(57)【要約】本発明は、代謝症候群の予防及び／または処置のための、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの単独での使用、または代謝的に中性な抗高血圧物質との組み合わせでの使用、に関する。アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの例は式（Ｉ）の化合物であり、代謝的に中性な抗高血圧物質の例はカルシウムアンタゴニストである。2006522115.tif 000020
2006522115.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
代謝症候群の予防及び／または処置のための医薬の製造のための、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの単独での、または代謝的に中性な抗高血圧物質との組み合わせでの、使用。
【請求項２】
前記のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストが一般式Ｉ：
【化１】
2006522115.tif 000010
（式中、Ａは、
【化２】
2006522115.tif 000011
【化３】
2006522115.tif 000012
【化４】
2006522115.tif 000013
及び
【化５】
2006522115.tif 000014
からなる群から選択される）、またはこれらいずれかの化合物の医薬的に受容可能な塩、溶媒和物または立体化学的異性体、または前記塩の溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＡがＩ：５である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ＡがＩ：１３である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記の代謝的に中性な抗高血圧物質がカルシウム受容体アンタゴニストである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記の代謝的に中性な抗高血圧物質が、アムロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、フェロジピン、エムロジピン、リオシジン、ラシジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、イスラジピン、フルナリジン、ジルチアゼム、ミベフラジル、プレニルアミン、フェンジリン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル及びアニパミル、並びに各場合においてそれらの医薬的に受容可能な塩、のいずれか一つから選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの１日量が約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの１日量が約０．１ｍｇから７５０ｍｇである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの１日量が約１ｍｇから５００ｍｇである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの１日量が、カンデサルタンとして計算して１日当たり約０．１ｍｇから約３００ｍｇである、請求項３に記載の使用。
【請求項１１】
アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの単独の、またはカルシウムアンタゴニストとの組み合わせの、医薬的に及び薬理学的に有効な量を、そのような処置または予防を必要とする患者に対して投与することによる、代謝症候群を処置及び／または予防するための方法。
【請求項１２】
前記のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストが一般式Ｉ：
【化６】
2006522115.tif 000015
（式中、Ａは、
【化７】
2006522115.tif 000016
【化８】
2006522115.tif 000017
【化９】
2006522115.tif 000018
及び
【化１０】
2006522115.tif 000019
からなる群から選択される）、またはこれらいずれかの化合物の医薬的に受容可能な塩、溶媒和物または立体化学的異性体、または前記塩の溶媒和物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＡがＩ：５である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＡがＩ：１３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記の代謝的に中性な抗高血圧物質がカルシウムアンタゴニストである、請求項１１乃至請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記の代謝的に中性な抗高血圧物質が、アムロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、フェロジピン、エムロジピン、リオシジン、ラシジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、イスラジピン、フルナリジン、ジルチアゼム、ミベフラジル、プレニルアミン、フェンジリン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル及びアニパミル、並びに各場合においてそれらの医薬的に受容可能な塩、から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの１日量が約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである、請求項１１乃至請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの１日量が約０．１ｍｇから７５０ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの１日量が約１ｍｇから５００ｍｇである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの１日量が、カンデサルタンとして計算して１日当たり約０．１ｍｇから約３００ｍｇである、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、代謝症候群の予防及び／または処置のための、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの単独での使用、または代謝的に中性な（ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙ  ｎｅｕｔｒａｌ）抗高血圧物質との組み合わせでの使用、に関する。
【０００２】
発明の背景
代謝症候群［ＪＡＭＡ２００１；２８５：２４８６−９７］は、高いレベルの血中脂質、高血圧、インシュリン抵抗性、及び中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）に特徴付けられる。代謝症候群を患っている人は、糖尿病だけでなく冠状動脈疾患及び他の動脈硬化状態について、増加した危険性の状態にある。代謝症候群は遺伝子に基づくであろうということが提唱されている。しかし、その疾患の根本の原因はまだ完全には分かっていない。
【０００３】
アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストとカルシウムアンタゴニストとの組み合わせはＷＯ００／０２５４３Ａ２において知られている。その組み合わせは、とりわけ、高血圧、鬱血性心不全及び心筋梗塞の処置での使用について提唱されている。
【０００４】
とりわけ、糖尿病性網膜症、シンドロームＸ及び収縮期高血圧の処置のための、ある種のレニン阻害剤と、とりわけＡＴ１−受容体アンタゴニスト及びアンギオテンシン変換酵素阻害剤から選ばれる少なくとも一つの治療薬、との組み合わせの使用がＷＯ０２／４０００７Ａ１において提唱されている。
【０００５】
発明の概要
本発明は、代謝症候群の予防及び／または処置のための、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの単独での、または代謝的に中性な抗高血圧物質との組み合わせでの、使用に関する。
【０００６】
代謝症候群
本明細書において、代謝症候群は世界保健機関の定義、すなわち、以下の基準［世界保健機関（ＷＨＯ）、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｎｃｏｍｍｕｎｉｃａｂｌｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、ジュネーブ、ＷＨＯ１９９９、１−５９頁］に従って定義される。
【０００７】
１． ６．１ｍｍｏｌ／Ｌを超えた空腹時血漿グルコース
２． １４０／９０ｍｍＨｇを超えた血圧
３． 以下の一つ以上
ａ） １．７ｍｍｏｌ／Ｌを超えた血漿トリグリセリド及び／または０．９ｍｍｏｌ／Ｌ（男性）、１．０ｍｍｏｌ／Ｌ（女性）より下のＨＤＬ
ｂ） ３０ｋｇ／ｍ２を超えた肥満度指数（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ）
空腹時血漿グルコースレベル
空腹時血漿グルコースレベルは、一夜絶食後の被験者の血漿中のグルコースの濃度として定義される。患者は、追跡検査のための訪問（ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｖｉｓｉｔ）の朝に朝食を取らないように指示された。
【０００８】
血圧
血圧は動脈の壁に対する血液の圧力として定義され、それは、心臓の動きのエネルギー、動脈の壁の弾力性、及び、血液の量及び粘度に依存している。最大の圧力は心臓左心室の一回心拍出量の終わり近くに現れ、そして、それは最大血圧または収縮期圧と呼ばれる。最小の圧力は心室性拡張期の末期に現れ、そして、それは最小血圧または拡張期圧と呼ばれる。
【０００９】
血中脂質−血漿トリグリセリド
コレステロール及びトリグリセリドはリポタンパク粒子の形態で体液中を輸送される。リポタンパクは密度によって分類される。すなわち、キロミクロン、キロミクロンレムナント（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎ  ｒｅｍｎａｎｔｓ）、超低比重リポタンパク（ＶＬＤＬ）、中間比重リポタンパク（ＩＤＰ）、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）、及び高比重リポタンパク（ＨＤＬ）である。
【００１０】
肥満
本明細書において、肥満は３０ｋｇ／ｍ２を超える肥満度指数（ＢＭＩ）として定義される。肥満度指数は（体重（キログラム））／（身長（メートル））２として計算される。
【００１１】
アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニスト
アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストはレニン−アンギオテンシンシステム（ＲＡＳ）を阻害することが知られている化合物であり、そして、一般的な心臓血管疾患、特に動脈性高血圧及び鬱血性心不全の処置に使用される。
【００１２】
本発明の一つの態様において、一般式ＩのアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニスト：
【００１３】
【化１】
2006522115.tif 000003
【００１４】
（式中、Ａは
【００１５】
【化２】
2006522115.tif 000004
【００１６】
【化３】
2006522115.tif 000005
【００１７】
及び
【００１８】
【化４】
2006522115.tif 000006
【００１９】
からなる群から選択される）、またはこれらいずれかの化合物の医薬的に受容可能な塩、溶媒和物または立体化学的異性体、または前記塩の溶媒和物が使用される。
ＡがＩ：１部分である一般式Ｉの化合物は、一般名をロサルタンといい、デュポンに対する欧州特許第ＥＰ０２５３３１０Ｂ１号より公知である。
【００２０】
ＡがＩ：５部分である一般式Ｉの化合物は、一般名をカンデサルタンシレキセチルといい、武田薬品工業に対する欧州特許第４５９１３６Ｂ１号及びＵＳ５，１９６，４４４より公知である。
【００２１】
ＡがＩ：９部分である一般式Ｉの化合物は、一般名をイルベサルタンという。
ＡがＩ：１３部分である一般式Ｉの化合物は、一般名をカンデサルタンといい、武田薬品工業の欧州特許第４５９１３６Ｂ１号およびＵＳ５，７０３，１１０より公知である。
【００２２】
アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストのさらなる例は、バルサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタンである。
本発明の一つの態様において、一般式ＩのＡがＩ：５（カンデサルタンシレキセチル）またはＡがＩ：１３（カンデサルタン）である化合物を使用する。カンデサルタンシレキセチルは現在アタカンド（Ａｔａｃａｎｄ：登録商標）、アミアス（Ａｍｉａｓ：登録商標）、およびブロプレス（Ｂｌｏｐｒｅｓｓ：登録商標）として製造され、世界に広く販売されている。
【００２３】
本発明で使用するアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストがいくつかの不斉炭素原子を有する場合、それらはいくつかの立体化学形で存在し得る。本発明は各立体異性体だけでなく異性体の混合物も含む。本発明はさらに幾何異性体、回転異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物およびジアステレオマーを含む。
【００２４】
適当な場合には、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストは中性の形で、例えばカルボン酸として、または塩の形で、好ましくは医薬的に受容可能な塩、例えば対象とする化合物のナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたはマグネシウム塩の形で使用することができる。適当な場合には、上に列記した化合物は加水分解可能なエステルの形で使用することができる。
【００２５】
標準的にはアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストは経口または非経口経路で、例えば静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与により投与される。他の可能な投与経路は直腸および経皮投与を含む。製剤は投与ユニットの形で、特に錠剤またはカプセルとして与えることができる。
【００２６】
本発明の医薬製剤に使用するアジュバント、希釈剤および担体は、当業者に公知の従来の物質とすることができる。前記アジュバント、希釈剤および担体の例は、結合剤、滑剤、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、増粘剤として使用される物質、及び等張溶液を提供するために含まれる物質を含む。
【００２７】
“１日量（ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）”という用語は、アンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストを１ユニット投与量で１日１回、例えば錠剤1錠またはカプセル１個として与えるか、あるいはまたアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストを１日２回与えることができるように定義する。１日量は後述の投与量の範囲内で変えることができ、患者個人の処置への反応に依存する。
【００２８】
当明細書で使用する場合“治療的処置”という用語により、上記の式ＩによるアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストを投与することで代謝症候群を処置することを意味する。このことは、上記の式ＩによるアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストの使用が、完全にまたは部分的に発症した代謝症候群の治療を提供することを意味する。
【００２９】
当明細書で使用する場合“予防的処置”という用語により、上記の式ＩによるアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニストを代謝症候群の予防のために患者に投与することができることを意味する。
【００３０】
代謝症候群を患っている人または該状態になりやすい人に、代謝症候群の予防及び／または治療として投与するアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニスト及び特に式Ｉによる化合物の投与量は、使用するアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体アンタゴニスト、投与経路、処置する状態の重症度および対象とする人の状態に主として依存することになる。特に経口、直腸及び非経口投与の１日量は、活性物質を１日あたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲、例えば活性物質を１日あたり０．１ｍｇから７５０ｍｇ、または活性物質を１日あたり１ｍｇから５００ｍｇとすることができる。カンデサルタンシレキセチルを含む、カンデサルタンおよびその誘導体を使用する一つの態様において、経口、直腸経由及び非経口での投与量の範囲は、カンデサルタンとして計算して１日当たり約０．１ｍｇから約３００ｍｇ、例えば１日あたり０．２ｍｇから２００ｍｇ、または４ｍｇから１６０ｍｇとすることができる。
【００３１】
代謝的に中性な抗高血圧物質
代謝的に中性な抗高血圧物質は、処置される人の代謝プロファイルに影響を与えることなく高血圧を緩和することができる化合物である。このような化合物群の一つの例がカルシウム受容体アンタゴニストである。カルシウム受容体アンタゴニストは、カルシウムイオンの細胞への流入、特に平滑筋への流入に影響する。カルシウムアンタゴニストは、基本的に、ジヒドロピリジン類または非−ジヒドロピリジン類であり、例えばジルチアゼム−タイプまたはベラパミル−タイプの化合物である。ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストの例は、アムロジピン、ベラパミル、ニフェジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、フェロジピン、エムロジピン（ｅｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、リオシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、ラシジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、及びイスラジピン、並びに各場合において、それらの医薬的に受容可能な塩である。非−ジヒドロピリジンカルシウムアンタゴニストの例は、フルナリジン、ジルチアゼム、ミベフラジル、プレニルアミン、フェンジリン、ガロパミル、ベラパミル、チアパミル（ｔｉａｐａｍｉｌ）及びアニパミル、並びに各場合において、それらの医薬的に受容可能な塩である。
【００３２】
代謝症候群を患っている人または該状態になりやすい人に、代謝症候群の予防及び／または治療として投与する、カルシウム受容体アンタゴニスト等の代謝的に中性な抗高血圧物質の投与量は、使用する代謝的に中性な抗高血圧物質、投与経路、処置する状態の重症度および対象とする人の状態に主として依存することになる。例えば経口、直腸または非経口投与において、１日量は、活性物質を１日あたり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲、例えば活性物質を１日あたり５ｍｇから２００ｍｇとすることができる。
【００３３】
実施例
臨床研究が行われた。それは、二重盲検、無作為（ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ）、コントロール（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、平行群設計（ｐａｒａｌｌｅｌ  ｇｒｏｕｐ  ｄｅｓｉｇｎ）で行われた。
【００３４】
対象とするためには（ｆｏｒ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）、プラシーボ処置において座位の血圧（ｓｉｔｔｉｎｇ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）が１４０−１７９及び／または９０−１０４ｍｍＨｇ（標準の手順［１９９９Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９９９；１７；１５１−８３］及び二回の訪問による二回の測定の平均値）の範囲でなければならない。そして、推奨されているように［Ｔｈｅ  Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ（ＳＢＵ）．Ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｊ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １９９５；２３８（Ｓｕｐｐｌ７３７）：Ｓ１−Ｓ１２８；１９９９Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９９９；１７；１５１−８３］、患者が一箇月またはそれ以上の非薬物処置（ｎｏｎ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の後で、対象とされた。研究の開始前に非薬物期間が導入され、そしてそれが維持されたので、研究中の代謝変化に対するその影響は最小であった。
【００３５】
除外基準は、ある特定の抗高血圧薬に対する強制的な適応（ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）、抗高血圧薬に対する禁忌、脂質低下薬治療の必要、重度の併存する疾患、糖尿病、薬物の濫用、または低下したコンプライアンスと関連した他の状態を含む。
【００３６】
四週間のプラシーボによる単純盲検の後、患者をカンデサルタンシレキセチル１６ｍｇまたはヒドロクロロチアジド２５ｍｇによる二重盲検処置のために無作為化（ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ）し、そして一年間、追跡した。処置期間中の訪問において、座位の収縮期血圧または拡張期血圧が目標とする血圧（６５歳未満の患者について＜１３０／＜８５ｍｍＨｇ、６５歳以上の患者について＜１４０／＜９０ｍｍＨｇ）［１９９９Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９９９；１７；１５１−８３］を超えた場合、カンデサルタングループにはフェロジピン持続放出２．５−５．０ｍｇによる二重盲検処置を追加し、そして、ヒドロクロロチアジドグループにはアテノロール５０−１００ｍｇによる処置を追加した。他の抗高血圧薬による処置は行わなかった。血圧が事前に定めた安全レベル（
≧１８０及び／または≧１０５ｍｍＨｇ、異なった訪問での二回の記録の平均）を上回ったので、二人の患者を研究から外した。両者はカンデサルタンシレキセチルグループであった。
【００３７】
３２４人の患者が研究を終えることを確実にするために、４００人の患者を無作為化することが必要であると見積もった。全部で３９３人の患者を無作為化した（１９７人がカンデサルタンシレキセチルに、そして１９６人がヒドロクロロチアジドに）。結果データの欠如のために一人の患者が除かれ、そのため治療意図に基づく分析（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ａｎａｌｙｓｅｓ）には含めなかった。中止の比率は低く、それぞれ８．２％及び７．１％であった。追跡において、患者は失われなかった。３９２人のうち、全部で３７０人の患者（９４．４％）は抗高血圧薬による処置を受けたことがなく、全く新たに高血圧と認められた。他の２２人の患者はこの研究前の六箇月に高血圧のための薬物処置を受けていなかったが、しかし、過去の短期間の処置は排除されなかった。３人の患者（０．８％）（２人はカンデサルタンシレキセチルグループ、１人はヒドロクロロチアジドグループ）が、研究期間の一部で脂質低下療法を受け、そのため規定の違反者であった。これらの患者は、治療意図に基づく分析には含めたが、パープロトコル分析（ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ）には含めなかった。
【００３８】
すべての患者におけるグルコース分析
血漿グルコースの分析はウーメオ大学病院臨床化学部で行った。血漿グルコースは、Ｖｉｔｒｏｓ９５０グルコース酸化酵素法（Ｏｒｔｈｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）によって、ごく普通に分析した。
【００３９】
すべての患者における脂質分析
無作為化時のすべての患者（ｎ＝３９２）、六箇月後の多くの患者（ｎ＝３５４）及び十二箇月後の多くの患者（ｎ＝３５２）について、全血漿コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを測定した。全血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度は酵素的に測定した。全血漿中でのヘパリン−塩化マンガンによるアポリポタンパクＢを含んでいるリポタンパクの沈殿の後、ＨＤＬ−コレステロールを測定した［Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ：Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｖｏｌ１．Ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ．ＤＨＥＷ  ｐｕｂｌ，１９７４］。ＶＬＤＬ−コレステロールは血漿トリグリセリド濃度の五分の一に等しいと想定した。そして、ＬＤＬ−コレステロールレベルは、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌの方法［Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ  ＷＴ，Ｌｅｖｙ  ＲＩ，Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  ＤＳ．  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ，ｗｉｔｈｏｕｔ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ．  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  １９７２；１８：４９９−５０２］に従って、差異によって測定した。４人の患者が４．８ｍｍｏｌ／Ｌ（４００ｍｇ／ｄＬ）を超えたトリグリセリド値を有していた。彼らのＬＤＬコレステロールレベルは計算されなかった。
【００４０】
代謝症候群
以下の基準に従って代謝症候群を診断した［世界保健機関（ＷＨＯ）、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｎｃｏｍｍｕｎｉｃａｂｌｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ、ジュネーブ、ＷＨＯ１９９９、１−５９頁］。
【００４１】
１． ６．１ｍｍｏｌ／Ｌを超えた空腹時血漿グルコース
２． １４０／９０ｍｍＨｇを超えた血圧
３． 以下の一つ以上
ａ． １．７ｍｍｏｌ／Ｌを超えた血漿トリグリセリド及び／または０．９ｍｍｏｌ／Ｌ（男性）、１．０ｍｍｏｌ／Ｌ（女性）より下のＨＤＬ
ｂ． ３０ｋｇ／ｍ２を超えた肥満度指数（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ）
統計的分析
因子として処置及びヘルス中心（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｅａｌｔｈ  ｃｅｎｔｒｅ）を、そして共変量として基準値（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｖａｌｕｅ）を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して効能変数（ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｖａｒｉａｂｌｅｓ）を分析した。処置効果の差を９５％信頼区間で評価した。生化学変数の変化における処置間の差を検定するために、ウイルコクソンの順位和検定を使用した。研究を終了した３２４人の患者において、５％の有意水準及び０．８ｍｍｏｌ／Ｌの変化の差の推定標準偏差に基づいて、それは、グループ間の血漿ＬＤＬコレステロールにおける基準から十二箇月への０．２５ｍｍｏｌ／Ｌの変化の差を検出することに８０％の検出力を有していた。すべての効能変数を治療意図に基づく分析アプローチに従って分析した。このアプローチにおいて、研究を終了しそして研究薬の少なくとも一回の投与を受けたすべての無作為化された患者を含んだ。
【００４２】
結果
薬物使用と血圧
カンデサルタンシレキセチルグループにおいて、２９％は研究終了時に単剤療法であったが、７１％はフェロジピン（平均用量３ｍｇ）の追加処置を必要とした。ヒドロクロロチアジドグループの対応する数字はそれぞれ１６％と８４％（アテノロール、平均用量６８ｍｇ）であった。両方の治療計画は血圧をよく低下した（以下の表１参照）。一年後、カンデサルタンシレキセチルグループの６５％及びヒドロクロロチアジドグループの６２％が＜１４０／＜９０ｍｍＨｇの血圧を獲得した。無作為化の一箇月またはそれ以上前の、非薬物処置期間の開始時の血圧は１５８／９８ｍｍＨｇであった。すなわち無作為化時より約３／１ｍｍＨｇ高かった。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
血清インシュリン、血漿グルコース及び経口グルコース負荷試験
ヒドロクロロチアジドグループでは、処置の間に血清インシュリン及び血漿グルコースの両方の空腹時レベルは増加した。対照的にカンデサルタンシレキセチルグループでは影響が無かった（以下の表２参照）。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
代謝症候群
十二箇月時に、ヒドロクロロチアジドグループでは１８人の患者が‘代謝症候群’（ＷＨＯの定義による）を患っていたのに対して、カンデサルタンシレキセチルグループでは５人のみが‘代謝症候群’を患っていた（ｐ＝０．００７）。基準時の対応する数字はそれぞれ１２及び１３である。空腹時の血漿グルコース及び血漿トリグリセリドの変化を以下の表３に示している。
【００４７】
【表３】
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【国際調査報告】
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