(57)【要約】基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）が製薬学的に有効量のトラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）もしくはその塩および製薬学的に有効量のトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）を含有する基材を含んでなる、２４時間毎の投与に適する経口製薬学的調製物に関し、この場合、該基材は制御放出コーティングにより剤皮を施されてもよく；該調製物はイン・ビトロで特異的な溶解速度を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬学的に有効量のトラマドールもしくはその塩および製薬学的に有効量のトピラメートを含有する基材を含んでなる、２４時間毎の投与に適する制御放出経口製薬学的調製物であって、３７℃で９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファー中７５ｒｐｍにおいてＰｈ．Ｅｕｒ．Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄを用い、かつＨＰＬＣを用いて測定された場合、イン・ビトロでの溶解速度：
重量で、１時間後１５〜３５％のトラマドール放出；
２時間後２８〜４８％のトラマドール放出；
４時間後４７〜６７％のトラマドール放出；
８時間後６８〜８８％のトラマドール放出；
１２時間後７９〜９９％のトラマドール放出；
１８時間後８６〜１０５％のトラマドール放出；
２４時間後約１００％のトラマドール放出；
を有し、経口投与後約２４時間治療効果を提供する該調製物。
【請求項２】
調製物が次のような溶解速度：
重量で、１時間後２０〜３０％のトラマドール放出；
２時間後３３〜４３％のトラマドール放出；
４時間後５２〜６２％のトラマドール放出；
８時間後７３〜８３％のトラマドール放出；
１２時間後８４〜９４％のトラマドール放出；
１８時間後９１〜１００％のトラマドール放出；
２４時間後約１００％のトラマドール放出；
を有する、請求項１における経口製薬学的調製物。
【請求項３】
調製物が次のような溶解速度：
重量で、１時間後２５％のトラマドール放出；
２時間後３８％のトラマドール放出；
４時間後５７％のトラマドール放出；
８時間後７８％のトラマドール放出；
１２時間後８９％のトラマドール放出；
１８時間後９５．５％のトラマドール放出；
２４時間後約１００％のトラマドール放出；
を有する、請求項１における経口製薬学的調製物。
【請求項４】
トラマドール塩がトラマドール塩酸塩である、請求項１〜３に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項５】
該基材がトラマドールもしくはその塩形態が混合されている適当なマトリックス材料である、請求項１〜４に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項６】
マトリックス材料がキサンタンガムである、請求項５に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項７】
調製物が２相以上から成る、請求項１〜６に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項８】
トラマドールもしくはその塩形態およびトピラメートの大半が該製薬学的調製物の異なる相に存在する、請求項１〜７に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項９】
トラマドールもしくはその塩形態およびトピラメートが該製薬学的調製物の異なる相に存在する、請求項１〜７に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項１０】
少なくとも１つの相がトラマドールもしくはその塩の大半を含有し、そして少なくともその他の相がトピラメートの大半を含有する、請求項１〜９に記載の経口製薬学的調製物。  
【請求項１１】
相が層の形態をとり、かつ少なくとも１つの層がトラマドールもしくはその塩を含有し、そして少なくともその他の層がトピラメートを含有する、請求項７〜１０に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項１２】
１つの層がトピラメートを含有し、そしてその他の層がトラマドールもしくはその塩を含有する、２層を有する、請求項１〜１１に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項１３】
１つの層がトピラメートを含有し、その他の層がトラマドールもしくはその塩を含有し、そして第３の分離体層がトラマドールおよびトピラメート層の間に存在する、３層を有する、請求項１〜１１に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項１４】
相の少なくとも１つがペレットの形態をとる、請求項７〜１０に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項１５】
すべての相がペレットの形態をとる、請求項１４に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項１６】
ペレットがトラマドールもしくはその塩またはトピラメートのいずれかを含有する、請求項１４に記載の経口製薬学的調製物。
【請求項１７】
トラマドール塩酸塩およびトピラメートを適当な基材と混合することを含んでなる、請求項１〜１６において請求される経口製薬学的調製物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）が製薬学的に有効量のトラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）もしくはその塩および製薬学的に有効量のトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）を含有する基材を含んでなる、２４時間毎の投与に適する経口製薬学的調製物に関し、この場合、該基材は制御放出コーティングにより剤皮を施されてもよく；該調製物はイン・ビトロで特異的な溶解速度を有する。
【背景技術】
【０００２】
トピラメートとしても既知である化合物スルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースを含む多くの有効な抗痙攣薬が特許文献１に開示されている。トピラメートはヒトの癲癇の処置において有用であり、そこではトピラメートは単純および複雑部分発作ならびに二次性全般化発作の処置において補助的治療または単剤治療として有効である。トピラメートは、現在、二次性全般化発作の有無によらず単純および複雑部分発作性癲癇の処置のために市販されている。
【０００３】
トピラメートに関する近年の前臨床研究は、トピラメートが若干の他の障害の処置において有効であることを示唆する、以前には認識されていなかった薬物学的特性を明らかにした。これらの１つは神経病性疼痛であり、これは疼痛管理の「フロンティア」の１つのまま残っている。神経病性疼痛を興味ある強い研究分野にさせる、効能があり、かつ許容できる薬物療法に対する意味のあるｕｎｍｅｔニーズが存在する。用語「神経病性疼痛」は、疼痛に関する持続メカニズムが体感覚入力の異常な伝達（末梢の）または処理（中枢の）を伴うと考えられるすべての急性または慢性疼痛症候群に適用される。
【０００４】
特許文献２は神経病性疼痛の処置に有用なトピラメートを開示している。特許文献３は、限定されるものではないが神経痛を含む神経病性疼痛の処置において有用な抗痙攣薬誘導体を開示している。
【０００５】
シクロアルキル環に塩基性アミン基をもつ鎮痛薬シクロアルカノール−置換フェノールエステルの種類が特許文献４に開示されている。これらの中に、通常トラマドールとして知られている化合物（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールがあり、そこではこれが具体的に開示される。
【０００６】
トラマドールの薬物学、毒性学および臨床研究に関係する一連の文献は、非特許文献１において見いだされる。非特許文献２は、トラマドール塩酸塩が経口的に活性のある純粋なアゴニスト・オピオイド鎮痛薬であることを開示している。しかしながら、臨床経験は、トラマドールがオピオイド性アゴニストの多くの典型的な副作用、例えば、呼吸の低下、便秘、耐性および濫用傾向を欠くことを示す。その典型的な副作用のないトラマドールのオピオイド活性は、それを非常にユニークな薬物にさせる。トラマドールは鎮痛薬として現在市販されている。
【０００７】
鎮痛薬としてのトラマドールは、両オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬と組み合わされた。そのような組成物は、疼痛の処置において相乗効果を発揮し、より少ない各成分を使用しながら同程度の無痛覚を生んだ。具体的には、特許文献５は、トラマドールとＮＳＡＩＤ、特にイブプロフェンの組成物を開示する。特許文献６は、トラマドール＋オキシコドン、コデインもしくはヒドロコドンのいずれかを開示し、特許文献７はアセタミノフェンと組み合わせ物におけるトラマドールを開示している。
【０００８】
特許文献８は、トラマドール材料と抗痙攣薬、特にトピラマット（ｔｏｐｉｒａｍａｔ）の組み合わせ物を含有する製薬学的組成物、ならびに疼痛症状および神経学的または精神医学的障害の処置におけるこの組成物の薬物学的使用に関する。この組成物は各成分の比較的少量を必要とし、かつ相乗効果を生じる、改善された性質を有する。特許文献９は、特異的なイン・ビトロの溶解プロフィルをもつトラマドールもしくはその塩を含有する経口投与のための制御放出調製物を開示している。特許文献１０は、マトリックス形成剤としての脂肪アルコールとともに有効成分としてトラマドール塩酸塩を有する徐放性調製物を開示する。特許文献１１は、キサンタンガムとの混合物において鎮痛薬であってもよい有効成分を含んでなる徐放性組成物に関する。
【０００９】
神経後狭窄傷害のＣｈｕｎｇモデルを用いる動物研究において、両トラマドールおよびトピラメートは有意に活性があり、そして用量が拡大されるにつれて１００％ＭＰＥに達する。トピラメートとトラマドールがこのモデルにおいて同時投与される場合、両薬物のＥＤ５０は劇的に低下され、このことは鎮痛効果の相乗性を示唆している。相乗性の程度はこのモデルにおける比率を通してそれらの比率により変化し、ここではトラマドールが最大の相乗性を示すのに優れている。
【００１０】
神経病性疼痛の処置において有効であるためには、十分量の両トラマドールおよびトピラメートが、特に特許文献８に記述される相乗効果を生むのに必要とされる濃度および濃度比率において、レセプター部位に存在することが欠かせない。両成分の特に有効なｗ／ｗ比は、トピラメート：トラマドールの約１：１．５〜約１：５、特に約１：３〜約１：５の範囲内である。このｗ／ｗ比は両これら成分の血液血漿レベルにおいて反映されるべきである。該血液血漿レベルをこの濃度比内に維持することが達成されるべき望ましい目標である。この目標は、徐放性調合物が１２または２４時間毎の投与のために望まれる場合、両薬剤の異なる半減期の値のために、なお一層挑戦的になる。事実、トピラメートの代謝速度は比較的遅く、これに対してトラマドールのそれは比較的速い。したがって、特別な測定なしでも、トピラメートの血液血漿レベルはトラマドールのそれを大きく越えるであろうから、後者はもはや有効であるための十分量において存在せず、相乗効果はもはや存在しない。
【００１１】
トピラメートとトラマドールの組み合わせ物を含有する組成物は、特にトピラメートの不安定性により比較的不安定であることが見い出された。したがって、増大した安定性を有する、両トピラメートおよびトラマドールを含有する調合物を提供するニーズが存在する。さらに、血液血漿レベルが、両有効成分にとって効果的であり、相乗的に作用するために十分であるような方式で両トピラメートおよびトラマドールを放出する組成物を提供するニーズが存在する。そのような組成物を提供することが本発明の目的である。本発明のさらなる目的は、哺乳動物において疼痛、特に神経病性疼痛の症状を処置する方法を提供することである。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献２】米国特許第５，７６０，００７号
【特許文献３】米国特許第５，９３５，９３３号
【特許文献４】米国特許第３，６５２，５８９号
【特許文献５】米国特許第５，５１６，８０３号
【特許文献６】米国特許第５，４６８，７４４号
【特許文献７】米国特許第５，３３６，６９１号
【特許文献８】ＷＯ−０１／１３９０４
【特許文献９】欧州特許出願公開第６９９  ４３６号
【特許文献１０】欧州特許出願公開第９１４  ８２３号
【特許文献１１】米国特許第５，４２７，７９９号
【非特許文献１】Ａｒｔｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．），１９７８，２８（１），１１４
【非特許文献２】ｔｈｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＶＩＩｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｐａｉｎ，Ａｐｒｉｌ  １−６（１９９０）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、製薬学的に有効量のトラマドールもしくはその塩および製薬学的に有効量のトピラメートを含有する基材を含んでなる、２４時間毎の投与に適する制御放出経口製薬学的調製物に関し；該調製物は、３７℃で９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファー中７５ｒｐｍにおいてＰｈ．Ｅｕｒ．Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄを用い、かつ高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定された場合、イン・ビトロでの溶解速度：
重量で、１時間後１５〜３５％のトラマドール放出；
２時間後２８〜４８％のトラマドール放出；
４時間後４７〜６７％のトラマドール放出；
８時間後６８〜８８％のトラマドール放出；
１２時間後７９〜９９％のトラマドール放出；
１８時間後８６〜１０５％のトラマドール放出；
２４時間後約１００％のトラマドール放出；
を有し、該調製物は経口投与後約２４時間治療効果を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
好適な態様では、該調製物が次のような溶解速度：
重量で、１時間後２０〜３０％のトラマドール放出；
２時間後３３〜４３％のトラマドール放出；
４時間後５２〜６２％のトラマドール放出；
８時間後７３〜８３％のトラマドール放出；
１２時間後８４〜９４％のトラマドール放出；
１８時間後９１〜１００％のトラマドール放出；
２４時間後約１００％のトラマドール放出；
を有する、先に定義された経口製薬学的調製物が提供される。
【００１４】
もっとも好適な態様では、該調製物が次のような溶解速度：
重量で、１時間後約２５％のトラマドール放出；
２時間後約３８％のトラマドール放出；
４時間後約５７％のトラマドール放出；
８時間後約７８％のトラマドール放出；
１２時間後約８９％のトラマドール放出；
１８時間後約９６％のトラマドール放出；
２４時間後約１００％のトラマドール放出；
を有する、先に定義された経口製薬学的調製物が提供される。
【００１５】
好適な実施態様では、トラマドール塩はトラマドール塩酸塩である。
【００１６】
さらなる実施態様では、該基材は、トラマドールもしくはその塩形態が組み入れられている適当なマトリックス材料であって、該マトリックス材料は、好ましくはキサンタンガムを含有する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は２相以上を含んでなる本明細書に記述される製薬学的調製物に関する。ある実施態様では、トラマドールもしくはその塩形態およびトピラメートの大半は、該製薬学的調製物の異なる相に存在する。これらの実施態様では、少なくとも１つの相はトピラメートの大半またはトラマドールもしくはその塩形態の大半のいずれを含有してもよい。特別な実施態様では、１つの相はトラマドールもしくはその塩の大半を含有し、そしてその他の相はトピラメートの大半を含有する。さらなる特別な実施態様は、トピラメートの大半を含有する相とトラマドールもしくはその塩形態の大半を含有するその他の相を有する二相錠剤の形態をとる製薬学的調製物である。これらの実施態様における相は層の形態をとってもよい。
【００１８】
特定の態様では、本発明は、トラマドールもしくはその塩形態およびトピラメートが該製薬学的調製物の異なる相に存在し、かつ相のいずれかはトラマドールもしくはその塩形態と同様トピラメートも含有しない、２相以上を含有する本明細書に記述される製薬学的調製物に関する。特別な実施態様では、１つの相がトラマドールもしくはその塩を含有し、そしてその他の相がトピラメートを含有する。さらなる特別な実施態様は、トピラメート有効成分を含有する相とトラマドール有効成分もしくはその塩形態を含有するその他の相を有する二相錠剤の形態をとる製薬学的調製物である。
【００１９】
特別な態様では、本発明は、該調製物が二もしくは多層錠剤であり、かつ層のいずれかはトラマドールもしくはその塩形態と同様トピラメートも含有しない、本明細書に記述される製薬学的調製物に関する。特別な実施態様では、前記製薬学的調製物は、トピラメート有効成分を含有する相とトラマドール有効成分もしくはその塩形態を含有するその他の相を有する二層錠剤の形態をとる。
【００２０】
さらなる態様では、重合体マトリックス材料の約２０％〜約１００％、特に約３０％〜約９０％または約５０％〜８０％を含有する少なくとも１つの相もしくは層を有する有効量のトピラメートを含有する本発明による二もしくは多相錠剤が提供される。重合体マトリックス材料は好ましくはキサンタンガムである。
【００２１】
特別な実施態様では、本発明による錠剤は適当なコーティングにより剤皮を施される。コーティングは味のマスキングのためまたは他の目的のためであってもよい。
【００２２】
本発明はまた、カプセル剤またはサッシェ剤である本明細書に定義される調製物を提供する。これらの実施態様では、トピラメートおよび／またはトラマドール含有相は、ペレットの形態をとってもよい。
【００２３】
その他の態様では、本発明は、適当な制御放出基材中に組み入れられているトラマドール塩酸塩と、好ましくは適当な担体材料固形形態に製剤化されたトピラメートを混合することを含む、本明細書に記述される経口製薬学的調製物の製造方法に関する。
【００２４】
さらなる態様では、適当な圧縮装置において２種以上の予備成形した相を圧縮することを含む、本発明にしたがう二もしくは多相錠剤の製造方法が提供される。
【００２５】
さらなる態様では、適当なトピラメート含有組成物を圧縮して層を形成し、このトピラメート含有層の上にトラマドール含有マトリックス材料を積層し、全体を圧縮し、そして所望であれば、その上にさらなるトピラメートの組成物および／またはさらなるトラマドール含有マトリックス材料を積層し、各回毎に全体を圧縮にかけ、そしてさらに所望であれば、このように調製した用量形態をコーティングすることを含む、本発明にしたがう二もしくは多層錠剤の製造方法が提供される。
【００２６】
さらなる態様では、トラマドール含有マトリックス材料を圧縮して層を形成し、このトラマドール含有マトリックス材料層の上に適当なトピラメート含有混合物を積層し、全体を圧縮し、そして所望であれば、その上にさらなるトピラメートの組成物および／またはさらなるトラマドールマトリックス材料を積層し、各回毎に全体を圧縮にかけ、そしてさらに所望であれば、このように調製した用量形態をコーティングすることを含む、本発明にしたがう二もしくは多層錠剤の製造方法が提供される。
【００２７】
さらにまた、本発明は、方法が本明細書に記述される製薬学的調製物の投与を含む、神経病性疼痛を罹患している温血動物を処置する方法に関する。
【００２８】
本明細書に述べられるように、何々％は、調製物もしくは調合物の総重量に対する重量／重量である。
【００２９】
トラマドールは化合物（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールである。トラマドールは塩形態、特にその塩酸塩として使用される。トラマドールはＧｒｕｅｎｅｎｔｈａｌからの市販品を入手するか、または引用によって本明細書に組み入れられている米国特許第３，６５２，５８９号記載の方法によって作成されてもよい。
【００３０】
トピラメートは化合物スルファミン酸２，３，４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノースであり、米国特許第４，５１３，００６号に記載の方法にしたがって調製することができる。
【００３１】
制御放出調製物は先に概説した量においてイン・ビトロでトラマドールを放出しなければならない。これらは、３７℃でｐＨ値６．８をもつ９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファー中７５ｒｐｍにおいてＰｈ．Ｅｕｒ．Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ（ＵＳＰ）を用い、かつ高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する測定によって得られる。後者では、適当な検出システム、例えば、適当な波長、例えばトラマドールの場合には２７０ｎｍにおけるＵＶ検出、または屈折率検出器が使用される。あるいはまた、有効成分の放出、特にトラマドールの放出は、トラマドールの場合２８３〜２８９ｎｍの範囲内にある適当な波長範囲における二次誘導体補正法（ｓｅｃｏｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、光ファイバー分解システム（ｆｉｂｅｒ  ｏｐｔｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）によるイン・サイチュー測定を使用することによって測定することができる。
【００３２】
本発明による制御放出調製物は２４時間毎の投与のために適していなければならない。用語「２４時間毎の投与のために適する」は、用量形態が、それが２４時間毎に投与することができるようにあらねばならず、かつそれが２４時間にわたって神経病性疼痛を処置するのに有効であるように両有効成分の効果的な血液血漿濃度を与えなければならないことを意味する。本発明による制御放出調製物は、２４時間毎に投与することができるが、また違った時間にも、例えば１２時間毎（ｂ．ｉ．ｄ．）もしくは８時間毎（ｔ．ｉ．ｄ．）にも投与することができる。
【００３３】
前述のように、相乗的に作用するために、トピラメート：トラマドールの血液血漿レベルは、ある範囲内になければならず、特にこれらの成分の血液血漿レベルはトピラメート：トラマドールの約１：１．５〜約１：５、特に約１：３〜約１：５の範囲内でなければならない。これらの成分についての最適比率は約１：３トピラメート：トラマドールである。
【００３４】
一定時間に、例えば１２時間毎または好適であれば２４時間毎に複数回の投与において、先に概説した量でイン・ビトロで、トラマドールが放出される場合、イン・ビボでのトラマドールの血漿濃度は定常状態に達し、そして長時間ある範囲内で一定であることが、さらに見い出された。トラマドールもしくはその塩とトピラメートを含有する本明細書に記述される製薬学的調製物では、トラマドールの放出が先に概説したような放出パターンに従う場合、トピラメート対トラマドールの血漿濃度の比率は、ある範囲内で一定であることが、さらに見い出された。この比は１：３（ｗ／ｗ）に近づくことが分かったが、あるいはトピラメートとトラマドールもしくはその塩形態ならびに製薬学的投与形態における基材と他の担体の適当な濃度の選択によって、この比は１：３または約１：３であってもよい。このことは同様に、また一定時間に、例えば１２時間毎または好適であれば２４時間毎に、本発明の製薬学的調製物の複数回の投与において、イン・ビボでのトピラメートの血漿濃度が定常状態に達し、そして長時間ある範囲内で一定であることを意味する。このことは、両薬剤が相乗的に作用し、したがって、本発明による製薬学的調製物の投与において、例えば１２時間または２４時間もの長時間、神経病性疼痛を克服するのに効果があることを可能にするであろう。
【００３５】
本明細書に使用されるように、「ある範囲内で一定」は、許容できる範囲内の、例えば３０％以内、特に２０％以内、さらに特に１０％以内の血漿濃度または血漿濃度の比率の小さい変動があってもよいことを意味する。あるいはまた、このことは次のように定義される「変動指数」：
【００３６】
【数１】
2006514986.tif 000002
［式中、Ｆｉは変動指数、Ｃｍａｘは最高血漿濃度、Ｃｍｉｎは最低血漿濃度およびＣＡｖは平均血漿濃度である］
によって表すこともできる。変動指数は変ってもよいが、例えば１．３または１．２または１．１でさえある。
【００３７】
先に概説したトラマドールのイン・ビトロ放出量は、トピラメートのイン・ビボ血漿濃度データの解析ならびにトラマドールの血漿濃度とイン・ビトロ放出量のイン・ビトロ／イン・ビボ相関に基づく。有効量のトピラメートの投与は血漿濃度の一定の経過を示すであろう。理想的には、トラマドールは、両薬剤の血漿濃度の比が多かれ少なかれ一定に留まるように同じ経過をたどるべきである。トラマドールの血漿濃度とイン・ビトロ放出量の相関を測定することによって、血漿濃度が与えられたイン・ビトロ放出量と相関し、逆もまた同様であることを予測することが可能であることが分かった（この方法は逆ＩＶＩＶＣ、すなわち逆イン・ビトロ・イン・ビボ相関と呼ばれる）。このことは、トピラメートの血漿濃度と平行して進む、イン・ビボ血漿濃度を惹起するであろうイン・ビトロ放出量の逆算出を可能にする。
【００３８】
本発明は、製薬学的に有効量のトラマドールもしくはその塩および製薬学的に有効量のトピラメートを含有する基材を含んでなる、本明細書に定義される制御放出経口製薬学的調製物に関する。本明細書に使用されるように、用語「基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）」は、トラマドールの一定の放出パターンをもたらす、すべての材料もしくは材料の組み合わせ物、またはその形態を指す。
【００３９】
典型的には、本発明による製薬学的調製物は、先に特定した範囲内のトラマドールの放出を可能にするいかなる形態であってもよい、適当な制御放出形態においてトラマドールもしくはその塩形態を含有する。
【００４０】
ある実施態様では、本発明の調製物は、制御放出マトリックスまたは制御放出コーティングをもつ通常の放出マトリックスであってもよい適当なマトリックス中に、トラマドールもしくはその塩形態が組み入れられている制御放出形態を含む。制御放出形態は種々の形態、例えば異なるサイズの粒子、ペレット（もしくはビーズ）、錠剤、比較的大きい単位内の相、例えば比較的大きい単位内の他の形状の層もしくは断片（例えば、複数の層もしくはブル・アイ（ｂｕｌｌ−ｅｙｅ）錠剤内のような）をとってもよい。これらが組み入れられている多数のそのような形式（ｆｏｒｍａｔｓ）ならびに単位用量形態が、より詳細にこれ以降に概説されるであろう。
【００４１】
本明細書に使用されるように、用語「相」は、同じ材料を含有する錠剤用量形態における明確な三次元的形状の断片を指し、この場合、各相は他と分離されている。相の例は、二層もしくは多層の錠剤に組み入れられている層である。他の例は、錠剤中に存在してもよい円筒状、球状もしくは他の三次元的形状の断片である。これは、種々の錠剤形式、例えば、いわゆるブル・アイ錠剤、または同心錠剤（１種以上のさらなる円筒状の層で完全に取り囲まれた中心の円筒状の断片（すなわち環様組み合わせ物））、またはコーティングが錠剤の核および錠剤様形式を完全に取り囲む層である「剤皮を施した（ｃｏａｔｅｄ）」錠剤を生じる。二層もしくは多層錠剤が好適である。
【００４２】
好適な実施態様は、少なくとも２相を含有する錠剤、特に少なくとも２層を含有する錠剤である。
【００４３】
特別な実施態様では、トラマドールもしくはその塩形態およびトピラメートの大半は、該製薬学的調製物の異なる相に存在する。該実施態様では、少なくとも１つの相はトピラメートの大半またはトラマドールもしくはその塩形態の大半のいずれを含有してもよい。特別な実施態様では、１つの相はトラマドールもしくはその塩の大半を含有し、その他の相はトピラメートの大半を含有する。本明細書に使用されるように、「大半」は、トラマドールもしくはその塩形態の大部分の量またはトピラメートの大部分の量が特定の相に存在していることを意味する。好ましくは、用語「大半」は、問題の有効成分の少なくとも約９０％以上、例えば９５％以上または９８％以上または９９％以上、または９９．５％以上もが特定の相に存在している状況を指す。同じことは、特定の形態、例えば層をとる状況にも適合する。
【００４４】
もっとも好ましくは、両有効成分の１種を含有する相は、他の有効成分の極少量のみを含有するか、または他の有効成分を全く含有すべきではない、例えば、ある相はトピラメートと、トラマドールもしくはその塩形態の極少量、例えば１％未満、または０．５％未満とを含有してもよいし、あるいはその逆でもよい。
【００４５】
好ましくは、トラマドールもしくはその塩形態を含有する相はトピラメートを含有する相に隣接している。
【００４６】
特に興味あるのは、二相（これが好適である）であるか、または多相、例えば３，４，５もしくはそれ以上の相を有する錠剤である。少なくとも１つの層がトラマドールもしくはその塩形態を含有するが、多相錠剤の場合、トラマドールもしくはその塩形態を含有する１層以上が存在してもよい。なおさらに興味あるのは、１種以上の相が層である調製物である。
【００４７】
特に好適な実施態様は、トピラメートが、単位当たりトピラメート約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは単位当たりトピラメート約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在している錠剤、例えば、単位当たり２５，５０，１００もしくは２００ｍｇを有する錠剤である。
【００４８】
特定の態様では、本発明の錠剤は、錠剤が重合体マトリックス材料の約２０％〜約１００％、特に約３０％〜約９０％または約５０％〜８０％を含有する少なくとも１層を有する有効量のトピラメートを含有する。吸湿性マトリックス材料を含有する層は、これ以降に述べる成分のような他の成分を含有してもよい。
【００４９】
制御放出マトリックス
マトリックスが制御放出である場合、それは適当な消化可能な親水性もしくは疎水性の重合体または非重合体材料を含んでもよい。
【００５０】
そのような重合体材料の例は、親水性もしくは疎水性重合体、例えば多糖類、特にゴム類（さらに特にｐＨ依存性ゴム）、セルロースエーテル、具体的にはアルキルセルロース、特にＣ１−Ｃ６アルキルセルロース、具体的にはエチルセルロース、アクリル樹脂、タンパク質誘導材料、ポリアルキレングリコール等々である。多糖ゴム、例えばキサンタンガムが好適である。
【００５１】
使用できる非重合体材料の例は、直鎖もしくは分枝鎖、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換であってもよい長鎖アルキル部分を有する消化可能な脂質である。特に興味あるものは、Ｃ８−５０、特にＣ１２−４０脂質である。例は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物および植物油およびロウを含む。２５〜９０℃の融点をもつ脂質が好適である。
【００５２】
トラマドール制御放出形態は、便利には、１種以上の親水性もしくは疎水性重合体または消化可能な脂質の１％〜９０％、特に１０％〜９０％、さらに特に２０％〜８０％（重量で）を含有してもよい。重合体材料が多糖ゴム、例えばキサンタンガム、アルギン酸（ａｌｇｉｎａｔｅ）もしくはアラビヤゴムである実施態様では、調製物はキサンタンガムの２０％〜９０％、特に３０％〜８０％（重量で）を含有してもよい。本明細書に使用されるように、「アルギン酸」は、アルギン酸もしくはその塩、特にそのアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩を指す。ポリアルキレングリコールを含有する実施態様では、調製物は特に、１種以上のポリアルキレングリコールの６０％（重量で）までを含有してもよい。さらに特別な実施態様では、調製物は少なくとも１種の消化可能な長鎖脂質の６０％（重量で）までを含有してもよい。
【００５３】
特に興味あるのは、場合によっては他のゴム、特に他のｐＨ依存性ゴム、例えばアルギン酸との混合物においてキサンタンガムを含有する制御放出マトリックスである。
【００５４】
場合によっては、制御放出マトリックスはまた、製薬学分野で慣用である他の製薬学的に許容しうる成分、例えば希釈剤（特にラクトース）、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、抗被着剤および滑沢剤（例えばコロイドシリカ）、および可塑剤（例えばセバシン酸ジブチル）および他の適当な成分（例えば水酸化アンモニウム、オレイン酸）を含有してもよい。
【００５５】
トラマドール制御放出形態は、便利には、製薬学分野で慣用のすべての膜コーティング材料を用いて膜コーティングされてもよい。膜剤皮は、着色目的または味のマスキングまたはこれらの組み合わせのために仕上げとして付加される。
【００５６】
あるいはまた、トラマドール制御放出形態は、コアとして、さらに制御放出コーティングを有する通常の放出マトリックスを含んでもよい。そのような実施態様では、トラマドール形態は、技術的に既知の操作を経て、例えば、適当な造粒工程に続く圧縮、または直接圧縮によって、それに続く制御放出を確実にするコーティング材料によるコーティング段階によって調製されてもよい。そのような調製物では、調製物のトラマドール正常放出断片もしくはコアは、そのような正常放出断片もしくはコアを作成するために普通に使用される通常成分のいずれを含有してもよい。本発明の調製物におけるトピラメートの組み入れに関して、これ以降に述べられる成分のいずれも都合よく使用することができる。
【００５７】
トラマドールの放出プロフィルは多くの方法において調節することができる。例えば、より高い薬物の負荷は初発放出速度の増大と関連している。調製物において特定の成分の選択とその相対量の制御によって、トラマドールの放出プロフィルを調節することが可能である。例えば、そのような特定の成分は前記のマトリックス材料、例えば前記重合体材料である。
【００５８】
ペレット
さらなる実施態様では、トラマドール制御放出形態は、有効成分および球状化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有する球状ペレットを含む。ペレットは膜コーティングしても、しなくてもよい。球状化剤は、ペレットを形成するために有効成分とともに球状化できるいかなる適当な製薬学的に許容しうる材料であってもよい。用語「球状ペレット」は、多かれ少なかれ規則的な形をもつペレット、ビーズまたは楕円体を含むことを意味する。本発明の特定の実施態様では、形は丸いかほぼ丸い、すなわち、小球体の形をもつかそれに近い。
【００５９】
ペレットの平均サイズは変わってもよいが、好ましくは直径は約０．１ｍｍ〜３ｍｍ、特に約０．５ｍｍ〜約２ｍｍの範囲内、より好ましくは約１ｍｍである。
【００６０】
ペレットのサイズ分布は変わってもよいが、一般に、それが限られた偏差をもつのが好ましい。それは１０〜２０％の範囲内で変わってもよい。サイズ分布は統計学的方式で変わってもよい、すなわち、ペレット数の例えば９０％もしくは例えば９５％が前記平均サイズの約１０％〜約２０％の間で変化するサイズ範囲内であるベル型（ｂｅｌｌ−ｓｈａｐｅｄ）曲線において変わってもよい。
【００６１】
トラマドールもしくはその塩形態は、ペレットの総重量に対して約０．１〜約５０％、特に約１〜約４０％、より特に約１０〜約３５％、ｗ／ｗの範囲にある量において存在する。
【００６２】
本発明のペレットは、ペレットを作成するために使用される当該技術分野で既知のいかなる担体であってもよい適当な担体をさらに含有してもよい。特定の担体材料は、ペレットを形成するために有効成分とともに球状化できるいかなる適当な製薬学的に許容しうる材料であってもよい球状化剤である。好適な球状化剤は微結晶セルロースである。使用される微結晶セルロースは、適当には、例えば、市販名「ＡｖｉｃｅｌＴＭ」として販売されている製品であってもよい。球状化剤は、ペレットの総重量に対して約２５〜約９０％、特に約３５〜約７０％ｗ／ｗの範囲にある量において存在する。
【００６３】
場合によっては、ペレットは他の製薬学的に許容しうる成分、例えば結合剤、賦形剤および着色剤を含有してもよい。適当な結合剤は、またこれの若干のものはペレットの制御放出特性に寄与できるが、水溶性の重合体、例えば、水溶性のヒドロキシプロピルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、または水に不溶の重合体、例えばアクリルポリマーもしくはコポリマー、またはアルキルセルロース、例えばエチルセルロースを含む。適当な賦形剤は、ラクトースまたはコロイド状二酸化ケイ素を含む。ペレット中のこれらの他の成分の量は、比較的少量、例えば、ペレットの総重量に対して３０％もしくは２０％未満、または１０％もしくは５％ｗ／ｗ未満でさえあってもよい。
【００６４】
本発明の調製物において使用するペレットは押し出し工程に続く球状化によって作成される。押し出し工程で使用される混合物は、有効成分、適当な担体材料および他の任意の成分、および適当な潤滑剤を含有する。通常、潤滑剤は水であり、そして押し出しのための混合物は典型的には顆粒に変換される。押し出し後、押し出し物は球状にされてペレットを得る。所望であれば、後者は適当なコーティング材料により剤皮を施されてもよい。
【００６５】
トラマドールは水および／または押し出し混合物中に使用される他の添加物と接触して、通常は粘稠な塊を生成することが知られている。より特に、トラマドールは、押し出され、球状化される混合物においてさらなる結合剤として働くと見られる。このことは乾燥潤滑剤の添加によって避けることができる。潤滑にさせるだけでなく、潤滑剤はまた材料が非常に低い水分量において押し出されるのを可能にし、それによってスフェロナイザー中で観察される粘着を軽減できる。
【００６６】
かくして、さらなる実施態様は、トラマドールもしくはその塩、球状化剤および乾燥潤滑剤を含んでなる持続（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出のための球状ペレットである。さらなる態様では、該ペレットは低水分量を有する。所望であれば、ペレットは剤皮を施されてもよい。
【００６７】
乾燥潤滑剤は特にモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドまたはその混合物である。適当なモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドはグリセリンと１種以上の脂肪酸のモノ−、ジ−もしくはトリエステルである。モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドは同じか異なる脂肪酸残基またはその混合物、例えば天然油のけん化から得られる技術的混合物を含有してもよい。特に興味あるのは、脂肪酸残基が１２〜３０炭素原子をもち、かつ飽和されているか部分的に不飽和であるか、または例えば、１種以上のヒドロキシ官能基により置換されていてもよい脂肪酸トリグリセリドである。Ｃ１８−３０脂肪酸由来、特にＣ２２−２６脂肪酸由来のモノ−、ジ−もしくはトリグリセリドが好適である。特に好適な興味があるのは、ベヘン酸モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドである。
【００６８】
乾燥潤滑剤は、好ましくは室温で固体であり、かつ６０℃〜９０℃の範囲内、特に７０℃〜８０℃の範囲内にある融点もしくは融解範囲を有する。具体的に適当な乾燥潤滑剤は、モノ−、ジ−およびトリベヘン酸グリセリルの混合物であるがジベヘン酸エステル画分が顕著に多く、かつ約６９〜７４℃の融解範囲を有する市販名「ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＴＭ８８８ＡＴＯ」として販売されているグリセリド混合物である。
【００６９】
好ましくは、乾燥潤滑剤はそれが有効成分の溶解作用に強い影響を与えないように選ばれる。
【００７０】
乾燥潤滑剤は、ペレットの総重量に対して約２％〜約５０％、特に約１０％〜３５％ｗ／ｗの範囲にある量において存在する。
【００７１】
特に興味あるのは、低水分量を有するペレットである。特定の実施態様では、ペレット中の水分量はペレットの総重量に対して５％未満、より特に３％未満、ｗ／ｗである。
【００７２】
乾燥潤滑剤を含有するトラマドール球状ペレットは、乾燥潤滑剤の存在下で有効成分と適当な担体の混合物を押し出し、そして押し出し物を球状化することを含んでなる方法によって調製することができ、この場合、乾燥潤滑剤はトリグリセリドである。この混合物における乾燥潤滑剤の量は変わってもよいが、一般に１０％〜３５％（ｗ／ｗ）の間で含有される。少量の水が混合物に添加されてもよい。特定の実施では、水の量は、押し出しのための混合物の総重量に対して５％以下または３％以下または１．５％以下、ｗ／ｗである。特定の工程では、ペレットは続いて適当なコーティングにより剤皮を施される。
【００７３】
成分はいかなる一定の順序で一緒に混合されてもよい。１つの実施態様では、乾燥潤滑剤が有効成分と担体材料の混合物に室温で添加される。混合物は続いて小オリフィスを通して押し出される。後者の直径は押し出し物から最後に製造されるペレットのサイズに関係している。１つの実施態様では、オリフィスの直径は０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲内である。押し出しはやや高温で実施されてもよいが、好ましくは加熱なしに実施される。押し出された材料は続いて高速度で回転するスフェロナイザー中に入れられる。
【００７４】
本発明の特定の実施態様では、乾燥潤滑剤を含んでも含まなくてもペレット（もしくは楕円体）は、続いて当該技術分野で既知の方法を用いて適当なコーティングにより剤皮を施される。コーティングは機能性コーティングでも拡散制御性コーティングであってもよい。
【００７５】
機能性コーティングは、例えば、味のマスキング、安定性（半減期）を改良するようなペレットの保護のため、あるいは同定のため（例えば着色によって）に適用されてもよい。機能性コーティングはしばしば、製薬学技術分野において慣用であるすべての膜コーティング材料を用いて膜コーティングできる。好ましくは水性膜コーティングが使用される。
【００７６】
拡散制御性コーティングは、水性媒質中で制御された速度において有効成分の放出を可能にする制御または持続放出のような目標放出プロフィルを達成するために設計される。適当な制御または持続放出コーティング材料は、水不溶性ワックスおよびポリメタクリレートのようなポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔＴＭポリマー、または水不溶性セルロース、特にアルキルセルロース、例えばエチルセルロースを含む。場合によっては、水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンまたは水溶性セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースが含まれてもよい。添加されるさらなる成分は水溶性薬剤、例えばポリソルベートである。特に興味あるのはエチルセルロース（ＥＣ）である。好ましくは、適当な可塑剤が添加される。特に適当であるコーティング材料は市販名ＳｕｒｅｌｅａｓｅＴＭ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）として販売されるコーティング材料であって、これはエチルセルロースの分散物である。
【００７７】
トラマドール有効成分の苦味のために、ペレットは味のマスキング目的のために剤皮を施されてもよいが、このことはペレットがカプセル用量形態中に使用される場合はあまり重要ではない。
【００７８】
ビーズ上にコーティングされたトラマドール
あるいはまた、トラマドールもしくはその塩形態は不活性なノンパレル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）ビーズ上に、特に砂糖ビーズ上にコーティングされ、そして薬物を負荷したビーズは、水性媒質中への有効成分の放出の制御を可能にする材料によりコーティングされてもよい。
【００７９】
トピラメート
調製物中のトピラメートは本発明の製薬学的調製物全体またはその特定の断片に存在してもよい。特定の実施態様では、それは調製物の１つ以上の相において存在している。好ましくは、トピラメートはトラマドールを含有しない１つ以上の相に存在する。
【００８０】
この相は種々の形態、例えば錠剤中の断片をとることもできるし、あるいはそれらはペレットの形態をとることもできる。これらの形態は当該技術分野で既知の操作にしたがって調製できる。錠剤調製物中の特定断片の場合には、造粒に続く部分もしくは完全圧縮か、または直接の部分もしくは完全圧縮のような操作が適用できる。
【００８１】
通常、トピラメートは適当な調合物に製剤化される。これは、トピラメートを適当な成分と混合することによって異なる剤形、例えば散剤、顆粒剤、ペレット等に調製される。粉末もしくは顆粒調合物は部分もしくは完全圧縮されて、二相もしくは多相調製物に組み入れるための適当な相が形成されてもよい。特定の相は二もしくは多層錠剤に組み入れるための層である。もっとも好ましくは、トピラメート調合物は即時放出のためにある、すなわち、成分および調合物形態は、トピラメートの放出が出来るだけ急速かつ完全であるように選ばれる。理想的には、放出は短時間後、例えば１／２時間内に１００％である。
【００８２】
錠剤調製物では、適当な打錠添加物、例えば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動助剤、崩壊剤、界面活性剤もしくは水溶性高分子材料が添加されてもよい。適当な希釈剤は、例えば、微結晶セルロース、ラクトースおよびリン酸二カルシウムである。適当な潤滑剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビドンおよびメチルセルロースである。適当な崩壊剤は澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよびクロスカルマロースナトリウムである。適当な界面活性剤はＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（Ｒ）、ポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウムである。適当な流動助剤はタルク、コロイド状無水シリカである。
【００８３】
二重層錠剤
本発明の制御放出調製物の１つの特定の実施は、二重層（または二層）錠剤である。これらは適当なマトリックス中に分散されたトラマドールを含有する１層およびトピラメートを含有するその他の層を含んである。
【００８４】
トピラメート含有層は、好ましくは、トピラメート経口用量形態、例えば錠剤のために典型的に使用される添加物からなる。そのような添加物の例は、トピラメートの調合物に関して先に述べたそれらのいずれをも含む。
【００８５】
トラマドール層は前記の制御放出マトリックス材料のいずれをも含む。マトリックスは特に、多糖、より特にゴム、なおより特にキサンタンガムを含んでもよい。あるいはまた、トラマドール層は、本質的に、多糖、より特にゴム、なおより特にキサンタンガムからなる。
【００８６】
トラマドール層は、単位当たりトラマドール塩酸塩の約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは単位当たりトラマドール塩酸塩の約１５ｍｇ〜約７５ｍｇ、または単位当たりトラマドール塩酸塩の約２５ｍｇ〜約６５ｍｇを含有してもよい。トラマドール遊離塩基もしくは他の塩の応用の場合には、等しい活性量が使用される。
【００８７】
本発明の特定の実施態様では、トラマドール層はマトリックス中に分散された有効量のトラマドールもしくは製薬学的に許容しうるその塩を含有し、この場合、マトリックスは、多糖、より特にゴム、なおより特にキサンタンガムの約２０％〜約９０％、特に約３０％〜約８０％を含有する。本明細書で記述されるパーセンテージは、用量形態の総重量に対するｗ／ｗである。
【００８８】
さらにトラマドール層は、さらなる成分、例えばトピラメート層に関して既に述べた成分、特に澱粉、カオリン、潤滑剤、結合剤等を含有してもよい。好適なさらなる担体は潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、流動増進剤または賦形剤、例えば、シリカ（二酸化ケイ素）、賦形剤、例えば糖、特にラクトース、二酸化チタン等である。
【００８９】
本発明のさらなる特定の実施態様では、トラマドール層はさらなる成分として賦形剤のラクトースおよび潤滑剤のステアリン酸マグネシウムを含有する。ラクトースは混合物の圧縮性を改良するために添加される。ステアリン酸マグネシウムは圧縮時の上下の型押しに際して錠剤の粘着を避けるために添加される。トラマドール層中のステアリン酸マグネシウム濃度は変わってもよいが、良好な結果は、それを約０．５％〜約１．０％（用量形態の総重量に対するｗ／ｗ）の範囲の量で添加する場合に得られる。トラマドール層中のラクトース濃度は変わってもよいが、良好な結果は、それを約５％〜約８０％、好ましくは約１０％〜約６５％、より好ましくは約２０％〜約５０％（用量形態の総重量に対するｗ／ｗ）の範囲の量で添加する場合に得られる。
【００９０】
トラマドール層は、トラマドールもしくはその塩形態と多糖、より特にゴム、なおより特にキサンタンガムとを、任意の成分を添加しながら混合することによって調製できる。また後者は、トラマドールとキサンタンガムの混合後に添加されてもよい。続いてこのようにして得られた混合物は、好適には直接圧縮によって、または顆粒の調製に続く圧縮によって圧縮される。
【００９１】
トラマドールとキサンタンガム混合物を使用する場合、錠剤は直接圧縮によって調製できることが見い出された。直接圧縮のための混合物は、好ましくは潤滑剤、特にステアリン酸マグネシウムを含有する。それらは賦形剤、特にラクトースのような糖をさらに含有してもよい。さらにそれらは流動増進剤、例えばコロイドシリカ（二酸化ケイ素）を含有してもよい。直接圧縮のための混合物では、潤滑剤は好ましくは約０．７５％〜約１．０％の範囲の濃度で存在する。賦形剤は約５％〜約８０％、好ましくは約１０％〜約６５％、より好ましくは約２０％〜約５０％の濃度で存在する。流動増進剤は約０．４％〜約０．６％、好ましくは約０．４５％〜約０．５０％の濃度で存在する。本明細書のすべてのパーセンテージは、トラマドール含有層の総重量に対するｗ／ｗである。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は剤皮を施された錠剤、特に膜で剤皮を施された錠剤である。剤皮を施された錠剤は、剤皮のない錠剤コアよりも飲み込み易く、通常、他の錠剤と区別し易く−特に膜剤皮が染料もしくは顔料を含有する場合−、さらにまた改良された安定性（半減期）をもつことがある。この例では、コーティングは主として、この目的のために通常適用される当該技術分野で既知の材料を用いて当該技術分野で既知の方法を使用して適用される。具体的に魅力的なコーティング生産物は、適当な膜形成重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）に基づく。好ましくは、可塑剤が添加される。適当な可塑剤の例は、ポリエチレングリコールもしくはその誘導体、例えば、ポリエトキシル化アルキルグリセリド、例えばポリエトキシル化ステアリルモノグリセリド、特に市販名ＭａｃｒｏｇｏｌＴＭとして販売される材料である。さらなる成分、例えば賦形剤、染料もしくは顔料、香味剤、甘味剤などの成分がコーティングに添加されてもよい。そのようなさらなる成分の例はラクトース、二酸化チタン、澱粉等である。コーティング材料として具体的に適当なのは、前述の材料とさらなる成分、例えば可塑剤、例えばポリエチレングリコールを主として含有するＯｐａｄｒｙＴＭ材料である。
【００９３】
好適な実施態様では、第１に直接圧縮によってトラマドール層が製造され、圧縮されたトラマドール層の上にトピラメート顆粒が置かれて第２の層が形成され、全体が圧縮されて二層錠剤が形成される。
【００９４】
特定の実施態様では、２つの層が分離体（ｉｓｏｌｅｔｏｒ）として機能できる適当な層によって分離されているトラマドール層とトピラメート層を含んでなる二層錠剤が提供される。この第３の層は適当な不活性材料、例えばセルロースもしくはラクトースからなってもよい。そのような実施態様は、適当なトラマドール含有混合物の部分もしくは完全圧縮によってトラマドール層を最初に製造し、次いで分離体材料がトラマドール層の上に置かれ、続いて第２の圧縮をされ、その後、適当なトピラメート含有混合物が分離体の上に置かれて第３の層が形成され、次いで全体が圧縮されて三層錠剤が形成される。適当なトラマドール含有混合物または適当なトピラメート含有混合物が、直接圧縮のために適当な粉末または造粒工程によって得られる顆粒であってもよい。分離体層は、例えば、各層中の成分間のある種の相互作用を避けるため、または湿気を遮蔽するために望ましいことがある。
【００９５】
多層錠剤
さらなる実施態様は、場合によって１つ以上の分離体層によって分離された、トピラメートとトラマドールの複数層を有する多層錠剤である。
【００９６】
さらなる錠剤調合物
なおさらなる実施態様では、トラマドール錠剤はトピラメートコーティングにより剤皮を施される。この種の調製物では、制御放出形態中にトラマドールもしくはその塩を含有する適当なコアが、例えばトピラメートを含有する適当な液状調合物を噴霧することによってトピラメート含有コーティングによる剤皮を施される。コアそれ自体は錠剤もしくはその他の成形した相であってもよい。
【００９７】
本発明のなおさらなる実施態様は、いわゆる「ブル・アイ」錠剤であって、これはその他の錠剤がはめ込まれる空洞をもつ錠剤である。特に、空洞をもつ錠剤はＵ−型である。空洞をもつ錠剤はトラマドールと他の錠剤トピラメートまたはその逆を含有してもよい。ブル・アイ錠剤は、打錠機に特に適合したパンチを用いて技術上既知の操作にしたがって作成することができる。
【００９８】
錠剤である調製物のすべてにおいて、錠剤は適当なコーティング材料により剤皮を施されてもよい。
【００９９】
ペレットを含有する調製物
本発明のさらなる実施態様は、ペレットにおいて製剤化されたトラマドールを含んでなる用量形態であって、これ以降「トラマドールペレット」と呼ばれる。トラマドールペレットは前記方法にしたがって調製されてもよく、所望であれば剤皮を施されてもよい。
【０１００】
トラマドールペレットは順に、例えば、トラマドールペレットにトピラメートを含有する適当な調合物を噴霧することによって、トピラメート含有コーティングにより剤皮を施されてもよい。
【０１０１】
トラマドールペレットは、粉末、顆粒として製剤化されたか、またはそれ自体ペレットとして製剤化されたトピラメートの適当な調合物とともに、カプセル中に充填することができる。トラマドールペレットおよびトピラメート調合物は、いかなる順序でも、すなわち最初にトラマドールペレット、続いてトピラメート調合物、またはその逆、または２種を一緒に、または混合物、例えばトピラメートとトラマドールペレットの混合物として２種を一緒に、カプセル中に充填されてもよい。
【０１０２】
さらなる実施態様では、トラマドールペレットと１種以上のトピラメート錠剤を含有するカプセル剤が提供される。トピラメート錠剤は、明らかに、それがカプセル剤に適合するようなサイズと形状をもつ。好ましくは、唯一のトピラメート錠剤が１つのカプセル中に充填される。
【０１０３】
なおさらなる実施態様では、いわゆる「カプセル中カプセル」用量形態が提供される、すなわち、適当なトピラメート調合物を含有するカプセルがトラマドールペレットを含有する比較的大きいカプセル中に入れられる。反対に、トラマドールペレットを含有するカプセルが適当なトピラメート調合物を含有する比較的大きいカプセル中に入れられる。適当なトピラメート調合物は粉末またはペレット調合物である。
【０１０４】
なお他の実施態様は、トラマドールペレットと適当なトピラメート調合物の量を充填されたサッシェ剤である。
【０１０５】
なおその他の態様では、本発明は製薬学的用量形態を製造するための方法に関し、該方法はトラマドールペレットを適当な容器中に充填し、さらに適当なトピラメート調合物を添加することを含んでなる。好適な態様では、容器はカプセルである。その他の容器の種類はサッシェである。
【０１０６】
特定の実施態様では、本発明は、用量形態が有効量のトラマドール塩酸塩を含有するような量において本明細書に述べるトラマドール塩酸塩ペレットを含有する単位用量形態を提供する。そのような用量形態の特定の実施態様は、単位当たりトラマドール塩酸塩の約１０ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは、単位当たりトラマドール塩酸塩の約１５ｍｇ〜約７５ｍｇ、または単位当たりトラマドール塩酸塩の約２５ｍｇ〜約６５ｍｇを含有してもよい。
【０１０７】
本発明の製薬学的調製物は、イン・ビトロで有効成分の一定の溶解速度を有し、かつ特に調製物が２４時間毎の投与に適するように、十分に長時間、有効な治療効果を提供する。他の投与頻度、例えば１２時間毎の投与もまた可能である。
【０１０８】
さらなる態様では、本発明は、そのような処置を必要とする哺乳動物において、疼痛、特に神経病性疼痛の症状を処置する方法、または神経学的もしくは精神医学的障害を処置する方法に関し、該方法は本明細書に記述される製薬学的調製物の該哺乳動物への投与を含んでなる。
【０１０９】
好ましくは、本発明の製薬学的調製物は２４時間毎に投与するために適している。
【実施例】
【０１１０】
例１
二重層錠剤調製物：
トラマドール／キサンタンガム層：
【０１１１】
【表１】
2006514986.tif 000003
トピラメート層：
【０１１２】
【表２】
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二重層錠剤重量は４４６．４６ｍｇである。
【０１１３】
圧縮前の乾燥混合調製物：
トラマドールＨＣｌ、キサンタンガムおよびラクトースの分配量を２０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素の分配、篩別した量を添加し、さらに３分間混合した。錠剤に必要とするトピラメート濃度にしたがって、トピラメート顆粒（３１．１％トピラメートの薬物負荷を有する）をラクトースを添加することによって所望の濃度まで希釈した。トラマドールＨＣｌ乾燥混合物およびトピラメート混合物を、二重層ロータリープレス打錠機において二重層錠剤に圧縮した。
【０１１４】
例２
トラマドールＨＣｌペレットの調製：
トラマドール塩酸塩１４００ｍｇ、微結晶セルロース１４００ｍｇおよびグリセリルベネヘート（ｂｅｎｅｈａｔｅ）（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯＴＭ）１２００ｍｇの乾燥混合物を、水約６０ｍｇを用いて湿潤な塊にし、小オリフィス（約１ｍｍ）を通して押し出す。押し出した材料を高速（５〜２０ｍｓ−１のペレット速度）で回転しているスフェロナイザー中に入れる。この段階において、押し出し物は破壊し、ペレットへと丸くなるが、そのサイズは押し出しオリフィスのサイズによって決定される。ペレットはエチルセルロースの分散物である市販名ＳｕｒｅｌｅａｓｅＴＭ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）として販売されるコーティング材料で均一に剤皮を施される。
【０１１５】
トピラメートペレットの調製：
トピラメート１４００ｍｇ、微結晶セルロース１４００ｍｇおよび１２６０ｍｌの混合物を湿潤な塊にし、小オリフィス（約１ｍｍ）を通して押し出す。押し出した材料を高速（５〜２０ｍｓ−１のペレット速度）で回転しているスフェロナイザー中に入れる。この段階において、押し出し物は破壊し、ペレットへと丸くなるが、そのサイズは押し出しオリフィスのサイズによって決定される。ペレットは市販名ＳｕｒｅｌｅａｓｅＴＭ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）として販売されるコーティング材料で均一に剤皮を施される。
【０１１６】
ともに先に調製されたトラマドールＨＣｌペレット３０００ｍｇおよびトピラメートペレット１０００ｍｇを混合する。このように調製した球状ペレット混合物を、標準充填装置を使用して混合物１２８．６ｍｇ／カプセルにおいてカプセル中に充填する。
【国際調査報告】
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