剤、交感神経興奮薬（例えば、α−アドレナリン作動薬およびβ−アドレナリン作動薬）、テオフィリンおよびその誘導体、グルココルチコイド、および免疫療法（例えば、アレルゲンの長期繰り返し注射、短期脱感作、および毒液免疫療法）を含む。
【表３】
2006519874.tif 000041
【０３３７】
特定の実施形態において、ＣＯＰＤまたはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の療法（例えば、予防または治療剤）の有効量と組み合わせて、１以上の本発明の化合物の有効量が被験者に投与される。かかる療法の限定されない例は、限定するものではないが、気管支拡張剤（例えば短時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロール、ピルブテロール、テルブタリン、およびメタプロテレノール）、長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト（例えば、経口徐放性アルブテロールおよび吸入サルメテロール）、抗コリン剤（例えば、臭化イプラトロピウム）、ならびにテオフィリンおよびその誘導体（テオフィリンの治療容量範囲は、好ましくは１０−２０μｇ／ｍＬ）である）、グルココルチコイド、外因性α１ＡＴ（例えば、ヒトプール血漿由来のα１ＡＴを静脈内に６０ｍｇ／ｋｇで週１回投与）、酸素、肺移植、肺容量減少手術、気管内挿管、ベンチレーションサポート、年一回のインフルエンザワクチンおよび２３価多糖体肺炎球菌ワクチン接種、運動、および禁煙を含む。
【０３３８】
特定の実施形態において、肺線維症またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の療法（例えば、予防または治療剤）の有効量と組み合わせて、１以上の本発明の化合物の有効量が、被験者に投与される。限定するものではないが、かかる療法の例は、酸素、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンを、最初１〜１．５ｍｇ／ｋｇ／ｄからはじめて（１００ｍｇ／ｄまで）６週間連日投与し、３〜６ヵ月かけてゆっくり漸減し、０．２５ｍｇ／ｋｇ／ｄの最小維持用量にする）、細胞毒（例えば、シクロホスファミドを１日１回１００〜１２０ｍｇ経口投与し、アザチオプリンを１日１回３ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ経口投与する）、気管支拡張剤（例えば、短時間および長時間作用型β２−アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、ならびにテオフィリンおよびその誘導体）、ならびに抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミンおよびドキシラミン）を含む。
【０３３９】
抗炎症療法ならびにその投与量、投与経路および推奨用途は、当該技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)などの文献に記載されている。
【０３４０】
４．３．３  中枢神経系疾患
１以上の本発明の化合物および前記化合物を含んでなる組成物は、中枢神経系疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に使用できる。本発明の化合物または前記化合物を含んでなる組成物はまた、中枢神経系疾患またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に有用な１以上の他の療法（例えば、１以上の他の予防または治療剤）と組み合わせて投与できる。
【０３４１】
中枢神経系疾患は、限定するものではないが、パーキンソン病；運動緩慢；筋硬直；パーキンソン振戦；パーキンソン歩行；すくみ症状；うつ病；長期記憶障害、ルビンシュタイン・テイビー症候群（ＲＴＳ）；痴呆；睡眠障害；姿勢不安定；運動不足病；炎症；シヌクレイン疾患；多系統萎縮症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮症；シャイ・ドレーガー症候群；パーキンソン病の特徴を示す運動ニューロン疾患；レビー小体型痴呆；タウ病理疾患；進行性核上性麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭側頭型痴呆；アミロイド病理疾患；軽度認知機能障害；アルツハイマー病；パーキンソン症候群を伴うアルツハイマー病；パーキンソン病の特徴を伴いうる遺伝障害；ウイルソン病；ハラーフォルデン・シュパッツ病；チェディアック・東病；ＳＣＡ−３脊髄小脳変性症；Ｘ連鎖ジストニアパーキンソン症候群；ハンチントン病；プリオン病；多動障害；舞踏病；バリスム；ジストニア振戦；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳ外傷およびミオクロヌスを含む。
【０３４２】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、中枢神経系疾患を治療、予防または管理するために、１以上の第二の活性成分と共に使用、投与、または製剤化される。第二の活性成分の例は、限定するものではないが、ドーパミンアゴニスト、レボドパ、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯ）およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＣＯＭＴ）などのレボドパ療法を補強するために使用する化合物、アマンタジン、抗コリン剤、制吐剤、および中枢神経系疾患のための他の標準療法を含む。他の例において、第二の活性成分は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート、レフルノミド、抗マラリア薬およびスルファサラジン、金塩、グルココルチコイド、免疫抑制剤、中枢神経系疾患のためのおよび他の標準療法を含むがこれらに限定されない抗炎症剤である。
【０３４３】
４．４  療法を投与するための組成物および方法
本発明は、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患ならびにＰＤＥ４の発現および／または活性の阻害または抑制、またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の阻害または抑制により、予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられる、あるいはかかる疾患が関与する疾患の治療、予防、および改善のための組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。他の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の化合物以外の１以上の予防もしくは治療剤またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物であって、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に、有用であると知られている、あるいは使用されてきた、あるいは現在使用されている該予防または治療剤を含む。他の実施形態において、本発明の組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および１以上の予防または治療剤であって、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療または改善に有用であると知られている、あるいは使用されてきた、あるいは現在使用されている該予防または治療剤を含む。
【０３４４】
特定の実施形態において、組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および１以上の免疫調節剤を含む。他の実施形態において、組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および１以上の抗血管新生剤を含むが、ここで、該抗血管新生剤は本発明の化合物ではな。他の実施形態において、組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および１以上の抗炎症剤を含むが、ここで、該抗炎症剤は本発明の化合物ではない。他の実施形態において、組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および１以上の抗癌剤を含むが、ここで、該抗癌剤は本発明の化合物ではない。本実施形態に基づき、抗癌剤は免疫調節剤または抗血管新生剤であってもなくても良い。他の実施形態において、組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および１以上の抗ウイルス剤を含む。他の実施形態において、組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または１以上の抗生物質を含む。さらに他の実施形態において、組成物は、１以上の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および以下の予防または治療剤：免疫調節剤、抗血管新生剤、免疫調節剤もしくは抗血管新生剤以外の抗癌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、または抗菌剤（例えば、抗生物質）のいずれかの１、２、または３以上の任意の組み合わせを含む。
【０３４５】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、医薬組成物または単一単位製剤である。本発明の医薬組成物および単一単位製剤は、１以上の予防または治療剤（例えば、本発明の化合物、または他の予防または治療剤）の予防的または治療的有効量、および一般的に１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。特定の実施形態において、ここにおいては、”薬学的に許容される”という用語は、連邦政府または州政府の監督官庁に認められている、あるいは動物（より具体的にはヒト）における使用のために、米国薬局方もしくは一般的に認められている他の薬局方に記載されていることを意味する。”担体”という用語は、治療剤と共に投与する、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルのことを言う。かかる医薬担体は、水およびオイル（落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成起源のものを含む）などの滅菌液であることができる。医薬組成物が静脈内投与される場合、水は好ましい担体である。生理食塩水溶液ならびに水性デキストロースおよび水性グリセロール溶液はまた、液体担体として使用でき、特に注射溶液のために使用できる。適切な医薬担体の例は、”Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martin に記載されている。
【０３４６】
典型的な医薬組成物および製剤は、１以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬業者に公知であり、限定するものではないが、適切な賦形剤の例は、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、ドライスキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。特定の賦形剤が、医薬組成物または製剤に組み入れられるのに適切かどうかは、患者への製剤の投与方法および製剤中の特定の活性成分を含む（これらに限定されない）当業界に公知の種々の因子によって決まる。組成物または単一単位製剤は、所望により、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を含むこともできる。
【０３４７】
本発明のラクトースフリーの組成物は、当業界に公知であり、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースフリーの組成物は、薬学的に適合し、薬学的に許容される量の活性成分、結合剤／増量剤、および滑沢剤を含む。好ましいラクトースフリーの製剤は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３４８】
水は、一部の化合物の分解を促進する可能性があるため、本発明はさらに、活性成分を含んでなる無水の医薬組成物および製剤を含む。例えば、製剤の貯蔵寿命または経時安定性などの特性を測定するために、長期保存の模擬実験の手段として、水（例えば、５％）の添加が広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. を参照のこと。実際において、水および加熱により、一部の化合物の分解が促進される。したがって、製造、取り扱い、包装、保存、輸送、および製剤の使用に際しては、通常、湿度および／または湿気にさらされるため、製剤への水の影響は大きな意味を持つ可能性がある。
【０３４９】
本発明の無水の医薬組成物および製剤は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて製造できる。製造、包装、および／または保存の最中に湿度および／または湿気との実質的な接触が考えられる場合、ラクトースおよび一級または二級アミンを含んでなる少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物および製剤は、好ましくは無水である。
【０３５０】
無水の医薬組成物は、無水性が維持されるように製造し保存されなければならない。したがって、無水の組成物は、好ましくは、適切な処方薬剤用キットに含有させることができるように、水への暴露を防ぐことが知られている物質を用いてパッケージされる。適切な包装の例は、限定するものではないが、密封型ホイル、プラスチック、単位服用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックを含む。
【０３５１】
本発明はさらに、活性成分の分解速度を抑制する１以上の化合物を含む医薬組成物および製剤を含む。かかる化合物は、本明細書においては”安定化剤”と呼び、限定するものではないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液を含む。
【０３５２】
医薬組成物および単一単位製剤は、溶液、サスペンジョン、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末剤、徐放性製剤などの形をとることができる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、などの標準的な担体を含むことができる。かかる組成物および製剤は、患者への適切な投与のための形を提供するために、好ましくは精製形の予防または治療剤の予防的または治療的有効量とともに、適切な量の担体を含む。製剤は、投与方法に適したものでなければならない。好ましい実施形態において、医薬組成物または単一単位製剤は、滅菌されており、かつ、被験者、好ましくは動物被検者、さらに好ましくは哺乳動物被験者、そして最も好ましくはヒト被検者への投与に適した形である。
【０３５３】
本発明の医薬組成物は、対象とする投与経路に適合する様に製剤化される。投与経路の例は、限定するものではないが、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経鼻、経皮（局所）、経粘膜、腫瘍内、滑膜内および直腸投与を含む。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、経鼻または局所投与に適合させた医薬組成物として常法に基づき製剤化される。好ましい実施形態において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のために、常法に基づき製剤化される。一般的に、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝溶液である。必要に応じて、組成物はまた、可溶化剤と、注射部位での疼痛を緩和するためのリグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。製剤の例は、限定するものではないが：錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散剤；座剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末剤；ドレッシング；クリーム剤；ばんそうこう；溶液；パッチ；エアゾール（例えば、点鼻スプレーまたは吸入器）；ゲル；サスペンジョン（例えば、水性もしくは非水性液体サスペンジョン、水中油形エマルジョン、または水中油形液体エマルジョン）、溶液、およびエリキシル剤を含む、患者への、経口または経粘膜投与に適する液体製剤；患者への非経口投与に適する液体製剤；ならびに患者への非経口投与に適する液体製剤を、再構成により提供できる滅菌固体（例えば、結晶性または非晶質固体）を含む。
【０３５４】
本発明の製剤の組成物、形状、およびタイプは、一般的に、その使用に基づいて変化する。例えば、炎症または関連疾患の急性期治療に使用される製剤は、同一疾患の慢性期治療に使用される製剤よりも、活性成分の１以上を、より多く含むことができる。あるいは、癌のタイプにより治療的に有効な製剤が異なる可能性がある。同様に、非経口製剤は、同一の疾病または疾患に用いられる経口製剤よりも、活性成分のの１以上を、より少なく含むことができる。本発明に含まれる特定の製剤の用法が種々異なることは、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990). を参照のこと。
【０３５５】
一般的に、本発明の組成物の成分は、例えば、活性成分の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉容器中の、凍結乾燥粉末または水を除いた濃縮物として、分離あるいは混合した単位製剤で供給される。組成物が輸液で投与される場合、滅菌された医薬品グレードの水または生理食塩水を含む輸液ボトルに分注することができる。組成物が注射で投与される場合、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルは、投与前に成分を混合できるように提供することができる。本発明の典型的な製剤は、１日１回朝に単一投与で、好ましくは一日を通して食事と一緒に分割量で投与される、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の範囲内の、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。
【０３５６】
４．４．１  経口製剤
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、限定するものではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル、および溶液（例えば、フレーバーシロップ）などの分離製剤で提供できる。かかる製剤は、所定量の活性成分を含み、当業者に公知の製薬学の方法により製造できる。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990). を参照のこと。
【０３５７】
本発明の典型的な経口製剤は、従来の医薬配合技術にしたがって、少なくとも１つの賦形剤と活性成分（単数または複数）とを緊密に混合することにより製造される。賦形剤は、投与のために所望される剤形によって、さまざまな形をとることができる。例えば、経口液体またはエアゾール製剤における使用に適した賦形剤は、限定するものではないが、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、防腐剤、および着色剤を含む。固体経口製剤（例えば、粉末剤、錠剤、カプセル、およびカプレット）における使用に適した賦形剤の例は、限定するものではないが、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤を含む。
【０３５８】
投与が容易なため、錠剤およびカプセルは、最も便利な経口投与単位形の代表であるが、これらの場合、固体賦形剤が使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な、水を用いるかあるいは用いない技術によりコーティングできる。かかる製剤は、製薬学のいずれの方法によっても製造できる。一般に、医薬組成物および製剤は、液体担体、微細固体担体、または両方と活性成分を、均一かつ緊密に混合することにより調整され、ついで必要に応じて、所望の体裁に成型される。
【０３５９】
例えば、錠剤は圧縮または成型により製造できる。圧縮錠剤は、所望により賦形剤と混合した、粉末または顆粒などの流動性の形の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより製造できる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を、適切な機械で成型することにより製造できる。
【０３６０】
本発明の経口製剤に使用できる賦形剤の例は、限定するものではないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む。医薬組成物および製剤における使用に適した結合剤は、限定するものではないが、コーンスターチ、ポテトスターチもしくは他のデンプン、ゼラチン、アカシアゴムなどの天然および合成増粘剤、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアールガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、製品番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、およびそれらの混合物を含む。
【０３６１】
本明細書に記載の医薬組成物および製剤における使用に適した増量剤の例は、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物を含む。本発明の医薬組成物における結合剤または増量剤は、一般的に、医薬組成物または製剤の約５０〜９９重量パーセント存在する。
【０３６２】
微結晶セルロースの適切な形は、限定するものではないが、アビセル−ＰＨ−１０１、アビセル−ＰＨ−１０３、アビセルＲＣ−５８１、アビセル−ＰＨ−１０５(FMC Corporation, American Viscose Division, AVICEL Sales, Marcus Hook, Pa. から入手可能)として市販されている物質およびそれらの混合物を含む。特定の結合剤は、微結晶セルロースおよびアビセルＲＣ−５８１として市販されているカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水または低水分の賦形剤または添加剤は、アビセル−ＰＨ−１０３（商標）およびデンプン１５００ＬＭを含む。
【０３６３】
水性環境にさらされた場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中に崩壊剤が使用される。過剰な量の崩壊剤を含む錠剤は、保存中に崩壊する可能性があり、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の条件下あるいは所望の速度で崩壊することができない。したがって、過剰または不足により活性成分の放出を不利に変化させることのない、十分な量の崩壊剤が、本発明の固体経口製剤を製造するために使用されるべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変化し、当業者には容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤を含み、具体的には、約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０３６４】
本発明の医薬組成物および製剤に使用することができる崩壊剤は、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、増粘剤、およびそれらの混合物を含む。
【０３６５】
本発明の医薬組成物および製剤に使用できる滑沢剤は、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物を含む。追加の滑沢剤は、例えば、シロイドシリカゲル(エアロジル 200、W.R. Grace Co. of Baltimore, Md. 製)、合成シリカ(Degussa Co. of Plano, Tex. から販売)の凝固エアゾール、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ(Cabot Co. of Boston、Mass. により販売されている発熱性二酸化珪素製品）、およびそれらの混合物を含む。使用されるとしても、滑沢剤は、一般的に、組み込まれる医薬組成物または製剤の約１重量パーセント未満の量で用いられる。
【０３６６】
４．４．２  遅延放出製剤
本発明の活性成分は、当業者に公知の放出制御手段または送達デバイスにより投与できる。例は、限定するものではないが、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；ならびに第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載のものを含む（それぞれを本願に引用して援用する）。かかる製剤は、種々の特性の所望の放出挙動を提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェア−、またはそれらの組み合わせを用いる１以上の活性成分の徐放性または放出制御を提供するために使用できる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の活性成分を用いる使用のために容易に選択されうる。したがって、本発明は、放出制御に適合させた錠剤、カプセル、ジェルカップ、およびカプレットなどを含むがこれらに限定されない、経口投与に適切な単一単位製剤を含む。
【０３６７】
すべての放出制御医薬品は、制御を受けない対応する医薬品よりも優れた薬物療法という、共通の目的を有する。理想的には、医療における、適切に設計された放出制御の使用は、最小時間で疾患を治癒または抑制するための、最小量の、使用されている薬物により特徴づけられる。放出制御製剤の利点は、薬剤活性の拡張、投与頻度の減少、および患者コンプライアンスの上昇を含む。さらに、放出制御製剤は、薬剤の開始時間または薬剤の血中濃度などの他の特徴に影響することができ、これにより副作用（例えば有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０３６８】
大部分の放出制御製剤は、所望の治療効果を迅速にもたらすある量の薬剤（活性成分）を最初に放出し、長時間治療または予防効果のこのレベルを維持するための他の量を徐々にかつ持続的に放出するように設計されている。体内で薬剤のこの一定レベルを維持するために、代謝され、身体から排泄される薬剤の量と置き換わる速度で、製剤から薬剤が放出されなければならない。活性成分の放出制御は、ｐＨ、温度、酵素、水、もしくは他の生理状態または化合物を含むがこれに限定されない種々の条件により促進されうる。
【０３６９】
４．４．３  非経口製剤
非経口製剤は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含むがこれに限定されない種々の経路により患者に投与できる。非経口製剤は、一般的に、汚染物質に対する患者の天然の防御を回避するので、非経口製剤は、好ましくは、滅菌されているか、あるいは患者に投与される前に滅菌することができるものである。非経口製剤の例は、限定するものではないが、注射用溶液、薬学的に許容される注射用ビヒクルに溶解または懸濁して用いる乾燥製品、注射用サスペンジョン、およびエマルジョンを含む。
【０３７０】
本発明の非経口製剤を提供するために使用できる適切なビヒクルは、当業者に公知である。例は、限定するものではないが：注射用蒸留水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液などを含むがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどを含むがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにコーンオイル、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびベンジルベンゾエートなどを含むがこれらに限定されない非水性ビヒクルを含む。
【０３７１】
本明細書に記載の活性成分の１以上の溶解性を増加させる化合物は、本発明の非経口製剤に含むことができる。
【０３７２】
４．４．４  経皮、局所および経粘膜製剤
本発明の経皮、局所、および経粘膜製剤は、限定するものではないが、点眼液、スプレー、エアゾール、クリーム剤、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、サスペンジョン、または当業者に知られる他の形を含む。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton Pa. (1980 & 1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). を参照のこと。口腔内粘膜組織を治療するために適切な製剤は、口腔洗浄液または経口ゲルとして製剤化できる。さらに、経皮製剤は、皮膚に適用し、特定の期間おおうことにより、活性成分の所望される量が浸透することを可能にすることができる、”リザーバー型”または”マトリックス型”パッチを含む。
【０３７３】
本発明に含まれる、経皮、局所、および経粘膜製剤を提供するために使用できる適切な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の物質は、医薬分野の当業者に公知であり、医薬組成物または製剤が適用される特定の組織によって決まる。その点を考慮して、典型的な賦形剤は、限定するものではないが、無毒で薬学的に許容されるローション、チンキ剤、クリーム剤、エマルジョン、ゲルまたは軟膏を製造するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物を含む。必要に応じて、モイスチャライザーまたは湿潤剤もまた、医薬組成物および製剤に添加することができる。かかる追加の成分の例は、当業界に公知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton Pa. (1980 & 1990). を参照のこと。
【０３７４】
治療を受ける特定の組織によって、本発明の活性成分を用いる治療の前、同時、または後に追加の成分を使用することができる。例えば、組織への活性成分の送達を支援するために、透過促進剤を使用することができる。適切な透過促進剤は、限定するものではないが：アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびにツイーン８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの種々の水溶性または水不溶性糖エステルを含む。
【０３７５】
医薬組成物もしくは製剤のｐＨまたは医薬組成物もしくは製剤が適用される組織のｐＨはまた、１以上の活性成分の送達を改善するために、調節することもできる。同様に、担体溶媒の極性、イオン強度、または張度は、送達を改善するために調節できる。ステアリン酸エステルなどの化合物はまた、１以上の活性成分の親水性または親油性を好都合に変化させて、送達を改善するために添加することもできる。その際、ステアリン酸エステルは、製剤のための脂質ビヒクル、乳化剤または界面活性剤、および送達促進剤または透過促進剤として役割を果たすことができる。活性成分の種々の塩、水和物または溶媒和物は、さらに、得られる組成物の特性を調節するために使用することができる。
【０３７６】
４．４．５  投与量および投与頻度
疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に有効な本発明の化合物または組成物の量は、疾病または疾患の性質および重篤度および活性成分の投与経路にしたがって変化する。投与頻度および投与量はまた、投与される特定の療法（例えば、治療または予防剤）、疾患の重篤度、疾病または疾患、投与経路、に加えてさらに年齢、身体、体重、反応、および患者の過去の病歴によって、各患者のそれぞれの因子にしたがっても変化する。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから導かれる用量反応曲線から外挿することができる。かかる因子を考慮し、かつ例えば、文献記載の投与量およびPhysician's Desk Reference (57th ed., 2003). で推奨されている投与量にしたがって、当業者は、適切な処方計画を選択することができる。
【０３７７】
典型的な小分子の投与量は、被験者またはサンプル重量のｋｇあたりの小分子のｍｇまたはμｇ量（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ）を含む。
【０３７８】
一般に、本明細書に記載の疾患のための、本発明の化合物の推奨１日量の範囲は、１日１回単一投与で、好ましくは一日を通して分割量で、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の範囲内に位置する。１つの実施形態において、１日量は、１日２回、等しい分割量で投与される。具体的には、１日量の範囲は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ／日であるべきであり、さらに具体的には、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ／日であるべきである。患者の管理において、療法は、低用量（おそらくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ）で開始されるべきであり、必要に応じて、患者の全体反応によって、単回投与または分割量のいずれかで、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日まで増加されるべきである。ある場合においては、本明細書に記載の範囲外の、活性成分の投与量の使用が必要とされうるが、このことは当業者には明らかであろう。さらに、療法の中断、調節、または終了の方法と日時は、各患者の反応に応じて、臨床医または担当医師によって決められることが指摘される。
【０３７９】
異なる疾病および疾患に対して、異なる治療的有効量が適用されうるが、このことは、当業者には容易に理解されるであろう。同様に、かかる疾患の予防、管理、治療または改善のためには十分な量であって、本発明の化合物が関与する副作用をもたらすには不十分な量、または抑制するのに十分な量はまた、上記の投与量および投与頻度スケジュールに含まれる。さらに、本発明の化合物の複数回投与が患者に投与される場合、必ずしもすべての投与量が同一である必要性はない。たとえば、患者に投与される投与量は、化合物の予防または治療効果を改善するために増やされる場合もあり、あるいは特定の患者が経験する１以上の副作用を抑制するために、減らされる場合もある。
【０３８０】
特定の実施形態において、患者の疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）、またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善のための本発明の組成物または本発明の化合物の投与量は、患者の体重の１５０μｇ／ｋｇであり、好ましくは２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇ以上である。他の実施形態において、患者における疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善のために投与される本発明の組成物または本発明の化合物の投与量は、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１２ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜８ｍｇ、０．１ｍｇ〜７ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５〜８ｍｇ、０．２５ｍｇ〜７ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜８ｍｇ、１ｍｇ〜７ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、または１ｍｇ〜２．５ｍｇの単位服用量である。
【０３８１】
疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善のために使用されてきた、あるいは現在使用されている、本発明の化合物以外の予防または治療剤の投与量は、本発明の併用療法に使用できる。好ましくは、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善に使用されてきた、あるいは現在使用されている投与量より少ない投与量が、本発明の併用療法に使用される。疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または改善のために現在使用されている薬剤の推奨投与量は、限定するものではないが、Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th  Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th  Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale、N.J. （これらの全体を、本願に引用して援用する）を含む当業界のいずれの文献からでも得ることができる。
【０３８２】
種々の実施形態において、本療法（例えば、予防または治療剤）は、５分未満、３０分未満、１時間、約１時間、約１〜約２時間、約２時間〜約３時間、約３時間〜約４時間、約４時間〜約５時間、約５時間〜約６時間、約６時間〜約７時間、約７時間〜約８時間、約８時間〜約９時間、約９時間〜約１０時間、約１０時間〜約１１時間、約１１時間〜約１２時間、約１２時間〜１８時間、１８時間〜２４時間、２４時間〜３６時間、３６時間〜４８時間、４８時間〜５２時間、５２時間〜６０時間、６０時間〜７２時間、７２時間〜８４時間、８４時間〜９６時間、または９６時間〜１２０時間離して投与される。好ましい実施形態において、２以上の療法（例えば、予防または治療剤）は、同一の患者来院時に投与される。
【０３８３】
特定の実施形態において、１以上の本発明の化合物および１以上の他の療法（例えば、予防または治療剤）が循環的に投与される。循環療法は、ある期間の第１の療法（例えば、第１の予防または治療剤）の投与、ついである期間の第２の療法（例えば、第２の予防または治療剤）の投与、ついで、ある期間の第３の療法（例えば、第３の予防または治療剤）の投与などを含み、そしてこの遂次投与（すなわち、薬剤の１つに対する耐性獲得を抑制し、薬剤の１つによる副作用の予防または抑制および／または治療効果の改善のためのサイクル）を繰返すことを含む。
【０３８４】
特定の実施形態において、同一の本発明の化合物の投与は繰返すことができ、投与は、１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヵ月間、７５日、３ヵ月間、または６ヵ月間離れて投与できる。他の実施形態において、同一の予防または治療剤の投与は繰返すことができ、そして投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヵ月間、７５日、３ヵ月間、または６ヵ月間離れていることができる。
【０３８５】
特定の実施形態において、本発明は、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、かかる予防、治療、管理または改善を必要とする被験者に、３日に１回、好ましくは、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、または１ヶ月に１回、１以上の本発明の化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ以上の一回分を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３８６】
本発明は、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理、または予防方法であって、（ａ）かかる予防、治療、管理または予防を必要とする被験者に１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の一回分以上を投与し；そして前記の本発明化合物の特定の数回分の投与後に前記被験者における平均絶対リンパ球数をモニターすることを含んでなる該方法を提供する。さらに、好ましくは、前記の特定の数回分は、１以上の本発明の化合物の予防的または治療的有効量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１２回分である。
【０３８７】
特定の実施形態において、本発明は、疾患（例えば、血管新生異常、増殖性疾患、炎症性疾患またはＰＤＥ４の阻害またはチューブリン重合もしくはチューブリン安定性の抑制もしくは阻害により予防、管理、治療もしくは改善される疾患により特徴づけられるかあるいはそれに関連する疾患）またはそれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善方法であって、（ａ）かかる予防、治療、管理または改善を必要とする被験者に、１以上の本発明の化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ以上の一回分を投与し；そして（ｂ）前記被験者における平均絶対リンパ球数が少なくともおおよそ５００細胞／ｍｍ３、好ましくは少なくともおおよそ６００細胞／ｍｍ３、少なくともおおよそ７００細胞／ｍｍ３、少なくともおおよそ７５０細胞／ｍｍ３、少なくともおおよそ８００細胞／ｍｍ３、少なくともおおよそ８５０細胞／ｍｍ３、または少なくともおおよそ９００細胞／ｍｍ３である場合、前記被験者に１以上のそれに続く回数分を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【０３８８】
４．５  生物学的アッセイ
本発明の医薬組成物および化合物の抗癌活性は、限定するものではないが、癌を有するかまたは悪性細胞を注射されたＳＣＩＤマウスを含む、いずれの適切な動物モデルを用いても測定できる。肺癌の動物モデルの例は、限定するものではないが、Zhang & Roth (1994, In Vivo 8(5):755-69)に記載されている肺癌の動物モデル、およびｐ５３機能障害を有するトランスジェニックマウスモデル（例えば、Morris et al., 1998, J La State Med Soc 150(4):179-85 を参照のこと）を含む。乳癌の動物モデルの例は、限定するものではないが、サイクリンＤ１を過剰発現しているトランスジェニックマウス(例えば、Hosokawa et al., 2001, Transgenic Res 10(5):471-8 を参照のこと)を含む。結腸癌の動物モデルの例は、限定するものではないが、ＴＣＲｂおよびｐ５３のダブルノックアウトマウス(例えば、Kado et al., 2001, Cancer Res 61(6):2395-8 を参照のこと)を含む。膵臓癌の動物モデルの例は、限定するものではないが、Ｐａｎｃ０２マウス膵臓腺癌の転移モデル（例えば、Wang et al., 2001, Int J Pancreatol 29(1):37-46 を参照のこと)および皮下膵臓腫瘍生成ｎｕ−ｎｕマウス(例えば、Ghaneh et al., 2001, Gene Ther 8(3): 199-208 を参照のこと)を含む。非ホジキンリンパ腫の動物モデルの例は、限定するものではないが、重症複合型免疫不全（”ＳＣＩＤ”）マウス(例えば、Bryant et al., 2000, Lab Invest 80(4):553-73 を参照のこと)およびＩｇＨｍｕ−ＨＯＸ１１トランスジェニックマウス(例えば、Hough et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95(23):13853-8 を参照のこと)を含む。食道癌の動物モデルの例は、限定するものではないが、ヒトパピローマウイルス１６型Ｅ７癌遺伝子のトランスジェニックマウス(例えば、Herber et al.、1996、J Virol 70(3):1873-81 を参照のこと)を含む。結腸直腸癌腫の動物モデルの例は、限定するものではないが、Ａｐｃマウスモデル(例えば、Fodde & Smits, 2001, Trends Mol Med 7(8):369-73 and Kuraguchi et al., 2000, Oncogene 19(50):5755-63 を参照のこと)を含む。
【０３８９】
本発明の医薬組成物および化合物の抗炎症活性は、当該技術分野で公知であり、Crofford L. J. and Wilder R. L., ”Arthritis and Autoimmunity in Animals”, in Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology, McCarty et al. (eds.) Chapter 30 (Lee and Febiger、1993) に記載の炎症性関節炎の種々の実験動物モデルにより測定できる。炎症性関節炎および自己免疫リウマチ性疾患の実験および自然発生動物モデルもまた、本発明の医薬組成物および化合物の抗炎症活性を評価するために使用できる。以下は、例として提供されるが、限定するものではない、アッセイの具体例である。
【０３９０】
当該技術分野に公知であり、広く用いられている関節炎または炎症性疾患の主要な動物モデルは、アジュバント誘発関節炎ラットモデル、コラーゲン誘発関節炎ラットおよびマウスモデルならびに抗原誘発関節炎ラット、ウサギおよびハムスターモデルを含む（（Crofford L. J. and Wilder R. L., ”Arthritis and Autoimmunity in Animals”, in Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology, McCarty et al. (eds.) Chapter 30 (Lee and Febiger、1993)にすべて記載されている）（その全体を、本願に引用して援用する）。
【０３９１】
本発明の医薬組成物および化合物の抗炎症活性は、カラゲニン誘発関節炎ラットモデルを用いて評価できる。カラゲニン誘発関節炎はまた、慢性関節炎または炎症の研究におけるウサギ、イヌおよびブタにも使用できる。定量的組織形態学的評価は、治療効果を測定するために用いられる。かかるカラゲニン誘発関節炎モデルの使用方法は、Hansra P. et al., ”Carageenan-Induced Arthritis in the Rat” Inflammation, 24(2): 141-155, (2000) に記載されている。あるいはまた、ザイモサン誘発炎症動物モデルは、当業界に公知であり、記載されているように、一般的に用いられる。
【０３９２】
本発明の医薬組成物および化合物の抗炎症活性は、Winter C. A. et al., ”Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs” Proc. Soc. Exp. Biol Med. 111, 544-547, (1962) に記載の方法の修飾を用い、カラゲニン誘発ラット足浮腫の阻害を測定することによっても評価できる。このアッセイは、大部分のＮＳＡＩＤの抗炎症活性の主要なインビボスクリーニングとして今まで使用され、ヒトへの効果が予測されると考えられている。試験医薬組成物または本発明の化合物の抗炎症活性は、ビヒクル投与対照群に対する試験群の後足重量の増加の阻害％で表現される。
【０３９３】
本発明の特定の実施形態において、使用実験動物モデルがアジュバント誘発関節炎ラットモデルである場合、本発明の医薬組成物および化合物の抗炎症活性を測定するために、対照群と比較して体重を測定することができる。あるいはまた、本発明の医薬組成物および化合物の有効性は、骨量減少を測定するアッセイを用いて評価できる。卵巣切除誘発骨吸収マウス、ラットおよびウサギモデルなどの動物モデルは、骨形成の動的パラメーターを得るために、当該技術分野で公知である。Yositakeら、またはYamamoto らにより記載されている方法をもちいて、骨量は、インビボで、微小コンピュータ断層撮影分析および骨組織形態計測分析により測定される。Yoshitake et al., ”Osteopontine-Deficient Mice Are Resistant to Ovariectomy-Induced Bone Resorption” Proc. Natl. Acad. Sci. 96:8156-8160, (1999); Yamamoto et al., ”The Integrin Ligand Echistatin Prevents Bone Loss in Ovariectomized Mice and Rats, ” Endocrinology 139(3): 1411-1419, (1998)(共に、その全体を本願に引用して援用する）。
【０３９４】
さらに、炎症性腸疾患の動物モデルは、本発明の医薬組成物および化合物の有効性を評価するために使用できる(Kim et al., 1992, Scand. J. Gastroentrol. 27:529-537; Strober, 1985, Dig. Dis. Sci. 30(12 Suppl):3S-10S)。潰瘍性大腸炎およびクローン病は、動物において誘発できるヒト炎症性腸疾患である。アミロペクチン、カラゲニン、硫酸アミロペクチン、およびデキストラン硫酸を含む硫酸化多糖またはトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）および酢酸を含むがこれらに限定されない化学刺激物は、限定するものではないが、動物に経口投与して炎症性腸疾患を引き起こすことができる。
【０３９５】
喘息の動物モデルもまた、本発明の医薬組成物および化合物の有効性を評価するために使用できる。かかるモデルの１つの例は、ＴＨ１またはＴＨ２受容者マウスの空気アレルゲン刺激が、気道へのＴＨエフェクター細胞移動をもたらし、好酸球（ＴＨ１）性および好中球（ＴＨ２）性肺粘膜炎症反応(Cohn et al., 1997, J. Exp. Med. 1861737-1747)に強く関与する、マウス養子移植モデルである。
【０３９６】
乾癬の動物モデルもまた、本発明の医薬組成物および化合物の有効性を評価するために使用することができる。乾癬の動物モデルは作成されている（例えば、Schon, 1999, J. Invest. Dermatol. 112:405-410 を参照のこと)。
【０３９７】
さらに、当業者に公知のいずれのアッセイも、本明細書に記載の疾患のための本発明の医薬組成物および化合物の予防および／または治療的有用性を評価するために使用できる。
【０３９８】
末梢血リンパ球数に関する本発明の医薬組成物および化合物の効果は、当業者に公知の標準法を用いてモニター／評価することができる。被験者における末梢血リンパ球数は、例えば、前記被験者から末梢血のサンプルを得、例えば、Ficoll-Hypaque (Pharmacia)勾配遠心分離を用いる血漿などの末梢血の他の成分からリンパ球を分離し、トリパンブルーを用いてリンパ球を計数することにより測定できる。被験者における末梢血Ｔ−細胞数測定は、例えば、Ficoll-Hypaque (Pharmacia)勾配遠心分離の使用を用いて、血漿などの末梢血の他の成分からリンパ球を分離し、ＦＩＴＣまたはフィコエリスリンに結合しているＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８などのＴ細胞抗原に特異的な抗体を有するＴ細胞で標識し、ＦＡＣＳを用いてＴ細胞数を測定することにより測定できる。
【０３９９】
本発明の医薬組成物および化合物の毒性および／または有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％有効量）の測定などの、細胞培養物または実験動物における標準的薬学的方法により測定できる。毒性効果と治療効果の用量比は、治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表現できる。大きな治療係数を示す本発明の医薬組成物および化合物が好ましい。中毒性副作用を示す本発明の医薬組成物および化合物は使用することはできるが、非感染細胞に対して起こりうる損傷を最小限に抑え、それにより副作用を抑制するために、罹患組織部位へかかる組成物および化合物をターゲッティングするデリバリーシステムを設計するための配慮が必要である。
【０４００】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトにおける使用のための本発明の医薬組成物および化合物の投与量範囲を策定するために使用できる。かかる薬剤の投与量は、好ましくは、毒性のほとんどないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にある。使用される製剤および使用される投与経路次第により、投与量は、この範囲内で変化する。本発明の方法に使用されるいずれの薬剤のためにも、治療的有効量は、最初に、細胞培養アッセイにより予測することができる。投与量は、細胞培養により測定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大の２分の１の抑制を示す試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するための動物モデルで策定できる。かかる情報は、ヒトにおける有用な投与量をさらに正確に決定するために使用できる。血漿中濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定できる。予防剤または治療剤の薬物動態学は、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ、プロット薬剤の血漿中濃度対時間をプロットすることにより測定され、生物学的利用率を反映する）、化合物の半減期（ｔ１／２）、および最高濃度時間を測定することにより、測定できる。
【０４０１】
癌などの増殖性疾患の予防または治療における有効性は、例えば、増殖性疾患の１以上の症状の抑制、癌細胞増殖抑制、癌細胞の進展の抑制または腫瘍サイズの縮小のための本発明の医薬組成物および化合物の能力を検出することにより示すことができる。炎症性疾患の予防または治療における有効性は、炎症性疾患の１以上の症状の抑制、Ｔ細胞活性化の抑制、Ｔ細胞増殖の抑制、１以上のサイトカインプロフィールのモジュレート、サイトカイン産生の抑制、関節、臓器または組織の炎症の抑制、またはクオリティ・オブ・ライフの改善のための本発明の医薬組成物および化合物の能力を検出する事により示すことができる。炎症性疾患活性の変化は、圧痛および膨張関節数、疼痛および重傷度に関する患者および医師の全体スコアならびにＥＳＲ／ＣＲＰにより評価できる。構造的関節損傷の進行は、手、手首、および足のＸ線の定量的スコアリング（Ｓｈａｒｐ法）により評価できる。炎症性疾患を有する人における機能状態の変化は、健康評価質問票（Health Assessment Questionnaire; HAQ)を用いて評価でき、クオリティ・オブ・ライフの変化は、ＳＦ−３６を用いて評価される。
【実施例】
【０４０２】
４．６  実施例
４．６．１  生物学的アッセイ
本発明の化合物は、以下で説明する実施例を用いてアッセイできる。一般化学物質ならびに、チューブリン阻害剤タクソール、ビンブラスチン、およびコルヒチンは、Sigma (St. Louis, Mo.)から購入できる。細胞培養培地にさらに希釈する前に、ずべての化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解する。特記しない限り、ＤＭＳＯ最終濃度は、対照を含めて、すべてのサンプルに関して一定の、０．１％に保持する。ストレプトアビジンをコートしたイットリウムＳＰＡビードは、Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway,  N.J.)から入手できる。［３Ｈ］コルヒチンは、New England Nuclear (Boston,  Mass.)から入手でき、［３Ｈ］タクソールおよび［３Ｈ］ビンブラスチンは、Morevek Biochemicals (Brea,  CA)から入手した。精製チューブリンおよびビオチン化微小管関連タンパク質を含まないウシ脳チューブリンは、Cytoskeleton, Inc. (Denver、 Colo.)から入手できる。
【０４０３】
ヒト腫瘍細胞株ＨＴ２９（結腸腺癌，ＨＴＢ−３８）、ＨＴ−１４４（メラノーマ，ＨＴＢ−６３）、ＨＣＴ１１６（結腸直腸癌，ＣＣＬ−２４７）、Ａ５４９（ＮＳＣＬＣ，ＣＣＬ１８５）、ＮＩＨ：ＯＶＣＡＲ−３（卵巣腺癌，ＨＴＢ−１６１）、ＰＣ−３（前立腺腺癌，ＣＲＬ−１４３５）、ＨＣＴ−１５（結腸直腸腺癌，ＣＣＬ−２２５）、ＭＣＦ−７（乳腺癌，ＨＴＢ−２２）、ＭＥＳ−ＳＡ（子宮肉腫，ＣＲＬ−１９７６）、ＭＥＳ−ＳＡ／ＭＸ２（ＣＲＬ−２２７４）、ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５（ＣＲＬ−１９７７）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．）から入手できる。ＭＣＦ−７／ＡＤＲは、Signal Research Division of Celgene Corporationから提供されている。すべての細胞株は、公表されているか、あるいはＡＴＣＣ情報シートに記載されている培地中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。ヒトＭＣＦ−７、ＭＥＳ−ＳＡ親細胞株ならびに、多剤耐性Ｐ−ｇｐ１７０−過剰発現ＭＣＦ−７／ＡＤＲ、ＭＥＳ−ＳＡ／ＭＸ２、ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５、ＨＣＴ−１５細胞株の詳細な性質は、報告されている( Shan, J.,  Mason, J. M., Yuan, L., Barcia, M., Porti, D., Calabro, A., Budman, D., Vinciguerra, V., and Xu, H. Rab6c, ”A new member of the rab gene family, is involved in drug resistance in MCF7/AdrR cells”, Gene 257:67-75 (2000))。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、Cellular Therapeutic Division of Celgene Corporationにより提供されている。健常人ドナーからのPBMCは、Ficoll-Hypaque (Pharmacia、 Piscataway、 N.J.) 密度遠心分離により得られる。
【０４０４】
４．６．１．１  細胞増殖アッセイ
細胞増殖は、癌細胞株、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）およびヒトＰＢＭＣにおいて、［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイで評価できる。簡潔に言えば、化合物の添加の２４時間前に、９６−ウエルマイクロタイタープレートに細胞を撒き、細胞をプレートに接着させる。各化合物を、３通りの連続希釈液で試験する。化合物処理に続き、３７℃でさらに７２時間細胞をインキュベートする。インキュベーションの最後の６時間に、［３Ｈ］チミジン（２０μｌの培地中、１μＣｉ）を、各ウェルに加える。ついで細胞を回収し、トップカウント（商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard Instrument Company, Meriden, Conn.)を用いてトリチウム取り込みを検出する。GraphPad Prism（商標）プログラム(San Diego，ＣＡ )を用いる非線形回帰分析から、ＩＣ５０を算出する。
【０４０５】
４．６．１．２  フローサイトメトリー分析
細胞周期分析のために、試験化合物で２４時間処理後細胞を採取し、Becton Dickinson (San Jose、 CA)製のCycle Test Plus DNA Reagent Kitsの説明書にしたがって、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を用いて染色する。サンプルは、FACS Calibur装置 (Becton Dickinson, San Jose, CA)を用いて試験できる。細胞周期分布は、CellQuest（商標）v3.1収集ソフトウエアおよびModFit（商標）v2.0プログラムを用いて分析される。
【０４０６】
アポトーシス分析のために、細胞を試験化合物で４８時間処理し、ついで回収する。ＦＩＴＣ−アネキシンＶ結合とＰＩをもちいるＤＮＡの二重染色を、既述のように行う（Zhang,  L. H. and Longley,  R. E., ”Induction of Apotosis in mouse thymocytes by microcolin A and its synthetic analog”, Life Sci, 64:1013-1028 (1999)を参照のこと)。
【０４０７】
４．６．１．３  チューブリン重合もしくはチューブリン安定性アッセイ
精製チューブリンの重合または安定性は、ＣｙｔｏＤＹＮＡＭＩＸ（商標）Ｓｃｒｅｅｎ(Cytoskeleton, Denver, Colo.)を用いてモニターされる。このアッセイは、各ウェルに２００μｇの凍結乾燥した精製チューブリンを有する９６−ウエルアッセイプレートフォーマットを用いる。チューブリンは、試験化合物、またはビヒクル対照のＤＭＳＯを含む、氷冷した１８０μｌの重合または安定性緩衝液(80 mM PIPES, 1 mM ＭｇＣｌ２, 1 mM EGTA)をもちいて再構成される。温度制御マイクロタイタープレートリーダー中、３７℃でアッセイを行う。３４０ｎｍにおける吸光度の変化により、分光光度計を用いて、チューブリン重合もしくはチューブリン安定性をモニターする。ＰｏｗｅｒＷａｖｅ（商標）ＨＴマイクロプレートリーダー(Bio-Tek Instruments,  Highland Park,  Vt.)を用い、６０分間、１分間隔で吸光度を測定する。
【０４０８】
４．６．１．４  免疫蛍光顕微鏡検査
前記のように、免疫蛍光法を用いてＡ５４９におけるαチューブリンの検出を行う(Isbrucker, R. A., Gunasekera, S. P., and Longley, R. E, ”Structure-activity relationship studies of discodermolide and its semisynthetic acetylated analogues on microtubule function and cytotoxicity”, Cancer Chemother. Pharmacol., 48:29-36 (2001))。簡潔に言えば、細胞を試験化合物で２４時間処理し、ＰＢＳで洗浄する。ついで、ホルムアルデヒドおよび１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘを含む温ＰＢＳ緩衝液で、３０分間細胞を固定し、透析する。細胞を２度ＰＢＳで洗浄し、１％マウス遮断血清／ＰＢＳで３０分間飽和させ、抗αチューブリン−ＦＩＴＣ抗体（Ｓｉｇｍａ）単独で、あるいは、１００μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムの存在下で染色する。落射蛍光顕微鏡(Nikon Instruments、 Melville、 N.Y.)で細胞を観察し、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ（商標）(Media Cybernetics、 Silver Spring、 Md.)を用いて細胞を撮像する。
【０４０９】
４．６．１．５  チューブリン競合結合ＳＰＡアッセイ
既報（Tahir, S. K., Kovar, P., Rosenberg, S. H., and Ng, S. C., ”Rapid colchitine competition-binding scintilation proximity assay using biotin-labeled tubulin”, Biotechniques, 29:156-160 (2000) を参照のこと)のように、ビオチン標識化チューブリン、ストレプトアビジンコートイットリウムＳＰＡビード、および［３Ｈ］標識化リガンド（［３Ｈ］コルヒチン、［３Ｈ］タクソール、または［３Ｈ］ビンブラスチン）を用いて、チューブリン−結合アッセイを行う。簡潔に言えば、結合混合物は、８０ｍＭ ＰＩＰＥＳ（ｐＨ６．９）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、および５％グリセロールを含む１００−μｌのアッセイ緩衝液中の０．０８μＭ［３Ｈ］標識化リガンド、１ｍＭ ＧＴＰ、および０．５μｇのビオチン化チューブリンを含む。試験化合物および［３Ｈ］標識化リガンドをチューブリンの前に加える。３７℃で２時間インキュベートした後、２０μｌのＳＰＡビード（アッセイ緩衝液中に８０μｇ）を加える。さらに、室温で撹拌しながら３０分間インキュベートした後、４５分間ＳＰＡビードを沈めさせ、トップカウント（商標）マイクロプレートシンチレーションカウンターでシンチレーション計数を行う。
【０４１０】
４．６．１．６  カスパーゼアッセイ
アッセイキット供給業者 (R&D systems, Minneapolis, Minn.)からの使用説明書により、カスパーゼ活性を測定する。簡潔に言えば、細胞を回収し、２５０ｘｇで１０分間遠心分離し、ついで薬剤で処理する。細胞ペレットを溶解緩衝液を用いて溶解する。細胞溶解物を氷上で１０分間インキュベートし、ついで１０，０００ｘｇで１分間遠心分離する。カスパーゼ活性のための酵素反応は、９６ウエルマイクロタイタープレートで行う。２００μｇの総タンパク質を含む５０μｌの溶解物、５０μｌの２ｘ反応緩衝液および５μｌのカスパーゼ特異的ペプチド基質（カスパーゼ−３、−８．−９のそれぞれについて、ｐ−ニトロアナリンを結合させたＤＥＶＤ、ＩＥＴＤまたはＬＥＨＤ）を混合する。混合物を３７℃で２時間インキュベートし、マイクロプレートリーダーを用いてＡ４０５ｎｍを読み取る。ビヒクル対照細胞に対する薬剤処理細胞のカスパーゼ活性の変化倍率で、結果を表現する。
【０４１１】
４．６．１．７  細胞周期制御タンパク質のイムノブロット分析
本発明の化合物または０．１％ＤＭＳＯで、２４時間癌細胞を処理する。細胞をトリプシン処理し、マイクロフュージで６秒間遠沈し、直ちに、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０．５％ＳＤＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、および完全プロテアーゼインヒビターカクテル(Roche Applied Science,  Indianapolis Ind.)を含む０．１ｍｌの溶解緩衝液中で溶解し、ついでＱｉａｓｈｒｅｄｄｅｒ（商標）(Qiagen, Valencia, CA)で１分間遠沈し、ドライアイスで凍結する。３ｘＳＤＳサンプル緩衝液(New England Biolabs, Beverly, Mass.)でサンプルを希釈し、５分間煮沸する。おおよそ３０μｌのこの混合物を、トリス−グリシンポリアクリルアミドゲル(Invitrogen、 Carlsbad、 CA)のレーンに添着し、電気泳動し、ＰＶＤＦ膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に移す。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０および５％脱脂粉乳を含むＰＢＳ中、室温で１時間遮断し、ついでＭＰＭ−２(Upstate Biotechnology, Lake Placid, N.Y.)、Ｂｃｌ−２、Ｃｄｃ２、ｐ５３、ｐ２１またはＣｄｃ２５Ｃ(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)のいずれかに対する抗体を用いて４℃で終夜ブロットする。膜を洗浄し、抗ウサギまたは抗マウスＩｇＧ(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) (1:10，00希釈)を結合したＨＲＰＯで室温で６０分インキュベートし、３回洗浄し、ついでＥＣＬ Ｐｌｕｓ化学発光検出システム(Amersham Biosciences, Piscataway, N.J.)を用いて現像する。
【０４１２】
４．６．１．８  ＰＢＭＣ培養およびＴＮＦ−αのためのＥＬＩＳＡ
Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅで、密度遠心分離によりＰＢＭＣを調整する。ＬＰＳ(1μg/ml; Escherichia coli 血清型0127:B8; Sigma) を用い、化合物（０．１〜１００μＭ）の存在下あるいは非存在下、３７℃、５％ＣＯ２で２４−ウェルプレート中インキュベートすることにより、ＰＢＭＣ（完全ＲＰＭＩ−１６４０培地／１０％ウシ胎児血清に１ｘ１０６／ｍｌで再懸濁）を刺激する。無細胞上澄みを回収し、ＥＬＩＳＡでアッセイするまで−７０℃でアリコートにして保存する。Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ(Minneapolis, Minn.)から提供されるアッセイ手順および試薬を用いて、ＴＮＦ−αに関して上澄みをアッセイする。
【０４１３】
４．６．１．９  ＰＤＥ４アッセイ
Ｕ９３７細胞からのＰＤＥの精製は、既述のように行う（ Marriott, J. B., Westby, M., Cookson, S., Guckian, M., Goodbourn, S., Muller, G., Shire, M. G., Stirling, D., and Dalgleish, A. G., ”CC-3052: A water-soluble analog of thalidomide and potent inhibitor of activation-induced TNF-α production”, J. Immunol., 161:4236-4243 (1998) を参照のこと)。簡潔に言えば、細胞（１ｘ１０９）をＰＢＳで洗浄し、冷却したホモジナイズ用緩衝液（２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．１）、３ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、１μＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌロイペプチン）中で溶解する。ホモジナイゼーションに続いて、上澄みを遠心分離で回収し、ホモジナイズ用緩衝液で平衡化したセファクリルＳ−２００カラムに添着する。ＰＤＥをホモジナイズ用緩衝液で溶出し、ロリプラム応答性分画をプールし、アリコートにして保存する。Di SantoおよびHeaslipにより記載されている手順(DiSanto, M. E. and Heaslip, R. J., ”Identification and stabilization of large molecular weight PDE-IVs from U937 cells”, Biochem. Biophys. Res. Commun., 197:1126-1131 (1993)) に従い、種々の濃度の化合物、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１μＭ ｃＡＭＰ（１％が［３Ｈ］ｃＡＭＰである）の存在下、ＰＤＥ活性をアッセイする。反応が直線範囲内であり、全基質の１５％未満が消費されることを確かにするために、使用される抽出物の量をあらかじめ定める。反応を３０℃で３０分間行い、２分間煮沸することにより停止する。ついでサンプルを冷却し、３０℃で１５分間ヘビ毒（１ｍｇ／ｍｌ）で処理する。２００μｌのＡＧ１−Ｘ８樹脂(Bio-Rad, Richmond, CA)を１５分間添加し、未使用の基質を除去する。ついで、サンプルを３０００ｒｐｍで５分間遠沈し、５０μｌの水層を計数ののために採取する。各データポイントを二つ組みで行い、活性を対照に対するパーセントで表す。３回の異なる実験から導かれる用量反応曲線から、ＩＣ５０を決定する。
【０４１４】
４．６．１．１０  ヒト腫瘍異種移植片モデル
滅菌条件で、マイクロアイソレーター中で、ＣＢ１７ ＳＣＩＤマウス（６〜８週齢，雌）を飼う。滅菌ＰＢＳに懸濁したＨＣＴ−１１６（結腸癌）細胞をマウス（２ｘ１０６細胞／マウス）に皮下注する。６日目に、デジタルキャリパーで全マウスの腫瘍を測定し、Ｗ２ｘ／Ｌ／２［Ｗ＝幅（短軸）；Ｌ＝長さ（長軸）］の式を用いて容量を算出する。７５〜１２５ｍｍ３の範囲のサイズの腫瘍を有するマウスをプールし、かごに無作為に分配する。ついでマウスに耳タグを付け、かごを処置群に無作為に割り付ける。７日目に、腫瘍を測定し、これを最初の容量とみなす。ついで、マウスに、ビヒクル対照（１：９：１０の比率のＮ−メチル−２ピロリドン：ＰＥＧ４００：生理食塩水）、ＣＣ−５０７９（５および２５ｍｇ／ｋｇ）または陽性対照カンプトサール（商標）（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかをｉ．ｐ．投与する。所定の間隔で腫瘍サイズを測定する。
【０４１５】
４．６．１．１１  細胞接着アッセイ
２４ウエル培養プレートにＨＵＶＥＣを撒き、２日間インキュベートして、集密細胞単層を形成させる。ＬＳ−１８０ヒト結腸腺癌細胞などの癌細胞または癌細胞株を、５μＭのカルセイン−ＡＭで３０分間標識する。カルセイン−ＡＭで標識したＬＳ−１８０細胞を、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）培養物の各ウェルに加え、３７℃で１０分間インキュベートする。ついで、ＴＮＦ−α（８０ｎｇ／ｍｌ）を加え、培養物を、さらに１１０分間インキュベートする。ＰＢＳで洗浄して非付着細胞を除く。各ウエルにおける付着ＬＳ−１８０細胞の蛍光強度を、励起光４８５／２０ｎｍおよび発光５３０／２５ｎｍにセットした蛍光プレートリーダーで測定する。
【０４１６】
４．６．１．１２  細胞移動および浸潤アッセイ
細胞移動および浸潤を、BD BioCoast Angiogenesis System (BD Biosciences, Bedford, Mass.)に基づくアッセイを用いて測定する。インサートの蛍光遮断膜は、ＢＤマトリゲル基質マトリックスでコートされている（浸潤アッセイ用）かあるいはマトリゲルマトリックスでコートされていない（細胞移動アッセイ用）３μ孔径ＰＥＴフィルターである。血清を含まない培地中のＨＵＶＥＣ（２５０μｌ／ウエル）を上部チャンバーに加え、化学誘引物質としてＶＥＧＦを有する培地（７５０μｌ／ウエル）を含む低部ウエルに本発明の化合物を加える。ついで細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。インキュベーション後、蛍光を測定するために、カルセインＡＭで細胞を染色する。
【０４１７】
４．６．１．１３  血管新生アッセイ
血管新生に対する本発明の化合物の効果は、訓練を受けた医療関係者により収集された新鮮なヒト臍帯を用いて評価できる。約３時間以内に臍帯を実験室に直接運び、臍帯および血管内腔を冷却した基礎栄養培地で洗浄する。無菌の場所で、機械的手段、ピンセットおよび小さな外科用はさみを用いて、臍帯から動脈を除去する。血管から結合組織を取り除き、血管リングを１ｍｍの長さで横方向に切る。リングを５０ｍｌのコニカル型チューブ中のＥＧＭ−２培地(Clonetics Corp)に入れ、４℃でCelgene社に運ぶ。６ウエル組織培養プレートを２５０μｌのマトリゲルで覆い、３７℃、５％ＣＯ２で３０〜４５分間ゲル化させる。血管リングをＥＧＭ−ｗ培地で洗浄し、マトリゲルコートウエルに入れ、２５０μｌのマトリゲルをさらに加えて覆い、３７℃で３０〜４５分間ゲル化させる。血管を４ｍｌのＥＧＭ−２中で２４時間培養し、組織を新しい環境に適合させる。２４時間のインキュベーション後、対照としての０．１％ＤＭＳＯ、または異なる濃度の本発明の化合物のいずれかでリングを処理し、培地を１週間につき２回交換し、これを全部で３週間行う。本発明の化合物の効果をＤＭＳＯで処理した血管リングと比較する。イメージプロプラスソフトウエアを用いて、結果を分析する。
【０４１８】
４．６．２  本発明の具体的化合物の合成
４．６．２．１
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化２６】
2006519874.tif 000042
【０４１９】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１．０９ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、脱気および窒素の補充を１０サイクル行った。この透明な溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．０３ｍｌ，５．０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した。ついで３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．７７ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をシリンジを介して加えた。混合物を窒素雰囲気下、−７８℃で４時間撹拌し、ついで２−プロパノール（２．１０ｍｌ，２７．６５ｍｍｏｌ）でクエンチし、終夜撹拌した。このオレンジ色混合物に３０ｍｌの水を加え、エーテル（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離，約４０分間）により精製して、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノールを明褐色オイル（１．２７ｇ，９１％）を得た。ＨＰＬＣ純度は、３．４５分（５０／５０ ＡＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４）で、９３．４％であった。１H NMR (CDCl3) δ 6.88-6.79 (m, 3H, Ar), 6.54 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.35 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 5.65 (d, J=3 Hz, 1H, CH), 4.22 (m, 4H, 2CH2), 3.77 (s, 6H, OCH3), 2.25 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４２０】
(２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）−メタノール（１．１５ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、室温で活性化ＭｎＯ２粉末（１．６５ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、少なくとも９８％の変換がＨＰＬＣにより確認されるまで、３〜５時間ごとに２〜３当量のＭｎＯ２を加え続けた。黒色懸濁液をセライトパッドを通過させて濾過し、減圧下で濃縮して、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンをオイル（１．０６ｇ，９３％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, J=1 Hz, 1H, Ar), 7.38 (dd, J=1.88, 8 Hz, 1H, Ar), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.88 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.64 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 4.36-4.29 (m, 4H, 2CH2), 3.82 (s, 6H, OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４２１】
シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．０８ｍｌ，６．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を氷浴中で撹拌しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，６．８６ｍｌ，６．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、ついで（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１．０３ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を終夜還流した。溶液を氷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、２層を分離した。ＴＨＦ層を溜去し、水層と合わせ、ついでこれをＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）で精製して、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをオイル（０．９８ｇ，８８％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 6.99-6.79 (m, 3H, Ar), 6.65-6.62 (2ts, 1H, Ar), 6.46-6.44 (2ds, 2H, Ar), 6.25 (s, 0.47H, 異性体の１つの二重結合プロトン ), 6.20 (s, 0.54H, 他の異性体の二重結合プロトン), 4.33-4.24 (m, 4H, 2CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 179.5, 160.8, 160.7, 145.7, 144.8, 143.3, 143.0, 140.3, 139.1, 130.4, 129.7, 122.5, 121.7, 118.2, 118.1, 117.9, 117.2, 117.1, 116.6, 107.1, 106.7, 101.8, 100.9, 95.4, 94.3, 64.4, 64.2, 64.0, 64.0, 55.4, 54.9;元素分析値： C19H17NO4 (+0.05 H2O) としての計算値: C, 69.40; H, 5.26; N, 4.24. 実測値: C, 69.19; H, 5.11; N, 4.25。 
４．６．２．２
２Ｅおよび２Ｚ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化２７】
2006519874.tif 000043
【０４２２】
約０．７ｇの油状３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを、アセトニトリル４０％／水６０％（９０分の運転）を用いるＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製し、２Ｅおよび２Ｚ異性体（約２００ｍｇの白色固体の各異性体）を得た。
【０４２３】
２Ｅ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル：ＨＰＬＣ純度は、４．７６分（６０／４０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで、９８．０３％）であった。mp, 93-95℃.; １H NMR (DMSO-d6) δ 6.93 (d, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.81 (dd, J=1.95, 8 Hz, 1H, Ar), 6.64 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.44 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.24 (s, 1H, 二重結合プロトン), 4.29-4.24 (m, 4H, CH2), 3.76 (s, 6H, OCH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 160.7, 160.4, 145.7, 143.3, 139.1, 130.4, 121.7, 118.2, 117.2, 116.6, 107.1, 100.9, 94.3, 64.4, 64.0, 55.4; 元素分析値： C19H17NO4 (+0.05H2O) としての計算値: C, 70.38; H, 5.32; N, 4.32. 実測値: C, 70.12; H, 5.29; N, 4.36. 絶対構造は、ＮＯＥで決定した。
【０４２４】
２Ｚ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル：ＨＰＬＣ純度は、５．２２分（６０／４０ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で、９７．３９％であった。mp, 100-102℃.; １H NMR (DMSO-d6) δ 6.97 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.89 (d, J=1 Hz, 1H, Ar), 6.82 (dd, J=2.09, 8 Hz, 1H, Ar), 6.62 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.45 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.20 (s, 1H, 二重結合 H), 4.33-4.28 (m, 4H, CH2), 3.73 (s, 6H, OCH3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 160.8, 160.4, 144.8, 143.0, 140.3, 129.7, 122.6, 118.2, 117.9, 117.1, 106.8, 101.8, 95.5, 64.3, 64.0, 55.4; 元素分析値： C19H17NO4 (+0.25H2O) としての計算値: C, 69.61; H, 5.38; N, 4.27; 実測値: C, 69.64; H, 5.40; N, 4.42. 絶対構造は、ＮＯＥで決定した。
【０４２５】
４．６．２．３
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化２８】
2006519874.tif 000044
【０４２６】
５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（０．８０ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で、エチルジイソプロピルアミン（１．７２ｍｌ，９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。透明で無色の溶液を５分間撹拌し、ついでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．７１ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応は約２時間で完了した。透明な溶液に蒸留水（６ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、エーテル（５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。エーテル部分を分離し、水層をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオイルを得、これをさらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー［０．５％トリエチルアミンを添加した１００％ヘキサン〜０．５％Ｅｔ３Ｎを添加した３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる勾配溶離］により精製し、（５−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランをオイル（０．５９ｇ，９９％）で得た。ＨＰＬＣ純度は、１．４３分（９０／１０ ＡＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４）で、９９．５％であった。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.04-6.97(m, 2H, Ar), 6.71 (d, J=8 Hz, Ar), 3.78 (s, 3H, １つのOCH3), 0.99 (s, 9H, 3OCH3), 0.16 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４２７】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．９８ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．２４ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）、および３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．４７ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−（３，５−ジメトキシフェニル）−メタノールをオイル（０．７９ｇ，６９％）で得た。ＨＰＬＣ純度は、２．５５分（９０／１０ ＡＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４）で、９８．３％であった。１H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.78 (m, 3H, Ar), 6.53 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.35 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 5.66 (d, J=3 Hz, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, １つの OCH3), 3.76 (s, 6H, 2OCH3), 2.15 (d, J=3 Hz, 1H, OH), 0.97 (s, 9H, 3OCH3), 0.13 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４２８】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（０．７８ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２粉末（１．３３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンは、オイル（０．８２ｇ，１００％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.40 (m, 2H, Ar), 6.90-6.86 (m, 3H, Ar), 6.65 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 6H, 2OCH3), 0.99 (s, 9H, 3OCH3), 0.18 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４２９】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−アクリロニトリルの合成に関して前述したように、［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（０．７４ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．５８ｍｌ，３．６８ｍｍｏｌ）無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，３．７０ｍｌ，３．６８ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを透明な無色オイル（０．５８ｇ，７４％）得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.09-6.78 (m, 3H, Ar), 6.53-6.51 (m, 2H, Ar), 6.41 (d, J=2 Hz, 1H, Ar), 5.60 (s, 1H, CH), 3.86-3.76 (複数の一重線, 9H), 0.97 (s, 9H, 3OCH3), 0.14 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４３０】
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル（０．５３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を撹拌しながら、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１．４９ｍｌ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。無色で透明な溶液は、直ちに、褐色／赤ワイン色に変化した。反応は１時間以内に行う必要があった。赤みを帯びた溶液に氷水（１０ｍｌ）を注ぎ、ついでエーテル（５０ｍｌ）を添加した。混合物を水（２ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色オイルを得、これを凍結乾燥して、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをフォーム状固体（０．３５ｇ，９０％）で得た。mp, 43-45℃.; １H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H, 異性体の１つのＯＨ基), 9.28 (s, 1H, 他の異性体のＯＨ基), 7.07 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.91-6.82 (m, 4H, Ar), 6.69-6.65 (m, 2H, Ar), 6.49 (t, J=2 Hz, 4H, Ar), 6.19 (s, 1H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.17 (s, 1H, 他の異性体の二重結合プロトン), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 6H, 2OCH3), 3.78 (s, 6H, 2OCH3). １H NMRに基づく異性体比は、45％:55％であった。13C NMR (CDCl3) δ 162.8, 162.6, 160.8, 160.8, 148.7, 148.2, 145.7, 145.5, 141.4, 139.1, 131.9, 130.2, 122.3, 121.3, 118.2, 118.1, 116.0, 114.4, 110.4, 110.4, 107.8, 107.1, 102.2, 94.2, 93.5, 56.2, 56.1, 55.6. 元素分析値： C18H17NO4としての計算値: C, 69.12; H, 5.53; N, 4.48. 実測値: C, 68.76; H, 5.69; N, 4.22。
【０４３１】
４．６．２．４
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化２９】
2006519874.tif 000045
【０４３２】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（０．４７ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（０．７５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（１．３８ｍｌ，３．４６ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノールをオフホワイトオイル（０．７３ｇ，８１％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 6.87-6.83 (m, 2H, Ar), 6.77-6.74 (m, 1H, Ar), 6.53 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.36 (t, J=2 Hz, 1H), 5.93 (m, 2H, CH2), 5.68 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 3.77 (s, 6H, 2OCH3), 2.15 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４３３】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（０．７２ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２粉末（３．４ｇ，３９ｍｍｏｌ）を処理した。生成物であるベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンは、オフホワイト固体（０．６４ｇ，９２％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 2H, Ar), 6.88-6.84 (m, 3H, Ar), 6.65 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.07 (s, 2H, CH2), 3.83 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４３４】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（０．６３ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．６９ｍｌ，４．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，４．４０ｍｌ，４．４０ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製して明褐色オイルを得、これを凍結乾燥してベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンを固体（０．６４ｇ，９４％）で得た。mp, 147-149℃.; １H NMR (DMSO-d6) δ 7.11 (d, J=1 Hz, 1H, Ar), 7.04 (d, J=7 Hz, 1H, Ar), 6.95-6.92 (m, 2H, Ar), 6.87 (dd, J=1.7, 7 Hz, 1H, Ar), 6.73 (dd, J=1 Hz及び8 Hz, 1H, Ar), 6.65-6.62 (m, 2H, Ar), 6.47-6.45 (m, 4H, Ar), 6.25 (s, 1H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.24 (s, 1H, 他の異性体の二重結合プロトン), 6.12 (s, 2H, 異性体の１つのCH2), 6.09 (s, 2H, 他の異性体のCH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3). １H NMRに基づく異性体比は44％:56％であった。 13C NMR (DMSO-d6) δ 161.1, 160.9, 160.4, 149.4, 148.5, 147.9, 147.3, 140.2, 139.2, 131.4, 130.5, 123.8, 123.7, 118.2, 118.2, 109.3, 108.3, 108.2, 107.3, 107.1, 106.7, 101.9, 101.8, 101.7, 10.0, 95.8, 94.4, 55.4, 55.4. 元素分析値： C18H15NO4としての計算値: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53. 実測値: C, 69.90; H, 4.70; N, 4.52。
【０４３５】
４．６．２．５
３，３−ビス−（３，５−ジメトキシ−フェニル）アクリロニトリル
【化３０】
2006519874.tif 000046
【０４３６】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．８４ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１．２０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（２．２０ｍｌ，５．５３ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、ビス−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノールをオフホワイト固体（１．３１ｇ，８６％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 6.55 (d, J=2 Hz, 4H, Ar), 6.36 (t, J=2 Hz, 2H, Ar), 5.67 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 3.77 (s, 12H, 4OCH3), 2.24 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４３７】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、ビス−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１．３０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２粉末（１．８６ｇ，２１ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である、ビス−（３，５−ジメトキシ−フェニル）メタノンはオフホワイト固体（１．３６ｇ，１００％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 6.93 (d, J=2 Hz, 4H, Ar), 6.67 (t, J=2 Hz, 2H, Ar), 3.83 (s, 12H, 4OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４３８】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、ビス−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１．２９ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．３４ｍｌ，８．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，８．５３ｍｌ，８．５３ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離，約４５分）で精製し、３，３−ビス−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをオフホワイト固体（１．０６ｇ，７６％）で得た。mp, 149-151℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 6.66-6.62 (m, 2H, Ar), 6.50-6.47 (m, 4H, Ar), 6.39 (s, 1H, 二重結合プロトン), 3.76 (s, 6H, 2OCH3), 3.74 (s, 6H, 2OCH3); 13C NMR (CDCl3) δ 163.0, 160.9, 160.8, 140.8, 138.7, 117.7, 107.8, 106.9, 102.4, 102.2, 95.5, 55.6. 元素分析値： C19H19NO4としての計算値: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. 実測値: C, 69.93; H, 5.96; N, 4.18。
【０４３９】
４．６．２．６
３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化３１】
2006519874.tif 000047
【０４４０】
氷浴中で、１，３−ジメトキシベンゼン（３．５４ｇ，２５．６２ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら、塩化アルミニウム（３．７６ｇ，２８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、３，５−ジメトキシ塩化ベンゾイル（５．１４ｇ，２５．６２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を加温して室温に戻し、終夜還流した。室温に冷却後、混合物を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、２０分間撹拌し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（２，５−ジメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンを黄色オイル（４．８１ｇ，主生成物として６２％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.36 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.93 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.63 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.55 (d, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.51 (m, 1H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 6H, 2OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 195.3, 163.4, 160.6, 159.8, 140.9, 132.2, 121.7, 107.7, 105.2, 104.6, 99.1, 55.8, 55.7, 55.6. 元素分析値： C17H18O5としての計算値: C, 67.54; H, 6.00. 実測値: C, 67.50; H, 5.88. 生成物を、次のステップに用いた。
【０４４１】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（２，５−ジメトキシフェニル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１．２５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．３０ｍｌ，８．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，８．２６ｍｌ，８．２６ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４５分）で精製してオイル（１．２７ｇ）を得、これをＰＲＥＰ ＨＰＬＣでさらに精製した。精製分画を濃縮して、３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをオイル（１．１３ｇ，８４％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.12-6.41 (m, 12H, Ar), 6.17 (s, 1H, 二重結合プロトン), 3.83-3.66 (複数の一重線, 24H, 8OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 162.4, 162.3, 160.9, 160.7, 160.1, 159.4, 159.3, 158.4, 141.3, 140.8, 133.3, 131.9, 120.4, 118.9, 118.5, 118.0, 107.2, 105.8, 104.9, 104.6, 101.9, 101.7, 99.4, 99.2, 96.7, 96.6, 55.8, 55.7, 55.6, 55.6. 元素分析値： C19H19NO4としての計算値: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. 実測値: C, 69.96; H, 5.67; N, 4.68。
【０４４２】
４．６．２．７
３，３−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アクリロニトリル
【化３２】
2006519874.tif 000048
【０４４３】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（０．８７ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１．２５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（２．３３ｍｌ，５．８１ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノールをオイル（１．３７ｇ，８６％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 6.87-6.82 (m, 6H, Ar), 5.63 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 4.22 (s, 8H, 2CH2CH2), 2.19 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４４４】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、ビス−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メタノール（１．３２ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２粉末（３．３ｇ，３８ｍｍｏｌ）を処理した。生成物であるビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メタノンは、オイル（１．２５ｇ，９５％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.37-6.90 (m, 6H, Ar), 4.36-4.27 (m, 8H, 2CH2CH2). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４４５】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、ビス−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）メタノン（１．１２ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．１８ｍｌ，７．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，７．５１ｍｌ，７．５１ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製してフォームを得、これを凍結乾燥して３，３−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アクリロニトリルを淡黄色固体（０．９０ｇ，７５％）で得た。mp, 138-140℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 6.98 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.91-6.77 (m, 5H, Ar), 6.08 (s, 1H, 二重結合プロトン), 4.33-4.24 (m, 4H, 2CH2CH2); 13C NMR (DMSO-d6) δ 160.4, 145.6, 144.7, 143.2, 143.1, 131.2, 130.0, 122.5, 121.9, 118.6, 117.9, 117.2, 117.1, 116.9, 93.3, 64.3, 64.2, 64.0, 64.0. 元素分析値： C19H15NO4としての計算値: C, 70.62; H, 4.74; N, 4.33. 実測値: C, 70.45; H, 4.67; N, 4.20。
【０４４６】
４．６．２．８
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化３３】
2006519874.tif 000049
【０４４７】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２．２１ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（３．１５ｇ，１４．６５ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（５．８６ｍｌ，１４．６５ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）により精製し、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノールをオイル（３．６０ｇ，８９％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 6.93-6.80 (m, 6H, Ar), 5.70 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 4.24 (s, 4H, CH2CH2), 3.86 (s, 6H, 2OCH3), 2.14 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４４８】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，４−ジメトキシフェニル）メタノール（３．６０ｇ，１１．９１ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２粉末（１０ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を処理した。油状生成物は、室温で固体の（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）メタノン（３．０２ｇ，８５％）に固化した。１H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.27 (m, 4H, Ar), 6.95-6.88 (m, 2H, Ar), 4.36-4.28 (m, 4H, CH2CH2), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４４９】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，４−ジメトキシフェニル）メタノン（３．０１ｇ，１０．０２ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（３．１５ｍｌ，２０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，２０．０５ｍｌ，２０．０５ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製してオイルを得、これを凍結乾燥して３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを淡黄色フォーム（２．８０ｇ，８６％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.09-6.69 (m, 6H, Ar), 6.15 (s, 0.49H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.09 (s, 0.45H, 他の異性体の二重結合プロトン), 4.33-4.25 (m, 4H, 2CH2CH2), 3.83-3.74 (複数の一重線, 2OCH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 161.0, 160.9, 150.9, 150.0, 148.6, 148.3, 145.6, 144.7, 143.2, 143.0, 131.3, 130.5, 130.1, 129.2, 122.6, 122.4, 122.3, 122.0, 118.7, 118.7, 118.0, 117.2, 117.1, 117.0, 112.7, 111.4, 111.2, 111.1, 93.1, 93.0, 64.3, 64.2, 64.0, 64.0, 55.6, 55.5. 元素分析値： C19H17NO4 (+0.45H2O) としての計算値: C, 68.85; H, 5.44; N, 4.23. 実測値: C, 68.69; H, 5.31; N, 4.04。
【０４５０】
４．６．２．９
３，３−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アクリロニトリル
【化３４】
2006519874.tif 000050
【０４５１】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（１．８０ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）、５−ブロモベンゾ［１，３］ジオキソール（２．６５ｇ，１３．１６ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（５．２６ｍｌ，１３．１６ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノールを明褐色オイル（２．６９ｇ，８３％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 6.86-6.74 (m, 6H, Ar), 5.93 (s, 4H, 2CH2), 5.68 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 2.16 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４５２】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノール（２．６６ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２粉末（９．５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である、ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノンは、オフホワイト固体（２．４１ｇ，９１％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.34 (d, J=8 Hz, 2H, Ar), 7.30 (d, J=1 Hz, 2H, Ar), 6.86 (d, J=7 Hz, 2H, Ar), 6.06 (s, 4H, 2CH2). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４５３】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（２．４１ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（２．８１ｍｌ，１７．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１７．８４ｍｌ，１７．８４ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，約４０分間）で精製し、３，３−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アクリロニトリルをオフホワイト固体（２．１１ｇ，８１％）で得た。mp, 126-128℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 7.07-7.03 (2 ds, J=1.84及びJ=8 Hz, 2H, Ar), 6.94 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.90 (d, J=1 Hz, 1H, Ar), 6.86 (dd, J=1.76及びJ=7 Hz, 1H, Ar), 6.74 (dd, J=1.82及びJ=8 Hz, 1H, Ar), 6.13 (s, 1H, 二重結合プロトン), 6.12 (s, 2H, CH2), 6.10 (s, 2H, CH2). 13C NMR (DMSO-d6) δ 160.8, 149.4, 148.4, 147.8, 147.3, 132.2, 130.9, 123.8, 123.6, 118.5, 109.4, 108.4, 108.2, 107.7, 101.8, 101.6, 93.8. 元素分析値： C17H11NO4としての計算値: C, 69.62; H, 3.78; N, 4.78. 実測値: C, 68.43; H, 3.97; N, 4.37。
【０４５４】
４．６．２．１０
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化３５】
2006519874.tif 000051
【０４５５】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．９２ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１．２１ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（２．２５ｍｌ，５．６３ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールを黄色固体（０．９１ｇ，５６％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.80 (m, 6H, Ar), 5.68 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 4.23 (s, 4H, 2CH2), 4.07 (q, J=6.90, 14 Hz, 2H, CH2CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 2.13 (d, J=2 Hz, 1H, OH), 1.44 (t, J=7 Hz, 3H, CH2CH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４５６】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メタノール（０．９１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２粉末（５．２ｇ，６０ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）メタノンは、固体（０．８６ｇ，９５％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, J=1 Hz, 1H, Ar), 7.39-7.31 (m, 3H, Ar), 6.93 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 4.35-4.29 (m, 4H, 2CH2), 4.16 (q, J=6.91, 14 Hz, 2H, CH2CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 1.49 (t, J=6 Hz, 3H, CH2CH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４５７】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）メタノン（０．８３ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．８３ｍｌ，５．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，５．２８ｍｌ，５．２８ｍｍｏｌ）を処理する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製してフォームを得、これを凍結乾燥して、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをろう状のオイル（０．７０ｇ，７８％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.09-6.73 (m, 6H, Ar), 6.12 (s, 0.5H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.07 (s, 0.5H, 他の異性体の二重結合プロトン), 4.33-4.25 (m, 4H, 二つの異性体のCH2CH2), 4.05-3.97 (m, 2H, CH2CH3), 3.83 (s, 1.5H, 異性体の１つのOCH3), 3.79 (s, 1.5H, 他の異性体の OCH3), 1.31 (t, J=6 Hz, 3H, CH2CH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 161.0, 160.8, 151.0, 150.1, 147.8, 147.4, 145.5, 144.7, 143.2, 143.0, 131.3, 130.5, 130.1, 129.2, 122.6, 122.3, 120.0, 118.8, 118.7, 118.0, 117.1, 117.1, 117.0, 113.7, 112.1, 111.5, 111.3, 93.0, 92.9, 64.3, 64.2, 64.0, 64.0, 63.8, 55.5, 55.5, 14.6, 14.6. 元素分析値： C20H19NO4 (+0.45H2O) としての計算値: C, 70.08; H, 5.76; N, 4.09. 実測値: C, 69.91; H, 5.54; N, 4.13。
【０４５８】
４．６．２．１１
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化３６】
2006519874.tif 000052
【０４５９】
（２，５−ジメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンの合成に関して前述したように、３，５−ジメトキシ塩化ベンゾイル（５．１９ｇ，２５．８７ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリメトキシベンゼン（４．３５ｇ，２５．８７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液、および塩化アルミニウム（３．７９ｇ，２８．４５ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノンを黄色固体（４．１５ｇ，５０％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 12.36 (s, 1H, OH), 7.42 (d, J=9 Hz, 1H, Ar), 6.75 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.64 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.47 (d, J=9 Hz, 1H, Ar), 3.94 (s, 6H, 2OCH3), 3.84 (s, 6H, 2OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 200.4, 160.7, 158.9, 158.0, 140.1, 136.9, 130.3, 114.6, 107.0, 103.8, 102.9, 60.9, 56.3, 55.7. 元素分析値： C17H8O6としての計算値: C, 64.14; H, 5.70. 実測値: C, 64.29; H, 5.42; N, <0.05. 生成物を、次のステップに用いた。
【０４６０】
（３，５−ジメトキシフェニル）−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）メタノン（１．５９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物に、室温で、ヨードメタン（０．６２ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）、および粉末Ｎａ２ＣＯ３（１．０６ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、終夜３５℃で撹拌した。ＤＭＦを減圧下で溜去し、残渣にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加え、Ｈ２Ｏ（３ｘ８０ｍｌ）で洗浄した。白色の塩を濾過し、溶液を５Ｎ ＫＯＨ（４ｘ８０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色オイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）メタノンを透明オイル（１．４９ｇ，９０％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.12 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.94 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.65 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 6H, 2OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 195.2, 160.7, 156.3, 152.9, 142.2, 140.5, 126.6, 125.1, 107.7, 106.8, 105.4, 62.0, 61.1, 56.3, 55.7. 元素分析値： C18H20O6としての計算値: C, 65.05; H, 6.07. 実測値: C, 64.93; H, 6.09. 生成物を、次のステップに用いた。
【０４６１】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（３，５−ジメトキシフェニル）−（２，３，４−トリメトキシフェニル）メタノン（１．１５ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．０９ｍｌ，６．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，６．９２ｍｌ，６．９２ｍｍｏｌ）を処理する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをピンクオイル（１．２０ｇ，９８％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.00-6.84 (m, 2H, Ar), 6.62-6.59 (m, 1H, Ar), 6.45 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.01 (s, 0.51H, 二重結合プロトン), 3.87-3.44 (複数の一重線, 15H, 5OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 160.9, 160.8, 160.7, 160.2, 155.5, 155.4, 152.5, 151.8, 142.7, 142.6, 141.4, 140.5, 126.2, 125.8, 125.4, 124.1, 118.0, 117.8, 107.2, 107.0, 105.7, 102.0, 101.9, 96.8, 96.6, 61.1, 61.0, 60.9, 56.2, 55.7, 55.6. 元素分析値：C20H21NO5としての計算値: C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. 実測値: C, 67.53; H, 5.84; N, 3.88。
【０４６２】
４．６．２．１２
リン酸モノ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝エステル
【化３７】
2006519874.tif 000053
【０４６３】
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アクリロニトリル（０．９８ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）撹拌溶液を含む乾燥フラスコに、０℃でＰＯＣｌ３（０．８８ｍｌ，９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ついでＥｔ３Ｎ（１．３２ｍｌ，９．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）を溶液に注ぎ、２０分間撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を０．１Ｎ ＨＣｌ（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮してオイルを得、これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、リン酸モノ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝エステルを白色固体（０．６５ｇ，５３％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H, OH), 8.47 (s, 1H, OH), 7.56-6.34 (m, 10H, Ar), 5.65-5.26 (m, 2H, 二重結合プロトンs), 3.89-3.67 (複数の一重線, 18H, 6OCH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 161.9, 161.2, 160.9, 160.3, 157.5, 156.4, 153.5, 152.8, 145.7, 143.6, 142.4, 141.5, 129.2, 127.8, 126.4, 122.1, 119.0, 118.8, 110.2, 109.0, 107.7, 105.0, 103.9, 98.8, 97.6, 69.1, 65.0, 64.9, 56.2, 55.7. LC/MS: 392(M+1)＋１(陽イオン質量分析)および390(M-1)−１（陰イオン質量分析）。
【０４６４】
４．６．２．１３
３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化３８】
2006519874.tif 000054
【０４６５】
（２，５−ジメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）メタノンの合成に関して前述したように、３，４，５−トリメトキシ塩化ベンゾイル（１１．０７ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリメトキシベンゼン（８．０７ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液、および塩化アルミニウム（７．０４ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノンを黄色固体（９．４４ｇ，５４％）で得た。mp, 135-137℃: １H NMR (DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H, OH), 7.35 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 6.97 (s, 2H, Ar), 6.70 (d, J=9 Hz, 1H, Ar), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 6H, 2OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 197.5, 157.6, 154.6, 152.5, 140.8, 136.0, 132.9, 128.7, 115.8, 106.7, 103.6, 60.1, 60.0, 56.0. 元素分析値：C18H20O7としての計算値: C, 62.06; H, 5.79. 実測値: C, 62.05; H, 5.55. 生成物を、次のステップに用いた。
【０４６６】
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−メタノンの合成に関して前述したように、（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシフェニル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（４．４４ｇ，１２．７５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．５９ｍｌ，２５．５１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．７ｇ，２５．５１ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノンをオフホワイト固体（３．８８ｇ，８４％）で得た。mp, 122-124℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.11 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 7.08 (s, 2H, Ar), 6.73 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 3.94 (s, 6H, 2OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 6H, 2OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 194.4, 156.1, 152.9, 152.7, 142.6, 142.3, 133.5, 126.5, 124.9, 107.6, 106.8, 62.1, 61.1, 56.4, 56.3. 元素分析値：C19H22O7としての計算値: C, 62.98; H, 6.12. 実測値: C, 63.14; H, 6.13. 生成物を、次のステップに用いた。
【０４６７】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（２，３，４−トリメトキシフェニル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（２．８７ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（２．５０ｍｌ，１５．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１５．８４ｍｌ，１５．８４ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをオフホワイト固体（２．３２ｇ，７６％）で得た。mp, 125-127℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 7.01-6.85 (m, 2H, Ar), 6.63-6.61 (m, 2H, Ar), 5.95 (s, 1H, 二重結合プロトン), 3.87-3.32 (複数の一重線, 18H, 6OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 160.6, 160.2, 155.5, 153.3, 153.1, 152.4, 151.8, 142.6, 139.5, 134.7, 133.8, 126.2, 125.8, 125.4, 118.4, 118.0, 107.2, 107.1, 106.4, 106.1, 104.8, 95.9, 61.2, 61.1, 61.0, 61.0, 56.4, 56.4, 56.2. 元素分析値：C21H23NO6(+0.05H2O)としての計算値: C, 65.29; H, 6.03; N, 3.63. 実測値: C, 64.90; H, 5.94; N, 3.55。
【０４６８】
４．６．２．１４
３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化３９】
2006519874.tif 000055
【０４６９】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（０．８４ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１．２０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（２．２０ｍｌ，５．５３ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、（２，３−ジメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノールを緑黄色オイル（１．３６ｇ，８９％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.08-7.01 (m, 1H, Ar), 6.93-6.85 (m, 2H, Ar), 6.57 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.35 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 5.94 (d, J=6 Hz, 1H, CHOH), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 6H, 2OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.05 (d, J=6 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４７０】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、（２，３−ジメトキシフェニル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１．２５ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）、および活性化ＭｎＯ２粉末（２．８６ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である、（２，３−ジメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンは、オフホワイト固体（１．２１ｇ，９８％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.02 (m, 2H, Ar), 6.97 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.89 (dd, J=2, 7 Hz, 1H, Ar), 6.66 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 6H, 2OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４７１】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（２，３−ジメトキシフェニル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１．１９ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．２４ｍｌ，７．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，７．９ｍｌ，７．８７ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを薄いピンク色のオイル（１．１６ｇ，９１％）を得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.21-7.08 (m, 2H, Ar), 6.83-6.79 (m, 1H, Ar), 6.62-6.56 (m, 1H, Ar), 6.47-6.46 (m, 2H, Ar), 6.00 (s, 1H, 二重結合プロトン), 3.86-3.72 (複数の一重線, 12H, 4OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 161.0, 160.9, 160.7, 160.4, 153.2, 153.1, 147.3, 146.7, 140.5, 140.1, 133.9, 131.7, 124.3, 124.0, 122.5, 122.2, 117.7, 117.5, 114.1, 107.0, 105.7, 102.0, 101.9, 97.8, 97.2, 60.9, 60.7, 56.1, 56.0, 55.7, 55.6. 元素分析値：C19H19NO4としての計算値: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. 実測値: C, 73.10; H, 5.72; N, 4.68。
【０４７２】
４．６．２．１５
３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化４０】
2006519874.tif 000056
【０４７３】
（２，５−ジメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンの合成に関して前述したように、３，５−ジメトキシ塩化ベンゾイル（２．００ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、１，４−ジメトキシベンゼン（１．３８ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液、および塩化アルミニウム（１．４６ｇ，１０．９９ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，４０分間）で処理して、（２，５−ジメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンを黄色がかった緑色オイル（１．００ｇ，３３％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.02-6.88 (m, 5H, Ar), 6.66 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 3.81 (s, 6H, 2OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 3H, OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４７４】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（２，５−ジメトキシフェニル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（０．９２ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．９６ｍｌ，６．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，６．０９ｍｌ，６．０９ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約２０分間）で精製して褐色オイルを得、これを凍結乾燥して３−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを淡黄色固体（０．８８ｇ，８９％）で得た。δ １H NMR (CDCl3) δ 6.94-6.43 (m, 12H, Ar), 5.89 (s, 0.65H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 5.87 (s, 0.84H, 他の異性体の二重結合プロトン), 3.83-3.67 (複数の一重線, 24H, 8OCH3). 生成物は、43.6％:56.4％の比率の二つの異性体混合物であった。13C NMR (CDCl3) δ 161.0, 160.7, 159.9, 159.8, 153.6, 153.5, 151.9, 151.2, 140.3, 140.0, 128.9, 126.9, 117.9, 117.5, 117.3, 116.3, 116.2, 115.8, 113.2, 107.0, 105.8, 102.0, 102.0, 98.3, 97.4, 56.5, 56.0, 56.0, 55.6, 55.6. 元素分析値：C19H19NO4としての計算値: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. 実測値: C, 69.78; H, 5.77; N, 4.20。
【０４７５】
４．６．２．１６
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−フェニル−アクリロニトリル
【化４１】
2006519874.tif 000057
【０４７６】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２．５０ｇ，１５．０４ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（２．６０ｇ，１６．５５ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（３３．１０ｍｌ，１３．２４ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約３０分間）で精製し、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−フェニル−メタノールを淡黄色オイル（３．１４ｇ，８５％）で得た。ＨＰＬＣ純度は、３．０１分（５０／５０ ＡＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４）で８３％であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 4H, Ar), 6.54 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.50-6.34(m, 2H, Ar), 5.74 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 3.75 (s, 6H, 2OCH3), 2.34 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４７７】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）−メタノンの合成に関して前述したように、（３，５−ジメトキシフェニル）フェニルメタノール（０．５０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２粉末（０．８９ｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である（３，５−ジメトキシ−フェニル）−フェニル−メタノンは、オイル（０．３４ｇ，６９％）であり、ＨＰＬＣ純度は、６．２５分（５０／５０ ＡＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.83-7.79 (m, 2H, Ar), 7.61-7.55 (m, 1H, Ar) 7.50-7.44 (m, 2H, Ar), 6.92 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.67 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 3.82 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４７８】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（３，５−ジメトキシフェニル）フェニルメタノン（０．３４ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，２．８１ｍｌ，２．８１ｍｍｏｌ）、およびシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．４４ｍｌ，２．８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−フェニル−アクリロニトリルをオイル（０．３３ｇ，８９％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.55-7.35 (m, 5H, Ar), 6.67-6.62 (2ts, 1H, Ar), 6.48-6.45 (2ds, 2H, Ar), 6.39 (s, 0.57H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.34 (s, 0.43H, 他の異性体の二重結合プロトン), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 163.2, 163.1, 160.9, 160.9, 141.2, 138.9, 138.7, 137.0, 130.6, 130.2, 129.7, 128.8, 128.6, 128.5, 117.9, 117.8, 107.8, 107.0, 102.3, 102.2, 95.3, 95.1, 55.7, 55.6. 元素分析値：C17H15NO2 (+0.03H2O)としての計算値: C, 76.80; H, 5.71; N, 5.27. 実測値: C, 76.41; H, 5.40; N, 5.18。
【０４７９】
４．６．２．１７
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化４２】
2006519874.tif 000058
【０４８０】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、２−メトキシベンズアルデヒド（０．８１ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１．４２ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（２．６２ｍｌ，６．５４ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノールを緑がかったオイル（１．３８ｇ，８５％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.18 (m, 2H, Ar), 6.96-6.88 (m, 2H, Ar), 6.57 (d, J=1 Hz, 2H, Ar), 6.36 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 5.99 (d, J=5 Hz, 1H, CHOH), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 6H, 2OCH3), 3.04 (d, J=5 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４８１】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノール（１．３０ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、および活性化ＭｎＯ２粉末（３．７５ｇ，４３ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンは、オイル（１．２３ｇ，９５％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.49-7.42 (m, 1H, Ar), 7.34-7.31 (m, 1H, Ar), 7.05-6.96 (m, 4H, Ar), 6.65 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 3.80 (s, 6H, 2OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４８２】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（３，５−ジメトキシフェニル）−（２−メトキシフェニル）メタノン（１．２２ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．４１ｍｌ，８．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，９．００ｍｌ，９．００ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約３０分間）で精製し、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをオフホワイト固体（０．９３ｇ，７０％）で得た。mp, 82-84℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.39-6.90 (m, 8H, Ar), 6.57 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.51-6.48 (m, 2H, Ar), 6.42 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 5.89 (s, 2H, 二つの異性体の二重結合プロトン), 3.78 (s, 6H, 2OCH3), 3.75 (s, 6H, 2OCH3), 3.74 (s, 6H, 2OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 160.9, 160.7, 160.2, 159.9; 157.7, 140.6, 140.3, 131.6, 131.2, 130.9, 128.0, 126.2, 120.9, 120.7, 118.0, 117.6, 111.8, 107.1, 105.8, 101.9, 98.0, 97.3, 55.8, 55.6, 55.6. 元素分析値：C18H17NO3としての計算値: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. 実測値: C, 73.08; H, 5.85; N, 4.78。
【０４８３】
４．６．２．１８
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−アクリロニトリル
【化４３】
2006519874.tif 000059
【０４８４】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、６−ブロモ−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１．５０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．７９ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（２．０９ｍｌ，５．２３ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−メタノールをオイル（０．４７ｇ，２６％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.37 (dd, J=1, 7 Hz, 1H, Ar), 7.17 (t, J=8 Hz, 1H, Ar), 7.06 (dd, J=1, 8 Hz, 1H, Ar), 6.57 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.38 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.12 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 3.77 (s, 6H, 2OCH3), 2.36 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４８５】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、（３，５−ジメトキシフェニル）−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）メタノール（５２３３−１５−Ｃ，０．４５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、および活性化ＭｎＯ２粉末（２．４２ｇ，２８ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−メタノンは、オイル（０．４３ｇ，９６％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 3H, Ar), 6.94 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.72 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 3.82 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４８６】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（３，５−ジメトキシフェニル）−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）メタノン（０．４２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．３６ｍｌ，２．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，２．２６ｍｌ，２．２６ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約３０分間）で精製し、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−アクリロニトリルをオイル（０．４２ｇ，９４％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.70-7.35 (m, 6H, Ar), 6.86 (s, 0.32H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.68-6.66 (m, 2H, Ar), 6.53 (d, J=2 Hz, 1.3H, Ar), 6.48 (d, J=1 Hz, 0.7H, Ar), 6.27 (s, 0.62H, 他の異性体の二重結合プロトン), 3.74 (s, 6H, 2OCH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 160.7, 160.5, 155.0, 153.8, 138.0, 137.3, 136.7, 133.7, 128.7, 128.7, 127.8, 127.5, 126.8, 126.7, 126.5, 119.5, 119.3, 117.1, 116.9, 106.2, 105.3, 102.5, 101.8, 101.1, 100.6, 55.4, 55.4. 元素分析値：C19H13F4NO4としての計算値: C, 57.73; H, 3.31; N, 3.54; F, 19.22. 実測値: C, 57.62; H, 3.34; N, 3.49; F, 19.17。
【０４８７】
４．６．２．１９
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化４４】
2006519874.tif 000060
【０４８８】
ブロモメチルベンゼン（２４．３９ｇ，１４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（２４．９２ｇ，１４４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、炭酸カリウム（５９．７２ｇ，４３０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を終夜還流し、ついで溜去した。残渣にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溜去してオフホワイト固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製して、１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゼンを白色固体（１０ｇ，６７％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.46-7.00 (m, 9H, Ar), 5.12 (s, 2H, CH2). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４８９】
(２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールの合成に関して前述したように、１−ベンジルオキシ−３−ブロモベンゼン（１０．５６ｇ，４０．１３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（７．３４ｇ，４４．１４ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブチルリチウム（１７．６６ｍｌ，４４．１４ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製して、（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノールをオイル（１１．５４ｇ，８２％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.21 (m, 6H, Ar), 7.04-6.85 (m, 3H, Ar), 6.54 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.36 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 5.72 (d, J=3 Hz, 1H, CHOH), 5.04 (s, 2H, CH2), 3.76 (s, 6H, 2OCH3), 2.21 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４９０】
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノンの合成に関して前述したように、（３−ベンジルオキシフェニル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１１．５１ｇ，３２．８５ｍｍｏｌ）、および活性化ＭｎＯ２粉末（３０ｇ，３４５ｍｍｏｌ）を処理した。生成物である（３−ベンジルオキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）メタノンは、透明オイル（１０．６７ｇ，９３％）であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.33 (m, 8H, Ar), 7.22-7.17 (m, 1H, Ar), 6.92 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.67 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 5.11 (s, 2H, CH2), 3.82 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０４９１】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（３−ベンジルオキシフェニル）−（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１０．６６ｇ，３０．６０ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（９．６３ｍｌ，６１．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，６１．２０ｍｌ，６１．１９ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製して、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを白色固体（９．８２ｇ，８６％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.47-7.31 (m, 6H, Ar), 7.20-6.88 (m, 3H, Ar), 6.66-6.62 (2ts, 1H, Ar), 6.46 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.40 (s, 0.5H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.38 (s, 0.5H, 他の異性体の二重結合プロトン), 5.12 (s, 1H, 1/2 CH2), 5.11 (s, 1H, 1/2 CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 161.2, 160.4, 158.4, 158.2, 139.6, 138.9, 138.8, 138.3, 136.7, 129.8, 128.4, 127.9, 127.8, 121.5, 120.8, 117.9, 117.9, 116.8, 116.0, 115.5, 114.4, 107.1, 106.5, 101.9, 101.1, 96.8, 96.5, 69.4, 55.4, 53.6. 元素分析値：C24H21NO3としての計算値: C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. 実測値: C, 77.39; H, 5.70; N, 3.69。
【０４９２】
４．６．２．２０
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化４５】
2006519874.tif 000061
【０４９３】
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（０．５５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．５２ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液、およびカリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（０．６６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、固体（４５０ｍｇ，８１％）を得た。mp, 135-137℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 6.67-6.63 (m, 3H), 6.51 (d, J=1 Hz, 2H), 6.36-6.33 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 15H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 161.33, 161.16, 160.38, 160.29, 152.70, 152.65, 139.73, 139.63, 138.73, 138.59, 132.82, 132.09, 118.14, 118.05, 107.24, 106.82, 106.62, 106.01, 102.36, 96.32, 95.77, 60.11, 56.06, 55.39; 元素分析値： C20H21NO5としての計算値: C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. 実測値: C, 67.44; H, 5.73; N, 3.77。
【０４９４】
４．６．２．２１
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）
【化４６】
2006519874.tif 000062
【０４９５】
還流冷却器、滴下ロート、およびマグネティックスターラーを備えた、オーブンで乾燥した三頚フラスコ中で、グリニャール試薬を調整した。３，４−ブロモベラトロール（３．５ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液のおおよそ３ｍＬを、ヨウ素の小片を加えたマグネシウム屑（０．４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に加えた。溶液が無色になり次第（必要に応じて時々加熱）、穏やかに還流しながら、残りの３，４−ブロモベラトロール溶液を溶液に滴下した。得られた混合物を３時間還流し、ついで３０分間冷却して室温にした。ついで、０℃で、４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．４ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、（３，４−ジメトキシフェニル）臭化マグネシウムをゆっくり加えた。添加終了後、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノールをオイル（２．６ｇ，６３％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, J=2 Hz, 1H), 7.54-7.49 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.78 (d, J=3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.38 (d, J=3 Hz, 1H)。
【０４９６】
（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（２．６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、塩化クロム酸ピリジニウム（２．６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）およびセライト（１ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ついでセライトを通過させて濾過した。濾液を水（２ｘ４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９５：５）で精製して、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（２．０ｇ，７６％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.29 (d, J=2 Hz, 1H), 8.07-8.03 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1 Hz, 1H), 7.35-7.26 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 192.10, 155.48, 153.34, 149.29, 139.01, 135.57, 130.35, 129.49, 127.60, 124.94, 113.14, 111.98, 109.96, 56.86, 56.13, 56.07。
【０４９７】
リン酸シアノメチルジエチル（１．２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４〜６℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を、室温で４０分間撹拌し、ついで（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（１．９ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２ ５：９５）で精製して、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（１．８ｇ，８８％）を黄色固体で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.86-7.50 (m, 2H), 7.27-6.79 (m, 4H), 5.69 (5.61) (s, 1H), 4.04 (4.01) (s, 3H), 3.95 (3.92) (s, 3H), 3.88 (3.85) (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 159.93, 153.94 (154.14), 151.61 (151.04), 149.20 (148.92), 139.92, 135.31 (133.97), 130.50 (131.57), 129.32 (128.33), 127.10 (125.72), 122.25 (123.10), 117.78 113.54 (112.43), 111.03 (110.87), 93.72 (93.93), 56.78 (56.73), 56.09, 56.04 (55.97)。
【０４９８】
３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（１．８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素で終夜水素化した。反応混合物を、セライトを通過させて濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（０．９ｇ，５４％）を黄色固体で得た。mp 99-101℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.06-8.65 (m, 6H), 5.52 (5.51) (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 9H), 3.82 (s, 2H). 13CNMR (CDCl3) δ 162.89, 150.90 (150.10), 149.12 (148.68), 148.72 (148.51), 135.94 (136.13), 132.17 (131.99), 129.84, 122.15 (123.10), 120.66 (119.66), 118.81 (118.73), 115.93 (114.57), 111.45 (112.81), 110.66 (109.79), 91.54 (91.49), 77.20, 56.03, 55.96, 55.90, (55.56, 55.49). 元素分析値：C18H18N2O3+0.1H2Oとしての計算値: C, 69.26; H, 5.88; N, 8.97. 実測値: C, 68.88; H, 5.81; N, 8.78。
【０４９９】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、塩化アセチル（０．１ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間還流し、ついで室温に冷却した。反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘキサン（２０ｍＬ）で撹拌し、Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミドの異性体混合物（０．３ｇ，８１％）を黄色固体で得た。mp 139-141℃. １H NMR (CDCl3) δ 8.48 (8.35) (d, J=1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.21-6.80 (m, 5H), 5.60 (5.59) (s, 1H), 3.94-3.83 (m, 9H), 2.20 (2.17) (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 168.26 (168.08), 162.54 (162.25), 151.10 (150.45), 149.35 (148.94), 148.82 (148.56), 131.99 (131.48), 129.88 (129.52), 127.79 (127.50), 125.40 (124.81), 123.07 (122.21), 121.24 (119.56), 118.60 (118.50), 112.78 (111.25), 110.74 (110.69), 109.56 (109.51), 92.53 (92.31), 56.01, 55.97, 55.86 (55.80), 15.55 (24.81). 元素分析値：C20H20N2O4+0.06H2Oとしての計算値: C, 67.96; H, 5.74; N, 7.93. 実測値: C, 67.66; H, 5.88; N, 7.82。
【０５００】
４．６．２．２２
Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（ＥおよびＺ異性体）
【化４７】
2006519874.tif 000063
【０５０１】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、塩化アセチル（０．１ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間還流し、ついで室温に冷却した。反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をヘキサン（２０ｍＬ）で撹拌し、Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミドの異性体混合物（０．３ｇ，８１％）を黄色固体で得た。mp 139-141℃. １H NMR (CDCl3) δ 8.48 (8.35) (d, J=1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.21-6.80 (m, 5H), 5.60 (5.59) (s, 1H), 3.94-3.83 (m, 9H), 2.20 (2.17) (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 168.26 (168.08), 162.54 (162.25), 151.10 (150.45), 149.35 (148.94), 148.82 (148.56), 131.99 (131.48), 129.88 (129.52), 127.79 (127.50), 125.40 (124.81), 123.07 (122.21), 121.24 (119.56), 118.60 (118.50), 112.78 (111.25), 110.74 (110.69), 109.56 (109.51), 92.53 (92.31), 56.01, 55.97, 55.86 (55.80), 15.55 (24.81). 元素分析値：C20H20N2O4+0.06H2Oとしての計算値: C, 67.96; H, 5.74; N, 7.93. 実測値: C, 67.66; H, 5.88; N, 7.82。
【０５０２】
４．６．２．２３
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）
【化４８】
2006519874.tif 000064
【０５０３】
３，４，５−トリメトキシブロモベンゼン（４．４ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、マグネシウム屑（０．４ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．７ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を用い、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノールと同様にして、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノールを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル−メタノール（２．４ｇ，４６％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.88 (d, J=2 Hz, 1H), 7.53-7.49 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.05 (d J=8 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.72 (d, J=3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.02 (d, J=3 Hz, 1H)。
【０５０４】
(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノール（２．４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）および塩化クロム酸ピリジニウム（２．２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を用い、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノンと同様にして、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノンを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９５：５）で精製して、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（１．３ｇ，５５％）を白色固体で得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.34 (d, J=2 Hz, 1H), 8.10-8.06 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
【０５０５】
３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（１．３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）およびリン酸シアノメチルジエチル（０．７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を用い、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルと同様にして、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９５：５）で精製して、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体の１：１混合物（０．９ｇ，６５％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.88-7.85 (m, 1H), 7.83-7.48 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.22-7.12 (d, J=8 Hz, 1H), 6.46 (6.63) (s, 2H), 5.70 (5.66) (s, 1H), 4.04 (4.01) (s, 3H), 3.90 (3.93) (s, 3H), 3.81 (3.84) (s,6H)。
【０５０６】
３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を用い、３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルと同様にして、３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ８５：１５）で精製して、３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（０．３ｇ，４１％）を黄色固体で得た。mp 97-99℃. １H NMR (CDCl3) δ 6.87-6.51 (m, 5H), 5.75 (5.51) (s, 1H), 3.91-3.80 (m, 14H). 13C NMR (CDCl3) δ 163.04 (163.13), 152.97 (152.89), 149.22 (148.80), 1139.26 (139.85), 136.19 (135.96), 132.58 (135.12), 131.52 (129.53), 119.53 (120.75), 114.38 (115.88), 109.83 (109.77), 107.20 (106.21), 92.10 (92.56), 60.91, 56.25, 55.56, 55.49. 元素分析値：C19H20N2O4としての計算値: C, 67.05; H, 5.92; N, 8.23. 実測値: C, 67.08; H, 6.08; N, 7.94。
【０５０７】
４．６．２．２４
3-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル(EおよびZ異性体)
【化４９】
2006519874.tif 000065
【０５０８】
３，４，５−トリメトキシ−ブロモベンゼン（４．６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、マグネシウム屑（０．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．８ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を用い、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノールと同様にして、（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノールを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノール（２．９ｇ，５３％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.08 (d, J=9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2 Hz, 1H), 6.91-6.87 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.45 (d, J=4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.04 (d, J=4 Hz, 1H)。
【０５０９】
（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノール（２．９ｇ，８．２ｍｍｏｌ）および塩化クロム酸ピリジニウム（２．６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を用い、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノンと同様にして、（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノンを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９５：５）で精製して、（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（２．２ｇ，７６％）を白色固体で得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.22 (d, J=9 Hz, 1H), 7.11-7.06 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.89 (d, J=2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 6H). 13C NMR (CDCl3) δ 191.95, 164.01, 153.25, 143.37, 139.57, 138.57, 130.85, 126.93, 115.30, 113.49, 106.78, 60.93, 56.32, 56.25。
【０５１０】
（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（２．２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．３ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）およびリン酸シアノメチルジエチル（１．６ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を用い、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルと同様にして、３−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ６：４）で精製して、３−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（２．２ｇ，９３％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.12 (8.27) (d, J=9 Hz, 1H), 7.07-7.03 (dd, J=3, 9 Hz, H), 6.91 (6.97) (d, J=2 Hz, 1H), 6.68 (6.43) (s, 2H), 5.49 (5.89) (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (6H)。
【０５１１】
３−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（１．５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を用い、３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルと同様にして、３−（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ８５：１５）で精製して、３−（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの単一異性体（０．３ｇ，２５％）を黄色固体を得た。mp 132-134℃. １H NMR (CDCl3) δ 6.87-6.82 (dd, J=3, 8 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.68 (d, J=2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8 Ha, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (b, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 161.09, 153.38, 152.40, 140.15, 138.26, 131.07, 125.44, 117.94, 117.84, 117.24, 115.55, 106.15, 96.46, 60.95, 55.79, 55.32. 元素分析値：C19H20N2O4としての計算値: C, 67.05; H, 5.92; N, 8.23. 実測値: C, 67.02; H, 6.02; N, 8.07。
【０５１２】
４．６．２．２５
3-(4-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル(EおよびZ異性体)
【化５０】
2006519874.tif 000066
【０５１３】
３，５−ジメトキシ−ブロモベンゼン（５．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム屑（０．６ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（３．５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を用い、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノールと同様にして、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノールを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（３．７ｇ，６０％）をオイルで得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.54-7.50 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8 Hz, 1H), 6.38 (d, J=1 Hz, 1H), 5.72 (d, J=3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.45 (d, 2 Hz, 1H)。
【０５１４】
（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（３．７ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および塩化クロム酸ピリジニウム（３．７ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を用い、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノンと同様にして、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノンを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，８２％）を白色固体で得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.33 (d, J=2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.1 Ha, 1H), 7.20-7.15 (dd, J=3, 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2 Hz, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.83 (s, 6H)。
【０５１５】
（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（３．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）およびリン酸シアノメチルジエチル（１．９ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を用い、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルと同様にして、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２ １：９）で精製して、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（２．９ｇ，９１％）を黄色固体で得た。mp 122-124℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.20 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.51 (d, J=2 Hz, 1H), 6.37 (d, J=2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.03 (4.00) (s, 3H), 3.80 (3.77) (s, 6H). 13C NMR (CDCl3) δ 161.04, 160.98, 160.26, 154.04, 135.18, 133.75, 130.90, 129.05, 127.10, 125.40, 113.61, 113.55, 56.80, 56.75, 55.53. 元素分析値：C18H16N2O5としての計算値: C, 63.53; H, 4.74; N, 8.23. 実測値: C, 63.35; H, 4.50; N, 8.19。
【０５１６】
４．６．２．２６
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）
【化５１】
2006519874.tif 000067
【０５１７】
３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（１．５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）および塩化スズ二水和物（５．４ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を用い、３−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルと同様にして３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）を製造した、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５）で精製して、３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（０．８ｇ，５４％）を黄色固体で得た。mp 93-95℃. １H NMR (CDCl3) δ 6.82-6.42 (m, 6H), 5.54 (s, 1H), 3.89 (3.87) (s, 3H), 3.87-3.70 (b, 2H), 3.79 (3.73) (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.14, 162.93, 160.60, 160.55, 149.22, 148.78, 141.73, 139.25, 136.17, 135.95, 131.24, 129.54, 120.67, 119.36, 115.82, 114.23, 109.86, 109.80, 107.64, 107.00, 101.97, 101.92, 93.36, 92.65, 55.57, 55.46. 元素分析値：C18H18N2O3としての計算値: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. 実測値: C, 69.60; H, 5.58; N, 8.88。
【０５１８】
４．６．２．２７
Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ｝−アセトアミド（ＥおよびＺ異性体）
【化５２】
2006519874.tif 000068
【０５１９】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）アクリロニトリル（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、塩化アセチル（０．２ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間還流し、ついで室温に冷却した。反応混合物メタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ｝−アセトアミドの異性体混合物（０．３ｇ，６２％）を白色固体で得た。mp 163-165℃. １H NMR (CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.46 (d, J=1 Hz, 2H), 6.22 (6.14) (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 2.06 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 168.67, 161.28, 160.34, 150.52, 140.25, 128.54, 127.28, 125.48, 122.49, 118.27, 110.86, 106.68, 101.99, 95.35, 55.84, 55.37, 23.81. 元素分析値：C20H20N2O4としての計算値: C, 68.17; H, 5.72; N, 7.95. 実測値: C, 68.03; H, 5.54; N, 7.85。
【０５２０】
４．６．２．２８
４−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝ブチルアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化５３】
2006519874.tif 000069
【０５２１】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−ＢＯＣ−γ−アミノ酪酸（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−ブチルアミドの異性体混合物（０．６ｇ，５７％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.00 (b,1H), 7.23-6.84 (m,3H), 6.51 (6.65) (s, 2H), 5.60 (5.66) (s, 1H), 4.71 (b, 1H), 3.95 (3.92 (s, 3H), 3.91 (3.92) (s, 3H), 3.80 (3.83) (s, 6H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０５２２】
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−ブチルアミド（０．６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、４−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝ブチルアミド塩酸塩（０．５ｇ，９０％）の異性体混合物を白色固体で得た。mp 168-170℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.06 (b, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.67 (6.65) (s, 2H), 6.23 (6.10) (s, 1H), 3.92 (3.88) (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 9H), 2.79 (t, J=7 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 170.66 (173.68), 161.15 (161.31), 152.65 (152.61), 151.91 (150.90), 139.46 (138.52), 133.52 (132.25), 129.63 (128.44), 127.01 (126.89), 125.25 (126.04), 123.18 (122.66), 118.57 (118.53), 111.22 (110.93), 106.96 (106.25), 94.36 (93.45), 66.32, 60.12, 56.00 (55.87), 38.29 (38.13), 32.74 (30.49), 23.05 (22.46). 元素分析値： C23H28N3O5Cl+1.0H2Oとしての計算値: C, 57.56; H, 6.30; N, 8.75; Cl, 7.39. 実測値: C, 57.72; H, 6.18; N, 8.80; Cl, 8.28。
【０５２３】
４．６．２．２９
２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化５４】
2006519874.tif 000070
【０５２４】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）アクリロニトリル（０．８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（０．５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミドの異性体混合物（０．９ｇ，７５％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.42-8.39 (m, 2H), 6.97-6.85 (m, 1H), 6.50 (6.65) (s, 2H), 5.61 (5.65) (s, 1H), 3.94-3.80 (m, 14H), 1.48 (s, 9H)。
【０５２５】
Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（０．９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加えた。溶液を終夜撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリー濾過し、エーテルで洗浄して、２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩の異性体混合物（０．７ｇ，８９％）を白色固体で得た。mp 192-194℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.94 (9.90) (s, 1H), 8.27 (b, 3H), 7.79 (7.88) (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.65 (6.68) (s, 2H), 6.23 (6.13) (s, 1H), 3.94-3.71 (m, 14H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 165.30 161.02 (161.22), 152.65, 150.83 (151.62), 139.41 (138.43), 133.62 (132.29), 128.58 (129.80), 126.15 (126.52), 125.22, 123.01 (122.55), 118.48, 111.20 (111.58), 106.27 (106.88), 94.43 (93.66), 66.33, 60.12, 56.00 (55.96), 40.92. 元素分析値：C21H24N3O5Cl+0.75H2Oとしての計算値: C, 56.38; H, 5.74; N, 9.39; Cl, 7.92. 実測値: C, 56.22; H, 5.76; N, 9.13; Cl, 7.75。 
４．６．２．３０
２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化５５】
2006519874.tif 000071
【０５２６】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミドの異性体混合物（０．８ｇ，７２％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.55 (b, 1H), 8.40 (s, 1 h), 7.25-6.85 (m, 2H), 6.50 (6.55) (s, 2H), 5.61 (5.66 (s, 1H), 5.04 (d, J=7 Hz, 1H), 4.33 (b, 1H), 3.94-3.80 (m, 12H), 1.47-1.41 (m, 12H)。
【０５２７】
Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド（０．８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。エーテル（３５ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩の異性体混合物（０．６ｇ，７６％）を白色固体で得た。mp 180-182℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.98 (9.93) (s, 1H), 8.36 (b, 3H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 2H), 6.65 (6.68) (s, 2H), 6.25 (6.14) (s, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.94 (3.91) (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 9H), 1.44-1.33 (m, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 168.84, 160.92 (161.14), 152.65, 151.31 (152.05), 139.42 (138.45), 133.55 (132.24), 128.52 (129.77), 126.88 (126.09), 25.96 (125.61), 123.61 (122.97), 118.51 (118.47), 111.26 (111.60), 106.28 (106.91), 94.45 (93.67), 60.32, 60.15 (60.12), 56.11 (56.00), 48.59, 17.40. 元素分析値：C22H26N3O5Cl+1.2H2Oとしての計算値: C, 56.28; H, 6.10; N, 8.95; Cl, 7.55. 実測値: C, 55.98; H, 6.07; N, 9.07; Cl, 7.81。
【０５２８】
４．６．２．３１
４−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−ブチルアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化５６】
2006519874.tif 000072
【０５２９】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−ＢＯＣ−γ−アミノ酪酸（０．６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−ブチルアミド（１．１ｇ，８９％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.95 (b, 1H), 7.32-6.81 (m, 6H), 5.57 (5.59) (s, 1H), 4.06-4.01 (q, 2H), 3.94 (3.91) (s,3H), 3.89 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.47-1.42 (t, 3H), 1.42 (s, 9H)。
【０５３０】
Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝ブチルアミド（１．１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌した。エーテル（３０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、４−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−１（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝ブチルアミド塩酸塩の異性体混合物（０．８５ｇ，８８％）を白色固体で得た。mp 162-164℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.95 (7.92 (s, 1H), 7.18-6.74 (m, 5H), 6.15 (5.97) (s, 1H), 4.02 (q, J=6 Hz, 2H), 3.943.92) (s, 3H), 3.79 (3.83) (s, 3), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.31 (t, J=6 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 170.62, 161.26 (161.47), 151.05 (151.66), 150.21. (150.47), 147.31 (147.77), 130.30 (130.45), 128.98 (129.17), 127.04 (126.71), 125.70 (125.21), 122.43 (122.21), 118.79 (118.72), 113.83 (112.19), 111.46 (111.13), 92.84 (92.56), 63.79 (63.74), 55.95 (55.87), 55.55 (55.48), 38.03, 32.76 (32.69), 23.01, 14.59 (14.56). 元素分析値：C23H28N3O4Cl+0.58H2Oとしての計算値: C, 60.53; H, 6.44; N, 9.21; Cl, 7.77. 実測値: C, 60.27; H, 6.20; N, 9.90; Cl, 7.65。
【０５３１】
４．６．２．３２
２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化５７】
2006519874.tif 000073
【０５３２】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミドの異性体混合物（０．９ｇ，７５％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.47-8.37 (m, 2H), 7.01-6.80 (m, 5H), 5.58 (s, 1H), 5.20 (b, 1H), 4.12-4.07 (q, 2H), 3.98-3.89 (m, 6H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 12H)。
【０５３３】
Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−１（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、Ｅ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩の異性体混合物（０．４４ｇ，４４％）を白色固体で得た。mp, 208-210℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.20 (b, 3H), 7.89 (d, J=1 Hz, 1H), 7.36-6.91 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 3.99 (q, J=7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 1.31 (t, J=6 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 165.39, 161.37, 151.39, 150.15, 147.37, 130.45, 129.21, 126.22, 125.24, 122.36, 118.73, 113.75, 111.48, 92.81, 63.75, 56.06, 55.50, 40.97, 14.59. 元素分析値： C21H24N3O4Cl+1.4H2Oとしての計算値: C, 56.92; H, 6.10; N, 9.48; Cl, 8.00. 実測値: C, 56.58; H, 5.85; N, 9.72; Cl, 8.47。
【０５３４】
４．６．２．３３
２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化５８】
2006519874.tif 000074
【０５３５】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−Ｆｍｃｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ−Ｌ−Ｓｅｒ（１．１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）で精製して、Ｎ−Ｆｏｍｃ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−ｔ−ブトキシ−プロピオンアミド（１．５ｇ，８９％）を得た。
【０５３６】
Ｎ−Ｆｍｃｏ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−ｔ−ブトキシ−プロピオンアミド（１．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ７：３）で精製して、２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−ｔ−ブトキシ−プロピオンアミド（０．５ｇ，５３％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.48 (8.65) (s, 1H), 7.24-6.58 (m, 3H), 6.51 (6.66) (s, 2H), 5.60 (5.67) (s, 1H), 3.96-3.79 (m, 12H), 3.69-3.57 (m, 3H), 1.21 (1.19) (s, 9H)。
【０５３７】
２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−ｔ−ブトキシ−プロピオンアミド（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１日撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩の異性体混合物（０．４ｇ，７８％）を白色固体で得た。mp 151-153℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.89 (9.94) (s 1H), 8.31 (b, 3H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.39-7.16 (m, 2H), 6.68 (6.65)-(s, 2H), 6.12 (6.25) (s, 1H), 5.63 (b, 1H), 4.18 (b, 1H), 3.91 (d, J=8 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 12H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.20, 161.24 (160.99), 152.62, 151.52 (150.82), 139.43 (138.36), 133.54 (132.24), 129.80 (128.56), 126.60 (126.29), 126.16 (125.31), 122.99 (122.32), 118.51 (118.47), 111.50 (111.16), 106.91 (106.26), 94.46 (93.64), 66.33, 60.33 (60.15), 56.15, 56.02, 54.43. 元素分析値：C22H26N3O6Cl+0.2H2Oとしての計算値: C, 56.52; H, 5.69; N, 8.99; Cl, 7.58. 実測値: C, 56.29; H, 5.81; N, 8.63; Cl, 7.35。
【０５３８】
４．６．２．３４
３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）
【化５９】
2006519874.tif 000075
【０５３９】
３，５−ジメトキシ−ブロモベンゼン（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−６５℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，３．７ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を−６５℃で６時間撹拌し、ついでイソプロパノール（５ｍＬ）でクエンチした。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７：３）で精製して、（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（１．３ｇ，４２％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.86-6.19 (m 5H), 5.69 (d, J=2 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.47 (d, J=2 Hz, 1H)。
【０５４０】
３−（３，４−ビス−ジフルオロ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（１．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（２．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物をセライトを通過させて濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８：２）で精製して、（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（０．９ｇ，７６％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.36 (d, J=8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2 Hz, 2H), 6.69 (t, J=1 Hz, 1H), 6.63 (t, J=72 Hz, 1H), 6.59 (t, J=73 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H)。
【０５４１】
リン酸シアノメチルジエチル（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、５〜８℃で撹拌しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ，３．０ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で４０分間撹拌した。（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２ ４：６）で精製して、３−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（０．６ｇ，５９％）を白色固体で得た。mp 60-62℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.22 (m, 3H), 6.90-6.20 (m, 5H), 5.76 (5.70) (s, 1H), 3.77 (3.80) (s, 6H). 13C NMR (CDCl3) δ 160.98 (160.90), 160.65 (160.55), 143.60 (141.87), 139.92, 137.78 (137.06), 135.13, 127.99 (126.83), 123.70 (122.75), 121.84 (121.78), 117.25 (117.05), 115.68 (t, J=1047 Hz), 115.58 (t, J=1047 Hz), 106.80 (107.56), 102.51 (102.37), 96.29 (96.24). 元素分析値：C19H15NO4F4としての計算値: C, 75.44; H, 3.81; N, 3.53; F, 19.13. 実測値: C, 57.82; H, 3.61; N, 3.38; F, 19.39。
【０５４２】
４．６．２．３５
２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシフェニル｝−アセトアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化６０】
2006519874.tif 000076
【０５４３】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．９ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（０．６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミドの異性体混合物（１．２ｇ，８９％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.52-8.36 (m, 2H), 7.27-6.83 (m, 2H), 6.53-6.41 (m, 3H), 5.64 (5.70) (s, 1H), 5.20 (b, 1H), 3.95-3.90 (m, 5H), 3.75 (3.79) (s, 6H), 1.48 (s, 9H)。
【０５４４】
Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（１．２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、２Ｎ ＨＣｌ／エーテル溶液（５ｍＬ）を加えた。溶液を終夜撹拌した。エーテル（３５ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド塩酸塩の異性体混合物（０．９ｇ，８１％）を白色固体で得た。mp 167-169℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.94 (9.89) (s, 1H), 8.28 (b, 3H), 8.00 (7.89) (d, J=1 Hz, 1H), 7.39-7.15 (m, 2H), 6.62 (t, J=2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2 Hz, 2H), 6.25 (6.18) (s, 1H), 3.94-3.73 (m, 11H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 165.34, 161.05 (161.11), 160.35 (160.31), 150.62 (151.53), 140.26 (139.04), 128.69 (128.58), 126.30 (126.25), 124.92 (124.32), 122.48 (122.11), 118.22 (118.16), 111.21 (111.57), 106.71 (107.13), 101.96 (101.18), 95.49 (94.20), 55.98 (56.07), 55.39, 40.96 (40.89). 元素分析値：C20H22N3O4Cl+0.3H2Oとしての計算値: C, 58.69; H, 5.57; N, 10.27; Cl, 8.66. 実測値: C, 58.43; H, 5.17; N, 10.50; Cl, 8.62。
【０５４５】
４．６．２．３６
２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化６１】
2006519874.tif 000077
【０５４６】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８ｇ，３．９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（０．７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミドの異性体混合物（１．２ｇ，７９％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.56-8.52 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.32-6.82 (m, 2H), 6.53-6.42 (m, 3H), 5.64 (5.71) (s, 1H), 5.00 (b, 1H), 4.32 (b, 1H), 3.93 (3.90) (s, 3H), 3.73 (3.79) (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (d, J=6 Hz, 3H)。
【０５４７】
Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド（１．２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、２Ｎ ＨＣｌ／エーテル溶液（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。エーテル（３０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄して、２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩の異性体混合物（０．８ｇ，８０％）を白色固体で得た。mp 231-233℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.97 (9.92) (s, 1H), 8.40 (b, 3H), 7.91 (7.86) (d, J=2 Hz, 1H), 7.38-7.15 (m, 2H), 6.64 (t, J=2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2 Hz, 2H), 6.26 (6.19) (s, 1H), 4.25-4.16 (q, J=6 Hz, 1H), 3.94 (3.90) (s, 3H), 3.76 (3.74) (s, 6H), 1.42 (1.40) (d, J=6 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 168.85, 160.99, 160.36 (160.32), 151.12 (151.89), 140.21 (139.01), 128.65 (129.55), 126.22 (126.25), 125.33 (126.13), 123.08 (122.54), 118.20 (118.16), 111.28 (111.60), 106.70 (107.16), 102.00 (101.22), 95.56 (94.23), 56.12 (56.03), 55.39, 48.60 (53.67), 17.40. 元素分析値：C21H24N3O4Cl+0.2H2Oとしての計算値: C, 59.84; H, 5.83; N, 9.97; Cl, 8.41. 実測値: C, 59.54; H, 5.62; N, 10.37; Cl 8.41。
【０５４８】
４．６．２．３７
３−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）
【化６２】
2006519874.tif 000078
【０５４９】
３，４，５−トリメトキシ−ブロモベンゼン（３．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、マグネシウム屑（１．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．８ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を用い、（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノールと同様にして、（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノールを製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７：３）で精製して、（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノール（２．１ｇ，６０％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.82 (d, J=8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 9H)。
【０５５０】
（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノール（２．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（６．０ｇ，６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液を、室温で２日間撹拌した。混合物をセライトを通過させて濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７：３）で精製して、（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（１．０ｇ，４８％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 6H)。
【０５５１】
（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．９ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）およびリン酸シアノメチルジエチル（０．７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を用い、３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルと同様にして、３−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、３−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（０．９ｇ，７０％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.93 (dd, J=8.4及び6 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.80(5.71) (s, 1H), 4.00-3.81 (m, 12H)。
【０５５２】
３−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および塩化スズ二水和物（４．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）懸濁液を、７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、氷（２００ｍＬ）に注いだ。１０Ｎ ＮａＯＨを加えて、ｐＨを強塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、３−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（０．４ｇ，４２％）を黄色固体で得た。mp 123-125℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.05-6.53 (m, 5H), 5.56(5.43) (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91-3.81 (m, 12H). 13C NMR (CDCl3) δ 163.19, 163.09, 152.99, 152.93, 146.63, 139.82, 138.74, 135.43, 132.66, 128.33, 126.35, 124.12, 118.96, 113.76, 113.74, 111.99, 110.22, 107.35, 106.42, 91.14, 90.52, 60.94, 56.28, 56.25, 55.74, 55.59. 元素分析値： C19H20N2O4としての計算値: C, 67.05; H, 5.92; N, 8.23. 実測値: c, 66.92; H, 5.76; N, 8.10。
【０５５３】
４．６．２．３８
３，３−ビス−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化６３】
2006519874.tif 000079
【０５５４】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、ビス−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（０．３２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（０．２８ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液、およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３，３−ビス−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを固体（０．２５ｇ，７４％）で得た。mp, 146-148℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 6.69 (d, J=5 Hz, 4H, Ar), 6.32 (s, 1H, CH), 3.77-3.72 (m, 18H, 6OCH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 161.27, 152.69, 152.61, 139.60, 138.66, 133.06, 131.94, 118.43, 107.09, 106.23, 100.40, 95.21, 60.13, 60.10, 56.08, 56.07. 元素分析値： C21H24NO6としての計算値: C, 65.44; H, 6.02; N, 3.63. 実測値: C, 65.08; H, 5.99; N, 3.45。 
４．６．２．３９
２−［（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチレン］−マロノニトリル
【化６４】
2006519874.tif 000080
【０５５５】
（３，５−ジメトキシフェニル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（０．３１ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．０８ｍｌ，１．２３ｍｍｏｌ）、および酸化アルミニウム（０．５７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を混合し、油浴中、１６０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、褐色混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出し、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製し、凍結乾燥して、２−［（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチレン］−マロノニトリルを緑がかった固体（０．１２ｇ，３４％）で得た。mp, 100-102℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 7.47 (t, J=8 Hz, 1H, Ar), 7.22 (dd, J=2.36, 8 Hz, 1H, Ar), 7.16 (t, J=1 Hz, 1H, Ar), 6.96 (d, J=7 Hz, 1H, Ar), 6.78 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 6.62 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 6H, 2OCH3). 13C NMR (DMSO-d6) δ 173.4, 160.3, 158.9, 137.5, 136.8, 130.1, 122.4, 118.0, 115.3, 114.1, 114.0, 108.1, 103.6, 82.9, 55.6, 55.5. 元素分析値： C19H16N2O3としての計算値: C, 71.24; H, 5.03; N, 8.74. 実測値: C, 71.10; H, 4.87; N, 8.59。
【０５５６】
４．６．２．４０
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化６５】
2006519874.tif 000081
【０５５７】
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル（３．４５ｇ）、２０％水酸化パラジウム／カーボン（０．１０３ｇ，３％ｗ．ｔ．）、シクロヘキセン（１２ｍｌ）、およびエタノール（２４ｍｌ）を終夜加熱還流した。黒色懸濁液を冷却し、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約３０分間）で精製して、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロニトリルをオフホワイト固体（１．６６ｇ，６４％）で得た。mp, 127-129℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.73 (s, 0.67H, 異性体の１つのOH), 9.65 (s, 0.26H, 他の異性体のOH), 7.33-7.23 (m, 1H, Ar), 6.92-6.62 (m, 4H, Ar), 6.46 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.32 (s, 0.73H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.27 (s, 0.27H, 他の異性体の二重結合プロトン), 3.77 (s, 1.85H, 異性体の１つの2OCH3), 3.73 (s, 4.29H, 他の異性体の2OCH3). 異性体比 27.6％:72.4％. 13C NMR (DMSO-d6) δ 161.5, 160.4, 157.4, 157.2, 139.9, 138.7, 138.1, 129.7, 119.7, 118.7, 118.0, 117.5, 116.7, 115.7, 115.0, 107.1, 106.6, 101.8, 101.0, 96.3, 96.0, 55.4. 元素分析値： C17H15NO3としての計算値: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. 実測値: C, 72.40; H, 5.26; N, 4.85。
【０５５８】
４．６．２．４１
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化６６】
2006519874.tif 000082
【０５５９】
氷浴中で、アニソール（１．６３ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら、塩化アルミニウム（２．２０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、３，５−ジメトキシ塩化ベンゾイル（３．０１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を加温して室温に戻し、ついで終夜還流した。室温に冷却後、混合物を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、２０分間撹拌し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンを黄色固体（３．１１ｇ，７６％）で得た。mp, 90-92℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H, Ar), 6.88 (d, J=2.3 Hz, 2H, Ar), 6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H, Ar), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 6H, 2OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０５６０】
氷浴中で、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（２．１５ｍｌ，１３．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１３．６６ｍｌ，１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。この混合物に、（３，５−ジメトキシフェニル）−（４−メトキシフェニル）メタノン（５１９３−２３−Ｂ，１．８６ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を終夜還流した。溶液を氷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、２層を分離した。ＴＨＦ層を溜去し、水層と合わせ、ついでこれをＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを黄色オイルで得、これはゆっくり固化（１．９７ｇ，９８％）した。mp, 79-81℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 7.35-7.31 (m, 2H, Ar), 7.07-6.96 (m, 2H, Ar), 6.65-6.62 (m, 1H, Ar), 6.46-6.44 (m, 2H, Ar), 6.23 (s, 0.43H, 異性体の１つの二重結合 H), 6.20 (s, 0.58H, 他の異性体の二重結合 H), 3.82-3.68 (複数の一重線, 9H, OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 162.8, 162.6, 161.7, 161.3, 160.9, 160.8, 141.7, 139.2, 131.5, 131.0, 130.1, 129.3, 118.4, 118.2, 114.2, 114.0, 107.8, 107.2, 102.2, 102.1, 93.8, 93.0, 55.6, 55.5, 55.5. 元素分析値： C18H17NO3+0.05H2Oとしての計算値: C, 72.92; H, 5.89; N, 4.65. 実測値: C, 72.90; H, 5.52; N, 4.67。
【０５６１】
４．６．２．４２
３，３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化６７】
2006519874.tif 000083
【０５６２】
３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成に関して前述したように、ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（２．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、シアノ−メチルホスホン酸ジエチルエステル（１．６ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、および水素化ナトリウム（０．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３，３−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルを固体（１．８４ｇ，６９％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H, Ar), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1H, Ar), 6.95 (d, j=8.7 Hz, 1H, Ar), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1H, Ar), 5.54 (s, 1H, CH), 3.86, 3.83 (2s, 6H, CH3). 13C NMR (CDCl3) δ 162.3, 161.4, 160.9, 131.7, 131.3, 130.1, 129.5, 118.7, 113.9, 113.8, 91.5, 55.4, 55.3. 元素分析値： C17H15NO2としての計算値: C, 76.94; H, 5.70; N, 5.27. 実測値: C, 76.83; H, 5.64; N, 5.17。
【０５６３】
４．６．２．４３
Ｎ−｛４−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝アセトアミド
【化６８】
2006519874.tif 000084
【０５６４】
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−アセトアミド（１．４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を７０℃で２日間加熱した。冷却した混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−｛４−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝アセトアミド（０．４ｇ，３２％）を得た。mp 175-177℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.51(d, J=8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02-6.89 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 4.11-4.03 (q, J=7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.44 (t, J=7 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 168.38, 162.14, 150.93, 147.96, 139.91, 134.84, 129.58, 129.30, 123.08, 119.34, 118.53, 114.06, 111.01, 92.49, 64.53, 55.96, 24.65, 14.66. 元素分析値： C20H20N2O3としての計算値: C, 71.46; H, 5.99; N, 8.33. 実測値: C, 71.46, 6.01; N, 8.25。
【０５６５】
４．６．２．４４
Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（ＥおよびＺ異性体）
【化６９】
2006519874.tif 000085
【０５６６】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．１ｍＬ）を用い、Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミドと同様にして、Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（ＥおよびＺ異性体）を製造した。粗生成物をヘキサンでスラリーにして、Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−アセトアミド（０．２ｇ，４１％）を白色固体で得た。mp 155-157℃. １H NMR (CDCl3) δ 9.25 (d, J=2 Hz, 1H), 7.90 (d, 13.5 Hz, 1H), 7.17-6.90 (m, 3H), 6.75 (d, J=1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.94-3.97 (m, 6H), 2.07 (d, J=7 Hz, 3H), 1.70 (t, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 161.29, 151.18, 150.02, 147.76, 147.32, 130.47, 130.23, 129.18, 128.91, 127.26, 127.22, 122.40, 122.18, 118.77, 118.70, 113.81, 122.20, 111.43, 111.34, 111.04, 110.77, 92.73, 92.45, 63.76, 63.71, 55.87, 55.41, 23.80, 23.68, 14.57. 元素分析値： C21H22N2O4としての計算値: C, 68.84; H, 6.05; N, 7.65. 実測値: C, 68.94, 5.93; N, 7.53。
【０５６７】
４．６．２．４５
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−３−ピロール−１−イル−フェニル）−アクリロニトリル（ＥおよびＺ異性体）
【化７０】
2006519874.tif 000086
【０５６８】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）をゆっくり加えた。ＥｔＯＡｃ溶液を水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ６：４）で精製して、３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−３−ピロール−１−イル−フェニル）−アクリロニトリルの異性体混合物（０．４ｇ，６０％）を白色固体で得た。mp 109-111℃. １H NMR (CDCl3) δ 7.00 (m, 2H), 7.47-6.81 (m, 6H), 6.30 (m, 2H), 5.59 (5.57) (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (m, 6H), 1.45 (m, 3H). 13C NMR (CDCl3) δ 161.67(161.61), 153.93(154.35), 151.56(151.00), 148.27(148.00), 131.40(132.10), 129.83(130.06), 129.03(127.16), 125.93(127.93), 123.07, 122.21, 122.05(121.93), 118.52(118.43), 114.00, 112.01(112.06), 111.09(112.70), 109.15(109.28), 92.45, 64.56, 56.05(56.00), 14.69. 元素分析値： C23H22N2O3 の計算値: C, 73.78; H, 5.92, N, 7.48. 実測値: C, 73.46; H, 5.71; N, 7.35。
【０５６９】
４．６．２．４６
２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩（ＥおよびＺ異性体）
【化７１】
2006519874.tif 000087
【０５７０】
３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル（１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１．１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１日撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３０ｍＬ）、飽和食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミドの異性体混合物（２．３ｇ，９８％）を得た。１H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1H), 8.37-7.23 (m, 6H), 5.58 (d, 1H), 5.00 (b, 1H), 4.33 (b, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.91 (q, 6H), 1.40-1.47 (m, 15H)。
【０５７１】
Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド（２．１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、２Ｎ ＨＣｌ／エーテル溶液（８．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。エーテル（９０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−｛５−［２−シアノ−１−（３エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩の異性体混合物（１．４ｇ，７４％）を白色固体で得た。mp 207-209℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 9.94(9.90) (s, 1H), 8.31 (b, 1H), 7.92-6.75 (m, 6H), 6.16(6.02) (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.94(3.91) (s, 3H), 3.79(3.83) (s, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.31 (t, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 168.81 161.04(161.31), 151.86(150.18), 151.06(150.94), 147.80(147.36), 130.48(130.43), 129.07(129.19), 126.61(125.64), 126.11, 123.09(122.88), 122.23(122.40), 118.69(118.75), 112.25(113.78), 114.48(111.55), 111.36(111.26), 93.02(92.85), 63.81(63.76), 56.04(56.13), 55.59(55.52), 48.62, 17.42, 14.62(14.59). 元素分析値：C22H26N3O4Cl+0.03H2Oの計算値: C, 61.10; H, 6.07; N, 9.72; Cl, 8.20. 実測値: C, 60.75; H, 5.84; N, 9.51; Cl, 8.33。
【０５７２】
４．６．２．４７
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化７２】
2006519874.tif 000088
【０５７３】
１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（２．４８ｇ，１３．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、脱気と窒素の補充を１０サイクル行った。この透明な溶液にｎ−ブチルリチウム（５．３０ｍｌ，１３．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した。ついで、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２．００ｇ，１２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、シリンジを介して加えた。混合物を窒素雰囲気下−７８℃で４時間撹拌し、ついで２−プロパノール（２．１ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）でクエンチし、終夜撹拌した。オレンジ色混合物に、３０ｍｌの水を加え、エーテル（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノールをオフホワイトオイル（２．６９ｇ，８２％）で得た。ＨＰＬＣ純度は、２．８１分（５０／５０ ＡＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４）で、９８．３％であった。１H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.29 (m, 1H, Ar), 6.95-6.92 (m, 2H, Ar), 6.81-6.77 (m, 1H, Ar), 6.53 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.34 (t, J=2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=3 Hz, 1H, CH), 3.77 (s, 3H, １つの OCH3基), 3.74 (s, 6H, 2つのOCH3 基), 2.45 (d, J=3 Hz, 1H, OH). 生成物を、次のステップに用いた。
【０５７４】
（３，５−ジメトキシフェニル）−（３−メトキシフェニル）メタノール（２．４７ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液を室温で撹拌しながら、活性化ＭｎＯ２粉末（３．９１ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加え、少なくとも９８％の変換がＨＰＬＣにより確認されるまで、３〜５時間毎に２〜３当量のＭｎＯ２を加え続けた。黒色懸濁液を、セライトパッドを通過させて濾過し、減圧下で濃縮して、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）メタノンをオイル（２．３５ｇ，９２％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.35 (m, 3H, Ar), 7.15-7.13 (m, 1H, Ar), 6.93 (d, J=2 Hz, 2H, Ar), 6.67 (t, J=2 Hz, 1H, Ar), 3.86 (s, 3H, １つの OCH3基), 3.83 (s, 6H, 2OCH3), 0.99 (s, 9H, 3OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０５７５】
氷浴中、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．１８ｍｌ，７．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を撹拌しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，７．４９ｍｌ，７．４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、ついで、（３，５−ジメトキシフェニル）−（３−メトキシフェニル）メタノン（１．０２ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を終夜還流した。溶液を氷水（２０ｍｌ）中に注ぎ、２層を分離した。ＴＨＦ層を溜去し、水層と合わせ、ついでこれをＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをオフホワイト固体（１．０６ｇ，９６％）で得た。mp,81-83℃. １H NMR (DMSO-d6) δ 7.46-7.30 (m, 2H, Ar), 7.11-6.85 (m, 6H, Ar), 6.66-6.62 (m, 2H, Ar), 6.47 (t, J=1 Hz, 4H, Ar), 6.39 (s, 1H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.38 (s, 1H, 他の異性体の二重結合プロトン), 3.78-3.73 (複数の一重線, 18H, 6OCH3). １H NMRに基づく異性体比は、およそ48％:52％であった。13C NMR (CDCl3) δ 163.0, 163.0, 160.9, 160.8, 159.8, 159.6, 141.0, 140.1, 138.8, 138.2, 129.8, 129.7, 122.1, 121.0, 117.8, 117.8, 116.1, 115.9, 115.0, 114.3, 107.8, 107.0, 102.3, 122.1, 122.1, 121.0, 117.8, 117.8, 116.1, 115.9, 115.0, 114.3, 107.8, 107.0, 102.3, 102.2, 95.4, 95.4, 55.6, 55.6, 55.5. 元素分析値： C18H17NO3としての計算値: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. 実測値: C, 73.10; H, 5.72; N, 4.68。
【０５７６】
４．６．２．４８
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化７３】
2006519874.tif 000089
【０５７７】
氷浴中で、１，２−ジメトキシベンゼン（２．０３ｇ，１４．６５ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら、塩化アルミニウム（２．１５ｇ，１６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、塩化４−メトキシベンゾイル（２．５０ｇ，１４．６５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を加温して室温に戻し、ついで終夜還流した。室温に冷却後、混合物を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、２０分間撹拌し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノンをオフホワイト固体（３．６６ｇ，９２％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J=8 Hz, 2H, Ar), 7.44 (d, J=1 Hz, 12H, Ar), 7.37 (dd, J=1 Hz及び8 Hz, 1H, Ar), 6.97 (d, J=8 Hz, 2H, Ar), 6.90 (d, J=8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０５７８】
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの合成に関して前述したように、（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−メトキシフェニル）メタノン（２．００ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（２．３１ｍｌ，１４．６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１４．６９ｍｌ，１４．６９ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製して、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルをピンク色のオイル（２．０８ｇ，９６％）で得た。１H NMR (DMSO-d6) δ 7.34-6.7 (m, 7H, Ar), 6.14 (s, 0.50H, 異性体の１つの二重結合プロトン), 6.08 (s, 0.45H, 他の異性体の二重結合プロトン), 3.83-3.73 (複数の一重線, 9H, 3OCH3). 13C NMR (CDCl3) δ 162.6, 162.5, 161.6, 161.2, 151.2, 150.7, 149.0, 148.8, 132.2, 131.7, 131.5, 130.3, 129.8, 129.5, 123.2, 122.3, 118.8, 118.8, 114.1, 114.0, 112.9, 111.5, 110.9, 91.9, 91.8, 56.2, 56.1, 56.1, 55.5, 55.5. 元素分析値： C18H17NO3としての計算値: C, 71.92; H, 6.19; N, 4.32 (+0.04H2O). 実測値: C, 71.95; H, 6.04; N, 4.54。
【０５７９】
４．６．２．４９
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【化７４】
2006519874.tif 000090
【０５８０】
５−ブロモ−２−メトキシフェノール（０．８６ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、室温で、ヨードメタン（０．６８ｍｌ，８．４７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．９０ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。白色懸濁液を終夜５０℃で撹拌した。水（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を混合物中に注いだ。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して透明オイルを得、これはすぐに固化して、４−ブロモ−２−エトキシ−１−メトキシ−ベンゼンをオフホワイト固体（０．６８ｇ，６９％）で得た。１H NMR (CDCl3) δ 7.04-6.97 (m, 2H, Ar), 6.74 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 4.07 (q, J=7 Hz, 2H, CH2CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 1.47 (t, J=7 Hz, 3H, CH2CH3). 生成物を、次のステップに用いた。
【０５８１】
３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−アクリロニトリルの合成に関して前述したように、４−ブロモ−２−エトキシ−１−メトキシベンゼン（０．６６ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（１．１４ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）、および３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．４３ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を処理した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離，約４０分間）で精製して、（３，５−ジメトキシ−フェニル）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールをオフホワイト固体（０．６６ｇ，８０％）で得た。１H NMR 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