(57)【要約】カンナビノイド受容体リガンドとして作用する式（Ｉ）の化合物と、カンナビノイド受容体の仲介に関連した疾患の動物での治療におけるその使用について、本明細書に記載する。
2006524226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006524226.tif 000127
［式中：
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｒ２）であり、ここでＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ０は、随意に置換されるアリール又は随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、随意に置換されるアリール又は随意に置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ４は：
（ｉ）式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
【化２】
2006524226.tif 000128
｛式中、Ｒ４ａは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４ｂ及びＲ４ｂ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｂ又はＲ４ｂ’の一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’の一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｙは、酸素、イオウ、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここでＲ４ｄ及びＲ４ｄ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環、３〜６員の部分又は完全飽和複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記炭素環式環、前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する、又は
Ｙは、−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’の一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そして
Ｒ４ｆ及びＲ４ｆ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｆ又はＲ４ｆ’の一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する｝を有する基；
（ｉｉ）式（ＩＣ）：
【化３】
2006524226.tif 000129
｛式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ７は、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であるか、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する、随意に置換される４〜６員の部分又は完全飽和複素環式環である、
又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ５及びＲ７は、一緒になって、５〜６員ラクトン、４〜６員ラクタム、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する４〜６員の部分又は完全飽和複素環を形成する（ここで前記ラクトン、前記ラクタム、及び前記複素環は、１以上の置換基で随意に置換される）｝を有する基；
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３〜８員の部分又は完全飽和炭素環式環、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び完全又は部分飽和複素環からなる群より選択される少なくとも１つの化学部分が付いたアミノ基（ここで、前記化学部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；又は
（ｉｖ）ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルファミル、ジ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）スルファミル、アシルオキシ、完全又は部分飽和複素環、及び、完全又は部分飽和炭素環式環からなる群より選択される少なくとも１つの化学部分が付いた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である（ここで、前記化学部分は、１以上の置換基で随意に置換される）］の化合物、その医薬的に許容される塩、前記化合物又は前記塩のプロドラッグ、又は前記化合物、前記塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
Ｒ４が式（ＩＡ）：
【化４】
2006524226.tif 000130
［式中、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｂ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｂ又はＲ４ｂ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そして
Ｒ４ｃ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、又は、Ｒ４ｃ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｙは、酸素、イオウ、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここでＲ４ｄは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、そして
Ｒ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環、３〜６員の部分又は完全飽和複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記炭素環式環、前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する、又は
Ｙは、−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｅは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そして
Ｒ４ｅ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、又は、Ｒ４ｅ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そして
Ｒ４ｆ及びＲ４ｆ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｆ又はＲ４ｆ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する］を有する基である、請求項１の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項３】
Ｒ０及びＲ１が、それぞれ独立して、置換フェニルであり；
Ｒ４ｂが、水素、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｒ４ｂ’が、水素、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｒ４ｆが、水素、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そして
Ｒ４ｆ’が、水素、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する、請求項２の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’の一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｙが−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｚが−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’の一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する、請求項２又は３の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここでＲ４ｄは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
Ｒ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環、３〜６員の部分又は完全飽和複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記炭素環式環、前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する、請求項２又は３の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項６】
Ｒ４ｄが、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；そして
Ｒ４ｄ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、又はアリールである、請求項５の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項７】
Ｒ４ｄが、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；そして
Ｒ４ｄ’が、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、請求項５の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項８】
Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｆ、及びＲ４ｆ’がいずれも水素であり；そして
Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’が、一緒になって、３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環、３〜６員の部分又は完全飽和複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記炭素環式環、前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する、請求項５の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項９】
Ｒ４が式（ＩＢ）：
【化５】
2006524226.tif 000131
［式中、
Ｒ４ａは、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ４ｂは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｒ４ｂ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｂ又はＲ４ｂ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そして
Ｒ４ｃ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｃ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｙは、酸素、イオウ、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここでＲ４ｄは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、そして
Ｒ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環、３〜６員の部分又は完全飽和複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記炭素環式環、前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有し；
Ｙは、−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｅは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そして
Ｒ４ｅ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｅ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そして
Ｒ４ｆは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
Ｒ４ｆ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｆ又はＲ４ｆ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する］の基である、請求項１の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項１０】
Ｒ４が、式（ＩＣ）：
【化６】
2006524226.tif 000132
［式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ７は、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であるか、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する、随意に置換される４〜６員の部分又は完全飽和複素環式環である、
又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ５及びＲ７は、一緒になって、５〜６員ラクトン、４〜６員ラクタム、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する４〜６員の部分又は完全飽和複素環を形成する（ここで前記ラクトン、前記ラクタム、及び前記複素環は、１以上の置換基で随意に置換される）］の基である、請求項１の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項１１】
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３〜８員の部分又は完全飽和炭素環式環、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び完全又は部分飽和複素環からなる群より選択される少なくとも１つの化学部分が付いたアミノ基である（ここで、前記化学部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、請求項１の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項１２】
Ｒ０及びＲ１が、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換されるフェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項１３】
（１）請求項１〜１２のいずれか１項の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物；及び（２）医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体；及び（３）随意に、少なくとも１つの追加の医薬剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態又は障害を動物において治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物の治療有効量をそのような治療の必要な動物へ投与する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態又は障害を治療する医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド、特にＣＢ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン及びピラゾロ［３，４−ｃ］化合物と、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態及び／又は障害を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
背景
肥満は、その増加する罹患率と関連する健康リスクのために、公衆衛生の重大な懸念である。一般に、肥満と過体重は、ボディ・マス指数（ＢＭＩ）により定義され、これは、全体脂肪に相関して、疾患の相対リスクを評価する。ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）は、体重（キログラム）を身長（メートル）の２乗で割ることによって計算する。過体重は、典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満は、典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、国立心臓、肺、血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）の「成人の過体重及び肥満の同定、評価、及び治療に関する臨床ガイドライン（Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults）」、エビデンスレポート、ワシントン、ＤＣ：米国保健社会福祉省、ＮＩＨ公報番号９８−４０８３（1983）を参照のこと。
【０００３】
肥満の増加が懸念されるのは、冠動脈性心疾患、卒中、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症、睡眠時無呼吸、骨関節炎、胆石疾患、うつ病、及びある種の癌（例、子宮内膜、乳房、前立腺、及び結腸の癌）が含まれる、肥満に関連した過度の健康リスクのためである。肥満がもたらす健康への負の結果により、肥満は、米国において予防可能な死の第二位の原因となっていて、重大な経済及び社会心理上の影響を社会に与えている。McGinnis M, Foege WH.,「米国における死の本当の理由（Actual Causes of Death in the United States）」JAMA, 270, 2207-12 (1993) を参照のこと。
【０００４】
肥満は、その関連する健康リスクを低下させるために治療を必要とする慢性疾患として今日認識されている。減量も重要な治療アウトカムであるが、肥満管理の主要目標の１つは、心臓血管系及び代謝系の数値を改善して肥満関連の罹病率及び死亡率を低下させることである。５〜１０％の減量が、血糖、血圧、及び脂質濃度のような代謝系の数値を実質的に改善し得ることが示されている。従って、体重を意図的に５〜１０％低下させることで、罹病率及び死亡率を低下させることができると考えられている。
【０００５】
肥満を管理するための現行で利用可能な処方薬は、一般に、満腹感を誘発すること、又は食事の脂肪吸収を減少させることによって体重を抑える。満腹感は、ノルエピネフリン、セロトニン、又はその両方のシナプスレベルを高めることによって達成される。例えば、セロトニン受容体サブタイプの１Ｂ、１Ｄ、及び２Ｃと１及び２−アトレナリン作動性受容体の刺激は、満腹感を調節することによって食物摂取を減少させる。Bray GA,「薬物治療の新時代。肥満の薬理治療：シンポジウム概説（The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview）」Obes Res., 3 (suppl 4), 415s-7s (1995) を参照のこと。アドレナリン作用薬（例、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、及びフェンテルミン）は、カテコールアミン放出の促進を介して中枢ノルエピネフリン及びドパミン受容体を変調させることによって作用する。より旧式のアドレナリン作用性減量薬（例、アンフェタミン、メタアンフェタミン、及びフェンメトラジン）は、ドパミン経路に強力に作用するが、その乱用リスクのためにもはや推奨されていない。フェンフルラミンとデクスフェンフルラミンは、いずれも食欲を調節するために使用されるセロトニン作用薬であるが、もはや使用に供されていない。
【０００６】
より最近、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストが潜在的な食欲抑制薬として示唆されている。例えば、Arnone, M., et al.「ＳＲ１４１７１６、中枢カンナビノイド（ＣＢ１）受容体のアンタゴニストによるショ糖及びエタノール摂取の選択阻害（Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors）」Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G., et al.,「カンナビノイドアンタゴニスト、ＳＲ１４１７１６による食欲抑制及び減量（Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716）」Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998)；Simiand, J., et al.,「ＳＲ１４１７１６、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニストは、マーモセットにおいて甘味食の摂取を選択的に抑制する（SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmoset）」Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998)；及び Chaperon, F., et al.,「ラットの位置条件付けの確立における中枢カンナビノイド（ＣＢ１）受容体の関与（Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats）」Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998) を参照のこと。カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体変調剤の概説については、Pertwee, R. G.,「カンナビノイド受容体リガンド：将来の医薬発見及び開発に関連した、臨床及び神経薬理学上の考察（Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development）」Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000) を参照のこと。
【０００７】
種々の研究が進行中であるが、体重増加を抑制するか又は予防するためのより有効で安全な治療法へのニーズは依然として存在する。
肥満だけでなく、アルコール乱用の治療への未充足ニーズも存在する。アルコール中毒には、米国で約１，０９０万の男性と４４０万の女性が罹患している。１年あたり約１００，０００件の死亡がアルコール乱用又は依存症によるものとされている。アルコール中毒に関連した健康リスクには、運動制御及び意思決定の破綻、癌、肝疾患、先天性欠損、心臓病、薬物／薬物相互作用、膵炎、及び対人問題が含まれる。種々の研究は、内因性カンナビノイドの状態がエタノール摂取の制御に重要な役割を担うことを示唆している。内因性ＣＢ１受容体アンタゴニストのＳＲ−１４１７１６Ａは、ラット及びマウスにおいて、随意のエタノール摂取を阻止することが示された。Arnone, M., et al.「ＳＲ１４１７１６、中枢カンナビノイド（ＣＢ１）受容体のアンタゴニストによるショ糖及びエタノール摂取の選択阻害（Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors）」Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997) を参照のこと。概説については、Hungund, B. L. and B. S. Basavarajappa,「アナンダミド及びカンナビノイド受容体はエタノール耐性に関与しているのか？  証拠に関する概説（Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence）」Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126-133, 2000 を参照のこと。
【０００８】
アルコール乱用又は依存症への現行の治療薬は、全般に、服薬不履行性や潜在的な肝毒性で不利を蒙っている。故に、アルコール乱用／依存症のより有効な治療薬への高い未充足ニーズが存在する。
【０００９】
発明の要約
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド（特に、ＣＢ１受容体アンタゴニスト）として作用する、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2006524226.tif 000003
【００１１】
［式中：
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｒ２）であり、ここでＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ０は、随意に置換されるヘテロアリール又は置換されるアリールであり（好ましくは、Ｒ０は、置換されるフェニル、より好ましくは、ハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、フルオロ置換アルキル）、及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換されるフェニルであり、最も好ましくは、Ｒ０は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、又は２，４−ジフルオロフェニルである）；
Ｒ１は、随意に置換されるヘテロアリール又は置換されるアリールであり（好ましくは、Ｒ１は、置換されるフェニル、より好ましくは、ハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、フルオロ置換アルキル）、及びシアノからなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換されるフェニルであり、最も好ましくは、Ｒ１は、４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルである）；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ４は：
（ｉ）式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
【００１２】
【化２】
2006524226.tif 000004
【００１３】
｛式中、Ｒ４ａは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４ｂ及びＲ４ｂ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｂ又はＲ４ｂ’の一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’の一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｙは、酸素、イオウ、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここでＲ４ｄ及びＲ４ｄ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環、３〜６員の部分又は完全飽和複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記炭素環式環、前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する、又は
Ｙは、−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’の一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そして
Ｒ４ｆ及びＲ４ｆ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｆ又はＲ４ｆ’の一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する｝を有する基；
（ｉｉ）式（ＩＣ）：
【００１４】
【化３】
2006524226.tif 000005
【００１５】
｛式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ７は、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であるか、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する、随意に置換される４〜６員の部分又は完全飽和複素環式環である、
又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ５及びＲ７は、一緒になって、５〜６員ラクトン、４〜６員ラクタム、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する４〜６員の部分又は完全飽和複素環を形成する（ここで前記ラクトン、前記ラクタム、及び前記複素環は、１以上の置換基で随意に置換される）｝を有する基；
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３〜８員の部分又は完全飽和炭素環式環、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び完全又は部分飽和複素環からなる群より選択される少なくとも１つの化学部分が付いたアミノ基（ここで、前記化学部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；又は
（ｉｖ）ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルファミル、ジ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）スルファミル、アシルオキシ、完全又は部分飽和複素環、及び、完全又は部分飽和炭素環式環からなる群より選択される少なくとも１つの化学部分が付いた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である（ここで、前記化学部分は、１以上の置換基で随意に置換される）］の化合物、その医薬的に許容される塩、前記化合物又は前記塩のプロドラッグ、又は前記化合物、前記塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様において、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化４】
2006524226.tif 000006
【００１８】
［式中：
Ａは、Ｎ又はＣ（Ｒ２）であり、ここでＲ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ０a、Ｒ０b、Ｒ１a、及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はシアノであり；
ｎ及びｍは、それぞれ独立して、０、１又は２であり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ４は：
（ｉ）式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
【００１９】
【化５】
2006524226.tif 000007
【００２０】
｛式中、Ｒ４ａは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４ｂ及びＲ４ｂ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｂ又はＲ４ｂ’の一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’の一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｙは、酸素、イオウ、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここでＲ４ｄ及びＲ４ｄ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環、３〜６員の部分又は完全飽和複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記炭素環式環、前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する、又は
Ｙは、−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’の一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そして
Ｒ４ｆ及びＲ４ｆ’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び３〜６員の部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｆ又はＲ４ｆ’の一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する｝を有する基；
（ｉｉ）式（ＩＣ）：
【００２１】
【化６】
2006524226.tif 000008
【００２２】
｛式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ７は、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であるか、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する、随意に置換される４〜６員の部分又は完全飽和複素環式環である、
又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ５及びＲ７は、一緒になって、５〜６員ラクトン、４〜６員ラクタム、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する４〜６員の部分又は完全飽和複素環を形成する（ここで前記ラクトン、前記ラクタム、及び前記複素環は、１以上の置換基で随意に置換される）｝を有する基；
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３〜８員の部分又は完全飽和炭素環式環、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び完全又は部分飽和複素環からなる群より選択される少なくとも１つの化学部分が付いたアミノ基（ここで、前記化学部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；又は
（ｉｖ）ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルファミル、ジ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）スルファミル、アシルオキシ、完全又は部分飽和複素環、及び、完全又は部分飽和炭素環式環からなる群より選択される少なくとも１つの化学部分が付いた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である（ここで、前記化学部分は、１以上の置換基で随意に置換される）］の化合物、その医薬的に許容される塩、前記化合物又は前記塩のプロドラッグ、又は前記化合物、前記塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物を提供する。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ４が式（ＩＡ）の基である、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。好ましくは、Ｒ４ｂ及びＲ４ｂ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、随意に置換される）；又は、Ｒ４ｂ又はＲ４ｂ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、随意に置換される）、又は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そしてＲ４ｃ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、随意に置換される）、又は、Ｒ４ｃ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｙは、酸素、イオウ、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここでＲ４ｄは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、随意に置換される）、そしてＲ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、随意に置換される）、又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、部分又は完全飽和３〜６員複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する、又は
Ｙは、−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、随意に置換される）；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、随意に置換される）、又は、Ｒ４ｅは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そしてＲ４ｅ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、随意に置換される）、又は、Ｒ４ｅ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そして
Ｒ４ｆ及びＲ４ｆ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｆ又はＲ４ｆ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する；
その医薬的に許容される塩、前記化合物又は前記塩のプロドラッグ、又は前記化合物、前記塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物。
【００２４】
好ましくは、Ｒ４ｂは、水素、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；Ｒ４ｂ’は、水素、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；Ｒ４ｆは、水素、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そしてＲ４ｆ’は、水素、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、又はＲ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そしてなおより好ましくは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｆ、及びＲ４ｆ’は、いずれも水素である。
【００２５】
Ｙが−ＮＲ４ｄ’’−であるとき、このときＲ４ｄ’’は、好ましくは、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、随意に置換される（より好ましくは、Ｒ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで前記部分は、随意に置換され、好ましくは、前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル、アシル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は１〜３のフッ素で随意に置換され、前記ヘテロアリールは、クロロ、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及びフルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より独立して選択される１〜２の置換基で随意に置換される）；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるか、又は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’の一方は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；そして
Ｚは−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であるか、又は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’の一方は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する。Ｙが−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であるとき、このときＲ４ｄは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり、ここで前記部分は、随意に置換される（好ましくは、Ｒ４ｄは、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノであり、より好ましくは、Ｒ４ｄは、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノである）、そして
Ｒ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、随意に置換される（好ましくは、Ｒ４ｄ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、又はアリールであり、より好ましくは、Ｒ４ｄ’は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−である）、
又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、部分又は完全飽和３〜６員複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有し；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ水素であり；そしてＺは、結合又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ水素である。
【００２６】
好ましい化合物には：３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（５−シクロペンチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；５−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；５−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［５−（プロパン−２−スルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［５−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；５−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホン酸ジメチルアミド；４−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−（２，２，２−トリフルオロエタン）スルホニルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；及び、３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリミジン、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００２７】
別の好ましい態様において、Ｙが−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｆ、及びＲ４ｆ’がすべて水素であり；Ｒ４ｄが、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；そしてＲ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分又は完全飽和複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００２８】
この態様において、Ｘは、好ましくは−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、又は随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’の一方は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ水素であるか、又はＲ４ｃ又はＲ４ｃ’の一方は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’と一緒になって、結合を形成する）；そしてＺは、好ましくは−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、又は随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’の一方は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する（好ましくは、Ｒ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ水素であるか、又はＲ４ｅ又はＲ４ｅ’の一方は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合を形成する）。好ましくは、Ｒ４ｄは、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−であり；Ｒ４ｄ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、又はアリールである。より好ましくは、Ｒ４ｄは、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリニルであり；そしてＲ４ｄ’は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２９】
なお別の好ましい態様において、Ｙが−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｆ、及びＲ４ｆ’がすべて水素であり；そしてＲ４ｄ及びＲ４ｄ’が、一緒になって、部分又は完全飽和３〜６員複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環又は前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する（好ましくは、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、５〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記ラクタム環は随意に置換され、窒素又は酸素より選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する）、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が提供される。この態様において、Ｘは、好ましくは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素、又は随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’の一方は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し（より好ましくは、Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ水素である）；そしてＺは、好ましくは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ独立して、水素、又は随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又は、Ｒ４ｅ又はＲ４ｅ’の一方は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する（より好ましくは、Ｚは、結合又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅ及びＲ４ｅ’は、それぞれ水素である）。
【００３０】
好ましい化合物には：１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（２−プロピルアミノ）アゼチジン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；１’−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボン酸アミド；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ピロリジン−１−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸アミド；１’−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［１，３’］ビピロリジニル−３’−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−モルホリン−４−イル−ピロリジン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピルアミノピロリジン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；及び１’−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリミジン−７−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボン酸アミド、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００３１】
より好ましい化合物には：１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピルアミノピロリジン−３−カルボン酸アミド；及び１’−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボン酸アミド；その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００３２】
好ましい化合物の別のセットには：１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−オール；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルピペリジン−４−オール；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルピペリジン−４−オール；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−オール；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピペリジン−４−オール；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−ｓｅｃ−ブチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−イソブチル−ピロリジン−３−オール；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピル−ピロリジン−３−オール；｛８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−エチル−アミン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−（３−ブロモ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−（３−ブロモ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−（３−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；１−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−プロパン−１−オン；１’−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−カルボニトリル；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル；｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；ベンジル−｛８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−アミン；｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｎ−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；及び｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ジエチルアミン；その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００３３】
好ましい化合物のなお別のセットには：２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−２，５，７−トリアザ−スピロ［３．４］オクタン−８−オン；８−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−スピロ［（５−メトキシ）テトラヒドロナフタレン−１，４’−ピペリジン］；３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−スピロ［（６−メトキシ）テトラヒドロナフタレン−１，４’−ピペリジン］；及び３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−スピロ［インダン−１，４’−ピペリジン］；その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００３４】
本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ４が式（ＩＢ）：［ここで、Ｒ４ａは、上記に定義される通りであり、Ｒ４ｂは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｒ４ｂ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、
又は、Ｒ４ｂ又はＲ４ｂ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し；
Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、又は、Ｒ４ｃは、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そしてＲ４ｃ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、又は、Ｒ４ｃ’は、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｅ’、Ｒ４ｆ、又はＲ４ｆ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｘは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
Ｙは、酸素、イオウ、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ４ｄ）（Ｒ４ｄ’）−であり、ここでＲ４ｄは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、そしてＲ４ｄ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、又は、Ｒ４ｄ及びＲ４ｄ’は、一緒になって、部分又は完全飽和３〜６員複素環式環、５〜６員ラクトン環、又は４〜６員ラクタム環を形成し、ここで前記複素環式環、前記ラクトン環、及び前記ラクタム環は、１以上の置換基で随意に置換され、前記ラクトン環と前記ラクタム環は、酸素、窒素、又はイオウより選択される追加のヘテロ原子を随意に含有する、又は
Ｙは、−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換され（好ましくは、Ｙは、−ＮＲ４ｄ’’−であり、ここでＲ４ｄ’’は、水素であるか、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルスルホニル−、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノスルホニル−、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される化学部分であり、ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｅ）（Ｒ４ｅ’）−であり、ここでＲ４ｅは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、又は、Ｒ４ｅは、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し、そしてＲ４ｅ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、又は、Ｒ４ｅ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｚは、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−Ｃ（Ｒ４ｃ）（Ｒ４ｃ’）−であり、ここでＲ４ｃ及びＲ４ｃ’は、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）； 
Ｒ４ｆは、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２アミノ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分であり（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；そして、
Ｒ４ｆ’は、水素、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分又は完全飽和３〜６員複素環、及び部分又は完全飽和炭素環式環からなる群より選択される化学部分である（ここで、前記部分は、１以上の置換基で随意に置換される）；
又は、Ｒ４ｆ又はＲ４ｆ’は、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｂ’、Ｒ４ｃ、又はＲ４ｃ’と一緒になって、結合、メチレン架橋、又はエチレン架橋を形成する］の基である、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、前記化合物又は前記塩のプロドラッグ、又は前記化合物、前記塩、又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物である。
【００３５】
好ましい化合物には、７−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；及び７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００３６】
本発明のなお別の好ましい化合物は、Ｒ４が式（ＩＣ）：［ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＲ７は、随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であるか、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する、随意に置換される４〜６員の部分又は完全飽和複素環式環である、又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ５及びＲ７は、一緒になって、５〜６員ラクトン、４〜６員ラクタム、又は酸素、イオウ、又は窒素より独立して選択される１〜２のヘテロ原子を含有する４〜６員の部分又は完全飽和複素環を形成する（ここで前記ラクトン、前記ラクタム、及び前記複素環は、１以上の置換基で随意に置換される）］の基である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物である。
【００３７】
好ましい化合物には：２−（２−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２−（２−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２−［３−（４−クロロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−５−メチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル；２−（２−ブロモフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；２−（２−クロロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−プロポキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；７−ブトキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−エチル−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロブトキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン；その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００３８】
本発明のなお別の好ましい化合物は、Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３〜８員の部分又は完全飽和炭素環式環、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び完全又は部分飽和複素環からなる群より選択される少なくとも１つの化学部分が付いたアミノ基である（ここで、前記化学部分は、１以上の置換基で随意に置換される）、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物である。
【００３９】
好ましい化合物には、Ｎ−４−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタン−１，４−ジアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イル−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−メチルピリジン−２−イル）−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−メトキシピリジン−２−イル）−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミン；（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イルメチルアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−３−イルメチルアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ジエチルアミン；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシルアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ジエチルアミン；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン；アダマンタン−２−イル−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（３−メチルシクロヘキシル）アミン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］シクロペンタンカルボン酸エチルエステル；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］シクロペンタノール；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］シクロヘキサノール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（２，６−ジメチルシクロヘキシル）アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘプチルアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブチルアミン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−２−メチルプロパン−１，３−ジオール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１−メチル−１−フェニルエチル）アミン；｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］シクロペンチル｝メタノール；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−２−メチルプロパン−１−オール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１，１−ジメチルプロピル）アミン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−３−フェニルプロパン−１−オール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−インダン−２−イルアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン；４−｛２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］プロピル｝フェノール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１−シクロヘキシルエチル）アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１−ｐ−トリルエチル）アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（２−フェニルシクロプロピル）アミン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］インダン−１−オール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］プロパン−２−オール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロプロピルメチルアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１−シクロヘキシルエチル）アミン；及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン；その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００４０】
より好ましい化合物には、［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ジエチルアミン；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ジエチルアミン；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシルアミン；アダマンタン−２−イル−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］シクロヘキサノール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロブチルアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１−メチル−１−フェニルエチル）アミン；｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］シクロペンチル｝メタノール；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−３−フェニルプロパン−１−オール；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−インダン−２−イルアミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（１−シクロヘキシルエチル）アミン；及び２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］インダン−１−オール；その医薬的に許容される塩、又は前記化合物又は前記塩の溶媒和物又は水和物が含まれる。
【００４１】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の製造に使用することができる以下の中間体を含む：
【００４２】
【化７】
2006524226.tif 000009
【００４３】
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記に定義される通りであり；Ｒは、アルキル基（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、より好ましくは、エチル）であり；Ｐｇは、アミノ保護基であり；そしてＬは、脱離基である］。
【００４４】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、少なくとも１つのキラル中心を含有し；それ故に、当業者は、本明細書において例示されて考察される化合物のすべての立体異性体（例、エナンチオマー及びジアステレオマー）が本発明の範囲内にあることを理解されたい。さらに、本化合物の互変異性型も本発明の範囲内にある。当業者は、α−アミノエーテル又はα−クロロアミンのような化学部分はあまりに不安定で単離することができない場合があり、故に、そのような部分は、本発明の一部を形成しないと認識されたい。
【００４５】
本発明の化合物は、有用なカンナビノイド受容体リガンド（特に、ＣＢ１受容体アンタゴニスト）であることが示されている。従って、本発明の別の側面は、（１）本発明の化合物と（２）医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は、本発明の化合物の治療有効量を含む。本組成物はまた、少なくとも１つの追加の医薬剤（本明細書に記載する）を含有してよい。好ましい薬剤には、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例、ナルトレキソン及びナルメフェン）、ドパミン作用剤（例、アポモルヒネ）、注意不足障害（注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）が含まれるＡＤＤ）剤（例、ＲｉｔａｌｉｎＴＭ、ＳｔｒａｔｔｅｒａＴＭ、ＣｏｎｃｅｒｔａＴＭ、及びＡｄｄｅｒａｌｌＴＭ）、及び抗肥満剤（本明細書において以下に記載する）が含まれる。
【００４６】
本発明のなお別の態様において、カンナビノイド受容体（好ましくは、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより仲介される疾患、状態又は障害を動物において治療する方法が提供され、本発明の化合物（又はその医薬組成物）の治療有効量をそのような治療の必要な動物へ投与する工程が含まれる。
【００４７】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより仲介される疾患、状態、及び／又は障害には、摂食障害（例、過剰摂食障害、拒食症、及び過食症）、体重低下又は制御（例、カロリー又は食物摂取の低下、及び／又は食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性異常、精神病、精神分裂病、行動嗜癖、報奨関連行動の抑圧（例、コカイン及びモルヒネ誘発性の条件づけられた場所選好の抑圧のような、条件づけられた場所回避）、物質乱用、嗜癖異常、直情性、アルコール中毒（例、アルコール乱用、嗜癖、及び／又は依存症。禁断、渇望低下の治療とアルコール摂取の再発予防が含まれる）、タバコ乱用（例、喫煙嗜癖、禁煙、及び／又は依存症。渇望低下の治療と喫煙の再発予防が含まれる）、痴呆（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢関連の認知低下、及び軽度の神経性認知障害が含まれる）、男性の性機能障害（例、勃起不全症）、発作異常症、てんかん、炎症、胃腸障害（例、胃腸運動又は腸進行の機能不全）、注意不足障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、及びＩＩ型糖尿病が含まれる。好ましい態様において、本方法は、体重低下、肥満、過食症、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、パーキンソン病、痴呆、アルコール中毒、及び／又はタバコ乱用の治療に使用される。
【００４８】
本発明の化合物は、他の医薬剤と組み合わせて投与してよい。好ましい医薬剤には、ニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例、ナルトレキソン（ナルトレキソンデポーが含まれる）、アンタビュース、及びナルメフェン）、ドパミン作用剤（例、アポモルヒネ）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例、塩酸メチルフェニルデート（例、ＲｉｔａｌｉｎＴＭ及びＣｏｎｃｅｒｔａＴＭ）、アトモキセチン（例、ＳｔｒａｔｔｅｒａＴＭ）、及びアンフェタミン（例、ＡｄｄｅｒａｌｌＴＭ））、及び、アポＢ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経様作用剤、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト（例、本明細書において以下に記載するもののようなＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト）、甲状腺類似剤、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒト・アグーティ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、及びニューロメジンＵ受容体アゴニスト、等のような抗肥満剤が含まれる。
【００４９】
組合せ療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載される少なくとも１つの追加医薬剤、及び医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む単一の医薬組成物として投与しても、（ｂ）（ｉ）本発明の化合物と医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含んでなる第一の組成物、及び（ｉｉ）本明細書に記載される少なくとも１つの追加医薬剤と医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含んでなる第二の組成物を含んでなる２つの別々の医薬組成物として投与してもよい。医薬組成物は、同時に、又は連続して、どの順序で投与してもよい。
【００５０】
本発明のなお別の側面において、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態又は障害を動物において治療するために、消費者による使用のための医薬キットが提供される。このキットは、ａ）本発明の化合物を含んでなる好適な剤形；及びｂ）カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより変調される疾患、状態又は障害を治療するために上記剤形を使用する方法について記載する手引きを含む。
【００５１】
本発明のなお別の態様において、医薬キットは、ａ）（ｉ）本発明の化合物、及び（ｉｉ）医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含んでなる第一の剤形；ｂ）（ｉ）本明細書に記載される追加医薬剤、及び（ｉｉ）医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤含んでなる第二の剤形；及びｃ）容器を含んでなる。
【００５２】
定義
本明細書に使用する用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルカン基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。例えば、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６の炭素原子を含有する、１価、直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、等）。同様に、アルコキシ、アシル（例、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル部分（即ち、アルキル成分）は、上記と同じ定義を有する。「随意に置換される」と示されるとき、アルカン基又はアルキル部分は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（ペルクロロ又はペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除けば、一般的には、１〜３の置換基）で置換されてもよい。「ハロ置換アルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する（例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、等）。置換されるとき、アルカン基又はアルキル部分は、好ましくは、１〜３のフルオロ置換基、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、又はケト（オキソ）より独立して選択される１又は２の置換基で、より好ましくは、１〜３のフルオロ基、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６）アリール、６員へテロアリール、３〜６員複素環、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノより選択される１つの置換基で置換される。炭素原子がそれへ付いたジェミナルのアルキル基を有するとき、そのアルキルは、一緒になって炭素環式環を形成してよい。例えば、２つのジェミナルメチル基を有する炭素は、シクロプロピルと同等になり得る。
【００５３】
用語「部分又は完全飽和炭素環式環」（「部分又は完全飽和シクロアルキル」とも呼ばれる）は、部分的又は完全に水素化していて、単環、二環式環、又はスパイラル環として存在し得る、非芳香族の環を意味する。他に述べなければ、炭素環式環は、一般に、３〜８員環である。例えば、部分又は完全飽和炭素環式環（又はシクロアルキル）には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、等のような基が含まれる。「随意に置換される」と明記されるとき、部分飽和又は完全飽和のシクロアルキル基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（典型的には、１〜３の置換基）で置換されてもよい。置換された炭素環式環には、炭素環式環がフェニル環へ縮合している基（例、インダニル）も含まれる。炭素環式環は、炭素環式環系内の炭素原子のどの１つによって化学実体又は部分へ付いてもよい。置換されるとき、炭素環式基は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルアミノ、又はケト（オキソ）より独立して選択される１又は２の置換基で、そしてより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、３〜６員複素環、フルオロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。同様に、ある基（例、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、等）のどのシクロアルキル部分も、上記と同じ定義を有する。
【００５４】
用語「部分飽和又は完全飽和複素環式環」（「部分飽和又は完全飽和複素環」とも呼ばれる）は、部分的又は完全に水素化している非芳香族の環を意味し、単環、二環式環、又はスパイラル環として存在してよい。他に特定しなければ、複素環式環は、一般に、イオウ、酸素、及び／又は窒素より独立して選択される１〜３のヘテロ原子（好ましくは、１又は２のヘテロ原子）を含有する３〜６員環である。部分飽和又は完全飽和複素環式環には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、等が含まれる。「随意に置換される」と明示されるとき、部分飽和又は完全飽和の複素環基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（典型的には、１〜３の置換基）で置換されてもよい。置換された複素環式環には、複素環式環がアリール又はヘテロアリール環へ縮合している基（例、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、等）が含まれる。置換されるとき、複素環基は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、又はケト（オキソ）より独立して選択される１又は２の置換基で、そしてより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６）アリール、６員へテロアリール、３〜６員複素環、又はフルオロより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。複素環式基は、複素環式環系内の環原子のどの１つによっても化学実体又は部分へ付いてよい。同様に、ある基（例、複素環置換アルキル、複素環カルボニル、等）のどの複素環部分も、上記と同じ定義を有する。
【００５５】
用語「アリール」又は「芳香族炭素環式環」は、単一（例、フェニル）又は縮合環系（例、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、等）を有する芳香族部分を意味する。典型的なアリール基は、６〜１０員芳香族炭素環式環である。「随意に置換される」と明示されるとき、アリール基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（好ましくは、３以下の置換基）で置換されてもよい。置換されたアリール基には、芳香族部分（例、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリル、等）の鎖が含まれる。置換されるとき、芳香族部分は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、又はアミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）より独立して選択される１又は２の置換基で、そしてより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。アリール基は、アリール環系内の炭素原子のどの１つによっても化学実体又は部分へ付いてよい。同様に、アロイル又はアロイルオキシ（即ち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール部分（即ち、芳香族成分）も、上記と同じ定義を有する。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族環」は、５〜１０員芳香族環系（例、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、等）の内部に少なくとも１つのヘテロ原子（例、酸素、イオウ、窒素、又はこれらの組合せ）を含有する芳香族部分を意味する。複素芳香族部分は、単一又は縮合環系からなる場合がある。典型的な単一ヘテロアリール環は、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５〜６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する９〜１０員環系である。「随意に置換される」と明示されるとき、ヘテロアリール基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（好ましくは、３以下の置換基）で置換されてもよい。置換されるとき、複素芳香族部分は、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、又はアミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）より独立して選択される１又は２の置換基で、そしてより好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノより独立して選択される１又は２の置換基で置換される。ヘテロアリール基は、芳香族環系（例、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、又はピリド−６−イル）内の原子のどの１つによっても化学実体又は部分へ付いてよい。同様に、ヘテロアロイル又はヘテロアロイルオキシ（即ち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のヘテロアリール部分（即ち、複素芳香族成分）も、上記と同じ定義を有する。
【００５７】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和又は完全飽和シクロアルキル、部分飽和又は完全飽和複素環、アリール、及びヘテロアリールで置換されたカルボニル基を意味する。例えば、アシルには、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル、等）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルカルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、等）、複素環式カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、等）、アロイル（例、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル、等）のような基が含まれる。さらに、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリール部分は、上記のそれぞれの定義に記載される基のどれでもよい。「随意に置換される」と明示されるとき、アシル基は、未置換でも、「置換」の定義において以下に列挙される置換基の群より独立して選択される１以上の置換基（典型的には、１〜３の置換基）で随意に置換されてよいか、又はアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリール部分が、それぞれ、置換基の好ましい、及びより好ましいリストにおいて上記に記載されるように置換されてよい。
【００５８】
用語「置換」には、当該技術分野で一般的である１以上の置換基が具体的に想定されて、可能である。しかしながら、一般に、化合物の薬理学的特性に不利に影響を及ぼしたり、医薬品の使用と不利に干渉したりしないように置換基を選択すべきであると、当業者には理解されている。上記に定義される基のいずれにも適した置換基には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員複素環、ハロ（例、クロロ、ブロモ、ヨード、及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、四級アンモニウム塩、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アリキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）カルバモイル、ケト（オキソ）、アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、及びこれらの組合せが含まれる。「置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」のような置換の組合せの場合、アリール又はアルキル基の一方が、１以上の置換基（典型的には、ペルハロ置換の場合を除けば、１〜３の置換基で置換されても、アリール及びアルキル基の両方がそれで置換されてもよい。アリール又はヘテロアリール置換された炭素環式又は複素環式基は、縮合環（例、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、等）であり得る。
【００５９】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）により表される化合物（そのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩が含まれる）の１以上の溶媒分子との分子複合体を意味する。そのような溶媒分子は、医薬技術分野において通常使用されているものであり、レシピエントに対して無害であることか知られている（例、水、エタノール、等）。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００６０】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物上の他の官能基を反応させる間、ある特定の官能基を遮断又は保護するために通常利用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基へ付く置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を意味する。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル、等が含まれる。保護基とその使用についての一般的な記載には、T. W. Greene,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
【００６１】
句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１以上の症状を弱める、寛解する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載する特定の疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発症を予防するか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００６２】
用語「動物」は、ヒト（男性又は女性）、伴侶動物（例、イヌ、ネコ、及びウマ）、食料源の動物、動物園の動物、海洋動物、鳥や他の類似の動物種を意味する。「食用動物」は、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び家禽のような食料源の動物を意味する。句「医薬的に許容される」は、その物質又は組成物が、製剤を含んでなる他の成分、及び／又はそれで治療される哺乳動物と化学的に、及び／又は毒性学的に適合可能でなければならないことを示す。
【００６３】
用語「治療すること」、「治療する」、又は「治療」には、防止的（即ち、予防的）及び一時軽減的な治療がともに含まれる。
用語「カンナビノイド受容体により変調される」又は「カンナビノイド受容体の変調」は、カンナビノイド受容体の活性化又は不活性化を意味する。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、又は部分アンタゴニストとして作用する場合がある。
【００６４】
本明細書に使用される用語「アンタゴニスト」には、完全アンタゴニストと部分アンタゴニストの両方、並びにインバースアゴニストが含まれる。
用語「本発明の化合物」は、（他に具体的に確定しなければ）式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、該化合物の医薬的に許容される塩、及び／又はプロドラッグ、及び該化合物、塩、及び／又はプロドラッグの水和物又は溶媒和物、並びに、すべての立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーが含まれる）、互変異性体、及び同位体標識化合物を意味する。
【００６５】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学技術分野でよく知られた方法に類似した方法が含まれる合成経路によって合成することができる。出発材料は、一般に、アルドリッチ・ケミカルズ（ワイオミング州ミルウォーキー）のような市販の供給業者より入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser,「有機合成の試薬（Reagents for Organic Synthesis）」v. 1-19, ウィリー、ニューヨーク（1967-1999 ed.）又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, ベルリン（補遺が含まれる）（また、Beilstein オンライン・データベースより利用可能）に概ね記載される方法によって製造する）。
【００６６】
例示の目的のために、以下に図示する反応スキームは、本発明の化合物、並びに主要な中間体を合成するための潜在的な経路を提供する。個別の反応工程のより詳しい記載については、以下の「実施例」セクションを参照のこと。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得ることを理解されよう。以下のスキームでは、特定の出発材料及び試薬を図示して考察するが、他の出発材料及び試薬で容易に代用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載する方法により製造される化合物の多くは、当業者によく知られた慣用の化学を使用して、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【００６７】
本発明の化合物の製造において、中間体の離れた官能基（例、一級又は二級アミン）の保護が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質や製造法の条件に依存して変動するものである。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用についての一般的な記載には、T. W. Greene,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
【００６８】
スキームＩは、ＡがＣ（Ｒ２）であり、Ｒ２及びＲ３が水素、アルキル、又はハロ置換アルキルである、本発明の化合物を提供するために使用し得る一般手順を略述する。
【００６９】
【化８】
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【００７０】
ピラゾールカルボン酸（１ａ）は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，６２４，９４１号に記載される方法を使用して、製造することができる。中間体（１ｂ）は、当業者によく知られた条件を使用して、ピラゾールカルボン酸（１ａ）を保護化α−アミノアセタール又は保護化α−アミノケタール（例、Ｎ−ベンジルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール又はＮ−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）アミン）と縮合させることによって製造することができる。例えば、中間体（１ｂ）は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と塩基（例、ジイソプロピルエチルアミン）を使用して、非プロトン溶媒（例、塩化メチレン）においてほぼ室温で（１ａ）とアミンをカップリングすることによって形成することができる。ピリジノン（１ｃ）への環化は、Dumas, D. J., J. Org. Chem., 53, 4650-4853 (1988) 又は Brimble, M. A., et al., Aust. J. Chem., 41, 1583-1590 (1988) により記載される手順を使用して達成することができる。例えば、ピリジノン（１ｃ）は、還流トルエンにおいて、（１ｂ）をトルエンスルホン酸で処理することによって形成してよい。芳香族中間体（１ｄ）を形成するための脱離基（Ｌ）の導入とピリジノン（１ｃ）の芳香族化は、当業者によく知られた慣用の手順を使用して達成することができる。例えば、オキシ塩化リンを還流条件下に使用して、脱ベンジル化／ハロゲン化を達成してよい。あるいは、第一工程として保護基を切断して、ハロゲン化（例えば、還流で、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在又は非存在下のＰＯＣｌ３又はＳＯＣｌ２）又はメシル化（例えば、メタンスルホン酸無水物と三級アミン塩基）を続けてよい。
【００７１】
Ｒ４がアミン官能基であるとき（例えば、Ｒ４＝式（ＩＡ）のアミノ基、又は上記の１以上の置換基で置換されるアミノ基）、中間体（１ｄ）と対応するアミノ化合物（Ｒ４−Ｈ）との間のカップリング反応よりアミンを導入して、Ｒ４がアミノ基である本発明の化合物を得ることができる。例えば、一般に、中間体（１ｄ）を所望されるアミン（Ｒ４−Ｈ）とともに撹拌する。このアミンが溶媒（例、ブチルアミン、モルホリン、ピロリジン）として作用してもよいし、溶媒（例、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール）を加えて反応体の可溶化を促進する、及び／又は適正な還流温度を有する媒体を提供して置換を完了させてもよい。この反応物は、この方法を加速するために加熱してよい。好適な反応温度は約−４０℃〜１００℃に及び、好ましくは、６０℃付近で実施する。さらに、好適な塩基（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）を利用して、この方法において産生される酸を失活させてよい。好適なアミノ化合物は、市販品を購入しても、当業者によく知られた標準手順を使用して容易に製造してもよい。好ましいアミノ化合物（Ｒ４−Ｈ）には、以下に記載される、４−アルキルアミノピペリジン−４−カルボキサミド（スキームＩＩＩ）と３−アルキルアミノアゼチジン−３−カルボキサミドが含まれる。Ｒ４がアミン官能基である、上記のスキームＩに概ね記載される手順を使用して製造する代表的な化合物の詳細な説明については、以下の「実施例」セクションの実施例１Ａ−１を参照のこと。
【００７２】
以下のスキームＩＩは、ＡがＮである、本発明の化合物を生成するために使用し得る一般手順を略述する。
【００７３】
【化９】
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【００７４】
リチウム塩（２ｂ）は、ＷＯ００／４６２０９に記載されるように、ＴＨＦのような非プロトン溶媒中、約−７８℃の温度でのメチルケトン（２ａ）のリチウム・ヘキサメチルジシルアジドでの処理に続く、シュウ酸ジエチルとの縮合によって製造することができる。次いで、この単離されたリチウム塩（２ｂ）を酢酸のような酸に溶かし、約０〜１０℃の温度での亜硝酸ナトリウム水溶液の滴下によりニトロソ化する（Tetrahedron, 3, 209 (1958); Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 208 (1979)）。次いで、この反応混合物へ置換ヒドラジンを直接加えて、中間体（２ｃ）を得ることができる。（２ｃ）の環化は、中間体（２ｃ）と濃硫酸のような酸の触媒量をイソプロパノールのような溶媒中に約６０℃の温度で加熱することによって達成して、ニトロソピラゾール（２ｄ）を得る。中間体（２ｄ）のニトロソ基は、酢酸エチル及び水のような溶媒の混合物における（２ｄ）の亜ニチオン酸ナトリウムでの処理によって還元してアミノピラゾール（２ｅ）を得て、これを２−エトキシエタノールのような非プロトン溶媒において還流のような上昇温度（２−エトキシエタノールでは２０２℃）で、好適なアミジン（Ｒ３＝Ｈであるときのホルムアミジンのような）と反応させて、ピラゾロピリミジン（２ｆ）を得ることができる。次いで、Ｒ４基の導入に備えて脱離基（Ｌ）を導入する。例えば、１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中の（２ｆ）の懸濁液をオキシ塩化リンで処理し、生じる懸濁液を還流（１，２−ジクロロエタンでは８３℃）まで加熱することによって、クロロピラゾロピリミジン中間体（２ｇ，ここでＬはＣｌである）を製造することができる。次いで、エタノールのような溶媒中、約２０〜６０℃の温度で、（２ｇ）の脱離基（例えば、Ｃｌ）をアミンのような求核体で置換することによって、式Ｉ又はＩＩ（Ａ＝Ｎ）の化合物を得る（上記参照）。Ｒ４がアミン官能基である、上記のスキームＩＩに概ね記載される手順を使用して製造する代表的な化合物の詳細な説明については、以下の「実施例」セクションの実施例２Ａ−１及び３Ａ−１を参照のこと。
【００７５】
式（ＩＡ）の数多くのアミン化合物は、市販の供給業者より入手可能であるか、又は当業者に容易に利用可能な既知の方法によって製造する。式（ＩＡ）のアミン化合物の代表的な製法は、以下の「実施例」に例示する。式（ＩＡ）の４−アミノピペリジン−４−カルボキサミド基と式（ＩＡ）の４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン基とそれらのベンジル保護化前駆体は、P. A. J. Janssen 米国特許第３，１６１，６４４号、C. van de Westeringh et al., J. Med. Chem., 7, 619-623 (1964) 及び K. A. Metwally et al., J. Med. Chem., 41, 5084-5093 (1998) により記載される手順を使用して製造することができて、ここでは上記の４−アミノ基が、未置換、一置換、二置換であるか、又は複素環式環の一部である。関連する二環式誘導体は、K. Frohlich et al., により Tetrahedron, 54, 13115-13128 (1998) とそこに含まれる文献に記載されている。式（ＩＡ）のスピロ置換ピペリジンは、P. A. J. Janssen 米国特許第３，１５５，６７０号、K. A. Metwally et al., J. Med. Chem., 41, 5084-5093 (1998)、T. Toda et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 3445-3450 (1971) 及び W. Brandau and Samnick, ＷＯ９５２２５４４に記載されている。３−アミノアゼチジン−３−カルボキサミドの製法は、A. P. Kozikowski and A. H. Fauq, Synlett, 783-784 (1991) により記載されている。式（ＩＡ）の好ましい４−アルキルアミノピペリジン−４−カルボキサミド基の製法は、以下のスキームＩＩＩに図示する。対応する３−アルキルアミノアゼチジン−３−カルボキサミド及び３−アルキルアミノピロリジン−３−カルボキサミドは、類似したやり方で製造することができる。スピロ置換誘導体は、上記の参考文献に含まれるものに類似した手順によって利用可能である。いくつかの代表的なスピロ置換アミンの詳細な説明は、以下の「実施例」のセクションの「主要中間体の製法」に見出すことができる（例えば、Ｉ−２Ａ−６９ｄ及びＩ−３Ａ−５０ｄを参照のこと）。
【００７６】
【化１０】
2006524226.tif 000012
【００７７】
はじめに、４−ピペリジノンのアミノ基を保護して、中間体（３ａ）を得る。有用な保護基は、ベンジルである。４−ピペリジノンとその誘導体は、多様な供給業者（例えば、Ｉｎｔｅｒｃｈｅｍ社、ニュージャージー州パラマス、及びシグマ−アルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス）より市販品を購入してよい。次いで、ピペリジノン（３ａ）を、ＨＣｌ水溶液／エタノール溶媒混合物中に約０℃〜約３０℃で所望のアルキルアミン及びシアン化カリウムと反応させることができる。シアノ基は、酸及び水で、又はＤＭＳＯの存在下にアルカリ性過酸化水素で対応するアミドへ変換する（Y. Sawaki and Y. Ogata, Bull. Chem. Soc. Jpn. 54, 793-799 (1981) を参照のこと）。次いで、利用する特定の保護基のための慣用法を使用して、保護基を除去する。例えば、ベンジル保護基は、Ｐｄ／Ｃの存在下の水素化によって除去してよい。上記の式（３ｃ）を有するいくつかの代表的なアミンの詳細な説明は、以下の「実施例」のセクションの「主要中間体の製法」に見出すことができる（例えば、Ｉ−１Ａ−１ｆ、Ｉ−２Ａ−９０ａ、及びＩ−１Ａ−６ｃを参照のこと）。
【００７８】
Ｒ４がアルコキシ基である（即ち、Ｒ４＝式（ＩＢ）又は（ＩＣ）の基である）本発明の化合物は、中間体（１ｄ）又は（２ｇ）を塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＨＣＯ３）の存在下に所望のアルコールで処理することによって製造することができる。このアルコールは、溶媒として作用してもよいし、非プロトン性溶媒を加えて反応体の可溶化を促進する、及び／又は適正な還流温度を有する媒体（例、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ）を提供して置換を完了させてもよい。好適なアルコールは、市販品を購入しても、当業者によく知られた標準手順を使用して容易に製造してもよい。この手順を使用して製造する代表的な化合物の詳細な説明については、以下の「実施例」セクションの実施例７Ａ−１、８Ａ−１、９Ａ−１及び１２Ａ−１を参照のこと。
【００７９】
Ｒ４がアルコキシ基である化合物への代替ルートは、ピラゾロピリミジノール（２ｆ）又はピラゾロピリミジノールのＯ−アルキル化を伴う。後者の中間体は、標準手順を使用して（１ｃ）を脱保護することによって製造することができる。あるいは、ピラゾロピリミジノールは、適正な溶媒（例、ＴＨＦ）中に酸水溶液（例、ＨＣｌ）とともに加熱することによるように、中間体（１ｄ）を加水分解することによって製造してよい。この手順を使用して製造する代表的な化合物の詳細な説明については、以下の「実施例」セクションの実施例１０Ａ−１を参照のこと。
【００８０】
Ｒ４がアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキル基である式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物では、はじめに、中間体（１ｄ）又は（２ｇ）の脱離基（例、Ｌ＝Ｃｌ）をシアノ基で置き換えてよい（例えば、室温で、非プロトン溶媒（例、アセトニトリル）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下にシアン化テトラブチルアンモニウムで処理する）。例えば、Hocek, et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 60, 1386 (1995) を参照のこと。次いで、当業者によく知られた標準還元法を使用して、シアノ基をアルキルアミンへ還元することができる（例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下にＤＩＢＡＬ又は水素で処理する）。次いで、標準還元アルキル化手順を使用して、アミノ基をアルキル化することができる。一般的には、３Ａ（オングストローム）分子篩いの存在下に約１０℃〜約１４０℃の温度で約２〜約２４時間、極性溶媒中でアミンを所望のケトン又はアルデヒドと反応させることによって、シッフ塩基を形成させる。典型的には、当量又はやや過剰量のアミノ化合物をケトン又はアルデヒドへ加える。好適な極性溶媒には、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコール（例、メタノール又はエタノール）、又はこれらの混合物が含まれる。好ましい溶媒は、メタノールである。次いで、同じ反応容器において、還元剤の存在下、約０℃〜約１０℃の温度で、次いで約２０℃〜約４０℃の温度まで約３０分〜約２時間温めて、イミンを二級アミンへ還元することができる。好適な還元剤には、ピリジン・ボラン錯体と、ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、及びシアノホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化金属が含まれる。好適なアルデヒド又はケトンには、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトン、ベンズアルデヒド、等が含まれる。
【００８１】
あるいは、Hocek, et al. Tetrahedron, 53(6), 2291-2302 (1997) により記載される方法を使用して、アミノアルキル基を導入してよい。中間体（１ｄ）（ここで、Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＴｆである）又は中間体（２ｇ）は、中間体（１ｄ）又は（２ｇ）を１−エトキシビニル・トリ−ｎ−ブチルスズとＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒下に反応させることに続く、アセトン及びＨＣｌ水溶液の混合物（又はＤＭＦ／ＨＣｌ水溶液の混合物）を還流温度で使用する加水分解によって、アセチル誘導体化合物へ変換することができる。次いで、このアセチル基は、当業者によく知られた方法である、還元アミノ化によってアミン又は置換アミンへ変換することができる。例示の手順は、所望されるアミン塩（例、塩化アンモニウム、塩化メチルアンモニウム、塩化アリルアンモニウム、塩化シクロプロピルアンモニウム、塩化シクロヘキシルアンモニウム、塩化ジメチルアンモニウム、塩化ベンジルアンモニウム、等）と還元剤（例、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、又はトリアセトキシボロヒドリド）を極性溶媒において室温で利用する。還元アルキル化又は還元アミノ化のいずれかに使用され得る多種多様なアルデヒド、ケトン及びアミンについては、Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem., 61, 3849-3862 (1996) を参照のこと。
【００８２】
Ｒ４が一級又は二級アミンを含有する上記式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られた標準手順を使用してアルキル化、スルホン化、及び／又はアシル化して、さらなる誘導体（例、アルキルアミン、ジアルキルアミン、スルホンアミド、アミド、カルバメート、尿素、等）を得ることができる。ある場合には、アミンを保護して、さらなる官能化の前にマスクを外さなければならない。これらの手順を使用して製造する代表的な化合物のより詳細な説明については、以下の「実施例」セクションの実施例４Ａ−１、５Ａ−１、及び６Ａ−１を参照のこと。
【００８３】
あるいは、Ｒ４がヒドロキシ若しくはアルコキシ置換アルキル基である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、Sugimoto, et al., Tetrahedron Letters, 40, 2139-2140 (1999) により記載される手順を使用して、中間体（１ｄ）（Ｌ＝Ｃｌ）又は（２ｇ）の塩素基を所望される求電子試薬で置き換えることによって生成してよい。中間体（１ｄ）（Ｌ＝Ｃｌ）又は（２ｇ）を非プロトン溶媒（例、ＴＨＦ）中、−７８℃でリチウムｎ−ブタンテルロラート（テルリウムをｎ−ブチルリチウムと反応させる）と反応させ、続いて所望される求電子試薬（例、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトン、等）を加えてから、室温まで温めて、所望されるヒドロキシアルキル誘導体を形成することができる。あるいは、このヒドロキシ誘導体は、Leonard, et al. J. Org. Chem., 44(25), 4612-4616 (1979) により記載される手順を使用して形成してよい。中間体（１ｄ）（Ｌ＝Ｃｌ）又は（２ｇ）を−７８℃でｎ−ブチルリチウムで処理してカルバニオンを形成し、所望の求電子試薬（例、ケトン又はアルデヒド）との反応を続けて、ヒドロキシアルキル誘導体を形成する。
【００８４】
なお別のアプローチにおいて、Ｒ４＝アロイルである式（Ｉ）又は（ＩＩ）のアロイル誘導体は、Miyashita, et al., Chem. Pharm. Bull, 46(30), 390-399 (1998) により記載される手順により製造することができる。次いで、アロイル基は、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理することによって、対応する二級アルコールへ還元することができる。三級アルコールは、好適な溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）における、アルキルグリニャール試薬のようなアルキル金属試薬での処理によって得ることができる。最後に、還元アミノ化によってアミンを導入することができる（上記参照）。
【００８５】
上記の例では、次いで、生じるヒドロキシアルキル基を、当業者によく知られた標準手順を使用してアルキル化又はアシル化して、所望されるアルコキシ又はアシラート（例えば、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、等）を形成することができる。あるいは、ヒドロキシ基を他の部分と縮合させて、多様な置換基（例、スルファミル、スルホニル、等）を提供してよい。アミノアルキル基は、同じやり方で修飾して、アミド、スルホンアミド、等を得ることができる。
【００８６】
中間体（２ｅ）の合成に代わる経路を以下のスキームＩＶに示す：
【００８７】
【化１１】
2006524226.tif 000013
【００８８】
出発のピラゾロエステル（Ｒ＝アルキル基）は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６２４，９４１号に記載される手順により製造することができる。ブロモ中間体（４ｂ）は、当業者によく知られた慣用の臭素化手順を使用して、（４ａ）より製造することができる。例えば、ピラゾロエステルは、プロトン性溶媒（例、酢酸）において、約１０℃〜約−１０℃の温度で、臭素で処理することができる。また、Ｒ＝Ｅｔであるときの（２ｅ）に同等であるアミン誘導体（４ｃ）は、X. Huang and S. L. Buchwald により Org. Lett., 3, 3417-3419 (2001) とそこに含まれる参考文献に記載されるパラジウム触媒法によって製造することができる。
【００８９】
当業者に知られた分離及び精製の慣用法及び／又は技術を使用して、本発明の化合物、並びにそれに関連する様々な中間体を単離することができる。そのような技術は当業者によく知られていて、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのような一般的な吸着体を使用するカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶、及び差異（即ち、液体−液体）抽出技術を含めてよい。
【００９０】
本発明の化合物は、それ自体でも、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び／又は水和物の形態でも、単離して使用してよい。用語「塩」は、本発明の化合物の無機及び有機塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終の単離及び精製の間に in situ で製造しても、又は化合物、Ｎ−オキシド、又はプロドラッグを好適な有機又は無機の酸又は塩基と別々に反応させて、そのように生じた塩を単離することによって製造してもよい。代表的な塩には、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシレート、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシラート、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラルリルスルホン酸塩、等が含まれる。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等が限定されずに含まれる無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンのカチオンが含まれる場合がある。例えば、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) を参照のこと。
【００９１】
用語「プロドラッグ」は、in vivo で変換されて、式（Ｉ）の化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を生じる化合物を意味する。この変換は、血液中の加水分解を介するような、様々な機序により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、T. Higuchi and W. Etella,「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」A. C. S. シンポジウムシリーズ１４巻と「ドラッグデザインにおける生物可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」Edward B. Roche（監修）、米国製薬協会・ペルガモンプレス（1987）により提供される。
【００９２】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有するならば、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ、ピロリジノ、又はモルホリノ−（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルのような基で置換することによって形成されるエステルを含む場合がある。
【００９３】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有するならば、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、それぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸より独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去より生じる残基）のような基で置換することによって形成することができる。
【００９４】
本発明の化合物がアミン官能基を取り込むならば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基で置換することによって形成することができる｛ここで、ＲとＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル又は天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’（ここでＹ’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１である（ここでＹ０は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、ここでＹ２はＨ又はメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである）｝。
【００９５】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有する場合があり、それ故、様々な立体異性型で存在する。本発明の化合物のすべての立体異性型、並びに、ラセミ混合物が含まれるその混合物が本発明の一部を形成すると企図される。さらに、本発明には、すべての幾何及び位置異性体が含まれる。例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を取り込む場合、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ型の両方、並びに混合物が本発明の範囲内に含まれる。ピリミジン及びピラジン環のＮ−酸化より生じる単一の位置異性体と位置異性体の混合物もともに本発明の範囲内にある。
【００９６】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化のような当業者によく知られた方法によって、その物理化学的な差異に基づいて、その個々のジアステレオ異性体へ分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールのようなキラル助剤、又はＭｏｓｈｅｒの酸クロリド）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオ異性体を分離すること、及び個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーへ変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（atropisomers）（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離してもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、非溶媒和物で存在しても、水、エタノール、等のような医薬的に許容される溶媒との溶媒和物で存在してもよく、本発明には、溶媒和型と非溶媒和型の両方が含まれると企図される。
【００９８】
本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、すべてのそのような形態が本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。結合価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換が含まれる。
【００９９】
本発明にはまた、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により、１以上の原子が置き換えられていることを除けば、本明細書に列挙されるものと同一である、本発明の同位体標識化合物が含まれる。本発明の化合物へ取り込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体が含まれる。
【０１００】
本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識したもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、in vivo 半減期の増加又は必要投与量の低下）より生じるある種の治療上の利点をもたらす可能性があり、それ故に、ある状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆのような陽電子放射同位体は、基質受容体占有度を検査する陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書の以下の「スキーム」及び／又は「実施例」に開示されるものに類似の手順に従って、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代用とすることによって、製造することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、及び／又は障害を治療するのに有用であり；それ故、本発明の別の態様は、本発明の化合物の治療有効量と医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含んでなる医薬組成物である。
【０１０２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤、又は賦形剤を混合することによって調製する。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は当業者によく知られていて、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は嚥下可能のポリマー、親水性又は疎水性の材料、ゼラチン、オイル、溶媒、水、等のような材料が含まれる。使用する特別な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するものである。一般に、溶媒は、哺乳動物へ投与することが安全である（ＧＲＡＳ）として当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水系溶媒と、水に溶けるか又は混和する他の無毒の溶媒である。好適な水系溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）、等とこれらの混合物が含まれる。製剤には、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤、滑り剤、加工補助剤、着色剤、甘味剤、発香剤、芳香剤、及び、他の既知の添加剤を含めて、薬物の洗練された提示（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するか、又は医薬生成物（即ち、医薬品）の製造に役立てることができる。
【０１０３】
本製剤は、慣用の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルクの薬物（即ち、本発明の化合物又は該化合物の安定化型（例えば、シクロデキストリン誘導体や他の既知の複合剤との複合体））を、上記に記載の１以上の賦形剤の存在下に好適な溶媒に溶かす。典型的には、薬物の容易に制御可能な投与量を提供して、洗練されて容易に取り扱うことが可能な製品を患者へ与えるために、本発明の化合物を医薬剤形へ製剤化する。
【０１０４】
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用する方法によって、多様なやり方で包装してよい。一般的には、流通用の製品には、医薬製剤を適正な形態で保管する容器が含まれる。好適な容器は当業者によく知られていて、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋（sachet）、アンプル、プラスチックバッグ、金属筒、等のような材料が含まれる。容器には、パッケージの中身への軽率なアクセスを防止する、不正操作が効かない（tamper-proof）組立ても含めてよい。さらに、この容器は、容器の中身について記載するラベルをその上に載せている。ラベルには、適切な警告を含めてよい。
【０１０５】
さらに本発明は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、及び／又は障害を動物において治療する方法が提供され、それには、本発明の化合物の治療有効量、又は本発明の化合物の有効量と医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含んでなる医薬組成物をそのような治療の必要な動物へ投与することが含まれる。該方法は、カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより変調される疾患、状態、及び／又は障害を治療するのに特に有用である。
【０１０６】
予備研究は、以下の疾患、状態、及び／又は障害がカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調されることを示した：摂食障害（例、過剰摂食障害、拒食症、及び過食症）、体重低下又は制御（例、カロリー又は食物摂取の低減、及び／又は食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性異常、精神病、精神分裂病、行動嗜癖、報奨関連行動の抑圧（例、コカイン及びモルヒネ誘発性の条件づけられた場所選好の抑圧のような、条件づけられた場所回避）、物質乱用、嗜癖異常、直情性、アルコール中毒（例、アルコール乱用、嗜癖、及び／又は依存症。禁断、渇望低下への治療とアルコール摂取の再発予防が含まれる）、タバコ乱用（例、喫煙嗜癖、禁煙、及び／又は依存症。渇望低下への治療と喫煙の再発予防が含まれる）、痴呆（記憶喪失、アルツハイマー病、老人性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢関連の認知低下、及び軽度の神経性認知障害が含まれる）、男性の性機能障害（例、勃起不全症）、発作異常症、てんかん、炎症、胃腸障害（例、胃腸運動又は腸進行の機能不全）、注意不足障害（注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）が含まれる、ＡＤＤ）、パーキンソン病、及びＩＩ型糖尿病。故に、本明細書に記載する本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、又は障害を治療するのに有用である。必然的に、本発明の化合物（そこで使用する組成物及び方法が含まれる）は、本明細書に記載する治療適用のための医薬品の製造に使用することができる。
【０１０７】
カンナビノイド受容体アンタゴニストが有効であり得る他の疾患、状態、及び／又は障害には、月経前症候群又は黄体後期症候群、偏頭痛、パニック障害、不安症、外傷後症候群、社会恐怖症、非痴呆者の認知障害、非健忘性の軽度認知障害、術後認知低下、衝撃行動に関連した障害（破壊行動障害（例、不安／うつ病、遂行機能改善、チック障害、行為障害、及び／又は対峙挑戦障害）、成人人格障害（例、境界人格障害、及び反社会人格障害）、衝撃行動に関連した障害（例、物質乱用、性倒錯症、及び自己毀損）、及び衝撃制御障害（例、間欠性爆発障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、及び抜毛癖）のような）、強迫異常症、慢性疲労症候群、男性の性機能不全（例、早漏）、女性の性機能不全、睡眠障害（例、睡眠時無呼吸）、自閉症、無言症、神経変性の運動障害、脊髄損傷、中枢神経系の傷害（例、外傷）、発作、神経変性疾患、又は毒性／感染性ＣＮＳ疾患（例、脳炎、又は髄膜炎）、心臓血管系障害（例、血栓症）、及び糖尿病が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物は、１日につき約０．７ｍｇ〜約７，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者へ投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人には、典型的には、体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。しかしながら、治療される被検者の年齢及び体重、企図される投与経路、投与する特定の化合物、等に依存して、この一般的な投与量範囲にいくらかの変動が必要とされる場合がある。特定の患者についての投与量範囲と至適投与量の決定は、本開示の利益を受ける当業者の能力内にある。また、本発明の化合物は、持続放出、制御放出、及び遅延放出製剤において使用してよく、これらの形態が当業者によく知られていることも留意される。
【０１０９】
本発明の化合物は、本明細書に記載する疾患、状態、及び／又は障害の治療用の他の薬剤とともに使用してもよい。故に、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することが含まれる治療の方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る好適な医薬剤には、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（アポＢ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンのような）、交感神経様作用剤、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ドパミンアゴニスト（ブロモクリプチンのような）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタトのような）、食欲減退剤（ボンベシンアゴニストのような）、神経ペプチドＹ受容体アンタゴニスト（例、米国特許第６，５６６，３６７；６，６４９，６２４；６，６３８，９４２；６，６０５，７２０；６，４９５，５５９；６，４６２，０５３；６，３８８，０７７；６，３３５，３４５；及び６，３２６，３７５号；及び、米国特許公開公報番号２００２／０１５１４５６及び２００３／０３６６６５２；並びに、ＰＣＴ特許公開公報番号ＷＯ０３／０１０１７５、ＷＯ０３／０８２１９０、及びＷＯ０２／０４８１５２に記載されるスピロ化合物のような、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺類似剤、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、ニューヨーク州タリータウン及びプロクター・アンド・ギャンブル社、オハイオ州シンシナチより入手可能なＡｘｏｋｉｎｅＴＭのような）、ヒト・アグーティ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、等のような抗肥満剤が含まれる。下記に示す好ましい薬剤が含まれる他の抗肥満剤は、よく知られているか、又は本開示に照らせば、当業者にとってすぐに明らかであろう。
【０１１０】
特に好ましいのは、オルリスタト、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、シュードエフェドリン；ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体；及び２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドからなる群より選択される抗肥満剤である。好ましくは、本発明の化合物と組合せ治療薬は、運動や分別のある食事（a sensible diet）とともに投与する。
【０１１１】
本発明の組合せ、医薬組成物、及び方法における使用に代表的な抗肥満剤は、当業者に知られた方法を使用して製造することができて、例えば、シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に記載されるように製造することができて；ブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４及び３，７５２，８８８号に記載されるように製造することができて；オルリスタトは、米国特許第５，２７４，１４３；５，４２０，３０５；５，５４０，９１７；及び５，６４３，８７４号に記載されるように製造することができて；ＰＹＹ３−３６（類似体が含まれる）は、米国特許公開広報番号２００２／０１４１９８５及びＷＯ０３／０２７６３７に記載されるように製造することができて；そして、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト、２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドは、米国特許公開公報番号２００２／０１５１４５６に記載されるように製造することができる。他の有用なＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３．２−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［��−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；ｔｒａｎｓ−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド；並びに、これらの医薬的に許容される塩及びエステルのような、ＰＣＴ公開公報番号０３／０８２１９０に記載されるものが含まれる。上記に引用する米国特許及び公開公報は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の好適な医薬剤には、タバコ乱用を治療するために設計された薬剤（例えば、ニコチン受容体部分アゴニスト、塩酸ブプロピオン（ＺｙｂａｎＴＭの商品名でも知られる）、及びニコチン置換療法）、勃起不全を治療する薬剤（例えば、アポモルヒネのような、ドパミン作用剤）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、ＲｉｔａｌｉｎＴＭ、ＳｔｒａｔｔｅｒａＴＭ、ＣｏｎｃｅｒｔａＴＭ、及びＡｄｄｅｒａｌｌＴＭ）、並びに、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（ＲｅＶｉａＴＭの商品名でも知られる）及びナルメフェン）、ジスルフィラム（ＡｎｔａｂｕｓｅＴＭの商品名でも知られる）、及びアカンプロサート（ＣａｍｐｒａｌＴＭの商品名でも知られる）のようなアルコール中毒を治療する薬剤が含まれる。さらに、ベンゾジアゼピン、β−ブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、及びガバペンチン（ＮｅｕｒｏｎｔｉｎＴＭ）のような、アルコール禁断症状を抑える薬剤も同時投与してよい。アルコール中毒の治療薬は、好ましくは、動機増強療法、認知行動療法、及びＡｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ（ＡＡ）が含まれる自己啓発グループへの紹介といった要素が含まれる行動療法と組み合わせて投与される。
【０１１３】
有用であり得る他の医薬剤には、降圧剤；抗炎症剤（例、ＣＯＸ−２阻害剤）；抗うつ薬（例、塩酸フルオキセチン（ＰｒｏｚａｃＴＭ））；認知改善剤（例えば、塩酸ドネペジル（ＡｒｉｃｅｐｔＴＭ）と他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；神経保護剤（例、メマンチン）；抗精神病薬（例、ジプラシドン（ＧｅｏｄｏｎＴＭ）、リスペリドン（ＲｉｓｐｅｒｄａｌＴＭ）、及びオランザピン（ＺｙｐｒｅｘａＴＭ））；インスリン及びインスリン類似体（例、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素とその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトへキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニジド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ  ３５１３５、ＢＲＬ  ３７３４４、ＲＯ  １６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ  ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下剤：ベンフルオレクス：フェンフルラミン；バナジン酸塩及びバナジウム錯体（例、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））及びペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピオモクス、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（ＳｙｍｌｉｎＴＭ）、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドースレダクターゼ阻害剤（例、ゾポルレスタト）、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ナトリウム−水素エクスチェンジャー１型（ＮＨＥ−１）阻害剤、及び／又はコレステロール生合成阻害剤又はコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン又はそのヘミカルシウム塩）、又はＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ又はシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、抗酸化剤又はニアシンが含まれる。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与してもよい。そのような天然に存在する化合物は、一般に、ニュートラシューティカルと呼ばれ、例えば、ガーリック抽出物、Ｈｏｏｄｉａ植物抽出物、及びニアシンが含まれる。
【０１１４】
追加の医薬剤の投与量は、一般に、治療される被検者の健康、望まれる治療の程度、もしあれば、併用療法の特質及び種類、そして治療の頻度と望まれる効果の特質が含まれるいくつかの要因に依存する。一般に、追加の医薬剤の投与量範囲は、個人の体重１キログラムにつき１日あたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、個人の体重１キログラムにつき１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある。しかしながら、治療される被検者の年齢及び体重、企図される投与経路、投与される特定の抗肥満剤、等に依存して、この一般的な投与量範囲においていくらかの変動が求められる場合もある。特定の患者の投与量範囲及び最適投与量の決定も、本開示の利益を受ける当業者の能力内に十分ある。
【０１１５】
本発明の方法によれば、本発明の化合物、又は本発明の化合物と少なくとも１つの追加医薬剤の組合せをそのような治療の必要な被検者へ、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合せの側面において、本発明の化合物と少なくとも１つの他の医薬剤（例えば、抗肥満剤、ニコチン受容体部分アゴニスト、ドパミン作用剤、又はオピオイドアンタゴニスト）は、別々に投与しても、両者を含んでなる医薬組成物において投与してもよい。一般に、そのような投与は、経口であることが好ましい。しかしながら、治療される被検者が嚥下することができなければ、あるいは、他の点で経口投与がうまくいかないか又は望まれないならば、非経口又は経皮投与が適切であるかもしれない。
【０１１６】
本発明の方法によれば、本発明の化合物と少なくとも１つの他の医薬剤の組合せが一緒に投与されるとき、そのような投与は、時間において連続しても、同時でもよく、一般的には、同時の方法が好ましい。連続投与では、本発明の化合物と追加の医薬剤をどの順序で投与してもよい。一般には、そのような投与は、経口であることが好ましい。そのような投与は、経口で同時であることが特に好ましい。本発明の化合物と追加の医薬剤が連続的に投与されるとき、それぞれの投与は、同じ方法によっても、異なる方法によってもよい。
【０１１７】
本発明の方法によれば、本発明の化合物、又は本発明の化合物と少なくとも１つの追加医薬剤の組合せ（本明細書において、「組合せ」と呼ぶ）は、好ましくは、医薬組成物の形態で投与される。故に、本発明の化合物又は組合せは、あらゆる慣用の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、又は滴剤）、又は頬内、又は経鼻の剤形において、別々に又は一緒に患者へ投与してよい。
【０１１８】
一般に、非経口注射に適した組成物には、医薬的に許容される無菌の水系又は非水系溶液剤、分散剤、懸濁液剤、又は乳剤と、無菌の注射可能な溶液剤又は分散剤への復元用の無菌散剤が含まれる。好適な水系及び非水系の担体又は希釈剤（溶媒及び運搬体が含まれる）には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、等）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油のような）、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持、そして界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
【０１１９】
上記の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような賦形剤を含有してよい。本組成物の微生物汚染の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等で達成することができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、等を含めることが望ましい場合もある。注射可能な医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅らせることが可能な薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【０１２０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、本発明の化合物又は組合せを少なくとも１つの不活性賦形剤、希釈剤、又は担体と混合する。好適な賦形剤、希釈剤、又は担体には、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような材料、又は（ａ）充填剤又は増量剤（例、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、ケイ酸、等）；（ｂ）結合剤（例、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシア、等）；（ｃ）湿潤剤（例、グリセロール、等）；（ｄ）崩壊剤（例、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、等）；（ｅ）溶解遅延剤（例、パラフィン、等）；（ｆ）吸収促進剤（例、四級アンモニウム化合物、等）；（ｇ）加湿剤（例、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、等）；（ｈ）吸着剤（例、カオリン、ベントナイト、等）；及び／又は（ｉ）滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、等）が含まれる。カプセル剤及び錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。同様の種類の固体組成物は、乳糖又はミルク糖のような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコール、等を使用する軟／硬充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用してもよい。
【０１２１】
錠剤、糖剤、カプセル剤、及び顆粒剤のような固体剤形は、腸溶コーティング剤のようなコーティング剤及び外皮剤（shells）と当該技術分野でよく知られている他のものを用いて調製することができる。それらは、混濁剤を含有してもよく、本発明の化合物及び／又は追加の医薬剤を遅延されたやり方で放出するような組成物であってもよい。使用し得る埋め込み組成物の例は、高分子の物質及びワックスである。薬物は、上記の賦形剤の１以上と適宜一緒のミクロ被包化型であってもよい。
【０１２２】
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。本発明の化合物又は組合せに加えて、液体剤形は、水や他の溶媒のような、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（例、綿実油、落花生油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、等）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物、等を含有してよい。
【０１２３】
そのような不活性希釈剤以外に、組成物は、加湿剤、乳化剤、及び懸濁剤のような賦形剤、甘味剤、芳香剤、及び発香剤も含めてよい。
懸濁液剤は、本発明の化合物又は組合せに加えて、懸濁剤のような担体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、又はこれら物質の混合物、等をさらに含んでよい。
【０１２４】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤を含み、これは、ココア脂、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスのように、通常の室温では固体であるが、体温では液体になるので、直腸又は膣の内腔において溶けて、それにより有効成分を放出する、好適な非刺激性の賦形剤又は担体と本発明の化合物又は組合せを混合することによって調製することができる。
【０１２５】
本発明の化合物と、抗肥満剤と本発明の化合物の組合せの局所投与用の剤形は、軟膏剤、散剤、スプレー剤、及び吸入剤を含む場合がある。薬物は、無菌条件下に、必要とされ得る、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体、及びあらゆる保存剤、緩衝剤、又は推進剤と混合する。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、及び溶液剤も本発明の範囲内に含まれると企図される。
【０１２６】
以下のパラグラフは、非ヒト動物に有用な例示の製剤、投与量、等について記載する。本発明の化合物と、抗肥満剤と本発明の化合物の組合せの投与は、経口でも非経口（例、注射による）でも有効にすることができる。
【０１２７】
本発明の化合物と、抗肥満剤と本発明の化合物の組合せの量は、有効量が得られるように投与される。一般に、動物へ経口投与される１日用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１と約１，０００ｍｇの間、好ましくは体重１ｋｇにつき約０．０１と約３００ｍｇの間である。
【０１２８】
簡便には、本発明の化合物（又は組合せ）は、化合物の治療投与量が毎日の水補給とともに摂取されるように、飲料水に持ち込んでよい。本化合物は、好ましくは、液体で水溶性の濃縮物（水溶性塩の水溶液のような）の形態で、飲料水へ直接計量することができる。
【０１２９】
簡便には、本発明の化合物（又は組合せ）は、そのまま、又はプレミクス又は濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で飼料へ直接加えてもよい。本化合物の賦形剤、希釈剤、又は担体中のプレミクス又は濃縮物は、より一般的には、該剤の飼料中の封入に利用される。好適な担体は、所望されるように、液体又は固体であり、例えば、水、アルファルファ食、ダイズ食、綿実油食、亜麻仁油食、コーンパイプ食及びコーンミール、糖蜜、尿素、骨粉、及びトリ餌に一般的に利用されるような混合ミネラルといった様々な食餌である。特に有効な担体は、それぞれの動物飼料そのものであり、即ち、そのような餌の小分量である。担体は、プレミクスが混和している最終飼料における化合物の一様分布を促進する。好ましくは、化合物は、プレミクス、引き続いて飼料へ徹底的に混和する。これに関し、化合物は、ダイズ油、とうもろこし油、綿実油、等のような好適な油系担体、又は揮発性の有機溶媒に分散又は溶解してから、担体と混和してよい。適正な比率のプレミクスを飼料と混和することによって最終飼料中の化合物の量を調整して望ましいレベルの化合物を得ることができるので、化合物の濃縮物中の比率は、広い変動が可能であると理解されたい。
【０１３０】
飼料製造業者は、上記のようなダイズ油食や他の食餌のようなタンパク製の担体と高力価濃縮物を混和して、動物への直接給餌に適している濃縮サプリメントを製造することが可能である。そのような場合、動物は、通常食を消費することが許容される。あるいは、そのような濃縮サプリメントを食餌へ直接加えて、本発明の化合物の治療有効量を含有する、栄養的に均衡した最終飼料を製造してよい。この混合物をツインシェルブレンダーにおけるような標準手順により徹底的に混和して、均質性を確実にする。
【０１３１】
サプリメントを飼料の表面ドレッシング剤として使用すれば、それはまた、被覆される飼料の表面全体の化合物の分布の一様性を確実にするのに役立つ。
一般に、赤肉沈着を高めて脂肪に対する赤肉の比を改善するのに有効な飲料水及び飼料は、本発明の化合物を十分量の動物飼料と混合することによって調製して、飼料又は飲料水中に約１０−３〜約５００ｐｐｍの化合物を提供する。
【０１３２】
一般に、好ましいブタ、ウシ、ヒツジ、及びヤギの医科用飼料は、１トンの飼料につき約１〜約４００グラムの本発明の化合物（又は組合せ）を含有し、これらの動物に最適な量は、通常、１トンの飼料につき約５０〜約３００グラムである。好ましいトリ及び飼育ペット飼料は、通常、１トンの飼料につき約１〜約４００グラム、好ましくは約１０〜約４００グラムの本発明の化合物（又は組合せ）を含有する。
【０１３３】
動物における非経口投与では、本発明の化合物（又は組合せ）は、ペースト剤又はペレット剤の形態で調製され、通常、動物の頭部又は耳の皮膚の下でインプラントとして投与してよく、ここでは赤肉沈着の増加と脂肪に対する赤肉の比の改善が求められる。
【０１３４】
一般に、非経口投与は、本発明の化合物（又は組合せ）の十分量の注射を伴い、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の薬物を提供する。トリ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、及び飼育ペットに好ましい投与量は、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の薬物の範囲にある。
【０１３５】
ペースト製剤は、落花生油、ゴマ油、とうもろこし油、等のような医薬的に許容されるオイルに薬物を分散させることによって調製することができる。
本発明の化合物、医薬組成物、又は組合せの有効量を含有するペレット剤は、本発明の化合物又は組合せをカーボワックス、カルナウバろう、等のような希釈剤と混合することによって調製することができて、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムのような滑沢剤を、ペレット化方法を改善するために加えてよい。
【０１３６】
当然ながら、赤肉沈着の増加と脂肪に対する赤肉の比の望ましい改善を提供するのに望まれる用量レベルを達成するために、１以上のペレット剤を動物へ投与してよいことが認められる。さらに、動物体内の適切な薬物レベルを維持するために、動物の治療期間の間、インプラントを定期的に施してもよい。
【０１３７】
本発明は、いくつかの有利な獣医学上の特徴を有する。無脂肪を高める、及び／又はペット動物から望ましくない脂肪を取り除くことを欲するペット所有者又は獣医にとって、本発明は、そのことが達成され得る手段を提供する。トリ、ウシ、及びブタのブリーダーにとって、本発明の方法の活用は、より高い売価で食肉業界より売れる、より脂肪分の少ない動物をもたらす。
【０１３８】
本発明の態様を以下の実施例によって例示する。しかしながら、本発明の態様は、本開示に照らせば、その他のバリエーションが当業者に知られるか又は明らかであるので、これら実施例の具体的な詳細に限定されないと理解されよう。
【０１３９】
実施例
他に特定しなければ、出発材料は、アルドリッチ・ケミカルズ社（ワイオミング州ミルウォーキー）、ランカスター・シンセシス社（ニューハンプシャー州ウィンダム）、アクロス・オルガニクス（ニュージャージー州フェアローン）、メイブリッジ・ケミカル・カンパニー社（コーンウォール、イギリス）、タイガー・サイエンティフィック（ニュージャージー州プリンストン）、及びアストラゼネカ・ファーマシューティカルズ（ロンドン、イギリス）のような市販の供給元より概ね入手可能である。
【０１４０】
以下に列挙する頭字語は、以下の対応する意味を有する：
ＬｉＮ（ＴＭＳ）２−リチウムヘキサメチルジシラジド
ＰＳ−ＤＩＥＡ−ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン（アルゴナウト・テクノロジーズ、カリフォルニア州フォスターシティより入手可能）
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙＴＭ４００又は５００（Ｖａｒｉａｎ社、カリフォルニア州パロアルトより入手可能）において、室温で、それぞれ４００及び５００ＭＨｚ  １Ｈで記録した。化学シフトは、内部標準としての残留溶媒に対する百万分率（δ）で表す。ピークの形状を以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロード一重項；ｖ  ｂｒ  ｓ、極ブロード一重項；ｂｒ  ｍ、ブロード多重項；２ｓ、２つの一重項。場合によっては、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみを示す。
【０１４１】
質量スペクトルは、陽／陰気圧化学イオン化（ＡＰｃｌ）スキャン形式を使用するダイレクトフロー分析によって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体取扱いシステムが装備されたＷａｔｅｒｓ  ＡＰｃｌ／ＭＳモデルＺＭＤ質量分析計を使用して、実験を行なった。
【０１４２】
質量分析法の分析は、クロマトグラフィー分離のためのＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法によっても入手した。分子量の同定は、陽／陰エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）スキャン形式によって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体取扱いシステム及びＨＰ  １１００ＤＡＤが装備されたＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤ又はＬＣＺ質量分析計を使用して、実験を行なった。
【０１４３】
塩素又は臭素含有イオンの強度について記載する場合、予測される強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンでは、ほぼ３：１で、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンでは、１：１）、低質量イオンのみを示す。ＭＳピークは、すべての実施例で報告する。
【０１４４】
旋光度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＴＭ２４１偏光計（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウェレスリーより入手可能）で、指定の温度でナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用して決定し、以下のように、［α］Ｄ温度、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、溶媒として報告する。
【０１４５】
カラムクロマトグラフィーは、ＢａｋｅｒＴＭシリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，ニュージャージー州フィリップスバーグ）又はＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  ＳｃｉｅｎｃｅＴＭ，ニュージャージー州ギブスタウン）のいずれかで、低窒素圧下に、ガラスカラム又はＢｉｏｔａｇｅＴＭカラム（ＩＳＣ社、コネチカット州シェルトン）において実施した。放射状クロマトグラフィーは、ＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎＴＭ（ハリソン・リサーチ）を使用して実施した。
【０１４６】
主要中間体の製法
中間体：５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジエトキシエチル）−アミド（Ｉ−１Ａ−１ａ）の製法：
【０１４７】
【化１２】
2006524226.tif 000014
【０１４８】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Barth, et al. 米国特許第５，６２４，９４１号により記載される方法に従って製造；７４０ｍｇ，２．０１ミリモル）及びＮ−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）アミン（４５０ｍｇ，２．０１ミリモル）の塩化メチレン（６．５ｍｌ）撹拌溶液へ室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６４ｍｇ，２．４２ミリモル）と、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍｌ，２．２ミリモル）を滴下した。２３時間撹拌後、この反応混合物を真空で濃縮してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液より酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルを溶出液として使用するＢｉｏｔａｇｅＴＭ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓカラムでこの粗製材料（１．０５ｇ）を精製して、Ｉ−１Ａ−１ａ（５３４ｍｇ，４６％）をフォームとして得た：
【０１４９】
【化１３】
2006524226.tif 000015
【０１５０】
中間体：６−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（Ｉ−１Ａ−１ｂ）の製法：
【０１５１】
【化１４】
2006524226.tif 000016
【０１５２】
トルエン（５ｍｌ）中の５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２，２−ジエトキシエチル）−アミド（Ｉ−１Ａ−１ａ；５２８ｍｇ，０．９２ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７５ｍｇ，０．９２ミリモル）の混合物を、ディーン−スターク冷却器付き丸底フラスコにおいて加熱して還流させた。１時間後、この反応混合物を室温へ冷やしてから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液より酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。ヘキサン中１０〜２０〜４０％酢酸エチルを溶出液として使用するＢｉｏｔａｇｅＴＭ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓカラムでこの粗製材料（０．４９ｇ）を精製して、Ｉ−１Ａ−１ｂ（６９ｍｇ，１６％）を固形物として得た：
【０１５３】
【化１５】
2006524226.tif 000017
【０１５４】
中間体：７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１Ａ−１ｃ）の製法：
【０１５５】
【化１６】
2006524226.tif 000018
【０１５６】
６−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（Ｉ−１Ａ−１ｂ；１５３ｍｇ，０．３２ミリモル）のＰＯＣｌ３（３．５ｍｌ）撹拌懸濁液を加熱して４８時間還流させた。反応物を冷やして真空で濃縮した後で、残渣の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に次いで塩水で洗浄した。この溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮してから、ヘキサン中０〜１５〜３０％酢酸エチルを使用するＢｉｏｔａｇｅＴＭ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍカラムで精製して、Ｉ−１Ａ−１ｃ（７５ｍｇ，５８％）をオフホワイトの固形物として得た：
【０１５７】
【化１７】
2006524226.tif 000019
【０１５８】
中間体：１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−１Ａ−１ｄ）の製法：
【０１５９】
【化１８】
2006524226.tif 000020
【０１６０】
氷浴に冷やした４−Ｎ−ベンジルピペリドン（５．６９ｇ，２９．５ミリモル）のエタノール（４．２ｍｌ）溶液へ水（３ｍｌ）中の塩酸エチルアミン（２．６９ｇ，３２．３ミリモル）を加え、反応物の内部温度を１０℃未満に保った。内部温度を１０℃未満に保ちながら、この反応溶液へＫＣＮ（２．０４ｇ，３１．３ミリモル）の水（７ｍｌ）溶液を１０分にわたり加えた。次いで、この反応混合物を室温まで温めて、１８時間撹拌した。反応混合物へイソプロパノール（１０ｍｌ）を加えて、下の無色の水層と上の橙色の有機層という２つの明瞭な層を得た。有機層を分離し、水（３０ｍｌ）とともに３０分間撹拌した。有機層を分離し（橙色の有機層が今度は下層である）、溶媒を真空で除去して、生じるオイルを塩化メチレン（３０ｍｌ）に希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｉ−１Ａ−１ｄ（６．０５ｇ，８４％）を橙色のオイルとして得た：
【０１６１】
【化１９】
2006524226.tif 000021
【０１６２】
中間体：１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｅ）の製法：
【０１６３】
【化２０】
2006524226.tif 000022
【０１６４】
氷浴に冷やした１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−１Ａ−１ｄ）（０．５８ｇ，２．３８ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を、内部温度を２０℃未満に保ちながら、Ｈ２ＳＯ４（１．８ｍｌ，３３ミリモル）で滴下処理した。次いで、この反応混合物を室温まで温めて、１９時間撹拌した。撹拌を止めた後で、濃厚な薄橙色のＨ２ＳＯ４下層を分離し、氷浴に冷やしてから、内部温度を５５℃未満に保ちながら、濃ＮＨ４ＯＨで慎重に失活させた。水層を塩化メチレン（２Ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させてから、真空で濃縮して、Ｉ−１Ａ−１ｅ（０．５４ｇ，８７％）を薄橙色のオイルとして得たが、これは静置させると、桃色の固形物へ固化した。
【０１６５】
【化２１】
2006524226.tif 000023
【０１６６】
中間体：４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｆ）の製法：
【０１６７】
【化２２】
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【０１６８】
１−ベンジル−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｅ；７．３９ｇ，２８．３ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）溶液へ２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（水分５０％；１．４８ｇ）を加えた。この混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに入れ、室温で一晩還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過してから、濃縮して、無色の固形物、Ｉ−１Ａ−１ｆ（４．８４ｇ，定量的）を得た：
【０１６９】
【化２３】
2006524226.tif 000025
【０１７０】
中間体：７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１Ａ−６ａ）の製法：
【０１７１】
【化２４】
2006524226.tif 000026
【０１７２】
中間体Ｉ−１Ａ−６ａは、適正な出発材料を使用して、７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１Ａ−１ｃ）の製法についての上記の記載に類似した手順によって製造した：
【０１７３】
【化２５】
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【０１７４】
中間体：１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−６ｂ）の製法：
【０１７５】
【化２６】
2006524226.tif 000028
【０１７６】
ジクロロメタン（３．７５リットル）へ塩化オキサリル（１４５．２ｇ，１．１２１モル）を加え、生じる溶液を−７８℃へ冷やした。次いで、添加の間、反応物の内部温度を−７０℃未満に維持しながら、ジメチルスルホキシド（１７９．１ｇ，２．２６９モル）を２０分の時間にわたり加えた。次いで、ＤＭＳＯ／塩化オキサリルの−７８℃溶液へ１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（２５０．０ｇ，１．０４５モル）をジクロロメタン（１．２５リットル）溶液として４０分の時間にわたり加えた（註−添加の間、内部温度は−７０℃未満に維持した）。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（４２７．１ｇ，４．２７９モル）の３０分にわたる添加を続けた（添加の間、内部温度は−７０℃未満に維持した）。次いで、この反応混合物をゆっくり室温にして、２０時間撹拌した。この粗製の反応溶液へ１．０Ｍ塩酸（３．２リットル、３．２モル）を３０分にわたり加え、室温で１０分間の撹拌を続けた。次いで、重いジクロロメタン層（色は澄明な黄色）を分離して、捨てた。残存する酸性の水相（澄明、無色）を水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ，２．１モル）で撹拌しながら３０分の時間にわたり処理した。最終の水溶液はｐＨ＝９を有した。このｐＨで、所望される生成物が無色の固形物として溶液より沈殿した。このｐＨ＝９溶液を３０分間撹拌してから、沈殿した生成物を濾過により採取した。採取した固形物を１．０リットルの水で洗浄してから、３６時間空気乾燥させて、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（１８４．１ｇ，７４％）をオフホワイトの固形物として得た：＋ＥＳＩ  ＭＳ（水和ケトンのＭ＋１）２５６．３；
【０１７７】
【化２７】
2006524226.tif 000029
【０１７８】
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（５３．４ｇ，２２５ミリモル）のメタノール（７５０ｍｌ）溶液へ塩酸エチルアミン（２０．２ｇ，２４３ミリモル）、ＫＣＮ（１５．４ｇ，２２９ミリモル）、次いで酢酸（１４．３ｍｌ，２４７ミリモル）を室温で加えた。室温で２．５時間撹拌後、この時点で出発のケトンはすでに消費され、この混合物を５５℃で１５時間加熱した。この反応混合物を５０℃へ冷やし、ジメチルスルホキシド（１９．２ｍｌ，２７０ミリモル）に次いで２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５１ｍｌ）で１０分の時間にわたり処理した。１１％過酸化水溶液（８０ｍｌ，２４７ミリモル）を５分にわたり加えると（発熱反応）、この間に沈殿を生じた。追加の水（２７０ｍｌ）を加えて撹拌を助けた。この溶液を室温へ冷やし、さらに１時間撹拌した後で、固形物が溶液より沈殿し、これを焼結漏斗で採取し、水で洗浄してから、真空で乾燥させて、粗製のＩ−１Ａ−６ｂ（５５．３ｇ，７９％）を固形物として得た。
【０１７９】
精製の目的で、粗製の１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−２Ａ−１ｆ；８３．０ｇ，２６８ミリモル）を１Ｍ  ＨＣｌ（１．３ｌ）へ少量ずつ加えた。この溶液を塩化メチレン（１リットル、次いで０．８リットル）で洗浄後、この混合物を５０％  ＮａＯＨ水溶液（１３０ｍｌ）で処理して、ｐＨ＝１０とした。塩基性化のときに生じた沈殿を焼結漏斗で採取し、水で洗浄してから、真空で乾燥させて、Ｉ−１Ａ−６ｂ（７２．９ｇ，８８％）を無色の固形物として得た：
【０１８０】
【化２８】
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【０１８１】
中間体：３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−１Ａ−６ｃ）の製法：
【０１８２】
【化２９】
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【０１８３】
１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−６ｂ；３６．１ｇ，１１７ミリモル）のメタノール（５６０ｍｌ）溶液へ室温で濃ＨＣｌ水溶液（１９．５ｍｌ，２３４ミリモル）を加えると、澄明な溶液を生じた。２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（３．７５ｇ）へメタノール（８５ｍｌ）に続き、Ｉ−１Ａ−６ｂのメタノール溶液を加えた。この混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに入れてから、室温で２０時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。次いで、この反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧下に元の容量の分画まで濃縮すると、この時点で沈殿を生じた。この懸濁液をｔ−ブチリメチルエーテル（ＭＴＢＥ；５００ｍｌ）で希釈し、さらに１時間撹拌し、沈殿を真空濾過により採取した。この固形物をＭＴＢＥで洗浄してから、真空で乾燥させて、Ｉ−１Ａ−６ｃ（２４．８ｇ，９８％）を無色の固形物として得た：
【０１８４】
【化３０】
2006524226.tif 000032
【０１８５】
中間体：４−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２Ａ−１ａ）の製法：
【０１８６】
【化３１】
2006524226.tif 000033
【０１８７】
ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１００ｍｌ，１００ミリモル）の４００ｍｌジエチルエーテル溶液へ−７８℃で窒素下にエーテル（８０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）エタノン（１４．３ｍｌ，１１０ミリモル）を滴下漏斗より滴下した。添加が完了した後で、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。シュウ酸ジエチルエステル（１４．３ｍｌ，１０５ミリモル）をシリンジより１分量で加えた。この反応混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。生じた薄白色の沈殿を濾過により採取した。この固形物を真空で乾燥させて、４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブト−２−エン酸エチルエステルリチウム塩（２４．０ｇ，９２％）を得た。
【０１８８】
４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブト−２−エン酸エチルエステルリチウム塩（１０ｇ，３８．３７ミリモル）を酢酸（４００ｍｌ）に溶かした。この溶液を氷水浴で１０℃へ冷やした後で、温度を１０℃と１５℃の間に保ちながら、亜硝酸ナトリウム（２．８６ｇ，４０．２９ミリモル）の濃厚な水溶液を滴下した。この反応混合物をさらに４５分間撹拌し、２−クロロフェニルヒドラジン・ＨＣｌ塩（８．５ｇ，４６．０４ミリモル）を少量ずつ加えた。撹拌を３時間続けた。反応の完了後すぐに、この反応混合物を６００ｍｌの氷冷水へ注いだ。黄色い固形物が沈殿し、２時間後、それを採取し、水で洗浄し、乾燥させて、粗製の４−（４−クロロフェニル）−２−［（２−クロロフェニル）ヒドラゾ］−３−ニトロソ−４−オキソ酪酸エチルエステルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１８９】
先の工程より入手した黄色い固形物をイソプロパノールに再び溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで３時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注いだ。沈殿が生じ、濾過により採取し、乾燥させて、１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ニトロソ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１９０】
先の工程より入手した１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ニトロソ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）に溶かした。１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ニトロソ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの消失をＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０）により確認するまで、ニチオン酸ナトリウムを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。得られた赤い固形物をプラグ濾過（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０）によりさらに精製して、４−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２Ａ−１ａ）（２１．８６ｇ，７６％）を得た。ＭＳ：３７６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９１】
中間体：３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（Ｉ−２Ａ−１ｂ）の製法：
【０１９２】
【化３２】
2006524226.tif 000034
【０１９３】
２−エトキシエタノール（１００ｍｌ）中の４−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２Ａ−１ａ）（１９．２７ｇ，５１．２ミリモル）及び酢酸ホルムアミジン（１５．９９ｇ，１５３．６ミリモル）の混合物を窒素下に３．５時間還流した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、氷冷水へ注いだ。生じた黄色い沈殿を濾過により採取し、水で洗浄した。この固形物を４５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で３０分間撹拌した。シクロヘキサン（９０ｍｌ）を加え、撹拌をさらに４５分間続けた。薄黄色の固形物を濾過により採取し、乾燥させて、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（Ｉ−２Ａ−１ｂ）（１７．５５ｇ，８７％）を得た：ＭＳ：３５７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１９４】
中間体：７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２Ａ−１ｃ）の製法：
【０１９５】
【化３３】
2006524226.tif 000035
【０１９６】
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（Ｉ−２Ａ−１ｂ）（１７．５５ｇ，４９．１ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１０９ｍｌ）懸濁液へＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３２．８ｍｌ，２０６．２２ミリモル）に続き、ＰＯＣｌ３（７０ｍｌ，０．７Ｍ）を加えた。この反応混合物を加熱して、窒素下に３時間還流させて、室温へ冷やした。溶媒を減圧で除去した。過剰のＰＯＣｌ３をトルエンと３回の共沸によって除去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、激しく撹拌する１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）へゆっくり注いだ。追加の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物のｐＨを中性へ調整した。有機層を分離し、水層を２００ｍｌ塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。１００％  ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するＳｉＯ２−ゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２Ａ−１ｃ）（１８．４ｇ，７４％）を得た：ＭＳ：３７５．０（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
中間体：１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−２Ａ−６９ａ）の製法：
【０１９８】
【化３４】
2006524226.tif 000036
【０１９９】
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（２．１３ｇ，８．９８ミリモル）のメタノール（１７ｍｌ）溶液へ塩酸メチルアミン（１．２１ｇ，１８．０ミリモル）に次いで酢酸（１．０３ｍｌ，１８．０ミリモル）を室温で加えた。５分間撹拌後、固体ＫＣＮ（１．１７ｇ，１８．０ミリモル）を加え、この混合物を６０℃まで１９時間加熱した。この反応物を冷やし、固体生成物を真空濾過により採取し、メタノールで濯いでから、真空で乾燥させて、Ｉ−２Ａ−６９ａ（２．５０ｇ，定量的）を無色の固形物として得た：
【０２００】
【化３５】
2006524226.tif 000037
【０２０１】
中間体：１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−２Ａ−６９ｂ）の製法：
【０２０２】
【化３６】
2006524226.tif 000038
【０２０３】
氷浴に冷やした１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−２Ａ−６９ａ；２．１０ｇ，７．５７ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）強撹拌溶液をＨ２ＳＯ４（４．０ｍｌ，７６ミリモル）で滴下処理した。この反応混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した後で、これを氷浴に冷やしてから、濃ＮＨ４ＯＨで慎重にｐＨ１１へ失活させた。この混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させてから、真空で濃縮して、Ｉ−２Ａ−６９ｂ（１．２ｇ，５４％）をオフホワイトの固形物として得た：
【０２０４】
【化３７】
2006524226.tif 000039
【０２０５】
中間体：２−ベンズヒドリル−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−８−オン（Ｉ−２Ａ−６９ｃ）の製法：
【０２０６】
【化３８】
2006524226.tif 000040
【０２０７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１ｍｌ，８．３ミリモル）を１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−２Ａ−６９ｂ；１５３ｍｇ，０．５２ミリモル）と合わせて、加熱して還流させた。３時間後、この懸濁液を冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液より酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、Ｉ−２Ａ−６９ｃ（１５２ｍｇ，９６％）を固形物として得た。
【０２０８】
【化３９】
2006524226.tif 000041
【０２０９】
中間体：５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン塩酸塩（Ｉ−２Ａ−６９ｄ）の製法：
【０２１０】
【化４０】
2006524226.tif 000042
【０２１１】
２−ベンズヒドリル−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−８−オン（Ｉ−２Ａ−６９ｃ；１８９ｍｇ，０．６１９ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）溶液へジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（１．３ｍｌ）を加えた。２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（水分５０％；９５ｍｇ）の添加の後で、この混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに入れてから、室温で５時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。この反応混合物を０．４５μＭディスクに通して濾過してから、真空で濃縮して、固形物を得た。ジエチルエーテルからの摩砕により、Ｉ−２Ａ−６９ｄ（１２４ｍｇ，９４％）をオフホワイトの固形物として得た：
【０２１２】
【化４１】
2006524226.tif 000043
【０２１３】
中間体：３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド・塩酸塩（Ｉ−２Ａ−９０ａ）の製法：
【０２１４】
【化４２】
2006524226.tif 000044
【０２１５】
１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−２Ａ−６９ｂ；１３．５ｇ，４５．８ミリモル）のメタノール（９０ｍｌ）懸濁液へ濃ＨＣｌ水溶液（８．０ｍｌ，９６モル）を滴下して、均質の溶液を得た。２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（水分５０％；４．１ｇ）の添加の後で、この混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに入れてから、室温で７時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、生成物が溶出しなくなるまで（ニンヒドリン染色で判定）、十分量の９：１  メタノール／水、次いで９：１  テトラヒドロフラン／水で洗浄した。次いで、濾液を真空で濃縮してから、残渣をジエチルエーテルより摩砕して、Ｉ−２Ａ−９０ａ（９．３ｇ，定量的）を茶褐色の固形物として得た：
【０２１６】
【化４３】
2006524226.tif 000045
【０２１７】
中間体：１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−３Ａ−５０ａ）の製法：
【０２１８】
【化４４】
2006524226.tif 000046
【０２１９】
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン（３．３ｇ，１４ミリモル）のメタノール（３５ｍｌ）溶液へベンジルアミン（１．６ｍｌ，１５ミリモル）に次いで、酢酸（０．８８ｍｌ，１５ミリモル）を室温で加えた。４５分間撹拌後、固体ＮａＣＮ（０．７６ｇ，１５ミリモル）を２分にわたり少量ずつ加え、この混合物を加熱して一晩還流させた。ここで沈殿を含有する反応物を冷やしてから、室温で撹拌した。固形物を真空濾過により採取し、少量の冷メタノールで濯いでから、真空で乾燥させて、Ｉ−３Ａ−５０ａ（３．５６ｇ，７２％）を固形物として得た：
【０２２０】
【化４５】
2006524226.tif 000047
【０２２１】
中間体：１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−３Ａ−５０ｂ）の製法：
【０２２２】
【化４６】
2006524226.tif 000048
【０２２３】
氷浴に冷やした１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボニトリル（Ｉ−３Ａ−５０ａ；３．４５ｇ，９．７６ミリモル）の塩化メチレン（５５ｍｌ）溶液をＨ２ＳＯ４（８．１ｍｌ，０．１５モル）で滴下処理した。この反応混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した後で、これを氷浴に冷やしてから、濃ＮＨ４ＯＨで慎重にｐＨ１０へ失活させた。この混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させてから、真空で濃縮して、茶褐色の固形物を得た。この材料のヘキサン／ジエチルエーテルからの摩砕によって淡褐色の固形物を得て、これを真空濾過により採取し、追加のヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、Ｉ−３Ａ−５０ｂ（３．３４ｇ，９２％）を得た：
【０２２４】
【化４７】
2006524226.tif 000049
【０２２５】
中間体：２−ベンズヒドリル−５−ベンジル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−８−オン（Ｉ−３Ａ−５０ｃ）の製法：
【０２２６】
【化４８】
2006524226.tif 000050
【０２２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６ｍｌ，１２１ミリモル）を１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−３Ａ−５０ｂ；３．０３ｇ，８．１６ミリモル）と合わせて、加熱して還流させた。４時間後、この懸濁液を冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液より酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、粗製の固形物（３．５０ｇ）を得た。塩化メチレン中０〜３％メタノールを溶出液として使用するＢｉｏｔａｇｅＴＭ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラムでの残渣の精製によって、Ｉ−３Ａ−５０ｃ（１．９２ｇ，６２％）を黄色がかった固形物として得た。
【０２２８】
【化４９】
2006524226.tif 000051
【０２２９】
中間体：２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン塩酸塩（Ｉ−３Ａ−５０ｄ）の製法：
【０２３０】
【化５０】
2006524226.tif 000052
【０２３１】
２−ベンズヒドリル−５−ベンジル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−８−オン（Ｉ−３Ａ−５０ｃ；１．８３ｇ，４．８０ミリモル）のメタノール／塩化メチレン溶液へ過剰のジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。１０分間撹拌後、溶媒を真空で除去し、生じる塩酸塩をメタノール（５０ｍｌ）に溶かした。２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（水分５０％；１．１ｇ）の添加の後で、この混合物をＰａｒｒ（登録商標）シェーカーに入れてから、室温で２２時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ２）。この反応物を０．４５μＭディスクに通して濾過してから、真空で濃縮して、ゴム状の固形物を得た。この材料をメタノールより摩砕して、Ｉ−３Ａ−５０ｄ（４５０ｍｇ，４７％）を黄褐色の固形物として得た：
【０２３２】
【化５１】
2006524226.tif 000053
【０２３３】
中間体：３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（Ｉ−１０Ａ−１ａ）の製法：
【０２３４】
【化５２】
2006524226.tif 000054
【０２３５】
塩酸プロピオンアミジン（３２６ｍｇ；３．０ミリモル）のエトキシエタノール（３ｍｌ）懸濁液へカリウムｔ−ブトキシド（３．０ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ；３．０ミリモル）を加えた。この反応混合物をすぐに真空で濃縮した。残渣をエトキシエタノール（３ｍｌ）に再懸濁させて、４−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２Ａ−１ａ；３７６ｍｇ，１ミリモル）と氷酢酸（２５０μｌ；４．４ミリモル）を加えた。生じる混合物を１２５℃で４３時間加熱し、室温へ冷やし、飽和ＮａＣｌ水溶液で失活させ、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍクエン酸、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を放射状クロマトグラフィー（４ｍｍシリカゲルプレート；ＣＨ２Ｃｌ２に続いて５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製して、所望される生成物、Ｉ−１０Ａ−１ａ（７ｍｇ）を得た。合わせた水層からも固形物が沈殿し、濾過により採取して、一晩乾燥後、追加の生成物（１５ｍｇ）を得た：
【０２３６】
【化５３】
2006524226.tif 000055
【０２３７】
中間体：安息香酸２，２−ジフルオロブチルエステル（Ｉ−１０Ａ−６ａ）の製法：
【０２３８】
【化５４】
2006524226.tif 000056
【０２３９】
安息香酸２−オキソブチルエステル（２０ｇ，１０４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液へ室温で（ジエチルアミノ）イオウ・トリフルオリド（ＤＡＳＴ，３６．９ｇ，３０ｍｌ，２２８．９ミリモル）とエタノール（０．４ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１７時間撹拌した。追加のＤＡＳＴ（４．５ｍｌ）を滴下し、生じる混合物を７２時間撹拌した。この反応混合物をはじめに冷水（２５０ｍｌ）で、次いで冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で失活させた。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、真空で濃縮した。この粗製残渣を、０〜２％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望される生成物、安息香酸２，２−ジフルオロブチルエステル（Ｉ−１０Ａ−６ａ）を無色のオイルとして得た：
【０２４０】
【化５５】
2006524226.tif 000057
【０２４１】
中間体：２，２−ジフルオロブタン−１−オール（Ｉ−１０Ａ−６ｂ）の製法：
【０２４２】
【化５６】
2006524226.tif 000058
【０２４３】
１：１．６  ６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／メタノール（６５ｍｌ）中の安息香酸２，２−ジフルオロブチルエステル（Ｉ−１０Ａ−６ａ；１６ｇ，７５ミリモル）の溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、メタノール性の溶媒を除去した。水系の残渣をジエチルエーテル（２ｘ）で抽出し、合わせたエーテル抽出物を乾燥させ、濃縮して、所望される生成物、２，２−ジフルオロブタン−１−オール（Ｉ−１０Ａ−６ｂ）（６．５ｇ，７９％）をジエチルエーテルとメタノールがいくらか混在した黄色いオイルとして得た：
【０２４４】
【化５７】
2006524226.tif 000059
【０２４５】
中間体：トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロブチルエステル（Ｉ−１０Ａ−６ｃ）の製法：
【０２４６】
【化５８】
2006524226.tif 000060
【０２４７】
２，２−ジフルオロブタン−１−オール（Ｉ−１０Ａ−６ｂ；１．００ｇ，９．１ミリモル）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４．８７ｇ，１３．６ミリモル）、及びトリエチルアミン（３ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。この粗製残渣を、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−ブチルエステル（Ｉ−１０Ａ−６ｃ）（０．７０ｇ，３２％）を無色のオイルとして得た：
【０２４８】
【化５９】
2006524226.tif 000061
【０２４９】
中間体：安息香酸２，２−ジフルオロプロピルエステル（Ｉ−１０Ａ−７ａ）の製法：
【０２５０】
【化６０】
2006524226.tif 000062
【０２５１】
Ｉ−１０Ａ−６ａの製法について上記に記載される手順を使用して、安息香酸２−オキソプロピルエステル（４１．４ｇ，２３２ミリモル）より表題化合物Ｉ−１０Ａ−７ａ（４７．８ｇ，９４％）を製造した。この粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２５２】
【化６１】
2006524226.tif 000063
【０２５３】
中間体：２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（Ｉ−１０Ａ−７ｂ）の製法：
【０２５４】
【化６２】
2006524226.tif 000064
【０２５５】
１：１．５：２  ６Ｎ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジエチルエーテル（１８３ｍｌ）中の安息香酸２，２−ジフルオロプロピルエステル（Ｉ−１０Ａ−７ａ；２０ｇ，１００ミリモル）の２相混合物を５０℃で１７時間撹拌した。周囲温度へ冷却後、この反応混合物をジエチルエーテル（３ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、減圧で濃縮した。橙色に着色した粗製残渣を蒸留して、所望される生成物、２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（Ｉ−１０Ａ−７ｂ）（２．８ｇ，２９％）を無色のオイルとして得た：沸点−１００℃（１気圧）；
【０２５６】
【化６３】
2006524226.tif 000065
【０２５７】
中間体：トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロプロピルエステル（Ｉ−１０Ａ−７ｃ）の製法：
【０２５８】
【化６４】
2006524226.tif 000066
【０２５９】
２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（Ｉ−１０Ａ−７ｂ；１．７６ｇ，１８．３ミリモル）、ジメチルアミノプロピルアミン（ＤＭＡＰ：１５７ｍｇ，１．３ミリモル）、及びトリエチルアミン（２．２０ｇ，３．１ｍｌ，２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液へ０℃でトリフル酸無水物（Ｔｆ２Ｏ；６．２ｇ，３．７ｍｌ，２２ミリモル）を加えた。反応混合物ははじめにピンク色になってから、Ｔｆ２Ｏの完全な添加に続いて、黄色になった。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この有機溶液を水、１Ｍクエン酸水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧（２２５ｍｍ／Ｈｇ；浴温−３０℃）で濃縮して、所望される生成物、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロプロピルエステル（Ｉ−１０Ａ−７ｃ）（３ｇ，７２％）をピンク色のオイルとして得た：
【０２６０】
【化６５】
2006524226.tif 000067
【０２６１】
中間体：３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オール（Ｉ−１０Ａ−１４ａ）の製法：
【０２６２】
【化６６】
2006524226.tif 000068
【０２６３】
３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７．５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１Ａ−６ａ；４２０ｍｇ，１．１２ミリモル）の撹拌混合物を４５℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷やし、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８へ調整した。水層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮し、生じる固形物を４０％酢酸エチル／イソプロピルエーテル（２０ｍｌ）より抽出して、Ｉ−１０Ａ−１４ａ（３２０ｍｇ，８０％）をオフホワイトの固形物として得た：
【０２６４】
【化６７】
2006524226.tif 000069
【０２６５】
実施例１
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（１Ａ−１）の製法：
【０２６６】
【化６８】
2006524226.tif 000070
【０２６７】
７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１Ａ−１ｃ；７１ｍｇ，０．１７ミリモル）、４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｆ；６２ｍｇ，０．３６ミリモル）、及びトリエチルアミン（５２マイクロリットル、０．５２ミリモル）をエタノール（１．２ｍｌ）中で合わせ、この不均質な混合物を撹拌し、６０℃まで加熱した。３日後、この反応物を室温へ冷やし、塩化メチレン中０〜２〜４〜６％メタノールの溶媒勾配を溶出液として使用するＢｉｏｔａｇｅＴＭ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍカラムで精製して、表題化合物Ｉ−１Ａ−１（７３ｍｇ，７８％）をガラスとして得た：
【０２６８】
【化６９】
2006524226.tif 000071
【０２６９】
化合物１Ａ−１の塩酸塩は、以下の手順を使用して製造することができる：
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１；６９ｍｇ，０．１３ミリモル）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液へジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．３２ｍｌ）を滴下した。３分後に沈殿が生じた。１０分間撹拌後、エーテルを真空で除去し、固形物をジエチルエーテルで洗浄してから、真空で乾燥させて、１Ａ−１の塩酸塩（６９ｍｇ，８８％）をオフホワイトの固形物として得た：
【０２７０】
【化７０】
2006524226.tif 000072
【０２７１】
以下の表１に収載する化合物は、市販されている適正な出発材料を使用して、化合物１Ａ−１の合成についての上記の記載に類似した手順を使用して製造するか、当業者によく知られた製法を使用して製造するか、又は他の中間体について上記に記載される経路に類似したやり方で製造した。以下に収載する化合物は、その遊離塩基として概して単離してから、in vivo 試験に先立って、その対応する塩酸塩へ変換した。
【０２７２】
表１
【０２７３】
【化７１】
2006524226.tif 000073
【０２７４】
【表１】
2006524226.tif 000074
【０２７５】
実施例２
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（２Ａ−１）の製法：
【０２７６】
【化７２】
2006524226.tif 000075
【０２７７】
７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２Ａ−１ｃ）（４０ｍｇ，０．１ミリモル）の５ｍｌ  エタノール懸濁液へピロリジン（７１１ｍｇ，１０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌すると、均質になった。この反応が完了した後で（ＴＬＣ，酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０によってモニターする）、エタノールを減圧で除去した。残渣を酢酸エチルに再び溶かし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（２Ａ−１）（１７ｍｇ，３８．２％）を得た。
【０２７８】
【化７３】
2006524226.tif 000076
【０２７９】
以下の表２に収載する化合物は、市販されている適正な出発材料を使用して、化合物２Ａ−１の合成についての上記の記載に類似した手順を使用して製造するか、当業者によく知られた製法を使用して製造するか、又は他の中間体について上記に記載される経路に類似したやり方で製造した。以下に収載する化合物は、その遊離塩基として概して単離してから、in vivo 試験に先立って、その対応する塩酸塩へ変換した。
【０２８０】
表２
【０２８１】
【化７４】
2006524226.tif 000077
【０２８２】
【表２】
2006524226.tif 000078
【０２８３】
【表３】
2006524226.tif 000079
【０２８４】
【表４】
2006524226.tif 000080
【０２８５】
【表５】
2006524226.tif 000081
【０２８６】
【表６】
2006524226.tif 000082
【０２８７】
【表７】
2006524226.tif 000083
【０２８８】
【表８】
2006524226.tif 000084
【０２８９】
【表９】
2006524226.tif 000085
【０２９０】
【表１０】
2006524226.tif 000086
【０２９１】
【表１１】
2006524226.tif 000087
【０２９２】
【表１２】
2006524226.tif 000088
【０２９３】
実施例３
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−ピペリジニル−１−イル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（３Ａ−１）の製法：
【０２９４】
【化７５】
2006524226.tif 000089
【０２９５】
１．０ｍｌエタノール中のピペリジン（１０２ｍｇ，１．２０ミリモル）、ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン；１３０ｍｇ，３．７２ミリモル／ｇ）の混合物へ７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２Ａ−１ｃ；１００ｍｇ，０．２６ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２４時間振り混ぜた。次いで、ＰＳ−ＤＩＥＡを濾過して取り、濾液を真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％酢酸エチルからヘキサン中５０％酢酸エチルへ移行する）により精製した。この精製生成物を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした。エーテル中のＨＣｌ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液の０．２ｍｌ）を加え、生じた沈殿を濾過により採取し、乾燥させて、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−ピペリジニル−１−イル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（３Ａ−１）（９４．４ｍｇ）を得た：
【０２９６】
【化７６】
2006524226.tif 000090
【０２９７】
以下の表３に収載する化合物は、市販されている適正な出発材料を使用して、化合物３Ａ−１の合成についての上記の記載に類似した手順を使用して製造するか、当業者によく知られた製法を使用して製造するか、又は他の中間体について上記に記載される経路に類似したやり方で製造した。以下に収載する化合物は、その遊離塩基として概して単離してから、in vivo 試験に先立って、その対応する塩酸塩へ変換した。
【０２９８】
表３
【０２９９】
【化７６−１】
2006524226.tif 000091
【０３００】
【表１３】
2006524226.tif 000092
【０３０１】
【表１４】
2006524226.tif 000093
【０３０２】
【表１５】
2006524226.tif 000094
【０３０３】
【表１６】
2006524226.tif 000095
【０３０４】
【表１７】
2006524226.tif 000096
【０３０５】
【表１８】
2006524226.tif 000097
【０３０６】
【表１９】
2006524226.tif 000098
【０３０７】
実施例４
Ｒａｃ−（Ｓ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４Ａ−１）の製法：
【０３０８】
【化７７】
2006524226.tif 000099
【０３０９】
５−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ａ−４６）（５９５ｍｇ，１．１１ミリモル）のジオキサン（８ｍｌ）溶液へＨＣｌ（２．２２ｍｌ，ジオキサン中４Ｎ，８．８８ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素下に室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）と共沸させた。残渣を６５℃の真空で乾燥ピストル（pistol）においてさらに乾燥させて、Ｒａｃ−（Ｓ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンＨＣｌ塩（４Ａ−１）（５２２ｍｇ，９２％）を得た：
【０３１０】
【化７８】
2006524226.tif 000100
【０３１１】
以下の表４に収載する化合物は、市販されている適正な出発材料を使用して、化合物４Ａ−１の合成についての上記の記載に類似した手順を使用して製造するか、当業者によく知られた製法を使用して製造するか、又は他の中間体について上記に記載される経路に類似したやり方で製造した。
【０３１２】
表４
【０３１３】
【化７９】
2006524226.tif 000101
【０３１４】
【表２０】
2006524226.tif 000102
【０３１５】
実施例５
Ｒａｃ−（Ｓ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（５−シクロペンチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（５Ａ−１）の製法：
【０３１６】
【化８０】
2006524226.tif 000103
【０３１７】
無水エタノール（１ｍｌ）中のＲａｃ−（Ｓ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンＨＣｌ塩（４Ａ−１）（５０．５ｍｇ，０．１ミリモル）、塩化トリエチルアンモニウム（２７ｍｇ，０．２ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．０２８ｍｌ，０．２ミリモル）の混合物へシクロペンタノン（８．８ｍｌ，０．１モル）に続き、ホウ水素化樹脂（４０ｍｇ，２．５ミリモル／ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒及び樹脂の除去後、残渣をＨＰＬＣによりさらに精製して、Ｒａｃ−（Ｓ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（５−シクロペンチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（５Ａ−１）（２３ｍｇ，４６％）を得た：
【０３１８】
【化８１】
2006524226.tif 000104
【０３１９】
以下の表５に収載する化合物は、市販されている適正な出発材料を使用して、化合物５Ａ−１の合成についての上記の記載に類似した手順を使用して製造するか、当業者によく知られた製法を使用して製造するか、又は他の中間体について上記に記載される経路に類似したやり方で製造した。以下に収載する化合物は、その遊離塩基として概して単離してから、in vivo 試験に先立って、その対応する塩酸塩へ変換した。
【０３２０】
表５
【０３２１】
【化８２】
2006524226.tif 000105
【０３２２】
【表２１】
2006524226.tif 000106
【０３２３】
実施例６
Ｒａｃ−（Ｓ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（５−メタンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（６Ａ−１）の製法：
【０３２４】
【化８３】
2006524226.tif 000107
【０３２５】
Ｒａｃ−（Ｓ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（４Ａ−１）（６３ｍｇ，０．１２ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を入れた。塩化メタンスルホニル（０．０１ｍｌ，０．１４ミリモル）をシリンジより加え、生じる混合物を２３℃で３日間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（２ｍｌ）で洗浄し、層を分離させた。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣の逆相ＨＰＬＣによる精製によって、Ｒａｃ−（Ｓ，Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（５−メタンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（６Ａ−１）（６３ｍｇ，定量的）を得た：
【０３２６】
【化８４】
2006524226.tif 000108
【０３２７】
以下の表６に収載する化合物は、市販されている適正な出発材料を使用して、化合物６Ａ−１の合成についての上記の記載に類似した手順を使用して製造するか、当業者によく知られた製法を使用して製造するか、又は他の中間体について上記に記載される経路に類似したやり方で製造した。以下に収載する化合物は、その遊離塩基として概して単離してから、in vivo 試験に先立って、その対応する塩酸塩へ変換した。
【０３２８】
表６
【０３２９】
【化８５】
2006524226.tif 000109
【０３３０】
【表２２】
2006524226.tif 000110
【０３３１】
実施例７
７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（７Ａ−１）の製法：
【０３３２】
【化８６】
2006524226.tif 000111
【０３３３】
１−ベンジルピロリジン−３−オール（０．１ｍｌ，０．６ミリモル）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液の２４ｍｇ，０．６ミリモル）を加え、生じる混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２Ａ−１ｃ）（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）を１分量で加え、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物、７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（７Ａ−１）（２１ｍｇ）を得た：
【０３３４】
【化８７】
2006524226.tif 000112
【０３３５】
実施例８
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（８Ａ−１）の製法：
【０３３６】
【化８８】
2006524226.tif 000113
【０３３７】
２−プロパノール（２ｍｌ）へナトリウム（２１ｍｇ，０．９ミリモル）を加え、生じる混合物を６５℃で１６時間撹拌した。次いで、７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２Ａ−１ｃ）（７５ｍｇ，０．２ミリモル）を１分量で加え、この混合物を６５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（８Ａ−１）（４１ｍｇ）を得た：
【０３３８】
【化８９】
2006524226.tif 000114
【０３３９】
実施例９
７−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（９Ａ−１）の製法：
【０３４０】
【化９０】
2006524226.tif 000115
【０３４１】
７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２Ａ−１ｃ；５０ｍｇ，０．１３ミリモル）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ，１５ｍｇ，０．１３ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．０５４ｍｌ，０．３９ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液を１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物、７−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（９Ａ−１）（３２ｍｇ）を得た：
【０３４２】
【化９１】
2006524226.tif 000116
【０３４３】
実施例１０
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−エチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１０Ａ−１）の製法：
【０３４４】
【化９２】
2006524226.tif 000117
【０３４５】
ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（Ｉ−１０Ａ−１ａ；１５ｍｇ，０．０３９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２ｍｇ，０．１６ミリモル）、及びＣＦ３ＣＨ２Ｉ（３９マイクロリットル、０．４ミリモル）の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、飽和塩化ナトリウム水溶液で失活させ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を放射状クロマトグラフィー（１ｍｍシルカゲルプレート；２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配）によって精製して、所望される化合物、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−エチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１０Ａ−１）（４ｍｇ）を得た：
【０３４６】
【化９３】
2006524226.tif 000118
【０３４７】
以下の表７に収載する化合物は、市販されている適正な出発材料を使用して、化合物１０Ａ−１の合成についての上記の記載に類似した手順を使用して製造するか、当業者によく知られた製法を使用して製造するか、又は他の中間体について上記に記載される経路に類似したやり方で製造した。実施例１０Ａ−１２、１０Ａ−１３、及び１０Ａ−１４は、室温でアルキル化した。
【０３４８】
表７
【０３４９】
【化９４】
2006524226.tif 000119
【０３５０】
【表２３】
2006524226.tif 000120
【０３５１】
実施例１１
２−［３−（４−クロロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−５−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル（１１Ａ−１）の製法：
【０３５２】
【化９５】
2006524226.tif 000121
【０３５３】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（２−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１０Ａ−７，５０ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２０ｍｇ，０．１７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１ミリモル）の混合物をマイクロ波装置（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ，Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）において２００℃で３分間加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で失活させ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空で濃縮した。この粗製残渣を、３０％  ＣＨ３ＣＮ／ヘキサン〜１００％  ＣＨ３ＣＮの溶媒勾配を使用するＨＰＬＣ（島津製作所）より精製して、所望される生成物、２−［３−（４−クロロフェニル）−７−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−５−メチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル（１１Ａ−１）（２５ｍｇ）を無色の固形物として得た。
【０３５４】
【化９６】
2006524226.tif 000122
【０３５５】
実施例１２
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１２Ａ−１）の製法：
【０３５６】
【化９７】
2006524226.tif 000123
【０３５７】
７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（Ｉ−２Ａ−１ｃ；５０ｍｇ，０．１３３ミリモル）及びエタノール（０．０１６ｍｌ，０．２７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液へＮａＨ（オイル中６０％分散液、１４ｍｇ，０．３３ミリモル）を加えた。１時間撹拌後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液より酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの溶媒勾配を溶出液として使用するＢｉｏｔａｇｅＴＭ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍカラムで精製して、１２Ａ−１（４６ｍｇ，９２％）を無色の固形物として得た：
【０３５８】
【化９８】
2006524226.tif 000124
【０３５９】
以下の表８に収載する化合物は、市販されている適正な出発材料を使用して、化合物１２Ａ−１の合成についての上記の記載に類似した手順を使用して製造するか、当業者によく知られた製法を使用して製造するか、又は他の中間体について上記に記載される経路に類似したやり方で製造した。
【０３６０】
表８
【０３６１】
【化９９】
2006524226.tif 000125
【０３６２】
【表２４】
2006524226.tif 000126
【０３６３】
薬理学的試験
本発明における本発明の化合物の有用性は、下記に記載するプロトコールの少なくとも１つでの活性によって裏付けることができる。以下の頭字語を以下に記載するプロトコールにおいて使用する。
【０３６４】
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸
ＰＢＳ−リン酸緩衝化生理食塩水
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＧＤＰ−グアノシン二リン酸
ｓｃ−皮下
ｐｏ−経口
ｉｐ−腹腔内
ｉｃｖ−脳室内
ｉｖ−静脈内
【０３６５】
［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ−放射標識化Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、アマーシャム・バイオサイエンス（ニュージャージー州ピスカタウェイ）より入手可能。
【０３６６】
［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０−放射標識化５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール、ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（マサチューセッツ州ボストン）より入手可能。
【０３６７】
ＡＭ２５１−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ＴｏｃｒｉｓＴＭ（ミズーリ州エリスヴィル）より入手可能。
【０３６８】
上記の「実施例」セクションに収載する化合物のすべてを以下のＣＢ−１受容体結合アッセイで試験した。これらの化合物は、０．２ｎＭ〜１．６μＭの範囲の結合活性をもたらした。次いで、２０ｎＭ未満の活性を有する化合物を以下の「生物学的結合アッセイ」セクションに記載するＣＢ−１  ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ及びＣＢ−２結合アッセイで試験した。次いで、選択した化合物を以下の「生物学的機能アッセイ」セクションに記載する機能アッセイの１つ以上を使用して in vivo で試験した。
【０３６９】
in vitro 生物学的アッセイ
ＣＢ−１及びＣＢ−２受容体結合特性とカンナビノイド受容体リガンドの薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイ系は、Roger G. Pertwee「カンナビノイド受容体リガンドの薬理学（Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands）」Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1990) 及びＷＯ９２／０２６４０（米国特許出願番号０７／５６４，０７５、１９９０年８月８日出願、参照により本明細書に組み込まれる）により記載されている。
【０３７０】
以下のアッセイを設計して、［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的な放射標識化ＣＢ−１受容体リガンド）及び［３Ｈ］−５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（放射標識化ＣＢ−１／ＣＢ−２受容体リガンド）のそれぞれの受容体への結合を阻害する化合物を検出した。
【０３７１】
ラットＣＢ−１受容体結合プロトコール
ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ脳（ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，アーカンソー州ロジャースより入手可能）を切り刻み、組織調製緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，ｐＨ＝７．４及び２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に入れ、高速でポリトロン処理し、氷上で１５分間保った。次いで、このホモジェネートを４℃で５分間、１，０００ｘｇでスピンした。上清を回収し、４℃で１時間、１００，０００ＸＧで遠心分離した。次いで、ペレットを、使用する脳につき２５ｍｌのＴＭＥ（２５ｎＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ＝７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、２００μｌの組織（全量２０μｇ）をアッセイ液へ加えた。
【０３７２】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ，１０％  ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）に希釈してから、深いウェルのポリプロピレンプレートへ２５μｌを加えた。［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）に希釈し、２５μｌをプレートへ加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して、適正な組織濃度を決定してから、２００μｌのラット脳を適正濃度でプレートへ加えた。プレートにカバーをして、２０℃で６０分間インキュベーターに入れた。インキュベーション時間の最後に、２５０μｌの停止緩衝液（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥで予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎによりプレートを採取した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。翌朝、Ｗａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅＴＭ，マサチューセッツ州ボストンより入手可能）でフィルターを計数した。
【０３７３】
ヒトＣＢ−１受容体結合プロトコール
ＣＢ−１受容体ｃＤＮＡでトランスフェクトしたヒト胚性腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞（コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手）をホモジェナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０ｍＭ  ＥＧＴＡ，１０ｍＭ  重炭酸ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤；ｐＨ＝７．４）に採取し、Ｄｏｕｎｃｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジェナイズした。次いで、このホモジェネートを４℃で５分間、１，０００ＸＧでスピンした。上清を回収し、４℃で２０分間、２５，０００ＸＧで遠心分離した。次いで、ペレットを１０ｍｌのホモジェナイゼーション緩衝液に再懸濁させて、４℃で２０分間、２５，０００ＸＧで再スピンした。最終ペレットを１ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、２００μｌの組織（全量２０μｇ）をアッセイ液へ加えた。
【０３７４】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ，１０％  ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）に希釈してから、深いウェルのポリプロピレンプレートへ２５μｌを加えた。［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）に希釈し、２５μｌをプレートへ加えた。プレートにカバーをして、３０℃で６０分間インキュベーターに入れた。インキュベーション時間の最後に、２５０μｌの停止緩衝液（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥで予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎによりプレートを採取した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。翌朝、Ｗａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅＴＭ，マサチューセッツ州ボストンより入手可能）でフィルターを計数した。
【０３７５】
ＣＢ−２受容体結合プロトコール
ＣＢ−２受容体ｃＤＮＡでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞（コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手）を組織調製緩衝液（２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４））に入れ、高速でポリトロン処理し、氷上に１５分間保った。次いで、このホモジェネートを４℃で５分間、１，０００ＸＧでスピンした。上清を回収し、４℃で１時間、１００，０００ＸＧで遠心分離した。次いで、ペレットを、使用する脳につき２５ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施して、２００μｌの組織（全量１０μｇ）をアッセイ液へ加えた。
【０３７６】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％  ＢＳＡ，１０％  ＤＭＳＯ、及び８０．５％  ＴＭＥ）に希釈してから、深いウェルのポリプロピレンプレートへ２５μｌを加えた。［３Ｈ］−５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノールをリガンド緩衝液（０．５％  ＢＳＡ及び９９．５％  ＴＭＥ）に希釈してから、２５μｌを各ウェルへ１ｎＭの濃度で加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して適正な組織濃度を決定し、２００μｌの組織を適正濃度でプレートへ加えた。プレートにカバーをして、３０℃で６０分間インキュベーターに入れた。インキュベーション時間の最後に、２５０μｌの停止緩衝液（５％  ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を反応プレートへ加えた。次いで、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥで予め浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎフォーマットによりプレートを採取した。各フィルターを２回洗浄した。このフィルターを一晩乾燥させた。その後、Ｗａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭカウンターでフィルターを計数した。
【０３７７】
ＣＢ−１受容体ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ
ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞より膜を調製した。膜は、Bass et al.,「新規ソマトスタチンアンタゴニストの同定及び特性決定（Identification and characterization of novel somatostatin antagonists）」Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996) により記載されるように、細胞より調製した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４），３ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ  ＥＧＴＡ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，３０μＭ  ＧＤＰ，０．１％ウシ血清アルブミン、及び以下のプロテアーゼ阻害剤：１００μｇ／ｍｌ  バシトラシン、１００μｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチンより構成されるアッセイ緩衝液において、ウェルにつき１００ｐＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］及び１０μｇの膜を使用して、９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭフォーマット中に同一２検体で実施した。次いで、このアッセイ混合物を増加濃度のアンタゴニスト（１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍ）とともに１０分間インキュベートして、カンナビノイドアゴニスト、５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（１０μＭ）でチャレンジした。アッセイを３０℃で１時間実施した。次いで、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭを２０００ＸＧで１０分間遠心分離した。次いで、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａを使用して、ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激を定量した。ＰｒｉｓｍＴＭを使用して、ＧｒａｐｈｐａｄによりＥＣ５０計算を行った。
アゴニストの非存在下にインバースアゴニズムを測定した。
【０３７８】
ＣＢ−１受容体ＦＬＩＰＲベースの機能アッセイプロトコール
このアッセイには、ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞（コネチカット大学の Debra Kendall 博士より入手）と雑多なＧ−タンパク質、Ｇ−１６を使用した。コラーゲンコートした３８４ウェルの黒色澄明アッセイプレートのウェルにつき１２５００個の細胞で、細胞を前もって４８時間プレート培養した。細胞は、２．５ｍＭ  プロベニシド及びプルロン酸（０．０４％）を含有するＤＭＥＭ（ギブコ）中４μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とともに１時間インキュベートした。次いで、プレートをＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水（プロベニシド；２．５ｍＭを含有する）で３回洗浄して、過剰な色素を除去した。２０分後、このプレートをＦＬＩＰＲへ個別に加えて、蛍光レベルを８０秒の時間にわたり連続的にモニターした。２０秒のベースラインの後で全３８４ウェルへ同時に化合物の添加を行った。アッセイを同一３検体で実施して、６点の濃度応答曲線を作成した。引き続きアンタゴニスト化合物を３μＭ  ＷＩＮ５５，２１２−２（アゴニスト）でチャレンジした。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、データを解析した。
【０３７９】
インバースアゴニストの検出
インタクト細胞を使用する以下のサイクリックＡＭＰアッセイプロトコールを使用して、インバースアゴニスト活性を定量した。
【０３８０】
１００μｌ／ウェルの濃度、１０，０００〜１４，０００細胞／ウェルのプレート培養密度で９６ウェルプレートにおいて細胞をプレート培養した。プレートを３７℃のインキュベーターにおいて２４時間インキュベートした。培地を除去し、血清を欠く培地（１００μｌ）を加えた。次いで、プレートを３７℃で１８時間インキュベートした。
【０３８１】
各ウェルへ、１ｍＭ  ＩＢＭＸを含有する無血清培地に続き、０．１％  ＢＳＡ入りＰＢＳで１０倍希釈した（１：１０  ストック溶液（ＤＭＳＯ中２５ｍＭ化合物）：５０％  ＤＭＳＯ／ＰＢＳへ）試験化合物の１０μｌを加えた。３７℃で２０分間インキュベートした後で、２μＭのホルスコリンを加えてから、３７℃でさらに２０分間インキュベートした。培地を除去し、１００μｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌを加えてから、室温で２０分間インキュベートした。細胞溶解液（７５μｌ）を２５μｌのアッセイ緩衝液（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，マサチューセッツ州ボストンより入手可能なＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ  ｃＡＭＰアッセイキットで供給される）とともにＦｌａｓｈｐｌａｔｅへ入れた。キットのプロトコールに従って、ｃＡＭＰ標準品とｃＡＭＰトレーサーを加えた。次いで、フラッシュプレートを４℃で１８時間インキュベートした。このウェルの中身を吸引して、シンチレーションカウンターで計数した。
【０３８２】
in vivo 生物学的アッセイ
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）及び５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールのようなカンナビノイドアゴニストは、集合的に四つ組（Tetrad）として知られる、マウスの４つの特徴的な行動に影響を及ぼすことが示されている。これらの行動の記載については、Smith, P. B., et al.「内因性カンナビノイドと推定されるアナンダミドのマウスにおける薬理学的活性（The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice）」J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) 及び Wiley, J. et al.「アナンダミドのラットにおける差別的な刺激効果（Discriminative stimulus effects of anandamide in rats）」Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995) を参照のこと。以下に記載する運動活性、カタレプシー、低体温、及びホットプレートアッセイにおける上記活性の逆転は、ＣＢ−１受容体アンタゴニストの in vivo 活性のスクリーンを提供する。
【０３８３】
すべてのデータは、以下の式を使用して、アゴニスト単独からの逆転（％）として表す：（５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール／アゴニスト−担体／アゴニスト）／（担体／担体−担体／アゴニスト）。マイナスの数字は、アゴニスト活性の増強又は非アンタゴニスト活性を示す。プラスの数字は、特別な試験での活性の逆転を示す。
【０３８４】
運動活性
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；１７〜１９ｇ，チャールズ・リバー・ラボラトリーズ社、マサチューセッツ州ウィルミントン）を試験化合物で前処理した（ｓｃ，ｐｏ，ｉｐ，又はｉｃｖ）。１５分後、マウスを５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ｓｃ）でチャレンジした。このアゴニスト注射から２５分後、清潔なおがくずを含有する清潔なアクリルケージ（４３１．８ｃｍｘ２０．９ｃｍｘ２０．３ｃｍ）にマウスを入れた。全部で約５分の間、この被検動物に周囲を探検させ、ケージの上に配置した赤外線運動検出器（Ｃｏｕｌｂｏｕｍ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＭ，ペンシルヴェニア州アレンタウンより入手可能）によってその活動を記録した。データをコンピュータ集計して、「運動単位」として表した。
【０３８５】
カタレプシー
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理した（ｓｃ，ｐｏ，ｉｐ，又はｉｃｖ）。１５分後、マウスを５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ｓｃ）でチャレンジした。注射から９０分後、約１２インチの高さにあるリングスタンドへ付いた６．５ｃｍの鋼鉄リング上にマウスを置いた。リングは水平配向で据え付け、前及び後の爪で外輪をつかんだ状態で、マウスをリングの隙間にぶら下げた。マウスが完全に動かなくなった（呼吸運動は除く）時間を３分の時間にわたり記録した。
【０３８６】
静止百分率のレーティングとしてデータを表した。レーティングは、マウスが動かないままでいる秒数を観察時間の全体時間により割った結果を１００倍する。次いで、アゴニストからの逆転百分率を計算した。
【０３８７】
低体温
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理した（ｓｃ，ｐｏ，ｉｐ，又はｉｃｖ）。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニストの（５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ｓｃ）でチャレンジした。アゴニスト注射から６５分後、直腸温を測定した。これは、小さなサーモスタット探針を直腸中ほぼ２〜２．５ｃｍのところへ挿入することによって行った。温度は、１／１０℃まで記録した。
【０３８８】
ホットプレート
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理する（ｓｃ，ｐｏ，ｉｐ，又はｉｃｖ）。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニストの（５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ｓｃ）でチャレンジした。４５分後、標準ホットプレートメーター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、痛覚消失の逆転を各マウスについて試験した。ホットプレートは、澄明なアクリル壁に囲まれて、１０”ｘ１０”ｘ０．７５”であった。蹴る、後爪を舐めるか又は動かす、又は基盤から跳ぶことへの潜伏時間を１／１０秒まで記録した。タイマーは実験者が起動させて、各試験には４０秒の中断があった。アゴニスト誘導性の痛覚消失の逆転百分率としてデータを提示した。
【０３８９】
食餌摂取
以下のスクリーンを使用して、一晩絶食後のスプリーグ−ドーリーラットにおいて食餌摂取を阻害する試験化合物の効果を評価した。
【０３９０】
雄性スプリーグ−ドーリーラットをチャールズ・リバー・ラボラトリーズ社（マサチューセッツ州ウィルミントン）より入手した。このラットを個別に収容し、粉末食を給餌した。それらを１２時間の明／暗周期に維持し、食餌と水を自由に摂取させた。試験を実施する前の１週間、動物を飼育器に馴らした。試験は、周期の明期の間に完了させた。
【０３９１】
食餌摂取効果のスクリーンを実施するために、試験前の午後に、食餌のない個別の試験ケージへ動物を移し、ラットを一晩絶食させた。一晩絶食の後で、翌朝、ラットに担体又は試験化合物を投与した。既知のアンタゴニスト（３ｍｇ／ｋｇ）を陽性対照として投薬し、対照群には担体単独（化合物なし）を与えた。試験化合物は、化合物によって、０．１及び１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投薬した。標準担体は、水中０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースであり、標準の投与経路は、経口であった。しかしながら、必要とされるときは、異なる担体及び投与経路を使用して、様々な化合物を提供した。投薬後３０分でラットへ食餌を提供し、Ｏｘｙｍａｘ自動化食餌摂取システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，オハイオ州コロンバス）を開始した。個々のラットの食餌摂取を２時間の間にわたり１０分間隔で連続的に記録した。必要とされるときは、電子スケールを使用して、食餌摂取を手動で記録し；食餌の提供後４時間まで、食餌提供後３０分毎に食餌を秤量した。化合物の効力は、化合物処理ラットの食餌摂取パターンを担体及び標準陽性対照へ比較することによって決定した。
【０３９２】
アルコール摂取
以下のプロトコールは、飲用履歴が長いアルコール選好（Ｐ）雌性ラット（インディアナ大学で飼育）においてアルコール摂取の効果を評価する。以下の参考文献は、Ｐラットの詳しい記載を提供する：「薬理遺伝学ツールとしての動物モデルの開発（Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools）」（McClearn C. E., Deitrich R. A. 及び Erwin V. G. 監修）中 Li, T. -K., et al.,「アルコール関連行動に対するインディアナ選択試験（Indiana selection studies on alcohol related behaviors）」Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, メリーランド州ロックヴィル；Lumering, L, et al.,「アルコール選好性及び非選好性のあるラットの新系統（New strains of rats with alcohol preference and nonpreference）」Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, アカデミック・プレス、ニューヨーク、537-544 (1977); 及び Lumeng, L, et al.,「アルコール選好性及び非選好性ラットにおける異なるエタノール感受性（Different sensitivities to ethanol in alcohol-prefering and -nonprefering rats）」Pharmacol. Biochem Behav., 16, 125-130 (1982)。
【０３９３】
雌性ラットを暗期の開始時に毎日２時間アルコール（１０％（ｖ／ｖ）及び水、２ボトル選択）へアクセスさせた。このラットは、逆の周期で維持して、実験者の関わりを容易にした。はじめに、アルコール摂取の等しい４つの群へ動物を割り当てた：１群−担体（ｎ＝８）；２群−陽性対照（例、５．６ｍｇ／ｋｇ  ＡＭ２５１；ｎ＝８）；３群−低用量試験化合物（ｎ＝８）；及び４群−高用量の試験化合物（ｎ＝８）。一般に、試験化合物は、蒸留水中３０％（ｗ／ｖ）β−シクロデキストリンの担体へ１〜２ｍｌ／ｋｇの容量で混合した。実験の最初の２日間に、全群へ担体注射を施した。これに２日間の薬物注射（適正な群への）と最終日の担体注射が続いた。薬物注射の日には、２時間のアルコールアクセス時間に先立つ３０分前に薬物を投与した。試験期間中はすべての動物についてアルコール摂取を測定し、薬物−担体処理動物の間で比較を行って、アルコール飲用行動に対する化合物の効果を決定した。
【０３９４】
雌性Ｃ５７ＢＩ／６マウス（チャールズ・リバー）を利用して、追加の飲用試験を行った。いくつかの試験は、この系統のマウスがほとんど、又はまったく操作を必要とせずにアルコールを容易に消費することを示している（Middaugh et al.,「Ｃ５７ＢＬ／６マウスによるエタノール消費：ジェンダー及び手順変数の影響（Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables）」Alcohol, 17(3), 175-183, 1999; Le et al.,「Ｃ５７ＢＬ／６、ＢＡＬＡ／ｃ、及びＤＢＡ／２マウスによる制限アクセスパラダイムにおけるアルコール消費（Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm）」Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994）。
【０３９５】
我々の目的のために、到着してすぐのマウス（１７〜１９ｇ）を個別に収容し、粉末ラット食、水、及び１０％（ｗ／ｖ）アルコール溶液へ無制限にアクセスさせた。２〜３週の無制限アクセスの後で、１日につき水を２０時間制限し、アルコールは２時間だけのアクセスへ制限した。これは、アクセス時間が日照周期の暗期の最終２時間であるやり方で行った。
【０３９６】
飲用行動が安定したらすぐに、試験を開始した。３日間の平均アルコール消費が全３日間の平均値の±２０％であるときに、マウスを安定しているとみなした。試験の第１日目は、すべてのマウスに担体注射（ｓｃ又はｉｐ）を与えた。注射から３０〜１２０分後に、アルコール及び水へアクセスさせた。その日のアルコール消費（ｇ／ｋｇ）を計算し、全群が多様な（equivocal）アルコール摂取を有するように群を割り当てた（ｎ＝７〜１０）。２及び３日目に、マウスへ担体又は薬物を注射し、前の日と同じプロトコールに従った。４日目はウォッシュアウトで、注射をしなかった。反復測定ＡＮＯＶＡを使用してデータを解析した。水又はアルコール消費の変化を試験の各日について担体と比較した。陽性結果は、水に対する影響を及ぼさない一方で、アルコール消費を有意に低下させることができる化合物と解釈した。
【０３９７】
酸素消費
方法：
雄性スプリーグ−ドーリーラット（別のラット系統又は雌性ラットを使用するならば、それを特定する）において、間接的な熱量計（Ｏｘｙｍａｘ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，オハイオ州コロンバスより）を使用して、全身の酸素消費を測定した。ラット（３００〜３８０ｇの体重）を熱量計チャンバに入れ、このチャンバを活動モニターに入れた。これらの試験は、明周期の間に行った。酸素消費の測定に先立って、ラットに標準食を自由摂食させた。酸素消費の測定の間、食餌は与えなかった。投薬前の基礎酸素消費量と歩行活動を２．５〜３時間の間１０分ごとに測定した。投薬前基準期の最後に、チャンバを開けて、単回量の化合物（通常の投薬範囲は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇである）を経口ガバージュ（又は、特定される他の投与経路、即ち、ｓｃ、ｉｐ、ｉｖ）により投与した。薬物は、メチルセルロース、水、又は他の特定される担体（例には、ＰＥＧ４００、３０％  β−シクロデキストラン、及びプロピレングリコールが含まれる）において調製した。投薬後さらに１〜６時間の間、酸素消費量と歩行活動を１０分ごとに測定した。
【０３９８】
Ｏｘｙｍａｘ熱量計ソフトウェアは、チャンバを通る空気の流速と入口及び出口での酸素含量の差異に基づいて、酸素消費量（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を計算した。活動モニターでは、１５の赤外線ビームが各軸上に１インチ離れて空間配置され、２つの連続ビームが妨害されるときに歩行活動を記録し、その結果をカウント数として記録する。
【０３９９】
高い歩行活動（歩行活動カウント＞１００）の時期を除外し、そして前投薬期の最初の５つの数値と後投薬期の最初の数値を除外して、１０分Ｏ２消費値を平均化することによって、投薬の前及び後の間の安定酸素消費量を算出した。酸素消費の変化を百分率として報告し、（投薬後安定酸素消費量／投薬前安定酸素消費量）＊１００によって計算した。実験は、典型的には、ｎ＝４〜６のラットで行い、報告する結果は、平均＋／−ＳＥＭである。
【０４００】
解釈：
＞１０％の酸素消費の増加を陽性結果とみなした。これまでのところ、担体処理ラットでは、酸素消費は投薬前基準値から変化しない。
【国際調査報告】
2006524226.tif 000133
2006524226.tif 000134
2006524226.tif 000135