(57)【要約】本発明は、次の式（Ｉ）又は（ＩＩ）：2006522840.tif 000011［上式中、Ｒ１の少なくとも一は、ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、オリゴ糖又は多糖、及びバイオポリマーから選択される基を表し；同一でも異なっていてもよい他の可能なＲ１は、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＭ、ＳＨ、ＳＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ３、Ｎ３及びＲ３から選択される基を表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される一又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族の炭化水素ベース基を表し、Ｍはアルカリ金属カチオンから選択される一価カチオンを表し；Ｒ２は単結合又はスペーサ基を表し；ｎは６、７又は８に等しい］の一に対応するパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体に関する。これらの誘導体は特に金属元素を生物学的標的に輸送するために又は生物学的標的又は流体の汚染を除去するために使用される。
2006522840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
2006522840.tif 000008
［上式中、
−  Ｒ１の少なくとも一は、ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、オリゴ糖又は多糖、及びバイオポリマーから選択される基を表し；同一でも異なっていてもよい他の可能なＲ１は、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＭ、ＳＨ、ＳＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ３、Ｎ３及びＲ３から選択される基を表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される一又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族の炭化水素ベース基を表し、Ｍはアルカリ金属カチオンから選択される一価カチオンを表し；
−  Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく、単結合又はスペーサ基を表し；
−  ｎは６、７又は８に等しい］
の一に対応するパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
【請求項２】
スペーサ基が、-ＮＨ-、-ＮＲ-、-ＮＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-、-ＮＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-、-ＮＨ-ＣＯ２-、-ＮＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ-、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨＲ-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ-、-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-、-Ｏ-ＣＯ-ＮＲ-、-Ｏ-ＣＯ-、-Ｏ-ＣＯ２-、-Ｓ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ-、-Ｓ-ＣＯ-ＮＨ-、-Ｓ-ＣＯ-、-Ｓ-ＣＯ-Ｓ-、-Ｏ-ＣＳ-Ｓ-、-ＣＳ-ＮＲ-、-Ｏ-ＣＳ２-、-ＣＯ-、-ＣＯ-ＮＨ-、-ＣＯ-ＮＲ-、-ＣＳ-ＮＲ-、-ＣＯ-Ｏ-、-ＣＯ-Ｓ-、-ＣＯ-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-Ｏ-、-ＣＯ-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-Ｏ-、-ＣＯ-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-Ｓ-、-ＣＨＯＨ-ＮＨ-、-ＣＨＳＨ-ＮＨ-、-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-、-ＣＨＳＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-から選択される基で、ここでＲは請求項１のＲ３とＲ４と同じ定義のものであり；ｍは１から１２の範囲の整数である、請求項１に記載のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１の少なくとも一がペプチド性の基を表し；他の可能なＲ１が-ＯＨを表し、ペプチド性の基を表すＲ１に結合したＲ２が、式-ＯＣＨ２ＣＯ-のスペーサ基を表し、-ＯＨを表す他の可能なＲ１に結合した可能なＲ２が単結合であり、ｎが６に等しい、請求項１又は２に記載のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１に対応するペプチド性の基が、Ｂｚがベンジル基に対応する式-ＮＨ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨＢｚ-ＣＯ-ＯＣＨ３に対応する、請求項３に記載のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１の少なくとも一がバイオポリマーを表し、他の可能なＲ１が-ＯＨを表し、バイオポリマーを表すＲ１に結合したＲ２が、式ＯＣＨ２ＣＯのスペーサ基を表し、-ＯＨを表すＲ１に結合した他の可能なＲ２が単結合であり、ｎが６に等しい、請求項１又は２に記載のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１に対応するバイオポリマーが、ポリ-Ｌ-リジンである、請求項５に記載のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
【請求項７】
上記誘導体が架橋している、請求項１に記載のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
【請求項８】
パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体が、全てのＲ１がポリ-Ｌ-リジンで、Ｒ２が式-Ｏ-ＣＨ２-ＣＯ-のスペーサ基であって、ｎが６に等しく、上記Ｒ１の少なくとも一が水素化ホウ素ナトリウムの存在下でグルタルアルデヒドの作用によって架橋されている誘導体である、請求項７に記載の誘導体。
【請求項９】
次の式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
2006522840.tif 000009
［上式中、
−  Ｒ１の少なくとも一は、ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、オリゴ糖又は多糖、及びバイオポリマーから選択される生体分子から選択される基を表し、同一でも異なっていてもよい他のＲ１は、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＭ、ＳＨ、ＳＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ３、Ｎ３及びＲ３から選択される基を表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される一又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族の炭化水素ベース基を表し、Ｍはアルカリ金属カチオンから選択される一価カチオンを表し、Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく、単結合又はスペーサ基を表し、ｎは６、７又は８に等しい］
の一に対応するパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体の調製方法であって、
１）次の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
2006522840.tif 000010
［上式中、同一でも異なっていてもよいＲ５はＯＨ基又はスペーサ基Ｒ２の前駆体である基を表す］
のパーアンヒドロシクロデキストリンを、ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、オリゴ糖又は多糖、及びバイオポリマーから選択される生体分子と反応させ、ここで上記生体分子は上記の基Ｒ５と反応可能な反応性基を含み；
２）場合によっては、上記生体分子と反応しなかったＲ５を一又は複数の適切な反応物質と反応させてそれを所望の基Ｒ１に転換させる
工程を含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項１ないし８の何れか一項に記載のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体と金属元素の錯体。
【請求項１１】
パーアンヒドロシクロデキストリン誘導体と錯体を形成する金属元素が、Ｔｃ、Ｙ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｒｅ、Ｓｃ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｃａ、Ｓｒ、Ａｇ、Ａｕ、Ｓｎ、Ｂｉ、Ａｔ、Ｒｈ、Ｅｒ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｄｙ、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｍｎ、Ｐｂ及びＴｌ、並びに場合によってはその放射性同位元素から選択される、請求項１０に記載の錯体。
【請求項１２】
Ｒ１の少なくとも一はペプチド及びバイオポリマーから選択される基であり、金属元素がＰｂ又はＥｒである、請求項１０又は１１に記載の錯体。
【請求項１３】
請求項１０ないし１２の何れか一項に記載の錯体と薬学的に許容可能な担体を含有する診断用組成物。
【請求項１４】
金属元素がγ線又はβ＋線を放射する金属元素から選択され、該元素がＴｃ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｓｍ、Ｇａから選択可能である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１０ないし１２の何れか一項に記載の錯体、又は請求項１ないし８の何れか一項に記載の誘導体と薬学的に許容可能な担体を含有する治療用組成物。
【請求項１６】
金属元素がβ−線及びα線を放射する金属元素から選択され、該元素がＳｃ、Ｃｕ、Ｓｒ、Ｙ、Ｒｈ、Ａｇ、Ｓｎ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｅｒ、Ｄｙ、Ａｔ、Ｂｉ、Ａｕ及びＣａ等のアルカリ土類金属から選択可能である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
金属元素に対する生体媒質の汚染をインビトロで除去する方法において、請求項１ないし８の何れか一項に記載のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体に上記生体媒質を接触させて上記元素をパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体に錯体の形態で結合させることからなる工程を含む方法。
【請求項１８】
金属が、Ｔｃ、Ｙ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｒｅ、Ｓｃ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｃａ、Ｓｒ、Ａｇ、Ａｕ、Ｓｎ、Ｂｉ、Ａｔ、Ｒｈ、Ｅｒ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｄｙ、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｍｎ、Ｐｂ及びＴｌ、並びに場合によってはその放射性同位元素から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
使用される誘導体が請求項８に記載の架橋誘導体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体が、Ｒ１がペプチド及びバイオポリマーから選択される基を表し、他のＲ１が-ＯＨを表し、ペプチド基又はバイオポリマーを表すＲ１に結合したＲ２が、式-ＯＣＨ２ＣＯ-のスペーサ基を表し、-ＯＨを表すＲ１に結合したＲ２が単結合であり、ｎが６に等しい式（Ｉ）に対応する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１に対応するペプチドが、Ｂｚがベンジル基に対応する式-ＮＨ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨＢｚ-ＣＯ-ＯＣＨ３に対応する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１に対応するバイオポリマーが、ポリ-Ｌ-リジンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
結合される金属元素が鉛である、請求項１９ないし２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
結合される金属元素がエルビウムである、請求項１９ないし２２の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属元素を結合させるために、またより詳しくは、化学修飾によって、生物学的標的に該元素を輸送するか又は生物学的標的又は生物学的流体からこれらの元素を除去するために使用できる新規な化学修飾パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は架橋パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンにも関し、該パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体は生物学的流体から金属元素を除去するために使用することが可能である。
本発明は、診断分野、金属元素での治療分野、又はインビトロ又はインビボでのヒトの汚染除去の分野において特に利用することができる。
【背景技術】
【０００３】
シクロマルトオリゴ糖の中のシクロデキストリンは、α-(１、４)結合グルコース単位の環状結合によって形成された天然由来の化合物である。その誘導体はα-(１、４)結合マルトース単位からなりうる。
多くの研究では、これらの化合物が疎水性分子と共に包接錯体を形成可能であり、よってそれらを水性媒質に溶解させることができることが示されている。“Cyclodextrins and their industrial uses”, D. Duchene Ed., Editions de Sante, Paris, 1987, pages 213-257のD. Duchene, “Pharmaceutical application of cyclodextrins”［１］に記載されていているように、特に医薬分野において、この現象を利用するために多くの用途が提案された。
【０００４】
これらのシクロデキストリンの多数の修飾誘導体の中で、有機分子を含むその能力が失われるか又は非常に制限される場合であっても、空隙が裏返しになっているものが有利な特性を示す。この種の化合物は、パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンである。
【０００５】
これらパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンの合成は早くも１９９１年に文献［２］：Gadelle A.及びDefaye J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1991), 30,78-79頁;及び文献［３］：Ashton P.R., Ellwood P., Staton I.及びStoddart J.F., Angew. Chem. Int. ed. Engl., (1991) 30,80-81頁に記載され,これらの誘導体が水と有機溶媒の双方に有利な溶解性を示すことが示された。幾つかのその後の研究(文献［４］：Yamamura H.及びFujita K. Chem. Pharm. Bull., (1991) 39,2505-2508頁;文献［５］：Yamamura H., Ezuka T., Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y.及びFujita K., J. Chem. Soc., Chem. Com., (1993) 636-637頁;及び文献［６］：Yamamura H., Nagaoka H., Kawai M.及びButsugan Y., Tetrahedron Lett. (1995) 36,1093-1094頁)は、これらのパーアンヒドロ誘導体が些細ではない選択性でアルカリ金属イオンを錯化できることをまた示した。
【０００６】
文献ＦＲ-Ａ２７４４１２４［７］、文献ＦＲ-Ａ２７６４５２５［８］及び文献ＦＲ-Ａ２８０７０４４［９］は、様々なイオンを分離するために使用され、特に文献［７］の場合はアセチル置換基の存在のためにカリウムとセシウム、又は文献［８］の場合はメトキシ置換基の存在のために鉛、又は文献［９］の場合は置換基-Ｏ-ＣＨ２-ＣＯ２Ｈの存在のためにコバルト又はウラニルイオン及びランタニドイオンのような汚染イオンの分離に使用される、２位が置換された他のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体を記述している。
しかし、これらのシクロデキストリンは、生物学的標的への金属元素の輸送体として記載され、あるいは一又は複数の毒性金属元素で汚染された生物学的流体を精製するために架橋後に使用できるパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体ではない。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の主題は、放射線診断分野、放射線療法分野又はヒトの汚染除去分野における誘導体の利用を可能にする目的のために金属元素錯体生成特性、例えば放射性元素錯体生成特性を付与しながら、２位の置換基が生物学的標的に誘導体を輸送することを可能にする新規なパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体である。
本発明の主題は、また、架橋がこれらの新規主題物に生物学的流体中での不溶性特性を付与し、例えば透析の意味で、毒性金属元素に関してパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンの錯体生成により生物学的流体を精製することを可能にする架橋パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体である。
【０００８】
本発明によれば、パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体は、次の式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
2006522840.tif 000003
［上式中、
−  Ｒ１の少なくとも一は、ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、オリゴ糖又は多糖、及びバイオポリマーから選択される基を表し；同一でも異なっていてもよい他の可能なＲ１は、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＭ、ＳＨ、ＳＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ３、Ｎ３及びＲ３から選択される基を表し、ここで、Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される一又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよい、ハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族の炭化水素ベース基を表し、Ｍはアルカリ金属カチオンから選択される一価カチオンを表し；
−  Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく、単結合又はスペーサ基を表し；
−  ｎは６、７又は８に等しい］
の一に対応する。
よって、本発明の誘導体は、ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、オリゴ糖又は多糖、及びバイオポリマーから選択される基を表す少なくとも一の基Ｒ１を含み、場合によっては（必ずしも全てのＲ１がこの定義に対応するものではない）一又は複数のＲ１は、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＭ、ＳＨ、ＳＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ３、Ｎ３及びＲ３から選択される同一でも異なっていてもよい基を表す。
【０００９】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）のシクロデキストリン誘導体において、Ｒ３及びＲ４に使用することができる脂肪族又は芳香族炭化水素ベース基は様々なタイプでありうる。それらは、幾つかの炭素原子がＯ、Ｓ及びＮのような一又は複数のヘテロ原子で置き換えられうる炭素鎖からなり得、それらは一又は複数のエチレン性又はアセチレン性不飽和を含みうる。更に、炭化水素ベース基はハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｒ３及びＲ４に使用することができる芳香族炭化水素ベース基は、場合によっては例えば１から２０の炭素原子を含むアルキル基で置換されていてもよい、フェニル基及びトシル基からなりうる。
Ｒ３及びＲ４を構成するために使用できる脂肪族炭化水素ベース基は、特に１から２０の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状アルキル基を表しうる。
【００１０】
Ｒ２は、特にＲ１が、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＭ、ＳＨ、ＳＲ３、ＯＣＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＳＯ２Ｒ３、Ｎ３及びＲ３から選択される基である場合、単結合を表しうる。この場合、基Ｒ１はグルコース又はマルトース単位の環状炭素に直接共有結合している。
Ｒ２は、スペーサ基、すなわち、ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、及びオリゴ糖又は多糖の性質の基の一部ではない有機タイプの基を表しうる。このスペーサ基は、例えば、-ＮＨ-、-ＮＲ-、-ＮＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-、-ＮＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-、-ＮＨ-ＣＯ２-、-ＮＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ-、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨＲ-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-Ｏ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯ-、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ-、-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-、-Ｏ-ＣＯ-ＮＲ-、-Ｏ-ＣＯ-、-Ｏ-ＣＯ２-、-Ｓ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯ-、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ-、-Ｓ-ＣＯ-ＮＨ-、-Ｓ-ＣＯ-、-Ｓ-ＣＯ-Ｓ-、-Ｏ-ＣＳ-Ｓ-、-ＣＳ-ＮＲ-、-Ｏ-ＣＳ２-、-ＣＯ-、-ＣＯ-ＮＨ-、-ＣＯ-ＮＲ-、-ＣＳ-ＮＲ-、-ＣＯ-Ｏ-、-ＣＯ-Ｓ-、-ＣＯ-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-Ｏ-、-ＣＯ-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-Ｏ-、-ＣＯ-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-Ｓ-、-ＣＨＯＨ-ＮＨ-、-ＣＨＳＨ-ＮＨ-、-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-、-ＣＨＳＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-から選択される基であり得、ここでＲはＲ３とＲ４と同じ定義のものであり；ｍは１から１２の範囲の整数である。
【００１１】
上に定義された式（Ｉ）又は（ＩＩ）のパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体の定義において、Ｒ１の少なくとも一はペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、オリゴ糖又は多糖、及びバイオポリマーから選択される基である。
本発明によれば、「ペプチド」という用語は２から３０のアミノ酸の鎖からなる分子を意味するものであり、上記アミノ酸は同一又は異なっていることが可能で、鎖の二つの連続するアミノ酸の間の結合は、一アミノ酸のアミン基と隣接するアミノ酸のカルボキシル基の間で水をなくして-ＣＯ-ＮＨ-結合を形成することによって達成できる。
「タンパク質」という用語は、例えば３０から３００００の、多数のアミノ酸が互いに結合して形成された分子を意味するものである。
「脂質」という用語は、長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸アミド、直鎖状又は分枝状鎖の飽和又は不飽和脂肪酸、脂肪族高級アルコール、ステロール（例えばコレステロール）、スクアレンのような炭化水素、脂溶性ビタミン、１,２,３-トリアシルグリセロールのようなアシルグリセロール、グリコグリセリド、又はリン脂質からなる分子を意味するものである。
【００１２】
「オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド」という用語は、その数は一から数十の範囲にあるが、例えばオリゴ［Ａ］（オリゴ(５'-アデニル酸)）、オリゴ［Ｉ］（オリゴ(５'-イノシン酸)）又はオリゴ［Ｕ］（オリゴ(５'-ウリジン酸)）のように、オリゴヌクレオチドでは１００より少なく、ポリ［Ａ］（ポリ(５'-アデニル酸)）、ポリ［Ｉ］（ポリ(５'-イノシン酸)）又はポリ［Ｕ］（ポリ(５'-ウリジン酸)）のように、ポリヌクレオチドでは１００を越える配列からなる分子を意味するものである。
「オリゴ糖又は多糖」という用語は、同一でも異なっていてもよい単糖単位の鎖（グルコース又はマンノースのようにオリゴ糖では２から１０、多糖では１０を越える）からなる分子を意味するものである。
「バイオポリマー」という用語は、例えばポリ-Ｌ-グルタミン酸、ポリ-Ｌ-ナフチルアラニン、ポリ-Ｌ-フェニルアラニン、ポリ-Ｌ-トリプトファン、ポリ-Ｌ-チロシン、ポリ-Ｌ-ヒスチジン又はポリ-Ｌ-リジンのような、生物学的由来（ペプチド、脂質、タンパク質、ヌクレオチド、多糖）の同一でも異なっていてもよいモノマーの直鎖状又は分枝状鎖を意味するものである。
【００１３】
本発明の特定の実施態様では、使用される式（Ｉ）に対応するパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体は、Ｒ１の少なくとも一がペプチド性の基を表し、他の可能なＲ１が-ＯＨを表し、ペプチド性の基を表すＲ１に結合したＲ２が、式-ＯＣＨ２ＣＯ-のスペーサ基を表し、-ＯＨを表す可能なＲ１に結合した可能なＲ２が単結合であり、ｎが６に等しい誘導体である。
特に、ペプチド性の基は、Ｂｚがベンジル基に対応する式-ＮＨ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨＢｚ-ＣＯ-ＯＣＨ３に対応する、つまり、式：
2006522840.tif 000004
でありうる。
【００１４】
本発明の他の特定の実施態様では、式（Ｉ）に対応するパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体は、Ｒ１の少なくとも一がバイオポリマーを表し、他の可能なＲ１が-ＯＨを表し、バイオポリマーを表すＲ１に結合したＲ２が、式-ＯＣＨ２ＣＯ-のスペーサ基を表し、-ＯＨを表す可能なＲ１に結合した可能なＲ２が単結合であり、ｎが６に等しい誘導体である。
特に、バイオポリマーはポリ-Ｌ-リジンに対応しうる。このポリ-Ｌ-リジンは３０００から３０００００の範囲の分子量、例えば７５００に等しい分子量を有しうる。
【００１５】
本発明に係る誘導体は、特に、それらが誘導されるベースのシクロデキストリンのものより大きく、また本明細書の実験セクションに更に十分に例証される金属元素を錯化する能力を有している。
また、そのような基が存在するために、それらは次の利点を示す：
−  それらは与えられた生物学的標的に輸送され得る；その結果、それらは、この標的を上記金属元素で処理する目的で、与えられた生物学的標的に金属元素を輸送するために使用することができる；
−  それらは金属元素に関して生物学的標的の汚染除去に使用することができ、生体分子から誘導される基の選択は汚染除去される生物学的標的に従いかつ除去される金属元素に従いなされることが理解される；
−  それらは生体適合性がある、つまり生きている生物に十分な耐性があり、よって、例えば生物学的流体の汚染除去に使用することができる；
−  それらは、後者がバイオポリマーである場合に基のレベルで架橋され得るもので、よって与えられた生物学的流体に不溶性であるポリマーを形成することができ；その結果、それらは生物学的液体の汚染除去をインビトロで行うために使用することができる。
【００１６】
よって、上記の段落において強調されるように、本発明の誘導体はまた架橋され得る。
本発明によれば、「架橋誘導体」という用語は、バイオポリマータイプの少なくとも一のＲ１を含む誘導体を架橋することによって得られる誘導体を意味するものであり、上記架橋は上記バイオポリマーを架橋することによって実施される。この架橋は幾つかの実施態様によって考えることができる。
第一の実施態様では、本発明の架橋誘導体は、少なくとも二つの異なったパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンの分子間架橋から生じ、上記二つのパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンはバイオポリマータイプの基を表す二つのＲ１の間に架橋を形成する単位によって結合される。
第二の実施態様では、本発明の架橋誘導体は、単一のベースのパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンの少なくとも二つのＲ１の間の分子内架橋から生じ、問題の上記Ｒ１はバイオポリマータイプの基である。得られる架橋誘導体は、バイオポリマータイプの少なくとも二つのＲ１が架橋形成単位によって結合されるパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体の形態である。
【００１７】
本発明によれば、上述の二つの実施態様の組み合わせから生じる架橋誘導体、つまり分子間架橋と分子内架橋の双方から生じる架橋誘導体の場合を考えることもまた可能である。
本発明によれば、分子間及び／又は分子内架橋に関与するバイオポリマータイプのＲ１は、架橋前に反応性官能基を含み、よって、架橋は、上記のＲ１によって担持される上記反応性官能基と反応することができる少なくとも二つの反応性官能基を含む架橋剤の単純作用によって生じ得る。
【００１８】
本発明の特定の架橋誘導体は、架橋のためのベースとして作用するパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体が、全てのＲ１がポリ-Ｌ-リジンで、Ｒ２が式-Ｏ-ＣＨ２-ＣＯ-のスペーサ基であって、ｎが６に等しく、上記Ｒ１の少なくとも一が水素化ホウ素ナトリウムの存在下でグルタルアルデヒドの作用によって架橋されている誘導体である。
この特定の場合では、グルタルアルデヒドは、ポリ-Ｌ-リジンによって担持された第一級アミン官能基と反応し、これによってイミン単位
2006522840.tif 000005
を形成し、これがついで水素化ホウ素ナトリウムによって還元されて、式
2006522840.tif 000006
の単位を付与し、該単位が二つのＲ１の間に架橋を形成する。
【００１９】
本発明に係る架橋誘導体は、バイオポリマーから誘導されたＲ１の存在とまた架橋によって部分的に転換されたＲ１から誘導された基のために、金属元素との良好な錯化能を示す。また、架橋のために、それらは与えられた生理学的液体中で不溶性である化合物を構成できる。この場合、これらのポリマーには、毒性金属元素に対して生物学的流体の汚染除去の用途が見出される。それらは特に汚染除去がなされる生物学的流体が循環する膜に吸着させることができる。従って、これらの誘導体は汚染した生物学的流体の透析処理の意味で特に有利な場合がある。
【００２０】
Ｒ１の少なくとも一が上記の基を表し、他のＲ１がＯＨ又は上述の他の基を表し、ｎが６、７又は８に等しい上に与えた式（Ｉ）又は（ＩＩ）に対応する本発明の誘導体は、次の工程を含む方法によって調製することができる：
１）次の式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
2006522840.tif 000007
［上式中、同一でも異なっていてもよいＲ５はＯＨ基又はスペーサ基Ｒ２の前駆体である基を表す］に対応するパーアンヒドロシクロデキストリンを、ペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、オリゴ糖又は多糖、及びバイオポリマーから選択される生体分子と反応させ、ここで上記生体分子は上記の基Ｒ５と反応可能な反応性基を含み；
２）場合によっては、上記生体分子と反応しなかったＲ５を一又は複数の適切な反応物質と反応させてそれを所望の基Ｒ１に転換させる。
【００２１】
本発明によれば、スペーサ基Ｒ２の前駆体である上記基は、-ＮＨ２、-ＮＨＲ、-ＮＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２Ｈ、-ＮＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ２、-ＮＨ-ＣＯ２Ｈ、-ＮＨ-ＣＯＸ、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＯＨ、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ２、-ＮＨ-ＣＯ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯＸ、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨＲ-ＮＨ２、-ＯＨ、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-Ｘ、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＸ、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２Ｈ、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ２、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯＸ、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ２、-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ２、-Ｏ-ＣＯ-ＮＨＲ、-Ｏ-ＣＯＸ、-Ｏ-ＣＯ２Ｈ、-ＳＨ、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＸ、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ２Ｈ、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ２、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ-ＣＯＸ、-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯ-ＮＨ２、-Ｓ-ＣＯ-ＮＨ２、-Ｓ-ＣＯＸ、-Ｓ-ＣＯ-ＳＨ、-Ｏ-ＣＳ-ＳＨ、-ＣＳ-ＮＨＲ、-Ｏ-ＣＳ２Ｈ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＳＨ、-ＣＯ-ＮＨＲ、-ＣＳ-ＮＨＲ、-ＣＯ-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＯＨ、-ＣＯ-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＯＨ、-ＣＯ-Ｓ-(ＣＨ２)ｍ-ＣＯＳＨ、-ＣＨＯＨ-ＮＨ２、-ＣＨＳＨ-ＮＨ２、-ＣＨＯＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ２、-ＣＨＳＨ-(ＣＨ２)ｍ-ＮＨ２、-Ｏ-(ＣＨ２)ｍ-ＯＨ、-ＣＯＸ及び-ＣＯＮＨ２から選択される基であり得、ここでｍは上に与えたものと同じ定義を有し、Ｘはハロゲン原子である。
【００２２】
第一の工程を実施するためには、出発のシクロデキストリンの少なくとも一の基Ｒ５を適切に修飾する必要量のペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、又はオリゴ糖又は多糖の性質の生体分子又はバイオポリマーが使用される。
シクロデキストリン誘導体が他のＲ１がＯＨを表しＲ２が単結合である式（Ｉ）又は（ＩＩ）に対応する場合、方法の工程２）は、出発のシクロデキストリンの全てのＲ５がＯＨを表す場合は実施されない。
シクロデキストリン誘導体が、他のＲ１がＯＲ３を表しＲ３が上記の意味を持つ上記式（Ｉ）又は（ＩＩ）に対応する場合、方法の第一工程の間、部分的に修飾されたパーアンヒドロシクロデキストリンは、-ＯＨ官能基又はＭがアルカリ金属を表す-ＯＭ官能基を転換させるためにアルカリ金属水素化物と反応させることができ、ついで得られた誘導体を、Ｒ３が上と同じ意味を持ちＸがハロゲン原子を表す式Ｒ３Ｘのハロゲン化物と反応させる。
シクロデキストリン誘導体が、他のＲ１が-ＯＣＯＲ３を表す上記式（Ｉ）又は（ＩＩ）に対応する場合、方法は、最初は上記のようにして実施され、ついで得られた誘導体を、Ｒ３が上と同じ意味を持ちＸがハロゲン原子を表す式Ｒ３ＣＯＸのハロゲン化アルキルと引き続いて反応させる。-ＯＨ官能基は、また式(Ｒ３ＣＯ)２Ｏの酸無水物とシクロデキストリン誘導体を直接反応させることにより、-ＯＣＯＲ３官能基に転換させることもできる。
【００２３】
他のＲ１が式ＳＨ、ＳＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３  ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＨＲ３、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＯＨ、又はＲ３の基を表し、Ｒ３とＲ４が上記と同じ意味を持ち、ｎが６、７又は８に等しいシクロデキストリン誘導体を調製することが望まれる場合、部分的に修飾されたパーアンヒドロシクロデキストリン、つまりＲ１の少なくとも一がペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、又はオリゴ糖又は多糖の性質の基又はバイオポリマーを表すものから出発して、次の工程を実施することができる：
１）このパーアンヒドロシクロデキストリンをアルカリ金属水素化物と反応させて、ＯＨ基をＭがアルカリ金属を表すＯＭ基に転換させ；
２）１）で得られた修飾パーアンヒドロシクロデキストリンを、Ｒ３が上記の意味を持つＣｌＳＯ２Ｒ３の塩化物と反応させ、Ｒ１の少なくとも一がＯＳＯ２Ｒ３の基である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の誘導体を得；
３）第二工程で得られた誘導体を一又は複数の適切な反応物質と反応させて、所望のＲ１とＯＳＯ２Ｒ３を置き換える。
【００２４】
この方法では、部分的に修飾されたパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体が先ずアルカリ金属水素化物の作用によってアルコキシドに転換され、ついでこのアルコキシドが、式ＯＳＯ２Ｒ３の離脱基を含む誘導体に転換され、これがついで一又は複数の適切な反応物質と一又は複数の工程で反応させられ、この離脱基を所望の基Ｒ１と置き換える。
よって、Ｒ１がＮＨ２を表さなければならない場合、Ｎ３Ｍと２）に定義された化合物を反応させることができる。Ｒ１がＮＨ２を表さなければならない生成物を得るために、アジドと呼ばれるこのようにして得られた化合物に接触水素化を施し又はアンモニアＮＨ３の存在下で処理することができる。
Ｒ１がＮＨＲ３又はＮＲ３Ｒ４を表さなければならない生成物は、２）で定義された化合物を化合物ＮＨ２Ｒ３又はＮＨＲ３Ｒ４と反応させることによって得られる。
【００２５】
Ｒ１がＳＨ又はＳＲ３を表さなければならない場合、２）で定義された化合物をハロゲン化物Ｘ−と反応させて、（Ｒ１＝Ｘ−）の化合物を得、ついでこれをＨＳ−又はＲ３Ｓ−と反応させて、Ｒ１がＳＨ又はＳＲ３を表す化合物を得る。
Ｒ１が炭化水素ベース基を表さなければならない場合、２）で得られた化合物をＲ３２ＬｉＣｕと反応させて、上述のように、Ｒ３が炭化水素ベース基を表す最終化合物を得る。
同様に、Ｒ１がハロゲンを表す化合物はＣＮ−と反応して、Ｒ１がＣＮを表す最終化合物を生じ得る。
同様に、Ｒ１がＣＮを表す化合物は、制御された加水分解によって、Ｒ１がＣＯＮＨ２を表す最終化合物を生じ得る。Ｒ１がＣＮを表す化合物は、完全な加水分解によって、Ｒ１がＣＯＯＨを表す化合物を生じ得る。
Ｒ１がＣＯＯＨを表す化合物は、エステル化によって、Ｒ１がＣＯＯＲ３を表す化合物を生じ得る。
Ｒ１がＣＯＯＨを表す化合物は、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下でＮＨＲ３Ｒ４又はＮＨ２Ｒ３と反応して、Ｒ１がＮＲ３Ｒ４又はＮＨＲ３を表す化合物を生じ得る。
【００２６】
式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のシクロデキストリンのＲ５との反応によるパーアンヒドロシクロデキストリンへのペプチド、タンパク質、脂質、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド、又はオリゴ糖又は多糖の性質の基のグラフト化は様々な方法で実施することができる。
例えば、反応性-ＮＨ２末端を持つペプチド性の基をグラフトさせるには、これはパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン(３,６-ＣＤ)とペプチド間にペプチド結合をつくることを含む。このために、３,６-ＣＤには好ましくは-ＮＨ２又は-ＣＯＯＨ官能基で終端する基を持たせてもよい。
ペプチドの酸末端がシクロデキストリンと（この場合は、-ＮＨ２官能基又は誘導体と）反応する場合、酸末端は活性化される酸ハロゲン化物、混合無水物、アジド又はエステルに転換されなければならない。この末端がひとたび活性化されると、それはシクロデキストリンのアミン官能基と直接反応してペプチド結合を形成し得る。酸官能基はまたジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング試薬と反応させることができる。
【００２７】
タンパク質性の基をグラフト化させることからなる反応は上に開示したものと同様な方法で実施することができる。
脂質性の基をグラフトさせるために、この基は（特に脂肪酸に対応する場合）-ＮＨ２官能基にグラフトさせることができ、カップリング法はペプチド又はタンパク質性の基のカップリングに対して開示されたものと同様である。
オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド性の基をグラフトさせるために、末端リン酸基にアミン官能基を含むＤＮＡ配列を使用することができる。カップリング法はこの場合上に開示したものと同様である。
糖類性の基をグラフトさせるためには、糖は、例えば、シクロデキストリンのＲ５と反応可能な基をそこに導入するために官能化させることができる。この反応可能な基は例えばエチレンジアミン基でありうる。
【００２８】
本発明によれば、Ｒ１の少なくとも一がバイオポリマータイプの基である場合、該方法は、グラフト工程と、Ｒ５を適切なＲ１（又はＲ２が単結合以外である場合に適切な基Ｒ２-Ｒ１）に転換する任意の工程の後に、既に転換されたパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体へ、グルタルアルデヒドのような架橋剤の作用によって、架橋させることからなる工程をまた含みうる。
上述のように、本発明に係るパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体は、パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンの空隙とパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンによって２位に担持された基の存在のために誘導体金属元素の優れた錯体形成能を有している。
【００２９】
よって、本発明の主題はまた上述のパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体との金属元素の錯体である。
特に、本発明に従って、パーアンヒドロシクロデキストリン誘導体と錯体を形成する金属元素は、Ｔｃ、Ｙ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｒｅ、Ｓｃ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｃａ、Ｓｒ、Ａｇ、Ａｕ、Ｓｎ、Ｂｉ、Ａｔ、Ｒｈ、Ｅｒ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｄｙ、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｍｎ、Ｐｂ及びＴｌ、並びに場合によってはその放射性同位元素から選択することができる。
本発明の特定の錯体は、Ｒ１の少なくとも一がペプチド及びバイオポリマーから選択される基である上述のパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体と、Ｐｂ及びＥｒから選択される金属元素の錯体である。
これらの錯体は、生体分子から誘導された基の存在のために、生物学的標的に輸送され得る。錯化された金属元素に応じて、それらはよって問題の金属元素で標的を処理するために使用することができ、又は医用画像に使用することができる。
【００３０】
上述の使用によって、上記の錯体は診断又は治療組成物の構築の一部となりうる。
その結果、本発明の主題はよってまた上述のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体と金属元素の錯体と薬学的に許容可能な担体を含有する診断用組成物である。
特に、この種の組成物の場合には、本発明に係るパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体と錯体を形成する金属元素はγ線又はβ＋線を放射する金属元素から選択され、これら元素はＴｃ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｓｍ及びＧａから選択することが可能である。
これらの元素は幾つかの同位体形態で存在しうることが理解される。
【００３１】
本発明の主題はまた上述のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体と金属元素の錯体、又は上述のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体と薬学的に許容可能な担体を含有する治療用組成物である。
そのような組成物が本発明に係るパーアンヒドロシクロデキストリン誘導体を含む場合、それらは、金属と錯体を形成することができる本発明に係るシクロデキストリンの能力のために特に標的器官又は生物学的流体の汚染除去の分野で使用することができる。
そのような組成物が、本発明に従って、金属元素の錯体を含む場合、それらは上記錯体を生物学的標的まで輸送するために使用され、錯化金属元素がその治療作用をこの標的へ作用させることができる。
特に、そのような金属元素はβ−線及びα線を放射する金属元素から選択することができ、これら元素はＳｃ、Ｃｕ、Ｓｒ、Ｙ、Ｒｈ、Ａｇ、Ｓｎ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｅｒ、Ｄｙ、Ａｔ、Ｂｉ、Ａｕ及びＣａ等のアルカリ土類金属から選択されることが可能である。
【００３２】
本発明の主題はまた少なくとも一の金属元素に対する生体媒質（生物学的標的又は流体）の汚染をインビトロで除去する方法であり、該方法は、上述のパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体に上記生体媒質を接触させて、上記元素をパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体に錯体の形態で結合させることからなる工程を含む。
本発明の方法によって付着させ又は分離させることができる金属元素は様々なタイプのものでありうる。
よって、これらの金属元素は、Ｔｃ、Ｙ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｒｅ、Ｓｃ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｃａ、Ｓｒ、Ａｇ、Ａｕ、Ｓｎ、Ｂｉ、Ａｔ、Ｒｈ、Ｅｒ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｄｙ、Ｇｄ、Ｅｕ、Ｍｎ、Ｐｂ及びＴｌ、並びに場合によってはその放射性同位元素から選択することができる。
特に、鉛のような毒性元素は環境を汚染し、動物及びヒトの双方において毒性でありうる。従って、環境からこれらの元素を分離し除去することが必要である。更に、その神経系及び他の器官に影響を及ぼさないで生物の汚染除去を確実にする生成物が大なる利点を構成する。
【００３３】
本発明によれば、上記の式（Ｉ）及び（ＩＩ）に対応するパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体が上述の金属イオンを付着させる特に有利な能力を示すことが言い出された。
特に、有利な誘導体は、Ｒ１がペプチド又はバイオポリマーから選択される基を表し、他のＲ１が-ＯＨを表し、ペプチド基又はバイオポリマーを表すＲ１に結合したＲ２が、式-ＯＣＨ２ＣＯ-のスペーサ基を表し、-ＯＨを表すＲ１に結合した可能なＲ２が単結合であり、ｎが６に等しい式（Ｉ）に対応する、パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体であり、より詳細には、Ｂｚがベンジル基を表す式-ＮＨ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨＢｚ-ＣＯ-ＯＣＨ３のペプチド基Ｒ１を持つもの、及びポリ-Ｌ-リジンタイプのバイオポリマーに対応するＲ１を持つものである。
【００３４】
本発明によれば、上述の誘導体が上述の金属元素を付着させる特に有利な能力を有していることが見出された。
特に、全てのＲ１がポリ-Ｌ-リジンであり、Ｒ２が式-Ｏ-ＣＨ２-ＣＯ-のスペーサ基に対応し、ｎが６に等しく、上述のＲ１の少なくとも幾つかが水素化ホウ素ナトリウムの存在下でグルタルアルデヒドの作用によって架橋されている架橋パー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体が特に汚染除去に有利である。
これらの上述した特定の誘導体は、特に鉛及びエルビウムの付着に対して高い特異性を示す。
従って、それらは、ある種の器官を標的としたヒトの汚染除去の分野で、特に付着されるイオンが鉛の場合に、用途が見出されうる。
【００３５】
このような誘導体は次の理由から特に有利である：
−  それらは生体適合性があり、従ってインビボで使用することができる；
−  それらは、特に上述のようにして架橋されている場合、生理学的液体のインビトロでの汚染除去に使用することができる；これら誘導体は、一般に生理学的液体に不溶性であり、濾過膜に吸着させることができ、上記生理学的液体は上記膜を通過して汚染除去される。
本発明の他の利点と特徴は、添付図を参照しながら非限定的な例証として与えられた以下の実施例を読むとより一層明らかになるであろう。
【実施例】
【００３６】
実施例１
この実施例は、[(モノ-２-Ｏ-メチルアミド)-パー(３,６-アンヒドロ)-α-シクロデキストリン]-Ｌ-Ａｌａ-Ｌ-Ｐｈｅ ＯＭｅエステルの調製に対応する。
この化合物は、Ｒ１がジペプチドＬ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニン-ＯＭｅに対応する、つまり式-ＮＨ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨ(Ｂｚ)-ＣＯＯＣＨ３に対応し、関連したＲ２は式-Ｏ-ＣＨ２-ＣＯ-のスペーサ基であり、他のＲ１が-ＯＨに対応し、関連したＲ２が単結合を表し、ｎが６に等しい式（Ｉ）に対応する。
新鮮に凍結乾燥した１５ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）のモノ-２-Ｏ-カルボキシメチル-パー-(３,６-アンヒドロ)-α-シクロデキストリン（ベースシクロデキストリンと称す）を計り、酢酸エチルから再結晶化した６．６ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ、２当量）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）をそれに添加した。これらの二生成物を３ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解させた。混合物を乾燥窒素の流れ下で１０分間撹拌した。５．１ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）の新鮮に凍結乾燥されたＬ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｏメチルエステルをついで加え、混合物を４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、蒸発残留物を蒸留水で取り上げ、０．２２μｍフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ(登録商標)-ＳＬＧＳ０２５ＯＳ）を通してジシクロヘキシル尿素を除去した。得られた透明溶液を凍結乾燥して、薄層クロマトグラフィー及びプロトン核磁気共鳴（５００ＭＨｚ、２９８Ｋ）によって特徴づけた。
【００３７】
図１及び２は、それぞれ、重水素水及び重水素を含むジメチルスルホキシド中における粗生成物（すなわち未精製）のスペクトルを表す。
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤：１／１／１ ブタノール／ＤＭＦ／水）は、０．４８のＲｆを示す生成物の存在を示し、これは遊離のシクロデキストリン（Ｒｆ＝０．３７）及び遊離のジペプチド（Ｒｆ＝０．７７）のものとは異なる。
この実施例において調製された粗生成物（つまり、未精製、又は換言すれば、なお遊離ジペプチド及びベースの３,６-シクロデキストリンの存在下にある）の重水素水中でのプロトンスペクトル（５００ＭＨｚ、２９８Ｋ）が図１に表され、二つの部分において、
−  Ｂ部は１から７．５ｐｐｍの領域におけるこのスペクトルを表し；
−  Ａ部は１．２及び１．６ｐｐｍ間のスペクトルの拡大領域である。
このスペクトルはシクロデキストリンにグラフトしたＬ-アラニル基のβ-メチルに対応し、遊離のジペプチドのＬ-アラニル基のβ-メチルの二重スペクトルと同じ結合定数（７Ｈｚ）を有する二重スペクトルを１．３４５ｐｐｍに示す。後者は、１．５２５ｐｐｍに現れる。
【００３８】
この実施例において調製された粗生成物（つまり、未精製、又は換言すれば、なお遊離ジペプチド及びベースの３,６-シクロデキストリンの存在下にある）の重水素を含むＤＭＳＯ中でのプロトンスペクトル（５００ＭＨｚ、２９８Ｋ）が図２に表され、二つの部分において、
−  Ａ部は１から９ｐｐｍの領域におけるこのスペクトルを表し；
−  Ｂ部は１及び１．５ｐｐｍ間のこの同じスペクトルの拡大領域を表し；
−  Ｃ部は７．５及び９ｐｐｍ間のこの同じスペクトルの拡大領域を表す。
＃  このスペクトルでは、８．３７５及び７．７２５ｐｐｍにおける２つのピークは、それぞれ、ペプチド結合のプロトンが現れる領域に現れる。これらのシグナルは、グラフト化シクロデキストリンによって担持された二つのペプチド結合の-ＮＨ-プロトンのシグナルに対応し、８．７８５ｐｐｍに位置する遊離のジペプチドのペプチド結合の-ＮＨ-プロトンのシグナルとは異なる。これらの二つのシグナルは、重水素水を加えたときに消失し、これは、それらが確かにペプチド結合の-ＮＨ-プロトンであることを確認するものである。
【００３９】
実施例２
この実施例は、[(モノ-２-Ｏ-メチル(モノ-ε-アミドポリ-Ｌ-リジン)]-パー-(３,６-アンヒドロ)-α-シクロデキストリンに対応する。
この化合物は、Ｒ１がポリ‐Ｌ‐リジン（ＰＬＬ）に対応し、関連Ｒ２がスペーサ基-Ｏ-ＣＨ２-ＣＯ-であり、該ＰＬＬが７５００の平均分子量の市販ＰＬＬであり、他のＲ１が-ＯＨに対応し、関連Ｒ２が単結合を表し、ｎが６に等しい式（Ｉ）に対応する。
新鮮に凍結乾燥した１０ｍｇ（０．０１０８ｍｍｏｌ）のモノ-２-Ｏ-カルボキシメチル-パー-(３,６-アンヒドロ)シクロマルトヘキザオースを計り、８ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の再結晶化ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）をそれに添加した。これらの二生成物を３ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた。混合物を乾燥窒素の流れ下で１５分間撹拌した後、４ｍｇ（５ｘ１０−４ｍｍｏｌ、つまり平均で０．０１９ｘ１０−３の-ＮＨ２官能基）のＰＬＬを加えた。窒素流を取り除き、丸底反応フラスコに栓をして溶液を４８時間撹拌した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、蒸発残留物を水で取り上げた。ついで、生成物を、セルロースエステル膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ(登録商標)ＣＥ、カットオフ閾値１０００）を使用して４８時間、１０−３ＭのＨＣｌに対して透析し、凍結乾燥した。
【００４０】
ついで、最終生成物を薄層クロマトグラフィー及びＮＭＲによって特徴づける。
シリカプレートに、溶媒の次の混合物：ブタノール／ＤＭＦ／水（１／１／１）を使用して、Ｒｆが０．６４であり、値が０．４４である非グラフトシクロデキストリンと移動しない遊離ＰＬＬとは異なることが証明された。
図３は、遊離のＰＬＬ（５ｍＭ）（Ａ部）と反応の最終生成物（図Ｂ）のプロトンＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、２９８Ｋ、Ｄ２Ｏ）を示し、透析後のそれぞれが上記と同じ条件下にある。Ｂ部のスペクトルは明らかにＰＬＬに結合したシクロデキストリンのスペクトルを表し、遊離の３,６-シクロデキストリンは膜を通った。簡単な試験により、遊離の３,６-シクロデキストリンが膜を通過し、ＰＬＬが膜内に維持されることを確認することが可能になる。すなわち、遊離のＰＬＬと非結合モノ-２-Ｏ-カルボキシメチル-パー-(３,６-アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースの等モル混合物が透析される場合、１０００のカットオフ閾値のＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（登録商標）を注意して使用した場合、透析後の残留物は遊離のＰＬＬだけを含む。
凍結乾燥後に得られた粗生成物を次にＰＬＬ結合シクロデキストリン当量当たり、２当量のグルタルアルデヒドと２当量のＮａＢＨ４を添加することによって架橋させた。溶媒の蒸発後、得られた生成物は水に非可溶性であり、これは、確かにＰＬＬの架橋があることを示すのに十分である。
【００４１】
実施例３
この実施例では、核医学において使用されるカチオンに関して、実施例１及び２において調製された化合物の錯体化の特性を示す問題である。
錯体化を評価するために、評価される種によってこれらのイオンの錯体化の迅速な評価を可能にするイオン負荷薄層クロマトグラフィープレートが用いられる。この場合、様々な対イオンを負荷したＰｏｌｙｇｒａｍ Ｉｏｎｅｘ２５-ＳＡ-Ｎａタイプのプレート（Macherey-Nagel、参照：80613）を使用した。各試験において、試験される化合物はプレート上に導入され、化合物がイオンを錯化すれば、それらはプレートに保持される。ついで、プレートは、少量のシクロデキストリンの移動のため、水中に４回露出され、ついで、錯体化の度合いが値１／Ｒｆによって決定され、ここで、Ｒｆは比：（シクロデキストリン誘導体によってカバーされる距離／溶媒によってカバーされる距離）を表す。
【００４２】
鉛（Ｐｂ２＋の形態）と形態（Ｅｒ３＋）のエルビウムの錯体化度の測定は、以下の３つの化合物に対して実施された：
−  ベースのシクロデキストリン・モノ-２-Ｏ-カルボキシメチル-パー-(３,６-アンヒドロ)シクロマルトヘキサオース（図４で（１）と標記）；
−  実施例１において調製した本発明のシクロデキストリン（図４に（２）で示す）；
−  実施例２において調製した本発明のシクロデキストリン（図４に（３）で示す）。
図４は、実施例１及び２において調製した化合物の鉛-及びエルビウム-錯化特性、特に実施例２において調製した化合物のものが特に有利であることを示している。
エルビウムに関しては、図３は実施例１及び２で調製された化合物がエルビウムを錯化する一方、カップリングしていないパー(３,６-アンヒドロ)シクロデキストリンがエルビウムを錯化しないことを特に示している。
本発明において調製された化合物は、よって、ヒトの汚染除去（鉛汚染の場合）において、また、エルビウムが放射線療法で使用されるβ−線放射体である範囲で、核医学において有利であり得、その構造中にペプチド性又はバイオポリマーの基が存在するためにそれらは生体適合性があるので、特に有利である。
【００４３】
引用文献
[1]  D. Duchene "Pharmaceutical application of cyclodextrins" in "Cyclodextrins and their industrial uses". D. Duchene Ed., Editions de Sante, Paris, 1987, pages 213-257 ;
[2]  Gadelle A. et Defaye J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1991), 30, pages 78-79 ;
[3]  Ashton P.R., Ellwood P., Staton I. and Stoddart J.F., Angew. Chem. Int. ed. Engl., (1991) 30, pages 80-81);
[4]  Yamamura H. and Fujita K. Chem. Pharm. Bull., (1991) 39, pages 2505-2508;
[5]  Yamamura H., Ezuka T., Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y. and Fujita K., J. Chem. Soc., Chem. Com., (1993), pages 636-637;
[6]  Yamamura H. Nagaoka H., Kawai M. and Butsugan Y., Tetrahedron Lett. (1995) 36, pages 1093-1094);
[7]  FR-A 2 744 124;
[8]  FR-A 2 764 525;
[9]  FR-A 2 807 044。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図１は、実施例１において調製した粗生成物（つまり、未精製）の重水素水中でのＮＭＲスペクトルを表し、Ｂ部は１から７．５ｐｐｍの領域におけるこのスペクトルを表し、Ａ部は１．２から１．６ｐｐｍの領域の拡大領域である。
【図２】図２は、実施例１において調製した粗生成物（つまり、未精製）のジメチルスルホキシド中でのＮＭＲスペクトルを表し、Ａ部は１から９ｐｐｍの領域におけるこのスペクトルを表し、Ｂ部は１から１．５ｐｐｍの間のこの同じスペクトルの拡大領域であり、Ｃ部は７．５から９ｐｐｍの間のこのスペクトルの拡大領域である。
【図３】図３は、重水素水中でのＮＭＲスペクトルを表し、Ａ部はポリ-Ｌ-リジンのスペクトルを表し、Ｂ部は実施例２において調製された生成物のスペクトルを表す。
【図４】図４は、それぞれモノ-２-Ｏ-カルボキシメチル-パー(３,６-アンヒドロ)α-シクロデキストリン（１）、実施例１において調製された生成物（２）及び実施例２において調製された生成物（３）に対する、Ｐｂ２＋及びＥｒ３＋に対する保持画分の逆数（１／ＲＦ）の模式図を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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