(57)【要約】  本発明は、コーティングを施された治療薬コア複合粒状体粒子が、ポビドンやクロスポビドンなどの結合／分散剤でオーバーコートされている、治療薬の徐放性複合粒状体製剤を対象とする。本発明はまた、本発明の徐放性複合粒状体製剤の圧縮錠、ならびに対象にクリンダマイシンの圧縮錠を経口投与して、対象のグラム陽性細菌感染を治療または予防する方法を対象とする。本発明の製剤中の結合／分散剤は、それからできる圧縮錠が、経口投与される間原形に留まり、その直後に溶解して、複合粒状体がその中に含まれる治療薬を延長された期間にわたって放出できるようにするのを確実にする。
2006522099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒状体を含む徐放性複合粒状体組成物であって、
それぞれの粒状体は、
親水性治療薬およびコア結合剤を含むコアと、
前記コアを覆う放出速度制御用重合体コーティングと、
前記重合体コーティングをオーバーコートする結合／分散剤と
を含む該徐放性複合粒状体組成物。
【請求項２】
前記複数の粒状体の平均粒径が約２５０μｍ〜約１．２ｍｍである、請求項１に記載の徐放性組成物。
【請求項３】
前記親水性治療薬が、レボキセチン、クリンダマイシン、（−）−Ｓ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、スマニロール、プラミペキソール、アテノロール、プロポキシフェン、メトホルミン、メトプロロール、アミトリプチリン、ラニチジン、フェキソフェナジン、キナプリル、シルデナフィル、トラマドール、ベラパミル、ガバペンチン、塩化カリウム、アレンドロネート、ブプロピオン、レボフロキサシン、ドキシサイクリン、ベンラファキシン、アロプリノール、一硝酸イソソルビド、フォソニプリル、プロパノロール、プロメタジン、カプトプリル、フルバスタチン、シメチジン、スマトリプタン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、カラシクロビル、ドキセピン、アモキシシリン、アジスロマイシン、ジルチアゼム、セフプロジル、アシクロビル、シプロフロキサシン、ロサルタン、および前記活性薬剤のいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の徐放性組成物。
【請求項４】
前記親水性治療薬が、クリンダマイシンの塩またはクリンダマイシンの結晶性遊離塩基である、請求項１に記載の徐放性組成物。
【請求項５】
前記放出速度制御用重合体コーティングが、徐放性重合体コーティングである、請求項１に記載の徐放性組成物。
【請求項６】
前記徐放性重合体コーティングが、第四級アンモニウム基を有するアクリレートとメタアクリレートとの共重合体である、請求項５に記載の徐放性組成物。
【請求項７】
前記重合体コーティングをオーバーコートする前記結合／分散剤がポビドンまたはその誘導体である、請求項１に記載の徐放性組成物。
【請求項８】
複数の粒状体を含む圧縮錠であって、
それぞれの粒状体は、
親水性治療薬およびコア結合剤を含むコアと、
前記コアを覆う放出速度制御用重合体コーティングと、
前記放出速度制御用重合体コーティングをオーバーコートする結合／分散剤と
を含み、
超崩壊剤を含む複合粒状体外材料とともに圧縮される該圧縮錠。
【請求項９】
前記複数の粒状体の平均粒径が約２５０μｍ〜約１．２ｍｍである、請求項８に記載の圧縮錠。
【請求項１０】
前記親水性治療薬が、レボキセチン、クリンダマイシン、（−）−Ｓ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、スマニロール、プラミペキソール、アテノロール、プロポキシフェン、メトホルミン、メトプロロール、アミトリプチリン、ラニチジン、フェキソフェナジン、キナプリル、シルデナフィル、トラマドール、ベラパミル、ガバペンチン、塩化カリウム、アレンドロネート、ブプロピオン、レボフロキサシン、ドキシサイクリン、ベンラファキシン、アロプリノール、一硝酸イソソルビド、フォソニプリル、プロパノロール、プロメタジン、カプトプリル、フルバスタチン、シメチジン、スマトリプタン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、カラシクロビル、ドキセピン、アモキシシリン、アジスロマイシン、ジルチアゼム、セフプロジル、アシクロビル、シプロフロキサシン、ロサルタン、および前記活性薬剤のいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項８に記載の圧縮錠。
【請求項１１】
前記親水性治療薬が、クリンダマイシンの塩またはクリンダマイシンの結晶性遊離塩基である、請求項８に記載の圧縮錠。
【請求項１２】
前記コアを覆う放出速度制御用重合体コーティングが、第四級アンモニウム基を有するアクリレートとメタアクリレートとの共重合体である、請求項８に記載の圧縮錠。
【請求項１３】
前記重合体コーティングをオーバーコートする前記結合／分散剤がポビドンまたはその誘導体である、請求項８に記載の圧縮錠。
【請求項１４】
前記超崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項８に記載の圧縮錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００３年４月４日に出願した米国仮出願第６０／４６０，８５１号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、経口徐放性圧縮錠、およびその製造方法に関する。本発明はさらに、活性薬剤が、複合粒状体からの活性薬剤の放出速度をゆるやかにする少なくとも１種の重合体でコーティングされた複合粒状体の形で存在する圧縮錠に関する。
【背景技術】
【０００３】
複合粒状体は、治療薬の送達速度をゆるやかにするために、懸濁液、カプセル、および圧縮錠を含む種々の異なる製剤中に使用されている。これら３種の投与手段のうち、圧縮錠は、装填用量が最も多い。このことは、薬学的に有効な用量が比較的大量である治療薬の経口送達に不可欠である。
【０００４】
複合粒状体からの治療薬の送達速度を制御する様々な手段が開発されている。米国特許第６，２４８，３６３号（Ｐａｔｅｌら）は、腸溶コーティング（米国特許第６，２４８，３６３号）または他の親水性界面活性剤でコーティングしたビーズ、顆粒、または粒子の形の固体担体組成物を開示している。この固体担体組成物は、添加剤でも、活性成分でも、またはこれらの混合物でもよい物質を含む。（請求項２０）‘３６３号特許の固体担体のコーティングに治療薬を含めてもよい。腸溶コーティングを含むいくつかの適切なコーティング材料が開示されている。この特許は、コーティングが治療薬を含むとき、治療薬が急速に放出されやすくなることを示唆している。治療薬の少なくとも一部を固体担体組成物に組み込み、放出制御型重合体によるコーティングを施すと、治療薬の徐放性が高まる。この特許は、そこで開示されているコーティングされた担体を圧縮錠に製剤できることを示唆している。
【０００５】
米国特許出願公開第２００３／００２６８３９Ａ１号は、溶融押出によって製造される、異なる種類の複合粒状体を開示している。その複合粒状体は、治療薬、遅延剤、およびオプションの結合剤を一緒に加熱し、得られた混合物を押出成形して徐放性複合粒状体製剤を生成することによって製造する。得られた複合粒状体は、圧縮して錠剤にすることができるとのことである。遅延剤は、複合粒状体からの治療薬の放出を遅らせる能力を有する疎水性重合体またはアルキルセルロースまたは水溶性ヒドロキシアルキルセルロースであることが好ましい。エチルセルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄが、溶融押出複合粒状体中での使用に適する遅延剤の例として挙げられている。この出願は、溶融押出複合粒状体を、疎水性重合体の水性分散液、好ましくは可塑剤も含んでいる水性分散液でオーバーコートしてもよいと述べるに至っている。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔのコーティング液などの予め調合された水性分散液を使用してもよい。得られたコーティングされた溶融押出複合粒状体は、圧縮し、錠剤に成形することができる。
【０００６】
治療薬の複合粒状体からの放出速度を制御するために、複合粒状体コア中の放出調整基材も使用されている。そのような基材の例は、非侵食性基材、疎水性侵食性基材、および被覆基材系を含むセルトラリンの剤形を例示する、米国特許第６，５１７，８６６号（Ａｍ  Ｅｎｄｅら）の中に見ることができる。この‘８６６特許の基材系には、「セルトラリンの水性環境（すなわち、消化管の管腔液）への放出を遅らせる働きをする別の材料の基材中にセルトラリンを溶解させ、埋め込み、または分散させたもの」が含まれる（１５欄３３〜３６行）。セルトラリン剤形は、コーティングされるとき、膜でコーティングした拡散型の複合粒状体、錠剤、カプセルなどの、膜を介した貯蔵系の形であることが好ましい。薬物送達速度は、「コーティングの透過性および厚さ、セルトラリン含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の水分活性、デバイスの表面積」などの要因によって制御される（２６欄１８〜２２行）。
【０００７】
米国特許第６，２２８，３９８号（Ｄｅｖａｎｅら）は、少なくとも２種の異なる重合体コーティングまたは少なくとも２種の厚さの異なる重合体コーティングを有する複合粒状体を用いた多重パルス放出製剤を開示している。そこで開示されている製剤はそれぞれ、速放成分と、少なくとも１種の調整放出成分とを有する。ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳもしくはＲＬを含む、様々な種々の重合体コーティングが開示されている。ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）が、調整放出成分としての使用に適する重合体として挙げられている。本明細書で述べるような放出のために特に開示されていた治療薬は、メチルフェニジンだけである。
【０００８】
米国特許第６，２２４，９１０号（Ｕｌｌａｈら）は、腸溶コーティングされた小ビーズの形の複合粒状体を開示している。好ましい腸溶コーティングは、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−３０−Ｄ５５とされていた。この小ビーズは、各小ビーズのコア中に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＨＰＭＣ、ＰＶＰなどの結合剤を使用して製造されるものであった。この特許は、この小ビーズのカプセルが対象に経口送達され、カプセル外皮が胃液に溶解するとき、小ビーズは、湿ると粘着性になりかねず、この場合、複合粒状体系として作用しない。タルクなどの乾燥粉末の形にした疎水性のオーバーコート剤を、カプセル封入前に小ビーズの表面にまぶす、この問題の克服法が開示されている。
【０００９】
上で引用した文献からの例は、経口製剤中への使用向けに開発された、広範な種類の異なる形態の複合粒状体を例示するものである。残念なことに、それら製剤のすべてが、すべての治療薬との使用に適するわけではない。例えば、ある種の熱に敏感な薬物は、その薬物を含有する溶融押出複合粒状体中での使用に適さない。Ａｍ  Ｅｎｄｅらによる‘９３３号に記載のものなどの、浸透性の系は、多くの治療薬との使用向けに生産するには、膜および膜の適用操作の費用が高いために、きわめてコスト高である。コーティングしていない基材系では、コーティングした系ほど放出速度の制御が可能にならず、コーティングした系は、水分にさらされたときにくっつき合うことも起こりうる。Ｕｌｌａｈらの‘９１０号は、粘着性の問題の一解決策、すなわち、複合粒状体をタルクなどの乾燥粉末でコーティングする、カプセル製剤中での使用に適する解決策を記載している。しかし、このような乾燥粉末を加えると、おそらくは密着した複合粒状体圧縮錠の生成が妨げられる。
【００１０】
クリンダマイシンなどのある種の治療薬を複合粒状体圧縮錠の形で製造することは、その複合粒状体が直接錠剤へと圧縮されるとき、一体型の錠剤のような挙動を示し、複合粒状体錠で好ましいとされるような３０分以内での崩壊がなされない傾向があるために、特に難しい。さらに、クリンダマイシンなどのある種の薬剤の平均的な成人のための推奨投与量は、比較的大量である。未発表の研究の中で、複合粒状体クリンダマイシンを直接に圧縮して製造した経口圧縮錠が、放出速度を維持したことがわかっている。しかし、この錠剤は、２４時間の溶解試験では崩壊せず、一体型錠剤のような挙動を示した。同じ研究の一部として、製剤に複合粒状体外の材料を加えることによって崩壊時間が短縮できたことがわかっているが、複合粒状体外の材料を組み込むために、錠剤サイズをかなり大きくする必要があった。その結果として実現された錠剤サイズは、あまりに大きく、平均的な成人への経口投与は実行不可能なものであった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
粒状体の塊状化を最小限に抑えつつ、複合粒状体圧縮製剤の結合性は助長されている経口徐放性複合粒状体製剤が求められている。比較的大量の薬物装入量を要するクリンダマイシンなどの活性薬剤向けには、製剤中の複合粒状体外の材料の量が最小限に抑えてある複合粒状体圧縮製剤も求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、親水性治療薬および結合剤を含むコア、前記コアをコーティングしている放出速度制御用重合体、および前記重合体コーティングをオーバーコートする結合／分散剤をそれぞれが含む複数の粒状体を含む徐放性複合粒状体組成物に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、本発明の複合粒状体組成物の圧縮錠に関する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、細菌感染を治療または予防するための、本発明の圧縮錠の複合粒状体コアに組み込まれた１回分のクリンダマイシンの経口投与に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
「複合粒状体」という用語は、その大きさ、形、または形態に関わりなく、分離または凝集した状態の複数の粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、またはこれらの混合物を意味する。複合粒状体を構成する個々の粒子、ペレット、ビーズ、または顆粒をそれぞれ、本明細書では「粒状体」と呼ぶ。
【００１６】
「治療薬」という用語は、本明細書では、薬物などの薬学的に活性のある薬剤を意味する。
【００１７】
「結合／分散剤」という用語は、特に、圧縮錠製剤中で結合剤および分散剤の両方として作用する物質を意味する。結合分散剤の例には、ポビドンおよびクロスポビドンを含む。
【００１８】
「超崩壊剤」という用語は、本明細書では、錠剤、カプセル、顆粒、および他の崩壊性剤形中での使用レベルが低くても急速な崩壊を促進する物質を意味する。
【００１９】
「経口投与」という用語は、本明細書では、薬剤が対象の口中に入り、飲み込まれる、対象への治療薬の剤形の送達形態を意味する。
【００２０】
「経口送達可能な」という用語は、本明細書では、経口投与に適するという意味である。
【００２１】
「投与単位」という用語は、本明細書では、１回の経口投与に適する量の治療薬を含んで治療効果をもたらす、医薬組成物の割り当て分を意味する。通常、１投与単位または少ない数の（約４までの）投与単位を１回の経口投与として投与すると、所望の効果を得るのに十分な量が提供される。
【００２２】
「腸溶コーティング」という用語は、本明細書では、胃液に耐性があり、対象に経口投与された後、腸溶コーティングを備えた剤形が胃を通過してから溶解する、錠剤のコーティングを意味する。
【００２３】
「医薬添加剤」という用語は、本明細書では、対象に治療薬を送達するための担体または賦形剤として使用され、あるいはその取扱い、貯蔵、崩壊、分散、溶解、放出、もしくは官能的性質を改善するため、または組成物の投与単位が経口投与に適するカプセルもしくは錠剤などの個別の物品へと形成されるようにし、もしくはそれを促進するために医薬組成物に加えられる、それ自体は治療薬でない物質を意味する。医薬添加剤には、限定するのではなく実例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、不快な味および匂いを隠し、または打ち消すために加える物質、香味剤、染料、着香剤、および組成物の外観を改善するために加える物質を含めることができる。
【００２４】
本発明の徐放性複合粒状体組成物の各粒状体のコアは、親水性の治療薬と結合剤とを含む。この複合粒状体組成物の各粒状体のコアに少なくとも１種の治療薬として含めるのに適する治療薬の例には、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗結核剤、コリン様作用薬、抗ムスカリン様作用薬、交感神経様作用薬、交感神経遮断薬、自律神経薬、鉄製剤、止血薬、強心薬、抗高血圧剤、血管拡張剤、非ステロイド系抗炎症剤、オピエート作動薬、抗痙攣剤、精神安定剤、刺激剤、バルビツレート、鎮静剤、去痰剤、制吐剤、胃腸薬、重金属拮抗薬、抗甲状腺剤、尿生殖器平滑筋弛緩剤、およびビタミンを含むがこれに限らない。本発明の組成物および錠剤中での使用に適する詳細な治療薬の例には、レボキセチン、クリンダマイシン、（−）−Ｓ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン、スマニロール、プラミペキソール、アテノロール、プロポキシフェン、メトホルミン、メトプロロール、アミトリプチリン、ラニチジン、フェキソフェナジン、キナプリル、シルデナフィル、トラマドール、ベラパミル、ガバペンチン、塩化カリウム、アレンドロネート、ブプロピオン、レボフロキサシン、ドキシサイクリン、ベンラファキシン、アロプリノール、一硝酸イソソルビド、フォソニプリル（ｆｏｓｏｎｉｐｒｉｌ）、プロパノロール、プロメタジン、カプトプリル、フルバスタチン、シメチジン、スマトリプタン、ノルトリプチリン、ナプロキセン、カラシクロビル（ｃａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ドキセピン、アモキシシリン、アジスロマイシン、ジルチアゼム、セフプロジル、アシクロビル、シプロフロキサシン、ロサルタン、および前記活性薬剤のいずれかの薬学的に許容できる塩を含む。活性薬剤は、レボキセチン、クリンダマイシン、（−）−Ｓ−３−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン塩酸塩、スマニロール、プラミペキソール、および前記活性薬剤のいずれかの薬学的に許容できる塩からなる群から選択されることが好ましい。活性薬剤は、クリンダマイシンの一形態であることが最も好ましい。
【００２５】
所与の治療薬の塩の形があまりに溶解しやすく、本発明の剤形を使用しても所望の徐放特性が得られないとき、結晶性の形などの、より溶けにくい形の同じ治療薬を剤形中に使用することが好ましいであろう。治療薬がクリンダマイシンであるとき、クリンダマイシンは、塩酸クリンダマイシンやリン酸クリンダマイシンなどのクリンダマイシン塩として存在することも、または参照により本明細書に援用される米国特許第３，４９６，１６３号、同第４，５６８，７４１号、および同第３，５８３，９７２号で開示されている類似体などの、薬学的に活性のあるクリンダマイシン類似体として存在することもできる。抗生物質をクリンダマイシンとするとき、クリンダマイシンは、結晶性クリンダマイシン遊離塩基として存在することが最も好ましい。
【００２６】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、参照により本明細書に援用される米国特許出願第１０／２２８，３５６号で開示されている。クリンダマイシンの結晶性遊離塩基は、先に引用した特許出願の中で例示されている選択可能な２種の方法のいずれかによって生成することができる。クリンダマイシンの結晶性遊離塩基の一例となる調製方法は、水性媒質中に非結晶性遊離塩基を沈殿として生成させた後、攪拌して遊離塩基を沈殿から結晶化するものである。この方法の実例は、まず、クリンダマイシンの塩、例えば塩酸クリンダマイシンを溶媒、好ましくは例えば水などの極性溶媒に溶解させるものである。それから、例えば、約０．０１〜約１０ＮのＮａＯＨ溶液、より好ましくは約０．１〜約１Ｎ  ＮａＯＨ、より好ましくは約０．５Ｎ  ＮａＯＨといったＮａＯＨ溶液などの水性賦形剤中にアルカリ材料、すなわち塩基を加える。これによって、非結晶性遊離塩基の沈殿が得られる。次いで、沈殿の攪拌、例えば、沈殿の超音波処理もしくは手作業での振盪、または水性媒質中に懸濁させた沈殿の超音波処理と手作業での振盪によって、非結晶性遊離塩基を結晶化する。次いで、結晶化した遊離塩基を遠心分離によって収集した後、液体部分を除去することが好ましい。結晶化した遊離塩基は、洗浄液を加え、超音波処理し、振盪し、遠心分離にかけ、さらに結晶性材料から洗浄液を取り除くものである、少なくとも１回の洗浄ステップで洗浄することが好ましい。洗浄液は、水性であることが好ましく、より好ましくは水である。
【００２７】
代替法では、水溶性有機物質、好ましくはアルコール共溶媒を含有するアルカリ水溶液に、水などの極性溶媒に溶解させた塩酸クリンダマイシンなどのクリンダマイシン塩をゆっくりと加えて、クリンダマイシンの結晶性遊離塩基を生成することができる。アルコール共溶媒を含むアルカリ含有水溶液は、例えばＮａＯＨの溶液などの、水性賦形剤中のアルカリ、すなわち塩基を加えて調製する。ＮａＯＨの溶液は、例えば、好ましくは約０．０１〜約１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液、より好ましくは約０．１〜約１Ｎ  ＮａＯＨ、より好ましくは約０．５Ｎ  ＮａＯＨでよい。アルコール共溶媒は、約２％〜約２０％、より好ましくは約５％〜約１０％の量で存在することが好ましい。水と容易に混和性になる数種のアルコールのいずれか、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノールなどを使用することができる。通常、アルコールの分子量がより大きいと、水への溶解性がより弱く、より好ましくなくなる。１，２，エタンジオール（エチレングリコール）、１，２プロパンジオール（プロピレングリコール）、１，２ブタンジオールなどのジオール、および１，２，３プロパントリオール（グリセロール）などのトリオールなども共溶媒として使用してよい。例えば酢酸ナトリウムなどの水溶性有機物質の水溶液を使用することも可能である。
【００２８】
例えば塩酸クリンダマイシンなどの、クリンダマイシンの塩の水溶液を調製し、アルコール共溶媒を含むアルカリ溶液に、好ましくは約１５分間〜約４時間、より好ましくは約３０分間〜約２時間、最も好ましくは約４５分間〜７５分間かけてゆっくりと加える。結晶化を１〜２４時間続行させ、結晶性遊離塩基材料を濾過、遠心分離、およびデカンテーションなどによって単離する。この方法の好ましい変形形態では、塩酸クリンダマイシンの溶液を、例えば、約１時間かけてゆっくりと注入する第１段階の後、約３０分間かけてのより早い注入段階へと続き、さらに約１時間かけてのゆっくりとした注入段階で締めくくるなどの、多段階注入スケジュールで加える。
【００２９】
上記方法のいずれかによって得られた材料を、例えば加湿窒素流中で単離し、乾燥させる。乾燥材料は、粉砕などの処理をさらに施して、乾燥粉末にしてもよい。
【００３０】
親水性の薬物に加え、各粒状体のコアは、さらにコア結合剤を含む。適切なコア結合剤の例には、個々または組合せのいずれかで、アカシア、トラガカント、スクロース、ゼラチン、グルコース；それだけに限らないが予めゼラチン化されたデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００）などのデンプン；それだけに限らないがメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルメロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標））などのセルロース；アルギン酸およびアルギン酸塩；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ＰＥＧ；グアーガム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）；ベントナイト；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−２９／３２；ポリメタアクリレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下では「ＨＰＭＣ」）；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標））；およびエチルセルロール（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標））を含む。コア結合剤は、エチルセルロース、微結晶性セルロース、またはＨＰＭＣであることが好ましく、より好ましくはエチルセルロースである。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、各粒状体コアはさらに、コア滑沢剤を含む。適切なコア滑沢剤には、個々または組合せのいずれかで、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸、およびステアリン酸マグネシウム、カルシウム、およびナトリウムを含むその塩；水素添加植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイド状シリカ；タルク；ロウ；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムを含む。コア滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および水添植物油であることが好ましく、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
【００３２】
別の実施形態では、粒状体コアは、追加の医薬添加剤、すなわち緩衝剤、界面活性剤、追加の結合剤、または追加の滑沢剤をさらに含む。このような追加の医薬添加剤はいずれも、特に、組成物を経口投与する対象に対して治療効果を及ぼすのに大量の治療薬を要する場合、治療薬が占有するコアの重量パーセントを過度に制限しないために、量を制限することが好ましい。
【００３３】
コアの成分は、湿式造粒、乾式造粒、ローラー圧縮、押出し成形、球状化、流動層造粒、共沈、マイクロカプセル化、噴霧乾燥、溶融押出、およびペレット化を含むいくつかの異なる手段のいずれか一手段によって適切に粒状体に成形する。ローラー圧縮は、コアの成分を粒状体に成形する特に好ましい手段である。粒状体は、圧縮、より好ましくはローラー圧縮によって成形することが好ましい。ローラー圧縮は、材料をプレスして、サイズが実質的に一様である粒状体にすることができるという利点を有する。サイズの均一性がより高いと、複合粒状体の組成物がコアから治療薬をより一様な速度で放出する見込みがより高くなる。
【００３４】
粒状体コア粒子の生成に使用する手段が何であるかにかかわらず、粒子は、ふるいにかけて、より高い粒径均一性を確保することが好ましい。選択される具体的な粒径範囲は、粒子の所望の流動性、中身の均一性、および所望の表面積に応じて決まる。本発明の組成物中の粒状体の個々の粒径は、好ましくは約１０μｍ〜約２ｍｍ、より好ましくは約５０μｍ〜約２ｍｍ、最も好ましくは約１００μｍ〜約１．５ｍｍであることが好ましい。本発明の組成物中の複数の粒状体の平均粒径は、約２５０μｍ〜約１．２ｍｍであることが好ましい。
【００３５】
本発明の各粒状体のコアは、既知のいくつかの手段のいずれか一手段によって、好ましくは重合体コーティングの水性分散液に通すか、または適切な溶媒中に溶解させた後に、適切にコーティングすることができる。所与の一揃いの粒状体をコーティングするのに使用する方法は、治療薬が治療効果を失いやすくなる状態を含めて、粒状体コア組成物の化学的物理的特性に応じて決まる。
【００３６】
本発明の組成物の複合粒状体成分のコーティングに使用するのに適する放出速度制御用重合体コーティングには、酢酸ビニル、塩化ビニル、炭酸ビニル、メタクリル酸、ポリメタクリル酸共重合体、他のポリメチルメタアクリレート、エチルセルロース、ニトロセルロース、塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体、アクリトニトリル−スチレン共重合体、ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリスチレン、エチレン酢酸ビニル、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むがこれに限らない。エチルセルロース、酢酸フタル酸メタクリル酸セルロース、およびポリメタクリル酸共重合体が好ましく、メタクリル酸共重合体およびポリメタクリル酸共重合体が特に好ましい。さらにより好ましいものは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬ（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）シリーズの共重合体などの、第四級アンモニウム基を有するアクリレートとメタアクリレートとの共重合体である。
【００３７】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、様々な理由から、最も好ましい放出速度制御用重合体コーティングである。第１に、この共重合体は、クリンダマイシンなどの親水性治療薬の、これでコーティングしたコアからの放出速度をゆるやかにする。第２に、この共重合体は、室温で適用することができるので、製造およびコアへのコーティングを容易にする。この重合体は、クラッキングのない圧縮を可能にするだけの十分な柔軟性も有する。
【００３８】
放出速度制御用重合体コーティングの種類および特性の選択は、治療薬の各粒状体からの放出速度に影響を及ぼし得る。より厚みのある重合体コーティング層は、より薄い重合体コーティング層よりもそこからの治療薬の放出をより効果的に延長する。放出速度制御用重合体コーティング中の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの細孔形成剤は、治療薬放出速度を加速することができる。腸溶コーティングは、それでコーティングされた複合粒状体が、哺乳動物の上部消化管で見られるような低ｐＨ環境から、下部消化管で見られるような中性ｐＨ環境のより近くに移ってしまうまで、治療薬の放出を遅らせる。
【００３９】
本発明の一実施形態では、複合粒状体はすべて、同じ種類かつ実質的に同じ量の放出速度制御用重合体コーティングでコーティングされる。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の複合粒状体組成物は、複数の粒状体を適切に含み、その粒状体のうちの少なくとも２個が、互いに種類または物理的特性の異なる放出速度制御用重合体コーティングを備えている。異なるコーティングを備えた少なくとも２個の粒状体は、２通りの異なる厚さのコーティングを備えていることが好ましい。
【００４１】
本発明の複合粒状体組成物の粒状体の重合体コーティングにオーバーコートされている結合／分散剤は、２つの機能を発揮する。この結合／分散剤は、本発明の錠剤の形成で行われるように、複合粒状体が複合粒状体外の材料と共に圧縮されるときに結合性を高める結合剤として作用する。結合／分散剤は、組成物の錠剤が対象への経口投与後にその消化管中で経験するように、複合粒状体組成物が水溶液と接触するときに確実に複合粒状体が塊状化しないようにする分散剤としても作用する。本発明の組成物中に使用するのに最も好ましい結合／分散剤は、これら２つの機能のバランスを取って、１個または複数の塊状化した粘着性の塊としてよりも互いに無関係に作用する複合粒状体粒子によって制御される速度で治療薬を放出する複合粒状体組成物からなる密着した錠剤の製造を可能にするものである。複合粒状体コアの重合体コーティングのオーバーコートに使用するのに適する結合／分散剤には、ポリビニルピロリドン（「ポビドン」）およびその誘導体、好ましくはポビドンまたはクロスポビドンを含む。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の徐放性複合粒状体組成物は、複数の複合粒状体と圧縮によって合体する複合粒状体外材料をさらに含む。本発明のこの実施形態の最も好ましい形は、圧縮錠である。
【００４３】
すぐ上で述べた組成物の実施形態では、少なくとも１種の複合粒状体外材料は、複合粒状体外結合剤を含むことが好ましい。粒状体外の結合剤は、打錠される複合粒状体および複合粒状体外材料に十分な結合性を付与して、分粒、滑沢、圧縮、包装などの通常の加工作業を可能にしながらも、錠剤の崩壊および組成物の消化後の吸収も可能なままにすることが好ましい。適切な複合粒状体外結合剤には、個々または組合せのいずれかで、アカシア、トラガカント、スクロース、ゼラチン、グルコース；それだけに限らないが予めゼラチン化されたデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００）などのデンプン；それだけに限らないがメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルメロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標））などのセルロース；アルギン酸およびアルギン酸塩；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ＰＥＧ；グアーガム；多糖酸；ベントナイト；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−２９／３２；ポリメタアクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標））；およびエチルセルロール（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標））を含む。複合粒状体外結合剤は、存在する場合、合計で組成物の総重量の約０．５％〜約２５％、好ましくは約０．７５％〜約１５％、より好ましくは約１％〜約１０％を占める。
【００４４】
治療薬がクリンダマイシンであるとき、この特定の薬物との化学的な適合性が知られているので、微結晶性セルロースが特に好ましい複合粒状体外結合剤となる。複合粒状体外微結晶性セルロースを使用して、硬さおよび／または崩壊時間を改善することもできる。乾式造粒の際に微結晶性セルロースを含めても、同様に錠剤コアの硬さが改善される。
【００４５】
本発明の複合粒状体組成物の複合粒状体外材料はさらに、結合剤に加えて、薬学的に許容できる１種または複数の複合粒状体外滑沢剤を含むことが好ましい。適切な複合粒状体外滑沢剤には、個々または組合せのいずれかで、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸、およびステアリン酸マグネシウム、カルシウム、およびナトリウムを含むその塩；水素添加植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイド状シリカ；タルク；ロウ；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムを含む。このような複合粒状体外滑沢剤は、存在する場合、合計で組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．２％〜約８％、より好ましくは約０．２５％〜約５％を占める。
【００４６】
ステアリン酸マグネシウムは、例えば、本発明の組成物を圧縮して圧縮錠にする際、機材と複合粒状体−複合粒状体外材料混合物との摩擦を低減するために使用される、好ましい複合粒状体外滑沢剤である。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の徐放性複合粒状体組成物はさらに、緩衝剤を含んでいてもよい。緩衝剤が存在するとき、治療薬が安定状態になるｐＨ範囲のｐＨを維持するように設計されている緩衝剤が好ましい。
【００４８】
さらに別の実施形態では、本発明の組成物はさらに、医薬添加剤としての薬学的に許容できる１種または複数の希釈剤を含んでいてもよい。適切な希釈剤の実例には、個々または組合せのいずれかで、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；直接に圧縮できるデンプンおよび加水分解デンプン（例えば、Ｃｅｌｕｔａｂ（商標）およびＥｍｄｅｘ（商標））を含むデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えば、Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標）２０００）およびデキストロース一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；スクロース系希釈剤；粉糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解穀物固形物；アミロース；微結晶性セルロース、食品グレードの非結晶性α−セルロース（例えば、Ｒｅｘｃｅｌ（商標））、および粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；およびポリビニルピロリドンなどを含む。このような希釈剤は、存在する場合、合計で組成物の総重量の約５％〜約９９％、好ましくは約１０％〜約８５％、より好ましくは約１０％〜約８０％を占める。選択される１種または複数の希釈剤は、適切な流動性、および錠剤が望ましい場合では適切な圧縮性を示すことが好ましい。
【００４９】
着色剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤などの他の医薬添加剤が製薬業界で知られており、本発明の組成物中に使用することができる。適切な崩壊剤には、個々または組合せのいずれかで、ナトリウムデンプングリコラート（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔのＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））およびアルファー化コーンスターチ（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５０、およびＣｏｌｏｒｃｏｎ（商標）１５００）を含むデンプン、クレー（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（商標）ＨＶ）；精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））；アルギン酸塩；クロスポビドン；および寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカントゴムなどのゴム質を含む。崩壊剤が存在するとき、超崩壊剤であることが好ましく、クロスカルメロースナトリウムがより好ましい。
【００５０】
本発明の徐放錠の複合粒状体は、治療量の治療薬を含有することが好ましい。どれだけの所与の治療薬が所与の対象にとっての治療量となるかは、特に、対象の体重に応じて決まる。例えば、治療薬がクリンダマイシンであり、対象が小児または小動物（例えばイヌ）である場合では、クリンダマイシンの量は、約２４ｍｇ／ｋｇ／日〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日の好ましい範囲の中で比較的少なくなる。剤形あたりのクリンダマイシンの結晶性遊離塩基の特に好ましい量は、通常約２４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６４ｍｇ／ｋｇ／日であり、これが治療有効性にかなう血清濃度をもたらすものと思われる。対象が成人または大きな動物（例えばウマ）である場合では、クリンダマイシンまたは別の治療薬のそのような血清濃度を実現するには、比較的多量の治療薬を含有する投与単位が必要となるものと思われる。成人では、本発明の組成物の、剤形あたりのクリンダマイシンの結晶性遊離塩基の治療有効量は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇが適切であり、より好ましくは約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇである。剤形あたりのクリンダマイシンの結晶性遊離塩基の特に好ましい成人向けの量は、約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。
【００５１】
所与の剤形中の治療薬の量は、所定の１日投与量を実現するのに使用される所望の投与頻度を考慮に入れて選択することができる。投与する組成物単位剤形の量、および状態もしくは障害を治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性別、および医学的状態、状態もしく障害の重症度、投与経路、投与頻度、ならびに選択した特定の治療薬を含む様々な要因に応じて変わり、したがって、非常に様々となり得る。１個または複数の剤形を、最高で１日約６回まで投与することができる。しかし、本発明の剤形は、緩慢な速度での放出を行って、１日１回または１日２回の投与による所望の治療効力の提供を可能にする。
【００５２】
特に好ましい実施形態では、本発明は、（ａ）クリンダマイシンの結晶性遊離塩基およびエチルセルロースを含むコアと、（ｂ）前記コアをコーティングしている放出速度制御用重合体と、（ｃ）前記放出速度制御用重合体コーティングをオーバーコートするポビドンもしくはその誘導体を各粒状体が含む複数の粒状体と、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、および超崩壊剤を含む複合粒状体外材料とを含む圧縮錠に関する。セルロース誘導体は、エチルセルロース、微結晶性セルロース、およびＨＰＭＣからなる群から選択されることが好ましい。
【００５３】
代替実施形態では、本発明の圧縮錠は、錠剤用重合体コーティングでコーティングされている。適切な非機能性重合体コーティングには、ＨＰＭＣ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング）、ポリ酢酸ビニル、ＰＶＰ、カラゲナン系もしくは他の非機能性フィルムコートを含む。錠剤用重合体コーティングとしての使用に適する疎水性重合体には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース（例えば、ＣｏｌｏｒｃｏｎのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸、メタアクリル酸、およびこれらのエステルの重合体および共重合体（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥ、およびＡｃｒｙｌ−ｅｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ））；ポリビニルピロリドン；ならびにポリエチレングリコールを含む。重合体をＨＰＭＣやポリエチレングリコールなどの水溶性重合体と組み合わせて、コーティング中に孔または溝を作ると、放出速度を変更することができる。代替実施形態では、錠剤用重合体コーティングは、腸溶コーティング（例えば、Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）コーティング）またはｐＨ非依存性コーティングからなる。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１種の本発明の圧縮錠を対象に経口投与することによる、状態の治療または予防の方法を対象とする。対象は、哺乳動物であることが好ましく、ネコ、イヌ、およびヒトからなる群から選択された哺乳動物であることがより好ましい。対象はヒトであることがさらに好ましい。この錠剤によって所与の対象に送達される的確な治療薬は、その剤形によって治療または予防しようとする状態に応じて決まる。例えば、対象が１種または複数の系統の細菌に感染し、または感染の恐れがあるとき、その治療薬は、抗生物質である。投与する錠剤が、抗生物質と鎮痛医薬などの２種以上の薬物を適切に含むこともあり得る。
【００５５】
本発明の組成物、および本発明の組成物からなる錠剤の使用方法における少なくとも１種の活性薬剤がクリンダマイシンであるとき、本発明は、広い範囲の細菌感染の治療および予防に有用である。そのような組成物および方法は、膿胸、嫌気性細菌性肺臓炎、肺膿瘍などの重症呼吸器感染症；皮膚および軟組織の重症感染症；敗血症；腹膜炎や腹部内膿瘍などの腹部内感染（通常、正常な消化管中に常在する嫌気性生物体のために起こる）；子宮内膜炎、非淋菌性卵管卵巣膿瘍、骨盤蜂巣炎、手術後の膣口感染などの、女性骨盤および生殖管の感染を引き起こす、例えば連鎖球菌、肺炎球菌、ブドウ球菌などの易感染性のグラム陽性細菌によって引き起こされる重症感染症の治療に使用することができる。
【００５６】
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。これら実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定または制限するために使用すべきでない。
【実施例】
【００５７】
（実施例１）
圧縮錠の様々なオーバーコート剤の使用
速度制御用重合体としてのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄでコーティングし、ＨＰＭＣ、酢酸ポリビニル、またはポビドンでオーバーコートしたクリンダマイシンからなる複合粒状体から圧縮錠を製造した。
【００５８】
ＨＰＭＣは、弱い結合剤であることがわかった。
【００５９】
酢酸ポリビニルは、許容できる結合剤であるが、弱い分散剤であることがわかった。
【００６０】
ポビドンオーバーコート剤は、厚みを縮小し、錠剤の圧縮を助長することがわかった。ポビドンでオーバーコートした複合粒状体の錠剤は、許容できる硬度のものであり、さらに水性環境中に置いたとき容易に崩壊した。
【００６１】
（実施例２）
様々な量のポビドンでオーバーコートした複合粒状体での錠剤の製造
様々な量のコーティング材料（７％、１０％、および１５％の増量）でコーティングし、ポビドン（７．５％の増量）でオーバーコートしたクリンダマイシンの結晶性遊離塩基の複合粒状体の錠剤を製造し、以下で述べるとおりに試験した。
【００６２】
【表１】
2006522099.tif 000003
【００６３】
次の手順に従い、表１に示す各製剤の造粒段階の成分を一緒に混合し、ローラー圧縮にかけて、各複合粒状体のコアを生成した。
【００６４】
１．ステアリン酸マグネシウムを除くすべての顆粒内成分を秤量した。
【００６５】
２．ステップ１からの同じ成分を適切なメッシュサイズの篩で分粒した。
【００６６】
３．次いで、同じ成分を、適切なブレンダー（この場合ではＰＫ  ｂｌｅｎｄｅｒ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｅｙ））中で７分間の乾式混合にかけた。
【００６７】
４．顆粒内の分のステアリン酸マグネシウム（３０メッシュの篩でふるい分けしたもの）を秤量し、手作業で上記ステップ３の混合物の一部とブレンドした。
【００６８】
５．次いで、ステップ４の手作業でブレンドした混合物を、ブレンダー中でステップ３の残りの混合物と合わせ、さらに３分間混合した。
【００６９】
６．次いで、ステップ５で得た顆粒内混合物をローラー圧縮機に通して、適切なリボンを得た。最初の造粒は、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋによって実施した。
【００７０】
７．最初の造粒ステップからの材料を、適切なメッシュの篩を使用するふるい分けによって選別した。所定の粒径規格に合致する材料を収集した。１６／４０メッシュの画分を収集した（１６メッシュの篩を通過したが、４０メッシュの篩に保持された材料）。粒径範囲は、約２５０μｍ〜１．２ｍｍであった。
【００７１】
８．適切な微粉砕機（例えば、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ（Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用してステップ７の余りを再度粉砕した。
【００７２】
９．ステップ６〜８を３回、または許容できる収量の複合粒状体コアが得られるまで繰返した。
【００７３】
１０．次いで、複合粒状体コアを、表１に示した３種のコーティング材料のうちの１種でコーティングした。
【００７４】
１１．コーティングした複合粒状体コアを、表１のフォーミュラに従うＰＶＰの水中懸濁液でオーバーコートした。
【００７５】
以下の残りのステップの手順に従い、各セットの複合粒状体を、２００ｍｇの微結晶性セルロース、４０．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムからなる複合粒状体外材料と混合して、上述のように製造した３タイプの複合粒状体それぞれの錠剤を製造した。
【００７６】
１２．微結晶性セルロースを除くすべての複合粒状体外成分を秤量した。重量を、ステップ１０で得られた材料の収量に見合うように調整した。
【００７７】
１３．ステップ１２で秤量した複合粒状体外成分を、適切なブレンダー（例えば、ＰＫ  ｂｌｅｎｄｅｒ）中で複合粒状体との７分間の乾式混合にかけた。
【００７８】
１４．複合粒状体外ステアリン酸マグネシウム（３０メッシュの篩でふるい分けしたもの）を秤量し、手作業でステップ１２の混合物の一部とブレンドした。
【００７９】
１５．ステップ１４の予め混合された成分を、ステップ１２の混合物と合わせ、さらに３分間混合した。
【００８０】
１６．ステップ１５から得られる混合物のサンプルを圧縮して錠剤にした。
【００８１】
（実施例３）
錠剤の試験
実施例３に記載のとおりに製造した３タイプの圧縮錠を試験して、０．０５Ｍのリン酸（ｐＨ６．３５、リン酸カルシウム塩から作ったもの）および０．１Ｍの塩化物（ＨＣｌ）の水溶液中で、溶液のｐＨを３０分間はｐＨ２に保ち、次いでアッセイの残り時間はｐＨ６．３５まで高め、各錠剤サンプルからのクリンダマイシンの放出速度を調べた。水溶液のイオン強度は、アッセイの最初の２時間は０．１であり、２時間経過した時点で０．１７５に上昇した。アッセイ結果の薬物放出プロフィールを図１に示す。
【００８２】
図１からわかるように、最も厚いコーティングを施された複合粒状体を有する錠剤は、試験した３種の製剤のうちで放出時間の延長が最も顕著であったために、各時点でクリンダマイシンの放出量が最も少なかった。詳細には、１５％の増量を課すコーティングを施した複合粒状体から製造された錠剤は、クリンダマイシン放出の延長が常に最も顕著であり、１０％の増量を課すコーティングを施したものは、薬物放出時間の延長が若干劣り、７％の増量を課すコーティングを施したものは、試験した３種の製剤のうちで薬物放出時間の延長が最も弱い。アッセイ開始から１６時間後、１０％の増量を課すコーティングを施した複合粒状体を有する錠剤からは、クリンダマイシンの９０％が放出されていたが、１５％の増量を課すコーティングを施したものからはクリンダマイシンの７０％だけが放出されており、７％の増量を課すコーティングを施したものからはクリンダマイシンの約６０％だけしか放出されていなかった。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】実施例２に記載するように、異なる量のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄでコーティングし、ポビドンでオーバーコートしたクリンダマイシンの結晶性遊離塩基粒子の複合粒状体から製造した３種の圧縮錠の薬物放出プロフィールを示すグラフである。
【図１】
2006522099.tif 000004
【国際調査報告】
2006522099.tif 000005
2006522099.tif 000006