(57)【要約】マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2を阻害しうるアミノシアノピリジン化合物を記載する。これらの化合物を含有する医薬組成物およびキットも記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有するアミノシアノピリジン化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは互変異性体もしくは異性体：
【化１】
2006519760.tif 000128
式中：
R1は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキル、ジ-(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキル-C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、およびアリールC1-C4アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキルアミノ、アリールC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキルカルボニル、フタロアミノC1-C4アルキル、ハロ、カルバミル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシアリールアミノ、C1-C10単環式および二環式シクロアルキルよりなる群から選択され、その際、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、C2-C4アルケニルオキシ、C2-C4アルキニルオキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルコキシ、カルボキシC1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【化２】
2006519760.tif 000129
ただし、R2がアリールである場合、それはニトロで置換されておらず；
R3は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シアノ、アミノC1-C4アルキル、アミノ、アリールよりなる群から選択され、その際、アリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ；ただし、R2がヘテロアリールである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化３】
2006519760.tif 000130
R4は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、メルカプト、N-イミダゾイルフェニル、C1-C4イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際、アリールおよびヘテロアリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルトキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【化４】
2006519760.tif 000131
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化５】
2006519760.tif 000132
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環またはオキサキニル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ジハロC1-C4アルキル、トリハロC1-C4アルキル、シアノ、シアノC1-C4アルキル、ジシアノC1-C4アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルコキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、トリC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルコキシ、ジアミノC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、シアノC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、テトラC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、N-モルホリニル、モルホリニルC1-C4アルコキシ、ピロリジルC1-C4アルコキシ、N-ピロリジルC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル-エチルエステル、ピリジルC1-C4アルキル、ピリジルC1-C4アルコキシ、-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしEが-N-である場合、R38はシアノ以外のものであり、Gが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよく：
【化６】
2006519760.tif 000133
ただし、R1、R3およびR5が水素である場合：
R2は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルアルキルカルボニル、(NZ1Z2)アルキル、または-RARB以外のものであり；
ここで、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、およびホルミルよりなる群から選択され；
RAは、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
RBは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
R4は、アルケニル、アルコキシアルキニル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、または-RCRDRE以外のものであり；
ここで、
RCは、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
RDは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択され；
REは、存在しないか、あるいはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択される。
【請求項２】
下記の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2006519760.tif 000134
式中：
R1は、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-(CH2)COOH、フェニル、ピリジル、ジメチルアミノエチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、カルボキシメチル、およびフェニルアセチルよりなる群から選択され；
R2は、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フタロアミノエチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、-S(CH3)、テトラメチルアミノエチル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、カルボキシ-3-イソピリル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、チオフィル、ピリル、アミノメチル、
【化８】
2006519760.tif 000135
よりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、アミノメチル、フェニル、フルオロフェニル、およびアミノよりなる群から選択され、ただし、R2がピリルである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化９】
2006519760.tif 000136
R4は、-H、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、N-メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、メルカプト、N-イソイミダゾイルフェニル、イソプロピル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、ジメチルフェニル、フルオロベンズヒドリル、メトキシフリル、アミノスルホニルフェニル、
【化１０】
2006519760.tif 000137
よりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化１１】
2006519760.tif 000138
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロペノキシ、オキソ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、2-プロペノキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、イソブトキシメチル、ベンゾイル、フェニル、N-モルホリニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、N-ピロリジルエトキシ、オキソ、エチルカルボキシ、カルボキシメチル-エチルエステル、ピリジルメチル、4-ピリジルメトキシ、2-ピリジルメチル、および-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよい：
【化１２】
2006519760.tif 000139
【請求項３】
請求項２に記載の化合物：
R1は、-H、メチル、エチル、-(CH2)COOH、およびフェニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、メチル、エチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、-S(CH3)、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、
【化１３】
2006519760.tif 000140
よりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、およびアミノメチルよりなる群から選択され；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化１４】
2006519760.tif 000141
R4は、-H、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、N-メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、N-イソイミダゾイルフェニル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、アミノスルホニルフェニル、および
【化１５】
2006519760.tif 000142
よりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化１６】
2006519760.tif 000143
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、2-プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、イソブトキシメチル、フェニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、N-ピロリジルエトキシ、およびピリジルメチルよりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよい：
【化１７】
2006519760.tif 000144
【請求項４】
請求項２に記載の化合物：
R1は、-H、メチル、およびエチルよりなる群から選択され；
R2は、-H、メチル、アミノ、フェニル、メトキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、-S(CH3)、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、および
【化１８】
2006519760.tif 000145
よりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシアノよりなる群から選択され；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化１９】
2006519760.tif 000146
R4は、-H、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、N-メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、アミノ、およびアミノスルホニルフェニルよりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化２０】
2006519760.tif 000147
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-Hであり、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、2-プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、フェニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、N-ピロリジルエトキシ、およびピリジルメチルよりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものからなる環系を形成してもよい：
【化２１】
2006519760.tif 000148
【請求項５】
請求項２に記載の化合物：
R1は、-H、メチル、およびエチルよりなる群から選択され；
R2は、-H、メチル、アミノ、フェニル、メトキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、-S(CH3)、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、および
【化２２】
2006519760.tif 000149
よりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルよりなる群から選択され；
R2基とR3基は、結合して下記のものを形成してもよく：
【化２３】
2006519760.tif 000150
R4は、-H、メチル、エチル、プロピル、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、N-メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、およびアミノスルホニルフェニルよりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化２４】
2006519760.tif 000151
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-Hであり、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、2-プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、N-ピロリジルエトキシ、およびピリジルメチルよりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものからなる環系を形成してもよい：
【化２５】
2006519760.tif 000152
【請求項６】
請求項２に記載の化合物：
R1は、-Hであり；
R2は、アミノ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、およびカルボキシフェニルよりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され；
R4は、メチル、エチル、プロピル、フリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、およびアミノスルホニルフェニルよりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化２６】
2006519760.tif 000153
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-Hであり、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、2-プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、およびピリジルメチルよりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものを形成してもよい：
【化２７】
2006519760.tif 000154
【請求項７】
アミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物が下記よりなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む、請求項２に記載の化合物：
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド；
2-アミノ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；  2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸；
2-アミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロ-1,8-フェナントロリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリル；
N-{4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニル}メタンスルホンアミド；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(3-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニルボロン酸；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(メチルチオ)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-ブロモフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-フェニル-6-チエン-2-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ニコチノニトリル；
3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
N-[4-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)フェニル]アセトアミド；
6-アミノ-4-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
4,6-ジアミノ-2-エチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
6-アミノ-4-(2-フリル)-2,4'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-(メチルチオ)ニコチノニトリル；
3-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸；
2-アミノ-6-(4-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ニコチノニトリル；
2,4-ジアミノキノリン-3-カルボニトリル；
2,8-ジアミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4,6-ジ(2-フリル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-ブチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチル
2,4-ジアミノ-6-メトキシニコチノニトリル；
2-アミノ-4-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-シクロプロピル-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(4-フェノキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-ピリジン-3-イル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-(2-フリル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]フェニルボロン酸；
2-アミノ-6-(3-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
4-(6-アミノ-5-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イル)-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
2-アミノ-4-メトキシニコチノニトリル；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]安息香酸；
4,6-ジアミノ-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
(2,4-ジアミノ-3-シアノ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-9-イル)オキシ]酢酸；
3-ピリジンカルボニトリル，2-アミノ-4-メチルm
2-アミノ-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-インドール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-ピリジン-4-イル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-チエン-3-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]フェニルボロン酸；
2,4-ジアミノ-6-プロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-[(プロプ-2-イニルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチノニトリル；
5-アミノ-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
N-[3-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ピリジン-2-イル]グリシン；
2-[(アリルオキシ)メチル]-4,6-ジアミノ-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-インドール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,8-メタノキノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(イソプロポキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
3-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニルボロン酸；
4,6-ジアミノ-2-(エトキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-[(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
3,6-ジアミノ-4-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
6-アミノ-4-(2-フリル)-2,2'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(8-ヒドロキシ-1-ナフチル)ニコチノニトリル；
4-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸；
2-アミノ-6-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(10H-フェノチアジン-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-キノリンカルボン酸ナトリウム；
2-アニリノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(t-ブトキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ニコチノニトリル；
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)-2-ピペリジン-1-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-クロロフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(2-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
3-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸メチル；
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)-6-(5-メチル-2-フリル)ニコチノニトリル；
3,6-ジアミノ-2-ベンゾイルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル；
2-アミノニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
3-アミノ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-4-カルボニトリル；
2-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-イソブチルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-ベンジル-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-メチル-5-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)ベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-チエン-2-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-テトラヒドロフラン-2-イルニコチノニトリル；
6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-カルボン酸エチル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-9-メトキシ-5,6-dジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8,9-ジメトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7,9-ジメチル-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチル；
2-アミノ-6-(3-ブロモフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-3-フェニル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-3-ビニル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
3-アミノ-1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-(ベンジルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5H-インデノ[1,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
3-アミノ-1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-キノリンカルボニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-キノリンカルボニトリル；
2-(1-ピペリジニル)-6-(2-チエニル)-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
2-(ジメチルアミノ)-6-(2-チエニル)-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
3-キノリンカルボニトリル；
2-アミノ-4-メチル-または2-アミノ-4-メチル-3-キノリンカルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-6-(2-チエニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-シクロプロピル-4-(2-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-フェニルニコチノニトリル；
(4bS,8aR)-2,4-ジアミノ-4b,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
3-アミノ-1,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-カルボニトリル；
3-アミノ-1,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(モルホリン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
(4,6-ジアミノ-5-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)酢酸エチル；
2-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-6-(5-メチル-2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(5-メチル-2-フリル)ニコチノニトリル；
2,4-ジアミノ-6-[(4-メトキシフェニル)チオ]ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-3-フェニル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-[(2-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-9-エチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル；
1-(2-フリル)-3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
2-アゼパン-1-イル-6-(4-フルオロフェニル)-4-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-t-ブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-チエン-2-イル-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-(アリルアミノ)-5-アミノ-7-(4-ブロモフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3,6-ジカルボニトリル；
2-アミノ-4-ピリジン-3-イル-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)-6-t-ブチルニコチノニトリル；
1-(2-フリル)-3-モルホリン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-イソブチル-4-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジメチルニコチノニトリル；
2-(ジメチルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-(ジメチルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)-2-(メチルアミノ)ニコチノニトリル；
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)-2-モルホリン-4-イルニコチノニトリル；
t-ブチル N-[3-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ピリジン-2-イル]グリシナート；
2-(エチルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチル；
2-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-4-(3-フリル)ニコチノニトリル；
6-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-2,2'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-チエン-2-イルニコチノニトリル；
6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸エチル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸エチル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フリル)-5-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジフェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5-メチル-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジメチルフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
6-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-2,4'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
6-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-2,4'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-ブチル-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-メチル-4-プロピルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-エチル-6-メチルニコチノニトリル；  2-アミノ-4,6-ジメチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-[2-(ヘキシルオキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[2-(β-D-グルコピラノシルオキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[2-(アリルオキシ)フェニル]-2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
[2-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)フェノキシ]酢酸メチル；
2-アミノ-4-(2-エトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル；
2-アミノ-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-シアノフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フリル)-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-(2-メチルフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4,6-ビス(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-フェニルニコチノニトリル；
6-アミノ-4-(2-フリル)-2,3'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-イソキノリン-4-イル-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1-ベンゾチエン-3-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-チエン-3-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フリル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-(1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2'-アミノ-6'-(4-メトキシフェニル)-3,4'-ビピリジン-3'-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5H-チオクロメノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-{4-[(2-シアノエチル)(メチル)アミノ]フェニル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-インドール-7-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸メチル；
2-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸メチル；
[2-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)フェノキシ]酢酸；
2-アミノ-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-シクロヘキシルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチノニトリル；および
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル。
【請求項８】
アミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物が下記よりなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む、請求項１に記載の化合物：
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド；
2-アミノ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；  2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸；
2-アミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；  4,6-ジアミノ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロ-1,8-フェナントロリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリル；
N-{4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニル}メタンスルホンアミド；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(3-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニルボロン酸；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(メチルチオ)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-ブロモフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-フェニル-6-チエン-2-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ニコチノニトリル；
3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
N-[4-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)フェニル]アセトアミド；
6-アミノ-4-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
4,6-ジアミノ-2-エチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
6-アミノ-4-(2-フリル)-2,4'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-(メチルチオ)ニコチノニトリル；
3-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸；
2-アミノ-6-(4-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；  4,6-ジアミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ニコチノニトリル；
2,4-ジアミノキノリン-3-カルボニトリル；
2,8-ジアミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4,6-ジ(2-フリル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-ブチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチル；
2,4-ジアミノ-6-メトキシニコチノニトリル；
2-アミノ-4-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-シクロプロピル-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(4-フェノキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-ピリジン-3-イル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-(2-フリル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]フェニルボロン酸；
2-アミノ-6-(3-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
4-(6-アミノ-5-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イル)-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
2-アミノ-4-メトキシニコチノニトリル；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]安息香酸；
4,6-ジアミノ-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；  2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；  (2,4-ジアミノ-3-シアノ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-9-イル)オキシ]酢酸；
3-ピリジンカルボニトリル，2-アミノ-4-メチルm
2-アミノ-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-インドール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-ピリジン-4-イル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-チエン-3-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]フェニルボロン酸；
2,4-ジアミノ-6-プロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル；
ならびにそのプロドラッグ、塩類、互変異性体、および組合わせ。
【請求項９】
アミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物が下記よりなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む、請求項１に記載の化合物：
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド；
2-アミノ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸；
2-アミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；  4,6-ジアミノ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロ-1,8-フェナントロリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリル；
N-{4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニル}メタンスルホンアミド；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
ならびにそのプロドラッグ、塩類、互変異性体、および組合わせ。
【請求項１０】
アミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物が下記よりなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む、請求項１に記載の化合物：
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
ならびにそのプロドラッグ、塩類、互変異性体、および組合わせ。
【請求項１１】
化合物がマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2の活性を阻害することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
200 mM未満のMK-2阻害IC50を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
10 mM未満のMK-2阻害IC50を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
インビトロ細胞アッセイにおいて200 mM未満のTNFα放出IC50値を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
インビトロ細胞アッセイにおいて5 mM未満のTNFα放出IC50値を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
アミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物が、ラットLPSアッセイにおいて少なくとも約25%のTNFα阻害度を与える、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
アミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物が、ラットLPSアッセイにおいて80%を超えるTNFα阻害度を与える、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬的に許容できるキャリヤー、および下記の構造を有するアミノシアノピリジン化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは互変異性体もしくは異性体を含む、医薬組成物：
【化２８】
2006519760.tif 000155
式中：
R1は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキル、ジ-(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキル-C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、およびアリールC1-C4アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキルアミノ、アリールC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキルカルボニル、フタロアミノC1-C4アルキル、ハロ、カルバミル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシアリールアミノ、C1-C10単環式および二環式シクロアルキルよりなる群から選択され、その際、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、C2-C4アルケニルオキシ、C2-C4アルキニルオキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルコキシ、カルボキシC1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【化２９】
2006519760.tif 000156
ただし、R2がアリールである場合、それはニトロで置換されておらず；
R3は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シアノ、アミノC1-C4アルキル、アミノ、アリールよりなる群から選択され、その際、アリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ；ただし、R2がヘテロアリールである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化３０】
2006519760.tif 000157
R4は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、メルカプト、N-イミダゾイルフェニル、C1-C4イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際、アリールおよびヘテロアリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルトキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【化３１】
2006519760.tif 000158
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化３２】
2006519760.tif 000159
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環またはオキサキニル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ジハロC1-C4アルキル、トリハロC1-C4アルキル、シアノ、シアノC1-C4アルキル、ジシアノC1-C4アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルコキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、トリC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルコキシ、ジアミノC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、シアノC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、テトラC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、N-モルホリニル、モルホリニルC1-C4アルコキシ、ピロリジルC1-C4アルコキシ、N-ピロリジルC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル-エチルエステル、ピリジルC1-C4アルキル、ピリジルC1-C4アルコキシ、-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしEが-N-である場合、R38はシアノではなく、Gが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよく：
【化３３】
2006519760.tif 000160
ただし、R1、R3およびR5が水素である場合：
R2は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルアルキルカルボニル、(NZ1Z2)アルキル、または-RARB以外のものであり；
ここで、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、およびホルミルよりなる群から選択され；
RAは、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
RBは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
R4は、アルケニル、アルコキシアルキニル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、または-RCRDRE以外のものであり；
ここで、
RCは、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
RDは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択され；
REは、存在しないか、あるいはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択される。
【請求項１９】
TNFα仲介疾患または障害を処置するためのキットであって、少なくとも１種類の下記の構造を有するアミノシアノピリジン化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは互変異性体もしくは異性体を含む剤形を含むキット：
【化３４】
2006519760.tif 000161
式中：
R1は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキル、ジ-(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキル-C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、およびアリールC1-C4アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキルアミノ、アリールC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキルカルボニル、フタロアミノC1-C4アルキル、ハロ、カルバミル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシアリールアミノ、C1-C10単環式および二環式シクロアルキルよりなる群から選択され、その際、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、C2-C4アルケニルオキシ、C2-C4アルキニルオキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルコキシ、カルボキシC1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【化３５】
2006519760.tif 000162
ただし、R2がアリールである場合、それはニトロで置換されておらず；
R3は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シアノ、アミノC1-C4アルキル、アミノ、アリールよりなる群から選択され、その際、アリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ；ただし、R2がヘテロアリールである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化３６】
2006519760.tif 000163
R4は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、メルカプト、N-イミダゾイルフェニル、C1-C4イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際、アリールおよびヘテロアリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルトキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【化３７】
2006519760.tif 000164
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【化３８】
2006519760.tif 000165
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環またはオキサキニル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ジハロC1-C4アルキル、トリハロC1-C4アルキル、シアノ、シアノC1-C4アルキル、ジシアノC1-C4アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルコキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、トリC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルコキシ、ジアミノC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、シアノC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、テトラC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、N-モルホリニル、モルホリニルC1-C4アルコキシ、ピロリジルC1-C4アルコキシ、N-ピロリジルC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル-エチルエステル、ピリジルC1-C4アルキル、ピリジルC1-C4アルコキシ、-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしEが-N-である場合、R38はシアノ以外のものであり、Gが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよく：
【化３９】
2006519760.tif 000166
ただし、R1、R3およびR5が水素である場合：
R2は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルアルキルカルボニル、(NZ1Z2)アルキル、または-RARB以外のものであり；
ここで、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、およびホルミルよりなる群から選択され；
RAは、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
RBは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
R4は、アルケニル、アルコキシアルキニル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、または-RCRDRE以外のものであり；
ここで、
RCは、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
RDは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択され；
REは、存在しないか、あるいはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許および特許出願の引照
[0001]  この出願は、米国仮特許出願No. 60/432,843（2002年12月12日出願）に基づく権利を主張し、本明細書にその全体を援用する。この出願は、本出願と同日に出願された同一出願人による出願中の出願：表題”マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2のアミノシアノピリジン系阻害薬”（仮特許出願No. 60/432,807を有する）と関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
(1)  発明の分野：
[0002]  本発明は、アミノシアノピリジン化合物、特にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2（MAPKAPキナーゼ-2、またはMK-2）を阻害しうるアミノシアノピリジン化合物、ならびにそれらの化合物を含有する組成物およびキットに関する。
【０００３】
(2)  関連技術の記述：
[0003]  マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、多様な細胞外信号に応答して転写因子、翻訳因子および他のターゲット分子を活性化する、保存された信号伝達経路のメンバーである。MAPKは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MAPKK）により配列Thr-X-Tyrについて二重リン酸化モチーフでリン酸化されることによって活性化される。高等真核細胞において、MAPK信号伝達の生理的役割は、増殖、発癌、発生および分化などの細胞事象と関連づけられている。したがって、これらの経路により信号伝達を調節できれば、MAPK信号伝達に関連するヒト疾患、たとえば炎症性疾患、自己免疫疾患および癌を治療および予防する療法が開発されるであろう。
【０００４】
[0004]  哺乳動物細胞では、3つの平行したMAPK経路が記載されている。最も良く解明された経路は、細胞外信号調節型キナーゼ（extracellular-signal-regulated kinase、ERK）を活性化する。これより理解度が低いのは、cJun N-末端キナーゼ(JNK)およびp38 MAPKを活性化する信号伝達経路である。たとえばDavis, Trends Biochem. Sci. 19:470-473 (1994); Cano, et al., Trends Biochem. Sci. 20:117-122(1995)を参照。
【０００５】
[0005]  p38 MAPK経路は、多様なストレスおよび細胞傷害により活性化される。これらのストレスおよび細胞傷害には、熱ショック、UV照射、炎症性サイトカイン（たとえばTNFおよびIL-1）、ツニカマイシン（tunicamycin）、化学療法薬（たとえばシスプラチナム）、アニソマイシン（anisomycin）、ソルビトール／高浸透圧、ガンマ線照射、ヒ化ナトリウム、および虚血が含まれる。Ono, K., et al, Cellular Signalling 12, 1 - 13 (2000)を参照。p38経路の活性化は下記に関与する：(1)前炎症性サイトカイン、たとえばTNF-αの産生; (2)酵素、たとえばCox-2の誘導; (3)酸化の調節に重要な役割をもつ細胞内酵素、たとえばiNOSの発現; (4)接着タンパク質、たとえばVCAM-1、および他の多数の炎症関連分子の誘導。さらに、p38経路は免疫系細胞の増殖および分化のレギュレーターとして機能する。Ono, K., et al., 前掲7を参照。
【０００６】
[0006]  p38キナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2（MAPKAPキナーゼ-2、またはMK-2）の上流キナーゼである(Freshney, N. W., et al., J. Cell, 78:1039-1049 (1994)を参照)。MK-2は、細胞内で主にp38により調節されると思われるタンパク質である。事実、MK-2は同定された最初のp38α基質であった。たとえばインビトロでMK-2をp38αによりリン酸化すると、MK-2が活性化される。MK-2が作用する基質には、熱ショックタンパク質27、リンパ球特異的タンパク質1 (LAP1)、cAMP応答配列結合タンパク質(CREB)、ATF1、血清応答因子(SRF)、およびチロシンヒドロキシラーゼが含まれる。最も良く解明されているMK-2基質は、低分子の熱ショックタンパク質27 (hsp27)である。
【０００７】
[0007]  炎症関連疾患におけるp38 MAPK経路の役割が、幾つかの動物モデルにおいて研究された。ピリジニルイミダゾール化合物SB203580は、インビボでp38の特異的阻害薬であることが示され、MK-2の活性化を阻害し(Rouse, J., et al, Cell, 78:1027-1037 (1994); Cuenda, A., et al, Biochem. J., 333:11-15 (1998)を参照)、かつ再活性化キナーゼ(RK)と呼ばれるMAPキナーゼ同族体の活性化を阻害する(See, Cuenda, A., et al., FEBS Lett., 364 (2):229-233 (1995))ことも示された。SB203580によるp38阻害は、内毒素誘発ショックのネズミモデルにおいて致死率を低下させ、マウスのコラーゲン誘発関節炎およびラットのアジュバント関節炎の発症を阻止することができる。たとえばBadger, A.M., et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 279: 1453-1461 (1996)を参照。動物モデルにおいて使用され、p38に対する阻害作用がSB203580より有効であると考えられる他のp38阻害薬は、SB 220025である。最近の動物試験により、SB 220025は実験ラットの血管肉芽腫の密度を有意に用量依存性で低下させることが証明された(Jackson, J. R., et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284:687-692 (1998)を参照)。これらの動物試験の結果は、p38、またはp38経路の構成要素が、炎症性疾患の予防または治療に有用な療法ターゲットとなりうることを指摘した。
【０００８】
[0008]  MK-2は、p38信号伝達経路におけるその統合的な役割のため、この経路の活性化レベルを測定するためのモニターとして用いられている。MK-2は、p38に対してこの経路の下流にあるため、間接的ではあるがより簡便なp38活性化評価方法として測定されている。しかし、これまで、この経路の調節を伴う療法方式を探査する研究努力は、主にp38キナーゼの阻害に集中していた。
【０００９】
[0009]  p38キナーゼの活性を阻害する幾つかの化合物が、USP 6,046,208、6,251,914、および6,335,340に記載されている。これらの化合物はCSBP/RK/p38キナーゼ仲介疾患の処置に有用であることが示唆された。p38阻害薬を適用する商業的試みは、ほぼ2種類のp38阻害薬、すなわちピリジニルイミダゾール系阻害薬SKF 86002、および2,4,5 トリアリールイミダゾール系阻害薬SB203580を中心とするものであった。Lee, J. C., et al, Immunopharmacology 47, 185-192 (2000)を参照。類似の構造をもつ化合物も、有効なp38阻害薬として研究されている。事実、多様な疾患状態におけるp38 MSPキナーゼの役割が、阻害薬の使用により解明された。
【００１０】
[00010]  Kotlyarov, A. et al, Nat. Cell Biol., 1(2):94 - 97 (1999)は、ターゲティングした変異をマウスMK-2遺伝子に導入して、MK-2欠損マウスを得た。MK-2を欠如するマウスは、ストレス抵抗性が増大し、LPS-誘発による内毒素性ショックにおいてMK-2+マウスより良好に生存することが示された。その著者らは、MK-2は転写後レベルのTNFαの生合成を調節する炎症性応答における必須成分であると結論した。より最近になって、Lehner, M.D., et al, J. Immunol., 168(9):4667-4673 (2002)は、MK-2欠損マウスはリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）感染に対する感受性の増大を示すことを報告し、おそらく抗菌エフェクター機序の活性化に必要なTNFおよびIFN-γの産生を調節することにより、MK-2は細胞内細菌に対する宿主防御において本質的な役割をもつと結論した。
【００１１】
[00011]  MK-2がp38信号伝達経路においてp38の下流地点に位置することは、MK-2が信号伝達カスケードのさらに上流にある酵素（たとえばp38 MAPキナーゼ）の調節の場合ほど多数の基質に影響を及ぼすことなくこの経路を調節するための中心点として作用するという可能性を示す。
【００１２】
[00012]  したがって、MK-2の活性を調節する、特にMK-2活性の阻害薬として作用させるのに使用できる化合物および方法を提供することは有用であろう。そのような化合物および方法は、p38 MAPキナーゼ阻害薬と類似の有用性を提供するのに役立つであろう。それらの有用性には、TNFαにより仲介される疾患および障害の予防および治療が含まれる。p38阻害薬と比較して力価が改善され、かつ不都合な副作用の少ないMK-2阻害薬を提供することは、さらに有用であろう。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
[00013]  したがって、要約すると本発明は、下記の構造を有する新規なアミノシアノピリジン化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは互変異性体もしくは異性体に関する：
【００１４】
【化１】
2006519760.tif 000002
【００１５】
式中：
R1は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキル、ジ-(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキル-C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、およびアリールC1-C4アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキルアミノ、アリールC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキルカルボニル、フタロアミノC1-C4アルキル、ハロ、カルバミル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシアリールアミノ、C1-C10単環式および二環式シクロアルキルよりなる群から選択され、その際、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、C2-C4アルケニルオキシ、C2-C4アルキニルオキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルコキシ、カルボキシC1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【００１６】
【化２】
2006519760.tif 000003
【００１７】
ただし、R2がアリールである場合、それはニトロで置換されておらず；
R3は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シアノ、アミノC1-C4アルキル、アミノ、アリールよりなる群から選択され、その際、アリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ；ただし、R2がヘテロアリールである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【００１８】
【化３】
2006519760.tif 000004
【００１９】
R4は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、メルカプト、N-イミダゾイルフェニル、C1-C4イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際、アリールおよびヘテロアリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルトキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【００２０】
【化４】
2006519760.tif 000005
【００２１】
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【００２２】
【化５】
2006519760.tif 000006
【００２３】
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環またはオキサキニル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ジハロC1-C4アルキル、トリハロC1-C4アルキル、シアノ、シアノC1-C4アルキル、ジシアノC1-C4アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルコキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、トリC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルコキシ、ジアミノC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、シアノC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、テトラC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、N-モルホリニル、モルホリニルC1-C4アルコキシ、ピロリジルC1-C4アルコキシ、N-ピロリジルC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル-エチルエステル、ピリジルC1-C4アルキル、ピリジルC1-C4アルコキシ、-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしEが-N-である場合、R38はシアノ以外のものであり、Gが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよく：
【００２４】
【化６】
2006519760.tif 000007
【００２５】
ただし、R1、R3およびR5が水素である場合：
R2は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルアルキルカルボニル、(NZ1Z2)アルキル、または-RARB以外のものであり；
ここで、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、およびホルミルよりなる群から選択され；
RAは、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
RBは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
R4は、アルケニル、アルコキシアルキニル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、または-RCRDRE以外のものであり；
ここで、
RCは、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
RDは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択され；
REは、存在しないか、あるいはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択される。
【００２６】
[00014]  本発明はまた、医薬的に許容できるキャリヤー、および下記の構造を有するアミノシアノピリジン化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは互変異性体もしくは異性体を含む、新規な医薬組成物に関する：
【００２７】
【化７】
2006519760.tif 000008
【００２８】
式中：
R1は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキル、ジ-(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキル-C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、およびアリールC1-C4アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキルアミノ、アリールC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキルカルボニル、フタロアミノC1-C4アルキル、ハロ、カルバミル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシアリールアミノ、C1-C10単環式および二環式シクロアルキルよりなる群から選択され、その際、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、C2-C4アルケニルオキシ、C2-C4アルキニルオキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルコキシ、カルボキシC1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【００２９】
【化８】
2006519760.tif 000009
【００３０】
ただし、R2がアリールである場合、それはニトロで置換されておらず；
R3は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シアノ、アミノC1-C4アルキル、アミノ、アリールよりなる群から選択され、その際、アリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ；ただし、R2がヘテロアリールである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【００３１】
【化９】
2006519760.tif 000010
【００３２】
R4は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、メルカプト、N-イミダゾイルフェニル、C1-C4イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際、アリールおよびヘテロアリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルトキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【００３３】
【化１０】
2006519760.tif 000011
【００３４】
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【００３５】
【化１１】
2006519760.tif 000012
【００３６】
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環またはオキサキニル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ジハロC1-C4アルキル、トリハロC1-C4アルキル、シアノ、シアノC1-C4アルキル、ジシアノC1-C4アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルコキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、トリC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルコキシ、ジアミノC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、シアノC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、テトラC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、N-モルホリニル、モルホリニルC1-C4アルコキシ、ピロリジルC1-C4アルコキシ、N-ピロリジルC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル-エチルエステル、ピリジルC1-C4アルキル、ピリジルC1-C4アルコキシ、-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしEが-N-である場合、R38はシアノ以外のものであり、Gが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよく：
【００３７】
【化１２】
2006519760.tif 000013
【００３８】
ただし、R1、R3およびR5が水素である場合：
R2は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルアルキルカルボニル、(NZ1Z2)アルキル、または-RARB以外のものであり；
ここで、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、およびホルミルよりなる群から選択され；
RAは、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
RBは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
R4は、アルケニル、アルコキシアルキニル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、または-RCRDRE以外のものであり；
ここで、
RCは、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
RDは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択され；
REは、存在しないか、あるいはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択される。
【００３９】
[00015]  本発明はまた、TNFα仲介疾患または障害を処置するためのキットであって、少なくとも１種類の下記の構造を有するアミノシアノピリジン化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくは互変異性体もしくは異性体を含む剤形を含むキットに関する：
【００４０】
【化１３】
2006519760.tif 000014
【００４１】
式中：
R1は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキル、ジ-(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキル-C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、およびアリールC1-C4アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキルアミノ、アリールC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキルカルボニル、フタロアミノC1-C4アルキル、ハロ、カルバミル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシアリールアミノ、C1-C10単環式および二環式シクロアルキルよりなる群から選択され、その際、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、C2-C4アルケニルオキシ、C2-C4アルキニルオキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルコキシ、カルボキシC1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【００４２】
【化１４】
2006519760.tif 000015
【００４３】
ただし、R2がアリールである場合、それはニトロで置換されておらず；
R3は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シアノ、アミノC1-C4アルキル、アミノ、アリールよりなる群から選択され、その際、アリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ；ただし、R2がヘテロアリールである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【００４４】
【化１５】
2006519760.tif 000016
【００４５】
R4は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、メルカプト、N-イミダゾイルフェニル、C1-C4イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際、アリールおよびヘテロアリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルトキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【００４６】
【化１６】
2006519760.tif 000017
【００４７】
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【００４８】
【化１７】
2006519760.tif 000018
【００４９】
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環またはオキサキニル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ジハロC1-C4アルキル、トリハロC1-C4アルキル、シアノ、シアノC1-C4アルキル、ジシアノC1-C4アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルコキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、トリC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルコキシ、ジアミノC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、シアノC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、テトラC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、N-モルホリニル、モルホリニルC1-C4アルコキシ、ピロリジルC1-C4アルコキシ、N-ピロリジルC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル-エチルエステル、ピリジルC1-C4アルキル、ピリジルC1-C4アルコキシ、-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしEが-N-である場合、R38はシアノ以外のものであり、Gが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよく：
【００５０】
【化１８】
2006519760.tif 000019
【００５１】
ただし、R1、R3およびR5が水素である場合：
R2は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルアルキルカルボニル、(NZ1Z2)アルキル、または-RARB以外のものであり；
ここで、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、およびホルミルよりなる群から選択され；
RAは、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
RBは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
R4は、アルケニル、アルコキシアルキニル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、または-RCRDRE以外のものであり；
ここで、
RCは、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
RDは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択され；
REは、存在しないか、あるいはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択される。
【００５２】
[00016]  したがって、本発明により達成されることが認められた幾つかの利点のうち、MK-2の活性を調節し、特にMK-2活性を阻害するのに使用できる化合物の提供、ならびにTNFαにより仲介される疾患および障害の予防および治療に有用となりうる化合物の提供が注目される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
好ましい態様の詳細な記述
[00017]  本発明によれば、特定のアミノシアノピリジン化合物がMAPKAPキナーゼ-2の活性を阻害しうることが見いだされた。これらの化合物の多くは低い濃度でそれらの阻害効果を示し、10 mM未満のインビトロMK-2阻害IC50値をもち、あるものは約5 mM未満、さらには約1.2 mMの低いIC50値をもつ。したがってこれらの化合物は、TNFαにより仲介される疾患および障害を予防または治療する方法に使用するのに有効かつ効果的な薬物となりうる。たとえばそれらを関節炎の予防または治療に使用できる。
【００５４】
[00018]  本発明方法に有用なアミノシアノピリジン化合物には、下記の式Ｉで示される構造を有するものが含まれる：
【００５５】
【化１９】
2006519760.tif 000020
【００５６】
式中：
R1は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキル、ジ-(C1-C4アルキル)アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキル-C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、およびアリールC1-C4アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アミノ、アミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルキルアミノ、アリールC1-C4アルキル、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルキル、C1-C4アルキルC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルキル、アリールC1-C4アルキルカルボニル、フタロアミノC1-C4アルキル、ハロ、カルバミル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシアリールアミノ、C1-C10単環式および二環式シクロアルキルよりなる群から選択され、その際、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、単環式および二環式シクロアルキルは、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アリールオキシ、C2-C4アルケニルオキシ、C2-C4アルキニルオキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルコキシ、カルボキシC1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【００５７】
【化２０】
2006519760.tif 000021
【００５８】
ただし、R2がアリールである場合、それはニトロで置換されておらず；
R3は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シアノ、アミノC1-C4アルキル、アミノ、アリールよりなる群から選択され、その際、アリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ；ただし、R2がヘテロアリールである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよい。
【００５９】
【化２１】
2006519760.tif 000022
【００６０】
[00019]  上記のように、結合して、置換している環に隣接する追加環構造を形成する環置換基は、部分分子を示すことを指示する波線を示す化学式で記載することができる。これらの式において波線は、その置換基を環へ連結している結合を横切るのではなく、それらの置換基が結合している環（この場合、式Ｉのピリジン環）を切断している。したがって、示されている部分環は、一般式においてそれらの置換基が結合しているものとして示される環である。
【００６１】
R4は、-H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、メルカプト、N-イミダゾイルフェニル、C1-C4イソアルキル、アミノフルオロベンズヒドリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際、アリールおよびヘテロアリール基は、下記のものよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく：ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルトキシ、カルバミル、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシC1-C4アルキル、カルボキシC1-C4アルコキシ、アミノ、ジ-C1-C4アルキルアミノ、N-C1-C4アルキル-N-シアノC1-C4アルキルアミノ、ニトロ、C1-C4アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロC1-C4アルキル、ジ-ハロC1-C4アルキル、トリ-ハロC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルコキシ、ジ-ハロC1-C4アルコキシ、トリ-ハロC1-C4アルコキシ、
【００６２】
【化２２】
2006519760.tif 000023
【００６３】
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【００６４】
【化２３】
2006519760.tif 000024
【００６５】
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環またはオキサキニル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C1-C4イソアルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルケノキシ、オキソ、カルボキシ、ハロ、ハロC1-C4アルキル、ジハロC1-C4アルキル、トリハロC1-C4アルキル、シアノ、シアノC1-C4アルキル、ジシアノC1-C4アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルコキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシC1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシアミノ、C1-C4アルキルアミノ、ジC1-C4アルキルアミノ、トリC1-C4アルキルアミノ、アミノC1-C4アルコキシ、ジアミノC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、ジC1-C4アルキルアミノC1-C4アルコキシ、シアノC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、テトラC1-C4アルコキシC1-C4アルキル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、アリール、N-モルホリニル、モルホリニルC1-C4アルコキシ、ピロリジルC1-C4アルコキシ、N-ピロリジルC1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボキシ、カルボキシC1-C4アルキル-エチルエステル、ピリジルC1-C4アルキル、ピリジルC1-C4アルコキシ、-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしEが-N-である場合、R38はシアノ以外のものであり、Gが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよく：
【００６６】
【化２４】
2006519760.tif 000025
【００６７】
ただし、R1、R3およびR5が水素である場合：
R2は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルアルキルカルボニル、(NZ1Z2)アルキル、または-RARB以外のものであり；
ここで、
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、およびホルミルよりなる群から選択され；
RAは、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；
RBは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、およびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
R4は、アルケニル、アルコキシアルキニル、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキル、または-RCRDRE以外のものであり；
ここで、
RCは、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択され；
RDは、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択され；
REは、存在しないか、あるいはアリール、アリールアルコキシ、アリールアルコキシイミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルコキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロサイクルカルボニル、ヘテロサイクルイミノ、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルオキシアルキル、ヘテロサイクルオキシイミノ、ヘテロサイクルオキシイミノアルキル、およびヘテロサイクルスルホニルよりなる群から選択される。
【００６８】
[00020]  本明細書中で用いる用語”アルキル”（単独または組み合わせたもの）は、直鎖または分枝鎖、非環式アルキル基を意味し、別途明記しない限り、好ましくは1〜約10個の炭素原子、より好ましくは1〜約6個の炭素原子を含む。”アルキル”には、3〜約7個の炭素原子、より好ましくは3〜5個の炭素原子を含む環式アルキル基も含まれる。アルキル基は、所望により後記に定める基で置換されていてもよい。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、シアノブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
【００６９】
[00021]  用語”アルケニル”は、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分枝鎖、不飽和、非環式炭化水素基を表わす。別途明記しない限り、それらの基は好ましくは2〜約6個の炭素原子、好ましくは2〜約4個の炭素原子、より好ましくは2〜約3個の炭素原子を含む。アルケニル基は、所望により後記に定める基で置換されていてもよい。適切なアルケニル基の例には、プロペニル、2-シクロプロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキセン-1-イル、3-ヒドロキシヘキセン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イルなどが含まれる。
【００７０】
[00022]  用語”アルキニル”は、１つ以上の三重結合を含む、直鎖または分枝鎖、不飽和、非環式炭化水素基を表わす。それらの基は好ましくは2〜約6個の炭素原子、より好ましくは2〜約3個の炭素原子を含む。アルキニル基は、所望により後記に定める基で置換されていてもよい。適切なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、ペンチン-2-イル、4-メトキシペンチン-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシン-2-イル、ヘキシン-3-イル、3,3-ジメチルブチン-1-イル基などが含まれる。
【００７１】
[00023]  用語”アルコキシ”には、直鎖または分枝鎖、オキシ含有基が含まれ、別途明記しない限り、それらはそれぞれ炭素原子1〜約6個、好ましくは炭素原子1〜約4個のアルキル部分をもつ：たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ基など。
【００７２】
[00024]  用語”アルコキシアルキル”には、アルキル基に１個以上のアルコキシ基が結合したアルキル基、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成したものが含まれる。そのような基の例には、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロポキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、t-ブトキシアルキルなどが含まれる。”アルコキシ”は、さらに１個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、”ハロアルコキシ”を形成してもよい。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロポキシなどが含まれる。
【００７３】
[00025]  用語”アルキルチオ”には、別途明記しない限り、好ましくは炭素原子1〜約6個の直鎖または分枝鎖アルキル基が二価硫黄原子に結合したものを含む基が含まれる。”低級アルキルチオ”の例は、メチルチオ(CH3-S-)である。
【００７４】
[00026]  用語”アルキルチオアルキル”には、アルキルチオ基がアルキル基に結合したものが含まれる。そのような基の例は、メチルチオメチルである。
[00027]  用語”ハロ”は、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む基を意味する。
【００７５】
[00028]  用語”ヘテロサイクリル”は、飽和または不飽和の単環式または多環式炭素環において、１個以上の炭素原子がN、S、P、またはOで交換されたものを意味する。これには、たとえば下記の構造が含まれる：
【００７６】
【化２５】
2006519760.tif 000026
【００７７】
これらにおいて、Z、Z1、Z2、またはZ3はC、S、P、O、またはNであり、ただしZ、Z1、Z2、またはZ3のうち１つは炭素以外のものであるが、他のZ原子に二重結合により結合している場合、または他のOもしくはS原子に結合している場合、OまたはSではない。さらに、任意置換基は、Z、Z1、Z2、またはZ3がそれぞれCである場合にのみそれらに結合することは理解される。用語”ヘテロサイクル”には、完全飽和環構造、たとえばピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリニルその他も含まれる。
【００７８】
[00029]  用語”ヘテロアリール”は、完全不飽和ヘテロサイクルを意味し、これにはフリル、チエニル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、およびインドリルを含めることができるが、これらに限定されない。
【００７９】
[00030]  ”ヘテロサイクリル”または”ヘテロアリール”のいずれにおいても、当該分子への結合点は環内の異種原子または他のいかなる部位であってもよい。
[00031]  用語”シクロアルキル”は、単環式または多環式炭素環を意味し、各環は3〜約7個の炭素原子、好ましくは3〜約6個の炭素原子、より好ましくは3〜約5個の炭素原子を含む。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、およびシクロヘプチルなどの基が含まれる。用語”シクロアルキル”には、さらにシクロアルキル環がベンゾチエピンの7員複素環と共通の炭素環原子をもつスピロ系が含まれる。
【００８０】
[00032]  用語”オキソ”は、二重結合した酸素を意味する。
[00033]  用語”アリール”は、完全不飽和の単環式または多環式炭素環を意味し、これには置換または非置換フェニル、ナフチル、またはアントラセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
[00034]  本発明のアミノシアノピリジン化合物は、MK-2酵素の活性を阻害する。対象化合物がMK-2を阻害するという場合、それは、その化合物の存在下ではその化合物が存在しない同一条件下よりMK-2の酵素活性が低いことを意味する。MK-2阻害薬としてのある化合物の力価を表現する１方法は、化合物の”IC50”値を測定するものである。MK-2阻害薬のIC50値は、MK-2酵素活性を2分の1に低下させるのに必要な化合物濃度である。したがって、より低いIC50値をもつ化合物はより高いIC50値をもつ化合物より有効であるとみなされる。本明細書中で用いる、MK-2を阻害するアミノシアノピリジン化合物は、アミノシアノピリジン系MK-2阻害薬、またはアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物もしくはMK-2阻害物質と呼ぶことができる。
【００８２】
[00035]  本発明においてMK-2阻害薬として使用するのに適したアミノシアノピリジン化合物の例を表Ｉに示す。
表Ｉ：アミノシアノピリジン系MK-2阻害薬
【００８３】
【表１−１】
2006519760.tif 000027
【００８４】
【表１−２】
2006519760.tif 000028
【００８５】
【表１−３】
2006519760.tif 000029
【００８６】
【表１−４】
2006519760.tif 000030
【００８７】
【表１−５】
2006519760.tif 000031
【００８８】
【表１−６】
2006519760.tif 000032
【００８９】
【表１−７】
2006519760.tif 000033
【００９０】
【表１−８】
2006519760.tif 000034
【００９１】
【表１−９】
2006519760.tif 000035
【００９２】
【表１−１０】
2006519760.tif 000036
【００９３】
【表１−１１】
2006519760.tif 000037
【００９４】
【表１−１２】
2006519760.tif 000038
【００９５】
【表１−１３】
2006519760.tif 000039
【００９６】
【表１−１４】
2006519760.tif 000040
【００９７】
【表１−１５】
2006519760.tif 000041
【００９８】
【表１−１６】
2006519760.tif 000042
【００９９】
【表１−１７】
2006519760.tif 000043
【０１００】
【表１−１８】
2006519760.tif 000044
【０１０１】
【表１−１９】
2006519760.tif 000045
【０１０２】
【表１−２０】
2006519760.tif 000046
【０１０３】
【表１−２１】
2006519760.tif 000047
【０１０４】
【表１−２２】
2006519760.tif 000048
【０１０５】
【表１−２３】
2006519760.tif 000049
【０１０６】
【表１−２４】
2006519760.tif 000050
【０１０７】
【表１−２５】
2006519760.tif 000051
【０１０８】
【表１−２６】
2006519760.tif 000052
【０１０９】
【表１−２７】
2006519760.tif 000053
【０１１０】
【表１−２８】
2006519760.tif 000054
【０１１１】
【表１−２９】
2006519760.tif 000055
【０１１２】
【表１−３０】
2006519760.tif 000056
【０１１３】
【表１−３１】
2006519760.tif 000057
【０１１４】
【表１−３２】
2006519760.tif 000058
【０１１５】
【表１−３３】
2006519760.tif 000059
【０１１６】
【表１−３４】
2006519760.tif 000060
【０１１７】
【表１−３５】
2006519760.tif 000061
【０１１８】
【表１−３６】
2006519760.tif 000062
【０１１９】
【表１−３７】
2006519760.tif 000063
【０１２０】
【表１−３８】
2006519760.tif 000064
【０１２１】
【表１−３９】
2006519760.tif 000065
【０１２２】
【表１−４０】
2006519760.tif 000066
【０１２３】
【表１−４１】
2006519760.tif 000067
【０１２４】
【表１−４２】
2006519760.tif 000068
【０１２５】
【表１−４３】
2006519760.tif 000069
【０１２６】
【表１−４４】
2006519760.tif 000070
【０１２７】
【表１−４５】
2006519760.tif 000071
【０１２８】
【表１−４６】
2006519760.tif 000072
【０１２９】
【表１−４７】
2006519760.tif 000073
【０１３０】
【表１−４８】
2006519760.tif 000074
【０１３１】
【表１−４９】
2006519760.tif 000075
【０１３２】
【表１−５０】
2006519760.tif 000076
【０１３３】
【表１−５１】
2006519760.tif 000077
【０１３４】
【表１−５２】
2006519760.tif 000078
【０１３５】
注釈：
a：アミノシアノピリジン化合物は、それと塩、たとえばトリフルオロアセテートを形成しうる溶媒と共に示す場合がある。塩形および酸形のアミノシアノピリジン化合物が両方とも本発明に含まれる；
b：ACD／名称ソフトウェアにより作成した化合物名。
【０１３６】
[00036]  他の態様において本発明は、式Ｉに示す構造をもつアミノシアノピリジン化合物を含む：
式中：
R1は、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-(CH2)COOH、フェニル、ピリジル、ジメチルアミノエチル、メトキシエチル、テトラメチルアミノエチル、カルボキシメチル、およびフェニルアセチルよりなる群から選択され；
R2は、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フタロアミノエチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、-S(CH3)、テトラメチルアミノエチル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、カルボキシ-3-イソピリル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、チオフィル、ピリル、アミノメチル、
【０１３７】
【化２６】
2006519760.tif 000079
【０１３８】
よりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、アミノメチル、フェニル、フルオロフェニル、およびアミノよりなる群から選択され、ただし、R2がヘテロアリールである場合、R3はシアノ以外のものであり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【０１３９】
【化２７】
2006519760.tif 000080
【０１４０】
R4は、-H、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、N-メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、メルカプト、N-イソイミダゾイルフェニル、イソプロピル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルフェニル、シアノフェニル、ジメチルフェニル、フルオロベンズヒドリル、メトキシフリル、アミノスルホニルフェニル、
【０１４１】
【化２８】
2006519760.tif 000081
【０１４２】
よりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよい：
【０１４３】
【化２９】
2006519760.tif 000082
【０１４４】
[00037]  R4がピリジン、チオフェン、またはフェニルである好ましい態様において、置換されているとすればヒドロキシル以外の置換基で置換されており；
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R1基とR5基は、結合してピペリジル環を形成してもよく；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロペノキシ、オキソ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、イソブチルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、2-プロペノキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、イソブトキシメチル、ベンゾイル、フェニル、N-モルホリニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、N-ピロリジルエトキシ、オキソ、エチルカルボキシ、カルボキシメチル-エチルエステル、ピリジルメチル、4-ピリジルメトキシ、2-ピリジルメチル、および-COO-CH2-CH3よりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよい：
【０１４５】
【化３０】
2006519760.tif 000083
【０１４６】
[00038]  他の態様において本発明は、MK-2阻害活性のインビトロアッセイにおいて約200μM未満のIC50をもつアミノシアノピリジン化合物を含む。そのような化合物の例には、式Ｉに示す化合物が含まれる：
式中：
R1は、-H、メチル、エチル、-(CH2)COOH、およびフェニルよりなる群から選択され；
R2は、-H、メチル、エチル、アミノ、フェニル、メトキシ、カルボキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、-S(CH3)、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、
【０１４７】
【化３１】
2006519760.tif 000084
【０１４８】
よりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノ、およびアミノメチルよりなる群から選択され、ただしR2がピリルである場合、R3はシアノ以外であり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【０１４９】
【化３２】
2006519760.tif 000085
【０１５０】
R4は、-H、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、N-メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、N-イソイミダゾイルフェニル、アミノ、ヒドロキシナフチル、チアゾイル、カルボキシメチルフェニル、アミノスルホニルフェニル、および
【０１５１】
【化３３】
2006519760.tif 000086
【０１５２】
よりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【０１５３】
【化３４】
2006519760.tif 000087
【０１５４】
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-H、およびC1-C5アルキルよりなる群から選択され、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、2-プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、シアノメトキシメチル、メトキシメチル、イソプロポキシメチル、エトキシメチル、-(CH2)-O-(CF2)-CHF2、イソブトキシメチル、フェニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、N-ピロリジルエトキシ、およびピリジルメチルよりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものから選択されるタイプの環系を形成してもよい：
【０１５５】
【化３５】
2006519760.tif 000088
【０１５６】
[00039]  他の態様において本発明は、MK-2阻害活性のインビトロアッセイにおいて約100μM未満のIC50をもつアミノシアノピリジン化合物を含む。そのような化合物の例には、式Ｉに示す化合物が含まれる：
式中：
R1は、-H、メチル、およびエチルよりなる群から選択され；
R2は、-H、メチル、アミノ、フェニル、メトキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、-S(CH3)、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、シアノフェニル、シクロプロピル、フェノキシフェニル、ピリジル、ジヒドロキシブロモフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、および
【０１５７】
【化３６】
2006519760.tif 000089
【０１５８】
よりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシアノよりなる群から選択され、ただしR2がピリルである場合、R3はシアノ以外であり；
R2基とR3基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【０１５９】
【化３７】
2006519760.tif 000090
【０１６０】
R4は、-H、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、N-メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、メトキシ、カルバミルフェニル、アミノ、およびアミノスルホニルフェニルよりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【０１６１】
【化３８】
2006519760.tif 000091
【０１６２】
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-Hであり、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、2-プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、-(CH2)-O-(C6H4)-O-(CH3)、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、フェニル、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、N-ピロリジルエトキシ、およびピリジルメチルよりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものからなる環系を形成してもよい：
【０１６３】
【化３９】
2006519760.tif 000092
【０１６４】
[00040]  他の態様において本発明は、MK-2阻害活性のインビトロアッセイにおいて約50μM未満のIC50をもつアミノシアノピリジン化合物を含む。そのような化合物の例には、式Ｉに示す化合物が含まれる：
式中：
R1は、-H、メチル、およびエチルよりなる群から選択され；
R2は、-H、メチル、アミノ、フェニル、メトキシ、ヒドロキシエチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、メチルアミノ、メトキシエチル、エトキシエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、-S(CH3)、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、カルボキシフェニル、および
【０１６５】
【化４０】
2006519760.tif 000093
【０１６６】
よりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルよりなる群から選択され；
R2基とR3基は、結合して下記のものを形成してもよく：
【０１６７】
【化４１】
2006519760.tif 000094
【０１６８】
R4は、-H、メチル、エチル、プロピル、フリル、インドリル、メチルフリル、メチルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、チエニル、ピリル、N-メチルピリル、ピリジル、メチルチオ、メチルスルホニルフェニル、カルボエトキシフェニル、およびアミノスルホニルフェニルよりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【０１６９】
【化４２】
2006519760.tif 000095
【０１７０】
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-Hであり、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、メチル、エチル、ブチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、2-プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、N-ピロリジルエトキシ、およびピリジルメチルよりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものからなる環系を形成してもよい：
【０１７１】
【化４３】
2006519760.tif 000096
【０１７２】
[00041]  他の態様において本発明は、MK-2阻害活性のインビトロアッセイにおいて約20μM未満のIC50をもつアミノシアノピリジン化合物を含む。そのような化合物の例には、式Ｉに示す化合物が含まれる：
式中：
R1は、-Hであり；
R2は、アミノ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フリル、カルバミルピリル、メチル-1,3-イソジアゾイル、1,3-イソジアゾイル、1,3,4-トリアゾイル、メトキシフェニル、アセチルアミノフェニル、メトキシフェニルアミノ、およびカルボキシフェニルよりなる群から選択され；
R3は、-H、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され；
R4は、メチル、エチル、プロピル、フリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジヒドロキシボロフェニル、およびアミノスルホニルフェニルよりなる群から選択され；
R3基とR4基は、結合して下記のものから選択される環系を形成してもよく：
【０１７３】
【化４４】
2006519760.tif 000097
【０１７４】
D、EおよびGは、それぞれ独立して炭素、酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択され；
R5は、-Hであり、ただしR1、R2、R3、R4およびR5のうち少なくとも１つは水素以外であり；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R71、R72、R73、R74、R75、およびR76は、それぞれ存在してもよく、それぞれ独立して-H、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキソ、2-プロペノキシ、カルボキシ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジシアノメチル、ヒドロキシエトキシ、エトキシエトキシ、カルボキシメトキシ、イソプロピルカルボキシメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノエトキシ、ジアミノエトキシ、モルホリニルエトキシ、ピロリジルエトキシ、およびピリジルメチルよりなる群から選択され、ただしGが-N-である場合、R36は-Hであり；
R38基とR39基は、結合して下記のものを形成してもよい：
【０１７５】
【化４５】
2006519760.tif 000098
【０１７６】
[00042]  本発明に使用できるアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド；
2-アミノ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸；
2-アミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロ-1,8-フェナントロリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]安息香酸；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリル；
N-{4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニル}メタンスルホンアミド；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(3-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(クロロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]ベンゼンスルホンアミド；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニルボロン酸；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(メチルチオ)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-ブロモフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-フェニル-6-チエン-2-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ニコチノニトリル；
3-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
N-[4-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)フェニル]アセトアミド；
6-アミノ-4-[(4-メトキシフェニル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
4,6-ジアミノ-2-エチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
6-アミノ-4-(2-フリル)-2,4'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-(メチルチオ)ニコチノニトリル；
3-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸；
2-アミノ-6-(4-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ニコチノニトリル；
2,4-ジアミノキノリン-3-カルボニトリル；
2,8-ジアミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4,6-ジ(2-フリル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-ブチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチル
2,4-ジアミノ-6-メトキシニコチノニトリル；
2-アミノ-4-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-シクロプロピル-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(4-フェノキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-ピリジン-3-イル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-{[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]チオ}-4-(2-フリル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]フェニルボロン酸；
2-アミノ-6-(3-クロロフェニル)-4-(1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
4-(6-アミノ-5-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イル)-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
2-アミノ-4-メトキシニコチノニトリル；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]安息香酸；
4,6-ジアミノ-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-N-(t-ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
(2,4-ジアミノ-3-シアノ-5H-クロメノ[2,3-b]ピリジン-9-イル)オキシ]酢酸；
3-ピリジンカルボニトリル，2-アミノ-4-メチルm
2-アミノ-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-インドール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-ピリジン-4-イル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-チエン-3-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]フェニルボロン酸；
2,4-ジアミノ-6-プロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-[(プロプ-2-イニルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチノニトリル；
5-アミノ-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
N-[3-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ピリジン-2-イル]グリシン；
2-[(アリルオキシ)メチル]-4,6-ジアミノ-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-インドール-3-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,8-メタノキノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(イソプロポキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
3-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]フェニルボロン酸；
4,6-ジアミノ-2-(エトキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-[(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
3,6-ジアミノ-4-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
6-アミノ-4-(2-フリル)-2,2'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(8-ヒドロキシ-1-ナフチル)ニコチノニトリル；
4-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸；
2-アミノ-6-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(10H-フェノチアジン-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-キノリンカルボン酸ナトリウム；
2-アニリノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(t-ブトキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1,3-チアゾール-2-イル)ニコチノニトリル；
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)-2-ピペリジン-1-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-クロロフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(2-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(2-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
3-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸メチル；
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)-6-(5-メチル-2-フリル)ニコチノニトリル；
3,6-ジアミノ-2-ベンゾイルチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル；
2-アミノニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
3-アミノ-5H-ピリド[4,3-b]インドール-4-カルボニトリル；
2-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-イソブチルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-ベンジル-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-メチル-5-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)ベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-チエン-2-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-テトラヒドロフラン-2-イルニコチノニトリル；
6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-カルボン酸エチル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-9-メトキシ-5,6-dジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-8,9-ジメトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-7,9-ジメチル-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチル；
2-アミノ-6-(3-ブロモフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-3-フェニル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-3-ビニル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
3-アミノ-1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-(ベンジルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5H-インデノ[1,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
3-アミノ-1-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-キノリンカルボニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3-キノリンカルボニトリル；
2-(1-ピペリジニル)-6-(2-チエニル)-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
2-(ジメチルアミノ)-6-(2-チエニル)-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル；
3-キノリンカルボニトリル；
2-アミノ-4-メチル-または2-アミノ-4-メチル-3-キノリンカルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-6-(2-チエニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-シクロプロピル-4-(2-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-フェニルニコチノニトリル；
(4bS,8aR)-2,4-ジアミノ-4b,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ[1]ベンゾフロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
3-アミノ-1,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-4-カルボニトリル；
3-アミノ-1,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン-4-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(モルホリン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
(4,6-ジアミノ-5-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)酢酸エチル；
2-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-6-(5-メチル-2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(5-メチル-2-フリル)ニコチノニトリル；
2,4-ジアミノ-6-[(4-メトキシフェニル)チオ]ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-(フェノキシメチル)-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-3-フェニル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
4,6-ジアミノ-2-[(2-メチルフェノキシ)メチル]-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-9-エチル-9H-ピリド[2,3-b]インドール-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル；
1-(2-フリル)-3-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
2-アゼパン-1-イル-6-(4-フルオロフェニル)-4-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-t-ブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-チエン-2-イル-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-(アリルアミノ)-5-アミノ-7-(4-ブロモフェニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3,6-ジカルボニトリル；
2-アミノ-4-ピリジン-3-イル-5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)-6-t-ブチルニコチノニトリル；
1-(2-フリル)-3-モルホリン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-4-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-イソブチル-4-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
4,6-ジアミノ-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジメチルニコチノニトリル；
2-(ジメチルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-(ジメチルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)-2-(メチルアミノ)ニコチノニトリル；
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)-2-モルホリン-4-イルニコチノニトリル；
t-ブチル N-[3-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ピリジン-2-イル]グリシナート；
2-(エチルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリル；
4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチル；
2-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-4-(3-フリル)ニコチノニトリル；
6-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-2,2'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-チエン-2-イルニコチノニトリル；
6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸エチル；
2-アミノ-6-(2-フリル)-4-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸エチル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フリル)-5-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジフェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5-メチル-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(3,4-ジメチルフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル；
6-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-2,4'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
6-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-2,4'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-ブチル-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-メチル-4-プロピルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-エチル-6-メチルニコチノニトリル；  2-アミノ-4,6-ジメチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-[2-(ヘキシルオキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[2-(β-D-グルコピラノシルオキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[2-(アリルオキシ)フェニル]-2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
[2-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)フェノキシ]酢酸メチル；
2-アミノ-4-(2-エトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル；
2-アミノ-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-シアノフェニル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-フルオロベンジル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フリル)-6-メチルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-(2-メチルフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4,6-ビス(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-フェニルニコチノニトリル；
6-アミノ-4-(2-フリル)-2,3'-ビピリジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-(2-フリル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-イソキノリン-4-イル-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(1-ベンゾチエン-3-イル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-チエン-3-イルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(3-フリル)-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-(1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピロール-2-イル)ニコチノニトリル；
2'-アミノ-6'-(4-メトキシフェニル)-3,4'-ビピリジン-3'-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-5H-チオクロメノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-{4-[(2-シアノエチル)(メチル)アミノ]フェニル}-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(2-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
2-アミノ-4-(1H-インドール-7-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリル；
4-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸メチル；
2-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)安息香酸メチル；
[2-(2-アミノ-3-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-4-イル)フェノキシ]酢酸；
2-アミノ-6-フェニルニコチノニトリル；
2-アミノ-6-シクロヘキシルニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチノニトリル；
2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル。
【０１７７】
[00043]  本明細書に記載するアミノシアノピリジン化合物の塩類およびプロドラッグ、ならびにそれらの化合物の異性体形、互変異性体、ラセミ混合物などであって、本明細書に記載する化合物と同じまたは類似の活性をもつものは、本発明化合物の記述に含まれるとみなされることを理解すべきである。
【０１７８】
[00044]  本発明のアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物の合成のための一般法は、Kambe, S. et al., Synthesis 5:366 - 368 (1980)にみられる。これらのアミノシアノピリジンの合成の詳細を実施例に示す。
【０１７９】
[00045]  アミノシアノピリジン化合物のMK-2阻害活性は、酵素活性試験の専門家に周知の幾つかの方法のいずれかにより測定できる。そのような方法のひとつを実施例の一般法のセクションに詳述する。さらに、療法用途におけるアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物の効力は、細胞培養および動物モデルアッセイにおいてTNFα産生の阻害を試験することにより測定できる。一般に、本発明のアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は細胞培養および動物モデルアッセイにおいてTNFα産生および／または放出を阻害しうることが好ましい。
【０１８０】
[00046]  本発明の他の態様においては、TNFα仲介疾患または障害の予防または治療のために、本発明の１種類以上のアミノシアノピリジン系MK-2阻害薬を含有する医薬組成物を配合することができる。医薬組成物は、本発明のアミノシアノピリジン系MK-2阻害薬および医薬的に許容できるキャリヤーを含む。
【０１８１】
[00047]  他の態様においては、TNFα仲介疾患または障害の予防または治療に使用するのに適したキットを作成することができる。キットには、療法有効量を構成する量のアミノシアノピリジン系MK-2阻害薬を含む剤形が含まれる。
【０１８２】
[00048]  本明細書中で用いる”有効量”は、患者に投与する用量または有効量および対象に投与する頻度を意味し、既知の技術を用いて、同様な状況下で得られた結果の観察により、当業者が容易に決定できる。患者に投与する用量または有効量および対象に投与する頻度は、既知の技術を用いて、同様な状況下で得られた結果の観察により、当業者が容易に決定できる。有効量または用量を決定する際、診断医は多数の要因を考慮する。これには、使用する化合物の力価および作用持続時間、処置すべき疾患の重症度、ならびに処置される患者の性別、年齢、体重、全般的な健康状態および個々の反応性、ならびに他の関連状況が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
[00049]  ”療法有効”という句は、薬剤が障害を予防し、またはその重症度を改善することができ、一方では他の療法に一般に付随する有害な副作用を避けうることを示す。”療法有効”という句は”治療、予防または阻害に有効”という句と等しいと理解すべきであり、両方とも、療法に使用する本発明のいずれかのMK-2阻害薬が痛みおよび炎症の重症度および発症頻度を改善し、一方では他の療法に一般に付随する有害な副作用を避けるという目標を達成する量を表わすためのものである。
【０１８４】
[00050]  Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版 (1996), Appendix II, pp. 1707-1711からの指針により投与量を決定できることも当業者には自明であろう。
【０１８５】
[00051]  投与頻度は、組成物の有効成分の半減期に依存するであろう。有効分子が短かい半減期（たとえば約2〜10時間）をもつ場合、１日１回以上投与する必要があるかもしれない。あるいは、有効分子が長い半減期（たとえば約2〜約15日）をもつ場合、１日１回、週１回、さらには1〜2カ月に１回投与する必要があるにすぎないかもしれない。好ましい投与率は、前記の用量を対象に１日１回投与するものである。
【０１８６】
[00052]  投与率を計算および表示するために、本明細書に表示するすべての投与量は投与率に関係なく１日当たりの平均量を基準として計算される。たとえば2日毎に１回摂取する100mg量のアミノシアノピリジン系MK-2阻害薬は、50mg／日の投与率として表わされる。同様に50mgを１日2回摂取する場合、成分の投与率は100mg／日の投与率として表わされる。
【０１８７】
[00053]  投与量の計算のために、普通の成人の体重を70kgと仮定する。
[00054]  アミノシアノピリジン系MK-2阻害薬を医薬的に許容できるキャリヤーと一緒に供給する場合、前記の医薬組成物を調製することができる。医薬的に許容できるキャリヤーには生理食塩水、リンゲル液、リン酸溶液または緩衝液、緩衝化食塩水、および当技術分野で既知の他のキャリヤーが含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は、安定剤、酸化防止剤、着色剤、および希釈剤も含有することができる。医薬的に許容できるキャリヤーおよび添加剤は、医薬化合物による副作用が最小限に抑えられるように、かつ処置が無効になるほどその化合物の性能が消去または阻害されないように、選択される。
【０１８８】
[00055]  用語”薬理的に有効な量”は、研究者または医師が追求する組織、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。この量が療法有効量となる可能性がある。
【０１８９】
[00056]  用語”医薬的に許容できる”は、本明細書において、修飾された名詞が医薬製剤に使用するのに適切なことを表わすために用いられる。医薬的に許容できるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには適宜なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の生理的に許容できる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。イオンの例には、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化した第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンが含まれ、その一部にはトリエチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインが含まれる。医薬的に許容できる酸の例には塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
[00057]  本発明には、アミノシアノピリジン系MK-2阻害薬の異性体形および互変異性体ならびに医薬的に許容できる塩類も含まれる。医薬的に許容できる塩類の具体例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。
【０１９１】
[00058]  本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。より好ましい金属イオン塩には、適宜なアルカリ金属（Ia族）塩、アルカリ土類金属（IIa族）塩、および生理的に許容できる他の金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。そのような塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから調製できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から調製でき、その一部にはトリフルオロ酢酸塩、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインの塩類が含まれる。前記塩類はすべて、対応する本発明化合物から当業者が常法により調製できる。
【０１９２】
[00059]  本発明のアミノシアノピリジン化合物はTNFαにより仲介される疾患および障害の予防および治療に有用であるが、これに限定されない。たとえば、本発明のアミノシアノピリジン系MK-2阻害薬は関節炎の処置に有用であり、これにはリウマチ様関節炎、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎が含まれるが、これらに限定されない。そのような本発明のアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、結合組織傷害または障害、および皮膚関連症状、たとえば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎の処置に有用であろう。
【０１９３】
[00060]  本発明のアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、消化器症状、たとえば炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎の処置、ならびに癌、たとえば結腸直腸癌の予防または治療にも有用であろう。そのようなアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、単純ヘルペス感染症、HIV、肺水腫、腎結石、微小損傷、創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰椎関節症、腰椎関節症、血管疾患、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に起きる腫脹、心筋虚血などの処置に有用であろう。
【０１９４】
[00061]  本発明のアミノシアノピリジン系MK-2阻害薬は、眼疾患、たとえば網膜炎、網膜障害、結膜炎、ブドウ膜炎、眼性光恐怖症、および急性眼組織傷害の処置にも有用であろう。これらの化合物は、ウイルス感染症および嚢胞性線維症に伴う肺炎症の処置にも有用であろう。これらの化合物は、特定の中枢神経系障害、たとえばアルツハイマー病を含めた皮質認知症（痴呆）の処置にも有用であろう。
【０１９５】
[00062]  本明細書中で用いる用語”TNFα仲介疾患または障害”は、限定ではないが、前記の各症状または疾患を含むものとする。
[00063]  用語”処置”または”処置する”は、症状を軽減し、原因を一時的もしくは永続的に排除し、または症状の発現を予防もしくは遅延することを意味する。用語”処置”には、本明細書に記載するいずれかの疾患または障害（これらに限定されない）に伴う痛みおよび／または炎症を軽減し、その原因を排除し、あるいは予防することが含まれる。ヒトの処置に有用であるほか、本発明化合物はウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含めた哺乳動物の処置にも有用である。
【０１９６】
[00064]  処置の目的に関する用語”対象”には、いずれかのTNFα仲介疾患または障害の予防または治療を必要とするヒトまたは動物対象が含まれる。対象は一般に哺乳動物である。本明細書中で用いる用語としての”哺乳動物”は、哺乳類として分類されるあらゆる動物を表わし、これにはヒト、家庭および農場の動物、動物園の動物、スポーツ用動物、または愛玩動物、たとえばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどが含まれる。好ましくは哺乳動物はヒトである。
【０１９７】
[00065]  予防方法に関して、対象はヒトまたは動物対象であり、好ましくはTNFα仲介疾患または障害の予防および／または治療を必要とする対象である。対象は、たとえば前記のTNFα仲介疾患または障害を発症するリスクのあるヒト対象であってもよい。対象は、遺伝的素因、坐位の生活様式、食事、障害原因物質の被曝、病原物質の被曝などのためリスクのあるヒト対象であってもよい。
【０１９８】
[00066]  本発明の医薬組成物は、経腸および非経口（腸管外）投与できる。非経口投与には、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当技術分野で既知の他の投与方法が含まれる。経腸投与用としては、液剤、錠剤、持続放出カプセル剤、腸溶コーティングカプセル剤、およびシロップ剤が含まれる。投与に際して、医薬組成物は体温またはその付近であってよい。
【０１９９】
[00067]  特に、本発明の医薬組成物は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣丸、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口投与できる。経口用として用いるための組成物は、医薬組成物の製造技術分野で既知のいずれかの方法に従って調製でき、そのような組成物は、医薬的に洗練された美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１種類以上の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容できる無毒性賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされなくてもよく、あるいは消化管内での崩壊および吸着を遅延させることによってより長期間にわたる持続作用を得るために、既知の手法でコーティングされてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤を使用できる。
【０２００】
[00068]  経口用配合物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分がそのまま存在する、または水もしくは油性媒質、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして、提供することもできる。
【０２０１】
[00069]  水性懸濁剤の調製に適する賦形剤と混合したアミノシアノピリジン系MK-2阻害薬を含有する水性懸濁剤を調製することができる。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；崩壊剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。
【０２０２】
[00070]  水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn-プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の着香剤、または１種類以上の甘味剤、たとえばショ糖もしくはサッカリンを含有することもできる。
【０２０３】
[00071]  油性懸濁剤は、油性成分を、ω-3脂肪酸、植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁させることにより配合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
【０２０４】
[00072]  たとえば前記の甘味剤、および着香剤を添加して、美味な経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０２０５】
[00073]  水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、沈殿防止剤、および１種類以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、既に前記に述べたものにより例示される。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０２０６】
[00074]  １種類以上の本発明のMK-2阻害薬を含有するシロップ剤およびエリキシル剤に、甘味剤、たとえばグリセロール、ソルビトールまたはショ糖を配合することができる。そのような配合物は、粘滑薬、保存剤、ならびに着香剤および着色剤を含有することもできる。
【０２０７】
[00075]  本発明組成物は、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内もしくは胸骨内に、または注入法により、無菌の注射用水性または油性懸濁剤の形で非経口投与することもできる。そのような懸濁剤は、既知の技術に従って、前記の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤、または他の許容できる物質を用いて配合できる。注射用無菌製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における注射用の無菌液剤または懸濁剤、たとえば1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶剤が含まれる。さらに、無菌の固定油を溶剤または沈殿防止剤として使用するのが好都合である。この目的には、合成モノ-またはジ-グリセリドを含めたいかなる銘柄の固定油も使用できる。さらに、n-3ポリ不飽和脂肪酸を注射用製剤の調製に使用できる。
【０２０８】
[00076]  本発明組成物は、ネブライザー用のエアゾル剤または液剤の形で吸入により投与するか、あるいは常温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより調製した坐剤の形で直腸投与することもできる。そのような物質はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０２０９】
[00077]  新規組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁剤の形で局所投与することもできる。
[00078]  １日量は広範に変更でき、それぞれの症例において個々の要求条件に合わせて調整される。一般に成人への投与について、適切な１日量を前記に述べたが、適切ならば好ましいとして定めた限界を超えてもよい。１日量を１回量または分割量として投与できる。
【０２１０】
[00079]  多様な送達系には、たとえばカプセル剤、錠剤、およびゼラチンカプセル剤が含まれる。
[00080]  以下の実施例には本発明の好ましい態様を記載する。本発明の特許請求の範囲に含まれる他の態様は、本明細書に開示した本発明の詳細な記述または具体例を考慮することにより当業者に明らかであろう。詳細な記述および実施例は共に例示にすぎず、本発明の範囲および精神は特許請求の範囲に示される。実施例において、別途指示しない限り、％はすべて重量基準で示される。
【０２１１】
製造方法の全般的な情報：
[00081]  別途明記しない限り、試薬および溶剤は業者から受け取ったまま使用された。
【０２１２】
[00082]  NMR分析
[00083]  プロトン核磁気共鳴スペクトルを、Varian Unity Innova 400、Varian Unity Innova 300 a、Varian Unity 300、Bruker AMX 500またはBruker AV-300分光計により得た。化学シフトをppm (d)で示し、結合定数、J、をヘルツ（Hertz）で報告する。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内標準として用い、溶剤ピークをカーボンスペクトルの参照ピークとして用いた。質量スペクトルは、Perkin Elmer Sciex 100大気圧イオン化(APCI)質量分析計、Finnigan LCQ Duo LCMSイオン捕獲エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析計、PerSeptive Biosystems Mariner TOF HPLC-MS (ESI)、またはWaters ZQ質量分析計(ESI)により得た。
【０２１３】
[00084]  MK-2 IC50の判定
[00085]  組換えMAPKAPK2を42〜78μMの濃度で、0.23μMの活性p38αと共に、50 mMのHEPES、0.1 mMのEDTA、10 mMの酢酸マグネシウムおよび0.25 mMのATP（pH 7.5）中において30℃で１時間インキュベートすることによりリン酸化した。
【０２１４】
[00086]  MAPKAPK2によるHSP-ペプチド(KKKALSRQLSVAA)のリン酸化を、アニオン交換樹脂捕獲アッセイ法により測定した。50 mMのb-グリセロリン酸、0.04 %のBSA、10 mMの酢酸マグネシウム、2%のDMSOおよび0.8 mMのジチオトレイトール（pH 7.5）中で、HSP-ペプチド、ならびに0.2 mCiの[γ33P]ATPおよび0.03mMのATPの存在下に反応を実施した。15 nMのMAPKAPK2の添加により反応を開始し、30℃で30分間インキュベートした。反応を停止し、900 mMギ酸ナトリウム（pH 3.0）中のAG 1X8イオン交換樹脂150μlの添加により、溶液から[γ33P]ATPを分離した。反応停止した反応混合物から50μlアリコートの初期流出液を取り出し、96-ウェルプレートへ添加し、150μlのMicroscint-40 (Packard)を添加し、リン酸化されたペプチドの量を測定した。計数前に60分間、Microscintをプレート内に沈降させた。
【０２１５】
[00087]  化合物がペプチド基質のMK2リン酸化に及ぼす影響を測定することにより、MK2キナーゼ阻害薬としての可能性を評価する。IC50値を判定する前に、化合物をまず2種類の濃度でスクリーニングする。スクリーニング結果を被験化合物濃度における阻害率として表わす。IC50値判定のために、化合物を10倍系列希釈した6種類の濃度で試験する。各濃度を三重試験する。結果をIC50値（μM）として表わす。アッセイを2% DMSOの最終濃度で実施する。
【０２１６】
[00088]  本発明の好ましいアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、200μM未満のMK-2阻害IC50値を示す。MK-2阻害IC50値を判定するために使用できる１方法は、上記のものである。より好ましいアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、100μM未満、さらに好ましくは50μM未満、さらに好ましくは20μM未満、さらに好ましくは10μM未満、さらに好ましくは5μM未満のMK-2阻害IC50値を示すことができる。
【０２１７】
[00089]  U937細胞TNFα放出アッセイ
[00090]  ヒト単球様細胞系、U937 (ATCC #CRL-1593.2)を、10%の熱不活性化ウシ胎仔血清(GIBCO)、グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中、37℃および5% CO2で培養する。U937細胞約50万個/mlの培養物に12-ミリスチン酸13-酢酸ホルボール(Sigma)を最終濃度20 ng/mlで添加して24時間インキュベートすることにより、U937から単球／マクロファージ様細胞への分化を誘発する。細胞を遠心分離し、PBSで洗浄し、PMAを含有しない新鮮な培地に再懸濁し、24時間インキュベートする。培養フラスコに付着した細胞を掻取りにより収穫し、遠心分離し、200万個/mlになるように新鮮な培地に再懸濁し、0.2 mlを平底プレート内の96個の各ウェルに0.2mlずつ分配する。次いで細胞をさらに24時間インキュベートして回復させる。細胞から培地を除去し、0.1 mlの新鮮な培地を各ウェルに添加する。0.05 mlの系列希釈した化合物または対照ビヒクル(DMSOを含む培地)を細胞に添加する。最終DMSO濃度は1%を超えない。１時間のインキュベーション後、培地中400ng/mlのLPS (大腸菌(E Coli)血清型0111:B4, Sigma)0.05 mlを添加して、最終濃度100 ng/mにする。細胞を37℃で4時間インキュベートする。4時間のインキュベーション後、上清を収穫し、ELISAによりTNFαの存在をアッセイする。
【０２１８】
[00091]  U937細胞TNFα ELISA
[00092]  ELISAプレート(NUNC-Immuno(商標) Plate Maxisorb(商標) Surface)を精製マウスモノクローナルIgG1抗ヒトTNFα抗体(R&D Systems #MAB610; 炭酸ナトリウム中1.25 ug/ml, pH 8.0, 0.1 ml/ウェル)でコーティングし、4℃でインキュベートした。翌日、コーティング液を吸引し、PBS(プラス1xチメラソール(thimerasol))中1 mg/mlのゼラチンにより4℃で2日間、ウェルをブロックした。使用前に細胞を洗浄用緩衝液(0.05%のTweenを含有するPBS)で3回洗浄した。培養した培地試料をEIA緩衝液(PBS中、5 mg/mlのウシγ-グロブリン、1 mg/mlのゼラチン、1 ml/lのTween-20、1 mg/mlのチメラソール)中に希釈し、三重のウェルに添加し(0.1 ml/ウェル)、37℃で1.5時間、加湿チャンバー内においてインキュベートした。プレートを再び洗浄し、EIA緩衝液中のウサギ抗ヒトTNFαポリクローナル抗体の混合物(Sigma #T8300の1:400希釈液、およびCalbiochem #654250の1:400希釈液) 0.1 ml/ウェルを添加して37℃で１時間添加おいた。プレートを前記と同様に洗浄し、ペルオキシダーゼ結合したヤギ抗ウサギIgG (H+L)抗体(Jackson ImmunoResearch #111-035-144、EIA緩衝液中1 ug/ml、0.1 ml/ウェル)を添加して45分間おいた。最終洗浄後、プレートをペルオキシダーゼ-ABTS溶液(Kirkegaard/Perry #50-66-01、0.1 ml/ウェル)で発色させた。ABTSから有色生成物への酵素変換を、5〜30分後にSpectroMax 340 分光光度計(Molecular Devices)により405 nmで測定した。組換えヒトTNFα(R&D Systems #210-TA-010)標準曲線から、SoftMaxPROソフトウェアにより得られる二次パラメーター適合を用いて、TNFレベルを定量した。ELISA感度は約30 pgのTNF/mlであった。化合物のIC50値はBioAssay Solverにより得られた。
【０２１９】
[00093]  本発明の好ましいアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、インビトロ細胞アッセイにおいて200μM未満のTNFα放出IC50値を示す。インビトロ細胞アッセイにおいてTNFα放出IC50値を判定するために使用できる１方法は、上記のものである。より好ましいアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、100μM未満、さらに好ましくは50μM未満、さらに好ましくは20μM未満、さらに好ましくは10μM未満、さらに好ましくは5μM未満、さらに好ましくは1未満のTNFα放出IC50値をもつ。
【０２２０】
[00094]  リポ多糖類(LCP)誘発によるTNFα産生
[00095]  225-250 gの成体雄Lewisラット(Harlan Sprague-Dawley)を用いた。経口投与前18時間、ラットを絶食させ、実験全体にわたって水を自由に摂取させた。各処理グループは5匹からなっていた。
【０２２１】
[00096]  化合物を、PBS中0.5%のメチルセルロース、0.025%のTween-20からなるビヒクル中の懸濁液として調製した。化合物またはビヒクルを1 mlの容量で18ゲージの強制投与針により投与した。1〜4時間後、LPS (大腸菌血清型0111:B4、ロット#39H4103、カタログ# L-2630、Sigma)を、無菌食塩水0.5 ml中1 mg/kgの用量で陰茎静脈に注射することにより投与した。LPS注射の1.5時間後、最大TNFα産生に対応する時点で、心臓穿刺により血清分離器試験管内に血液を採取した。凝固後、血清を取り出し、ELISAによるアッセイ（後記）まで-20°Cに保存した。
【０２２２】
[00097]  ラットLPS TNFα ELISA
[00098]  ELISAプレート(NUNC-Immuno(商標) Plate Maxisorb(商標) Surface)を、2.5 ug/mlのハムスター抗マウス／ラットTNFαモノクローナル抗体TN19.12 (PBS中2.5 ug/ml、0.1 ml/ウェル)のプロテインG精製画分0.1 ml/ウェルでコーティングした。このハイブリドーマ細胞系は、ワシントン大学Dr. Robert Schreiberの好意により提供された。翌日、ウェルをPBS中1 mg/mlのゼラチンでブロックした。血清試料を、PBS中、5 mg/mlのウシγ-グロブリン、1 mg/mlのゼラチン、1 ml/lのTween-20、1 mg/mlのチメラソールからなる緩衝液中に希釈し、0.1 mlの希釈血清を二重のウェルに添加し、37℃で2時間インキュベートした。プレートをPBS-Tweenで洗浄し、ウサギ抗マウス／ラットTNFα抗体(BioSource International、カタログ#AMC3012)の1:300希釈液0.1 ml/ウェルを添加し、37℃に1.5時間おいた。プレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ結合ロバ抗ウサギIgG抗体(Jackson ImmunoResearch、カタログ#711-035-152)の1:1000倍希釈液を添加し、45分間おいた。洗浄後、プレートを0.1 mlのABTS-ペルオキシド溶液(Kirkegaard/Perry、カタログ#50-66-01)で発色させた。約30分後、ABTSから有色生成物への酵素変換を、SpectroMax 340分光光度計(Molecular Devices Corp.)により405 nmで測定した。組換えラットTNFα(BioSource International、カタログ#PRC3014)標準曲線から、SoftMaxPROソフトウェアにより得られる二次パラメーター適合を用いて、血清中のTNFレベルを定量した。ELISA感度は約30 pgのTNF/mlであった。結果を、ビヒクルのみを投与した対照動物から採取した血液と比較したTNFα産生阻害率で表わす。
【０２２３】
[00099]  本発明の好ましいアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、動物においてある程度のTNFα阻害を与えることができる。すなわち、動物におけるTNFα阻害度は0%を超える。TNFα阻害度を判定する１方法は、上記のラットLPSアッセイ法である。より好ましいアミノシアノピリジン系MK-2阻害化合物は、少なくとも約25%、さらに好ましくは50%より高い、さらに好ましくは70%より高い、さらに好ましくは80%より高い、ラットLPS TNFα阻害値を与えることができる。
【０２２４】
[000100]  アミノシアノピリジン化合物の合成
[000101]  アミノシアノピリジン類の一般的な合成方法は、Kambe, S. et al., "2-アミノ-4-アリール-3-シアノピリジンを製造するための、マロノニトリルと芳香族アルデヒドおよびアルキルケトンを酢酸アンモニウムの存在下で縮合することによる簡単な方法", Synthesis 5:366 - 368 (1980)にみられる。本発明のアミノシアノピリジン類の合成の詳細を以下に示す。
【０２２５】
実施例１
[000102]  この実施例は、2-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２２６】
[000103]  2-フルオロベンズアルデヒド(5 mmol, 1.0当量, 530mL)、3,4-ジヒドロキシアセトフェノン(5 mmol, 1.0当量, 760mg)、マロノニトリル(5 mmol, 1.0当量, 290mL)および酢酸アンモニウム(7.5 mmol, 1.5当量, 578mg)をジクロロエタン(10 mL)中で混和し、4時間、加熱還流した。ジクロロエタンを蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物をオレンジ色固体として単離した(145mg, 収率8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.70 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.34 (bs, 1H), 3.21 (bs, 4H)；m/z 322 (M+H)。
【０２２７】
実施例２
[000104]  この実施例は、2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フリル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２２８】
[000105]  2-フルオロベンズアルデヒド(2 mmol, 1.0当量, 210mL)およびマロノニトリル(2 mmol, 1.0当量, 126mL)をトルエン(3 mL)中で混和し、50℃に0.5時間加熱した。2-アセチルフラン(2 mmol, 1.0当量, 146mg)および酢酸アンモニウム(3 mmol, 1.5当量, 230mg)を添加し、反応物を55℃で一夜撹拌した。Amberlyst樹脂(1g)を添加し、反応物をジクロロメタンで希釈した。一夜振とうした後、樹脂を濾過により単離し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。樹脂をメタノール中2Mアンモニアで処理した。一夜振とうした後、樹脂を濾過により除去し、濾液を窒素流下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、生成物を褐色固体として単離した(50mg, 9%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.78 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.48 (bs, 2H)；m/z 280 (M+H)。
【０２２９】
実施例３
[000106]  この実施例は、2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２３０】
[000107]  工程１：2-(1H-イミダゾール-5-イルメチレン)マロノニトリルの製造；
[000108]  1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド(20 mmol, 1.0当量, 1.92g)およびマロノニトリル(20 mmol, 1.0当量, 1.26mL)をオルトギ酸トリメチル(30 mL)およびトリエチルアミン(7mL)中で混和した。室温で一夜撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を1M塩酸(HCl)とジクロロメタンの間で分配した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物を黄色固体として得た(2.58g, 90%)。1H NMR (400 MHz, アセトン) d 12.11 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)；m/z 143 (M-H)。
【０２３１】
[000109]  工程２：2-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン)マロノニトリルの製造；
[000110]  工程１の記載に従って製造した2-(1H-イミダゾール-5-イルメチレン)マロノニトリル(2 mmol, 1.0当量, 288mg)を、水素化ナトリウム(鉱油中60%, 1.1当量, 50 mg)の、THF (15 mL)中における冷(0℃)懸濁液に添加した。20分後、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(2.2 mmol, 1.1当量, 390mL)を添加し、この溶液を一夜かけて室温に高めた。反応物を水(5mL)で処理し、濃縮し、残留物を酢酸エチル(25 mL)で抽出し、層を分離した。MgSO4で乾燥させた有機抽出液を濾過および蒸発させると褐色固体が得られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を黄色固体として単離した(277mg, 50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.34 (s, 2H) 3.52 (dd, 2H), 0.92 (dd, 2H), -0.01 (s, 9H)；m/z 275 (M+H)。
【０２３２】
[000111]  工程３：2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造；
[000112]  工程２の記載に従って製造した2-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン)マロノニトリル(0.8 mmol, 1.0当量, 220mg)、4-ヒドロキシアセトフェノン(0.8mmol, 1.0当量 109mg)および酢酸アンモニウム(1.2 mmol, 1.5当量, 95mg)を、トルエン(3 mL)およびベンゼン(1mL)中で混和し、80℃に一夜加熱した。冷後、Amberlyst樹脂(1g)を添加し、混合物を50℃に一夜加熱した。樹脂を濾過により単離し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。樹脂をメタノール中2Mアンモニアで処理した。樹脂を濾過により除去し、濾液を窒素流下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、生成物を固体として単離した(25mg, 11%)。1H NMR (300 MHz, アセトン) d 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.73 (bs, 1H)；m/z 278 (M+H)。
【０２３３】
実施例４
[000113]  これは、2-アミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２３４】
[000114]  2-アミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートを、実施例３に記載した2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートと同様にして製造した。生成量は25mg、収率11%であった。1H NMR (300 MHz, アセトン) d 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (t, 1H) 7.66 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.59 (bs, 1H)；m/z 278 (M+H)。TNFa放出アッセイIC50：7.0 mM；ラットLPSアッセイ：20 mpk (IG)で41%のTNFa産生阻害。
【０２３５】
実施例５
[000115]  これは、2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２３６】
[000116]  2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートを、実施例３に記載した2-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートと同様にして製造した。生成量は20mg、収率10%であった。1H NMR (300 MHz, アセトン) d 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.70-6.68 (m, 2H)；m/z 252 (M+H)。
【０２３７】
実施例６
[000117]  これは、中間体2-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチリデン]マロノニトリルの製造を示す。
【０２３８】
[000118]  実施例３の工程１の記載に従って製造した2-(1H-イミダゾール-5-イルメチレン)マロノニトリル(3.92 mmol, 1.0当量, 565mg)をテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%, 1.1当量, 103 mg)、続いてジメチル硫酸(4.31 mmol, 1.1当量, 410mL)を添加した。この溶液を一夜かけて室温に高めた。反応物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると固体が得られた。生成物を白色固体として単離した(500mg, 80%)。1H NMR (300 MHz, アセトン) 8.01 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 3.92；m/z 159 (M+H)。
【０２３９】
実施例７
[000119]  これは、2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリルビス(トリフルオロアセテート)の製造を示す。
【０２４０】
[000120]  2-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチリデン]マロノニトリル(1.0 mmol, 1.0当量, 158mg)、2-アセチルフラン(1.0 mmol, 1.0当量, 100mL)および酢酸アンモニウム(1.5 mmol, 1.5当量, 115mg)を、トルエン(2 mL)およびベンゼン(1mL)中で混和し、70℃に一夜加熱した。冷後、Amberlyst樹脂(1g)を添加し、混合物を50℃で一夜振とうした。樹脂を濾過により単離し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。樹脂をメタノール中2Mアンモニアで処理した。樹脂を濾過により除去し、濾液を窒素流下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、生成物を固体として単離した(35mg, 13%)。1H NMR (400 MHz, アセトン) d 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.46 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H)；m/z 266 (M+H)。
【０２４１】
実施例８
[000121]  これは、2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリルビス(トリフルオロアセテート)の製造を示す。
【０２４２】
[000122]  2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルニコチノニトリルビス(トリフルオロアセテート)を、実施例７に記載した2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリルビス(トリフルオロアセテート)と同様にして製造した。生成量は40mgの固体物質、収率13%であった。1H NMR (400 MHz, アセトン) d 8.15 (bs, 4H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)；m/z 276 (M+H)。
【０２４３】
実施例９〜５８
[000123]  これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の製造を示す。
[000124]  Kambe, S. et al., "2-アミノ-4-アリール-3-シアノピリジンを製造するための、マロノニトリルと芳香族アルデヒドおよびアルキルケトンを酢酸アンモニウムの存在下で縮合することによる簡単な方法", Synthesis 5:366 - 368 (1980)に記載の方法により、次表に挙げる化合物を製造した。各化合物についてNMR分析を実施し、次表に示すように各化合物について選択したデータを提示する。
【０２４４】
【表２−１】
2006519760.tif 000099
【０２４５】
【表２−２】
2006519760.tif 000100
【０２４６】
【表２−３】
2006519760.tif 000101
【０２４７】
【表２−４】
2006519760.tif 000102
【０２４８】
実施例５９
[000125]  これは、4-[2-アミノ-3-シアノ-6-(2-フリル)ピリジン-4-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造を示す。
【０２４９】
[000126]  マロノニトリル(20mmol, 1.32g)、4-ホルミルピロール-2-カルボン酸エチル(20mmol, 3.34g)、2-アセチルフラン(20 mmol, 2.2g)および酢酸アンモニウム(30 mmol, 2.32g)の、トルエン(25mL)中における混合物を、水を共沸除去しながら24時間、加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物をエタノール(15ml)と共に4時間撹拌した。生成した沈殿を濾過により採集し、水性エタノールで洗浄し、風乾した。固体をテトラヒドロフランから再結晶して、黄褐色粉末を得た(2.25 g, 収率35%)。1H NMR (400 MHZ, DMSO) d 12.42 (s, 1H), 7.836 (s, 1H), 7.776 (d, 1H), 7.404 (d, 1H), 7.220 (s, 1H), 7.195 (d, 1H), 6.797 (s, 2H), 6.642(dd, 1H), 4.257 (q, 2H), 1.277 (t, 3H)。
【０２５０】
[000127]  前記の固体(5mmol, 1.6g)の、エタノール(50mL)中における懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液(10% w/v, 15mmol, 6ml)を添加し、混合物を60℃に5時間加温した。得られた溶液を室温に一夜保持し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物を温水(50 ml)に溶解し、次いで5% HCl溶液でpH = 3の酸性にした。生成した沈殿を濾過により採集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると灰色がかった粉末が得られた。この固体(1mmol, 0.294g)の、乾燥ジメチルホルムアミド(12ml)中における溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.2mmol, 0.195g)を一度に添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、アンモニアを反応混合物に30分間吹き込み、次いで室温に48時間保持した。混合物を真空中で蒸発乾固し、残留物を水(10ml)と共に撹拌した。生成した沈殿を濾過により採集し、順に水およびエーテルで洗浄し、メタノールから再結晶して、生成物を灰色粉末として得た(0.182g, 収率62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.812 (s, 1H), 7.459 (d, 1H), 7.147 (s, 1H), 7.128 (d, 1H), 6.915 (d, 1H), 6.620 (m, 3H); m/z 294 (M+H)。
【０２５１】
実施例６０〜７５
[000128]  これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の製造を示す。
[000129]  Kambe, S. et al., "2-アミノ-4-アリール-3-シアノピリジンを製造するための、マロノニトリルと芳香族アルデヒドおよびアルキルケトンを酢酸アンモニウムの存在下で縮合することによる簡単な方法", Synthesis 5:366 - 368 (1980)に記載の方法により、次表に挙げる化合物を製造した。各化合物についてNMR分析を実施し、次表に示すように各化合物について選択したデータを提示する。
【０２５２】
【表３−１】
2006519760.tif 000103
【０２５３】
【表３−２】
2006519760.tif 000104
【０２５４】
実施例７６
[000130]  これは、2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２５５】
[000131]  工程１：2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリルの製造；
[000132]  2-アセチルフラン(0.96 g, 8.71 mmol)および2-[(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]マロノニトリル(2.0 g, 7.3 mmol)の、ベンゼン(15 mL)中における室温溶液に、酢酸アンモニウム(1.08 g, 14.1 mmol)を添加した。10時間、加熱還流した後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去すると固体が得られ、これからクロマトグラフィー(シリカ, 30%酢酸エチル／ヘキサン)後に目的生成物を得た(0.78 g, 38%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (bm, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H)；m/z 382 (M+H)。
【０２５６】
[000133]  工程２：2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ニコチノニトリル  トリフルオロアセテートの製造；
[000134]  前記工程１の記載に従って製造した2-アミノ-6-(2-フリル)-4-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチノニトリル(0.42 g, 1.10 mmol)を入れた丸底フラスコに、0.5 M HCl/エチルアルコール(EtOH) (15 mL)を室温で添加した。反応物を5時間、加熱還流し、次いで放冷した。冷却に際して沈殿が生成し、これを濾過した。固体を採集し、逆相高速液体クロマトグラフィー (RP-HPLC) (H2O : CH3CN + j0.05%TFA)により精製し、凍結乾燥後に目的生成物を得た(0.22 g, 収率61%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 8.46 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 3.7 (bm, 3H)；m/z 252 (M+H)。
【０２５７】
実施例７７
[000135]  これは、4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチルの製造を示す。
【０２５８】
[000136]  4-アセチル安息香酸エチル(1.12 g, 5.83 mmol)および2-(2-フルオロベンジリデン)マロノニトリル(1.0 g, 5.81 mmol)の、ベンゼン中における室温溶液に、酢酸アンモニウム(0.67 g, 8.69 mmol)を添加した。反応混合物を4時間、加熱還流し、次いで室温に放冷した。反応混合物をエタノールに注入し、沈殿を濾過して、淡黄色固体を得た(0.30 g, 収率14%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60-7.58 (bm, 2H), 7.40-7.34 (bm, 4H), 7.17 (bs, 1 H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)；m/z 362 (M+H)。
【０２５９】
実施例７８
[000137]  これは、4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸トリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２６０】
[000138]  4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸エチル(0.20 g, 0.55 mmol)の、THF/H2O (9:1)中における溶液に、水酸化リチウム水溶液(LiOH・H2O)を室温で添加した。反応物を4時間、加熱還流し、溶媒を真空中で除去すると固体が得られた。これをRP-HPLCにより精製して、目的生成物を得た(0.091 g, 収率50%)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 8.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.62 (bm, 2H), 7.52-7.40 (bm, 3H), 7.21 (bs, 1H), 4.81 (bs, 2H)；m/z 334 (M+H)。
【０２６１】
実施例７９
[000139]  これは、2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２６２】
[000140]  工程１：1-(1H-ピラゾール-5-イル)-1-エタノンの製造；
[000141]  水酸化カリウム溶液(KOH) (18 g, 水50 mL中)に、ジエチルエーテルを添加した。この溶液を0℃に冷却し、MNNG (1-メチル-3-1-ニトロソグアニジン, 4.0 g)を徐々に添加してCH2N2を生成させた。この添加が終了した後、ジエチルエーテル中のジアゾメタン(CH2N2)を、エーテル中の3-ブチン-2-オン(4.0 g, 0.058 mol)溶液にピペットで移した。反応物を室温で4時間撹拌し、溶媒を真空中で除去すると油が得られ、これは高真空で固体になった(1.71 g, 収率26%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。
【０２６３】
[000142]  工程２：2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造；
[000143]  前記工程１の記載に従って製造した1-(1H-ピラゾール-5-イル)-1-エタノン(0.64 g, 5.80 mmol)、フルアルデヒド(0.48 mL, 5.80 mmol)、およびマロノニトリル(0.38 g, 5.80 mmol)の、ベンゼン(15 mL)中における溶液に、室温で酢酸アンモニウム(1.11 g, 14.5 mmol)を添加した。反応物を10時間、加熱還流し、次いで室温に放冷した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を除去すると褐色固体が得られ、これからRP-HPLC (H2O : CH3CN + 0.05% TFA)後に目的生成物を得た(185 mg, 収率12%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.0 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H); m/z 252 (M+H)。
【０２６４】
実施例８０〜９１
[000144]  これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の製造を示す。
[000145]  Kambe, S. et al., "2-アミノ-4-アリール-3-シアノピリジンを製造するための、マロノニトリルと芳香族アルデヒドおよびアルキルケトンを酢酸アンモニウムの存在下で縮合することによる簡単な方法", Synthesis 5:366 - 368 (1980)に記載の方法により、次表に挙げる化合物を製造した。各化合物についてNMR分析を実施し、次表に示すように各化合物について選択したデータを提示する。
【０２６５】
【表４−１】
2006519760.tif 000105
【０２６６】
実施例９２
[000146]  これは、2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２６７】
[000147]  ガラスバイアルに、6-ヒドロキシ-2-テトラロン(0.49 g, 3 mmol)、マロノニトリル(0. g, 3 mmol)、酢酸アンモニウム(0. g, 6 mmol)、フルアルデヒド(0. g, 3 mmol)および磁気撹拌バーを装入した。ベンゼン(6 mL)をバイアルに添加し、蓋をし、80℃に18時間加熱した。次いでバイアルを室温に冷却し、メタノールとジクロロメタンの1:2混合物(15 mL)、続いて8 gのAmberlyst樹脂を添加した。混合物を24時間撹拌し、次いで樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3回，15 mL)で洗浄した。メタノール中の2 Mアンモニア溶液(15 mL)を樹脂に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、秤量したフラスコ中に濾液を採集した。樹脂を順にメタノールとジクロロメタンの1:1混合物(2回，15 mL)、メタノール中の2 Mアンモニア(2回，15 mL)、メタノールとジクロロメタンの1:1混合物(2回，15 mL)で洗浄した。濾液を合わせて真空濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を淡褐色固体として単離した(10.4 mg, 収率1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.70 (m, 4H), 6.63 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.96 (d, 1H); m/z 304 (M+H)；HRMS (M+H)：C18H14N3O2について計算値304.1086, 実測値304.1086。
【０２６８】
実施例９３
[000148]  これは、2-アミノ-4-(2-フリル)-6,8-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２６９】
[000149]  この物質を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を淡褐色固体として単離した(171.9 mg, 収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.60 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1 H), 11.9 (br s, 1 H)；m/z 277 (M+H)；HRMS (M+H)：C16H13N4Oについて計算値277.1089, 実測値277.1078。
【０２７０】
実施例９４
[000150]  これは、2-アミノ-4-(2-フリル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を示す。
【０２７１】
[000151]  この物質を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を淡褐色固体として単離した(248 mg, 収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.75-2.90 (m, 4H), 6.73 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (d, 1H)；m/z 278 (M+H)；HRMS (M+H)：C15H12N5Oについて計算値278.1042, 実測値278.1058。
【０２７２】
実施例９５
[000152]  これは、2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２７３】
[000153]  この物質を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を淡褐色固体として単離した(49.1 mg, 収率4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.38-2.48 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.55-7.64 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H)；m/z 316 (M+H)；HRMS (M+H)：C20H15FN3について計算値316.1250, 実測値316.1248。
【０２７４】
実施例９６
[000154]  これは、2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸トリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２７５】
[000155]  この物質を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を淡褐色固体として単離した(30.1 mg, 収率5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.80-2.93 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.98 (dd, 7.87 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H) )；m/z 332 (M+H)；HRMS (M+H)：C19H14N3O3について計算値332.1035, 実測値332.1032。
【０２７６】
実施例９７
[000156]  これは、2-アミノ-3-シアノ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸ビス（トリフルオロアセテート）の製造を示す。
【０２７７】
[000157]  この物質を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を淡褐色固体として単離した(29.4 mg, 収率4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.72-2.92 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.78 (br s, 1H)；m/z 333 (M+H)；HRMS (M+H)：C17H13N6O2について計算値333.1100, 実測値333.1083。
【０２７８】
実施例９８
[000158]  これは、2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロ-1,8-フェナントロリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を示す。
【０２７９】
[000159]  2-アミノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロ-1,8-フェナントロリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を淡褐色固体として単離した(205 mg, 収率12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.85-2.98 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.19 (1H), 8.76 (d, 1H), 8.77 (s, 1H)；m/z 289 (M+H)；HRMS (M+H)：C17H13N4Oについて計算値289.1089, 実測値289.1069。
【０２８０】
実施例９９
[000160]  これは、2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)- 6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を示す。
【０２８１】
[000161]  2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)- 6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を黄色固体として単離した(173.7 mg, 収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.50-2.60 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.97 (s, 1H)；m/z 306 (M+H)；HRMS (M+H)：C17H13FN5について計算値306.1150, 実測値306.1178。
【０２８２】
実施例１００
[000162]  これは、2-アミノ-4-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を示す。
【０２８３】
[000163]  この物質を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を黄色固体として単離した(242 mg, 収率24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.50-2.62 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.50-7.59 m, 3H), 7.96 (s, 1H)；m/z 288 (M+H)；HRMS (M+H)：C17H14N5について計算値288.1244, 実測値288.1253。TNFa放出アッセイIC50 = 17.7 mM。
【０２８４】
実施例１０１
[000164]  これは、2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸トリフルオロアセテートの製造を示す；
工程１：（5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル-トリフルオロメタンスルホナートの製造）−丸底フラスコに、6-ヒドロキシ-1-テトラロン (7.87 g, 48.5 mmol)、ピリジン(97 mL)および磁気撹拌バーを装入した。フラスコを窒素下で密閉し、無水トリフリック酸（triflic anhydride）(8.24 mL, 49 mmol)を30分間かけて滴加した。混合物を室温で7日間撹拌し、次いで混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機層を水(1回，100 ml)、5%塩化水素水溶液(2回，100 mL)、およびブライン(1回，100 mL)で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-20%酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、11.72 gの生成物を白色固体として得た(収率81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.22 (五重線, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)；HRMS (M+H)：C17H10F3O5Sについて計算値295.0246, 実測値295.0285。
【０２８５】
[000165]  工程２：（5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチルの製造）−三つ口丸底フラスコに、工程１の記載に従って製造した-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル-トリフルオロメタンスルホナート(9.98 g, 33.9 mmol)、ビス（ジフェニルホスホリル）プロパン(0.42 4, 1 mmol)、酢酸パラジウム(0.23 g, 1 mmol)、メタノール(34 mL)、ジメチルホルムアミド(68 mL)、トリエチルアミン(9.5 mL, 68.3 mmol)および磁気撹拌バーを装入した。フラスコに冷却器および隔壁（septa）を取り付け、次いで一酸化炭素を溶液に15分間吹き込んだ。フラスコを窒素雰囲気下に置き、70℃に8時間加熱した。混合物を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、水(1回，100 mL)、5%塩化水素水溶液(2回，200 mL)、およびブライン(1回，100 mL)で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-30%酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、4.08 gの生成物を黄色固体として得た(収率59%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.21 (五重線, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.98 (S, 3h), 7.30 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.12 (d, 1H)；m/z 205 (M+H)；HRMS (M+H)：C12H13O3について計算値205.0859, 実測値205.0882。
【０２８６】
[000166]  工程３：（2-アミノ-3-シアノ-4-(2-フリル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-8-カルボン酸トリフルオロアセテートの製造）−ガラスバイアルに、前記工程２の記載に従って製造した5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル(1.03 g, 5.06 mmol)、マロノニトリル(0.363, 5.5 mmol)、2-フルアルデヒド(0.42 mL, 5.07 mmol)、酢酸アンモニウム(0.794 g, 10.3 mmol)、トルエン(10 mL)および磁気撹拌バーを装入した。バイアルに蓋をし、80℃に24時間加熱した。バイアルを室温に冷却し、次いで反応混合物をジクロロメタン／メタノールの1:1混合物(20 mL)で希釈し、続いてAmberlyst樹脂(20 g)をフラスコに添加した。このスラリーを室温で72時間撹拌し、次いで樹脂を真空濾過により採集し、ジクロロメタン(3回，30 mL)で洗浄した。次いで樹脂をメタノール中の2 Mアンモニア溶液と混和し、室温で4時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン／メタノール中2 Mアンモニアの1:1混合物(6回，30 mL)で洗浄した。濾液を合わせて真空濃縮した。残留物をエタノール(6 mL)および2 M水酸化リチウム水溶液(6 mL)により、50℃で１時間処理した。混合物を真空濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製して、0.3 gの生成物を白色固体として得た(収率18%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 2.80-2.96 (m, 4H), 6.79 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)；m/z 332 (M+H)；HRMS (M+H)：C19H14N3O3について計算値332.1030, 実測値332.1039。
【０２８７】
実施例１０２
[000167]  これは、2-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を示す。
【０２８８】
[000168]  2-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例１０６に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を黄色固体として単離した(205.7 mg, 収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.55-2.60 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 6.81 (br s, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.97 (s, 1H)；m/z 324 (M+H)；HRMS (M+H)：C17H12F2N5について計算値324.1055, 実測値324.1030。TNFa放出アッセイIC50 = 4.0 mM；ラットLPSアッセイ：20 mpk (IG)で83%の阻害。
【０２８９】
実施例１０３
[000169]  これは、2-アミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を示す。
【０２９０】
[000170]  2-アミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を黄色固体として単離した(149.1 mg, 収率13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.55-2.60 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.96 (s, 1H)；m/z 324 (M+H)；HRMS (M+H)：C17H12F2N5について計算値324.1055, 実測値324.1074。
【０２９１】
実施例１０４
[000171]  これは、2-アミノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）の製造を示す。
【０２９２】
[000172]  2-アミノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-カルボニトリルビス（トリフルオロアセテート）を、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を白色固体として単離した(137.7 mg, 収率12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.55-2.60 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 1H), 7.98 (s, 1H)；m/z 324 (M+H)；HRMS (M+H)：C17H12F2N5について計算値324.1055, 実測値324.1098。
【０２９３】
実施例１０５
[000173]  これは、8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリルの製造を示す。
【０２９４】
[000174]  8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリルを、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を黄色固体として単離した(51 mg, 収率8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.67 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.98 (d, 1H)；m/z 278 (M+H)；HRMS (M+H：C157H12N5Oについて計算値278.101036, 実測値278.1051。TNFa放出アッセイIC50 = 0.9 mM。
【０２９５】
実施例１０６
[000175]  これは、2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２９６】
[000176]  2-アミノ-4-(2-フリル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)ニコチノニトリルトリフルオロアセテートを、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を褐色固体として単離した(110 mg, 収率6%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 6.76 (dd, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)；m/z 253 (M+H)；HRMS (M+H)：C13H10N5Oについて計算値252.0880, 実測値252.0855。TNFa放出アッセイIC50 = 4.0 mM。
【０２９７】
実施例１０７
[000177]  これは、8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造を示す。
【０２９８】
[000178]  8-アミノ-6-(2-フリル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キノリン-7-カルボニトリルトリフルオロアセテートを、実施例９２に記載した2-アミノ-4-(2-フリル)-8-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キノリン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートの製造に用いたものと同様な方法で製造した。生成物を淡褐色固体として単離した(379 mg, 収率38%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 2.69 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.94 dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H)；m/z 278 (M+H； HRMS (M+H)：C15H12N5Oについて計算値278.1036, 実測値278.1054。
【０２９９】
実施例１０８〜１７４
[000179]  これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の製造を示す。
[000180]  Kambe, S. et al., "2-アミノ-4-アリール-3-シアノピリジンを製造するための、マロノニトリルと芳香族アルデヒドおよびアルキルケトンを酢酸アンモニウムの存在下で縮合することによる簡単な方法", Synthesis 5:366 - 368 (1980)に記載の方法により、次表に挙げる化合物を製造した。各化合物についてNMR分析を実施し、次表に示すように各化合物について選択したデータを提示する。
【０３００】
【表５−１】
2006519760.tif 000106
【０３０１】
【表５−２】
2006519760.tif 000107
【０３０２】
【表５−３】
2006519760.tif 000108
【０３０３】
【表５−４】
2006519760.tif 000109
【０３０４】
【表５−５】
2006519760.tif 000110
【０３０５】
【表５−６】
2006519760.tif 000111
【０３０６】
【表５−７】
2006519760.tif 000112
【０３０７】
【表５−８】
2006519760.tif 000113
【０３０８】
【表５−９】
2006519760.tif 000114
【０３０９】
【表５−１０】
2006519760.tif 000115
【０３１０】
【表５−１１】
2006519760.tif 000116
【０３１１】
【表５−１２】
2006519760.tif 000117
【０３１２】
【表５−１３】
2006519760.tif 000118
【０３１３】
【表５−１４】
2006519760.tif 000119
【０３１４】
【表５−１５】
2006519760.tif 000120
【０３１５】
【表５−１６】
2006519760.tif 000121
【０３１６】
実施例１７５
[000181]  これは、4-[6-アミノ-5-シアノ-4-(2-フリル)ピリジン-2-イル]安息香酸トリフルオロアセテートの製造を示す。
【０３１７】
[000182]  ガラスバイアルに、4-アセチル安息香酸(0.33 g, 2 mmol)、マロノニトリル(0.12 g, 3 mmol)、酢酸アンモニウム(0.23 g, 6 mmol)、フルアルデヒド(0. 19g, 3 mmol)および磁気撹拌バーを装入した。トルエン(3 mL)をバイアルに添加し、蓋をし、80℃に18時間加熱した。次いでバイアルを室温に冷却し、メタノールとジクロロメタンの1:2混合物(15 mL)、続いて8 gのAmberlyst樹脂を添加した。混合物を24時間撹拌し、次いで樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3回，15 mL)で洗浄した。メタノール中の2 Mアンモニア溶液(15 mL)を樹脂に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過し、秤量したフラスコ中に濾液を採集した。樹脂を順にメタノールとジクロロメタンの1:1混合物(2回，15 mL)、メタノール中の2 Mアンモニア(2回，15 mL)、メタノールとジクロロメタンの1:1混合物(2回，15 mL)で洗浄した。濾液を合わせて真空濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を淡褐色固体として単離した(9.1 mg, 収率1%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3-CD3OD) d 6.60 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.663 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.12 (d, 2H)；m/z 306 (M+H)；HRMS (M+H)：C17H13N3O3について計算値306.0879, 実測値306.0874。
【０３１８】
実施例１７６〜２１３
[000183]  これは、本発明のアミノシアノピリジン化合物の製造を示す。
[000184]  Kambe, S. et al., "2-アミノ-4-アリール-3-シアノピリジンを製造するための、マロノニトリルと芳香族アルデヒドおよびアルキルケトンを酢酸アンモニウムの存在下で縮合することによる簡単な方法", Synthesis 5:366 - 368 (1980)に記載の方法により、次表に挙げる化合物を製造した。各化合物についてNMR分析を実施し、次表に示すように各化合物について選択したデータを提示する。
【０３１９】
【表６−１】
2006519760.tif 000122
【０３２０】
【表６−２】
2006519760.tif 000123
【０３２１】
【表６−３】
2006519760.tif 000124
【０３２２】
【表６−４】
2006519760.tif 000125
【０３２３】
【表６−５】
2006519760.tif 000126
【０３２４】
【表６−６】
2006519760.tif 000127
【０３２５】
[000185]  報文、刊行物、特許、特許出願、プレゼンテーション、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、書籍、インターネット投稿、雑誌、定期刊行物などを含めて（これらに限定されない）、本明細書に引用したすべての参考文献の全体を本明細書に援用する。本明細書において参考文献についての考察は、それらの著者が行った主張をまとめるためのものにすぎず、いずれかの参考文献が先行技術を構成することを認めたものではない。本出願人らは引用した参考文献の正確さおよび関連性に異議を唱える権利をもつ。
【０３２６】
[000186]  以上からみて、本発明の幾つかの利点が達成され、他の有利な結果が得られたことが分かるであろう。
[000187]  本発明の範囲から逸脱することなく前記の方法および組成物を多様に変更できるので、以上の記載に含まれるすべての事項が説明のためのものであって限定の意味ではないものとする。
【国際調査報告】
2006519760.tif 000167
2006519760.tif 000168
2006519760.tif 000169