(57)【要約】本発明は、サイクリン依存キナーゼが介在している疾病状態又は条件の治療又は予防における使用のための式（Ｉ）：    【化１】2006500348.tif 000107［式中、Ａは、基Ｒ２又はＣＨ２−Ｒ２（式中、Ｒ２は、環員数が３〜１２である炭素環式基又は複素環式基である）であり；Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；Ｒ３、〜Ｒ９、は本明細書において定義されるものであるが、但し、化合物Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及びＮ−［４−（アセチルアミノスルホニル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを除く］の化合物を提案する。
2006500348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006500348.tif 000091
［式中、
Ａは、基Ｒ２又はＣＨ２−Ｒ２（式中、Ｒ２は、環員数が３〜１２である炭素環式基又は複素環式基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよい］
で表されるが、但し化合物Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及びＮ−［４−（アセチルアミノスルホニル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを除く、サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療に使用される化合物。
【請求項２】
Ａが、基Ｒ２である、請求項１に記載の使用化合物。
【請求項３】
前記炭素環式基又は複素環式基Ｒ２が、架橋多環式基以外のものである、前記請求項のいずれか１項に記載の使用化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、炭素環式基である、前記請求項のいずれか１項に記載の使用化合物。
【請求項５】
炭素環式基が、ベンゼン環である、請求項４に記載の使用化合物。
【請求項６】
基Ｒ２が、基Ｂ以外の置換基を有していない、前記請求項のいずれか１項に記載の使用化合物。
【請求項７】
前記基Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである］
から選択された一つ以上の置換基Ｒ１０により置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の使用化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ；基Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである］
から選択されたものである、請求項７に記載の使用化合物。
【請求項９】
基Ｒ２が、１個、２個、３個又は４個の基Ｒ１０で置換されている、請求項７又は８に記載の使用化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素以外である、前記請求項のいずれか１項に記載の使用化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものである、請求項１０に記載の使用化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2006500348.tif 000092
［式中、
Ｅは、基Ｒ１２又はＣＨ２−Ｒ１２ａ（式中、Ｒ１２は、ジアザシクロアルキル部分以外の環員数が３〜１２である、置換又は未置換非架橋炭素環式基又は複素環式基であり、Ｒ１２ａは、環員数が５〜１２である未置換又は置換アリール又はヘテロアリール基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよく；そして
基Ｒ１２及びＲ１２ａの任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択された一つ以上の置換基Ｒ１０であることができ；
但し、
（ａ）Ｒ１２が、アザシクロアルキル又はジアザシクロアルキル基のとき、アザシクロアルキル又はジアザシクロアルキル基の少なくとも一つの窒素原子が、アシル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており；
（ｂ）Ｅが、置換フェニル基のとき、前記又は各置換基が、ジアザシクロアルキル部分（例えば、ピペラジン）を結合して有する５−７員非芳香環（例えば、シクロヘキシル）以外のものであり、その部分の窒素原子がアリール又はヘテロアリール置換基を有し；及び
（ｃ）Ｒ１２及びＲ１２ａは、各々置換又は未置換イミダゾール部分以外のものである］
で表されるが、
但し、
（ｉ）Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（ｉｉ）Ｎ−［４−（アセチルアミノスルホニル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（ｉｉｉ）Ｅがフェニルであり、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８であり、Ｂが基−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−である化合物；
（ｉｖ）Ｒ３とＲ６の両方が水素であり、Ｒ４とＲ５の両方がメトキシである化合物；
（ｖ）Ｅが未置換のピリジルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物；
（ｖｉ）Ｅがアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、メタ−アルキルスルフィニル以外のアルキルスルフィニル、メタ−アルキルスルホニル以外のアルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ及びトリハロメチルの一つ以上で置換されたフェニルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物；
（ｖｉｉ）Ｅが３−アミノカルボニル置換基を有するチオフェン基である化合物；
（ｖｉｉｉ）Ｅが未置換のフェニル又はパラ−メトキシフェニルであり、Ｒ３〜Ｒ６がそれぞれ水素である化合物；
（ｉｘ）Ｎ−４−メチルベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（ｘ）Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ａが未置換のベンジル、未置換のフェニル、メチルフェニル、メタ−トリフルオロメチルフェニル及びオルト−メトキシフェニルである化合物；
（ｘｉ）Ｅが２,２−ジメチル−１，３−ジオキサン環である化合物；
（ｘｉｉ）一対のメタ配位カルボキサミド部分により置換されたベンゼン環を含む化合物；
（ｘｉｉｉ）Ｅが三置換のフェニル基であり、置換基のうちの２つが、それぞれフルオロ及びクロロである化合物、
を除く、化合物自体。
【請求項１３】
Ｅ−Ｂ−Ｒ１が、単環ピラゾリル基又は二環縮合ピラゾリル基により置換されたジアジン又はトリアジン以外のものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｅ−Ｂ−Ｒ１が、飽和アザ二環部分又はイミダゾリル部分以外のものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅ−Ｂ−Ｒ１が未置換フェニル基であるとき、Ｒ３〜Ｒ６が、各々基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは、結合であり、Ｒｂは、２つ以上の置換基を有し、それらのうちの一つが未置換又は置換アミノ基を含むものである置換Ｃ３−Ｃ８ヒドロカルビル基である）以外のものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006500348.tif 000093
［式中、Ｇは、基Ｒ１４又はＣＨ２−Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、環員数が３〜１２である炭素環式基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ１３は、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよい］
で表されるが、
化合物Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及びＮ−［４−（アセチルアミノスルホニル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを除き、且つさらに
（ｉ）Ａがフェニルであり、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８であり、Ｂが基−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−である化合物；
（ｉｉ）Ｒ３とＲ６の両方が水素であり、Ｒ４とＲ５の両方がメトキシである化合物
を除く、化合物自体。
【請求項１７】
Ｂが、結合である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項１８】
Ｂが、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項１９】
前記リンカー基の連結鎖長さが１原子である、請求項１８に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２０】
前記連結鎖長さを規定している原子が、全て炭素原子である、請求項１８又は１９に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２１】
前記リンカー基が、直鎖基である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２２】
Ｂが、基（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１、２又は３である）である、請求項２１に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、水素である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、及びＲａ−Ｒｂから選択された基である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、フッ素又は塩素である、請求項２４に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、及びＲａ−Ｒｂから選択された基である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−６アルキル、フッ素又は塩素である、請求項２６に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２８】
Ｒ３とＲ５の両方が水素である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、水素、メチル、アミノ、フッ素及び塩素から選択されたものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が、水素及びアミノから選択されたものである、請求項２９に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が、水素である、請求項３０に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びに基Ｒａ−Ｒｂから選択されたものである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、複素環式基及び基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が５〜１０である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が５〜１０である単環炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものである）から選択されたものである、請求項３２に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、複素環式基、基Ｏ−Ｈｅｔ［ここで、Ｈｅｔは、環員数が５〜１０である複素環式基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｂ及びＳＯ２ＮＲｃＲｂ（式中、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルである）である］から選択されたものである、請求項３３に記載の化合物自体又は使用化合物。
【請求項３５】
式（ＩＶ）で表される化合物：
【化４】
2006500348.tif 000094
（式中、Ｒ３〜Ｒ８、Ｇ及びＢは、前記請求項のいずれか１項に記載のものである）。
【請求項３６】
Ｒ７及びＲ８は、水素及びＣ１−４アルキルから選択されたものであるか、又はＲ７及びＲ８は、窒素原子とともに、１個又は２個の異種原子を有する飽和５員又は６員複素環を形成する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７及びＲ８は、窒素原子とともに、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選択された飽和複素環を形成する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素又はメチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
式（Ｖ）で表される化合物：
【化５】
2006500348.tif 000095
（式中、Ｒ３〜Ｒ８、Ｇ及びＢは、前記請求項のいずれか１項に記載のものである）。
【請求項４０】
式（ＩＶ）：
【化６】
2006500348.tif 000096
（式中、Ｒ３〜Ｒ６及びＧは、前記請求項のいずれか１項に記載のものであり、Ｈｅｔ’は、環員数が３〜７である複素環式基である）で表されるが、但し、化合物Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを除く、化合物。
【請求項４１】
前記複素環式基Ｈｅｔ’の炭素原子が、基Ｇに連結されている、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
基Ｈｅｔ’が、２個以上の窒素を環員として含む５員複素アリール環である、請求項４０又は４１に記載の化合物。
【請求項４３】
基Ｈｅｔ’が、テトラゾリル、ピロリドニル（例えば、Ｎ−ピロリドニル）、オキサゾリル及びイミダゾリルから選択されたものである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式（ＶＩＩ）で表される化合物：
【化７】
2006500348.tif 000097
（式中、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ９、Ｇ及びＢは、上記で定義した通りである）。
【請求項４５】
Ｒ７は、水素及びＣ１−４アルキルから選択されたものであり、Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルカノイル、例えば、アセチルから選択されたものである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｇは、基Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、環員数が６のアリール基である）であり、Ｂは、結合又はメチレン基である、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物：
【化８】
2006500348.tif 000098
（式中、Ｒ３〜Ｒ６及びＲｂは、前記請求項のいずれか１項で定義した通りであり、Ｒ１１は、水素、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された１個以上の置換基を表す）。
【請求項４８】
前記基ＳＯ２Ｒｂが、前記ベンゼン環のメタ位に結合している、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記基ＳＯ２Ｒｂが、前記ベンゼン環のパラ位に結合している、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１１が、水素である、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒｂが、Ｃ１−４アルキルである、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒｂが、メチルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式（ＩＸ）：
【化９】
2006500348.tif 000099
［式中、
Ｊは、基Ｒ１５又はＣＨ２−Ｒ１５ａ（式中、Ｒ１５は、ジアザシクロアルキル部分以外の環員数５〜１２の置換又は未置換非架橋複素環式基であり、Ｒ１５ａは、環員数５〜１２の未置換又は置換アリール又は複素アリール基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ１は、Ｒ１５ａがアリールであるときには水素であり、Ｒ１５ａがアリール以外のものであるときには、Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃが水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよく；
そして、基Ｒ１５及びＲ１５ａの任意の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択された一つ以上の置換基Ｒ１０であることができるが、
但し、Ｒ１５ａがアリールであるとき、直接、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基を介しては、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基によっては置換されず；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
但し、
（ａ）Ｒ１５がアザシクロアルキル基であり且つＲ３〜Ｒ６の全てが水素であるとき、アザシクロアルキル基の少なくとも一つの窒素原子が、アシル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており；
（ｂ）Ｒ１５及びＲ１５ａは、各々置換又は未置換イミダゾール部分以外のものである］
で表されるが、
但し、
（ｉ）Ｒ３とＲ６の両方が水素であり、Ｒ４とＲ５の両方がメトキシである化合物；
（ｉｉ）Ｒ３〜Ｒ６の全てが水素であり、Ｊが未置換ピリジル又はピリジルメチルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物；
（ｉｉｉ）Ｊがアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、メタ−アルキルスルフィニル以外のアルキルスルフィニル、メタ−アルキルスルホニル以外のアルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ及びトリハロメチルの一つ以上で置換されたフェニルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物；
（ｉｖ）Ｊが３−アミノカルボニル置換基を有するチオフェン基である化合物；
（ｖ）Ｊが未置換のフェニル又はパラ−メトキシフェニルであり、Ｒ３〜Ｒ６がそれぞれ水素である化合物；
（ｖｉ）Ｎ−４−メチルベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（ｖｉｉ）Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ａが未置換のベンジル、未置換のフェニル、メチルフェニル、メタ−トリフルオロメチルフェニル及びオルト−メトキシフェニルである化合物；
（ｖｉｉｉ）Ｊが２,２−ジメチル−１，３−ジオキサン環である化合物；
（ｉｘ）一対のメタ配位カルボキサミド部分により置換されたベンゼン環を含む化合物；
（ｘ）Ｊが三置換のフェニル基であり、置換基のうちの２つが、それぞれフルオロ及びクロロである化合物、
を除く、化合物。
【請求項５４】
式（Ｘ）：
【化１０】
2006500348.tif 000100
［式中、
Ｌは、基Ｒ１６又はＣＨ２−Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、イミダゾール以外の置換又は未置換複素アリール基であり、前記複素アリール基が環員数５〜１２であり、それらのうちの少なくとも一つが窒素である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであるが、但し、Ｒ４とＲ５は、両方がメトキシであることはできず；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよく；
そして、Ｒ１６の任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択された一つ以上の置換基Ｒ１０であることができる］で表されるが、
但し、Ｒ３〜Ｒ６の全てが水素であり、Ｌ−Ｂ−Ｒ１が未置換ピリジル又はピリジルメチル基を定義する化合物、
を除く、化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、Ｊが未置換のピリジル又はピリジルメチルであり、Ｂは結合であり、Ｒ１は水素である化合物以外である、請求項５３又は５４に記載の化合物。
【請求項５６】
式（ＸＩ）：
【化１１】
2006500348.tif 000101
（式中、Ｒ１７が水素、Ｂ−Ｒ１又はＲ１０であり、Ｒ４、Ｂ−Ｒ１及びＲ１０は前記で定義した通りであるが、但しＲ４及びＲ１７のうちの少なくとも１つが水素以外のものである）
で表される請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2006500348.tif 000102
で表される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2006500348.tif 000103
（式中、Ｒ１７が、水素、Ｂ−Ｒ１又はＲ１０である）
で表される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５９】
式（ＸＩＶ）：
【化１４】
2006500348.tif 000104
（式中、Ｒ１７が、水素、Ｂ−Ｒ１又はＲ１０である）
で表される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６０】
式（ＸＶ）で表される化合物：
【化１５】
2006500348.tif 000105
（式中、
Ｍは、基Ｒ２０又はＣＨ２−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、環員数が６〜１２であるアリール基であり、且つ１個又は同一又は異なっていてもよい２個の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい）であり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン並びに環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ１９は、水素及びアミノから選択されたものであるが、Ｒ１８とＲ１９のうちの少なくとも１つが水素以外のものであり；
Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；但し、前記アリール基Ｒ２０は、直接、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基を介しては、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基によっては置換されず；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものである］。
【請求項６１】
Ｒ１８がハロゲン、とりわけヨウ素又は塩素であり、Ｒ１９が水素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
式（ＸＶＩ）で表される化合物：
【化１６】
2006500348.tif 000106
［式中、Ｑが、環員数５〜７であってそのうちの少なくとも一つが窒素原子である置換されていてもよい非架橋非芳香族複素環基であり、この基がジアザシクロアルキル基以外のものであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよく；
そして基Ｑの任意の置換基が、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択された一つ以上（好ましくは、２以下、例えば、１）の置換基Ｒ２１であることができ、
但し、Ｑがアザシクロアルキル基であり且つＲ３〜Ｒ６の全てが水素であるときには、アザシクロアルキル基又はジアザシクロアルキル基の少なくとも一つの窒素原子が、アシル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されている］。
【請求項６３】
前記化合物が、一対のメタ配位カルボキサミド部分により置換されているベンゼン環を含まない、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｊ−Ｂ−Ｒ１及びＬ−Ｂ−Ｒ１は、単環ピラゾリル基又は二環縮合ピラゾリル基により置換されているジアジン又はトリアジン以外のものである、請求項５３又は５４に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｊ−Ｂ−Ｒ１及びＬ−Ｂ−Ｒ１は、飽和アザ二環部分又はイミダゾリル部分以外のものである、請求項５３、５４及び６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｊ−Ｂ−Ｒ１が未置換のフェニル基であるとき、Ｒ３〜Ｒ６が、各々基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは結合であり、Ｒｂは２個以上の置換基を有しそのうちの１個が未置換又は置換アミノ基を含む置換Ｃ３−Ｃ８ヒドロカルビル基）以外のものである、請求項５３又は５９に記載の化合物。
【請求項６７】
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）  −アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−フラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；及び
５−ベンゾフラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−フェニル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミド；  
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
４−［（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
４−［（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
４−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸キノリン−３−イルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
４−［（１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルアミノスルホニルメチル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
７−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−［３−（２−クロロ−エチル）−ウレイド］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイル−メチル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド；
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド；
５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド；
５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−フェネチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド；及び
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミド
から選択される化合物。
【請求項６８】
塩又は溶媒和物の形態である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｎ−オキシドの形態である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
医薬に使用される、請求項１２〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療に使用される、請求項１２〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
請求項１２〜６９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７３】
サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療の方法であって、予防又は治療を必要としている被検者に、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項７５】
哺乳動物における異常細胞成長を含むか又はそれから生じる疾病又は状況を治療する方法であって、哺乳動物に、異常細胞成長を阻害するのに有効な量の請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項７６】
哺乳動物における異常細胞成長を含むか又はそれから生じる疾病又は状況を治療する方法であって、哺乳動物に、ＣＤＫ２活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項７７】
サイクリン依存キナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼを、請求項１〜６９のいずれか１項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法。
【請求項７８】
請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物を用いてサイクリン依存キナーゼの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項７９】
抗真菌剤に使用される、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を阻害又は調節する３−置換インダゾール化合物、この化合物のサイクリン依存キナーゼが介在している疾病状態又は条件の治療又は予防における使用、及びサイクリン依存キナーゼ阻害又は調節活性を有する新規な化合物に関する。また、上記化合物及び新規な化学中間体を含有する医薬組成物も提供される。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の多種多様なシグナル形質導入プロセスの制御に関与する大きな系統群の構造的に関連した酵素を構成する（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．及びＨａｎｋｓ，Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ．Ｉ及びＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定された（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ，９：５７６−５９６（１９９５）；Ｋｎｉｇｈｔｏｎ，等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０７−４１４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓ，等，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−４２９（１９９２）；Ｋｕｎｚ，等，Ｃｅｌｌ，７３：５８５−５９６（１９９３）；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ，等，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１３：２３５２−２３６１（１９９４））。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構には、例えば、自動リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用及びタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用などがある。個々のタンパク質キナーゼは、複数の機構により調節できる。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより、増殖、分裂、アポプトシス、運動性、転写、翻訳及び他の信号伝達プロセス等の数多くの異なる細胞プロセスを調節するが、これらには限定されない。これらのリン酸化は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は調整することができる分子のオン／オフスイッチとしての役割を果たす。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖分化因子等）、細胞サイクル、環境又は栄養上のストレス等に反応して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば、代謝性酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャネル若しくはポンプ、又は転写調節因子を（直接又は間接的に）活性化又は不活性化する役割を果たす。タンパク質リン酸化の欠陥のある制御により未制御のシグナル伝達が、多数の疾病、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病及び状況、中枢神経系の疾病及び状況、並びに血管形成に係わってきた。
【０００５】
真核細胞分裂のプロセスが、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２及びＭと称される一連の連続フェーズに大きく分割できる。細胞サイクルの種々のフェーズを介した正しい進行は、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）として知られているタンパク質のファミリー及びサイクリンと称されるそれらの同系のタンパク質パートナーの多様な集まりの部分的及び一時的調節に臨界的依存していることが判明した。ＣＤＫは、配列依存に関連して種々のポリペプチドのリン酸化において基質としてＡＴＰを利用することができる、ｃｄｃ２（ＣＤＫ１としても知られている）相同セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のＣＤＫパートナータンパク質への結合及びそれについての選択性を規定するのに使用される「サイクリンボックス」と称される約１００個のアミノ酸を含む相同領域によって特徴付けられるタンパク質のファミリーである。
【０００６】
細胞サイクル全体を通じて種々のＣＤＫ及びサイクリンの発現レベル、分解率及び活性化レベルの調節により、ＣＤＫが酵素的に活性である一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の循環形成を生じる。これらの複合体の形成により、ディスクリート細胞サイクルチェックポイントを介する通路が制御され、それにより細胞分裂のプロセスが継続できる。一定の細胞サイクルチェックポイントで必須の生化学的基準を満足しない、すなわち、必要とするＣＤＫ／サイクリン複合体を形成しないと、細胞サイクル停止及び/又は細胞アポプトシスを生じることがある。癌において現れる異常な細胞増殖は、しばしば正しい細胞サイクル制御の損失に起因することがある。したがって、ＣＤＫ酵素活性の阻害により、異常に分裂した細胞が、それらの分裂停止及び/又は殺生を生じることがある手段が提供される。ＣＤＫの多様性及びＣＤＫ錯体並びに細胞サイクルを介在するそれらの極めて重要な役割により、定義された生化学的根拠の基準に基づいて選択される広範囲のタンパク質治療標的が提供される。
【０００７】
細胞サイクルのＧ１フェーズからＳフェーズへの進行は、Ｄ及びＥ型サイクリンのメンバーとの関連を介してＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６により主に調節される。Ｄ型サイクリンは、Ｇ１制限点を超えて通過するのに役立つと思われる。ここで、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｇ１フェーズからＳフェーズへの遷移に重要である。続いてのＳフェーズを介した進行及びＧ２フェーズへのエントリーには、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体が必要であると思われる。細胞分裂と、それを引き起こすＧ２フェーズからＭフェーズへの遷移の両方は、ＣＤＫ１とＡ及びＢ型サイクリンとの複合体により調製される。
【０００８】
Ｇ１フェーズ中、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）及び関連するポケットタンパク質、例えば、ｐ１３０は、ＣＤＫ（２、４、及び６）／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１を介する進行は、高リン酸化、及びしたがって、ＣＤＫ（４／６）／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂ及びｐ１３０の不活性化により部分的に容易になる。Ｒｂ及びｐ１３０の高リン酸化により、転写因子、例えば、Ｅ２Ｆの放出、及びしたがって、Ｇ１を介した進行のため、及びＳフェーズへのエントリーのために必要な遺伝子、例えば、サイクリンＥの遺伝子の発現を生じる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅又は維持するＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の形成が容易となる。また、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関与するＮＰＡＴ等のＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質をリン酸化する。また、Ｇ１進行及びＧ１／Ｓ遷移は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ経路に送り込まれるマイトジェン刺激Ｍｙｃ経路を介して調整される。また、ＣＤＫ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調整を介して、ｐ５３介在ＤＮＡ損傷応答経路に接続される。ｐ２１は、ＣＤＫ２／サイクリンＥのタンパク質インヒビターであり、したがって、Ｇ１／Ｓ遷移をブロック又は遅延することができる。したがって、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃ及びｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度一体化する点を表すことができる。したがって、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂する細胞における細胞サイクルの停止又は回復制御するように設計された治療の良好な標的を示す。
【０００９】
細胞サイクルにおけるＣＤＫ３の正確な役割は、明確ではない。まだ同系サイクリンパートナーが同定されていないが、主要な負型のＣＤＫ３がＧ１における細胞を遅延させた。このことは、ＣＤＫ３が、Ｇ１／Ｓ遷移を調整する役割を有することを示唆している。
【００１０】
ほとんどのＣＤＫが細胞サイクルの調整に係わっているが、一定数のＣＤＫファミリーが、他の生化学的プロセスに関与している確証がある。これは、正しい神経発達に必要であり且ついくつかの神経タンパク質、例えば、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２及びＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体のリン酸化に係わったＣＤＫ５により示される。神経ＣＤＫ５は、ｐ３５／ｐ３９タンパク質への結合により通常どおり活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ３５のトランケーテッドバージョンであるｐ２５の結合により自由とされることができる。ｐ３５からｐ２５への転化及び続いてのＣＤＫ５活性の自由化は、虚血、興奮毒性及びβ−アミロイドペプチドにより誘発できる。その結果、ｐ２５は、神経変性病、例えば、アルツハイマー病の病因に関連し、したがって、これらの疾病に対する治療の標的として重要である。
【００１１】
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２ＣＡＫ活性を有し且つサイクリンＨに結合する核タンパク質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  Ｃ末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定された。これは、Ｔａｔ介在生化学経路を介したＨＩＶ−１転写の調節と関連していた。ＣＤＫ８は、サイクリンＣを結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関連していた。同様に、ＣＤＫ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸張制御に関連していた。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性トランス活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化に必要とされる。したがって、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９及びＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス治療の可能性のある標的である。
【００１２】
分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の介在には、一連の促進及び阻害リン酸化又は脱リン酸化が必要である。ＣＤＫリン酸化は、ＣＤＫ活性化キナーゼ群（ＣＡＫ）及び/又はキナーゼ、例えば、ｗｅｅ１、Ｍｙｔ１及びＭｉｋ１により実施される。脱リン酸化は、ホスファターゼ、例えば、ｃｄｃ２５（ａ及びｃ）、ｐｐ２ａ又はＫＡＰにより実施される。
【００１３】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、さらに内生の細胞タンパク性インヒビターの２つのファミリーにより調整できる：Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリー又はＩＮＫファミリー。ＩＮＫタンパク質は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は、多数の原発性癌において突然変異又は欠失される可能性のある腫瘍サプレッサ遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、タンパク質、例えば、ｐ２１Ｃｉｐ１，Ｗａｆ１，ｐ２７Ｋｉｐ１及びｐ５７ｋｉｐ２を含有している。上記したように、ｐ２１は、ｐ５３により誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）及びＣＤＫ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化することができる。乳癌、大腸癌及び前立腺癌において、典型的に低いレベルのｐ２７発現が観察された。逆に、固形癌におけるサイクリンＥの過発現が、悪い患者の予後と相関があることが示された。サイクリンＤ1の過発現は、食道癌、乳癌、扁平上皮癌及び非小細胞性肺癌と関連があった。
【００１４】
増殖性細胞における細胞サイクルを調整及び駆動する際のＣＤＫの重要な役割及びそれらの関連タンパク質は、上記で概要を述べた通りである。ＣＤＫが重要な役割を果たす生化学的経路の一部についても、説明がなされている。したがって、一般的にＣＤＫ又は特異的ＣＤＫを標的とした治療を用いた、癌等の増殖性障害の治療のための単剤療法の開発は、場合によっては非常に望ましい。ＣＤＫインヒビターは、とりわけウイルス感染、自己免疫病及び神経変性病等の他の条件を治療するのにも使用できると思われる。また、ＣＤＫ標的治療も、既存又は新しい治療剤との併用療法に使用したときに、上記した疾病の治療において臨床的に有利なことがある。ＣＤＫ標的抗癌療法は、ＤＮＡと直接相互作用せず、したがって、二次腫瘍発現の危険を減少するので、数多くの現在の抗腫瘍剤に対して利点があると思われる。
【００１５】
ＷＯ０２／３４７２１（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）は、サイクリン依存キナーゼのインヒビターとしてインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンの種類を開示している。
【００１６】
ＷＯ０１／８１３４８（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、サイクリン依存キナーゼインヒビターとして５−チオ−、スルフィニル−及びスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの使用を記載している。
【００１７】
ＷＯ００／６２７７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、タンパク質チロシンキナーゼインヒビターの種類を開示している。
【００１８】
ＷＯ０１／７２７４５Ａ１（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジン及びそれらの調製、それらを含有する医薬組成物並びにサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）のインヒビターとしてのそれらの使用及びしたがって、増殖性障害、例えば、癌、白血病、乾癬等の治療におけるそれらの使用を記載している。
【００１９】
ＷＯ９９／２１８４５（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載している。また、本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物の治療又は予防における使用、及びこのような化合物の有効量を投与することにより、悪性腫瘍及び他の障害を治療する方法に関する。
【００２０】
ＷＯ０１／５３２７４（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、ＣＤＫキナーゼインヒビターとして、Ｎ−含有複素環式基に連結したアミド−置換ベンゼン環を含んでなることができる化合物の種類を開示している。インダゾール化合物は、一般的に述べられていないが、例示された化合物の一つは、メチルスルファニル基を介してピラゾロピリミジンに連結したインダゾール３−カルボン酸アニリド部分を含んでなる。
【００２１】
ＷＯ０１／９８２９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）は、タンパク質キナーゼインヒビターとして３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体の種類を開示している。これらの化合物は、複数のタンパク質キナーゼ活性を有することが述べられている。
【００２２】
ＧＢ１３０１８８２、ＵＳ３，７０５，１７５号及びＤＥ２，１３５，３９８（いずれもＥｇｙｔ）及びＦｅｒｅｎｃ等、Ｍａｇｙａｒ  Ｋｅｍｉｋｕｓｏｋ  Ｌａｐｊａ，１９７５，３０（４），２０８−２１５は、６，７−ジメトキシインダゾール−３−カルボン酸アミドを抗炎症薬及び鎮痛薬として開示している。
【００２３】
ＵＳ３，４５７，２６９及びＵＳ３，１４５，２１５（両方ともＳｔｅｒｌｉｎｇ  Ｄｒｕｇ）は、降圧剤としてアニリド類、シクロ脂肪族アミド及びピリジルアミド類等のインダゾール−３−カルボン酸アミドを開示している。
【００２４】
ＷＯ０１／５３２６８及びＷＯ０１／０２３６９（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、サイクリン依存性キナーゼ又はチロシンキナーゼ等のタンパク質キナーゼの阻害を介して細胞増殖を介在又は阻害する化合物を開示している。Ａｇｏｕｒｏｎ化合物は、直接又はＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ＝Ｎ基を介して、インダゾール環の３位に結合しているアリール又はヘテロアリール環を有している。
【００２５】
ＷＯ０２／１０１３７（Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ＪＮＫキナーゼの選択的インヒビターとしてインダゾール誘導体の種類を開示している。インダゾール誘導体は、アルキレン又はアルケニレン基を介してインダゾール３位に連結してアリール、ヘテロアリール又は複素環式基を有している。
【００２６】
ＵＳ６，３４０，６８５（Ｓｃｉｏｓ）は、選択的Ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとして二環式複素環式化合物の種類を開示している。インダゾール類は、具体的には開示されていない。
【００２７】
ＷＯ０２／２４６３５（Ｆｕｊｉｓａｗａ）は、β−３アドレナリン受容体アゴニストとしてアミノアルコール誘導体の種類を開示している。これらの化合物は、インダゾール３−カルボン酸アニリド基をアミノアルコール基に連結して含むことができる。
【００２８】
ＪＰ０４０８９４８９（Ｎｉｓｓｈｉｎ）、ＪＰ０３２２３２８０（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＪＰ０５２３００５７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＪＰ０４００５２８９（Ｈｏｋｕｒｉｋｕ）、ＪＰ０６１３５９６０（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＥＰ０４９９９９５（Ｎｉｓｓｈｉｎ）、ＥＰ０６２３６２１（Ｎｉｓｓｈｉｎ）、ＷＯ９６／３８４２０（Ｎｉｓｓｈｉｎ）、ＥＰ０７０８１０５（Ｎｉｓｓｈｉｎ）、ＥＰ０３５８９０３（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、Ｈａｒａｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４３（１１），１９１２−１９３０（１９９５）、Ｈａｒａｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４（１２），２２０５−２２１２（１９９６）及びＭｏｒｉｅ等、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７（４），５５９−５６６（１９９７）は、各々インダゾール３−カルボキサミドを開示している。このインダゾール３−カルボキサミドでは、アミド窒素が非芳香族環状アミノ基に連結している。これらの化合物は、５−ＨＴレセプターモジュレータとして活性であると記載されている。
【００２９】
ＥＰ０４１０５０９（Ｄｕｐｈａｒ）は、５−ＨＴレセプターアンタゴニストとしてインダゾール３−カルボキサミドの種類を開示している。インダゾール３−カルボキサミドにおいて、アミド窒素は、イミダゾリルメチル基に連結している。
【００３０】
また、インダゾールカルボン酸誘導体が、ＷＯ９３／０３７２５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＥＰ０２６１９６４（Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＥＰ０５１７９８４（Ｍｅｒｒｅｌｌ  Ｄｏｗ）、ＵＳ５，６５４，３２０（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＥＰ０９０８４５２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＥＰ０９０８４５９（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）及びＥＰ０７３２３３３（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）において、５−ＨＴレセプターモジュレータとして開示されている。
【００３１】
ＵＳ５，１９０，９５３（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｉｎｓ）は、インダゾール基を含有し、且つ胃運動性を増加すると述べられているアザビシクロ化合物の種類を記載している。
【００３２】
また、ＵＳ５，２７３，９７２（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｉｎｓ）、ＵＳ５，３１８，９７７（Ｓｅａｒｌｅ）、ＷＯ００／６３２１５（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＷＯ０２／３２４１６（Ｄｅｐｏｍｅｄ）、ＷＯ９５／２７４９０（Ｓａｎｄｏｚ）、ＤＥ３８２７２５３（Ｓａｎｄｏｚ）、ＷＯ９１／０９５９３（Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９２／０５１７４（Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９３／０７１４７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９４／１０１７４  （ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、ＷＯ９６／０２５３７（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）及びＥＰ０２００４４４（Ｂｅｅｃｈａｍ）は、５−ＨＴレセプターモジュレータとして縮合二環複素環式化合物の種類を開示している。
【００３３】
ＷＯ０１／５８８６９（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、多数のインダゾール−３−カルボキサミド誘導体をカンナビノイドレセプターアンタゴニストとして開示している。
【００３４】
ＷＯ０２／２０４８４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）は、ケモカインレセプター活性のモジュレータとしてインダゾール基を有する化合物を含む化合物の広範囲な種類を開示している。しかしながら、インダゾールは、例示されていない。
【００３５】
ＷＯ０２／０５３５３４（Ｄａｉｃｈｉｉ）は、ＶＬＡインヒビターとしてのカルボン酸及びそれらのエステルの種類を開示している。炎症状態を含む種々の疾病状態の治療に有用であると述べられている化合物は、インダゾール−３−カルボキサミド基に連結したハロゲン化フェニル酢酸部分を含んでなることができる。
【００３６】
ＷＯ９３／０１１６９（Ｍｅｒｃｋ）は、タキキニンレセプターアンタゴニスト活性を有する化合物の種類を記載している。これらの化合物は、インダゾール基を含んでいてもよいが、インダゾール−３−カルボキサミドの例は記載されていない。
【００３７】
ＷＯ９８／０３４９４（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）は、１−フェニル−１−ピペラジノ−シクロアルカン類及びアザ−シクロアルカン類の種類を開示している。この化合物において、フェニル基は、インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミドの一部分を構成することができる。化合物は、哺乳動物神経ペプチドＹ１に結合できるとして開示されている。
【００３８】
ＷＯ９９／２９６６１（Ａｓｔｒａ）は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾せん並びに悪性細胞の成長及び転移の治療に有用であるとして、アダマンタン誘導体及びオキサ−アダマンタン誘導体の広範囲な種類を記載している。しかしながら、インダゾール類については、例が記載されていない。
【００３９】
ＷＯ０１／５７０２４（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）は、種々の化合物、例えば、インダゾール類を、電圧依存ナトリウムチャンネルを阻止するのに使用することを開示している。
【００４０】
ＷＯ０１／８３４７２（Ａｃａｄｉａ）は、ムスカリン性アゴニストとしての二環複素アリール化合物の種類を記載している。例示化合物の一つは、インダゾール−３−カルボン酸の１−ブチル−４−ピペリジノメチルアミドである。
【００４１】
ＥＰ０１０１３２７６（Ｐｆｉｚｅｒ）は、炎症状態の治療に使用できるケモカイン活性のモジュレータとしての化合物の種類を開示している。インダゾール類が、述べられている化合物の大きなリストに含まれるが、インダゾール類の例は記載されていない。
【００４２】
ＷＯ０２／１６３１８（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、炎症性疾患治療用バニロイドレセプターモジュレータを開示している。モジュレータ化合物は、インダゾール類であるが、インダゾール−３−カルボキサミドは開示されていない。
【００４３】
ＷＯ０２／０５９１１２（Ｖｅｒｔｅｘ）は、タンパク質キナーゼインヒビターとしてのピラゾールを開示しているが、インダゾール−３−カルボキサミドの例は記載されていない。
【００４４】
ＷＯ９９／４９８５６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＣＤ１１／ＣＤ１８接着性レセプター介在障害、例えば、炎症、乾せん及びリウマチ様関節炎を治療するのに有用な化合物を開示している。これらの化合物は、インダゾール単位を含有しているが、インダゾール−３−カルボキサミドの例は、記載されていない。
【００４５】
ＪＰ０１１１７８８２（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）は、胃腸系の一定の障害の治療に使用される複素アリールアミドを開示している。
【００４６】
ＪＰ１１１３０７５０（Ｆｕｊｉｓａｗａ）は、ＣＮＳ障害の治療に使用されるアリールアミドの種類を開示している。
【００４７】
ＷＯ００／１８７３８（Ｚｅｎｅｃａ）は、サイトカイン産生のインヒビターとしての役割を果たし且つ炎症及びアレルギー性疾病状態の治療に有用であると記載されているビス−アミドフェニル化合物の種類を開示している。これらの化合物は、インダゾール単位を含むことができるが、インダゾールの例は記載されていない。
【００４８】
Ｋａｎｅｋｏ等、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈａｓｈｉｎ  Ｇａｋｋａｉｓｈｉ  １９９５、５８（２）、１２２−８は、シアン染料形成化合物としてのインダゾール−３−カルボン酸フェニルアミドの使用を開示している。
【００４９】
Ｄｕｙｋｉｎａ等、ＺＨ．Ｏｂｓｈ．Ｋｈｉｍ．３２、８１−８４（１９６２）は、種々のインダゾール誘導体、例えば、インダゾール−３−カルボン酸４−メチルベンジルアミドを開示している。
【００５０】
Ｈａｎｎｉｇ等、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、２８、１１／１２、７２０−７２３（１９７３）は、多数の５−メチルインダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド及びベンジルアミドを抗炎症剤として記載している。
【００５１】
Ｓｃｈａｕｓ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４１、１９４３−１９５５（１９９８）は、多数のインダゾール−３−カルボキサミドを５−ＨＴ４レセプターアンタゴニストとして開示している。
【００５２】
Ｎａｇａｒａｊａｎ等．、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄｉａｎ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８６Ａ、２５−３９（１９７７）は、インダゾール−３−カルボン酸メトキシフェニルアミドの合成を記載している。
【００５３】
Ｐｅｔｅｒ等．、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｈｕｎｇａｒｉｃａ、４３、１４７−１５１（１９７３）は、インダゾール−３−カルボン酸フェニルアルキルアミドの種類の調製を記載している。
【発明の概要】
【００５４】
本発明によれば、サイクリン依存キナーゼ阻害又は調節活性を有し、サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況を予防又は治療するのに有用であろう化合物が提供される。
【００５５】
したがって、本発明の一態様によれば、サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療に使用される本明細書で定義される式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【００５６】
また、本発明によれば、サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療用の薬剤の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用が提供される。
【００５７】
本発明のさらなる態様によれば、サイクリン依存キナーゼが介在する疾病状態又は状況の予防又は治療の方法であって、予防又は治療を必要としている被検者に、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる、方法が提供される。
【００５８】
また、本発明によれば、哺乳動物における異常細胞成長を含むか又はそれから生じる疾病又は状況を治療する方法であって、哺乳動物に、異常細胞成長を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる、方法が提供される。
【００５９】
さらに、本発明によれば、哺乳動物における異常細胞成長を含むか又はそれから生じる疾病又は状況を治療する方法であって、哺乳動物に、ＣＤＫ２活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる、方法が提供される。
【００６０】
本発明の別の態様によれば、サイクリン依存キナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼを、本明細書に記載の式（Ｉ）で表されるキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法が提供される。
【００６１】
さらに、本発明によれば、本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物を用いてサイクリン依存キナーゼの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法が提供される。
【発明の具体的説明】
【００６２】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2006500348.tif 000003
［式中、
Ａは、基Ｒ２又はＣＨ２−Ｒ２（式中、Ｒ２は、環員数が３〜１２である炭素環式基又は複素環式基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよい］
で表されるが、但し化合物Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及びＮ−［４−（アセチルアミノスルホニル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを除く。
【００６３】
基Ａは、基Ｒ２又はＣＨ２−Ｒ２（式中、Ｒ２は、環員数が３〜１２である炭素環式基又は複素環式基である）である。一つの特定の実施態様によれば、Ａは、基Ｒ２である。
【００６４】
本明細書で使用される「炭素環式」基及び「複素環式」基は、基Ｒ２又はいずれかの他の置換基について、特記のない限りは、芳香族環系と非芳香族環系との両方を含む。したがって、例えば、用語「環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、未飽和、部分飽和及び完全飽和炭素環系及び複素環系を含む。
【００６５】
炭素環式基又は複素環式基は、環員数が５〜１２、より一般的には環員数５〜１０のアリール基又は複素アリール基であることができる。本明細書で使用される用語「アリール」は、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書で使用される用語「複素アリール」は、芳香族性を有する複素環式基を意味する。用語「アリール」及び「複素アリール」は、一つ以上の環が、非芳香族であるが、但し少なくとも一つの環が芳香族である、多環式(例えば、二環式)環系を含む。アリール基又は複素アリール基は、単環式基又は二環式基であることができ、一つ以上の置換基、例えば、以下で定義する一つ以上の基Ｒ１０で置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００６６】
複素アリール基としては、例えば、環員数が５〜１２の単環式基及び二環式基であり、より一般的には環員数が５〜１０である。複素アリール基は、例えば、５員又は６員単環式環であるか、又は縮合５員環及び６員環又は２つの縮合６員環から形成された二環構造であることができる。各環は、典型的に窒素、イオウ及び酸素から選択された約４個以下の異種原子を含んでいてもよい。典型的には、複素アリール環は、３個以下の異種原子、より一般的には２個以下の異種原子、例えば、１個の異種原子を含む。一実施態様によれば、複素アリール環は、少なくとも一個の環窒素原子を含む。複素アリール環における窒素原子は、ピラゾール、イミダゾール又はピリジンの場合のように塩基性であるか、又はインドール又はピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であることができる。一般的に、環のアミノ基置換基を含む複素アリール基に存在する塩基性窒素原子数は、５個より少ない。
【００６７】
複素アリール基としては、例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリル及びベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、クロマン、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニルなどがあるが、これらには限定されない。
【００６８】
基Ｒ２に関連して、式（Ｉ）で表される化合物の一つの特定のサブグループは、Ｒ２がピリジル、キノリニル、イソキノリニル及びチアジアゾリルから選択されたものである基である。
【００６９】
ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基であることができるが、好ましくは３−ピリジル基である。
【００７０】
炭素環式アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルなどがある。
【００７１】
基Ｒ２に関連して、好ましいアリール基は、ベンゼン環に基づく基である。したがって、例えば、アリール基は、基Ｂ以外の置換基を有しないフェニル基であってもよいし、又は本明細書で定義される一つ以上のさらなる置換基Ｒ１０を有するフェニル基であってもよい。
【００７２】
非芳香族複素環式基としては、例えば、環員数が３〜１２、より一般的には環員数が５〜１０の基があげられる。このような基は、例えば、単環式又は二環式であることができ、典型的には、通常窒素、酸素及びイオウから選択される、異種原子環員数が１〜５（より一般的には、異種原子環員数が１個、２個、３個又は４個）である。複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフラン及びジオキサンの場合のように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンの場合のように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合のように）、環状アミド（例えば、ピロリジノン、ピペリドン又はカプラクタム）、環状スルホンアミド（例えば、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド又は［１，２］チアゼパン１，１−ジオキシド）、環状スルホン（例えば、スルホラン及びスルホレンの場合のように））、環状スルホキシド、及びそれらの組み合わせを含むことができる。
【００７３】
具体例としては、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、ピペラジン及びＮ−アルキルピペラジン類、例えば、Ｎ−メチルピペラジンなどがある。一般的に、好ましい非芳香族複素環式基には、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン及びピロリドンなどがある。
【００７４】
炭素環式基及び複素環式基は、多環縮合環系であることができるが、これらは、架橋環系、例えば、ビシクロアルカン、トリシクロアルカン及びそれらのオキサ−及びアザ類似体（例えば、アダマンタン及びオキサアダマンタン）ではないことが好ましい。縮合環系と架橋環系との間の差異の説明については、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第１３１−１３３頁、１９９２を参照されたい。
【００７５】
炭素環式基及び複素環式基は、各々基Ｂ−Ｒ１の他に、一つ以上の置換基Ｒ１０により置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。例えば、炭素環式基及び複素環式基は、１個、２個、３個又は４個の置換基により置換されていなくても、置換されていてもよい。炭素環式基又は複素環式基は、単環式又は二環式の場合には、典型的にはこれは、未置換であるか、又は１個、２個又は３個の置換基、好ましくは０個、１個又は２個の置換基、より好ましくは０個又は１個の置換基を有している。一実施態様によれば、炭素環式基及び複素環式基は、基Ｂ−Ｒ１の他に置換基を有していない。
【００７６】
基Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基又は複素環式基、基Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基又は複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基又は複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである］
から選択されたものである。
【００７７】
置換基Ｒ１０が、炭素環式基又は複素環式基を含んでなるか、それを含む場合には、前記炭素環式基又は複素環式基は、未置換であってもよいし、又はそれ自体、一つ以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）で表される化合物の一つのサブグループにおいて、このようなさらなる置換基Ｒ１０には、炭素環式基又は複素環式基などがある。式（Ｉ）で表される化合物の別のサブグループにおいては、前記のさらなる置換基は、炭素環式基又は複素環式基を含まず、Ｒ１０の定義において上記であげた基から選択される。
【００７８】
一つの一般的な実施態様によれば、置換基Ｒ１０が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ；基Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである］
から選択されたものである。
【００７９】
ハロゲン置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素などがあげられる。フッ素及び塩素が、特に好ましい。
【００８０】
上記式（Ｉ）で表され且つ以下で使用される化合物の定義において、用語「ヒドロカルビル」は、特記のない限りは、全炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環族基及び芳香族基を含む一般用語である。このような基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、及び炭素環式アラルキル、アラルケニル及びアラルキニル基などがある。このような基は、未置換であっても、又は本明細書で定義される一つ以上の置換基により置換されていてもよい。以下で示す例及び好ましいものは、特記のない限りは、式（Ｉ）で表される化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基又はヒドロカルビル含有置換基の各々に適用される。
【００８１】
一般的に、例えば、ヒドロカルビル基は、特記のない限りは、炭素数８以下のものであることができる。炭素数１〜８のヒドロカルビル基のサブセットには、特に、例えば、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基又はＣ１−２ヒドロカルビル基）が含まれ、具体例として、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８から選択されたいずれかの個別値又は値の組み合わせのヒドロカルビル基があげられる。
【００８２】
用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル及びｎ−ヘキシル及びその異性体などがある。炭素数１〜８のアルキル基のサブセット内に含まれるものの具体例として、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基又はＣ１−２アルキル基）などがある。
【００８３】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内に含まれるシクロアルキル基は、炭素数３〜８のものであり、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基があげられる。
【００８４】
アルケニル基としては、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニル及びヘキセニルなどがあげられるが、これらには限定されない。アルケニル基のサブセット内に含まれるアルケニル基は、炭素数２〜８個のものであり、具体例としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基があげられる。
【００８５】
シクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキセニルなどがあるが、これらには限定されない。シクロアルケニル基のサブセット内に含まれるシクロアルケニル基は、炭素数３〜８個のものであり、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基があげられる。
【００８６】
アルキニル基としては、例えば、エチニル及び２−プロピニル（プロパルギル）基などがあるが、これらには限定されない。アルキニル基のサブセット内に含まれるアルキニル基は、炭素数２〜８個のものであり、具体例としては、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基があげられる。
【００８７】
炭素環式アリール基としては、例えば、置換及び未置換のフェニルなどがある。
【００８８】
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、炭素環式アラルキル基、アラルケニル基及びアラルキニル基としては、例えば、フェネチル基、ベンジル基、スチリル基、フェニルエチニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロプロピルメチル基及びシクロペンテニルメチル基などがある。
【００８９】
ヒドロカルビル基が存在するときには、この基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ並びに環員数が３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）の単環式若しくは二環炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基には、フッ素等のハロゲンなどがある。したがって、例えば、置換基は、トリフルオロメチル等の部分フッ素化又は過フッ素化基であることができる。一実施態様によれば、好ましい置換基には、環員数が３〜７である単環炭素環式基及び複素環式基などがある。
【００９０】
ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１及びＸ２は、上記で定義した通りである）により置き換わっていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の炭素原子１個、２個、３個又は４個は、上記した原子又は基のうちの一つにより置き換わっていてもよく、置き換わる原子又は基は、同一であっても、異なっていてもよい。ヒドロカルビル基の炭素原子が上記で定義した置き換え原子又は基により置き換えられた基としては、例えば、エーテル類及びチオエーテル類（Ｏ又はＳにより置き換えられたＣ）、アミド類、エステル類、チオアミド類及びチオエステル類（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）又はＣ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられたＣ）、スルホン類及びスルホキシド類（ＳＯ又はＳＯ２により置き換えられたＣ）及びアミン類（ＮＲｃにより置き換えられたＣ）などがある。
【００９１】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合する窒素原子とともに、及び必要に応じて別の異種原子、例えば、窒素、硫黄又は酸素とともに、連結して環員数が４〜７の環構造を形成することができる。
【００９２】
本明細書で使用される定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分又は複素環部分Ｒ２に存在する置換基に関してか、又は式（Ｉ）で表される化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲＣＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲＣＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲＣ）、ＳＣ（ＮＲＣ）、ＮＲＣＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲＣ、Ｃ（ＮＲＣ）Ｏ、Ｃ（ＮＲＣ）Ｓ、Ｃ（ＮＲＣ）ＮＲＣ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲＣＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲＣＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲＣ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲＣ）Ｏ、ＮＲＣＣ（ＮＲＣ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲＣＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲＣ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲＣ）Ｓ、ＮＲＣＣ（ＮＲＣ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＣ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲＣ、ＮＲＣＣ（Ｏ）ＮＲＣ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲＣ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲＣ、ＮＲＣＣ（Ｓ）ＮＲＣ、ＯＣ（ＮＲＣ）ＮＲＣ、ＳＣ（ＮＲＣ）ＮＲＣ、ＮＲＣＣ（ＮＲＣＮＲＣ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ、ＳＯ２ＮＲＣ及びＮＲＣＳＯ２(ここで、ＲＣは、上記で定義した通りである)から選択されたものである化合物が含まれる。
【００９３】
部分Ｒｂは、水素でもよいし、環員数３〜１２(典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）の炭素環式基及び複素環式基並びに上記で定義された置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択された基であってもよい。
【００９４】
ヒドロカルビル基、炭素環式基及び複素環式基としては、例えば、上記であげたものがある。
【００９５】
一つの一般的な実施態様によれば、置換基Ｒ１０が存在するときには、各置換基基Ｒ１０は、カルボキシ基又はカルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基末端のヒドロカルビル基以外のものである。
【００９６】
式（Ｉ）で表される化合物によれば、Ｂは、結合又は非環式リンカー基である。リンカー基の連結鎖長は、３原子以下、すなわち、リンカー基の主鎖における原子数は１個、２個又は３個である。したがって、例えば、基−ＣＨ２−は、連結鎖長が１であり、一方、基−ＣＨ２−ＣＨ２−の連結鎖長は２である。
【００９７】
Ｂは、結合、又は連結鎖長さが１原子であるリンカー基であることが好ましい。
【００９８】
リンカー基の主鎖を構成している原子は、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるが、好ましくは連結鎖長を規定している原子は、全て炭素原子である。
【００９９】
リンカー基は、典型的には直鎖基である。「直鎖」は、分岐側鎖を有しない基を意味する。一般的に、直鎖リンカー基は、単一の原子置換基、例えば、ハロゲン及びオキソ、又は原子数が１個、２個又は３個である置換基を有することができるが、通常は炭酸水素置換基、例えば、メチル又はより大きな多原子置換基（各々の原子数が４個以上）、例えば、メトキシ又はトリフルオロメチルを有していない。
【０１００】
好ましいリンカー基Ｂは、基（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１、２又は３、より好ましくは１又は２、最も好ましくは１である）である。
【０１０１】
基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）である単環炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである］から選択されたものである。
【０１０２】
Ｒ３は、水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ及びＲａ−Ｒｂから選択された基であることが好ましい。
【０１０３】
より好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、フッ素又は塩素であり、最も好ましくはＲ３は水素である。
【０１０４】
また、Ｒ５は、水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ及びＲａ−Ｒｂから選択された基であることが好ましい。
【０１０５】
より好ましくは、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、フッ素又は塩素であり、最も好ましくはＲ５は、水素である。
【０１０６】
一つの特定の実施態様によれば、Ｒ３とＲ５は、両方が水素である。
【０１０７】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、環員数が３〜１２（典型的には、環員数３〜１０、より一般的には５〜１０）である炭素環式基及び複素環式基、及び基Ｒａ−Ｒｂから選択されたものであることが好ましい。
【０１０８】
より好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、複素環式基及び基Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が５〜１０である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が５〜１０である単環炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものである］から選択されたものである。
【０１０９】
好ましい基Ｒ４の上記定義に含まれる化合物の一つの特定の基は、Ｒ４が、水素、ハロゲン、複素環式基、基Ｏ−Ｈｅｔ［ここで、Ｈｅｔは、環員数が５〜１０である複素環式基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｂ及びＳＯ２ＮＲｃＲｂ（式中、Ｒｂは、水素又はＣ１−６アルキルである）である］から選択された基である。
【０１１０】
Ｒ６は、好ましくは、水素、メチル、アミノ、フッ素及び塩素から選択されたものであり、より好ましくは水素及びアミノから選択されたものであり、最も好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【０１１１】
式（Ｉ）で表される化合物の一つの特定の基においては、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。
【０１１２】
本発明の一つの一般的な実施態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１がＳＯ２ＮＲ７Ｒ８のとき、Ｒ７及びＲ８のいずれもがＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、基ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８の窒素原子に結合した炭素原子は、オキソ基により置換されている）であるものである。
【０１１３】
別の一般的な実施態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｂが結合でＡがＲ２（ここで、Ｒ２がアリールである）であるときには、Ｒ１は、複素環式基Ｎ−モルホリノ以外のものである。
【０１１４】
新規化合物
式（Ｉ）で表される化合物の多くは、新規なものである。したがって、本発明の別の態様によれば、式（ＩＩ）：
【化２】
2006500348.tif 000004
［式中、
Ｅは、基Ｒ１２又はＣＨ２−Ｒ１２ａ（式中、Ｒ１２は、ジアザシクロアルキル部分以外の環員数が３〜１２である、置換又は未置換非架橋炭素環式基又は複素環式基であり、Ｒ１２ａは、環員数が５〜１２である未置換又は置換アリール又はヘテロアリール基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよく；そして
基Ｒ１２及びＲ１２ａの任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択された一つ以上の置換基Ｒ１０であることができ；
但し、
（ａ）Ｒ１２が、アザシクロアルキル又はジアザシクロアルキル基のとき、アザシクロアルキル又はジアザシクロアルキル基の少なくとも一つの窒素原子が、アシル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており；
（ｂ）Ｅが、置換フェニル基のとき、前記又は各置換基が、ジアザシクロアルキル部分（例えば、ピペラジン）を結合して有する５−７員非芳香環（例えば、シクロヘキシル）以外のものであり、その部分の窒素原子がアリール又はヘテロアリール置換基を有し；及び
（ｃ）Ｒ１２及びＲ１２ａは、各々置換又は未置換イミダゾール部分以外のものである］
で表されるが、
但し、
（ｉ）Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（ｉｉ）Ｎ−［４−（アセチルアミノスルホニル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（ｉｉｉ）Ｅがフェニルであり、Ｒ１がＮＲ７Ｒ９であり、Ｂが基−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−である化合物；
（ｉｖ）Ｒ３とＲ６の両方が水素であり、Ｒ４とＲ５の両方がメトキシである化合物；
（ｖ）Ｒ３〜Ｒ６は全て水素であり、Ｅが未置換のピリジル又はピリジルメチルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物；
（ｖｉ）Ｅがアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、メタ−アルキルスルフィニル以外のアルキルスルフィニル、メタ−アルキルスルホニル以外のアルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ及びトリハロメチルの一つ以上で置換されたフェニルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物；
（ｖｉｉ）Ｅが３−アミノカルボニル置換基を有するチオフェン基である化合物；
（ｖｉｉｉ）Ｅが未置換のフェニル又はパラ−メトキシフェニルであり、Ｒ３〜Ｒ６がそれぞれ水素である化合物；
（ｉｘ）Ｎ−４−メチルベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（ｘ）Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ａが未置換のベンジル、未置換のフェニル、メチルフェニル、メタ−トリフルオロメチルフェニル及びオルト−メトキシフェニルである化合物；
（ｘｉ）Ｅが２,２−ジメチル−１，３−ジオキサン環である化合物；
（ｘｉｉ）一対のメタ配位カルボキサミド部分により置換されたベンゼン環を含む化合物；
（ｘｉｉｉ）Ｅが三置換のフェニル基であり、置換基のうちの２つが、それぞれフルオロ及びクロロである化合物、
を除く、化合物が提供される。
【０１１５】
一実施態様によれば、Ｅ−Ｂ−Ｒ１が、単環ピラゾリル基又は二環縮合ピラゾリル基により置換されたジアジン又はトリアジン以外のものである。
【０１１６】
別の実施態様によれば、Ｅ−Ｂ−Ｒ１が、飽和アザ二環部分又はイミダゾリル部分以外のものである。
【０１１７】
別の一般的な実施態様によれば、式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｅが未置換ピリジル又はピリジルメチルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物以外のものである。
【０１１８】
さらなる実施態様によれば、Ｅ−Ｂ−Ｒ１が未置換フェニル基であるとき、Ｒ３〜Ｒ６が、各々基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは、結合であり、Ｒｂは、２つ以上の置換基を有し、それらのうちの一つが未置換又は置換アミノ基を含むものである置換Ｃ３−Ｃ８ヒドロカルビル基である）以外のものである。
【０１１９】
本発明によれば、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006500348.tif 000005
［式中、Ｇは、基Ｒ１４又はＣＨ２−Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、環員数が３〜１２である炭素環式基である）であり；
Ｂは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された、連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基であり；
Ｒ１３は、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なり、各々水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
Ｒ７は、水素及びＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒ８は、Ｒ７及び環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ９は、Ｒ８、ＣＯＲ８及びＳＯ２Ｒ８から選択されたものであり；
又はＮＲ７Ｒ８又はＮＲ７Ｒ９は、各々環員数５〜１２の複素環式基を形成してもよい］
で表されるが、
化合物Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及びＮ−［４−（アセチルアミノスルホニル）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを除き、且つさらに
（ｉ）Ｇがフェニルであり、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８であり、Ｂが基−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２−である化合物；
（ｉｉ）Ｒ３とＲ６の両方が水素であり、Ｒ４とＲ５の両方がメトキシである化合物
を除く、新規な化合物群が提供される。
【０１２０】
本発明の新規な化合物の一つのサブグループは、一般式（ＩＶ）で表される：
【化４】
2006500348.tif 000006
（式中、Ｒ３〜Ｒ８、Ｇ及びＢは、上記で定義した通りである）。
【０１２１】
式（ＩＶ）で表される化合物のサブグループに含まれる好ましい化合物には、Ｇが、基Ｒ１４(ここで、Ｒ１４は、環員数が６であるアリール基である）であり、Ｂが、結合又はメチレン基である化合物がある。
【０１２２】
式（ＩＶ）で表される化合物に含まれる別の好ましい化合物群は、Ｒ７及びＲ８が、水素及びＣ１−４アルキルから選択されたものであるか、又はＲ７及びＲ８が、窒素原子とともに、１個又は２個の異種原子を有する飽和５員又は６員複素環を形成する化合物群である。
【０１２３】
このような化合物としては、例えば、Ｒ７及びＲ８が、窒素原子とともに、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ及びピロリジノから選択された飽和複素環を形成する化合物などがある。
【０１２４】
さらなる具体例としては、Ｒ７が水素であり、Ｒ８が水素又はメチルである化合物がある。
【０１２５】
本発明の別の新規な化合物群は、一般式（Ｖ）で表される：
【化５】
2006500348.tif 000007
（式中、Ｒ３〜Ｒ８、Ｇ及びＢは、上記で定義した通りである）。
【０１２６】
式（Ｖ）で表される化合物のサブグループに含まれる好ましい化合物には、Ｇが基Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、環員数が６であるアリール基である）であり、Ｂが結合又はメチレン基であるものなどがある。
【０１２７】
本発明のさらなる新規な化合物群は、式（ＶＩ）：
【化６】
2006500348.tif 000008
（式中、Ｒ３〜Ｒ６及びＧは、上記で定義されたものであり、Ｈｅｔ’は、環員数が３〜７である複素環式基である）で表されるが、但し、化合物Ｎ−［（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを除くものである。
【０１２８】
式（ＶＩ）で表される化合物のサブグループに含まれる好ましい化合物には、Ｇが基Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、環員数が６であるアリール基であり、Ｂは、結合又はメチレン基である）のものなどがある。
【０１２９】
式（ＶＩ）で表される化合物の一つのサブグループにおいては、複素環式基Ｈｅｔ’の炭素原子は、基Ｇに連結されている。
【０１３０】
基Ｈｅｔ’は、例えば、２個以上の窒素を環員として含む５員複素アリール環であることができる。このような基としては、例えば、テトラゾリル、ピロリドニル（例えば、Ｎ−ピロリドニル）、オキサゾリル及びイミダゾリルなどがある。
【０１３１】
本発明の新規な化合物のさらなるサブグループは、式（ＶＩＩ）で表される化合物である：
【化７】
2006500348.tif 000009
（式中、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ９、Ｇ及びＢは、上記で定義した通りである）。
【０１３２】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のサブグループは、典型的には、Ｇが基Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、環員数が６であるアリール基である）であり、Ｂが結合又はメチレン基、好ましくはメチレン基であるものなどがある。
【０１３３】
式（ＶＩＩ）で表される好ましい化合物は、Ｒ７が水素及びＣ１−４アルキルから選択されたものであり、Ｒ９が水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルカノイル、例えば、アセチルから選択されたものである化合物である。本発明の別の新規な化合物群は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物である：
【化８】
2006500348.tif 000010
（式中、Ｒ３〜Ｒ６及びＲｂは、上記で定義した通りであり、Ｒ１１は、水素、又はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択された１個以上の置換基を表す）。
【０１３４】
一実施態様によれば、前記基ＳＯ２Ｒｂが、前記ベンゼン環のメタ位に結合している。
【０１３５】
別の実施態様によれば、前記基ＳＯ２Ｒｂが、前記ベンゼン環のパラ位に結合している。
【０１３６】
好ましい化合物は、Ｒ１１が水素であるものである。
【０１３７】
式（ＶＩＩＩ）で表される一つの化合物群では、Ｒｂが、Ｃ１−４アルキルであり、好ましくはメチルである。
【０１３８】
本発明の別の態様によれば、式（ＩＸ）：
【化９】
2006500348.tif 000011
［式中、
Ｒ３〜Ｒ６及びＢは、上記で定義した通りであり；
Ｊは、基Ｒ１５又はＣＨ２−Ｒ１５ａ（式中、Ｒ１５は、ジアザシクロアルキル部分以外の環員数５〜１２の置換又は未置換非架橋複素環式基であり、Ｒ１５ａは、環員数５〜１２の未置換又は置換アリール又は複素アリール基である）であり；
Ｒ１は、Ｒ１５ａがアリールであるときには水素であり、Ｒ１５ａがアリール以外のものであるときには、Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
そして、基Ｒ１５及びＲ１５ａの任意の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択された一つ以上の置換基Ｒ１０であることができるが、
但し、Ｒ１５ａがアリールであるとき、直接、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基を介しては、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基によっては置換されず；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである）から選択されたものであり；
但し、
（ａ）Ｒ１５がアザシクロアルキル基であり且つＲ３〜Ｒ６の全てが水素であるとき、アザシクロアルキル基の少なくとも一つの窒素原子が、アシル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されており；
（ｂ）Ｒ１５及びＲ１５ａは、各々置換又は未置換イミダゾール部分以外のものである］
で表されるが、
但し、
（ｉ）Ｒ３とＲ６の両方が水素であり、Ｒ４とＲ５の両方がメトキシである化合物；
（ｉｉ）Ｒ３〜Ｒ６の全てが水素であり、Ｊが未置換ピリジル又はピリジルメチルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物；
（ｉｉｉ）Ｊがアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、メタ−アルキルスルフィニル以外のアルキルスルフィニル、メタ−アルキルスルホニル以外のアルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ及びトリハロメチルの一つ以上で置換されたフェニルであり、Ｂが結合であり、Ｒ１が水素である化合物；
（ｉｖ）Ｊが３−アミノカルボニル置換基を有するチオフェン基である化合物；
（ｖ）Ｊが未置換のフェニル又はパラ−メトキシフェニルであり、Ｒ３〜Ｒ６がそれぞれ水素である化合物；
（ｖｉ）Ｎ−４−メチルベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（ｖｉｉ）Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ４がメチルであり、Ａが未置換のベンジル、未置換のフェニル、メチルフェニル、メタ−トリフルオロメチルフェニル及びオルト−メトキシフェニルである化合物；
（ｖｉｉｉ）Ｊが２,２−ジメチル−１，３−ジオキサン環である化合物；
（ｉｘ）一対のメタ配位カルボキサミド部分により置換されたベンゼン環を含む化合物；
（ｘ）Ｊが三置換のフェニル基であり、置換基のうちの２つが、それぞれフルオロ及びクロロである化合物、
を除く、化合物が提供される。
【０１３９】
また、本発明によれば、式（Ｘ）：
【化１０】
2006500348.tif 000012
［式中、
Ｌは、基Ｒ１６又はＣＨ２−Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、イミダゾール以外の置換又は未置換複素アリール基であり、前記複素アリール基が環員数５〜１２であり、それらのうちの少なくとも一つが窒素である）であり；
Ｒ１は、水素、又はＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基であり；
Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義した通りであるが、但し、Ｒ４とＲ５は、両方がメトキシであることができず；
そして、Ｒ１６の任意の置換基は、上記で定義した一つ以上の置換基Ｒ１０であることができる］で表されるが、
但し、Ｒ３〜Ｒ６の全てが水素であり、Ｌ−Ｂ−Ｒ１が未置換ピリジル又はピリジルメチル基を定義する化合物、
を除く、新規な化合物群が提供される。
【０１４０】
一つの一般的な実施態様によれば、式（ＩＸ）又は（Ｘ）で表される化合物は、Ｊが未置換のピリジル又はピリジルメチルであり、Ｂは結合であり、Ｒ１は水素である化合物以外のものである。
【０１４１】
一般式（Ｘ）に含まれる化合物の一つのサブグループは、式（ＸＩ）：
【化１１】
2006500348.tif 000013
（式中、Ｒ１７が水素、Ｂ−Ｒ１又はＲ１０であり、Ｒ４、Ｂ−Ｒ１及びＲ１０は前記で定義した通りであるが、但しＲ４及びＲ１７のうちの少なくとも１つが水素以外のものである）で表される。
【０１４２】
式（ＸＩ）に含まれる化合物の好ましいサブグループは、式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2006500348.tif 000014
で表される。
【０１４３】
式（Ｘ）に含まれる化合物の別のサブグループは、式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2006500348.tif 000015
（式中、Ｒ１７が、水素、Ｂ−Ｒ１又はＲ１０であり、Ｒ４、Ｂ−Ｒ１及びＲ１０は上記で定義した通りである）で表される。
【０１４４】
式（Ｘ）に含まれる化合物のさらなるサブグループは、式（ＸＩＶ）：
【化１４】
2006500348.tif 000016
（式中、Ｒ１７が、水素、Ｂ−Ｒ１又はＲ１０であり、Ｒ４、Ｂ−Ｒ１及びＲ１０は上記で定義した通りである）で表される。
【０１４５】
本発明の別の新規な化合物群は、式（ＸＶ）：
【化１５】
2006500348.tif 000017
（式中、
Ｍは、基Ｒ２０又はＣＨ２−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、環員数が６〜１２であるアリール基であり、且つ１個又は同一又は異なっていてもよい２個の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい）であり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン並びに環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択されたものであり；
Ｒ１９は、水素及びアミノから選択されたものであるが、Ｒ１８とＲ１９のうちの少なくとも１つが水素以外のものであり；
但し、前記アリール基Ｒ２０は、直接、又はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された連結鎖長さが３原子以下である非環式リンカー基を介しては、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９及び環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基から選択された基によっては置換されていない）
で表される化合物群である。
【０１４６】
式（ＸＶ）で表される好ましい化合物は、Ｒ１８がハロゲン、とりわけヨウ素又は塩素であり、Ｒ１９が水素である化合物である。
【０１４７】
本発明の別の新規な化合物群は、式（ＸＶＩ）：
【化１６】
2006500348.tif 000018
［式中、
Ｒ３〜Ｒ６は、上記で定義した通りであり；
Ｑが、環員数５〜７であってそのうちの少なくとも一つが窒素原子である置換されていてもよい非架橋非芳香族複素環基であり、この基がジアザシクロアルキル基以外のものであり；
そして基Ｑの任意の置換基が、ＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ９、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ又はＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数が３〜７である炭素環式基及び複素環式基並びにＣ１−８ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数が３〜１２である炭素環式基及び複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１又はＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられていてもよい）から選択されたものであり；
Ｒｃは、水素又はＣ１−４ヒドロカルビルであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ又はＮＲｃ及びＸ２は＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｃである］から選択された一つ以上（好ましくは、２以下、例えば、１）の置換基Ｒ２１であることができ、
但し、Ｑがアザシクロアルキル基であり且つＲ３〜Ｒ６の全てが水素であるときには、アザシクロアルキル基又はジアザシクロアルキル基の少なくとも一つの窒素原子が、アシル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されている］
で表される化合物群である。
【０１４８】
新規化合物（ＩＩ）〜（ＸＶＩ）群の各々において、前記化合物が、一対のメタ配位カルボキサミド部分により置換されているベンゼン環を含まないことが好ましい。
【０１４９】
式（ＩＸ）及び（Ｘ）で表される化合物において、Ｊ−Ｂ−Ｒ１及びＬ−Ｂ−Ｒ１は、単環ピラゾリル基又は二環縮合ピラゾリル基により置換されているジアジン又はトリアジン以外のものであることが好ましい。
【０１５０】
式（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＶＩ）で表される化合物において、Ｊ−Ｂ−Ｒ１及びＬ−Ｂ−Ｒ１は、飽和アザ二環部分又はイミダゾリル部分以外のものであることが好ましい。
【０１５１】
式（ＩＸ）及び（ＸＩＶ）で表される化合物において、Ｊ−Ｂ−Ｒ１が未置換のフェニル基であるとき、Ｒ３〜Ｒ６が、各々基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは結合であり、Ｒｂは２個以上の置換基を有しそのうちの１個が未置換又は置換アミノ基を含む置換Ｃ３−Ｃ８ヒドロカルビル基）以外のものであることが好ましい。
【０１５２】
本発明の新規化合物の前記定義において、基Ｅ、Ｇ、Ｊ及びＬは、式（Ｉ）で表される化合物に関連して定義された基Ａのサブグループである。同様に、基Ｒ１２、Ｒ１２ａ及びＲ１４は、基Ｒ２のサブグループであり、基Ｒ１３は、基Ｒ１のサブグループである。特記のない限りは、Ａ、Ｒ１及びＲ２に関連して上記で述べた一般的及び特定の優先、実施態様及び例は、サブグループＥ、Ｇ、Ｒ１３、Ｒ１２、Ｒ１２ａ及びＲ１４にも適用される。
【０１５３】
上記で定義される式（ＩＸ）〜（ＸＶＩ）で表される新規化合物は、式（Ｉ）で表されるサブグループである。特記のない限りは、部分Ｒ１〜Ｒ１０、Ａ及びＢの各々について記載した置換基の特定の定義並びに一般的及び特定の定義、優先性及び例は、式（ＩＸ）〜（ＸＶＩ）で表される化合物にも適用される。
【０１５４】
疑問のないように、基Ｒ１の各一般的且つ具体的な優先性、実施態様及び例は、基Ｒ２及び／又はＲ３及び／又はＲ４及び／又はＲ５及び／又はＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８及び／又はＲ９及び／又はＲ１０及び／又はＡ及び／又はＢ並びにそれらの関連するサブグループの各一般的且つ具体的な優先性、実施態様及び例と組み合わせることができ、全てのこのような組み合わせは、本願の範囲内である。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基及び置換基は、典型的には式（Ｉ）で表される化合物の分子量が、１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満又は６５０未満又は６００未満又は５５０未満である。より好ましくは、分子量は、５２５未満であり、例えば、５００以下である。
【０１５６】
本発明の具体的な新規化合物には、以下の例において記載されているようなものである。
【０１５７】
本発明の具体的な新規化合物には：
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−フラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−ベンゾフラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
Ｎ−フェニル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
４−［（５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
４−［（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
４−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピリジン−３−イル−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸キノリン−３−イルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
４−［（１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルアミノスルホニルメチル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
７−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−［３−（２−クロロ−エチル）−ウレイド］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイル−メチル−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド；
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド；
５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド；
５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド；
５−フェネチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド；及び
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミドなどがある。
【０１５８】
また、上記で定義した新規な化合物を含んでなる医薬組成物及び薬学的に許容される担体も、本発明の一部を構成する。
【０１５９】
また、本発明によれば、医薬における使用、例えば、式（Ｉ）で表される化合物に関連して上記で説明した使用の一つ以上について上記で定義した新規な化合物も提供される。
【０１６０】
式（Ｉ）で表される数多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩又はある場合には、有機塩基及び無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩及びホスホン酸塩の形態で存在する。全てのこのような塩は、本発明の範囲内であり、式（Ｉ）で表される化合物には、それらの化合物の塩の形態が含まれる。
【０１６１】
酸付加塩は、無機及び有機の両方の多種多様の酸で形成できる。酸付加塩としては、例えば、塩酸、よう化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸で形成された塩が含まれる。
【０１６２】
化合物が、アニオン性であるか、又はアニオン性でよい官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であることができる）を有する場合には、塩は、好適なカチオンとともに形成できる。好適な無機カチオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋及びＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋並びに他のカチオン、例えば、Ａｌ３＋が挙げられるが、これらには限定されない。好適な有機カチオンとしては、例えば、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）などがあるが、これらには限定されない。一部の好適な置換アンモニウムイオンとしては、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、  ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミンだけでなく、アミノ酸類、例えば、リジン及びアルギニン由来のものがある。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋があげられる。
【０１６３】
式（Ｉ）で表される化合物がアミン官能を含む場合には、これらは、例えば、当業者に周知方法によるアルキル化剤との反応により第四級アンモニウム塩を形成できる。このような第四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０１６４】
アミン官能を含む式（Ｉ）で表される化合物も、Ｎ−酸化物を形成できる。アミン官能を含む式（Ｉ）で表される化合物は、Ｎ−酸化物も含む。
【０１６５】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、一つ以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−酸化物を形成できる。Ｎ−酸化物の具体例として、窒素含有複素環の第三アミン又は窒素原子のＮ−酸化物である。
【０１６６】
Ｎ−酸化物は、酸化剤、例えば、過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（最新有機化学），Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。より具体的には、Ｎ−酸化物は、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）に記載の方法により調製できる。この方法では、アミン化合物を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンと反応させる。
【０１６７】
上記式で表される化合物は、多数の異なる幾何異性型及び互変異性型で存在することができ、式（Ｉ）で表される化合物には、このような形態の全てが含まれる。不明確となるのを避けるために、化合物は、いくつかの幾何異性型又は互変異性型のうちの一つの形態で存在でき且つ一つのみが具体的に記載され又は示されている場合には、他の全てのものも式（Ｉ）に含まれる。
【０１６８】
エステル類、例えば、カルボン酸基又はヒドロキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物のカルボン酸エステル及びアシロキシエステルも、式（Ｉ）で表される化合物に含まれる。エステル類としては、例えば、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環式基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物があげられる。エステル基の具体例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈなどがあるが、これらには限定されない。アシロキシ（逆エステル）基としては、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシロキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環式基又はＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表されるものがあげられる。アシロキシ基の具体例としては、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈなどがあるが、これらには限定されない。
【０１６９】
また、式（Ｉ）には、化合物の多形相、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、錯体（例えば、シクロデキストリン等の化合物との包接錯体又は包接化合物、又は金属との錯体）、及び化合物のプロドラッグがある。「プロドラッグ」は、例えば、生体内で式（Ｉ）で表される生物活性化合物に転化する化合物を意味する。
【０１７０】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生物学的に許容される代謝的不安定エステル）である。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）を開裂して活性ドラッグを得る。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかと、適切な親化合物に存在するいずれかの他の反応基を予め保護したものでエステル化した後、必要に応じて脱保護することにより形成できる。
【０１７１】
このような代謝不安定エステルとしては、例えば、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及び
アシロキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシロキシメチル；
アシロキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルである））
で表されるものなどがある。
【０１７２】
また、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、又はさらなる化学反応により活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等のような）を生じる化合物が得られる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他の配糖体であってもよいし、又はアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１７３】
式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心を含む場合には、全ての個々の光学型、例えば、エナンチオマー, エピマー及びジアステレオ異性体、並びに化合物のラセミ混合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０１７４】
式（Ｉ）で表される化合物は、サイクリン依存キナーゼのインヒビターである。これらは、これら自体が、異常分裂細胞における細胞サイクルを阻害する手段又は回復制御する手段を提供するのに有用であると思われる。したがって、化合物は、癌等の増殖性疾患を治療又は予防するのに有用であることが予想される。また、本発明の化合物は、ウイルス感染、自己免疫病及び神経変性病等の状態を治療するのに有用であることが予想される。
【０１７５】
ＣＤＫは、細胞サイクル、アポプトシス、転写、細胞分化及びＣＮＳ機能を調節する役割を果たす。したがって、ＣＤＫインヒビターは、増殖、アプトシス又は細胞分化、例えば、癌の疾患がある疾病の治療に有用であろう。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、特にＣＤＫインヒビターに感受性がある。
【０１７６】
阻害できる癌としては、例えば、下記のものが含まれるが、これらには限定されない：癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌（例えば、直腸腺癌及び直腸腺腫のような結腸直腸の癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌及び非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌又は皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ球系の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫又はバーケットリンパ腫；骨髄系の造血腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群又は骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫又は横紋筋肉種；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫又は神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞状癌；又はカポジ肉腫。
【０１７７】
ＣＤＫは、アポプトシス、増殖、分化及び転写においても役割を果たすことが知られており、したがって、ＣＤＫインヒビターは、以下の癌以外の治療にも有用である：ウイルス感染、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、エプスタイン‐バーウィルス、シンドビスウィルス、アデノウィルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ及びＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発現の予防；慢性炎症性疾患、例えば全身ループスエリテマトーサ、自己免疫介在糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾せん、炎症性腸疾患及び自己免疫性糖尿病；心血管系疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、ＡＩＤＳによる痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮及び小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中及び再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、トキシン誘発又はアルコール関連肝疾患、血液病、例えば、慢性貧血及び再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症及び関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病及び癌疼痛。
【０１７８】
また、一部のサイクリン依存キナーゼインヒビターは、他の抗癌剤と組み合わせて使用できることが分かった。例えば、サイクリン依存キナーゼインヒビターフラボピリドールの細胞障害活性が、併用療法において他の抗癌剤とともに使用されてきた。
【０１７９】
したがって、異常細胞成長を含む疾病又は状態を治療するための本発明の医薬組成物、使用又は方法において、一実施態様による異常細胞成長を含む疾病又は状態は、癌である。
【０１８０】
癌の具体的なサブセットには、乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌及び非小細胞性肺癌などがある。
【０１８１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製方法
式（Ｉ）で表される化合物及び上記で定義したそれらの種々のサブグループは、式Ｈ２Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｒ１で表されるアミンと、式（ＸＶＩＩ）で表されるインダゾール３−カルボン酸とを反応させることにより調製できる：
【化１７】
2006500348.tif 000019
（式中、Ｒ３〜Ｒ６は、上記で定義した通りである）。アミンとカルボン酸（ＸＶＩＩ）との間のカップリング反応は、酸クロリド等の酸の活性化誘導体を形成し（例えば、塩化チオニルとの反応により）、その後上記酸クロリドを上記アミンと、例えば、Ｚｈ．Ｏｂｓ．Ｋｈｉｍ．３１，２０１（１９６１）に記載の方法及び米国特許第３，７０５，１７５号に記載の方法により反応させることにより実施できる。
【０１８２】
別法として、及びより好ましくは、カルボン酸（ＸＶＩＩ）とアミンとの間のカップリング反応を、ペプチド結合を形成するのに一般的に使用されている種類のアミドカップリング試薬の存在下で実施できる。このような試薬としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ等，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（Ｓｈｅｅｈａｎ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）及びホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，２０５）などがある。好ましいカップリング剤は、ＨＡＴＵである。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ等，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬には、ＥＤＣ及びＤＣＣとＨＯＢｔとの組み合わせなどがある。
【０１８３】
カップリング反応は、典型的にはジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン等の非水性非プロトン溶媒中で実施される。反応は、室温、又は反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基等の電子吸引性基を有する電子プアアニリンの場合）、適当な高温で実施できる。反応は、非妨害塩基、例えば、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施できる。
【０１８４】
式（ＸＶＩＩ）で表されるカルボン酸は、市販品を入手できる。別法として、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１８】
2006500348.tif 000020
で表される化合物から、開環、ジアゾ化、還元及び環化を含む一連の反応により調製できる。置換イサチン化合物を開環してオルト−アミノフェニル−グリオキシル酸誘導体を得ることは、アルカリ水溶液、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、適度に加熱、例えば、３５℃の温度で加熱しながらおこなうことができる。次に、亜硝酸（例えば、亜硝酸ナトリウムと硫酸から生成したもの）で低温（例えば、約５℃）での処理により、アミンを、ジアゾニウム塩に転化できる。ジアゾニウム塩を、還元剤、例えば、塩化錫（ＩＩ）を用いて還元して、ヒドラジンを形成した後、シクロ縮合反応によりインダゾールに対して環化する。
【０１８５】
式（ＸＶＩＩＩ）で表されるイサチン類似体は、市販品でもよいし、又は種々の公知の方法により調製できる。
【０１８６】
例えば、Ｈｅｗａｗａｓａｍ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５，７３０３−７３０６に記載の方法によれば、Ｎ保護アニリンを、オルト−リチウム化でき、リチウム化した中間体をシュウ酸ジエチルと反応させてα−ケトエステルとし、アミノ基を脱保護して環化によりイサチンを得ることができる。
【０１８７】
Ｇａｒｄｅｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，３８，１５０１−１５０４の方法によれば、置換アニリンを、トリクロロアセトアルデヒド及びヒドロキシルアミンと、酸の存在下で反応させてα−イソニトロソアセトアニリドとし、環化してイサチンを得る。
【０１８８】
Ｋｒａｙｎａｃｋ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，７６７９−７６８２の方法によれば、置換イサチンは、対応の三環２−オキソ−インドリンのγ−ジ臭素化及び続いて得られたジブロモ化合物を加水分解することにより形成できる。
【０１８９】
式（Ｉ）で表される化合物への別のルートでは、式（ＸＩＸ）：
【化１９】
2006500348.tif 000021
で表される置換フェニル酢酸アミド化合物と、亜硝酸又は亜硝酸アルキルとを、低温（例えば、２０℃以下、好ましくは０℃未満）で、例えば、ＵＳ３，７０５，１７５に記載のように、鉱酸、例えば、塩酸若しくは硫酸又は塩酸と酢酸との混合物の存在下で反応させることが含まれる。
【０１９０】
式（ＸＩＸ）で表される化合物は、とりわけ、例えば、Ｍｏｒｉｅ等，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２７，５５９−５６６に記載されているのと類似の条件下で、対応のオルト−ニトロフェニルアセチル化合物を還元することにより調製できる。
【０１９１】
また、式（Ｉ）の化合物は、好適な置換基及び好適な反応基を有する式（Ｉ）の他の化合物から調製することもできる。例えば、Ｒ３〜Ｒ６の一つ以上が臭素又はヨウ素、特にヨウ素である化合物は、式（Ｉ）の他の化合物の調製のための中間体として使用できる。
【０１９２】
上記した反応の数多くのものでは、分子上の望ましくない位置で反応が生じるのを防ぐために一つ以上の基を保護することが必要なことがある。保護基並びに保護及び脱保護官能基の方法が、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
【０１９３】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。アルデヒド又はケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に転化されるアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護できる。アルデヒド基又はケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）又はウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として又は２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護できる。アミン、例えば、環状アミン類及び複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）及びメタンスルホニル（メシル）基並びにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などがある。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；又はＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；又はアミド、例えば、メチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護できる。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物を調製するのに使用できるプロセスを、以下の具体例で詳細に説明する。
【０１９５】
医薬製剤
また、本発明によれば、医薬組成物の形態の上記で定義した式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１９６】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与又は経皮投与に好適な形態であることができる。組成物が非経口投与を意図している場合には、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に製剤化してもよいし、注射、注入又は他の供給手段により標的臓器又は組織に直接供給できるように製剤化してもよい。
【０１９７】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ロゼンジ、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤及び懸濁剤、舌下錠剤、カシェ剤又はパッチ剤及び頬側パッチ剤などがある。式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法に準じて製剤化できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州、米国参照）。
【０１９８】
したがって、錠剤組成物は、一回量の活性化合物を、不活性希釈剤又は担体、例えば、糖又は糖アルコール、例えば；乳糖、ショ糖、ソルビトール又はマンニトール；及び／又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム又はセルロース又はその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びデンプン、例えば、トウモロコシデンプンとともに含有できる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合及び造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、平滑剤（例えば、  ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液）、及び発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は、周知であり、ここでは詳細には説明する必要がない。
【０１９９】
カプセル剤は、硬質ゼラチン状又は軟質ゼラチン状でよく，固体、半固体又は液体状の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチン又はその合成若しくは植物由来の等価物から形成できる。
【０２００】
固形投与剤形（例えば、錠剤、カプセル剤等）を、コーティングを施したものでも、コーティングを施さないものでもよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックス又はワニス）又は放出制御コーティングを施す。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分が放出されるように設計できる。したがって、コーティングは、胃腸管内の一定ｐＨ条件下で分解して、選択的に胃又は回腸若しくは十二指腸において化合物を放出するように選択できる。
【０２０１】
コーティングの代わり又はコーティングの他に、薬剤を、固体マトリックスで用いることができる。この固体マトリックスは、胃腸管における酸性又はアルカリ性を変化させる条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む。別法として、マトリックス材料又は放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食する浸食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。
【０２０２】
局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴及び挿入物（例えば、眼内挿入物）などがある。このような組成物は、公知の方法により製剤化できる。
【０２０３】
非経口投与用の組成物は、典型的には無菌水性若しくは油状溶液又は微細懸濁液として提供されるが、注射用無菌水で即座に構成できる微細無菌粉末の形態で提供してもよい。
【０２０４】
直腸又は膣内投与用の製剤としては、例えば、ペッサリー及び坐薬などがあり、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形性又はワックス状物質から形成できる。
【０２０５】
吸入投与用組成物は、吸入可能粉末組成物又は液状若しくは粉末スプレーの形態をとることができ、粉末吸入装置又はエアゾールディスペンシング装置を用いて標準的な形態で投与できる。このような装置は、周知である。吸入による投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末希釈剤とともに含んでなる。
【０２０６】
本発明の化合物は、一般的に一回量投与形態で提供され、それ自体典型的には所望レベルの生物学的活性を得るのに十分な化合物を含有する。例えば、経口投与を意図する製剤は、活性成分０．１ｍｇ〜２ｇ、より一般的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇを含有する。
【０２０７】
活性成分は、それを必要としている患者（例えば、ヒト又は動物患者）に対して、所望の治療効果を得るのに十分な量を投与する。
【０２０８】
治療方法
式（Ｉ）で表される化合物は、サイクリン依存キナーゼが介在する一連の疾病状態又は状況の予防又は治療に有用であろう。このような疾病状態及び状況としては、例えば、上記したものがある。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物は、一般的にこのような投与を必要としている被験者、例えば、ヒト又は動物患者、好ましくはヒトに投与する。
【０２１０】
化合物は、典型的に治療的又は予防的に有用である量で投与し、且つ一般的に非毒性である量で投与される。しかしながら、一定の状況（例えば、生命をおびやかす疾病においては）式（Ｉ）で表される化合物を投与するメリットは、毒作用又は副作用の欠点よりも価値がある。このような場合では、化合物を、一定の毒性と関連する量で投与することが望ましいと考えられる。
【０２１１】
化合物の典型的な一日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１０ミリグラムであるが、必要に応じてより高い投与量又はより低い投与量を投与してもよい。究極的には、投与される化合物の量は、治療される疾病の性質又は生理学的条件と見合うものであり、医師の裁量による。
【０２１２】
式（Ｉ）で表される化合物は、単一の治療剤として投与してもよいし、又は特定の疾病状態、例えば、腫瘍性疾患、例えば、上記で定義した癌を治療する一種以上の他の化合物の併用療法で投与してもよい。式（Ｉ）で表される化合物とともに投与（同時に投与するか、異なる時間間隔で投与するかとは無関係に）できる他の治療剤としては、例えば、細胞障害剤、細胞増殖又は放射線治療を防止する薬剤などがある。このような薬剤としては、例えば、トポイソメラーゼインヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ＤＮＡ結合剤及び微小管インヒビター、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサン類及びマイトマイシンＣなどがあるが、これらには限定されない。
【０２１３】
抗真菌性用途
本発明のさらなる態様によれば、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物の抗真菌剤としての使用が提供される。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物は、動物医薬(例えば、ヒト等の哺乳動物の治療)、植物の処理(例えば、農業及び園芸)、又は一般的な抗真菌剤、例えば、保存剤及び殺菌剤として使用できる。
【０２１５】
本発明の一実施態様によれば、ヒト等の哺乳動物における真菌感染の予防又は治療に使用される、上記で定義した式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
【０２１６】
また、式（Ｉ）で表される化合物の、ヒト等の哺乳動物における真菌感染の予防又は治療に使用される薬剤の製造のための使用が提供される。
【０２１７】
例えば、本発明の化合物は、生物のなかでもとりわけカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）種、白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）種、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）種又は表皮糸状菌属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種により生じる局所的真菌感染、又はカンジダアルビカンス（例えば、鵞口瘡及び膣カンジダ症）により生じる粘膜感染を患っているか、又はその危険のあるヒト患者に投与できる。また、本発明の化合物は、例えば、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、クリプトコックスネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、アスペルギルスフラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルスフミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、コクシジオディエス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｉｅｓ）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、ヒストプラスマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）又はブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）により生じる全身性真菌感染の治療又は予防のために投与することもできる。
【０２１８】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物を農学的に許容できる希釈剤又はキャリアとともに含んでなる、農業(園芸を含む)用途に使用される抗真菌組成物が提供される。
【０２１９】
さらに、本発明によれば、真菌感染を患った動物(ヒト等の哺乳動物を含む)、植物又は種子の処置方法であって、前記動物、植物若しくは種子、又は前記植物又は種子の遺伝子座を、式（Ｉ）で表される化合物の有効量で処置することを含む方法が提供される。
【０２２０】
また、本発明によれば、植物又は種子における真菌感染の処置方法であって、前記植物又は種子を、抗真菌的に有効な量の上記で定義した殺菌組成物で処置することを含んでなる、方法が提供される。
【０２２１】
異なるスクリーニングアッセイを使用して、非ヒトＣＤＫ酵素に対する特異性を用いて本発明の化合物を選択することができる。真核生物病原体のＣＤＫ酵素に対して特異的に作用する化合物を、抗菌又は抗寄生剤として使用できる。ＣａｎｄｉｄａＣＤＫキナーゼのインヒビターであるＣＫＳＩは、カンジダ症の治療に使用できる。抗菌剤は、上記で定義した種類の感染、又は日和見感染症（衰弱及び免疫抑制性患者、例えば、白血病及びリンパ腫を患った患者、免疫抑制療法を受けているヒト、並びに誘発しやすい状態、例えば、糖尿病又はＡＩＤＳの患者、さらには非免疫抑制患者において一般的に発生する）に対して使用できる。
【０２２２】
当該技術分野に記載されているアッセイを使用して、真菌症、例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ゲオトリクム症、クリプトコックス症、クロモブラストミコーシス、コクシジオイデス症、コニジオスポローシス、ヒストプラスマ症、マズラミコーシス、リノスポリジウム症、ノカイジオシス、パラアクチノミセス症、ペニシリウム症、モノリアシス又はスポロトリクス症に関与する少なくとも一種の真菌を抑制するのに有効なことがある薬剤をスクリーニングできる。ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用して、酵母、例えば、アスペルギルスフミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黄色コウジ菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルスニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）又はアスペルギルステレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）からクローニングしたＣＤＫ遺伝子を利用することにより、アスペルギルス症の治療において治療的価値がある可能性のある抗菌剤を同定できる。また、真菌感染がムコンニコシスである場合には、ＣＤＫアッセイは、酵母、例えば、リゾプスアルヒズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ａｒｒｈｉｚｕｓ）、リゾプスオリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、アブシディア コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、アブシディア ラモサ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｒａｍｏｓａ）又はムコルプシルス（Ｍｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌｕｓ）由来のものであることができる。他のＣＤＫ酵素のソースには、病原体ニューモシスティスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）などがある。
【０２２３】
例えば、化合物の抗菌活性の生体外評価は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することにより実施することができる。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、特定の微生物の成長が生じない、好適な媒体における試験化合物の濃度である。実際には、一連のアガープレート(各々が試験化合物を特定の濃度で含有する)に、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓの標準培養を接種し、次に、各プレートを、３７℃で適切な期間インキュベーションする。次に、プレートを、真菌の成長の有無について試験し、適切なＭＩＣ値を得る。
【０２２４】
化合物の生体内評価を、一連の投与量レベルで、腹腔内又は静脈内注射によるか、又は経口投与により、真菌、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ又はＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ菌株を接種したマウスに投与することにより実施できる。化合物の活性を、マウスの未処理群の死亡後のマウスの処理群の生存を基準にして評価できる。活性を、化合物が、感染の致死効果に対して５０％の保護が得られる化合物の投与量レベル（ＰＤ５０）で測定できる。 
【０２２５】
ヒト抗菌用途のためには、式（Ｉ）で表される化合物は、単独で投与してもよいし、又は投与の意図する経路及び標準的な薬務にしたがって選択される医薬担体と混合して投与してもよい。したがって、例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、上記の「医薬製剤」と題する節で説明した処方により、経口投与、非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与できる。
【０２２６】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合には、式（Ｉ）で表される抗菌化合物の1日投与量レベルは、とりわけ経口又は非経口経路で投与したときの化合物の有効性に応じて０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（分割投与）である。化合物の錠剤又はカプセルは、例えば、活性化合物の５ｍｇ〜５ｇを含有したものを、必要に応じて一度又は２回以上に分けて投与できる。いずれにしても、医師は、個々の患者に最適である実際の投与量（有効量）を決定する。投与量は、個々の患者の年齢、体重及び反応により異なる。
【０２２７】
別法として、式（Ｉ）で表される抗菌化合物を、坐剤又はペッサリーの形態で投与してもよいし、又はローション剤、液剤、クリーム、軟膏又は粉剤の形態で局所的に投与してもよい。例えば、これらを、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに含有させてもよいし、又は１〜１０％の濃度で、白ろう又は白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に、必要に応じて安定化剤及び保存剤とともに含有させることができる。
【０２２８】
上記した治療目的の使用の他に、このようなディファレンシャルスクリーニングアッセイにより開発された抗菌剤は、例えば、食料における保存剤、家畜の体重増加を促進するための飼料のサプリメント、又は無生物の処置、例えば、診療器具及び部屋を除毒するための殺菌製剤に使用できる。同様にして、哺乳動物ＣＤＫ及び昆虫ＣＤＫ、例えば、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ  ＣＤＫ５遺伝子（Ｈｅｌｌｍｉｃｈ等（１９９４）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５６：３１７−２１の阻害を並列比較することにより、本明細書に記載の化合物から、ヒト／哺乳動物と昆虫酵素との間を識別するインヒビターを選択できる。したがって、本発明は、ショウジョウバエのような昆虫の管理に使用する等の殺虫剤に本発明の化合物の製剤を使用することを意図する。
【０２２９】
さらに別の実施態様によれば、一定の対象ＣＤＫインヒビターは、哺乳動物酵素に対する植物ＣＤＫについての阻害特異性に基づいて選択できる。例えば、植物ＣＤＫは、ヒト酵素の一つ以上を用いたディファレンシャルスクリーンに配置して、植物酵素を阻害する最大選択性の化合物を選択できる。したがって、本発明は、具体的には枯れ葉剤等の形態におけるような農業用途の対象ＣＤＫインヒビターの製剤を意図している。
【０２３０】
農業及び園芸の目的では、本発明の化合物は、特定の使用及び意図する目的に適当なように処方した組成物の形態で使用できる。したがって、化合物は、粉剤又は顆粒剤、種子粉衣、水溶液、分散液又は乳剤、ディップ、スプレー、エアゾル剤又はスモークの形態で適用できる。また、組成物は、水和剤、顆粒剤又は粒子の形態で供給するか、又は濃縮物の形態で供給して使用前に希釈してもよい。このような組成物は、農業及び園芸において知られ且つ許容できる通常の担体、希釈剤又は補助剤を含有することができ、これらは、通常の方法にしたがって製造される。また、組成物は、他の活性成分、例えば、除草活性若しくは殺虫活性を有する化合物又はさらなる殺菌剤も含有できる。化合物及び組成物は、多数の方法で適用でき、例えば、植物の葉、茎、枝、種子若しくは根又は土壌や他の成長媒体に直接適用することができ、これらは、病気を根絶するためだけでなく、植物又は種子を攻撃から予防的に保護するのに使用できる。例えば、組成物は、活性成分を、０．０１〜１重量％含有することができる。畑に使用するためには、活性成分の適当な適用率は、５０〜５０００ｇ／ヘクタールであることができる。
【０２３１】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を、木材腐朽菌の防除及び植物が成長する土壌、苗用水田、又は潅流用水の処理に使用することを意図している。また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を使用して保存穀物及び他の非植物遺伝子座に真菌類が蔓延するのを防止することも意図している。
【実施例】
【０２３２】
以下、本発明を、以下の実施例に記載される具体的実施態様を参照して説明するが、本発明は、これらには限定されない。
【０２３３】
以下の実施例において、調製した化合物は、２つのシステムを用いた液体クロマトグラフィーと質量分析により特徴付けた。その詳細を、以下で説明する。塩素が存在する場合には、特記のない限りは、化合物についての質量は、３５Ｃｌについてである。これらの２つのシステムは、同一のクロマトグラフィーカラムを備えており、同じ動作条件下で実施されるように構成した。使用動作条件も、以下に示す。
【０２３４】
１．Ｐｌａｔｆｏｒｍシステム：
システム：Ｗａｔｅｒｓ２７９０／Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
質量分析検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ９９６ＰＤＡ
【０２３５】
分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１％ギ酸）
勾配：５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：１．５ｍｌ／分
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ４μｍ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ｃ１２、８０Ａ、５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
【０２３６】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
【０２３７】
２．ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（二重分析／分取）
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ
【０２３８】
分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１％ギ酸）
勾配：５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：１．５ｍｌ／分
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ４μｍ  Ｍａｘ−ＲＰ  Ｃ１２、８０Ａ、５０×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
【０２３９】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
脱溶媒温度：２３０℃
【０２４０】
各例に用いた原料は、特記のない限りは市販のものである。
【０２４１】
例１
一般的なアミド分取法Ａ
インダゾール−３−カルボン酸（Ｆｌｕｋａ）（４０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に添加して調製した溶液に、アミン又は適切に置換したアニリン（３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ、３．６当量）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、２４〜７２時間攪拌し、必要に応じて追加のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを添加した。水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えて反応を停止した。得られた化合物を、以下の実施例に記載のようにして精製し、上記システムのどちらかを使用して液体クロマトグラフィー及び質量分析により特徴付けた。
【０２４２】
例２
一般的なアミド分取法Ｂ
５−ヨードイサチン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）又は５−クロロイサチン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（１．０当量）を水（２０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、ＮａＯＨ（０．３４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、１．０６当量）を添加した。得られた混合物を、約３５℃で３０分間温めて溶液を形成した。得られた溶液を５℃に冷却し、硝酸ナトリウム溶液（０．６２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．１２当量）を、約３０分間かけて滴下し、温度を１０℃未満に保持した。混合物全体を、カニューラを介して、濃硫酸（１．５３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．９５当量）を水（２０ｍｌ）に添加して調製した溶液を激しく攪拌したものに滴下し、温度を１０℃未満に保持した。得られた混合物を、２０分間攪拌し、塩化スズ（ＩＩ）（３．７ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ、２．４４当量）を濃塩酸（８ｍｌ）に加えて調製した溶液を、滴下した。得られた混合物を、５℃で２時間攪拌し、得られた粗生成物５−ヨード又は５−クロロインダゾール−３−カルボン酸（黄色固体）を、濾過により単離し、水で数回洗浄した。次に、この黄色固体をトルエンで共沸（３×１００ｍｌ）して水を除去してから、次の工程を実施した。粗生成物を、ジクロロメタン（３６ｍｌ）に溶解し、溶液を８ｍｌずつ４つの部分に分けた。ジクロロメタン（８ｍｌ）に粗生成物５−ヨード又は５−クロロインダゾール−３−カルボン酸の別々の溶液を添加したものに、適切なアミン／アニリン（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、３．６当量）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（０．８４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、２４〜７２時間攪拌した後、水（８ｍｌ）及びジクロロメタン（８ｍｌ）を添加して反応を停止させた。得られた化合物を、以下の実施例で記載したようにして精製し、上記したシステムのどちらかを用いて液体クロマトグラフィー及び質量分析により特徴付けした。
【０２４３】
分取法Ａ又は分取法Ｂにより、式（Ｉ）で表される化合物を、例３〜１４に記載のようにして調製した。
【０２４４】
例３
Ｎ−［４−メチルスルホニルアミノメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０】
2006500348.tif 000022
【０２４５】
方法Ａを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物１１９ｍｇ（１４％）を得た；ＬＣＭＳ２．９２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５。
【０２４６】
例４
Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２１】
2006500348.tif 000023
【０２４７】
方法Ａを実施した。水層とジクロロメタン層とを分離して、水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して析出物を得た。得られた析出物を濾過した。真空乾燥して、標題化合物１１９ｍｇ（１４％）を得た；ＬＣＭＳ２．９５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０６。
【０２４８】
例５
Ｎ−［４−（アセチルアミノメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２２】
2006500348.tif 000024
【０２４９】
方法Ａを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物１９０ｍｇ（２５％）を得た；ＬＣＭＳ２．６８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０９。
【０２５０】
例６
酸Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２３】
2006500348.tif 000025
【０２５１】
方法Ａを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物３１１ｍｇ（３９％）を得た；ＬＣＭＳ３．００分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１。
【０２５２】
例７
Ｎ−［３−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２４】
2006500348.tif 000026
【０２５３】
方法Ａを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物２７６ｍｇ（３６％）を得た；ＬＣＭＳ３．４２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０５。
【０２５４】
例８
Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２５】
2006500348.tif 000027
【０２５５】
方法Ａを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１ｍｇ（１％）を得た；ＬＣＭＳ１．９９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０４。
【０２５６】
例９
Ｎ−［３−メタンスルホニルフェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２６】
2006500348.tif 000028
【０２５７】
方法Ａを実施した。層分離をおこない、水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（５０％酢酸エチル−ペトロールで溶離）により精製して、標題化合物１１４ｍｇ（１４％）を得た；ＬＣＭＳ３．０９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６。
【０２５８】
例１０
Ｎ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２７】
2006500348.tif 000029
【０２５９】
方法Ａを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１８ｍｇ（２％）を得た；ＬＣＭＳ３．３９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８７。
【０２６０】
例１１
Ｎ−フェニル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２８】
2006500348.tif 000030
【０２６１】
方法Ｂを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物５３ｍｇ（７％）を得た；ＬＣＭＳ４．１１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６４。
【０２６２】
例１２
Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化２９】
2006500348.tif 000031
【０２６３】
方法Ｂを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物１６ｍｇ（２％）を得た；ＬＣＭＳ３．３０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３。
【０２６４】
例１３
Ｎ−［４−（メチルアミノスルホニルメチル）フェニル）］−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３０】
2006500348.tif 000032
【０２６５】
方法Ｂを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物２１ｍｇ（２％）を得た；ＬＣＭＳ３．４８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１。
【０２６６】
例１４
Ｎ−（３−メタンスルホニルフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３１】
2006500348.tif 000033
【０２６７】
方法Ｂを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２ｍｇ（１％）を得た；ＬＣＭＳ４．０２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２。
【０２６８】
例１５
Ｎ−［４−（アセチルアミノメチル）フェニル］−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
１５Ａ．Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−アセタミドの調製
４−アミノベンジルアミン（３．４ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ピリジン（３０ｍｌ）と無水酢酸（３．１ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）とを添加した。得られた混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物に水を加えて反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、１００ｇ）（１００％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標題化合物１．４７ｇ（３０％）を得た。
【０２６９】
１５Ｂ．Ｎ−［４−（アセチルアミノメチル）フェニル］−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化３２】
2006500348.tif 000034
【０２７０】
例１５Ａで得たアミンを用いて、方法Ｂを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物１６ｍｇ（２％）を得た；ＬＣＭＳ３．４４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５。
【０２７１】
例１６
Ｎ−(５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの調製
【化３３】
2006500348.tif 000035
【０２７２】
例１６Ａで得たアミドンを用いて、方法Ｂを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。真空乾燥して、標題化合物５ｍｇ（１％）を得た；ＬＣＭＳ４．５０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１０。
【０２７３】
例１７
５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製
１７Ａ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の調製
【化３４】
2006500348.tif 000036
【０２７４】
インダゾール−３−カルボン酸（Ｆｌｕｋａ）（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、０℃で、ＫＮＯ３（３．１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌して反応させた後、水で希釈し、生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発乾固して、残留物として、生成物を７−ニトロ異性体との７：３混合物の黄色固体として得た；ＬＣＭＳ２．５８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８。
【０２７５】
１７Ｂ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３５】
2006500348.tif 000037
【０２７６】
カルボン酸１Ａ（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、濃塩酸（３滴）を添加した。一晩加熱還流して反応させた。反応液を、室温に冷却した。固形分を、濾取し、真空オーブンで乾燥して黄色固体を得た；ＬＣＭＳ３．３０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２２及びｍ／ｚ［２Ｍ＋Ｈ］＋４４３。
【０２７７】
１７Ｃ．５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３６】
2006500348.tif 000038
【０２７８】
ニトロ−インダゾール１Ｂ（１．２３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、窒素雰囲気下、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、その後Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）を添加した。雰囲気をＨ２に交換し、反応混合物に、Ｈ２を５分間バブリングした。３時間後、化合物が完全に溶解したことが確認された。反応混合物を、セライト濾過し、濾液を蒸発乾固して生成物アミン［７−ニトロ異性体を約２５％含有する］を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ２．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋１９２。
【０２７９】
１７Ｄ．５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３７】
2006500348.tif 000039
【０２８０】
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル及び７−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（上記のようにして合成）（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に添加して調製した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７３９ｍｇ、２．０  ｍｍｏｌ、０．２当量）及びビス（クロロエチル）エーテル（１．４ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を、９０℃で１５時間加熱した。ＤＭＦを、減圧下、ドラフト中で注意深く除去した。得られた混合物を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を、食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル３００ｍｇ（１１％）を得た；ＬＣＭＳ２．２８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２。
【０２８１】
１７Ｅ．５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製
【化３８】
2006500348.tif 000040
【０２８２】
５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９１  ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３ｍｌ）に加えたものに、水酸化カリウム（１１６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を水（３．５ｍｌ）に加えたものを添加した。得られた混合物を、３．５時間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、２Ｎ塩酸を添加した。生じた析出物を集め、トルエン（３Ｘ１０ｍｌ）により共沸した。
【０２８３】
粗生成物５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸固形物ＬＣＭＳ１．７８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８を、方法Ａに直接使用した。水溶液を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧除去した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物９ｍｇ（１６％）を得た；ＬＣＭＳ３．１１分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３。
【０２８４】
例１８
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミドの調製
【化３９】
2006500348.tif 000041
【０２８５】
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（例１７Ａ）及び４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを用いて、方法Ｂを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物を７−ニトロ異性体との８：２混合物として得た；ＬＣＭＳ２．８９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２。
【０２８６】
例１９
５−ニトロ−ｌＨ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化４０】
2006500348.tif 000042
【０２８７】
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（例１７Ａ）及び（４−アミノ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを用いて、方法Ｂを実施した。水及びジクロロメタンを濾去し、固形物を水及びジクロロメタンにより粉砕した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物を得た；ＬＣＭＳ３．３０分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０。
【０２８８】
例２０
一般的なパラジウム（０）クロスカップリング方法Ｃ
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド（例１３）（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（０．８ｍｌ）に加えたものに、関連のパラジウム（０）触媒（０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物に窒素をバブリングすることにより、反応混合物を脱気し、室温で５分間攪拌した。対応のヘテロアリールボロン酸（０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）をエタノール（０．８ｍｌ）に加えたものを、添加し、５分間攪拌した。この混合物に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を水（２．０ｍｌ）に添加して調製した溶液を添加後、メタノール（２．０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素下、ガラス瓶にシールした。混合物を、電子レンジ（最大電力１００ワット）中、１２０℃〜１５０℃で１５分間加熱した。メタノール（５ｍｌ）を添加し、全ての溶媒を、減圧除去した。化合物を、以下の実施例に記載した方法で精製し、上記したシステムのいずれかを用いて、液体クロマトグラフィー及び質量分析により特徴付けをおこなった。
【０２８９】
例２１
５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化４１】
2006500348.tif 000043
【０２９０】
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ）及びチオフェン−２−ボロン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を用いて、方法Ｃを実施した。固形物を水により粉砕した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物２２ｍｇ（５２％）を得た；ＬＣＭＳ３．９７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７。
【０２９１】
例２２
５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化４２】
2006500348.tif 000044
【０２９２】
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ）及び３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を用いて、方法Ｃを実施した。固形物を水により粉砕した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物５ｍｇ（１１％）を得た；ＬＣＭＳ３．５４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０。
【０２９３】
例２３
５−フラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化４３】
2006500348.tif 000045
【０２９４】
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ）及びフラン−２−ボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を用いて、方法Ｃを実施した。固形物を水により粉砕した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物１５ｍｇ（３７％）を得た；ＬＣＭＳ３．８２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１１。
【０２９５】
例２４
５−ベンゾフラン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化４４】
2006500348.tif 000046
【０２９６】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を用いて、方法Ｂを実施した。固形物を水により粉砕した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物２０ｍｇ（３６％）を得た；ＬＣＭＳ４．３３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１。
【０２９７】
例２５
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化４５】
2006500348.tif 000047
【０２９８】
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイル−メチル−フェニル）−アミド（例１３）（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）をｄ６−ジメチルスルホキシド（０．７ｍｌ）に添加して調製した溶液に、塩化銅（Ｉ）（４０１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、４５当量）を添加した。得られた混合物を、電子レンジ（最大電力５０ワット）中、１８０℃で１５分間加熱した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１４ｍｇ（４１％）を得た；ＬＣＭＳ３．５４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７９。
【０２９９】
例２６
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミドの調製
【化４６】
2006500348.tif 000048
【０３００】
インダゾール−３−カルボン酸（１当量）をＮ−メチルピロリドン（５ｍｌ）に加えたものに、室温で、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢＴ（１．２当量）、ＮＭＭ（１．２当量）を添加し、その後４−スルファモイルアニリン（１．３当量）を添加した。反応液を加熱し、１００℃で２４時間反応させた。ＥＤＣのさらなる当量を添加し、反応液を、１００℃でさらに４時間加熱した。反応液に水を添加し、水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧除去した。所望の化合物を、カラムクロマトグラフィーにより単離した；ＬＣＭＳ２．７２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１７。
【０３０１】
例２７
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニル）−アミドの調製
【化４７】
2006500348.tif 000049
【０３０２】
４−スルファモイルアニリンの代わりに、アニリンを用いた以外は、例２６と同様の方法により、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ３．４４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３８。
【０３０３】
例２８
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミド
【化４８】
2006500348.tif 000050
【０３０４】
方法Ａを実施することにより、標題化合物を得た；ＬＣＭＳ、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３、３．４２分。
【０３０５】
例２９
５−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化４９】
2006500348.tif 000051
【０３０６】
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド（例１３）（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１ｍｌ）に添加して調製した溶液に、窒素をバブリングして脱気した。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、得られた溶液を、窒素で脱気し、５分間攪拌した。臭化２−チアゾリル亜鉛（ＴＨＦの０．５Ｍ溶液２ｍｌ、１．０  ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、得られた混合物を、ＣＥＭ電子レンジ中、１００ワット、１９５℃、１５分の条件で加熱した。メタノールを加えて反応を停止し、蒸発乾固した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２）（８０％ＥｔＯＡｃ−ペトロールで溶離）により精製して、標題化合物１８ｍｇ（４２％）を得た；ＬＣＭＳ３．２７分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８。
【０３０７】
例３０〜５９
上記した方法Ａ、Ｂ又はＣに準じ、且つ適当な原料を用いて、下表２の化合物を調製した。
【０３０８】
【表１】
2006500348.tif 000052
2006500348.tif 000053
2006500348.tif 000054
2006500348.tif 000055
2006500348.tif 000056
【０３０９】
例６０
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
【化５０】
2006500348.tif 000057
【０３１０】
例５５のニトロ−インダゾール（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。雰囲気をＨ２に交換し、反応混合物に、Ｈ２を５分間バブリングした。反応液を１６時間放置し、Ｎ２をフラッシュし、その反応混合物を、セライト濾過し、濾液を蒸発乾固して、赤褐色固体の生成物アミンを得た。ＬＣＭＳ２．０９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５３。
【０３１１】
例６１
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルアミノスルホニルメチル−フェニル）−アミド
６１Ａ．（４−メチルアミノスルホニルメチル−フェニル）−アミン
０℃でアミノベンジルアミン（１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に加えたものに、Ｅｔ３Ｎ（２．２８ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加後、ＭｅｓＣｌ（０．６３ｍｌ、８．１８ｍｌ）を添加し、反応液を、０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回洗浄した。有機層を合わせて乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた生成物を５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕することにより精製した。
【０３１２】
６１Ｂ．５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルアミノスルホニルメチル−フェニル）−アミド
【化５１】
2006500348.tif 000058
【０３１３】
例６１Ａの生成物を、方法Ｂを用いて５−ヨードインダゾール−３−カルボン酸と反応させ、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ３．６６分  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１。
【０３１４】
例６２
６２Ａ．５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド
【化５２】
2006500348.tif 000059
【０３１５】
例１８のニトロ−インダゾール（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＥｔＯＨ（１：１、２０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｍｇ、０．１当量）を添加した。雰囲気をＨ２に交換し、反応混合物に、Ｈ２を５分間バブリングした。３時間後、化合物が完全に溶解したことが確認された。その反応混合物を、セライト濾過し、濾液を蒸発乾固して、生成物アミンを得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、所望の生成物が得られた。ＬＣＭＳ０．５８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
【０３１６】
６２Ｂ．７−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド
【化５３】
2006500348.tif 000060
【０３１７】
例６２Ａに記載の反応物から、７−アミノ異性体を、少量生成物として単離した。ＬＣＭＳ２．３２分  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
【０３１８】
例６３
５−［３−（２−クロロ−エチル）−ウレイド］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド
６３Ａ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の調製
【化５４】
2006500348.tif 000061
【０３１９】
インダゾール−３−カルボン酸（Ｆｌｕｋａ）（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、０℃で、ＫＮＯ３（３．１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌して反応させた後、水で希釈し、生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発乾固して、残留物として、生成物を７−ニトロ異性体との７：３混合物の黄色固体として得た；ＬＣＭＳ２．５８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８。
【０３２０】
６３Ｂ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミドの調製
【化５５】
2006500348.tif 000062
【０３２１】
例６３Ａのニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１当量）をＤＭＦ（０．３Ｍ）に加えたものに、室温で、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢＴ（１．２当量）、ＮＭＭ（１．２当量）を添加し、その後４−メチルスルファモイルメチル−フェニルアミン（１．３当量）を添加した。反応液を加熱し、７０℃で２時間反応させた後、室温で４８時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、析出生成物を濾過した。固形物を、水で洗浄した後、少量のＭｅＯＨで洗浄し、その後真空オーブンで乾燥して黄色固形物を得た。
【０３２２】
６３Ｃ．５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド調製
【化５６】
2006500348.tif 000063
【０３２３】
得られたニトロ−インダゾール（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をエタノール：ＤＭＦ（１：１、２０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。雰囲気をＨ２に交換し、反応混合物に、Ｈ２を５分間バブリングした。３時間後、化合物が完全に溶解したことが確認された。その反応混合物を、セライト濾過し、濾液を蒸発乾固して、生成物アミンを褐色固形物として得た。
【０３２４】
６３Ｄ．５−［３−（２−クロロ−エチル）−ウレイド］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−メチルスルファモイルメチル−フェニル）−アミド  
【化５７】
2006500348.tif 000064
【０３２５】
アミン（０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、室温で２−クロロエチルイソシアネート（０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応液を７０℃で４時間加熱した。懸濁液の色が、淡褐色からより暗褐色に変化した。水（１０ｍｌ）を添加して反応を停止させ、生じた析出物を濾過した。固形物を少量の水とＴＨＦで洗浄し、乾燥して灰色生成物を得た。ＬＣＭＳ２．８８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６５／４６７。
【０３２６】
例６４
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
【化５８】
2006500348.tif 000065
【０３２７】
０℃で例３０の化合物（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（９．５ｍｌ：４ｍｌ）の混合物に添加して調製した溶液に、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を添加した。反応液を室温で攪拌し、反応が生じないとき、ＬｉＯＨの総添加量を１５０ｍｇに増加した。反応混合物を６０℃で８時間加熱した後、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物４０ｍｇ、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７１を得た。
【０３２８】
例６５
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−アミド
【化５９】
2006500348.tif 000066
【０３２９】
例１５Ａの方法により得たＮ−（４−アミノ−ベンジル）−アセトアミドを、方法Ｂに準じて５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸と反応させて、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ３．９０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３。
【０３３０】
例６６
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
６６Ａ．１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドＴＦＡ塩
０℃で例５７の化合物（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、反応液を室温で１時間攪拌した。この混合物を蒸発させた後、トルエンで共沸し、乾固した。得られた固形物をエーテルで粉砕して、標題化合物（０．３ｇ）を得た。
【０３３１】
６６Ｂ．１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）ピペリジン−４−イル］−アミド
【化６０】
2006500348.tif 000067
【０３３２】
ジクロロメタン（０．５ｍｌ）とピリジン（０．５ｍｌ）に１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドＴＦＡ塩、（６６Ａの生成物）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に、０℃で無水メタンスルホン酸（０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温まで温めた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固して黄色い油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈、その後５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈）により精製して、標題化合物２８ｍｇを得た。ＬＣＭＳ３．３４分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４１。
【０３３３】
例６７
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの調製
【化６１】
2006500348.tif 000068
【０３３４】
０℃で例５７の化合物（０．４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、反応液を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させた後、トルエンで共沸した。生成物を、エーテルで粉拌した。試料を中和した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、精製物８ｍｇを得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４５
【０３３５】
例６８
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化６２】
2006500348.tif 000069
【０３３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）とピリジン（０．５ｍｌ）に例６７の化合物（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加して調製した懸濁液に、０℃で無水酢酸（０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を室温まで温めた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて乾燥し、濾過し、蒸発して黄色い油状物を得た。黄色い油状物を、カラムクロマトグラフィーにより（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用後、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）し、生成物２０ｍｇを得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８７。
【０３３７】
例６９
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【化６３】
2006500348.tif 000070
【０３３８】
例６７の化合物（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５４ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を添加した後、メタンスルホニルクロリド（０．０１ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物１０ｍｇを得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３。
【０３３９】
例７０
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
７０Ａ．Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−ニトロ−フェニル）−アセタミド
【化６４】
2006500348.tif 000071
【０３４０】
（２−ニトロ−フェニル）−酢酸（１当量）をＤＣＭ（０．３Ｍ）に加えたものに、ＥＤＣ（２当量）、ＨＯＢＴ（２当量）、ＮＭＭ（２当量）を添加した後、対応のアミン（１．５当量）を室温で添加した。反応液を、室温で５時間放置した。反応液を、水で希釈し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた生成物を、濾過し、蒸発乾固して、黄色固体を得た。この黄色固体を、次の反応に用いた；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋２７５、ＲＴ３．５７分。
【０３４１】
７０Ｂ．２−（２−アミノ−フェニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化６５】
2006500348.tif 000072
【０３４２】
ニトロ化合物（７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２５ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。雰囲気をＨ２に交換し、反応混合物に、Ｈ２を５分間バブリングした。４８時間後、反応混合物を、セライト濾過し、濾液を蒸発乾固して生成物アミンを得た。この生成物アミンを、次の反応に用いた；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋２４５、ＲＴ２．５７分。
【０３４３】
７０Ｃ．１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化６６】
2006500348.tif 000073
【０３４４】
室温で、アミン（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１２２ｍｌ）に添加して調製した溶液に、無水酢酸（３．９ｍｌ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を９０〜９５℃に加熱した。この混合物に、９０〜９５℃で、硝酸イソペンチル（３．４ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を、約２０分間かけて滴下した。混合物を９０分間放置した後、１０５℃で１６時間加熱した。反応液は、黄色の懸濁液から赤色の懸濁液に変化した。反応液を、蒸発乾固した後、ＥｔＯＡｃに入れ、水で洗浄した。有機層を、食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた生成物を、濾過し、真空中で蒸発乾固して、油状物を得た。この油状物をＨＰＬＣで精製した；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋２．５６、ＲＴ３．６９分
【０３４５】
例７１
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
７１Ａ．５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミドの調製
【化６７】
2006500348.tif 000074
【０３４６】
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（例１７Ａ）（６．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に添加して調製した溶液に、４−フルオロアニリン（３３．３ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（５．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣ（７．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、７２時間攪拌した。溶媒を、減圧除去し、得られた固体を、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁した。生じた析出物を集め、炭酸水素ナトリウム水溶液に再懸濁し、１０分間攪拌した。得られた固体を集め、真空オーブンで乾燥して、標題化合物を、７−ニトロ異性体との８：２混合物として得た（７．７７ｇ、８２％）；ＬＣＭＳ３．８３分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３００。
【０３４７】
７１Ｂ．５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミドの調製
【化６８】
2006500348.tif 000075
【０３４８】
窒素雰囲気下の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド（７．３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）とエタノール（２００ｍｌ）とＤＭＦ（２００ｍｌ）との混合物を、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。次に、触媒を除去し、濾液を蒸発乾固し、標題化合物を、７−ニトロ異性体との８：２混合物として得た（４．９４ｇ、７５％）；ＬＣＭＳ１．９５分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７０。
【０３４９】
７１Ｃ．５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミドの調製
【化６９】
2006500348.tif 000076
【０３５０】
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド（４．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０．５ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に攪拌しながら、臭素を−５℃で滴下した。反応混合物を−５℃で１時間攪拌後、温めて１０℃とした。反応液を、チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた懸濁液を攪拌した。固体を集め、水洗した後、真空オーブンで乾燥して、標題化合物３２Ｃ（６．９ｇ）を得た。この化合物をさらなる精製をおこなうことなく使用した：ＬＣＭＳ２．８９分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８。
【０３５１】
７１Ｄ．４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミドの調製
【化７０】
2006500348.tif 000077
【０３５２】
５−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍｌ）に加えて調製した溶液に、６５℃で硝酸イソペンチル（０．８９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後、泡立ちが観察された。反応液をさらに２時間放置し、冷却した。ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）を反応液に添加し、生成物を濾取した。得られた固体を水洗し、トルエン（ｘ２）を加えて蒸発させた。得られた化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋３３４／３３６、ＲＴ３．６５分。
【０３５３】
例７２
５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
７２Ａ．５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の調製
【化７１】
2006500348.tif 000078
【０３５４】
５−メチルイサチン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（５．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を水（９０ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、ＮａＯＨ（１．５３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、約３５℃で３０分間温めて溶液を形成した。得られた溶液を５℃に冷却し、硝酸ナトリウム溶液（２．７８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、約３０分間かけて滴下し、温度を１０℃未満に保持した。混合物全体を、カニューラを介して、濃硫酸（７．３ｇ、７４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を水（９０ｍｌ）に添加して調製した溶液を激しく攪拌したものに滴下し、温度を１０℃未満に保持した。得られた混合物を、２０分間攪拌し、塩化スズ（ＩＩ）（１６．７ｇ、７４．４ｍｍｏｌ、２．４当量）を濃塩酸（３４ｍｌ）に加えて調製した溶液を、滴下した。得られた混合物を、５℃で２時間攪拌し、得られた粗生成物５−メチルインダゾール−３−カルボン酸を、濾過により単離し、水で数回洗浄した。次に、次の工程の前に、黄色固体をトルエンで共沸（３×１００ｍｌ）して水を除去することにより、黄色／緑色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋１７７、ＲＴ２．４０分。
【０３５５】
７２Ｂ．５−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化７２】
2006500348.tif 000079
【０３５６】
室温でカルボン酸（１当量）をＤＣＭ（０．３Ｍ）に加えたものに、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）を添加した後、対応のアミン（１．３当量）を添加した。反応液を、室温で４８時間放置した。反応液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた生成物を、濾過し、蒸発乾固して、黄色固体を得た。得られた生成物を、ＤＣＭで粉砕して、標題化合物を得た；ＭＨ＋２７０、ＲＴ４．０８分。 
【０３５７】
例７３
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
７３Ａ．６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の調製
【化７３】
2006500348.tif 000080
【０３５８】
６−ブロモイサチン（Ｒｉｃｈｍａｎ）（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を水（５５ｍｌ）に添加して調製した懸濁液に、ＮａＯＨ（０．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、約３５℃で３０分間温めて溶液を形成した。得られた溶液を５℃に冷却し、硝酸ナトリウム溶液（１．７０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、約３０分間かけて滴下し、温度を１０℃未満に保持した。混合物全体を、カニューラを介して、濃硫酸（４．４８ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を水（５５ｍｌ）に添加して調製した溶液を激しく攪拌したものに滴下し、温度を１０℃未満に保持した。得られた混合物を、２０分間攪拌し、塩化スズ（ＩＩ）（１０．２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、２．４当量）を濃塩酸（２１ｍｌ）に加えて調製した溶液を、滴下した。得られた混合物を、５℃で２時間攪拌し、得られた粗生成物５−メチルインダゾール−３−カルボン酸を、濾過により単離し、水で数回洗浄した。次に、次の工程の前に、黄色固体をトルエンで共沸（３×１００ｍｌ）して水を除去することにより、黄色／緑色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋２３８／２４０（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）、ＲＴ２．６９分。
【０３５９】
７３Ｂ．６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの調製
【化７４】
2006500348.tif 000081
【０３６０】
室温で６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１当量）をＤＣＭ（０．３Ｍ）に加えたものに、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１．２当量）を添加した後、対応のアミン（１．３当量）を添加した。反応液を、室温で４時間放置した。反応液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた生成物を、濾過し、蒸発乾固して、黄色固体を得た。得られた生成物を、ＤＣＭで粉砕し、さらに分取ＨＰＬＣにより精製した；ＭＨ＋３３４／３３６（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）、ＲＴ４．３２分。
【０３６１】
例７４〜８０
上記例に記載した方法に準じ、且つ適切な原料を用いて、表２に示す化合物を調製した。
【０３６２】
【表２】
2006500348.tif 000082
2006500348.tif 000083
【０３６３】
例８１
３−［（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
【化７５】
2006500348.tif 000084
【０３６４】
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−アミド（例３７）（６３９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（９ｍｌ）に加えて調製した溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．３９ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却し、減圧下蒸発させた。得られた油状物を、メタノールに溶解し、１５時間加熱還流した。溶媒を、減圧除去し、得られた粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１５ｍｇ（３％）を得た；ＬＣＭＳ２．２９分、ｍ／ｚ［Ｍ３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋３２３。
【０３６５】
例８２
５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）アミドの調製
【化７６】
2006500348.tif 000085
【０３６６】
５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９１  ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）（例１７Ｄ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に加えたものに、水酸化カリウム（１１６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を水（３．５ｍｌ）に加えたものを添加した。得られた混合物を、３．５時間加熱還流した。得られた混合物を蒸発乾固し、２Ｎ塩酸を添加した。生じた析出物を集め、トルエン（３Ｘ１０ｍｌ）により共沸した。
【０３６７】
粗生成物５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸固形物ＬＣＭＳ１．７８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８を、方法Ａに直接使用した。水溶液を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧除去した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物８ｍｇ（１３％）を得た；ＬＣＭＳ３．０２分、ｍ／ｚ［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋３５８。
【０３６８】
例８３
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド
【化７７】
2006500348.tif 000086
【０３６９】
方法Ｂを実施して、標題化合物を得た；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０。
【０３７０】
例８４
５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製
【化７８】
2006500348.tif 000087
【０３７１】
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．７ｍｌ）に加えたものに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）及び１，４−ジブロモブタン（０．０６２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を、９０℃で１５時間加熱した。得られた混合物を、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１８ｍｇ（１４％）を得た；ＬＣＭＳ３．３６分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７。
【０３７２】
例８５
５−ビフェニル−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製
【化７９】
2006500348.tif 000088
【０３７３】
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ）及び２−ビフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を用いて、方法Ｃを実施した。固形物を水により粉砕した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標題化合物５ｍｇ（１３％）を得た；ＬＣＭＳ５．１２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９０。
【０３７４】
例８６
５−（１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製
【化８０】
2006500348.tif 000089
【０３７５】
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．７ｍｌ）に加えたものに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）及び３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．０９２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を、９０℃で１５時間加熱した。得られた混合物を、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物９ｍｇ（６％）を得た；ＬＣＭＳ３．３２分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７。
【０３７６】
例８７
５−フェネチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製
【化８１】
2006500348.tif 000090
【０３７７】
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１．３ｍｌ）に加えたものに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ）と２Ｎ  ＮａＯＭｅとをＭｅＯＨ（０．３３ｍｌ）とフルオロフェニルアセチレン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）に加えたものを添加した。得られた混合物を、１５時間攪拌し、減圧濃縮した。５−（６−フルオロ−３−ビニル−ヘプタ−３，５−ジエン−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドを分取ＨＰＬＣにより精製した、ｍ／ｚ３７４、４．８１分。５−（６−フルオロ−３−ビニル−ヘプタ−３，５−ジエン−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドをエタノール（１３ｍｌ）に加えたものに、炭素（１３ｍｇ）に担持した１０％パラジウムを添加した。水素雰囲気とし、混合物を一晩攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）濾過し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物５ｍｇを得た、ｍ／ｚ３４２、４．８６分。
【０３７８】
生物活性
例８８
ＣＤＫ２キナーゼ阻害作用（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物を、以下のプロトコルを用いてキナーゼ阻害活性について試験した。
【０３７９】
活性ＣＤＫ２／サイクリンＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０Ｕ／μｌ）１．７μｌを、アッセイ緩衝液（１０×濃度アッセイ緩衝液（２５０μｌ）（２００ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、２５０ｍＭ  β−グリセロホスフェート、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、１０ｍＭ  ＡＴＰ１１．２７μｌ、１Ｍ  ＤＴＴ２．５μｌ、１００ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム２５μｌ、Ｈ２Ｏ  ７０８．５３μｌ）に希釈し、１０μｌを、ヒストン基質混合物（ウシヒストンＨ１  ６０μｌ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５ｍｇ／ｍｌ）１０μｌ、Ｈ２Ｏ  ９４０μｌ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、９６ウエルプレートに、試験化合物をＤＭＳＯ（２．５％まで）に種々の希釈率で希釈したもの（５μｌ）とともに添加した。反応を５時間おこなった後、過剰量のオルト−リン酸（濃度２％、３０μｌ）により停止する。
【０３８０】
ヒストンＨ１に組み込まれないままであるγ３３Ｐ−ＡＴＰを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化ヒストンＨ１から分離する。ＭＡＰＨプレートのウエルを、０．５％オルトリン酸で湿潤した後、反応物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過装置でウエルを介して濾過する。濾過後、残留物を、０．５％オルトリン酸２００μｌで２回洗浄する。フィルターを乾燥後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラント２５μｌを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔで３０秒間カウントする。
【０３８１】
ＣＤＫ２活性の阻害率（％）を算出し、プロットして、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０３８２】
例３〜１９、２１〜７６、７８、８０、８１及び８４〜８７の化合物は、各々ＩＣ５０値が１００μＭ未満であるか、又は５０μＭの濃度でＣＤＫ２活性を少なくとも５０％阻害する。
【０３８３】
医薬製剤
例８９
（ｉ）錠剤
化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、滑剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより、式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物を調製する。
【０３８４】
（ｉｉ）カプセル剤
式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセル剤を調製する。
【０３８５】
例９０
抗真菌活性の測定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコルを用いて測定する。
【０３８６】
化合物を、カンジダパラプシローシス、カンジダトロピカリス、カンジダアルビカンス−ＡＴＣＣ３６０８２及びクリプトコックスネオフォルマンスを含む真菌のパネルに対して試験する。試験生物を、４℃のＳａｂｏｕｒａｈｄ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ａｇａｒの斜面に維持する。０．０５モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）を添加したアミノ酸（ミシガン州デトロイトにあるＤｉｆｃｏ社）、ｐＨ７．０を含有する酵母−窒素塩基ブロス（ＹＮＢ）中、回転ドラム上で酵母を２７℃で一晩成長させることにより、各生物の単一体懸濁液を調製する。次に、懸濁液を、遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄してから、洗浄した細胞懸濁液を、４秒間で超音波処理する（コネチカット州ダンバリーにあるＢｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ社、モデル３５０）。単一体出芽胞子を、血球計算器でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望濃度に調整する。
【０３８７】
試験化合物の活性を、ブロス微量希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物を、ＤＭＳＯに希釈して１．０ｍｇ／ｍｌ比とした後、ＭＯＰＳ（フルコナゾールは、対照として使用する）を添加したＹＮＢブロス（ｐＨ７．０）で６４μｇ／ｍｌに希釈することにより、各化合物の希釈標準溶液を調製する。９６ウェルプレートを用いて、ウエル１及びウエル３〜１２を、ＹＮＢブロスを用いて調製し、化合物溶液の１０倍希釈液を、ウェル２〜１１（濃度範囲は、６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）に調製する。ウエル１は、不妊症の対照及び分光光度アッセイのブランクとしての役割を果たす。ウエル１２は、成長の対照としての役割を果たす。マイクロタイタープレートに、ウェル２〜１１の各々の１０μｌを接種する（最終接種材料サイズは、生物１０４／ｍｌである）。接種したプレートを、３５℃で４８時間インキュベーションする。ボルテックスミキサー（ニューヨーク州ＢｏｌｅｍｉａにあるＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社、Ｖｏｒｔｅ−Ｇｅｎｉｅ２ミキサー）で２分間プレートを攪拌した後、４２０ｎｍ（デラウエア州ウィルミントンにあるＤｕＰｏｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）で吸光度を測定することにより、ＭＩＣ値を、分光光度法で測定する。ＭＩＣ終点は、対照ウエルと比較して成長の約５０％（又はそれ以上）の減少を示す最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイにより、これは、ウエルにおける濁度が対照の５０％未満である最低薬剤濃度（ＩＣ５０）として定義される。９６ウエルプレートから全てのウエルをＳａｂｏｕｒａｈｄ  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ａｇａｒ（ＳＤＡ）プレート上に継代培養し、３５℃で１〜２日間インキュベーションした後、生存度を確認することにより、最小細胞溶解濃度（ＭＣＣ）を測定する。
【０３８８】
例８９
生体内全植物真菌感染の対照の生物学的評価のプロトコル
式（Ｉ）の化合物をアセトンに溶解して、順次連続アセトン希釈して一連の所望の濃度とした。病原体に応じて、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（商標）水溶液又は０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標）水溶液の９容を添加することにより最終処理量を得る。
【０３８９】
次に、組成物を使用して、以下のプロトコルを用いて、トマト胴枯れ病（ファイトフィソラインフェスタンス（Ｐｈｙｔｏｐｈｔｈｏｒａ  ｉｎｆｅｓｔａｎｓ））に対する本発明の化合物の活性を試験する。トマト（品種Ｒｕｔｇｅｒｓ）を、種子から、土壌−少量ピート系ポッティング混合物で、苗が１０〜２０ｃｍの高さになるまで成長させる。次に、植物に、試験化合物を１００ｐｐｍの割合でスプレーした。２４時間後、試験植物に、ファイトフィソラインフェスタンスの水性胞子嚢懸濁液を噴霧して接種し、デューチャンバーに一晩保持する。次に、植物を温室に移し、未処理対照植物に病気が発生するまで保つ。
【０３９０】
また、同様のプロトコルを使用して、コムギ赤さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ）、コムギうどんこ病（Ｅｒｖｓｉｐｈｅ  ｖｒａｍｉｎｉｓ）、コムギ（Ｍｏｎｏｎ品種）、コムギ葉枯病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉ）及びコムギふ枯病（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｎｏｄｏｒｕｍ）の防除についての本発明の化合物の活性についての試験をおこなう。
【０３９１】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。非常に数多くの修正及び変更を、本発明の原理から逸脱することなく、上記に記載し且つ実施例で説明した本発明の具体的実施態様に対しておこなうことができることは、容易に理解されるところであろう。全てのこのような修正及び変更は、本願に含まれる。
【国際調査報告】
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