(57)【要約】治療装置は、溶解機構に連結した、患者または腫瘍から組織サンプルを採取するように構成された採取機構を含む。溶解機構は、溶解組織サンプルへの組織サンプルの溶解を誘導するように構成されている。治療装置はまた、採取機構と溶解機構の両方に連結した投与機構を含む。治療装置には、溶解組織サンプルを患者に投与する前に、追加の溶液を溶解組織サンプルに加えるように構成された追加の機構がさらに含まれる。さらに本発明はまた、癌を治療する方法を与える。本方法は、患者または腫瘍からの組織サンプルを治療装置のチャンバーに採取する工程を含む。組織サンプルを溶解して溶解組織サンプルにして治療装置のチャンバー内に入れ、溶解組織サンプルを治療装置から直接患者に投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療装置であって、
組織サンプルを採取するように構成された採取機構；
採取機構に連結しているの溶解機構であって、該組織サンプルの細胞溶解を誘導して、溶解組織サンプルを生成するように構成されている溶解機構；および
採取機構と溶解機構の両方に連結した投与機構であって、患者に該溶解組織サンプルを投与するように構成されている投与機構、
とを含む装置。
【請求項２】
採取機構が、採取針に連結するように適合させたチャンバーを有するシリンジを含む、請求項1の治療装置。
【請求項３】
患者がヒトである、請求項１の治療装置。
【請求項４】
患者がヒト以外の動物である、請求項１の治療装置。
【請求項５】
治療装置であって、
組織サンプルを採取するように構成された採取機構であって、採取針に連結するように改造されたチャンバーを含む採取機構；
チャンバー内に配置された溶解機構であって、溶解組織サンプルへの該組織サンプルの溶解を誘導するように構成されている溶解機構；および
採取機構と溶解機構の両方に連結した投与機構であって、患者に該溶解組織サンプルを投与するように構成されている投与機構、
とを含む装置。
【請求項６】
チャンバーが採取針に連結している、請求項２または５の治療装置。
【請求項７】
採取機構が、組織サンプルを採取し、該採取機構のチャンバー内の圧力を変化させ、溶解組織サンプルを投与するように構成されたプランジャーを含む、請求項２または５の治療装置。
【請求項８】
採取機構が生検装置である、請求項１または５の治療装置。
【請求項９】
生検装置がスタイレットとカニューレとを含む、請求項８の治療装置。
【請求項１０】
溶解機構が、一対の回転シリンダー、一対のかみ合い回転ギア、グレート、蛇行経路、回転刃、冷却機構、熱交換器、超音波機構、超音波プローブ、および上記の任意の組合せよりなる群から選択される、請求項１または５の治療装置。
【請求項１１】
投与機構が、採取機構のチャンバーと流体連通している投与針を含む、請求項２または５の治療装置。
【請求項１２】
採取機構のチャンバーと流体連通している追加の機構を含み、かつ溶解組織サンプルを患者に投与する前に該溶解組織サンプルに追加の溶液を加えるように構成された、請求項２または５の治療装置。
【請求項１３】
追加の機構がチャンバーと流体連通しているシリンジを含む、請求項１２の治療装置。
【請求項１４】
採取機構と投与機構が同じ機構である、請求項１または５の治療装置。
【請求項１５】
治療装置であって、
組織サンプルを採取するように構成された採取機構であって、採取針に連結するように改造され、かつ投与針に連結するように改造されたチャンバーを有するシリンジ型装置を含む採取機構；
チャンバー内に配置された溶解機構であって、溶解組織サンプルへの該組織サンプルの溶解を誘導するように構成されている溶解機構；および
採取機構と溶解機構の両方に連結した投与機構であって、患者に該溶解組織サンプルを投与するように構成されており、該投与機構は少なくとも部分的に該シリンジ型装置を含む投与機構、
とを含む装置。
【請求項１６】
請求項１５の治療装置であって、該チャンバー内は、腫瘍サンプル；ヒトの腫瘍サンプル、ヒト以外の動物の腫瘍サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされた腫瘍サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされたヒトの腫瘍サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされたヒト以外の動物の腫瘍サンプル；感染細胞サンプル；ヒトの感染細胞サンプル；ヒト以外の動物の感染細胞サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされた感染細胞サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされたヒトの感染細胞サンプル；および溶解され液体と混合されホモジナイズされたヒト以外の動物の感染細胞サンプル、よりなる群から選択される該組織サンプルを含む装置。
【請求項１７】
治療装置であって、
組織サンプルの細胞溶解を誘導するように構成された溶解機構；および
該溶解機構に取り外しできるように連結され、患者に溶解組織サンプルを投与するように構成されている投与機構、
とを含む装置。
【請求項１８】
対象から組織を採取するように構成された採取機構であって、溶解機構に取り外しできるように連結されている採取機構をさらに含む、請求項１７の治療装置。
【請求項１９】
癌を治療する方法であって、
腫瘍からの組織サンプルを、治療装置のチャンバー中に採取し；
該組織サンプルを溶解して溶解組織サンプルにして該治療装置のチャンバー内に入れ；そして
該治療装置から患者に該溶解組織サンプルを投与する、
ことを含む方法。
【請求項２０】
採取前に、採取針をチャンバーに取り付けることをさらに含む、請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項２１】
採取前に、採取針を患者の腫瘍の中心に挿入することをさらに含む、請求項２０の癌を治療する方法。
【請求項２２】
投与前に、溶解組織サンプルを保存することをさらに含む、請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項２３】
溶解が、組織サンプルの混合、グレーティング、粉砕、熱処理、または超音波処理を含む、請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項２４】
該溶解は、
組織サンプルを少なくとも-196℃で5秒間〜10分間冷却し；および
該組織サンプルを37℃で5秒間〜10分間加温する
ことを含む請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項２５】
溶解は、
組織サンプルチャンバーを液体窒素で約5秒間〜10分間冷却し；そして
該組織サンプルチャンバーを、約37℃で5秒間〜10分間水浴に付すことにより組織サンプルを加温する
ことを含む請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項２６】
投与前に、追加の溶液を溶解組織サンプルに加えることをさらに含む、請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項２７】
請求項２６の癌を治療する方法であって、追加の溶液が、サイトカイン、アジュバント、抗体、生物学的応答調節物質、リガンドのアゴニスト、リガンドのアンタゴニスト、受容体、または免疫系のシグナル伝達分子、抗癌剤、および上記の任意の組合せの1つ以上よりなる群から選択される、方法。
【請求項２８】
請求項２６の癌を治療する方法であって、追加の溶液が、サポニンアジュバント、熱ショックタンパク質（HSP）、HSP−抗原性分子の複合体、抗原性分子の複合体、A2Mα2マクログロブリン、リポ多糖（LPS）、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、抗4-1BB抗体、抗CTLA4抗体、抗OX40、および上記の任意の組合せの1つ以上よりなる群から選択される、方法。
【請求項２９】
投与前に、採取針を投与針と交換することをさらに含む、請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項３０】
投与前に、治療装置の投与針を、組織サンプルの採取が行われる位置と異なる位置で患者に挿入することをさらに含む、請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項３１】
組織サンプルが腫瘍の中心である、請求項１９の癌を治療する方法。
【請求項３２】
癌を治療する方法であって、
治療装置のチャンバーに採取針を取り付け；
該採取針を腫瘍に挿入し；
該腫瘍から該治療装置のチャンバー内に組織サンプルを採取し；
該組織サンプルを溶解して溶解組織サンプルにして該治療装置のチャンバー内に入れ；
該溶解組織サンプルに追加の溶液を加え；
該採取針を投与針と交換し；
該治療装置の投与針を、採取が行われる位置と異なる位置で患者に挿入し；そして
該溶解組織サンプルを該治療装置から直接該患者に投与する、
ことを含む方法。
【請求項３３】
治療法であって、
患者から治療装置内に組織サンプルを採取し；
該組織サンプルを溶解して溶解組織サンプルにして該治療装置のチャンバー内に入れ；そして
該溶解組織サンプルを該治療装置から直接患者に投与して免疫応答を発生させる、
ことを含む方法。
【請求項３４】
治療法であって、
組織サンプルを溶解して溶解組織サンプルにして治療装置のチャンバー内に入れ；そして
該溶解組織サンプルを該治療装置から直接患者に投与して免疫応答を発生させる、
ことを含む方法。
【請求項３５】
組織サンプルが、患者、患者以外のヒト、哺乳動物、および組織培養物よりなる群から得られる、請求項３４の治療法。
【請求項３６】
免疫応答は、感染疾患または癌に対するものである、請求項３４の治療法。
【請求項３７】
免疫応答を発生する装置のキットであって、
組織サンプルの細胞溶解を誘導するように構成された溶解機構；
該溶解機構に連結した投与機構であって、溶解組織サンプルを患者に投与するように構成されている投与機構；および
該装置を使用するための説明書、
とを含むキット。
【請求項３８】
対象から組織を採取するように構成された採取機構をさらに含む、請求項３７のキット。
【請求項３９】
採取機構が、採取針、生検針、スタイレット、またはカニューレを含む、請求項３８のキット。
【請求項４０】
投与機構が投与針を含む、請求項３７のキット。
【請求項４１】
少なくとも1つの生物活性添加物をさらに含む、請求項３７〜４０のいずれか１項のキット。
【請求項４２】
請求項４１のキットであって、生物活性添加物は、サイトカイン、アジュバント、抗体、生物学的応答調節物質、リガンドのアゴニスト、リガンドのアンタゴニスト、受容体、または免疫系のシグナル伝達分子、抗癌剤、抗感染性物質、および上記の任意の組合せの1つ以上よりなる群から選択される、キット。
【請求項４３】
バッファーをさらに含む、請求項３７〜４２のいずれか１項のキット。
【請求項４４】
組織サンプルをさらに含む、請求項３７〜４３のいずれか１項のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1. 緒言
一般に本発明は、疾患または癌を治療または予防するための装置と方法に関する。さらに詳しくは本発明は、制御細胞溶解により得られる自己溶解組織サンプルを作成するための装置と方法に関する。本発明により作成される溶解組織サンプルは、免疫応答を誘発し、疾患または癌を予防または治療することができる。
【背景技術】
【０００２】
2. 発明の背景
癌は数百万人が罹り、毎年多くの人が死亡する。この問題に対処するために、癌の研究に毎年莫大な資源が消費されている。しかし莫大な資源が投資されたにもかかわらず、癌の治療または治療の成功はまれである。
【０００３】
癌は、周りの組織に侵入しやすい悪性新生物（腫瘍）の増殖を特徴とする。癌には、免疫系による認識を避け、免疫応答の誘発を避けることを可能にする主に2つの特徴がある。第1に癌細胞は、変異し無制限に増殖して腫瘍を形成する正常な宿主細胞である。侵入する感染性の疾患物質を体から追い出す免疫系は癌組織を認識するが、この認識は、理由は不明であるが、いつも疾患を排除するのに充分な応答に変換されない。すなわち癌は、感染された個体の性質と寿命に大きな悪影響を与えることは無い。第2に腫瘍は、免疫抑制環境を作りだす能力を有する。従ってたとえ免疫系が癌細胞を外来または疾患性であると認識しても、腫瘍が作り出した免疫抑制環境が、腫瘍の周りの免疫系を抑制し続ける。
【０００４】
現在いくつかの主要な癌治療法が使用されており、すなわち化学療法、放射線療法、手術、および免疫療法がある。
【０００５】
化学療法と放射線療法は一般に、癌細胞と正常な組織細胞を区別しないが、ある程度は区別する。従って癌細胞を死滅させるための放射線療法と化学療法を使用すると、健康な正常細胞も死滅させる。
【０００６】
一方、手術は癌組織の除去を目指したものである。しかし、癌組織は周りの組織内に埋め込まれるため、すべての癌組織を手術で除去することは非常に困難である。さらに体のある部位（例えば脳の部位）では手術が不可能である。
【０００７】
最後に、免疫療法は宿主の免疫系を使用して癌と闘う。これは、癌細胞に関係する特異的な物質を免疫系に導入し、免疫系が癌細胞を認識し、癌細胞に対して攻撃することにより行われる。
【０００８】
免疫療法は、免疫系を利用して体から疾患と感染を除去する。免疫系細胞は、抗体と呼ぶ表面受容体タンパク質によりその環境を活発にスキャンする。抗体は、宿主細胞と外来物質とを、外来物質が不活性粒子かまたは生きた病原性微生物（例えば細菌またはウイルス）かどうかを認識および区別する。免疫系抗体が、侵入する外来物質または抗原をいったん認識すると、免疫系はその外来物質または抗原に対して特異的な攻撃を始める。この攻撃は、前に認識された外来物質または抗原に対して親和性を有する特異抗体を分泌するより多くの免疫系細胞の増殖からなる。次にこの免疫系は、外来物質または抗原を死滅させるかまたはそれを飲み込む細胞を動員することにより、体からこれを排除しようとする。
【０００９】
免疫系はまた、細胞のネクローシスまたは溶解（以後溶解または溶解性細胞死滅と呼ぶ）によっても刺激される。溶解は、細胞の傷害、破壊または死滅であり、これは細胞内成分の流出を引き起こす。Majno, G., Joris, I., アポトーシス、腫瘍症および壊死：細胞死滅の概要、Am J Pathol 1995;146:3-15。溶解すると、免疫系の樹状細胞（DC）とマクロファージにより免疫応答が開始される。Gallucci, S., Lolkema, M., Matzinger, P., 天然のアジュバント：樹状細胞の内因性アクチベーター、Nat Med 1999;5:1249-55；Sauter, B., Albert, M.L, Francisco, L, Larsson, M., Somersan, S., Bhardwaj, N., 細胞死滅の帰結：壊死腫瘍細胞（しかし原組織細胞でもアポトーシス細胞でもない）への暴露は免疫刺激性樹状細胞の成熟を誘導する、J Exp Med 2000;191:423-34; およびBasu, S., Binder, R., Suto, R., Anderson, K.M., Srivastava, P.K., アポトーシス性ではないが壊死細胞の死滅は熱ショックタンパク質を放出し、これは樹状細胞に部分的成熟シグナルを送り、NF-カッパB経路を活性化する、Int Immunol 2000; 12:1539-46。DCは、癌細胞の溶解中に放出される熱ショックタンパク質に対する受容体を有する。Gallucci, S., Lolkema, M., Matzinger, P., 天然のアジュバント：樹状細胞の内因性アクチベーター、Nat Med 1999;5:1249-55；Sauter, B., Albert, M.L, Francisco, L, Larsson, M., Somersan, S., Bhardwaj, N., 細胞死滅の帰結：壊死腫瘍細胞（しかし原発組織細胞でもアポトーシス細胞でもない）への暴露は免疫刺激性樹状細胞の成熟を誘導する、J Exp Med 2000;191:423-34; Basu, S., Binder, R., Suto, R., Anderson, K.M., Srivastava, P.K., アポトーシス性ではないが壊死細胞の死滅は熱ショックタンパク質を放出し、これは樹状細胞に部分的成熟シグナルを送り、NF-カッパB経路を活性化する、Int Immunol 2000; 12:1539-46; Somersanら、原発腫瘍組織溶解物は熱ショックタンパク質中で濃縮されており、ヒト樹状細胞の成熟を誘導する、J Immunol 2001; 167:4844-52; およびBasuら、CD91は熱ショックタンパク質gp96、hsp90、hsp70、およびカルレチクリン（Calreticulin）の共通の受容体である、Immunity 2001;14:303-313。DC上の熱ショックタンパク質の進入はサイトカインとケモカインの放出を刺激する。Basu, S., Binder, R., Suto, R., Anderson, K.M., Srivastava, P.K., アポトーシス性ではないが壊死細胞の死滅は熱ショックタンパク質を放出し、これは樹状細胞に部分的成熟シグナルを送り、NF-カッパB経路を活性化する、Int Immunol 2000; 12:1539-46; Panjwaniら、熱ショックタンパク質gp96とhsp70は、APCによる酸化窒素の放出を活性化する、J. Immunol 2002;168:2997-3003。ケモカインとサイトカインは、免疫系のさらなる動員に関与する。DCはまた、排出性リンパ節への成熟と遊走に特徴的な変化を示し始める。Basu, S., Binder, R., Suto, R., Anderson, K.M., Srivastava, P.K., アポトーシス性ではないが壊死細胞の死滅は熱ショックタンパク質を放出し、これは樹状細胞に部分的成熟シグナルを送り、NF-カッパB経路を活性化する、Int Immunol 2000; 12:1539-46; Binderら、熱ショックタンパク質gp96はin vivoでCD11c+細胞の成熟と遊走を誘導する、J. Immunol 2000;165:6029-6035。上記文献のすべては参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１０】
腫瘍細胞溶解はまた、適応性免疫系を開始させる別の強力な反応を仲介する。溶解性細胞死滅は、熱ショックタンパク質−ペプチド複合体を放出し、これはDCにより取り込まれる。次にペプチド複合体は、それぞれCD8+およびCD4+ T細胞を刺激するためにDCの表面上に再提示される。Binder, R.J., Han, D.K., Srivastava, P.K., CD91；熱ショックタンパク質gp96の受容体、Nat Immunol 2000;1:151-5。従って細胞溶解は、免疫系のすべての主要な成分が関与する。
【００１１】
癌を治療するために免疫療法（具体的には細胞溶解）を利用する試みは、すでに1777年に始まった。研究者らは、壊死組織サンプルから得られた癌ワクチンの開発を開始した。彼らは、癌組織、癌組織の採取物、培養癌細胞、およびウイルス感染、酵素消化または化学処理により修飾した腫瘍細胞を含む組成物を、彼ら自身および他の人に接種し始めた（Oettgen, H.F.とOld, L. J. 1991, 癌免疫療法の歴史、癌の生物学的治療法への入門（The History of Cancer Immunotherapy, in Introduction to the Biologic Therapy of Cancer）、DeVitta, V.T., Hellman,S., およびRosenberg, S.A. 編、Lippincott, フィラデルフィア、87-119頁）。
【００１２】
過去何年かにわたって免疫療法は改良されている。細胞溶解後の免疫系刺激に関与すると考えられる細胞内物質を採取するために、分画のような技術（選択されたタンパク質の残りの細胞内成分からの精製）が開発された。1970年にHughesらは、臨床癌免疫療法のためのワクチンとしてホモジナイズし分画した腫瘍組織の使用を報告した（Hughes, L.E.ら、臨床癌免疫療法の研究、1970, Cancer, 26(2):269-78）。このワクチンを作成するために使用された方法は、自己単離腫瘍サンプルをホモジナイズし、単離した細胞を超音波処理により破壊する工程を含む。溶解された物質は、高速で最大45分間の複数回遠心分離に付される。次に、分画した物質の一部を処理物として使用する。
【００１３】
ワクチン化のような処理のための腫瘍採取物を使用する別の方法が、Humphrey L.J.ら、黒色腫の補助免疫療法、Jounal of Surgical Oncology, 25:303-05に開示されている。この方法は腫瘍組織をホモジナイズし、最大74分間遠心分離する。この方法はまたサンプルを溶液で処理し、上清をろ過してワクチンを濃縮する。
【００１４】
Casselらは、ウイルスを使用して腫瘍細胞を溶解し、次に遠心分離し、分画物をろ過してワクチンを作成することを記載している（Cassel, W.A.ら、悪性黒色腫の管理におけるウイルスオンコリセート（Oncolysate）、1977, Cancer 40:672-79）。
【００１５】
ワクチン作成のために未分画法を使用するさらに別の方法が、SrivastavaのWO 02/30434 A1（2002年4月18日公開）（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。Srivastavaは、未分画細胞タンパク質を含む組成物により、原発性および転移性新生物疾患と感染性疾患を予防および治療する方法を開示している。これらの未分画細胞タンパク質は、細胞を溶解し、次に溶解物を遠心分離することにより得られる。上記文献は、癌または他の疾患の組織（自己もしくは同種異系）からワクチンを開発する多くの異なる方法を記載するが、これらはいくつかの共通の欠点を有する。例えば、それぞれの方法は、高価な実験室の装置と熟練した実験者を必要とする多くの複雑な工程がある。
【００１６】
上記方法の1つの具体的な欠点は、ワクチンを作成するのに必要な時間である。自己ワクチンが必要であるかまたは好ましいことを仮定すると、組織サンプルは患者から得られ、次に熟練した技師のいるきちんとした実験装置のある実験室に送り、組織サンプルを処理してワクチンを作成しなければならない。これらの工程は、細胞を溶解し、遠心分離し、分画し、ろ過し、組成物を清澄化し、異なる溶液で組成物を処理するなどの工程を含む。次にワクチンを病院またはクリニックに送り返して患者に投与しなければならない。このために、患者は数回のアポイントを取り、クリニックまたは病院に数回行く必要があり、これは、痛みの増加、交通費の増加、時間の浪費、および病院費用の増加などの患者の苦痛が増加する。
【００１７】
別の欠点は汚染の可能性である。ワクチンを作成するための上記方法は、複数の工程が必要なため、汚染の危険が高い。この方法は、組織と組成物の輸送、ならびに容器と実験室装置間の組成物の移動が必要である。組成物の各移動は汚染の機会を増加させる。
【００１８】
上記を考慮すると、上記欠点を解決する装置と方法が極めて好ましいであろう。特に、最少の工程で、組織サンプルを採取することができ、ワクチンを作成でき、短時間でワクチンを投与できる簡便な装置は極めて好ましいであろう。
【発明の開示】
【００１９】
3. 発明の要約
本発明において、溶解組織サンプル（ワクチン）を作成し疾患を治療するための治療装置(treatment device)が提供される。この治療装置は、患者からまたは手術により取り出した腫瘍から組織サンプルを採取(extract)するように構成された採取機構を有する。この採取機構は、チャンバーを有するシリンジに連結した採取針またはスタイレットとカニューレを含む生検装置でもよい。採取機構には溶解機構が連結している。溶解機構は、溶解組織サンプルへの組織サンプルの溶解を誘導するように構成される。この溶解機構は、一対の回転シリンダー、一つのかみ合い回転ギア、グレート（grate）、蛇行経路、回転刃、冷却機構、熱交換器、超音波機構、超音波プローブ、および上記の任意の組合せよりなる群から選択される。治療装置はまた、採取機構と溶解機構の両方に連結した投与機構を含む。この投与機構は、溶解組織サンプルと流体連通している投与針を含み、患者に溶解組織サンプルを投与するように構成されている。
【００２０】
治療装置はまた、溶解組織サンプルを患者に投与する前に、溶解組織サンプルに追加の溶液を加えるように構成された追加の機構を含む。この追加の機構は、採取機構と流体連通しているシリンジを含み、追加の溶液を保持するように構成されている。
【００２１】
また本発明において、患者からの組織サンプルまたは手術で取り出した腫瘍を採取するように構成された採取機構を含む治療装置が提供される。採取機構は、チャンバーに連結した採取針を含む。採取機構は、組織サンプルを採取し溶解組織サンプルを投与するように、採取機構のチャンバー内の圧力を変化させるように構成されたプランジャーを含むことができる。組織サンプルの溶解組織サンプルへの溶解を誘導するように構成された溶解機構が、チャンバー内に配置される。追加の機構は、採取機構のチャンバーと流体連通しており、溶解組織サンプルに追加の溶液を加えた後に、溶解組織サンプルを患者に投与するように構成されている。溶解組織サンプルを患者に投与するように構成された投与機構が、採取機構と溶解機構の両方に連結している。
【００２２】
また本発明において、患者からの組織サンプルまたは手術で取り出した腫瘍を採取するように構成された採取機構を含む治療装置が提供され、ここで採取機構は、採取針に連結したチャンバーを有するシリンジ型装置を含む。チャンバー内に溶解機構が配置され、組織サンプルの溶解組織サンプルへの溶解を誘導するように構成される。採取機構と溶解機構の両方に投与機構が連結しており、溶解組織サンプルを患者に投与するように構成されている。さらに投与機構は、投与針に連結したチャンバーを有するシリンジ型装置を含む。
【００２３】
本発明において、チャンバー内に、腫瘍サンプル；ヒトの腫瘍サンプル、ヒト以外の動物の腫瘍サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされた腫瘍サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされたヒトの腫瘍サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされたヒト以外の動物の腫瘍サンプル；感染細胞サンプル；ヒトの感染細胞サンプル；ヒト以外の動物の感染細胞サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされた感染細胞サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされたヒトの感染細胞サンプル；溶解され液体と混合されホモジナイズされたヒト以外の動物の感染細胞サンプル、および上記の任意の組合せを含む群から選択される組織サンプルが提供される。
【００２４】
本発明において、癌を治療する方法が提供される。この方法は、患者の癌領域からまたは手術で取り出した腫瘍からの組織サンプルを、治療装置のチャンバー中に採取する工程；組織サンプルを溶解して溶解組織サンプルにして治療装置のチャンバー内に入れる工程；および治療装置から患者に溶解組織サンプルを直接投与する工程を含む。
【００２５】
本発明において、腫瘍または腫瘍サンプルを採取する前に、採取針がチャンバーに取り付けられる本発明の1つの実施形態が提供される。次に採取針は、患者の腫瘍の中心(core)または手術で取り出した腫瘍中に挿入された後、組織サンプルの採取が行われる。
【００２６】
本発明において、溶解は、組織サンプルを少なくとも-196℃に5秒間〜10分間冷却し、次に組織サンプルを32〜42℃好ましくは37℃に5秒間〜10分間加温することを含む1つの実施形態が提供される。
【００２７】
ヒト癌を治療する方法はまた、溶解組織サンプルを患者に投与する前に、追加の溶液を溶解組織サンプルに加える工程を含むことができる。
【００２８】
本発明において、溶解組織サンプルを投与する前に、採取針を投与針と交換する1つの実施形態が提供される。
【００２９】
本発明において、溶解組織サンプルを投与する前に、治療装置の投与針が、組織サンプルの採取が行われる位置と異なる位置で患者に挿入される1つの実施形態が提供される。
【００３０】
本発明の治療装置と方法は、現在の方法より簡便で、タイミング良く、およびより安価な形で溶解組織サンプルを作成することにより、先行技術の欠点を解決する。さらに、患者にとって現在の方法より安全でより便利である。本発明の治療装置は、汚染についての現在のような心配をすることなく、治療装置内で溶解組織サンプルを産生する。この治療装置は、再使用可能でありオートクレーブのような方法により滅菌することができるか、またはディスポーザブルであり、従って患者間で交差汚染する機会は全く無い。さらにこの治療装置はまた、手術室または臨床試験室で直接使用可能であり、通院患者に使用できる方法となる。また溶解組織サンプルを作成するのに高価な実験室装置は必要無く、従って溶解組織サンプルの作成段階で金銭が節約される。さらに溶解組織サンプルの成分を清澄化、分画、または精製する複雑で時間を浪費する工程が無い。
【００３１】
本発明のさらに別の実施形態において、免疫応答を産生するための装置のキットが提供される。このキットは、組織サンプルの細胞溶解を誘導するように構成された溶解機構と、溶解機構に連結した投与機構とを含み、ここで投与機構は、溶解組織サンプルを患者に投与するように構成されている。さらにキットは、装置を使用するための説明書を含む。
【００３２】
別の実施形態においてキットは、対象から組織を採取するように構成された採取機構を含む。この採取機構は、採取針、生検針、スタイレット、またはカニューレを含むことができる。キットはまた、投与針のような投与機構を含むことができる。さらにキットは、生物活性のある添加剤、バッファー、および／または組織サンプルを含むことができる。
【００３３】
4. 図面の簡単な説明
図面の簡単な説明については下記参照。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
5. 好適な実施形態の詳細な説明
本発明の装置とともに使用される複数の異なる治療法がある。本発明はまた、癌、感染疾患、および免疫障害（例えば、感染性、免疫抑制性、および免疫刺激性症状）を含む複数の異なる疾患の予防と治療に有用である。さらに、本発明の装置と方法とともに使用される、複数の異なる治療形式がある。治療において本発明の装置と方法が有用である異なる治療と障害のいくつかが、後述される。本発明の装置と方法を用いる治療以外に、併用療法には、感染疾患の予防または治療を助ける1つ以上の治療形式の使用があり、この治療形式には、特に限定されないが、抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫化合物、抗真菌化合物、および抗蠕虫物質がある。感染疾患を治療または予防するのに使用することができる他の治療法には、上記の免疫療法、ポリヌクレオチド、抗体、サイトカイン、およびホルモンがある。
【００３５】
5.1. 制御細胞溶解装置
図1は、免疫応答を誘発することにより疾患または癌を治療するための治療装置100の平面模式図である。好適な実施形態において治療装置100は、患者または手術で取り出した腫瘍から組織サンプル（好ましくは腫瘍の中心）を採取し、組織サンプルの溶解を引き起こすかまたは誘導して溶解組織サンプル（例えば免疫療法ワクチン）を作成し、溶解組織サンプルを追加の溶液と混合し、溶解組織サンプルを再度患者に挿入または投与する。治療装置100は、特に限定されないが、例えばヒトおよびヒト以外の動物（例えば、霊長類、家畜動物、例えばイヌやネコ、および他の動物（ラット、マウス、トリ、ウサギ、モルモット、ハムスター、および農場動物、例えばウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、など）に使用するのに適している。治療装置100と使用する方法の例の詳細は、図3に関連して記載されている。
【００３６】
治療装置100は好ましくは無菌であり、患者からまたは手術で取り出した腫瘍から組織サンプルを採取するための採取機構；組織サンプルの細胞溶解（例えば、原形質膜および好ましくは細胞内膜の溶解、こうして細胞の内容物を放出させる）を引き起こすための溶解機構；細胞溶解の前、後および／または同時に組織サンプルに追加の溶液を加えるための追加の機構；および溶解組織サンプルを患者に再導入するための投与機構を含む。これらの機構のすべてが、単一の治療装置の一部を形成することを強調する（治療装置が部分に分解されていても）。また、治療装置は、(1) 使用後に廃棄可能なディスポーザブル材料、例えばプラスチックなど；または(2)各使用後にオートクレーブなどの方法により滅菌可能な再使用可能な材料、例えばステンレス鋼など、から構成される。
【００３７】
採取機構は好ましくは、プランジャー106などを有するシリンジ型装置102のチャンバー114に連結した採取針112からなる。チャンバー114は好ましくは、光学的に透明の材料から作製される。あるいはチャンバー114の一部は、光学的に透明のセクション（例えば観察窓）を有してもよい。チャンバー114はまた好ましくは、チャンバー114内に含有される試料の容量を示す容量目盛り115を有する。容量目盛り115の単位は好ましくは、約10〜100マイクロリットルのマイクロリットルである。容量目盛り115は、図3で後述されるように、チャンバー114の壁上に刻まれ、患者に投与される溶解組織サンプルの投与量を決定するために、チャンバー114の内容物が見えて評価できるようになっている。使用時は、チャンバー114はまた典型的には、溶液（例えば食塩水）を含有して、後述のように、組織サンプルの溶解と溶解組織サンプルの投与を促進する。適当な溶液には、特に限定されないが、食塩水、Huanan Chemical and Industrial Corp.（中国）製のツイーン（登録商標）80（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）またはツイーン（登録商標）20（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）を含有する食塩水、またはグリセロールもしくはポリエチレングリコール（PEG）のような糖を含有する食塩水がある。そのような溶液は好ましくは、組織サンプルの溶解を促進し、治療装置100の表面へのタンパク質の吸着を最小にし、溶解組織サンプルの投与を促進し、かつ無菌である。適当なシリンジ型の装置102は、Allegiance Healthcare Corp.（McGaw Park、イリノイ州）製のBREEZE（登録商標）真空生検システムである。
【００３８】
採取針112は好ましくは微細な吸引針である。微細な吸引針の適当な例は、Allegiance Healthcare Corp.（McGaw Park、イリノイ州）製のFNAである。使用に際して、採取針112は、疾患または癌部位またはその近くで患者に挿入され、採取針112を介して組織サンプルまたは腫瘍サンプルがシリンジ型装置102のチャンバー114中に引き込まれる。好適な使用では、採取針112は腫瘍の中心に挿入され、腫瘍の中心のサンプルはシリンジ型装置102のチャンバー114中に採取される。次に組織または組織サンプルは好ましくは、投与のための溶解組織サンプルを作製するのに使用される。患者を治療したい各場合、例えば1日1回、週に1回、2週間毎、月に1回、または治療医師により決定される別のスケジュールで、新鮮な組織サンプルが採取される。しかし他の実施形態では、サンプルは後の使用のために、または上記スケジュールに従う定期的間隔での繰り返し使用のために、治療装置100に保存される。
【００３９】
採取針112が微細な吸引針である実施形態において、組織サンプルの採取は、シリンジ型装置102のプランジャー106を引き出してチャンバー114内に真空を作り出すことにより行われる。チャンバー114内に作り出された真空は、採取針112を介してチャンバー114に組織サンプルを引き込む。
【００４０】
別の実施形態において採取機構は、例えばAllegiance Healthcare Corp.（McGaw Park、イリノイ州）製のTRU-CUT（登録商標）生検装置のような生検装置102である。この実施形態において生検装置102は、スタイレットやカニューレのような採取針112を含み、これは感染部位または疾患部位から組織サンプルを採取するために患者に挿入される。この実施形態の適当な採取針の例は、INRAD Inc.（Kentwood、ミシガン州）製のPRESET（登録商標）Core Biopsy Needleである。使用時は、スタイレットとカニューレは患者に挿入され、適切な組織サンプルがチャンバー114に採取される。
【００４１】
組織サンプルが患者からチャンバーにいったん採取されると、組織サンプルの細胞は溶解機構104を使用して溶解される。溶解機構104の種々の実施形態は、図2A〜2Jに関連して後述される。
【００４２】
好適な実施形態において治療装置100はまた、追加の機構98を含む。具体的な実施形態において追加の機構98は一般に、追加プランジャー108と追加チャンバー110を含むという意味で典型的なシリンジに似ている。追加の機構98は、溶解機構104でまたはその近くでチャンバー114に流体で連結している。
【００４３】
好適な実施形態において追加の機構98は、ルアロック、永久ホース継手などを介してチャンバー114に連結されている。また好適な実施形態において、流体が追加チャンバー110からチャンバー114にのみ流れるように一方向弁116が提供される。使用時は、追加チャンバー110は好ましくは追加の溶液118を含有し、これは溶解組織サンプルの効果を上昇させる。好適な実施形態において追加の溶液118は以下の生物学的応答調節物質の1つ以上のを含有することができる：例えば生物学的応答調節物質、アジュバント、サイトカイン、抗体、または腫瘍溶解物中に通常存在する免疫抑制因子に対抗する物質（例えば、抗TGFベータ抗体、抗IL-10抗体、可溶性TGFベータ受容体、または可溶性IL-10受容体）。追加の溶液118は、直接チャンバー114（図1）中に加えられ、ここに溶解組織が存在する。好ましくは一方向弁116（図1）または自己密封式ポート120（図1）（後述）を介して添加剤が加えられ、ここで濃度／用量決定と調整のために溶解サンプルが採取される。抗癌剤、免疫刺激物質、抗細菌剤、抗ウイルス剤、または本発明で有用な他の薬剤のような他の添加剤は、さらに後述される。
【００４４】
加えられる一部のアジュバントには、特に限定されないが、サポニンアジュバント、特に限定されないがQS-21、QS-7、GPI-100を含む；熱ショックタンパク質；α2マクログロブリン；リポ多糖（LPS）；免疫刺激オリゴヌクレオチド（CpGオリゴヌクレオチドを含む）；熱ショックタンパク質と抗原性分子（例えばペプチド）との複合体などがある。
【００４５】
Srivastavaによる以下の米国特許は、熱ショックタンパク質、および熱ショックタンパク質と添加可能な抗原性分子との複合体を開示する：US Patent No. 6,207,646、6,194,388、6,218,371、6,239,116、6.429,199、6,406,705、6,168,793；6,048,530；6,030,618；6,017,540；6,007,821；5,997,873；5,935,576；5,837,251；および5,750,119（これらのすべては参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００４６】
ある実施形態において本発明は、免疫刺激性核酸である1つ以上の生物学的応答調節物質とともに使用することができる。かかる核酸（その多くは非メチル化CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチドである）は脊椎動物リンパ球に対して分裂促進性であり、免疫応答を増強することが知られている。Woolridgeら、1997, Blood 89:2994-2998を参照されたい。さらに以下の特許および印刷刊行物は、付加可能なCpGオリゴヌクレオチドを含む免疫刺激性オリゴヌクレオチドを開示する：US Patent No. 6,207,646；6,339,068；6,239,116；6,249,199；および、KriegらのPCT特許公報 WO 01/22972、WO 00/06588；WO 01/83503；WO 01/55370；およびAgravalのWO 01/12804；FearonらのWO 02/52002；TuckらのWO 01/35991；Van NestのWO 01/12223；WO 98/55495；SchwartzのWO 99/62923；DavisらのUS Patent No. 6,406,705；およびKandimallaらのPCT特許公報WO 02/26757（これらのすべては参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００４７】
例えばYpGおよびCpRモチーフを含有する他のホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドのような他の種類の免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、Kandimallaらにより「オリゴヌクレオチドのCpGモチーフ中のシトシンとグアニンの化学修飾の効果：構造−免疫刺激活性関係」、Bioorganic & Medicinal Chemistry 9:807-813 (2001)（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。また、粘膜経路（低用量投与を含む）により、または高用量で非経口経路により投与される時、抗体応答をCpG核酸と同様に増強する（しかし応答はTh2に偏っていた、IgG1>>IgG2a）CpGヂヌクレオチドが欠如した免疫刺激性オリゴヌクレオチドが包含される。米国特許公報第20010044416 A1（これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。免疫刺激性オリゴヌクレオチドの活性を測定する方法は、上記特許および刊行物に記載するように行うことができる。さらに免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、リン酸塩骨格、糖、ヌクレオ塩基およびヌクレオチド間結合内を修飾して、活性を変化させることができる。かかる修飾は当業者に公知である。
【００４８】
さらに、Srivastavaによる以下のPCT特許公報は、添加可能なα-2-マクログロブリンを開示する：WO 01/91787とWO 01/92474（これらの両方とも参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００４９】
好ましくは添加されるサイトカインには、特に限定されないが以下がある：インターロイキン-1-アルファ（IL-1-アルファ-）、インターロイキン-1-ベータ（IL-1-ベータ-）、インターロイキン-2（IL-2）、インターロイキン-3（IL-3）、インターロイキン-4（IL-4）、インターロイキン-5（IL-5）、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-7（IL-7）、インターロイキン-8（IL-8）、インターロイキン-9（IL-9）、インターロイキン-10（IL-10）、インターロイキン-11（IL-11）、インターロイキン-12（IL-12）、インターフェロン-アルファ-（IFN-アルファ-）、インターフェロン-ベータ-（IFN-ベータ-）、インターフェロン-ガンマ-（IFN-ガンマ-）、腫瘍壊死因子-アルファ-（TNF-アルファ-）、腫瘍壊死因子-ベータ-（TNF-ベータ-）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、およびトランスフォーミング増殖因子-ベータ-（TGF-ベータ-）。
【００５０】
別の実施形態において本発明は、癌または感染疾患を治療するための1つ以上の生物学的応答調節物質と組合せて複合体で使用される。生物学的応答調節物質の1つの群はサイトカインである。かかる実施形態においてサイトカインは、HSP/α2M複合体を投与されている対象に投与される。別のかかる実施形態においてHSP/α2M複合体は、サイトカインと組合せた化学療法剤を投与されている対象に投与される。種々の実施形態において1つ以上のサイトカインを使用することができ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、TNFβ、G-CSF、GM-CSF、TGF-β、IL-15、IL-18、GM-CSF、INF-γ、INF-α、SLC、内皮単核細胞活性化タンパク質-2（EMAP2）、MIP-3α、MIP-3β、またはMHC遺伝子（例えばHLA-B7）よりなる群から選択される。さらにサイトカインの他の例には、TNFファミリーの他のメンバー、特に限定されないが、TNF-α-関連アポトーシス誘導性リガンド（TRAIL）、TNF-α-関連活性化誘導サイトカイン（TRANCE）、アポトーシスのTNF-α-関連弱インデューサー（TWEAK）、CD40リガンド（CD40L）、リンホトキシンアルファ（LT-α）、リンホトキシンベータ（LT-β）、OX40リガンド（OX40L）、Fasリガンド（FasL）、CD27リガンド（CD27L）、CD30リガンド（CD30L）、41BBリガンド（41BBL）、APRIL、LIGHT、TL1、TNFSF16、TNFSF17、およびAITR-L、またはその機能性部分がある。TNFファミリーの総説については、例えばKwonら、1999, Curr. Opin. Immunol. 11:340-345を参照されたい。好ましくはHSP複合体またはα2M複合体は、治療の前に投与される。具体的な実施形態において本発明で使用される複合体は、癌の治療のためにIL-12と組合せてシクロホスファミドを投与されている対象に投与される。
【００５１】
さらに別の実施形態において本発明の装置と方法は、免疫系の種々のリガンド、受容体およびシグナル伝達分子のアゴニストまたはアンタゴニストである1つ以上の生物学的応答調節物質と組合せた複合体で使用することができる。例えば生物学的応答調節物質には、特に限定されないが、Toll様受容体（TLR-2、TLR-7、TLR-8およびTLR-9；LPS；41BB、OXO40、ICOS、およびCD40；およびFasリガンドのアゴニスト、PD1、およびCTLA-4のアンタゴニストがある。これらのアゴニストおよびアンタゴニストは、抗体、抗体断片、ペプチド、ペプチド模倣化合物、および多糖でもよい。
【００５２】
添加される抗免疫抑制剤には、特に限定されないが：抗4-1BB、抗TGFベータ抗体、抗IL-10抗体、可溶性TGFベータ受容体、および可溶性IL-10受容体がある。
【００５３】
溶解組織サンプルの生成、投与または効力を助けるためにチャンバー114に加えることができる他の適当なアジュバント、サイトカイン、および抗免疫抑制剤は、「ワクチンアジュバントと賦形剤の大要（A Compendium of Vaccine Adjuvants and Excipients）（第2版）」、Vogel, F., Powell, M.およびAlving, C.,「ワクチン設計−サブユニットとアジュバントアプローチ（Vaccine Design - The Subunit and Adjuvant Approach）」、Powell, M., Newman, M., Burdman, J.編、プレヌム・プレス（Plenum Press）、ニューヨーク、1995、141-227頁、および「現在ヒト臨床試験中／試験間近の新規アジュバントに関する第2回ミーティング（2nd Meeting on Novel Adjuvants Currently In/Close to Human Clinical Testing）」、世界保健機構−Organization Mondiale de la Sante Foundation Merieux, Annecy, フランス、2000年6月5〜7日、Kenney, R., Rabinovich, N.R., Pichyangkul, S., Price, V.およびEngers, H., Vaccine, 20 (2002) 2155-63に記載されている（これらのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【００５４】
in vivoの治療および／または予防用途を有するいくつかの適当な抗体には、特に限定されないが以下がある：MDX-010（Medarex、ニュージャージー州）、これはヒト化抗CTLA-4抗体である；SYNAGIS（登録商標）（MedImmune、メリーランド州）、これは、RSV感染患者を治療するためのヒト化抗RSウイルス（RSV）モノクローナル抗体である；HERCEPTIN（登録商標）（Trastuzumab）（Genentech、カリホルニア州）、これは、転移性乳癌患者を治療するためのヒト化抗HER2モノクローナル抗体である；REMICADE（登録商標）（infliximab）（Centocor、ペンシルバニア州）、これはクローン病患者を治療するためのキメラ抗TNFαモノクローナル抗体である；REOPRO（登録商標）（abciximab）（Centocor）、これは凝固形成を予防するための血小板上の抗糖タンパク質IIb/IIIa受容体である；ZENAPAX（登録商標）（daclizumab）（Roche Pharmaceuticals, スイス）、これは急性腎同種移植片拒絶を予防するためのヒト化抗CD25モノクローナル抗体である。他の例は、ヒト化抗CD18 F(ab')2（Genentech）；ヒト化抗CD18 F(ab')2 であるCDP860（Celltech、英国）；CD4に融合した抗HIV gp120抗体であるPRO542（Progenics/Genzyme Transgenics）；ヒト抗B型肝炎ウイルス抗体であるOstavir（Protein Design Lab/Novartis）；ヒト化抗CMV IgG1抗体であるPROTOVIR（登録商標）（Protein Design Lab/Novartis）；マウス抗TNF-αF(ab')2 であるMAK-195（SEGARD）（Knoll Pharma/BASF）；抗CD14抗体であるIC14（ICOS Pharm）；ヒト化VEGF IgG1抗体（Genentech）；マウス抗CA125抗体であるOVAREX（登録商標）（Altarex）；マウス抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗体であるPANOREX（登録商標）（Glaxo Wellcom/Centocor）；マウス抗イディオタイプ（CD3エピトープ）IgG抗体であるBEC2（ImClone System）；キメラ抗EGFR IgG抗体であるIMC-C225（ImClone System）；ヒト化抗αVβ3インテグリン抗体であるVITAXIN（登録商標）（Applied Molecular Evolution/MedImmune）；ヒト化抗CD52 IgG1抗体であるCampath 1H/LDP-03（Leukosite）；ヒト化抗cDNA33 IgG抗体であるSmart M195（Protein Design Lab/Kanebo）；キメラ抗CD20 IgG1抗体であるRITUXAN（登録商標）（IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku）；ヒト化抗CD22 IgG抗体であるLYMPHOCIDE（登録商標）（Immunomedics）；ヒト化抗HLA抗体であるSmart ID10（Protein Design Lab）；ONCOLYM（登録商標）（Lym-1）は放射能標識マウス抗HLA DIGNOSTIC REAGENT抗体である（Techniclone）；ABX-IL8はヒト抗IL8抗体である（Abgenix）；抗CD11aはヒト化IgG1抗体である（Genentech/Xoma）；ICM3はヒト化抗ICAM3抗体である（ICOS Pharm）；IDEC-114はプライムした抗CD80抗体である（IDEC Pharm/Mitsubishi）；ZEVALIN（登録商標）は放射能標識マウス抗CD20抗体である（登録商標）（IDEC/Schering AG）；IDEC-131はヒト化抗CD40L抗体である（IDEC/Eisai）；IDEC-151はプライムした抗CD4抗体である（IDEC）；IDEC-152はプライムした抗CD23抗体である（IDEC/Seikagaku）；SMART抗CD3はヒト化抗CD3 IgGである（Protein Design Lab）；5G1.1はヒト化抗補体因子5（C5）抗体である（Alexion Pharm）；D2E7はヒト化抗TNFα抗体である（CAT/BASF）；CDP870はヒト化TNFα Fab断片である（Celltech）；IDEC-151はプライムした抗CD4 IgG1抗体である（IDEC Pharm/SimithKline Beecham）；MDX-CD4はヒト抗CD4 IgG抗体である（Medarex/Eisai/Genmab）；CDP571はヒト化抗TNFα IgG4抗体である（Celltech）；LDP-02はヒト化抗α4β7抗体である（LeukoSite/Genentech）；OrthoClone OKT4Aはヒト化抗CD4 IgG抗体である（Ortho Biotech）；ANTOVA（登録商標）はヒト化抗CD40L IgG抗体である（Biogen）；ANTEGREN（登録商標）はヒト化抗VLA-4 IgG抗体である（Elan）；MDX-33はヒト抗CD64（FcγR）抗体である（Medarex/Centeon）；SCH55700はヒト化抗IL-5 IgG4抗体である（Celltech/Schering）；SB-24053とSB-24083はそれぞれヒト化抗IL-5とIL-4抗体である（SimithKline Beecham）；rhuMab-E25はヒト化抗IgE IgG1抗体である（Genentech/Norvartis/Tanox Biosystems）；ABX-CBLはマウス抗CD-147 IgM抗体である（Abgenix）；BTI-322はラット抗CD2 IgG抗体である（Medimmune/Bio Transplant）；Orthoclone/OKT3はマウス抗CD3 IgG2a抗体である（Ortho Biotech）；SIMULECT（登録商標）はキメラ抗CD25 IgG1抗体である（Novartis Pharm）；LDP-01はヒト化抗β2-インテグリンIgG抗体である（LeukoSite）；Anti-LFA-1はマウス抗CD18 F(ab')2である（Pasteru-Merieux/Immunotech）；CAT-152はヒト抗TGF-β2抗体である（Cambridge Ab Tech）；およびCorsevin Mはキメラ抗第VII因子抗体（Centocor）および抗4-1BBAbである。上記リストの免疫反応性試薬ならびに任意の他の免疫反応性試薬は、当業者に公知の処方に従って投与され、免疫反応性試薬の業者が進める処方も含む。好適な実施形態において抗CTLA4または抗D-IBBAbは、本発明の装置と方法とともに使用される。本発明と組合せるのに有用なさらなる添加物質は、後述される。
【００５５】
別の実施形態において、治療装置100に自己密封式ポート120が設置される。自己密封式ポート120は好ましくはチャンバー114の壁にまたは溶解機構104にもしくはその近くに位置する。自己密封式ポートは好ましくは、針を突き刺すことができる弾力性の医学グレードのゴム物質からなり、針を引き抜くと自己密封する。使用時は、自己密封式ポート120を介して追加の溶液がチャンバー114に注入されるか、または溶解組織サンプルのサンプルが定量などのために自己密封式ポートから引き抜かれる。
【００５６】
図1の治療装置100はまた、皮下注射をするための典型的なシリンジに似ている投与機構からなる。この実施形態において投与機構は、シリンジ型装置102に連結した投与針124を含む（図1は、シリンジ型装置102に連結していない投与針124を示す）。投与針124は、チャンバー114内で溶解組織サンプルと流体連通している。使用時は、チャンバー114内でいったん溶解組織サンプルが産生されると、採取針112が投与針124と交換される。投与針124は好ましくは、シリンジ型装置皮下（hypodermic）注射針、シリンジ型装置皮下（subcutaneous）注射針、シリンジ型装置乱刺針などである。投与針124は一般に、採取針112より小さい直径を有する。
【００５７】
図2Aは、本発明の実施形態に従う、組織または腫瘍サンプルの制御された物理的溶解を引き起こすための溶解機構104の平面模式図である。溶解機構104は実質的に、図1の治療装置100のチャンバー114内に含有される。溶解機構104の以下の実施形態のすべてで、溶解機構104の全体の大きさは好ましくは、小さい全体の表面積を含むように制限されることを当業者は理解するであろう。すなわち、溶解機構内で溶解組織サンプルに暴露される表面積が大きいと、表面積に接着するタンパク質が多くなり、用量が希釈されることになり、患者への投与に利用できなくなる。適当な表面積は、3立方センチメートル（cm3）のチャンバー114に近いかまたはこれと一緒に作用するものである。好ましくはチャンバー114は0.1〜3cm3であり、具体的な実施形態は0.5cm3である。さらに溶解機構104の表面へのタンパク質の接着を最小にするのを助けるために、溶解組織と接触する可能性のあるすべての表面は好ましくは、タンパク質接着を阻害する物質で被覆される；すなわち例えば、表面はシリコーン化表面であるか、またはDuPont製のテフロン（登録商標）、またはDaikyo Seiko Ltd.（日本）製のDaikyo Resin CZ（登録商標）から構築されるかもしくはこれで被覆される。
【００５８】
図2Aの実施態様において溶解機構104は、その長軸が実質的に平行になるように互いに隣接して配置されたシリンダー200Aと200Bからなる。シリンダー200Aと200Bは好ましくは、チャンバー114内で密封され、チャンバー114の壁に連結されている心棒202Aと202B上に回転できるように支持される。チャンバー114は好ましくは、別の場所では円形の断面を有するが、図2Bに示すようにシリンダー200Aと200Bの周りでは長方形の断面を有することが好ましい。またシリンダー200Aと200Bは好ましくは、矢印206Aと206Bにより示されるように約360度回転可能である。
【００５９】
図2Bは、図2Aの線X-X'に沿って見た図2Aに示す溶解機構の断面図である。シリンダー200Aと200Bは、互いにあらかじめ決められた距離で配置されて、回転した時シリンダーの間を通過する組織サンプルの制御された物理的溶解を引き起こす。さらにシリンダー200Aと200Bの表面は好ましくは、DuPont製のテフロン（登録商標）、またはDaikyo Seiko Ltd.（日本）製のDaikyo Resin CZ（登録商標）、またはシリコーン化表面から構築されるかまたはこれで被覆されて、溶解した腫瘍組織細胞が、シリンダー200Aまたは200Bのいずれにも実質的に接着しないようにする。
【００６０】
使用時は、シリンダー200Aと200Bから離れるようにプランジャー106（図1）を引くと吸引力が発生するように、シリンダー200Aと200B（図2A）の両側に圧力差が発生すると、組織サンプルが回転するシリンダー200Aと200Bの間を通過する時溶解される。
【００６１】
別の実施形態において、少なくとも1つの心棒202Aまたは202Bの少なくとも一端はシール201を介してチャンバー114から外へ突き出る。次に回転機構は、心棒202Aと202Bの1つまたは両方に永久にまたは取り外しできるように連結され、いずれにしてもチャンバー114から突き出る。あらかじめ決められた速度で回転すると、回転機構はシリンダーを回転させて充分な細胞溶解を引き起こす。適当な回転機構には、1つ以上のモーター、ハンドクランク150（図1）、高速回転機構152（図1）などがある。適当な高速回転機構152（図1）の例は、Brinkmann Instruments Inc.（Westbury、ニューヨーク州）製のBrinkmann/KINEMATICA POLYTRON ハンドヘルドホモジナイザーモデルPT1200Cまたは1300Dである。
【００６２】
図2Cは、本発明の別の実施形態に従う、図1に示す溶解機構104の別の実施形態の平面模式図である。この実施形態では、溶解機構は2つのかみ合い回転ギア220Aと220Bを含み、これらは図2Aのシリンダー200Aと200Bに似ている。ギア220Aと220Bの間の公差208は、組織サンプルがギア220Aと220Bの間を通過する時、特定の組織サンプルの制御された物理的溶解を引き起こすように選択される。
【００６３】
図2Dは、本発明の別の実施形態に従う、図1に示す溶解機構104の別の実施形態の平面模式図である。この溶解機構104は、1つ以上の刃230（ミキサーまたはブレンダーとしても知られている）を含む。刃230の適当な例は、Brinkmann Instruments Inc.（Westbury、ニューヨーク州）製のBrinkmann/KINEMATICA POLYTRON（登録商標）ジェネレーターである。使用時は、刃に連結された心棒232が回転して、組織サンプルの溶解を引き起こす。好適な実施形態において心棒232の一端はシールを介してチャンバー114から突き出ている。心棒232の突き出ている端は、上記したように回転機構に適合するように作成されている。例えばある実施形態において刃230を5000RPMで約15秒間回転させると、充分な溶解が起きる。さらに刃230は、DuPont製のテフロン（登録商標）、Daikyo Seiko Ltd.（日本）製のDaikyo Resin CZ（登録商標）、シリコーン化表面などのような非接着製表面で被覆され、溶解した細胞組織が刃230に接着しないようになっている。
【００６４】
図2Eは、図1の線X-X'に沿って見たさらに別の溶解機構の断面図である。この実施形態では、溶解機構104は、組織サンプルを溶解するのに使用されるグレート240を含む。グレート240は、あらかじめ決められた直径を有する複数の穴242を有し、細胞がグレート240を通過する時、特定の組織サンプルの制御された物理的溶解を引き起こす。使用時は、グレート240から離れてまたはそこに向かってプランジャー106を動かすことにより発生する吸引力により、グレート240を介して組織サンプルが引かれる時、組織サンプルは穴242に強制的に送られ、組織サンプルの溶解を引き起こす。
【００６５】
図2Fは、図1に示す溶解機構104のさらに別の実施形態の平面模式図である。この実施形態では、溶解機構は、ずれたかまたはかみ合った壁252から形成された蛇行経路250を含む。使用時はプランジャー106は、蛇行経路250から離れておよび／またはこれに向かって動き、組織サンプルが蛇行経路に強制的に送られ、組織細胞の溶解を引き起こす。
【００６６】
図2Gは、溶解機構の別の実施形態の平面模式図である。この実施形態では、溶解機構104は冷却機構260と冷却ジャケット262を含む。冷却ジャケット262は、チャンバー114の周りを取り囲む。一連の冷却および加熱流体が冷却ジャケット262中に導入され、組織が冷却と加熱サイクルを交互に受けて、これが制御された物理的細胞溶解を引き起こす。適当な冷却および加熱サイクルの例は、組織サンプルを液体窒素に5秒間〜10分間、次に水で32〜42℃で好ましくは37℃で5秒間〜10分間冷却する。
【００６７】
図2Hは、溶解機構のさらに別の実施形態の平面模式図である。この実施形態では、溶解機構は、チャンバー114内に含有された冷却機構270と熱交換器272とを含む。使用時は、組織サンプルを採取後、一連の冷却と加熱サイクルに付す。冷却機構270と熱交換器272により発生する冷却と加熱は、採取された組織サンプルの制御された物理的溶解を引き起こす。
【００６８】
図2Iは、超音波処理による細胞溶解を引き起こす溶解機構のさらに別の実施形態の平面模式図である。この実施形態では、溶解機構は、超音波機構280と超音波ジャケット282とを含む。使用時は、超音波機構280は超音波圧力波を発生し、これは超音波ジャケット282を介して、採取された組織サンプルを超音波力に付し、これは次に採取した組織サンプルの制御された物理的溶解を引き起こす。
【００６９】
図2Jは、超音波処理により細胞溶解を引き起こす溶解機構の別の実施形態の平面模式図である。この実施形態では溶解機構は、導線298により超音波機構280に連結した超音波プローブ296を含む。使用時は、超音波プローブ296は、ポート290を介してチャンバー114に挿入される。ポート290は、上記の自己密封式ポート120に似ている。チャンバー114内に含有された組織サンプルに超音波プローブ296が接触するかまたは近くに来ると、超音波プローブ296により発生した超音波圧力波が制御された物理的溶解を引き起こす。あるいは超音波プローブ296は、チャンバー114内に永久的に設置される。
【００７０】
溶解機構104のほんのわずかの実施形態が説明されているが、組織サンプルの細胞の溶解を引き起こすのに、任意の適当な溶解機構104が使用されることを理解されるであろう。
【００７１】
5.2 溶解した組織サンプルの生成方法
本発明は、疾患および／または癌の治療のためのまたは免疫系の刺激（例えば、免疫応答の誘導または増強）のための溶解組織サンプルの作成方法を含む。溶解組織サンプルは、患者自身の疾患および／または癌組織を利用し、組織を溶解およびホモジナイズし、溶解組織を追加の溶液で処理し、溶解組織サンプルを患者に投与することにより生成される。
【００７２】
図3は、本発明の内蔵治療装置を使用して、疾患または癌の溶解組織サンプルを作製し投与する方法300のフローチャートである。この方法は、上記の治療装置100を利用する。工程302で、採取針112（図1）をまず治療装置100（図1）のチャンバー114（図1）に取り付ける。次に工程304で、患者の疾患部位または患者もしくは別の患者からの手術で取り出した組織に採取針を挿入する。好適な実施形態において採取針は腫瘍の中心に挿入される。
【００７３】
次に工程306で、組織サンプルはチャンバー114（図1）中に採取される。好適な実施形態において、組織サンプルは腫瘍の中心からの組織である。また好適な実施形態において、上記したようにプランジャー106（図1）を引っ込めることにより組織サンプルが採取される。組織サンプルを採取するのに任意の適当な採取装置が使用されることを理解されたい。また好適な実施形態において、チャンバー114（図1）は、組織サンプルの溶解と溶解組織サンプルの投与を促進するために、溶液（好ましくは無菌）を含有する。適当な溶液には、特に限定されないが、食塩水、Huanan Chemical and Industrial Corp.（中国）製のツイーン（登録商標）80（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）またはツイーン（登録商標）20（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）のような界面活性剤を含有する食塩水、またはグリセロールもしくはポリエチレングリコール（PEG）のような糖を含有する食塩水がある。かかる溶液は理想的には、組織サンプルの溶解を促進し、治療装置の表面へのタンパク質の吸着を最小にし、溶解組織サンプルの投与を促進する。
【００７４】
次に工程308で、チャンバー114（図1）内で組織サンプルを溶解することにより溶解組織サンプルが作製される。溶解は、任意の溶解機構または図2A〜2Jに関連して記載された上記方法を使用して行われる。組織サンプルを溶解するのに任意の適当な溶解機構が使用されることも理解されたい。また溶解機構は、タンパク質を変性させないこと、すなわち好ましくは組織サンプルを当該分野で公知の変性条件に付さないことが好ましい。
【００７５】
溶解機構は、上記のシリンダー、ギア、またはグレートに組織サンプルを通過させる等により、組織サンプルを物理的に押しつぶし、粉砕し、混合し、またはすりつぶす。溶解は、ギア間またはシリンダー間のクリアランスもしくは公差、グレーティングもしくは蛇行経路サイズ、回転速度、回転時間などを制御することにより制御可能である。
【００７６】
他の実施形態は、細胞膜が溶解を受けるように、採取したサンプルを冷却と加熱サイクルを繰り返して処理することからなる。好適な冷却と加熱サイクルは、組織サンプルを液体窒素で冷却ジャケット262を介して5秒間〜10分間冷却し、次にチャンバー114を取り囲む冷却ジャケット262を介して32〜42℃および好ましくは37℃で5秒間〜10分間、水に付す。これらの工程を繰り返すと細胞物質の溶解を引き起こす。この方法は、図2Gと図2Hに関連して上記されている。
【００７７】
溶解のさらなる実施形態は、図2Iと2Jに関連して上記したように、サンプルを超音波処理して組織または腫瘍細胞を破壊して開くことである。この実施形態のある構成では、超音波ジャケット282（図2I）は組織サンプルに超音波力を与えて溶解を引き起こす。別の構成では、超音波プローブ296がポート290を介してチャンバー114に挿入され、組織サンプルに超音波力を与えるか、または超音波プローブ296が永久的にチャンバー114内に埋め込まれる。
【００７８】
さらに任意の工程として、達成された溶解の程度を追跡するために、工程310で自己密封式ポート120（図1）を介して少量の溶解物を採取して、顕微鏡で観察する。あるいは例えば、溶解物のタンパク質濃度は、Bradfordアッセイ、紫外線ベースの方法などの伝統的タンパク質アッセイ法により測定することができる。そのような工程310は、品質管理を追跡し、非常に正確な用量を測定・開発し、特定の処理のための最適用量を設定するなどのために使用される。しかし一般に、タンパク質濃度は、採取した組織サンプルの既知の用量から標準的細胞当量から計算することにより決定される。
【００７９】
細胞当量を決定するために、組織を採取後、採取した組織サンプルの容量を測定する。本発明のある実施形態において採取したサンプルの容量は、チャンバー114内に含有される採取した組織をチャンバー114の壁上の目盛りの付いた容量マーク115（図1）と比較することにより決定することができる。次に患者に投与することができる溶解組織サンプルの用量は、細胞当量に基づいて決定される。細胞当量は、ある容量の組織を構成する細胞の数の近似値である。例えばこれは、1立方センチメートル（1000立方ミリメートル）の組織が約1ｘ108〜1x109個の細胞を含有することが測定されている。すなわち、患者から1立方センチメートルの組織を採取、組織の溶解、そして全溶解組織サンプルを患者に投与した後に、患者は、約1ｘ108〜1x109細胞当量の用量が投与される。以下の表は、患者から採取される組織の量を容量（mm3）と、ある容量に関連するおおよその細胞当量（細胞の数）を示す。
【００８０】
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しかし、採取した組織の全量を患者に投与する必要は無い。溶解組織サンプルの一部（例えば、採取した組織容量の1/10、1/5、1/4、1/2または3/4）を投与することができる。さらに所望であれば、残りの部分は、後の治療投与のために保持することができる。
【００８１】
別の実施形態において工程312で、上記した追加の機構を使用して追加の溶液が溶解組織サンプルに加えられる。例えば、上記したように腫瘍溶解物中に存在する免疫抑制因子に対抗するアジュバント、サイトカイン、抗体、および抗TGFベータ抗体、抗IL-10抗体、可溶性TGFベータ受容体、および可溶性IL-10受容体のような物質が、溶解組織に加えられる。これらの添加物は、直接チャンバー114（図1）に加えられ、検出可能な溶解組織が位置する。添加物は好ましくは、一方向弁116（図1）または自己密封式ポート120（図1）（これを介して、濃縮／用量測定および調整のために溶解サンプルが採取される）を介して加えられる。
【００８２】
別の実施形態において、溶解組織サンプルと任意の添加物の両方、溶解組織サンプルのみ、1つの添加物のみ、複数の添加物、または食塩水、バッファー、希釈剤有りもしくは無しで、これらの任意の組合せを、投与前にチャンバー114に加えることができる。さらに患者は、組織サンプルの供給源でもよく、別の哺乳動物が組織サンプルの供給源でもよく、組織サンプルは細胞培養物から得られてもよい。患者への投与前に、添加物有りもしくは無しで、チャンバー114に組織サンプルを加えることが企図される。
【００８３】
上記したように投与前に食塩水溶液と他の添加物が溶解組織サンプルに加えられるため、溶解組織サンプルの総量は、添加物および／または食塩水溶液の量を含む。これらの追加容量を投与量決定に考慮すべきである。例えば例示すると、約1ｘ108個の細胞を含有する1立方センチメートルの組織が、2ミリリットルの食塩水溶液の存在下で溶解されることを考慮されたい。従って、混合物（溶解組織と食塩水溶液の両方を含む）は、約3ミリリットルになるが細胞当量は約1ｘ108 細胞のままである。患者に1x107細胞当量を投与したいなら、治療装置中の総量の約1/10が患者に投与される。従って、溶解組織サンプルの投与量は1x103 細胞当量〜1x109 細胞当量の範囲であり、好ましくは約1x105〜1x107 細胞当量の範囲である。
【００８４】
ある実施形態において本発明の装置と方法は、1つ以上のアジュバントと組合せた複合体とともに使用される。添加されるいくつかのアジュバントには、特に限定されないが以下がある：サポニンアジュバント（特に限定されないが、QS-21、QS-7、およびGPI-100）、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質と抗原性分子の複合体、α2マクログロブリン、リポ多糖（LPS）、ミョウバン（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム）、エマルジョンベースの調製物（例えば、MontanideおよびMF-59）、脂質A誘導体（例えば、モノホスホリル脂質A（MPL））、アミノアルキルグルコサミンホスフェート、ISCOM、細菌毒素（例えば、コレラ毒素（CT）、大腸菌（E. coli）熱不安定エンテロトキシン、不安定トキシン（LT）、百日咳毒素（PT）およびそれらの誘導体）、または「CpGオリゴヌクレオチド」を含む「免疫刺激性核酸または免疫刺激性オリゴヌクレオチド」として知られているクラスのアジュバント。他の適当なアジュバントと添加物には、サイトカイン、抗体、および抗免疫抑制剤（例えば、抗TGFベータ抗体、抗IL-10抗体、可溶性TGFベータ受容体、可溶性IL-10受容体、および前記で列挙し参照により本明細書に取り込まれるもの）がある。実施形態において本発明の装置と方法は、1つ以上のアジュバントと組合せ複合体とともに使用される。アジュバントは、別にまたは組成物中に入れて投与することができる。全身性アジュバントは非経口的に投与することができるアジュバントである。全身性アジュバントには、デポット効果を作り出すアジュバント、免疫系を刺激するアジュバント、およびこの両方を行うアジュバントがある。本明細書においてデポット効果を作り出すアジュバントは、抗原が体内でゆっくり放出されて、こうして免疫細胞の抗原への暴露を延長させるアジュバントである。このクラスのアジュバントには、特に限定されないが、ミョウバン（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム）、エマルジョンベースの調製物、例えば鉱油、非鉱油、油中水もしくは水中油エマルジョン、MontanideアジュバントのSeppic ISAシリーズのような水中油エマルジョン（例えば、水中油Montanide ISA、AirLiquide、パリ、フランス）；MF-59（スパン85とツイーン80で安定化した水中スクアレンエマルジョン；Chiron Corporation, Emeryville、カリホルニア州；およびPROVAX（安定化界面活性剤とミセル形成剤とを含有する水中油エマルジョン；IDEC, Pharmaceuticals Corporation、サンジエゴ、カリホルニア州）がある。
【００８５】
他のアジュバントは免疫系を刺激し、例えば免疫細胞にサイトカインまたはIgGを産生および分泌させる。このクラスのアジュバントには、特に限定されないが、免疫刺激性核酸、例えばCpGオリゴヌクレオチド；Q saponariaツリーの樹皮から精製されたサポニン、例えばQS21；ポリ[ジ（カルボキシルアトフェン−オキシ）ホスファゼン（PCPPポリマー；Virus Research Institute, アメリカ合衆国）；リポ多糖（LPS）の誘導体、例えばモノホスホリルリピドA（MPL；Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton、モンタナ州）、ムラミルジペプチド（MDP；Ribi）およびスレオニル−ムラミルジペプチド（t-MDP；Ribi）；OM-174（リピドAに関連するグルコサミン二糖；OM Pharma SA、Meyrin、スイス）；およびリーシュマニア（Leishmania）伸長因子（精製されたリーシュマニア（Leishmania）タンパク質；Corixa Corporation、シアトル、ワシントン州）がある。
【００８６】
他の全身性アジュバントは、デポット効果を発生し免疫系を刺激するアジュバントである。これらの化合物は、全身性アジュバントの上記機能の両方を有する化合物である。このクラスのアジュバントには、特に限定されないが、以下がある：ISCOM（混合サポニン、脂質を含有する免疫刺激性複合体であり、抗原を保持できる孔を有するウイルスサイズの粒子を形成する；CSL、マルボルン、オーストラリア）；SB-AS2（SmithKline Beecham アジュバントシステム#2、これはMPLとQS21とを含有する水中油エマルジョンである：SmithKline Beecham biologicals[SBB]、Rixensart、ベルギー）；SB-AS4（SmithKline Beecham アジュバントシステム#4、これはミョウバンとMPLとを含有する；SBB、ベルギー）；CRL1005のようなミセルを形成する非イオン性ブロック共重合体（これらは、ポリオキシエチレンが隣接する疎水性ポリオキシプロピレンの線状の鎖を含有する；Vaxcel, Inc., Norcross, ジョージア州）；およびSyntexアジュバント調製物（SAF、ツイーン80と非イオン性ブロック共重合体とを含有する水中油エマルジョン；Syntex Chemicals, Inc., ゴールダー、コロラド州）。
【００８７】
さらに別の全身性アジュバントには、特に限定されないが、以下がある：コレラ毒素（CT）、大腸菌（E. coli）熱不安定エンテロトキシン、不安定トキシン（LT）、百日咳毒素（PT）およびその誘導体、およびリピドA誘導体（例えば、モノホスホリルリピドA、MPL）（Sasakiら、1998、Vancottら、1998；ムラミルジペプチド（MDP）誘導体（Fukushimaら、1996、Ogawaら、1989、Michalekら、1983、Morisakiら、1983）。
【００８８】
以下のSrivastavaの米国特許は、熱ショックタンパク質および熱ショックタンパク質と組織サンプルを溶解するのに加えることができる抗原性分子との複合体を開示する：US Patent No. 6,168,793; 6,048,530; 6,030,618; 6,017,540; 6,007,821; 5,997,873; 5,935,576; 5,837,251; および5,750,119(これらのすべては参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００８９】
さらに以下の特許と印刷刊行物は、添加できるCpGオリゴヌクレオチドを含む免疫刺激性オリゴヌクレオチドとして知られているアジュバントを開示する：US Patent No. 6,207,646；6,339,068；6,239,116；6,249,199；および、KriegらのPCT特許公報 WO 01/22972、WO 00/06588；WO 01/83503；WO 01/55370；およびAgravalのWO 01/12804；FearonらのWO 02/52002；TuckらのWO 01/35991；Van NestのWO 01/12223；WO 98/55495；SchwartzのWO 99/62923；DavisらのUS Patent No. 6,406,705；およびKandimallaらのPCT特許公報WO 02/26757（これらのすべては参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００９０】
さらに、Srivastavaによる以下のPCT特許公報は、添加可能なα-2-マクログロブリンを開示する：WO 01/91787とWO 01/92474（これらの両方とも参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００９１】
好適な実施形態において、採取針112（図1）は工程314において投与針124（図1）と交換される。あるいは、同じ針が、採取と投与の両方で使用される。次に投与針は、工程316で患者に挿入される。好適な実施形態において投与針は、一部の腫瘍が引き起こす免疫抑制環境を避けるために、腫瘍とは異なる位置に挿入される。最後に溶解組織サンプルは、工程318で患者に投与される。好適な実施形態において投与は、治療装置のプランジャー106（図1）を押して、溶解組織サンプルを排除することにより行われる。適当な投与経路の適当な例は、特に限定されないが以下を含む：皮内、静脈内、皮下、筋肉内、眼窩内、眼内、心室内、頭蓋内、嚢内、髄腔内、槽内、腹腔内、頬内、直腸内、膣内など。
【００９２】
所望の投与量に応じて、治療装置の溶解組織サンプル内容物のすべてまたは一部を投与することができる。例えば特に限定されないが、投与後、宿主の免疫系は、熱ショックタンパク質−ペプチド複合体を含む溶解物の免疫原性成分を認識する。次に、溶解組織サンプル中でペプチドを発現する疾患細胞を攻撃することができる免疫応答が生成する。
【００９３】
抗原性細胞の消化した細胞質タンパク質および／または膜由来タンパク質から得られる抗原性ペプチドまたはウイルス粒子と、HSPおよび／またはα2Mとの複合体を含む組成物が、投与される。本発明の装置と方法は、本発明の装置と方法に従って癌または／および感染疾患を有する対象の予防と治療に有用である。ある実施形態において「治療」または「治療する」は癌または感染疾患、またはその少なくとも1つの区別可能な症状の改善を意味する。別の実施形態において「治療」または「治療する」は、必ずしも対象が区別できなくても、癌または感染疾患に関連する少なくとも1つの測定可能な身体的パラメータの改善を意味する。さらに別の実施形態において「治療」または「治療する」は、身体的（例えば、区別可能な症状の安定化）に、または生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）に、またはこの両方により、癌または感染疾患の進行を阻害することを意味する。
【００９４】
ある実施形態において本発明の装置と方法は、そのような癌または感染疾患に対する予防法として、対象へ組成物を展開および／または投与するのに使用される。本明細書において「予防」または「予防する」は、ある癌または感染疾患に罹るリスクを低下させることを意味する。ある実施形態において本発明の装置と方法は、癌に対する遺伝的素因を有する対象に予防法を与える。別の実施態様において本発明の装置と方法は、発癌物質（特に限定されないが、化学物質および／または放射線）に対する暴露の危険がある対象、または感染疾患の物質に対する暴露の危険がある対象に予防法を与える。
【００９５】
本出願を通して併用療法は、癌および感染疾患を予防または治療するために、他の治療形式とともに本発明の装置と方法を用いてHSP複合体またはα2M複合体を使用することを意味する。本発明の装置と方法を用いて複合体を投与することは、抗癌剤または抗感染疾患剤の作用を増強し、逆も真である。好ましくはこの追加の治療形式は、非HSPおよび非α2Mベースの方法であり、すなわちこの治療形式は成分としてHSPもα2Mも含まない。このアプローチは一般に、併用療法、補助療法または共同方法とも呼ばれる（これらの用語は本明細書において同義で使用される）。併用療法では、追加の力価または追加の治療効果が観察される。治療効果が付加的なものより大きい相乗作用結果を期待することができる。併用療法の使用はまた、治療形式のみ、または本発明の装置と方法を用いてHSP複合体またはα2M複合体のみの投与より良好な治療プロフィールを与える。付加的または相乗作用は、いずれかまたは両方の治療形式の投与量および／または投与頻度を調整して、好ましくない副作用を低減または避けることを可能にする。
【００９６】
5.3 本発明を使用する種々の治療法
ある実施形態において併用療法は、癌の予防または治療を助ける1つ以上の治療形式の補助的使用を包含し、この治療形式には、特に限定されないが、化学療法剤、免疫療法剤、抗血管形成剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、放射線および光力学的治療物質がある。具体的な実施形態において併用療法は、癌の再発を予防し、転移を阻害し、癌または転移の増殖および／または拡散を阻害するのに使用することができる。
【００９７】
本発明の装置と方法により治療または予防することができる癌のいくつかの種類には、ヒト肉腫および癌腫があり、例えば繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、 乳頭癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝癌、胆管グラムna、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムズ腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞癌、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫；白血病、例えば急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球製、骨髄性単球性、単球性、および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、および慢性リンパ性白血病）；および真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、および重鎖病がある。
【００９８】
抗癌剤は化学療法剤であり、これは特に限定されないが、以下の群の化合物を含む：細胞障害性抗生物質、代謝拮抗物質、細胞分裂抑制物質、アルキル化剤、白金化合物、ヒ素化合物、DNAトポイソメラーゼインヒビター、タキサン類、ヌクレオチド類似体、植物アルカロイド、および毒素；およびこれらの合成誘導体。表1は、化合物群の例である：
【表１】
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2006512942.tif 000004
2006512942.tif 000005
【００９９】
好適な実施形態において化学療法剤は、以下の1つ以上である：ゲンシタビン、イリノテカン、フルオロウラシル（例えば5-フルオロウラシル）、カペシタビン、トポテカン、ビノレビン、ドセタキセル、パクリタキセル、レルチトレキセド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、オキサリプラチン、シスプラチン。
【０１００】
別の実施形態において本装置と方法は、1つ以上の免疫療法剤（例えば抗体およびワクチン）と組合せた複合体を生成および／または投与する。好適な実施形態において抗体は、癌に対するin vivo治療用途および／または予防用途を有する。ある実施形態において抗体は、感染疾患の治療および／または予防に使用することができる。治療および予防抗体の例には、特に限定されないが、MDX-010（Medarex、ニュージャージー州）、これは、前立腺癌の治療のために現在臨床中のヒト化抗CTLA-4抗体である；SYNAGIS（登録商標）（MedImmune、メリーランド州）、これは、RSV感染患者を治療するためのヒト化抗RSウイルス（RSV）モノクローナル抗体である；HERCEPTIN（登録商標）（Trastuzumab）（Genentech、カリホルニア州）、これは、転移性乳癌患者を治療するためのヒト化抗HER2モノクローナル抗体である。他の例は、ヒト化抗CD18 F(ab')2（Genentech）；ヒト化抗CD18 F(ab')2 であるCDP860（Celltech、英国）；CD4に融合した抗HIV gp120抗体であるPRO542（Progenics/Genzyme Transgenics）；ヒト抗B型肝炎ウイルス抗体であるOstavir（Protein Design Lab/Novartis）；ヒト化抗CMV IgG1抗体であるPROTOVIR（登録商標）（Protein Design Lab/Novartis）；マウス抗TNF-αF(ab')2 であるMAK-195（SEGARD）（Knoll Pharma/BASF）；抗CD14抗体であるIC14（ICOS Pharm）；ヒト化VEGF IgG1抗体（Genentech）；マウス抗CA125抗体であるOVAREX（登録商標）（Altarex）；マウス抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗体であるPANOREX（登録商標）（Glaxo Wellcom/Centocor）；マウス抗イディオタイプ（CD3エピトープ）IgG抗体であるBEC2（ImClone System）；キメラ抗EGFR IgG抗体であるIMC-C225（ImClone System）；ヒト化抗αVβ3インテグリン抗体であるVITAXIN（登録商標）（Applied Molecular Evolution/MedImmune）；ヒト化抗CD52 IgG1抗体であるCampath 1H/LDP-03（Leukosite）；ヒト化抗cDNA33 IgG抗体であるSmart M195（Protein Design Lab/Kanebo）；キメラ抗CD20 IgG1抗体であるRITUXAN（登録商標）（IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku）；ヒト化抗CD22 IgG抗体であるLYMPHOCIDE（登録商標）（Immunomedics）；ヒト化抗HLA抗体であるSmart ID10（Protein Design Lab）；ONCOLYM（登録商標）（Lym-1）は放射能標識マウス抗HLA DIGNOSTIC REAGENT抗体である（Techniclone）；ABX-IL8はヒト抗IL8抗体である（Abgenix）；抗CD11aはヒト化IgG1抗体である（Genentech/Xoma）；ICM3はヒト化抗ICAM3抗体である（ICOS Pharm）；IDEC-114はプライムした抗CD80抗体である（IDEC Pharm/Mitsubishi）；ZEVALIN（登録商標）は放射能標識マウス抗CD20抗体である（登録商標）（IDEC/Schering AG）；IDEC-131はヒト化抗CD40L抗体である（IDEC/Eisai）；IDEC-151はプライムした抗CD4抗体である（IDEC）；IDEC-152はプライムした抗CD23抗体である（IDEC/Seikagaku）；SMART抗CD3はヒト化抗CD3 IgGである（Protein Design Lab）；5G1.1はヒト化抗補体因子5（C5）抗体である（Alexion Pharm）；D2E7はヒト化抗TNFα抗体である（CAT/BASF）；CDP870はヒト化TNFα Fab断片である（Celltech）；IDEC-151はプライムした抗CD4 IgG1抗体である（IDEC Pharm/SimithKline Beecham）；MDX-CD4はヒト抗CD4 IgG抗体である（Medarex/Eisai/Genmab）；CDP571はヒト化抗TNFα IgG4抗体である（Celltech）；LDP-02はヒト化抗α4β7抗体である（LeukoSite/Genentech）；OrthoClone OKT4Aはヒト化抗CD4 IgG抗体である（Ortho Biotech）；ANTOVA（登録商標）はヒト化抗CD40L IgG抗体である（Biogen）；ANTEGREN（登録商標）はヒト化抗VLA-4 IgG抗体である（Elan）；MDX-33はヒト抗CD64（FcγR）抗体である（Medarex/Centeon）；SCH55700はヒト化抗IL-5 IgG4��体である（Celltech/Schering）；SB-24053とSB-24083はそれぞれヒト化抗IL-5とIL-4抗体である（SimithKline Beecham）；rhuMab-E25はヒト化抗IgE IgG1抗体である（Genentech/Norvartis/Tanox Biosystems）；ABX-CBLはマウス抗CD-147 IgM抗体である（Abgenix）；BTI-322はラット抗CD2 IgG抗体である（Medimmune/Bio Transplant）；Orthoclone/OKT3はマウス抗CD3 IgG2a抗体である（Ortho Biotech）；SIMULECT（登録商標）はキメラ抗CD25 IgG1抗体である（Novartis Pharm）；LDP-01はヒト化抗β2-インテグリンIgG抗体である（LeukoSite）；Anti-LFA-1はマウス抗CD18 F(ab')2である（Pasteru-Merieux/Immunotech）；CAT-152はヒト抗TGF-β2抗体である（Cambridge Ab Tech）；およびCorsevin Mはキメラ抗第VII因子Abである（Centocor）。上記リストの免疫反応性試薬ならびに任意の他の免疫反応性試薬は、当業者に公知の処方に従って投与され、免疫反応性試薬の業者が進める処方も含む。
【０１０１】
別の実施形態において、ワクチン、本発明の装置と方法は、1つ以上の抗血管形成剤（これは本発明を含むが、本発明と組合せ使用される）と組合せた複合体を生成および／または投与する。適当なワクチンには、生きたまたは弱毒化ワクチン、ならびにサブユニットおよび合成ワクチンがある。多くのかかるワクチンは当業者に公知であり、癌および感染疾患のために開発されている；ヒト用のかかるワクチンの例は、The Jordan Report 2000、加速されたワクチン開発（Accelerated Development of Vaccines）、国立衛生研究所（National Institutes of Health）に記載されている（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）。好適な実施形態において本発明は、熱ショックタンパク質またはα2マクログロブリンベースのワクチン（US Patent No. 5,837,251; 6,410,540, 6,017,540; 5,961,979; 6,455,503; 5,935,576および国際特許番号EP700445；WO 99/22761；WO 97/06821；WO 01/91987；およびHoosとLevey (2003) Exper Rev. Vaccines 2(3):369-79; Majiliら (2002) Frontiers Bioscience 7:d43-52に記載されている、これらのすべては参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）と組合せ使用される。
【０１０２】
別の実施形態において本発明の装置と方法は、以下（特に限定されないが）を含む1つ以上の抗血管形成剤と組合せて使用される：アンギオスタチン、サリドマイド、クリングル5、エンドスタチン、サーピン（セリンプロテアーゼインヒビター）アンチトロンビン、フィブロネクチンの29kDa N末端および40kDa C末端タンパク質分解断片、血小板因子4の断片に対応する13アミノ酸ペプチド（Maioneら、1990、Cancer Res. 51:2077-2083）、コラーゲンIの断片に対応する14アミノ酸ペプチド（Tolmaら、1993, J. Cell. Biol. 122:497-511）、トロンボスポンジンIの断片に対応する19アミノ酸ペプチド（Tolsmaら、1993, J. Cell. Biol. 122:497-511）、SPARCの断片に対応する20アミノ酸ペプチド（Sageら、1995, J. Cell. Biochem. 57:1329-1334）、またはこれらの任意の断片、ファミリーメンバー、もしくは変種（これらの薬剤学的に許容される塩を含む）。
【０１０３】
血管形成を阻害し、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン、およびEGFの断片に対応する他のペプチドも記載されている（例えば、Cao, 1998, Prog Mol Subcell Biol. 20:161-176）。RGDタンパク質に結合するあるインテグリンをブロックする（すなわち、ペプチドモチーフArgGlyAspを有する）モノクローナル抗体と環状ペンタペプチドは、抗血管新生活性を有することが証明されている（Brooksら、1994, Science 264:569-571；Hammesら、1996, Nature Medicine 2:529o-533）。さらに受容体アンタゴニストによるウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体の阻害は、血管形成、腫瘍増殖および転移を阻害する（Minら、1996, Cancer Res. 56:2428i-33；Crowleyら、1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:5021-25）。複合体と組合せたかかる抗血管形成剤の使用はまた、本発明により包含される。
【０１０４】
さらに別の実施形態において本発明の装置と方法は、ホルモン療法とともに使用される。ホルモン療法には、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト（例えば、フルタミド、ビカルタミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ロイプロリドアセテート（LUPRON）、LHRHアンタゴニスト）、ホルモン生合成とプロセシングのインヒビター、およびステロイド（例えば、デキサメタゾン、レチノイド、デルトイド、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、プレドニソン、デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、エストロゲン、テストステロン、プロゲスチン）、ビタミンA誘導体（例えば、all-transレチノール酸（ATRA））；ビタミンD3類似体；抗ゲスタゲン（例えば、ミフェプリストン、オナプリストン）およびアンチアンドロゲン（例えば、シプロテロンアセテート）がある。
【０１０５】
さらに別の実施形態において本発明の装置と方法は、癌の治療のための遺伝子治療プログラムと組合せて使用される。ある実施形態において、癌、特に乳癌を予防または治療するために、インターロイキン2を分泌する組換え細胞を用いる遺伝子治療が他の添加物および／または細胞溶解とともに行われている（例えばDeshmukhら、2001, J Neurosurg. 94:298-92）。他の実施態様において、ポリヌクレオチド化合物（例えば、特に限定されないが、アンチセンスポリヌクレオチド、リボザイム、RNA妨害分子、3重らせんポリヌクレオチドなど）を使用して遺伝子治療が行われ、ここでかかる化合物のヌクレオチド配列は、腫瘍または癌の開始、進行および／または病理に関連する遺伝子のDNAおよび／またはRNAのヌクレオチド配列に関連する。例えば多くは、癌遺伝子、増殖因子遺伝子、増殖因子受容体遺伝子、細胞サイクル遺伝子、DNA修復遺伝子であり、当該分野で公知である。
【０１０６】
別の実施形態において本発明の装置と方法は、放射線療法とともに行われる。放射線治療のために、放射線はガンマ線またはＸ線でもよい。この方法は、放射線療法を含む癌の治療を包含する（例えば、外部ビーム放射線療法、ラジオアイソトープ（I125、パラジウム、イリジウム）の間質埋め込み、ストロンチウム89のようなラジオアイソトープ、胸部放射線療法、腹腔内P32放射線療法、および／または総腹部および骨盤放射線療法）。好適な実施形態において放射線療法は、放射線が遠い供給源から向けられる外部ビーム放射線遠隔治療法として行われる。種々の好適な実施形態において放射線療法は、放射活性供給源が、癌細胞または腫瘍細胞に近い体内に置かれる内部治療法または近接照射療法として行われる。また、複合体と、光増感剤、例えばヘマトポルフィリンおよびその誘導体、ベルトポルフィン（BPD MA）、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシヒポクレリンA；および2BA 2 DMHAの投与を含む光力学的治療法と一緒の、本発明の装置と方法の組合せ使用も包含される。
【０１０７】
種々の実施態様において本発明の装置と方法は、癌患者の短期治療のための少なくとも1つの化学療法剤とともに使用される。化学療法剤による治療の期間は、使用される特定の癌治療薬に応じて変化する。本発明はまた、数回の物理的投与に分割した不連続投与または毎日投与を包含する。特定の癌治療薬の適切な治療時間は当業者により認識され、本発明は、各癌治療薬の最適治療スケジュールの連続評価を包含する。本発明は、単一の治療または治療の連続が行われる少なくとも1つのサイクル、好ましくは1回以上のサイクルを包含する。1つのサイクルの適切な期間は、総サイクル数、およびサイクル間の間隔と同様に、当業者により認識される。
【０１０８】
別の実施形態において本発明の装置と方法は、癌の症状（例えば特に限定されないが、疼痛）および複合体や組合せにより生じる副作用（例えば特に限定されないが、風邪様症状、発熱など）を改善する化合物と組合せて使用される。従って、疼痛、風邪様症状、および発熱を低減することが知られている多くの化合物を、本発明の装置と方法と組合せて、または混合して使用することができる。かかる化合物には、麻酔薬（例えば、アセトアミノフェン）、うっ血除去薬（例えば、シュードエフェドリン）、抗ヒスタミン剤（例えば、マレイン酸クロロフェニルアミン）、および鎮咳剤（例えばデキストロメトルファン）がある。
【０１０９】
5.4 標的感染疾患
本発明の装置と方法により治療または予防できる感染疾患は、特に限定されないがウイルス、細菌、真菌、原生動物、蠕虫、および寄生体を含む感染性物質により引き起こされる。本発明は、細胞内病原体により引き起こされる感染疾患の治療または予防に限定されない。感染疾患に対して一般的に使用される物質の一部、およびその用量と用途は、当該分野で公知であり、Physicina's Desk Reference （第56版、2002）に記載されている。
【０１１０】
本発明の装置と方法により治療または予防されるウイルス疾患には、特に限定されないが、以下により引き起こされるものがある：A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、水痘ウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルスI（HSV-I）、単純ヘルペスウイルスII（HSV-II）、牛疫ウイルス、 ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、RSウイルス、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アデノウイルス、フンタウイルス、コクサッキーウイルス、おたふくかぜウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、天然痘ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全症ウイルスI型（HIV-I）、ヒト免疫不全症ウイルスII型（HIV-II）、およびウイルス性髄膜炎、脳炎、デング熱または天然痘のようなウイルス疾患の媒体。
【０１１１】
ヒトおよび非ヒト脊椎動物の感染性ウイルスには、RNAウイルスおよびDNAウイルスは、本発明の装置と方法により治療される。ヒトで見つかるウイルスの例には、特に限定されないが、レトロウイルス科（例えば、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス；エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；腸炎ウイルス科（Calciviridae）（例えば、胃腸炎を引き起こす株）；トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）；コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス）；ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（例えば、エボラウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、RSウイルス）；オルソミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）；ブンガウイルス科（例えば、ハンターンウイルス、ブンガウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルスおよびロタウイルス）；ビルナウイルス科；ヘパドナウイルス科（B型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（パルボウイルス）；パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（ほとんどのアデノウイルス）；ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス（HSV）1および2、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；およびイリドウイルス科（例えば、豚コレラウイルス）；および分類されていないウイルス（例えば、海綿状脳症の起因菌、デルタ肝炎の菌（B型肝炎ウイルスの欠陥性付随体と考えられている）、非A非B肝炎（クラス1＝内部伝搬；クラス2＝非経口的に伝搬（すなわちC型肝炎）；ノーウォークおよび関連ウイルス、およびアストロウイルス）がある。
【０１１２】
企図されるレトロウイルスには、単純レトロウイルスと複合レトロウイルスとがある。単純レトロウイルスには、B型レトロウイルス、C型レトロウイルスおよびD型レトロウイルスのサブグループがある。B型レトロウイルスの例は、マウス乳癌ウイルス（MMTV）がある。C型レトロウイルスには、サブグループC型A群（ラウス肉腫ウイルス（RSV）、鳥類白血病ウイルス（ALV）、および鳥類骨髄芽球症ウイルス（AMV）を含む）およびC型B群（マウス白血病ウイルス（MLV）、ネコ白血病ウイルス（FeLV）、マウス肉腫ウイルス（MSV）、テナガザル白血病ウイルス（GALV）、脾臓壊死ウイルス（SNV）、細網内皮症ウイルス（RV）およびサル肉腫ウイルス（SSV）がある）。D型RVには、メーゾンファイザーサルウイルス（MPMV）およびサルRV1型（SRV-1）がある。複合RVには、レンチウイルス、T細胞白血病ウイルスおよび泡沫状ウイルスがある。レンチウイルスには、HIB-1があるが、HIV-2、SIV、ビスナウイルス、ネコ免疫不全症ウイルス（FIV）、およびウマ感染性貧血ウイルス（EIAV）がある。T細胞白血病ウイルスには、HTLV-1、HTLV-II、サルT細胞白血病ウイルス（STLV）、およびウシは血液ウイルス（BLV）がある。泡沫状ウイルスには、ヒト泡沫状ウイルス（HFV）、サル泡沫状ウイルス（SFV）およびウシ泡沫状ウイルス（BFV）がある。
【０１１３】
脊椎動物の抗原であるRNAウイルスの例には、特に限定されないが、以下がある：レオウイルス科のメンバー、オルトレオウイルス属（哺乳動物および鳥類RVの両方の複数の血清型）、オルビウイルス属（ブルータングウイルス、ユージナンジー（Eugenangee）ウイルス、ケメロボウイルス、アフリカウマ病ウイルス、およびコロラドダニ熱ウイルス）、ロタウイルス属（ヒトロタウイルス、ネブラスカ子ウシ下痢ウイルス、マウスロタウイルス、サルロタウイルス、ウシまたはヒツジロタウイルス、トリロタウイルス）を含む；ピコルナウイルス科、エンテロウイルス属（ポリオウイルス、コクサッキーウイルスAとB、エコー（ECHO）ウイルス、A型肝炎ウイルス、サルエンテロウイルス、マウス脳脊髄炎（ME）ウイルス、ポリオウイルスムリス、ウシエンテロウイルス、ブタエンテロウイルス、カルジオウイルス属（脳心筋炎ウイルス（EMC）、メンゴウイルス）、ライノウイルス属（少なくとも113のサブタイプを含むヒトライノウイルス；他のライノウイルス）、アプソウイルス（Apthovirus）（口蹄疫ウイルス（FMDV）；カルシウイルス科（Calciviridae）、ブタウイルスの水疱性発疹、サンミゲルアシカウイルス（San Miguel sea lion virus）、ネコピコルナウイルスおよびノーウォークウイルスを含む；トガウイルス科、アルファウイルス属（東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、シンドビスウイルス、チクングニヤウイルス、オニョンニョンウイルス、ロス川ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス）、フラビウイルス属（蚊由来黄熱病ウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、クンジンウイルス、中央ヨーロッパダニ由来ウイルス、極東ダニ由来ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス）、ルビウイルス属（風疹ウイルス）、ペスチウイルス属（粘膜病ウイルス、豚コレラウイルス、ボーダー病ウイルス）を含む；ブニヤウイルス科、ブニヤウイルス属（ブニヤンベラおよび関連ウイルス、カリホルニア脳炎群ウイルス）、フレボウイルス属（シシリアサシチョウバエウイルス、リフトバレー熱ウイルス）、ナイロウイルス属（クリミア‐コンゴ出血性熱ウイルス、ナイロビヒツジ熱ウイルス）、およびウウクウイルス（Uukuvirus）属（ウウクニエミ（Uukuniemi）ウイルスおよび関連ウイルス）を含む；オルトミクソ科、インフルエンザウイルス属（インフルエンザウイルスA型、多くのヒトサブタイプ）；ブタインフルエンザウイルス、およびトリとウマインフルエンザウイルス；インフルエンザB型（多くのヒトサブタイプ）、およびインフルエンザC型（別の属の可能性）を含む；パラミクソウイルス科（パラインフルエンザウイルス1型、センダイウイルス、赤血球吸着ウイルス、パラインフルエンザウイルス2〜5型、ニューカッスル病ウイルス、ムンプスウイルス）、麻疹ウイルス属（麻疹ウイルス、亜急性硬化性汎脳炎ウイルス、ジステンパーウイルス、牛疫ウイルス）、肺炎ウイルス属（RSウイルス（RSV）、ウシRSウイルスおよびマウスの肺炎ウイルス）；森林ウイルス、シンドビスウイルス、チクングニヤウイルス、オニョンニョンウイルス、ロス川ウ��ルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス）、フラビウイルス属（蚊由来黄熱病ウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、クンジンウイルス、中央ヨーロッパダニ由来ウイルス、極東ダニ由来ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス）、ルビウイルス属（風疹ウイルス）、ペスチウイルス属（粘膜病ウイルス、豚コレラウイルス、ボーダー病ウイルス）を含む；ブニヤウイルス科、ブニヤウイルス属（ブニヤンベラおよび関連ウイルス、カリホルニア脳炎群ウイルス）、フレボウイルス属（シシリアサシチョウバエウイルス、リフトバレー熱ウイルス）、ナイロウイルス属（クリミア‐コンゴ出血性熱ウイルス、ナイロビヒツジ熱ウイルス）、およびウウクウイルス（Uukuvirus）属（ウウクニエミ（Uukuniemi）ウイルスおよび関連ウイルス）を含む；オルトミクソ科、インフルエンザウイルス属（インフルエンザウイルスA型、多くのヒトサブタイプ）；ブタインフルエンザウイルス、およびトリとウマインフルエンザウイルス；インフルエンザB型（多くのヒトサブタイプ）、およびインフルエンザC型（別の属の可能性）を含む；パラミクソウイルス科（パラインフルエンザウイルス1型、センダイウイルス、赤血球吸着ウイルス、パラインフルエンザウイルス2〜5型、ニューカッスル病ウイルス、ムンプスウイルス）、麻疹ウイルス属（麻疹ウイルス、亜急性硬化性汎脳炎ウイルス、ジステンパーウイルス、牛疫ウイルス）、肺炎ウイルス属（RSウイルス（RSV）、ウシRSウイルスおよびマウスの肺炎ウイルス）を含む；ラブドウイルス科、ベシクロウイルス属（VSV）、チャンディプラウイルス、フランダースハートパークウイルス（Flanders-Har Park virus）、 Vesicular stomatitis Indiana virus インディアナ型水疱性口内炎ウイルス、リッサウイルス属（狂犬病ウイルス）、サカナラブドウイルス（マールブルグウイルスとエボラウイルス）を含む；アレナウイルス科、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCM）、 タカリベウイルス群、およびラッサウイルスを含む；コロナウイルス科、感染性気管支炎ウイルス（IBV）、マウス肝炎ウイルス、ヒト腸コロナウイルス、およびネコ感染性腹膜炎（ネココロナウイルス）を含む。
【０１１４】
脊椎動物の抗原であるDNAウイルスの例には、特に限定されないが、以下がある：ポックスウイルス科、オルソポックスウイルス属（小痘瘡（Variola major）、小痘瘡（Variola minor）、サル痘、ウシ痘、バッファロー痘、家兎痘、エクトロメリア）、レポリポックスウイルス属（粘液腫、繊維腫）、アビポックスウイルス属（鶏痘、他のトリポックスウイルス）、カプリポックスウイルス属（羊痘、ヤギ痘）、スイポックスウイルス属（豚痘）、パラポックスウイルス属（伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス、偽牛痘、ウシ丘疹性口内炎ウイルス）を含む；イリドウイルス科（豚コレラウイルス、2型および3型カエルウイルス、サカナのリンパ球炎ウイルス）；ヘルペスウイルス科、アルファヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス1型と2型、水痘帯状疱疹、ウマ流産ウイルス、ウマヘルペスウイルス2型と3型、仮性狂犬病ウイルス、感染性ウシ角結膜炎ウイルス、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス、感染性喉頭気管炎ウイルス）、ベータヘルペスウイルス（ヒトサイトメガロウイルスとブタ、サルおよびげっ歯類のサイトメガロウイルス）；ガンマヘルペスウイルス（エプスタインバーウイルス（EBV）、マレック病ウイルス、ヘルペスサイミリ（Herpes saimiri）、ヘルペスウイルスアテレス、ヘルペスウイルスシルビラグス（Herpesvirus sylvilagus）、モルモットヘルペスウイルス、リュッケ腫瘍ウイルス）を含む；アデノウイルス科、マストアデノウイルス属（ヒトサブグループA、B、C、D、Eおよび群別されていないもの；サルアデノウイルス（少なくとも23の血清型）、感染性イヌ肝炎、およびウシ、ブタ、ヒツジ、カエルおよび多くの他の種のアデノウイルス、マストアデノウイルス属（トリアデノウイルス）；および培養不可能なアデノウイルスを含む；パポウイルス科、パピローマウイルス属（ヒトパピローマウイルス、ウシパピローマウイルス、ショープウサギ乳頭腫ウイルス、および他の種の種々の病原性パピローマウイルス）、ポリオーマウイルス属（ポリオーマウイルス、サル空胞因子（SV-40）、ウサギ空胞因子（RKV）、Kウイルス、BKウイルス、JCウイルス、および他の霊長類ポリオーマウイルス、例えばリンパ栄養性パピローマウイルス）を含む；パルボウイルス科、アデノ随伴ウイルス属、パルボウイルス属（ネコ汎白血球減少症ウイルス、ウシパルボウイルス、イヌパルボウイルス、アリューシャンミンク病ウイルスなど）を含む。最後に、DNAウイルスは、上記の科に適合しないウイルスを含有してもよく、例えばクールー、およびクロイツフェルトヤコブ病ウイルス、および慢性感染性神経障害因子がある。
【０１１５】
本発明の装置と方法で使用できる抗ウイルス化合物の多くの例は当該分野で公知であり、特に限定されないが以下がある：リファンピシン、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、AZT、ddI、ddC、3TC、d4T）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、エファビレンツ、ネビラピン）、プロテアーゼインヒビター（例えば、アプレナビル、インジナビル、リトナビルおよびサキナビル）、イドクスウリジン、シドフォビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、アマンタジンおよびパリビズマブ。抗ウイルス剤の他の例には、特に限定されないが以下がある：アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデフォビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；アテビルジンメシレート；アブリジン；シドフォビル；シパムフィリン；塩酸シタラビン；デラビルジンレシレート；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フォサリレート；フォスカメットナトリウム；フォスフォネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスウリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペンシクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；サキナビルメシレート；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタッブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；ビダラビンホスフェート；ビダラビンナトリウムホスフェート；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；ジンビロキシム。
【０１１６】
本発明の装置と方法で治療または予防できる細菌感染症または疾患には、特に限定されないが、その生活環中に細胞内段階を有するもの、例えばマイコバクテリウム（例えば、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、牛型結核菌（M. bovis）、エム・アビウム（M. avium）、癩菌（M. leprae）、またはエム・アフリカヌム（M. africanum））、リケッチア、マイコプラズマ、クラミジアおよびレジオネラを含む細菌により引き起こされる。企図される細菌感染症の他の例には、特に限定されないが、グラム陽性細菌（例えば、リステリア、バチルス（Bacillus）、例えばバチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、エリシペロトリックス（Erysipelothrix）種）、グラム陰性細菌（例えば、バルトネラ、ブルセラ、カンピロバクター、エンテロバクター、大腸菌、フランキセラ、ヘモフィルス、クレブシエラ、モルガネラ、プロテウス、プロビデンシア、シュードモナス、サルモネラ、セラチア、シゲラ、ビブリオおよびエルシニア種）、スピロヘータ細菌（例えば、ライム病を引き起こすボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdoferi）を含むボレリア）、嫌気性細菌（例えば、アクチノミセスとクロストリジウム種）、グラム陽性およびグラム陰性球菌、腸球菌種、ストレプトコッカス種、ニューモコッカス種、スタフィロコッカス種、およびナイセリア種により引き起こされる感染症がある。感染性細菌の具体例には、特に限定されないが以下がある：ヘリコバクター・ピロリス（Helicobacter pyloris）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdoferi）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、エム・アビウム（M. avium）、エム・イントラセルラレ（M. intracellulare ）、エム・カンサイイ（M. kansaii）、エム・ゴルドナエ（M. gordonae）、黄色ブドウ球菌、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、膜炎菌（Neisseria meningitidis）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）（A群ストレプトコッカス）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、ヴィリダンス型連鎖球菌（Streptococcus virisans）、大便連鎖球菌（Streptococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）、ブタ丹毒菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、破傷風菌（Clostridium tetani）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasturella multocida）、有核紡錘菌（Fusobacterium nucleatum）、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、トレポネーマ・ペルテニュ（Treponema pertenue）、レプトスピラ、リケッチア、およびイスラエル放線菌（Actinomyces israelii）。
【０１１７】
本発明の装置と方法と組合せて使用できる抗細菌剤または抗生物質には、特に限定されないが以下がある：アミノグリコシド抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バムベルミシン、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレネート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、およびスペクチノマイシン）、アンフェニコール抗生物質（例えば、アジドアムフェニコール、クロラムフェニコール、フォロロフェニコールおよびチアムフェニコール）、アンサマイシン抗生物質（例えば、リファミドおよびリファンピン）、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、ビアペネムとイミペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファチジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミドおよびセフピローム）、セファマシン（例えば、セフブペラゾン、セフメトゾール、およびセフミノックス）、モノバクタム（例えば、アズトレナム、カルモナムおよびチゲモナム）、オキサセフェム（例えば、フロモキセフおよびモキサラクタム）、ペニシリン（例えば、アｍｊｉｎｏｓｉｌｉン、アンジノシリンピボキシル、アモキシリン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンビニシリン、フロキサシリン、ペナムクシリン、ペネタマテヒドリオダイド、ペニシリンoベネタミン、ペニシリン0、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、別々にVヒドラバミン、ペニメピシクリンおよびフェシヒシリンカリウム）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシンおよびリンコマイシン）、マクロライド（アジトロマイシン、カルボマイシン、クラリトマイシン、ジリトロマイシン、エリスロマイシン、およびエシスロマイシンアシストレート）、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンヅラシジン、エンビオマイシン、テトラサイクリン（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、およびデメクロサイクリン）、2.4ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドン、およびフラゾリウムクロリド）、キノロンおよびその類似体（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、フルメキネ、およびグレパグロキサシン）、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、スルファクロソイジン、およびスルファシチン）、スルホン（例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、およびソラスルホン）、シクロセリン、ムピロシンおよびツベリン。
【０１１８】
本発明の装置と方法により治療または予防できる真菌疾患には、特に限定されないが、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、スポロトリクム症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、分芽菌症、接合菌症、カンジダ症がある。
【０１１９】
本発明の装置と方法と組合せて使用できる抗真菌化合物には、特に限定されないが以下がある：ポリエン（例えば、アンホテリシンb、カンジシジン、メパルトリシン、ナタマイシンおよびナイスタチン）、アリルアミン（例えば、ブタナフィンおよびナフチフィン）、イミダゾール（例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコアンゾール、およびラノコアンゾール）、チオカルバメート（例えば、トルシクレート、トリンデートおよびトルナフテート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコアンゾール、およびテルコナゾール）、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシンウンデシレネート、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジンおよびビリジン。抗真菌化合物のさらなる例には、特に限定されないが以下がある：アクリソルシン；アンブルチシン；アンホテリシンB；アザコナゾール；アザセリン；バシフンギン；ビホナゾール；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；硝酸ブトコナゾール；カルシウムウンデシルネート；カンジシジン；カルボール−フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロフンギン；シスコナゾール；クロトリマゾール；クプリミキシン；デノフンギン；ジピリチオン；ドコナゾール；エコナゾール；エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニロキナゾール；硝酸エトナム；硝酸フェンチコナゾール；リリピン；フルコナゾール；フルシトシン；フンギマイシン；グリセオフルビン；ハマイシン；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラフンギン；ケトコナゾール；ロモフィンギン；リジマイシン；メパルトリシン；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン；モネンシンナトリウム；塩酸ナフチフィン；ネオマイシンウンデシレネート；ニフラテル；ニフルメロン；塩酸ニララミン；ナイスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシフンギン；塩酸パルコナゾール；パルトリシン；ヨウ化カリウム；プロクロノール；亜鉛ピリチオン；ピロルニトリン；ルタマイシン；塩化サンギナリウム；サペルコナゾール；スコパルンギン；硫化セレニウム；シネフンギン；硝酸スルコナゾール；テルビナフィン；テルコナゾール；チラム；チクラトン；チオコナゾール；トルシクレート；トリンデート；トルナフテート；トリアセチン；トリアフイギン；ウンデシレン酸；ビリドフリルビン；亜鉛ウンデシレネート；および塩酸ジノコナゾール。
【０１２０】
本発明の装置と方法により治療または予防することができる寄生体疾患には、特に限定されないが、アメーバ症、マラリア症、リーシュマニ症、コクシジウム症、ジアルジア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ症がある。また、種々の蠕虫による感染症、例えば特に限定されないが、回虫症、十二指腸虫症、鞭虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、回旋糸状虫症、フィラリア症、およびディロフィラリア症も包含される。また、種々の吸虫類による感染症、例えば特に限定されないが、住血吸虫症、肺吸虫症、肝吸虫症も包含される。これらの疾患を引き起こす寄生体は、細胞内であるかまたは細胞外であるかに基づいて分類される。本明細書において「細胞内寄生体」は、その全生活環が細胞内である寄生体である。ヒト細胞内寄生体の例には、リーシュマニア種、プラスモジウム種、トリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzi）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、バベシア種、および旋毛虫（Trichinella spiralis）がある。本明細書において「細胞外寄生体」は、その全生活環が細胞外であるものである。ヒトに感染することができる細胞外寄生体には、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、エンテロシトゾーン・ビエネウシ（Enterocytozoon bieneusi）、ネグレリア属およびアカントアメーバ、ならびにほとんどの蠕虫がある。さらに別のクラスの寄生体は、主に細胞外であるが、その生活環の決定的に重要な段階で偏性細胞内寄生で存在するとして規定される。かかる寄生体は、本明細書において「偏性細胞内寄生体」と呼ぶ。これらの寄生体は、その生活環のほとんどまたはほんの一部を細胞外環境で存在するが、その生活環において少なくとも1つの偏性細胞内寄生段階がある。この後者の分類の寄生体には、トリパノソーマ・ローデシア（Trypanosoma rhodesiense）とトリパノソーマ・ガンビア（Trypanosoma gambiense）、イソスポラ種、クリプトスポリジウム種、エイメリア種、ネオスポラ種、サルコシスティス種、およびスキストソーマ種がある。
【０１２１】
寄生体疾患を治療するために本発明の装置と方法と組合せて使用できる抗原虫化合物の多くの例は当該分野で公知であり、特に限定されないが以下がある：キニン、クロロキニン、メフロキニン、プログアニル、ピリメタミン、メトロニダゾール、ジロキサニドフロエート、チニダゾール、アンホテリシン、ナトリウムスチボグルコネート、トリモキサゾール、およびペントアミジンイセチオネート。寄生体疾患を治療するために本発明の装置と方法と組合せて使用できる抗寄生体薬の多くの例は当該分野で公知であり、特に限定されないが以下がある：メベンダゾール、レバミゾール、ニクロサミド、プラジカンテル、アルベンダゾール、イベルメクチン、ジエチルカルバマジン、およびチアベンダゾール。抗寄生体化合物のさらなる例には、特に限定されないが以下がある：アセダプソン；塩酸アモジアキン；リン酸クロロキン；パモイン酸シクログアニル；リン酸エンピロリン；塩酸ハロファントリン；硫酸ヒドロキシクロロキン；塩酸メフロキン；メノクトン；塩酸ミリカマイシン；リン酸プリマキン；ピリメタミン；硫酸キニン；およびテブキン。
【０１２２】
本発明は、特に限定されないがHSPまたはα2Mベースのワクチンを含むワクチン組成物と組合せると有用である。ヒト用のかかるワクチンの例は、The Jordan Report 2000、加速されたワクチン開発（Accelerated Development of Vaccines）、国立衛生研究所（National Institutes of Health）に記載されている（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）。非ヒト脊椎動物の治療用の多くのワクチンは、Bennett, K. 「動物製剤の大要（Compendium of Veterinary Products）（第3版）」、North American Compendiums, Inc., 1995（これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１２３】
5.5 治療法
本発明の装置と方法とともに使用するための、癌および感染疾患の治療または予防のために上記した併用療法について、組合せは、他の治療非HSPおよび非α2Mベースの治療形式の実施の前、同時、または後に行うことができる。非HSPおよび非α2Mベースの治療形式は、癌または感染疾患の治療または予防について上記した任意の方法である。
【０１２４】
ある実施形態において、本発明の装置と方法を使用する治療は、他の治療形式と適度に同時に行うことができる。この方法は、2つの投与が、1分未満から約5分の時間枠、または互いに最大約60分離れて、例えば1回の医師への訪問で行われると規定する。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明の装置と方法を使用する治療は、全く同時に行われる。さらに別の実施形態において治療は、連続して、治療と治療形式が一緒に作用して、これらが単独で行われるより上昇した利益を与える。別の実施形態において、本発明の装置と方法の治療は、所望の治療的または予防的結果を与えるように、充分近い時間で行われる。それぞれは、同時にまたは別々に、任意の適切な型で、かつ任意の適当な経路で投与される。ある実施形態において本発明の装置と方法の治療は、異なる投与経路により投与される。別の実施形態においてそれぞれは、同じ投与経路で投与される。本発明は、同じかまたは異なる部位（例えば手と足）に治療を行うのに使用することができる。同時に行われると、混合物中でも、または同じ投与経路による同じ投与部位でもそうでなくてもよい。
【０１２６】
種々の実施態様において本発明の装置と方法を使用する治療は、1時間未満離れて、約1時間離れて、1時間〜2時間離れて、2時間〜3時間離れて、3時間〜4時間離れて、4時間〜5時間離れて、5時間〜6時間離れて、6時間〜7時間離れて、7時間〜8時間離れて、8時間〜9時間離れて、9時間〜10時間離れて、10時間〜11時間離れて、11時間〜12時間離れて、24時間以内離れて、または48時間以内離れて行われる。ある実施形態において、本発明の装置と方法を使用する治療は、2〜4日間離れて、4〜6日間離れて、1週間離れて、1〜2週間離れて、2〜4週間離れて、1ヶ月離れて、1〜2ヶ月離れて、または2ヶ月以上離れて行われる。好適な実施形態において本発明の装置と方法を使用する治療は、両方が活性である時間枠で行われる。各投与成分の半減期を測定することによりかかる時間枠を、当業者は決定できるであろう。
【０１２７】
ある実施形態において、本発明の装置と方法を使用する治療は、患者の同じ訪問時に行われる。具体的な好適な実施形態において本発明の装置と方法を使用する治療は、投与様式の実施の前に行われる。別の具体的な実施形態において、本発明の装置と方法を使用する治療は、投与様式の実施後に行われる。さらに別の具体的な実施形態において本発明の装置と方法を使用する治療は、投与様式の実施と同時に行われる。
【０１２８】
具体的な実施形態において本発明の装置と方法を使用する治療は、対象に循環的に行われる。循環療法は、ある期間1つの治療を行い、次にある期間投与様式を行い、この連続の実施を繰り返す。循環療法は、1つ以上の治療に対する耐性の出現を低下させ、治療の1つの副作用を避けるかまたは低下させ、および／または治療の効力を改善する。かかる実施形態において本発明は、複合体の交互の投与、次に4〜6日後に、好ましくは2〜4日後に、さらに好ましくは1〜2日後に投与様式を行い、ここでかかる循環は、所望の回数繰り返される。ある実施形態において本発明の装置と方法を使用する治療は、3週間未満、2週間に1回、10日に1回、または週に1回のサイクルに交互に行われる。具体的な実施形態において本発明の装置と方法を使用する治療は、投与様式の実施の1時間〜24時間後の時間枠で対象に行われる。遅延放出または制御放出型様式の送達システムが使用されるなら、この時間枠はさらに数日間またはそれ以上に延長することができる。
【０１２９】
5.6 キット
本発明はまた、本発明の装置を含むキットを含む。ある実施形態において本発明のキットは、上記の本発明の装置およびこの装置を使用するための説明書を含む。別の実施形態において本発明のキットは、患者のあらかじめ決められた医学的または身体的症状のための薬剤学的に許容される組成物が含まれるように、少なくとも1つのアリコートの適切な添加物を含む。さらに別の実施形態において、本発明のキットはバッファーを含む。別の実施形態は、キット中に異なる針を含み、ここで異なる針は、異なる組織、異なる深さからの組織、または異なる硬さの組織を採取するためでもよい。異なる針はまた、異なる機能、例えば組織採取と準備した治療の実施のためでもよい。そのような針の例は、特に限定されないが、生検の針、スタイレットおよびカニューレの針、皮下用針などである。本発明のさらに別の実施形態において、上記したように異なる組織溶解機構を含むキットを、キット内に提供することができる。さらに別の実施形態においてキットは、特定の方法のための装置を使用するために、ディスポーザブル装置およびすべての必要な付属品を含むことができる。
【０１３０】
さらなる実施態様においてキットは、本発明において有用な単位投与型の医薬組成物、例えば本発明の装置と方法とともに使用するための追加の溶液または投与様式を含む。
【０１３１】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例としての実施例に開示される具体的な実施形態、および本発明の範囲内である機能的に同等の任意の実施形態により範囲が限定されるものではない。実際本明細書で証明し記載したもの以外に本発明の種々の修飾が当業者には明らかであり、それらは添付の特許請求の範囲に含まれると考えられる。
【０１３２】
本明細書で引用したすべての文献は、各刊行物または特許もしくは特許出願が、すべての目的のためにその全体が参照することにより具体的にかつ個々に示されているように、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
当業者には明らかなように、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の多くの修飾や変更が可能である。本明細書に記載の具体例は例示のためのみであり、本発明の特許請求の範囲と同等物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ本発明は限定される。
【０１３４】
さらに本発明の具体例の前記説明は、例示と説明を目的に提示されている。これらは、網羅的でもなく、開示された正確な形に本発明を限定するものではない。上記教示から、明らかに多くの修飾や変更が可能である。実施形態は、当業者が本発明を最も良く利用できるように、本発明の原理とその実際的応用を最も良く説明するために選択され記載されたものであり、企図される特定の用途には種々の修飾を有する種々の実施形態が適している。さらに、方法中の工程の順序は、必ずしも記載の順序で起きるものではない。本発明は、他の形で具体化され、本発明の精神またはその基本的な特徴を逸脱することなく他の方法で実施してもよい。従って本開示は、あらゆる意味で例示的であり、限定的ではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により限定されるものであり、同等の範囲と意味内のすべての変化は、その中に包含されると考えられる。さらに上記で引用された文献は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１３５】
本発明の機能と目的をさらに理解するために、詳細な説明を添付の図面とともに参照されたい。同様の参照数字は、図面のいくつかの図を通して対応する部分を参照する。参照を簡単にするために、任意の参照の最初の数字は、一般に参照数字が見つかる図の番号を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】本発明の実施形態に従って、免疫応答を誘発することにより疾患または癌を治療するための治療装置の平面模式図。
【図２Ａ】本発明の実施形態に従う、図１に示す溶解機構の平面模式図。
【図２Ｂ】図２Aの線X-X'に沿って見た、図１に示す溶解機構の断面図。
【図２Ｃ】本発明の別の実施形態に従う、図１に示す溶解機構の別の実施形態の平面模式図。
【図２Ｄ】本発明の別の実施形態に従う、図１に示す溶解機構の別の実施形態の平面模式図。
【図２Ｅ】本発明の別の実施形態に従う、図１の線X-X'に沿って見た、さらに別の溶解機構の断面図。
【図２Ｆ】本発明の別の実施形態に従う、図１に示す溶解機構の別の実施形態の平面模式図。
【図２Ｇ】本発明の別の実施形態に従う、溶解機構の別の実施形態の平面模式図。
【図２Ｈ】本発明のさらに別の実施形態に従う、溶解機構の別の実施形態の平面模式図。
【図２Ｉ】本発明の別の実施形態に従う、溶解機構の別の実施形態の平面模式図。
【図２Ｊ】本発明の別の実施形態に従う、溶解機構の別の実施形態の平面模式図。
【図３】本発明の内蔵治療装置を使用して、疾患または癌の溶解組織サンプルを作成または投与する方法のフローチャート。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図２Ｊ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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