(57)【要約】本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走及び化学的浸潤のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物を提供する。本発明の化合物はキナーゼ、特にＴｉｅ-２を阻害、制御及び／又は調節する。キナーゼ依存性疾患及び症状を治療するために化合物を使用する方法及びその薬学的組成物もまた本発明の態様である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2006524682.tif 000146
［上式中、
Ａｒは１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員芳香環系であり、上記５〜６員環系には互いにオルト位置に-Ｘと-Ｙ-Ｌ-Ｚが置換され、上記５〜６員環系には４までのＲ１ が置換されていてもよく；
各Ｒ１は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１の２つが、それらが結合する原子と共に、Ａｒと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は０から３の更なるＲ１で置換され；
Ｘは次の６の式：
2006524682.tif 000147
から選択され、ここで、
Ｗは-Ｃ(Ｒ２)(Ｒ２)-、-Ｎ(Ｒ４)-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｏ-から選択され；
ｎ＝１又は２；
ｐ＝０又は１；
ｑは１〜３であり；
Ｍは-ＯＲ３又は-Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；
各Ｒ２は独立して-Ｈ、ハロゲン、オキソ、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ５、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２の２つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜７員環系を形成可能であり；
各Ｒ３は独立して-Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；又は
Ｒ３の２つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ４は独立してＲ３、-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択され；
Ｙが-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、-Ｎ(Ｒ３)-、及び不存在から選択され；
Ｌは-(ＣＨ２)１−３-、-(ＣＨ２)１−３Ｎ(Ｒ３)-、-(ＣＨ２)１−３Ｏ-、-(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０-２-及び不存在から選択され；上記メチレンの各々は置換されていてもよく；
Ｚは５〜７員環系又は-Ｒ３であり、該５〜７員環系は０〜４のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ５は-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、オキソ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５の２つが、それらが結合する原子と共に、上記５〜７員環系と縮合した第二環系を形成していてもよく、該第二環系は０から４のＲ５で置換される］
のキナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩ
2006524682.tif 000148
｛上式中、ＡとＥはそれぞれ独立してＮ又は-Ｃ(Ｒ１)-であり；Ｇは-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｃ(Ｒ１)＝Ｃ(Ｒ１)-から選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが次の式
2006524682.tif 000149
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
2006524682.tif 000150
｛上式中、ｇは０〜２であり；Ｄが-Ｃ(Ｒ５)(Ｒ５)-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｎ(Ｒ４)-から選択され；Ｑは=Ｎ-又は-Ｃ(Ｒ５)-であり、Ｔが不存在、-Ｎ(Ｒ３)、-Ｓ-及び-Ｏ-から選択され；ＹとＴの間の各メチレンは置換されていてもよく；但しＹとＴの双方がヘテロ原子の場合はｇは２でなければならない｝
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは-Ｏ-又は置換されていてもよい-ＣＨ２-である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが次の
2006524682.tif 000151
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ａが-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ２が独立してＨ又は置換されていてもよい低級アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ２が独立して-Ｈ、ハロアルキル、-Ｃ１−６アルキル-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ１−６アルキル-ＯＲ３、-Ｃ１-６アルキル-ＣＯ２Ｒ３、及び-Ｃ１-６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４ａが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ３である、請求項９に記載の化合物。 
【請求項１１】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
2006524682.tif 000152
（上式中、Ｙ、Ｔ及びｇは上に記載した通り）から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｇが１又は２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ５が独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
2006524682.tif 000153
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ
2006524682.tif 000154
（上式中、ＪはＮ又はＣＨであり、Ｂは=Ｎ-又は=Ｃ(Ｒ５)-である）
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ａが置換されていてもよいアリール、 置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ａが置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３ａが置換されていてもよいフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
上記置換されていてもよいフェニルが、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、及び置換されていてもよいアリールの少なくとも一で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
置換されていてもよいフェニルが少なくとも一のトリフルオロメチル基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
上記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも二のトリフルオロメチル基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
上記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも一の低級アルキル基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３ｂが-Ｈである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ｂがＲ３、-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000155
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000156
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000157
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000158
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000159
のものである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＶ
2006524682.tif 000160
［上式中、
Ａｒは次の式：
2006524682.tif 000161
から選択され；
各Ｒ１は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１の２つが、それらが結合する原子と共に、Ａｒと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は０から３の更なるＲ１で置換され；
各Ｒ２は独立して-Ｈ、ハロゲン、オキソ、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ５、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２の２つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜７員環系を形成可能であり；
各Ｒ３は独立して-Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；又は
Ｒ３の２つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ４は独立してＲ３、-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択され；
Ｙが置換されていてもよい-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ-、及び-Ｎ(Ｒ３)-から選択され；
Ｌは置換されていてもよい-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ３)-及び不存在から選択され；
但しＹとＬは両方ともヘテロ原子ではなく；
Ｂは=Ｎ-又は=Ｃ(Ｈ)-であり；
それぞれの場合、Ｒ５及びＲ６は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５の２つが、それらが結合する原子と共に、式ＩＶのＢ含有環と縮合した環系を形成していてもよく、該環系は０から２のＲ５で置換される］
のキナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｙが-Ｏ-であり、Ｌが-ＣＨ２-である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６の少なくとも一が置換されていてもよい低級アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
上記少なくとも一の置換されていてもよい低級アルキルが、式ＩＶに示されたピペラジン尿素官能基に対してメタ位にある、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４ａがＲ３、-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４ａが-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
-Ｙ-Ｌ-が-ＯＣＨ２-である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000162
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000163
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000164
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000165
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000166
のものである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
表４
2006524682.tif 000167
2006524682.tif 000168
2006524682.tif 000169
2006524682.tif 000170
2006524682.tif 000171
2006524682.tif 000172
2006524682.tif 000173
2006524682.tif 000174
2006524682.tif 000175
2006524682.tif 000176
2006524682.tif 000177
2006524682.tif 000178
2006524682.tif 000179
2006524682.tif 000180
2006524682.tif 000181
2006524682.tif 000182
2006524682.tif 000183
2006524682.tif 000184
2006524682.tif 000185
2006524682.tif 000186
2006524682.tif 000187
2006524682.tif 000188
2006524682.tif 000189
2006524682.tif 000190
2006524682.tif 000191
2006524682.tif 000192
2006524682.tif 000193
2006524682.tif 000194
2006524682.tif 000195
2006524682.tif 000196
2006524682.tif 000197
2006524682.tif 000198
2006524682.tif 000199
2006524682.tif 000200
2006524682.tif 000201
2006524682.tif 000202
2006524682.tif 000203
2006524682.tif 000204
2006524682.tif 000205
2006524682.tif 000206
2006524682.tif 000207
2006524682.tif 000208
2006524682.tif 000209
2006524682.tif 000210
2006524682.tif 000211
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１ないし４３の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
【請求項４５】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、キナーゼのインビボ活性を調節する方法。
【請求項４６】
キナーゼがＴｉｅ-２である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｔｉｅ-２のインビボ活性の調節がＴｉｅ-２の阻害を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、抑制されない、異常な及び／又は望まれない細胞活性を伴う疾患又は障害を治療する方法。
【請求項４９】
Ｔｉｅ-２キナーゼのモジュレータをスクリーニングする方法において、請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物と少なくとも一の候補薬剤の双方を混合し、上記キナーゼの活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む方法。
【請求項５０】
細胞の増殖活性を阻害する方法において、請求項１ないし４２の何れか一項に記載の化合物と請求項４３に記載の医薬組成物の少なくとも一の有効量を上記細胞に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
この発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走及び化学的浸潤(chemoinvasion)のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。また更に詳細には、本発明はキナーゼ、特にＴｉｅ-２を阻害、制御及び／又は調節する化合物に関する。上述の細胞活動の変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路は本発明の化合物を使用して調節される。キナーゼ依存性疾患及び症状を治療するために化合物を使用する方法もまた本発明の態様である。
【０００２】
関連技術の概要
癌の治療に使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば実現される治療的恩恵のために非常に興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規な機序を通して作用する治療薬剤の同定と関連している。
【０００３】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特にタンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。この単純にみえる活性の結果は散発性、細胞分化及び増殖である；すなわち、いずれにせよ細胞生命の実質的に全ての側面はプロテインキナーゼ活性に依存している。更に、異常なプロテインキナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命を脅かさない疾病から神経膠芽腫（脳の癌）のように極めて悪性の疾病まで含む疾患の宿主に関連している。
【０００４】
プロテインキナーゼは、レセプタータイプ又は非レセプタータイプに分類することができる。レセプタータイプチロシンキナーゼは細胞外、膜貫通及び細胞内部分を有する一方、非レセプタータイプチロシンキナーゼは全体が細胞内である。
【０００５】
レセプタータイプのチロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通レセプターからなる。実際、レセプタータイプチロシンキナーゼの約２０種の様々なサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称される１種のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む。これまでに同定されたレセプターのこのサブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ-α、アンフィレグリン(amphiregulin)、ＨＢ-ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリン(heregulin)が含まれる。これらのレセプタータイプチロシンキナーゼの他のサブファミリーは、インスリンサブファミリーで、それらには、ＩＮＳ-Ｒ、ＩＧＦ-ＩＲ及びＩＲ-Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ-α及びβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ-ｋｉｔ及びＦＬＫ-ＩＩが含まれる。続いて、ＦＬＫファミリーが存在し、これには、キナーゼインサートドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ-１（ＦＬＫ-１）、胎児肝臓キナーゼ-４（ＦＬＫ-４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ-１（ｆｌｔ-１）が含まれる。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは通常、これら２種の群の類似性により、併せて考えられる。レセプタータイプチロシンキナーゼの詳細な検討に関しては、出典明示によりここに取り込まれるPlowman等., DN&P 7(6):334-339, 1994を参照のこと。
【０００６】
チロシンキナーゼの非レセプタータイプも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含む数多くのサブファミリーからなる。これらのサブファリーはそれぞれ、様々なレセプターに更に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなものの一つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌に関与している。チロシンキナーゼの非レセプタータイプの更に詳細な検討に関しては、出典明示によりここに取り込まれるBolen, Oncogene, 8:2025-2031(1993)を参照のこと。
【０００７】
プロテインキナーゼとそのリガンドは様々な細胞活動における重要な役割を担っているので、プロテインキナーゼ酵素活性の調節解除は、癌に関連した制御されない細胞増殖のような改変された細胞の性質を生じ得る。癌に加えて、改変されたキナーゼシグナル伝達は数多くの他の病理疾病に関与している。これらには、限定されるものではないが、免疫学的疾患、循環器疾患、炎症性及び変性疾患が含まれる。従って、レセプター及び非レセプタープロテインキナーゼは小分子薬発見のための魅力的な標的である。
【０００８】
キナーゼ調節の治療的使用のための一つの特に魅力的な目標は癌研究への適用に関する。例えば、癌の治療のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び胃腸間質癌の治療に対するＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)（ニュージャージー州イーストハノーバーのNovartis Pharmaceutical Corporation製造のイマチニブメシレート）のＦＤＡの承認で成功裏に実証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは選択的Ａｂｌキナーゼ阻害剤である。   
【０００９】
細胞増殖および血管形成、すなわち、腫瘍の増殖及び生存に必要な２種の重要な細胞プロセスのモジュレーション（特に阻害）（Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005~1024）は、小分子薬物の開発への魅力的な目標である。抗血管形成療法は、充実腫瘍並びに虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬及び慢性関節リウマチを含む血管新生の脱調節に関連する他の疾患を治療するための潜在的に重要な手法である。また腫瘍の増殖を緩慢化又は停止させるには、細胞増殖抑制剤が望ましい。
【００１０】
抗血管新生及び抗増殖活性について小分子モジュレーションのための一つの特に魅力的な標的はＴｉｅ-２である。Ｔｉｅ-２（ＴＥＫとも呼ばれる）はレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、主に内皮細胞及び初期造血細胞に発現され、脈管形成及び血管新生の過程において重要な役割を担っている。しかして、Ｔｉｅ-２は血管形成中の内皮細胞遊走、出芽、生存及び内皮周囲細胞補充に関与していることが示されている。
【００１１】
成長因子のアンジオポエチンファミリーはアゴニスト性及びアンタゴニスト性細胞外リガンドの組み合わせを介してＴｉｅ-２活性を調節する。Ｔｉｅ-２によるリガンド、アンジオポエチン-１（Ａｎｇ-１）又はＡｎｇ-４の結合は自己リン酸化を誘導し、レセプター依存性シグナル伝達の増加をもたらす一方、Ａｎｇ-２及びＡｎｇ-３への結合はレセプター活性のダウンレギュレーションを生じる。Ｔｉｅ-２を通してのＡｎｇ-１シグナル伝達は、細胞-細胞及び細胞-マトリックス相互作用を調節することにより血管発生の後の段階を容易にし、新たに形成される血管の生存と安定化をもたらす。
【００１２】
腫瘍増殖の進行には既存の血管から腫瘍中への新しい血管の補充が必要となる。従って、Ｔｉｅ-２の発現は、卵巣、乳房、腎臓、前立腺、肺、甲状腺、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、及び膠芽細胞腫を含む広範囲の腫瘍タイプで証明されている。Ｔｉｅ-２活性化はまたヒトにおける血管形態形成の最も一般的な形態である静脈先天性異常（ＶＭ）に関連している。同様に、Ｔｉｅ-２のキナーゼドメインにおける活性化変異が、ＶＭの優性遺伝形態を示す複数のファミリーで生じる。Ｔｉｅ-２は、卵巣、乳房、腎臓、前立腺、肺、甲状腺、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、及び膠芽細胞腫を含む複数の癌タイプに関連している（Shirkawa等 Int J Cancer 2002 Jun 20; 99(6):821-8; Tanka等 Clin Cancer Res 2002 May;8(5):1125-31; Mitsutake等 Thyroid 2002 Feb; 12(2):95-9; Muller等 Leuk Res 2002 Feb; 26(2):163-8; Yu等 Am J Pathol 2001 Dec; 159(6):2271-80; Pomyje等 Melanoma Res 2001 Dec; 11(6):639-43; Harris等 Clin Cancer Res 2001 Jul;7(7):1992-7; Wrumback等 Anticancer Res 2000 Nov-Dec;20(6D):5217-20; Ding等 Deuro-oncol 2001 Jan;3(1):1-10; Takahama等 Clin Cancer Res 1999 Sep;5(9):2506-10; Stratmann等 Am J Pathol 1998 Nov;153(5):1549-66;及びKukk等 Br J Haematol 1997 Jul;98(1):195-203を参照）。また、Ｔｉｅ-２の活性化は血管異常形態発生症候群の静脈先天性異常に関連している（Vikkula等 Cell 1996 Dec;87(1):1181-1190参照）。よって、Ｔｉｅ-２の調節は癌及び癌関連疾患を治療する手段として望ましい。
【００１３】
従って、キナーゼ、特にＴｉｅ-２のシグナル伝達を特異的に阻害し、制御し、及び／又は調節する小分子化合物の同定は、異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療又は予防する手段として望ましく、この発明の目的である。
【００１４】
発明の概要
本発明はキナーゼ活性を調節するための化合物と、その化合物及び薬学的組成物を用いて、キナーゼ活性、特にＴｉｅ-２によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患はここでは「キナーゼ依存性疾患又は症状」と呼ぶ（以下の発明の詳細な説明中の定義を参照のこと）。Ｔｉｅ-２に対して選択的である阻害剤は本発明に含まれる。
【００１５】
他の側面では、本発明はキナーゼ活性のモジュレーターをスクリーニングする方法を提供する。該方法は、本発明の組成物、キナーゼ及び少なくとも一の候補薬剤を組み合わせ、キナーゼの活性についての候補薬剤の効果を決定することを含む。
【００１６】
更に他の側面では、本発明は、また、ここに記載された一又は複数のキナーゼ酵素活性モジュレーターを含む本発明の薬学的化合物及び／又は組成物の一又は複数の成分が充填された一又は複数の容器を含む医薬キットを提供する。そのようなキットは、また例えば他の化合物及び／又は組成物（例えば希釈剤、浸透促進剤、潤滑剤等々）、化合物及び／又は組成物を投与するための装置、及び医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって記述された形での文書による指示書であって、ヒトへの投与に対する製造、使用又は販売の機関による承認をまた反映することができる指示書を含みうる。
【００１７】
更に他の側面では、本発明はまた本発明の化合物と場合によっては薬学的に許容可能なアジュバント及び賦形剤を含有する診断薬を提供する。
【００１８】
本発明のこれら及び他の特徴並びに利点は以下に更に詳細に記載する。
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明の組成物は、異常な及び調節されない細胞活動に関連する疾患を治療するために使用される。ここに提供される方法及び組成物によって治療することができる疾患状態には、限定されるものではないが、癌（更に以下で検討する）、免疫疾患、例えば関節リウマチ、移植宿主疾患、多発性硬化症、乾癬、循環器疾患、例えば動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄；他の炎症性及び変性疾患、例えば腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症が含まれる。
【００２０】
ある場合には、細胞は過剰又は低増殖性及び／又は遊走性状態（異常状態）にはないが、それでも治療を必要とする場合があることが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は「正常に」増殖しうるが、増殖と遊走の亢進が望まれる場合がある。あるいは、「正常な」細胞増殖及び／又は遊走速度の減少が望まれる場合がある。
【００２１】
本発明は、式Ｉ
2006524682.tif 000002
のキナーゼ、特にＴｉｅ-２の活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグを含み、ここで、
Ａｒは１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員芳香環系であり、上記５〜６員環系には互いにオルト位置に-Ｘと-Ｙ-Ｌ-Ｚが置換され、上記５〜６員環系には４までのＲ１ が置換されていてもよく；
各Ｒ１は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１の２つが、それらが結合する原子と共に、Ａｒと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は０から３の更なるＲ１で置換され；
Ｘは次の６の式：
2006524682.tif 000003
から選択され、ここで、
Ｗは-Ｃ(Ｒ２)(Ｒ２)-、-Ｎ(Ｒ４)-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｏ-から選択され；
ｎ＝１又は２；
ｐ＝０又は１；
ｑは１〜３であり；
Ｍは-ＯＲ３又は-Ｎ（Ｒ３）Ｒ４であり；
各Ｒ２は独立して-Ｈ、ハロゲン、オキソ、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ５、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２の２つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜７員環系を形成可能であり；
各Ｒ３は独立して-Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；又は
Ｒ３の２つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ４は独立してＲ３、-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択され；
Ｙが-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、-Ｎ(Ｒ３)-、及び不存在から選択され；
Ｌは-(ＣＨ２)１−３-、-(ＣＨ２)１−３Ｎ(Ｒ３)-、-(ＣＨ２)１−３Ｏ-、-(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)０-２-及び不存在から選択され；上記メチレンの各々は置換されていてもよく；
Ｚは５〜７員環系又は-Ｒ３であり、該５〜７員環系は０〜４のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ５は-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、オキソ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５の２つが、それらが結合する原子と共に、上記５〜７員環系と縮合した第二環系を形成していてもよく、該第二環系は０から４のＲ５で置換される。
【００２２】
一例では、化合物は、式ＩＩ
2006524682.tif 000004
｛上式中、ＡとＥはそれぞれ独立してＮ又は-Ｃ(Ｒ１)-であり；Ｇは-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｃ(Ｒ１)＝Ｃ(Ｒ１)-から選択される｝
を持つ段落［００２１］のものである。
【００２３】
他の例では、化合物は、Ａｒが次の式
2006524682.tif 000005
から選択される、段落［００２２］に記載のものである。
【００２４】
他の例では、-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
2006524682.tif 000006
｛上式中、ｇは０〜２であり；Ｄが-Ｃ(Ｒ５)(Ｒ５)-、-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)０-２-、及び-Ｎ(Ｒ４)-から選択され；Ｑは=Ｎ-又は-Ｃ(Ｒ５)-であり、Ｔが不存在、-Ｎ(Ｒ３)、-Ｓ-及び-Ｏ-から選択され；ＹとＴの間の各メチレンは置換されていてもよく；但しＹとＴの双方がヘテロ原子の場合はｇは２でなければならない｝
から選択される、段落［００２３］に記載のものである。
【００２５】
他の例では、化合物は、Ｙが-Ｏ-又は置換されていてもよい-ＣＨ２-である、段落［００２４］に記載のものである。
【００２６】
他の例では、化合物は、Ｘが次の
2006524682.tif 000007
から選択される、段落［００２５］に記載のものである。
【００２７】
他の例では、化合物は、Ｒ４ａが-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、段落［００２６］に記載のものである。
【００２８】
他の例では、化合物は、各Ｒ２が独立してＨ又は置換されていてもよい低級アルキルから選択される、段落［００２７］に記載のものである。
【００２９】
他の例では、化合物は、各Ｒ２が独立して-Ｈ、ハロアルキル、-Ｃ１−６アルキル-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ１−６アルキル-ＯＲ３、-Ｃ１-６アルキル-ＣＯ２Ｒ３、及び-Ｃ１-６アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３から選択される、段落［００２８］に記載のものである。
【００３０】
他の例では、化合物は、Ｒ４ａが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３又は-Ｃ(Ｏ)Ｒ３である、段落［００２９］に記載のものである。 
【００３１】
他の例では、化合物は、-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
2006524682.tif 000008
（上式中、Ｙ、Ｔ及びｇは上に記載した通り）から選択される、段落［００３０］に記載のものである。
【００３２】
他の例では、化合物は、ｇが１又は２である、段落［００３１］に記載のものである。
【００３３】
他の例では、化合物は、各Ｒ５が独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、及び置換されていてもよい低級アルキルから選択される、段落［００３２］に記載のものである。
【００３４】
他の例では、化合物は、-Ｙ-Ｌ-Ｚが次の式
2006524682.tif 000009
から選択される、段落［００３３］に記載のものである。
【００３５】
他の例では、化合物は、式ＩＩＩ
2006524682.tif 000010
（上式中、ＪはＮ又はＣＨであり、Ｂは=Ｎ-又は=Ｃ(Ｒ５)-である）
を有する、段落［００３４］に記載のものである。
【００３６】
他の例では、化合物は、Ｒ３ａが置換されていてもよいアリール、 置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択される、［００３５］に記載のものである。
【００３７】
他の例では、化合物は、Ｒ３ａが置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、段落［００３６］に記載のものである。
【００３８】
他の例では、化合物は、Ｒ３ａが置換されていてもよいフェニルである、段落［００３７］に記載のものである。
【００３９】
他の例では、化合物は、上記置換されていてもよいフェニルが、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、及び置換されていてもよいアリールの少なくとも一で置換されている、段落［００３８］に記載のものである。
【００４０】
他の例では、化合物は、置換されていてもよいフェニルが少なくとも一のトリフルオロメチル基で置換されている、段落［００３９］に記載のものである。
【００４１】
他の例では、化合物は、上記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも二のトリフルオロメチル基で置換されている、段落［００４０］に記載のものである。
【００４２】
他の例では、化合物は、上記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも一の低級アルキル基で置換されている、段落［００３９］に記載のものである。
【００４３】
他の例では、化合物は、Ｒ３ｂが-Ｈである、段落［００３９］に記載のものである。
【００４４】
他の例では、化合物は、Ｒ４ｂがＲ３、-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、段落［００４３］に記載のものである。
【００４５】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000011
のものである、段落［００４４］に記載のものである。
【００４６】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000012
のものである、段落［００４４］に記載のものである。
【００４７】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000013
のものである、段落［００４４］に記載のものである。
【００４８】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000014
のものである、段落［００４４］に記載のものである。
【００４９】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000015
のものである、段落［００４４］に記載のものである。
【００５０】
他の例では、本発明は、式ＩＶ
2006524682.tif 000016
のキナーゼ、特にＴｉｅ-２の活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグを含み、
ここで、
Ａｒは次の式：
2006524682.tif 000017
から選択され；
各Ｒ１は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよい ヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ１の２つが、それらが結合する原子と共に、Ａｒと縮合した第一環系を形成していてもよく、該第一環系は０から３の更なるＲ１で置換され；
各Ｒ２は独立して-Ｈ、ハロゲン、オキソ、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ５、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ２の２つが、それらが結合する原子と共に、置換されていてもよい３〜７員環系を形成可能であり；
各Ｒ３は独立して-Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；又は
Ｒ３の２つが、それらが結合する共通の窒素と共に、置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、上記置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ４は独立してＲ３、-ＳＯ２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択され；
Ｙが置換されていてもよい-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ-、及び-Ｎ(Ｒ３)-から選択され；
Ｌは置換されていてもよい-ＣＨ２-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｎ(Ｒ３)-及び不存在から選択され；
但しＹとＬは両方ともヘテロ原子ではなく；
Ｂは=Ｎ-又は=Ｃ(Ｈ)-であり；
それぞれの場合、Ｒ５及びＲ６は独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＯＲ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ３、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)Ｒ３、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ、-Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-Ｎ(Ｒ３)ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｒ３、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい低級アリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよい低級ヘテロシクリルアルキルから選択され；
Ｒ５の２つが、それらが結合する原子と共に、式ＩＶのＢ含有環と縮合した環系を形成していてもよく、該環系は０から２のＲ５で置換される。
【００５１】
他の例では、化合物は、Ｙが-Ｏ-であり、Ｌが-ＣＨ２-である、段落［００５０］に記載のものである。
【００５２】
他の例では、化合物は、Ｒ６の少なくとも一が置換されていてもよい低級アルキルである、段落［００５１］に記載のものである。
【００５３】
他の例では、化合物は、上記少なくとも一の置換されていてもよい低級アルキルが、式ＩＶに示されたピペラジン尿素官能基に対してメタ位にある、段落［００５２］に記載のものである。
【００５４】
他の例では、化合物は、Ｒ４ａがＲ３、-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、段落［００５３］に記載のものである。
【００５５】
他の例では、化合物は、Ｒ４ａが-Ｈ、-ＣＯ２Ｒ３、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)Ｒ４、及び-Ｃ(Ｏ)Ｒ３から選択される、段落［００５４］に記載のものである。
【００５６】
他の例では、化合物は、-Ｙ-Ｌ-が-ＯＣＨ２-である、段落［００５５］に記載のものである。
【００５７】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000018
のものである、段落［００５６］に記載のものである。
【００５８】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000019
のものである、段落［００５６］に記載のものである。
【００５９】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000020
のものである、段落［００５６］に記載のものである。
【００６０】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000021
のものである、段落［００５６］に記載のものである。
【００６１】
他の例では、化合物は、Ａｒが以下の式
2006524682.tif 000022
のものである、段落［００５６］に記載のものである。
【００６２】
他の例では、化合物は、表１から選択される段落［００２１］に記載のものである。
2006524682.tif 000023
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【００６３】
本発明の他の側面は、段落［００２１］−［００６２］の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物である。
【００６４】
本発明の他の側面は、段落［００２１］−［００６３］の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物である。
【００６５】
本発明の他の側面は、段落［００２１］−［００６２］の何れか一項に記載の化合物と段落［００６３］に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、キナーゼのインビボ活性を調節する方法である。
【００６６】
本発明の他の側面は、キナーゼがＴｉｅ-２である、段落［００６５］に記載の方法である。
【００６７】
本発明の他の側面は、Ｔｉｅ-２のインビボ活性の調節がＴｉｅ-２の阻害を含む、段落［００６６］に記載の方法である。
【００６８】
本発明の他の側面は、段落［００２１］−［００６２］の何れか一項に記載の化合物と段落［００６３］に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、抑制されない、異常な及び／又は望まれない細胞活性を伴う疾患又は障害を治療する方法である。
【００６９】
本発明の他の側面は、Ｔｉｅ-２キナーゼのモジュレータをスクリーニングする方法において、段落［００２１］−［００６２］の何れか一項に記載の化合物と段落［００６３］に記載の医薬組成物の少なくとも一を含む組成物と少なくとも一の候補薬剤の双方を混合し、上記キナーゼの活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む方法である。
【００７０】
本発明の他の側面は、細胞の増殖活性を阻害する方法において、段落［００２１］−［００６２］の何れか一項に記載の化合物と段落［００６３］に記載の医薬組成物の少なくとも一の有効量を上記細胞に投与することを含む方法である。
【００７１】
定義
本明細書で使用される場合、次の単語及び語句は、一般に、それが用いられている文脈が他の意味を示し又はそれらが別のことを意味するものと明示的に定義されている場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
【００７２】
記号「-」は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号「
2006524682.tif 000067
」は、この記号が結合している二重結合の末端上の何れかの位置を占めている二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の幾何学的配置、Ｅ-又はＺ-が不明瞭である。基が、その親式から離れて記載される場合には、基とその親構造式とを分けるために、記号「〜」が、理論的に分離された結合の末端に使用される。
【００７３】
化学式は、記述子が意味する範囲を記述する語句の説明又は一連の式が付随する「Ｒ１」のような記述子を使用している。「Ｒ１ａ」のような続く記述子はＲ１の範囲のある部分集合を記述するために使用し、「Ｒ１ｂ」はＲ１の範囲の他の部分集合を記述するために使用する等である。そのように続く場合、単に「Ｒ１」を含む全ての他の式がその記述子の範囲全体を含むことを意味する。
【００７４】
化学構造が示され又は記述されている場合、別段の記載がない限り、全ての炭素は４の価数に一致する水素置換を有すると仮定される。例えば、以下の式の左側の構造では、９個の水素が存在していることを意味している。その９個の水素は右側の構造に示されている。ある構造中の特定の原子は水素又は水素群を置換（明示的に定義された水素）として含むことがテキストの式に記載される。例えば-ＣＨ２ＣＨ２-である。上述の記述方法は化学分野において複雑な構造に対する記述を簡潔かつ単純にするために一般的であることは当業者には理解されよう。
2006524682.tif 000068
【００７５】
本出願において、ある種の環構造は総括的に示され、テキストに記載される。例えば、以下の式で、左の構造において環Ａが「スピロシクリル」を記述するために使用される場合、環Ａがシクロプロピルであるならば、環Ａには多くとも４個の水素が存在する（「Ｒ」はまた-Ｈでありうる場合）。他の例では、以下の式の右側に示されているように、環Ｂが「フェニレン」を記述するために使用される場合、環Ｂにはせいぜい４個の水素が存在しうる（示された切断結合はＣ-Ｈ結合ではないと仮定）。
2006524682.tif 000069
【００７６】
例えば、式：
2006524682.tif 000070
中におけるように、基「Ｒ」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれ、黙示的に意味され、又は明示的に定義された水素の環原子の一からの置換が想定される。
【００７７】
例えば、式：
2006524682.tif 000071
中におけるように、基「Ｒ」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの示され（例えば、上の式中では-ＮＨ-）、意味され（例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように）、明示的に定義された水素（例えば、上記式では、「Ｘ」は-ＣＨ-に等しい）の置換が想定される。示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員又は６員の環上に存在してもよい。上に示した式では、ｙが例えば２である場合、２個の「Ｒ」が、環系の任意の２個の原子上に位置してもよく、この場合にも、それぞれ、環上での示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００７８】
例えば式：
2006524682.tif 000072
中で示されているように（式中、この例では、「ｙ」は１個よりも多くてもよい）、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の記載がない限り、生じる構造が安定であるならば、２個の「Ｒ」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例では、Ｒがメチル基であるとき、示された環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の２個のＲが、その炭素を含んで、環を形成し、例えば次式
2006524682.tif 000073
におけるように、示された環と共にスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作っていてもよい。
【００７９】
「アルキル」は、直鎖状、分枝状又は環式炭化水素構造及びこれらの組合せを含むことを意図する。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ-オクチル、イソ-オクチル、シクロヘキシルエチル等を意味しうる。低級アルキルは、１から６個の炭素原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。高級アルキルは、８個よりも多い炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキル基の例は、Ｃ２０又はそれ未満を含むものである。シクロアルキルは、アルキルの下位概念(サブセット)であり、３から１３個の炭素原子の環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ-プロピル、ｃ-ブチル、ｃ-ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。本願では、アルキルは、アルカニル、アルケニル及びアルキニル残基（及びこれらの組合せ）を意味する；これには、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどが含まれることとする。従って、特定数の炭素を有するアルキル残基の名が挙げられている場合には、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されることとする；従って、例えば、「ブチル」又は「Ｃ４アルキル」は、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、イソブテニル及びブト-２-イン基が含まれることを意味し；例えば「プロピル」又は「Ｃ３アルキル」はそれぞれ、ｎ-プロピル、プロペニル及びイソプロピルを含む。別の方法では、アルケニル及び／又はアルキニル記述子が、例えば「Ｃ４アルケニル」と共に「Ｃ４アルキル」のように基の特定の定義に使用される場合、Ｃ４アルケニル幾何異性体はＣ４アルキルに含まれることは意味されないが、他の４炭素の異性体は例えばＣ４アルキルのように含まれる。例えば、発明を全体として包含することを意図する更に一般的な記述は特定の基をＣ１−８アルキルのように記述する一方、好適な種は「Ｃ１−８アルキル」、「Ｃ１−６アルケニル」及び「Ｃ１−５アルキニル」を含むように同基を記述することができる。
【００８０】
「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ-ブチレンなどである。アルキレンは、アルキルの下位概念であり、アルキルと同じ基を意味するが、２箇所の結合位置を有し、特に完全に飽和されている。アルキレンの例には、エチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）、プロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）、ジメチルプロピレン（-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２-）及びシクロヘキシルプロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｃ６Ｈ１３)）が含まれる。
【００８１】
「アルキリデン」は、炭素及び水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基を意味し、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ-ブチリデンなどである。アルキリデンは、アルキルの下位概念であり、アルキルと同じ基を意味するが、２個の結合位置及び特に二重結合不飽和を有する。存在する不飽和には、少なくとも１個の二重結合が含まれる。
【００８２】
「アルキリジン」は、炭素及び水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基を意味し、例えば、プロピリド-２-イニル、ｎ-ブチリド-１-イニルなどである。アルキリジンは、アルキルの下位概念であり、アルキルと同じ基を意味するが、２個の結合位置を有し、特に三重結合不飽和を有する。存在する不飽和は、少なくとも１個の三重結合を有する。
【００８３】
上記の基「アルキレン」、「アルキリデン」及び「アルキリジン」の何れかは、場合によって置換される場合、それ自体不飽和を含むアルキル置換を含んでいてもよい。例えば、２-(２-フェニルエチニル-ブト-３-エニル)-ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、前記の基の２位にビニル置換基を有するｎ-ブチリジ-３-イニル基を含む。
【００８４】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、例えば、酸素原子を介して親構造に結合している直鎖、分枝鎖、環式構造、不飽和鎖及びこれらの組合せの１から８個の炭素原子を含む-Ｏ-アルキル基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシは、１から６個の炭素を含む基を意味する。
【００８５】
「置換アルコキシ」は、基-Ｏ-（置換アルキル）を意味し、該アルキル上の置換は一般に１個よりも多い炭素を含む（アルコキシの定義と同様）。一つの例示的な置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」又は-Ｏ-置換されていてもよいアルキレン−置換されていてもよいアルコキシであり、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの基、及びポリエチレングリコール及び-Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｘＣＨ３などのグリコールエーテルを含み、ここで、ｘは、約２から約２０の間、他の例では約２から約１０の間、他の例では約２から約５の間の整数である。他の例示的置換アルコキシ基はヒドロキシアルコキシ又は-ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｙＯＨであり、ここで、ｙは例えば、約１から約１０の間の整数であり、他の例では、ｙは、約１から約４の整数である。
【００８６】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している直鎖、分枝鎖、環式構造、飽和、不飽和及び芳香族及びこれらの組合せの１から１０個の炭素原子の基を意味する。親構造への結合位置がカルボニルに保持される限り、アシル残基中の一又は複数の炭素は、窒素、酸素又は硫黄により置換されうる。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。低級アシルは、１から６個の炭素を含む基を意味する。
【００８７】
「α-アミノ酸」は、天然に生じるアミノ酸及び市販のアミノ酸及びそれらの光学異性体を意味する。典型的な天然及び市販のα-アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト-チロシン、メタ-チロシン、パラ-チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリン及びヒドロキシプロリンである。「α-アミノ酸の側鎖」は、上で定義したα-アミノ酸のα-炭素上に見出される基、例えば水素（グリシンの場合）、メチル（アラニンの場合）、ベンジル（フェニルアラニンの場合）などを意味する。
【００８８】
「アミノ」は-ＮＨ２基を意味する。「置換アミノ」は、-Ｎ(Ｈ)Ｒ又は-Ｎ(Ｒ)Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、群：置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、及びフラニル-オキシ-スルホンアミノである。
【００８９】
「アリール」は、芳香族の６員から１４員の炭素環、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなどの、一価の基を意味する。上述の環の一価の基として挙げることができる例はフェニル、ナフチル、インダニル、テトラニル及びフルオレニルである。
【００９０】
「アリーレン」は一般には少なくとも二つの基が結合した任意のアリールを意味する。より特定的な例では、「フェニレン」は二価のフェニル環基を意味する。フェニレンは、従って結合した二より多い基を用いるが、結合した最小二の非水素基によって定義される。
【００９１】
「アリールアルキル」は、アリール部分が、アルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基の一つを介して親構造に結合している基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルが含まれる。アリールと、アリールアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基部分の双方は、場合によっては置換されていてもよい。「低級アリールアルキル」は、該基の「アルキル」部分が１から６個の炭素原子を有するアリールアルキルを意味する；これはまたＣ１−６アリールアルキルと呼ぶこともできる。
【００９２】
「エキソ-アルケニル」とは、環状炭素から出て、環系内にはない二重結合、例えば、以下の式
2006524682.tif 000074
で示される二重結合を意味する。
【００９３】
幾つかの例では、当業者には理解されるように、芳香族系上の２つの隣接する基は互いに縮合して環構造を形成してもよい。縮合環構造はヘテロ原子を含んでいてもよく、一又は複数の基で置換されていてもよい。また、そのような縮合基の飽和炭素（つまり、飽和環構造）は二つの置換基を含むことができることにも留意されなければならない。
【００９４】
「縮合多環」又は「縮合環系」とは、架橋又は縮合した環を含む多環系；すなわち、２つの環がその環構造中に１個を越える原子を共有している場合を意味する。この出願では、縮合多環及び縮合環系は必ずしも全てが芳香環系ではない。必ずしもそうではないが、典型的には、縮合多環は、例えばナフタレン又は１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンのように、一組のビシナルな原子を共有している。スピロ環系は、この定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系それ自体に、縮合多環の単一の環状原子を介してスピロ環が結合していてもよい。
【００９５】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロアルキル」及び「ハロアリール」は一般に一又は複数のハロゲンでそれぞれ置換されたアルキル及びアリール基を意味する。よって、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、必ずしも複数の同じハロゲンでなくてもよい複数のハロゲンで置換されているアリール及びアルキルを意味する；よって、４-クロロ-３-フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【００９６】
「ヘテロアリーレン」は、少なくとも２個の基が結合した任意のヘテロアリールを総称的に意味する。より具体的な例では、「ピリジレン」は二価のピリジル環基を意味する。ピリジレンはよって２より多い結合基を持ちうるが、最少２つの非水素基が結合していると定義される。
【００９７】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＰを意味する。
【００９８】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜５のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基を意味する。本発明では、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式又は三環式環系であってよく、これは、縮合又は架橋した環系並びにスピロ環系を含んでもよく；ヘテロシクリル基中の窒素、リン、炭素又は硫黄原子は、場合によって様々な酸化状態に酸化されていてもよい。特定の例では、基-Ｓ(Ｏ)０−２-は、-Ｓ-（スルフィド）、-Ｓ(Ｏ)-（スルホキシド）及び-ＳＯ２-（スルホン）を意味する。簡便には、窒素、特に限るものではないが、環状芳香族窒素として定義されるものはその対応するＮ-オキシド形態を含むことを意味するが、特定の例でそのように明示的に定義されているものではない。よって、例えばピリジル環を有する本発明の化合物の場合；対応するピリジル-Ｎ-オキシドは本発明の他の化合物として含まれることが意味される。また、環状窒素は、場合によって４級化されていてもよく；環基は、部分的又は完全に飽和又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２-オキソピペラジニル、２-オキソピペリジニル、２-オキソピロリジニル、２-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル及びオキサジアゾリルが含まれる。
【００９９】
「複素脂環式」は特に、非芳香族へテロシクリル基を意味する。複素脂環式は不飽和を含みうるが、芳香族ではない。
【０１００】
「ヘテロアリール」は特に芳香族へテロシクリル基を意味する。
【０１０１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルがアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基の一を介して親構造に結合している残基を意味する。例には、(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル、(モルホリン-４-イル)メチル、(ピリジン-４-イル)メチル、２-(オキサゾリン-２-イル)エチル、４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-ブテニルなどが含まれる。ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基部分の双方は場合によっては置換されていてもよい。「低級へテロシクリルアルキル」は、基の「アルキル」部分が１から６の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。「複素脂環式アルキル」は基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを特に意味し；「ヘテロアリールアルキル」は基のヘテロシクリル部分芳香族であるヘテロシクリルアルキルを特に意味する。かかる用語は、例えば「低級ヘテロシクリルアルキル」及び「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」が等価な用語であるように、一以上の形式で記述されうる。
【０１０２】
「任意の（・・いてもよい）」又は「場合によっては（・・いてもよい）」とは、後に記載された事象又は環境が起こっても、起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象又は環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味している。一又は複数の任意の置換基を含むものとして記載されているあらゆる分子に関して、立体的に実際的であり、及び／又は合成的に実現可能である化合物のみが含まれることが当業者には理解される。「置換されていてもよい」とは、一用語の全ての続く修飾語句を意味し、例えば、「置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル」という用語においては、任意の置換が、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分と「アリール」部分の両方で起こり得；例えば、置換されていてもよいアルキルには、置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、これはまた潜在的に際限なく、置換されていてもよいアルキル基を含む。例示的な任意の置換基のリストは、「置換されている」との定義で以下に挙げられる。
【０１０３】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式又は多環式環系を意味する。このような系は、その核構造中に分離又は共役した不飽和を含んでもよいが、芳香族又は複素芳香族環は含まない（但し、芳香族置換は有していてもよい）。例えば、ヘキサヒドロ-フロ[３,２-ｂ]フラン、２,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-インデン、７-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、及び１,２,３,４,４ａ,５,８,８ａ-オクタヒドロ-ナフタレンが全て「飽和架橋環系」の部類に含まれる。
【０１０４】
「スピロシクリル」又は「スピロ環」とは、別の環の特定の環状炭素から生じる環を意味する。例えば、以下に示すように、架橋先端原子でない飽和架橋環系の環原子は、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ'）とそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）とに共有される原子になることができる。スピロシクリルは、炭素環式又はヘテロ環式でありうる。
2006524682.tif 000075
【０１０５】
「置換されている」アルキル、アリール及びへテロシクリルはそれぞれ、一又は複数（例えば、約５まで、又は他の例では約３まで）の水素原子が：置換されていてもよいアルキル（例えば、フルオロメチル、ヒドロキシプロピル、ニトロメチル、アミノエチルなど）、置換されていてもよいアリール（例えば、４-ヒドロキシフェニル、２,３-ジフルオロフェニルなど）、置換されていてもよいアリールアルキル（例えば、１-フェニル-エチル、パラ-メトキシフェニルエチルなど）、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル（例えば、１-ピリジン-３-イル-エチル、Ｎ-エチルモルホリノなど）、置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、５-クロロ-ピリジン-３-イル、１-メチル-ピリジン-４-イルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（例えばメトキシエトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、メチレンジオキシなど）、置換されていてもよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなど）、置換されていてもよいアミジノ、置換されていてもよいアリールオキシ（例えば、フェノキシ、パラ-クロロフェノキシ、メタ-アミノフェノキシ、パラ-フェノキシフェノキシなど）、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、３-クロロベンジルオキシ、メタ-フェノキシベンジルオキシなど）、カルボキシ（-ＣＯ２Ｈ）、置換されていてもよいカルボアルコキシ（つまり、アシルオキシ又は-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ）、置換されていてもよいカルボキシアルキル（つまり、エステル又は-ＣＯ２Ｒ）、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ-アミノ）、シアノ、置換されていてもよいアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいスルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいヒドラジノ、置換されていてもよいヒドロキシルアミノ、及び置換されていてもよいスルホンアミドを意味する。
【０１０６】
「スルファニル」は、基：-Ｓ-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ-(置換されていてもよいアリール)、及び-Ｓ-(置換されていてもよいヘテロシクリル)を意味する。
【０１０７】
「スルフィニル」は、基：-Ｓ(Ｏ)-Ｈ、-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいアリール)、及び-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいヘテロシクリル)を意味する。
【０１０８】
「スルホニル」は、基：-Ｓ(Ｏ２)-Ｈ、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ(Ｏ２)-置換されていてもよいアリール)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいヘテロシクリル)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアルコキシ)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアリールオキシ)、及び-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ)を意味する。
【０１０９】
ここに記載した各反応に対する「収率」は、理論収率に対するパーセントとして表される。
【０１１０】
本発明の化合物のうちの幾つかは、芳香族へテロシクリル系の上にイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基を有してもよい。本明細書では、このようなイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基は、その対応する互変異性形態で、つまり、それぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシ又はオキソで存在してもよいことが理解される。
【０１１１】
本発明の化合物は、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)及びChemical Abstracts Service(CAS)によって承認されている命名法を系統的に適用して名前を付している。
【０１１２】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、その構造内に不斉炭素原子、酸化された硫黄原子又は第４級化された窒素原子を有していてもよい。
【０１１３】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物は幾何異性体としても存在しうる。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びこれらの混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。
【０１１４】
化合物を構成する目的で本発明の化合物の上位概念での記載法を考えると、そのような構成によって安定な構造が得られることが仮定される。すなわち、当業者ならば、通常は安定な化合物である（つまり、上掲のように、立体的に実際的であり、及び／又は合成的に実施可能である）と考えられないはずのある種の構成が理論上存在しうることが分かるはずである。
【０１１５】
その結合構造を備えた特定の基が、２種の相手に結合することを意味するとき、つまり、例えば-ＯＣＨ２-などの二価の基の場合は、別段に明示しない限り、２種の相手のどちらかが、その特定の基の一方の末端に結合し、他方の相手が必然的にその特定の基のもう一方の末端に結合することが理解される。他の説明をすると、二価の基は示された向きに限られるものと考えるべきではなく、例えば「-ＯＣＨ２-」は「-ＯＣＨ２-」ばかりではなく「-ＣＨ２Ｏ-」をも意味することが意味される。
【０１１６】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び単離する方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、慣用技術を使用して分離することができる。胸像異性体（Ｒ-及びＳ-異性体）を、当業者に知られている方法により、例えば：結晶化により例えば分離することができるジアステレオ異性体の塩又は複合体を生じさせることにより；例えば、結晶化、一の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬とを選択的に反応させ、例えば、酵素的酸化又は還元させ、続いて、修飾された鏡像異性体と修飾されていない鏡像異性体とを分離することにより；又はキラル環境下で、例えば結合しているキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上の、又はキラル溶剤の存在下での気液又は液体クロマトグラフィーにより分離することができる。所望の鏡像異性体を、上述の分離手順の何れかにより他の化学物質に変換する場合、所望の鏡像異性形を遊離するために、更なる工程が必要となることもあることは理解されるであろう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶剤を使用する不斉合成により、又は不斉変換により鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特定の鏡像異性体で富化されている鏡像異性体の混合物では、再結晶化により、主成分である鏡像異性体を更に富化することもできる（収量の同時損失を伴う）。
【０１１７】
本発明の目的に対する「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物及び他の生物が含まれる。従って、本方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用することができる。好ましい実施態様では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施態様では、患者は、ヒトである。
【０１１８】
「キナーゼ依存性疾患又は症状」は、一又は複数のプロテインキナーゼの活動に依存している病理状態を意味する。キナーゼは直接的又は間接的に、増殖、接着、移動、分化及び浸入を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、充実腫瘍の増殖を支援し、局所での過剰な血管新生が、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性など）や炎症（乾癬、関節リウマチなど）などに関与する他の疾患に関連する病的な新血管新生が含まれる。
【０１１９】
理論に拘束されることは望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同種として「キナーゼ依存性疾患又は症状」でも役割を果たしうる；すなわち、キナーゼは、例えばタンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、ここに記載のようにキナーゼ活性を調節する一方で、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性も調節しうる。この付加的な調節は存在する場合、関連の又はその他の相互依存性キナーゼ又はキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的でありうる（又は相乗的ではない）。何れにせよ、前述したように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍の増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の移動及び侵入、並びに腫瘍増殖に関連する血管形成を部分的に特徴とする疾患の治療に有用である。
【０１２０】
「治療上有効量」は、患者に投与すると、疾患の症状を軽減する本発明の化合物の量である。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療上有効量は、当業者により、その人自身の知識及び本明細書を考慮して常套的に決定することができる。
【０１２１】
「癌」は、これらに限られないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（hanlartoma）、イネソテリオーマ（inesothelioma）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌主、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（osteochronfroma）（骨軟骨外骨症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液（顆粒球性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎ランド(land)：神経芽細胞腫を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここで使用される「癌細胞」との用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
【０１２２】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成される塩を意味する。
【０１２３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、これらに限られないが、１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである（例えば、出典明示によりここに取り込まれるS.M.Berge,等, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66;1-19参照）。
【０１２４】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転化されて（典型的には迅速に）上記の式の親化合物を生じる化合物を意味する。一般的な例には、これらに限られないが、カルボン酸部分を含む活性形を有する化合物のエステル及びアミド形が含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、これらに限られないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。許容されるエステルにはまたシクロアルキエステルと、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、これらに限られないが、第１級アミド及び第２級及び第３級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従い調製することができる。プロドラッグについての完全な考察は、あらゆる目的のために双方とも出典明示によりここに取り込まれるT.Higuchi及びV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。
【０１２５】
「代謝産物」は、動物又はヒト体内での代謝又は生体内変化；例えば、酸化、還元又は加水分解などによる更に極性の分子への、又は共役体への生体内変化により生じた化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する（生体内変化の考察に関しては、Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman等(編), 1990参照）。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性形であってよい。一例では、プロドラッグは、生体活性な形態である代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、ブロドラッグ設計自体が企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本明細書を考慮すれば、当業者には分かるであろう。
【０１２６】
加えて、本発明の化合物は、未溶解の形で、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶解した形で存在し得る。一般に、溶解した形は、本発明の目的に対して、未溶解の形に等価であると考えられる。
【０１２７】
加えて、本発明は、コンビナトリアルケミストリーを含む通常の有機合成法を使用して、又は細菌消化、代謝、酵素変換などの生物学的方法により製造された化合物を含むことが意図される。
【０１２８】
ここで使用される「治療する」又は「治療」は、異常な細胞増殖及び浸潤により特徴付けられるヒトでの疾患状態の治療を包含しており、（ｉ）特に、あるヒトが、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、つまり、その進行を阻止すること；及び（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること、つまり、疾患状態を後退させることの少なくとも一つを含む。当該分野で知られているように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び症状の重篤度に対して調節する必要があり、当業者による常套的な実験により確認することができる。
【０１２９】
当業者であれば、ある種の結晶化タンパク質リガンド複合体、特にｃ-Ｍｅｔ、ｃ-Ｋｉｔ、ＫＤＲ、ｆｌｔ-３、又はｆｌｔ-４-リガンド複合体、及びその対応するｘ線構造座標を用いて、ここに記載されたキナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新規な構造情報を明らかにすることができることは分かるであろう。また、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計又は同定し、類似の特徴を持つ他のタンパク質の構造を解明するための方法に有用である。本発明の化合物をそのリガンド成分として有するそのようなタンパク質-リガンド複合体は本発明の態様である。
【０１３０】
同様に、当業者は、そのような適切なｘ線品質結晶がキナーゼに結合しキナーゼ活性を調節することができる候補薬剤を同定する方法の一部として使用できることを理解するであろう。そのような方法は次の側面によって特徴付けることができる：ａ）適切なコンピュータプログラム中に、（例えば上述の適切なｘ線品質結晶から得られるｘ線構造座標によって定義されるような）コンフォメーションにおけるキナーゼのリガンド結合ドメインを定義する情報を導入し、ここでコンピュータプログラムがリガンド結合ドメインの三次元構造モデルを作り出し、ｂ）候補薬剤の三次元構造モデルをコンピュータプログラムに導入し、ｃ）リガンド結合ドメインモデル上に候補薬剤のモデルを重ね合わせ、ｄ）候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する。ａ−ｄの観点は必ずしも上述の順でなされる必要はない。このような方法は更に、三次元構造のモデルを用いて合理的な薬剤設計を実施し、コンピュータモデリングと関連して潜在的な候補薬剤を選択することを必要としうる。
【０１３１】
また、当業者は、そのような方法が、キナーゼ調節の生物学的活性アッセイにおいてリガンド結合ドメイン中に空間的に適合すると決定された候補薬剤を用い、上記候補薬剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを定量することを更に必要としうることを理解するであろう。そのような方法はまたキナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述したもののように、キナーゼ調節によって治療可能な症状を被っている哺乳動物に投与することをまた含みうる。
【０１３２】
また、当業者は、本発明の化合物を、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体に結合する試験薬剤の能力を評価する方法に使用することができることを理解するであろう。そのような方法は、次の点によって特徴付けられうる：ａ）キナーゼの適切なｘ線品質結晶から得られる構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルをつくり出し、ｂ）コンピュータアルゴリズムを用いて、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルの間のフィッティング操作を実施し、ｃ）フィッティング操作の結果を分析して、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの関連性を定量する。
【０１３３】
一般的投与
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形での又は適切な医薬組成物での投与は、投与の許容される方式又は同様の利便性をもたらす薬剤の何れかを介して実施することができる。従って、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内(intracistemally)又は直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどで、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
【０１３４】
組成物は、慣用の薬学的担体又は賦形剤を含有し、活性薬剤としての本発明の化合物は他に、他の医薬品、医薬薬剤、担体、アジュバントなどを含有してよい。本発明の組成物は、癌を治療される患者に一般に投与される抗癌剤又は他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤及び分散剤が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより担保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な薬剤形の長時間吸収を、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することにより実施することができる。
【０１３５】
望ましい場合には、本発明の薬学的組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
【０１３６】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション及び無菌の注射可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、適切なこれらの混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【０１３７】
投与の好ましい一経路は、経口であり、治療される疾患状態の重篤度程度に合わせて調整することができる簡便な１日用量計画を使用する。
【０１３８】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも一種の不活性な慣用の賦形剤（又は担体）又は（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤(バインダー)、（ｃ）例えば、グリセロールなどの湿潤剤(humectants)、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤(wetting agents)、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、及び（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤又はこれらの混合物などと混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、剤形は、緩衝剤を含有してもよい。
【０１３９】
上述したような固体剤形は、腸溶コーティング及び当該分野で知られている他のものなどのコーティング及びシェルを用いて調製することもできる。これらは、鎮圧剤(pacifying agents)を含有してもよく、一又は複数の活性化合物を腸管の特定の部位で遅れて放出するような組成物であってもよい。使用することができる埋没組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切な場合には、一又は複数の上述の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形であってもよい。
【０１４０】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。例えば、本発明の１種（又は複数）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び付加的な薬剤アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなどの担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物に溶解、分散などして、溶液又は懸濁液を生じさせることにより、このような剤形を調製する。
【０１４１】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
【０１４２】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物と、通常の温度では固体であるが、体温では液体であるので、適切な体腔中で溶けて、そこで活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座薬ロウなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することにより調製することができる座薬である。
【０１４３】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下に、必要とされる生理学的に許容される担体及び防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合する。眼用処方物、眼軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１４４】
一般には、投与の所定の方式に応じて、薬学的に許容される組成物は、１種（又は複数）の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を約１重量％から約９９重量％及び適切な薬学的賦形剤を９９重量％から１重量％含有する。一例では、組成は、１種（又は複数）の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が約５重量％から約７５重量％であってよく、残りは、適切な医薬用賦形剤である。
【０１４５】
このような投薬形態を調製する実際の方法は知られているか、当業者には明らかである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990）参照。投与される組成物は、とにかく、本発明の教示により疾患状態を治療するために治療上有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４６】
使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の疾患状態の重篤度及び治療受ける患者を含む様々なファクターに依存して変動する治療的有効量で、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。本発明の化合物は、１日当り約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常な成人では、１日当り体重１キログラム当り約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が例となる。しかしながら、使用される特定の用量は、変動しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度及び使用される化合物の薬学的活性を含む多くの因子に依存しうる。個々の患者での最適な用量の決定は、当業者によく知られている。
【０１４７】
スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性
例えば、Ｔｉｅ-２レセプターキナーゼに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、該タンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物を該アッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中から捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
【０１４８】
例えばＴｉｅ-２タンパク質への候補薬剤の結合の決定は、多くの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤（本発明の化合物）を、例えば蛍光又は放射性成分で標識し、結合を直接的に決定する。例えば、Ｔｉｅ-２タンパク質の全て又は一部と固体支持体とを付着させ、標識された薬剤（例えば、少なくとも一の原子が検出可能な同位体で置換されている本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗浄除去し、標識量が、固体支持体の上に存在するかどうかを決定することにより行うことができる。当該分野で知られているような様々なブロック及び洗浄工程を利用することができる。
【０１４９】
ここでは「標識された」とは、化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグ又は特異的結合分子などで直接的又は間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンとなどの対が含まれる。特異的な結合メンバーでは、相補的メンバーは、上に概説した既知の手順に従い、検出をもたらす分子で通常は標識される。標識は、直接又は間接に検出可能なシグナルをもたらしうる。
【０１５０】
幾つかの実施態様では、成分の一のみが標識される。例えば、Ｔｉｅ-２タンパク質は、１２５Ｉを使用して、又はフルオロフォアを用いてチロシン位置で標識することができる。もしくは、１種以上の成分を、異なった標識で標識することができる；例えば、タンパク質には１２５Ｉを使用し、候補薬剤にはフルオロフォアを使用する。
【０１５１】
本発明の化合物は、付加的な薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。ここで使用される場合の「生体活性剤候補」又は「薬物候補」又は文法的に同等の語句は、生体活性を試験される何らかの分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどを示している。これらは、核酸配列及びタンパク質配列を含む細胞増殖配列の細胞増殖表現型又は発現を直接又は間接に変化しうる。他の場合には、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変更をスクリーニングする。タンパク質結合又は活性をスクリーニングする場合には、幾つかの実施態様は、特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。ここに記載のアッセイの実施態様の例には、ここでは「外在(exogenous)」薬と称される、内在自然状態にある標的タンパク質には結合しない候補薬が含まれる。一例では、外在薬は更にＴｉｅ-２に対する抗体を除外する。
【０１５２】
候補薬剤には、数多くの化学群が含まれうるが、これらは通常、約１００ダルトンを上回るが、約２５００ダルトンを下回る分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用に、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、通常は、少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又はカルボキシル基、例えば、少なくとも２個の官能性化学基を含む。候補薬剤は往々にして、一又は複数の上記官能基で置換されている環式炭素又は複素環構造及び／又は芳香族又はポリ芳香族構造を有する。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体又はこれらの組合せを含む生体分子の中にもまた見出すことができる。
【０１５３】
候補薬剤は、合成又は天然化合物のライブラリーを含む幅広い供給源から得られる。例えば、幅広い有機化合物及び生体分子をランダムな及び方向付けられた合成のために、数多くの手段を利用することができ、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現が含まれる。もしくは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形の天然化合物のライブラリーを利用するか、容易に製造する。加えて、天然又は合成により生じたライブラリー及び化合物を、慣用の化学的、物理的及び生化学的手段により変更することができる。知られている薬物に、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの方向付け又はランダム化学修飾を施して、構造類似体を生じさせることができる。
【０１５４】
一例では、候補薬剤の結合を、競合結合アッセイを使用することにより決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合対、リガンドなどの、Ｔｉｅ-２に結合することが知られている結合成分である。一定の状況下では、候補薬剤と結合成分との競合結合が存在し、その際、結合成分は、候補薬剤に代わる。
【０１５５】
幾つかの実施態様では、候補薬剤を標識する。候補薬剤又は競合物質の何れか、又はその両方を、起こりうる場合は、先ず結合が可能であるのに十分な時間にわたってＴｉｅ-２タンパク質に加える。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度、典型的には４℃から４０℃で行うことができる。
【０１５６】
インキュベーション時間は、活性が最適であるように選択するが、迅速な高処理スクリーニングを容易にするように最適化することもできる。典型的には、０．１から１時間で十分であろう。過剰な試薬は通常除去するか、洗浄する。ついで、第２の成分を加え、結合を示す標識された成分の存在又は不存在を調べる。
【０１５７】
一例では、競合物質を初めに加え、引き続き、候補薬剤を加える。競合物質の置換は、候補薬剤が例えばＴｉｅ-２に結合しており、よってＴｉｅ-２に結合可能でその活性を潜在的に調節可能なことを示している。この実施態様では、どちらかの成分を標識することができる。従って、例えば、競合物質が標識された場合には、洗浄溶液中での標識の存在は、薬剤による置換を示す。もしくは、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は置換を示す。
【０１５８】
別の実施態様では、候補薬物を初めに加え、インキュベーション及び洗浄し、引き続き、競合物質を加える。競合物質による結合の不存在は、候補薬物が、高い親和性で標的タンパク質に結合していることを示している。従って、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、競合物質結合の不存在と共に、候補薬物がＴｉｅ-２に結合可能であることを示している。
【０１５９】
Ｔｉｅ-２の結合部位を同定することが重要であることもある。このことは、様々な方法で行うことができる。一実施態様では、Ｔｉｅ-２が候補薬物に結合すると同定されたら、Ｔｉｅ-２を断片化するか改変し、アッセイを繰り返して、結合のために必要な成分を同定する。
【０１６０】
Ｔｉｅ-２の活性を調節可能な候補薬物をスクリーニングすることにより、調節を試験するが、これは、前記のように候補薬物をＴｉｅ-２と組み合わせる工程と、Ｔｉｅ-２の生物学的活性の変化を決定する工程とを含む。従って、この実施態様では、候補薬物は、ここで定義されているように、結合し（必要でないこともあるが）、かつその生物学的活性又は生化学的活性を変更しなければならない。この方法は、細胞生存率、形態などの変更に関するインビトロスクリーニング方法と、細胞のインビボスクリーニング方法との両方を含む。
【０１６１】
あるいは、差次的スクリーニング法を使用して、天然Ｔｉｅ-２には結合するが、改変されたＴｉｅ-２には結合し得ない薬物候補を同定することができる。
【０１６２】
陽性コントロール及び陰性コントロールをアッセイで使用することもできる。例えば、全てのコントロール及び試験試料を、少なくとも３組で実施し、統計的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬物とタンパク質とが結合するに十分な時間である。インキュベーション後に、試料を、非特異的に結合している物質がなくなるまで洗浄し、結合している、通常は標識されている薬剤の量を決定する。例えば、放射標識を使用する場合、試料を、シンチレーションカウンターでカウントして、結合している化合物の量を決定することができる。
【０１６３】
様々な他の試薬が、スクリーニングアッセイに含まれてもよい。これらには、最適なタンパク質-タンパク質結合を容易にし、及び／又は非特異的又はバックグラウンド相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗浄剤などの試薬が含まれる。またプロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌物質などのアッセイの効率を改善等する試薬を使用することもできる。成分の混合物を、必要な結合をもたらす任意の順序で加えることもできる。
【０１６４】
当業者であれば、ある種の結晶化タンパク質リガンド複合体、特にＴｉｅ-２-リガンド複合体、及びその対応するｘ線構造座標を用いて、ここに記載されたＴｉｅ-２キナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新規な構造情報を明らかにすることができることは分かるであろう。また、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、Ｔｉｅ-２キナーゼの選択的モジュレーターを設計又は同定し、類似の特徴を持つ他のタンパク質の構造を解明するための方法に有用である。そのような複合体のリガンドはここに記載した本発明の化合物を含みうる。
【０１６５】
同様に、当業者は、そのような適切なｘ線品質結晶がＴｉｅ-２キナーゼに結合しＴｉｅ-２キナーゼ活性を調節することができる候補薬剤を同定する方法の一部として使用できることを理解するであろう。そのような方法は次の側面によって特徴付けることができる：ａ）適切なコンピュータプログラム中に、（例えば上述の適切なｘ線品質結晶から得られるｘ線構造座標によって定義されるような）コンフォメーションにおけるＴｉｅ-２キナーゼのリガンド結合ドメインを定義する情報を導入し、ここでコンピュータプログラムがリガンド結合ドメインの三次元構造モデルを作り出し、ｂ）候補薬剤の三次元構造モデルをコンピュータプログラムに導入し、ｃ）リガンド結合ドメインモデル上に候補薬剤のモデルを重ね合わせ、ｄ）候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する。ａ−ｄの観点は必ずしも上述の順でなされる必要はない。このような方法は更に、三次元構造のモデルを用いて合理的な薬剤設計を実施し、コンピュータモデリングと関連して潜在的な候補薬剤を選択することを必要としうる。
【０１６６】
また、当業者は、そのような方法が、Ｔｉｅ-２キナーゼ調節の生物学的活性アッセイにおいてリガンド結合ドメイン中に空間的に適合すると決定された候補薬剤を用い、上記候補薬剤がアッセイにおいてＴｉｅ-２キナーゼ活性を調節するかどうかを定量することを更に必要としうることを理解するであろう。そのような方法はまたＴｉｅ-２キナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述したもののように、Ｔｉｅ-２キナーゼ調節によって治療可能な症状を被っている哺乳動物に投与することをまた含みうる。
【０１６７】
また、当業者は、本発明の化合物を、Ｔｉｅ-２キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体に結合する試験薬剤の能力を評価する方法において使用することができることを理解するであろう。そのような方法は次の点によって特徴付けることができる：ａ）Ｔｉｅ-２キナーゼの適切なｘ線品質結晶から得られた構造座標を使用して、Ｔｉｅ-２キナーゼ結合ポケットｍｐコンピュータモデルをつくり、ｂ）コンピュータアルゴリズムを用いて、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間のフィッティング操作を実施し、ｃ）フィッティング操作の結果を分析して、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連性を定量する。
【０１６８】
省略記号とその定義
次の省略記号と用語は全体を通して次に示した意味を有する：
2006524682.tif 000076
2006524682.tif 000077
【０１６９】
化合物の合成
スキーム１及び２は、本発明の化合物の一般的な合成経路を示しており、限定するものではない。これらの一般的な合成の記述の後に特定の実施例を記載する。以下の一般化において、特定の反応条件、例えば付加される塩基、酸、溶媒、温度等は検討を混乱させないために記載しなかった。特定の実施例に関して一般の経路は、当業者が本発明の化合物を合成するのに十分な情報を含んでいる。
スキーム１
2006524682.tif 000078
【０１７０】
スキーム１において、オルト離脱基Ｌ１及びＬ２を有する（またＡｒに任意置換基があってもよいと仮定）芳香族の出発材料１を第一求核試薬Ｎｕ１と組み合わせて中間体２を得る。出発物質１の例には、限定されるものではないが、３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾール、３,４-ジクロロ-ピラジン、５,６-ジクロロ-２,３-ジシアノピラジン等々が含まれる。第一求核試薬Ｎｕ１には、限定されるものではないが、１-ホモピペラジンカルボン酸ｔ-ブチル、２,６-ジメチル-ピペラジン、２,５-ジメチル-ピペラジン等々が含まれる。タイプ２の中間体はまた購入することができ、上述の合成転化１→２の必要性を避けることができる。
【０１７１】
離脱基と求核試薬は、以下に更に十分に説明されるように、特定の合成の所望の部位化学の結果をもたらすように選択される。Ｎｕ１は、ある場合には以下の実施例から明らかなように、式Ｉにおいて「-Ｘ」に対応する予め形成された中間体、又は「-Ｘ」の前駆体でありうる。中間体２は第二求核試薬Ｎｕ２と組み合わされて、中間体３を形成する。また、ある場合には、Ｎｕ２は、式Ｉにおいて「-Ｙ-Ｌ-Ｚ」に対応する予め形成された中間体、又は「-Ｙ-Ｌ-Ｚ」の前駆体でありうる。Ｎｕ２の例には、限定されるものではないが、ピリジン-４-イル-メタノール、３-(ジメチルアミノ-フェニル)-メタノール等々が含まれる。従って、（示されたような）式Ｉの化合物を合成するにはＮｕ１及びＮｕ２の更なる操作が必要であり得、あるいは中間体３自体が式Ｉの化合物でありうる。述べたように、中間体３は式Ｉの化合物に転化することができる。中間体３は、スキーム１に示されたように、購入することができ、あるいは商業的に入手できる又は他の出発材料を例えば３に転化させる。これには、例えば保護基の単純な除去、Ｎｕ１又はＮｕ２の何れかを形成するための求電子部分の還元、あるいはある場合には更に複雑な操作が必要となりうる。
【０１７２】
スキーム２は転化策３→Ｉの一例を示すもので、上述のシナリオの何れかが当てはまりうる。中間体３（ここでＮｕ１はその上に求核基を有する）を求電子試薬Ｅ１と組み合わせて中間体４を得る。この方策の一例は、Ｎｕ１がピペラジンであり（その場合、３の形成において、ピペラジン窒素の一つが芳香環に結合する）、４への転化で、環-ＮＨ-は求電子試薬Ｅ１で「キャップ」される。４→４の転化は多くが同じようにして進み得、例えばＮｕ２が有離の求核部位を有する場合、求電子試薬Ｅ２が示されているように付加されうる。（示されたような）式Ｉの化合物を合成するには５の更なる操作が必要であり得、又は中間体５自体が式Ｉの化合物であり得る。
スキーム２
2006524682.tif 000079
【０１７３】
（実施例）
次の実施例は、上述の発明を使用する方法を更に詳述し、また本発明の様々な態様を実施するために最も良好と考えられる方式を記載するものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定することになるものでは決してなく、むしろ、例証の目的のために提供されることを理解されたい。本願明細書に引用する全ての文献は出典明示によりその全体が取り込まれる。一般に、各実施例は、対応する多工程スキームを用いて最初に説明される。続く特定の実施例は、同様の方法によって製造した化合物のリストである。
【０１７４】
実施例１
４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
2006524682.tif 000080
４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル：  １-Ｂｏｃ-ピペラジン(３０．２ｇ,１６５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶解させ、１００℃まで加熱した。３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾール(７．５ｍＬ，８０ｍｍｏｌ)を撹拌しながら滴下して加え、混合物を５．５時間１００℃で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを１NのHCｌで２．０に調節した。得られた固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥して、黄褐色の固形物として２０．１ｇ(８３％)の４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)３．４８(ｍ,４Ｈ),３．３６(ｍ,４Ｈ),１．４２(ｓ,９Ｈ)ｐｐｍ．ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝２０５(-Ｂｏｃ)。
【０１７５】
４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１０．０ｇ,３３ｍｍｏｌ)、ピリジン-４-イル-メタノール(６．９ｇ,６３ｍｍｏｌ)及びｔｅｒｔ-ブチルアルコール中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ-ブチルブトキシドの溶液(６０．０ｍＬ,６０ｍｍｏｌ)を混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ(３ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ,次に１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、７．１ｇ(５７％)の４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．６５(ｄ,２Ｈ)、７．３２(ｄ,２Ｈ)、５．４９(ｓ,２Ｈ)、３．５５(ｍ,８Ｈ)１．４８(ｓ,９Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝３７８。
【０１７６】
１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン・二塩酸塩。  ４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６．９ｇ,１８．３ｍｍｏｌ)をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ(２００ｍＬ)に溶解させ、室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させ、６．１５ｇ(９６％)の１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン・二塩酸塩を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)８．５９(ｄ,２Ｈ)，７．９２(ｄ,２Ｈ)，５．６６(ｓ,２Ｈ)，３．６６(ｍ,４Ｈ)，３．２６(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝２７８。
【０１７７】
４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  １-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン・二塩酸塩(２．１３ｇ,６．１ｍｍｏｌ)、ジクロロメタン(４０ｍＬ)、及びトリエチルアミン(２．５ｍＬ,１７．９ｍｍｏｌ)を混合し氷浴中で冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中１-イソシアナト-３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(１．８９ｇ,７．４ｍｍｏｌ)を滴下して添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(３ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃの後、１：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、Ｈ２Ｏ-ＡｃＣＮからの凍結乾燥後に白色固形物として２．６ｇ(８０％)の４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸  (３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．６２(ｄ,２Ｈ)，７．８４(ｓ,２Ｈ)，７．５０(ｓ,１Ｈ)，７．３１(ｄ,２Ｈ)，７．０６(ｓ,１Ｈ)，５．４９(ｓ,２Ｈ)，３．６８-３．６０(ｍ,８Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝５３３。
【０１７８】
実施例２
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル｝-１,４-ジアゼパン-１-カルボキサミド。
2006524682.tif 000081
１-ホモピペラジンカルボン酸ｔ-ブチル(４５ｍｍｏｌ,９  ｇ)とＤＭＦ(５０ｍｌ)の混合物を１００℃まで加熱した。３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾール(２３ｍｍｏｌ,２．２ｍｌ)を撹拌しながら滴下して混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で２日間撹拌した。混合物を氷／水で急冷し、酢酸(３Ｘ)で抽出した。混合した有機層を水(２Ｘ)と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカカラムで精製し、４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(５．８ｇ)を得た。このようにして得られた材料を、実施例１と同じ手順に従って表題化合物に転化した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)９．５２(ｓ,２Ｈ)，７．８３８(ｓ,２Ｈ)，７．５０８(ｓ,１Ｈ)，７．３２１-７．３０７(ｄ,２Ｈ)，６．７６９(ｂｒ．ｓ,１Ｈ)，５．４６４(ｓ,２Ｈ)，３．９２５-３．８５１(ｍ,４Ｈ)，３．８２０-３．７９０(ｔ,２Ｈ)，３．６１２-３．５８２(ｔ,２Ｈ)，１．９８７-１．９５９(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ。
【０１７９】
実施例３
2006524682.tif 000082
2006524682.tif 000083
２,６-ジメチル４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-３,５-ジメチルピペラジン。  ２,６-ジメチルピペラジン(８．１ｇ,７１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(８．０ｍｌ)中で１００℃まで加熱した。３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾール(３．３ｍｌ,３５ｍｍｏｌ)を転化し、混合物を３−４時間１００℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４ｘ)で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３(１ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮して７．９ｇ(９７％)の１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-３,５-ジメチルピペラジンを得て、これを更なる精製なしに使用した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)３．９０-３．８６(ｍ,２Ｈ)，３．０５(ｍ,２Ｈ)，２．５２(ｍ,２Ｈ)，１．１２(ｄ,６Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝２３３。
【０１８０】
３,５-ジメチル１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン。  １-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-３,５-ジメチルピペラジン(７．９ｇ,３４ｍｍｏｌ)、ピリジン-４-イル-メタノール(７．７ｇ,７０ｍｍｏｌ)、カリウムｔｅｒｔ-ブチルブトキシド(１１．４ｇ,１０１ｍｍｏｌ)及びｔｅｒｔ-ブチルアルコール(１００ｍＬ)を混合し室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(３ｘ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３(３ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃの後、４９：１  ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミンの後、１８：１：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン)で精製して、４．１５ｇ(４０％)の３,５-ジメチル１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジンを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．６２(ｄ,２Ｈ)，７．３０(ｄ,２Ｈ)，５．４８(ｓ,  ２Ｈ)，４．０７(ｍ,２Ｈ)，３．０３(ｍ,２Ｈ)，２．５１(ｍ,２Ｈ)，１．１２(ｄ,６Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝３０６。
【０１８１】
２,６-ジメチル４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  ３,５-ジメチル１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン(１０４ｍｇ,０．３４ｍｍｏｌ)、ジクロロメタン(１．０ｍＬ)、トリエチルアミン(０．１０ｍＬ,  ０．４３ｍｍｏｌ)、及び１-イソシアナト-３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(０．０７５ｍｌ,０．４３ｍｍｏｌ)を混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｈ２Ｏ(１ｘ)、飽和ＮａＨＣＯ３(２ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃの後、１：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、Ｈ２Ｏ-ＡｃＣＮからの凍結乾燥後に６３ｍｇ(３３％)の２,６-ジメチル-４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを白色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．６７(ｄ,２Ｈ)，７．９１(ｓ,２Ｈ)，７．５３(ｓ,１Ｈ)，７．３６(ｄ,２Ｈ)，６．７４(ｓ,１Ｈ)，５．５１(ｓ,２Ｈ)，４．３１(ｍ,２Ｈ)，４．１０(ｄ,２Ｈ)，３．１１(ｄｄ,２Ｈ)，１．４７(ｄ,６Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝５６１。
次の化合物を、実施例３の手順を使用して調製した。
【０１８２】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-２-メチル-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを、３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾールと２-メチル-ピペラジンを用いて調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．８０(ｂｒ．,ｄ,２Ｈ)，７．９３(ｓ,２Ｈ)，７．６６(ｄ,２Ｈ)，７．５３(ｓ,１Ｈ)，  ６．９０(ｓ,１Ｈ)，５．６４(ｄ,２Ｈ)，４．４３(ｂｒ.,ｍ,１Ｈ)，４．１７(ｄ,１Ｈ)，４．０７(ｄ,１Ｈ)，３．９８(ｄ,１Ｈ),３．４６(ｔｄ,１Ｈ)，３．２０(ｄｄ,１Ｈ)，３．１１(ｔｄ,１Ｈ)１．３９(ｄ,３Ｈ)ｐｐｍ。
【０１８３】
４-[４-(１-アザビシクロ[２.２.２]オクタ-３-イルオキシ)-１,２,５-チアジアゾール-３-イル]-Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-１-カルボキサミドを、３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾールと１-アザビシクロ[２.２.２]オクタン-３-オールを用いて調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)９．８１(ｓ,１Ｈ)，９．３１(ｓ,１Ｈ)，８．２１(ｓ,２Ｈ)，７．６０(ｓ,１Ｈ)，５．２０(ｍ,１Ｈ)，３．８０-３．２１(ｍ,１５Ｈ)，２．００-１．７５(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０１８４】
４-[({４-[４-({[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルノニル)-ピペラジン-１-イル]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}オキシ)メチル]安息香酸を、３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾールと４-ヒドロキシメチル-安息香酸を用いて調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)９．２４(ｓ,１Ｈ)，８．１９(ｓ,２Ｈ)，７．９６(ｄ,２Ｈ)，７．５９(ｓ,２Ｈ)，７．５７(ｓ,１Ｈ)，５．５４(ｓ,２Ｈ)，３．６２-３．５２(ｍ,８Ｈ)ｐｐｍ。
【０１８５】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピペラジン-３-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを、３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾールとピペラジン-３-イル-メタノールを用いて調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ  (ＤＭＳＯ-ｄ６)９．３０(ｓ,１Ｈ)，８．２０(ｓ,２Ｈ)，７．６０(ｓ,１Ｈ)，４．３２(ｍ,２Ｈ)，３．６３-３．５１(ｍ,８Ｈ)，１．９９(ｍ,７Ｈ)，１．８２(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ。
【０１８６】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(２-ピロリジン-１-イルエチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを、３,４-ジロロ-１,２,５-チアジアゾールと２-ピロリジン-１-イル-エタノールを用いて調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ  (ＤＭＳＯ-ｄ６)９．９０(ｂｒ.,ｓ,１Ｈ)，９．３３(ｓ,１Ｈ)，８．２０(ｓ,２Ｈ)，７．６０  (ｓ,１Ｈ)，４．７０(ｔ,２Ｈ)，３．７０-３．３４(ｂｒ.,ｍ,１２Ｈ)，３．１３(ｂｒ.,ｍ,２Ｈ)，  ２．０７-１．８７(ｂｒ.,ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０１８７】
４-{４-[(２-アミノ-２-メチルプロピル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}-Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-１-カルボキサミドを、３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾールと２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールを用いて調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)９．２９(ｓ,１Ｈ)，８．２１(ｄ,２Ｈ)，８．１０(ｂｒ.,ｓ,２Ｈ)，７．６０(ｓ,１Ｈ)，４．４２(ｓ,２Ｈ)，３．６５-３．５３(ｍ,８Ｈ)，１．３７(ｓ,６Ｈ)ｐｐｍ。
【０１８８】
実施例４
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-２,６-ジメチル４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド
2006524682.tif 000084
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに３,４-ジクロロ-ピラジン(５ｇ,３３．８ｍｍｏｌ,１．０当量)、ドライＤＭＦ(３５ｍＬ)、２,６-ジメチルピペラジン(７．８６ｇ,６８．９ｍｍｏｌ,２当量)を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し２時間撹拌した。反応を室温に戻した後、水(２００ｍＬ)を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ(２Ｘ１５０ｍＬ)で抽出した。有機層を２Ｘの水、５ＸのＬｉＣｌ、１Ｘの塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空除去した後、３'-クロロ-３,５-ジメチル３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピラジニルを黄色油(４．８ｇ,６３％)として得た。ついで、この中間体を、実施例３ｂ及び３ｃと同様の手順に従って表題化合物に転化した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．８７(ｄ,２Ｈ)，７．９２(ｓ,２Ｈ)，７．８３(ｍ,４Ｈ)，７．５１(ｄ,２Ｈ)，５．６９(ｓ,２Ｈ)，４．３７(ｍ,２Ｈ)，４．１７(ｄ,２Ｈ)，３．１５(ｍ,２Ｈ)，１．４８(ｄ,５Ｈ)ｐｐｍ。
次の化合物を、実施例４の手順を使用して調製する：
【０１８９】
(２Ｓ)-Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-２-メチル４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを、３,４-ジクロロ-ピラジンと２-メチルピペラジンから調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．６２(ｄ,２Ｈ)，７．８８(ｓ,２Ｈ)，７．７７(ｄ,１Ｈ)，７．５７(ｄ,１Ｈ)，７．５１(ｓ,１Ｈ)，７．３３(ｄ,２Ｈ)，６．６４(ｓ,１Ｈ)，５．４４(ｓ,２Ｈ)，４．３２(ｍ,１Ｈ)，４．２１(ｍ,２Ｈ)，３．９５(ｄ,１Ｈ)，３．４６(ｍ,１Ｈ)，３．１５(ｄｄ,１Ｈ)，３．０３(ｍ,１Ｈ)，１．３２(ｍ,３Ｈ)ｐｐｍ。
【０１９０】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-２,５-ジメチル４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを、３,４-ジクロロ-ピラジンと２,５-ジメチルピペラジンから調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．７９(ｄ,２Ｈ)，７．９４-７．８０(ｓ,２Ｈ)，７．８０(ｄ,１Ｈ)，７．７６(ｓ,２Ｈ)，７．４９-７．４６(ｍ,２Ｈ)，７．０８(ｓ,１Ｈ)，５．６４(ｓ,２Ｈ)，４．６８(ｍ,２Ｈ)，３．９２(ｄ,１Ｈ)，３．８０(ｄ,１Ｈ)，３．６３-３．５７(ｍ,２Ｈ)，１．３４(ｄ,３Ｈ)，１．２６(ｄ,３Ｈ)ｐｐｍ。
【０１９１】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-２-メチル４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]キノキサリン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを、２,３-ジクロロ-キノキサリンと２-メチルピペラジンから調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．６３(ｄ,２Ｈ)，７．９１(ｓ,２Ｈ)，７．８８(ｍ,２Ｈ)，７．６５(ｍ,４Ｈ)，６．８５(ｓ,１Ｈ)，５．６３(ｓ,２Ｈ)，４．４０(ｍ,３Ｈ)，４．０１(ｄ，１Ｈ)，３．４８(ｍ,１Ｈ)，３．３１(ｄｄ，１Ｈ)，３．０８(ｍ,１Ｈ)，１．３８(ｄ,３Ｈ)ｐｐｍ。
【０１９２】
実施例５
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)-オキシ]ピラジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。
2006524682.tif 000085
３'-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３,４-ジクロロ-ピラジン(３ｇ,２０．１ｍｍｏｌ,１．０当量)、ドライＤＭＦ(２０ｍＬ)及びピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７．３ｇ,４０ｍｍｏｌ,２当量)を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで反応を戻した後、水 (１００ｍＬ)を加えて、生成物をＤＣＭ(２ｘ２００ｍＬ)で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ(２ｘ)及び塩水(２ｘ)で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、生成物をオレンジ色の油として単離した(６ｇ,８０％)。
【０１９３】
３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３'-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７．８９ｇ,２６．４ｍｍｏｌ,１．０当量)、ピリジン-４-イル-メタノール(３．７４ｇ,３４．３ｍｍｏｌ,１．３当量)及び１Ｍのカリウムｔｅｒｔ-ブチルブトキシドをｔ-ブタノールに入れたもの(７２ｍｌ,７２ｍｍｏｌ,２．７当量)を加えた。ついで、反応を室温で一晩撹拌した後、溶媒を除去した。ついで、固形物をＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｘの水、２ＸのＮａＨＣＯ３、２Ｘの塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させた。ついで、１：２酢酸エチル／ヘキサン及び２％ＴＥＡの溶離剤を用いて、精製をカラムクロマトグラフィーで達成した。溶媒の除去によりクリーム状の固形物として表題化合物が生じた(６．９８ｇ,３３％収率)。
【０１９４】
３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピラジンイル。  磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６．９８ｇ,１８．８ｍｍｏｌ,１．０当量)及び４ＭのＨＣｌ／ジオキサンを加えた。ついで、反応を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、白色固形物として表題化合物を得た(５．１２ｇ,８９％収率)。
【０１９５】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。  磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-３,４,５,６-テトラヒドロ-２Ｈ-[１,２']ビピラジンイル  (０．３ｇ,０．９７ｍｍｏｌ,１．０当量)、ドライＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)、トリエチルアミン  (ＴＥＡ)(０．５４ｇ,０．４ｍＬ,５．１ｍｍｏｌ,５当量)を加えた後、氷浴中で冷却した。ついで、１-イソシアナト-３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(０．２９ｇ,０．２ｍｌ,１．２ｍｍｏｌ,１．２当量)を反応混合物に滴下して加えた。全反応時間は３時間で、その時点で反応物をＥｔＯＡｃ容積の３Ｘで希釈した。ついで、この溶液をＮａＨＣＯ３で３Ｘ、塩水で２Ｘ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、固形物を勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ系でカラム処理した。最初の溶離剤は１：１酢酸エチル／ヘキサンで、次の溶離剤は３：１酢酸エチル／ヘキサンであった。ついで、溶媒を除去し、高真空下で乾燥させて固形物として表題化合物を得た(０．１６ｇ,３２％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．６３(ｄ,２Ｈ)，７．９０(ｓ,２Ｈ)，７．８１(ｄ,１Ｈ)，７．６２(ｄ,１Ｈ)，７．５４(ｓ,１Ｈ)，７．３４(ｄ,２Ｈ)，７．２６(ｓ,２Ｈ)，６．７８(ｓ,１Ｈ)，５．４８(ｓ,２Ｈ)，３．６７(ｍ,８Ｈ)ｐｐｍ。
【０１９６】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}-１,４-ジアゼパン-１-カルボキサミドを、１-ホモピペラジンカルボン酸ｔ-ブチル(２５ｍｍｏｌ,５ｇ)及び２,３-ジクロロピラジンから出発して実施例５におけるようにして調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．６１６-８．６０３(ｄ,２Ｈ)，７．８２１(ｓ,２Ｈ)，７．６９２-７．６８４(ｄ,１Ｈ)，７．４８２(ｓ,１Ｈ)，７．４２７-７．４２０(ｄ,１Ｈ)，７．３２６-７．３１２(ｄ,２Ｈ)，６．９６２(ｓ,１Ｈ)，５．４１６(ｓ,２Ｈ)，３．９６９-３．９１２(ｍ,４Ｈ)，３．７９８-３．７８４(ｔ，２Ｈ)，３．５８４-３．５５５(ｔ,２Ｈ)，１．９５１-１．９２４(ｔ,２Ｈ)ｐｐｍ。
【０１９７】
実施例６
２-メチル３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
2006524682.tif 000086
３'-クロロ-２-メチル２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ３-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル  (５．０ｇ,２５ｍｍｏｌ)、２,３-ジクロロピラジン(１．３ｍＬ,１２．５ｍｍｏｌ)、及びＤＭＦ(５．０ｍＬ)を混合し撹拌しながら一晩１００℃まで加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３(２ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、１．７６ｇ(４５％)の３'-クロロ-２-メチル-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．０８(ｄ,１Ｈ)，７．８６(ｄ,１Ｈ)，  ４．２２-３．７６(ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ,３Ｈ)，３．４８-３．１７(ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ,４Ｈ)，１．４８(ｓ,９Ｈ)，１．１９(ｄ,３Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝２５７(-ｔ-ブチル)。
【０１９８】
２-メチル３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ３'-クロロ-２-メチル-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．８８ｇ,６．０ｍｍｏｌ)、ピリジン-４-イル-メタノール(１．３５ｇ,１２．４ｍｍｏｌ)とｔｅｒｔ-ブチルアルコール(１４ｍＬ,１４ｍｍｏｌ)中１Ｍカリウムｔｅｒｔ-ブチルブトキシドの溶液を混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で洗浄した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を６％のＮａＨＣＯ３(２ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃの後、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、１．８９ｇ(８１％)の２-メチル３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．０６(ｄ,２Ｈ)，７．７５(ｄ,１Ｈ)，７．５１(ｄ,１Ｈ)，７．３０(ｄ,２Ｈ)，５．４２(ｓ,２Ｈ)，４．５２(ｍ,１Ｈ)，４．１１-３．８１(ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ,３Ｈ)，３．３６-３．１１(ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ,３Ｈ)，１．４８(ｓ,９Ｈ)，１．１７(ｄ,３Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝３８６。
【０１９９】
２-メチル３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  ２-メチル３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１０３ｍｇｓ,０．２７ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１．５ｍＬ)に溶解し、これにＴＦＡ(２．０ｍＬ)を混合し、混合物を、Ｂｏｃ除去が完全になるまで室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン(１．０ｍＬ)に溶解し、これにトリエチルアミン(０．２ｍＬ,１．４３ｍｍｏｌ)と１-イソシアナト-３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(０．０５５ｍｌ,０．３２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物カラムクロマトグラフィー(１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃの次に１：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、Ｈ２Ｏ-ＡｃＣＮからの凍結乾燥後に９８．９ｍｇｓ(６９％)  の２-メチル３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを白色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．７７(ｄ,２Ｈ),７．９４(ｓ,２Ｈ)，７．８２(ｄ,１Ｈ)，７．７１(ｄ,２Ｈ)，７．５２(ｄ,１Ｈ)，７．４９(ｓ,１Ｈ)，７．２３(ｓ,１Ｈ)，５．６２(ｓ,２Ｈ)，４．６０(ｍ,１Ｈ)，４．０１(ｍ,１Ｈ)，３．９７-３．８６(ｍ,２Ｈ)，３．５２-３．４５(ｍ,２Ｈ)，３．３４(ｍ,１Ｈ)，１．２６(ｄ,３Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝５４１。
【０２００】
実施例７
１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-カルボン酸(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
2006524682.tif 000087
１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-４-カルボン酸エチルエステル。  ピペラジン-４-カルボン酸エチルエステル(１４．０ｍＬ,９１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５．０ｍＬ)に溶解し、１００℃に加熱した。３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾール(４．０ｍＬ,４２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(４ｘ)で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ(１ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮して、１２．３ｇ(１０５％)の１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-４-カルボン酸エチルエステルを得、これを更なる精製なしに使用した。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)４．３０-４．１３(ｍ,２Ｈ)，  ４．０６-３．９３(ｍ,２Ｈ)，３．１２-２．９９(ｍ,２Ｈ)，２．５９(ｍ,１Ｈ)，２．０３(ｍ,４Ｈ)，１．４２-１．２６(ｍ,(３Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝２７６。
【０２０１】
１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-４-カルボン酸。  １-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-４-カルボン酸エチルエステル(１２．３ｇ,４５ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(７０ｍＬ)に溶解し、これに５ＮのＮａＯＨ(１５ｍＬ)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、真空乾燥した。得られた水溶液をＨ２Ｏで更に希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で洗浄し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２．０に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥して、８．４４ｇ(７７％)の１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-４-カルボン酸を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)３．９７-３．９２(ｍ,２Ｈ)，３．０３(ｍ,２Ｈ)，２．５９(ｍ,１Ｈ)，２．０６(ｍ,２Ｈ)，１．９３(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(Ｍ-)＝２４６。
【０２０２】
１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-カルボン酸。  １-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-４-カルボン酸(７．９９ｇ,３２ｍｍｏｌ)、ピリジン-４-イル-メタノール(７．３９ｇ,６８ｍｍｏｌ)及びｔｅｒｔ-ブチルアルコール(１００ｍＬ,１００ｍｍｏｌ)中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ-ブチルブトキシドの溶液を混合し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(５００ｍＬ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で洗浄した。水性相を〜２５０ｍＬまで濃縮し、濃ＨＣｌでｐＨ５−６まで酸性化した。得られた固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、６．０４ｇ(５９％)の１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-カルボン酸を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)８．５７(ｄ,２Ｈ)，７．４１(ｄ,２Ｈ)，５．５１(ｓ,２Ｈ)，４．０３(ｍ,２Ｈ)，３．００(ｍ,２Ｈ)，２．４６(ｍ,１Ｈ)，１．９１(ｍ,２Ｈ)，１．６３(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(Ｍ-)＝３１９。
【０２０３】
１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-カルボン酸 (３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  １-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-カルボン酸(２８０ｍｇ,０．８７ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(３２８ｍｇ,０．８６ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(１．５ｍＬ)及びＤＩＥＡ(０．５ｍＬ,３．８７ｍｍｏｌ)を混合し、均一混合物が得られるまでボルテックスした。３-トリフルオロメチル-フェニルアミン(０．１０９ｍＬ,０．８７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(３ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃの後に１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)によって精製して、Ｈ２Ｏ-ＡｃＣＮからの凍結乾燥後に１００ｍｇ(２５％)の１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-カルボン酸(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを白色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)８．５４  (ｄ,２Ｈ)，８．０２(ｓ,１Ｈ)，７．７４(ｄ,１Ｈ)，７．５１-７．４６(ｍ,３Ｈ)，７．３６(ｄ,１Ｈ)，５．５７(ｓ,２Ｈ)，４．３２(ｍ,２Ｈ)，３．００(ｍ,２Ｈ)，２．６４(ｍ,１Ｈ)，１．９６-１．９０(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝４６４。
【０２０４】
実施例８
１-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-３-{１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-イルメチル}-尿素
2006524682.tif 000088
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[１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-４-イルメチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペラジン(３．９６ｇ,１８．４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３．５ｍｌ)に溶解し１００℃まで加熱した。３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾール(０．８５ｍＬ,９．０ｍｍｏｌ)を加え、混合物を一晩  １００℃で撹拌した。ＤＩＥＡ(２．０ｍｌ,１１．５ｍｍｏｌ)を加え、１００℃での加熱を反応が完全になるまで (〜３時間)継続した。反応混合物１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ(１ｘ)、飽和ＮａＣｌ(１ｘ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮して、２．３９ｇ(８０％)の[１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-４-イルメチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄褐色の固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)６．９１(ｔ,１Ｈ)，３．８７(ｍ,２Ｈ)，２．８４(ｍ,４Ｈ)，１．６９(ｍ,２Ｈ)，１．５６(ｍ,１Ｈ)，１．３６(ｓ,９Ｈ)，１．２４(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ。  ＬＣ-ＭＳ(ＭＨ＋)＝３３３。
【０２０５】
{１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-イルメチル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。工程１からの生成物(０．４７ｍｍｏｌ,１５５ｍｇ)、ｔ-ブタノール(１．５ｍｌ)中１Ｍのカリウムｔ-ブトキシド及び４-ピリジルカルビノール(１．３３ｍｍｏｌ,０．１４５ｇ)の混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を氷／水で急冷し、酢酸エチル(２Ｘ)で抽出した。混合した有機層を水(３Ｘ)及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、７５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカカラムで精製し、７０ｍｇの生成物を得た。
【０２０６】
Ｃ-{１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-４-イル}-メチルアミン・二塩酸塩。  工程２で得た生成物(７０ｍｇ)を１,４-ジオキサン(３０ｍｌ)中４ＭのＨＣｌに溶解し、２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、５０ｍｇのアミン産物をＨＣｌ塩として得た。
【０２０７】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-Ｎ'-[(１-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-４-イル)メチル]尿素。  工程３の生成物(０．１２ｍｍｏｌ,５０ｍｇ)、ＤＣＭ(１０ｍｌ)、ＴＥＡ(０．４２ｍｍｏｌ,５９ｕｌ)、及び３,５-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート(０．１３ｍｍｏｌ,２３ｕｌ)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した後、７５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカカラムで精製して、２２ｍｇの表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)９．２０７(ｓ,１Ｈ),８．６０７-８．５９３(ｄ,２Ｈ)，８．０８３，(ｓ,２Ｈ)，７．５５(ｓ,１Ｈ)，７．４３８-７．４２３(ｄ,２Ｈ)，６．６２１-６．５９２(ｔ,１Ｈ)，５．５２０(ｓ,２Ｈ)，４．１６３-４．１３１(ｄ,２Ｈ)，３．３０２-３．０３１(ｔ,２Ｈ)，２．９０９-２．８５０(ｔ,２Ｈ)，１．７４３-１．７１３(ｍ,３Ｈ)，１．２７４-１．２４３(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ。
【０２０８】
実施例９
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}-１,４-ジアゼパン-１-カルボキサミド。
2006524682.tif 000090
４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  １-ホモピペラジンカルボン酸ｔ-ブチル(４５ｍｍｏｌ,９ｇ)とＤＭＦ(５０ｍｌ)の混合物を１００℃まで加熱した。３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾール(２３  ｍｍｏｌ,２．２ｍｌ)を混合物に加え、１００℃で２日間撹拌した。混合物を氷／水で急冷し、酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。混合した有機層を水(２Ｘ)及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカカラムで精製して、５．８ｇの生成物を得た。
【０２０９】
４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  上の段落で得られた生成物をｔ-ブタノール(４０ｍｌ)中１Ｍのカリウムｔ-ブトキシド及び４-ピリジルカルビノール(３６．６ｍｍｏｌ,４ｇ)と混合し、室温で一晩攪拌した。混合物を氷／水で急冷し、酢酸エチル(２Ｘ)で抽出した。混合した有機層を水(３Ｘ)及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、７５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカカラムで精製し、３．６８ｇの表題化合物を得た。
【０２１０】
１-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-[１,４]ジアゼパン・二塩酸塩。  上の段落に記載されたようにして得られた生成物(３．６８ｇ)を１,４-ジオキサン(１００ｍｌ)中４ＭのＨＣｌに溶解させ、４時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈して固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させて、３．３ｇのアミン産物をＨＣｌ塩として得た。
【０２１１】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}-１,４-ジアゼパン-１-カルボキサミド。  上の段落に記載されたようにして得られた生成物(０．４１ｍｍｏｌ,０．１５ｇ)、ＤＣＭ(１０ｍｌ)、ＴＥＡ(１ｍｍｏｌ,１４０ｕｌ)、及び３,５-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート(０．５ｍｍｏｌ,８６  ｕｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒の除去後に、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、攪拌して濾過した。濾液を濃縮した後、７５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカカラムで精製して、１５０ｍｇの表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)９．５２(ｓ,２Ｈ)，７．８３８(ｓ,２Ｈ)，７．５０８(ｓ,１Ｈ)，７．３２１-７．３０７(ｄ,２Ｈ)，６．７６９(ｂｒ.ｓ,１Ｈ)，５．４６４(ｓ,２Ｈ)，３．９２５-３．８５１(ｍ,４Ｈ)，３．８２０-３．７９０(ｔ,２Ｈ)，３．６１２-３．５８２(ｔ,２Ｈ)，１．９８７-１．９５９(ｍ,２Ｈ)ｐｐｍ。
【０２１２】
実施例１０
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-[４-({[３-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}オキシ)-１,２,５-チアジアゾール-３-イル]ピペラジン-１-カルボキサミド。
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４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン・塩酸塩。  磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１０ｇ,３２ｍｍｏｌ,１．０当量,実施例１ａのようにして調製)と４ＭのＨＣｌ／ジオキサンを加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄し、真空乾燥して、４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン・塩酸塩(７．８ｇ)を白色固形物として得た。
【０２１３】
１-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン・塩酸塩。  ４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．０ｇ,  ３．２８ｍｍｏｌ)をジオキサン中１０ｍＬの４ＭのＨＣｌに懸濁させた。懸濁液を一晩攪拌し、固形材料を濾過によって除去した。固形物を１５ｍＬの酢酸エチルで３回洗浄し、真空乾燥した。７５６ｍｇの白色粉末を得た。
【０２１４】
４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸  (３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン(７．８ｇ,３２．６ｍｍｏｌ,１．０当量)、ドライＣＨ２Ｃｌ２(１３０ｍＬ)、トリエチルアミン(１１．６６ｇ,１６ｍＬ,１１５．２ｍｍｏｌ,３．５当量)を加えた。氷浴で冷却したこの混合物に、ドライＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中に溶解した１-イソシアナト-３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(１１．６ｇ,７．９ｍｌ,４５ｍｍｏｌ,１．４当量)を滴下して加えた。得られた混合物を攪拌しながら室温まで温めた。３時間の攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。ついで、この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、アセテート／ヘキサン(１：１から３：１)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、固形物として４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸  (３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(１１．８ｇ,７９％収率)を得た。
【０２１５】
４-[４-(３ジメチルアミノ-ベンジルオキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸  (３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(０．１ｇ,０．２１ｍｍｏｌ,１．０当量)、(３-ジメチルアミノ-フェニル)-メタノール(０．０６５ｇ,０．０６２ｍＬ,０．４３ｍｍｏｌ,２．０当量)及びｔ-ブタノール(０．６５ｍｌ,０．６５ｍｍｏｌ,３．０当量)中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ-ブチルブトキシドを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。真空で溶媒を除去した後、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-[４-({[３-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}オキシ)-１,２,５-チアジアゾール-３-イル]ピペラジン-１-カルボキサミドを白色固形物として得た(０．０６ｇ,５５％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)９．２３(ｓ,１Ｈ)，８．１８(ｓ,２Ｈ)，７．５９(ｓ,１Ｈ)，７．２２(ｍ,１Ｈ)，６．８９(ｓ,１Ｈ)，６．７８(ｍ,２Ｈ)，５．３９(ｍ,４Ｈ)，３．６１(ｍ,４Ｈ)，３．５３(ｍ,４Ｈ)，２．９２(ｓ,６Ｈ)ｐｐｍ。
【０２１６】
次の化合物を４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドから実施例１０に記載した手順を使用して調整した：
【０２１７】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(３-チエニルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)７．８８(ｓ,２Ｈ)，７．５３(ｓ,１Ｈ)，７．４０-７．３９(ｍ,１Ｈ)，７．３６(ｄｄ,１Ｈ)，７．１７(ｄｄ,１Ｈ)，６．６７(ｓ,１Ｈ)，５．４８(ｓ,２Ｈ)，３．６４-３．６１(ｍ,  ８Ｈ)ｐｐｍ。
【０２１８】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-[４-(１Ｈ-インドール-５-イルオキシ)-１,２,５-チアジアゾール-３-イル]ピペラジン-１-カルボキサミド。  磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸  (３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(０．１ｇ,０．２１ｍｍｏｌ,１．０当量)、  Ｈ-インドール-５-オール(０．０５７９ｇ,０．４３ｍｍｏｌ,２．０当量)及びｔ-ブタノール(０．６５ｍｌ,０．６５ｍｍｏｌ,３．０当量)中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ-ブチルブトキシドを加えた。反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。溶媒の真空除去後に、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-[４-(１Ｈ-インドール-５-イルオキシ)-１,２,５-チアジアゾール-３-イル]ピペラジン-１-カルボキサミドを白色固形物として得た(０．０４ｇ,３３％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)９．１７(ｓ,１Ｈ)，９．０９(ｓ,１Ｈ)，８．１５(ｓ,２Ｈ)，７．８１(ｄ,１Ｈ)，７．５３(ｍ,２Ｈ)，６．９６(ｄ,１Ｈ)，６．７５(ｄ,１Ｈ)，６．６３(ｄ,１Ｈ)，３．５３(ｍ,４Ｈ)，３．０２(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２１９】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{１,１-ジオキシド-４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。  磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、４-[４-(ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(０．１ｇ,０．１９ｍｍｏｌ,１．０当量)及びドライＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)を加えた。ついで、氷浴を用いて反応物を冷却した後、ＭＣＰＢＡ(０．０３９ｇ,０．２３ｍｍｏｌ,１．２当量)を加えた。ついで、反応を室温までゆっくりと戻し、その時点で溶媒を除去した。白色固形物をＤＭＳＯ(２ｍＬ)に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥によって乾燥させて、白色固形物を得た(１．５ｍｇ,１．５％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)９．２５(ｓ,１Ｈ)，８．２９(ｄ,２Ｈ)，８．２１(ｓ,２Ｈ)，７．６２(ｓ,１Ｈ)，７．５６(ｄ,２Ｈ)，５．４６(ｄ,２Ｈ)，３．６５(ｍ,８Ｈ)ｐｐｍ。
【０２２０】
実施例１１
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{５,６-ジシアノ-３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。
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３'-クロロ-５’,６'-ジシアノ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  −４５℃で冷却した１-Ｂｏｃ-ピペラジン(８ｍｍｏｌ,１．５ｇ)と無水テトラヒドロフランの溶液に５,６-ジクロロ-２,３-ジシアノピラジン(４ｍｍｏｌ,８００ｍｇ)を加えた。混合物を１．５時間−４５℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で攪拌し、濾過して濃縮した。粗物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカカラムで精製して、３'-クロロ-５’,６'-ジシアノ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(６４０ｍｇ)。
【０２２１】
５’,６'-ジシアノ-３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ０℃で冷却した４-ピリジルカルビノール(０．４４ｍｍｏｌ,４５ｍｇ)と無水テトラヒドロフラン(３ｍｌ)の溶液にＬＤＡ(２Ｍ,０．６ｍｍｏｌ,３００ｕｌ)を加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した。ついで、ＴＨＦ(２ｍｌ)中３'-クロロ-５’,６'-ジシアノ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０．２９ｍｍｏｌ,１００ｍｇ)を冷混合物に加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｍの酢酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物５’,６'-ジシアノ-３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(１００ｍｇ)。
【０２２２】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{５,６-ジシアノ-３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-ピラジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。  Ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ５’,６'-ジシアノ-３'-(ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１００ｍｇ)とＤＣＭ(１１ｍｌ)中３０％ＴＦＡの混合物を２時間攪拌した。混合物を真空濃縮して乾固させた。残留物にＤＣＭ(５ｍｌ)、ＴＥＡ(０．３１ｍｍｏｌ,５１ｕｌ)、及び３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(０．１５ｍｍｏｌ,２６ｕｌ)を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。真空濃縮後、粗生成物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカカラムで精製して、生成物Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{５,６-ジシアノ-３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)８．５９４(ｓ,２Ｈ)，８．０７３(ｓ,２Ｈ)，７．５５５-７．５３４(ｍ,３Ｈ)，５．５８４(ｓ,２Ｈ)，４．０４３-４．０２９(ｍ,４Ｈ)，３．７３９-３．７１３(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２２３】
実施例１２
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{２-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]フェニル}ピペラジン-１-カルボキサミド。
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４-(２-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ２-(１-ピペリジン)フェノール(５６ｍｍｏｌ,１０ｇ)と１,４-ジオキサン(１２０ｍｌ)の溶液に  水(１２０ｍｌ)、炭酸水素ナトリウム(５６ｍｍｏｌ,４．７ｇ)、及び二炭酸ジ-ｔ-ブチル(５６ｍｍｏｌ,１２．２ｇ)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物から得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を真空濃縮して、４-(２-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１５．５ｇ)を得た。
【０２２４】
４-[２-(ピリジン-４-イルメトキシ)-フェニル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル  エステル。  ４-(２-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１８ｍｍｏｌ,５ｇ)、ＤＭＦ(４０ｍｌ)及び炭酸セシウム(４０ｍｍｏｌ,１３ｇ)の混合物を室温で１５分攪拌した後、４-ピコリルクロリドヒドロクロリド (１８ｍｍｏｌ,２．９５３ｇ)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷／水上に注ぎ、酢酸エチル(３Ｘ)で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。粗生成物を、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカカラムで精製し、４-[２-(ピリジン-４-イルメトキシ)-フェニル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４．５ｇ)を得た。
【０２２５】
１-[２-(ピリジン-４-イルメトキシ)-フェニル]-ピペラジン・二塩酸塩。  上記の生成物(４．５ｇ)を１,４-ジオキサン(２５ｍｌ)に溶解した後、ジオキサン(７５ｍｌ)中４ＭのＨＣｌを添加し、３時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させて、１-[２-(ピリジン-４-イルメトキシ)-フェニル]-ピペラジン・二塩酸塩を得た。
【０２２６】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{２-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]フェニル}-ピペラジン-１-カルボキサミド。  １-[２-(ピリジン-４-イルメトキシ)-フェニル]-ピペラジン・二塩酸塩(０．３ｍｍｏｌ,１００ｍｇ)、ＤＣＭ(５ｍｌ)、ＴＥＡ(１ｍｍｏｌ,１３９ｕｌ)、及び３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(０．６ｍｍｏｌ,１０４ｕｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮し、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカカラムで精製して、Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{２-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]フェニル}ピペラジン-１-カルボキサミドを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．５９９-８．５８６(ｄ,２Ｈ)，７．８５５(ｓ,２Ｈ)，７．５５９-７．４５２(ｄ,２Ｈ)，７．３９０-７．３７７(ｄ,２Ｈ)，７．０２１-６．８８８(ｍ,４Ｈ)，  ５．１４６(ｓ,２Ｈ)，３．７２８-３．７０４(ｍ,４Ｈ)，３．１４９-３．１２５(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２２７】
実施例１３
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(３-{[(２-フルオロピリジン-４-イル)メチル]オキシ}ピラジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド。
2006524682.tif 000095
２-フルオロ-４-ピリジンメタノール。  この化合物はＰｅｓｔｉの手順(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００,６５,７７１８-７７２２)に従って調製した。アセトニトリル(１０ｍＬ)中２-フルオロ-４-メチルピリジン(１．９９ｇ,１７．９ｍｍｏｌ)、Ｎ-クロロスクシンイミド(３．５９ｇ,２６．９ｍｍｏｌ)、過酸化ベンゾイル(９９．０ｍｇ,０．４０９ｍｍｏｌ)、及び酢酸(６０μＬ,１．０５ｍｍｏｌ)の混合物を９０分間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水(８ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、３５℃で真空濃縮した。赤色油が得られた(２．６ｇ)。  １Ｈ  ＮＭＲにより１．７：１モル比の４-クロロメチル２-フルオロ-ピリジン対２-フルオロ-４-メチルピリジンが明らかになった。粗物質を更に生成しないで加水分解工程に移した。得られた粗物質(２．６ｇ,１２．１ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム(２．４ｇ,１７．４ｍｍｏｌ)を水(３０ｍＬ)に懸濁し、２時間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却し、相を分離させた。油相を水で更に抽出した。混合した水相をヘキサンで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、オフホワイトの固形物として２-フルオロ-４-ピリジンメタノール(５１４ｍｇ,２工程で２２．５％,９５ＬＣ面積％)を得た。
【０２２８】
３`-ヒドロキシ２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ＤＭＳＯ(６ｍＬ)中３'-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１．８５ｇ,６．１９ｍｍｏｌ,実施例５ａで調製)の溶液に２．５ＭのＮａＯＨ水溶液(３０ｍＬ)を加えた。得られた懸濁液を、室温に冷却する前に１２時間還流して加熱した。ついで、懸濁液を水(２０ｍＬ)で希釈し、６ＭのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空濃縮し、得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,５．５：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)によって精製した。生成物３`-ヒドロキシ２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た(５３８ｍｇ,３１．０％)。
【０２２９】
３`-(２-フルオロ-ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ＴＨＦ(５ｍＬ)中３`-ヒドロキシ２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３０４ｍｇ,１．０８ｍｍｏｌ)、２-フルオロ-４-ピリジンメタノール(１３８  ｍｇ,１．０８ｍｍｏｌ)、及びトリフェニルホスフィン(２８６ｍｇ,１．０９ｍｍｏｌ)の懸濁液にアジドカルボン酸ジエチル(２１０ｍｇ,１．２１ｍｍｏｌ)を滴下して添加した。得られた透明な褐色溶液を室温で１６時間攪拌した後、真空で濃縮した。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)によって精製した。生成物３`-(２-フルオロ-ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た(１１３ｍｇ,２６．９％収率)。
【０２３０】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(３-{[(２-フルオロピリジン-４-イル)メチル]オキシ}ピラジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド。  ジクロロメタン中２０％のＴＦＡ溶液を３`-(２-フルオロ-ピリジン-４-イルメトキシ)-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１１３ｍｇ,０．２９０ｍｍｏｌ)に加えた。ＬＣＭＳによって完全な脱保護が明らかになるまで溶液を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた固形物をジクロロメタン(３ｍＬ)で希釈した。トリエチルアミン(１９３ｍｇ,１．９１ｍｍｏｌ)を添加し、ｐＨ紙で塩基性を確認した。溶液を−５℃まで冷却し、１-イソシアナト-３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(８８．６ｍｇ,０．３４７ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。添加が完了した後、溶液を−５℃で５分間攪拌し、ついで室温まで温め、更に３時間攪拌した。ついで、溶液をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(ａｑ)及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ真空濃縮した。粗固形物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣ(５０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ(ａｑ),アセトニトリル溶媒系)によって精製した。生成物を、純粋な画分の凍結乾燥により単離して、Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(３-{[(２-フルオロピリジン-４-イル)メチル]オキシ}ピラジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド(５０．５ｍｇ,３２．０％収率)を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．２４(ｄ,１Ｈ)，７．９１(ｓ,２Ｈ)，７．８２(ｄ,１Ｈ)，７．６１(ｄ,１Ｈ)，７．５４(ｓ,１Ｈ)，７．２２(ｄ,１Ｈ)，６．９８(ｓ,１Ｈ)，６．７３(ｄ,１Ｈ)，５．５１(ｓ,２Ｈ)，３．７０-３．６５(ｍ,８Ｈ)ｐｐｍ。
【０２３１】
実施例１４
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(３-{[(２-クロロピリジン-４-イル)メチル]オキシ}ピラジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド
2006524682.tif 000096
４-(クロロメチル)-２-クロロピリジン。  アセトニトリル(３０ｍＬ)中２-クロロ-４-メチルピリジン(７．２８ｇ,５７．１ｍｍｏｌ)、Ｎ-クロロスクシンイミド(１１．４ｇ,８５．３ｍｍｏｌ)、過酸化ベンゾイル(２７６ｍｇ,１．１３ｍｍｏｌ)、及び酢酸(２００μＬ,３．５ｍｍｏｌ)の混合物を２．５時間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水(１０ｍＬ)中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、３５℃で真空濃縮し、油として４-(クロロメチル)-２-クロロピリジンの粗生成物を得た(９．２５ｇ)。粗油を更に精製しないで加水分解工程に移した。
【０２３２】
２-クロロ-４-ピリジンメタノール。  ４-(クロロメチル)-２-クロロピリジンの粗生成物(９．２５ｇ)と炭酸カリウム(９．５ｇ,６８．７ｍｍｏｌ)を水(１００ｍＬ)に懸濁させ、２．５時間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却し、相を分離した。油相を水で更に抽出した。混合した水相をヘキサンで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合したＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、オフホワイト固形物として２-クロロ-４-ピリジンメタノールを得た(７６２ｍｇ,２工程で９．３％収率)。
【０２３３】
３`-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  ３'-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３．７ｇ,１２．４ｍｍｏｌ,実施例５ａで調製)及びジクロロメタン(２０ｍＬ)の溶液に無水の４ＭのＨＣｌ／ジオキサン(２０ｍＬ)を添加した。完全な脱保護がＬＣＭＳによって明らかになるまで、溶液を１時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、これをついでジクロロメタン(５０ｍＬ)に再溶解した。トリエチルアミン(３．７８ｇ,３７．４ｍｍｏｌ)を添加し、１-イソシアナト-３,５-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン(３．７０ｇ,１４．５ｍｍｏｌ)を攪拌しながら滴下添加する前に溶液を０℃まで冷却した。添加の完了後、溶液を室温まで温め１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ)で希釈し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、３`-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(５．６ｇ,１００％)を白色固形物として得た。
【０２３４】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(３-{[(２-クロロピリジン-４-イル)メチル]オキシ}ピラジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド。  ｔｅｒｔ-ブタノール(０．８０    ｍＬ,０．８０ｍｍｏｌ)中３`-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２`]ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(１１５ｍｇ,０．２５４ｍｍｏｌ)及び１Ｍ溶液のカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドの溶液に、２-クロロ-４-ピリジンメタノール(８１．８ｍｇ,０．５６８ｍｍｏｌ)を加えた。得られた懸濁液を室温で１５時間攪拌した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ(ａｑ),アセトニトリル系)によって精製した。生成物を純粋な画分の凍結乾燥により単離し、Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(３-{[(２-クロロピリジン-４-イル)メチル]オキシ}ピラジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキサミドを得た(２９．９ｍｇ,２１％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．４１(ｄ,１Ｈ)，７．９１(ｓ,２Ｈ)，７．８２(ｄ,１Ｈ)，７．６１(ｄ,１Ｈ)，７．５４(ｓ,１Ｈ)，７．３９(ｓ,１Ｈ)，６．７０(ｓ,１Ｈ)，５．４７(ｓ,２Ｈ)，３．７０-３．６５(ｍ,８Ｈ)ｐｐｍ。
【０２３５】
実施例１５
４-[４-(２-フルオロ-ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。
2006524682.tif 000097
４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(１１７．７ｍｇ,０．２６５ｍｍｏｌ,実施例１０ｂで調製)及びカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドの１Ｍ溶液のｔｅｒｔ-ブタノール溶液(０．７５  ｍＬ,０．７５ｍｍｏｌ)に２-フルオロ-４-ピリジンメタノール(６５．６ｍｇ,０．５１６  ｍｍｏｌ,実施例１５ａで調製)を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ(ａｑ),アセトニトリル系)によって精製した。純粋な画分を混合し、アセトニトリルを真空除去した。残った水溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、遊離ベースの生成物をＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機相を真空濃縮し、固形物をアセトニトリル／水に再溶解し、凍結乾燥して純粋な生成物４-[４-(２-フルオロ-ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドを得た(１９．０ｍｇ,１３．５％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．２６(ｄ,１Ｈ)，７．８８(ｓ,２Ｈ)，７．５３(ｓ,１Ｈ)，７．２２(ｄ,１Ｈ)，６．９８(ｓ,１Ｈ)，６．８８(ｓ,１Ｈ)，５．５３(ｓ,２Ｈ)，３．７３-３．５０(ｍ,８Ｈ)ｐｐｍ。
【０２３６】
実施例１６
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(４-{[(２-クロロピリジン-４-イル)メチル]オキシ}-１,２,５-チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド。
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４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(１０３．７ｍｇ,０．２２６ｍｍｏｌ,実施例１０ｂで調製)及びカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドの１Ｍ溶液のｔｅｒｔ-ブタノール溶液(０．７０ｍＬ,０．７０ｍｍｏｌ)に２-クロロ-４-ピリジンメタノール(６４．５ｍｇ,０．４４８ｍｍｏｌ,実施例１６ａで調製)を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(水中０．１％ＴＦＡ,アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ)によって精製した。純粋な画分を混合し、アセトニトリル／ＴＦＡを真空除去した。残った水溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、遊離ベースの生成物をＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機相を真空濃縮し、純粋な生成物Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(４-{[(２-クロロピリジン-４-イル)メチル]オキシ}-１,２,５-チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-カルボキサミドを得た(３３．４ｍｇ,２６．１％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．４３(ｄ,１Ｈ)，７．９０(ｓ,２Ｈ)，７．５５(ｓ,１Ｈ)，７．３８(ｓ,１Ｈ)，６．６８(ｓ,１Ｈ)，５．４９(ｓ,２Ｈ)，３．６６(ｄ,８Ｈ)ｐｐｍ。
【０２３７】
実施例１７
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(４-{[(２-ブロモピリジン-４-イル)メチル]オキシ}-１,２,５-チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド。
2006524682.tif 000099
カリウムｔ-ブトキシド(０．０７０ｇ,０．６３ｍｍｏｌ)及びｔ-ブタノール(０．５ｍＬ)の溶液に攪拌しながら(２-ブロモ-ピリジン-４-イル)-メタノール(０．０７８ｇ,０．４２ｍｍｏｌ,２-ブロモ-４-メチルピリジンから実施例１６ａと同様にして調製)と続いて４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(０．１００ｇ,０．２１ｍｍｏｌ；実施例１０ｂで調製)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により所望の生成物の生成が示された。混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(４-{[(２-ブロモピリジン-４-イル)メチル]オキシ}-１,２,５-チアジアゾール-３-イル)ピペラジン-１-カルボキサミドを得た(１３ｍｇ,１０％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．４０(ｓ,１Ｈ)，７．９５(ｓ,２Ｈ)，７．４５(ｓ,２Ｈ)，７．２５(ｍ,１Ｈ)，６．６(ｓ,１Ｈ)，５．４５(ｍ,２Ｈ)，３．６(ｍ,４Ｈ)，１．６(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２３８】
実施例１８
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(３-{[(２-ブロモピリジン-４-イル)メチル]-オキシ}ピラジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキサミド。
2006524682.tif 000100
カリウムｔ-ブトキシド(０．０７３ｇ,０．６６ｍｍｏｌ)とｔ-ブタノール(０．５ｍＬ)の溶液に攪拌しながら滴下して (２-ブロモ-ピリジン-４-イル)-メタノール(０．０８２ｇ,０．４４ｍｍｏｌ,２-ブロモ-４-メチルピリジンから実施例１６ａと同様にして調製)と、次に３'-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(０．１００ｇ,０．２２ｍｍｏｌ；実施例１６ｂで調製)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は所望の生成物の生成を示した。混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(３-{[(２-ブロモピリジン-４-イル)メチル]-オキシ}ピラジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボキサミドを得た(５ｍｇ)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．４０(ｓ,１Ｈ)，７．９５(ｓ,２Ｈ)，７．８(ｓ,１Ｈ)，７．６(ｓ,１Ｈ)，７．５８(ｍ,２Ｈ)，７．２４(ｍ,１Ｈ)，６．６２(ｓ,１Ｈ)，５．４(ｓ,２Ｈ)，３．６(ｍ,４Ｈ)，１．６(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２３９】
実施例１９
Ｎ-(１-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピロリジン-３-イル)-Ｎ'-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
2006524682.tif 000101
[１-(３-クロロ-ピラジン-２-イル)-ピロリジン-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコに、２,３-ジクロロ-ピラジン(３ｇ,２０．２ｍｍｏｌ)とドライＤＭＦ(５０ｍＬ)を加えた。３-Ｂｏｃ-アミノピロリジン(８．２ｇ,４４．５  ｍｍｏｌ)をドライＤＭＦ(５０ｍＬ)に溶解し、丸底フラスコに加えた。反応混合物の攪拌を１００℃で一晩継続した。ＬＣ／ＭＳ分析によって主成分として所望の生成物が示された。反応混合物を室温まで冷却し氷上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の真空除去後に、所望の生成物[１-(３-クロロ-ピラジン-２-イル)-ピロリジン-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(６．８ｇ,９９％収率)。
【０２４０】
{１-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ピラジン-２-イル]-ピロリジン-３-イル}-カルバミン酸  ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  Ｎ２をパージした丸底フラスコにカリウムｔ-ブトキシド(７．６ｇ,６８．４ｍｍｏｌ)とｔ-ブタノール(１４０ｍＬ)を充填した。混合物に攪拌しながらおよそ５分間Ｎ２を流した。この混合物にピリジルカルビノール(７．４ｇ,６８．４ｍｍｏｌ)と、次に[１-(３-クロロ-ピラジン-２-イル)-ピロリジン-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６．８ｇ,２２．８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮し、ついで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで真空乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製することにより、{１-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ピラジン-２-イル]-ピロリジン-３-イル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(１ｇ,１２％収率)。
【０２４１】
１-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ピラジン-２-イル]-ピロリジン-３-イルアミン。  化合物  {１-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ピラジン-２-イル]-ピロリジン-３-イル}-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１ｇ,２．６ｍｍｏｌ)に５０％のＴＦＡ／ＤＣＭを加えた。混合物を１時間攪拌し、真空で濃縮して、１-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ピラジン-２-イル]-ピロリジン-３-イルアミンを得た(１．２ｇ,１００％収率)。
【０２４２】
Ｎ-(１-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピロリジン-３-イル)-Ｎ'-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素。  １-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ピラジン-２-イル]-ピロリジン-３-イルアミン(５０ｍｇ,０．１８ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(過剰当量)のジクロロメタン溶液に１-イソシアナト-３-トリフルオロメチル-ベンゼン(３７ｍｇ,０．１９８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ-(１-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピラジン-２-イル}ピロリジン-３-イル)-Ｎ'-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素を得た(１３．２ｍｇ,１２．５％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)８．８０(ｍ,３Ｈ)，７．９７(ｓ,１Ｈ)，７．９０(ｄ,２Ｈ)，７．６８(ｄ,１Ｈ)，７．４(ｍ,２Ｈ)，７．３(ｄ,１Ｈ)，７．２(ｍ,１Ｈ)，６．８(ｄ,１Ｈ)，５．３(ｓ,２Ｈ)，４．２５(ｍ,Ｈ)，３．９(ｍ,１Ｈ)，３．７５(ｍ,２Ｈ)，３．６(ｍ,１Ｈ)，２．４０(ｍ,１Ｈ)，１．８５(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ。
【０２４３】
実施例２０
２-[２,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-Ｎ-(１-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピロリジン-３-イル)アセトアミド。    
2006524682.tif 000102
１-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ピラジン-２-イル]-ピロリジン-３-イルアミン・二塩酸塩(１００ｍｇ,０．２９ｍｍｏｌ,１．０当量)、トリエチルアミン(０．１１９ｍｌ,０．８５８ｍｍｏｌ,３．０当量)、無水ＤＣＭ(１ｍＬ)、２,５ビス(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(１１６．７ｍｇ,０．４２９ｍｍｏｌ,１．５当量)の混合物に１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・塩酸塩(１０９．３ｍｇ,０．５７２ｍｍｏｌ,２．０当量)と、ついで無水１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)(５７．９１ｍｇ,０．４２９ｍｍｏｌ,１．５当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空で溶媒を除去した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、２-[２,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-Ｎ-(１-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピロリジン-３-イル)アセトアミドを白色固形物として得た(９２．２ｍｇ,６１％収率)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)８．５８(ｄ,２Ｈ)，７．７８-７．７５(ｓ,２Ｈ)，７．６４(ｄ,１Ｈ)，７．２８-７．２４(ｍ,２Ｈ)，５．９５(ｄ,１Ｈ)，５．４２(ｓ,２Ｈ)，４．５８-４．５４(ｍ,１Ｈ)，３．９０-３．８７(ｍ,１Ｈ)，３．７９-３．６７(ｍ,４Ｈ)，３．６１-３．５８(ｍ,１Ｈ)，２．３０-２．２１(ｍ,１Ｈ)，１．９７-１．８９(ｍ,１Ｈ)ｐｐｍ。
【０２４４】
実施例２１
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)アミノ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド
2006524682.tif 000103
４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)-アミノ]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル}-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  Ｎ２をパージした丸底フラスコに、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１３．４ｍｇ,０．０６ｍｍｏｌ,２％)、ＢＩＮＡＰ(３７ｍｇ,０．０２ｍｍｏｌ,２％)、及びドライトルエン(１５ｍＬ)を充填し、ついで４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(９１２ｍｇ,３ｍｍｏｌ,実施例１０ｂで調製)、ピコリルアミン(３８８ｍｇ,３．６ｍｍｏｌ)及びＫ２ＣＯ３(２ｇ,１５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を、所望の生成物が観察されるまで(ＬＣ／ＭＳ分析)、Ｎ２雰囲気下で激しく撹拌しながら還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。溶媒の真空除去後、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)-アミノ]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル}-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(２５ｍｇ)。
【０２４５】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)アミノ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。  ４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)-アミノ]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル}-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２５ｍｇ)に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭを加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を真空濃縮して乾固させ、脱保護アミン(３３ｍｇ)を得た。この脱保護アミン(２６ｍｇ,０．１０３ｍｍｏｌ)に撹拌しながらジクロロメタンとトリエチルアミン(過剰当量)を添加し、ついでイソシアン酸ビス-トリフルオロメチル(２６．２ｍｇ,０．１０３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により所望の生成物の生成が示された。混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで生成して、Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)アミノ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを得た(１４ｍｇ)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)９．４１(ｓ,１Ｈ)，８．６５(ｂｒ,ｓ,２Ｈ)，８．２(ｓ,２Ｈ)，７．７５(ｄ,１Ｈ)，７．６(ｓ,２Ｈ)，７．４５(ｔ,１Ｈ)，４．６５(ｄ,２Ｈ)，３．６５(ｍ,４Ｈ)，３．２２(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２４６】
実施例２２
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピペラジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。
2006524682.tif 000104
４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)アミド(５０ｍｇ,０．１１ｍｍｏｌ,実施例１０ｂで調製)を、４-ピペラジンメタノール(３８ｍｇ,０．３３ｍｍｏｌ)と共に３３０μＬのｔ-ブタノールに溶解した。ついで、ｔ-ブタノール中３３０ｍＬの１．０Ｍカリウムｔ-ブトキシドを添加した。反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。反応を数滴のトリフルオロ酢酸の添加によって急冷し、溶液をメタノールを用いて２ｍＬの容積まで希釈した、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、９ｍｇの生成物を白色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．３７(ｓ,１Ｈ)，８．２５(ｓ,２Ｈ)，７．６２(ｓ,１Ｈ)，４．２８(ｄ,２Ｈ)，３．６３(ｍ,４Ｈ)，３．５４(ｍ,４Ｈ)，３．０８(ｄ,２Ｈ)，２．５９(ｔ,２Ｈ)，１．９３(ｍ,１Ｈ)，１．７１(ｄ,２Ｈ)，１．２９(ｑｄ,２Ｈ)ｐｐｍ。
【０２４７】
実施例２３
１-フェニル-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン
2006524682.tif 000105
４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチル)-ピリジン。  ３,４-ジクロロ-１,２,５-チアジアゾール(２．００ｍＬ,２１．３ｍｍｏｌ)を、４-ピリジンメタノール(１．０５ｇ,９．６２ｍｍｏｌ)と共に７０ｍＬのｔ-ブタノールに溶解させた。３０ｍＬの１．０Ｍカリウムｔ-ブトキシド(３０ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を１００ｍＬの水で希釈し、１．０ＭのＨＣｌで中和させた。生成物を１００ｍＬ部の酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ真空濃縮した。残留物を酢酸エチル中ヘキサンの２：１溶液でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチル)-ピリジンを得た(８２１ｍｇ)。
【０２４８】
１-フェニル-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン。  ４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチル)-ピリジン(５０ｍｇ,０．２２ｍｍｏｌ)を１-フェニルピペラジン(７５ｍＬ,０．４９ｍｍｏｌ)と共に２００μＬのＤＭＦに溶解させた。反応物を一晩７０℃まで加熱した。反応混合物を２ｍＬの容積までメタノールで希釈し、反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、１-フェニル-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジンを得た(７ｍｇ)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ８．６２(ｄ,２Ｈ)，７．４６(ｄ,２Ｈ)，７．２３(ｔ,２Ｈ)，７．０１(ｄ,２Ｈ)，６．８２(ｔ,１Ｈ)，５．５８(ｓ,２Ｈ)，３．６４(ｍ,４Ｈ)，３．２３(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２４９】
次の化合物を４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチル)-ピリジンから実施例２３と同様にして調製した：１-[(４-メチルフェニル)メチル]-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ８．５７(ｄ,２Ｈ)，７．４１(ｄ,２Ｈ)，７．１９(ｄ,２Ｈ)，７．１１(ｄ,２Ｈ)，５．４８(ｓ,２Ｈ)，３．４９(ｍ,４Ｈ)，３．４７(ｓ,２Ｈ)，２．４４(ｍ,４Ｈ)，２．２３(ｓ,３Ｈ)ｐｐｍ。  ２-(４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-イル)ピリミジン。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)８．５２(ｓ,２Ｈ)，８．３６(ｓ,２Ｈ)，７．３７(ｓ,２Ｈ)，６．５８(ｓ,１Ｈ)，５．４７(ｓ,２Ｈ)，３．８０(ｔ,４Ｈ)，３．５１(ｔ,４Ｈ)ｐｐｍ。  １-[２-ニトロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)８．５７(ｓ,２Ｈ)，８．１７(ｓ,１Ｈ)，７．８６(ｄ,１Ｈ)，７．５３(ｄ,１Ｈ)，７．４７-７．４２(ｍ,２Ｈ)，５．５２(ｓ,２Ｈ)，３．６５-３．６３(ｔ,４Ｈ)，３．４９-３．１７(ｔ,４Ｈ)ｐｐｍ。  １-[４-(４-{４-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]-１,２,５-チアジアゾール-３-イル}ピペラジン-１-イル)フェニル]エタノン。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)８．８７-８．５７(ｍ,２Ｈ)，７．９０(ｄ,２Ｈ)，７．７９(ｄ,２Ｈ)，６．９６(ｄ,２Ｈ)，５．７０(ｓ,２Ｈ)，３．６５-３．６３(ｍ,４Ｈ)，３．４６-３．４４(ｍ,４Ｈ)，２．４９(ｓ,３Ｈ)ｐｐｍ。
【０２５０】
実施例２４
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(２-{[(２,３,５,６-テトラフルオロピリジン-４-イル)アミノ]メチル}フェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド
2006524682.tif 000106
４-(２-シアノフェニル)ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  １-(２-シアノフェニル)ピペラジン(１．０ｇ,５．３４ｍｍｏｌ)を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。ついで、トリエチルアミン(８２０μＬ,５．８８ｍｍｏｌ)を添加し、ついでイソシアン酸３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル(１０２０μＬ,５．８７ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、２５ｍＬ部の酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機画分を２５ｍＬの０．１ＭのＨＣｌで２回、２５ｍＬの水で１回、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し真空濃縮した。粗生成物を更に精製しないで使用した。
【０２５１】
４-(２-アミノメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)アミド。  ４-(２-シアノフェニル)ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(〜５．３ｍｍｏｌ)を５０ｍＬのエタノールに溶解した。５ｍＬの水性ＮＨ４ＯＨを、５００ｍｇの水中５０％Ｒａｎｅｙニッケルと共に添加した。反応混合物を一晩Ｐａｒｒシェーカーで４５ｐｓｉにて水素化した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し真空濃縮した。２．５ｇの粗生成物を得て、更に精製しないで使用した。
【０２５２】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(２-{[(２,３,５,６-テトラフルオロピリジン-４-イル)アミノ]メチル}フェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド。  ４-(２-アミノメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)アミド(５０ｍｇ,０．１１ｍｍｏｌ)を５００μＬのアセトニトリルに溶解した。ついで、トリエチルアミン(２０ｍＬ,０．１４ｍｍｏｌ)を添加した後、ペンタフルオロピリジン(１６ｍＬ,０．１５ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をメタノールで２ｍＬの容積まで希釈し、混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、４４ｍｇの生成物を白色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７．８７(ｓ,２Ｈ)，７．５１(ｓ,１Ｈ)，７．２９-７．３６(ｍ,２Ｈ)，７．１６-７．２１(ｍ,２Ｈ)，６．７８(ｓ,１Ｈ)，５．９０(ｂｒ  ｓ,１Ｈ)，４．７９(ｄ,２Ｈ)，３．７１(ｍ,４Ｈ)，３．０２(ｔ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２５３】
実施例２５
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-(２-{[(３-クロロ-２,５,６-トリフルオロピリジン-４-イル)アミノ]メチル}フェニル)ピペラジン-１-カルボキサミド。
2006524682.tif 000107
４-(２-アミノメチルフェニル)ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)アミド(５０ｍｇ,０．１１ｍｍｏｌ,実施例２６ｂで調製)を５００μＬのアセトニトリルに溶解した。ついで、トリエチルアミン(２０μＬ,０．１４ｍｍｏｌ)を加え、ついで３-クロロ-２,４,５,６-テトラフルオロピリジン(１７ｍＬ,０．１５ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールで２ｍＬの容積まで希釈し、混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１５ｍｇの生成物を白色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７．８８(ｓ,２Ｈ)，７．５２(ｓ,１Ｈ)，７．３１-７．３８(ｍ,２Ｈ)，７．１５-７．２２(ｍ,２Ｈ)，６．７０(ｓ,１Ｈ)，５．８８(ｂｒ  ｔ,１Ｈ)，４．８５(ｄｄ,２Ｈ)，３．７１(ｍ,４Ｈ)，３．０２(ｔ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２５４】
実施例２６
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピリジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド
2006524682.tif 000108
３'-ピリジン-４-イルエチニル-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド。  ３'-クロロ-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド(２００ｍｇ,０．４４１ｍｍｏｌ,実施例１６ｂで調製)を１．８ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。６００μＬのアセトニトリル中４-エチニルピリジン塩酸塩(１２５ｍｇ,０．８９６ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(１２ｍｇ,０．０５３ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(５ｍｇ,０．０２６ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(２８ｍｇ,０．１０７ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(６００μＬ)を含む他の混合物を調製した。２種の混合物を混合し、窒素雰囲気下で８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し真空濃縮した。その物質を更に精製しないで使用した。
【０２５５】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピリジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。  ３'-ピリジン-４-イルエチニル-２,３,５,６-テトラヒドロ-[１,２']ビピラジンイル-４-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミド(〜０．４ｍｍｏｌ)を５ｍＬのエタノールに溶解した。ついで、５０ｍｇの炭素担持１０％パラジウムを添加した。反応フラスコを水素でフラッシュ洗浄し、水素１気圧下で５時間反応物を室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピリジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを黄色固形物として得た(８０ｍｇ)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ９．３４(ｓ,１Ｈ)，８．４８(ｄ,２Ｈ)，８．２３(ｓ,１Ｈ)，８．２０(ｄ,１Ｈ)，８．１４(ｄ,２Ｈ)，７．５８(ｓ,１Ｈ)，７．３９(ｄ,２Ｈ)，３．６６(ｍ,４Ｈ)，３．１３-３．４３(ｍ,８Ｈ)ｐｐｍ。
【０２５６】
実施例２７
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピリジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド
2006524682.tif 000109
２-クロロ-３-(ピリジン-４-イルメトキシ)ピリジン。  ２-クロロ-３-ピリジノール(５００ｍｇ,３．８６ｍｍｏｌ)を４-ピリジルメタノール(４６５ｍｇ,４．２６ｍｍｏｌ)及びトリフェニルホスフィン(１．１５ｇ,４．３８ｍｍｏｌ)と共に２０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させた。この溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(８４０ｍＬ,４．２７ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を窒素雰囲気下で一晩室温で撹拌した。溶媒を真空除去し５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。反応混合物を２５ｍＬ部の水で４回洗浄した。ついで、生成物を２５ｍＬ部の０．５ＭのＨＣｌで３回洗浄することにより抽出した。酸性の洗浄物を１．０ＭのＮａＯＨで中和し、生成物を、２５ｍＬの３回洗浄で酢酸エチル中に抽出させた。混合した有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、６２０ｍｇの２-クロロ-３-(ピリジン-４-イルメトキシ)ピリジンを黄色固形物として得た。
【０２５７】
４-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)ピリジン-２-イル]ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  ２-クロロ-３-(ピリジン-４-イルメトキシ)ピリジン(６２０ｍｇ,２．８１ｍｍｏｌ)を、Ｂｏｃ-ピペラジン(２．５ｇ,１３．４ｍｍｏｌ)と共に３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。反応混合物を１４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物は冷却時に固化し、ヘキサン中の酢酸エチル溶液（１：２）で洗浄することにより固形物質から生成物を抽出させた。有機洗浄物を濃縮して、５０％純度の約５００ｍｇのアミン付加化合物を得て、これを精製しないで次の反応に使用した。
【０２５８】
１-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)ピリジン-２-イル]-ピペラジントリフルオロ酢酸塩。  粗４-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)-ピリジン-２-イル]ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(〜５００ｍｇ)を１０ｍＬのジクロロメタン中３０％のトリフルオロ酢酸に溶解させた。反応混合物を３時間撹拌した後、溶媒を真空除去した。不純な物質を精製しないで使用した。
【０２５９】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピリジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミド。  粗１-[３-(ピリジン-４-イルメトキシ)ピリジン-２-イル]-ピペラジントリフルオロ酢酸塩(〜５００ｍｇ)を、２ｇのトリスアミン樹脂と共に２５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。懸濁液を１時間撹拌し、樹脂を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮した。遊離ベースの物質を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(１５０ｍＬ,１．０８ｍｍｏｌ)とイソシアン酸３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル(１５０ｍＬ,０．８６４ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し２５ｍＬの酢酸エチルに再溶解した。反応混合物を３回、それぞれ２５ｍＬ部の水、０．０５ＭのＨＣｌ及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ真空濃縮した。残留物を５％のトリエチルアミンと共に酢酸エチル中０％から１０％メタノールの勾配でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{３-[(ピリジン-４-イルメチル)オキシ]ピリジン-２-イル}ピペラジン-１-カルボキサミドを得た(１４ｍｇ)。  １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ９．２４(ｓ,１Ｈ)，８．６０(ｄ,２Ｈ)，８．２２(ｓ,２Ｈ)，７．８４(ｄ,１Ｈ)，７．５８(ｓ,１Ｈ)，７．４６(ｄ,２Ｈ)，７．３３(ｄ,１Ｈ)，６．９２(ｄｄ,１Ｈ)，５．２３(ｓ,２Ｈ)，３．６２-３．６８(ｍ,４Ｈ)３．３７-３．４１(ｍ,４Ｈ)ｐｐｍ。
【０２６０】
実施例２８
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{２-[(ピリジン-４-イルオキシ)メチル]フェニル}ピペラジン-１-カルボキサミド
2006524682.tif 000110
２-ピペラジン-１-イル-安息香酸硫酸塩。  １-(２-シアノフェニル)ピペラジン(２．００ｇ,１０．６８ｍｍｏｌ)を１０ｍＬの濃硫酸に懸濁させた。反応混合物を１００℃まで過熱したところ、ピペラジンがゆっくり溶解した。反応物を２時間加熱した後、反応物を室温まで冷却した。１０ｍＬの水を加え、反応物を更に４時間１００℃まで加熱した。室温に冷却後、反応混合物を２００ｍＬの氷水に注いだ。水性混合物を水酸化アンモニウムで中和し、混合物を真空濃縮した。テトラヒドロフラン中の２５％メタノールで洗浄することによって生成物を無機塩から抽出した。粗物質を精製しないで次の工程で使用した。
【０２６１】
(２-ピペラジン-１-イル-フェニル)-メタノール。  ２-ピペラジン-１-イル-安息香酸硫酸塩(〜１０ｍｍｏｌ)を５０ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁させた。ついで、１００ｍＬのテトラヒドロフラン(１００ｍｍｏｌ)中１．０Ｍのボランを加え、付設したバブラーで一晩室温で撹拌しフラスコ中の圧を放出した。反応混合物を５０ｍＬのメタノールで希釈した。還元した生成物(４７０ｍｇ)が蒸発中に混合物から結晶化した。
【０２６２】
１-[２-(ピリジン-４-イルオキシメチル)フェニル]ピペラジン。  (２-ピペラジン-１-イル-フェニル)-メタノール(２００ｍｇ,１．０４ｍｍｏｌ)を、１０ｍＬのトルエン中４-クロロピリジン塩酸塩(２２５ｍｇ,１．５０ｍｍｏｌ)、トリス[２-(２-メトキシ)エチル]アミン(３２ｍＬ,０．１０ｍｍｏｌ)、水酸化カリウム粉末(２２５ｍｇ,４．０１ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(２７５ｍｇ,１．９９ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えた。反応混合物を１２０℃まで一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。物質はなお５０％未満の純度であったが、更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０２６３】
Ｎ-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-４-{２-[(ピリジン-４-イルオキシ)メチル]フェニル}-ピペラジン-１-カルボキサミド。  不純な１-[２-(ピリジン-４-イルオキシメチル)フェニル]ピペラジン(〜５０ｍｇ)をトリエチルアミン(５０μＬ,０．３６ｍｍｏｌ)と共に５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。イソシアン酸３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル(５０μＬ,０．２９ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を２ｍＬのメタノールに溶解した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの生成物を白色固形物として得た。    １Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１０．５８(ｓ,１Ｈ)，８．２８(ｄ,２Ｈ)，８．１７(ｓ,２Ｈ)，７．７３(ｓ,１Ｈ)，７．４９(ｄ,１Ｈ)，７．３８(ｔ,１Ｈ)，７．１８-７．２５(ｍ,４Ｈ)，５．３９(ｓ,２Ｈ)，３．８０-３．８５(ｍ,４Ｈ)３．００-３．０４(ｍ,４Ｈ)。
【０２６４】
実施例２９
(４-{４-[４-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-１-イル]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチルピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
2006524682.tif 000111
(４-ヒドロキシメチルピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。  (２-フルオロ-ピリジン-４-イル)-メタノール(４５０ｍｇ,３．５４ｍｍｏｌ)の２８％アンモニア水(５ｍＬ)溶液を１５０℃で１７時間、また１７５℃で２１時間、シールした圧力チューブ内で加熱した。冷却した溶液を蒸発させて残留物を１ＭのＫ２ＣＯ３と酢酸エチル間で分配した。水相をＮａＣｌで飽和させ、数部の酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し蒸発させた。粗残留物をｔ-ＢｕＯＨ(５ｍＬ)に溶解させ、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(４０５ｍｇ,１．８５ｍｍｏｌ)で処理し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて(１／１-ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル)、固形物として(４-ヒドロキシメチルピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た(１９６ｍｇ,２５％)：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ１．５３(ｓ,９Ｈ)，２．２７(ｂｒ  ｓ,１Ｈ)，４．７２(ｓ,２Ｈ)，６．９８(ｍ,１Ｈ)，７．９３(ｓ,１Ｈ)，８．２４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．２)，８．６５(ｓ,１Ｈ)。
【０２６５】
４-[４-(２-アミノ-ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド。  (４-ヒドロキシメチルピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１００ｍｇ,０．４５ｍｍｏｌ)及び４-(４-クロロ-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル)-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド(２０７ｍｇ,０．４５ｍｍｏｌ)のｔ-ＢｕＯＨ(５ｍＬ)溶液に固形のカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(２００ｍｇ,１．８ｍｍｏｌ)を一部分で加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、４０℃で１．７５時間撹拌した。過剰の塩基を数滴の酢酸を用いて急冷し揮発分を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(２／１-ヘキサン／酢酸エチル)により固形物質が得られ、これを再結晶させて(ヘキサン／酢酸エチル)、(４-{４-[４-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-１-イル]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチルピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(８９ｍｇ,３０％)を酢酸エチルとの結晶性付加化合物（１．３：１）として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ１．５２(ｓ,９Ｈ)，３．７１(ｍ,８Ｈ)，５．４９(ｓ,２Ｈ)，６．７７(ｓ,１Ｈ)，６．９６(ｍ,１Ｈ)，７．５３(ｓ,１Ｈ)，７．８９(ｓ,２Ｈ)，７．９３(ｓ,１Ｈ)，８．１２(ｓ,１Ｈ)，８．２７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４．８)；ＭＳ：６４８(Ｍ＋１)。
【０２６６】
実施例３０
４-[４-(２-アミノ-ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドトリフルオロアセテート。  
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(４-{４-[４-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-１-イル]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチルピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４０ｍｇ,０．０６２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(１．５ｍＬ)溶液をトリフルオロ酢酸(１．５ｍＬ)で処理し、室温で２．５時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、濾過し凍結乾燥して、４-[４-(２-アミノ-ピリジン-４-イルメトキシ)-[１,２,５]チアジアゾール-３-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミドトリフルオロアセテート(３８ｍｇ,９３％)を白色固形物として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ)δ３．６４(ｍ,４Ｈ)，３．７１(ｍ,４Ｈ)，５．５８(ｓ,２Ｈ)，６．９２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２,６．４)，７．５４(ｓ,１Ｈ)，７．８４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝０．８,６．８)，８．０８(ｓ,１Ｈ)；ＭＳ：５４８(Ｍ＋１)。
【０２６７】
実施例３１
(４-{４-[４-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-１-イル]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチル}-ピリジン-２-イル)-カルバミン酸メチルエステル。
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(４-{４-[４-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-１-イル]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチルピリジン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４５ｍｇ,０．０７０ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)溶液をトリフルオロ酢酸(３ｍＬ)で処理し、室温で１時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)に溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ(３６μＬ,０．３１ｍｍｏｌ)及びクロロギ酸メチル(６μＬ,０．０８ｍｍｏｌ)で処理した。室温で１時間撹拌した後、クロロギ酸メチル(３μＬ)の第二部分を添加し、反応物を更に１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(５／１-ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル)により固形物を得て、これを酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。上清を除去し、固形物をジオキサンに溶解させ、濾過し凍結乾燥させて、(４-{４-[４-(３,５-ビス-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル)-ピペラジン-１-イル]-[１,２,５]チアジアゾール-３-イルオキシメチル}-ピリジン-２-イル)-カルバミン酸メチルエステルを白色固形物として得た(６．５ｍｇ,１５％)：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６)δ３．５８-３．６７(ｍ重複ｓ,１１Ｈ)，５．５４(ｓ,２Ｈ)，７．１０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．２)，７．６２(ｓ,１Ｈ)，７．９８(ｓ,１Ｈ)，８．２２(ｓ,２Ｈ)，８．２８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．２)，９．３０(ｓ,１Ｈ)，１０．３１(ｓ,１Ｈ)；ＭＳ：６０６(Ｍ＋１)。
【０２６８】
例示的実施態様
表２に列挙した次の化合物は式Ｉによる例である。一般に、表２に列挙された化合物はＬＣ-ＭＳによって同定し、単離し、１Ｈ-ＮＭＲ(最も典型的には４００ＭＨｚ)で特徴付けした。液体クロマトグラフィ--質量スペクトル(ＬＣ-ＭＳ)分析を、ヒュ-レットパッカ-ド・シリ-ズ１１０ＭＳＤ又は(Waldbronn GermanyのAgilent Technologies Duethschland GmbHから入手できる) Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリ-ズＬＣ／ＭＳＤ、又は(MassachusettsのMilfordのWaters Corporationから入手できる)Waters ８-Channel MUXシステムの何れか一つを使用して実施した。
【０２６９】
化合物は、その観察された質量[Ｍ＋１]イオン(ポジティブモ-ド)又は[Ｍ-１]イオン(ネガティブモ-ド)の何れかに従って同定した。三つのＬＣ-ＭＳ条件及び使用方法は次の通りである：方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ,方法３．３ １ｍｌ；カラム：Ｃ１８,  ３０ｘ３ｍｍ,５ミクロン；(ＨＰシリ-ズ１１００ＭＳＤ)；溶媒：Ａ  ０．０５Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ／水。Ｂ  アセトニトリル；流量：１ｍｌ／分；勾配：０-０．２５分,２０％  Ｂ,０．２５-１．２５分,２０-９０％  Ｂ,１．２５-２分,９０％  Ｂ；全実施時間：３分；ＵＶ：２２０及び２５４ｎｍ。  方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ,方法３ｘ３ＡＣＣＮ；カラム：Ｃ１８,３０ｘ４．６ｍｍ,３．５ミクロン；(Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリ-ズＬＣ／ＭＳＤ)；流量：２ｍｌ／分；ＵＶ：２５４ｎｍ；溶媒と勾配は方法Ａのものと同じ。  方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ,方法２２０ＰＯＳ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸｔｅｒｒａＣ１８,１５ｘ２．０ｍｍ；(Ｗａｔｅｒｓ８-Ｃｈａｎｎｅｌ ＭＵＸシステム)；溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．０１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＯＨ中０．０１％ＴＦＡ；流量：３．５ｍＬ／分；勾配：０-０．２０分,５％  Ｂ；０．２０-２．７５分,５-１００％  Ｂ；２．７５-３．２５分,１００％  Ｂ；３．２５-３．３０分,１００-５％  Ｂ；３．３０-３．５０分,５％  Ｂ；全実施時間：３．５分；ＵＶ：２２０ｎｍ。
【０２７０】
化合物に対する１Ｈ-ＮＭＲデ-タをＶａｒｉａｎ  ＡＳ４００分光計(４００ＭＨｚ,Ｖａｒｉａｎ  ＧｍｂＨ,Ｄａｒｍｓｔａｄｔ,Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能)で取った。
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【０２７１】
アッセイ
活性のアッセイでは、一般にＴｉｅ-２、又は本発明による化合物を、点在するサンプル収納区域を備えた不溶性の支持体（例えば、マイクロタイタープレート、アレイなど）に非拡散的に結合させる。不溶性の支持体は、組成物が結合することのできればどのような組成でできていてもよく、可溶性の材料から容易に離れ、他の点ではスクリーニング方法全般と適合性がある。このような支持体の表面は、中実でも多孔性でもよく、好都合などんな形状をしていてもよい。適切な不溶性支持体の例には、マイクロタイタープレート、アレイ、膜、およびビーズが含まれる。これらは、通常は、ガラス、プラスチック（例えばポリスチレン）、多糖類、ナイロンもしくはニトロセルロース、テフロン（商標）製などである。少量の試薬およびサンプルを使用して多数のアッセイを同時に実施することができるので、マイクロタイタープレート及びアレイが特に好都合である。化合物を結合させる特定の方法は、その方法が、試薬及び本発明の方法全般と適合性があり、組成物の活性を維持し、非拡散性である限り重要でない。例示的な結合方法には、（そのタンパク質が支持体に結合するときにリガンド結合部位または活性化配列を立体的にブロックしない）抗体の使用、「粘着性」またはイオン性の支持体への直接的な結合、化学的架橋、表面上でのタンパク質または薬剤の合成などが含まれる。タンパク質または薬剤を結合させた後、洗浄して結合していない余分な材料を除去する。ついで、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼイン、もしくは他の無害なタンパク質、又は他の部分と共にインキュベートして、サンプル収納区域をブロックすることができる。
【０２７２】
阻害度の一つの測定手段はＫｉである。ＩＣ５０が１μＭ未満の化合物では、Ｋｉ又はＫｄは、Ｔｉｅ-２との薬剤の相互作用に対する解離速度定数と定義される。組成物の例は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＫｉを有し、更に例えば、約１００ｎＭ未満、また更に例えば約１０ｎＭ未満のＫｉを有する。化合物のＫｉは、３つの仮定に基づきＩＣ５０から決定することができる。第１に、一つの化合物分子のみが酵素に結合し、協同性はないこと。第２に、活性酵素と試験される化合物の濃度は知られていること（つまり、製剤中に不純物又は不活性な形が有意な量で存在しない）。第３に、酵素-阻害剤複合体の酵素レートはゼロであること。レートデータ（すなわち、化合物濃度）は式：
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に則している。
ここで、Ｖは観察されたレート、Ｖｍａｘは、遊離酵素のレート、Ｉ０は阻害剤濃度、Ｅ０は酵素濃度、Ｋｄは、酵素-阻害剤複合体の解離定数である。
【０２７３】
阻害度の他の測定手段は、細胞増殖速度が５０パーセント減少することになる化合物濃度と定義されるＧＩ５０である。例示的化合物は、例えば約１ｍＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＧＩ５０を有し、更に例えば約１００ｎＭ未満のＧＩ５０を有し、また更に約１０ｎＭ未満のＧＩ５０を有する。ＧＩ５０の測定は細胞増殖アッセイを使用してなされる。
【０２７４】
チロシンキナーゼ活性は、１）ポリグルタミン酸、チロシン（ｐＥＹ）のようなジェネリックな基質の存在下でのキナーゼ依存性ＡＴＰ消費の測定、ルシフェラーゼ／ルシフェリン媒介化学発光又は；２）ポリスチレンマイクロタイタープレートのウェル表面に吸着されたジェネリックな基質中への３３Ｐ-ＡＴＰから誘導された放射性ホスフェートの取り込みによって、定量される。リン酸化基質産物はシンチレーション分光測定によって定量される。
【０２７５】
構造活性関係
表３は本発明の選択された化合物に対する構造活性関係データを示す。阻害度は次の記号のＩＣ５０として示す：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭより大きいが１０００ｎＭ以下のＩＣ５０、Ｃ＝１０００ｎＭより大きいが１００００ｎＭ以下のＩＣ５０、Ｄ＝１００００ｎＭ以上のＩＣ５０、及び「-」＝データ入手できず。ヒト酵素Ｔｉｅ-２の略号は免疫グロブリン及びＥＧＦ反復を持つチロシンキナーゼとして定義される。
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【国際調査報告】
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