(57)【要約】本発明は窒素置換ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン誘導体、並びに生理学的に適合性のあるその塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。本発明はまた置換基が記載した意味を有する式（Ｉ）の化合物、生理学的に適合性のあるその塩およびその製造方法に関する。該化合物は例えば食欲抑制剤として使用できる。【化１】2006517551.tif 000313
2006517551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2006517551.tif 000311
の化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
上記式中、
ＡはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子１つまたはそれ以上を含んでよい３〜１２員の、モノ、ビまたはスピロ２環式の環であり、そして３〜１２員の環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｎは０、１であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり、ここでアルキレン基はＦで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ2−Ｒ１２、Ｎ（ＣＯ）Ｒ１１、窒素含有複素環（この複素環は窒素原子を介して結合している）、ＮＨＣＯＮＲ１１、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｎ+（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である。
【請求項２】
構造Ｉａ：
【化２】
2006517551.tif 000312
を有する請求項１記載の式Ｉの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
上記式中、
ＡはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子１つまたはそれ以上を含んでよい３〜１２員の、モノ、ビまたはスピロ２環式の環であり、そして３〜１２員の環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ2−Ｒ１２、Ｎ（ＣＯ）Ｒ１１、窒素含有複素環（この複素環は窒素原子を介して結合している）、ＮＨＣＯＮＲ１１、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｎ+（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である。
【請求項３】
Ａはアリールであり、ここでアリール環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｍは１であり；
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ2−Ｒ１２、Ｎ（ＣＯ）Ｒ１１、窒素含有複素環（この複素環は窒素原子を介して結合している）、ＮＨＣＯＮＲ１１、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｎ+（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６はＨである；
請求項１または２記載の式Ｉの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
【請求項４】
Ａはアリールであり、ここでアリール環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｍは１であり；
Ｒ１は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3であり；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ2−Ｒ１２、Ｎ（ＣＯ）Ｒ１１、窒素含有複素環（この複素環は窒素原子を介して結合している）、ＮＨＣＯＮＲ１１、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｎ+（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６はＨである；
請求項１〜３の何れかに記載の式Ｉの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の１つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物１つまたはそれ以上、および、食欲抑制活性成分１つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物１つまたはそれ以上、および、スタチン類１つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項９】
更なる活性成分として抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収抑制剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブレート類、ＭＴＰ抑制剤、胆汁酸吸収抑制剤、ＣＥＴＰ抑制剤、重合体胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、リポ蛋白拮抗剤、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み抑制剤、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性の化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、結合解離蛋白２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンの１つまたは１つより多くを含む、請求項６記載の医薬。
【請求項１０】
肥満の予防または治療のための医薬としての使用のための食欲抑制活性成分少なくとも１つと組み合わされた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
II型糖尿病の予防または治療のための医薬としての使用のための食欲抑制活性成分少なくとも１つと組み合わされた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に適する担体に活性成分を混合すること、および、この混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物１つまたはそれ以上を含む医薬の製造方法。
【請求項１３】
哺乳類における体重減少のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
肥満の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
II型糖尿病の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
代謝症候群の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
女性および男性の性機能障害の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン誘導体および生理学的に耐容性のあるその塩に関する。
【０００２】
本発明は哺乳類における体重減少をもたらし、そして肥満の予防および治療のために適する化合物を提供するという目的に基づくものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2006517551.tif 000003
［式中、
ＡはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子１つまたはそれ以上を含んでよい３〜１２員の、モノ、ビまたはスピロ２環式の環であり、そして３〜１２員の環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｎは０、１であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり、ここでアルキレン基はＦで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ2−Ｒ１２、Ｎ（ＣＯ）Ｒ１１、窒素含有複素環ただし複素環は窒素原子を介して結合しているもの、ＮＨＣＯＮＲ１１、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｎ+（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である］
の化合物および生理学的に耐容性のあるその塩に関する。
【０００４】
好ましいものは、下記式Ｉａ：
【化２】
2006517551.tif 000004
［式中、
ＡはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子１つまたはそれ以上を含んでよい３〜１２員の、モノ、ビまたはスピロ２環式の環であり、そして３〜１２員の環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ2−Ｒ１２、Ｎ（ＣＯ）Ｒ１１、窒素含有複素環、ただし複素環は窒素原子を介して結合しているもの、ＮＨＣＯＮＲ１１、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｎ+（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である］
の式Ｉの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩である。
【０００５】
特に好ましいものは、意味が下記：
Ａはアリールであり、ここでアリール環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｍは１であり；
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ2−Ｒ１２、Ｎ（ＣＯ）Ｒ１１、窒素含有複素環、ただし複素環は窒素原子を介して結合しているもの、ＮＨＣＯＮＲ１１、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｎ+（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６はＨである；
のとおりである式Ｉａの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩である。
【０００６】
極めて好ましいものは、式Ｉａにおける、
Ａはアリールであり、ここでアリール環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｍは１であり；
Ｒ１は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3であり；
Ｒ２はＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ2−Ｒ１２、Ｎ（ＣＯ）Ｒ１１、窒素含有複素環、ただし複素環は窒素原子を介して結合しているもの、ＮＨＣＯＮＲ１１、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）Ｎ+（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６はＨである；
である化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩である。
【０００７】
例えばＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）のように、基および置換基が式Ｉの化合物中1個より多く存在する場合は、それらは相互に独立して記載した意味を有し、そして同じかまたは異なっていてよい。
【０００８】
本発明はラセミ混合物、エナンチオマーリッチの混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
【０００９】
置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖、分枝鎖または場合によりハロゲン化されていてよい。
【００１０】
「アリール」という用語はフェニルまたはナフチル基を意味する。
【００１１】
複素環または複素環基は炭素以外に例えば窒素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子も含む環系を意味する。この定義はまた複素環または複素環基がベンゼン核に縮合している環系も包含する。
【００１２】
適当な「複素環」および「複素環基」はアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアダジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルである。
【００１３】
ピリジルは２−、３−および４−ピリジルの両方を意味する。チエニルは２−および３−チエニルの両方を意味する。フリルは２−および３−フリルの両方を意味する。
【００１４】
更にまたこれ等の化合物の相当するＮオキシド、例えば1−オキシ−２−、３−または４−ピリジルも包含される。
更にまた、１回またはそれ以上ベンゾ縮合しているこれ等の複素環の誘導体も包含される。
【００１５】
複素環または複素環基は適当な基、例えば
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただしアルキル基中の１個より多くの、または全ての水素がフッ素で置き換えられていてよいもの；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル、ただしｎは０〜６であることができ、そして、フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてよいもの；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、ただしｎは０〜６であることができ、そしてフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回まで置換されていてよいもの；
により１回またはそれ以上置換されていてよい。
【００１６】
薬学的に許容される塩は、それらの水に対する溶解度が元の、または塩基性の化合物よりも大きいことから、医薬品用途に特に適している。これ等の塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルファミン酸および硫酸のような無機酸、および、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化物の塩は医薬品目的のために特に好適に使用される。適当な薬学的に許容される塩基性の塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００１７】
薬学的に許容されないアニオンの塩もまた、薬学的に許容される塩の製造または精製のための有用な中間体として、および／または、非治療目的、例えばインビトロの用途における使用のために、本発明の範囲内に包含される。
【００１８】
本明細書において「生理学的に機能性のある誘導体」という用語は、例えば人のような哺乳類に投与することができ、これにより式Ｉの化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接的に）形成できるような、式Ｉの本発明の化合物の何れかの生理学的に耐容性のある誘導体、例えばエステルを指す。
【００１９】
生理学的に機能性のある誘導体はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグはそれ自体活性であってもなくても良い。
【００２０】
本発明の化合物は種々の多形型において、例えば不定形および結晶多形の形態として存在してよい。本発明の化合物の全ての多形型は本発明の範囲に包含され、そして本発明の別の特徴である。
【００２１】
「式（Ｉ）の化合物」という表記は以降全て、上記した式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載したその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指すものとする。
【００２２】
所望の生物学的作用を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、例えば選択される特定の化合物、意図する用途、投与様式および患者の臨床状態により変化する。一般的に、一日当たり用量は一日当たりｋｇ体重当り０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、これはキログラム当り、１分当り、１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として投与することが最も適している。これ等の目的のための適当な注入溶液は例えば１ミリリットル当り０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有してよい。単回用量は例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含有してよい。即ち、注射用アンプルは例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有し、そして、錠剤またはカプセルのような経口投与できる単回用量製剤は例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有することができる。薬学的に許容される塩の場合は上記した重量の数値は塩の基となる遊離の化合物の重量に基づいている。上記した状態の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物は化合物自体としても使用できるが、それらは好ましくは許容される担体を有する医薬組成物の形態である。担体は当然ながら、それらが組成物中の他の成分と適合性を有志、そして、患者の健康に対して有害とならないという意味において許容されなければならない。担体は固体または液体または両方であってよく、そして好ましくは単回用量として、例えば活性成分０.０５％〜９５％を含有してよい錠剤として、化合物と共に製剤される。式（Ｉ）の別の化合物を包含する別の薬学的に活性な物質もまた存在してよい。本発明の医薬組成物は薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と成分を混合することより本質的になる知られた薬学的方法の１つにより製造できる。
【００２３】
個々の症例における最も適当な投与様式は治療すべき状態の性質および重症度により、そして、各症例において使用される式（Ｉ）の化合物の性質により変動するが、本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口腔内（例えば舌下）および非経腸（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適している。コーティング製剤およびコーティングされた緩徐放出製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に耐性である製剤が好ましい。胃液に耐性である適当なコーティングはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン性重合体を含む。
【００２４】
経口投与のための適当な医薬組成物は各々が所定量の式(Ｉ）の化合物を含有する個別単位の形態、例えば、カプセル、カシェ剤、舐めて使用する錠剤または錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；水中油または油中水のエマルジョンであってよい。これ等の組成物は、上記した通り、活性成分と担体（別の成分１つまたはそれ以上よりなるものであってよい）を接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により製造してよい。一般的に、組成物は液体および／または微細分割固体の担体に活性成分を均一均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成型することにより製造する。即ち、例えば、錠剤は、適宜１つまたはそれ以上の追加の成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮成型または鋳造することにより製造できる。圧縮成型錠剤は適当な機械中において適宜バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤および／または（複数の）界面活性剤／分散剤と混合した自由流動性の形態、例えば粉末または顆粒の化合物を錠剤化することにより製造できる。鋳造錠剤は適当な機械中において粉末形態にあり不活性の液体希釈剤で湿潤化された化合物を鋳造することにより製造できる。
【００２５】
口内（舌下）投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式（Ｉ）の化合物を含有する舐めて使用する錠剤、および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性塩基中に化合物を含むパスチル剤を含む。
【００２６】
非経腸投与のための適当な医薬組成物は好ましくは意図するレシピエントの血液と等張である式（Ｉ）の化合物の好ましくは滅菌された水性調製物を含む。これ等の調製物は好ましくは静脈内に投与するが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射によりおこなってもよい。これ等の調製物は好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張とすることにより製造できる。本発明の注射用組成物は一般的には活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００２７】
直腸投与のための適当な医薬組成物は好ましくは単回投与坐剤の形態である。これらは式（Ｉ）の化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を形状化することにより製造できる。
【００２８】
皮膚への局所適用のための適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれ等の物質の２種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００２９】
経皮投与も可能である。経皮用途に適する医薬組成物は患者の表皮への長期密着に適する単回使用のプラスター剤の形態であることができる。このようなプラスター剤は接着剤中に溶解および／または分散された、または、重合体中に分散された、場合により緩衝された水溶液中に活性成分を含有するのが適当である。適当な活性成分濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特殊な可能性として、活性成分は例えば電子輸送またはイオントフォレシスによりＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ,２（６）：３１８（１９８６）中に記載の通り放出させることもできる。
【００３０】
式Ｉの化合物は脂質代謝に対する有益な作用を特徴とし、そしてそれらは哺乳類において体重減少のため、および、体重減少が生じた後に低減した体重を維持するため、および食欲抑制剤として特に適している。組成物はその低い毒性および少ない副作用を特徴としている。
【００３１】
化合物は単独で、または、他の体重減少または食欲抑制の活性成分と組み合わせて使用できる。この種の他の食欲抑制剤は例えばＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ，ｃｈａｐｔｅｒ  ０１において、体重減少剤／食欲低下剤の下に記載されており、そして、生物のエネルギーターンオーバーを増大させ、これにより体重減少をもたらす活性成分、または増大したカロリー摂取が脂肪貯留の拡大をもたらさず、正常なカロリー摂取が生物の脂肪貯留の減少をもたらすように生物の一般的代謝に影響するものを包含する。化合物は過剰な体重または肥満の予防、および、特に治療のために適している。化合物は更に、II型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の予防および特に治療のため、および、脂質代謝の正常化のため、および高血圧の治療のために適している。化合物はメラノコルチン受容体拮抗剤として作用し、そしてまた、健康状態の撹乱および他の精神科的症状、例えば鬱病、不安状態、不安神経症、統合失調症の治療のため、および、概日リズムに関わる疾患の治療のため、および、薬物乱用の治療のためにも適している。
【００３２】
それらは更に、癌、関節炎、睡眠障害、睡眠時無呼吸症、女性および男性の性機能障害、炎症、挫瘡、皮膚色素沈着、代謝症候群、ステロイド代謝障害、皮膚疾患、乾癬、真菌症、神経変性疾患およびアルツハイマー病の治療のためにも適している。
【００３３】
本発明の別の特徴において、式Ｉの化合物は例えば抗糖尿病剤、抗肥満剤、血圧を低下させる活性成分、脂質低下剤および糖尿病により誘発される、または、糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防のための活性成分から選択される他の薬理学的に活性な物質の１つまたはそれ以上と組み合わせて投与できる。
【００３４】
適当な抗糖尿病剤はインスリン、アミリン、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の誘導体、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓの国際特許出願ＷＯ９８／０８８７１に開示されているもの、および、経口活性血糖降下活性成分を包含する。
【００３５】
経口活性の血糖降下活性成分は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓの国際特許出願ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されているもの、インスリン感作剤、インスリン受容体キナーゼ活性化剤、糖合成および／または糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルコース取り込み及びグルコース排出のモジュレーター、脂質の代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、例えばＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロールの輸送およびコレステロールの取り込みの抑制剤、胆汁酸再吸収の抑制剤またはミクロソームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）の抑制剤、食物摂取を低減する化合物、ＰＰＡＲおよびＲＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する活性成分を含む。
【００３６】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の化合物はインスリンと組み合わせて投与する。
別の実施形態においては、本発明の化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリボルヌリドまたはグリクラジドと組み合わせて投与する。
【００３７】
別の実施形態においては、本発明の化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
更に別の実施形態においては、本発明の化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせ投与する。
【００３８】
更に別の実施形態においては、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、例えばトログリダゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＤｒ. Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの国際特許出願ＷＯ９７／４１０９７に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００３９】
別の実施形態においては、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ抑制剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
別の実施形態においては、本発明の化合物はベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００４０】
更に別の実施形態においては、本発明の化合物は抗高脂血活性成分または抗脂血活性成分、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、フェノフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミブまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与する。
【００４１】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は上記した化合物の１つまたはそれ以上と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００４２】
本発明の化合物は更に抗肥満剤または食欲調節活性成分の１つまたはそれ以上と組み合わせて投与してよい。
【００４３】
この種の活性成分はＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹ拮抗剤、ＭＣＨ拮抗剤、オレキシン拮抗剤、、Ｈ３拮抗剤、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦＢＰ拮抗剤、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み抑制剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み抑制剤、５ＨＴモジュレーター、ＭＡＯ抑制剤、ボンベシンアゴニスト、ガラニン拮抗剤、成長因子、成長因子放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、結合解離蛋白２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１の拮抗剤、アシル化刺激蛋白（ＡＳＰ）のモジュレーター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ｈＣＮＴＦアゴニストまたはＴＲ−βアゴニストよりなる群から選択してよい。
【００４４】
本発明の１つの実施形態において、抗肥満剤はレプチンまたは修飾レプチンである。
別の実施形態において、抗肥満剤はデキサメフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００４５】
別の実施形態において、抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
別の実施形態において、抗肥満剤はシブトラミンまたはシブトラミンのモノおよびビスデメチル化活性代謝産物である。
【００４６】
別の実施形態において、抗肥満剤はオルリスタットである。
別の実施形態において、抗肥満剤はマジンドール、ジエチルプロピオンまたはフェンテルミンである。
【００４７】
本発明の化合物は抗高血圧活性成分１つまたはそれ以上と組み合わせて投与する。抗高血圧活性成分の例は、ベータブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）抑制剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびランプリル、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピンニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、およびアルファブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。更にまたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ.，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５を参照できる。
【００４８】
上記した化合物１つまたはそれ以上、および、場合により、他の薬理学的に活性な活性物質１つまたはそれ以上との本発明の化合物の各々の適当な生み合わせは本発明の保護する範囲に包含されるものとする。
化合物の薬効は以下の通り試験した。
【００４９】
生物学的試験モデル：
食欲抑制作用は雌性ＮＭＲＩマウスに対して試験した。２４時間絶食させた後、被験生成物を胃管栄養法により投与した。動物は自由に摂餌および水分摂取させながら個体別に飼育し、生成物投与後３０分にコンデンスミルクを与えた。コンデンスミルクの消費量は７時間に亘り３０分おきに測定し、動物の全身健康状態を観察した。測定したミルクの消費量をベヒクル投与対照動物と比較した。
【００５０】
【表１】
2006517551.tif 000005
【００５１】
式Ｉの化合物は良好な食欲抑制作用を示し、従って抗肥満剤として極めて適していることが表より明らかである。
【００５２】
以下に詳述する実施例および製造方法は本発明を説明するためのものであり、これを制限するものではない。
【００５３】
一般的方法
合成に使用した出発物質は薬品メーカー、例えばＡｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒおよび他の会社より購入した。
【００５４】
合成においては、使用したアミノ酸誘導体の官能基はカップリング工程の間の副反応を防止するために保護基により保護した。適当な保護基の例およびその使用はＴｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、上出、１９８１およびＶｏｌ. ９、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ（ｅｄｉｔｏｒｓ）１９８７（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００５５】
固相合成の一般的方法を用いて本発明の化合物を製造した。この種の方法は例えばＳｔｅｗａｒｄ  ａｎｄ  ＹｏｕｎｇのＳｏｌｉｄ  ＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ.，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  １９７９）（参照に
より本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００５６】
特段の記載が無い限り、化合物はＴｅｎｔａＧｅｌ  ＨＬ１２０１９樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）を用いて合成した。市販の重合体はブロモアセタールリンカーを含有する。この種のカップリングはＶｏｊｋｏｖｓｋｉ，Ｔ. ｅｔ  ａｌ.，Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. １９９８，６３，３１６２−３１６３およびＰａｔｅｋ，
Ｍ.，Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，Ｌｏｎｄｏｎ，１１.−１４.７.２０００（参照により本明細書に組み込まれる）の記載した方法によりヒドロキシｔｅｎｔａｇｅｌの全ての種類に組み込むことができる。
【００５７】
第１の合成工程（一般的合成スキームについてはスキーム１参照）において、アミンをＤＭＳＯ中で使用することにより高温におけるブロモアセタール結合における臭素を置き換えた。これにより生成した重合体上第２アミンにＦｍｏｃ−保護アミノ酸をカップリングさせた。カップリングは通常はＤＭＦ中、ＤＩＣ／ＨＯＡｔまたはＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いて行っている。カップリングは室温（ＲＴ）で１６時間、または、５５℃で４〜５時間実施した。Ｆｍｏｃ基による保護はＤＭＦ中５０％ピリジンを用いて除去した（５＋１５分）。置換は、脱保護後の３０２ｎｍにおける溶液の吸光度から得られる遊離Ｆｍｏｃの量、洗浄液の容量およびＫｒｃｈｎａｋ，Ｖ. ｅｔ  ａｌ.，Ｃｏｌｌｅｃｔ. Ｃｚｅｃｈ. Ｃｈｅｍ. Ｃｏｍｍｕｎ. ５３（１９８８）２５４２（参照により本明細書に組み込まれる）の記載に従った合成において使用した重合体の重量を測定することにより求めることができる。
【００５８】
次に固相に結合した構造上の遊離のアミノ酸をＦｍｏｃ−ベータ−アラニン（またはＦｍｏｃ−アルファ−アミノ酸または置換ベータアミノ酸）にカップリングさせた。カップリングは通常はＤＭＦ中、ＨＯＢｔの存在下、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
（ＤＩＣ）を用いて行った。カップリングの完了はニンヒドリン試験によりモニタリングした。
【００５９】
Ｆｍｏｃ基による保護は５＋１５分間、ＤＭＦ中の５０％ピペリジンを用いて除去した。遊離したＦｍｏｃの量は脱保護後の３０２ｎｍにおける溶液の吸光度、洗浄液の容量、および合成に用いた重合体の重量から測定した。
【００６０】
次に固相に結合した構造上の遊離アミノ酸をＤＣＭまたはアセトニトリル中、適当なスルホニルクロリド／ＤＩＥＡ２当量以下を用いてスルホニル化した。
スルホニル化の完了はニンヒドリン試験によりモニタリングした。
【００６１】
重合体上の直鎖化合物の前駆体の組み立てが完了した後、固相を順次、ＤＭＦおよびＤＣＭまたはＴＨＦで洗浄し、真空下に乾燥した。
【００６２】
所望の化合物を室温で１８〜２４時間、５０℃で６時間、または２つの条件の組み合わせにより、ギ酸を用いた環化脱離に付した。重合体を濾去し、ＤＣＭまたはギ酸で洗浄した。洗浄液をギ酸溶液に導入した。溶液を蒸発させた。残留物を水とアセトニトリルの混合物に溶解し、凍結乾燥した。
【００６３】
乾燥した化合物を水中の０.１％ＴＦＡとアセトニトリル（ＡＣＮ）の適当な勾配を用いたＨＰＬＣにより精製した。所望の合成生成物を含有するピークを収集した後、化合物の溶液を凍結乾燥した。正しい化合物が合成されていることを確認するため、化合物を電子スプレー質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）および／またはＮＭＲ分析により定量的測定に付した。
【００６４】
ＨＰＬＣ分析のためには、化合物の試料を２３０ｎｍにおいてＹＭＣＯＤＳ−ＡＭ４.６ｘ２５０ｍｍカラム（Ｓ−５（５μｍ）、ＹＭＣ，Ｉｎｃ. Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ，ＵＳＡ）を付したＢｅｃｋｍａｎＨＰＬＣシステム（溶媒供給システム１２６、プログラム型検出器モジュール１６６およびオートサンプラー５０７よりなり、そして、Ｇｏｌｄ  Ｎｏｕｖｅａｕソフトウエアを用いてデータステーションにより制御される）を用いて分析した。このセッティングによれば、１ｍｌ／分の流量を用い、そして水／０.１％ＴＦＡ緩衝液とＡＣＮ（ＨＰＬ品質）の勾配を溶離剤として使用した。
【００６５】
【化３】
2006517551.tif 000006
【００６６】
化合物はまた、樹脂上の記載した合成と同様にして溶液中で製造することもできる（スキーム２）。官能性付与樹脂の代わりに、第１段階において、２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタンを第１アミンと反応させる。
【００６７】
【化４】
2006517551.tif 000007
【００６８】
得られた生成物を固相合成の場合と同様にしてアミノ酸と反応させる。文献既知の方法により、アリルオキシカルボニル保護基（Ａｌｏｃ）をアミノ酸のためのアミノ保護基としてＦＭＯＣの代わりに使用し、そして、導入（Ａｌｏｃ−Ｃｌ、トリエチルアミン）および除去（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ジメチルバルビツール酸）することも可能である。
【００６９】
基Ｒ４を有するアミノカルボン酸をトリエチルアミンの存在下、スルホニルクロリドと反応させる。遊離のカルボン酸をカルボジイミド法（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ）により、または、ウロニウム塩（ＨＡＴＵ、ＨＯＡｔ）を用いながら、Ａｌｏｃ基の除去により得られている遊離のアミンにカップリングする。
【００７０】
環化は酸性条件化に進行し、そして、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基は氷酢酸中のＨＢｒにより除去する。その後の官能性付与は上記と同様に進行する。
【００７１】
凍結乾燥した粗製の物質の試料を０.１％濃度の水性ＴＦＡと１０〜５０％アセトニトリルの混合物中または酢酸中に展開することにより生成物を精製した。化合物の溶液は通常はＡＣＲＯＤＩＳＣ  １３ＣＲＰＴＦＥ０.４５μｍフィルター（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）に連結したシリンジを通して濾過した。化合物の濾液の適切な容量を半分取Ｃ１８カラム（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＭ，Ｓ−５（５μｍ）、２０ｘ１５０ｍｍ、ＹＭＣＩｎｃ.，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ，ＵＳＡ）に注入した。溶離剤としての水／０.１％ＴＦＡ緩衝液およびＡＣＮ（ＨＰＬ品質）の勾配の流量はＢｅｃｋｍａｎ  ＳＹＳＴＥＭ  ＧＯＬＤ  ＨＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｇｏｌｄ，プログラム式溶媒モジュール１２６およびプログラム式検出器モジュール１６６、ＳＹＳＴＥＭ  ＧＯＬＤソフトウエアにより制御）を用いて維持した。化合物の溶離は２３０または２８０ｎｍにおいてＵＶ検出器によりモニタリングした。ＬＣ／ＭＳにより合成するべき化合物のピークが確認された後、化合物を収集して凍結乾燥し、生物学的試験に付した。
【００７２】
精製後、塩基性の基を有する化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。これ等の化合物の塩酸塩は化合物のトリフルオロ酢酸塩を過剰量のＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより容易に製造できる。溶媒の蒸発後、化合物の塩酸塩をジエチルエーテルで析出させ、濾過して単離した。
【００７３】
ＬＣ／ＭＳはＰＥ  ＳｃｉｅｘＡＰＩ１５０ＥＸおよびＳｃｉｅｘ  ＭａｓｓＣｈｒｏｍソフトウエアにＧｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドラー、２個のＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−１０ＡＤ液体モジュール、ＳｈｉｍａｄｚｕＳＰＤ−１０Ａ検出器、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＢｅｔａｓｉｌＣ−１８カラム（２ｘ３０ｍｍ、３μｍ、アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ勾配の流量０.７ｍｌ／分）を装着してＥＳ＋モードで行った。ＮＭＲ分析のためには、試料をＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＰＸ３００を用いてＤＭＳＯ−ｄ6（Ａｌｄｒｉｃｈ）中で測定した。
【００７４】
【化５】
2006517551.tif 000008
【００７５】
スキーム３に示す合成は他の溶液合成と同様に実施した。この場合においてアミドカップリングは各々の場合カップリング試薬としてＤＭＴＭＭを用いて行った。更に、Ｆｍｏｃを固相化学における保護基として使用し、ジエチルアミンで再度除去した。スルホンアミドは第２のアミドカップリングと共に導入しなかったが、その後に塩基としてジエチルアミンを用いて形成した。Ｃｂｚ基はアセトニトリル中のＴＭＳＩを用いて除去した。全ての他の官能性付与は上記と同様に行った。
【００７６】
合成に使用した試薬およびビルディングブロックは種々の供給元、例えばＡｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ等から入手した。
【００７７】
特段の記載が無い限り以下の方法を用いて化学合成を行った。
液体クロマトグラフィー／質量スペクトル分析（ＬＣ／ＭＳ）：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＬＣ、質量スペクトル分析検出器付き。以下のものを使用した。即ち、Ｗａｔｅｒｓ（ＹＭＣ）Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＰｒｏＣ１８、４.６ｘ３３.５μ、１２０Ａ、３分かけて１０％アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）および９０％水（０.１％トリフルオロ酢酸）から０％アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）および１００％水（
０.１％トリフルオロ酢酸）。１分間のフロースルー時間、および、その後１分間平衡させて初期条件に至る。
電子スプレー質量スペクトル分析、正モード（特段の記載が無い限り）。
【００７８】
分取ＬＣ：半分取液体クロマトグラムはＧｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドラー、分析および半分取の方法に適する装置を用いて記録した。移動層：水（０.１％ＴＨＡ）およびアセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）。試料はまず分析方法により検査した。次いで適切な半分取工程を使用した。５％〜１００％アセトニトリル、１２分（特段の記載がない限り）。Ｗａｔｅｒｓ（ＹＭＣ）Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ分析用カラム、Ｃ１８当り４.６ｘ５０、５μ、１２０Ａを使用する。Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ２０ｘ５０.５μ、１２０Ａ半分取用カラム。
【００７９】
薄層クロマトグラム（ＴＬＣ）は厚み０.２５ｍｍのガラス強化６０Ｆ−２５４シリカゲルプレートを用いて記録した。
フラッシュクロマトグラフィー：本工程はＳｔｉｌｌ，Ｗ.Ｃ.，Ｋａｈｎ，Ｍ. ａｎｄ  Ｍｉｔｒａ，Ａ.，Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ. １９７８，４３，２９２３に記載されているか、または、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ，Ｉｓｃｏ  ＯｐｉｘまたはＣｏｍｐａｎｉｏｎのような市販のシステムに適合させた方法により実施した。実験実施例に記載した溶媒系を本例において使用した。
マイクロウェーブ合成：特段の記載が無い限り、マイクロウェーブ反応はパーソナルケミストリークリエーター、オプティマイザーまたはシンセサイザーで実施した。
【００８０】
略記法
特段の記載が無い限り、以下に示す実施例中の略記法は以下の通りの意味を有するものとする。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＮａＢＨ3ＣＮ＝ナトリウムシアノボロハイドライド
ＤＭＡＰ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン（塩化メチレンとも称する）
ＤＭＴＭＭ＝４−（４,６−ジメトキシ［１,３,５］トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ＝ジメチルアミノ（［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレンジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＢｒ＝臭化水素酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＭＳＩ＝トリメチルシリルクロリド
【００８１】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものであり、実施例に記載した生成物および実施形態に限定するものではない。
【００８２】
実施例１
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６】
2006517551.tif 000009
ＴｅｎｔａＧｅｌＨＬ１２０１９（ブロモアセチルリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.３５ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−４−クロロフェニルアラニン（３当量）をＤＭＦ中のＨＯＡｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を一夜室温で放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＺ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびＤＣＭで４回洗浄し、そして、ＤＣＭ（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＤＣＭで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、１６時間室温で、そして６時間５０〜５５℃で振とうした。重合体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。残留物を２時間室温で３７%ＨＢｒ／ＨＯＡｃ５ｍｌで処理し、真空下に蒸発させた。生成物の臭化水素酸塩はジエチルエーテルを添加することにより沈殿させ、濾過した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に除去した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５５４.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５５.３。
【００８３】
実施例２
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７】
2006517551.tif 000010
ＴｅｎｔａＧｅｌＨＬ１２０１９（ブロモアセチルリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.７ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（３当量）をＤＭＦ中のＨＯＡｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を一夜室温で放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＣｂｚ−Ｄａｐ（Ｆｍｏｃ）（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびＤＣＭで４回洗浄し、そして、ＤＣＭ（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＤＣＭで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１５ｍｌと混合し、１６時間室温で、そして６時間５０〜５５℃で振とうした。重合体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。残留物を２時間室温で３７%ＨＢｒ／ＨＯＡｃ１０ｍｌで処理し、真空下に蒸発させた。生成物の臭化水素酸塩はジエチルエーテルを添加することにより沈殿させ、濾過した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に除去した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５５８.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５９.３。
【００８４】
実施例３
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−ジエチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８】
2006517551.tif 000011
６−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン塩酸塩（実施例１）５０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、酢酸１００μｌを添加した。この溶液にアセトアルデヒド１００μｌおよびＴＨＦ中１Ｍのナトリウムシアノボロハイドライド溶液１ｍｌを添加した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル中５％Ｅｔ3Ｎに懸濁し、小型シリカゲルカラムを通して濾過した。溶離剤を蒸発させ、粗製の物質をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、凍結乾燥した。ＨＰＬＣ精製後に純粋な標題化合物を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝６１０.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.４。
【００８５】
実施例４
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−イソプロピルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化９】
2006517551.tif 000012
６−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン（実施例１）５０ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、酢酸２００μｌを添加した。この溶液にアセトン４００μｌおよびＴＨＦ中１Ｍのナトリウムシアノボロハイドライド溶液１ｍｌを添加した。３時間後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル中５％Ｅｔ3Ｎに懸濁し、小型シリカゲルカラムを通して濾過した。溶離剤を蒸発させ、粗製の物質をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、凍結乾燥した。ＨＰＬＣ精製後に純粋な標題化合物を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５９６.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９７.３。
【００８６】
実施例５
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１０】
2006517551.tif 000013
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン臭化水素酸塩（実施例２）２００ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、酢酸６００μｌを添加した。この溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液０.５ｍｌおよびＴＨＦ中１Ｍのナトリウムシアノボロハイドライド溶液３ｍｌを添加した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル中５％Ｅｔ3Ｎに懸濁し、小型シリカゲルカラムを通して濾過した。溶離
剤を蒸発させ、粗製の物質をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、凍結乾燥した。ＨＰＬＣ精製後に純粋な標題化合物を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５８６.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８７.３。
【００８７】
実施例６
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピロール−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１１】
2006517551.tif 000014
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン臭化水素酸塩（実施例２）６４ｍｇを水１ｍｌに懸濁し、ＤＣＥ１ｍｌを添加した。この混合物を２当量の２,５−ジメトキシテトラヒドロフランと混合し、１時間８０℃で攪拌した。ＤＣＥ層を除去し水層をＤＣＥで２回抽出した。合わせた抽出液を蒸発させ、粗製の物質をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、凍結乾燥した。ＨＰＬＣ精製後に純粋な標題化合物を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝６０８.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０９.４。
【００８８】
実施例７
３−アゼチジン−１−イル−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１２】
2006517551.tif 000015
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン臭化水素酸塩（実施例２）３２ｍｇを水１ｍｌに懸濁し、１−ブタノール２ｍｌを添加した。この混合物に炭酸カリウム１ミリモルおよび１,３−ジブロモプロパン２００μｌを添加した。反応混合物を１６時間９０℃で攪拌し、蒸発させた。残留物を５％Ｅｔ3Ｎ／酢酸エチルに懸濁し、濾過し、蒸発させた。ＨＰＬＣ精製後に純粋な標題化合物を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５９８.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９９.３。
【００８９】
実施例８
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１３】
2006517551.tif 000016
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン臭化水素酸塩（実施例２）３２ｍｇを水１ｍｌに懸濁し、１−ブタノール２ｍｌを添加した。この混合物に炭酸カリウム１ミリモルおよび１,４−ジブロモブタン２００μｌを添
加した。反応混合物を１６時間９０℃で攪拌し、蒸発させた。残留物を５％Ｅｔ3Ｎ／酢
酸エチルに懸濁し、濾過し、蒸発させた。ＨＰＬＣ精製後に純粋な標題化合物を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝６１２.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１３.４。
【００９０】
実施例９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１４】
2006517551.tif 000017
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン臭化水素酸塩（実施例２）６４ｍｇをＤＣＭ３ｍｌに溶解した。この溶液にトリエチルアミン０.５ミリモルおよびメタンスルホニルクロリド１.５当量を添加した。２時間後、ＴＨＦ中のジメチルアミン０.５ｍｌを添加し、溶媒を真空下に蒸発させた。ＨＰＬＣ精製後に純粋な標題化合物を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝６３６.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３７.４。
【００９１】
実施例１０
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１５】
2006517551.tif 000018
実施例１０の化合物は６−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン（実施例１）から出発して実施例５に記載の方法により合成した。ＭＷ＝５８２.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８３.３。
【００９２】
実施例１１
３−（ビスシクロプロピルメチルアミノ）−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１６】
2006517551.tif 000019
実施例１１の化合物は１０当量のシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて実施例３に記載の方法により合成した。ＭＷ＝６６２.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６３.４。
【００９３】
実施例１２
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−イソブチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１７】
2006517551.tif 000020
実施例１２の化合物は４当量のイソブチルアルデヒドを用いて実施例４に記載の方法により合成した。ＭＷ＝６１４.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１５.４。
【００９４】
実施例１３
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジイソブチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１８】
2006517551.tif 000021
実施例１３の化合物は２０当量のイソブチルアルデヒドを用いて実施例３に記載の方法により合成した。ＭＷ＝６７０.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７１.３。
【００９５】
実施例１４
６−（４−クロロベンジル）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１９】
2006517551.tif 000022
実施例１４の化合物は５当量のシクロプロパンカルボキシアルデヒを用いて実施例４に記載の方法により合成した。ＭＷ＝６１２.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１３.４。
【００９６】
実施例１５
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジエチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２０】
2006517551.tif 000023
実施例１５の化合物は６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン（実施例２）から出発して実施例３に記載の方法により合成した。ＭＷ＝６１４.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１５.３。
【００９７】
実施例１６
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−イソプロピルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２１】
2006517551.tif 000024
実施例１６の化合物は６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン（実施例２）から出発して実施例４に記載の方法により合成した。ＭＷ＝６００.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０１.３。
【００９８】
実施例１７
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−（イソプロピルメチルアミノ）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２２】
2006517551.tif 000025
実施例１７の化合物は６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−イソプロピルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン（実施例１６）から出発して実施例５に記載の方法により合成した。ＭＷ＝６１４.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１５.４。
【００９９】
実施例１８
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２３】
2006517551.tif 000026
実施例１８の化合物は３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン（実施例１）から出発して実施例８に記載の方法により合成した。ＭＷ＝６０８.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０９.４。
【０１００】
実施例１９
｛４−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルアミノ］ブチル｝トリエチルアンモニウム
【化２４】
2006517551.tif 000027
ジクロロメタン１ｍｌ中の６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン臭化水素酸塩（実施例２）３２ｍｇをトリエチルアミン２００μｌおよび１,４−ジブロモブタン１００μｌで処理した。反応混合物を６０時間６０℃に維持した。沈殿を濾過し、濾液を真空下に蒸発させた。ＨＰＬＣによる濾過残留物の精製の後、純粋な標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。
ＭＷ＝７１４.２４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７１４.４。
【０１０１】
実施例２０
｛３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルアミノ］プロピル｝トリエチルアンモニウム
【化２５】
2006517551.tif 000028
ジクロロメタン１ｍｌ中の６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−アミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン臭化水素酸塩（実施例２）３２ｍｇをトリエチルアミン２００μｌおよび１,３−ジブロモプロパン１００μｌで処理した。反応混合物を６０時間６０℃に維持した。沈殿を濾過し、濾液を真空下に蒸発させた。ＨＰＬＣによる濾過残留物の精製の後、純粋な標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を採取した。このためには「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。
ＭＷ＝７００.２３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７００.４。
【０１０２】
実施例２１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
【化２６】
2006517551.tif 000029
ａ）２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
４−クロロフェニルアラニン１０ｇおよびアリルクロロホルメート８ｍｌから出発して文献既知の方法（ＥＴ3Ｎ、メタノール）で生成物を得る。
ＭＷ＝２８３.７１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２８４.１。
【０１０３】
ｂ）アリル｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−カーバメート
ＤＩＣ７.８ｍｌをＤＭＦ３０ｍｌ中の２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸５.７ｇ、（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルアミン３.５ｇ、ＨＯＡｔ６.８ｇの溶液に滴加し、混合物を１２時間攪拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／３を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４４０.９７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４４１.１５。
【０１０４】
ｃ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン１０ｍｇを保護アルゴンガス雰囲気下に塩化メチレン１４０ｍｌ中のアリル｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−カーバメート１３.２ｇ、ジメチルバルビツール酸１８.９ｇの溶液に添加し、混合物を１２時間で攪拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付す（溶離剤：塩化メチレン、１％Ｅｔ3Ｎ、０〜１０％メタノール）。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３５６.９０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：３１１.１０。
【０１０５】
ｄ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
ジオキサン５ｍｌ中の５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド３.８ｇの溶液を１ＮＮａＯＨ溶液２０ｍｌ中の３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸２.３ｇの溶液に滴加する。１２時間ｐＨを制御（ｐＨ＞７）しながら混合物を攪拌放置し、クエン酸でｐＨを７未満とし、そして次に反応溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そして更に精製することなく次の反応工程に使用する。
生成物はＭＷ＝４４２.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４４２.９５。
【０１０６】
ｅ）ベンジル（２−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートエステル
ＥＤＣ５２ｍｇ、ＨＯＢｔ４５ｍｇおよびＮ−エチルモルホリン１００μｌをＤＭＦ１ｍｌ中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸１２４ｍｇの溶液に添加する。ＤＭＦ１ｍｌ中の２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド１００ｍｇの溶液をこれに滴加し、混合物を１２時間攪拌放置する。反応溶液を濾過し、酢酸エチルと混合し、次に５％重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄＸＴＲで乾燥した後、減圧下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）で分離する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８０.２４（計算値）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：７３５.１。
【０１０７】
ｆ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ギ酸３ｍｌ中のベンジル（２−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート２１８ｍｇの溶液を１２時間室温で、次に５時間５５℃で攪拌する。反応溶液を真空下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）で分離する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８８.１５（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８９.４１。
【０１０８】
ｇ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
氷酢酸中ＨＢｒの３３％溶液２ｍｌ中のベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート７９ｍｇの溶液を２時間攪拌する。反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）で分離する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５４.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５５.１２。
【０１０９】
ｈ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
ピリジン１.５ｍｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン７ｍｇ、無水酢酸２.４μｌ、ＤＭＡＰ０.５ｍｇの溶液を１２時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、０〜１０％メタノールの勾配を用いて塩化メチレンを溶離剤とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９６.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９７.１３。
【０１１０】
実施例２２
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２７】
2006517551.tif 000030
シクロプロパンカルボニルクロリド１１ｍｇ（０.１０５ミリモル）をジクロロメタン１ｍｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンの溶液（５６ｍｇ、０.１０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン２６ｍｇ（０.２０ミリモル）に添加する。２時間室温で攪拌した後、反応混合物をシリカゲル１ｇ上のクロマトグラフィーで精製する（溶離剤ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；勾配０〜２０％）。所望の生成物４２ｍｇを得る。ＭＷ＝６２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２３.１０。
【０１１１】
実施例２３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２８】
2006517551.tif 000031
シクロブタンカルボニルクロリドを用いて実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３６.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３７.１１。
【０１１２】
実施例２４
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２９】
2006517551.tif 000032
シクロペンタンカルボニルクロリドを用いて実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５０.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５１.１２。
【０１１３】
実施例２５
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ベンズアミド
【化３０】
2006517551.tif 000033
４−ジメチルアミノベンゾイルクロリドを用いて実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０１.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０２.１２。
【０１１４】
実施例２６
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化３１】
2006517551.tif 000034
メシルクロリド１.８μｌを０℃で塩化メチレン１ｍｌおよびＥｔ3Ｎ３μｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン５ｍｇの溶液に滴加する。混合物を２時間攪拌し、次に塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物として所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３２.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３３.１０。
【０１１５】
実施例２７
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化３２】
2006517551.tif 000035
シクロプロパンスルホニルクロリドを用いて実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５８.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５９.１０。
【０１１６】
実施例２８
１−ｔ−ブチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化３３】
2006517551.tif 000036
ｔ−ブチルイソシアネート５.４ｍｇをジオキサン５００μｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン３０ｍｇおよびＥｔ3Ｎ７.６μｌの溶液に添加する。溶液を６時間５０℃に加熱する。溶媒を真空下に除去する。残留物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸｔｅｒｒａTMＭＳ  Ｃ１８,５μｍ、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）で分離する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５３.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５４.１３。
【０１１７】
実施例２９
【化３４】
2006517551.tif 000037
方法Ａ：
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例２１ｄ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４４６.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ2）+：４０３.００。
ｂ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸から出発して実施例２１ｅ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８４.１８６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ2）+：７４１.１０。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２１ｆ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９２.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９３.０５。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５８.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５９.１０。
ｅ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ１１０μｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン１５ｍｇ、シクロプロパンカルボン酸３.２ｍｇの溶液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ１１.２ｍｇ、ＨＯＡｔ４.１ｍｇおよびＥｔ3Ｎ１１.６μｌを添加する。溶液を１０分間０℃で、次に４時間室温で攪拌する。溶媒を真空下に除去する。次に残留物を酢酸エチルおよび水に溶解する。水層を酢酸エチルで２回抽出する。あわせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去する。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸｔｅｒｒａTMＭＳ  Ｃ１８,５μｍ、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）で分離する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２６.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２７.１３。
【０１１８】
方法Ｂ
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝カーバメート
（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルアミン２１０ｍｇ（１.２ミリモル）およびＤＭＴＭＭ３７６ｍｇ（１.２０ミリモル）をＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−Ｆｍｏｃ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ５０５ｍｇ（１.２ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を一夜室温で攪拌する。次にこれをジエチルエーテル４０ｍｌで抽出し、水１０ｍｌで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮する。粗生成物を１０ｇＳｉＯ2（溶離剤：ＤＣＭ、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）上のクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物５３０ｍｇが油状物として得られる。ＭＷ＝５７８.２６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７９。
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
２０％ジエチルアミンＤＣＭ溶液１５ｍｌ中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロピオンアミド５３０ｍｇ（０.９１５ミリモル）の溶液を一夜室温で攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、５ｇＳｉＯ2（溶離剤：ＤＣＭ、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上のクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物３２０ｍｇが油状物として得られる。ＭＷ＝３５６.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３５７。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
Ｚ−Ｄａｐ−Ｆｍｏｃ−ＯＨをａ）において記載したものと同条件下に２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドにカップリングさせた。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７９８.３４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８２１.４３。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート  Ｆｍｏｃ保護基をジエチルアミンを用いながら、そして、ｂ）において記載したものと同じ条件を使用しながら、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから除去した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７６.２７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７７.２２。
【０１１９】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ＤＩＥＡ１.９４ｍｌ（１１.０９ミリモル）および２,４−ジクロロフェニルスルホニルクロリド１.５ｇ（６.１ミリモル）をＤＣＭ７５ｍｌ中のベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート３.２ｇ（５.５４ミリモル）の溶液に添加する。溶液を一夜室温で攪拌する。次に溶液を真空下に濃縮し、残留物をＳｉＯ2１００ｇ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製する。所望の生成物２.７８ｇが無色泡状物として得られる。ＭＷ＝７８４.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８０７.２４。
ｆ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ギ酸４５ｍｌ中のベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート２.７４ｇ（３.４９ミリモル）の溶液を６時間６０℃に加熱した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、残留物をＳｉＯ2  ４０ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。環化化合物２.２５ｇが無色固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＝６９２.１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９３。
ｇ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）２０６ｍｌを０℃のＣＨ3ＣＮ１０ｍｌ中のベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート２５０ｍｇ（０.３６ミリモル）の溶液に添加する。反応溶液を室温にまで放冷し、その温度で２時間攪拌する。ＭｅＯＨ５ｍｌを反応溶液に添加し、次に溶液を真空下に濃縮する。残留物をＣＸカートリッジ５ｇ上で精製する（溶離剤：ＭｅＯＨ、次いで３ＮＮＨ3／ＭｅＯＨ）。所望の化合物１８５ｍｇが白色粉末として得られる。
ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ  ５５８.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５９.１０。
ｇ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
実施例２２と同様にして合成した。
【０１２０】
実施例３０
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８
−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化３５】
2006517551.tif 000038
シクロブタンカルボニルクロリドおよび３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２２と同様にして合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４０.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４１.０９。
【０１２１】
実施例３１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化３６】
2006517551.tif 000039
シクロペンタンカルボニルクロリドおよび３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２２と同様にして合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５４.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ
＋Ｈ）+：６５５.１。
【０１２２】
実施例３２
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化３７】
2006517551.tif 000040
シクロヘキサンカルボニルクロリドおよび３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２２と同様にして合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６８.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６９.１１。
【０１２３】
実施例３３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３８】
2006517551.tif 000041
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン４０ｍｇ（０.０７１ミリモル）をＤＣＭ１.５ｍｌ中に溶解し、そして、無水トリフルオロ酢酸０.０２４ｍｌ（０.１７ミリモル）およびＤＩＥＡ０.０７５ｍｌ（０.４３ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間５０℃で攪拌した。水１ｍｌを添加した後、有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。ＳｉＯ2４ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜４％）による精製により、物質２１ｍｇを得た。ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝６５４.０５；ＭＷ（測定値）＝６５５.０６。
【０１２４】
実施例３４
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキサミド
【化３９】
2006517551.tif 000042
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン０.２ｇ（０.３６ミリモル）をＭｅＯＨ１２ｍｌに溶解し、そしてアセトン１.６ｍｌ、次いでＣＨ3ＣＯＯＨ０.８ｍｌおよびＮａＣＮＢＨ3４ｍｌ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を添加した。１時間後、混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ５ｍｌと混合し、水５ｍｌで洗浄した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。粗製の物質をＳｉＯ2２０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配０〜５０％）に付し、油状物として得られた中間体１８２ｍｇをその後のカップリング工程に使用した。中間体３０ｍｇ（０.０５ミリモル）をＤＩＥＡ０.０２６ｍｌ（０.１４９ミリモル）およびシクロプロパンカルボニルクロリド０.００５５ｍｌ（０.０５９８ミリモル）とＤＣＭ１ｍｌ中で混合し、一夜室温で攪拌した。水２ｍｌを添加した後、有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。粗製の物質をＳｉＯ2４ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜５％）に付した。所望の化合物２１.４ｍｇを得た。ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝６６８.１４；ＭＷ（測定値）（Ｍ+Ｈ）＝６６９。
【０１２５】
実施例３５
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロヘキシルシクロペンタンカルボキサミド
【化４０】
2006517551.tif 000043
還元的アミノ化においてシクロヘキサノンを使用しながら実施例３４と同様にして実施例３５を合成した。アミドカップリングにはシクロペンタンカルボニルクロリドを使用した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３６.２０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３７.１５。
【０１２６】
実施例３６
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
【化４１】
2006517551.tif 000044
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩を使用ながら実施例２９ｅと同様にして合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８３.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８４.３６。
【０１２７】
実施例３７
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【化４２】
2006517551.tif 000045
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン１００ｍｇ（０.１７９ミリモル）、ＤＣＭ２ｍｌ、ＤＩＥＡ２３ｍｇ（０.１７８ミリモル）およびベンジル４−（クロロカルボニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート５１ｍｇ（０.１８１ミリモル）の混合物を１時間室温で攪拌した。混合物をＳｉＯ2２ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配０〜２０％）に付した。中間体であるベンジル４−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート１１９ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳで得られた結果（予測モノアイソトープＭＷ＝８０３、測定値（Ｍ+Ｈ）＝８０４）は構造と一致していた。ヨードトリメチルシラン１０３ｍｇ（０.５１７ミリモル）を攪拌しながら室温のアセトニトリル２.５ｍｌ中のベンジル４−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート１０４ｍｇ（０.１２９ミリモル）の溶液に添加した。２時間後、混合物を濃縮した。残留物をＶａｒｉａｎＢｏｎｄ−ＥｌｕｔＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製した（溶離剤：メタノール、次いでメタノール中の３Ｎ−ＮＨ3）。精製されたアミンを塩酸塩に変換した。所望の化合物７５ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（予測モノアイソトープＭＷ＝６６９.１３；測定値（Ｍ+Ｈ）＝６７０）
【０１２８】
実施例３８
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］モルホリン−４−カルボキサミド
【化４３】
2006517551.tif 000046
Ｈｕｎｉｇ塩基４７μｌ（０.２６８ミリモル）をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１）１.８ｍｌ中のアミン３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン  ５０ｍｇ（０.０８９ミリモル）の溶液に添加した。次にトリホスゲン８０ｍｇ（０.２６８ミリモル）を反応混合物にゆっくり添加した。混合物を一夜室温で攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下に濃縮した。この中間体をＴＨＦ１ｍｌに溶解し、Ｈｕｎｉｇ塩基３１μｌ（０.１７８ミリモル）およびモルホリン１２ｍｇ（０.１３４ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物をＳｉＯ2４ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配１〜８％）に付した。所望の化合物３６ｍｇを無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（予測ＭＷ＝６７１.１１；測定値（Ｍ+Ｈ）＝６７２）。
【０１２９】
実施例３９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2006517551.tif 000047
４−（４,６−ジメトキシ［１,３,５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリンクロリドｘＨ2Ｏ（ＤＭＴＭＭ）２４.７ｍｇ（０.０８９ミリモル）、次いでＦｍｏｃ−Ｐｉｐ−ＯＨ３１.３ｍｇ（０.０８９ミリモル）をＤＭＦ２ｍｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン０.０５ｇ（０.０８９ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌した。次にジエチルエーテル８ｍｌおよび水５ｍｌを添加した。有機層を単離し、水５ｍｌで再度洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。ＳｉＯ2４ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜２％）に付して精製し、白色固体の形態のＦｍｏｃ保護中間体８２ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳによれば生成物は所望の中間体であった。ＤＣＭ中１０％濃度のジエチルアミン２ｍｌ中のＦＭＯＣ中間体７０ｍｇ（０.０７８ミリモル）の溶液を一夜室温で攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＣ１８装置中の分取ＨＰＬＣにより精製した（ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）、勾配５〜１００％）。所望の画分を真空下に濃縮した。所望の化合物の相当するＴＦＡ塩３３.９ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝６６９.１３；ＭＷ（測定値）（Ｍ+Ｈ）＝６７０.１１。
【０１３０】
実施例４０
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４５】
2006517551.tif 000048
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン５０ｍｇ（０.０８９ミリモル）、ＤＣＭ １ｍｌ、ＤＩＥＡ２３ｍｇ（０.１７８ミリモ
ル）およびＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｃｌ ３２ｍｇ（０.０９０ミリモル）の混合物を１時間室温で攪拌した。混合物をＳｉＯ2２ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配０〜２０％）で精製した。中間体である９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル２−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル］ピロリジン−２−カルボキシレート７２ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：（計算値、モノアイソトープＭＷ＝８７７、測定値（Ｍ+Ｈ）＝８７３）。
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル２−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート６０ｍｇ（０.０６８ミリモル）およびＤＣＭ中１５％濃度のジエチルアミン２ｍｌの混合物を一夜室温で攪拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ2２ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ次いで１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）に付した。アミンを塩酸塩に変換した。固体３０ｍｇを得た。これを更に分取逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物１７ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（計算値、モノアイソトープＭＷ＝６５５.１２；測定値（Ｍ+Ｈ）＝６５６）。
【０１３１】
実施例４１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2006517551.tif 000049
酢酸０.３ｍｌ（５.２ミリモル）、ホルムアルデヒド（水中３７％）０.２５ｍｌ（３.３３ミリモル）およびナトリウムシアノボロハイドライド（ＴＨＦ中１Ｍ）１.５ｍｌ（１.５ミリモル）をメタノール７.５ｍｌ中の実施例４０のアミン９３ｍｇ（０.１４２ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、真空下に濃縮した。残留物をＤＣＭ１０ｍｌで稀釈し、メタノール中７ＮのＮＨ3で塩基性化し、濾過し濃縮した。この残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物５０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（計算値、モノアイソトープＭＷ＝６６９；測定値（Ｍ+Ｈ）＝６７０）。
【０１３２】
実施例４２
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アゼチジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2006517551.tif 000050
４−（４,６−ジメトキシ［１,３,５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリンクロリドｘＨ2Ｏ（ＤＭＴＭＭ）４９.５ｍｇ（０.１７９ミリモル）、次いで１−Ｆｍｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸５８ｍｇ（０.１７９ミリモル）をＤＭＦ５ｍｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン０.１ｇ（０.１７９ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌した。次にジエチルエーテル５０ｍｌおよび水５０ｍｌを添加した。有機層を単離し、水各々５ｍｌで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。ＳｉＯ2２０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜１０％）よる精製により、白色固体の形態のＦｍｏｃ保護中間体１１７ｍｇを得た。これを次の工程で使用した。ＤＣＭ中１０％濃度のジエチルアミン１.５ｍｌ中のＦＭＯＣ中間体５０ｍｇ（０.０５８ミリモル）の溶液を一夜室温で攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＣ１８装置中の分取ＨＰＬＣにより精製した（ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ））。画分を真空下に濃縮した。所望の生成物のＴＦＡ塩２１.６ｍｇを得た。ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝６４１.１１；ＭＷ（測定値）（Ｍ+Ｈ）＝６４１.９９。
【０１３３】
実施例４３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ’,Ｎ’−ジメチルスクシンアミド
【化４８】
2006517551.tif 000051
Ｎ,Ｎ−ジメチルスクシナミン酸を用いて実施例２９ｅと同様に合成した。所望の生成物を得た。ＭＷ＝６８５.１３（計算値、モノアイソトープ）；ＭＷ（測定値）（Ｍ＋Ｈ）+：６８６.３０。
【０１３４】
実施例４４
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
【化４９】
2006517551.tif 000052
実施例４４はアミドカップリング工程においてシクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて実施例３４と同様に合成した。所望の生成物を得た。ＭＷ＝７１０.１９（計算値、モノアイソトープ）；ＭＷ（測定値）（Ｍ＋Ｈ）+：７１１.１８。
【０１３５】
実施例４５
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルシクロペンタンカルボキサミド
【化５０】
2006517551.tif 000053
実施例４５はアミドカップリング工程においてシクロペンタンカルボニルクロリドを用いて実施例３４と同様に合成した。所望の生成物を得た。ＭＷ＝６９６.１７（計算値、モノアイソトープ）；ＭＷ（測定値）（Ｍ＋Ｈ）+：６９７.１７。
【０１３６】
実施例４６
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド
【化５１】
2006517551.tif 000054
３４について記載した方法により実施例４６の合成を行った。ベンジル４−クロロカルボニルピペリジン−１−カルボキシレートをカップリング工程に使用し、Ｃｂｚ−保護化合物を得た。Ｃｂｚ保護基はＴＭＳＩ０.０２８３ｍｌ（０.１９９ミリモル）およびＣＨ3ＣＮ ２ｍｌを０℃で添加することにより除去した。反応混合物を３日間攪拌し、真空下に濃縮し、ＳＣＸ１ｇを充填しＭｅＯＨで湿潤させたカラムを通して溶離した。不純物はＭｅＯＨで溶離した。所望のアミンはＭｅＯＨ中２Ｎ−ＮＨ3で溶離することにより得られた。その後、真空下に濃縮し、ジエチルエーテル中１.０ＭのＨＣｌ ０.１ｍｌを添加した。この方法で生成した塩を粉砕し、ジエチルエーテル各々２ｍｌで４回洗浄し、乾燥した。所望の化合物０.０２５ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝７１１.１８；測定値（Ｍ+Ｈ）＝７１２.１１。
【０１３７】
実施例４７
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化５２】
2006517551.tif 000055
４−ジメチルアミノ安息香酸を用いて実施例２９ｅと同様に合成した。所望の生成物を得た。ＭＷ＝７０５.１３（計算値、モノアイソトープ）；ＭＷ（測定値）（Ｍ＋Ｈ）+：７０６.２１。
【０１３８】
実施例４８
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−ピリジン−３−イルアセトアミド
【化５３】
2006517551.tif 000056
３−ピリジル酢酸を用いて実施例２９ｅと同様に合成した。所望の生成物を得た。ＭＷ＝６７７.１０（計算値、モノアイソトープ）；ＭＷ（測定値）（Ｍ＋Ｈ）+：６７８.０７。
【０１３９】
実施例４９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５４】
2006517551.tif 000057
ピコリン酸を用いて実施例２９ｅと同様に合成した。所望の生成物を得た。ＭＷ＝６６３.０９（計算値、モノアイソトープ）；ＭＷ（測定値）（Ｍ＋Ｈ）+：６６４.２２。
【０１４０】
実施例５０
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ニコチンアミド
【化５５】
2006517551.tif 000058
ニコチニルクロリド*ＨＣｌおよび３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２２と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６３.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６４.１１。
【０１４１】
実施例５１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−６−トリフルオロメチルニコチンアミド
【化５６】
2006517551.tif 000059
６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリドおよび３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２２と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３１.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３２.０１。
【０１４２】
実施例５２
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−トリフルオロメチルニコチンアミド
【化５７】
2006517551.tif 000060
４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸および３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２９ｅと同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３１.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３２.０７。
【０１４３】
実施例５３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2006517551.tif 000061
５−メチルピラジン−２−カルボン酸および３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２９ｅと同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７８.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７９.０６。
【０１４４】
実施例５４
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化５９】
2006517551.tif 000062
ピラジン−２−カルボニルクロリドおよび３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２２と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６４.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６５.０５。
【０１４５】
実施例５５
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］キノリン−３−カルボキサミド
【化６０】
2006517551.tif 000063
３−キノリンカルボン酸および３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを用いて実施例２９ｅと同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７１３.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７１４。
【０１４６】
実施例５６
１−ｔ−ブチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化６１】
2006517551.tif 000064
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５７.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５８.２６。
【０１４７】
実施例５７
１−エチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化６２】
2006517551.tif 000065
エチルイソシアネートを用いて実施例５６と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２９.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３０.１３。
【０１４８】
実施例５８
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化６３】
2006517551.tif 000066
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２７と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６２.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６３.０５。
【０１４９】
実施例５９
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６４】
2006517551.tif 000067
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン５０ｍｇ（０.０８９ミリモル）、１Ｍ（Ｈ2Ｏ）−ＮａＨＣＯ3０.２ｍｌ（０.２ミリモル）および１,５−ジブロモプロパン８３ｍｇ（０.３６１ミリモル）の混合物を８００秒間１７５℃の電子レンジ中で攪拌しながら加熱した。冷却後、混合物を濃縮した。残留物をＳｉＯ2２ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配０〜２０％）に付した。精製されたアミンを塩酸塩に変換した。所望の化合物３８ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＭＷ計算値、モノアイソトープ＝６２６.１３；測定値（Ｍ+Ｈ）＝６２７.１５）。
【０１５０】
実施例６０
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６５】
2006517551.tif 000068
２−ブロモメチルエーテル１４９ｍｇ（０.６４ミリモル）、４.０当量）そして次に１ＮのＮａＨＣＯ3溶液０.２ｍｌをＣＨ3ＣＮ２ｍｌ中のアミンである３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン９０ｍｇ（０.１６ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を１２０秒間電子レンジ（Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ）中で２００℃に加熱した。冷却し、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残留物をＳｉＯ2１２ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配０〜１０％）に付した。所望の化合物４８ｍｇを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（計算値、モノアイソトープＭＷ＝６２８.１８；測定値（Ｍ+Ｈ）＝６２９.１）は構造と一致していた。
【０１５１】
実施例６１
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６６】
2006517551.tif 000069
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン５０ｍｇ、メクロレタミン塩酸塩１４.４ｍｇ、ＮａＨＣＯ3１３ｍｇを溶液とするために必要十分量のエチレングリコールに溶解する。ＮａＩ１.６ｍｇをこの溶液に添加し、溶液を６時間１１０℃に加熱する。冷却後、溶液を水と混合し、酢酸エチル各々４０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去する。残留物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸｔｅｒｒａTMＭＳ  Ｃ１８，５μｍ、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）で分離する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４１.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４２.２５。
【０１５２】
実施例６２
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６７】
2006517551.tif 000070
２５％ＨＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮ１.２ｍｌおよびＭｅＯＨ３滴中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン１００ｍｇ（０.１８ミリモル）の溶液に１−ベンジル−４−ピペリドン１１５ｍｇ（０.６１ミリモル））、次いで（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロハイドライド１３０ｍｇ（４.１ミリモル／ｇ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌し、濾過し濃縮した。ベージュ色の油状物１６０ｍｇを得た。粗生成物をシリカゲル４ｇを充填したカラムのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で単離した。適切な画分を濃縮することにより透明油状物の形態の上記化合物１１０ｍｇ（８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（予測値、モノアイソトープＭＷ＝７３１.１９；測定値（Ｍ+Ｈ）＝７３２.２０）。
【０１５３】
実施例６３
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６８】
2006517551.tif 000071
ＤＣＭ２ｍｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン５０ｍｇ（０.０８９ミリモル）、４−クロロブチリルクロリド０.０１２ｍｌ（０.１０７ミリモル）およびＤＩＥＡ０.０３１ｍｌの溶液を一夜室温で攪拌した。水２ｍｌを添加した後、有機層を単離し、塩水２ｍｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。粗製の物質をＳｉＯ2４ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜６％）に付した。濃縮した画分から白色固体の形態のクロロブチルアミド中間体４５.８ｍｇが得られ、そして、次の工程に使用した。ヨウ化カリウム６０ｍｇ（０.３６ミリモル）およびＫ2ＣＯ3２７７ｍｇ（２ミリモル）をアセトン２ｍｌ中に溶解したクロロアミド中間体４５ｍｇ（０.０６８ミリモル）に添加した。混合物を６００秒間電子レンジ中１３０℃に加熱し、次に真空下に濃縮してＳｉＯ2４ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜５％）。白色固体１６.２ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳは所望の構造と合致していた。
ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝６２６.０９；測定値（Ｍ＋Ｈ）+＝６２７.１。
【０１５４】
実施例６４
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６９】
2006517551.tif 000072
実施例６４はアミドカップリング工程において５−クロロペンタノイルクロリドを用いて実施例６３と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４０.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４１.１。
【０１５５】
実施例６５
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−（２−オキソアゼパン−１−イル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７０】
2006517551.tif 000073
実施例６５はアミドカップリング工程において６−クロロヘキサノイルクロリドを用いて実施例６３と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５４.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５５.１１。
【０１５６】
実施例６６
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化７１】
2006517551.tif 000074
ａ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
固相経路：
ＴｅｎｔａＧｅｌＨＬ１２０１９（ブロモアセチルリンカーを負荷したＲａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＧｍｂＨ）７ｇ（３.６４ミリモル）を一夜固相反応機中６０℃でＤＭＳＯ２６ｍｌおよびイソプロピルアミン６ｍｌ（７０.４４ミリモル）中で加熱する。樹脂をＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテル各々で４回（各回３０ｍｌ）洗浄し、次に真空下に乾燥する。ＤＭＦ３０ｍｌ中のＤＩＥＡ（５.７ｍｌ、３２.７６ミリモル）およびＨＡＴＵ（４.１５ｇ、１０.９２ミリモル）をＦｍｏｃ（４−ＣＩＰｈｅ）ＯＨ（４.６ｇ、１０.９２ミリモル）とのカップリングのために添加する。反応混合物を３時間５５℃で加熱する。樹脂を第１の工程と同様にして洗浄する。Ｆｍｏｃ基は各々２０分間、各回ＤＭＦ中２０％ピペリジン３０ｍｌで２回樹脂を処理することにより除去し、次に上記したとおり洗浄する。次に樹脂を一夜室温でＤＭＦ３０ｍｌ中のＦｍｏｃ−ＺＤａｐ（ＯＨ）（５.０２ｇ、１０.９２ミリモル）、ＤＩＣ（１.７１ｍｌ、１０.９２ミリモル）およびＨＯＢｔ（１.４７ｇ、１０.９２ミリモル）と反応させる。洗浄は上記した操作法と同様に実施した。５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド０.６１３ｇ（２.７３ミリモル）、ＤＩＥＡ０.９５ｍｌ（５.４６ミリモル）およびＤＣＭ３０ｍｌを樹脂の半分（１.８２ミリモル）に対して添加した。反応溶液を一夜室温で振とうした。次に樹脂を上記した通り洗浄した。その後樹脂を９９％ＨＣＯＯＨ３０ｍｌと混合し、一夜室温で振とうする。樹脂を傾瀉し、各回ＨＣＯＯＨ２０ｍｌで２回洗浄する。あわせた濾液を３時間６０℃で加熱する。反応溶液を真空下に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（１００ｇＳｉＯ2、溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（勾配０〜５０％））で精製する。白色固体として所望の生成物０.７７８ｇを得る。ＭＷ＝６７２.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７３.１。
【０１５７】
ｂ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２２ｇ（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５３８.１４（計算値、モノアイソトープ）；測
定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３９.１４。
ｃ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈと同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８０.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８１.１３。
【０１５８】
実施例６７
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化７２】
2006517551.tif 000075
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０６.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０７.１４。
【０１５９】
実施例６８
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化７３】
2006517551.tif 000076
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２０.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２１.１６。
【０１６０】
実施例６９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化７４】
2006517551.tif 000077
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３４.２０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３５.１７。
【０１６１】
実施例７０
１−ｔ−ブチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化７５】
2006517551.tif 000078
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３７.３１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６６０.１７。
【０１６２】
実施例７１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化７６】
2006517551.tif 000079
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１６.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１７.１４。
【０１６３】
実施例７２
６−（４−クロロベンジル）−３−ジメチルアミノ−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７７】
2006517551.tif 000080
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン３５ｍｇ（０.０６５ミリモル）をＭｅＯＨ３.５ｍｌに溶解した。ＣＨ3ＣＯＯＨ０.１ｍｌ、ホルムアルデヒド（水中３７％）０.１ｍｌおよびＮａＣＮＢＨ３（ＴＨＦ中１.０Ｍ）０.７ｍｌを添加し、その後、一夜室温で攪拌した。次に混合物を真空下に濃縮し、水１ｍｌと混合し、各回ＥｔＯＡｃ１ｍｌで２回抽出した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。ＳｉＯ2４ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜５％ＭｅＯＨ）により更に精製し、アミンを得た。ジエチルエーテル中１.０ＭＨＣｌ０.２ｍｌを添加した後にアミンを磨砕した。各回ジエチルエーテル１ｍｌで４回固体を洗浄し、真空下に乾燥した。所望の化合物の塩酸塩１６.１ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝５６６.０８；測定値（Ｍ+Ｈ）＝５６７.１４。
【０１６４】
実施例７３
３−アゼチジン−１−イル−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７８】
2006517551.tif 000081
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン５０ｍｇ（０.０９３ミリモル）を２〜５ｍｌの電子レンジ用容器に導入し、ＣＨ3ＣＮ２ｍｌ中に溶解した。この溶液にＮａＨＣＯ3（水中１.０Ｍ）０.２５ｍｌおよびジブロモブタン０.０３７５ｍｌを添加した。反応混合物を１０００秒間Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ電子レンジ（３０秒間の予備攪拌時間によるより高い吸収モード）中１８０℃で加熱した。次に混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ２ｍｌと混合し、水２ｍｌで洗浄した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。ＧＩＬＳＯＮ装置（ＣＨ3ＣＮ（０.１％ＴＦＡ）／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）、勾配５〜１００％）中の分取ＲＰＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物のＴＦＡ塩６.９ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝５７８.１８；測定値（Ｍ+Ｈ）＝５７９.１７。
【０１６５】
実施例７４
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７９】
2006517551.tif 000082
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン４０ｍｇ（０.０７４ミリモル）を２〜５ｍｌの電子レンジ用容器に導入し、ＣＨ3ＣＮ２ｍｌ中に溶解した。この溶液にＮａＨＣＯ3（水中１.０Ｍ）０.２ｍｌおよびジブロモプロパン０.０３６ｍｌを添加した。反応混合物を８００秒間Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ電子レンジ（３０秒間の予備攪拌時間によるより高い吸収モード）中１９０℃で加熱した。次に混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ１ｍｌと混合し、水１ｍｌで洗浄した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。ＳｉＯ2４ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜５％）により精製した。濃縮された物質をジエチルエーテル中１.０ＭＨＣｌ０.２ｍｌを添加することによりＨＣｌ塩に変換した。固体を粉砕し、ジエチルエーテルで４回洗浄し、真空下に乾燥した。所望の化合物のＨＣｌ塩２２.７ｍｇ
を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝５９２.１９；測定値（Ｍ+Ｈ）＝５９３.１８。
【０１６６】
実施例７５
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８０】
2006517551.tif 000083
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０６.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０７.１９。
【０１６７】
実施例７６
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−３−モルホリン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８１】
2006517551.tif 000084
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０８.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０９.１６。
【０１６８】
実施例７７
【化８２】
2006517551.tif 000085
ａ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施例６６ａ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７６,１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６７.１。
ｂ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例６６ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４２.１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４３.１。
ｃ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６６ｃ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８４.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８５.０８。
【０１６９】
実施例７８
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化８３】
2006517551.tif 000086
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.０９。
【０１７０】
実施例７９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化８４】
2006517551.tif 000087
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２４.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２５.１１。
【０１７１】
実施例８０
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化８５】
2006517551.tif 000088
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３８.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３９.１２。
【０１７２】
実施例８１
１−ｔ−ブチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化８６】
2006517551.tif 000089
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４１.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６４.１２。
【０１７３】
実施例８２
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８７】
2006517551.tif 000090
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７０.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７１.０９。
【０１７４】
実施例８３
３−アゼチジン−１−イル−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８８】
2006517551.tif 000091
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７３と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８２.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８３.１１。
【０１７５】
実施例８４
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８９】
2006517551.tif 000092
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９６.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９７.１４。
【０１７６】
実施例８５
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化９０】
2006517551.tif 000093
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.１５。
【０１７７】
実施例８６
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−モルホリン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化９１】
2006517551.tif 000094
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１２.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１３.１３。
【０１７８】
実施例８７
【化９２】
2006517551.tif 000095
ａ）２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
２−クロロ−５−フルオロアニリン５ｇ（３４.３ミリモル）を０℃の濃塩酸溶液１７ｍｌおよび水１１ｍｌの溶液にゆっくり添加した。反応混合物を１時間０℃で攪拌した。Ｈ2Ｏ６ｍｌ中のＮａＮＯ2２.４９ｇ（３６.１ミリモル）を添加し、その後混合物を１５分間０℃で攪拌し、次に酢酸１０ｍｌ中の二酸化イオウ６９２ｍｇ（５.１５ミリモル）および塩化銅（ＩＩ）の溶液に添加した。反応体を１５分間０℃で、次に更に１５分間室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮しＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。所望のスルホニルクロリド７.８６ｇを黄色油状物として得た。
【０１７９】
ｂ）ベンジル（２−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
Ｅｔ3ＮをＤＣＭ４ｍｌ中のアミンであるベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート８００ｍｇ（１.３９ミリモル）の溶液に添加した。次にＤＣＭ３ｍｌ中の溶液における上記の通り調製したスルホニルクロリド（４７６ｍｇ、２.０８ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１時間室温で攪拌し、１ＮＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残留物をＳｉＯ2４０ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）に付した。白色固体として所望の物質８６０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＧ（計算値、モノアイソトープ）＝７６９.７２；測定値（Ｍ+Ｎａ）＝７９１。
【０１８０】
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７６.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７７.１６。
【０１８１】
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４２.１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４３.１０。
ｅ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８４.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８５.１０。
【０１８２】
実施例８８
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化９３】
2006517551.tif 000096
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.１４。
【０１８３】
実施例８９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化９４】
2006517551.tif 000097
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２４.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２５.１４。
【０１８４】
実施例９０
１−ｔ−ブチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化９５】
2006517551.tif 000098
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４１.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６４.１５。
【０１８５】
実施例９１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化９６】
2006517551.tif 000099
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２０.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２１.０。
【０１８６】
実施例９２
【化９７】
2006517551.tif 000100
ａ）２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシアニリンを実施例８７ａ）と同様のプロトコルにより反応させて相当するスルホニルクロリドとした。
ｂ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例８７ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８３４.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８５７.０。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７４２.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４３.１４。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０８.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０９.０７。
ｅ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５０.１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５１.０９。
【０１８７】
実施例９３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化９８】
2006517551.tif 000101
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７６.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７７.
１３。
【０１８８】
実施例９４
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化９９】
2006517551.tif 000102
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９０.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９１.１３。
【０１８９】
実施例９５
１−ｔ−ブチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化１００】
2006517551.tif 000103
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０７.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：７３０.１４。
【０１９０】
実施例９６
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１０１】
2006517551.tif 000104
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８６.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８７.０。
【０１９１】
実施例９７
【化１０２】
2006517551.tif 000105
ａ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例８７ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７６８.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：７９１.０。
ｂ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７６.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７７.１４。
ｃ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４２.１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４３.１。
ｄ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８４.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８５.１。
【０１９２】
実施例９８
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１０３】
2006517551.tif 000106
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２９ｅ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.１４。
【０１９３】
実施例９９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化１０４】
2006517551.tif 000107
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２４.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２５.１４。
【０１９４】
実施例１００
１−ｔ−ブチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化１０５】
2006517551.tif 000108
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４１.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６６４.１４。
【０１９５】
実施例１０１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１０６】
2006517551.tif 000109
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２０.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２１.０。
【０１９６】
実施例１０２
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１０７】
2006517551.tif 000110
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例２１ｄ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４３８.４６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４３９.１。
ｂ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸から出発して実施例２１ｅ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７７７.３４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：７３１.９。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２１ｆ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８５.３８。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５１.１５。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２９.１５。
【０１９７】
実施例１０３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１０８】
2006517551.tif 000111
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例２１ｄ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３９６.４０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３９７.１０。
ｂ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（３−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸から出発して実施例２１ｅ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３５.２８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：６８９.８。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（３−フルオロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（３−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２１ｆ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４３.３１。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（３−フルオロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０９.１５。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８６.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８７.４１。
【０１９８】
実施例１０４
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１０９】
2006517551.tif 000112
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
ベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例２１ｄ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３７８.４１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３９７.１０。
ｂ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸から出発して実施例２１ｅ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７１７.２９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：６７１.７。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（ベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２１ｆ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２５.３３。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（ベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（ベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４９０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４９１.１０。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（ベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（ベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６８.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６９.１３。
【０１９９】
実施例１０５
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１１０】
2006517551.tif 000113
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例２１ｄ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３９６.４０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３９７.１０。
ｂ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸から出発して実施例２１ｅ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３５.２８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：６８９.７。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２−フルオロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２１ｆ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４３.３１。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２−フルオロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０９.１５。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８６.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８７.１２。
【０２００】
実施例１０６
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１１１】
2006517551.tif 000114
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例２１ｄ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４１４.４０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４１５.１０。
ｂ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸から出発して実施例２１ｅ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７５３.２７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：７０７.７。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２１ｆ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６１.３２。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５２６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２７.１０。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０４.１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０５.１１。
【０２０１】
実施例１０７
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１１２】
2006517551.tif 000115
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例２１ｄ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４１４.４０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４１５.１０。
ｂ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸から出発して実施例２１ｅ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７５３.２７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：７０７.７。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２１ｆ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６１.３１。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５２６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２７.１０。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０４.１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０５.１１。
【０２０２】
実施例１０８
【化１１３】
2006517551.tif 000116
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−ＣＦ3−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１２.２８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６３５.２８。
ｂ）２−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３９０.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：４１３.２２。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
２−アミノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８３２.３７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：８５５.０。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.３０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６１１.３３。
ｅ）ベンジル［１−｛２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８１８.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８４１.２。
ｆ）ベンジル［６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７２６.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７２７.１４。
ｇ）３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９２.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：５９３.０９。
ｈ）Ｎ−［６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３４.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３５,１２。
【０２０３】
実施例１０９
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１１４】
2006517551.tif 000117
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６１.１３。
【０２０４】
実施例１１０
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化１１５】
2006517551.tif 000118
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７４.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７５.１５。
【０２０５】
実施例１１１
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１１６】
2006517551.tif 000119
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８８.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８９.１６。
【０２０６】
実施例１１２
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１７】
2006517551.tif 000120
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８９.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９０.１０。
【０２０７】
実施例１１３
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化１１８】
2006517551.tif 000121
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３９.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４０.１５。
【０２０８】
実施例１１４
１−ｔ−ブチル−３−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化１１９】
2006517551.tif 000122
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９１.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９２.１８。
【０２０９】
実施例１１５
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１２０】
2006517551.tif 000123
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７０.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７１.０８。
【０２１０】
実施例１１６
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１２１】
2006517551.tif 000124
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９６.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９７.０。
【０２１１】
実施例１１７
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１２２】
2006517551.tif 000125
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２１.０９。
【０２１２】
実施例１１８
３−アゼチジン−１−イル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１２３】
2006517551.tif 000126
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７３と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３２.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３３.０。
【０２１３】
実施例１１９
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イル−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１２４】
2006517551.tif 000127
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４６.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４７.１４。
【０２１４】
実施例１２０
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピペリジン−１−イル−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１２５】
2006517551.tif 000128
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６０.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６１.１３。
【０２１５】
実施例１２１
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−モルホリン−４−イル−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１２６】
2006517551.tif 000129
３−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６２.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６３.０７。
【０２１６】
実施例１２２
【化１２７】
2006517551.tif 000130
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（３−クロロフェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７８.２５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７９.２７。
ｂ）２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（３−クロロフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３５６.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：３７９.１８。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（３−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７９８.３４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７９９.３５。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（３−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７６.２７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７７.２２。
ｅ）ベンジル［１−｛２−（３−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８４.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７８５.１８。
ｆ）ベンジル［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（３−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９２.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９３.０８。
ｇ）３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５８.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５９.０７。
ｈ）Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６００.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０１.０７。
【０２１７】
実施例１２３
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１２８】
2006517551.tif 000131
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２６.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２７.０８。
【０２１８】
実施例１２４
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化１２９】
2006517551.tif 000132
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４０.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４１.０８。
【０２１９】
実施例１２５
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１３０】
2006517551.tif 000133
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５４.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５５.０９。
【０２２０】
実施例１２６
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化１３１】
2006517551.tif 000134
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０５.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０６.１０。
【０２２１】
実施例１２７
１−ｔ−ブチル−３−［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化１３２】
2006517551.tif 000135
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５７.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５８.１１。
【０２２２】
実施例１２８
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１３３】
2006517551.tif 000136
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３６.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３７.０３。
【０２２３】
実施例１２９
６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１３４】
2006517551.tif 000137
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８６.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８７.０９。
【０２２４】
実施例１３０
６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１３５】
2006517551.tif 000138
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１２.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１３.１０。
【０２２５】
実施例１３１
６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１３６】
2006517551.tif 000139
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２６.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２７,１３。
【０２２６】
実施例１３２
６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１３７】
2006517551.tif 000140
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２９.０９。
【０２２７】
実施例１３３
【化１３８】
2006517551.tif 000141
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６２.２８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６３.２７。
ｂ）２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３４０.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３４１.２０。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８２.３７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８０５.３７。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６０.３０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６１.３１。
【０２２８】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７６８.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：７９１.２３。
ｆ）ベンジル［６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−フルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７６.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７７.１。
ｇ）３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４２.１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４３.１２。
ｈ）Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８４.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８５.０８。
【０２２９】
実施例１３４
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１３９】
2006517551.tif 000142
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.０９。
【０２３０】
実施例１３５
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化１４０】
2006517551.tif 000143
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２４.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２５.１３。
【０２３１】
実施例１３６
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３
−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１４１】
2006517551.tif 000144
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３８.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３９.１４。
【０２３２】
実施例１３７
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化１４２】
2006517551.tif 000145
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８９.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９０.１０。
【０２３３】
実施例１３８
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１４３】
2006517551.tif 000146
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２０.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２１.０４。
【０２３４】
実施例１３９
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１４４】
2006517551.tif 000147
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７０.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７１.０９。
【０２３５】
実施例１４０
３−アゼチジン−１−イル−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１４５】
2006517551.tif 000148
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７３と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８２.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８３.０４。
【０２３６】
実施例１４１
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１４６】
2006517551.tif 000149
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９６.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９７.１２。
【０２３７】
実施例１４２
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１４７】
2006517551.tif 000150
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.１６。
【０２３８】
実施例１４３
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１４８】
2006517551.tif 000151
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１２.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１３.１３。
【０２３９】
実施例１４４
【化１４９】
2006517551.tif 000152
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ブロモフェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−Ｂｒ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２２.２０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６４５.３０。
ｂ）２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ブロモフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４００.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４０１.１０。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８４２.２９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８６５.４。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２０.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２１.２０。
【０２４０】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８２８.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：８２９.１１。
ｆ）ベンジル［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３６.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３７.１。
ｇ）３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０２.０２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０３.０１。
ｈ）Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４４.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４５.０。
【０２４１】
実施例１４５
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１５０】
2006517551.tif 000153
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７０.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７１.０６。
【０２４２】
実施例１４６
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンンカルボキサミド
【化１５１】
2006517551.tif 000154
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８４.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８５.０４。
【０２４３】
実施例１４７
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１５２】
2006517551.tif 000155
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９８.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９９.１。
【０２４４】
実施例１４８
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１５３】
2006517551.tif 000156
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９９.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７００.２。
【０２４５】
実施例１４９
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化１５４】
2006517551.tif 000157
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７４９.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７５０.１０。
【０２４６】
実施例１５０
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ニコチンアミド
【化１５５】
2006517551.tif 000158
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０７.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０８.０７。
【０２４７】
実施例１５１
１−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３−ｔ−ブチル尿素
【化１５６】
2006517551.tif 000159
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０１.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０２.０。
【０２４８】
実施例１５２
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１５７】
2006517551.tif 000160
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７９.９９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８１.０。
【０２４９】
実施例１５３
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化１５８】
2006517551.tif 000161
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０６.０１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０７.０１。
【０２５０】
実施例１５４
６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１５９】
2006517551.tif 000162
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５６.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５７.０６。
【０２５１】
実施例１５５
【化１６０】
2006517551.tif 000163
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（３,４−ジクロロフェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３,４−Ｃｌ2−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１２.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６３５.２。
ｂ）２−アミノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（３,４−ジクロロフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３９０.３４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：３９１.１６。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（３,４−ジクロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
２−アミノ−３−（３,４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８３２.３０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：８３３.３０。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３,４−ジクロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（３,４−ジクロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.２３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.２７。
【０２５２】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（３,４−ジクロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３,４−ジクロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル−カルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８１８.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：８１９.２０。
ｆ）ベンジル［６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（３,４−ジクロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７２６.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７２７.１。
ｇ）３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９２.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９３.００。
ｈ）Ｎ−［６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３４.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３５.０。
【０２５３】
実施例１５６
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１６１】
2006517551.tif 000164
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６０.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６１.０。
【０２５４】
実施例１５７
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化１６２】
2006517551.tif 000165
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７４.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７５.０５。
【０２５５】
実施例１５８
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１６３】
2006517551.tif 000166
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８８.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８９.０９。
【０２５６】
実施例１５９
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化１６４】
2006517551.tif 000167
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３９.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４０.０。
【０２５７】
実施例１６０
１−ｔ−ブチル−３−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化１６５】
2006517551.tif 000168
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９１.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９２.０。
【０２５８】
実施例１６１
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１６６】
2006517551.tif 000169
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７０.０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７０.９８。
【０２５９】
実施例１６２
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１６７】
2006517551.tif 000170
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４６.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４７.０５。
【０２６０】
実施例１６３
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１６８】
2006517551.tif 000171
３−アミノ−６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６２.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６３.０６。
【０２６１】
実施例１６４
【化１６９】
2006517551.tif 000172
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（３,４−ジフルオロフェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３,４−Ｆ2−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８０.２７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６０３.２５。
ｂ）２−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（３,４−ジフルオロフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３５８.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３５９.２。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
２−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８００.３６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：８０１.３５。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７８.２９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７９.３１。
【０２６２】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル−カルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル−カルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８６.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８０９.１９。
ｆ）ベンジル［６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９４.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９５.１０。
ｇ）３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６０.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６１.１３。
ｈ）Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２９.１８。
【０２６３】
実施例１６５
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化１７０】
2006517551.tif 000173
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４２.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４３.２１。
【０２６４】
実施例１６６
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１７１】
2006517551.tif 000174
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５６.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５７.２１。
【０２６５】
実施例１６７
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７２】
2006517551.tif 000175
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７０.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７１.２４。
【０２６６】
実施例１６８
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１７３】
2006517551.tif 000176
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３８.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３９.０２。
【０２６７】
実施例１６９
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１７４】
2006517551.tif 000177
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８８.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８９.１０。
【０２６８】
実施例１７０
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１７５】
2006517551.tif 000178
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１４.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１５.１０。
【０２６９】
実施例１７１
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−３−ピペリジン−１−イル−ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１７６】
2006517551.tif 000179
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２９.２２。
【０２７０】
実施例１７２
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１７７】
2006517551.tif 000180
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３０.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３１.１０。
【０２７１】
実施例１７３
【化１７８】
2006517551.tif 000181
２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸
２−アミノ−３−（２,４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸から出発して実施例２１ａ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝２８５.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２８６.０５。
ｂ）アリル｛２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−カーバメート
２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸から出発して実施例２１ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４４２.２３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４４３.２。
ｃ）２−アミノ−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
アリル｛２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝カーバメートから出発して実施例２１ｃ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３５８.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３５９.２。
ｄ）ベンジル（２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
２−アミノ−３−（２,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８６.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７８７.３０。
【０２７２】
ｅ）ベンジル［６−（２,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル］カーバメート
ベンジル（２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２１ｆ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９４.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９５.０５。
ｆ）３−アミノ−６−（２,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル（２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６０.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６１.０。
ｇ）Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（２,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
３−アミノ−６−（２,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２９ｅ）（方法Ａ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２９.３１。
【０２７３】
実施例１７４
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（２,４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１７９】
2006517551.tif 000182
３−アミノ−６−（２,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８８.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８９.０７。
【０２７４】
実施例１７５
３−アゼチジン−１−イル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（２,４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１８０】
2006517551.tif 000183
３−アミノ−６−（２,４−ジフルオロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７３と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６００.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６００.８１。
【０２７５】
実施例１７６
【化１８１】
2006517551.tif 000184
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ペンタフルオロ−フェニルエチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−２,３,４,５,６−Ｆ5−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３４.２５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６５７.１７。
ｂ）２−アミノ−３−ペンタフルオロフェニル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ペンタフルオロフェニルエチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４１２.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：４３５.１７。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（ペンタフルオロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
２−アミノ−３−ペンタフルオロフェニル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８５４.３３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８７７.４１。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−ペンタフルオロフェニル−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−ペンタフルオロフェニル−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３２.２６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６５５.２４。
【０２７６】
ｅ）ベンジル［１−｛２−ペンタフルオロフェニル−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル−カルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−ペンタフルオロフェニル−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル−カルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８４０.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８６３.１８。
ｆ）ベンジル［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ペンタフルオロフェニルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル（２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ペンタフルオロフェニルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｆ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７４８.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４９.１５。
ｇ）３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［１−（２,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ペンタフルオロフェニルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１４.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１５.０５。
ｈ）Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ペンタフルオロフェニルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７１１.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７１２.０６。
【０２７７】
実施例１７７
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニル−メチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１８２】
2006517551.tif 000185
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２１.０９。
【０２７８】
実施例１７８
３−アゼチジン−１−イル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１８３】
2006517551.tif 000186
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７３と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５４.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５５.１。
【０２７９】
実施例１７９
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１８４】
2006517551.tif 000187
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６８.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６９.１１。
【０２８０】
実施例１８０
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチル−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１８５】
2006517551.tif 000188
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８２.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８３.０９。
【０２８１】
実施例１８１
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−モルホリン−４−イル−６−ペンタフルオロフェニル−メチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１８６】
2006517551.tif 000189
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ペンタフルオロフェニルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８４.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８５.０１。
【０２８２】
実施例１８２
【化１８７】
2006517551.tif 000190
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチル｝カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３−ピリジルアラニンから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４５.２９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４６.２４。
ｂ）２−アミノ−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチル｝カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３２３.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３２４.２２。
ｃ）ベンジル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメート
２−アミノ−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７６５.３７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７６６.３１。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチル−カルバモイル｝エチル）カーバメート
ベンジル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４３.３１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４４.４。
【０２８３】
ｅ）ベンジル（２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
ベンジル（２−アミノ−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７５１.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７５２.１９。
ｆ）ベンジル［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル（２−（２,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｆ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５９.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６０.１０。
ｇ）３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５２５.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２６.１。
ｈ）Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン
−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６７.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６８.１１。
【０２８４】
実施例１８３
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１８８】
2006517551.tif 000191
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９３.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９４.１３。
【０２８５】
実施例１８４
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化１８９】
2006517551.tif 000192
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０７.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０８.１５。
【０２８６】
実施例１８５
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１９０】
2006517551.tif 000193
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２１.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２２.１７。
【０２８７】
実施例１８６
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１９１】
2006517551.tif 000194
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２２.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２３.１４。
【０２８８】
実施例１８７
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化１９２】
2006517551.tif 000195
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７２.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７３.１８。
【０２８９】
実施例１８８
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ニコチンアミド
【化１９３】
2006517551.tif 000196
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３１.１６。
【０２９０】
実施例１８９
１−ｔ−ブチル−３−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化１９４】
2006517551.tif 000197
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２４.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２５.１。
【０２９１】
実施例１９０
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化１９５】
2006517551.tif 000198
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０３.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０４.０６。
【０２９２】
実施例１９１
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化１９６】
2006517551.tif 000199
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２９.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３０.０９。
【０２９３】
実施例１９２
１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１９７】
2006517551.tif 000200
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５３.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５４.０８。
【０２９４】
実施例１９３
【化１９８】
2006517551.tif 000201
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イル−エチル｝カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−ピリジルアラニンから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４５.２９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４６.２６。
ｂ）２−アミノ−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イルエチル｝カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３２３.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３２４.２２。
ｃ）ベンジル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメート
２−アミノ−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８０９.３６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：８３２.３。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イルエチル−カルバモイル｝エチル）カーバメート
ベンジル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４３.３１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４４.４。
【０２９５】
ｅ）ベンジル（２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
ベンジル（２−アミノ−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７５１.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７５２.１９。
ｆ）ベンジル［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル（２−（２,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５９.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６０.１７。
ｇ）３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５２５.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２６.１０。
ｈ）Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６７.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６８.１３。
【０２９６】
実施例１９４
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化１９９】
2006517551.tif 000202
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９３.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９４.１３。
【０２９７】
実施例１９５
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２００】
2006517551.tif 000203
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２１.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２２.１７。
【０２９８】
実施例１９６
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化２０１】
2006517551.tif 000204
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７２.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７３.２。
【０２９９】
実施例１９７
１−ｔ−ブチル−３−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化２０２】
2006517551.tif 000205
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２４.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２５.２。
【０３００】
実施例１９８
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２０３】
2006517551.tif 000206
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０３.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０４.０８。
【０３０１】
実施例１９９
Ｎ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−４−イルメチルオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化２０４】
2006517551.tif 000207
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２９.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３０.０６。
【０３０２】
実施例２００
【化２０５】
2006517551.tif 000208
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−ニトロ−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８９.２８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９０.３。
ｂ）２−アミノ−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。
ｃ）ベンジル［１−［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメート
２−アミノ−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７６５.３７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７６６.３１。
ｄ）ベンジル｛２−アミノ−１−［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］エチル）カーバメート
ベンジル１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−４−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８７.６８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ−ＯＥｔ）：５４２。
【０３０３】
ｅ）ベンジル｛２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝カーバメート
ベンジル｛２−アミノ−１−［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７９５.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８１８.２１。
ｆ）ベンジル［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル｛２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−［１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０３.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０４.１。
ｇ）３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５２５.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２６.１０。
【０３０４】
ｈ）１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
酢酸０.１５ｍｌ次にホルムアルデヒド（Ｈ2Ｏ中３７％）０.１５ｍｌおよびナトリウムシアノボロハイドライド（ＴＨＦ中１Ｍ）１ｍｌをメタノール５ｍｌ中の３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン１００ｍｇの溶液に添加した。混合物を１時間室温で攪拌し、真空下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。残留物をＳｉＯ2１２ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール、勾配０〜５％メタノール）に付した。ジメチルアミン２５ｍｇを得た。アミンをエーテル中の１ＭＨＣｌ１ｍｌで処理した。混合物を真空下に濃縮した。白色固体としてジメチルアミンＨＣｌ塩３５ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＝５９７.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９８.１２。
【０３０５】
実施例２０１
Ｎ−［６−（４−アミノベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２０６】
2006517551.tif 000209
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロ−ピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンを実施例３１と同様に反応させ、シクロペンタンカルボキサミドを得た。後者をさらに以下のように反応させた：塩化スズ（ＩＩ）７１ｍｇ（０.３ミリモル）をエタノール３ｍｌ中のＮ−［１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）−４,７−ジオキソオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド（実施例２００）５０ｍｇ（０.０７ミリモル）の溶液に添加した。混合物を５分間マイクロウェーブオーブン中に１００℃で加熱し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ケイソウ土を通して濾過し、真空下に濃縮した。次にＳｉＯ2４ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン、勾配０〜１００％酢酸エチル）に付した。油状物として所望のアニリン２５ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＝６３５.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ+Ｈ）：６３６.１４。
【０３０６】
実施例２０２
６−（４−アミノベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２０７】
2006517551.tif 000210
化合物１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２０１と同様に実施例２０２を還元した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６７.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+
：５６８.１。
【０３０７】
実施例２０３
６−（４−アミノベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２０８】
2006517551.tif 000211
３−アミノ−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成し、対応するピペリジン誘導体を得る。続いて実施例２０１に記載の通りニトロ基を還元する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０７.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０８.０２。
【０３０８】
実施例２０４
４−クロロ−Ｎ−｛４−［３−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−６−イルメチル］フェニル｝ベンズアミド
【化２０９】
2006517551.tif 000212
ジイソプロピルエチルアミン５ｍｇ（０.０４ミリモル）、次に塩化４−クロロベンゾイル７ｍｇ（０.０４ミリモル）をジクロロメタン１ｍｌ中のベンジル［６−（４−アミノベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート２５ｍｇ（０.０３ミリモル）の溶液に添加した。混合物を１夜室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。残留物をＳｉＯ2８ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン、勾配０〜１００％酢酸エチル）に付した。油状物としてアミド２８.５ｍｇを得た。この化合物を次工程に直接使用した。
ＴＭＳＩ２８ｍｇ（０.１４ミリモル）を０℃でアセトニトリル２ｍｌ中の上記Ｃｂｚ−カーバメート２８.５ｍｇ（０.０３ミリモル）の溶液に添加した。混合物を１夜室温で放置し、真空下に濃縮し、メタノールで希釈し、ＳＣＸ（５ｇ）カートリッジを通して濾過した（溶離剤：メタノール５ｍｌ、次にメタノール中の７Ｎアンモニア１５ｍｌ）。茶色油状物として所望のアミン１８ｍｇを得た。この化合物をさらに精製することなく次工程に使用した。
ＤＩＥＡ３ｍｇ（０.０２ミリモル）、次に塩化シクロペンタンカルボニル２.７ｍｇ（０.０２ミリモル）をＤＣＭ１ｍｌ中の再ブロッキングした化合物１８ｍｇ（０.０２ミリモル）の溶液に添加した。混合物を１夜室温で攪拌し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル２ｍｌに溶解し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。次にＳｉＯ2４ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン、勾配０〜１００％酢酸エチル）に付した。油状物として所望のアミド１１ｍｇが得られた。ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＝７７３.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ+Ｈ）：７７４.１２。
【０３０９】
実施例２０５
【化２１０】
2006517551.tif 000213
ａ）シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）アミン
２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール２.３６ｇ（１２ミリモル）およびシクロプロピルアミン４.９４ｇ（８６.６ミリモル）の溶液を２時間１２０℃で閉鎖された容器中に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル７５ｍｌで希釈し、５％ＮａＯＨ水、次いで水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。残留物を真空下に蒸留（１３０℃〜１４０℃）した。所望の化合物２.０１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝１７３。
ｂ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−（４−ブロモ−フェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−Ｂｒ−Ｐｈｅ−ＯＨおよびシクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）アミンから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２９.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６４３.１６。
ｃ）２−アミノー３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）プロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−（４−ブロモフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３９８.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３９９.１１。
【０３１０】
ｄ）ベンジル［１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチル−カルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメート
２−アミノー３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）プロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８４０.２７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８６３.２３。
ｅ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１８.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１９.２。
ｆ）ベンジル［１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチル−カルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチル−カルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８２６.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８４９.１４。
【０３１１】
ｇ）ベンジル［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３４.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３５.０２。
ｈ）３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６００.０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６００.９９。
ｉ）Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４２.０１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４３.０２。
【０３１２】
実施例２０６
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２１１】
2006517551.tif 000214
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６８.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６９.０４。
【０３１３】
実施例２０７
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２１２】
2006517551.tif 000215
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８２.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８３.０６。
【０３１４】
実施例２０８
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２１３】
2006517551.tif 000216
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９６.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９７.０８。
【０３１５】
実施例２０９
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２１４】
2006517551.tif 000217
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９７.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９８.０２。
【０３１６】
実施例２１０
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化２１５】
2006517551.tif 000218
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７４７.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４８.０８。
【０３１７】
実施例２１１
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ニコチンアミド
【化２１６】
2006517551.tif 000219
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０５.０２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０６.０６。
【０３１８】
実施例２１２
１−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３−ｔ−ブチル尿素
【化２１７】
2006517551.tif 000220
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９９.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７００.０９。
【０３１９】
実施例２１３
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２１８】
2006517551.tif 000221
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７７.９８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７９.０。
【０３２０】
実施例２１４
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化２１９】
2006517551.tif 000222
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０３.９９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０５.０１。
【０３２１】
実施例２１５
６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２２０】
2006517551.tif 000223
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２９.０４。
【０３２２】
実施例２１６
３−アゼチジン−１−イル−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２２１】
2006517551.tif 000224
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７３と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３６.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３７.１。
【０３２３】
実施例２１７
６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２２２】
2006517551.tif 000225
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５４.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５５.０４。
【０３２４】
実施例２１８
６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２２３】
2006517551.tif 000226
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６８.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６９.０８。
【０３２５】
実施例２１９
６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２２４】
2006517551.tif 000227
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７０.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７０.９７。
【０３２６】
実施例２２０
【化２２５】
2006517551.tif 000228
ａ）ベンジル［１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチル−カルバモイル｝−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチル−カルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８２２.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８４５.１９。
ｂ）ベンジル［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−ブロモフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３０.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３１.０９。
ｃ）３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９６.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９７.０４。
ｄ）Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３８.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３９.１１。
【０３２７】
実施例２２１
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２２６】
2006517551.tif 000229
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６４.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６５.１３。
【０３２８】
実施例２２２
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２２７】
2006517551.tif 000230
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７８.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７９.１５。
【０３２９】
実施例２２３
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２２８】
2006517551.tif 000231
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９２.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９３.１６。
【０３３０】
実施例２２４
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２２９】
2006517551.tif 000232
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９３.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９４.０６。
【０３３１】
実施例２２５
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化２３０】
2006517551.tif 000233
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７４３.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４４.１７。
【０３３２】
実施例２２６
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ニコチンアミド
【化２３１】
2006517551.tif 000234
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０１.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０２.０８。
【０３３３】
実施例２２７
１−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３−ｔ−ブチル尿素
【化２３２】
2006517551.tif 000235
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９５.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９６.１７。
【０３３４】
実施例２２８
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２３３】
2006517551.tif 000236
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７４.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７５.０８。
【０３３５】
実施例２２９
Ｎ−［６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化２３４】
2006517551.tif 000237
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７００.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０１.１。
【０３３６】
実施例２３０
６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−３−ジメチルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２３５】
2006517551.tif 000238
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７４３.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４４.１７。
【０３３７】
実施例２３１
３−アゼチジン−１−イル−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロ−プロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２３６】
2006517551.tif 000239
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７３と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４０.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４１.０。
【０３３８】
実施例２３２
６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２３７】
2006517551.tif 000240
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５０.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５１.０７。
【０３３９】
実施例２３３
６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２３８】
2006517551.tif 000241
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６４.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６５.１２。
【０３４０】
実施例２３４
６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピル−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２３９】
2006517551.tif 000242
３−アミノ−６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−シクロプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６６.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６７.０２。
【０３４１】
実施例２３５
【化２４０】
2006517551.tif 000243
ａ）ベンジル［６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
実施例６６ａと同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８９.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９０.１０。
ｂ）３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例６６ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４０.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４１.０６。
ｃ）Ｎ−［６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８２.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８３.１０。
【０３４２】
実施例２３６
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２４１】
2006517551.tif 000244
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０８.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０９.１１。
【０３４３】
実施例２３７
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２４２】
2006517551.tif 000245
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２２.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２３.１３。
【０３４４】
実施例２３８
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２４３】
2006517551.tif 000246
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３６.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３７.１４。
【０３４５】
実施例２３９
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化２４４】
2006517551.tif 000247
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８７.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８８.１５。
【０３４６】
実施例２４０
１−ｔ−ブチル−３−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化２４５】
2006517551.tif 000248
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３９.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４０.１８。
【０３４７】
実施例２４１
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタ−ヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２４６】
2006517551.tif 000249
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１８.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１９.０８。
【０３４８】
実施例２４２
８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−６−（４−フルオロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２４７】
2006517551.tif 000250
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６８.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６９.１２。
【０３４９】
実施例２４３
８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２４８】
2006517551.tif 000251
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０８.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０９.１４。
【０３５０】
実施例２４４
８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２４９】
2006517551.tif 000252
３−アミノ−６−（４−フルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.１。
【０３５１】
実施例２４５
【化２５０】
2006517551.tif 000253
ａ）ベンジル［６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
実施例６６ａと同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９０.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９１.０。
ｂ）３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例６６ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５６.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５７.０４。
ｃ）Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９８.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９９.０。
【０３５２】
実施例２４６
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２５１】
2006517551.tif 000254
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２４.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２５.０。
【０３５３】
実施例２４７
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２５２】
2006517551.tif 000255
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３８.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３９.０８。
【０３５４】
実施例２４８
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２５３】
2006517551.tif 000256
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５２.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５３.０。
【０３５５】
実施例２４９
Ｎ−［６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化２５４】
2006517551.tif 000257
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０３.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０４.０。
【０３５６】
実施例２５０
１−ｔ−ブチル−３−［６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化２５５】
2006517551.tif 000258
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５５.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５６.１１。
【０３５７】
実施例２５１
Ｎ−［６−（クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２５６】
2006517551.tif 000259
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３４.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６３５.０。
【０３５８】
実施例２５２
６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２５７】
2006517551.tif 000260
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８４.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５８５.１。
【０３５９】
実施例２５３
３−アゼチン−１−イル−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２５８】
2006517551.tif 000261
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７３と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９６.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５９７.０７。
【０３６０】
実施例２５４
６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ピロリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２５９】
2006517551.tif 000262
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７４と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１０.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６１１.０９
【０３６１】
実施例２５５
６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−１−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２６０】
2006517551.tif 000263
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２４.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６２５.１１。
【０３６２】
実施例２５６
６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２６１】
2006517551.tif 000264
３−アミノ−６−（３−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２６.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６２７.０９。
【０３６３】
実施例２５７
【化２６２】
2006517551.tif 000265
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−（３,４−ジフルオロフェニル）エチル］カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−３,４−Ｆ２−Ｐｈｅ−ＯＨおよびシクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）アミンから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７８.２６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５７９.３。
ｂ）２−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）プロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−（３,４−ジフルオロフェニル）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３５６.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７.２３。
ｃ）ベンジル［１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメート
２−アミノ−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）プロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７９８.３４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）＋：８２１.３５。
【０３６４】
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）−カルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
ベンジル［１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７６.２８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）＋：５９９.２７。
ｆ）ベンジル［１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８４.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）＋：８０７.１８。
ｅ）ベンジル［６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９２.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６９３.０。
【０３６５】
ｆ）３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５８.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５５９.０５。
ｇ）Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２６.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６２７.１８。
【０３６６】
実施例２５８
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２６３】
2006517551.tif 000266
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４０.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６４１.１。
【０３６７】
実施例２５９
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２６４】
2006517551.tif 000267
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５４.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６５５.２１。
【０３６８】
実施例２６０
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化２６５】
2006517551.tif 000268
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６８.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６６９.２２。
【０３６９】
実施例２６１
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２６６】
2006517551.tif 000269
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３６.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６３７.０７。
【０３７０】
実施例２６２
８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−３−ジメチルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２６７】
2006517551.tif 000270
３−アミノ−６−（３,４−ジフルオロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８６.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５８７.１０。
【０３７１】
実施例２６３
【化２６８】
2006517551.tif 000271
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチル｝カーバメート
Ｎ−Ｆｍｏｃ−ＰＡＬ−ＯＨおよびシクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）アミンから出発して実施例２９ａ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４３.２７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４.２１。ｂ）２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチル｝カーバメートから出発して実施例２９ｂ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３２１.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：３２２.２０。
ｃ）ベンジル［１−｛１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチル−カルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメート
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミドから出発して実施例２９ｃ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７９８.３４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）＋：８２１.３５。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメート
ベンジル［１−｛１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｄ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５４１.２９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５４２.３０。
【０３７２】
ｅ）ベンジル［１−｛１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチル−カルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
ベンジル（２−アミノ−１−｛１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８２６.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）＋：８４９.１４。
ｆ）ベンジル［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛１−［シクロプロピル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５７.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６５８.１１。
ｇ）３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成した。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５２３.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５２４.０９。
ｈ）Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６５.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６.１０。
【０３７３】
実施例２６４
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２６９】
2006517551.tif 000272
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９１.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：５９２.０９。
【０３７４】
実施例２６５
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２７０】
2006517551.tif 000273
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０５.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６０６.１２。
【０３７５】
実施例２６６
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２７１】
2006517551.tif 000274
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１９.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６２０.１４。
【０３７６】
実施例２６７
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２７２】
2006517551.tif 000275
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２０.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６２１.１２。
【０３７７】
実施例２６８
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−ジメチルアミノベンズアミド
【化２７３】
2006517551.tif 000276
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２５と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７０.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６７１.１６。
【０３７８】
実施例２６９
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化２７４】
2006517551.tif 000277
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４９と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）＋：６２９.１４。
【０３７９】
実施例２７０
１−ｔ−ブチル−３−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化２７５】
2006517551.tif 000278
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２２.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２３.１６。
【０３８０】
実施例２７１
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２７６】
2006517551.tif 000279
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０１.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０２.０６。
【０３８１】
実施例２７２
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンスルホンアミド
【化２７７】
2006517551.tif 000280
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２７.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２８.０９。
【０３８２】
実施例２７３
８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２７８】
2006517551.tif 000281
３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５１.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５２.１４。
【０３８３】
実施例２７４
【化２７９】
2006517551.tif 000282
ａ）シクロブチル（２,２−ジエトキシエチル）アミン
１−ブロモ−２,２−ジエトキシエタン１.７５ｍｌ（１１.６５ミリモル）およびシクロブチルアミン２ｍｌ（２３.２ミリモル）の溶液を一夜閉鎖された容器中８０℃に加熱した。反応混合物を４０％ＮａＯＨ（Ｈ2Ｏ中）と混合し、エーテルで抽出した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。オレンジ色の液体として物質２.３９ｇを得た。
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）プロピオンアミド
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ１.０ｇ（２.３７ミリモル）およびアミンであるシクロブチル（２,２−ジエトキシエチル）アミン４８９ｍｇ（２.６１ミリモル）の溶液をジメチルホルムアミド９.５ｍｌに溶解した。ＤＭＴＭＭ７２２ｍｇ（２.６１ミリモル）をこの溶液に添加した。混合物を一夜室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。残留物をＳｉＯ2４０ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配１０〜７０％）に付した。白色泡状物として物質８９０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ+＝５９１、測定値（Ｍ+Ｎａ）＝６１３およびＭ−ＯＥｔ＝５４５は所望の物質と合致していた。該物質の８９０ｍｇ（１.５ミリモル）の溶液をジメチルホルムアミド７.５ｍｌに溶解し、ジエチルアミン０.８ｍｌを添加した。反応混合物を１０分間室温で攪拌し、真空下に濃縮した。残留物をＳｉＯ2１２ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配１〜１０％）に付した。所望のアミンである２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）プロピオンアミド４７０ｍｇを無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ+＝３６８、測定値（Ｍ+Ｎａ）＝３９１およびＭ−ＯＥｔ＝３２３は構造と合致していた。
【０３８４】
ｃ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［シクロブチル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
１ＮＮａＯＨ２１ｍｌ中のＺ−Ｄａｐ−ＯＨ２.５ｇ（１０.５ミリモル）の溶液を均質になるまで攪拌した。ジオキサン２９ｍｌ中の２,４−ジクロロフェニルスルホニルクロリド２.８３ｇ（１１.５ミリモル）の溶液をＺ−Ｄａｐ−ＯＨ溶液にゆっくり添加した。次に混合物を２時間攪拌した。反応混合物をクエン酸で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。所望のスルホンアミド４.０８ｇが得られ、更に精製することなく以下の方法において使用した。ＤＭＴＭＭ７５５ｍｇ（２.７３ミリモル）をＤＭＦ９ｍｌ中の２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）プロピオンアミド８４０ｍｇ（２.２８ミリモル）および該スルホンアミド１.２２ｇ（２.７３ミリモル）の溶液に添加した。混合物を２日間室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。粗製の物質１.９ｇを白色泡状物として得た。残留物をＳｉＯ2４０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配１０〜８０％）に付した。所望の物質であるベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［シクロブチル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート１.０９ｇを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ+＝７９８、測定値（Ｍ+Ｎａ）＝８１９およびＭ−ＯＥｔ＝７５３は構造と合致していた。
【０３８５】
ｄ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［シクロブチル（２,２−ジエトキシエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０４.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７０５.１。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｇ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５７０.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７０.０７。
ｆ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６１２.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１３.０７。
【０３８６】
実施例２７５
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２８０】
2006517551.tif 000283
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３８.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３９.０９。
【０３８７】
実施例２７６
１−［６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］−３−エチル尿素
【化２８１】
2006517551.tif 000284
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例５７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４１.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４２.０９。
【０３８８】
実施例２７７
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２８２】
2006517551.tif 000285
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４８.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４９.１５。
【０３８９】
実施例２７８
６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２８３】
2006517551.tif 000286
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９８.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９９.０７。
【０３９０】
実施例２７９
【化２８４】
2006517551.tif 000287
ａ）（２,２−ジエトキシエチル）−（２−フルオロエチル）アミン
１−アミノ−２,２−ジエトキシエタン３.１ｍｌ（２１.５ミリモル）、１−ブロモ−２−フルオロエタン３.０ｇ（２３.６ミリモル））およびジイソプロピルエチルアミン５.５６ｇ（４３ミリモル）の溶液を６時間閉鎖された容器中１００℃に加熱した。反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。透明な液体として物質１.３ｇを得た。
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）プロピオンアミド
実施例２７４ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３６０.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３６１.２。
ｃ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）−（２−フルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
実施例２７４ｃ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８８.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８１１.１９。
【０３９１】
ｄ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）−（２−フルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９６.０８（計算値、モノア
イソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９７.０４。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６２.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６３.０３。
ｆ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０４.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０５.０７。
【０３９２】
実施例２８０
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２８５】
2006517551.tif 000288
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３０.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３１.０６。
【０３９３】
実施例２８１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２８６】
2006517551.tif 000289
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４４.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４５.１１。
【０３９４】
実施例２８２
１−ｔ−ブチル−３−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］尿素
【化２８７】
2006517551.tif 000290
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２８と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６１.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６２.１。
【０３９５】
実施例２８３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化２８８】
2006517551.tif 000291
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４０.０２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４１.０３。
【０３９６】
実施例２８４
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−（２−フルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２８９】
2006517551.tif 000292
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−フルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９０.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９１.０４。
【０３９７】
実施例２８５
【化２９０】
2006517551.tif 000293
ａ）（２,２−ジエトキシエチル）−（２,２−ジフルオロエチル）アミン
トルエン４４ｍｌ中の１−アミノ−２,２−ジエトキシエタン３ｇ（２２.５ミリモル）、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール３.１ｇ（２４.８ミリモル）および固体ＮａＯＨ１ペレットの溶液を１.５時間Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１２０℃に加熱した。混合物を室温に冷却するまで放置し、真空下に濃縮した。残留物をメタノール８０ｍｌで希釈し、ナトリウムボロハイドライド３.４ｇ（９０ミリモル）を少しずつ添加した。次に反応混合物を一夜攪拌し、真空下に濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。無色油状物として粗製の物質３.７ｇを得た。残留物をＳｉＯ2４０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１〜８％）に付した。無色油状物として所望のアミン３.１ｇを得た。
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（２,２−ジフルオロエチル）プロピオンアミド
実施例２７４ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３７８.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３７９.１８。
ｃ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）−（２,２−ジフルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
実施例２７４ｃ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８０６.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８２９.１１。
【０３９８】
ｄ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）−（２,２−ジフルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７１４.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７１５.０２。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８０.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８０.９９。
ｆ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２２.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２３.０３。
【０３９９】
実施例２８６
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２９１】
2006517551.tif 000294
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４８.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４９.０４。
【０４００】
実施例２８７
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２９２】
2006517551.tif 000295
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６２.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６３.０６。
【０４０１】
実施例２８８
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化２９２】
2006517551.tif 000296
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７６.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７７.０７。
【０４０２】
実施例２８９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２９４】
2006517551.tif 000297
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例４０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６７７.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７８.０８。
【０４０３】
実施例２９０
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−３−ジメチルアミノヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２９５】
2006517551.tif 000298
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０８.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０９.０５。
【０４０４】
実施例２９１
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）−３−モルホリン−４−イルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２９６】
2006517551.tif 000299
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例６０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５０.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５１.０７。
【０４０５】
実施例２９２
【化２９７】
2006517551.tif 000300
ａ）（２,２−ジエトキシエチル）−（２,２,２−トリフルオロエチル）アミン
トルエン１５ｍｌ中の１−アミノ−２,２−ジエトキシエタン１ｇ（７.５ミリモル）、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール１.２６ｇ（７.９ミリモル）およびＮａＯＨ１ペレットの溶液を３時間Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１１０℃に加熱した。混合物を更に３時間１２５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するまで放置し、真空下に濃縮した。残留物をメタノール２５ｍｌで希釈し、ナトリウムボロハイドライド１.１３ｇ（３０ミリモル）を添加した。次に反応混合物を７０℃に加熱し、一夜攪拌し、真空下に濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。透明油状物として所望のアミン７４０ｍｇを得た。
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）プロピオンアミド
実施例２７４ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝３７８.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３７９.１８。
ｃ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）−（２,２,２−トリフルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート
実施例２７４ｃ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝８０６.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８２９.１１。
【０４０６】
ｄ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）−（２,２,２−トリフルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメートから出発して実施例２９ｆ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７３２.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３２.１２。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９８.０２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９９.０６。
ｆ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４０.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４１.０６。
【０４０７】
実施例２９３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化２９８】
2006517551.tif 000301
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６６６.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６７.０７。
【０４０８】
実施例２９４
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
【化２９９】
2006517551.tif 000302
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６８０.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８１.０２。
【０４０９】
実施例２９５
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化３００】
2006517551.tif 000303
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９４.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９５.１０。
【０４１０】
実施例２９６
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４,７−ジオキソ−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）オクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【化３０１】
2006517551.tif 000304
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３７と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７０９.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７１０.０９。
【０４１１】
実施例２９７
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−ジメチルアミノ−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３０２】
2006517551.tif 000305
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２,２,２−トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例７２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２６.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２７.０５。
【０４１２】
実施例２９８
【化３０３】
2006517551.tif 000306
ａ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−（２−ヒドロキシエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
ギ酸２０ｍｌ中のベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）−（２−フルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カーバメート３.１３ｇ（３.９６ミリモル）の溶液を６０℃に加熱し、６時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し１ＮＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮した。この粗製の物質をＳｉＯ2１２０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配５０〜１００％）に付した。物質ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−（２−フルオロエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート３５０ｍｇを得た。カラムを更に溶離させることにより、ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−（２−ヒドロキシエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート副生成物に相当する化合物９８０ｍｇが得られた。ＬＣ／ＭＳにおいて予測されるモノアイソトープＭＷ＝６９４および測定値（Ｍ+Ｈ）＝６９５は構造と合致していた。
ｂ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−ヒドロキシエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２９ｅ）（方法Ｂ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６０.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６１.０３。
ｃ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−ヒドロキシエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロブタンカルボキサミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３０と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４２.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４３.１１。
【０４１３】
実施例２９９
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−ヒドロキシエチル）−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化３０４】
2006517551.tif 000307
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例３１と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６５６.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５７.１２。
【０４１４】
実施例３００
【化３０５】
2006517551.tif 000308
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２,５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから出発して実施例２１ｄ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４４６.０１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ2）+：４０３.００。
ａ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,６−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸から出発して実施例２１ｅ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝７８４.１８６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ2）+：７４１.１０。
ｂ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート
Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して実施例２１ｆ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６９２.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９３.０５。
【０４１５】
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートから出発して実施例２１ｇ）と同様にして合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５５８.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５９.１０。
ｅ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２１ｈ）と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６００.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０１.１３。
【０４１６】
実施例３０１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタンスルホンアミド
【化３０６】
2006517551.tif 000309
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２６と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６３６.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３７.０２。
【０４１７】
実施例３０２
【化３０７】
2006517551.tif 000310
ａ）メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート：
２−アミノ−３−メチルヒドロキシプロパン酸２５０ｍｇ（２.１ミリモル）を無水ＭｅＯＨ９ｍｌに溶解する。反応溶液をアイスバス中で冷却し、ＳＯＣｌ2０.１５３ｍｌ（２.１ミリモル）をゆっくり滴加する。溶液を一夜かけてゆっくり室温にもどす。反応溶液を真空下に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ１ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3（水性）５ｍｌ、次いでベンジルクロロホルメート０.２８５ｍｌ（１.９９５ミリモル）と混合する。溶液を一夜室温で攪拌する。次にＥｔＯＡｃ５ｍｌを添加し、有機層を分離し、各々１ＮＨＣｌ（水性）１ｍｌで２回、そして各々飽和ＮａＨＣＯ３（水性）２ｍｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2４０ｇ、溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配０〜１０％））により精製する。所望の生成物は無色油状物（０.１３０ｇ）として得られる。ＭＷ＝２６７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：２９０。
【０４１８】
ｂ）メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−オキソプロピオネート：
ＤＣＭ１ｍｌ中のＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ）９７.７ｍｇ（０.２３ミリモル）の溶液をＤＣＭ１ｍｌ中のメチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−２０メチルプロピオネート５６ｍｇ（０.２１ミリモル）の溶液にゆっくり滴加し、混合物を３０分間室温で攪拌放置する。次にジエチルエーテル５ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3４ｍｌおよびＮａ2Ｓ2Ｏ3・５Ｈ2０.３６ｇの混合物を溶液に添加する。固体が溶解するまで１５分間攪拌し、次にエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配０〜５０％）を用いたＳｉＯ2４ｇ上のクロマトグラフィーにより精製する。所望のアルデヒド４０ｍｇが得られる。
【０４１９】
ｃ）メチル３−アリルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオネート：
アリルアミン１.２３７ｍｌ（１６.５ミリモル）およびＭｇＳＯ4０.９ｇ（７.４８ミリモル）をＤＣＭ１５ｍｌ中のメチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−オキソプロピオネート０.８７４ｇ（３.３ミリモル）の溶液に添加する。次に反応混合物を真空下に濃縮する。無水ＭｅＯＨ５０ｍｌ、ＮａＣＮＢＨ3４ｍｌ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）６ｍｌおよび酢酸１.８ｍｌを粗生成物に添加する。この混合物を２時間室温で攪拌する。反応溶液を真空下に濃縮し、次にＥｔＯＡｃおよび水を添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2２５ｇ、溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（勾配０〜１０％））で精製する。所望の生成物１.０３５ｇが油状物として得られる。ＭＷ＝３０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３０７。
【０４２０】
ｄ）メチル３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオネート：
Ｎ,Ｎ−ジメチルバルビツール酸０.２２ｇ（１.４２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4０.０２ｇ（０.０１７ミリモル）、ＤＣＭ１.５ｍｌおよびメチル３−アリルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオネート０.１４５ｇ（０.４７ミリモル）の溶液を２時間３５℃で加熱する。その後反応溶液を真空下に濃縮し、次にジエチルエーテル２０ｍｌを添加し、溶液を各々飽和Ｎａ2ＣＯ3２０ｍｌで３回洗浄する。４ＮＨＣｌを滴加してｐＨ２にあわせる。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ２ｍｌで抽出し、溶媒を真空下に除去する。所望の生成物０.１０５ｇが得られる。ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝２６６、測定値（Ｍ＋Ｈ）+２６７。
【０４２１】
ｅ）メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオネート：
メチル３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオネート０.１０３ｇ（０.３４１ミリモル）、２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド０.１０９ｇ（０.４３３ミリモル）およびＤＩＥＡ０.２３７ｍｌ（１.３６ミリモル）をＤＣＭ２ｍｌに溶解する。混合物を一夜室温で攪拌する。２ｍｌを反応溶液に添加し、次に有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去する、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離剤（勾配０〜４０％）とするＳｉＯ2４ｇ上のクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物０.０８１ｇが油状物として得られる。ＭＷ＝４７４（計算値、モノアイソトープ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
【０４２２】
ｆ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸：
メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピオネート０.０８ｇ（０.１６８ミリモル）および炭酸カリウム０.０９３ｇ（０.６７４ミリモル）を９０分間ＭｅＯＨ４.５ｍｌおよび水０.５ｍｌの混合物中で攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ3溶液３ｍｌを添加し、混合物を２時間６０℃で攪拌する。水０.５ｍｌを添加し、ｐＨ２となるまで４ＮＨＣｌ（水性）を添加する。溶液を各々ＥｔＯＡｃ１０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を真空下に除去する。所望の生成物６８ｍｇが得られる。ＭＷ＝４６０（計算値、モノアイソトープ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）+４６１。
【０４２３】
ｇ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチルエチル］カーバメート
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド５２.６ｍｇ（０.１５ミリモル）および４−（４,６−ジメトキシ［１,３,５］トリアジン−２−イル）４−メチルモルホリニウムクロリドｘＨ2Ｏ（ＤＭＴＭＭ）４１ｍｇをＤＭＦ３ｍｌ中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸６８ｍｇ（０.１５ミリモル）の溶液に添加する。この反応溶液を一夜室温で攪拌し、ジエチルエーテル１０ｍｌを添加した後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥する。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をＳｉＯ2４ｇ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配０〜１％）により精製する。所望の生成物８３ｍｇが得られる。ＭＷ＝７９８（計算値、モノアイソトープ）、測定値：（Ｍ＋Ｈ）+７９９。
【０４２４】
ｈ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−３−メチル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメート：
ＨＣＯＯＨ（９９％）１.５ｍｌ中のベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２,２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチルエチル］カーバメート８０ｍｇ（０.１ミリモル）の溶液を２４時間６０℃で攪拌する。反応溶液を真空下に濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2４ｇ、溶離剤：ＥｔＡＯｃ／ヘプタン（勾配０〜５０％））により精製する。所望の生成物３０ｍｇが白色固体として得られる。ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝７０６、測定値（Ｍ＋Ｈ）+＝７０７。
【０４２５】
ｉ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン：
アセトニトリル２ｍｌ中のベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−［（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル］−８−イソプロピル−３−メチル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］カーバメートの溶液をアイスバス中で０℃に冷却し、ＴＭＳＩ０.０５ｍｌ（０.３５ミリモル）を添加する。溶液を一夜室温で攪拌し、次に真空下に濃縮し、ＭｅＯＨ１ｍｌに溶解し、１ｇＳＣＸカラム上におき、不純物をＭｅＯＨ５ｍｌ、次いでＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ3５ｍｌで洗浄除去し、生成物を溶離させる。真空下に濃縮して所望の生成物１５ｍｇを得る。ＭＷ（計算値、モノアイソトープ）＝５７２、測定値（Ｍ＋Ｈ）+５７３。
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−３−メチル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−３−メチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオンから出発して実施例２２と同様に合成する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６４０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６４１。
【国際調査報告】
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