(57)【要約】一定の式（Ｉ）で示され、その式中、例えばＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が以下に挙げる意味を有する化合物は新規の効果的なＰＤＥ２阻害剤である。Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ３はアリールブチル、ヘテロアリールブチル、アリールプロピル、ヘテロアリールプロピル、アリールエチル又はヘテロアリールエチルであり、その際、アリールはフェニル、ナフタレニル又はインダニルであり、それぞれ非置換又は同一又は異なってハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルによって三置換までされていてよく、ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、それぞれ非置換又は同一又は異なってハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルによって三置換までされていてよく、Ｒ４はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつＲ５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７によって置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９によって置換されたベンジルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル部でＲ１０及び／又はＲ１１によって置換されたフェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ又はフェニル部でＲ１２及び／又はＲ１３によって置換されたベンジルスルホニルアミノである。
2006519243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2006519243.tif 000049
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキル、１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３は水素であるか、又は
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３はアリールブチル、ヘテロアリールブチル、アリールプロピル、ヘテロアリールプロピル、アリールエチル又はヘテロアリールエチルであり、その際、
アリールはフェニル、ナフタレニル又はインダニルであり、それぞれ非置換又は同一又は異なってハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルによって三置換までされていてよく、
ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、それぞれ非置換又は同一又は異なってハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルによって三置換までされていてよく、かつ
Ｒ４はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７によって置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９によって置換されたベンジルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル部でＲ１０及び／又はＲ１１によって置換されたフェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ又はフェニル部でＲ１２及び／又はＲ１３によって置換されたベンジルスルホニルアミノであるか、又は
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７によって置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９によって置換されたベンジルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル部でＲ１０及び／又はＲ１１によって置換されたフェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ又はフェニル部でＲ１２及び／又はＲ１３によって置換されたベンジルスルホニルアミノであり、かつ
Ｒ５はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ９はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１０はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ１１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１２はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ１３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにそれらの塩。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フェニル、フェニルエチル又はフェニルプロピルであり、
Ｒ２は１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は水素、アリールブチル、ヘテロアリールブチル、アリールプロピル、ヘテロアリールプロピル、アリールエチル又はヘテロアリールエチルであり、その際、
アリールはフェニル又はナフタレニルであり、
ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、チオフラニル、インドリル又はフラニルであり、かつ
Ｒ４はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７によって置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９によって置換されたベンジルカルボニルアミノであるか、又は
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７によって置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９によって置換されたベンジルカルボニルアミノであり、かつ
Ｒ５はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ９はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにそれらの塩。
【請求項３】
式１で示され、その式中、
Ｒ１は水素、メチル、フェニル、フェニルエチル又はフェニルプロピルであり、
Ｒ２は１−ヒドロキシエチル、アセチル又は１−（アセチルオキシ）エチルであり、
Ｒ３は水素又はフェニルプロピルであり、かつ
Ｒ４はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ５はニトロ、アミノ、メトキシ、４−メトキシフェニルメチルカルボニルアミノ、４−メトキシカルボニルフェニルカルボニルアミノ、４−ジプロピルアミノスルホニルフェニルカルボニルアミノ、３−クロロ−４−フルオロフェニルカルボニルアミノ又は３−フルオロ−４−メチルフェニルカルボニルアミノであるか、又は
Ｒ４は塩素又はメトキシであり、かつ
Ｒ５はジフルオロメトキシである、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにこれらの塩。
【請求項４】
式１で示され、その式中
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｒ２は１−ヒドロキシエチル、アセチル又は１−（アセチルオキシ）エチルであり、
Ｒ３はフェニルプロピルであり、かつ
Ｒ４はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ５はメトキシ、４−メトキシフェニルメチルカルボニルアミノ、４−メトキシカルボニルフェニルカルボニルアミノ、４−ジプロピルアミノスルホニルフェニルカルボニルアミノ、３−クロロ−４−フルオロフェニルカルボニルアミノ又は３−フルオロ−４−メチルフェニルカルボニルアミノであるか、又は
Ｒ４は塩素又はメトキシであり、かつ
Ｒ５はジフルオロメトキシである、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにこれらの塩。
【請求項５】
式１で示され、その式中
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｒ２は１−ヒドロキシエチル、アセチル又は１−（アセチルオキシ）エチルであり、
Ｒ３はフェニルプロピルであり、かつ
Ｒ４はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ５はメトキシ、４−メトキシフェニルメチルカルボニルアミノ、４−メトキシカルボニルフェニルカルボニルアミノ、４−ジプロピルアミノスルホニルフェニルカルボニルアミノ、３−クロロ−４−フルオロフェニルカルボニルアミノ又は３−フルオロ−４−メチルフェニルカルボニルアミノであるか、又は
Ｒ４はメトキシであり、かつ
Ｒ５はジフルオロメトキシである、請求項１記載の化合物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにこれらの塩。
【請求項６】
疾病の治療のための請求項１記載の式１の化合物。
【請求項７】
請求項１記載の式１の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品組成物。
【請求項８】
病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮断機能の状態、例えば敗血症ショック及び血管浮腫の治療用の医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式１の化合物の使用。
【請求項９】
（１）病理学的に高められた血管新生に関連する状態、例えば全ての種類の腫瘍（良性又は悪性）又は（２）血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病、例えば関節炎型の疾患の治療用の医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式１の化合物の使用。
【請求項１０】
病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮断機能の状態、例えば敗血症ショック及び血管浮腫を治療を要する患者において治療する方法であって、前記患者に治療学的に効果的な量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
（１）病理学的に高められた血管新生に関連する状態、例えば全ての種類の腫瘍（良性又は悪性）又は（２）血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病、例えば関節炎型の疾患を治療を要する患者において治療する方法であって、前記患者に治療学的に効果的な量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のプリン−６−オン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
欧州特許出願ＥＰ０７７１７９９号、国際特許出願ＷＯ９８／４０３８４号及び米国特許ＵＳＰ５，８６１，３９６号において、プリン−６−オン誘導体は、心臓血管疾患、脈管系及び泌尿生殖系の疾患の治療に適していると記載されている。国際特許出願ＷＯ９８／３２７５５号では、プリンジオン誘導体がホスホジエステラーゼ阻害剤として記載されている。国際特許出願ＷＯ０２／５００７８号では、置換されたイミダゾトリアゾンがＰＤＥ２阻害剤として記載されている。国際特許出願ＷＯ０２／０９７１３号及びドイツ国特許出願ＤＥ１０１０８７５２号Ａ１では選択的なＰＤＥ２阻害剤が認知症改善用薬剤として記載されている。
【０００３】
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明するプリン−６−オン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
従って、本発明は、式１
【０００５】
【化１】
2006519243.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキル、１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３は水素であるか、又は
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３はアリールブチル、ヘテロアリールブチル、アリールプロピル、ヘテロアリールプロピル、アリールエチル又はヘテロアリールエチルであり、その際、
アリールはフェニル、ナフタレニル又はインダニルであり、それぞれ非置換又は同一又は異なってハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルによって三置換までされていてよく、
ヘテロアリールはピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、それぞれ非置換又は同一又は異なってハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルによって三置換までされていてよく、かつ
Ｒ４はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７によって置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９によって置換されたベンジルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル部でＲ１０及び／又はＲ１１によって置換されたフェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ又はフェニル部でＲ１２及び／又はＲ１３によって置換されたベンジルスルホニルアミノであるか、又は
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７によって置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９によって置換されたベンジルカルボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニル部でＲ１０及び／又はＲ１１によって置換されたフェニルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ又はフェニル部でＲ１２及び／又はＲ１３によって置換されたベンジルスルホニルアミノであり、かつ
Ｒ５はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ９はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１０はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ１１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１２はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ１３はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］の化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにそれらの塩に関する。
【０００６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【０００７】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フェニル基により置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フェニルプロピル基、フェニルエチル基及びベンジル基である。
【０００８】
１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、１位でヒドロキシル基により置換された前記のＣ２〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル及び１−ヒドロキシブチルである。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つが結合されている基である。例はアセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシは、カルボニルオキシ基であって、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つが結合されている基である。例はアセトキシ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。
【００１１】
１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、１位でアセチルオキシ基により置換された前記のＣ２〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は１−（アセチルオキシ）エチルである。
【００１２】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、エトキシ基及びメトキシ基である。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基が結合されている基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００１５】
フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が有利である。この関連での“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１６】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基が好ましい。
【００１７】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基はカルボニル基の他に、前記のモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つを有する。挙げられる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００１８】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル基は、スルホニル基であって、そこに前記のモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つが結合されている基を表す。挙げられる例は、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基及びエチルアミノスルホニル基である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基は、例えばプロピオニルアミノ基［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルは、スルホニル基であって、そこに前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基が結合されている基である。一例はメタンスルホニル基（ＣＨ３ＳＯ２−）である。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基は、例えばエチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニルアミノ基である。
【００２２】
Ｎ−オキシドは、プリン環系におけるＮ−オキシド及び／又は窒素原子を有する前記の任意のヘテロアリール環におけるＮ−オキシドを示す。
【００２３】
式１の化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機酸及び有機酸の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２４】
他方で、（置換基に依存して）塩基との塩も適している。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２５】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００２６】
専門知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、並びに式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００２７】
強調されるべき式１の化合物は、その式中で、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フェニル、フェニルエチル又はフェニルプロピルであり、
Ｒ２は１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又は１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は水素、アリールブチル、ヘテロアリールブチル、アリールプロピル、ヘテロアリールプロピル、アリールエチル又はヘテロアリールエチルであり、その際、
アリールはフェニル又はナフタレニルであり、
ヘテロアリールはピリジニル、ピリミジニル、チオフラニル、インドリル又はフラニルであり、かつ
Ｒ４はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
Ｒ５はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７により置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９により置換されたベンジルカルボニルアミノであるか、又は
Ｒ４はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ６及び／又はＲ７により置換されたフェニルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェニル部でＲ８及び／又はＲ９により置換されたベンジルカルボニルアミノであり、かつ
Ｒ５はフッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ７はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全にもしくは大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシであり、
Ｒ９はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである化合物、これらの化合物の塩、並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにそれらの塩である。
【００２８】
特に強調されるべき式１の化合物は、その式中で、
Ｒ１は水素、メチル、フェニル、フェニルエチル又はフェニルプロピルであり、
Ｒ２は１−ヒドロキシエチル、アセチル又は１−（アセチルオキシ）エチルであり、
Ｒ３は水素又はフェニルプロピルであり、かつ
Ｒ４はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ５はニトロ、アミノ、メトキシ、４−メトキシフェニルメチルカルボニルアミノ、４−メトキシカルボニルフェニルカルボニルアミノ、４−ジプロピルアミノスルホニルフェニルカルボニルアミノ、３−クロロ−４−フルオロフェニルカルボニルアミノ又は３−フルオロ−４−メチルフェニルカルボニルアミノであるか、又は
Ｒ４は塩素又はメトキシであり、かつ
Ｒ５はジフルオロメトキシである化合物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにこれらの塩である。
【００２９】
式１の有利な化合物は、その式中で
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｒ２は１−ヒドロキシエチル、アセチル又は１−（アセチルオキシ）エチルであり、
Ｒ３はフェニルプロピルであり、かつ
Ｒ４はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ５はメトキシ、４−メトキシフェニルメチルカルボニルアミノ、４−メトキシカルボニルフェニルカルボニルアミノ、４−ジプロピルアミノスルホニルフェニルカルボニルアミノ、３−クロロ−４−フルオロフェニルカルボニルアミノ又は３−フルオロ−４−メチルフェニルカルボニルアミノであるか、又は
Ｒ４は塩素又はメトキシであり、かつ
Ｒ５はジフルオロメトキシである化合物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにこれらの塩である。
【００３０】
式１の有利な化合物の一実施態様は、その式中で
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｒ２は１−ヒドロキシエチル、アセチル又は１−（アセチルオキシ）エチルであり、
Ｒ３はフェニルプロピルであり、かつ
Ｒ４はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ５はメトキシ、４−メトキシフェニルメチルカルボニルアミノ、４−メトキシカルボニルフェニルカルボニルアミノ、４−ジプロピルアミノスルホニルフェニルカルボニルアミノ、３−クロロ−４−フルオロフェニルカルボニルアミノ又は３−フルオロ−４−メチルフェニルカルボニルアミノであるか、又は
Ｒ４はメトキシであり、かつ
Ｒ５はジフルオロメトキシである化合物、これらの化合物の塩並びにこれらの化合物のＮ−オキシド、エナンチオマー及び互変異性体並びにこれらの塩である。
【００３１】
本発明の化合物の特定の一実施態様には、式１で示され、その式中、Ｒ１が水素又はメチルである化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様には、式１で示され、その式中、Ｒ２が１−ヒドロキシエチル又はアセチルである化合物が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物の更にもう一つの特定の実施態様には、式１で示され、その式中、Ｒ１が水素又はメチルであり、かつＲ２が１−ヒドロキシエチル又はアセチルである化合物が含まれる。
【００３４】
本発明の化合物の更なるもう一つの特定の実施態様には、式１で示され、その式中、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ２が１−ヒドロキシエチル又はアセチルであり、かつＲ３がフェニルプロピルである化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物のもう一つの更なる特定の実施態様には、式１で示され、その式中、Ｒ４がジフルオロメトキシであり、かつＲ５がメトキシであるか、又はＲ４がメトキシであり、かつＲ５がジフルオロメトキシである化合物が含まれる。
【００３６】
これらの場合には、Ｒ２もＲ３もどちらも水素原子を表さない場合には、式１の化合物は、置換基Ｒ２とＲ３とが結合される炭素原子にキラル中心を有するキラル化合物である。式１の化合物は、Ｒ２が１−ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基又は１−（アセチルオキシ）−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基を表す場合には、更なるキラル中心を有することができる。本発明は、例えば全ての考えられる純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー及び任意の混合比でのその混合物、例えばラセミ体を包含する。
【００３７】
本発明による式１の化合物は、例えば以下の反応式に示されるように製造できる。
【００３８】
反応式１は、式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有し、かつＲ２が１−ヒドロキシエチル又はアセチルである化合物の製造を例示している。
【００３９】
反応式１：第一の反応段階において、２−アミノ−２−シアノアセトアミドを（ａ）式５で示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有する化合物と反応させ、そして次いで（ｂ）式４で示され、その式中、Ｒ３が前記の意味を有する化合物と反応させる。第二の反応段階において、得られた式３の５−アミノ−４−カルボキサミド−１Ｈ−イミダゾール誘導体を、式２で示され、その式中、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有し、かつＲがＣ１〜Ｃ４−アルキルであるフェニル酢酸エステル誘導体と反応させて、式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有し、かつＲ２は１−ヒドロキシエチルである化合物が得られる。
【００４０】
式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有し、かつＲ２は１−ヒドロキシエチルである化合物を酸化工程によって、その式中、Ｒ２がアセチルである相応の化合物に変換できる。
【００４１】
酸化のための有利な方法は、スワーン酸化又はプフィッツナー・モファート（Pfitzner-Moffat）酸化のようなＤＭＳＯを基礎とする手法である。他の適した酸化剤は、デスマーチン試薬、ＭｎＯ２、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）又は他のＣｒ（ＶＩ）試薬、ＤＤＱ、Ｈ２Ｏ２、ＮａＯＣｌ又はＮＢＳである。
【００４２】
反応式１：
【００４３】
【化２】
2006519243.tif 000004
【００４４】
反応式２は、式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有し、かつＲ２がメチルである化合物の製造を示している。
【００４５】
反応式２：ここで、第一の反応段階において、２−アミノ−２−シアノアセトアミドを（ａ）式５で示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有する化合物と反応させ、そして次いで（ｂ）式７で示され、その式中、Ｒ３が前記の意味を有する化合物と反応させる。第二の反応段階において、得られた式６の５−アミノ−４−カルボキサミド−１Ｈ−イミダゾール誘導体を、式２で示され、その式中、Ｒ４及びＲ５が前記の意味を有し、かつＲがＣ１〜Ｃ４−アルキルであるフェニル酢酸エステル誘導体と反応させて、式１で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有し、かつＲ２はメチルである化合物が得られる。
【００４６】
反応式２：
【００４７】
【化３】
2006519243.tif 000005
【００４８】
反応式３は式４と式７の一定の化合物の製造を示している。
【００４９】
反応式３：
【００５０】
【化４】
2006519243.tif 000006
【００５１】
得られた式１の化合物を、誘導体化によって、場合により式１の他の化合物に変換することもできる。
【００５２】
例えば式１で示され、その式中、
ａ）Ｒ４又はＲ５がエステル基である化合物からは、相応の酸は酸加水分解又はアルカリ加水分解によって得ることができ、又は相応のアミドは適宜置換されたアミンとの反応によって製造でき、
ｂ）Ｒ４又はＲ５がＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基である化合物からは、相応のヒドロキシル化合物は酸加水分解又はアルカリ加水分解によって得ることができ、
ｃ）Ｒ４又はＲ５がニトロ基である化合物からは、相応のアミノ化合物（部分的に更に誘導体化されていてよい）は選択的接触水素化によって得ることができる。
【００５３】
ａ）、ｂ）及びｃ）で挙げられた方法は便宜上、当業者に公知の方法と同様に実施される。
【００５４】
式１の化合物は、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【００５５】
適宜、変換は、当業者に自体公知の方法と同様に、例えば以下の実施例で説明されるように実施される。
【００５６】
式２、式４及び式７の化合物はいずれも公知であるか、又は公知のように製造できる。挙げることができる式５の好適な化合物は、トリエチルオルトホルメート、トリエチルオルトアセテート、トリエチルオルトベンゾエート、トリメチルオルトブチレート、（２，２，２−トリメトキシエチル）ベンゼン、（２，２，２−トリメトキシプロピル）ベンゼン及び（２，２，２−トリメトキシブチル）ベンゼンである。
【００５７】
２−アミノ−２−シアノアセトアミドは、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテートから出発してF.I. LogemanとG. Shaw（Chem. Ind. 1980, 541-542）によって記載されるように製造できる。
【００５８】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で一時的に封鎖する必要があることもあることは知られている。多くの実績のある保護基の使用についての詳細な記載は、例えばT.W.Greene著のOrganic SynthesisにおけるProtective Groups（John Wiley & Sons, 1991）に見出される。
【００５９】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００６０】
塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に溶解させるか、又は溶剤中に溶解させてから所望の酸をその後に添加することによって得られる。これらの塩は、濾過、再沈殿によって、付加塩については非溶剤での沈殿によって、又は溶剤を蒸発させることによって得られる。得られた塩を、塩基性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物をまた塩に変換することもできる。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００６１】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造が詳細に記載されていない式１の更なる化合物も、類似の方法又は当業者に公知の方法で、慣用の製造方法を用いて製造することができる。
【００６２】
実施例では；ｈは時間を表し、ｍｉｎは分を表し、ｃａｌｃは計算値を表し、ＭＳは質量分析を表し、かつＲＴは室温を表す。この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な化合物である。
【００６３】
実施例
最終生成物
１．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００６４】
【化５】
2006519243.tif 000007
【００６５】
エチル（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）アセテート（３．３ｇ、１２．６ミリモル）及び５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（９５６ｍｇ、３．２ミリモル）を温エタノール（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ナトリウム（３６３ｍｇ、１５．８ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１６時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、そして水（２０ｍｌ）で洗浄し、殆どのジクロロメタンを回転蒸発器を用いて除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、酢酸エチルからの再結晶化及び減圧下での乾燥によって、表題化合物（０．９９ｇ）が無色の結晶として得られる
ＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４（４９８．２１）、実測値：［ＭＨ＋］４９９．２
２．  ９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００６６】
【化６】
2006519243.tif 000008
【００６７】
５℃未満で、ピリジン／三酸化硫黄錯体（７００ｍｇ、４．４ミリモル）を、２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン（４９８ｍｇ、１．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を５℃未満で１時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌する。その溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加し、有機相を分離除去し、そして水相をジクロロメタンで２回（その都度１０ｍｌ）抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を回転蒸発器を用いて除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）及び減圧下での乾燥によって、表題化合物（４７０ｍｇ）が無色のフォーム状物として得られる。
【００６８】
ＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４（４９６．１９）、実測値：［ＭＨ＋］４９７．２
３．  ２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００６９】
【化７】
2006519243.tif 000009
【００７０】
エチル（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）アセテート（３．１ｇ、１２ミリモル）及び５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（９０７ｍｇ、３ミリモル）を温エタノール（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ナトリウム（３４５ｍｇ、１５ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、該混合物を還流下に１６時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物をクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、そして水で洗浄し、殆どのジクロロメタンを回転蒸発器を用いて除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、酢酸エチルからの再結晶化及び減圧下での乾燥によって、表題化合物（１．０６ｇ）が無色の結晶として得られる
ＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４（４９８．２１）、実測値：［ＭＨ＋］４９９．２
４．  ９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンジル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００７１】
【化８】
2006519243.tif 000010
【００７２】
５℃未満で、ピリジン／三酸化硫黄錯体（７００ｍｇ、４．４ミリモル）を、２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン（４９８ｍｇ、１．０ミリモル）及びトリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を５℃未満で１時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌する。その溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を添加し、有機相を分離除去し、そして水相をジクロロメタンで２回（その都度１０ｍｌ）抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を回転蒸発器を用いて除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）及び高真空下での乾燥によって、表題化合物（４６０ｍｇ）が無色のフォーム状物として得られる。
【００７３】
５．  ２−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロプリン−９−イル］−１−メチル−５−フェニルペンチルアセテート
【００７４】
【化９】
2006519243.tif 000011
【００７５】
エチル（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）アセテート（３．１ｇ、１２ミリモル）及び５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（９０７ｍｇ、３ミリモル）を温エタノール（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ナトリウム（３４５ｍｇ、１５ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１６時間加熱する。溶剤を回転蒸発器を用いて除去し、そして残留物を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解させる。該溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を回転蒸発器を用いて除去する。シリカゲルクロマトグラフィー及び高真空下での乾燥によって、表題化合物（２１０ｍｇ）が無色の樹脂状物として得られる。更に、２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン（９９０ｍｇ）が得られる。
【００７６】
ＭＳ：計算値：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５（５４０．２２）、実測値：［ＭＨ＋］５４１．１
６．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−８−メチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００７７】
【化１０】
2006519243.tif 000012
【００７８】
室温で、４．１６ｇ（１６．０ミリモル）のエチル（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）アセテート及び１．２９ｇ（４．１ミリモル）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを５ｍｌの温エタノール中に溶かしたものを、０．４７ｇ（２０．４ミリモル）のナトリウムを３５ｍｌの無水エタノール中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１８時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物に２０ｍｌの水を添加し、次いで該混合物をその都度５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで酢酸エチルを回転蒸発器を用いて除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）によって、表題化合物（０．５６０ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【００７９】
ＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｆ２（５１２．２２）、実測値：［ＭＨ＋］５１３．２
７．  ９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−８−メチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００８０】
【化１１】
2006519243.tif 000013
【００８１】
７ｍｌの無水ジクロロメタン及び０．８９ｍｌ（６．３９ミリモル）のトリエチルアミンを０．３５ｇ（０．６８ミリモル）の２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−８−メチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オンに添加し、そして該混合物を氷浴を用いて０℃に冷却する。２．２ｍｌのＤＭＳＯ及び０．４８ｇ（３．０ミリモル）のピリジン／三酸化硫黄錯体を添加し、次いで該混合物を窒素雰囲気下に氷冷しながら更に１時間撹拌し、そして室温で更に１５時間撹拌する。その溶液に２０ｍｌの水を添加し、そして該混合物をその都度２５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして回転蒸発器を用いて濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（３５ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）によって、表題化合物（０．０９ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【００８２】
ＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｆ２（５１０．２１）、実測値：［ＭＨ＋］５１１．２
８．  ２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−８−メチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００８３】
【化１２】
2006519243.tif 000014
【００８４】
室温で、２．９８ｇ（１１．５ミリモル）のエチル（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）アセテート及び０．９１ｇ（２．９ミリモル）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを１５ｍｌの温エタノール中に溶かしたものを、０．３４ｇ（１４．５ミリモル）のナトリウムを１５ｍｌの無水エタノール中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１８時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物に２０ｍｌの水を添加し、次いで該混合物をその都度３０ｍｌの酢酸エチルで５回抽出する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで酢酸エチルを回転蒸発器を用いて除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）によって、表題化合物（０．２９ｇ）が僅かに帯黄色のフォーム状物として得られる。
【００８５】
ＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｆ２（５１２．２２）、実測値：［ＭＨ＋］５１３．２
９．  ９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンジル）−８−メチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００８６】
【化１３】
2006519243.tif 000015
【００８７】
０．２０ｇ（０．３９ミリモル）の２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−８−メチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オンを４．３ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、０．５７ｍｌ（４．１ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、そして該混合物を氷浴を用いて０℃に冷却する。１．３ｍｌのＤＭＳＯ及び０．３０ｇ（１．９ミリモル）のピリジン／三酸化硫黄錯体を添加し、次いで該混合物を窒素雰囲気下に氷冷しながら更に１時間撹拌し、そして室温で更に１５時間撹拌する。次いで２０ｍｌの水を添加し、そして該混合物をその都度２５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして回転蒸発器を用いて濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）によって、表題化合物（０．１６ｇ）が黄色の油状物として得られる。
【００８８】
ＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｆ２（５１０．２１）、実測値：［ＭＨ＋］５１１．２
１０．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００８９】
【化１４】
2006519243.tif 000016
【００９０】
室温で、２．３ｇ（８．８ミリモル）のエチル（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）アセテート及び０．４６ｇ（２．５ミリモル）の５−アミノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを５ｍｌの温エタノール中に溶かしたものを、０．５２ｇ（１１．０ミリモル）のナトリウムを２０ｍｌの無水エタノール中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１８時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物に２０ｍｌの水を添加し、そして該混合物を２Ｎの酢酸を用いて中和する。沈殿生成物を吸引濾過により分離し、そして乾燥炉において質量が一定になるまで乾燥させる。これにより、表題化合物（０．６０ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【００９１】
ＭＳ：計算値：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｆ２（３８０．１３）、実測値：［ＭＨ＋］３８１．３
１１．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−オキソプロピル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００９２】
【化１５】
2006519243.tif 000017
【００９３】
０．２０ｇ（０．５ミリモル）の２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オンを７ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解させ、０．６６ｍｌ（４．８ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、そして該混合物を氷浴を用いて０℃に冷却する。２．３ｍｌのＤＭＳＯ及び０．３５ｇ（２．２ミリモル）のピリジン／三酸化硫黄錯体を添加し、次いで該混合物を窒素雰囲気下に氷冷しながら１時間撹拌し、そして室温で更に１８時間撹拌する。次いでその溶液に２０ｍｌの水を添加し、そして該混合物をジクロロメタンで３回抽出する。抽出の間に、水相から生成物が沈殿する。該生成物を吸引濾過により分離し、そして乾燥炉において質量が一定になるまで乾燥させる。これにより、表題化合物（０．１２ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【００９４】
ＭＳ：計算値：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｆ２（３７８．１１）、実測値：［ＭＨ＋］３７９．３
１２．  ２−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００９５】
【化１６】
2006519243.tif 000018
【００９６】
室温で、２．３ｇ（８．８ミリモル）のエチル（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）アセテート及び０．４６ｇ（２．５ミリモル）の５−アミノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを５ｍｌの温エタノール中に溶かしたものを、０．２５ｇ（１１ミリモル）のナトリウムを１５ｍｌの無水エタノール中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１８時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物に２０ｍｌの水を添加し、次いで該混合物を２Ｎの酢酸を用いて中和する。沈殿生成物を吸引濾過により分離し、酢酸エチルから再結晶化させ、そして乾燥炉において質量が一定になるまで４０℃で乾燥させる。これにより、表題化合物（０．５４ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【００９７】
ＭＳ：計算値：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｆ２（３８０．１３）、実測値：［ＭＨ＋］３８１．２
１３．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−オキソプロピル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【００９８】
【化１７】
2006519243.tif 000019
【００９９】
０．６６ｍｌ（４．７５ミリモル）のトリエチルアミン及び７ｍｌのジクロロメタンを、０．２０ｇ（０．５ミリモル）の２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オンに添加し、そして該混合物を氷浴を用いて０℃に冷却する。２．３ｍｌのＤＭＳＯ及び０．３５ｇ（２．２ミリモル）のピリジン／三酸化硫黄錯体を添加し、次いで該混合物を、窒素雰囲気下に氷冷しながら１時間撹拌し、更に室温で１５時間撹拌する。その橙色の溶液に２０ｍｌの水を添加し、そうすると該溶液は混濁する。ジクロロメタンによる抽出の間に、生成物が沈析する。吸引濾過及び乾燥炉中での乾燥によって、表題化合物（０．１５ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【０１００】
ＭＳ：計算値：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｆ２（３７８．１１）、実測値：［ＭＨ＋］３７９．２
１４．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−８−フェニル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１０１】
【化１８】
2006519243.tif 000020
【０１０２】
室温で、３．７ｇ（１４．４ミリモル）のエチル（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）アセテート及び０．９４ｇ（３．６ミリモル）の５−アミノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを５ｍｌの温エタノール中に溶かしたものを、０．４２ｇ（１８ミリモル）のナトリウムを３５ｍｌの無水エタノール中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１８時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物に２０ｍｌの水を添加し、そして該混合物を２Ｎの酢酸を用いて中和する。沈殿生成物を吸引濾過により分離し、そして乾燥炉において質量が一定になるまで乾燥させる。これにより、表題化合物（０．５６０ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【０１０３】
ＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｆ２（４５６．１６）、実測値：［ＭＨ＋］４５７．３
１５．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−オキソプロピル）−８−フェニル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１０４】
【化１９】
2006519243.tif 000021
【０１０５】
７ｍｌの無水ジクロロメタン及び０．７３ｍｌ（５．２ミリモル）のトリエチルアミンを０．２５ｇ（０．５５ミリモル）の２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−８−フェニル−１，９−ジヒドロプリン−６−オンに添加し、そして該混合物を氷浴を用いて０℃に冷却する。２．２ｍｌのＤＭＳＯ及び０．３５ｇ（２．２ミリモル）のピリジン／三酸化硫黄錯体を添加し、次いで該混合物を窒素雰囲気下に氷冷しながら１時間撹拌し、そして室温で更に１５時間撹拌する。次いで、２０ｍｌの水を添加し、そして該混合物をその都度２５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして回転蒸発器を用いて濃縮する。残留物を酢酸エチルを用いて磨砕し、そして乾燥炉中で乾燥させ、そうして表題化合物（０．２０ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【０１０６】
ＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｆ２（４５４．１５）、実測値：［ＭＨ＋］４５５．３
１６．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−８−フェネチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１０７】
【化２０】
2006519243.tif 000022
【０１０８】
エチル（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）アセテート（２．３４ｇ、９ミリモル）及び５−アミノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（８６５ｍｇ、３ミリモル）を温エタノール（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ナトリウム（３４５ｍｇ、１５ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１６時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、そして水（２０ｍｌ）で洗浄し、殆どのジクロロメタンを回転蒸発器を用いて除去する。非晶質の残留物を３０％濃度のアルコール（６０ｍｌ）から再結晶化させる。乾燥により、表題化合物が無色の結晶として得られる。
【０１０９】
ＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４（４８４．１９）、実測値：［ＭＨ＋］４８５．３
１７．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−オキソプロピル）−８−フェネチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１１０】
【化２１】
2006519243.tif 000023
【０１１１】
５℃未満で、ピリジン／三酸化硫黄錯体（７００ｍｇ、４．４ミリモル）を、２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−８−フェネチル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン（４８４ｍｇ、１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０ミリモル）及びＤＭＳＯ（３ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を５℃未満で１時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌する。その反応混合物から殆どのジクロロメタンを除去し、そして残留物を水（２０ｍｌ）を用いて磨砕し、吸引濾過により分離し、そして水（その都度１０ｍｌ）で２回洗浄する。非晶質の粉末が７０ｍｌのメタノールから再結晶化される。吸引濾過及び高真空下での乾燥によって、表題化合物（３２５ｍｇ）が無色の粉末として得られる。
【０１１２】
ＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４（４８２．１８）、実測値：［ＭＨ＋］４８３．４
１８．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−８−（３−フェニルプロピル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１１３】
【化２２】
2006519243.tif 000024
【０１１４】
エチル（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）アセテート（１．３０ｇ、５．１ミリモル）及び５−アミノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３−フェンプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（８６５ｍｇ、３ミリモル）を温エタノール（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ナトリウム（３４５ｍｇ、１５ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に１６時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、そして水（２０ｍｌ）で洗浄する。殆どのジクロロメタンを回転蒸発器を用いて除去し、これにより僅かに不純物を含む表題化合物が淡褐色の樹脂状物として得られる。熱水（３０ｍｌ）を用いた磨砕及び炉中での乾燥の後に、表題化合物（４５２ｍｇ）がオフホワイトの粉末として得られる。
【０１１５】
ＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４（４９８．２１）、実測値：［ＭＨ＋］４９９．４
１９．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシベンジル）−９−（２−オキソプロピル）−８−（３−フェニルプロピル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１１６】
【化２３】
2006519243.tif 000025
【０１１７】
５℃未満で、ピリジン／三酸化硫黄錯体（３５０ｍｇ、２．２ミリモル）を、２−（４−ジフルオロ−３−メトキシベンジル）−９−（２−ヒドロキシプロピル）−８−フェニルプロピル−１，９−ジヒドロプリン−６−オン（２４９ｍｇ、０．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．６９ｍｌ、５ミリモル）及びＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を５℃未満で１時間撹拌し、次いで室温で９６時間撹拌する。その反応混合物から殆どのジクロロメタンを除去し、そして残留物を熱水（１０ｍｌ）を用いて磨砕し、吸引濾過により分離し、そして水（その都度１０ｍｌ）で４回洗浄する。非晶質で無色の粉末を高真空下に乾燥させ、それにより表題化合物（２０８ｍｇ）が得られる。
【０１１８】
ＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４（４９６．１９）、実測値［ＭＨ＋］４９７．４
２０．  ２−（４−ジフルオロメトキシ−３−ニトロベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１１９】
【化２４】
2006519243.tif 000026
【０１２０】
室温で、９．６ｇ（３４．８ミリモル）のエチル（４−ジフルオロメトキシ−３−ニトロフェニル）アセテート及び３．９ｇ（１２．９ミリモル）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、１．５ｇ（６４．５ミリモル）のナトリウムを１４０ｍｌのエタノール中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に２２時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物に３０ｍｌの水を添加し、そして該混合物を２Ｎの酢酸を用いて中和する。次いで該混合物をその都度２００ｍｌの酢酸エチルを用いて３回抽出する。抽出物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで酢酸エチルを回転蒸発器を用いて除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０：１：０．５）により、表題化合物が僅かに不純物を含む褐色のフォーム状物として得られ、これはイソプロパノールを用いた磨砕の後に実質的に白色の晶質固体（０．８ｇ、１０％）として得られる。融点：１９５〜１９６℃
ＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ５（５１３．１８）、実測値：［ＭＨ＋］５１４．３
２１．  ９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（４−ジフルオロメトキシ−３−ニトロベンジル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１２１】
【化２５】
2006519243.tif 000027
【０１２２】
３６ｍｌの無水ジクロロメタン及び５．２ｍｌ（３７．０ミリモル）のトリエチルアミンを２．０ｇ（３．９ミリモル）の２−（４−ジフルオロメトキシ−３−ニトロベンジル）−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オンに添加する。氷冷しながら、１３ｍｌ（１５１．１ミリモル）のＤＭＳＯ及び２．６ｇ（１６．３ミリモル）のピリジン／三酸化硫黄錯体を添加する。次いで、該混合物を窒素雰囲気下に０℃で１時間撹拌し、そして室温で更に１５時間撹拌する。その溶液に２０ｍｌの水を添加し、そして該溶液を２ＮのＮａＯＨを用いてアルカリ性にし、そしてその都度１００ｍｌのジクロロメタンを用いて２回抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０：１：０．５）により、表題化合物（１．２５ｇ、６３％）が褐色固体として得られる。
【０１２３】
ＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ５（５１１．１７）、実測値：［ＭＨ＋］５１２．４
２２．  ９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３−アミノ−４−ジフルオロメトキシベンジル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１２４】
【化２６】
2006519243.tif 000028
【０１２５】
１．２５ｇ（２．４ミリモル）の９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（４−ジフルオロメトキシ−３−ニトロベンジル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オンを、２０ｍｌのメタノール、１０ｍｌの氷酢酸、４ｍｌの水中に溶解させ、そして１２０ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）を添加し、そして該混合物を室温で１８時間水素添加させる。該混合物をセライト（Celite）を通じて吸引濾過により分離し、次いでメタノールを蒸発させる。引き続き残留物を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶剤を除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０：１：０．５）により、表題化合物（０．２７ｇ、２３％）がベージュ色の晶質固体として得られる。融点：１４９〜１５０℃
ＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３（４８１．１９）、実測値：［ＭＨ＋］４８２．３
化合物２３〜２７の合成：
その都度、０．０６ｇ（０．１２ミリモル）の９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−（３−アミノ−４−ジフルオロメトキシベンジル）−１，９−ジヒドロプリン−６−オン（２２）を２ｍｌのトルエンと１ｍｌのピリジンとの混合物中に溶かした溶液を０．２４ミリモルの当該酸塩化物と混合し、そして７０℃で３時間撹拌する。溶剤を回転蒸発器を用いて除去し、残留物にその都度１０ｍｌの水を添加し、そして該混合物を２Ｎの塩酸を用いて酸性化させ、そして１０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶剤を除去する。次いで残留物をシリカゲルを通じて濾過する。場合によっては、精製は分取ＨＰＬＣ［勾配：ｔ０  アセトニトリル／水＝４５：６５、ｔ１．５  アセトニトリル／水＝５０：５０、ｔ５．５  アセトニトリル／水＝６５：３５］によって実施した。１２時間の凍結乾燥後に、その都度、白色の凍結乾燥物が得られる（第１表）。
【０１２６】
２３．  Ｎ−｛５−［９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルメチル］−２−ジフルオロメトキシフェニル｝−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
２４．  Ｎ−｛５−［９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルメチル］−２−ジフルオロメトキシフェニル｝−（４−メトキシカルボニル）ベンザミド
２５．  Ｎ−｛５−［９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルメチル］−２−ジフルオロメトキシフェニル｝−（４−ジプロピルスルファモイル）ベンザミド
２６．  Ｎ−｛５−［９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルメチル］−２−ジフルオロメトキシフェニル｝−３−クロロ−４−フルオロベンザミド
２７．  Ｎ−｛５−［９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イルメチル］−２−ジフルオロメトキシフェニル｝−３−フルオロ−４−メチルベンザミド
第１表：
【０１２７】
【表１】
2006519243.tif 000029
【０１２８】
２８．  ２−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１２９】
【化２７】
2006519243.tif 000030
【０１３０】
エチル（３−ジフルオロメトキシ−４−クロロフェニル）アセテート（１．３２ｇ、５ミリモル）及び５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（６０５ｍｇ、２ミリモル）を温エタノール（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を、ナトリウム（３４５ｍｇ、１５ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に２４時間加熱する。エタノールを回転蒸発器を用いて留去し、残留物を重炭酸塩飽和溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解させる。相が分離し、そして水層を酢酸エチル（各３０ｍｌ）で抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を分離除去する。シリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、ジエチルエーテルからの結晶化及び減圧下での乾燥によって、表題化合物（５８７ｍｇ）が無色の結晶として得られる
ＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３（５０２．１８）、実測値：［ＭＨ＋］５０３．２
２９．  ９−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−２−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン
【０１３１】
【化２８】
2006519243.tif 000031
【０１３２】
５℃未満で、ピリジン／三酸化硫黄錯体（３５０ｍｇ、２．２ミリモル）を、２−［４−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−９−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，９−ジヒドロプリン−６−オン（２５１ｍｇ、０．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ、１０ミリモル）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を５℃未満で１時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍｌ）で急冷させ、相が分離し、そして水層をジクロロメタン（各２０ｍｌ）で２回抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶剤の蒸発後に、シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）及び高真空下での乾燥によって、表題化合物（１８０ｍｇ）が無色の樹脂状物として得られる。
【０１３３】
ＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３（５００．１４）、実測値：［ＭＨ＋］５０１．３
出発化合物：
Ａ１．  ５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１３４】
【化２９】
2006519243.tif 000032
【０１３５】
２−アミノ−２−シアノアセトアミド（２．６５ｇ、２６．７ミリモル）をトルエン（その都度２０ｍｌ）で２回同時蒸発させ、次いで無水アセトニトリル中に懸濁する。トリエチルオルトホルメート（５．０ｍｌ、３０ミリモル）を添加し、そして該反応混合物を還流下に１時間加熱する。３−アミノ−６−フェニルヘキサン−２−オール（７．７ｇ、４０ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶かしたものを添加し、そして還流下での加熱を更に１５分間継続する。冷却後に、アセトニトリルを回転蒸発器を用いて留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）、酢酸エチル（６０ｍｌ）からの再結晶化及び減圧下での乾燥によって、表題化合物が無色の結晶（４．９５ｇ）として得られる融点：１３２℃
ＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（３０２．１７）、実測値：［ＭＨ＋］３０３．２
Ａ２．  ５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１３６】
【化３０】
2006519243.tif 000033
【０１３７】
１．４９ｇの２−アミノ−２−シアノアセトアミド（１５．０ミリモル）を５０ｍｌの無水アセトニトリル中に懸濁させた懸濁液を２．９２ｍｌのトリエチルオルトアセテート（１６．０ミリモル）と一緒に還流下に１時間加熱する。２．９ｇの３−アミノ−６−フェニルヘキサン−２−オール（１５．０ミリモル）を１５ｍｌの無水アセトニトリル中に溶かしたものを添加し、次いで該混合物を還流下に更に１５分間加熱する。冷却後に、アセトニトリルを回転蒸発器を用いて留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）により、表題化合物（１．２７ｇ）が淡黄色の固体として得られる。
【０１３８】
ＭＳ：計算値：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２（３１６．１９）、実測値：［ＭＨ＋］３１７．１
Ａ３．  ３−アミノ−６−フェニルヘキサン−２−オール
【０１３９】
【化３１】
2006519243.tif 000034
【０１４０】
３−フェニルプロピルマグネシウムブロミドの溶液を３−フェニルプロパン（３５．６ｇ、１７９ミリモル）とマグネシウム（４．７ｇ、１９５ミリモル）とからエーテル（１００ｍｌ）中で製造する。この溶液に、２−トリメチルシリルオキシプロピオニトリル（２３．３ｇ、１６２ミリモル）をエーテル（１００ｍｌ）中に溶かしたものを滴加し、そして該混合物を１時間還流させる。室温に冷却した後に、ナトリウムボラナート（６．８ｇ、１７９ミリモル）をエタノール（２００ｍｌ）中に溶かした溶液を滴加し、次いで該混合物を３時間還流させ、次いで室温で１６時間撹拌する。水（５０ｍｌ）を滴加し、引き続き４モラーの塩酸（５０ｍｌ）を滴加する。相が分離し、有機層を２モラーの塩酸（１００ｍｌ）で抽出する。水酸化カリウム溶液（２０％）と固体の炭酸カリウムでの処理の後に、該混合物をクロロホルム（その都度１００ｍｌ）で４回抽出し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶剤を真空下に除去して、粗生成物（１３．８ｇ）が得られ、これは後続工程のために精製せずに使用される。
【０１４１】
ＭＳ：計算値：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ（１９３．１５）、実測値：［ＭＨ＋］１９４．２
Ａ４．  ５−アミノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１４２】
【化３２】
2006519243.tif 000035
【０１４３】
２．４８ｇの２−アミノ−２−シアノアセトアミド（２５．０ミリモル）を９０ｍｌの無水アセトニトリル中に懸濁させた懸濁液を３．７１ｇのトリエチルオルトホルメート（２５．０ミリモル）と一緒に還流下に１時間加熱する。１．８８ｇの１−アミノ−２−プロパノール（２５．０ミリモル）を２０ｍｌの無水アセトニトリル中に溶かしたものを添加し、次いで該混合物を還流下に更に１５時間加熱する。冷却後に、アセトニトリルを回転蒸発器を用いて留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）により、表題化合物（２．５ｇ）が白色の晶質固体として得られる。
【０１４４】
ＭＳ：計算値：Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏ２（１８４．１０）、実測値：［ＭＨ＋］１８５．１
Ａ５．  ５−アミノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１４５】
【化３３】
2006519243.tif 000036
【０１４６】
２．４８ｇの２−アミノ−２−シアノアセトアミド（２５．０ミリモル）を９０ｍｌの無水アセトニトリル中に懸濁させた懸濁液を５．６ｇのトリエチルオルトベンゾエート（２５．０ミリモル）と一緒に還流下に１時間加熱する。１．８８ｇの１−アミノ−２−プロパノール（２５．０ミリモル）を２０ｍｌの無水アセトニトリル中に溶かしたものを添加し、次いで該混合物を還流下に更に１５分間加熱する。冷却後に、アセトニトリルを回転蒸発器を用いて留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ、酢酸エチル／メタノール＝１０：１）により、表題化合物（１．４２ｇ）が暗赤色／褐色のフォーム状物として得られる。
【０１４７】
ＭＳ：計算値：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２（２６０．１３）、実測値：［ＭＨ＋］２６１．１
Ａ６．  ５−アミノ−１−［１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−フェネチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１４８】
【化３４】
2006519243.tif 000037
【０１４９】
２−アミノ−２−シアノアセトアミド（２．９７ｇ、３０ミリモル）をアセトニトリル（６０ｍｌ）中に懸濁した懸濁液を（３，３，３−トリエトキシプロピル）ベンゼン（７．６ｇ、３０ミリモル）と一緒に還流下に１時間加熱する。次いでアミノプロパン−２−オール（２．５ｍｌ、３１．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を還流下に更に１５分間加熱する。アセトニトリルを回転蒸発器を用いて留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、酢酸エチル（１３０ｍｌ）からの再結晶化及び減圧下での乾燥によって、表題化合物（３．７ｇ）が無色の結晶として得られる
ＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（２８８．１６）、実測値：［ＭＨ＋］２８９．１
Ａ７．  ５−アミノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−２−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１５０】
【化３５】
2006519243.tif 000038
【０１５１】
２−アミノ−２−シアノアセトアミド（２．９７ミリモル、３０ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を（４，４，４−トリエトキシブチル）ベンゼン（９．３ｇ、３５ミリモル）と一緒に還流下に１時間加熱する。次いでアミノプロパン−２−オール（２．５ｍｌ、３１．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を還流下に更に１５分間加熱する。アセトニトリルを回転蒸発器を用いて留去する。シリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０／１）、酢酸エチル（６０ｍｌ）からの再結晶化及び減圧下での乾燥によって、表題化合物（４．４４ｇ）が無色の結晶として得られる
ＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（３０２．１７）、実測値：［ＭＨ＋］３０３．１
Ａ８．  エチル（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）アセテート
【０１５２】
【化３６】
2006519243.tif 000039
【０１５３】
濃硫酸（１ｍｌ）を、（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）酢酸（１４．２ｇ、６１ミリモル）をエタノール（１４０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に３時間加熱する。溶剤を回転蒸発器を用いて除去し、そして残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解させる。該溶液を水（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを除去し、次いで残留物を高真空（ｂ．ｐ．０．０７  １１５〜１１９℃）下に蒸留する。これにより表題化合物（１５．０ｇ）が無色の油状物として得られる。
【０１５４】
ＭＳ：計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｏ４（２６０．０９）、実測値：［ＭＨ＋］２６０
Ａ９．  エチル（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）アセテート
【０１５５】
【化３７】
2006519243.tif 000040
【０１５６】
濃硫酸（１ｍｌ）を、（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）酢酸（１１．６ｇ、５０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に３時間加熱する。溶剤を回転蒸発器を用いて除去し、そして残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解させる。該溶液を水（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを除去し、次いで残留物を高真空（ｂ．ｐ．０．０５  １００〜１０９℃）下に蒸留する。これにより表題化合物（９．７ｇ）が無色の油状物として得られる。
【０１５７】
ＭＳ：計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｏ４（２６０．０９）、実測値：［ＭＨ＋］２６１
Ａ１０．  （３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）酢酸
【０１５８】
【化３８】
2006519243.tif 000041
【０１５９】
激しく撹拌しながら、気体状のクロロジフルオロメタンを６５℃で、ホモイソバニリン酸（１７．５ｇ、９６ミリモル）及び水酸化カリウム（５４ｇ、９６０ミリモル）を水（１０８ｍｌ）及びジオキサン（５００ｍｌ）中に溶かした溶液に添加する。１時間後に、その溶液に、水酸化カリウム（３９３ｇ、７モル）を水（５９０ｍｌ）中に溶かしたものを５時間にわたり、ガスでの処理を継続しつつ滴加する。撹拌を１時間継続し、次いで該混合物を冷却させる。該溶液をクエン酸（約５００ｇ）で酸性化させ、そして酢酸エチル（その都度３００ｍｌ）で３回抽出する。合した有機相を水（その都度２００ｍｌ）で２回洗浄し、そして塩化ナトリウム飽和溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。該混合物を希アンモニア溶液（その都度２５０ｍｌ、約１０％）で２回再抽出し、そしてアンモニア相を回転蒸発器を用いて蒸発乾涸させる。残留物を水（１５０ｍｌ）中に溶解させ、アンモニア溶液を用いて約９のｐＨに調整し、濾過し、そしてクエン酸（約３０ｇ）を用いて酸性化させ、そしてシード添加後に前記カルボン酸が晶出する。乾燥により、表題化合物（９．３ｇ）が無色の結晶として得られる。
【０１６０】
ＭＳ：計算値：Ｃ１０Ｈ１０Ｆ２Ｏ４（２３２．０５）、実測値：［ＭＨ＋］２３２
Ａ１１．  （４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）酢酸
【０１６１】
【化３９】
2006519243.tif 000042
【０１６２】
激しく撹拌しながら、気体状のクロロジフルオロメタンを６５℃で、ホモバニリン酸（０．９１ｇ、５ミリモル）及び水酸化カリウム（２．８ｇ、５０ミリモル）を水（５．６ｍｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液中に導入する。
【０１６３】
１時間後に、その溶液に、水酸化カリウム（２８ｇ、５００ミリモル）を水（５６ｍｌ）中に溶かしたものを５時間にわたり、ガスでの処理を継続しつつ滴加する。該混合物を更に１時間撹拌し、次いで冷却する。該溶液をクエン酸（約２５ｇ）で酸性化させ、そして酢酸エチル（その都度２０ｍｌ）で３回抽出する。合した有機相を水（その都度２０ｍｌ）で２回洗浄し、そして塩化ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を回転蒸発器を用いて除去する。非晶質の残留物がトルエン（１５ｍｌ）から再結晶化し、こうしてホモバニリン酸（０．２８ｇ）の回収がもたらされる。母液を回転蒸発器を用いて濃縮し、そして非晶質の残留物が水（３０ｍｌ）から再結晶化し、これを吸引濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄する。乾燥により、表題化合物（０．３８４ｇ）が無色の結晶として得られる。
【０１６４】
ＭＳ：計算値：Ｃ１０Ｈ１０Ｆ２Ｏ４（２３２．０５）、実測値：［ＭＨ＋］２３２
Ａ１２．  エチル（４−ジフルオロメトキシ−３−ニトロフェニル）アセテート
【０１６５】
【化４０】
2006519243.tif 000043
【０１６６】
１．６ｍｌの濃硫酸を、６．０ｇ（２４．３ミリモル）の（３−ジフルオロメトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸を４５ｍｌのエタノール中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に３．５時間加熱する。溶剤を回転蒸発器を用いて除去し、そして残留物を１５０ｍｌの酢酸エチル中に取る。該混合物を５０ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして酢酸エチルを除去し、こうして表題化合物（６．３ｇ、９４％）が暗褐色の油状物として得られる。
【０１６７】
ＭＳ：計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２ＮＯ５（２７５．０６）、実測値：［ＭＨ＋］２７５．１
Ａ１３．  （４−ジフルオロメトキシ−３−ニトロフェニル）酢酸
【０１６８】
【化４１】
2006519243.tif 000044
【０１６９】
１９．１ｇ（１００ミリモル）の（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）酢酸及び２８ｇ（５００ミリモル）の水酸化カリウムを６０ｍｌの水及び８００ｍｌのジオキサン中に溶解させる。５０℃で撹拌しながら、Ｆｒｉｇｅｎ２２（ＣＨＣｌＦ２）を１時間かけて導入する。引き続き８時間にわたり、５６０ｇ（１０．０モル）の水酸化カリウムを１．２ｌの水中に溶かしたものを、ここでも５０℃で滴加し、そして該混合物をガスを導入しながら更に６時間撹拌する。冷却後に、相が分離する。有機相を濃縮し、残留物を、２．０ｇ（３６．０ミリモル）の水酸化カリウムを１５０ｍｌの水中に溶かした溶液中に溶解させ、活性炭を添加し、そして該溶液を濾過分離する。次いで該溶液をクエン酸（９９％濃度）を用いてｐＨ＝２．５に調整し、そして６０℃で加熱する。沈殿する物質を吸引濾過により分離し、そして水で洗浄する。水相をクエン酸（９９％濃度）で酸性化させ、そしてその都度３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝６：３：１）後に得られる生成物を含有する分画から溶剤を除去し、残留物を水中に溶解させ、クエン酸（９９％濃度）で酸性化させ、そして沈殿した生成物を吸引濾過により分離する。２つの分画の乾燥によって、表題化合物（１４．９ｇ、６０％）が淡褐色の固体として得られる。
【０１７０】
ＭＳ：計算値：Ｃ９Ｈ７Ｆ２ＮＯ５（２４７．１６）、実測値：［ＭＨ＋］２４５．９
Ａ１４．  エチル−（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシフェニル）アセテート
【０１７１】
【化４２】
2006519243.tif 000045
【０１７２】
濃硫酸（１ｍｌ）を、（４−クロロ−３−ジフルオロメトキシフェニル）酢酸（１３．８４ｇ、５８．５ミリモル）をエタノール（７０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして該混合物を還流下に４時間加熱する。溶剤を回転蒸発器を用いて除去し、そして残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させる。該溶液を水（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして酢酸エチルを除去し、こうして表題化合物（１４．２ｇ）が無色の油状物として得られる。
【０１７３】
ＭＳ：計算値：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦ２Ｏ３（２６４．０４）、実測値２６４．１
Ａ１５．  （４−クロロ−３−ジフルオロメトキシフェニル）酢酸
【０１７４】
【化４３】
2006519243.tif 000046
【０１７５】
激しく撹拌しながら、Ｆｒｉｇｅｎ２２（ＣＨＣｌＦ２）を５０℃で、（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１８．７ｇ、１００ミリモル）及び水酸化カリウム（２８ｇ、５００ミリモル）を水（５６ｍｌ）及びジオキサン（８００ｍｌ）中に溶かした溶液中に１時間にわたり導入する。引き続き、水酸化カリウム（５６０ｇ、１０モル）を水（１．１２ｌ）中に溶かしたものを７時間かけて滴加し、そして該混合物をガスを導入しながら更に６時間撹拌する。更に１時間撹拌した後に、該混合物を冷却し、そして相が分離する。有機相を濃縮し、残留物を水（１５０ｍｌ）中に溶解させ、Ｔｏｎｓｉｌで澄明化させ、そして酢酸で酸性化する。沈殿した物質を吸引濾過し、引き続き乾燥させることで、表題化合物（７．９ｇ）が無色の結晶として得られる。水相をクエン酸（約５００ｇ）で酸性化させ、そして酢酸エチル（４００ｍｌ）で２回抽出する。合した有機層を水で洗浄し、蒸発させる。残留物を水（各１５０ｍｌ）から２回再結晶化させる。乾燥することで、表題化合物（６．０ｇ）の第二の回収物が無色の結晶として得られる。
【０１７６】
ＭＳ：計算値：Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ２Ｏ３（２３６．００）、実測値：［Ｍ＋］２３６
産業上利用可能性
本発明による化合物は、産業上利用可能な有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（特に２型）として、前記化合物は一方で病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮蔽機能の状態、例えば敗血症ショック、血管浮腫又は望ましくない血管新生に関連する疾病のための治療剤として適している。他方で、神経組織においてＰＤＥ２が発現されると、該化合物は神経変性状態にも有用なことがある。更にＰＤＥ２はヒト血小板で発現され、そしてＰＤＥ２阻害剤は血小板機能を抑制することが示された。従って、該化合物は抗血栓剤／血小板凝集阻害剤として使用することができる。更に、ＰＤＥ２は心筋層中に見られるので、該化合物は不整脈に対する保護能力を提供する。
【０１７７】
それらのＰＤＥ２阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において治療剤として使用でき、その際、これらの化合物は、例えば以下の病気の治療及び予防のために使用できる：（１）全ての病理学的に高められた内皮活性／減退した内皮遮蔽機能の状態、例えば多器官不全、特に敗血症ショックにおける急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺炎、種々の器官の急性気道疾患及び慢性気道疾患（鼻炎、気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）、例えば外傷によるか又は卒中発作後の血管性浮腫、末梢性浮腫、脳浮腫；（２）病理学的に高められた血管新生に関連する全ての状態、例えば血管新生に関連する全ての種類の腫瘍（良性又は悪性）及び血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病、例えば関節炎型の疾患（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎状態）、全ての型の乾癬、網膜性盲、気管支喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶、同種移植拒絶、アテローム性動脈硬化症；（３）血小板凝集阻害と一緒に高められた内皮活性化を低下させることが望ましい全ての状態、例えば塞栓性疾患及び心筋梗塞を包含する虚血、脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、末梢循環障害、血栓崩壊治療、経皮経管的動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）及びバイパス手術後の再狭窄の予防；（４）全ての種類の認知障害、特に認知疾患、例えば軽度認知疾患（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レビ小体痴呆、パーキンソン病及び脳血管性痴呆；及び（５）心不整脈。
【０１７８】
更に本発明は前記の病気の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に効果的かつ認容される量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１７９】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１８０】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１８１】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１８２】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品は２型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ２）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ２に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ２に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似するものである
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。静脈内及び経口の送達が好ましい。
【０１８３】
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１８４】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１８５】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１８６】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１８７】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１８８】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１８９】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１９０】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。
【０１９１】
有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１９２】
生物学的調査
ＰＤＥ活性の阻害の測定方法
略語：
ＰＤＥ：ホスホジエステラーゼ、ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応、ＲＴ−ＰＣＲ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ｄＮＴＰ：デオキシヌクレオシド三リン酸、ＲＮＡ：リボ核酸、ｃＤＮＡ：相補的デオキシリボ核酸、ｂｐ：塩基対、（ｄＴ）１５：ペンタデカチミジル酸、ＯＲＦ：開放読み枠、ＧＢｎｏ：ＧｅｎＢａｎｋデータベースアクセッション番号、ｒＢＶ：組み換えバキュウロウイルス、ｗｔ：野生型、ａａ：アミノ酸、ＵＣＲ：上流保存領域、ＰＡＡ：ポリアクリルアミド
アミノ酸は一文字記号で略す：Ａはアラニン、Ｃはシステイン、Ｄはアスパラギン酸、Ｅはグルタミン酸、Ｆはフェニルアラニン、Ｇはグリシン、Ｈはヒスチジン、Ｉはイソロイシン、Ｋはリジン、Ｌはロイシン、Ｍはメチオニン、Ｎはアスパラギン、Ｐはプロリン、Ｑはグルタミン、Ｒはアルギニン、Ｓはセリン、Ｔはトレオニン、Ｖはバリン、Ｗはトリプトファン、Ｙはチロシン。
【０１９３】
組み換えＰＤＥをクローニングするための一般的方法
ＲＮＡは細胞系からＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（キアゲン社製）を用いて精製した。１μｇのＲＮＡを２０μｌの反応物においてＥｘｐａｎｄ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（ロッシェ社）を用いて５０ｐＭのプライマー（ｄＴ）１５及び１ｍＭのｄＮＴＰ（両者ともロッシェ社製）により一本鎖ｃＤＮＡに転写させた。後続のＰＣＲ反応のために５μｌのｃＤＮＡをテンプレートとして使用した。ヒトの組織由来のｃＤＮＡをクロンテック社（Clontech）又はインビトロジェン社（Invitrogen）から購入した。ＰＣＲ反応のためには１μｌを用いた。
【０１９４】
ＰＣＲはＳｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｒｏｂｏｃｙｃｌｅｒ４０又はＭＷＧ Ｐｒｉｍｕｓ９６ ｐｌｕｓサーマルサイクラー中で実施した。一般に、ＰＣＲはロッシェ社製のＥｘｐａｎｄ Ｌｏｎｄ Ｔｅｍｐｌａｔｅ ＰＣＲシステムを用いてバッファー３と０．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３μＭの各プライマー、５００μＭのｄＮＴＰ中で実施した。
【０１９５】
ＰＣＲ産物をＨｉｇｈ Ｐｕｒｅ ＰＣＲ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ロッシェ社）を用いるか、又はアガロースゲルからＱＩＡｑｕｉｃｋ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（キアゲン社製）を用いて精製し、そしてインビトロジェン社製のｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター中にクローニングした。それらのＯＲＦをバキュウロウイルス発現ベクター（トランスファープラスミド）中にサブクローニングした。ｐＣＲ−ＢａｃとｐＶＬというベクターはインビトロジェン社製である。ｐＢａｃＰａｋベクター（ｐＢＰ８又はｐＢＰ９）はクロンテック社製である。制限エンドヌクレアーゼはロッシェ社及びＭＢＩ Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ社製である。修飾酵素とＴ４ＤＮＡリガーゼはＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ社製である。ＤＮＡの配列決定は、ＧＡＴＣ ＧｍｂＨ社（コンスタンツ、ドイツ、www.gatc.de）によって又はＡＬＴＡＮＡ Ｐｈａｒｍａの研究所において、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ３１０及びＢｉｇ ｄｙｅ ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ ｃｙｃｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｖ２ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（アプライドバイオシステムズ社）を用いて行った。配列分析は日立のソフトウェアＤＮＡＳＩＳバージョン２．５又はＶｅｃｔｏｒ ＮＴＩ７を用いて実施した。必要であれば、インビトロ突然変異誘発を最後にＱｕｉｃｋＣｈａｎｇｅ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ（ストラタジーン社）で実施した。
【０１９６】
ヒトＰＤＥ２Ａ３のクローニング
ＰＤＥ２Ａ３（ＧＢｎｏ：Ｕ６７７３３）を脳由来のｃＤＮＡからＰＣＲを用いて２段階で増幅させた。Ｎ末端断片は、プライマーＣＰ１ＰＤ２ＡＳ（５′−ＧＡＧＧＡＧＴＧＡＴＧＧＧＧＣＡＧＧＣ−３′）及びＰＲ９ＰＤ２ＡＡ（５′−ＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＡＡＡＧ−３′）を用いて単離し、Ｃ末端断片はプライマーＰＲ７ＰＤ２ＡＳ（５′−ＧＡＴＣＣＴＧＡＡＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＧ−３′）及びＣＰ３ＰＤ２ＡＡ（５′−ＧＧＧＡＴＣＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＡＧＧＣ−３′）を用いて単離した。そのＰＣＲ産物をベクターｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター中へクローニングした。Ｎ末端断片をまずＥｃｏＲＩを用いてｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＩＩ ＫＳ（−）中にサブクローニングし、その後に、Ｂｓｔ１１０７Ｉ／ＥｃｏＲＶ断片を相応のＣ末端クローンからの相応の制限断片と交換し、完全なＯＲＦを得た。ＰＤＥ２Ａ３のためのＯＲＦをＸｂａＩ及びＫｐｎＩを用いてｐＢＰ８中にサブクローニングした。
【０１９７】
組み換えＰＤＥ２の発現
ｒＢＶをＳｆ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン社）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン社）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン社）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥ２を、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ社）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０６細胞／ｍｌで感染させることによってＳｆ２１細胞中に発現させた。細胞は２８℃で一般に４８時間培養し、次いでこれらを１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。スピナーフラスコにおいて、回転速度７５ｒｐｍで細胞を培養した。ＳＦ２１昆虫細胞を約１０７細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのトリス、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシン阻害剤）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（バイオラド社、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。組み換えタンパク質の完全性及びサイズをウェスタンブロットによって分析した。
【０１９８】
ＳＰＡ技術による組み換えヒトＰＤＥ２Ａ３阻害の測定
組み換えヒトＰＤＥ２Ａ３の活性を、アマシャムファルマシアバイオテック社（手順説明書“phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において本発明による化合物によって、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのトリスバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ２＋、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、５μＭのｃＧＭＰ（ＰＤＥ２Ａ３の活性化のため）、２μｌのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効果的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、これにより１５〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることが保証された。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の指示に従って、ＳＰＡビーズを予め水中に再懸濁させ、次いで１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈溶液はまた３ｍＭのＩＢＭＸを含有する。これらのビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰを市販の測定機器において分析し、ＰＤＥ活性の阻害に関する該化合物の相応のＩＣ５０を濃度−効果曲線から線形回帰によって定める。
【０１９９】
ＨＵＶＥＣ単層の巨大分子透過性の阻害評価法
内皮細胞単層の巨大分子透過性の測定手順は、ＬａｎｇｅｌｅｒとＨｉｎｓｂｅｒｇｈ（１９８８）によって記載された方法に変更を加えて従った。ヒト臍帯静脈内皮細胞を臍帯から標準的手順（Jaffe et al., 1973）に従って単離し、そして内皮細胞基本培地（ＥＢＭ）に２％のＦＣＳ、０．５ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ、５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ、２０ｎｇ／ｍｌのＬｏｎｇ Ｒ３ ＩＧＦ−１、０．２μｇ／ｍｌのヒドロコルチゾン、１μｇ／ｍｌのアスコルビン酸、２２．５μｇ／ｍｌのヘパリン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、５０ｎｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ ＧｍｂＨ社（ハイデルベルク、ドイツ）から購入したＥＧＭ２）が添加された培地中で培養した。集密に達したら、細胞をトリプシン処理し、そして１０μｇ ｃｍ２−１のＦｉブロネクチン（シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ）で予備被覆された３μｍのポリカーボネートフィルタＴｒａｎｓｗｅｌｌ ｉｎｓｅｒｔ（Ｃｏｓｔａｒ ＧｍｂＨ社、ボーデンハイム、ドイツ）上に１ウェルあたり７３０００セルで再度プレーティングした。ＨＵＶＥＣを試験前にＥＧＭ（ウェル上部に１００μｌ、そしてウェル下部に６００μｌ）中で４日間培養し、培地は隔日で変更した。試験当日に、培養培地を、ヒト血清アルブミン１％を有するＭ１９９と交換した。内皮細胞を環状ヌクレオチド修飾剤（選択的ＰＤＥ３阻害剤のモタピゾン、選択的ＰＤＥ４阻害剤のＲＰ７３４０１、ｃＧＭＰ生成剤のＡＮＰ又はＳＮＰ、及びＰＤＥ２阻害剤）と一緒に１５分間プレインキュベートした。次いでＨＵＶＥＣをトロンビン（１Ｕｍｌ−１）（シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ）により刺激し、そしてセイヨウワサビペルオキシダーゼ（５μｇ／ｍｌ）（シグマ、タウフキルヒェン、ドイツ）を巨大分子マーカータンパク質として上部ウェルに添加した。１時間のインキュベート時間後に、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを取り出し、そして透過したセイヨウワサビペルオキシダーゼの活性を下部ウェル中でシグマ社（タウフキルヒェン、ドイツ）製の３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン液体基質システムを用いて測定した。
【０２００】
結果
本発明による化合物は、組み換えヒトＰＤＥ２Ａ３活性を強く抑制する。実施例１〜９と実施例２３〜２９について測定された阻害値［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）として測定された］は７．５より高い。
【０２０１】
並行して、本発明による化合物は、巨大分子マーカーとしてのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）についてのトロンビンに誘発されるＨＵＶＥＣ単層の透過性を阻害した。従って、ＰＤＥ２阻害剤は、多くの状態、例えば急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は重度の肺炎で減退する内皮遮蔽機能を改善することが示唆される。ＰＤＥ２阻害剤の細胞効果の測定系により、ｃＡＭＰについてかなり高いＫｍを示し、ｃＧＭＰによって活性が活性化されるＰＤＥ２の酵素学的特性が観察された。トロンビンに誘発されるＨＲＰ透過性の増大は、ＰＤＥ３（１０μＭのモタピゾン）及びＰＤＥ４（１μＭのＰＲ７３４０１）の完全な阻害によって完全に廃止された。しかしながら、ｃＧＭＰの増大のためのＡＮＰ（１００ｎＭ）又はＳＮＰ（１ｍＭ）の付加的な存在において、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４の阻害による透過性の阻害は部分的に逆転した。ＰＤＥ２阻害剤は、１μＭのＲＰ７３４０１、１０μＭのモタピゾン、１００ｎＭのＡＮＰ又は１ｍＭのＳＮＰが存在する場合にトロンビンにより刺激されるＨＲＰ透過性を阻止し、これは生成するｃＧＭＰによりＡＮＰ又はＳＮＰがＰＤＥ２を活性化することを示している。種々の濃度の実施例５での濃度依存性のＨＲＰ透過性の阻害を、ＰＤＥ２阻害剤の存在及び不在での阻害率と１μＭのＲＰ７３４０１、１０μＭのモタピゾン及び１００ｎＭのＡＮＰの存在下の阻害率とから評価した。ＰＤＥ３及びＰＤＥ４阻害の不在、ＡＮＰ又はＳＮＰの不在において、ＰＤＥ２阻害剤はトロンビンに誘発される巨大分子過剰透過性において殆ど大きな効果を示さなかった。
【０２０２】
図１Ａ／Ｂ：
【０２０３】
【表２】
2006519243.tif 000047
【０２０４】
【表３】
2006519243.tif 000048
【０２０５】
図１Ａ／Ｂ：３μｍのポリカーボネートフィルタ（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）上のＨＵＶＥＣ細胞を１μＭのＲＰ７３４０１（ＲＰ、ＰＤＥ４遮断のため）及び１０μＭのモタピゾン（Ｍ、ＰＤＥ３遮断のため）、１ｍＭのＳＮＰ又は１００ｎＭのＡＮＰ及び１μＭの実施例５と一緒に１５分間にわたりプレインキュベートし、次いで１Ｕ／ｍｌのトロンビンで刺激した。下部ウェルへのＨＲＰの通過を６０分間後に評価した。ＰＲ７３４０１及びモタピゾンはトロンビンに誘発される過剰透過性を完全に遮断し、この性質は部分的にＳＮＰ及びＡＮＰによって逆転された。実施例５は、濃度に依存して、前記のＳＮＰ又はＡＮＰに誘発される透過性の増大を阻害した（図１Ｂ）。
【国際調査報告】
2006519243.tif 000050
2006519243.tif 000051
2006519243.tif 000052
2006519243.tif 000053