(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステル（ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１で示される意味を有する）は、医薬組成物の形態で使用することができる。
2006502131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006502131.tif 000062
〔式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール及びヘテロアリール基それぞれの２つのメタ位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ5で置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基それぞれの２つのオルト位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ6で置換されている）であり；
Ｒ4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルであるが；
但し、Ｒ5及びＲ6のうちの１つは、水素ではない〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ4が、水素又はメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、シクロヘキシル、ナフチル、フェニル、ピリジル、ピラジニル又はチオフェニル（ここで、シクロヘキシル、ナフチル、フェニル、ピリジル、ピラジニル及びチオフェニル基それぞれの２つのオルト位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ6で置換されている）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、フェニル又はピリジルであり、そしてフェニル及びピリジル基それぞれの２つのオルト位置のうちの少なくとも１つが、Ｒ6で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、フェニル又はピリジルであり、そしてフェニル又はピリジル基それぞれの２つのメタ位置のうちの少なくとも１つが、Ｒ5で置換されている、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、フェニル又はピリジルであり、そしてフェニル又はピリジル基それぞれの２つのメタ位置のうちの１つが、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアミノカルボニルで置換されている、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアミノカルボニルである、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−又はアルキルカルボニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5が、シアノ、トリフルオロメチル、メチル−ＳＯ2−、ＮＨ2−ＳＯ2−又はメチルカルボニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルである、請求項１〜１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、ハロゲン、トリフルオロメチル又はアルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、下記：
３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（２−クロロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
ｏ−トリル−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
１−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−エタノン；
３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；
（２−エチル−フェニル）−〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
４−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；及び
３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、下記の反応：
ａ）式Ｉの化合物を得るため式ＩＤの化合物の存在下で式ＩＩＣの化合物を反応させること：
【化２】
2006502131.tif 000063
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）；
ｂ）式Ｉの化合物を得るためＲ2−ＣＨＯの存在下で式ＩＩＤの化合物を反応させること：
【化３】
2006502131.tif 000064
（式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、請求項１と同義であり、そしてＲ2は、アルキル又はシクロアルキルを意味する）
のうちの１つを含む方法。
【請求項１５】
治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹレセプターに関連する障害により引き起こされる疾患を予防及び治療する医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満の治療及び予防のための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１４記載の方法により製造される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
関節炎、糖尿病、摂食障害及び肥満を治療及び予防する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項２２】
リパーゼインヒビターがオーリスタットである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
同時投与、個別投与又は連続投与のための、請求項２１又は２２記載の方法。
【請求項２４】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療及び予防する医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
リパーゼインヒビターがオーリスタットである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
リパーゼインヒビターの治療有効量を更に含む、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２７】
リパーゼインヒビターがオーリスタットである、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）レセプターリガンド、特にニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）アンタゴニストとして有用な新規チアゾール誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
2006502131.tif 000003
【０００４】
〔式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール及びヘテロアリール基それぞれの２つのメタ位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ5で置換されている）であり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基それぞれの２つのオルト位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ6で置換されている）であり；
Ｒ4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルであるが、
但し、Ｒ5及びＲ6のうちの１つは、水素ではない〕で示される化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩及びエステルに関する。
【０００５】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は新規であり、貴重な薬理学的特性を有する。これらはニューロペプチドリガンド、例えば、ニューロペプチドレセプターアンタゴニストであり、特に選択的ニューロペプチドＹＹ５レセプターアンタゴニストである。
【０００６】
ニューロペプチドＹは、中枢及び抹消神経系に広く分布している３６アミノ酸ペプチドである。このペプチドは、その種々のレセプターサブタイプを通して数多くの生理的効果を媒介する。動物を用いた研究は、ニューロペプチドＹが摂食の強力な刺激物質であることを示し、ニューロペプチドＹＹ５レセプターの活性化により過食症となり、熱発生を減少させることを実証している。したがってＹ５レセプターサブタイプにおけるニューロペプチドＹを拮抗する化合物が、肥満及び過食症のような摂食障害を処置するための手掛かりとなる。
【０００７】
現在の方法は、減量又は体重の増加防止を誘発する医療介入を目的としている。これは、摂食を制御することが証明されている脳の重要な領域である視床下部を媒介して、食欲制御に介入することにより達成される。ここで、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、摂食に対する最も強力な中心的媒介物質の１つであることが幾つかの動物種において証明されている。ＮＰＹレベルの増加は著しい摂食という結果となる。ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）の種々のレセプターが、食欲制御及び体重の増加に役割を演じることが記載されている。これらのレセプターによる介入は、食欲を減退させ、その結果として体重増加を減少させる可能性がある。体重の減少及び長期の維持は、また、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病及び腎不全のような危険因子に関連する状態に対して有益な結果を有することができる。
【０００８】
したがって、式Ｉの化合物は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防又は治療に使用することができる。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、それらの塩及びエステル自体、治療上活性な物質としてのそれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物、前記化合物を含有する医薬、それら化合物の薬学的に許容されうる塩及びエステルの製造方法、疾患の予防及び／又は治療、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に過食症のような摂食障害、とりわけ肥満の治療又は予防のための前記化合物、エステル及び塩の使用、並びに関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満を治療又は予防する医薬の製造のための前記化合物、塩及びエステルの使用である。
【００１０】
本記載において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類及び異性体オクチル類であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子３〜８個のシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６個のシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシであり、２−ヒドロキシエトキシ，２−メトキシエトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはメトキシである。
【００１３】
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、シクロアルキル等からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基を有するフェニル基である。好ましくは、フェニル又はナフチルであり、特に、場合によりシアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アルキル及びアルコキシカルボニルから独立して選択される置換基で置換されているフェニルである。
【００１４】
用語「アラルキル」は、単独又は組み合わされて、１個の水素原子が前記で定義されているアリール基で置換されている、前記で定義されているアルキル又はシクロアルキル基を意味する。好ましくはベンジルであるか、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲン、好ましくはフッ素で置換されているベンジルである。特に好ましくはベンジルである。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄から選択される（ここで、窒素が好ましい）１個以上、好ましくは１又は２個、特に好ましくは１個のヘテロ原子を含む、芳香族５員〜１０員複素環を意味する。それは、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アルキル及び／又はアルコキシカルボニルで１個以上の炭素原子が置換されていることができる。好ましいヘテロアリール環は、場合によりシアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ニトロ、アルキル及びアルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上、好ましくは１又は２個の置換基で置換されている、ピリジル、ピラジニル及びチオフェニルである。
【００１６】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、窒素原子を介して結合している第一級、第二級又は第三級アミノ基（ここで、第二級アミノ基が、アルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基が、２個の同様又は異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を有するか、２個の窒素置換基が一緒になって、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノ等のような環を形成する）を意味し、好ましくは、アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特に第一級アミノである。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００１８】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００１９】
用語「ニトロ」は、単独又は組み合わされて、−ＮＯ2基を意味する。
【００２０】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わされて、基−ＣＮを意味する。
【００２１】
置換基Ｒ1の定義で使用されている用語「メタ位置」は、置換基Ｒ5が、−ＮＲ2−基に結合しているアリール又はヘテロアリール環の原子に対してメタ位置でアリール又はヘテロアリール環に結合していることを意味する。例えば、アリールがＲ1の定義でフェニルを意味する場合、置換基Ｒ5は、下記の式に従ってフェニル環に結合している：
【００２２】
【化５】
2006502131.tif 000004
【００２３】
置換基Ｒ1の定義によると、アリール又はヘテロアリール環は、１又は２個のＲ5置換基で置換されている。２個のＲ5置換基がアリール又はヘテロアリール環に結合している場合、２個のＲ5置換基は、同一であるか、又は異なっている。好ましくは、二つのＲ5置換基は同一である。Ｒ5置換基は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される。
【００２４】
置換基Ｒ3の定義で使用されている用語「オルト位置」は、置換基Ｒ6が、カルボニル基に結合しているシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールの原子に対してオルト位置でシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環に結合していることを意味する。例えば、アリールがＲ3の定義でフェニルを意味する場合、置換基Ｒ6は、下記の式に従ってフェニル環に結合している：
【００２５】
【化６】
2006502131.tif 000005
【００２６】
置換基Ｒ3の定義によると、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環は、１又は２個のＲ6置換基で置換されていることができる。２個のＲ6置換基がシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環に結合している場合、２個のＲ6置換基は、同一であるか、又は異なっていることができる。好ましくは、二つのＲ6置換基は同一である
【００２７】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的効果を保持し、生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩を意味する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸のような無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等のような有機酸により形成される。加えて、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより、これらの塩を調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容されうる塩は塩酸塩である。
【００２８】
式Ｉの化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として発生しうる（水和）。用語の薬学的に許容されうる塩は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【００２９】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に置換活性なエステル誘導体が含まれ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に置換活性なエステルと同様であり、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうるあらゆる等価物が、本発明の範囲内である。
【００３０】
用語「リパーセインヒビター」は、リパーゼ、例えば、胃及び膵臓リパーゼの作用を阻害することができる化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオーリスタット（orlistat）及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物由来の天然生成物であり、オーリスタットはリプスタチンを水素化して得られたものである。他のリパーゼインヒビターには、パンクリチン（panclicin）として一般的に参照される化合物の種類が含まれる。パンクリチンはオーリスタットの同族体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼインヒビター」は、また、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６(Geltex Pharmaceuticals Inc.)に記載されているポリマー結合リパーゼインヒビターを意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることによって特徴付けられている。用語「リパーゼインヒビター」は、また、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩を含む。用語「リパーゼインヒビター」は、好ましくはオーリスタットを意味する。
【００３１】
オーリスタットは、肥満及び高脂質血症の抑制及び予防に有用な既知の化合物である。オーリスタットの調製方法も開示している１９８６年７月１日に発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照すること。更なる適切な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。更なるオーリスタットの調製方法が、ヨーロッパ特許出願公報第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号及び第５２４，４９５号に開示されている。
【００３２】
オーリスタットは、好ましくは、１日当たり６０〜７２０mgを１日に２〜３回の用量に分けて経口投与する。好ましくは１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼインヒビターを、好ましくは１日当たり２回又は、特に、３回の用量に分けて被験者に投与する。被験者は、好ましくは肥満又は体重過多のヒト、いわゆる肥満指数２５以上のヒトである。一般に、脂肪を含有する食事を摂取した約１又は２時間以内にリパーゼインヒビターを投与することが好ましい。一般に、上記で定義したリパーゼインヒビターを投与するために、強い肥満の家族歴（strong family history）を有し、肥満指数２５以上を有するヒトに処置を施すことが好ましい。
【００３３】
オーリスタットは、錠剤、コーティング錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤のような従来の経口組成物でヒトに投与することができる。錠剤、コーティング剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に使用できる担体の例は、乳糖、他の糖類及びソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール類、又は他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ  ９６又はＴｗｅｅｎ  ８０のような界面活性剤；グリコール酸デンプンナトリウム、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有することができる。それらは、治療上有用なその他の物質も更に含有することができる。製剤は単位投与形態で都合よく存在することができ、製薬技術において既知のあらゆる方法により調製してもよい。好ましくは、オーリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号それぞれに示された配合に従って投与される。
【００３４】
式Ｉの化合物は数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００３５】
好ましいものは、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるそれらの塩であり、特に式Ｉの化合物である。
【００３６】
更に好ましいものは、
Ｒ1が、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール及びヘテロアリール基それぞれの２つのメタ位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ5で置換されている）であり；
Ｒ2が、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3が、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基それぞれの２つのオルト位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ6で置換されている）であり；
Ｒ4が、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ5が、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ6が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物、並びに
薬学的に許容されうるそれらの塩及びエステルである。
【００３７】
更に好ましいものは、Ｒ1が、アリール又はヘテロアリールであり、そしてアリール及びヘテロアリール基それぞれの２つのメタ位置のうちの１つが、Ｒ5（ここで、Ｒ5は前記と同義である）で置換されている式Ｉの化合物である。
【００３８】
同様に好ましいものは、Ｒ3が、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、そしてシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基それぞれの２つのオルト位置のうちの１つが、Ｒ6（ここで、Ｒ5は前記と同義である）で置換されている式Ｉの化合物である。
【００３９】
同様に好ましいものは、Ｒ4が、水素又はメチルである式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ4が水素である式Ｉの化合物である。
【００４０】
式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｒ2が水素である化合物である。
【００４１】
式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ3が、シクロヘキシル、ナフチル、フェニル、ピリジル、ピラジニル又はチオフェニル（ここで、シクロヘキシル、ナフチル、フェニル、ピリジル、ピラジニル及びチオフェニル基それぞれの２つのオルト位置のうちの少なくとも１つは、Ｒ6（ここで、Ｒ6は前記と同義である）で置換されている）である化合物である。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ3が、フェニル又はピリジルであり、そしてフェニル及びピリジル基それぞれ２つのオルト位置のうちの少なくとも１つが、Ｒ6（ここで、Ｒ6は前記と同義である）で置換されている式Ｉの化合物である。
【００４３】
同様に好ましいものは、Ｒ1が、フェニル又はピリジルであり、そしてフェニル又はピリジル基それぞれの２つのメタ位置のうちの少なくとも１つが、Ｒ5（ここで、Ｒ5は前記と同義である）で置換されている式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ1が、フェニル又はピリジルであり、そしてフェニル又はピリジル基それぞれの２つのメタ位置のうちの１つが、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアミノカルボニルで置換されている式Ｉの化合物である。
【００４５】
同様に好ましいものは、Ｒ5が、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、ハロゲン、アルコキシ、アルキルカルボニル又はアミノカルボニルである式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ5が、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−又はアルキルカルボニルである式Ｉの化合物である。
【００４７】
更に好ましいものは、Ｒ5が、シアノ、トリフルオロメチル、メチル−ＳＯ2−、ＮＨ2−ＳＯ2−又はメチルカルボニルである式Ｉの化合物である。
【００４８】
同様に好ましいものは、Ｒ6が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物である。
【００４９】
更に好ましいものは、Ｒ6が、ハロゲン、トリフルオロメチル又はアルキルである式Ｉの化合物である。
【００５０】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は下記である：
１．３−〔５−（ナフタレン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
２．３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
３．３−〔５−（４−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
４．〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メタノン；
５．〔２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メタノン；
６．フェニル−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
７．３−〔５−（３−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
８．３−〔５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
９．３−〔５−（４−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１０．〔２−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン；
１１．（２−クロロ−フェニル）−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
１２．３−〔５−（４−ブロモ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１３．３−〔５−（３−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１４．３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１５．３−〔５−（３−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１６．３−〔５−（２−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１７．３−〔５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１８．３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
１９．３−〔５−（３−ブロモ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
２０．〔２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン；
２１．（２−クロロ−フェニル）−〔２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
２２．ｐ−トリル−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
２３．（４−フルオロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
２４．（３−メトキシ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
２５．（３−クロロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
２６．（２−フルオロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
２７．（３−フルオロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
２８．（２−メトキシ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
２９．（２−クロロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
３０．（３−ブロモ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
３１．〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；
３２．（２，４−ジクロロ−フェニル）−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
３３．（２，４−ジメチル−フェニル）−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
３４．（２−ニトロ−フェニル）−〔２−（ピリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
３５．３−〔５−（ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３６．３−〔５−（ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３７．３−〔５−（ピリジン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３８．３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３９．３−（５−シクロヘキサンカルボニル−チアゾール−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
４０．３−〔５−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
４１．３−〔５−（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
４２．３−〔５−（２−ニトロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
４３．（２−フルオロ−フェニル）−〔２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
４４．〔２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；
４５．（２，４−ジメチル−フェニル）−〔２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
４６．〔２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−ニトロ−フェニル）−メタノン；
４７．ピリジン−４−イル−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
４８．ｏ−トリル−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
４９．シクロヘキシル−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
５０．（２，４−ジクロロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
５１．（２，４−ジメチル−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
５２．（２−ニトロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
５３．（２−フルオロ−フェニル）−〔２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
５４．〔２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；
５５．（２−クロロ−フェニル）−〔２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
５６．〔２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−フェニル−メタノン；
５７．〔２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；
５８．〔２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−クロロ−フェニル）−メタノン；
５９．〔２−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２，４−ジメチル−フェニル）−メタノン；
６０．１−｛３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−エタノン；
６１．１−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−エタノン；
６２．１−｛３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−エタノン；
６３．１−｛３−〔５−（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−エタノン；
６４．（２−フルオロ−フェニル）−〔２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
６５．〔２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；
６６．（２−クロロ−フェニル）−〔２−（ピリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
６７．３−〔５−（３−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
６８．３−〔５−（３−エチル−ピラジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
６９．３−〔５−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
７０．３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
７１．３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
７２．３−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
７３．３−〔５−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
７４．３−〔５−（２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
７５．（３−メチル−チオフェン−２−イル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
７６．（２−エチル−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
７７．（２−トリフルオロメチル−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
７８．（３−メチル−ピリジン−２−イル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
７９．（２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
８０．ｏ−トリル−（２−ｍ−トリルアミノ−チアゾール−５−イル）−メタノン；
８１．（２−エチル−フェニル）−（２−ｍ−トリルアミノ−チアゾール−５−イル）−メタノン；
８２．（２−ｍ−トリルアミノ−チアゾール−５−イル）−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
８３．（２−フルオロ−フェニル）−（２−ｍ−トリルアミノ−チアゾール−５−イル）−メタノン；
８４．（２−クロロ−フェニル）−（２−ｍ−トリルアミノ−チアゾール−５−イル）−メタノン；
８５．（２−メトキシ−フェニル）−（２−ｍ−トリルアミノ−チアゾール−５−イル）−メタノン；
８６．（２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−（２−ｍ−トリルアミノ−チアゾール−５−イル）−メタノン；
８７．〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；
８８．（２−エチル−フェニル）−〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
８９．〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
９０．（２−クロロ−フェニル）−〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
９１．〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
９２．（２，５−ジメチル−チオフェン−３−イル）−〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
９３．４−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
９４．４−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
９５．４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
９６．４−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
９７．４−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
９８．３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
９９．３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１００．３−〔５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０１．３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０２．３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０３．３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０４．３−〔５−（２−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０５．３−〔５−（３−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０６．３−〔５−（３−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０７．３−〔５−（４−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０８．３−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１０９．３−〔５−（３−エチル−ピラジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１１０．３−〔５−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；
１１１．３−〔４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル及び
１１２．フェニル−（２−ｍ−トリルアミノ−チアゾール−５−イル）−メタノン。
【００５１】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例は下記である：
３−〔５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３−〔５−（２−クロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
（２−クロロ−フェニル）−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
ｏ−トリル−〔２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
１−｛３−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−フェニル｝−エタノン；
３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
３−〔５−（３−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル；
〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−ｏ−トリル−メタノン；
（２−エチル−フェニル）−〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン；
４−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
４−〔５−（２−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−〔５−（２−エチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド；及び
３−〔５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゼンスルホンアミド。
【００５２】
式Ｉの化合物の製造方法は本発明の目的である。
【００５３】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収斂型合成経路で実施することができる。本発明の合成は、下記のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り上記で示された意味を有する。
【００５４】
一般式ＩＡ（Ｒ4＝Ｈ）の化合物は、スキーム１に従って下記のように調製することができる：
ａ）市販されているか、又は文献に記載されている種々の手法を介して入手可能なチオ尿素ＩＢを、溶媒の存在下、又は不在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと都合よく反応させる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ＤＭＦ及びジオキサン等が含まれる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、ジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体ＩＣを得るために十分である。そのような反応を実施するための、文献に記載されている反応条件は、例えば、Heterocycles 11, 313-318; 1978を参照すること。
【００５５】
ｂ）ジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体ＩＣは、ＩＡを、塩基の存在下、又は不在下で、エタノールのような溶媒中、α−ブロモケトンＩＤ（既知の化合物であるか、又は既知の方法により調製される化合物。使用されるα−ブロモケトンの原料は、必要に応じて示される）と反応させることにより、チアゾール誘導体ＩＡ（Ｒ4＝Ｈ）に変換することができる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム又はジオキサン、メタノール、エタノール等が含まれる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の塩基を、ここで同様に使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が含まれる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、チアゾール誘導体ＩＡを得るために十分である。そのような反応を実施するための、文献に記載されている反応条件は、例えば、J. Heterocycl. Chem., 16 (7), 1377-83; 1979を参照すること。得られた式ＩＡ（Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ）の化合物は本発明の化合物であり、所望の生成物でありうるが、代替的には、それを、文献において広く記載されている方法により、保護基を除去するような連続反応に付して、所望のチアゾール誘導体ＩＡを得ることができる。しかし、得られた式ＩＡの化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物でありうるが、代替的には、それを連続反応に付すことができる。ＩＡへのＲ2＝アルキルの導入、又はシクロアルキル（Ｒ2＝Ｈの場合）の導入は、溶媒中、還元条件下でそれぞれのアルデヒドを用いるＩＡの還元的アミノ化により実施することができる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦ等が含まれる。この段階で使用される還元剤の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の還元剤を、ここで同様に使用してもよい。そのような還元剤の例には、ＮａＢＨ4、ＮａＣＮＢＨ3等が含まれる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、所望のチアゾール誘導体ＩＡ（Ｒ2＝アルキル又はシクロアルキル）を得るために十分である。還元的アミノ化を実施するための、文献に記載されている反応条件は、例えば、Reductive amination in: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。得られた式ＩＡ（Ｒ2＝アルキル又はシクロアルキル）の化合物は本発明の化合物であり、所望の生成物でありうるが、代替的には、それを、文献において広く記載されている方法により、保護基を除去するような連続反応に付して、所望のチアゾール誘導体ＩＡを得ることができる。
【００５６】
【化７】
2006502131.tif 000006
【００５７】
一般式ＩＡ（Ｒ4＝アルキル又はシクロアルキル）の化合物は、スキーム２に従って下記のように調製することができる：
ａ）チオイソシアナートＩＩＡは、市販されているか、又は当該技術で既知の方法に従って適切な出発物質から調製することができる。ＩＩＡにおけるチオイソシアナート部分様のＩＩＣにおけるチオウレイド部分様への合成は、文献に記載されている方法により実施することができる。例えば、一般式ＩＩＡの化合物を、一般式ＩＩＢのアミジン若しくはそれらの塩（Ｒ4＝アルキル、シクロアルキル）と、既知の化合物と、又は既知の方法で調製される化合物とＴＨＦ等のような溶媒、ＮａＯＨ等のような塩基において縮合する。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦ等が含まれる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の塩基を、ここで同様に使用してもよい。そのような塩基の例には、ＮａＯＨ水溶液、ＫＯＨ水溶液、ＮＥｔ3等が含まれる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。０℃から溶媒の還流温度まで加熱して反応を実施することが好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、チオウレイド誘導体ＩＩＣを得るために十分である。そのような反応を実施するための、文献に記載されている反応条件は、例えば、C. R. Seance Acad. Sci., Ser. 2, 294(19), 1183-6; 1982を参照すること。ジメチルアミノメチレン−チオウレイド誘導体ＩＩＣは、ＩＩＣを、塩基の存在下、又は不在下で、エタノールのような溶媒中、α−ブロモケトンＩＤ（既知の化合物であるか、又は既知の方法により調製される化合物。使用されるα−ブロモケトンの原料は、必要に応じて示される）と反応させることにより、チアゾール誘導体ＩＩＤ（Ｒ4＝アルキル、シクロアルキル）に変換することができる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール等が含まれる。この段階で使用される塩基の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の塩基を、ここで同様に使用してもよい。そのような塩基の例には、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等が含まれる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、チアゾール誘導体ＩＩＤを得るために十分である。そのような反応を実施するための、文献に記載されている反応条件は、例えば、Org. Chem., 65 (21), 7244-7247; 2000を参照すること。得られた式ＩＩＤ（Ｒ4＝アルキル又はシクロアルキ���、Ｒ2＝Ｈ）の化合物は本発明の化合物であり、所望の生成物でありうるが、代替的には、それを、文献において広く記載されている方法により、保護基を除去するような連続反応に付して、所望のチアゾール誘導体ＩＡ（Ｒ4＝アルキル又はシクロアルキル、Ｒ2＝Ｈ）を得ることができる。しかし、得られた式ＩＩＤの化合物は、本発明の化合物であり、所望の生成物でありうるが、代替的には、それを連続反応に付すことができる。Ｒ2＝アルキル又はシクロアルキルの導入は、溶媒中、還元条件下でそれぞれのアルデヒドを用いるＩＩＤの還元的アミノ化により実施することができる。使用される溶媒の性質は、反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、特に制限されることはない。適切な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ＴＨＦ等が含まれる。この段階で使用される還元剤の性質は特に限定されることはなく、この種類の反応で慣用的に使用される任意の還元剤を、ここで同様に使用してもよい。そのような還元剤の例には、ＮａＢＨ4、ＮａＣＮＢＨ3等が含まれる。反応は広範囲の温度にわたって実施することができ、正確な反応温度は、本発明において重要ではない。周囲温度から還流まで加熱して反応を実施することが好都合であることが見出される。反応に必要な時間も、数多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わりうる。しかし、０．５時間から数日の期間が、通常、所望のチアゾール誘導体ＩＡ（Ｒ4＝アルキル又はシクロアルキル、Ｒ2＝アルキル又はシクロアルキル）を得るために十分である。還元的アミノ化を実施するための、文献に記載されている反応条件は、例えば、Reductive amination in: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照すること。得られた式ＩＡ（Ｒ4＝アルキル又はシクロアルキル、Ｒ2＝アルキル又はシクロアルキル）の化合物は本発明の化合物であり、所望の生成物でありうるが、代替的には、それを、文献において広く記載されている方法により、保護基を除去するような連続反応に付して、所望のチアゾール誘導体ＩＡ（Ｒ4＝アルキル又はシクロアルキル、Ｒ2＝アルキル又はシクロアルキル）を得ることができる。
【００５８】
【化８】
2006502131.tif 000007
【００５９】
式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩へ変換することは、そのような化合物を無機酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、又は有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸で処理することにより実施できる。対応するカルボン酸塩も式Ｉの化合物を生理学的に適合しうる塩基で処理することにより調製できる。
【００６０】
式Ｉの化合物を薬学的に許容されうるエステル又はアミドへ変換することは、例えば、分子中に存在する適切なアミノ又はヒドロキシル基を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）のような縮合試薬を用い、酢酸のようなカルボン酸で処理して、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを製造することにより実施できる。
【００６１】
式Ｉの化合物の好ましい調製方法は、下記の反応：
ａ）式Ｉの化合物を得るため式ＩＤの化合物の存在下で式ＩＩＣの化合物を反応させること：
【００６２】
【化９】
2006502131.tif 000008
【００６３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は前記と同義である）；
ｂ）式Ｉの化合物を得るためＲ2−ＣＨＯの存在下で式ＩＩＤの化合物を反応させること：
【００６４】
【化１０】
2006502131.tif 000009
【００６５】
（式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、前記と同義であり、そしてＲ2は、アルキル又はシクロアルキルを意味する）のうちの１つを含む。好ましいものは、特にＮａＢＨ4又はＮａＣＮＢＨ3のような還元剤の存在下、還元条件下での上記の反応である。
【００６６】
好ましい中間体は下記である：
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオ尿素；
１−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−ジメチルアミノメチレン−チオ尿素；
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−シアノ−フェニル）−チオ尿素；
１−ジメチルアミノメチレン−３−ピリジン−３−イル−チオ尿素；
１−ジメチルアミノメチレン−３−ピリジン−４−イル−チオ尿素；
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−ブロモ−フェニル）−チオ尿素；
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−アセチル−フェニル）−チオ尿素；
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−アセチル−フェニル）−チオ尿素；及び
３−チオウレイド−ベンゼンスルホンアミド。
【００６７】
治療上活性な物質として使用するための上記記載の式Ｉの化合物は、本発明の更なる目的である。
【００６８】
また、本発明の目的は、ＮＹＰレセプターに関連する障害により引き起こされる疾患を予防及び治療する医薬の製造のため、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満を予防及び治療する医薬の製造のための上記化合物である。
【００６９】
同様に本発明の目的は、上記の式Ｉの化合物と、治療上不活性な担体とを含有する医薬組成物である。
【００７０】
また本発明の目的は、特に関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満を治療及び予防する医薬の製造のための上記化合物の使用である。
【００７１】
本発明の更なる目的は、記載された方法のうちの１つにより製造される化合物を含む。
【００７２】
本発明の更なる目的は、上記化合物の有効量が投与される、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満を治療及び予防する方法である。
【００７３】
本発明の更に好ましい態様によると、処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む方法が提供され、特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオーリスタットである。また本発明の主題は、投与が同時投与、個別投与又は連続投与である、上記の方法である。
【００７４】
本発明の更に好ましい実施態様は、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療及び予防する医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用であり、特に好ましくは、リパーゼインヒビターがオーリスタットである。
【００７５】
また本発明の目的は、アルコール中毒を予防及び治療する医薬の製造のための上記記載の化合物である。
【００７６】
本発明の更なる目的は、アルコール中毒を治療及び予防する方法である。
【００７７】
アッセイ手法
マウスＮＰＹ５レセプターｃＤＮＡのクローニング：
マウスＮＰＹ５（ｍＮＰＹ５）レセプターをコードする全長ｃＤＮＡを、公表された配列に基づき設計された特異的プライマー及びＰｆｕ  ＤＮＡポリメラーゼを用いてマウスの脳ｃＤＮＡから増幅した。増幅された産物を、Ｅｃｏ  ＲＩ及びＸｈｏＩ制限サイトを使用して、哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３にサブクローンした。ポジティブクローンの配列を決定して、安定した細胞クローンの生成のため、公表された配列をコードする一つのクローンを選択した。
【００７８】
安定したトランスフェクション：
ヒト胎児腎２９３（HEK293）細胞を、リポフェクタミン試薬を使用して、ｍＮＰＹ５  ＤＮＡ  １０μgによりトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後、ジェネテシン選択（１mg/ml）を始め、数個の安定したクローンを単離した。１つのクローンを薬理学的特徴付けに更に使用した。
【００７９】
ラジオリガンド競合結合：
組換え型マウスＮＰＹ５−レセプター（ｍＮＰＹ５）を発現しているヒト胎児腎２９３細胞（HEK293）を、低張Tris緩衝液（５mM、pH７．４、１mM  ＭｇＣｌ2）中、３回の凍結／解凍サイクルにより破壊し、均質化し、７２，０００×ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを、２５mM  ＭｇＣｌ2及び２５０mMスクロース、０．１mMフェニルメチルスルホニルフルオリド及び０．１mM  １，１０−フェネアントロリンを含有する７５mM  Tris緩衝液、pH７．４で２回洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁し、アリコートで、−８０℃で保存した。タンパク質を、標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用するLowryによる方法に従って測定した。
【００８０】
ラジオリガンド競合結合アッセイを、２５mM  Hepes緩衝液２５０μl（pH７．４、２．５mM  ＣａＣｌ2、１mM  ＭｇＣｌ2、１％ウシ血清アルブミン、タンパク質５μg含有０．０１％ＮａＮ3、１００pM〔125Ｉ〕標識ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及び増加量の未標識試験化合物含有ＤＭＳＯ  １０μL）中で実施した。２２℃で１時間インキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドをガラス繊維フィルタで濾過することにより分離した。非特異的結合は、１μM未標識ＰＹＹの存在下で評価した。特異的結合は、全結合と非特異的結合の差として定義した。ＩＣ50値は、〔125Ｉ〕標識ニューロペプチドＹの結合を５０％置換するアンタゴニストの濃度として定義した。それは、結合データのlogit/log変換の後、線形回帰分析により決定した。
【００８１】
試験化合物として本発明の代表的な化合物を使用した前記試験で得られた結果を、下記の表に示す。
【００８２】
【表１】
2006502131.tif 000010
【００８３】
上記記載の化合物は、１０００nMより低いＩＣ50を有し、好ましい化合物は、１００nMより低いＩＣ50を有し、特に１０nMより低いＩＣ50を有する。最も好ましい化合物は、２nMより低いＩＣ50を有する。これらの結果は、前記の試験を使用して得られた。
【００８４】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるそれらの塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの形態）又は直腸的（例えば、坐剤の形態）のように内部的に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）のように非経口的に実施することもできる。
【００８５】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるそれらの塩及びエステルは、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような佐剤として使用することができる。
【００８６】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な佐剤は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール類等である。
【００８７】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００８８】
注射液に適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物性油である。
【００８９】
坐剤に適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【００９０】
更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９１】
本発明によると、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるそれらの塩は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満の予防及び治療のために使用することができる。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要件に適合することができる。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ用量を含む、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることが明らかである。
【００９２】
本発明が実施例により下記で説明されているが、これは制限的ではない。
【００９３】
実施例
実施例Ａ
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオ尿素
【００９４】
【化１１】
2006502131.tif 000011
【００９５】
ＴＨＦ  ７５ml中の３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩７．４７ｇ（３６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン６．１５mlの溶液に、ベンゾイルイソチオシアナート５．８７ｇ（３６mmol）を滴加し、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾取し、乾燥させ、ＴＨＦ  １００ml及びメタノール１３０mlに溶解した。水４５ml中の炭酸カリウム１８ｇ（１３０mmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル／エタノールで洗浄し、乾燥させた。粗固体をジメチルホルムアミドジメチルアセタール５０mlに溶解し、９０℃で３時間加熱した。沈殿物を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させて、標記化合物９．３ｇ（９０％）を白色の固体として得た。
【００９６】
【表２】
2006502131.tif 000012
【００９７】
MS (m/e): 286.2 (M+H, 100%)。
【００９８】
実施例Ｂ
（２−フルオロ−フェニル）−〔２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル〕−メタノン
【００９９】
【化１２】
2006502131.tif 000013
【０１００】
ＤＭＦ  ０．３３ml中の１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−チオ尿素３７mg（０．１３mmol）の溶液に、２−フルオロフェナシルブロミド２８mg（０．１３mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン１７mg（０．１３mmol）を加え、混合物を、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ分離に付して、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物３８．５mg（７９％）を得た。
【０１０１】
【表３】
2006502131.tif 000014
【０１０２】
MS (m/e): 377.4 (M+H, 100%)。
【０１０３】
実施例Ｃ
１−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−ジメチルアミノメチレン−チオ尿素
【０１０４】
【化１３】
2006502131.tif 000015
【０１０５】
標記化合物、MS (m/e): 234.2 (M+H, 100%)は、２−シアノ−ピリジン−４−イル−アミンから、実施例１の手法に従って合成した。
【０１０６】
実施例Ｄ
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−シアノ−フェニル）−チオ尿素
【０１０７】
【化１４】
2006502131.tif 000016
【０１０８】
１−（３−シアノフェニル）−２−チオ尿素３ｇ（１６．９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０mlの混合物を、１００℃で１時間加熱した。揮発物を蒸発させた後、沈殿物をＤＣＭに懸濁し、濾過し、乾燥させて、標記化合物３．５６ｇ（９１％）を得た。
【０１０９】
【表４】
2006502131.tif 000017
【０１１０】
MS (m/e): 233.1 (M+H, 100%)。
【０１１１】
実施例Ｅ
１−ジメチルアミノメチレン−３−ピリジン−３−イル−チオ尿素
【０１１２】
【化１５】
2006502131.tif 000018
【０１１３】
標記化合物、MS (m/e): 209.2 (M+H, 100%)は、ピリジン−３−イル−チオ尿素及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、実施例４の手法に従って合成した。
【０１１４】
実施例Ｆ
１−ジメチルアミノメチレン−３−ピリジン−４−イル−チオ尿素
【０１１５】
【化１６】
2006502131.tif 000019
【０１１６】
標記化合物、MS (m/e): 209.2 (M+H, 100%)は、ピリジン−４−イル−チオ尿素及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、実施例４の手法に従って合成した。
【０１１７】
実施例Ｇ
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−ブロモ−フェニル）−チオ尿素
【０１１８】
【化１７】
2006502131.tif 000020
【０１１９】
標記化合物、MS (m/e): 286.2 (M+H, 100%)は、３−ブロモフェニル−チオ尿素及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、実施例４の手法に従って合成した。
【０１２０】
実施例Ｈ
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−アセチル−フェニル）−チオ尿素
【０１２１】
【化１８】
2006502131.tif 000021
【０１２２】
標記化合物、MS (m/e): 250.3 (M+H, 100%)は、３−アセチルフェニル−チオ尿素及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、実施例４の手法に従って合成した。
【０１２３】
実施例Ｉ
１−ジメチルアミノメチレン−３−（３−アセチル−フェニル）−チオ尿素
【０１２４】
【化１９】
2006502131.tif 000022
【０１２５】
標記化合物、MS (m/e): 222.3 (M+H, 100%)は、３−メチルフェニル−チオ尿素及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールから、実施例４の手法に従って合成した。
【０１２６】
実施例Ｊ
２−ブロモ−１−（３−エチル−ピラジン−２−イル）−エタノン二臭化水素酸塩
【０１２７】
【化２０】
2006502131.tif 000023
【０１２８】
ＨＢｒ（３３％）２１ml及びメタノール７ml中の１−（３−エチル−ピラジン−２−イル）−エタノン６ｇ（４０mmol）の溶液に、臭素２ml（４０mmol）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した後、残渣をジエチルエーテル及び酢酸エチルで洗浄した。標記化合物６．４ｇ（４１％）を灰色の固体として得た。
MS (m/e): 229.1 (M+H, 100%)。
【０１２９】
実施例Ｋ
２−ブロモ−１−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−エタノン二臭化水素酸塩
【０１３０】
【化２１】
2006502131.tif 000024
【０１３１】
標記化合物は、１−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−エタノン及びＨＢｒ／臭素から、実施例４に従って、収率５５％で、灰色の固体として合成した。MS (m/e): 215.0 (M+H, 100%)。
【０１３２】
実施例Ｌ
２−ブロモ−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン臭化水素酸塩
【０１３３】
【化２２】
2006502131.tif 000025
【０１３４】
標記化合物は、１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−エタノン及びＨＢｒ／臭素から、実施例４に従って、収率８５％で、灰色の固体として合成した。MS (m/e): 214.0 (M+H, 100%)。
【０１３５】
実施例Ｍ
２−ブロモ−１−（２−エチル−フェニル）−エタノン
【０１３６】
【化２３】
2006502131.tif 000026
【０１３７】
ＴＨＦ  １２０ml中のジブロムエタン１５．２ｇ（８８mmol）の溶液に、−７５℃で、ＴＨＦ中のＬＤＡの２M溶液４４ml（８８mmol）を加え、続いてＴＨＦ  ８０ml中のエチル安息香酸メチルエステル６．５７ｇ（４０mmol）を加えた。ｎ−ヘキサン中の１．６Mｎ−ブチルリチウム溶液３７．５mlを加え、３０分後、混合物を、ＨＣｌ（３７％）３５mlにより−６５℃未満で注意深く処理した。混合物を水及びＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン  １：９で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、標記化合物３．８ｇ（４１％）を黄色の油状物として得た。MS (m/e): 227.1 (M+H, 100%)。
【０１３８】
実施例Ｎ
３−チオウレイド−ベンゼンスルホンアミド
【０１３９】
【化２４】
2006502131.tif 000027
【０１４０】
ＴＨＦ  １００ml及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．２ml（４８mmol）中の３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩１０ｇ（４８mmol）の溶液を、ベンゾイルイソチオシアナート６．４５ml（４８mmol）で処理し、室温で撹拌した。蒸発乾固した後、残渣をジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾取し、乾燥させ、メタノール１３０ml及びＴＨＦ  １００mlに懸濁した。水４５ml中のＫ2ＣＯ3（１３０mmol）を加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、そして乾燥させて、標記化合物８．４ｇ（７６％）を白色の固体として得た。
【０１４１】
【表５】
2006502131.tif 000028
【０１４２】
MS (m/e): 233.1 (M+H, 100%)。
【０１４３】
実施例Ｏ
Ｎ−ジメチルアミノメチレン−３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ベンゼンスルホンアミド
【０１４４】
【化２５】
2006502131.tif 000029
【０１４５】
３−チオウレイド−ベンゼンスルホンアミド２．３ｇ（９．９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１７mlの混合物を、９０℃で２時間加熱した。沈殿物を濾取し、ＤＣＭ／ジエチルエーテル  １：３で洗浄し、乾燥させて、標記化合物２．８ｇ（８２％）を得た。
【０１４６】
【表６】
2006502131.tif 000030
【０１４７】
MS (m/e): 304.2 (M+H, 100%)。
【０１４８】
実施例Ｐ
３−（５−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【０１４９】
【化２６】
2006502131.tif 000031
【０１５０】
ＤＭＦ  ０．８ml中のＮ−ジメチルアミノメチレン−３−（３−ジメチルアミノメチレン−チオウレイド）−ベンゼンスルホンアミド４４mg（０．１３mmol）及び臭化フェナシル２６mg（０．１３mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（３７％）０．１２mlを加え、混合物を１００℃で６９時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１２mlを加えた後、混合物を、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ分離に付した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物６mg（１３％）を得た。
【０１５１】
【表７】
2006502131.tif 000032
【０１５２】
MS (m/e): 358 (M-H, 100%)。
【０１５３】
実施例Ｑ（表の実施例１１１）
３−〔４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−ベンゾニトリル
１N  ＮａＯＨ  ５ml中の３−シアノフェニルチオイソシアナート８０１mg（５mmol）の混合物に、０℃で、ＴＨＦ  １０ml中のアセトアミジン塩酸塩４７３mgを加え、０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル／シクロヘキサン  １：２で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（１−アミノ−エチリデン）−３−（３−シアノ−フェニル）−チオ尿素５１０mg（４７％）を得た。(MS (m/e): 219.2 (M+H, 100%)。エタノール１ml中の１−（１−アミノ−エチリデン）−３−（３−シアノ−フェニル）−チオ尿素５０mg（０．２３mmol）、２−ブロモ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン９２mg（０．３４５mmol）及びトリエチルアミン４８μlの混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、アセトニトリル／水勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣ分離に直接付した。生成物画分を蒸発させて、標記化合物１０．４mg（１２％）を得た。(MS (m/e): 386.2 (M-H, 100%)。
【０１５４】
実施例Ｂに従って、更なるアミノチアゾール誘導体を、１−ジメチルアミノメチレン−チオ尿素及びα−ブロモケトンから合成した。結果は、実施例１〜実施例９７及び実施例１１２を含む下記の一覧表に含まれている。
【０１５５】
実施例Ｐに従って、更なるアミノチアゾール誘導体を、１−ジメチルアミノメチレン−チオ尿素及びα−ブロモケトンから合成した。結果は、実施例９８〜実施例１１０を含む下記の一覧表に含まれている。
【０１５６】
【表８】
2006502131.tif 000033
2006502131.tif 000034
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【０１５７】
例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の処方の錠剤を製造する活性成分として使用することができる。
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０１５８】
例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の処方のカプセル剤を製造する活性成分として使用することができる。
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
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