(57)【要約】本発明は、式（Ｉａ）に示される、代謝のモジュレーターである特定の置換アリール誘導体および特定の置換ヘテロアリール誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、代謝性障害およびその合併症（例えば、糖尿病および肥満）の予防または処置に有用である。本発明は、化合物およびこれらの使用に関し、上記化合物は、本明細書中でＲＵＰ３と呼ばれるＧＰＣＲに結合し、ＧＰＣＲの活性を調節する。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験の際に使用するため好ましいヒトＲＵＰ３が、配列番号１の核酸配列として、および配列番号２の対応するアミノ酸配列として提供される。
2006518763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
2006518763.tif 000158
の化合物であって、
ここで：
ＡおよびＢは、独立に、１個〜４個のメチル基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキレンであり；
Ｃ１〜３アルキレンであり；
Ｕは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３またはＮＲ２であり；
Ｖは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレン、エチニレンおよびＣ１〜２へテロアルキレンからなる群より選択されるか；または、Ｖは、存在せず；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−であるか；またはＷは存在せず；
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、およびテトラゾリルからなる群より選択されるか；または
Ｚは、式（Ａ）
【化２】
2006518763.tif 000159
の基であり；
ここで；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；そして
Ｒ８は、Ｈ、ニトロまたはシアノであり；
Ａｒ１は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；そしてここで、Ｃ１〜８アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−へテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシアミノおよびニトロからなる群より選択される、１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるか；または、
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３−であって、ここでＡｒ２およびＡｒ３は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換された、アリールもしくはヘテロアリールであるか；または
Ｒ２は、式（Ｂ）
【化３】
2006518763.tif 000160
の基であり；
ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルであり；そしてＲ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＣＮであり；または
Ｒ２は、式（Ｃ）
【化４】
2006518763.tif 000161
の基であり：
ここで：
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり；ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、独立にＨまたはＣ１〜８アルキルであり；そして
Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキシアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシもしくはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群より選択され、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群より独立に選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるか；または
Ｒ９は、式（Ｄ）
【化５−１】
2006518763.tif 000162
の基であり：
ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、独立に０、１、２または３であり；そして
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、該ヘテロアリールもしくはフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立に選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換され；そして
Ｒ１０〜Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立に選択されるか；または２個の隣接するＲ１０〜Ｒ１１基は、５員環シクロアルキル、６員環シクロアルキルもしくは７員環シクロアルキル、５員環シクロアルケニル、６員環シクロアルケニル、７員環シクロアルケニル、またはＡｒ１基を有する複素環基を形成し、ここで、該５員環基、６員環基もしくは７員環基は、必要に応じて、ハロゲンで置換される、化合物であるか；あるいは
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで；
ＡおよびＢは、両方とも、必要に応じて、１個〜４個のメチル基で置換されたエチレンであり；
Ｕは、ＮもしくはＣＲ１であり；
Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり；
Ｖは、存在せず；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−または存在せず；
Ｘは、ＣＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ６であり；
Ｚは、Ｈまたはニトロであり；
Ａｒ１は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より各々独立に選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキルおよびへテロアリールからなる群より選択され；そしてここで、Ｃ１〜８アルキル、およびへテロアリールは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるか；
または
Ｒ２は式（Ｃ）の基であり、ここで、Ｇは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり；そして、Ａｒ４は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェニル、およびスルホン酸からなる群より選択され、そしてここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリール、およびフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群より独立に選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるか；
または、
Ｒ９は、式（Ｄ）の基であり、ここで、「ｐ」および「ｒ」は、独立に、０、１、２または３であり；そしてＲ１８は、Ｈ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、該へテロアリールおよびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より独立に選択される１個〜５個の置換基で置換され；そして
Ｒ１０〜Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立に選択される、化合物であるか；あるいは
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＮＲ４−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが−Ｏ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが存在しない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ＡおよびＢが、両方ともエチレンである、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、ＤがＣＲ２Ｒ３であり、ここでＲ２が、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキル、およびへテロアリールからなる群より選択され；そしてここで、Ｃ１〜８アルキル、およびへテロアリールが、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換される、化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、およびＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される、１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択される、化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｃ１〜８アルキルで必要に応じて置換された１，２，４−オキサジアゾリルである、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルおよび３−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり、Ｒ２は、前記式（Ｃ）の基であり、
ここで：
Ｇは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり；そして
Ａｒ４は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換される、フェニルまたはへテロアリールである、化合物。
【請求項１７】
請求項１〜請求項８および請求項１６のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ４が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるヘテロアリールである、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜請求項８、請求項１６および請求項１７のいずれか一項に記載の化合物であって、Ａｒ４が、ピリジル基である、化合物。
【請求項１９】
Ａｒ４が、２−ピリジルである、請求項１〜請求項８および請求項１６〜請求項１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇが−Ｓ−である、請求項１〜請求項８および請求項１６〜請求項１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がＨである、請求項１〜請求項２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＺがＨである、請求項１〜請求項２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚがニトロである、請求項１〜請求項２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がＨである、請求項１〜請求項２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜請求項２４のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１が、Ｒ９およびＲ１０で、必要に応じて置換される、フェニル、ピリジルまたはピリジノンである、化合物。
【請求項２６】
請求項１〜請求項２５のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、ビニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、ベンゼンスルホニル、カルボキサミド、シクロペンチル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾール−１−イル、チアジアゾリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピラゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ヒドロキシル、オキソシクロヘキシル、フェニル、およびスルホン酸からなる群より選択され、そしてここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキル、ベンゼンスルホニル、およびフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、ヘテロアリール、およびヒドロキシルからなる群より独立に選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換される、化合物。
【請求項２７】
請求項１〜請求項２５のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９は、アセチル、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル、２−メトキシ−エチル、ビニル、メチル、メチルスルホニル、エタンスルホニル、アミノ、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、カルボキサミド、シクロペンチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾール−１−イル、ピロリル、トリアゾール−１−イル、チアジアゾール−４−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピラゾリル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ヒドロキシル、４−オキソ−シクロヘキシル、フェニル、およびスルホン酸からなる群より選択される、化合物。
【請求項２８】
請求項１〜請求項２５のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９が、前記式（Ｄ）の基であり、
ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、独立に０、１、２または３であり；そして
Ｒ１８はＨ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該へテロアリールおよびフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より独立に選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換される、化合物。
【請求項２９】
Ｒ９が、２−メトキシカルボニル−アセチル、ベンゾイル、３−オキソ−ブチル、２−カルボキシ−エチル、２−カルボキシ−２−オキソ−エチル、ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）、およびＣＨ３（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜請求項２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１０が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群より選択される、請求項１〜請求項２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１０が、アミノ、メトキシ、メチル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、およびヒドロキシルからなる群より選択される、請求項１〜請求項２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＣＲ５である、請求項１〜請求項３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がＨまたはニトロである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＹがＣＲ６である、請求項１〜請求項３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６がＨである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＵがＮである、請求項１〜請求項３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ＵがＣＲ１である、請求項１〜請求項３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１がＨである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＵがＮであり、ＸおよびＹが両方ともＣＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、ここで；
ＡおよびＢは、両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびピリジン−２−イルスルファニルからなる群より選択され；そしてＲ３がＨであり；
Ｖは、存在せず、
Ｗは、−Ｏ−であり；
Ｚはニトロであり；そして
Ａｒ１は、Ｒ９およびＲ１０によって、必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ９は、アセチル、２−メトキシ−エチル、エタンスルホニル、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、カルボキサミド、シクロペンチル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾール−１−イル、ピロリル、チアゾール−１−イル、チアゾール−４−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、４−オキソーシクロヘキシル、スルホン酸、２−メトキシカルボニルアセチル、およびベンゾイル、３−オキソ−ブチルであり；そしてＲ１０は、アミノである化合物であるか；または
これらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物。
【請求項４１】
ＵがＣＨであり、ＸがＣＨまたはＣ−ＮＯ２であり、そしてＹがＣＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の化合物であって、ここで：
ＡおよびＢは、両方とも−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２はＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ピリジン−２−イルスルファニル、ＣＨ２ＯＣＨ３、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルからなる群より選択され；そしてＲ３はＨであり；
Ｖは、存在せず、
Ｗは、−Ｏ−であり；
Ｚは、Ｈまたはニトロであり；そして
Ａｒ１は、Ｒ９およびＲ１０で、必要に応じて置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ９はアセチル、ビニル、エタンスルホニル、トリアゾール−１−イル、２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセチル、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、２−メトキシカルボニル−アセチル、ベンゾイル、３−オキソ−ブチル、２−カルボキシ−エチル、２−カルボキシ−２−オキソ−エチル、ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）、およびＣＨ３（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）であり；そしてＲ１０が、アミノである、化合物；または
これらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
６’−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
１−［４−（４−アセチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリニジル−６’−イルオキシ）フェニル］−エタノン；
６’−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
３’−ニトロ−６’−（４−スルホ−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
３’−ニトロ−６’−（４−ピロール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
３’−ニトロ−６’−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
３’−ニトロ−６’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
３−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル；
４−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６−イルオキシ）−フェニル］−ブタン−２−オン；
４−｛４−［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ］フェニル｝−ブタン−２−オン；および
３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニルからなる群より選択される、化合物；または
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下；
１−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−｛５−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−［５−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−｛２−ニトロ−５−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；
１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；
３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル；
５−エタンスルホニル−２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］フェニルアミン；
｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；
１−｛４−ニトロ−３−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；
１−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−４−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；
１−｛５−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−｛５−［４−（２−カルボキシ−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−オキソ−プロピオン酸；
１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−４−プロピル−ピペリジン；
１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］フェニル｝−ブタン−１−オン；
１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］フェニル｝−ペンタン−１−オン；
１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］フェニル｝−ヘキサン−１−オン；
４−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン；
１−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］フェニル｝−エタノン；
｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン；
２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン；
４−（４−｛３−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−４−ニトロ−フェノキシ｝フェニル）−ブタン−２−オン；
４−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン；
２−｛１−［２−ニトロ−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン；
２−メチル−５−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−オール；
２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン；
５−ブロモ−２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリジン；
１−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−エタノン；
２−｛１−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン；
１−｛５−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン；
１−｛５−［３−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジンからなる群より選択される、化合物；または
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、化合物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下；
５−ブロモ−１−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下：
６’−ベンゼンスルホニルアミノ−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（ベンゼンスルホニル−ブチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
６’−（２−ブロモー４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル；
｛４−［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノンおよび、
［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン；または
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物
からなる群より選択される、化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下；
１−［５−（４−ベンゾイル−フェニルアミノ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルおよび
｛４−［４−ニトロ−３−（４−ピロリル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノン、または、
これらの受容可能な塩、水和物または溶媒和物からなる群より選択される、化合物。
【請求項４８】
請求項１〜請求項４７のいずれか一項に記載の、少なくとも一つの化合物を、薬学的に受容可能なキャリアーと組み合わせて共有する、薬学的に受容可能な組成物。
【請求項４９】
代謝性障害の予防または処置のための方法であって、そのような予防または処置を必要とする個体へ請求項１〜請求項４７のいずれか一項に記載の化合物または請求項４８に記載の薬学的組成物の治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の方法であって、ここで、前記代謝性障害が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適合糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群、または代謝性症候群である、方法。
【請求項５１】
前記代謝性障害が、ＩＩ型糖尿病である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
体重増加を制御または減少させる方法であって、該方法は、そのような体重増加を制御または減少させる必要がある個体へ、請求項１〜請求項４７のいずれか一項に記載の化合物または請求項４８に記載の薬学的組成物の治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
ＲＵＦ３レセプターを調節する方法であって、該方法は、該レセプターを、請求項１〜請求項４７のいずれか一項に記載の化合物の有効量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５４】
個体中のＲＵＰ３レセプターを調節する方法であって、該方法は、該レセプターを、請求項１〜請求項４７にのいずれか一項に記載の、化合物の有効量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５５】
前記化合物が、アゴニストである、請求項５３または請求項５４に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５６】
前記化合物が、インバースアゴニストである、請求項５３または請求項５４に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５７】
前記ＲＵＰ３レセプターの調節が、代謝性障害の予防または治療である、請求項５４に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項５８】
請求項５７に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法であって、ここで、前記代謝性障害が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適合糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血漿症、Ｘ症候群、または代謝性症候群である、方法。
【請求項５９】
前記代謝性障害が、ＩＩ型糖尿病である、請求項５８に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項６０】
前記ＲＵＰ３レセプターの調節が、前記個体の体重増加を制御するか、または減少させる、請求項５４に記載のＲＵＰ３レセプターを調節する方法。
【請求項６１】
前記個体が哺乳動物である、請求項４９〜請求項５２、請求項５４および請求項５７〜請求項５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
代謝性障害の予防または処置に用いる医薬を生産するための、請求項１〜請求項４７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
前記代謝性障害が、ＩＩ型糖尿病、不適合糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、Ｘ症候群、または代謝性症候群である、請求項６３に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
請求項１〜請求項４７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該使用が、個体における体重増加を制御する工程か、または減少させる工程に使用する医薬の生産のためである、使用。
【請求項６６】
治療によって前記ヒトまたは動物体の処置の方法において使用するための、請求項１〜請求項４７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
治療による前記ヒトまたは動物体の代謝性障害の予防または処置の方法において使用するための、請求項１〜請求項４７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
請求項１〜請求項４７のいずれか一項のに記載の少なくとも一つの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含する、薬学的組成物を生産する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グルコース代謝のモジュレーターである特定の置換アリール誘導体および置換ヘテロアリール誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、代謝性障害およびそれらの合併症（例えば、糖尿病および肥満症）の予防または処置において有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
真性糖尿病は、世界中で１億人を超える人々を苦しめる深刻な疾患である。米国では、１，２００万人を超える糖尿病患者がおり、６００，０００人の新しい症例が毎年診断される。
【０００３】
真性糖尿病は、異常なグルコースホメオスタシスにより特徴付けられ、その結果増大した血糖を生じる一群の障害を表す診断用語である。多くの型の糖尿病が存在するが、２つの最も一般的なものは、Ｉ型（インスリン依存的糖尿病またはＩＤＤＭとも呼ばれる）およびＩＩ型（インスリン非依存的糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）である。
【０００４】
これらの異なる型の糖尿病の病因は、同一ではない；しかし、糖尿病を患う人はみな２つの事態を共有している：肝臓によるグルコースの過剰産生、および血液からグルコースが、身体の主要燃料になる細胞へと移動する能力がほとんどないかまたは全くないことである。
【０００５】
糖尿病を持たない人々は、グルコースを血液から身体の細胞に移動させるために、インスリン（膵臓で産生されるホルモン）に依存する。しかし、糖尿病を持つ人々は、インスリンを産生しないか、または彼らが産生するインスリンを効率的に使用し得ないかのいずれかである；従って、糖尿病患者は、グルコースを自身の細胞へと移動し得ない。グルコースは、血液中に蓄積し、高血糖と呼ばれる状態を引き起こし、そして時間が経過して、深刻な健康上の問題を引き起こし得る。
【０００６】
糖尿病は、相互に関連する代謝的要素、血管的要素および神経障害性要素を備える症候群である。代謝性症候群は、一般的に高血糖に特徴付けられ、インスリン分泌の欠如またはインスリン分泌の著しい減少および／あるいは有効でないインスリンの作用に起因する、炭水化物代謝、脂肪代謝およびタンパク質代謝における変化を含む。その血管症候群は、心血管系の合併症、網膜合併症、腎臓合併症を引き起こす、血管中の異常からなる。末梢神経系における異常および自律神経系における異常もまた、糖尿病症候群の一部である。
【０００７】
ＩＤＤＭを有する人々は、糖尿病を持つ人々の約５％〜１０％を占め、インスリンを産生しない。従って、ＩＤＤＭを有する人々は、その血中グルコースレベルを正常に保つために、インスリンを注射しなければならない。ＩＤＤＭは、膵臓のインスリン産生β細胞の破滅により引き起こされる、低レベルまたは検出不能レベルの内因性インスリン産生により特徴付けられる。そしてそれは、最も容易にＩＤＤＭをＮＩＤＤＭと区別する特徴である。ＩＤＤＭは、かつて若年発症糖尿病と呼ばれ、若年成人および高齢者を同等に襲う。
【０００８】
糖尿病を持つ人々の約９０％〜９５％は、ＩＩ型（すなわちＮＩＤＤＭ）を持つ。ＮＩＤＤＭ被験体は、インスリンを産生するが、その体内の細胞はインスリン抵抗性である：その細胞は、このホルモンに適切には応答せず、したがってグルコースは血中に蓄積する。ＮＩＤＤＭは、内因性インスリン産生とインスリン所要量との間の相対的不均衡により特徴付けられ、これは、血中グルコースレベルの上昇を引き起こす。ＩＤＤＭとは対照的に、ＮＩＤＤＭにおいては、絶えずいくらかの内因性インスリン産生がある；多くのＮＩＤＤＭ患者は、正常な血中インスリンレベルまたは増加さえした血液インスリンレベルを持っている一方で、他のＮＩＤＤＭ患者は、インスリン産生が不十分である（Ｒｏｔｗｅｉｎ，Ｒ．ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０８，６５〜７１（１９８３））。ＮＩＤＤＭと診断された人のほとんどは、３０歳以上であり、そして新規症例の半分は５５歳以上である。白人およびアジア人と比較すると、ＮＩＤＤＭは、アメリカ原住民、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ人およびヒスパニックの間の方が一般的である。さらに、その発症は、潜行性であり得るか、または臨床的に不顕性でさえあり得、これらが診断を困難にしている。
【０００９】
ＮＩＤＤＭに関する主要な病原性病変は、捕らえどころのないままである。多くの人は、末梢組織の主要なインスリン抵抗性が最初の事象であることを示唆してきた。遺伝的疫学研究は、この見解を支持してきた。同様に、インスリン分泌の異常は、ＮＩＤＤＭにおける主要な欠陥として論じられてきた。両現象は、この疾患プロセスにとって重要な寄与因子である可能性がある（Ｒｉｍｏｉｎ，Ｄ．Ｌ．ら、Ｅｍｅｒｙ  ａｎｄ  Ｒｉｍｏｉｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  第３版．１：１４０１〜１４０２（１９９６））。
【００１０】
ＮＩＤＤＭを有する多くの人々は、座りがちな生活サイクルを持ち、そして肥満している；彼らは、その身長および体格についての推奨体重より、約２０％体重が重い。さらに、肥満は、高インスリン血症およびインスリン抵抗性（ＮＩＤＤＭ、高血圧およびアテローム性動脈硬化症に共通する特徴である）により特徴付けられる。
【００１１】
肥満および糖尿病は、先進社会において最も一般的なヒトの健康上の問題の一つである。先進国では、人口の三分の一が、少なくとも２０％の体重超過である。米国では、肥満の人々の割合は、１９７０年代の末期の２５％から１９９０年代初期の３３％に増加した。肥満は、ＮＩＤＤＭにとって最も重要なリスクファクターの一つである。肥満の定義は様々であるが、一般的には、身長および体格についての推奨体重より少なくとも２０％の体重超過をしている被験体は、肥満とみなされる。ＮＩＤＤＭを発症するリスクは、３０％の体重超過をしている被験体において３倍であり、そしてＮＩＤＤＭを持つ人のうちの四分の三が体重超過している。
【００１２】
肥満は、カロリー摂取とエネルギー支出との間の不均衡の結果であり、実験動物およびヒトでは、インスリン抵抗性および糖尿病と非常に相関している。しかし、肥満−糖尿病症候群に関係する分子メカニズムは、明瞭ではない。肥満発症の初期の間は、インスリン分泌の増加はインスリン抵抗性と釣り合いがとれていて、患者を高血糖から保護する（Ｌｅ  Ｓｔｕｎｆｆら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３，６９６〜７０２（１９８９））。しかし、数十年後に、β細胞の機能が低下し、そしてインスリン非依存性糖尿病がその肥満人口の約２０％において発症する（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．５，５０５〜５０９（１９８９）およびＢｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．ら，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５９，９５７〜９６３（１９９９））。現代社会における糖尿病の高い罹患率を考慮すれば、肥満は、ＮＩＤＤＭの主要リスクファクターになった（Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｏ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８０，１３７１〜１３７４（１９９８））。しかし、一部の患者において、脂肪の蓄積に応答してインスリン分泌の変調をきたしやすくする要因は、未知のままである。
【００１３】
ある人が体重超過または肥満として分類されるか否かは、一般的に、体重（ｋｇ）を身長の平方（ｍ２）で除することにより計算される体格指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位は、ｋｇ／ｍ２であり、そして人生の各十年における最小限の死亡率に関連したＢＭＩの範囲を計算することが可能である。体重超過は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、そして肥満は、３０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩとして定義される（以下の表を参照のこと）。この定義に関しては、体重の脂肪（脂肪組織）に対する筋肉の比率を考慮に入れていないという点において問題がある。これを考慮に入れるため、肥満はまた、男性および女性において、それぞれ２５％および３０％を超える体脂肪含量に基づいて定義され得る。
【００１４】
【化５−２】
2006518763.tif 000003
上記ＢＭＩが増加するに従って、他のリスクファクターとは独立した種々の原因から死に至るリスクが増加する。肥満を伴う最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病（肥満は糖尿病の進行をさらに悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）、および生殖疾患である。研究は、体重のささやかな減少でさえ、冠状心疾患発症のリスクの有意な減少に相当し得るということを示した。
【００１５】
抗肥満剤として市販される化合物としては、Ｏｒｌｉｓｔａｔ（ＸＥＮＩＣＡＬＴＭ）およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅが挙げられる。Ｏｒｌｉｓｔａｔ（リパーゼインヒビター）は、脂肪の吸収を直接的に阻害し、そして発生率の高い不快（ではあるが比較的無害）な副作用（例えば、下痢）を引き起こす傾向がある。Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）は、幾人かの被験体において血圧および心拍数を増加し得る。セロトニン放出因子／再取り込みインヒビターであるフェンフルラミン（ＰｏｎｄｉｍｉｎＴＭ）およびデキスフェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）は、長期間（６ヶ月を超える期間）にわたって食物摂取量および体重を減少させることが報告されている。しかし、両製品は、それらの使用に関連した心臓弁異常の予備的証拠が報告された後に、回収された。従って、より安全な抗肥満剤の開発の必要がある。
【００１６】
肥満はまた、冠状脈管疾患を発症するリスクをかなり増加する。冠状動脈不全、アテローム疾患および心不全は、肥満により誘導される心臓血管合併症の最前線にある。全人口が理想体重を有する場合、冠状動脈不全のリスクは、２５％減少し、そして心不全および脳血管障害のリスクは、３５％減少すると推定されている。冠状疾患の発症率は、３０％体重超過している５０歳未満の被験体において倍加する。糖尿病患者は、３０％短縮された寿命に直面する。４５歳を過ぎて、糖尿病を有する患者は、糖尿病をもたない人々より、重大な心疾患を有する可能性が約３倍高く、脳卒中にかかる可能性は５倍まで高くなる。これらの知見は、ＮＩＤＤＭおよび冠状心疾患のリスクファクターと、肥満の防止に基づくこれらの状態の予防に基づくこれらの状態の予防に対する統合的アプローチの潜在的価値との間の相互関係を強調する（Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ  ３１０，５６０〜５６４（１９９５））。
【００１７】
糖尿病はまた、腎疾患、眼の疾患および神経系の問題の発生に関係付けられてきた。腎疾患（ネフロパシーとも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機構」が損傷され、そしてタンパク質が尿中に過剰量漏れた場合に生じ、最終的に腎臓が機能停止する。糖尿病はまた、眼の後部の網膜に対する損傷の主要な原因であり、白内障および緑内障のリスクを増大する。最後に、糖尿病は、神経損傷（特に脚および足の神経損傷）に関連する。そしてその神経損傷は、苦痛を感じる能力に支障をきたし、深刻な感染症に寄与する。まとめると、糖尿病合併症は、国民の主な死因の一つである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、化合物およびこれらの使用に関し、上記化合物は、本明細書中でＲＵＰ３と呼ばれるＧＰＣＲに結合し、ＧＰＣＲの活性を調節する。本明細書で使用される場合、用語ＲＵＰ３は、ＧｅｎｅＢａｎｋ登録番号ＸＭ＿０６６８７３に見出されるヒト配列、その天然に存在する対立遺伝子改変体、その哺乳動物オルソログ、およびその組換え変異体を含む。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験の際に使用するため好ましいヒトＲＵＰ３が、配列番号１の核酸配列として、および配列番号２の対応するアミノ酸配列として提供される。
【００１９】
本発明の一局面は、式（Ｉａ）
【００２０】
【化６】
2006518763.tif 000004
に示される特定の置換アリール誘導体および特定の置換ヘテロアリール誘導体を包含し、
ここで：
ＡおよびＢは、独立して、１個〜４個のメチル基で必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレンであり；
Ｕは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ２Ｒ３またはＮ−Ｒ２であり；
Ｖは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキレン、エチニレンおよびＣ１〜２ヘテロアルキレンからなる群より選択されるか；またはＶは存在せず；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であるか；またはＷは存在せず；
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択されるか、あるいは
Ｚは、式（Ａ）の基
【００２１】
【化７】
2006518763.tif 000005
であり、ここで：
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；そして、
Ｒ８は、Ｈ、ニトロまたはシアノであり；
Ａｒ１は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で必要に応じて置換されるアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より選択され；ここでＣ１〜８アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環式、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるか；あるいは、
Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３である（ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換される）か；あるいは
Ｒ２は、式（Ｂ）：
【００２２】
【化８】
2006518763.tif 000006
の基（ここでＲ１４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；そしてＲ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである）であるか；あるいは
Ｒ２は、式（Ｃ）：
【００２３】
【化９】
2006518763.tif 000007
の基（ここで、Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり（ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルである）、そしてＡｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換される、フェニルまたはヘテロアリールである）であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環式、複素環式スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群より選択され、ここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環式、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるか；あるいは
Ｒ９は、式（Ｄ）：
【００２４】
【化１０】
2006518763.tif 000008
の基であり、
ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、独立して、０、１、２または３であり；そして
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、ここで、そのヘテロアリールおよびフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ１０〜Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択され；あるいは、
２個の隣接するＲ１０〜Ｒ１１基は、Ａｒ１と共に、５員環、６員環もしくは７員環のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基（ここで、上記５員環基、６員環基または７員環基は、必要に応じてハロゲンで置換される）を形成する；あるいは、
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を包含する。
【００２５】
本発明の一局面は、式（Ｉａ）の置換アリール誘導体および置換へテロアリール誘導体のＮ−オキシドを包含する。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも一つの本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する薬学的組成物を含む。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態は、代謝性障害および／またはその合併症を予防する方法または処置する方法を含み、その方法は、そのような予防または処置を必要とする個体に治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態は、体重増加を制御する方法または減少させる方法を含み、その方法は、そのような体重増加の制御または体重増加の減少を必要とする個体に、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的組成物
を投与する工程を包含する。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態は、ＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターを本発明の化合物の有効量と接触させる工程を包含する。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターを本発明の化合物の有効量と接触させる工程を包含する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、上記化合物は、アゴニストである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、上記化合物は、インバースアゴニストである。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態は、個体中のＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記ＲＵＰ３レセプターを、本発明の化合物と接触させる工程を含み、ここで、ＲＵＰ３レセプターの調節は、代謝性障害および／またはその合併症の予防または処置である。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、個体中のＲＵＰ３レセプターを調節する方法を含み、その方法は、上記レセプターを本発明の化合物に接触させる工程を含み、ここで、上記ＲＵＰ３レセプターの調節は、上記個体の体重増加を制御するか、または減少させる。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態は、代謝障害の予防または処置に用いる医薬の生産のための、本発明の化合物の使用を含む。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態は、個体における体重増加を制御するのに用いる医薬、または個体における体重増加を減少させるのに用いる医薬の生産のための、本発明の化合物の使用を含む。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載のように、治療でヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、化合物またはそれらの薬学的組成物を含む。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載のように、治療でヒトまたは動物の身体の代謝性障害の予防方法または処置方法において使用するための、化合物またはそれらの薬学的組成物を含む。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態は、本発明の少なくとも一つの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを混合することを含む、薬学的組成物を生産する方法を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、上記代謝性障害またはその合併症は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはＸ症候群である。いくつかの実施形態では、上記代謝障害は、ＩＩ型糖尿病である。いくつかの実施形態では、上記代謝障害は、高血糖である。いくつかの実施形態では、前記代謝障害は、高脂血症である。いくつかの実施形態では、上記代謝障害は、高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態では、上記代謝障害は、Ｉ型糖尿病である。いくつかの実施形態では、上記代謝性障害は、異脂肪血症である。いくつかの実施形態では、上記代謝性障害は、Ｘ症候群である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、上記個体は、哺乳動物である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、上記哺乳動物は、ヒトである。
【００４３】
（定義）
レセプターに関して発展してきた科学的文献は、レセプターに対して種々の効果を有するリガンドに関する多くの用語を採用している。明瞭性および一貫性のために、以下の定義が、本特許文書を通して使用される。
【００４４】
アゴニストは、レセプターに結合した場合、細胞内応答を活性化する部分またはＧＴＰの膜への結合を増進する部分を意味する。
【００４５】
本明細書中において使用されるアミノ酸の省略形を、表１：
【００４６】
【表１】
2006518763.tif 000009
に記載する。
【００４７】
（化学基、部分またはラジカル）
用語「Ｃ１〜５アシル」は、カルボニルに結合したアルキルラジカル（アルキルの定義は、本明細書に記載される定義と同一の定義を有する）を示す。：いくつかの例として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
【００４８】
用語「Ｃ１〜５アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカル（アシルは、本明細書で記載される定義と同一の定義を有する）を示し；いくつかの例として、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシなどが挙げられる。
【００４９】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する、２炭素〜６炭素含有ラジカルを示し、いくつかの実施形態は、２炭素〜４炭素であり、いくつかの実施形態は、２炭素〜３炭素であり、そしていくつかの実施形態は、２炭素である。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方が、用語「アルケニル」に包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジ−アルケニルおよびトリ−アルケニルを包含する。従って、一つより多い二重結合が存在する場合、その結合は、全てＥもしくは全てＺ、またはＥおよびＺの混合であり得る。アルケニルの例として、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、（本明細書に記載されるように）酸素原子に直接的に結合されたラジカルアルキルを示す。例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどが挙げられる。
【００５１】
用語「アルキル」は、直鎖炭素ラジカルまたは分枝鎖炭素ラジカルを示し、いくつかの実施形態では、用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１炭素〜８炭素からなるアルキル基を示し、いくつかの実施形態では、１個〜６個の炭素があり、いくつかの実施形態では、１個〜３個の炭素があり、そしていくつかの実施形態では、１個または２個の炭素がある。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド」は、アミドに結合した単一のアルキル基（アルキルは、本明細書に見出される定義と同一の定義を有する）を示す。Ｃ１〜５アルキルカルボキサミドは、以下
【００５３】
【化１１】
2006518763.tif 000010
で表され得る。
例として、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（イソプロピル）カルボキサミドなどが挙げられる。
【００５４】
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」は、２価の直鎖炭素基（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を指す。
【００５５】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したアルキルラジカル（ここで、上記アルキルラジカルは、本明細書に記載される定義と同一の定義を有する）を指す。例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００５６】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド」は、以下の基
【００５７】
【化１２】
2006518763.tif 000011
を指す。
【００５８】
用語「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合したアルキルラジカル（ここで、上記アルキルラジカルは、本明細書に記載される定義と同一の定義を有する）を指す。例として、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。
【００５９】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したアルキルラジカル（上記アルキルラジカルは、本明細書中に記載される定義と同一の定義を有する）を指す。例として、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニルなどが挙げられる。
【００６０】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド」は、以下の式のチオアミド：
【００６１】
【化１３】
2006518763.tif 000012
を指す。
【００６２】
用語「Ｃ１〜４アルキルチオウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を示し、ここで、上記窒素の一つまたは両方は、同一または別個のアルキル基（上記アルキルは、本明細書に記載の定義と同一の定義を有する）で置換される。アルキルチオウレイルの例として、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられる。
【００６３】
用語「Ｃ１〜４アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を示し、ここで、上記窒素の一つまたは両方は、同一または別個のアルキル基（上記アルキルは、本明細書に記載される定義と同一の定義を有する）で置換される。
アルキルウレイルの例として、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられる。
【００６４】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２個〜６個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含むラジカルを指す。いくつかの実施形態は、２個〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は、２個〜３個の炭素であり、そしていくつかの実施形態は、２個の炭素を持つ。アルキニルの例として、エチニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、ジエンおよびトリエンを包含する。
【００６５】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００６６】
用語「Ｃ１〜４アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合した一つのアルキルラジカル（ここで、上記アルキルラジカルは、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する）を示す。いくつかの例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどが挙げられる。
【００６７】
用語「アリール」は、６個〜１０個の環炭素を含む芳香族環ラジカルを示す。例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６８】
用語「アリールアルキル」は、さらにアリール基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−など）を定義する。「アリールアルキル」の例として、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
【００６９】
用語「アリールカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した単一のアリール基（アリールは、本明細書に見出される定義と同一の定義を有する）を示す。その例として、Ｎ−フェニルカルボキサミドがある。
【００７０】
用語「アリールウレイル」は−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−基を示し、その窒素の一つは、アリールで置換される。
【００７１】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を示す。
【００７２】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のアルキルエステル（上記アルキル基は、Ｃ１〜６）を指す。例として、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。
【００７３】
用語「カルボキサミド」は、−ＣＯＮＨ２基を指す。
【００７４】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を示し；カルボン酸とも呼ばれる。
【００７５】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【００７６】
用語「Ｃ３〜６シクロアルケニル」は、３個〜６個の環炭素および少なくとも１個の二重結合を含む非芳香族環ラジカルを指す；いくつかの実施形態は、３個〜５個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３個〜４個の炭素を含む。例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００７７】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３個〜６個の炭素を含む飽和環ラジカルを示し；いくつかの実施形態は、３個〜５個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３個〜４個の炭素を含む。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００７８】
用語「Ｃ４〜８ジアシルアミノ」は、本明細書中で定義される２個のアシル基に結合したアミノ基を示す。ここで、上記アシル基は、同一でもあっても、異なっていてもよい。例えば：
【００７９】
【化１４】
2006518763.tif 000013
がある。
表されたジアルキルアミノ基として、ジアセチルアミノ、ジプロピオニルアミノ、アセチルプロピオニルアミノなどが挙げられる。
【００８０】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルアミノ」は、同一または別個の２つのアルキルラジカル（アルキルラジカルは、本明細書に記載される定義と同一の定義を有する）で置換されたアミノを示す。いくつかの例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００８１】
用語「Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に結合した同一または別個の２個のアルキルラジカル（アルキルは、本明細書に記載される定義と同一の定義を有する）を示す。Ｃ１〜４ジアルキルカルボキサミドは、以下の基：
【００８２】
【化１５】
2006518763.tif 000014
で表され得る。
ジアルキルカルボキサミドの例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００８３】
用語「Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示される次の基：
【００８４】
【化１６】
2006518763.tif 000015
の一つを指す。
【００８５】
用語「Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド」は、チオアミド基に結合した、同一または別個の２個のアルキルラジカル（ここで、アルキルは、本明細書に記載された定義と同一の定義を有する）を示す。Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミドは、以下の基：
【００８６】
【化１７】
2006518763.tif 000016
で表され得る。
ジアルキルチオカルボキサミドの例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが挙げられる。
【００８７】
用語「Ｃ１〜４ジアルキルスルホニルアミノ」は、本明細書において定義される２個のＣ１〜４アルキルスルホニル基に結合したアミノ基を指す。
【００８８】
用語「エチニレン」は、以下に表される炭素−炭素三重結合基：
【００８９】
【化１８】
2006518763.tif 000017
を指す。
【００９０】
用語「ホルミル」は、−ＣＨＯ基を指す。
【００９１】
用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、本明細書に定義される通り、ハロアルキル（上記ハロアルキルは、酸素に直接結合し、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成する）を示す。
【００９２】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基（上記アルキルは、１個のハロゲンで置換され、そして完全に置換されたものが、式ＣｎＦ２ｎ＋１で表されるに置換される。１個より多いハロゲンが存在する場合、それらは同一でもあっても異なっていてもよく、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択され得る。例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
【００９３】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド」は、本明細書で定義される通り、アルキルカルボキサミド基（ここで、上記アルキルは、１種のハロゲンで置換され、完全に置換された式ＣｎＦ２ｎ＋１で表され、そして「ｎ」は、１，２，３または４である）を示す；１個より多い数のハロゲンが存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよく、そしてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択され得る。例としては、２−フルオロアセチル、２，２−ジフルオロアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル、３，３，３−トリフルオロプロピオニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピオニルなどが挙げられる。
【００９４】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドに結合したハロアルキルラジカル（ここで、上記アルキルラジカルは、本明細書に記載の定義と同一の定義を有する）を示す。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００９５】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンに結合したハロアルキル（ここで、ハロアルキルは、本明細書に記載される定義と同一の定義を有する）を指す。
例として、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられる。
【００９６】
用語「Ｃ１〜４ハロアルキルチオ」は、１個以上のハロゲンで置換されたアルキルチオラジカルを示す。例として、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【００９７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を示す。
【００９８】
用語「Ｃ１〜２ヘテロアルキレン」は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＨから選択されるヘテロ原子に結合したＣ１〜２アルキレンを指す。いくつかの代表例として、以下の式：
【００９９】
【化１９】
2006518763.tif 000018
の群が挙げられる。
【０１００】
用語「ヘテロアリール」は、炭素ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む、単一環、二つの縮合環または三つの縮合環であり得る芳香族環系を示す。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピリジノンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
用語「複素環」は、１個、２個または３個の環炭素が、１個、２個または３個のヘテロ原子により置換されている非芳香族炭素環（すなわち、本明細書に記載される通りのシクロアルキルまたはシクロアルケニル）を示し、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）、ピロリジニルなどが挙げられる。複素環基の更なる例が、下の表２Ｂ、表２Ｃ、表２Ｄ、表２Ｅ、表２Ｆおよび表２Ｇに示される。
【０１０２】
用語「複素環カルボキサミド」は、環窒素（上記環窒素は、アミドを形成するカルボニルに直接結合している）を有する複素環基を示す。例として、以下：
【０１０３】
【化２０】
2006518763.tif 000019
などが挙げられる。
【０１０４】
用語「複素環スルホニル」は、環窒素（上記環窒素は、スルホンアミドを形成するＳＯ２基に直接結合している）を有する複素環基を示す。例として、以下：
【０１０５】
【化２１】
2006518763.tif 000020
などが挙げられる。
【０１０６】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０１０７】
用語「ヒドロキシルアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【０１０８】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０１０９】
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、本明細書中で定義される場合、上記環炭素の１個が、カルボニルで置換されたＣ４〜７シクロアルキルを指す。Ｃ４〜７オキソシクロアルキルの例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシルなど。そして、これらのＣ４〜７オキソ−シクロアルキルは、それぞれ以下の式：
【０１１０】
【化２２】
2006518763.tif 000021
で表され得る。
【０１１１】
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を示し；別の言い方をすれば、ペルフルオロアルキルは、本明細書中で定義される通りのアルキル（ここで、本明細書中では、上記アルキルはフッ素原子で完全に置換され、そしてそれゆえハロアルキルの部分集合と見なされる）である。ペルフルオロアルキルの例としては、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
【０１１２】
用語「フェノキシ」は、Ｃ６Ｈ５Ｏ−基を指す。
【０１１３】
用語「フェニル」は、Ｃ６Ｈ５−を指す。
【０１１４】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ基を指す。
【０１１５】
用語「テトラゾリル」は、以下の式：
【０１１６】
【化２３】
2006518763.tif 000022
の５員環へテロアリールを指す。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、上記テトラゾリル基は、それぞれ１位または５位のどちらかにおいて、さらに置換される。
【０１１８】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を示す。
【０１１９】
「コドン」は、リン酸基に連結されたヌクレオシド（アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジン（Ｕ）およびチミジン（Ｔ））を一般的に含み、かつ、翻訳された場合にアミノ酸をコードする３ヌクレオチド（またはヌクレオチド相当物）の群を意味する。
【０１２０】
「組成物」は、少なくとも、２つの化合物または２つの成分を含有する物質を意味し；例えば、薬学的組成物は、組成物であるが、これに限定されるものではない。
【０１２１】
「接触」または「接触する」は、インビトロ系またはインビボ系のいずれであれ、少なくとも２つの部分を一緒にすることを意味する。
【０１２２】
本明細書中で使用される「予防または処置の必要がある」とは、個体もしくは動物が予防もしくは処置を必要とするか、または予防もしくは処置の利益を得るとの、介護者（例えば、ヒトの場合、医師、看護士、臨床看護士など；動物（非ヒト哺乳動物を含む）の場合、獣医）によりなされる判断をいう。この判断は、種々の要因に基づいてなされ、この要因は、介護者の専門的知識の範囲内にあるが、本発明の化合物により処置可能である疾患、状態または障害の結果として、その個体または動物が現在病気であるかまたは将来的に病気になるとの認識を含む。一般的に、「予防の必要がある」とは、上記介護者によりなされる、その個体が将来病気になるという判断のことをいう。この文脈では、本発明の化合物は、防御的様式または予防的様式で用いられる。しかし、「治療の必要がある」とは、介護者によりなされる、個体がすでに病気であるという判断であり、それゆえ、本発明の化合物は、その疾患、状態または障害を軽減するか、阻害するか、または寛解するために用いる。
【０１２３】
本明細書中で使用される「個体」とは、任意の動物をいい、この動物としては、哺乳動物が挙げられ、好ましくは、この動物は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトである。
【０１２４】
用語「応答」に関連して「阻害」または「阻害する」とは、化合物の非存在下とは対照的に、当該化合物の存在下で応答が減少することまたは妨害されることを意味する。
【０１２５】
「インバースアゴニスト」は、レセプターの内因性形態またはそのレセプターの構成的に活性化された形態のいずれかに結合し、かつアゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される正常基準レベル未満の活性に、そのレセプターの活性化形態により開始されるベースラインの細胞内応答を阻害するか、またはＧＴＰの膜への結合を減少させる部分を意味する。好ましくは、そのベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの非存在下での基低応答と比較した場合に、少なくとも３０％まで、より好ましくは５０％まで、そして最も好ましくは少なくとも７５％まで阻害される。
【０１２６】
「リガンド」は、天然に存在する内因性レセプターに対して特異的である、天然に存在する内因性分子を意味する。
【０１２７】
本明細書中で使用される用語「調節する（ＭＯＤＵＬＡＴＥ）」または「調節すること（ＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ）」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答または効果を増大または減少させることを意味する。
【０１２８】
「薬学的組成物」は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味し、それにより当該組成物は、哺乳動物（例えばヒトであるが、これに限定されない）において指定した有効な結果についての研究に適している。当業者は、活性成分が、当業者の必要性に基づく所望の有効な結果を有するか否かを決定するのにその技術が適切であることを理解し評価する。
【０１２９】
（詳細な説明）
本発明の１局面は、式（Ｉａ）：
【０１３０】
【化２４】
2006518763.tif 000023
中に示される特定の置換アリール誘導体および特定の置換へテロアリール誘導体、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物を包含する。ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＵおよびＡｒ１は、本明細書において、前述または後述する通りである。
【０１３１】
本発明の１局面は、式（Ｉａ）の特定の置換アリール誘導体および特定のヘテロアリール誘導体のＮ−オキシドを包含する。
【０１３２】
本発明の１局面は、式（Ｉａ）に示される特定の置換アリール誘導体および置換へテロアリール誘導体あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を包含し、ここで：
ＡおよびＢは、両方とも、１個〜４個のメチル基で必要に応じて置換されたエチレンであり；
Ｕは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり；
Ｖは、存在せず；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−Ｏ−であるか、または存在せず；
Ｘは、ＣＲ５であり；
Ｙは、ＣＲ６であり；
Ｚは、Ｈまたはニトロであり；
Ａｒ１は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で必要に応じて置換されたアリールまたはへテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキルおよびへテロアリールからなる群より選択され；そしてここで、Ｃ１〜８アルキル、およびへテロアリールは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるか；
または、
Ｒ２は、式（Ｃ）の基であり、ここでＧは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり；そしてＡｒ４は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ＨもしくはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、複素環式、ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェニルおよびスルホン酸からなる群より選択され、そしてここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、およびフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるか；または
Ｒ９は、式（Ｄ）の基であり、ここで、「ｐ」および「ｒ」は、独立して０、１、２もしくは３であり；そしてＲ１８は、Ｈ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、ヘテロアリールもしくはフェニルであり、そしてここで、上記へテロアリールおよびフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され；そして、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される。
【０１３３】
これらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を包含する。
【０１３４】
本発明の特定の特徴（明快さのために、個々の実施形態の文脈で記述される）が、単一の実施形態において組み合わせてもまた提供され得るということは、理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記述される本発明の種々の特徴は、別々にかまたは任意の適切な部分的組み合わせにおいて提供され得る。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「置換された（る）」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または基で交換されることを示す。本明細書中の化学基が「置換される」場合、それは、全原子価までの置換基を有し得る。例えば、メチル基は、１個、２個または３個の置換基で置換され得、メチレン基は、１個または２個の置換基で置換され得、フェニル基は、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換され得る、などである。
【０１３６】
本発明の化合物を記載するのに用いられる特定の基は、特定の基における炭素数を示す接頭語を含むことが理解される；例えば、Ｃ１〜８アルキルは、１炭素アルキル（すなわち、メチル）基〜８炭素アルキル基を含むことが理解される。
【０１３７】
本発明の１局面は、式（Ｉａ）に示される特定の置換アリール誘導体または特定の置換ヘテロアリール誘導体をふくみ、ここで、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−または−ＮＲ４−である。いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−であり、そして化合物は、以下に示される式（Ｉｂ）：
【０１３８】
【化２５】
2006518763.tif 000024
で表され得る。ここで、式（Ｉｂ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０１３９】
本発明の１局面は、式（Ｉａ）に示される特定の置換アリール誘導体および特定の置換ヘテロアリール誘導体を含み、ここで、Ｗは、−ＮＲ４−であり、そして化合物は、以下に示される式（Ｉｃ）：
【０１４０】
【化２６】
2006518763.tif 000025
で表され得る。ここで、式（Ｉｃ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０１４１】
本発明の１局面は、式（Ｉａ）に示される特定の置換アリール誘導体および特定の置換へテロアリール誘導体を含み、ここで、Ｗは、−Ｏ−、酸素原子である）であり、そして化合物は、以下に示される式（Ｉｄ）：
【０１４２】
【化２７】
2006518763.tif 000026
で表され得る。ここで、式（Ｉｄ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。
【０１４３】
本発明の１局面は、式（Ｉａ）に示されるような特定の置換アリール誘導体および特定の置換へテロアリール誘導体を含む。ここで、Ｗは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、そして化合物は、それぞれ以下：
【０１４４】
【化２８】
2006518763.tif 000027
に示されるような式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）で示され得、ここで、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ）および（Ｉｇ）において、各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｓ−である。いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４５】
本発明の１局面は、式（Ｉａ）に示されるような特定の置換アリール誘導体および特定の置換へテロアリール誘導体を含み、ここで、Ｗは、存在しない。いくつかの実施形態では、化合物は、以下に示されるような式（Ｉｈ）：
【０１４６】
【化２９】
2006518763.tif 000028
で表され得、ここで、式（Ｉｈ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｖは、存在しない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｈ）に属し、ここで、Ｖは、存在せず（すなわち、ＶもＷも両方とも存在しない）、従ってこれらの化合物は、以下に示されるような式（Ｉｉ）：
【０１４８】
【化３０】
2006518763.tif 000029
で表され得る。ここで、式（Ｉｉ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。
【０１４９】
本発明の１局面は、式（Ｉａ）に示されるような特定の置換アリール誘導体および特定の置換へテロアリール誘導体を含み、ここで、Ｗは、存在せず、Ｖは、エチニレンである。化合物は、以下に示されるような式（Ｉｊ）：
【０１５０】
【化３１】
2006518763.tif 000030
で表され得、ここで、式（Ｉｊ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｖは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキレンである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｖは、メチレン基（すなわち、−ＣＨ２−）である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｖは、エチレン基（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｖは、メチレンであり、そしてＷは、酸素原子である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｖは、メチレンであり、そしてＷは、ＮＲ４基である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｖは、メチレンであり、そしてＷは、ＮＨ基である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｖは、エチレンであり、そしてＷは、酸素原子である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｖは、エチレンであり、そしてＷは、ＮＲ４基である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｖは、エチレンであり、そしてＷは、ＮＨ基である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｖは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜２へテロアルキレンである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｖは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｖは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＷは、酸素原子であり、そして式：−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−で表され得る。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｖは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＷは、ＮＨ基であり、そして式：−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−で表され得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｖは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｖは、存在せず、そして以下に示されるような式（Ｉｋ）：
【０１６５】
【化３２】
2006518763.tif 000031
で表され得、ここで、式（Ｉｋ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方ともメチレンであり、ここで、ＡおよびＢは、１個〜２個のメチル基で必要に応じて置換され、そして従って、窒素含有４員環を形成する。これらの実施形態における化合物は、以下に示されるような式（Ｉｍ）：
【０１６７】
【化３３】
2006518763.tif 000032
で表され得、ここで、式（Ｉｍ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｄは、−ＣＨＲ２−である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ａはエチレンであり、そしてＢはメチレンであり、ここで、Ａは、１個〜４個のメチル基で必要に応じて置換され、そしてＢは、１個〜２個のメチル基で必要に応じて置換される。これらの実施形態における化合物は、以下に示されるような式（Ｉｎ）：
【０１６９】
【化３４】
2006518763.tif 000033
で表され得、ここで、式（Ｉｎ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｄは、−ＣＨＲ２−である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ａはプロピレンであり、そしてＢはメチレンであり、ここで、Ａは１個〜４個のメチル基で必要に応じて置換され、そしてＢは、１個〜２個のメチル基で必要に応じて置換される。これらの実施形態における化合物は、以下に示されるような式（Ｉｏ）：
【０１７１】
【化３５】
2006518763.tif 000034
で表され得、ここで、式（Ｉｏ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。いくつかの実施形態において、Ｄは、−ＣＨＲ２−である。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、両方ともエチレン（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、ここで、ＡおよびＢは、１個〜４個のメチル基で必要に応じて置換される。いくつかの実施形態では、ＡおよびＢは、両方ともエチレンである。これらの実施形態における化合物は、以下に示されるような式（Ｉｐ）；
【０１７３】
【化３６】
2006518763.tif 000035
で表され得、ここで、式（Ｉｐ）における各可変物は、本明細書における意味と同一の意味を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｐ）の化合物に属し、ここで、Ｄは、ＣＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ｄは、−ＣＨＲ２−である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ａは、プロピレンであり、そしてＢは、エチレンであり、ここで、ＡおよびＢは、１個〜４個のメチル基で必要に応じて置換される。これらの実施形態における化合物は、以下に示される式（Ｉｑ）：
【０１７５】
【化３７】
2006518763.tif 000036
で表され得、ここで、式（Ｉｑ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態において、Ｄは、−ＣＨＲ２−である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、両方ともプロピレンであり、ＡおよびＢは、１個〜４個のメチル基で必要に応じて置換される。これらの実施形態における化合物は、以下に示されるような式（Ｉｒ）：
【０１７７】
【化３８】
2006518763.tif 000037
で表され得、ここで、式（Ｉｒ）における各可変物は、本明細書に記載される意味と同一の意味を有する。いくつかの実施形態において、Ｄは、−ＣＨＲ２−である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｄは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；そしてＡおよびＢは、独立して、１個〜２個のメチル基で必要に応じて置換される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、エチレン基である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、２個のメチル基で置換されるエチレン基であり、そしてＤは、酸素原子である（すなわち、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル基を形成する）。
【０１８２】
いくつの実施形態では、Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキルおよびへテロアリールからなる群より選択され、そしてＣ１〜８アルキルおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｄは、ＣＲ２Ｒ３である。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、およびＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＯ２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＦからなる群より選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるＣ１〜８アルキルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−ヘテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるＣ１〜８アルキル、ヘテロアリールまたはフェニルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなるからなる群より選択される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロペンチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチルおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルからなる群より選択される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルおよび１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾ‐ル−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３―エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルおよび５−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群より選択される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルで必要に応じて置換される１，２，４−オキサジアゾリルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルおよび３−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、芳香環中に５原子を含むヘテロアリールであり、表２Ａ：
【０１９９】
【化３９】
2006518763.tif 000038
中に図示されるように、以下の式で表される。ここで、その５員環ヘテロアリールは、その環の任意の利用可能な位置で結合される（例えば、イミダゾリル環は、その環窒素の一つにて結合され得る（すなわち、イミダゾール−１−イル基）か、またはその環炭素の一つにて結合され得る（すなわち、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基もしくはイミダゾール−５−イル基））。
【０２００】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−へテロアルキレン、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される、１個〜４個の置換基で必要に応じて置換される５員環へテロアリールである。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｂ
【０２０２】
【化４０】
2006518763.tif 000039
中の式で表される、複素環である。
【０２０３】
それぞれの式によって許されるように、表２Ｂ〜表２Ｅに示される複素環基のいずれか一つが、任意の利用可能な環炭素または環窒素で結合され得るということが理解される。例えば、２，５−ジオキソ−イミダゾリジニル基は、それぞれ環炭素にて、または２つの環窒素のいずれかにて結合され、以下の式
【０２０４】
【化４１】
2006518763.tif 000040
を与え得る。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｃ
【０２０６】
【化４２】
2006518763.tif 000041
中の式で表される複素環である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｄ
【０２０８】
【化４３】
2006518763.tif 000042
中の式で表される複素環である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｅ
【０２１０】
【化４４】
2006518763.tif 000043
中の式で表される複素環である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｆ
【０２１２】
【化４５】
2006518763.tif 000044
中の式で表される複素環であり、ここで、その各環窒素原子上のＣ１〜６アルキル基は、同一であっても、異なっていてもよい。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、例えば、表２Ｇ
【０２１４】
【化４６】
2006518763.tif 000045
中の式で表される複素環であり、ここで、その各環窒素原子上のＣ１〜６アルキル基は、同一であっても、異なっていてもよい。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、ＤはＣＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２は−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたはへテロアリールは、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下に示される式（Ｉｓ）：
【０２１７】
【化４７】
2006518763.tif 000046
で表される。ここで、式（Ｉｓ）中の、各可変物は、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有する。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ａｒ２は、その芳香環中に５原子を含むヘテロアリールであり、そして以下の式：
【０２１９】
【化４８】
2006518763.tif 000047
で表される。ここで、その５員環へテロアリールは、その環の利用可能な任意の位置にて、結合される。例えば、イミダゾリル環は、その環窒素の一つにて結合され得るか（すなわち、イミダゾール−１−イル基）、またはその環炭素の一つにて結合され得（すなわち、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基もしくはイミダゾール−５−イル基）、そしてＡｒ３は、利用可能な残りの任意の環原子に結合される。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２はへテロアリールであり、そしてＡｒ３はフェニルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、そのへテロアリールおよびフェニルは、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、ＤはＣＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２は式（Ｂ）
【０２２３】
【化４９】
2006518763.tif 000048
であり、ここで；
Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；そしてＲ１５は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキルであり、そして
Ｒ１５は、Ｆ、ＣｌまたはＣＮである。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２は、式（Ｃ）
【０２２６】
【化５０】
2006518763.tif 000049
であり、ここで；
Ｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり；ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり；そしてＡｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−へテロアルキレン、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換される、フェニルまたはへテロアリールである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下に示される式（Ｉｔ）：
【０２２８】
【化５１】
2006518763.tif 000050
で表される。ここで、式（Ｉｔ）中の各可変物は、本明細書中に記載されるものと同じ意味を有する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり、Ｒ２は、式（Ｃ）であり、そしてＧは、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ１６Ｒ１７またはＯである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−へテロアルキレン、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で、必要に応じて置換されるフェニルである。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−へテロアルキレン、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換される置換されるヘテロアリールである。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、例えば、表２Ａ（前出）に示される５員環へテロアリールである。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、６員環へテロアリールであり、例えば、表４
【０２３８】
【化５２】
2006518763.tif 000051
に示されているような６員環へテロアリールであり、ここで、そのへテロアリール基は、任意の環炭素にて結合される。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、Ａｒ４は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ａｒ４は２−ピリジルである。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、式（Ｃ）であり、ＧはＣＲ１６Ｒ１７であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、独立してＨまたはＣ１〜２アルキルである。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、式（Ｃ）であり、そしてＧは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−へテロアルキレン、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシアミノ、およびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−へテロアルキレン、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、例えば、表２Ａ（前出）に示されるような５員環へテロアリールである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、例えば、表４（前出）に示されるような６員環へテロアリールである。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群より選択される。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、Ｄは、ＣＲ２Ｒ３であり、そしてＲ２は、ＧがＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２である式（Ｃ）の基であり；そしてＡｒ４は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびハロゲンからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルまたはへテロアリールである。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、Ｇは、−Ｓ−である。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、ピリジル基である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、Ａｒ４は、２−ピリジルである。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｄは、Ｎ−Ｒ２である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、Ｃ３〜６−シクロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択される。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３およびＣＨＦ２からなる群より選択される。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群より選択される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ａｒ２−Ａｒ３であり、ここで、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるアリールまたはへテロアリールである。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下に示されるような式（Ｉｕ）：
【０２６４】
【化５３】
2006518763.tif 000052
で表される。ここで、式（Ｉｕ）中の各可変物は、本明細書に記載されるものと同一の意味を有する。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、ヘテロアリールであり、そしてＡｒ３は、フェニルである。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、そのへテロアリールおよびフェニルは、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換される。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｄは、Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、式（Ｃ）：
【０２６８】
【化５４】
2006518763.tif 000053
であり、ここで：
Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１６Ｒ１７であり；ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり；そして、Ａｒ４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６−シクロアルキル−Ｃ１〜３−へテロアルキレン、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルまたはヘテロアリールである。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下に示されるような式（Ｉｖ）
【０２７０】
【化５５】
2006518763.tif 000054
で表される。
ここで、式（Ｉｖ）中の各可変物は、本明細書に記載されるものと同一の意味を有する。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、Ｄは、Ｎ−Ｒ２であり、Ｒ２は、式（Ｃ）であり、そしてＧは、Ｃ＝Ｏである。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、Ｄは、Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、式（Ｃ）であり、そしてＧは、ＣＲ１６Ｒ１７である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、Ｄは、Ｎ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、式（Ｃ）であり、Ｇは、ＣＲ１６Ｒ１７であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜２アルキルである。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、アリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択される。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、アリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群より選択される。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ、ホルミル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、カルボキシ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈ、カルボキシ、ＣＦ３、ニトロおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈである。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、ニトロである。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、Ｚは、式（Ａ）：
【０２８１】
【化５６】
2006518763.tif 000055
である。ここで、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；そしてＲ８は、Ｈ、ニトロ、またはニトリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜８アルキルである。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択される。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはアミノである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、フェニルである。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、ハロゲンおよびスルホンアミドからなる群より選択される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＣＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ（ＣＨ３）２およびＳＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アミノ、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルチオからなる群より選択される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、フェニルスルホニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２およびＳＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、複素環、ヘテロアリール、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシおよびフェニルからなる群より選択される。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−プロピル−ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル、４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル、３−メチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イル、３−エチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル、３−エチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イルおよび３−エチル−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−５−イルからなる群より選択される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］−チアジアゾール−４−イルからなる群より選択される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、複素環、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるＣ１〜８アルキルまたはＣ１〜４アルコキシである。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキサミド、ヘテロアリール、複素環およびフェニルからなる群より独立して選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されるＣ１〜４アルキルスルホニルである。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、そのヘテロアリール基で置換されるＣ１〜４アルキルスルホニルである。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、そのヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］チアジアゾール−４−イルからなる群より選択される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１〜５の置換基で置換された、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルである。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１〜５の置換基で置換された、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルである。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、フェニルであり、そしてＲ９は、以下の式（Ｄ）：
【０３００】
【化５７】
2006518763.tif 000056
のものであり、ここで：
「ｐ」および「ｒ」は、独立して０、１、２、または３であり；そしてＲ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、アルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリール、またはフェニルであり、そして、ここで、ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群より独立に選択された１〜５の置換基で置換され得る。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、ｐ＝０およびｒ＝０である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される１〜５の置換基で置換された、ヘテロアリールまたはフェニルである。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、このヘテロアリールは、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、イミダゾール−１−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルおよび［１，２，３］チアジアゾール−４−イルからなる群より選択される。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、ｐ＝０およびｒ＝１である。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシまたはカルボキシである。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、ｐ＝２およびｒ＝１である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルまたはＣ１〜８アルキルである。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルである。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、このフェニルのパラ位において置換され、そして以下に示される式（Ｉｗ）：
【０３１０】
【化５８】
2006518763.tif 000057
によって表され得、
ここで、式（Ｉｗ）の各可変部は、本明細書で記載の通りの意味と同じ意味を有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｗ）中のＲ９に加えて、このフェニル環は、必要に応じて、Ｒ１０〜Ｒ１３で置換され得、ここで、各Ｒ１０〜Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群より独立して選択される。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０〜Ｒ１３は、Ｈおよびハロゲンからなる群より独立して選択される。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、フェニルであり、そして２個の隣接したＲ１０〜Ｒ１１基は、フェニル基を有する５、６、または７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環基を形成し、ここで、５、６、または７員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、フェニルであり、そして２個の隣接したＲ１０〜Ｒ１１基は、フェニル基を有する５、６、または７員のシクロアルキル基を形成し、そして以下に示される式：
【０３１５】
【化５９】
2006518763.tif 000058
のものであり、ここで、「ａ」とは、１、２、または３であり、５、６、または７員の、このフェニル基と縮合されたシクロアルキルを与え、ここで、この環炭素のうちの２個は、シクロアルキル基およびフェニル基の間で共有される。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、このシクロアルキルは、必要に応じて、ハロゲンで置換される。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、このハロゲンは、フッ素である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、フェニルであり、そして２個の隣接したＲ１０〜Ｒ１１基は、フェニル基を有する５、６、または７員のシクロアルケニル基を形成し、そして、表５で示される式のものであり、そして、このフェニル基の一部ではない少なくとも１個の炭素−炭素環二重結合の存在（すなわち、シクロアルケニル）（例えば、１Ｈ−インデニルおよびジヒドロ−ナフチル）を有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、この複素環式基は、必要に応じて、ハロゲンで置換される。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、そして２個の隣接したＲ１０〜Ｒ１１基は、フェニル基を有する５、６、または７の複素環式基を形成し、そして、表５における式のものであり、ここで、１個以上の環シクロアルキル炭素は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮ−アルキル基によって置き換えられる。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、この複素環式基は、必要に応じて、ハロゲンで置換される。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、フェニルであり、そして２個の隣接したＲ１０〜Ｒ１１基は、このフェニル基を有する５員の複素環式基を形成する。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、フェニル基を有するこの５員の複素環式基は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル基またはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル基を共に形成する。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、２個の隣接した基は、このフェニル基を有する６員の複素環式基を形成する。いくつかの実施形態では、このフェニル基を有する６員の複素環式基は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル基または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イル基を共に形成する。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、この２個の隣接した基は、このフェニル基を有する７員の複素環式基を形成する。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、フェニル基を有する７員の複素環式基は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル基を共に形成する。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、ヘテロアリールである。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、表２Ａから選択されるヘテロアリールである。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、表４から選択されるヘテロアリールである。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、ヘテロアリールであり、そして２個の隣接したＲ１０〜Ｒ１１基は、ヘテロアリール基を有する、５，６、または７員のシクロアルキル基、シクロアルケニル基または複素環式基を形成し、ここで、この５、６、または７員の基は、必要に応じて、ハロゲンで置換される。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、この２個の隣接した基は、ヘテロアリール基を有する５員の複素環式基を形成する。いくつかの実施形態では、この２個の隣接した基は、ヘテロアリール基を有する６員の複素環式基を形成する。いくつかの実施形態では、この２個の隣接した基は、ヘテロアリール基を有する７員の複素環式基を形成する。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、本明細書で記載のような複素環式基である。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、上記の表２Ｂで示される式によって表される複素環式基である。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、上記の表２Ｃで示される式によって表される複素環式基である。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、上記の表２Ｄで示される式によって表される複素環式基である。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、上記の表２Ｅで示される式によって表される複素環式基である。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、上記の表２Ｆで示される式によって表される複素環式基である。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、上記の表２Ｇで示される式によって表される複素環式基である。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、必要に応じて、Ｒ９およびＲ１０で置換される、フェニル、ピリジルまたはピリジノンである。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜５アシル、ビニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、アミノ、ベンゼンスルホニル、カルボキサミド、シクロペンチル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾール−１−イル、チアジアゾリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピラゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、ヒドロキシル、オキソ−シクロヘキシル、フェニル、およびスルホン酸からなる群より選択され、そしてここで、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜８アルキル、ベンゼンスルホニル、およびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１〜５の置換基で置換される。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アセチル、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル、２−メトキシ−エチル、ビニル、メチル、メチルスルホニル、エタンスルホニル、アミノ、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、カルボキサミド、シクロペンチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾール−１−イル、ピロリル、トリアゾール−１−イル、チアジアゾール−４−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピラゾリル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ヒドロキシル、４−オキソ−シクロヘキシル、フェニル、およびスルホン酸からなる群より選択される。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は式（Ｄ）の基であり、ここで、「ｐ」および「ｒ」は、独立して０、１、２、または３であり；そしてＲ１８は、Ｈ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、ヘテロアリール、またはフェニルであり、ここで、このヘテロアリールおよびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より独立して選択される、１〜５の置換基で置換される。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、２−メトキシカルボニル−アセチル、ベンゾイル、３−オキソ−ブチル、２−カルボキシ−エチル、２−カルボキシ−２−オキソ−エチル、ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）およびＣＨ３（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）である。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群より選択される。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、アミノ、メトキシ、メチル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群より選択される。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルケニル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環式、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、スルホンアミドおよびニトロである。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈまたはニトロである。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、ＵはＮであり、ＸはＣＲ５であり、かつＹはＣＲ６であり、この実施形態における化合物は、以下に示される式（ＩＩａ）：
【０３５０】
【化６０】
2006518763.tif 000059
で表され得、ここで、式（ＩＩａ）における各可変部は、本明細書に記載の通りの意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、ＵはＮであり、ＸはＮであり、かつＹはＣＲ６であり、この実施形態における化合物は、以下に示される式（ＩＩｂ）：
【０３５２】
【化６１】
2006518763.tif 000060
によって表され得、ここで、式（ＩＩｂ）における各可変部は、本明細書に記載の通りの意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、ＵはＮであり、ＸはＣＲ５であり、かつＹはＮであり、この実施形態における化合物は、以下に示される式（ＩＩｃ）：
【０３５４】
【化６２】
2006518763.tif 000061
によって表され得、ここで、式（ＩＩｃ）における各可変部は、本明細書に記載の通りの意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、Ｕ、ＸおよびＹは、Ｎであり、この実施形態における化合物は、以下に示される式（ＩＩｄ）：
【０３５６】
【化６３】
2006518763.tif 000062
によって表され得、ここで、式（ＩＩｄ）における各可変部は、本明細書に記載の通りの意味と同じ意味を有する。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、ＵはＣＲ１であり、ＸはＣＲ５であり、かつＹはＣＲ６であり、この実施形態における化合物は、以下に示される式（ＩＩｅ）：
【０３５８】
【化６４】
2006518763.tif 000063
によって表され得、ここで、ここで、式（ＩＩｅ）における各可変部は、本明細書に記載の通りの意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈである。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、ＵはＣＲ１であり、ＸはＮであり、かつＹはＣＲ６であり、この実施形態における化合物は、以下に示される式（ＩＩｆ）：
【０３６０】
【化６５】
2006518763.tif 000064
によって表され得、ここで、ここで、式（ＩＩｆ）における各可変部は、本明細書に記載の通りの意味と同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ６は、Ｈである。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＲ１であり、ＸはＣＲ５であり、かつＹはＮであり、この実施形態における化合物は、以下に示される式（ＩＩｇ）：
【０３６２】
【化６６】
2006518763.tif 000065
によって表され得、ここで、ここで、式（ＩＩｇ）における各可変部は、本明細書に記載の通りの意味と同じ意味を有する。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ５は、Ｈである。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、ＵはＣＲ１であり、ＸはＮであり、かつＹはＮであり、この実施形態における化合物は、以下に示される式（ＩＩｈ）：
【０３６５】
【化６７】
2006518763.tif 000066
によって表され得、ここで、ここで、式（ＩＩｈ）における各可変部は、本明細書に記載の通りの意味と同じ意味を有する。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ５である。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＲ６である。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｕは、Ｎである。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、Ｕは、ＣＲ１である。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、ＵはＮであり、ＸおよびＹは両方ＣＨである。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、ＵはＣＨであり、ＸはＣＨまたはＣ−ＮＯ２であり、かつＹはＣＨである。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＡおよびＢが、両方−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｄが、ＣＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２は、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ピリジン−２−イルスルファニル、ＣＨ２ＯＣＨ３、および３−メチルー１，２，４−オキサジアゾール−５−イルからなる群より選択され；そしてＲ３が、Ｈであり；Ｖは存在せず、Ｗが−Ｏ−であり；ＺがＨまたはニトロであり；そしてＡｒ１が、必要に応じてＲ９およびＲ１０によって置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ９は、アセチル、ビニル、エタンスルホニル、トリアゾール−１−イル、２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アセチル、５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、２−メトキシカルボニル−アセチル、ベンゾイル、３−オキソ−ブチル、２−カルボキシ−エチル、２−カルボキシ−２−オキソ−エチル、ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）およびＣＨ３（ＣＨ３（ＣＨ２）４Ｃ（Ｏ）であり；そしてＲ１０がアミノである化合物；またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくは水和物を包含する。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＤがＣＲ２Ｒ３であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびピリジン−２−イルスルファニルからなる群より選択され；そしてＲ３がＨであり；Ｖは存在せず、Ｗが−Ｏ−であり；Ｚはニトロであり；そしてＡｒ１が、必要に応じてＲ９およびＲ１０によって置換されるフェニルであり、ここで、Ｒ９は、アセチル、２−メトキシ−エチル、エタンスルホニル、４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、カルボキサミド、シクロペンチル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジニル、イミダゾール−１−イル、ピロリル、トリアゾール−１−イル、チアジアゾール−４−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリル、４−オキソ−シクロヘキシル、スルホン酸、２−メトキシカルボニル−アセチル、およびベンゾイル、３−オキソ−ブチルであり；そしてＲ１０が、アミノである化合物；またはその薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物もしくは水和物を包含する。
【０３７６】
本明細書で開示された化合物は、Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ７．０の中に含まれたＡｕｔｏＮｏｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ２．２によって命名された。
【０３７７】
本発明のいくつかの実施形態では、表ＡおよびＢにおいて図示された化合物を含み；これらの表は、以下に示される。
【表Ａ−１】
2006518763.tif 000067
【０３７８】
【表Ａ−２】
2006518763.tif 000068
【０３７９】
【表Ａ−３】
2006518763.tif 000069
【０３８０】
【表Ａ−４】
2006518763.tif 000070
【０３８１】
【表Ａ−５】
2006518763.tif 000071
【０３８２】
【表Ａ−６】
2006518763.tif 000072
【０３８３】
【表Ａ−７】
2006518763.tif 000073
【０３８４】
【表Ａ−８】
2006518763.tif 000074
【０３８５】
【表Ａ−９】
2006518763.tif 000075
【０３８６】
【表Ａ−１０】
2006518763.tif 000076
【０３８７】
【表Ａ−１１】
2006518763.tif 000077
【０３８８】
【表Ｂ−１】
2006518763.tif 000078
【０３８９】
【表Ｂ−２】
2006518763.tif 000079
【０３９０】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示された任意の化合物の実施形態のうち、少なくとも１個の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を包含する。
【０３９１】
さらに、式（Ｉａ）の化合物は、その薬学的に受容可能な溶媒和物（特に水和物）の全てを包含する。本発明はまた、式（Ｉａ）のある化合物における構造不斉の結果として生じる、ジアステレオマーならびに光学異性体（例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物）ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する。この個々の異性体の分離またはこの個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の種々の方法の適用によって達成される。
【０３９２】
語句「薬学的に受容可能な」は、妥当な利益／危険率に釣り合う過多の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症のない、健全な医薬判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織に接触させる際の使用について適切な、化合物、材料、組成物、および／または投与形態を言及するために、本明細書で使用される。
【０３９３】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」は、この親の化合物が、存在する酸の部分または塩基の部分を、その塩形態へと転換することによって改変される、開示された化合物の誘導体をいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に受容可能な塩は、形成される親の化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩（例えば、非毒性無機酸または有機酸）を含む。本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親の化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、水中でまたは有機溶媒中で、あるいはその２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、適切な塩基または酸の化学量論の量とを反応させることによって調製され得る；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が選択される。適切な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、およびその最新版；ならびにＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）の中で見出され、これらのそれぞれは、その全体が参考として本明細書で援用される。
【０３９４】
（適応症）
本明細書で開示された本発明の化合物についての先の有益な使用に加えて、本発明の化合物は、さらなる疾患の予防または処置において有用である。限定がなく、これらは、以下を含む。
【０３９５】
ＩＩ型糖尿病における最も重要な病理は、その標的組織（「インスリン抵抗性」）における損なわれたインスリンシグナル伝達、および膵臓のインスリン産生細胞が、高血糖シグナルに応じて適切な程度のインスリンを分泌できないことである。後者を処置するための現在の治療は、内因性のインスリンの貯蔵の放出を誘発するβ細胞ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのインヒビターまたは外因性インスリンの投与を包含する。これらのいずれもが、血液グルコースレベルの正確な正常化を達成せず、そして、両方が、低血糖を誘導する危険を有する。これらの理由から、グルコース依存性作用において機能する薬剤（すなわち、グルコースシグナル伝達の増強剤）の開発について強い関心がある。この様式において機能する生理学的なシグナル伝達系は、よく特徴付けられており、腸のペプチドＧＬＰ１、ＧＩＰおよびＰＡＣＡＰを含む。これらのホルモンは、それらの同種のＧタンパク質共役レセプターを通して作用し、膵臓のβ細胞におけるｃＡＭＰの生成を刺激する。この増加したｃＡＭＰは、絶食の間または摂食前の状態において、インスリンの放出の刺激をもたらすわけではないようである。しかし、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネル、およびエキソサイトーシス機構を含むｃＡＭＰシグナル伝達の一連の生化学的標的は、食後のグルコース刺激に対するインスリン分泌応答が著しく促進されるような方法において改変される。従って、ＲＵＰ３を含む、新規の、同様に機能する、β細胞ＧＰＣＲアゴニストはまた、内因性インスリンの放出を刺激し、そしてその結果、ＩＩ型糖尿病における正常血糖を促進する。
【０３９６】
（例えば、ＧＬＰ１刺激の結果として）増加したｃＡＭＰは、β細胞増殖を促進し、β細胞の死を阻害し、従って膵島の重量を改善することがまた、確認される。β細胞重量に対応するこの正の効果は、十分なインスリンが産生されるＩＩ型糖尿病、およびβ細胞が不適切な自己免疫応答によって破壊されるＩ型糖尿病の両方において有益であることが期待される。
【０３９７】
ＲＵＰ３を含むいくつかのβ細胞ＧＰＣＲはまた、空腹感、満腹感、食物の摂取の低下、体重の制御または減少、およびエネルギー消費を調節する視床下部中に存在する。それゆえ、視床下部の回路内で、それらが機能すると仮定すると、これらのレセプターのアゴニストまたは逆のアゴニストが、空腹感を緩和させ、満腹感を促進し、それゆえ体重を調節する。
【０３９８】
代謝疾患が、他の生理的系に対して負の影響を発揮することもまた十分に確立されている。従って、複数の疾患の状態（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適合糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、「Ｘ症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）」における肥満または心臓血管疾患）の同時進行、あるいは明らかに糖尿病に派生して起こる続発性疾患（例えば、腎臓疾患、末梢神経障害）がしばしば存在する。従って、糖尿病の状態の有効な治療は、次々に、そのような相関した疾患の状態について有利であることが期待される。
【０３９９】
本発明のいくつかの実施形態は、代謝性障害またはその合併症の予防または処置のための方法であって、本発明の化合物またはその薬学的組成物を、治療的に有効な量で、そのような予防または処置を必要とする個体に投与する工程を含む方法、を包含する。
【０４００】
本発明のいくつかの実施形態は、食物の摂取を低下させる方法であって、本発明の化合物またはその薬学的組成物を、治療的に有効な量で、食物の摂取の低下を必要とする個体に投与する工程を含む方法、を包含する。
【０４０１】
本発明のいくつかの実施形態は、満腹感を誘導する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的組成物を、治療的に有効な量で、満腹感の誘導を必要とする個体に投与する工程を含む方法、を包含する。いくつかの実施形態では、その個体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【０４０２】
本発明のいくつかの実施形態は、体重増加を制御または減少する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的組成物を、治療的に有効な量で、そのような体重増加の制御または減少を必要とする個体に投与する工程を含む方法、を包含する。
【０４０３】
本発明のいくつかの実施形態は、個体において、ＲＵＰ３レセプターを調節する方法であって、ＲＵＰ３レセプターと本発明の化合物とを接触させる工程を含む方法、を包含する。いくつかの実施形態では、この化合物はアゴニストである。いくつかの実施形態では、この化合物は逆のアゴニストである。
【０４０４】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法であって、本発明の化合物とＲＵＰ３レセプターとを接触させる工程を含み、ここで、このＲＵＰ３レセプターの調節が、代謝性障害およびその合併症の予防または処置である方法、を包含する。
【０４０５】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法であって、本発明の化合物とＲＵＰ３レセプターとを接触させる工程を含み、ここで、このＲＵＰ３レセプターの調節が、この個体の食物摂取を低下させる方法、を含む。
【０４０６】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法であって、本発明の化合物とＲＵＰ３レセプターとを接触させる工程を含み、ここで、このＲＵＰ３レセプターの調節が、この個体において満腹感を誘導する方法、を含む。
【０４０７】
本発明のいくつかの実施形態は、個体においてＲＵＰ３レセプターを調節する方法であって、本発明の化合物とＲＵＰ３レセプターとを接触させる工程を含み、ここで、このＲＵＰ３レセプターの調節が、個体の体重増加を制御または減少させる方法、を含む。
【０４０８】
本発明のいくつかの実施形態は、代謝性障害の予防または処置における使用のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を含む。
【０４０９】
本発明のいくつかの実施形態は、個体の食物摂食を低下させる際の使用のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を含む。
【０４１０】
本発明のいくつかの実施形態は、個体において満腹感を誘導する際の使用のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を含む。
【０４１１】
本発明のいくつかの実施形態は、個体において体重増加を制御または減少させる際の使用のための薬剤の生産のための本発明の化合物の使用を含む。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、この代謝性障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不適合糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、またはＸ症候群である。
【０４１３】
本発明のいくつかの実施形態では、この代謝性障害は、ＩＩ型糖尿病である。
【０４１４】
本発明のいくつかの実施形態では、この代謝性障害は、高血糖症である。
【０４１５】
本発明のいくつかの実施形態では、この代謝性障害は、高脂血症である。
【０４１６】
本発明のいくつかの実施形態では、この代謝性障害は、高トリグリセリド血症である。
【０４１７】
本発明のいくつかの実施形態では、この代謝性障害は、Ｉ型糖尿病である。
【０４１８】
本発明のいくつかの実施形態では、この代謝性障害は、異脂肪血症である。
【０４１９】
本発明のいくつかの実施形態では、この代謝性障害は、Ｘ症候群である。
【０４２０】
本発明のいくつかの実施形態では、この個体は、哺乳動物である。
【０４２１】
本発明のいくつかの実施形態では、この哺乳動物は、ヒトである。
【０４２２】
本発明のいくつかの実施形態では、このヒトは、約１８．５〜約４５の体格指数を有する。
【０４２３】
本発明のいくつかの実施形態では、このヒトは、約２５〜約４５の体格指数を有する。
【０４２４】
本発明のいくつかの実施形態では、このヒトは、約３０〜約４５の体格指数を有する。
【０４２５】
本発明のいくつかの実施形態では、このヒトは、約３５〜約４５の体格指数を有する。
【０４２６】
本発明の化合物は、実施例１に記載のアッセイのような当業者に公知の方法を使用して、アゴニストまたは逆のアゴニストとして同定される。
【０４２７】
（薬学的組成物）
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書で開示されている化合物の実施形態のいずれかに記載の任意の少なくとも１個の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を含む薬学的組成物を生成する方法を含む。
【０４２８】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して、薬学的組成物へ処方され得る。本明細書中で言及される適切な薬学的に受容可能なキャリア以外の適切な薬学的に受容可能なキャリアは、当業者に利用可能である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、１９８０、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，（Ｏｓｌｏら編）およびその最新版を参照のこと。
【０４２９】
予防または処置における使用のために、本発明の化合物が、生かまたは純粋な化学物質として、択一的使用で投与され得ることが可能である代わりに、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む薬学的処方物または薬学的組成物として、この化合物または活性成分を存在させる方が、好ましい。
【０４３０】
従って、本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体を、それらのための１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または予防成分と共に含む、薬学的処方物を提供する。このキャリアは、この処方物の他の成分と適合性であって、およびそのレシピエントに対して過度に有毒でないという意味において、「受容可能」でなければならない。
【０４３１】
薬学的処方物としては、経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所投与（頬および舌下を含む）、膣投与または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与、および静脈内投与を含む）について適切な処方物、あるいは、吸入または通気による投与について適切な形態が挙げられる。
【０４３２】
従って、本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤と共に、薬学的処方物の形態およびその投与形態の構成成分へ入れられ得、そして、そのような形態において、固体（例えば、錠剤もしくは充填されたカプセル剤）、または液体（例えば、液剤、懸濁剤、乳濁剤、エリキシル剤）、ゲルまたはこれらが充填されたカプセル剤（これらの全ては、経口用途のために）、直腸投与のための坐剤の形態において；あるいは（皮下投与を含む）非経口使用のための滅菌注射溶液の形態において、使用され得る。そのような薬学的組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性な化合物または元素を有するかまたは有さずに、従来の割合で従来の成分を含み得、そしてそのような単位投与形態は、使用されることが意図された毎日の投与範囲につりあう活性成分の任意の適切な有効な量を含み得る。
【０４３３】
経口投与のために、この薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤または液体の形態であり得る。この薬学的組成物は、好ましくは、特定量のこの活性成分を含む投与単位の形態で作製される。そのような投与単位の例は、例えば、以下を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、または懸濁剤である従来の添加物（例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはポテトスターチ）；結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム）；および滑沢剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）である。この活性成分はまた、例えば、生理食塩水、ブドウ糖、または水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る、組成物として注射により投与され得る。
【０４３４】
式（Ｉａ）の化合物を使用する場合、用量は、幅広い限度内で変動し得、医師には習慣的でありかつ公知であるように、それぞれの個体の場合のその個体の状態に、調節されるべきである。用量は、例えば、処置される病気の性質および重症度、その患者の状態、使用される化合物、または急性疾患状態もしくは慢性疾患状態が処置されるかどうか、または予防が実施されるかどうか、またはさらに活性な化合物が、式（Ｉａ）の化合物に加えて投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的な用量としては、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜１５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および約０．０１ｍｇ〜約７５ｍｇが挙げられる。複数用量が、一日の間に投与され得、特に、比較的多い量が、例えば、２、３、または４用量が必要であると考えられる場合にそうである。適切な場合、個体の挙動に依存して、および患者の医師または介護者（ｃａｒｅ−ｇｉｖｅｒ）から適切な場合、毎日の用量からより多くまたは少なくはずれることも必要であり得る。
【０４３５】
処置における使用のために必要な活性成分またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩に関してだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびにその患者の年齢および状態に関しても変動し、そして最後は、担当医師または臨床医の裁量にゆだねられる。一般的に、当業者は、モデル系（代表的には、動物モデル）において得られたインビボデータを別の系（例えばヒト）に外挿する方法を理解する。代表的に、動物モデルとしては、以下の実施例６に記載のとおりのげっ歯類の糖尿病モデル（他の動物モデルは、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１、１９９９、７５−８６の中で、ＲｅｅｄおよびＳｃｒｉｂｎｅｒによって報告されている）、または以下の実施例７に記載のとおりの食物摂取モデルの阻害が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの環境において、これらの外挿は、単に、別のモデル（例えば、哺乳動物、好ましくはヒト）と比較した、動物モデルの体重に基づき得るが、よりしばしば、これらの外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ、種々の要因が組み込まれる。代表的な要因としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学状態、病気の重症度、投与経路、薬理学的考慮事項（例えば、活性、効力、使用される特定の化合物の薬物動態プロフィールおよび毒物学プロフィール）、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性疾患状態もしくは慢性疾患状態が処置されるかまたは予防が実施されるかどうか、あるいはさらなる活性な化合物が、式（Ｉａ）の化合物に加えて、および薬物の組み合わせの一部として投与されるかどうか、が挙げられる。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与レジメンは、上述に記載の種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投与レジメンは、幅広く変動し得、それゆえ、好ましい投与レジメンからはずれ得、ならびに当業者は、これらの代表的な範囲外の投与量および投与レジメンが試験され得、そして適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識する。
【０４３６】
この所望の用量は、便利に、１用量で、または適切な間隔において投与される分割用量として（例えば、１日につき２、３、４、またはそれより多くの分割用量として）提示され得る。この分割用量それ自体は、（例えば、別々のゆるく間隔を置かれた多数の投与へと）さらに分割され得る。この毎日の用量は分割され得、特に、適切であると考えられるときに比較的多い量が、数回、例えば、２、３または４回の部分投与で投与される場合にそうである。適切である場合、個体の挙動に依存して、示された毎日の用量より多くまたは少なくはずれることが必要であり得る。
【０４３７】
本発明の化合物は、幅広い種々の経口投与形態および非経口投与形態において投与され得る。以下の投与形態が、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩のいずれかをこの活性成分として含み得ることが、当業者にとって、明らかである。
【０４３８】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に受容可能なキャリアの選択は、固体、液体または両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤の崩壊剤、またはカプセル化材料としてまた作用し得る、１つ以上の物質であり得る。
【０４３９】
散剤では、このキャリアは、微細に分割された活性成分との混合物の中にある、微細に分割された固体である。
【０４４０】
錠剤では、この活性成分は、適切な割合で、必要な結合能力を有するキャリアと混合され、そしてこの所望の形および大きさに圧縮される。
【０４４１】
この散剤および錠剤は、変動するパーセンテージの量の活性化合物を含み得る。散剤または錠剤の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含み得る；しかし、当業者は、この範囲外の量が必要である場合を知る。散剤および錠剤のための適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、ココアバターなどである。用語「調製物」とは、キャリアを有するか有さない活性成分が、キャリアによって取り囲まれ、従ってキャリアとの関連している、カプセルを提供するキャリアとして、カプセル化材料を用いた、活性化合物の処方物を含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態として使用され得る。
【０４４２】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのような低融点ろうは、最初に融解され、そして活性化合物は、例えば攪拌されながら、その中で均一に分散される。融解された均一な混合物は、次いで、便利な大きさの型へ注がれ、冷却され、それによって凝固する。
【０４４３】
膣投与のための適切な処方物は、活性成分に加えて、当該分野で適切であると公知のキャリアを含む、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤、またはスプレー剤として提示され得る。
【０４４４】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤、および乳濁剤（例えば、水または水−ポリピレングリコール溶液）が挙げられる。例えば、非経口の注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中で、液剤として処方され得る。注射可能調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術によって、処方され得る。この滅菌された注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口の受容可能な希釈剤または溶媒中において、滅菌された注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも特に、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油は、溶媒媒体または懸濁媒体として、便利に使用される。この目的のために、任意の無刺激性不揮発性油（合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む）が用いられ得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能物の調製における用途を見出す。
【０４４５】
従って、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または連続注入））のために処方され得、そして、保存剤が添加された、アンプル、あらかじめ充填された注射器、小さい容積注入物、または複数用量の容器の中に、単位投与形態で存在し得る。この薬学的組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態を採り得、そして懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。あるいは、この活性成分は、使用の前の適切なビヒクル（例えば、滅菌された、発熱因子のない水）を用いた構成のための、滅菌された固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られた、粉末形態にあり得る。
【０４４６】
経口使用のために適切な水溶液は、活性成分を水に溶解すること、ならびに所望の適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および濃化剤を加えることによって調製され得る。
【０４４７】
経口使用のために適切な水性懸濁液は、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他の周知の懸濁剤のような、粘性材料を用いて、微細に分割された活性成分を水に分散させることによって、作製され得る。
【０４４８】
経口投与のために液体形態の調製物へ使用直前に転換されることが意図された、固体形態の調製物がまた、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、この活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人口甘味剤および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶剤などを含み得る。
【０４４９】
表皮への局所投与のために、本発明に従う化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮的なパッチとして処方され得る。
【０４５０】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な濃化剤および／またはゲル化剤の添加と共に、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得る。ローションは、水性基剤または油性基剤を用いて処方され得、そして、一般的にまた、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、または着色剤を含む。
【０４５１】
口の中の局所投与に対して適切な処方物としては、風味付けられた基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような、不活性基剤中の活性成分を含む芳香剤；ならびに適切な液体キャリア中の活性成分を含むうがい薬を包含する。
【０４５２】
溶液または懸濁液は、例えば、点滴注射器、ピペット、またはスプレーを用いた、従来の方法によって直接鼻腔へ適用される。この処方物は、１回投与形態または複数回投与形態で提供され得る。点滴注射器またはピペット（後者）の場合、これは、この患者が、適切な、溶液または懸濁液の、前もって決定された容積を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量の噴霧スプレーポンプによって、達成され得る。
【０４５３】
気道への投与はまた、活性成分が、適切な噴霧剤を用いて、加圧された袋の中で提供される、エアロゾル処方物によって達成され得る。これらを含む、式（Ｉａ）の化合物または薬学的組成物が、エアロゾルとして（例えば、鼻腔エアロゾルとして、または吸入によって）投与される場合、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入器具、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて、実行され得る。エアロゾルとしての式（Ｉａ）の化合物の投与のための薬学的形態は、当業者に周知の過程によって調製され得る。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物、または適切な生理食塩水溶液の中のこの式（Ｉａ）の化合物の溶液、または分散液は、従来の添加物（例えば、ベンジルアルコール、または他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増加させるための吸収増強剤、可溶化剤、分散剤など、ならびに、適切な場合、従来の噴霧剤（例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン）など）を用いて使用され得る。このエアロゾルはまた、簡便に、レシチンのような界面活性剤を含む。薬物の用量は、定量弁の提供によって制御され得る。
【０４５４】
鼻腔内処方物を含む、気道への投与のために意図された処方物では、化合物は、一般的に、例えば、１０ミクロン以下のオーダーのような小さな粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、例えば、微細化によって当該分野で公知の方法によって得られ得る。所望の場合、この活性成分の、徐放を生じるように適合された処方物が、使用され得る。
【０４５５】
あるいは、この活性成分は、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））のような、適切な粉末基剤におけるこの化合物の粉末混合物のような、乾燥粉末の形態において提供され得る。簡便に、この粉末キャリアは、鼻腔において、ゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量形態の中に、例えば、カプセルまたは薬包（例えば、ゼラチン）、またはブリスター包装（粉末が、この包装から、吸入器によって投与され得る）の中に、存在し得る。
【０４５６】
薬学的調製物は、好ましくは、単位用量形態の中にある。そのような形態において、この調製物は、この活性成分の適切な量を含む単位用量に、さらに分けられる。この単位用量形態は、バイアルまたはアンプルの中の、包装された錠剤、カプセル、および粉末のような、別々の量の調製物を含む包装のような、包装された調製物であり得る。また、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それら自体であり得るか、または、これらは、包装された形態における適切な数のそれらのいずれかであり得る。
【０４５７】
経口投与のための錠剤またはカプセル、および静脈内投与のための液体は、好ましい組成物である。
【０４５８】
用語「プロドラッグ」は、インビボですばやく形質転換され、例えば、血液中での加水分解によって、上記の処方物の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７の中で提供され、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。
【０４５９】
（組み合わせ治療／予防）
本発明の化合物は、本明細書中で上記されるような、ただ１つの活性な薬学的因子として投与され得る一方、それらはまた、α−グルコシダーゼインヒビター、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアナイド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、フィブリン酸化合物、ＬＤＬ異化作用エンハンサー、およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターとして知られる薬物の分類に属する、１つ以上の薬剤との組み合わせにおいて使用され得る。
【０４６０】
α−グルコシダーゼインヒビターは、膵臓および／または小腸の中で、α−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどのような、消化酵素を競合的に阻害する薬物の分類に属する。α−グルコシダーゼインヒビターによる可逆的な阻害は、デンプンおよび糖の消化を遅らせることによって、血液グルコースレベルを遅らせる、少なくする、または他の方法で減少させる。α−グルコシダーゼインヒビターの、いくつかの例示的な例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン（ｖａｌｉｏｌａｍｉｎｅ）（総称；ボグリボース）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、および当該分野で公知のα−グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。
【０４６１】
アルドースレダクターゼインヒビターの分類は、糖尿病の合併症を阻止または停止させる、ポリオール経路中の第１段階の律速酵素を阻害する薬物である。糖尿病の高血糖性状態では、ポリオール経路におけるグルコースの利用が増加し、そして、結果として細胞内で蓄積された過剰のソルビトールは、組織毒として作用し、それゆえ、糖尿病神経障害、糖尿病網膜症、および糖尿病性腎症のような合併症の発生を惹起する。アルドースレダクターゼインヒビターの例としては、トルーレスタット（ｔｏｌｕｒｅｓｔａｔ）；エパルレスタット（ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ）；３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸；２，７−ジフルオロスピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオン（総称：イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ））；３−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（総称：ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ））；６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２’，５’−ジオキソ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピランー４，４’−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（ＳＮＫ−８６０）；ゾポールレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）；ソルビニル（ｓｏｒｂｉｎｉｌ）；および１−［（３−ブロモ−２−ベンゾフラニル）スルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｍ−１６２０９）、および当該分野で公知のアルドースレダクターゼインヒビターが挙げられる。
【０４６２】
このビグアナイドは、嫌気性菌性肺炎を刺激し、周囲組織におけるインスリンに対する感受性を増加させ、腸からのグルコース吸収を阻害し、肝の糖新生を抑制し、そして脂肪酸の酸化を阻害する、薬物の分類である。このビグアナイドの例としては、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、および当該分野で公知のビグアナイドが挙げられる。
【０４６３】
スタチン化合物は、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することによって、血液コレステロールレベルを低下させる、薬物の分類に属する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、コレステロール生合成における律速酵素である。このレダクターゼを阻害するスタチンは、ＬＤＬレセプターの活性をアップレギュレートすることによって、血清ＬＤＬ濃度を低下させ、かつ、血液からＬＤＬを取り除くことを担う。このスタチン化合物の例としては、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ならびに当該分野で公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが挙げられる。
【０４６４】
スクアレン合成インヒビターは、スクアレンの合成を阻害することによって、血液コレステロールレベルを低下させる、薬物の分類に属する。スクアレン合成インヒビターの例としては、（Ｓ）−α−［ビス［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］ホスフィニル］−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸、一カリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）および当該分野で公知のスクアレン合成インヒビターが挙げられる。
【０４６５】
フィブリン酸化合物は、肝臓におけるトリグリセリドの合成および分泌を阻害すること、ならびにリポタンパク質リパーゼを活性化させることによって、血液コレステロールレベルを低下させる、薬物の分類に属する。フィブリン酸は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを活性化させ、そして、リポタンパク質リパーゼ発現を誘導することが知られている。フィブリン酸化合物の例としては、べザフィブレート、べクロブレート（ｂｅｃｌｏｂｒａｔｅ）、ビニフィブレート（ｂｉｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブレート（ｃｉｐｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブレート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、クロフィブレート、クロフィブリン酸（ｃｌｏｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）、エトフィブレート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ニコフィブレート（ｎｉｃｏｆｉｂｒａｔｅ）、ピリフィブレート（ｐｉｒｉｆｉｂｒａｔｅ）、ロニフィブレード（ｒｏｎｉｆｉｂｒａｔｅ）、シムフィブレード（ｓｉｍｆｉｂｒａｔｅ）、セオフィブレート（ｔｈｅｏｆｉｂｒａｔｅ）、および当該分野で公知のフィブリン酸塩が挙げられる。
【０４６６】
ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）異化作用エンハンサーは、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）レセプターの数を増加させることによって、血液コレステロールレベルを低下させる薬物の分類に属し、例えば、当該分野で公知のＬＤＬ異化作用エンハンサーを含む。
【０４６７】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターは、アンギオテンシン変換酵素を阻害することによって、血液グルコースレベルを部分的に低下させ、かつ血圧も低下させる、薬物の分類に属する。アンギオテンシン変換酵素インヒビターの例としては、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル；ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、エナラプリラート、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドーラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、および当該分野で公知のアンギオテンシン変換酵素インヒビターが挙げられる。
【０４６８】
インスリン分泌エンハンサーは、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進する性質を有する、薬物の分類に属する。インスリン分泌エンハンサーの例としては、スルホニルウレア（ＳＵ）が挙げられる。このスルホニルウレア（ＳＵ）は、細胞膜中のＳＵレセプターを通して、インスリン分泌の信号を伝達することによって、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する、薬物である。スルホニルウレアの例としては、トルブタミド；クロロプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（総称：グリコピラミド（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｍｉｄｅ））またはそのアンモニウム塩；グリベンクラミド（グリブリド）；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリル（ｍｅｔａｎｉｌｙｌ）尿素；カルブタミド；グリボヌリド（ｇｌｉｂｏｎｕｒｉｄｅ）；グリピジド；グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）；グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）；グリブチアゾール（ｇｌｙｂｕｔｈｉａｚｏｌｅ）；グリブゾール（ｇｌｉｂｕｚｏｌｅ）；グリへキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）；グリミジン；グリピンアミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）；フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）；トルシクラミド、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、および当該分野で公知の他のインスリン分泌エンハンサーが挙げられる。他のインスリン分泌エンハンサーとしては、Ｎ−［［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン（ナテグリニド）；（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム二水和物（Ｍｉｔｉｇｌｉｎｋｌｅ、ＫＡＤ−１２２９）；および当該分野で公知の他のインスリン分泌エンハンサーが挙げられる。
【０４６９】
チアゾリジンジオン類は、より一般的に、ＴＺＤとして公知の薬物の分類に属する。チアゾリジンジオン類の例としては、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、および当該分野で公知のチアゾリジンジオン類が挙げられる。
【０４７０】
本発明のいくつかの実施形態は、α−グリコシダーゼインヒビター、アルドースレダクターゼインヒビター、ビグアナイド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、スクアレン合成インヒビター、フィブリン酸塩化合物、ＬＤＬ異化作用エンハンサー、およびアンギオテンシン変換酵素インヒビターからなる群より選択される、少なくとも１個の構成要素との組み合わせの中の、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を包含する。別の実施形態では、この薬学的組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターとの組み合わせの中の、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。なおさらなる別の実施形態では、このＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、プレバスタチン（ｐｒｅｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、およびリピトール（ｌｉｐｉｔｏｒ）からなる群より選択される。
【０４７１】
本発明に従って、この組み合わせは、全て一緒に、または独立でのいずれかにおいて、本明細書中で上述される生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などとそれぞれの活性成分とを混合し、そして、経口的、または非経口的でのいずれかにおいて、この混合物（単数または複数）を、薬学的組成物として投与することによって、使用され得る。式（Ｉａ）の化合物またはこの化合物の混合物が、別の活性化合物との組み合わせ治療または予防として投与される場合、この治療剤は、同時にまたは異なる時間に与えられる、別々の薬学的組成物として処方され得るか、もしくはこの治療剤は、単一の組成物として与えられ得る。
【０４７２】
（他の有用性）
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織サンプル中でＲＵＰ３を局在化させ、そして定量し、かつ放射性標識型化合物の結合の阻害により、ＲＵＰ３リガンドを同定するために、インビトロおよびインビボの両方において、放射性画像化だけでなく放射性アッセイにおいても有用である、式（Ｉａ）の放射性標識型化合物に関する。このような放射性標識型化合物を含むＲＵＰ３の、新規ＲＵＰ３アッセイを開発することが、本発明のさらなる目的である。
【０４７３】
本発明の化合物に組み込まれ得る、適切な放射性核種としては、３Ｈ（またはＴと表記される）、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓおよび７７Ｂｒが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射性標識型化合物に組み込まれる、放射性核種は、その放射性標識型化合物の特定の用途に依存する。従って、インビトロでのＲＵＰ３の標識化および競合アッセイについて、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓまたは８２Ｂｒを組み込む化合物は、一般的に、最も有用である。放射性画像化の用途について、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般的に最も有用である。
【０４７４】
「放射性標識型」または「標識型化合物」は、少なくとも１個の放射性核種を組み込んでいる、式（Ｉａ）の化合物であり；いくつかの実施形態では、この放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群より選択され；いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈまたは１４Ｃである。さらに、本発明の化合物中で表示される原子の全てが、最も一般に生じる、そのような原子の同位元素またはより不足した放射性同位元素もしくは非放射活性同位元素のいずれかであり得ることが、理解されるべきである。
【０４７５】
本発明の放射性標識型化合物に適用可能な放射性同位元素を含む有機化合物に、放射性同位元素を組み込むための合成方法は当該分野で周知であり、そして、三重水素の活性レベルを、標的分子に組み込む工程を包含する。この方法は、以下の工程を包含する：Ａ．三重水素ガスを用いた触媒的還元−この手順は、通常、高い特異活性生成物を生じ、そして、ハロゲン化型前駆物質または不飽和前駆物質を必要とする。Ｂ．ホウ化水素［３Ｈ］ナトリウムを用いた還元−この手順は、幾分安価であり、そして、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような、還元可能な官能基を含む前駆物質を必要とする。Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］を用いた還元−この手順は、ほぼ理論的な特異活性な生成物を提供する。それはまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどのような還元可能な官能基を含む前駆物質を必要とする。Ｄ．三重水素ガス曝露標識化−この手順は、交換可能なプロトンを含む前駆物質を、適切な触媒の存在下で、三重水素ガスに曝露することを必要とする。Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化−この手順は、通常、高い特異活性のヨウ化メチル（３Ｈ）を用いて、適切な前駆物質を処理することによって、Ｏ−メチル（３Ｈ）生成物またはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。一般的に、この方法は、約８０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌのような、高い特異活性を可能にする。
【０４７６】
１２５Ｉの活性レベルを、標的分子に組み込むための合成方法は、以下を包含する：Ａ．サンドメイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応および同様の反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンを、テトラフルオロホウ酸塩のようなジアゾニウム塩へ転換させ、引き続いて、Ｎａ１２５Ｉを用いて、１２５Ｉ標識型化合物へ転換させる。代表的な手順は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８の中で、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者らによって報告された。Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化−この手順は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６の中で、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者らによって報告されたように、フェノールのオルト位置における１２５Ｉの組み込みを可能にする。Ｃ．臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの１２５Ｉとの交換−この方法は、一般的に、２段階プロセスである。第１段階は、トリ−アルキルスズハロゲン化物（ｔｒｉ−ａｌｋｙｌｔｉｎｈａｌｉｄｅ）またはヘキサアルキル二スズ（ｈｅｘａａｌｋｙｌｄｉｔｉｎ）［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、例えば、Ｐｄ触媒化反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用して、またはアリールリチウムもしくはヘテロアリールリチウムを通して、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの、その対応するトリ−アルキルスズ中間体への転換である。代表的な手順は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２の中で、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者らによって報告された。
【０４７７】
式（Ｉ）の放射性標識型ＲＵＰ３化合物は、化合物を同定／評価するために、スクリーニングアッセイにおいて使用され得る。一般用語では、新しく合成された化合物または新しく同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、「式（Ｉａ）の放射性標識型化合物」のＲＵＰ３レセプターへの結合を、還元するその能力について評価され得る。従って、ＲＵＰ３レセプターへの結合についての、「式（Ｉａ）の放射性標識型型化合物」と競争する、試験化合物の能力は、直接その結合親和性と相関する。
【０４７８】
本発明の標識型化合物は、ＲＵＰレセプターと結合する。１つの実施形態では、この標識型化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態では、この標識型化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらなる別の実施形態では、この標識型化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらなる別の実施形態では、この標識型化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、そして、なおさらなる別の実施形態では、この標識型化合物は、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０４７９】
この開示されたレセプターおよび方法の他の用途は、とりわけ、この特許文書の再検討に基づき、当業者にとって明らかとなる。
【０４８０】
以下の実施例は、本発明を例示するために与えられ、そして任意の方法に含まれることは意図されない。
【実施例】
【０４８１】
（実施例）
本発明の化合物およびそれらの合成は、以下の実施例によって、さらに説明される。この実施例は、さらに本発明を明らかにするために提供されるが、これらの実施例の詳細さで、本発明を限定することはない。
【０４８２】
（実施例１）
（ＲＵＰ３の９６−ウェルサイクリックＡＭＰ膜アッセイ）
（材料：）
１）Ａｄｅｎｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製）−−このキットに付属している９６ウェル（ＳＭＰ００４Ｂ）および１２５Ｉトレーサー（ＮＥＸ１３０）。箱の中に入れて冷蔵庫で保存し、そしてＦｌａｓｈｐｌａｔｅを光に曝露しない。
２）ホスホクレアチン−Ｓｉｇｍａ  Ｐ−７９３６
３）クレアチンホスホキナーゼ−−−Ｓｉｇｍａ  Ｃ−３７５５
４）ＧＴＰ−Ｓｉｇｍａ  Ｇ−８８７７
５）ＡＴＰ−Ｓｉｇｍａ  Ａ−２３８３
６）ＩＢＭＸ−Ｓｉｇｍａ  Ｉ−７０１８
７）Ｈｅｐｅｓ−蒸留水中の１Ｍ溶液−Ｇｉｂｃｏ番号１５６３００８０
８）ＭｇＣｌ２−Ｓｉｇｍａ  Ｍ−１０２８−１Ｍ溶液
９）ＮａＣｌ−Ｓｉｇｍａ−Ｓ６５４６−５Ｍ溶液
１０）Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ−Ｂｉｏｒａｄ番号５０００００１
１１）Ｐｒｏｃｌｉｎ  ３００−Ｓｉｇｍａ番号４−８１２６
結合緩衝液−４５ミクロン  Ｎａｌｇｅｎｅフィルターを通して濾過し、そして、冷蔵庫に保存する。全ての緩衝液および膜は、アッセイを行う間、（アイスバケットの上で）冷却され続けるべきである。
２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
２×再生緩衝液（結合緩衝液中で作製する）
２０ｍＭ  ホスホクリアチン（１．０２ｇｍ／２００ｍｌ結合緩衝液）
２０単位  クリアチンホスホキナーゼ（４ｍｇ／２００ｍｌ）
２０μＭ  ＧＴＰ（結合緩衝液中で１０．４６ｍｇ／ｍｌを作製し、２００μｌ／２００ｍｌを加える）
０．２ｍＭ  ＡＴＰ（２２．０４ｍｇ／２００ｍｌ）
１００ｍＭ  ＩＢＭＸ（第１に１ｍｌの１００％ＤＭＳＯ中に４４．４ｍｇ  ＩＢＭＸを溶解し、次いで、２００ｍｌの緩衝液の全体量を加える）。
【０４８３】
再生緩衝液を、（５０ｍｌの滅菌チューブに）４０〜４５ｍｌに等分し得、そして、２ヶ月間にわたって、凍結し続けた。室温の水があるビーカーにこのチューブを入れ、アッセイの日に、この再生緩衝液に溶解させた。
【０４８４】
（Ａ．アッセイ手順）
１）９６ウェル全部に、Ｍａｔｒｉｘ  １２５０  ８−ｃｈａｎｎｅｌピペットを用いて、５０μｌの再生緩衝液をピペットで移す。
【０４８５】
２）カラム１ならびにカラム１１および１２に、５μｌのＤＭＳＯをピペットで移す。
【０４８６】
３）以下の構成：横行Ａに、５０ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｂに、２５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｃに、１２．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｄに、５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｅに、２．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｆに、１．２５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｇに、０．５ｐｍｏｌｅ／ウェル、横行Ｈに、０ｐｍｏｌｅ／ウェル（緩衝液のみ）の中の、カラム１１およびカラム１２に、５０μｌのｃＡＭＰ標準物質をピペットで移す。
【０４８７】
４）以下の希釈式を用いて、ＩＣ５０を求めるために、化合物の希釈プレートの各ウェルから５μｌの化合物をピペットで移す。
ウェルＨ：４００μＭ化合物（反応混合物中の化合物の最終濃度）＝５／１００×４００μＭ＝２０μＭ
ウェルＧ：ウェルＨの１：１０希釈（すなわち、ウェルＨから５μｌ化合物＋４５μｌの１００％ＤＭＳＯ）（最終濃度＝２μＭ）
ウェルＦ：ウェルＧの１：１０希釈（最終濃度＝０．２μＭ）
ウェルＥ：ウェルＦの１：１０希釈（最終濃度＝０．０２μＭ）
ウェルＤ：ウェルＥの１：１０希釈（最終濃度＝０．００２μＭ）
ウェルＣ：ウェルＤの１：１０希釈（最終濃度＝０．０００２μＭ）
ウェルＢ：ウェルＣの１：１０希釈（最終濃度＝０．００００２μＭ）
ウェルＡ：ウェルＢの１：１０希釈（最終濃度＝０．０００００２μＭ）。
【０４８８】
ＩＣ５０またはＥＣ５０を、三連で取得した。それゆえ、１個のＦｌａｓｈｐｌａｔｅを、３つの化合物を取り扱うために据え付け得る。（すなわち、カラム２、３および４を、化合物番号１のために、カラム５、６および７を、化合物番号２のために、ならびにカラム８、９および１０を、化合物番号３のために据え付け得る。）。
【０４８９】
５）５０μｌのＲＵＰ３膜を、カラム２〜１０の全てのウェルに加える。（このアッセイの開始より先に、ＲＵＰ３細胞およびＣＭＶ細胞（ＲＵＰ３配列を含まない発現プラスミドをトランスフェクトされた）の両方についての、凍結した膜のペレットを、結合緩衝液（通常、膜の１プレートに対して１ｍｌの結合緩衝液）に懸濁した。この膜を、その間中ずっと氷上に置き続け、そして、ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ｐｏｌｙｔｒｏｎ、ｍｏｄｅｌ番号ＰＴ−３１００）を使用して、均一な膜懸濁液を得る（１５〜２０秒間、セット６〜７）。タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキット中に与えられた使用説明書を使用し、このキットに供給された標準物質を参考として使用して、そのＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットによって決定する。この膜のタンパク質濃度を、５０μｌの膜＝１５μｇタンパク質（すなわち、０．３ｍｇ／ｍｌタンパク質）であるように、結合緩衝液を用いて調整する。
【０４９０】
６）カラム１において、ウェルＡ、Ｂ、ＣおよびＤに、５０μｌのＲＵＰ３膜を加え、ウェルＥ、Ｆ、ＧおよびＨに、５０μｌのＣＭＶ膜を加える（ＣＭＶ膜は、ＲＵＰ３膜と同じタンパク質濃度である）。
【０４９１】
７）回転プラットフォーム攪拌器の上で攪拌しながら、室温で１時間インキュベートする。攪拌の最中は、ホイルでふたをしておく。
【０４９２】
８）１時間後、以下の様式で作製したプロクリン（ｐｒｏｃｌｉｎ）を加えたＦｌａｓｈｐｌａｔｅを供給した、検出緩衝液の中の１２５Ｉトレーサーを１００μｌ（全ての９６ウェルに）加える。
【０４９３】
１枚のＦｌａｓｈｐｌａｔｅにつき、１０ｍｌピペットで移す：１００ｍｌの検出緩衝液＋１ｍｌ１２５Ｉ＋０．２ｍｌのプロクリン（Ｐｒｏｃｌｉｎ）（このプロクリンは、ｃＡＭＰの生成を停止させるのを助ける）。使用者がより少ないプレートを有する場合、より少量の検出緩衝液混合物を作製する。
【０４９４】
９）２時間、回転プラットフォーム攪拌器の上で、このプレートを振盪させ、鉛板でこのプレートにふたをしておく。
【０４９５】
１０）Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅキットで供給されたプラスチックフィルム密封機を用いて、このプレートを塞ぐ。
【０４９６】
１１）ＴＲＩＬＵＸ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して、このプレートを計数する。使用する、計数プロトコルを決定するために、このＣｏｕｎｔｅｒのドアを参照のこと。
【０４９７】
１２）データを、９６ウェルｃＡＭＰ膜アッセイについて、このＲＵＰ３非融合ＩＣ５０ＥＣ５０に従って、Ａｒｅｎａ  Ｄａｔａｂａｓｅ上で分析する。この化合物の数およびこの化合物の濃度は、使用者が入力しなければならない。
【０４９８】
（Ｂ．膜シクラーゼの基準）
１）信号  対  雑音：
ＲＵＰ３についての受容可能な信号対雑音比は、４〜６で変動し得る。生のｃｐｍは、ＲＵＰ３に対しては約１８００〜約２５００であり、ＣＭＶに対しては約３５００〜４５００である。このｃｐｍ（または、最終的な、ｃＡＭＰ／ウェルのｐｍｏｌｅ）は、検量線の外であり得ず、そして、検量線のウェルＡ（５０ｐｍｏｌｅ／ウェル）およびウェルＨ（ｃＡＭＰがない）に近づかない。一般的に、ＲＵＰ３レセプターによって生成されるｃＡＭＰのｐｍｏｌは、（１５μｇ／ウェルのタンパク質について）約１１〜１３ｐｍｏｌ／ウェルであり、そしてＣＭＶに対しては、（１５μｇ／ウェル  タンパク質について）２〜３ｐｍｏｌ／ウェルの間である。
【０４９９】
２）検量線
この傾きは、直線であるべきで、そして、二セットに対するエラーバーは、非常に小さくするべきである。このレセプターおよびＣＭＶコントロールは、上述に記載のように、この検量線の目盛からはずれる。このレセプターコントロールが、この検量線の高い端、すなわち、５０ｐｍｏｌｅ／ウェル以上にその高い端からはずれる場合、より少ないタンパク質を用いての実験を繰り返さなければならない。しかし、そのような場合は、一過的にトランスフェクトされたＲＵＰ３膜（６０μｌリポフェクトアミンを用いて１０μｇＤＮＡ／１５ｃｍプレート、そしてトランスフェクションの２４時間後に膜を調製する）については、観察されていない。
【０５００】
３）このＩＣ５０曲線またはＥＣ５０曲線は、上限で、ＲＵＰ３膜コントロールの１００％（±２０％）であるべきであり、そして、下限では、０まで低下（２０％まで上昇）すべきである。この三回の決定の標準誤差は、±１０％であるべきである。
【０５０１】
実施例における化合物を、膜シクラーゼアッセイ（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｓｓａｙ）においてスクリーニングした。代表的な化合物を、以下の表で示す：
【０５０２】
【表２】
2006518763.tif 000080
この実施例における他の化合物を試験し、そして、これらは、膜シクラーゼアッセイ（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｓｓａｙ）において、約５００μＭより下のＩＣ５０活性を示した。
【０５０３】
（Ｃ．ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激）
ＨＩＴ−Ｔ１５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ＃１７７７）は、不死化させた、ハムスターのインスリン産生細胞株である。これらの細胞は、ＲＵＰ３を発現し、それゆえ、その内因的に発現されたレセプターを通して、ｃＡＭＰ蓄積を刺激または阻害する、ＲＵＰ３リガンドの能力を評価するために、使用し得る。このアッセイでは、細胞を８０％コンフルエントまで増殖させ、次いで、ｃＡＭＰの検出のために、「ｃＡＭＰ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙ」（ＮＥＮ、カタログ番号ＳＭＰ００４）によって、９６ウェルフラッシュプレート（５０，０００細胞／ウェル）に播種した。簡潔にいうと、細胞を、ビヒクル、目的の濃度の試験リガンド、または１μＭフォルスコリンのいずれかを含む、抗ｃＡＭＰ抗体をコーティングしたウェルに置く。後者は、アデニリルシクラーゼの直接的な活性化因子であり、そして、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激のポジティブコントロールとしての役割を果たす。全ての条件を、三連で試験した。ｃＡＭＰの刺激を許容するために１時間インキュベーション後、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含むＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘを各ウェルに加え、そして、そのプレートを、さらに１時間に亘ってインキュベートするようにする。次いで、このウェルを、吸引して、非結合の１２５Ｉ−ｃＡＭＰを除去する。結合した１２５Ｉ−ｃＡＭＰを、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて、検出する。各サンプル中のｃＡＭＰ量を、検量線との比較によって決定する。この検量線は、そのプレート上のいくつかのウェルに、既知濃度のｃＡＭＰをパックすることで取得される。
【０５０４】
（Ｄ．ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるインスリン分泌の刺激）
培養培地でのグルコース濃度が、３ｍＭ〜１５ｍＭまで変化する場合、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの刺激によって、インスリン分泌の増加が引き起こされることが知られている。従って、ＲＵＰ３リガンドをまた、グルコース依存性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を刺激する、ＲＵＰ３リガンドの能力について試験する。このアッセイでは、１２ウェルプレートの中の３０，０００細胞／ウェルを、３ｍＭのグルコースを含み、血清を含まない培養培地中で２時間に亘ってでインキュベートする。次いで、この培地を交換し；ウェルに、３ｍＭのグルコースまたは１５ｍＭのグルコースのいずれかを含む培地を入れる。そして、両方の場合、この培地は、目的の濃度で、ビヒクル（ＤＭＳＯ）かＲＵＰ３リガンドのいずれかを含む。いくつかのウェルに、ポジティブコントロールとして、１μＭフォルスコリンを含む培地を入れる。全ての条件を、三連で試験する。細胞を３０分間インキュベートし、そして、この培地へ分泌されたインスリンの量を、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カタログ番号ＥＬＩＳ−７５３６）またはＣｒｙｓｔａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．（カタログ番号９００６０）のいずれかを用いて、ＥＬＩＳＡによって決定する。
【０５０５】
（Ｅ．単離したラット膵島におけるインスリン分泌の刺激）
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞のように、培養培地中のグルコース濃度が、６０ｍｇ／ｄＩ〜３００ｍｇ／ｄＩまで変化する場合、単離したラット膵島におけるｃＡＭＰの刺激は、インスリン分泌の増加を引き起こすことが知られている。ＲＵＰ３は、ラット膵島のインスリン産生細胞において、内因的に発現するＧＰＣＲである。従って、ＲＵＰ３リガンドをまた、それらのＲＵＰ３リガンドが、ラット膵島の培養物においてＧＳＩＳを刺激する能力について試験する。このアッセイは、以下のように行う：
Ａ．解剖顕微鏡を用いて、各アッセイ条件に対して、７５〜１５０膵島等量（ｉｓｌｅｔ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ；ＩＥＱ）を選択する。（必要に応じて）低グルコース培養培地の中で、一晩中、インキュベートする。
【０５０６】
Ｂ．均等に、この膵島を、１サンプルにつき２５〜４０膵島等量の３つのサンプルに分割する。
５ｍｌの低グルコース（６０ｍｇ／ｄｌ）Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢ）アッセイ培地を用いて、６ウェルプレートのウェルの中の４０μｍメッシュの滅菌した細胞濾過器に移す。
【０５０７】
Ｃ．３７℃および５％ＣＯ２において、３０分間（一晩のインキュベート工程を省略した場合、１時間）、インキュベートする。ＲＩＡのためのポジティブコントロールを所望する場合、この上清を保存する。
【０５０８】
Ｄ．膵島を有する濾過器を、５ｍｌ／ウェルの低グルコースＫＲＢを用いて、新しいウェルへ移す。これは、第２のプレインキュベーションであり、そして、残留インスリンまたは持ち越されたインスリンを除去する役割を果たす。３０分間インキュベートする。
【０５０９】
Ｅ．４〜５ｍｌの低グルコースＫＲＢを用いて、隣のウェル（Ｌｏｗ１）へ濾過器を移す。３０分間に亘って３７℃でインキュベートする。上清を、低結合性ポリプロピレンチューブへ集め、同定のためにプレ標識し、冷却しながら保存する。
【０５１０】
Ｆ．高グルコースウェル（３００ｍｇ／ｄｌ、これは、１６．７ｍＭと同量である。）へ濾過器を移す。前述のように、インキュベートし、そして上清を集める。インスリンの残留物を除去するために、低グルコースで、それらの濾過器の中の膵島を洗浄する。洗浄液が、分析のために集めされる場合、各条件についてよく洗浄するものを使用する。（すなわち、三回のセット）。
【０５１１】
Ｇ．低グルコースアッセイ培地（Ｌｏｗ２）を用いて、最後のウェルへ濾過器を移す。前述のように、インキュベートし、そして上清を集める。
【０５１２】
Ｈ．冷却し続けながら、４〜８℃において、５分間、１８００ｒｐｍで上清を遠心分離して、この４０ｍｍメッシュを通る、小さな膵島／膵島破片を除去する。０．５ｍｌより低い〜１ｍｌ以外の全てを除去し、そして、三回、プレ標識化低結合性チューブに分配する。インスリン濃度を決定し得るまで、凍結させ、−２０℃より低い温度で保存する。
【０５１３】
Ｉ．インスリンの定量を上述のように、または、慣用法に従って、Ｌｉｎｃｏ  Ｌａｂｓによって、それらのラットインスリンＲＩＡ（カタログ番号ＲＩ−１３Ｋ）を用いて、行う。
【０５１４】
（実施例２）
（Ａ．ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のＲＴ−ＰＣＲ解析（図１Ａ））
ＲＴ−ＰＣＲを、ＲＵＰ３のその組織の分布を決定するために適用した。ＰＣＲのために使用するオリゴヌクレオチドは、次の配列：
ＺＣ４７：５’−ＣＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＴＧＴＧＧＴＴＡＧＴＧＴＣ−３’（順方向プライマー）、（配列番号３）
ＺＣ４８：５’−ＧＧＣＡＴＡＧＡＴＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＡＧＣＡＧ−３’（逆方向プライマー）、（配列番号４）
を有し、そして、ヒトの複数組織のｃＤＮＡパネル（ＭＴＣ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、鋳型として使用した（ＰＣＲ１回の増幅につき、１ｎｇ  ｃＤＮＡ）。２２のヒト組織を、分析した。ＰＣＲを、Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；製造品の説明書を次に示した）を使用して、以下の工程によって、５０μｌの反応物中で実施した：工程１、９５℃、４分間；工程２、９５℃、１分間；工程３、６０℃、３０秒間；工程４、７２℃、１分間；および工程５、７２℃、７分間。工程２〜工程４を、３５回繰り返した。
【０５１５】
得られたＰＣＲ反応物（１５μｌ）を、ＲＴ−ＰＣＲ生成物を分析するために、１．５％アガロースゲルに充填した。そして、ＲＵＰ３を示す特定の４６６塩基対ＤＮＡフラグメントを、膵臓起源のｃＤＮＡから特異的に増幅した。また、低い発現を、脳の部分領域で確認した。
【０５１６】
（Ｂ．ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のｃＤＮＡドットプロット解析（図１Ｂ））
ＲＴ−ＰＣＲ解析からの結果を、ｃＤＮＡドットプロット解析において確認した。このアッセイでは、５０のヒト組織（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）製のｃＤＮＡを含む、ドットプロット膜を、ヒトＲＵＰ３由来の配列を有する３２Ｐ−放射性同位元素標識型ＤＮＡプローブを用いてハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーションシグナルを、膵臓および胎児の肝臓の中で確認した。このことは、これらの組織がＲＵＰ３を発現することを示す。分析した他の組織においては、有意な発現は検出されなかった。
【０５１７】
（Ｃ．単離したヒトランゲルハンス膵島を用いた、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３の解析）
単離したヒトのランゲルハンス膵島を用いた、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３のさらなる解析は、膵島細胞において、ＲＵＰ３の強い発現を示したが、コントロールサンプルにおいては、ＲＵＰ３の発現を示さなかった。
【０５１８】
（Ｄ．ラット起源のｃＤＮＡを用いた、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３発現の解析）
ＲＵＰ３発現を、ＲＴ−ＰＣＲ技術によって、ラット源のｃＤＮＡを用いて、さらに分析した。自前で調製した視床下部および膵島に対する組織ｃＤＮＡを除いて、このアッセイのために使用した組織ｃＤＮＡを、Ｃｌｏｎｔｅｃｈから得た。ＲＵＰ３発現について分析する前に、各ｃＤＮＡサンプルの濃度を、ハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨのコントロールＲＴ−ＰＣＲ分析によって規格した。ＰＣＲのために使用したオリゴヌクレオチドは、以下の配列を有する：
ラットＲＵＰ３（「ｒＲＵＰ３」）順方向：５’−ＣＡＴＧＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＣＴＴＣＴＴＴＧ−３’（配列番号５）；
ｒＲＵＰ３逆方向：５’−ＧＣＴＣＣＧＧＡＴＧＧＣＴＧＡＴＧＡＴＡＧＴＧＡ−３’（配列番号６）。
ＰＣＲを、Ｐｌａｔｉｎｕｍ  ＰＣＲ  ＳｕｐｅｒＭｉｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；製造品の説明書を次に示した）を使用して、以下の工程によって、５０μｌ反応中で実施した：工程１、９５℃、４分間；工程２、９５℃、１分間；工程３、６０℃、３０秒間；工程４、７２℃、１分間；および工程５、７２℃、７分間。工程２〜工程４を、３５回繰り返した。
【０５１９】
ＰＣＲ反応物（１５μｌ）の結果を、ＲＴ−ＰＣＲ生成物を分析するために、１．５％アガロースゲル上で流した。そして、ＲＵＰ３を示す特定の５４７塩基対ＤＮＡフラグメントを、膵臓起源のｃＤＮＡから特異的に増幅した。このことは、ヒトについての同様の発現プロフィールを表す。特に注目すべき強い発現を、単離した膵島および視床下部において確認した。
【０５２０】
（実施例３）
（ＲＵＰ３タンパク質発現を、膵臓島のβ細胞系統に限定した（図２））
（Ａ．ポリクローナル抗ＲＵＰ３抗体をウサギの中で調製した（図２Ａ））
ウサギを、ラットＲＵＰ３（「ｒＲＵＰ３」）由来の配列を用いて、抗原性ペプチドで免疫した。このペプチド配列は、ＲＧＰＥＲＴＲＥＳＡＹＨＩＶＴＩＳＨＰＥＬＤＧ（配列番号７）であり、そして、これに対応する領域のマウスＲＵＰ３と、１００％同一性を共有する。システイン残基を、ＫＬＨ架橋することを容易にするために、ウサギへ注射する前に、この抗原性ペプチドのＮ末端に組み込んだ。得られた抗血清（「抗ｒＲＵＰ３」）およびその対応する免疫前の血清（「プレｒＲＵＰ３」）を、免疫ブロットアッセイにおいて、マウスＲＵＰ３に対する免疫反応性について試験した（レーン１〜４）。このアッセイにおいて、抗ｒＲＵＰ３抗血清によって、このＧＳＴ−ＲＵＰ３融合タンパク質を、容易に認識した（レーン４）が、プレ免疫血清によっては認識できなかった（レーン２）。免疫ブロットアッセイを、過剰の抗原性ペプチドの存在下において行った場合、この免疫放射性シグナルを、効率的に除去し得る（レーン６）。
【０５２１】
（Ｂ．膵臓島のインスリン産生β細胞におけるＲＵＰ３（図２Ｂ））
ラット膵臓を、ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を用いて、灌流した。そして、ＯＣＴ包埋培地中に、包埋した。１０ミクロンの切片を調製し、ガラススライドに固定し、そして、プレｒＲＵＰ３（図２Ｂ、パネルａ）または抗ｒＲＵＰ３抗血清（図２Ｂ、パネルｃおよびｅ）のいずれかを用いて免疫染色した。その後、蛍光色素Ｃｙ−３と結合体化したロバの抗ウサギＩｇＧを用いて二次染色した。また、各切片を、第一の染色において、モノクローナル抗インスリン抗体を用いて、共免疫染色し（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，図２Ｂ、パネルｂおよびｄ）、その後に、ＦＩＴＣと結合体化したロバの抗マウスＩｇＧまたは、ヤギの抗グルカゴン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，図２Ｂ、パネルｆ）およびＦＩＴＣと結合体化したロバの抗ヤギＩｇＧを用い、二次染色した。免疫蛍光シグナルを、蛍光顕微鏡の下で検査した。ＲＵＰ３を、インスリン産生細胞（パネルｃおよびｄ）において発現するのを見出したが、グルカゴン産生細胞（パネルｅおよびｆ）においては、見出せなかった。これらのデータは、ＲＵＰ３は、β細胞において発現するが、ラット膵臓島のβ細胞においては発現しないことを立証する。マウス膵臓切片を、ＲＵＰ３発現について調べると、同様の結果を得た。
【０５２２】
（実施例４）
（インビトロでのＲＵＰ３の機能的活性（図３））
ＲＵＰ３が、（１）ホタルルシフェラーゼの生成を刺激する能力が、細胞の中でのｃＡＭＰの増加に依存するＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーター、および（２）ＲＵＰ３のヒト形態をコードする、発現プラスミドを用いた、２９３細胞の同時トランスフェクションによって、ｃＡＭＰの生成を刺激することが証明された（図３Ａ）。ＲＵＰ３配列を含まない発現プラスミドを同時トランスフェクトした細胞（図３Ａの「ＣＭＶ」）は、ルシフェラーゼ活性をほとんど生じないのに対して、ＲＵＰ３をコードする発現プラスミドを用いて、トランスフェクトした細胞（図３Ａ）は、ルシフェラーゼ活性において、少なくとも１０倍の増加を有することに注意すること。このことは、ＲＵＰ３が、２９３細胞へ導入された場合、ｃＡＭＰの生成を刺激することを示す。ＲＵＰ３のこの性質は、種にわたって保存される。ハムスターＲＵＰ３は、２９３細胞へ導入した場合、ヒトＲＵＰ３について記載されたのと類似様式で、ルシフェラーゼ活性を刺激する（図３Ｂ）。
【０５２３】
ｃＡＭＰが膵臓のインスリン産生細胞で増加する場合、これらの細胞が、グルコース濃度が上昇する場合にインスリンを分泌する能力の増強を示すことを、証明する。ＲＵＰ３が、グルコース依存性インスリン放出の増強をもたらし得るかどうかを試験するために、ヒトＲＵＰ３を含むレトロウイルスを、高レベルのＲＵＰ３を発現するＴｕ６細胞を産生するために使用した。Ｔｕ６細胞は、インスリンを生成するが、はっきりとわかる程度のＲＵＰ３を発現せず、そして、増加したインスリンがこの培養培地中に存在する場合に、インスリン放出の増加を通常表さない。図３Ｃにおいて示すように、レセプターを含まないコンロトールウイルスを用いて形質転換したＴｕ６細胞は、まだインスリンを生成し得るが、培養培地中のグルコース濃度が１ｍＭ〜１６ｍＭまで変化する場合、インスリン分泌の増加を示さない。対照的に、ＲＵＰ３含有レトロウイルスを導入したＴｕ６細胞は、有意なグルコース依存性インスリン分泌を示す（図３Ｃ）。
【０５２４】
（実施例５）
（インビトロでのＲＵＰ３アゴニストの機能活性）
ＲＵＰ３アゴニストが、インスリン産生細胞において内因性に発現するＲＵＰ３を刺激することを立証するために、２つのインビトロモデルを使用し得る。これらの最初に、ＲＵＰ３アゴニストを、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を刺激するために使用し、これらの細胞は図４に示すノーザンブロットに示すように、有意なレベルでＲＵＰ３を発現する。さらに、細胞内ｃＡＭＰ濃度が上昇する場合、これらの細胞は、グルコース依存性インスリン放出の増加を示すことが知られている。この実施例では、ＲＵＰ３アゴニストを、ＨＩＴ細胞においてｃＡＭＰ生成を刺激する、その能力について、アデニルシクラーゼ活性化因子フォルスコリンを用いて見られるレベルと比較して評価し得る。このアッセイでは、化合物Ａ３０は、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるｃＡＭＰの強力な刺激物質であることが示された。さらに化合物Ａ３０はまた、（アデニルシクラーゼ活性化因子フォルスコリンを用いて見られる場合と匹敵する程度の）１５ｍＭグルコースに曝されたＨＩＴ細胞におけるインスリン分泌を刺激することが示された。このことは、化合物Ａ３０が、ＨＩＴ−Ｔ１５細胞におけるインスリン分泌の非常に強力な増強因子であることを示す。
【０５２５】
単離したラットの膵島を、ＲＵＰ３アゴニストの効果を立証するために使用される、他のインビトロモデルである。このモデルでは、グルコース濃度が低い場合（例えば、６０ｍｇ／ｄｌ）、ｃＡＭＰを誘導する因子が、インスリン分泌を刺激することは期待されない。しかし、グルコース濃度が増加する場合（例えば、３００ｍｇ／ｄｌまで）、これらの因子が、グルコース単独で見られるインスリン分泌よりも高レベルにインスリン分泌を増強することが、期待される。このモデルでは、化合物Ａ３０（１０μＭ）が、グルコース依存性インスリン放出を増強することが示された。さらに、増強の程度を、２５ｎＭ  ＧＬＰ−１（このように膵島に作用することが知られている腸のホルモン）を用いて見られる場合と、比較し得る。
【０５２６】
（実施例６）
（マウスにおけるグルコース恒常性に対するＲＵＰ３アゴニストのインビボでの効果）
（Ａ．経口グルコース耐性試験（ｏＧＴＴ））
生後８週間のオスのＣ５７ｂｌ／６Ｎマウスを、１８時間絶食させ、無作為に分類し（ｎ＝１１）、ＲＵＰ３アゴニスト投与、または、コントロールのエクステンジン−４（ｅｘｔｅｎｄｉｎ−４）（ｅｘ−４、１μｇ／ｋｇ）（グルコース依存性インスリン分泌を刺激することが公知のＧＬＰ−１ペプチドアナログ）と一緒でのＲＵＰ３アゴニスト投与を受けさせた。試験化合物を例えば胃管栄養針を介した経口などで送達する（１００μｌの経口容積）。コントロールＥｘ−４を、腹膜内的に送達する。試験化合物およびコントロールｅｘ−４の投与３０分後、マウスに、５ｇ／ｋｇ用量のデキストロースを、経口的に投与する。血液グルコースレベルを、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ  Ｅｌｉｔｅ  ＸＬ（Ｂａｙｅｒ）を用いて、示した時点において決定する。
【０５２７】
（Ｂ．ＲＵＰ３アゴニストに対する、ｄｂマウスの急性応答）
生後１０週間のオスのｄｂマウス（Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＯｌａｈｓｄ−Ｌｅｐｒｄｂ、糖尿病性、Ｈａｒｌａｎ）を無作為に分類し（ｎ＝６）、ビヒクル（経口胃管栄養）、試験化合物（例えば、６０ｍｇ／ｋｇ、経口胃管栄養など）、またはＥｘ−４（１μｇ／ｋｇ、腹膜内）を受けさせた。化合物投与の後に、食物を断ち、そして、血液グルコースレベルを、選択された時間において決定する。各時間点における血液グルコースの減少を、最初のグルコースレベルのパーセンテージとして表し、各群の６匹の動物から平均する。これらの動物は、非糖尿病性の野生型動物よりも顕著に高い、３００〜４００ｍｇ／ｄｌの血液グルコースレベル（給餌状態）を有する。Ｅｘ−４を用いての処置は、ビヒクルコントロールと比較して、顕著にグルコースレベルを減少させた。
【０５２８】
（実施例７）
（正常に給餌されるオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける食物摂取の阻害）
正常に給餌されるラットにおいて、それらの暗周期の間の食物消費を測定することによって、試験化合物のインビボでの活性を、摂食行動を調節するその能力についてアッセイする。動物が、その食物摂取のほとんどを夜間に消費するので、暗期にわたり、食物摂取をモニターする。
【０５２９】
この試験化合物を、以下の急性投与に続いて評価する。この研究は、被験体間の設計（１群につきｎ＝８）に基づき、そして、この試験化合物の種々の用量の効果を、ビヒクルおよびポジティブコントロールの効果と比較する。ラット［オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２０〜３００ｇ）］は、薬物処置にナイーブである（すなわち、研究より先に、薬物に曝されたことはない）。食欲抑制薬ｄ−フェンフルラミン（または、その代わりに、エクセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４））は、ポジティブコントロールとして働く。
【０５３０】
この研究より先に、体重に従って、群を平均化するために、この動物を計量し、そして処置群に分ける。試験の日に、動物を、１時間、個々のケージに入れる。この馴化期間の後、動物に、８０％ＰＥＧ４００、１０％Ｔｗｅｅｎ８０および１０％ＥｔＯＨに溶解させた、例えば６．６７ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇの用量で、試験化合物を投与する。暗期開始の３０分前に、この化合物を、腹膜内投与（１ｃｃ／ｋｇの容積）する。その後、動物に、標準な実験用飼料の入った、あらかじめ計量された食物カップを提供する。食物消費を、暗期の開始（すなわち、消灯）２，４，６および２２時間後に、この食物カップの重さを量ることによって決定する。全てのこぼれたものを集めるように注意する。種々の群における動物の食物摂取を、同時にモニターする。
【０５３１】
食物摂取データは、２つの繰り返される方法、被験体間の因子としての薬物処置および繰り返される因子としての時間に関する二元配置繰り返し分散分析（ＡＮＯＶＡ）に属する。各時間点における、このビヒクル平均とこの薬物処置平均の間の相違が有意であったかどうかを評価するために、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓテストを行う。全ての統計学的分析を、Ｓｉｇｍａ  Ｓｔａｔ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）を用いて行う。
【０５３２】
（実施例８）
（２９３細胞におけるＣＲＥ−ルシフェラーゼアッセイ）
２９３細胞を、１ウェルにつき２０，０００個の細胞の濃度で、９６ウェル組織培養プレートに播種した。次の日、この細胞を、ｐＣＲＥ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カタログ番号２１９０７６）と、表示した発現プラスミドと、ｐＥＧＦＰ−Ｎ１（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６０８５−１）との５：１：０．２５の比の混合物で、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１８３２４−０２０）を用いて、製造者の説明書に従い、トランスフェクトする。ｐＥＧＦＰ−Ｎ１は「緑色蛍光タンパク質」をコードし、ほとんどの細胞が首尾よくトランスフェクトされたことを決定するために、コントロールとして使用した。２４〜４８時間後、１００μｌ／ウェルの、再構成したＬｕｃｌｉｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（Ｌｕｃｌｉｔｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６０１６９１１）を用いて、製造者の説明書に従って、この細胞をインサイチュで溶解させた。暗中での１０分間のインキュベーション後、ＴＲＩＬＵＸ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌａｃ）を用いて、蛍光を測定した。
【０５３３】
（実施例９）
（Ｔｕ６／ＲＵＰ３安定株の産生）
高い程度でＲＵＰ３を発現するＴｕ６細胞を産生するために、ＲＵＰ３についての発現カセットを有するレトロウイルスを作製した。簡潔に言うと、ＲＵＰ３をコードする配列を、レトロウイルスベクターｐＬＮＣＸ２（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ番号６１０２−１）へクローン化した。両種性パッケージング細胞株ＰＴ−６７（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｋ１０６０−Ｄ）を、次いで、親ベクターｐＬＮＣＸ２またはｐＬＮＣＸ２／ＲＵＰ３のいずれかで、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いてトランスフェクトし、そして、安定株を、ＰＴ−６７の販売元によって提供されたガイドラインを用いて、確立した。製造者の説明書に従って、結果得られた安定物から培地を集めることによって、次いで、レトロウイルス含有上清を得た。１０ｃｍディッシュの中のＴｕ６細胞を、２４時間、１ｍｌのウイルス上清／４０μｇ／ｍｌポリブレンを含む９ｍｌの培養培地の溶液の中でインキュベートすることによって、レトロウイルスに感染させた。この培地を、次いで、３００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含む培養培地に変えた。ｐＬＮＣＸ２ベクター中に存在するネオマイシン耐性遺伝子カセットによって、Ｇ４１８耐性クローンを、最終的に作製し、従ってこのことは、このＴｕ６ゲノムへの、レトロウイルスの組み込みの成功を示す。Ｔｕ６／ＲＵＰ３  Ｇ４１８耐性コロニーにおけるＲＵＰ３の発現を、ノーザンブロットにより確認した。
【０５３４】
（実施例１０）
（インスリン分泌、Ｔｕ６一群）
げっ歯類インスリン産生細胞株からのインスリン分泌を測定するために、細胞を、最初に、血清なしのグルコース欠乏性培地の中で、一晩培養した。次の朝、この細胞を、次いで、１ｍＭグルコースまたは１６ｍＭグルコースのいずれかを供給した同じ培地の中に置いた。４時間のインキュベーション後、この培地を回収し、そして、Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（ＥＩＡ）Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号ＲＰＮ２５６７）を用いて、インスリン含有量を分析した。代表的に、製造業者によって推奨されているように、このサンプルの測定値が、（インスリンの公知の量を用いて作製した）検量線の境界に含まれることを確実にするために、サンプル培地の複数の希釈を用いて、このアッセイを行った。
【０５３５】
（実施例１１）
（ＲＵＰ３  ＲＮＡブロット）
インスリン産生細胞または膵島でない細胞においてＲＵＰ３の発現を決定するために、以下の細胞株を得、そして、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎまたは示した提供元によって提供されたガイドラインに従って、培養した。
【０５３６】
【表３】
2006518763.tif 000081
全ＲＮＡを、ＴＲＩＺＯＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ番号１５５９６−０１８）を用いてこれらの細胞株の各々から単離し、アガロース／ホルムアルデヒドゲルを通して、電気泳動させ、そして、ＲＮＡブロットを、標準的な分子生物学的技術を用いて調製した。
ＲＵＰ３の全長コードに対応する、放射性標識したＲＵＰ３プローブを、Ｐｒｉｍｅ−Ｉｔ  ＩＩ  Ｒａｎｄｏｍ  Ｐｒｉｍｅｒ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｃａｔ番号３００３８５）を用いて調製した。この変性プローブ、１０ｍｌのＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂ溶液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｃａｔ番号８０１５−２）およびこのＲＮＡブロットを、ハイブリダイゼーションオーブン中でインキュベートし、洗浄し、そして標準的な分子生物学的手法を用いて、フィルムに露光させた。
【０５３７】
（実施例１２）
（レセプター結合アッセイ）
本明細書で記載の方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、ＲＵＰ３レセプターへの結合親和性を決定することによってである。このタイプのアッセイは、一般的に、このＲＵＰ３レセプターに対する放射性標識リガンドを必要とする。このＲＵＰ３レセプターに対する公知のリガンドおよびその放射性標識の使用なしに、式（Ｉａ）の化合物を、放射性同位元素を用いて標識し得、そして、このＲＵＰ３レセプターへの試験化合物の親和性を評価するためのアッセイに使用し得る。
【０５３８】
式（Ｉ）の放射性標識ＲＵＰ３化合物を、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用し得る。大まかに言えば、新しく合成した、または新しく同定した化合物（すなわち、試験化合物）を、このＲＵＰ３レセプターに対する「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」の結合性を減少させる、それらの化合物の、能力について評価し得る。従って、このＲＵＰ３レセプターへの結合性についてこの「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」または放射性標識型ＲＵＰ３リガンドと競合する能力は、試験化合物のこのＲＵＰ３レセプターへの結合親和性に直接関連する。
【０５３９】
（ＲＵＰ３に対するレセプター結合を決定するためのアッセイプロトコル）
（Ａ．ＲＵＰ３レセプター調製）
（１５ｃｍディッシュ１枚につき）１０μｇのヒトＲＵＰ３レセプターおよび６０μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いて一過性にトランスフェクトした２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）を、２４時間、ディッシュ中で、一度培地を交換して増殖させ（７５％コンフルエント）、そして、１ディッシュにつき１０ｍｌのＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を用いて、除去した。この細胞を、次いで、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離機の中で、２０分間、１７，０００ｒｐｍ（ＪＡ−２５．５０ローター）で、遠心分離した。その後に、このペレットを、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４の中で、再懸濁させ、そして、５０ｍｌ  Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて、ホモジナイズし、そして再び遠心分離した。この上清を除去した後、結合アッセイに使用するまで、このペレットを−８０℃で保存した。このアッセイに使用する場合、膜を、２０分間、氷上で解凍させ、次いで、１０ｍＬのインキュベーション緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を加えた。次いで、この膜を、粗膜ペレットを再懸濁するためにボルテックスし、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて、セット６で、１５秒間、ホモジナイズした。膜タンパク質の濃度を、ＢＲＬ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを用いて決定した。
【０５４０】
（Ｂ．結合アッセイ）
全結合のため、５０μｌの適切に希釈した膜の総量（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ；５〜５０μｇタンパク質を含むアッセイ緩衝液の中で希釈した）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに加え、その後に１００μｌのアッセイ緩衝液および５０μｌの放射性標識型ＲＵＰ３リガンドを加える。非特異的結合のためには、１００μｌの代わりに５０μｌのアッセイ緩衝液を加え、そして、５０μｌの放射性標識ＲＵＰ３リガンドを加える前に、５０μｌの１０μＭの冷たいＲＵＰ３をさらに加える。プレートを、次いで、６０〜１２０分間、室温でインキュベートする。この結合反応を、Ｂｒａｎｄｅｌｌ９６ウェルプレートハーベスター（ｈａｒｖｅｓｔｏｒ）を用いて、Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プレートを通して、アッセイプレートを濾過することによって、終了させ、その後に、０．９％ＮａＣｌを含む、冷たい５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４を用いて洗浄する。次いで、この濾過プレートの底をシールし、５０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを各ウェルに加え、このプレートの上部をシールし、そしてこのプレートを、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタでカウントする。化合物競合研究のために、１００μｌのアッセイ緩衝液を加える代わりに、１００μｌの適切に希釈した試験化合物を、適切なウェルに加え、その後に、５０μｌの放射性標識ＲＵＰ３リガンドを加える。
【０５４１】
（Ｃ．計算）
この試験化合物を最初に１μＭおよび０．１μＭでアッセイし、次いで、放射性ＲＵＰ３リガンド結合の約５０％阻害を生じる中間の用量（すなわち、ＩＣ５０）のような、選択した濃度の範囲において、アッセイした。試験化合物の非存在下における特異的結合（ＢＯ）は、全結合（ＢＴ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差であり、そして、同様に（試験化合物の存在下における）特異的結合（Ｂ）は、置換結合（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差である。ＩＣ５０を、阻害応答曲線、％Ｂ／ＢＯ対試験化合物の濃度のロジットログプロットから決定する。
【０５４２】
Ｋｉを、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｔｏｆｆの変換によって計算する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
ここで、［Ｌ］は、このアッセイにおいて使用する放射性ＲＵＰ３リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、同じ結合条件下で独立に決定した放射性ＲＵＰ３リガンドの解離定数である。
【０５４３】
（本発明の化合物の化学合成）
（実施例１３）
式（Ｉａ）の化合物のための合成の図を、図５に示し、ここで、記号は、本開示の全体を通じて使用する定義と同じ定義を有する。
【０５４４】
（化学）
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、４核自動切り換え可能プローブおよびｚ−グラジエントを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００、またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）もしくはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ−グラジエントを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００の上で、記録した。化学シフトを、参考として使用される残留溶媒信号を用いて、百万分率（ｐｐｍ）で与える。ＮＭＲの略語を、以下のように使用する：ｓ＝一重項（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ＝二重項（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ＝三重項（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ＝四重項（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ＝多重項（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ＝ブロード（ｂｒｏａｄ）。マイクロ波の照射を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で行い、予備の薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）を、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で行い、そしてカラムクロマトグラフィーを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３−０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いて、シリカゲルカラム上で行った。エバポレーションを、真空中で、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーター上で行った。パラジウム濾過の間、Ｃｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）を使用した。
【０５４５】
ＬＣＭＳは、以下の仕様である。１）ＰＣ：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｍａｓｓスペクトロメーター：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ源を備えた、ＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；Ｓｏｆｔｗａｒｅ：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ。
【０５４６】
ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ：２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；Ｍａｓｓスペクトロメーター：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ源を備えた、ＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；Ｓｏｆｔｗａｒｅ：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ  １．５．２。
【０５４７】
（実施例１３．１）
（本発明の化合物の合成）
（一般的方法１ａ）
（代表的な例）
【０５４８】
【化６８】
2006518763.tif 000082
化合物２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１７ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。これに、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、その後、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−（ピペリジン−４−イルスルファニル）ピリジン（１当量、１．６３ｇ、０．０１ｍｏｌ）溶液を、滴下した。この混合物を、３０分間、０℃で攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］によって、黄色い油として、６’−クロロ−３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（２．５９ｇ、８３％）を得た。
【０５４９】
【化６９】
2006518763.tif 000083
正確な質量を、Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４  ３１３．０８として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１４．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５５０】
（一般的方法１ｂ）
（代表例）
【０５５１】
【化７０】
2006518763.tif 000084
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１７５ｍｇ、１．１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１７ｍｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量、２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−（ピペリジン−４−イルスルファニル）ピリジン２ＨＣｌ（１．１当量、３１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２当量、３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）との溶液を滴下した。この混合物を、２４時間、室温で攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］によって、黄色い油として、２−［１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−ピリジン（２８８ｍｇ、７８％収率）を得た。
【０５５２】
【化７１】
2006518763.tif 000085
正確な質量を、Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２  ３３３．０９として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５５３】
（化合物Ａ１）
（６’−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
（一般的方法２）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、６’−クロロ−３’−ニトロ−３、４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノール（１．５当量、９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびカルボン酸カリウム（１．５当量、７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で攪拌した。この粗生成物を、水（５ｍｌ）でクエンチし、そして酢酸エチル（５ｍｌ×３）を用いて抽出した。この混合物を、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により、化合物Ａ１を、黄色の固体（７３ｍｇ、４６％収率）として得た。
【０５５４】
【化７２】
2006518763.tif 000086
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ８  ４７１．１６として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５５５】
（化合物Ａ２）
（１−［４−（４−アセチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−エタノン）
（一般的方法３）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、６’−クロロ−３’−ニトロ−３、４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−アセチルフェノール（１．３当量、３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびカルボン酸カリウム（１．３当量、３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ上で、マイクロ波条件下で、３分間１００℃で攪拌した。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ２を、黄色の油（５７ｍｇ、６９％収率）として得た。
【０５５６】
【化７３】
2006518763.tif 000087
正確な質量を、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ６  ４１３．１６として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５５７】
（化合物Ａ３）
（６’−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ３を、黄色の油（５９ｍｇ、５６％収率）として得た。
【０５５８】
【化７４】
2006518763.tif 000088
正確な質量を、Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ８Ｓ  ５２７．１４として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５５９】
（化合物Ａ４）
（６’−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ４を、黄色の油（７７ｍｇ、８８％収率）として得た。
【０５６０】
【化７５】
2006518763.tif 000089
正確な質量を、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ５  ４３７．１７として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５６１】
（化合物Ａ５）
（６’−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ５を、黄色の油（２３ｍｇ、２４％収率）として得た。
【０５６２】
【化７６】
2006518763.tif 000090
正確な質量を、Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ６  ４７５．１７として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５６３】
（化合物Ａ６）
（６’−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ６を、黄色の油（２３ｍｇ、２４％収率）として得た。
【０５６４】
【化７７】
2006518763.tif 000091
正確な質量を、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ６  ４２９．１９として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５６５】
（化合物Ａ７）
（６’−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ７を、黄色の油（５６ｍｇ、６４％収率）として得た。
【０５６６】
【化７８】
2006518763.tif 000092
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５  ４３９．２として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５６７】
（化合物Ａ８）
（６’−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物２７を、黄色の油（７８ｍｇ、８３％収率）として得た。
【０５６８】
【化７９】
2006518763.tif 000093
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５  ４３９．２として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５６９】
（化合物Ａ９）
（３’−ニトロ−６’−（４−スルホ−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ９を、黄色の粉末（２１ｍｇ、２３％収率）として得た。
【０５７０】
【化８０】
2006518763.tif 000094
正確な質量を、Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３ＮａＯ８Ｓ  ４５０．５として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５７１】
（化合物Ａ１０）
（３’−ニトロ−６’−（４−ピロリル−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ１０を、黄色の粉末（６６ｍｇ、７６％収率）として得た。
【０５７２】
【化８１】
2006518763.tif 000095
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ５  ４３６．１７として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５７３】
（化合物Ａ１１）
（６’−（４−カルバモイル−フェノキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ１１を、黄色の粉末（５９ｍｇ、７１％収率）として得た。
【０５７４】
【化８２】
2006518763.tif 000096
正確な質量を、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ６  ４１４．１５として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５７５】
（化合物Ａ１２）
（３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ１２を、黄色の粉末（６１ｍｇ、６９％収率）として得た。
【０５７６】
【化８３】
2006518763.tif 000097
正確な質量を、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ５  ４３８．１７として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５７７】
（化合物Ａ１３）
（３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ１３およびＮが結合した異性体の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝１：２］により、化合物Ａ１３（１５ｍｇ）を得た。
【０５７８】
【化８４】
2006518763.tif 000098
正確な質量を、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ  ４７８．１５として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５７９】
（化合物Ａ１４）
（３’−ニトロ−６’−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法２。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］により、化合物Ａ１４を、黄色の固体（４７ｍｇ、５０％）として得た。
【０５８０】
【化８５】
2006518763.tif 000099
正確な質量を、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ６  ４６７．２１として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５８１】
（化合物Ａ１５）
（６’−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法２。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ１５を、黄色の粉末（４６ｍｇ、４８％収率）として得た。
【０５８２】
【化８６】
2006518763.tif 000100
正確な質量を、Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ６  ４７７．１９として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５８３】
（化合物Ａ１６）
（３’−ニトロ−６’−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法２。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ１６を、黄色の粉末（３９ｍｇ、４３％収率）として得た。
【０５８４】
【化８７】
2006518763.tif 000101
正確な質量を、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓ  ４５５．１３として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５８５】
（化合物Ａ１７）
（６’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法２。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］により、化合物Ａ１７を、黄色の固体（５３ｍｇ、５１％収率）として得た。
【０５８６】
【化８８】
2006518763.tif 000102
正確な質量を、Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ７  ５１６．１６として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５８７】
（化合物Ａ１８）
（６’−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−フェノキシ］−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法２。ＨＰＬＣにより、白の固体（１３ｍｇ、１４％収率）として、化合物Ａ１８とその異性体を得た。正確な質量を、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ７  ４６９．１６として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５８８】
（化合物Ａ１９）
（３’−ニトロ−６’−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ１９を、黄色の固体（３９ｍｇ、４４％）として得た。
【０５８９】
【化８９】
2006518763.tif 000103
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６  ４４１．１９として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５９０】
（化合物Ａ２０）
（３−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ２０を、黄色の油（３６ｍｇ、４１％）として得た。
【０５９１】
【化９０】
2006518763.tif 000104
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ６  ４４１．１９として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５９２】
（化合物Ａ２１）
（４−［４−（３’−ニトロ−４−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ）−フェニル］−ブタン−２−オン）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ２１を、黄色の油（２１ｍｇ、２６％）として得た。
【０５９３】
【化９１】
2006518763.tif 000105
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４  ４１１．２２として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５９４】
（化合物Ａ２２）
（４−｛４−（３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルオキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ２２を、黄色の固体（２８ｍｇ、２９％収率）として得た。
【０５９５】
【化９２】
2006518763.tif 000106
正確な質量を、Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４  ４７８．１７として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５９６】
（化合物Ａ２３）
（３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルホニル）−６’−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ２３を、黄色の固体（４２ｍｇ、４４％収率）として得た。
【０５９７】
【化９３】
2006518763.tif 000107
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ  ４７５．１４として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０５９８】
（化合物Ａ２４）
（１−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
方法２。この混合物を、油（２０ｍｇ、２１％）として化合物Ａ２４を得るために、ＨＰＬＣによって精製した。
【０５９９】
【化９４】
2006518763.tif 000108
正確な質量を、Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ６  ４７４．１８として計算した。検出値４７５．１（ＭＨ＋）。
【０６００】
（化合物Ａ２５）
（１−｛５−［４−（２−メトキシカルボニル−アセチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ２５を、油（５％）として得た。
【０６０１】
【化９５】
2006518763.tif 000109
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ８  ４７０．１７として計算した。検出値４７１．０（ＭＨ＋）。
【０６０２】
（化合物Ａ２６）
（１−［５−（２−アミノ−４−エタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ２６を、黄色の固体（４８％）として得た。
【０６０３】
【化９６】
2006518763.tif 000110
正確な質量を、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ７Ｓ  ４７７．１６として計算した。検出値４７８．１（ＭＨ＋）。
【０６０４】
（化合物Ａ２７）
（１−｛２−ニトロ−５−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ２７を、油（２３％）として得た。
【０６０５】
【化９７】
2006518763.tif 000111
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６  ４４０．１９として計算した。検出値４４１．４（ＭＨ＋）。
【０６０６】
（化合物Ａ２８）
（４−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ２８を、油（９０％）として得た。
【０６０７】
【化９８】
2006518763.tif 000112
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４  ４１０．２２として計算した。検出値４１１．２（ＭＨ＋）。
【０６０８】
（化合物Ａ２９）
（１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ２９を、黄色の固体（３４％）として得た。
【０６０９】
【化９９】
2006518763.tif 000113
正確な質量を、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４  ３８２．１９として計算した。検出値３８３．３（ＭＨ＋）。
【０６１０】
（化合物Ａ３０）
（３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ３０を、油（６％）として得た。
【０６１１】
【化１００】
2006518763.tif 000114
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６  ４４０．１９として計算した。検出値４４１．２（ＭＨ＋）。
【０６１２】
（化合物Ａ３１）
（５−エタンスルホニル−２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニルアミン）
一般的手順に従って、化合物Ａ３１を、黄色の固体（５６％）として得た。
【０６１３】
【化１０１】
2006518763.tif 000115
正確な質量を、Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ  ４４７．１８として計算した。検出値４４８．２（ＭＨ＋）。
【０６１４】
（化合物Ａ３２）
（｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ３２を、黄色の固体（８３％）として得た。
【０６１５】
【化１０２】
2006518763.tif 000116
正確な質量を、Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４  ４４４．２０として計算した。検出値４４５．２（ＭＨ＋）。
【０６１６】
（化合物Ａ３３）
（１−｛４−ニトロ−３−［４−（３−オキソ−ブチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ３３を、黄色の油（１９％）として得た。
【０６１７】
【化１０３】
2006518763.tif 000117
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６  ４４０．１９として計算した。検出値４４１．５（ＭＨ＋）。
【０６１８】
（化合物Ａ３４）
（４−｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ３４を、黄色の油（３５％）として得た。
【０６１９】
【化１０４】
2006518763.tif 000118
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４  ４１０．２２として計算した。検出値４１１．４（ＭＨ＋）。
【０６２０】
（化合物Ａ３５）
（１−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−４−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ３５を、黄色の固体（１４％）として得た。
【０６２１】
【化１０５】
2006518763.tif 000119
正確な質量を、Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ６  ４７４．１８として計算した。検出値４７５．１（ＭＨ＋）。
【０６２２】
（化合物Ａ３６）
（｛４−［２−ニトロ−５−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ３６を、黄色の固体（２４％）として得た。
【０６２３】
【化１０６】
2006518763.tif 000120
正確な質量を、Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４  ４４４．２０として計算した。検出値４４５．２（ＭＨ＋）。
【０６２４】
（化合物Ａ３７）
（１−｛５−［４−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
一般的手順に従って、化合物Ａ３７を、黄色の固体（５１％）として得た。
【０６２５】
【化１０７】
2006518763.tif 000121
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ７  ４４２．１７として計算した。検出値４４３．３（ＭＨ＋）。
【０６２６】
（化合物Ａ３８）
（１−｛５−［４−（２−カルボキシ−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
一般的手順に従って、化合物Ａ３８を、黄色の固体（１４％）として得た。
【０６２７】
【化１０８】
2006518763.tif 000122
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ８  ４５６．１５として計算した。検出値４５７．２（ＭＨ＋）。
【０６２８】
（化合物Ａ３９）
（１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
一般的手順に従って、化合物Ａ３９を、黄色の固体（５９％）として得た。
【０６２９】
【化１０９】
2006518763.tif 000123
正確な質量を、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４  ３９６．１７として計算した。検出値３９６．９（ＭＨ＋）。
【０６３０】
（化合物Ａ４０）
（３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸）
一般的手順に従って、化合物Ａ４０を、黄色の固体（３９％）として得た。
【０６３１】
【化１１０】
2006518763.tif 000124
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２８０Ｎ２Ｏ５  ４１２．２０として計算した。検出値４１３．３（ＭＨ＋）。
【０６３２】
（化合物Ａ４１）
（３−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２−オキソ−プロピオン酸）
一般的手順に従って、化合物Ａ４１を、茶色の固体（４％）として得た。
【０６３３】
【化１１１】
2006518763.tif 000125
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ６  ４２６．１８として計算した。検出値４２７．３（ＭＨ＋）。
【０６３４】
（化合物Ａ４２）
（１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−４−プロピル−ピペリジン）
一般的手順に従って、化合物Ａ４２を、黄色の固体（４５％）として得た。
【０６３５】
【化１１２】
2006518763.tif 000126
正確な質量を、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３  ３６６．１９として計算した。検出値３６７．１（ＭＨ＋）。
【０６３６】
（化合物Ａ４３）
（１−［２−ニトロ−５−（４−ビニル−フェノキシ）−フェニル］−４−プロピル−ピペリジン）
方法２。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ４３を、オレンジ色の固体（７１ｍｇ、８７％収率）として得た。
【０６３７】
【化１１３】
2006518763.tif 000127
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４  ４１０．２２として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６３８】
（化合物Ａ４４）
（１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ペンタン−１−オン）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ４４を、オレンジ色の固体（６２ｍｇ、７３％収率）として得た。
【０６３９】
【化１１４】
2006518763.tif 000128
正確な質量を、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４  ４２４．２４として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６４０】
（化合物Ａ４５）
（１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−ヘキサン−１−オン）
方法３。ＨＰＬＣにより、化合物Ａ４５を、オレンジ色の固体（５９ｍｇ、６７％収率）として得た。
【０６４１】
【化１１５】
2006518763.tif 000129
正確な質量を、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ４  ４３８．２５として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６４２】
（化合物Ａ４６）
（４−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−ブタン−２−オン）
方法２。一般的手順に従って、化合物Ａ４６を、黄色の油（７０％）として得た。
【０６４３】
【化１１６】
2006518763.tif 000130
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ５  ４１２．２０として計算した。検出値４１３．２（ＭＨ＋）。
【０６４４】
（化合物Ａ４７）
（１−｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ４７を、黄色の油（４％）として得た。
【０６４５】
【化１１７】
2006518763.tif 000131
正確な質量を、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５  ３８４．１７として計算した。検出値３８５．２（ＭＨ＋）。
【０６４６】
（化合物Ａ４８）
（｛４−［３−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−フェニル｝−フェニル−メタノン）
方法２。一般的手順に従って、化合物Ａ４８を、黄色の油（８１％）として得た。
【０６４７】
【化１１８】
2006518763.tif 000132
正確な質量を、Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５  ４４６．１８として計算した。検出値４４７．０（ＭＨ＋）。
【０６４８】
（化合物Ａ４９）
（２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−エタノン）
方法２。一般的手順に従って、化合物Ａ４９を、黄色の固体（４１％）として得た。
【０６４９】
【化１１９】
2006518763.tif 000133
正確な質量を、Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ５  ４６４．２１として計算した。検出値４６５．２（ＭＨ＋）。
【０６５０】
（化合物Ａ５０）
（４−（４−｛３−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−４−ニトロ−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ５０を、黄色の固体（６１％）として得た。
【０６５１】
【化１２０】
2006518763.tif 000134
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ５  ４５０．１として計算した。検出値４５１．０（ＭＨ＋）。
【０６５２】
（化合物Ａ５１）
（４−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−ブタン−２−オン）
方法３によって、化合物Ａ５１を、黄色の固体（８９ｍｇ、９４％収率）として得た。
【０６５３】
【化１２１】
2006518763.tif 000135
正確な質量を、Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ  ４７７．１７として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６５４】
（化合物Ａ５２）
（２−｛１−［２−ニトロ−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン）
方法３によって、化合物Ａ５２を、黄色の固体（９４ｍｇ、９８％収率）として得た。
【０６５５】
【化１２２】
2006518763.tif 000136
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ  ４７４．１５として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６５６】
（化合物Ａ５３）
（２−メチル−５−｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−オール）
方法３。一般的手順に従って、化合物Ａ５３を、黄色の固体（１８％）として得た。
【０６５７】
【化１２３】
2006518763.tif 000137
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４  ４３６．２として計算した。検出値４３７．１（ＭＨ＋）。
【０６５８】
（化合物Ａ５４）
（２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリジン）
一般的手順に従って、化合物Ａ５４を、油（７０％）として得た。
【０６５９】
【化１２４】
2006518763.tif 000138
正確な質量を、Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３  ４０９．１６として計算した。検出値４１０．４（ＭＨ＋）。
【０６６０】
（化合物Ａ５５）
（５−ブロモ−２−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノキシ］−ピリジン）
一般的手順に従って、化合物Ａ５６を、油（６０％）として得た。
【０６６１】
【化１２５】
2006518763.tif 000139
正確な質量を、Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３  ４１９．０８として計算した。検出値４２２．３（ＭＨ＋）。
【０６６２】
（化合物Ａ５６）
（１−（４−｛４−ニトロ−３−［４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−エタノン）
方法３によって、化合物Ａ５６を、黄色の固体（７３ｍｇ、８１％収率）として得た。
【０６６３】
【化１２６】
2006518763.tif 000140
正確な質量を、Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ  ４４９．１４として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６６４】
（化合物Ａ５７）
（２−｛１−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−イルスルファニル｝−ピリジン）
方法３によって、化合物Ａ５７を、黄色の固体（９９ｍｇ、９８％収率）として得た。
【０６６５】
【化１２７】
2006518763.tif 000141
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ４８５．１１として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６６６】
（化合物Ａ５８）
（５−ブロモ−１−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン）
一般的手順に従って、化合物Ａ５８を、黄色の固体（２０％）として得た。
【０６６７】
【化１２８】
2006518763.tif 000142
正確な質量を、Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３  ４１９．０８として計算した。検出値４２２．３（ＭＨ＋）。
【０６６８】
（化合物Ａ５９）
（１−｛５−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン）
一般的手順に従って、化合物Ａ５９を、黄色の固体として得た。
【０６６９】
【化１２９】
2006518763.tif 000143
（化合物Ａ６０）
（１−｛５−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ニトロ−フェニル｝−４−プロピル−ピペリジン）
一般的手順に従って、化合物Ａ６０を、黄色の固体（８３％）として得た。
【０６７０】
【化１３０】
2006518763.tif 000144
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４  ４２２．２として計算した。検出値４２３．２（ＭＨ＋）。
【０６７１】
（実施例１３．２）
（本発明の化合物の合成）
（化合物Ｂ１）
（６’−ベンゼンスルホニルアミノ−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
（一般的方法５）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、６’−クロロ−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．４８ｍＭ）、ベンゼンスルホンアミド（１．４当量、１０５ｍｇ、０．６７ｍＭ）および水酸化ナトリウム（２当量、２２ｍｇ、０．９５ｍＭ）の混合物を、２日間、室温で攪拌した。この粗生成物を、塩酸（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍｌ×３）を用いて抽出した。この混合物を、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１およびメタノ−ル：ジクロロメタン＝１：９）によって、黄色の油として化合物Ｂ１を得た（４７ｍｇ、２３％収率）。
【０６７２】
【化１３１】
2006518763.tif 000145
正確な質量を、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ６Ｓ  ４３４．１３として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６７３】
（化合物Ｂ２）
（６’−（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法４．フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって、化合物Ｂ２（９５ｍｇ、４４％収率）を、黄色い油として得た。
【０６７４】
【化１３２】
2006518763.tif 000146
正確な質量を、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ６Ｓ  ４４８．１４として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６７５】
（化合物Ｂ３）
（６’−（ベンゼンスルホニル−ブチル−アミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法４。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって、化合物Ｂ３（２５ｍｇ、１０％収率）を、黄色の油として得た。
【０６７６】
【化１３３】
2006518763.tif 000147
正確な質量を、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓ  ４９０．１９として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６７７】
（化合物Ｂ４）
（６’−（５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法３によって、化合物Ｂ４（２０ｍｇ）を、黄色の固体（総３５ｍｇ、３６％）として得た。
【０６７８】
【化１３４】
2006518763.tif 000148
正確な質量を、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ７Ｓ  ４７８．１５として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６７９】
（化合物Ｂ５）
（６’−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル）
方法４．フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）およびＨＰＬＣによって、化合物Ｂ５（３８ｍｇ、１４％収率）を、黄色の油として得た。
【０６８０】
【化１３５】
2006518763.tif 000149
正確な質量を、Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ６Ｓ  ５８０．３６として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８３．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６８１】
（化合物Ｂ６）
（｛４−［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノン）
（一般的方法４）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、ピリミジン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アニリン（１．０当量、３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１当量、３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２分間、１５０℃で５分間、そして１８０℃で１０分間、マイクロ波中で攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝１：２および２：１］によって、化合物Ｂ６（５ｍｇ、５％収率）を、黄色の固体として得た。
【０６８２】
【化１３６】
2006518763.tif 000150
正確な質量を、Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ  ５１１．１７として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６８３】
（化合物Ｂ７）
（［３’−ニトロ−４−（ピリジン−２−イルスルファニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル］−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン）
一般的手順に従って、化合物Ｂ７（１３ｍｇ、１６％収率）を、黄色の固体として得た。
【０６８４】
【化１３７】
2006518763.tif 000151
正確な質量を、Ｃ３８Ｈ３６Ｎ１２Ｏ４Ｓ２  ７８８．２４として計算した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７８９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０６８５】
（化合物Ｂ８）
（１−［５−（４−ベンゾニル−フェニルアミノ）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
一般的手順に従って、化合物Ｂ８を、褐色の固体（２２％）として得た。
【０６８６】
【化１３８】
2006518763.tif 000152
正確な質量を、Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ５  ４７３．２０として計算した。検出値４７４．４（ＭＨ＋）。
【０６８７】
（化合物Ｂ９）
（｛４−［４−ニトロ−３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−フェニル｝−フェニル−メタノン）
一般的手順に従って、化合物Ｂ９を、黄色の固体（３０％）として得た。
【０６８８】
【化１３９】
2006518763.tif 000153
正確な質量を、Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３  ４４３．２２として計算した。検出値４４４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６８９】
当業者は、本明細書中で示された、例示的な実施例についての種々の改変、添加、置換、および変化が、本発明の精神から逸脱することなくなされ得、そしてそれゆえ、本発明の範囲内であると考えられることを、認識する。上に参照した全ての文献（これらとしては、印刷された出版物、仮特許出願、通常の特許出願が挙げられるが、これらに限定されない）は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０６９０】
【図１】図１Ａは、ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のＲＴ−ＰＣＲ分析を示す。総計２２種のヒト組織を分析した。図１Ｂは、ヒト組織におけるＲＵＰ３発現のｃＤＮＡドットブロット分析を示す。図１Ｃは、単離されたヒト脾臓ランゲルハンス島に関する、ＲＴ−ＰＣＲによるＲＵＰ３の分析を示す。図１Ｄは、ＲＴ−ＰＣＲによるラット由来のｃＤＮＡを用いた、ＲＵＰ３発現の分析を示す。
【図２】図２Ａは、ウサギ中で調製された抗ＲＵＰ３ポリクローナル抗体を示す。図２Ｂは、膵島のインスリン産生ベータ細胞におけるＲＵＰ３の発現を示す。
【図３】図３は、ＲＵＰ３のインビトロでの機能的活性を示す。
【図４】図４は、ＲＵＰ３のＲＮＡブロットを示す。
【図５】図５は、本発明の化合物の合成の代表的な模式図を示す。
【配列表】
2006518763.tif 000154
2006518763.tif 000155
2006518763.tif 000156
2006518763.tif 000157
【図１】
2006518763.tif 000163
【図２】
2006518763.tif 000164
【図３】
2006518763.tif 000165
【図４】
2006518763.tif 000166
【図５】
2006518763.tif 000167
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月23日(2005.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2006518763000001.app
【国際調査報告】
2006518763.tif 000168
2006518763.tif 000169
2006518763.tif 000170
2006518763.tif 000171