(57)【要約】本発明は、アリール−シクロアルキル置換されたアルカン酸誘導体ならびにその生理学上適合しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。本発明は、式(Ｉ)(式中、基は添付書類の意味を有する)の化合物、その生理学上適合しうる塩およびその製造方法に関する。前記化合物は、例えば脂肪酸代謝の障害、グルコース利用に関する障害、さらにインスリン関連の障害の治療および／または予防に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2006519199.tif 000194
の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
式中、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＦ5、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、(Ｃ6−Ｃ10)
−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシ、ＯＨ、ＮＯ2であるか；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル、ピリジン、１Ｈ−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した、部分的にまたは不飽和の二環式(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであり；
ｏは、０または１であり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ｏが０ならば、Ｏ、ＳまたはＮＲ9であり；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｙ1は、Ｏであり；
Ｙ2は、ＣＲ12Ｒ13、ＳＯ、ＳＯ2であり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；またはｎが０でないならば、Ｆであり；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−フェニルであり、これらはＯＨ、ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、そしてここで(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールは、さらに、場合により完全にまたは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により完全にまたは部分的にＦによって置換されたＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、ＣＯ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、ＳＯ2−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ9は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており；
Ｒ10は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており；
Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてＣ1またはＣ2炭素原子(環Ａに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい、
請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
環Ａは、シス−シクロヘキサン−１,３−ジイルであり、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニルであるか、または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；
Ｒ3は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；
Ｘは、(ＣＨ2)Ｏ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｙ1は、Ｏであり；
Ｙ2は、ＣＨ2であり；
ｎは、０、１であり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈであり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11であり、ここでアルキル、Ｏ−アルキルおよびアルケニルは、フェニルまたは(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらはさらに(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3によって置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈであり；
Ｒ10は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ11は、フェニルによって置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである、
請求項１または２記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物、および代謝障害またはそれに関連する疾患に望ましい効果を有する１つまたはそれ以上の活性化合物を含む医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物、および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物、および１つまたはそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬。
【請求項８】
脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
真性糖尿病およびその続発症の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
異常脂質血症およびその続発症の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
代謝症候群に伴う状態の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防のための少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
活性化合物を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アリールシクロアルキル置換されたアルカン酸誘導体その製造方法および医薬としてのその使用。
本発明は、アリールシクロアルキルにより置換されたアルカン酸誘導体ならびにその生理学上許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
同様の構造の化合物は、先行技術において高脂血症および糖尿病の治療で、すでに記載されている(ＷＯ ２０００／６４８７６)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、脂質および／または炭水化物代謝の治療上利用可能な調節ができるようになり、従って２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症およびそれらのさまざまな続発症といった障害の予防および／または治療に適した化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、本発明者らは、ＰＰＡＲ受容体の活性を調節する多くの化合物を見いだした。それらの化合物は、ＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマの活性化に特に適しており、その際、相対的な活性化の程度は化合物に応じて変化しうる。
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006519199.tif 000002
の化合物およびその生理学上許容しうる塩に関する。
式中：
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＦ5、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、(Ｃ6−Ｃ10)
−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシ、ＯＨ、ＮＯ2であるか；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル、ピリジン、１Ｈ−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した、部分的にまたは不飽和の二環式(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであり；
ｏは、０または１であり；
【０００６】
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ｏが０ならば、Ｏ、ＳまたはＮＲ9であり；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｙ1は、Ｏであり；
Ｙ2は、ＣＲ12Ｒ13、ＳＯ、ＳＯ2であり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；またはｎが０でないならば、Ｆであり；
【０００７】
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−フェニルであり、これらはＯＨ、ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、そしてここで(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールは、さらに、場合により完全にまたは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により完全にまたは部分的にＦによって置換されたＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、ＣＯ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ１０)−アリール、ＳＯ2−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ9は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており；
Ｒ10は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、それは非置換またはフェニルによって置換されており；
Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。
【０００９】
式Ｉにおいて、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてＣ1またはＣ2炭素原子(環Ａに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は好ましい。
【００１０】
式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基は以下に定義された通りであり：
環Ａは、シクロヘキサン−１,３−ジイルであり；または
Ｒ1は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニルであるか；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；または式中、置換基Ｒ1は、メタまたはパラ位にあり；または
Ｒ2は、水素であり；または
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニルであり；または
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；または
Ｘは、ＣＨ2−ＯまたはＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；または
ｎは、０であり；または
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；または
【００１１】
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、フェニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、Ｏ−フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールであり、これらはＯＨ、ＮＲ10Ｒ11、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、そしてここで(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールは、さらに、場合により完全にまたは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により完全にまたは部分的にＦによって置換されたＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＲ10Ｒ11によって置換されていてもよく；またはＲ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって共に(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、特にシクロペンチルであり；または
Ｒ10およびＲ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；または
Ｒ12およびＲ13は、水素である、
式Ｉの化合物は特に好ましい。
【００１２】
式Ｉにおいて、Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、フェニル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールであり、これらはＮＲ10Ｒ11、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、そしてここでフェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールは、さらに、場合により完全にまたは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、場合により完全にまたは部分的にＦによって置換されたＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｃｌ、ＮＲ10Ｒ11によって置換されていてもよい、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩は特に好ましい。
【００１３】
式Ｉにおいて、
環Ａは、シス−シクロヘキサン−１,３−ジイルであり、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニルであるか、または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；
Ｒ3は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；
Ｘは、(ＣＨ2)Ｏ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｙ1は、Ｏであり；
Ｙ2は、ＣＨ2であり；
ｎは、０、１であり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈであり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11であり、ここでアルキル、Ｏ−アルキルおよびアルケニルは、フェニルまたは(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらはさらに(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3によって置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈであり；
Ｒ10は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ11は、フェニルによって置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである；
式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩はきわめて好ましい。
【００１４】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。
【００１５】
アリールは、環または複数の環中に６〜１０個の原子を含む芳香族炭素環式単環式または二環式環系を意味する。
【００１６】
ヘテロアリールは、４〜１１個の環員を有し、環系中の少なくとも１個の原子が一連のＮ、ＯおよびＳからのヘテロ原子である単環式または二環式芳香族環系である。
【００１７】
式Ｉの化合物は、少なくとも２つの不斉中心を含み、そしてさらに多く含むことができる。従って、式Ｉの化合物は、そのラセミ体、ラセミ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。 本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体形態を全て包含する。これらの異性体形態は、いくつかの場合、具体的に記載されてなくても、知られている方法によって入手することができる。
【００１８】
医薬上許容しうる塩は、水への溶解度が最初のまたは基礎となる化合物のものより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)、およびトロメタモール(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
【００１９】
例えばトリフルオロアセテートといったような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、有用な中間体として医薬上許容しうる塩の製造または精製のためおよび／または非治療の、例えばin vitro用途に使用するため同様に本発明の構成に属する。
【００２０】
本明細書に使用される「生理学的機能性誘導体」なる用語は、本発明の式Ｉの化合物のなんらかの生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは哺乳動物、例えばヒトに投与すると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接または間接的に)形成することができる。
【００２１】
また、生理学的機能性誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、これは、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されている。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、またはそうでなくてもよい。
【００２２】
また、本発明の化合物は、種々の多形形態、例えばアモルファスおよび結晶多形の形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての多様な形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００２３】
以下、「式Ｉの化合物(複数可)」に対する全ての言及は、本明細書に記載された前記の式Ｉの化合物(複数可)、およびその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を指す。
【００２４】
使用
さらに、本発明は、式Ｉの化合物およびその医薬組成物のＰＰＡＲリガンドとしての使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適切である。
【００２５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、リガンドによって活性化することができる転写因子であり、核内ホルモン受容体の種類に属する。３つのＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタがあり、これらは異なる遺伝子によりコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77)。
【００２６】
ＰＰＡＲガンマの２つの変異形は、ＰＰＡＲガンマ1およびガンマ2であり、これらはプロモーターおよびディファレンシャル（differential）ｍＲＮＡスプライシングの選択的使用の結果である(Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996)。ＰＰＡＲが違えば、異なる組織分布を有し、異なる生理機能を調節する。ＰＰＡＲは、その遺伝子産物が、脂質および炭水化物の代謝に直接または間接的に決定的に関与する、多くの遺伝子を調節する種々の態様において鍵となる役割を果たす。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓中の脂肪酸異化作用またはリポタンパク代謝の調節において重要な役割を果たし、一方、ＰＰＡＲガンマは、例えば脂肪細胞分化の制御に決定的に関与する。しかし、さらにＰＰＡＲは、炭水化物または脂質の代謝と直接関係ないものを含めた多くの他の生理学的プロセスの調節にも関与する。異なるＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体および合成化合物によって程度を変えて調節することができる。機能、生理作用および病態生理学の関連する概説については、 Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63参照。
【００２７】
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマの活性を調節するのに適した式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載された適応症の治療、抑制および予防、およびそれに関連する多くの他の医薬用途に適している(例えば、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435;Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63;Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez:PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001;Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli:Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; 421-4; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels:Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
【００２８】
このタイプの化合物は、以下の治療および／または予防に特に適している。
１．・脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。これに関する特定の態様は、以下の通りである。
・高血糖
・インスリン抵抗性の改善
・耐糖能における改善
・膵臓のβ細胞の保護
・大血管および微小血管の障害の予防
【００２９】
３．異常脂質血症およびその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の因子の１つまたはそれ以上を特徴とするもの(しかし、これらに限定されない)：
・高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
・低いＨＤＬコレステロール濃度
・低いＡｐｏＡリポタンパク濃度
・高いＬＤＬコレステロール濃度
・スモールデンス（small dense）ＬＤＬコレステロール粒子
・高いＡｐｏＢリポタンパク濃度
４．代謝症候群と関連しうるさまざまな他の状態、例えば：
・中心性肥満を含めた肥満(過体重)
・血栓症、凝固能亢進およびプロ血栓(動脈および静脈) 
・高血圧
・心不全、例えば以下の心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症(しかし、これらに限定されない)
【００３０】
５．炎症反応または細胞分化が関与しうる他の障害または状態、例えば：
・アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症または心筋梗塞を含めた冠状動脈硬化症、卒中(しかし、これらに限定されない)
・血管再狭窄または再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎
・膵臓炎
・他の炎症状態
・網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍および新生物、例えば消化管、肝臓、胆管および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓および尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌など(しかし、これらに限定されない)
・急性および慢性骨髄増殖性疾患およびリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑落屑性皮膚疾患、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害および皮膚科学的状態
・湿疹および神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎
・角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘導性角化症または毛包性角化症
・ケロイドおよびケロイド予防
・コンジロームまたは尖圭コンジローマを含めたいぼ
・ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)感染、例えば性病の乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
・丘疹性皮膚疾患、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫または皮膚悪性リンパ腫
・限局性良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧
・Ｘ症候群
・多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)
・喘息
・骨関節炎
・紅斑性狼瘡(ＬＥ)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・消耗(悪液質)
・痛風
・虚血／再灌流症候群
・急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)
【００３１】
製剤
望ましい生物学的効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり、そして体重１キログラム当たり０.００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲(典型的には０.０１ｍｇ〜５０ｍｇ)、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.００１ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、１キログラム当たり、そして１分当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。この目的に適切な注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有することができる。単回用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができ、そして例えばカプセル剤または錠剤のような経口投与できる単回投与製剤は、例えば０.０５〜１０００ｍｇ、典型的には０.５〜６００ｍｇを含有することができる。前記状態の治療の際、式Ｉの化合物は、化合物それ自体で使用することができるが、しかし、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという点において許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物と共に単回投与形態として、例えば錠剤として処方するのが好ましく、それは活性成分０.０５％〜９５重量％を含有することができる。他の医薬上活性物質は、式Ｉの別の化合物を含めて同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている医薬方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を製薬上許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与方式は、個々の場合、治療する状態の性質および重症度、そして各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤およびコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸および胃液耐性の製剤は好ましい。胃液に耐性の適切なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーからなる。
【００３３】
経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ、所定量の式Ｉの化合物を含有する個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤（sackable tablets）または錠剤；散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；または水中油または油中水型エマルション剤であることができる。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分および担体(これは１つまたはそれ以上のさらなる成分を構成することができる)を接触させる工程を含むなんらかの適切な医薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体および／または微粉砕された固体担体と共に均一および均質に混合し、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、例えば、錠剤は化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１つ以上のさらなる成分と共に圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、例えば粉末または顆粒といったような自由に流動する形態の化合物を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤および／または１つ(またはそれ以上)の表面活性／分散剤(複数可)と混合して錠剤にすることによって製造することができる。湿製錠は、適切な装置中で粉末形態にある化合物を不活性液体の希釈剤で湿らせて成型することによって製造することができる。
【００３４】
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物を香料、通常シュクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠剤、および化合物を不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴム中に含んでなるトローチ剤が含まれる。
【００３５】
非経口投与に適した医薬組成物には、式Ｉの化合物の好ましくは滅菌水性製剤が含まれ、これは投薬される受容者の血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋内または皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌し、そして血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般に活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００３６】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤形態である。これは、式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００３７】
皮膚の局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つまたはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００３８】
また、経皮的投与が可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単回投与形のプラスター剤の形態をとることができる。このようなプラスター剤は、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解および／または分散されるか、またはポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を適切に含有する。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特に、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたように活性成分をエレクトロトランスポートまたはイオントフォーレシスによって放出することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物は、代謝障害における望ましい効果を特徴としている。それは脂質および糖代謝に有益な影響を及ぼし、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病および動脈硬化症およびそれらの多様な続発症の予防および治療に適している。
【００４０】
別の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独でまたは例えば代謝障害またはしばしばそれに関連する障害において望ましい効果を有する１つ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は、下記の通りである。
１．血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬
２．異常脂質血症の治療のための活性成分
３．抗アテローム性動脈硬化症薬
４．抗肥満剤
５．抗炎症活性成分
６．悪性腫瘍の治療のための活性成分
７．抗血栓活性成分
８．高血圧の治療のための活性成分
９．心不全の治療のための活性成分および
１０．糖尿病によって生じるまたは糖尿病に関連して生じる合併症の治療および／または予防のための活性成分
【００４１】
それらは、特に効果における相乗的改善のために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与することによってまたは複数の活性成分が１つの医薬製剤に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
【００４２】
記載することができる例は、下記の通りである：
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, chapter 12 またはthe USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬には、全てのインスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.com参照)またはApidra(登録商標)、および他の速効性のインスリン(ＵＳ ６，２２１，６３３参照)、ＷＯ ０１／０４１４６に記載されたＧＬＰ−１受容体モジュレーターまたは他に、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたものが含まれる。
【００４３】
経口的に有効な血糖低下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャネル開口剤、例えばＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレーター、脂質代謝を変えて血液脂質組成に変化にもたらす化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲモジュレーターおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００４４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を肝臓のグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(ＷＯ ０１／９４３００、ＷＯ ０２／０９６８６４、ＷＯ ０３／０８４９２３、ＷＯ ０３／０８４９２２、ＷＯ ０３／１０４１８８参照)と組み合わせて投与する。
【００４５】
一実施態様では、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【００４６】
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００４７】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＷＯ ９８／１９９９８、ＷＯ ９９／６１４３１、ＷＯ ９９／６７２７８、ＷＯ ９９／６７２７９、ＷＯ ０１／７２２９０、ＷＯ ０２／３８５４１、ＷＯ ０３／０４０１７４に記載されたようなDPPIV阻害剤、特にＰ９３／０１(１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアンモニウムクロリド)、Ｐ−３１／９８、ＬＡＦ２３７(１−[２−[３−ヒドロキシアダマント−１−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−２−(Ｓ)−カルボニトリル)、ＴＳ０２１((２Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロ−１−[[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル モノベンゼンスルホネート)と組み合わせて投与する。
【００４８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＰＣＴ／ＥＰ ０３／０６８４１、ＰＣＴ／ＥＰ ０３／１３４５４およびＰＣＴ／ＥＰ ０３／１３４５５に直接または間接的に開示されたようなＳＧＬＴ−１および／または２における阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
【００４９】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、複数の前記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００５０】
脂質モジュレーター
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を胆汁酸再吸収阻害剤(ＵＳ ６,２４５,７４４、ＵＳ ６,２２１,８９７、ＵＳ ６,２７７,８３１、ＥＰ ０６８３ ７７３、ＥＰ ０６８３ ７７４参照)と組み合わせて投与する。
【００５１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＷＯ ０２５００２７に記載されたようなコレステロール吸収阻害剤、またはエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘発物質(ＵＳ ６,３４２,５１２参照)と組み合わせて投与する。
【００５２】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物を膨張性薬剤、好ましくは不溶性の膨張性薬剤(例えば、カロブ／Caromax(登録商標)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である))と組み合わせて投与する。Caromax(登録商標)との組み合わせは、１つの製剤でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、Caromax(登録商標)は、食品形態、例えばベーカリー製品またはムースリバーで投与することができる。
【００５３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＡＺ ２４２(Tesaglitazar、(Ｓ)−３−(４−[２−(４−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)−２−エトキシプロピオン酸)、ＢＭＳ ２９８５８５(Ｎ−[(４−メトキシフェノキシ)カルボニル]−Ｎ−[[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)またはＷＯ ９９／６２８７２、ＷＯ ９９／６２８７１、ＷＯ ０１／４０１７１、ＷＯ ０１／４０１６９、ＷＯ ９６／３８４２８、ＷＯ ０１／８１３２７、ＷＯ ０１／２１６０２、ＷＯ ０３／０２０２６９、ＷＯ ００／６４８８８またはＷＯ ００／６４８７６に記載されたものと組み合わせて投与する。
【００５４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をニコチン酸またはナイアシンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＣＰ−５２９,４１４(トルセトラピブ)と組み合わせて投与する。
【００５５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を抗酸化剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
【００５６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
【００５７】
抗肥満剤
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
一実施態様では、さらなる活性成分はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様では、さらなる活性成分はシブトラミンである。
【００５８】
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をＣＡＲＴモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝−アミド塩酸塩(ＣＧＰ ７１６８３Ａ))、ＭＣ４アゴニスト(例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル]−アミド；(ＷＯ ０１／９１７５２))、オレキシンアンタゴニスト(例えば１−(２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩(ＳＢ−３３４８６７−Ａ))、Ｈ３アゴニスト(３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩(ＷＯ ００／６３２０８))；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト(例えば[２−メチル−９−(２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン(ＷＯ ００／６６５８５))、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト(例えば１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(ＷＯ ０１／８３４５１))、ＭＳＨ(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト(例えば｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−(２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(ＷＯ ９９／１５５２５))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばＷＯ ００／７１５４９)、５ＨＴアゴニスト、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩(ＷＯ ０１／０９１１１))、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(６−ベンジルオキシ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル(ＷＯ ０１／８５６９５))、ＴＲＨアゴニスト(ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照)、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばＷＯ ００／４０５６９)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えばＷＯ ００／７８３１２)、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
【００５９】
本発明の一実施態様では、さらなる活性成分はレプチンである。
一実施態様では、さらなる活性成分はデクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様では、式Ｉの化合物を冠循環および血管系に作用を有する医薬、例えばＡＣＥ阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する 医薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物は、抗炎症作用を有する医薬と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を癌治療および癌予防に使用する医薬と組み合わせて投与する。
【００６０】
本発明の化合物と１つまたはそれ以上の前記の化合物および場合により１つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明の保護範囲内に属するものとしてみなされることは明白である。
【００６１】
化合物の活性は、以下の通りに試験した。
細胞のＰＰＡＲアルファアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲαに結合し、作動的な様式で活性化する物質の効力を、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞系(ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓)を使用して分析し、ここではこれをＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と称する。これは２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素(pdeltaＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ)とＰＰＡＲアルファリガンドに依存してルシフェラーゼレポーター要素の発現をメディエイトするＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲα−ＬＢＤ)とを有する。安定かつ構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の細胞核中でＧＡＬ４タンパク質部分を介して、細胞系のゲノム中に組み込まれたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合モチーフ５'−上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清(ｃｓ−ＦＣＳ)をアッセイで使用する場合、ＰＰＡＲアルファリガンドを添加しなければルシフェラーゼレポーター遺伝子は僅かしか発現しない。ＰＰＡＲαリガンドが結合し、ＰＰＡＲα融合タンパク質を活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現をもたらす。形成されたルシフェラーゼは、適当な基質を介して化学発光によって検出することができる。
【００６２】
細胞系の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を２段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、そしてＨＥＫ細胞中に安定にトランスフェクションした。このために、イースト転写因子ＧＡＬ４の五つの結合部位(それぞれ５'−ＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧ−３')を６８塩基対の長さの最小限のＭＭＴＶプロモーター(Genbank Accession # V 01175)の５'−上流にクローニングした。最小限のＭＭＴＶプロモーター部分には、ＲＮＡポリメラーゼIIによる効果的な転写を可能にするため、ＣＣＡＡＴボックスおよびＴＡＴＡ要素が含まれる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。次いで、完全フォティヌス・ピラリス（Photinus pyralis）遺伝子(Genbank Accession # M 15077)をＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３'−下流にクローニングした。シークエンシング後、五つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子からなるルセリフェラーゼレポーター要素を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングしてプラスミドpdeltaＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得た。このベクターを、Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1−3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)中の記載に従ってＨＥＫ細胞中にトランスフェクションした。次いで、ゼオシン含有培地(０.５ｍｇ／ｍｌ)を用いて、ルセリフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す適切な安定した細胞クローンを選択した。
【００６３】
第２の工程では、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)を、記載した安定な細胞クローンに導入した。このために、最初にグルココルチコイド受容体のＮ末端の７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡ(Genbank Accession # P04150)を、イースト転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡ部分(Genbank Accession # P04386)に結合した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合領域のｃＤＮＡ(アミノ酸Ｓ167−Ｙ468；Genbank Accession # S74349)を、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３'−末端にクローニングした。このような方法で作製した(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)融合構築物を、サイトメガロウイルスプロモーターによるそこでの構成的発現を可能にするため、プラスミドｐｃＤＮＡ３(インビトロゲンから)に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、そしてルシフェラーゼレポーター要素を含有する前述の細胞クローン中に安定にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を有し、構成的にＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)を発現する完成したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、ゼオシン(０.５ｍｇ／ｍｌ)およびＧ４１８(０.５ｍｇ／ｍｌ)を用いた選別によって単離した。
【００６４】
アッセイ手法
ＰＰＡＲアルファアゴニストの活性を後述する３日間のアッセイで測定した：
１日目
ＰＰＡＲαレポーター細胞系を、以下の添加物：１０％ｃｓ−ＦＣＳ(ウシ胎児血清；#SH-30068.03, Hyclone)、０.５ｍｇ／ｍｌゼオシン(#R250-01, Invitrogen)、０.５ｍｇ／ｍｌＧ４１８(#10131-027, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)中で８０％集密まで培養した。５％ＣＯ2の存在下、３７℃で細胞培養インキュベーター中の標準細胞培養ビン(#353112, Becton Dickinson)中で培養を行った。８０％集密の細胞をＰＢＳ (#14190-094, Invitrogen)１５ｍｌで１回洗浄し、３７℃で２分間トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)３ｍｌで処理し、記載したＤＭＥＭ５ｍｌ中に取り、そして細胞カウンターで計数した。５００.０００細胞／ｍｌに希釈した後、透明なプラスチック底部を有する９６穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴に３５，０００細胞を播種した。プレートを細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００６５】
２日目
試験するＰＰＡＲアルファアゴニストを、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解した。この保存液を、５％ｃｓ−ＦＣＳ(#SH-30068.03, Hyclone)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)および前述の抗生剤(ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリンおよびストレプトマイシン)と混合したＤＭＥＭ (#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。 試験物質は、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、１μＭ〜１０ｐＭまたは１００ｎＭ〜１ｐＭの濃度範囲で試験した。１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の培地を吸引により完全に除去し、培地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)で実施した。培地中に希釈する試験物質の最終的な体積は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌであった。アッセイ中のＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性効果を回避するため、０.１％v/v未満であった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準ＰＰＡＲアルファアゴニストを入れ、これを１１種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００６６】
３日目
試験物質で処理したＰＰＡＲαレポーター細胞をインキュベーターからはずして培地を吸い出した。Bright Glo試薬(Promegaから)５０μｌを９６穴マイクロタイタープレートの各穴にピペットで移すことによって細胞を溶解した。暗所中、室温で１０分間インキュベーションした後、マイクロタイタープレートをルミノメータ(Trilux from Wallac)で測定した。マイクロタイタープレートの各穴についての測定時間は１秒であった。
【００６７】
評価
ルミノメータからの生データを、マイクロソフトエクセルファイルに転送した。製造者(ＩＤＢＳ)によって指示されたＸＬ.Ｆｉｔプログラムを使用して用量−効果プロットおよびＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値を算出した。
【００６８】
このアッセイにおける実施例１〜９１の化合物についてのＰＰＡＲアルファのＥＣ50値は、０.６ｎＭから＞１０μＭまでの範囲であった。
【００６９】
本発明の式Ｉのいくつかの化合物の活性についての結果を下記の表１に示した：
【表１】
2006519199.tif 000003
【００７０】
表Ｉから、本発明の式Ｉの化合物はＰＰＡＲアルファ受容体を活性化し、このため、例えば臨床的に使用されるフィブレートと同様に身体中のトリグリセリドの低下をもたらすことが明らかである(例えば、J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
【００７１】
細胞のＰＰＡＲガンマアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値の測定
原理
トランジエントトランスフェクション系を使用してＰＰＡＲアゴニストの細胞のＰＰＡＲガンマ活性を測定した。これは、ルシフェラーゼレポータープラスミド(ｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ)およびＰＰＡＲガンマ発現プラスミド(ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ)の使用に基づく。両プラスミドを、ヒト胎児性腎臓細胞(ＨＥＫ細胞)に一過的にトランスフェクションする。次いで、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合部位に結合した融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの細胞中で発現が起こる。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発し、ルシフェラーゼ基質を添加した後、化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定にトランスフェクションされたＰＰＡＲアルファレポーター細胞系とは異なり、細胞のＰＰＡＲγアッセイでは、２つの成分(ルシフェラーゼレポータープラスミドおよびＰＰＡＲガンマ発現プラスミド)をＨＥＫ細胞に一過的にトランスフェクションしたが、これはＰＰＡＲガンマ融合タンパク質の安定かつ永続的な発現が細胞毒性であるためである。
【００７２】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、PromegaからのベクターｐＧＬ３basicをベースにした。レポータープラスミドは、イースト転写因子ＧＡＬ４の五つの結合部位(各結合部位は配列５'−ＣＴＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣＣＧ−３'を有する)を１６０塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部分(Genbank Accession # AF027128)と共にｐＧＬ３basic中に５'−上流にクローニングすることによって作製した。チミジンキナーゼプロモーターの３'−下流は、Photinus pyralisからの完全ルシフェラーゼ遺伝子(Genbank Accession # M15077)であり、これはすでに使用されたプラスミドｐＧＬ３basicの成分である。レポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。
【００７３】
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲγＬＢＤは、最初にイースト転写因子ＧＡＬ４ (Genbank Accession # P04386)のアミノ酸１−１４７をコードするｃＤＮＡをプラスミドｐｃＤＮＡ３(Invitrogenから)にサイトメガロウイルスプロモーターの３'−下流でクローニングし、続いてヒトＰＰＡＲγ受容体(アミノ酸I152-Y475; Accession # g1480099)のリガンド結合領域(ＬＢＤ)のｃＤＮＡをＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインの３'−下流にクローニングすることによって作製した。ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニングおよびシークエンシングは、再びSambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫおよびＰＰＡＲγ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの他に、細胞のＰＰＡＲガンマアッセイでは、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ(Promegaから)およびStratageneからのプラスミドpBluescript SK(+)も使用した。Qiagenからのプラスミド作製キットを使用して全４つのプラスミドを作製し、ＨＥＫ細胞へトランスフェクションする前にプラスミドの品質が確実に最小限のエンドトキシン含量となるようにした。
【００７４】
アッセイ手法
ＰＰＡＲガンマアゴニストの活性を、後述する４日間のアッセイで測定した。トランスフェクションの前に、ＨＥＫ細胞を、以下の添加物：１０％ＦＣＳ (#16000-044, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)中で培養した。
【００７５】
１日目
最初に、ＤＭＥＭに加えて前述の全４つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物、溶液Ａを調製した。一つのアッセイにつき各９６穴マイクロタイタープレート当り３ｍｌの溶液Ａにするために以下：抗生剤も血清も含まないＤＭＥＭ (# 41965-039, Invitrogen) ２６２２μｌ、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ １００μｌ(１ｎｇ／μｌ)、ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ １００μｌ(１０ｎｇ／μｌ)、ＰＰＡＲγ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲγＬＢＤ １００μｌ(１００ｎｇ／μｌ)およびプラスミドpBluescript SK(+)７８μｌ(５００ｎｇ／μｌ)の量を用いた。次いで、各９６穴マイクロタイタープレート当りＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)１.９ｍｌをPolyFectトランスフェクション試薬(Qiagenから)１００μｌと混合することによって２ｍｌの溶液Ｂを調製した。続いて、３ｍｌの溶液Ａを２ｍｌの溶液Ｂと混合して５ｍｌの溶液Ｃを得、これを数回のピペット操作によって完全に混合し、室温で１０分間インキュベートした。１７５ｃｍ3のキャパシティの細胞培養ビンから８０％集密のＨＥＫ細胞をＰＢＳ (#14190-094, Invitrogen)１５ｍｌで一回洗浄し、トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)３ｍｌを用いて３７℃で２分間処理した。次いで、細胞を１０％ＦＣＳ (# 16000-044, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)１５ｍｌ中に取った。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を２５０，０００細胞／ｍｌに希釈した。
１つのマイクロタイタープレート当りこの細胞懸濁液１５ｍｌを、５ｍｌの溶液Ｃと混合した。懸濁液２００μｌを、透明なプラスチック底部を有する９６穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴中に播種した。 プレートを、細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００７６】
２日目
試験するＰＰＡＲアゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で溶解した。この保存液を２％Ultroser (#12039-012, Biosepra)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。試験物質を１０μＭから１００ｐＭの範囲の合計１１種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、１μＭから１０ｐＭの濃度範囲で試験した。１日目にトランスフェクションして播種したＨＥＫ細胞の培地を吸引によって完全に除去し、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)によって実施した。培地中に希釈された試験物質の最終的な体積は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌであった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準ＰＰＡＲγアゴニストを入れ、これを１１種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。
【００７７】
４日目
吸引により培地を除去した後、製造者の使用法に従って各穴にDual-GloTM試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)５０μｌを添加して細胞を溶解し、細胞中に形成されたホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)の基質を供給した。暗所中、室温で１０分間インキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼを媒介とする化学発光を、測定機器で測定した(測定時間／穴 １秒；Trilux from Wallac)。 次いで、Dual-GloTM Stop & Glo試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)５０μｌを各穴に添加してホタルルシフェラーゼの活性を停止し、対照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現したウミシイタケルシフェラーゼの基質を供給した。暗所中、室温でさらに１０分間インキュベーションした後、ウミシイタケルシフェラーゼを媒介とする化学発光を再び測定機器にて１秒／穴で測定した。
【００７８】
評価
ルミノメータからの粗データをマイクロソフトエクセルファイルに転送した。ホタル／ウミシイタケルシフェラーゼ活性比率をマイクロタイタープレートの１つの穴から誘導された各測定について決定した。製造者(ＩＤＢＳ)によって指示されたＸＬ.Ｆｉｔプログラムによって用量−効果プロットおよびＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値を比率から算出した。
【００７９】
本明細書に記載されたＰＰＡＲアゴニストについては、６ｎＭから＞１０μＭの範囲のＰＰＡＲガンマＥＣ50値が測定された。
【実施例】
【００８０】
下記の実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
【００８１】
【表２】
2006519199.tif 000004
【００８２】
【表３】
2006519199.tif 000005
【００８３】
【表４】
2006519199.tif 000006
【００８４】
【表５】
2006519199.tif 000007
【００８５】
【表６】
2006519199.tif 000008
【００８６】
【表７】
2006519199.tif 000009
【００８７】
【表８】
2006519199.tif 000010
【００８８】
【表９】
2006519199.tif 000011
【００８９】
本発明の式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに従って得ることができる。
【００９０】
工程Ａ
この工程は構築ブロックＡ−Ａ(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は上記定義された通りである)の合成に役立つ。
【化２】
2006519199.tif 000012
【００９１】
エステルＡ−１(式中、Ｒ3は上記定義された通りである)を亜硝酸ナトリウムおよび塩酸と反応させてオキシムＡ−２を得、パラジウム／炭素上で水素を用いた水素化によって還元してアミンＡ−３を得る。 化合物Ａ−３を式Ａ−４(式中、Ｒ1、ＷおよびＲ2は、上記定義された通りである)の酸塩化物および塩基(例えばトリエチルアミン)と反応させて化合物Ａ−５を得る。化合物Ａ−５を、塩化ホスホリル中で加熱することによって化合物Ａ−６に変換する。エステルＡ−６をジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムで還元してアルコールＡ−７を得る。これを、ヨウ素、イミダゾール(ＩｍＨ)およびトリフェニルホスフィンを用いてヨージドＡ−８に変換する。
【００９２】
工程Ｂ：
この工程は、構築ブロックＡ−８(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)の合成に役立つ。
【化３】
2006519199.tif 000013
【００９３】
化合物Ｂ−１を塩化水素と共にエタノール中のアルデヒドＢ−２(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)と反応させて化合物Ｂ−３を得る。化合物Ｂ−３を塩化ホスホリル中で加熱沸騰させ、これにより化合物Ｂ−４を得る。これをアセトン中でヨウ化ナトリウムと共に加熱沸騰させる。これにより化合物Ａ−８を得る。
【００９４】
工程Ｃ：
【化４】
2006519199.tif 000014
【００９５】
化合物Ｃ−１を、水分離器上でトルエン中、還流下でジブチルスズオキシドと共に沸騰させる。ジメチルホルムアミド、フッ化セシウムおよび化合物Ａ−８(工程Ａ参照)を添加した後、懸濁液を室温で撹拌する。これにより化合物Ｃ−２を得る。これを、酢酸ビニル中のChirazyme Ｌ−２を用いて鏡像的に富んだアセテートＣ−３に変換する。メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて、アセテートＣ−３をアルコールＣ−４に変換する。室温で化合物Ｃ−４を水素化ナトリウムおよび臭化アリルおよびジメチルホルムアミドと反応させて化合物Ｃ−５を得る。化合物Ｃ−５をジエチルエーテル中の四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて化合物Ｃ−６を得る。Horner-Emmons-Wadsworth反応で、これを、水素化ナトリウムおよび化合物Ｃ−７を用いて化合物Ｃ−８に変換する。化合物Ｃ−８を、室温でメタノール中の水酸化ナトリウムと共に長時間撹拌することによって遊離酸に加水分解する。生成した化合物Ｃ−９を、パラジウム／炭素上で水素を用いて水素化して化合物Ｃ−１０を得る。この工程を用いて、実施例１〜４を合成することができる。
【００９６】
工程Ｄ：
【化５】
2006519199.tif 000015
【００９７】
化合物Ｃ−２を０℃でジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムおよびエチル２−ブロモ−メチルアクリレートと反応させて化合物Ｄ−１を得る。次いで、化合物Ｄ−１をジメチルスルホキシド中でヨウ化トリメチルスルホニウムおよび水素化ナトリウムと反応させて化合物Ｄ−２を得るか、または第二級アミンＮＲ10Ｒ11(式中、Ｒ10およびＲ11は、上記定義された通りである)と反応させて化合物Ｄ−３を得るか、またはヘック反応でハロゲン化アリールおよびパラジウム(０)触媒と反応させて化合物Ｄ−４を得る。次いで、化合物Ｄ−４を、炭素上のパラジウム上で水素を用いて水素化して化合物Ｄ−５を得る。水酸化ナトリウムを用いて、化合物Ｄ−２、Ｄ−３およびＤ−５を式Ｄ−６(式中、Ｒ6およびＲ7は、上記定義された通りである)の化合物に変換する。この工程を用いて、実施例５〜９を合成するができる。
【００９８】
工程Ｅ：
【化６】
2006519199.tif 000016
【００９９】
四酸化オスミウム、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いて化合物Ｃ−５をジヒドロキシル化して化合物Ｅ−１を得る。次いで、化合物Ｅ−１を室温、ジメチルホルムアミド中でトリアルキルクロロシラン(例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド)および塩基としてイミダゾールと共に撹拌することによって第一級ヒドロキシル基をトリアルキルシリルエーテルＥ−２として保護する。次いで化合物Ｅ−２を強塩基(例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド)およびハロゲン化アルキルと反応させて化合物Ｅ−３(式中、Ｒ7は上記定義された通りである)を得る。テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてシリル保護基を除去し、化合物Ｅ−４を得る。化合物Ｅ−４を、室温でジクロロメタン中のDess-Martin Periodinane (ＤＭＰ)と共に長時間撹拌し、処理してからアセトニトリル中の亜塩素酸ナトリウムおよび過酸化水素と反応させて化合物Ｅ−５を得る。別法として、Ｅ−５は、クロミウム(VI)化合物(例えば硫酸中のＣｒＯ3)を用いたＥ−４の直接酸化によってＥ−４から合成することができる。この工程を用いて、実施例１０〜２７を合成することができる。
【０１００】
工程Ｆ：
この工程は、中間体Ｅ−３(工程Ｅ参照)の別の製造方法として役立つ。
【化７】
2006519199.tif 000017
【０１０１】
ラセミ体のまたは鏡像的に純粋な化合物Ｆ−１(式中、ＰＧはスキームに定義された通りである)を、四酸化オスミウム、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを用いてジヒドロキシル化して化合物Ｆ−２を得る。次いで、室温で化合物Ｆ−２をジメチルホルムアミド中のトリアルキルクロロシラン(例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリド)および塩基としてイミダゾールと共に撹拌することによって第一級ヒドロキシル基をトリアルキルシリルエーテルＦ−３として保護する。次いで、化合物Ｆ−３を強塩基(例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド)およびハロゲン化アルキルと反応させて化合物Ｆ−４(式中、Ｒ7は上記定義された通りである)を得る。Ｐｄ(炭素上１０％)上で水素を用いてベンジル保護基を加水分解的に除去し、メタノール中の炭酸カリウムを用いてベンゾイル保護基を切断し、そしてメタノール中のギ酸を用いてトリチル基は除去し、これにより化合物Ｆ−５を得る。化合物Ｆ−５を、不活性溶媒(例えばＭＴＢＥ、クロロベンゼン)中、強塩基(例えば水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシド)の存在下でヨウ化アルキルＡ−８と反応させて化合物Ｅ−３(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＷは、上記定義された通りである)を得る。その後のＥ−３からＥ−５への変換は、工程Ｅの下で記載された通り実施する。この工程を用いて、実施例２８〜９０を合成することができる。
【０１０２】
工程Ｇ：
【化８】
2006519199.tif 000018
【０１０３】
化合物Ｇ−１(３−アミノ安息香酸)を高められた圧力下、二酸化白金上で水素を用いて酢酸中で水素化し、これにより化合物Ｇ−２を得る。アルコールＲ8ＯＨ(式中、Ｒ8は上記定義された通り(Ｒ8＝Ｈは除く)である)中で塩化チオニルを用いて、これをエステルに変換し、これにより化合物Ｇ−３を得る。次いで、化合物Ｇ−３を臭化ベンジルおよび炭酸カリウムと反応させてジベンジルアミンＧ−４を得る。Ｇ−４をＬｉＡｌＨ4で還元してアルコールＧ−５を得る。ヨウ化アルキルＡ−８を用いて、化合物Ｇ−５を化合物Ｇ−６(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)に変換する。パラジウム上で水素を用いて化合物Ｇ−６を水素化して化合物Ｇ−７(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)を得る。化合物Ｇ−７を、カルボン酸誘導体Ｇ−８(式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記定義された通りである)とカップリングさせる。ジカルボン酸モノエステルＧ−８を用いる場合、カップリングの後に、エステル加水分解が続く(例えば、Ｒ8＝メチルまたはエチルについては、ＴＨＦ／メタノール／水中のＬｉＯＨを用いる)。これにより化合物Ｇ−９(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、上記定義された通りである)を得る。この工程を用いて、実施例２８〜９０を合成することができる。
【０１０４】
使用する略語を表す：
Ａｃ                アセチル
Ｂｎ                ベンジル
ｉＢｕ              イソブチル
ｔＢｕ              tert−ブチル
ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
Ｂｚ                ベンゾイル
Ｃｙ                シクロヘキシル
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィ
ＤＣＩ              直接化学イオン化(ＭＳ中)
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＣ              Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド                    ×ＨＣｌ
ＥＩ                電子衝撃イオン化(ＭＳにおいて)
ｅｑ                当量
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化(ＭＳにおいて)
Ｅｔ                エチル
ｓａｔ.             飽和した
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−                    テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ2Ｏ
ＨＰＬＣ            高圧高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィと接続された質量分析
Ｍｅ                メチル
ＭＳ                質量分析
ＭｓＣｌ            メタンスルホニルクロリド
ＮＭＲ              核磁気共鳴分光法
Ｐｄ／Ｃ            炭素上のパラジウム
ｉＰｒ              イソプロピル
ｎＰｒ              ｎ−プロピル
Ｒｆ                保持時間(ＴＬＣにおいて)
ＲＴ                室温
ＴＢＡＦ            フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ            ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳＣｌ      tert−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＤＭＳＣｌ      tert−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
Ｔｒ                トリチル
【０１０５】
他の化合物は、上記工程によって製造することができる。
工程Ａによる構築ブロックの合成：
【化９】
2006519199.tif 000019
【０１０６】
エチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート
【化１０】
2006519199.tif 000020
エチル４−メチル−３−オキソペンタノエート４２.４ｇを氷酢酸１００ｍｌ中に溶解し、水１００ｍｌ中に溶解した亜硝酸ナトリウム２１ｇを５℃で添加した。１時間かけて、混合物を室温に加温させ、水１００ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を各回につきメチルtert−ブチルエーテル１５０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相に水２００ｍｌを添加し、固形炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和した。有機相を除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。これにより油としてエチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート４６ｇを得た。Ｃ8Ｈ13ＮＯ4(１８７.２０)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝１８８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１０７】
エチル２−アミノ４−メチル３−オキソペンタノエート塩酸塩
【化１１】
2006519199.tif 000021
ＨＣｌ１０ｇをエタノール２００ｍｌに入れた。エチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート４６ｇをこの混合物中に溶解し、Ｐｄ(炭素上１０％)５ｇを添加し、混合物を水素(５bar)雰囲気下で８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。これにより白色固形物としてエチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩４５ｇを得た。Ｃ8Ｈ15ＮＯ3*ＨＣｌ(２０９.５)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝１８８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１０８】
エチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート
【化１２】
2006519199.tif 000022
エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩１０ｇおよび４−メチルベンゾイルクロリド７.４ｇをジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解し、そしてトリエチルアミン１３.３ｍｌを０℃でゆっくりと滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから減圧下で溶媒を除去した。これにより油としてエチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート１３ｇを得た。
Ｃ16Ｈ21ＮＯ4(２９１.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２９２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１０９】
エチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート
【化１３】
2006519199.tif 000023
オキシ塩化リン８０ｍｌ中のエチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート１３ｇを還流下で２時間加熱沸騰させた。オキシ塩化リンを減圧下で除去し、生成した残留物をジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより褐色がかった固形物としてエチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート１１ｇを得た。Ｃ16Ｈ19ＮＯ3(２７３.３３)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２９２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１)＝０.４３.
【０１１０】
(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール
【化１４】
2006519199.tif 000024
エチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート１１ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１モル溶液４０ｍｌを０℃で添加した。３０分後、１Ｎ ＨＣｌ５０ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝６:１→１:１を用いて精製した。これにより淡黄色固形物として(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール４.３ｇを得た。Ｃ14Ｈ17ＮＯ2(２３１.３０)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２３２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.１７.
【０１１１】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化１５】
2006519199.tif 000025
(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール５００ｍｇを、トリフェニルホスフィン６９０ｍｇおよびイミダゾール６００ｍｇと共にトルエン２０ｍｌ中に溶解した。ヨウ素７１５ｍｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌ、次いでヨウ素５００ｍｇを添加した。１０分後、有機相を分離し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。 残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０:１を用いて精製した。これにより白色固形物として４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール４００ｍｇを得た。Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ(３４１.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.７５.
【０１１２】
工程Ｋの構築ブロックの合成と同様にして、エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩および３−メトキシベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−イソプロピルオキサゾールを得た。
【化１６】
2006519199.tif 000026
Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ2(３５７.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３５８(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.６０.
【０１１３】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび３−メトキシベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾールを得た。
【化１７】
2006519199.tif 000027
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ2(３８３.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１４】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−トリフルオロ−メチルオキサゾールを得た。
【化１８】
2006519199.tif 000028
Ｃ12Ｈ6Ｆ6ＩＮＯ(４２１.０８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２２(Ｍ＋Ｈ+).
Ｚ120
【０１１５】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび４−メチルベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−５−トリフルオロメチル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化１９】
2006519199.tif 000029
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１１６】
工程Ｂによる構築ブロックの合成：
【化２０】
2006519199.tif 000030
【０１１７】
４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール３−オキシド
【化２１】
2006519199.tif 000031
１−フェニル−１,２−プロパンジオン−２−オキシム１２.５ｇおよびｐ−トルアルデヒド１０ｍｌを氷酢酸５０ｍｌに添加し、氷冷しながら、ＨＣｌガスを３０分間導入した。メチルtert−ブチルエーテルを添加して生成物を塩酸塩として沈殿させ、吸引濾過し、沈殿をメチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。沈殿を水に懸濁し、アンモニアを用いてｐＨをアルカリ性にした。混合物を、各回につきジクロロメタン２００ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから、溶媒を減圧下で除去した。これにより白色固形物として４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール３−オキシド６.４ｇを得た。
Ｃ17Ｈ15ＮＯ2(２６５.３１)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２６６(Ｍ＋Ｈ+)．
【０１１８】
４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化２２】
2006519199.tif 000032
４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール３−オキシド６.４ｇをクロロホルム５０ｍｌ中に溶解し、オキシ塩化リン２.４ｍｌを添加し、混合物を還流下で３０分間加熱沸騰させた。反応混合物を０℃に冷却し、アンモニアを用いてｐＨを弱アルカリ性にし、混合物を、各回につき酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色固形物として４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール５.４ｇを得た。
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ(２８３.７６)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２８４(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７:１)＝０.４１
【０１１９】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化２３】
2006519199.tif 000033
ヨウ化ナトリウム３ｇと共に４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール１.８ｇを、アセトン１５０ｍｌ中、還流下で２時間加熱沸騰させた。反応混合物を冷却した後、メチルtert−ブチルエーテル３００ｍｌを添加し、混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより淡黄色固形物として４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール２.７ｇを得た。Ｃ17Ｈ14ＩＮＯ(３７５.２１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２０】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−フェニル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−フェニルオキサゾールを得た。
【化２４】
2006519199.tif 000034
Ｃ17Ｈ14ＩＮＯ2(３９１.２１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２１】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−エチル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化２５】
2006519199.tif 000035
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ2(３４３.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２２】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−エチル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｐ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−エチル−２−ｐ−トリルアゾールを得た。
【化２６】
2006519199.tif 000036
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ(３２７.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３２８(Ｍ＋Ｈ+).
Ｚ127
【０１２３】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−エチル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよび２,６−ジメチル−ベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−エチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化２７】
2006519199.tif 000037
Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ(３４１.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２４】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして１−エチル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよび２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾールを得た。
【化２８】
2006519199.tif 000038
Ｃ13Ｈ11Ｆ3ＩＮＯ(３８１.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２５】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−シクロヘキシル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニス−アルデヒドから４−ヨードメチル−５−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化２９】
2006519199.tif 000039
Ｃ17Ｈ20ＩＮＯ2(３９７.２６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２６】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、１−シクロヘキシル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｐ−トルエン−アルデヒドから４−ヨードメチル−５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化３０】
2006519199.tif 000040
Ｃ17Ｈ20ＩＮＯ(３８１.２６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２７】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｐ−トルエンアルデヒドから４−ヨード−メチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化３１】
2006519199.tif 000041
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ(３１３.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２８】
４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびベンズアルデヒドから４−クロロ−メチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールを得た。
【化３２】
2006519199.tif 000042
Ｃ11Ｈ10ＩＮＯ(２０７.６６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２０８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１２９】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｐ−ビフェニルカルバルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾールを得た。
【化３３】
2006519199.tif 000043
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ(３７５.２１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３０】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび２−ナフタレンカルバルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−ナフチルオキサゾールを得た。
【化３４】
2006519199.tif 000044
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ(３４９.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３５０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３１】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび２,４−ジメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化３５】
2006519199.tif 000045
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ(３２７.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３２８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３２】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび２,６−ジメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化３６】
2006519199.tif 000046
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ(３２７.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３２８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３３】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨード−メチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３７】
2006519199.tif 000047
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ2(３２９.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３３０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３４】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化３８】
2006519199.tif 000048
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３５】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−フルオロベンズアルデヒドから２−(４−フルオロフェニル)−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３９】
2006519199.tif 000049
Ｃ11Ｈ9ＦＩＮＯ(３１７.１０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３６】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−メトキシベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化４０】
2006519199.tif 000050
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ2(３２９.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３３０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３７】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドか
ら４−ヨードメチル−５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化４１】
2006519199.tif 000051
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３８】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化４２】
2006519199.tif 000052
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３９】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｍ−トルエンアルデヒドから４−ヨード−メチル−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾールを得た。
【化４３】
2006519199.tif 000053
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ(３１３.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４０】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化４４】
2006519199.tif 000054
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ2(３８３.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４１】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にしてジアセチルモノオキシムおよび５−メチルフラン−２−カルバルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(５−メチルフラン−２−イル)オキサゾールを得た。
【化４５】
2006519199.tif 000055
Ｃ10Ｈ10ＩＮＯ2(３０３.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４２】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびチオフェン−２−カルバルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾールを得た。
【化４６】
2006519199.tif 000056
Ｃ9Ｈ8ＩＮＯＳ(３０５.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４３】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構築ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−イソプロピルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化４７】
2006519199.tif 000057
Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ(３４１.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４４】
実施例１：
２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝ブタン酸
【化４８】
2006519199.tif 000058
【０１４５】
rac−３−(シス−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサノール
【化４９】
2006519199.tif 000059
１,３−シクロヘキサンジオール２１.７ｇおよびジブチルスズオキシド３０.３ｇをトルエン４５０ｍｌ中に溶解し、水分離器上で還流下で加熱沸騰させた。 反応時間中に反応物体積は最初の体積の半分に減少した。３時間後、反応混合物を室温にさまし、ジメチルホルムアミド３００ｍｌ、２−(４−フルオロフェニル)−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾール２９ｇおよびフッ化セシウム２３.５ｇを添加した。混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加することによって反応混合物を希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１０:１→１:４)によって精製した。これによりrac−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサノール５８ｇを黄色がかった固形物として得、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルから再結晶させた。Ｃ17Ｈ20ＦＮＯ3(３０５.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４６】
３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサノール
【化５０】
2006519199.tif 000060
rac−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサノール２５ｇを酢酸ビニル３２０ｍｌ中に溶解し、Chirazyme Ｌ−２ Lyo (Boehringer Mannheim)１.３ｇを添加した。室温で約３時間撹拌した後(４０〜４５％変換率でＬＣ−ＭＳ制御)、酵素を濾別し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３:１)によって精製した。これにより無色の油としてアセテート８ｇを得た。Ｃ19Ｈ22ＦＮＯ4(３４７.３９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４８(Ｍ＋Ｈ+).アセテートをメタノール１７０ｍｌ中に取り、２Ｎ ＮａＯＨ２７ｍｌを添加した後、室温で１時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。水および酢酸エチルをそれぞれ１５０ｍｌ添加した後、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色がかった固形物として３−((１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサノール６.７ｇを得た。Ｃ17Ｈ20ＦＮＯ3(３０５.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４７】
４−(３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール
【化５１】
2006519199.tif 000061
３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキサノール２ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム０.３ｇを添加した。３０分後、臭化アリル２.４ｇを滴加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ１５ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル１５ｍｌで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより黄色がかった油として４−(３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール２.４ｇを得た。Ｃ20Ｈ24ＦＮＯ3(３４５.４２)ＭＳ(ＥＳＩ)：３４６(Ｍ＋Ｈ+)
【０１４８】
[３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒド
【化５２】
2006519199.tif 000062
４−(３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール２.０ｇをジエチルエーテル５０ｍｌ中に溶解し、水５０ｍｌ中に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム３.８ｇを添加した。０℃で四酸化オスミウム溶液(tert−ブタノール中２.５重量％)１ｍｌを添加し、混合物を室温で激しく撹拌した。８時間後、メチルtert−ブチルエーテル１００ｍｌを添加し、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１→１:５)上で精製した。これにより黄褐色の油として[３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル]アセトアルデヒド１.４ｇを得た。Ｃ20Ｈ25ＮＯ4(３４３.４２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４４(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.２５.
【０１４９】
エチル２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝ブタ−２−エノエート
【化５３】
2006519199.tif 000063
エチル２−(ジエトキシホスホリル)ブタノエート０.５８ｇをテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中に溶解し、０℃で水素化ナトリウム０.０６ｇを添加した。懸濁液を０℃で３０分間、そして室温で３０分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。２−((１Ｒ,３Ｓ)−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒド(テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解された)０.４ｇを添加した後、混合物を−７０℃で６０分間、次いで室温で１２時間撹拌した。水１０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル(３ｘ１０ｍｌ)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(１０ｍｌ)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製した。これによりエチル２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝ブタ−２−エノエート０.３２ｇを得た。Ｃ25Ｈ32ＦＮＯ5(４４５.５４) ＭＳ(ＥＳＩ)：４４６(Ｍ＋Ｈ+)
【０１５０】
２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝ブタ−２−エン酸
【化５４】
2006519199.tif 000064
エチル２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝ブタ−２−エノエート０.５ｇをメタノール５ｍｌ中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２.５ｍｌを添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を、１Ｎ塩酸３ｍｌで酸性化し、生成した沈殿を酢酸エチル中に取った。溶媒を減圧下で除去し、エステル加水分解の残留物、２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝ブタ−２−エン酸を白色固形物０.４５ｇとして得た。Ｃ23Ｈ28ＦＮＯ5(４１７.４８)ＭＳ(ＥＳＩ)：４１８(Ｍ＋Ｈ+)
【０１５１】
２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝ブタン酸
【化５５】
2006519199.tif 000065
２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝ブタ−２−エン酸０.３ｇを酢酸エチル２ｍｌおよびメタノール１ｍｌの溶媒混合物中に溶解し、パラジウム(炭素上１０％)０.０５ｇを添加した。次いで、混合物を１barの水素圧で３時間水素化した。パラジウムを濾別してから溶媒混合物を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルから再結晶させた。これにより白色固形物として２−エチル−４−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝ブタン酸０.２５ｇを得た。Ｃ23Ｈ30ＦＮＯ5(４１９.４９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２０(Ｍ＋Ｈ+)
【０１５２】
実施例２：
実施例１のものと同様の反応条件を用いて、２−((１Ｒ,３Ｓ)−[３−(２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル２−(ジエトキシホスホリル)ペンタノエートから２−プロピル−４−[３−(２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]ブタン酸を得た。
【化５６】
2006519199.tif 000066
Ｃ24Ｈ32ＦＮＯ5(４３３.５２)ＭＳ(ＥＳＩ)：４３４(Ｍ＋Ｈ+)
【０１５３】
実施例３：
実施例１のものと同様の反応条件を用いて、２−((１Ｒ,３Ｓ)−[３−(２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル２−(ジエトキシホスホリル)アセテートから４−｛３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝ブタン酸を得た。
【化５７】
2006519199.tif 000067
Ｃ21Ｈ26ＦＮＯ5(３９１.４４)ＭＳ(ＥＳＩ)：３９２(Ｍ＋Ｈ+)
【０１５４】
実施例４：
実施例１のものと同様の反応条件を用いて、２−((１Ｒ,３Ｓ)−[３−(２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドおよびエチル２−(ジエトキシホスホリル)プロピオネートから４−｛３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−メチルブタン酸を得た。
【化５８】
2006519199.tif 000068
Ｃ22Ｈ28ＦＮＯ5(４０５.４７)ＭＳ(ＥＳＩ)：４０６(Ｍ＋Ｈ+)
【０１５５】
実施例５：
エチル((１Ｒ,３Ｓ)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート
【化５９】
2006519199.tif 000069
６０％濃度の水素化ナトリウム懸濁液２００ｍｇを、室温でジメチルホルムアミド１０ｍｌ／テトラヒドロフラン５ｍｌ中の３−((１Ｒ,３Ｓ)−シス−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサノール７５４ｍｇの溶液に添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、０℃でエチル２−ブロモメチルアクリレート１ｇを添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。酢酸エチル１００ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍｌを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルの上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２:１)によって精製した。これにより無色の油としてエチル((１Ｒ,３Ｓ)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート１.１８ｇを得た。Ｃ24Ｈ31ＮＯ5(４１３.５２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５６】
エチル((１Ｒ,３Ｓ)−１−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]シクロプロパンカルボキシレート
【化６０】
2006519199.tif 000070
室温で６０％濃度の水素化ナトリウム懸濁液１２ｍｇを、ＤＭＳＯ２ｍｌ中のヨウ化トリメチルスルホニウム５５ｍｇの懸濁液中に添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、１０℃でＤＭＳＯ２ｍｌ中に溶解したエチル((１Ｒ,３Ｓ)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート１００ｍｇを添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を氷−水中へ注ぎ、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２:１)によって精製した。これによりエチル((１Ｒ,３Ｓ)−１−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]シクロプロパンカルボキシレートを無色の油として得た。Ｃ25Ｈ33ＮＯ5(４２７.５５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５７】
((１Ｒ,３Ｓ)−１−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]−シクロプロパンカルボン酸
【化６１】
2006519199.tif 000071
エチル((１Ｒ,３Ｓ)−１−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]シクロプロパンカルボキシレート５６ｍｇをメタノール３ｍｌ中に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ０.５ｍｌを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより無色の油として((１Ｒ,３Ｓ)−１−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]シクロプロパンカルボン酸を得た。Ｃ23Ｈ29ＮＯ5(３９９.４９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４００(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５８】
実施例６：
エチル２Ｒ／Ｓ−((１Ｒ',３Ｓ')−２−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネート
【化６２】
2006519199.tif 000072
エチル((１Ｒ,３Ｓ)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート５０ｍｇをエタノール５ｍｌ中に溶解し、Ｎ−メチルホモベンジルアミン９５ｍｇを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィによってシリカゲル(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１:１＋３％ＮＥｔ3)上で精製した。これにより無色の油としてエチル２Ｒ／Ｓ−((１Ｒ',３Ｓ')−２−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネートを得た。Ｃ33Ｈ44Ｎ2Ｏ5(５４８.７３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５４９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５９】
((１Ｒ',３Ｓ')−２Ｒ／Ｓ−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
【化６３】
2006519199.tif 000073
エチル２Ｒ／Ｓ−((１Ｒ',３Ｓ')−２−[(メチルフェネチルアミノ)メチル]−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネート６５ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール(３：１)３ｍｌ中に溶解し、１Ｎ ＬｉＯＨ０.６ｍｌを添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより無色の油として２Ｒ／Ｓ−(１Ｒ',３Ｓ')−[(メチルフェネチル−アミノ)メチル]−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸を得た。Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ5(５２０.６７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５２１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６０】
実施例７：
【化６４】
2006519199.tif 000074
(１Ｒ',３Ｓ')−２Ｒ／Ｓ−[(ベンジルメチルアミノ)メチル]−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
実施例１００のものと同様の反応条件を用いて、エチル((１Ｒ,３Ｓ)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレートおよびＮ−メチルベンジルアミンから(１Ｒ',３Ｓ')−２Ｒ／Ｓ−[(ベンジルメチルアミノ)メチル]−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。分子量５０６.６５(Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5), ＭＳ(ＥＳＩ)：５０７.２０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６１】
実施例８：
((１Ｒ',３Ｓ')−２Ｒ／Ｓ−メトキシメチル−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
【化６５】
2006519199.tif 000075
エチル((１Ｒ,３Ｓ)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート５６ｍｇをメタノール３ｍｌ中に溶解し、シアン化ナトリウム４９ｍｇおよび２Ｎ ＮａＯＨ０.２５ｍｌを添加し、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより無色の油として((１Ｒ',３Ｓ')−２Ｒ／Ｓ−メトキシメチル−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。Ｃ23Ｈ31ＮＯ6(４１７.５１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１８.１５(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６２】
実施例９：
エチルＺ−((１Ｒ',３Ｓ')−３−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート
【化６６】
2006519199.tif 000076
テトラブチルアンモニウムクロリド２２０ｍｇおよび炭酸カリウム３３２ｍｇをジメチルホルムアミド４ｍｌ中に懸濁し、２０分間よく撹拌した。エチル((１Ｒ,３Ｓ)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート４００ｍｇ、トリフェニルホスフィン２５ｍｇおよび４−フルオロ−３−メチルヨードベンゼン２１２ｍｇを添加し、混合物を脱気してアルゴンでフラッシュし、そして酢酸パラジウム１０ｍｇおよび水０.２molを添加した。混合物を６０℃で４時間加熱した。さました後、酢酸エチル２０ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍｌを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４:１)によって精製した。これにより無色の油としてエチルＺ−((１Ｒ',３Ｓ')−３−(４−フルオロ
−３−メチルフェニル)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレートを得た。Ｃ31Ｈ38ＦＮＯ5(５２３.６５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５２４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６３】
エチル２Ｒ／Ｓ−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネート
【化６７】
2006519199.tif 000077
エチルＺ−((１Ｒ',３Ｓ')−３−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレート８０ｍｇを酢酸エチル１５ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇを添加した後、１barのＨ2下で２４時間撹拌した。触媒を濾別して溶媒を蒸発させた。これにより無色の油としてエチル２Ｒ／Ｓ−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオネートを得た。Ｃ31Ｈ38ＦＮＯ5(５２１.６３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５２２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６４】
(２Ｒ／Ｓ)−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
【化６８】
2006519199.tif 000078
エチル２Ｒ／Ｓ−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プ
ロピオネート７０ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール(３：１)３ｍｌ中に溶解し、１Ｎ ＬｉＯＨ０.１ｍｌを添加し、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより無色の油として２Ｒ／Ｓ−(４−フルオロ−３−メチルベンジル)−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−プロピオン酸を得た。Ｃ29Ｈ34ＦＮＯ5(４９５.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９６.２０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６５】
実施例１０：
rac−３−(シス−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサノール
【化６９】
2006519199.tif 000079
１,３−シクロヘキサンジオール２１.７ｇおよびジブチルスズオキシド３０.３ｇをトルエン４５０ｍｌ中に溶解し、水分離器上で還流下で加熱沸騰させた。反応中に、混合物の体積は元の体積の半分に減少した。３時間後、反応混合物を室温にさまし、そしてジメチルホルムアミド３００ｍｌ、２９ｇの４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール１およびフッ化セシウム２３.５ｇを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルを添加することによって反応混合物を希釈し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１０:１→１:４)によって精製した。これにより黄色がかった固形物としてrac−３−(シス−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサノール５８ｇを得、これをｎ−ヘプタン／酢酸エチルから再結晶させた。Ｃ18Ｈ23ＮＯ3(３０１.３９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６６】
３−((１Ｒ,３Ｓ)−シス−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサノール４
【化７０】
2006519199.tif 000080
rac−３−(シス−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサノール２５ｇを酢酸ビニル３２０ｍｌ中に溶解し、Chirazyme Ｌ−２ Lyo(Boehringer Mannheim)１.３ｇを添加した。混合物を、室温で約３時間撹拌(４０〜４５％の変換率でＬＣ−ＭＳ制御)し、次いで、酵素を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３:１)によって精製した。これにより８ｇのアセテート３を無色の油として得た。Ｃ20Ｈ25ＮＯ4(３４３.４３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４４(Ｍ＋Ｈ+).アセテートをメタノール１７０ｍｌ中に取り、２Ｎ ＮａＯＨ２７ｍｌを添加した後、室温で１時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。水および酢酸エチルをそれぞれ１５０ｍｌ添加した後、有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色がかった固形物として３−((１Ｒ,３Ｓ)−シス−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサノール６.７ｇを得た。Ｃ18Ｈ23ＮＯ3(３０１.３９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６７】
４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール５
【化７１】
2006519199.tif 000081
室温で６０％濃度の水素化ナトリウム懸濁液４７０ｍｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の３−((１Ｒ,３Ｓ)−シス−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサノール２.２ｇの溶液に添加し、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、臭化アリル１.３６ｍｌを添加し、そして変換が完了するまで混合物を４０℃で撹拌し、必要に応じてさらに水素化ナトリウムおよび臭化アリルを添加した。変換が完了した(ＬＣ−ＭＳ制御)後、酢酸エチル１００ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液１５０ｍｌを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝３:１)によって精製した。これにより無色の油として４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール５を２.３ｇ得た。Ｃ21Ｈ27ＮＯ3(３４１.４５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６８】
(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオール
【化７２】
2006519199.tif 000082
０℃でＤＡＢＣＯ２２５ｍｇ、無水Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド１.４ｇおよびtert−ブタノール中２.５％四酸化オスミウム３５０μｌをアセトン／水(１０:１)９ｍｌ中の４−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール２.８ｇに添加した。室温で２４時間撹拌した後、メタ重亜硫酸ナトリウム２.４ｇを添加し、１０分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2の２５ｍｌで希釈し
た。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１:３)によって精製した。これにより無色の油として２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオール２.５ｇを得た。Ｃ21Ｈ29ＮＯ5(３７５.４７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１６９】
２Ｓ−(１Ｓ',３Ｒ')−１−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オール
【化７３】
2006519199.tif 000083
０℃でイミダゾール５００ｍｇ、tert−ブチルジメチルシリルクロリド１.０２ｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムの５０ｍｇを添加し、ジクロロメタン３０ｍｌ中の２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオール２.５ｇに添加した。１８時間かけて混合物を室温に加温させ、次いで氷上へ注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２:１→１:２)によって精製した。これにより無色の油として２Ｓ−(１Ｓ',３Ｒ')−１−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−プロパン−２−オールを得た。Ｃ27Ｈ43ＮＯ5Ｓｉ(４８９.７３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７０】
２Ｓ'−(１Ｓ,３Ｒ)−４−｛３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−プロパ−２−イニルオキシプロポキシ]−シクロヘキシルオキシメチル｝−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール
【化７４】
2006519199.tif 000084
６０％濃度の水素化ナトリウム懸濁液２５ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌ中の２Ｓ−(１Ｓ',３Ｒ')−１−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オール２４５ｍｇを添加し、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、臭化プロパルギル２００ｍｇに添加し、変換が完了するまで混合物を室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液／酢酸エチル中に取り、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。これにより無色の油として２Ｓ'−(１Ｓ,３Ｒ)− ４−｛３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−プロパ−２−イニルオキシプロポキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾールを得た。Ｃ30Ｈ45ＮＯ5Ｓｉ(５２７.７８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５２８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７１】
(１Ｒ',３Ｓ')−２Ｒ−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イル
メトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロパ−２−イニルオキシプロパン−１−オール
【化７５】
2006519199.tif 000085
テトラヒドロフラン中１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド２ｍｌをテトラヒドロフラン２ｍｌ中の２Ｓ'−(１Ｓ,３Ｒ)−４−｛３−[３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−プロパ−２−イニル−オキシプロポキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール２００ｍｇに添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液／酢酸エチル中に取り、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより無色の油として(１Ｒ',３Ｓ')−２Ｒ−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロパ−２−イニルオキシプロパン−１−オールを得た。Ｃ24Ｈ31ＮＯ5(４１３.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７２】
２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロパン−１−オール
【化７６】
2006519199.tif 000086
１０％Ｐｄ／Ｃ ５０ｍｇをメタノール２０ｍｌ中に溶解した粗(１Ｒ',３Ｓ')−２Ｒ−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロパ−２−イニルオキシプロパン−１−オールに添加し、混合物を１barの水素圧下で３時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。これにより無色の油として２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロパン−１−オールを得た。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１:１)によって精製した。Ｃ24Ｈ35ＮＯ5(４１７.５５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１７３】
２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−２−(２−プロポキシ)−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
【化７７】
2006519199.tif 000087
Dess-Martin periodinane１８０ｍｇをジクロロメタン１.５ｍｌ中の２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−２−プロポキシ−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−１−オール９０ｍｇに添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、５％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌ中のＮａ2Ｓ2Ｏ3４１ｍｇを添加し、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をアセトニトリル２ｍｌ中に取り、そして０.６５Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4溶液１.５ｍｌおよび３５％濃度の過酸化水素溶液４８μｌを添加した。０℃で水２ｍｌ中のＮａＣｌＯ2３０ｍｇを１時間かけて滴加した。混合物を、この温度で３時間撹拌した。次いで、Ｎａ2ＳＯ3溶液、１０％濃度のＨＣｌおよびＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌを添加し、相を分離し、そして有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。ＨＰＬＣにより残留物を精製して２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−２−(２−メチルプロポキシ)−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸１.２ｍｇを得た。
実施例１１：２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
【化７８】
2006519199.tif 000088
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、２Ｓ−(１Ｒ',３Ｓ')−１−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび４−トリフルオロメチルベンジルブロミドから２Ｒ−(１Ｒ',３Ｓ')−３−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
【０１７４】
実施例１２：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピオン酸
【化７９】
2006519199.tif 000089
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよびヨウ化メチルから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピオン酸を得た。
【０１７５】
実施例１３：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
【化８０】
2006519199.tif 000090
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび４−トリフルオロメチルベンジルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
【０１７６】
実施例１４：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(３−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
【化８１】
2006519199.tif 000091
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび３−トリフルオロメチルベンジルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(３−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
【０１７７】
実施例１５：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(３−メトキシベンジルオキシ)プロパン酸
【化８２】
2006519199.tif 000092
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび３−メトキシベンジルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(３−メトキシ−ベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
【０１７８】
実施例１６：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２,５−ジメチルベンジルオキシ)プロパン酸
【化８３】
2006519199.tif 000093
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび２,５−ジメチルベンジルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２,５−ジメチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
【０１７９】
実施例１７：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−メチルベンジルオキシ)プロパン酸
【化８４】
2006519199.tif 000094
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび４−メチルベンジルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−メチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
【０１８０】
実施例１８：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−tert−ブチルベンジルオキシ)プロパン酸
【化８５】
2006519199.tif 000095
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび４−tert−ブチルベンジルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−tert−ブチル−ベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
【０１８１】
実施例１９：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸
【化８６】
2006519199.tif 000096
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび２−トリフルオロメチルベンジルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸を得た。
【０１８２】
実施例２０：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−クロロチエン−５−イルメトキシ)プロピオン酸
【化８７】
2006519199.tif 000097
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび２−クロロチエン−５−イルメチルクロリドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−クロロチエン−５−イルメトキシ)プロピオン酸を得た。
【０１８３】
実施例２１：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−ブチンオキシ)プロピオン酸
【化８８】
2006519199.tif 000098
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび２−ブチニルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−ブチンオキシ)プロピオン酸を得た。
【０１８４】
実施例２２：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−プロピンオキシ)プロピオン酸
【化８９】
2006519199.tif 000099
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび２−プロピニルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−プロピンオキシ)−プロピオン酸を得た。
【０１８５】
実施例２３：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−ペンチンオキシ)プロピオン酸
【化９０】
2006519199.tif 000100
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび２−ペンチニルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−ペンチンオキシ)−プロピオン酸を得た。
【０１８６】
実施例２４：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−プロペンオキシ)プロピオン酸
【化９１】
2006519199.tif 000101
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび臭化アリルから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−プロペンオキシ)プロピオン酸を得た。
【０１８７】
実施例２５：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(３−フェニル−２−プロペンオキシ)プロピオン酸
【化９２】
2006519199.tif 000102
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび３−フェニル−２−プロペニルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(３−フェニル−２−プロペンオキシ)プロピオン酸を得た。
実施例２６：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−メチル−２−プロペンオキシ)プロピオン酸
【化９３】
2006519199.tif 000103
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよびイソブテニルブロミドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(２−メチル−２−プロペンオキシ)プロピオン酸を得た。
【０１８８】
実施例２７：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−ベンジルオキシプロピオン酸
【化９４】
2006519199.tif 000104
実施例１０のものと同様の反応条件を用いて、１−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロパン−２−オールおよび臭化ベンジルから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−ベンジルオキシプロピオン酸を得た。
【０１８９】
実施例２８：
ベンジル[(１Ｓ,３Ｒ)−３−アリルオキシシクロヘキサ−１−イル]エーテル
【化９５】
2006519199.tif 000105
アルゴン雰囲気下で最初に水素化ナトリウム(５５〜６５％)１２ｇを無水ＤＭＦ２００ｍｌ中に投入し、室温で１０分間撹拌した。氷冷しながら、ＤＭＦ７０ｍｌ中のベンジル[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル]エーテル５４ｇを滴加した。混合物を室温で９０分間撹拌した。氷冷しながら臭化アリル５０ｇをゆっくりと滴加した。添加を完了した後、混合物を４５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了するまで進行させた。反応溶液をｉＰｒＯＨ１５ｍｌでクエンチし、水および飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、そしてＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。これにより明るいベージュ色の油としてベンジル[(１Ｓ,３Ｒ)−３−アリルオキシシクロヘキサ−１−イル]エーテル６０ｇを得た。Ｃ16Ｈ22Ｏ2(２４６.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２４７(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９０】
(１Ｓ,３Ｒ)−３−アリルオキシシクロヘキサ−１−イルベンゾエート
【化９６】
2006519199.tif 000106
ベンジル(１Ｓ,３Ｒ)−３−アリルオキシシクロヘキサ−１−イルエーテルと同様にして、(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルベンゾエートおよび臭化アリルから(１Ｓ,３Ｒ)−３−アリルオキシシクロヘキサ−１−イルベンゾエートを得た。Ｃ16Ｈ20Ｏ3(２６０.３７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２６１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９１】
アリル(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキサ−１−イルエーテル
【化９７】
2006519199.tif 000107
ベンジル(１Ｓ,３Ｒ)−３−アリルオキシシクロヘキサ−１−イルエーテルと同様にして、(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキサノールおよび臭化アリルからアリル(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキサ−１−イルエーテルを得た。
【０１９２】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオール
【化９８】
2006519199.tif 000108
０℃でＤＡＢＣＯ６.８ｇ、ＮＭＯ４２.８ｇおよび四酸化オスミウム溶液(tert−ブタノール中２.５％)８.０ｍｌをアセトン／水(１０:１)２００ｍｌ中のベンジル(１Ｓ,３Ｒ)−３−アリルオキシシクロヘキサ−１−イルエーテル６０ｇに連続的に添加した。溶液を室温で一夜撹拌した。２４時間後、さらに５ｍｌの四酸化オスミウム溶液を添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。次いで反応を完了させた。亜硫酸ナトリウム溶液および水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濃縮し、褐色の油として(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン１,２−ジオール６５ｇを得た。Ｃ16Ｈ24Ｏ4(２８０.３７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２８１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９３】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−３−イルオキシ]プロパン−１,２−ジオール
【化９９】
2006519199.tif 000109
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオールと同様にして、(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルベンゾエート、ＮＭＯ、ＤＡＢＣＯおよび四酸化オスミウムから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−３−イルオキシ]プロパン−１,２−ジオールを得た。Ｃ16Ｈ22Ｏ5(２９４.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２９５(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９４】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオール
【化１００】
2006519199.tif 000110
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオールと同様にして、アリル(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキサ−１−イルエーテル、ＮＭＯ、ＤＡＢＣＯおよび四酸化オスミウムから((２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−プロパン−１,２−ジオールを得た。
【０１９５】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチル−ジフェニルシリルエーテル
【化１０１】
2006519199.tif 000111
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオール２０ｇをＤＭＦ１００ｍｌ中に溶解し、イミダゾール１２ｇ、次いでＴＢＤＰＳＣｌ ２０.６ｇを添加し、そして混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応が完了した。溶液を水／飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、黄色の油として(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル３５ｇを得た。Ｃ32Ｈ42Ｏ4Ｓｉ(５１８.７８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５１９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９６】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジメチルシリルエーテル
【化１０２】
2006519199.tif 000112
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−３−イルオキシ]プロパン−１,２−ジオール、イミダゾールおよびＴＢＤＭＳＣｌから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−１−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジメチルシリルエーテルを得た。Ｃ22Ｈ36Ｏ5Ｓｉ(４０８.６２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４０９(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９７】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
【化１０３】
2006519199.tif 000113
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチル−シクロヘキシルオキシ]プロパン−１,２−ジオール、イミダゾールおよびＴＢＤＰＳＣｌから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニル−シリルエーテルを得た。
【０１９８】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチル−ジフェニルシリルエーテル
【化１０４】
2006519199.tif 000114
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル１０ｇおよびヨードメタン８.５ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解した。室温でＫＯｔＢｕ３.３ｇを添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液および水を添加し、溶液をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘプタン／酢酸エチル５:１→１:１)上でクロマトグラフ処理し、これにより明るい黄色の油として(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル７.２ｇを得た。
【０１９９】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテル
【化１０５】
2006519199.tif 000115
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシ−シクロヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよびヨードエタンから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。
【０２００】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−アリルオキシプロピルtert−ブチル−ジフェニルシリルエーテル
【化１０６】
2006519199.tif 000116
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロ−ヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび臭化アリルから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−アリルオキシプロピルtert−ブチル−ジフェニルシリルエーテルを得た。
【０２０１】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−(２−メチル−２−プロペニルオキシ)−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
【化１０７】
2006519199.tif 000117
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロ−ヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよびイソブテニルブロミドから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−(２−メチル−２−プロペニルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。
【０２０２】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジメチルシリルエーテル
【化１０８】
2006519199.tif 000118
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−３−イルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび４−トリフルオロメチルベンジルブロミドから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ベンゾイル−オキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジ−メチルシリルエーテルを得た。
【０２０３】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
【化１０９】
2006519199.tif 000119
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチル−シクロヘキシルオキシ]−２−ヒドロキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび４−トリフルオロメチルベンジルブロミドから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキシル−オキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。
【０２０４】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテル
【化１１０】
2006519199.tif 000120
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル７.２ｇをメタノール４０ｍｌ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１０％)４ｇを添加し、そして混合物を室温および５barの過圧下で１５時間水素化した。触媒を濾別し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を濃縮し、これにより無色の油として(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル６.０ｇを得た。Ｃ26Ｈ38Ｏ4Ｓｉ(４４２.６８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４３(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０５】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテル
【化１１１】
2006519199.tif 000121
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロ−ヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。Ｃ27Ｈ40Ｏ4Ｓｉ(４５６.７０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５７(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０６】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
【化１１２】
2006519199.tif 000122
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−トリチルオキシメチルシクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロ−メチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル３.５ｇをＭＴＢＥ１００ｍｌ中に溶解し、ギ酸５８ｇを添加し、混合物を室温で撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、これにより無色の油として(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル１７０ｍｇを得た。
【０２０７】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル
【化１１３】
2006519199.tif 000123
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジル−オキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテルを得た。Ｃ28Ｈ42Ｏ4Ｓｉ(４７０.７３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７１(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０８】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−イソブトキシプロピルtert−ブチルジ−フェニルシリルエーテル
【化１１４】
2006519199.tif 000124
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシ−プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルと同様にして、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロ−ヘキシルオキシ]−２−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルから(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルを得た。Ｃ29Ｈ44Ｏ4Ｓｉ(４８４.７６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８５(Ｍ＋Ｈ+).
【０２０９】
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジル−オキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテル
【化１１５】
2006519199.tif 000125
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−１−ベンゾイルオキシシクロヘキサ−３−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロ−メトキシベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテル４.６ｇをメタノール２０ｍｌ中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3２.２ｇを添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3を濾別し、残留物をメタノールで洗浄し、そして濾液を濃縮し、これにより無色の油として(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテル０.８５ｇを得た。Ｃ23Ｈ37Ｆ3Ｏ4Ｓｉ(４６２.６３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６３(Ｍ＋Ｈ+).
【０２１０】
２−メトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル−オキシ]プロパン酸
【化１１６】
2006519199.tif 000126
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル１００ｍｇをＴＨＦ２ｍｌ中に溶解し、そして２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルクロリド８３ｍｇおよびＫＯｔＢｕ５１ｍｇを連続的に添加した。反応混合物を室温で一夜振盪した。ＴＢＡＦ２１４ｍｇを添加し、懸濁液を一夜放置した。水およびＭＢＴＥを添加した後、有機相を分離して濃縮した。残留物をアセトン中に取り、１.９２Ｍジョーンズ試薬１ｍｌを添加した。反応溶液を一夜振盪した。溶液を水３ｍｌで希釈し、抽出カートリッジ(珪藻土、水性相２０ｍｌ用)上へ注いだ。次いで、生成物を酢酸エチルで溶出し、得られた溶液を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製した。これにより黄色の油として２−メトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン酸５ｍｇを得た。
【０２１１】
実施例２９：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１１７】
2006519199.tif 000127
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２１２】
実施例３０：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１１８】
2006519199.tif 000128
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２１３】
実施例３１：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１１９】
2006519199.tif 000129
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２１４】
実施例３２：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２０】
2006519199.tif 000130
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２１５】
実施例３３：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２１】
2006519199.tif 000131
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２１６】
実施例３４：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２２】
2006519199.tif 000132
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２１７】
実施例３５：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−ナフチル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２３】
2006519199.tif 000133
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−ナフチル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸を得た。
【０２１８】
実施例３６：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２４】
2006519199.tif 000134
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２１９】
実施例３７：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２５】
2006519199.tif 000135
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸を得た。
【０２２０】
実施例３８：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２６】
2006519199.tif 000136
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２２１】
実施例３９：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２７】
2006519199.tif 000137
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２２２】
実施例４０：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２８】
2006519199.tif 000138
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２２３】
実施例４１：
２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１２９】
2006519199.tif 000139
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−メトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(２,６−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２２４】
実施例４２：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３０】
2006519199.tif 000140
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２２５】
実施例４３：
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(３−トリル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３１】
2006519199.tif 000141
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−トリル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(３−トリル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２２６】
実施例４４：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３２】
2006519199.tif 000142
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル、２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２２７】
実施例４５：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３３】
2006519199.tif 000143
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２２８】
実施例４６：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３４】
2006519199.tif 000144
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２２９】
実施例４７：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３５】
2006519199.tif 000145
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシ−プロピオン酸を得た。
【０２３０】
実施例４８：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３６】
2006519199.tif 000146
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２３１】
実施例４９：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３７】
2006519199.tif 000147
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２３２】
実施例５０：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３８】
2006519199.tif 000148
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２３３】
実施例５１：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−ナフチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１３９】
2006519199.tif 000149
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−ナフチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシ−プロピオン酸を得た。
【０２３４】
実施例５２：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１４０】
2006519199.tif 000150
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２３５】
実施例５３：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１４１】
2006519199.tif 000151
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２３６】
実施例５４：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１４２】
2006519199.tif 000152
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２３７】
実施例５５：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１４３】
2006519199.tif 000153
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２３８】
実施例５６：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１４４】
2006519199.tif 000154
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(２,６−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２３９】
実施例５７：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１４５】
2006519199.tif 000155
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２４０】
実施例５８：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１４６】
2006519199.tif 000156
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２４１】
実施例５９：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１４７】
2006519199.tif 000157
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２４２】
実施例６０：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１４８】
2006519199.tif 000158
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２４３】
実施例６１：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１４９】
2006519199.tif 000159
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２４４】
実施例６２：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１５０】
2006519199.tif 000160
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２４５】
実施例６３：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１５１】
2006519199.tif 000161
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２４６】
実施例６４：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１５２】
2006519199.tif 000162
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸を得た。
【０２４７】
実施例６５：
２−エトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−(２−トリル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
【化１５３】
2006519199.tif 000163
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−(２−トリル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。
【０２４８】
実施例６６：
２−エトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
【化１５４】
2006519199.tif 000164
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。
【０２４９】
実施例６７：
２−エトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
【化１５５】
2006519199.tif 000165
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−(２−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。
【０２５０】
実施例６８：
２−エトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−(2,4−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸
【化１５６】
2006519199.tif 000166
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−エチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]プロピオン酸を得た。
【０２５１】
実施例６９：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１５７】
2006519199.tif 000167
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２５２】
実施例７０：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝プロピオン酸
【化１５８】
2006519199.tif 000168
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２５３】
実施例７１：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１５９】
2006519199.tif 000169
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２５４】
実施例７２：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１６０】
2006519199.tif 000170
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２５５】
実施例７３：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１６１】
2006519199.tif 000171
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝プロピオン酸を得た。
【０２５６】
実施例７４：
２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝プロピオン酸
【化１６２】
2006519199.tif 000172
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ベンジルオキシシクロヘキシルオキシ]−２−エトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−エトキシ−３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸を得た。
【０２５７】
実施例７５：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸
【化１６３】
2006519199.tif 000173
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−プロポキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−プロポキシプロピオン酸を得た。
【０２５８】
実施例７６：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１６４】
2006519199.tif 000174
３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロパン酸(実施例１３)をキラルＨＰＬＣによって分離して、鏡像的に純粋な(Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸(実施例１０)に加えて、(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
【０２５９】
実施例７７：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１６５】
2006519199.tif 000175
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
【０２６０】
実施例７８：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１６６】
2006519199.tif 000176
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−プロピオン酸を得た。
【０２６１】
実施例７９：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１６７】
2006519199.tif 000177
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
【０２６２】
実施例８０：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１６８】
2006519199.tif 000178
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
【０２６３】
実施例８１：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１６９】
2006519199.tif 000179
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
【０２６４】
実施例８２：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１７０】
2006519199.tif 000180
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−プロピオン酸を得た。
【０２６５】
実施例８３：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１７１】
2006519199.tif 000181
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
【０２６６】
実施例８４：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１７２】
2006519199.tif 000182
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)tert−ブチルジメチルシリルエーテルおよび５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。
【０２６７】
実施例８５：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−イソブトキシプロピオン酸
【化１７３】
2006519199.tif 000183
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルオキシ｝−２−イソブトキシプロピオン酸を得た。
【０２６８】
実施例８６：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−イソブトキシプロピオン酸
【化１７４】
2006519199.tif 000184
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−イソブトキシプロピオン酸を得た。
【０２６９】
実施例８７：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル−オキシ｝−２−イソブトキシプロピオン酸
【化１７５】
2006519199.tif 000185
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−イソブトキシプロピオン酸を得た。
【０２７０】
実施例８８：
３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルオキシ｝−２−イソブトキシプロピオン酸
【化１７６】
2006519199.tif 000186
実施例２８のものと同様の反応条件を用いて、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ]−２−イソブトキシプロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテルおよび２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから３−｛(１Ｒ,３Ｓ)−３−[５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルオキシ｝−２−イソブトキシプロピオン酸を得た。
【０２７１】
実施例８９：
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロ−ヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１７７】
2006519199.tif 000187
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロ−メチルベンジルオキシ)プロピルtert−ブチルジフェニルシリルエーテル３３３ｍｇをＭＴＢＥ中に溶解し、カリウムtert−ブトキシド１２５ｍｇおよび５−メチル−２−(３−メチルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージド３４７ｍｇを連続的に添加し、そして混合物を室温で撹拌した。反応が進行して完了した後、水およびＭＴＢＥを添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物はシリカゲル上でクロマトグラフ処理(Flash-Master，ヘプタン／酢酸エチル１:０→１:１→０:１)した。生成物を含有する画分を濃縮し、残留物(４２０ｍｇ)をＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解し、ＴＢＡＦ１７４ｍｇを添加した。混合物を７２時間撹拌してから、水およびＭＴＢＥを添加し、そして有機相を分離し、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をアセトン２ｍｌ中に溶解し、１.９Ｍジョーンズ試薬０.５ｍｌを添加して混合物を室温で一夜撹拌した。水およびＭＴＢＥを添加してから有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(
１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロ−ヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸２００ｍｇを得た。Ｃ30Ｈ34Ｆ3ＮＯ6(５６１.６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５６２(Ｍ＋Ｈ+).
【０２７２】
(Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシル−オキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１７８】
2006519199.tif 000188
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ−メチル)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸をキラルＨＰＬＣによって分離して(２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ−メチル)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。Ｃ30Ｈ34Ｆ3ＮＯ6(５６１.６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５６２(Ｍ＋Ｈ+).
【０２７３】
実施例９０：
(Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシル−オキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸
【化１７９】
2006519199.tif 000189
(２Ｒ／２Ｓ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ−メチル)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸をキラルＨＰＬＣによって分離して(２Ｒ)−３−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ−メチル)シクロヘキシルオキシ]−２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)プロピオン酸を得た。Ｃ30Ｈ34Ｆ3ＮＯ6(５６１.６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５６２(Ｍ＋Ｈ+).
【０２７４】
実施例９１：
２−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸
【化１８０】
2006519199.tif 000190
実施例９と同様にして、エチル((１Ｒ,３Ｓ)−２−[３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]アクリレートおよび３−ブロモベンゾトリフルオリドから２−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸を得た。
【０２７５】
【表１０】
2006519199.tif 000191
【０２７６】
【表１１】
2006519199.tif 000192
【０２７７】
【表１２】
2006519199.tif 000193
【国際調査報告】
2006519199.tif 000195
2006519199.tif 000196
2006519199.tif 000197
2006519199.tif 000198