(57)【要約】アトピー性皮膚炎、アクネおよび乾癬のような皮膚疾患、または炎症性腸疾患(ＩＢＤ)の処置に特に有用な、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンのようなマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と、カルシポトリオールまたはタカルシトールのようなカルシフェロールの相乗的組み合わせを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピメクロリムスを、カルシフェロールと共にまたは組み合わせて、少なくとも１個の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２】
カルシフェロールがカルシポトリオールまたはタカルシトールである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
相乗的有効量の請求項１記載の組成物を併用投与することを含む、アトピー性皮膚炎、アクネまたは乾癬のような皮膚疾患、または炎症性腸疾患(ＩＢＤ)を、このような状態に罹患している、または危険性のある対象において処置する方法。
【請求項４】
ピメクロリムスとカルシフェロールを、少なくとも１個の薬学的に許容される希釈剤または担体と共にまたは組み合わせて混合することを含む、請求項１記載の組成物の製造法。
【請求項５】
ピメクロリムスおよびカルシフェロールを、別々の単位投与形で、使用のための指示書と共に含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に皮膚疾患の処置に使用するための、医薬組成物に関する。これは、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と、カルシフェロールを含む医薬組成物を意図する。
【０００２】
本発明により、驚くべきことに、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤および免疫抑制剤を、カルシフェロールと組み合わせて使用したとき、有効かつ有益な、とりわけ抗乾癬および抗アクネ活性のような薬理学的活性の増強をもたらす、相乗作用が、個々に投与する有効量よりも低い投与量の併用投与で見られることが発見された。
【０００３】
本発明は、したがって、以後、簡単に“本発明の組成物”と呼ぶ、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤を、カルシフェロールと組み合わせてまたは共に含む新規医薬組成物に関する。
【０００４】
マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、ラクトンまたはラクタム部分を含む大環状化合物構造を有する、Ｔ細胞免疫調節剤またはＴ細胞免疫抑制剤であると理解すべきである。それは好ましくは少なくとも幾分かのＴ細胞免疫調節または免疫抑制活性を有するが、また、抗炎症性活性のようなさらなる医薬的特性を、同時にまたは優勢に示してもよい。
【０００５】
カルシフェロールは、本明細書ではビタミンＤまたは天然であれ合成であれビタミンＤと構造的に関連する化合物として理解すべきである。
【０００６】
本発明の組成物は全身用、例えば経口または静脈内に、または局所使用に適合し得る；好ましくはそれらは局所使用に適合する。それらは、その中に包含されている特定の活性剤の既知の適応症に有用である。それらは、特に、皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬およびアクネのような炎症性要素を有するまたは炎症性合併症を伴う皮膚疾患、または炎症性腸疾患(ＩＢＤ)の処置に特に指示される。
【０００７】
適当なマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、例えばＦＫＢＰ１２−結合カルシニューリン阻害剤またはマイトージェン−活性キナーゼモジュレーターまたは阻害剤、特にアスコマイシンまたはラパマイシンである。それは、好ましくはアスコマイシンである。マクロライド系は、好ましくは少なくとも幾分かのカルシニューリン−またはマイトージェン−活性キナーゼ調節または阻害活性を有するが、また、抗炎症性活性のようなさらなる医薬的特性を、同時にまたは優勢に示してもよい。それは好ましくは他の同じ構造クラスの化合物に対してやや長い活性を有する化合物、例えばアスコマイシンであり、例えば、それは不活性産物にゆっくりと代謝的に分解される。
【０００８】
アスコマイシンまたはラパマイシンは、アスコマイシンまたはラパマイシンそれ自体、またはそれらの誘導体と理解すべきである。アスコマイシンまたはラパマイシン誘導体は、基本構造を維持し、親化合物の少なくとも１個の生物学的、例えば、免疫学的特性が調節された、親化合物のアンタゴニスト、アゴニストまたはアナログと理解されるべきである。
【０００９】
“抗炎症性アスコマイシン誘導体”は、本明細書では、アレルギー性接触性皮膚炎の動物モデルにおいては増強された抗炎症性活性を示すが、全身的免疫応答の抑制効果はほんのわずかしか有しない、すなわち、アレルギー性接触性皮膚炎のマウスモデルにおいて、局所投与で約０.０４％ｗ／ｖの最小有効量(ＭＥＤ)を有するが、同種腎臓移植のラットモデルにおいて、経口投与での効果はタクロリムス(ＭＥＤ  １４mg／kg)の少なくとも１０倍低い、アスコマイシン誘導体である(Meingassner, J.G. et al., Br. J. Dermatol. 137 [1997] 568-579;Stuetz, A. Seminars in Cutaneous MedicineおよびSurgery 20 [2001] 233 241)。このような化合物は好ましくは親油性である。
【００１０】
適当なアスコマイシンは、例えばＥＰ１８４１６２、ＥＰ３１５９７８、ＥＰ３２３０４２、ＥＰ４２３７１４、ＥＰ４２７６８０、ＥＰ４６５４２６、ＥＰ４７４１２６、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＥＰ４８４９３６、ＥＰ５２３０８８、ＥＰ５３２０８９、ＥＰ５６９３３７、ＥＰ６２６３８５、ＷＯ９３／５０５９およびＷＯ９７／８１８２に記載のもの；
特に：
−アスコマイシン；
−タクロリムス(ＦＫ５０６；ＰｒｏｇｒａｆＲ)；
−イミダゾリルメトキシアスコマイシン(ＷＯ９７／８１８２の実施例１および式Ｉの化合物)；
−３２−Ｏ−(１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル)アスコマイシン(Ｌ−７３２５３１)(Transplantation 65 [1998] 10-18, 18-26, 11頁, 図1)；および
−(３２−デスオキシ,３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル)アスコマイシン(ＡＢＴ−２８１)(J.Invest.Dermatol. 12 [1999] 729-738, 730頁, 図1)；
【００１１】
好ましくは：
−｛１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコス−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テトラオン(ＥＰ６２６３８５の実施例８)、以後“５,６−デヒドロアスコマイシン”と呼ぶ；
−｛１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)]１Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ,１５Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ｝−９−エチル−６,１６,２０−トリヒドロキシ−４−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１５,１７−ジメトキシ−５,１１,１３,１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザトリシクロ[１８.６.１.０(１,２２)]ヘプタコス−１０−エン−２,８,２１,２７−テトラオン(ＥＰ５６９３３７の実施例６ｄおよび７１)、以後“ＡＳＤ７３２”と呼ぶ；
【００１２】
およびとりわけ
−ピメクロリムス(ＩＮＮ推奨)(ＡＳＭ９８１；ＥｌｉｄｅｌＴＭ)、すなわち、式Ｉ
【化１】
2006522058.tif 000002
の｛[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｓ)]１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ｝−１２−[２−(４−クロロ−３−メトキシシクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８,ジオキサ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオン(ＥＰ４２７６８０の実施例６６ａ)、以後、“３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン”とも呼ぶ
である。
【００１３】
適当な抗炎症性アスコマイシン誘導体は、例えば：
(３２−デスオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル)アスコマイシン(ＡＢＴ−２８１)；５,６−デヒドロアスコマイシン；ＡＳＤ７３２；およびピメクロリムスである。
【００１４】
適当なラパマイシンは、例えばＵＳＰ３'９２９'９９２、ＷＯ９４／９０１０およびＵＳＰ５'２５８'３８９に記載のもの、好ましくはシロリムス(ラパマイシン；ＲａｐａｍｕｎｅＲ)およびエベロリムス(ＲＡＤ００１；ＣｅｒｔｉｃａｎＲ)である。
【００１５】
特に好ましいマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、ピメクロリムスである；これは、特記しない限り、遊離形である。
【００１６】
適当なカルシフェロールは、例えば：
−ビタミンＤの合成形であるカルシフェロールそれ自体(ビタミンＤ２；エルゴカルシフェロール；ＤｅｌｔａｌｉｎＲ)；
−カルシポトリオール(ＤａｉｖｏｎｅｘＲ；カルシポトリエン)；
−カルシトロール(１α,２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール；１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；ＲｏｃａｌｔｒｏｌＲ)；
−コレカルシフェロール(ビタミンＤ３；ＴｒｉｖｉｔａｎＲ)；
−２２,２３−ジヒドロエルゴカルシフェロール(ビタミンＤ４；２２,２３−ジヒドロビタミンＤ２)；
−２５−ヒドロキシコレカルシフェロール；
−２５−ヒドロキシエルゴカルシフェロール；
−マキサカルシトール；
−ファレカルシトールまたはファレカルシトロール(ＳＴ６３０；Ｆ６ＶＤ３；フロカルシトロール；ＰｅｎｅｄｒｅｍＲ)；または
−タカルシトール(１α,２４Ｒ−ジヒドロキシコレカルシフェロール；１α,２４Ｒ−ジヒドロキシビタミンＤ３；ＢｏｎａｌｆａＲ)；
好ましくはカルシポトリオールまたはタカルシトール、とりわけカルシポトリオール
である。
【００１７】
本発明の組成物のサブグループは、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、好ましくは上記で定義の抗炎症性アスコマイシン誘導体、とりわけピメクロリムスを、カルシフェロール、とりわけ(other than)、単一のまたは任意の数の下記のカルシフェロールと共にまたは組み合わせて含む：
−カルシトロール；および／または
−カルシポトリオール；および／または
−タカルシトール。
【００１８】
本発明の組成物のさらなるサブグループにおいて、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤は、とりわけ(other than)タクロリムスである；さらなるサブグループにおいて、それはとりわけ(other than)タクロリムスおよびシロリムスである。
【００１９】
炎症を伴う状態の処置における使用に好ましいのは、一方または両方の成分がある程度の固有の抗炎症活性を有するものである、本発明の組成物である。特に好ましいのは、アスコマイシンを、カルシフェロールと共にまたは組み合わせて、とりわけ３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンを、カルシポトリオールまたはタカルシトールと共にまたは組み合わせて含む、医薬組成物である。炎症性状態は、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬またはアクネ、またはＩＢＤである。
【００２０】
本明細書で使用する“処置”なる用語は、予防、すなわち、予防的ならびに治療的処置を含む。
【００２１】
皮膚科学的状態の処置のために、カルシフェロールは好ましくは局所的に投与する。
【００２２】
相乗効果は、例えばBerenbaum, Clin. Exp. Immunol. 28(1977) 1に記載のように、Chou et al., Transpl. Proc. 26(1994) 3043に記載の２剤の間の機構における差異を補正するための相互作用項を使用して、計算する。相互作用の指数は：
【数１】
2006522058.tif 000003
(式中、化合物ＡおよびＢの投与量は特定の組み合わせで使用するものを示し、そしてＡＥおよびＢＥは、同じ効果を得るＡおよびＢの各々の個々の投与量である)として計算する。結果が１未満であるとき、相乗効果がある；結果が１であるとき、効果は相加的である；結果が１より大きいとき、ＡおよびＢは拮抗性である。Ａの投与量／ＡＥ対Ｂの投与量／ＢＥのアイソボログラムをプロットすることにより、最大相乗効果の組み合わせを決定できる。アイソボログラムに沿った、特に最大相乗効果の点のまたはその近辺の相乗的量の２成分の重量比の観点から表した相乗比は、次いで、２個の化合物の最適相乗比を含む製剤の決定に使用できる。
【００２３】
用いることができるアッセイは、例えば、ＥＰ０４２７６８０、Br. J. Dermatol. 137(1997) 568-573またはBr. J. Dermatol. 141(1999) 264-273に記載のような、個々の組成物の成分の薬理学的活性に関して既知の、または例えばＥＰ０６８３１５６のようなケラチン生成細胞増殖およびビタミンＤ代謝の阻害に関して既知の慣用アッセイである。
【００２４】
本発明はまたマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤、例えば３３−エピクロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンまたは５,６−デヒドロアスコマイシン、およびカルシフェロール、例えばカルシポトリオールまたはタカルシトールを相乗的有効量で併用投与するための方法、例えば：
−相乗的有効量の本発明の組成物を併用投与することを含む、アトピー性皮膚炎、アクネおよび乾癬のような皮膚疾患またはＩＢＤを、このような状態に罹患している、または危険性のある対象において処置または予防する方法；
−カルシフェロールと相乗的有効量で併用投与するための医薬の製造における、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤と相乗的有効量で併用投与するための医薬の製造における、カルシフェロールの使用；
【００２５】
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびカルシフェロールを別々の投与単位形(ここで、好ましくは単位投与形が相乗的有効量の成分化合物の投与に適したものである)を、使用のための指示書と共に含み、所望により、成分化合物の投与のコンプライアンスを上昇させるためのさらなる手段、例えばラベルまたは図を含む、キット；
−カルシフェロールとの併用投与を容易にするために使用すべきキットの製造における、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の使用；
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤との併用投与を容易にするために使用すべきキットの製造における、カルシフェロールの使用；
【００２６】
−好ましくは相乗的有効量で、例えば、アトピー性皮膚炎、アクネおよび乾癬のような皮膚疾患またはＩＢＤの処置または予防において、同時に、別々にまたは連続して使用するための組み合わせ医薬製剤としての、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびカルシフェロール；
−例えば、アトピー性皮膚炎、アクネおよび乾癬のような皮膚疾患、またはＩＢＤの処置または予防のための、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤を、カルシフェロールと共にまたは組み合わせて、例えば相乗的有効量で、少なくとも１個の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物；および
−マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびカルシフェロールを、少なくとも１個の薬学的に許容される希釈剤または担体と共にまたは組み合わせて混合することを含む、本発明の組成物の製造法。
【００２７】
“相乗的有効量”は、個々には関連する適応症のその各々の有効量より少ないが、例えば、上記で計算した相乗比での併用投与において、薬理学的に活性である、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の量およびカルシフェロールの量を意味する。さらに、“相乗的有効量”は、個々にその関連する適応症のその各々の有効量と等しく、かつ、相加効果以上の結果となる、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤の量およびカルシフェロールの量を意味してもよい。
【００２８】
存在するマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤のモル量は、大まかにカルシフェロールの量と等しいか、著しく、好ましくは２倍またはそれ以上に多い。マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤のカルシフェロールに対する重量での相乗比は、約１０００：１から約１：１０、好ましくは約５００：１から約１：１、最も好ましくは約２００：１から約２０：１、例えば約１００：１である。
【００２９】
本発明の組成物は、自由な組み合わせとして投与でき、または、薬剤は、固定された組み合わせとして製剤でき、それは患者の簡便性を大きく増加する。
【００３０】
組成物の絶対的な投与量は、例えば個体、投与経路、望む期間、活性剤の放出速度ならびに処置すべき状態の性質および重症度に依存して変化する。例えば、活性剤の必要な量およびその放出速度は、どの程度長く特定の活性剤が、治療的効果のために許容されるレベルで残っているかを決定する、既知のインビトロおよびインビボ技術に基づき、決定してよい。
【００３１】
例えば、アトピー性皮膚炎、アクネおよび乾癬のような皮膚疾患またはＩＢＤの処置において、維持量の約２−３倍の初期投与量を適当には投与し、続いて維持量の約２−３倍の一日量を１から２週間の期間投与し、続いて投与量を約５％／週の割合で維持量に到達するまで徐々にテーパリング(tapered down)していく。一般に、大型動物、例えばヒトでの、アトピー性皮膚炎、アクネまたは乾癬、またはＩＢＤの予防および処置において使用するための、３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンおよびカルシポトリオールの経口投与での相乗的有効量は、約５０mg／kg／日まで、例えば約０.２５mg／kg／日から約５０mg／kg／日、好ましくは約２.５mg／kg／日のカルシポトリオールと、記載のような相乗比で組み合わせ、または併用投与する、約２mg／kg／日まで、例えば約０.０１mg／kg／日から約２mg／kg／日、好ましくは約０.５mg／kg／日の３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンの量である。これらの化合物の経口併用投与のための適当な単位投与形は、約０.５mgから約１００mg、好ましくは約３mgから約３０mgの３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン、および約１０mgから約３０００mg、好ましくは約５０mgから約５００mgのカルシポトリオールである。経口投与のための一日量は、好ましくは１回に摂取するが、１日あたり２回、３回または４回投与に分けてもよい。静脈内投与のために、有効量は経口投与に必要な量より少なく、例えば経口投与のほぼ１／５である。
【００３２】
“併用投与”は、経口投与により、例えば、両方の成分が同時に胃腸管に存在するように、本発明の組成物を一緒に、または実質的に同時に、例えば１５分以内で、同じ媒体または別々の媒体中で投与することを意味する。好ましくは、化合物は、固定された組み合わせとして投与する。
【００３３】
本発明の組成物は、すべての慣用の経路での投与に適した組成物、特に、経腸的、例えば、経口で、例えば飲用溶液、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で；または、例えば、皮膚または粘膜の炎症性状態の処置のための、局所的に、例えば、とりわけ浸透促進剤と共にまたは組み合わせた、皮膚用クリーム、軟膏、点耳、ムース、シャンプー、溶液、ローション、ジェル、エムジェル(emugel)または類似の製剤の形で、ならびに、眼への投与のための、例えば眼用クリーム、ジェルまたは点眼製剤、肺および気道の炎症性状態の処置のための、例えば吸入可能組成物の形、および、粘膜投与のための、例えば膣錠の形での投与に適した組成物である。
【００３４】
局所用製剤は、約０.０００１重量％から約５重量％の各薬学的活性成分、好ましくは約０.１％から約５％マクロライドおよび約０.０００１％から約１％カルシフェロール；好ましくは約０.５％から約２％マクロライドおよび約０.０００３％から約０.０１％カルシフェロール；例えば約０.５％から約２％ピメクロリムスおよび約０.０００１％から約０.００５％カルシトロールまたは約０.００１％から約０.０５％カルシポトリオールを含み得る。
好ましくは皮膚への局所投与に適した組成物が好ましい。
【００３５】
本発明の組成物は、適当には、マクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびカルシフェロールを相乗比で含む、エマルジョン、マイクロエマルジョン、エマルジョン前濃縮物またはマイクロエマルジョン前濃縮物、または、固体分散体、特に油中水型マイクロエマルジョン前濃縮物または水中油型マイクロエマルジョン前濃縮物である。
【００３６】
本発明の組成物は慣用法で、例えばマクロライド系Ｔ細胞免疫調節剤または免疫抑制剤およびカルシフェロールを、少なくとも１個の薬学的に許容される希釈剤または担体と共にまたは組み合わせて混合することにより製造できる。
【００３７】
活性剤成分は、遊離形または適当であれば薬学的に許容される塩形であってよい。
【００３８】
本発明は主に２個のみの薬学的活性成分の組み合わせまたは関連を意図しているが、さらなる活性剤、例えば、１個のさらなる活性剤の存在を、それらが本発明の目的に反しない限り、除外するものではない。
【００３９】
下記実施例は、本発明を説明する。化合物は、特記しない限り、遊離、すなわち、中性または塩基性形である。
【００４０】
実施例：クリーム
溶解した３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシンのクリームを、慣用法で、カルシポトリオールと共に製造し、両方とも１％ｗ／ｗの濃度であり、下記の成分を含む：
【表１】
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【００４１】
製造は、エマルジョンの慣用の製造法にしたがう。アスコマイシンを、中鎖トリグリセリド、オレイルアルコール、ナトリウムセチルステアリルスルフェート、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびグリセリルモノステアレートを含む、加温した均質油相に添加する。並行して、カルシポトリオール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、クエン酸および水酸化ナトリウムを含む水相を油相と同じ温度に加温する。油相を水相に添加し、均質化を行う。得られたクリームを室温に冷却する。
【国際調査報告】
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