(57)【要約】本発明は、式１［式中、置換基及び符号は明細書中に示された意味を有する］の６−置換イミダゾピラジンに関する。前記化合物は胃分泌抑制作用特性及び卓越した胃及び腸の保護作用特性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2006517951.tif 000009
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はシアノメチルであり、
Ｒ３はハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
ＸはＯ（酸素）又はＮＨであり、かつ
ＡｒはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７により置換された単環式又は二環式芳香族残基であり、前記の残基はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルから成る群から選択されており、
ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
ここで、
アリールはフェニルか又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノの群からの１、２又は３個の同じか又は異なる置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである］
の化合物及び前記化合物の塩。
【請求項２】
ＸがＯ（酸素）である、請求項１記載の式１の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＨである、請求項１記載の式１の化合物。
【請求項４】
式１−１
【化２】
2006517951.tif 000010
［式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、
又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
ＸはＯ（酸素）又はＮＨである］
を特徴とする、請求項１記載の式１の化合物及び前記化合物の塩。
【請求項５】
式１−１において、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、
又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
ＸはＯ（酸素）又はＮＨである、
請求項４記載の式１−１の化合物及び前記化合物の塩。
【請求項６】
式１−１において、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
ＸはＯ（酸素）又はＮＨである、
請求項４記載の式１−１の化合物及び前記化合物の塩。
【請求項７】
式１−１において、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
ＸはＯ（酸素）又はＮＨである、
請求項４記載の式１−１の化合物及び前記化合物の塩。
【請求項８】
ＸはＮＨである、請求項４から７までのいずれか１項記載の化合物及び前記化合物の塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物及び／又は前記化合物の薬理学的に認容性の塩を慣用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤と一緒に含む医薬品。
【請求項１０】
胃腸疾患の予防及び治療のための、請求項１記載の化合物及び前記化合物の薬理学的に認容性の塩の使用。
【請求項１１】
胃腸疾患の予防及び治療に適当な医薬品を製造するための、請求項１記載の化合物及び前記化合物の薬理学的に認容性の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、製薬工業において医薬品を製造するための活性化合物として使用される新規の化合物に関する。
【０００２】
背景技術
欧州特許出願第２０４２８５号（これはＵＳ特許第４，７２５，６０１号及び第４，７８２，０５５号に相当する）には、特定のイミダゾ複素環式化合物が開示されており、これは潰瘍の治療に有効であると記載されている。欧州特許出願第２９９４７０号（これはＵＳ特許第５，１１２，８３４号に相当する）には、特定のイミダゾピリジン及び−ピラジンが開示されており、これらは温血動物の胃及び腸に対して優れた保護作用を有すると記載されている。国際特許出願ＷＯ９９／２８３２２（これはＵＳ特許第６，５１８，２７０号に相当する）には複素環式化合物、とりわけ特定の置換パターンを有するイミダゾピラジンが開示されており、これらは胃酸分泌を抑制すると記載されている。J. Med. Chem. 1987, 30, 2031 - 2046, J. Kaminski et al.には、６位において非置換の特定の置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの胃抗分泌性特性、細胞保護特性及び代謝特性が記載されている。Practice of Medicinal Chemistry、第203 - 237頁、G. Wermuthには、等配電子置換に基づく分子バリエーションに関する論評が記載されている。日本国特許出願第０７２４２６６６号の要約には種々の複素環式化合物が開示されており、そのうちイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが例示的に挙げられており、これは、ブラジキニン拮抗剤として、アレルギー、炎症、自己免疫疾患、ショック、疼痛等の予防及び治療のために有効であると記載されている。国際特許出願ＷＯ０２／０６０４９２には、特定の（縮合された）ピリジン及びピラジン誘導体が開示されており、これはキナーゼインヒビターとして有効であると記載されている。
【０００３】
発明の概要
本発明は、式１
【０００４】
【化１】
2006517951.tif 000002
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はシアノメチルであり、
Ｒ３はハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
ＸはＯ（酸素）又はＮＨであり、かつ
ＡｒはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７により置換された単環式又は二環式芳香族残基であり、前記の残基はフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルから成る群から選択されており、
ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール−オキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、
ここで、
アリールはフェニルか又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びシアノの群からの１、２又は３個の同じか又は異なる置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンであり、かつ
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はハロゲンである］
の化合物及び前記化合物の塩に関する。
【０００５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【０００６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、このうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルは有利である。
【０００７】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、上記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げることのできる例は、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘキシルエチル基である。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子に加えて上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを含む基を表す。挙げることのできる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基であり、有利にエトキシ基及びメトキシ基である。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つにより置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げることのできる例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基及びブトキシエチル基である。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−）は、上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合しているカルボニル基を表す。挙げることのできる例は、（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）である。
【００１１】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を表す。挙げることのできる例は、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１２】
Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基を表す。挙げることのできる例は、２−ブチニル基、３−ブチニル基であり、有利に２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００１３】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１個以上のフッ素原子によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げることのできる例は、トリフルオロメチル基である。
【００１４】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシ基によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げることのできる例は、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１５】
ハロゲンは、本発明の範囲内でブロモ、クロロ及びフルオロである。
【００１６】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基からの１個の基か又は２個の同じか又は異なる基によって置換されているアミノ基を表す。挙げることのできる例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基である。
【００１７】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基によって置換されているＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げることのできる例は、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルアミノメチル基及びジイソプロピルアミノメチル基である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、更にＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げることのできる例は、基２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げることのできる例は、基２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）である。
【００２０】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、フッ素によって完全にか又は主に置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表し、これに関して、「主に」とは水素原子の半分以上がフッ素原子により置換されていることを意味する。挙げることのできる完全にか又は主にフルオロ置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の例は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ基、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ基、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ基、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、殊に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及び好ましくはジフルオロメトキシ基である。
【００２１】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の例は、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル基、トリフルオロメトキシエチル基及びジフルオロメトキシエチル基である。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表す。挙げることのできる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブチル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基である。
【００２３】
挙げることのできる基Ａｒは、例えば以下の置換基である：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシ−カルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンズイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル，４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル，２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００２４】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシは、酸素原子の他に上記のＣ２〜Ｃ４−アルケニル基の１つを含む基を表す。挙げることのできる例は、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−プロペニルオキシ基及び２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）である。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを含む基を表す。挙げることのできる例は、アセチル基である。
【００２６】
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、カルボキシル基によって置換されているＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げることのできる例は、カルボキシメチル基及び２−カルボキシエチル基である。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されているＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げることのできる例は、メトキシカルボニルメチル基及びエトキシカルボニルメチル基である。
【００２８】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、上記のアリール基の１つによって置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。例示的に有利なアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基は、ベンジル基である。
【００２９】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、上記のアリール基の１つによって置換されている上記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。例示的に有利なアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基は、ベンジルオキシ基である。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基が結合されているアミノ基を表す。挙げることのできる例は、プロピオニルアミノ基（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ基（アセトアミド基）（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されているアミノ基を表す。挙げることのできる例は、エトキシカルボニルアミノ基及びメトキシカルボニルアミノ基である。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基を表す。挙げることのできる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニル基（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル基（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）である。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つによって置換されているアミノ基を表す。挙げることのできる例は、２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ基及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００３４】
式１の化合物の可能な塩は、置換基に依存して殊に全ての酸付加塩である。好ましくは、調剤に通常使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を挙げることができる。適しているのは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性の酸付加塩及び非水溶性の酸付加塩であり、この場合には、一塩基酸が関係するか、多塩基酸が関係するかに応じて、また、等モル量の塩が望ましいか又は異なるモル量の塩が望ましいかに応じて、前記酸は、塩の製造に使用される。
【００３５】
最初に、例えばプロセス生成物として本発明による化合物の製造において工業的規模で得ることができる薬理学的に認容性でない塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３６】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合には、種々の量の溶剤を含有することができることは、当業者に公知である。それ故に、本発明は、全ての溶媒和化合物、殊に式１の化合物の全ての水和物、並びに全ての溶媒和化合物、殊に式１の化合物の塩の全ての水和物をも含む。
【００３７】
本発明の１つの実施態様（実施態様ａ）は、式１ａ
【００３８】
【化２】
2006517951.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは上記の意味を有する］
の化合物及び前記化合物の塩に関する。
【００３９】
本発明の他の実施態様（実施態様ｂ）は、式１ｂ
【００４０】
【化３】
2006517951.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは上記の意味を有する］
の化合物及び前記化合物の塩に関する。
【００４１】
式１の化合物のうち、特に、式１において
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、
又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
ＸはＯ（酸素）又はＮＨであり、
Ａｒは２位でＲ４により置換され、６位でＲ５により置換されたフェニル基であり、
ここで、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノであり、かつ
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又は
Ａｒは４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンズイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル，４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル，２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニルから成る群から選択されている化合物及び前記化合物の塩が挙げられる。
【００４２】
式１の化合物のうち、式１−１
【００４３】
【化４】
2006517951.tif 000005
［式中、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、
又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
ＸはＯ（酸素）又はＮＨである］
の化合物及び前記化合物の塩が強調されねばならない。
【００４４】
強調すべき実施態様の化合物は、式１−１において、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、
又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
ＸはＯ（酸素）である、式１−１の化合物及び前記化合物の塩である。
【００４５】
強調すべき実施態様ｂの化合物は、式１−１において、
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、
又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
ＸはＮＨである、式１−１の化合物及び前記化合物の塩である。
【００４６】
強調すべき式１−１の化合物は、式１−１において、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであるか、
又は
Ｒ３１及びＲ３２は一緒になって双方が結合している窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルピペラジノ又はモルホリノ基であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつ
ＸはＯ（酸素）又はＮＨである、式１−１の化合物及び前記化合物の塩である。
【００４７】
式１−１の有利な化合物は、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
ＸはＯ（酸素）又はＮＨである化合物及び前記化合物の塩である。
【００４８】
式１−１の殊に有利な化合物は、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
ここで、
Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３２は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
ＸはＯ（酸素）又はＮＨである化合物及び前記化合物の塩である。
【００４９】
実施例における式１の最終生成物として与えられた化合物及び前記化合物の塩は殊に有利である。
【００５０】
本発明による化合物は、例えば以下に示された反応式により、相応する出発化合物から合成することができる。合成は例えば以下の実施例においてより詳細に記載されているように当業者に公知の方法で実施される。
【００５１】
本発明によれば、式１の化合物は、当業者に公知の方法を説明し、公知の出発材料を用いる反応式１及び２に概説したように製造することができる。式１の化合物の合成及び反応シーケンスのための個々の方法は置換基の特定の性質及びその位置を考慮して選択される。式１の化合物の製造法の１つは、３，５−二置換２−アミノピラジンＩＩをアルファ−ハロカルボニル化合物ＩＩＩと縮合することから成る（式１）。求められる３，５−二置換２−アミノピラジンＩＩは、公知の方法と同様に、任意の所望の置換基Ｒ３を含む５−置換２−アミノ−３−ブロモピラジンＩとＡｒＣＨ２ＸＨ（Ｘ＝Ｏ又はＮＨ）との置換反応により得ることができる（例えばＥＰ２０４２８５を参照のこと）。
【００５２】
【化５】
2006517951.tif 000006
【００５３】
式１の化合物の他の製造法（式２）は、適当な置換イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（ＩＶ又はＶ）を用いて出発する置換反応を行うことから成る。従って、例えば式ＩＶの化合物から出発し、式１の化合物を製造することが可能であり、ここで、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ（例えばVilsmeier反応及び後続の還元による）又はＲ２＝Ｂｒ又はＣｌ（臭素化又は塩素化による）である。式１（ここで、Ｒ２＝Ｂｒ又はＣｌである）の化合物の他の誘導体化は、例えば、金属触媒によるカルボニル化により式１（Ｒ２＝アルコキシカルボニル）の化合物を得るか、又は、Sonogashira反応を用いて式１（Ｒ２＝プロピニル）の化合物を得ることにより達成することができる。Ｒ３の置換は、同様に、実施例に詳細に記載されているように、例えば化合物Ｖのパラジウム触媒によるカルボニル化により実施することができる。Ｒ３＝−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２である化合物を所望する場合には、適当な誘導体化を自体公知の方法で実施することができる（カルボン酸のエステルからアミドへの変換）。
【００５４】
【化６】
2006517951.tif 000007
【００５５】
以下の実施例は、本発明を制限することなくよりいっそう詳細に説明するのに役立つ。同様に、製造が明確には記載されていない式１の他の化合物は、同様の方法か又は当業者に自体公知の方法で常用の処理技術を用いて製造されることができる。略記ｍｉｎは分、ｈは時間を表す。実施例として明確に挙げられる式１の範囲内の化合物及び前記化合物の任意の塩は本発明の有利な主題である。
【実施例】
【００５６】
１．  ２−エチル−６−メチル−ベンジルアミン
無水ジエチルエーテル２００ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム１０．４ｇ（２７５ミリモル）の懸濁液に、ジエチルエーテル６０ｍｌ中の２−エチル−６−メチル−ベンゾニトリル２０．０ｇ（１３８ミリモル）の溶液を−１０℃でゆっくりと添加する。０℃で１ｈ及び室温で１ｈ後、反応混合物を水４ｍｌ及び６Ｎ水酸化ナトリウム溶液４ｍｌを用いて慎重に加水分解する。室温で２ｈ後、無水硫酸マグネシウムを添加し、反応混合物をセライトで濾過する。溶剤の蒸発により、表題の化合物１５．５ｇ（８０％）が無色の油状物として生じ、これを更に精製することなく次の工程で使用する。
【００５７】
２．  ２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−ピラジン
封管中のアセトニトリル３．５ｍｌ中の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン(B. Jiang et al., Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1149-1154)１．２６ｇ（５ミリモル）、２−エチル−６−メチル−ベンジルアミン１．５ｇ（１０ミリモル）及びトリエチルアミン１．５ｍｌの溶液をマイクロ波加熱炉中で４０ｍｉｎ（温度１８０℃）に亘って照射する。そのような１０個の流れの粗製反応混合物を組合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残留物を石油エーテル：酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製する。ジオキサンからの晶出により、表題の化合物１０．２ｇ（６８％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １５５℃）。
【００５８】
３．  ６−ブロモ−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンオキサレート
ジオキサン６０ｍｌ中の２−アミノ−５−ブロモ−３−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−ピラジン１０．０ｇ（３１ミリモル）の懸濁液に、３−ブロモ−２−ブタノン４．９ｍｌ（４６．７ミリモル）を添加し、生じる混合物を１００℃に加熱する。２ｈ後、３−ブロモ−２−ブタノン４．９ｍｌ（４６．７ミリモル）の更なる量を添加し、混合物を１６ｈ撹拌する。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。石油エーテル：酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、無色の油状物が生じ、これをアセトン中に溶解させ、アセトン中のシュウ酸二水和物３．９１ｇ（３１ミリモル）の溶液で処理する。沈殿物を収集し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、表題の化合物１０ｇ（７０％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １６３℃）。
【００５９】
４．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル
６−ブロモ−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンオキサレート１０．０ｇ（２２ミリモル）を飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させることにより、６−ブロモ−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンが無色の油状物として生じる。このようにして得られる油状物を無水エタノール８０ｍｌ及びトリエチルアミン１６ｍｌ中に溶解させ、オートクレーブに移す。酢酸パラジウム（ＩＩ）０．５ｇ（２．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン１．６４ｇ（６．２ミリモル）を添加した後、反応混合物を１４ｈに亘ってカルボニル化する（一酸化炭素圧１０バール、１００℃）。反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させ、オレンジ色の油状物が残存し、これをジクロロメタン中に溶解させ、水で抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチル／ｎ−ヘプタンからの晶出による残留物の精製により、表題の化合物７．２ｇ（８９％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １４４℃）。
【００６０】
５．  ６−（ジメチルアミノカルボニル）−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン
ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）５０ｍｌ中の６−ブロモ−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン２．３ｇ（５．１ミリモル）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．１７ｇ（０．７６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン０．８ｇ（３．１ミリモル）を添加する。混合物をオートクレーブに移し、１６ｈに亘りカルボニル化する（一酸化炭素圧６バール、１２０℃）。反応混合物を冷却し、蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶解させる。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。石油エーテル／酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、表題の化合物１．２２ｇ（６６％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １７４℃）。
【００６１】
６．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸
ジオキサン４０ｍｌ中の８−（２−エチル）−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル４．０ｇ（１０．９ミリモル）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌを添加する。８０℃で１ｈ後、反応混合物をその体積が半分となるように蒸発させ、６Ｎ塩酸の添加によりｐＨを６に調節する。厚い沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空中で五酸化リン上で乾燥させることにより、表題の化合物３．５２ｇ（９５％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  ２３０℃）。
【００６２】
７．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−６−（ピロリジノカルボニル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
ジクロロメタン１０ｍｌ中の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸０．５ｇ（１．４８ミリモル）の懸濁液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）０．７ｇ（２．２ミリモル）を添加する。３０ｍｉｎ後、ピロリジン０．５ｍｌ（６ミリモル）を添加し、混合物を７ｈに亘って撹拌する。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。ジクロロメタン／メタノール（２０：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製及び酢酸エチル／ｎ−ヘプタンからの晶出により、表題の化合物０．４５ｇ（７８％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １９７℃）。
【００６３】
８．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキサミド
ジクロロメタン２０ｍｌ中の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸１．０２ｇ（３ミリモル）の懸濁液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）１．６１ｇ（５ミリモル）を添加する。３０ｍｉｎ後、アンモニアガスを混合物に導通する。１ｈ後、ＴＢＴＵ１．０ｇ（３．１ミリモル）の更なる量を添加する。室温で１ｈに亘って撹拌を継続し、最終的に還流下で１ｈ撹拌する。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。ジクロロメタン／メタノール（２０：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製及び酢酸エチル／ｎ−ヘプタンからの晶出により、表題の化合物０．６７ｇ（６６％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  ２２７℃）。
【００６４】
９．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−６−（メチルアミノカルボニル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン
ジクロロメタン２０ｍｌ中の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピラジン−６−カルボン酸１．０２ｇ（３ミリモル）の懸濁液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）１．６１ｇ（５ミリモル）を添加する。室温で３０ｍｉｎ撹拌した後、メチルアミン（エタノール中で８Ｍ）１ｍｌ（８ミリモル）を添加する。１ｈ後、メチルアミン（エタノール中で８Ｍ）０．５ｍｌ（４ミリモル）の更なる量を添加し、１６ｈに亘って撹拌を継続する。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチル／石油エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製及び酢酸エチル／ｎ−ヘプタンからの晶出により、表題の化合物０．９９ｇ（９４％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １２０℃）。
【００６５】
１０．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−６−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−メトキシエチルアミン１０ｍｌ中の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル１．０ｇ（２．７３ミリモル）の溶液を還流下に２０ｈに亘って加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチル／石油エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製及びジイソプロピルエーテルからの晶出により、表題の化合物０．５３ｇ（４９％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １１１℃）。
【００６６】
１１．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−アミノエタノール１０ｍｌ中の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル１．１ｇ（３ミリモル）の懸濁液を３０ｍｉｎに亘って８０℃に加熱する。反応混合物を２−アミノエタノール１０ｍｌの更なる量で希釈し、温度を１００℃に上昇させる。１ｈ後、反応混合物を冷却し、沈殿物を収集し、水で洗浄する。無色の固形物を真空中で五酸化リン上で乾燥させることにより、表題の化合物１．０４ｇ（９１％）が生じる（ｍ．ｐ．  ２２９℃）。
【００６７】
１２．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム０．３１ｇ（８．２ミリモル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸エチル１．０ｇ（２．７ミリモル）の溶液を０℃でゆっくりと添加する。０℃で１ｈ後、反応混合物を水０．２ｍｌ及び６Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４ｍｌ及び水１ｍｌを用いて慎重に加水分解する。室温で１ｈ後、無水硫酸マグネシウムを添加し、反応混合物をセライトで濾過する。濾液の蒸発の際に沈殿物が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させることにより、表題の化合物０．７７ｇ（８７％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １６６℃）。
【００６８】
１３．  ８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−６−（メトキシメチル）−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン０．５ｇ（１．５４ミリモル）の懸濁液に、水素化ナトリウム０．１８ｇ（４．５ミリモル）（鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散液）を少量ずつ室温で添加する。３０ｍｉｎ後、ヨウ化メチル０．１２ｍｌ（１．９５ミリモル）をゆっくりと添加する。３０ｍｉｎ後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて慎重に加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチル／石油エーテル（１：４、ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、無色の油状物０．１８ｇが生じ、これをジクロロメタン中に溶解させ、塩化水素（ジエチルエーテル中で１．５Ｍ）で処理する。全ての揮発性分の蒸発により、表題の化合物０．１２ｇ（２１％）が無色の固形物として生じる（ｍ．ｐ．  １７７℃）。
【００６９】
商業的有用性
式１の化合物及び前記化合物の塩は、商業的に利用することができる有用な薬理学的性質を有する。殊に、式１の化合物及び前記化合物の塩は、温血動物、殊にヒトにおいて胃酸分泌の顕著な抑制及び卓越した胃腸保護作用を示す。これに関連して、本発明による化合物は、作用の高い選択性、有利な作用時間、特に良好な腸内活性、重大な副作用の皆無及び大きな治療範囲によって区別される。
【００７０】
上記の記載に関連して「胃腸保護」とは、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬品（例えば、特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−インヒビター）、化学薬品（例えば、エタノール）、胃酸又はストレス状態によって引き起こされうる胃腸疾患、殊に胃腸炎症性疾患及び損傷（例えば、胃潰瘍、消化性潰瘍出血、十二指腸潰瘍を含む消化性潰瘍、胃炎、過酸症性の機能的消化不良又は医薬に関連した機能的消化不良）の予防及び治療の意味であると解釈される。「胃腸保護」とは、一般的見識によれば胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を含むと解釈され、その症状には、これに限定されるわけではないが胸やけ及び／又は酸逆流が含まれる。
【００７１】
驚異的にも、本発明による化合物は、卓越した性質の点で、抗潰瘍発生性の性質及び抗分泌性の性質が測定される種々のモデルにおいて、公知技術水準から公知の化合物よりも明らかに優れていることが証明される。この性質のために、式１の化合物及び前記化合物の薬理学的に認容性の塩は、ヒト医薬及び獣医薬への使用に著しく好適であり、この場合には、殊に胃の疾患及び／又は腸の疾患の治療及び／又は予防に使用される。
【００７２】
それ故に、本発明の他の対象は、上記の疾患の治療及び／又は予防に使用するための本発明による化合物である。
【００７３】
同様に、本発明は、上記疾患の治療及び／又は予防に使用される医薬品を製造するための本発明による化合物の使用を含む。
【００７４】
更に、本発明は、上記疾患の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を含む。
【００７５】
本発明の他の対象は、式１の１つ以上の化合物及び／又は前記化合物の薬理学的に認容性の塩を含有する医薬品である。
【００７６】
医薬品は、当業者に自体公知の方法によって製造される。医薬品として、本発明による薬理学的に活性の化合物（＝活性化合物）は、それ自体か又は好ましくは、適当な製薬学的助剤又は賦形剤と組み合わせて錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳとして）、乳剤、懸濁液又は溶液の形で使用され、この場合活性化合物の含量は、有利に０．１〜９５％であり、助剤及び賦形剤の適当な選択により活性化合物に正確に適合し、かつ／又は作用の望ましい開始時点及び／又は時間に正確に適合する製薬学的投与形（例えば、徐放形又は腸内形）を得ることが可能である。
【００７７】
当業者には自身の専門知識に基づいて、望ましい製薬学的処方物に適した助剤及び賦形剤は公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤助剤及び他の活性化合物賦形剤と共に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は殊に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００７８】
活性化合物は、経口的、非経口的又は経皮的に投与されることができる。
【００７９】
一般に、ヒト医薬において、経口投与の場合には、活性化合物を体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約２０ｍｇ、好ましくは０．０５〜５ｍｇ、殊に０．１〜１．５ｍｇの日用量で、必要に応じて望ましい結果を達成させるために数回の個別用量、好ましくは１〜４回の個別用量の形で投与することは、有利であることが証明された。非経口的投与の場合には、同様に使用されてもよいし、（殊に活性化合物の静脈内投与の場合には）概して、よりいっそう低い用量が使用されてよい。それぞれの場合に必要とされる活性化合物の最適な用量及び最適な投与方法は、当業者によって自身の専門知識に基づいて簡単に確立されることができる。
【００８０】
本発明による化合物及び／又は前記化合物の塩を上記疾患の治療に使用することができる場合には、医薬調製物は、例えば：トランキライザー（例えば、ベンゾジアゼピンの群から、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えば、ビエタミベリン（bietamiverine）又はカミロフィン（camylofine））、抗コリン作用薬（例えば、オキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えば、テトラカイン又はプロカイン）及び必要に応じて酵素、ビタミン又はアミノ酸のような医薬品の他の群の１つ以上の薬理学的に活性の成分を含有することもできる。
【００８１】
これに関連して強調することができることは、添加剤又は超添加剤(super-additive)の点で主な作用を増大させ、かつ／又は副作用を排除するか又は減少させる目的で、殊に本発明による化合物を、酸分泌を抑制する医薬、例えばＨ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼインヒビター（例えば、オメプラゾール、パントプラゾール）又は更にいわゆる末梢性抗コリン作用薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）及びガストリンアンタゴニストと組み合わせることであるか、又はヘリコバクターピロリを制御するために抗菌的に活性の物質（例えば、セファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はビスマス塩）と組み合わせることである。挙げることができる適当な抗菌的共成分は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ物（例えば、クラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。
【００８２】
式１の化合物は、その優れた胃腸保護作用の点で、或る程度の潰瘍発生能力を有することが公知である医薬品（例えば、特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬、例えばＮＳＡＩＤ）との自由な組み合わせ又は確定された組み合わせに適している。更に、式１の化合物は運動性変性薬(motility-modifying drug)との自由な組み合わせ又は確定された組み合わせに適している。
【００８３】
薬理作用
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用は、動物実験のモデルでの研究で証明することができる。下記のモデルで研究される本発明による化合物を、実施例中の前記の化合物の数に相応する数で準備した。
【００８４】
灌流された、ラットの胃に対する分泌抑制作用の試験
下記の表Ａに、インビボで十二指腸内投与された後の、灌流されたラットの胃のペンタガストリン刺激された酸分泌に対する本発明による化合物の影響を示す。
【００８５】
【表１】
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【００８６】
方法論
麻酔を掛けたラット（ＣＤラット、雌、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ筋肉内、ウレタン）の腹部を、中央上部の腹部の切開による気管切開の後に開き、ＰＶＣカテーテルを経口腔的に食道内に固定し、他のＰＶＣカテーテルを幽門を介してチューブの端部がちょうど胃内腔中に突き出すように固定した。幽門から延びるカテーテルは、側方の開口を通して右腹部の壁中に外向きに延在した。
【００８７】
十分な洗浄（約５０〜１００ｍｌ）後、熱い（３７℃）生理的ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通した（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Braun-Unita I）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Metrohm）及び新たに調製された０．０１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いたｐＨ７への滴定により（Dosimat 665 Metrohm）、分泌されたＨＣｌを、１５分間隔でそのつど捕集された流出液中で測定した。
【００８８】
胃分泌を、切開の終了のほぼ３０分後（即ち、２つの先行フラクションの測定後）に静脈（左大腿静脈）内にペンタガストリン１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／時間）を連続的に注入することによって刺激した。試験すべき物質を、連続的なペンタガストリン注入の開始６０分後に液体の容量１ｋｇ当たり２．５ｍｌで十二指腸内に投与した。
【００８９】
動物の体温を、赤外照射及び熱パッドによって３７．８〜３８℃で一定になるように維持した（直腸温度センサーによる自動的で無段階の制御）。
【国際調査報告】
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